## Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan
KARAKTERISTIK KARSINOMA PARU BUKAN SEL KECIL DAN  HASIL PEMERIKSAAN EGFR DI RSUP DR. HASAN SADIKIN
PERIODE TAHUN 2018-2020
(CHARACTERISTICS OF NON-SMALL CELL LUNG CARCINOMA AND THE

## RESULT OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TEST AT DR. HASAN
SADIKIN GENERAL HOSPITAL 2018-2020)
Teja Koswara 1 , Jusron Iriawan 2 , Fiona Surya 1
1 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Jawa Barat, Indonesia
2 Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Achmad Yani,  Cimahi, Jawa Barat, Indonesia
E-mail Korespondensi: tejakoswr@yahoo.com

## ABSTRAK
Karsinoma  paru  adalah  keganasan  akibat  pertumbuhan  sel  epitel  paru  yang  abnormal. Karsinoma paru diklasifikasikan menjadi dua tipe, yaitu Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil  (KPKBSK)  dan  Kanker  Paru  Karsinoma  Sel  Kecil  (KPKSK).  Tipe  KPKBSK ditemukan  sebanyak  85%  dari  karsinoma  paru.  Pada  KPKBSK  sering  ditemukan overekspresi Epidermal  Growth  Factor  Reseptor (EGFR).  Tujuan  penelitian  ini  untuk mengetahui karakteristik pasien, status merokok, status fungsional, stadium klinis, diagnosis histopatologi,  dan  hasil  pemeriksaan  EGFR  dari  KPKBSK  di  RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung  periode  tahun  2018-2020.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian  deskriptif  dengan subjek  penelitian  rekam  medis  pasien  yang  didiagnosis  KPKBSK.  Data  diambil  dengan metode total sampling . Dari 67 kasus KPKBSK, pasien KPKBSK paling banyak ditemukan pada kelompok usia 55-64 tahun (31,3%). Jenis kelamin terbanyak adalah laki-laki (62,7%). Kebanyakan  pasien adalah bukan perokok (83,6%). Status fungsional pasien yang terbanyak adalah “sangat  tergantung”  (46,3%).  Stadium  klinis  pasien  yang  terbanyak  adalah  stadium IV  (97%).  Diagnosis  histopatologi  terbanyak  adalah  adenokarsinoma  (67,2%).  Sebagian besar penderita KPKBSK di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung tidak menjalani pemeriksaan EGFR (80,6%). Pasien yang dilakukan pemeriksaan EGFR lebih  banyak menunjukkan hasil negatif  (9%).  Subtipe  tumor  dengan  hasil  pemeriksaan  EGFR  yang  positif  dan  negatif seluruhnya  adalah  adenokarsinoma.  Simpulan  dari  penelitian  ini,  karakteristik  KPKBSK adalah  usia  55-64  tahun,  jenis  kelamin  laki-laki,  bukan  perokok,  status  fungsional  pasien “sangat  tergantung”,  stadium  klinis  IV,  diagnosis  histopatologi  adenokarsinoma,  dan  hasil pemeriksaan  EGFR  negatif.  Overekspresi  EGFR  pada  KPKBSK  terjadi  akibat  mutasi somatik  pada  domain  tirosin  kinase  menyebabkan  transduksi  sinyal  dan  proses  fosforilasi yang terus menerus.
DOI DOI

## ARTIKEL PENELITIAN
Kata kunci: adenokarsinoma, EGFR, karsinoma paru, KPKBSK

## ABSTRACT
Lung carcinoma is a cancer that develops from the abnormal proliferation of lung epithelial cells. Lung carcinoma has two forms: Non-Small Cell Lung Carcinoma and Small Cell Lung Carcinoma.  NSCLC  makes  up  85%  of  lung  carcinomas  cases.  Epidermal  Growth  Factor Reseptor ( EGFR) overexpression is often seen in NSCLC. The purpose of this research was to  find  out  about  the  patient's  characteristics,  smoking  status,  functional  status,  clinical stage, histopathological diagnosis, and EGFR test of NSCLC at Dr. Hasan Sadikin Bandung General  Hospital  from  2018-2020.  This  research  method  was  a  descriptive  study  on  the medical records of patients with NSCLC. Data is taken by total sampling method. Out of the 67  cases  of  NSCLC,  most  patients  were  found  in  the  55–64  year  age  group  (31.3%).  The most common gender is male (62.7%). NSCLC was found more frequently (83.6%) in non- smokers.  Most  patients’  functional  status  was  "very  dependent"  (46.3%).  Most  common clinical stage of NSCLC was stage IV (97%). The most common histopathological diagnosis of  NSCLC  was  adenocarcinoma  (67.2%).  Most of  NSCLC  patients  at  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung  General  Hospital  did  not  undergo  EGFR  test  (80.6%).  Most  of  the  patients  who had EGFR test were negative (9%). Tumor subtypes with positive and negative EGFR results were all adenocarcinoma. The study concluded that the characteristics of NSCLC were 55– 64  years,  male,  non-smoker,  very  dependent,  clinical  stage  IV,  adenocarcinoma,  and negative  EGFR  test  results.  EGFR  overexpression  in  KPKBSK occurs  due  to  somatic mutations  in  the  tyrosine  kinase  domain,  causing  continuous  signal  transduction  and phosphorylation.
