## EFEKTIVITAS ANTIHIPERGLIKEMIA TABLET CAMPURAN EKSTRAK DAUN PEPAYA DAN DAUN SALAM PADA TIKUS Sprague dawley
Erni Rustiani 1 , Min Rachminiwati 2 , Lia Suryani 3
1,3 Program Studi Farmasi, Fakultas MIPA, Universitas Pakuan Bogor
2 Fakultas Kedokteran Hewan, Institut Pertanian Bogor
1 e_rustiani@yahoo.com

## ABSTRACT
Plants which have a potential effect as antihyperglycemic are papaya leaf and bay leaf. Papaya leaf and bay leaf have a bioactive flavonoid component, which was suggested to have reduction effect on blood glucose. The purpose  of  this  research  was  to  examine  the  effectiveness  of  papaya  leaf  and  bay  leaf  extract,  which  have  been formulated in tablet form to decrease blood glucose level on diabetic Sprague dawley rats induced by alloxan. Twenty male  rats  were  divided  into  four  groups,  Each  group  consists  of  five  rats,  namely  group  I  as  a  positive  control (metformin 12.6 mg/200g BW), group II (oral tablet 1.282 mg/200g BW), group III (oral tablet 2.564 mg/200g BW) as extract treatment group, and group IV as negative control. The treatment was carried out for 28 days. The result of this research showed that tablet of papaya leaf and bay leaf extract can be used as antihyperglycemic with the most effective dose was 2.564 mg/200g BB (group III) and the treatment for twelve days.
Keywords: Antihyperglycemic, Papaya leaf, bay leaf, tablet

## I. PENDAHULUAN
Diabetes adalah kelompok penyakit metabolik kompleks yang ditandai oleh suatu keadaan hiperglikemia  yaitu  meningkatnya  kadar  gula  darah melebihi kadar normal (Auroma et al. , 2006). Menurut WHO, diabetes adalah ancaman yang meningkat bagi kesehatan  masyarakat.  Studi  epidemeologi  terhadap penderita diabetes menunjukkan dari 30 juta penduduk dunia  yang  menderita  diabetes  pada  tahun  1985 meningkat  menjadi  171  juta  jiwa  pada  tahun  2000. Badan Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan pada tahun  2030  jumlah  penderitanya  akan  melonjak menjadi 366 juta jiwa. Indonesia menempati peringkat ke-4 jumlah penderita diabetes terbanyak setelah India, Cina  dan  Amerika  Serikat.  Jumlahnya  8,4  juta  pada tahun 2000 dan diperkirakan meningkat menjadi 21,3 juta pada tahun 2030 (Wild et al., 2004).
Daun pepaya secara medis dapat dimanfaatkan  untuk  pengobatan.  Pada  ekstrak  daun pepaya terdapat  kandungan  alkaloid,  saponin,  tanin dan  flavonoid  yang  memiliki  aktivitas  sebagai antioksidan  dan  dapat  mengurangi  kadar  gula  darah dengan  dosis  5,0mg/200g  BB  tikus  (Fakeye et  al. , 2007).  Daun  salam  selain  penggunaannya  sebagai penyedap  masakan,  dapat  digunakan  sebagai  bahan ramuan dalam pengobatan seperti asam urat, kolesterol dan  anti  diabetes.  Daun  salam  mengandung antidiabetik  karena  memiliki  senyawa  aktif  seperti eugenol, tanin dan flavonoid (Taufiqurrohman, 2015). Ekstrak daun salam dengan dosis 5,5g/200g BB tikus memiliki aktivitas antihiperglikemik. Kedua  tanaman tersebut  mengandung  flavonoid  sebagai  antioksidan (Musyrifah dkk, 2012).
Berdasarkan  kesamaan  khasiat  daun  papaya dan daun salam untuk pengobatan diabetes, maka telah dilakukan pembuatan sediaan tablet oleh Rahmahuda (2016).  Formula  dengan  mutu  terbaik  terdiri  dari ekstrak  daun  papaya  40mg,  ekstrak  daun  salam 10,88mg dan bahan tambahan PVP K-30, Ac-Di-Sol, Mg stearate, talk serta avicel PH 102. Mekanisme kerja flavonoid  adalah  sebagai  antioksidan  yang  bertindak sebagai  pendonor  atom  hidrogen  yang  mampu mengikat radikal bebas atau Reactive Oxygen Spesies (Kaneto et al , 1999).
Khasiat tablet campuran ekstrak daun pepaya dan daun salam yang telah dibuat Rahmahuda (2016) belum  teruji  secara  ilmiah,  oleh  karena  itu  perlu dilakukan  penelitian  untuk  menguji  efektivitasnya. Penelitian ini bertujuan menentukan efektivitas tablet campuran ekstrak daun papaya dan daun salam sebagai antihiperglikemia  pada  tikus Sprague  Dawley yang diinduksi aloksan.

