## JURNAL RESPIRASI

## JR Vol. 5 No. 2 Mei 2019

## Drug Induced Hepatitis pada Tuberkulosis Paru dengan Multisite

## Tuberkulosis Ekstraparu

## Made Agustya Darma Putra Wesnawa*, Tutik Kusmiati
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo

## ABSTRACT
Background: Tuberculosis (TB) continues to be a major health problem in developing country. Lung is the most common site for Mycobacterium tuberculosis (MTB) infection, but dissemination may occur to any part of the body resulting in extrapulmonary TB. Hepatotoxicity is one of the most frequent adverse events that occur during TB treatment. Case: A 35-year-old female patient came with cough, dyspnea, fever, abdominal pain,  history of mass in right inguinal lymph node, and malnutrition. Histopathology from excisional  biopsy  of  inguinal  lymph  node  showed  granulomatous  inflammation.  Computed  tomography  of  abdomen  showed intraabdominal TB. Chest X-ray showed right pleural effusion, with exudate pleural fluid and mononuclear dominant. After 1 week consuming  antituberculous  drug,  patient  got  nausea  and  vommiting,  increased  of  ALT  and  AST,  total  and  direct  bilirubin. Antituberculous drug was stopped and switched to levofloxacin, ethambutol, and streptomycin. After clinical improvement and liver function return to normal, desensitization of rifampicin and isoniazide was started. Desensitization started with rifampicin for three days,  and  followed  with  isoniazide  for  three  days.  In  total,  the  patient  got  rifampicin,  isoniazide,  and  ethambutol  for  9  months. Evaluation  of  treatments are  clinical  improvement and  weight  gain.  Acid fast baccili  sputum  was negatif,  no pleural  effusion  on chest  X-ray,  and  normal  abdominal  ultrasound.  Conclusion:  MTB  can  spread  to  other  organs  which  cause  multisite extrapulmonary  TB.  Side  effect  can  occur  during  TB  treament,  and  this  is  not  the  reason  to  stop  the  therapy.  Individual  ATD therapy shows good response in this case.
Keywords: Intraabdominal tuberculosis, pleuritis tuberculosis, lymphadenitis tuberculosis, drug induced hepatitis
Correspondence: Made Agustya Darma Putra Wesnawa, Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo. Jl. Mayjen Prof. Dr. Moestopo 6-8 Surabaya 60286. E-mail: agustya.made@gmail.com

## PENDAHULUAN
Tuberkulosis (TB) merupakan masalah kesehatan utama  untuk  negara  berkembang.  TB  paling  sering mengenai  paru,  namun  beberapa  konsekuensi  klinis yang  buruk  pada  TB  terjadi  akibat  kemampuan Mycobacterium tuberculosis (MTB) menyebar dari paru ke  organ-organ  lain.  TB  ekstraparu  terjadi  akibat penyebaran  MTB  ke  organ  tubuh  melalui  mukosa, limfatik,  atau  hematogen. 1,2 TB  ekstraparu  terjadi  pada organ  selain  paru,  yaitu  kelenjar  limfe  (44%),  pleura (19%),  kulit  (11%),  tulang  dan  sendi  (11%),  abdomen (6,5%),  selaput  otak  (6%),  dan  saluran  kencing  (4%). Sekitar  10%  -  50%  TB  ekstraparu  juga  memiliki keterlibatan  paru,  sehingga  semua  pasien  dicurigai  TB ekstraparu harus dievaluasi untuk diagnosis TB paru. 3 Pengobatan TB terdiri atas beberapa obat selama 6  bulan  atau  lebih.  Kebanyakan  obat  antituberkulosis (OAT) berhubungan dengan hepatotoksisitas yang dapat
menyebabkan  morbiditas,  mortalitas,  dan  mengurangi efektivitas OAT. 4 Hepatotoksisitas pada pasien TB paru sebesar  25,7%,  pada  TB  ekstraparu  55,4%,  dan  18,9% pada  TB  milier  atau  TB  diseminata. 5 Kejadian drug induced  hepatitis (DIH)  pada kasus TB  sulit diprediksi, penelitian  melaporkan  faktor  risiko  terjadinya  DIH selama pemberian OAT yaitu: penyakit hati sebelumnya, khususnya  terkait  dengan  infeksi  virus  kronis  seperti hepatitis  B,  C,  dan  HIV,  alkoholik,  usia  lanjut,  dan malnutrisi. 6,7
Terdapat  pilihan  regimen  yang  beragam  dalam reintroduce OAT pada DIH, namun belum ada pedoman konsensus. 4 Belum ada data mengenai tingkat keparahan DIH pada TB paru dibanding dengan TB ekstraparu atau TB  paru  dengan  TB  ekstraparu.  Berikut  dilaporkan kasus DIH pada TB paru dengan multisite TB ekstraparu pada penderita perempuan.
