## EFEK ASAM HIALURONAT PADA BERBAGAI JENIS LUKA
Hidayatil Ardillah Saputri Amsia
Fakultas Kedoktern, Universitas Lampung, Jl. Prof. DR. Ir. Sumatri Brojonegoro No.1, Gedong Meneng, Kec. Rajabasa, Kota Bandar Lampung, Lampung, Indonesia 35145 hidayatilardila@gmail.com (+6289517429195)

## ABSTRAK
Penyembuhan  luka  adalah  proses  yang  dinamis  dan  kompleks  yang  membutuhkan  lingkungan yang  sesuai  untuk  mendorong  proses  penyembuhan.  Dengan  kemajuan  teknologi,  berbagai produk  telah  dikembangkan  untuk  mengobati  berbagai  jenis  luka  dengan  menargetkan  berbagai aspek proses penyembuhan. Hyaluronan merupakan komponen kritis matriks ekstraseluler dengan beberapa  peran  berbeda.  Meski  strukturnya  tergolong  sederhana,  hyaluronan  memiliki  banyak peran fisiologis., dan juga memainkan fungsi biologis penting yang berinteraksi dengan berbagai molekul  dan  reseptor.  Tujuan  dari  literature  review  ini  adalah  untuk  mengetahui  dan  meninjau manfaat  asam  hialuronat  dalam  penyembuhan  berbagai  jenis  luka. Penelitian  ini  merupakan literature review yang melibatkan sebanyak 16 sumber pustaka dengan kata kunci yang digunakan yaitu ‘hyaluronic acid dan wound’ dengan tahun terbit antara 2011  - 2020. Abstrak dan full text jurnal dibaca dan dicermati, kemudian dilakukan analisis terhadap isi yang terdapat dalam tujuan penelitian dan hasil/temuan penelitian. Berbagai penelitian menunjukkan peran hyaluronan dalam beberapa  proses  biologis  di  berbagai  jenis  sel  dan  jaringan.  Hyaluronan  dalam  sel  epitel  dapat menginduksi  pensinyalan  yang  mempengaruhi  sintesis  protein  spesifik  yang  terlibat  tidak  hanya dalam pengendalian pertumbuhan bakteri tetapi juga dalam regenerasi dan perbaikan jaringan.
Kata kunci : asam hialuronat; penyembuhan luka

## EFFECTS OF HYALURONIC ACID ON VARIOUS TYPES OF WOUNDS

## ABSTRACT
Wound healing is a dynamic and complex process that requires an appropriate environment to promote  the  healing  process.  With  advances  in  technology,  various  products  have  been developed to treat different types of wounds by targeting different aspects of the healing process. Hyaluronan  is  a  critical  component  of  the  extracellular  matrix  with  several  different  roles. Despite  their  relatively  simple  structure,  hyaluronan  has  many  physiological  roles,  and  also plays  important  biological  functions  interacting  with  various  molecules  and  receptors.  The purpose  of  this  literature  review  is  to  determine  and  review  the  benefits  of  hyaluronic  acid  in healing various types of wounds. This study is a literature review involving 16 literature sources with the keywords used, namely 'hyaluronic acid and wound' with the publication year between 2011  -  2020.  Abstracts  and  full  text  journals  are  read  and  examined,  then  an  analysis  of  the content contained in the research objectives is carried out and research results/ findings. Various studies  have  shown  the  role  of  hyaluronan  in  several  biological  processes  in  various  types  of cells and tissues. Hyaluronants in epithelial cells can induce signaling that affects the synthesis of specific proteins which are involved not only in controlling bacterial growth but also in tissue regeneration and repair.
Keywords: hyaluronic acid; wound healing

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional
Volume 3 Nomor 2, Mei 2021 e-ISSN 2715-6885; p-ISSN 2714-9757 http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 2 Hal 269 - 278, Mei 2021 Global Health Science Group

## PENDAHULUAN
Luka  didefinisikan  sebagai  gangguan pada kontinuitas lapisan epitel kulit atau mukosa  akibat  kerusakan  fisik  maupun termal.  Berdasarkan  durasi  dan  sifat proses penyembuhan, luka dapat dikategorikan  sebagai  luka  akut  dan kronis. Luka akut adalah luka pada kulit yang  terjadi  secara  tiba-tiba  akibat kecelakaan  atau  cedera  bedah,  dapat sembuh  pada  kerangka  waktu  yang dapat diprediksi dan diharapkan biasanya dalam 8-12 minggu tergantung pada  ukuran,  kedalaman  dan  tingkat kerusakan  pada  lapisan  epidermis  dan dermis kulit. Sementara itul luka kronis di  sisi  lain  gagal  berkembang  melalui tahap  penyembuhan  normal  dan  tidak dapat  diperbaiki  secara  tertib  dan  tepat waktu.  Luka  kronis  umumnya  terjadi akibat  ulkus  dekubitis,  ulkus  tungkai, dan  luka  bakar.  Penyembuhan  luka adalah proses regenerasi dan pertumbuhan jaringan yang dinamis dan kompleks  melalui  empat  fase  yang berbeda  yaitu  fase  koagulasi  dan hemostasis (segera setelah cedera); fase inflamasi,  (segera  setelah  cedera  pada jaringan) dimana terjadi pembengkakan; periode  proliferasi,  di  mana  jaringan dan pembuluh darah baru terbentuk dan fase  pematangan,  di  mana  renovasi jaringan  baru  terjadi.  Fase-fase  ini terjadi  secara  teratur  yang  tumpang tindih  satu  sama  lain  dalam  kaskade yang terhubung dengan baik (Dhivya et al., 2015).
