Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
UJI EFEKTIVITAS DAN KEAMANAN KOMBINASI METFORMIN-VILDAGLIPTIN PADA DIABETES MELITUS TIPE 2 DI RSPAL Dr. RAMELAN SURABAYA
Dwi Octamy Sari 1* , Amelia Lorensia 2 , Abdul Rahem 3 , Lestiono 4
1 Program Studi Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya 2 Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya 3 Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga 4 RSPAL Dr Ramelan Surabaya
Email*: octamy_sari@yahoo.com
Artikel diterima: 15 Februari 2023; Disetujui: 17 Oktober 2023 DOI: https://doi.org/10.36387/jiis.v8i2.1309

## ABSTRAK
Metformin  sebagai  terapi  Diabetes  Melitus  (DM)  lini  pertama,  yang  belum mampu mengontrol glukosa darah pada DM tipe 2. Salah satu golongan Dipeptidyl Peptidase  IV  Inhibitor (DPP4-I),  yakni  vildagliptin  telah  masuk  dalam Formularium  Nasional  yang  digunakan  sebagai  kombinasi  terapi  DM  Tipe  2. Tujuan penelitian mengetahui efektivitas dan keamanan dari kombinasi metformin- vildagliptin pada DM tipe 2 di RSPAL Dr. Ramelan Surabaya. Metode penelitian ini menggunakan metode kuantitatif dengan rancangan studi observasional, dengan pengambilan data retrospektif berdasarkan Rekam Medis pasien DM Tipe 2 yang baru  pertama  mendapatkan  terapi  kombinasi  metformin-vildagliptin  (n  =  30) dilakukan  pengamatan,  dan  pencatatan  hasil  pemeriksaan  Glukosa  Darah  Puasa (GDP), Glukosa Darah 2 Jam Post Prandial (GD2JPP), dan HbA1C pada awal dan setelah 3 bulan terapi, serta mengamati keamanan dari kombinasi tersebut. Hasil Kombinasi metformin-vildagliptin mampu menurunkan GDP 33,13 ± 40,73 mg/dL, GD2JPP  34,30  ±  48,81  mg/dL,  dan  HbA1C  0,89  ±  0,86%.  Tidak  menunjukkan adanya efek samping hipoglikemi, tetapi terdapat 3,33% mengalami mual/muntah dan dispepsia. Disimpulkan kombinasi metformin-vildagliptin mampu menurunkan GDP, GD2JPP, dan HbA1C, tidak menunjukkan adanya efek samping hipoglikemi tetapi menunjukkan efek samping mual/muntah dan dispepesia.
Kata kunci: DM tipe 2, Metformin, Vildagliptin

## ABSTRACT
Metformin is the first-line therapy for Diabetes Mellitus (DM), which has not been able to control blood glucose in type 2 DM. One of the Dipeptidyl Peptidase IV  Inhibitor  (DPP4-I)  groups,  namely  vildagliptin,  has  been  included  in  the National Formulary which is used as a combination for the therapy of DM patients Type 2. Research objectives to know the effectiveness and safety of the combination of  metformin-vildagliptin  in  type  2  DM  at  RSPAL  Dr.  Ramelan  Surabaya.  This research method uses a quantitative method with an observational study design,
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
with  retrospective  data  collection  based  on  the  Medical  Records  of  Type  2  DM patients  who  first  received  metformin-vildagliptin  combination  therapy  (n  =  30) carried out observations, and recorded the results of Fasting Blood Glucose (GDP) examinations,  Postprandial  2-hour  blood  glucose  (GD2JPP),  and  HbA1C  at baseline and after 3 months of therapy, and observed the safety of the combination. Results  The  metformin-vildagliptin  combination  reduced  GDP  33.13  ±  40.73 mg/dL, GD2JPP 34.30 ± 48.81 mg/dL, and HbA1C 0.89 ± 0.86%. Did not show any side  effects  of  hypoglycemia,  but  3.33%  experienced  nausea/vomiting  and dyspepsia.  It  was  concluded  that  the  combination  of  metformin-vildagliptin  was able to reduce GDP, GD2JPP, and HbA1C.