KASUS Seorang perempuan berusia 35 tahun mengalami  sesak  napas  sejak  1  minggu,  memberat  2 hari  sebelum  masuk  rumah  sakit  (MRS).  Batuk berdahak  warna  putih  menjadi  kuning  sejak  1  bulan. Demam naik turun sejak 2 minggu. Mual dan muntah sejak 5 hari sebelum MRS. Nyeri perut disertai dengan perut  membesar  sejak  1  bulan,  namun  sudah  mulai berkurang. Terdapat keringat malam, penurunan nafsu makan,  dan  selama  1  bulan  terakhir  mengalami penurunan  berat  badan  5  kg.  Pasien  sedang  dalam pengobatan TB dengan OAT kategori 1 fase intensif 3 tablet  4  FDC  2  minggu.  Pasien  memiliki  riwayat operasi kelenjar limfa inguinal 1 bulan sebelum masuk rumah sakit.
Pada  pemeriksaan  fisik  didapatkan  fremitus raba menurun pada sepertiga bawah hemitoraks kanan. Perkusi redup pada sepertiga bawah hemitoraks kanan. Pada  auskultasi  suara  nafas  vesikuler  menurun  pada
sepertiga  bawah  hemitoraks  kanan.  Pemeriaaksaan abdomen  didapatkan  nyeri  tekan  di  epigastrium,  bising usus dalam batas normal.
Pemeriksaan laboratorium didapatkan peningkatan  neutrofil  (91,4%),  peningkatan  enzim  liver (SGOT  151  U/L  dan  SGPT  67  U/L),  peningkatan bilirubin  (bilirubin  total    4,89  mg/dl  dan  bilirubin  direk 3,21  mg/dl),  hipoalbumin  3,14,  hiponatremia  (129 mmol/L),  HbsAg  non-reaktif,  IgM  anti  HAV  negatif, anti  HCV  negatif,  HIV  tiga  metode  non  reaktif,  dan peningkatan procalcitonin 1,51. Pemeriksaan mikrobiologi sputum BTA negatif, hasil geneXpert MTb positif,  rifampisin  indeterminate,  dan  hasil  pengulangan geneXpert  dengan  hasil  MTb  negatif.  Hasil  foto  toraks tampak  adanya  penebalan  kesan  efusi  pleura  (Gambar 1). Pemeriksaan histopatologi dari biopsi eksisi kelenjar limfa inguinal kanan diperoleh hasil radang granulomatik  sesuai  limfadenitis  TB  (Gambar  2).
Gambar 1.  A. Foto toraks PA 21 April 2017, tampak penebalan pleura kiri
B. Foto toraks PA dan lateral kanan tanggal 18 Mei 2016: perselubungan di basal paru kanan kesan efusi pleura kanan
Gambar 2. Histopatologi limfa node inguinal didapatkan radang granulomatik sesuai limfadenitis TB
Diagnosis  TB  intraabdominal  berdasarkan  temuan  pada CT  scan  abdomen  yaitu  nodular  peritoneal  thickening dengan  mesenterial  fat  strending  (+)  dan  irregularitas dinding  usus  (jejunum,  ileus)  curiga  ada  perlekatan  di daerah tersebut disertai ascites dan multiple lymph node di  inguinal  kanan  kiri,  para  iliaca  kanan  kiri,  paraaorta, aortokava, parakava (Gambar 3).
