DOI : https://doi.org/10.29313/jrf.v2i2.1171

## Kajian Pengaruh Polimorfisme CYP4F2 rs2108622 terhadap Pemberian Dosis Warfarin
Muhammad Adliansyah Prawiratama Hidayat, Miswar Fattah*
Prodi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Islam Bandung, Indonesia.

## A R T I C L E   I N F O
Article history : Received  : 8/8/2022 Revised : 22/11/2022 Published  : 10/12/2022
Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Volume : 2 No. : 2
Halaman  : 81-88
Terbitan  : Desember 2022

## A B S T R A K
Warfarin  merupakan  obat  antikoagulan  oral  yang  diindikasikan  untuk  terapi tromboembolisme.  Warfarin  memiliki  indeks  terapeutik  yang  sempit  sehingga dibutuhkan  kecermatan  dalam  menentukan  dosis  warfarin  untuk  pasien.  Efek terapi antikoagulan yang dihasilkan oleh warfarin pada individu dapat bervariasi yang disebabkan adanya pengaruh dari polimorfisme CYP4F2 rs2108622 yang menyebabkan  perubahan  alel  C  >  T.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengkaji pengaruh polimorfisme CYP4F2 rs2108622 terhadap pemberian dosis warfarin dengan  menggunakan  data  dari  artikel  ilmiah  internasional  dan  nasional bereputasi serta database genomik dari Ensembl. Hasil penelitian menunjukkan bahwa individu dengan polimorfisme CYP4F2 rs2108622 membutuhkan dosis warfarin  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  alel  normal.  Selain  itu, frekuensi polimorfisme CYP4F2 rs2108622 pada etnis Asia rendah. Dari hasil yang  diperoleh,  dapat  disimpulkan  bahwa  polimorfisme  CYP4F2  sangat berpengaruh  terhadap  pemberian  dosis  warfarin  dan  frekuensi  polimorfisme tersebut di Asia rendah.
Kata Kunci : Warfarin; CYP4F2; rs2108622.

## A B S T R A C T
Warfarin  is  an  oral  anticoagulant  drug  indicated  for  the  treatment  of thromboembolism.  Warfarin  has  a  narrow  therapeutic  index,  so  care  must  be taken  in  determining  the  dose  of  warfarin  for  the  patient.  The  effect  of anticoagulant therapy produced by warfarin in individuals may vary due to the influence of the CYP4F2 polymorphism rs2108622 which causes changes in the C > T allele. and the genomic database from Ensembl. The results showed that individuals with the CYP4F2 polymorphism rs2108622 required a higher dose of  warfarin  than  the  normal  allele.  In  addition,  the  frequency  of  the  CYP4F2 rs2108622 polymorphism in Asian ethnicities is low. From the results obtained, it  can  be  concluded  that  the  CYP4F2  polymorphism  strongly  influences  the dose of warfarin and the frequency of the polymorphism in Asia is low.
Keywords : Warfarin; CYP4F2; rs2108622.
@ 2022 Jurnal Riset Farmasi Unisba Press. All rights reserved.
Muhammad Adliansyah Prawiratama Hidayat et al . Kajian Pengaruh Polimorfisme , .…

## A. Pendahuluan
Warfarin merupakan obat antikoagulan oral yang terindikasi sebagai terapi pencegahan trombosis vena dan pengobatan komplikasi tromboembolisme terkait dengan fibrilasi atrium atau penggantian katup jantung [1]. Meskipun  digunakan  selama  lebih  dari  60  tahun,  warfarin  tetap  menjadi  obat  yang  sulit  untuk  dikelola terutama  karena  indeks  terapeutiknya  yang  sempit  menyebabkan  pemberian  dosis  yang  diperlukan  untuk mendapatkan  antikoagulasi  yang  optimal.  Hal  ini  dipengaruhi  pula  oleh  efek  samping  yang  cukup  serius yaitu pendarahan mayor dan minor jika warfarin diberikan tidak sesuai dengan dosis yang sesuai[1,2]. Faktor klinis,  termasuk  usia,  ukuran  tubuh,  diet,  obat-obatan  yang  mengganggu  metabolisme  warfarin,  dan  fungsi ginjal  dan  hati,  mempengaruhi  kebutuhan  dosis  warfarin.  Namun,  faktor  klinis  hanya  menyumbang  15%  - 20%  dari  keseluruhan  variabilitas  dalam  dosis  warfarin.  Adanya  variabilitas  antar  individu  tentu  berkaitan dengan  faktor  genetik.  Pengaruh  faktor  genetik  salah  satunya  dipengaruhi  polimorfisme  gen  penyandi Sitokrom P450 (CYP), yaitu enzim utama yang berperan dalam metabolisme obat dalam hati [3–5]. Berbagai penelitian  menyebutkan  bahwa  adanya  polimorfisme  CYP4F2  (Sitokrom  P450  Family  4  subfamili  F polipeptida 2) daoat menyebabkan perbedaan kebutuhan dosis warfarin antar individu.
