## Potensi Senyawa Flavonoid sebagai Pengobatan Luka
Safira Qamarani, Ratih Aryani*
Prodi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Islam Bandung, Indonesia

## A R T I C L E   I N F O
Article history : Received  : 11/12/2023 Revised : 14/12/2023 Published  : 23/12/2023
Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Volume : 3
No. : 2
Halaman  : 69-74 Terbitan  : Desember 2023

## A B S T R A K
Luka  ialah  keadaan  dimana  jaringan  biologis  mengalami  kerusakan  sehingga dapat menimbulkan efek berupa pendarahan, kerusakan seluler maupun anatomis pada fungsi jaringan serta dapat menimbulkan kontaminasi bakteri. Luka pada tubuh dapat diatasi dengan obat sintesis atau bahan alam. Bahan alam yang bisa digunakan yaitu bahan dengan kandungan senyawa flavonoid yang merupakan salah satu metabolit tumbuhan. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui potensi flavonoid sebagai pengobatan luka. Penelitian ini dilaksanakan dengan menggunakan  metode Systematic  Literature  Review .  Hasil  penelitian menujukkan bahwa senyawa flavonoid dapat digunakan sebagai obat luka karena adanya  aktivitas  antioksidan,  antibakteri  dan  imunostimulator.  Flavonoid berperan  langsung  dalam  jalur  pensinyalan  Wnt/ 𝛽 -catenin,  TFG- 𝛽 ,  JNK, Nrf2/ARE dan Nf-Kb yang mempengaruhi penyembuhan luka.
Kata Kunci: Luka; Flavonoid; Obat luka.

## A B S T R A C T
Wound is a condition where biological tissue is damaged so that it can cause effects in the form of bleeding, cellular and anatomical damage to tissue function and can cause bacterial contamination. Somebody can treat wounds on the body with synthetic drugs and natural ingredients. Natural materials that can be used contain flavonoid compounds, one of plant’s secondary metabolites. This study aimed was to determine the potential of flavonoid compounds as a wound treatment. This research was conducted using the Systematic Literature Review method. The results showed that flavonoid compounds can be used as wound medicine due to their antioxidant, antibacterial and immunostimulatory activities. Flavonoids has a direct role in the Wnt/β-catenin, TFG-β, JNK, Nrf2/ARE and Nf- kB signaling pathways that affect wound healing.
Keywords: Wound; Flavonoids; Wound healing

## A. Pendahuluan
Luka ialah keadaan dimana pada jaringan biologis mengalami kerusakan sehingga menyebabkan rusaknya  kontinuitas  jaringan  epitel,  subkutis,  lemak  dan  bahkan  sampai  pada  jaringan  otot,  tulang, pembuluh darah serta syaraf [1]. Efek yang timbul pada bagian yang terluka dapat berupa pendarahan, kerusakan seluler maupun anatomis pada fungsi jaringan serta dapat menimbulkan kontaminasi bakteri [2], [3].
Ketika tubuh terluka, tubuh secara fisiologis akan mengatasi kerusakan dengan sendirinya melalui tiga fase yaitu fase inflamasi, proliferasi dan remodeling. Selain mengandalkan respon fisiologis tubuh, dapat dilakukan perawatan luka untuk membantu proses p enyembuhannya baik secara non farmakologi seperti membersihkan dan membalut luka maupun secara farmakologi dengan menggunakan antiseptik dan antibiotik yang umumnya merupakan obat sintetis. Selain obat sintetis, dapat digunakan suatu bahan alam  untuk  penyembuhan  luka  yang  mana  saat  ini  telah  banyak  diteliti  seperti  pada  ekstrak  kulit manggis dan daun sasaladahan. Tanaman tersebut dapat digunakan sebagai obat luka karena memiliki berbagai metabolit sekunder yang salah satunya adalah senyawa flavonoid  [4].
Flavonoid  merupakan  suatu  metabolit  sekunder  tumbuhan  yang  tergolong  dalam  kelompok polifenol.  Flavonoid  dibedakan  berdasarkan  struktur  kimia  serta  biosintesisnya  sehingga  terbagi menjadi flavon, flavanon, flavonol, flavanol, isoflavone, kalkon dan antosia nin. Senyawa flavonoid juga memiliki  berbagai  macam  aktivitas  farmakologi  seperti  antiinflamasi,  antioksidan,  antibakteri  dan antidiabetes [5]. Dalam penyembuhan luka senyawa flavonoid berperan dalam meningkatkan kecepatan kontraksi  luka,  meningkatkan  deposisi  kolagen,  membentuk  jaringan  granulasi  serta  mempercepat epitelisasi [6], [7], [8].
Berdasarkan latar belakang tersebut, maka rumusan masalah penelitian ini adalah sebagai berikut: “Bagaimana potensi senyawa flavonoid sebagai pengobatan luka?”. Tujuan dilakukannya penelitian ini adalah  untuk  mengumpulkan  serta  menganalisa  hasil  penelitian   tentang  potensi  senyawa  flavonoid sebagai pengobatan luka.

