## PENGARUH PEMAKAIAN PEG 400 DAN MENTOL DALAM

## PATCH MUKOADHESIF EKSTRAK ETANOL DAUN SIRIH ( Piper betle L.) TERHADAP TRANSPOR SENYAWA POLIFENOL
EFFECT OF PEG 400 AND MENTHOL TO THE POLYPHENOL COMPOUND TRANSPORT OF BETLE LEAF ( Piper betle L.)

## EXTRACT FROM MUCOADHESIVE PATCH
Setyawan, E.I., P. O. Samirana, I G. A. Indyayani
Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana Email: indrasetyawan@ymail.com

## ABSTRAK
Patch bukal  merupakan  sediaan  obat  dengan  sistem  penghantaran  transmukosa. Kemampuan  absorpsi  zat  aktif  sediaan Patch bukal  dapat  dimodifikasi  dengan penambahan suatu plasticizers dan permeation enhancer. Penelitian ini dilakukan untuk  mengetahui  pengaruh  pemakaian  PEG  400  dan  mentol  terhadap  transpor serta mengetahui proporsi PEG 400 dan mentol yang dapat memberikan transpor optimum  senyawa  polifenol  ekstrak  daun  sirih  ( Piper  bitle L.)  dari patch bukal secara in  vitro .  Metode yang  digunakan  untuk  menentukan  perbandingan  jumlah PEG  400  dan  mentol  adalah  dengan  metode Simplex  Lattice  Design ( SLD ).  Uji transpor  senyawa  polifenol  dari patch dilakukan  selama  23  jam  dengan menggunakan  sel  difusi Franz dengan  membran Whatmann  No.  1 .  Jumlah senyawa yang tertranspor ditetapkan kadarnya dengan instrumen Spektrofotometer- UV .  Verifikasi  formula  optimum  dilakukan  sebanyak  3  kali dengan Single  Simple  Test .  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  penggunaan PEG  400  dan  mentol  dapat  meningkatkan  jumlah  polifenol  yang  tertranspor. Hubungan pengaruh PEG 400 dan mentol dapat digambarkan melalui persamaan special cubic , y =  3,26071 (A) + 4,31372 (B) + 2,80876 (A)(B) + 0,64912 (A)(B) (A-B).  Verifikasi  formula  optimum  menghasilkan p-value 0,503(>0,05). Permodelan  transpor  polifenol  melalui  membran  dapat  digambarkan  dengan model  4  kompartemen  dan  menghasilkan  kecepatan  masing-masing  L(2,1) sebesar  0,013  mgEAG/cm 2 /jam,  L(3,2)  sebesar  0,050  mgEAG/cm 2 /jam,  L(4,1) sebesar 0,089 mgEAG/cm 2 /jam, dan L(3,4) sebesar 0,027 mgEAG/cm 2 /jam.
Kata kunci: Piper betle , mentol, Patch bukal, PEG 400, polifenol.
Pengaruh Pemakaian PEG 400

## ABSTRACT
Buccal  patch  is  one  of  the  transmucosal  delivery  system.  The  ability  of  drug absorption  could  modify  by  using  plasticizer  and  permeation  enhancer.    This research is aim to find the effect of PEG 400 and Menthol to polyphenol transport and  to  find  the  proportion  of  each  substance  that  could  give  the  optimum polyphenol transport. The comparison of PEG 400 and Menthol is determined by using  Simplex  Lattice  Design  (SLD)  Method.  Transport  test  was  performed  by Franz Diffusion Cell with Membrane Whatman No.1 for 23 hours. The number of compounds  that  are  transported  set  by  using  Spectrophotometer-UV. Optimization  of  the  formula  is  performed  by  SLD  and  the  verification  of  its performed  by  Single  Simple  Test.The  result  show  that  by  using  PEG  400  and Menthol could increasing the transport of Polyphenol compound. The relation of its could be conceived by special cubic equation, y =  3.26071 (A) + 4.31372 (B) +  2.80876  (A)(B)  +  0.64912  (A)(B)  (A-B).  The  verification  of  formula  optimum have  p-value  0.511(>0.05).  Modeling  of  the  polyphenol  transport  through  the membrane  could  be  conceived  by  4-Compartement  model  and  the  speed  of transport  are  L(2.1)=0.013  mgGAE/cm 2 /h,  L(3.2)=0.050  mgGAE/cm 2 /h, L(4.1)=0.089 mg/cm 2 /h, and L(3.4)=0.027 mgGAE/cm 2 /h.
