This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

## In Situ Gel Termosensitif sebagai Sistem Penghantaran Obat Pintar: Formulasi dan Aplikasi
Thermosensitive In Situ Gel as a Smart Drug Delivery System: Formulation and Application
Umaimatun Nakhil 1 , Ronny Martien 2* , Adhyatmika 2 1 Magister Ilmu Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Farmasetika, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Ronny Martien: Email: ronnymartien@ugm.ac.id Submitted: 13-06-2023 Revised: 17-07-2023 Accepted: 17-07-2023

## ABSTRAK
Sistem penghantaran obat menggunakan gel mulai banyak berkembang salah satunya in situ gel. Bentuk sediaan ini menarik untuk dikembangkan karena hanya melibatkan transisi bentuk (sol- gel) sederhana tanpa adanya reaksi kimia. In situ gel termosensitif merupakan jenis sediaan in situ gel yang berbentuk larutan pada suhu ruang namun berubah menjadi gel pada suhu tubuh. Polimer basis  yang  digunakan  pada  formulasi  in  situ  gel  memiliki  karakteristik  khas  yakni  bersifat termosensitif. Artikel review ini bertujuan  untuk  membahas berbagai  jenis  polimer termosensitif dan  mekanisme  gelasinya  serta  aplikasi  bidang  medis  dari  in  situ  gel  termosensitif.  Polimer termosensitif memiliki sifat reserve gelation atau mengalami gelasi pada peningkatan suhu karena pengaruh  kesetimbangan  gugus  hidrofil  dan  hidrofob  dalam  strukturnya.  Sediaan  in  situ  gel memberikan  keleluasaan  penggunaan  dan  modifkasi  profil  pelepasan  obat  dibandingkan  sediaan konvensional.  Beberapa  karakteristik  penting  yang  perlu  diperhatikan  pada  desain  sediaan  ini diantaranya adalah suhu gelasi, mukoadesivitas, dan reologi. Sediaan in situ gel telah dikembangkan untuk sistem penghantaran berbagai obat seperti bukal dan sublingual, nasal, dan okular.
Kata Kunci : gelasi; in situ gel; polimer; termosensitif; termoreversibel

## ABSTRACT
Hydrogel drug delivery systems were rapidly developed in the past decade, one of which is in situ gel. This dosage form is getting more lights to be studied since it only involves a simple sol-gel transition  without  any  chemical  reaction.  In  situ  thermosensitive  gel  is  a  type  of  in  situ  gel  that appears as a solution at room temperature but spontaneously turns into a gel at body temperature. The polymer used in the formulation has a distinctive characteristic, which is thermosensitive. This review  article  aims  to  discuss  various  types  of  thermosensitive  polymers  and  their  gelation mechanisms as well as their medical applications. Thermosensitive polymers have the property of reserve  gelation  or  undergo  gelation  at  increased  temperatures  due  to  the  influence  of  the equilibrium of hydrophilic and hydrophobic groups in their structure. In situ gel provide flexibility in the use and modification of the drug release profile compared to conventional dosage forms. Some important  characteristics  that  need  to  be  considered  in  the  design  of  this  dosage  form  include gelation temperature, mucoadhesiveness, and rheology. In situ gel have been developed for various drug delivery systems such as buccal and sublingual, nasal as well as ocular.
Keywords : gelation; in situ gel; polymer; thermosensitive; thermoreversible

## PENDAHULUAN
Hidrogel adalah struktur gel yang terbentuk melalui pembentukan crosslink baik secara fisik maupun kimia antar rantai polimer. Struktur ini memiliki kelebihan dapat menahan air dalam jumlah besar  tanpa  kehilangan  integritasnya.  Sistem  penghantaran  obat  menggunakan  gel  mulai  banyak berkembang salah satunya in situ gel. Bentuk sediaan ini menarik untuk dikembangkan karena hanya melibatkan transisi bentuk (sol-gel) sederhana tanpa adanya reaksi kimia maupun stimulasi ekternal (Jeong  et  al.,  2012).  In  situ  gel  merupakan  desain  formulasi  baru  yang  memungkinkan  sediaan menjadi  gel  atau solid-like  depot setelah  aplikasi  baik  secara  injeksi  maupun  topical  karena terstimulasi  keadaan  fisiologis  tubuh.  Bentuk  sediaan  ini  banyak  dikembangkan  pada  dekade terakhir karena berbagai kelebihannya. In situ gel memiliki kelebihan dibanding sediaan injeksi lepas
terkontrol lain seperti wafer/implant karena lebih mudah digunakan, dapat diinjeksikan pada jarum karena berbentuk larutan, dan memungkinkan pelepasan terkontrol. Sediaan in situ gel juga dapat diaplikasikan  secara  topikal  dalam  bentuk  yang  fleksibel  seperti  serum  maupun spray karena berbentuk larutan pada dasarnya. Sediaan in situ gel dapat didesain dengan memanfaatkan berbagai stimulasi  seperti  ion  (Bhalerao  et  al.,  2020),  pH  (Upadhayay  et  al.,  2016),  maupun  suhu  tubuh (Chaudhari et al., 2022).
In situ gel termosensitif merupakan jenis sediaan in situ gel yang berbentuk larutan pada suhu ruang namun berubah menjadi gel pada suhu tubuh (Szalai et al., 2022). Sediaan ini dapat dibuat berbasis polimer alam seperti kitosan (Salehi et al., 2022) maupun sintetik seperti poloxamer (Szalai et al., 2022) dan poli- N-Isopropilakrilamid copolymer (PNIPAAM) (Izquierdo et al., 2023). Polimer mukoadesif juga sering ditambahkan untuk meningkatkan karakteristik mekanik gel yang dihasilkan (Szalai et al., 2022). Poloxamer 407 dan kitosan berhasil dikombinasikan sebagai  basis in situ gel untuk  penghantaran  naringenin  secara  intranasal.  Formulasi  in  situ  gel  berhasil  meningkatkan bioavailabilitas naringenin dibanding sediaan konvensional (N. Ahmad et al., 2020).
Penelitian  lain  mengkombinasikan  poloxamer  407  dan  poloxamer  188  dengan  polimer mukoadesif hidoksi propilmetil selulosa (HPMC) untuk menghantarkan itrakonazol secara okular. Formulasi ini meningkatkan waktu retensi dan bioavailabilitas obat (Permana et al., 2021). Injectable in situ gel juga berhasil diformulasikan dengan basis PNIPAAM-PEG untuk mengahantarkan sediaan- sediaan injeksi  (Bonnet et al., 2020; Thomas et al., 2010). Review  mengenai potensi dan aplikasi sediaan in situ gel telah banyak dilakukan akan tetapi diperlukan review mengenai berbagai polimer yang dapat digunakan sebagai basis sediaan in situ gel dan kajian mekanisme gelling yang terjadi. Artikel ini berfokus pada berbagai polimer yang dapat dikembangkan sebagai basis sediaan in situ gel termosensitif beserta kajian mekanisme gelling yang terjadi.

