Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus

## KAJIAN SENYAWA HEXOSE DAN MALIC ACID SEBAGAI INHIBITOR PAPAIN LIKE PROTEASE (PLPro) CORONA VIRUS
Yohanes Bare 1) , Frederiksen Novenrius Sini Timba 1) , Sukarman Hadi Jaya Putra 1) , M. A Yohanita Nirmalasari 1) , Dewi Ratih Tirto Sari 2) , Maximus M Taek 3)
1 Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan, Universitas Nusa Nipa 2 Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Ibrahimy
3 Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Katolik Widya Mandira email: bareyohanes@gmail.com

## Abstrak
Papain  like  protease  merupakan  protease  SARSCOV-2  yang  berfungsi  untuk ubiquitinasi pada sel inang. Senyawa yang terkandung dalam kopi telah banyak dilaporkan memiliki aktivitas antioksidan, antiinflamasi, antidiabetes, dan antiobesitas. Namun senyawa hexose dan malic acid pada kulit kopi dalam potesinya sebagai inhibitor papain like protease SARSCOV2  belum  dilaporkan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengeksplorasi  potensi senyawa  malic  acid  dan  hexose  sebagai  agen  inhibitor  PLPro  dalam  penghambatan ubiquitinasi  SARSCOV2.  Kajian  in  silico  digunakan  untuk  mengidentifikasi  potensi  kedua senyawa  yakni  dengan  menginteraksikan  senyawa  hexose  dan  malic  acid  terhadap  protein papain  like  protease  (PLPro)  dengan  program  Molegro  virtual  Docker  5.  Selanjutnya dilakukan  visualisasi  kompleks  ligand-protein  dengan  discovery  studio  versi  5.0.  senyawa hexose  dan  malic  acid  menunjukkan  interaksi  dengan  protein  papain  like  protease  pada beberapa  residu  sisi  aktif.  Interaksi  menunjukkan  penghambatan  ubiquitinasi  dan  stimulasi interferon  pada  sel  inang.  Kedua  kompleks  senyawa  –  protein  PLPro  menunjukkan adanya interaksi  hidrofobik,  ikatan  hidrogen,  dan  gaya  van  der  Waals,  yang  berkontribusi membentuk energi ikatan dan kuatnya ikatan antara senyawa dengan protein. penelitian ini disimpulkan  bahwa  senyawa  hexose  dan  malic  acid  berpotensi  sebagai  agen  inhibitor protein papain like protease (PLPro).
Kata Kunci:hexose, kulit kopi, malic acid, PLpro, SARSCoV-2

## Abstract
Papain-like  protease  is  a  SARSCOV-2  protease  that  functions  for  ubiquitination  in host  cells.  Caffeine  compounds  have  been  widely  reported  to  have  antioxidant,  anti- inflammatory,  antidiabetic,  and  antiobesity  activities.  However,  hexose  and  malic  acid compounds in coffee rind as potential inhibitors of the papain-like protease SARSCOV2 have not been reported. This study investigated the potential of malic acid and hexose compounds as PLPro inhibitor agents in inhibiting SARSCOV2 ubiquitination. In silico studies were used to  identify  the  potential  of  the  two  compounds  by  interacting  hexose  and  malic  acid compounds  with  papain-like  protease  (PLPro)  proteins  with  the  Molegro  virtual  Docker  5 program.  Next,  the  ligand-protein  complex  visualization  was  done  with  discovery  studio version 5.0. hexose and malic acid compounds showed interactions with papain-like protease proteins on several active site residues. The interactions showed inhibition of ubiquitination and  stimulation  of  interferon  in  host  cells.  The  two  compound  complexes  –  PLPro  protein
Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus
showed  hydrophobic  interactions,  hydrogen  bonds,  and  van  der  Waals  forces,  which contributed  to  the  formation  of  bond  energy  and  strong  bonds  between  compounds  and proteins.  In  this  study,  it  was  concluded  that  hexose  and  malic  acid  compounds  have  the potential to act as inhibitors of papain-like protease (PLPro) proteins.
Keywords: coffee pulp, hexose, malic acid, PLpro, SARSCoV-2