Keywords : Piper betle, Menthol, Buccal patch, PEG 400, Polyphenol.

## PENDAHULUAN
Patch bukal  merupakan  sediaan  obat  dengan  sistem  penghantaran transmukosa.  Kelebihan patch bukal  dibandingkan  bentuk  sediaan  obat  lain adalah tidak melalui tahap first pass metabolism , penggunaannya dapat dihentikan hanya dengan melepaskan sediaan dari tempat permukaan mukosa, penghantaran obat  dapat  dikontrol  lebih  lama,  serta  kemampuan  absorpsi  zat  aktif  dapat dimodifikasi  dengan  penambahan  suatu plasticizers dan permeation  enhancer (Pathan and Setti,  2009).  Ditinjau  dari  cara  pembuatannya  terdapat  dua  jenis patch yaitu, membrane controlled dan matrix controlled . Sistem matriks memiliki beberapa keuntungan, yaitu memiliki bentuk yang lebih kecil dan lebih tipis, serta dapat mengurangi resiko overdosis dibandingkan patch dengan sistem membrane (Margetts and Sawyer, 2007).
Sediaan patch dapat bekerja secara efektif jika zat aktifnya dapat berpenetrasi ke  bagian  bawah  mukosa,  sehingga  diperlukan plasticizer dan permeation enhancer untuk  memperbaiki  bioavailabilitas  obat  yang  sulit  menembus  lapisan
mukosa  bukal.  PEG  400  dapat  digunakan  sebagai plasticizer karena  mampu meningkatkan pelepasan obat dengan mengubah permeabilitas membran menjadi lebih  hidrofilik  (Jinghua et  al .,  2001).  Mentol  dapat  digunakan  sebagai permeation  enhancer dikarenakan  mentol  mampu  meningkatkan  solubilitas  dari bahan  obat  serta  mampu  meningkatkan  difusi  obat  dengan  mengganggu  urutan konformasi lipid intercellular pada lapisan bilayer mukosa (Wu et al .,2012). Hasil penelitian  Jia et  al .  (2007)  menunjukkan,    penggunaan  senyawa  terpen  seperti mentol  mampu  menghantarkan  senyawa  polifenol  seperti  katekin  dengan fluks sebesar 216,24 nmol/cm 2 /jam, sehingga penggunaan PEG 400 sebagai plasticizer dan mentol sebagai permeation enhancer dalam patch bukal dapat meningkatkan transpor obat ke dalam mukosa bukal.
Patch bukal  dapat  diaplikasikan  untuk  mengatasi  salah  satu  masalah kesehatan  di  dalam  mulut  yaitu,  gingivitis.  Senyawa  polifenol  pada  ekstrak P. betle dapat  berfungsi  sebagai  antibakteri  dan  antiinflamasi  yang  merupakan penyebab dari penyakit gingivitis akut ( ANUG ) dengan symptoms lymphadenopathy atau demam, sehingga sediaan patch bukal ekstrak etanol daun sirih  dimanfaatkan  untuk  tujuan  sistemik  (Subashkumar et  al ,  2013;  Palaska et al .,  2013).Berdasarkan  hal  tersebut  penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui pengaruh  penggunaan  kombinasi  PEG  400  sebagai plasticizer dengan  mentol sebagai permeation  enhancer terhadap  transpor  polifenol  dari  matriks  sediaan patch ekstrak etanol P. betle.