## Keywords: DM type 2, Metformin, Vildagliptin
PENDAHULUAN Diabetes Melitus (DM) merupakan  penyakit  pada  sistem metabolik dengan karakteristik hiperglikemi  yang  terjadi  karena gangguan  pada  sekresi  insulin, gangguan pada kerja dari insulin atau
karena keduanya (Susanto et al ., 2019;
Yumassik et al ., 2022). Terjadinya DM tipe  2  disebabkan  karena  resistensi insulin  pada  sel  otot  dan  hati,  dan adanya  kegagalan  pada  sel  beta pankreas  dalam  mensekresi  insulin (ADA, 2020; Pahlevi et al ., 2018).
Prevalensi  pasien  DM  mencapai 10,7 juta jiwa. Dan diperkirakan akan meningkat pada tahun 2030 mencapai
13,7  juta  jiwa  dan  pada  tahun  2045
akan  mencapai  16,6  juta  jiwa  (IDF,
2021).
Terapi  DM  tipe  2  dapat  dengan pemberian  terapi  non  farmakologis seperti  olahraga  dan  diet  serta  terapi farmakologis dengan oral antidiabetes (OAD)  dan  insulin  (IDF,  2021; Prihandiwati et al ., 2023).
Sebagai  terapi  lini  pertama  pada pengobatan  DM  tipe  2  menggunakan golongan biguanide yakni metformin, namun  pemberian  metformin  tunggal belum  mampu  untuk  mengobati  DM tipe  2,  sehingga  perlu  kombinasi dengan  OAD  lain  yang  memiliki mekanisme  kerja  yang  berbeda (Soelistijo, 2019).
Pengobatan  baru  dikembangkan dengan  meningkatkan  efek  hormon inkretin  yaitu Gastric  Inhibitory Polypeptide (GIP) dan Glucagon Like Peptide 1 (GLP1) merupakan peptida yang  dilepaskan  dari  sel  mukosa
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
endokrin  yang  diinduksi  oleh  adanya makanan  yang  dapat  meningkatkan sekresi insulin.  Adanya enzim dipeptidil  peptidase yang  berperan menghambat GLP1 dapat menurunkan sekresi insulin sehingga dapat meningkatkan  kadar  glukosa  dalam darah. Oleh karena itu dengan adanya OAD  golongan  DPP4-I,  dapat menghambat kerja dari enzim dipeptidil  peptidase sehingga  GLP1 dan  GIP  tidak  dihambat,  sehingga dapat merangsang sekresi insulin. BPJS merupakan program pemerintah  dalam  mengurangi  beban ekonomi  akibat  biaya  pengobatan. Saat ini vildagliptin telah masuk dalam Formularium Nasional yang digunakan  sebagai  terapi  kombinasi dengan  metformin  pada  pasien  BPJS dengan  diagnosa  DM  tipe  2  apabila pemberian  metformin  tunggal  belum mampu  menurunkan  kadar  glukosa darah (Kemenkes, 2014). Tujuan penelitian untuk mengobsevasi efektivitas dari kombinasi metformin-vildagliptin dalam  menurunkan  GDP,  GD2JPP, dan HbA1C serta mengetahui keamanan  pada  efek  hipoglikemi,
mual/muntah dan dispepsia.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini menggunakan metode  penelitian  kuantitatif  dan rancangan studi observasional dengan data retrospektif pada periode kunjungan bulan Januari 2021 hingga Juli 2022.
Subjek  penelitian  adalah  pasien
DM  tipe  2  dengan  usia  ≥  20  tahun, berobat di Klinik Endokrin dan Klinik
Geriatri RSPAL Dr. Ramelan Surabaya  yang  baru  mendapatkan terapi kombinasi metformin-
vildagliptin  dan  memiliki  hasil pemeriksaan  GDP,  GD2JPP,  dan HbA1C pre dan post lengkap.
