## MALARIA PADA KEHAMILAN DAN KONSEKUENSINYA PADA  IBU DAN JANIN
Zainabur Rahmah 1
1 Program Studi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran dan Ilmu-Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Maulana Malik Ibrahim Malang
E-mail : heryrahmah@yahoo.com

## ABSTRAK
Malaria  merupakan  penyakit  infeksi  yang  masih  menjadi  masalah  kesehatan  utama    di dunia.  Malaria  menyerang  individu  tampa  membedakan  umur  dan  jenis  kelamin  tidak terkecuali ibu hamil. Ibu hamil memiliki resiko terserang malaria oleh parasit Plasmodium lebih  berat  di  bandingkan  dengan  wanita  tidak  hamil.  Ketika  seorang  hamil  akan  terjadi supresi  imun  baik  humoral  maupun  seluler    Tujuan  makalah  ini    untuk  membahas mekanisme  terjadinya  malaria  pada  kehamilan  dan  konsekuensinya  pada  ibu  dan  janin. Adhesi parasit dengan reseptor Chondroitin Sulfate A (CSA) dan Hyaluronic Acid (HA) di  plasenta  dapat  memicu  proses  inflamasi  yang  melibatkan  sekresi  sitokin.  Komponen inflamasi  yang  muncul  setelah  akumulasi  parasit  di  plasenta berasosiasi  dengan  patologi imun  pada Pregnancy-Associated  Malaria (PAM),  seperti  penebalan  membran sitotrofoblas yang mengganggu aliran darah, menghambat transfer IgG melintasi plasenta dan  pertukaran  nutrisi  dari  ibu  ke  janin  sehingga  terjadi  lesi  pada plasenta.  Selama kehamilan  yang  terinfeksi  malaria  terjadi  proses cytoadherence di  mediasi  oleh  protein Plasmodium  falciparum  Erythrocyte  Membran  Protein-1 (PfEMP-1)  dikode  oleh  gen Var2 CSA yang  mengikat  reseptor  di  plasenta hal  ini  menyebabkan  sekuestrasi eritrosit terinfeksi di sel endotel yang mengakibatkan terjadinya  anemia pada ibu sedangkan pada janin menyebabkan berat badan lahir rendah, lahir prematur dan lahir mati. Kata kunci : Malaria, Ibu Hamil, Janin

## ABSTRACT
Malaria is  an  infectious  disease remains  a major  health  problem  in the  world. Malaria attacks without differentiating individual age and sex of pregnant women are no exception. Pregnant  women have  a risk  of malaria by Plasmodium parasites is  more severe in comparison with non-pregnant women. When a pregnancy will occur immunosuppression both humoral and cellular purpose of this paper is to discuss the mechanism of occurrence of malaria in pregnancy and its consequences on the mother and fetus. Parasite adhesion receptors Chondroitin Sulfate A  (CSA) and Hyaluronic Acid  (HA) in the  placenta can trigger an  inflammatory  process involving  the secretion of  cytokines. Inflammatory component that  appears after the  accumulation  of parasites in the  placenta  is associated with immune pathology in  the Pregnancy-Associated Malaria (PAM), such  as thickening of  the membrane cytotrophoblasts that  disrupt blood flow, inhibiting the  transfer  of IgG across the placenta and the exchange of nutrients from mother to fetus, causing lesions in the placenta. Malaria infection during pregnancy is a  process  of mediation by protein cytoadherence in Plasmodium  falciparum erythrocyte membrane protein-1  (PfEMP-1) encoded by genes that bind to receptors on Var2CSA this causes placental sequestration of infected erythrocytes on endothelial cells resulting  in anemia in  pregnant while on fetus causes low birth weight, premature birth and stillbirth.
Key words: Malaria, Maternal, Fetal.

## PENDAHULUAN
Separuh  penduduk  dunia  mempunyai  resiko  terkena  infeksi  malaria.  Pada  tahun 2006  diperkirakan  ada  247  juta  kasus  malaria  dengan  angka kematian  881000  jiwa. Sekitar  50%  kasus  malaria berada  di  Afrika,  sedang  sisanya  menyebar  diseluruh  dunia seperti India, Brazil, Afganistan, Srilangka, China dan Indonesia [1]. Penduduk Indonesia berjumlah  230  jiwa  diperkirakan  45%  hidup  didaerah  endemik  malaria  dan  yang terinfeksi  malaria  sebanyak  2,5  juta  jiwa  dengan  angka  kematian  sekitar 3480  orang. Kasus infeksi malaria banyak di sebabkan oleh infeksi Plasmodium falciparum [2].
Malaria  menyerang  individu  tanpa  membedakan  umur  dan  jenis  kelamin,  tidak terkecuali  wanita  hamil yang  merupakan  golongan rentan.  Malaria  pada  kehamilan  dapat disebabkan oleh semua spesies Plasmodium,  tetapi  sejauh  ini Plasmodium  falciparum merupakan  parasit  yang  dominan  dan  mempunyai  dampak  paling  berat  terhadap morbiditas  dan  mortalitas  ibu  dan  janinnya.  Pengaruh  malaria  pada ibu  hamil  dapat menyebabkan  manifestasi  klinis  seperti  anemia  dan  pada janin menyebabkan bayi  lahir prematur, lahir cacat, lahir mati ataupun lahir dengan berat badan rendah [3].
Ibu hamil memiliki resiko terserang malaria oleh parasit Plasmodium lebih berat di bandingkan  dengan  wanita  tidak  hamil.  Ketika  seorang  hamil  akan  terjadi  supresi  imun baik humoral maupun seluler. Supresi sistem imun selama kehamilan berhubungan dengan keadaan  hormonal,  konsentrasi  hormon  progesteron  yang  meningkat  selama  kehamilan berefek menghambat aktifasi limfosit T terhadap stimulasi antigen [3].
Selama  kehamilan  plasenta  atau  ari-ari yang mempunyai  struktur  dan  fungsi spesifik  berfungsi menghubungkan  janin  dengan  uterus  sehingga  menjamin  kehidupan janin. Plasenta yang terdiri-dari vili-vili dan kotelidon berfungsi menyalurkan nutrisi dan oksigen  bagi  janin, memproduksi  berbagai  jenis  protein  dan hormon steroid, juga merupakan jaringan yang mempunyai potensi imun/kekebalan [4].
Selama  kehamilan akan  terjadi  sekuestrasi  parasit Plasmodium di  plasenta  yang mengakibatkan  terjadi  perubahan  suplai  nutrisi  dan  O 2 dari  ibu  kepada  janin  terhambat, sehingga  pertumbuhan  janin  dalam  kandungan  mengalami  gangguan [5].  Sekuestrasi eritrosit  terparasit  juga  dapat  mengaktifkan  sinsiotrofoblas  dan  sel  monosit  untuk melepaskan sitokin yang berkontribusi akumulasi monosit menyebabkan perubahan fungsi dan pertumbuhan sel plasenta [3].
Fenomena dan mekanisme malaria pada kehamilan sampai sekarang menjadi topik kajian  menarik  dan  memerlukan  penelitian  dan  penjelasan  lebih  mendalam.  Berdasarkan paparan  diatas  maka penulis akan  dibahas  tentang malaria  pada  kehamilan  dan konsekuensinya pada ibu dan janin.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Malaria
Penyakit  Malaria  adalah  penyakit    infeksi  yang disebabkan  oleh  protozoa yang merupakan golongan Plasmodium, yang ditularkan melalui gigitan nyamuk. Di Indonesia ada  46  Spesies  nyamuk Anopeles  sp dan  sekitar  20  spesies  yang  dapat  berperan  sebagai vektor penyakit malaria (Gunawan, 2000). Malaria pada manusia disebabkan oleh 5 jenis parasit  yaitu Plasmodium  falciparum,  Plasmodium  vivax,  Plasmodium  malariae, Plasmodium ovale [6] dan Plasmodium knowlesi [7].

