Med Hosp 2016; vol 4 (1) : 01–06

## Medica Hospitalia
"Disorder of Sex Development" :

## Problem yang dihadapi di Indonesia

## Asri Purwanti
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/RSUP Dr. Kariadi Semarang
Review Article

## PENDAHULUAN
Disorders of Sex Development (DSD) adalah suatu kelainan kongenital  di  manaperkembangan  alat  kelamin  di tingkat  kromosom,  gonad,  atau  anatomi  terjadi  secara atipikal.  DSD  ditandai  dengan  adanya  organ  genitalia eksterna yang tidak jelas laki-laki atau perempuan, atau mempunyai  gambaran  kedua  jenis  kelamin.  Dicurigai ambiguous  genitalia  apabila  alat  kelamin  penis  telalu kecil  atau  klitoris  terlalu  besar  atau  bilamana  skrotum melipat  garis  tengah  sehingga  tampak  seperti  labia
1 mayora yang tidak normal dan gonad tidak teraba.
Penegakkan  diagnosis  secepat  mungkin  dan penatalaksaan  sangat  penting  sehingga  dapat  segera dilakukan  untuk  meminimalisasi  komplikasi  medis,
2 p s i k o l o g i s   d a n   s o s i a l .   U p a y a   m e d i s   u n t u k menyesuaikan  atau  memperbaiki  bentuk  kelamin seringkali  diikuti  oleh  beberapa  masalah  yang  terkait dari segi medis, psikososial, hukum, lingkungan hingga agama. Tujuan penulisan ini adalah untuk memaparkan tentang DSD dan problem yang dihadapi di Indonesia.

## EPIDEMIOLOGI
Insiden Disorders of sex development (DSD) adalah 1 : 4500 – 1 : 5000 bayi lahir hidup. Dimana 50% kasus 46, XY  dapat  diketahui  penyebabnya  dan  20%  secara keseluruhan  dapat  diagnosis  secara  molekular.  Di Semarang  jumlah  penderita  yang  datang  rata-rata  2 orang  perminggu.  Sejak  tahun  1991  jumlah  penderita yang  terdaftar  pada  laboratorium  Sitogenetika  Pusat Riset Biomedik FK Undip Semarang untuk pemeriksaan 3 kromosom (sebagai penentu jenis kelamin) >400 orang. Namun  sebagian  kasus  ambiguitas  seksual  itu memeriksakan diri saat anak itu sudah berusia di atas 2 tahun  bahkan  sudah  beranjak  dewasa  dengan pengasuhan gender yang tidak sesuai, sehingga keadaan ini sangat memprihatinkan di Indonesia.

## ETIOLOGI
Penyebab  penyakit  ambigus  genitalia,  terbanyak  oleh karena  kelainan  genetik,  namun  pengaruh  lingkungan terutama  penggunaan  obat-obat  hormonal  pada  masa kehamilan  merupakan  salah  satu  penyebabnya. Pemakaian  obat-obat  hormonal  yang  tidak  diperlukan dapat mengakibatkan paparan selama masa kehamilan sehingga  mengakibatkan  abnormalitas  perkembangan genitalia pada akhirnya.

## PATOFISIOLOGI
Pemahaman terhadap diferensiasi seksual yang normal dan abnormal adalah penting untuk memahami ambigus genitalia.  Berikut  adalah  proses  embriologi  dan 4 klasifikasi pada ambigous genitalia:

## Embriologi Diferensiasi Seksual
Penentuan fenotip seks di mulai dari seks genetik yang kemudian  di  ikuti  oleh  kaskade:  kromosom  seks menentukan seks gonad, akhirnya menentukan fenotip seks.  Tipe  gonad  menentukan  diferensiasi  atau  regresi duktus  internal  (milleri  dan  wolfii).  Indentitas  gender tidak hanya di tentukan oleh fenotip individu, tetapi juga oleh perkembangan otak natal dan prenatal.