## METODE
Artikel  ini  merupakan  jenis  artikel  review.  Penyusunan  artikel  dilakukan  melalui  koleksi, reduksi, dan analisis terhadap jurnal yang diunduh dari 3 portal yakni ScienceDirect, Google Scholar, dan Scopus. Referensi direduksi berdasarkan relevansi topik dan kriteria inklusi yang ditetapkan meliputi:  artikel  ditulis  dalam  Bahasa  Inggris  dan  dapat  diakses  secara  penuh.  Kata  kunci  yang digunakan  pada  pencarian  referensi  meliputi: polymeric  in  situ  gel AND mucoadhesive; thermoresponsive in situ gel AND lower critical solution temperature; sol-gel transition AND polymer

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Polimer Termosensitif Polimer  termosensitif  merupakan  salah  satu  polimer  pintar  yang  membuka  peluang pengembangan jenis sediaan  baru di dunia kefarmasian.  Polimer ini sensitif  terhadap perubahan suhu lingkungannya dan mengalami transisi sol-gel pada suhu tertentu. Modifikasi jumlah dan jenis polimer basis menjadi dasar desain sediaan in situ gel termosensitif. Umumnya suhu gelasi sangat bergantung pada proporsi dan jenis polimer serta aditif yang digunakan (Kolawole et al., 2019).
Polimer termosensitif dapat digunakan dalam formulasi tunggal maupun kombinasi dengan polimer  lain  untuk  menyesuaikan  target  suhu  gelasi  serta site  of  action obat.  Pemanfaatan  sifat termosensitif polimer sebagai basis in situ gel telah banyak diteliti sebagai sistem penghantaran obat parenteral seperti bukal (Vigani et al., 2019) dan sublingual (Allam et al., 2022), nasal (Nižić et al., 2019), dan ocular (J. Lai & Luo, 2017). In situ gel termosensitif menutupi kekurangan sediaan-sediaan konvensional yang memiliki waktu retensi singkat. Sistem in situ gel termosensitif berbentuk larutan pada suhu kamar dan suhu penyimpanan namun mengalami transisi menjadi gel karena perubahan suhu di tempat penggunaannya. Bagian selanjutnya dari artikel ini akan menggarisbawahi beberapa jenis polimer dengan karakteristik termosensitif beserta mekanisme gelasi yang terjadi.

## Polimer Alam
Umumnya  polimer  alam  dapat  mengalami  transisi  sol-gel  pada  pengaruh  suhu.  Fenomena thermoreversible  gelation terjadi  pada  beberapa  polimer  alam  seperti  gelatin  dan  beberapa  jenis polimer turunan polisakarida. Agarose (Liao et al., 2023), Amilosa (Yuan & Ai, 2022), dan Karagenan (Diañez et al., 2019) adalah beberapa contoh polimer polisakarida, yang mengalami gelasi pada suhu
rendah. Pada suhu tinggi rantai polimer memiliki konformasi yang random sehingga larut di air. Akan tetapi pada suhu rendah rantai polimer mengalami renaturasi membentuk struktur triple helix atau double helix sehingga menginduksi nukleasi dan terjadi gelasi. Namun demikian, beberapa polimer alam dan modifikasinya menunjukkan proses gelasi yang terbalik dan mengalami gelasi pada suhu yang lebih tinggi (Diañez et al., 2019).

## Selulosa dan Kitosan
Polimer golongan selulosa secara alami tidak larut dalam air. Tetapi dengan modifikasi gugus hidrofil  beberapa turunan seluosa dapat larut  dalam air. Sifat ini kemudian dapat  dimanfaaatkan untuk  memodifikasi  kesetimbangan  gugus  hidrofil  dan  hidrofob  pada  struktur  polimer.  Turunan selulosa dapat mengalami transisi sol-gel bila kesetimbangan gugus hidrofil dan hidrofob mencapai perbandingan yang optimum. Suhu gelasi tergantung pada tingkat substitusi gugus hidroksil pada selulosa.  Air  akan  mengalami  penurunan  kemampuan  solvasi  pada  suhu  yang  lebih  tinggi  dan membuat  interaksi  polimer-polimer  menjadi  lebih  dominan  sehingga  mampu  melawan  entropi pelarutan ( dissolving force ) dari pelarut dan memicu gelasi. Metil selulosa dan hidroksipropil selulosa adalah contoh polimer yang mengalami gelasi pada suhu yang lebih tinggi (Carvalho et al., 2022; Sanz et al., 2015).
Reverse gelation juga terjadi pada kombinasi kitosan dengan dinatrium gliserol fosfat (GP). Larutan kitosan (91% deasetilasi) 200 mg pada 9 ml HCl 0,1 M dan GP 560 mg/mL air menghasilkan larutan yang jernih dan homogen pada pH netral dan suhu ruang. Larutan mengalami gelasi saat suhu dinaikkan mendekati 37  C. Suhu gelasi ditentukan oleh derajat deasetilasi dari kitosan namun tidak dipengaruhi  berat  molekulnya.  Semakin  tinggi  derajat  deasetilasinya,  semakin  rendah  suhu gelasinya. Kitosan tidak dapat larut dalam larutan pada pH netral, namun dapat larut dalam pelarut asam berair karena adanya tolakan elektrostatik antara rantai polisakarida. Namun, penambahan garam dasar, seperti garam GP, memungkinkan peningkatan pH tanpa menyebabkan pengendapan atau  pembentukan  gel  secara  langsung  pada  suhu  sekitar  5-15  °C  (T  <  Tsol-gel).  Dengan  adanya garam  ini,  larutan  kitosan  dapat  dinetralkan  berkat  keasaman  gugus  fosfat  dan  gliserol  dalam molekul  tersebut,  yang  memberikan  penyangga  ideal  untuk  gugus  amina  kitosan.  Hal  ini memungkinkan pembentukan lapisan hidrasi yang mempertahankan kitosan dalam larutan pada pH netral dan suhu rendah. Namun, saat suhu mendekati suhu fisiologis, larutan kitosan akan berubah menjadi gel karena melemahnya lapisan hidrasi (Filion & Buschmann, 2013; Maiz-Fernández et al., 2020).