## 1. PENDAHULUAN
SARS-CoV-2  merupakan  penyebab  utama  dalam  penyebaran  virus  corona-19, SARS-CoV-2  mengkodekan  dua  protease  yaitu papain-like  protease (PLpro, dikodekan  nsp3)  dan  3-chymotrypsin-like  protease  utama  (3CLpro  atau  Mpro, dikodekan  oleh  nsp5),      PLpro  memecah  nsp1,  nsp2  and  nsp3 (Gao  et  al.,  2020; Klemm  et  al.,  2020;  Singhal,  2020).  Proses  replikasi  virus  PLpro  memiliki  peran penting  dalam  proses  pematangan  serta  menjadi  inhibitor  terhadap  respon  imun  sel inang  melalui  pengentian  proses  ubiquitin  atau  deubiquitinasi  (DUBs)  (Clasman  et al., 2020).
Proses  replikasi  virus  SARS-CoV-2  didalam  sel  terjadi  ketika  SARS-CoV-2 masuk  kedalam  tubuh  kemudian  berupa  RNA  virus  kemudian  mengalami  proses penerjemahan  dan  kemudian  dikodekan  oleh  nsp3  membentuk  PLpro  selanjutnya akan  terjadi  proses  polipeptida  dan  replikasi  virus  sehingga  membentuk double membrane Vesicle kemudian RNA virus menjadi beberapa virus dan dikeluarkan dari dalam  sel  (Shin  et  al.,  2020).  Sistem  kerja  PLpro  menjadi  salah  satu  target  terapi karena  berkaitan  erat  teradap  replikasi  virus.  Alexpandi  et  al.,  (2020)  melaporkan bahwa  salah  satu  cara  terapi  virus  corona  adalah    SARS-CoV-2  yaitu  melalui penghambatan  gen  yang  menjadi    kunci  utama  replikasi  corona  virus.  Salah  satu materi yaitu kompleks PLpro.
Terapi  terhadap  penderita  penyakit  dilakukan  dengan  memanfaatkan  senyawa- senyawa  yang  terkandung  dalam  bahan  alam  ataupun  berbagai  hasil  pemanfaatan oleh manusia (Ahmad et al., 2019; Sari, Krisnamurti, et al., 2022; Vincentius & Bare, 2022),  oleh  akrena  itu  terapi  virus  corona  diharapkan  memanfaatkan  bahan  alam. Pemanfaatan  bahan  alam  salah  satunya  adalah  tanaman  kopi  yang  merupakan  salah satu  tanaman  pertanian  di  Indonesia  (Bare  et  al.,  2019).  Biji  kopi  dimanfaatkan sebagai  salah  satu  bahan  dalam  pembuatan  minuman,  akan  tetapi  dalam  proses
Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus
pengolahan  selalu  menghasilkan  sampah  kulit  kopi  di  masyarakat  dan  dapat berdampak  terhadap  lingkungan  (Ballesteros  et  al.,  2017;  Duangjai  et  al.,  2016). Dalam kajiannya Duangjai et al., (2016) melaporkan sampah kulit kopi yang dibuang ternyata  memiliki  bahan  aktif  yang  memiliki  sifat  sebagai  bahan  terapi  diantaranya adalah malic  acid dan hexose ,  selanjutnya  penelitian  Bare  et  al.,  (2022) melaporkan bahwa  senyawa malic  acid dan hexose memiliki  potensi  sebagai  anti  virus  melalui penghambatan  3CLpro  yaitu  dua  belas  residu  asam  amino  (ASN33,  GLY496, GLU37,  TYR495,  PHE497,  ARG403  dan  SER144,  PHE140,  GLY143,  CYS145, HIS172,  HIS163).  Penghambatan  PLPro  sebagai  antivirus  corona  telah  banyak dilaporkan,  namun  potensi  senyawa hexose dan malic  acid pada  kulit  kopi  belum banyak  dilaporkan.  Oleh  karena  itu,  tujuan  penelitian  ini  adalah  mengkaji  potensi hexosa  dan malic  acid sebagai  terapi  baru  covid  melalui  penghambatan  proteolitik kompleks Papain Like Protease (PLPro).

## 2. METODE PENELITIAN

## 2.1 Pengambilan dan persiapan struktur ligand
Senyawa target kulit kopi yang digunakan yaitu hexose dan malic acid . Struktur tiga dimensi senyawa hexose dan malic acid diunduh dari database PubChem NCBI dengan  nomor  CID  206  dan  525.  Senyawa  diimport  ke  Molegro  Virtual  Docker  5 untuk persiapan interaksi molekuler.

