HUBUNGAN EKSPRESI ESTROGEN RECEPTOR DENGAN SKOR GLEASON,

## DERAJAT DIFERENSIASI, DAN PROGNOSTIC GRADE GROUP PADA ADENOKARSINOMA PROSTAT
Kiki Ulfaningtyas*  , Eviana Norahmawati * , Kenty Wantri Anita*, Harun Al Rasyid ** , Taufiq Nur Budaya ***

## Abstrak
Kanker  prostat  yang  didominasi  oleh  adenokarsinoma  prostat  adalah  salah  satu  keganasan  yang sering didapatkan pada laki-laki.  Studi terkini menyebutkan bahwa e strogen receptor berhubungan dengan kanker  prostat.  namun  masih  didapatkan  kontroversi  hubungan  reseptor  ini  dengan  kanker  prostat  dan prognosis  kanker  prostat.  Sejauh  ini,  di  Indonesia  belum  ada  penelitian  yang  dilakukan  untuk  mencari hubungan ER dengan prognosis pasien kanker prostat. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan adanya hubungan  antara  ekspresi  ER  dengan  skor  Gleason,  derajat  diferensiasi,  dan prognostic  grade  group pasien adenokarsinoma prostat. Desain penelitian adalah observasional analitik, menggunakan 31 sampel adenokarsinoma prostat berdasarkan perhitungan statistik.  Ekspresi ER diukur pada kelompok spesimen jaringan adenokarsinoma prostat, yang kemudian dilakukan uji korelasi Spearman terhadap skor Gleason, derajat diferensiasi serta prognostic grade group (PGG). Pada penelitian ini didapatkan nilai p > 0,05 pada uji  korelasi  spearman  antara  ekspresi  reseptor  estrogen  terhadap  skor  Gleason  (p  =  0,601),  derajat diferensiasi  (p  =  0,754  )  dan prognostic  grade  group (p  =  0,596)  pada  adenokarsinoma  prostat.  Hasil penelitian  juga  menunjukkan  kecenderungan  rerata  ekspresi  reseptor  estrogen  pada  kelompok poorly differentiated adenokarsinoma  prostat  lebih  tinggi  dibandingkan  kelompok moderately  differentiated . Namun, pada prognostic grade group terdapat kecenderungan rerata ekspresi reseptor estrogen meningkat pada  PGG  yang  lebih  tinggi.  Kesimpulannya,  tidak  didapatkan  korelasi  yang  bermakna  antara  ekspresi reseptor  estrogen  dengan  skor  Gleason,  derajat  diferensiasi,  dan prognostic  grade  group pada adenokarsinoma  prostat.  Disarankan  untuk  menentukan  prognosis  kanker  prostat  dari  berbagai  aspek, tidak  hanya  dari  skor  Gleason,  derajat  diferensiasi,  dan prognostic  grade  group, tetapi  juga mempertimbangkan stadium TNM dan kadar prostate spesific antigen (PSA).
Kata kunci: adenokarsinoma prostat, derajat diferensiasi, estrogen receptor , prognostic grade group , skor Gleason
CORRELATION BETWEEN ESTROGEN RECEPTOR EXPRESSION AND GLEASON SCORES,

## DEGREE OF DIFFERENTIATION, PROGNOSTIC GRADE GROUP ON PROSTATE ADENOCARCINOMA

## Abstract
Prostate cancer, mostly prostate adenocarcinoma, is one of the most common malignancies in men. Recent  study  showed  that  estrogen  receptors  had  correlation  to  prostate  cancer.  Unfortunately,  the corellation between these receptors and prostate cancer and its prognosis remains controversy. So far, in Indonesia there has been no study to find the relationship between ER and the prognosis of prostate. This research  was  to  prove  the  relationship  between  ER  expression  and  Gleason  score,  degree  of differentiation,  and  prognostic  grade  group  of  prostate  adenocarcinoma  patients.  The  study  design  was analytic observational that using 31 samples of prostate adenocarcinoma based on statistical calculations. ER  expression  was  measured  in  prostate  tissue  specimens  from  prostate  adenocarcinoma  patients. Gleason scores, degree of differentiation and prognostic grade group (PGG) of each specimen were also measured.  Spearman  correlation  test  showed  correlation  between  estrogen  receptor  expression  and Gleason  score  (p  =  0.601),  degree  of  differentiation  (p  =  0.754  )  and  PGG  (p  =  0.596)  in  prostate adenocarcinoma were not significant (p > 0.05).  It was found that the average ER expression in the poorly differentiated  prostate  adenocarcinoma  group  was  slightly  higher  than  ER  expression  in  the  moderately differentiated  group.  Moreover,  the  higher  average  estrogen  receptor  expression,  the  higher  the  level  of PGG. It can be concluded that there was no significant correlation between estrogen receptor expression and Gleason score, degree of differentiation, and prognostic grade group in prostate adenocarcinoma.  It is recommended to determine the prognosis of prostate cancer from the other aspect, such asTNM stage and prostate specific antigen levels.
Keywords: degree of differentiation, estrogen receptor, Gleason score, prognostic grade group, prostate adenocarcinoma