Keywords: adenocarcinoma, EGFR, lung carcinoma, NSCLC

## PENDAHULUAN
Kanker adalah kelainan akibat perubahan  fungsi  gen  yang  berperan mengatur  proses  pertumbuhan,  pertahanan, dan  penuaan  pada  sel.  Sel  kanker  mengatur replikasi  selnya  secara  otonom  dan  mampu menghindar  dari  apoptosis  sehingga  terjadi proliferasi  sel  yang  berlebihan  dan  tidak terkendali. 1 Karsinoma paru adalah keganasan akibat pertumbuhan baru  dari  sel epitel  paru  yang  abnormal  dan  dapat
menginfiltrasi
jaringan sekitar. 2-4
Berdasarkan  data Global  Burden  of  Cancer Study, International Agency for Research on
Cancer tahun 2020, karsinoma paru menjadi karsinoma  kedua  terbanyak,  yaitu  2,2  juta kasus  dengan  1.8  juta  kematian  di  dunia. Karsinoma terbanyak  yang terjadi pada pria (14,3%)  dan  menempati  urutan  ketiga  dari karsinoma pada perempuan (8,4%). 3
Karsinoma  paru  lebih  banyak  terjadi  pada usia  55-65  tahun,  memiliki  kebiasaan merokok,  paparan  zat     karsinogen,  riwayat karsinoma paru dalam keluarga. 5-7
Diagnosis karsinoma paru ditegakkan  melalui anamnesis, pemeriksaan fisik,  pemeriksaan  penunjang,  pemeriksaan
patologi  anatomi,  dan  pemeriksaan marker molekuler. 8 Karsinoma paru  diklasifikasikan menjadi  dua  tipe  berdasarkan  gambaran histopatologi,  yaitu      Kanker  Paru  jenis Karsinoma Bukan Sel Kecil (KPKBSK) dan Kanker  Paru  jenis    Karsinoma  Sel  Kecil (KPKSK). 9-12 Pasien  KPKBSK  di  Asia didiagnosis pada saat berusia 50-74 tahun. 13
Di  Indonesia  pasien  yang  didiagnosis KPKBSK rata-rata berusia 53-59 tahun. 14,15 Epidermal Growth Factor
Receptor (EGFR)  berperan  dalam  proses proliferasi  dan  diferensiasi  sel,  sehingga overekspresi  EGFR  akan  menyebabkan proliferasi  sel  yang  tidak  terkendali. Overekspresi  EGFR  sering  ditemukan pada KPKBSK dengan subtipe adenokarsinoma. 9,16-19 Sebanyak  50-90% kasus  KPKBSK  dengan  EGFR  positif, memberikan respon baik terhadap pemberian  terapi  target  EGFR Tirosin Kinase Inhibitors (TKIs). ,20-22 Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui karakteristik KPKBSK dan hasil pemeriksaan  EGFR  di  RSUP  Dr.  Hasan Sadikin  Bandung  sebagai    rumah  sakit pusat rujukan di Jawa Barat.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian  deskriptif  dengan  data retrospektif  dengan  menggunakan  data rekam  medis  dari  67  pasien  dengan
diagnosis  KPKBSK.  Seluruh  data  rekam medis  yang  memenuhi  kriteria  inklusi akan    diambil,  yaitu s eluruh  data  rekam medis  pasien  dengan  diagnosis  KPKBSK yang  mencantumkan  data:  usia,  jenis kelamin, status merokok, status fungsional pasien, stadium klinis, diagnosis histopatologi,  dan  hasil  pemeriksaan EGFR  yang  sampelnya  diambil  dari pemeriksaan  histopatologi.    Data  akan dieksklusi apabila pada diagnosis histopatologi tidak disebutkan subtipe dari KPKBSK atau jenis tumor yang meragukan  serta  data  rekam  medis  yang rusak atau tidak terbaca jelas.
