## Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## PAPARAN PARAKUAT TERHADAP REGULASI PROTEIN APOPTOSIS NEURON PADA SUBSTANTIA NIGRA MODEL PARKINSON: TINJAUAN SISTEMATIK (PARAQUAT EXPOSURE TO REGULATION OF NEURON APOPTOSIS PROTEIN AT SUBSTANTIA NIGRA IN PARKINSON’S MODEL: SYSTEMATIC REVIEW)
Aulia Wahyu Athiullah 1 , Muhammad Ihwan Narwanto 2 , Nindya Shinta Rusmatika 3
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Jember, Jember, Jawa Timur, Indonesia
2 Departemen Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember, Jember, Jawa Timur,
Indonesia
3 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember, Jember, Jawa Timur, Indonesia

## Email korespondensi: muhammadnarwanto@unej.ac.id

## ABSTRAK
Parakuat adalah herbisida yang berfungsi untuk mengendalikan gulma dan sering digunakan di Indonesia.  Parakuat  merupakan  faktor  risiko  penyakit  Parkinson.  Parakuat  mampu menimbulkan  apoptosis  neuron  pada  model  Parkinson,  namun  pernyataan  tersebut  masih menjadi perdebatan. Hal tersebut  mendorong dilakukannya kajian sistematik mengenai paparan parakuat terhadap  regulasi  protein  apoptosis  neuron  pada substantia  nigra model Parkinson. Tujuan penelitian ini adalah mengetahui pengaruh paparan parakuat terhadap regulasi protein apoptosis  neuron  pada substantia  nigra model  Parkinson.  Pencarian  artikel  didapatkan  dari empat basis data, yaitu PubMed, Science Direct, Nature , dan GARUDA. Outcome yang dinilai adalah protein apoptosis neuron menggunakan analisis kualitas serta risiko bias SYRCLE tools dan  didapatkan  lima  studi  eksperimental in  vivo dengan  risiko  bias  rendah.  Satu  artikel menunjukkan tidak adanya apoptosis neuron dan empat artikel menunjukkan adanya apoptosis neuron dengan bukti peningkatan protein pro-apoptosis bax, P-p53, sitokrom c, kaspase-9, dan kaspase-3 yang merupakan jalur intrinsik apoptosis neuron.
Kata kunci: parakuat, parkinson, protein apoptosis

## ABSTRACT
Paraquat is a herbicide that functions to control weeds and is often used in Indonesia. Paraquat is a risk factor for Parkinson's disease. Paraquat is able to induce  neuronal apoptosis in the Parkinson's  model,  but  this  statement  has  pros  and  cons  in  other  studies.  This  prompted  a systematic study of  the effects of  paraquat exposure on the regulation of neuronal apoptotic proteins in the  substantia nigra of the Parkinson's model. The purpose of this research is to determine the effect of paraquat exposure on the regulation of neuronal apoptotic proteins in the  substantia  nigra  of  the  Parkinson's  model.  Article  searches  were  obtained  from  four
Athiullah, AW: Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan (2023); 6(3): 317-328
DOI: DOI TELAAH PUSTAKA 10.35990/mk.v6n3.p317-328
databases, namely: PubMed, Science Direct, Nature, and GARUDA. The outcome assessed was neuronal apoptotic protein using the quality and risk analysis of the SYRCLE tools which found 5 in vivo experimental studies with low risk of bias. One article demonstrated the absence of neuronal  apoptosis  and  four  articles  demonstrated  the  presence  of  neuronal  apoptosis  with evidence  of  increased  pro-apoptotic  proteins  bax,  P-p53,  cytochrome  c,  caspase-9,  and caspase-3 which are intrinsic pathways of neuronal apoptosis.
Keywords : paraquat, parkinson, apoptotic proteins

