## EFEKTIVITAS EKSTRAK DAUN SIRSAK (Annona muricate Linn) TERHADAP PERUBAHAN KADAR FRAKSI LIPID PADA TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus norvegicus) YANG MENGALAMI DISLIPIDEMIA
Prema Hapsari Hidayati 1* , Gina Isni Djanuaresty Iskandar 2 , Mufia Muin 3 , Nurul Faiqah 4 , Agung Sukriadi 5 , Rahmawati Mamile 6
1,2,3,4,5,6 Faculty of Medicine, Universitas Muslim Indonesia,  Makassar, 90231
Email: prema.hapsari@umi.ac.id
DOI: 10.24252/alami.v7i1.35608

## ABSTRACT
Introduction:  Dyslipidemia  is  associated  with  mortality  from  cardiovascular  disease.  Soursop  leaves  are  a traditional medicine that can lower blood cholesterol levels. Studies on the effectiveness of soursop leaves on cholesterol  levels are lacking. Objectives: To determine the effect  of soursop leaf extract (Annona muricata Linn) on changes in lipid fraction levels in white male rats with dyslipidemia. Methods: This study used one group pre-test  post-test  on 15 male white rats which were divided into  3 groups. The first  group was given soursop leaf extract, the second group was given simvastatin and the third group was given a placebo. Results: At the start of the study, the mean total cholesterol levels in the group of rats that received Annona muricata extract were 188.4 mg/dL, triglycerides 107.4 mg/dl, LDL 94 mg/dl, and HDL 24.8 mg/dl. After treatment, the mean total cholesterol level was 136.2 mg/dL (p=0.023), triglycerides 90.4 mg/dL (p=0.018), LDL 81 mg/dL (p=0.000), HDL 28.8 mg/dL (p=0.02). Conclusion: Annona muricata L leaf extract can significantly reduce total cholesterol, LDL cholesterol, and triglyceride levels, and can also increase HDL cholesterol levels in the diet-induced hypercholesteromial rat group.
Keywords: Cholesterol, LDL, Triglycerides, HDL, Soursop leaves, Annona muricata Linn

## ABSTRAK
Latar  Belakang:  Dislipidemia  berhubungan  dengan  angka  mortalitas  akibat  penyakit  kardiovaskuler.  Daun sirsak adalah obat tradisional yang dapat menurunkan kadar kolesterol darah. Studi mengenai efektivitas daun sirsak  terhadap  kadar  kolesterol  masih  kurang  dan  mendapatkan  hasil  bervariasi.  Tujuan:  Mengetahui  efek ekstrak daun sirsak (Annona muricata Linn) terhadap perubahan kadar fraksi lipid pada.Tikus jantan putih yang mengalami dislipidemia. Metode: Penelitian ini menggunakan one group pre-test post-test pada 15 ekor tikus putih jantan yang dibagi menjadi 3 kelompok. Kelompok pertama diberi ekstrak daun sirsak, kelompok kedua diberi simvastatin dan kelompok ketiga  diberi placebo. Hasil: Pada awal penelitian, pada kelompok tikus yang mendapat ekstrak Annona muricata,  rerata kadar kolesterol total adalah 188,4 mg/dL, trigliserida 107,4 mg/dl, LDL  94  mg/dl,  dan  HDL  24,8  mg/dl.  Setelah  perlakuan    didapatkan    rata  rata  kadar  kolesterol  total  136,2 mg/dL (p=0.023), trigliserida 90,4 mg/dL (p=0.018), LDL 81 mg/dL (p=0.000), HDL 28.8 mg/dL (p=0.02). Kesimpulan:  Ekstrak  daun  Annona  muricata  L  dapat  menurunkan  secara  signifikan  kadar  kolesterol  total, kolesterol LDL, dan trigliserida,  serta juga dapat meningkatkan  kadar kolesterol HDL pada kelompok tikus hiperkolesteromia yang diinduksi oleh diet.