Gambar 3. A. Nodular peritoneal thickening dengan mesenterial fat strending
B. Irregularitas dinding usus (jejunum, ileus) curiga ada perlekatan di daerah tersebut
C.  Ascites dan multiple lymph node di inguinal kanan kiri, para iliaca kanan kiri, paraaorta, aortokava, parakava, mesenterium mengarah pada gambaran intraabdominal TB
A B C B A
Selama  pemantauan  pengobatan  di  poliklinik, keluhan  sesak  napas,  mual,  muntah,  dan  nyeri  perut sudah  berkurang.  Hasil  pemeriksaan  fungsi  hati  SGOT dan SGPT masih  normal  yaitu 16 U/L dan 14 U/L,  dan nilai  bilirubin  di  bawah  2.  Dilakukan  desensitisasi rifampisin  di  poliklinik,  dimulai  dengan  dosis  150  mg hari  pertama,  300  mg  hari  kedua,  dan  450  mg  hari ketiga.  Kemudian  dilanjutkan  dengan  desensitisasi  INH dimulai dengan dosis 100 mg hari pertama, 200 mg hari kedua,  dan  300  mg  hari  ketiga,  dengan  evaluasi  fungsi hati  dalam  batas  normal.  Sehingga  pasien  mendapatkan regimen  rifampisin, INH, dan etambutol  yang diberikan selama  9  bulan,  dengan  pengawasan  fungsi  hati. Pemeriksaan ultrasonography (USG)  abdomen  untuk evaluasi  TB  intraabdomen,  didapatkan  dalam  batas normal dengan  hasil  hepar dan gall bladder tak tampak kelainan.  Hasil  pemeriksaan  sputum  BTA  evaluasi dengan  hasil  negatif.  Evaluasi  setelah  9  bulan pengobatan,  tidak  didapatkan  adanya  keluhan  respirasi dan  gastrointestinal,  berat  badan  pasien  naik  8  kg. Evaluasi  foto  toraks  pada  bulan  ke-6  OAT  tidak didapatkan  efusi  pleura  kanan,  dan  ditemukan  efusi pleura kiri terorganisasi (Gambar 4).
Gambar 4. Foto toraks pasien saat evaluasi bulan ke-6 pengobatan OAT

## DISKUSI
TB ekstraparu terjadi pada 10%-25% dari seluruh kasus  TB.  Penelitian  di  Korea  melaporkan  proporsi  TB ekstraparu  pada  semua  kasus  TB  dari  tahun  2005-2007 adalah  sekitar  14%  dan  meningkat  menjadi  20%  pada tahun  2010-2013.  Penyebab  meningkatnya  kasus  TB ekstraparu  masih  belum  jelas,  beberapa  faktor  yang diduga  berperan  adalah  kurangnya  laporan  kasus  TB ekstraparu  dan  sulitnya  diagnosis  TB  ekstraparu. 1,2 TB ekstraparu  memiliki  manifestasi  heterogen,  pasien seringkali  diperiksa  oleh  dokter  spesialis  yang  berbeda, dengan  sedikit  pengalaman  dalam  diagnosis  TB.  Oleh karena  itu,  dokter  harus  lebih  waspada  terkait  faktor risiko yang berhubungan dengan penyakit TB ekstraparu. 2 Penelitian  Sanches  dkk  menunjukkan beberapa  faktor  risiko  independen  TB  ekstraparu,  yaitu usia  di  atas  40  tahun,  perempuan,  dan  infeksi  HIV. Metaanalisis oleh Webster dkk menunjukkan bahwa usia muda,  jenis  kelamin  perempuan,  dan macrophage purinergic receptor protein P27 merupakan faktor risiko
mayor  yang  berhubungan  dengan  diseminasi  TB ekstraparu. 8
Diagnosis TB ekstraparu masih menjadi tantangan  karena  sampel  yang  diambil  berasal  dari tempat  yang  sulit  diakses,  sehingga  menurunkan sensitivitas dari tes diagnostik. Pemeriksaan mikroskopis memiliki sensitivitas yang rendah. Pemeriksaan  kultur  memerlukan  waktu  yang  lama  (2-6 minggu). 8,9 Beberapa  kasus  TB  ekstraparu  terkadang cenderung  menyerupai  penyakit  akut  pada  organ  yang terinfeksi. 10
Limfa  node  merupakan  salah  satu  lokasi  primer TB ekstraparu yang paling sering ditemukan. Kelompok limfa  node  yang  paling  sering  terlibat  adalah  regio servikal  (75%-90%),  aksila  (14%-20%),  dan  inguinal (4%-8%). 2,11 Patogenesis limfadenitis TB regio inguinal masih belum jelas, dua hipotesis menjelaskan kemungkinan  diseminasi  hematogen  dari  fokus  paru subklinis atau keterlibatan sekunder limfa node inguinal dari  penyebaran  limfatik  dari  endosalpinx  sekitar ligamen. 3,12 Konfirmasi  diagnosis  yang  terbaik  adalah melalui open  biopsy untuk  eksplorasi  dan  pemeriksaan histopatologi. 13 Diagnosis  limfadenitis  TB  pada  pasien ini  ditegakkan  melalui  pemeriksaan  histopatologi  pada sampel open  biopsy kelenjar  limfa  inguinal  kanan, ditemukan  gambaran  radang  granulomatik  sesuai limfadenitis  TB.  Tata  laksana  limfadenitis  TB  pada kasus  ini  adalah  tindakan  biopsi  eksisi  dan  pemberian OAT kategori 1.
