Penggunaan Obat Off-Label dan Unlicensed pada Bayi dan Neonatus di Bangsal Anak
The use of Off-Label and Unlicensed Medications in Babies and Neonates in Paediatric Ward
Zakky Cholisoh * , Siti Alfiatur  Rohmah Fakultas Farmasi,  Universitas Muhammadiyah  Surakarta,  Jl. A Yani  Pabelan Kartasura Surakarta *E-mail: zakky.cholisoh@ums.ac.id
Received:  5 Mei 2020;  Accepted: 7 Juni 2020;  Published: 30 Juni 2020

## Abstrak
Peresepan yang tidak sesuai dengan informasi  obat dan izin  edarnya disebut sebagai penggunaan obat off label . Pemberian  obat off label dan unlicensed, masih banyak ditemukan dalam  praktek klinis.  Hal  tersebut dikarenakan  kurangnya uji  klinis  dan penelitian pada populasi bayi dan neonatus . Penelitian ini dilakuka n untuk mengetahui tingkat penggunaan dan deskripsi evidence obat off-label dan unlicensed pada bayi dan neonatus yang dirawat inap di salah satu rumah sakit umum  di Jawa Tengah . Pengambilan  data dilakuka n pada rekam  medis  bayi  dan neonates yang dirawat  inap.  Data  merupakan  semua  obat yang diresepkan selama  setahun. Data dianalisis berdasarkan  definisi off-label indikasi, off-label usia, off-label dosis, off- label rute pemberian,  dan unlicensed dengan sumber  monografi  resmi.Obat off-label yang paling banyak digunakan  kemudian  dianalisis  tingkat  kekuatan evidence -nya berdasarkan  jurnal  ilmiah.  Jumlah  total pemberian  obat yang diidentifikasi  dalam  penelitian ini  adalah 2.576  yang diperoleh dari  139  pasien bayi dan neonates . Hasil evaluasi menunjukkan  terdapat 393  (15,26%)  pemberian  obat off-label dan 69(2,69%) pemberian  obat unlicensed. Proporsi  masing-masing  jenis off-label dari  semua  pemberian  obat tersebut adalah, 42 (1,63%)  pemberian obat masuk dalam kategori off-label indikasi,  351  (13,63%)  pemberian obat masuk  dalam  kategori off-label usia,  tidak  ditemukan off-label dosis (0%)  dan off-label rute  pemberian (0%).  Obat yang paling banyak diresepkan secara off-label adalah salbutamol  (3,11%)  yang belum  atau tidak  memiliki evidence ,  asam  valproat  (2,14%)  yang  memiliki high  level  of  evidence untuk  tidak digunakan pada bayi dan neonatus, dan ondansetron (1,26%) yang memiliki evidence tingkat high evidence untuk  digunakan  pada kondisi  gastroenteristis, selain  karena  hal-hal  yang tercantum  dalam mark eting authorization -nya. Kata  Kunci : off-label , unlicensed , bayi, neonatus, rawat inap

## Abstract
The prescription of medications outside the listed mark eting authorizations (MA) is considered off-label. This practice is still frequently occurs in clinical practice. One of the reasons is because the lack  of clinical trials  and  research  in  babies  and  neonates. This  study  was  conducted to  evaluate the  off-label  and unlicensed medications, their  level of  use  and further  describe  the level of  evidence of  the  commonly prescribed  off-label  and  unlicensed  medication  in  this  population.  Medications  prescription  and administration to hospitalised babies and neonates were recorded. Medication record data in a year were collected. Medication- licensing status of all drugs administered was determin ed according to mark eting authorization information from monograph. The data then were categorised as off-label and unlicensed if the indication, dosage regimens, age category, and route of administration were not listed in the mark et authorization of  the  products.  Furthermore  the  administrations of  the  most  commonly  used  off-label medications were reviewed based on published journal articles to determine their level of evidence. T otal medications administered during a year were 2,576 which were obtained from 139 patients. Of all, 15.25% (339) and 2.69% (69) medications administered were categorised as off-label and unlicensed respectively. Off-label of dosage regimens and route of administration were not identified, but 1.63% (42) medications were used for indications that were not listed in the (MA), and 13,63% (351) were prescribed out of  age category of the listed mark eting authorization. Off-label drug that often prescribed are salbutamol which had no evidence to support its use; valproic acid which had high level of evidence against its use on baby
and  neonates;  and  ondancetron which  had  high  level  of  evidence  to  be  used  outside  its  mark eting authorization.