## Pendahuluan
Kanker  prostat  merupakan  salah  satu kanker  tersering  di dunia. 1 Data  Internasional WHO  terbaru  tahun  2020,  menyebutkan bahwa  kanker  prostat  menduduki  peringkat keempat kanker terbanyak di dunia dan kedua pada pria dengan jumlah sekitar 1,2 juta kasus baru. Menurut data Globocan 2018, sementara di Indonesia kanker prostat merupakan kanker tersering  kelima  dengan  11.361  kasus  baru. 2
Pada  Riskesdas  tahun  2013,  disebutkan prevalensi kanker prostat di Indonesia sebesar 0,2  kasus  per  1000  penduduk,  dengan prevalensi  terbanyak  ter-dapat  pada  provinsi DI  Yogyakarta,  Bali,  Sulawesi  Utara  dan Sulawesi Selatan, dengan prevalensi masing- masing  sebesar  0,5  kasus  per  1000 penduduk. 3 Menurut  data  Badan  Registrasi Kanker  tahun  2014,  di  Malang  tumor  prostat menduduki  urutan  ketiga  tumor  primer tersering pada laki-laki. 4,5
Menurut WHO 2020, Kanker ini menjadi penyebab  kematian  akibat  kanker  di  urutan kedelapan,  dari  sepuluh  penyebab  kematian tertinggi  di  dunia. 2 Sedangkan  sesuai  data GLOBOCAN  2018,  tercatat  5007  orang Indonesia meninggal karena kanker ini. 2 Data di  Indonesia  menunjukkan  bahwa median survival adalah  101  bulan  dan  85  bulan masing-masing  untuk  penderita  yang mendapat  tindakan  prostatektomi  radikal  dan external beam radical therapy (EBRT). Angka survival 5  tahun  adalah  68,4%  dan  69,2%, masing-masing  untuk  penderita  dengan pengobatan prostatektomi radikal dan EBRT. 6
Adenokarsinoma  prostat  adalah  karsi- noma  invasif  yang  terdiri  dari  sel-sel  epitel prostat  neoplastik  dengan  diferensiasi sekretorik  tersusun  dalam  pola  histo-
morfologik  yang  bervariasi,  yaitu  kelenjar, cords , sel-sel tunggal dan lembaran-lembaran. Pada  adenokarsinoma  prostat  tidak didapatkan sel-sel basal. 1,7 Ekspresi estrogen  receptor ,  yang  terdiri dari  ER α dan  ER β, berhubungan  dengan kejadian kanker prostat baik pada hewan coba maupun  manusia.  ER α meningkatkan  risiko kanker  prostat,  sedangkan  ER β bersifat protektif.  Ekspresi  ER α meningkatkan  risiko prognosis  yang  buruk  dan  kematian  pasien kanker  prostat,  sedangkan  ekspresi  ER β berhubungan  negatif  dengan  peningkatan prostate  spesific  antigen (PSA),  marker  yang meningkat  pada  kanker  prostat. 8 Hasil  yang berbeda  disebutkan  bahwa  ER β meningkat ekspresinya  pada  pasien  kanker  prostat  dan berhubungan  dengan  tingkat  grup  prognostik berdasarkan skor Gleason. 9
Secara prinsip peran ER α dan ER β pada kanker prostat mirip dengan pada kanker yang lain, ER α bertindak sebagai onkogen dan ER β bertindak  sebagai tumor  suppressor .  Peran keduanya  pada  kanker  prostat  berpengaruh secara  langsung  atau  tidak  langsung  pada proses  tumorigenesis,  proliferasi  sel,  kontrol terhadap  siklus  sel,  dan  apoptosis  pada  sel prostat. 10,11 Hubungan  ER  dengan  kanker prostat  memang  belum  jelas,  sementara kontroversi  hubungan  reseptor  ini  dengan kanker  prostat  dan  prognosis  kanker  prostat terus berlanjut. 12
Sejauh  ini  belum  ada  penelitian  yang dilakukan  untuk  mencari  hubungan  ER dengan  kanker  prostat  di  Indonesia.  Oleh karena  itu,  dilakukan  penelitian  ini  guna mengetahui  hubungan  biomarker  tersebut dengan skor Gleason, derajat diferensiasi, dan prognostic grade group .
*  Department  Patologi  Anatomi,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Brawijaya – RSUD  Dr.  Saiful  Anwar Malang ** Department  Ilmu  Kesehatan  Masyarakat,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Brawijaya – RSUD  Dr.  Saiful Anwar Malang
*** Department Urologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya – RSUD Dr. Saiful Anwar Malang
 E-mail: drkikityas@gmail.com
Hasil akhir dari penelitian ini diharapkan dapat dijadikan  dasar  untuk  menentukan  prognosis pada adenokarsinoma prostat.