Kata Kunci: Kolesterol, LDL, Trigliserida, HDL, Daun sirsak, Annona muricata Linn

## Pendahuluan
Menurut World  Health  Organization (WHO),  pada  tahun  2016  diperkirakan  31% kematian disebabkan oleh penyakit kardiovaskuler, dari angka ini sekitar 85% akibat serangan jantung  dan  stroke. 1 Salah  satu  faktor  resiko  terjadinya  kelainan  kardiovaskuler  dan serebrovaskuler  adalah  kondisi  dislipidemia.  Kadar  fraksi  lipid  darah  yang  tinggi  dapat menyebabkan  penumpukan plak berlebih pada pembuluh darah sehingga mengganggu aliran darah dan menimbulkan kelainan. 2 Di Indonesia sendiri, berdasarkan RISKESDAS tahun 2018, data angka kejadian penyakit jantung sebesar 1.5%. Angka ini didapatkan meningkat seiring dengan  bertambahnya  umur. 3 Disisi  lain,  prevalensi  dislipidemia  di  Indonesia  masih  cukup
tinggi. Data RISKESDAS tahun 2018 menunjukan ada sekitar 21,2% penduduk Indonesia yang berusia  >15  tahun  yang  memiliki  kadar  kolesterol  total  borderline  dan  7,6%  penduduk memiliki  kadar  kolesterol  total  tinggi.  Data  RISKEDAS  juga  menunjukkan  35,7%  populasi yang berusia ≥15 tahun mempunyai proporsi Low Density Lipoprotein (LDL) yang abnormal, 24,3% mempunyai kadar High Density Lipoprotein (HDL) yang rendah, dan 27,9% dengan kadar trigliserid yang tidak normal. 3
Dislipidemia  didefinisikan  sebagai  gangguan  metabolisme  lemak  yang  memiliki  ciri berupa peningkatan fraksi lipid dalam darah. Kelainan fraksi lipid ditandai dengan penurunan kolesterol HDL (<0.9mmol / l atau 35mg / dl), serta peningkatan kolesterol total (> 5.20mmol / l atau 200mg / dl), kolesterol LDL (> 3.34mmol / l atau 130mg / dl), dan kadar trigliserida (> 2.8mmol / l atau 250mg / dl). 4 Sebagaimana yang sudah diketahui, kadar fraksi lipid  darah yang  tinggi,  terutama  LDL,  merupakan  faktor  risiko  utama  terjadinya  penyakit  jantung koroner.  Oksidasi kolesterol LDL memegang peranan penting dalam proses pembentukan plak aterosklerosis.  LDL  teroksidasi  (OxLDL)  akan  mengekspresikan  phosphorylcholine  (PC), yang nantinya diserap oleh makrofag pada subendotel dan berubah menjadi sel foam. Sel foam akan mengeluakan sitokin proinflamatori, growth factor , dan menginduksi apoptosis. Setelah proses  inflamasi  berlanjut,  plak atherosclerosis akan  terus  bertambah  hingga  menjadi  lesi progresif. 5,6
Kontrol kolesterol darah yang baik merupakan salah satu langkah perawatan kesehatan yang  penting  untuk    mencegah  kelainan  diatas.  Manajemen  dislipidemia  dimulai  dengan perubahan gaya hidup dengan mengkonsumsi makanan yang lebih sehat dan olahraga teratur. Namun seringkali itu belum bisa mencapai target yang optimal dan diperlukan obat penurun kadar kolesterol darah, dan yang paling sering digunakan adalah statin. 7,8 Selain menurunkan kadar  kolesterol  darah,  pemberian  statin    bertujuan  untuk  memperlambat  perkembangan aterosklerosis, menstabilkan plak yang rawan pecah, mengurangi risiko  trombosis arteri, dan memperbaiki  prognosis. 9 Statin  adalah 3 hidroksi-3-methylglutaryl  coenzymeA (HMG-CoA) reduktase  inhibitor  yang  digunakan  untuk  menurunkan  kolesterol  plasma,  golongan  ini memiliki  efek  pleiotropik  yang  dapat  menurunkan  inflamasi,  aterogenesis,  dan  kerusakan kardiovaskuler pada penderita hiperkolesterolemia.  Golongan statin terdiri dari Simvastatin, pravastatin, fluvastatin, dan atorvastatin. 