TB  intraabdomen  merupakan  tuberkulosis  yang mengenai  organ-organ  intraabdomen  yang  meliputi semua bagian saluran pencernaan, omentum, peritoneum, mesenteri, dan limfa node, serta organ solid meliputi  hati,  limpa,  dan  pankreas. 14 TB  peritoneal merupakan suatu peradangan parietal atau visceral yang disebabkan  oleh  kuman  MTB.  Penyakit  ini  biasanya merupakan  kelanjutan  dari  TB  di  tempat  lain,  terutama TB  paru. 15,16 TB  peritoneal  ditemukan  2%  dari  seluruh TB paru dan 59,8% dari TB abdominal dan lebih sering pada usia 30-40 tahun. 15 Karena manifestasi klinis tidak khas,  lokasi  tersembunyi,  prevalensi  rendah,  dan sulitnya  menemukan  kuman  MTB  pada  cairan  asites, peritonitis  TB  sering  tidak  terdiagnosis  atau  terlambat diagnosisnya. 17
Patogenesis  terjadinya  TB  peritoneal  melalui penyebaran  hematogen  dari  paru,  akibat  tertelannya material  infeksi  dari  penyakit  paru,  limfogen  dari kelenjar  limfe,  dan  perkontinuatum  dari  usus  atau  tuba fallopi  yang  terinfeksi. (1,3) Pada  kebanyakan  kasus,  TB peritoneal  sering  terjadi  karena  reaktivasi  proses  laten pada  peritoneum  yang  diperoleh  dari  penyebaran hematogen  proses  primer  sebelumnya. 15 Gejala  paling sering  dari  peritonitis  TB  adalah  nyeri  abdomen, demam,  penurunan  berat  badan,  dan  distensi  abdomen. Asites  biasanya  ditemukan  pada  pemeriksaan  fisik peritoneal TB. 3,15
Pemeriksaan  USG  abdomen  dapat  membantu dalam  penegakan  diagnosis  TB  peritoneal,  yaitu ditemukan  cairan  bebas  atau  terfiksasi  dalam  rongga peritoneum,  abses,  massa  di  ileosekal,  pembesaran kelenjar  limfa  retroperitoneal, penebalan  mesenterium,
perlengketan  lumen  usus,  dan  penebalam  omentum. Pemeriksaan  CT  scan  abdomen  lebih  sensitif  untuk menentukan  keterlibatan  mesenterium,  omentum,  dan traktus  urogenital  wanita  pada  TB  peritoneal. 14,17 Atas dasar  temuan  pada  pemeriksaan  CT  scan  abdomen mengarah  ke  TB  dan  temuan  pada  foto  toraks  dan geneXpert  sputum,  maka  ditegakkan  diagnosis  TB peritoneal pada pasien ini.