Data rekam medis yang terkumpul dikelompokkan berdasarkan variabel, dihitung  jumlahnya,  disajikan dalam bentuk  tabel  dan  grafik.  Penelitian  ini telah  mendapatkan  persetujuan  etik  dari Komite  Etik  Penelitian  RSUP  Dr.  Hasan Sadikin  Bandung  dengan  nomor  surat LB.02.01/X.6.5/272/2021 pada 28
September  2021.  Penelitian  dilakukan  di rekam  medis  pusat  dan  Departemen Patologi  Anatomi  RSUP  Dr. Hasan Sadikin  Bandung  pada  bulan  Oktober sampai dengan bulan Desember 2021.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Usia Pasien KPKBSK

## Tabel 1 Distribusi pasien KPKBSK berdasarkan usia
Berdasarkan tabel 1 kelompok usia pasien    yang  terbanyak  adalah  pada kelompok  usia  55-64  tahun  (31,3%)  dan yang  paling  sedikit  adalah  kelompok  usia 15-24 tahun (1,5%). Pasien yang didiagnosis  KPKBSK  bervariasi  mulai dari   usia 20 sampai 74 tahun dengan usia rata-rata  adalah  53  tahun.  Hal  tersebut sejalan dengan hasil penelitian Putra et al. yang menunjukkan pasien yang didiagnosis      KPKBSK      mulai      usia 29  sampai  79  tahun  dengan  usia  rata-rata 54  tahun. 15 Penelitian  Aliyah et  al menyebutkan  insidensi  puncak  karsinoma paru  adalah  pada  kelompok  usia  55-65 tahun. 7 Pada  usia  tua  banyak  terjadi inaktivasi  gen Cadherin dan Glutathione S-Transferase (GSTP) sehingga menyebabkan  hilangnya  adhesi  sel  yang dapat meningkatkan invasi  dan mencegah apoptosis sel tumor. 23,24
Karakteristik  Jenis  Kelamin  Pasien KPKBSK
Sebagian besar pasien yang didiagnosis  KPKBSK  berjenis  kelamin
laki-laki, yaitu sebanyak 42 orang (62,7%), sedangkan  pada  jenis  kelamin  perempuan sebanyak 25 orang (37,3%). Hal ini sejalan dengan  penelitian  Alghamdy,  sebanyak  79 orang  pasien  KPKBSK  (77,45%)  adalah laki-laki  dan  23         orang  (22,55%)  adalah perempuan. 13
Jenis  kelamin  merupakan  variabel biologi yang memiliki peran dalam karsinogenesis. KPKBSK  lebih  banyak terjadi  pada  laki-laki  karena  laki-laki memiliki tingkat metilasi gen Ras Association domain family 1A (RAASF1A) yang lebih tinggi dibanding perempuan dan hal ini dapat berhubungan dengan inaktivasi dari tumor  suppressor  gene . 25,26 Faktor lainnya yang menyebabkan kejadian kanker  paru  lebih  banyak  ditemukan  pada pria  adalah  kebiasaan  merokok  dan kemungkinan  paparan  terhadap  karsinogen yang berhubungan dengan pekerjaan 27
Distribusi KPKBSK Berdasarkan Riwayat Merokok. Kelompok usia  (tahun) Jumlah Persentase 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 Total 1 5 11 18 21 11 67 1,5 % 7,5% 16,4% 26,9% 31,3% 16,4% 100%

## Tabel 2 Distribusi pasien KPKBSK berdasarkan riwayat merokok
Berdasarkan tabel 1, pada umumnya  pasien  KPKBSK  adalah  bukan perokok  (83,6%).  Penelitian  Lara et  al yang  menyebutkan  bahwa  53%  pasien perempuan dengan KPKBSK adalah bukan perokok  dan  15%  pasien  laki-laki  dengan KPKBSK juga bukan perokok. 25
Penelitian    di  Inggris  menunjukkan  pada  6 tahun    terakhir  pasien  KPKBSK  adalah bukan perokok. Tidak semua perokok akan mengalami  KPKBSK  dan  tidak  semua penderita KPKBSK adalah perokok.
