Optimasi HPMC K15M, Karbopol 940, dan Propilen Glikol pada Formula Nanoemulgel Naringenin Metode D-Optimal Mixture Design
Optimization of HPMC K15M, Carbopol 940, and Propylen Glikol in The Naringenin Nanoemulgel Formula D-Optimal Mixture Design Method
Rakhmi Hidayati*, Opstaria Saptarini, Ilham Kuncahyo* Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi, Jln. Letjen Sutoyo, Mojosongo Surakarta 57127 email: rahmiapt@gmail.com, ilhamninda@gmail.com
(tanggal diterima: 01-12-2021 , tanggal disetujui: 08-11-2022)

## INTISARI
Naringenin memiliki aktivitas sebagai antioksidan yang memiliki bioavaiabilitas yang rendah di dalam air. Nanoemulgel merupakan pengembangan dari sediaan nanoemulsi. Viskositas dan daya sebar  yang  rendah  pada  nanoemulsi  mengakibatkan  kurang  nyaman  dalam  pemakaian  secara topikal,  sehingga  naringenin  yang  didispersikan  dalam  formula self-nanoemulsifying drug delivery system untuk  selanjutnya  diformulasikan  dalam  basis  gel  agar  terbentuk  formula  nanoemulgel. Nanoemulgel  yang  terbentuk  di  optimasi  menggunakan  metode D-Optimal  Mixture  Design untuk mendapatkan  formula optimum.  Penelitian  ini  bertujuan    untuk  mengetahui  pengaruh  kombinasi HPMC K15M,  karbopol  940  dan  propilen  glikol  yang  dapat  menghasilkan  formula  optimum  pada sediaan nanoemulgel naringenin.
Naringenin didispersikan dalam formula self-nanoemulsifying drug delivery system yang terdiri triacetin, transcutol-P, dan tween 80 yang selanjutnya didispersikan dalam hidrogel HPMC K15M, karbopol 940, dan propilen glikol dan didapatkan 16 formula kemudian dilakukan optimasi sesuai sifat fisik antara lain daya sebar, daya lekat, viskositas dan uji penetrasi in-vitro. Metode optimasi D- Optimal Mixture Design menggunakan program design-expert 12.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  HPMC  K15M,  karbopol  940,  dan  propilen  glikol mempengaruhi mutu fisik dalam sediaan nanoemulgel naringenin. Kombinasi optimum antara HPMC K15M, karbopol 940, dan propilen glikol sebagai gelling agent pada pembuatan formula nanoemulgel naringenin dengan metode D-Optimal Mixture Design yaitu HPMC K15M 2%; karbopol 940 0,50%; dan  propilen  glikol  2,50%  menghasilkan  formula  optimum  paling  baik  dengan  angka  viskositas sebesar 3996 cp, daya sebar sebesar 5,80 cm, daya lekat sebesar 63,39 detik dan persen kumulatif terpenetrasi sebesar 26,54%.
Kata kunci : HPMC K15M; Karbopol 940; Naringenin; Propilen glikol

## ABSTRACT
Naringenin  has  activity  as  an  antioxidant  which  has  low  bioavailability  in  water. Nanoemulgel is a development of nanoemulsion preparations. The low viscosity and dispersion of the nanoemulsion make it less comfortable for topical application, so that the naringenin dispersed in the self-nanoemulsifying drug delivery system formula is then formulated on a gel basis to form a nanoemulgel formula. The nanoemulgel formed was optimized using the D-Optimal Mixture Design method to obtain the optimum formula. This study aims to determine the effect of the combination of HPMC K15M, carbopol 940 and propylene glycol that can produce the optimum formula for the naringenin nanoemulgel preparation.
Naringenin was dispersed in a self-nanoemulsifying drug delivery system formula consisting of triacetin, transcutol-P, and tween 80 which was then dispersed in HPMC K15M hydrogel, carbopol 940,  and  propylene  glycol  and  obtained  16  formulas  and  then  optimized  according  to  physical properties,  including  dispersibility,  power  stickiness,  viscosity  and  penetration  in-vitro.  The  D- Optimal Mixture Design optimization method uses Software Design Expert Version 12.
