*) Jurusan  Kimia,  Fakultas  MIPA,  Universitas  Negeri  Papua;  Email:  murtihapsari.kadarusman@yahoo.com
**) Peneliti pada  Balai Besar  Riset  Pengolahan  Produk  dan Bioteknologi  Kelautan dan  Perikanan

## POTENSI PENEMUAN OBAT ANTIMALARIA BARU DARI LAUT INDONESIA
Murtihapsari *) dan Ekowati Chasanah **)

## ABSTRAK
Penyakit  malaria  telah  merenggut  1,5-3  juta  penduduk  dunia  tiap  tahunnya,  dan  di  Indonesia terutama  Papua,  penyakit  ini  merupakan  pembunuh  nomor  satu.  Desakan  pencarian  obat  baru bersifat  darurat,  mengingat  Plasmodium  sudah  mulai  resisten  terhadap  obat  klasik  Chloroquine. Secara  umum  bahan  baku  biomedik  disumbang  oleh  65%  Porifera  laut  yang  berasal  dari  12 taksa.  Takson  spons  tersebut  tumbuh  subur  di  perairan  Indonesia.  Eksplorasi  terakhir  terhadap spons  Xestospongia    yang  tumbuh  di  perairan  Papua  ternyata  sangat  berpotensi    melawan vektor  Plasmodium  falciparum.  Hal  ini  menandakan  bahwa  laut  Indonesia  sangat  berpotensi sebagai  sumber  obat  malaria.  Usaha  budidaya  j enis  spons  sangat  dibutuhkan  untuk keberlanjutan  dan  menghindari  ek sploitasi  langsung  dari  alam.  Tulisan  ini  memapark an perkembangan  penyakit  malaria  dan  potensi  biota  lautan  untuk  biomedik  dalam  hubungannya dengan  penyakit  klasik  kronik  seperti  malaria.
ABSTRACT:
The  potency  of  finding  a  new  antimalarial  drug  from  Indonesian  sea.  By: Murtihapsari and  Ekowati Chasanah
Malaria  is  deadly  disease  killing  1.5-3  million  peoples  on  the  globe  a  year.  In  Indonesia especially Papua, malaria  is a number one  killer disease. Finding  resources of  new  drug malaria is seriously needed due to resistance to many Chloroquin by Plasmodium. About 65% of marine Porifera  from  12  classes  in  the  taxa  have  recently  contributed  to  our   knowledge  of  biomedical material.  Sponges  are  abundantely  inhabiting  Indonesian  waters.  In  recent  discovery  reported that marine sponge Xestospongia from Papua has possessed a great ability against  Plasmodium falciparum. These evidence thus stated Indonesian water is home of the potential marine drug for malaria.  For  sustainable  reason,  production  live  specimen  throughout  sea  culture  should  to  be highlighted.  This review presents a development of malaria disease and the potential of Indonesian marine  biota  as  biomedical  material  especially  for  malaria  disease.
KEYWORDS: malaria, new drug, marine, Indonesia

## PENDAHULUAN
Laporan  tentang  penyakit    malaria  yang  telah resisten  terhadap  chloroquine,  sulphadoxine- pirimethamine,  dan  quinine  pada  akhir  dekade  ini sudah sangat merisaukan dan telah menjalar ke-25 provinsi di Indonesia. Atas laporan ini, Komisi Ahli Malaria  (KOMLI)  mengubah  strategi  pengobatan dengan  menggunakan  kombinasi  Artemysinin Combination Treatment (ACT). Sistem penggunaan obat  seperti  ini  telah  dipraktekkan  dan  sukses  di beberapa negara. Namun demikian, perlu didukung dengan  semangat  pencarian  alternatif  obat  baru, misalnya dengan eksplorasi  sumber obat baru dari lautan melalui kegiatan riset bioprospeksi.
Bioprospeksi lautan didefinisikan sebagai kegiatan riset senyawa bioaktif dan organisme lautan untuk tujuan  farmakologi  (Macilwain,  1998;  Dhillion  & Amundsen, 2000; Teixeira et al., 2006). Hubungannya dengan keperluan medis, metabolit sekunder yang dihasilkan  oleh  berbagai  sumberdaya  genetik merupakan  obyek  utama  kegiatan  bioprospeksi.
