Cite this Mahalaksmi, A.S., Salam, A.R., Rania, A.P., Ekapratista, B.N., Wardhana, B.W.K., Novian, F.K.W., Laksmi, F.D., Najlaa, F.A., Pradnyanantha, I.P.B., Hardiyanti, M., Haliza, N.N., Putri, R.P., Amalia, S.R.M., Kusumawati, I. and Widyowati, R. (2024) 'Potential of Guava  ( Psidium  guajava L.)  as  an  Additional  Therapy  for  Dengue  Fever', Berkala  Ilmiah  Kimia  Farmasi ,  11(1),  pp.  20  –  25.  DOI: 10.20473/bikfar.v11i1.55137
Copyright: ©2024 by the authors. Submitted for possible open-access publication under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International (CC BY-SA) license
Potential of Guava (Psidium guajava L.) as an Additional Therapy for Dengue Fever
Potensi Jambu Biji ( Psidium guajava L.) sebagai Terapi Tambahan Demam Berdarah
Alika Sabrina Mahalaksmi 1) , Anisa Rakhmania Salam 1) , Athaya Putri Rania 1) , Belinda Nabilah Ekapratista 1) , Brahma Wisnu Kusuma Wardhana 1) , Farah Kusuma Wardhani Novian 1) , Farika Dyani Laksmi 1) , Fatimah Ahla Najlaa 1) , I Putu Bagus Pradnyanantha 1) , Merry Hardiyanti 1) , Nabila Nur Haliza 1) , Ragil Putri P 1) , Savira Rizky Meisya Amalia 1) , Idha Kusumawati 2) , Retno Widyowati 2) *
1 Study Program of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
2 Department of Pharmaceutical Science, Faculty of Pharmacy, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
*Corresponding author E-mail: rr-retno-w@ff.unair.ac.id
Article History:
Received: February 15, 2024; Revised: June 11, 2024; Accepted: June 28, 2024; Online: June 30, 2024

## ABSTRACT
Dengue fever had been a global health problem for over five decades, especially in tropical and subtropical countries. It was caused by a viral infection that spread from mosquito to human. Natural sources had the potential to serve as an alternative therapy for dengue fever, such as Psidium guajava L. Its leaves contained several  compounds  and  exhibited  various  bioactivities.  This  research  aimed  to  explore  the  potential  of Psidium  guajava as  an  additional  therapy  for  dengue  fever  patients.  The  method  used  was  a  narrative literature review that searched literature in primary data sources such as national and international journals through databases like PubMed and Scopus. The results reported that quercetin was one of the compounds found in Psidium guajava that affected dengue fever. It suppressed the intracellular replication of dengue virus type 2 (DENV-2) and inhibited ATPase in DENV-4. Additionally, quercetin also stimulated stem cell factors  in  bone  marrow  stromal  cells  to  produce  thrombopoietin,  which  functioned  to  regulate  platelet production in the spinal cord. Thus, Psidium guajava had the potential and effectiveness to be used as an alternative therapy for dengue fever.
Keywords: Dengue Fever, Guava, Quercetin, Thrombopoietin, Alternative Therapy

## ABSTRAK
Penyakit  demam  berdarah  telah  menjadi  persoalan  kesehatan  global  selama  lima  dekade  khususnya  di daerah  beriklim  tropis  dan  subtropis.  Penyakit  ini  disebabkan  oleh  infeksi  virus  yang  ditularkan  dari nyamuk  ke  manusia.  Salah  satu  tumbuhan  berpotensi  menjadi  alternatif  terapi  demam  berdarah,  yakni jambu  biji  ( Psidium  guajava L.).  Daunnya  mengandung  beberapa  senyawa  dan  memiliki  beberapa bioaktivitas. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui potensi jambu biji sebagai terapi tambahan pada penderita  demam  berdarah.  Metode  yang  digunakan  adalah narrative  literature  review yaitu  pencarian sumber  atau  literatur  pada  data  primer  seperti  jurnal  nasional  maupun  internasional  dengan database PubMed atau Scopus. Hasilnya dilaporkan bahwa kuersetin merupakan salah satu kandungan yang terdapat di dalam jambu biji yang memiliki efek terhadap penyakit demam berdarah. Senyawa ini menekan replikasi intraseluler  dari  virus  dengue  tipe  2  (DENV-2)  dan  menghambat  ATPase  pada  DENV-4.  Selain  itu, kuersetin  juga  menstimulasi stem  cell  factor di  sel  stromal  sumsum  tulang  untuk  memproduksi trombopoietin yang berfungsi mengatur produksi trombosit di sumsum tulang belakang. Jadi jambu biji berpotensi dan efektif digunakan sebagai alternatif terapi demam berdarah.