## Diferensiasi gonad
Dalam bulan ke dua kehidupan fetus, gonad indeferen di pandu  menjadi  tetes  informasi  genetik  yang  ada  pada lengan  pendek  kromosom  Y  disebut  tetes  determining faktor  (DTF)  merupakan  rangkaian  35-kbp  dalam subband 11,3, area ini disebut daerah penentu seks pada kromosom Y (SRY), bila mana daerah ini tidak ada atau berubah, maka gonad dalam perkembangan tetes antara lain DAX I pada pada kromosom X. SFI pada gq33,WTI pada 11p 13,SOX 9 pada 17q24-q25, dan AMH pada 19q 5 13.

## Medical Progress

## Diferensiasi saluran internal
Perkembangan duktus internal pada akibat efek parakrin gonad  ipsilateral.  Bila  ada  jaringan  testis,  maka  ada  2 subtansi  produk  internal  laki-laki  yaitu  testosteron substansi  penghambat  milleri  (MIS)  atau  hormon  anti milleri (AMH).
Testosteron  di  produksi  sel  leydig  testis, merangsang  duktus  wolfi  menjadi  epidimidis,  vas deferens  dan  vesikula  seminalis.  Struktur  wolfi  paling dekat  dengan  sumber  testosteron,  duktus  wolfi  tidak berkembang  seperti  yang  diharapkan  bila  testes  atau gonad  disgenetik  sehingga  tidak  memproduksi testosteron. Kadar testosteron lokal yang tinggi penting untuk  diferensiasi  duktus  wolfi  namun  pada  fetus perempuan  androgen  ibu  saja  yang  tinggi  tidak  dapat menyebabkan deferensiasi duktus internal laki-laki, hal ini  juga  tidak  terjadi  pada  bayi  perempuan  dengan 4 congenital adrenal hiperplasia (CAH).

## Deferensiasi genetalia eksternal
Genitalia  kedua  jenis  kelamin  masih  identik  sampai  7 minggu pertama masa gestasi. Tanpa hormon endrogen (testosteron  dan  dihidrotestesteron-DHT),  genitalia eksterna secara fenotip perempuan. Bila ada gonad laki- laki, diferensiasi terjadi secara aktif setelah minggu ke-8 menjadi fenotip laki-laki. Diferensi ini dipengaruhi oleh testosteron,  yang  berubah  menjadi  DHT  karena pengaruh  enzim  5-alfa  reduktase  dalam  sitoplasma  sel genitalia eksterna dan sinusurogenital. DHT di berikan dengan reseptor androgen dalam sitoplasma kemudian ditranspor  ke  nukleus.  Menyebabkan  translasi  dan transkripsi  material  genetik.  Akhirnya  menyebabkan perkembangan  genetalia  eksterna  laki-laki  normal. Kemudian  pada  fase  gestasi  selanjutnya  testosteron bertanggung  jawab  terhadap  pertumbuhan  falus  yang responsif terhadap testosteron dan DHT.

## PEMERIKSAAN FISIK
Bayi  baru  lahir,  patut  dicurigai  menderita  kelainan ambiguous  genetalia  bila  ditemukan  memiliki  bentuk alat kelamin luar yang berbeda dari normal. Manifestasi atau bentuk alat kelamin luar bayi yang berkemungkinan 2,5 ambiguous genitalia antara lain:
1. Tampak sebagai laki-laki
 Testes tidak teraba pada bayi aterm
 Hipospadi disertai kantung skrotum terbelah
 Kriptorkidisme dengan hipospadi
2.  Meragukan/indeterminate
 Ambiguous genitalia
3.  Tampak sebagai perempuan
 Hipertropi klitoris dalam berbagai derajat
 Vulva dangkal hanya dengan satu lubang
 Hernia inguinalis yang berisi gonad
Diagnosis kelainan ambiguous genetalia ini memerlukan anamnesis terhadap orang tua bayi, antara lain tentang riwayat keluarga/keturunan; riwayat penyakit, gizi, dan konsumsi  obat  selama  kehamilan;  riwayat  penyakit dahulu, pola hidup sehari-hari,dan lain sebagainya. Pada bayi  dilakukan  observasi  yang  lebih  teliti  pada  organ genital dan anal serta daerah perineum, diikuti palpasi daerah perineal dan lipatan paha untuk meraba adanya gonad/testis.  Pada  bayi  atau  anak  yang  lebih  besar diperlukan anamnesis dan pengamatan tentang tumbuh kembang anak.

