## Pengaruh Hipertiroidisme dan Penatalaksanaannya pada Kehamilan
Robby Cahyo Nugroho 1
1) Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, robbycahyo86@gmail.com

## ABSTRAK
Hipertiroidisme didefinisikan oleh tingginya kadar hormon tiroid yang abnormal yang disebabkan oleh peningkatan sintesis dan sekresi hormon tiroid dari kelenjar tiroid. Perubahan fisiologis pada keadaan hamil memengaruhi fungsi kelenjar tiroid. Peningkatan tajam human chorionic gonadotropin (hCG) dari awal kehamilan merangsang kelenjar tiroid  untuk  meningkatkan  produksi  hormon  tiroid.  hCG  adalah  glikoprotein  yang  disintesis  dan  dilepaskan  dari plasenta, dan merangsang reseptor TSH karena kesamaan struktural dengan TSH. Kehamilan normal menghasilkan sejumlah perubahan fisiologis dan hormonal penting yang mengubah fungsi tiroid. Perubahan ini berarti bahwa tes laboratorium fungsi tiroid harus ditafsirkan dengan hati-hati selama kehamilan. Tes fungsi tiroid berubah selama kehamilan karena pengaruh dua hormon utama: human chorionic gonadotropin (hCG), hormon yang diukur dalam tes kehamilan dan estrogen, hormon utama wanita. Pengobatan pilihan pada kehamilan adalah obat antitiroid (ATD). Obat-obat ini efektif dalam mengontrol hipertiroidisme ibu, tetapi semuanya melewati plasenta, sehingga memerlukan manajemen  dan  kontrol  yang  hati-hati  selama  paruh  kedua  kehamilan  dengan  mempertimbangkan  risiko hipertiroidisme atau hipotiroidisme janin. Aspek penting pada awal kehamilan adalah bahwa efek samping utama penggunaan obat anti thyroid pada minggu ke 6-10 kehamilan adalah cacat lahir yang dapat berkembang setelah terpapar jenis Obat anti thyroid yang tersedia dan mungkin parah. Tinjauan ini berfokus pengelolaan hipertiroidisme nyata  pada  kehamilan,  termasuk  etiologi  dan  kejadian  penyakit,  bagaimana  diagnosis  dibuat,  konsekuensi  dari penyakit yang tidak diobati atau tidak diobati secara memadai, dan akhirnya bagaimana mengobati hipertiroidisme nyata  pada  kehamilan.  Ulasan  ini  membahas  etiologi,  patofisiologi,  dan  evaluasi  awal  hipertiroidisme  pada kehamilan, diikuti dengan diskusi tentang pengobatan, manajemen, dan komplikasi.
Kata kunci: Grave, Hyperthyroidisme, Kehamilan

## ABSTRACT
Hyperthyroidism  is  defined  by  abnormally  high  levels  of  thyroid  hormones  caused  by  increased  synthesis  and secretion of thyroid hormones from the thyroid gland. Physiological changes in pregnancy affect the function of the thyroid  gland.  The  sharp  increase  in  human  chorionic  gonadotropin  (hCG)  from  early  pregnancy  stimulates  the thyroid  gland  to  increase  thyroid  hormone  production.  hCG  is  a  glycoprotein  synthesized  and  released  from  the placenta, and  stimulates  the  TSH  receptor  due  to  its  structural  similarity  to  TSH.  Normal  pregnancy produces a number  of  important  physiological  and  hormonal  changes  that  alter  thyroid  function.  These  changes  mean  that laboratory  tests  of  thyroid  function  should  be  interpreted  with  caution  during  pregnancy.  Thyroid  function  tests change during pregnancy due  to the  influence of two main hormones: human chorionic  gonadotropin (hCG), the hormone measured in pregnancy tests and estrogen, the main female hormone. The treatment of choice in pregnancy is antithyroid drugs (ATD). These drugs are effective in controlling maternal hyperthyroidism, but they all cross the placenta, thus requiring careful management and control during the second half of pregnancy taking into account the risk of fetal hyperthyroidism or hypothyroidism. An important aspect in early pregnancy is that the main side effect of  taking  ATD  at  6-10  weeks  of  gestation  is  birth  defects  which  can  develop  after  exposure  to  the  types  of  ATD available and may be severe. This review focuses on the management of overt hyperthyroidism in pregnancy, including the etiology and incidence of the disease, how the diagnosis is made, the consequences of untreated or inadequately treated  disease,  and  finally  how  to  treat  overt  hyperthyroidism  in  pregnancy.  This  review  discusses  the  etiology, pathophysiology, and initial evaluation of hyperthyroidism in pregnancy, followed by a discussion of its treatment, management, and complications.