Berdasarkan  latar  belakang  yang  telah  diuraikan,  maka  perumusan  masalah  dalam  penelitian  ini sebagai  berikut:  “Bagaimana  pengaruh  polimorfisme  CYP4F2  rs2108622  terhadap  dosis  warfarin?”  dan “Seberapa  besar  variasi  frekuensi  alel  polimorfisme  CYP4F2  rs2108622  pada  berbagai  etnis  di  Asia?”. Selanjutnya,  tujuan  dalam  penelitian  ini  untuk  memberikan  informasi  ilmiah  mengenai  pengaruh polimorfisme CYP4F2 rs2108622 dan penyebarannya di asia.

## B. Metode Penelitian
Peneliti menggunakan metode narrative literature review . Pada penelitian ini dilakukan penelusuran pustaka dengan  menggunakan  mesin  pencari  ilmiah  pada  Science  Direct  (elsevie),  Spingrer-Verlag,  PubMed  dan Taylor  and  Francis.  Kata  kunci  yang  digunakan  adalah  “ warfain ”,  “ CYP4F2 ”,  “ rs2108622 ”,  “ frequency ”, “ etnic ”.
Hasil  pencarian  berupa  artikel  ilmiah  yang  ditulis  dalam  bahasa  Indonesia  dan  bahasa  Inggris  yang diterbitkan  dalam  kurun  10-15  tahun  terakhir.  Hubungan  polimorfisme  CYP4F2  rs2108622  dengan  dosis warfarin  serta  frekuensi  polimorfisme  CYP4F2  di  Asia  yang  dipaparkan  dalam  penelitian  ini  dengan menggunakan pustaka yang terkumpul.

## C. Hasil dan Pembahasan

## Farmakogenomik Warfarin
Single  Nucleotide  Polymorphism (SNP)  merupakan  bentuk  polimorfisme  yang  paling  umum  terjadi  karena subtitusi  pada  satu  pasang  basa.  Polimorfisme  gen  penyandi  Sitokrom  P450  (CYP)  dapat  berpengaruh kepada  faktor  genetik  yang  berhubungan  dengan  efek  terapeutik  yang  dihasilkan  oleh  obat  [6].  CYP4F2 (Sitokrom P450 family 4 subfamili F polipeptida 2) merupakan gen penyandi enzim CYP4F2 yang berperan dalam  metabolisme  vitamin  K  teroksidasi  menjadi  hidroksivitamin  K  yang  bersifat  tidak  aktif  [7,8]. Polimorfisme  yang  paling  umum  terjadi  pada  gen  CYP4F2  adalah  CYP4F2  V433M  (rs2108622).  Adanya polimorfisme ini yang menyebabkan perubahan alel C > T dan menyebabkan terjadinya penurunan aktivitas katalis gen CYP4F2 di dalam metabolisme vitamin K teroksidasi menjadi hidroksivitamin K [9,10]. CYP4F2 memainkan  peran  penting  dalam  tubuh  sebagai  salah satu  faktor  antikoagulasi  dalam  darah,  oleh  sebab  itu setiap  polimorfisme  pada  gen  CYP4F2  dapat  mempengaruhi  fungsi  enzimnya  yang  kemudian  akan mempengaruhi  kadar  vitamin  K  dalam  darah  menjadi  tinggi  [8].  Alel  T  di  rs2108622,  telah  ditetapkan sebagai *3 oleh Basis Data Nomenklatur Alel CYP (http://www.cypalleles.ki.se), menggantikan residu valin dengan residu metionin pada posisi 433 [11]. Studi dari Al-eitan et al. [12] menyebutkan polimorfisme ini membuat  individu  dengan  genotipe  TT  mengalami  penurunan  aktivitas  enzim  CYP4F2  sehingga  terjadi pemberian dosis warfarin yang lebih tinggi dibandingkan individu dengan genotipe CC.