Metabolit  sekunder  dari  organisme  terestrial  telah menjadi sumber biomedis sepanjang sejarah manusia. Namun penemuan struktur baru dari terestrial sudah dirasakan makin sulit, diperparah dengan beberapa obat hasil ekstrak tanaman yang sudah mulai resisten terhadap malaria. Hingga saat ini, belum ada obat malaria dari organisme lautan sebagai  obat herbal.
Pencarian diversitas genetik ke arah laut untuk pencarian obat dimulai pada dekade akhir 70-an ketika semangat bioteknologi kelautan mulai marak dengan semboyan  “drug  from  the  sea”.  Sasaran  ilmuwan bioprospeksi pada milenium 2000 tertuju ke segitiga karang dunia (Hunt & Vincent, 2006), termasuk di dalamnya kepulauan Indonesia. Pemanfaatan Porifera laut untuk tujuan biomedis mencapai 65% dari total 12  kelas organisme lautan (Yun et al., 2003). Target ekspedisi  dan  industri  obat  saat  ini  tertuju  ke kepulauan Indonesia setelah penemuan-penemuan spektakuler mencapai puncaknya di bagian barat dan timur USA, bagian utara dan selatan Jepang, perairan Palau dan bagian utara Australia (Benkendorff, 2002).
Tulisan ini memaparkan sebagian aspek penyakit malaria yang dikenal sebagai penyakit negara miskin yang relatif kurang mendapat perhatian, tidak seperti kanker dan HIV. Tujuan lain artikel ini adalah merunut potensi biota lautan sebagai sumber bahan aktif untuk biomedik terutama untuk penyakit malaria.
PENYAKIT  MALARIA  DAN  KASUS  MALARIA  DI INDONESIA
Hingga akhir tahun 2007, masih terdapat 1,14 juta kasus  malaria  di  396  kabupaten  di  Indonesia  dan sekitar  80%  bersifat  endemik.  Pada  tahun  2008, tercatat 1,27 juta kasus malaria klinis, pada tahun 2009 menjadi 1,14 juta kasus. Sedangkan pada tahun 2010  ini, Departemen  Kesehatan RI  menargetkan penurunan kasus malaria hingga 50 persen (WHO, 2009; Depkes,  2010), yang saat ini masih ada di 25 propinsi.
Malaria  merupakan  penyakit  infeksi  yang disebabkan oleh  protozoa dari  genus Plasmodium yang ditularkan melalui gigitan nyamuk Anopheles betina. Penyakit ini telah menyerang kurang lebih 500 juta  penduduk  dunia,  dan  membunuh  1,5-3  juta manusia tiap tahun di 107 negara (Hay et al., 2004; WHO, 2008). Saat ini, dicatat adanya 515 juta kasus dan umumnya menimpa benua Afrika (Snow et al., 2005). Di Afrika, penyakit ini telah membunuh lebih dari 1 juta penduduk setiap tahun (Bremann et al., 2004) dan mayoritas adalah anak-anak. Malaria juga telah  merenggut  nyawa  125  juta  ibu-ibu  hamil  di belahan dunia (Dellicour, 2010). Prevalensi wabah malaria  di  Indonesia  juga  masih  sangat  tinggi, terutama di bagian timur Indonesia. Di Papua dan Papua  Barat,  penyakit  ini  merupakan  pembunuh nomor satu di bandingkan dengan AIDS. Posisi Papua dalam  atlas  malaria  menunjukkan  sebagai  zona tertinggi di Indonesia (Hay et al., 2009).
Terdapat 4 spesies Plasmodium yang menyerang manusia yaitu P.falciparum, P.vivax, P.malariae, dan P.ovale. Salah satu spesies yang paling berbahaya terhadap manusia yaitu P. falciparum karena dapat menyebabkan infeksi akut yang berat pada ginjal, hati, dan  otak,  yang  dapat  menyebabkan  kematian (Sutamiharja  et  al.,  2009).  P.  falciparum    dapat resisten  terhadap  obat  malaria  karena  gen  dapat mengalam i  m utasi  dalam  tubuh  parasit  yang memungkinkan  parasit  tersebut  menjadi  resisten terhadap  suatu  obat  dengan  dosis  tertentu,  dan berdampak pada timbulnya galur yang resisten dan sensitif (Tuti, 1992).
