## META- ANALISIS

## ABSTRAK
Hepatitis merupakan salah satu masalah kesehatan utama di Indonesia dan kebanyakan terjadi pada tahap  akut.  Tatalaksana  utama  pada  tahap  ini  ialah  pemberian  bahan-bahan  yang  berkhasiat hepatoprotektif yang banyak terkandung dalam tanaman obat. Penelitian ini mengumpulkan sembilan tanaman obat yang telah diuji efek hepatoprotektif secara in vitro dengan induksi CCl 4 oleh mahasiswa Fakultas  Kedokteran  Universitas  Mulawarman  angkatan  2001-2009,  kemudian  dilakukan  penelitian meta-analisis  untuk  mengetahui  tanaman  obat  yang  memiliki  efek  hepatoprotektif  terbaik.  Hasil penelitian  efek  hepatoprotektif  tanaman  obat  diatas  dihitung  nilai  konsentrasi  efektif  50%  (EC50) dengan regresi linier dan heterogenitas diuji dengan One Way Anova, selanjutnya diaplikasikan dalam meta-analisis. Hasil penelitian meta-analisis pada nilai EC50 Mallotus paniculatus, Koordersiodendron pinnatum,  Elaeocarpus  stipalaris,  Piper  crocatum,  Omalanthus  populneus,  Spatolobus  ferrugineus, Aristolochia  papilifolia  dan  Coccinia  grandis    didapatkan  nilai  p<0.001  terhadap  Dracontomelon  dao. Hasil meta-analisis disimpulkan Dracontomelon dao memperlihatkan efek hepatoprotektif yang paling efektif.
Kata kunci: Meta-analisis, Tanaman Obat, Hepatoprotektif, Hepatitis.

## ABSTRACT
Hepatitis is one of the major health problems in Indonesia and mostly occurs in the acute phase . The main management of this phase is with giving of nutritious ingredients with hepatoprotective effect that are  contained  in  medicinal  plants  .  This  study  collected  nine  medicinal  plants  that  have  been  tested their in vitro  hepatoprotective effect with induction CCl4  by the students of the Faculty of Medicine, University  Mulawarman  forces  2001-2009  ,  then  performed  a  meta  -  analysis  to  determine  the medicinal  plants  that  have  the  best  hepatoprotective  effect  .  The  results  of  the  study  of hepatoprotective effects medicinal plants above was calculated its effective concentration 50 % ( EC50 ) with linear regression and heterogeneity was tested with One Way Anova , then applied in a meta – analysis  .  The  results  of  this  meta-  analysis  at  the  value  of  EC50  show  that  Mallotus  paniculatus  , Koordersiodendron  pinnatum  ,  Elaeocarpus  stipalaris  ,  Piper  crocatum  ,  Omalanthus  populneus  , Spatolobus  ferrugineus  ,  Aristolochia  papilifolia  and  Coccinia  grandis  has  p  value  <  0.001  to Dracontomelon dao . The results of the meta - analysis concluded Dracontomelon dao shows the most effective hepatoprotective effects .
Keywords : Meta-analysis, Medicinal plants, Hepatoprotective, Hepatitis.