Pleuritis  TB  merupakan  salah  satu  manifestasi tersering  TB  ekstraparu. 1,18 Beberapa  kesulitan  dalam diagnosis  pleuritis  TB  yaitu  gejala  klinis  tidak  spesifik dan  pemeriksaan  kultur  MTB  yang  sering  memberikan hasil  negatif.  Penelitian  terbaru  menunjukkan  bahwa mekanisme  imunologi  yaitu  reaksi  hipersensitivitas berperan  dalam  patogenesis  pleuritis  TB  dan  dapat menjelaskan  fenomena  pemeriksaan  kultur  yang  sering negatif. 19 Gejala  klinis  biasanya  bersifat  akut  atau subakut  dengan  selang  waktu  dari  gejala  awal  hingga diagnosis  kurang  dari  1  bulan.  Gejala  yang  umum ditemukan  adalah  batuk  (70%)  biasanya  nonproduktif, nyeri  dada  pleuritik  (70%),  serta  sesak  dada  jika  efusi luas. Efusi pleura sekunder akibat pleuritis TB biasanya unilateral. 19,20
Diagnosis pleuritis TB berdasarkan pada ditemukannya  MTB  di  cairan  pleura,  bahan  biopsi pleura,  atau  granuloma  pleura.  Karakteristik  cairan pleura yang mengarah ke efusi pleura TB adalah eksudat dengan  persentase  sel  limfosit  cairan  pleura  >50%, kadar glukosa cairan pleura bisa rendah atau normal, pH cairan  pleura  >7,30, lactic  acid  dehydrogenase (LDH) cairan  pleura  >  LDH  serum,  dan  sel  mesotelial  tidak lebih dari 5%. 1,19 Pemeriksaan kadar ADA cairan pleura merupakan  salah  satu  penanda  yang  paling  banyak digunakan  pada  kasus  pleuritis  TB.  Studi  metaanalisis menunjukkan  sensitivitas  dan  spesifisitas  ADA  untuk diagnosis  pleuritis  TB  adalah  92%  dan  90%.  Nilai batasan  kadar  ADA  cairan  pleura  yang  banyak digunakan  adalah  40  U/L. 20 Jika  kadar  ADA  >70  U/L maka  diagnosis  pleuritis  TB  dapat  ditegakkan  dan pleuritis  TB  dapat  disingkirkan  jika  kadar  ADA  <40 U/L.  Pada  kasus  kadar  ADA  antara  40-70  U/L, diperlukan  biopsi  pleura  atau  torakoskopi  untuk menegakkan  diagnosis  pleuritis  TB  dan  menyingkirkan penyakit lain. 16,20 Pada kasus ini tidak didapatkan cairan pleura saat trial pungsi dan pada USG toraks didapatkan efusi  pleura  yang  sudah  terorganisasi,  sehingga  tidak dapat  dilakukan  pemeriksaan  ADA.  Pasien  telah melakukan  evakuasi  cairan  pleura  sebanyak  4  kali dengan  total  1800cc  warna  kuning  kesan  eksudat. Diagnosis pleuritis TB ditegakkan  melalui hasil analisis cairan  pleura  eksudat  dengan  limfosit  dominan  (96,6%) dan  setelah  pemberian  OAT  tidak  tampak  penambahan cairan  pleura.  Foto  toraks  evaluasi  6  bulan  pengobatan OAT tidak didapatkan efusi pleura kanan.
DIH merupakan kelainan pada kinerja dan fungsi hati disebabkan penggunaan obat hepatotoksik, misalnya OAT.  DIH  akibat  OAT  biasanya  terjadi  sekitar  20  hari setelah  memulai  terapi  OAT  dan  berlangsung  selama kurang  lebih  14  hari. 7,21 Spektrum  DIH  pada  TB bervariasi, mulai dari asimtomatik pada 2,3%–28%
kasus  hingga  gagal  hati  akut  (<0,01  %  kasus).  Gejala yang  ditemukan  adalah jaundice ,  nyeri  perut,  mual, muntah,  dan  anoreksia. 22 Tingkat  hepatotoksisitas karena obat dibagi menjadi 4 berdasarkan kriteria WHO, yaitu sebagai berikut: 7
a. Derajat  1  (ringan):  peningkatan  SGPT  <  2,5  kali batas atas normal (51–125 U/L)
b. Derajat 2 (ringan): peningkatan SGPT 2,5 sampai 5 kali batas atas normal (126-250 U/L)
c. Derajat 3 (sedang): peningkatan SGPT 5 sampai 10 kali batas atas normal (251-500 U/L)
d. Derajat  4  (berat):  peningkatan  SGPT  >  10  kali batas atas normal (>500 U/L)
Berdasarkan  pedoman  ATS,  beberapa  faktor risiko  yang  diketahui  menjadi  predisposisi  untuk terjadinya DIH akibat OAT yaitu konsumsi etanol  yang lama,  hepatitis  virus,  penyakit  hati  sebelumnya, kehamilan  atau  3  bulan  post  partum,  konsumsi  obat hepatotoksik,  nilai  baseline  SGOT/SGPT/bilirubin  yang abnormal, infeksi HIV, dan usia > 35 tahun. 5,23 Jenis kelamin perempuan dipertimbangkan sebagai  faktor  predisposisi  terjadinya  toksisitas  OAT, yang  khususnya  meningkat  saat  kehamilan.  Penjelasan lainnya  yaitu  adanya  peningkatan  aktivitas  sitokrom P450  3a  pada  perempuan  dan  variasi  farmakokinetik meliputi pola asetilasi  yang lebih lambat dan IMT yang lebih  rendah. 24,25 Malnutrisi  dan  hipoalbumin  dapat meningkatkan  risiko  DIH.  Defisiensi  glutation  pada pasien malnutrisi menyebabkan berkurangnya kemampuan  untuk  eliminasi  metabolit  toksik  sehingga lebih rentan dengan oksidatif stress penyebab hepatotoksik. 23,24 Faktor  risiko  DIH  yang  ditemukan pada  kasus  ini  adalah  jenis  kelamin  perempuan, malnutrisi, dan TB intraabdomen.
