p- ISSN 2354-6565 / e- ISSN 2502-3438

## PENGARUH PEMBENTUKAN KO-KRISTAL PIRIMETAMIN-ASAM FUMARAT TERHADAP KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSINYA
Riskia Putri Peratiwi, Fikri Alatas, Fani Wahyuni, Rani Sugandi, Hestiary Ratih, Faizal Hermanto
Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani, Jl. Terusan Sudirman, Cimahi Corresponding author email: fikrifaza@yahoo.co.id

## ABSTRAK
Pirimetamin (PIR) adalah suatu obat antimalaria dengan kelarutan yang buruk di dalam air, sehingga ketersediaan  hayatinya  rendah.  Pembentukan  ko-kristal  dapat  mempengaruhi  kelarutan  dan  laju disolusi  bahan  aktif  farmasi  tanpa  mengubah  aktivitas  farmakologinya.  Tujuan  dari  penelitian  ini adalah  untuk  mengetahui  pengaruh  pembentukan  ko-kristal  pirimetamin  (PIR)  dengan  asam fumarat(FUM)  terhadap  kelarutan  dan  laju  disolusi  pirimetamin.  Ko-kristal  PIR-FUM  dibuat  dalam perbandingan stoikiometri ekuimolar menggunakan metode penggilingan basah dengan menggunakan campuran  pelarut  aseton:air(1:1).  Karakterisasi  ko-kristal  dilakukan  dengan  metode  difraksi  sinar-X serbuk, spektrofotometri infra merah, dan mikroskopik. Uji kelarutan dan uji laju disolusi dilakukan di  dalam  media  air  dan  larutan  dapar  pH  1,2;  4,5;  dan  6,8.  Pola  difraksi  sinar-X  serbuk  hasil penggilingan  basah  berbeda  dengan  pola  difraksi  komponen-komponen  murninya  yang mengindikasikan  terbentuknya  ko-kristal  PIR-FUM.  Ko-kristal  PIR-FUM  mempunyai  kelarutan  dan laju disolusi lebih tinggi daripada pirimetamin murni.
Kata kunci : Pirimetamin, asam fumarat, penggilingan basah, ko-kristal.

## ABSTRACT
Pyrimethamine (PIR) is an antimalaria drug with poor solubility in water, so its bioavailability is low. Co-crystal formation can affects solubility and dissolution rate of  active pharmaceutical ingredient without altering its pharmacological activity. The aim of this study was to investigate the influence of co-crystal  formation  between  pyrimethamine  (PIR)  and  fumaric  acid  (FUM)  on  the  solubility  and dissolution  rate  of  pyrimethamine.  PIR-FUM  co-crystal  was  prepared  in  equimolar  stoichiometric ratio by a solvent-drop grinding method. Characterization of co-crystal was conducted by  powder X- ray diffractometry, infrared spectroscopy, and microscopy methods. X-ray powder diffraction pattern of  the  solvent-drop  grinding  result  was  different  from  diffraction  pattern  of  pure  components  that indicate  the  formation  of  PIR-FUM  co-crystal.  PIR-FUM  co-crystal  has  solubility  and  dissolution rate higher than pure pyrimethamine.
Keywords :  Pyrimethamine, fumaric acid, solvent drop grinding, co-crystal.

## PENDAHULUAN
Kelarutan merupakan salah satu sifat fisikokimia  senyawa  obat  yang  penting  dalam meramalkan  absorbsi  obat  dalam  saluran  cerna (Erizal  dkk,  2011).  Obat-obat  yang  mempunyai kelarutan kecil dalam air seringkali menunjukkan ketersediaan  hayati  rendah  dan  kecepatan disolusi  merupakan  tahap  penentu  pada  proses absorbsi  obat.  Salah  satu  obat  yang  memiliki kelarutan kecil dalam air adalah pirimetamin.
Pirimetamin  (PIR)  merupakan  obat  esensial pada  penyembuhan  penyakit  malaria falciparum yang telah resisten terhadap klorokuin. Baru-baru ini  diketahui  bahwa  PIR  juga  bisa  digunakan
sebagai  anti-HIV  dan  toksoplasmosis.  PIR memiliki  sifat  fisikokimia:  serbuk  hablur  putih, tidak  berbau,  melebur  pada  suhu  antara  238 o C dan  242 o C.  Pirimetamin  tidak  larut  dalam  air; sukar  larut  dalam  aseton,  dalam  etanol,  dan dalam kloroform (Depkes RI, 1995).
