This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

## Dampak  Penundaan  Jadwal  Kemoterapi  Terhadap  Rekurensi  Pada  Pasien Kanker Payudara
Impact of Delaying the Schedule of Chemotherapy on Recurrence in Breast Cancer Patients
Walit Uhkri Mukrinin 1 , Arief Nurrochmad 2* , Fita Rahmawati 2 1 Program Pascasarjana Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Arief Nurrochmad: Email: ariefnr@ugm.ac.id
Submitted: 16-06-2022 Revised: 17-08-2022 Accepted: 22-08-2022

## ABSTRAK
Kemoterapi merupakan modalitas pengobatan utama pada kanker payudara bersama dengan operasi  dan  radioterapi.  Kemoterapi  memberikan  manfaat  dalam  peningkatan  ketahanan  hidup pasien, namun manfaat tersebut dipengaruhi oleh kepatuhan terhadap jadwal kemoterapi. Dampak prognostik negatif dari keterlambatan dosis kemoterapi ini dapat berpengaruh pada hasil ketahanan hidup. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui gambaran penundaan jadwal kemoterapi (alasan  dan  durasi  penundaan)  serta  hubungan  penundaan  jadwal  kemoterapi  dan  durasi penundaan  terhadap  kejadian  rekurensi.  Penelitian  ini  menggunakan  desain  kohort  retrospektif yang melibatkan 138 pasien wanita kanker payudara stadium awal (stadium I-IIB) yang menerima kemoterapi. Ekposur dalam penelitian adalah penundaan jadwal kemoterapi dan durasi penundaan, sedangkan  luaran  penelitian  adalah  rekurensi  kanker  payudara.  Data  penelitian  diperoleh  dari rekam medik pasien di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Analisis penelitian menggunakan metode Chi- square,  Kaplan-Meier serta Cox-regression untuk  mengetahui Hazard  Ratio dengan  tingkat kepercayaan 95%. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penundaan jadwal kemoterapi pada pasien kanker payudara berhubungan dengan meningkatkan resiko rekurensi (HR 4,718; 95% Cl: 1,533- 14,520, log rank tes p =0,003). Sementara durasi penundaan jadwal kemoterapi ≤7 hari dan >7 hari tidak berhubungan dengan peningkatan resiko kejadian rekurensi (HR 1,001; 95% Cl: 0.307-3,260, log  rank tes p =0,999).  Pengendalian  ketepatan  jadwal  kemoterapi  harus  dapat  dilakukan  bila memungkinkan agar pengobatan menjadi optimal.
Kata kunci: Kanker Payudara; Kemoterapi; Penundaan Jadwal; Rekurensi.
ABSTRACT
Chemotherapy  is  the  main  treatment  modality  for  breast  cancer  along  with  surgery  and radiotherapy. Chemotherapy provides benefits in increasing patient survival, but these benefits are influenced by adherence to the chemotherapy schedule. This negative prognostic impact of delayed chemotherapy dose may affect survival outcomes. The purpose of this study was to describe the delay in  chemotherapy  schedule  (reason  and  duration  of  delay)  and  the  relationship  between  delay  in chemotherapy schedule and duration of delay on recurrence events. This study used a retrospective cohort design, involving 138 female patients with early-stage breast cancer (stage I-IIB) receiving chemotherapy. Exposures in this study were delays in chemotherapy schedule and duration of delay, while the study outcome was breast cancer recurrence. The research data were obtained from the patient's  medical  records  at  Dr.  RSUP.  Sardjito  Yogyakarta.  The  research  analysis  used  the  Chi- square,  Kaplan-Meier  and  Cox-regression  methods  to  determine  the  Hazard  Ratio  with  a  95% confidence  interval.  The  results  showed  that  delaying  chemotherapy  schedules  in  breast  cancer patients was associated with an increased risk of recurrence (HR 4.718; 95% Cl: 1.533-14.520, log rank test p=0.00 3). Meanwhile, the duration of delay in chemotherapy schedule ≤7 days and >7 days was  not  associated  with  the  risk  of  recurrence  (HR  1.001;  95%  Cl:  0.307-3.260,  log  rank  test p=0.999). Control of the accuracy of the chemotherapy schedule be carried out whenever possible so that treatment is optimal.
Keywords: Breast cancer; Chemotherapy; Schedule Delay; Recurrence.