Hasil riset terbaru melaporkan bahwa awal mula penyakit malaria ganas berasal dari simpanse dari daerah ekuator Afrika (Stephen et al., 2009). Malaria ganas ini disebabkan oleh parasit P. falciparum, yang
bertanggungjawab terhadap 85% infeksi akut hingga terjadinya  kematian  pada  manusia.  Simpanse diketahui  membawa  parasit  P.  reichenowi,  jenis malaria  lain  yang  sebelumnya  sudah  menginfeksi penduduk  Gabon.  Peneliti  biologi  meyakini,  yang dibuktikan  dari  analisis  gen,  bahwa  parasit  P. reichenowi tersebut menginfeksi manusia kira-kira 5000  tahun  lalu  yang  diduga  dibawa  oleh  seekor nyamuk. Dalam riset terbaru lainnya, peneliti di Gabon dan Perancis menemukan adanya spesies malaria baru (P. gaboni) yang menginfeksi simpanse di Afrika bagian Tengah, jenis malaria baru ini sangat dekat kekerabatannya  dengan  P.  falciparum  dan  sangat virulen pada manusia (Ollomo et al., 2009).
Laporan  terbaru  lainnya  menyebutkan  bahwa protein transmembran yang disebut protein MAEBL, memiliki peran penting dalam proses penginfeksian parasit  dan  ditemukan  menempel  di  kelenjar  liur nyam uk  v ektor  m alaria.  Eksperim en  dengan memodifikasi  genetik  sel  parasit  dengan  cara meniadakan protein MAEBL ini, ternyata membuat parasit malaria tidak ditemukan dalam kelenjar liur nyamuk malaria. Penemuan ini akan membuka jalan untuk memblokir perkembangan parasit malaria dalam tubuh  nyamuk  m alaria  (Saenz  et  al.,  2008). Outchkourov et al. (2007; 2008),  melaporkan bahwa keberadaan mikroflora pada nyamuk malaria justru menstimulasi imunitas nyamuk itu sendiri dari infeksi Plasmodium.  Faktor-faktor  imunitas  yang dimiliki vektor malaria tersebut memungkinkan diaplikasikan melalui pemanfaatan antibodi epitope dari rekombinasi protein Pfs48/45. Induksi antibodi tersebut dilaporkan mampu  menghambat  fertilisasi  P.  falciparum. Dilaporkan  pula  bahwa  protein  Pfs48/45  sangat memungkinkan dijadikan vaksin antimalaria di masa mendatang.
Malaria  dapat  juga  ditularkan  secara  langsung melalui transfusi darah, jarum suntik, serta ibu hamil kepada bayinya. Dalam siklus hidupnya, Plasmodium memiliki  dua  hospes  yaitu  manusia  dan  nyamuk. Sik lus  hidup  Plas modium  sec ara  aseksual berlangsung pada manusia yang kemudian dikenal skizogoni. Selain itu sporozoit diinfeksi dari kelenjar ludah  nyamuk  Anopheles  betina  ke  dalam  darah manusia melalui tusukan nyamuk tersebut. Dalam waktu tiga puluh menit jasad tersebut memasuki sel- sel parenkim hati dan stadium eksoeritrositik dari daur hidupnya segera dimulai. Di dalam sel hati, parasit tersebut  tumbuh  menjadi  skizon  dan  berkembang menjadi merozoit. Sel hati yang mengandung pecahan parasit dan merozoit keluar secara bebas. Karena prosesnya terjadi sebelum memasuki  eritrosit maka disebut  stadium  pre-eritrositik  atau  eksoeritrositik. Siklus eritrositik dimulai pada saat merozoit memasuki sel-sel darah merah. Parasit tampak sebagai kromatin
kecil,  dikelilingi  oleh  sitoplasma  yang  membesar, bentuknya  tidak  teratur  dan  mulai  membentuk tropozoit  dan  berkembang  menjadi  skizon  muda. Skizon matang dan membelah kemudian membentuk merozoit. Dengan setelah selesainya pembelahan sel, selanjutnya  sel  darah  merah  dan  merozoit  pecah, pigmen dan sisa sel keluar dan memasuki plasma darah. Parasit memasuki sel darah merah  lainnya untuk  mengulangi  siklus  skizogoni.  Beberapa merozoit memasuki eritrosit dan membentuk skizon dan  lainnya  membentuk  gametosit  yaitu  bentuk seksual.