Keywords: Grave, Hyperthyroidism, Pregnancy
*Korespondensi  Author  :  Robby  Cahyo  Nugroho,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Lampung, robbycahyo86@gmail.com

## I. PENDAHULUAN
Hormon  tiroid  merupakan  faktor  penting dalam perkembangan otak pada bayi 1 . Reseptor hormon tiroid terdapat di maternal – fetal unit , dan kadar hormon tiroid yang normal penting dalam mempertahankan
kehamilan normal 2 .
Kekurangan hormon tiroid dan kelebihan hormon tiroid dapat mengganggu proses kehamilan, dan wanita yang menderita hipertiroidisme memiliki peningkatan  risiko  keguguran  pada  waktu kehamilan  dini  dan  akhir 3 .  Hipertiroidisme  ibu juga  dikaitkan  dengan  peningkatan  risiko
persalinan prematur dan berat badan lahir rendah anak  dan  dapat  secara  serius  mempersulit kesehatan.  dari  wanita  hamil,  misalnya,  gagal jantung ibu dan dalam kasus yang jarang terjadi bahkan badai tiroid 4 Hipertiroidisme  adalah  kondisi  yang jarang  terjadi  yang  mempersulit  sekitar  0,1% hingga  0,4%  kehamilan.  Kondisi  ini  ditandai dengan  peningkatan  kadar  hormon  tiroid  yang bersirkulasi,  kadar  T4  dan  T3,  serta  penurunan kadar  hormon  perangsang  tiroid  (TSH),  juga dikenal sebagai tirotropin 5 . Perubahan fisiologis tiroid  selama  kehamilan  cukup  besar  dan  dapat dikacaukan  dengan  kelainan  tiroid  ibu.  Volume tiroid  ibu  meningkat  dari  10%  hingga  30% selama  trimester  ketiga  dan  disebabkan  oleh peningkatan  cairan  ekstraseluler  dan  volume darah selama kehamilan 6 .
Terdapat  peningkatan  Human  chorionic gonadotropin (hCG) dalam jumlah besar selama kehamilan,  terutama  pada  akhir  trimester pertama.  Karena  kesamaan  molekulnya  dengan TSH,  hCG  bertindak  sebagai  hormon  tirotropik yang  lemah  dan  merangsang  kelenjar  tiroid  ibu untuk memperbesar dan meningkatkan produksi hormonnya.  Pada  sebagian  besar  subjek  sehat, efek  stimulasi  hCG  pada  kelenjar  tiroid  dapat diabaikan,  berdurasi  pendek,  dan  tanpa  adanya gangguan  klinis  namun,  pada  mereka  dengan peningkatan  abnormal  dan  kadar  hCG  yang berkelanjutan  dan  terkait  dengan  hiperemesis gravidarum,  FT4  serum  dapat  menjadi supranormal  dan  kadar  TSH  dapat  ditekan. Pasien  mengeluhkan  gejala  tirotoksik  termasuk penurunan  berat  badan,  muntah,  dan takikardia. Oleh karena itu, penting untuk menyadari bahwa tirotoksikosis  yang  berasal  dari  non-autoimun dapat  terjadi  selama  trimester  pertama kehamilan.  Mungkin  sulit  untuk  membedakan dari  mereka  yang  mengalami  penyakit  Graves pada trimester pertama 7 .
Hipertiroidisme  pada  kehamilan  yang membutuhkan pengobatan paling sering disebabkan  oleh  penyakit  Grave,  yang diperkirakan  mencapai  85%  hingga  95%  dari kasus  hipertiroidisme  yang  signifikan  secara klinis 8 .  Selama  trimester  pertama,  mungkin  ada eksaserbasi hipertiroidisme karena efek stimulasi hCG. Namun, kondisi klinis biasanya berkurang
selama trimester kedua dan ketiga sebagai akibat dari  penurunan  umum  respon  imun  seluler  ibu untuk  mengakomodasi  unit  foeto-plasenta  yang kompatibel  dengan  histoin  Selama  periode postpartum  kekambuhan  penyakit  Graves  dan biasanya  terjadi  6  sampai  12  bulan  setelah melahirkan 9 .