## PENDAHULUAN
Perkembangan  ilmu  pengetahuan dan ilmu kesehatan di dunia berjalan seiring dengan perubahan zaman sehingga mendorong  penggunaan  hewan  uji  untuk objek penelitian biomedis menjadi meningkat. Tikus dan mencit sering dipilih sebagai  hewan  uji  karena  mudah  didapat, memiliki  ukuran  yang  kecil,  dan  masa hidup relatif pendek. Hewan uji yang diberi bahan  kimia  dapat  melalui  beberapa  rute pemberian yaitu: oral, dermal, inhalasi, atau jalur  parental  berupa  injeksi  intravena  dan intraperitoneal. 1 Hewan uji penyakit Parkinson  yang  diberi  pestisida  parakuat melalui rute pemberian intraperitoneal akan menunjukkan adanya peningkatan kematian sel  saraf  yang  progresif  pada substantia nigra . 2 Penyakit Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif yang menempati urutan kedua dengan gangguan fungsi otak sistem  ekstrapiramidal  pada  sel substantia nigra pars compacta (SNpc) mesensefalon. 3 Model Parkinson
merupakan hewan yang dibuat menyerupai kondisi  penyakit  Parkinson  pada  manusia,
sehingga  dapat  disebut  sebagai  model Parkinson  apabila  terdapat  salah  satu penanda  penyakit  Parkinson  pada  hewan uji. Kriteria model Parkinson ada tiga, yaitu agregasi  alpha  synuclein,  penurunan  TH, dan  penurunan  aktivitas  lokomotor  pada hewan  uji. 2 Alpha-synuclein  merupakan salah  satu  penanda  parkinsonisme  yang memiliki  komponen  utama  lewy  bodies. 4
Ciri lain penyakit Parkinson yaitu defisiensi TH striatal. 5 Defisit motorik pada penyakit Parkinson  dikaitkan  dengan  degenerasi bertahap dan hilangnya neuron dopaminergik  di  SNpc  maupun  striatum. 6
Etiologi  penyakit  Parkinson  belum  di ketahui secara pasti, namun dapat disebabkan  beberapa  faktor  yaitu  ras, genetik,  umur,  stress  emosional,  cedera kranioserebral,  dan  lingkungan.  Salah  satu faktor  lingkungan  yaitu  pestisida  yang dapat  menimbulkan  stress  oksidatif  dan kematian sel.
Paparan  pestisida  parakuat  dapat meningkatkan  risiko  terjadinya  penyakit Parkinson  sebesar  75%  pada  pekerja  di pedesaan  California. 7 Parakuat  diklorida (N,N-dimethyl-4-4′-bipiridinium)
merupakan  bahan  kimia  yang  sangat beracun  yang  banyak  digunakan  dalam herbisida. 8 Parakuat berfungsi untuk mengendalikan gulma. 9 Paparan parakuat di Indonesia  tinggi  karena  inhalasi  secara tidak sengaja. 10 Parakuat memiliki toksisitas  yang  tinggi  dengan  melewati sawar  darah  otak  dan  dapat  menimbulkan apoptosis neuron akibat produksi ROS yang berlebihan. 7,11 Parakuat  memicu  apoptosis neuron  melalui  jalur  intrinsik  dengan melepaskan  sitokrom  c  dan  aktivasi kaspase-9  akibat  induksi  keluarga  Bcl-2 yaitu  Bak,  Bid,  BNip3,  dan  NOXA. 12
Penelitian  di  India  menunjukkan  indikasi apoptosis  neuron  dengan  peningkatan imunoreaktivitas kaspase-3 akibat toksisitas parakuat. 13 Penelitian  tersebut  kontra dengan  penelitian  pada  model  hewan  di Amerika  yang  menunjukkan  tidak  adanya apoptosis neuron yang dievaluasi menggunakan  tes  TUNEL  atau  kaspase. 14
Penelitian  lainnya  masih  pro  dan  kontra mengenai  pengaruh  paparan  parakuat terhadap  apoptosis  neuron  pada  model Parkinson.  Hal  tersebut  menjadi  fokus peneliti  melakukan  tinjauan  sistematik untuk mengetahui protein yang meregulasi
apoptosis  neuron  akibat  paparan  parakuat pada model Parkinson.