## Bahan dan Metode

## Sampel  Penelitian
Sampel  penelitian  adalah  blok  parafin dari  kasus  adenokarsinoma  prostat  di Instalasi  Patologi  Anatomi  RSUD  Dr.  Saiful Anwar  Malang,  yang  didapatkan  sejak  tahun 2018 hingga tahun 2020 sebanyak 31 sampel. Kriteria  inklusi  pada  penelitian  ini  adalah semua penderita yang telah diperiksa sediaan histopatologi  hasil  operasi,  kerokan  maupun biopsinya  dan  didiagnosis  sebagai adenokarsinoma  prostat  di  Laboratorium Patologi  Anatomi  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar Malang.  Kriteria  eksklusi  adalah  jika didapatkan  kerusakan  pada  blok  parafin. Kasus  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan ekslusi  akan  diambil  sebagai  sampel  untuk mencukupi  jumlah  sampel  minimal  sesuai kebutuhan.  Jadi  teknik  pengambilan  sampel adalah  teknik  purposive sampling .  Penelitian ini telah mendapatkan persetujuan Komisi Etik Penelitian Kesehatan RSUD Dr. Saiful Anwar dengan nomor 400/017/K.3/302/2021.
Deteksi  Ekspresi Estrogen  Receptor Menggunakan Metode Immunohistokimia Selain dibuat preparat histopatologi, blok parafin  juga  disiapkan  untuk  metode immunohistokimia  yaitu  untuk  menentukan ekspresi estrogen  receptor (ER)  dengan menggunakan rabbit  monoclonal  antibody (IgG)  Sp1 anti-human  estrogen  receptor
(Biocare  Medical  CRM  301  A,B,C)  dengan teknik  pewarnaan  sesuai  prosedur Biocare Medical . 13 Ekspresi  ER  dihitung  dari persentase  jumlah  sel  epitel  kelenjar  prostat pada sediaan yang berwarna coklat pada inti. Hasil  pulasan  imunohistokimia  diamati menggunakan  mikroskop  cahaya  (Olympus tipe  CX  23)  dengan  pembesaran  400x. Persentase  dihitung  dari  berapa  jumlah  sel
yang  positif  yang  mengekspresikan  ER  dari 1000  sel  tumor  dikalikan  100%.  Seluruh preparat dibaca oleh 3 pengamat secara acak tanpa  mengetahui  data  klinis  maupun histopatologisnya ( blind ). 19,20

## Penentuan Skor dan Derajat Adenokarsinoma Prostat
Penetapan  diagnosis  adenokarsinoma dilakukan  berdasarkan  sampel  adeno- karsinoma prostat  yang telah di review ulang oleh  peneliti  setelah  dilakukan  pemeriksaan histopatologis  dengan  pengecatan Hematoxyllin-Eosin.  Kemudian,  dilakukan  pe- nentuan  skor  Gleason,  derajat  diferensiasi, dan prognostic  grade  group .  Derajat  ( grade ) kanker  prostat  ditentukan  dengan menggunakan  skor  Gleason  yang  dihitung dari  jumlah  skor  dari  2  pola  arsitektur  dari tumor yang paling dominan. 1,7 Pola arsitektur tumor yang primer ( predominant ) yang paling dominan,  dan  pola  asitektur  tumor  yang sekunder  ( second  most  prevalent )  yang dominan  setelahnya,  masing-masing  diberi angka 1  hingga 5 berdasarkan 5 pola dasar pada New Modified Gleason Grading System menurut  Konsensus International  Society  of Urological Pathology (ISUP) 2014. Lima pola dasar  gambaran  histopatologis  menurut sistem  Gleason  adalah  berdasarkan diferensiasi  kelenjar  dan  pola  pertumbuhan tumor  pada  stroma  prostat. 14,15 Pemeriksaan dilakukan  menggunakan  mikroskop pembesaran  objektif  4x  dan  10x,  dan  bila diperlukan menggunakan pembesaran objektif 40x. 1,7,16 Derajat diferensiasi adenokarsinoma prostat ditentukan berdasarkan skor Gleason, yaitu  diferensiasi  baik  ( well  differentiated ) untuk  skor  Gleason  ≤6,  diferensiasi  sedang ( moderate  differentiated )  untuk  skor  Gleason 7, dan diferensasi buruk ( poorly differentiated ) untuk  skor  Gleason  8-10. 17,18 Pengukuran prognosis  kanker  prostat  menggunakan prognostic grade group (PGG) yang diadopsi oleh WHO 2016 dari Konsensus ISUP 2014. 15
Ulfaningtyas K et al. Hubugan Ekspresi Estrogen Receptor dengan .......
Prognostic grade group pada penelitian diberi skor  sesuai  dengan grade nya,  misal  PGG  1 nilai  skor  1,  PGG  2  nilai  skor  2  dan seterusnya untuk memudahkan analisis.