KPKBSK  pada  bukan  perokok  disebut sebagai ‘ non-smoking-associated lung cancer’ dan mungkin berhubungan dengan mutasi gen seperti EGFR atau fusi gen seperti  ALK. 28
Pada  KPKBSK  bukan  perokok terjadi aktivasi mTOR ( mammalian Target Rapamycin )    pada  jalur  PI3K-Akt- mTOR. 29 Jalur  tersebut  akan  mengaktifkan anti  apoptosis  dan  pertumbuhan  endotel vaskular (angiogenesis). 30-32 Merokok
merupakan          prediktor negatif untuk ekspresi EGFR. 33 Hiperaktivitas  EGFR  terjadi akibat  mutasi somatik pada domain tirosin kinase,  pengaktifan jalur transduksi sinyal, dimerisasi,  dan  autofosforilasi.  Sejalan dengan  penelitian  oleh  Ahyati  yang menyebutkan ekspresi  EGFR lebih    banyak ditemukan  pada  pasien  yang  bukan perokok  (64,7%)  dibandingkan  dengan perokok (29,4%). 34 Penelitian Laily menyebutkan penderita KPKBSK
kebanyakan adalah perokok, yaitu sebanyak  52,8%  sedangkan  yang  bukan perokok  sebanyak  27,8%  dan  sisanya adalah perokok pasif. Hidrokarbon polisiklik  dan  nitrosamine  dari  tembakau dalam  rokok  dapat  menyebabkan    mutasi gen  KRAS  yang    menyebabkan  progresi siklus  pembelahan  sel,  meningkatkan  laju proliferasi sel dan anti apoptosis. 34, 35

## Status fungsional pasien KPKBSK
Tabel 3 Distribusi pasien KPKBSK erdasarkan status fungsional
Status Merokok Jumlah Persentase Perokok 11 16,4% Bukan Perokok 56 83,6% Total 67 100% Status Fungsional Jumlah Persentase Mandiri 12 17,9% Ketergantungan sedang 24 35,8% Sangat tergantung 31 46,3% Total 67 100%
Berdasarkan Tabel 3, status fungsional  dari  pasien  KPKBSK  yang terbanyak adalah sangat tergantung (46,3%).  Status  fungsional  yang  paling sedikit  adalah  mandiri  (17,9%).  Hasil penelitian Reynaldi menyebutkan sebanyak  61  orang  (76,25%)      pasien memiliki  status  fungsional  baik,  18  orang (22,5%)  status  fungsional  cukup,  dan  1 orang  (1,25%)  status  fungsional  buruk. 36
Penelitian Neo menyebutkan sepertiga dari 19,246 pasien (33%) membutuhkan bantuan  untuk  melakukan  aktivitas  sehari- hari. Pasien karsinoma lama akan mengalami  kesulitan  aktivitas   sehari-hari yang  ada  pada  indeks  Katz. 37 Penelitian
Gridelli  menyebutkan  sebanyak  177  orang dari  233  pasien  (76%)  memiliki  status fungsional  mandiri,    14  orang  (6%)  status fungsional  ketergantungan  sedang,  dan  12 orang    (5%)        status  fungsional  sangat tergantung yang         dinilai saat kemoterapi. 38
Status  fungsional  digunakan  untuk menentukan  prognosis  KPKBSK  dengan menilai aktivitas sehari-hari dan penentuan kemandirian. 39 Bertambahnya usia, penyakit  yang  berat,  dan  atau  memiliki penyakit  komorbid  akan menurunkan status  fungsional  pasien  dan  menyebabkan penurunan kualitas hidup pasien. 38

## Stadium Klinis Pasien KPKBSK
Tabel 4 Distribusi pasien KPKBSK berdasarkan stadium klinis Stadium Jumlah Persentase Stadium III 2 3% Stadium IV 65 97% Total 67 100%
Berdasarkan  tabel  4, S tadium  klinis pasien  KPKBSK  yang  paling  banyak adalah  stadium  IV  (97%).  Pada  penelitian ini  pasien  KPKBSK    berada  pada  stadium III dan IV.  Hal ini karena RSUP Dr. Hasan Sadikin  adalah  rumah  sakit  pusat  rujukan tertinggi  di  Jawa  Barat  sehingga  pasien- pasien  yang  dirujuk  adalah  pasien-pasien dengan  stadium  yang  lanjut.  Penelitian Alghamdy  menyebutkan  dari  102  orang terdapat    16  orang      (15,69%)      pasien KPKBSK  pada  stadium  I,  7  orang  (6,86%)
stadium  II,  10  orang  (9,8%)  stadium  III, dan  69  orang  (67,65%)  stadium  IV. 13 Penelitian
Reynaldi menyebutkan kebanyakan  pasien  KPKBSK  terdiagnosis pada  stadium  lanjut,  yaitu  stadium  IIIA, IIIB,   dan   IV. 36 Berdasarkan   penelitian Maione  e t  al ,  sebanyak  69%  dari  sampel adalah pasien dengan stadium IV dan III. 39
KPKBSK  tidak  memiliki  gejala yang  spesifik. 40 Keterlambatan  berobat  ke dokter  akibat  tidak  menyadari  gejala, kurangnya  kesadaran,  dan  keterlambatan
diagnosis  menyebabkan  karsinoma  yang dialami  sudah  mengalami  metastasis. 41
Penentuan stadium dilakukan untuk
menentukan    ketahanan  hidup  pasien
sebagai  evaluasi                pengobatan  dan progresivitas penyakit 42 .