Meskipun  relatif  jarang,  identifikasi  dan pengobatan  hipertiroidisme  nyata  penting  untuk mengurangi komplikasi ibu dan janin 10 . Idealnya, hipertiroidisme  didiagnosis  sebelum  konsepsi, dan  pengobatan  dimulai  untuk  mencapai  status eutiroid.  Namun,  hingga  setengah  dari  semua kehamilan di Amerika Serikat tidak direncanakan, membuat diagnosis dini disfungsi tiroid  sangat  penting 11 .  Ulasan  ini  membahas etiologi,  patofisiologi,  dan  evaluasi  awal hipertiroidisme  pada  kehamilan,  diikuti  dengan diskusi tentang pengobatan dan manajemen pada hipertiroidisme yang terjadi dalam kehamilan

## II. METODOLOGI
Penelitian  ini  merupakan  studi literature review , di mana peneliti mencari, menggabungkan inti sari serta menganalisis fakta dari  beberapa  sumber  ilmiah  yang  akurat  dan valid,  yang  mendukung  dan  menjadi  bukti pengaruh hipertiroidisme dan dampaknya terhadap Kehamilan. Penelusuran literatur dilakukan  dengan  pengumpulan  beberapa jurnal elektronik  seperti  PubMed,  NCBI  dan  Google Scholar  menggunakan  40  sumber  Pustaka. Pencarian jurnal dilakukan dengan menggunakan kata  kunci Grave,  Hyperthyroidism,  Pregnancy . Proses  pembuatan  artikel  melalui  proses identifikasi,  dinilai,  lalu  diinterpretasi  semua temuan  penelitian  untuk  menjawab  setiap pertanyaan    penelitian  dengan  cara  merangkum hasil penelitian.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Hipertiroidisme  dapat  dibagi  menjadi subtipe  yang  berbeda  dari  etiologi  yang mendasarinya,  dan  tiga  subtipe  yang  paling umum  adalah  penyakit  Graves,  gondok  toksik multinodular,  dan  adenoma  toksik  soliter 12 . Dalam studi berbasis populasi Denmark dengan tinjauan individu dan subklasifikasi 1.682 kasus baru hipertiroidism, penyakit Graves adalah tipe hipertiroidisme  yang  dominan  pada  individu
muda,  dan  insiden  subtipe  ini  stabil  dengan bertambahnya usia. Penyakit Graves adalah jenis hipertiroidisme nyata yang dominan pada wanita usia  reproduksi  dan  dengan  demikian  juga merupakan  jenis  utama  hipertiroidisme  nyata pada kehamilan 13 .
Diagnosis  yang  tepat  dari  hipertiroidisme pada wanita hamil penting untuk mencegah hasil kehamilan  yang  merugikan.  Hipertiroidisme nyata  dianggap  sebagai  situasi  klinis  berisiko tinggi,  dan  penyakit  ini  harus  didiagnosis, dikelola,  dan  dikendalikan  dengan  hati-hati.  Di sisi  lain,  hipertiroidisme  subklinis  (penekanan TSH)  tidak  dikaitkan  dengan  komplikasi kehamilan. Reseptor hormon tiroid juga dideteksi pada  otak  janin 14 ,  dan  kadar  hormon  tiroid  ibu memainkan peran penting dalam perkembangan otak janin. Kelenjar tiroid janin semakin mampu mensintesis  hormon  tiroid  pada  paruh  kedua kehamilan, tetapi hormon tiroid ibu penting untuk perkembangan janin selama kehamilan 15 . Bukti dari  studi  eksperimental  telah  menunjukkan bahwa kadar hormon tiroid ibu yang tinggi dapat mengganggu perkembangan otak janin, dan studi epidemiologi berbasis populasi telah menunjukkan  hubungan  antara  hipertiroidisme ibu dan perkembangan otak selanjutnya. penyakit terkait pada anak 16 .
Dalam sebuah penelitian nasional Denmark, anak-anak yang lahir dari ibu dengan
hipertiroidisme  memiliki  peningkatan  risiko gangguan  kejang 17 dan  gangguan  ADHD  di kemudian hari 18 , terutama ketika ibu pertama kali didiagnosis  dengan  hipertiroidisme  setelah kehamilan  dan  berpotensi memiliki  kadar  tiroid tinggi  yang  tidak  terdeteksi  selama  kehamilan. Mekanisme  yang  diusulkan  adalah  bahwa penyakit  tiroid  ibu  dapat  memprogram  janin untuk  perkembangan  penyakit  selanjutnya melalui perubahan struktural dan/atau fungsional yang  halus  selama  perkembangan  otak  janin. Studi  lebih  lanjut,  termasuk  studi  dengan pengukuran  aktual  fungsi  tiroid  ibu  dalam kehamilan,  diperlukan  untuk  mengeksplorasi hipotesis ini 19 .
