## SUPLEMENTASI  DOCOSAHEXAENOIC  ACID  (DHA)  SEBAGAI USAHA
PREVENTIF

## IBU HAMIL DENGAN RISIKO PREEKLAMPSIA
Clara Asifa 1 , Rodiani 2 Email : clarafirhanasifa@gmail.com 1 Program Studi Pendidikan Dokter Umum, Universitas Lampung, Indonesia
2 Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Indonesia
ABSTRACT

## ARTICLE INFO
Hypertension in pregnancy is one of the main cause of maternal death in the world. Hypertensive  disorders  in  pregnancy,  including  preeclampsia,  have  a  broad spectrum of conditions associated with maternal and fetal morbidity and mortality. Preeclampsia  is  a  syndrome  characterized  by  new  onset  of  hypertension  at  ≥20 weeks  of  gestation,  in  pregnant  women  who  were  previously  normotensive  and accompanied  by  proteinuria.  This  paper  aims  to  determine  the  effectiveness  of docosahexaenoic  acid  (DHA)  in  pregnant  women  to  prevent  the  risk  of preeclampsia. This research method is to review the articles published in the last 10 years  with  the  keywords  preeclampsia,  therapy,  preventive,  and  docosahexaenoic acid (DHA). The data show that administration of docosahexaenoic acid (DHA) can reduce the risk of preeclampsia with minimal side effects for both maternal and the fetus.  DHA  on  the  other  hand  is  still  insignificant  in  preventing  preeclampsia  in high-risk  pregnant  women  and  prescribing  the  high  dose  of  DHA  is  not recommended  for  pregnant  women.  DHA  will  be  more  effective  in  preventing preeclampsia  if  given  in  early  pregnancy,  especially  in  the  first  trimester  of pregnancy.
Keywords: Preeklampsia; Preventif; Docosahexaenoic acid ABSTRAK DOI: 10.24252/kesehatan.v14i1.15442
Hipertensi  dalam  kehamilan  merupakan  salah  satu  penyebab  kematian  ibu  di dunia.  Kelainan  hipertensi  dalam  kehamilan,  termasuk  preeklampsia,  memiliki sprektrum kondisi yang luas yang berasosiasi dengan morbiditas dan mortalitas ibu  hamil  dan  janin.  Preeklampsia  merupakan  suatu  sindrom  yang  ditandai dengan onset baru hipertensi pada usia kehamilan ≥20 minggu, pada ibu hamil yang  sebelumnya  normotensive  dan  disertai  dengan  proteinuria.  Tulisan  ini bertujuan untuk mengetahui efektivitas pemberian docosahexaenoic acid (DHA) pada  ibu  hamil  untuk  mencegah  risiko  terjadinya  preeklampsia.  Metode penelitian ini adalah dengan meninjau artikel review yang diterbitkan 10  tahun terakhir dengan kata kunci preeklampsia, terapi, preventif, dan docosahexaenoic acid (DHA),.  Data menunjukkan bahwa Pemberian docosahexaenoic acid (DHA) dapat menurunkan risiko preeklampsia dengan efek samping yang minimal baik bagi  ibu  hamil  dan  fetus.  DHA  di  sisi  lain  masih  kurang  signifikan  mencegah preeklampsia  pada  ibu  hamil  yang  berisiko  tinggi  serta  pemberian  DHA  dosis tinggi  tidak  dianjurkan  kepada  ibu  hamil.  DHA  akan  lebih  efektif  mencegah preeklampsia  jika  diberikan  pada  awal  kehamilan  terutama  pada  trisemester pertama kehamilan.
Kata kunci : preeklampsia; pencegahan; Asam docosahexaenoic

## Pendahuluan
Hipertensi dalam kehamilan merupakan salah satu penyebab kematian ibu. Kelainan hipertensi dalam  kehamilan,  termasuk  preeklampsia,  memiliki  sprektrum  kondisi  yang  luas  yang berasosiasi  dengan  morbiditas  dan  mortalitas  ibu  hamil  dan  janin.  Menurut  data  dari World Health  Organization (WHO)  pada  tahun  2015  angka  kematian  ibu  (AKI)  di  dunia  mencapai sekitar 216 kematian per seratus ribu kelahiran  hidup tiap tahunnya. Sedangkan di Indonesia AKI pada tahun 2016 masih tinggi yaitu 305/100.000 persalinan hidup. Angka ini masih sangat jauh  dari  target sustainable  development  goals (SDG’s)  tahun  2015  yaitu  AKI  102/100.000 kelahiran  hidup.  Angka  Kematian  Ibu  (AKI)  merupakan  indikator  untuk  melihat  derajat kesehatan perempuan. Penurunan AKI juga merupakan salah satu target dari SDG’s, yaitu pada tahun 2030 AKI kurang dari 70 per 100.000 kelahiran hidup. AKI di Indonesia disebabkan oleh tiga penyebab utama yaitu perdarahan preeklamsia, dan infeksi (2)       (1-4).