## Analisis Data
Keseluruhan  data  dilakukan  analisis statistik. Pada variabel ekspresi ER dilakukan uji normalitas dengan menggunakan Shapiro- Wilk karena jumlah sampel <50. Oleh karena sebaran  data  tidak  normal,  maka  uji  korelasi Spearman  digunakan  untuk  mengetahui hubungan  antara  ekspresi  ER  dengan  skor Gleason,  derajat  diferensiasi,  dan  skor PGG. 21

## Hasil

## Karakteristik Dasar Sampel Peneltian
Rerata  usia  subjek  penelitian  pada kelompok  adenokarsinoma  prostat  adalah 68±8  tahun.  Pada  skor  Gleason  7  dan  10 didapatkan  sebanyak  2  sampel  (6,5%), sedangkan  skor  Gleason  8  dan  9  masing- masing sebanyak 13 sampel (41,9%), dan 14 sampel (45,2%), dan tidak didapatkan sampel pada skor Gleason ≤6.  Hal ini menunjukkan ketidakseimbangan  jumlah  sampel  pada masing-masing  skor  Gleason.  Pada  derajat diferensiasi  juga  didapatkan  perbedaan jumlah  sampel  yaitu  2  sampel  pada moderately  differentiated (6,5%),  29  sampel
pada poorly  differentiated (93,5%),  dan  tidak didapatkan  sampel  pada well  differentiated . Pada prognostic grade group (PGG) terdapat perbedaan  jumlah  sampel,  pada  PGG  3 sebanyak 2 sampel (6,5%), PGG 4 sebanyak 13  sampel  (41,9%),  PGG  5  sebanyak  16 sampel (51,6%), dan tidak didapatkan sampel pada  PGG  1  dan  2.  Jumlah  sampel didominasi oleh PGG 5 (Tabel 1).

## Korelasi  Ekspresi  Estrogen  Receptor  dengan Skor Gleason pada Adenokarsinoma Prostat
Spesimen adenokarsinoma prostat yang telah  dihitung  ekspresi  ER-nya  kemudian dikelompokkan  sesuai  skor  Gleason.    Pe- nilaian  skor  Gleason  pada  preparat histopatologi dapat dilihat pada Gambar 1 dan ekspresi  ER  pada  masing-masing  skor Gleason pada Gambar 2.
Hasil  uji  korelasi  Spearman  skor Gleason dan ekspresi reseptor estrogen pada spesimen  adenokarsinoma  prostat  me- nunjukkan korelasi yang tidak bermakna (p = 0,601  dan  koefisien  korelasi  0,098).  Pada skor Gleason 7 didapatkan rata-rata ekspresi reseptor  estrogen  sebanyak  5,00,  skor Gleason  8  didapatkan  rata-rata  ekspresi reseptor  estrogen  sebanyak  8,18,  skor Gleason  9  didapatkan  rata-rata  ekspresi reseptor  estrogen  sebanyak  9,24  dan  pada skor Gleason 10 didapatkan rata-rata reseptor estrogen sebanyak 7,20 (Tabel 2).
Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian Kriteria Sampel Jumlah Sampel (n = 31) Usia (rerata±SD) 68±8 tahun Skor Gleason (%) 7 2 (6,5%) 8 13 (41,9%) 9 14 (45,2%) 10 2 (6,5%) Derajat Diferensiasi (%) Well differentiated 0 Moderately differentiated 2 (6,5%) Poorly differentiated 29 (93,5%) Prognostic Grade Group (%) 3 2 (6,5%) 4 13 (41,9%) 5 16 (51,6%)
Gambar 1. Gambaran histopatologi adenokarsinoma prostat (tanda panah hitam) (HE, 100x) Keterangan:  A.  Histopatologi  adenokarsinoma  prostat  skor  Gleason  4+3,  terdiri  atas  struktur fused  gland dan well formed gland B. Histopatologi adenokarsinoma prostat skor Gleason 4+4, terdiri atas kelenjar  bentuk  kribriformis.  C.  Histopatologi  adenokarsinoma  prostat  skor  Gleason  4+5, didominasi  oleh  kelenjar  yang  kribriformis  dan single  cell .  D.  Histopatologi  adenokarsinoma prostat  skor  Gleason  5+4,  didominasi  oleh  single  cell,  kemudian  diikuti  oleh  kelenjar  yang kribriformis. E. Histopatologi adenokarsinoma prostat skor Gleason 5+5, didominasi oleh single cell dengan struktur solid.