## Karagenan
Karagenan  adalah  salah  satu  polimer  alam  yang  bersifat  termosensitif  dan ion  activated copolymer .  Karagenan  merupakan  ester  tersulfatasi  dari  galaktosa  dan  3,6-galaktosa  anhidrat. Karagenan  mengalami  gelasi  pada  peningkatan  suhu  dan  adanya  ion  positif  seperti  K + ,  Na + ,  Mg 2+ maupun Ca 2+ . Sifat alami karagenan yang merupakan polimer anionic dengan muatan -1 pada setiap residu disakarida mengalami transisi konformasi karena interaksi dengan counter ion -nya (Vigani et al., 2019).
Polimer Sintetik Sifat termosensitif dari polimer sintetik umumnya terjadi karena kesetimbangan gugus-gugus hidrofil  dan  hidrofob  pada  rantai  polimer.  Rata-rata  polimer  sintetik  yang  bersifat  termosensitif merupakan ko-polimer yang terdiri dari lebih dari 1 macam monomer. Suhu gelasi ditentukan oleh jenis dan rasio monomer dalam rantai polimer. Polimer yang memiliki rasio gugus hidrofobik lebih tinggi biasanya memiliki suhu gelasi yang relatif lebih rendah dibanding polimer dengan rasio gugus hidrofob yang lebih rendah (Chaudhari et al., 2022).

## Poloxamer
Poloxamer  merupakan  salah  satu  polimer  cangkok  terbaru  di  dunia  farmasi.  Poloxamer banyak  digunakan  di  industri  farmasi  dengan  berbagai  nama  dagang.  Badische  Anilin  und  Soda Fabrik (BASF, Jerman) memproduksi poloxamer dengan nama dagang Pluronic, Kolliphor, dan Lutrol (Corazza et al., 2022; Fiqri et al., 2022; Zhao et al., 2022). Croda (Inggris) memproduksi poloxamer
dengan nama dagang Synperonic (Giuliano et al., 2021), dan Sigm-Aldrich memproduksi poloxamer dengan nama generiknya (Silva et al., 2023). Setiap perusahaan dapat memiliki grade atau kualitas poloxamer yang berbeda-beda, dengan sifat dan aplikasi yang berbeda pula, tergantung pada proses produksinya. Pemilihan grade poloxamer yang tepat harus disesuaikan dengan kebutuhan aplikasi yang diinginkan.
Poloxamer merupakan polimer non-ionik yang terdiri dari 3 blok kopolimer yakni 2 blok poli etilen oksida (PEO) dan 1 blok poli propilen oksida (PPO) (Corazza et al., 2022). Poloxamer memiliki beberapa  grade  yang  tergantung  dari  perbandingan  susunan  kopolimernya.  Poloxamer  407  dan Poloxamer  188  merupakan  seri  yang  paling  banyak  digunakan  pada  sediaan  gel  terutama  pada penggunaan di mata. Keduanya memberikan sediaan yang jernih, kelarutan dalam air yang baik, dan viskositas yang proporsional terhadap konsentrasinya (Fiqri et al., 2022).
Mekanisme  transisi  sol-gel  larutan  poloxamer  sebenarnya  terjadi  karena  penurunan kelarutan  polimer  dalam  air.  Poloxamer  larut  pada  air  dengan  suhu  dingin  dan  dapat  tersolvasi dengan baik di media. Ketika suhu dinaikkan kelarutan polimer perlahan menurun hingga pada titik suhu  kritis  polimer  akan  saling  berinteraksi.  Blok  poli(propilenoksida)  yang  merupakan  bagian hidrofobik dari poloxamer akan berinteraksi dengan gaya van der waals membentuk inti misel. Di sisi lain, blok poli(etilenoksida) akan menjadi dinding misel yang berinteraksi dengan air melalui ikatan  hidrogen.  Apabila  suhu  terus  meningkat  kelarutan  misel  akan  turun  dan  ikatan  hidrogen gugus PEO dan air putus. Pemutusan ikatan hidrogen membuat misel mengalami dehidrasi sehingga gugus  PEO  berinteraksi  dengan  gugus  PEO  lain  pada  misel.  Hal  tersebut  memicu  agregasi  misel membentuk  struktur  gel  yang  lebih  kompak.  Suhu  dimana  misel  mulai  membentuk  struktur  gel disebut suhu gelasi (N. Ahmad et al., 2020; Brambilla et al., 2022; Corazza et al., 2022).

## N-Isopropilakrilamid Ko-polimer (NiPAAM)
N-Isopropilakrilamid  ko-polimer  (NiPAAM)  termasuk  jenis  polimer  yang  mengalami prespitasi  pada  peningkatan  suhu.  Hal  tersebut  terjadi  karena  adanya  kesetimbangan  dan perbandingan  yang  optimal  dari  gaya  intermolekular  antara  polimer  dengan  solven  serta  antar polimer.  Suhu  dimana  perbandingan  gaya  intermolekul  tersebut  menyebabkan  transisi  sol-gel disebut suhu gelasi (Bonnet et al., 2020; Izquierdo et al., 2023).
N-Isopropilakrilamid ko-polimer (NiPAAM) homopolymer dan turunannya mengalami gelasi pada suhu diatas 32  C. Di bawa suhu gelasi, entalpi sistem didominasi oleh ikatan hidrogen antara gugus  polar  pada  polimer  dengan  air  sehingga  polimer  dapat  larut.  Di  sisi  lain  pada  suhu  gelasi entropi sistem didominasi interaksi hidrofobik antar rantai polimer sehingga memicu pengendapan polimer  dan  terjadilah  gelasi.  Selama  peningkatan  suhu  terjadi  dehidrasi  gugus  isopropil  dan meningkatkan  interaksi  hidrofobik  antar  polimer.  Suhu  gelasi  dari  NiPAAM  dapat  dikontrol  atau dimodifikasi  dengan  mencangkok  polimer  dengan  kopolimer  lain  dengan  hidrofobisitas  tertentu. Semakin hidrofob kopolimer yang dicangkokkan semakin rendah suhu gelasi dari polimer (U. Ahmad et al., 2019; Bonnet et al., 2020).