## PEMERIKSAAN PENUNJANG

## a.  Pemeriksaan darah
 Serum elektrolit
 kadar gula darah
 kadar reseptor androgen
 kadar hormon (17-OH progesteron, LH, FSH, rasio
Medica Hospitalia | Vol. 4, No. 1, November 2016
4
Gambar 1. Pemetaan Gen yang berhubungan dengan Penentuan Seks

## testosteron/DHT)

## b. Analisa kromosom
Dua cara untuk melakukan tes kromosom ini yaitu:
 Kariotyping Pemeriksaan  genetika  untuk  memastikan  bahwa karyotipe  bayi/anak  adalah  XY  atau  XX  atau mungkin yang lain (XO, XXY atau lainnya).
 Fluorescent in situ hybridisation (FISH) analysis
Biasanya digunakan untuk mendeteksi delesi atau adisi kromosom submikroskopik (sangat kecil).
Selanjutnya  dilakukan  pemeriksaan  radiologi (USG/scaning),  biokimia,  dan  genetika.  Pemeriksaan radiologis  diperlukan  untuk  melihat  anatomis  alat 6 kelamin dalam.

## c. Tes Biokimiawi
Untuk  melihat  jumlah  atau  aktivitas  dari key- protein .  Gen  mengandungi  kode  DNA  untuk  membuat protein.  Sekiranya  ada  abnormalitas  pada  jumlah  atau aktivitas dari protein menampakkan signal adanya gen yang tidak berfungsi secara abnormal. Misalnya, skrining biokimia  dapat  mendeteksi  bayi  yang  ada  kondisi metabolik seperti bayi dengan genital ambiguous karena 6 kekurangan enzim 5-alfa reduktase.

## WORKING DIAGNOSIS

## Disorder of Sexual Development
The  Lawson  Wilkins  Pediatric  Endocrine  Society (LWPES) dan the European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) telah melakukan perubahan atas tata nama dan definisi gangguanperkembangan  seks  kromosom,  gonad,  atau
Berikut  adalah  daftar  istilah  dan  tata  nama 9 sebelumnya direvisi.
T e r m i n o l o g i   d a n N o m e n c l a t u r e G a n g g u a n Perkembangan Seksual
Sebelumnya Setelah revisi Female pseudohermaphrodite 46,XX DSD Male pseudohermaphrodite 46,XY DSD True hermaphrodite Ovotesticular DSD XX male 46,XX testicular DSD XY sex reversal 46,XY complete - gonadal dysgenesis Klasifikasi DSD berdasarkan kriteria terbaru  Sex chromosome DSD
 45,X (Turner syndrome and variants)
 47,XXY (Klinefelter syndrome and variants)
 45,X/46,XY (mixed gonadal dysgenesis, ovotesticular DSD)
 46,XX/46,XY (chimeric, ovotesticular DSD)
 46,XY DSD
 Disorders  of  testicular  development  (complete  and
fenotipikl.

## partial gonadal dysgenesis)
 Disorders of androgen synthesis (complete and partial androgen  insensitivity,  disorders  of  antimüllerian hormone  [AMH]/receptor,  androgen  biosynthesis defect)
 Other (severe hypospadias, cloacal exstrophy)
 46,XX DSD
 Disorders of ovarian development (ovotesticular DSD, testicular DSD, gonadal dysgenesis)
 Androgen  excess  (fetal  [eg,  congenital  adrenal hyperplasia (CAH)], fetoplacental, maternal)
 Other (vaginal atresia, cloacal exstrophy)
Penatalaksanaan Disorder of sex development (DSD) Penatalaksanaan  optimal  untuk  disorder  of  sex development(DSD)  membutuhkan  peran  dari  tim multidisiplin ilmu, meliputi lingkup psikososial, medis, dan pembedahan serta disiplin ilmu subspesialis lainnya seperti  neonatologi,  endokrinologi,  urologi,  ginekologi, ahli  genetik,  konselor,  psikiater  atau  ahli  psikologi,
9,10 perawat dan pekerja sosial.

