Majalah Farmaseutik Vol. 18 No. 2 : 201-210 ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Profil  Klinis  Pasien  Pengguna  Warfarin  Pada  Poli  Jantung  RSUD  dr.  Soeselo Kabupaten Tegal
Clinical Profiles of Patients Using Warfarin at The Heart Clinic of dr. Soeselo Regional Publik Hospital, Tegal Regency
Ismi  Arsyi  Aulia 1 ,  Fita  Rahmawati 2 ,  I  Dewa  Putu  Pramantara 3 ,  Erdiyansyah  Zulyadaini 4 , Braghmandaru Adhi Bhaskara 4 1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada 2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
3 SMF Geriatri, RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta
4 SMF Jantung dan Pembuluh Darah, RSUD dr Soeselo Kabupaten Tegal
Corresponding author: Fita Rahmawati; Email: rahmawati_f@ugm.ac.id Submitted: 23-12-2020 Revised: 19-01-2021 Accepted: 19-01-2021
ABSTRAK Warfarin  merupakan  antikoagulan  oral  yang  biasa  diresepkan  untuk  mencegah  dan  mengobati kejadian  tromboemboli.  Warfarin  memiliki  jendela  terapi  yang  sempit,  variabilitas  luas  dalam  dosis- respons antar individu, dan sejumlah besar interaksi terhadap obat dan makanan. Penelitian ini bertujuan mengetahui profil klinis pasien pengguna warfarin pada Poli Jantung RSUD dr Soeselo Kabupaten Tegal. Penelitian  ini  merupakan  penelitian descriptive  cross  sectional .  Pengambilan  data  dilakukan  secara prospektif menggunakan tehnik consecutive sampling pada bulan 15 Juni – 6 Agustus 2020 di Poli Jantung RSUD  dr.Soeselo Kabupaten Tegal. Sejumlah 97 pasien memenuhi kriteria inklusi dalam penelitian ini. Profil  klinis  pasien  yang  menggunakan  warfarin  diperoleh  melalui  penelusuran  rekam  medik  dan wawancara terstruktur.  Analisis data dilakukan secara deskriptif. Hasil penelitian mendapatkan rerata usia pasien 53,5 tahun dengan usia paling banyak pada rentang 60-80 tahun (38%). Proporsi perempuan lebih  banyak  (70%)  dengan  mayoritas  tingkat  pendidikan  pada  level  tingkat  dasar  (66%).  Indikasi terbanyak penggunaan warfarin adalah Atrial Fibrilasi (91%) dengan durasi penggunaan warfarin paling banyak pada rentang waktu hingga 6 bulan (36%) diikuti penggunaan warfarin lebih dari 25 bulan (31%). Pada penelitian ini International Normalized Ratio (INR) yang mencapai rentang terapeutik hanya sebesar 11%,  sedangkan  efek  samping  obat  terjadi  pada  10%  pengguna  warfarin.    Informasi  gambaran  profil penggunaan  warfarin  sangat  diperlukan  untuk  menentukan  strategi  lebih  lanjut  dalam  upaya meningkatkan luaran terapi pasien.
Kata kunci: warfarin; profil klinis; International Normalized Ratio

## ABSTRACT
Warfarin  is  an  oral  anticoagulant,  commonly  prescribed  to  prevent  and  treat  thromboembolic events.  Warfarin  has  a  narrow  therapeutic  window,  wide  variability  in  dose-response  between individuals, and a large number of drug-food interactions. This research aimed to determine the clinical profiles  of  patients  using  warfarin  at  the  Heart  Clinic  of  dr.  Soeselo  Regional  Public  Hospital,  Tegal Regency.  This  is  a  descriptive  cross-sectional  research.  The  Data  were  collected  prospectively  using consecutive sampling technique from 15 June to 6 August 2020 at the Heart Clinic of dr. Soeselo Regional Public Hospital, Tegal Regency. A total of 97 patients met the inclusion criteria in this research. The clinical profiles  of  patients  using  warfarin  were  obtained  through  tracing  medical  records  and  structured interviews. The data analysis was carried out descriptively. The results showed that the mean age of the patients was 53.5 years with the most age ranging from 60 to 80 years (38%). The proportion of women was higher (70%) with the majority of their education level was at the primary level (66%). The most indication for the warfarin use was atrial fibrillation (91%) with the most duration of warfarin use in the range  of  up  to  6  months  (36%),  followed  by  the  warfarin  use  of  more  than  25  months  (31%).  In  this research, the International Normalized Ratio (INR) which reached the therapeutic range was only 11%, while  the  drug  side  effects  occurred  in  10%  of  warfarin  users.  Information  describing  the  profile  of warfarin use i s needed to determine further strategies in order to improve patients’ therapy outcomes.
Keywords: warfarin; clinical profile; International Normalized Ratio
Ismi Arsyi Aulia, et al

## PENDAHULUAN
Trombosis  merupakan  patologi  umum yang  mendasari  penyakit  jantung  iskemik, stroke  iskemik,  dan  tromboemboli  vena. Penyakit  ini  bertanggung  jawab  atas  1  dari setiap  4  kematian  di  seluruh  dunia,  dan merupakan  penyumbang  signifikan  terhadap beban  penyakit  dan  kematian  global  (ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day, 2014).  Penggunaan  terapi  antikoagulan  oral dapat  mengurangi  morbiditas  dan  mortalitas yang terkait dengan kondisi trombosis (Sonuga dkk., 2016).
Warfarin  adalah  antikoagulan  oral  yang paling sering diresepkan untuk mengendalikan dan mencegah gangguan tromboemboli (Cavallari  dkk.,  2011).  Tujuannya  untuk mempertahankan  tingkat  antikoagulasi  yang mampu  mencegah  kejadian  tromboemboli tanpa meningkatkan
risiko komplikasi perdarahan  (Tang  dkk.,  2003).  Warfarin  yang merupakan  antagonis  vitamin  K  memiliki jendela  terapi  yang  sempit,  variabilitas  luas dalam  dosis-respons  antar  individu,  sejumlah besar  interaksi  terhadap  obat  dan  makanan, serta membutuhkan pemantauan laboratorium yang  ketat  dengan  penyesuaian  dosis  yang sering (Jacobs, 2008).