Siklus seksual dalam bentuk sporozoit di dalam tubuh  nyamuk  disebut  sporogoni.  Akan  tetapi gametosit yang bersama dengan darah tidak dicerna oleh sel-sel lain. Pada makrogamet (jantan) kromatin membelah menjadi 6-8 inti yang bergerak ke bagian dinding  sel.  Di  pinggir  sel  ini,  beberapa  filamen membentuk seperti cambuk dan bergerak aktif yang kemudian disebut mikrogamet. Pembuahan terjadi karena masuknya mikrogamet ke dalam makrogamet dan membentuk zigot. Zigot berubah bentuk seperti cacing pendek disebut ookinet yang dapat menembus lapisan epitel dan membran basal dinding lambung nyamuk. Di tempat ini ookinet membesar dan menjadi ookista. Di dalam  ookista dibentuk ribuan sporozoit dan beberapa sporozoit menembus kelenjar ludah nyamuk  malaria.  Pada  saat  nyam uk  malaria menggigit manusia maka sporozoit akan disuntikkan ke dalam darah kemudian siklus pre-eritrositik mulai berkembang (Zein, 2005).

## JENIS-JENIS OBAT MALARIA
Quinine merupakan obat malaria yang ditemukan di  Peru,  dari  tanaman  Chinchona.  Bahan  aktif  ini diperoleh dari kulit pohon tersebut, dan sampai saat ini, produk turunan dari bahan ini masih terus dicari untuk  pencegahan  dan  penyembuhan  penyakit malaria. Quinine merupakan alkaloid, dan berfungsi sebagai  pembunuh  skizon  di  darah  serta  dapat mematikan gamet P. vivax dan P. malariae. Meskipun quinine  dianggap  kurang  efektif,  obat  ini  masih dianggap berguna sebagai obat malaria di daerah- daerah yang memiliki level resistensi tinggi terhadap chloroquine, mefloquine, dan kombinasi obat sulfa dengan  pyrimethamine.  Quinine  juga  digunakan sebagai obat setelah seseorang kembali dari daerah yang terpapar malaria secara endemik.
Untuk  mengatasi  resistensi  pada  obat  primer seperti yang terjadi pada kasus obat malaria, maka penggunaan obat kombinasi seperti  artemisinin telah dilakukan.  Artemisinin adalah sesquiterpene lactone dari obat antimalaria yang dikembangkan dari obat tradisional Cina untuk pasien dengan demam tinggi.
Artemisin  dibuat  dari  ekstrak  Artemesia  annua  L (qinghao) dan telah digunakan sejak seribu tahun lalu oleh peneliti Cina pada tahun 1971 (Harijanto, 2010). Sem entar a  itu,  Azas  et  al.  (2002)   tel ah mengidentifikasi  4  jenis  tanaman  yang  digunakan sebagai herbal untuk pengobatan malaria di kalangan penduduk Mali dan dilaporkan efektif menanggulangi serangan Plasmodium di daerah terpencil.

## EKSPLORASI OBAT ANTIMALARIA BARU DARI LAUTAN
Senyawa antimalaria dari laut ditemukan ketika 3 senyawa  kalihinane  dari  spons  Okinawa  Jepang berhasil diisolasi. Kalihinol A dapat menghambat laju Plasmodium  dalam  sel  darah  penderita  penyakit malaria.  Senyawa  ini  juga  m em iliki  aktiv itas antimikroba, antijamur, sitotoksik, antelmintik, dan antifouling.  Axisonitril  yang  memiliki  aktiv itas antimalaria mengandung gugus isonitril atau gugus isotionitril  juga  diisolasi dari  spons laut Acanthella klethra (Ravichandran et al., 2007)
Selain itu  dari ekstrak  spons Haliclona  sp.  dari Ordo  Haplosclerida  dan  famili  Chalinidae  telah diperoleh senyawa alkaloid manzamine yang memiliki aktivitas  antimalaria  paling  baik,  dan  senyawa  ini ditemukan  juga  pada  sejumlah  spons  lainnya. Manzamine adalah kelompok alkaloid dari spons laut Haliclona sp. yang pertama kali diisolasi pada tahun 1986  (Sakai  et  al.,  1986).  Senyawa  manzamine meningkatkan  sistem  kekebalan  tubuh,  selain  itu senyawa  tersebut  juga  mengandung  bioaktivitas antitumor, antimikroba, dan antiparasit.
