## HUBUNGAN ANTARA KADAR LACTATE DEHYDROGENASE (LDH) DENGAN LUARAN KLINIS PASIEN SEPSIS DI RSUD Dr. SAIFUL ANWAR
Muhammad Anshory *  , Gusti Rajendra Yoga Pratama ** , Agustin Iskandar ***

## Abstrak
Di  seluruh  dunia,  sepsis  adalah  penyebab  utama  kematian.  Insiden  sepsis  telah  berlipat  ganda selama beberapa tahun terakhir. Terdapat peradangan sistemik pada sepsis yang menyebabkan disfungsi organ. Dengan demikian, kita membutuhkan biomarker untuk menentukan diagnosis dan prognosis sepsis. Lactate  dehydrogenase  (LDH)  adalah  biomarker  kerusakan  organ  terkait  sepsis.  Tujuan  penelitian  ini adalah  untuk  mengevaluasi  hubungan  antara  LDH  dan  luaran  klinis  pasien  dengan  sepsis  di  RSUD  Dr. Saiful  Anwar  Malang.  Studi  ini  dilakukan  menggunakan  pendekatan  kohort  prospektif,  sementara desainnya  adalah  analitik  observasional.  Pengambilan  sampel  dilakukan  dengan  metode  konsekutif. Pemeriksaan  kadar  LDH  dilakukan  menggunakan  Roche  Cobas  8000,  kemudian  mortalitas  dan  lama perawatan  dikumpulkan  dari  catatan  medis.  Temuan  menunjukkan  bahwa  tidak  ada  variasi  kadar  LDH dalam hubungannya dengan kematian pada pasien sepsis (p = 0,414) dan ada hubungan negatif antara kadar LDH dengan lama perawatan pasien sepsis (r = -0,576, p = 0,031), tidak ada hubungan antara kadar LDH  dan  kematian  pasien  sepsis  (r  =  0,14,  p  =  0,414).  Didapatkan  nilai cut-off LDH  untuk  memprediksi kematian adalah 728 U/I, dengan nilai risiko relatif 1,28. Pengukuran LDH yang hanya satu kali dianggap berdampak  pada  temuan  laporan  ini.  Studi  ini  menyimpulkan  bahwa  pada  pasien  sepsis,  kadar  LDH memiliki hubungan yang moderat dengan lama perawatan, tetapi tidak memiliki hubungan pada kematian pasien sepsis.
Kata kunci: laktat dehidrogenase, lama perawatan, mortalitas, sepsis.

## RELATIONSHIP BETWEEN LACTATE DEHYDROGENASE (LDH) LEVEL AND THE CLINICAL OUTCOME OF SEPSIS PATIENT ADMITTED TO Dr. SAIFUL ANWAR PUBLIC HOSPITAL

## Abstract
Worldwide,  sepsis  is  the  major  cause  of  death.  The  number  of  new  cases  of  sepsis  has  multiplied during these recent years. Inflammation in sepsis occurs in the whole body, causing dysfunction of many organs. Thus, we need a biomarker to define the diagnosis and outcome of sepsis, which is one of them is lactate dehydrogenase (LDH). The goal of this study was to evaluate the relationship between the level of LDH and outcomes of patient with sepsis at Dr. Saiful Anwar public hospital Malang. The study was done using prospective cohort approach, while the design was observational analytics. Consecutive sampling was the sampling process used. LDH was assessed using  Roche Cobas 8000, then mortality and duration of stay  collected  from  medical  records.  The  findings  showed  that  there  were  no  variations  in  LDH  levels dependent on mortality in sepsis patients (p = 0.414) and that there was a negative association between the level  of  LDH  and  length  of  stay  in  patient  with  sepsis  (r  =  -0.576,  p  =  0.031),  there  was  no  association among  the  level  of  LDH,  and  the  mortality  of  patients  with  sepsis  (r  =  0.14,  p  =  0.414).  The  mortality prediction cut-off for LDH was 728U/I, with a relative risk value of 1.28. Only one period was conducted for LDH testing and sepsis control. This was thought to impact the findings of this report. The study concluded that LDH levels had a moderate correlation with the hospital stay duration, but no relationship with mortality rate in sepsis patients.