Dengan  sepertiga  dari  populasi  orang dewasa  yang  saat  ini  hidup  dengan diabetes  dan  6,5  juta  kasus  ulkus  kulit kronis setiap tahun, investigasi ke dalam proses yang terlibat dalam
penyembuhan  luka  mengambil  peran yang  lebih  penting  dalam  beberapa tahun  terakhir.  Adanya  peningkatan kejadian  diabetes  dan  obesitas  di seluruh  dunia,  maka  beban  finansial
untuk  mengobati  luka  kronis  juga meningkat.  Diperkirakan  lebih  dari    25 miliar  USD  dihabiskan  setiap  tahun untuk  pengobatan  luka  kronis  saja. Biayanya  bahkan  lebih  mengejutkan ketika salah satu faktor dalam hilangnya produktivitas  untuk  individu  yang terkena  dampak  serta  fasilitas  jangka panjang (Dreifke et al., 2015).
Perawatan pada luka melibatkan penggunaan  penutup,  adanya  metode lanjutan  yang  menggunakan  produk yang  secara  ideal  diperoleh  dari komponen  biologis  yang  ditangani secara minimal, tidak beracun, hipoalergenik dan memungkinkan
pengangkatan  produk  tanpa  kerusakan jaringan lebih lanjut. Selain itu, penutup luka  harus  menyediakan  lingkungan yang  lembab,  mendorong  pertukaran gas,  mencegah  perkembangan  bakteri, mengontrol  eksudat  yang  berlebihan, dan  mempertahankan  suhu  lokal  yang konstan  tanpa  perlu  perubahan  rutin. Dalam  konteks  ini,  asam  hialuronat menonjol  sebagai  teknologi  baru  untuk mengobati luka kulit dan epidermal. Zat ini  terdiri  dari  bahan  biologis  yang berasal dari komponen  yang diekstraksi dari  matriks  ekstraseluler  (Longinotti, 2014).
Asam  hialuronat  memiliki  fitur  penting untuk cakupan biologis seperti biokompatibilitas dan biodegradabilitas, ditambah  lagi  tidak  menyebabkan imunogenisitas. Sebagai agen terapeutik,  asam  hialuronat  digunakan dalam  berbagai  aplikasi,  di  antaranya operasi mata, rekonstruksi
jaringan,penyakit  sendi  degeneratif  dan inflamasi,  penggantian  cairan  sinovial, pelepasan  zat  kimia  dalam  implan bedah, sistem enkapsulasi dan pelepasan terkontrol. obat dan kosmetik topical.  Dalam  pengobatan  luka  lokal, digunakan dalam bentuk krim, gel, atau
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 2 Hal 269 - 278, Mei 2021 Global Health Science Group
kain kasa yang diresapi untuk mempercepat penyembuhan (Dalmedico et  al.,  2016).  Asam  hialuronat  (HA) adalah  polisakarida  yang  termasuk dalam  keluarga  glikosaminoglikan  dan terdiri  dari  unit  dasar  dua  gula,  asam glukuronat  dan  N-asetil-glukosamin. Asam  hialuronat  biasanya  terdapat sebagai  massa  molekul  tinggi  dalam cairan sinovial yang mengelilingi sendi, tulang  rawan,  dan  jaringan  mata  dan kulit. (Neuman et al., 2015).
Asam  hialuronat  merupakan  komponen utama dari matriks ekstraseluler. Penyerapan kelembapan dan sifat viskoelastiknya memainkan peran penting  dalam  proses  penyembuhan luka, melalui interaksi kompleks dengan sel dan komponen ekstraseluler lainnya.
Asam  hialuronat  diketahui  secara  aktif terlibat dalam semua tahap penyembuhan luka, dari promosi
peradangan  dini  dan  pembentukan jaringan  granulasi  ,  melalui  fasilitasi migrasi  sel  ke  dalam  matriks  luka,  ke epitelisasi ulang, melalui fungsi pembersihan  radikal  bebasnya,  dan peran  dalam  proliferasi  dan  migrasi keratinosit.  (Dereure  et al.,  2012).  Oleh karena  itu,  tujuan  dari  literature  review ini  adalah  untuk  mengetahui  dan meninjau  manfaat  asam  hialuronat dalam  penyembuhan  berbagai  jenis luka, sehingga dapat memberikan informasi  baru  dan  bermanfaat  bagi masyarakat.

