## Studi In Silico Potensi Metabolit Sekunder
Eleutherine palmifolia ( L. ) Merr . sebagai Inhibitor Protein E6 dan E7 dari Human Papilloma Virus
Dinda Fluor Agustin 1 , Mariana Wahjudi 1 *
1 Program Studi Bioteknologi, Fakultas Teknobiologi, Universitas Surabaya, Surabaya-Indonesia * corresponding author: mariana_wahyudi@staff.ubaya.ac.id
Abstract — Human Papilloma Virus (HPV), especially variants 16 and 18, are the causative agents of cervicals cancer. The E6 and E7 proteins are known to play a role in the cervical cancer regulation. Dayak onion plants have been widely used by local people as traditional  medicine,  including  in  treating  cancer.  Until  now,  there  is  no  known  compound  or  scientific  evidence  related  to  its activity  of  Dayak  onion  plants  against  HPV.  The  plant  contains  flavonoids,  alkaloids,  naphtoquinone  and  several  types  of polyphenols.  Several  flavonoids  and  naphtoquinones  from  other  plants  are  known  to  have  the  ability  to  treat  cancer,  especially cervical  cancer.  In  this  study,  we  performed  in  silico  screening  of  the  secondary  metabolites,  especially  the  flavonoid  and naphtoquinone groups, of Dayak onions which might be active against E6 and E7 proteins of HPV16 and 18. The result showed that there were six flavonoids’ compounds and  four naphtoquinone compounds which were predicted as candidates to treat cervical cancer.  The  Pa  values  of  all  compounds,  including  the  positive  control,  the  resveratrol,  were  less  than  0.5  which  meant  that  all compounds showed no activity as anticancer. Analysis of physicochemical, pharmacokinetics, and toxicity predictions exhibited that all  compounds  could  be  absorbed,  distributed,  metabolized,  and  excreted  in  human  body  and  non-toxic.  Among  the  ten compounds, only 1,4-Naphthoquinone had weaker interaction with E6 and E7 proteins than resveratrol. Ephicatecin gallate had the strongest  binding  affinity  with  protein  E6  HPV16  (-7,7  kkal.mol -1 )  and  E7  HPV18  (-7,1  kkal.mol -1 ),  whilst  rutin  was  the  strongest interaction  with  E6  HPV16  (-7,8  kkal.mol -1 )  and  E7  HPV18  (-6,2  kkal.mol -1 ).  As  a  conclusion,  the  ephicatecin  gallate  and  rutin compounds of BDayak onion could be used as potent candidat to inactivate the E6 and E7 proteins of HPV 16 and HPV18. The two compounds were also predicted had similarity as medicine and were suitable in bioavailability to be applied as agents for cervical cancer therapy.
Keywords: E6 and E7 oncogene proteins, cervical cancer, flavonoid, naphtoquinone, onion dayak
Abstrak — Human Papiloma Virus (HPV) varian tipe 16 dan 18 merupakan salah satu penyebab kanker serviks. Protein E6 dan E7 dari HPV merupakan protein utama yang berperan dalam regulasi kanker servix. Tanaman Bawang Dayak telah banyak digunakan secara tradisional untuk  mengatasi  kanker. Hingga saat ini belum diketahui senyawa atau pembuktian ilmiah terkait khasiatnya pada  tanaman  Bawang  Dayak.  Bawang  Dayak  mengandung  senyawa  flavonoid,  alkaloid,  naphtoquinone  dan  beberapa  tipe polifenol.  Beberapa  senyawa  golongan  flavonoid  dan  naphtoquinone  dari  tumbuhan  lain  telah  dibuktikan  berperan  dalam mengatasi  kanker,  terutama  kanker  servix.  Pada  penelitian  ini  dilakukan  skrining  secara  in  silico  metabolit  sekunder,  khususnya golongan  flavonoid  dan  naphtoquinone,  dari  Bawang  Dayak  yang  berpotensi  menghambat  protein  E6  dan  E7  dari  HPV16  dan HPV18. Hasil analisis menunjukkan bahwa ada enam senyawa golongan flavonoid dan dan empat senyawa naphtoquinone yang diduga  berpotensi  sebagai  anti  kanker  serviks.  Nilai  Pa  kurang  dari  0,5  untuk  semua  metabolit  sekunder  dan  kontrol  positif, resveratrol tidak menunjukkan aktivitas. Analisis sifat fisikokimia, farmakokinetik dan potensi toksisitas bagi tubuh menunjukkan bahwa semua senyawa teridentifikasi mampu diabsorbsi, didistribusi, dimetabolisme dan  diekskresi dari tubuh  dan tidak toksik. Interaksi  sepuluh  metabolit  sekunder  Bawang  Dayak  dengan  protein  E618  dan  E716  menunjukkan  bahwa  hanya  1,4- Naphthoquinone  yang  berinteraksi  lebih  lemah  dibandingkan  resveratrol.  Ephicatecin  gallate  berinteraksi  paling  kuat  dengan protein E6 HPV16 (-7,7 kkal.mol -1 ) dan E7 HPV18 (-7,1 kkal.mol -1 ). Rutin berinteraksi paling baik dengan E6 HPV16 (-7,8 kkal.mol -1 ) dan  E7  HPV18  (-6,2  kkal.mol -1 ).  Berdasarkan  hasil  analisa,  dapat  disimpulkan  bahwa  senyawa  ephicatecin  gallate  dan  rutin Bawang Dayak berpotensi sebagai kandidat penghambat protein E6 dan E7 dari HPV 16 dan HPV18.  Kedua senyawa juga diduga memiliki kesamaan dengan obat dan secara bioavailibilitasnya cocok jika diterapkan sebagai agen terapi kanker serviks.
Kata kunci: bawang dayak, flavonoid, kanker servix, naphtoquinone, protein onkogen E6 dan E7

## PENDAHULUAN
Kanker  serviks  adalah  jenis  kanker  yang  menyerang sel-sel leher  rahim,  yaitu  bagian bawah rahim yang berhubungan dengan vagina. Kanker serviks adalah salah satu jenis kanker yang paling umum pada wanita di seluruh dunia. Menurut World Health Organization (WHO), pada  tahun  2020  diperkirakan  terdapat  604.127  kasus  baru  kanker  serviks  di  seluruh  dunia, dan mengakibatkan sekitar 342.087 kematian (Kejadian 9,3%; Kematian 8,8%) [1]. Di Indonesia khususnya,  kanker  serviks  merupakan  masalah  kesehatan  yang  signifikan.  Menurut Kementerian  Kesehatan  Indonesia,  kanker  serviks  merupakan  salah  satu  penyebab  utama kematian akibat  kanker di kalangan wanita di negara ini.  Diperkirakan terdapat kurang lebih 70.000  kasus  baru  kanker  serviks  di  Indonesia  pada  tahun  2020.  Data  terbaru  menunjukkan