Penelitian  Hoda  dkk.  menunjukkan  bahwa insiden  DIH  pada  TB  ekstraparu  lebih  tinggi  dari  TB paru.  Penjelasan  mekanisme  DIH  pada  TB  ekstraparu yang  lebih  tinggi  dari  TB  paru  masih  belum  diketahui. Studi  di  India  menunjukkan  TB  ekstraparu,  khususnya TB intraabdominal, menjadi faktor prediktor independen terjadinya  DIH  karena  OAT.  Hal  yang  sama  juga dilaporkan  oleh  Singla  dkk,  bahwa  insiden  DIH  lebih tinggi pada pasien dengan TB ekstraparu, khususnya TB intraabdominal.  Hal  ini  diduga  karena  kelompok  pasien ini kemungkinan memiliki keterlibatan hepatik subklinis yang dapat menjadi predisposisi DIH akibat OAT. 24,26 Sebelum  menyatakan  bahwa  OAT  menyebabkan gangguan  fungsi  hati,  perlu  dipastikan  adanya  faktor penyebab  lain.  Apabila  ditemukan  bukti  adanya pengaruh  pemberian  OAT  pada  fungus  hati,  maka pemberian  OAT  harus  dihentikan  karena    bersifat hepatotoksik. 27,28 Secara  umum  pasien  TB  dengan  DIH dianjurkan  untuk  menghentikan  semua  OAT  saat ditemukan peningkatan SGPT lebih dari 2 sampai 3 kali batas  atas  normal  yang  disertai  densgan  gejala  klinis hepatitis, atau tanpa gejala hepatitis namun peningkatan SGPT lebih dari 5 kali batas atas normal. 7
Pada kondisi pasien dengan sputum BTA positif, penghentian  semua  OAT  akan  memperberat  kondisi pasien,  sehingga  direkomendasikan  pemberian  OAT nonhepatotoksik,  yaitu  golongan  fluorokuinolon  atau sikloserin  dan  etambutol.  Regimen  OAT  untuk  pasien TB  dengan  DIH  dan  pemberian  OAT  yang  tidak  bisa ditunda adalah sebagai berikut: 7,27
1. Regimen dengan 2 OAT hepatotoksik
- 9 bulan INH, rifampisin, dan etambutol (9 RHE)
- 2 bulan INH, rifampisin, etambutol, dan streptomisin, dilanjutkan 6 bulan INH dan rifampisin (2 HRES/6 HR)
- 6-9 bulan rifampisin, pirazinamide, dan etambutol (6-9 RZE)
2. Regimen dengan 1 OAT hepatotoksik
- 2 bulan INH, etambutol, dan streptomisin, dilanjutkan 10 bulan INH dan etambutol (2HES/10HE)
3. Regimen tanpa OAT hepatotoksik - 18-24 bulan etambutol, fluorokuinolon, sikloserin dan kapreomisin atau aminoglikosida
Gangguan  fungsi  hati  pertama  kali  harus  diatasi agar  pengobatan  OAT  dapat  dimulai  kembali.  Apabila muncul kembali gejala gangguan fungsi hati dan adanya abnormal pada hasil pemeriksaan, maka [emberian OAT terakhir  harus  dihentikan.  Setelah  3-7  hari  INH, pengobatan dengan rifampisin dapat disarankan Kembali. 7,27,28 Pada  kasus  ini  dilakukan  desensitisasi rifampisin mulai dengan dosis 150 mg hari pertama, 300 mg  hari  kedua,  dan  450  mg  hari  ketiga.  Kemudian dilanjutkan  desensitisasi  INH  dimulai  dengan  dosis  100 mg  hari  pertama,  200  mg  hari  kedua,  dan  300  mg  hari ketiga, dengan evaluasi fungsi hati dalam batas  normal, sehingga  pasien  mendapatkan  regimen  rifampisin,  INH, dan etambutol yang diberikan selama 9 bulan.