Gambar 1. Struktur Naringenin (PubChem 2018)
The  results  showed  that  HPMC  K15M,  carbopol  940,  and  propylene  glycol  affected  the physical  quality  of  the  naringenin  nanoemulgel  preparation. The  optimum  combination  of  HPMC K15M,  carbopol  940,  and  propylene  glycol  as  gelling  agent  in  the  manufacture  of  the  naringenin nanoemulgel  formula  using  the  D-Optimal  Mixture  Design  method,  namely  HPMC  K15M  2%; carbopol  940  0.50%;  and  2.50%  propylene  glycol  resulted  in  the  best  optimum  formula  with  a viscosity of 3996 cp, dispersion of 5.80 cm, and adhesion of 63.39 seconds and the cumulative percent of naringenin penetration test of 26,54%.
Keyword : HPMC K15M; Carbopol 940; Naringenin; Propylene glycol

## 1. PENDAHULUAN
Naringenin  (5,7- dihidroksi -2-(4- hydroxyphenyl ) chroman -4- one )  adalah flavanon dari buah jeruk yang memiliki aktivitas sebagai antiinflamasi, antitumor, immunomodulator, dan antioksidan  [1]. Naringenin tergolong dalam obat-obatan Biopharmaceutical Classification System (BCS) II karena karakteristik kelarutannya yang rendah dan permeabilitas yang tinggi dengan bobot molekul 272,3 g/mol dan nilai koefisien partisi oktanol/air (Log P) 2,6 yang artinya naringenin memiliki sifat lipofilik [2]. Kelarutan dan bioavailabilitas oral yang rendah dengan nilai masing- masing 475 mg/L dan 15% [3] menyebabkan naringenin sulit diserap secara oral, sehingga  pemilihan  sediaan  dengan  rute  topikal  dinilai  lebih  tepat  untuk penghantaran zat aktif naringenin.
Penelitian  yang  pernah  dilakukan  yaitu  skrining  dan  optimasi  SNEDDS naringenin  untuk  meningkatkan  ketersediaan  hayati  naringenin.  Pada  penelitian tersebut  didapatkan komposisi formula optimum SNEDDS naringenin  terdiri dari minyak (triacetin) 30% , surfaktan (Tween 80) 47%, dan Ko-surfaktan (transcutol- HP) 23%. Hasil penelitian menunjukkan karakterisasi SNEDDS naringenin optimal dengan waktu emulsifikasi 58,87 detik, ukuran partikel 383,23 nm, zeta potensial 23,33 mV dan % transmintan 96,12% [4].
Pengembangan  yang  dapat  dilakukan  pada  sediaan  semi  solid  adalah menggabungkan nanoemulsi dengan basis gel untuk mengatasi ketidaknyamanan penggunaan nanoemulsi (SNEDDS) secara topikal karena daya sebar dan viskositas yang rendah menyebabkan penghantaran obat ke dalam kulit yang kurang optimal [5].
Dispersi  nanoemulsi  ke  dalam  basis  gel  diharapkan  mampu  memperbaiki formula  sediaan  topikal  karena  lebih  stabil  dan  pembawa  yang  baik  untuk  obat
hidrofobik [6]. Gel yang baik adalah gel yang mampu memenuhi sifat  – sifat fisik seperti  efektif, acceptable ,  dan  aman  digunakan.  Ketepatan  dalam memformulasikan gelling  agent dan  humektan  dapat  membantu  meningkatkan kestabilan gel [7].
Formula  nanoemulgel  yang  baik  ditentukan  dari  berbagai  parameter diantaranya  viskositas,  daya  sebar,  daya  lekat,  dan  difusi  franz.  Metode  optimasi formula berdasarkan jumlah komposisi bahan, sehingga didapatkan formula terbaik yang memiliki sifat fisik sesuai persyaratan salah satunya adalah metode D-Optimal Mixture Design (DMD). Metode ini mempunyai keuntungan praktis dan cepat karena tidak  merupakan  penentuan  formula  dengan  coba-coba  ( trial  and  error ). Pengembangan  formulasi  sediaan  SNEDDS  naringenin  ke  dalam  sediaan nanoemulgel  dengan  kombinasi gelling  agent HPMC  K15M,  karbopol  950,  dan humektan  propilen  glikol  untuk  selanjutnya  dilakukan  optimasi  belum  pernah dipublikasikan secara ilmiah.