## Original Research
angka  kejadian  kanker  servix  baik  pada  perempuan  maupun  laki-laki  mencapai  36.633  atau sekitar 9,2% dari total penduduk Indonesia [2].
Berdasarkan  data  dari American  Cancer  Society ,  salah  satu  penyebab  kanker  serviks adalah Human Papiloma Virus (HPV). Terdapat tiga belas tipe HPV yang memiliki risiko tinggi terhadap  terjadinya  kanker  servix  yakni  HPV-16,  HPV-18,  HPV-31,  HPV-33,  HPV-35,  HPV-39, HPV-45,  HPV-51,  HPV-52,  HPV-56,  HPV-58,  HPV-59,  dan  HPV-68.  Diketahui  70%  penyebab kanker  servix  disebabkan  oleh  HPV  tipe  16  sebesar  55,4%  dan  HPV  tipe  18  sebesar  14,6%. Sedangkan  beberapa  tipe  lain  memiliki  persentase  lebih  rendah  yakni  HPV  tipe  45  sebesar 4,8%, dan HPV tipe 33 sebesar 3,9% [3].
Mekanisme  pathogenesis  HPV  pada  kanker  serviks  melibatkan  langkah-langkah berikut:  penempelan  pada  sel  serviks,  integrasi  genom  dan  aktivasi  onkogen,  perubahan prakanker, dan perkembangan menjadi kanker serviks. Onkoprotein virus utama yang terkait dengan kanker serviks adalah E6 dan E7 (4). Kedua protein ini berukuran relatif kecil berkisar antara 150 dan 100 asam amino. Protein E6 mampu mendegradasi protein penghambat tumor (p53)  sehingga  protein  ini  tidak  aktif  dan  mengakibatkan  terhambatnya  proses  apoptosis. Selain itu protein E6 juga menginduksi ekspresi dan aktivasi telomerase sehingga sel tidak mati atau tumbuh abnormal (4–6). Protein E7 adalah protein yang diproduksi oleh tipe HPV risiko tinggi. Protein E7 mengikat dan menonaktifkan protein retinoblastoma (pRb), protein penekan tumor. Biasanya, pRb membantu mengatur siklus sel dan mencegah proliferasi sel yang tidak terkendali. Selain itu, onkoprotein tersebut juga mampu mengikat p107 dan p130. Protein E6 dan  E7  ini  juga  berinteraksi  dengan c-myc ,  yang  mengaktivasi  hTERT  sehingga  mengganggu transformasi  seluler,  proliferasi  sel  dan  apoptosis  menyebabkan  sel  abadi.  Protein  E7 mengganggu  proses  normal  diferensiasi  sel,  yang  melibatkan  pematangan  sel  menjadi  tipe khusus. E7 berinteraksi dengan berbagai protein seluler lain yang terlibat dalam regulasi siklus sel, perbaikan DNA, dan ekspresi gen. Interaksi ini selanjutnya berkontribusi pada disregulasi proses  seluler  dan  promosi  onkogenesis  [4–6].  Dapat  dikatakan  bahwa  protein  E6  dan  E7 bekerja sama untuk mengganggu proses seluler normal dan berkontribusi pada perkembangan kanker serviks. Memahami mekanisme protein virus ini sangat penting untuk mengembangkan terapi bertarget, strategi pencegahan (seperti vaksinasi HPV), dan metode deteksi dini (seperti skrining kanker serviks) untuk memerangi kanker serviks terkait HPV.
Beberapa obat yang telah dikembangkan dalam pengobatan kanker servix di antaranya cisplatin  (PLATINOL ® )  [7,8],  karboplatin  (PARAPLATIN ® ),  paclitaxel  (TAXOL ® )  dan  topotekan (HYCAMTIN ® )  yang  secara  umum  digunakan  dalam  pengobatan  kanker  servix  stadium  lanjut maupun berulang [9]. Ada pula bevacizumab termasuk antibodi monoklonal yang biasa untuk mengobati  kanker  servix  berulang.  Obat  ini  bekerja  mengganggu  pembuluh  darah  yang membantu  perkembangan  sel  kanker  dengan  memblokir  VEGF  dan  memperlambat pertumbuhan  tumor [10].  Namun,  pada  kenyataannya  obat  tersebut  belum  dapat membedakan  sel  sehat  dari  sel  kanker  secara  efektif  dan  mempengaruhi  beberapa  jenis  sel normal  yang  aktif  membelah.  Hal  tersebut  dapat  mengakibatkan,  risiko  yang  lebih  lanjut berupa  anemia,  perdarahan,  dan  infeksi  [11].  Ada  pula  REBACIN ® yang mampu  menghambat pertumbuhan sel HeLa maupun Ca Ski pada HPV melalui inhibisi ekspresi E6 dan E7, namun berkaitan dengan mekanisme dan keterhubungan dengan mekanisme lain masih memerlukan identifikasi lanjutan [12].
Beberapa tanaman telah digunakan pada pengobatan kanker terutama kanker servix yang  memiliki  efek  sitotoksik,  antiproliferasi  maupun  antikanker.  Beberapa  mentarget  sel HeLa  ataupun  protein  p53. Allium  wallichii mengandung  senyawa steroids,  terpenoids, flavonoids,  reducing  sugars  dan  glycosides  [13]; Paeonia  suffruticosa mengandung  senyawa polysaccharides  (HBSS,  CHSS,  DASS,  and  CASS) [14–16]; Ziziphus  mauritiana mengandung senyawa a-linolenic acid, Methyl stearate [17–20]; Withania somnifera mengandung senyawa withaferin  A,  D,  adriamycin  and  5-fluorouracil  [21–23]; Zingiber  officinale mengandung senyawa  gingerol  [24]; Vaccinium  macrocarpon mengandung  senyawa  hydroxycinnamoyl ursolic  acid  (25); C.  roseus mengandung  senyawa  vinblastine,  vincristine  [26,27]; Viscum
album mengandung  senyawa  viscumin,  digallic  acid  [28]; Allium  sativum mengandung senyawa  allylmercaptocysteine,  allicin  [29]; Camellia  sinensis mengandung  senyawa epigallocatechin  gallate  (7,30–32); Medicago  scutellata mengandung  senyawa  medicago scutellata trypsin inhibitor [33]; Vitex agnus-castu mengandung senyawa Vitex or luteolin [34– 36]; Bryophyllum  pinnatum mengandung  senyawa  bryophyllin  A  [37]; Sylibum  marianum mengandung  senyawa  silibinin [38,39].  Senyawa  yang  terkandung  pada  berbagai  tanaman tersebut umumnya termasuk golongan flavonoid dan alkaloid.
Tanaman Bawang Dayak adalah tanaman khas daerah Kalimantan Tengah yang sering digunakan  oleh  masyarakat  lokal  untuk  mengobati  kanker  [40,41].  Penduduk  biasanya menggunakannya sebagai bahan olahan jamu-jamuan. Selain itu tanaman ini umumnya oleh masyarakat  Kalimantan  digunakan  sebagai  obat  tradisional  untuk  mengobati  beberapa penyakit lain di antaranya luka dan bisul, darah tinggi, kolesterol tinggi, diabetes, dan stroke [42]. Nama ilmiah sinonim Bawang Dayak ( Eleutherine palmifolia (L.) Merr.) adalah Eleutherine bulbosa dan Eleutherine  americana .  Tanaman  ini  memiliki  kandungan  senyawa  golongan flavonoid, naphtoquinone, alkaloid, terpen yang diduga berkaitan dengan aktivitas antioksidan dan anti kanker [43]. Beberapa senyawa metabolit sekunder yang telah dipetakan terkandung dalam  bawang  antara  lain  adalah  isoliquiritigenin,  rutin,  quercetin,  kaemferol,  myricetin, epichatecin  gallate  [44,45],  naphtoquinone  dan  turunannya  1,4-naphthoquinone  [46], elecanacin, eleutherin, eleutherinone, isoeleutherin, erythrolaccin [44,47].
Mengacu  dari  informasi  tersebut  maka  perlu  dilakukan  studi  lebih  dalam  terkait potensi  metabolit  sekunder  pada  tanaman  Bawang  Dayak  ( Eleutherine  palmifolia (L.)  Merr . ) sebagai kandidat obat untuk terapi kanker servix. Hasil analisis in silico ini, diharapkan menjadi petunjuk  untuk  penelitian secara in vitro dan in vivo , serta sintesis bioaktif  nantinya.  Tujuan penelitian ini adalah untuk  melakukan screening senyawa metabolit sekunder pada tanaman Bawang Dayak yang berpotensi sebagai inhibitor protein E6 dan E7 pada HPV 16 dan HPV 18, dengan menilai karakteristik tiap senyawa yang meliputi aktivitas biologis, sifat farmakokinetik, fisikokimia dan toksisitas senyawa serta interaksi antara senyawa dengan protein target.

## METODE

## Material
Digunakan hardware berupa laptop dengan spesifikasi Intel® Core TM i3- 7020U CPU @ 2.30GHz  dan  4.00  GB  RAM,  dengan software  Windows  10  Home  Single  Language 64-bit operating system .  Beberapa software digunakan untuk  analisis, yaitu  program PyRx  0.8  [48], Chimera  1.14  [49],  PyMOL  [50], Discovery  Studio 2021 Client  Visualizer [51,52]. Database protein  diperoleh  dari webserver NCBI  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)  dan database metabolit  sekunder  berupa channonical SMILES  diperoleh  melalui webserver  pubchem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/).

## Pencarian Senyawa Bioaktif dari Tanaman untuk Antikanker
Pencarian database dilakukan  melalui browser dengan  kata  kunci  “senyawa  anti kanker pada tanaman” pada jurnal maupun penelitian dan sejumlah keterangan yang beredar di masyarakat Indonesia tentang tanaman yang telah terbukti berpotensi dalam penyembuhan kanker,  khususnya  kanker  serviks.  Penentuan  kriteria  diawali  dengan  memetakan  golongan senyawa  dari  berbagai  tanaman  yang  memiliki  efek  terapeutik  terhadap  kanker  serviks. Kemudian  golongan  senyawa  terpilih  digunakan  sebagai  patokan  untuk  analisa  potensi  dari golongan  senyawa  yang  ada  di  Bawang  Dayak  dan  dianalisis  lebih  jauh  interaksinya  dengan protein  target.  Kandungan  metabolit  sekunder  dari  Bawang  Dayak  ditelusur  dari  berbagai literatur.  Pemetaan  potensi  senyawa  Bawang  Dayak  sebagai  kandidat  antikanker  juga didasarkan  pada  beberapa  parameter  seperti  aktivitas  biologis,  karakteristik  fisikokimia  dan farmakokinetiknya sebagai kandidat agen terapi kanker serviks.

## Prediksi Aktivitas Biologis Senyawa Metabolit Sekunder
Webserver PASS  (Prediction  of  Activity  Specivity  for  Subtances) way2drug (http://www.way2drug.com/PASSOnline/predict.php)  digunakan  untuk  prediksi  aktivitas biologis  senyawa  metabolit  sekunder  tanaman  Bawang  Dayak  ( Eleutherine  palmifolia (L.) Merr . ). Hasil analisis dari webserver ini menampilkan seluruh kemungkinan aktivitas senyawa pada  mekanisme  yang  berkaitan  dengan  protein  tertentu  pada  tubuh.  Pada webserver ini ditampilkan  nilai Pi (probabilitas  aktivitas  untuk  inaktif)  dan Pa (probabilitas  senyawa  untuk aktif).  Penentuan  kriteria  suatu  senyawa  memiliki  aktivitas  seperti  obat  dibagi  menjadi  tiga yaitu:  jika Pa >  0,7  maka  senyawa  target  mempunyai  bentuk  dan  aktivitas  analog  dengan senyawa obat. Nilai 0,5 < Pa < 0,7 berarti senyawa target memiliki bentuk yang berbeda dan kemungkinan  kecil  mununjukkan  aktivitas  seperti  senyawa  obat  terkait  aktivitas  yang terprediksi.  Apabila Pa <  0,5  maka  senyawa  target  tidak  mungkin  menunjukkan  aktivitas seperti senyawa obat terkait aktivitas yang terprediksi.

