## S riwijaya J ournal of M edicine

## Metabolisme Oksidatif Dan Peranan Neuroglobin Terhadap Homeostasis Oksigen Di Otak

## Irfannuddin
Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia E-mail: irfan.md@unsri.ac.id

## Abstrak
Otak merupakan organ utama tubuh yang mendapat prioritas utama dalam suplai energi. Meski yang mengisi 2% dari total berat tubuh, namun dalam kondisi bekerja tanpa aktivitas fisik, otak dapat mengkonsmsi 80% dari total konsumsi tubuh.  Sama  seperti  sel  tubuh  yang  lain,  sel  otak  menjalankan  fungsinya  dengan  menggunakan  sumber  energi  dari adenosine tri phosphate (ATP). Pembentukan ATP terjadi melalui dua alur metabolisme yang saling berhubungan yaitu glikolisis  dan  posforilasi  oksidatif.  Sel  otak  sangat  rentan  terhadap  hipoksia  dan  hipoglikemia,  karena  otak  tidak memiliki cadangan glukosa dan oksigen. Neuroglobin merupakan protein intra neuronal yang berperan penting pada metabolisme  energi.  Neuroglobin  berperan  pada  transfer  dan  suplai  O2  di  sel  neuron,  sensor  O2  di  sel  neuron, oksidase terminal (mengambil ion H dari NADH utk menjadi H2O dan NAD), detoksifikasi ROS, dan deoksigenase NO menjadi NO3.
Kata Kunci: Metabolisme Oksidatif, Neuroglobin, Homeostasis, Oksigen, Otak

## Abstract
Oxidative metabolism and the role of neuroglobin on oxygen homeostasis in the brain. The brain is the body's main organ that gets the most priority in energy supply. Although it only fills 2% of the total body weight, but in conditions of thinking with minimal physical activity, the brain can consume 80% of the total consumption of the body. Brain cells perform  their  functions  by  using  an  energy  source  from  adenosine  tri  phosphate  (ATP).  ATP  is  formed  from  two interconnected  metabolic  pathways  glycolysis  and  oxidative  phosphorylation.  Brain  cells  are  very  susceptible  to hypoxia  and  hypoglycemia,  because  the  brain  has  no  reserves  of  glucose  and  oxygen.  Neuroglobin  is  a  neuronal protein that plays an important role in energy metabolism. Neuroglobin plays a role in the transfer and supply of O2 in neuron cells, O2 sensors in neuron cells, terminal oxidases (taking H ions from NADH to H2O and NAD), detoxification of ROS, and deoxygenase NO to NO3.
Keywords: Oxidative Metabolism, Neuroglobin, Homeostasis, Oxygen, Brain
1. Metabolisme oksidatif otak
1.1  Metabolisme Energi Otak
Metabolisme oksidatif otak tidak terlepas dari metabolisme energi yang terjadi di organ susunan saraf pusat tersebut. Suplai oksigen  yang  masuk  ke  organ  otak  sangat dibutuhkan  untuk  metabolisme  energi.  Otak berperan  penting  dalam  mengatur  kinerja semua sistem organ di tubuh manusia. Dalam menjalankan  fungsinya,  otak  membutuhkan banyak  energi.  Energi  adalah  kemampuan untuk melakukan kerja/aktivitas. 1 Otak  adalah  salah  satu  organ  yang memiliki laju metabolisme energi yang paling tinggi di dalam tubuh manusia. 2 Meski hanya mengisi  2%  dari  berat  total  massa  tubuh, namun  kebutuhan  energi  yang  pakai  oleh otak dalam kondisi sehari-hari tanpa aktivitas fisik  berat  berkisar  80%  dari  total  konsumsi energi  tubuh. 3 Dalam  kondisi  istirahat,  otak mengkonsumsi  10%  dari  seluruh  kebutuhan glukosa  dan  oksigen  tubuh,  dan  menerima 10-14%  porsi  suplai  darah  atau  sekitar  0,7 liter/menit  dari  5  liter cardiac  output . 1,2
Dinamika  suplai  darah  dan  kebutuhan metabolisme  energi  merupakan  refleksi  dari aktivitas fungsi metabolisme otak. 3
Mekanisme  metabolisme  energi  di  otak tidak  berbeda  dengan  dengan  mekanisme energi  di  sistem  organ  yang  lain.    Pada  sel otak,  target  utama  metabolisme  energi adalah pembentukan adenosine tri phosphate (ATP).  Pembentukan  ATP  terjadi melalui  dua  alur  metabolisme  yang  saling berhubungan  yaitu  glikolisis  dan  posforilasi oksidatif. Glikolisis adalah pemecahan glukosa  yang  menghasilkan  sisa  2  molekul ATP  dan  asam  piruvat,  sedang  posfosrilasi oksidatif  adalah  pemecahan  piruvat  menjadi CO 2 yang  membutuhkan  O 2 sehingga menghasilkan  H 2 O  dan  sejumlah  besar  ATP melalui siklus asam sitrat  dan  rantai transfer elektron. 1,2