## METODE PENELITIAN
Bahan-bahan  tambahan  yang  digunakan  dalam  formula patch berderajat teknis dan pereaksi yang digunakan berderajat pro-analisis.
Pembuatan Ekstrak P. betle
Ekstraksi P. betle dilakukan dengan metode maserasi dengan pelarut etanol 96% selama 24 jam. Filtrat kemudian diuapkan dengan bantuan rotary evaporator berkecepatan 60 rpm pada suhu 50°C - 60°C.
Pengaruh Pemakaian PEG 400 Setyawan, dkk 4
Uji Kandungan Polifenol
Uji kandungan polifenol dilakukan dengan menambahkan 5 tetes NaCl 10% ke  dalam  ekstrak,  kemudian  larutan  dibagi  menjadi  2  bagian  ke  dalam  tabung reaksi  yang  berbeda.  Tabung  reaksi  pertama  ditambahkan  3  tetes  FeCl 3 1%, kemudian  didiamkan  selama  beberapa  saat.Terjadinya  perubahan  warna  menjadi warna  hijau  kehitaman,  menandakan  adanya  senyawa  fenolik  dan  tanin  yang terkandung dalam sampel tersebut.

## Penetapan Kadar Total Polifenol
Penetapan  kadar  polifenol  dalam  ekstrak  dilakukan  dengan  menggunakan senyawa  pembanding  asam  galat  dan  pereaksi Folin-Ciocalteu .  Kadar  ditetapkan dengan  menggunakan  metode  Spektrofotometri UV-Vis .  Absorbansi  maksimum senyawa  polifenol  ditentukan  pada  panjang  gelombang  742  nm,  dengan operating time 20  menit.  Kurva  baku  ditentukan  dengan  mereaksikan  larutan  asam  galat konsentrasi 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 dan 40μg/mL dengan reagen Folin-Ciocalteu (1:10)  dan  digojog  dan  didiamkan  selama  3  menit.  Masing-masing  larutan ditambahkan 1 mL larutan Na 2 CO 3 7,5%. Didiamkan selama operating time pada suhu  kamar.  Absorbansi  diukur  pada  panjang  gelombang  maksimum, kemudian  dibuat  kurva  kalibrasi  hubungan  antara  konsentrasi  asam  galat dengan  absorbansi.  Ekstrak  etanol P.  betle diambil  sebanyak  10,0  mg  dan dilarutkan dengan etanol hingga volume 10,0 mL. Larutan ekstrak yang diperoleh dilakukan  pemipetan  250μL  diperlakukan  sama  dengan  cara  penentuan  kurva kalibrasi.  Data  yang  diperoleh  dari  hasil  pengukuran  adalah  berupa  absorbansi, yang  kemudian  kadar  senyawa  fenolik  dalam  sampel  dihitung  dengan  bantuan persamaan yang diperoleh dari pembuatan kurva baku dengan standar asam galat yang telah dilakukan sebelumnya.
Formulasi Matriks Patch
Pembuatan  matriks patch dilakukan  dengan  sistem  matriks.  Masing- masing Run dibuat dengan volume
17 mL (Tabel I).
Tabel I. Formula matriks patch Run Ekstrak Etanol Daun Sirih (mL) HPMC 3% b/v (mL) Menthol 1% (mL) PEG 400 (mL) 1 5,0* 10,0 0,0 2,0 2 5,0* 10,0 0,0 2,0 3 5,0* 10,0 1,0 1,0 4 5,0* 10,0 1,5 0,5 5 5,0* 10,0 1,0 1,0 6 5,0* 10,0 0,5 1,5 7 5,0* 10,0 2,0 0,0 8 5,0* 10,0 2,0 0,0 *Dosis diambil dari penelitian yang dilakukan sebelumnya (Setyawan dkk., 2014)
Uji Transpor Senyawa Polifenol dari Matriks Patch Bukal
Uji  transpor patch dilakukan  secara in-vitro dilakukan  dengan  alat Franz Difusion Cell. Kertas Whatman No. 1 yang telah direndam di dalam larutan dapar fosfat  salin  (PBS)  diletakkan  di  antara  kompartemen  donor  dan  reseptor. Kompartemen  reseptor  diisi  larutan  PBS  0,1  M  pH  7,4  sebesar  50,0  mL. Patch diletakkan  diantara  kompartemen  donor  dan  kompartemen  reseptor.  Pada kompartemen reseptor dilakukan pengadukan menggunakan magnetic bar dengan kecepatan 60 rpm dan dipertahankan pada suhu 31ºC.