## Analisis  Sifat  Farmakokinetik  dan  Fisikokimia  dan  Prediksi  Potensi  Toksisitas  Senyawa Metabolit Sekunder Bawang Dayak
Beberapa parameter yang dinilai dari suatu metabolit sekunder sebagai kandidat obat potensial  di  antaranya  adalah  analisis  sifat  fisikokimia,  farmakokinetik  dan  potensi  toksisitas senyawa bagi tubuh. Digunakan
webserver pkCMS ( https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/prediction )  untuk  mengidentifikasi  kemampuan  senyawa untuk diabsorbsi, didistribusi, dimetabolisme dan diekskresi dari tubuh.
Prediksi  dan  Visualisasi  Interaksi  Senyawa  Metabolit  Sekunder  Bawang  Dayak  dengan Protein E6 dan E7
Pencarian database senyawa  metabolit  sekunder  tanaman  diperoleh  melalui webserver pubchem  (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)  untuk  mendapatkan channonical SMILES senyawa metabolit sekunder  potensial yang terpilih. Selanjutnya pemodelan struktur 3D  dilakukan  menggunakan software Chimera dengan  menyesuaikan  struktur  pada  format PDB.[49]
Database urutan  asam  amino  protein  onkogen  E6  dan  E7  diperoleh  dari webserver NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/). Nomer akses dan urutan asam amino protein E6 dan E7 terdapat  pada Tabel  1 .  Pemodelan  konformasi  struktur  3D  protein  E6  dan  E7  dilakukan menggunakan webserver SWISS-MODEL  (https://swissmodel.expasy.org/).  Persiapan  protein dilakukan dengan menghilangkan residu non-standar dan molekul air melalui software PyMOL dan  diunduh  dalam  format  PDB  file  sebelum  dilakukan docking dengan  senyawa  metabolit sekunder terpilih (ligan).[50]
Prediksi interaksi antara senyawa bioaktif target dengan protein E6 dan E7 HPV tipe 16 dan  18  menggunakan software PyRx.(48)  Keterikatan  senyawa  dari  Bawang  Dayak  (ligan) dengan  protein  dianalisis  berdasarkan  nilai binding  affinity dan  RMSD  ( Root-Mean-Square Deviation ). Terdapat dua tipe  nilai RMSD yang ditampilkan yakni RMSD Lower Bond (LB) dan RMSD Upper  Bond (UB).  Semakin  mendekati  0  nilai  RMSD  maka  semakin  baik,  dengan perbandingan  nilai  konformasi  adalah  dengan  dirinya  sendiri.  Interaksi  secara molecular docking dinilai valid ketika nilai RMSD di bawah 3Å dan optimal apabila di bawah 2Å. [53] Oleh karena  itu  tidak  semua  pose  interaksi  ligan-reseptor  tersebut  dapat  dikatakan  valid.  Hasil analisis molecular  docking divisualisasi  dengan software BIOVIA Discovery  Studio Visualizer untuk  meninjau ikatan antar asam amino pada reseptor protein dan ligan.  Standar penilaian interaksi antara ligan dan reseptor target mengacu pada nilai RMSD terendah (<3 Å ) dan nilai binding affinity negative . Nilai binding affinity menunjukkan  keterikatan  antara  ligan  dengan reseptor  dalam  satuan  kkal/mol.  Semakin  kecil  nilai  binding  affinity,  semakin  besar  affinitas antara ligan dengan reseptor.[51,52]