## Diagnosis Histopatologi  KPKBSK
Tabel 5 Distribusi KPKBSK berdasarkan diagnosis histopatologi Diagnosis Histopatologi Jumlah Persentase Adenokarsinoma 45 67,2% Karsinoma sel skuamosa 20 29,9% Karsinoma sel besar 2 3% Total 67 100%
Diagnosis  histopatologi pada pasien KPKBSK  yang  paling  banyak  adalah adenokarsinoma  (67,2%).  Hal  ini  sejalan dengan penelitian  Ichsan  yang  melaporkan bahwa  adenokarsinoma  menjadi  subtipe terbanyak  pada  tipe  KPKBSK,  yaitu sebanyak 48,2%. 43 Penelitian Ali mendapatkan  hasil  sebanyak  52%  dari KPKBSK memiliki subtipe
adenokarsinoma.  Subtipe  ini  dapat  terjadi pada  laki-laki  dan  perempuan  semua  usia, perokok maupun bukan perokok. 44
Hasil Pemeriksaan EGFR pada

## KPKBSK

## Tabel 6 Distribusi hasil pemeriksaan EGFR pada KPKBSK
Selama  periode  tahun  2018-2020, data  mengenai  hasil  pemeriksaan  EGFR hanya  didapatkan  pada  10  orang  pasien KPKBSK  (15%).  Subtipe  tumor  dengan hasil  pemeriksaan  EGFR  positif  dan negatif seluruhnya adalah jenis adenokarsinoma. Hasil pemeriksaan EGFR  lebih  banyak  menunjukkan  hasil negatif.
KPKBSK  dengan  ekspresi  EGFR positif  cenderung  ditemukan  pada   jenis kelamin  perempuan,  orang  yang  bukan perokok,  pada  subtipe  adenokarsinoma. 9
Sebanyak 95%
dari subtipe
adenokarsinoma  memiliki  ekspresi  EGFR yang  positif. 18 Ekspresi  EGFR  pada KPKBSK rata-rata adalah 31,6%, sebanyak 36,5% terjadi pada adenokarsinoma dan 15% pada karsinoma Hasil Pemeriksaan EGFR Jumlah Persentase Positif 4 6% Negatif 6 9% Belum diketahui 3 4,5% Tidak dilakukan pemeriksaan 54 80,6% Total 67 100%
sel  skuamosa. 45 Pada  penelitian  ini pemeriksaan EGFR lebih banyak menunjukkan  hasil  negatif  tetapi  hal  ini mungkin  tidak  menggambarkan  kondisi yang  sebenarnya  karena  jumlah  pasien yang menjalani pemeriksaan di  RSUP Dr. Hasan  Sadikin  pada  periode  tahun  2018- 2020  hanya  sedikit,  yaitu  15%  dari keseluruhan jumlah total pasien KPKBSK.

## KESIMPULAN
Dari penelitian ini dapat disimpulkan  pasien  KPKBSK    lebih banyak ditemukan pada laki-laki, kelompok  usia  55-64  tahun,  bukan perokok, status fungsional “sangat tergantung”,  dan  stadium  klinis  IV. Diagnosis  histopatologi  tersering  adalah adenokarsinoma. Pemeriksaan EGFR lebih banyak menunjukkan hasil yang negatif.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak terdapat konflik kepentingan dalam artikel ilmiah yang ditulis.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih sebesar-besarnya  kepada  bagian  rekam medik  dan  Departemen   Patologi  Anatomi RSUP Dr.Hasan                    Sadikin Bandung.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Kumar  V,  Abbas  AK,  Aster  JC. Buku Ajar Patologi Robbins. Edisi 9.