Preeklampsia merupakan suatu sindrom yang ditandai dengan onset baru hipertensi pada usia kehamilan  ≥20  minggu,  pada  ibu  hamil  yang  sebelumnya  normotensive  dan  disertai  dengan proteinuria.  Preeklampsia  dapat  menimbulkan  disfungsi  pada  berbagai  organ  vital,  seperti
gangguan  pada  sistem  saraf  pusat,  sistem  kardiorespirasi,  insufisiensi  ginjal,  dan  gangguan hematologi dan hepatik. Selain itu preeklampsia juga dapat menyebabkan disfungsi pada sistem uteroplasental sehingga mengakibatkan terjadinya restriksi pertumbuhan janin. Oleh sebab itu preeklampsia menjadi salah satu kontributor utama admisi ibu hamil ke dalam unit perawatan intensif.Preeklampsia adalah kelainan kehamilan dengan prevalensi di  seluruh dunia sekitar 5- 8%.  Menurut  penelitian  Vata et  al. ,  pada  tahun  2015,  sepuluh  juta  wanita  di  seluruh  dunia mengalami  preeklampsia  setiap  tahun.  Preeklampsia  juga  merupakan  salah  satu  penyebab utama  kematian  ibu,  sekitar  50.000–60.000  kematian  terjadi  setiap  tahun  di  seluruh  dunia. WHO mengungkapkan bahwa di Asia dan Afrika, hampir sepersepuluh dari semua kematian ibu dikaitkan  dengan  preeklampsi. Penelitian  di  Indonesia  sendiri  menyatakan  bahwa  kejadian preeklampsi pada 21% dan menyebabkan kematian ibu hamil sebesar 31%(5-9).
Hingga  saat  ini guideline kuratif  dalam  tatalaksana  preeklampsia  masih  bervariasi  dan  belum ditemukan kesepakatan yang jelas. Beberapa konsensus menyatakan bahwa ibu hamil dengan hipertensi berat dapat diberi obat antihipertensi untuk menurunkan dan mengontrol tekanan darah  selama  kehamilan.  Namun  faktanya,  obat  antihipertensi  tidak  memiliki  dampak  yang cukup  signifikan  baik  bagi  ibu  hamil  dan  janin.  Hasil  penelitian  menyatakan  bahwa  tidak ditemukan  perbedaan  perbaikan outcome preeklampsia,  mortalitas  neonatus,  kelahiran prematur, dan berat bayi lahir rendah (BBLR). Pada sebagian kasus preeklampsia dapat diterapi secara  definitif  melalui  terminasi  kehamilan,  akan  tetapi  preeklampsi  dapat  berkembang menjadi de novo . De novo atau preeklampsia persisten postpartum dapat  menjadi faktor risiko morbiditas yang berbahaya bagi ibu dalam masa peripartum(1,10-12).
Kejadian  preeklampsia  yang  masih  tinggi  ini  menyebabkan  biaya  perawatan  kesehatan  ikut meningkat.  Hal  ini  mengimplikasikan  mengenai  pentingnya  tindakan  preventif  preeklampsia, sehingga  selain  menurunkan  biaya  perawatan  kesehatan,  tindakan  preventif  diharapkan  juga dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas pada ibu hamil dan janin. WHO menginstruksikan pemberian  kalsium  bagi  ibu  tinggal  di  wilayah  yang  rendah  asupan  kalsium  dan  aspirin. Beberapa  penelitian  menyatakan  pemberian  kalsium  tidak  efektif  dalam  menurunkan preeklampsia,  sedangkan  aspirin  memberikan  efek  yang  positif.  Namun,  aspirin  dosis  rendah hanya  terbukti  efektif  apabila  dikonsumsi  sebelum  minggu  ke-16  kehamilan.  Penelitian  lain mengungkapkan  bahwa  terdapat  potensi  pemberian docosahexaenoic  acid (DHA)  yang  dapat menurunkan  risiko  preeklampsia  dengan efektif dan aman  bagi  ibu  hamil.  Hal  ini  disebabkan karena  DHA  dapat  mencegah  terjadinya  gangguan  sistem  plasentasi  dan  menekan  proses inflamasi yang menjadi kunci patogenesis preeklampsia. Oleh karena itu penulis tertarik ingin mengetahui potensi DHA sebagai terapi preventif dalam mencegah preeklampsia(10-12, 13-17).

