## PROTOONKOGEN Lusiani Tjandra

## Bagian Farmasi

## Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
ABSTRAK Gen  yang  meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker disebut onkogen.  Gen ini  berasal dari  mutasi  protoonkogen  dan  ditandai  dengan kemampuan    mendorang  pertumbuhan  sel  walaupun  tidak terdapat  sinyal  pendorang  pertumbuhan  yang  normal.  Produk  gen  ini  disebut  Onkoprotein,  yang  mirip dengan produk normal protoonkogen,  kecuali  bahwa onkoprotein tidak  memiliki elemen regulatorik  yang penting,  dan  produksi  gen  tersebut    dalam  sel  yang  mengalami  tranformasi  tidak  bergantung  pada  faktor pertumbuhan  atau sinyal eksternal lainnya.
Setiap gen kanker memiliki fungsi spesifik, yang disregulasinya ikut berperan dalam  perkembangan kanker. Biasanya gen penyebab kanker  di jelaskan berdasarkan perkiraan fungsinya. Mutasi pada gen yang mengendalikan sifat ini ditemukan pada semua kanker. Namun, jalur genetik pasti yang menimbulkan ciri – ciri ini berbeda  antara kanker, bahkan pada organ yang sama Secara luas dipercaya bahwa terjadinya mutasi pada gen penyebab kanker dikondisikan oleh sigapnya perangkat perbaikan DNA yang dimiliki sel. Apabila gen  secara  normal  mendeteksi  dan  memperbaiki  kerusakan  DNA  ini  terganggu,  instabilitas  genom  yang terjadi  akan cenderung  memudahkan  terjadinya  mutasi  pada  gen    yang  mengendalikan  kemampuan  sel kanker.
Kata kunci : Protoonkogen, onkogen.

## PROTOONCOGENE Lusiani Tjandra Pharmacist Department

## Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya
ABSTRACT Genes that promote  autonomous cell growth in cqncer cells are called oncogenes, and their normal cellular  counterparts  are  called  protooncogenes.  Protooncogenes  are  physiologic  regulators  of  cell proliferation  and  differentiation,oncogenes  are  characterized  by  the  ability  to  promote  cell  growth  in  the absence of normal mitogenic signals. Their products, called oncoproteins, resemble the normal products of protooncogenes  with  the  exception  that  oncoproteins  are  devoid  of  important  regulatory  elements.Their production in the transformed cells becomes constitutive, that is, not dependent on growth factors or other external signal.
Each of the cancer genes has a specific function, the dysregulation of which contributes to the origin or progression of malignancy. It traditional to describe cancer- causing genes on the basis of their presumed function.Mutations in genes that regulate  these cellular traits are seen in every cancer. However, the precise genetic pathways that give rise to these attributes differ between cancers, even within the same orhan. It is widely believed that the occurrence of mutations in cancer-causing genes is conditioned by the robustness of the DNA repair machinery of the cell. When genes that normally sense andrepair DNA demage are impaired or  lost,  thevresultant  genomic  instability  favors  mutations  in  genes  that  regulate  the  other  acquired capabilities of cancer cells.
Keywords : Protooncogenes, oncogenes
Pendahuluan Pertumbuhan  merupakan    salah  satu sifat esensial  kehidupan.  Pertumbuhan  ini berlangsung menurut aturan, pada organisme dewasa dalam keadaan fisiologik kebanyakan jaringan  tidak  didapatkan  pertumbuhan  lagi, dalam hal ini pembuatan sel–sel baru berada dalam  keseimbangan  dengan  hilangnya  sel–
sel  lama.  Dalam  keadaan  tertentu,  adanya kerusakan  jaringan    dapat  terjadi  lagi pertumbuhan secara lokal. Sesudah perbaikan kerusakan terjadi keseimbangan dan produksi sel kembali normal.
Tumor    terjadi  sebagai  akibat perubahan sel sehingga sel dapat melepaskan
diri dari mekanisme pengaturan pertumbuhan normal  .  Perubahan  sel  ini  disebut  dengan istilah transformasi. Sebagai dasar transformasi  adalah  gangguan  kelainan (mutasi)  di  dalam  genom  dari  sel  yang mengalami  transformasi.  Pada  umumnya tumor adalah monoklonal artinya bahwa sel – sel  yang  mengisi  tumor  semuanya    terjadi dari  satu  sel  yang  mengalami  transformasi yaitu  sel  induk    (stem  cell).  Kebanyakan tumor  terjadi  karena  faktor  lingkungan seperti  zat  kimia,  radiasi  atau  virus,  dan sebagian  kecil  karena  adanya  kelainan  yang diwariskan di dalam sel germinatuvum.
Mutasi  gen  merupakan  penyebab terjadinya  tranformasi  dari  sel  normal menjadi  sel  kanker.  Ada  tiga  macam  kelas gen  yang  mengatur  pertumbuhan  normal yaitu  Protoonkogen  yang  mendorong pertumbuhan,  tumor supressor  gen  yang menghambat pertumbuhan dan apoptosis gen yang  mengatur  kematian  sel,  ketiga  gen  ini merupakan  sasaran  utama  pada  kerusakan genetik.  Selain  itu  ada  gen  yang  mengatur perbaikan DNA yang rusak. Kerusakan pada gen  yang  memperbaiki  DNA  dapat memudahkan  terjadinya  mutasi  luas  di genom dan tranformasi neoplastik. Setiap gen kanker  memiliki  fungsi  spesifik,  yang disregulasinya ikut berperan
dalam perkembangan kanker.
