## PENDAHULUAN
Sebuah  wabah  pneumonia  mengalami  perkembangan pesat  di  kota  Wuhan,  provinsi  Hubei,  Cina  pada Desember  2019.  Penyakit  tersebut  disebabkan  oleh
virus  yang  bernama Severe  Acute  Respiratory  Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2)  dan  disebut  sebagai penyakit Corona  Virus  Disease-2019 (COVID-19). Penyebaran COVID-29 hingga ke seluruh dunia hingga

## Literature Review: Hubungan Kadar D-Dimer dengan Tingkat Keparahan Pasien Covid-19
Literature Review: The Relationship of D-Dimer Levels with the Sverity of Covid-19
Ismi Andina Pertiwi 1*
Tantri Analisawati Sudarsono 2
Dita Pratiwi Kusuma Wardani 3
Minto Rahaju 4
*1,2,3 Teknologi Laboratorium Medik D4, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Purwokerto, Purwokerto, Jawa Tengah, Indonesia
2 Laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. R. Goeteng Taroenadibrata Purbalingga, Jawa Tengah, Indonesia
*email: tan3analisa89@gmail.com

## Abstrak
Corona Virus Disease-19 disebabkan oleh Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus- 2 . Salah satu pemeriksaan hemostasis yang dilakukan pada pasien terinfeksi penyakit tersebut  yaitu  D-dimer.  D-dimer  adalah  produk  degradasi  fibrin  yang  menjadi biomarker  dari  gangguan  trombosit.  Dengan  berkembangnya  COVID-19  sebagai pandemi, D-dimer menjadi salah satu indikator untuk prognosis pada pasien COVID- 19.  Tingkat  keparahan  pasien  COVID-19  berdasarkan  gejalanya  terdiri  dari  gejala ringan, sedang, dan berat. Penulis melakukan studi literatur mengenai hubungan kadar D-dimer  dengan  tingkat keparahan  pasien  COVID-19. Data  dan  teori  diambil  dari sepuluh referensi yang berasal dari beberapa database yaitu Google Scholar, PubMed, Semantic Scholar, Science Direct, Garuda, dan Neliti. Referensi yang diambil berasal dari rentang tahun 2020-2022. Pada seluruh referensi tersebut, didapatkan hasil uji statistika  dengan  nilai  signifikan  di  bawah  0,05  sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa terdapat hubungan antara kadar D-dimer dengan tingkat keparahan COVID-19. Pada infeksi COVID-19 dengan gejala berat, dapat terjadi imunotrombosis sebagai akibat dari  kondisi  hiperinflamasi  dan  badai  sitokin.  Imunotrombosis  terjadi  akibat pertahanan tubuh melawan infeksi virus. Kerusakan jaringan paru-paru pada pasien COVID-19  memicu  respon  prokoagulan  yang  berhubungan  dengan  inflamatori sitokin pada jaringan pembuluh darah.

## Kata Kunci:
D-dimer
Tingkat Keparahan COVID-19 Keywords : D-dimer The Severity COVID-19

## Abstract
Severe  Acute  Respiratory  Syndrome  Coronavirus-2  (SARS-CoV-2)  causes  Corona  Virus Disease-19  (COVID-19).  D-dimer  is  one  of  the  hemostasis  tests  performed  on  patients infected with the disease, it is a product of fibrin degradation and a biomarker of platelet disorders.  With the  development  of  COVID-19  as  a  pandemic,  D-dimer  has  become  an indicator for prognosis in COVID-19 patients. Based on symptoms, the severity of COVID- 19  patients  consists  of  mild,  moderate,  and  severe  symptoms.  The  author  conducted  a literature  review  regarding  the  correlation  between  D-dimer  levels  and  the  severity  of COVID-19  patients.  Data  and  theory  were  taken  from  ten  references  from  several databases: Google Scholar, PubMed, Semantic Scholar, Science Direct, Garuda, and Neliti. The references taken were from the 2020-2022 range. In all of these references, statistical test results were obtained with a significant value below 0.05, so it can be concluded that there is a correlation between D-dimer levels and the severity of COVID-19. In COVID-19 infections with severe symptoms, immunothrombosis can occur due to hyperinflammatory conditions and cytokine storms. Immunothrombosis occurs as a result of the body's defense against viral infections. Damage to lung tissue in COVID-19 patients triggers a procoagulant response associated with inflammatory cytokines in blood vessel tissue.