Diperlukan  suatu  pendekatan  untuk  deteksi  dini liver  injury pada  kasus  TB.  Berdasarkan  pedoman  dari WHO,  apabila  ditemukan baseline enzim  liver  yang tinggi  serta  faktor  risiko  untuk  terjadinya  DIH  pada pasien  TB,  maka  pemeriksaan  enzim  liver  harus dilakukan  tiap  2  minggu  sekali  dalam  2-3  bulan  awal pengobatan. 7,23

## KESIMPULAN
Telah dilaporkan kasus penderita perempuan usia 35  tahun  dengan  DIH  pada  TB  paru  dan multisite TB ekstraparu.  Manifestasi  TB  ekstraparu  pada  pasien  ini meliputi  limfadenitis  TB,  TB  intraabdomen,  dan pleuritis TB. Faktor risiko TB ekstraparu pada pasien ini adalah jenis kelamin perempuan dan malnutrisi.  Setelah DIH  membaik,  dilakukan reintroduce OAT  dengan regimen  akhir  adalah  INH,  rifampisin,  dan  etambutol yang  diberikan  selama  9  bulan.  Selama  evaluasi
didapatkan  keluhan  gastrointestinal  berkurang,  berat badan  bertambah,  hasil  evaluasi  sputum  BTA  hasil negatif,  hasil  USG  abdomen  evaluasi  menunjukkan dalam batas normal, dan hasil foto toraks evaluasi tidak didapatkan efusi pleura kanan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Lee  J.  Diagnosis  and  Treatment  of  Extrapulmonary Tuberculosis. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2015;78:47–55.
2. Sanches  I,  Carvalho  A,  Duarte  R.  Who  are  the  Patients with  Extrapulmonary  Tuberculosis?  Revista  Portuguesa de Pneumologia. 2015;21:90–3.
3. Palacios-vivar D, Torres-Cruz Y, Villasana M. Diagnosis of  Extra-Pulmonary  Tuberculosis:  Systematic  Analysis of  Literature  and  Study  of  Seven  Cases  in  the Cervicofacial  Region.  Revista  Odontologica  Mexicana. 2016;20(4):258–64.
4. Meena  A,  Daga  M,  Kar  P.  Reintroduction  Regimens  in Anti-Tubercular  Therapy-Induced  Hepatitis  in  Extra- Pulmonary Tuberculosis Patients – A Pilot Study. Indian Journal of Medical Specialities. 2017;8:13–6.
5. Latief M, Dar W, Sofi N, Dar I, Kasana B, Hussain M, et al.  Novel  Risk  Factors  and  Early  Detection  of  Anti Tubercular  Treatment  Induced  Liver  Injury—Looking beyond  American  Thoracic  Society  Guidelines.  Indian Journal of Tuberculosis. 2017;64:26–32.
6. Singh A, Prasad R, Balasubramanian V, Gupta N, Gupta P. Prevalence of Adverse Drug Reaction with First-Line Drugs among Patients Treated for Pulmonary Tuberculosis. Clinical Epidemiology and Global Health. 2015;3(1):S80–90.
7. WHO.  Treatment  of  Extrapulmonary  TB  and  TB  in Special  Situation.  Geneva:  World  Health  Organization; 2010. 95–111 p.
8. Webster A,  Shandera  W.  The  Extrapulmonary Dissemination  of  Tuberculosis:  A  Meta-Analysis. International Journal of Mycobacteriology. 2014;3:9–16.
9. Dave P, Patel P, Modi B, Patel P, Vadera B, Ghedia M, et al. Evaluation of Use of Line Probe Assay on Smear- Positive  Direct  Specimen  from  Extra-Pulmonary Tuberculosis  Site.  The  Indian  Journal  of  Tuberculosis. 2015;62:218–21.
10.   Widianiti  K,  Kusmiati  T,  Rai  I.  Seorang  Wanita  Muda dengan  Tuberkulosis  Usus  Menyerupai  Apendiksitis Akut. Jurnal Respirasi. 2018 Jan;4(1):12–8.
11.   Vagholkar  K,  Pawanarkar  A,  Vagholkar  S,  Iyengar  M, Pathan  S,  Patel  P.  Isolated  Tuberculous  Inguinal Lymphadenopathy: A Diagnostic Challenge. International  Journal  of  Research  of  Medical  Science. 16;4(4):1251–3.