## HASIL
Dari  berbagai  penelitian  diketahui  bahwa  tanaman  Bawang  Dayak  mengandung beberapa  senyawa  flavonoid  dan  naphtoquinone  yang  diduga  terkait  untuk  terapi  kanker serviks. Ada sepuluh senyawa potensial yang termasuk golongan flavonoid dan naphtoquinone dari  tanaman  Bawang  Dayak  ( Eleutherine  palmifolia (L.)  Merr.)  yaitu  isoliquiritigenin,  rutin, quercetin,  kaemferol,  myricetin,  epichatecin  gallate,[44,45]  naphtoquinone  dan  turunannya 1,4-naphthoquinone;[46]  elecanacin;  eleutherin;  erythrolaccin  (lihat  lampiran Tabel  1 ).
Sebagai kontrol positif digunakan resveratrol.
Berdasarkan hasil analisis aktivitas biologis kesepuluh senyawa melalui webserver PASS way2drug,  semua senyawa memiliki  aktivitas terkait regulasi kanker terutama  proses  inhibisi (lihat  lampiran Tabel  2 ).  Aktivitas  biologis  senyawa  1,4-naphthoquinone  antara  lain  adalah antineoplastic ( cervical cancer ), inhibitor helikase E1 ( Human papillomavirus ), protein replikasi E1  (HPV)  antagonist,  dan cancer  associated  disorders  treatment .  Selain  melihat  prediksi aktivitas pada analisis aktivitas biologis, diperoleh pula nilai Probability “to be active” ( Pa ) dan Probability  “to  be  inactive” ( Pi ).  Dari  kesepuluh  senyawa  yang  aktivitasnya  terkait  kanker serviks  memiliki  nilai  Pa  yang  cenderung  kurang  dari  0,5  yang  artinya  tidak  mungkin menunjukkan aktivitas seperti senyawa obat terkait aktivitas yang terprediksi.
Pada  perancangan  kandidat  obat  senyawa  metabolit  sekunder  dipetakan  sifat farmakokinetik,  fisikokimia,  dan  potensi  toksisitasnya  dibandingkan  dengan  resveratrol (kontrol  positif)  dengan  menggunakan  web  server  pkCMS.  Bioavailibilitas  senyawa  dinilai melalui lima aspek di antaranya kemampuan senyawa diabsorbsi, didistribusi, dimetabolisme, dan diekskresikan dari tubuh serta potensi toksisitasnya untuk menilai tingkat keamanannya jika diterapkan sebagai obat.
Ditinjau  dari  kemampuannya  diabsorbsi  oleh  tubuh,  beberapa  bagian  yang  dinilai meliputi potensi sebagai obat oral dalam hal ini kelarutannya dalam air, penyerapan pada usus besar melalui model in vitro mukosa usus besar (Caco-2) dianggap tinggi permeabilitasnya jika Papp > 8 × 10 -6 cm.s -1 , maupun penyerapan usus halus dan potensi pengembangan obat topikal melalui  penyerapan  oleh  kulit.  Berdasarkan  kelarutannya  oleh  air  (LogS)  kelarutan  molekul diukur  dalam  mol.L -1 .  Senyawa  dengan  nilai  kelarutan ≥ 0  berarti  sangat  larut,  bila  kisaran antara 0 hingga −2 termasuk larut, yang berada dalam kisaran −2 hingga −4 sedikit larut dan tidak larut jika ≤ −4.
Ditinjau dari nilai kelarutannya dalam air senyawa epicatechin gallate (-2,911 log mol.L - 1 ), isoliquiritigenin (-3,06 log mol.L -1 ), Quercetin (-2,925 log mol.L -1 ), Kaemferol (-3,04 log mol.L - 1 ),  Myricetin  (-2,915  log  mol.L -1 ),  Rutin  (-2,892  log  mol.L -1 ),  Elecanacin  (-3,143  log  mol.L -1 ), Eleutherin (-3,592 log mol.L -1 ) dan Erythrolaccin (-3,112 log mol.L -1 ) serta kontrol positif (-3,178 log mol.L -1 )  termasuk  senyawa yang sedikit larut; sedangkan  1,4-Naphthoquinone  (-1,884  log mol.L -1 ) termasuk senyawa yang larut air (lihat lampiran Tabel 3. ).
Obat  dapat  diterapkan  secara  oral  dengan  mengacu  nilai  Caco2  (cancer  coli  2) permeability >0,9 log Papp dalam 10-6 cm.s -1 . Selain itu nilai intestinal absorption yang lebih dari  30%  menunjukkan  senyawa  epicatechin  gallate;  isoliquiritigenin;  quercetin;  kaemferol; myricetin;  1,4-naphthoquinone;  elecanacin;  eleutherin  dan  erythrolaccin  maupun  kontrol positif dapat terserap dengan baik pada saluran pencernaan. Hal tersebut tidak berlaku pada senyawa  rutin  yang  memiliki  persentase intestinal  absorption di  bawah  30%  yakni  sebesar 23,45%,  sehingga  dinilai  senyawa  tidak  dapat  cukup  terserap  pada  saluran  pencernaan.  Jika meninjau potensi ketiga senyawa sebagai obat topikal, permeabilitas senyawa terhadap kulit relatif rendah jika memiliki logKp > -2,5.
Mengacu  pada  standar  tersebut  epicatechin  gallate,  isoliquiritigenin,  quercetin, kaemferol,  myricetin,  rutin,  elecanacin,  eleutherin  dan  erythrolaccin  maupun  kontrol  positif dinilai  dapat  diterapkan  secara  topical  karena  nilai skin  permeability senyawa  masih  di  atas standar. Hal tersebut berbeda pada senyawa 1,4-naphthoquinone yang cenderung tidak cukup baik  jika  diterapkan  secara  topikal  disebabkan  oleh  rendahnya  permeabilitas  senyawa terhadap kulit dengan nilai skin permeability (log Kp) sebesar -2,469.
Ditinjau dari kemampuan distribusinya pada tubuh, senyawa akan terkonsentrasi lebih besar pada jaringan dibanding dalam plasma darah ketika nilai volume distribution (VDss) lebih dari  2,81  L.kg -1 (log  VDss  >  0,45)  dan  akan  terkonsentrasi  lebih  besar  pada  plasma  darah dibanding  dalam  jaringan  ketika  nilai volume  distribution (VDss) kurang  dari  0,71  L.kg -1 (log VDss <  -0,15). Berdasarkan parameter tersebut senyawa  epicatechin gallate,  isoliquiritigenin, quercetin,  kaemferol,  myricetin,  rutin  dan  erythrolaccin  lebih  terkonsentrasi  di  jaringan dibanding pada plasma darah. Berdasarkan aplikasinya sebagai obat maka ketujuh senyawa di atas lebih cocok diterapkan sebagai obat topical sedangkan tiga lainnya dan kontrol lebih tepat diterapkan  sebagai  obat  oral.  Senyawa  lainnya  dan  kontrol  positif  lebih  terkonsentrasi  di plasma  darah  dibanding  pada  jaringan.  Pada  parameter  adanya  senyawa  pada  fraksi  tidak terikat  ( fraction  unbound ),  presentase  senyawa  yang  tidak  berikatan  dengan  protein  plasma yakni  epicatechin  gallate  15,8%,  isoliquiritigenin  17%,  quercetin  20,6%,  kaemferol  17,8%, myricetin 23,8%, rutin 18,7%, 1,4-naphthoquinone 42,9%, elecanacin 24,4%, eleutherin 23,9% dan erythrolaccin  22,7%  dan kontrol positif  16,6%  (lihat lampiran Tabel  4. ).  Semakin banyak yang terikat semakin kurang efisien membran sel dapat melintasi maupun berdifusi. Kesepuluh  senyawa  target  juga  ditinjau  permeabilitasnya  melalui blood brain barrier (BBB), dimana dikatakan mudah melalui BBB ketika nilai logBB >  0,3 dan sulit terdistribusi di otak  ketika  logBB  <  -1.  Senyawa  1,4-naphthoquinone  (0,437),  Elecanacin  (0,623),  eleutherin (0,638)  termasuk  senyawa  yang  mudah  menembus  BBB,  sedangkan  epicatechin  gallate  (- 1,847), quercetin (-1,098),  myricetin  (-1,493)  dan rutin  (-1,899)  termasuk  senyawa yang sulit menembus  BBB.  Selain  itu  senyawa  1,4-naphthoquinone  dan  kontrol  positif  dinilai  dapat terpenetrasi  pada  Central  Nervous  System  (CNS)  dengan  nilai  logPS  >  -2,  sedangkan epicatechin gallate, quercetin, myricetin, rutin dan erythrolaccin cenderung tidak terpenetrasi pada CNS karena nilai logPS < -3.
Selain  itu,  juga  diamati  hasil  analisis  kemampuan  senyawa  untuk  dimetabolisme didasarkan pada beberapa kriteria meliputi potensi senyawa termasuk  substrat bagi  CYP2D6 dan  CYP3A4  atau  termasuk  inhibitor  bagi  CYP1A2,  CYP2C19,  CYP2C9,  CYP2D6  dan  CYP3A4. Hasil  prediksi  menunjukkan  epicatechin  gallate;  isoliquiritigenin;  quercetin;  kaemferol; myricetin;  rutin;  1,4-naphthoquinone  dan  erythrolaccin  tidak  termasuk  substrat  dari  CYP2D6 maupun CYP3A4. Sedangkan elecanacin, eleutherin dan kontrol positif masit termasuk substrat bagi CYP3A4 yang merupakan sitokrom yang dapat memetabolisme hampir ~50% obat. 46
Dari kesepuluh senyawa dan kontrol positif epicatechin gallate, rutin dan erythrolaccin bukan  merupakan  inhibitor  untuk  CYP1A2,  tetapai  ketujuh  senyawa  lain  termasuk  kontrol positif  termasuk  sebagai  inhibitor  bagi  CYP1A2.  Senyawa  isoliquiritigenin  dan  kontrol  positif juga  termasuk  sebagai  inhibitor  CYP2C19  sedangkan  kesembilan  senyawa  lain  bukan merupakan inhibitor bagi CYP2C19. Kesepuluh senyawa beserta kontrol positif tidak termasuk sebagai  inhibitor  bagi  CYP2C9,  CYP2D6  dan  CYP3A4.  Pada  proses  metabolisme  obat, bioavailabilitas senyawa akan berkurang ketika berperan sebagai substrat akibat metabolisme senyawa yang relatif lebih polar agar lebih mudah diekskresi. Di lain sisi, suatu senyawa akan meningkatkan  bioavailibilitas  senyawa  lain  dan  menyebabkan  efek  toksisitas  jika  suatu senyawa  berperan  sebagai  inhibitor  yang  menghambat  kerja  sitokrom  P450.  Hal  ini  penting untuk  diketahui karena dengan adanya obat yang bersifat sebagai inhibitor CYP, maka kadar toksisitasnya  dalam  tubuh  akan  meningkat  karena  jumlah  yang  terbebas  dalam  tubuh  lebih banyak.
Berdasarkan  kemudahannya  untuk  diekskresi  penilaian total  clearance  ( laju pembersihan  obat  dalam  tubuh  yang  merupakan  kombinasi  antara hepatic  clearance dan pembersihan  billiary  dengan renal  clearance )  yang  berhubungan  dengan  bioavailibilitas  dan penting  untuk  menentukan  tingkatan  dosis  agar  mencapai  stabilitas  konsentrasi.  Nilai total clearance masing-masing  senyawa  di  antaranya  epicatechin  gallate  -0,169  log  ml.min -1 .kg -1 , isoliquiritigenin 0,087 log ml.min -1 .kg -1 , quercetin 0,407 log ml.min -1 .kg -1 , kaemferol 0,477 log ml.min -1 .kg -1 ,  myricetin  0,422  log  ml.min -1 .kg -1 ,  rutin  -0,369  log  ml.min -1 .kg -1 ,  1,4- naphthoquinone  0,126  log  ml.min -1 .kg -1 ,  elecanacin  0,055  log  ml.min -1 .kg -1 ,  eleutherin  0,319
log ml.min -1 .kg -1 , erythrolaccin 0,288 log ml.min -1 .kg -1 dan kontrol positif 0,076 log ml.min -1 .kg -1 (lihat  lampiran Tabel  5. ).  Artinya  semakin  besar  nilai total  clearance, maka  semakin  mudah diekskresi  sehingga  meminimalisir  adanya  akumulasi  dalam  tubuh.  Selain  itu,  kesepuluh senyawa  maupun  kontrol  positif  tidak  termasuk renal  organic  cation  transporter substrate 2 ( Renal OCT2 substrate), yaitu senyawa  yang  merupakan  substrat  OCT2  dan  umumnya  akan mengalami reuptake .
Uji toksisitas senyawa  Naph dan juga dinilai  berdasarkan beberapa aspek seperti  tes AMES  toxicity  yang  berkaitan  dengan  mutagenisitas  senyawa,  dimana  jika  positif  maka termasuk  senyawa  mutagenik.  Dari  hasil  yang  diperoleh  menunjukkan  kesepuluh  senyawa bukan termasuk senyawa mutagenik, sedangkan kontrol positif termasuk senyawa mutagenik. Standar  maksimal  dosis  yang  dapat  ditoleransi  oleh  tubuh  berdasarkan  keterangan  di web server pkCMS dikatakan rendah jika kurang dari 0,477 log (mg.kg -1 .day -1 ) dan dikatakan tinggi jika lebih dari 0,477 log (mg.kg -1 .day -1 ).
Dari  kesepuluh  senyawa  terpilih  senyawa  quercetin;  kaemferol;  myricetin;  1,4- naphthoquinone; elecanacin; eleutherin dan erythrolaccin memiliki nilai dosis maksimum yang bisa ditolerangsi di atas 0,477 log (mg.kg -1 .day -1 ). Hal  ini menunjukkan bahwa  tujuh senyawa tersebut  dapat  ditoleransi  dengan  dosis  maksimal  yang  tinggi.  Namun,  berbeda  dengan senyawa  epicatechin  gallate,  isoliquiritigenin,  rutin,  dan  kontrol  positif  memiliki  maksimal toleransi dosis yang renda, kurang dari 0,477 log (mg.kg -1 .day -1 ) (lihat lampiran Tabel 6. ). Maksimum  dosis  yang  dapat  ditoleransi  menunjukkan  batas  maksimum  yang  aman dikonsumsi,  digunakan  untuk  menentukan  dosis  awal  yang  diberikan  pada  uji  klinis  fase  I dalam  menentukan  dosis  efektif  dan  dosis  letal  obat.  Senyawa  isoliquiritigenin;  quercetin; kaemferol;  myricetin;  1,4-naphthoquinone;  elecanacin;  eleutherin  dan  erythrolaccin  maupun kontrol positif tidak termasuk sebagai inhibitor bagi potassium channel yang ditunjukkan dari uji hERG I dan II.
Di sisi lain, epicatechin gallate dan rutin termasuk inhibitor hEGR II. Toksisitas senyawa terpilih  (ligan)  pada  hasil  prediksi  dengan  webserver  pkCMS  ditunjukkan  dari  nilai  LD50  dan hepatotoksisitas. Dosis toksik senyawa ditentukan berdasarkan enam kriteria sediaan uji yaitu: termasuk  super  toksik ≤ 5 mg.kg -1 , sangat toksik  5-50  mg, toksik > 50-500 mg, toksik  sedang > 500-2000  mg,  toksik  ringan > 2000-5000  mg  dan  tidak  toksik > 5000 mg. 5 Prediksi  LD50 kesepuluh senyawa termasuk toksik sedang dan kontrol positif.
Selain  itu  perkiraan  nilai Lowest  Observed  Adverse  Effect  Level (LOAEL)  yang merupakan  dosis  terendah  saat  efek  negatif  ataupun  sifat  toksik  teramati.  Nilai  LOAEL kesepuluh senyawa  lebih tinggi dibandingkan nilai LOAEL  kontrol positif  1,533  log  mg.kg  bw - 1 .day -1 ( Tabel 6. ). Kesepuluh senyawa maupun kontrol positif juga tidak toksik bagi hati ketika dilihat dari uji hepatoksisitasnya. Berdasarkan aspek sensitifitasnya pada kulit dari kesepuluh senyawa  dan  kontrol  positif  hanya  1,4-naphthoquinone  termasuk  senyawa  yang  sensitif terhadap kulit. Oleh karena itu, maka 1,4-naphthoquinone tidak cocok jika diterapkan sebagai produk yang diaplikasikan bagi kulit.

