## Anak Agung Gede Budhitresna
Bagian Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Warmadewa, Denpasar Rumah Sakit Umum Daerah Sanjiwani, Gianyar Email: agbudhitresna@yahoo.com

## Abstrak
Obesitas  abdominal  (Ob-Ab)  merupakan  komponen  utama  resistensi  insulin  (RI)  yaitu  kekutan pendorong  utama  untuk  terjadinya  diabetes  mellitus  (DM)    tipe-2.  Kadar  angiopoietin-2    (Ang-2)  plasma dilaporkan  mengalami  peningkatan  pada    penderita  Ob-Ab  dan  diduga  bahwa  Ang-2  berpengaruh  untuk terjadinya  RI.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  korelasi  kadar  Ang-2,  Inflamasi  dan  RI  pada penderita  Ob-Ab.  Dilakukan  penelitian  secara cross-sectional analitik  pada  81  penderita  dengan  Ob-Ab. Kadar    TNF-α, s TNFR1  dan  Ang-2  plasma  diukur  menggunakan  metode  ELISA.  RI  diukur  menggunakan HOMA-IR. Analisis varian (ANOVA) dipergunakan untuk mengetahui persamaan variabel kontinyu. Analisis multivariat dipergunakan untuk mengetahui peran kadar TNF-α, s-TNFR-1, Ang-2 terhadap RI. Model analisis jalur  ( path  analysis )  dipergunakan  untuk  mengetahui  pengaruh  faktor  risiko  terjadinya  RI.  Hasil  penelitian menunjukkan bahwa kadar TNF-α plasma tidak berkorelasi dengan HOMA-IR, sedangkan sTNFR-1 dan  Ang -2 plasma  berkorelasi positif bermakna  dengan HOMA-IR (masing-masing r=0,323; p=0,003 dan r =  0,641; p=<0,001). Pada analisis multivariat ditemukan Ang-2 merupakan faktor bebas berhubungan dengan HOMA- IR  (p=<0,001).  Kadar  Ang-2  plasma  yang  tinggi  merupakan  faktor  dominan  (64,1%,  p=<0,001).  Simpulan: pada penderita Ob-Ab kadar Ang-2 berkorelasi dengan terjadinya RI dan inflamasi.
Kata kunci: Ang-2, resistensi insulin, inflamasi, obesitas abdominal.
Abstract
[Correlation of Plasma Angiopoietin-2 and Inflammation Marker with Insulin Resistence in Patients with Central Obesity]
Abdominal obesity (Ab-Ob) is a central component of insulin resistance (IR) and it is suggested that IR is  a  driving  factor  in  the  development  of  type  2 diabetes mellitus  (T2DM).    Plasma  Ang-2  levels  have been reported  to  increase  in  the  Ab-Ob  and  it  has  been  hypothesized  that  Ang-2  plays  important  role  in  the occurrence of IR. We assessed the relationship between plasma Ang-2 levels, Inflammation and IR in Ab-Ob. A cross-sectional analytic study on 81 abdominally obese subjects was performed. The concentrations of TNF-α, sTNFR1 and Ang-2 plasma were measured using ELISA method. IR was measured using HOMA-IR. Analysis of  variance  (ANOVA)  was  used  to  test  the  equality  of  continuous  variables.  Multivariate  analyses  were performed  to  examine  the  influence  of  TNF-α,  s-TNFR-1,  and  Ang-2  on  IR.  Path  analysis  models  were performed to assess the influence of risk factors on occurrence of IR. Plasma of TNF-α was not correlated with HOMA-IR (r=160; p=0.154) whereasTNFR-1 and Ang-2 were significantly positive correlated with HOMA-IR (r=0.323, p = 0.003 and r = 0.641, p=<0.001, respectively).  The  multivariate  analysis showed Ang-2 was independently associated with HOMA-IR (p <0.001). It was found that high Ang-2 level was a dominant risk factor (64.1%,  p=<0.001) for influencing IR in the abdominally obese  subjects.  It is concluded that plasma Ang-2 level is correlated with occurrence of IR and inflammation in abdominally obese subjects.