EFEK HEPATOPROTEKTIF SECARA IN VITRO TERHADAP TANAMAN OBAT (STUDI TERHADAP SKRIPSI MAHASISWA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MULAWARMAN ANGKATAN 2001- 2009)
Desy Merindasari 1 , Swandari Paramita 2 , Sjarif Ismail 3
1 Fakultas  Kedokteran Universitas Mulawarman (FK UNMUL), Samarinda, Indonesia 2 Laboratorium  Ilmu Kesehatan Masyarakat FK UNMUL, Samarinda, Indonesia
3 Laboratorium Farmakologi FK UNMUL, Samarinda, Indonesia
Email: desymerinda@yahoo.co.id

## 1.  PENDAHULUAN
Hepar  merupakan  organ  vital  yang menjalankan  fungsi  metabolisme,  sekresi,  dan penyimpanan  dalam  tubuh  manusia.  Gangguan fungsi  hepar  dapat  diakibatkan  oleh  berbagai penyebab,  salah  satunya  adalah  jejas  pada  sel hepar. 1 Jejas  sel  hepar  dapat  diakibatkan  oleh proses infeksi maupun non infeksi, kedua hal ini mengakibatkan  terjadinya  stres  oksidatif  hingga peradangan sel hepar atau hepatitis. 2
Berdasarkan  data World  Health  Organization (WHO)  tahun  2012,  hepatitis  mengakibatkan kematian pada 1 juta penduduk dunia tiap tahun dan sekitar 500 juta penduduk dunia mengalami hepatitis  kronik  bisa  menjadi  sirosis  hepar  dan kanker hepar. 3
Angka  kejadian  hepatitis  di  Indonesia yang  tinggi  terjadi  khususnya  pada  hepatitis tahap  akut.  Penatalaksanaan  utama  hepatitis akut berdasarkan
Guideline
World Gastroenterology  Organisation (WGO)  adalah terapi  suportif.  Tujuan  terapi  suportif  untuk meningkatkan  kekebalan  sel  hepar  terhadap bahan-bahan yang dapat menginduksi hepatitis. Salah  satu  terapi  suportif  hepatitis  adalah pemberian bahan-bahan yang bersifat hepatoprotektif  yang  khususnya  terkandung dalam tanaman obat. 4
Indonesia  memiliki  potensi  yang  sangat besar  dalam  penyediaan  bahan  baku  tanaman obat.  Bahan  baku  tersebut  tersimpan  di  dalam hutan  dan  kekayaan  tanaman  obat  Indonesia terdiri  atas  30.000  jenis  tanaman  dari  total 40.000 jenis tanaman di dunia, dimana 940 jenis diantaranya  merupakan  tanaman  obat,  jumlah ini merupakan 90% dari jumlah tanaman obat di kawasan Asia. 5
Potensi tanaman-tanaman obat di Indonesia  sebagai  bahan  hepatoprotektif  dapat
dimaksimalkan dengan menguji efek hepatoprotektif tanaman tersebut dalam penelitian  eksperimental. 6 Uji ini  telah  dilakukan di  Indonesia  khususnya  Provinsi  Kalimantan Timur  oleh  mahasiswa  angkatan  2001-2009  di Fakultas  Kedokteran  Universitas  Mulawarman (diadaptasi  dari  data  primer  Bagian  Akademik Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman).
Tanaman yang telah melalui uji hepatoprotektif di Laboratorium Fakultas Kedokteran  Universitas  Mulawarman  dengan menggunakan CCl 4 sebagai penginduksi kerusakan hepar tikus wistar ialah Dracontomelon  dao,  Piper  crocatum, Coccinia grandis , Aristolochia  papilifolia , Spatolobus ferrugineus , Mallotus  paniculatus, Omalanthus populneus,  Koordersiodendron  pinnatum ,  dan Elaeocarpus  stipalaris. (diadaptasi  dari  data primer  Bagian  Akademik  Fakultas  Kedokteran Universitas  Mulawarman).  Beberapa  penelitian mahasiswa  Fakultas  Kedokteran  Universitas Mulawarman  terkait  uji  efek  hepatoprotektif terhadap  tanaman  obat  khususnya  yang menggunakan CCl 4 sebagai penginduksi kerusakan  hepar  tersebut  memiliki  variasi  dosis ektrak  tanaman  antar  penelitian.  Penelitian- penelitian  tersebut  akan  digabungkan  hasilnya dengan  menggunakan  teknik  statisik  meta- analisis. 7,8
Melalui meta-analisis ini penulis berharap  dapat  memberi  petunjuk  mengenai satu tanaman terbaik dengan efek hepatoprotektif  secara in  vitro .  Meta-analisis  ini diharap memberi petunjuk penelitian lebih lanjut terkait uji hepatoprotektif sehingga akan menghasilkan penelitian yang lebih baik di masa mendatang  khususnya  di  Fakultas  Kedokteran Universitas Mulawarman.