## Metode Penelitian
Metode menggunakan studi pustaka dengan mengambil data dan referensi dari berbagai buku dan artikel ilmiah yang valid dengan publikasi 10 tahun terakhir. Artikel tersebut dicari melalui data dari NCBI, PubMed, Karger, Elsevier, dan ResearchGate yang dibatasi dari 3 Agustus 2020 sampai  dengan  15  Agustus  2020  menggunakan  kata  kunci  berupa:  preeklampsia,  terapi, preventif,  dan Docosahexaenoic  Acid .  Selanjutnya  literature  melewati  proses review dengan kriteria.  Pencarian  dengan  menggunakan  keyword  diatas  mendapatkan  45  literatur  yang relevan.  Sejumlah  17  artikel  tidak  memiliki  kriteria  inklusi,  hanya  28  artikel  yang  kemudian disusun dalam literature review ini.

## Hasil Penelitian

## Preeklampsia
Preeklampsia  ditandai  dengan  onset  baru  hipertensi  dengan  tekanan  darah  sistolik  ≥  140 mmHg atau diastolik ≥ 90 mmHg, diukur setidaknya dua kali terpisah dengan selang empat jam, dan proteinuria> 0,3 g per 24 jam atau ≥ 1+ proteinuria, terdeteksi oleh dipstick urin setelah 20 minggu  kehamilan.  Preeklampsia  juga  dapat  dinyatakan  tanpa  adanya  proteinuria,  nyaitu hipertensi  onset  baru  dengan  salah  satu  tanda  nyaitu:  trombositopenia  (jumlah  trombosit
<100.000/  μl),  insufisiensi  ginjal  (kreatinin  serum  konsentrasi>  1,1  mg/dl  atau  dua  kali  lipat dari  konsentrasi  serum  kreatinin  tanpa  adanya  penyakit  ginjal  lainnya),  terganggunya  fungsi hati  (peningkatan konsentrasi  serum  transaminase  hati   dua  kali  konsentrasi normal),  edema paru, atau otak atau gangguan penglihatan. Preeklampsia berdasarkan waktu timbulnya dibagi menjadi dua jenis utama, nyaitu preeklampsia onset dini dan onset lambat. Pada preeklampsia onset  dini,  tanda-tanda  klinis  muncul  sebelum  33  minggu  kehamilan,  sedangkan  pada preeklampsia  onset  lambat  tanda-tanda  klinis  timbul  setelah  34  minggu  kehamilan.  Namun preeklampsia onset dini yang paling banyak menyebabkan kematian bagi ibu dan janin(6,18).
Faktor risiko preeklampsia menurut penelitian meta analisis terdiri faktor risiko utama, faktor risiko  lainnya,  dan  faktor  risiko  yang  langka/jarang.  Faktor  risiko  utama  terdiri  dari  riwayat hipertensi  dalam  kehamilan,  riwayat  preeklampsia,  IMT  (indeks  massa  tubuh)  sebelum kehamilan  >30,  gestasi  multiple,  sindrom  antifosfolipid,  dan  diabetes.  Faktor  risiko  lainnya systemic lupus erythematosus (SLE), nulipara, riwayat kelahiran still birth , penyakit ginjal kronis, IMT sebelum kehamilan >25, riwayat abrupsi plasenta, usia ibu hamil lebih dari 35 tahun, dan suseptibilitas  genetik..  Suseptibilitas  genetik  telah  lama  diteliti  dan  menunjukkan  hasil  bahwa genom  dengan  lokus  rs4769613  umumnya  lebih  rentan,  karena  lokasinya  dekat  dengan  gen FMS-like tyrosine kinase 1 (FLT-1), dimana produk protein gen ini berperan dalam pathogenesis preeklampsia. Sehingga ibu hamil dengan lokus ini akan rentan untuk mengalami preeklampsia. Penelitian  lain  yang  dilakukan  pada  maternal  multietnik  menyatakan  bahwa  genom  dengan lokus  di  rs9478812  lebih  suseptibel,  karena  lokus  ini  berperan  dalam  pengaturan  tekanan darah  yang  dihasilkan  oleh  protein  dari  region  PLEKHGI.  Faktor  risiko  yang  jarang  ditemui adalah riwayat preeklampsia dalam keluarga dan kelainan trisomy 13 pada fetus(19).