Salah  satu    metode  menarik  dan  sederhana yang  baru-baru  ini  dikembangkan  dalam  bidang ilmu  bahan  dan  rekayasa  kristal  yang  berguna untuk meningkatkan laju pelarutan dan ketersediaan  hayati  obat-obat  yang  sukar  larut adalah  teknik  ko-kristalisasi  yang  menghasilkan ko-kristal  dengan  sifat-sifat  fisikokimia  yang lebih  unggul  (Erizal  dkk,  2011).  Perubahan susunan molekul dalam kristal seperti modifikasi
bentuk  kristal  dan  penggabungan  dengan senyawa  lain  dalam  kisi  kristal  yang  sama  (ko- kristal)  telah  terbukti  mampu  mengubah  suatu sifat  fisiko  kimia  suatu  senyawa  (Karki  dkk . , 2009). Ko-kristal adalah suatu kompleks kristalin dimana  dua  atau  lebih  molekul  netral  berada pada  perbandingan  stoikiometrik  tertentu  (Qiao dkk, 2011).

## METODE PENELITIAN
Pembuatan  Ko-kristal  Pirimetamin-Asam Fumarat  Menggunakan  Metode Solvent-drop Grinding. Pembuatan ko-kristal dilakukan dengan  menggerus  PIR  dan  FUM  dalam perbandingan  ekuimolar  di  dalam  mortir. Penggerusan  dilakukan  selama  5  menit  dengan penambahan  beberapa  tetes  campuran  pelarut aseton:air  (1:1)  dan  dikeringkan.  Karakterisasi awal  terbentuknya  ko-kristal  dilakukan  dengan metode difraksi sinar-X serbuk.
Uji  Kelarutan  Fasa  Pirimetamin. Dibuat satu seri larutan standar FUM dengan konsentrasi berturut-turut  0,01;  0,02;  0,03;  0,035;  0,04;  0,05 M.  Sebanyak  5  mL  masing-masing  konsentrasi dimasukkan  kedalam  vial  10  mL.  Ke  dalam masing-masing  vial  yang  telah  berisi  variasi larutan FUM ditambahkan PIR sebanyak 50 mg. Vial  dikocok  dengan orbital  shaker pada kecepatan  250  ppm  (putaran  per  menit)  dan dikondisikan  pada  suhu  kamar  (20±0,5 o C). Setelah  24  jam  sampel  disaring.  Kadar pirimetamin terlarut dianalisis dengan spektrofotometer ultraviolet pada panjang gelombang 272 nm.
Uji  Kelarutan  Fasa  Ko-kristal  PIR-FUM. Dibuat  satu  seri  larutan  standar  FUM  dengan konsentrasi berturut-turut 0,01; 0,02; 0,03; 0,035; 0,04;  0,05  M.  Sebanyak  5  mL  masing-masing konsentrasi dimasukkan kedalam vial 10 mL. Ke dalam  masing-masing  vial  yang  telah  berisi variasi larutan FUM ditambahkan ko-kristal PIR- FUM  hasil  penggilingan  sebanyak  50  mg.  Vial dikocok  dengan orbital  shaker pada  kecepatan 250  ppm  (putaran  per  menit)  dan  dikondisikan pada  suhu  ruang  (20±0,5 o C).  Setelah  24  jam sampel  disaring.  Kadar  pirimetamin  terlarut dianalisis  dengan  spektrofotometer  ultraviolet pada panjang gelombang 272 nm.
Uji  morfologi  kristal  dengan  mikroskop polarisasi. Serbuk  PIR  murni,  FUM  murni  dan campuran  fisik  PIR-FUM  (1:1)  diamati  secara mikroskopik menggunakan mikroskop polarisasi. Uji dilakukan dengan meletakkan kurang lebih 3
mg sampel di atas gelas objek, ditetesi campuran aseton:air  (1:1),  danmorfologi  kristal  yang terbentuk  diamati  dengan  mikroskop  polarisasi yang dilengkapi dengan kamera digital.
Karakterisasi  dengan  difraksi  sinar-X serbuk. Penetapan  pola  difraksi  sinar-X  serbuk dilakukan untuk PIR murni, FUM murni dan ko- kristal PIR-FUM. Kondisi pengukuran menggunakan  anode  Cu,  voltase  dan  arus generator adalah 40 kV dan 30 mA pada rentang sudut  2θ  5-35°  dan  kecepatan  pemindaian 2°/menit (Basavoju dkk., 2007).