Dari  uraian  di  atas,  peneliti  melalukan  penelitian  tentang  efektifitas formulasi  nanoemulgel  naringenin.  Formula  optimum  pada  penelitian  ini menggunakan software design expert 12 metode D-Optimal mixture Design dengan tiga jenis bahan yang akan dioptimasi yaitu HPMC K15M, karbopol 940, dan propilen gikol.

## 2. METODE PENELITIAN

## 2. 1. ALAT DAN BAHAN
Alat  yang  digunakan  pada  penelitian  adalah  Timbangan  analitik  (Ohaus PA213  ketelitian  1  mg  dan  Ohaus  AV264  ketelitian  0,1  mg), magnetic  stirrer (Thermo  Scientific,  China), sonikator (jinyuanbao  ultrasonic  cleaner), centrifuge (onemed  model  0508-1), Particle  Size  Analyzer (PSA)  Horiba  Scientific-100  SZ, hotplate stirer, spektrofotometer UV-Vis (Biobase), membran selofan, viskometer NDJ-8S, homogenizer , mikropipet, alat uji daya lekat dan alat gelas (pyrex). Bahan yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  naringenin  (Lianyuan  KANG  Biotech Hunan  China),  triacetin  teknis  (PT.  Bratachem,  Indonesia)  ,  tween  80  teknis  (PT. Bratachem, Indonesia), transcutol P teknis (PT. Bratachem, Indonesia), HPMC K15M (Hercules Tianpu, China) , karbopol 940 (PT. Bratachem, Indonesia), propilen glikol (PT.  Bratachem,  Indonesia),  metil  paraben  (PT.  Bratachem,  Indonesia),  propil paraben  (PT.  Bratachem,  Indonesia),  TEA  (PT.  Bratachem,  Indonesia),  kalium dihidrogenfosfat  (KH 2 PO 4 )  p.a,  natrium  hidroksida  (NaOH)  (Merck,  Jerman), metanol p.a (Merck, Jerman) dan aquadestilata (PT. Bratachem, Indonesia).

## 2. 2. CARA KERJA Formulasi nanoemulgel naringenin
Komponen  SNEDDS  naringenin  yang  terdiri  dari  30%  triacetin,  tween  80 47%, dan transcutol P 23% dibuat sebanyak 10 mL. Minyak (triacetin), surfaktan (tween 80) dan ko-surfaktan (transcutol P) dicampur sesuai dengan formula pada tabel 1 kemudian di homogenkan dengan menggunakan sonikator selama 5 menit. Setelah  SNEDDS  terbentuk,  di  mixing  menggunakan magnetic  stirrer dengan
putaran 300 rpm dan ditambahkan naringenin sedikit demi sedikit sampai kondisi jenuh. Campuran di sentrifugasi pada 5000 rpm selama 45 menit pada suhu ruang. [4].
Rancangan  formula  optimum    nanoemulgel  naringenin  ditentukan  dengan metode d-optimal mixture design dari software Design Expert . Data yang diperlukan untuk menetukan formula optimum yaitu data beberapa faktor seperti gelling agent dan  humektan.  Nanoemulgel  dibuat  dengan  mengembangkan  HPMC  K15M  dan karbopol  940  dalam  air  hangat  hingga  terdispersi  sempurna.  TEA  ditambahkan sebagian  dan  diaduk  hingga  terbentuk  massa  hidrogel  yang  transparan.  Metil paraben  dan  propil  paraben  yang  sudah  dilarutkan  dalam  propilen  glikol ditambahkan  kemudian  diaduk  sampai  homogen.  TEA  dan  aquadest  kemudian diaduk  dengan  kecepatan  konstan  sampai  homogen.  SNEDDS  naringenin diinkorporasikan ke dalam basis hidrogel dengan menuangkan secara perlahan ke dalam  hidrogel  sambil  diaduk  dengan  homogenizer  kecepatan  rendah  sampai homogen. Formula nanoemulgel naringenin dapat dilihat dalam Tabel 1.