## METODE
Penelitian      ini      merupakan      studi literature      review,  yang    menyajikan kembali      materi      yang  diterbitkan sebelumnya,    dan    melaporkan    fakta atau  analisis  baru. Penelusuran sumber pustaka  dalam  artikel  ini  melalui database  PubMed  dan  Google  Scholar. Sumber  pustaka  yang  digunakan  dalam penyusunan  melibatkan  16  pustaka
dengan  kata  kunci  yang  digunakan dalam penelusuran antara lain ‘hyaluronic  acid  dan  wound’  dengan tahun terbit antara 2011-2020. Pemilihan artikel sumber pustaka dilakukan dengan melakukan peninjauan pada judul, abstrak dan hasil yang membahas manfaat asam hialuronat  terhadap  penyembuhan  luka. Abstrak  dan  full  text  jurnal  dibaca  dan dicermati,  kemudian  dilakukan  analisis terhadap  isi  yang  terdapat  dalam tujuan penelitian  dan  hasil/temuan  penelitian. Dilakukan  koding  terhadap  isi  jurnal yang  direview  berdasarkan  garis  besar atau  inti  dari  penelitian  tersebut  yang dilakukan  dengan  mengurai  dalam sebuah kalimat, dan jika sudah terkumpul  kemudian  dicari  persamaan dan  perbedaan  pada  masing-masing penelitian  lalu  dibahas  untuk  menarik kesimpulan.

## HASIL
Schneider & Landsman (2019)
melakukan  studi  kasus  dari  data  yang dikumpulkan dari 6 pasien dengan ulkus kaki diabetik dan 3 pasien dengan ulkus kaki vena,  yang diberikan matriks asam hialuronat yang diesterifikasi (Hyalomatrix). Hasilnya didapatkan rata-rata  waktu  evaluasi  adalah  55,25 hari  (SD  =  2,76  hari).  Selama  periode ini,  rata-rata  perubahan  ukuran  luka berkurang sebesar 6,43 cm 2 (SD = 7,55 cm 2 ),  dari  7,93  cm 2 (SD  =  8,12  cm 2 ) menjadi 1,50 cm 2 (SD = 0,92 cm 2 ), dan didapatkan peningkatan sebesar 74,38% (SD  =  32,01%)  jaringan  granulasi  dari sebelumnya  46,11%  (SD  =  22,05%),
yang menunjukkan sekitar 50% peningkatan  jaringan  granulasi  selama 55  hari  evaluasi.  Disimpulkan  bahwa asam  hialuronat  adalah  komponen penting  dalam  rangkaian  kompleks penyembuhan  luka  dan  kemungkinan besar bertanggung jawab untuk perbaikan  klinis  pada  luka  dalam  seri
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 2 Hal 269 - 278, Mei 2021 Global Health Science Group
kasus  yang  disajikan  (Schneider  & Landsman, 2019).
Penelitian  lain  oleh  Yıldırım  et  al. (2017),  36  pasien  yang  membutuhkan free  gingival  graft (FGG)  secara  acak dibagi menjadi tiga kelompok dalam uji klinis  terkontrol  secara  acak.  Gel  asam hialuronat  0,2%  dan  0,8%  digunakan pada  kelompok  uji  1  dan  2  yang dilindungi  dengan  dressing  periodontal, sedangkan  luka  hanya  ditutup  dengan dressing  periodontal  pada  kelompok kontrol.  Pada  hari  ke  3,7,14  dan  21, nyeri  dan  sensasi  terbakar  dicatat dengan  menggunakan  visual  analog scale (VAS) serta parameter lain seperti complete  epithelization (CE)  dan  color match  pada  hari  3,7,14,21,42.  Hasilnya didapatkan  kelompok  uji  mengalami nyeri  yang  lebih  sedikit  dibandingkan dengan  kelompok  kontrol  pada  hari  ke- 3  (p  <0,001)   dan  hari  ke-7  (p  <0,001). Rerata skor VAS untuk sensasi terbakar lebih  tinggi  pada  kelompok  kontrol pada  hari  ke-3  dibandingkan  dengan kelompok  uji  1  (p  =  0,033)  dan  2  (p  = 0,020). CE pada semua pasien di kedua kelompok  uji  dicapai  pada  hari  ke  21, sementara  itu  dicapai  pada  hari  ke  42 pada  kelompok  kontrol.  Kelompok  uji menunjukkan  skor  kecocokan  warna yang  lebih  tinggi  daripada  kelompok kontrol pada hari ke 21 (masing-masing p  <0,001  dan  P  <0,001)  dan  hari  ke  42 (masing-masing  p  =  0,004  dan  p  = 0,002) (Yıldırım et al., 2017).