Plasenta  mengeluarkan  human  chorionic gonadotropin (hCG), suatu hormon glikoprotein yang  berbagi  subunit  yang  sama  dengan thyroidstimulating  hormone  (TSH)  tetapi memiliki  subunit  yang  unik,  yang  memberikan spesifisitas. Bukti yang diperoleh baik dari studi in  vitro  pada  jaringan  tiroid,  dan  pada  sel eukariotik  yang  secara  stabil  mengekspresikan reseptor  TSH  manusia  (TSHR),  menunjukkan bahwa  hCG,  atau  varian  molekuler,  mampu bertindak  sebagai  agonis  TSH 20 .  Dampak  dari perubahan  fisiologis  pada  fungsi  tiroid  telah diteliti oleh Delitala et al ditunjukkan pada tabel 1 21 .
Tabel 1. Perubahan Fisiologis dan kadar Thyroid saat Proses Kehamilan (21) Perubahan Fisiologis Perubahan kadar thyroid pada test ↑ Thyroid binding globulin ↑ Serum total T4 and T3 concentration First trimester hCG elevation ↑ Free T4 and ↓TSH ↑ Plasma volume ↑ T4 and T3 pool size ↑ Type III 5-deiodinase (inner-ring deiodination) karena peningkatan masa pada plasenta ↑  T4  and  T3  degradation  (resulting  in requirement for increased hormone production) Thyroid enlargement (pada sebagian wanita) ↑ Serum thyroglobulin ↑ Iodine clearance ↓Hormone production in iodine-deficient areas Penyakit Graves adalah tipe
hipertiroidisme  yang  dominan  pada  wanita  usia reproduktif  dan  juga  merupakan  tipe  utama hipertiroidisme  nyata  pada  kehamilan.  Namun, jenis  tirotoksikosis  lain  dapat  terjadi  pada  awal kehamilan,  dan  harus  dapat  dibedakan  dari hipertiroidisme penyakit Graves 22 .
Ketika hipertiroidisme onset baru dicurigai pada  kehamilan,  evaluasi  laboratorium  mirip dengan  pasien  non-gravid (23) .  Evaluasi  dimulai dengan  kadar  TSH,  yang  sering  menurun  pada kehamilan  karena  stimulasi  tiroid  oleh  hCG, menyebabkan umpan balik negatif pada produksi TSH.  Jika  kadar  TSH  lebih  rendah  dari  nilai normal,  kadar  hormon  tiroid  harus  diperiksa
untuk  membantu  membedakan  hipertiroidisme yang nyata dari perubahan fisiologis normal pada kehamilan.  Paling  umum,  kadar  T4  bebas dievaluasi.  Tingkat  total  T4  dan  T3,  indeks  T4 bebas, atau TBG mungkin berguna secara klinis jika tersedia 24 .
Interpretasi  studi  laboratorium  berbeda pada pasien hamil, karena nilai normal bervariasi antara trimester  dan  keadaan  non-gravid  karena peningkatan kadar TBG 25 . TSH berkisar dari 0,1 hingga 2,5 mIU/L, 0,2 hingga 3,0 mIU/L, dan 0,3 hingga 3,5 mIU/L masing-masing pada trimester pertama, kedua, dan ketiga. Jika nilai TSH pada pasien yang tidak hamil diterapkan secara keliru, kesalahan  klasifikasi  status  tiroid  dapat  terjadi. Rentang  referensi  f-T4  perlu  ditetapkan  oleh laboratorium individu 26 .
Diagnosis definitif hipertiroidisme mungkin  sulit  karena  kadar  hormon  tiroid  yang berfluktuasi secara normal pada kehamilan. Jika diagnosis  tidak  pasti,  adalah  tepat  untuk mengamati  tren tingkat  tiroid  dengan  pengujian laboratorium  lebih  lanjut  daripada  segera memulai  terapi  obat  antitiroid 27 .  Hasil  yang merugikan belum ditunjukkan dengan hipertiroidisme subklinis. Hipertiroidisme merupakan  tirotoksikosis  yang  diakibatkn  oleh kelenjar  tiroid  yang  hiperkatif.  Tirotoksikosis, suatu keadaan klinis akibat kadar hormon tiroid yang  tinggi  merupakan  suatu  kondisi  dengan berbagai etiologi 28 .