Ang et al. (2000) melaporkan bahwa manzamine A, suatu alkaloid β -carboline yang ada pada beberapa spesies  spons  laut  memiliki  kemampuan  untuk menghambat  parasit  malaria  pada  tikus  (rodent), Plasmodium berghei secara in vivo. Pada tahun 2006, sekelompok ilmuwan Perancis di Vanuatu, menapis spons Vanuatu Xestospongia  untuk mencari ragam inhibitor terhadap Pfnek-1, Pfnek-2, PfGSK-3  PfPK5 dan  PfPK7, yang merupakan protein kinase yang dimiliki oleh P. falciparum. Spons Xestospongia sp. m em iliki   m etabolit   alkaloid  yang  m eliputi xestospongin/araguspongin,  aaptamin,  manzamin, ingenamin,  r enier amycin,  polisiklik  quinon, hidroquinon,   polyacet ilenik,  aminoalkohol, heterosiklik, aragusterol. Beberapa di antara alkaloid tersebut    bersifat  sitotoksik,  antimikrobial,  dan antiplasm odial.  Ekstrak  Xestoquinone    dapat menghambat laju pembentukan PfPK5 tetapi tidak menghambat PfPK7 dan PfGSK-3 (Dominique et al., 2006).
Asam lemak dari spons laut Agelas oroides, asam lem ak  D5-9,  dilapork an  dapat  m engham bat pertumbuhan vektor malaria (Carballeira, 2008). Asam

## Murtihapsari  dan  E.  Chasanah
lemak  pada  ekstrak  metanol  ini  juga  dilaporkan memiliki  antiplasmodium/  antiprotozoal  dengan kemampuan  IC 50 =  12–16  µg/mL  dan  bersifat sitotoksik.  Spons  laut  asal  Pelorus,  Queensland, Australi a  ini   dilaporkan  m em iliki   5  jenis sesquiterpenoid  yang  mengandung  gugus  isonitril atau  isothiocyanat.  Senyawa  tersebut  berpotensi sebagai obat antimalaria ketika diujicobakan dengan P.  falciparum baik dari jenis  yang sensitif maupun yang  sudah  resisten  terhadap  Chloroquinon (Angerhofer et al., 1992).
Mikroba  laut  Actinom ycetes  dar i  spesies Salinispora tropica memproduksi  salinosporamid A, dan diketahui memiliki kemampuan penghambatan yang sangat signifikan terhadap parasit malaria pada tahap  er itrositik  dari  sikl us  parasit   m alaria (Prudhomme et al., 2008) . Selain senyawa bioaktif tersebut  ditemukan  pula  tipe  bioaktif  baru  yang berpotensi sebagai obat malaria yang dikenal dengan senyawa  subtitusi  Epidioksi  norditerpena  dan norsisterpena  yang  diekstrak  dari  spons  laut Diacarnus levii (D’Ambrosio et al., 2004).

## POTENSI  INDONESIA  SEBAGAI  PENGHASIL SENYAWA  ANTIMALARIA
Indonesia termasuk satu di antara 6 negara yang berada  dalam  segitiga  pusat  biodiversitas  karang dunia.  Sebut an  sebagai  hot   spot   country menggambarkan bahwa Indonesia memiliki kekayaan biodiversitas sangat tinggi. Hutomo & Moosa (2005) melaporkan bahwa perairan Indonesia memiliki kurang lebih 782 spesies alga, 13 spesies lamun, 38 spesies bakau, 3215 spesies vertebrata termasuk ikan, 590 spesies invertebrata seperti hard coral, 210 spesies karang  lunak,  350  spesies  gorgonia,  830  spesies spons, 2500 spesies moluska, 1512 spesies krustase dan  745  spesies  ekinodermata.  Dari  review  riset diversitas biota laut dari perairan Indonesia (Chasanah, 2009),  mengindikasikan  bahwa  potensi  biota  laut Indonesia sebagai penghasil senyawa antimalaria dan senyawa  bioak tif   l ain  y ang  penting  untuk pengembangan  obat,  sangat  besar.  Studi  tentang potensi spons Xestospongia asal Papua  dari 3 lokasi, menunjukkan  bahwa  perairan  Papua  kaya  akan senyawa  metabolit  ini  (Murtihapsari  et  al.,  2010). Konfirmasi kandungan senyawa antimalaria dari spons dan  biota  laut  lain  yang  telah  diketahui  memiliki senyawa  antim alaria  perlu  dilakukan.  Dalam pengembangannya, spons berpotensi ini diusahakan untuk  dapat  dibudidayakan  di  perairan  yg  cocok, misalnya untuk Papua adalah perairan Yapen karena perairan ini dilaporkan sebagai daerah terbaik dalam menghasilkan  senyawa  antimalaria  dengan  laju penghambatan Plasmodium yang tinggi (Murtihapsari
et  al.,  2010).  Selanjutnya,  pengembangan  produk serupa  herbal  yang  aman  harus  dijajaki  untuk dikembangkan  agar  potensi  ini  dapat  digunakan sebagai penghasil obat malaria untuk keperluan lokal.