Tinjauan  pustaka  ini  bertujuan mengetahui  berbagai  macam  protoonkogen dan onkogen  yang  berperan  pada  proses karsinogenesis,  sehingga  dapat  memberikan informasi yang bermanfaat .

## Tinjauan Pustaka Protoonkogen
1. Definisi Protoonkogen dan Onkogen Protoonkogen adalah gen regulatorik normal  yang  mendorong  atau  pencetus pertumbuhan.
Onkogen  adalah    gen  yang produknya  berkaitan  dengan  terjadinya transformasi neoplastik atau pertumbuhan sel neoplastik.  Onkogen  merupakan  alel  mutan dari protoonkogen.
2. Siklus Pembelahan Sel Siklus pembelahan sel pada dasarnya dibagi dalam dua fase yaitu : a. Fase mitosis (M) b. Fase sintesis (S)
Fase interval antara akhir mitosis dan awal  mitosis  yang  disebut  sebagai interfase. Penggandaan  DNA  terjadi  pada interfase  yang  disebut  sebagai  fase  sintesis (S).  Gep  antara  akhir  fase  M  dengan  awal fase  S    disebut  fase  G-1.  Sedangkan  gep antara  akhir  fase  S  dengan  awal  fase  M disebut fase G-2. Sehingga siklus sel dikenal ada empat fase  yaitu fase M, G-1, S dan G-2. Pada  fase  G-1  ditemukan  suatu  faktor  yang menginduksi fase G-1 untuk masuk ke fase S yang disebut S phase promoting factor (SPF) dan akhir dari fase G-2 dan awal dari fase M ditemukan  suatu  faktor  yang  menginduksi fase G-2 untuk masuk ke fase M yang disebut M phase promoting factor (MPF). Khususnya pada  mamalia  untuk  masuk  ke  setiap  fase akan  diinduksi  oleh  suatu  CDK  (Cyclin dependent  protein  kinase)  yang  membentuk kompleks dengan cyclin. Pada fase G-1 akan diinduksi    oleh  CDK4  dan  CDK6  yang membentuk  komplek  dengan  cyclin  D  dan cyclin  E.  Pada  fase  S  akan  diinduksi  oleh CDK2  yang  membentuk  kompleks  dengan cyclin A  dan  cyclin  E,  sedangkan  pada  fase M  akan  diinduksi  oleh  CDK1  yang membentuk  kompleks  dengan  cyclin  A  dan cyclin B (Kumar, 2005).
3. Karsinogenesis Dasar  karsinogenesis  adalah  adanya kerusakan  genetik  nonlethal  pada  sel. Kerusakan genetik ini dapat  karena pengaruh lingkungan  atau  herediter.  Patogenesis molekuler kanker dapat dilihat  pada gambar 2.1. Setiap  gen  kanker  memiliki  fungsi spesifik,  yang  disregulasinya  ikut  berperan dalam    perkembangan  kanker.  Biasanya  gen penyebab  kanker    di  jelaskan berdasarkan perkiraan fungsinya. Namun akan bermanfaat apabila  gen  terkait  kanker    dipertimbangkan dalam  konteks  enam  perubahan  mendasar dalam fisiologi sel  yang menentukan fenotif ganas :
1.Menghasilkan    sendiri    sinyal pertunbuhan 2.Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan 3.Menghindari apoptosis 4.Kemampuan replikasi tanpa batas
5.Angiogenesis berkelanjutan
6.Kemampuan menginvasi dan metastasis.
Mutasi pada gen yang mengendalikan  sifat  ini  ditemukan  pada semua  kanker.  Namun,  jalur  genetik  pasti yang  menimbulkan  ciri – ciri  ini  berbeda antara kanker, bahkan pada organ yang sama Secara  luas  dipercaya  bahwa  terjadinya mutasi  pada  gen  penyebab  kanker dikondisikan  oleh  sigapnya  perangkat perbaikan  DNA  yang  dimiliki  sel.  Apabila gen  secara  normal  mendeteksi  dan memperbaiki  kerusakan  DNA  ini  terganggu,
instabilitas  genom  yang  terjadi  akan cenderung  memudahkan  terjadinya  mutasi pada  gen    yang  mengendalikan  keenam kemampuan  sel  kanker  (Kumar,  2005).
4. Onkogen Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker disebut onkogen.  Gen  ini    berasal  dari  mutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan    mendorang  pertumbuhan  sel walaupun  tidak  terdapat  sinyal  pendorang pertumbuhan  yang  normal.  Produk  gen  ini disebut  Onkoprotein,  yang  mirip  dengan produk normal protoonkogen, kecuali  bahwa onkoprotein tidak memiliki elemen regulatorik  yang  penting,  dan  produksi  gen
tersebut    dalam  sel  yang  mengalami tranformasi  tidak  bergantung  pada  faktor pertumbuhan    atau  sinyal  eksternal  lainnya (tabel 2.1). Pada  keadaan  fisiologik,  proliferasi sel dibagi menjadi :
1. Terikatnya  suatu  faktor  pertumbuhan  ke reseptor spesifiknya di membran sel.
2. Aktivasi  reseptor  faktor  pertumbuhan secara  transien  dan  terbatas,  yang kemudian mengaktifkan beberapa protein transduksi  sinyal  di  lembar  dalam
Gambar  1  :  Skema  dasar  molekuler  kanker    (Dikutip  dari  Kumar  V,Cotran  RS,  Collins  T,  2005. Neoplasia In Robins Pathologic Basis of Disease, 7 th ed. Philadelphia :  W.B. Saunders).
membran plasma.Transmisi sinyal ditransduksi melintasi sitosol menuju inti sel melalui perantara kedua.