Selain  2  alur  yang  berkaitan  tersebut,  di otak  juga  terjadi  siklus  pengisian  kembali kreatinfosfat  sitoplasma  oleh  kreatinkinase mitokondria  yang  dihasilkan  dari  hidrolisis. Kreatinkinase  mengkatalisa  reaksi  reversibel: kreatinfosfat  +  ADP  +  H + menjadi  ATP  + Kreatin.  Namun  porsi  ATP  yang  dihasilkan dari siklus ini sangat minimal. 2
Sebagian  besar  nutrisi  energi  yang diperoleh  otak,  berasal  dari  pembakaran glukosa. Dalam kondisi normal ( steady state ), otak  akan  mengkonsumsi  120  gram  glukosa per hari, sekitar 90% glukosa  akan dioksidasi mejadi  CO 2 ,  dan  proses  oksidatif  tersebut menghasilkan ATP sebesar
10
mmol/menit/gram  jaringan  otak.  Jumlah  ini mampu  memenuhi  99,5%  kebutuhan  energi otak. 2 Dalam  proses  ini  O 2 memiliki  peranan sentral  karena  mereka  menjadi  akseptor akhir elektron di rantai respirasi mitokondria otak untuk membentuk ATP. 4
Berbeda dengan otot, otak membutuhkan suplai glukosa yang berkesinambungan  karena  tidak  memiliki kemampuan  untuk  menyimpan  glukosa.  Bila suplai glukosa berkurang misal saat berpuasa,  otak  menggunakan  benda  keton sebagai  bahan  bakar. 2 Otak  tidak  dapat menggunakan  sumber  energi  dari  asam lemak,  karena  molekul  tersebut  tidak  dapat melewati sawar darah otak. 5
Metabolisme  oksidatif  adalah  jalur metabolisme  utama  untuk  mensuplai  energi pada aktivitas sel-sel neuron, struktur dendrit dan sinaptik. Namun tidak semua metabolisme  berlangsung  secara  oksidatif, meski  dalam  kondisi steady  state ,  di astrocyte lebih dominan terjadi metabolisme anaerobik.  Jalur  non-oksidatif  juga  dapat terjadi di neuron bila otak mengalami kondisi melebihi  fase steady  state ,  misal  ketika melakukan  aktivitas  fisik  berat.  Aktivitas metabolisme  anaerobik  akan  terjadi  dan menimbulkan  peningkatan  produksi  asam
laktat  di  otak. 2,6 Pada  kondisi  tersebut  otak akan meningkatkan laju konsumsi O2 dengan menstimulasi  sistem  lain  seperti  sistem respirasi  dan  kardiovaskular  sehingga  akan meningkatkan aliran darah ke otak.
Peningkatan  konsumsi  O2  selain  digunakan untuk  mensuplai  peningkatan  kebutuhan ATP,  juga  digunakan  untuk  mengeliminasi produk-produk  metabolisme  seperti  laktat dan NADH. 1,2,6

## 1.2  Level metabolisme energi otak
Energi  dibutuhkan  oleh  otak  untuk menjalankan  fungsi  sebagai  sistem  kontrol tubuh.  Sistem  saraf  bekerja  melalui  2 mekanisme  dasar  yaitu  pertama  dengan membangkitkan dan menghantarkan potensial aksi yang melibatkan transfer Na, K dan  Ca  di  membran  sel,  dan  kedua  dengan mengeluarkan  neurotransmiter  di  sinaptik. Untuk  aktivitas  tersebut  otak  membutuhkan ATP. 1 Sekitar  70%  produk  energi  yang dihasilkan otak
digunakan untuk mempertahankan potensial membran
terhadap  Na + dan  K + .  Sisanya  dipakai  untuk mensintesis neurotransmiter dan mensintesis reseptor. 5
Setiap ada stimulasi neuron, akan terjadi peningkatan  metabolisme.  Laju  peningkatan sangat bergantung pada intensitas stimulasi. 5
Patokan  yang  mendasari  pengukuran  laju metabolisme  otak  masih  belum  jelas.  Ada hipotesis  yang  dikemukakan  bahwa  laju aktivitas  metabolisme  otak  dapat  diukur dengan  mengukur  seberapa  besar  tingkat stimulasi neurotransmiter glutamat. 2
Gjedde  mengajukan  pembagian  tingkat metabolisme  energi  di  otak  menjadi  5 tahapan, yaitu: 5
- Tahap  0:  tanpa  transpor  ion  namun  sel otak masih intak
- Tahap  1:  Ada  aktivitas  transpor  ion, namun tanpa aktivitas fungsional
- Tahap  2:  ada  aktivitas  fungsional metabolisme  otak  dan  transpor  ion,
namun dalam kondisi minimal dan tanpa aktivitas  kognisi,  misal  pada  saat  koma, status vegetatif, atau teranestesi umum. Stage  1,  tanpa  transport  ion  tp  masih intact
- Tahap  3  :  kondisi  normal  tapi  dalam keadaan  tidak  sadar,  misal  tertidur ( steady state )
- Tahap  4  :  kondisi  normal,  ada  aktivitas fungsional  tinggi  dan  kondisi  sadar, dimana  banyak  terjadi  aktivitas  otak yang melibatkan korteks serebri. ( steady state ).  Tahap  4  merupakan  batas maksimum fisiologi korteks.