## Tabel 1. Formula Nanoemulgel naringenin
Formula Bahan (%b/b) SNEDDS naringenin HPMC K15M Karbopol 940 Propilen glikol Metil paraben Propil paraben TEA  Aquadest 1 2 0,77 2 2,26 0,02 0,01 0,5 ad 100 2 2 0,75 1,47 2,78 0,02 0,01 0,5 ad 100 3 2 0,95 0,5 3,55 0,02 0,01 0,5 ad 100 4 2 0,5 1,11 3,39 0,02 0,01 0,5 ad 100 5 2 1,37 1,3 2,33 0,02 0,01 0,5 ad 100 6 2 1,37 1,3 2,33 0,02 0,01 0,5 ad 100 7 2 2 0,65 2,35 0,02 0,01 0,5 ad 100 8 2 0,5 0,5 4 0,02 0,01 0,5 ad 100 9 2 0,77 2 2,23 0,02 0,01 0,5 ad 100 10 2 1,52 0,5 2,98 0,02 0,01 0,5 ad 100 11 2 0,5 1,11 3,39 0,02 0,01 0,5 ad 100 12 2 1,37 1,3 2,33 0,02 0,01 0,5 ad 100 13 2 2 1,99 1,02 0,02 0,01 0,5 ad 100 14 2 1,37 1,3 2,33 0,02 0,01 0,5 ad 100 15 2 1,38 2 1,62 0,02 0,01 0,5 ad 100 16 2 2 1,3 1,7 0,02 0,01 0,5 ad 100

## Karakterisasi nanoemulgel naringenin
Uji  Viskositas. Penentuan  viskositas  dilakukan  dengan  menggunakan  alat viskometer NDJ-8S. Sediaan sebanyak 100 gram dimasukkan ke dalam beaker glas kemudian diatur spindle 3 dan kecepatan 30 rpm (8).
Uji Daya Sebar. Sediaan nanoemulgel naringenin sebanyak 0,5 gram ditimbang dan diletakkan  diatas  kaca  berdiameter  15  cm,  kaca  lain  diletakkan  di  atasnya  dan dibiarkan  selama  1  menit.  Diameter  sebaran  sediaan  dihitung  dari  diameternya. Setelah  itu,  setelah  diberi  beban  100  g  dan  didiamkan  selama  1  menit,  dihitung diameter konstannya (9).
Uji Daya Lekat. Sediaan nanoemulgel naringenin sebanyak 0,25 g ditimbang dan dioleskan  pada  objek  gelas  dan  ditutup  dengan  objek  gelas  lainnya.  Objek  gelas tersebut kemudian dilekatkan pada alat uji dan dikenai beban 1 kg selama 5 menit. Kemudian dilepaskan dengan beban 80 gram. Perhatikan waktu yang dibutuhkan kedua benda kaca untuk dilepaskan (9) .
Uji  Penetrasi  In-Vitro. Uji  penetrasi  in-vitro  nanoemulgel  naringenin menggunakan sel difusi franz dengan membran selofan. Kompartemen reseptor diisi dengan larutan dapar fosfat pH 7,4 ± 0,05 sekitar 30 ml yang dijaga suhunya sekitar 37±0,5 ° C serta diaduk menggunakan magnetic stirrer pada kecepatan minimal 100 rpm. Sampel  ditimbang sebanyak ± 2  gram diaplikasikan pada membran selofan. Ambil  sebanyak  3  ml  sampel  pada  menit  ke-  5,  10,  15,  30,  45,  60,  dan  90  dari kompartemen  reseptor  dengan  menggunakan  syinge.  Sampel  dianalisa absorbansinya  menggunakan  spektrofotometer  UV  pada  panjang  gelombang maksimum (10) .