3. Induksi dan  aktivasi  faktor  regulatorik inti sel yang memicu transkripsi DNA.
4. Sel masuk ke dalam dan mengikuti siklus sel  yang  akhirnya  menyebabkan  sel membelah.
Tabel  1  :  tabel  onkogen  yang  berhubungan  dengan  tumor  pada  manusia.  (Dikutip  dari Kumar V,Cotran RS, Collins T, 2005. Neoplasia In Robins Pathologic Basis of Disease, 7 th ed. Philadelphia :  W.B. Saunders).
Ketika  protoonkogen  mengalami mutasi ( mutasi titik, translokasi, amplifikasi, inserasi atau delesi ) menjadi onkogen, maka mekanisme  fisiologi  proses  pembelahan  sel normal  akan  mengalami  gangguan  dan menuju  pada  lesi  gen.  Perubahan  ini  akan terjadi proses pembelahan sel neoplasik. Efek dari aktivasi Onkogen :
1. Mengkode  protein  yang  berfungsi sebagai  faktor  pertumbuhan  sehingga tumbuh  berlebihan  dan  merangsang  diri sendiri misalnya c- sis. 2. Memproduksi reseptor faktor pertumbuhan yang tidak sempurna, yang memberi  isayarat  pertumbuhan  terus menerus meskipun tidak ada rangsangan misalnya c-erb-B.
3. Pada  amplifikasi  gen  terbentuk  reseptor faktor  pertumbuhan  yang  berlebih, sehingga sel tumor sangat peka terhadap faktor  pertumbuhan  yang  rendah,  yang berada dibawah ambang rangsang normal misal c- neu.
4. Memproduksi  protein  yang  berfungsi sebagai  pengantar  isyarat  didalam  sel yang tidak sempurna, yang terus menerus menghantarkan  isyarat  meskipun  tidak ada rangsangan dari luar sel misalnya c- K-Ras
5. Memproduksi  protein  yang  berikatan langsung  dengan  inti  yang  merangsang pembelahan sel misalnya c-myc.
4.1 Faktor Pertumbuhan ( growth factor )
Semua  sel  normal  memerlukan rangsangan  dari  faktor  pertumbuhan  agar dapat  mengalami  proliferasi.  Sebagian  besar faktor  pertumbuhan  yang  dapat  larut  dibuat oleh  satu  jenis  sel  dan  bekerja  pada  sel disekitarnya untuk merangsang pertuimbuhan.  Namun  banyak  sel  kanker memperoleh  kemampuan  untuk  tumbuh sendiri  karena  mampu  menyintesis  faktor pertumbuhan  yang  sama    kepada  sel responsif.      Hal  ini  terjadi  pada  plateled – derived  growth  faktor  (  PDGF,  faktor pertumbuhan  yang  berasal  dari  trombosit) dan  transforming  growth  faktor  (TGF-  ). Banyak  glioblastoma  mengeluarkan  PDGF dan  sarkoma  menghasilkan  TGF  . Lengkung  otokrin  serupa  cukup  sering ditemukan  pada  banyak  jenis  kanker.  Pada banyak  khasus,  gen  faktor  pertumbuhan  itu sendiri tidak berubah atau mengalami mutasi, tetapi  produk  onkogen  lain  (misal  RAS) menyebabkan ekspresi berlebihan gen faktor pertumbuhan.  Oleh  karena  itu,  sel  dipaksa mengeluarkan  sejumlah  besar    faktor pertumbuhan  seperti  TGF  .  Selain menghasilkan  PDGF,  gen – gen  yang mengkode homolog dari faktor pertumbuhan fibroblas misal HST 1 dan FGF 3 juga pernah ditemukan  pada  beberapa  tumor  saluran cerna dan payudara (Kumar, 2005).
4.2  Reseptor  Faktor  Pertumbuhan  ( Growth Factor Receptor )
Pada beberapa tumor dapat ditemukan  mutasi  dan  ekspresi  berlebihan patologik  bentuk  normal  reseptor  faktor pertumbuhan.  Protein  reseptor  muatan menyalurkan sinyal mitogenik kontinu ke sel, walaupun  tidak  terdapat  faktor  pertumbuhan disekitarnya.  Yang  lebih sering  ditemukan pada  mutasi  adalah  ekspresi  berlebihan reseptor  faktor  pertumbuhan.  Ekspresi berlebihan ini dapat menyebabkan sel kanker bereaksi  berlebihan  terhadap  kadar  normal faktor  pertumbuhan,  suatu  kadar  yang biasanya  tidak  memicu  proliferasi.  Contoh yang  paling  nyata  ekspresi  berlebihan  ini  di temukan  pada  reseptor  epidermal  growth faktor  (EGF,  faktor  pertumbuhan  epidermis) erbB1,  reseptor  EGF,  mengalami  ekspresi berlebihan  pada  80  %  karsinoma  sel skuamosa  paru.  Suatu  reseptor  terkait, disebut  HER 2  (erbB2),  mengalami amplifikasi  pada  25%  sampai  30  %  kanker
payudara dan adenokarsinoma paru, ovarium dan kelenjar liur. Berbagai tumor sangat peka terhadap efek mitogenik faktor pertumbuhan dalam  jumlah  kecil  dan  tingginya  kadar protein  HER  2  pada  sel  kanker  payudara merupakan  petanda  prognosis  buruk.  Peran HER 2 dalam potogenesis   kanker payudara digambarkan    oleh  manfaat  klinis  yang diperoleh  dari  penghambatan  domain ekstrasel reseptor ini oleh  antibodi anti – Her 2 (Kumar, 2005).
