*) Peneliti  pada  Balai  Besar  Riset Pengolahan  Produk  dan  Bioteknologi  Kelautan  dan  Perikanan

## PENGEMBANGAN DRUG DISCOVERY DARI BAHAN ALAMI LAUT UNTUK IMUNOTERAPI KANKER
Ariyanti Suhita Dewi *)

## ABSTRAK
Penyakit  kanker  adalah  permasalahan  kesehatan  global  yang  mengancam  setiap  individu baik  di  negara  maju  maupun  di  negara  berkembang.  Penanganan  kanker  sejauh  ini  dilakukan berdasarkan  metode konvensional  yang cenderung menurunkan kualitas hidup para penderitanya. Pendek atan  imunoterapi  k anker  adalah  suatu  metode  pengobatan  k anker  dengan  cara menstimulasi  sistem  kekebalan  hidup  pasien  untuk  melawan  tumor  melalui  regulasi  enzim- enzim  yang  berperan  penting  pada  jalur  molekuler  tertentu  dengan  tujuan  untuk  meminimalisasi terjadinya  efek  samping  yang  tidak  diinginkan  yang  umumnya  terjadi  pada  terapi  konvensional. Beberapa  target  molekuler  telah  dikembangkan  saat  ini,  diantaranya  adalah  penghambatan enzim  Indoleamine-2,3-dioxygenase    (IDO)    dan    pengaktifan    enzim    SHIP  (SH2-containing- inositol-5-phosphatase).  Senyawa-senyawa  bioaktif  dari  bahan  alam  laut  yang  telah  dilaporkan sebagai  regulator  kedua  enzim  di  atas  akan  dijabarkan.

## ABSTRACT: The development of drug discovery from marine natural products for cancer immunotherapy. By: Ariyanti Suhita Dewi
Cancer disease is a global health issue  that threatens the life of any individual in both  devel- oped  and  developing  countries.  The  treatment  of  cancer  nowadays  is  performed  based  on  the conventional therapies that tend to decrease the life quality of patients with cancer. Cancer immu- notherapy  is  a  method  that  treats  cancer  by  stimulating  the  patient’s  immune  system  to  work against  tumor  by  regulating  enzymes  in  certain  molecular  pathways  and  therefore  minimize  the unwanted  side  effects  that  normally  occur  due  to  the  conventional  therapies.  Several  molecular targets  have  been  developed  recently,  including  the  inhibition  of  Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) and the activation  of   SH2-containing-inositol-5-phosphatase (SHIP).  Bioactive  compounds that have  been reported  as the  regulators of both  enzymes  will be  presented.
KEYWORDS: marine natural products, cancer immunotherapy, IDO, SHIP

## PENDAHULUAN
Penyakit kanker adalah permasalahan kesehatan global yang mengancam setiap individu baik di negara maju maupun negara berkembang. Penyakit kanker ditandai dengan adanya pertumbuhan sel yang tidak terkendali  akibat  pengaruh  eksternal  (zat-zat karsinogen, virus, dan radiasi) dan internal (mutasi gen,  hormon,  dan  kekebalan  tubuh  yang  lemah) (American Cancer Society, 2008; Boik, 1995). Pervaiz (2002)  menambahkan  bahwa  kanker  memiliki kem ampuan  untuk  bereplikasi  tidak  terbatas, mempunyai ketercukupan sinyal pertumbuhan, tidak sensiti f   ter hadap  sinyal  anti- pertum buhan, kemampuan berangiogenesis (membentuk pembuluh darah), bermetastasis (menginvasi  jaringan),  dan menghindari apoptosis (bunuh  diri  sel  secara sistematis).
Data statistik di Amerika Serikat (AS) menunjukkan bahwa sekitar 77% individu yang didiagnosa menderita kanker adalah individu berusia lebih dari 55 tahun. Dilaporkan pula bahwa satu dari empat kematian di
AS  disebabkan  oleh  kanker.  Fenom ena  ini menempatkan kanker sebagai penyakit mematikan kedua  setelah  penyakit  jantung.  Lebih  lanjut ditunjukkan  bahwa  1,4  juta  orang  di AS  terjangkit penyakit  kanker  pada  tahun  2008  dan  sebanyak 560.000 orang diantaranya meninggal dunia, yang berarti sekitar 1500 orang meninggal setiap harinya akibat kanker (American Cancer Society, 2008). Suatu angka yang sangat fantastis. Hingga tahun 2007,  jenis kanker  yang  dianggap  paling  mematikan  adalah kanker paru-paru dan bronkus. Sementara timbulnya insiden kasus kanker baru pada laki-laki adalah kanker prostat dan kanker payudara untuk perempuan (Jemal et al. , 2007).