© 2023 The Authors. Published by Institute for Research and Community Services Universitas Muhammadiyah Palangkaraya. This  is  Open  Access  article  under  the  CC-BY-SA  License  (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/).  DOI: https://doi.org/10.33084/jsm.v9i2.5726
pada  tanggal  11  Maret  2020,  World  Health Organization  (WHO)  menyatakan  status  penyakit  ini sebagai pandemi (Driggin et al ., 2020; Guan et al ., 2020;
Huang et al ., 2020; McMichael et al ., 2020).
Pasien COVID-19 dapat mengalami gejala umum seperti demam, batuk, dan sesak napas. SARS-Cov-2 memiliki masa inkubasi rata-rata yaitu 5–6 hari dan masa inkubasi terpanjang  yaitu  14  hari.  Pada  pasien  dengan  gejala berat,  dapat  disertai  pneumonia,  sindrom  pernapasan akut,  gagal  ginjal,  hingga  kematian  (Samudrala et  al ., 2020).
Pasien  terinfeksi  COVID-19  di Indonesia  pertama  kali tercatat  pada  25  Maret  2020.  SARS-CoV-2  memiliki masa  inkubasi  2-14  hari.  Pada  pasien  bergejala  berat, dapat  terjadi  perburukan  dan  berisiko  mengalami kondisi  seperti Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS), syok septik, asidosis metabolik, badai sitokin, koagulopati, Disseminated  Intravascular  Coagulation (DIC), hingga kematian (Duz et al ., 2020; Magdalena et al ., 2021).
SARS-CoV-2 dapat memasuki sel inang melalui reseptor bernama Angiotensine Converting Enzim-2 (ACE-2) yang terdapat  pada  membran  sel.  Sebagian  besar  reseptor tersebut  terdapat  pada  sel  epitel  paru-paru  sehingga memicu  aktivasinya  respon  imun innate dan  adaptif untuk melawan virus. Hal ini menyebabkan peningkatan kadar  sitokin  proinflamasi  seperti  IL-2,  IL-6,  IL-10, Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF- α ), Granulocytecolony- Stimulating  Factor (G-CSF),  yang  dapat  memicu terjadinya  badai  sitokin  dan  respon  imun  tidak terkendali. Hal ini menyebabkan kerusakan jaringan dan memicu  terjadinya  peningkatan  pada  kadar  D-dimer (Guo Y et al ., 2020; Sutrisno et al ., 2021).
Pemeriksaan gold standard yang dapat digunakan dalam diagnosis  COVID-19  yaitu Real-Time  Reverse- Transcription  Polymerase  Chain  Reaction (rRT-PCR).
Selain  itu,  pemeriksaan  hematologi  diperlukan  untuk mengawasi  perkembangan  penyakit.  Pemeriksaan  ini dilakukan  terutama  pada  pasien-pasien  tanpa  gejala dengan  hasil  PCR  positif.  Pemeriksaan  yang  sering
dilakukan  yaitu  darah  lengkap, Prothrombin  Time (PT), Activated  Partial  Thromboplastin  Time (APTT),  dan  D- dimer (Yusra & Pangestu, 2020).
Berdasarkan  beberapa  literatur,  adanya  badai  sitokin merupakan penyebab terbesar dari kenaikan kadar D- dimer. D-dimer merupakan hasil dari pemecahan fibrin yang  menjadi  biomarker  dari  gangguan  trombosit. Dengan  berkembangnya  COVID-19  sebagai  pandemi, kadar  D-dimer  menjadi  salah  satu  indikator  untuk prognosis pada pasien COVID-19 (Poudel et al ., 2021).
Nilai  normal  dari  kadar  D-dimer  yaitu  500  ng/mL. Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Angela  & Sumohadi  (2022),  didapatkan  kadar  D-Dimer  >  788,5 ng/mL pada pasien COVID-19 bergejala berat sebesar 59% dan bergejala tidak berat atau sedang sebesar 41%. Sedangkan  kadar  D-Dimer  ≤  788,5  ng/mL  didapatkan pada pasien COVID-19 bergejala berat sebesar 20% dan bergejala  sedang  80%.  Berdasarkan  latar  belakang tersebut,  penulis  melakukan  studi  literatur  mengenai hubungan  kadar  D-dimer  dengan  tingkat  keparahan pasien COVID-19.