## Optimasi formula optimum nanoemulgel naringenin
Karakteristik  fisik  yang  terdiri  dari  viskositas,  daya  sebar,  daya  lekat,  dan persen kumulatif zat aktif naringenin terpenetrasi dianalisis menggunakan software Design  expert 12  metode D-Optimal  Mixture  Design .  Hasil  analisis  didapatkan contour  plot sebagai  area  optimum gelling  agent HPMC  K15M  dan  karbopol  940 serta humektan propilen glikol.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN

## Penentuan Formula Nanoemulgel Naringenin
Penentuan  formula  nanoemulgel  naringenin  dilakukan  dengan  optimasi konsentrasi gelling agent dan humektan serta untuk mengetahui kualitas SNEDDS naringenin  saat  diaplikasikan  dalam  hidrogel  pada  perbandingan  masing-masing formula  menggunakan  metode D-Optimal  Mixture  Design pada  program Design Expert 12, yang terdiri dari tiga komponen yaitu HPMC K15M, karbopol 940, dan propilen  glikol  sehingga  diperoleh  16  formula.  Komposisi  formula  nanoemulgel naringenin  terdiri  dari  SNEDDS  naringenin  sebagai  zat  aktif,  HPMC  K15M  dan karbopol 940 sebagai gelling agent , propilen glikol sebagai humektan, metil paraben dan propil paraben sebagai pengawet, TEA sebagai alkalizing agent , dan aquadest sebagai pelarut.
Tabel 2. Variabel bebas dan variabel terikat pada DMD untuk menentukan formula optimum
Variabel percobaan Batasan Variabel bebas Komposisi Rendah Komposisi Tinggi Target HPMC 15KM 0,5% 2% In range Karbopol 940 0,5% 2% In range Propilenglikol 1% 4% In range Variabel terikat Batas bawah Batas atas Target Viskositas 2000 cp 4000 cp In range Daya sebar 5 cm 7 cm In range Daya lekat 4 detik 300 detik In range Persen kumulatif terpenetrasi 10,27 26,44 Maximixe
Formula optimum ditentukan dengan menggunakan software Design expert 12 metode D- optimal Mixture Design . Hasil analisis dari metode tersebut menghasilkan 16  formula  dengan  nomor  urut  ( run )  pembuatan.  Tiga  faktor  komponen  yang merupakan variabel bebas yaitu HPMC K15M, karbopol 940, dan  propilen glikol. Formula optimum ditentukan dari nilai variabel bebas dan terikat pada metode D- optimal mixture design yang tersaji pada Tabel 2.

## Karakterisasi Sediaan Nanoemulgel Naringenin
Persyaratan karakteristik fisik sediaan nanoemulgel dikatakan memenuhi syarat  jika  secara  visual  terlihat  jernih,  homogen  dan  tidak  adanya  fase  yang terpisah. Syarat lain yaitu daya sebar 5 – 7 cm, daya lekat antara 4-300 detik, dan viskositas 2000-4000 cp. Karakterisasi nanoemulgel naringenin dilakukan dengan menggunakan alat uji daya sebar, daya lekat, viskometer NDJ-8S untuk uji viskositas dan alat difusi franz serta spektrofotometer UV-Vis pada uji penetrasi difusi franz . Hasil karakterisasi nanoemulgel naringenin dapat dilihat pada Tabel 3.