Keywords : off-label, unlicensed, infants, neonates, inpatient

## PENDAHULUAN
Menurut Food  Drug  Administration (FDA),  obat off-label merupakan  obat  yang digunakan  untuk  penyakit  atau  kondisi  medis tertentu,  dengan  dosis  dan  cara  pemberian yang  berbeda  dari  label  yang  telah  disetujui ( market  authorization/MA ). FDA tidak menjamin keamanan dari obat yang peredarannya  disetujui  untuk  penggunaa n obat  yang  tidak  disetujui.  Umumnya  tenaga kesehatan meresepkan obat untuk penggunaan  yang  tidak  disetujui  di  MA dengan  beberapa  alasan.  Salah  satu  alasan tersebut  adalah  tidak  tersedianya  obat  yang telah  disetujui  untuk  mengobati  penyakit  atau kondisi  tertentu.Penggunaan  obat off-label berhubungan  dengan  meningkatnya  risiko efek samping  obat dan reaksi  obat merugika n. Pada  populasi  anak,  penggunaan  obat off- label dapat disebabkan oleh kurang lengkapnya data farmakokinetik dan farmakodinamik  serta  sulitnya  melakukan  uji klinis  dan  penelitian  obat  pada  populasi tersebut  (Setyaningrum et al., 2017).
Obat  yang  tidak  berlisensi  ( unlicensed ) merupakan obat-obatan  yang digunakan untuk  terapi  namun  tidak  memiliki  lisensi yang  resmi.  Tujuan  dari  proses  lisensi  yang resmi  adalah  untuk  memastikan  keamanan, efektivitas,  dan  kualitas  dari  suatu  obat  (Di Paolo et  al., 2006). Unlicensed merupakan obat  yang  digunakan  tetapi  tidak  memilik i lisensi  sesuai  dengan  otorisasi  pemasaran  atau MA ( marketing authorization ) (Mason et al., 2012).
Penelitian  mengenai  penggunaan  obat off-label dan unlicensed pada  bayi  dan neonatus di Indonesia masih jarang dilakukan. Penelitian di RSUD Ulin Banjarmasin menunjukkan
tingginya
prevalensi  penggunaan  obat off-label yaitu 100%  (357  pasien)  mendapatkan  obat off- label dengan  kejadian  tertinggi  pada  obat antibiotik  yaitu  sebesar  91,9%  (552  obat)
(Kartinah et al., 2014). Data  penelitian  yang dilakukan  di  negara  lain  juga  menunjukka n tingginya  prevalensi  penggunaan  obat off- label dan unlicensed pada bayi  dan  neonatus. Menurut  penelitian  yang  dilakukan  di bangsal anak  di  sebuah  rumah  sakit  di  Jerman, terdapat  553 (31%)  pemberian  obat off-label dari  total  1.812  obat  yang  diresepkan.  Lima kelompok  obat  tertinggi  yang  paling  sering digunakan  secara off  label adalah  golongan obat  kardiovaskular (60%), anti-infeks i (42%),  obat  sistem  pernafasan  (30%),  obat saluran  pencernaan  (25%),  dan  analgesik serta  antipiretik  (3%)  (Hsien et.  al ,  2008). Penelitian  lain,  di  NICU ( Neonatal  Intensive Care Units ), bangsal  umum  anak, dan bangsal bedah  anak  sebuah  rumah  sakit  di  Finland ia diidentifikasi  terdapat  71 (66%)  pasien  yang mendapatkan  obat off-label ,  dan  36  (33%) pasien mendapatkan obat unlicensed . Sejumlah  226  (36%)  obat  diberikan  secara off-label dan  82 (13%)  obat  diberikan  secara unlicensed (Lindell-Osuagwu et al., 2009). Keputusan penulis resep untuk memberikan  obat off-label kepada pasien  juga didasarkan  atas  data  klinis dan  ilmia h bersumber  pada  prinsip evidence  based medicine (EBM).  Prinsip  EBM  memberika n keyakinan bagi para dokter untuk memberikan  obat off-label tersebut  pada kondisi  tertentu.