## 2.2 Pengambilan dan preparasi struktur protein target
Protein Papain  Like  Protease (PLPro)  (PDB  ID  6w9c),  sebagai  target  protein anti-virus corona diunduh struktur tiga dimensinya di Protein Data Bank. Selanjutnya struktur  protein  dipreparasi  dengan  menghilangkan  senyawa  dan  molekul-molekul yang  berinteraksi  dengan  protein  target.  Protein  diprediksi  aktifivitas  ikatatan  pada sisi  aktif  dengan  parameter  van  der  Waals  minimum  5  melalui  program  Molegro Virtual Docker versi 5.0.
2.3 Pemodelan kompleks senyawa – protein dengan Molecular docking
Senyawa hexose dan senyawa malic acid diinteraksikan dengan protein papain like  protease (PLPro)  dengan  menggunakan  grid  spesifik  ikatan  dengan  Molegro
Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus
virtual docker 5.0  (Bitencourt-Ferreira and de Azevedo, 2019). Grid protein papain- like  protease (PLpro)  yaitu;  X=  -30,48;  Y=30,94;  Z=4,48  Radius  6.  Parameter pemodelan  lainnya antaralain  MolDock Grid  0,30A;  RMSD  max  2,  binding  pose  5, jumlah  pengulangan  docking  10.  MolDock  Score  Grid  0,30A,  MolDock  Score,  dan Rerank  score.  Energi  ikatan  didapatkan  dari  penjumlahan  MolDock  Score  Grid, MolDock Score, dan Rerank score.

