## Formulasi Self Nano-Emulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) Ibuprofen dengan VCO dan Kombinasi Surfaktan
Muhamad Handoyo Sahumena 1*, Suryani 2
1,2 Jurusan Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Halu Oleo, Kota Kendari, Indonesia.
* E-mail: handoyosahumena@uho.ac.id
Article Info: Received: 19 Oktober 2022 in revised form: 26 November 2022 Accepted: 12  Desember 2022
Available Online: 20 Desember 2022

## ABSTRACT
Ibuprofen is one of the Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) class of propionic acid derivatives which has potent anti-inflammatory  and  antipyretic  activity.  The  solubility  of ibuprofen is disadvantageous because it is practically insoluble and has poor dissolution. The aim of this study was to overcome the solubility of ibuprofen through a stable SNEDDS formula. One way to overcome the solubility of ibuprofen is to prepare nanoemulsions  using  the  Self-Emulsifying  Drug  Delivery System (SNEDDS) technique. SNEDDS is a form of preemulsion drug  which  spontaneously  forms  nanoemulsion  when  it encounters the aqueous phase in the digestive tract. Parameters for the success of the SNEDDS formula include emulsification time,  stability,  and  droplet  size  using  a  particle  size  analyzer (PSA).  The  SNEDDS  formulation  was  carried  out  by  mixing span 80 and tween 20, PEG 400 and VCO as the oil phase. The characteristics  of  SNEDDS  ibuprofen  include  homogeneity  of SNEDDS,  clarity,  transmittance,  emulsification  time,  and droplet  size.  The  composition  of  the  optimum  formula  for SNEDDS ibuprofen is 1 mL of VCO; 1 mL PEG; 7 mL tween 20; 1  mL  span  80.  The  formula  shows good  homogeneity, is  clear with emulsification time of 15 seconds, transmittance is 92.69%, and droplet size is 221.9 nm. Keywords :
Ibuprofen; Nanoemulsions; SNEDDS; VCO
Corresponding Author: Muhamad Handoyo Sahumena Jurusan Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Halu Oleo
Kota Kendari
Indonesia E-mail: handoyosahumena@uho.ac.id
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6 th Style): Sahumena,M.H.,Suryani. (2022). Formulasi Self Nano-Emulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) Ibuprofen dengan VCO dan Kombinasi Surfaktan . Indonesian Journal of Pharmaceutical  (e-Journal), 2 (3), 239-246.
Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal) 2022; 2 (3): 239 – 246 ISSN : 2775- 3670 (electronic) Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/ijpe/index DOI: 10.37311/ijpe.v2i3.20405

## ABSTRAK
Ibuprofen  merupakan  salah  satu  obat  golongan Non  Steroidal  Anti  Inflammatory  Drugs (NSAIDs) turunan asam propionat yang memiliki aktivitas poten sebagai antiinflamasi dan antipiretik. Kelarutan ibuprofen kurang menguntungkan karena praktis tidak sukar larut, dan memiliki  disolusi  yang  buruk.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk  mengatasi  kelarutan ibuprofen melalui formula SNEDDS yang stabil. Salah satu cara untuk mengatasi kelarutan ibuprofen adalah pembuatan nanoemulsi dengan teknik Self-Emulsifiying Drug Delivery System (SNEDDS).  SNEDDS  merupakan  bentuk  praemulsi  obat  yang  secara  spontan  membentuk nanoemulsi ketika bertemu dengan fase air dalam saluran pencernaan. Parameter karakteristik keberhasilan  formula  SNEDDS  meliputi  waktu  emulsifikasi,  stabilitas,  dan  ukuran droplet menggunakan particle  size  analyzer (PSA).  Formulasi  SNEDDS  dilakukan  dengan mencampurkan surfaktan span 80 dan tween 20, kosurfaktan PEG 400 dan VCO sebagai fase minyak.  Karakteristik  SNEDDS  ibuprofen  meliputi  homogenitas  SNEDDS,  kejernihan, transmitansi, waktu emulsifikasi,  dan ukuran droplet . Komposisi formula optimum SNEDDS ibuprofen adalah 1 mL VCO; 1 mL PEG; 7 mL tween 20; 1 mL span 80. Formula menunjukan homogenitas yang baik, jernih dengan waktu emulsifikasi 15 detik, % transmitan 92,69%, serta ukuran droplet 221,9 nm.
Kata Kunci: Ibuprofen, Nanoemulsi, SNEDDS, VCO