Berdasarkan  hal  tersebut,  dilakukan penelitian untuk mendeskripsikan dan mengidentifikasi  tingkat  penggunaan  obat off- label dan unlicensed pada  pasien  bayi  dan neonates  rawat  inap  di  salah  satu  rumah  sakit umum  di  Jawa  Tengah.  Pada  penelitian  ini juga  dievaluasi  tingkat evidence penggunaa n obat off-label sehingga dapat  diketahui gambaran  tingkat  kekuatan evidence tentang manfaat  dan resiko  penggunaan  tersebut.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelit ia n deskriptif  observasional.  Data  dari  rekam
medik  pasien  yang  memenuhi  kriteria   inklus i yaitu:  bayi  (umur  1-12  bulan)  dan  neonatus (umur  1-30 hari)  yang  dirawat  inap  di  salah satu  rumah  sakit  umum  di  Jawa Tengah.  Data diambil  dari  bulan  Januari  hingga  Desember 2017  secara  retrospektif. Penelitian ini memenuhi  kaidah  etik  berdasarkan  surat ethical  clearance nomor  1632/B.1/KEPK- FKUMS/XI/2018.
Obat off-label Obat off-label didefinisikan  menurut FDA,yaitu obat  yang digunakan untuk penyakit  atau  kondisi  medis  tertentu,  dengan dosis  dan  cara  pemberian  yang  berbeda  dari label  yang  telah  disetujui  dalam market authorization atau  ijin  edarnya.
Pemberian  obat  secara off-label dalam penelitian ini dibagi menjadi beberapa kategori  berdasarkan  penelitian  Casañ et al., (2016) yaitu:
a. Off-label indikasi  yaitu  indikasi  yang digunakan  tidak  tercantum  pada  spesifikas i produk  dan  indikasi  yang  digunakan  berbeda dengan indikasi yang tercantum pada spesifikasi  produk.
b. Off-label usia  yaitu  indikasi  obat tersebut tidak  diperuntukkan  untuk  usia  bayi  dan neonatus.
c. Off-label dosis  yaitu  jika  obat  yang diberikan  tidak  masuk  dosis  lazim.
d. Off-label rute  pemberian  yaitu  jika  obat yang  diberikan  melalui  cara yang  tidak sesuai dengan  spesifikasi  produk.
Obat unlicensed
Obat
unlicensed
didefinisika n berdasarkan  penelitian  Donovan et al., (2015) yaitu obat  yang dalam pemberiannya mengalami  modifikasi  bentuk  sediaan,  obat dengan  formulasi  khusus,  dan obat baru yang sudah sering digunakan namun tidak melewati proses  perizinan (Donovan et al., 2015).
Klasifikasi  tingkat evidence penggunaan obat off-label Klasifikasi  tingkat evidence ditetapkan sesuai  dengan  penelitian  yang  dilakukan Casañ et.  al (2016)  berdasarkan  piramida level of evidence sebagai  berikut:
a. High  level  of  evidence ,  meliputi meta- analysis , randomized controlled  trial (RCT), dan systematic review .
b. Moderate  level  of  evidence ,  melip ut i controlled  clinical  trial ( not  randomized ), cohort atau case studies ( high  quality control dan multicenter ).
c. Low  level  of  evidence ,  meliputi cohort atau cases study dan controls, multiple series yang  dibandingkan  dari  waktu  ke waktu.
d. Very  low  level  of  evidence ,  melip ut i serangkaian  kasus dan pendapat dari para ahli. Analisis data
Obat-obatan yang diresepkan dan diberikan  kepada  pasien  bayi  dan  neonatus rawat  inap  di  salah  satu  rumah  sakit  umum  di Jawa
Tengah
diidentifikasi dan dikelompokkan  menjadi  empat  kategori  obat off-label ( off-label indikasi,  usia,  dosis,  dan rute  pemberian)  serta  obat unlicensed dengan mengacu  pada  beberapa  monografi  obat  di antaranya Informatorium Obat  Nasional Indonesia  (IONI) tahun  2020, British National Formularium (BNF) for Children tahun  2017, Drug  Information  Handbook tahun  2007, Informasi  Spesialite  Obat  Indonesia  (ISO) tahun  2018,  dan Monthly  Index  of  Medical Specialties (MIMS) tahun  2018.