Singapura:  Elsevier  Saunders;  2015. hal. 155-156, 167, 204.
2. Siddiqui  F,  Siddiqui  AH.  Lung Cancer.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ N  BK482357/  (November  2020) [accessed June 4th 2021].
3. Ferlay J,  Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery  L, Piñeros M, et al . Global Cancer  Observatory:  Cancer  Today. Lyon:  International  Agency  for Research on Cancer. https:
//gco.iarc.fr/today  [accessed  April 2021].
4. Dorland. Kamus Kedokteran
Dorland. Edisi 29. Jakarta: EGC;2015. hal. 127.
5. Kementerian  Kesehatan  Republik
Indonesia.  Inilah  Faktor  Risiko Penyebab Karsinoma
Paru. http://www.p2ptm.kemkes.go.id/info graphic-p2ptm/penyakit-kanker-dan- kelainan-darah/inilah-faktor-risiko- penyebab-kanker-paru  (8  Februari 2021)  [Diunduh  tanggal  9  April 2021].
6. Sung  H,  Ferlay  J,  Siegel  RL, Laversanne  M,  Soerjomataram  I, Jemal  A, et  al .  Global  Cancer
Statistics 2020: GLOBOCAN
Estimates  of  Incidence and  Mortality Worldwide  for  36  Cancers  in  185
Countries.  American Cancer  Society
Journals 2021;0: 1-41. doi: 10.3322/caac.21660 7. Aliyah N, Pranggono EH,
Andriyoko    B.  Karsinoma  Paru: Sebuah  Kajian  Singkat.  Indonesia Journal  CHEST  Crit  and  Emerg Med 2016;4(1): 28-32.
8. Kementerian  Kesehatan  Republik
Indonesia. Pedoman Nasional Pelayanan  Kedokteran  Karsinoma Paru. Indonesia. 2017.
9. Zappa  C,  Mousa  S.  Non-Small  Cell Lung Cancer: Current Treatment and Future Advances. Translational Lung Cancer  Research  2016;5(3):  288- 300. doi: 10.21037/tlcr.2016.06.07
10. American  Lung  Association.  Types of Lung Cancer. https://www.lung.org/lung-health-
diseases/lung-disease-lookup/lung- cancer/basics/lung-cancer-types. (accessed July 23 rd 2021].
11. Cancer  Research  UK.  Lung  Cancer:
Survival. https://www.cancerresearchuk.org/ab o  ut-cancer/lung-cancer/survival.  (23 September  2020).  [accessed  July 23 rd 2021].
12. Morgan K.  Your Chances of Surviving Lung Cancer. https://www.webmd.com/lung-
cancer/  guide/lung-cancer-survival- rates. (30  September 2019) [accessed July  23 rd 2021].
13. Alghamdi  HI,  Alshehri  AF,  Farhat GN. An  Overview  of  Mortality  & Predictors  of  Small-Cell  and  Non- Small  Lung  Cancer  Among  Saudi Patients.  Journal  of  Epidemiology and  Global  Health  2018;7:  51-56. doi: 10.1016/j.jegh.2017.09.004.
14. Soetandyo  N,  Hanafi  AR,  Agustini S,  Sinulingga  TD .  Prognosis  of Advanced Stage Non-Small-Cell
Lung  Cancer  Patients  Receiving
Chemotherapy: Adenocarcinoma
Versus  Squamous  Cell  Carcinoma.
Medical Journal of Indonesia 2020;29(1): 26-31.
15. Putra  DN,  W  Laksmi,  Mustokoweni
S.  Profil  Penderita  Karsinoma  Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil
(KPKBSK)  Di  RSUD  Dr.  Soetomo. Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Universitas  Airlangga  2016;8(1): 30- 34.
16. Okamoto  I,  Morito  S, Tashiro  N,
Imammura F, Inoue A, Seto T, et al. Real World Treatment And
Outcomes In EGFR Mutation-
Positive Non-Small Cell Lung Cancer:  Long-Term Follow-Up of A Large  Patient  Cohort.  Elsevier: Lung Cancer 2018;117: 14-19. DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.01.005.
17. Wulandari  F,  Utami  W,  Rohana  E,
Prabhata WR. Efikasi Terapi Epidermal  Growth  Factor Receptor-
Tyrosine  Kinase  Inhibitor      (EGFR- TKIs) pada Karsinoma Paru.
