MOLECULAR DOCKING STUDY OF XANTHONE DERIVATIVE COMPOUNDS OF MANGOSTEEN RIND ( Garcinia mangostana L.) TO ER- α (ESTROGEN RECEPTOR ALFA) AND ER-β (ESTROGEN RECEPTOR BETA) AS ANTI-BREASTCANCER
Riska Prasetiawati 1 , Benny Permana 2 , Dang Soni 1 , Sakti Nunggal Agung 1
1 Fakultas MIPA – Universitas Garut, Jl. Jati No.42B, Tarogong, Garut
2 Institut Teknologi Bandung, Jl Ganesha No.10 Bandung 40132
Korespondensi: Dang Soni (dang@uniga.ac.id)

## ARTICLE HISTORY
Received: 26 November 2017                    Revised: 13 Desember 2017          Accepted: 21 Januari 2018

## Abstract
In  silico  study,  research on  xanthone  compounds derived  from mangosteen  rind (Garcinia  mangostana  L.)  has  shown  various  pharmacological  activities.  This research  is  an  experimental  study  using  a  computer-assisted  device,  the AutoDockTools  software  (version  1.5.6)  with  the  intention  ofto  obtain  the xanthone    derivativecompounds  as  the  best  candidates  for  anti-breastcancer drugs  through  molecular  docking.  The  docking  of  41  xanthone  derivative compounds  has  been  carried  out  on  ER- α  (estrogen  receptor  alfa)  and  ER-β (estrogen  receptor  beta)  using  the  molecular  docking  simulation  method  with AutoDockTools  (version  1.5.6),    visualized  used  Discovery  Studio  Visualizer, pharmacokinetic analysis and toxicity compound used pre-ADMET software. The molecular  docking  results  show  that  two  anticancer  compounds  as  lead compound  to  ER- β,  namely  Demetilcalabaxanton  has  a  lowest  free  energy binding  value of     -10.36 kcal/mol with amino acid residues Thr347, Met343 and Trapezifolixanton has a lowest free energy binding  value of -10.37 kcal/mol with amino  acid  residues  Glu305  has  better  potential  than  comparative  drugs tamoxifen  -8.54  kcal/mol  and  clomiphene  -8.87  kcal/mol.  Basedon  the  results analysis  prediction,  lead  compound  demetylcalabaxanton,  and  trapezifolixanton compounds have pharmacokinetic profile: good with Caco-2 values of 17,63 and 4,036;  HIA  94,35%  and  93,38%;  PPB  95,63%  and  91,53%  than  results  from toxicity obtained results,neither carcinogenic nor mutagenic.
Key  words: Anticancer,  estrogen  receptor  beta,  mangosteen  rind,  molecular docking, xanthone.
Vol. 10; No. 1 ; Januari 2019 Halaman 45-52
STUDI PENAMBATAN MOLEKUL SENYAWA TURUNAN XANTON DARI KULIT BUAH MANGGIS ( Garcinia mangostana L.) TERHADAP ER- α (RESEPTOR ESTROGEN ALFA) DAN ER-β (RESEPTOR ESTROGEN BETA)