Obat-obat off-label dan unlicensed ini kemudian  dianalisis tingkat evidence -nya dengan  mencari evidence penggunaan  obat off-label tersebut melalui
PubMed
( http://www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov ).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Terdapat  139  pasien  bayi  dan  neonates yang  dirawat  inap  selama  tahun  2017  dengan total  pemberian  obat  sejumlah  2.576.  Pasien laki-laki lebih banyak daripada  pasien perempuan  (58,27%  vs  41,73%).  Lebih  dari separuh  pasien  (60,43%)  berumur  0-6 bulan (Tabel  1).  Pneumonia  merupakan  diagnosis terbanyak  (43,17%) (Tabel  2).
Identifikasi  jenis  obat  yang  diberikan kepada pasien  menunjukkan  bahwa obat yang paling  sering  diberikan  kepada pasien  adalah golongan  antibakteri  sistemik  sebanyak  1.068 pemberian  (41,46%).  Obat  lain  yang  banyak
diresepkan  pada  pasien  bayi  dan  neonatus pada penelitian  ini  adalah  golongan  analgesik dan  antipiretik sejumlah 381  pemberian (14,79%).  Gambaran  penggunaan  obat  ini parallel  dengan  deskripsi  prevalensi  tertinggi penyakit  yang  diderita  pasien,  yaitu  penyakit infeksi  saluran  pernafasan,  diare,  dan  infeksi saluran  kemih.Tingkat  penggunaan  obat off- label yang  teridentifikasi  yaitu  sebanyak  393 pemberian  (15,26%),  sedangkan  obat  yang diberikan secara unlicensed adalah 69 pemberian  (2,69%).
Hasil  evaluasi  393  pemberian  obat off- label, terdapat  kategori  obat off-label usia sebanyak 351 pemberian  (13,63%). Obat yang termasuk off-label usia  adalah  obat  yang dalam market authorization -nya tidak diperuntukkan  untuk  usia  bayi  dan  neonatus (Casañ et al., 2016). Obat  yang  termasuk  ke dalam off-label usia  dan  sering  diresepkan untuk  pasien  bayi  dan  neonatus yaitu salbutamol  (80 pemberian  obat). Dalam  salah satu  monografi  obat  dari  Inggris,  disebutkan bahwa  salbutamol secara  peroral  tidak dianjurkan  untuk  anak kurang  dari  3 tahundan secara  intravena  tidak  dianjurkan  untuk  anak kurang  dari  12  tahun British  Medical
Association dan Royal Pharmaceutical
Society of Great Britain , 2017).  IONI (2020) mencantumkan
bahwa kemanfaatan salbutamol  untuk  anak  usia  <18 bulan  masih diragukan.  Obat off-label usia  lain  yang  cukup banyak  diresepkan  adalah  asam  valproat  (55 pemberian  obat).  Beberapa  monografi  obat, salah satunya dari Amerika Serikat menyebutkan  bahwa  asam  valproat  tidak dianjurkan  diberikan  pada anak kurang  dari 10 tahun  ( American  Pharmacist  Association , 2009; British  Medical  Association dan Royal Pharmaceutical  Society  of  Great  Britain , 2017).  IONI  (2020)  tidak  menyebutkan spesifikasi  usia  penggunaan  asam valproat.
Sebanyak  42  (1,63%)  pasien  diberikan obat dengan off-label indikasi.  Pemberian  obat dikategorikan off-label indikasi  jika  obat yang diresepkan  di  luar  indikasi  yang  tercantum pada spesifikasi  produk  (Casañ et al., 2016). Tabel  4 menunjukkan  bahwa obat yang  paling banyak  diresepkan  dengan off-label indikasi adalah  ondansetron  sebanyak  1,13%  dari seluruh obat  yang  diresepkan.  Menurut beberapa monografi obat,ondansetron diindikasikan  untuk  mual  dan  muntah  yang disebabkan  kemoterapi  dan  radiasi  serta
Tabel  1. Karakteristik demografi  pasien  bayi  dan  neonatus  di  instalasi rawat  inap  rumah  sakit
umum  di  Jawa  Tengah  tahun  2017 No. Karakteristik Pasien Jumlah  n (% ) 1  Jenis Kelamin Laki-laki 81  (58,27%) Perempuan 58  (41,73%) 2  Usia 0-6  bulan 84  (60,43%) 6.1-12  bulan 55  (39,57%)
Tabel  1. Klasifikasi 5 diagnosis terbesar  berdasarkan  ICD  10 (n=139 pasien)  pasien  bayi  dan neonatus  di  instalasi rawat  inap  rumah  sakit umum  di  Jawa  Tengah  tahun  2017 Kode ICD Diagnosis Jumlah J16 Pneumonia 60 K59.1 Diare 26 N39.0 Infeksi Saluran Kemih (ISK) 12 R56.0 Kejang demam 10 D50 Anemia defisensi besi 7
pencegahan  mual  muntah  setelah  operasi. Berdasarkan  evaluasi  data  rekam  medis, ondansetron  yang  diresepkan  untuk  pasien pada  penelitian  ini  adalah  untuk  mengobati mual  dan  muntah  yang  tidak  disebabkan  oleh kemoterapi,  radiasi,  dan  operasi  ( American Pharmacist Association , 2009; British Medical
Association
dan Royal
Pharmaceutical  Society  of  Great  Britain , 2017; IONI, 2020)
Tidak  ada off-label dosis  dan  rute pemberian  pada  obat-obat  yang  diresepkan
untuk  pasien  bayi  dan  neonatus  dalam penelitian  ini.  Detail  data  obat off-label dan frekuensinya  disajikan  pada Tabel 3 dan Tabel 4.