7 Beberapa studi menunjukkan terapi atorvastatin dan simvastatin  dapat  menurunkan  profil  lipid  pada  pasien  dislipidemia  dan  dapat  membantu mencapai target kolesterol LDL. 10,11 Di Indonesia, simvastatin sudah digunakan sejak lama dan secara luas karena efektivitasnya yang cukup baik dan harga yang sangat terjangkau. Namun, simvastatin juga menimbulkan beberapa efek samping yaitu hepatotoksik, rabdomiolisis, nyeri abdominal,  konstipasi,  asthenia  nyeri  kepala,  mual,  reaksi  hipersensitif,  miopati  dan rabdomiolisis. 12 Hal  ini  menyebabkan  beberapa  pasien  enggan  untuk  meminum  obat  ini sebagai  anti  dislipidemia.  Disisi  lain  perkembangan  obat  tradisional  di  Indonesia  dirasakan cukup pesat dan dianggap sebagai salah satu pengobatan alternatif tampak cukup menjanjikan untuk menurunkan kadar kolesterol darah , salah satunya adalah Annona muricata Linn. 4,12
Annona muricata Linn atau sirsak adalah salah satu tanaman buah tropis asli yang berasal dari Karibia, Amerika Tengah, Amerika Utara, dan Amerika Selatan. Di Indonesia buah sirsak dikenal dengan berbagai macam nama atau nama yang berbeda untuk tiap daerah tersebut eperti nangka sabrang, nangka landa (Jawa), sirsak (Sunda), sirikaya balanda (Bugis dan Makassar), dan naka walanda (Ternate). 13 Daun Annona muricata Linn bermanfaat untuk mengobati luka
dan abses. Selain itu juga mempunyai efek anti parasit, anti inflamasi, antidiabetik (Chan et al. , 2020;  Omar,  Abdussalam-mohammed  and  Omar,  2020).  Beberapa  penelitian  mendapatkan bahwa  daun Annona  muricata  Linn juga  mempunyai  efek  anti  hiperlipidemik.  Berdasarkan identifikasi  kualitatif  senyawa  metabolik  dan  hasil  skrining  fitokimia  bahwa  ekstrak  daun sirsak  mengandung  tannin,  glikosid,  saponin  dan  flavonoid. 14 Flavonoid  dan  saponin  dapat bertindak  secara  sinergis  sebagai  agen  antihiperlpidemik  melalui  mekanismenya  untuk meningkatkan aktivitas insulin induced gene 1/2 ( INSIG1 / 2).  Gen ini menyebabkan degradasi sterol  regulatory  element  binding  protein-1c (SREBP-1c)  yang  merupakan  protein  yang berfungsi untuk sintesis HMGCoA reduktase . 15 Penurunan kolesterol disebabkan kandungan senyawa  metabolik  yang  terdapat  dalam  ekstrak  daun  sirsak.  Flavonoid  dapat  menurunkan kadar  kolesterol  darah  dengan  cara  meningkatkan  ekskresi  asam  empedu  dan  mengurangi kekentalan  (viskositas)  darah,  sehingga  mengurangi  terjadinya  pengendapan  lemak  pada pembuluh  darah. 16 Flavonoid  dan  saponin  dapat  bertindak  secara  individual,  sebagai  agen antihiperlipidemia  melalui  mekanismenya  sendiri.  Flavonoid  memiliki  efek  menghambat enzim HMG CoA reduktase seingga dapat bekerja menurunkan kolesterol darah. Sedangkan saponin  berperan  menghambat  penyerapan  kolesterol  di  usus.  Konsekuensi  penghambatan penyerapan kolesterol adalah kolesterol dikeluarkan dari tubuh bersama feses yang merupakan lintasan  utama  untuk  mengeluarkan  kolesterol.    Analisa  keamanan  dan  tolerabilitas  daun Annona muricata menurut studi didapatkan kesimpulan bahwa ekstrak daun ini cukup aman digunakan dan dikonsumsi. 17
Beberapa penelitian telah dilakukan untuk mengetahui efektivitas ekstrak daun Annona muricata  dalam  menurunkan  kadar  kolesterol.  Namun  didapatkan  hasil  yang  bervariasi,  dan beberapa menunjukkan hasil yang bertolak belakang. Oleh karena itu, peneliti tertarik untuk melakukan  penelitian  tentang  perbandingan  efektivitas  ekstrak  daun  sirsak  dan  simvastatin terhadap  perubahan  kadar  fraksi  lipid  pada  tikus  putih  jantan  (Rattus  norvegicus)  yang diinduksi lemak tinggi.