4.3 Protein  Transduksi Sinyal    (  Signal Transducing Protein ) Mekanisme  yang  sering  digunakan oleh  sel  kanker  untuk  memperoleh  otonomi pertumbuhan adalah dengan mutasi gen yang mengkode  berbagai  komponen  di  jalur penghantar sinyal. Molekul penghantar sinyal ini menghubungkan reseptor faktor pertumbuhan  kesasarannya  di  inti  sel. Banyak  protein  yang  berhubungan  dengan membran  plasma,  tempat  protein  ini menerima  sinyal  dari  reseptor  faktor pertumbuhan    yang  telah  aktif  dan menyalurkan  sinyal  tersebut  ke  inti  sel, contoh protein transduksi sinyal adalah RAS dan ABL. Sekitar  30  %  dari  semua  tumor manusia mengandung mutan gen RAS. Pada beberapa  tumor,  seperti  kanker  kolon    dan pankreas,  insiden  mutasi  RAS  lebih  tinggi. Mutasi  gen  RAS  adalah  kelainan  onkogenik yang  paling  umum  pada  tumor  manusia. Protein  RAS    berikatan  dengan  nukleotida guanosin    trifasfat  (GTP)  dan  guanosin difosfat (GDP) seperti protein G yang sudah terkenal  itu.  Protein  RAS  normal  berpindah bolak  balik  antara  keadaan  tereksitasi (menyalurkan  sinyal)  dan  keadaan  tenang (inaktif).  Pada  keadaan  inaktif,  protein  RAS berikatan  dengan  GDP,  saat  sel  terangsang oleh    faktor  pertumbuhan,  RAS  inaktif menjadi  aktif  dengan    menukar  GDP  untuk GTP  (gambar  2.2).  RAS  aktif  kemudian mengaktifkan  berbagai  regulator  proliferasi dibagian  hilir,  termasuk  jenjang  mitogenik RAF – MAF  kinase,  yang    membanjiri  inti sel  dengan  sinyal  untuk  proliferasi  sel. Namun keadaan tereksitasi penyaluran sinyal pada  protein  RAS  normal  berlangsung singkat karena aktivitas intrinsik guanosintrifosfatase (GTPase) menghidrolisis GTP menjadi GDP, membebaskan satu gugus fosfat  dan  mengembalikan  protein  ke
keadaan  basalnya  yang  inaktif.  Aktivitas GTPase  pada  protein  RAS  aktif  diperkuat secara  dramatis  oleh  protein  pengaktif – GTPase (GAPS). GAPs berfungsi sebagairem molekular yang mencegah pengaktivan RAS tak  terkontrol  dengan  mendorang  hidrolisis GTP menjadi GDP. Protein RAS mutan dapat berikatan  dengan  GAPs,  tetapi  aktivitas GTPase-nya  tidak  mengalami  penguatan. Oleh  karena  itu,  RAS  mutan  terperangkap
dalam  bentuk  aktif  (terikat – GTP)  dan  sel didorong    untuk  percaya  bahwa  proliferasi harus terus berlanjut. Dari skenario ini dapat disimpulkan  bahwa  akibat  mutasi  pada protein  RAS  akan  sama    dengan  akibat mutasi di GAPS yang gagal  menahan protein RAS  normal.  Memang  mutasi  pada neurofibrin  1  (NF- 1),  suatu  protein  yang mengaktifkan  GTPase,  berkaitan  dengan neurofibromatosis tipe 1.
Gambar  2.  :  Model  untuk  kerja  gen  RAS.  (Dikutip  dari  Kumar  V,Cotran  RS,  Collins  T,  2005. Neoplasia In Robins Pathologic Basis of Disease, 7 th ed. Philadelphia :  W.B. Saunders)
4.4 FaktorTranskripsi nukleus(Transcription Factor)
Semua  jalur  tranduksi  sinyal  masuk  ke  inti sel  dan  menimbulkan  dampak  pada sekumpulan gen responden yang mendorong sel  masuk  ke  dalam  siklus  mitotik.    Di  sini dapat  terjadi  otonomi  pertumbuhan  akibat mutasi yang mengenai gen yang mengendalikan    transkripsi  DNA.  Sejumlah onkoprotein,  termasuk  produk  onkogen MYC,  MYB,  JUN,  FOS  dan  REL,  dapat ditemukan di inti sel. Dari gen - gen ini, gen MYC  paling  sering  terlibat  pada  tumor manusia.  Protoonkogen MYC diekspresikan pada  hampir  semua  sel  dan  protein.  MYC cepat  mengalami  induksi  apabila  sel  yang
sedang  tidak  aktif  membelah  menerima sinyal    untuk  berpoliferasi.    Protein  MYC berikatan  dengan  DNA,  menyebabkan aktivasi  transkrinsional  beberapa  gen  terkait pertumbuhan,  termasuk  berbagai    kinase dependen – siklin  (CDK),  yang  produknya mendorong sel masuk ke siklus sel. Pada sel normal,  kadar  MYC  turun  mendekati  kadar basal  saat  siklus  sel  di  mulai.  Sebaliknya, versi  onkogen  gen  MYC  berkaitan  dengan ekspresi  gen  yang  menetap  atau  berlebihan sehingga  proliferasi  berlangsung  terus menerus.  Disregulasi  gen MYC  yang  terjadi akibat translokasi t di temukan pada limfoma Burkitt, suatu tumor sel B; MYC mengalami amplifikasi  pada  kanker  payudara,  kolon,
paru  dan  banyak  kanker  lain;  gen  N-MYC dan  L-MYC  mengalami  amplifikasi    pada neuroblastoma dan kanker sel kecil di paru.