Keywords: lactate dehydrogenase, length of stay, mortality, sepsis.
*Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
**Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya
***Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya

## Pendahuluan
Insiden sepsis di seluruh dunia semakin meningkat  dari  tahun  ke  tahun.  Berdasarkan penelitian  Fleischmann et  al .  (2016)  di Jerman,  pada  tahun  2007  kasus  sepsis berjumlah  200.535  dan  pada  tahun  2013 jumlah  meningkat  menjadi  279.530.  Pada tahun  2013  juga  didapatkan  data  pasien meninggal  karena  sepsis  berjumlah  67.849 orang. 1 Di  Indonesia  pada  tahun  2009,  kasus kematian akibat syok sepsis adalah 49% dan naik  menjadi  55%  pada  tahun  2011. 2 Lebih lanjut,  penelusuran  data  rekam  medis  di RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang  pada  tahun 2012  sampai  2013  ditemukan  1.026  pasien terdiagnosa  sepsis  dan  788  di  antaranya meninggal  dunia  (76,8%).  Khusus  di  ruang Intensive Care Unit (ICU), terdapat 168 pasien sepsis  dan  78  di  antaranya  meninggal  dunia (46,4%). 3 Biomarker sangat  diperlukan  untuk menentukan  diagnosa  dan  prognosa  sepsis. Salah  satunya  adalah  laktat  dehidrogenase yang merupakan enzim metabolik yang dapat dideteksi  dalam  serum.  Enzim  ini  berfungsi sebagai  katalisator  pembentukan  laktat melalui  proses  glikolisis  dan  gluko- neogenesis. 4 LDH  meningkat  pada  kondisi sepsis  di  mana  terjadi  kerusakan  atau kematian  sel  pada  organ  sehingga  terjadi peningkatan kadar LDH di ekstraselular. 5
Penelitian  ini  menggunakan  LDH sebagai biomarker karena dapat menentukan hubungan  antara  metabolisme  glukosa  dan mortalitas  pada  pasien  sepsis. 6 Adanya peningkatan  kadar  LDH  yang  signifikan  akan berkorelasi  dengan  peningkatan  mortalitas, serta  tidak  terjadinya  penurunan  kadar  LDH dalam waktu 48 jam menandakan perburukan keadaan  pada  pasien  sepsis,  sehingga diperlukan  deteksi  dini  untuk  mengurangi mortalitas pasien sepsis. 7
Sampai  saat  ini,  belum  ada  penelitian terkait  hubungan  LDH  dengan  mortalitas  dan lama  rawat  pasien  sepsis  di  di  RSUD  Dr.
Saiful  Anwar  Malang,  sehingga  perlu dilakukan  penelitian  untuk  mengetahui hubungan antara kadar LDH dengan outcome pasien  sepsis,  yaitu  mortalitas  dan  lama rawat.  Tujuan  penelitian  ini  adalah mengetahui  hubungan  antara  LDH  dengan luaran klinis pasien sepsis di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang.

## Bahan dan Metode
Penelitian  ini  menggunakan  metode analitik  observasional  dengan  pendekatan kohort  prospektif.  Populasi  penelitian  ini adalah seluruh pasien sepsis yang dirawat di RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang  periode November 2018 – April 2019. Metode pemilihan subjek  adalah consecutive  sampling .  Jumlah subjek  adalah  36  pasien  berdasarkan  kriteria sepsis-3  tahun  2016  dengan  skor  SOFA ≥2 yang  memenuhi  kriteria  inklusi  antara  lain berusia lebih dari 18 tahun, ada fokus infeksi, serta  data  rekam  medis  yang  lengkap, sedangkan  eksklusinya  antara  lain  adalah pasien  sepsis  dengan  penyakit  lain  seperti ginjal,  hepar,  kardiovaskular  dan  hematologi. LDH  subjek  diukur  dengan  Roche  COBAS 8000.  Pasien  diikuti  dan  diamati  apakah terjadi  kematian  atau  tidak  selama  28  hari, serta  ditentukan  lama  perawatan.  Subjek penelitian  variabel  lama  rawat  adalah  13 pasien  yang survive. Penelitian  ini  telah dinyatakan laik etik oleh Komisi Etik Penelitian Kesehatan RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  dengan nomor: 400/105/ K.3/302/2018.