Pengamatan dilakukan selama 23 jam, dengan pengambilan sampel masing- masing 1,0 mL pada menit ke-15, 30, 45 dan dilanjutkan pada 7 jam pertama dan 3  jam  terakhir.  Setiap  pengambilan  sampel,  kekurangan  volume  reseptor  diganti dengan larutan PBS pH 7,4 yang baru sebanyak sampel yang diambil dengan suhu yang  sama.  Prosedur  yang  dilakukan  untuk  menetapkan  kadar  polifenol  yang tertranspor  sama  seperti  yang  dilakukan  pada  prosedur  penetapan  kadar  fenolik total dalam ekstrak.

## Optimasi Jumlah PEG 400 dan Mentol
Penentuan  jumlah  PEG  400  dan  mentol  yang  optimal  dilakukan  dengan melihat  hasil  uji  transport  senyawa  polifenol  matriks patch bukal  pada  masing- masing formula dimana dalam uji transpor senyawa polifenol matriks patch bukal tersebut ditentukan formula yang menghasilkan jumlah kumulatif senyawa fenolik
Pengaruh Pemakaian PEG 400 Setyawan, dkk 6
yang  terlepas  paling  besar.  Metode  yang  digunakan  adalah Simplex  Lattice Design .  Data  yang  diperoleh  berupa  nilai  prediksi  jumlah  kumulatif  senyawa polifenol yang tertranspor paling besar.

## Verifikasi Hasil
Verifikasi  dilakukan  dengan  membandingkan  jumlah  rata-rata  senyawa polifenol  yang  tertranspor  pada  percobaan  hasil  optimasi    dengan  hasil  prediksi oleh  model.  Proses  verifikasi  tersebut  dilakukan  dengan  menggunakan  uji T-test ( single simple test ).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil ekstraksi dengan metode maserasi dengan pelarut etanol 96% ekstrak kental  yang  diperoleh  sebanyak  32,61  gram  dari  300  gram  serbuk  simplisia. Rendemen yang diperoleh sebesar 10,69%. Etanol 96% digunakan sebagai pelarut karena  memiliki  resiko  toksisitas  rendah,  sehingga  dapat  digunakan  sebagai pelarut  ekstrak  pada  sediaan patch bukal  ( International  Conference  on Harmonisation, 2012).
Ekstrak  daun  sirih  pada  percobaan  ini  dinyatakan  mengandung  senyawa polifenol.  Hasil  positif  diperlihatkan  dengan  adanya  perubahan  warna  menjadi semakin  hijau  kehitaman  ketika  setelah  direaksikan  dengan  FeCl 3 1%. Pembentukan  komplek  berwarna  biru  kehitaman  tersebut  diprediksikan  terjadi reaksi  kompleksasi  pada  C-3  dan  C-5  gugus  hidroksil  pada  cincin  B  dengan Fe(III) seperti yang terjadi pada senyawa polifenol golongan flavonoid (flavonols) (Anna and Krystyana, 2014).
