Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## HUBUNGAN HIPERURISEMIA DENGAN KEJADIAN PENYAKIT JANTUNG KORONER

## ( THE CORRELATION BETWEEN HYPERURISEMI WITH CORONARY HEART DISEASE )
Hesty Wahyuningsih 1 , Andina Putri Aulia 2 , Prima Rizky Nur Rasyid 3 , Ajat Sudrajat 3 , Riefky Ikhsan Pratama 3
1 Bagian Ilmu Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung Semarang, Jawa Tengah, Indonesia
2 Bagian Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung Semarang, Jawa Tengah, Indonesia
3 Program Studi Pendidikan Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung Semarang, Jawa Tengah, Indonesia
Email Korespondensi : hesty@unissula.ac.id

## ABSTRAK
Penyakit jantung koroner (PJK) merupakan penyakit dengan tingkat kematian tinggi. Beberapa kondisi yang menjadi faktor risiko PJK antara lain dislipidemia, diabetes melitus, merokok, dan obesitas.  Hiperurisemia  diduga  mempunyai  hubungan  dengan  kejadian  PJK  dalam  beberapa tahun terakhir, namun masih terdapat kontroversi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan  antara  hiperurisemia  dengan  PJK  di  Rumah  Sakit  Islam  Sultan  Agung  Semarang. Rancangan  penelitian  yang  digunakan  adalah  studi  observasional  dengan  pendekatan cross sectional . Sampel penelitian berjumlah 102 orang diambil dengan cara consecutive sampling dari pasien hiperurisemia dan nonhiperurisemia di Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang periode tahun 2016-2020. Data diambil dari catatan rekam medis dan dianalisis menggunakan koefisien  kontingensi.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  pada  kelompok  hiperurisemia terdapat 39 orang yang menderita PJK (38,24%), sedangkan pada kelompok nonhiperurisemia terdapat  18  orang  yang  menderita  PJK  (17,65%).  Hasil  analisis Contingency  Coefficient didapatkan nilai p 0,000 ( p<0,05 ), dengan kekuatan hubungan sebesar 0,383. Kesimpulan yang didapatkan  adalah  terdapat  korelasi  antara  hiperurisemia  dengan  PJK  dengan  kekuatan hubungan yang rendah.
Kata kunci :  hipertensi, hiperurisemia, penyakit jantung koroner

## ABSTRACT
Coronary heart disease is a disease with hight mortality rate. The risk factors associated with coronary  heart  disease  include  dyslipidemia,  diabetes  mellitus,  smoking,  obesity  and hypertension. Since it was reported that high uric acid levels were associated with the incidence of coronary heart disease, however it is still a matter of debate. This study aims to determine
DOI: 10.35990/mk.v6n1.p56-66
DOI

## ARTIKEL PENELITIAN
the  correlation  between  hyperuricemia  and  coronary  heart  disease  at  Sultan  Agung  Islamic Hospital Semarang. This research is an analytic observational study using a cross sectional design. The study sample consisted of 102 people who were taken by consecutive sampling from hyperuricemia  and  non-hyperuricemia  patients  at  the  Sultan  Agung  Islamic  Hospital  in Semarang  for  the  period  2016-2020.  Data  were  taken  from  patient  medical  records  and analyzed using the contingency coefficient. In this study, from the Hyperuricemia group there were  39  people  suffering  from  coronary  heart  disease  (38.24%).  Meanwhile,  from  the  non- hyperuricemia group, 18 people suffered from coronary heart disease (17.65%). The results of the contingency coefficient analysis of Aprrox. Sig. = 0.000 (p <0.05), with a strength of the relationship of 0.383. The conclusion of this study, there is a correlation between hyperuricemia and coronary heart disease with a low strength of the relationship.