## PEG/PLGA Ko-polimer
Salah satu kelas kopolimer termogelling biodegradable yang paling banyak dipelajari adalah triblock  tersusun  ABA-A  PLGA-PEG-PLGA  atau  triblok  tersusun  B-A-B  PEG-PLGA-PEG.  Perilaku thermogelling mereka pertama kali dijelaskan oleh Jeong dan rekan pada tahun 1999 untuk PEG- PLGA-PEG dan oleh Zentner dan rekan pada tahun 2001 untuk PLGA-PEG-PLGA. PLGA-PEG-PLGA menunjukkan suhu gelasi 30  C pada konsentrasi yang tinggi. Pada suhu yang lebih tinggi PLGA-PEG- PLGA  mengalami  penurunan  kelarutan  karena  menurunnya  afinitas  polimer  terhadap  air.  Hal tersebut  mengakibatkan  terjadinya  agregasi  rantai  polimer.  Agregasi  lebih  lanjut  menyebabkan pertumbuhan misel dan memicu transisi sol-gel dari polimer. Mekanisme yang terjadi mirip seperti yang terjadi pada poloxamer. PLGA-PEG-PLGA ko-polimer banyak dikembangkan untuk formulasi injectable in  situ  gel  dengan  desain  sediaan extended - release .  Ketoprofen  dan  Spironolakton diformulasikan dalam bentuk injectable in situ gel. Ketoprofen dapat dihantarkan secara kontinyu selama 2 minggu. Sedangkan Spironolakton yang lebih lipofil dihantarkan selama 2 bulan (Cespi et al., 2021; Jeong et al., 2012; Zentner et al., 2001).

## Karakterisasi in situ gel termosensitif Suhu Gelasi
Konsentrasi  polimer  basis  mempengaruhi  suhu  gelasi  secara  langsung,  semakin  tinggi konsentrasi polimer yang digunakan maka semakin rendah suhu gelasi sediaan (Salehi et al., 2022; Verekar et al., 2020). Pada konsentrasi yang sama, polimer dengan rasio gugus hidrofil dan hidrofob yang berbeda, dapat memiliki suhu gelasi yang berbeda. Poloxamer 407 memiliki suhu gelasi yang lebih rendah dibanding poloxamer 188 pada konsentrasi yang sama. Hal ini dikarenakan poloxamer 407 memiliki rasio polipropilen oksida (PPO) : polietilen oksida (PEO) yang lebih tinggi dibanding poloxamer  188  (3:7  dan  2:8).  Gugus  PPO  merupakan  bagian  hidrofobik  dari  poloxamer  yang bertanggung  jawab  atas  penurunan  suhu  gelasi  sehingga  poloxamer  dengan  proporsi  PPO  lebih tinggi akan memiliki suhu gelasi lebih rendah  (Khattab et al., 2019). Selain itu, kombinasi dengan polimer  lain  juga  dapat  merubah  suhu  gelasi  sistem.  Kombinasi  poloxamer  dengan hidroksipropilmetil  selulosa  (HPMC)  diketahui  dapat  menurunkan  suhu  gelasi  karena  dapat mempercepat dehidrasi misel poloxamer dengan menarik air (Khattab et al., 2019; Permana et al., 2021).

## Mukoadhesivitas
Mukoadhesivitas merupakan karakteristik krusial bagi in situ  gel karena berkaitan dengan waktu retensi obat di tempat aksi. Mukoadhesivitas yang baik membuat gel tidak mudah tererosi sehingga  waktu  kontak  sediaan  dengan  tempat  aksinya  menjadi  lebih  lama.  Polimer  mukoadesif seperti HPMC (Khattab et al., 2019; Permana et al., 2021; Szalai et al., 2022), kitosan (N. Ahmad et al., 2020; Salehi et al., 2022; Verekar et al., 2020), asam hialuronat (Zhao et al., 2022), dan alginate (Allam et  al.,  2022)  diketahui  meningkatkan  mukoadhesivitas  sehingga  gel  lebih  melekat  pada  lapisan mucus. Selain sifat mukoadesifnya, polimer seperti kitosan dan karageenan seringkali ditambahkan pada  formulasi  karena  memiliki  aktivitas wound  healing (Khodaei  et  al.,  2023;  Upadhayay  et  al., 2016) . Pemanfaatan  polimer  ini  pada  formulasi  in  situ  gel  bukal  dan  sublingual  membantu penyembuhan  luka  pada  lesi  periodontitis.  Akan  tetapi  perlu  diperhatikan  bahwa  konsentrasi polimer-polimer mukoasedif perlu dioptimasi karena pada titik tertentu cenderung meningkatkan viskositas secara drastis (Allam et al., 2022; Vigani et al., 2019).

## Reologi
Reologi  merupakan  salah  satu  karakteristik  yang  penting  untuk  sediaan  in  situ  gel termosensitif.  Sediaan  diharapkan  tetap  berbentuk  larutan  pada  suhu  ruang  dengan  viskositas rendah  untuk  memudahkan  penanganan  dan  penggunaan.  Disisi  lain  sediaan  diharapkan  dapat segera mengalami gelasi pada suhu yang ditargetkan dan membuat obat memiliki waktu retensi yang lebih panjang pada site of action nya. Waktu retensi yang lebih Panjang memungkinkan peningkatan bioavailabilitas obat dan mengurangi frekuensi penggunaan. Storage modulus (G’) dan loss modulus (G”) adalah karakteristik reologi yang menggambarkan elastisitas dan viskositas suatu zat. Zat elas tis dapat Kembali ke bentuk semula setelah adanyagaya atau deformasi, sedangkan zat viskus memiliki resistensi terhadap aliran sehingga cenderung mempertahankan posisinya. Selama kenaikan suhu in situ gel termosensitif mengalami perubahan elastisitas dan v iskositas dari larutan (G”>G’) menjadi gel (G’>G”) (Kolawole et al., 2019).