Analisis  spektrum  FTIR. Analisis  spektrum FTIR  dilakukan  untuk  PIR  murni,  FUM  murni dan ko-kristal PIR-FUM dengan cara mendispersikan  1%  sampel  di  dalam  KBr. Dispersi  sampel  dalam  KBR  diukur  dengan instrumen  FTIR  Shimadzu  Affinity-1  pada rentang  bilangan  gelombang  400-4000  cm -1 (Fabian dkk., 2006).
Uji kelarutan. PIR murni ditimbang sebanyak  50  mg  dan  ko-kristal  PIR-FUM ditimbang setara dengan 50,0 mg PIR, kemudian dimasukan  ke  dalam  vial  yang  berisi  5,0  ml pelarut,  disimpan  pada orbital  shaker dengan kecepatan  250  ppm  (putaran  per  menit)  dan dikondisikan  pada  suhu  kamar  (20±0,5 o C). Pelarut yang digunakan adalah air, larutan dapar HCl  pH  1,2,  larutan  dapar  asetat  pH  4,5  dan larutan  dapar  fosfat  pH  6,8.  Setelah  24  jam sampel  disaring.  Filtrat  dianalisis  dengan spektrofotometer  uv  sinar  tampak  pada  panjang gelombang  PIR  dalam  pelarut.  Konsentrasi  PIR yang  terlarut  ditentukan  dengan  persamaan  dari kurva  kalibrasi  PIR  dalam  masing-masing pelarut.
Uji  disolusi. Uji  disolusi  dilakukan  terhadap PIR  murni  dan  ko-kristal  PIR-FUM.  Pengujian menggunakan  alat  disolusi  tipe  2  (dayung) dengan  kecepatan  pengadukan100  ppm  (putaran per  menit)  pada  suhu  37±0,5 o C  denganvolume media  900  ml.  Media  disolusi  yang  digunakan adalah  larutan  dapar  asam  hidroklorida  pH  1,2, larutan  dapar  asetat  pH  4,5  dan  larutan  dapar fosfat  pH  6,8.  Pengambilan  cuplikan  10  ml dilakukan pada menit ke-  10, 15, 20, 30, 45 dan 60.  Konsentrasi  PIR  terdisolusi  dalam  setiap sampel dianalisa dengan menggunakan spektrofotometer ultraviolet pada panjang gelombang PIR dalam masing-masing media dan dihitung persentase PIR yang terdisolusi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Ko-kristal dibuat
dengan metode penggilingan basah, penggilingan basah memiliki beberapa  keunggulan  dibandingkan  dengan penggilingan  kering  dan  metode  lainnya  seperti besarnya peluang pembentukan ko-kristal, kemampuan untuk mengontrol produksi polimorf dan  kristalinitas  produk  yang  lebih  baik  (Trask dkk, 2004). Penggilingan basah tidak memerlukan banyak pelarut sehingga metode ini ramah  lingkungan  (Alatas  dkk,  2014a).  Ko- kristal  pirimetamin-asamfumarat  (PIR-FUM) dibuat dengan perbandingan stoikiometri 1:1.

## Uji Kelarutan Fasa PIR dalam Air Suling.
Kurva  kelarutan  fasa  merupakan  kurva  yang dapat  menggambarkan  konsentrasi  zat  terlarut didalam  variasi  konsentrasi  larutan  zat  lain (Higuchi  dan  Connors,  1965;  Alatas  dkk., 2014b).  Uji  kelarutan  fasa  dilakukan  untuk mengetahui perbandingan atau jumlah ko-former yang  tepat  untuk  dapat  membentuk  ko-kristal dengan PIR sehingga diharapkan dapat meningkatkan kelarutan dari PIR. Kurva kelarutan  fasa  PIR  dalam  variasi  konsentrasi FUM  dalam  pelarut  air  seperti  ditampilkan  pada Gambar  1  menunjukkan  terjadinya  peningkatan kelarutanPIR  hingga  konsentrasi  FUM  0,03  M dan mulai menurun pada konsentrasi FUM lebih tinggi  dari  0,003  M.  Tipe  kelarutan  fasa  ini sesuai  dengan  tipe  Bs,  yang  memungkinkan terbentuknya  ko-kristal.  Pada  konsentrasi  0,03- 0,05  M  mulai  terbentuk  padatan  ko-kristal  yang mengendap  pada  dasar  vial  akibat  tercapainya hasil  kali  kelarutan  (Ksp)  antara  PIR  dan  FUM. Semakin  besar  konsentrasi  FUM  di  atas konsentrasi  0,03  M,  maka  semakin  banyak padatan ko-kristal yang diperoleh.