## II. METODE PENELITIAN

## A. Alat dan Bahan
Bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini adalah tablet campuran ekstrak daun pepaya dan daun salam,    tikus  putih  jantan Sprague  Dawley ,  aloksan, metformin, alkohol 70%, pellet B512 dan sekam. Alat- alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  antara  lain timbangan digital, sonde oral, alat pengukur gula darah atau glukometer Eassy Touch® , vortex, spuit atau alat suntik  1cc  atau  2cc,  sarung  tangan,  masker,  kandang tikus dan alat-alat gelas lainnya.

## B. Penetapan Dosis
Penetapan  dosis  tikus  untuk  pemberian aloksan  adalah  150mg/kgBB  (Prabawati,  2015). Sedangkan  dosis  tablet  diberikan  berdasarkan penelitian  Rahmahuda  (2016).  Setiap  1  tablet mengandung  ekstrak  daun  papaya  dan  ekstrak  daun salam 50,88mg/200grBB. Dosis I sesuai dengan dosis tersebut  sedangkan  dosis  II  merupakan  2  x 50,88mg/200grBB.  Kontrol  positif  yang  digunakan adalah  tablet  metformin  500mg/kgBB  (Prabawati, 2016).

## C. Pemeliharaan Hewan Coba
Hewan uji yang digunakan adalah tikus putih jantan Sprague  Dawley ( Rattus  norvegicus L.)  galur Sprague Dawley sebanyak 24 ekor dengan bobot ± 200 g berumur 3-3,5 bulan. Tikus diaklimatisasi selama 1 minggu  dalam  kandang  karantina  Laboratorium Farmakologi FMIPA
Universitas Pakuan. Aklimatisasi  bertujuan  agar  tikus  beradaptasi  dengan lingkungan baru dan mengurangi efek stress pada tikus yang dapat berpengaruh pada metabolisme yang dapat mengganggu penelitian.

## Induksi Aloksan
Sebelum  diinduksi  dengan  aloksan,  tikus dipuasakan dahulu selama 12 jam dan hanya diberi air minum, kemudian diukur kadar gula darah puasanya. Setelah dilakukan pengukuran, tikus diinjeksi aloksan 150mg/kgBB secara intraperitoneal. Tikus yang telah diinduksi  dengan  Aloksan  dibiarkan  selama  3  hari menunggu  adanya  kenaikan  gula  darah.  Hanya  tikus dengan kadar gula darah ≥200 mg/dl atau kadar gula darah  puasa  ≥126  mg/dl  yang  digunakan  dalam penelitian ini.