## SEBAGAI ANTIKANKER PAYUDARA

## Abstrak
Secara in  silico penelitian  senyawa  turunan  xanton  yang  berasal  dari  kulit  buah manggis  ( Garcinia  mangostana L.)  telah  menunjukan  berbagai  aktivitas farmakologi.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian  eksperimental  dengan mengggunakan  alat  berbantu  komputer  yaitu  perangkat  lunak  AutoDockTools (versi 1.5.6) dengan tujuan untuk mendapatkan senyawa turunan xanton sebagai kandidat  obat  antikanker  payudara  yang  terbaik  melalui  penambatan  molekuler. Penambatan  41  senyawa  turunan  xanton  telah  dilakukan  terhadap  ER- α (Reseptor  Estrogen  Alfa)  dan  ER- β  (Reseptor  Estrogen  Beta)  menggunakan metode  penambatan molekul  dengan  AutoDockTools  (versi  1.5.6),    divisualisasi dengan  Discovery  Studio  Visualizer,  dan  analisis  hasil  farmakokinetika  serta toksisitas  dari  senyawa  melalui  situs  pre-ADMET.  Hasil  penambatan  diperoleh dua  senyawa  turunan  xanton  sebagai lead  compound terhadap  ER- β  yaitu Demetilcalabaxanton  memiliki  nilai  energi  bebas  ikatan (ΔG)  -10,36  kKal/mol dengan  residu  asam  amino  yang  terikat  Thr347,  Met343  dan  Trapezifolixanton memiliki  nilai  energi  bebas  ikatan (ΔG)  -10,37  kKal/mol  dengan  residu  asam amino  Glu305  yang  mempunyai  potensi  lebih  baik,  sedangkan  untuk  obat pembanding  tamoksifen  memiliki  nilai  energi  bebas  ikatan (ΔG)  -8,54  kKal/mol dan Klomifen -8,87 kKal/mol. Berdasarkan analisis hasil prediksi, lead compound Demetilcalabaxanton  dan  Trapezifolixanton  memiliki  sifat  farmakokinetika  yang baik  dengan  nilai  CaCo-2  17,63  dan  4,036;  HIA  94,35%  dan  93,38%;  PPB 95,63%  dan  91,53%  sedangkan  hasil  toksisitas  diperoleh  tidak  karsinogen  dan tidak mutagen.
Kata kunci: Antikanker, kulit buah manggis, penambatan molekul, reseptor estrogen beta, xanton.

## Pendahuluan
Kanker  merupakan  salah  satu  masalah  kesehatan  yang  banyak  ditakuti  oleh masyarakat  baik  di  Indonesia  dan  didunia.  Kanker  adalah  suatu  penyakit  sel  dengan ciri gangguan atau adanya  proliferasi sel yang berlebihan tanpa adanya pengendalian sel  yang  terprogram  oleh  proses  apoptosis. 4 Tahun  (2015)  terjadi  peningkatan  sekitar 8,8  juta  orang  meninggal  karena  kanker  salah  satunya  kanker  payudara  sekitar 571.000  jiwa  dan  tahun  (2030)  diperkirakan  akan  ada  26  juta  orang  yang  menderita kanker,  13  juta  diantaranya  diperkirakan  akan  meninggal. 2 Di  Indonesia,  data Riskesdas tahun (2013) prevalensi kanker tercatat 1,4 per 1000 penduduk. kanker  payudara  merupakan  jenis  kanker  yang  sangat  ditakuti  oleh  masyarakat terutama  wanita.  Berdasarkan  data  GLOBOCAN  (IARC)  pada  tahun  (2012)  diketahui kanker  payudara  adalah  penyakit  dengan  persentase  kasus  baru  tertinggi  sebesar 43,3%  dan  kematian  akibat  kanker  payudara  12,9%. 1 Secara  internasional,  penyakit kanker  payudara  menempati  angka  14%  dari  penyebab  kematian  pada  wanita. 3 Di
Vol. 10; No. 1 ; Januari 2019 Halaman 45-52
Indonesia,  setiap  tahun  terdapat  19.730  wanita  yang  meninggal  diakibatkan  kanker payudara  dan  sampai  saat  ini  strategi  yang  banyak  digunakan  untuk  pengobatan kanker  adalah  penggunaan  kemoterapi  dan  radioterapi  yang  masih  menjadi  pilihan pengobatan utama kanker pada wanita di Indonesia . Obat kanker umumnya yaitu obat sintetis dengan harga yang relatif mahal dan efek samping yang cukup besar sehingga masyarakat banyak berpaling pada
Kulit  buah  manggis  menunjukkan  aktivitas  potensial  dalam menghambat  proliferasi sel  kanker  payudara  SKBR3  dan  menunjukkan  aktivitas  apoptosis  danpenelitian Kasma Iswari tahun (2005) bahwa komponen seluruh buah manggis yang tinggi adalah kulitnya  70-75%,  daging  buah  10-15%,  dan  biji  15-20%  serta  kandungan  xanton tertinggi terdapat dalam kulit buah manggis 107,76 mg/100 g kulit buah. 9 Xanton adalah senyawa metabolit sekunder fenolik yang tergolong dalam kelas polifenol dari senyawa keton siklik  polifenol  dengan  rumus molekul  C 13 H 8 O 2 yang  larut  dalam  air.  Fenolik  ini kelompok  senyawa  yang  sangat  luas  terjadi  secara  alami,  mempunyai  struktur bervariasi  dalam  strukturnya  memiliki  satu  gugus  fenol  atau  lebih. 7 Xanton  telah menunjukan berbagai efek farmakologis seperti antiinflamasi, antivirus, antibakteri, dan antitumor. 8
Pada penelitian ini akan dilakukan pengujian in silico melalui penambatan molekul senyawa  turunan  xanton  sebagai  ligan  uji  untuk  ditambatkan  pada  ER- α  dan  ER-β dengan  tujuan  untuk  pencarian  kandidat  obat  antikanker  payudara  dan  mendapatkan prediksi  profil  farmakokinetika  senyawa  secara in  silico .Manfaat  penelitian  ini diharapkan  dapat  memberikan  informasi  mengenai  prediksi  afinitas  senyawa  xanton dari kulit buah manggis terhadap ER- α dan ER-β sebagai bahan awal untuk membantu pengembangan  obat  antikanker  payudara  melalui molecular  docking serta  dapat dimanfaatkan untuk penelitian selanjutnya.