Gambar 1. Grafik hasil uji kelarutan fasa PIR
Uji  Kelarutan  Fasa  Ko-kristal  PIR-FUM dalam  Campuran  Aseton:Air  (1:1). Kurva kelarutan  fasa  ko-kristal  PIR-FUM  di  dalam variasi  konsentrasi  FUM  yang  ditampilkan  pada Gambar  2  menunjukkan  terjadinya  penurunan kelarutan  ko-kristal.    Pada  dasarnya  kurva  ini hampir sama dengan kurva kelarutan fasa PIR di dalam  variasi  konsentrasi  larutan  FUM  setelah terbentuk  ko-kristal  (C  >  0,03M).  Hasil  uji kelarutan  fasa  ko-kristal  menunjukan  bahwa setiap bertambahnya konsentrasi FUM menghasilkan  penurunan  kelarutan.  Hal  ini disebabkan karena makin besar konsentrasi FUM maka  semakin  banyak  pula  padatan  ko-kristal yang mengendap, sehingga menurunkan kelarutan ko-kristal.
Gambar 2. Grafik  hasil  uji  kelarutan  fasa  ko-kristal PIR-FUM (1:1)
Foto  Mikroskop  Polarisasi. Gambar  3 menunjukkan  morfologi  atau  habit  kristal campuran  fisik  PIR-FUM  setelah  ditetesi campuran  aseton-air  (1:1)berbentuk  batang  dan berbeda  dengan  habit  dari  masing-masing komponen pembentuknya setelah ditetesi dengan pelarut  yang  sama.  Perubahan  habit  Kristal  ini dapat  mengindikasikan  terbentuk  struktur  kristal baru,yaitu ko-kristal PIR-FUM.
0,0000 0,0020 0,0040 0,0060 0,01 0,02 0,03 0,035 0,04 0,05 K o ns ent ra si P IR (M ) Konsentrasi  FUM (M) y = -0,0102x + 0,0013 R² = 0,9835 0 0,0005 0,001 0,0015 0 0,02 0,04 0,06 K o ns ent ra si P IR -F U M
(M ) Konsentrasi FUM (M)
(a) (b) (c)
Gambar 3. Morfologi  kristal  (a)  PIR  (b)  FUM  (c) PIR-FUM  dibawah  mikroskop  polarisasi dengan kontak dingin.
Difraktogram  Sinar-X  Ko-kristal. Pola difraksi  sinar-X  digunakan  sebagai  karakterisasi terbentuknya  ko-kristal.  Perbedaan  pola  difraksi sinar-X  serbuk  hasil  penggilingan  dengan  pola difraksi sinar-X serbuk masing-masing komponen murninya dapat menunjukkan terbentuknya  ko-kristal  (Shanpui  dkk.,  2011). Gambar  4  menunjukkan  pola  difraksi  sinar-X serbuk  hasil  penggilingan  basah  PIR-PUM  (1:1) berbeda  dengan  pola  difraksi  PIR  dan  FUM murni.  Hilangnya  puncak  PIR  pada  sudut2θ 11,99°; 18,58°; 19,54°; dan 20,05° dan hilangnya puncak FUM pada sudut 2θ 29,485°; 37,93°; dan 38,69°,  serta  munculnya  puncak-puncak  baru pada  sudut  2θ  menunjukkan  terbentuknya  ko- kristal PIR-FUM.