## Metode
Penelitian merupakan eksperimental dan telah memperoleh persetujuan dari komisi etik penelitian  Kesehatan  Universitas  Muslim  Indonesia  dan  Rumah  Sakit  Ibnu  Sina  YW-UMI dengan nomor 177/A.1/KEPK-UMI/V/2018
a. Pembuatan extrak daun Annona muricata linn
Daun sirsak yang sudah dikeringkan di oven dihaluskan dengan menggunakan blender. Sebanyak 150 gram tepung daun sirsak diekstraksi dengan cara maserasi menggunakan 1500  ml  etanol  70%.  Setelah  dimaserasi  selama  5  hari  (setiap  hari  dikocok)  hasil larutan  disaring  terlebih  dahulu  dengan  saringan  kasar  kemudian  disaring  dengan menggunakan kertas saring Whartman no.42. Hasil filtrat kemudian dievaporasi dalam oven untuk menguapkan alkohol dan air. Ekstrak daun sirsak yang diberikan dengan dosis 100 mg/KgBB/ hari selama 7 hari perlakuan.
b. Pembuatan Pakan Hiperkolesterolemik
Untuk  mendapat  kondisi  tikus  yang  hiperkolesterol  maka  dilakukan  induksi  MDLT (Makanan  Diet  Tinggi  Lemak)  yang  terdiri  dari  campuran  lemak  sapi  dan  minyak goreng  dengan  perbandingan  5:1.52  Pembuatan  MDLT  ini  dilakukan  dengan  cara menimbang  lemak  sapi  sesuai  kebutuhan,  kemudian  dipanaskan  sampai  diperoleh
minyak  sebanyak  25  ml.  Lemak  sapi  kemudian  ditambahkan  dengan  5  ml  minyak goreng. MDLT tersebut diberikan dengan volume sebanyak 2% BB selama 7 hari yang diselingi dengan pemberian kornet sapi.
c. Persiapan binatang coba Penelitian  ini  menggunakan  tikus  ( Rattus  norvegicus )  jantan  yang  mengalami dislipidemia. Pada awal penelitian semua tikus mendapat pakan standar yang kemudian dilanjutkan dengan pakan tinggi lemak yang terdiri dari lemak daging sapi dan kornet daging sapi selama 14 hari.  Tikus dislipidemia yang menjadi sampel penelitian dibagi menjadi 3 kelompok secara acak dengan masing – masing kelompok berjumlah 5 ekor. Kelompok  I  merupakan  kelompok  yang  mendapat  perlakuan  extrak  daun  sirsak ( Annona muricata Linn ), kelompok II mendapat perlakuan simvastatin, dan kelompok III mendapat pakan standar sebagai plasebo.
d. Pemeriksaan kadar fraksi lipid berdasarkan pengambilan darah binatang coba Pengukuran data fraksi lipid baseline dilakukan pada hari ke 15 dan setelah terapi yaitu hari ke 21. Pengambilan darah tikus yang sebelumnya sudah dipuasakan selama 8-10 jam    dilakukan  dengan  membuat  luka  dibagian Vena  caudalis menggunakan lancet , lalu  darah  yang  keluar  diteteskan  ke    strip  tes  profil  lipid  kolesterol,  kemudian dimasukkan  ke  alat    atau  kit    LIPID  PRO.  Setelah  menunggu  sekitar  3  menit  akan tampak hasil  kadar kolestrol total, LDL, HDL dan Trigliserida.
e. Analisis statistik
Data  yang  diperoleh  dianalisis  secara  statistik  menggunakan  program Statistical Products  and  Service Solutions  (SPSS)  for  Windows  Release 23.0.  Dilakukan  uji homogenitas Shapiro-Wilk untuk  melihat  normalitas  distribusi  data.  Dilakukan  uji Paired Samples T Tests untuk mengetahui perbedaan sebelum dan sesudah perlakuan diantara ketiga kelompok.