Variabilitas antar individu yang tinggi sangat berpengaruh dalam pemberian dosis warfarin. Warfarin terdapat  dalam  bentuk  campuran  rasemat  yang  terdiri  dari  dua  bentuk  enansiomer,  yaitu  R-Warfarin  yang
terkait  dengan  metabolisme  CYP1A1,  CYP1A2,  CYP3A4,  dan  CYP2C19  kemudian  S-Warfarin  terkait dengan metabolisme CYP2C9 seperti pada gambar 1 [7]. Terlihat bahwa beberapa faktor pembekuan darah (II,  VII,  VIII,  X,  dan  protein  C,  S,  dan  Z)  memerlukan  karboksilasi  pascatranslasi  dari  residu  glutamat. Karboksilasi residu glutamat tersebut dikatalisis oleh enzim  GGCX ( gamma-glutamyl carboxylase ) dengan membutuhkan  vitamin  K  sebagai  kofaktor  [13,14].  Ketersediaan  hayati  vitamin  K  tersebut  dipastikan  oleh adanya kompleks enzim yang disebut VKORC1 ( Vitamin K Epoxide Reductase ) . Warfarin sebagai antagonis vitamin K dapat bekerja dengan cara menghambat kemampuan enzim VKORC1 yang bekerja sama dengan CYP4F2  yang  berfungsi  untuk  memetabolisme  vitamin  K  menjadi  hidroksivitamin  K  [1,15].  Dengan  cara tersebut  warfarin  juga  sekaligus  menghambat  kemampuan  GGCX  untuk  mengaktifkan  faktor  pembekuan darah.
Gambar 1. Peranan Genetik Warfarin Pada Siklus Vitamin K [16]
Variasi  genetik  alel  T  pada  gen  CYP4F2  rs2108622  dan  hubungannya  dengan  pemberian  dosis warfarin telah terangkum dari beberapa penelitian dalam tabel 1.
Tabel 1. Studi Variasi Genetik Gen CYP4F2
Tahun Judul Ringkasan Umum PMID 2008 CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose Alel T di rs2108622 dikaitkan dengan peningkatan dosis warfarin dalam dua dari tiga populasi kulit putih independen 18250228 2009 CYP4F2 is a vitamin K1 oxidase: an explanation for altered warfarin dose in carriers of the V433M Studi fungsional yang menunjukkan bahwa CYP4F2 mengoksidasi dan menonaktifkan vitamin K1; alel T pada rs2108622 dikaitkan dengan penurunan kapasitas untuk mengoksidasi vitamin K 19297519
Muhammad Adliansyah Prawiratama Hidayat et al . Kajian Pengaruh Polimorfisme , .…
Tabel 1. Studi Variasi Genetik Gen CYP4F2 (Lanjutan) Tahun Judul Ringkasan Umum PMID 2010 CYP4F2 rs2108622: a minor significant genetic factor for warfarin dose in Han Chinese patients with mechanical heart valve replacement Alel T di rs2108622 secara signifikan terkait dengan rata-rata yang lebih tinggi dosis warfarin pada pasien Cina Han. Genotipe di rs2108622 berkontribusi 4% terhadap variabilitas antarindividu dalam dosis dalam populasi Cina Han 20653676 2016 Impact of the CYP4F2 gene polymorphisms on the warfarin maintenance dose: A systematic review and meta-analysis Genotipe CT dan TT membutuhkan kenaikan dosis yang lebih tinggi masing-masing sebesar 9% dan 11% dibandingkan dengan genotipe CC. Selain itu genotipe TT dibandingkan dengan CT memiliki dosis lebih tinggi sebesar 10% 27073641 2018 Impact of VKORC1, CYP4F2 and NQO1 gene variants on warfarin dose requirement in Han Chinese patients with catheter ablation for atrial fibrillation CYP4F2 merupakan faktor genetik yang berkontribusi secara signifikan terhadap pemberian dosis warfarin dalam populasi etnis Cina Han 29776386 2021 Influence of CYP4F2, ApoE, and CYP2A6 gene polymorphisms on the variability of Warfarin dosage requirements and susceptibility to cardiovascular disease in Jordan Polimorfisme CYP4F2 membuat individu dengan alel TT mengalami penurunan aktivitas enzim CYP4F2 sehingga terjadi pemberian dosis warfarin yang lebih tinggi dibandingkan individu dengan alel CC. 33437219