## Epidemiologi Malaria
Malaria  merupakan  penyebab  utama  morbiditas  dan  mortalitas  di  seluruh  dunia. Data statistik  menunjukkan  3.2  milliar manusia di  dunia  beresiko  tertular  dengan  parasit malaria [8]; [9]. Lebih dari 70% kasus malaria terjadi di Afrika dan situasi semakin buruk karena  penyakit  ini  terus  menyebar  ke daerah  yang  sebelumnya  non-endemis 30% penyakit  malaria  terkonsentrasi  di  tujuh Negara  meliputi Afrika, India,  Brasil,  Srilangka, Afganistan,  Vietnam  dan  Kolombia [10]; [1].  Penyebaran kasus  malaria  ternyata  tidak hanya oleh nyamuk Anopheles sp tetapi juga di sebabkan tranfusi darah, jarum suntik, serta dari ibu hamil kepada janinnya [11].
Infeksi malaria sampai saat ini masih merupakan problem klinik di negara-negara berkembang  terutama negara  yang  beriklim  tropik.  Di  Indonesia    malaria  masih merupakan  penyakit  infeksi  utama  di  kawasan  Timur.  Penyakit  ini  merupakan  salah  satu masalah  kesehatan  masyarakat  di  Indonesia  yang  mempengaruhi  angka  kesakitan  dan kematian bayi, balita dan ibu hamil [1].
Menurut  Survei  Kesehatan Rumah  Tangga  (SKRT) [12],  di  Indonesia  setiap tahunnya  terdapat  sekitar  15  juta  penderita  malaria  klinis  yang  mengakibatkan  30.000 orang meninggal tiap tahunnya. Dari data Riset Kesehatan Dasar (RisKesDas) tahun 2007, didapatkan hampir seluruh propinsi di Indonesia merupakan daerah endemis pertumbuhan vektor  penyebab  penyakit  Malaria.  Dari  33  propinsi,  Papua  Barat  merupakan  propinsi dengan  nilai  proporsi  tertinggi  daerah  endemis  perkembangbiakan  vektor  penyakit Malaria, disusul  kalimantan lalu propinsi Nusa Tenggara Timur [13].
Malaria pada kehamilan merupakan suatu komplikasi yang umum terjadi di daerah endemik  malaria  khususnya  pada  primigravida.  Angka  kematian  wanita  hamil  di  daerah malaria unstabil dilaporkan 2-10 kali lebih tinggi di bandingkan wanita yang tidak hamil, sebagian  besar  kasus  malaria  pada  kehamilan  tersebut  di  hubungkan  dengan  infeksi Plasmodium falciparum [3].
Setiap  tahun dari sekitar  50  juta  wanita  hamil  yang  tinggal  di  daerah  endemis malaria  diperkirakan  10.000 ribu perempuan  dan  200.000 ribu bayi  meninggal  akibat infeksi malaria selama kehamilan [1]. Ibu hamil dan bayi baru lahir merupakan penderita malaria terburuk karena kedua kelompok ini  sangat rentan terhadap infeksi malaria [14].

## Biologi dan Siklus Hidup Parasit Malaria
Plasmodium merupakan  parasit subfilum Sporozoa dan  family Plasmodida yang menyebabkan  penyakit  malaria. Plasmodium mempunyai  siklus  hidup  yang  kompleks yaitu  adanya generasi  aseksual  (schizogony) yang terjadi  dalam  tubuh  manusia  dan generasi seksual (sporogony) yang terjadi dalam tubuh nyamuk betina. Dalam siklus hidup Plasmodium selain ada pergantian generasi (alteration of generation) juga ada pergantian induk semang (alteration of host) [15].

## Siklus Hidup Aseksual
Siklus hidup aseksual  terjadi  di  tubuh  manusia. Sporozoit  infeksius dari  kelenjar ludah  nyamuk Anopheles betina  di  masukkan  ke  dalam  darah  manusia  melalui ngigitan nyamuk.  Dalam  waktu  tiga  puluh  menit sporozoit memasuki  sel-sel  parenkim  hati. Di
dalam sel hati parasit tumbuh menjadi skizon dan berkembang menjadi merozoit. Sel hati yang  mengandung  parasit  pecah  dan merozoit keluar  dengan  bebas,  sebagian  di fagosit. Karena prosesnya terjadi sebelum memasuki eritrosit maka disebut stadium preeritrositik atau eksoeritrositik [16].
Siklus eritrositik dimulai  saat  merozoit  memasuki  sel-sel  darah  merah.  Parasit tampak  sebagai  kromatin  kecil  dikelilingi  oleh  sitoplasma  yang  membesar,  bentuk  tidak teratur  dan  mulai  membentuk  tropozoit. Tropozoit  berkembang  menjadi  schizon  muda, kemudian berkembang menjadi schizon matang dan membelah banyak menjadi merozoit. Selama tahap schizon parasit mengalami replikasi DNA sehingga dalam pembentukannya menghasilkan  8-24  merozoit. Dengan  selesainya  pembelahan  tersebut  sel  darah  merah pecah dan merozoit keluar kemudian memasuki plasma darah. Sebagian parasit memasuki sel darah merah lainnya untuk mengulangi siklus skizogoni. Beberapa merozoit memasuki eritrosit dan membentuk skizon dan parasit lainnya membentuk gametosit untuk persiapan siklus hidup seksual [17] Gambar 1. Siklus Hidup Plasmodium falciparum.