## D. Pengujian Tablet Pada Hewan Coba
1. Induksi Aloksan
Sebelum  diinduksi  dengan  aloksan,  tikus dipuasakan dahulu selama 12 jam dan hanya diberi air minum, kemudian diukur kadar gula darah puasanya. Setelah dilakukan pengukuran, tikus diinjeksi aloksan 150mg/kgBB secara intraperitoneal. Tikus yang telah diinduksi  dengan  Aloksan  dibiarkan  selama  3  hari menunggu  adanya  kenaikan  gula  darah.  Hanya  tikus dengan kadar gula darah ≥200 mg/dl atau kadar gula darah  puasa  ≥126  mg/dl  yang  digunakan  dalam penelitian ini.
2. Pemberian Tablet Setelah  hewan  coba  diinduksi  aloksan  dan kadar  gula  darahnya  mencapai  ≥200  mg  /dl  hewan coba  tersebut  dibagi  menjadi  4  kelompok  perlakuan. Masing-masing  kelompok  terdiri  dari  6  ekor  tikus,
pemberian  obat  secara  oral.  Kelompok  I  :  Kontrol positif yang  diberi metformin  dengan  dosis 500mg/200gram BB. Kelompok II :  Dosis  I  (dosis awal) tablet campuran ekstrak daun pepaya dan ekstrak daun  salam  1,282mg/200gram  BB  untuk  satu  kali pemberian dalam sehari. Kelompok III : Dosis II (2 x dosis  awal)  tablet  yaitu  2,564mg/200gramBB  untuk satu  kali  pemberian  dalam  sehari.  Kelompok  IV  : Kontrol negatif hanya diberikan pakan dan air minum tanpa diberikan suatu perlakuan.

## 3. Pengukuran Kadar Glukosa Darah
Pengujian  antidiabetes  pada  tikus  dilakukan dengan menggunakan alat Easy Touch ® yang diambil darah dari ekornya. Pengamatan  kadar glukosa darah dilakukan setelah aklimatisasi selama 7 hari. Diinduksi dalam keadaan normal dan pengukuran kadar glukosa darah pada hari ke 0, 4, 8, 12, 16, 20 setelah pemberian perlakuan.  Bila  kadar  glukosa  telah  kembali  seperti normal,  perlakuan  diteruskan  selama  maksimal  20 hari.