Penyembuhan  ulkus  kaki  diabetik  yang cepat  dan  lengkap  merupakan  sebuah tantangan karena lingkungan penyembuhan luka yang tidak bersahabat dari pasien diabetes. Beberapa pendekatan
perawatan multimodal,  bahan  pembalut  canggih yang  menggunakan  asam  hialuronat (HA)  telah  terbukti  efektif,  namun penelitian  sebelumnya  menggunakan
asam  hialuronat  dengan  zat  biologis tambahan, sehingga mengganggu dalam menentukan efek klinis asam hialuronat yang  sebenarnya  pada  ulkus  kaki diabetik.  Lee  et  al  (2016)  melakukan penelitian dengan menggunakan pembalut  asam  hialuronat  tanpa  zat tambahan  apapun,  dengan  membagi kelompok menjadi kelompok uji (bahan pembalut asam hialuronat), dan kelompok  kontrol  (bahan  pembalut konvensional).  Pada  akhir  penelitian,
kelompok uji [84,6% (11/13)],
menunjukkan  tingkat  kesembuhan  total yang  lebih  tinggi  secara  signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol [41,6%  (5/12)],  dengan  nilai  p  =  0,041. Selain  itu,  kecepatan  penyembuhan ulkus  yang  lebih  cepat  (p  =  0,022)  dan durasi rata-rata yang lebih pendek untuk mencapai  pengurangan  ukuran  ulkus 50%  diamati  pada  kelompok  uji (p=0,004).  Waktu  untuk  50%  tingkat penyembuhan  ulkus  juga  menunjukkan durasi  yang  lebih  singkat  secara signifikan pada kelompok studi (21 hari vs 39 hari, p=0,0127). Tidak ditemukan efek samping yang terkait dengan bahan pembalut yang digunakan dalam penelitian.  Sebagai  komponen  utama dari  matriks ekstraseluler,  penelitian  ini mendukung  keamanan  dan  kemanjuran balutan asam hialuronat murni tanpa zat tambahan  dalam  menangani  ulkus  kaki diabetik (Lee et al., 2016).
Penelitian  lain  juga  dilakukan  oleh Marin  et  al  (2020)  yang  melibatkan  30 pasien dengan diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dengan baik,
yang membutuhkan  pencabutan  dua  gigi anterior  bilateral  yang  sama  di  rahang bawah  mulut.  Soket  yang  diberi  asam hialuronat  0,8%  mewakili  kelompok studi,  sedangkan  soket  yang  tidak menggunakan asam hialuronat mewakili kelompok  kontrol.  Tingkat  penutupan luka  ( wound  closure  rate /  WCR),  skor
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 2 Hal 269 - 278, Mei 2021 Global Health Science Group
klinis  dalam  skala  penyembuhan  luka ( wound  healing  scale /  WHS)  dan intensitas  nyeri  dalam Visual  Analog Scale (VAS)  dicatat.  Hasil  penelitian menunjukkan WCR yang lebih tinggi di lokasi ekstraksi di mana asam hialuronat  diterapkan  dan  didapatkan perbedaan yang signifikan secara statistik  (p  <0,001).  Berkenaan  dengan WHS,  soket  yang  dirawat  dengan  asam hialuronat  menunjukkan  penyembuhan yang  lebih  baik,  terutama  pada  hari  ke 10  (p  =  0,006)  dan  hari  ke  15  (p  = 0,021).  Namun,  tidak  ada  perbedaan yang  signifikan  secara  statistik  pada skor  VAS  antar  kelompok.  Sehingga dalam  penelitian  tersebut  simpulkan bahwa  asam  hialuronat  yang  diberikan pasca  ekstraksi  pada  pasien  dengan diabetes  yang  tidak  terkontrol  dapat meningkatkan penyembuhan luka, terutama  pada  hari-hari  pertama  setelah aplikasi (Marin et al., 2020).

## PEMBAHASAN
Terdapat  dua  jenis  utama  luka  yaitu luka  kronis  dan  akut.  Luka  akut biasanya  bersifat  superfisial  melibatkan baik  epidermis  dan  dermis  superfisial. Contoh luka akut adalah sayatan bedah, luka  termal,  lecet,  dan  laserasi  dengan komplikasi  utama  yang  terkait  dengan infeksi.  Penyembuhan  luka  akut  diatur oleh  sitokin  dan  faktor  pertumbuhan yang  dilepaskan  di  bagian  proksimal luka. Fase inflamasi yang terkait dengan penyembuhan  luka  melibatkan  migrasi neutrofil,  makrofag,  dan  limfosit  ke luka yang menghasilkan gejala inflamasi  yang  berlangsung  selama kurang  lebih  2  minggu.  Seperti  yang dinyatakan  sebelumnya,  penyembuhan luka  melibatkan  beberapa  tahap  dan pada  titik  mana  pun  prosesnya  bisa terhenti  yang  menyebabkan  potensi disfungsi.  Jika  peradangan  berlanjut selama  berbulan-bulan  atau  bertahun- tahun luka dapat diklasifikasikan
menjadi luka kronis dan dapat dikaitkan dengan  berbagai  perubahan  patologis termasuk peningkatan aktivitas protease dan  infeksi.  Fase  proliferasi  mengikuti fase  inflamasi,  dan  ditandai  dengan pembentukan  jaringan  baru,  granulasi dan pembentukan jaringan epitel (reepitelisasi)  dan  memulihkan  jaringan vaskular. Keratinosit melibatkan perbaikan penghalang epidermis
sementara  fibroblas  dan  sel  endotel bertanggung  jawab  untuk  angiogenesis dan produksi matriks ekstraseluler. Fase renovasi  melibatkan  reorganisasi  dan kontraksi  matriks  yang  baru  terbentuk dan dapat berlangsung selama beberapa tahun.  Umumnya,  luka  akut  cenderung sembuh  dalam  3  minggu  sedangkan luka kronis cenderung bertahan minimal 3  bulan  sejak  masa  cedera  (Dreifke  et al., 2015).