## PENUTUP
Laut memiliki potensi yang sangat besar untuk bahan  baku  obat.  Sebagai  negara  yang  memiliki kekayaan  bidoversitas  tinggi,  sudah  seharusnya Indonesia  m emanfaatkan  kekayaan  ini  untuk mencukupi kebutuhan lokal akan obat terutama untuk penyakit  yang  kurang  mendapat  perhatian  seperti malaria.  Berdasarkan  studi  yang  telah  dilakukan diperlukan  upaya  konfirmasi  potensi  dan  usaha pengembangan  biota  sebagai  bahan  baku  yaitu melalui usaha budidaya. Pengembangan produk model herbal yang aman selanjutnya merupakan langkah lebih lanjut yang harus dilakukan agar potensi lokal ini dapat digunakan untuk menanggulangi masalah malaria di tingkat lokal dan nasional.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih kepada Amir Faisal (ex staf NAMRU- 2)  atas  kesediaannya berdiskusi  dan  memberikan masukan detail tentang assay dan penyakit malaria. Ucapan yang sama kepada saudara Hamid, Yasser Arafat  (Akademi  Perikanan Sorong,  Papua  Barat- BPSDMKP) atas referensi dan ketelitiannya  menilik acuan kepustakaan tentang keanekaragaman Porifera kaitannya dengan investigasi pemanfaatannya untuk melawan vektor malaria.

## DAFTAR PUSTAKA
Ang,  K.K.H., Holmes,  M.J., Higa, T., Hamann,  M.T., and Kara, U.A.K. 2000.  In Vivo  Antimalarial Activity of the Beta-Carboline  Alkaloid  Manzamine  A.  Antimicrob Agents  Chemother.  44  (6):  1645–1649.
Angerhofer,  C.K.,  Konig,  G.M., Wright, A.D.,  Sticher, O., Milhous,  W.K.,  Cordell,  G.A.,  Farnsworth,  N.R.,  and Pezzuto,  J.M.  1992.    Selective  screening  of  natural produc ts:  a  resource  for  the  disc overy  of  novel antimalarial  compounds.  In:  Atta-Ur-Rahman  (Ed.), Advances  in  Natural  Product  Chemistry.  Harwood Academic  Publishers.  p.  311-329.
Azas,N.,  Laurencia,  N.,  Delmas,  F.,  Di,  Georgia,  C., Gasquet,  M.,  Laget,  M.,  and  Timon-David,  P.  2002. Synergistic   in  vitro  antimalarial  activity  of  plants extracts  used  as  traditional  herbal  remedies  in  Mali. Parasitology Research  88. 165  pp.
Benkendorff, K. 2002. Potential conservation benefits and problems  associated  with  bioprospecting  in  the marine  environment.  In:  A  Zoological  Revolution: Using  Native  Fauna  to  Assist  in  Its  Own  Survival. Royal  Zoological  Society  of  New  South  W ales  and Australian  Museum, Sydney.  90  pp.
Breman, J.G., Alilio, M.S., and  A.Mills. 2004. Conquering the Intolerable Burden of Malaria: What’s New, W hat’s Needed:  A  Summary.  American  Journal  of  Tropical Medicine  and Hygiene 71  (Suppl. 2):  1–15.
Carballeira,  N.M.  2008.  New  advances  in  fatty  acids  as antimalarial,  antimycobacterial  and  antifungal  agents. Elsevier.  50–61.
Chasanah,  E.  2009.  Marine  biodiscovery  research  in Indonesia:  c hallenges  and  rewards.  J ournal  of Coastal  Development  12  (1).
D’Ambrosio, M.,  Guerriero, A.,  Deharo,  E.,  Debitus,  C.,
Munoz,    F.,    and    Pietra,  F.    2004.  New  types  of potentially  antimalarial  agents:  Epidioxy-substituted norditerpene  and  norsesterpenes  from  the  marine sponge  Diacarnus  levii.  Helvetica  Chimica  Acta  81 (5–8):  1285–1292.