## METODOLOGI
Literature  review ini  disusun  menggunakan  metode narrative literature review . Penulis melakukan identifikasi terhadap data dan teori yang diperoleh dari penelitian yang  telah  ada  untuk  dibandingkan  dan  diuraikan sehingga dapat diambil kesimpulan sesuai dengan topik yang diambil.
Penelusuran referensi menggunakan metode Population , Intervention , Outcome (PIO)  dengan  pasien  COVID-19 sebagai population ,  tingkat  keparahan  sebagai intervention , dan D-dimer sebagai outcome .
Data  dan  teori  diambil  dari  beberapa database yaitu Google  Scholar,  PubMed,  Semantic  Scholar,  Science Direct,  Garuda,  dan  Neliti.  Referensi  yang  diambil berasal  dari  rentang  tahun  2020-2022  yang  berkaitan dengan  hubungan  kadar  D-dimer  dengan  tingkat keparahan pasien COVID-19.
Kata kunci yang  digunakan adalah "D-dimer", "Tingkat Keparahan",  dan  "COVID-19"  untuk  pencarian  artikel berbahasa  Indonesia.  Sedangkan  “D-dimer”,  “The Severity”,  dan  “COVID-19”  untuk  pencarian  artikel berbahasa Inggris.
Referensi  yang  dipilih  merupakan  artikel  yang  disaring berdasarkan  dua  kriteria  yaitu  inklusi  dan  eksklusi. Referensi  yang  masuk  ke  dalam  kriteria  inklusi  terdiri dari naskah full text , dapat diakses, berbahasa Indonesia atau  Inggris,  sesuai  topik,  dan  terpublikasi  pada  tahun 2019 atau lebih. Sedangkan kriteria eksklusi terdiri dari naskah  berbayar, literature  review ,  dan  penelitian deskriptif.
Data  yang  didapatkan  berasal  dari  sepuluh  artikel. Penulis  melakukan  penyaringan  terhadap  judul  dan abstrak.  Kemudian  mengidentifikasi  artikel  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi.  Penulis  juga memastikan  referensi  tersebut  telah  dilengkapi  oleh nama  peneliti,  tahun  terbit,  volume,  nomor,  dan halaman  artikel  untuk  dimasukkan  datanya  pada Mendeley  Reference  Dekstop.  Kemudian  penulis membandingkan  beberapa  indikator  dari  referensi tersebut  yaitu  nama  peneliti,  tahun,  jumlah  sampel, metode  pemeriksaan,  satuan,  metode  analisis  data, temuan, dan faktor risiko yang mempengaruhi kadar D- dimer pada pasien COVID-19.
Gambar 1.
Alur Pengemupulan Referensi Sumber: Prisma (2020)

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Tabel 1. Tabel Hasil Literature Review
Referensi Jumlah Sampel Metode Pemeriksaan Satuan Metode Analisis Data Temuan Faktor Risiko Listyoko et  al ., 2021 25 Tidak disebutkan mg/L T-Independen  Terdapat perbedaan antara peningkatan  D-dimer  dengan derajat keparahan COVID-19 (p = 0,039).  Kadar  D-dimer  rata-rata pasien  dengan  keparahan  ringan- sedang  1,3  mg/L  dan  keparahan berat 11,42 mg/L.
Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Mubarak et  al ., 2021 84 Fluorescence immunoassay µg/L Mann Whitney Kadar  D-dimer  ditemukan  lebih tinggi pada pasien dengan keparahan  berat  dibandingkan keparahan tidak berat (p < 0,001) Badai sitokin sebagai respon tubuh terhadap SARS-Cov-2
Referensi  yang  ditemukan dari  Google  Scholar  (n  = 451),  PubMed  (n  =  2224), Semantic  Scholar  (n  =
9370),  Science  Direct  (n  = 1904), Garuda (n = 6), dan Neliti (n = 18) Referensi yang dieleminisasi dari Google Scholar (n = 365), PubMed (n = 2045), Semantic Schoolar (n = 9103), Science Direct (n =
932), Garuda (n = 4), dan Neliti (n = 15)
Referensi  yang  termasuk kriteria inklusi dari Google Scholar (n = 224), PubMed (n = 845), Semantic Scholar (n = 1052), Science Direct
(n  =  10),  Garuda  (n  =  4), dan Neliti (n = 12). Kriteria inklusi: 1. Naskah full text.