## Metode
Alat
Perangkat  keras  ( Hardware )  yang  digunakan  berupa  laptop  HP-PC  dengan spesifikasi Intel ® Core(TM) i5-2430M CPU@ 2.40GHz (4 CPUs) dan RAM 4096 MB. 20 Perangkat  Lunak  ( Software )  yang  digunakan  yaitu  Sistem  Operasi  Windows  7 Ultimate  E  64-bit  dilengkapi  dengan  program  AutoDockTools  (versi  1.5.6) , MarvinSketch  (versi  5.2.5.1),  Discovery  Studio  Visualizer,  Protein  Data  Bank  melalui situs  http://www.rscb.org/pdb/,  pengujian  farmakokinetika  dan  toksisitas  melalui  situs http://preadmet.bmdrc.kr/,  PubChem  melalui  situs  http://PubChem.ncbi.nlm.nih.gov, dan Lipinski melalui situs www.scfbio-iitd.res.in/software/drugdesign/lipinski.jsp. 20,27

## Struktur 3D Makromolekul
Struktur makromolekul diunduh dari Protein Data Bankdengan situs http://www.rcsb.org/pdb/. 23 Makromolekul yang dipilih adalah ER- α dan ER-β berformat .pdb  terdapat  pada  manusia  ( Homo  Sapiens) yang  diperoleh  dari  hasil  penelitian melalui  metode  difraksi  X-ray  dengan  resolusi  1,9  Å  tertambat  4-Hidroksitamoksifen dan  1,8  Å  tertambat  genistein.  Identitas  makromolekul  tersebut  adalah  3ERT  dan 1QKM. 21

## Struktur 3D Ligan
Struktur  3D  ligan  yang  digunakan  adalah  4-Hidroksitamoksifen,  genistein, klomifen,  tamoksifen  dan  41  ligan  uji  turunan  xanton  yang  berasal  dari  kulit  buah
Vol. 10; No. 1 ; Januari 2019 Halaman 45-52
manggis ( Garcinia mangostana L.) yang diunduh dari situs
http://PubChem.ncbi.nlm.nih.gov berformat .sdf. 23