## PENDAHULUAN
Kanker payudara adalah salah satu jenis kanker yang sangat menakutkan bagi perempuan di seluruh  dunia,  juga  di  Indonesia  serta  menyebabkan  jumlah  kematian  terbesar  terkait  kanker diantara  wanita.  Sekitar  2,1  juta  wanita  mengalami  setiap  tahun,  pada  tahun  2018  diperkirakan wanita meninggal karena kanker payudara yaitu sekitar 15% dari semua kematian akibat kanker dikalangan wanita. Berdasarkan data Global Cancer Observatory tahun  2019, di Indonesia kanker payudara menyumbang kasus paling banyak yaitu sekitar 16,7% di antara jenis kanker yang lainnya (WHO, 2019).
Beberapa tahun terakhir, paradigma pengobatan untuk kanker payudara telah berkembang, dan pengenalan agen sitotoksik baru telah menjadikan kemoterapi sebagai modalitas pengobatan utama untuk kanker payudara bersama dengan operasi dan radioterapi (Gunasekaran dkk . , 2020). Sebuah penelitian multisenter di pusat onkologi Amerika serikat melaporkan bahwa sekitar 1.243 pasien  (24,9%)  dari  19,898  pasien  yang  menerima  kemoterapi  mengalami  penundaan  jadwal kemoterapi (Lyman dkk . , 2003). Penelitian lainnya melaporkan bahwa 8,2% dari 47.159 pasien dari database onkologi Amerika Serikat memiliki durasi kemoterapi yang diperpanjang 17 hari akibat penundaan  jadwal  kemoterapi  (Wu  dkk . ,  2009).  Alasan  paling  umum  untuk  penundaan  jadwal kemoterapi  adalah  neutropenia  (44%),  trombositopenia  (16%)  dan  alasan  lainnya  yaitu  nyeri, infeksi, dehidrasi, mual muntah, LFT yang meningkat dan kelelahan (Kogan dkk . , 2019). Manfaat  dari  kemoterapi  untuk  kelangsungan  hidup  pada  pasien  kanker  payudara ditunjukkan oleh 123 studi meta-analisis yang melaporkan penurunan 21% dalam mortalitas (RR 0,79, 95% CI: 0,72-0,85) dengan kenaikan 10 tahun absolut 6,5% di antara 100.000 pasien. Namun, evaluasi  dari  uji  klinis  acak  menunjukkan  manfaat  kemoterapi  dipengaruhi  oleh  kepatuhan  yang ketat terhadap jadwal kemoterapi (Gunasekaran dkk . , 2020). Sebuah penelitian telah melaporkan bahwa pasien yang mengalami penundaan jadwal kemoterapi memiliki resiko kematian 2,34 kali lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang tidak mengalami penundaan jadwal kemoterapi (HR 2,34, 95%  Cl: 1,03-5,32; p =0,043)  (Gunasekaran  dkk . , 2020).  Sedangkan  beberapa penelitian lain menyakatakan  bahwa  penundaan  jadwal  kemoterapi  ≤7  hari  dan  >7  hari  tidak  berpengaruh terhadap event free survival dan overall survival pada pasien kanker payudara (Motzer dkk., 1990; Denduluri  dkk.,  2018;  Liutkauskiene  dkk.,  2018).  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui gambaran penundaan jadwal kemoterapi (alasan dan durasi penundaan) serta hubungan penundaan jadwal kemoterapi dan durasi penundaan terhadap kejadian rekurensi pada pasien kanker payudara.

## METODE
Rancangan Penelitian Penelitian  ini  merupakan  jenis  penelitian  observasional  analitik  dengan  desain  kohort retrospektif.  Tempat  penelitian  dilakukan  di  RSUP  Dr.  Sardjito  Yogyakarta  dengan  melihat  data rekam medik pasien periode bulan januari 2017-Desember 2021.

## Subyek Penelitian
Subyek penelitian dikelompokkan melibatkan 138 pasien kanker payudara yang memenuhi kriteria  inklusi  yaitu  pasien  kanker  payudara  stadium  awal  (stadium  I- IIB),  usia  ≥18  tahun, menerima kemoterapi berbasis antrasiklin, berbasis taxan atau kombinasi antrasiklin dengan taxan, data rekam medis yang lengkap. Subyek penelitian dikelompokkan menjadi dua kelompok yaitu 63 pasien  kanker  payudara  dengan  penundaan  jadwal  kemoterapi  dan  75  pasien  kanker  payudara tanpa  penundaan  jadwal  kemoterapi.  Kemudian  pasien  kanker  payudara  yang  mengalami penundaan jadwal kemoterapi dikelompokkan berdasarkan durasi penundaan jadwal kemoterapi yaitu ≤7 hari dan >7 hari. Sedangkan kriteria eksklusinya adalah pasien dengan kanker berulang dan perubahan  rejimen  kemoterapi  selama  pengobatan.  Penelitian  ini  sudah  mendapatkan ethical approval dari Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Ref: KE/FK/1151/EC/2021.

## Pengumpulan Data
Pengambilan sampel dilakukan dengan tehnik consecutive sampling . Data rekurensi diperoleh melalui rekam medik pasien saat melakukan kontrol rutin.

## Dampak Penundaan Jadwal Kemoterapi Terhadap Rekurensi Pada Pasien

## Outcome Clinic / Luaran Terapi
Luaran  klinis  yang  diamati  pada  penelitian  ini  adalah  terjadinya  kekambuhan  pada  pasien kanker  payudara,  baik  yang  mengalami  penundaan  jadwal  kemoterapi  maupun  yang  tidak. Rekurensi atau kekambuhan didefinisikan sebagai sel kanker payudara yang tumbuh kembali setelah terapi  inisial  selesai.  Kekambuhan  kanker  payudara  ini  dapat  terjadi  beberapa  bulan  atau  tahun setelah terapi inisial. Sel kanker tersebut bisa kembali di tempat yang sama, atau bisa menyebar ke area lain di tubuh pasien (Mayo Clinic, 2019). Waktu terjadinya rekurensi ditentukan dari follow up minimal 1 tahun pertama setelah mendapatkan terapi.