Pada penelitian ini tidak dilakukan tes atau uji kimia daun sirsak, namun melakukan studi literatur dan mendapatkan bahwa daun sirsak mengandung antioksidan antara lain tannin, glikosid, saponin dan flavonoid.

## Hasil
Kadar fraksi lipid sebelum dan sesudah perlakuan ekstrak daun sirsak dan simvastatin selama 1 minggu disajikan pada Tabel 1. Pemberian ekstrak daun sirsak dan simvastatin pada penelitian ini dapat menurunkan rata-rata kadar kolesterol, trigliserida, dan LDL. Penurunan kadar  kolesterol,  kadar  trigliserida,  dan  kadar  LDL  paling  signifikan  didapatkan  pada kelompok III dengan pemberian placebo.
Tabel 1. Kadar Fraksi Lipid Sebelum Dan Setelah Pemberian Ekstrak Daun Sirsak Rerata kadar kolesterol total (mg/dl) Nilai p Rerata kadar trigliserida (mg/dl) Nilai p Rerata kadar LDL (mg/dl) Nilai p Rerata Kadar HDL (mg/dl) Nilai p Awal Perlakuan Akhir Perlakuan Awal Perlakuan Akhir Perlakuan Awal Perlakuan Akhir Perlakuan Awal Perlakuan Akhir Perlakuan Kelompok I (ekstrak daun sirsak) 188,4 136,2 0,023 107,4 90,4 0,018 94 81 0,000 24,8 28,8 0,002 Kelompok II (simvastatin) 339,4 147,8 0,001 146 86,8 0,028 118 95,6 0,004 20,6 27,2 0,002 Kelompok III (placebo) 166,2 164,3 0,834 86 82,4 0,311 92,8 92 0,812 25,8 25,8 1

## Pembahasan
Fitokimia  adalah  zat  yang  ditemukan  pada  tumbuhan  yang  menunjukkan  potensi modulasi  metabolisme  manusia  dengan  cara  yang  bermanfaat  untuk  pencegahan  penyakit kronis  dan  degeneratif.  Di  antara  spesies  fitofarmaka,  daun Annona  muricata  Linn (Annonaceae),  umumnya  dikenal  sebagai  sirsak  atau  graviola,  digunakan  secara  rutin  untuk pengendalian  berat  badan  dan  digunakan  dalam  pengobatan  tradisional  sebagai  agen antihipertensi, vasodilator, antidiabetes, dan hipolipidemik karena adanya beberapa senyawa bioaktif, seperti acetogenins, flavonoid, tanin, alkaloid, kumarin, dan terpenoid. Seluruh bagian tanaman Annona muricata dapat digunakan secara empiris sebagai obat herbal, meliputi kulit batang, daun, akar, buah, dan biji. 18
Konsumsi diet tinggi lemak dapat menyebabkan peningkatan kadar kolesterol total, LDL dan  trigliserida  serta  menurunkan  kadar  HDL  dalam  darah.  Mengkonsumsi  antioksidan merupakan  salah  satu  cara  untuk  memperbaiki  profil  lipid  dalam  darah  dan  mencegah terjadinya komplikasi kardiovaskuler. Beberapa anti oksidan didapatkan ada pada extrak daun Annona muricata L seperti kumarin, flavonoid, saponin, tannin, alkaloid, dan triterpenoid. 19 Saponin  berperan  menghambat  penyerapan  kolesterol  di  usus  sehingga  kolesterol dikeluarkan dari tubuh bersama feses dan dapat menurunkan kadar kolesterol. Saponin akan berikatan dengan asam empedu dan meningkatkan ekskresi asam empedu di dalam feses dan sterol  netral  (seperti  koprostanol  dan  kolestanol).  Hal  ini  menyebabkan  konversi  kolesterol menjadi asam empedu sangat meningkat untuk upaya mempertahankan depot asam empedu. Selanjutnya  reseptor  LDL  dari  hati  akan  meningkat,  begitu  juga  ambilan  LDL  yang  akan menyebabkan    penurunan  kadar  kolesterol  darah.  Saponin  juga  menghambat  aktivitas pancreatic lipase yang berfungsi untuk menghidrolisis asam lemak dari semua rantai panjang dari posisi 1 dan 3 gugus gliserol pada triasilgliserol sehingga menghasilkan asam lemak bebas dan 2- monoasilgliserol. Akibatnya kadar triasilgliserol di usus akan menurun. 20