## BAGIAN ISI

## Hasil Identifikasi Artikel
Pengumpulan data dari artikel yang diterbitkan  pada  empat  database  yaitu PubMed,  Science  Direct,  Nature ,  dan GARUDA.  Penilaian  kualitas  dan  risiko bias  menggunakan The  SYstematic  Review
Centre for Laboratory animal
Experimentation (SYRCLE). Kriteria inklusi  yang  digunakan  adalah  1)  studi eksperimental  in  vivo  dipublikasi  sepuluh tahun  terakhir  (2012-2021),  2)  berbahasa Indonesia dan Inggris, 3) Artikel penelitian yang lolos penilaian kualitas dan risiko bias SYRCLE  dengan  risiko  bias  rendah  atau concern ,  dan  4)  dapat  diakses  secara full text .
Jumlah artikel yang didapat sebanyak 278  artikel  yang  terakumulasi  dari  12 PubMed, 199 artikel dari Science Direct, 42 artikel dari Nature, 1 artikel GARUDA, dan 24  artikel  didapatkan  dari manual  hand searching .  Semua  studi  disimpan  di perpustakaan  penulis  di  Rayyan  QCRI. Detail  total  artikel  yang  ditemukan  dari empat database terdapat pada Tabel 1.
Tabel 1 Hasil identifikasi artikel Database Boolean Operator Jumlah Pubmed ("Model  parkinson" OR  "Parkinson’s  disease") AND (Paraquat) AND (Apoptosis OR "Programmed cell death" OR "Caspase dependent  apsoptosis"  OR  "Pro  apoptotic proteins"  OR  "Bcl2  associated  X  protein"  OR "Bax  protein")  AND  ("Substantia  nigra"  OR "Pars compacta") 12 Science Direct (Parkinson  OR  “Model  parkinson”)  AND (Paraquat)  AND  (Apoptosis  OR  "Programmed cell  death”  OR  “Caspase  dependent  apoptosis” OR  “Bcl2  associated  X  protein”  OR  “Bax protein”) AND (“Substantia nigra”) 199 Nature ("Model  parkinson" OR  "Parkinson’s  disease") AND (Paraquat) AND (Apoptosis OR "Programmed cell death" OR "Caspase dependent  apsoptosis"  OR  "Pro  apoptotic proteins" OR "Bcl2 associated X protein" OR "Bax protein") AND ("Substantia nigra" OR "Pars compacta") 42 GARUDA (Parkinson) AND (Paraquat) 1 Total artikel 254
Proses  seleksi  jurnal  diawali  dengan acuan  artikel  yang  dibuat  maksimal  tahun 2012  dan  dilakukan  identifikasi  duplikasi artikel.  Selanjutnya  dilakukan  seleksi artikel berdasarkan judul, abstrak, dan akses full-text . Langkah terakhir yaitu disesuaikan dengan  eligibilitas  atau  kriteria  kelayakan. Hasil seleksi duplikasi didapatkan 4 artikel yang  dieksklusikan.  Seleksi full  text didapatkan  semua  artikel  diinklusikan karena dapat diakses secara full text. Tahap terakhir  dilakukan  penilaian  artikel  sesuai
dengan  kriteria  Parkinson  dan  studi kelayakan  berdasarkan  kriteria  kelayakan, sampel,  dan  desain  studi.  Total  28  artikel tereksklusi sehingga didapatkan 5 artikel yang  sesuai  dengan  topik  penelitian  yang digunakan sebagai bahan tinjauan sistematik.  Hasil  dan  proses  seleksi  studi artikel dapat dilihat dalam diagram alir pada Gambar 1.
Gambar 1 1 Flowchart PRISMA seleksi artikel.