## 2.  METODOLOGI
Rancangan  penelitian  ini  menggunakan metode observasional retrospektif dengan teknik statistik  meta-analisis  untuk  membandingkan hasil  penelitian  efek  hepatoprotektif  secara in vitro antara  tanaman  obat Dracontomelon  dao, Piper  crocatum,  Coccinia  grandis , Aristolochia papilifolia, Spatolobus ferrugineus, Koordersiodendron pinnatum, Mallotus
paniculatus, Omalanthus populneus, dan Elaeocarpus stipalaris. Variabel yang digunakan dalam  penelitian  ini  adalah  kadar Effective Concentration  50 (EC50)  dari  masing-masing tanaman  obat.  EC50  merupakan  konsentrasi ekstrak  tanaman  obat  yang  dapat  menginduksi setengah  efek  setelah  waktu  paparan  tertentu. Populasi  dan  sampel  penelitian  sesuai  kriteria inklusi dan eksklusi ditunjukkan oleh Gambar 1.
Alur  penelitian  meta-analisis  ini  dimulai dari mengumpulkan data skripsi angkatan 2001- 2009 tentang efek hepatoprotektif secara in vitro terhadap  tanaman  obat,  lalu  menguji  data persentase  peroksidasi  lipid  rata-rata    tiap tanaman  obat  dengan  regresi  linier,  dan menghitung  nilai effective  concentration 50  dari persamaan yang didapatkan. Selanjutnya peneliti  melakukan  uji  heterogenitas  untuk mengetahui  efek  gabungan  penelitian  mana yang  akan  digunakan  dan  melakukan  uji  meta- analisis  untuk  mengetahui  efek  hepatoprotektif tanaman obat yang terbaik.
Data  yang  terkumpul  disusun,  lalu diolah  dan  disajikan  dengan  perangkat  lunak komputer.  Hasil  analisis  berbeda  bermakna jika p <0,05.
Gambar 1. Populasi dan Sampel Meta Analisis sesuai Kriteria Inklusi dan Eksklusi Sumber: diadaptasi dari data Akademik Fakultas Kedokteran UNMUL tahun 2013

## 3.  HASIL PENELITIAN
Meta-analisis pada 9 penelitian aktivitas hepatoprotektif  pada  tanaman  diidentifikasi melalui beberapa langkah. Kesembilan
penelitian  tersebut  menggunakan  persentase peredaman  lipid  peroksidase  sebagai  indikator efek hepatoprotektif. Analisis persentase peredaman lipid peroksidase terhadap konsentrasi  ekstrak  tanaman  obat  melalui  uji
regresi  linier  selanjutnya  persamaan  yang didapat  digunakan  untuk  mendapatkan  nilai
Effective  Concentration  50% (EC50)  yang tertera pada Tabel 1 .
Tabel  1  menunjukkan  nilai  EC50  atau kemampuan ekstrak tanaman dalam
konsentrasi  tertentu  yang  dapat  menginduksi setengah  efek  hepatoprotektif  secara in  vitro. Konsentrasi terkecil EC50 dimiliki oleh
Dracontomelon  dao dan  nilai  terbesar  dimiliki
oleh Coccinia  grandis .  Nilai  EC50  dari
penelitian Rahman (2008) yang menggunakan Dracontomelon dao menunjukkan nilai konsentrasi  yang  paling  efektif  dibandingkan penelitian  lainnya  karena  dengan  dosis  yang paling  kecil  mampu  menginduksi  setengah efek dari hepatoprotektif secara in vitro .
Tabel 1. Hasil Perhitungan EC50 melalui Uji Regresi
Keterangan: Persamaan regresi linier dan nilai EC50 didapat dari rata-rata 3 kali pengulangan, *memiliki perbedaan  bermakna dibandingkan dengan EC50 Dracontomelon dao
Sumber: diadaptasi dari data akademik Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman tahun 2013.
Langkah awal sebelum memulai meta- analisis  adalah  dengan  menguji  heterogenitas dari  data  EC50  semua  tanaman  obat  dengan menggunakan  uji Homogeneity  and  Variances test  dan  One  Way  Anova. Hasil  analisa menunjukkan  data  antar  penelitian  memiliki perbedaan  bermakna  dengan  nilai p <0,001 dan  variasi  dengan  nilai p =0.019  (p<0.05).
