Faktor-Faktor yang Berpengaruh  terhadap Adverse Drug Reaction pada Penggunaan Obat Anti Tuberkulosis
Factors that Influence Adverse Drug Reaction in the Use of Antituberculosis Medicines
Lucia Vita Inandha Dewi 1 , Lukman Hakim 2 , Sismindari 2 ,Ngatidjan 2 1 Universitas Setia Budi Surakarta
2 Universitas Gadjah Mada Yogyakarta
Email: lucia.vita@yahoo.com si>
(tanggal diterima: 05-08-2020 , tanggal disetujui: 21-10-2020) <1spa

## INTISARI
Adverse  Drug  Reaction (ADR)  pada  pengobatan  tuberkulosis  dapat  menurunkan  kualitas hidup maupun kepatuhan pengobatan pasien. Pengobatan jangka panjang memiliki risiko timbulnya ADR. untuk mencegah ADR yang berbahaya perlu dilakukan monitoring dengan baik, faktor-faktor prediktor yang mempengaruhi ADR perlu diketahui sebagai upaya mencegah kejadian ADR.
Penelitian ini merupakan penelitian cross sectional yang dilakukan pada pasien tuberkulosis paru  di  Pusat  Kesehatan  Masyarakat  (PKM)  Kabupaten  “X”di  Yogyakarta,  kriteria  inklusi adalah pasien yang mendapat obat tuberkulosis kombinasi dosis tetap  (KDT) kategori 1, dan usia >17 tahun. monitoring  ADR  dilakukan  sejak  bulan  ke-dua  pengobatan  hingga  bulan  ke-6  dengan  metode wawancara  yang  dilakukan  ketika  pasien  kontrol  ke  PKM  atau  komunikasi  menggunakan  alat telekomunikasi selular. Analisis hasil dilakukan dengan uji  multivariate regresi multinomial.
Hasil penelitian dari 60 responden menunjukkan bahwa berdasar faktor usia kejadian ADR terjadi pada kelompok usia tua , menengah, dan muda dengan persentase 30%, 23%, dan 1,6% tidak ada pengaruh signifikan antara usia terhadap ADR.  Berdasar jenis kelamin, ADR terjadi pada laki- laki dan perempuan dengan persentase 40 %  dan 15 %, tidak ada pengaruh antara jenis kelamin terhadap ADR. Berdasar Indeks Masa tubuh, ADR terjadi pada kelompok IMT rendah, normal, dan lebih dengan persentase 41%, 10%,dan 3% terdapat pengaruh antara IMT dengan kejadian ADR, p value 0,01<0.05  OR=7,650  (2,350-24,898)  CI=95%.  Berdasar  kelompok  BTA,  ADR  terjadi  pada kelompok BTA positif dan negatif dengan persentase 38% dan 16%, tidak ada pengaruh  antara BTA dengan kejadian ADR, berdasar hasil penelitian ini maka perlu dilakukan monitoring ADR terutama pada pasien dengan status nutrisi rendah.
Kata  kunci  : Adverse  Drug  Reaction ,  Tuberkulosis,  Kombinasi  Dosis  Tetap-Obat  Antituberkulosis (KDT)

## ABSTRACT
Adverse Drug Reaction (ADR) in tuberculosis treatment can reduce the quality of life and patient adherence to treatment. Long-term treatment carries a risk of developing ADR. To prevent dangerous ADR, it is necessary to monitor properly, predictors that affect ADR are important to be investigated to prevent ADR events.
This study is a cross-sectional study conducted on pulmonary tuberculosis patients at the “X”  District  Public  Health  Center  (PKM)  in  Yogyakarta,  the  inclusion  criteria  were  patients  who received fixed-dose combination tuberculosis (KDT) category 1, age> 17 years, ADR monitoring. It was carried out from the second month of treatment to the 6th month using the interview method that  was  carried  out  when  the  control  patient  went  to  PKM  or  communicated  using  a  cellular telecommunications device. The results analysis was performed using the multivariate multinomial regression test.
The  results  of  the  research  of  60  respondents  showed  that  based  on  the  age  factor,  the incidence of ADR occurred in the old, middle, and young age groups with a percentage of 30%, 23%, and 1.6%, there was no significant effect between age on ADR. Based on gender, ADR occurred in men and women with a percentage of 40% and 15%, there was no effect between sexes on ADR. Based  on  the  body  mass  index,  ADR  occurred  in  the  low,  normal,  and  over  BMI  group  with  a percentage of 41%, 10%, and 3%, there was an influence between BMI and the incidence of ADR, p- value 0.01 <0.05 OR = 7,650 (2,350-24,898) CI = 95%. Based on the results of this study it is necessary to monitor ADR, especially in patients with low nutritional status.
Key words : Adverse Drug Reaction, Tuberculosis, Fixed-dosed combination-Antituberculosis Drug (FDC)