## Analisis Statistik
Data  sosiodemografi  disajikan  secara  deskriptif.  Untuk  mengetahui  hubungan  penundaan jadwal  kemoterapi  dan  durasi  penundaan  terhadap  kejadian  rekurensi  digunakan  uji Chi-square . Sementara hubungan antara penundaan jadwal kemoterapi dan durasi penundaan dengan waktu rekurensi menggunakan analisis survival Kaplan-Meier dengan  membandingkan mean recurrence , sedangkan untuk mengetahui hazard ratio digunakan analisis Cox-regression . Dalam analisis Kaplan- Meier terdapat kurva survival untuk melihat rata-rata waktu ketahanan hidup pasien kanker dan uji log rank . Asumsi proportional hazard (PH) terpenuhi bila garis survival pada kurva Kaplan-Meier tidak  saling  berpotongan  dan  nilai p kurang  dari  0,05  (Sinaga,  2016).  Uji  statistik  penelitian  ini menggunakan uji Statistical Package for the Social Science (SPSS).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Subjek Penelitian
Gambaran karakteristik pasien kanker payudara sebagai subjek penelitian meliputi usia, Body Mass  Index (BMI),  stadium  kanker,  subtipe  molekuler  kanker,  jenis  kemoterapi,  modalitas pengobatan  serta  alasan  penundaan  jadwal  kemoterapi  yang  dikelompokkan  berdasarkan penundaan jadwal kemoterapi secara detail dijelaskan pada Tabel I.
Diantara 138 pasien, sebanyak 45,7% (63) pasien mengalami penundaan jadwal kemoterapi. Pasien  mengalami  setidaknya  satu  kali  penundaan  jadwal  kemoterapi.  Sebagian  besar  pasien mengalami penundaan jadwal kemoterapi untuk alasan medis yaitu 26,1% (36), alasan non medis 8,0% (11) pasien serta kombinasi alasan medis dan non medis sebesar medis 11,6% (16) pasien. Penelitian ini menunjukkan bahwa ada beberapa alasan untuk menunda jadwal kemoterapi, tetapi dari  semua  penjadwalan  ulang  siklus  terjadi  karena  toksisitas  darah/sumsum  tulang  diikuti  oleh kombinasi  alasan  medis  dan  non  medis  serta  alasan  jadwal  sosial  pasien.  Dalam  penelitian  ini, kriteria  gejala  toksisitas  darah/sumsum  tulang  termasuk  leukopenia,  neutropenia,  anemia  dan trombositopenia.  Beberapa  penelitian  telah  melaporkan  efek  toksisitas  dari  beberapa  rejimen kemoterapi yang menyebabkan penundaan jadwal kemoterapi. Penelitian (Mavroudis dkk., 2016) melaporkan bahwa pasien yang menerima rejimen FEC-D mengalami toksisitas hematologi sebanyak 1,0% dan toksisitas non hematologi sebanyak 0,8%, sedangkan pasien yang menerima rejimen TC mengalami toksisitas hematologi sebanyak 0,5% dan toksisitas non hematologi 0,4%. Efek toksisitas ini menyebabkan keterlambatan siklus kemoterapi. Neutopenia grade 3-4 lebih sering terjadi pada rejimen  TC  yaitu  sebanyak  32,4%  dibandingkan  dengan  rejimen  FEC-D  yaitu  10,5%.  Selain  itu, penelitian lain juga melaporkan bahwa efek toksisitas hematologi dari rejimen TC dan EC-P yaitu masing-masing 58,3% dan 56,2%. Kelompok rejimen EC-P lebih sering mengalami penundaan dosis secara signifikan dibandingakn dengan kelompok TC (0,5% versus 1,9%; p =0,038) (Yu dkk., 2021). Sementara  penelitian  lain  menyatakan  bahwa  insiden  toksisitas  gastrointestinal  dan  hematologi grade 1-4 dan 3-4 secara signifikan lebih tinggi di antara pasien yang menerima kombinasi taxan dan antrasiklin (Zheng dkk., 2015).
Penelitian  (Gadisa  dkk.,  2020)  melaporkan  bahwa  sebanyak  41,8%  (61)  pasien  dari  146 pasien  mengalami  penundaan  dosis  kemoterapi  setidaknya  satu  kali  karena  disebabkan  oleh toksisitas obat kemoterapi yang menyebabkan keterlambatan pengobatan sekitar 35,6%. Toksisitas obat  kemoterapi  menyebabkan  95  siklus  tertunda,  dimana  neutropenia  berkontibusi  pada penundaan  89  (93,7%)  siklus.  Toksisitas  hematologi  termasuk  leukopenia  sebanyak  46,6%, neutropenia 40,4%, anemia 21,2% dan trombositopenia 3,4%. Hal ini sejalan dengan hasil penelitian ini, dimana penundaan siklus kemoterapi sebagian besar terjadi karena toksisitas hematologi.
Hubungan Penundaan Jadwal Kemoterapi Terhadap Rekurensi Pada Pasien Kanker Payudara Berdasarkan (Tabel II) dapat dilihat bahwa persentase kejadian rekurensi atau kekambuhan paling  banyak  terjadi  pada  pasien  yang  mengalami  penundaan  jadwal  kemoterapi  yaitu  20,6% dibandingkan  dengan  pasien  yang  tidak  mengalami  penundaan  jadwal  kemoterapi  yaitu  5,3%. Berdasarkan nilai Odds Ratio dapat disimpulkan bahwa pasien yang mengalami penundaan jadwal kemoterapi memiliki resiko rekurensi 4,615 kali lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang tidak mengalami penundaan jadwal kemoterapi (OR 4,615, 95% Cl: 1,421-14,983, p =0,006).
Selain menyebabkan resiko kejadian rekurensi yang lebih besar pada pasien kanker payudara, penundaan jadwal kemoterapi juga berhubungan dengan waktu terjadinya rekurensi yang berkaitan dengan  progresivitas  kanker.  Pada  (Tabel  III)  dapat  dilihat  bahwa mean  recurrence  time (rerata waktu  kekambuhan)  sebesar  59±4  bulan  pada  pasien  yang  mengalami  penundaan  jadwal kemoterapi dan 83±2 bulan pada pasien yang tidak mengalami penundaan jadwal kemoterapi. Hal ini menunjukkan terdapat perbedaan mean recurrence time yang signifikan yaitu sebesar 24 bulan atau sebesar 2 tahun, sehingga penundaan jadwal kemoterapi secara signifikan dapat menyebabkan terjadinya resiko rekurensi yang lebih cepat pada pasien kanker payudara (HR 4,718, 95% Cl: 1,533- 14,520, log rank p =0,003).
Tabel I. Karakteristik Pasien Kanker Payudara Berdasarkan Jadwal Kemoterapi
Karakteristik demografi dan klinis Jadwal Kemoterapi N (%) P Tidak Tertunda Tertunda Usia < 50 34 31 65 (47,1) 0,650 ≥ 50 41 32 73 (52,9) BMI <18,5 (underweight) 10 5 15 (10,9) 0,294 ≥18,5 - 29,9 (normal) 52 51 103 (74,6) ≥ 30 (Obesitas) 13 7 20 (14,5) Stadium Kanker Stadium IA 0 1 1 (0,7) 0,407 Stadium IIA 16 10 26 (18,8) Stadium IIB 59 52 111 (80,4) Subtipe Molekuler Kanker ER+ Her2- 34 30 64 (46,4) 0,120 ER+ Her2+ 1 2 3 (2,2) ER- Her2+ 20 8 28 (20,3) ER- Her2- 3 0 3 (2,2) Tripel Positif 8 12 20 (14,5) Tripel Negatif 9 11 20 (14,5) Jenis Kemoterapi Antrasiklin 2 5 7 (5,1) 0,214 Taxan 21 12 33 (23,9) Antrasiklin + Taxan 52 46 98 (71,0) Modalitas pengobatan Neoadjuvant 0 5 5 (3,6) 0,018* Adjuvant 75 58 133 (96,4) Alasan Penundaan Jadwal Tanpa Penundaan 75 0 75 (54,3) 0,000* Alasan Medis 0 36 36 (26,1) Alasan Non Medis 0 11 11 (8,0) Medis dan non medis 0 16 16 (11,6) Keterangan: Analisis menggunakan metode Chi-square ; *signifikan secara statistik ( p <0,05)