## Prediksi  Interaksi  dan  Visualisasi  Senyawa  Metabolit  Sekunder  Tanaman  dengan  Protein Reseptor
Prediksi interaksi antara protein onkogen E6 dan E7 sebagai reseptor HPV tipe 16 dan 18 dengan senyawa  Naph sebagai ligan dilakukan secara molecular docking dan interaksinya dibandingkan  terhadap  Resv  sebagai  kontrol  positif . Validitas  hasil  analisis  interaksi  antara protein  E616,  E618,  E716  dan  E718  dengan  metabolit  sekunder  target  (ligan)  terdapat  pada Tabel  7 (lihat  lampiran) . Kekuatan  interaksi  ditentukan  dari  lebih  rendahnya binding  affinity dari ligan dibandingkan senyawa kontrol. Berdasarkan hasil docking antara reseptor dan ligan semua metabolit sekunder  yang dianalisis memiliki affinitas terhadap protein E6 dan E7 dari HPV  16  dan  18.  Bila  dibandingkan  dengan  kontrol  positif  (Resveratrol)  maka  ikatan  sepuluh kandidat  ini  lebih  rendah  dibandingkan  senyawa  kontrol.  Senyawa  dengan binding  affinity terendah terhadap keempat tipe protein E6 dan E7 adalah rutin dengan E616 (-7,8 kkal.mol -1 )
dan E718 (-6,2 kkal.mol -1 ) serta epicatechin gallate dengan E618 (-7,7 kkal.mol -1 ) dan E716 (-7,1 kkal.mol -1 ).
Visualisasi  interaksi  antara  keempat  senyawa  ligan  ini,  yaitu  rutin  dan  epicatechin gallate dengan protein E6 dapat dilihat pada Gambar 1, sedangkan interaksi dengan protein E7 dapat dilihat pada Gambar 2. Dari keseluruhan interaksi ini, binding affinity yang paling rendah adalah  dengan  protein  E7  tipe  18.  Ditinjau  dari  hasil  prediksi  visualisasi,  ketiga  senyawa maupun  kontrol  positif  dapat  membentuk  ikatan  dengan  asam  amino  yang  terdapat  pada reseptor protein E6 maupun E7.
E616- Resveratrol E616-Rutin E618- Resveratrol E618- Epicatechin Gallate
Gambar 1. Visualisasi interaksi antara protein reseptor E6 tipe 16 dan 18 dengan ligan, rutin dan Epicatechin Gallate, dan ligan ( resveratrol atau resv) sebagai kontrol positif.
E716- Resveratrol E716-Rutin E718- Resveratrol
E718-Rutin
Gambar 2. Visualisasi interaksi antara protein reseptor E7 tipe 16 dan 18 dengan ligan, rutin dan Epicatechin Gallate, dan ligan ( resveratrol atau resv) sebagai kontrol positif.

## BAHASAN
Perancangan agen terapi kanker ini studi in siliko pada penelitian ini didasarkan pada tiga aspek yaitu target penyakit (protein yang berperan dalam kendali proses infeksi), senyawa yang berpotensi memiliki efek terapeutik terhadap kanker serviks dan tanaman yang memiliki kandungan senyawa dengan efek terapeutik terhadap penyakit target (kanker serviks). Potensi metabolit sekunder pada tanaman Bawang Dayak sebagai agen terapi kanker serviks dianalisis berdasarkan  pada  beberapa  karakteristik  yaitu  aktivitas  biologis,  sifat  fisikokimia  dan farmakokinetik dan interaksi antara senyawa metabolit sekunder (ligan) dengan protein target (reseptor).
Eksplorasi  tanaman  endemik  yang  memiliki  kandungan  senyawa  metabolit  sekunder anti  kanker  dilakukan  melalui  studi  literatur  pada  jurnal  baik  dalam  bentuk review maupun penelitian  terkait  potensi  senyawa  metabolit  sekunder  tanaman  sebagai  obat  untuk  kanker serviks. Berdasarkan rangkuman dari beberapa jurnal yang menyebutkan senyawa metabolit sekunder  tanaman  yang  dapat  mengatasi  kanker  serviks  diperoleh  tujuh  belas  tanaman dengan  kandungan  senyawa  spesifik  untuk  mengatasi  kanker  serviks  dari  masing-masing tanaman.  Dari  tanaman  tersebut  dipetakan  senyawa  yang  menyebutkan  golongan  flavonoid adalah  sebagian  besar  yang  berperan  dalam  mengatasi  kanker.  Beberapa  penelitian  terkait kanker payudara juga menyebutkan senyawa naphtoquinone  yang ditemukan pada tanaman Bawang  Dayak  juga  memiliki  efek  serupa  [44,51].  Bawang  Dayak  merupakan  salah  satu tanaman  yang  dinilai  potensial  yang  telah  banyak  digunakan  untuk  obat  tradisional  di Indonesia.
Berdasarkan  beberapa  penelitian  terdahulu  terkait  perancangan  agen  terapi  untuk mengatasi kanker serviks telah menarget beberapa gen seperti BRCA1, ESR1, PCNA, and FGFR2 [52].  Masing-masing  diketahui  memiliki  peran  pada  perkembangan  kanker  serviks.  Selain  itu faktor  virulensi  dari  HPV  juga  dinilai  penting  dalam  proses  regulasi  perkembangan  kanker serviks. E6 dan E7 merupakan dua protein utama yang memegang peran pada proliferasi sel, apoptosis,  dan  penuaan  pada  sel  epitel  yang  terinfeksi  HPV.  Penargetan  protein  E6  dan  E7 memungkinkan  penghambatan  perkembangan  kanker  serviks  [11,53].  Pengembangan antibody  monoclonal  telah  dilakukan  untuk  menginhibisi  protein  E6  dan  E7  sebagai onkoprotein [8].

## SIMPULAN
Bawang  Dayak  memiliki  enam  senyawa  golongan  flavonoid  dan  dan  empat  senyawa naphtoquinone  yang  diduga  berpotensi  sebagai  anti kanker  serviks.  Analisis  sifat  fisikokimia, farmakokinetik  dan  potensi  toksisitas  bagi  tubuh  menunjukkan  bahwa  semua  senyawa teridentifikasi  mampu  diabsorbsi,  didistribusi,  dimetabolisme  dan  diekskresi  dari  tubuh  dan tidak toksik. Senyawa ephicatecin gallate dan rutin Bawang Dayak berpotensi sebagai kandidat penghambat protein E6 dan E7 dari HPV 16 dan HPV18.
Pemanfaatan metabolit sekunder untuk terapi antikanker serviks menarik untuk diteliti lebih  lanjut  secara in  vitro dan in  vivo ,  khususnya  epichatecin  gallate  dan  rutin.  Epichatecin gallate  diprediksi  potensial  untuk  obat  oral  maupun  topikal  sedangkan  senyawa  rutin berpotensi sebagai obat oral namun tidak cukup baik  secara topikal berdarakan karakteristik farmakokinetik dan fisikokimianya.