## Risiko Bias dalam Setiap Studi
Tinjauan sistematis ini menggunakan  SYRCLE  untuk  menilai kualitas  studi  dan  metodologi  artikel penelitian.  Setiap  daftar  periksa  memiliki beberapa  pertanyaan  yang  dijawab  setelah membaca seluruh artikel penelitian.
Interpretasi  hasil  penilaian  untuk  menilai apakah  studi  yang  disaring  risiko  bias rendah, concern ,  atau  tinggi.  Studi  yang memiliki risiko bias tinggi akan dieksklusikan  dan  risiko  bias  rendah  atau concern akan  diinklusikan.  Hasil critical appraisal dapat dilihat pada Gambar 2.

## Gambar 2

## Critical Appraisal

## Karakteristik Studi yang Diinklusi
Negara tempat dilaksanakan penelitian  bervariasi  yaitu  China  (satu artikel),  USA  (satu  artikel),  India  (dua artikel),  dan  Brazil  (satu  artikel).  Tahun publikasi  artikel  yang  digunakan  yaitu  10 tahun.  Sampel  pada  penelitian  adalah rodensia  jantan  dan  variasi  usia  yang berbeda-beda.  Parakuat  diinjeksikan  pada rodensia melalui intraperitoneal (ip).

## Karakteristik Setiap Studi
Sampel yang digunakan pada lima studi yaitu mencit atau tikus jantan dengan dosis parakut antara 5mg/kgBB- 25mg/kgBB  yang  diinjeksikan  secara intaperitoneal.  Dikatakan  model  Parkinson jika  memenuhi  salah  satu  dari  kriteria model Parkinson, yaitu 1) penurunan tirosin
hidroksilase,  2)  penurunan  lokomotor,  dan 3) peningkatan alpha-synuclein. Apoptosis neuron  pada  model  Parkinson  dibuktikan dengan  peningkatan  protein  pro-apoptosis, karakteristik  setiap  studi  dirangkum  dalam Tabel 3.