Sebuah studi penelitian yang dilakukan oleh Caldwell et al. [9] menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa alel T pada rs2108622 di CYP4F2 dari tiga populasi kulit putih dikaitkan dengan peningkatan dosis warfarin. Studi tersebut melaporkan bahwa setiap alel T pada rs2108622 dikaitkan dengan peningkatan dosis warfarin  4-12%,  sehingga  pasien  dengan  genotipe  TT  memerlukan  dosis  warfarin  1  mg/hari  lebih  tinggi dibandingkan dengan pasien dengan genotipe CC. McDonald et al . [10] mengatakan bahwa CYP4F2 mampu memetabolisme dan menonaktifkan oksidasi vitamin K1. Polimorfisme CYP4F2 rs2108622 pembawa alel T memiliki  pengaruh  dalam  aktivitas  oksidase  vitamin  K1  dengan  berkurangnya  kapasitas  memetabolisme vitamin  K1  sehingga  cenderung  mengalami  peningkatan  kadar  vitamin  K1  di  dalam  hati  dan  memerlukan dosis warfari yang lebih tinggi untuk memperoleh respons antikoagulan yang sama dengan pembawa alel C.
Kemudian Cen et al. [17] dalam penelitiannya terhadap individu Cina Han mengkonfirmasi hubungan antara  alel  T  pada  rs2108622  dengan  peningkatan  dosis  warfarin.  Dilaporkan  bahwa  alel  T  memiliki pengaruh sebesar 4% variabilitas dosis antar individu di antara etnis Cina Han. Studi tersebut menunjukkan pasien  pembawa  alel  T  membutuhkan  dosis  warfarin  yang  lebih  tinggi  sekitar  0,3  mg/hari  dibandingkan dengan  pasien  pembawa  alel  C.  Sun et  al. [18]  menyatakan  bahwa  terdapat  hubungan  yang  kuat  antara polimorfisme CYP4F2 dengan pemeliharaan dosis warfarin. Pembawa genotipe CT dan TT masing-masing membutuhkan kenaikan dosis warfarin sebesar 9% dan 11% dibandingkan dengan genotipe CC. Kemudian pembawa genotipe TT dibandingkan dengan CT memiliki perbedaan dosis warfarin yang lebih tinggi sebesar 10%.
Li et  al. [19] menerangkan  bahwa  CYP4F2 rs2108622  merupakan  faktor  genetik  yang  berkontribusi secara  signifikan  terhadap  pemberian  dosis  warfarin  dalam  populasi  etnis  Cina  Han  sekitar  3%  variasi
individu.  Hal  ini  merujuk  pada  hasil  penelitian  yang  dinyatakan  bahwa  pembawa  genotipe  CT  dan  TT masing-masing membutuhkan sekitar 3,38 mg/hari dan 2,79 mg/hari dibandingkan kebutuhan dosis genotipe CC  sebesar  2,41  mg/hari.  Penelitian  terbaru  yang  dilakukan  oleh  Al-eitan et  al .  [12]  menunjukkan  bahwa polimorfisme CYP4F2 rs2108622 membuat individu dengan alel TT mengalami penurunan aktivitas enzim CYP4F2 sehingga terjadi pemberian dosis warfarin yang lebih tinggi dibandingkan individu dengan alel CC.

## Frekuensi Alel Polimorfisme CYP4F2 rs2108622 Pada Berbagai Etnis di Asia
Polimorfisme  gen  CYP4F2  memiliki  pengaruh  kepada  faktor  genetik  berbagai  etnis.  Hal  ini  disebabkan warfarin  memiliki  indeks  terapi  yang  sempit  sehingga  berdampak  kepada  efek  samping  warfarin  yang dikonsumsi secara berlebihan. Efek samping yang dihasilkan baik pendarahan mayor atau minor disebabkan oleh  adanya  variabilitas  antar  individu  dalam  pemberian  dosis  warfarin  [1,2].  Berikut  merupakan  data frekuensi alel polimorfisme gen CYP4F2 rs2108622 pada berbagai etnis di Asia.