Pengobatan kanker yang umum dilakukan saat ini adalah melalui operasi, radiasi, dan kemoterapi (pengobatan  secara  kimiawi).  Meskipun  dalam beberapa kasus efektif dalam mengeliminasi kanker, kemoterapi juga berdampak pada penurunan kualitas hidup pasien selama dan pasca proses pengobatan karena efek toksisitas senyawa yang terkandung di dalamnya.  Meskipun  riset  penelitian  obat  kanker
dewasa ini telah banyak difokuskan untuk memperoleh senyawa  obat  yang  memiliki  selektivitas  tinggi terhadap sel kanker dan kerusakan minimum terhadap sel normal, akan tetapi hampir semua senyawa obat yang dikembangkan saat ini tidak memenuhi tingkat selektivitas tersebut. Selain itu, sel kanker bersifat sangat  adaptif  dan  memiliki  kemungkinan  untuk membentuk  resistensi  apabila  suatu  obat  tunggal dipergunakan selama periode waktu tertentu. Oleh karena  itu,  mendesain  suatu  terapi  yang  secara langsung menyerang target alur molekuler sel kanker adalah suatu metode yang dirasa paling rasional dan logis  untuk  m engham bat  pem bentukan  dan pertumbuhan kanker (Pervaiz, 2002).

## IMUNOTERAPI KANKER SEBAGAI PENDEKATAN BARU DALAM PENGOBATAN KANKER
Riset mengenai imunoterapi kanker dimulai pada tahun 1890 oleh William Coley yang berprofesi sebagai dokter bedah berkebangsaan Amerika Serikat, yang mengamati bahwa infeksi pada pasien kanker selalu disertai  dengan  pengurangan  sel  kanker.  Coley kemudian  mengembangkan  suatu  toksin  yang diperolehnya  dari Streptomyces  pyogenes untuk m engobati  pasien  kanker.  Penem uannya  ini diterbitkan  pada  tahun  1893  yang  didalamnya menerangkan konsep imunoterapi kanker. Selama 110 tahun berikutnya, terdapat setidaknya lima fluktuasi dramatis mengenai konsep ini, hingga pada akhirnya riset-riset terbaru membuktikan bahwa respons imun manusia dapat mengenali dan mengeliminasi tumor (Parish, 2003).
Sistem  kekebalan  tubuh  manusia  m emiliki kem am puan  yang  m engagum kan  apabila dipergunakan secara optimal. Pendekatan imunoterapi untuk mengatasi kanker adalah suatu terobosan baru dalam  dunia  kesehatan.  Berbeda  dengan  konsep terapi konvensional, imunoterapi kanker adalah suatu m et ode  pengobatan  yang  ber tujuan  untuk menghambat metastatis kanker dan meningkatkan kualitas hidup pasien penderita kanker (Schuster et al., 2006).
Tubuh manusia pada dasarnya dilengkapi dengan suatu  sistem  pemantau  kekebalan.  Sel-sel  imun bersifat peka terhadap adanya sinyal “bahaya” yang ditimbulkan  oleh  sel  kanker  akibat  adanya  stres genotoksik  pada  transformasi  sel  dan  gangguan lingkungan di sekitar sel normal. Pada kondisi ideal, sinyal  ini  akan  menginisiasi  terjadinya  inflamasi, mengaktifkan sel efektor yang memiliki aktivitas anti- tumor dan merangsang sel-sel antigen ( antigen-pre- senting cells, APC ), terutama sel dendritis ( dendritic cells, DC ) , untuk menghambat sel antigen tumor dan
bermigrasi ke simpul pembuangan limfosit tumor untuk memicu respon adaptif dari limfosit T dan B (Blattman et al., 2004).