Jendela  terapeutik  warfarin  sangat sempit  yaitu  sebesar  1-4  mg/L  (Rowland  dan Tozer,  2011).  Sebuah  penelitian  menyebutkan bahwa warfarin terdaftar di antara sepuluh obat teratas  penyebab  jumlah  terbesar  dari  efek samping  serius  yang  menyebabkan  seseorang masuk rumah sakit (Pirmohamed dkk., 2004a). Pemantauan keberhasilan terapi warfarin untuk setiap  pasien  diperlukan,  dengan  mengukur parameter  waktu  protrombin,  dinyatakan  oleh International  Normalized  Ratio (INR).  Rentang terapi optimal atau
target
yang direkomendasikan untuk INR adalah 2-3 untuk sebagian  besar  indikasi  penyakit  dan  2.5-3.5 bagi  mereka  yang  memiliki  katup  jantung prostetik  (Hirsh  dkk.,  2001).  Apabila  INR melebihi angka 3.5 maka pasien mengalami INR supraterapeutik  dan  berisiko  mengalami komplikasi  perdarahan.  Di  sisi  lain  jika  pasien mengalami  INR  subterapeutik  mungkin  tidak melindungi pasien dari tromboemboli  (Sonuga dkk., 2016).
Beberapa  penelitian  mengenai  profil penggunaan  warfarin  di  Indonesia  telah dilakukan.  Indikasi  utama  dalam  penggunaan warfarin  bervariasi  dari  Atrial  Fibrilasi,
Congestive  Heart  Failure ,  dan Rheumatic  Heart Disease .  Penelitian  tersebut  mendapatkan adanya  variasi  mayoritas  pasien  pengguna warfarin  dari  sisi  gender.          Namun  demikian pengguna  warfarin  sebagian  besar  berusia diatas  60  tahun  serta    mempunyai  tingkat pendidikan  pada  tingkat  dasar,  dengan  angka ketercapaian  target  INR  yang  rendah.  (Pertiwi dkk., 2017; Furdiyanti dkk., 2014; Putriana dkk., 2017).
Penelitian terkait profil klinis penggunaan warfarin di Indonesia masih sedikit dibandingkan  negara  lain  sehingga  data  yang ada  masih  terbatas.  Informasi  mengenai  profil penggunaan warfarin
diperlukan untuk menentukan  strategi  yang  tepat  untuk meningkatkan  luaran  terapi  pasien.  Penelitian ini  bertujuan  untuk  mengetahui  profil  klinis pasien pengguna warfarin di poli jantung RSUD dr. Soeselo Kabupaten Tegal.

## METODOLOGI
Rancangan penelitian Penelitian ini menggunakan metode cross sectional. Tempat penelitian adalah Poli Jantung RSUD  dr.  Soeselo  Kabupaten  Tegal.  Penelitian ini  telah  mendapatkan  persetujuan  etik  dari Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan  Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro No.39/EC/KEPK/FK-UNDIP/IV/ 2020 Subyek Penelitian Pengambilan sampel dilakukan menggunakan tehnik consecutive sampling . Data diambil  dari  wawancara  langsung  dan  rekam medik  RSUD dr Soeselo Kabupaten Tegal pada 15  Juni – 6  Agustus  2020.  Subyek  penelitian adalah    pasien  poli  jantung  RSUD    dr.  Soeselo Kabupaten  Tegal  yang  mendapat  terapi warfarin  yang  memenuhi  kriteria  inklusi. Kriteria  inklusi  subyek  penelitian  meliputi pasien  Poli  Jantung  yang  mendapat  warfarin, berusia ≥ 18 tahun, terdapat informasi nilai INR pada  rekam  medis,  bersedia  mengikuti penelitian  dengan  menandatangani  surat persetujuan untuk penelitian ( informed consent ).  Penentuan  jumlah  sampel  penelitian dilakukan menggunakan rumus:
𝑛 = (Z ∝ 2 ) 2 p (1−p)  N 𝑑2(N−1)+ (Z ∝ 2 ) 2 p (1−p)
Keterangan  :  n    =  jumlah  sampel;  N  =  jumlah populasi  (130);  d  =    sampling  eror  (5%);  P  =
prevalensi  pasien  yang  mendapat  warfarin (15%); Z ∝ 2 = 1.96 (Lemeshow dkk., 1990) Berdasarkan rumus di atas maka jumlah minimal  sampel  penelitian  ini  sebanyak  24 orang.  Pada  penelitian  ini  jumlah  sampel  yang digunakan sebanyak 97 orang.

## Luaran Penelitian
Profil  klinis  pasien  yang  menggunakan warfarin  dalam  penelitian  ini  meliputi karakteristik  pasien  serta  profil  penggunaan obat  warfarin.  Karakteristik  pasien  meliputi usia,  jenis  kelamin,  pendidikan  dan  pekerjaan pasien.  Informasi  data  mengenai  karakteristik pasien  diperoleh  melalui  penelusuran  rekam medis.  Sedangkan  profil  penggunaan  obat warfarin  pada  penelitian  ini  meliputi  indikasi utama penggunaan  warfarin,  komorbid  pasien, dosis    obat  warfarin,  durasi  pemakaian  obat warfarin, potensial interaksi obat, INR dan Efek Samping obat (ESO). Informasi mengenai profil penggunaan  obat  warfarin  diperoleh  dari penelusuran  rekam  medis  serta  wawancara terstruktur  pada  pasien  untuk  mengetahui informasi efek samping obat.