2. Naskah dapat diakses.
3. Naskah bebahasa
Indonesia atau Inggris.
4. Naskah sesuai topik. 5. Naskah terpublikasi pada tahun 2019 atau lebih. Total  referensi  yang  termasuk kriteria inklusi (n =76).
Referensi  yang  termasuk kriteria eksklusi (n = 66). Kriteria eksklusi: 1. Naskah berbayar. 2. Literature review .
3. Penelitian deskriptif.
Referensi yang diterima (n = 10).
Identifikasi Referensi dari Database Id en ti fi ka si S el ek si F in al
Atmaja et al ., 2021 223 Tidak disebutkan ng/mL Kruskal Wallis Terdapat perbedaan yang bermakna  (p  <  0,001)  kadar  D- dimer pada pasien dengan tingkat keparahahan ringan (rata-rata 366 ng/mL),  sedang  (rata-rata  1.390 ng/mL), dan berat-kritis (rata-rata 7.851 ng/mL). Usia, lama rawat, keterlibatan paru-paru,
konsentrasi fibrinogen, hasil hitung neutrophil, dan komorbiditas. Angela dan Sumohadi, 2022 187 Tidak disebutkan ng/mL Chi Square Terdapat  hubungan  bermakna antara  kadar  D-dimer  tinggi  (> 788,5)  dan  rendah  (≤  788,5) dengan  tingkat  keparahan  infeksi COVID-19  berat  dan  tidak  berat (p = 0,001) dengan OR: 5,75 dan CI 95% (2,18-15,16). Usia dan komorbiditas. Herdiman et  al ., 2022 202 Tidak disebutkan ng/mL Kruskal Wallis Terdapat perbedaan antara kadar D-dimer dengan tingkat keparahan sedang, berat, dan kritis dengan nilai p = 0,0001. Respon inflamasi terhadap SARS- CoV-2. Asih, 2022 80 Fluorescence Lateral Flow Immunoassay ng/mL T-Independen  Terdapat perbedaan antara kadar D-dimer dengan keparahan COVID-19  berat  dan  tidak  berat (p = 0,004) Badai sitokin, imobilisasi, ventilasi mekanik, akses vena sentral,
dan kekurangan nutrisi. Omer et al ., 2022 100 Immunofluorescence ng/mL T-Independen  Peningkatan kadar D-dimer terjadi pada pasien COVID-19 dibandingkan dengan pasien sehat (p = 0,0001). Badai sitokin, usia, dan jenis kelamin. Hashem et  al .,
2021 351 Immunoturbidimetric mg/L Mann Whitney Terdapat  perbedaan  kadar  D- dimer  pada  pasien  Non-ICU dengan  pasien  ICU  dengan  p  = 0,001. Hiperfibrinolisis dan respon inflamasi terhadap SARS- CoV-2. Fu et al ., 2020 75 Tidak disebutkan µg/L T-Independen  Terdapat perbedaan antara kadar D-dimer pasien COVID-19 dengan  tingkat  keparahan  berat dan sedang (p = 0,001). Badai sitokin. Jabar et al ., 2022 100 Immunoassay g/mL T-Independen  Terdapat perbedaan antara kadar D-dimer pasien COVID-19 dengan  tingkat  keparahan  berat dan  tidak  berat  dengan  nilai  p  < 0,0001. Usia dan respon dari Cytokine Release
Syndrome (CRS).
Literature  review ini  menggunakan  10  referensi  yang berasal  dari  Indonesia  dan  internasional.  Terdapat  6 jurnal  Indonesia  dan  4  jurnal  internasional  yang diperoleh  dari  beberapa database .  Jurnal  diseleksi berdasarkan  topik  penelitian  yaitu  hubungan  kadar  D- dimer dengan tingkat keparahan pasien COVID-19. Metode  analisis  data  yang  digunakan  pada  referensi tersebut terdiri dari uji T-Independen, Mann-Whitney, Kruskal Wallis, dan Chi Square. Sebanyak 5 jurnal yaitu Listyoko et al (2021), Asih (2022), Omer et al (2022),
Fu et al (2020), dan Jabar et al (2022) menggunakan uji T-Independen. Mubarak et al (2021) dan Hashem et al (2021)  menggunakan  uji  Mann  Whitney.  Uji  Kruskal Wallis  diterapkan  pada  penelitian  Atmaja et  al (2021) dan  Herdiman et  al (2022)  sedangkan  pada  penelitian Angela & Sumohadi (2022), digunakan uji Chi Square. Pada  seluruh  referensi  tersebut,  didapatkan  hasil  uji statistika  dengan  nilai  signifikan  di  bawah  0,05  yang berarti  H 0 ditolak  dan  H a diterima.  Sehingga,  pada referensi  yang  menerapkan  uji  T-Independen,  Mann
Whitney, dan Kruskal Wallis, terdapat perbedaan kadar D-dimer dari beberapa kategori keparahan COVID-19 pada referensi tersebut. Sedangkan pada referensi yang menggunakan uji Chi Square, dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan antara kadar D-dimer dengan tingkat keparahan pasien COVID-19.