Suatu model terintegrasi antara onkogenesis dan immunoediting ini akan menjabarkan konsep yang lebih mendalam tentang “pertarungan seri” antara tu- mor dan sistem imun yang mengakibatkan dormansi tumor di mana tumor dapat bertahan secara dinamis dalam jangka waktu yang lama (Gambar 1). Pada kondisi ideal, sel normal yang tertransformasi akan dielim inasi  oleh  sistem   im un.  P ada  saat kesetimbangan,  sel  yang  tertransformasi  akan membentuk dormansi tumor, sedangkan sel yang lolos dari pengawasan sistem imun bermetastasis menjadi kanker.  Inilah  saat-saat  kritis  dim ana  upaya memperkuat sistem kekebalan sangat krusial karena adanya  aktivitas  melemahnya  sistem  imum  dapat mengakibatkan  terjadinya  invasi  dan  metastasis kanker (Prendergast, 2008).
Penelitian  mengenai  target  molekuler  untuk pengobatan  kanker  telah  banyak  dikembangkan dewasa ini.  Diantaranya adalah pengembangan riset tentang Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) dan SH2 containing  inositol-5-phosphatase (SHIP) sebagai target pengobatan kanker yang akan dijabarkan berikut ini.

## INDOLEAMINE-2,3-DIOXYGENASE (IDO)

## Ekspresi IDO pada sel kanker
Pada tahun 1950, suatu fenomena peningkatan kadar triptofan pada penderita kanker kandung kemih pertama kali dikenali. Fenomena yang sama ternyata juga ditemui pada penderita kanker payudara, prostat, Hodgkyn’s  lymphoma, dan  leukemia  (Katz et  al., 2008). Telah  lama  diketahui bahwa sel-sel  limfosit pada mamalia sangat sensitif pada ketersediaan dan konsentrasi  beberapa  asam  amino  tertentu  di sekitarnya.  Akibatnya,  degradasi  atau  penurunan kadar  asam  amino  tersebut  dapat  menyebabkan perubahan  fungsi  imun  (Zamanakou et  al., 2007). Munn & Mellor pada akhir tahun 1990, mengkonfirmasi hubungan antara penurunan kadar triptofan dan fungsi imun ini. Mereka melaporkan adanya aktivitas IDO yang mencegah penolakan fetus allogeneic (berbeda secara  genetis)  yang  umumnya  terjadi  pada  tikus normal akibat imunitas maternal sel T (sel limfosit dari timus) (Katz et al., 2008).
Beberapa  riset  terbaru  menunjukkan  adanya ekspresi IDO pada sel kanker yang dideteksi pada zona  infiltrasi  tumor, peritumoral  stroma, simpul pembuangan limfosit tumor. Lebih lanjut dijelaskan bahwa ekspresi IDO turut bertanggungjawab untuk memicu lolosnya tumor dari pengawasan sistem imun.
Sebagai hasilnya, kini ekspresi IDO dijadikan sebagai penanda klinopatologi dengan hasil prognosis yang signifikan (Zamanakou et al., 2007).

## IDO memicu lolosnya tumor dari pengawasan sistem imun
IDO  adalah suatu  monomer hemoprotein  yang terdapat di dalam sitoplasma. IDO terdiri atas 403 asam amino dengan berat molekul 45.324 Dalton dan bertugas untuk mengkatalisis katabolisme triptofan melalui jalur kinurenin (Zamanakou et al., 2007). Pada tahun 1963, IDO dikenal sebagai D- triptofan pirolase yang diekspresikan secara  tersebar  dengan kadar
yang tinggi pada paru-paru, perut, epididimis dan timus (Mellor et  al., 2005).  Studi  kristalografi  pada  IDO manusia menunjukkan bahwa IDO terdiri atas dua struktur domain dari domain α -heliks dengan sebuah grup heme (suatu bagian prostetik dalam hemoglobin yang mengandung zat besi) di pusatnya. Aktivitas IDO sangat tergantung  pada heme tersebut  dan  donor elektron. Bagian heme pada IDO menyediakan anion superoksida  yang  mendonasikan  oksigen  pada triptofan (Katz et al., 2008).