Luka  kronis  dapat  terjadi  dengan adanya  kerusakan  semua  lapisan  kulit termasuk epidermis, dermis, dan
jaringan lemak subkutan yang mendasarinya.  Luka  kronis  biasanya diakibatkan  sebagai  komplikasi  dari proses  penyakit  lain,  misalnya  ulkus kaki  akibat  diabetes,  ulkus  tekanan akibat  cedera  tulang  belakang,  dan bahkan  sebagai  hasil  dari  proses neurodegeneratif  seperti  penyakit  Pick (Dreifke  et  al.,  2015).  Banyak  masalah yang  berkaitan  dengan  penyembuhan luka  kronis  yang  berfokus  pada  efek merusak  yang  dimiliki  berbagai  proses pada  mekanisme  pensinyalan  biokimia, deposisi  matriks  ekstraseluler,  dan migrasi sel. Sebagai contoh, hiperglikemia  pada  penderita  diabetes diyakini dapat menghambat pembentukan matriks ekstraseluler dengan meningkatkan regulasi metaloproteinase matriks melalui peningkatan level tumor necrosis factor- alpha  (TNF-α)  dan  interleukin  (IL-1β). Selain  disfungsi  matriks  ekstraseluler,
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 2 Hal 269 - 278, Mei 2021 Global Health Science Group
ulkus kaki diabetik (DFU) diamati telah mengganggu  migrasi  keratinosit  dan fungsi  leukosit  yang  menyebabkan infeksi. Selain itu, tingkat deplesi fosfat anorganik  dalam  ulkus  diabetes  juga menyebabkan rendahnya
tingkat adenosin  trifosfat  (ATP),  menyebabkan kemunduran  yang  signifikan  pada respon  imun  (Lev-Tov  et  al.,  2013).
Molekul  pensinyalan  seperti  faktor pertumbuhan epidermal (EGF) berfungsi secara normal untuk
merangsang  proliferasi  dan  migrasi keratinosit  selama  penutupan  luka, namun, penuaan, penyakit, dan kerusakan akibat sinar matahari menghambat  kemampuan  keratinosit untuk  merespon  EGF  dan  mitogen pemicu pertumbuhan lainnya.
Mekanisme  tersebut  berkontribusi  pada gangguan penyembuhan luka dan merupakan fokus dari modalitas terapeutik  baru  yang  berpusat  pada penggabungan ekstraseluler dan
berbagai  molekul  pensinyalan  dalam luka kronis untuk mendorong regenerasi dan  perbaikan  (Dreifke  et  al.,  2015). Sementara  itu,  standar  perawatan  luka kronis saat ini terdiri dari prosedur swab untuk infeksi, pembersihan,
pembalutan,  dan  dalam  beberapa  kasus debridemen luka (Margolis et al., 2011). Untuk  ulkus  diabetes,  kontrol  glukosa sistemik, debridemen jaringan nonviable,  dan  pemeliharaan  perfusi ekstremitas  yang  adekuat  adalah  yang terpenting (Dreifke et al., 2015).
Asam  hialuronat  (HA)  adalah  anggota keluarga besar glikosaminoglikan (GAG),  dan  merupakan  komponen utama  matriks  ekstraseluler.  Fitur  unik yang membedakan asam hialuronat dari GAG  lainnya  adalah  strukturnya  yang sederhana dan ukuran molekulnya  yang besar.  Molekul  asam  hialuronat  terdiri dari asam D-glukuronat dan N-asetil-D- glukosamin yang terikat dengan
hubungan  β-glikosidik.  Satuan  molekul sederhana  ini  berulang  ribuan  kali membentuk struktur polimer linier yang sangat  panjang,  dengan  berat  molekul mencapai  5  x  106  kDa  (Vigetti  et  al., 2014).