## Aplikasi Sistem In Situ Gel pada Berbagai Jenis Sediaan Sediaan Bukal dan Sublingual
In  situ  gel  termosensitif  mengandung  ekstrak hibiscus  sabdariffa 0,2%  berbasis  karagenan behasil diformulasikan sebagai sediaan buccal untuk mengobati lesi Periodental (Vigani et al., 2019). Penelitian  lain  memformulasikan  meloxicam  (obat  antiinflamasi  non  steroid)  dan  minosiklin  HCl (antimikroba) dengan basis poloxamer untuk tujuan yang sama. Formulasi in situ gel termosensitif berbasis  poloxamer  memungkinkan  pelepasan  meloxicam  terkontrol  hingga  7  hari  dan  efektif mengurangi inflamasi pada periodontitis (Kassem et al., 2014).
Formulasi  sediaan  bukal  menambahkan  polimer-polimer  mukoadesif  untuk  meningkatkan waktu  retensi  sediaan.  Beberapa  polimer  seperti  karbopol,  HPMC,  HPC,  dan  kitosan  digunakan sebagai zat aditif baik tunggal maupun kombinasi sebagai polimer mukoadesif. Beberapa zat aktif
yang  berhasil  diformulasikan  dalam  bentuk  in  situ  gel  termosensitif  untuk  terapi  intranasal ditunjukkan oleh Tabel I.
Sediaan Optalmik/ Ocular
Bentuk  sediaan  paling  umum  untuk  terapi  optalmik  adalah  tetes  mata.  Selain  penggunaan yang praktis, tetes mata juga memungkinkan obat untuk kontak langsung dengan jaringan target. Kelemahan sediaan ini adalah waktu retensi obat yang rendah. Pergantian air mata menyebabkan pengenceran  obat  dan wash  off ,  sedangkan  eliminasi  konjungtiva  dan  drainase  nasolacrimal menyebabkan  retensi  mucosal  yang  rendah  sehingga  menurunkan  efektifitas  pengobatan (Chaudhari et al., 2022).
In situ gel termosensitif diformulasikan untuk mengatasi kelemahan tetes mata konvensional. Sediaan diaplikasikan secara topikal seperti tetes mata pada umumnya dan  akan membentuk gel pada suhu fisiologis di permukaan mata. Gel akan meeningkatkan waktu retensi dan membentuk deposit  di cul-de-sac ,  memungkinkan  sediaan  untuk  terlepas  secara  perlahan  ( extended-release ) (Huang  et  al.,  2016).  Pilokarpin  diformulasikan  dalam  in  situ  gel  termosensitif  berbasis gelatin/PNIPAAM untuk menigkatkan waktu retensi dan bioavailabilitas okularnya. Sediaan dibuat dengan  mencangkok  gelatin  ke  PNIPAAM  dengan  variasi  rasio  molar  dari  asam merkaptoasetat/NIPAAM.  Hasil  menunjukkan  formulasi  dengan  rasio  molar  1:0,05;  1:0,25;  dan 1:1,25 memiliki suhu gelasi berturut-turut 31,4  0,2  C; 32,7  0,1  C, dan 33,0  0,1  C. Rasio molar asam merkaptoasetat/NIPAAM  mempengaruhi  berat  molekul  polimer-polimer  cangkok.  Hasil  tersebut menujukkan  bahwa  berat  molekul  polimer  mempengaruhi  suhu  gelasi  sediaan  (J.  Y.  Lai,  2013). Beberapa zat aktif yang berhasil diformulasikan dalam bentuk in situ gel termosensitif untuk terapi intranasal ditunjukkan oleh Tabel II.
Rute nasal banyak dikembangkan sebagai sistem penghantaran alternatif berbagai molekul kecil dan makromolekul biologis seperti peptida, protein, maupun vaksin. Terapi beberapa penyakit seperti rhinitis, asma, dan sinusitis juga memanfaatkan nasal drug delivery system karena efikasinya yang  tinggi.  Beberapa  dekade  terakhir nasal  drug  delivery  system juga  digunakan  untuk menghantarkan obat ke otak karena tingginya vaskularisasi di mukosa nasal(Karavasili & Fatouros,
Tabel I. Aplikasi In Situ Gel Termosensitif untuk Bukal dan Sublingual Obat Polimer Indikasi Referensi Sildenafil Poloxamer 407, Karbopol (C934P) Aprodisiaka (Fabri et al., 2011) Dexametason Xanthan Gum, Alginates, Poloxamer 407 Lesi periodontal (Diaz-Salmeron et al., 2021) Moxifloksasin Poloxamer 188,407, HPMC Periodontitis (Sheshala et al., 2019) HPMC: Hidroksipropilmetil Selulosa Tabel II. Aplikasi In Situ Gel Termosensitif untuk Okular Obat Polimer Indikasi Referensi Ketorolac tromethamine Pluronic® F127, HPMC K4M Postoperative ocular inflammation (Morsi et al., 2016) Fluconazole Kitosan, Poloxamer Fungal keratitis (Gratieri et al., 2011) Latanoprost Poloxamer, HPMC Glukoma (Khattab et al., 2019) Cefazoline Poloxamer 407, Poloxamer 188, Asam hialuronat Infeksi mata (Fiqri et al., 2022)
HPMC: Hidroksipropilmetil Selulosa; Pluronic F127: Merk dagang Poloxamer 407
2016;  Vigani  et  al.,  2020).  Kitosan  /  beta-gliserofosfat  dioptimasi  sebagai  basis  in  situ  gel termosensitif untuk menghantarkan asam traneksamat secara nasal. Formula optimum diperoleh dengan komposisi kitosan 2% dan beta-gliserofosfat 49% b/v dan mengalami gelasi pada suhu 33  C. Waktu gelasi yang dibutuhkan adalah 5 menit. Hasil menunjukkan formula tersebut sesuai dengan kondisi  fisiologis  rongga  nasal.  Hasil  pengujian  viskoelastisitas  sediaan  juga  menunjukkan  elastis modulus sediaan meningkat dari 0,03 Pas (sebelum gelasi) menjadi 168 Pas (setelah gelasi).  Efikasi obat juga meningkat dengan penutupan luka yang 6 kali lebih cepat dibanding kontrol larutan asam traneksamat.  Hal  tersebut  menunjukkan  potensi  in  situ  gel  termosensitif  sebagai  sediaan  nasal (Gholizadeh et al., 2019). Beberapa zat aktif yang berhasil diformulasikan dalam bentuk in situ gel termosensitif untuk terapi intranasal ditunjukkan oleh Tabel III.