## Gambar 1: Siklus Hidup Plasmodium falciparum
Nyamuk Anopheles menggigit  manusia,  sporozoit  masuk  ke  aliran  darah.  Sporozoit menginvasi  hepatosit  kemudian  berkembang  menjadi  skizon.  Skizon  ruptur  dan melepaskan  banyak  merozoit.  Merozoit  yang  dilepaskan  menginfeksi  sel  darah  merah berkembang  menjadi ringform,  kemudian  trofozoit  dan  akhirnya  menjadi  skizon.  Skizon ruptur dan melepaskan merozoit. Merozoit ada yang menginfeksi sel darah merah kembali dan ada yang berkembang menjadi  gametosit [17].

## Siklus Hidup Seksual
Siklus  hidup  seksual  terjadi  di  dalam  tubuh  nyamuk. Proses  perkembangan Plasmodium di nyamuk adalah proses yang sangat kompleks. Ketika nyamuk Anopheles sp menghisap  darah inang  vertebrata  yang  terinfeksi malaria  gametosit  masuk  ke  usus nyamuk. Dalam dua menit gametosit di usus nyamuk berdiferensiasi menjadi gamet jantan dan gamet betina, sesudah itu terjadi fertilisasi kemudian membentuk zigot yang berubah menjadi  sebuah  ookinet  motil. Ookinet  keluar dari epitel  usus  dan  aktif di dalam  darah. Ookinet  menembus epitel  usus  dengan  cara menembus  chitin epitel yang  kaya  dengan peritropic  matrix (PM).  Selama  proses  ini  ookinet mensekresi  enzim  kitinase  yang  dapat memotong kitin dalam peritropic matrix (PM). Selama ookinet menyerang sel epithelium usus,  sel  ini  banyak  mengalami  apoptosis  yang  dapat  menyebabkan ookinet  masuk  ke dalam lamina  basal    dan  mencapai lumen  usus.  Di  tempat  ini  ookinet  mengalami transformasi  menjadi  ookista [18]. Selama  perkembangan  ookista,  parasit  tumbuh  dan mengalami  pembelahan  mitosis  menghasilkan  beribu-ribu  sporozoit  dan  dilepaskan  ke hemocoel menuju ke kelenjar ludah (salivary glands) [19]. Gambar 2 menunjukkan siklus hidup Plasmodium di hospes nyamuk.

## Gambar 2 : Siklus Hidup Plasmodium di Hospes Nyamuk
Perkembangan  seksual Plasmodium terjadi  di  lumen  usus  nyamuk  dengan  cara  berdeferensiasi menjadi gamet jantan dan gamet betina, diikuti dengan terjadinya fertilisasi membentuk zigot dan berdeferensiasi  menjadi  ookinet  yang  motil.  Ookinet menyerang  epitel  usus.dan  terjadi kontak antara  lamina  basal  dan  ookinet yang memicu  deferensiasi  ookinet  menjadi  ookista.  Ribuan sporozoit  yang  terbentuk  di  dalam  ookista  matang  dilepaskan  ke  hemocoel.  Sekitar  20%  dari sporozoit dilepaskan menuju kelenjar ludah dan ditularkan ketika nyamuk kontak dengan individu lain [19].

## PEMBAHASAN

## Patologi dan Patomekanisme Infeksi Malaria pada Kehamilan
Patogenesis  malaria  dipengaruhi  oleh  faktor  parasit,  hospes  dan  lingkungan. (1) faktor  parasit adalah  intensitas  transmisi  berpengaruh  terhadap derajat  parasitemia, densitas parasit sangat berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas akibat malaria, dan
virulensi  parasit  yang  ditentukan  oleh  kemampuan  untuk  mengadakan  perlekatan  dengan sel lain. (2) faktor hospes adalah endemisitas, umur, status gizi, dan status imunologi. (3) faktor  lingkungan  seperti  suhu,  kelembaban  dan  curah  hujan  yang  mendukung dalam penyebaran malaria (WHO, 2005). Parasit dalam eritrosit akan mengalami 2 stadium yaitu stadium cincin  pada  24  jam  pertama  dan  stadium  matur  pada  24  jam  kedua.  Permukaan parasit dalam eritrosit stadium cincin akan menampilkan antigen Ring Erytrocite Surface Antigen (RESA) yang menghilang setelah parasit masuk stadium matur. Permukaan parasit dalam  eritrosit  stadium  matur  akan  mengalami  penonjolan  dan  membentuk  knob  dengan Histidin  Rich  Protein-1 (HRP-1)  sebagai  komponen  utamanya  kemudian parasit  dalam eritrosit melepaskan  toksin  malaria  berupa glikosilfosfatidilinositol (GPI)  yang merangsang  pelepasan  TNF- α  dan  IL -1  dari  makrofag [20].  Gambar  3.  Parasit  dalam eritrosit.