Penyakit Graves terjadi sebelum kehamilan  pada  0,4-1%  wanita  dan  pada  0,2- 0,4%  selama  kehamilan,  yang  merupakan penyebab  paling  umum  (85%)  hipertiroidisme yang  nyata  atau  subklinis  pada  wanita  usia reproduktif 29 .  Diagnosis  penyakit  grave  dibuat berdasarkan gambaran klinis khas hipertiroidisme  seperti  penurunan  berat  badan, kelelahan, intoleransi panas, tremor, palpitasi dan pembesaran  tiroid  difus,  ditambah  gambaran klinis  spesifik  termasuk  orbitopati,  dermopati tiroid  (miksoedema  pretibial)  dan  tiroid. akropaki. Analisis serum biasanya menunjukkan
penekanan  hormon  perangsang  tiroid  (TSH; thyrotropin)  dan  peningkatan  hormon  tiroid, tetraiodothyronine (T4; thyroxine) dan triiodothyronine (T3) 30 . Tes diagnostik tambahan dapat  mencakup  pencitraan  (umumnya  studi serapan  ultrasound  dan  radioisotop)  dan autoantibodi  tiroid,  yang  dapat  membantu membedakan  penyakit  grave  dari  penyebab tirotoksikosis lainnya seperti gondok multinodular  toksik  (TMNG)  atau  adenoma toksik dan lebih jarang oleh tiroiditis, pemberian kontras  beryodium,  obat  Immunotherapy  yaitu immune  checkpoint  inhibitors 31 ,  dan  penyebab ekstra-tiroid seperti struma. ovarium, tirotoksikosis  buatan,  tumor  trofoblas  yang memproduksi  human  chorionic  gonadotrophin (hCG), dan adenoma hipofisis yang memproduksi TSH 32 .

## Menejemen dan penatalaksanaan
Pengobatan  pilihan  untuk  hipertiroidisme pada ibu hamil adalah ATD (antithyroid drugs) 33 . Pengobatan  radioiodine  tidak  boleh  digunakan pada  kehamilan.    Jika  ATD  tidak  dapat ditoleransi,  pengobatan  alternatifnya  adalah tiroidektomi,  sebaiknya  pada  trimester  kedua kehamilan 34 .  ATD  adalah  thioamides  yang menghalangi  sintesis  hormon  tiroid  di  kelenjar tiroid.  Obat-obatan  yang  tersedia  termasuk methimazole (MMI) dan prodrug-nya karbimazol (CMZ)  serta  propiltiourasil  (PTU).  Obat-obatan tersebut  sama  efektifnya  dalam  pengobatan hipertiroidisme, dan semuanya melewati plasenta, yang dapat menyebabkan hipotiroidisme janin pada akhir. Perhatian utama pada  penggunaan  obat-obatan  ini  pada  awal kehamilan  bagaimanapun,  adalah  potensi  risiko cacat  lahir 35 .  Penelitian  yang  dilakukan  oleh Andersen  SL  dan  Laurberg  P  pada  tahun  2016 membuat beberapa usulan pengobatan hipertiroidisme  pada  wanita  yang  sedang  atau berencana untuk hamil dan disajikan pada tabel 2 dibawah ini 36 .
Tabel 2. Usulan pengobatan hipertiroidisme pada wanita yang sedang atau berencana untuk hamil (36)
Kehamilan yang direncanakan Kehamilan yang dideteksi
• Wanita yang menerima pengobatan ATD harus menghubungi  dokter  yang  jika  merencanakan kehamilan.
• Wanita yang menerima pengobatan ATD harus diinstruksikan  untuk  mendeteksi  kehamilan sedini mungkin.
• Bila kehamilan direncanakan, pengobatan dapat dialihkan ke PTU sebelum kehamilan, terutama pada wanita yang lebih muda dengan menstruasi teratur  di  mana  kemungkinan  terjadi  konsepsi yang cepat.
• Wanita yang menerima pengobatan ATD harus melakukan  tes  kehamilan  pada  hari-hari pertama  dari  periode  menstruasi  terakhir,  jika kemungkinan hamil.
• Faktor konversi dari MMI ke PTU adalah 1:20, misalnya 200 mg PTU per hari menggantikan 10 mg MMI (atau 15 mg CMZ).
• Ketika kehamilan terdeteksi, harus segera menghubungi dokter yang untuk mengevaluasi apakah pengobatan ATD saat ini harus dilanjutkan, diubah, atau dihentikan.
• Dokter  yang  bertanggung  jawab  harus mengevaluasi  kebutuhan  pengobatan  obat  anti thyroid.
• Jika pengobatan ATD dianggap perlu pada trimester pertama kehamilan, PTU harus
digunakan.
• Jika pengobatan ATD tidak dianggap perlu, pengujian fungsi tiroid mingguan harus dilakukan selama trimester pertama kehamilan.
• Jika  pengobatan  dianggap  perlu  setelah trimester  pertama  kehamilan,  MMI/CMZ  atau PTU dapat digunakan.