Sementara  itu,  flavonoid  bekerja    menghambat  sekresi  apoB  dan  membantu meningkatkan ekspresi reseptor LDL (LDL r ) di jaringan sehingga penyerapan  LDL kolesterol juga meningkat dan kadar LDL kolesterol di darah menurun.  Selain itu  ekstrak daun sirsak juga mampu meningkatkan kadar HDL kolesterol yang  berperan mengangkut kolesterol dari jaringan perifer dan diuraikan kembali di dalam hati. Flavonoid akan  meningkatkan aktivitas lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT) yang merupakan enzim yang mengubah kolesterol bebas menjadi ester kolesterol dan sangat penting untuk pematangan metabolisme HDL. Ester kolesterol yang dikumpulkan oleh HDL kolesterol dikembalikan ke hati. 21
Penelitian  ini  menggunakan  model  tikus  Rattus  novergicus  untuk  menguji  efek  dari suplementasi ekstrak daun sirsak terhadap profil lipid, karena tikus mudah ditampung, dirawat, dan  beradaptasi  baik  dengan  lingkungan  baru.  Selain  itu,  penelitian  ini  juga  menggunakan etanol  untuk  menghasilkan  ekstrak  daun  Annona  muricata  karena  etanol  memiliki  aktivitas yang lebih tinggi daripada air sehingga dengan jumlah polifenol yang lebih tinggi, selain itu etanol lebih mudah menembus membran sel untuk mengekstrak bahan intraseluler dari bahan tanaman. Metanol lebih polar daripada etanol, tetapi memiliki efek sitotoksik. 22
Dari  hasil  analisa  statistik  yang  kami  lakukan,  kami  mendapatkan  adanya  perbedaan kadar profil lipid yang signifikan antara sebelum mendapat perlakuan dan sesudah mendapat perlakuan.  Baik  itu  pada  kelompok  yang  mendapat  extrak  daun  Annona  muricata  Lin  dan
kelompok yang mendapat simvastatin. Sedangkan pada kelompok plasebo, tidak didapatkan hasil yang signifikan (Tabel 1). Hal ini sesuai dengan hasil yang didapatkan oleh Wurdianing dkk yang juga mendapatkan adanya penurunan yang signifikan pada kadar kolesterol total dan peningkatan kadar HDL. Namun pada penelitian Wurdianing penurunan kadar kolesterol LDL dan trigliserida tidak didapatkan penurunan yang signifikan secara statistik. 23 Fatimah dkk pada tahun 2019 melakukan penelitian efek ekstrak etanol  Annona muricata L pada kadar kolesterol LDL  mendapatkan hasil adanya penurunan kadar kolesterol LDL pada kelompok perlakuan menunjukkan  sebanyak  5  tikus      sebesar  32,49  mg/dl  sedangkan  pada  kelompok  kontrol sebanyak 2 tikus mengalami penurunan, rerata penurunan sebesar 0,76 mg/dl. Ada perbedaan yang  signifikan  (p<0.05)  pada  perubahan  kadar  kolesterol  LDL  pada  kelompok  perlakuan. Sehingga  diambil  kesimpulan  bahwa  pemberian  ekstrak  buah  sirsak  dengan  3,6 mg/200gBB/hari  selama  14  hari  dapat  menurunkan  kadar  kolesterol  LDL  tikus hiperkolesterolemia. 24