Keywords: Ang-2, insulin resistance, inflammation, abdominal-obesity.

## PENDAHULUAN
Resistensi  insulin  (RI)  merupakan komponen sentral sindroma metabolik (SM) yang meliputi obesitas abdominal (Ob-Ab), hipertensi, intoleransi glukosa, dislipidemia, DM  tipe  2,  keadaan  proinflamasi  dan
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1 Mei 2016, Hal. 10-16
Korelasi Kadar Angiopoietin-2 Plasma dan Petanda Inflamasi Dengan Resistensi Insulin Pada Penderita Obesitas Abdominal
protrombosis. [1,2] Berbagai penelitian melaporkan  inflamasi  berkorelasi  kuat dengan timbulnya RI  yang menghubungkan antara obesitas  dan  DM tipe 2. [3,4] Adiposit dan  makrofag  dapat  sebagai  sumber  sitokin proinflamasi  yang  mengaktivasi  jalur
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.5.10-16.
inflamasi pada sel-sel jaringan adiposa yang bersifat  parakrin  atau  autokrin. [5] Obesitas berhubungan  dengan  inflamasi  kronis  dan angiogenesis  yang  memberikan  asupan nutrisi dan oksigen sebagai respon terhadap bertambahnya  jaringan  adiposa. [6] Hipoksia merupakan  stimulus  utama  terjadinya inflamasi dan angiogenesis melalui peningkatan  ekspresi hypoxia  inducible factor (HIF),  yang  kemudian  akan meningkatkan transkripsi
gen-gen angiogenik  seperti vascular  endothelial growth  factor (VEGF)  dan angiopoietin (Ang). [7] Ang-1 dan Ang-2 diperlukan untuk pembentukan  pembuluh  darah.  Baik  Ang-1 maupun  Ang-2  bekerja  melalui  ikatan dengan reseptortirosin  kinase-2  (Tie-2):
Ang-1 mempunyai efek agonis terhadap Tie -2  melalui  reseptor    autofosforilasi  yang diperlukan untuk  stabilitas pembuluh darah sedangkan Ang-2 mempunyai efek antagonis melalui hambatan signaling Ang- 1/Tie-2. [8] Hilangnya  signaling  Tie-2  akan merusak  endotelium  dan  memfasilitasi respon  angiogenik  dan  inflamasi  terhadap sitokin TNF-α. [9]
Reseptor  Ang-2  dan  Tie-2  berperan pada  patofisiologi  beberapa  penyakit inflamasi  dan  vaskuler.  Tabata et  al . melaporkan  baik  pada  manusia  maupun pada  hewan  percobaan,  konsentrasi  Ang-2 berkorelasi  dengan  adipositas,  RI  sistemik, dan  inflamasi. [10] Meskipun  dari  penelitian terakhir dilaporkan bahwa konsentrasi Ang- 2  berkorelasi  positif  dengan  konsentrasi insulin  pada  penderita  DM  tipe  2  namun mekanisme  yang  mendasari  hubungan antara  Ang-2  dengan  RI  pada  Obesitas Abdominal  (Ob-Ab)  belum  sepenuhnya diketahui.Penelitian  ini  dilakukan  karena sampai  saat  ini  belum  ada  data  keterkaitan antara konsentrasi Ang-2 plasma dan faktor inflamasi  terhadap  kejadian  RI    pada penderita Ob-Ab.