Secara fisiologis, tekanan darah menurun selama trimester pertama kehamilan mencapai titik terendah  pada  pertengahan  kehamilan,  dan  akan  kembali  ke  tingkat  pra-kehamilan  selama trimester  ketiga.  HDK  melibatkan  interaksi  antara  sistem  plasentasi,  imunologis  dan kardiovaskular maternal yang menyebabkan gangguan perfusi plasenta, disfungsi trofoblas dan angiogenesis  vaskular  plasenta,  serta  peningkatan  mediator  inflamasi  sistemik  ibu.  Proses remodeling arteri  uterina  spiral  yang  tidak  adekuat  oleh  trofoblas  ekstravillus  akan menyebabkan  hipoksia  plasenta  yang  persisten.  Plasenta  yang  mengalami  disfungsi  akan melepaskan  molekul  inflamasi  ke  dalam  sirkulasi  sistemik  maternal.  Proses  ini  akan menginduksi disfungsi endotel, seperti menganggu keseimbangan faktor-faktor anti-angiogenik, memicu pelepasan mediator-mediator inflamasi, cell free nucleid acid , lipid oxydized , dan radikal bebas.  Molekul-molekul  ini  dapat  menginduksi  mediator  proinflamasi  tingkat  kedua  seperti autoantibodi  terhadap  reseptor  angiotensin  1  (AA-AT1),  endotelin-1  (ET-1)  dan  superoksida dalam sirkulasi maternal(20-21).
Selain itu, plasenta yang hipoksik juga akan melepaskan molekul anti-angiogenik seperti soluble fms-Like  tyrosine  kinase-1 (sFlt-1)  dan  endoglin  terlarut  (sEng),  dan soluble  reseptor untuk mentransformasi  faktor  pertumbuhan  β  (TGFβ),  dan  vasokonstriktor  turunan  endotelium  1 (ET-1).  Kadar  sFlt-1  pada  umumnya  akan  meningkat  saat  mendekati  waktu  persalinan,  akan tetapi  pada  penderita  preeklampsia  ditemukan  kadar  sFlt-1  yang  jauh  lebih  tinggi  walaupun belum  mendekati  waktu  persalinan.  Dampak  dari  tingginya  kadar  sFlt-1  yang  diatas  normal adalah inhibisi kerja vascular endothel growth factor ( VEGF) dan placental growth factor (PIGF), yang mengakibatkan endoteliosis dan berujung pada terjadinya proteinuria.
Aksis  renin-angiotensin  dan  aldosterone  (RAA)  juga  terlibat  dalam  patogenesis  preeklampsia. Kehamilan  normal  ditandai  dengan  kadar  AT  dan  aldosteron  yang  tinggi,  namun  penderita preeklampsia  memiliki aktivasi sirkulasi AA-AT1 yang sangat tinggi akibat dari stimulasi RAA yang  berlebih.  Aktivasi  RAA  berlebih  ini  dipicu  oleh  plasenta  hipoksik  yang  melepaskan molekul-molekul  proinflamasi,  lipid  yang  teroksidasi,  dan free  nucleic  acid. Berdasarkan penelitan  yang  telah  diuji  cobakan  pada  tikus  hamil,  paparan    AA-AT1  terhadap  tikus menimbulkan  gejala  preeklampsia,  termasuk  peningkatan  sFlt-1  dan  sEng.  Meskipun  AA‐AT1 adalah  autoantibodi,  molekul-molekul  ini  juga  dapat  diinduksi  oleh  plasenta  yang  mengalami hipoksik. Plasenta secara fisiologis dapat mengalami hipoksia pada awal kehamilan (sebelum 9-
11 minggu) yang dikaitkan dengan peningkatan ekspresi hypoxia‐inducible factor‐1 α (HIF-1α) dan  targetnya  nyaitu transforming  growth  factor  β -3  (TGFβ-3),  yang  dapat  menghambat diferensiasi  dan  invasi  trofoblas.  Namun,  pada  preeklampsia  kondisi  plasenta  hipoksik  yang berkelanjutan  menciptakan  lingkaran  setan,  dengan  HIF-1α  dan  TGFβ3  yang  tinggi  secara konstan  menekan  invasi  trofoblas  dan  menyebabkan  buruknya  sistem  plasentasi  serta terganggunya remodeling arteri uterina spiral(21).