Penelitian  lain,  yaitu  yang  dilakukan  oleh  Awaludin  yang  mengevaluasi  efektivitas ekstrak  daun  Annona  muricata  L  terhadap  kadar  total  kolesterol  pada  mencit  jantan mendapatkan  bahwa  hasil  efek  penurunan  kolesterol  paling  baik  didapatkan  pada kelompok yang mendapatkan dosis fraksi ekstrak n-butanol daun sirsak 100 mg/kg BB.   Berdasarkan uji statistik  digunakan  analisis  post  hoc  LSD  hasil  analisis  terlihat  perbandingan  fraksi  ekstrak daun sirsak dosis 100 mg/kg BB memiliki efek berbeda nyata terhadap kontrol positif (P =501) dan fraksi 150 mg/kg BB (P = 0,580), hal ini menunjukkan bahwa efek penurunan kolesterol total mencit jantan untuk fraksi 100 mg/kg BB dan 150 mg/kg BB tidak berbeda nyata dengan kontrol positif sehingga kedua kelompok dapat diduga mampu menurunkan kadar kolesterol total yang hampir sama dengan kontrol positif. 25
Walaupun ekstrak air daun sirsak didapatkan bermanfaat untuk menurunkan kadar   profil lipid  dalam  darah,  namun  harus tetap memperhatikan  efek  toksik  atau efek merugikan  yang tidak  diinginkan  dari  daun  sirsak  tersebut.    Ekstrak  daun  sirsak  yang  menggunakan  metode ekstraksi  maserasi  pelarut  air  perbandingan  1  :  2,5  dengan  dosis  200  mg/kgBB/hari    dan diberikan secara  intraperitoneal didapatkan menimbulkan  efek toksik pada tikus. Efek toxik berupa    penurunan  perilaku  eksploratif  dan  konstraksi  perut  ringan.  Studi  toksisitas  ekstrak daun sirsak menggunakan metode ekstraksi dekok pelarut air perbandingan 1:10 secara oral dosis 5 g/kgBB/hari baru menghasilkan efek toksik atau efek yang tidak diinginkan. 17

## Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian ini, dapat ditarik kesimpulan bahwa ekstrak daun Annona muricata  L  dan  menurunkan  secara  signifikan  kadar  kolesterol  total,  kolesterol  LDL,  dan trigliserida,    serta  juga  dapat  meningkatkan    kadar  kolesterol  HDL  pada  kelompok  tikus hiperkolesteromia yang diinduksi oleh diet.

## Daftar Pustaka
1.   WHO. Fact Sheet: cardiovascular disease. Cardiovasc Dis. 2017;
2.   Hedayatnia  M,  Asadi  Z,  Zare-Feyzabadi  R,  Yaghooti-Khorasani  M,  Ghazizadeh  H, Ghaffarian-Zirak  R,  et  al.  Dyslipidemia  and  cardiovascular  disease  risk  among  the MASHAD study population. Lipids Health Dis. 2020;19(1):1–11.
3.   Kementerian  Kesehatan  RI.  Riskendas  2018.  Lap  Nas  Riskesndas  2018  [Internet]. 2018;44(8):181–222. Available from: http://www.yankes.kemkes.go.id/assets/downloads/PMK  No.  57  Tahun  2013  tentang PTRM.pdf
4.   Găman  MA,  Cozma  MA,  Dobrică  EC,  Bacalbașa  N,  Bratu  OG,  Diaconu  CC. Dyslipidemia: A trigger for coronary heart disease in Romanian patients with diabetes. Metabolites. 2020;10(5):1–11.
5.   Rahmianti  ND,  Yusrizal  T,  Al-Farabi  MJ.  Current  Update  on  the  Risk  Factor Modification  and  Excercise  Following  Coronary  Artery  Disease.  Biomol  Heal  Sci  J. 2020;3(1):56.
6.   Stein R, Ferrari F, Scolari F. Genetics, Dyslipidemia, and Cardiovascular Disease: New Insights. Curr Cardiol Rep. 2019;21(8).
7.   Ahmed  SS.  An  Update  on  Pharmacotherapy  of  Dyslipidemia  for  Adults.  J  Adv  Med Med Res. 2020;32(8):86–109.
8.   PERKENI. Pedoman Pengelolaan Dislipidemi di Indonesia 2019. PB Perkeni. 2019;9.
9.   Febriyanto  K,  Sunarti  S,  Ghozali,  Rahman  FF.  Assessing  noise-exposure  and  daily habits can cause hearing loss among Ladies Club at Nightclub. Indian J Public Heal Res Dev. 2019;10(3):853–8.