METODE Satu penelitian cross-sectional analitik  dilakukan  pada  penderita  Ob-Ab. Populasi terjangkau adalah penderita Ob-Ab yang  datang  untuk  pemeriksaan  kesehatan di  Rumah  Sakit  Umum  Sanjiwani  antara
bulan  Januari  sampai  dengan  April  2014. Subjek penelitian adalah populasi terjangkau  yang  memenuhi  kriteria  inklusi dan  eksklusi  dengan  teknik consecutive sampling .  Subjek  penelitian  adalah  pasien yang  benar-benar  mau  ikut  penelitian dengan  mengisi informed  consent setelah mendapatkan kelaikan etik dari Komite Etik Fakultas  Kedokteran  Universitas  Udayana. Pemeriksaan  status  antropometri,  meliputi tinggi badan, berat badan, dan lingkar perut (LP).  Indek  masa  tubuh  (IMT)  diperoleh dari  perhitungan  berat  badan  dalam  kg dibagi  dengan  tinggi  badan  dalam  m 2 . Klasifikasi  dari  IMT  dan  LP  berdasarkan Asia-Pacific  perspective  redefining IMT dan  LP  pada  orang  Asia  dewasa. [12] IMT diklasifikasikan sebagai: underweight (<18,5  kg/m 2 ,  normal  (18,5-22,9  kg/m 2 ), overweight  (23-24,9  kg/m 2 ),  obese  I  (25- 29,9  kg/m 2 ),  dan  obese  II  (>30  kg/m 2 ), sementara kriteria untuk Ob-Ab menggunakan  nilai  lingkar  pinggang  pria ≥90 cm dan wanita ≥80 cm. Diagnosis DM dibuat  berdasarkan  pemeriksaan  kadar  gula darah  sebelum  makan  dan  2  jam  setelah makan.  Kriteria  eksklusi  penelitian  adalah: penderita dengan penyakit jantung koroner, gagal  ginjal  akut  maupun  kronis,  panyakit hati akut maupun kronis, infeksi, keganasan,  riwayat  keluarga  menderita diabetes,  penggunaan  obat-obatan  seperti insulin,  hipoglikemik  oral,  anti  inflamasi, anti  hipertensi,  dan  hipolipidemia  minimal sejak  dua  minggu  terakhir  dan  penderita yang  menolak  ikut  penelitian.  Penderita yang  mau  ikut  penelitian  diberikan penjelasan  tentang  tujuan  penelitian.  Pada semua  penderita  dilakukan  anamnesis lengkap,  pemeriksaan  fisik,  pengumpulan data  antropometri  dan  data  demografi.  LP diukur  pada  pertengahan  antara  tulang  iga paling  bawah  dan  arkus  iliaka  berdasarkan kriteria WHO. Setelah puasa selama 8 jam, dilakukan  pengambilan  darah  vena  untuk pemeriksaan glukosa plasma, insulin serum, dan  profil  lipid  pada  semua  penderita. Pemeriksaan tekanan darah dilakukan 3 kali berturut-turut  dalam  posisi  duduk  setelah penderita istirahat selama 5 menit. Tekanan darah  sistolik  dan  diastolik  didapatkan  dari
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 11
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.5.10-16.
rerata  tiga  kali  pembacaan.  Penderita dikatakan  mengalami  hipertensi  bila tekanan darahnya ≥140/90 mmHg. [13] Glukosa  plasma  diukur  dengan metode heksokinase (Hitachi 912 ® ). Insulin serum diukur dengan metode chemiluminescence immunometric
(Immulite ® 2000)  dengan  koefisien  variasi intra dan inter-assay sebesar  4,2-5,8%. Pemeriksaan  ini  tidak  mempunyai  reaksi silang  yang  bermakna  dengan  proinsulin. Kadar  serum  kolesterol  total,  kolesterol high-density  lipoprotein  (HDL),  kolesterol low-density  lipoprotein  (LDL)  diukur dengan  metode  enzimatik  (Hitachi  912 ® ).