Pengambilan data dilakukan dengan penelusuran rekam medis pasien DM  tipe  2  di  klinik  endokrin  dan  klinik geriatri di RSPAL Dr. Ramelan Surabaya pada  periode  kunjungan  bulan  Januari 2021-Juli  2022 yang  mendapatkan  terapi metformin-vildagliptin. Dilakukan pengecekkan  waktu  pertama  kali  pasien mendapatkan  terapi  kombinasi  OAD tersebut.  Dilakukan  penelusuran  pada hasil  pemeriksaan  GDP,  GD2JPP,  dan HbA1C  saat  pertama  kali    mendapatkan terapi  ( pre )  dan  setelah  3  bulan mendapatkan terapi ( post ). Data demografi pasien meliputi jenis kelamin, usia,  dan  pendidikan  terakhir.  Data
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
karakteristik  glukosa  meliputi  data  GDP, GD2JPP, dan HbA1C pre dan post . Data keamanan  meliputi  data  adanya  efek samping  hipoglikemi,  mual/muntah,  dan
dispepsia setelah
mengkonsumsi kombinasi  metformin-vildagliptin.  Efek samping  hipoglikemi  diketahui  dari  data kadar  glukosa  <  70  mg/dL,  serta  tanda- tanda hipoglikemi yang tertulis di Catatan
Perkembangan Pasien Terintegrasi
(CPPT)  dokter  atau  perawat.  Sedangkan efek samping mual/muntah dan dispepsia diketahui  dari  adanya  penggunaan  obat mual/muntah  dan  dispepsia,  dimana pasien  tidak  mengkonsumsi  obat  selain OAD,  serta  diketahui  dari  CPPT  dokter atau perawat.
Analisis  data  yang  dilakukan  pada penelitian ini menggunakan uji U-Mann Whitney .  Pada  uji  analisa  dengan U- Mann Whitney jika nilai p < 0,05 maka hipotesis  diterima  dimana  terdapat perbedaan pada kedua kelompok . Pada uji  analisa  keamanan  dapat  diketahui dari  pengamatan  data  kejadian hipoglikemi, mual/muntah, dan
dispepsia secara deskriptif .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  telah  mendapatkan ethical  clearance no  izin  etik 47/EC/KEP/2021.  Data  penelitian
bersumber  dari  data  Rekam  Medis pasien  DM  tipe  2  rawat  jalan  yang baru  mendapatkan  terapi  kombinasi metformin-vildagliptin.
Dari  hasil  penelitian  diperoleh  30 sampel menggunakan terapi kombinasi metformin-vildagliptin (tabel 1). Tabel 1: Karakteristik Sampel Kriteria Metformin- Vildagliptin (n=30) Jenis Kelamin Perempuan 17 (56,67%) Laki-laki 13 (43,33%) Usia Rentang Usia (tahun) 40-79 Rata-rata Usia 57,97±11,13 40 – 49 6 (20%) 50 – 59 12 (40%) 60 – 69 4 (13,33%) 70 – 79 8 (26,67%) Pendidikan Terakhir SMP 0 (0%) SMA 22 (73,33%) D-III 5 (16,67%) S-1 3 (10%) S-2 0 (0%) Glukosa (mg/dL) GDP 153,33±47,27 GD2JPP 222,37±77,17 HbA1C 7,78±1,57 Mayoritas  jenis  kelamin  pada penelitian  adalah  perempuan  sebesar 56,67%.  Hal  ini  disebabkan  adanya hormon  estrogen  dan  progesteron yang  dapat  meningkatkan  respon insulin  di  dalam  darah.  Sedangkan pada masa menopause, respon insulin berkurang  akibat  penurunan  hormon estrogen  dan  progesterone.  Faktor
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
berat  badan  pada  perempuan  juga berpengaruh,  dimana  berat  badan perempuan  yang  sering  tidak  ideal sehingga  menurunkan  sensitivitas respon  insulin  (Meidikayanti  &
Wahyuni, 2017). Pada  analisis  gabungan  dari  dua studi kohort berbasis populasi prospektif, perempuan di Jerman yang mengalami  peningkatan  1cm  lingkar pinggang memiliki peningkatan risiko terkena  DM  tipe  2  sebesar  31%  per tahun,  sedangkan  bagi  laki-laki peningkatan  1cm  lingkar  pinggang memiliki  peningkatan  risiko  terkena DM  tipe  2  sebesar  29%  per  tahun (Harreiter & Kautzky-willer, 2018). Berdasarkan  usia  pada  penelitian ini  rata-rata  berusia  57  tahun  dengan rentang usia 50-59 tahun sebesar 40%. Diketahui  bahwa  faktor  resiko penderita  DM  adalah  seseorang dengan  usia  >  45  tahun  (Zang et  al ., 2019).