## 1. Pendahuluan
Ibuprofen merupakan salah satu obat golongan Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAIDs) turunan asam propionat yang memiliki aktivitas sebagai antiinflamasi, dan  antipiretik.  Obat  ini  banyak  digunakan  untuk  mengatasi  nyeri  ringan  sampai sedang,  terutama  yang  berhubungan  dengan  sendi  seperti osteoarthritis , rheumatoid arthritis (Hung et all, 2020)[1].  Ibuprofen merupakan obat yang termasuk BCS kelas II yaitu kelompok obat yang memiliki permeabilitas yang baik namun kelarutannya cukup buruk  [2].  Oleh  karena  itu,  maka  formulasi  ibuprofen  dilakukan  untuk  memperbaiki kekurangan tersebut, salah satunya dengan sistem nanoemulsi.
Nanoemulsi  adalah  sistem  emulsi  yang transparent ,  tembus  cahaya  dan merupakan dispersi minyak air yang distabilkan oleh lapisan film dari surfaktan atau molekul surfaktan, yang memiliki ukuran droplet 20 nm – 500 nm [3]. Ukuran droplet nanoemulsi yang kecil membuat nanoemulsi stabil secara kinetik sehingga mencegah terjadinya  sedimentasi  dan  kriming  selama  penyimpanan  [4].    Nanoemulsi  memiliki luas  permukaan  dan  energi  bebas  yang  lebih  besar,  kelebihan  ini  antara  lain  dapat mencegah  terjadinya creaming ,  flokulasi,  koalesen  dan  sedimentasi.  Selain  itu, nanoemulsi juga dapat dibentuk dalam berbagai formulasi, seperti busa, krim, cairan dan semprotan [5]. Nanoemulsi yang dihasilkan dapat digunakan pada industri obat- obatan,  parfum,  kosmetika,  makanan-minuman,  aromaterapi  dan  lain-lain  [6].  Salah satu metode pembuatan adalah dengan pembuatan SNEDDS ( Self Nano-Emulfiying Drug Delivery System ). SNEDDS ( Self Nano-Emulfiying Drug Delivery System ) merupakan penghantaran obat  yang  merupakan  campuran  isotropik  minyak,  surfaktan,  ko-surfaktan  dan  obat secara  spontan  membentuk  nanoemulsi  sesaat  setelah  bercampur  dengan  air  [7]. Keunggulan  sediaan  SNEDDS  adalah  kemampuan  membentuk  nanoemulsi  secara
spontan  di  dalam  saluran  cerna  dan  ukuran  tetesan  yang  dihasilkan  berukuran nanometer [8] [9].
Bedasarkan  latar  belakang  tersebut  maka  dalam  penelitian  ini  akan  di  buat SNEDDS  ibuprofen  dengan  komposisi  campuran  minyak,  surfaktan  dan  kosurfaktan optimum yang memenuhi persyaratan farmasetik.

## 2.  Metode
Metode  ini  bersifat  opsional  untuk  artikel  penelitian  asli.  Metode  ini  ditulis secara deskriptif dan harus memberikan pernyataan terkait metodologi yang digunakan pada penelitian. Metode ini sebisa mungkin memberi gambaran kepada pembaca terkait hal-hal yang dilakukan dalam penelitian.

## Bahan
Ibuprofen (IOL Chemical & Pharmaceutical LTD), VCO, Minyak Zaitun, Tween 20 (Sigma), Span 80 (Brataco), PEG 400 (Brataco), Etanol 70% (Sigma), Akuades (Brataco), Magnesium  Klorida  (Merck),  Kalsium  Klorida  (Merck),  Kalium  Klorida  (Merck), Natrium Klorida (Merck), Natrium Hydrogen Karbonat (Merck), Asam Klorida (Merck)

## Formulasi SNEDDS Ibuprofen
Dibuat  8  formula SNEDDS  Ibuprofen  dengan komposisi  seperti  yang  tampak pada Tabel 1.
Tabel 1 . Formula SNEDDS Ibuprofen Formula Ibuprofen (mg) VCO (mL) Surfaktan Kosurfaktan PEG 400 (mL) Tween 20 (mL) Span 80 (mL) F1 200 1 1 1 1 F2 200 1 2 1 1 F3 200 1 3 1 1 F4 200 1 4 1 1 F5 200 1 5 1 1 F6 200 1 6 1 1 F7 200 1 7 1 1 F8 200 1 8 1 1
SNEDDS  Ibuprofen  dibuat  dengan  mencampurkan  ibuprofen,  minyak, surfaktan dan kosurfaktan lalu dihomogenkan dengan bantuan vortex selama 5menit, dilanjutkan dengan sonikasi selama 15 menit. Setelah itu campuran di kondisikan dalam waterbatc pada  suhu  40 o C  selama  10  menit.  SNEDDS  yang  terbentuk  lalu  diamati. SNEDDS yang baik adalah SNEDDS yang homogen (tidak mengalami pemisahan fase) [10].

## Penentuan Waktu Emulsifikasi ( Emulsification time)
Penentuan  waktu  emulsifikasi  dilakukan  dalam  media artificial  gastric  fluid (AGF) dan artificial intestinal fluid (AIF). Pengujian ini menggunakan alat  uji disolusi Tipe II ( Paddle ).  Sebanyak 1 mL SNEDDS ibuprofen dimasukkan dalam 500 mL media pada suhu  37 o C  dengan  kecepatan  putaran  50  rpm.  Waktu  emulsifikasi  dimulai  sejak SNEDDS ditempatkan pada media hingga terdispersi secara sempurna .

## Penentuan Kejernihan dan Persen Transmitan
Sebanyak 100 µL SNEDDS Ibuprofen didispersikan pada 50 mL media AGF, lalu di  gojog  hingga  homogen.  Selanjutnya  dilakukan  pengukuran  persen  transmitan menggunakan  Spektrofotometer  UV-Vis  dengan  menggunakan  AGF  sebagai  blanko pada panjang gelombang 650 nm.

## Penentuan Ukuran dan Distribusi Ukuran Droplet
Sebanyak 100 µL SNEDDS Ibuprofen didispersikan pada 50 mL media akuades hingga  homogen.  Selanjutnya  dilakukan  penentuan  ukuran  dan  distribusi  ukuran droplet menggunakan particle size analyzer (PSA).

## Pengamatan Stabilitas Nanoemulsi Ibuprofen
Sebanyak  100  µL  SNEDDS  ibuprofen  ditambahkan akuades, artificial  intestinal fluid, dan artificial gastric fluid hingga volume 50 mL. Campuran dihomogenisasi dengan vortex selama 30 detik. Media dihangatkan dan dijaga tetap berada pada suhu 37±0,5°C sebagaimana suhu fisiologis tubuh. Hasil pencampuran diamati setiap jam selama 4 jam untuk  mengetahui  stabilitasnya.  Stabilitas  ditandai  dengan  tidak  terbentuknya gumpalan  atau  endapan.  Dilakukan  pula  pengamatan  stabilitas  pada  suhu  ruang sebagai pembanding pengamatan.

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Bagian ini adalah bagian paling penting dari artikel Anda. Analisis atau hasil penelitian harus jelas dan ringkas. Hasilnya harus meringkas (ilmiah) temuan daripada memberikan  data  dengan  sangat  rinci.  Harap  disorot  perbedaan  antara  hasil  atau temuan  Anda  dan  publikasi  sebelumnya  oleh  peneliti  lain.  Hasil  uji  ketercempauran minyak, surfaktan dan kosurfaktan disajikan dalam Tabel 2.
Tabel 2 . Hasil uji ketercampuran SNEDDS ibuprofen Formula Ibuprofen (mg) VCO (mL) Surfaktan Kosurfaktan PEG 400 (mL) Pengamatan Tween 20 (mL) Span 80 (mL) F1 200 1 1 1 1 Terpisah F2 200 1 2 1 1 Terpisah F3 200 1 3 1 1 Terpisah F4 200 1 4 1 1 Terpisah F5 200 1 5 1 1 Terpisah F6 200 1 6 1 1 Tidak Terpisah F7 200 1 7 1 1 Tidak Terpisah F8 200 1 8 1 1 Terpisah
Penentuan  rasio  komposisi  minyak,  surfaktan  dan  kosurfaktan  merupakan langkah  penting  dalam  formulasi  SNEDDS.  SNEDDS  yang  baik ditunjukkan  dengan ketercampuran  yang  baik  serta  tidak  terjadi  pemisahan.  Sejalan dengan  hal  tersebut,
dalam  penelitian  ini  rasio  yang  baik  ditunjukkan  pada  formula  F6  dan  F7  yaitu kombinasi campuran antara VCO sebagai fase minyak, kombinasi Tween 20 dan Span 80 sebagai kosurfaktan dan PEG 400 sebagai kosurfaktan dengan perbandingan 1:6:1:1 untuk F6 dan 1:7:1:1 untuk F7.  Formula terpilih (F6 dan F7) dilanjutkan karakterisasi meliputi  penentuan  waktu  emulsifikasi  dan  persen  transmitan.  Hasil  pengamatan SNEDDS yang homogen dan tidak homogen dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1 . Formula SNEDDS ibuprofen yang terpisah dan yang tidak terpisah Pemilihan fase minyak sangat penting dalam perumusan SNEDDS sebagai sifat fisikokimia  minyak  (misalnya,  volume  molekul,  polaritas  dan  viskositas)  secara signifikan mengatur spontanitas proses nanoemulsifikasi, ukuran tetesan nanoemulsi, kelarutan obat dan nasib biologis nanoemulsi dan obat. Oleh karena itu, fungsi minyak sebagai pelarut zat aktif obat. Dalam penelitian ini digunakan VCO sebagai fase minyak dimana komponen utamanya mengandung asam asam laurat (C 12 ) berkisar antara 45- 55%. Asam lemak ini dapat diabsorpsi dengan mudah dan dibakar cepat dan digunakan sebagai  energi  untuk  metabolisme  yang  mengakibatkan  peningkatan  aktivitas metabolisme, sehingga melindungi tubuh dari penyakit [11]
Surfaktan  berperan  dalam  menurunkan  tegangan  permukaan  antara  air  dan minyak. Dalam penelitian digunakan kombinasi surfaktan Tween 20 dan Span 80 agar dihasilkan  SNEDDS  yang  stabil  dan  homogen.  Kosurfaktan  PEG  400  berfungsi membantu surfaktan dalam menurunkan tegangan permukaan, meningkatkan fluiditas antarmuka dan meningkatkan pencampuran air dan minyak karena mempunyao partisi diantara dua fase tersebut.
Pembentukan  nanoemulsi  secara  spontan  dan  cepat  merupakan  salah  satu parameter penting dalam formulasi SNEDDS. Nanoemulsi diharapkan dapat terbentuk secara cepat ketika berada di dalam saluran pencernaan khususnya di lambung. Hasil pengujian waktu emulsifikasi dalam AGF disajikan dalam tabel 3.
Tabel 3. Hasil pengukuran waktu emulsifikasi No Formula Waktu Emulsifikasi (detik) 1 F6 19 2 F7 15
Pembentukan  nanoemulsi  secara  spontan  dan  cepat  merupakan  salah  satu parameter penting dalam formulasi SNEDDS. Nanoemulsi diharapkan dapat terbentuk secara cepat ketika berada di dalam saluran pencernaan terutama AGF serta AIF dan akuades.  Hal  tersebut  sejalan  dengan  hasil  penelitian  ini  yang  menunjukkan  bahwa
waktu yang diperlukan formula SNEDDS ibuprofen F6 dan F7 untuk teremulsi ke dalam media AGF adalah kurang dari 60 detik.
Pengamatan  nanoemulsi  yang  terbentuk  dilakukan  secaran  visual  serta  serta diukur persen transmitannya. Semakin jernih nanoemulsi yang dihasilkan menandakan semakin kecil ukuran droplet yang terbentuk. Hasil pengamatan kejernihan dan persen transmitan dapat dilihat pada Tabel 4 dan Gambar 2.
Tabel 4. Hasil pengamatan kejernihan dan persen transmitan Formula Penampakan Transmitan F6 Jernih 87,69 % F7 Jernih 92,69 %
Naonoemulsi  F6  dan  F7  menunjukkan  penampilan  visual  yang  jernih  dan transparan serta nilai transmitasni berturut-turut adalah 87,69% dan 92,69%. Ditinjau dari  nilai  %  transmitan  formula  F6  dan  F7  memiliki  nilai  transmitan  yang  lebih mendekati  100  %.  Hal  ini  menunjukkan  dari  ke  2  formula  tersebut  mampu menghasilkan  emulsi  yang  bening  sehingga  dapat  diperkirakan droplet emulsi  yang terbentuk  berpotensi  membentuk  nanoemulsi.  Formula  nanoemulsi  yang  baik  akan memiliki visual yang jernih dengan rentang transmitans 90 sampai 100% [12]. Hal ini dapat terjadi karena surktan noionik mampu membentuk suatu droplet dengan muatan negatif disekitarnya sehingga meningkatkan stabilitas dari formula [10]. Hasil ini sejalan dengan  penelitian  Mohsin  dkk  [13]  yang  menunjukkan  bahwa  penurunan  ukuran droplet  dipengaruhi  oleh  jumlah  surfaktan,  dimana  semakin  banyak  surfaktan maka penurunan  tegangan  permukaan antara minyak dan air  semakin  baik.  Semakin kecil ukuran  droplet  maka  semakin  besar  luas  permukaan  sehingga  penyerapan  akan semakin cepat dan besar [13].
(a) (b)
Gambar 2 . Nanoemulsi SNEDDS ibuprofen F6 (a) dan F7 (b) Berdasarkan  waktu  emulsifikasi,  penampakan  visual  emulsi  dan  transmitansi emulsi, sistem SNEDDS ini masuk dalam kategori kelas A yaitu sistem dengan waktu emulsifikasi kurang dari 60 detik dan menghasilkan nanoemulsi yang bening sehingga dapat diterima untuk formula SNEDDS. Bila waktu emulsifikasi lebih dari 60 detik dan menghasilkan sistem emulsi yang keruh, maka sangat tidak direkomendasikan untuk formulasi SNEDDS [14].
Komposisi formula 6 dan fomula 7 menunjukkan perbandingan minyak dalam komposisi  formula  lebih  kecil  dari  pada  komposisi  surfaktan-kosurfaktan.  Jumlah surfaktan-kosurfaktan  harus  lebih  banyak  dari  jumlah  minyaknya  agar  mampu melingkupi  tetesan  minyak  saat  teremulsi  di  dalam  air  dan  menghasilkan  ukuran tetesan dalam rentang nanometer [15]. Dalam formulasi penggunaan surfaktan dalam formulasi SNEDDS harus seminimal mungkin agar dapat memperkecil resiko terjadinya
efek yang tidak diinginkan akibat penggunaan surfaktan yang berlebih. Oleh Karena itu dalam  penelitian  ini,  karakterisasi  penentuan  ukuran  droplet  menggunakan  PSA dilakukan pada formula 7 (F7).
Rerata ukuran droplet dan distribusi ukuran droplet nanoemulsi yang terbentuk dari SNEDDS ibuprofen ditentukan menggunakan particle size analyzer Model Horiba SZ-100 Nano.  Hasilnya ditampilkan pada Gambar 3.
Gambar 3. Data ukuran dan distribusi ukuran droplet nanoemulsi ibuprofen
Hasil pengukuran diameter nanoemulsi yang terbentuk adalah 221,9 nm dengan indeks  polidipersitas  0,285,  Semakin  kecil  (mendekati  nol)  nilai  dari  indeks polidispersitas berarti distribusi ukuran droplet semakin baik dan homogen [16]. Indeks polidispersitas  merupakan  ukuran  dari  distribusi  ukuran  partikel  dalam  sampel formula  optimum  SNEDDS.  Adapun  untuk  hasil  pengukuran  diameter  nanoemulsi yang  diperoleh  membuktikan  bahwa  formula  SNEDDS  ibuprofen  yang  dibuat  telah mencapai target yang diinginkan yaitu 221,9 nm. Menurut Bernerdi dkk, [3] suatu sistem emulsi  dengan  rentan  ukuran  droplet  antara  20 – 500  nm  termasuk  dalam  kategori nanoemulsi.

## 4.  Kesimpulan
Penggunaan kombinasi VCO, tween 20, span 80 dan PEG 400 dalam pembuatan formulasi  SNEDDS  ibuprofen  yang  tepat  yaitu  menghasilkan  nanoemulsi  ibuprofen dengan formula hasil optimasi adalah 1 mL VCO, 7 mL tween 20, 1 mL span 80 dan 1 mL  PEG  400.  Karakteristik  SNEDDS  ibuprofen  berdasarkan  paramater  dari  formula optimum SNEDDS ibuprofen memiliki diameter droplet sebesar 221,9 nm dengan indeks polidipersitas 0,285 sehingga relatif homogen, waktu emulsifikasi pada media AGF 15 serta menunjukkan tingkat kejernihan yang baik dengan nilai transmitansi 92,69%.

## Referensi
[1] Hung KKC, Graham CA, Lo RSL, Leung YK, Leung LY, et al. Oral paracetamol and/or ibuprofen for treating pain after soft tissue injuries: Single centre double- blind,  randomised  controlled  clinical  trial. Plos  One 13(2),  2018: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0192043.
[2] Alvarez  C,  Núñez  I,  Torrado  JJ,  Gordon  J,  Potthast  H,  García-Arieta  A. Investigation on the possibility of biowaivers for ibuprofen. J Pharm Sci .;100 (6) :2343-9. 2011. doi: 10.1002/jps.22472.
[3] Bernardi, D. S., Pereira, T. A., Maciel, N. R., Bortoloto, J., Viera, G. S., Oliveira, G. C., & Rocha-Filho, P. A., Formation and stability of oil-in-water nanoemulsions
containing  rice  bran  oil:  in  vitro  and  in  vivo  assessments .  Journal  of Nanobiotechnology, 9 (1): 1-9. 2011. doi:10.1186/1477-3155-9-44.
[4] Sivan, U. The inevitable accumulation of large ions and neutral molecules near hydrophobic surfaces and small ions near hydrophilic ones . Current Opinion in
Colloid & Interface Science, 22, 1 – 7. 2016. doi:10.1016/j.cocis.2016.02.004.
[5] Liu  Q,  Huang  H,  Chen  H,  Lin  J,  Wang  Q.  Food-Grade  Nanoemulsions: Preparation,  Stability  and  Application  in  Encapsulation  of  Bioactive Compounds. Molecules . 2019; 24 (23) :4242. doi: 10.3390/molecules24234242.
[6] Azmi  NAN,  Elgharbawy  AAM,  Motlagh  SR,  Samsudin  N,  Salleh  HM. Nanoemulsions:  Factory  for  Food,  Pharmaceutical  and  Cosmetics. Processes . 2019; 7(9):617. https://doi.org/10.3390/pr7090617.
[7] Saikumar,  D  dan  Leela,  J.  Literature  Review  on  Self  Nanoemulsifying  Drug Delivery System (SNEDDS). International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research . 70(1). 2021. DOI: dx.doi.org/10.47583/ijpsrr.2021.v70i01.011.
[8] Sokkula,  S.  R.,  and  S.  Gande.  “A  Comprehensive  Review  on  Self -Nano Emulsifying Drug Delivery Systems: Advancements & Applications”. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research ,