Secara historis, PTU umumnya digunakan untuk  hipertiroidisme  pada  semua  pasien. Namun,  terkait  dengan  hepatotoksisitas  yang dapat  menyebabkan  gagal  hati  dan  kebutuhan selanjutnya untuk transplantasi. Oleh karena itu, methimazole  lebih  umum  digunakan  sekarang jika  ditoleransi.  Pengecualian  untuk  ini  adalah selama  awal  kehamilan  karena  hubungan methimazole dan carbimazole dengan embriopati langka, yang meliputi aplasia cutis, cacat dinding perut, atresia esofagus, atresia choanal, kelainan mata,  kelainan  saluran  kemih,  dan  cacat peredaran  darah.  Setelah  trimester  pertama, ketika  sebagian  besar  organogenesis  selesai, pasien  kemudian  dialihkan  ke  methimazole. Transisi  ini  diperlukan  untuk  mengurangi kemungkinan hepatotoksisitas 37 .
PTU dikaitkan dengan kecacatan pada bayi yang mungkin tidak ditemukan sampai bertahun- tahun  setelah  lahir.  Beberapa  penyakit  bawaan yang saat lahir termasuk disgenesis atau agenesis ginjal unilateral, situs inversus, dan cacat saluran aliran  keluar  jantung 38 .  Karena  efek  kesehatan ibu  yang  merugikan  dan  risiko  kematian  janin karena  hipertiroidisme  yang  tidak  diobati, pengobatan  dengan  obat  antitiroid  biasanya
diperlukan, meskipun berpotensi teratogenisitas. Jika pasien tidak mentoleransi PTU, pengobatan dengan methimazole lebih disukai daripada tidak ada  pengobatan  sama  sekali,  bahkan  pada trimester  pertama.  ATD  melewati  plasenta  dan dapat  mengoreksi  hipertiroidisme  janin  yang disebabkan oleh TRAbs ibu. Namun, ATD dapat mengoreksi hipertiroidisme janin secara berlebihan bahkan jika ibu eutiroid, menyebabkan  hipotiroidisme  janin.  Dengan demikian, tujuan pengobatan adalah menggunakan  dosis  obat  antitiroid  serendah mungkin, dengan target TSH sedikit lebih rendah dari kisaran referensi dan T4 bebas ibu pada batas normal  yang  tinggi.  Jika  TSH  menjadi  normal, kemungkinan  besar  janin  menerima  terlalu banyak ATD 39 .
Nasihat  prakonsepsi  sangat  penting, konseling tentang efek penyakit pada kesehatan ibu  dan  kesejahteraan  janin  menghilangkan kecemasan yang biasa ada pada ibu. Status tiroid pasien harus sering diperiksa untuk meminimalkan  risiko  keguguran.  Dokter  harus menginformasikan  pasien  bahwa  penghentian pengobatan  akan  menyebabkan  risiko  kematian
dan  morbiditas  yang  lebih  tinggi  baik  pada  ibu maupun janinnya 40 .

## IV. SIMPULAN DAN SARAN
Hipertiroidisme  pada  wanita  usia  subur sebagian  besar  berasal  dari  autoimun  dan disebabkan  oleh  penyakit  Graves.  Perubahan fisiologis  dalam  sistem  kekebalan  ibu  selama kehamilan  dapat  memengaruhi  perkembangan penyakit  ini  dan  penyakit  autoimun  lainnya. Selanjutnya, perubahan fisiologis terkait kehamilan memengaruhi sintesis dan metabolisme hormon tiroid berpengaruh terhadap interpretasi tes fungsi tiroid pada kehamilan.
Penatalaksanaan  hipertiroidisme  sebelum, selama,  dan  setelah  kehamilan  melibatkan spesialis  medis  yang  berbeda  (misalnya,  dokter umum,  dokter  kandungan,  endokrinologi,  dan dokter anak) dan informasi terkait kepada pasien. Penelitian  yang  sedang  berlangsung  dan diperdebatkan tentang pengelolaan hipertiroidisme  pada  kehamilan  terutama mengacu  pada  diagnosis  dan  pengobatan hipertiroidisme  pada  paruh  pertama  kehamilan. Penelitian  lebih  lanjut  diperlukan  pada  variasi minggu ke minggu dalam fungsi tiroid pada awal kehamilan.  Selain  itu,  diperlukan  lebih  banyak data tentang risiko cacat lahir yang terkait dengan obat  anti  tiroid  yang  tersedia  saat  ini  dan kemungkinan  mengembangkan  perawatan  lain dengan efek samping yang lebih sedikit dan lebih ringan.

## REFERENSI
1.   Springer  D,  Jiskra  J,  Limanova  Z,  Zima  T, Potlukova  E.  Thyroid  in  pregnancy:  From physiology  to  screening.  Critical  reviews  in clinical laboratory sciences. 2017;54(2):102–16.