Tabel 3. Hasil Karakterisasi Nanoemulgel Naringenin Formula Nanoemulgel Naringenin Karakterisasi Nanoemulgel Viskositas Daya Sebar Daya lekat Difusi Franz 1 3125±0,210  5,7±0,058 7,72±0,006 10,98±0,741 2 3973±0,110  4,8±0,029  89,83±0,010 17,89±0,29 3 4480±0,003 5,3±0,058 61,2±0,015 11,65±±0,32 4 2570±0,577  5,9±0,058  14,94±0,006 11,56±0,67 5 6127±0,577 5,5±0,029  14,34±0,010 10,99±0,04 6 4786±0,155  5,1±0,050  38,29±0,052 12,64±0,02 7 3278±0,214  5,8±0,003  11,02±0,010 26,44±0,06 8 1956±0,320 8,1±0,056 3,78±0,010 10,28±0,09 9 2590±0,517  7,2±0,058  13,65±0,006 15,23±0,13 10 5049±0,577  5,3±0,100  80,76±0,012 15,13±0,16 11 2978±0,577  6,8±0,053  38,77±0,006 13,21±0,02 12 5232±0,032  5,5±0,085  18,78±0,006 10,61±0,01 13 6746±0,032  2,5±0,058  305,31±0,017  10,98±0,05 14 5034±0,053  5,5±0,115  91,07±0,006 19,17±0,02 15 5437±0,577  5,2±0,050 6,25±0,006 11,09±0,02 16 6231±0,234  3,3±0,058  116,51±0,006  23,95±0,01
Uji    viskositas  bertujuan  untuk  mengetahui  kekentalan  nanoemulgel. Pengaruh  humektan  dalam  viskositas  mempengaruhi  terjadinya  viskoelastisitas dan sweeliing pada  nanoemulgel.  Stabilitas  fisik  nanoemulgel  ditentukan  dengan tepatnya formulasi antara gelling agent dengan humektan seperti propilen glikol. Propilen  glikol  memiliki  potensi  menurunkan  kekuatan  struktur  jaringan  akibat adanya ikatan hidrogen yang berdampak pada penurunan propilen glikol sehingga mempengaruhi viskositas nanoemulgel dengan cara mencegah penguapan air dari sediaan (11).
Uji daya sebar dilakukan untuk menjamin bahwa sediaan semi solid mampu menyebar  dengan  mudah  tanpa  tekanan  yang  berarti  mudah  dioleskan  tanpa menimbulkan  rasa  sakit  saat  dioleskan.  Konsentrasi  karbopol  940  dan  propilen glikol  berpengaruh terhadap daya sebar nanoemulgel. Semakin tinggi konsentrasi
karbopol  940  dan  propilen  glikol  dalam  formula  dan  berkurangnya  konsentrasi HPMC K15M akan menurunkan daya sebar gel. Semakin tinggi HPMC K15M  maka semakin  banyak  struktur  jaringan  gel  yang  terbentuk  dan  berdampak  pada penurunan  kemampuan  gel  untuk  menyebar.  Peningkatan  konsentrasi  karbopol 940  dan  propilenglikol  dapat  meningkatkan  daya  sebar  sehingga  memudahkan sediaan untuk diaplikasikan (12).
Daya lekat gel dilakukan untuk mengetahui ikatan antara gel dengan kulit. Proporsi HPMC K15M lebih banyak dan semakin sedikit proporsi karbopol 940 dan propilen glikol yang ditambahkan dalam formula akan meningkatkan daya lekat gel Daya lekat gel yang semakin tinggi diasumsikan penyerapan obat pada kulit juga semakin tinggi karena kuatnya ikatan antara gel dengan kulit. Jumlah dan kekuatan matriks gel  merupakan faktor yang berpengaruh pada  daya lekat  . Semakin  kuat matriks gel maka semakin kuat pula ikatan antar rantai polimer akibat mekanisme pemutusan ikatan hidrogen yang terjadi antara polimer (karbopol) dengan air (13).
Gambar 2. Diagram Overlay plot formula optimum
Uji penetrasi bertujuan untuk mengetahui jumlah naringenin yang terlepas melalui  membran  selofan  tiap  satuan  luas  dan  tiap  satuan  waktu.  Dari  hasil penelitian menunjukkan semakin banyak proporsi HPMC K15M, karbopol 940 dan propilen glikol yang ditambahkan dalam formula akan meningkatkan penetrasi zat aktif naringenin dari sediaan nanoemulgel. Kombinasi HPMC K15M, karbopol 940 dan  propilen  glikol  mempengaruhi  pelepasan  obat  (14).  Penambahan  propilen glikol  pada gelling  agent berfungsi  sebagai enchancer sehingga  meningkatkan penetrasi obat ke dalam kulit (15).