Bila  aktivitas  metabolisme  di  otak melebihi  tahap  4,  maka  metabolisme melebihi batas maksimum fisiologi dan sudah masuk  pada  fase  patologis.  Gambar  1 menunjukkan  tingkatan  metabolisme  energi otak manusia dan tikus.
Gambar 1. Tingkatan metabolisme otak 5 *CMR: cerebral metabolic rate

## 2. Homeostasis oksigen di otak
Oksigen  memiliki  peran  sentral  dalam metabolime  energi  di  otak  karena  hampir seluruh produksi ATP di hasilkan melalui jalur metabolisme  oksidatif.  Oksigen  adalah  zat radikal  yang  tidak  bisa  disimpan  dan  harus
disuplai  secara  terus  menerus  ke  jaringan neuron.  Pada  kondisi steady  state ,  terjadi keseimbangan  antara  suplai  dan  kebutuhan O2  dan  zat  nutrisi.  Namun  pada  beberapa keadaan,  terjadi  kondisi  yang  menyimpang dari  kondisi steady  state jaringan  neuron yaitu  pada  kondisi  kekurangan  suplai  O 2 (hipoksia)  maupun  kebutuhan  yang  tinggi seperti saat beraktivitas berat.

## 2.1  Hipoksia
Hipoksia  adalah  kondisi  penurunan suplai O 2 sampai pada level di bawah ambang batas  kemampuan  sel  mempertahankan fungsinya. Hipoksia jaringan terjadi bila suplai oksigen  tidak  mampu  mencukupi  kebutuhan konsumsi. 4 Hipoksia  tidak  hanya  disebabkan kondisi  patologis  seperti  aterosklerosis, obstruksi,  gangguan  sistem  respirasi,  di tempat  ketinggian,  kanker  maupun  iskemik (stroke),  namun  juga  terjadi  pada  kasus fisiologi  seperti  perkembangan  embrional ataupun aktivitas fisik. 4,7
Bila  otot  masih  mampu  mentoleransi metabolisme  secara  anaerobik,  organ  otak benar-benar  mengandalkan  metabolisme oksidatif  untuk  mempertahankan  fungsinya, sehingga organ otak adalah organ yang paling sensitif  terhadap  hipoksia. 4 Setiap  saat,  otak membutuhkan  suplai  oksigen  yang  optimal, sehingga  bila  terjadi  gangguan  terhadap suplai  oksigen,  tubuh  sedemikian  rupa melakukan autoregulasi meski harus mengorbankan  organ  yang  lain  agar  suplai oksigen  ke  otak  tetap  terjamin. 1 Bila  otak mengalami  hipoksia,  akan  menimbulkan dampak  yang  merugikan  seperti  polarisasi ion,  asidosis,  peningkatan Reactive  Oxygen Species (ROS) maupun kematian sel (apoptosis). 4
Selama  hipoksia  jalur  glikolisis  tidak diteruskan  ke  jalur  posforilasi  oksidatif. Akibatnya  konsumsi  glukosa  meningkat  dan pembentukan asam laktat meningkat, hal ini akan  meningkatkan  keasaman  sel  dan
mempercepat  kerusakan  membran. 4 Protein saluran  ion  (ion  channel)  di  membran  sel adalah  protein  yang  paling  sensitif  terhadap hipoksia. Saluran-saluran ion tersebut sangat mengandalkan  ATP  untuk  mempertahankan fungsi  potensial  aksi  membran  sel  saraf terutama untuk transpor aktif ion. 1
Hipoksia  menimbulkan  penurunan  rasio ATP/ADP  sehingga  memacu  efflux  K + ,  influks Na + dan  influks  Ca + .  Penurunan  aktivitas  K + memacu depolarisasi membran dan mengaktivasi  influks  berlebih  Ca + .  Kadar  Ca + yang  berlebihan  di  intrasel  menyebabkan beberapa hal seperti: perubahan metabolisme mitokondria, aktivasi lipase dan protease,  kerusakan  dan  pelepasan  asam lemak  di  membran  sel,  serta  pelepasan beberapa protein intrasel.  Selain itu kelebihan  Ca + di  intrasel  akan  mengaktivasi endonuklease  dan  memacu  pembentukan ROS. 4 Membran neuron terdiri dari posfolipid yang  mengandung polyunsaturated  fatty acid esters yang akan berubah menjadi lemak radikal  bila  berinteraksi  dengan  ROS  dan menimbulkan  kerusakan  membran.  Meski otak  dilindungi  oleh  sawar  darah,  namun kerusakan  agen  inflamasi  akibat  stress oksidatif  tetap  terjadi  karena  produksi  zat radikal  secara  internal. 4,8 Di  otak  banyak terdapan  iron  dan  cooper,  bila  terjadi  stress oksidatif,  mineral  ini  berinteraksi  dengan hidrogen peroksida dan menghasilkan radikal hidroksil  yang  akan  merusak  protein,  lemak dan DNA. 8