Kata kunci: Demam Berdarah, Jambu Biji, Kuersetin, Trombopoietin, Alternatif Terapi

## PENDAHULUAN
Lebih  dari  lima  dekade,  penyakit  demam  berdarah telah  menjadi  persoalan  kesehatan  global  khususnya  di daerah  beriklim  tropis  dan  subtropis  (WHO,  2023). Berdasarkan data CDC, terdapat 400 juta orang terinfeksi
demam  berdarah  setiap  tahunnya  dan  40  ribu  orang kehilangan  nyawa  akibat  mengalami  demam  berdarah parah  (CDC,  2023).  Di  Indonesia,  total  kasus  infeksi demam berdarah pada akhir tahun 2022 mencapai angka 143 ribu kasus dengan prevalensi tertinggi yakni terjadi di
wilayah  Jawa  Barat,  Jawa  Timur,  dan  Jawa  Tengah (Kemenkes, 2022).
Demam berdarah disebabkan oleh infeksi virus yang ditularkan  dari  nyamuk  ke  manusia.  Sebagian  besar individu yang terinfeksi virus ini mengalami gejala ringan atau  tidak  mengalami  gejala.  Walaupun  banyak  kasus tidak menunjukkan gejala, penyakit ini dapat menyebabkan  keparahan  bahkan  kematian  (Schaefer et al .,  2022).  Pada  beberapa  individu,  gejala  yang  umum terjadi yakni demam tinggi (40℃), nyeri otot dan sendi, sakit  kepala,  nyeri  di  bagian  belakang  mata,  mual, muntah,  dan  timbulnya  ruam  pada  kulit  (WHO,  2023). Salah  satu  gejala  yang  membahayakan  nyawa  yakni menurunnya trombosit darah secara mendadak. Perawatan  intensif  perlu  dilakukan  apabila  individu memiliki  nilai trombosit  <  150  ribu  (Rahayuningrum & Morika, 2019).
Demam  berdarah  tidak  memiliki  terapi  khusus sebagai  pengobatan.  Penanganan  yang  dapat  dilakukan yakni mengobati gejala demam berdarah dan melakukan perawatan  intensif  apabila  ditemukan  gejala  yang membahayakan  nyawa  (CDC,  2021).  Hingga  saat  ini belum  ditemukan  antivirus  yang  secara  efektif  dapat digunakan sebagai terapi demam berdarah, namun demam berdarah memiliki karakteristik khusus berupa penurunan kadar  trombosit  sehingga  pengobatan  alternatif  yang dapat  membantu  meningkatkan  kadar  trombosit  dalam tubuh  dengan  efek  samping  minimum  serta  mampu melawan  virus  yang  resisten  terhadap  antiviral  untuk pasien demam berdarah akan sangat membantu (Safitri et al .,  2023).  Salah  satu  potensi  pengobatan  alternatif demam berdarah dapat berasal dari komponen alami yang berasal dari tumbuhan.
Psidium guajava L. atau yang lebih dikenal dengan jambu  biji  merupakan  tanaman  penghasil  buah  yang termasuk  dalam  famili Myrtaceae .  Tanaman  ini  dapat tumbuh  di  daerah  tropis  dan  subtropis  dengan  tinggi pohon  mencapai  20  meter  (Sravani et  al .,  2021; Chakraborty et al ., 2022). Buah yang dihasilkan tanaman ini  berbentuk  bulat,  bulat  telur,  atau  mirip  seperti  pir dengan  diameter  rata-rata  dan  berat  yaitu  4-10  cm  dan 100-400 gram. Buah jambu biji diklasifikasikan ke dalam jenis berry (Ngbolua, 2018). Di India, bagian kulit batang dan  daun  dari  tanaman  jambu  biji  diolah  dalam  bentuk dekokta  dan  digunakan  untuk  mengatasi  diare,  disentri, dan sakit tenggorokan (Sravani et al ., 2021). Di wilayah Afrika  Barat,  ramuan  yang  terbuat  dari  rebusan  akar tanaman  jambu  biji  dipakai  untuk  mengobati  berbagai masalah  kesehatan  seperti  diare,  batuk,  sakit  perut, disentri,  sakit  gigi,  dan  sembelit  (Chakraborty et  al ., 2022).
Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Dhianawaty et  al .,  (2022),  ekstrak  buah  jambu  biji mengandung  asam  galat  (0,7661%),  asam  ellagik (1,3679%),  rutin  (0,4107%)  dan  kaempferol  (0,3478%), tanin  1,2  %  (TAE),  dan  flavonoid  1,18%  (RE).    Daun jambu biji mengandung 9% tanin dan 0,4% minyak atsiri yang  berwarna  kehijauan  mengandung  eugenol,  6% minyak  lemak,  dan  3%  garam  mineral.  Thomas et  al ., 2017, menyebutkan bahwa daun jambu biji mengandung mineral  seperti  Ca,  P,  K,  Fe,  dan  Mg  masing-masing sebesar  1660,  360,  1602,  13.50,  dan  440  mg  per  100  g daun jambu biji kering. Selain itu, daun jambu biji juga mengandung vitamin C sebesar 103,0 mg dan vitamin B sebesar  14,80  mg  per  100  g  daun  jambu  biji  kering.