## B. Metode Penelitian
Metode pada penelitian ini ialah Systematic Literature Review (SLR). Data yang dipilih sebagai acuan  diperoleh  dari  basis  data  artikel  berupa  Google  Scholar,  Pubmed,  ScienceDirect  dan ResearchGate.
Kriteria inklusi yang diterapkan adalah sebagai berikut:
1. Hasil  penelitian  dalam  artikel  nasional  dan  internasional  memuat  data  mengenai  aktivitas senyawa flavonoid dalam mengobati luka.
2. Artikel yang dipublikasikan pada rentang waktu 2013 -2023.
3. Artikel dalam bentuk full text .
Kriteria eksklusi yang diterapkan adalah sebagai berikut:
1. Artikel hanya berisikan abstrak.
2. Artikel tidak memuat mekanisme penutupan luka yang terjadi, jenis luka, spesies hewan uji dan dosis pemberian flavonoid.
Penyusunan studi literatur ini dilakukan secara bertahap dimulai dari penelusuran, penyesuaian artikel dengan kriteria inklusi dan eksklusi, review artikel, penyusunan, pembahasan dan kesimpulan.

## C. Hasil dan Pembahasan

## Mekanisme penyembuhan luka
Penyembuhan  luka  pada  tubuh  dilakukan  melalui  tiga  fase  utama.  Fase  pertama  adalah  fase inflamasi  yang  diawali  oleh  respon  hemostasis  guna  menghentikan  pendarahan.   Setelah  itu terjadi penghilangan jaringan mati dan penghambatan kolonisasi maupun infeksi dari mikroba patogen  oleh  neutrofil,  limfosit  dan  makrofag.  Makrofag  juga  berfungsi  sebagai  agen fagositosis  serta  sekresi  sitokin  anti  inflamasi  dan  faktor  pertumbuhan  sebagai  stimulus proliferasi fibroblast, sintesis kolagen dan pembentukan pembuluh darah.
Fase kedua yaitu proliferasi dimana dalam fase ini terjadi pembentukan pembuluh darah, pembentukan  matriks  ekstraseluler  oleh  fibroblas  yang  distimulus  oleh  berbagai  faktor pertumbuhan  dan  pembentukan  membran  basalis  oleh  kertinosit  dan  kolagen .  Fase  terakhir adalah remodeling yang merupakan proses sintesis dan degradasi kolagen yang menghasilkan jaringan parut pada area luka [1].

## Potensi senyawa flavonoid sebagai pengobatan luka
Berdasarkan  hasil  penelusuran  pustaka  diketahui  bahwa  senyawa  flavonoid  secara  umum  dapat digunakan sebagai obat luka karena adanya aktivitas farmakologis seperti antioksidan, antibakteri dan imunostimulator [9].