Penurunan  rasio  ATP/ADP  (suplai  ATP yang  rendah)  menyebabkan  sel-sel  otak mengurangi aktivitas sinyal dan menghentikan  mekanisme  penghantaran sinyal untuk fungsi-fungsi yang tidak esensial dan  lebih  merelokasi  suplai  energi  untuk kebutuhan  yang  lebih  mendasar  seperti homeostasis  ion. 4 Hal  inilah  yang  mendasari penurunan kesadaran pada kasus hipoksia . Bila hipoksia disertai dengan kekurangan nutrisi (iskemia) akan menimbulkan
kegagalan  metabolisme dan  gangguan aktivitas  ion  yang  lebih  cepat.  Iskemia  yang biasanya terjadi pada kasus stroke menimbulkan  defisit  bukan  hanya  O 2 tapi juga  glukosa.  Membran  sel  akan  segera kehilangan  potensial  aksi  sehingga  neuron dan  glia  menjadi  depolarisasi.  Akibatnya terjadi  akumulasi  ion  Ca + intrasel  yang  lebih cepat  yang  akan  mempercepat  kematian  sel karena akumulasi agen-agen inflamasi seperti endonuklease, caspase, cyclooxigenase. 4

## 2.2  Adaptasi Tubuh Akibat Hipoksia
Hipoksia  tidak  selalu  menimbulkan kerusakan  bagi  jaringan  neuron.  Pada  kadar dan waktu yang dapat ditoleransi ( preconditioning ), hipoksia justru menimbulkan  dampak  yang  menguntungkan seperti  aktivasi  gen  transkiptor  untuk memacu eritropoesis, angiogenesis, proliferasi  seperti  neuroplastisitas,  dan diferensiasi  neuron  pada  embrio. 4 Hipoksia kronik akan mengativasi ekspresi gen hipoxiai inducable  factor (HIF1  ).  Protein  ini  adalah protein  gen  faktor  transkripsi  ( transcription gene ) yang bersifat oxygen-regulated . Peningkatan  Ca + intrasel  akibat  hipoksia memacu  Ca + berikatan  dengan  kalmodulin dan  mengaktivasi  CaM-kinase-II  yang  akan memposforilasi  ko-aktivator  HIF-1  kompleks. Posforilasi  ini  akan  memacu  aktivitas transkripsi HIF-1. 4 Sekitar  1-5%  gen  yang  ada  di  dalam tubuh  manusia  transkripsinya  berkaitan dengan  hipoksia  dan  sebagian  besar  dari mereka  diatur  oleh  HIF.  Ada  sekitar  200 target  gen  yang  dipicu  oleh  kompleks  HIF. Umumnya  gen-gen  ini  berperan  pada berbagai  proses  biologi  seperti  eritropoesis, angiogenesis, proliferasi, metabolisme energi dan apoptosis. 4 Gen-gen yang menjadi target bagi  HIF-1  diantaranya  EPO,  VEGF  dan  IGF2. EPO akan memacu eritropoesis, sedang VEGF memacu  angiogenesis  dan  IGF  2.  Memacu proliferasi. HIF1 juga diyakini ikut
memelihara  daya  tahan  sel  melalui  regulasi anti  oksidan. 4,9 HIF-1α  berperan  sebagai  gen traskriptor  yang  memacu  sintesis  protein untuk  mempertahankan  hidup  sel  pada kondisi hipoksia. HIF-1α mengatur keseimbangan faktor pertumbuhan, chemokine ,  sitokin  dan  ROS  yang  sangat dibutuhkan untuk mempertahankan kemampuan  hidup  sel  dan  mencegah terjadinya kanker dan metastasis. 9
Keadaan preconditioning hipoksia  akan melindungi otak, jantung dan retina terhadap stres  hipoksia  dan  iskemia.  Selain  peran HIF1  ,  kondisi  hipoksia  juga  akan  memacu memacu  gen-gen  transkriptor  lain  yang nantinya  memberi  efek  proteksi  terhadap jaringan neuron. Protein tersebut antara lain cyclic AMP-response-element binding (CREB), nuclear  factor-κB (NF-κB), early  growth response-1 dan redoxregulated transcriptional activator . Protein-protein tersebut akan memacu pertumbuhan kembali  komponen  saraf  setelah  terinduksi stress. 4,10
CREB  adalah  transkriptor  gen  yang mengaktivasi  gen  lain  yang  terlibat  dalam pembelajaran  dan plastisitas. CREB berperan dalam  mengikat  kluster  basis  kimia  sehingga menjadi  kode  genetik  tertentu.  Setelah terikat,  faktor  ini  akan  mengatur  perakitan protein yang mengubah neuron.  Sampai saat ini  telah  terdeteksi  ratusan  gen  yang  diikat oleh  CREB,  antara  lain  BDNF, tyrosine hydroxylase ,  dan  neuropeptida  seperti somatostatin, enkephalin, VGF, and corticotropin-releasing hormone. 10,11 2.3  Pengaruh olahraga terhadap