## Korelasi  Ekspresi  Reseptor  Estrogen  dengan
Derajat Diferensiasi Adenokarsinoma Prostat Pada  penelitian  ini  didapatkan  derajat diferensiasi spesimen adenokarsinoma prostat terbagi ke dalam 2 kelompok yaitu moderately differentiated dan poorly  differentiated, dan tidak  didapatkan  kategori well  differentiated adenokarsinoma  prostat.  Korelasi  derajat diferensiasi  dengan  ekspresi  ER  pada adenokarsinoma prostat dianalisis  dengan uji Spearman  dan  didapatkan  hubungan  yang tidak  bermakna  (p  =  0,754  dengan  koefisien korelasi  0,059).  Selain  itu,  didapatkan  rata- rata  ekspresi  reseptor  estrogen  pada kelompok moderately  differentiated adalah
5,00,  sedangkan  pada  kelompok poorly differentiated adalah 8,62 (Tabel 3).
Korelasi  Ekspresi  Reseptor  Estrogen  dengan P r o g n o s t i c   G r a d e   G r o u p   p a d a Adenokarsinoma Prostat
Uji  korelasi prognostic  grade  group dengan  ekspresi  ER  pada  adenokarsinoma dilakukan  dengan  uji  Spearman,  yang mendapatkan  nilai  p  =  0,596,  dengan koefisien  korelasi  0,099.  Maka,  disimpulkan korelasi prognostic grade group dan ekspresi ER  tidak  bermakna.  Kemudian,  didapatkan rata-rata  ekspresi  ER  pada prognostic  grade group 3  sebanyak  5,00, prognostic  grade group 4 didapatkan rata-rata ekspresi reseptor estrogen sebanyak 8,18 , dan pada prognostic grade  group 5  didapatkan  rata-rata  reseptor estrogen sebanyak 8,98 (Tabel 4).
Gambar 2. Ekspresi estrogen reseptor pada spesimen adenokarsinoma prostat pada masing- masing kelompok skor Gleason (tanda panah hitam) (HE, 400x)
Keterangan: A. Ekspresi ER pada skor Gleason 4+3, B. Ekspresi ER pada skor Gleason 4+4, C. Ekspresi ER pada skor Gleason GS 4+5, D. Ekspresi ER pada skor Gleason 5+4, E. Ekspresi ER pada skor Gleason 5+5

## Tabel 2.  Rerata ekspresi estrogen reseptor terhadap skor Gleason
Skor Gleason Ekspresi ER(%) <6 7 8 9 10 - 5,00 8,18 9,24 7,20

## Tabel 3.  Rerata ekspresi ER terhadap derajat diferensiasi
Derajat Diferensiasi Ekspresi ER(%) Well differentiated Moderately differentiated Poorly differentiated - 5,00 8,62
Tabel 4.  Rerata ekspresi ER terhadap prognostic grade group Prognostic Grade Group Ekspresi ER(%) 1 2 3 4 - - 5,00 8,18

## Pembahasan

## Karakteristik Sampel Penelitian
Pada  penelitian  ini  didapatkan  rata-rata usia  sampel  adenokarsinoma  prostat  adalah 68  tahun.  Hal  ini  sesuai  dengan  hasil penelitian  sebelumnya  bahwa  insiden adenokarsinoma  prostat  banyak  didapatkan pada  usia  tua. 1 Selain  itu,  juga  didapatkan perbedaan  jumlah  sampel  pada  masing- masing kelompok berdasarkan skor Gleason, derajat  diferensiasi  dan prognostic  grade group (PGG) (Tabel 1). Hal ini sesuai dengan penelitian  sebelumnya  bahwa  adeno- karsinoma  prostat  lebih  sering  didapatkan pada zona perifer prostat, sehingga seringkali tidak bisa terdiagnosis pada stadium dini atau grade awal. 4,22 Hasil  pemeriksaan  patologi anatomi  spesimen  adenokarsinoma  prostat banyak  didapatkan  pasien  dengan grade keganasan  yang  tinggi,  karena  kecil kemungkinan pasien memeriksakan diri pada saat  derajat  keganasan  masih  rendah, sehingga  tidak  didapatkan  jumlah  sampel yang seimbang.