## 1. PENDAHULUAN
Penyakit tuberkulosis hingga saat ini berada diantara 10 tertinggi penyebab kematian di dunia(1). Negara Afrika, India, China dan Indonesia merupakan Negara dengan  kasus  tuberkulosis  tertinggi  di  dunia.  Angka  kejadian  tuberkulosis  di Indonesia  menurut    WHO  pada  tahun  2016  dilaporkan  sebanyak  360.565  kasus dengan angka kesembuhan sebesar 85%  sedangkan pada tahun 2018 kasus yang tercatat sebanyak 563.879  kasus, terdiri dari kasus baru dan kambuh dengan angka kesembuhan sebesar 85% (2)
Respon berbahaya dan tidak diharapkan dari suatu obat yang terjadi pada dosis  lazim  disebut  sebagai Adverse  Drug  Reaction (ADR)(3),  menurut  sebuah penelitian ADR bisa mempengaruhi kualitas hidup pasien(4)
Adverse  Drug  Reaction (ADR)  merupakan  hal  yang  umum  terjadi  pada seseorang dengan terapi obat, dari sebuah penelitian disebutkan bahwa 30% pasien yang sedang menjalani pengobatan tuberkulosis dengan regimen standart isoniazid, rifampisin,  pirazinamid  dan  etambutol  mengalami  ADR  bersifat  mayor  dengan insidensi  7,3  kasus  per  100  orang  (3),  penelitian  lain  menyebutkan  56  dari  100 subyek dapat mengalami lebih dari satu macam ADR selama pengobatan(6), ADR yang terjadi dapat berupa gangguan gastrointestinal, hepatotoksisitas, dermatologi, dan gangguan neurologi, kejadian hepatotoksisitas, neurologi dan dermatitis yang bersifat  mayor    dapat  menyebabkan  dihentikanya  pengobatan,  baik  sebagian ataupun seluruh obat OAT yang terdiri dari Isoniazid, Rifampisin, Pirazinamid, dan Etambutol  (7).  Faktor  usia  merupakan  faktor  yang  diduga  paling  mempengaruhi risiko terjadinya ADR disamping riwayat kesehatan, penggunaan alkohol, maupun kadar albumin (6)(7)(8), adanya prediktor terhadap ADR tentunya akan membantu proses  monitoring  terhadap  ADR  tersebut,  beberapa  faktor  yang  kemungkinan berpengaruh terhadap kejadian ADR adalah usia, jenis kelamin, indeks masa tubuh, serta BTA.

## 2. METODE PENELITIAN

## 2. 1. ALAT DAN BAHAN
Alat penelitian adalah lembar catatan pengobatan, form wawancara ADR, form rekapitulasi data, lembar inform consent, lembar kesediaan menjadi subyek penelitian, software IBM SPSS 17.