## keseimbangan oksidatif otak
Semakin  tinggi  aktivitas  otak,  maka semakin  tinggi  pula  laju  kebutuhan  energi dalam  satu  satuan  waktu.  Saat  beraktivitas otak  membutuhkan  stimulasi  saraf  dalam jumlah  besar  untuk  koordinasi  gerak  tubuh, menalar  dan  mengambil  keputusan.  Kondisi
ini  memacu  modulasi  metabolisme  energi. 3
Aktivitas  otak  tidak  terlepas  dari  potensial aksi. Hantaran sinyal antar neuron membutuhkan  aliran  potensial  aksi  yang melibatkan proses influks Na + dan Ca + , effluks K + ,  dan  transpor  aktif  untuk  mengembalikan ke  potensial  istitrahat  yang  membutuhkan ATP. Selain itu, energi juga dibutuhkan untuk memproduksi dan menstimulasi neurotransmiter di sinapsis. 1 Aktivitas  neurotransmiter  dipengaruhi oleh  dinamika  motorik,  mulai  dari  persepsi sensoris,  integrasi  sensoris-motorik,  dan mekanisme  efektor  motorik.  Interrelasi neurotransmitter  terjadi  di  otak  karena terjadi interaksi berbagai reflek gerak selama berolahraga. Studi pada hewan hidup mampu membuktikan  bahwa  terjadi  pelepasan neurotransmitter  sentral  dan  perifer  di  otak dalam  jumlah  yang  besar  selama  aktivitas fisik. Neurotranmiter monoaminergic di saraf terlibat  penting  pada  fungsi  pengaturan lokomotor. 12
Sesungguhnya  selama  olahraga  terjadi pembentukan  ROS  pada  level  moderat.  Bila pada  level  tinggi,  ROS  menimbulkan kerusakan  oksidatif  dan  neurodegenerasi, namun  pada  level  moderat  ROS  akan mengatur sinyal-sinyal redox dan mempertahankan sinyal redox dalam  kondisi normal  di  sel-sel  neuron. 8 Olahraga  akan menimbulkan  adaptasi  kompleks  termasuk neurogenesis  karena  faktor  neurotropik, peningkatan kapilerisasi (angiogenesis), penurunan kerusakan oksidatif dan peningkatan  degradasi  proteolitik.  ROS memiliki  peran  penting  untuk  memacu ekspresi brain-derived  neurotrophic  factors (BDNF), tyrosinerelated  kinase  B (TrkB),  dan CREB, sehingga
akan
memacu neurogenesis. 8,13,14

## 3. Neuroglobin dan homeostasis oksidatif 3.1  Karakteristik protein neuroglobin
Sampai  saat  ini  telah  dikenali  5  jenis molekul  globin  yaitu:  hemoglobin  (Hb), myoglobin  (Mb),  cytoglobin  (Cygb),  globin  X (GbX),  neuroglobin  (Ngb).  Hemoglobin  yang terdapat di eritrosit, mengandung rantai  2x2 yang  berperan  meningkatkan  kemampuan darah  untuk  menyimpan  oksigen,  sehingga transpor  O 2 dari  perifer  (paru,  insang,  kulit) ke  sel  menjadi  efisien  dan  sebagai detoksifikasi  Nitriteoxide  (NO).  Myoglobin adalah  protein  monomer  yang  banyak terdapat  di  dalam  otot  rangka  dan  otot jantung.  Mb  berperan  sebagai  tempat penyimpanan O2  dan  difusi O2 di  dalam sel. Cytoglobin  tersebar  pada  hampir  seluruh jaringan,  namun  ekspresinya  lebih  dominan pada  sel-sel  fibroblast  dan  beberapa  sel neuron,  perannya  diduga  berkaitan  dengan detoksifikasi ROS. Globin X hanya terdapat di ikan  dan  amfibi,  dengan  fungsi  yang  masih belum  jelas.  Neuroglobin  mirip  dengan myoglobin  memiliki  rantai  monomer  dan banyak terdapat di dalam sel neuron. 15-17