## 1. Flavonoid sebagai antioksidan
Pada  area  luka  biasanya  terjadi  penurunan superoxide  dismutase (SOD)  dan glutathione (GSH) yang merupakan enzim antioksidan alami dalam tubuh  [10]. Penurunan SOD dan GSH pada area luka akan memicu stress oksidatif dimana stress oksidatif mengakibatkan perpanjangan fase inflamasi luka, mengganggu  migrasi  dan  proliferasi  fibroblast  dan  keratinosit  yang  berperan  penting  dalam penyembuhan luka [11]. Flavonoid merupakan antioksidan eksogen yang bekerja secara langsung dan tak  langsung.  Sifat  antioksidan  flavonoid  yang  bekerja  secara  langsung  akan  mendonorkan  atom hidrogennya  sehingga  akan  menghambat  pembentukan  radikal  bebas  yang  memicu  stress  oksidati f. Sedangkan  mekanisme  tak  langsungnya  adalah  dengan  mengaktivasi  Nrf2  untuk  memperbanyak ekspresi  gen  antioksidan  tubuh  sehingga  enzim  antioksidan  seperti  SOD  kadarnya  meningkat  dalam tubuh.

## 2. Flavonoid sebagai imunostimulator
Flavonoid  memiliki  sifat  imunostimulator  yang  dapat  mempercepat  proses  penyembuhan  luka. Sifat  imunostimulator  flavonoid  terlihat  dari  adanya  peningkatan  produksi  makrofag  selama  proses penyembuhan luka. Makrofag berperan dalam membersihkan area luka dari adanya patogen atau benda asing  serta  produksi  prekusor  kolagen  dan  faktor  pertumbuhan  yang  merangsang  fibroblast    [12]. Peningkatan produksi makrofag akan mempercepat fase inflamasi dalam penyembuhan luka sehingga fase-fase  berikutnya  turut  dipercepat.  Senyawa  flavonoid  diperkirakan  mampu  mengoptimalkan proliferasi  sel  limfosit  B  dan  T  sehingga  mampu  menginduksi  aktivitas   makrofag  dalam  proses fagositosis dan pelepasan nitrit oksida yang berperan dalam membunuh antigen.
Menurut  pustaka,  peran  imunostimulator  flavonoid  terjadi  karena  flavonoid  dapat  meningkatkan aktivitas interleukin 2 (IL2) serta proliferasi limfosit. Aktivitas IL2 tersebut kemudian membuat sel T helper menjadi  aktif  dan  mensekresikan Spesific  Macrofag  Arming  Factor (SMAF)  termasuk  IFN- 𝛾 . Akibat  dari  sekresi  SMAF  adalah  pengeluaran  makrofag  yang  nantinya  bersama  limfosit  T  akan melawan  antigen  yang  ada  dalam  tubuh.  Bakteri  atau  antigen  akan  difagositosis  oleh  makrofag, sedangkan  limfosit  T  berdiferensiasi  lalu  menghasilkan  sitokin  yang  me ngaktifkan  lebih  banyak makrofag.  Makrofag  yang  teraktivasi  nantinya  akan  menghasilkan  senyawa -senyawa  yang  berguna dalam pembersihan bakteri pada area luka, salah satunya adalah nitrit oksida  [13].