Gambar4. Pola  difraksi  sinar-X  serbuk( --- )  PIR, ( -- ) FUM,dan ( --- ) ko-kristal PIR-FUM
Spektrum  infra  merah. Karakterisasi  ko- kristal  dengan  spektrofotormetri  infra  merah digunakan  untuk  mengidentifikasi  gugus-gugus fungsi  yang  terdapat  dalam  struktur  ko-kristal dan  melihat  adanya  interaksi  kimia  dalam  ko- kristal  PIR-FUM  (Schultheiss  dkk,  2009). Spektrum infra merah pada Gambar 5 menunjukkan  adanya  puncak  khas  pada  PIR yaitu  pada  bilangan  gelombang  3467  dan  3149 cm -1 yang mengindikasikan adanya vibrasi gugus N-H    dan  cincin  aromatic  C-H,  bilangan gelombang antara 1400 dan 1649 cm -1 mengindikasikan  adanya  vibrasi  lenturdari  C=C dan C=N pada cincin aromatik PIR, serta vibrasi ikatan C-H dari vibrasi lentur CH3 dan C-N pada bilangan gelombang 1394 dan 1280 cm -1 (Onyeji dkk, 2009). Sedangkan FUM mempunyai puncak khas  pada  bilangan  gelombang  1685  cm -1 yang merupakan gugus C=O. Pada hasil spekrum infra merah  ko-kristal  PIR-FUM  menunjukan  adanya sedikit  pergeseran  gugus  C=O  FUM  menjadi bilangan gelombang 1643 cm -1 .
Gambar 5. Spektrum infra merah ( --- ) PIR, ( --- ) FUM, dan ( --- ) ko-kristal PIR-FUM
Uji  Kelarutan. Ko-kristal  dapat  mengubah sifat  fisiko  kimia  bahan  aktif  farmasi,  termasuk kelarutannya.  Tabel  1  menunjukkan  bahwa pembentukan  ko-kristal  PIR-FUM    dapat meningkatkan kelarutan pirimetamin pada media air dan pH 6,8 berturut-turut sebanyak 21 dan 14 kali  lipat  daripada  kelarutan  pirimetamin  murni. Peningkatan kelarutan ini diduga akibat terbentuknya ikatan hidrogen antara pirimetamin dan asam fumarat yang bersifat polar.
5 10 15 20 25 30 35 40 2Theta (°) 0 2500 10000 22500 40000 In te n s it y ( c o u n ts )
Tabel 1. Kelarutan Pirimetamin dan Ko-Kristal PIR-
FUM Pelarut Kelarutan Pirimetamin (mg/mL) Kelarutan Ko- kristal PIR-FUM (mg/mL) Air 0,045 ± 0,00190 0,945 ± 0,0153 Dapar pH 1,2 0,978 ± 0,03892 1,014 ± 0,0011 Dapar pH 4,5 2,187 ± 0,06313 0,636 ± 0,0188 Dapar pH 6,8 0,063 ± 0,00109 0,904 ± 0,122 Uji  Disolusi. Uji  disolusi  merupakan  faktor penting dalam pengendalian mutu obat(Stipplerdkk.,  2015;  Kun  dkk.,  2015). Setelah  dilakukan  uji  kelarutan,  ko-kristal  PIR- FUM  diuji  secara in  vitro dengan  uji  disolusi partikulat  menggunakan  metode  dayung  pada suhu  37°C  dengan  kecepatan  10  ppm  (putaran per menit) dalam tiga media yang berbeda, yaitu larutan  dapar  HCl  pH  1,2,  larutan  dapar  asetat pH  4,5,  dan  larutan  dapar  fosfat  pH  6,8. Penggunaan  ketiga  media  disolusi  ini  untuk menggambarkan  pelepasan  ko-kristal  PIR-FUM dalam saluran cerna. Berdasarkan hasil pengujian disolusi  dalam  tiga  media  pH,  terdapat peningkatan  profil  disolusi  antara  PIR  dengan ko-kristal  PIR-FUM.  Peningkatan  signifikan terlihat  pada  pH  6,8  dimana  jumlah  terdisolusi pada  menit  ke  60  mengalami  kenaikan  sebesar 46,46%.
Gambar 6. Profil  disolusi  PIR  dan  ko-kristal  PIR- FUM  pada  (a)  pH  1,2,  (b)  pH  4,5,  dan (c) pH 6,8

## KESIMPULAN
Karakterisasi  dengan  difraksi  sinar-X  serbuk, spektrum infra merah, mikroskop polarisasi, dan uji kelarutan fasa menunjukkan terbentuknya ko- kristal  antara  pirimetamin  dengan  asam  fumarat Pembentukan  ko-kristal  PIR-FUM  (1:1)  dapat meningkatkan  kelarutan  pirimetamin  dalam  air dan  dapar  pH  6,8  berturut-turut  14  kali  dan21 kali  lipat  dari  pirimetamin  murni.  Laju  disolusi ko-kristal  PIR-FUM  lebih  tinggi  daripada  laju disolusi pirimetamin murni.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih  kepada  Kementerian  Ristek  dan Dikti yang telah mendanai penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Alatas,F., SoewandhiS.N., Sasongko, L., Ismunandar,  Uekusa,  H.  2014. Cocrystal Formation  Between  Didanosine  And  Two Aromatic Acids. Int J Pharm Pharm Sci , Vol 5, Suppl 3: 275-280.