Neuroglobin adalah hemoprotein intraseluler  yang  banyak  terekspresi  di jaringan  saraf  pusat,  saraf  perifer,  cairan serebrospinal,  retina  dan  jaringan  endokrin pada  mahluk  vertebrata. 18,19 Di  dalam jaringan  saraf  pusat,  Ngb  paling  banyak terdapat  di  korteks,  hippokampus,  talamus, hipotalamus, dan cerebellum. 20 Ngb merupakan  protein  respirasi,  semua  protein respirasi  pada  mahluk  vertebrata  masuk dalam  kelompok  hemoprotein  superfamily globin yang memiliki sandaran cincin porfirin dengan  ion  Fe2 + . 15,16 Secara  struktur,  Ngb paling banyak memiliki kemiripan dengan Mb yang memiliki rantai monomer dengan berat molekul  17  kDa  (berat  molekul  Mb:  16  kDa) dan  memiliki  panjang  sekuen  asam  amino sebesar 151 residu . Dengan komponen atom C 34 H 32 FeN 4 O 4 . 16,21
Gambar 2. Kemiripan struktur Ngb dan Mb 17

## 3.2  Peranan neuroglobin pada homeostasis oksigen
Sejak  ditemukan  pada  tahun  2000,  Ngb diduga  berperan  penting  pada  homeostasis oksidatif  di  jaringan  neuron  melalui  5 mekanisme yaitu: 16
- Tranfer dan suplai O2 di sel neuron
- Sensor O2 di sel neuron
- Oksidase  terminal  (mengambil  ion  H dari  NADH  utk  menjadi  H2O  dan NAD),
- Detoksifikasi ROS
- Deoksigenase NO menjadi NO3 Tubuh vertebarata membutuhkan oksigen  untuk  mengoksidasi  nutrisi  sehingga terjadi  restorasi  ATP  sebagai  sumber  energi di  dalam  mitokondria  sel  neuron.  Namun oksigen tidak  dapat  disediakan secara instan ke dalam mitokondria melainkan memerlukan  perjalanan  yang  panjang  dan memakan  waktu.  Untuk  mengatasi  hal tersebut  tubuh  memiliki  protein  globin  yang berperan  mengikat  O2  agar  suplai  gas tersebut tersedia lebih cepat. 16 Ngb memiliki karakter  yang  mirip  dengan  Mb  dan fungsinya diduga sama dengan Mb dan Cygb yaitu    memfasilitasi  difusi  O2  dari  perifer (membran) sel ke mitokondria. 4,17,20,22
Neuroglobin  adalah  protein  monomer  yang mengikat  oksigen  secara  revesibel  dengan tingkat  afinitas  yang  lebih  tinggi  dari hemoglobin. 4,18,23
Neuroglobin  meningkatkan  availabilitas oksigen  di  jaringan  otak  dan  melindungi jaringan  saraf  pada  kondisi  hipoksia  atau iskemik. 18 Eksresi  Ngb  meningkat  pada kondisi  hipoksia  dan  iskemia  vokal  di  otak. 23 Neuroglobin  diduga  menjadi  mediator  kunci untuk  kopling  perbaikan,  sehingga  mampu memproteksi neuron dan meningkatkan daya tahan  hidup  neuron  terhadap  kematian. 4 Selain  itu,  peningkatan  ekspresi  neuroglobin terjadi  pada  cairan  serebro  spinal  penderita nyeri. 19 HIF-1  diyakini  menstimulasi  ekspresi gen-gen globin selama hipoksia dan perkembangan neuron. 23
Pada  awalnya,  fungsi  Ngb  diyakini  mirip dengan  Mb  di  dalam  sel  yaitu  untuk memfasilitasi oksigen. Akan tetapi, berkembang  bahwa  peran  Ngb  lebih dominan  dalam  menjaga  keseimbangan radikal  bebas  dengan  menjadi scavenger molekul reaktif oksigen (oksidan) yang terjadi akibat  ikemia  atau  cedera  otak. 15,24 Dalam kondisi  hipoksia  atau  iskemia,  ekspresi  Ngb meningkat  dan  diyakini  berperan  penting sebagai scavenger ROS, nitrogen  species dan peroxynitrite yang merusak sel. 4,22 Pada studi in  vitro,  Ngb  mampu  mendetoksifikasi oksigen  reaktif  atau nitric  oxide (NO)  untuk mempertahankan  daya  tahan  neuron  dan merekoveri  neuron.  Ngb  diyakini  dapat mendetoksifikasi kelebihan NO yang berbahaya menjadi nitrat (NO 3 -) pada kondisi normoksia  dan  memproduksi  NO  dari  nitrit (NO 2 -) pada kondisi hipoksia untuk mengatur tekanan darah dan mempertahankan kehidupan  neuron. 18 Ngb  bereaksi  lebih cepat dengan peroxynitrite (Fe 2 + -NO) dibanding  Hb.  Reaksi  met-(Fe 3 + )-Ngb  dengan peroxynitrite atau  hidrogen  peroksida  tidak menghasilkan cytotoxic-ferryl (Fe 4 + ) species ,