Keywords : coronary heart disease, hypertention, hyperuricemia

## PENDAHULUAN
Penyakit kardiovaskular menjadi penyakit  nomor  satu  di  dunia  yang  paling banyak  menyebabkan  kematian,  terutama penyakit  jantung  koroner  (PJK). 1 Faktor risiko PJK antara lain dislipidemia, diabetes melitus, merokok, obesitas, dan hipertensi. Belakangan  ini  hiperurisemia  diduga mempunyai hubungan dengan PJK 2 , namun penelitian  yang  menjelaskan  secara  detail dari awal hingga akhir bagaimana asam urat berperan  dalam  terjadinya  PJK  masih diperdebatkan dan belum seutuhnya diketahui.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui hubungan antara hiperurisemia dengan  PJK  di  Rumah  Sakit  Islam  Sultan Agung Semarang.
Jumlah  kasus  PJK  terbanyak  di Jawa  Tengah  terdapat  di  Kota  Semarang, yaitu  mencapai  20.336  kasus  yang  tercatat pada data Kemenkes tahun 2014. 3
Penelitian  terhadap  17  faktor  risiko  yang diduga  berperan  dalam  peningkatan  angka kematian pasien PJK menunjukkan
hiperurisemia terbukti mengakibatkan kematian hampir dua kali lipat pada pasien PJK  dibandingkan  dengan  pasien  yang tidak hiperurisemia. Penyakit kardiovaskular,  terutama  PJK  dan  stroke oleh WHO diprediksi akan terus meningkat hingga  mencapai  23,3  juta  kematian  pada tahun 2030. 4
Asam urat merupakan hasil akhir dari metabolisme  purin  yang  dapat  dihasilkan dari  metabolisme  dalam  tubuh  maupun didapatkan  dari intake makanan.  Proses katabolisme  purin  akan  menghasilkan metabolit akhir, yaitu asam urat. Peningkatan kadar asam urat secara umum dapat  disebabkan  oleh  adanya  produksi yang  berlebihan,  pengeluaran  yang  terlalu sedikit atau dapat berupa kombinasi antara keduanya. 5 Hiperurisemia  juga  sering dikaitkan dengan beberapa penyakit seperti hipertensi, PJK, diabetes, dan dislipidemia. 2
Studi  epidemiologi  mengenai  hubungan asam  urat  dengan  PJK  dilakukan  di R.K. Khan  Hospital ,  Afrika  Selatan  dari  tahun
2006  hingga  2014  didapatkan  bahwa  dari 2683  pasien  dengan  infark  miokard  akut terdapat 26% pasien dengan hiperurisemia. 6
Hasil  penelitian  tersebut  didukung  oleh penelitian berikutnya dengan metode meta- analysis yang  dilakukan  di  Cina  bahwa hiperurisemia meningkatkan risiko PJK dan menyebabkan  kematian  terutama  pada perempuan. 7 Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui hubungan hiperurisemia dengan kejadian penyakit jantung koroner.

## BAHAN DAN METODE
Jenis  penelitian  ini  merupakan penelitian observasional dengan rancangan cross  sectional. Subjek  penelitian  diambil dari data rekam medis pasien hiperurisemia dan  nonhiperurisemia  Rumah  Sakit  Islam Sultan  Agung  Semarang  periode  Januari 2016 sampai dengan Agustus 2020 dengan cara consecutive  sampling .  Penelitian  ini mendapatkan persetujuan dari Komite Etik Rumah  Sakit  Islam  Sultan  Agung  dengan No.57/EC/KEPK/2020.  Dari  410  populasi terjangkau  yang  didapatkan,  data  dipilah lagi  dengan  kriteria  inklusi  pasien  berusia 45  tahun  atau  lebih  dengan  kelengkapan data  rekam  medis  meliputi  nama,  umur, jenis  kelamin,  kadar  asam  urat,  dan diagnosis penyakit. Kemudian data diseleksi  kembali  dengan  kriteria  eksklusi yaitu hiperkolesterolemia, dislipidemia, dan diabetes mellitus. Setelah diseleksi menggunakan kriteria inklusi dan eksklusi,
sampel  penelitian  yang  dapat  digunakan menjadi 102 pasien yang terbagi menjadi 2 kelompok,  yaitu  kelompok  hiperurisemia berjumlah  51  pasien  dan  kelompok nonhiperurisemia  berjumlah  51  pasien. Analisis  korelasi  antara  hiperurisemia dengan PJK menggunakan uji korelasi non parametrik koefisien kontingensi.