## Analisis Data
Analisis data dilakukan secara deskriptif untuk menggambarkan profil klinis pasien yang menggunakan  obat  warfarin.  Pasien  dengan
interaksi obat didefinisikan sebagai pasien yang mendapatkan  obat  penyerta  selain  warfarin yang  secara  literatur  berpotensi  menimbulkan interaksi  yang  signifikan.  Sedangkan  efek samping  obat  ditentukan  melalui  wawancara kepada  pasien  berdasarkan  referensi  terkait efek samping dari penggunaan warfarin.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik subjek penelitian Pada penelitian ini didapatkan 97 pasien yang  mendapat  warfarin  di  Poli  Jantung memenuhi kriteria inklusi. Tabel I menunjukkan gambaran  karakteristik  pasien  meliputi  usia, jenis  kelamin,  pendidikan,    dan  pekerjaan. Sedangkan  Tabel  II  menggambarkan  profil penggunaan  obat  warfarin  meliputi  indikasi utama, komorbid pasien, total dosis perminggu, durasi terapi, potensial interaksi obat, INR, dan ESO. Rerata usia pasien pengguna warfarin di RSUD  dr.  Soeselo  Kabupaten  Tegal  periode  15 Juni – 6  Agustus  2020  adalah  53.45±11.54 tahun dimana jumlah pasien yang menggunakan warfarin lebih banyak pada rentang usia 60-80 tahun.  Indikasi  terapi  warfarin  yang  paling umum  adalah  atrial  fibrilasi.  Atrial  fibrilasi merupakan  penyakit  kardiovaskular    yang insidennya berhubungan dengan bertambahnya
Tabel II. Karakteristik pasien yang mendapat warfarin di poli jantung RSUD dr.
Soeselo Slawi Kabupaten Tegal Karakteristik Jumlah responden (n=97) % Usia 18-40 tahun 8 8 41-50 tahun 31 32 51-59 tahun 21 22 60-80 tahun 37 38 Jenis kelamin Laki-laki 29 30 Perempuan 68 70 Pendidikan Tidak tamat 8 8 Tingkat dasar 63 66 Tingkat menengah 15 15 Tingkat tinggi 11 11 Pekerjaan Bekerja 38 39 Tidak bekerja 59 61
Ismi Arsyi Aulia, et al
usia  (Capodanno  dan  Angiolillo,  2010). Informasi ini menjadi penting karena usia lanjut sangat  sensitif  terhadap  warfarin.  Perubahan usia  yang  semakin  tua  mempengaruhi farmakokinetik  dan  farmakodinamik  obat, adanya  peresepan multiple  drug  therapy yang diterima, pengaruh kepatuhan dapat mempersulit manajemen terapi warfarin karena indeks  terapeutik  obat  yang  sempit  (Klotz, 2009).
Profil  jenis  kelamin  pasien  di  dominasi perempuan  sebanyak  68  orang  (70%) dibandingkan  dengan  laki-laki  sebanyak  29 orang  (30%).  Hal  ini  sesuai  dengan  hasil penelitian  Putri  (2017),  yang  menerangkan bahwa  jumlah  pasien  yang  menggunakan warfarin  lebih  banyak  ditemukan  pada  jenis kelamin  perempuan  (65%).  Tetapi  hasil  yang berbeda  ditunjukan  pada  penelitian  Pertiwi dkk., (2017) pasien laki-laki lebih banyak (52%)
Tabel II. Profil penggunaan obat warfarin di poli jantung RSUD dr. Soeselo Slawi Kabupaten Tegal Karakteristik Jumlah responden (n=97) % Indikasi warfarin AF 88 91 LA thrombus 1 1 DVT 1 1 Post BCPS 1 1 Post DVR 2 2 Post MVR 3 3 ASD 1 1 Komorbid Tanpa komorbid 87 90 Hipertiroid 4 4 Diabetes Mellitus 4 4 Chronic Kidney Disease 1 1 Dispepsia 1 1 Koterapi Terdapat Interaksi Obat 14 14 Tanpa Interaksi Obat 83 86 Durasi 1-6 bulan 35 36 7-12 bulan 15 15 13-24 bulan 17 18 >25 bulan 30 31 Dosis Total Perminggu (mg) 10 1 1 14 90 93 17 4 4 21 1 1 35 1 1 INR Subterapeutik 83 86 Terapeutik 11 11 Supraterapeutik 3 3 ESO Pernah mengalami 10 10 Tidak pernah 87 90
Keterangan: AF: Atrial fibrilasi; LA thrombus: Left Atrial Thrombus ; DVT: Deep Vein Thrombosis ; Post BCPS: Post Bidirectional Cavo Pulmonary Shunt; Post DVR: Post Double Valve Replacement ; Post MVR: Post Mitral Valve Replacement ; ASD: Atrial Septal Defect

## Profil Klinis Pasien Pengguna Warfarin Pada Poli Jantung RSUD dr. Soeselo
dibanding dengan pasien perempuan.
Penelitian  Absher  dkk.,  (2002)  melaporkan bahwa  jenis  kelamin  dapat  menjadi  penentu dosis  warfarin.  Wanita  membutuhkan  dosis yang  lebih  rendah  daripada  pria.  Namun  pada penelitian  Sheikh-Taha  dan  Khoury  (2014) meskipun  dosis  pada  wanita  lebih  rendah daripada pria, namun tidak ada perbedaan yang signifikan  secara  statistik  (p    =  0.281)  dalam total dosis mingguan.