Data  dianalisis  menggunakan  SPSS versi  25.  Untuk  mengetahui  distribusi  data dilakukan  uji  normalitas  menggunakan  uji Kolmogorov  Smirnov.  Uji  beda  dilakukan menggunakan uji T tidak berpasangan. Untuk menentukan  hubungan  dilakukan  uji  korelasi menggunakan  uji  korelasi  Pearson . Penentuan cut-off kadar  LDH  dilakukan menggunakan  kurva  ROC.  Untuk  melakukan perhitungan Relative  Risk digunakan  tabel 2x2.

## Hasil
Pada  penelitian  didapatkan  jumlah subjek  penelitian  adalah  36  pasien  dengan pasien  laki-laki  sebanyak  20  orang  dan pasien  perempuan  sebanyak  6  orang. Karakteristik subjek pada penelitian ini dapat dilihat  pada  Tabel  1.  Pada  uji  normalitas kadar LDH dengan mortalitas dan lama rawat didapatkan distribusi data normal p = 0,2 (p > 0,05).  Berdasarkan  uji  T  tidak  berpasangan diperoleh  p  =  0,414  ( α <  0,05),  sehingga disimpulkan  bahwa  tidak  ada  perbedaan kadar  LDH  antara  pasien survive dan non-
survive . Pada uji korelasi didapatkan korelasi positif  sangat  lemah  yang  tidak  bermakna antara kadar LDH dengan mortalitas (r = 0,14;
p = 0,414; α < 0,05). Namun pada uji korelasi kadar LDH dengan lama rawat didapatkan  r = -0,576  (p  =  0,031; α <  0,05),  yang  berarti terdapat  korelasi  negatif  yang  bermakna antara kadar LDH dengan lama rawat.
Berdasarkan  hasil  pengukuran  kurva ROC pada Gambar 1, didapatkan area under the curve adalah sebesar 0,562. Cut-off kadar
LDH  adalah  728  U/I  yang  didasarkan  pada nilai  sensitivitas  dan  spesifisitas  kadar  LDH yang  paling  baik,  yaitu  43%  sensitivitas  dan 70%  spesifisitas.  Berdasarkan  hasil  analisis Relative  Risk didapatkan  bahwa  pasien sepsis dengan kadar LDH 728 U/I atau lebih memiliki  kemungkinan  1,28  kali  lebih  besar (IK  95%,  CI  0,794 – 2,074;  p  =  0,319) mengalami mortalitas.

## Pembahasan
Hasil penelitian menunjukkan 23 pasien sepsis  yang  meninggal  berusia  di  atas  55 tahun. Hal ini ditunjang penelitian sebelumnya yang  mengatakan  bahwa  angka  mortalitas sepsis  akan  meningkat  pada usia  di  atas  40 tahun. 1 Di Indonesia, tepatnya di Rumah Sakit Prof.Dr.  R.  D.  Kandou  Manado  didapatkan pasien  sepsis  didominasi  oleh  pasien  yang berusia  lebih  dari  45  tahun. 8 Terjadinya peningkatan  insiden  sepsis  pada  usia  tua dikarenakan  adanya  disfungsi  sistem  imun atau disebut sebagai immunosenescene .
Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian
Variabel Luaran (n = 36) p- value Survive (n = 13) Non-survive (n = 23) Jenis Kelamin (n (%)) Laki-laki 7 (19,4) 13 (36,1) 0,877 Perempuan 6 (16,7) 10 (27,8) Usia (tahun) (mean, ± SD) 53,31 (±17,65) 58,04 (±9,26) 0,295 Kadar LDH (U/I) (mean, ± SD) 596,61 (±298,58) 680,60 (±289,69) 0,872 Lama Rawat (hari) (mean, ± SD) 15,71 (±13,64) 13,42 (±11,37) 0,739 Fokus Infeksi (n (%)) Respirasi 6 (46,2) 9 (39,1) 0,681 Urogenital 2 (15,4) 2 (8,7) 0,540 Saraf 2 (84,6) 6 (73,9) 0,458 Integumentary 1 (7,7) 0 0,177 Digestif 1 (7,7) 5 (21,7) 0,277 Musculosekeletal 1 (7,7) 1 (4,3) 0,674
Gambar 1. Kurva ROC LDH dan lama rawat.