## 2.4 Analisis Data
Hasil interaksi digabungkan antara senyawa dan protein menggunakan program PyMol  versi  2.2.  analisis  interaksi  dilakukan  dengan  mengeksplorasi  interaksi kompleks  baik  3D  dan  2d,  jenis  ikatan,  jumlah  interaksi.  Analisis  menggunakkan program Discovery Studio ver 21.1.1.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Interaksi  antara  senyawa hexose yang  memiliki  energi  ikatan  -137  Kj/mol dengan kompleks Papain Like Protease (PLPro) dan menghasilkan tujuh residu asam amino  yang  berinteraksi  yaitu  residu  asam  amino  PHE79,  LEU80,  THR75, THR74, ASP76  (kategori  ikatan  hidrogen  jenis  ikatan  hydrogen  konvensional),  THR74, PRO77 (kategori ikatan hidrogen jenis ikatan hydrogen karbon) (Tabel 1).
Gambar 1. Interaksi senyawa hexose dengan kompleks Papain Like Protease (PLPro), A – B. struktur 3D kompleks hexose – Papain  Like Protease (PLPro), C. profil hidrofobisitas kompleks, D.  profil  ikatan  hidrogen  kompleks  senyawa  –  protein,  E.  profil  muatan  ( interpolated charge ) kompleks senyawa – protein, F. tampilan struktur 2D kompleks senyawa-protein.
Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus
Interaksi  antara  senyawa hexose dengan  kompleks Papain  Like  Protease (PLPro) (Gambar  1A-B)  memiliki  tingkat  hidrofobisitas  yang  rendah  (Gambar  1C),  protein PLpro memiliki ikatan hidrogen yang umumnya bersifat netral namun pada beberapa bagian  bertindak  sebagai  aseptor  (Gambar  1D),  protein  PLpro  cenderung  bersifat netral bermuatan 0.000 tidak mengarah pada warna biru maupun merah (Gambar 1E). Selain itu juga, ditemukan gaya van der waals pada tujuh residu asam amino, P-donor ikatan hidrogen pada sembilan residu asam amino (Gambar 1F).
Interaksi  antara  senyawa malic  acid yang  memiliki  energi  ikatan  -162 Kj/dengan kompleks Papain Like Protease (PLPro) pada residu asam amino LEU80, THR75,  ASP76,  THR74  (kategori  ikatan  hidrogen  jenis  ikatan  hidrogen konvensional),    residu  asam  amino  ASP76  (kategori  ikatan  hidrogen  jenis  ikatan hidrogen  carbon)  dan  residu  asam  amino  PHE79  (Kategori  ikatan  unfavorable  jenis ikatan unfavorable donor-donor) (Tabel 1).
Gambar  2 . Interaksi  senyawa malic  acid dengan  kompleks Papain  Like  Protease (PLPro),  A  –  B. struktur 3D kompleks Malic acid – Papain Like Protease (PLPro), C. profil hidrofobisitas kompleks,  D.  profil  ikatan  hidrogen  kompleks  senyawa  –  protein,  E.  profil  muatan ( interpolated  charge )  kompleks  senyawa  –  protein,  F.  tampilan  struktur  2D  kompleks ligand – protein.
Interaksi antara senyawa malic acid dengan kompleks Papain Like Protease (PLPro) (Gambar  2A-B)  memiliki  tingkat  hidropofobisitas  yang  rendah  pada  permukaan
Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus
ligand ditandai  dengan  warna  biru  pada  permukaan  namun  terdapat  bagian  yang bersifat  netral  (Gambar  2C).  Protein  PLpro  berfungsi  sebagai  aseptor  terhadap kompleks Papain  Like  Protoase (PLPro)  hal  ini  ditandai  dengan  warna  hijau  pada permukaan  namun  beberapa  bagian  bersifat  netral  ditandai  dengan  warna  putih (Gambar  2D).  Selain  itu  protein  PLpro  cenderung  bersifat  netral  bermuatan  0.000 tidak mengarah pada warna biru maupun merah (Gambar 2E). Sifat yang ditunjukan oleh  protein  memiliki  korelasi  terhadap  stabilitas  ikatan ligand -protein  (Elfi  et  al., 2021;  Krisnamurti et al.,  2020,  2021)  Ditemukan  adanya  gaya  Van  Der Waals  pada empat residu asam amino, Pi-donor ikatan hidrogen pada delapan residu asam amino dan ikatan unfavorable bump pada satu residu asam amino (Gambar 2F).