## Dampak Penundaan Jadwal Kemoterapi Terhadap Rekurensi Pada Pasien
Melalui  kurva Kaplan-Meier pada  (Gambar  1),  terlihat  bahwa  kedua  garis survival saling berpotongan antara kelompok yang mengalami penundaan jadwal kemoterapi dan kelompok yang tidak mengalami penundaan jadwal kemoterapi, maka asumsi PH tidak terpenuhi.
Menurut model Skipper-Schabel-Wilcox , pertumbuhan sel mengikuti kinetika orde pertama: pertumbuhan tumor bersifat eksponensial dan kemoterapi sitotoksik menghilangkan fraksi sel yang konstan. Hukum Skipper yang kedua adalah bahwa persentase sel yang terbunuh  oleh  dosis obat tertentu adalah konstan, oleh karena itu peningkatan linear dalam dosis menyebabkan peningkatan log  dalam  pembunuhan  sel.  Hukum  kill  dikenal  sebagai kill  ‘log’ karena  pecahan  konstan  adalah jumlah  logaritmik  yang  konstan.  Hukum log-kill Skipper  menunjukkan  bahwa  dosis  berikutnya memiliki hasil yang semakin berkurang; beberapa sel terakhir yang tersisa adalah yang paling sulit dihilangkan.  Sedangkan  hipotesis Norton-Simon menyatakan  bahwa  tingkat  kematian  sel  kanker sebagai  akibat  dari  pengobatan  sitotoksik  berbanding  lurus  dengan  tingkat  pertumbuhan  tumor pada  saat  pemberiannya.  Karena  kinetika Gompertzian berlaku,  pertumbuhan  sel  tumor  akan meningkat  diantara  siklus-siklus  kemoterapi,  yang  berarti  bahwa  penundaan  sementara  akan menghasilkan penekanan pertumbuhan kembali tumor yang lebih efektif (West dan Newton, 2018). Penundaan  jadwal  kemoterapi  menyebabkan  berkurangnya  intensitas  dosis  kemoterapi  yang diterima oleh pasien. Dalam praktek klinis berkurangnya intensitas dosis kemoterapi disebabkan oleh  efek  toksisitas  dari  obat  kemoterapi,  sebagian  besar  penelitian  mendukung  pentingnya mempertahankan  intensitas  dosis  penuh  dalam  kemoterapi  neoadjuvan  dan  adjuvan.  Hubungan penundaan  jadwal  kemoterapi  yang  signifikan  terhadap  rekurensi  pada  pasien  kanker  payudara dalam penelitian ini, sejalan dengan sebuah hasil penelitian yang dilakukan oleh (Qi dkk., 2020) yang menyatakan bahwa pasien yang menerima intensitas dosis kemoterapi <80% memiliki Disease Free Survival yang  lebih  buruk  (HR=1,97;  95%  Cl:  1,14-3,42; p =0,02),  tidak  hanya  rekurensi  bahkan penundaan jadwal kemoterapi juga dapat meningkatkan mortalitas pada pasien kanker payudara (HR  3,3,  95%  Cl:  1,2-8,5; p =0,016)  (Liutkauskiene  dkk.,  2018).  Berdasarkan  hasil  penelitian  ini, penundaan  jadwal  kemoterapi  dapat  menjadi  faktor  prognostik  independen  pada  pasien  kanker payudara.  Oleh  karena  itu,  penting  untuk  melakukan  pengendalian  ketepatan  jadwal  kemoterapi agar pengobatan menjadi optimal pada pasien kanker payudara.