Profil tingkat pendidikan pada penelitian ini dibagi menjadi empat kelompok yaitu tidak tamat sekolah, tingkat dasar, tingkat menengah dan tingkat tinggi. Tingkat dasar terdiri dari SD dan  SMP,  tingkat  menengah  adalah  SMA  dan tingkat tinggi terdiri dari diploma dan sarjana. Pada  Tabel  I  didapatkan  bahwa  mayoritas pasien  memiliki  tingkat  pendidikan  dasar  63 orang  (66%).  Data  dalam  penelitian  ini  sesuai dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Putri (2017),  dimana  pasien  yang  menggunakan warfarin  paling  banyak  (66%)  mempunyai pendidikan  SD/sederajat.  Tingkat  pendidikan memiliki  peran  penting  dalam  kesehatan. Tingkat pendidikan yang  rendah  akan menjadi penghalang  terhadap  kepatuhan  pengobatan dan upaya untuk memperbaiki gaya hidup, serta untuk  meningkatkan  status  kesehatan  (Perk dkk., 2012).
Profil  pekerjaan  pada  penelitian  ini dibagi menjadi dua kelompok yaitu bekerja dan tidak  bekerja.  Pada  Tabel  1  didapatkan  bahwa responden yang paling banyak adalah kelompok tidak bekerja yaitu 59 orang (61%) dari total 97 responden.  Hasil  yang  sama  ditunjukkan  pada penelitian  Putri  (2017)  bahwa  pasien  yang mendapat  warfarin  lebih  banyak  mempunyai status tidak bekerja sebesar 51%.
Pekerjaan  menjadi  salah  satu  penanda status sosial ekonomi. Status tidak bekerja telah dikaitkan  dengan  peningkatan  risiko  penyakit kardiovaskular  (Schultz  dkk.,  2018).  Pada penelitian  terbaru,  status  sosial  ekonomi  yang tinggi juga bisa meningkatkan kejadin penyakit kardovaskular,  akan  tetapi    hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  populasi  tidak  bekerja memberikan hasil yang lebih buruk. Pada orang yang tidak bekerja dikaitkan dengan prevalensi merokok,  hipertensi  dan  hiperkolesterolemia yang lebih tinggi (Zagozdzon dkk., 2014). Indikasi  terbanyak  penggunaan  warfarin  pada penelitian  ini  adalah  Atrial  Fibrilasi  (AF) sebanyak 88 orang (91%). Atrial fibrilasi adalah
salah  satu  jenis  aritmia  yang  paling  sering terjadi  dan  prevalensinya  terus  meningkat  di dunia  diperkirakan  meningkat  2-3  kali) (Hindricks dkk., 2020) Penggunaan warfarin pada AF berfungsi untuk  mencegah  komplikasi  AF  yaitu  stroke iskemik  (Kirchhof  dkk.,  2016).  Penggunaan antikoagulan  memberi  manfaat  lebih  superior dibandingkan  aspirin  atau  tanpa  obat. Keunggulan  ini  terjadi  pada  hampir  semua kelompok  AF  dengan  perkecualian  pada kelompok AF dengan risiko stroke yang sangat rendah. Pencegahan stroke oleh warfarin hanya efektif  bila Time-in-therapeutic  range (TTR) baik,  yaitu  >70%. Time-in-therapeutic  range adalah  proporsi  waktu  ketika  target  INR tercapai dibandingkan keseluruhan lama waktu mengonsumsi warfarin. Oleh karena itu, upaya pengaturan dosis harus terus-menerus dilakukan  untuk  memperoleh  nilai  target  INR.
(PERKI, 2019). Warfarin merupakan antagonis vitamin K yang bekerja dengan menghambat pembentukan  faktor  koagulasi  tergantung vitamin  K  yaitu  faktor  II,  VII,  IX,  X.  Warfarin menghambat  enzim  vitamin  K  epoksid reduktase, sehingga vitamin K tereduktase tidak terbentuk,  yang  mana  merupakan  prekursor dari  glutamil  karboksilasi.  Akibatnya  faktor koagulasi II, VII, IX, X tidak aktif sehingga tidak akan  terjadi  pembekuan/penggumpalan  darah (Schwarz dan Stein, 2006).
Pada  penelitian  ini  sebanyak  87  pasien (90%)  tidak  memiliki  komorbid.  Sisanya sebanyak 10  pasien (10%)  memiliki komorbid seperti  hipertiroid  sebanyak  4  orang  (4%), komorbid  Diabetes  mellitus  (DM)  sebanyak  4 orang  (4%), chronic  kidney  disease (CKD)  1 pasien  (1%),  dan  dyspepsia  sebanyak  1  orang (1%). Kondisi  hipertiroid  dapat  mengubah efektivitas  warfarin.  Hipertiroidisme  dikaitkan dengan  peningkatan  sensitivitas  terhadap antikoagulan  oral.  Tiroksin  meningkatkan afinitas warfarin terhadap reseptor, menyebabkan  penurunan  produksi  faktor koagulasi  (Walling,  2000).  Penelitian  Howard- Thompson dkk (2014) menyebutkan hipertiroidisme  menyebabkan  peningkatan kepekaan terhadap efek antikoagulan warfarin. Hal ini dapat menyebabkan INR supraterapeutik dan  kemungkinan  perdarahan  jika  dosis warfarin  tidak   disesuaikan   dengan   hati-hati.
Ismi Arsyi Aulia, et al
Pemantauan  respons  antikoagulasi  terhadap warfarin  sangat  penting  pada  pasien  dengan hipertiroidisme.
Diabetes  merupakan  salah  satu  faktor risiko  yang  kuat  untuk  stroke  iskemik  pada pasien AF. Angka kejadian untuk stroke iskemik meningkat  2x  pada  pria  dan  wanita  diabetes dibandingkan  dengan  individu  non-diabetes. Pada  hiperglikemia  albumin  yang  terglikasi akan  lebih  banyak  daripada  albumin  murni, sehingga afinitas warfarin dengan albumin akan menurun. Penurunan afinitas ini menyebabkan kadar  warfarin  bebas  meningkat,  hal  ini mengakibatkan  kontrol  INR  yang  buruk. Kemanjuran  dan  keamanan  warfarin  sangat bergantung pada waktu dalam kisaran TTR dari INR.  Penurunan  10%  TTR  dikaitkan  dengan sekitar  10%  peningkatan  stroke  iskemik  dan kejadian tromboemboli (Yamagishi, 2019).