Tabel  1. Interaksi  senyawa  komples  kulit  kopi  terhadap  protein Papain  Like  Protease
(PLPro) Senyawa Energi ikatan (Kj/mol) Interaksi Jarak (A) Jenis Ikatan Tipe Ikatan
Hexose -137,6 A:PHE79:N - :10:O6 2,74779 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond A:LEU80:N - :10:O6 3,12208 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H9 - A:THR75:O 1,76275 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H10 - A:THR74:O 2,02161 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H11 - A:THR74:O 1,841 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H12 - A:ASP76:O 1,865 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H4 - A:THR74:O 2,80282 Hydrogen Bond Carbon Hydrogen Bond :10:H6 - A:PRO77:O 2,83798 Hydrogen Bond Carbon Hydrogen Bond Malic acid -162 A:LEU80:N - :10:O2 2,93163 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H4 - A:THR75:O 2,56994 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H5 - A:ASP76:O 2,07226 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H6 - A:THR74:O 1,61918 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H1 - A:ASP76:O 2,10943 Hydrogen Bond Carbon Hydrogen Bond A:PHE79:N - :10:H5 2,19217 Unfavorable Unfavorable Donor-Donor
Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus
Senyawa pada kulit kopi diprediksi memiliki potensi dengan mengikat sisi aktif PLpro  pada  residu  asam  amino  PHE79,  LEU80,  THR75,  THR74,  ASP76,  PRO77. Pengikatan  pada  sisi  residu  asam  amino  akan  berdapak  terhadap  kinerja  PLpro sebagai  salah  satu  inisiator  replikasi  virus.  Penghambatan  pada  enam  residu  asam amino  memiliki  fungsi  penghambatan  terhadap  replikasi  virus.  Senyawa malic  acid dan hexose akan menghambat replikasi virus SARS-CoV-2 di dalam sel pada produk yang dikodekan oleh nsp3  yaitu PLpro, kedua senyawa tersebut menghambat proses polipeptida  dan  replikasi  virus  sehingga  tidak  terjadinya  pembentukan double membrane  Vesicle sehingga  tidak  terjadi  pembentukan  SARS-CoV-2  dan  tidak  ada virus  yang  dilepaskan  di  luar  sel  (Klemm  et  al.,  2020;  Shin  et  al.,  2020). Penghambatan  PLPro  telah  banyak  dilaporkan.  Senyawa  GRL0617  berpotensi menghambat PLPro pada BL2loop yang terdiri dari residu Asn109, Cys111, Trp106, Gln269,  Gly271,  Gly163,  Asp164.  Neobavaisoflavon,  golongan  senyawa isoflavonoid  juga  menghambat  PLPro  pada  residu  sisi  aktif  BL21  loop. Penghambatan  pada  PLPro  ini  tidak  berpengaruh  terhadap  replikasi  genom  virus corona, namun berperan dalam pemecahan ubiquitin sehingga induksi interferon pada sel inang tidak terjadi (Li et al., 2020; Stasiulewicz et al., 2021; Sanders et al., 2021).
Interaksi malic  acid -Plpro  dan hexosa -Plpro  ditemukan  jenis  ikatan  hidrogen serta  gaya  Van  der  waals,  keduanya  memiliki  manfaat  menstabilkan  ikatan ligand - protein  dan  meningkatkan  afinitas  interaksi  yang  terjadi  (Bare,  2022;  Lele  et  al., 2022; Nurak et al., 2022; Sari, Lailiyah, et al., 2022; Ujiana et al., 2022).