## KESIMPULAN
Pemanfaatan  polimer  pintar  sebagai  in  situ  gel  termosensitif  memberikan  peluang keleluasaan penggunaan dan modifikasi pelepasan obat. Sediaan dapat dibuat dengan polimer alam maupun sintetik. Pengaturan konsentrasi polimer dan rasio gugus-gugus hidrofil dan hidrofob dapat dilakukan untuk memodifikasi suhu gelasi serta karakteristik gel yang dihasilkan. Fleksibilitas yang ditawarkan  membuat  sediaan  dapat  diaplikasikan  dalam  berbagai  sistem  penghantaran  obat terutama topikal dan injeksi.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih kepada Bapak Dr.rer.nat. Ronny Martien, M.Si. dan Bapak Dr. Apt. Adhyatmika, M. Biotech yang telah membantu dalam memberikan masukan maupun saran selama penyusunan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdulla, N. A., Balata, G. F., El-ghamry, H. A., & Gomaa, E. (2021). Intranasal delivery of Clozapine using nanoemulsion-based in-situ gels: An approach for bioavailability enhancement. Saudi Pharmaceutical Journal , 29 (12), 1466 – 1485.
Ahmad, N., Ahmad, R., Ahmad, F. J., Ahmad, W., Alam, M. A., Amir, M., & Ali, A. (2020). Poloxamer- chitosan-based  Naringenin  nanoformulation  used  in  brain  targeting  for  the  treatment  of cerebral ischemia. Saudi Journal of Biological Sciences , 27 (1), 500 – 517. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2019.11.008mad,  U.,  Sohail,  M.,  Ahmad,  M.,  Minhas,  M.  U., Khan, S., Hussain, Z., Kousar, M., Mohsin, S., Abbasi, M., Shah, S. A., & Rashid, H. (2019). Chitosan based  thermosensitive  injectable  hydrogels  for  controlled  delivery  of  loxoprofen: development,  characterization  and  in-vivo  evaluation. International  Journal  of  Biological
Tabel III. Aplikasi In Situ Gel Termosensitif untuk Intranasal
Obat Polimer Indikasi Referensi Clozapine Pluronic F127, Pluronic F68 Skizofrenia (Abdulla et al., 2021) Sumatruptan Poloxamer 407, Poloxamer 108, Karageenan Migrain (Cirri et al., 2021) Fenobarbital Poloxamer 407, Kitosan Kejang (Alami-Milani et al., 2021) Rasagiline Mesylate Poloxamer 407, HPMC Parkinson (Omar et al., 2019) Insulin Kitosan, Gelatin, Poloxamer Diabetes (Bahmanpour et al., 2021)
HPMC: Hidroksipropilmetil Selulosa; Pluronic F127: merk dagang Poloxamer 407; Pluronic F68: merk dagang Poloxamer 18
Macromolecules , 129 , 233 – 245.
Alami-Milani, M., Salatin, S., Rayeni, F. S., & Jelvehgari, M. (2021). Preparation and in vitro evaluation of  thermosensitive  and  mucoadhesive  hydrogels  for  intranasal  delivery  of  phenobarbital sodium. Therapeutic Delivery , 12 (6), 461 – 475. Allam, A. A., Eleraky, N. E., Diab, N. H., Elsabahy, M., Mohamed, S. A., Abdel-Ghaffar, H. S., Hassan, N. A.,
Shouman, S. A., Omran, M. M., Hassan, S. B., & Eissa, N. G. (2022). Development of Sedative Dexmedetomidine Sublingual In Situ Gels: In Vitro and In Vivo Evaluations. Pharmaceutics , 14 (2). Bahmanpour, A. H., Ghaffari, M., Milan, P. B., Moztarzadeh, F., & Mozafari, M. (2021). Synthesis and characterization  of  thermosensitive  hydrogel  based  on  quaternized  chitosan  for  intranasal delivery of insulin. Biotechnology and Applied Biochemistry , 68 (2), 247 – 256.
Bhalerao, H., Koteshwara, K., & Chandran, S. (2020). Design, optimisation and evaluation of in situ gelling nanoemulsion formulations of brinzolamide. Drug Delivery and Translational Research , 10 (2), 529 – 547.
Bonnet, M., Trimaille, T., Brezun, J. M., Feron, F., Gigmes, D., Marqueste, T., & Decherchi, P. (2020). Motor  and  sensitive  recovery  after  injection  of  a  physically  cross-linked  PNIPAAm-g-PEG hydrogel  in  rat  hemisectioned  spinal  cord. Materials  Science  and  Engineering  C , 107 (April 2019).
Brambilla, E., Locarno, S., Gallo, S., Orsini, F., Pini, C., Farronato, M., Thomaz, D. V., Lenardi, C., Piazzoni, M.,  &  Tartaglia,  G.  (2022).  Poloxamer-Based  Hydrogel  as  Drug  Delivery  System:  How Polymeric Excipients Influence the Chemical-Physical Properties. Polymers , 14 (17).
Carvalho,  J.  D.  dos  S.,  Rabelo,  R.  S.,  &  Hubinger,  M.  D.  (2022).  Thermo-rheological  properties  of chitosan  hydrogels  with  hydroxypropyl  methylcellulose  and  methylcellulose. International Journal of Biological Macromolecules , 209 (November 2021), 367 – 375.
Cespi, M., Bonacucina, G., Tiboni, M., Casettari, L., Cambriani, A., Fini, F., Perinelli, D. R., & Palmieri, G.
F.  (2021).  Insights  in  the  rheological  properties  of  PLGA-PEG-PLGA  aqueous  dispersions: Structural properties and temperature-dependent behaviour. Polymer , 213 (October 2020). Chaudhari, P., Shetty, D., & Lewis, S. A. (2022). Recent progress in colloidal nanocarriers loaded in situ gel in ocular therapeutics. Journal of Drug Delivery Science and Technology , 71 (April).
Cirri,  M.,  Maestrelli,  F.,  Nerli,  G.,  Mennini,  N.,  D’ambrosio,  M.,  Luceri,  C.,  &  Mura,  P. A.  (2021). Development  of  a  cyclodextrin-based  mucoadhesive-thermo-sensitive  in  situ  gel  for clonazepam intranasal delivery. Pharmaceutics , 13 (7).
Corazza, E., di Cagno, M. P., Bauer-Brandl, A., Abruzzo, A., Cerchiara, T., Bigucci, F., & Luppi, B. (2022).