Genetics:  Journal  of  Research  in
Pharmacy  2021;1(1):  25-27.  doi: https://doi.org/10.14710/genres.v1i1. 9870
18. Salimath S, Jayaraj BS,  Mahesh PA.
Epidermal  Growth  Factor  Receptor (EGFR)  Expression  in  Non-Small Cell  Lung  Carcinoma  (KPKBSK) and  Survival.  European  Respiratory Journal 2015; 46 (suppl 59).
19. Wulandari  L.    Mutasi    Epidermal Growth Factor
Receptor. http://news.unair.ac.id/2020/05/10/m ut asi-epidermal-growth-factor- receptor.  (10  Mei  2020).  [Diakses tanggal 16 April 2021].
20. Cancer.Net.  Lung  Cancer-  Non- Small Cell:
Statistics. https://www.cancer.net/cancer- types/lu ng-cancer-non-small-
cell/statistics (Januari 2021 [accessed June 1 st 2020].
21. Han  B,  Tjulandin  S,  Hagiwara  K, Normanno N, Wulandari
L,
Laktionov  K,  et  al.  EGFR  Mutation Prevalence in Asia-Pacific  and
Russian      Patients  with  Advanced
KPKBSK  of  Adenocarcinoma  and
Non-Adenocarcinoma
Histology:
The      IGNITE  Study.  Elsevier:  Lung
Cancer 2017;113: 37-44. doi: 10.1016/j.lungcan.2017.08.021
22. Rajabto  W,  Angkasa  YK.  Mutasi EGFR  sebagai  Faktor Prediktif Respons  Pengobatan  terhadap  TKI (Tyrosine  Kinase  Inhibitor)  pada
Non-Small Cell Lung Cancer
Stadium  4:  Sebuah  Laporan  Kasus. Jurnal  Penyakit  Dalam  Indonesia 2021;8(1): 43-45.
23. Gkogkou P, Peponi E, Ntaskagiannis D,  Murray  S,  Demou  A,  Sainis  I,  et al.    E-Cadherin  and  Syndecan-1
Expression in Patients with Advanced  Non-small  Cell  Lung Cancer Treated with Chemoradiotherapy. In Vivo 2020;34(1): 453-459.
doi: 10.21873/invivo.11795
24. Chen  Dong S,  Huan Sha  H, Yue Xu X,  Mu  Hu  T,  Lou  R,  Li  H, et  al .
Glutathione  S-transferase π: a potential  role  in  antitumor  therapy.
Drug  Design,  Development  and Therapy 2018;12: 3535–3547.
doi: 10.2147/DDDT.S169833
25. Lara  V.R,  Martinez  J,  Arrieta  O. Influence  of  Estrogen  in  Non-Small Cell  Lung  Cancer  and  Its  Clinical Implications.
J Thorac Dis 2018;10(1): 482-497. doi:
10.21037/jtd.2017.12.61
26. N.U.  Din  Shah,  Ali  MD,  Ganai  BA,
Mudassar S,  Khan MS,  Kou J, et al . Association of Promoter Methylation of  RASSF1A  and  KRAS  Mutations
in  Non-Small  Cell  Lung  Carcinoma
in  Kashmiri      Population  (India).
Heliyon 2020;6: 1-9. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e03488.
eCollection 2020 Feb.
27. Alberg  AJ,  Wallce  K,  Silvester  GA,
Brock  MV.  Invited  Commentary: The Etiology of Lung Cancer in Men Compared  With  Women. American Journal  of  Epidemiology ,  2013
;177(7):613–616. doi:
10.1093/aje/kws444.
28. Roman M, Baraibar I, Lopez I, Nadal
E,  Rolfo  C,  Vicent  S, et  al .  KRAS
Oncogene  in  Non-Small  Cell  Lung Cancer: Clinical Perspectives on The Treatment of an Old Target.
Molecular Cancer 2018;17(33): 1-14. doi: 10.1186/s12943-018-0789-x.
29. Smolle E,  Pichle  M.     Non-Smoking-
Associated  Lung Cancer : A Distinct Entity  in  Terms  of  Tumor    Biology, Patient Characteristics  and Impact of Hereditary  Cancer  Predisposition. Cancers  2019;11(204):  1-13. doi:
10.3390/cancers11020204
30. Wee  P,  Wang  Z.  Epidermal  Growth
Factor  Receptor  Cell  Proliferation Signaling Pathways. Cancers 2017;9(52): 1-45. doi: 10.3390/cancers9050052 31. Riesco  A.  Epidermal  Growth  Factor Signaling  towards  Proliferation  : Modeling  and  Logic  nInference
Using Forward and Backward Search.
https://www.hindawi.com/journals/b mri/2017/1809513/ (16 January 2017) [accessed July 12 th 2021].