Penelitian  ini  tidak  menyingkirkan  faktor perancu  jenis  kelamin  dan  hipertensi, sehingga faktor determinan PJK ditentukan menggunakan  uji  regresi  logistik  dengan model prediksi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  ini  melibatkan  102 sampel. Usia subjek penelitian berkisar 45- 80  tahun  dengan  berbagai  macam  kondisi seperti hiperurisemia, PJK dan penyakit lain yang  tidak  termasuk  di  dalam  kriteria eksklusi kecuali hipertensi.
Pada penelitian ini persentase  yang lebih banyak terdapat pada kelompok jenis kelamin laki-laki yaitu 67 subjek (65,69%) dan  kelompok  hipertensi  yaitu  85  subjek (83,33%). Kelompok hiperurisemia dan non hiperurisemia  mempunyai  jumlah  subjek yang sama (Tabel 1).
Uji  bivariat  koefisien  kontingensi antara  variabel  jenis  kelamin,  hipertensi, dan  hiperurisemia  terhadap  PJK  secara berurutan didapatkan nilai p=0,056 (p>0,05), p=0,003 (p < 0,05), p=0,000 (p < 0,05). Variabel hipertensi dan hiperurisemia
Wahyuningsih, H : Hubungan Hiperurisemia Dengan Kejadian Penyakit Jantung Koroner
selanjutnya  dianalisis  menggunakan  uji regresi logistik.
Tabel 2 menyajikan hasil uji regresi
logistik dengan model prediksi menunjukkan  kedua  variabel  memiliki
hubungan yang signifikan dengan kejadian
PJK  di  Rumah  Sakit  Islam  Sultan  Agung Semarang dengan nilai p<0,05 dengan nilai masing-masing  hiperurisemia  (0,000)  dan hipertensi (0,015).
Tabel 1 Uji bivariat jenis kelamin, hipertensi, dan hiperurisemia terhadap PJK Uji Bivariat Jenis Kelamin PJK Total Nilai p Nilai r Ya Tidak Jenis Kelamin - Laki-laki 42 (41,18%) 25 (24,51%) 67 (65,69%) 0,056 0,186 Perempuan 15 (14,70%) 20 (19,61%) 35 (34,31%) Total 57 (55,88%) 45 (44,12%) 102 (100%) Hipertensi - PJK Hipertensi 42 (41,18%) 43 (42,16%) 85 (83,33%) 0,003 0,280 Normal 15 (14,70%) 2 (1,96%) 17 (16,67%) Total 57 (55,88%) 45 (44,12%) 102 (100%) Hiperurisemi a - PJK Ya 39 (38,24%) 12 (11,76%) 51 (50%) 0,000 0,383 Tidak 18 (17,65%) 33 (32,35%) 51 (50%) Total 57 (55,88%) 45 (44,12%) 102 (100%) Tabel 2 Hasil uji regresi logistik antara hiperurisemia dan hipertensi dengan kejadian PJK No Variabel B Wald P wald OR 95% CI 1. Hiperurisemia 1,769 14,812 0,000 5,864 (2,382 – 14,435) 2. Hipertensi -2,008 5,966 0,015 0,134 (0,027 – 0,673)
Hasil penelitian menunjukkan kejadian PJK lebih banyak ditemukan pada laki-laki  sebanyak  42  pasien  (41,18%) dibandingkan perempuan 15 pasien (14,70%). Dari analisis didapatkan bahwa p =  0,056  yang  berarti  tidak  ada  hubungan bermakna antara jenis kelamin dengan PJK. Hal ini sesuai dengan penelitian  Farahdika & Azam (2015) dan Rulandani et al. (2014) yang melaporkan tidak ada hubungan antara jenis  kelamin  dengan  kejadian  PJK  pada usia  40  tahun  keatas. 8 Hormon  estrogen
yang  dominan  dimiliki  perempuan  (usia pramenopause)  dapat  mencegah  terjadinya PJK  karena  memiliki  efek  kardioprotektif sebagai  anti-apoptotis  pada  mitokondria kardiomiosit, anti-oksidan dan vasodilator. 9
Sedikitnya  hormon  estrogen  pada  laki-laki berefek  menurunkan  kadar high-density lipoprotein (HDL)  dan  meningkatkan low- density  lipoprotein (LDL)  yang  dapat memicu aterosklerosis sehingga meningkatkan  risiko  terjadinya  PJK. 10
Ketika memasuki usia menopause,
Wahyuningsih, H : Hubungan Hiperurisemia Dengan Kejadian Penyakit Jantung Koroner
insidensi  PJK  meningkat  dan  risiko terjadinya  PJK  perempuan  menjadi  sama dengan  laki-laki. 11 Rerata  usia  menopause perempuan  di  Indonesia  adalah  45  hingga 55  tahun. 12 Menopause  diduga  menjadi sebab tidak terdapat hubungan antara jenis kelamin  dengan  PJK  pada  penelitian  ini. Namun  data  menopause  pada  sampel perempuan tidak diteliti pada penelitian ini.