Drug  delivery  to  the  brain:  In  situ  gelling  formulation  enhances  carbamazepine  diffusion through  nasal  mucosa  models  with  mucin. European  Journal  of  Pharmaceutical  Sciences , 179 (September), 106294.
Diañez, I., Gallegos, C., Brito-de la Fuente, E., Martínez, I., Valencia, C., Sánchez, M. C., Diaz, M. J., & Franco,  J.  M.  (2019).  3D  printing  in  situ  gelification  of  κ -carrageenan  solutions:  Effect  of printing variables on the rheological response. Food Hydrocolloids , 87 (August 2018), 321 – 330. Diaz-Salmeron, R., Toussaint, B., Huang, N., Bourgeois  Ducournau, E., Alviset, G., Goulay  Dufaÿ,  S., Hillaireau,  H.,  Dufaÿ  Wojcicki,  A.,  &  Boudy,  V.  (2021).  Mucoadhesive  poloxamer-based hydrogels for the release of HP- β -cd-complexed dexamethasone in the treatment of buccal diseases. Pharmaceutics , 13 (1), 1 – 26.
Fabri,  F.  V.,  Cupertino,  R.  R.,  Hidalgo,  M.  M.,  Monteiro  Weffort  De  Oliveira,  R.  M.,  &  Bruschi,  M.  L.
(2011).  Preparation  and  characterization  of  bioadhesive  systems  containing  propolis  or sildenafil  for  dental  pulp  protection. Drug  Development  and  Industrial  Pharmacy , 37 (12),
1446 – 1454.
Filion, D., & Buschmann, M. D. (2013). Chitosan-glycerol-phosphate (GP) gels release freely diffusible GP and possess titratable fixed charge. Carbohydrate Polymers , 98 (1), 813 – 819. Fiqri, M. Al, Alhidayah, Nirmayanti, Athiyyah, U., Layadi, P., Angeleve Fadjar, T. G., & Permana, A. D.
(2022). Enhanced localization of cefazoline sodium in the ocular tissue using thermosensitive- mucoadhesive hydrogels: Formulation development, hemocompatibility and in vivo irritation studies. Journal of Drug Delivery Science and Technology , 76 (August).
Gholizadeh, H., Messerotti, E., Pozzoli, M., Cheng, S., Traini, D., Young, P., Kourmatzis, A., Caramella, C.,
& Ong, H. X. (2019). Application of a Thermosensitive In Situ Gel of Chitosan-Based Nasal Spray Loaded with Tranexamic Acid for Localised Treatment of Nasal Wounds. AAPS PharmSciTech ,
20 (7), 1 – 12.
Giuliano, E., Fresta, M., & Cosco, D. (2021). Development and characterization of poloxamine 908- hydrogels for potential pharmaceutical applications. Journal of Molecular Liquids , 337 .
Gratieri,  T.,  Gelfuso,  G.  M.,  De  Freitas,  O.,  Rocha,  E.  M.,  &  Lopez,  R.  F.  V.  (2011).  Enhancing  and sustaining  the  topical  ocular  delivery  of  fluconazole  using  chitosan  solution  and poloxamer/chitosan  in  situ  forming  gel.
European  Journal  of  Pharmaceutics  and
Biopharmaceutics , 79 (2), 320 – 327.
Huang, W., Zhang, N., Hua, H., Liu, T., Tang, Y., Fu, L., Yang, Y., Ma, X., & Zhao, Y. (2016). Preparation, pharmacokinetics and pharmacodynamics of ophthalmic thermosensitive in situ hydrogel of betaxolol hydrochloride. Biomedicine and Pharmacotherapy , 83 , 107 – 113.
Izquierdo, S., Melia Rodrigo, M., Gonzalez-Arellano, C., Benito, J. M., Fernández, J. M. G., Mendicuti, F.,
& Marcelo, G. (2023). In situ preparation of PNIPAM biphasic hydrogels. European Polymer Journal , 192 (April).
Jeong, B., Kim, S. W., & Bae, Y. H. (2012). Thermosensitive sol-gel reversible hydrogels. Advanced Drug Delivery Reviews , 64 (SUPPL.), 154 – 162.
Karavasili, C., & Fatouros, D. G. (2016). Smart materials: In situ gel-forming systems for nasal delivery.
Drug Discovery Today , 21 (1), 157 – 166.
Kassem, A. A., Ismail, F. A., Naggar, V. F., & Aboulmagd, E. (2014). Comparative study to investigate the effect of meloxicam or minocycline HCl in situ gel system on local treatment of periodontal pockets. AAPS PharmSciTech , 15 (4), 1021 – 1028.
Khattab,  A.,  Marzok,  S.,  &  Ibrahim,  M.  (2019).  Development  of  optimized  mucoadhesive thermosensitive  pluronic  based  in  situ  gel  for  controlled  delivery  of  Latanoprost: Antiglaucoma  efficacy  and  stability  approaches. Journal  of  Drug  Delivery  Science  and Technology , 53 (June).
Khodaei, T., Nourmohammadi, J., Ghaee, A., & Khodaii, Z. (2023). An antibacterial and self-healing hydrogel from aldehyde-carrageenan for wound healing applications. Carbohydrate Polymers , 302 (November 2022).
Kolawole,  O.  M.,  Lau,  W.  M.,  &  Khutoryanskiy,  V.  V.  (2019).  Chitosan/β -glycerophosphate  in  situ gelling mucoadhesive systems for intravesical delivery of mitomycin-C. International Journal of Pharmaceutics: X , 1 (February).
Lai, J., & Luo, L. (2017). Chitosan-g-poly ( N-isopropylacrylamide ) copolymers as delivery carriers for  intracameral  pilocarpine  administration. European  Journal  of  Pharmaceutics  and Biopharmaceutics , 113 , 140 – 148.
Lai,  J.  Y.  (2013).  Biodegradable  in  situ  gelling  delivery  systems  containing  pilocarpine  as  new antiglaucoma  formulations:  Effect  of  a  mercaptoacetic  acid/  N-isopropylacrylamide  molar ratio. Drug Design, Development and Therapy , 7 , 1273 – 1285.
Liao, J., Wang, Y., Hou, B., Zhang, J., & Huang, H. (2023). Nano-chitin reinforced agarose hydrogels: Effects  of  nano-chitin  addition  and  acidic  gas-phase  coagulation. Carbohydrate  Polymers , 313 (April).