Asam  hialuronat  disintesis  oleh  sintase HA  pada  permukaan  bagian  dalam membran sel dan ditranslokasi ke ruang ekstraseluler bersama dengan
perpanjangan  rantai  polimer.  Ini  adalah metode sintesis yang unik, berbeda dari GAG  lain  yang  disintesis  di  ruang intraseluler.  Asam  hialuronat  juga  satu- satunya GAG  yang tidak terkait dengan protein  inti,  dan  tidak  mengalami modifikasi  pasca  sintetik.  Polimer hyaluronan panjang memiliki kemampuan mengikat air dalam jumlah besar. Sifat higroskopis dan viskoelastik asam hialuronat menjadikannya komponen sempurna dari cairan
vitreous,  cairan  sendi,  dan  derma. Hyaluronan  dalam  bentuk  aslinya  dari polimer  yang  sangat  panjang  dikenal sebagai hyaluronan dengan berat molekul tinggi ( high molecular weight /HMW).  Namun,  dalam  kondisi tertentu, dapat diuraikan menjadi fragmen kecil yang disebut sebagai  HA berat  molekul  rendah  ( low  molecular weight HA  /LMWHA)  (Aya  &  Stern, 2014).
Pergantian  Hyaluronan  adalah  proses yang cepat, karena waktu paruh molekul HA dalam aliran darah hanya sekitar 2- 5 menit. Fragmentasi hyaluronan dikendalikan  oleh  enzim  yang  disebut hyaluronidases.  Hyaluronidase-1  (Hyal-
1) dan hyaluronidase-2 (Hyal-2) bertanggung  jawab  atas  degradasi  HA di  jaringan  somatik.  Pada  Hyal-2 pertama  yang  merupakan  enzim  yang berhubungan  dengan  membran  sel mendegradasi hyaluronan menjadi fragmen dengan berat molekul
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 2 Hal 269 - 278, Mei 2021 Global Health Science Group
mencapai  20  kDa.  Molekul  HA  ini kemudian  diendositosis  dan  dikirim  ke lisosom,  di  mana  pencernaan  lebih lanjut  dilakukan  oleh  Hyal-1.  Dalam jaringan  yang  terluka,  radikal  bebas juga  mampu  menguraikan  polimer  HA menjadi  fragmen  yang  lebih  kecil (Litwiniuk et al., 2016).
Penyembuhan luka adalah proses biologis  yang  kompleks,  terdiri  dari serangkaian  kejadian  berurutan  yang bertujuan  untuk  memperbaiki  jaringan yang terluka. Komponen matriks ekstraseluler  memainkan  peran  penting dalam  regulasi  semua  fase  perbaikan jaringan, termasuk
migrasi sel, inflamasi,  angiogenesis,  remodeling, dan pembentukan jaringan parut.
Penelitian  telah  mengungkapkan  bahwa asam hialuronat tidak hanya
menyediakan  lingkungan  mikro  luka, tetapi  juga  terlibat  dalam  berbagai  jalur pensinyalan  yang  diaktifkan  di  dasar luka  selama  proses  penyembuhan. Asam  hialuronat  yang    merupakan komponen  matriks  ekstraseluler  dasar dengan  beberapa  sifat  unik  yang menjadikannya  pemain  kunci  dalam regenerasi  jaringan  (Litwiniuk  et  al., 2016).
Asam hialuronat memainkan peran yang beragam  di  semua  tahap  penyembuhan luka.  Asam  hialuronat  meningkatkan sintesis  jaringan  pada  fase  inflamasi awal  perbaikan  luka.  Asam  hialuronat meningkatkan infiltrasi sel dan membantu  dalam  mobilisasi  sitokin proinflamasi penting seperti TNF-α dan interleukin 8. Pada tahap awal, jaringan granulasi  didominasi  oleh  matriks ekstraseluler  kaya  asam  hialuronat. Selama pembentukan jaringan granulasi ini,asam  hialuronat  yang  diproduksi secara  lokal  memfasilitasi  proliferasi dan  migrasi  sel  ke  matriks  luka sementara. Asam hialuronat juga
memainkan peran utama dalam organisasi  matriks  jaringan  granulasi melalui receptor  for  HA-mediated motility (RHAMM). Di fase selanjutnya terjadi  stabilisasi  matriks  jaringan granulasi. Asam hialuronat menstabilkan matriks dengan membersihkan  radikal  bebas  dengan sitokin  proinflamasi,  yang  mencegah kerusakan  dari  matriks  ekstraseluler. Akhirnya, di tahap proliferasi penyembuhan  luka,  asam  hialuronat menopang keratinosit basal yang keduanya  berkaitan  dengan  dukungan dan  regulasi  seluler  (Schneider  & Landsman, 2019).