## Hubungan Durasi Penundaan Jadwal Kemoterapi Terhadap  Rekurensi Pada Pasien Kanker Payudara
Penelitian  ini  membagi  pasien  kanker  payudara  yang  mengalami  penundaan  jadwal kemoterapi menjadi dua kelompok berdasarkan durasi penundaan jadwal kemoterapi ≤7 hari dan >7 hari. Analisis durasi penundaan jadwal kemoterapi terhadap rekurensi melibatkan 63 pasien yang
Tabel II. Proporsi Kejadian Rekurensi Pada Pasien Kanker Payudara Berdasarkan Jadwal Kemoterapi
Kelompok pasien berdasarkan jadwal kemoterapi Jumlah subjek (%) Rekurensi Ya (%)  Tidak (%) p - value OR (95% Cl) Tertunda 63 (45,7) 13 (20,6) 50 (79,4) 0,006 4,615 (1,421-14,983) Tidak tertunda 75 (54,3) 4 (5,3) 71 (94,7)
Keterangan: Analisis Chi-square ; signifikan secara statistik ( p <0,05); OR: Odds Ratio ; Cl: Cofidence Interval
Tabel III. Estimasi Waktu Rekurensi dan Ketahanan Hidup Pada Pasien Kanker Payudara Berdasarkan Jadwal Kemoterapi
Kelompok pasien berdasarkan jadwal kemoterapi Estimasi Waktu Rekurensi Mean Recurrence Time (Bulan) Log rank p - value HR (95% Cl) Tertunda 59±4 0,003 4,718 (1,533-14,520) Tidak tertunda 83±2 Keterangan: Analisis Kaplan-Meier dan Cox Regression ; signifikan secara statistik ( p <0.05); HR: Hazard Ratio ; Cl: Cofidence Interval
mengalami penundaan jadwal kemoterapi. Sebanyak 28,6% pasien mengalami penundaan jadwal ≤7 hari dan 71,4% pasien megalami penundaan jadwal >7 hari.
Berdasarkan hasil analisis pada (Tabel IV) dapat dilihat bahwa jumlah pasien yang mengalami rekurensi lebih tinggi pada pasien dengan penundaan jadwal >7 hari yaitu sebesar 20% (9 pasien) dibandingkan pasien dengan penundaan jadwal ≤7 hari yaitu sebesar 22,2% (4 pasien). Berdasarkan hasil  analisis,  durasi  penundaa n  jadwal  ≤7  hari  dan  >7  hari  tidak  berhubungan  terhadap  resiko terjadinya rekurensi (OR 0,875, 95% Cl: 0,231-3,308, p =1,000). Berdasarkan hasil analisis pada (Tabel V) menggunakan metode Kaplan-Meier dengan kurva survival sebagai estimasi rata-rata waktu rekurensi pasein kanker payudara dan uji log rank . Estimasi mean recurrence time pada pasien dengan penundaan jadwal ≤7 hari sebesar 45±3 bulan dan 61±4 bulan pada pasien dengan penundaan jadwal >7 hari. Walaupun demikian durasi penundaan jadwal kemoterapi ≤7 hari dan >7 hari tidak berhubungan signifikan dengan resiko terjadinya rekurensi yang lebih cepat (HR 1,001, 95% Cl: 0,307-3,260, log rank tes p =0,999).
Pada penelitian ini, tidak didapatkan hubungan antara durasi penundaan jadwal kemoterapi dengan rekurensi pada pasien kanker payudara. Sejalan dengan hasil penelitian ini mengenai durasi penundaan  jadwal  kemoterapi  ≤7  hari  dan  >7  hari  yang  tidak  berhubungan  dengan  kejadian rekurensi,  hasil  penelitian  (Motzer  dkk.,  1990)  menyatakan  bahwa  penund aan  ≤7  hari  tidak berpengaruh pada event free survival pasien kanker payudara.
Beberapa penelitian lain juga telah melaporkan terkait hubungan durasi penundaan jadwal kemoterapi  terhadap overall  survival pasien  kanker  payudara.  Penelitian  (Denduluri  dkk.,  2018) menyatakan bahwa durasi penundaan <7 hari dan ≥7 hari diantara pasien kanker payudara tidak berhubungan  dengan  mortalitas  pasien  kanker  payudara.  Begitu  pula  dengan  penelitian (Liutkauskiene  dkk.,  2018)  juga  menyatakan  bahwa  durasi  penundaan ≤7  hari dan  >7  tidak berhubungan  dengan overall  survival pasien  kanker  payudara  ( p =0,93).  Sepertinya  durasi penundaan  7  hari  terlalu  pendek  untuk  memiliki  efek  prognosis  negatif  pada  pasien  kanker payudara.  Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  penundaan  singkat  7  hari  dapat  diterima  untuk mengatasi toksisitas obat kemoterapi pada pasien kanker payudara.
Usia, Body  Mass  Index (BMI),  stadium  kanker,  subtipe  molekuler  kanker,  jenis  kemoterapi serta modalitas pengobatan merupakan faktor resiko atau prognostik penting pada kanker payudara (Cianfrocca  dan  Goldstein,  2004).  Berdasarkan  hubungan  karakteristik  pasien  kanker  payudara terhadap rekurensi pada tabel VI, usia pasien kanker payudara pada penelitian ini sebagian besar berusia ≥50 tahun (52,9%) dengan BMI normal (74,6%). Rekurensi terbanyak terjadi pada pasien dengan BMI normal (≥18,5 - 29,9) yaitu 12,6%. Menurut (Chen dkk., 2016) pasien  wanita kanker payudara ≥50 tahun memiliki resiko rekurensi dan kematian yang lebih cepat dibandingkan dengan pasien kanker payudara yang usia muda. Sedangkan menurut (Wong dkk., 2018) pasien kanker usia muda memiliki faktor penentu prognostik yang lebih buruk untuk kanker payudara. Sementara itu, penelitian dari (Sun dkk., 2018) pengaruh BMI pada prognosis kanker payudara masih kontroversial, mekanismenya   mungkin   bahwa    pasien  pascamonopause   dengan  BMI  abnormal  meningkatkan