Mekanisme penghambatan fungsi imun oleh IDO ditunjukkan  pada  Gambar  2.  IDO  mengkatalisis degradasi  triptofan  melalui jalur kinurenin. Asam
Gambar 1. Proses immunoediting (Prendergast, 2008).
Gambar 2. Mekanisme penghambatan  fungsi  imun oleh IDO (Munn et al., 2006).
am ino  triptof an  diketahui  m em iliki  aktiv itas immunomodulator,  oleh  karena  itu  katabolisme triptofan berakibat  pada berkurangnya fungsi imun. 1-MT (1-metil triptofan) adalah senyawa obat yang saat ini dikembangkan untuk menghambat aktivitas IDO (Gambar 2A). Lebih lanjut dijelaskan pada Gambar 2B  bahwa  jum lah  t ript of an  yang  m enurun menyebabkan  meningkatnya  tRNA  yang  tidak bermuatan dan aktivasi GCN2, yang pada akhirnya mengakibatkan berhentinya siklus sel dan penurunan fungsi  sel  T  (sel  imun).  Sebaliknya,  peningkatan metabolit triptofan dapat menyebabkan berhentinya siklus sel kanker, apoptosis dan diduga juga dapat menginduksi diferensiasi Treg dari CD4 + sel T (Munn et al., 2006).
Sebagai target pengembangan obat kanker, IDO memiliki beberapa kelebihan. Pertama, IDO mudah dikontrol untuk pengembangan senyawa inhibitor IDO dibandingkan target kanker terapi yang lain. Kedua, IDO  memiliki  spesifikasi  substrat  yang  lebih  luas dibandingkan enzim lain dengan aktivitas yang sama. Ketiga, senyawa-senyawa inhibitor IDO yang tersedia dapat digunakan sebagai bahan untuk studi preklinis. Keempat,  senyawa-senyawa  tersebut  sejauh  ini mempunyai  toksisitas  yang  terkontrol.  Kelima, evaluasi farmakodinamis dari senyawa inhibitor IDO dapat  dilakukan  dengan  m udah  dengan  cara menentukan level triptofan (substrat IDO) dan kinurenin (pr oduk  I DO)  pada  serum   darah.  Terakhir, pengembangan  senyawa  inhibitor IDO membutuhkan biaya  yang    lebih    murah    dibandingkan    terapi berbasis  sel  dan  biologi  yang  bertujuan  untuk memodulasi imunitas (Muller et al., 2005).
Grup  Andersen  pada  tahun  2006  melaporkan senyawa berbasis cincin naftokuinon yaitu Annulin B
( K i  0, 12 μ M, 1 )  y ang  m em i liki   kem am puan menghambat  IDO  dengan  potensi  nanomolar. Senyawa ini diisolasi dari hidroid laut Garveia annulata dari perairan timur laut Pasifik. Di samping itu, grup Andersen juga menemukan senyawa penghambat IDO paling fenomenal yaitu Exiguamine A ( K i 0,04 μ M, 2 ), suatu    senyawa    yang    mengandung  gugusan hidantoin  dan  kuinon  hasil  isolasi  dari  spons  laut Papua Nugini Neopetrosia  exigua dan merupakan senyawa penghambat IDO paling aktif hingga saat ini.  Lebih  lanjut  Dewi  (2009)  melaporkan  bahwa senyawa Isoaaptamin (IC 50 8,8 μ M, 3 ) dari spons laut Aaptos  cf.  suberitoides menambah  khasanah senyawa-senyawa penghambat IDO dari biota laut.

## SH2 CONTAINING INOSITOL-5-PHOSPHATASE (SHIP)

## SHIP menghambat jalur phosphatidyl-inositol-
3’-kinase (PI3K)
PI3K  adalah  suatu  komponen  penting  yang ber f ungsi  sebagai  sinyal  per tum buhan  sel. Fosfoinositida, terutama phosphatidylinositol-3,4,5- triphosphate (PI-3,4,5-P3) adalah senyawa turunan yang dihasilkan dari jalur PI3K yang terlibat dalam regulasi fungsi sel, seperti proliferasi, diferensiasi, apoptosis,  aktivasi  sel,  pergerakan  sel  dan  adesi. Sebagai  akibatnya,  deregulasi  jalur  PI3K  sangat penting  untuk  pertum buhan  kanker  dan  oleh karenanya,  penghambatan  komponen-komponen pada jalur ini telah banyak digunakan sebagai target penemuan  dan  pengembangan  obat  anti  kanker (Prasad et al., 2008).