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan ada  hubungan  yang  bermakna  antara hiperurisemia  dengan  kejadian  PJK  (p  = 0,000)  dengan  kekuatan  hubungan  yang rendah  (r  =  0,383).  Penelitian  lain  yang dilakukan  Yang et  al. (2017)  juga menunjukkan  adanya  hubungan  yang bermakna  antara  hiperurisemia  dan  PJK pada pasien berusia 40 tahun atau lebih. 3,13
Kelebihan  kadar  asam  urat  dalam  darah dapat memicu terjadinya stres oksidatif dan meningkatkan  kadar Reactive  Oxygen Species (ROS)  yang  dapat  berakibat memicu  inflamasi  dan  menurunkan  kadar Nitric Oxide (NO) yang berfungsi mempertahankan  dilatasi  pembuluh  darah hingga  pada  akhirnya  akan  berlanjut menjadi  disfungsi  endotel,  aterosklerosis dan  vasospasme  hingga  pada  akhirnya termanifestasi sebagai PJK. 7, 14
Kondisi dimana arteri koroner tidak dapat  memberikan  suplai  darah  yang adekuat sesuai kebutuhan miokardium akan menyebabkan PJK.
Sumbatan ini disebabkan  oleh  aterosklerosis  pada  arteri
koroner  secara  kronis,  adanya  trombosis dan  vasospasme  pada  arteri  koroner  itu sendiri. 15 Palazzuoli et al (2017) melaporkan bahwa setiap kenaikan 1 mg/dl kadar asam urat meningkatkan nilai peluang berkembangnya  PJK    sebesar  19%  dan meningkatkan risiko kematian PJK sebesar 4%. 5 Penelitian  ini  mendukung  hasil penelitian  sebelumnya  bahwa  terdapat perbedaan  jumlah  yang  signifikan  antara pasien  hiperurisemia  dengan  PJK  lebih banyak daripada pasien PJK yang nonhiperurisemia.  Hal  ini  disebabkan karena  kadar  asam  urat  yang  tinggi menyebabkan peningkatan ROS dan aktivitas  inflamasi  pada  endotel  arteri koroner  sehingga  menyebabkan  disfungsi endotel yang dapat menjadi awal patogenesis dari PJK. 5, 16
Hasil uji regresi logistik menunjukkan  adanya  hubungan  antara hipertensi dengan PJK (p = 0,015). Hal ini sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya  yang menunjukkan  bahwa  ada  hubungan  yang bermakna  antara  hipertensi dengan  PJK  (p =  0,028)  dengan  nilai  OR  sebesar  2,667. 17 PJK  terjadi  melalui  proses  perjalanan panjang inflamasi yang diawali oleh adanya senyawa  iritan  yang  mengiritasi  endotel arteri koroner secara terus-menerus. Inflamasi  yang  berlangsung  lama  pada endotel  akan  menyebabkan  peningkatan ROS dan penurunan NO sehingga menyebabkan  endotel  kehilangan  fungsi