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Wang et al .,
(2017),  daun  jambu  biji  mengandung  kuersetin,  rutin, asam  galat,  avikularin,  dan  isokuersetin  (menempati sekitar  65%  dari  total  area  puncak  pada  kromatogram), serta  mengandung  asam  klorogenat,  dan  kaempferol. Senyawa-senyawa  yang  terkandung  dalam  jambu  biji memiliki  aktivitas  sebagai  antibakteri,  anti-inflamasi, antidiare,  antibatuk,  dan  antidiabetes  (Sravani et  al ., 2021).  Selain  itu,  tanaman  ini  juga  dikatakan  memiliki efek antihiperlipidemia, kardio protektif, hepatoprotektif, dan  antikanker  (Chakraborty et  al .,  2022).  Aktivitas jambu  biji  sebagai  anti-inflamasi  dapat  menghambat aktivitas sitokin pro-inflamasi yang dimana aktivitasnya meningkat setelah infeksi virus dengue terjadi (Safitri et al .,  2023).  Pada  penyakit  demam  berdarah  dengue, keberadaan  senyawa  yang  terkandung  dalam  jambu  biji dapat  mendukung  peningkatan  jumlah  trombosit  pada trombositopenia (Dhianawaty et al ., 2022).
Hingga saat ini, antivirus yang secara efektif dapat digunakan  sebagai  terapi  demam  berdarah  masih  belum ditemukan.  Selain  itu,  diperlukan  juga  pengobatan alternatif  dengan  efek  samping  minimum  sebagai  terapi demam berdarah (Safitri et al ., 2023). Salah satu potensi pengobatan alternatif demam berdarah dapat berasal dari komponen  alami,  yakni  tanaman  jambu  biji.  Dengan demikian,  penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui potensi  jambu  biji  sebagai  antivirus  sekaligus  terapi alternatif  dalam  meningkatkan  kadar  trombosit  pada trombositopenia untuk penderita demam berdarah.

## METODOLOGI PENELITIAN
Dalam  penyusunan  review  ini,  metode  yang digunakan  adalah  metode  penelitian  kualitatif  melalui narrative  literature  review dengan  studi  pustaka  yaitu mencari sumber  atau  literatur  dalam  bentuk data primer berupa  jurnal  nasional  maupun  internasional.  Pencarian data  menggunakan  pustaka  yang  berasal  dari  jurnal nasional  dan  jurnal  internasional  yang  dipublikasikan mulai tahun 2005 hingga 2023 dalam rentang artikel 5000 hingga  7000  kata  dan  dilakukan menggunakan  search engine Google, Google Scholar dengan database PubMed atau Scopus.
Literatur  yang  digunakan  sebagai  acuan  dalam penyusunan  review  ini  sebanyak  52  literatur.  Pencarian data dapat dilakukan menggunakan kata kunci “ Psidium guajava ”, “demam berdarah”, “trombosit”, “daun jambu biji”, “bahan alam”, “pengobatan alternatif”.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Kandungan  Daun  dan  Buah  Jambu  Biji  (Psidium guajava L.)
Daun  jambu  biji  mengandung  beberapa  senyawa seperti  flavonoid,  tanin,  minyak  atsiri,  isoprenoid,  beta- sitosterol, uvaol, polifenol, triterpenoid pentasiklik (asam guajanoat,  oleanolat,  dan  asam  ursolat)  (Dwitiyanti, 2015).
Trombinol dalam ekstrak daun jambu biji berperan untuk  merangsang  thrombopoietin  yang  mengatur produksi trombosit oleh sumsum tulang. Fungsi trombinol dalam merangsang thrombopoietin ini dapat dipertimbangkan sebagai salah satu alternatif pengobatan kasus  terkait  dengan  trombositopenia  dan  demam berdarah (Berlian et al ., 2017).