## 3. Flavonoid sebagai antibakteri
Senyawa  flavonoid  juga  berperan  sebagai  antibakteri  dalam  penyembuhan  luka.  Penyembuhan luka yang terjadi pada tubuh merupakan suatu gabungan antara fase yang berurutan yaitu hemostasis, fase inflamasi, fase proliferasi dan fase remodeling. Adanya disregul asi pada rangkaian fase ini dapat mengakibatkan  tidak  tercapainya  penyembuhan  luka  yang  optimal  [14].  Disregulasi  ini  dapat disebabkan  oleh  infeksi  bakteri  pada  area  luka  sehingga  peran  antibakteri  dalam  pengobatan  luka menjadi  penting.  Mekanisme  kerja  flavonoid  dalam  melawan  bakteri  adalah  dengan  penghambatan sintesis asam nukleat, membran sitoplasma dan sistem metabolisme bakteri. Menurut pustaka, aktivitas antibakteri  dari  flavonoid  dibedakan  berdasarkan  strukturnya.  Aktivitas  antibakteri  flavonoid  dapat dilihat pada Tabel 1.
Jenis flavonoid Struktur Hasil uji Flavon Efektif  menghambat  bakteri  gram negatif  seperti  E.  coli  dan  S.  typhimurium  serta gram positif seperti S. epidermis dan S. aureus. Flavanon Efektif  dalam  menghambat  bakteri gram positif seperti S.aureus. Flavonol Efektif  dalam  menghambat  bakteri gram  negatif  dan  gram  positif  contohnya  E.coli dan S.aureus. Flavanol Efektif  dalam  menghambat  bakteri gram  negatif  seperti  E.  coli  dan  H.  pylori  serta gram positif seperti S. aureus. Isoflavon Efektif  dalam  menghambat  bakteri gram positif seperti S. aureus dan S. mutans.
Aktivitas penyembuhan luka oleh senyawa flavonoid dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2 . Aktivitas penyembuhan luka oleh senyawa flavonoid Jenis flavonoid Senyawa Mekanisme penyembuhan Isoflavon Genistein
Meningkatkan  sintesis  dan  deposisi kolagen [16]. Flavanon Naringin Meningkatkan produksi faktor pertumbuhan [10]. Hesperidin Meningkatkan kontraksi luka [17]. Flavonol Kuersetin Meningkatkan  produksi  kolagen dan makrofag [18]. Flavon Apigenin Menghambat produksi fibroblast secara berlebihan [16]. Flavanol Katekin Mengurangi stress oksidatif [16]. Antosianin - Meningkatkan sintesis kolagen [19] .
Keterangan: - = Senyawa tak teridentifikasi
Dalam  proses  penyembuhan  luka,  terdapat  beberapa  jalur  pensinyalan  sel  yang  berpengaruh  [16]. Beberapa di antaranya adalah sebagai berikut:
1. Wnt/ 𝜷 -catenin
Jalur  pensinyalan  ini  berhubungan  dengan  fase  remodeling,  pertumbuhan  sel,  ekspresi  faktor pertumbuhan dan aktivasi sel punca serta peningkatan  angiogenesis. Flavonoid yang berperan dalam jalur ini salah satunya adalah kuersetin.

## 2. Transforming Growth Factor 𝛃 (TGF- 𝜷 )
Jalur  pensinyalan  ini  berperan  dalam  mengontrol  pembelahan  sel,  proliferasi  dan  migrasi  sel.  Dalam proses  penyembuhan  luka,  jalur  ini  berpengaruh  pada  fase  inflamasi,  angiogenesis,  produksi  fibroblast,
sintesis  dan  deposisi  kolagen  (remodeling).  Flavonoid  yang  berperan  dalam  jalur  ini  adalah  kuersetin, genistein dan naringin.

## 3. Hippo
Jalur  pensinyalan  ini  berhubungan  dengan  regenerasi  jaringan  dan  regulasi  imun.  Jalur  ini  dapat mempengaruhi produksi kolagen dan pertumbuhan sel.

## 4. Jun-N Terminal Kinase (JNK)
Jalur  pensinyalan  ini  berhubungan  dengan  pengaturan  respon  sel  terhadap  rangsangan  ekstraseluler seperti sitokin inflamasi. Flavonoid yang dapat mempengaruhi jalur ini salah satunya adalah kuersetin.