## Korelasi Ekspresi Estrogen Receptor dengan
Skor Gleason pada Adenokarsinoma Prostat Korelasi  skor  Gleason  dan  ekspresi  ER pada  spesimen  adenokarsinoma  prostat menunjukkan korelasi yang tidak bermakna (p =  0,601).  Hasil  penelitian  sebelumnya  juga menyebutkan  tidak  ada  hubungan  antara ekspresi  ER β dengan  skor  Gleason  pada kanker  prostat. 23,24,25,26 Berbeda  dengan penelitian  tersebut  yang  menggunakan  ER β, pada penelitian ini menggunakan marker ER α
dan  ER β. Namun,  pada  penelitian  ini ekspresi  ER    banyak  ditunjukkan  pada  sel epithel  yang  mengekspresikan  ER β, dibandingkan  pada  stroma  yang  meng- ekspresikan ER α.
Penelitian  azizan et  al (2018) menyebutkan  bahwa  kasus-kasus  dengan indeks  proliferasi  yang  tinggi  meng- ekspresikan  ER β. Pada  beberapa  kasus menunjukkan  bahwa  ER β diekspresikan dalam  sel  individu  ( single  cell )  yang merupakan  penanda  proliferasi.  ER β beralih peran selama perkembangan kanker. Di awal fase  perkembangan  kanker  prostat,  ER β muncul  sebagai  supresor  tumor  dan kemudian  menjadi  promotor  tumor  ketika  sel kanker  mengalami  perkembangan. 9 Selain itu,  ada  berbagai  isoform  ER β yang  memiliki fungsi  penekan  tumor  atau  promosi  tumor. 27 ER α yang  terdapat  pada  stroma  dikaitkan dengan  proliferasi  dan  transkripsi  sel  dan memiliki  peran  yang  berlawanan  dengan ER β. 11
Adanya  perubahan  peran  ER β yang awalnya  sebagai  supresor  tumor,  kemudian dalam  perkembangannya  berubah  menjadi promotor  tumor  dapat  disebabkan  karena berbagai  isoform  ER β yang  memiliki  fungsi penekan  tumor  atau  promosi  tumor.  Hal  ini menjelaskan  mengapa  tidak  terdapat hubungan  yang  bermakna  antara  skor Gleason  dengan  ekspresi  ER. 9,27 Selain  itu, didapatkan  keterlibatan  ER α yang  meskipun tidak  dominan  terekspresi,  tapi  masih mungkin didapatkan pada stroma tumor, yang diketahui  memiliki  peran  yang  berlawanan dengan ER β. 11
Maka,  alasan  ini  yang  menyebabkan  tidak terdapat  hubungan  bermakna  antara  skor Gleason dengan ekspresi ER.

## Korelasi Ekspresi Reseptor Estrogen dengan Derajat Diferensiasi Adenokarsinoma Prostat
Dari  temuan  skor  Gleason  tersebut dilakukan  klasifikasi  lanjutan  untuk menentukan  derajat  diferensiasi.  Meskipun didapatkan  rata-rata  ekspresi  reseptor estrogen pada kelompok poorly differentiated adenokarsinoma  prostat  lebih  tinggi dibandingkan  kelompok moderately differentiated, namun  hal  ini  menunjukkan korelasi  yang  tidak  bermakna  antara  derajat diferensiasi pada spesimen  adenokarsinoma prostat dengan ekspresi ER (p = 0,754). Hal ini berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Gabal et al (2007) dan Nisid et al (2017) yang  menyebutkan  bahwa  ekspresi  ER β berbanding  terbalik  dengan  derajat diferensiasi  dengan  kanker  prostat. 28,29
Penelitian terbaru pada manusia Hammes et al . (2019) menunjukkan bahwa ekspresi ER β yang  tinggi  terjadi  pada  banyak  kanker prostat  dan  berkorelasi  dengan  prognosis yang  baik. 28 Derajat  diferensiasi  ditentukan berdasarkan  skor  Gleason,  maka  seperti halnya  skor  Gleason,    perubahan  peran  dan bervariasinya  fungsi  ER β, serta  keterlibatan ER α menjelaskan  mengapa  tidak  terdapat hubungan yang bermakna pada ekspresi ER
dan derajat diferensiasi. 9,11
Korelasi Ekspresi Reseptor Estrogen dengan