Definisi
dislipidemia ditentukan berdasarkan  definisi  sindrom  metabolik menurut IDF.(IDF 2015). Kadar kolesterol- HDL  yang  rendah  didefinisikan  bilamana kadar  kolesterol-HDL  <40mg/dL  pada  pria dan
<50mg/dL pada wanita; hiperkolesterolemia-LDL  bilamana  kadar kolesterol-LDL>130mg/dL,
dan hipertrigliseridemia bilamana kadar
trigliserida  >150mg/dL.  Pemeriksaan  kadar Angiopoietin-2  menggunakan  kit  ELISA (R&D  Systems,  Inc,  Menneapolis,  United State of America). Kadar TNF-α dan TNF-α receptor-1  (TNFR1)  plasma  juga  diperiksa menggunakan  metode  ELISA  (R&D Systems, Inc, Menneapolis, United State of America).  Resistensi  insulin  ditentukan menggunakan  rumus Homeostatic  Model Assessment (HOMA)  yang  ditemukan    oleh Matthews  et  al.  Rumus  resistensi  insulin adalah  HOMA-IR  =  Insulin  Plasma  Puasa (μU/ml)  X  Glukosa  Plasma  Puasa  (mmol/ L)/22.5. [14]
Sebelum  dianalisis,  semua  data  yang diperoleh  diperiksa  apakah  berdistribusi normal atau tidak dengan menggunakan tes normalitas Kosmogorov  Smirnov. Data dikemukakan  sebagai  means  ±  standar deviasi.  Analisis  statistik  menggunakan Statistical  Package  for  Social  Sciences (SPSS) versi 15.0. Koefisien korelasi antara kadar  Ang-2  dengan  beberapa  parameter menggunakan  uji  korelasi  Pearson’s. Persamaan  regresi  multipel  dipergunakan untuk  mengetahui  peran  kadar  TNF-α, TNFR1,  dan  Ang-2  hubungannya  dengan
RI. Nilai p<0,05 dengan interval kepercaya- an  (IK)  95%  dikatakan  bermakna  secara statistik.  Model  analisis Path dipergunakan untuk  menganalisis  pengaruh  langsung maupun  tidak  langsung  beberapa  faktor risiko kejadian RI pada Ob-Ab.

## HASIL
Sebanyak  81  penderita  Ob-Ab  ikut serta  dalam  penelitian  dengan  usia  rerata 49,49±6,79  tahun,  IMT  34,14±3,74  dan lingkar  pinggang  103,57±8,27  cm.  Dari 46%  laki-laki  dan  54%  perempuan,  rerata kadar  Ang-2  adalah  1,4±0,3  ng/ml,  TNF-α 12,59±5,29  pg/ml,  dan  TNFR1  4,63±2,19 ng/ml (Tabel 1).
Analisis  korelasi  diantara  semua faktor-faktor risiko, didapatkan usia (r=0,697;  p<0,05);  tekanan  darah  sistolik (r=0,825;  p<0,05;  tekanan  darah  diastolik (r=0.925; p<0,05); kadar  trigliserida (r=0,367; p<0,005), kadar TNFR1 (r=0,323; p<0,005)  dan  Ang-2  (r=0,641;  p<0,001) mempunyai  korelasi  positif    secara bermakna  dengan  kejadian  RI  (data  tidak ditampilkan).
Persamaan regresi
multipel dipergunakan  untuk  mengetahui  korelasi antara  beberapa  faktor  risiko  terhadap kejadian  RI.  Diantara  semua  faktor-faktor risiko  tersebut,  hanya  kadar  Ang-2  plasma yang  mempunyai  korelasi  positif  bermakna (β=0.577;  p<0,001)  dengan  kejadian  RI (Tabel 2). Hasil  penelitian  ini  menunjukkan bahwa  RI  adalah  variabel  tergantung, sementara  TNF-α,  TNFR1,  dan  Ang-2 adalah  variabel  bebas.  Namun  demikian hanya  Ang-2  secara  langsung  berpengaruh terhadap  kejadian  RI,  sedangkan  variabel lainnya  berpengaruh  secara  tidak  langsung melalui  variabel  lainnya.  Pada  model analisis Path (Gambar  1),  kadar  Ang-2 plasma  merupakan  faktor  risiko  utama  dan konsisten  (60,10%,  p<0,001)  terhadap kejadian  RI  pada  penderita  Ob-Ab.  Kadar Ang-2 plasma berpengaruh secara langsung maupun tidak langsung  melalui TNF-α dan TNFR1 (Gambar 1).
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 12
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.5.10-16.
Tabel 1.  Karakteristik 81 Penderita Ob-Ab.
Gambar  1.  Model  analisis  jalur  ( path - analysis ) pengaruh  TNF- α, TNFR1,  dan  Ang-2  terhadap kejadian RI pada penderita Ob-Ab.