SARS-CoV-2  memasuki  tubuh  melalui  reseptor bernama Angiotensine  Converting  Enzyme-2 (ACE-2).
Reseptor ini berada pada permukaan sel epitel mukosa. Selanjutnya, virus tersebut melepaskan molekul patogen yang  bernama Pathogen  Associated  Molecular  Pattern (PAMP). Setelah sistem imun mengenali molekul PAMP, sistem  imum  akan  berusaha  untuk  melawan  virus. Respon  imun  yang  berlebihan  dapat  memicu  badai sitokin.  Kondisi  ini  dapat  merusak  endotel  vaskular, memicu  aktivasi  sistem  koagulasi,  dan  menghambat sistem fibrinolitik serta antikoagulasi (Long et al ., 2020).
Pada penelitian yang dilakukan oleh Spiezia et al (2020), hiperkoagulasi  berat  ditandai  dengan  peningkatan fibrinogen dan polymerase fibrin disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2.  Kondisi  ini  menyebabkan  peningkatan kadar  D-dimer.  Pembentukan  fibrin  yang  berlebihan pada  jaringan  paru-paru  berperan  dalam  perburukan gagal napas, prognosis pasien, hingga kematian. D-dimer adalah produk pemecahan fibrin yang tersusun selama proses degradasi bekuan darah pada fibrinolisis. Kenaikan  kadar  D-dimer  dalam  darah  merupakan penanda  trombosis.  Peningkatan  D-dimer  dapat ditemukan pada  kondisi trombosis vena dalam, emboli paru,  trombosis  arteri, Disseminated  Intravascular Coagulation (DIC), kehamilan, inflamasi, kanker, penyakit liver  kronis,  trauma,  pembedahan,  dan vasculitis (Moreno et al ., 2021).
Tingkat  keparahan  penyakit  COVID-19  dapat dikategorikan menjadi ringan, sedang, dan berat. Gejala dapat dikatakan ringan apabila pasien mengalami demam >  38°C,  batuk,  nyeri  tenggorokan,  hidung  tersumbat, dan  malaise,  tanpa  disertai  pneumonia.  Gejala  sedang terdiri dari gejala ringan yang diikuti dengan sesak napas. Sedangkan pasien dikategorikan bergejala berat apabila
mengalami demam > 38°C yang menetap disertai gejala Infeksi  Saluran  Pernapasan  Atas  (ISPA)  berat  dengan frekuensi napas > 30x/menit, distres pernapasan berat atau saturasi oksigen < 90% pada udara kamar. Selain itu,  pasien  dapat  dikatakan critically  ill apabila  didapati syok, Multiple  Organ  Dysfunction  Syndrome (MODS),
Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS),  dan  gagal napas pada pasien (KEMENKES, 2020).
Menurut  WHO  (2021),  keparahan  COVID-19  dibagi menjadi  empat  yaitu  ringan,  sedang,  berat,  dan  kritis. Pasien dengan gejala ringan dapat mengalami gejala klinis seperti  demam,  batuk,  kelelahan,  anoreksia,  napas pendek, rasa sakit pada otot tanpa adanya pneumonia atau hipoksia. Keparahan sedang ditandai dengan gejala klinis disertai pneumonia namun tidak terlalu parah dan saturasi  oksigen  ≥  90%  pada  udara  kamar.  Keparahan berat  ditandai  dengan  gejala  klinis  serta  pneumonia, pernapasan > 30x/menit puluh kali per menit, saturasi oksigen  <  90%  pada  udara  kamar.  Keparahan  kritis dapat  ditandai  dengan  ARDS,  sepsis,  syok,  trombosis, hingga Multisystem  Inflammatory  Syndrome  in  Children (MIS-C).