## 4. KESIMPULAN DAN SARAN

## 4.1 Kesimpulan
Senyawa hexosa dan malic acid dalam kulit kopi memiliki potensi sebagai terapi baru visrus corona melalui penghambatan PLpro secara molekuler, penghambatan ini berdampak terhadap proses pemotongan ubiquitinasi sel inang yang terinfeksi SARS- CoV-2.
Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus

## 4.2 Saran
Saran perlu dilakukan uji lebih lanjut secara in vivo dan in vitro untuk mengkaji lebih lanjut peran malic acid dan mexosa secara mendalam.

## 4.3 Ucapan Terimakasih
Ucapan  terima  kasih  kepada  Direktorat  Riset,  Teknologi,  dan  Pengabdian kepada  Masyarakat,  Direktorat  Pendidikan  Tinggi,  Riset  dan  Teknologi  atas Pendanaan  Penelitian  Dosen  Pemula Tahun  Anggaran  2022,  LLDIKTI Wilayah  XV, Universitas  Nusa  Nipa  dan  LPPM  Universitas  Nusa  Nipa  atas  dukungannya  pada rangkaian penelitian.

## 5. REFERENSI
Ahmad, N. I., Bunga, Y. N., & Bare, Y. (2019). Etnobotani Tanaman Cabai Merah Keriting (Capsicum Annum L.) Di Desa Waiwuring, Kecamatan Witihama Kabupaten Flores Timur. Spizaetus: Jurnal Biologi dan Pendidikan Biologi , 2 (2), 10. http://dx.doi.org/10.55241/spibio.v2i2.46
Alexpandi,  R.,  De  Mesquita,  J. F., Pandian, S.  K.,  &  Ravi,  A.  V.  (2020). Quinolines-Based SARS-CoV-2  3CLpro  and  RdRp  Inhibitors  and  Spike-RBD-ACE2  Inhibitor  for Drug-Repurposing  Against  COVID-19:  An  in  silico  Analysis. Frontiers  in Microbiology , 11 , 1796. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.01796
Ballesteros,  L.  F.,  Ramirez,  M.  J.,  Orrego,  C.  E.,  Teixeira,  J.  A.,  &  Mussatto,  S.  I.  (2017).
Encapsulation  of  antioxidant  phenolic  compounds  extracted  from  spent  coffee grounds  by  freeze-drying  and  spray-drying  using  different  coating  materials. Food Chemistry , 237 , 623–631. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2017.05.142
Bare,  Y.  (2022).  Interaction  Phloroglucinol  as  inflammation  therapy  through Cyclooxygenase-2  (COX-2)  gene  inhibition. Jurnal  Ilmiah  Medicamento , 8 (1),  14– 21. https://doi.org/10.36733/medicamento.v8i1.3162
Bare, Y., Helvina, M., Elizabeth, A., & Sari, D. R. T. (2019). Potensi Asam kafeat pada Kopi sebagai Simultan Gen Peroxixme Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPAR-γ):
Studi In
Silico. Jurnal
Saintek
Lahan Kering , 2 (2), 52–53.
https://doi.org/10.32938/slk.v2i2.866
Bare,  Y.,  Timba,  F.  N.  S.,  Nurak,  M.  M.  D.,  &  Mogi,  M.  C.  (2022).  Eksplorasi  Senyawa
Kulit  Kopi  sebagai  Anti  Covid-19  Melalui  Penghambatan  3C-Like  Protease. JURNAL PENDIDIKAN MIPA , 12 (2), 127–133.
Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus
https://doi.org/10.37630/jpm.v12i2.563
Clasman,  J.  R.,  Everett,  R.  K.,  Srinivasan,  K.,  &  Mesecar,  A.  D.  (2020).  Decoupling deISGylating and deubiquitinating activities of the MERS virus papain-like protease.
Antiviral Research , 174 , 104661. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.104661
Duangjai,  A.,  Suphrom,  N.,  Wungrath,  J.,  Ontawong,  A.,  Nuengchamnong,  N.,  & Yosboonruang,  A.  (2016).  Comparison  of  antioxidant,  antimicrobial  activities  and chemical  profiles  of  three  coffee  (Coffea  arabica  L.)  pulp  aqueous  extracts. Integrative Medicine Research , 5 (4), 324–331.
https://doi.org/10.1016/j.imr.2016.09.001
Elfi,  T.  N.,  Bunga,  Y.  N.,  &  Bare,  Y.  (2021).  Studi  Aktivitas  Biologi  Secara  In  Silico Senyawa  Nonivamide  Dan  Nordihydrocapsaicin  Sebagai  Anti  Inflamasi. Florea : Jurnal Biologi dan Pembelajarannya , 8 (2), 82.
https://doi.org/10.25273/florea.v8i2.9983
Gao, Y., Yan, L., Huang, Y., Liu, F., Zhao, Y., Cao, L., Wang, T., Sun, Q., Ming, Z., Zhang,
L., Ge, J., Zheng, L., Zhang, Y., Wang, H., Zhu, Y., Zhu, C., Hu, T., Hua, T., Zhang, B.,  …  Rao,  Z.  (2020).  Structure  of  the  RNA-dependent  RNA  polymerase  from COVID-19 virus. Science , 368 (6492), 779–782.
https://doi.org/10.1126/science.abb7498
Klemm, T., Ebert, G., Calleja, D. J., Allison, C. C., Richardson, L. W., Bernardini, J. P., Lu,