PEMBAHASAN
TNF-α menimbulkan
aktivitas perubahan  pada  ekspresi  adipokin  melalui signaling  inflamasi  dan  akan  menimbulkan RI  pada  penderita  Ob-Ab. [15] Dengan demikian,  terdapat  indikasi  bahwa  Ob-Ab berkorelasi  dengan  peningkatan  inflamasi jaringan  adiposa  yang    berkorelasi  positif dengan  kejadian  RI. [16,17] Penelitian  lainnya melaporkan  tidak  terdapat  korelasi  antara sirkulasi  TNF-α  dengan  kejadian  RI. [18] Penelitian ini juga menemukan tidak adanya korelasi  antara  kadar  TNF-α  sirkulasi dengan  kejadian  RI.  Perbedaan  ini kemungkinan  diakibatkan  perbedaan  cara pengambilan  bahan  antara  jaringan  dan plasma.  TNF-α  adalah  bersifat  parakrin, sehingga  kadarnya  akan  berbeda  jika diambil dari jaringan inflamasi dibandingkan plasma yang bersifat endokrin.
Setelah  TNF-α  berikatan  dengan reseptornya  (TNFR1  dan  TNFR2)  maka akan  terjadi  proteolisis  bagian  ektraseluler reseptor  dengan  menghasilkan  bentuk  yang mudah  larut  ( soluble) ,  yang  dinamai sTNFR1 dan sTNFR2. [19] Dengan demikian pemeriksaan  aktivitas  TNF-α  di  plasma berdasarkan  kadar  reseptornya  lebih  dapat dipercaya.  Di  dalam  plasma  protein  ini sangat  mudah  dikenali  dan  mencerminkan derajat  aktivitas  TNF-α  yang  lebih  akurat dibandingkan kadar TNF-α dalam sirkulasi.
[20] Beberapa penelitian melaporkan TNFR1 merupakan  mediator  utama  untuk  aktivitas biologis  TNF-α  pada  kejadian  RI  dan  DM
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 13
Variabel Rerata ± SD Medi- an Rentang Umur (tahun) 49,49 ±6,79 50,00 35 - 60 Proposisi laki-laki (%) 46% Berat badan (kg) 88,27 ± 12,37 86,30 64,4 – 124,2 Tinggi badan (cm) 160,68±7,36 160,00 147 -180 IMT 34,14 ±3,74 33.89 26,82 – 44,95 Lingkar pinggang (cm) 103,57±8,27 101,00 90 - 129 Tekanan darah sistolik (mmHg) 140,48 ±24,97 140,00 110 - 180 Tekanan darah diastolik (mmHg) 81,10±12,64 80,00 60 -107 Gula darah puasa (mg/dl) 137,52 ±63,09 107,00 78 - 324 Gula darah 2 jam p.p (mg/dl) 196,31 ±104,01 148.00 70 - 451 Kolesterol total (mg/dl) 214,25 ±35,61 208,00 150 - 341 Kolesterol - HDL (mg/dl) 45,68 ±7,18 45,00 27 - 63 Kolesterol - LDL (mg/dl) 138,02 ±28.51 135,00 83 - 214 Trigliserida (mg/dl) 160,65 ± 61,88 156,00 70 - 374 Insulin (µIU/ml) 7,408  4,21 6,70 2 - 22 HOMA- IR 2,41  1,68 2,00 0,43 - 8,29 Ang-2 (ng/ml) 1,4 ±0,3 1,3 0,9 – 2,0 TNF-a (pg/ml) 12,59 ±5,29 14,36 5,0 – 22,5 TNF R1 (ng/ml) 4,63 ±2,19 4,08 1,40 - 12,98
Keterangan: IMT=indek masa tubuh; HDL=high density  lipoprotein;  LDL=low  density  lipoprotein; HOMA-IR=  homeostasis  model  assessment-insulin resistance;  Ang-2=  angiopoietin-2;  TNF-α=tumor necrosis  factor-alpha;  TNFR=  tumor  necrosis  alpha receptor-1
Tabel  2.  Analisis  mulltivariat  peranan  usia, tekanan  darah,  trigliserida,  konsentrasi  TNF- α, TNFR1, dan Ang-2 plasma terhadap kejadian RI pada 81 penderita Ob-Ab
Koefisien β t Nilai p Ang-2 0,577 6,056 0,000 TNF-α 0,012 0,131 0,896 TNFR1 Usia Sistolik Diastolik 0,068 0,025 0,088 0,078 0,717 0,303 0,386 0,338 0,476 0,763 0,700 0,737
Keterangan: Ang-2=Angiopoietin-2; TNF α=tumor necrosis factor-alpha; TNFR1= tumor necrosis alpha receptor-1
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627
DOI: 10.22225/wmj.1.1.5.10-16.