sehingga  kemampuan  bertahan  hidup  sel lebih baik dibanding reaksi dari Mb dan Hb. 22 Selain  menghambat  efek  radikal  bebas, Ngb  berperan  kuat  mempertahankan  daya hidup sel dengan menjaga fungsi mitokondria. Mitochondrial permeability transition  pore (mPTP)  adalah  protein  pori- pori yang menyebar di membran mitokondria bagian  dalam  dan  luar.  Ketika  jaringan berada  pada  kondisi  patologis  seperti iskemik/stroke, mPTP terbuka dan menyebabkan pelepasan cytochrom-c (Cyt-c) dari mitokondria ke sitosol, hal ini akan dikuti dengan  rangkaian  alur  aktivasi caspase dependen dan independen yang bertanggung jawab  pada  kematian  sel  (apoptosis). 25 Neuroglobin diyakini berperan untuk mencegah  apoptosis  melalui  reduksi  Cyt-c. 18 Overekspresi Ngb berkorelasi dengan penurunan pembukaan mPTP, dan penurunan  pelepasan  Cyt-c. 25 Ngb-ferrous (Fe 2 + )  dapat  mereduksi  ikatan  Cyt-c-ferric (Fe 3 + )  sehingga  Cyt-c  menjadi  inaktif. 4 Selanjutnya, inaktivasi Cyt-c akan menginhibisi  jalur  instrinsik  apoptosis  dan menghambat  aktivasi pro-caspase-9 . 26 Ngb juga  diyakini  berinteraksi  dengan Rho- GTPases sebagai  inhibitor GDP-dissociation sehingga berperan dalam menghambat sinyal apoptosis. 4 Selain  itu,  Ngb  juga  menghalangi formasi apoptosome . 26
Perlindungan Ngb terhadap membran sel pada kondisi stress oksidatif berupa pembentukan lipid  rafts (rakit). Ferous– Oxygen yang  terikat  dengan  Ngb  saat normoksia,  akan  berubah  menjadi ferric  bis- His selama hipoksia. Hal ini akan menstimulasi  perubahan  struktur  tersier. Ferric  bis-His-Ngb  terikat  dengan  flotillin-1, sebuah bentuk protein lipid raft microdomain-associated .  Ikatan  ini  akan menghambat  penurunan  konsentrasi  cAMP yang  nantinya  akan  melindungi  sel  dari kematian. 20 Lipid  rafts adalah  struktur esensial untuk aktivitas neuroportektif . Rafts
kaya  akan  struktur kolesterol.  Struktur  ini akan berinteraksi dengan sekuester kolesterol sehingga mempertahankan struktur  membran  plasma  yang  kaya  akan lemak. 20,25
Neuroglobin  diyakini  berperan  penting untuk  menghambat  degenerasi  neuron.  Ngb diduga  dapat  melindungi  neuron  dari toksisitas amiloid untuk menghalangi progresivitas Alzheimer. 18,25 Ngb
mencetuskan ekspresi sel survival PC12 yang akan  menghambat  toksisitas  amiloid-beta dan  mengurangi  disfungsi  mitokondria  yang dicetuskan  oleh  amiloid-beta. 25 Selain  itu, Ngb  diyakini  melemahkan  hiperposforilasi protein  tau  sehingga  tidak  mengalami kekusutan  dengan  cara  aktivasi  jalur  sinyal Akt. 25 Penelitian  membuktikan  Ngb  mampu menurunkan  neurotoksisitas  amiloid-beta pada  model  hewan  AD.  Saat  ini  diyakini bahwa  risiko  penyakit  AD  meningkat  seiring dengan  adanya  insufisiensi  Ngb. 24 Ngb  juga diduga  memiliki  efek  dalam  manajemen pencegahan  stroke,  maupun  stroke  tahap awal. Hal ini  berkaitan  pada peran Ngb yang menghambat aktivitas ROS dan NO. Kemampuan  Ngb  dalam  mempertahankan daya  tahan  sel  neuron  tidak  terlepas  dari asosiasi Ngb dengan mitokondria.
Mitokondria memiliki peran penting terhadap  produksi  energi,  homeostasis  ROS dan sinyal kematian sel. 24,25

## 4. Kesimpulan
Otak  adalah  organ  terpenting  yang sangat  sensitif  terhadap  kondisi  hipoksia. Hipoksia  otak  akan  menimbulkan  respon adaptasi untuk mempertahankan dan memperbaiki  struktur  dan  fungsi  neuron. Neuroglobin adalah hemoprotein intraseluler yang  banyak  terekspresi  di  jaringan  saraf. Neuroglobin disintesis sebagai respon hipoksia. Neuroglobin berperan mempertahankan  neuron  melalui  transfer dan  suplai  O2  di  sel  neuron,  menjaga
keseimbangan  asam  basa,  dan  detoksifikasi radikal  bebas  ROS.  Penelitan  tentang adaptasi  sel  neuron  terhadap  berbagai kondisi stress masih perlu dilakukan.

## Daftar Pustaka
1. Silverthorn. Human physiology an integrated approach. 5 th Ed. Pearson. San
Fransisco. 2010
2. Gjedde  A.  Coupling  of  brain  function  to metabolism: Evaluation of energy requirements. Handbook of Neurochemical.  Vol  5.  Springer.  Berlin.