## Gambar 3. Parasit dalam Eritrosit
Parasit  dalam  eritrosit  akan  mengalami  penonjolan  dan  berbentuk  knob  yang  berisi Plasmodium  falciparum  Erythrocyte  Membran  Protein-1 (PfMP-1) yang  berasosiasi dengan Histidine Rich-protein-1 (HRP-1) [20].
Di  dalam  sel  darah  merah  parasit  mencerna  protein  terutama  hemoglobin  yang dalam metabolismenya membentuk pigmen disebut hemozoin. Setelah parasit Plasmodium falciparum menginfeksi  sel  eritrosit  maka protein  diekspresikan  kepermukaan  eritrosit yang  dapat  mengubah  konformasi  sel  inang  dan  menghasilkan  elektron  yang  strukturnya padat disebut knob. Knob berisi Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP-1)  bertindak  sebagai  penentu cytoadherence pada  sel  endotel  pembuluh  darah [21].
Infeksi malaria oleh Plasmodium falciparum sering menyebabkan komplikasi pada beberapa  organ  seperti  otak,  paru,  ginjal  dan  gastroinstestinal  karena  adanya  anoksia mikrovaskuler  pada  jaringan  tersebut [22]. Anoksia  jaringan  terjadi  karena  adanya penyumbatan  pembuluh  darah  di  mikrovaskuler,  akibat  adanya  proses cytoadherence, rosetting dan sekuestrasi [23].
Cytoadherence adalah  melekatnya  eritrosit  terparasit  dipermukaan  endotel vaskuler. Terjadinya cytoadherence pada penyakit malaria karena adanya perlekatan antara eritrosit  yang  terinfeksi Plasmodium stadium  lanjut  dengan  sel  endotel  pembuluh  kapiler (endothelial  cytoadherence). Cytoadherence terjadi  akibat  interaksi  molekuler  dari  ligan Plasmodium  falciparum  Erythrocyte  Membrane  Protein-1  (PfEMP-1)  dengan  reseptor yang  terdapat  pada  membran  sel  endotel    seperti Intercellular  Adhesion  Melecule-1
(ICAM-I)  reseptor  pada  otak, Cluster  of  Differentiation-36  (CD-36)  yang  merupakan reseptor pada mivrovascular dan Chondroitin Sulfate A (CSA) dan Hyaluronic Acid (HA) pada  sel  plasenta. Cytoadherence mengakibatkan kerusakan  pembuluh  darah  kapiler  dan menghambat  aliran  darah  ke pembuluh  darah  kapiler  akhir  karena  terbentuk rosett dan sekuestrasi [24]; [25].
Rosetting adalah perlekatan  antara  eritrosit  berparasit  matang  yang  diselubungi sekitar  10  atau  lebih  eritrosit  non  parasit  sehingga  berbentuk  seperti  bunga. Rosetting berperan  dalam  terjadinya  obstruksi  aliran  darah  jaringan  sehingga  mempermudah terjadinya cytoadherence. Salah  satu  faktor yang  mempengaruhi  terjadinya rosetting adalah  golongan  darah  dimana  terdapatnya  antigen  golongan  darah  A  dan  B  yang bertindak sebagai reseptor pada permukaan eritrosit yang tidak terinfeksi parasit [26].
Sekuestrasi  timbul akibat dari  eritrosit  matang  yang  tinggal  dalam  jaringan mikrovaskular. Plasmodium  falciparum yang hanya mengalami  sekuestrasi, hal  ini dikarenakan  pada Plasmodium lain  seluruh  siklus  terjadi  pada  pembuluh darah  perifer. Sekuestrasi  tertinggi  terdapat  di  otak  diikuti  dengan  hepar  dan  ginjal bertujuan  untuk menghindari clearance oleh  limfa  dan  bersembunyi  dari  sistem  imun. Sekuestrasi  ini diduga memegang peranan utama dalam patofisiologi malaria berat [27].
Wanita hamil yang terinfeksi malaria mengembangkan antibodi yang menghambat binding eritrosit  terinfeksi  pada Chondroitin Sulfate A  (CSA), antibodi  ini berhubungan dengan  perlindungan terhadap  infeksi malaria  pada plasenta. Ibu primigravida memiliki kerentanan jauh lebih tinggi terinfeksi malaria daripada multigravida. Hal ini disebabkan karena antibodi yang  diperoleh setelah kehamilan  multipel menyebabkan pengurangan jumlah eritrosit  terinfeksi  mengalami  sekuestrasi  di  plasenta sehingga  mengurangi keparahan  pada  kehamilan  berikutnya [28]. Gambar  4 binding eritrosit  terinfeksi  pada endotel microvaskuler dibandingkan di plasenta.
Gambar 4. Binding Eritrosit Terinfeksi pada Endotel Microvaskuler Dibandingkan di Plasenta.
Wanita hamil, terutama ibu  yang pertama kali hamil, rentan terhadap sekuestrasi eritrosit terinfeksi di dalam plasenta. Isolat plasenta secara antigenik dan fungsional berbeda. Pada mikrovaskuler  terdapat  reseptor  CD-36  dan  di  plasenta  terdapat  reseptor Chondroitin Sulfate A (CSA ). Selama hamil, wanita meghasilkan antibodi ke permukaan eritrosit yang terinfeksi dapat  menghalangi binding eritrosit terinfeksi ke  plasenta atau dektruksi  oleh monosit. Sehingga mengurangi keparahan pada kehamilan berikutnya [28].
Selain Chondroitin  Sulfate  A (CSA)  juga  terdapat Hyaluronic  Acid  (HA) yang merupakan  reseptor  pada  plasenta.  Penelitian [29],  melakukan  tes  tentang cytoadherence di  plasenta  yang  terinfeksi  parasit  pada  60  ibu  hamil  di  Tanzania  menunjukkan  bahwa hampir semua parasit terikat dengan reseptor CSA dan hanya 3 orang dengan HA.
Adhesi  parasit  dengan  reseptor  CSA  dan  HA  di  plasenta  dapat  memicu  proses inflamasi  yang melibatkan sekresi sitokin di sel mononuklear. Komponen inflamasi  yang muncul  setelah  akumulasi  parasit  di  plasenta  berasosiasi  dengan  patologi  imun  pada Pregnancy-Associated  Malaria (PAM),  seperti  penebalan  membran  sitotrofoblas.  Proses inflamasi  ditandai  dengan  terjadinya  ngangguan  aliran  darah,  menghambat  transfer  IgG melintasi  plasenta  dan  pertukaran  nutrisi  dari  ibu  kejanin  sehingga  terjadi  lesi  pada plasenta [25].
Mekanisme  pengendalian parasitemia di plasenta didasarkan pada  antibodi memblock/menghalangi adhesi eritrosit  terinfeksi binding dengan CSA.  Penelitian [30], mempelajari  198  wanita  hamil di Kamerun dan  menunjukkan  bahwa ibu multigravida mulai memberikan respon imun berbasis  antibodi    setelah  12  minggu  kehamilan, sedangkan primigravida 20 minggu  lebih  lama untuk  mengembangkan adhesi seperti antibodi memblokade adhesi eritrosit terinfeksi di plasenta.
Antibodi cytophilic telah  dikumpulkan pada wanita hamil  yang  terinfeksi malaria. Mekanisme seperti fagositosis dan aktivasi komplemen juga dapat membantu melindungi kehamilan  yang  terinfeksi  malaria [25]. [31], menunjukkan  bahwa immunoglobulin  G1 (IgG1) dan immunoglobulin  G3  (IgG3) adalah subclass paling  umum pada kehamilan terinfeksi malaria. Jumlah antibodi ini lebih besar ditemukan pada ibu hamil multipara.
Fungsi  antibodi  selama  kehamilan  adalah  menghambat  adhesi  parasit  pada  CSA  di plasenta  juga  mengopsonisasi  eritrosit  terinfeksi  untuk  berinteraksi  dengan  reseptor  Fc pada  sel  fagosit  sehingga  mempromosikan clearance parasit  dan    pelepasan  mediator inflamasi [32].