Model  efek  gabungan  yang  digunakan  pada penelitian  meta-analisis ini  adalah random effect model karena data bersifat heterogen.
Ukuran statistik yang digunakan dalam meta-analisis ini adalah beda rerata antar nilai EC50  tanaman  obat.    Uji Multi  Comparison Tukey menunjukkan  nilai  EC50 Mallotus paniculatus, Koordersiodendron pinnatum,
Elaeocarpus stipalaris, Piper crocatum, Omalanthus populneus, Spatolobus ferrugineus , Aristolochia papilifolia dan Coccinia  grandis memiliki  nilai p <0,001 terhadap Dracontomelon  dao. Hasil  meta- analisis pada ini menunjukkan bahwa perbedaan  bermakna  yang  terjadi  mengarah Penelitian Tanaman Mean EC50 (µg/mL) ± Standar Deviasi Rahman, A. (2008) Dracontomelon dao 53 ± 18,87 Sari , D.T. (2010) Mallotus paniculatus 164 ± 7,53* Puspasari, F. (2011) Koordersiodendron pinnatum 172 ± 28,75* Helyani, R. (2011) Elaeocarpus stipalaris 213 ± 1,79* Eldatarina, H. (2012) Piper crocatum 334 ± 5,99* Purwanto,H. (2012) Omalanthus populneus 359 ± 27,39* Rhomadani, L.W. (2012) Spatolobus ferrugineus 369 ± 0,93* Ridwan,N.Y. (2012) Aristolochia papillifolia 550 ± 20,86* Ratri, S.R.(2012) Coccinia grandis . 609 ± 21,09*
pada  efek  hepatoprotektif Dracontomelon  dao yang paling efektif.
Gambar 2 menunjukkan efek gabungan  penelitian  memiliki  perbedaan  yang bermakna  secara  statistik  dengan  nilai  efek gabungan  p=0.000  (p<0.05)  dan    interval
kepercayaan  tidak  melewati  angka  0.  Dengan demikian  diketahui  bahwa  Hipotesa Null yang menyatakan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan  antara  sampel  meta-analisis  ditolak dan
Hipotesa alternatif diterima.
Gambar 2. Forest Plot Hasil Meta-Analisis
Keterangan: DD (Dracontomelon dao), MP ( Mallotus paniculatus), KP (Koordersiodendron pinnatum), ES ( Elaeocarpus stipalaris ) ., PC ( Piper crocatum), OP (Omalanthus populneus), SF (Spatolobus ferrugineus )., AP ( Aristolochia papilifolia ) dan CG ( Coccinia grandis )

## 4.  DISKUSI
Hasil penelitian mengenai efek hepatoprotektif  tanaman  obat  yang  menjadi sampel meta-analisis ini awalnya menggunakan persentase peredaman lipid peroksidase sebagai  ukuran  efek  hepatoprotektif  tanaman obat  dengan  variasi  konsentrasi  tanaman  obat yang besar. Satu cara terbaik untuk mengetahui potensi  efek  obat  adalah  dengan  mengetahui 50%  efek  maksimum  yang  mampu  ditimbulkan oleh  suatu  obat,  atau  biasa  disebut  dengan EC50.  Tanaman  obat  yang  memiliki  nilai  EC50 lebih  kecil  akan  dianggap  lebih  kuat  karena
dengan  konsentrasi  kecil mampu menghasilkan 50% efek maksimum. 9
Salah  satu  cara  untuk  mendapatkan nilai  EC50  dari  tiap  sampel  dengan  melakukan uji regresi linier konsentrasi tanaman obat yang diuji  terhadap  persentase  lipid  peroksidase dihasilkan.  Hubungan  antara  konsentrasi  dan efek peredaman lipid peroksidase diumpamakan  seperti  garis  lurus  yang  berati tingkat  perubahan  persentase  peredaman  lipid peroksidase  akan  sama  di  setiap  tingkatan dosis. 10 Garis  lurus  hasil  uji  regresi  linier
memiliki  persamaan  yang  dalam  hal  ini  y
sebagai persentase peredaman lipid peroksidase dan x sebagai dosis tanaman obat. Melalui  persamaan  ini  akan  didapatkan  nilai EC50 dari tanaman obat.