untuk mempertahankan dilatasi dan menjadi  sangat  permeabel.  Disfungsi endotel  ini  akan  membuat  LDL  yang beredar bersama darah akan tersangkut dan masuk  ke  dalam  tunika  intima  sehingga terjadi akumulasi LDL. low-density lipoprotein (LDL)  yang  berakumulasi  di tunika  intima  akan  teroksidasi  menjadi mLDL  yang  kemudian  menjadi  sumber sitokin  dan  senyawa  kemoatraktan  baru bagi arteri koroner sehingga inflamasi yang terjadi akan semakin besar dan menimbulkan  perekrutan  leukosit  serta proliferasi  dan  migrasi  dari  sel-sel  otot polos  arteri  koroner  ke  tunika  intima. Lipoprotein  yang  teroksidasi  di  dalam tunika  intima  akan  difagositosis  oleh makrofag kemudian menjadi sel sabun yang terbentuk di tunika intima. Akumulasi dari sel sabun yang terbentuk, proliferasi sel-sel otot  polos  arteri  koroner,  agregasi  platelet dan  lapisan  kolagen  yang  terbentuk  akibat proses  inflamasi  disebut  sebagai  plak aterosklerosis.  Sumbatan  aliran  darah akibat plak aterosklerosis ditambah dengan defisit pada arteri koroner dapat menyebabkan  perfusi  jaringan  pada  otot miokardium  menjadi  sangat  sedikit  atau tidak ada sama sekali sehingga bermanifestasi  sebagai  PJK.  Selain  itu, sumbatan  akibat  plak  aterosklerosis  akan meningkatkan  tekanan  transmural  pada arteri  koroner  sehingga  berkontribusi  juga terhadap terjadinya hipertensi. 16
Selain  hipertensi,  genetik  dan perilaku merokok merupakan faktor perancu  yang  tidak  dikendalikan  pada penelitian  ini.  Genetik  merupakan  faktor risiko yang memiliki sangat banyak variasi dan  masih  banyak  hal  yang  belum diketahui.  Patel et  al (2018)  melaporkan bahwa riwayat keluarga atau faktor genetik merupakan  suatu  prediktor  penting  untuk menentukan  prognosis  kejadian  PJK  (p  < 0,01). 18 Beberapa  bukti  ilmiah  mengenai peran genetik  yang terlibat dalam kejadian PJK  di  antaranya  adalah  adanya  peran polimorfisme dari gen-gen yang mengkode protein  subfamili  Sitokrom  P450  2C  yang merupakan  enzim-enzim  yang  berperan dalam  sintesis epoxyeicosatrienoic  acids (EETs) yang berfungsi mengaktivasi mekanisme  persinyalan  melalui  reseptor dan kanal-kanal ion, sebagai agen vasodilatasi,  angiogenik  dan  antiinflamasi pada  organ  jantung,  vaskular,  dan  ginjal. 19
Selain itu terdapat gen CETP yang berperan dalam meregulasi cholesteryl ester transfer protein (CETP)  yang  merupakan  suatu protein plasma yang memfasilitasi transportasi ester kolesterol dan trigliserida dari  lipoprotein  satu  ke  lipoprotein lainnya. 20 Perilaku  merokok  juga  sudah lama  diketahui  merupakan  faktor  risiko terjadinya  PJK.  Afriyanti et  al (2015) 21 melaporkan bahwa individu dengan riwayat merokok lebih dari 10 tahun lebih berisiko terkena PJK daripada orang dengan riwayat
merokok  kurang  dari  10  tahun  (p=0,010).