Hasil  penetapan  kadar  total  senyawa  polifenol  dalam P.  betle didapatkan kadar  total  fenoliknya  sebesar  57,2  mg.GAE/g.  Kadar  total  senyawa  polifenol yang diperoleh berbeda dengan kadar yang dari penelitian Putri dan Farida (2013) yaitu sebesar 1,17%. Hal ini disebabkan oleh P. betle yang digunakan dari daerah yang  berbeda  akan  menghasilkan  jumlah  metabolit  sekunder  yang  berbeda  pula. Kadar  kandungan  metabolit  sekunder  dapat  dipengaruhi  oleh  daerah  tumbuh
tanaman, usia tanaman, dan ketebalan daun. Selain itu, cara pengolahan terutama proses  pengeringan  (suhu,  aktivitas  UV,  kelembapan)  juga  mempengaruhi kandungan metabolit sekunder suatu tanaman (Rostiana, dkk., 1992; Hernani dan Nurdjanah, 2009; Kridati, dkk., 2012).
Uji Transpor Senyawa Polifenol dari Matriks Patch Bukal
Jumlah kumulatif senyawa polifenol yang tertranspor pada jam ke-23 tersaji pada Tabel II.
Tabel II. Jumlah  kumulatif  senyawa  polifenol  yang  tertranspor  pada  jam  ke-23  dengan penggunaan proporsi mentol dan PEG 400 yang berbeda Run Mentol 1% (mL) PEG 400 (mL) Jumlah kumulatif pada jam ke-23 (mgEAG/cm 2 ) 1 0,00 2,00 8,57 2 0,00 2,00 8,67 3 1,00 1,00 10,25 4 0,50 1,50 9,71 5 1,00 1,00 10,42 6 1,50 1,50 9,79 7 2,00 0,00 6,37 8 2,00 0,00 6,66
Hasil fitting kurva  profil  hubungan  antara  PEG  400  dan  mentol  terhadap transpor  senyawa  polifenol  yang  ditunjukkan  oleh    Gambar  1,  terlihat  bahwa terjadi  peningkatan  jumlah  senyawa  polifenol  yang  tertranspor  ketika  PEG  400 dan  mentol  dikombinasikan.  Penurunan  jumlah  senyawa  polifenol  yang tertranspor terjadi seiring peningkatan jumlah  komponen PEG 400 tanpa adanya penambahan  mentol,  serta  penurunan  jumlah  senyawa  polifenol  juga  terjadi karena  adanya  peningkatan  jumlah  komponen  mentol  tanpa  kombinasi  dengan PEG 400.
Pengaruh Pemakaian PEG 400 Setyawan, dkk 8
Gambar 1. Grafik  Hubungan  antara  komposisi  campuran  PEG  400  dan  mentol  jumlah kumulatif senyawa polifenol yang tertranspor dari matriks patch bukal. Keterangan :  Sumbu y merupakan respon yang dihasilkan Sumbu x merupakan komponen PEG 400 dan mentol
Pengaruh  PEG  400  dan  mentol  terhadap  transpor  senyawa  polifenol  dapat dirumuskan  melalui  persamaan  bentuk cubic dari simplex  lattice  design ( actual component ).
y =  3,26071 (A) + 4,31372 (B) + 2,80876 (A)(B) + 0,64912 (A)(B) (A-B)
Keterangan  :  y = jumlah kumulatif senyawa polifenol yang tertranspor (mg.EAG/g) A= proporsi komponen mentol B= proporsi komponen PEG 400
Persamaan  tersebut  memiliki  nilai  probabilitas lack  of  fit sebesar  0,463 (p >0,05)  dengan  uji ANOVA sehingga  perbedaan  yang  muncul  antara  model persamaan  hasil  prediksi  dengan  hasil  observasi  tidak  berbeda  signifikan.  Nilai probabilitas  0,0001  ( p <  0,05)  menandakan  bahwa  model  persamaan  yang digunakan  mampu  menggambarkan  kondisi  aktual  jumlah  kumulatif  senyawa polifenol dari matriks patch .