4.5.    Siklin  dan  kinase  dependen – siklin. (Cylins and Cyclin Dependent Kinase)
Kanker  dapat  menjadi  otonom  apabila  gen yang  mengerakkan  siklus  sel  mengalami disregulasi  akibat  mutasi  atau  amplifikasi. Perjalanan sel melalui berbagi fase siklus sel dikendalikan  oleh  Cylin  Dependent  Kinase (CDK)  setelah  CDK  diaktifkan  oleh pengikatnya  ke  protein  lain  yang  disebut siklin.  CDK  ini  menyebabkan  fosforilasi berbagi  protein  sasaran  yang  penting  dan diekspresikan secara kontitutif selama siklus sel,  tetapi  dalam  bentuk  inaktif.  Sebaliknya, berbagai  siklin  tersebut  baru  disintesis sewaktu  fase  tertentu    siklus  sel,  dan  fungsi siklik  adalah  mengaktifkan  CDK  dengan berikatan  dengannya.  Setelah  tugas  ini selesai,  kadar  siklin  dengan  cepat  turun. Karena sifat pembentukan dan penguraiannya yang siklis, protein ini disebut siklin. Siklus sel dapat dipandang sebagai suatu balap lari beranting yang setiap putarannya diatur oleh suatu  set  siklin  tertentu  dan  sewaktu  salah satu  set  siklin  keluar  dari  jalur  balap,  set lainnya  mengambil  alih  (gambar  2.3). Sementara  siklin  membangkitkan  CDK, inhibitor  siklin,  yang  banyak  jenisnya, menekan  CDK  dan  menimbulkan  kontrol negatif terhadap siklus sel. Transisi  dari  G1  ke  S  merupakan  tahapan yang penting dalan siklus sel. Apabila suatu
sel  menemukan  sinyal  yang  mendorong pertumbuhan,  kadar  siklin  D  meningkat  dan CDK 4 dan CDK 6 menjadi aktif. Perjalanan lebih  lanjut  dari  fase  S  ke  fase  G2 dipermudah oleh peningkatan siklin A, yang berikatan  dengan  CDK  2  dan  CDK1.  Pada awal  fase  G2  siklin  B  mengambil  alih. Dengan  membentuk  kompleks  dengan  CDK 1, siklin B membantu mendorong sel masuk dari fase G 2 ke fase M. Aktifitas  berbagai  CDK  diatur  oleh  dua inhibitor  CDK  (CDKI).  Salah  satu  CDKI yang  terdiri  atas  tiga  protein  yang  disebut CDKN1A ( p21), p27 dan p57, menghambat CDK secara luas, sedangkan CDKI yang lain memiliki  efek  selektif  pada  siklin  D/  CDK4 dan siklin D / CDK6. P15, CDKN2A (p16), p18,p19  disebut  protein  INK4  karena menghambat CDK 4 dan CDK 6. Dengan  latar  belakang  ini,  kita  mudah memahami bahwa mutasi yang menyebabkan disregulasi    aktifitas  siklin  dan  CDK  akan memudahkan  sel  berproliferasi.  Kesalahan yang mengenai ekspresi siklin D atau CDK 4 tampaknya  sering  terjadi  pada  transformasi neoplastik. Gen siklin D mengalami ekspresi berlebih    pada  kanker  yang  mengenai payudara,  esofagus  dan hati  serta  limfoma. Amplifikasi  gen  CDK  4  terjadi  pada melanoma,  sarkoma  dan  glioblastoma. Mutasi yang mengenai siklin B dan siklin E serta  CDK  lain  juga  terjadi  pada  beberapa neoplasma ganas, tetapi mutasi tersebut jauh lebih  jarang  dibandingkan  dengan  yang mengenai siklin D/ CDK4.
Gambar  3  :  Skematik  peran  siklin,  kinase  dependen-siklin  (CDK)  dan  inhibitor  kinase dependen-siklin  (CDKI)  dalam  mengendalikan siklus  sel.  (Dikutip  dari Kumar  V,Cotran RS, Collins T, 2005. Neoplasia In Robins Pathologic Basis of Disease, 7 th ed. Philadelphia :  W.B. Saunders).
5.  c-erbB2 Reseptor  erbB2  yang  merupakan famili  Epidermal  Growth  Factor  (EGF), disebut  juga  sebagai  Human  Epidermal growth  factor  Reseptor-2 (HER2-neu). Nomenklatur yang berbeda  pada reseptor ini dikarenakan adanta tiga penelitian eksperimental  yang  berbeda  dalam  proses penemuannya. Gen Her2 ini homolog dengan oncogen  neu  pada  tikus  yang  menyebabkan neuroblastoma,  sehingga  disebut  neu. Disebut sebagai  HER-2  karena  homolog dengan    Human  Epidermal  Growth  Faktor (EGF)  receptor,  dan  erbB2  karena  homolog dangan erbB onkogene (Mandelsohn, 1995).