Keterangan: Area under curve pada kurva ROC ini adalah sebesar 0,562.
Hal  ini  menjadi  penyebab  meningkatnya insiden  infeksi  pada  usia  tua.  Peningkatan produksi  sitokin  proinflamasi  juga berpengaruh pada mortalitas sepsis usia tua. 9
Berdasarkan  kriteria  jenis  kelamin, penelitian  ini  menunjukkan  hasil  bahwa  laki- laki  lebih  banyak  menderita  sepsis dibandingkan  perempuan  serta  mortalitas pada laki-laki juga lebih tinggi. Hal ini sejalan dengan  penelitian  Nasir et  al .  (2015)  yang menjelaskan  bahwa  angka  mortalitas  pada laki-laki  lebih  besar  daripada  perempuan. 10
Hal tersebut disebabkan oleh adanya hormon estrogen  pada  perempuan  yang  dapat menjaga  fungsi  kardiovaskular,  termasuk fungsi  endotel  sehingga  komorbiditas  pada laki-laki meningkat. 11
Berdasarkan  hasil  uji  beda  tidak didapatkan perbedaan yang bermakna antara kadar  LDH  pasien survive dengan  pasien yang non-survive (p = 0,414; α < 0,05). Hasil penelitian  ini  tidak  sesuai  dengan  hasil penelitian  lain  yang  menyimpulkan  bahwa terdapat  perbedaan  kadar  LDH  yang
signifikan pada pasien sepsis yang hidup dan meninggal  (p  =  0,001). 12 Kemungkinan  tidak adanya  perbedaan  pada  penelitian  ini dikaitkan  dengan  pengambilan  sampel  LDH. Pada penelitian ini pengambilan sampel LDH dilakukan  ketika  hari  pertama  pasien didiagnosa  sebagai  sepsis.  Hal  ini  berbeda dengan penelitian yang dilakukan Miglietta et al .  (2015)  yang  mengatakan  bahwa  kadar LDH  diperiksa  2  kali  yaitu  pada  hari  ke-1 sepsis dan hari ke-2 sepsis. 13 Pada penelitian lain juga disebutkan bahwa pemeriksaan LDH dilakukan  minimal  >1  kali  untuk  melihat perkembangan pasien. 14
Berdasarkan  uji  korelasi  kadar  LDH dengan mortalitas didapatkan hasil yang tidak signifikan  (r  =    0,14;  p  =  0,414; α  <  0,05). Hasil ini bertolak belakang dengan penelitian yang  dilakukan  oleh  Lu et  al. (2018)  yang menyimpulkan bahwa terdapat korelasi positif antara  kadar  LDH  dengan  mortalitas  pasien sepsis selama 28 hari (HR 1,004; IK 95%, CI 1,001 – 1,007; p =  0,009). 6
Tidak  adanya  korelasi  antara  kadar  LDH dengan  mortalitas  pada  pasien  sepsis mungkin dikarenakan banyak komorbid yang mempengaruhi  mortalitas  pada  sepsis. Menurut  penelitian  yang  dilakukan  oleh McPherson  D et  al .  pada  tahun  2001 – 2010 terdapat  beberapa  komorbid  yang mempengaruhi  mortalitas  pada  sepsis, antara  lain  adalah  kanker  (16,8%),  diabetes (9,4%),  gagal  ginjal  kronis  (5,6%),  penyakit saluran  nafas  bawah  kronis  (6,1%),  dan penyakit liver kronis (2,7%). 15