Pengaruh  PEG  400  dalam  peningkatan  jumlah  senyawa  polifenol tertranspor  disebakan  oleh  karena  sifat  PEG  400  yang  dapat  mengubah permeabilitas  membran  menjadi  lebih  hidrofilik  (Jinghua et  al .,  2001)  sehingga pelepasan  senyawa  polifenol  menjadi  semakin  besar.  Selaras  dengan  PEG  400, mentol dapat meningkatkan solubilitas daribahan obat serta mampu meningkatkan difusi obat dengan mengganggu urutan konformasi lipid intercellular pada lapisan bilayer mukosa (Wu et al .,2012). Hasil tersebut diperkuat dengan hasil penelitian Jia et al . (2007), menunjukkan bahwa penggunaan senyawa terpen seperti mentol
mampu  menghantarkan  senyawa  polifenol  seperti  katekin  dengan fluks sebesar 216,24  nmol/cm 2 /jam  jauh  lebih  besar  dengan  tanpa  menggunakan permeation enhancer .
Hasil  prediksi  dihasilkan  formula  optimal  dengan  perbandingan mentol:PEG400  (1,043:0,957)  yang  memiliki  nilai desirability sebesar  0,992  .
Gambar 2. Grafik  Hubungan  antara  Komponen  PEG  400  dan  Mentol  terhadap  Nilai Desirability
Keterangan :  Sumbu y merupakan nilai desirability Sumbu x merupakan komponen PEG 400 dan mentol
Verifikasi Hasil
Berdasarkan  hasil  percobaan  diperoleh  nilai  dari  masing-masing  respon seperti  pada  Tabel  III.  Respon  yang  diamati  adalah  jumlah  kumulatif  senyawa polifenol yang tertranspor dari matriks patch (mgEAG/cm 2 ).
Tabel III. Hasil verifikasi formula Respon yang diamati Hasil Observasi Rata-rata ±SD Nilai Teoritis p-value Jumlah kumulatif senyawa polifenol tertranspor (mgGAE/cm 2 ) 1042 ± 0,07 10,388 0,511
Keterangan : perhitungan p-value diperoleh dengan menggunakan single simple test
Nilai  probabilitas  respon  yang  lebih  besar  dari  0,05  berarti  hasil  prediksi dengan  hasil  observasi  percobaan  tidak  ada  perbedaan  yang  bermakna.
Pengaruh Pemakaian PEG 400 Setyawan, dkk 10
Penentuan Kecepatan Transpor dengan WINSAAM
WinSAAM ( A  Windows-Based  Compartmental  Modeling  System) merupakan  metode  yang  sesuai  untuk  menjelaskan  farmakokinetika  sistem kompartemen.  Sebuah  kompartemen  harus  teridiri  dari  senyawa  yang  homogen atau  secara  kinetika  tidak  dibedakan  dari  senyawa  lain  dalam  kompartmen (Stefanovski et al , 2003).
Model  kompartemen  yang  digunakan  adalah  model  kompartemen  yang sesuai  dengan  transpor  senyawa  polifenol  yaitu  model  empat  kompartemen, dengan skema model dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar  3. Skema  Model  Transpor  Transmukosa  Menggunakan  Pendekatan  Empat Kompartemen
Keterangan  IC(1)  :  jumlah  obat  yang  siap  untuk  ditranspor  dalam  kompartemen (kompart)1
L(2,1) : konstanta kecepatan transpor dari kompart. 1 menuju ke kompart. 2 L(3,2) : konstanta kecepatan transpor dari kompart. 2 menuju ke kompart. 3 L(4,1) : konstanta kecepatan transpor dari kompart. 1 menuju ke kompart. 4 L(3,4) : konstanta kecepatan transpor dari kompart. 4 menuju ke kompart. 3
DT(2)  : kompart. lag (lamanya obat tertahan pada kompart. 2)
DN(2) : Nilai  yang  menggambarkan  berapa  banyak  kompart.  lag  yang  ada pada sebuah model
Fitting kurva  dilakukan  dengan  memodifikasi  dari  setiap  parameter  pada keterangan Gambar 3 hingga diperoleh kurva yang sesuai antara jumlah obat yang tertranspor hasil observasi dan jumlah obat yang tertranspor hasil prediksi. Model 4  kompartemen  seperti  pada  Gambar  3  menggambarkan  kompartemen  1  (IC) merupakan  kompartemen  obat  yang  siap  untuk  ditranspor,  kompartemen  2 merupakan  jalur  transeluler,  kompartemen  3  merupakan  sirkulasi  sistemik,  dan
kompartemen  4  merupakan  jalur  paraseluler.  Permodelan  kompartemen digunakan karena dapat menggambarkan fluks sebagai fungsi dari waktu.