Pasien COVID-19 dengan gejala berat dapat mengalami imunotrombosis sebagai akibat dari kondisi hiperinflamasi  dan  badai  sitokin.  Kondisi  ini  terjadi akibat proses pertahanan tubuh melawan infeksi virus. Kerusakan  jaringan  paru-paru  pada  pasien  COVID-19 memicu  adanya  respon  prokoagulan  yang  berkaitan dengan  inflamatori  sitokin  pada  jaringan  pembuluh darah (Bohn et al ., 2020; Long et al ., 2020; Vepa et al ., 2020).
Koagulasi  dan  aktivasi  trombosit  berlebih  memicu terjadinya  hiperkoagulasi  akibat  respon  hiperinflamasi. Respon ini bertujuan untuk mencegah kerusakan pada alveolar  dan  masuknya  patogen  infeksius  ke  aliran pembuluh  darah.  Hiperkoagulasi  ditandai  dengan peningkatan kadar D-dimer (Bohn et al ., 2020; Vepa et al ., 2020).
Kadar D-dimer juga dapat mengalami peningkatan pada pasien  dengan  kondisi  hamil,  inflamasi,  keganasan, operasi, dan usia tua (Wool & Miller, 2021).

## KESIMPULAN
Berdasarkan literature review terhadap sepuluh referensi, didapatkan hasil p value < 0,05 pada seluruh referensi sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  terdapat  hubungan kadar  D-dimer  dengan  tingkat  keparahan  pasien COVID-19.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapka  terima  kasih  kepada  Assoc.  Prof. Dr.  Jebul  Suroso  selaku  Rektor  Universitas Muhammadiyah Purwokerto, Assoc. Prof. Dr. Ns. Umi Solikhah selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan, Retno Sulistiyowati,  S.Pd.,  S.Tr.A.K.,  M.Kes.  selaku  Ketua Program  Studi  Teknologi  Laboratorium  Medik  D4, Tantri Analisawati Sudarsono, S.Si., M.Sc. selaku Dosen Pembimbing, Dita Pratiwi Kusuma Wardani, S.Si., M.Sc. selaku Dosen Penguji 1, dr. Minto Rahaju, Sp.PK selaku Dosen  Penguji  2,  serta  seluruh  dosen  Program  Studi Teknologi  Laboratorium  Medik  D4  yang  telah memfasilitasi  penulis  selama  penyusunan  tugas  akhir. Penulis  juga  mengucapkan  terima  kasih  kepada  orang tua  penulis  dan  teman-teman  dari  Program  Studi Teknologi  Laboratorium  Medik  D4  Universitas Muhammadiyah Purwokerto angkatan 2019 atas segala dukungan dan doa yang telah diberikan.

## REFERENSI
Angela, K. and Sumohadi, I., (2022). Hubungan D-dimer dengan Tingkat Keparahan Infeksi COVID- 19. Intisari Sains Medis , 13(2), pp.393–398. https://doi.org/10.15562/ism.v13i2.1412 .
Asih, N.W.S., (2022). Hubungan NLR, Kadar CRP dan D-dimer  terhadap  Derajat  Keparahan Penyakit  Pasien  COVID-19  di  RSUD Wangaya Denpasar. Jurnal Medika Udayana , 11(12), pp.14–21.
Atmaja,  K.S.,  Wicaksana,  A.A.G.O.S.,  Putra,  I.W.A.S. and  Putra,  W.W.S.,  (2021).  Hubungan Konsentrasi Serum C-Reactive Protein dan D-dimer  dengan  Derajat  Keparahan  dan Mortalitas  pasien  COVID-19. Intisari  Sains Medis , 12(2), pp.680–685. https://doi.org/10.15562/ism.v12i2.971 . Bohn,  M.K.,  Hall,  A.,  Sepiashvili, L.,  Jung,  B.,  Steele,  S.
and  Adeli,  K.,  (2020). Pathophysiology  of COVID-19:  Mechanisms  Underlying  Disease
Severity and Progression . Physiology , https://doi.org/10.1152/physiol.00019.2020 .
Driggin, E., Madhavan, M. V, Bikdeli, B., Chuich, T. and Harm,  P.D.,  (2020).  Cardiovascular Considerations  for  Patients,  Health  Care Workers, and Health Systems During The Coronavirus  Disease  2019  (COVID-19) Pandemic. Journal of the American College of cardiology , 75(18), pp.2352–2371.