Penelitian  lain  juga  melaporkan  bahwa jumlah  konsumsi  batang  rokok  per  hari (p=0,002)  dan  lama  merokok  (p=0,003) berpengaruh  terhadap  kejadian. 22 Asap rokok  dapat  menghambat  enzim lechitin- cholesterol  acyltransferase (LCAT)  yang berfungsi mengubah struktrur biokimia dari high-density  lipoprotein (HDL)  yang merupakan komponen esensial untuk fungsi normal  arus  balik  jalur  transportasi kolesterol  sehingga  berpengaruh  terhadap kejadian PJK. 23 Seiring kemajuan teknologi dan sains, penelitian genetika & molekuler membuktikan  bahwa  asap  rokok  akan menimbulkan stres oksidatif dengan meningkatkan kadar  peroksida  plasma dan menurunkan  kadar  antioksidan  sehingga memicu  respon  inflamasi  sistemik  pada tubuh dan kerusakan berbagai organ akibat perilaku  merokok  ini  dibuktikan  dengan rusaknya banyak mikro-RNA jantung yaitu miR-423-5p  dan  miR-25-5p.  Hal  ini menunjukkan bahwa perilaku merokok juga berpengaruh terhadap PJK pada tingkat gen dan  proses  post  translasi. 24 Obesitas  juga berperan sebagai faktor risiko PJK, namun banyak juga penelitian yang telah membuktikan  bahwa  pasien  obesitas  yang telah  terdiagnosis  penyakit  jantung  secara statistik  terbukti  signifikan  dapat  bertahan hidup  lebih  lama  sehingga  muncul  istilah paradoks obesitas. 25,26 Paradoks obesitas ini diyakini  hanya  muncul  pada  pasien  PJK
non-diabetes dan tidak muncul pada pasien yang terdapat manifestasi diabetes. 27
Keterbatasan  penelitian  ini  adalah tidak  dilakukan  eksklusi  pada  pasien dengan  hipertensi  dan  ada  beberapa  faktor perancu lain yang tidak diteliti karena tidak terdapat  data  pada  rekan  medis  seperti perilaku  merokok,  faktor  genetik  dan obesitas.  Selain  itu  tidak  terdapat  data menopause  pada  sampel  perempuan  yang diduga  menjadi  penyebab  tidak  ada hubungan antara jenis kelamin dengan PJK pada penelitian ini.

## KESIMPULAN
Hasil penelitian menunjukkan terdapat  hubungan  bermakna  antara  kadar asam  urat  tinggi  (hiperurisemia)  dengan kejadian  PJK  (p  <  0,05)  dengan  kekuatan hubungan  rendah  (r  =  0,383)  di  Rumah Sakit  Islam  Sultan  Agung  Semarang. Hiperurisemia  tidak  dapat  menjadi  faktor tunggal yang berhubungan dengan kejadian PJK.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis  tidak  terdapat  konflik kepentingan  dalam  artikel  ilmiah  yang ditulis.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terima  kasih  kepada  Lembaga Penelitian  dan  Pengabdian  Masyarakat Universitas Islam Sultan Agung Semarang.
Wahyuningsih, H : Hubungan Hiperurisemia Dengan Kejadian Penyakit Jantung Koroner

## DAFTAR PUSTAKA
1. Gomar FS, Perez-Quiliz C, Leischik R,
Lucia  A.  Epidemiology  of  coronary heart  disease  and  acute  coronary syndrome.  Annals  of  Translational Medicine. 2016;4(13):256. https://doi.org/10.21037/atm.2016.06. 33 2. Kuwabara M. Hyperuricemia, Cardiovascular Disease, and Hypertension. Pulse . 2016;3(3–
4):242–252.
https://doi.org/10.1159/000443769
3. Farahdika  A,  Azam  m.  Faktor  risiko yang  berhubungan  dengan  penyakit jantung  koroner  pada  usia  dewasa madya  (41-60  tahun)  (Studi  Kasus  di RS  Umum  Daerah  Kota  Semarang)..
Unnes  Journal  of  Public  Health.