Tabel IV. Data parameter transpor senyawa polifenol dari matriks patch bukal
Parameter
DT(2)   (jam -1 ) ( X ± SD) L(2,1) (mg/jam) ( X ± SD) L(3,2) (mg/jam) ( X ± SD) L(4,1) (mg/jam) ( X ± SD) L(3,4) (mg/jam) ( X ± SD) 0,3215 ± 0,28 0,0133 ± 0,01 0,0500 ± 0,00 0,0897 ± 0,04 0,0269 ± 0,02
Proses fitting kurva  (Gambar  3)  menunjukkan  bahwa    terdapat  dua kompartemen lag pada model transpor dari matriks patch bukal, yang artinya ada dua  jalur  umum  yang  dilewati  oleh  obat  untuk  menembus  lapisan  mukosa.  Jalur tersebut  adalah  jalur transcellular  (intracellular) dan  jalur paracellular (intercellular), hal  ini  disebakan  karena  senyawa  polifenol  ada  yang  bersifat hidrofobik dan ada yang bersifat hidrofilik. Ruang intercellular berperan sebagai barier  utama  dalam  permeasi  senyawa  yang  bersifat  lipofilik  dan  membran  sel berperan sebagai barier intracellular untuk senyawa yang bersifat hidrofilik. Jalur utama tranpor senyawa polifenol adalah jalur paraseluler, hal ini dikarenakan jalur paraseluler  tidak  melalui lag  time yang  berarti,  yang  mana  hal  ini  ditunjukkan oleh  Tabel  IV  yang  mencantumkan  bahwa  kecepatan  terbesar  terdapat  jalur paraseluler yaitu sebesar 0,0897 mgEAG/cm 2 /jam.

## KESIMPULAN
Penggunaan  PEG  400  dan  mentol  dapat  meningkatkan  jumlah  senyawa polifenol  yang  tertranspor.  Perbandingan  komposisi  PEG  400  dan  mentol 0,957:1,043  menghasilkan  transpor  senyawa  polifenol  dari  matriks patch bukal yang  optimal  dengan  prediksi  jumlah  senyawa  yang  tertranspor  sebesar  10,388 mgEAG/cm 2 dan  kecepatan  transpor  melalui  jalur  transeluler  sebesar  0,013 mgEAG/cm 2 /jam dan melalui jalur paraseluler sebesar 0,089 mgEAG/cm 2 /jam.
Pengaruh Pemakaian PEG 400

## UCAPAN TERIMAKASIH
Kepada  Universitas  Udayana  melalui  dana  PNBP  yang  telah  memberikan bantuan  dana  penelitian  beserta  segenap  anggota  penelitian  yang  ikut berkontribusi dalam penulisan karya tulis ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Anna,  P.,  and  Krystyana,  P.,    2014,  Evaluation  of  Aluminium  Complexation Reaction  for  Falavonoid  Content  Assay, Food  Anal.  Methods ,  (7)  :  1776- 1782.
Hernani  dan  R.  Nurdjanah,  2009,  Aspek  Pengeringan  dalam  Mempertahankan Kandungan  Metabolit  Sekunder  pada  Tanaman  Obat, Perkembangan Teknologi TRO , 21 (2) : 33-39.
International  Conference  on  Harmonisation,  2012,  Guidance  for  Industry, International Conference on Harmonisation, USA : 3-7.