Proses  penuaan  dibagi  menjadi beberapa  tahapan.  Tahap  transisi terjadi  pada  usia  35-45  tahun  dan merupakan  tahap  mulai  terjadi  gejala penuaan  dengan  sudah  menunjukkan tanda-tanda penurunan fungsi fisiologis  dalam  tubuh  yang  dapat bermanifestasi
pada berbagai penyakit.  Gejala  dan  tanda  penuaan pada  tahap  transisi  menjadi  lebih nyata,  tahap  ini  disebut  tahap  klinik yang terjadi pada usia 45 tahun ke atas yang meliputi penurunan semua fungsi sistem tubuh, antara lain sistem imun, metabolisme,  endokrin,  reproduksi,
dan seksual, otot, syaraf, kardiovaskuler,  dan  gastrointestinal. Penyakit degeneratif mulai terdiagnosis,  aktivitas  dan  kualitas hidup berkurang akibat
ketidakmampuan  fisik  maupun  psikis yang terganggu (Fedarko, 2012). Semakin  bertambah  usia  maka risiko mengalami DM tipe 2 semakin tinggi. Proses penuaan dapat mengakibatkan  perubahan  sistem anatomi, fisiologi dan biokimia tubuh yang  salah  satu  dampaknya  adalah peningkatan resistensi insulin (Smeltzer, 2014; Alfian et al ., 2018).
Pendidikan  terakhir  pada  sampel penelitian  ini  mayoritas  dengan Pendidikan  terakhir  SMA  sebesar 73,33%.  Terdapat  pengaruh  faktor resiko  tingkat  pendidikan  terhadap risiko terkena penyakit DM tipe 2, dan yang mempunyai peluang paling besar terhadap  penyakit  DM  tipe  2  adalah
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
tingkat Pendidikan SMA atau sederajat  (76,7%).  Seseorang  dengan tingkat  Pendidikan  tinggi  umumnya memiliki  lebih  banyak  pengetahuan tentang Kesehatan. Dengan pengetahuan,  orang  akan  memiliki kesadaran untuk menjaga kesehatannya (Mathisen et al ., 2020). Tingkat pendidikan rendah menyebabkan  seseorang  akan  susah dalam menerima suatu informasi yang disampaikan. Seseorang dengan tingkat pendidikan tinggi lebih mudah
dalam menerima suatu informasi yang disampaikan.  Tingkat  pendidikan menjadi  salah  satu  bagian  yang  tidak bisa  terlepas  dari  proses  belajar. Belajar  merupakan  usaha  seseorang untuk  mendapatkan  informasi  lebih yang bisa digunakan dalam kelangsungan hidup. Tingkat pendidikan  dan  pengetahuan  rendah menjadi salah satu penyebab tingginya angka  kasus  penyakit  (Arimbi et  al .,
2020; Arania et al ., 2021). Efektivitas terapi diketahui setelah penggunaan kombinasi metformin-vildagliptin selama 3 bulan dengan  melihat  penurunuan  kadar GDP,  GD2JPP  dan  HbA1C  dari  nilai
baseline .  Rata-rata  penurunan  GDP
dan  HbA1C  menghasilkan  nilai  p  < 0,05 menunjukkan terdapat perbedaan bermakna  pada  nilai pre dan post,
Sedangkan rata-rata penurunan GD2JPP  pada  kedua  kelompok menghasilkan  nilai  p  >  0,05 menunjukkan tidak terdapat perbedaan bemakna pada nilai pre dan post . Besar penurunan  kadar  glukosa  darah pre dan post seperti ditunjukkan pada tabel 2.

## Tabel 2: Rata-rata Penurunan Glukosa
Kelompok Glukosa Nilai (mg/dL) Nilai p Metformin- Vildagliptin GDP pre 153,33±47,27 0,000 GDP post 120,20±25,70 GD2JPP pre 222,37±77,17 0,055 GD2JPP post 188,07±52,43 HbA1C pre 7,78±1,57 0,012 HbA1C post 6,88±1,25 Efektivitas pada kombinasi
metformin-vildagliptin  dapat  dilihat dari  hasil  penurunan  GDP,  GD2JPP, dan  HbA1C  yang  ditunjukkan  pada tabel 3.