## Gambar 1. Kurva Survival Kaplan-Meier Log rank Penundaan Jadwal Terhadap Rekuransi

## Dampak Penundaan Jadwal Kemoterapi Terhadap Rekurensi Pada Pasien
Tabel IV. Proporsi Kejadian Rekurensi Pada Pasien Kanker Payudara Berdasarkan Durasi Penundaan Jadwal Kemoterapi Kelompok pasien berdasarkan durasi penundaan Jumlah subjek (%) Rekurensi Ya (%) Tidak (%) p - value OR (95% Cl) ≤7 hari 18 (28,6) 4 (22,2) 14 (77,8) 1,000 0,875 (0,231-3,308) >7 hari 45 (71,4) 9 (20,0) 36 (80,0)
Keterangan: Analisis Fisher Exact Test ; tidak signifikan secara statistik ( p >0,05); OR: Odds Ratio ; Cl: Cofidence Interval
Tabel  V.  Estimasi  Waktu  Rekurensi  Pada  Pasien  Kanker  Payudara  Berdasarkan  Durasi Penundaan Jadwal Kemoterapi
Kelompok pasien berdasarkan durasi penundaan Estimasi Waktu Rekurensi Mean Recurrence Time (Bulan) Log rank p - value HR (95% Cl) ≤7 hari 45±3 0,999 1,001 (0,307-3,260) >7 hari 61±4 Keterangan:  Analisis Kaplan-Meier dan Cox  regression ; tidak  signifikan  secara statistik  ( p >0.05);  HR ( Harzard  Ratio ); Cl ( Confidence Intervaral )
Tabel VI. Hubungan Karakteristik Pasien Kanker Payudara Terhadap Rekurensi
Karakteristik demografi dan klinis Total Jumlah N=138 (%) Rekurensi p-value Ya N (%) Tidak N (%) Usia < 50 65 (47,1) 10 (15,4) 55 (84,6) 0,181 ≥ 50 73 (52,9) 7 (9,6) 66 (90,4) BMI <18,5 (underweight) 15 (10,9) 2 (13,3) 13 (86,7) 0,926 ≥18,5 - 29,9 (normal) 103 (74,6) 13 (12,6) 90 (87,4) ≥ 30 (Obesitas) 20 (14,5) 2 (10,0) 18 (90,0) Stadium Kanker Stadium IA 1 (0,7) 0 (0) 1 (100) 0,820 Stadium IIA 26 (18,8) 2 (7,7) 24 (92,3) Stadium IIB 111 (80,5) 15 (13,5) 95 (86,5) Subtipe Molekuler Kanker ER+ Her2- 64 (46,4) 9 (14,1) 55 (85,9) 0,942 ER+ Her2+
3 (2,2) 0 (0) 3 (100) ER- Her2+ 28 (20,4) 2 (7,1) 26 (92,9) ER- Her2- 3 (2,2) 0 (0) 3 (100) Tripel Positif 20 (14,4) 3 (15,0) 17 (85,0) Tripel Negatif 20 (14,4) 3 (15,0) 17 (85,0) Jenis Kemoterapi Antrasiklin 7 (5,0) 2 (28,6) 5 (71,4) 0,512 Taxan 33 (24,0) 4 (12,1) 29 (87,9) Antrasiklin + Taxan 98 (71,0) 11 (11,2) 87 (88,8) Modalitas pengobatan Neoadjuvant 5 (3,6) 0 (0) 5 (100) 0,609 Adjuvant 133 (96,4) 17 (12,8) 116 (87,2)
Keterangan: Analisis Survival Cox-regression ; tidak signifikasi secara statistik ( p >0,05).
sintesis  estrogen  perifer  di  jaringan  adiposa  dan  penurunan  globulin,  yang  menyebabkan peningkatan aktivitas aromatase dapat menyebabkan dan merangsang pertumbuhan sel payudara abnormal.  Namun,  BMI  tidak  dapat  digunakan  sebagai  indikator  untuk  menghitung  lemak  tubuh karena hanya didasarkan pada berat badan dan tinggi badan. Pasien kanker payudara dengan BMI normal  dan  total  lemak  tubuh  yang  tinggi  memiliki  peningkatan  resiko  perkembangan  kanker payudara (Lyengar dkk., 2019).
Secara  umum,  prognosis  pada  wanita  dengan  kanker  payudara  stadium  dini  lebih  baik dibandingkan pada wanita dengan kanker payudara stadium lanjut (Caplan, 2014). Subtipe hormon reseptor  positif  (HR/PR  positif)  dikaitkan  dengan  prognosis  yang  paling  baik,  karena  mereka merespons terapi hormon dengan lebih baik. Sementara triple negative memiliki prognosis jangka pendek yang lebih buruk daripada subtipe lainnya, hal ini di karena saat ini tidak ada pengobatan yang  ditargetkan  untuk  tumor  ini  (Street,  2017).  Penggunaan  rejimen  kombinasi  antrasiklin  dan taxan sering digunakan dalam pengobatan kanker payudara stadium awal untuk mengurangi resiko kekambuhan  (Zaheed  dkk.,  2019).  Menambahkan  taxan  ke  dalam  rejimen  yang  mengandung antrasiklin  dapat  mengurangi  resiko  kekambuhan  sebesar  35%  dan  mengurangi  angka  kematian sebesar 27% (Burstein, 2018). Dalam penelitian ini, pasien didominasi oleh pasien kanker payudara stadium IIB, yaitu 80,5% dengan subtipe molekuler kanker ER/PR (hormonal) positif HER2 negatif 46,6% dengan kemoterapi berbasis antrasiklin + Taxan sebesar 71%. Rekurensi kebanyakan terjadi pada  pasien  dengan  kanker  payudara  stadium  IIB  dengan  subtipe  hormon  reseptor  positif  HER2 negatif dan rejimen antrasiklin + taxan. Satu studi menunjukkan tidak ada perbedaan dalam efikasi kombinasi kemoterapi antrasiklin dan taxan dibandingkan dengan taxan dan siklofosfamid dalam hal rekurensi dan ketahanan hidup (Ntellas dkk., 2019).
Kemoterapi neoadjuvant pada awalnya hanya digunakan untuk pasien dengan stadium lanjut lokal,  tetapi  saat  ini  semakin  banyak  pasien  yang  menderita  kanker  payudara  stadium  dini  dan kemoterapi  neoadjuvan  umum  digunakan  pada  kanker  payudara  yang  dapat  dioperasi,  terutama pada  kasus  kanker  payudara  tripel  negatif  dan  tripel  positif  HER2  (Chen  dkk.,2018).  Kemoterapi adjuvan  dapat  mengurangi  kekambuhan  dan  meningkatkan  kelangsungan  hidup,  dengan  tingkat kelangsungan hidup relatif berkisar 85% dan 99% pada kanker payudara stadium dini (John dkk., 2021).  Pada  penelitian  ini,  pasien  didominasi  oleh  pasien  yang  menerima  modalitas  pengobatan adjuvan 96,4% dengan alasan penundaan jadwal kemoterapi karena alasan medis 26,1%. Rekurensi terjadi terutama pada pasien dengan modalitas pengobatan adjuvant.
Berdasarkan hasil analisis pada (Tabel VI). Karakteristik pasien meliputi usia, BMI, stadium, subtipe  molekuler  kanker,  jenis  kemoterapi  serta  modalitas  pengobatan  tidak  berhubungan terhadap rekurensi pada pasien kanker payudara ( p >0,05). Dengan demikian faktor resiko ini tidak menjadi faktor pengganggu terhadap terjadinya rekurensi pada pasien kanker payudara.
Gambar 2. Kurva Survival Kaplan-Meier Log rank Durasi Penundaan Jadwal Terhadap Rekurensi