Jia-You  FANG,  Tung-Hu  TSAI,  Yu-Ying  LIN,  Wen-Wen  WONG,  Meng-Nan WANG,  and  Jeng-Fen  HUANG , 2007, Transdermal  Delivery  of  Tea Catechins  and  Theophylline  Enhanced  by  Terpenes:  a  Mechanistic  Study, Bio.Pharm. Bull ., 30 (2), 343-349.
Jinghua,Y.,  S.  Peter, and H.  Stephen,  2001,  Effect  of  Polyethylen  Glycol  on Morphology  Thermomechanical  Properties  and  Water  Vapor  Permeability of Cellulose Acetate Free Film, Pharm.Tech., 423 : 62-73.
Kridati,  E.  M.,  E.  Prihastanti,  dan  S.  Haryanti,  2012,  Rendemen  Minyak  Atsiri dan Diameter Organ serta Ukuran Sel Minyak Tanaman Adas ( Foeniculum vulgare Mill)  yang  Dibudidayakan  di  Kabupaten  Semarang  dan  Kota Salatiga, Buletin Anatomi dan Fisiologi, 20 (1) : 1-17.
Margetts,  Lyn and R. Sawyer, 2007, Transdermal  Drug Delivery:  Principles and Opioid  Therapy, The  Board  of  Management  and  Trustees  of  the  British Journal of Anaesthesia, 7 (5) : 171-175.
Palaska,  I.,  E.  Papathanasiou,  T.  C.  Theoharides,  2013,  Use  of  polyphenol  in Periodontal Inflammation, Eur.J.Pharmacol., 720 : 77-83.
Pathan,  I.B. and C.M.  Setty,  2009,  Chemical  Penetration  Enhancers  for Transdermal Drug Delivery Systems. Trop.J.Pharm.Res ., 8 (2) : 173-179.
Putri,  T.A.  dan  Farida,  Y.,  2013,  Total  Phenolic,  Flavonoids  Content  and Antioxidant  Activity  of  The  Ethanolic  Extract  of  Betel  Leaf    ( Piper  betle L.), The International Conference in Nanotechnology in Jakarta.
Rostiana, O., S.M. Rosita, dan D. Sitepu, 1992, Keanekaragaman Genotipa Sirih ( Piper betle L.) Asal  dan Penyebaran, Warta  Tumbuhan Obat Indonesia , 1 (1).
Setyawan,  E.I.,  Dewantara,  I.G.N.A.,  Putra,  I.M.D.D.,  2014,  Optimasi  Formula Matrik  Patch  Mukoadhesif  Ekstrak  Daun  Sirih  ( Piper  betle L.) Menggunakan  Mentol  Dan  PEG  400  Sebagai Permeation  Enhancer Dan Plasticizer , Media Farmasi UAD , 11 (2) : 120-132.
Stefanovski  D.  Peter  J.  M.  dan  Raymond  C.  B,  2003,  WinSAAM:  A  Windows- Based Compartmental Modeling System, Metabolism, 52 (9) : 1153-1166.
Subashkumar,  R.,  Sureshkumar,  M.,  Babu,  S.,  and  Thayumanavan,  T.,  2013, Antibacterial  Effect  of  Crude  Aqueous  Extract  of Piper  betle  L .  Against Pathogenic Bacteria, Int. J. Res. Pharm. Biomed. Sci., 4 (1) : 42-46.
Wu,  X.,  Desai,  K.G.H.,  Mallery,  S.R.,  Hulpoch,  A.S.,  Pelps,  M.P.,  and Schwendeman,  S.P.,  2012,  Mucoadhesive  Fenretinide  Patches  for  Site- specific  Chemoprevention  of  Oral  Cancer:  Enhancement  of  Oral  Mucosal Permeation  of  Fenretinide  by  Co-incorporation  of  Propylene  Glycol  and Menthol, Mol. Pharm. , 9 (4) : 937-945.