## Tabel 3: Efektivitas Berdasarkan Karakteristik Glukosa
Glukosa Metformin-Vildagliptin Penurunan Rata-Rata±SD GDP 33,13±40,73 GD2JPP 34,30±48,81 HbA1C 0,89±0,86
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Hasil  efektivitas  dari  kombinasi metformin-vildagliptin  memberikan hasil  penurunan  GDP  sebesar  33,13 ±40,73  GD2JPP  sebesar  34,30±48,81 dan HbA1C sebesar 0,89±0,86. Studi  observasional  prospektif dilakukan  oleh  Sarkar  (2019)  di Bankura Sammilani Medical College,
Bengal Barat pada DM tipe 2 usia > 18 tahun  jumlah 30 sampel memberikan hasil penurunan GDP sebesar 46,5±26,9  mg/dL,  GD2JPP  sebesar 82,5±12,7 mg/dL, dan HbA1C sebesar 1,0±0,09% (Sarkar et al ., 2019).
Studi  intervensi  dan  komparatif yang dilakukan oleh Ahmed (2021) di Rumah Sakit pada 90 sampel DM tipe 2 hasil rata-rata penurunan kadar GDP setelah 24 minggu adalah - 42,93±13,46 mg/dl, GD2JPP sebesar - 42,93±13,46  mg/dl,  dan  HbA1C
sebesar -3,12% (Ahmed et al ., 2021).
Pada  pengamatan  data  keamanan berupa  efek  samping  hipoglikemi, mual/muntah dan dispepsia ditunjukkan pada tabel 4. Tabel 4: Perbandingan Keamanan Keamanan Metformin- Vildagliptin Hipoglikemi 0 (0%) Mual/muntah 1 (3,33%) Dispepsia 1 (3,33%)
Pada  kejadian  efek  hipoglikemi pada  penelitian  ini  tidak  dijumpai adanya  efek  hipoglikemi,  sedangkan pada efek mual/muntah dan dispepsia dijumpai  sebesar  3,33%  mengalami efek mual/muntah dan dispepsia.
OAD  golongan  DPP4-I  bekerja menghambat  enzim  DPP4  sehingga hormon inkreatin yakni GLP1 dan GIP tetap  berkeja  dalam  meningkatkan sekresi  insulin  dan  menurunkan sekresi  glucagon.  GLP1  bekerja menekan  sekresi  glucagon  selama euglikemia  dan  hiperglikemia  tetapi tidak pada kondisi hipoglikemi. Selain itu vildagliptin juga mampu meningkatkan efektivitas kadar glukosa rendah untuk menekan sekresi insulin, dengan penurunan laju sekresi insulin  selama  kondisi  hipoglikemi secara signifikan (Halimi et al ., 2010).
Mekanisme yang mendasari
intolerance saluran  pencernaan  oleh metformin  tidak  jelas.  Namun  telah ditemukan bahwa metformin mempunyai  struktur  yang  mirip  5- hidroksitryptamine  (5-HT3)  agonis reseptor  selektif  dan  diangkut  oleh
Serotonin Reuptake Transporter
(SERT).  Pelepasan  serotonin  5-HT3 dari  usus  kecil  menyebabkan  mual,
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
muntah  dan  diare  akibat  dari intolerance metformin  (Fatima et  al ., 2018).
Mekanisme  intoleransi  metformin ini  berkaitan  dengan  perubahan transport  serotonin  atau  histamin, konsentrasi metformin dalam enterosit, meningkatkan paparan asam empedu di usus besar dan mikrobioma yang berubah (Mccreight et al ., 2016).
Kombinasi  Golongan  DPP4-I dengan  metformin  mempunyai  efek samping  hipoglikemi  rendah,  karena golongan  DPP4-I  bekerja  mensekresi insulin  dengan  adanya  glukosa.  Pada
DPP4-I mempunyai kemampuan
untuk meningkatkan kadar dari GLP1 endogen melalui penghambatan enzim DPP4.  Peningkatan  GLP1  dapat menghambat  pusat  kenyang  di  otak,
mengurangi nafsumakan, dan menunda  pengosongan  lambung,
sehingga  menyebabkan  efek  mual, muntah,  serta  lambung  terasa  penuh.