## Gambar 1. Etiopatogenesis Preeklampsia
Docosahexaenoic Acid (DHA)
Docosahexaenoic  Acid (DHA)  adalah  asam  lemak  esensial  dari  golongan  asam  lemak rantai panjang yang tidak tersaturasi  atau disebut sebagai asam lemak omega-3. Asam lemak ini  dikatakan  esensial  karena  tubuh  manusia  secara  fisiologis  tidak  bisa  mensintesis  DHA, sehingga DHA harus diperoleh dari asupan makanan. Asam lemak ini memiliki 22 karbon pada rantai asilnya, dan secara kimiawi disebut sebagai all- cis - 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid . DHA  memiliki  titik  leleh  yang  sangat  rendah  nyaitu  -44 o C,  dan  dapat  disintesis  dari  asupan sayur  yang  mengandung  α-asam  linoleat  (ALA)  atau  didapatkan  langsung  dari  makanan  yang mengandung  DHA  seperti  ikan,  minyak  ikan,  telur,  kepiting,  udang,  dan  daging.  DHA  paling banyak  terkonsentrasi  di  dalam  otak  dan  mata  manusia,  dan  kebutuhan  DHA  sangat  esensial pada periode kehamilan, laktasi, dan pada bayi. Biosintesis DHA dimulai dari ALA, dimana  ALA juga merupakan asam lemak yang esensial. ALA disintesis dari tumbuhan seperti sayuran hijau, biji, kacang-kacangan serta olahannya berupa minyak kacang. Sintesis DHA dari ALA melibatkan proses  elongasi  dan  reaksi  desaturasi  yang  dikatalisasi  oleh  enzim.  Proses  sintesis  ini  secara utama terjadi di hepar, namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa proses biosintesis ini juga  terjadi  otak  dan  testis.  Hal  ini  disebabkan  karena  otak  dan  testis  juga  mengekspresikan banyak enzim yang dapat mengkatalisasi biosintesis DHA. Langkah awal dari proses biosintesis DHA  adalah  konversi  ALA  ke  asam  stearidonat  yang  dikatalisasi  oleh  enzim  Δ-6-desaturase. Asam  stearidonat  dikonversi  menjadi  asam  eikosatetraenoat  dengan  penambahan  2  karbon oleh enzim elongase, dan kemudian dikonversi menjadi asam  eikosapentaenoat (EPA) melalui insersi  ikatan  ganda  yang  dikatalisasi  dengan  enzim  Δ-5-desaturase.  EPA akan  melalui  proses engolasi  oleh  enzim  engolase  2  untuk  membentuk  asam  dokosapentanoat  (DPA).  Selanjutnya DPA  dengan  enzim  elongase,  Δ-6-desaturase,  oksidasi  β  akan  dikonversi  menjadi  asam
dokosaheksanoat atau DHA. DHA banyak memberikan manfaat yang baik bagi ibu hamil dengan mencegah  kelainan  sistem plasentasi  sehingga  mampu menurunkan  risiko preeklampsia,  bayi lahir prematur, dan BBLR (17,22).