Pada tahun 1997, tiga grup peneliti secara terpisah memurnikan dan mengklon suatu protein dengan berat
Gambar 3. Senyawa-senyawa penghambat IDO dari bahan alam laut. Annulin B ( K i 0,12 μ M, 1 ) dari hydroid laut Garveia innulata , Exiguamine A ( K i 0,04 μ M, 2 ) dari spons laut Neopetrosia exigua dan Isoaaptamine dari spons laut Aaptos cf. suberitoides (IC 50 8,8 μ M, 3 ).
O O O O O O OH 1 N H O N N N O O H 2 N OH O O 2 N N H 3 CO HO H 3 C 3
molekul 145 kDa yang secara selektif menghidrolisis 5-fosfat dari inositol-1,3,4,5-tetraphosphate (I-1,3,4,5- P4) dan phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PI- 3,4,5-P 3)  m enjadi phosphatidylinosit ol-3,4- biphosphate (PI-3,4-P2) secara in-vitro dan in-vivo. Protein ini sangat unik di antara 5-fosfatase lainnya karena  m erupakan  satu-satunya  enzim   yang mempunyai domain src homology 2 (SH2) dan oleh karena itu dikenal sebagai SH2 containing inositol-5- phosphatase (SHIP) (Krystal et al., 1999; Liu et al., 1997). SHIP memiliki kemampuan yang sama dengan suatu gen suppressor tumor yaitu phosphatase and tensin  homologue (PTEN)  yang  terdapat  pada kebanyakan  sel  kanker  dan  berfungsi  untuk m enghidrolisis  3-f osf at  dari  PI-3,4,5-P3  dan menghambat jalur PI3K (Choi et al., 2002).
Selain SHIP, grup peneliti Kerr menemukan pro- tein sejenis yaitu sSHIP yang tidak memiliki domain SH2 dan hanya diekspresikan di sel punca ( stem cell ) embrio  dan  darah.  Grup  peneliti  Pessese  juga melaporkan  SHIP2  yang  diisolasi  dari  sel-sel pembentuk darah. Kedua protein ini memiliki fungsi yang sama dengan SHIP (Sly et al., 2003).
Kemampuan  SHIP  untuk  mendekomposisi  PI- 3,4,5-P3 menyebabkan protein ini dapat membatasi jumlah degranulasi mast cell . Oleh karena itu, SHIP mempunyai potensi untuk meregulasi pertumbuhan sel kanker yang dipicu oleh PI3K. SHIP juga diketahui sangat spesifik  terhadap sel-sel  pembentuk  darah sehingga pengaktifan SHIP dapat berguna tidak hanya untuk penyembuhan dan pengobatan kanker, akan
Gambar 4. Mekanisme biosintesis dan degradasi PI-3,4,5-P3 (Sasaki et al., 2002).
tetapi juga pengobatan penyakit atopis (penyakit alergi menurun) seperti asma (Krystal et al., 1999).
Jalur PI3K dibagi  dalam 2 kelas  dimana faktor ekstra-selular dapat mengikat tipe-tipe reseptor yang berbeda  pada  membran  plasma.  PI3K  kelas  IA diaktifkan secara tidak langsung oleh TKLR ( tyrosine kinase-linked receptor ).  Sedangkan  PI3K  kelas  IB diaktifkan oleh GPCR ( G-protein-coupled-receptor ). Produk utama dari aktivasi PI3K ini adalah PI-3,4,5- P3 yang dapat dihidrolisis menjadi bentuk bifosfat oleh PTE N  dan  SHIP.   PI-3,4,5- P3 ini lah  y ang bertanggungjawab terhadap beberapa regulasi fungsi sel kanker (Sasaki et al., 2002).