## PUSTAKA ACUAN
1.   World Health Organization (WHO). The elimination of cancer [Internet]. Cancer Indonesia
2020 country profile. 2020. Available from: https://www.who.int/publications/m/item/cancer-idn-2020 2.   Global Cancer Observatory [Internet]. 2020. Available from:
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/360-indonesia-fact-sheets.pdf
3.   ICO.  Human  Papillomavirus  and  Related  Diseases  Report.  2023;(Maret).  Available  from: www.hpvcentre.com
4.   Pal  A,  Kundu  R.  Human  Papillomavirus  E6  and  E7 :  The  Cervical  Cancer  Hallmarks  and Targets for Therapy. 2020;10(January). Available from:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.03116/full
5.   Kotadiya R, Johnson A, Georrge J j. Natural products as inhibitors of E6 and E7 protein of Human  papilomavirus  (HPV):  an in  silico approach.  2020;(January).  Available  from: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3574478
6.   Vats  A,  Trejo-cerro  O,  Thomas  M,  Banks  L.  Human  papillomavirus  E6  and  E7 :  What remains ? Tumour Virus Res [Internet]. 2021;11:200213. Available from: https://doi.org/10.1016/j.tvr.2021.200213
7.   Wang Y, Lu J, Liang Y. Suppressive  Effects of EGCG on Cervical Cancer.  2018;23(9):2334. Available from: https://www.mdpi.com/1420-3049/23/9/2334.
8.   Jiang  Z,  Albanese  J,  Kesterson  J,  Warrick  J,  Karabakhtsian  R,  Dadachova  E,  et  al. Monoclonal  Antibodies  Against  Human  Papillomavirus  E6  and  E7  Oncoproteins  Inhibit Tumor  Growth  in  Experimental  Cervical  Cancer.  Transl  Oncol.  2019;12(10):1289–95.
Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193652331930018X?via%3Dihub. 9.   Liontos  M,  Kyriazoglou  A,  Dimitriadis  I,  Dimopoulos  MA,  Bamias  A.  Systemic  therapy  in cervical  cancer:  30  years  in  review.  Crit  Rev  Oncol  Hematol  [Internet].
2019;137(December 2018):9–17. Available from: https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2019.02.009 10.   Liu  L,  Wang  M,  Li  X,  Yin  S,  Wang  B.  An  Overview  of  Novel  Agents  for  Cervical  Cancer Treatment by Inducing Apoptosis:  Emerging Drugs Ongoing Clinical Trials and Preclinical Studies. Front Med. 2021;8(July):1–11. Available from:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.682366/full.
11.   Almeida  AM,  Queiroz  JA,  Sousa  F,  Sousa  Â.  Cervical  cancer  and  HPV  infection:  ongoing therapeutic  research  to  counteract  the  action  of  E6  and  E7  oncoproteins.  Drug  Discov Today. 2019;24(10):2044–57.
12.   Zhou  SG,  Wu  DF,  Yao  H,  Zhang  WY,  Tian  FJ,  Chen  G,  et  al.  REBACIN®  inhibits  E6/E7 oncogenes  in  clearance  of  human  papillomavirus  infection.  Front  Oncol. 2022;12(December):1–10.
Available from: https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.1047222/full 13.   Bhandari J, Muhammad B, Thapa P, Shrestha BG. anti-oxidant , and anti-cancer properties of Allium wallichii . 2017;1–9. Available from:
https://bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12906-017- 1622-6
14.   Zhang L, Lv R, Qu X, Chen X, Lu H, Wang Y. Aloesin Suppresses Cell Growth and Metastasis in  Ovarian  Cancer  SKOV3  Cells  through  the  Inhibition  of  the  MAPK  Signaling  Pathway. 2017;2017. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28702312/
15.   Gao Y, He C, Ran R, Zhang D, Li D, Xiao PG, et al. The resveratrol oligomers, cis- and trans- gnetin H, from Paeonia suffruticosa seeds inhibit the growth of several human cancer cell lines.
J Ethnopharmacol [Internet].
2015;169:24–33. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2015.03.074
16.   Deng  LJ,  Lei  YH,  Chiu  TF,  Qi  M,  Gan  H,  Zhang  G,  et  al.  The  Anticancer  Effects  of Paeoniflorin  and  Its  Underlying  Mechanisms.  Nat  Prod  Commun.  2019;14(9):1–8. Available from: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1934578X19876409 17.   Bhatia  A,  Mishra  T,  Khullar  M.  Anticancer  potential  of  aqueous  ethanol  seed  extract  of Ziziphus  mauritiana  against  cancer  cell  lines  and  Ehrlich  ascites  carcinoma.  Evidence- based Complement Altern Med. 2011;2011. Available from:
https://www.hindawi.com/journals/ecam/2011/765029/
18.   Beg  MA,  Teotia  UVS,  Farooq  S. In vitro antibacterial and  anticancer  activity  of  Ziziphus. 2016;4(5):230–3.  Available  from:  https://www.semanticscholar.org/paper/In-vitro- antibacterial-and-anticancer-activity-of-Beg-
Teotia/6cbcf9f482666e72008e8e75fc7a316f154c4c4b
19.   Muhartono,  Sukohar  A,  Sutyarso,  Kanedi  M.  Anti-proliferative  and  apoptotic  effects  of mucoxin (acetogenin) in T47D breast cancer cells. Biomed Pharmacol J. 2016;9(2):491–8. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27222827/
20.   Muslimah  NH,  Wijayanti  RN,  Putriarti  D,  ...  Prediksi  Interaksi  Senyawa  Aktif  Bidara ( Ziziphus mauritiana ) Sebagai Antikanker Terhadap Protein HER2. STIGMA J … [Internet].
2022;15(April):1–9. Available from: https://jurnal.unipasby.ac.id/index.php/stigma/article/view/4524%0Ahttps://jurnal.unipa sby.ac.id/index.php/stigma/article/download/4524/3825
21.   Lee I, Choi BY. Withaferin-A — A Natural Anticancer Agent with Pleitropic Mechanisms of Action. 2016; 17 (3):290. Available from: https://www.mdpi.com/1422-0067/17/3/290
22.   Palliyaguru DL, Singh S V., Kensler TW. Withania somnifera: From prevention to treatment of cancer. Mol Nutr Food Res. 2016;60(6):1342–53. Available from:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mnfr.201500756
23.   Munagala  R,  Kausar  H,  Munjal  C,  Gupta  RC.  Withaferin  a  induces  p53-dependent apoptosis by repression of HPV oncogenes and upregulation of tumor suppressor proteins in  human  cervical  cancer  cells.  Carcinogenesis.  2011;32(11):1697–705.  Available  from: https://academic.oup.com/carcin/article/32/11/1697/2463698?login=false
24.   Rastogi N, Duggal S, Singh SK, Porwal K. Proteasome inhibition mediates p53 reactivation and anti- cancer activity of 6-Gingerol in cervical cancer cells. 2015;6(41). Available from: https://www.oncotarget.com/article/6383/text/
25.   Ankola  A  V,  Kumar  V,  Thakur  S,  Singhal  R,  Smitha  T,  Sankeshwari  R.  Anticancer  and antiproliferative  efficacy  of  a  standardized  extract  of  Vaccinium  macrocarpon  on  the highly  differentiating  oral  cancer  KB  cell  line  athwart  the  cytotoxicity  evaluation  of  the same  on  the  normal  fibroblast  L929  cell  line.  2020;  24(2):258–65.  Available  from: https://journals.lww.com/jpat/Fulltext/2020/24020/Anticancer_and_antiproliferative_eff icacy_of_a.16.aspx
26.   Taher ZM, Agouillal F, Lim JR, Marof AQ, Dailin DJ, Razif ENM, et al. Anticancer Molecules from Catharanthus roseus . 2019;30(3):147–56. Available from:
https://indonesianjpharm.farmasi.ugm.ac.id/index.php/3/article/view/1467
27.   Ke Y, Saleh M, Aboody A, Alturaiki W, Alsagaby SA, Alfaiz FA, et al. Photosynthesized gold nanoparticles  from Catharanthus roseus induces  caspase-mediated  apoptosis  in  cervical cancer  cells  (  HeLa  )  caspase-mediated  apoptosis  in  cervical  cancer  cells  (  HeLa  ).  Artif Cells,  Nanomedicine,  Biotechnol  [Internet].  2019;41(1):1938–46.  Available  from: https://doi.org/10.1080/21691401.2019.1614017
28.   Abdulridha MK, Al-Marzoqi AH, Al-awsi GRL, Mubarak SMH, Heidarifard M, Ghasemian A. Anticancer  Effects of Herbal Medicine  Compounds and Novel Formulations: a Literature Review. J
Gastrointest Cancer. 2020;51(3):765–73. Available from:
https://link.springer.com/article/10.1007/s12029-020-00385-0
29.   Gore  GG,  Satish  S,  Ganpule  A,  Srivastava  S. Garlic  ( Allium sativum )  exhibits  anticancer
and anticancer stem cell activity on Breast , Prostate , Colon , Hepatic and Cervical cancer cell lines. 2021;9(1):93–9. Available from: https://www.florajournal.com/search/?q=Garlic+%28Allium+sativum%29+exhibits+antica ncer+and+anticancer+stem+cell+activity+on+Breast%2C+Prostate%2C+Colon%2C+Hepatic +and+Cervical+cancer+cell+lines 30.   Padmaharish V, Lakshmi T. Anticancer activities of medicinal plants –An update. J Pharm Sci Res. 2017;9(4):432–40. Available from: https://www.jpsr.pharmainfo.in/issue.php?page=92# 31.   Filippini  T,  Malavolti  M,  Borrelli  F,  Aa  I,  Sj  F,  Horneber  M,  et  al.  Green  tea  ( Camellia sinensis )  for the  prevention of  cancer ( Review ). 2020;  3(3):CD005004. Available  from: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD005004.pub3/full
32.   Jahani  S,  Heidari  Z.  Comparison  of  Anticancer  Effects  of  Hydroalcoholic  Extracts  of Camellia  sinensis  and Lepidium sativum L  on  HeLa  Cell  Line.  2020;13(11).  :e98913. Available from: https://brieflands.com/articles/ijcm-98913.html
33.   Lanza A, Tava A, Catalano M, Ragona L, Singuaroli I, Robustelli Della Cuna FS, et al. Effects of  the  Medicago  scutellata  Trypsin  Inhibitor  (MsTI)  on  Cisplatin-induced  Cytotoxicity  in Human  Breast  and  Cervical  Cancer  Cells.  Anticancer  Res.  2004;24(1):227–33.  Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15015601/.
34.   Nuraini,  Ilyas  A,  Iin  N.  Identifikasi  dan  karakterisasi  senyawa  bioaktif  antikanker  dari ekstrak etanol kulit batang kayu bitti ( Vitex cofassus ). Al Kim. 2015;15–27. Available from: https://journal.uin-alauddin.ac.id/index.php/al-kimia/article/view/1668
35.   Nigam M, Saklani S, Plygun S, Mishra AP. Antineoplastic potential of the vitex species: An overview. Bol Latinoam y del Caribe Plantas Med y Aromat. 2018;17(5):492–502. Available from:
https://core.ac.uk/display/162596412?utm_source=pdf&utm_medium=banner&utm_ca mpaign=pdf-decoration-v1
36.   Hussain  MN,  Alzubaidy  MWM.  DNA  damage  assessment  of  Hela  cancer  cell  line  by biosynthetic  zinc  oxide  nanoparticles.  Int  J  Health  Sci  (Qassim).  2022;6(June):11808–16. Available from: https://sciencescholar.us/journal/index.php/ijhs/article/view/8926
37.   Mahata S, Maru S, Shukla S, Pandey A, Mugesh G, Das BC, et al. Anticancer property of Bryophyllum pinnata (Lam.) Oken. leaf on human cervical cancer cells. BMC Complement Altern Med [Internet]. 2012;12(1):15. Available from:
http://www.biomedcentral.com/1472-6882/12/15
38.   Yu HC, Chen LJ, Cheng KC, Li YX, Yeh CH, Cheng JT. Silymarin inhibits cervical cancer cell through an increase of phosphatase and tensin homolog. Phyther Res. 2012;26(5):709–15. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ptr.3618
39.   Koushki M, Farrokhi Yekta R, Amiri-Dashatan N. Critical review of therapeutic potential of silymarin  in  cancer:  A  bioactive  polyphenolic  flavonoid.  J  Funct  Foods  [Internet]. 2023;104(January):105502. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jff.2023.105502
40.   Sintha Eliestya Purwandari. Ragam Olahan Bawang Dayak [Internet]. 2018 [cited 2023 Jun 21]. Available  from: https://repository.pertanian.go.id/items/67065706-08ad-4702-9397- f771a17b9ec5
41.   Yudistira.  Jamu  Bawang  Dayak,  Kaya  akan  Manfaat  -  MULTIMEDIA  CENTER  PROVINSI KALIMANTAN  TENGAH  [Internet].  2019  [cited  2023  Jun  21].  Available  from: https://mmc.kalteng.go.id/berita/read/5257/jamu-bawang-dayak-kaya-akan-manfaat
42.   Ririn  Puspadewi,  Putranti  Adirestuti  RM.  Khasiat  Umbi  Bawang  Dayak  ( Eleutherine palmifolia (L.)  Merr.)  Sebagai  Herbal  Antimikroba  Kulit.  J  Bioteknol  Biosains  Indones. 2013;1(1):31–7.  Available  from: https://www.semanticscholar.org/paper/KHASIAT-UMBI- BAWANG-DAYAK-%28Eleutherine-palmifolia-Puspadewi- Adirestuti/07c1f89c0e7f396e85da653cf6d560dbe4f84e93?p2df
43.   Lestari D, Kartika R, Marliana E. Antioxidant and anticancer activity of Eleutherine bulbosa (Mill.)  Urb  on  leukemia  cells  L1210.  J  Phys  Conf  Ser.  2019;1277(1).  Available  from: https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1742-6596/1277/1/012022.
44.   Muti’ah R, Listiyana A, Nafisa BB, Suryadinata A. Kajian Efek Ekstrak Umbi Bawang Dayak ( Eleutherine palmifolia (L.)  Merr)  sebagai  Antikanker.  J  Islam  Pharm.  2020;5(2):14–25.
Available from: http://ejournal.uin-malang.ac.id/index.php/jip/article/view/9778#
45.   Anam S, Khumaidi A, Yuyun Y. Original article Standardization of Eleutherine bulbosa Urb . Bulbs Extract from Lampo , Donggala , Central Sulawesi. 2023;12(1):29–34. Available from: https://bestjournal.untad.ac.id/index.php/ejurnalfmipa/article/view/16146.
46.   Annisa  R,  Hendradi  E,  Yuwono  M.  Analysis  of  1,4  naphthoquinone  in  the  Indonesian medical plant from extract Eleutherine palmifolia (L.) Merr by UHPLC. IOP Conf Ser Earth Environ Sci. 2020;456(1). Available from: https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1755- 1315/456/1/012020.
47.   Kamarudin  AA,  Sayuti  NH,  Saad  N,  Razak  NAA,  Esa  NM.  Eleutherine  bulbosa  (Mill.)  urb. bulb: Review of the pharmacological activities and its prospects for application. Int J Mol Sci. 2021;22(13). Available from: https://www.mdpi.com/1422-0067/22/13/6747
48.   Listyani TA, Herowati R. Analisis Docking Molekuler Senyawa Derivat Phthalimide sebagai Inhibitor  Non-Nukleosida  HIV-1  Reverse  Transcriptase.  J  Farm  Indones.  2018;15(2):123– 34. Available from: https://link.springer.com/protocol/10.1007/978-1-4939-2269-7_19
49.   Zhou XY, Hu XX, Wang CC, Lu XR, Chen Z, Liu Q, et al. Enzymatic activities of CYP3A4 allelic variants  on  quinine  3-hydroxylation in  vitro .  Front  Pharmacol.  2019;10(MAY).  Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcc.20084
50.   BPOM RI. Peraturan Badan Pengawas Obat Dan Makanan Tentang Pedoman Uji Toksisitas Praklinik  Secara in  vivo .  J  Chem  Inf  Model  [Internet].  2020;53(9):21–5.  Available  from: http://www.elsevier.com/locate/scp
51.   Fitri Y, Suwarso E. Effects of inhibition cell cycle  and apoptosis of sabrang onion extract ( Eleutherine bulbosa (Mill.) Urb.) on breast cancer cells. Int J PharmTech Res CODEN IJPRIF ISSN.  2014;6(4):1392–6.  Available  from:  https://discover.3ds.com/discovery-studio- visualizer-download.
52.   Kori M, Arga KY. Potential biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer: Insights from the meta-analysis of transcriptomics data within network biomedicine perspective.
PLoS One. 2018;13(7):1–27. Available from:
http://www.adrianomartinelli.it/Fondamenti/Tutorial_0.pdf
53.   Tan S, G.E. de Vries E, G.J. van der Zee A, de Jong S. Anticancer Drugs Aimed at E6 and E7 Activity  in  HPV-Positive  Cervical  Cancer.  Curr  Cancer  Drug  Targets.  2012;12(2):170–84. Available from: https://digitallibrary.ump.ac.id/520/