Asam hialuronat juga merupakan polisakarida  yang  terdapat  secara  alami dalam  tubuh  manusia  di  seluruh jaringan  ikat,  epitel,  dan  saraf.  Asam hialuronat  menyediakan  dua  fungsi yang sangat penting
dalam penyembuhan  luka  sebagai  bagian  dari proliferasi  dan  migrasi  sel.  Pertama, menyediakan  struktur  sementara  pada tahap awal luka. Struktur ini membantu memfasilitasi  difusi  suplai  nutrisi  dan membantu  membersihkan  luka  dari produk  limbah  dari  metabolisme  sel. Kedua,  dan  yang  paling  penting,  asam hialuronat terlibat erat dalam proliferasi dan  migrasi  keratinosit  (jenis  sel epidermis  atau  lapisan  terluar  kulit). Akhirnya, struktur sementara ini diganti saat luka ‘matang’, dengan penambahan molekul  protein  proteoglikan  (yang berfungsi  untuk  memberikan  tekanan hidrasi  dan  pembengkakan  ke  jaringan sehingga memungkinkan untuk menahan  gaya  kompresi)  dan  kolagen. Lebih  lanjut,  karena  asam  hialuronat adalah  makromolekul  higroskopis,  ia sangat  osmotik,  memungkinkan  untuk mengontrol  hidrasi  selama  periode perbaikan  luka  dan  proses  peradangan yang  terkait  dengannya  (ketika  tingkat asam  hialuronat  meningkat).  Adanya
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 2 Hal 269 - 278, Mei 2021 Global Health Science Group
peningkatan  kadar  asam  hialuronat selama  proses  ini  juga  sangat  relevan dengan  proliferasi  dan  migrasi  sel. Sebagian  karena  keberadaan  asam hialuronat,  penjangkaran  sel  ke  matriks ekstraseluler  melemah,  memungkinkan pelepasan dan memfasilitasi migrasi dan pembelahan  sel.  Saat  jaringan  granulasi matang,  asam  hialuronat  terdegradasi, dan  saat  level  turun,  lebih  banyak molekul  protein  diproduksi.  Protein mengikat  asam  hialuronat  menjadi proteoglikan  dan  melanjutkan  proses penyembuhan untuk
membangun ketahanan  jaringan.  Molekul  asam hialuronat  mampu  menyerap  hingga 3.000  kali  beratnya  sendiri  dalam  air. Oleh  karena  itu  asam  hialuronat  juga memiliki  peran  penting  sebagai  agen hidrasi  untuk  jaringan  seperti  yang disebutkan sebelumnya (Voigt &
Driver, 2012).
Angiogenesis diketahui merupakan bagian  penting  dari  fase  proliferasi  dari proses  penyembuhan  luka.  Selama  fase ini, sel endotel bermigrasi dari pembuluh  ke  jaringan  sekitarnya  di mana  mereka  berkembang  biak  dan membuat  perlekatan  sel-ke-sel  baru serta  struktur  tubulus  kapiler  baru. Interaksi  antara  komponen  sel  endotel dan matriks ekstraseluler sangat penting dalam  regulasi  formasi  pembuluh  baru. Sejumlah  penelitian  telah  menunjukkan bahwa  pensinyalan  asam  hialuronat memainkan peran penting dalam regulasi  angiogenesis,  terutama  dengan mempengaruhi  perilaku  sel  endotel. Baik  HMWHA  dan  LMWHA  adalah regulator angiogenesis yang kuat,
namun  keduanya  menunjukkan  efek berlawanan pada proliferasi dan
motilitas  sel  endotel.  Terbukti  bahwa LMWHA  merangsang  proliferasi  sel endotel vaskular, migrasi, dan
pembentukan  tubulus  secara  in  vitro, serta dalam berbagai model
angiogenesis  in  vivo.  Pada  saat  yang sama  HMWHA  menampilkan  sifat antiangiogenik  dengan  menghambat proliferasi  sel  endotel,  motilitas,  dan pembentukan  tunas  (Litwiniuk  et  al., 2016).

## SIMPULAN
Asam hialuronat selain berperan penting  sebagai  komponen  struktural matriks  ekstraseluler,  juga  memiliki peran  penting  dalam  metabolisme jaringan  dan  memainkan  peran  yang beragam  di  semua  tahap  penyembuhan luka. Hyaluronan dalam sel epitel dapat menginduksi pensinyalan yang mempengaruhi  sintesis  protein  spesifik yang  terlibat  tidak  hanya  dalam pengendalian pertumbuhan bakteri
tetapi  juga  dalam  regenerasi  dan perbaikan  jaringan.    Sehingga,  studi tentang  pensinyalan  hyaluronan  dan metabolisme  hyaluronan  dapat  menjadi strategi inovatif dalam perbaikan jaringan dan pengendalian peradangan.

## DAFTAR PUSTAKA
Aya,  K.  L.,  &  Stern,  R.  (2014).