Jika  obat  yang  diberikan  kepada  pasien mengalami  modifikasi  bentuk  sediaan,  obat dengan formulasi khusus, atau pasien diberikan  obat  baru  yang  sudah  sering digunakan  namun  tidak  melewati  proses perizinan  badan  yang  berwenang  (Badan Pengawas  Obat  dan  Makanan)  maka  obat yang  diberikan  tersebut  masuk  dalam  kategori
Tabel  3. Jumlah  dan  persentase  pemberian  obat off-label dan unlicensed (n= 2.576 pemberian  obat) pasien  bayi  dan  neonatus  di instalasi rawat  inap  rumah  sakit umum  di Jawa  Tengah  tahun  2017
Kategori  obat off-label dan unlicensed Pemberian n(% ) Off-label Penggunaan obat di luar indikasi resmi  yang telah ditetapkan 42  (1,63%) Penggunaan obat yang dikontraindikasikan  untuk bayi dan neonatus 50  (1,94%) Penggunaan obat yang tidak dianjurkan untuk bayi dan neonatus 301  (11,68%) Penggunaan obat di luar dosis rekomendasi (besaran) 0 (0%) Penggunaan obat di luar dosis rekomendasi (frekuensi) 0 (0%) Pemberian  obat di luar rute yang ditetapkan 0 (0%) Unlicensed Modifikasi  bentuk sediaan 69  (2,69%) Penggunaan formulasi  khusus dari produk obat berlisensi 0 (0%) Obat baru yang diproduksi di bawah lisensi produk 0 (0%)
Tabel  4. Daftar  lima  besar obat  dengan  jumlah  dan  persentase kategori obat off-label dan unlicensed (n=2.576 pemberian)  pasien  bayi  dan  neonatus  di instalasi rawat  inap  rumah  sakit umum  di Jawa
Tengah  tahun  2017 Kategori Obat Pemberian Persentase Off-label indikasi Ondansetron 29 1,13 Seftriakson 5 0,19 Nistatin 4 0,16 Isoniazid 4 0,16 Off-label usia Salbutamol 80 3,11 Asam valproat 55 2,14 Gancyclovir 33 1,28 Azitromisin 19 0,74 Cetirizine 18 0,7 Unlicensed Triamsinolon 16 0,62 Salbutamol 15 0,58 Piracetam 8 0,31 Zidovudin 8 0,31 Trifed®  (Pseudoefedrin HCl,  Tripolidin  HCl) 8 0,31
obat unlicensed atau obat yang  tidak berlisensi (Donovan et al., 2015).  Hasil  evaluasi  rekam medis  dalam  penelitian  ini  mengidentifikas i 69  pemberian  obat  (2,69%)  mengala mi modifikasi bentuk  sediaan,  tetapi  tidak teridentifikasi  pemberian  obat yang  masuk  ke dalam  dua kategori unlicensed lainnya.