## E. Rancangan Penelitian
Data-data  yang  diperoleh  dianalisa  dengan analisis  sidik  ragam  untuk  rancangan  acak  lengkap (RAL)  pola  faktorial  kombinasi  perlakuan  4x8 menggunakan program SPSS.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Pengukuran  Kadar  Gula  Darah  Pada  Tikus Selama Perlakuan
Rata-rata  kadar  gula  darah  tikus  sebelum diinduksi  aloksan  adalah  111,55±5,72  mg/dl,  setelah dilakukan  induksi  kadar  gula  darah  tikus  meningkat menjadi  239,1±1,18  mg/dl.  Aloksan  menyebabkan diabetes  pada  tikus  dengan  cara  merusak  sel  yang mensekresi  insulin  pankreas  yang  menyebabkannya hiperglikemia (Ewenighi,2015).
Hasil pengukuran kadar gula darah tikus yang diberi perlakuan tablet campuran ekstrak daun pepaya dan ekstrak daun salam dengan dosis 2,564 mg/200 g BB  (Dosis  II)  menunjukkan  adanya  penurunan  kadar gula darah di hari ke 12, menuju level normal. Kadar gula darah stabil mulai hari ke 20 sampai hari ke 28. Rata-rata  kadar  gula  darah    tikus  dapat  dilihat  pada Tabel 1 dan Gambar 1.
Tabel 1. Rata-Rata Kadar Gula Darah Tikus Berdasarkan Lama Pemberian
Perlakuan Rata - rata ± SD Kadar Gula Darah Pada Tikus (mg/dl) Rata-rata Kontrol (+) Dosis I Dosis II Kontrol (-) Hari ke -3 104,0 ± 7,38 113,6 ± 23,26 111,0 ± 11,38 117,6 ± 12,64 111,6 ± 5,72 a Hari ke 0 238,4 ± 24,63 240,2 ± 27,26 240,0 ± 28,78 237,8 ± 24,44 239,1 ± 1,18 f Hari ke 4 177,8 ± 7,05 189,6 ± 9,26 182,0 ± 8,51 244,6 ± 24,76 198,5 ± 31,12 e Hari ke 8 156,4 ± 7,23 172,6 ± 8,44 165,6 ± 9,13 246,4 ± 23,33 185,3 ± 41,30 d Hari ke 12 140,0 ± 12,55 156,4 ± 6,66 155,4 ± 11,04 246,4 ± 18,98 174,6 ± 48,48 c Hari ke 16 135,0 ± 11,34 151,4 ± 8,08 149,8 ± 11,45 249,4 ± 20,29 171,4 ± 52,52 bc Hari ke 20 128,2 ± 10,35 147,2 ± 8,87 146,2 ± 11,73 244,8 ± 17,71 166,6 ± 52,86b c Hari ke 24 126,4 ± 10,43 144,8 ± 8,70 142,4 ± 13,13 241,8 ± 15,07 163,85 ± 52,60 b Hari ke  28 122,2 ± 10,94 142,8 ± 8,35 140,6 ± 12,60 238,4 ± 14,94 161,0 ± 52,42 b Rata-rata 147,6 ± 40,04 a 162,1 ± 35,98 b 159,2 ± 35,90 b 229,7 ± 42,20 c Keterangan: Hari -3 : Kadar gula darah normal (sebelum diinduksi aloksan) Hari ke 0
: Kadar gula darah setelah diinduksi aloksan
Hari ke 0-28
: Kadar gula darah selama pengobatan
Gambar 1 . Grafik Rata-Rata Kadar Gula Darah Tikus Berdasarkan Lama Pemberian
Hasil uji lanjut Duncan menunjukkan sediaan tablet campuran ekstrak daun pepaya dan daun salam pada  dosis  I  dan  dosis  II  mempunyai  pengaruh  yang signifikan terhadap kadar gula darah, namun besarnya efek  menurunkan  kadar  gula  darah  masih  berada dibawah efek kontrol positif.
Penurunan kadar gula darah merupakan salah satu  manfaat  flavonoid  yang  terdapat  dalam  daun salam  dan  daun  pepaya.  Flavonoid  mempengaruhi transportasi glukosa dalam darah melalui peningkatan
sekresi  insulin,  menurunkan  apoptosis,  membantu proliferasi  beta  sel  pankreas,  menurunkan  resistensi insulin,  inflamasi  dan  stres  oksidatif  pada  otot (Hossain et. al, 2016).
Pengukuran  Berat  Badan  Pada  Tikus  Selama Perlakuan
Berat  badan  tikus  menunjukkan  adanya perubahan sebelum induksi dan sesudah induksi 3 hari. Rata-rata  berat  badan  tikus  sebelum  dan  sesudah diinduksi  mengalami  penurunan,  Kelompok  kontrol
0 50 100 150 200 250 300 H -3 H 0 H 4 H 8 H 12 H 16 H 20 H 24 H 28 Perlakuan K adar G ul a D arah
(m g/ dL ) Perlakuan Kontrol (+) Perlakuan Dosis I Perlakuan Dosis II Perlakuan Kontrol (-)
negatif  memiliki  persentase  penurunan  berat  badan yang paling tinggi yaitu sebesar 10,74 %, diikuti berat badan  kontrol  positif.  Pada  tikus  diabetes  yang  tidak diobati  menunjukkan  penurunan  berat  badan  karena