12.   Gupta V, Bhake A. Clinical and Cytological Features in Diagnosis  of  Peripheral  Tubercular  Lymphadenitis  –  A Hospital-based Study from Central India. Indian Journal of Tuberculosis. 2017;64:309–13.
13.   Lazarus  A,  Thilagar  B.  Tuberculous  Lymphadenitis. Disease-a-Month. 2017;53(1):10–5.
14.   Maclean  K,  Becker  A,  Chang  S,  Harris  A. Extrapulmonary  Tuberculosis:  Imaging  Features  beyond the  Chest.  Extrapulmonary  Tuberculosis:  Imaging Features  beyond  the  Chest  Canadian  Association  of Radiologists Journal = Journal l’Association Canadienne des Radiologistes 2013; 2013;64:319–24.
15.   Barman  B,  Nongpiur  A,  Bora  K,  Synrem  E,  Phukan  P, Sarma  K.  Clinical  and  Laboratory  Presentation  of Abdominal Tuberculosis in Shillong, Meghalaya:
Experience  from  Northeast  India.  Indian  Journal  of Medical Specialities. 2017;8:134–8.
16.   Marouane  C,  Smaoui S,  Kammoun S, Slim  L,  Messadi- Akrout  F.  Evaluation  of  Molecular  Detection  of Extrapulmonary Tuberculosis and Resistance to Rifampicin  with  Genexpert®  MTB/RIF.  Médecine  et Maladies Infectieuses. 2016;46:20–4.
17.   Gambhir  S,  Ravina  M,  Rangan  K,  Dixit  M,  Barai  S, Bomanji  J.  Imaging  in  Extrapulmonary  Tuberculosis.
International Journal of Infectious Diseases. 2017;56:237–47.
18.   Pandey  S,  Congdon  J,  Mcinnes  B,  Pop  A,  Coulter  C. Evaluation  of  the  Genexpert  MTB/RIF  Assay  on Extrapulmonary  and  Respiratory  Samples  Other  than Sputum: A Low Burden Country Experience. Pathology. 2017;49:70–4.
19.   Light  W.  Update  on  Tuberculous  Pleural  Effusion. Respirology (Carlton, Vic). 2010;15:451–8.
20.   Jeon D. Tuberculous Pleurisy: An Update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2014;76:153–9.
21.   Cherian  J,  Lobo  I,  Sukhlecha  A,  Kshirsagar  N,  Nair  B, Sawardekar  L.  Treatment  Outcome  of  Extrapulmonary Tuberculosis  under  Revised  National  Tuberculosis Control  Programme.  Indian  Journal  of  Tuberculosis. 2017;64:104–8.
22.   Wondwossen A, Waqtola C, Gemeda A. Incidence of Antituberculosis-Drug-Induced Hepatotoxicity and
Associated Risk Factors among  Tuberculosis Patients in Dawro  Zone,  South  Ethiopia:  A  Cohort  Study. International  Journal  of  Mycobacteriology.  2016;5:14– 20.
23.   Ramappa  V,  Aithal  G.  Hepatotoxicity  Related  to  Anti- Tuberculosis  Drugs:  Mechanisms  and  Management. Journal  of  Clinical  and  Experimental  Hepatology. 2013;3:37–49.
24.   Singla  R,  Sharma  S,  Mohan  A,  Makharia  G,  Sreenivas V,  Jha  B,  et  al.  Evaluation  of  Risk  Factors  for Antituberculosis Treatment Induced Hepatotoxicity. The Indian Journal of Medical Research. 2010;132:81–6.
25.   Makhlouf H, Helmy A, Fawzy E, El-Attar M, Rashed H. A  Prospective  Study  of  Antituberculous  Drug-Induced Hepatotoxicity  in  an  Area  Endemic  for  Liver  Diseases. Hepatology International. 2008;2:353–60.
26.   Risk  Factors  and  Pattern  of  Changes  in  Liver  Enzymes among  the  Patients  with  Anti-Tuberculosis  Drug- Induced  Hepatitis.  International  Journal  of  Infection. 2015;2(2):1–3.
27.   PDPI.  Tuberkulosis:  Diagnosis  dan  Penatalaksanaan. Jakarta: Universitas Indonesia Press; 2011.
28.   Gaude  G,  Chaudhury  A,  Hattiholi.  Drug-Induced Hepatitis  and  the  Risk  Factors  for  Liver  Injury  in Pulmonary  Tuberculosis  Patients.  J  Family  Med  Prim Care. 2015;4:238–43.