Berbeda dengan IDO, senyawa-senyawa aktivator SHIP belum banyak dilaporkan. Pada tahun 2005, Yang mendemonstrasikan bahwa senyawa pelorol ( 4 ), suatu  senyawa  meroterpenoid  dari  spons  laut Dactylospongia elegans, mengaktifkan SHIP secara in vitro. Yang kemudian melakukan sintesis beberapa senyawa  analog  pelorol  dan  menemukan  bahwa penggantian gugus metil ester dengan gugus metil serta keberadaan gugus fenol meningkatkan aktivitas senyawa turunan tersebut ( 5 ) (Dewi, 2009).
Penelitian  lebih  lanjut  menunjukkan  bahwa keberadaan  gugus  katekol  pada  senyawa  analog pelorol  dapat  mengikat  metal  atau  membentuk ortokuinon  sehingga  dapat  menghambat  interaksi ikatan  spesifik  dengan  protein.  Oleh  karena  itu, senyawa  turunan  pelor ol  generasi  kedua dikembangkan dan dilabeli dengan nama MN100 ( 6 ) yang saat ini dikenal sebagai aktivator SHIP paling aktif.  Dewi  (2009)  juga  menambahkan  bahwa
R 1 R 2 O H 4 , R 1 =  - C O O C H 3 , R 2 =  O H 5 , R 1 =  - C H 3 , R 2 =  O H 6 , R 1  =  - C H 3 ,  R 2 =  H N H O O N O H N O N H N N H O O N O O Me O A c L-V al D -M e-L eu L -T hr D - allo -Me -Ile D -Leu Beta -A la L -Me-A la L-M e-Va l D - allo -Ile B eta -Ala L-M e-Ile D -Le u Beta-A la 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 12 1 3 14 15 16 1 7 1 8 19 20 21 22 23 24 2 5 2 6 2 7 28 29 30 31 32 3 3 34 35 36 37 3 8 3 9 4 0 41 42 N N H O H N O O H N O 4 3 44 45 46 48 4 9 5 0 51 52 5 3 56 57 58 59 6 0 4 7 1 54 55 61 62 6 3 64 O N O H N O O 7 H H H
theonellapeptolide Id ( 7 ), suatu peptolida langka yang mengandung asam amino N-metil, D -asam amino dan β -asam amino dengan jumah yang tinggi dari spons laut mampu meningkatkan  aktivitas  SHIP sebesar 25% pada konsentrasi 124 μ M.

## PENUTUP
Pendekatan imunoterapi pada pengobatan kanker adalah suatu terobosan baru dalam dunia kesehatan yang diharapkan dapat menjawab permasalahan yang ditim bulkan  oleh  terapi  kanker  konv ensional. Pengembangan  terapi  ini  diharapkan  tidak  hanya sek edar  m engelim inasi  k anker   tet api  j uga meningkatkan kualitas hidup penderitanya. Sumber daya  biota  laut  tropis  Indonesia  yang  melimpah menjanjikan  prospek  yang  sangat  besar  untuk penemuan  senyawa-senyawa  bioaktif  baru  yang berpotensi  untuk  dikembangkan  sebagai  agen imunoterapi kanker.  Didukung dengan  penemuan- penemuan  target  molekuler  baru,  akan  semakin banyak peluang yang dapat disumbangkan oleh bahan
alam laut kita untuk pengembangan obat kanker di masa mendatang.

## DAFTAR PUSTAKA
American    Cancer    Society.    2008.  Cancer  Facts  and Figures  Atlanta: American  Cancer  Society, p.  1–68. Blattman,  J.N.  and  Philip,  D.G.  2004.  Cancer  immuno- therapy:    a  treatment  for  the  masses. Science 305 , p.  200–205.
Boik, J. 1995. Cancer and Natural Medicine , 5 pp.
Choi, Y., Zhang, J., Murga, C., Yu, H., Koller, E., Monia, B. P., Gutkind,  J.S.,  and  Li,  W.Q.  2002. PTEN,  but  not SHIP  and  SHIP 2, suppresses the PI3K/Akt pathway and    induces  growth    inhibition    and  apoptosis  of myeloma  cells. Oncogene , 21 (34),  5289–5300. Dewi, A.S. 2009. Biologically Active Secondary Metabo- lites    From  Tropical  Marine  Organisms. Thesis . The University of British Columbia, Canada. p. 56–57, 78.