Obat  yang  paling  banyak  diresepkan dengan  diubah  bentuk  sediaan  aslinya  adalah triamsinolon (16  pemberian obat)  dan salbutamol  (15  pemberian  obat).  Kedua  obat tersebut biasanya dikombinasikan atau diberikan  bersama  dalam  bentuk  pulveres (serbuk  puyer).  Perubahan  bentuk  sediaan  ini dimaksudkan  untuk  mempermudah  pasien bayi  dan  neonatus  untuk  menggunakan  obat, namun  hal  ini  menjadikan  obat  tersebut diberikan  diluar  lisensi  yang  resmi  (bentuk obat asli).
Walaupun  tidak  ada  konsensus  yang mewajibkan  pasien  menandatangani informed consent apabila  diresepkan  obat off-label , tetapi  penulis  resep  tetap  harus  mengik ut i prinsip evidence  based  medicine yang berdasarkan penelitian komprehensif, mementingkan manfaat dalam mencapai outcomes terapi,  serta  kenyamanan  pasien dalam  memilihkan obat off-label untuk diberikan  kepada pasien  (Mithani,  2012).
Tabel  4  menunjukkan  tiga  obat  yang paling  sering  diresepkan  secara off-label yaitu salbutamol  (3,11%),  asam  valproat  (2,14%), dan ondansetron (1,26%).
Untuk meningkatkan keamanan  dan  keefektifan pengobatan,  semakin  tinggi level of evidence dari  penggunaan  obat off-label , akan  semakin baik kemanfaatannya untuk masyarakat (Psooy, 2014). Dengan  adanya evidence  maka obat  yang  diresepkan  akan  mempunyai  dasar ilmiah  yang  kuat.  Metode  analisis  obat off- label dalam  penelitian  ini  yang  dilakukan melalui  PubMed  disajikan  secara  detail  pada tabel  5.
Hasil pencarian evidence melalui PubMed  dengan  beberapa  kata  kunci  yang tercantum  pada  Tabel  5  tidak  menemuka n adanya penelitian tentang pemberian salbutamol secara  peroral  untuk pasien dengan  usia  <3  tahun  dan  secara  intravena untuk pasien  dengan usia  <12  tahun. Sehingga merujuk  pada  hasil  pencarian evidence di  PubMed,  dapat  disimpulka n bahwa  pemberian  salbutamol  pada  pasien populasi  bayi  dan  neonatus  belum  atau  tidak memiliki evidence .
Asam  valproat termasuk  ke  dalam kategori off-label usia  karena  diberikan  pada anak  dengan  usia  kurang  dari  10  tahun.
Tabel  5. Evaluasi level of evidence melalui  PubMed  pada  penggunaan  obat off-label yang  paling banyak  diresepkan  untuk pasien  bayi  dan  neonatus  di  instalasi rawat  inap  rumah  sakit umum  di
Jawa  Tengah  tahun  2017 Obat Tingkat evidence Kata  kunci Salbutamol Belum  dapat ditentukan karena tidak ditemukan evidence yang mendukung penggunaannya pada populasi bayi dan neonatus Albuterol AND Infants AND Oral Albuterol AND Infants AND Intravenous Albuterol AND Neonates AND Oral Albuterol AND Neonates AND  Intravenous Albuterol AND Children AND Oral Albuterol AND Children AND Intravenous Asam valproat High level of evidence untuk tidak digunakan pada bayi dan neonatus Valproic acid AND Infants AND Safety Ondansetron High level of evidence untuk digunakan di luar mark et
authorization -nya, terutama pada mual  muntah karena gastroenteritis Ondansetron AND Pediatric AND Vomiting
Sebuah  penelitian systematic  review yang dilakukan  di  Kanada  menunjukkan  bahwa data  farmakokinetik tentang  penggunaa n asam  valproat  pada  neoatus  masih  terbatas (With et  al., 2012).  Tingkat evidence dari penelitian  ini  adalah high  evidence (Casañ et al., 2016). Sehingga  data disimpulkan  dengan kuat  bahwa  pemberian  asam  valproat  pada bayi dan neonatus tidak mempunya i evidence yang  mendukung.
Ondansetron  diindikasikan  untuk  mual dan muntah  yang  disebabkan  oleh  kemoterapi dan  radiasi  serta  pencegahan  mual  muntah setelah operasi. Penelitian Randomized Controlled  Trial yang  dilakukan  di  Amerika Serikat  menunjukkan bahwa  penggunaan ondansetron pada  pasien gastroenterit is dengan  dosis  tunggal dapat  mengurangi muntah  pada  pasien  dan  dapat  mengurangi kebutuhan  untuk  rehidrasi  (Marchetti et  al., 2016).  Tingkat evidence dari  penelitian  ini adalah high  evidence (Casañ et  al., 2016). Namun  dalam  penelitian ini  hanya  18 peresepan  ondansetron  yang  diberikan  pada pasien  dengan  diagnosa  diare.