Dellicour, S., Tatem, A.J., Guerra, C.A., Snow, R.W., and ter  Kuile,  F.O.  2010.  Quantifying  the  number  of pregnancies at risk of Malaria in 2007: A demographic study. PLoS Medicine. 7: 1.
DEPKES.  2010.  Pedoman  Penatalaksanaan  Kasus
Malaria di Indonesia. Revisi 2010.  Direktorat Jenderal
Pengendalian Penyakit  dan  Penyehatan  Lingkungan. Jakarta.
Dhillion,  S.S.  and  Amundsen,  C.  2000.  Bioprospecting and  the  maintenance  of  biodiversity.  In:  varstad,  H. and  Dhillion,  S.S.  (eds.).  Responding  to Bioprospecting:  From  Biodiversity  in  The  South  To Medicines in The North. S Spartacus Forlag A/S, Oslo, p. 103.
Dominique, L., Jullian, V., Parenty, A., Knibiehler, M., Dorin
D., Schmitt ,S., Lozach, O.,  fLebouvier, N., Frostin, M., Alby, F., Maurel, S., Doerig, C., Meijerf, L., and Sauvain, M.  2006.  Antimalaria  potential  of  xestoquinone,  a protein  kinase  inhibitor  isolated  from  a  Vanuatu marine  sponge  Xestos pongia  sp.  Bioorganic  & Medicinal  Chemistry.  14:  4477–4482.
Hay, S.I., Rogers, D.J., Toomer, J.F., and Snow, R.W. 2004. Annual  Plas modium  falc iparum  Entomologic al Inoculation  Rates  (EIR)  across  Africa:  Literature Survey, Internet Access and  Review. Transactio.
Hay, S.I., Guerra,  C.A.,  Gething, P.W.,  Patil, A.P.,  Tatem,
A.J.,  Noor, A.M.,  Kabaria,  C.W.,  Manh,  B.H.,  Iqbal, Brooker, S., Smith, D.L., Moyeed, R.A., and Snow, R.W. 2009. A  world  malaria  map:  Plasmodium  falciparum endemicity  in 2007.  PLoS  Medicine  6  (3).
Harijanto.  2010.  Malaria  treatment  by  using  artemisinin in Indonesia. Acta Med  Indones  42 (1):  51–6.
Hunt, B. and Vincent, A.C.J. 2006. Scale and sustainability of marine bioprospecting for  pharmaceuticals. Ambio, 35 (2): 57–64. Royal  Swedish Academy of  Sciences. http://Seahorse.fisheries.ubc.ca.
Hutomo  dan  Moosa.  2005.  Indonesian  marine  and coastal  biodiversity:  Present  status.  I  ndian  Journal of Marine Sciences. 34(1) p. 88-97.
Jha, R.K. and  Zi-rong, X. 2004 . Biomedical Compounds from  Marine  organisms.  Mar.  Drugs,  (2):  123–1462.
Macilwain,  C.  1998.  W hen  rhetoric  hits  reality  in  debate on  bioprospecting.  Nature  392,  535–540
Murtihapsari,  Chasanah,  E.,  dan  Purwantiningsih.  2010.
A  new  candidate  active  compound  from  papuan marine  sponge.  Poster  Presentation.  International Conference  of  Bioactive  Compound.  Bandung
Ollomo,  B.,  Durand,  P.,  Prugnolle,  F.,  Douzery,  E.,  and Arnathau,  C.  2009.  A  new  malaria  agent  in  african hominids.  PLoS  Pathogens,  5  (5).
Outchkourov,  N.,  Vermunt,  A.,  Jansen,  J.,  Kaan,  A., Roeffen,    W.,    Teelen,    K.,  Lasonder,  E.,  Braks, A., Vegte-Bolmer,  M.,  Qiu,  L.Y.,  Sauerwein,  R.,  and Stunnenberg,  H.G.  2007.  Epitope  analysis  of  the malaria  surfac e  antigen  pfs48/45  identifies  a subdomain  that  elicits t r a n s m i s s i o n b l o c k i n g antibodies.  J.  Biol.  Chem.  282:  17148–17156.
Outchkourov, N.S., Roeffen, W., Kaan, A., Jansen, J., Luty,
A., Schuiffel, D., Van Gemert, G.J., Vegte-Bolmer, M., Sauerwein,  R.W.,  and  Stunnenberg,  H.G.  2008. Correctly  folded  Pfs48/45  protein  of  Plasmodium falciparum  elic its  malaria  transmission-bloc king immunity  in  mice.  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA,  105: 4301–4305.