Penggunaan  warfarin  pada  pasien  AF dengan  penyakit  ginjal  kronis  (CKD)  dapat menimbulkan  masalah  karena  peningkatan risiko  perdarahan  (Dahal  dkk.,  2016). Peningkatan  risiko  perdarahan  dari  warfarin dikarenakan  waktu  paruh  warfarin  lebih pendek  dan  ada  fraksi  warfarin  tidak  terikat yang lebih besar pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal (Ng dkk., 2013)..
Koterapi yang
dimaksud dalam penelitian  ini  adalah  obat  penyerta  selain warfarin  yang  diperoleh  pasien  yang  dapat mempengaruhi  kerja  dari  warfarin  (interaksi obat) berdasarkan referensi software Lexicomp. informasi  koterapi  diperoleh  melalui  rekam medis  pasien.  Data  tersebut  dikelompokkan menjadi  dua  kelompok  yaitu  kelompok  pasien yang  memiliki  interaksi  obat  dan  kelompok pasien  yang  tidak  memiliki  interaksi  obat. Kelompok  pasien yang  memiliki interaksi obat adalah  pasien  yang  mendapatkan  obat  selain warfarin  yang  secara  literatur  berpotensi menimbulkan interaksi yang signifikan. Sedangkan  kelompok  pasien  yang  tidak memiliki  interaksi  adalah  pasien  yang mendapatkan obat selain warfarin tetapi secara literatur tidak menimbulkan interaksi obat yang signifikan.  Pada  Tabel  2  didapatkan  sebagian besar  pasien  tidak  terdapat  interaksi  obat  83 orang  (86%)  sedangkan  pasien  yang  memiliki interaksi obat sebanyak 14 orang (14%).
Warfarin  berinteraksi  dengan  banyak obat.  Interaksi  tersebut  dapat  terjadi  secara farmakokinetik dan farmakodinamik. Mekanisme  farmakokinetik  pada  interaksi
warfarin  dengan  obat  sebagian  besar  melalui induksi  enzim  dan  pendesakan  ikatan  protein. Mekanisme  farmakodinamika  pada  interaksi warfarin  yaitu  sinergisme  (terganggunya hemostasis,  berkurangnya  sintesis  faktor koagulasi), antagonisme kompetitif (vitamin K), dan terganggunya kontrol fisiologis dari vitamin K (resistensi antikoagulan diturunkan)
(Katzung dan Zehnder, 2012). Salah satu obat yang berinteraksi dngan warfarin dalam pnelitian ini adalah meloxicam. Dalam  sebuah systematic  review meloxicam secara  konsisten  dilaporkan  mempunyai interaksi dengan warfarin, sehingga penggunaanya  harus  dihindari  atau  dipantau secara  ketat  (Holbrook,  2005).  Interaksi warfarin  dengan  meloxicam  terjadi  secara farmakokinetik  pada  proses  distribusi  yaitu sebagian  besar  meloxicam  akan  menggantikan atau mendesak ikatan warfarin dengan protein, sehingga  terjadi  peningkatan  kadar  warfarain dalam  serum,  dengan  meningkatnya  kadar warfarin  dalam  serum  maka  akan  semakin banyak  warfarin  bebas  yang  berikatan  dengan reseptor,  sehingga  terjadi  peningkatan  efek warfarin.  Jika  efak  warfarin  meningkat  maka potensi terjadi efek samping pendarahaan juga akan  meningkat  (Choi  dkk.,  2010).  Pada penelitian yang dilakukan oleh Choi dkk (2010) menunjukkan  terjadinya    peningkatan  INR sebsar  ≥15,0%  pada  39,8%  pasien  setelah ditambahkan NSAID ke terapi warfarin. Durasi  penggunaan  warfarin  pada penelitian ini paling banyak pada rentang waktu 0-6  bulan  sebanyak  35  pasien  (36%)  diikuti dengan  rentang waktu  >25  bulan sebanyak 30 pasien (31%). Pasien yang menggunakan terapi warfarin jangka panjang akan sensitif terhadap fluktuasi  kadar  vitamin  K  dalam  makanan. Peningkatan asupan vitamin K akan mengurangi respons  antikoagulan.  Pengurangan  asupan vitamin  K  mempotensiasi  efek  warfarin  pada pasien.  Secara  umum,  asupan  makanan  yang mengandung  vitamin  K  yang  konsisten  sangat dianjurkan.  Pasien  harus  diberitahu  tentang kemungkinan perubahan INR, khususnya dalam menggunakan  suplemen  makanan  atau  herbal, alkohol  yang  digunakan  secara  kronis  (Ageno dkk., 2012).
Banyak penelitian telah dilakukan untuk menggambarkan tingkat ketidakpatuhan terhadap  terapi  antikoagulasi  jangka  panjang, terutama  dengan  antagonis  vitamin  K  (Abdou dkk., 2016). Pemberian konseling tentang obat

## Profil Klinis Pasien Pengguna Warfarin Pada Poli Jantung RSUD dr. Soeselo
antikoagulan akan membantu pasien memahami  tujuan  pengobatan  dan  resiko  jika pasien  tidak  menggunakan  obat  dengan  benar (Hawes,  2018).  Pemahaman  pasien  yang meningkat  akan  meningkatkan  kepatuhan pasien. Kepatuhan yang memadai, sebagaimana ditentukan  oleh  survei  Morisky,  secara signifikan dikaitkan dengan kontrol antikoagulasi (Davis dkk., 2005). Penatalaksanaan jangka
panjang merupakan  tantangan  bagi  pasien  yang mengalami  perdarahan  selama  antikoagulasi warfarin  namun  memerlukan  profilaksis tromboemboli  (misalnya,  pasien  dengan  katup jantung  mekanis  atau  pasien  berisiko  tinggi dengan fibrilasi atrium). Jika perdarahan terjadi ketika  INR  berada  di  atas  kisaran  terapeutik, warfarin dapat dilanjutkan setelah perdarahan berhenti  dan  penyebabnya  diperbaiki  (Hirsh dkk., 2003).