Kombinasi metformin-vildagliptin
berpotensi  lebih  besar  menimbulkan efek  samping  pada  saluran  cerna (Yadav et al ., 2022).
Pengobatan  dengan  Vildagliptin dapat  mengurangi  kadar  GDP  dan GD2JPP,  menekan  respons  glukagon
terkait  makanan,  dan  meningkatkan sekresi insulin relatif terhadap konsentrasi  glukosa  ambien  dan  juga penghambatan  umpan  balik  sekresi GLP-1 (Yadav et al ., 2022).

## KESIMPULAN
Pada penelitian uji efektivitas dan keamanan pada kombinasi metformin- vildagliptin dapat disimpulkan bahwa kombinasi metformin-vildagliptin efektif  menurunkan  GDP,  GD2JPP, dan HbA1C, serta tidak menyebabkan efek samping hipoglikemi, tetapi dapat menyebabkan  efek  samping  mual muntah dan dispepsia pada DM Tipe 2.

## DAFTAR PUSTAKA
ADA.  (2020).  Standards  of  medical care  in  diabetes-2020. Diabetes Care (Vol. 43, Issue 1).
Ahmed, I., Ali, Z., Abdur, M., Afridi, R.,  Ali,  S.  S.,  Nawaz,  M., Ghaffar, T. 2021. A Comparative Study  To  Assess  Safety  and Efficacy  of  Vildagliptin  and Metformin With Glimepiride and Metformin  Among  Type  2 Diabetes  Patients.  35(3),  136– 142. Alfian, R., Herlyanie, H., Purwantini, L.,  2018.  Profil  Kualitas  Hidup Dan  Kadar  Gula  Darah  Pasien Diabetes  Melitus  Rawat  Jalan. Jurnal  Ilmiah  Ibnu  Sina .  Vol.3 No.1.
Arania, R., Triwahyuni, T., Esfandiari, F.,  Nugraha,  F.  R.  2021.
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Hubungan  Antara  Usia,  Jenis Kelamin, dan Tingkat Pendidikan dengan Kejadian Diabetes Mellitus di Klinik Mardi Waluyo Lampung Tengah. Jurnal Medika
Malahayati , 5 , 146–153.
Arimbi,  D.  S.  D.,  Lita,  Indra,  R.  L. 2020. Pengaruh Pendidikan Kesehatan  Terhadap  Motivasi Mengontrol  Kadar  Gula  Darah pada  Pasien  DM  Tipe  II. Jurnal
Keperawatan  Abdurrab , 4 (1), 66–76. Fatima,  M.,  Sadeeqa,  S.,  &  Nazir,  S. U.  R.  2018.  Metformin  and  its gastrointestinal  problems :  A review  . Biomedical  Research , 29 (11), 2285–2289. Fedarko,  N.  S.  2012.  The  Biology  of Aging  and  Frailty. NIH  Public Access , 27 (1), 27–37.
Halimi, S., Raccah, D., Schweizer, A., Dejager,  S.  2010.  Role  of Vildagliptin in Managing Type 2 Diabetes Mellitus in the Elderly. Current  Medical  Research  &
Opinion , 26 (7), 1647–1656 Article. Harreiter,  J.,  &  Kautzky-willer,  A. 2018. Sex and Gender Differences  in  Prevention  of Type  2  Diabetes. Frontiers  in
Endocrinology , 9 (May), 1–15.
IDF.  2021. IDF  Diabetes  Atlas (10th ed.). International Diabetes Federation. Kemenkes.  2014.  Peraturan  Menteri Kesehatan  Republik  Indonesia No  28  Tahun  2014  Tentang
Pedoman  Pelaksanaan  Program Jaminan  Kesehatan  Nasional. Peraturan  Menteri  Kesehatan Republik Indonesia .
Liu, M., Fan, H., Li, Q., Mu, Y. 2019.
Comparison  of  the  effectiveness and safety of vildagliptin add-on
to  metformin  versus  other  oral dual  antidiabetes  agents  in patients with type 2 diabetes: the china prospective diabetes study. Diabetes  Therapy , 10 ,  1391–
1405.