C-erbB2 (HER2/neu) adalah protoonkogen  yang  terletak  pada  kromosom 17q12-21 dan menghasilkan reseptor protein pada  membran  sel  yang  selanjutnya  disebut sebagai  reseptor  erbB2  (HER2).  c-erbB2 reseptor adalah suatu transmembran
glikoprotein dengan berat 185 kDa dan juga substansial  homolog  dengan  EGFR.  Famili erb(HER),  seperti  reseptor  growth  faktor lainnya,  merupakan  reseptor  tiroksinkinase yang    mempunyai  domain  ligand-banding ekstraseluler,  domain  transmembran,  dan domain  sitoplasmik  intraseluler  tiroksin kinase ( Mandelsohn, 1995; Baselgea, 2002). Amino terminal domain ekstraseluler dari c- erbB2 (HER2) tersusun  dari 632 asam amino dan  mempunyai  2  cystein-rich  region  yang membentuk  ligand-binding  domain.  Domain transmembran  tersusun dari  22 asam  amino, sedangkan  domain  sitoplasik  intraselulaer mengandung  tirosine  kinase  redion  yang tewrsusun  dari  580  asam  amino  dan  ekor carboxy-terminal yang mengandung beberapa tyrosine  phosphorylation sites  (Hardjolukito, 2004). C-erbB  reseptor  terletak  pada  sel membran  dan  bergerak  bebas  sepanjang  sel
membran  tersebut  tetapi  hanya  berfungsi apabila  bergabung  dengan  c-erbB  reseptor lainnya,  disebut  dimerisasi.  Ligand  adalah molekul    yang  dapat    menggabungkan  dua monomer.  c-erbB  reseptor  dapat    bergabung dengan monomernya sendiri, disebut dengan homodimer,  dan  dapat  pula  bergabung dengan  monomer  lainnya,  disebut  dengan heterodimer.  Bentuk  heterodimer  ini  akan memberikan signal yang lebih kuat  dari pada bentuk  homodimer.  Heterodimer  yang mengandung  c-erbB2  mempunyai    ikatan ligan  dan  sinyal  yang  kuat.  Saat  ini  telah ditemukan  spesifik  ligand  yang  disebut sebagai heregulins, yang dapat mengaktivasi c-erbB2 receptor tyrosine kinase. Heregulins mempunyai
kapasitas
menstimulasi proliferasi  dan  differensiasi  cell  lines karsinoma payudara. Penelitian terbaru telah menemukan  dua  reseptor  lainnya  dalam famili EGF reseptor, yaitu erbB3 dan erbB4, yang  keduanya  dapat  bertindak  sebagai reseptor untuk heregulin. Terdapat bukti yang menunjukkkan  bahwa  target  heregulin sebenarnya  adalah  heterodimer  dari  erbB2 dan  erbB3  ,  atau  erbB2  dan  erbB4 (Mandelsohn, 1995; Harjolukito, 2004). Secara  normal, c-erbB2  berfungsi dalam  transisi  signal  yang  mengkontrol pertumbuhan  sel  normal,  pembelahan  dan defferensiasi.  Kapasitasnta  untuk  memicu tranformasi  sel  dapat  berasal  dari  mutasi pada  bagian  transmembrannya,  ataupun  dari overekspresi.  Overekspresi    protein  c-erbB2 dapat disebabkan oleh amplifikasi gen (92%), peningkatan  transkripsi  dari  gen  dan peningkatan  sintesa  protein.  (Hardjolukito, 2004). Ikatan  antara  growrt  factor  dengan monomerik  reseptornya  akan  mengaktivasi dimerisasi (melalui ligand binding membentuk  homodimer  atau  heterodimer). Melalui  mekanisme  yang  masuh  sulit  antuk dijelaskan,  dimerisasi  reseptor  ini  akan diikuti oleh proses otofosforilasi pada tirosine kinase  domain,  yaitu  proses  dimana  satu molekul  reseptor    mengfosfolisasi  molekul reseptor  pasangannya  pada  dimer.  Reseptor dimerik  ini  sekarang  siap  untuk  berikatan dengan  enzim  maupun  adaptor  protein  yang selanjutnya  akan  memicu  intracellular signaling cascades ( Kumar, 2005; Baselgea, 2002).