## Repon Imun Terhadap Infeksi Malaria Selama Kehamilan
Selama  kehamilan  normal  toleransi  ibu  terhadap  janin  dijelaskan  oleh  dominansi sitokin  Th2  dengan  mengesampingkan  sitokin  tipe  Th1  sehingga  melindungi  janin  dari rejeksi ibu. Namun, dominansi imunitas Th2 juga dilaporkan pada kejadian abortus, oleh karena itu paradigma Th1/Th2 tidak cukup untuk menjelaskan mengapa janin tidak ditolak oleh  sistem imun  ibu  dan  sekarang  paradigma  diganti  dengan  Th1/Th2/Th17  dan  T regulatory (Treg) [33]. Th17 menghasilkan sitokin IL-17  yang bersifat proinflamasi  yang memainkan  peran  penting  pada  induksi  inflamasi  dan  diperlukan  pada  awal  kehamilan untuk  proses  implantasi.  Sel  Treg  mengatur  inflamasi  di  uterus  pada  waktu  terjadi implantasi.    Inflamasi  yang  berlebihan  menyebabkan  janin  mengalami  aborsi.  Hubungan timbal balik antara sel Th17 dan sel Treg di daerah perifer dan desidua dapat menyebabkan terjadinya  aborsi.  Interleukin  6  merupakan  sitokin  yang  menghambat  perkembangan  sel Treg  dan  menginduksi  diferensiasi  Th17.    Peningkatan  IL-1  dan  IL-6  dan  penurunan
produksi TGF- β menyebabkan peningkatan IL -17 dan penurunan sel Treg di dalam rahim [34].
Selama  malaria  plasenta,  akumulasi  eritrosit  terinfeksi  dapat  menstimulasi pelepasan  sitokin  Th1  seperti    TNF- α  oleh  makrofag  yang  membantu  membersihkan plasenta  dari  parasit  malaria  melalui  peningkatan  aktifitas  fogositosis  dan  oleh  produksi Reactive  Oxygen Species (ROS)    dan metabolit Nitric  Oxide (NO) [35].  Respon  sitokin Th1  yang  kuat  selama  malaria  plasenta  dapat  menyebabkan  anemia  pada  ibu,  abortus spontan  pada  janin  dan  lahir  prematur.  Konsentrasi  TNF- α  di  darah  perifer  lebih  rendah dibandingkan  di  darah  plasenta.  Peningkatan  TNF- α  dapat  meningkatkan cytoadherence eritrosit terinfeksi di plasenta [36]. Interferon- γ juga meningkat di ruang  intervilous pada malaria plasenta. Sitokin IFN- γ dihasilkan oleh limfosit ibu dan trofoblas janin. Kehadiran parasit  malaria  di  plasenta  memicu  trofoblas  untuk  menghasilkan  IFN- γ  yang  berfungsi melindungi janin dari infeksi mikroorganisme yang mampu melintasi barier plasenta [37].
Selama  malaria  plasenta Migration  inhibitory  factor (MIF)  disekresikan  oleh sinsiotrofoblas  janin  sebagai  akibat  eritrosit  terinfeksi  mengikat  CSA  di  plasenta. Migration  inhibitory  factor (MIF)  merangsang  fagositosis  eritrosit  terinfeksi  juga mendorong  akumulasi  makrofag  di  plasenta [38].  Konsentrasi  MIF  lebih  tinggi  pada  ibu hamil  primigravida  dari  pada  multigravida  disebabkan  karena  kadar  steroid  pada primigravida lebih tinggi, oleh karena itu peningkatan konsentrasi MIF dapat memberikan perlindungan pada plasenta [39].
Eritrosit  yang  terinfeksi Plasmodium  falciparum akan  mengalami  sekuestrasi  di plasenta dan merangsang  akumulasi sel mononuclear ibu. Penelitian yang dilakukan [40], yang  menggunakan  kultur su leukosit  yang  di  ambil  di  ruang  intervillous  plasenta terinfeksi  malaria  menunjukkan  bahwa  sitokin  IL-10  sekresinya  lebih  tinggi  dari  pada kultur  yang  menggunakan  plasenta  yang  tidak  terinfeksi  malaria..  Produksi  IL-10 meningkat  karena  efek  imunoregulatornya  yang  menekan  dominansi  Th1    pada  malaria plasenta.  Tingginya  IL-10  di  malaria  plasenta  berasosiasi  dengan  terjadinya  anemia  pada ibu  dan  janin  mengalami lahir  prematur [40]. Tabel  2  menunjukkan  fungsi  kemokin  dan sitokin selama malaria plasenta

## Komplikasi Akibat Infeksi Terhadap Ibu dan Janin
Berbagai  komplikasi  dapat  ditimbulkan  oleh  infeksi  malaria  pada  kehamilan. Anemia  sangat  sering  terjadi  pada  ibu  hamil  yang  terinfeksi  malaria.  Pada  janin  dapat terjadi  berat  badan  lahir  rendah, Intarutrine  growth  retardation,  lahir  mati  dan  abortus [41].