Nilai  tanaman  yang  diperoleh  dari  3 percobaan  kemudian  dijumlahkan  dan  dicari rata-ratanya. Berdasarkan hasil analisis tersebut didapatkan  nilai  EC50  dari  yang  paling  kecil  ke besar  adalah Dracontomelon  dao<  Mallotus paniculatus< Koordersiodendron pinnatum<
Elaeocarpus stipalaris < Piper crocatum<
Omalanthus populneus< Spatolobus ferrugineus < Aristolochia  papillifolia < Coccinia  grandis. Hasil  uji  regresi  menunjukkan  nilai  EC50  paling kecil  sekaligus  paling  efektif  dimiliki  oleh Dracontomelon  dao, hal  ini  sesuai  dengan penelitian Ismail et al. (2007) bahwa Dracontomelon  dao merupakan  salah  satu tanaman  obat  dengan  kemampuan  antioksidan yang  kuat. 11 Data  rata-rata  EC50  kemudian akan  di  meta-analisis  untuk  memperoleh tanaman mana  yang memiliki  efek terbaik yang bermakna.
Langkah pertama yang dilakukan dalam meta-analisis adalah menentukan ukuran statistik  yang  akan  digunakan. 12 Hasil  dari penelitian yang menjadi sampel meta-analisis ini berskala  numerik,  maka  yang  dapat  digunakan sebagai  ukuran  statistik  adalah  beda  rerata antar kelompok. 7,8
Langkah meta-analisis selanjutnya menentukan  efek  gabungan  yang  akan  dipilih melalui uji heterogenitas. Hasil uji heterogenitas  menunjukkan  bahwa  data  antar penelitian  bersifat  heterogen  sehingga  efek gabungan  yang  dipilih  adalah random  effect model. 12 Heterogenitas antar penelitian menunjukkan  bahwa  prosedur  yang  sama dapat  berbeda  hasilnya  bila  dilakukan  pada
populasi,  waktu,  tempat,  dan  kondisi  yang berbeda. 7
Random  effect  model yang  digunakan sebagai  efek  gabungan  pada  meta-analisis mengasumsikan  bahwa  efek  masing-masing penelitian bervariasi sekitar rerata efek secara keseluruhan. 12 Melalui random  effect  model estimasi  efek  gabungan  bukanlah  satu  nilai, melainkan  rata-rata  dari  distribusi  nilai-nilai, berbeda  dengan fixed  effect  model yang memiliki  satu  nilai  ukuran  statistik  yang benar. 13
Random  effect  model digunakan apabila  sedang  mengumpulkan  data  dari serangkaian  studi  yang  telah  dilakukan  orang lain,  sehingga  hampir  tidak  mungkin  semua studi  memiliki  fungsi  yang  sama.  Subyek  dan intervensi  dalam  studi  ini  akan  berbeda  dan berdampak  pada  hasil,  oleh  karena  itu  tidak dapat berasumsi pada satu nilai ukuran. Selain itu  model  ini  juga  dapat  digunakan  untuk mengeneralisasi ke berbagai populasi. 13
Hasil dari meta-analisis dengan random  effect  model menunjukkan  bahwa perbandingan  antara  EC50 Dracontomelon dao dengan Mallotus paniculatus, Koordersiodendron  pinnatum,  Elaeocarpus stipalaris., Piper crocatum, Omalanthus populneus,
Spatolobus ferrugineus ,
Aristolochia  papilifolia dan Coccinia  grandis memiliki  perbedaan  yang  bermakna.  Meta- analisis  ini  menunjukkan  bah\wa  perbedaan yang  bermakna  mengarah  ke  nilai  EC50
Dracontomelon dao yang paling efektif.