2015;4(2):117–123. https://doi.org/10.15294/ujph.v4i2.518
8
4. Winter WE. Hyperuricemia and
Cardiovascular  Disease:  What  is  Left to  Prove? Metabolic  Syndrome  and Related  Disorders .  2017:15(1);1–2.
https://doi.org/10.1089/met.2016.2901 0.win
5. Palazzuoli  A,  Ruocco  G,  De  Vivo  O,
Nuti  R.,  McCullough  PA.  Prevalence of  Hyperuricemia  in  Patients  With Acute  Heart  Failure  With  Either
Reduced or Preserved Ejection Fraction. American Journal of
Cardiology .  2017;120(7):1146–1150.
https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2017
.06.057
6. Ranjith  N,  Myeni  NN,  Sartorius  B,
Mayise C. Association between Hyperuricemia  and  Major  Adverse Cardiac  Events  in  Patients with  Acute
Myocardial Infarction.
Metabolic Syndrome  and  Related  Disorders . 2017;15(1):18–25.
https://doi.org/10.1089/met.2016.0032
7. Zuo T, Liu X, Jiang L, Mao S, Yin X,
Guo  L.  Hyperuricemia  and  coronary heart  disease  mortality:  A  meta- analysis  of  prospective  cohort  studies. BMC Cardiovascular Disorders .
2016;16(1):1–11.
https://doi.org/10.1186/s12872-016- 0379-z
8. Rulandani R, Wijayanegara H, Hikmawati  D.  Hubungan  Usia,  Jenis
Kelamin, Tekanan Darah dan Dislipidemia dengan Penyakit Jantung
Koroner. Prosiding Pendidikan Dokter
Fakultas
Kedokteran Unisba . 2014;225–231.
9. Iorga A, Cunningham CM, Moazeni S,
Ruffenach  G,  Umar  S.  The  protective role of estrogen and estrogen receptors in  cardiovascular  disease  and  the controversial  use  of  estrogen  therapy. Biology of Sex Differences . 2017;1–16. https://doi.org/10.1186/s13293-017- 0152-8
10. Rubinow  KB,  Vaisar  T,  Chao  JH,
Heinecke  JW,  Page  ST.  Sex  steroids mediate  discrete  effects  on  HDL cholesterol efflux capacity and particle concentration  in  healthy  men. Journal of  Clinical  Lipidology .  2018;1–11. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2018.04. 013
11. Zhu D, Chung H, Dobson AJ, Pandeya
N, Giles GG, Bruinsma F, et al . Articles Age  at  natural  menopause  and  risk  of incident  cardiovascular  disease :  a pooled  analysis  of  individual  patient data . 2019:2667(19):1–12.
https://doi.org/10.1016/S2468- 2667(19)30155-0
12. Veri N, Mutiah C, Magfirah, Alamsyah
E,  Fazdaria.  Upaya  Menurunkan Keluhan  Masa  Menopause  Melalui Pemanfaatan  Seduhan  Biji  Adas. Jurnal Kreativitas Pengabdian kepada Masyarakat .
2021;4(3)580-589.
http://ejurnalmalahayati.ac.id/index.ph
p/kreativitas/article/download/3775/pd f
13. Yang Y, Tian J, Zeng C, Wei J, Li L, Xie  X, et  al .  Relationship  between hyperuricemia  and  risk  of  coronary heart  disease  in  a  middle-aged  and elderly Chinese population. Journal of International Medical Research . 2017;45. https://doi.org/10.1177%2F030006051
6673923
14. Soltani  Z,  Rasheed  K,  Kapusta  DR, Reisin E. Potential role of uric acid in metabolic  syndrome,  hypertension, kidney  injury,  and  cardiovascular diseases:  Is  it  time  for  reappraisal? Current Hypertension
Reports .
2013;15(3):175–181.
https://doi.org/10.1007/s11906-013- 0344-5
15. Kumar  V,  Abbas  AK,  Aster  JC. Robbins Basic Pathology 10th Edition (10th ed.), 2018: 369-378; 408-419
16. Lilly  LS.  Pathophysiology  of  heart disease:  A  collaborative  project  of medical  students  and  faculty:  Fifth edition.  In Pathophysiology  of  Heart Disease:  A  Collaborative  Project  of Medical  Students  and  Faculty:  Fifth Edition . 2013: 113-126
17. Amisi  WG,  Nelwan  JE,  Kolibu  FK. Hubungan  Antara  Hipertensi  Dengan Kejadian  Penyakit  Jantung  Koroner Pada  Pasien  Yang  Berobat  di  Rumah Sakit  Umum  Pusat  Prof.  Dr.  R.  D. Kandou  Manado. Jurnal  KESMAS . 2018; 7 .