terjadi  perubahan  glukosa,  metabolisme  lipid  dan modifikasi  enzim  hati  (Ewenighi,  2015).  Rata-rata berat  badan  tikus  dapat  dilihat  pada  Tabel  2  dan Gambar 2
.
Tabel 2 . Rata-Rata Berat Badan Tikus Berdasarkan Lama Pemberian Perlakuan Rata-rata ± SD Berat Badan Pada Tikus (g) Rata-rata Kontrol (+) Dosis I Dosis II Kontrol (-) Hari ke -3 243,6±7,23 233,2±11,30 223,4±10,06 220,6±14,50 230,2±10,44 d Hari ke 0 226,4±7,33 214,0±7,18 204,4±8,02 198,0±8,22 210,7±12,36 b Hari ke 4 205,2±12,77 1942±10,80 186,4±8,85 179,6±9,50 191,4±10,99 a Hari ke 8 208,2±13,48 193,8±11,32 189,8±10,16 179,0±11,20 192,7±12,08 a Hari ke 12 224,4±8,35 214,4±13,15 212,6±13,05 177,6±15,58 207,3±20,44 b Hari ke 16 236,8±9,41 235,0±8,22 233,2±14,86 174,2±18,82 219,8±30,43 c Hari ke  20 247,6±7,83 242,0±7,84 246,2±15,17 177,2±19,47 228,3±34,12 d Hari ke 24 248,4±8,73 246,4±9,10 253,0±14,39 177,2±17,43 231,3±36,14 d Hari ke 28 250,2±8,41 250,2±8,11 249,0±12,59 181,2±19,04 232,65±34,30 d Rata-rata 232,31±17,23 c 224,8±21,52 b 222±25,26 b 184,96±15,04 c Keterangan: Hari -3 : Berat badan normal (sebelum induksi) Hari ke 0
: Berat badan setelah diinduksi aloksan
Hari ke 0-28  : Berat Badan selama pengobatan
Gambar 2 . Grafik Rata-Rata Berat Badan Tikus Berdasarkan Lama Pemberian
Jumlah  Volume  Air  Minum  Pada  Tikus  Selama Perlakuan
Dehidrasi  dan  kehilangan  bobot  badan berhubungan dengan kondisi diabetes melitus (Pupim, 2005). Rata-rata volume air minum dari hari ke-0, hari ke-4  dan  hari  ke-8    menunjukkan  adanya  penurunan volume air minum yang dikonsumsi tikus pada setiap
kelompok  perlakuan.  Gejala  polidipsi  terlihat  dari kenaikan  jumlah  air  minum  yang  dikonsumsi.  Tikus yang  diobati  dengan  metformin  dan  tablet  campuran ekstrak daun pepaya dan daun salam, jumlah  minum yang  dikonsumsi  mengalami  penurunan.  Tikus  yang tidak  diberi  pengobatan  (kontrol  negatif)  konsumsi minum  terus  meningkat  sampai  hari  ke-8.  Selama
0 50 100 150 200 250 300 H-3 H 0 H 4 H 8 H 12 H 16 H 20 H 24 H 28 Perlakuan B er a t B a d a n ( g ) Kontrol (+) Dosis I Dosis II
kadar  gula  darah  belum  terkontrol  baik  akan  timbul keinginan  untuk  minum  terus  menerus,  sebaliknya minum  yang  banyak  akan  terus  menimbulkan keinginan untuk selalu mengeluarkan urin. Penelitian Rojop et al . (2012) menyebutkan bahwa pengobatan tikus  diabetes  dengan  ekstrak  daun  pepaya  secara signifikan  menurunkan  konsumsi  air  minum  (p  < 0,05).
Hasil Uji Duncan air minum tikus dapat menunjukkan adanya  pengaruh  sangat  nyata  dosis  terhadap perubahan  air  minum  pada  tikus  namun  tidak menunjukkan  pengaruh  terhadap  waktu  terhadap perubahan  air  minum  yang  berarti  tidak  ada keterkaitan antara dosis terhadap waktu dan terhadap perubahan air minum pada tikus. Rata-rata jumlah air minum yang dikonsumsi tikus dapat dilihat pada Tabel 3 dan Gambar 3. Tabel 3 . Rata-Rata Jumlah Air Minum Tikus Berdasarkan Lama Pemberian Perlakuan Rata - rata ± SD Air Minum Pada Tikus (mL) Kontrol (+) Dosis I Dosis II Kontrol (-) Rata-rata Hari ke 0 238,33±76,54 231,66±83,86 235±82,31 281,66±92,51 246,66±23,49 a Hari ke 4 201,66±75,22 233,33±81,45 225±87,18 333.33 ± 90.05 248.33±58.23 a Hari ke 8 143,33±63,71 166,66±62,52 145±56,79 383,33±136,14 209,58±116,32 a Rata-rata 194,44±47,91 a 210,55±38,02 a 201,67±49,33 a 332.77±50.84 b Keterangan:  Hari ke-0 : Pengecekan hari ke nol volume air minum (setelah 3 hari induksi) Hari ke-4 : Pengecekan hari keempat volume air minum Hari ke-8 : Pengecekan hari kedelapan volume air minum
Gambar 3 . Grafik Rata-Rata Jumlah Air Minum Tikus Berdsarkan Lama Pemberian