Gambar 2. Jalur metabolik konversi ALA ke DHA beserta enzim yang terlibat 22

## Diskusi
Peran DHA dalam sel trofoblast ekstravilus telah lama dipelajari dan menunjukkan hasil bahwa DHA  memiliki  efek  pro-angiogenik.    Pada  model  yang  sama,  hasil  studi in  vitro menyatakan bahwa  suplementasi  ALA  juga  akan merangsang  peningkatan  produksi  faktor  pro-angiogenik. Namun,  studi  komparatif  antara  ALA  dan  DHA  memperlihatkan  bahwa  DHA  merupakan stimulator yang lebih poten dalam merangsang vaskulogenesis trofoblas ekstravilus. Penelitian lain yang dilakukan oleh Jones, et al . dengan memberikan suplementasi DHA pada tikus hamil, memperlihatkan  kadar  stress  oksidatif  pada  plasenta  menurun  secara  signifikan  setelah pemberian  DHA.  Stress  oksidatif  yang  tinggi  pada  plasenta  diketahui  merupakan  salah  satu faktor  utama  yang  berperan  dalam    patofisiologi  terjadinya  preeklampsia.  Namun,  menurut systematic  review dan  meta-analisis  yang  dilakukan  oleh  Bakouei, et  al .  dinyatakan  bahwa suplementasi  DHA  selama  kehamilan  tidak  menurunkan  risiko  insiden  preeklampsia  secara signifikan.  Walaupun  tidak  signifikan,  penelitian  tersebut  tetap  mendukung  pemberian suplementasi  DHA  untuk  menurunkan  risiko  terjadinya  preeklampsia.  Mereka  menyatakan bahwa  DHA  menunjukkan  efektivitas  dalam  mencegah  preeklampsia  pada  ibu  hamil  dengan faktor  risiko  yang  rendah.  Perlu  dilakukan  penelitian  lebih  lanjut  untuk membandingkan  efek pemberian  DHA  pada  ibu  hamil  dengan  faktor  risiko  preeklampsia  tinggi  dan  rendah,  serta pertimbangan mengenai perlunya dosis DHA yang tinggi pada ibu hamil yang memiliki  faktor risiko  tinggi.  Selain  itu,  dari  hasil  studi  ini  dilaporkan  bahwa  suplementasi  DHA  lebih  baik diberikan  pada  trisemester  pertama  kehamilan  untuk  mencegah  terjadinya  preeklampsia.
Pemberian  DHA  pada  trisemester  kedua  kehamilan  dianggap  terlambat  dan  berpengaruh terhadap  menurunnya  efektivitas  DHA  dalam  mencegah  preeklampsia.  Beberapa  studi memperlihatkan bahwa DHA juga memiliki kemampuan untuk mencegah terjadi apoptosis pada plasenta, sehingga dapat mengurangi risiko preeklampsia. DHA dianggap lebih efektif dan poten sebagai  antioksidan  dan  anti-inflamasi  dalam  mencegah  preeklampsia  dibandingkan  dengan kombinasi  DHA  dan  EPA.  DHA  juga  memperlihatkan  peran  modulator  molekul-molekul inflamatorik yang lebih baik dibandingkan dengan EPA(17, 23-25).
Pada  penderita  preeklampsia,  kadar  serum vascular  endothelial  growth  factor (VEGF)  yang merupakan  faktor  angiogenik  menurun  dibandingkan  dengan  ibu  hamil  tanpa  preeklampsia. Defisit VEGF dapat menyebabkan disfungsi endotel yang selanjutnya akan menganggu transfer DHA ke dalam sel. Penderita preeklampsia memiliki kadar DHA yang rendah serta menunjukkan defisiensi  faktor  anti-inflamatorik  seperti  lipoxin  dan  prostaglandin.  Studi  prospektif  yang membandingkan  wanita  hamil  dengan  preeklampsia  dan  kontrol  menunjukkan  penderita preeklampsia  memiliki  kadar  DHA  yang  rendah  dan  kadar  stress  oksidatif  yang  tinggi. Penelitian ini diperkuat oleh temuan Wadhawani, et al . yang mengukur konsentrasi DHA pada 140 wanita normotensive dan 54 wanita preeklampsia dari usia kehamilan 16 minggu hingga partus.  Mereka  menemukan  kadar  DHA  yang  sangat  rendah  pada  plasma  maternal, umbilical cord ,  dan  plasenta  pada  ibu  hamil  yang  mengalami  preeklampsia.  Mereka  menyarankan suplementasi DHA pada usia kehamilan kurang dari 16-20 minggu dapat meningkatkan kadar asam lemak pada ibu dan bayi sehingga dapat menurunkan kadar stress oksidatif dan mencegah proses  plasentasi  yang  abnormal.  Studi  lain  juga  membandingkan  penderita  preeklampsia dengan  kontrol,  hasil  ditemukan  kadar  DHA  sangat  rendah  pada  plasma  dan  plasenta, sedangkan sFlt-1 yang ditemukan meningkat pada penderita preeklampsia.  Hal ini disebabkan karena  konsentrasi  kadar  DHA  yang  rendah  bertanggung  jawab  secara  langsung  terhadap peningkatan kadar sFlt-1.  Studi lanjutan dilakukan dari kelompok yang sama memperlihatkan bahwa kadar DHA umumnya lebih rendah pada plasma maternal yang mengalami preeklampsia yang  memiliki  bayi  dengan  jenis  kelamin  laki-laki  dibandingkan  dengan  ibu  hamil  neonatus perempuan(26-27).