2007
3. Ding Q, Vaynman S, Souda P, Whitelegge JP,  Pinilla  FG.  Exercise  affects  energy metabolism  and  neural  plasticity-related proteins in the hippocampus as revealed by proteomic analysis. European Journal of Neuroscience. 2006; 24; 1265-76
4. Gilany K, Vafakhah M. Hypoxia: a review. Journal  of  Paramedical  Sciences.  2010; 1(2);43-60
5. Miles B. Integration of Metabolism. 2013
Diunduh  pada  tanggal  24  februari  2014 dari situs: www.tamu.edu/faculty/bmiles/lectures/i ntegration.pdf
6. Hansakul  P.  Celluler  aging.  Thammasat Medical Journal. 2010; 10(3); 311-19
7. Atkoviru.  Adaptation  in  sports  training. CRC Press. Bocaraton, Florida. 1995
8. Radak  Z,  Marton  O,  Nagy  E,  Koltai  E, Goto  S.  The  complex  role  of  physical exercise  and  reactive  oxygen  species  on brain.  Journal  of  sports  and  Health Science. 2013;(2);87-93
9. Jones NM, Lee EM, Brown TG, Jarrott B, Beart  PM.  Hypoxic  preconditioning produces  differential  expression  of hypoxia-inducible factor-1  (HIF-1α ) and its  regulatory  enzyme  HIF  prolyl hydroxylase  2  in  neonatal  rat  brain. Neuroscience Letters. 2006; 404; 72–77.
10. Silva. CREB and memory. Annual Review of Neuroscience. 2005;21;127-48.
11. ScieceDaily.  Scientists  identify  genes activated  during  learning  and  memory.
2007. Diunduh  pada  20  Nopember 2012 dari situs:
http://www.sciencedaily.com/releases/2 007/04/070418104300.htm.
12. Meeusen  R,  Meirleir  KD.  Exercise  and brain  neurotransmission.  Sports  Med. 1995 20 (03): 160-188
13. Um  HS,  Kang  EB,  Koo  JH,  Kim  HT. Treadmill  exercise  represses  neuronal cell  death  in  an  aged  transgenic  mouse model  of  Alzheimer's  disease.  Elsevier’s Neuroscience  Research.  2011;  69;  161– 73.
14. Lou  SJ,  Liua  JY,  Chang  H,  Chen  PJ. Hippocampal  neurogenesis  and  gene expression  depend  on  exercise  intensity in juvenile rats. Elsevier’s Brain Research. 2008; 1210; 48–55.
15. Roesner  A,  Hankeln  T,  Burmester  T. Hypoxia  induced  a  complex  response  of globin  expression  in  zebrafish  ( Danio rerio ).  The  Journal  of  experimental biology.2006;209; 2129-37
16. Pesce A, Bolognesi M,  Bocedi A, Ascenzi P, Dewilde S, Moens L, et al. Neuroglobin and  cytoglobin:  Fresh  blood  for  the vertebrateglobin  family.  EMBO  Rep 2002, 3(12):1146-1151.
17. Pesce A, Dewilde S, Nardini M, Moens L, Ascenzi P, Hankeln T, et al. Human brain neuroglobin  structure  reveals  a  disticnt mode  of  controlling  oxygen  affinity. Structure. 2003; 11; 1087-95
18. Burmester  T,  Hankeln  T.  Commentary what is the function of neuroglobin. The journal  of  experimental  biology.2009; 212; 1423-28.
19. Casado  B,  Pannell  LK,  Whalen  G,  Clauw DJ,  Baraniuk  JN.  Human  neuroglobin protein  in  cerebrospinal  fluid.  Proteome Science. 2005; 3(2); 335-47.
20. Watanabe  S,  Takahashi  N,  Uchida  H, Wakasugi K. Human Neuroglobin
Functions  as  An  Oxydative  Stress- responsive Sensors for Neurorprotection.
J. Biol Chem. 2012; 287: 30128-38
21. Protein  Data  Bank.  Crystal  structure  of murine  neuroglobin.  Diunduh  pada tanggal  21  Februari  2014,  pada  situs: http://www.rcsb.org/pdb/explore/explor
e.do?structureId=1Q1F
22. Emara  M,  Turner  R,  Turner  A.  Hypoxic regulation of cytoglobin and neuroglobin expression  in  human  normal  and  tumor tissue.    Cancer  Cell  International. 2010;10:331-16.
23. Sun  Y,  Jin  K,  Mao  XO,  Zhu  Y,  Greeberg DA.  Neuroglobin  is  upregulated  by  and protects  neuronsfrom  hypoxic  ischemic injury. PNAS,2001;98(26);15306-11.
24. Rafii  M.  Neuroglobin  and  Alzheimers Disease.  Alzheimer  disease  cooperative study. Univ of California, San Diego, 2009
25. Yu  Z,  Liu  N,  Liu  J,  Yang  K,  Wang  X.
Neuroglobin, a novel target for endogenous  neuroprotection  against stroke and neurodegenerative disorders. Int. J. Mol. Sci. 2012;13;6995-7014
26. Raychaudhuri  S,  Skommer  J,  Henty  K, Birch N, Brittain T. Neuroglobin protects nerve  cells  from  apoptosis  by  inhibiting the  intrinsic  pathway  of  cell  death. Apoptosis. 2010;15; 401-11.