Pemberian  obat  secara off-label pada populasi bayi dan neonates akan menyebabkan berkurangnya efikasi dan keamanan  obat.  Penelitian  Pandolfini  dan Binati  (2005) menunjukkan  bahwa prevalensi pemberian  obat off-label pada populasi  anak- anak  adalah  sekitar  9-33%,  termasuk  dalam penelitian  ini,  tingkat  penggunaan  obat off- label adalah  15,26%.  Paldofini  dan  Binati
(2005) juga  menunjukkan  bahwa obat off label yang  sering  diresepkan  adalah  parasetamol, cisapride,  salbutamol,  dan  amoxicillin.  Hasil evaluasi  menunjukkan  bahwa,  salbutamol juga  diresepkan  secara off-label dalam  jumlah yang  cukup tinggi  80 pemberian  obat (3,11%).
Keterbatasan penelitian ini adalah penggunaan  monografi  yang  tidak  selalu update ,  contohnya,  walaupun  IONI  diakses pada tahun  2020, tetapi  data dalam  websitenya di- update tahun  2015.

## KESIMPULAN
Penelitian  menunjukkan  bahwa  terdapat 393 (15,26%) pemberian  obat off-label dan 69 (2,69%) pemberian  obat unlicensed. Proporsi masing- masing  jenis off-label dari  semua pemberian  obat  tersebut  adalah:  42  (1,63%) pemberian  obat  masuk  dalam  kategori off- label indikasi,  351(13,63%)  pemberian  obat masuk  dalam  kategori off-label usia,  tidak ditemukan off-label dosis  (0%)  dan off-label rute  pemberian  (0%).  Obat  yang  paling banyak  diresepkan  secara off-label adalah salbutamol  (3,11%)  yang  belum  atau  tidak memiliki evidence ,  asam  valproat  (2,14%) yang  memiliki high  level  of  evidence untuk tidak  digunakan  pada bayi  dan  neonatus,  dan ondansetron  (1,26%) yang  memiliki evidence tingkat high  evidence untuk  digunakan  pada kondisi  gastroenteristis,  selain  karena  hal- hal yang tercantum dalam marketing authorization -nya.

## Daftar Pustaka
American  Pharmacist  Association,  2009.  Drug  information  handbook  a  comprehens ive resource  for  all  clinicals  and healthcare  proffesionals  17th edition,  Lexicomp.  USA.
ATC–Anatomical  Therapeutic  chemical  classification.  https://www.whocc.no/atc_ddd_inde x/. Diakses:  11 Januari  2019.
BPOM  RI,  2015.  Departemen  Kesehatan  RI,  Informasi  obat  nasional  Indonesia,  Jakarta: Depatemen  Kesehatan  RI.http://pionas.pom.go.id/ioni.  Diakses:  1 Mei  2020.
British  Medical  Association  dan Royal  Pharmaceutical  Society  of Great  Britain,  2017. British national  formulary:  BNF for  children.  BMJ Group  and Pharmaceutical  Press.
Casañ,  V.A.,  Carmona,  J.M.,  Molina,  O.G.,  De  Palencia,  E.M.A.F.,  Alvarez  M.J.B.,  De  La Rubia,  N.M.A.,  and  Garcia,  D.RJ.,  2016.  Off  label  prescription  of  drugs  at  hospital. Farmacia  hospitalaria,  40(2), pp.63–78.
Di  Paolo,  E.R.,  Stoetter,  H.,  Cotting,  J.,  Frey,  P., Gehri,  M.,  Beck-Popovic,  M.,  Tolsa,  J.F., Fanconi,  S., and Pannatier,  A., 2006. Unlicensedand  off  label  drug use in a Swiss  paediatric university  hospital.  Swiss  Medical  Weekly,  136(13–14), pp.218–222.
Dipiro  J.T.,  Talbert  R.L.,  Yee  G.C.,  Matzke  G.R.,  Wells  B.G.,  and  Posey  L.M.,  2017. Pharmacotherapy  approach,  10th edition.  New York : Mc. Graw Hill  Medical.