Hasil  yang  diharapkan  dari  terapi antikoagulasi oral bergantung pada pencapaian dan pemeliharaan rentang terapeutik Internsional  Normalized  Ratio (INR)  yang optimal,  dengan  efek  samping  minimal  seperti perdarahan  dan  trombosis  (Al-Momany  dkk., 2019).  Pada  penelitian  ini  diperoleh  INR  yang mencapai rentang terapeutik sebanyak 11 orang (11%),  subterapeutik  83  orang  (86%),  dan supraterapeutik  3  orang  (3%).  Frekuensi pemeriksaan INR dapat mempengaruhi pencapaian target terapi INR.  Penelitian Pertiwi dkk  (2017)  menunjukkan  terdapat  perbaikan hasil  INR  pada  terapi  warfarin  oral  yang diberikan  kepada  pasien  yang  dilakukan pemeriksaan  INR  secara  teratur.  Frekuensi pemeriksaan  INR  tiap  satu  bulan  merupakan frekuensi  terbaik  dan  terlihat  memiliki perbedaan  secara  signifikan  dibanding  dengan kelompok yang tidak  pernah  diukur INR.  Pada pasien  rawat  inap,  pemantauan  INR  bisa dilakukan setiap hari sampai kisaran terapeutik tercapai dan dipertahankan setidaknya selama 2 hari  berturut-turut.  Pada  pasien  rawat  jalan yang  memulai  terapi  warfarin,  pemantauan awal  dilakukan  beberapa  hari  sekali  sampai respon dosis tetap telah tercapai. Ketika respon INR  stabil,  frekuensi  pemeriksaan  dapat dikurangi  menjadi  interval  setiap  4  hingga  6 minggu (atau  mungkin lebih  lama pada pasien yang stabil). Jika penyesuaian dosis diperlukan, maka  siklus  pemantauan  yang  lebih  sering harus diulangi sampai respons dosis yang stabil dapat dicapai kembali (Ageno dkk., 2012).
Ketercapaian  INR  dalam  pengobatan warfarin diperngaruhi oleh beberapa hal seperti penggunaan obat secara bersamaan, kebiasaan merokok,  penggunaan  diet  dan  supplemen herbal.  Penelitian  Al-Momany  dkk.  (2019) menyimpulkan  penggunaan  obat  secara bersamaan  menjadi  faktor  utama  penyebab terganggunya  kontrol  INR.  Sebuah  tinjauan metanalisis  dari  13  studi  menilai  interaksi antara  merokok  dan  warfarin  melaporkan bahwa  merokok  berpotensi  meningkatkan kliren  warfarin,  yang  mengarah  pada pengurangan  efek  warfarin.  Senyawa  yang berasal dari asap rokok akan diserap ke dalam tubuh,  akibatnya    hati  membuat  lebih  banyak enzim  untuk  menghilangkan  zat  beracun termasuk
warfarin, sehingga terjadi peningkatan kebutuhan warfarin bagi seseorang  perokok.  Penatalaksanaan  warfarin juga  bisa  menjadi  masalah  pada  pasien  yang berhenti  merokok.  Mantan  perokok  harus diawasi  dengan  hati-hati  setelah  berhenti karena kebutuhan warfarin kemungkinan akan lebih rendah. (Nathisuwan dkk., 2011). Diet dan suplemen  herbal  juga  bertanggung  jawab terhadap  kontrol  INR.  Asupan  vitamin  K  diet yang tidak seimbang  berdampak pada stabilitas terapeutik (Ageno dkk., 2012).
Efek  samping  dapat  terjadi  pada  pasien yang mengkonsumsi obat.   Profil efek samping obat (ESO) yang dimaksud dalam penelitian ini adalah efek samping yang terjadi setelah pasien menggunakan obat warfarin.. Pada penelitian ini ESO  yang  dialami  oleh  pasien  adalah  bercak- bercak  merah  dibawah  kulit,  terdapat  darah dalam feses, gusi berdarah, dan mimisan. Pada Tabel  2  didapatkan  10  orang  (10%)  pernah mengalami  ESO,  sedangkan  87  orang  (90%) tidak pernah mengalami ESO. Faktor terpenting yang  mempengaruhi  risiko  perdarahan  adalah intensitas  terapi  antikoagulan.  Perdarahan dilaporkan
meningkat
tajam dengan kenaikan  INR  diatas  5.0.  Faktor  lain  yang terkait  dengan  risiko  perdarahan  yang lebih  tinggi  termasuk  usia  lanjut  >  65  tahun; adanya  kondisi  komorbiditas  yang  serius, seperti  kanker,  insufisiensi  ginjal,  penyakit hati,  hipertensi  yang  tidak  terkontrol,  dan riwayat  stroke,  penyalahgunaan  alkohol dan  penggunaan  obat  secara  bersamaan seperti
golongan
salisilat,
NSAID, amiodaron,  Phenylbutazone,  Sulfinpyrazone, Metronidazole,  Sulfamethoxazole,  Cimetidine,
Fluconazole,  Fluvoxamine,  Voriconazole.  Jika
Ismi Arsyi Aulia, et al
perdarahan  terjadi  ketika  INR  berada  di  atas kisaran  terapeutik,  warfarin  dapat  dilanjutkan setelah  perdarahan berhenti dan  penyebabnya diperbaiki (Ageno dkk., 2012).