## PEMBAHASAN
Terdapat  lima  artikel  yang  telah dilakukan  tinjauan  sistematik  melalui proses  seleksi  studi  yang  didasarkan  pada PICOS, kriteria inklusi, dan eksklusi. Hasil telaah  studi  artikel  memiliki  hasil  yang beragam  antara  paparan  parakuat  terhadap regulasi  protein  apoposis  neuron  pada substantia nigra model Parkinson (Tabel 3).
Tabel 3 1 Karakteristik setiap studi Penulis, tahun Negara Kriteria Model Parkinson Besar Sampel Dosis Parakuat Desain Studi Karakteristik Studi Temuan Penelitian Wang dkk., 2017 China ↓ TH ↓ lokomotor (tremor, piloereksi, dan aktivitas berkurang) 48 mencit dibagi dalam 8 kelompok 10mg/kgBB Eksperimental in vivo Mencit C57/BL6 jantan  dengan  berat badan  18-22g  dan usia 6-8 minggu Pewarnaan imunohistokimia TH  pada  tikus  yang  terpapar parakuat 10mg/kgBB menunjukkan  jumlah  neuron DA yang signifikan lebih kecil dibandingkan dengan kelompok kontrol yaitu p<0,01. Penilaian  apoptosis  sel  saraf menggunakan TUNEL menunjukkan hasil p<0,01 pada  tikus  yang  diberi  dosis parakuat 10mg/kgBB. Breckenridge dkk., 2013 USA ↓ lokomotor (Postur mencit, pengurangan asupan makan dan ↓ berat badan) 10, 15, 25mg/kgBB Eksperimental in vivo Mencit  C57BL/6J jantan usia 6-7 minggu Uji  stereologi  pada  penelitian ini menunjukkan p=0.342 yaitu tidak  ada  efek pada  tikus  yang diberi  dosis  parakuat.    Tidak ada bukti peningkatan pelabelan  produk  pembelahan kaspase-3  atau  peningkatan TUNEL  pada  kelompok  yang diberi parakuat. Kumar., 2012 India ↓ TH ↓ lokomotor (↓ aktivitas gerak spontan) 5mg/kgBB Eksperimental in vivo Tikus  wistar  jantan dengan  berat  150- 180g Perubahan  signifikan  p<0,001 pada  TH  di  SNpc. Behavioral tests pada  kelompok  parakuat dan kelompok kontrol menunjukkan  p<0,001.  Hasil uji  wastern  blot  kaspase-9  dan kaspase-3 menunjukkan perubahan yang signifikan
MK  | Vol. 6  |  No. 3  | SEPTEMBER  2023
Penulis, tahun Negara Kriteria Model Parkinson Besar Sampel Dosis Parakuat Desain Studi Karakteristik Studi Temuan Penelitian yaitu  p<0,001  dibandingkan dengan kontrol. Ellwanger dkk., 2015 Brazil ↓ lokomotor (gemetar dan gangguan pernapasan) 48 tikus dibagi dalam 4 kelompok, terdiri  dari  12 tikus  (kontrol), 12  tikus  (Se), 12 tikus (parakuat), dan 12  tikus  (Se  + parakuat) 10mg/kgBB Eksperimental in vivo Tikus  wistar  jantan usia  28-29  hari  dan berat 82.9 ± 14.36g Hasil  dari  one  way  ANOVA untuk  menilai  lokomotor  pada hewan uji yang diberi parakuat yaitu p<0,001. Kerusakan DNA yang dideteksi menggunakan comet assay pada  parakuat  menunjukkan perubahan  signifikan  sebesar p<0,001 pada one way ANOVA. Srivastava dkk., 2012 India ↓ TH 10mg/kgBB Eksperimental in vivo Mencit swiss albino jantan berat 20-25g Perubahan  signifikan  antara TH pada kontrol dan hewan uji yang  diberi  parakuat  sebesar p<0,001. Ekspresi protein bax/p53/P-p53  pada  parakuat menunjukkan perubahan signifikan p<0,05 dibandingkan dengan kontrol