## P r o g n o s t i c   G r a d e   G r o u p   p a d a Adenokarsinoma Prostat
Uji  korelasi  ekspresi  reseptor  estrogen dengan prognostic  grade  group pada kelompok  adenokarsinoma  prostat  me- nunjukkan korelasi yang tidak bermakna (p = 0,596).  Walaupun  terdapat  kecenderungan peningkatan rata-rata ekspresi ER pada PGG yang  lebih  tinggi.  Penilaian prognostic  grade group (PGG)  juga  didasarkan  pada  skor Gleason.  maka  seperti  halnya  skor  Gleason,
perubahan  peran  dan  bervariasinya  fungsi ER β, serta  keterlibatan  ER α merupakan alasan  tidak  terdapat  hubungan  yang bermakna  antara  ekspresi  ER  pada prognostic grade group . 9,11
Penelitian ini memiliki keterbatasan yaitu menggunakan  biomarker  yang  tidak  spesifik. Biomarker  tersebut  digunakan  secara  rutin dalam  pemeriksaan  immunohistokimia  untuk kanker  payudara.  Selain  itu,  penelitian  ini merupakan  penelitian  yang  belum  pernah dilakukan  di  Indonesia,  sehingga  diharapkan dapat  digunakan  sebagai  informasi  marker diagnostik  maupun  prognostik  baru  dalam perkembangan  tatalaksana  adenokarsinoma prostat.  Perlu  dilakukan  penelitian  yang mempertimbangkan  keterbatasan  pada penelitian  ini,  termasuk  menggunakan  bio- marker yang spesifik yang memisahkan ER α dan ER β untuk mendapatkan hasil penelitian yang diharapkan memiliki korelasi bermakna.

## Kesimpulan
Hasil penelitian ini menyimpulkan bahwa tidak  didapatkan  korelasi  yang  bermakna antara  ekspresi  reseptor  estrogen  dengan skor  Gleason,  derajat  diferensiasi,  dan prognostic  grade  group adenokarsinoma prostat. Maka, disarankan untuk menentukan prognosis kanker prostat dari berbagai aspek, tidak  hanya  dari  skor  Gleason,  derajat diferensiasi,  dan prognostic  grade  group, tetapi juga mempertimbangkan stadium TNM dan kadar prostate spesific antigen (PSA).