6. RAS Gen  RAS  adalah  suatu  gen  yang menyandi protein  RAS,  tanpa  adanya  suatu rangsangan protein RAS tetap dalam keadaan tidak  aktif  secara  fungsional,    RAS  akan berubah  menjadi  aktif  bila  mengalami  suatu reaksi  biokimia,  yaitu  adanya  proses fernesilasi  penambahan 15 atom karbon pada persursor  protein  RAS  oleh  suatu  enzim farnesil  tranferase,  sehingga  menjadi  aktif. Setelah  aktif  protein  RAS  ini  akan berinteraksi  dengan  protein  pada  permukaan sel,  selanjutnya  dengan  adanya  ikatan tersebut  akan  memberikan  informasi  untuk merangsang  pembelahan  sel.  Namun  protein Ras  abnormal  sebagai  akibat  adanya  suatu mutasi dari  gen RAS, gen tersebut aktif terus sehingga    protein  akan  terus  menerus memberikan  informasi  kepada  sel  untuk melakukan pembelahan walaupun pembelahan tersebut tidak diperlukan. Sekitar  30 %  dari  semua  tumor manusia mengandung mutan gen RAS. Pada beberapa  tumor,  seperti  kanker  kolon    dan pankreas,  insiden  mutasi  RAS  lebih  tinggi. Mutasi  gen  RAS  adalah  kelainan  onkogenik yang  paling  umum  pada  tumor  manusia. Protein  RAS    berikatan  dengan  nukleotida guanosin  (  guanosin  trifasfat  (GTP)  dan guanosin  difosfat  (GDP)  seperti  protein  G yang sudah terkenal itu. Protein RAS normal berpindah  bolak  balik  antara  keadaan tereksitasi  (menyalurkan sinyal) dan keadaan tenang (inaktif). Pada keadaan inaktif, protein RAS  berikatan  dengan  GDP,  saat  sel terangsang  oleh    faktor  pertumbuhan,  RAS inaktif  menjadi  aktif  dengan    menukar  GDP untuk GTP.
RAS aktif kemudian mengaktifkan  berbagai  regulator  proliferasi dibagian  hilir,  termasuk  jenjang  mitogenik RAF – MAF  kinase,  yang    membanjiri  inti sel  dengan  sinyal  untuk  proliferasi  sel. Namun keadaan tereksitasi penyaluran sinyal pada  protein  RAS  normal  berlangsung singkat karena aktivitas intrinsik guanosintrifosfatase (GTPase) menghidrolisis GTP menjadi GDP, membebaskan satu gugus fosfat  dan  mengembalikan  protein  ke keadaan  basalnya  yang  inaktif.  Aktivitas GTPase  pada  protein  RAS  aktif  diperkuat secara  dramatis  oleh  protein  pengaktif – GTPase (GAPS). GAPs berfungsi sebagairem molekular yang mencegah pengaktivan RAS tak terkontrol  dengan  mendorang  hidrolisis GTP menjadi GDP. Protein RAS mutan dapat
berikatan  dengan  GAPs,  tetapi  aktivitas GTPase-nya  tidak  mengalami  penguatan. Oleh  karena  itu,  RAS  mutan  terperangkap dalam  bentuk  aktif  (terikat – GTP)  dan  sel didorong    untuk percaya  bahwa  proliferasi harus terus berlanjut. Dari skenario ini dapat disimpulkan  bahwa  akibat  mutasi  pada protein  RAS  akan  sama    dengan  akibat mutasi di GAPS yang gagal  menahan protein RAS  normal.  Memang  mutasi  pada neurofibrin  1  (NF- 1),  suatu  protein  yang mengaktifkan  GTPase,  berkaitan  dengan neurofibromatosis tipe 1.
Gen  RAS  sering  diaktifkan  oleh mutasi  titik.  Analisis  molekular  terhadap mutasi  RAS  mengungkapkan  adanya  tiga titik yang berpusat disekitar kodon 12,13 dan 61. Dasar molekular  dari titik ini terungkap dari  struktur  kristal  protein  RAS.  Asam Amino  yang  dikode  oleh  kodon  12  dan  13 terdapat di kantung pengikat untuk GTP dan kodon  61  mengkode  regio  yang  esensial untuk  hidrolisis  GTP.  Mutasi  dilokasi  ini mengganggu  hidrolisis  GTP  yang  penting untuk  mengubah RAS aktif menjadi inaktif.
7.  ABL Selain  RAS,  beberapa  tirosin  kinase yang  tidak  berkaitan  dengan  reseptor  juga berperan  dalam  jalur  transduksi  sinyal. Dalam kelompok ini, ABL adalah gen  yang paling  banyak  diteliti  dalam  kaitannya dengan  karsinogenesis.  Protoonkogen  ABL memiliki  aktifitas  tirosin  kinase  yang dihambat  oleh    domain  regulatorik  negatif. Pada  leukemia  mieloid  kronik  dan  beberapa leukemia  akut,  aktifitas  ini  menjadi  tidak terkendali  karena  gen  ABL  mengalami translokasi dari tempat normalnya dikromosom 9 ke kromosom 22, tempat gen tersebut  menyatu  dengan  bagian  dari  gen Breakpoint cluster region (BCR). Gen Hibrid BCR –ABL memiliki aktifitas tiroksin kinase yang kuat dan gen ini mngaktifkan  beberapa jalur  termasuk  jenjang  RAS – RAF.  Peran penting BCR – ABL dalam transformasi telah dibuktikan oleh respon klinis yang nyata dari pasien  leukimia  mieloid  kronik  terhadap pemberian inhibitor ABL kinase yang disebut STI 571. Protein  ABL  normal  terletak  di  inti sel  dan  berperan  mendorong  apoptosis  pada sel  yang  mengalami  kerusakan  DNA.  Gen BCR – ABL tidak dapat melakukan fungsi ini karena  tertahan  dalam  sitoplasma.  Oleh
karena itu sel dengan gen fusi BCR - ABL mengalami  disregulsi  di  dua  jalur.  Timbul aktivitas  tirosin  kinase    yang  tidak  sesuai sehingga  terjadi  otonomi  pertumbuhan  dan pada  saat  yang  sama  terjadi  gangguan apoptosis.  Obat  STI  571  bekerja  di  kedua jalur  dimana  obat  ini  menghambat pertumbuhan  dengan  menetralkan  aktivitas tiroksin  kinase  dan  mendorong  apoptosis dengan melokalisasi ABL dalam inti sel..