## Pengaruh Infeksi Malaria pada Ibu Hamil
Anemia  merupakan  gejala  yang  sering  dijumpai  pada  infeksi  malaria.  Diwilayah endemis  anemia  sering  dijumpai pada  ibu  hamil.  Mekanisme  terjadinya  anemia  meliputi 1).  Pembersihan  (Clearence)  atau  dekstruksi  sel  darah  yang  terinfeksi  2).  Pembersihan (clearance)  sel  darah  merah  yang  tidak  terinfeksi  3).  Terjadinya  supresi  eritropoitik  dan disentropoisis.  Terjadinya  anemia  pada  prinsipnya  dijelaskan  sebagai  berikut  :  selama infeksi  malaria  terjadi  dekstruksi  sel  darah  yang  terinfeksi  dan  sel  darah  yang  tidak terinfeksi di limpa. Aktivitas dan jumlah makrofag juga meningkat selama infeksi malaria, karena itu berkontribusi pada penghancuran sel darah yang tidak terinfeksi. Produk Parasit seperti Ring Surface Protein 2 (RSP-2) yang menjadi bagian dari antigen imunoglobulin kompleks disimpan pada sel darah merah yang  terinfeksi. Protein ini diekpresikan setelah invasi merozoit kedalam sel darah merah memediasi eritrosit terinfeksi ke sel endotel. Ring
Surface  Protein 2  (RSP-2)  juga  di  simpan  pada  sel  darah  merah  yang  tidak  terinfeksi sehingga  terjadi  opsonisasi  pada  sel  darah  tersebut. Keadaan  anemia  semakin  diperberat dengan  adanya  supresi  pada  sumsum  tulang  sehingga  menghambat  eritropoisis  yang disebabkan oleh peningkatan TNF- α [17]. Dengan demikian proses terjadinya anemia pada infeksi malaria merupakan proses yang multi faktorial (Gambar 5).

## Gamabr 5. Efek Langsung dan tidak Langsung dari Parasit Terhadap Terjadinya Anemia pada Malaria.
Anemia malaria ditandai oleh kerusakan sel darah merah yang terinfeksi, terjadi perubahan dalam komposisi protein  membran  dan mengakibatkan kompleks  imun sel  darah  merah, Ag,  dan imunoglobulin (Ig)  (misalnya, RBC: RSP2: Ig) yang dibersihkan  oleh makrofag dan limpa. makrofag yang  mengandung  pigmen  parasit dapat  melepaskan sitokin dan  mediator inflamasi biologis  aktif lainnya  seperti hidroksi-nonenal (HNE). Ada  kemungkinan  bahwa pigmen malaria memiliki efek penghambatan langsung pada eritropoiesis [17].
Keterangan : Epo : Erythropoietin; Epo-R : Erythropoietin Receptor; M: Macrophage; RSP-2: Ring Surface Protein-2;Ig: Immunoglobulin
Pembesaran  limpa  biasanya  teraba  3  hari  setelah  serangan  infeksi  akut.  Limpa merupakan  organ  yang  penting  untuk  pertahanan  tubuh  melawan  infeksi  malaria.  Limpa mengeliminasi  eritrosit  terinfeksi  melalui  mekanisme  imun  dan  pengenalan  perubahan deformabilitas, .pada  gambaran  jaringannya  di  dapatkan  eritrosit  terinfeksi  melekat  pada makrofag melalui knob permukaan karena terjadi fagositosis aktif. Adanya retensi eritrosit terinfeksi  maupun  yang  tidak  terinfeksi,  peningkatan  fagositosis  oleh  mononuclear  limpa dan  lisis  yang dimediasi  complement-fixing  malaria  antigen-antibody menyebabkan hipertrofi RES (Reticuloenothelial System) [41].
Terjadinya  anemia  pada  ibu  hamil  yang  terinfeksi  malaria  di  perparah  dengan adanya cytoadherence sel  darah  merah  terinfeksi  di  endotel  plasenta.  Selain  itu cytoadherence mengakibatkan  dinding  pembuluh  darah  kapiler  mengalami  kerusakan karena terbentuk sekuestrasi dan rosetting, proses tersebut menyebabkan terjadinya edema dan hipoksia karena adanya kebocoran kapiler dan berkurangnnya aliran darah. Sekuestrasi eritrosit  terinfeksi Plasmodium dalam  intervillous  plasenta  mengakibatkan  perubahan
suplai nutrisi dan oksigen dari ibu ke janin terhambat. Sehingga menyebabkan berat badan lahir rendah. Intrauterine growth retardation (IUGR) dan lahir mati [42].

## Pengaruh Infeksi Malaria pada Janin
Perkembangan  janin  dalam  kandungan  dibagi  menjadi  3  tahap.  Tahap  pertama periode  janin  mengalami  organogenesis,  tahap  kedua  janin  mengalami  pertumbuhan  dan tahap  ketiga  adalah  tahap  fetus  ditandai  dengan  pertumbuhan  tubuh  yang  cepat  dan penyempurnaan sistem organ. Selama kehamilan yang terinfeksi malaria terjadinya angka kematian  perinatal  lebih  tinggi  pada  bayi  lahir  dengan  IUGR.  Resiko  terjadinya  IUGR meningkat  jika  infeksi  termasuk  varian  multialelic  kompleks yang  terjadi  pada  trimester kedua bukan trimester ketiga [36].
Selama  malaria  plasenta  terjadi  sekresi  sitokin  proinflamasi  seperti  TNF- α berasosiasi  secara  konsisten  dengan  terjadinya  janin  mengalami  berat  badan  lahir  rendah baik  melalui  IUGR  yang  berhubungan  dengan  konsentrasi  tinggi  akumulasi  monosit  di plasenta maupun melalui lahir prematur [17].
Terjadinya  bayi  lahir  prematur  disebabkan  karena  tingginya    kadar  IL-10  di plasenta.  Tingginya  kadar  Interleukin-10  juga  dapat  menyebabkan  anemia  pada  ibu. Anemia  pada  ibu  yang  berhubungan  dengan  malaria  plasenta  berkorelasi  dengan akumulasi  pigmen  monosit  dan  makrofag  di  plasenta.  Stress  oksidatif  menghasilkan tingginya  kadar  TNF- α  yang  menyebabkan  mengubah  membran  eritrosit  yang  mengarah kepada  penghancuran eritrosit,juga  mensupresi  eritropoisis,  akibatnya  mengakibatkan anemia pada ibu [43].
Terjadinya  aborsi  spontan  dikaitkan  dengan  tingginya  kadar  sitokin  Th1  seperti TNF- α  pada  plasenta  yang  terinfeksi  malaria. Tumor  necrosis  factor α  menyebabkan nekrosis pada  janin  dan  meningkatkan  resiko  terjadinya  kontraksi  rahim  sehingga mengakibatkan  janin  mengalami  aborsi [3].  Selain  itu  IFN- γ  dapat  menginduksi  dan mengaktifkan  sel  natural  killer  yang  ditemukan  pada  darah  perifer  perempuan  yang mengalami aborsi [44].