## Penyiapan Makromolekul
Langkah  awal  yang  dilakukan  dalam  penelitian  ini  adalah  menyiapkan  struktur makromolekul  dan  ligan  yang  akan  digunakan.  Struktur  makromolekul  diperoleh  dari Protein  Data  Bankmelalui  situs  http://www.rscb.org/pdb/.Identitas  yang  dipilih  adalah 3ERT  merupakan  struktur  protein  ER- α  dengan  resolusi  1,9  Å  dan  1QKM  stuktur protein  ER- β  resolusi  1,8  Å  yang  terdapat  pada  manusia (Homo  Sapiens) diperoleh dari x-ray diffraction dan diunduh berformat .pdb. 20,28
Melalui  perangkat  lunak  Discovery  Studio  Visualizer,  didalam  folder  kerja  yang berbeda melakukan preparasi makromolekul ER- α dan ER-β yang masih mengandung molekul air tertambat ligan alaminya dengan cara menghilangkan molekul tersebut dari struktur  ER- α  dan  ER-β  karena  dapat  mengganggu  proses  penambatan.  Hasil pemisahan  ini  berupa  reseptor  murni  dan  ligan  murni  pada  masing-masing makromolekul, yang disimpan berformat .pdb. 28

## Penyiapan  Ligan
Ligan  yang  digunakan  yaitu  ligan  alami  4-Hidroksitamoksifen  dan  genistein,  ligan pembanding  klomifen  dan  tamoksifen  serta  ligan  uji  sebanyak 41 dari  turunan  xanton yang  berasal  dari  kulit  buah  manggis  ( Garcinia  mangostana L.)  berupa  struktur  3D yang  diperoleh  dari  situs  http://PubChem.ncbi.nlm.nih.govdengan  format  .sdf  dan dikonversikan disimpan hasilnya dalam format .pdb. 23,28
Validasi Metode Penambatan ( Redocking )
Validasi metode penambatan molekul dilakukan dengan metode redocking adalah menambatkan kembali ligan alami 4-Hidroksitamoksifen pada ER- α dan genistein pada ER- β.  Validasi  metode  ini  dilakukan  menggunakan  perangkat  lunak  berupa  program AutoDockTools  (versi  1.5.6),  untuk  memastikan  metode  penambatan  molekul  yang digunakan  telah  memenuhi  persyaratan.  Parameter  yang  digunakan  dengan  cara melihat  nilai  RMSD  ( Root  Mean  Square  Deviation )  jika  <  2  Å  maka  dinyatakan  valid dan reseptor tersebut bisa digunakan untuk penambatan molekul. 20

## Penambatan Molekul dengan AutoDockTools (versi 1.5.6)
Melalui  perangkat  lunak  AutoDockTools  (versi  1.5.6),  penambatan  molekul dilakukanmelalui  empat  tahapan  yang  terdiri  dari  penyiapan  reseptor  dan  ligan, mengatur grid box, mengaturparameter docking ,dan running docking . 20