## Daftar Pustaka
1.  Humphrey  PA,  Amin  MB,  Berney  DM, Billis  A,  Cao  D,  Cheng  L, et.al .  Acinar Adenocarcinoma.  Dalam:  Moch  H, Humphrey  PA,  Ubright  TM,  Reuter  VE, (Editors). World  Health  Organization Classification  of  Tumours  of  The  Urinary System  and  Male  Genital  Organs .  Lyon: IARC Press. 2016. P. 138-162.
2. GLOBOCAN.  2018.  International  Agency for  Research  on  Cancer  WHO  [Internet]. 2018  September  [cited  2018  Sept  30]. Available  from:  https://gco.iarc.fr/today/ data/factsheets/populations/900-world-fact- sheets.pdf 3. Badan  Penelitian  dan  Pengembangan
Kesehat an  Republik   Indonesia (Balitbangkes RI). Buku 2: Riskesdas 2013
dalam  Angka .  Jakarta:  Litbangkes Kemenkes RI. 2013. Hlm. 144.
4. Komite  Penanggulangan  Kanker  Nasional (KPKN). Pedoman  Nasional  Pelayanan Kedokteran:  Kanker  Prostat.  Kementerian Kesehatan  Republik  Indonesia .  Jakarta: Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia. 2017. Hlm. 6-94.
5. Badan  Registrasi  Kanker  Perhimpunan Dokter  Spesialis  Patologi  Indonesia. Kanker  di  Indonesia  Tahun  2014  Data Histopatologik .  Jakarta:  Yayasan  Kanker Indonesia. 2018.
6. Umbas  R,  Muchtar  C,  Hamid  R.  Terapi
Radikal  pada  Penderita  Kanker  Prostat: Tindak  Lanjut  Jangka  Panjang  dan  Faktor
Prediksi  Survival.  Dalam: Komite Penanggulangan  Kanker  Nasional.
Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran: Kanker  Prostat .  Kementerian  Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta: Kemenkes RI. 2017. Hlm. 6-94.
7. Humphrey  PA.  Histopathology  of  Prostate Cancer. Cold  Spring  Harb  Perspect  Med . 2017: 7: a030411.
8. Grindstad  T,  Skjefstad  K,  Andersen  S, Ness  N,  Nordby  Y,  Al-Saad  S,  et  al. Estrogen  Receptors α and β and Aromatase  as  Independent  Predictors  for Prostate  Cancer  Outcome. Scientific Reports .  2016;  6:33114.  DOI:  10.1038/ srep33114.
9. Azizan N, Hiyati F, Tizen NMS, Farouk WI,
Masir  N.  Role  of  Co-Expression  of Estrogen  Receptor  Beta  and  Ki67  in Prostate  Adenocarcinoma. Investig  Clin
Urol . 2018; 59:232-237.
10.Hua  H,  Zhang  H,  Kong  Q,  dan  Jiang  Y.
Mechanisms  for  Estrogen  Receptor Expression in Human Cancer. Exp Hematol Oncol .  2018;  7:24.  doi:  10.1186/s40164- 018-0116-7.
11.  Kowalska  K  dan  Ciesielka  AWP.
Oestrogens  and  Oestrogen  Receptors  in Prostate  Cancer. SpringerPlus. 2016;  5 (522): 1-9.
12.  Christoforou  P,  Christopoulus  PF,  dan Koutsilieris  M.  The  Role  of  Estrogen Receptor β in Prostate Cancer. Mol Med. 2014; 20:427-434.
13.  Biocare Medical. Estrogen Receptor (ER) [SP1]:  Concentrated  and  Prediluted Rabbit  Monoclonal  Antibody.  Pacheco: Biocare Medical. 2020.
14.  Gordetsky  J,  Epstein  J.  Grading  of Prostatic  Adenocarcinoma:  Current  State and  Prognostic  Implications. Diagnostik Pathology 2016.11(25):1-8.
15.  Rao V, Garudadri G, Shilpa AS, Fonseca
D, Sudha SM, Sharma R, et al . Validation of the WHO 2016 New Gleason Score of Prostatic  Carcinoma. Urology  Annals . 2018; 10(3):324-329.
16.  Barakzai  MA.  Prostatic  Adenocarcinoma: A grading from Gleason to the New Grade -Group  System:  A  Historical  and  Critical Review. Asian Pac J Cancer Prev . 2019; 20(3):661-666.
17.  Epstein  J.  An  Update  of  the  Gleason Grading System. J Urol . 2010;183(2):433- 40. doi: 10.1016/j.juro.2009.10.046.
18.  Osorio  CFEM,  Costa  WS,  Gallo  CBM, Sampaio  FJB.  Expression  of  Stromal Elements of Prostatic Adenocarcinoma in Different  Gleason  Scores. Acta  Cir  Bras . 2019; 34(10): e201901005.
19.  Allison  KHM,  Elizabeth  H,  Hammond MEH, Mitchell Dowsett M, et al . Estrogen and  Progesterone  Receptor  Testing  in Breast  Cancer:  ASCO/CAP  Guideline Update. Journal  of  Clinical  Oncology .
2020; 38(12):1346-1366.
20. Ahlin  C,  Lundgren  C,  Embretsén-Varro E. et  al. High  Expression  of  Cyclin  D1  is
Associated to High Proliferation Rate and Increased Risk of Mortality in Women with ER-Positive but not in ER-Negative Breast Cancers. Breast Cancer Res Treat . 2017; 164:667 – 678.
21. Sastroasmoro  S,  Ismael  S.  Dasar-Dasar Metodologi  Penelitian  Klinis.  Edisi keempat.  Jakarta:  Sagung  Seto.  2011. Hlm. 358-366.
22. Kristiani  E,  Tanurahardja  B.  Aspek Histopatologik  Adenokarsinoma  Prostat. Mediciunus. 2016; 5(2):6-13.
23. Fixemer  T,  Remberger  K,  Bonkhoff  H. Differential  Expression  of  the  Estrogen Receptor  Beta  (ERbeta)  in  Human Prostate  Tissue,  Premalignant  Chages, and in Primary, Metastatic, and Recurrent Prostatic  Adenocarcinoma. Prostate .
2003; 54(2):79-87.
24. Al-Maghribi  JA,  Hassan  TM,  dan  Abdel- Meguid TA. Expression of Alpha and Beta Receptors  in  Prostate  Cancer  and Hyperplasia:  Immunohhistochemical Analysis. African Journal of Urology . 2010; 16(3):79-87. 25. Grover SK, Agarwal S, Gupta S, Wadhwa
N, dan Sharma N. Expression of Estrogen
Receptor β and  KI  67  in  Benign  &
Malignant  Human  Prostate  Lesions  by Immunohistochemistry. Pathol.Oncol.Res . 2015; 21:651-657.
26. Bera KN, Yadav SK, Prakash O, Singh S,
Sarin  N.  Immunoexpression  of  Estrogen Receptor- β and Progesterone Receptor in Prostate  Adenocarcinoma,  Does  It  Inhibit Neoplastic  Proliferation  and  Invasion?. Indian J Pathol Microbiol. 2020; 63:30-33. 27. Hammes  SR,  Levin  ER.  Impact  of Estrogens  in  Males  and  Androgens  in Females. J Clin Invest . 2019; 129(5):1818-
1826. DOI:10.1172/JCI125755.
28. Gabal  SM,  Habib  FM,  Helmy  DO,  dan Ibrahim  MF.  Expression  of  Estrogen Receptor-B  (ER-B)  in  Benign  and Malignant Prostatic Epithelial Cells and Its Correlation  with  the  Clinic-Pathological Features. J Egypt Natl Canc Inst . 2007; 19 (4):239-48.
29. Nishit,  Prasad  CSBR,  Raj  SBV. Expression  of  Beta  Estrogen  Receptor  in Benign  Prostatic  Hyperplasia  and Adenocarcinoma of Prostate. International Journal  of  Recent  Scientific  Research . 2017; 8(3):15843-7.