## KESIMPULAN
- Terjadinya  malaria  plasenta  di  sebabkan  akumulasi  eritrosit  terinfeksi  di  daerah intervillous plasenta
- Selama kehamilan yang terinfeksi malaria akan terjadi cytoadherence eritrosit terinfeksi oleh Plasmodium.  Terjadinya cytoadherence di  mediasi  oleh protein Plasmodium falciparum Erythrocyte Membran Protein-1 (PfEMP-1) dikode oleh gen Var2 CSA yang mengikat reseptor Chondroitin Sulfate A (CSA) dan Hyloronic Acid (HA) di plasenta.
- Infeksi malaria selama kehamilan akan mengakibatkan sekuestrasi eritrosit di plasenta pada  daerah  intervilous sehingga  menyebabkan  perubahan  suplai  nutrisi  dan  oksigen terhambat  yang  mengakibatkan  terjadinya  anemia  pada  ibu  sedangkan  pada  janin menyebabkan berat badan lahir rendah, lahir prematur dan lahir mati.
- Selama  kehamilan  yang  terinfeksi  malaria  terjadi akumolasi  leukosit di  ruang intervilous yang mensekresikan IL-10 lebih tinggi pada kehamilan normal  dampaknya pada ibu anemia sedangkan pada janin lahir prematur.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] World Health
Organization. 2008.
The Malaria Report. http; www.who.int/malaria/wmr2008/malaria
[2] Departeman Kesehatan RI. 2008. Data Daerah Endemik Indonesia: http://www.ppmplp.depkes.go.id/images.m1_s2_i192_b.pdf.
[3] Rogerson SJ;Hviid. L; Duffy.PE. 2007. Malaria in Pregnancy: Pathogenesis and Immunity. Lancent zintect Dis: 105-17,Vol.7.
[4] Bowen JA. 2000. The role of integrins in reproduction. Proc Soc Exp Biol Med. 223(4): 31-43
[5] Ndam  and  Deloron.  2007.  Review  Article  Molecular  Aspects  of Plasmodium falciparum Infection During Pregnancy. Hindawi Publishing Corporation Journal of B of iomedicine and Biotechnology. 13(10):1155.
[6] Frevert, U  and  Nurdin  E.  2005.  Arrest  in  the  Liver-Genetically  Defined  Malaria Vaccine? Clinical Implication of Basic Research. N.Engl.J. Med. (352).
[7] Korenromp,  E.L.,  Williams,  B.G.,  Gouws,  E.,  Dye,  C.  &  Snow,  R.W.  2003. Measurement of Trends in Childhood Malaria Mortality in Africa: an Assessment of Progress  Toward  Targets  Based  on  Verbal  autopsy. Lancet  Infectious  Diseases 3, 349-58.
[8] World Health Organisation. 2005.
World Malaria Report 2005. http://www.who.int,malaria.html.
[9] Pijnenborg,  R.,  Vercruysse,  L.,  Hanssens,  M.    2006.  The  Uterine  Spiral  Artery  in Human Pregnancy Facts and Controversies. Placenta. 27:939-958.
[10] Davis,  R.  2002.  History  of  Malaria.  RPH  Lab.  Medicine.    http:// www. wa.gov.au/labs/haem/malaria/history.htm ≠top.
[11] Departeman Kesehatan RI. 2005. Data Daerah Endemik Indonesia: http://www.ppmplp.depkes.go.id/images.m1_s2_i192_b.pdf
[12] Departeman Kesehatan RI. 2008. Data Daerah Endemik Indonesia: http://www.ppmplp.depkes.go.id/images.m1_s2_i192_b.pdf
[13] CDC (Center for Disease Control and Prevention). 2006. Schema of The Life Cycle of Malaria. National  for Infectious Diseases, Dvision of Parasitic Diseases, Division of Parasitic Diseases. http://www.cdc.gov/Malaria/biology/life_cycle.htm (online).
[14] Garcia JE; Puentes A and Patarroyo ME. 2006. Developmental Biology of Sporozoite-Host Interactions in Plasmdium falciparum Malaria: Implications for Vaccine Design. Clin. Micro. Rev. Oct :686-707
[15] Vignali M; Speake C; Duffy PE. 2009. Malaria sporozoite proteome leaves a trail. Genome Biology, 10:216 (doi:10.1186/gb-2009-10-4-216).
[16] Laminkara AA; Brown D; Potocnik A. 2007. Malaria Anemia: On Mice and Man. Blood,110:18-28.
[17] Abraham  EG  and  Jacobs-Lorena  M.  2004.    Mosquito  Midgut  Barriers  to  Malaria Parasite development. Insect Biochem Mol Biol. 34(7): 667-671.
[18] Ghosh  A,  Srinivasan  P,  Abraham  EG,  Fujioka  H  and  Jacobs-Lorena  M..2003. Molecular Strategies to Study Plasmodium-mosquito Interactions. Trends Parasitol. 19(2):94-101.
[19] Whlgren  and  Perlman.  2005.  Malaria  Melecular  and  Clinical  Aspects.  Taylor  and Francis e-Library Amsterdam The Netherlands.
[20] Costa F. TM; Lopes S. CP; Ferrer M; Leite JA; Jaular LM; Bernabeu M; Nogueira PA; Mourao M.PG; Becerra. CF; Nogueira PA; Portillo, H. 2011. On Cytoadhesion Plasmodium  Vivax ;  Raison  D’etre  ?.  Mem  Inst  Oswaldo  Cruz.  Rio  de  oswaldo, Cruz. Rio de Janeiuro. Vol. 106(Suppl)
[21] Miller  LH;  Baruch  DI;  Marsh  K;  Doumbo  OK.  2002.  The  Pathogenic  Basis  of Malaria.Nature. (415); 673-679.
[22] Miller  LH;  Baruch  DI;  Marsh  K;  Doumbo  OK.  2002.  The  Pathogenic  Basis  of Malaria.Nature. (415); 673-679.
[23] Kirchgatter, K; Portillo, H.A. 2005. Clinical and Moleculer spect of Severe Malaria. Anais da Academia Brasileira de Ciencias. 77(3): 455-475.
[24] Costa F,TM;  Lopes S, CP; Ferrer M; Leite J,A; Jaular, Lorena Martin; Bernabeu M; Nogueira P, A; Mourao P, G; Becerra Fernandez, C; , RioLacerda M, VG; Avril M; Nogeira;  Gysin,  J.  2006.  Cytoadhesion  of Plasmodium  falciparum-Infected Erythrocytes  and  the  Infected  Placenta  :  a Two-Way  Patway.  Brazilian  Journal  of Medical and Biological Research. 39:1525-1536.