B.  G.,  Kuchel,  N.  W.,  Grohmann,  C.,  Shibata,  Y.,  Gan,  Z.  Y.,  Cooney,  J.  P., Doerflinger,  M.,  Au,  A.  E.,  Blackmore,  T.  R.,  van  der  Heden  van  Noort,  G.  J., Geurink,  P.  P.,  Ovaa,  H.,  Newman,  J.,  …  Komander,  D.  (2020).  Mechanism  and inhibition of the papain-like protease, PLpro, of SARS-CoV-2. The EMBO Journal ,
39 (18), e106275. https://doi.org/10.15252/embj.2020106275
Krisnamurti, G. C., Bare, Y., Amin, M., & Primiani, C. N. (2020). Combination of Curcumin from  Curcuma  longa  and  Procyanidin  from  Tamarindus  indica  in  Inhibiting Cyclooxygenases  for  Primary  Dysmenorrhea  Therapy:  In  silico  study. Biointerface Research in Applied Chemistry , 11 (1), 7460–7467.
https://doi.org/10.33263/BRIAC111.74607467
Krisnamurti, G. C., Sari, D. R. T., & Bare, Y. (2021). Capsaicinoids from Capsicum annuum as  an  Alternative  FabH  Inhibitor  of  Mycobacterium  Tuberculosis:  In  Silico  Study. Makara Journal Of Science , 25 (4), 9. https://doi.org/10.7454/mss.v25i4.1248
Lele,  M.  N.  E.,  Ahmad,  N.  I.,  &  Bare,  Y.  (2022).  Molecular  Interaction  Analysis  of Homodihydrocapsaicin  as  COX-2  Inhibitor. Spizaetus:  Jurnal  Biologi  dan Pendidikan Biologi , 3 (2), 36. https://doi.org/10.55241/spibio.v3i2.63
Li  D,  Luan  J,  Zhang  L.  (2020)  Molecular  docking  of  potential  SARS-CoV-2  papain-like protease  inhibitors.  Biochem  Biophys  Res  Commun.  2021  Jan  29;538:72-79.  doi:
Kajian Senyawa Hexose Dan Malic Acid Sebagai Inhibitor Papain Like Protease ( PLPro ) Corona Virus
10.1016/j.bbrc.2020.11.083.
Nurak, M. M. D., Lute, M. A., Eci, M. N., & Bare, Y. (2022). Potential of Sechium edule as Hypertensive  Therapy:  In  Silico  Study. Spizaetus:  Jurnal  Biologi  dan  Pendidikan Biologi , 3 (2), 10. https://doi.org/10.55241/spibio.v3i2.60
Sanders  B,  Pohkrel  S,  Labbe  A,  Mathews  I,  Cooper  C,  Davidson  R,  Phillips  G,  Weiss  K, Zhang Q, O'Neill H, Kaur M, Ferrins L, Schmidt J, Reichard W, Surendranathan S, Kumaran  D,  Andi  B,  Babnigg  G,  Moriarty  N,  Adams  P,  Joachimiak  A,  Jonsson  C, Wakatsuki  S,  Galanie  S,  Head  M,  Parks  J.  (2021)  Potent  and  Selective  Covalent Inhibitors  of  the  Papain-like  Protease  from  SARS-CoV-2.  Res  Sq  [Preprint].  Oct 8:rs.3.rs-906621. doi: 10.21203/rs.3.rs-906621/v1.
Sari,  D.  R.  T.,  Krisnamurti,  G.  C.,  &  Bare,  Y.  (2022). Pemetaan  Bioaktivitas  Senyawa Metabolit Sekunder Pada Kayu Secang (Caesalpinia sappan) Secara In Silico . 7 (1), 8.
Sari, D. R. T., Lailiyah, F., & Bare, Y. (2022). Studi Komparasi Sappanon A dan Sappanon B terhadap Penambatan Protein Tyrosin Phospatase 1B. Spizaetus: Jurnal Biologi dan Pendidikan Biologi , 3 (2), 48. https://doi.org/10.55241/spibio.v3i2.65
Shin,  D.,  Mukherjee,  R.,  Grewe,  D.,  Bojkova,  D.,  Baek,  K.,  Bhattacharya,  A.,  Schulz,  L., Widera,  M.,  Mehdipour,  A.  R.,  Tascher,  G.,  Geurink,  P.  P.,  Wilhelm,  A.,  van  der Heden  van  Noort,  G.  J.,  Ovaa,  H.,  Müller,  S.,  Knobeloch,  K.-P.,  Rajalingam,  K., Schulman, B. A., Cinatl, J., … Dikic, I. (2020). Papain-like protease regulates SARS- CoV-2  viral  spread  and  innate  immunity. Nature , 587 (7835),  657–662. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2601-5
Singhal, T. (2020). A Review of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19). The Indian Journal of Pediatrics , 87 (4), 281–286. https://doi.org/10.1007/s12098-020-03263-6
Stasiulewicz A, Maksymiuk AW, Nguyen ML, Bełza B, Sulkowska JI. (2021). SARS-CoV-2 Papain-Like  Protease  Potential  Inhibitors-In  Silico  Quantitative  Assessment.  Int  J Mol Sci. Apr 12;22(8):3957. doi: 10.3390/ijms22083957.
Ujiana,  W.  O.,  Meak,  L.  E.  C.,  Hiko,  M.  F.,  &  Bare,  Y.  (2022).  Potential  of  Triterpenoid Compounds  in  Sauropus  androgynus  L  Merr  as  In  Silico  Inhibitor  of  Obesity.
Spizaetus: Jurnal Biologi dan Pendidikan Biologi , 3 (2), 43. https://doi.org/10.55241/spibio.v3i2.64
Vincentius,  A.,  &  Bare,  Y.  (2022).  Pemetaan  Bioaktivitas  Senyawa  pada  Kantung  Tinta Cumi-cumi  (Loligo  vulgaris)  Secara  In  Silico. Jurnal  Ilmiah  Wahana  Pendidikan , 8 (2), 09–16. https://doi.org/10.5281/ZENODO.5971402