Berdasarkan  hasil  uji  korelasi  kadar LDH dengan lama rawat inap didapatkan nilai r = -0,576 (p = 0,031; α < 0,05). Hal tersebut menunjukkan bahwa terdapat korelasi negatif yang  bermakna  antara  kadar  LDH  dengan lama  rawat  pasien  sepsis.  Penelitian  oleh Zein et  al. (2004)  mengatakan  bahwa  tidak terjadinya  penurunan  kadar  LDH  dalam waktu  48  jam  akan  memperburuk  keadaan pasien  sepsis. 7 Terdapat  korelasi  negatif antara kadar LDH dengan lama rawat pasien sepsis  kemungkinan  dikarenakan  pasien dengan kadar LDH yang tinggi mendapatkan penanganan  segera  karena  terdapat kerusakan  organ  yang  masif.  Asumsi  ini sesuai dengan penelitian oleh Seymour et al. (2017)  yang  mengatakan  bahwa  pasien sepsis  yang  mendapatkan  penanganan  3 bundle (kultur  darah,  pemberian  antibiotik, dan  pengukuran  kadar  laktat)  dalam  3  jam akan menurunkan risiko kematian (OR 1,04; IK 95%, CI 1,02 – 1,05; p < 0,001). 8, 16
Berdasarkan hasil analisis Relative Risk
didapatkan pasien sepsis dengan kadar LDH ≥ 728  U/I  mempunyai  risiko  mortalitas  1,28 kali,  namun  hasil  tersebut  tidak  bermakna (95%  CI:  0,794 – 2,074;  p  =  0,319).  Tidak bermaknanya  RR  kadar  LDH  terhadap mortalitas  pada  pasien  sepsis  kemungkinan dikarenakan  banyak  faktor  yang mempengaruhi  peningkatan  kadar  LDH. Asumsi  ini  sesuai  dengan  penelitian  yang dilakukan  oleh  Erez et  al. (2014)  yang mengatakan  bahwa  kadar  LDH  yang  tinggi
dapat  dipengaruhi  oleh  komorbid,  yaitu metastasis  liver  dan  kanker  (p  <  0,0001). 14 Penelitian  lain  menunjukkan  adanya  5 isoenzim  pada  LDH  yang  bermakna  untuk mempengaruhi  kadar  LDH  total.  Isoenzim LDH  tersebar  pada  seluruh  sel,  namun terkonsentrasi  di  jantung,  otot,  dan  ginjal. Peningkatan  dari  salah  satu  isoenzim  LDH dapat mempengaruhi kadar total LDH, seperti peningkatan  LDH-1  dan  LDH-2  yang menandakan  kerusakan  pada  jantung  dan otot. 17

## Kesimpulan
Kesimpulan  dari  penelitian  ini  adalah bahwa  didapatkan  korelasi  negatif  moderat yang bermakna antara kadar LDH dan lama perawatan,  namun  tidak  didapatkan  korelasi yang  bermakna  antara  kadar  LDH  dengan mortalitas  pasien  sepsis  pada  penelitian  ini. Terdapat  peningkatan  risiko  mortalitas  pada pasien dengan kadar LDH lebih tinggi namun tidak bermakna secara statistik.

## Saran
Perlu dilakukan pemeriksaan kadar LDH sebagai  prediktor  mortalitas  pada  secara serial  agar  memperoleh  hasil  yang  lebih akurat. Pemeriksaan kadar LDH pada masing -masing isoenzim dilakukan untuk menentukan  kerusakan  organ  secara spesifik.

## Daftar Pustaka
1.  Fleischmann  C,  Thomas – Rueddel  DO, Hartmann  M,  Hartog  CS,  Welte  T, Heublein  S,  Dennler  U,  Reinhart  K.
Hospital Incidence and Mortality Rates of Sepsis:  An  Analysis  of  Hospital  Episode (DRG)  Statistics  in  Germany  from  2007 to 2013. Deutsches Ärzteblatt International . 2016;113(10):159.
2.  Kemenkes RI. Profil Kesehatan Republik Indonesia  Tahun  2017.  Kementerian Kesehatan RI. Jakarta. 2017.
3.  Andyk  A. Problematika  Penanganan Sepsis, Ketamin Awal Sebuah Pemikiran .
Malang:  Universitas  Brawijaya  Press. 2017.
4.  Liu R, Cao J, Gao X, Zhang J, Wang L, Wang  B, Guo  L,  Hu  X,  Wang  Z. Overall Survival  of  Cancer  Patients  with  Serum Lactate  Dehydrogenase  Greater  than 1000  IU/L. Tumor  Biology .  2016;  37
(10):14083-8.