Tabel 2. Frekuensi Alel Polimorfisme CYP4F2 rs2108622 Pada Berbagai Etnis di Asia
No Etnis Inisial n Frekuensi alel CC CT TT 1 Chinese Dai in Xishuanbanna, China CDX 93 0.634 (59) 0.333 (31) 0.032 (3) 2 Chinese Han Beijing, China CHB 104 0,602 (62) 0.359 (37) 0.039 (4) 3 Chinese Han Southern, China CHS 105 0.629 (66) 0.343 (36) 0.029 (3) 4 Japanese in Tokyo Japan JPT 104 0.635 (66) 0.269 (28) 0.096 (10) 5 Kinh in Ho Chi Minh City, Vietnam KHV 99 0.626 (62) 0.303 (30) 0.071 (7) 6 Bengali in Bangladesh BEB 86 0.337 (29) 0.500 (43) 0.163 (14) 7 Gujarat in Houston, India GIH 103 0.330 (34) 0.466 (48) 0.204 (21) 8 Punjabi in Lahore, Pakistan PJL 96 0.375 (36) 0.469 (45) 0.156 (15) 9 Sri Lanka Tamil STU 102 0.353 (36) 0.451 (46) 0.196 (20)
Sumber:  Ensembl  Population  Genetics  rs2108622  SNP,  2022.  (https://asia.ensembl.org/Homo_sapiens/ Variation/Population?db=core;r=19:15879121-15880121;v=rs2108622;vdb=variation;vf=202396216)
Dari  tabel  di  atas,  dapat  diketahui  bahwa  ada  perbedaan  polimorfisme  CYP4F2  rs2108622  pada berbagai etnis di Asia. Pada etnis Cina Dai Xishuanbanna (CDX), dari 93 subjek menghasilkan frekuensi alel untuk  CC  adalah  0.634,  untuk  CT  adalah  0.333  dan  untuk  TT  adalah  0.032.  Pada  etnis  Cina  Han  Beijing (CHB),  dari  104  subjek  menghasilkan  frekuensi  alel  untuk  CC  adalah  0.602,  untuk  CT  adalah  0.359  dan untuk  TT  adalah  0.039.  Selain  itu,  pada  etnis  Chinese  Han  Selatan  (CHS),  dari  105  subjek  menghasilkan frekuensi alel untuk CC adalah 0.629, untuk CT adalah 0.343 dan untuk TT adalah 0.029. Lalu, pada etnis Jepang Tokyo (JPT), dari 104 subjek menghasilkan frekuensi alel untuk CC adalah 0.635, untuk CT adalah
Muhammad Adliansyah Prawiratama Hidayat et al . Kajian Pengaruh Polimorfisme , .…
0.269 dan untuk TT adalah 0.096. Kemudian pada etnis Vietnam Kinh Ho Chi Minh (KHV), dari 99 subjek menghasilkan frekuensi alel untuk CC adalah 0.626, untuk CT adalah 0.303 dan untuk TT adalah 0.071.
Pada  etnis  Bengali  Bangladesh  (BEB),  dari  86  subjek  menghasilkan  frekuensi  alel  untuk  CC  adalah 0.337, untuk CT adalah 0.500 dan untuk TT adalah 0.163. Lalu pada etnis Gujarat  Houston India (GIH), dari 103 subjek menghasilkan frekuensi alel untuk CC adalah 0.330, untuk CT adalah 0.446 dan untuk TT adalah 0.204.  Pada  etnis  Punjabi  Lahore  Pakistan  (PJL),  dari  96  subjek  menghasilkan  frekuensi  alel  untuk  CC adalah  0.375,  untuk  CT  adalah  0.469  dan  untuk  TT  adalah  0.156.  Terakhir  pada  etnis  Sri  Lanka  Tamil (STU),  dari  102  subjek  menghasilkan  frekuensi  alel  untuk  CC  adalah  0.353,  untuk  CT  adalah  0.451  dan untuk  TT  adalah  0.196.  Dari  data  yang  ada,  dapat  terlihat  bahwa  presentase  polimorfisme  gen  CYP4F2 rs2108622 pada berbagai etnis di Asia pada gambar 2.