Studi  yang  dilakukan  oleh  O’Tierney-Ginn et  al .  pada  40  maternal  dengan  kehamilan  tanpa komorbid  didapatkan  hasil  bahwa  ibu  hamil  dengan  fetus  berjenis  kelamin  laki-laki  memiliki risiko preeklampsia yang lebih  tinggi dibandingkan dengan maternal yang mengandung janin perempuan. Oleh sebab itu DHA tidak berpengaruh signifikan pada maternal yang mengandung janin laki-laki dalam mencegah risiko terjadinya preeklampsia. Alasannya karena janin laki-laki tubuh  lebih  cepat  dibandingkan  wanita,  dan  membutuhkan  asam  lemak  yang  lebih  banyak untuk proses steroidogenesis. Sehingga pada pemeriksaan ibu hamil preeklampsia dengan fetus laki-laki, ditemukan DHA pada plasma vena umbilikal, total DHA serum, dan ketebalan plasenta lebih  rendah  dibandingkan  dengan  penderita  preeklampsia  yang  mengandung  fetus perempuan.  Apabila  kondisi  ini  dibiarkan  terus-menerus  maka  akan  terjadi  gangguan  dalam sistem  plasentasi  plasenta,  dan  risiko  preeklampsia  akan  lebih  besar  terjadi.  Dosis  DHA  yang diperlukan untuk mencegah risiko preeklampsia masih diperdebatkan, karena terdapat temuan dosis  DHA  yang  terlalu  tinggi  dapat  meningkatkan  risiko  gangguan  plasentasi  sehingga meningkatkan risiko preeklampsia. Temuan yang ditemukan Popeski et al . menegaskan bahwa dosis DHA sebenarnya tidak perlu diperdebatkan, melainkan waktu pemberian DHA yang harus disepakati pada ibu hamil. Menurut penelitian mereka, yang mendukung penelitian sebelumnya memperlihatkan  hasil  bahwa  DHA  akan  lebih  efektif  dalam  mencegah  preeklampsia  jika diberikan pada awal kehamilan(28).

## Kesimpulan
Preeklampsia merupakan suatu sindrom yang ditandai dengan onset baru hipertensi pada usia kehamilan  ≥20  minggu,  pada  ibu  hamil  yang  sebelumnya  normotensive  dan  disertai  dengan proteinuria. Tindakan preventif pada preeklampsia sangat penting, karena preeklampsia dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang cukup tinggi baik bagi ibu hamil dan bayi yang dikandung.  Selain  itu,  prevalensi  preeklampsia  yang  masih  tinggi  juga  menyebabkan  beban
biaya  perawatan  kesehatan  meningkat.  sehingga  usaha  preventif  juga  diharapkan  dapat menurunkan  biaya  perawatan  kesehatan.  Pemberian docosahexaenoic  acid (DHA)  dapat menurunkan risiko preeklampsia  dengan efek samping yang minimal baik bagi ibu  hamil dan fetus.  DHA  di  sisi  lain  masih  kurang  signifikan  mencegah  preeklampsia  pada  ibu  hamil  yang berisiko tinggi serta pemberian DHA dosis tinggi tidak dianjurkan kepada ibu hamil. DHA akan lebih  efektif  mencegah  preeklampsia  jika  diberikan  pada  awal  kehamilan  terutama  pada trisemester pertama kehamilan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Mol BWJ, et al. Preeclampsia. Lancet. 2016;387(10022):999-1011.
2. WHO. Global Immunization Data. 2015.
3. Kemenkes  RI.  Profil  Kesehatan  Indonesia.  Jakarta:  Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia. 2014.
4. Kemenkes R. Kesehatan Dalam Kerangka Sustainable Development Goals (SDGs). 2015.
5. Jeyebalan  A.  Epidemiology  of  Preeclampsia;  impact  of  obesity.  Nutrition  revies.  2013;  71 Suppl1(01), S18-S25.
6. Gathiram,  P.,  &amp;  Moodley,  J.  Pre-eclampsia:  Its  pathogenesis  and  pathophysiolgy. Cardiovascular Journal of Africa. 2016;27(2):71-78.