## Lingkup Penanganan Psikososial
Manajemen  psikososial  pada  DSD  diantaranya  adalah dengan  melakukan gender  assignment  &  reassignment . Gender  assignment (menentukan  identitas  kelamin) sebaiknya dilakukan pada masa neonatus. Semakin lama menunda penentuan jenis kelamin, dapat menimbulkan risiko  terjadinya  penolakan  terhadap  eksistensi  anak penderita DSD oleh kedua orangtua yang diperkirakan dapat  mengganggu  aspek  tumbuh  kembang  anak terutama  pada  perkembangan  organ  reproduksi selanjutnya. Semakin lama penentuan jenis kelamin akan berpengaruh pula pada prognosis dan pemilihan terapi yang  akan  menentukan  kapan  dimulainya  pemberian terapi hormonal, jenis terapi hormonal yang dipilih serta lama pemberiannya, pemilihan waktu yang tepat untuk pembedahan,  hingga  potensi  seksualitas  dan  fertilitas pada DSD di usia dewasa yang mempengaruhi kualitas hidupnya.  Jika  penentuan  jenis  kelamin  masih  sulit ditentukan,  sebaiknya  para  ahli  yang  menangani  rutin memberikan  penjelasan  dan  konseling  terhadap  pihak orang  tua  sehingga  dapat  memulai  adaptasi  terhadap 9,10 kondisi yang dihadapi.
Dalam  tatalaksana  DSD  dapat  pula  dilakukan gender  reassignment (menentukan  kembali  identitas kelamin).  Usia  18  bulan  dianggap  sebagai  batas  atas dalam  melakukan gender  reassignment .  Jika gender reassignment baru  dilakukan  pada  usia  balita  atau  usia anak-anak,  evaluasi  psikososial  sangat  penting,  karena sudah terjadi perkembangan perilaku berdasarkan jenis kelamin yang baru. Manajemen informasi kepada anak penderita  DSD  oleh  konselor  merupakan  hal  yang penting  dipahami.  Dengan  melakukan  manajemen informasi yang baik, diharapkan penyandang DSD dapat
menerima  kondisinya  saat  ini,  mampu  menjalankan terapi yang berkesinambungan, serta mendapat edukasi mengenai  perkembangan  pubertas,  seksualitas,  dan kemungkinan  potensi  fertilitas  dimasa  mendatang. Manajemen  informasi  juga  diberikan  kepada  orangtua anak dengan DSD terkait dengan kondisi, prognosis, dan 9,11 pengetahuan orangtua tentang DSD.
Metode lain dalam lingkup psikososial yang dapat dilakukan  adalah  dengan  membentuk support  groups . Adanya support  groups membantu  menimbulkan  rasa kepercayaan  diri,  saling  membantu  antar  sesama  dan meningkatkan  kualitas  hidup,  serta  mampu 5,11 menimbulkan rasa dukungan dari pihak keluarga.

## Lingkup Penanganan Medikamentosa
Penatalaksanaan  medikamentosa  meliputi  pemberian terapi  hormonal.  Pemberian  terapi  hormonal  termasuk dalam upaya pemeriksaan untuk menegakkan diagnosis DSD  sesuai  dengan  klasifikasinya.  Pemberian  terapi hormon pada DSD berdasarkan atas kebutuhan hormon seks  untuk  menginisiasi  maturasi  pubertas.  Terapi hormonal  ini  dapat  dilakukan  pada  saat  usia penyandang  DSD  memasuki  usia  pubertas.  Jika  terlalu lama  menunda  terapi  hormon  dapat  menimbulkan keterlambatan  perkembangan  genitalia,  fungsi
reproduksi  dan  fungsi  seksual  serta  mempengaruhi 9,11 kualitas hidupnya di masa mendatang.
Bila  pasien  menjadi  laki-laki,  tujuan  pengobatan untuk  mendorong  perkembangan  maskulinasi  dan menekan perkembangan feminisasi. Bila perkembangan mengarah kepada perempuan maka tujuan pengobatan adalah mendorong karakteristik seksual ke arah feminim dan menekan perkembangan maskulin. Pada congenital adrenal  hyperplasia (CAH)  diberikan  glukokortikokoid dan  hormon  untuk  retensi  garam.  Pengobatan  dengan hormon  seks  biasanya  dimulai  pada  saat  pubertas  dan glukokortikoid  dapat  dilakukan  lebih  awal  bila diperlukan,  biasanya  dimulai  saat  diagnosis 11,12 ditegakkan.