## 2. 2. CARA KERJA
Studi  ini  mendapatkan approval  etical  clearens dari  Komite  Etik  Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta dengan nomor
KE/FK/1334/EC/2015. Sebanyak 60 subyek yang memenuhi kriteria inklusi usia diatas  17  tahun,  mendapat  pengobatan  Obat  Anti  Tuberkulosis-Kombinasi  Dosis Tetap (OAT-KDT) kategori 1, tidak sedang menjalani pengobatan untuk diagnosa selain  tuberkulosis,  dan  tidak  sedang  meminum  obat  selain  paket  OAT-KDT. Keluhan yang mengarah pada reaksi yang tidak diinginkan setelah meminum obat dipantau secara prospektif mulai bulan ke-2 hingga bulan ke-6. Pengambilan data dilakukan  di  Pusat  Kesehatan  Masyarakat  (PKM)  Kabupaten  X  Yogyakarta  pada tahun  2017-2018,  Data  diperoleh  melalui  proses  wawancara  langsung  kepada subyek yang telah mendapatkan inform consent dan bersedia mengikuti protokol penelitian.  Monitoring  dilakukan  secara  berkala  setiap  pasien  kontrol  satu  bulan sekali di PKM atau melalui media telekomunikasi. Data yang  diperoleh kemudian digolongkan  berdasar  umur,  berat  badan,  dan  jenis  kelamin  yang  diperoleh  dari catatan  medis.  Data  berat  badan  kemudian  digunakan  untuk  menghitung  Indeks masa tubuh (IMT). Data yang terkumpul dilakukan analisis univariat dengan cara menghitung persentase kejadian, selanjutnya dilakukan analisis multivariat regresi multinomial  untuk  mengetahui  pengaruh  variabel  umur,  IMT,  dan  jenis  kelamin terhadap variabel dependen berupa terjadinya ADR.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN

## 3.1 Karakteristik Pasien
Tabel 1. Distribusi Karakteristik Pasien, n = 60 Karakteristik n (%) Usia 17-24 25-45 45-65 2(3,3) 27(45,0) 31(51,7) Jenis kelamin Laki-laki perempuan 41(68,3) 19 (31,7) Indeks Masa Tubuh Underweight (<18.5) Normal  (18.6 - 25.00) Lebih (>25.00) 32(53,3) 23(38,3) 5(8,3)
Tabel 1 menunjukkan bahwa berdasar tingkatan usia, persentase terbanyak responden berada pada usia tua sebesar 51.7%. Usia lanjut merupakan faktor risiko terjadinya Adverese Drug Reacion (ADR) (9) (10), karena itu monitoring ADR pada usia lanjut sangat diperlukan selama pengobatan, selain itu hasil Riset Kesehatan Dasar  (Riskesdas)    2013  menyatakan  bahwa  prevalensi  tuberkulosis  meningkat dengan semakin tingginya usia(11). Berdasarkan kategori jenis kelamin, responden laki-laki  lebih  banyak  dibandingkan  dengan  perempuan,  hal  ini  sesuai  dengan
jumlah penderita tuberkulosis di dunia bahwa jumlah pasien laki-laki lebih besar daripada  perempuan(12)  selain  faktor  merokok,  rendahnya  akses  perempuan terhadap fasilitas kesehatan diduga menyebabkan temuan  kasus pada perempuan lebih sedikit daripada laki-laki (13). Berdasarkan kategori Indeks masa tubuh dapat diamati bahwa 53,3 % responden memiliki IBM yang rendah, IBM merupakan salah satu  parameter  yang  digunakan  untuk  melihat  status  nutrisi  pasien,  disebutkan bahwa  status  nutrisi  berpengaruh  terhadap  imunitas  pasien  yang  rendah  dan berperan  dalam  proses  terjadinya  tuberkulosis  ekstraparu(14)  maupun tuberkulosis paru (15).

## 3.2  Identifikasi ADR
Keluhan  tidak  diinginkan  responden  setelah  minum  obat  dicatat  dan dilakukan  tahapan  analisis  naranjo  untuk  menentukan  apakah  ADR  disebabkan karena obat atau karena sebab lain, berikut ini hasil persentase ADR yang dialami responden :