## Kelemahan Penelitian
Penelitian ini memiliki kelemahan hanya menilai  gambaran  antikoagulasi  pada  satu periode  waktu  tertentu  sehingga  tidak  dapat memberikan gambaran yang
lebih komprehensif.  Selain  itu,  penelitian  ini  tidak menghitung  jumlah  vitamin  K,  alkohol  dan rokok yang dikonsumsi oleh pasien yang dapat berpengaruh  pada  luaran  terapi  pada pengobatan warfarin

## KESIMPULAN
Karakteristik  pasien  dengan  terapi warfarin  menunjukkan  rerata  usia  53,5  tahun dengan rentang usia 60-80 tahun sejumlah 38%. Proporsi  perempuan  lebih  banyak  (70%) dengan mayoritas tingkat pendidikan pada level tingkat dasar (66%). Indikasi terbanyak adalah Atrial  Fibrilasi  (91%)  dengan  durasi  paling banyak  hingga  6  bulan  (36%). International Normalized Ratio (INR) yang mencapai rentang terapeutik hanya sebesar 11%, sedangkan efek samping  obat  terjadi  pada  10%  pengguna warfarin.
Identifikasi karakteristik pasien memberikan  gambaran  pentingnya    peran farmasis melakukan konseling tentang penggunaan  warfarin  yang  baik  dan  benar. Konseling  warfarin  akan  membantu  pasien memahami  tujuan  pengobatan,  meningkatkan kepatuhan  penggunaan  obat  dan  menurunkan resiko timbulnya efek samping obat.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Peneliti mengucapkan terimakasih kepada Badan Pengembangan dan Pemberdayaan  SDM  Kesehatan  Kemenkes  RI atas bantuan dana yang mendukung  penelitian. DAFTAR PUSTAKA Abdou, J..K., Auyeung, V., Patel, J.P., dan Arya, R., 2016. Adherence to long-term anticoagulation  treatment,  what  is known  and  what  the  future  might  hold. John Wiley & Sons Ltd. British Journal of Haematology, 2016, 174, 30 – 42. Absher,  R.K.,  Moore,  M.E.,  dan  Parker,  M.H., 2002. Patient-Specific Factors Predictive
of  Warfarin  Dosage  Requirements. The Annals of Pharmacotherapy , 6. Ageno,  W.,  Gallus,  A.S.,  Wittkowsky,  A., Crowther, M., Hylek, E.M., dan Palareti, G., 2012. Oral Anticoagulant Therapy. Chest , 141 : e44S-e88S. Al-Momany, N.H., Makahleh, Z.M., Al-Omari, N.A.,
Al-Sarayreh,  H.A.,  dan  Momani,  R.O., 2019. Analysis of Factors That Interrupt With  INR  Control  in  the  First Anticoagulation Clinic Monitoring Jordanian  Patients. Clinical  and  Applied Thrombosis/Hemostasis , 25 :
107602961987025.
Capodanno,  D.  dan  Angiolillo,  D.J.,  2010. Antithrombotic  Therapy  in  the  Elderly. Journal  of  the  American  College  of Cardiology , 56 : 1683 – 1692. Cavallari,  L.H.,  Shin,  J.,  dan  Perera,  M.A.,  2011. Role  of  Pharmacogenomics  in  the Management  of  Traditional  and  Novel Oral  Anticoagulants. Pharmacotherapy , 31 : 1192 – 1207. Choi, K.H., Kim, A.J., Son, I.J., Kim, K.-H., Kim, K.- B.,  Ahn,  H.,  dkk.,  2010.  Risk  Factors  of Drug  Interaction  between  Warfarin  and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Practical  Setting. Journal  of  Korean Medical Science , 25 : 337.
Dahal, K., Kunwar, S., Rijal, J., Schulman, P., dan Lee, J., 2016. Stroke, Major Bleeding, and Mortality  Outcomes  in  Warfarin  Users With  Atrial  Fibrillation  and  Chronic Kidney Disease. Chest , 149 : 951 – 959. Davis,  N.J.,  Billett,  H.H.,  Cohen,  H.W.,  dan Arnsten, J.H., 2005. Impact of Adherence, Knowledge,  and  Quality  of  Life  on Anticoagulation  Control. Annals  of Pharmacotherapy , 39 : 632 – 636. Furdiyanti,  N.H.,  Pramantara,  I.D.P.,  dan Wahyono,  D.,  2014.  Evaluasi  Dosis Warfarin  dan  Hasil  Terapinya  pada Pasien  Rawat  Jalan. Jurnal  Manajemen dan Pelayanan Farmasi , 4 : 5. Hawes,  E.,  2018.  Patient  Education  on  Oral Anticoagulation. Pharmacy , 6 : 34.
Hindricks, G., Potpara, T., Dagres, N., Arbelo, E., Bax,  J.J.,  Blomström-Lundqvist,  C.,  dkk., 2020.  2020  ESC  Guidelines  for  the diagnosis  and  management  of  atrial fibrillation  developed  in  collaboration with the European Association of Cardio- Thoracic Surgery (EACTS). European

## Profil Klinis Pasien Pengguna Warfarin Pada Poli Jantung RSUD dr. Soeselo
Heart Journal , ehaa612. Hirsh, J., Fuster, V., Ansell, J., dan Halperin, J.L., 2003. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. Circulation , 107 : 1692 – 1711. Holbrook,  A.M.,  2005.  Systematic  Overview  of Warfarin  and  Its  Drug  and  Food
Interactions. Archives of Internal Medicine , 165 : 1095.
Howard-Thompson,  A.,  Luckey,  A.,  George,  C., Choby, B.A., dan Self, T.H., 2014. Graves’ Disease  and  Treatment  Effects  on Warfarin Anticoagulation. Case Reports in Medicine , 2014 : 1 – 6. ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day,  2014.  Thrombosis:  a  major contributor to the global disease burden. Journal  of  Thrombosis  and  Haemostasis ,
12 : 1580 – 1590.