Terdapat  satu  artikel  menyatakan tidak ada peningkatan pembelahan kaspase. Alasan  perbedaan  hasil  tersebut  dengan penelitian  lainnya  yaitu  kemungkinan bahwa  metode  stereologis  yang  digunakan dalam  penelitian  ini  tidak  memadai  untuk mendeteksi  pengurangan  jumlah  neuron dopaminergik  yang  diinduksi  parakuat dengan  yang  dilaporkan  oleh  orang  lain. 15
Hasil  penelitian  tersebut  sesuai  dengan penelitian lainnya yang menunjukkan tidak adanya kematian sel saraf pada pewarnaan AmCuAg.  Perbedaan  hasil  penelitian  ini dengan  penelitian  lainnya  kemungkinan terjadi karena variabilitas dalam pemrosesan dan penanganan jaringan. 14
Empat  artikel  lainnya  menunjukkan adanya  apoptosis  neuron  pada  model Parkinson.  Analisis  TUNEL  pada  mencit yang  diberi  parakuat  dosis  10mg/kg menunjukkan  apoptosis  yang  jelas  dengan bukti inti yang terfragmentasi dan berwarna biru-hitam.  Kriteria  model  Parkinson  yang terdapat pada penelitian ini adalah penurunan TH dan penurunan lokomotor. 16
Pernyataan penurunan lokomotor didukung oleh  penelitian  lain  pada  mencit  Swiss jantan dan betina yang diberi parakuat dosis 20  mg/kg  secara  oral.  Penelitian  tersebut menunjukkan  adanya  gangguan  aktivitas motorik  yang  disebabkan  penurunan  TH pada substantia  nigra ,  meningkatnya tingkat kecemasan, dan melemahnya fungsi kognitif. 17
Parakuat  menginduksi  stres  oksidatif dengan  aktivasi  NADPH  oksidase  dan modulasi  sistem  pertahanan  antioksidan, yang pada gilirannya menginduksi pelepasan  sitokrom c  yang  mengarah  pada aktivasi  kaskade  kaspase  dan  kematian  sel saraf berikutnya. Kerusakan DNA meningkat  pada  kelompok  parakuat. 18
Ekspresi protein P-p53 dan Bax meningkat secara  signifikan  pada  hewan  yang  diberi paparan  parakuat. 19 Keempat  pernyataan artikel  tersebut  didukung  oleh  penelitian lain yang menunjukkan parakuat menginduksi apoptosis dalam sel RAW264.7  melalui  jalur  mitokondria  atau intrinsik dengan menurunkan MMP (Mitochondrial  membrane  potential) yang dimediasi ROS. Penanda terjadinya apoptosis  pada  penelitian  tersebut  yaitu terdapat peningkatan aktivitas kaspase-3. 8
Terdapat beberapa keterbatasan penelitian  yaitu  1)  artikel  penelitian internasional  atau  nasional  masih  terbatas dan kurang detail dalam membahas protein apoptosis  neuron  pada  model  Parkinson yang  diberi  paparan  parakuat,  2)  metode atau proses pemeriksaan TH yang digunakan  pada  artikel  tidak  memadai untuk  mendeteksi  pengurangan  jumlah neuron, dan 3) dosis parakuat yang diguna kan  berbeda-beda  pada  setiap  artikel  yang memungkinkan  hasilnya  juga  berbeda  di setiap artikel.