## Gambar 1. Persentase kejadian ADR
Gambar  1  menunjukkan  bahwa  dari  60    responden  sebanyak  40  % diantaranya  tidak  mengalami  ADR,  dan  60%  mengalami  ADR  dengan  jenis  ADR seperti tercantum dalam gambar 2 berikut ini :
Gambar 2. Persentase jenis ADR
mengala mi ADR 60% tidak mengalami ADR 40% Gangguan gastrointesti nal 39%
gangguan dermatologi 19%
gangguan neurologi 31% gangguan gastrointestinal+neurologi 11%
Gambar  2  menunjukkan  jenis  ADR  berupa  gangguan  gastrointestinal, dermatologi, neurologi dan campuran antara gangguan gastrointestinal-neurologi dengan persentase sebesar 39%,19%,31%,dan 11%, yang termasuk dalam definisi gangguan  gastrointestinal  adalah  nausea,  vomiting  dan  nyeri  epigastrik,  yang tergolong dalam gangguan dermatologi terdiri dari rash dan urtikaria, sedangkan yang  tergolong  dalam  gangguan  neurologi  berupa  nyeri,  pusing,  numbness, kesemutan,  serta  gangguan  penglihatan.  Beberapa  penelitian  tentang  ADR  OAT menyebutkan bahwa ADR gastrointestinal merupakan ADR yang umum terjadi pada penggunaan  OAT  (6),  Pada  subyek  penelitian  ini  tidak  didapat  kasus  ADR hepatotoksik  akibat  OAT,  namun  beberapa  literatur  menyebutkan  bahwa  gejala gangguan hepar dapat diawali dengan keluhan berupa gangguan gastrointestinal, pruritis,dan  fatique,(16)(17)(18)  karena  itu  adanya  keluhan  gastrointestinal  dan dermatologi  harus  mendapatkan  monitoring  dan  kewaspadaan  terhadap hepatotoksisitas akibat OAT.
Gangguan neurologi dapat terjadi pada pengguanaan OAT, obat yang diduga sebagai  penyebab  gangguan  neurologi  adalah  isoniazid  (20)  hal  tersebut  terjadi karena  mekanisme  penurunan  kadar  piridoksin  akibat  proses  inhibisi  enzim piridoxin fosfatase oleh metabolit isoniazid (20) Tabel 2. Pengaruh Variabel terhadap ADR, n=60
Karakteristik n (%) Mengalami ADR Tidak mengalami ADR p-value Odss Ratio (CI=95%) Usia 17-24 25-45 45-65 2(3,3) 27(45,0) 31(51,7) 1  (1,6) 14 (23,3) 18 (30,0) 1(1,6) 13 (21,6) 13 ( 21,6) 0,355 0,361(0,018-7,358) 0,245(0,580-8,457) - Jenis kelamin Laki-laki perempuan 41(68,3) 19 (31,7) 24(40,0) 9 (15,0) 17(28,3) 10 (16,6) 0,832 0,659(0,166-2,619) Indeks Masa Tubuh kurang (<18.5) Normal (18.5-24.99) lebih (>25.00) 32(53,3) 23(38,3) 5(8,3) 25 (41,0) 6 (10,0) 2 (3,0) 7 (0,11) 17 (23,8) 3(5,0) 0,001* 7,650(2,350-24,898) 3,976(0,371-42,62) -
Tabel 2 menjelaskan bahwa pada penelitian ini tidak ada pengaruh signifikan antara  usia,  dan  jenis  kelamin,  berbeda  dengan  penelitian  terdahulu  yang menyebutkan bahwa ADR dapat dipengaruhi oleh faktor usia, dan BTA (9),  namun demikian walaupun tidak ada pengaruh signifikan antara usia dengan ADR, dapat diamati  bahwa      kejadian  ADR  terbesar  terjadi  pada  30%  kelompok  usia  tua  (45 hingga 65 tahun), karena itu monitoring ADR pada kelompok usia tersebut perlu ditingkatkan. Faktor usia perlu menjadi perhatian dalam monitoring ADR karena fungsi  organ  semakin  menurun  seiring  dengan  meningkatnya  usia,  penurunan fungsi ginjal merupakan tahapan yang secara progresif terjadi pada bertambahnya usia,  hal  ini  hal  ini  tentu  berkaitan  dengan  proses  eliminasi  obat  sehingga  t ½ eliminasi memanjang dan dapat meningkatkan risiko ADR dan toksisitas(20). Faktor  gender  dalam  penelitian  ini  tidak  menunjukkan  adanya  pengaruh signifikan terhadap kejadian ADR, dari tabel 2 dapat diamati bahwa angka kejadian
pada laki-laki sebesar 40% dari total subyek, angka ini lebih besar daripada kejadian ADR  pada  perempuan  yaitu  sebesar  15%,  beberapa  studi  menyebutkan  bahwa perempuan  berisiko  lebih  tinggi  mengalami  ADR,  namun  hasil  ini  masih diperdebatkan karena beberapa penelitian menyebutkan kejadian sebaliknya (22) Hasil  pengamatan  terhadap  status  nutrisi  yang  didefinisikan  sebagai  IMT menjelaskan  adanya  pengaruh  yang  signifikan  antara  IMT dengan  ADR  dengan p value 0,01 OR=7,650 (2,350-24,898) CI=95%, hal ini menunjukkan subyek dengan IMT  rendah  berisiko  sebesar  7,650  kali  untuk  mengalami  ADR.    Sebuah  literatur menyebutkan  bahwa  status  gizi(nutrisi)  berpengaruh  terhadap  profil farmakokinetika  maupun  farmakodinamika  yang  secara  klinis  dapat  memicu terjadinya  ADR(21).  Indek  Masa  Tubuh  dapat  menggambarkan  status  nutrisi seseorang,  pada  keadaan  status  nutrisi  rendah  dimungkinkan  terjadinya kekurangan  kadar  albumin  di  dalam  darah  sehingga  toksisitas  obat  dapat meningkat, kurang nutrisi memicu turunnya daya tahan tubuh sehingga seseorang menjadi  rentan  terhadap  ADR,  selain  itu  kondisi  malnutrisi  dapat  menyebabkan defisiensi  piridoxin  dalam darah sehingga  risiko  ADR  neurologi  dapat  meningkat (20).