Maiz-Fernández, S., Guaresti, O., Pérez-Álvarez, L., Ruiz-Rubio, L., Gabilondo, N., Vilas-Vilela, J. L., & Lanceros- Mendez,  S.  (2020).  β -Glycerol  phosphate/genipin  chitosan  hydrogels:  A comparative  study  of  their  properties  and  diclofenac  delivery. Carbohydrate  Polymers ,
248 (July). https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.116811 Morsi, N., Ghorab, D., Refai, H., & Teba, H. (2016). Ketoroloac tromethamine loaded nanodispersion incorporated  into  thermosensitive  in  situ  gel  for  prolonged  ocular  delivery. International Journal of Pharmaceutics , 506 (1 – 2), 57 – 67.
Nižić, L., Ugrina, I., Špoljarić, D., Saršon, V., Kučuk, M.  S., Pepić,  I., & Hafner, A. (2019). Innovative sprayable  in  situ  gelling  fluticasone  suspension:  Development  and  optimization  of  nasal deposition. International Journal of Pharmaceutics , 563 (April), 445 – 456.
Omar, M. M., Eleraky, N. E., El Sisi, A. M., & Hasan, O. A. (2019). Development and evaluation of in-situ nasal gel formulations of nanosized transferosomal sumatriptan: Design, optimization, in vitro and in vivo evaluation. Drug Design, Development and Therapy , 13 , 4413 – 4430.
Permana, A. D., Utami, R. N., Layadi, P., Himawan, A., Juniarti, N., Anjani, Q. K., Utomo, E., Mardikasari, S. A., Arjuna, A., & Donnelly, R. F. (2021). Thermosensitive and mucoadhesive in situ ocular gel for effective local delivery and antifungal activity of itraconazole nanocrystal in the treatment of fungal keratitis. International Journal of Pharmaceutics , 602 (March). Salehi,  R.,  Ebrahimi-Hosseinzadeh,  B.,  Hatamian-Zarmi,  A.,  Sahraeian,  R.,  Alvandi,  H.,  Mokhtari- Hosseini,  Z.  B.,  &  Ansari,  E.  (2022).  In  situ  forming  thermosensitive  vaginal  hydrogels containing curcumin-loaded polymeric nanoparticles with their sustained release: rheological measurements and cytotoxicity effect on cervix cancer cell. Iranian Polymer Journal (English Edition) , 31 (12), 1495 – 1510.
Sanz, T., Falomir, M., & Salvador, A. (2015). Reversible thermal behaviour of vegetable oil cellulose ether emulsions as fat replacers. Influence of glycerol. Food Hydrocolloids , 46 , 19 – 27.
Sheshala, R., Quah, S. Y., Tan, G. C., Meka, V. S., Jnanendrappa, N., & Sahu, P. S. (2019). Investigation on solution-to-gel  characteristic  of  thermosensitive  and  mucoadhesive  biopolymers  for  the development of moxifloxacin-loaded sustained release periodontal in situ gels. Drug Delivery and Translational Research , 9 (2), 434 – 443.
Silva, A. R. S. T., Costa, A. M. B., Jain, S., Severino, P., Scher, R., Nunes, R. S., Souto, E. B., & Dolabella, S. S.  (2023).  3-Carene-loaded  poloxamer  micelles  against  Leishmania:  Development, characterization  and  in  vitro  proof-of-concept. Journal  of  Drug  Delivery  Science  and Technology , 82 (December 2022), 104376. Szalai, B., Jójárt-Laczkovich, O., Kovács, A., Berkó, S., Balogh, G. T., Katona, G., & Budai- Szűcs, M. (2022). Design  and  Optimization  of  In  Situ  Gelling  Mucoadhesive  Eye  Drops  Containing Dexamethasone. Gels , 8 (9). Thomas, J. D., Fussell, G., Sarkar, S., Lowman, A. M., & Marcolongo, M. (2010). Synthesis and recovery characteristics of branched and grafted PNIPAAm-PEG hydrogels for the development of an injectable load-bearing nucleus pulposus replacement. Acta Biomaterialia , 6 (4), 1319 – 1328. Upadhayay, P., Kumar, M., & Pathak, K. (2016). Norfloxacin loaded pH triggered nanoparticulate in- situ gel for extraocular bacterial infections: Optimization, ocular irritancy and corneal toxicity. Iranian Journal of Pharmaceutical Research , 15 (1), 3 – 22.
Verekar,  R.  R.,  Gurav,  S.  S.,  &  Bolmal,  U.  (2020).  Thermosensitive  mucoadhesive  in  situ  gel  for intranasal  delivery  of  Almotriptan  malate:  Formulation,  characterization,  and  evaluation. Journal of Drug Delivery Science and Technology , 58 (December 2019).
Vigani, B., Rossi, S., Gentile, M., Sandri, G., Bonferoni, M. C., Cavalloro, V., Martino, E., Collina, S., & Ferrari, F. (2019). Development of a mucoadhesive and an in situ gelling formulation based on κ -carrageenan for application on oral mucosa and esophagus walls. II. Loading of a bioactive hydroalcoholic extract. Marine Drugs , 17 (3).
Vigani, B., Rossi, S., Sandri, G., Bonferoni, M. C., Caramella, C. M., & Ferrari, F. (2020). Recent advances in the development of in situ gelling drug delivery systems for non-parenteral administration routes. Pharmaceutics , 12 (9), 1 – 29.
Yuan, T. Z., & Ai, Y. (2022). Pasting and gelation behaviors and in vitro digestibility of high-amylose maize starch blended with wheat or potato starch evaluated at different heating temperatures. Food Hydrocolloids , 131 (April).
Zentner, G. M., Rathi, R., Shih, C., McRea, J. C., Seo, M. H., Oh, H., Rhee, B. G., Mestecky, J., Moldoveanu, Z., Morgan, M., & Weitman, S. (2001). Biodegradable block copolymers for delivery of proteins and water-insoluble drugs. Journal of Controlled Release , 72 (1 – 3), 203 – 215.
Zhao, Y., Wang, T., Chen, Z., Ren, H., Song, P., Zhu, Y., Liang, S., & Tzeng, C. (2022). Development and Evaluation  of  a  Thermosensitive  In  Situ  Gel  Formulation  for  Intravaginal  Delivery  of Lactobacillus gasseri. Pharmaceutics , 14 (9).