Penentuan Formula Optimum Nanoemulgel Naringenin Prediksi  formula  optimum  dari  sediaan  nanoemulgel  naringenin menggunakan software Design Expert 12 pada penelitian ini digunakan pendekatan numerik  untuk  menentukan  formulasi  optimum.  Data  yang  dimasukkan  sebagai respon adalah sifat fisik dan penetrasi zat aktif naringenin yaitu viskositas sebesar, daya  sebar,  daya  lekat  dan  persen  kumulatif  terpenetrasi  zat  aktif  (difusi franz ). Berdasarkan  keempat  respon  tersebut  dibuatlah  diagram contour  plot untuk
menentukan  daerah  optimum. Contour  plot desirability  formula  optimum  dapat dilihat pada Gambar 2.
Super  imposed yang  dihasilkan  menunjukkan  area  kuning  memberikan respon terbaik sesuai dengan kriteria yang dipilih. Area tersebut memberikan satu prediksi  formula  nanoemulgel  naringenin  dengan  nilai desirability 1,0  yang mengandung HPMC K15M 2%, Carbopol 940 0,5% dan propilen glikol 2,5% dengan nilai prediksi viskositas 3460 cp; Daya sebar 5,10 cm; daya lekat 61,24 detik; dan persentase kumulatif terpenetrasi 27,06%.
Tabel 4. Komposisi Formula Optimum S uperimposed Bahan Konsentrasi SNEEDS naringenin 2% HPMC K15M 2% Karbopol 940 0,5% Propilenglikol 2,5% Metil paraben 0,02% Propil paraben 0,01% TEA 0,5% Aquadest Ad 100
Super imposed merupakan penjabaran dari nilai desirability . Super imposed m enampilkan  nilai  masing-masing  variabel  terikat  dan  variabel  bebas  dari  nilai desirability . Berdasarkan formula optimum, prediksi respon dari komposisi tersebut adalah viskositas sebesar 3460 cp, daya sebar 5,10 cm, daya lekat 61,24 detik dan persen kumulatif 27,06%.
Analisa  statistik  dilakukan  terhadap  nilai  prediksi  yang  berasal  dari  D- optimal mixture design dibandingkan dengan respon hasil penelitian. Uji one sample t-test digunakan  untuk  menguji  signifikansi  beda  rata-rata  antara  tiap  nilai  hasil penelitian yang dilakukan dengan nilai prediksi dari D-optimal mixture design . Tabel 5. Verifikasi Hasil Optimasi Menggunakan Uji One Sample t-test
Karakterisasi Prediksi DMD Verifikasi Signifikansi Kesimpulan Viskositas (cp) 3460 cp 3996 cp 0,460 Tidak signifikan Daya sebar (cm) 5,10 cm 5,80 cm 0,401 Tidak signifikan Daya lekat (detik) 61,24 detik 63,39 detik 0,110 Tidak signifikan Persen kumulatif penetrasi (%) 27,06 % 26,54 % 0,056 Tidak signifikan
Respon  keempat  kararteristik  fisik  seperti  viskositas,  daya  sebar,  daya lekat,  dan  persen  kumulatif  zat  aktif  terpenetrasi  menunjukkan  hasil  yang  tidak berbeda  signifikan  antara  prediksi  dan  hasil  penelitian.  Hal  ini  dapat  dibuktikan dengan nilai signifikansi respon diatas 0,05. Tidak ada  perbedaan yang signifikan antara  nilai  prediksi  dan  hasil  penelitian,  sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa software tersebut efektif dalam mengoptimasi sediaan nanoemulgel naringenin.

## 4. KESIMPULAN
Formula  optimum  antara  HPMC  K15M,  karbopol  940,  dan  propilen  glikol sebagai gelling  agent pada  pembuatan  formula  nanoemulgel  naringenin  dengan metode D- Optimal Mixture Design yaitu HPMC K15M 2%; karbopol 940 0,50%; dan propilen glikol 2,50% dapat memberikan pengaruh pada parameter kritis viskositas sebesar 3996 cp, daya sebar sebesar 5,80 cm, daya lekat sebesar 63,39 detik, dan persen kumulatif naringenin terpenetrasi sebesar 26,54 %

## 5. DAFTAR PUSTAKA
[1] P,  Venkateswara  Rao,  P.,  Kiran,  S.,  Rohini,  P.,  &  Bhagyasree,  P.  (2017). Flavonoid :  A  review  on  Naringenin.  Journal  of  Pharmacognosy  and Phytochemistry, 6(5), 2778–2783.