Daun  jambu  biji  mengandung  senyawa  flavonol berupa kuersetin (Tampedje et al ., 2016). Pada penelitian sebelumnya,  telah  dibuktikan  bahwa  daun  jambu  biji mengandung  kuersetin  dalam  kadar  tinggi  sebesar 61,71%  (Dwitiyanti,  2015).  Kuersetin  adalah  salah  satu flavonol yang berasal dari kelompok senyawa polyphenol flavonoid yang memiliki kandungan tertinggi pada salah satu  senyawa  aktifnya  pada  daun  jambu  biji  (Yuliani et al ., 2015). Ekstrak daun jambu biji mengandung kuersetin yang bermanfaat dalam menghambat pembentukan enzim mRNA pada virus (Begum et al ., 2004). Selain itu, ekstrak daun  jambu  biji  juga  digunakan  untuk  mencegah terjadinya  perdarahan  pada  dengan  kondisi  demam berdarah  akibat  adanya  peningkatan  jumlah  trombosit hingga 100.000/mm 3 . Berdasarkan penelitian sebelumnya,  ekstrak  daun  jambu  biji  menghambat terjadinya  infeksi  DENV  dengan  nilai  IC 50 dan  CC 50 sebesar 7,2 μg/mL dan 153,18 μg/mL (Saptawati et al ., 2017). Kuersetin memiliki kemampuan untuk memodulasi  sistem  kekebalan  tubuh  dan  berfungsi sebagai antiinflamasi dengan cara menghambat kemokin Th2  melalui  penekanan  TNF-kB.  Ini  juga  melibatkan penghambatan  TNF  alpha,  interferon-gamma  (INF- gamma),  dan  mediator  inflamasi  lainnya  seperti  Nitrit oksida,  COX-2  Prostaglandin  (PGE2).  Selain  itu, kuersetin meningkatkan  konsentrasi IL-10, yang berfungsi untuk menghambat aktivitas proinflamasi (Han et al ., 2011). Terdapat  kandungan senyawa  polifenol lain  seperti tannin dalam ekstrak daun jambu biji yang dapat berperan sebagai imunostimulan. Kemampuan sebagai imunostimulan  ini  akan  memperkuat  sistem  kekebalan tubuh  sehingga  dapat  mempercepat  pemulihan  dalam terapi demam berdarah (Laily et al ., 2015). Penelitian lain juga  menyebutkan  bahwa  secara  umum  kandungan metabolit sekunder dalam daun jambu biji menunjukkan kemampuannya  sebagai  imunostimulan  salah  satunya dengan mekanisme meningkatkan jumlah platelet dalam darah (Sudira et al ., 2019). Pada penelitian yang dilakukan oleh Hoffmann et al (2009),  dijelaskan  bahwa  buah  jambu  biji  mengandung senyawa kuersetin sebanyak 1,30 mg/100g (Hoffmann et al ., 2009). Senyawa lain yang ditemukan di buah jambu biji di antaranya adalah asam galat (2,43-7,28 mg/100 g DW); asam klorogenat (1,83-10,75 mg/100 g DW); asam ellagik  (5,72-30,60  mg/100  g DW);  katekin  (1,09-13,09 mg/100  g  DW);  dan  rutin  (5,09-45,02  mg/100  g  DW) (Santos et al ., 2017). Kuersetin  merupakan  senyawa  flavonoid  yang memiliki karakteristik berwarna kuning, sukar larut dalam air panas, sedikit larut dalam alkohol dan lipid, serta tidak larut  dalam  air  dingin.  Kuersetin  merupakan  salah  satu senyawa  flavonoid  yang  digunakan  untuk  mengatasi gangguan  metabolik  dan  inflamasi.  Kuersetin  banyak ditemukan dalam buah-buahan, sayuran hijau, biji-bijian, dan  kacang-kacangan.  Senyawa  ini  dapat  meningkatkan jumlah  sitokin  granulosit-makrofag  colony-stimulasi faktor (GM-CSF) dan interleukin-3 (IL-3).
GM-CSF  dan  IL-3  merupakan  faktor  yang  dapat merangsang  megakariopoiesis  sehingga  meningkatkan jumlah trombosit. Dari penelitian yang telah masuk tahap studi  klinis,  terbukti  bahwa  ekstrak  daun  jambu  biji memiliki  kemampuan yang  efektif  dalam  meningkatkan jumlah  trombosit  pada  pasien  DBD.  Temuan  ini  juga didukung oleh penelitian sebelumnya yang menunjukkan
bahwa  kuersetin  dapat  mengurangi  permeabilitas pembuluh darah.
Mekanisme  Kerja  Senyawa  Aktif  dalam  Jambu  Biji (Psidium guajava L.)
Demam  berdarah  adalah  penyakit  yang  disebabkan oleh  virus  dengue  (DENV)  yang  ditularkan  kepada manusia melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus betina  (Wang et  al .,  2020).  Infeksi  dengan salah  satu  serotipe  DENV  dapat  menyebabkan  berbagai gejala klinis dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda (Srikiatkhachorn et al ., 2017). Gejalanya bisa mulai dari demam  berdarah  ringan  atau  demam  dengue  hingga penyakit yang lebih fatal, seperti demam berdarah dengue atau sindrom syok dengue. Patofisiologi demam dengue melibatkan interaksi kompleks antara virus, respons imun tubuh,  dan  berbagai  proses  fisiologis.  Virus  dengue (DENV)  berkembang  biak  di  sel-sel  target  seperti  sel dendritik,  makrofag,  hepatosit,  dan  sel  endotel,  yang dapat  menyebabkan  melebarnya  pembuluh  darah  dan kebocoran plasma (Vervaeke et al ., 2015).
Salah  satu  upaya  untuk  mengatasi  Virus  dengue (DENV) yaitu dengan memanfaatkan senyawa yang ada dalam  jambu  biji.  Senyawa  dalam  jambu  biji  yang berperan  dalam  mengatasi  demam  berdarah  yaitu senyawa flavonoid. Senyawa flavonoid dalam jambu biji dapat  memberikan  efek  hambatan  dan  melawan  virus demam  berdarah  baik  secara in  vitro maupun  klinis (Parvaiz  &  Javaid,  2013).  Senyawa  flavonoid  dalam jambu  biji  yang  memiliki  aktivitas  untuk  mengatasi demam  berdarah  yaitu  kuersetin.  Hal  tersebut  didukung dengan penelitian yang dilakukan oleh (Dewi et al ., 2020; Zandi et al ., 2011) bahwa kandungan yang paling efektif dalam aktivitas antivirus DENV adalah kuersetin dengan mekanisme  menghambat  RNA  polimerase  pada  proses replikasi virus DENV. Kuersetin banyak ditemukan pada buah dan daun jambu biji.