10.  Soelistijo SA, Widiarti W, Hermanto B. Evaluation of statin therapy on lipid profile of diabetic dyslipidemia patients. Syst Rev Pharm. 2020;11(5):591–6.
11.  Mukti  AW,  Suprapti  B,  Wibisono  S.  Effect  of  atorvastatin  treatment  on  vascular aterogenic factors (LipiD profiles and VCAM-1) in patient diabetes with dyslipidemia. Indones J Pharm. 2019;30(2):128–32.
12.  Ward  NC,  Watts  GF,  Eckel  RH.  Statin  Toxicity:  Mechanistic  Insights  and  Clinical Implications. Circ Res. 2019;124(2):328–50.
13.  Purnamasari F, Yulianty R, Latief S. Effectiveness of Soursop Leaf Extract (Annona muricata  l.)  on  IL-6  Levels  in  Mammary  Sprague  dawley  Female  Rats  Induced  by Staphylococcus aureus. Unnes J Public Heal. 2020;9(1):56–63.
14.  Satia  AN,  Damayanti  YD,  Wangchuk  P,  Keller  PA.  Alkaloid  Diversity  ,  and Pharmacological Activities. Molecules. 2019;24:4419.
15.  Okorie I, Goodluck N C, Ihedinachi A, Ade Adesan R, M. Nnam N. Effect of Mixed Aqueous  Extracts  of  Allium  sativum,  Annona  muricata  and  Cymbopogon  citratus Leaves on the Blood Glucose and Lipid Profile of Hyperglycemic Rats. Asian J Clin Nutr. 2022;14(1):1–8.
16.  Omar A, Abdussalam-mohammed W, Omar M. Review of Phytochemical and Medical Applications of Annona Muricata Fruits. J Chem Rev. 2020;2(1):70–9.
17.  Chan  WJJ,  McLachlan  AJ,  Hanrahan  JR,  Harnett  JE.  The  safety  and  tolerability  of Annona muricata leaf extract: a systematic review. J Pharm Pharmacol. 2020;72(1):1–
16.
18.  Sasso S, Souza PCS e, Santa LF, Cardoso CAL, Portugal FMALC, Faria BB de, et al. Use of an Extract of Annona muricata Linn to Prevent. 2019;
19.  Ji X, Shi S, Liu B, Shan M, Tang D, Zhang W, et al. Bioactive compounds from herbal medicines to manage dyslipidemia. Biomed Pharmacother [Internet].
2019;118(April):109338.
Available from:
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109338
20.  Ashour AS, El Aziz MMA, Gomha Melad AS. A review on saponins from medicinal plants: chemistry, isolation, and determination. J Nanomedicine Res. 2019;7(4):282–8.
21.  ayoub  maha abdulmajeed. Effects of Flavonoids on Cholesterol Efflux Capability. Int J Med Biochem. 2022;5(3):176–81.
22.  Sovia  E,  Ratwita  W,  Wijayanti  D,  Novianty  DR.  Hypoglycemic  and  Hypolipidemic Effects  of  Annona  Muricata  L.  Leaf  Ethanol  Extract.  Int  J  Pharm  Pharm  Sci. 2017;9(3):170.
23.  Wurdianing I, Nugraheni S, Rahfiludin Z. Efek ekstrak daun sirsak (Annona muricata Linn) terhadap profil lipid tikus putih jantan (Rattus Norvegicus). J Gizi Indones (The Indones J Nutr. 2014;3(1):7–12.
24.  Fatimah S, Arisandi D, Sismawati S. Pengaruh Pemberian Ekstrak Etanol Buah Sirsak (Annona  muricata  L.)  Pada  Kadar  Kolestrol  Low  Density  Lipoprotein  (LDL)  Tikus Putih (Rattus norvegicus) Hiperkolesterolemia Biomedika 2019;167-74
25.  Awaluddin  A,  Zulkifli  AAS,  Hasan  A,  Wahyuddin  N,  Astuti.  The  effectiveness  of active fraction of soursop leaves extract (Annona muricata L .) in total cholesterol levels. J Pharm Med Sci. 2020;5(2):38–41.