Prudhomme,  J.,    McDaniel,  E.,    Ponts,  N.,  Bertani,  S., Fenical,  W.,  Jensen,  P.,  and  Roch,  K.  2008.  Marine Actinomycetes: A New Source of Compounds against the  Human  Malaria  Parasite.  PLoS  ONE.  (3)  Isue  6.
Ravichandran, S., Kathiresan, K., and Balaram, H. 2007.
Anti-malarials  from  marine  sponges.  Biotechnology and Molecular Biology. Review 2 (2): p. 033–038.
Sakai, Higa, T., Jefford, C.W., and Bernardineli, G. 1986. Manzamine A, a novel antitumor alkaloid from sponge. J. Am.  Chem. Soc.  108: 6404–6405.
Saenz,  F.E.,  Balu,  B.,  Smith,  J.,  Mendonca,  S.R.,  and Adams,  J.H.  2008.  The  Transmembrane  Isoform  of Plasmodium  falciparum  MAEBL  Is  Essential  for  the Invasion of Anopheles Salivary Glands. PLoS ONE 3 (5):  e2287.
Sipkema, D., Snijders, A.P.L., Schroen, C.G.P.H., Osinga, R.,  W ijffels,  R.  2004.  The  life  and  death  of  sponge cells.  Biotechnol.  Bioeng.  85  (3):  239–247.
Stephen,  M.,  Rich,  Fabian,  H.,  Leendertz,  Guang,  Xu, Matthew,  LeBreton,  Cyrille,  F.,  Djoko,  Makoah,  N., Aminake,  Eric, E., Takang,  Joseph, L.D., Diffo,  Brian L.,  Pike,  Benjamin,  M.,  Rosenthal,  Pierre  Formenty, Christophe Boesch, Francisco, J., Ayala, and Nathan, W olfe,  D.  2009.  The  Origin  of  Malignant  Malaria. PNAS.
Snow, R.W., Guerra, C.A., Noor, A.M., Myint, H.Y., Hay, S.I. 2005.  The  global  distribution  of  clinical  episodes  of Plasmodium  falciparum  malaria.  Nature  434:  214– 217.
Sutamihardja, A., Krisin, Wangsamuda, S., Rogers, W.O. 2009. Buku Panduan Pelatihan Diagnosa Mikroskop Malaria.  Cetakan  IX.  Departemen  Parasitologi  Medis U.S NAMRU-2. Jakarta
Teixeira,  F.R., Lima,  M.C.O.P.,  Almeida,  H.O.,  Romeiro,
R.S., Silva, D.J.H., Pereira, P.R.G., Fontes, E.P. B., and Baracat-Pereira,  M.C.  2006.  Bioprospec tion  of
cationic  and  anionic  antimicrobial  peptides  from  bell pepper  leaves  for  inhibition  of  rals tonia solanacearum  and  Clavibacter  michiganensis  sp. Michiganensis. Journal of Phytopathology, 154: 7–8, p. 418–421 (4).
Tuti, S. 1992. Resisten Plasmodium falciparum terhadap beberapa  obat  antimalaria  di  Indonesia.  J urnal Cermin  Dunia  Kedokteran.  76.
W HO.  2008.  In  Vitro  Micro-test  (Mark  III)  For  The As ses s ment  of  The  Res pons e  of  Plas modium falciparum  to  Chloroquin,  Mefloquine,  Quinine, Amodiaquine,  Sulfadox ine/Py rimethamine  and
Artemisinin.  Division  of  Control  of  Tropical  Diseases. World  Health  Organization
WHO.  2009.  World  Malaria  Report  2009.  World  Health Organization.
Yun,  J.M., Sim, T.B.,  Heung, S.H.,  and  Lee, W.K.  2003. Effic ient  synthesis  of  enantiomeric ally  pure  2- cylaziridines:  facile  syntheses  of  N-Boc-safingol,  N- Boc-D-erythro-sphinganine,  and  N-Boc-spisulosine from  a  common  intermediate.  J.  Org.  Chem.  68, 7675–7680.
Zein,  U.  2005.  Penanganan  Terkini  Malaria  Falciparum.
Fakultas  Kedokteran.  Universitas  Sumatera  Utara.