Duz M, Balci A and Menekse E, (2020). D-dimer levels and  COVID-19  severity:  Systematic Review  and  Meta-Analysis. Tuber  Toraks , 68(4), pp.353–360.
Fu, J., Kong, J., Wang, W., Wu, M., Yao, L. and Wang,
Z.,  (2020).  The  Clinical  Implication  of Dynamic Neutrophil to Lymphocyte Ratio and D-dimer in COVID-19: A Retrospective  Study  in  Suzhou  China.
Thrombosis Research , (January), pp.3–8.
Guan  W,  Ni  Z,  Hu  Y  and  Liang  W,  (2020).  Clinical characteristics  of  Coronavirus  Disease 2019 in China. The New England Journal of Medicine , 382, pp.1708–1720.
Guo Y, Cao Q, Hong Z, Tan Y, Chen S, Jin H, Tan K, Wang  D  and  Yan  Y,  (2020). The  Origin, Transmission  and  Clinical  Therapies  on Coronavirus  Disease  2019  (COVID-19) Outbreak-An  Update  on  The  Status . Military Medical Research , https://doi.org/10.1186/s40779-020- 00240-0 .
Hashem,  M.K.,  Khedr,  E.M.,  Daef,  E.,  Mohamed- Hussein,  A.,  Mostafa,  E.F.,  Hassany,  S.M., Galal, H., Hassan, S.A., Galal, I., Amin, M.T. and  Hassan,  H.M.,  (2021).  Prognostic Biomarkers in COVID-19 Infection: Value of  Anemia,  Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio,  Platelet-to-Lymphocyte  Ratio,  and D-dimer. The Egyptian Journal of Bronchology , 15(29), pp.1–9. https://doi.org/10.1186/s43168-021- 00075-w .
Herdiman,  H.,  Basyar,  M.  and  Khairsyaf,  O.,  (2022).
Association Between D-Dimer Level with Clinical Severity and Radiological Imaging of Confirmed  COVID-19  Patients  at  RSUP Dr.  M.  Djamil  Padang. Jurnal  Respirologi Indonesia , 42(4), pp.328–334. https://doi.org/10.36497/jri.v42i4.241 .
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J and Cao B, (2020). Clinical  features  of  patients  infected  with 2019 Novel Coronavirus in Wuhan, China.
Lancet , 395, pp.497–506.
Jabar,  F.A.A.,  Ahmid,  D.S.  and  Lateef,  A.A.,  (2022). Study Some of Inflammatory Indicator with Corona Patient and Relation with Chronic Disease. Technium BioChemMed , 3(1), pp.7–
16. https://doi.org/10.47577/biochemmed.v3i1.
5716 .
KEMENKES, (2020). Pedoman Kesiapsiagaan Menghadapi Covid-19 .  Jakarta  Selatan:  Direktorat Jenderal  Pencegahan  dan  Pengendalian Penyakit (P2P).
Listyoko,  A.S.,  Djajalaksana,  S.  and  Sugiri,  Y.J.,  (2021). Analisis  Fibrinogen  dan  D-dimer  pada Pasien  COVID-19  Rawat  Inap. Medica Hospitalia , 8(2), pp.172–178.
Long,  H.,  Nie,  L.,  Xiang,  X.,  Li,  H.,  Zhang,  X.,  Fu,  X., Ren,  H.,  Liu,  W.,  Wang,  Q.  and  Wu,  Q., (2020.)  D-Dimer  and  Prothrombin  Time Are  the  Significant  Indicators  of  Severe COVID-19  and  Poor  Prognosis. BioMed Research  International ,  2020,  pp.1–10. https://doi.org/10.1155/2020/6159720 .
Magdalena, Sugiri, Y. jane, Tantular, R. and Listyoko, A., (2021). Karakteristik Klinis Pasien COVID- 19 di Rumah Sakit Dr. Saiful Anwar, Malang. Jurnal Respirologi Indonesia , 41(1), pp.7–14.