## Penyiapan Reseptor dan Ligan
Pada  tahap  pertama,  membuat  folder  kerja  khusus  untuk  setiap  ligan  uji,  ligan alami dan ligan pembanding yang akan digunakan untuk proses penambatan molekul sehingga secara otomatis hasilnya akan tersimpan didalam suatu folder kerja tertentu yang  berbeda-beda  dengan  melakukan  pengaturan  untuk  setiap  folder  yang  akan digunakan  dengan  cara  memilih  ( File-Preferences-Set-Startup  Directory-Set-Choose File-Ok-Dismiss ).
Kemudian,  membuka  reseptor  yang  telah  dilakukan  preparasi  dengan  cara  ( File- Read Molecule-Choose Receptor-Open ) dan reseptor dioptimasi dengan penambahan atom  hidrogen  tetapi  pada  gugus polar  saja melalui  ( Edit-Hydrogens-Add  Hydrogens- Polar  Only-Ok ).  Lalu,  memasukan  ligan  dengan  memilih  ( Ligand-Input-Open )  sampai ketika ligan muncul dilakukan pemeriksaan rotasi dengan mengoreksi kebenaran pada rotasi  ligan  melalui  ( Ligand-Torsion  Tree-Choose  Root ),  melihat  titik  rotasi  dari  ligan
Vol. 10; No. 1 ; Januari 2019 Halaman 45-52
melalui ( Ligand-Torsion Tree-Detect Root ), ( Ligand-Torsion Tree-Choose Torsion ), dan hasil ligan disimpan berformat .pdbqt ( Ligand-Output-Save as PDBQT).
Mengatur Grid Box
Tahap  kedua  melakukan  pengaturan grid  box untuk  reseptor  melalui  ( Grid- Macromolecule-Choose-Receptor-Select  Molecule )  hasil  dari  reseptor  ini  disimpan berformat  .pdbqt,  menentukan  jenis  peta  yang  dibuat  dengan  ( Grid-Set  Map  Types- Choose  Ligand-Select  Ligand ) , dan  mengatur  ukuran  kotak  pencarian  ligan  sehingga tertambat komplek antara reseptor dan ligan dengan memasukan titik pencarian pada posisi kotak (x, y, dan z) yang melingkupi daerah dari situs pengikatan pada ligannya dengan  cara  memilih  ( Grid-Grid  Box-Center-Center  on  Ligand –File–Close  Saving Current ). Lalu hasilnya disimpan melalui cara ( Grid-Output-Save GPF). Maka diperoleh berformat (grid.gpf).
Mengatur Parameter Docking
Tahap  ketiga  melakukan  pengaturan  parameter docking dengan  cara  memilih makromolekul  berupa  reseptor  berformat  pdbqt  dengan  membuka  ( Docking- Macromolecule-Set  Rigid  Filename-Choose  Receptor ),  memilih  ligan  berformat  pdbqt ( Docking-Ligand-Choose-Open  Ligand-Accept ),  dan  mengatur  parameter docking sesuai energi yang digunakan ( Docking-Search Parameter-Genetic Algorithm-Number of  GA  Runs-Accept ) . Hasilnya  ini  disimpan  dengan  cara  ( Docking-Output-Lamarckian GA 4.2-Save DPF), dan diperoleh berformat (dock.dpf)

## Running Docking
Pada  tahap  akhir runningdocking dapat  dilakukan  apabila  semua  proses sebelumnya telah selesai dengan baik, dengan cara menyalin program AutoDock4 dan AutoGrid4  yang  berada  pada  AutoDockTools  (versi  1.5.6)  kedalam  folder  kerja tersebut.  Melalui  perangkat  lunak  berupa  program  AutoDockTools  (versi  1.5.6)  maka penambatan  molekul  dilakukan  dengan  cara  menjalankan  program  AutoGrid  melalui Command  Prompt dengan  perintah  (“Autogrid4  –p  grid.gpf  –l  grid.glg)  tekan  enter, kemudian  diketik  (“Autodock4  –p  dock.dpf  –l  dock.dlg”)  tekan  enter.Setelah  selesai , melihat parameter yang dihasilkan (ΔG dan Cluster ) melalui perangkat lunak notepad atau wordpad . Hasil dari kalkulasi penambatan molekul yang didapatkan dibandingkan dengan hasil penambatan molekul yang lainnya.