## LAMPIRAN Tabel 1
Struktur 3D Senyawa Metabolit Sekunder dari Tanaman Bawang Dayak dan Protein Target (E6 dan E7)
Senyawa/Reseptor (Pubchem ID) Channonical SMILES atau Rumus Molekul Struktur 3D Resveratrol (3,4',5-Trihydroxystilbene) (445154) C1=CC(=CC=C1C=CC2=CC(=CC(=C2)O)O)O Epicatechin Gallate (Flavonoid) (107905) C1C(C(OC2=CC(=CC(=C21)O)O)C3=CC(=C(C=C3)O)O )OC(=O)C4=CC(=C(C(=C4)O)O)O Isoliquiritigenin (Flavonoid) (638278) C1=CC(=CC=C1C=CC(=O)C2=C(C=C(C=C2)O)O)O Quercetin (Flavonoid) (5280343) C1=CC(=C(C=C1C2=C(C(=O)C3=C(C=C(C=C3O2)O)O) O)O)O Kaemferol (Flavonoid) (5280863) C1=CC(=CC=C1C2=C(C(=O)C3=C(C=C(C=C3O2)O)O) O)O
Myricetin (Flavonoid) (5281672) C1=C(C=C(C(=C1O)O)O)C2=C(C(=O)C3=C(C=C(C=C3 O2)O)O)O Rutin (Flavonoid) (5280805) CC1C(C(C(C(O1)OCC2C(C(C(C(O2)OC3=C(OC4=CC(= CC(=C4C3=O)O)O)C5=CC(=C(C=C5)O)O)O)O)O)O)O) O 1,4-Naphthoquinone (8530) C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 Elecanacin (Naphthoquinone) (5491405) CC1CC23C(CC2O1)C(=O)C4=C(C3=O)C=CC=C4OC Eleutherin (Naphthoquinone) (10166) CC1CC2=C(C(O1)C)C(=O)C3=C(C2=O)C=CC=C3OC Erythrolaccin (1,2,5,7- Tetrahydroxy-4-Methyl- 9,10-Anthracenedione) (Naphthoquinone) (9817337) CC1=CC(=C(C2=C1C(=O)C3=C(C2=O)C=C(C=C3O)O) O)O Protein (Nomer akses) Urutan asam amino Struktur 3D
E6 HPV TIPE 16 (NP_041325.1) MHQKRTAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHDIILECVY CKQQLLRREVYDFAFRDLCIVYRDGNPYAVCDKCLKFYS KISEYRHYCYSLYGTTLEQQYNKPLCDLLIRCINCQKPLCP EEKQRHLDKKQRFHNIRGRWTGRCMSCCRSSRTRRET
QL
E6 HPV TIPE 18 (NP_040310.1) MARFEDPTRRPYKLPDLCTELNTSLQDIEITCVYCKTVLE LTEVFEFAFKDLFVVYRDSIPHAACHKCIDFYSRIRELRHY SDSVYGDTLEKLTNTGLYNLLIRCLRCQKPLNPAEKLRHL NEKRRFHNIAGHYRGQCHSCCNRARQERLQRRRETQV E7 HPV TIPE 16 (NP_041326.1) MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEEDEI DGPAGQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDI RTLEDLLMGTLGIVCPICSQKP E7 HPV TIPE 18 (NP_040311.1) MHGPKATLQDIVLHLEPQNEIPVDLLCHEQLSDSEEEND EIDGVNHQHLPARRAEPQRHTMLCMCCKCEARIELVVE SSADDLRAFQQLFLNTLSFVCPWCASQQ