Menurut Dewi, et al . (2020), kuersetin menghambat replikasi virus dengue pada dose dependent dengan nilai IC 50 sebesar  18,406  μg/ml  dan  nilai  korelasi  sebesar 0,8934.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  terdapat  korelasi yang  tinggi  antara  konsentrasi  kuersetin  dengan  % infektivitas  virus  yaitu  semakin  tinggi  konsentrasi kuersetin  maka  semakin  rendah  infektivitas  virus. Kuersetin  menghambat  sel  Huh  7  dan  DENV-2  dengan nilai IC 50 sebesar 217,113 dan 18,406 μg/ml serta nilai SI sebesar  11,797  μg/ml.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa kuersetin  mempunyai potensi sebagai  antivirus terhadap DENV-2.  Kuersetin,  yang  termasuk  dalam  kelompok antioksidan  flavonoid,  memiliki  kemampuan  untuk merangsang  faktor  pertumbuhan  sel  induk  ( stem  cell factor )  pada  sel  stromal  di  sumsum  tulang,  yang kemudian  meningkatkan  produksi  thrombopoietin. (Darmaningrat, 2023). Senyawa lain seperti apigenin juga diketahui dapat menghambat protein DENV NS5 dengan mengembalikan  fosforilasi  STAT2  (Lee et  al .,  2023). Selain  itu,  kuersetin  memiliki  mekanisme  sebagai  anti- inflamasi  yang  dapat  menghambat  sitokin  proinflamasi (TNF-α)  dan  produksi  prostaglandin  melalui  jalur siklooksigenase  (Han et  al .,  2011).  Senyawa  ini  juga meningkatkan konsentrasi  IL-10 yang berfungsi sebagai sitokin  anti-inflamasi  sehingga  berpotensi  menurunkan demam  (Nombuso,  2016).  Maka  dari  itu,  kuersetin berpotensi sebagai antivirus melalui berbagai mekanisme dalam menghambat virus dengue, terutama DENV-2 dan DENV-4.  Kuersetin  juga  dapat  berperan  sebagai
antiinflamasi.  Mekanisme  kuersetin  sebagai  anti- inflamasi  dengan  menghambat  mRNA  yang  diinduksi TNF-α  dan  Interleukin  (IL)-1α.  Selain  itu,  kuersetin menurunkan  apoptosis  sel  neuron  yang  diinduksi  oleh mikroglial  (Leyva-López et  al .,  2016)  dan  menghambat produksi enzim penghasil peradangan yaitu siklooksigenase  dan  lipoksigenase.  Hal  ini  yang membatasi  peradangan  melalui  penghambatan  fosfatidil inositol-3-Kinase (Pl 3 K) sehingga membentuk kompleks Toll  Like  Receptor 4  (TLR 4 )  yang  membatasi  jalur pensinyalan  dan  menghambat  pelepasan  sitokin  pro- inflamasi.  Kuersetin  mempengaruhi  kekebalan  dan peradangan dengan bertindak terutama pada leukosit dan menargetkan  banyak  kinase  intraseluler,  enzim  dan protein  membrane  yang  penting  untuk  fungsi  spesifik seluler (Vazquez et al ., 2015). Pada  buah  jambu  biji  terdapat  golongan  flavonoid lain  yang  dapat  memberikan  aktivitas  terhadap  demam berdarah yaitu senyawa rutin. Rutin merupakan senyawa dari  golongan  flavonoid  yang  berfungsi  sebagai antioksidan.  Dalam  buah  jambu  biji  juga  mengandung polifenol  dan  vitamin  C  yang  berperan  penting  dalam mempertahankan sistem kekebalan tubuh terhadap infeksi virus  dengue  sebagai  antioksidan  (Rinta,  2019)  dan diperkirakan  dapat  mencegah  akumulasi  PAF-like  lipid (senyawa fosfolipid yang menyerupai platelet activating factor ),  serta  agregasi  platelet-leukosit  yang  berperan dalam  proses  hidroksilasi  asam  amino  prolin  untuk penyembuhan  luka,  dan  penting  untuk  imunitas  dalam melawan  infeksi  virus  termasuk  infeksi  DENV. Mekanisme  pemusnahan  antigen  asing/virus  dengue dapat  berlangsung  dalam  proses  oksidatif  yang  artinya melibatkan  oksigen  dalam  proses  destruksi  tersebut, contohnya destruksi mikroba intraseluler yang terjadi oleh karena di dalam sel fagosit, monosit dan polimorfonuklear terdapat  berbagai  bahan  antimikroba  seperti  hidrogen peroksida  (H 2 O 2 )  dan  myeloperoxidase  (Baratawidjaja, 2014). Mekanisme antioksidan dapat mencegah terjadinya  proses  stress  oksidatif  akibat  infeksi  virus dengue.  Sedangkan  pada  daun  jambu  biji  terdapat senyawa lain yaitu asam ellagik yang memiliki aktivitas anti-trombositopenia. Selain itu, asam ellagik meningkatkan produksi platelet melalui jalur siklooksigenase (Attilio et al ., 2010). Produksi trombosit melalui  dua  proses  yaitu  megakaryopoiesis  dan trombopoiesis  (Drayer et  al .,  2005).  Megakaryopoiesis merupakan  proses  yang  melibatkan  diferensiasi  sel hematopoietik  untuk  memproduksi  trombosit  ketika sitoplasma  memanjang  dan  membentuk  protrombosis. Mekanisme ini dibantu oleh antioksidan seperti flavonoid pada daun jambu biji (Guo et al ., 2015; Djati et al ., 2017). Dosis  ekstrak  daun  jambu  biji  untuk  pengobatan demam berdarah bisa bervariasi tergantung pada faktor- faktor  seperti  usia,  berat  badan,  dan  kondisi  kesehatan pasien.  Pada  penelitian  Kartini  &  Sofia  (2022), menunjukkan  bahwa  15  gram  ekstrak  daun  jambu  biji yang  dilarutkan  dalam  100  ml  aquades  terbukti  paling efektif  yang  memiliki  nilai  LD 50 sebesar  11,84%. Sedangkan, produk yang telah beredar di pasaran adalah 500 mg kapsul ekstrak daun jambu biji dengan pemakaian sehari tiga kali sebanyak 1-2 kapsul.