## Analisis dan Visualisasi Penambatan Molekul
Analisis  dan  visualisasi  penambatan  molekul  ini  berupa  nilai  ΔG  (energi  ikatan bebas) yang paling terendah yaitu bentuk terbaik dan interaksi terhadap ER- α dan ER- β  yang  dapat  dibandingkan  antara  beberapa  ligan  uji  dengan  ligan  alami  dan  ligan pembanding  yang  diperoleh  dari  hasil  kalkulasi  penambatan  dilihat  di output dalam format notepad .  Interaksi  ikatan  ligan  pada  reseptor  dan  residu  asam  amino  yang terlibat pada ligan uji kemudian divisualisasi dengan perangkat lunak Discovery Studio Visualizer  untuk  melihat  ikatan  antar  ligan  pada  situs  target  ( Active  Binding  Site) terhadap reseptor baik ER- α dan ER-β secara molecular docking . 20,26
Pengujian Farmakokinetika dan Toksisitas
Pengujian  farmakokinetika  dan  toksisitas  dapat  dilakukan  secara online , menggunakan suatu program khusus melalui situs https://preadmet.bmdrc.kr/. Struktur ligan  digambar  secara  manual  dan  diunduh  untuk  dianalisis  hasilnya  oleh  perangkat tersebut. Data  yang diperoleh berupa sebuah data hasil analisis yang dapat disimpan berformat  pdb  dan  xls.  Tujuan  pengujian  ini  yaitu  sebagai  prediksi  parameter  awal
Vol. 10; No. 1 ; Januari 2019 Halaman 45-52
farmakokinetika diantaranya absorbsi, distribusi, dan pengujian toksisitas meliputi sifat karsinogenik dan mutagenik suatu ligan secara in silico . 27

## Hasil
Hasil  penambatan  pada  ligan  alami  dari  ER- α memiliki nilai  ikatan energi bebas  - 11,69 kKal/mol, ligan alami dari ER- β -10,25 kKal/mol, ligan pembanding klomifen pada ER- α  -10,81  kkal/mol  sedangkan  ER-β  -8,87  kKal/mol,  serta  ligan  pembanding tamoksifen pada ER- α -10,80 kKal/mol untuk ER-β -8,54 kKal/mol. Hasil penambatan dari 41 ligan uji turunan xanton terhadap ER- α tidak ada salah satu ligan uji yang nilai ikatan energinya paling rendah, dan dapat diprediksikan ligan uji xanton terhadap ER- α tidak  memberikan  afinitas  yang  mirip  baik  dengan  ligan  pembanding  maupun  ligan alaminya.Hasil penambatan ligan uji turunan xanton pada ER- β bahwa ada 2 ligan uji yang mempunyai nilai ikatan energi terendah (ΔG) terdapat pada Demetilcalabaxanton sebesar -10,36 kKal/mol dan Trapezifolixanton -10,37 kKal/mol, dapat diprediksi kedua ligan uji tersebut terhadap ER- β mempunyai interaksi yang kuat dan afinitas yang lebih baik dari ligan pembanding dan ligan alaminya.

## Pembahasan
Pada  ligan  uji  terhadap  ER- β  analisis  ikatan  hidrogen  yang  terjadi  memiliki  ikatan residu  asam  amino  yang  mirip  dengan  ligan  alaminya  yaitu  genistein  dan  hampir seluruh  ligan  mempunyai  ikatan  residu  asam  amino  yang  sama.  Sehingga  ligan  uji xanton dengan ER- β memiliki aktifitas biologis yang sama dengan ligan alaminya dan genistein  sebagai  inhibitor  antiestrogen.  Selain  interaksi  hidrofilik,  terdapat  juga interaksi hidrofobik yang menunjukan prediksi ligan tersebut menempati sisi aktif ikatan terhadap reseptor seperti halnya ligan alami yang tertambat pada ER- α dan ligan alami yang  tertambat  pada  ER- β.  Hasil  interaksi  ikatan  hidrogen  pada  ER-α  dapat  dilihat pada lampiran 15 tabel V.4 dan hasil interaksi ikatan hidrogen pada ER- β dapat dilihat pada lampiran 16 tabel V.5.
Analisis  ikatan  hidrogen  dan  residu  asam  amino  yang  terbentuk  antara  ligan  4- Hidroksitamoksifen  dengan  ER- α  ada  3  ikatan  hidrogen  yang  terjadi  dan  ikatan tersebut  melibatkan  asam  amino  Arg394,  Glu353,  dan  Leu387.  Selain  itu  terdapat ikatan Van der Walls, yaitu interaksi hidrofobik yang melibatkan asam amino Leu349, Glu419, Gly420, His524, Met343, Gly521, Phe404, Leu384, Thr347, Trp383, Asp351, dan  Leu354.  Hasil  Visualisasi  Interaksi  validasi  dapat  dilihat  pada  lampiran  11 Gambar  V.2.Pada  ER- β  ada  4  buah  ikatan  hidrogen  yang  terjadi  antara  genistein dengan  ER- β, ikatan tersebut melibatkan asam amino His475, Leu339, Arg346, dan Glu305. Selain  itu, terdapat interaksi hidrofobik melibatkan Leu301, Thr299, Met295, Met479, Ile373, Ile376, Leu380, dan Met340.