https://ejournal.unsrat.ac.id/index.php/ kesmas/article/view/23124
18. Patel J, Al Rifai M, Scheuner MT, Shea S, Blumenthal RS, Nasir K, et al . Basic vs  More  Complex  Definitions  of Family  History  in  the  Prediction  of Coronary  Heart  Disease:  The  Multi- Ethnic Study of Atherosclerosis. Mayo
Wahyuningsih, H : Hubungan Hiperurisemia Dengan Kejadian Penyakit Jantung Koroner
Clinic  Proceedings .  2018;93(9):1213– 1223. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2018.
01.014
19. Polonikov A, Kharchenko A,
Bykanova M, Sirotina S, Ponomarenko
I,  Bocharova  A,  et  al.  Polymorphisms of  CYP2C8,  CYP2C9  and  CYP2C19 and  risk  of  coronary  heart  disease  in
Russian
population.
Gene . 2017;627:451–459.
https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.07.
004
20. Nomura  A,  Won  HH,  Khera  AV,
Takeuchi  F,  Ito  K,  McCarthy  S, et  al .
Protein-Truncating  Variants  at  the Cholesteryl  Ester  Transfer  Protein Gene  and  Risk  for  Coronary  Heart
Disease. Circulation Research .
2017;121(1):81–88.
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAH
A.117.311145
21. Afriyanti  R,  Pangemanan  J,  Palar  S.
Hubungan  antara  perilaku  merokok dengan  kejadian  penyakit  jantung koroner. e-CliniC .  2015;3(1):98–102. https://doi.org/10.35790/ecl.v3i1.6747
22. Savia FF, Suarnianti, Mato R.
Pengaruh merokok terhadap terjadinya penyakit jantung koroner ( pjk ) di rsup dr.  Wahidin  sudirohusodo  makassar. Jurnal  Ilmiah  Kesehatan  Diagnosis . 2013;1(6):1–6.
http://ejournal.stikesnh.ac.id/index.php /jikd/article/view/344
23. Rajiv  Nehra,  Soobia  KA,  Afreena Nasir,  Manju  Nehra  and  Narottam Aggarwal.  Lipid  peroxidation  and antioxidant status in cigarette smokers ischemic  heart  disease  (IHD)  patients. International  Journal  of  Advanced Biochemistry  Research. 2020;4(2):17– 19.
https://doi.org/10.33545/26174693.20 20.v4.i2a.50
24. Willinger  CM,  Rong  J,  Tanriverdi  K, Courchesne  PL,  Huan  T,  Wasserman GA,  et  al.  MicroRNA  Signature  of Cigarette Smoking and Evidence for a Putative Causal Role of MicroRNAs in Smoking-Related  Inflammation  and Target  Organ  Damage. Circulation: Cardiovascular  Genetics .  2017;10(5). https://doi.org/10.1161/CIRCGENETI CS.116.001678
25. Albadri A, Wei J, Mehta PK, Shah R,
Herscovici  R,  Gulati  M,  et  al.  Sex differences  in  coronary  heart  disease risk factors: Rename it ischaemic heart disease! Heart .  2017;103(20):1567– 1568.
http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-
2017-311921
26. Simonenko,  M.  Obesity  paradox  in heart  failure:  A  matter  of  debate. European Journal of Preventive Cardiology .  2019;26(16):1748–1750.
https://doi.org/10.1177%2F204748731 9861473
27. Adamopoulos  C,  Meyer  P,  Desai  RV,
Karatzidou  K,  Ovalle  F,  White  M, Aban I, Love TE, Deedwania P, Anker SD,  Ahmed  A.  Absence  of  obesity
paradox  in  patients  with  chronic  heart failure  and  diabetes  mellitus:  A propensity-matched  study. European Journal of Heart Failure . 2014;13(2):200–206. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfq159