Hubungan Tingkat Kejadian Efek Samping Antiinflamasi Non Steroid dengan Usia dan Jenis Kelamin
Keni Idacahyati 1 *, Tita Nofianti 1 , Geby Alinda Aswa 1 , Maritsa Nurfatwa 2
1 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, STIKes Bakti Tunas Husada, Tasikmalaya
2 Pusat Penelitian Bioteknologi LIPI, Cibinong, Bogor
*Corresponding author: keniida@stikes-bth.ac.id
Submitted: 11 Desember 2019 Accepted: 13 Februari 2020 Published: 29 Februari 2020

## Abstract
Background :  Non  steroid  antiinflamatory  drug  (NSAIDs)  are  used  to  reduce  chronic  pain  and  inflammation disease.  NSAIDs  can  inhibit  the  enzymes  cyclooxygenase-1  and  cyclooxygenase-2,  thereby  reducing prostaglandin and prostacyclin production. The side effects of NSAIDs are the GI complications, cardiovascular events and renal disturbances. Objective : This  study aimed to  determine the adverse drug reaction of NSAIDs and  to  see  the  relationship  between  the  incidence  of   Adverse  Drug  Reaction  (ADR)  with  age  and  sex  in  self- medication patients in Tasikmalaya City. Methods : This observational study was conducted  prospectively from February till May 2019. A purposive sampling in 52 respondent  was done. The Naranjo Algorithm was used a data  collection  toll  to  assess  relationship  between  an  identified  untoward  clinical  event  and  a  drug.  The inclusion  criterias  was  respondents  aged  18  years  old  and  above  who  used  NSAIDs.  Exclusion  criteria  were pregnanct women, and responden who were prescribed with  NSAIDs. A Spearman correlation test was done to analyse the data. Results : The results showed that 13 from 52 participant experience ADR from using NSAIDs nausea,  the  stomachache,  increased  blood  pressure  and  melena.  There  was  a  significant  relationship  between the incidence of ADR with age  (p = 0.001) and there  was no significant relationship  between the  incidence of ADR with gender (p = 0.155) (OR: 0.657). Conclusions : ADR that occurs in respondents is related to age but there is no relationship with gender.
Keywords : adverse drug reaction, naranjo, NSAID, side effect

## Abstrak
Pendahuluan : Non  steroid  antiinflamasi  drugs (NSAIDs)  digunakan  dalam  mengatasi  nyeri  kronis  dan inflamasi.  NSAIDs  menurunkan  produksi  prostaglandin  dan  prostasiklin  dengan  cara  menghambat  enzim siklooksigenase  1  dan  siklooksigenase  2.  Efek  samping  NSAIDs  dapat  menyebabkan  gangguan  di gastrointestinal,  penyakit  kardiovaskular,  dan  gangguan  fungsi  ginjal. Tujuan :  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui kejadian adverse drug reaction obat golongan NSAIDs dan melihat hubungan antara kejadian ADR dengan usia dan jenis kelamin pada pasien swamedikasi di Kota Tasikmalaya. Metode : Penelitian ini dilakukan secara  observasional  dan  prospektif  yang  dilakukan  di  2  Apotek  Kota Tasikmalaya  pada  bulan  Februari  -  Mei 2019.  Metode  purposif  sampling  dilakukan  untuk  pengambilan  sampel  dengan  jumlah  sampel  52  responden. Instrumen pengambilan data menggunakan Algoritma Naranjo untuk mengidentifikasi apakah terdapat hubungan antara  gejala  klinik  yang  tidak  diinginkan  dengan  obat  yang  digunakan  menggunakan  kuesioner  untuk mendapatkan  skor  probabilitas  .  Kriteria  inklusi  dalam  penelitian  ini  adalah  responden  yang  mengkonsumsi NSAIDs  dengan  usia  lebih  dari  18  tahun,  kriteria  eksklusi  adalah  wanita  hamil  dan  responden  dengan penggunaan obat golongan NSAIDs  menggunakan resep dokter. Analisis data secara statistik  menggunakan uji korelasi Spearman . Hasil :  Hasil  penelitian  menunjukan  dari  52  pasien  swamedikasi  terdapat  13  orang  (25%) mengalami  ADR  obat  golongan  NSAIDs  berupa  mual,  sakit  di  bagian  lambung,  tekanan  darah  meningkat  dan melena.  Hasil  analisis  statistik  menunjukan  terdapat  hubungan  kuat  antara  kejadian  ADR  dengan  usia    (p  = 0,001)  dan  tidak  adanya  hubungan  antara  kejadian  ADR  dengan  jenis  kelamin  (p  =  0,155)  (OR:  0,657).
Kesimpulan : ADR yang terjadi pada responden berhubungan dengan usia tetapi tidak terdapat hubungan dengan jenis kelamin.
Kata kunci : efek samping, adverse drug reaction , naranjo, NSAID, anti inflamasi

## PENDAHULUAN
Salah  satu  obat  yang  sering  digunakan  dalam mengatasi  inflamasi  adalah  NSAIDs  (IRA,  2014). NSAID  bekerja  dengan  cara  menghambat  enzim siklooksigenase 1 dan 2 sehingga produksi prostaglandin  (PGE2)  dan  prostasiklin  (PGI2)  yang merupakan  mediator  inflamasi  yang  mengakibatkan terjadinya  vasokonstriksi  pembuluh  darah  dapat menurun.  Penggunaan  NSAIDs  ini  dapat  berdampak pada timbulnya beberapa efek samping dan komplikasi seperti  gangguan  fungsi  ginjal,  edema,  hipertensi,  dan pendarahan  di  gastrointestinal  (Lovell  &  Ernst,  2017). Salah satu masalah yang berkaitan dengan penggunaan obat  adalah Adverse  Drug  Reactions (ADR).  ADR adalah  reaksi  obat  yang  tidak  diinginkan  yang  terjadi selama penggunaan klinis. Reaksi obat yang merugikan terjadi  hampir  setiap  hari  di  institusi  perawatan kesehatan  dan  dapat  mempengaruhi  kualitas  hidup pasien secara negatif, seringkali menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang cukup tinggi. Penelitian yang  dilakukan  pada  1000  pasien  di  RS  Singapura menyebutkan  bahwa  12,4%  pasien  mengalami  ADR terkait  dengan  pemberian  obat  cardiovascular  (Chan dkk.,  2016).  ADRs  yang  terjadi  pada  penggunaan NSAIDs  sebanyak  12%  (Komagamine  &  Kobayashi, 2019).  ADR yang banyak ditemukan pada penggunaan NSAIDs  yaitu  sebanyak  56,7%  merupakan  gangguan pada gastrointestinal seperti dispepsia, diare, konstipasi,  mual,  muntah,  dan  gastritis  dan  16,7% ganguan  pada  kardiovaskular  seperti  hipertensi  dan hipotensi  (Rahmawati  dkk.,  2008).  ADR  yang  terjadi pada  pasien  muskuloskeletal  yang  mengkonsumsi NSAIDs sebanyak 12% mengalami gangguan gastrointestinal  (Koffeman  dkk.,  2015).  Ibuprofen  dan naproxen  dosis  rendah  merupakan  NSAIDs  yang mungkin  meningkatkan  resiko  penyakit  kadiovaskular (McGettigan & Henry, 2011). NSAID juga merupakan obat  yang  paling  banyak  menyebabkan  pasien  dirawat karena mengalami ADR (Christianie dkk., 2008).
Obat-obatan  yang  menyebabkan  ADR  sering ditemui  pada  populasi  pasien  dengan  resiko  tinggi (Camargo  dkk.,  2009).  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui gambaran ADR obat golongan NSAID dan melihat  hubungan  antara  kejadian  ADR  dengan  usia
dan  jenis  kelamin  pada  pasien  swamedikasi  di  apotek Kota Tasikmalaya.

## METODE
Penelitian ini dilakukan secara observasional yang bersifat prospektif dengan pengambilan data menggunakan algoritma Naranjo dan formulir informasi  pasien  mengenai  ADR  obat  golongan NSAID  di  2  apotek  Kota  Tasikmalaya  pada  bulan Februari - Mei 2019. Teknik pengambilan sampel pada penelitian  ini  dilakukan  berdasarkan  teknik purposive sampling .  Kriteria  inklusi  pasien  yang  melakukan swamedikasi  obat  golongan  NSAID  pada  bulan Februari  -  Mei  2019,  berusia  lebih  dari  18  tahun. Kriteria  eksklusi  wanita  hamil  dan  pasien  dengan penggunaan  obat  golongan  NSAID  menggunakan resep  dokter.  Penelitian  ini  telah  mendapatkan persetujuan  etik  dari  komisi  etik  penelitian  UNPAD Nomor: 269/UN6.KEP/EC/2019. Data dianalisis menggunakan  SPSS  uji Spearman untuk  mengetahui hubungan  kejadian  ADR  dengan  jenis  kelamin  dan usia.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tabel 1 menunjukkan bahwa terdapat lebih banyak pasien  yang  melakukan  swamedikasi  obat  golongan NSAID  dengan  jenis  kelamin  perempuan  yaitu sebanyak  28  (54%)  pasien  dari  total  52  (100%). Prevalensi  nyeri  pada  perempuan  lebih  besar dibandingkan  dengan  laki-laki  sehingga  penggunaan NSAID  lebih  banyak  pada  perempuan  (Larsson  dkk., 2017).
Tabel 1. Klasifikasi pasien yang mengkonsumsi NSAID  berdasarkan jenis kelamin dan usia
Demografi Jumlah Pasien Persentase Jenis Kelamin Laki-laki 24 46% Perempuan 28 54% Usia (Tahun) 18 – 30  (Remaja)           18 35% 31 – 45 (Dewasa)           20 38% 46 – 60  (Paruh Baya) 14 27%
Distribusi  pasien  yang  mengkonsumsi  obat
golongan  NSAID dengan kategori usia di apotek Kota
Tasikmalaya pada bulan Februari - Mei 2019, sebanyak 52  pasien  dengan  pasien  termuda  berumur  19  tahun dan  pasien  tertua  berumur  59  tahun.  Pembagian  usia dimulai dari 18 tahun, sesuai dengan subyek penelitian. Pengelompokan  pasien  tersebut  dilakukan  untuk mengetahui pada rentan berapakah kejadian ADR pada pasien  dengan  penggunaan  obat  golongan  NSAID banyak terjadi.
Berdasarkan hasil penelitian terhadap 52 responden,  adanya  ADR  obat  golongan  NSAID dirasakan  oleh  13  pasien.  ADR  yang  mungkin  terjadi akibat  penggunaan  obat  golongan  NSAID  yaitu  mual, rasa  perih  di  lambung,  feses  hitam  (melena),  dan meningkatnya tekanan darah. Setiap gejala dan keluhan setelah mengkonsumsi NSAID pasien dianjurkan untuk melaporkan  kepada  petugas  apotek  di  apotek  Kota Tasikmalaya.
Berdasarkan  Tabel  2,  perempuan  lebih  banyak mengalami  ADR  yaitu  sebanyak  8  orang  (62%) dibandingkan dengan pasien laki laki sebanyak 5 orang (38%).  Beberapa  studi  telah  menemukan,  bahwa wanita lebih berpotensi mengalami ADR dibandingkan dengan pria karena wanita lebih sensitif terhadap reaksi obat (Davies dkk., 2011).
Tabel 2. Prevalensi kejadian ADR berdasarkan jenis
kelamin dan usia
Jenis kelamin Jumlah pasien Persentase Laki-laki                   5 38% Perempuan                  8 62% Usia 18 – 30 0 0 31 – 45 5 38% 46 – 60 8 62%
Kejadian  ADR  yang  paling  banyak  terjadi  pada umur  32  -  59  tahun  dengan  jumlah  pasien  13  (25%). Klasifikasi pasien  swamedikasi  yang  mengalami  ADR obat golongan NSAID berdasarkan usia di apotek Kota Tasikmalaya terdapat pasien pada usia kategori dewasa sebanyak  5  (38%)  orang  dan  paruh  baya  sebanyak  8 (62%) orang.
Dalam  hal  ini  menunjukan  adanya  peningkatan kejadian efek samping obat dengan bertambahnya usia. Semakin bertambah usia maka kemampuan fungsi hati terutama  peran  enzim  CYP  450  dalam  metabolisme obat  menurun  serta  kemampuan  untuk  mengeliminasi obat  juga  menurun  sehingga  beresiko  besar  untuk
mengalami  efek  samping  obat.  Disamping  itu,  pada usia  tua  kejadian  efek  samping  obat  lebih  banyak terjadi hal ini disebabkan karena semakin meningkatnya  usia  proses  metabolisme  akan  semakin lambat  sehingga clearance hepar,  aktivitas  enzimatik, dan  ketersedian  kofaktor  endogen  yang  membantu metabolisme obat menurun (Reni dkk., 2016)
Pada usia tua terjadi perubahan fungsi anatomi dan fisiologi  manusia,  seperti  kehilangan  unit  fungsional organ  yang  mengakibatkan  obat  didalam  tubuh  tidak dapat bekerja secara maksimal. Perubahan penanganan tubuh  terhadap  obat  juga  dapat  mengakibatkan perubahan  dalam  respon  farmakodinamika  (Davies dkk., 2011).
Berdasarkan  Tabel  3  terdapat  hubungan  antara kejadian  ADR  obat  golongan  NSAIDs  dengan  usia, dari  data  diatas  diperoleh  nilai  korelasi  sig  (2-tailed) sebesar  0,001  atau  <  0,05.  Dapat  diartikan  bahwa semakin tinggi usia maka semakin besar kemungkinan terjadi ADR obat golongan NSAID.
Tabel 3. Gejala ADR responden berdasarkan usia
Usia (Tahun) Nama Obat ADR P (p < 0.05)
32 Asam Mefenamat GI 0,001 34 Na Diklofenak Mual
35 Meloxicam Mual 35 Ibuprofen Mual 36 Meloxicam GI 47 Etoricoxib TD meningkat 47 Piroxicam GI 49 Celecoxib TD meningkat 50 Etoricoxib TD meningkat 57 Asam Mefenamat
GI 57 Etoricoxib TD meningkat 58 Piroxicam GI 59 Piroxicam Melena
Tabel  4  menunjukkan  tidak  terdapat  hubungan antara  kejadian  ADR  obat  golongan  NSAIDs  dengan jenis  kelamin,  dengan  perolehan  nilai  korelasi  sig sebesar  0,155  (p  >  0,05).  Jenis  kelamin  pria  ataupun wanita  tidak  berbeda  signifikan  dalam  mengalami kejadian ADR obat golongan NSAIDs.
Tabel 4. Hubungan kejadian ADR obat golongan NSAID dengan jenis kelamin JK Nama Obat ADR Sig (p < 0.05)
P Asam Mefenamat GI 0,15 P Na. Diklofenak Mual
L Meloxicam Mual P Ibuprofen Mual P Meloxicam GI P Etoricoxib TD meningkat P Piroxicam GI L Celecoxib TD meningkat L Etoricoxib TD meningkat L Asam Mefenamat GI P Etoricoxib TD meningkat L Piroxicam GI P Piroxicam Feses Hitam
Keterangan: JK: jenis kelamin, P: perempuan, L: laki- laki
Pada  Tabel  5  menunjukkan  proporsi  kejadian ADR.  Jumlah  total  yang  merasakan  ADR  yaitu  13 responden,  terdapat  4  orang  yang  mendapat  skor sebesar 6 (kemungkinan besar ADR/ probable ), 3 orang mendapat skor 7 (kemungkinan  besar  ADR/ probable ), 4  orang  mendapat  skor  8  (kemungkinan  besar ADR/ probable ),  dan  2  orang  yang  mendapat  skor  9 (pasti  ADR/ difinite ).  NSAIDs  dapat  merusak  mukosa lambung  secara  topikal  dan  sistemik.  Prevalensi NSAIDs dapat menginduksi kerusakan lambung antara 10  -  25%  dan  itu  merupakan  penyebab  peningkatan morbiditas dan mortalitas. Golongan diklofenak paling banyak  diresepkan  dan  paling  tinggi  mengalami  ADR dengan  presentase  73%  (Gor  &  Saksena,  2011). NSAIDs  bersifat  lipofilik  dan  asam,  sehingga  dapat menyebabkan  kerusakan  secara  topikal,  sedangkan efek  sistemik  NSAIDs  disebabkan  karena  kerusakan mukosa  yang  terjadi  akibat  penurunan  produksi prostaglandin.  Produksi  prostaglandin  menurun  juga dapat menyebabkan  kerusakan  lambung dan usus dua belas  jari.  Akibat  penggunaan  NSAIDs  adalah gangguan  fisiokimia  pertahanan  mukosa  lambung  dan inhibisi  sistemik  terhadap  pelindung  mukosa  lambung melalui  inhibisi  aktivitas  siklooksigenase  (COX) mukosa  lambung.  NSAIDs  bekerja  menghambat sintesis  prostaglandin  (PG).  Prostaglandin  merupakan salah  satu  mediator  inflamasi,  pada  saat  prostaglandin dihambat mengakibatkan berkurangnya tanda inflamasi. Meskipun demikian, prostaglandin merupakan zat yang dapat melindungi  mukosa saluran cerna atas. Penghambatan sintesis PG dapat menyebabkan  berkurangnya  ketahanan  mukosa,  yang menyebabkan  iritasi  dalam  bentuk  lesi  akut  mukosa lambung dengan  bentuk ringan sampai  berat. NSAIDs yang  bersifat  lipofilik  dan  asam  mempermudah
trapping ion hidrogen masuk mukosa dan menimbulkan ulserasi (Amrulloh & Utami, 2016).
Tabel 5. Proporsi kategori kejadian ADR Kategori kejadian ADR Skor Jumlah Definite (9 - 13) 9 2 Probable (5 - 8) 8 4 Probable (5 - 8) 7 3 Probable (5 - 8) 6 4
Terhambatnya  enzim  (COX-1  dan  COX-2)
mengakibatkan penurunan (PGE2) dan (PGI2) Penurunan  produksi  prostaglandin  ini  menyebabkan peningkatan  retensi  natrium.  Peningkatan  retensi natrium  ini  dapat  menyebabkan  komplikasi  seperti hipertensi,  gangguan  fungsi  ginjal,  edema,  dan pendarahan gastrointestinal. Peningkatan retensi natrium  dapat  menyebabkan  peningkatan  tekanan darah  (Landefeld  dkk.,  2016;  Lovell  &  Ernst,  2017). Tekanan  darah  akan  meningkat  dengan  umur  yang semakin  menua  dan  hipertensi  (peningkatan  tekanan darah  secara  persisten)  sering  terjadi  pada  umur  yang semakin tua (Kosugi dkk., 2009).
Beberapa  golongan  obat  yang  dikenal  dapat memberikan efek perdarahan atau meningkatkan resiko perdarahan  diantaranya,  obat  golongan  NSAIDs.  Obat golongan  NSAIDs  yang  dapat  meningkatkan  resiko perdarahan  antara  lain  ketorolak,  asam  mefenamat, natrium  diklofenak,  kalium  diklofenak,  piroksikam, ibuprofen, ketoprofen, ketorolac, naproxen, indometasin  (Kang  dkk.,  2011).  Penelitian  mengenai perdarahan  pada  saluran  cerna  mengakibatkan  54% kematian  dari  1225  kasus  reaksi  efek  samping  obat. Pasien  dapat  melihat  manifestasi  dari  perdarahan berupa  mimisan,  perdarahan  pada  saluran  cerna,  feses hitam, ataupun berupa luka memar (Pirmohamed dkk., 2004).
Perdarahan terjadi saat pembuluh darah rusak yang menyebabkan  darah  keluar  dari  pembuluh  darah. Ruptur organ dan pembuluh darah besar adalah contoh perdarahan  internal  (Lammers,  2009).  Obat-obat NSAIDs seperti, ketorolak, piroksikam, asam mefenamat,  natrium  diklofenak  secara  tidak  langsung diketahui dapat menyebabkan perdarahan pada saluran cerna  hal  ini  berbeda  dengan  obat-obat  dari  golongan lain  yang  dapat  menyebabkan  perdarahan.  Kerja  obat- obat  NSAIDs  yang  tidak  selektif  dalam  menghambat enzim  siklooksigenase,  penghambatan  COX-1  pada pada mukosa lambung dapat menyebabkan perdarahan pada lambung. Piroksikam dan ketorolak merupakan 2 NSAIDs  yang  paling  besar  menimbulkan  luka  pada saluran percernaan (Lanas dkk., 2006).
ADRs  terjadi  pada  pemberian  NSAIDs  termasuk pendarahan gastrointestinal,  efek terhadap  jantung dan ginjal  terlaporkan  pada  penelian  sebelumnya  (Moore dkk.,  2015).  Pada  penelitian  ini  dilakukan  hubungan kejadian  ADRs  dengan  usia  dan  jenis  kelamin,  hal  ini dilakukan  untuk  melihat  faktor  resiko  yang  mungkin terjadi pada pemberian NSAIDs.
Faktor resiko kejadian  ADR NSAIDs adalah usia, riwayat penyakit tukak lambung, dyspepsia , penggunaan  obat-obatan  secara  bersamaan  seperti kortiksteroid  dan  antikoagulan,  penggunaan  NSAIDs dalam  dosis  tinggi  dan  penyakit  kronis  (Gor  & Saksena, 2011).
Keterbatasan  yang  terjadi  dalam  penelitian  ini adalah  sedikitnya  jumlah  sampel  yang  diambil  karena keterbatasan  watu  penelitian  dan  tidak  dilakukannya pengukuran  konsentrasi  obat  dalam  darah  pada  saat penentian  ADR  mengguna  menggunakan  algoritma naranjo.

## KESIMPULAN
ADR  yang  terjadi  pada  responden  berhubungan dengan  usia  tetapi  tidak  terdapat  hubungan  dengan jenis kelamin.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terima kasih kepada Kemenristek Dikti yang telah membiayai penelitian  ini dalam hibah penelitian dosen pemula.

## DAFTAR PUSTAKA
Amrulloh,  F.  M.  &  Utami,  N.  (2016).  Hubungan Konsumsi  OAINS  terhadap  Gastritis. Jurnal Majority; 5; 18–21.
Camargo, C. A., Rachelefsky, G. & Schatz, M. (2009).
Managing Asthma Exacerbations in the Emergency  Department:  Summary  of  the National  Asthma  Education  and  Prevention Program  Expert  Panel  Report  3  Guidelines  for the  Management  of  Asthma  Exacerbations. Proceedings  of  the  American  Thoracic  Society;
6; 357–366.
Chan, S. L., Ang, X., Sani, L. L., Ng, H. Y., Winther, M.  D.,  Liu,  J.  J.,  Brunham,  L.  R.  &  Chan,  A.
(2016).  Prevalence  and  Characteristics  of Adverse  Drug  Reactions  at  Admission  to Hospital:  A  Prospective  Observational  Study. British  Journal  of  Clinical  Pharmacology;  82; 1636–1646.
Christianie,  M.,  Setiati,  S.,  Trisna,  Y.  &  Andrajati,  R.
(2008).  Kejadian  Reaksi  Obat  yang  Tidak
Dikehendaki  yang  Menyebabkan  Pasien  Usia Lanjut  Dirawat  di  Ruang  Perawatan  Penyakit dalam  Instalasi  Rawat  Inap  B  Rumah  Sakit  Dr.
Cipto Mangunkusumo. Majalah Ilmu
Kefarmasian; 5; 138–149.
Davies, G., Tenesa, A., Payton, A., Yang, J., Harris, S. E.,  Liewald,  D.,  Ke,  X.,  Hellard,  S.  L., Christoforou,  A.,  Luciano,  M.,  McGhee,  K., Lopez, L., Gow, A. J., Corley, J., Redmond, P., Fox,  H.  C.,  Haggarty,  P.,  Whalley,  L.  J., McNeill,  G.,  Goddard,  M.  E.,  Espeseth,  T., Lundervold,  A.  J.,  Reinvang,  I.,  Pickles,  A., Steen, V. M., Ollier, W., Porteous, D. J., Horan, M., Starr, J. M., Pendleton, N., Visscher, P. M.,
& Deary, I. J. (2011). Genome-wide Association Studies  Establish  that  Human  Intelligence  is Highly  Heritable  and  Polygenic. Molecular Psychiatry; 16; 996–1005.
Gor,  A.  P.  &  Saksena,  M.  (2011).  Adverse  Drug Reactions  of  Nonsteroidal  Anti-inflammatory Drugs  in  Orthopedic  Patients. Journal  of Pharmacology  and  Pharmacotherapeutics;  2;
26–29. Rekomendasi  Perhimpunan  Rheumatologi  Indonesia (IRA). (2014). Penggunaan Obat Anti Inflamasi Non Steroid. http://reumatologi.or.id/var/rekomendasi. Accessed: 27 April 2019. Kang, J. M., Kim, N., Lee, B. H., Park, H. K., Jo, H. J.,
Shin,  C.  M.,  Lee,  S.  H.,  Park,  Y.  S.,  Hwang,  J. H.,  Kim,  J.  W.,  Jeong,  S.  H.,  Lee,  D.  H.,  Jung, H.  C.  &  Song,  I.  S.  (2011).  Risk  Factors  for Peptic Ulcer Bleeding in Terms of Helicobacter Pylori,  NSAIDs,  and  Antiplatelet  Agents. Scandinavian  Journal  of  astroenterology;  46; 1295–1301.
Koffeman,  A.  R.,  Van  Buul,  A.  R.,  Valkhoff,  V.  E., Jong, G. W. T., Bindels, P. J. E., Sturkenboom, M. C. J. M., Lei, J. D. V., Luijsterburg, P. A. J.
&  Bierma-Zeinstra,  S.  M.  A.  (2015).  Adverse Drug  Reactions  in  a  Primary  Care  Population Prescribed Non-steroidal Anti-inflammatory
Drugs. Scandinavian Journal of Primary Health Care; 33; 163–169.
Komagamine,  J.  &  Kobayashi,  M.  (2019).  Prevalence of  Hospitalisation  Caused  by  Adverse  Drug Reactions  at  An  Internal  Medicine  Ward  of  a Single Centre in Japan: A Cross-sectional Study. BMJ Open; 9; 1–7.
Kosugi,  T.,  Nakagawa,  T.,  Kamath,  D.  &  Johnson,  R.
J. (2009). Uric Acid and Hypertension: An Age-
Related  Relationship?. Journal  of  Human Hypertension; 23; 75–76.
Lammers, R. L. (2009). Roberts: Clinical Procedures in Emergency  Medicine,  5th  ed.  Philadelphia:
Saunders.
Lanas,  A.,  García-Rodríguez,  L.  A.,  Arroyo,  M.  T.,
Gomollón,  F.,  Feu,  F.,  González-Pérez,  A.,
Zapata,  E.,  Bástida,  G., Rodrigo,  L.,  Santolaria, S.,  Güell,  M.,  de  Argila,  C.  M.,  Quintero,  E.,
Borda, F. & Piqué, J. M. (2006). Risk of Upper
Gastrointestinal Ulcer Bleeding Associated with Selective
Cyclo-oxygenase-2
Inhibitors,
Traditional  Non-aspirin  Non-steroidal  Anti- Inflammatory Drugs, Aspirin and Combinations.
Gut; 55; 1731–1738.
Landefeld,  K.,  Gonzales,  H.  &  Sander,  G.  E.  (2016).
Journal  of  Clinical  Case  Reports  Hypertensive Crisis:  The  Causative  Effects  of  Nonsteroidal Anti-Inflammatory  Drugs. Journal  of  Clinical Case Reports; 6; 10–12.
Larsson,  C.,  Hansson,  E.  E.,  Sundquist,  K.  &
Jakobsson,  U.  (2017).  Chronic  Pain  in  Older Adults: Prevalence, Incidence, and Risk Factors. Scandinavian  Journal  of  Rheumatology;  46; 317–325.
Lovell,  A.  R.  &  Ernst,  M.  E.  (2017).  Drug-Induced Hypertension:  Focus  on  Mechanisms  and Management. Current  Hypertension  Reports; 19; 39.
McGettigan,  P.  &  Henry,  D.  (2011).  Cardiovascular
Risk  with  Non-steroidal  Anti-inflammatory Drugs:  Systematic  Review  of  Population-based Controlled Observational Studies. PLoS Medicine; 8 .
Moore, N., Pollack, C. & Butkerait, P. (2015). Adverse Drug  Reactions  and  Drug–drug  Interactions with  Over-the-counter  NSAIDs. Therapeutics and Clinical Risk Management; 11; 1061–1075.
Pirmohamed,  M.,  James,  S.,  Meakin,  S.  &  Green,  C. (2004).  Adverse  Drug  Reactions  as  Cause  of Admission  To  Hospital:  Authors’  Reply. BMJ; 329; 15-19.
Rahmawati,  F.,  Pramantara,  I.  D.  P.,  Rochmah,  W.  & Sulaiman, A. S. (2008). Adverse Drug Reactions (ADRs)  in  Geriatric  Hospitalized  Patients. Majalah Farmasi Indonesia; 19; 185–190.
Reni,  Wahyono,  T.  Y.  M.  &  Yulismar.  (2016).
Kejadian Efek Samping Obat Anti Tuberkulosis pada  Pasien  Tuberkulosis. Jurnal  Respirologi Indonesia; 36; 222–230.