Vol. 12, no. 5. 2020, pp. 576-83, doi:10.25004/IJPSDR.2020.120522.
[9] Divate, M., Bawkar, S., Chakole, R. and Charde, M. SELF NANO-EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM: A REVIEW, Journal of Advanced Scientific Research , 12(03 Suppl 2), pp. 1-12. 2021. doi: 10.55218/JASR.s2202112301.
[10] Kazi, M., Al- Swairi, M., Ahmad, A., Raish, M., Alanazi, F. K., Badran, M. M., … Hussain,  M.  D. Evaluation  of  Self-Nanoemulsifying  Drug  Delivery  Systems (SNEDDS) for Poorly Water-Soluble Talinolol: Preparation, in vitro and in vivo Assessment . Frontiers in Pharmacology: 10. 2019 . doi:10.3389/fphar.2019.00459 .
[11] Sulkhan, A. A. R., Artanti, A. N., Ermawati, D. E., & Prihapsara, F. Optimization of Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) of Annona muricata L. leaves chloroform extract using VCO (Virgin Coconut Oil) as an oil phase . IOP Conference Series: Materials Science and Engineering, 578. 2019. doi:10.1088/1757- 899x/578/1/012046.
[12] Baloch, Jeand et al. Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) for Improved  Oral  Bioavailability  of  Chlorpromazine:  In  Vitro  and  In  Vivo Evaluation. Medicina . 55(5) 210. 2019, doi:10.3390/medicina55050210.
[13] Mohsin, K., Alamri, R., Ahmad, A., Raish, M., Alanazi, F. K., and Hussain, M. D. (2016).  Development  of  self-nanoemulsifying  drug  delivery  systems  for  the enhancement of solubility and oral bioavailability of fenofibrate, a poorly water- soluble drug. Int. J. Nanomed. 11, 2829 – 2838. doi: 10.2147/IJN.S10418.
[14] Venkatesh,  M.,  &  Mallesh,  K.  Self-Nano  Emulsifying  Drug  Delivery  System (Snedds)  For  Oral  Delivery  Of  Atorvastatin-  Formulation  And  Bioavailability Studies. Journal  of  Drug  Delivery  and  Therapeutics , 3 (3),  131-140.  2013. https://doi.org/10.22270/jddt.v3i3.517.
[15] Gershanik,  T.,  and  Benita,  S.  Self-dispersing  lipid  formulations  for  improving oral absorption of lipophilic drugs. Eur. J. Pharm. Biopharm . 50, 179 – 188. 2000 doi: 10.1016/s0939-6411(00)00089-8.
[16] Mohd  Izham,  M.  N.,  Hussin,  Y.,  Aziz,  M.  N.  M.,  Yeap,  S.  K.,  Rahman,  H.  S., Masarudin, M. J., Mohamad, N. E., Abdullah, R., & Alitheen, N. B. Preparation and Characterization of Self Nano-Emulsifying Drug Delivery System Loaded with  Citraland  Its  Antiproliferative  Effect  on  Colorectal  Cells  In Vitro. Nanomaterials , 9 (7), 2019. https://doi.org/10.3390/nano9071028.