[25] Christine  M;  Cserti;  Walter  H;  Dzik.  2007.  The  ABO  blood  group  system  and Plasmodium  falciparum malaria. Blood October  1;110(7):2250-2258.  Full  text  at http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/110/7/2250.long
[26] Miller  LH;  Baruch  DI;  Marsh  K;  Doumbo  OK.  2002.  The  Pathogenic  Basis  of Malaria.Nature. (415); 673-679.
[27] Chaouat, G., Le´de´e-Bataille, N., Zourbas, S., Ostojic, S., Dubanchet, S., Martal, J., Frydman, R., 2003. Cytokines, Implantation and Early Abortion: Re-examining the Th1 /Th2 Paradigm Leads to Question the Single Pathway, single therapy concept. Am J Reprod Immunol. 50:177 – 186.
[28] Smith J.D; Deitsch K.W. 2004.  Pregnancy-associated Malaria and the Prospects for Syndrome-specific Antimalaria Vaccines. Published November 1, 2004 // JEM vol. 200 no. 9 1093-1097.
[29] Beeson, JG; Osier , H.H.A; Engwerda, CR. 2008.Recent Insights Into Humoral and Cellular Immune Responses Against Malaria. Review. J. Parasitol. 38,S17-S98.
[30] O’Neil -Dunne I; Achur RN; Agbor-Enoh ST; Valiyaveettil M; Naik RS; Ockenhouse CF. 2001. Gravidity-Dependent Production of Antibodies that Inhibit Binding of Plasmodium falciparum-Infected Erythrocytes to Placental Chondroitin Sulfate Proteoglycan During Pregnancy. Infect Immun; 69:7487-7492.
[31] Megnekou R; Staalsoe T; Taylor DW; Leke R; Hviid L. 2005. Effects of Pregnancy and Intensity of Plasmodium falciparum Tranmissin on Immonoglobulin G Sublass Responses to Variant Surface Antigens. Infect Immun. 73:4112-4118.
[32] Elliott SR; Duffy MF; Byrne TJ; Beeson JG; Mann EJ; Wilson DW.  2005. Cross- Reactive  Surface  Epitopes  on  Chondroitin  Sulfate  A-Adherent Plasmodium falciparum-infected  Erythrocytes  are  Associated  with  Transcription  of  var2csa, Infect Immun: 73:2848-2856.
[33] Saito.S; Nakashima. A; Shima T; Ito M. 2010. Th1/Th2/Th17 and Rgulatory T-Cell Paradigm in Pregnancy. Am J Reprod Immunol; 63;601-610.
[34] Arruvito,  L.,  Sanz,  M.,  Banham,  A.H.,  Fainboim,  L.  2007.  Expansion  of CD4+CD25+  and  FOXP3+  Regulatory  T  Cells  During  the  Follicular  Phase  of  the Menstrual  Cycle:  Implications  for  Human  Reproduction. J  Immunol.  1(78)  :  2572 – 2578.
[35] Suguitan AL; Rose Jr; Leke, GF; Fouda G; Zhou A; Thuita L; Melenou S; Fogako J;
Megnekou R; Taylor. 2003a. Changes in The Levels of Chemokines and Cytokines in the Placentas of Women with Plasmodium falciparum. The Journal of Infections Diseases: 188: 1074-82.
[36] Kane EG; Andrew W; Taylor-Robinson. 2011. Prospects and Pitfalls of Pregnancy- Associated  Malaria  Vaccination  Based  on  the  Natural    Immune  Response  to Plasmodium falciaprum Var2CSA-Expressing Parasites
[37] Mens  PF;  Bojtor  EC;  Henk  DFH;  Schalling.  2010.  Moleculer  Interactions  in  The Placenta During Malaria Infection. European Journal af Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 152.126-132.
[38] Chaisavaneeyakorn,  S.,  Moore,  J.M.,  Othoro,  C.  2005.  Immunity  to  Placental Malaria.  IV.  Placental  is  Associated  with  Up-regulation  of  Macrophage  Migration Inhibitory Factor in Intervilous Blood.J Infect Dis. 186:1371-5.
[39] Chaouat, G., Le´de´e-Bataille, N., Zourbas, S., Ostojic, S., Dubanchet, S., Martal, J., Frydman, R., 2003. Cytokines, Implantation and Early Abortion: Re-examining the Th1 /Th2 Paradigm Leads to Question the Single Pathway, single therapy concept. Am J Reprod Immunol. 50:177 – 186.
[40] Suguitan  AL;  Cadigan  TJ;  Nguyun  TA.  2003b.  Malaria-associated  Cytokine Changes  in  the  Placental  of  Women  with  Pre-term  Deliveries  in  Yaounde. Cameroon. Am J Trop Med Hyg;69:574-81.
[41] Armorsolo L; Suguitan Jr; Timothy JC; Thu AN; Zhou A; Robert JIL; Metenou S; Thuita  L;  Megnekou  R;  Fogako  J;  Rose  GFL;  Taylor  DW.  2003.  Malaria- Associated Cytokine Changes In the Plasenta of Women With Pre-term Deliveries in yaounde. Cameroon, Am.J.Trop. Med. Hyg, 69 (6) :574-581.
[42] Neres  R.  Marinho  C.R.F;  Goncalves  L.A;  Catarino  M  B;  Penha-Goncalves.  2007. Pregnancy  Outcome  and  Placenta  Pathology  in Plasmodium  berghei ANKA Infected  Mice  Reproduce  the  Pathogenesis  of  Severe  Malaria  in  Pregnant  Women. PLOS ONE 3(2): e1608. Doi:10.1371/journal. Pone.0001608.
[43] Menendez C, Ordi J, Ismail MR, Ventura PJ, Aponte JJ, Kahigwa E, Font F, Alonso PL: The impact of placental malaria on gestational age and birth weight. J Infect Dis 2000, 181:1740-1745.
[44] Calleja-Agius J & Brincat, M.P. 2008. Recurrent Miscarriages: What is the Role of Cytokines? Gynecological Endocrinology. 24 (120). 663 – 668
[45] Darrasse-Je`ze, G., Klatzmann, D., Charlotte, F., Salomon, B.L., Cohen, J.L. 2006. CD4+CD25+ Regulatory/Suppressor T cells Prevent Allogeneic  Fetus Rejection in Mice. Immunol Lett; 102:106 – 109