Donovan,  G., Parkin,  L., &  Wilkes,  S., 2015. Special  unlicensed  medicines:  what  we do and do not know about them.  The British  Journal  of General  Practice : The Journal  of the Royal College of General
Practitioners,  65(641),
e861–e863.
https://doi.org/10.3399/bjgp15X688033
FDA  - Food Drug  Administration,  2018. Understanding  unapproved  use  of  approved  drugs “off  label”  https://www.fda.gov/forpatients/other/offlabel/ucm20041767.htm.  Diakses:  19 Juli  2018.
Hsien,  L., Breddemann,  A., Frobel  A.K., Heusch,  A., Schmidt,  K.G., dan  Läer, S., 2008, Off- label  drug  use  among  hospitalised  children:  identifying  areas  with  the  highest  need  for research.  Pharmacy  World  and Science,  30(5), pp.497–502.
ICD  –  International  classification  of  diseases  version10. https://icd.who.int/browse10/2016/en . Diakses:  12 Januari  2019.
Kartinah,  N., Dasupantini,  S., dan  Intannia,  D., 2014. Penggunaan  obat off-label  pada pasien neonatus  rawat  inap  RSUD  Ulin  Banjarmasin  periode  Januari-Desember  2013,  Jurnal Pharmascience,  1(1), pp.23–27.
Marchetti,  F.,  Bonati,  M.,  Maestro,  A.,  Zanon,  D.,  Rovere,  F.,  Arrighini,  A.,  Barbi,  E., Bertolani,  P., Biban,  P.,  Da  Dalt,  L.,  Guala,  A.,  Mazzoni,  E.,  Pazzaglia,  A.,  Perri,  P.F., Reale,  A.,  Renna,  S.,  Urbino,  A.F.,  Valletta,  E.,  Vitale,  A.,  Zangardi,  T.,  Clavenna,  A., Ronfani,  L.,  2016,  SONDO  (Study  ondansetron  vs  domperidone)  investigators.  oral ondansetron  versus  domperidone  for  acute  gastroenteritis  in  pediatric  emergency departments:  multicenter  double  blind  randomized  controlled  trial.  PLoS  One,  Nov 23;11(11):e0165441.
Mason,  J., Pirmohamed,  M., dan  Nunn,  T.,  2012. Off-label  and  unlicensed  medicine  use  and adverse  drug  reactions  in  children :  a narrative  review  of  the  literature.  European  Journal of Clinical  Pharmacology,  68 (1), 21–28.
MIMS  –  The  Monthly  Index  of  Medical  Specialities. https://www.mims.co m/ .  Diakses:  29 Desember  2018.
Mithani,  Z.,  2012,  Informed  consent  for  off-labeluse  of  prescription  medications.  Virtual
Mentor,  14:576–581
Pandolfini,  C., and Bonati,  M., 2005. A literature  review  on off-label  drug  use in  children.  Eur J Pediatr,  164:552–558
Pharm,  L.L.,  Korhonen,  M.J., Saano,  S., Pharm,  M.H., Naaranlahti,  T., dan  Kokki,  H., 2009. Off-label  and unlicensed  drug  prescribing  in  three  paediatric  wards  in  Finland  and review of the  international  literature,  J Clin  Pharm  Ther,  34(3):277-87.
Psooy, K.,  2014, Clinical  outcome  data for off-labelmedications:  the more the better.  Can Urol Assoc J., 8:124
Pratiwi,  A., Khairinnisa,  M.A., Alfian,  S.D., Priyadi,  A., Pradipta,  I.S., dan Abdullah,  R., 2013. The  prescription  of  off  label  drugs  towards  0-2 years  old  pediatric  patients  in  communit y pharmacy  in  Bandung  city.  Jurnal  Farmasi  Klinik  Indonesia,  2(2), pp 39-51
Setyaningrum,  N., Gredynadita,  V., dan Gartina,  S., 2017. Penggunaan  obat off-label  pada anak di apotek kota Yogyakarta.  Jurnal  Sains  Farmasi  & Klinis,  4(2), 30-35.
Tulloch,  J.K.,  Carr, R.R., Ensom,  M.H.H.,  2012. A systematic  review  of the pharmacokinet ics of antiepileptic  drugs in  neonates  with  refractory  seizures.  J Pediatr Pharmacol  Ther, 17(1), pp 31-44