Mathisen, J., Rod, N. H., Jensen, A. K. G., Andersen, I., Andersen, G. S., Hvidtfeldt, U. A. 2020. Education  and  Incident  Type  2 Diabetes: Quantifying The Impact  of  Differential  Exposure and  Susceptibility  to  being Overweight or Obese. Diabetalogia . Mccreight, L. J., Bailey, C. J., Pearson, E.  R.  2016.  Metformin  and  the gastrointestinal tract. 428 Diabetologia , 426–435. Meidikayanti,  W.,  Wahyuni,  C.  U. 2017. Hubungan Dukungan Keluarga Dengan Kualitas Hidup Diabetes  Mellitus  Tipe  2  di Puskesmas  Pademawu. Jurnal Berkala Epidemiologi , 5 (2), 240– 252. Pahlevi, M.R., Rahem, A., Metasartika, V., Alfian, R. 2018. Pengaruh Brief Counseling Terhadap  Kadar  Gula  Darah Pasien  Diabetes  Melitus  Tipe  2 Di  RSUD  Dr.  H.  Moch.  Ansari
Saleh Banjarmasin. Jurnal Ilmiah Ibnu Sina . Vol.3 No.2 Prihandiwat,  E.,  Yumassik,  A.M.,
Alfian, R., Rizka, R., Ulfah, M.,
Rianto,  L.  2023.  Kepatuhan Menebus  Resep  Ulang  Pasien Diabetes  Melitus  Yang  Diukur Dengan Medication  Possession Ratio Di  Apotek. Jurnal  Insan Farmasi Indonesia . Vol.6 No.1 Sarkar, B. S., Mukherjee, S., Maji, M., Biswas,  S.  2019.  A  prospective observational  study  to  compare the  efficacy  and  adverse  effects
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(2), Oktober 2023, 166-175 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
of  glimepiride  and  vildagliptin added  to  metformin  in  type  2 diabetes  mellitus. Journal  of Clinical and Diagnostic Research , 9–11. Smeltzer, Susan, C., Bare. 2014. Buku
Keperawatan  Medikal  Bedah Edisi  12  Brunner  Suddarth .
Jakarta : EGC Soelistijo,  S.  A.  2019.  Pedoman Pengelolaan  dan  Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Dewasa di Indonesia 2019. In Perkumpulan Endokrinologi Indonesia . Susanto,  Y.,  Lailani,  F.,  Alfian,  R., Rianto,  L.,  Febrianti,  D.R., Aryzki,  S.,  Prihandiwati,  E., Khairunnisa, N.S., 2019. Pemanfaatan Media Sosial Untuk Meningkatkan Kepatuhan Minum  Obat  Pasien  Diabetes Melitus  Rawat  Jalan  Di  RSUD Ulin Banjarmasin. Jurnal Ilmiah
Ibnu Sina . Vol.4 No.1 Yumassik, A.M., Alfian, R., Riski, A., Soraya,  S.,  Ayu,  W.D.,  Rianto,
L.,  2022.  Korelasi  Antara  Kadar Gula  Darah  Dengan  Kualitas Hidup  Pasien  Diabetes  Mellitus Di Fasilitas Pelayanan Kesehatan Primer. Jurnal  Insan  Farmasi Indonesia . Vol.5 No.2
Yadav, P., Joshi, B., & Bhavani, A. G. 2022.  Clinical  Diagnosis  and Safety  of  Vildagliptin  Versus Glimepiride  With  Metformin Over Patients of Type-2 Diabetes Mellitus. International Jurnal  of Pharmaceutical  Sciences  and Research , 13 (1), 384–391.
Zang,  L.,  Han,  Y.,  Chen,  L.,  Hu,  D., Jin, H., Yang, N., Shi, X., Liang, L., Liu, M., Fan, H., Li, Q., Mu,
Y.  2019.  Comparison  of  the effectiveness  and  safety  of vildagliptin add-on to metformin versus other oral dual antidiabetes  agents  in  patients with  type  2  diabetes:  the  china prospective diabetes study.
Diabetes  Therapy , 10 ,  1391– 1405.