## Konsumsi Pakan Tikus Selama Perlakuan
Gejala  khas  diabetes  melitus  tipe  2  adalah tingginya  kebutuhan  makanan  dan  minuman  yang berhubungan dengan penurunan berat badan (Montano, 2010). Konsumsi pakan ditentukan dengan mengumpulkan dan menimbang pakan sisa dinyatakan dalam  satuan  gram.  Gejala  polipagi  terlihat  dari kenaikan  jumlah  konsumsi  pakan  setiap  kelompok perlakuan  pada  hari  ke-0  setelah  diinduksi  aloksan.
Tikus  yang  diobati  dengan  metformin  dan  tablet campuran ekstrak daun pepaya dan daun salam, jumlah pakan  yang  dikonsumsinya  cenderung  mengalami penurunan.  Tikus  yang  tidak  diberi  pengobatan (kontrol negatif) konsumsi makannya terus meningkat sampai  hari  ke-8.  Rata-rata  jumlah  pakan  yang dikonsumsi  tikus  dapat  dilihat  pada  Tabel  4  dan Gambar 4.
238.33 231.66 235 281.66 201.66 233.33 225 333.33 143.33 166.66 145 383.33 0 100 200 300 400 500 Kontrol (+) Dosis I Dosis II Kontrol (-) Perlakuan Ju m lah volu m e air (m L ) Hari ke 0 Hari ke 4 Hari ke 8
Tabel 4 . Rata-Rata Konsumsi Pakan Tikus Berdasarkan Lama Pemberian
Perlakuan Rata - rata ± SD Pakan B512 Pada Tikus (g) Kontrol (+) Dosis I Dosis II Kontrol (-) Rata-rata Hari ke 0 167,0±62.39 168.6±72.60 165.7±63.52 177,0±68.04 169.6±5.10 Hari ke 4 155.3±48.43 187.7±67.26 176.7±76.54 212.6±67.35 183.1±23.86 Hari ke 8 119.7±39.02 168.3±67.86 148.7±62.13 220,0±78.10 164.2±42.25 Rata-rata 147.3±24.66 174.9±11.08 163.66±14.11 203.2±23.01 Keterangan: Hari ke-0: Pengecekan hari ke nol konsumsi makan (setelah 3 hari induksi) Hari ke-4: Pengecekan hari keempat konsumsi makan Hari ke-8: Pengecekan hari kedelapan konsumsi makan
Gambar 4 . Grafik Rata-Rata Jumlah Pakan B512 Tikus Berdasarkan Lama Pemberian