KESIMPULAN
Potensi pengobatan alternatif demam berdarah dapat dilakukan dengan penggunaan senyawa dalam jambu biji yaitu  senyawa  flavonoid.  Senyawa  flavonoid  dalam jambu biji memiliki aktivitas untuk demam berdarah yaitu kuersetin  dengan  mekanisme  menghambat  RNA polimerase  pada  proses  replikasi  virus  DENV  dan menghambat  ATPase  pada  DENV-4.  Kuersetin  mampu menstimulasi stem  cell  factor pada  sel  stromal  sumsum tulang  untuk  memproduksi  trombopoietin.  Pada  buah jambu  biji  terdapat  golongan  flavonoid  lain  yang  dapat memberikan  aktivitas  terhadap  demam  berdarah,  yaitu senyawa  rutin  berfungsi  sebagai  antioksidan  dengan melawan  infeksi virus  dengue  dan  proses  penyembuhan luka.  Sedangkan  pada  daun  jambu  biji,  terdapat  asam ellagik yang memiliki aktivitas anti-trombositopenia dan meningkatkan produksi platelet melalui jalur siklooksigenase yang esensial untuk memelihara jumlah trombosit  sehat,  sehingga  ketiga  senyawa  tersebut dipertimbangkan sebagai salah satu alternatif pengobatan demam berdarah.

## DAFTAR PUSTAKA
Attilio, P., Merritt, C., Sims, J., Kane, N. and Sullivan, J. O.  (2010)  'The  effect  of  ellagic  acid  on  platelet activation as measured by the quantification of P- selectin  using  flow  cytometry', AANA  journal , 78(6).
Baratawidjaja,  K.  G.  (2014)  Imunologi  Dasar.  Jakarta: Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia.
Begum,  S.,  Hassan,  S.  I.,  Ali,  S. N.  and  Siddiqui,  B.  S.
(2004)  'Chemical  constituents  from  the  leaves  of Psidium  guajava ', Natural  Product  Research ,
18(2), pp. 135-140. doi: 10.1080/14786410310001608019. PMID:
14984086.
Berlian, G., Tandrasasmita, O. M. and Tjandrawinata, R. R.  (2017)  'Trombinol,  a  bioactive  fraction  of Psidium  guajava ,  stimulates  thrombopoietin expression in HepG2 cells', Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine , 7(1), pp. 930–934.
Centers  for  Disease  Control  and  Prevention  (2021)
'Dengue: Symptoms and treatment'.
Centers  for  Disease  Control  and  Prevention  (2023)
Dengue.
Available at:
https://www.cdc.gov/dengue/statistics-maps/data- and-maps.html (Accessed: 28 October 2023).
Chakraborty,  S.,  Ghosh,  R.,  Ghosh,  S.  and  Ganguly,  D.
(2022)  'A  comprehensive  review  on Psidium guajava Linn. as an herbal remedy', International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research , 13(11), pp. 4447-4454.
Darmaningrat, A. (2023) 'Pengaruh konsumsi jambu biji terhadap  peningkatan  jumlah  trombosit  pasien demam berdarah dengue', Nutrisi: Jurnal Pangan, Gizi, Kesehatan , 4(1), pp. 1–6.
Dewi, B. E., Taufiqqurrachman, I., Desti, H., Sudiro, M. and Angelina, M. (2020) 'Inhibition mechanism of Psidium guajava leaf to dengue virus replication in vitro', IOP  Conference  Series:  Earth  and
Environmental Science , 462(1), p. 012034.
Dhianawaty, D., Atik, N., Dwiwina, R. G. and Muda, I.