Gambar 2. Frekuensi Alel Polimorfisme CYP4F2 Pada Etnis Asia
Hasil  dari  gambar  di  atas,  terlihat  bahwa  etnis  yang  memiliki  alel  polimorfisme  tipe mutant / poor metabolism terbesar yaitu pada etnis Gujarat Houston India (GIH) dengan frekuensi alel mutasi yaitu 0.204. Untuk etnis dengan frekuensi alel polimorfisme mutant / poor metabolism terkecil yaitu didapatkan oleh etnis Cina Han Selatan (CHS) sebesar 0.029. Prevalensi SNP yang terdapat di daerah Asia terkategori rendah, hal ini  sesuai  dengan  pernyataan  Nicholl  [20]  bahwa  prevalensi  SNP  dapat  terjadi  pada  frekuensi  1  per  1000 nukleotida  yang  tersebar  acak  pada  kromosom.  Sehingga  dapat  digambarkan  bahwa  frekuensi  alel mutant/poor metabolism tergolong rendah.

## D. Kesimpulan
Berdasarkan  pembahasan  dalam  penelitian  ini,  peneliti  menyimpulkan  beberapa  hasil  penelitian  sebagai berikut: [1] Terdapat hubungan antara polimorfisme CYP4F2 rs2108622 dengan pemberian dosis warfarin. Hal  ini  mengacu  pada  keseluruhan  studi  yang  menyebutkan  bahwa  variabilitas  antar  individu  alel  T  baik pada  pembawa  genotipe  CT  ataupun  TT  memiliki  pengaruh  dalam  pemberian  dosis  warfarin  yang  lebih tinggi  jika  dibandingkan  dengan  pembawa  genotipe  CC.  Adanya  polimorfisme  tersebut  akan  sangat berpengaruh  terhadap  pemberian  resep  warfarin  sebagai  antikoagulan.  [2]  Variasi  frekuensi  alel  di  Asia terkategori rendah. Etnis yang memiliki alel polimorfisme tipe mutant / poor metabolism terbesar yaitu pada etnis  Gujarat  Houston  India  (GHI)  dengan  frekuensi alel  mutasi  yaitu  0.204.  Untuk  etnis  dengan frekuensi alel polimorfisme mutant / poor metabolism terkecil yaitu didapatkan oleh etnis Chinese Han Southern (CHS) sebesar 0.029.
1 2 3 4 5 6 7
8 9 0.634 0.602 0.629 0.635 0.626 0.337 0.33 0.375 0.353 0.333 0.359 0.343 0.269 0.303
0.5 0.466 0.469 0.451 0.032 0.039 0.029 0.096 0.071 0.163 0.204 0.156 0.196
FR EKUE N SI A LE L ETNIS
FREKUENSI ALEL POLIMORFISME CYP4F2 PADA ETNIS ASIA CC CT TT

## Daftar Pustaka
[1] L. H. Cavallari and K. M. Momary, Pharmacogenetics in cardiovascular diseases . 2018.
[2] S. U. Rahmayanti and A. Muhtadi, “Review Jurnal: Interaksi Warfarin Dan Herbal Untuk Meminimalkan Kejadian Adverse Drug Reaction (Adr),” J. Farmaka , vol. 16, no. 2, pp. 233–245, 2018.
[3] R. K. Bains, “African variation at Cytochrome P450 genes,” Evol. Med. Public Heal. , vol. 2013, no. 1, pp. 118–134, 2013, doi: 10.1093/emph/eot010.
[4] H. Raunio, M. Kuusisto, R. O. Juvonen, and O. T. Pentikäinen, “Modeling of interactions between xenobiotics and cytochrome P450 (CYP) enzymes,” Front. Physiol. , vol. 6, no. JUNE, pp. 1–14, 2015, doi: 10.3389/fphar.2015.00123.
[5] M. W. Jann, S. R. Penzak, and L. J. Cohen, Applied clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychopharmacological agents . Fort Worth: Springer International Publishing Switzerland, 2016.
[6] D. W. Nebert and D. W. Russell, “Clinical importance of the cytochromes P450,” Lancet , vol. 360, no. 9340, pp. 1155–1162, 2002, doi: 10.1016/S0140-6736(02)11203-7.
[7] D. P. Sari and F. Ferdiansyah, “Variasi Frekuensi Alel Terkait Polimorfisme CYP4F2 dan CYP2C9 (* 2 ,* 3 ) pada Berbagai Etnis di Dunia : Review,” Indones. J. Appl. Sci. , vol. 7, pp. 73–76, 2017, doi: https://doi.org/10.24198/.v7i3.8599.g8140.