Alatas,F., SoewandhiS.N., Sasongko, L.,
Ismunandar.  2011.  Pengaruh  Penggilingan Terhadap  Karakteristik  Padatan  Didanosin. Jurnal  Sains  Materi  Indonesia. Vol  13  (No 1): ISSN 1411-1098 hal 67-71.
Alatas,F., SoewandhiS.N., Sasongko, L., Ismunandar.2014.  Kelarutan  dan  stabilitas Kimia Kompleks Didanosin Dengan Nikotinamid  Atau  L-Arginin. Jurnal  Sains Materi    Indonesia. Vol.  15  (No.  2):  hal,  94- 102.
Basavoju,  S.,  Dan  Bostrom,  Sitaram  P.  Velaga. 2007.  Indomethacin  Saccharin  Cocrystal  :
Design, Synthesis and Preliminary Pharmaceutical  Ingredients. Pharmaceutical Research . Vol.25 (No.3): 530-540.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995 halaman 725. Farmakope Indonesia . Edisi IV, Direktorat  Jenderal  Pengawasan  Obat  dan Makanan. Jakarta.
Departemen  Kesehatan.  2010. Riset  Kesehatan Daerah. Balitbangkes Kemenkes RI. Jakarta.
Erizal Z., dkk. 2011. Peningkatan Laju Pelarutan Trimetoprim  Melalui  Metode  Ko-Kristalisasi Dengan Nikotinamida .Jurnal Farmasi Indonesia. Vol. 5 (No. 4): 205 -212.
0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 % za t terla rut (%Q ) Waktu (Menit) %Q PIR %Q PIR-FUM 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 % za t ter la rut ( %Q ) Waktu (Menit) %Q PIR %Q PIR-FUM b 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 20 40 60 80 % za t ter la rut ( %Q ) Waktu (Menit) %Q PIR %Q PIR-FUM c a
Fabian,  Laszlo,  et  al.  2006.  Cocrystals  of Fenamic  Acids  with  Nicotinamide. Crystal Growth & Design : 3522-3527.
Karki,  S.,  T.  Friscic,  L.  Fabian,  P.  R.  Laity,  G. M.  Day,  and  W.  Jones.  2009.  Improving Mechanical  Properties  of  Crystalline  Solids by  Cocrystal  Formation:  New  Compressible Forms  of  Paracetamol. J.  Adv.  Material .  Vol. 21: 3905-3909.
Kun,  N.,  e  et  al.,  Monitoring  Ambroxol Hydrochloride Sustain Release Tablet Release by  Fiber-Optic  Drug  Dissolution  In  Situ Test System,
diperoleh
dari http://www.pharmainfo.net, 09 Juni 2015.
Onyeji, Cyprian O., Sharon I, Omoruyi., Francis A.  Oladimeji.,  Julius  O.  Soyinka.  2009. Physicochemical Characterization a Dissolution  Properties  of  Binary  System  of Pyrimethamine and 2-Hydroxypropyl-β- Cyclodextrin. African Journal of Biotechnology. Vol 8;1651-1659.
Qiao,N.,  et  al.  2011.  Pharmaceutical  cocrystals: An  overview .  International  Journal  of Pharmaceutics. 419: 1– 11.
Schultheiss N, Newman A. 2009. Pharmaceutical cocrystals and their physicochemical properties . Cryst Growth; 9(6):2950-67.
Shanpui P, Goud NR, Khandavilli UBR, Nangia A. 2011. Fast dissolving curcumin cocrystals,
Cryst Growth . 11:4135-45.
Stippler  E., Predictive  Dissolution  Methods, diperoleh dari http://rnedia
server.aapspharmaceutica.com/rneetings/webi nars/apq3/dissolution.pdf., 09 Juni 2015.
Trask  AV.,  Motherwell  WDS.,  Jones  W.  2004. Solvent-drop  Grinding:  Green  Polymorph Control  of  Cocrystallisation. Chem  Commun ;
890-891.