Dewi, A.S., Tay, W., Mauk, G. A., Andersen, R.J., and Small molecule  inhibitors  of  Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) from Aaptos cf. suberitoides . Jurnal Penelitian Perikanan  Indonesia. Submitted.
Gambar 5. Senyawa-senyawa  aktivator  SHIP  dari  bahan  alam laut. Pelorol (4) dan senyawa turunannya (5). MN100 (6) adalah turunan pelorol generasi kedua yang diketahui sebagai aktivator SHIP paling aktif. Theonellapeoptida Id (7), peptida pertama yang dilaporkan sebagai aktivator SHIP, diisolasi dari spons laut Indonesia (Dewi, 2009).
Jemal, A., Siegel, R., Ward, E., Murray, T., Xu, J., and Thun, M. J. 2007. Cancer Statistics, 2007. A Cancer Journal for Clinicians . 57 .  43–66.
Katz,  J.B.,  Muller,  A.J.,  and  Prendergast,  G.C.  2008. Indoleamine  2,3-dioxygenase  in  T-cell  tolerance  and tumoral  immune  escape. Immunological  Reviews . 222 .  206–221.
Krystal,  G.,  Damen,  J.E.,  Helgason  C.D.,  Huber,  M., Hughes,  M.R.,  Kalesnikoff,  J.,  Lam,  V.,  Rosten,  P., Ware,  M.D.,  Yew,  S.,  Humphrey,  R.K.,    and    SHIPs ahoy. 1999. The  International  Journal  of  Biochemis- try and Cell Biology . 31 . 1007–1010.
Mellor,   A.  2005. Indoleamine    2,3    dioxygenase  and regulation    of    T  cell  immunity. Biochemical    and Biophysical Research Communications. 338 (1). 20– 24.
Muller,    A.J.    and    Prendergast,      G.C.  2005.  Marrying immunotherapy: why say IDO? Cancer Research. 65 (18).  8065–8068.
Munn, D.H. 2006. Indoleamine  2,3-dioxygenase,  tumor- induced  tolerance  and  counter-regulation. Current Opinion  in  Immunology . 18 (2),  220–225. Parish,  C.R.  2003. Cancer  immunotherapy: The  Past, The Present and The Future . p. 106–113. Pervaiz,  S.  2002. Anti-cancer    drugs      of    today    and tomorrow:    Are    we  close  to  making  the  turn  from
treating  to  curing  cancer? Current  Pharmaceutical Design . 8 (19).  1723–1734.
Prasad,  N.K.,  Tandon,  M.,  Badve,  S.,  Snyder,  P.W.,  and Nakshatri,  H.  2008. Phosphoinositol  phosphatase SHIP2  promotes   cancer development  and metasta- sis    coupled    with    alterations    in    EGF    receptor turnover. Carcinogenesis . 29 (1).  25–34.
Prendergast,  G.C.  2008.  Immune  escape  as  a  funda- mental  trait  of  cancer:  focus  on  IDO. Oncogene. 27 (28).  3889–3900.
Sasaki, T., Suzuki, A., Sasaki, J., and Penninger, J.M. 2002. Phosphoinositide-3-k inase  in  immunity:  lessons from  knockout  mice. Journal  of  Biochemistry .  495– 501.
Schuster, M., Nechansky, A., Loibner, H., and Kircheis, R. 2006. Cancer immunoterapy . Biotechnology Journal. 1. p. 138–147.
Sly,  L.M.,  Rauh,  M.J.,  Kalesnikoff,  J.,  Buchse,  T.,  and Krystal,  G.  2003. SHIP,  SHIP2,  and  PTEN  activities are  regulated  in  vivo  by  modulation  of  their  protein levels:  SHIP  is  up-regulated  in  macrophages  and mast    cells    by    lipopolysaccharide. Experimental Hematology . 31 (12).1170–1181.
Zamanakou,    M.,    Germenis,    A.  E.,  and  Karanikas,  V.
2007.  Tumor  immune  esc ape  mediated  by indoleamine  2,3-dioxygenase. Immunology  Letters . 111 (2). 69–75.