## Tabel 2
Hasil Prediksi Aktivitas Biologis Senyawa Target dan Kontrol Positif
Senyawa Aktivitas Resveratrol Antineoplastic (breast cancer) Pi (0,022) Pa (0,469), Prostate cancer treatment Pi (0,026)  Pa  (0,375),  Antineoplastic  (small  cell  lung  cancer)  Pi  (0,012)  Pa  (0,356), Cancer associated disorders treatment Pi (0,036) Pa (0,355), Antineoplastic (non- small  cell  lung  cancer)  Pi  (0,023)  Pa  (0,303),  Antineoplastic  (solid  tumors)  Pi (0,068)  Pa  (0,332),  Antineoplastic  (lung  cancer)  Pi  (0,039)  Pa  (0,303), Antineoplastic (brain cancer) Pi (0,036) Pa (0,279), Antineoplastic (bone cancer) Pi  (0,022)  Pa  (0,261),  Antineoplastic  (cervical  cancer)  Pi  (0,025)  Pa  (0,261),
Antineoplastic  (colorectal  cancer)  Pi  (0,041)  Pa  (0,276),  Antineoplastic (pancreatic cancer) Pi (0,064) Pa (0,293), Antineoplastic (colon cancer) Pi (0,040) Pa  (0,263),  Antineoplastic  (gastric  cancer)  Pi  (0,017)  Pa  (0,225),  Antineoplastic (non-Hodgkin's lymphoma) Pi (0,151) Pa (0,357), Breast cancer-resistant protein inhibitor  Pi  (0,004)  Pa  (0,209),  Antineoplastic  (bladder  cancer)  Pi  (0,025)  Pa (0,225), Antineoplastic (liver cancer) Pi (0,049) Pa (0,239), Antineoplastic (uterine cancer) Pi (0,013) Pa (0,187), Cancer procoagulant inhibitor Pi (0,047) Pa (0,164), Antineoplastic  (renal  cancer)  Pi  (0,119)  Pa  (0,148),  Antineoplastic  (endocrine cancer) Pi (0,126) Pa (0,154), Antineoplastic (ovarian cancer) Pi (0,104) Pa (0,106) Epicatechin Gallate Antineoplastic (breast cancer) Pi (0,016) Pa (0,528), Prostate cancer treatment Pi (0,017)  Pa  (0,435),  Antineoplastic  (lung  cancer)  Pi  (0,040)  Pa  (0,296), Antineoplastic  (ovarian  cancer)  Pi  (0,025)  Pa  (0,255),  Antineoplastic  (small  cell lung cancer) Pi (0,053) Pa (0,273),  Antineoplastic (pancreatic  cancer) Pi (0,075) Pa  (0,280),  Antineoplastic  (uterine  cancer)  Pi  (0,009)  Pa  (0,208),  Antineoplastic (renal  cancer)  Pi  (0,046)  Pa  (0,193),  Cancer  associated  disorders  treatment  Pi (0,136)  Pa  (0,274),  Antineoplastic  (thyroid  cancer)  Pi  (0,082)  Pa  (0,166), Antineoplastic (non-small  cell  lung cancer) Pi (0,182) Pa  (0,103),  Antineoplastic (colorectal cancer) Pi (0,156) Pa (0,086), Antineoplastic (colon cancer) Pi (0,149) Pa  (0,081),  Breast  cancer-resistant  protein  inhibitor  Pi  (0,071)  Pa  (0,050), Antineoplastic  (bone  cancer)  Pi  (0,193)  Pa  (0,180),  Antineoplastic  (cervical cancer) Pi (0,094) Pa (0,103), Isoliquiritigenin Antineoplastic (cervical cancer) Pi (0,351) Pa (0,013) Quercetin Antineoplastic (cervical cancer) Pi (0,336) Pa (0,014) Kaemferol Antineoplastic (cervical cancer) Pi (0,341) Pa (0,014) Myricetin Antineoplastic (cervical cancer) Pi (0,351) Pa (0,013) Rutin Antineoplastic (cervical cancer) Pi (0,271) Pa (0,023)
1,4-Naphthoquinone Cancer  associated  disorders  treatment  Pi  (0,036)  Pa  (0,356),  Sickle-cell  anemia treatment  Pi  (0,009)  Pa  (0,329),  Antineoplastic  (cervical  cancer)  Pi  (0,039)  Pa (0,204),  Helicase  E1  (Human  papillomavirus)  inhibitor  Pi  (0,005)  Pa  (0,031), Replication  protein  E1  (HPV)  antagonist  Pi  (0,003)  Pa  (0,008),  Cancer procoagulant inhibitor Pi (0,030) Pa (0,202) Elecanacin Antineoplastic (cervical cancer) Pi (0,219) Pa (0,035) Eleutherin Antineoplastic (cervical cancer) Pi (0,243) Pa (0,029) Erythrolaccin Antineoplastic (cervical cancer) Pi (0,233) Pa (0,031) Tabel 3 Hasil Analisis Absorbsi Senyawa Metabolit Sekunder di Tubuh PubChem CID Ligan Absorbsi MW Water Solubility ( log mol.L -1 ) Caco2 Permeability (log Papp dalam 10 -6 cm -
1 .s -1 ) Intestinal Absorption Skin Permeability ( log Kp) 445154 Resveratrol (Kontrol Positif) 228,247 -3,178 1,17 90,935% -2,737 107905 Epicatechin Gallate 442,376 -2,911 -1,264 62,096% -2,735 638278 Isoliquiritigenin 256,257 -3,06 0,955 91,096% -2,752 5280343 Quercetin 302,238 -2,925 -0,229 77,207% -2,735 5280863 Kaemferol 286,239 -3,04 0,032 74,29% -2,735 5281672 Myricetin 318,237 -2,915 0,095 65,93% -2,735 5280805 Rutin 610,521 -2,892 -0,949 23,446% -2,735 8530 1,4-Naphthoquinone 158,156 -1,884 1,417 97,602% -2,469 5491405 Elecanacin 272,3 -3,143 1,28 100% -2,956 10166 Eleutherin 272,3 -3,592 1,311 99,597% -2,887 9817337 Erythrolaccin 286,239 -3,112 -0,307 62,214% -2,735 Keterangan: MW = Molecular Weight

## Tabel 4
Kemampuan Distribusi dan Ekskresi Ligan di Tubuh
Pub Chem CID Ligan Distribusi Ekskresi Volume Distribution (log L. kg -1 ) Fraction Unbound (Fu) BBB Permeability (log BB) CNS Permeability ( log PS) Total Clearance (log mL. min - 1 . kg -1 ) Renal OCT2 Substrate 445154 Resveratrol (Kontrol Positif) 0,296 0,166 -0,048 -2,067 0,076 Tidak 107905 Epicatechin Gallate 0,664 0,158 -1,847 -3,743 -0,169 Tidak 638278 Isoliquiritigenin 0,485 0,17 -0,717 -2,205 0,087 Tidak 5280343  Quercetin 1,559 0,206 -1,098 -3,065 0,407 Tidak 5280863  Kaemferol 1,274 0,178 -0,939 -2,228 0,477 Tidak
5281672  Myricetin 1,317 0,238 -1,493 -3,709 0,422 Tidak 5280805  Rutin 1,663 0,187 -1,899 -5,178 -0,369 Tidak 8530 1,4- naphthoquinone 0,016 0,429 0,437 -2,065 0,126 Tidak Tabel 5 Analisis Metabolisme Senyawa Metabolit Sekunder (Ligan) PubChem CID Ligan Metabolisme Substrat Inhibitor CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4 445154 Resveratrol (Kontrol Positif) Tidak Ya Ya Ya Tidak Tidak Tidak 107905 Epicatechin Gallate Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak 638278 Isoliquiritigenin Tidak Tidak Ya Ya Tidak Tidak Tidak 5280343 Quercetin Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 5280863 Kaemferol Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 5281672 Myricetin Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 5280805 Rutin Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak 8530 1,4-Naphthoquinone Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 5491405 Elecanacin Tidak Ya Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 10166 Eleutherin Tidak Ya Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 9817337 Erythrolaccin Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak

## Tabel 6
Hasil Analisis Toksisitas Senyawa Metabolit Sekunder (Ligan)
Pub Chem CID Ligan AMES toxicity Max. Tolerated dose (log mg.kg - 1 .day -1 ) hEGR I inhibitor hEGR II inhibitor LD50 ( mol.kg - 1 ) LOAEL ( log mg.kg_bw - 1 .day -1 ) Hepat oksisit as Sensit if terha dap kulit 445154 Resveratrol (Kontrol Positif) Ya 0,331 Tidak Tidak 2,529 1,533 Tidak Tidak 107905 Epicatechin Gallate Tidak 0,449 Tidak Ya 2,558 2,777 Tidak Tidak 638278  Isoliquiritigenin  Tidak 0,118 Tidak Tidak 2,427 2,049 Tidak Tidak 5280343  Quercetin Tidak 0,499 Tidak Tidak 2,471 2,612 Tidak Tidak 5280863  Kaemferol Tidak 0,531 Tidak Tidak 2,449 2,505 Tidak Tidak 5281672  Myricetin Tidak 0,51 Tidak Tidak 2,497 2,718 Tidak Tidak 5280805  Rutin Tidak 0,452 Tidak Ya 2,491 3,673 Tidak Tidak 8530 1,4-Naphtho quinone Tidak 0,918 Tidak Tidak 1,664 2,561 Tidak Ya 5491405  Elecanacin Tidak 0,725 Tidak Tidak 1,977 1,756 Tidak Tidak 10166 Eleutherin Tidak 0,971 Tidak Tidak 1,916 1,868 Tidak Tidak 9817337  Erythrolaccin Tidak 0,553 Tidak Tidak 2,362 2,563 Tidak Tidak

## Tabel 7
Hasil  Molecular  Docking  antara  Protein  Onkogen  E6  dan  E7  HPV  terhadap  Sepuluh  Kandidat  Metabolit  Sekunder Bawang Dayak
PubChem CID Ligan Binding affinity of The Receptor E616 E618 E716 E718 445154 Resveratrol (Kontrol Positif) -5,7 -6,1 -5,8 -5,5 107905 Epicatechin Gallate -7,7 -7,6 -7,1 -6 638278 Isoliquiritigenin -6,9 -6,7 -6,7 -5,8 5280343 Quercetin -6,5 -6,8 -6,7 -6 5280863 Kaemferol -6,2 -6,5 -6,4 -5,6 5281672 Myricetin -6,4 -7,3 -6,7 -6 5280805 Rutin -7,8 -8,4 -6,5 -6,2 8530 1,4-Naphthoquinone -5,6 -5,8 -5,5 -5,4 5491405 Elecanacin -6,9 -7,4 -6,2 -5,6 10166 Eleutherin -6,7 -6,6 -6,8 -5,5 9817337 Erythrolaccin -6,3 -7,3 -6,5 -5,3