## Kesimpulan
Hasil penambatan molekul pada ligan uji turunan xanton yang berasal dari kulit buah manggis  ( Garcinia  mangostana L.)  terhadap  ER- α  dan  ER-β  telah  didapatkan  suatu lead  compound dari  ER- β  yaitu  Demetilcalabaxanton  dan  Trapezifolixanton.  Nilai  ΔG (ikatan  energi  bebas)  dari  ligan  demetilcalabaxanton  sebesar  -10,36  kKal/mol  dan trapezifolixanton  -10,37  kKal/mol  dengan  memiliki  konformasi  dan  afinitas  yang  lebih baik  pada  ER- β  dibandingkan  ligan  alami  dan  ligan  pembanding.  Kedua lead compound membentuk  ikatan  hidrogen  dengan  asam  amino  fungsional  His475,
Vol. 10; No. 1 ; Januari 2019 Halaman 45-52
Glu305,  sehingga  diprediksikan  memberikan  aktivitas  sebagai  antikanker  payudara, dan memberikan profil farmakokinetika awal serta toksisitas yang cukup baik dari lead compound .

## Daftar Pustaka
1. Infodatin. Stop Kanker. In Jakarta: Kemenentrian Kesehatan RI; 2015:1 –6p.
2. World Health Organization. Cancer [Internet]. 2018 [cited 2018 Feb 14]. Available from: http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cancer
3. Siegel RL, Miller KD. Cancer Statistics, 2018. 2018;68(1):7 –17p.
4. Ganiswarna  SG.  Farmakologi  dan  Terapi.  In:  4th  ed.  Jakarta:  Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 1995:439 –686p.
5. Ikawati  Z.  Pengantar  Farmakologi  Molekuler.  In  Yogyakarta:  Gadjah  Mada University Press; 2006:122 –125p.
6. J-Ar  Gustafsson.  Estrogen  Receptor  Beta  a  New  Dimension  in  Estrogen Mechanism of Action. J Endocrinol. 1999;(163):379 –383p.
7. Hanani E. Analisis Fitokimia. In Jakarta: Buku Kedokteran EGC; 2014:65 –66p.
8. Miladiyah  I,  Tahir  I,  Jumina.  Hubungan  Kuantitatif  Struktur  dan  Aktivitas Sitotoksik  Senyawa  Turunan  Xanton  pada  Sel  Kanker  Hep-HepG2.  Molekul. 2016;11(1):143 –157p.
9. Yatman  E.  Kulit  Buah  Manggis  Mengandung  Xanton  yang  Berkhasiat  Tinggi. Wawasan. 2012;(324):2 –9p.
10.   Sukandar EY, Andrajati R, Sigit JI. Iso Farmakoterapi. In Jakarta: Ikatan Apoteker Indonesia; 2013:262 –265p.
11.   Penyakit  Kanker  [Internet].  2018  [cited  2018  May  2].  Available  from: http://penyakitkanker.org
12.   Pusat  Data  dan  Informasi.  Situasi  Penyakit  Kanker.  In  Jakarta:  Kementrian Kesehatan RI; 2015:17 –18p.
13.   Tanto  C.  Kapita  Selekta  Kedokteran.  In:  4th  ed.  Jakarta:  Media  Aesculapius; 2014:230 –232p.
14.   Levita J, Mustarichie R. Pemodelan Molekul dalam Kimia Medisinal. In: Pertama. Yogyakarta: Graha Ilmu; 2012:44 –62p.