2.   Kuharić  M,  Rozić  D,  Karner  I.  Thyroid autoimmunity  and  infertility.  Southeastern European Medical Journal: SEEMEDJ. 2017;1(2):1–10.
3.   Turunen  S,  Vääräsmäki  M,  Lahesmaa‐Korpinen A,  Leinonen  MK,  Gissler  M,  Männistö  T,  et  al. Maternal hyperthyroidism and pregnancy outcomes:  A  population‐based  cohort  study. Clinical Endocrinology. 2020;93(6):721–8.
4.   Farman  MS,  Hamoode  RH,  Sattar  DA.  Present Perspectives of Hyperthyroidism during Pregnancy. International Journal for Research in
Applied Sciences and
Biotechnology.
2021;8(3):212–21.
5.   Earl R, Crowther CA, Middleton P. Interventions for  hyperthyroidism  pre-pregnancy  and  during pregnancy.  Cochrane  Pregnancy  and  Childbirth Group, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2013 Nov 19 [cited 2021 Aug
18]; Available from: https://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD008 633.pub3
6.   Vannucchi  G,  Covelli  D,  Vigo  B,  Perrino  M, Mondina  L,  Fugazzola  L.  Thyroid  volume  and serum  calcitonin  changes  during  pregnancy.  J Endocrinol Invest. 2017 Jul;40(7):727–32.
7.   Napso  T,  Yong  HE,  Lopez-Tello  J,  Sferruzzi- Perri  AN.  The  role  of  placental  hormones  in mediating  maternal  adaptations  to  support pregnancy and lactation. Frontiers in physiology. 2018;9:1091.
8.   Kobaly  K,  Mandel  SJ.  Hyperthyroidism  and pregnancy.  Endocrinology  and  Metabolism Clinics. 2019;48(3):533–45.
9.   Gheorghiu ML, Bors RG, Gheorghisan-
Galateanu  AA,  Pop  AL,  Cretoiu  D,  Varlas  VN. Hyperthyroidism  in  Pregnancy:  the  Delicate Balance  between  too  Much  or  too  Little Antithyroid Drug. 2021;
10.   Moleti  M,  Di  Mauro  M,  Sturniolo  G,  Russo  M, Vermiglio  F.  Hyperthyroidism  in  the  pregnant woman:  Maternal  and  fetal  aspects.  Journal  of Clinical  &  Translational  Endocrinology.  2019 Jun;16:100190.
11.   King  JR,  Lachica  R,  Lee  RH,  Montoro  M, Mestman  J.  Diagnosis  and  Management  of Hyperthyroidism  in  Pregnancy:  A  Review.
Obstetrical  &  Gynecological  Survey.  2016
Nov;71(11):675–85.
12.   Sutrisno  MAF,  Herlambang  H,  Firmansyah  F. Multigravida  with  Uncontrolled  Hyperthyroid and Bilateral Pleural Effusion. Andalas Obstetrics And Gynecology Journal. 2020;4(2):167–72. 13.   Andersen S, Laurberg P. Managing hyperthyroidism in pregnancy: current perspectives.  IJWH.  2016  Sep;Volume  8:497– 504.
14.   López-Espíndola D, García-Aldea Á, de la Riva IG,  Rodríguez-García  AM,  Salvatore  D,  Visser TJ,  et  al.  Thyroid  hormone  availability  in  the human fetal brain: novel entry pathways and role of  radial  glia.  Brain  Structure  and  Function. 2019;224(6):2103–19.
15.   RG  A.  Maternal-fetal  thyroid  interactions.  Tech Open Access Publisher. 2017;125–56.
16.   Andersen  SL,  Andersen  S,  Liew  Z,  Vestergaard P,  Lundbye‐Christensen  S,  Sørensen  TI,  et  al.
Maternal thyroid disease and adiposity in mother and child. Clinical Endocrinology.
2021;94(3):484–93.
17.   Andersen SL, Andersen S, Vestergaard P, Olsen J.  Maternal  thyroid  function  in  early  pregnancy and  child  neurodevelopmental  disorders:  a Danish  nationwide  case-cohort  study.  Thyroid. 2018;28(4):537–46.
18.   Nielsen  TC,  Nassar  N,  Shand  AW,  Jones  H, Guastella  AJ,  Dale  RC,  et  al.  Association  of maternal  autoimmune  disease  with  attention- deficit/hyperactivity disorder in children. JAMA pediatrics. 2021;175(3):e205487–e205487.
19.   Andersen  SL,  Carlé  A,  Karmisholt  J,  Pedersen IB,  Andersen  S.  Mechanisms  in  endocrinology: neurodevelopmental disorders in children born to mothers  with  thyroid  dysfunction:  evidence  of fetal  programming?  European  journal  of endocrinology. 2017;177(1):R27–36.