tipe  2. [21,22] Pada  penelitian  ini  ditemukan korelasi  positif  bermakna  kadar  TNFR1 plasma  dengan  kejadian  RI  pada  penderita Ob-Ab. Dari fakta ini kemungkin-an ikatan antara TNF-α dan TNFR1 akan menimbulkan  aktivasi  faktor  transkripsi nuclear  factor  kappa  beta (NFκB)  dan janus kinase (JNK), yang akan menimbulkan  hambatan  signaling  insulin melalui  rangsangan  fosforilasi  serin/treonin insulin reseptor substrat (IRS)-1. [23]
Obesitas  abdominal  ditandai  dengan adanya  hipoksia  jaringan  adiposa.  Pada keadaan  hipoksia  maka  akan  terjadi peningkatan  proses  angiogenesis  untuk mempertahankan  nutrisi  jaringan  adiposa. Proses  angiogenesis  ini  ditandai  dengan peningkatan faktor angiogenik seperti Ang- 2  disertai  peningkatan  respon  inflamasi. [24] Dengan  demikian  hubungan  timbal  balik antara  angiogenesis  dan  inflamasi  akan mempermudah  untuk  terjadinya  RI  pada obesitas. Lemak intraabdominal nampaknya sebagai sumber utama produksi Ang-2 yang terdapat pada sirkulasi. Beberapa penelitian melaporkan  terdapat  korelasi  positif  antara kadar  Ang-2  plasma  dengan  peningkatan jumlah lemak intraabdominal. [25,26] Meskipun  mekanisme-nya  belum  jelas, bahwa Ang-2 yang dihasilkan oleh adiposit dapat  mengatur  aktivitas  insulin  dan berperan penting untuk  timbulnya  RI, dari beberapa  penelitian  dilaporkan  bahwa terdapat  korelasi  positif  bermakna  antara kadar  Ang-2  plasma  dengan  keadaan  RI pada  penderita  Ob-Ab. [27,28] Sesuai  dengan penelitian  tersebut,  pada  penelitian  ini didapatkan  juga  adanya  korelasi  yang positif  bermakna  antara  kadar  Ang-2 plasma  dan  kejadian  RI  sistemik  yang diperiksa menggunakan HOMA-IR.
Resistensi  insulin  pada  penderita  Ob- Ab  merupakan  kelainan  metabolisme  yang komplek dan heterogen. Hal tersebut timbul akibat  dari  kombinasi  antara  proses inflamasi  dan  angiogenesis.  Inflamasi  dan angiogenesis dapat bekerja secara langsung maupun tidak langsung untuk menimbulkan keadaan  RI. [29] Hasil  penelitian  ini menunjukkan bahwa faktor inflamasi TNF- α  maupun  TNFR1  mempunyai  pengaruh
langsung  yang  tidak  bermakna  terhadap kejadian  RI.  Yang  berbeda,  bahwa  kadar Ang-2  plasma  pada  penelitian  mempunyai pengaruh secara konsisten terhadap kejadian  RI,  baik  secara  langsung  maupun tidak  langsung  melalui  pengaruh  positif terhadap  TNF-α  maupun  TNFR1.  Dalam hal  ini  terdapat  mata  rantai  antara  kadar Ang-2  plasma  dan  keadaan  inflamasi jaringan adiposa  yang berhubungan dengan terjadinya  RI  sistemik  pada  penderita  Ob- Ab.