(2022) 'Preliminary
Identification and Quantification  of  Four  Secondary  Metabolites, Total  Tannin  and  Total  Flavonoid  Contents  in
Guava  Fruit  Ethanol  Extract', Pharmacognosy Journal , 14(2).
Djati, M. S., Habibu, H., Jatiatmaja, N.A. and Rifa’i, M. (2017)  'Tapak  liman  (Elephantopus  scaber  L) extract  induced  CD4+  and  CD8+  differentiation from hematopoietic stem cells and progenitor cell proliferation  in  mice  (Mus  musculus  L)', AIP Conference Proceedings , 1908(1).
Dos-Santos, W. N. L., da Silva, S. M. C., dos-Santos, A. M.  P.,  de  Andrade,  S.  D.  and  Azevedo,  R.  S.  A. (2017) 'Simultaneous determination of 13 phenolic bioactive  compounds  in  guava  ( Psidium  guajava L.) by HPLC-PAD with evaluation using PCA and Neural Network Analysis (NNA)', Microchemical Journal, 133, pp. 583-592.
Drayer, A. L., Boer, A. K., Los, E. L., Esselink, M. T. and
Vellenga, E. (2005) 'Stem cell factor synergistically  enhances  thrombopoietin‐induced STAT5  signaling  in  megakaryocyte  progenitors through  JAK2  and  src  kinase', Stem  Cells ,  23(2), pp. 240-251.
Dwitiyanti, D. (2015) 'Daun jambu biji ( Psidium guajava L.)  sebagai  antikanker  payudara', Pharmaceutical
Sciences and Research , 2(2), pp. 3.
Guo, T., Wang, X., Qu, Y., Yin, Y., Jing, T. and Zhang, Q. (2015) 'Megakaryopoiesis and platelet production:  insight  into  hematopoietic  stem  cell proliferation  and  differentiation', Stem  Cell Investigation , 2.
Han, E. H., Hwang, Y. P., Kim, H. G., Park, J. H., Choi, J. H., Im, J. H., Khanal, T., Park, B. H., Yang, J. H., Choi, J. M., Chun, S. S., Seo, J. K., Chung, Y. C. and Jeong, H. G. (2011) 'Ethyl acetate extract of Psidium  guajava inhibits  IgE-mediated  allergic responses by blocking FceRI signaling', Food and Chemical Toxicology , 49, pp. 100–108.
Hoffmann-Ribani,  R.,  Huber,  L.  S.  and  Rodriguez- Amaya,  D.  B.  (2009)  'Flavonols  in  fresh  and processed  Brazilian  fruits', Journal  of  Food Composition and Analysis , 22(4), pp. 263-268.
Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia  (2022) Laporan Tahunan 2022: Demam berdarah dengue.
Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
Kartini,  K.  and  Sofia,  S.  (2022)  'Effects  of  Guva  Leaf
Extract ( Psidium Guajava ) Against the Killness of Aedes Larvae Aegypti', Science Midwifery , 10(2), pp. 980-986.
Laily,  N.  et  al.  (2015)  'The  Potency  of  Guava  Psidium
Guajava (L.) Leaves as a Functional Immunostimulatory Ingredient', Procedia Chemistry , 14, pp. 301–307. doi: 10.1016/j.proche.2015.03.042.
Lee,  I.-G.,  Lee,  J.,  Hong,  S.-H.  and  Seo,  Y.-J.  (2023)
'Apigenin’s  Therapeutic  Potential  Against  Viral Infection', Frontiers  in  Bioscience-Landmark , 28(10), p. 237. doi: 10.31083/j.fbl2810237.
Leyva-López,  N.,  Gutierrez-Grijalva,  E.  P.,  Ambriz- Perez, D. L. and Basilio, H. J. (2016) 'Flavonoids as  cytokine  modulators:  A  possible  therapy  for Inflammation-related diseases', International Journal of Molecular Sciences , 17(6).
Ngbolua, K., Lufuluabo, L. G., Moke, L. E., Bongo, G. N. and  Liyongo,  C.  I.  (2018)  'A  review  on  the phytochemistry  and  pharmacology  of Psidium guajava L.  (Myrtaceae)  and  future  direction', Discovery Phytomedicine , 5(2), pp. 7-13.
Nombuso,  V.  P.  M.,  Lihle,  Q.  and  Musa,  V.  M.  (2016) 'The  effect  of  quercetin  on  pro  and  anti- inflammatory cytokines in a prenatally stressed rat model of febrile seizure', Journal of Experimental Neuroscience , pp. 11-18.
Parvaiz,  M.  and  Javaid,  N.  (2013)  'Effect  of  medicinal plants on dengue: A review article', Pharmacologyonline , 3, pp. 1-7.
Rahayuningrum,  D.  C.  and  Morika,  H.  D.  (2019) 'Pengaruh konsumsi jus jambu biji merah terhadap peningkatan  kadar  trombosit  pada  pasien  demam berdarah  dengue  (DBD)', Jurnal  Kesehatan Saintika Meditory , 2(1), pp. 28-38.