20.   Gronowski  AM.  Evaluation  of  thyroid  function during pregnancy: have we taken a wrong turn? Clinical chemistry. 2018;64(3):439–41.
21.   Delitala AP, Capobianco G, Cherchi PL, Dessole S,  Delitala  G.  Thyroid  function  and  thyroid disorders  during  pregnancy:  a  review  and  care pathway. Archives of gynecology and obstetrics. 2019;299(2):327–38.
22.   Botushanov  NP,  Botushanov  AN,  Botushanova AD. Graves’ Disease and Pregnancy. 2021;
23.   Wang Y, Sun X, Wang C, Zhang H. Influence of screening and intervention of hyperthyroidism on pregnancy  outcome.  Eur  Rev  Med  Pharmacol Sci. 2017;21(8):1932–7.
24.   Andersen  SL.  Frequency  and  outcomes  of maternal  thyroid  function  abnormalities  in  early pregnancy.  Scandinavian  journal  of  clinical  and laboratory investigation. 2019;79(1–2):99–107.
25.   Dickens LT, Cifu AS, Cohen RN. Diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum period. Jama. 2019;321(19):1928–9.
26.   Negro  R,  Stagnaro-Green  A.  Diagnosis  and management  of  subclinical  hypothyroidism  in pregnancy. Bmj. 2014;349.
27.   Smith  A,  Eccles-Smith  J,  d’Emden  M,  Lust  K. Thyroid disorders in pregnancy and postpartum. Australian prescriber. 2017;40(6):214.
28.   Ross DS, Burch HB, Cooper DS, Greenlee MC, Laurberg  P,  Maia  AL,  et  al.  2016  American Thyroid Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes
of  thyrotoxicosis.  Thyroid.  2016;26(10):1343– 421.
29.   Bucci  I,  Giuliani  C,  Napolitano  G.  Thyroid- stimulating  hormone  receptor  antibodies  in pregnancy:  clinical  relevance.  Frontiers  in endocrinology. 2017;8:137.
30.   Pokhrel  B,  Bhusal  K.  Graves  Disease.  In: StatPearls  [Internet].  Treasure  Island  (FL): StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021 Sep 29].
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK44819
5/
31.   Corsello  SM,  Barnabei  A,  Marchetti  P,  De Vecchis L, Salvatori R, Torino F. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. The  Journal  of  Clinical  Endocrinology  & Metabolism. 2013;98(4):1361–75.
32.   Tingi  E,  Syed  AA,  Kyriacou  A,  Mastorakos  G, Kyriacou  A.  Benign  thyroid  disease  in pregnancy:  A  state  of  the  art  review.  Journal  of clinical & translational endocrinology. 2016;6:37–49.
33.   Yu W, Wu N, Li L, Wang J, OuYang H, Shen H. Side effects of PTU and MMI in the treatment of hyperthyroidism: a systematic  review and meta- analysis. Endocrine Practice. 2020;26(2):207–17.
34.   van  Trotsenburg  AP.  Management  of  neonates born  to  mothers  with  thyroid  dysfunction,  and points  for  attention  during  pregnancy.  Best Practice  &  Research  Clinical  Endocrinology  & Metabolism. 2020;34(4):101437.
35.   Wenling  Y,  Junchao  Q,  Xiao  Z,  Ouyang  S. Pregnancy  and  COVID-19:  management  and challenges.  Rev  Inst  Med  trop  S  Paulo. 2020;62:e62.
36.   Andersen SL, Laurberg P. Managing hyperthyroidism in pregnancy: current perspectives.  Int  J  Womens  Health.  2016  Sep 19;8:497–504.
37.   Gomez-Peralta F, Velasco-Martínez P, Abreu C, Cepeda M, Fernández-Puente M. Hepatotoxicity in  hyperthyroid  patient  after  consecutive methimazole  and  propylthiouracil  therapies. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018 Jan 5;2018:17–0173.
38.   Francis T, Francis N, Lazarus JH, Okosieme OE. Safety of antithyroid drugs in pregnancy: update and therapy implications. Expert opinion on drug safety. 2020;19(5):565–76.
39.   Morales  DR,  Fonkwen  L,  Nordeng  HM. Antithyroid  drug  use  during  pregnancy  and  the risk  of  birth  defects  in  offspring:  systematic review and meta‐analysis of observational studies
with  methodological  considerations.  British Journal of Clinical Pharmacology. 2021;
40.   Okosieme OE, Khan I, Taylor PN. Preconception
management  of  thyroid  dysfunction.  Clinical endocrinology. 2018;89(3):269–79.