## IV. KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang  dilakukan dapat disimpulkan :
1. Tablet ekstrak daun pepaya dan daun salam dengan dosis  2,564  mg/200g  BB  (dosis  II)  memiliki potensi sebagai antihiperglikemia.
2. Pemberian sediaan tablet ekstrak daun pepaya dan daun  salam  dapat  menurunkan  kadar  gula  darah tikus dengan waktu pengobatan selama 12 hari dan tetap stabil hingga hari ke 28.

## DAFTAR PUSTAKA
Auroma, O.I., Neergheen, V.S., Bahorum, T., Jen, L.S. 2006.  Free  radicals,  antioxidants  and diabetes: embryopathy, retinopathy,
neuropathy, nephropathy, and
cardiovascular complications. Neuroembryol Aging 4: 117-137.
Ewenighi  C.,  Uchechukwu  D.,  Joel  O.,  Linus  O., Gladys O., Uchechukwu E. 2015. Estimation of  Glucose  Level  and  Body  Weight  in
Alloxan  Induced  Diabetic  Rat  Treated  with Aqueous  Extract  of  Garcinia  Kola  Seed. Ulutas Med Journal. 1(2):26-30 Hossain,  M.K.,  Ahmed,  A.D.,  Jihae H.,  Yingfu  Y., Kyeongseok  K.,  Subbroto  K.S.,  Gwang- Mo  Y.,  Hye  Y.S.,   Ssang-Goo  C. 2016 . Molecular  Mechanisms  of the Anti- Obesity  and  Anti-Diabetic  Properties  of Flavonoids. International Journal of Molecular Sciences . 17, 569.
Kaneto, H., Kajimoto, Y., Miyagawa, J., Matsuoka, T. 1999. Beneficial  effects  of  antioxidants  in diabetes : Possible protection of pancreatic β- Cells  against  glucose  toxicity.  Diabetes.  48: 2398-2406.
Montano,  M.E,  Molpeceres,V,  MaurizJ.L,  Garzo  E, Cruz I.B, Gonzalez P, Barrio J.P. 2010. Effect of  melatonin  supplementation  on  food  and water intake in streprozocin-diabetic and non- diabetic male Wistar rats. Nutr Hosp . 25:931- 938.
167 168.6 165.66 177 155.33 187.66 176.66 212.66 119.66 168.33 148.66 220 0 50 100 150 200 250 Kontrol (+) Dosis I Dosis II Kontrol (-) Perlakuan Ju m lah p ak an b 512 (g) Hari ke 0 Hari ke 4 Hari ke 8
Musyrifah, S., Utaminingsih, B. dan Laili, F.N.  2012. Pastiles Daun Salam (Eugenia Polyantha W) . Yogyakarta: Universitas Gajah Mada. Pournaghi,  P,  Rajab-Ali  S., Shapour  H.,  Azadeh  F. 2012.  An  investigation  on  body  weights, blood  glucose  levels  and  pituitary-gonadal axis  hormones  in  diabetic  and  metformin- treated  diabetic  female  rats Veterinary research forum . 3(2), 79-84.
Prabawati,  M.  2015.  Optimasi  Dosis  Granul  Instan
Ekstrak Daging Buah
Mahkota Dewa Dan Daun Salam Sebagai Antihiperglikemik Pada  Tikus  Putih  Jantan. Skripsi .  FMIPA. Universitas Pakuan, Bogor. Pupim L.B., Heimburger O., Qureshi A.R., Ikizler T.A., Stenvinkel P. 2005. Accelerated lean body mass loss in incident chronic dialysis patients with diabetes mellitus. Kidney Int. 68:2368–2374. Rahmahuda,  NK.  2014. Formulasi  Sediaan  Tablet Kombinasi  Ekstrak  Daun  Pepaya  Dan  Daun Salam Dengan  Variasi Konsentrasi Pengikat PVP  K-30 . Skripsi .  FMIPA.    Universitas Pakuan, Bogor. Rojop I.E.J, Juan C, Jorge L.B, Pedro H.M.O, Andres E.C.R,  Carlos  A.T.Z,  Arturo  R.H,  Hidemi A.M,  Teresa  R.E,  Deysi  Y.B.O.  2012. Hypoglycemic effect of Carica papaya leaves in streptozotocin-induced diabetic rats. BMC Complementary  and  Alternative  Medicine . 12:236. Taufiqurrohman.  2015. Indonesian  bay  leaves  as antidiabetic  for  type  2  diabetes  mellitus .  J Majority. 4 (3): 101-108. Wild,  S.,  Roglic,  G.,  Green,  A.,  Sicree,  R.,  King,  H. 2004. Global  prevalence  of  diabetes . Diabetes Care 27: 1047–1053.