## Lingkup Penanganan Pembedahan
Terapi pembedahan berupa genitoplasty dapat dilakukan jika diagnosis sudah ditegakkan dan hasil luaran pasca operasi  bermanfaat  dalam  penentuan  jenis  kelamin  di usia  dewasa. Genitoplasty merupakan  jenis  terapi  yang bersifat irreversible seperti  dilakukannya  kastrasi  dan reduksi phallus pada DSD yang akan menjadi wanita dan reseksi utero-vagina pada DSD yang akan menjadi pria. Pemilihan  terapi  pembedahan  tidak  boleh  dilakukan sebelum  dilakukan  pemeriksaan  endokrin  dan
Medica Hospitalia | Vol. 4, No. 1, November 2016
Local Paediatrician +/- Surgeon/Urologist
+/- Midwives/Nurses
Clinical &
Molecular Genetics
Biochemist Endocrinologist Urologist (Surgeon) Psychologist (Psychiatrist) General Practitioner Social Work Pathology & Histopathology Community & Religious Leaders Imaging & Urodynamicx Nurse Specialists Ethicist Gynaecologist Reproductive Medicine
pendekatan  terapi  psikososial.  Seluruh  jenis  tindakan p e m b e d a h a n   y a n g   a k a n   d i l a k u k a n   h a r u s d i p e r t i m b a n g k a n   s e c a r a   h a t i - h a t i ,   d e n g a n 10,11 mengutamakan kepentingan pasien.
Penentuan  usia  yang  tepat  untuk  menentukan waktu  yang  tepat  untuk  operasi  masih  diperdebatkan. Berdasarkan  aspek  psikososial,  tindakan  operasi  yang dilakukan  pada  masa infant lebih  disukai,  karena  lebih mudah  dilakukan  dan  riwayat  trauma  operasi  dapat dihilangkan  jika  dibandingkan  dengan  melakukan pembedahan  pada  anak  saat  memasuki  usia  dewasa. Namun,  pendapat  lain  menyatakan  bahwa  tindakan operasi  DSD  sebaiknya  menunggu  sampai  usia  yang
cukup  untuk  menerima  informasi  dan  selanjutnya dilakukan informed consent langsung kepada penyandang 10-12 DSD, karena berhubungan dengan fungsi seksualitas.
Tujuan  utama  tindakan  pembedahan  adalah mengembalikan  fungsi  organ  genitalia  dibandingkan fungsi  estetiknya.  Tujuan  lainnya  adalah  menentukan jenis kelamin yang tepat, membantu pembentukan image tubuh  sesuai  dengan  jenis  kelaminnya,  menghindari stigma sosial, dan fungsi seksualitas dalam berhubungan 11,12 seksual.
Tujuan  pembedahan  rekonstruksi  pada perempuan  adalah  membentuk  genitalia  eksterna feminin,  supaya  bentuk  dan  fungsi  mendekati  normal.

## Possible DSD identified
Attending sexplains concern to parents and contacts multi-disciplinary team and family's pediatrician.

## Meet with family
Team llaison(s) meets with family (and family's pediatrician if possible) and provides initial information and support including offering referrals to professional mental health and peer support.
Schedule case conference Team coordinator schedules case conference.

## Case conference
Team members present and discuss all findings, develop options and recommendations (including initial gender assignment), and plan short- and long-terms follow up.

## Examine child
Small number of team representatives (including designated llaison) examine the child with parents and pediatrician present, they model calm demeanor and positive acceptance of child. Order tests

## Discuss with family
Representatives of team (including llaison) meet with family and discuss with them options and the team's recommendations. Family makes decisions on gender assignment, initial treatment plan, etc.

## Rule out CAH
Reminder : CAH is potentially life-threatening and must be prompty ruled out or treated in all cases of genital ambiguity.