15.   Murdoch  FE,  Gorski  J.  The  Role  of  Ligand  in  Estrogen  Receptor  Regulation  of Gene Expression. Mol Cell Endocrinol. 1991;78:C103p.
16.   Richard,  Clark  MA.  Farmakologi  Ulasan  Bergambar.  In:  4th  ed.  Jakarta:  Buku Kedokteran EGC; 2013:355p.
Vol. 10; No. 1 ; Januari 2019 Halaman 45-52
17. Achmad  SA,  Hakim  EH.  Ilmu  Kimia  dan  Kegunaan :  Tumbuh-tumbuhan  Obat Indonesia. In: 2nd ed. Bandung: Institut Teknologi Bandung; 2013:147 –154p.
18.   Putri IP. Effectivity of Xanthone of Mangosteen (Garcinia mangostana L.) Rind as Anticancer. J Major. 2015;4(1):33 –38p.
19. Mukesh B, Rakesh K. Molecular Docking : A Review. Int J Res Ayurveda Pharm [Internet]. 2011;2(6):1746 –1751p. Available from: www.ijrap.net
20.   Yanuar  A.  Penambatan  Molekular.  In:  1st  ed.  Depok:  Fakultas  Farmasi Universitas Indonesia; 2012:5 –123p.
21. Rose  PW,  Bi  C,  Bluhm  WF.  The  RCSB  Protein  Data  Bank :  new  resources  for research and education. Nucleid Acids Res [Internet]. 2013;41(Database):D475- 482p. Available from: http://www.rcsb.org/pdb/
22.   Kaushik  M.  A  review  of  Innovative  Chemical  Drawing  and  Spectra  Prediction Computer  Software.  Mediterr  J  Chem  [Internet].  2014;3(1):759 –766p.  Available from: www.medjchem.com
23. Wang Y, Xiao J, Suzek TO. PubChem’s BioAssay Database. Nucleic Acids Res. 2012;40(Database):D400 –412p.
24.   Accelrys  Enterprise  Platform.  Introduction  to  the  Discovery  Studio  Visualizer.  In San Diego, California : Accelrys Software Inc; 2005:1–31p.
25.   Yusransyah, Pratiwi D. Study In Silico Compound Of Interest Vinca Alkaloids Of (Catharanthus  Roseus  (L)  G.  Don)  Estrogen  Receptor  Beta  As  Anticancer Breast. Farmagazine. 2016;3(2):16 –20p.
26.   Pratama  MRF.  Studi  Docking  Molekular  Senyawa  Turunan  Kuinolon  Terhadap Reseptor Estrogen Alfa. J Surya Med. 2016;2(1):1 –6p.
27.   Nursamsiar,  Toding  AT,  Awaluddin  A.  In  Silico  Study  Chalcone  and  Pyrimidine Analog Derivatives as Antiinflamatory : Prediction of Absorption, Distribution, and Toxicity. Pharmacy. 2016;13(1):92 –100p.
28. Danish  S.  A  Simple  Click  by  Click  Protocol  to  Perform  Docking :  Autodock  4.2 Made Easy For Non-Bioinformaticians. 2013:831 –857p.
29.   Muchtaridi.  Panduan  Kuliah  Kimia  Medisinal.  In  Bandung:  Farmasi  Universitas Padjajaran;107 –15p.
30.   Muchtaridi,  Yusuf  M.  Teori  Dan  Praktek  Penambatan  Molekul  (Molecular Docking). In Bandung: Unpad Press; 2018:15 –21p.