7. Vata PK, Chauhan NM, Nallathambi A, Hussein F. Assessment of prevalence of preeclampsia from Dilla region of Ethiopia. BMC Research Notes.2015
8. Sohlberg, S., et al. Placental perfusion in normal pregnancy and early and late preeclampsia: A magnetic resonance imaging study. Placenta. 2014;35:202-206.
9. Wardhana  MP,  Dachlan  EG,  Dekker  G.  Pulmonary  edema  in  preeclampsia  an  Indonesian case-control study. J Matern Neonatal Med. 2017;31(6):689-695.
10. Peres  G,  Mariana  M,  Cairrao  E.  Preeclampsia  and  eclampsia:  An  update  on  the pharmacological Treatment Applied in Portugal. J Cardiovasc Dev Dis. 2018;5(1):1-13.
11. Cifkova R. Why is the treatment of hypertension in pregnancy still so difficult? Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011;9(6):647-649.
12. World  Health  Organization.  WHO  Recommendation  for  Prevention  and  Treatment  of  Pre- eclampsia and Eclampsia. 2011
13. Stevens W, et al. Short-term costs of preeclampsia to the United States health care system. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(3):237-248.
14. Wright D., et al. Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention trial: effect of aspirin on  length  of  stay  in  the  neonatal  intensive  care  unit.  Am  J  Obstet  Gynecol. 2018;218(6):612.e1-e6.
15. Tranquilli  A.L.,  et  al.  The  classification  diagnosis  and  management  of  the  hypertensive disorders  of  pregnancy:  A  revised  statement  from  the  ISSHP.  Pregnancy  Hypertens. 2014;4(2):97-104.
16. Magee  L.A., et  al .  Diagnosis,  evaluation,  and  management  of  the  hypertensive  disorder  of pregnancy: executive summary. J Obstet Gynaecol Canada. 2014.36(5):416-436
17. Carvajal, J. A. Docosahexaenoic acid supplementation early in pregnancy may prevent deep placentation disorders. BioMed Research International. 2014;1-10.
18. Borhart J. Emergency department management of obstetric complications. Washington, DC: Springer International Publishing; 2017.
19. Rana, S., Lemoine, E., Granger, J. P., & Karumanchi, S. A. Preeclampsia. Circulation Research. 2019;124(7):1094-1112.
20. Brown,  C.  M.,  &  Garovic,  V.  D.  Mechanisms  and  management  of  hypertension  in  pregnant women. Curr Hyper Rep. 2011;13(5):338–46.
21. Sava,  RI,  March,  KL,  Pepine,  CJ.  Hypertension  in  pregnancy:  Taking  cues  from pathophysiology for clinical practice. Clin Cardiol. 2018;41(2):221–28.
22. Calder P, C: Docosahexaenoic Acid. Ann Nutr Metab 2016;69(suppl 1):8-21.
23. M. L. Jones, P. J. Mark, T. A. Mori, J. A. Keelan, and B. J. Waddell. Maternal dietary omega-3 fatty  acid  supplementation  reduces  placental  oxidative  stress  and  increases  fetal  and placental growth in the rat. Biology of Reproduction. 2013;88(2):73.
24. Jones,  M.  L.,  Mark,  P.  J.,  Waddell,  B.  J.  Maternal  dietary  omega-3  fatty  acids  and  placental function. Reproduction. 2014;147(5).
25. Batista, A. C., et al .  The Role Played by Salicylic Acid and Omega 3 in the Placental Vascular Resistance Mechanism: A Pilot Study. Clinics in Mother and Child Health. 2019;16(4):1-7.
26. Hubinont, C., &amp; Savoye, T. Maternal and fetal benefits of DHA supplementation during pregnancy. Journal of Pregnancy and Reproduction, 1(1). 2017;1(1):2-7.
27. Bakouei, F., Delavar, M. A., Mashayekh-Amiri, S., Esmailzadeh, S., & Taheri, Z. (2020). Efficacy of n-3 fatty acids supplementation on the prevention of pregnancy induced-hypertension or preeclampsia: A systematic review and meta-analysis. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. 2020;59(1):8-15.
28. Burchakov, D., Kuznetsova, I., &amp; Uspenskaya, Y. Omega-3 Long-Chain Polyunsaturated Fatty  Acids  and  Preeclampsia:  Trials  Say  “No,”  but  Is  It  the  Final  Word?  Nutrients. 2017;9(12):1364.