## KESIMPULAN
Berdasarkan      hasil  penelitian tinjauan sistematik yang dilakukan, kesimpulan  yang  dapat  diambil  adalah paparan  parakuat  berpengaruh  terhadap regulasi  protein  apoptosis  neuron  pada substantia  nigra model  Parkinson.  Bukti pengaruh  paparan  parakuat  terdapat  pada peningkatan  protein  pro-apoptosis  bax,  P- p53,  sitokrom  c,  kaspase-9,  dan  kaspase-3 pada  rodensia  yang  merupakan  jalur intrinsik  apoptosis  neuron.  Pada  penelitian ini  perlu  diperhatikan  bahwa  mekanisme tersebut  juga  dipengaruhi  oleh  dosis parakuat,  proses  pengelolaan jaringan,  dan proses pemeriksaan.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Dengan ini kami menyatakan bahwa tidak  terdapat  konflik  kepentingan  dalam artikel ilmiah ini.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  dokter  dan  teman  sejawat  di Fakultas  Kedokteran  Universitas  Jember yang  telah  banyak  membantu  selama penelitian berlangsung.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Mutiarahmi CN, Hartady T, Lesmana R.  Use  of  Mice  As  Experimental
Animals  in  Laboratories  That  Refer To the Principles of Animal Welfare:
a  Literature  Review.  Indones  Med Veterinus. 2021;10(1):134–45.
2.   Khasanah AM, Fahma NN, Pangestiningsih TW. Apoptosis
Neuron  Nukleus  Merah  pada  Tikus Model  Penyakit  Parkinson  Akibat Induksi  Parakuat  Diklorida.  J  Vet. 2020;21(4):588–95.
3.   Dorsey  ER,  Elbaz  A.  Global, regional,  and  national  burden  of Parkinson’s  disease,  1990–2016:  a systematic  analysis  for  the  Global Burden  of  Disease  Study  2016. Lancet Neurol. 2018;17(11):939–53.
4.   Kuncoro  PT,  Setyaningsih  I,  Was’an M. Peran α -synuclein sebagai target
terapi  parkinsonisme  pasca  cedera kepala. Berk Neurosains.
2020;19(1):28–34.
5.   Bueno-carrasco MT, Cuéllar J, Flydal MI, Santiago C, Kråkenes T, Kleppe R,  et  al.  Structural  mechanism  for tyrosine  hydroxylase  inhibition  by dopamine  and  reactivation  by  Ser40 phosphorylation. (2022):1–16.
6.   Maiti P, Manna J, Dunbar GL, Maiti P, Dunbar GL. Current understanding of  the  molecular  mechanisms  in Parkinson’s  disease:  Targets  for
potential treatments. Transl
Neurodegener. 2017;6(1):1–35.
7.  Hanriko  R,  Anzani  BP.  Penyakit
Parkinson:  Ancaman  Kesehatan  bagi Komunitas Pertanian. J
Agromedicine. 2018;5(1):508–12. 8.   Jang  YJ,  Won  JH,  Back  MJ,  Fu  Z, Jang  JM,  Ha  HC,  et  al.  Paraquat induces apoptosis through a mitochondria-dependent  pathway  in RAW264.7  cells.  Biomol  Ther. 2015;23(5):407–13.
9.  Umiyati  U,  Widayat  D,  Salarti  N. Efektivitas Herbisida Paraquat Diklorida 276 g/L sebagai Pengendali Gulma pada Tanaman Tebu (Saccharum officinarum L.).
Agrosintesa  J  Ilmu  Budid  Pertan. 2018;1(1):37–44.
10.  Windarti  I,  Muhartono,  Widayana IGE.  Effect  Paraquat  Dichloride Herbicides  Orally  on  the  Stage  of Esophagus  Damage  in  Male  Rats. Juke Unila. 2015;5(9):9–12.
11.  Nandipati  S,  Litvan  I.  Environmental exposures  and  Parkinson’s  disease.
Int  J  Environ  Res  Public  Health. 2016;13(9):1-19.
12.    Baltazar  MT,  Dinis-Oliveira  RJ,
Bastos M, Tsatsakis AM, Duarte JA, Carvalho  F.  Pesticides  exposure  as etiological  factors  of  Parkinson’s disease  and  other  neurodegenerative diseases-A  mechanistic  approach. Toxicol Lett. 2014;230(2):85–103. 13.  Srivastav  S,  Fatima  M,  Mondal  AC.
Bacopa  monnieri  alleviates  paraquat induced  toxicity  in  Drosophila  by inhibiting  jnk  mediated  apoptosis
through improved mitochondrial function  and  redox  stabilization. Neurochem  Int.  2018;  Available from:
https://doi.org/10.1016/j.neuint.2018. 10.001
14.  Smeyne  RJ,  Breckenridge  CB,  Beck M.  Assessment  of  the  effects  of MPTP and paraquat on dopaminergic neurons and microglia  in the substantia  nigra  pars  compacta  of C57BL/6 mice. PLoS One. 2016;11(10):1–22.
15.  Breckenridge  CB,  Sturgess  NC,  Butt M, Wolf JC, Zadory D, Beck M, et al. Pharmacokinetic, neurochemical, stereological  and  neuropathological studies  on  the  potential  effects  of paraquat  in  the  substantia  nigra  pars compacta  and  striatum  of  male C57BL/6J  mice.  Neurotoxicology. 2013;37:1–14.
16. Wang Q, Ren N, Cai Z, Lin Q, Wang Z, Zhang Q, et al. Paraquat and MPTP induce neurodegeneration and alteration in the expression profile of microRNAs: the role of transcription factor Nrf2. npj Park Dis. 2017;3(1):1-10.
17. Ait-Bali Y, Ba-M’hamed S, Bennis M.
Prenatal  Paraquat  exposure  induces neurobehavioral and cognitive changes  in  mice  offspring.  Environ Toxicol Pharmacol. 2016;48:53–62.
18. Ellwanger JH, Molz P, Dallemole DR,
Pereira  dos  Santos  A,  Müller  TE, Cappelletti L, et al. Selenium reduces bradykinesia  and  DNA  damage  in  a rat  model  of  Parkinson’s  disease. Nutrition. 2015;31(2):359–65.
19. Srivastava G, Dixit A, Yadav S, Patel DK, Prakash O, Singh MP.
Resveratrol  potentiates  cytochrome
P450 2 d22-mediated neuroprotection in  maneb-  and  paraquat-induced parkinsonism  in  the  mouse.  Free Radic Biol Med [Internet]. 2012;52(8):1294–306.