Hasil  meta-analisis  yang  dalam forest plot seperti  pada  Gambar  2  menunjukkan visualisasi  dari  masing-masing  penelitian. Kotak  segi  empat  merupakan  ukuran  beda rerata,  dan  ukuran  segi  empat  disesuaikan dengan bobot masing-masing penelitian. Garis
horizontal  pada  kotak  merupakan  interval kepercayaan dimana ujing kiri merupakan nilai minimal  dan  ujung  kanan  merupakan  nilai maksimal. 12
Bentuk wajik pada Gambar 2 merupakan  visualisasi  dari  efek  gabungan penelitian.  Titik  tengah  wajik  merupakan  nilai ukuran  efek  gabungan  dengan  interval keperyaan pada ujung kiri dan kanannya. Nilai minimum  terletak  pada  ujung  kiri  dan  nilai maksimum  pada  ujung  kanan.  Hasil  meta- analisis  meenunjukkan  bahwa  efek  gabungan penelitian  mengarah  ke  nilai Dracontomelon dao sebagai  tanaman  obat  dengan  efek hepatoprotektif  terbaik  dibandingkan  lainnya. Interval  kepercayaan  juga  tidak  melewati angka 0 yang berati bahwa EC50 Dracontomelon  dao dan  tanaman  obat  lain memiliki nilai yang berbeda. 12
Dracontomelon  dao merupakan  salah satu  tanaman  di  Kalimantan  Timur  yang berkhasiat sebagai obat. Penelitian oleh Ismail et al. (2007) menunjukkan bahwa tanaman ini memang  memiliki  efek  antioksidan  yang  kuat melalui  uji  DPPH  (2,2- diphenyl-1-picryl- hydrazil ),  peredaman  radikal  hidroksil,  dan superoksida. 14
Dracontomelon  dao juga  memiliki kemampuan  toksisitas  akut  yang  sangat rendah  atau lethal  concentration  50 lebih  dari 1.000 µg/mL. Kemampuan toksisitas kroniknya juga telah diteliti oleh Arsyad et al. (2009) yang menunjukkan konsumsi secara oral selama 12 minggu bersifat tidak toksik dan tidak merubah profil fungsi hati secara bermakna. 15
Data  mengenai  EC50  dan  toksisitas sangat penting karena berdasarkan Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 381/MENKES/SK/III/2007  tentang  kebijakan obat  tradisional  nasional  bahwa    obat
tradisional  yang  beredar  wajib  memenuhi persyaratan keamanan dan khasiat. 16
Pemenuhan  syarat  keamanan  dan  khasiat  ini dapat terwujud dengan pengembangan uji pra klinis  untuk  mengetahui  batas-batas  dosis yang efektif dan aman dan tahap uji klinis. 6
Hasil  penelitian  uji  pra  klinis  secara in vitro terhadap binatang percobaan merupakan salah  satu  ketetapan  yang  harus  dilakukan sebelum menuju tahapan uji klinis. Keputusan untuk  melanjutkan  tahapan  penelitian  kearah uji  klinis  pada  manusia  memerlukan evidence based yang kuat bahwa penelitian pada uji pra klinis  pada  binatang  percobaan  memiliki  efek yang  bermakna.  Pembuktian  keilmiahan  yang paling  baik  untuk  dapat  menunjukkan  efek bermakna  dari  suatu  uji  pra  klinis  adalah dengan  melakukan  meta-analisis  terhadap hasil-hasil penelitian terkait. 17

## 5.  KESIMPULAN
Hasil meta-analisis dengan menggunakan
random effect model menunjukkan  bahwa  Dracontomelon dao memiliki  efek  hepatoprotektif in  vitro terbaik dilihat  dari  nilai  EC50  yang  paling  efektif  dan bermakna.

## 6.  SARAN
Meta-analisis  ini  dapat  menjadi  dasar yang  kuat  bahwa  penelitian Dracontomelon dao pada  uji  pra  klinis  secara in  vitro pada hepar  binatang  percobaan  memiliki  efek  yang bermakna sehingga diperlukan tahapan penelitian  selanjutnya  agar Dracontomelon dao dapat  menjadi  berkembang  menjadi  obat herbal  terstandar  sampai  dengan  fitofarmaka dalam menangani hepatitis.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Kumar,  et  al. Buku  Ajar  Patologi  Edisi  7
Volume 2 . Jakarta: EGC, 2004.