Rinta,  C.  (2019)  'Studi  kinetika  ekstrak  jambu  biji terhadap penyembuhan demam berdarah', Skripsi, Jurusan  Kimia,  F.  MIPA.  Universitas  Negeri Padang Indonesia.
Safitri,  N.  A.,  Manzalina,  M.  Z.,  Rahmadini,  N.  F.  and Andanalusia, M. (2023) 'Potensi senyawa kuersetin dalam  daun  jambu  biji  ( Psidium  guajava L.) sebagai  pengobatan  demam  berdarah  dengue',
Lombok Medical Journal , 2(2), pp. 67-73.
Saptawati, L., Febrinasari, R. P., Yudhani, R. D., Yono, H.,  Faza,  A.  G.,  Luthfiani,  S.,  Ummiyati,  H.  S., Sudiro, T. M. and Dewi, B. E. (2017) 'In vitro study of eight Indonesian plants extracts as anti Dengue virus', Health Science Journal of Indonesia , 8, pp. 12-18.  https://doi.org/10.22435/hsji.v8i1.6601.12- 18
Schaefer, T. J., Panda, P. K. and Wolford, R. W. (2022) 'Dengue  fever', StatPearls,  Treasure  Island  (FL):
StatPearls Publishing .
Sravani, S., Charitha, C. S. and Nadendla, R. R. (2021) 'A complete  review  on Psidium  guajava Linn (Medicinal  Plant)', International  Journal  of Pharmaceutical  Sciences  Review  and  Research , 67(2), pp. 13-17.
Srikiatkhachorn,  A.,  Mathew,  A.  and  Rothman,  A.  L.
(2017) 'Immune-Mediated Cytokine Storm and Its
Role In Severe Dengue', Seminars in Immunopathology , 39(5), pp. 563-574.
Sudira,  I.  W.,  Merdana,  I.  M.  and  Qurani,  S.  N.  (2019)
'Preliminary  Phytochemical  Analysis  Of  Guava Leaves  ( Psidium  guajava L.)  Extract  As Antidiarrheal  In  Calves', Advances  in  Tropical Biodiversity and Environmental Sciences , 3(2), p. 21. doi: 10.24843/atbes.2019.v03.i02.p01
Tampedje,  A.  A.  (2016)  'Uji  Efek  Antibakteri  Ekstrak Daun  Jambu  Biji  ( Psidium  Guajava Linn.)
Terhadap  Pertumbuhan  Koloni  Streptococcus mutans', Pharmacon , 5(3).
https://doi.org/10.35799/pha.5.2016.12995
Thomas,  L.  A.  T.,  Anitha,  T.,  Lasyaja,  A.  B.,  Suganya, M.,  Gayathri,  P.  and  Chithra,  S.  (2017) 'Biochemical  and  mineral  analysis  of  the undervalued leaves— Psidium guajava L.',
International  Journal  of  Advanced  Science Research , 2, pp. 16-21.
Vazquez, P. M. A., Bettaieb, A., Rodriguez, L. C., Soto,
V. C., Perdicaro, D. J., Galmarini, C. R., Haj, F. G., Miatello, R. M. and Oteiza, P. I. (2015) 'Catechin and  quercetin  attenuate  adipose  inflammation  in fructose-fed rats and 3T3-L1 adipocytes', Molecular Nutrition and Food Research , 59(4), pp.
622-633.
Vervaeke,  P.,  Vermeire,  K.  and  Likens,  S.  (2015) 'Endothelial  Dysfunction  In  Dengue  Virus Pathology', Reviews  in  Medical  Virology ,  25(1), pp. 50-67.
Wang, L., Bei, Q., Wu, Y., Liao, W. and Wu, Z. (2017) 'Characterization  of  soluble  and  insoluble-bound polyphenols  from Psidium  guajava L.  leaves  co- fermented  with  Monascus  anka  and  Bacillus  sp. and  their  bio-activities', Journal  of  Functional Foods , 32, pp. 149-159.
Wang,  W.  H.,  Urbina,  A.  N.,  Chang,  M.  R., Assavalapsakul,  W.,  Lu,  P.  L.,  Chen,  Y.  H.  and Wang, S. F. (2020) 'Dengue Hemorrhagic Fever  - A  Systemic  Literature  Review  of  Current Perspectives  ON  Pathogenesis,  Prevention  And Control', Journal  of  Microbiology,  Immunology and Infection , 53(6), pp. 963-978.
World  Health  Organization.  (2023)  'Dengue  and  severe dengue'.
Yuliani,  S.,  Udarno,  L.  and  Hayani,  E.  (2015)  'Kadar Tanin  dan  Quersetin  Tiga  Tipe  Daun  Jambu  Biji ( Psidium Guajava )', Bul. Penelit. Tanam. Rempah dan Obat, 14, pp. 17-24.
Zandi, K., Teoh, B. T., Sam, S. S., Wong, P. F., Mustafa, M. R. and Abubakar, S. (2011) 'Antiviral activity of four types of bioflavonoid against dengue virus type-2', Virology Journal , 8(1), pp. 1-11.