[2] Shah,  P.,  Bhalodia,  D.,  &  Shelat,  P.  (2010).  Nanoemulsion:  A  pharmaceutical review.  Systematic  Reviews  in  Pharmacy,  1.  https://doi.org/10.4103/0975- 8453.59509
[3] Joshi  R,  Kulkarni  Y,  Wairkar  S.  (2018)  Pharmacokinetic,  pharmacodynamic and  formulations  aspects  of  Naringenin:  An  update.  Life  Sciences. 2018;215:43-56. doi: 10.1016/j.lfs.2018.10.066
[4] Khan,  A.  W.,  Kotta,  S.,  Ansari,  S.  H.,  Sharma,  R.  K.,  &  Ali,  J.  (2015).  Self- nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of the poorly water-soluble grapefruit flavonoid Naringenin: Design, characterization, in vitro and in vivo evaluation. Drug Delivery, 22(4), 552–561. https://doi.org/10.3109/10717544.2013.878003 [5] Chellapa, P., Mohamed, A. T., Keleb, E. I., Elmahgoubi, A., Eid, A. M., Issa, Y. S., & Elmarzugi,  N.  A.  (2015).  Nanoemulsion  and  Nanoemulgel  as  a  Topical Formulation. IOSR Journal Of Pharmacy, 5(10), 43–47. www.iosrphr.org
[6] Kute,  S.  B.,  &  Saudagar,  R.  B.  (2013).  Emulsified  gel  A  Novel  approach  for delivery of hydrophobic drugs : An overview. Journal of Advanced Pharmacy Education & Research, 3(4), 368–376.
[7] Yogestinaga,  Y.W.  (2016).  Optimasi  Gelling  Agent  Carbopol  dan  Humektan Propilen Glikol Dalam Formulasi Sediaan Gel Ekstrak Etanol Daun Binahong (Andredera Cardifolia (Ten) Steenis). Skripsi. Halaman : 40
[8] Gani Cindy. (2020). Formulasi dan Uji Efektivitas Anti-Aging Masker Gel Peel- Off  yang  Mengandung  Ekstrak  Ampas  Kopi  (Coffea  arabica  L.).  Skripsi. Halaman: 35
[9] Rahman,  A.  (2018).  Formulasi  Sediaan  Nanoemulgel  Ekstrak  Kayu  Secang (Caesalpinia sappan L.) Serta Uji Stabilitas Fisiknya. Skripsi, 1–20.
[10] Pangestu, R. W. A., Aisiyah, S., & ... (2020). Optimasi Karbopol dan Gliserin pada Sediaan  Gel  Dispersi  Padat  Ibuprofen  Secara  Simplex  Lattice  Design.  Jurnal Farmasi (Journal 9(2), 5–14.
[11] Fuad Adi, D. T. N. S. (2015). Optimasi Formula Nanoemulsi Untuk Formulasi Nanoemulgel  Ketoprofen  Menggunakan  Sunflower  oil,  Tween  80-Propilen glikol, dan Air. Yogyakarta : Fakultas Farmasi. Universitas Gajah Mada
[12] Rosandi,  R.A.,  (2011),  Formulasi  Gel  Ekstrak  Etanol  Cabe  Jawa  (Piper retrofractum  Vahl)  Menggunakan  Kombinasi  Basis  Carbapol  dan  HPMC. Skripsi, Jurusan Farmasi Universitas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam UII; Yogyakarta.
[13] Zatz,  J.L.,  (1996), ed. Kushla G. P., Gels and Lieberman, H.A., Pharmaceutical Dosage Forms Disperse System, Vol. 2, Marcel Dekker Inc., New York: p.400- 401,405-415.
[14] Dewi,  C.  C.,  &  Saptarini,  N.  M.  (2016).  Hidroksi  Propil  Metil  Selulosa  dan Karbomer Serta Sifat Fisikokimianya Sebagai Gelling Agent. Farmaka,  14(3), 1–10.
[15] Williams, A. C., & Barry, B. W. (2004). Penetration enhancers. Advanced Drug Delivery Reviews, 56(5), 603–618.