32. Asrul  HH.  Hubungan  Berbagai
Karakteristik Penderita
Adenokarsinoma Paru Dengan Status Mutasi  Epidermal  Growth  Factor Receptor  (EGFR)  di  RSUP  Haji Adam  Malik  Medan  Tahun  2015- 2017.  Medan:  Fakultas  Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 2018.
33. Tseng  CH,  Chiang  CJ,  Tseng  JS,
Yang TY, HSU KH, Chen KC, et al . EGFR  Mutation,  Smoking,  and Gender in Advanced Lung
Adenocarcinoma.  Impact  Journals: Oncotarget 2017;8(58): 98384-98393. doi: 10.18632/oncotarget.21842.
34. Ahyati  SN,  Oktaviyanti  IK,  Yuliana I.  Hubungan  Jenis  Kelamin  dan Riwayat  Merokok  dengan  Mutasi Gen  EGFR  Karsinoma  Paru  Tipe Adenokarsinoma. Homeostasis
2019;2(1): 1-8.
35. Laily  LL,  Martini  S,  Artanti  KD,
Widati  S.  Risk  Factors  of  Lung Adenocarcinoma  in  Patients  at  Dr.
Soetomo  District  General  Hospital Surabaya  in  2018.  The  Indonesian Journal  Public  Health  2020;15(3): 295-303.
36. Reynaldi  A,  Trisyani  Y,  Adiningsih D.  Kualitas  Hidup  Pasien  Kanker
Paru Stadium Lanjut. JNC 2020;3(2):
71-78.
37. Neo  J,  Fettes  L,  Gao  W,  Higginson IJ,  Maddocks  M.    Disability  in Activities  of  Daily  Living  Among Adults  With  Cancer:  A  Systematic Review  and Meta-Analysis.  Elsevier: Cancer  Treatment  Reviews  2017;94- 106. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.10.006 38. Gridelli  C,  Perrone  F,  Gallo  C,
Cigolari  S,  Rossi  A,  Piantedosi  F. Chemotherapy  for  Elderly  Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The Multicenter Italian Lung  Cancer  in  the  Elderly  Study (MILES)  Phase  III  Randomized Trial. Journal of the National Cancer Institute  2013;  95(5):  362-372. doi:
10.1093/jnci/95.5.362
39. Maione  P,  P e r r o n e   F ,   G a l l o C ,   M a n z i o n e   L ,   P i a n t e d o s i F , B a r b e r a   S . Pretreatment
Quality of  Life and  Functional Status Assessment Significantly Predict
Survival  of  Elderly  Patients  with
Advanced  Non—Small-Cell  Lung
Cancer  Receiving  Chemotherapy:  A
Prognostic
Analysis of the Multicenter  Italian  Lung  Cancer  in the Elderly Study. Journal of Clinical Oncology  2016;23(2  8):  6865-6872. doi: 10.1200/JCO.2005.02.527
40. Tobacco  Control  Support  Center-
Ikatan  Ahli  Kesehatan  Masyarakat
Indonesia.
Atlas Tembakau Indonesia 2020. Indonesia. 2020.
41. Cancer  Research  UK.  Why  is  Early Diagnosis  Important?  England  and Wales. 2021.
42. Markman  M.  What  is  Stage  4  Lung Cancer?
https://www.cancercenter.com/cancer -types/lung-cancer/stages/stage-iv- lung-  cancer  (September  2021) [accessed December 30 th 2021].
43. Ichsan  M.I,  Bachtiar  R,  Moerad EB, Irawiraman  H.    Hubungan  Kadar Carcinoembryonic  Antigen  (CEA) dengan  Subtipe  Histologi  Kanker Paru  di  RSUD  Abdul  Wahab
Sjahranie Samarinda. Jurnal Kedokteran   Mulawarman 2020;7(3): 23-30.
44. Zheng M. Clasiffication and Pathology  of  Lung  Cancer.  Elsevier 2016;25:447-468. doi: 10.1016/j.soc.2016.02.003
45. Kumari N, Singh S, Haloi D, Mishra SK,  Krishnani  N,  Nath  A,  Neyaz  Z. Epidermal  Growth  Factor  Receptor Mutation  Frequency  in  Squamous Cell  Carcinoma  and  Its  Diagnostic Performance in  Cytological Samples:
A
Molecular and
Immunohistochemical  Study.  World J  Oncol  2019;10(3):  142-150. doi: 10.14740/wjon1204