## Long term
Team provides long-term, integrated car4 according to the principles of patient-centered care. (see page 2)
Edicational outreach
Multidisciplinary team provides regular outreach education on management of DSDs to local OB, neonatal, and pediatrics providers.
Pembedahan  ini  dilakukan  secara  bertahap,  tahap pertama mengkoreksi ukuran clitoris yang terlalu besar, dan tahap kedua dilakukan untuk mengkoreksi bentuk vagina.  Pada  laki-laki  koreksi  bertujuan  untuk mengkoreksi bentuk penis dan urethra, biasanya dapat dengan  satu  tahapan  operasi,  kecuali  pada  kasus  yang 11,12 sulit. Setelah  menjalankan  operasi,  penatalaksanaan lainnya  yaitu  aspek  psikososial  dan  medikamentosa harus dijalani secara teratur. Rangkaian penatalaksanaan ketiganya  saling  mendukung  satu  sama  lain.  Terapi pembedahan  gonad  saat  ini  juga  dinilai  penting, terutama pada kasus 46XY DSD, dimana umumnya testis masih  tetap  berada  di  dalam  rongga  abdomen. Kemungkinan  adanya  diferensiasi  gonad  ke  arah keganasan  membuat  terapi  pengangkatan  gonad dibutuhkan.  Pemeriksaan  biopsy  gonad  kadang  juga diperlukan  untuk  membuktikan  adanya  kelainan 11 disgenesis gonad atau adanya kondisi ovotestis.

## SIMPULAN
Disorders  of  sex  development merupakan  suatu  kelainan yang  terjadi  akibat  perkembangan  anatomis  organ kelamin  yang  tidak  sempurna  pada  saat  embrio. Penanganan  penderita  ambiguous  genetalia  harus dilakukan secara holistic karena dampaknya tidak hanya sebatas  masalah  medis  namun  juga  psikologis,  sosial bahkan  hukum.  Oleh  karena  itu  penanganannya  harus melibatkan  beberapa  disiplin  ilmu  dengan  tim multidisiplin.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Achermann  JC,  Hughes  IA.  Disorders  of  sex  development. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008; p.783–838
2. John  C.  Achermann,  J.  Larry  Jameson.  Disorder  of  Sex
th
Development.  Harrison's  Principle  of  Internal  Medicine  18 ed. 2012; 876–880
3. Sultana.  Mh  Faradz.  Kelamin  Ganda  Penyakit  atau P e n y i m p a n g a n   G e n d e r .   D i u n d u h   d a r i   : Http://Www.Fk.Undip.Ac.Id/Artikel-Lepas/Kelamin- Ganda-Penyakit-Atau-Penyimpangan-Gender.Html,/ Diakses pada 22 November 2016
4. MacLaughlin  DT,  Donahoe  PK.  Sex  Determination  and Differentiation. 2004. N Engl J Med ; 350: 367–378.
5. Susanto  R.  Profil  Hormonal  Pada  Anak  Dengan  Ambigus Genitalia.2004. In: Proceedings of The National Seminar And Workshop on Ambiguous Genitalia. Semarang
6.   Becker  LK.  Principles  And  Practice  of  Endocrinology  And rd Metabolism, Philadelphia.  Lippincott and Wilkins 3  ed.2000
7. Meyer-Bahlburg HFL. Treatment guidelines for children with disorders of sex development. Neuropsychiatric de I'enfance et de I'adolescense.2008;56.p.345–49.
8. Mendoca BB, Domenice S, Arnhold I, Costa  E. 46,XY  Disorders of   sex development (DSD). Clinical Endocrinology. 2009; 70: 173–187.
9. Anthony E, Aspinall CA, Baratz AB, Boney C, Brown DR, Byne W et al . Clinical guidelines for the management of disorders of sex development in chilhood. Consortium on The Management of Disorders of Sex Development. 2006.
10. Brain CE, Creighton SM, Mushtag I, Carmichael PA, Barnicoat A, Honour JW, et al . Holistic management of DSD. Best Practice &  Research  Clinical  Endocrinology  &  Metabolism. 2010;24:335–54.
11. Diamond DA, Burns JP, Mitchell C, et al . Sex assignment for newborns  with  ambiguous  genitalia  and  exposure  to  fetal testosterone:  attitudes  and  practices  of  pediatric  urologist.  J Pediatr.2006;148:445–9.
12. Widhiatmoko B, Suyanto E. Legalitas perubahan jenis kelamin pada  penderita  ambiguous  genitalia  di  Indonesia.  Jurnal Kedokteran Forensik Indonesia. 2013;15(1);12–22.

## Medica Hospitalia
| Vol. 4, No. 1, November 2016