Hyaluronan  in  wound  healing: Rediscovering  a  major  player. Wound  Repair  and  Regeneration , 22 (5), 579–593. https://doi.org/10.1111/wrr.12214
Dalmedico,  M.  M.,  Meier,  M.  J.,  Felix,
J. V. C., Pott, F. S., Petz,  F. de F. C.,  &  Santos,  M.  C.  (2016). Hyaluronic  acid  covers  in  burn treatment;  a  systematic  review. Journal  of  School  of  Nursing , 50 (3), 519–524.
Dereure, O., Czubek, M., & Combemale,  P.  (2012).  Efficacy and  safety  of  hyaluronic  acid  in treatment of leg ulcers: A double- blind  RCT. Journal  of  Wound Care , 21 (3), 131–139. https://doi.org/10.12968/jowc.201
2.21.3.131 Dhivya,  S.,  Padma,  V.  V.,  &  Santhini, E.  (2015).  Wound  dressings  -  A review. BioMedicine (Netherlands) , 5 (4), 24–28. https://doi.org/10.7603/s40681- 015-0022-9
Dreifke,  M.  B.,  Jayasuriya,  A.  A.,  & Jayasuriya,  A.  C.  (2015).  Current wound  healing  procedures  and potential  care. Materials  Science and  Engineering  C , 48 ,  651–662. https://doi.org/10.1016/j.msec.201 4.12.068
Lee,  M.,  Han,  S.  H.,  Choi,  W.  J., Chung,  K.  H.,  &  Lee,  J.  W.
(2016).  Hyaluronic  acid  dressing (Healoderm)  in  the  treatment  of diabetic foot ulcer: A prospective, randomized, placebo-controlled, single-center study.
Wound
Repair  and  Regeneration , 24 (3),
581–588.
https://doi.org/10.1111/wrr.12428
Lev-Tov,  H.,  Li,  C.  S.,  Dahle,  S.,  & Isseroff,  R.  R.  (2013).  Cellular versus  acellular  matrix  devices  in treatment  of  diabetic  foot  ulcers: study  protocol  for  a  comparative efficacy  randomized  controlled trial. Trials , 14 (8), 1–8. https://doi.org/10.1002/term.2884
Litwiniuk, M., Krejner, A., & Grzela, T.
(2016). Hyaluronic Acid in Inflammation and Tissue Regeneration. Sys , 28 (3),  78–88. http://dx.doi.org/10.1016/j.system. 2012.10.017
Longinotti,  C.  (2014).  The  use  of hyaluronic acid based dressings to treat  burns:  A  review. Burns  &
Trauma , 2 (4), 162. https://doi.org/10.4103/2321-
3868.142398
Margolis, D. J., Hoffstad, O., Nafash, J., Leonard,  C.  E.,  Freeman,  C.  P.,
Hennessy,  S.,  &  Wiebe,  D.  J. (2011). Location, location, location: Geographic clustering of lower-extremity amputation among medicare beneficiaries with  diabetes. Diabetes  Care ,
34 (11), 2363–2367. https://doi.org/10.2337/dc11-0807 Marin, S., Popović-Pejičić, S., Radošević-Carić,  B.,  Trtić,  N., Tatić, Z., & Selaković, S. (2020). Hyaluronic acid treatment outcome  on  the  post-extraction wound  healing  in  patients  with poorly  controlled  type  2  diabetes: A  randomized  controlled  split- mouth  study. Medicina  Oral Patologia  Oral  y  Cirugia  Bucal , 25 (2), e154–e160. https://doi.org/10.4317/medoral.2 3061
Neuman,  M.  G.,  Nanau,  R.  M.,  Oruña- Sanchez,  L.,  &  Coto,  G.  (2015).
Hyaluronic acid and wound healing. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical  Sciences , 18 (1),
53–60.
https://doi.org/10.18433/j3k89d
Schneider,  H.  P.,  &  Landsman,  A.
(2019).  Preclinical  and  Clinical Studies  of  Hyaluronic  Acid  in Wound  Care:  A  Case  Series  and Literature Review. Wounds , 31 (2), 41–48.
Vigetti,  D.,  Karousou,  E.,  Viola,  M., Deleonibus,  S.,  De  Luca,  G.,  & Passi,  A.  (2014).  Hyaluronan:
Biosynthesis and signaling.
Biochimica  et  Biophysica  Acta  - General  Subjects , 1840 (8),  2452–
2459.
https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2
014.02.001
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 2 Hal 269 - 278, Mei 2021 Global Health Science Group
Voigt,  J.,  &  Driver,  V.  R.  (2012).
Hyaluronic acid and wound
healing. Wound Repair and Regeneration , 20 (3),  317–331. https://doi.org/10.1111/j.1524- 475X.2012.00777.x
Yıldırım, S., Özener, H. Ö., Doğan, B., &  Kuru,  B.  (2017).  Effect  of Topically-Applied Hyaluronic- Acid on Pain and Palatal Epithelial  Wound  Healing:  An Examiner-Blind, Randomized, Controlled  Clinical  Trial. Journal of Periodontology , 1–14. https://doi.org/10.1902/jop.2017.1 70105