Terdapat  beberapa  kelemahan  dalam penelitian ini antara lain sampel  yang kecil dan  pemeriksaan  kadar  Ang-2  yang dilakukan  hanya  pada  awal  penelitian sehingga tidak menggambarkan kemungkin- an  adanya  variasi  dari  parameter  ini  pada waktu berikutnya. Disamping itu, penentuan faktor-faktor  risiko  RI  lainnya  kurang lengkap  dan  ekslusi  terhadap  tidak diketahuinya  RI  untuk  jangka  waktu panjang  kemungkinan  kejadian  yang  tidak terduga.

## SIMPULAN
Dari  penelitian  ini  dapat  disimpulkan bahwa  kadar  Ang-2  plasma  secara bermakna dan konsisten berkorelasi dengan kejadian  RI  dan  inflamasi  pada  penderita Ob-Ab.  Dengan  demikian  adanya  Ang-2 plasma  dan  inflamasi  dijadikan  penanda terjadinya RI pada penderita Ob-Ab.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Qatanani  M,  Lazar  MA.  Mechanism of obesity-associated insulin resistance: many choices on the menu. Genes  &  Development  2007;  21: 1443-55.
2.  Schenk  S,  Saberi  M,  Olefsky  J M.Insulin  sensitivity:  modulation  by nutritients  and  inflammation.  J  Clin Invest 2008; 118: 2992-3002.
3.  Liang H, Yin B, Zhang H., Zhang  S, Zeng  Q, Wang, J, et al. Blockade of TNFR1-mediated  TNF-α  signaling protected  Wistar  rats  from  diet- induced obesity and insulin resistance. Endocrinology 2008; 149: 2943-51. 4.  Shah  A.  Mehta  N,  Reilly  M  P.
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 14
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.5.10-16.
Adipose Inflammation, Insulin Resistance, and Cardiovascular Disease.  Parenter  Enteral  Nutr  2008; 32: 638-44. 5.  WeisbergSP,  McCann  D,  DesaiM, Rossenbaun M, Leibel RL, Ferrante A W.Obesity is associated with macrophage  accumulation  in  adiposa tissue. J Clin Invest 2003; 112: 1796-
1808.
6.  Lijnen  H  R.    Angiogenesis  and obesity. Cardio.Res 2010; 78: 286-93.
7.  Tahergorabi  Z,  Khazaei  M.  The relationship  between  inflammatory markers,  angiogenesis,  and  obesity. ARYA  Atheroscler  2013;  9(4):  247- 53.
8.  Imhof  B  A.,  Aurrand-Lions  M. Angiogenesis  and  inflammation  face off.  Nat. Med 2006; 12: 171-72.
9.  Fiedler  U,  Reiss  Y,  Scharpfenecker M, Grunow V,  Koidl S, Thurston G. Angiopoietin-2  sensitizes  endothelial cells  to  TNF-Alpha  and  has  a  crucial role in the induction of inflammation. Nat Med 2006; 12(2): 235-39. 10. Tabata M,  Kadomatsu T, Fukuhara S,
Miyata  K,  Ito  Y,  Endo    M,  et  al. Angiopoietin-like  Protein  2  Promotes Chronic Adipose Tissue Inflammation and Obesity-Related Systemic Insulin Resistance. Cell Metab 2009; 10: 178- 88.
11. Rasul  S,  Reiter  M  H,  Ilhan    A,
Lampchler    K,  Wegner    L,  Kautzky- Willer  A.  Circulating angiopoietin-2 and  soluble  Tie-2  in  type  2  Diabetes mellitus:  a  cross-sectional  study. Cardivascular Diabet 2011; 10: 55-61. 12. World  Health  Organization  (WHO)
Western  Pacific  Region.  2000.  The Asia-Pacific  perspective:  Redifining Obesity and its treatment.
13. Chobanian  A  V,  Bakris  G  L,  Black H, Cushman W C, Green  L A., Izzo J  L,  et  al.    National  High  Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh  Report  of  the  Joint  National Committee  on  Prevention,  Detection, Evaluation,  and  Treatment  of  High
Blood  Pressure.  JAMA  2003;  289: 2560-2572.
14. Matthews D R, Hosker J P, Rudenski
A  S,  Naylor    B  A,  Treacher  D  F,
Turner    R  C.    Homeostasis  model assesment: Insulin resistance and beta -cell  function  from  plasma  glucose and  insulin  concentration  in  man. Diabetologia 1985; 28: 412-19.