McMichael T, Currie D, Clark S,  Pogosjans S, Kay M, Schwartz N, Lewis J, Baer A, Kawakami V, Lukoff  M,  Ferro  J,  Brostrom  C,  Rea  T, Sayre  M,  Riedo  F,  Russell  D,  Hiatt  B, Montgomery  P,  Rao  A,  Chow  E, Tobolowsky  F,  Hughes  M,  Bardossy  A, Oakley  L,  Jacobs  J,  Stone  N,  Reddy  S, Jernigan J, Honein M, Clark T and Duchin J, (2020).  Epidemiology  of  COVID-19  in  a long-term  care  facility  in  King  County,
Washington. The  New  England  Journal  of Medicine , 382(21), pp.2005–2011. Moreno, G., Carbonell, R., Bodí, M. and Rodríguez, A., (2021).  Systematic  Review  of  The Prognostic Utility of D-dimer, Disseminated  Intravascular  Coagulation, and  Anticoagulant  Therapy  in  COVID-19 Critically Ill Patients. Medicina Intensiva , 45, pp.42–55. https://doi.org/10.1016/j.medine.2020.06.0
06 .
Mubarak,  R.,  Esa,  T.,  Widaningsih,  Y.  and  Bahrun,  U., (2021). D-Dimer  Analysis  in  COVID-19
Patients . Indonesian  Journal  of  Clinical Pathology and Medical Laboratory , https://doi.org/10.24293/ijcpml.v28i1.181
Omer, S.A.M., Abdallah, E.I., Muddathir, A.R.M., Omer, A.E.  and  Eltayeb,  L.B.,  (2022).  D-Dimer Level  Among  COVID-19  Patients  as Biological Mediator for Hyper Coagulation State. Pakistan Journal of Biological Sciences , 25(6),
pp.569–574. https://doi.org/10.3923/pjbs.2022.569.574 .
Poudel, A., Poudel, Y., Adhikari, A., Aryal, B.B., Dangol, D.,  Bajracharya,  T.,  Maharjan,  A.  and Gautam,  R.,  (2021).  D-dimer  as  A Biomarker  for  Assessment  of  COVID-19 Prognosis:  D-dimer  Levels  on  Admission and Its Role in Predicting Disease Outcome in  Hospitalized  Patients  with  COVID-19. PLoS  ONE ,  [online]  16(8),  pp.1–13. https://doi.org/10.1371/journal.pone.02567 44 .
PRISMA, (2020). Flow Diagram for New Systematic Review . [online]  Available  at:  <http://www.prisma- statement.org/PRISMAStatement/FlowDia gram>.
Samudrala, P.K., Kumar, P., Choudhary, K., Thakur, N.,
Wadekar,  G.S.,  Dayaramani,  R.,  Agrawal, M.  and  Alexander,  A.,  (2020).  Virology, Pathogenesis,  Diagnosis  and  In-line Treatment of COVID-19. European Journal of Pharmacology , 883, pp.1–12. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.1733 75 .
Spiezia, L., Boscolo, A., Poletto, F., Cerruti, L., Tiberio,
I., Campello, E., Navalesi, P. and Simioni, P., (2020). COVID-19-Related Severe Hypercoagulability in Patients Admitted to Intensive Care Unit for Acute Respiratory Failure. Thrombosis  and  Haemostasis ,
120(6), pp.998–1000.
https://doi.org/10.1055/s-0040-1710018 .
Sutrisno,  Romdhoni,  A.,  Andrianto  and  Machin,  A., (2021). Manifestasi Klinis Multiorgan COVID-
19 . Surabaya: Airlangga University Press.
Vepa, A., Bae, J.P., Ahmed, F., Pareek, M. and Khunti, K.,
(2020).  COVID-19  and  Ethnicity:  A  novel Pathophysiological  Role  for  Inflammation. Diabetes  and  Metabolic  Syndrome:  Clinical Research and Reviews , 14(5), pp.1043–1051. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.06.056 .
WHO, (2021). Living Guidance for clinical management of  COVID-19. World  Health  Organization , [online]  (November),  p.63.  Available  at:
<https://www.who.int/publications/i/item/ WHO-2019-nCoV-clinical-2021-1>.
Wool, G.D. and Miller, J.L., (2021). The Impact of COVID- 19  Disease  on  Platelets  and  Coagulation .
Pathobiology , https://doi.org/10.1159/000512007 .
Yusra  and  Pangestu,  N.,  (2020).  Pemeriksaan Laboratorium  pada  Coronavirus  Disease 2019  (COVID-19). Medica  Hospitalia ,  Vol.
7(1A), pp.304–319.