## 4. KESIMPULAN
Berdasar faktor usia kejadian ADR dari 60 responden  terjadi pada kelompok usia tua,  menengah,  dan  muda  dengan  persentase  30%,  23%,  dan  1,6%  tidak  ada pengaruh signifikan usia terhadap ADR.  Berdasar jenis kelamin, ADR terjadi pada laki-laki dan perempuan dengan persentase 40 %  dan 15 %, tidak ada pengaruh signifikan  antara  jenis kelamin  terhadap  ADR.  Berdasar  Indeks Masa  tubuh,  ADR terjadi  pada  kelompok  IMT  rendah,  normal,  dan  lebih  dengan  persentase  41%, 10%,dan 3% terdapat pengaruh signifikan antara IMT dengan kejadian ADR, p value 0,01<0,05  OR=7,650  (2,350-24,898)  CI=95%.  berdasar  hasil  penelitian  ini  maka faktor  IMT  berpengaruh  terhadap  terjadinya  ADR  sehingga  perlu  dilakukan monitoring ADR terutama pada pasien dengan status nutrisi rendah.

## 5. DAFTAR PUSTAKA
[1]. Chan SL, Chua APG, Aminkeng F, Chee CBE, Jin S, Loh M, et al, 2017, Association and clinical  utility  of  NAT2  in  the  prediction  of  isoniazid-induced  liver  injury  in Singaporean patients. Subbian S, editor, PLoS ONE,Oct 16;12(10):e0186200.
[2]. World  Health  Organization,  2019,  WHO  guidelines  on  tuberculosis  infection prevention and control, update. [Internet]. 2019 [cited 2020 Jul 4]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539297/
[3]. World Health Organization, 2002, Safety of Medicines,.pdf [Internet] [cited 2020 Jul 22], Available from: http://archives.who.int/tbs/safety/esd_safety.pdf
[4]. Rolfes L, van Hunsel F, Taxis K, van Puijenbroek E,2016, The Impact of Experiencing Adverse  Drug  Reactions  on  the  Patient’s  Quality  of  Life:  A  Retrospective  Cross - Sectional Study in the Netherlands. Drug Saf . Aug;39(8):769 – 76.
[5]. Marra  F,  Marra  CA,  Bruchet  N,  Richardson  K,  Moadebi  S,  Elwood  RK,  et  al, 2007, Adverse  drug  reactions  associated  with  ﬁrst -line  anti-tuberculosis  drug regimens, INT J TUBERC LUNG DIS 11(8):868-875
[6]. Denholm JT, McBryde ES, Eisen DP, Penington JS, Chen C, Street AC, 2014 Adverse effects  of  isoniazid  preventative  therapy  for  latent  tuberculosis  infection:  a prospective cohort study. Drug Healthc Patient Saf. Oct 20;6:145 – 9.
[7]. Schaberg  T,  Rebhan  K,  Lode  H, 1996  Risk  factors  for  side-effects  of  isoniazid, rifampin  and  pyrazinamide  in  patients  hospitalized  for  pulmonary  tuberculosiS, European Respiratory JournaL, Oct 1;9(10):2026 – 30.
[8]. Resende  LSO,  Santos-Neto  ET  dos,  2015,  Risk  factors  associated  with  adverse reactions to antituberculosis drugs, J bras pneumol ,Feb;41(1):77 – 89.
[9]. Wahyono TYM, 2016, Kejadian Efek Samping Obat Anti Tuberkulosis pada Pasien Tuberkulosis, J respir Indo 36(4):9.