Pembahasan
Kanker  bukan  satu  penyakit,  tetapi beragam penyakit yang sama-sama memiliki gambaran kekacauan pengendalian pertumbuhan.  Kerusakan  genetik  non  letal merupakan  hal  sentral  dalan  kasinogenesis. Kerusakan  genetik (atau  mutasi)  mungkin didapat  akibat  pengaruh  lingkungan  seperti zat kimia, radiasi atau virus atau diwariskan dalam  sel  germinativum.  Sasaran  utama kerusakan  genetik  adalah    tiga  gen pengaturan  pertumbuhan  normal  yaitu protoonkogen yang mendorong pertumbuhan; tumor  supressor  gen  yang  menghambat pertumbuhan;  apoptosis  yang  mengatur kematian  sel  terencana  dan  gen  pengatur perbaikan DNA. Bila terjadi kerusakan pada keempat  gen  ini  maka  akan  terjadi keganasan.
Dengan  kemajuan  pengetahuan genetik  mengenai  karsinogenesis,  telah diketahui  bahwa  faktor  onkogen  memegang peranan  penting  pada  terjadinya  keganasan. Ketidak  stabilan  yang  disebabkan  karena kesalahan  replikasi  pada  lokus  mikrosatelit menyebabkan  sistem  perbaikan  DNA  tidak sempurna.  DNA  yang  telah  mengalami kerusakan  pada  keganasan  saat  ini  sudah dapat  diidentifikasi.  Potogenesis  keganasan yang  disebabkan  oleh  adanya  kerusakan genetik  yang  sudah  diidentifikasi  saat  ini antara  lain  melalui  aktifitas  onkogen  yang meningkatkan  pertumbuhan,  perubahan  gen yang mengatur apoptosis dan inaktifasi tumor supressor gen ( Kumar, 2005).
Berbagai  penelitian  telah  ditemukan adanya peningkatan atau overekspresi protein cerbB2  pada  berbagai  jenis  kanker. Overekspresi  ini  terjadi  pada  kanker  : payudara  (25 – 30  %),  ovarium (9-23%), endometrium  (15-27%),  paru  (20-27%), lambung  (24-38%),  pankreas  (44-68%), colorectal  (25%),  prostat  (28%)  dan karsinoma  sel  skuamosa  kepala  leher  (46-
49%).  Tumor  dengan  overekspresi  reseptor faktor  pertumbuhan  seperti  cebB2  akan menjadi  sangat  sensitif  terhadap  growth- promoting  effects  dari  sejumlah  kecil  faktor pertumbuhan,  sehingga  bersifat  agresif. Berbagai penelitian menemukan overekspresi cerbB2  pada  karsinoma  payudara,  ovarium, paru  dan  kelenjar  liur  berhubungan  dengan prognosis  yang  lebih  buruk.  (Mandelson, 1995: Hardjolukito, 2004: Kumar, 2005).

## Daftar Pustaka
Baselgea  J,  Hammond  LA,  2002.  HER- Targeted Tyrosine-Kinase Inhibitors. Oncology; 63 (Suppl I): 6-16. Cox AD, Der Cj, 2002 : Ras family signaling
: Therapeutic targeting . Cancer Biol Ther I : 599.
Davies  H,  et  al    2002:  Mutations  of  the BRAF  gene  in  human  cancer.  Nature  417  : 949
Hayes DF, ThorAD 2002 : c-erbB-2 in breast cancer  :  development  of  a  clinically  useful maker. Semin Oncol 29 : 231
Hanahan  D,  Weinberg  RA  2000  :  The hallmarks of cancer. Cell 100 : 57
Hardjolukito  ESR,  2004.  HER2  as Aprognostic  and  Predictive  Faktor  in  Breast Cancer.  Indonesian  Issue  on  Breast  Cancer, Surabaya.
Jeannon  JP,  Wilson  JA,  1998.  Cyclins, cyclin-dependent  kinase,  cylin  dependen kinase  inhibitor  and  their  role  in  heat  and neck cencer, Clin Otolaryngol,23: 420-424.
Kern  SE  2001  :  Progressive  genetic abnormalities  in  human  neoplasia.In Mandelshn  J,  Howley  PM,  Israel  MA  : The Molecular  Basis  of  cancer,  2 nd ed Philadelphia, WB Saunders, 2001, p 41-69.
Kumar  V,Cotran  RS,  Collins  T,  2005. Neoplasia  In  Robins  Pathologic  Basis  of Disease,  7 th ed.  Philadelphia  :    W.B. Saunders, p.269-342.
Malumbres  M,  Barbacid  M    2003:  RAS
oncogenes : the fist 30 years. Nat rev Cancer 3 : 459
Mendelsohn  J,  Gabrilove  J,  1995.  Growth Factor  in  Malingnancy.  In:  Mendelsohn  J, Howley PM, Istrael MA, Liotta LA, editors. The Molecular Basis of Cancer. Philadelphia : W.B. Saunders, p.432 –42.
Polsky  D,  Cardon  CC,  2003.  Oncogen  in melanoma. Oncogene 22 : 3087 – 3091.
Sattler  M,  Griffin  JD,  2003  ;  Molekuler mechanisms  of  transformation  by  the  BCR- ABL oncogenes. Sermin Hematol 40 : 4