## Dampak Penundaan Jadwal Kemoterapi Terhadap Rekurensi Pada Pasien
Keterbatasan  penelitian  ini  adalah  terdapat  beberapa  variabel  yang  belum  di  kendalikan seperti pengaruh intensitas dosis kemoterapi dan jumlah siklus yang tertunda yang mungkin dapat mempengaruhi prognosis kanker payudara.

## KESIMPULAN
Penundaan  jadwal  kemoterapi  sering  terjadi  dalam  praktek  klinis  karena  komplikasi pengobatan dan konflik jadwal sosial pasien. Penundaan jadwal kemoterapi meningkatkan resiko terjadinya rekurensi (HR 4,718; 95% Cl: 1,533-14,520, log rank tes p =0,003) pada pasien kanker payudara. Sedangkan durasi penundaan jadwal kemoterapi ≤7 hari atau >7 hari tidak meningkatkan resiko kejadian rekuresi pada pasien kanker payudara (HR 1,001; 95% Cl: 0,307-3,260, log rank tes p =0,999).  Pengendalian  ketepatan  jadwal  kemoterapi  harus  dapat  dilakukan  bila  memungkinkan agar pengobatan menjadi optimal.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  banyak  terima  kasih  kepada  Program  Studi  Pascasarjana  Magister Farmasi Klinik Universitas Gadjah Mada Yogyakarta serta pihak RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta yang telah membantu serta memberikan izin sehingga penelitian ini dapat terlaksana dengan baik. Penulis tidak memiliki konflik interest terhadap instansi yang terlibat dalam penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Burstein, H.J., 2018. Adjuvant chemotherapy for HER2-negative breast cancer. Caplan, L., 2014. Delay in breast cancer: Implications for stage at diagnosis and survival. Front. Public Heal. 2: 1 – 5.
Chen, Y., Shi, X.E., Tian, J.H., Yang, X.J., Wang, Y.F., Yang, K.H., 2018. Survival benefit of neoadjuvant chemotherapy for resectable breast cancer. Med. (United States) 97.
Chen,  H.L.,  Zhou,  M.Q.,  Tian,  W.,  Meng,  K.X.,  He,  H.F.,  2016.  Effect  of  age  on  breast  cancer  patient prognoses: A population-based study using the SEER 18 database. PLoS One 11: 1 – 11. Cianfrocca,  M.,  Goldstein,  L.J.,  2004.  Prognostic  and  Predictive  Factors  in  Early-Stage  Breast Cancer:The Oncologist 19: 606 – 616.
Denduluri, N., Lyman, G.H., Wang, Y., Morrow, P.K., Barron, R., Patt, D., Bhowmik, D., Li, X., Bhor, M., Fox, P., Dhanda, R., Saravanan, S., Jiao, X., Garcia, J., Crawford, J., 2018. Chemotherapy Dose Intensity and Overall Survival Among Patients With Advanced Breast or Ovarian Cancer. Clin. Breast Cancer 18: 380 – 386.
Gadisa, D.A., Assefa, M., Tefera, G.M., Yimer, G., 2020. Patterns of Anthracycline-Based Chemotherapy- Induced Adverse Drug Reactions and Their Impact on Relative Dose Intensity among Women with Breast Cancer in Ethiopia: A Prospective Observational Study. J. Oncol. 2020: 1 – 12.
Gunasekaran,  G.H.,  Hassali,  M.A.B.A.,  Sabri,  W.M.A.B.W.,  Rahman,  M.T.  Bin,  2020.  Impact  of chemotherapy schedule modification on breast cancer patients: a single-centre retrospective study. Int. J. Clin. Pharm. 42: 642 – 651.
John,  P.,  Osani,  M.C.,  Kodali,  A.,  Buchsbaum,  R.,  Bannuru,  R.R.,  Erban,  J.K.,  2021.  Comparative Effectiveness  of  Adjuvant  Chemotherapy  in  Early-Stage  Breast  Cancer:  A  Network  Meta- analysis. Clin. Breast Cancer 21: e22 – e37.
Kogan,  L.G.,  Davis,  S.L.,  Brooks,  G.A.,  2019.  Treatment  delays  during  FOLFOX  chemotherapy  in patients with colorectal cancer: A multicenter retrospective analysis. J. Gastrointest. Oncol. 10: 841 – 846.
Liutkauskiene,  S.,  Grizas,  S.,  Jureniene,  K.,  Suipyte,  J.,  Statnickaite,  A.,  Juozaityte,  E.,  2018. Retrospective analysis of the impact of anthracycline dose reduction and chemotherapy delays on the outcomes of early breast cancer molecular subtypes. BMC Cancer 18: 1 – 9.
Iyengar,  N.M.,  Arthur,  R.,  Manson,  J.E.,  Chlebowski,  R.T.,  Kroenke,  C.H.,  Peterson,  L.,  Cheng,  T.Y.D.,