## 5. Hedgehog
Jalur pensinyalan ini berperan dalam pemberian informasi pada sel embirionik untuk proses diferensiasi sel.  Jalur  hedgehog  juga  berperan  dalam  proses  pemeliharaan  dan  regenerasi  jaringan  dewasa.  Jalur  ini dilibatkan dalam proses penyembuhan luka regular dan full thickness .
6. Nuclear  Factor  Erythroid  2-Related  Factor  2/Antioxidant  Response  Element  (Nrf2/ARE)  dan Nuclear Factor-kB (NF-kB)
Jalur  pensinyalan  ini  berperan  dalam  penyembuhan  luka  melalui  efek  antiinflamasi  dan antioksidan.  Nrf2  merupakan  regulator  homeostasis  redoks  endogen  yang  akan  meningkatkan ekspresi  gen  sitoprotektif  dan  regenerasi  antioksidan  dalam  tubuh  sehingga  dapat  menurunkan  stress oksidatif dan meningkatkan proses penyembuhan luka. Adapun Nf-kB berperan dalam aktivasi respon imun, proliferasi dan migrasi sel, sekresi serta stabilisasi sitokin dan faktor pertumbuhan. Salah satu flavonoid yang dapat bekerja melalui jalur ini adalah kurkumin.
7. Mitogen Activated Protein Kinase/ Extracellular Signal-Regulated Kinase (MAPK/ERK)
Jalur pensinyalan ini berperan dalam mengatur migrasi dan proliferasi sel juga pada proses agiogenesis.
Dari  ketujuh  jalur  pensinyalan  sel  dalam  penyembuhan  luka,  tidak  semua  jalur  dapat  dipengaruhi oleh  flavonoid.  Flavonoid  yang  digunakan  sebagai  obat  luka  hanya  dapat  mempengaruhi  jalur  Wnt/ 𝛽 - catenin, TGF- 𝛽 , JNK, Nrf2/ARE dan Nf-kB [16]. Mekanisme penyembuhan luka dengan senyawa flavonoid secara jelas dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1 . Mekanisme kerja flavonoid sebagai obat luka

## D. Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelusuran pustaka yang dilakukan, maka dapat ditarik kesimpulan bahwa senyawa flavonoid  memiliki  potensi  sebagai  pengobatan  luka  karena  senyawa  flavonoid  mempunyai  aktivitas farmakologis  berupa  antioksidan,  imunostimulator  dan  antibakteri.  Flavonoid  dalam  menyembuhkan  luka berperan langsung dalam memengaruhi jalur pensinyalan Wnt/ 𝜷 -catenin, Tranforming Growth Factor - 𝜷 , Jun- N terminal Kinase, Nrf2/ARE dan Nf-kB.