Jacobs,  L.G.,  2008.  Warfarin  Pharmacology, Clinical  Management,  and  Evaluation  of Hemorrhagic  Risk  for  the  Elderly. Cardiology  Clinics ,  ,  Thromboembolic Disease and Antithrombotic Agents in the Elderly 26 : 157 – 167. Katzung, B.G. dan Zehnder, J.L., 2012. Drugs Used In Disorders of Coagulation, Dalam Basic & Clinical Pharmacology , 12th ed. McGraw- Hill Medical, New York. Kirchhof, P., Benussi, S., Kotecha, D., Ahlsson, A., Atar, D., Casadei, B., dkk., 2016. 2016 ESC Guidelines  for  the  management  of  atrial fibrillation  developed  in  collaboration with EACTS. European Journal of Cardio- Thoracic Surgery , 50 : e1 – e88.
Klotz,  U.,  2009.  Pharmacokinetics  and  drug metabolism  in  the  elderly. Drug Metabolism Reviews , 41 : 67 – 76. Lemeshow, S., Hosmer, D.W., Klar, J. and Lwanga,
S.K.  1990.Adequacy  of  Sample  Size  in
Health  Studies.  John  Wiley  &  Sons,New York. Nathisuwan, S., Dilokthornsakul, P., Chaiyakunapruk, N., Morarai, T., Yodting,
T.,  dan  Piriyachananusorn,  N.,  2011.
Assessing  Evidence  of  Interaction Between  Smoking  and  Warfarin. Chest , 139 : 1130 – 1139.
Ng, K.P., Edwards, N.C., Lip, G.Y.H., Townend, J.N., dan Ferro, C.J., 2013. Atrial Fibrillation in CKD: Balancing the Risks and Benefits of Anticoagulation. American  Journal  of Kidney Diseases , 62 : 615 – 632.
Pirmohamed, M., James, S., Meakin, S., Green, C., Scott,  A.K.,  Walley,  T.J.,  dkk.,  2004a. Adverse  drug  reactions  as  cause  of admission  to  hospital:  prospective analysis of 18 820 patients. BMJ : British Medical Journal , 329 : 15 – 19.
Perk,  J.,  Gohlke,  H.,  Graham,  I.,  Reiner,  Z., Verschuren,  M.,  Albus,  C.,  dkk.,  2012. European  Guidelines  on  cardiovascular disease  prevention  in  clinical  practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other  Societies  on  Cardiovascular Disease  Prevention  in  Clinical  Practice (constituted  by  representatives  of  nine societies  and  by  invited  experts)  * Developed  with  the  special  contribution of  the  European  Association  for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation  (EACPR). European  Heart
Journal , 33 : 1635 – 1701.
PERKI, P., 2019. Pedoman Tata Laksana Fibrilasi Atrium  Non  Valvular. Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia , 156. Pertiwi,  D.,  Suwarso,  E.,  dan  Manik,  P.,  2017. Evaluasi  Penggunaan  Warfarin  Oral Dengan Penentuan Frekuensi Pemeriksaan  Dan  Nilai  International Normalized  Ratio  (INR)  Pada  Pasien
Jantung Di  Pusat  Jantung  Terpadu  RSUP H.  Adam  Malik; Universitas  Sumatera Utara.
Putriana,  N.A.,  Lestari,  K.,  Barliana,  M.I.,  dan Hartini,  S.,  2017.  Effects  of  Pharmacist Counseling on Complience and INR Score on Outpatients Receiving Warfarin at DR. Hasan  Sadikin  Bandung  Hospital  West Java,  Indonesia. Asian  Journal  of Pharmaceutical and Clinical Research , 10 : 72. Rowland,  M.  dan  Tozer,  T.N.,  2011. Clinical
Pharmacokinetics  and  Pharmacodynaics:
Concepts and Aplications, 4th Ed , 4th  ed. Wolter Kluwer Health/Lipincott William
& Wilkins, Philadelpia.
Schultz, W.M., Kelli, H.M., Lisko, J.C., Varghese, T., Shen,  J.,  Sandesara,  P.,  dkk.,  2018. Socioeconomic Status and Cardiovascular Outcomes: Challenges and Interventions.
Circulation , 137 : 2166 – 2178. Schwarz,  U.I.  dan  Stein,  C.M.,  2006.  Genetic Determinants  of  Dose  and  Clinical Outcomes  in  Patients  Receiving  Oral
Ismi Arsyi Aulia, et al
Anticoagulants. CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS. Sheikh-Taha, M. dan Khoury, G., 2014. Effect of age  and  sex  on  warfarin  dosing. Clinical Pharmacology: Advances and Applications , 103. Sonuga, B.O., Hellenberg, D.A., Cupido, C.S., dan Jaeger, C., 2016. Profile and anticoagulation  outcomes  of  patients  on warfarin therapy in an urban hospital in Cape Town, South Africa. African Journal of Primary Health Care & Family Medicine , 8 : . Tang, E.O.Y., Lai, C.S., Lee, K.K., Wong, R.S., Cheng, G.,  dan  Chan,  T.Y.,  2003.  Relationship Between Patients’ Warfarin  Knowledge
and  Anticoagulation  Control. Annals  of Pharmacotherapy , 37 : 34 – 39.
Walling,  A.D.,  2000.  Concurrent  Disease  Alters
Warfarin Effectiveness. Am Fam Physician , . Yamagishi,  S.,  2019.  Concerns  about  clinical efficacy and safety of warfarin in diabetic patients with atrial fibrillation.
Cardiovascular  Diabetology , 18 :  12, s12933-019-0818 – 0. Zagozdzon, P., Parszuto, J., Wrotkowska, M., dan Dydjow-Bendek,  D.,  2014.  Effect  of unemployment  on  cardiovascular  risk factors  and  mental  health. Occupational Medicine , 64 : 436 – 441.