Feliciano, E.C., Lane, D., Luo, J., Nassir, R., Pan, K., Wassertheil-Smoller, S., Kamensky, V., Rohan, T.E.,  Dannenberg,  A.J.,  2019.  Association  of  Body  Fat  and  Risk  of  Breast  Cancer  in Postmenopausal  Women  with  Normal  Body  Mass  Index:  A  Secondary  Analysis  of  a Randomized Clinical Trial and Observational Study. JAMA Oncol. 5: 155 – 163.
Lyman, G.H., Dale, D.C., Crawford, J., 2003. Incidence and predictors of low dose-intensity in adjuvant
breast cancer chemotherapy: A nationwide study of community practices. J. Clin. Oncol. 21:
4524 – 4531.
Mavroudis, D., Matikas, A., Malamos, N., Papakotoulas, P., Kakolyris, S., Boukovinas, I., Athanasiadis, A., Kentepozidis, N., Ziras, N., Katsaounis, P., Saloustros, E., Georgoulias, V., 2016. Dose-dense FEC  followed  by  docetaxel  versus  docetaxel  plus  cyclophosphamide  as  adjuvant chemotherapy  in  women  with  HER2-negative,  axillary  lymph  node-positive  early  breast cancer: A multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HOR. Ann. Oncol. 27: 1873 – 1878.
Mayo  Clinic,  2019.  Recurrent  breast  cancer  -  Symptoms  and  causes  [WWW Document].  Mayo Clinic.    URL    https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/recurrent-breastcancer/ symptoms-causes/syc-20377135 (accessed 26.4.22).
Motzer,  R.J.,  Geller,  N.L.,  George,  J.,  1990.  The  Efect  of  a  7-Day  Delay  in  Chemotherapy  Cycles  on Complete  Response  and  Event-Free  Survival  in  Good-Risk  Disseminated  Germ  Cell  Tumor Patients. Cancer 66 : 857 – 861.
Ntellas, P., Spathas, N., Agelaki, S., Zintzaras, E., 2019. Taxane & cyclophosphamide vs anthracycline & taxane- based chemotherapy as adjuvant treatment for breast cancer : a pool ed analysis of randomized controlled trials by the Hellenic Academy of Oncology. Oncotarget 10: 1209 – 1216. Qi, W., Wang, X., Gan, L., Li, Y., Li, H., Cheng, Q., 2020. The effect of reduced RDI of chemotherapy on the outcome of breast cancer patients. Sci. Rep. 10: 1 – 13.
Sinaga, E.S., Ahmad, R.A., Hutajulu, S.H., 2017. Analisis ketahanan hidup 5 tahun pada pasien kanker payudara  di  RS  Sardjito  provinsi  Yogyakarta,  Indonesia. Berita  Kedokteran  Masyarakat , 33 No.2.
Street, W., 2017. Breast Cancer Facts & Figures 2017-2018. American Cancer Society 44. Sun, L., Zhu, Y., Qian, Q., Tang, L., 2018. Body mass index and prognosis of breast cancer. Med. (United States) 97.
West, J., Newton, P.K., 2018. therapies 77: 6717 – 6728.
Wong,  F.Y.,  Tham,  W.Y.,  Nei,  W.L.,  Lim,  C.,  Miao,  H.,  2018.  Age  exerts  a  continuous  effect  in  the outcomes  of  Asian  breast  cancer  patients  treated  with  breast-conserving  therapy. Cancer Commun. 38: 1 – 11. World Health Organization. 2019, IARC Global Cancer Observatory Breast Cancer , France, WHO
Wu, Y., Aravind, S., Ranganathan, G., Martin, A., Nalysnyk, L., 2009. Anemia and thrombocytopenia in patients undergoing chemotherapy for solid tumors: A descriptive study of a large outpatient oncology practice database, 2000-2007. Clin. Ther. 31: 2416 – 2432.
Yu, K. Da, Liu, X.Y., Chen, L., Mo, M., Wu, J., Liu, G.Y., Di, G.H., Verschraegen, C., Stover, D.G., Zhuang, Z.G., Bertucci, F., Orlandi, A., Wang, J., Lippi, G., Wu, K.J., Osman, M.A., Fan, L., Shao, Z.M., 2021. Anthracycline-free  or  short-term  regimen  as  adjuvant  chemotherapy  for  operable  breast cancer: A phase III randomized non-inferiority trial. Lancet Reg. Heal. - West. Pacific 11. Zaheed, M., Wilcken, N., Willson, M.L., O’connell, D.L., Goodwin, A., 2019. Sequencing of anthracyclines and taxanes in neoadjuvant and adjuvant therapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Zheng, R., Han, S., Duan, C., Chen, K., You, Z., Jia, J., Lin, S., Liang, L., Liu, A., Long, H., Wang, S., 2015.
Role  of  taxane  and  anthracycline  combination  regimens  in  the  management  of  advanced breast cancer a meta-analysis of randomized trials. Med. (United States) 94: e803.