## Daftar Pustaka
[1] N. Primadina, A. Basori, and D. S. Perdanakusuma, “Proses Penyembuhan Luka Ditinjau dari Aspek Mekanisme Seluler dan Molekuler,” Qanun Medika , vol. 3, no. 1, pp. 31–43, 2019.
[2] N. Nalwaya, G. Pokharna, L. Deb, and N. Kumarjain, “Wound Healing Activity of Latex of Calotropis Gigantea,” Int J Pharm Pharm Sci , vol. 1, no. 1, 2009.
[3] R. D. J. Sjamsuhidajat, Buku Ajar Ilmu Bedah , 4th ed., vol. 2. Jakarta: EGC, 2017.
[4] L. Anggrraeni and M. B. Abdassah, “Review Article: Tanaman Obat yang Memiliki Aktivitas Terhadap Luka Bakar,” Farmaka (Suplemen) , vol. 16, no. 2, pp. 51–59, 2018.
[5] A. Redha, “Flavonoid: Struktur, Sifat Antioksidatif Dan Peranannya Dalam Sistem Biologis,” Jurnal Belian , vol. 9, no. 2, pp. 196–202, 2010.
[6] Setyoadi and D. D. S. L, “Efek Lumatan Daun Dewa (Gynura segetum) dalam Memperpendek Waktu Penyembuhan Luka Bersih PadaTikus Putih,” The Soedirman Journal of Nursing) , vol. 5, no. 3, pp. 127–135, 2010.
[7] T. Nofianti, Constantia, D. Nuraini, D. G. P, P. Y. Yudha, and A. Suseno, “Aktivitas Hemostatik Ekstrak Etanol Daun Andong (Cordyline fruticosa [L.] A.Cheval) terhadap Mencit Jantan Galur Swiss-Webster,” Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada , vol. 16, no. 1, pp. 118–125, 2016.
[8] A. Muralidhar, K. S. Babu, T. R. Sankar, P. Reddanna, and J. Latha, “Wound Healing Activity of Flavonoid Fraction Isolated from the Stem Bark of Butea monosperma (Lam) in Albino Wistar Rats,” Eur J Exp Biol , vol. 3, no. 6, pp. 1–6, 2013, [Online]. Available: https://www.researchgate.net/publication/259240344
[9] K. U. Prameswari, “Penelusuran Pustaka Tanaman yang Berpotensi Sebagai Antibakteri Untuk Penyakit Infeksi Saluran Kemih,” Jurnal Riset Farmasi , vol. Vol 3 no 1, 2023, doi: https://doi.org/10.29313/jrf.v3i1.2360.
[10] A. D. Kandhare, P. Ghosh, and S. L. Bodhankar, “Naringin, A Flavanone Glycoside, Promotes Angiogenesis and Inhibits Endothelial Apoptosis Through Modulation of Inflammatory and Growth Factor Expression in Diabetic Foot Ulcer in Rats,” Chem Biol Interact , vol. 219, pp. 101–112, Aug. 2014, doi: 10.1016/j.cbi.2014.05.012.
[11] H. Arief and M. W. Aris, “Peranan Stres Oksidatif Pada Proses Penyembuhan Luka,” Jurnal Ilmiah Kedokteran Wijaya Kusuma , vol. 5, no. 2, pp. 22–29, 2019.
[12] P. Krzyszczyk, R. Schloss, A. Palmer, and F. Berthiaume, “The Role of Macrophages in Acute and Chronic Wound Healing and Interventions to Promote Pro-wound Healing Phenotypes,” Front Physiol , vol. 9, no. 419, pp. 1–22, May 2018, doi: 10.3389/fphys.2018.00419.
[13] A. R. Sholikhah and H. M. Rahayuningsih, “Pengaruh Ekstrak Lompong (Colocasia esculenta L. Schoot) 30 Menit Pengukusan Terhadap Aktivitas Fagositosi dan Kadar NO (Nitrit Oksida) Mencit BALB/C Sebelum dan Sesudah Terinfeksi Listeria monocytogenes,” Journal of Nutrition College , vol. 4, no. 2, p. 463, 2015, [Online]. Available: http://ejournal-s1.undip.ac.id/index.php/jnc
[14] M. D. Caldwell, “Bacteria and Antibiotics in Wound Healing,” Surgical Clinics of North America , vol. 100, no. 4, pp. 757–776, Aug. 2020, doi: 10.1016/j.suc.2020.05.007.
[15] Y. Xie, W. Yang, F. Tang, X. Chen, and L. Ren, “Antibacterial Activities of Flavonoids: Structure-Activity Relationship and Mechanism,” Curr Med Chem , vol. 22, no. 1, pp. 132–149, Sep. 2014, doi: 10.2174/0929867321666140916113443.
[16] N. Zulkefli et al. , “Flavonoids as Potential Wound-Healing Molecules: Emphasis on Pathways Perspective,” Int J Mol Sci , vol. 24, no. 4607, pp. 1–29, Mar. 2023, doi: 10.3390/ijms24054607.
[17] Z. Bagher et al. , “Wound Healing with Alginate/Chitosan Hydrogel Containing Hesperidin in Rat Model,” J Drug Deliv Sci Technol , vol. 55, Feb. 2020, doi: 10.1016/j.jddst.2019.101379.
[18] P. Krishnappa, K. Venkatarangaiah, Venkatesh, S. K. Shimoga Rajanna, and R. Kayattukandy Balan, “Wound Healing Activity of Delonix elata Stem Bark Extract and its Isolated Constituent Quercetin-3-rhamnopyranosyl- (1-6) Glucopyranoside in Rats,” J Pharm Anal , vol. 6, pp. 389–395, Dec. 2016, doi: 10.1016/j.jpha.2016.05.001.
[19] P. Palungwachira et al. , “Antioxidant and Anti-Inflammatory Properties of Anthocyanins Extracted from Oryza sativa L. In Primary Dermal Fibroblasts,” Oxid Med Cell Longev , vol. 2019, pp. 1–18, 2019, doi:
10.1155/2019/2089817.