5.  Vania,  E.,  Kusmiati,  T.  Hubungan Pneumocystis  jirovecii  Pneumonia  dan P e n i n g k a t a n   K a d a r   L a k t a t
Dehidrogenase Serum pada Pasien HIV. Karya  Akhir.  Surabaya:  FK  Universitas
Airlangga-RSUD dr. Soetomo. 2017; 96 –
101. 6.  Lu J, Wei Z, Jiang H, Cheng L, Chen Q,
Chen  M,  Yan  J,  Sun  Z.  Lactate Dehydrogenase  is  Associated  with  28- Day  Mortality  in  Patients  with  Sepsis:  a Retrospective  Observational  Study.
Journal  of  Surgical  Research .  2018; 228:314- 21.
7.  Zein  JG,  Lee  GL,  Tawk  M,  Dabaja  M, Kinasewitz GT. Prognostic Significance of Elevated  Serum  Lactate  Dehydrogenase (LDH)  in  Patients  with  Severe  Sepsis. Chest. 2004; 126(4):873S.
8.  Tambajong  RN,  Lalenoh  DC,  Kumaat  L. Profil  Penderita  Sepsis  di  ICU  RSUP Prof.  Dr.  RD  Kandou  Manado  Periode Desember  2014 – November  2015. e- CliniC . 2016; 4(1).
9.  Starr  ME,  Saito  H.  Sepsis  in  Old  Age: Review  of  Human  and  Animal  Studies. Aging and Disease . 2014; 5(2):126.
10.  Nasir  N,  Jamil  B,  Siddiqui  S,  Talat  N, Khan FA, Hussain R. Mortality in Sepsis and  Its  Relationship  with  Gender.
Pakistan  Journal  of  Medical  Sciences .
2015; 31(5):1201.
11.  Angele  MK,  Pratschke  S,  Hubbard  WJ,
Chaudry  IH.  Gender  Differences  in
S e p s i s :   C a r d i o v a s c u l a r   a n d Immunological  Aspects. Virulence .  2014; 5(1):12-9.
12.  Arvind  MN,  Nayana  HK.  Prediction  of
Outcome  in  Patients  with  Sepsis  using
CRP,  LDH  and  Apache-II  Scoring System. Journal  of  Evolution  of  Medical and Dental Sciences . 2018; 7(3):273-9. 13.  Miglietta  F,  Faneschi  ML,  Lobreglio  G,
Palumbo  C,  Rizzo  A,  Cucurachi  M, Portaccio  G,  Guerra  F,  Pizzolante  M. Procalcitonin,  C-Reactive  Protein  and Serum  Lactate  Dehydrogenase  in  the Diagnosis  of  Bacterial  Sepsis,  SIRS  and Systemic  Candidiasis. Infez  Med .  2015; 23(3):230-7.
14.  Erez A, Shental O, Tchebiner JZ, Laufer- Perl  M,  Wasserman  A,  Sella  T,  Guzner- Gur  H.  Diagnostic  and  Prognostic  Value of  Very  High  Serum  Lactate Dehydrogenase  in  Admitted  Medical Patients. Isr  Med  Assoc  J .  2014;  16
(7):439.
15.  McPherson  D,  Griffiths  C,  Williams  M, Baker  A,  Klodawski  E,  Jacobson  B, Donaldson L. Sepsis-Associated Mortality in England: an Analysis of Multiple Cause of  Death  Data  from  2001  to  2010. BMJ Open . 2013; 3(8):e002586.
16.  Seymour  CW,  Gesten  F,  Prescott  HC, Friedrich  ME,  Iwashyna  TJ,  Phillips  GS, Lemeshow S, Osborn T, Terry KM, Levy MM.  Time  to  Treatment  and  Mortality during  Mandated  Emergency  Care  for Sepsis. New  England  Journal  of Medicine . 2017; 376(23):2235-44. 17.  Tietze  KJ. Clinical  Skills  for  Pharmacist .
3rd  Edition.  Philadelphia:  Elsevier.  2012.
P. 29-42.