2. Kumar, C.H. “A Review on Hepatoprotective
Activity  in  Medicinal  Plants.” International Journal  of  Pharmaceutical  Sciences  and Research , 2011 : pp. 501-515.
3. WHO.  “Prevention  and  Control  of  Viral
Hepatitis  Infection:  Framework  for  Global Action.” World Health Organization , 2012. 4.  Rechtman,  M.M., et  al. “Curcumin  Inhibits
Hepatitis  B  Virus  via  Down  Regulation  of The  Metabolic  Coactivator  PGC- 1  Alpha.”
Elsevier B.V. (2010): pp.2485-2490.
5. APFORGEN.  “Tanaman  Obat  Indonesia.”
Asia  Pacific  Forest  Genetic  Resources Programme News Letter Edisi 2 , 2010: pp. 1-4.
6.    Kamaluddin,  M.T. dan  S.  Munaf .
“Penelitian, Pengembangan, dan Penilaian
Obat.” Sriwijaya , Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran  Universitas. Kumpulan  Kuliah
Farmakologi .  Jakarta:  EGC,  2008.  pp.  66-
73.
7.  Anwar,  R. Meta  Analisis .  Bandung:  Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas
Kedokteran Universitas Padjajaran, 2005.
8. Siswanto.  “Systematic  Review  sebagai Metode Penelitian untuk Mensintesis Hasil-

## Hasil  Penelitian  (Sebuah  Pengantar).”
Buletin Penelitian Sistem Kesehatan Volume 13 No.4 , 2010: pp. 326-333.
9.  DiPiro,  J.T.,  W.J.  Spruill  dan  W.E.  Wade. “Concepts in Clinical Pharmacokinetics 5th edition.” American  Society  of  Health
Pharmacist , 2010.
10.  Streffer,  C. Low  Dose  Exposures  in  The Environment:  Dose  -  Effect  Relations  and Risk Evaluation . Germany: Springer, 2004.
11.  Ismail,  S. et  al. “Eksplorasi  Biotamedika
Kandungan Kimia, Toksisitas, dan Aktivitas Antioksidan dan Tumbuhan Asli Kalimantan Timur.” Fakultas  Kedokteran  Universitas Mulawarman ,2007 : pp. 1-24.
12.  Dahlan,  M.S. Seri  12  Pengantar  Meta- Analisis:  disertai  aplikasi  meta-analisis dengan  menggunakan  program  excel .
Jakarta: PT. Epidemiologi Indonesia, 2012.
13.  Borenstein,  M.,  L.  Hedges  dan  H. Rothstein.  “Introduction  to  Meta -Analysis: Section  Fixed  Effect  vs.  Random  Effect
Models.” , 2007: pp. 85-115.
14.  Ismail,S., et  al .  “Laporan  Penelitian  Hibah Pekerti  Tahun  II:  Eksplorasi  Biomedika Kandungan Kimia, Toksisitas, dan Aktivitas Antioksidan  Tumbuhan  Asli  Kalimantan Timur Samarinda.” ,2006.
15. Arsyad,  H.  “Laporan  Penelitian:  Uji
Toksisitas Kronik Ekstrak Etanol

## Cratoxylum  aumatranum  pada  Tikus.”
Bidang Ekonomi dan Pembangunan Badan Penelitian  dan  Pengembangan  Provinsi Kalimantan Timur , 2009.
16. Kepmenkes  RI.  “Keputusan  Menteri
Kesehatan  Republik  Indonesia  Nomor 381/MENKES/SK/III/2007 tentang Kebijakan  Obat  Tradisional  Nasional.” Kementerian Kesehatan Republik Indonesia , 2007: pp. 1-27.
17. du  Sert,  N.P.  “Systematic  Review  and Meta-Analysis  of  Pre-Clinical  Research:
The  Need  of  Reporting  Gu idelines.”
European Heart Journal , 2011: p. 2340.