15. Guilherme  A,  Virbasius  JV,  Puri  V, Czech  P.    Adipocyte  dysfunctions linking  obesity  to  insulin  resistance and  type  2  diabetes.  Mol  Cel  Biol 2008; 9: 367-77.
16. Ruan H, LodishH F. Insulin resistance in  adiposa  tissue:  direct  and  indirect effects  of  tumor  necrosis  factor-α. Cytokine  &  Growth  Factor  2003;  14: 447-55.
17. Després   J P,  Lemieux  I, Bergeron J, Pibarot P, Mathieu  P, Larose E, et al. Abdominal  Obesity  and  Metabolic syndrome:  Contribution  to  Global Cardiometabolic  Risk.  Arterioscler ThrombVasc Biol 2008; 28: 1039-49.
18. Swaroop  J J Rajarajeswari    D,  Naidu J  N.  Association  of  TNF-α  with insulin  resistance  in  type  2  diabetes mellitus. Indian J Med Res 2012; 135 (1): 127-30.
19. Cawthorn W P, Sethi J K.  TNF-α and adipocyte  biology.  FEBS  Lett  2008; 582: 117-131
20. Zahorska-Markiewicz  B.    Metabolic effects  associated  with  adipose  tissue distribution.  Adv  Med  Sci  2006;  51:
111-14. 21. Uysal    K,  Wiesbrock    M.,  Marino  N W,    Hotamisligil    G  S.  Protection from obesity-induced insulin resistance  in  mice  lacking  TNF-α function. Nature 1997; 389: 610-14.
22. Sethi  J  K,    Xu  H.,  Uysal  K  T., Wiesbrock    S  M,  Scheja  L, Hotamisligil  GS.  Characterisation  of receptor-spesific TNF-alpha functions in  adipocyte  cell  lines  lacking  type  1 and  2  TNF-α  receptors.  FEBS  Lett 2000; 469: 77-82.
23. Shoelson  S  E,  Lee  J,  Goldfine  A  B. Inflammation and insulin resistance. J
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 15
WMJ (Warmadewa Medical Journal), Vol.1, No.1, Mei 2016, p-ISSN 2527-4627 DOI: 10.22225/wmj.1.1.5.10-16.
Clin Invest 2006; 116: 1793-1801
24. Muramoto  A,  Tsushita  K,  Kato  A, Ozaki  N,  Tabata  M,  Endo  M,  et  al. Angiopoietin-like protein 2 sensitively respond to wight reduction induced  by  lifestyle  intervention  on overweight  Japanese  men.  Nutrition and Diabetes 2011; 16: 1038-48. 25. Silha  J  V,  Krisek    M,  Sucharda    P,
Murphy  L J.  Angiogenic factors are elevated  in  overweight  and  obese individuals. Int J Obes 2005; 29: 1308 -14.
26. Ye J. Adipose Tissue Vascularization: Its  Role  in  Chronic  Inflammation. Curr Diab Rep. 2011; 11(3); 203-210.
27. Rasul  S,  Reiter  M  H,  Ilhan  A, Lampchler    K.,  Wegner  L,  Kautzky- Willer    A.  Circulating  angiopoietin-2 and  soluble  Tie-2  in  type  2  Diabetes mellitus:  a  cross-sectional  study. Cardivascular Diabet 2011; 10: 55-61.
28. Kota  S  K,  Meher  L  K,  Jammula    S, Kota S K, Khrismna S V S,  Modi  K D.    Abberant  angiogenesis:  The gateway  to  diabetic  complication. IJEM 2014; 16: 918-30.
29. Doi  Y,  Ninomiya  T,  Hirakaya  Y, Takahashi Y, Naoko M, Hata J, et al. Angiopoietin-Like Protein-2 and Risk of  Type2  Diabetes  in  a  General Japanese  Population.The  Hisayama Study.  Diabetes  Care  2013;  36:  98- 100.
WMJ (WARMADEWA MEDICAL JOURNAL), Vol. 1 No. 1, Mei 2016, Hal. 16