[8] T. Zhang, K. Yu, and X. Li, “Cytochrome P450 family 4 subfamily F member 2 (CYP4F2) rs1558139, rs2108622 polymorphisms and susceptibility to several cardiovascular and cerebrovascular diseases,” BMC Cardiovasc. Disord. , vol. 18, no. 1, pp. 1–10, 2018, doi: 10.1186/s12872-018-0763-y.
[9] M. D. Caldwell et al. , “CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose,” Blood First Ed. Pap. J. , vol. 111, no. 8, pp. 4106–4113, 2008, doi: 10.1182/blood-2007-11-122010.The.
[10] M. G. McDonald, M. J. Rieder, M. Nakano, C. K. Hsia, and A. E. Rettie, “CYP4F2 is a vitamin K1 oxidase: An explanation for altered warfarin dose in carriers of the V433M variant,” Mol. Pharmacol. , vol. 75, no. 6, pp. 1337–1346, 2009, doi: 10.1124/mol.109.054833.
[11] M. L. Alvarellos, K. Sangkuhl, R. Daneshjou, M. Whirl-carrillo, R. B. Altman, and T. E. Klein, “PharmGKB summary : very important pharmacogene information for CYP4F2,” Liipincott Williams & Wilkins , vol. 25, pp. 41–47, 2015, doi: 10.1097/FPC.0000000000000100.
[12] L. N. Al-eitan, A. Y. Almasri, A. H. Alnaamneh, H. A. Aman, and N. N. Alrabadi, “Influence of CYP4F2, ApoE, and CYP2A6 gene polymorphisms on the variability of Warfarin dosage requirements and susceptibility to cardiovascular disease in Jordan,” Int. J. Med. Sci. , vol. 18, pp. 826–834, 2021, doi: 10.7150/ijms.51546.
[13] W. Ageno, A. S. Gallus, A. Wittkowsky, M. Crowther, E. M. Hylek, and G. Palareti, “Oral anticoagulant therapy - Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines,” Chest , vol. 141, no. 2 SUPPL., pp. e44S-e88S, 2012, doi: 10.1378/chest.11-2292.
[14] A. Di Minno et al. , “Old and new oral anticoagulants: Food, herbal medicines and drug interactions,” Blood Rev. , vol. 31, no. 4, pp. 193–203, 2017, doi: 10.1016/j.blre.2017.02.001.
[15] T. Rusdiana, T. Araki, T. Nakamura, A. Subarnas, and K. Yamamoto, “Responsiveness to low-dose warfarin associated with genetic variants of VKORC1, CYP2C9, CYP2C19, and CYP4F2 in an Indonesian population,” Eur. J. Clin. Pharmacol. , vol. 69, no. 3, pp. 395–405, 2013, doi: 10.1007/s00228-012-1356-9.
[16] J. A. Johnson et al. , “Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update,” Clin. Pharmacol. Ther. , vol. 102, no. 3, pp. 397–404, 2017, doi: 10.1002/cpt.668.
[17] H. J. Cen et al. , “CYP4F2 rs2108622: A minor significant genetic factor of warfarin dose in Han Chinese patients with mechanical heart valve replacement,” Br. J. Clin. Pharmacol. , vol. 70, no. 2, pp. 234–240, 2010, doi: 10.1111/j.1365-2125.2010.03698.x.
[18] X. Sun, W. Y. Yu, W. Le Ma, L. H. Huang, and G. P. Yang, “Impact of the CYP4F2 gene
Muhammad Adliansyah Prawiratama Hidayat et al . Kajian Pengaruh Polimorfisme , .…
polymorphisms on the warfarin maintenance dose: A systematic review and meta-analysis,” Biomed. Reports , vol. 4, no. 4, pp. 498–506, 2016, doi: 10.3892/br.2016.599.
[19] J. Li, W. Yang, Z. Xie, K. Yu, Y. Chen, and K. Cui, “Impact of VKORC1, CYP4F2 and NQO1 gene variants on warfarin dose requirement in Han Chinese patients with catheter ablation for atrial fibrillation,” BMC Cardiovasc. Disord. , vol. 18, no. 1, pp. 2–7, 2018, doi: 10.1186/s12872-018-0837- x.
[20] D. S. T. Nicholl, An Introduction to Genetic Engineering , Third Edit. New York: Cambridge University Press, 2008.