[10]. Wulandari  N,  Andrajati  R,  Supardi  S.,  2016,  Faktor  Risiko  Umur  Lansia  terhadap Kejadian  Reaksi  Obat  yang  Tidak  Dikehendaki  pada  Pasien  Hipertensi,  Diabetes, Dislipidemia di Tiga Puskesmas di Kota Depok. Jurnal Kefarmasian Indonesia . Sep 8;6(1):60 – 7.
[11]. Infodatin Tuberkulosis, Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan-   2018, Kemenkes RI
[12]. Global tuberculosis report, 2019, Organisation mondiale de la santé, World Health Organization
[13]. Rokhmah  D.,2013,  Gender  dan  Penyakit  Tuberkulosis:  Implikasinya  Terhadap Akses Layanan Kesehatan Masyarakat Miskin yang Rendah. Kesmas: National Public Health Journal. May 1;7(10):447.
[14]. Rosdiani  L,  Purbaningsih  W,  Yunus  A.  Status  Nutrisi  Berperan  dalam  Kejadian Tuberkulosis Ekstraparu pada Anak. 2017;1(1):5.
[15]. Yusuf RN. Hubungan Status Gizi dengan Kejadian TB Paru, 2017, Jurnal Kesehatan Saintiki Meditory :11.
[16]. Yu Y-Y, Tsao S-M, Yang W-T, Huang W-C, Lin C-H, Chen W-W, et al.,2019,Association of Drug Metabolic Enzyme Genetic Polymorphisms and Adverse Drug Reactions in Patients  Receiving  Rifapentine  and  Isoniazid  Therapy  for  Latent  Tuberculosis. IJERPH ,Dec 27;17(1):210.
[17]. Tajiri K, Shimizu Y,2018, Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury,WJG.;14(44):6774.
[18]. Teixeira RL de F, Morato RG, Cabello PH, Muniz LMK, Moreira A da SR, Kritski AL, et al.,2011  Genetic  polymorphisms  of  NAT2,  CYP2E1  and  GST  enzymes  and  the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients. Mem Inst Oswaldo Cruz . Sep;106(6):716 – 24.
[19]. Stettner  M,  Steinberger  D,  Hartmann  CJ,  Pabst  T,  Konta  L,  Hartung  HP,  2015, Isoniazid-induced  polyneuropathy  in  a  tuberculosis  patient  -  implication  for individual risk stratification with genotyping? Brain Behav . Aug;5(8):n/a-n/a.
[20]. Mafukidze  AT,  Calnan  M,  Furin  J.,2015,  Peripheral  neuropathy  in  persons  with tuberculosis. J Clin Tuberc Other Mycobact Dis . Dec 3;2:5 – 11.
[21]. Ortolani E. Nutritional Status and Drug Therapy in Older Adults. J Gerontol Geriatric Res  [Internet].  2013,  [cited  2020  Jul  22];02(02).  Available  from: https://www.omicsgroup.org/journals/nutritional-status-and-drug-therapy-in- older-adults-2167-7182.1000123.php?aid=15273
[22]. de  Vries  ST,  Denig  P,  Ekhart  C,  Burgers  JS,  Kleefstra  N,  Mol  PGM,  2019,  Sex differences in adverse drug reactions reported to the National Pharmacovigilance Centre in the Netherlands: An explorative observational study. Br J Clin Pharmacol . Jul;85(7):1507 – 15.
[23]. HUBUNGAN  ANTARA  STATUS  GIZI  DENGAN  EFEK  SAMPING  OBAT  ANTI TUBERKULOSIS  PADA  PASIEN  DEWASA  DI  BKPM  PATI  TAHUN  2011  NASKAH PUBLIKASI - PDF Download Gratis [Internet]. [cited 2020 Aug 26]. Available from: https://docplayer.info/37302493-Hubungan-antara-status-gizi-dengan-efek- samping-obat-anti-tuberkulosis-padapasien-dewasa-di-bkpm-pati-tahun-2011- naskah-publikasi.html