## ________________________________________________________________

## Sintesis,  Kharakteristik,  Penetrasi  Kulit,  dan  Toksisitas  Nanogold:  A Systematic Review
Mahliga Dwi Rezky Putri 1 , Sabrina Dahlizar 1 , Alfian Noviyanto 2,3 1. Department of Pharmacy, Faculty of Health Sciences, UIN Syarif Hidayatullah Jakarta, Jl. Kertamukti No. 5, Pisangan, Ciputat, Tangerang Selatan 15419, Indonesia
2. Nano Center Indonesia, Jl. PUSPIPTEK, South Tangerang, Banten 15314 Indonesia
3. Department of Mechanical Engineering, Mercu Buana University, Jl. Meruya Selatan, Kebun Jeruk, Jakarta 11650, Indonesia

## *corresponding author: sabrina@uinjkt.ac.id
Diterima: 06 Desember 2020; Disetujui: 26 Februari 2021
Abstract: Nano gold is an inorganic metal nanoparticle (5-400 nm)  has unique physiochemical properties and superior to its bulk.  Nanogold  can  be  obtained  by  various  synthesis  methods.  The  important  step  to  synthesis  nanogold  is  reducing  gold precursors,  which  are  used  as  reducing  agents.  Therefore,  the  modified  characteristics  of  nanogold  can  be  obtained  for different  applications  and  toxicity.  This  study  aims  to  examine  the  published  articles  related  to  nanogold,  including  the development of synthesis methods, characteristics, source of materials as reducing agents, skin penetration of nanogold, and their toxicity through a structure and systematic method Systematic Literature Review (SLR).  The published articles in the PubMed  website  with  a  publication  period  of  the  last  five  years.  The  keywords  were  “gold  nanoparticles”,  “Synthesis”, “Characteristic”,  “Skin  Penetration”,  “Toxicity”,  and  “Applications”.  Thirty-one  published  articles  were  refined  from  809 articles that met the inclusion and exclusion criteria including the quality assessment (QA) step. The results showed that 27 published articles revealing the nanogold synthesis method are dominated by the use of methods with a "green synthesis” approach,  especially  biologically  by  utilizing  biochemical  content  from  natural  sources  as  a  reducing  agent.  The  use  of reducing  agents  indirectly  affects  the  characteristics  of  nanogold.  The  Fourier  Transform  Infrared  Spectroscopy  (FTIR) analysis  represented  a  key  function  group  or  major  component  from  natural  sources  as  a  reducing  agent.  The  obtained nanogold  was  further  characterized  by  UV-Vis  absorption  spectroscopy,  TEM  (Transmission  Electron  Microscopy),  SEM (Scanning Electron Microscopy), XRD (X-Ray Diffraction), and DLS (Dynamic Light Scattering) analysis. The nanogold’s ability  to  penetrate  the  skin  easily,  quickly,  and  only  cause  local  damage  makes  nanogold  widely  used  as  a  drug  or  drug carrier agent. Through the MTT (Microtetrazolium (3-(4,5-Dimethyl-2-Thiazolyl)-2,5-diphenyl-tetrazolium Bromide) assay, IC 50 and  percentage  of  viability  cell  nanogold  value  showed  a  toxic  effect  on  cancerous  cells  and  safe  for  non-cancerous cells in the body.
Abstrak : Nano gold merupakan nanopartikel metal inorganik (5-400 nm) dan memilki sifat fisikokimia yang unik serta lebih unggul  dibandingkan dengan bulk -nya.  Nano gold dapat  diperoleh  dengan  berbagai  macam  metode  sintesis.  Proses  reduksi prekursor  emas  oleh  agen  pereduksi  merupakan  tahapan  yang  penting  dalam  proses  sintesis  nano gold yang  dapat menghasilkan  nano gold dengan  karakteristik  yang  termodifikasi  sehingga  berpengaruh  kepada  pengaplikasian  dan toksisitasnya. Penelitian  ini bertujuan untuk  mengkaji  artikel-artikel  terkait nano gold yang  meliputi  perkembangan  metode sintesis,  karakteristik,  sumber  bahan  yang  dapat  digunakan  sebagai  agen  pereduksi,  penetrasi  kulit  nano gold ,  dan toksisitasnya melalui metode yang terstruktur dan sistematis yaitu Systematic Literature Review (SLR). Pencaharian artikel melalui  situs  PubMed  dengan  periode  terbitan  lima  tahun  terakhir  dan  menggunakan  kombinasi  kata  kunci,  yakni “gold nanoparticles”, “synthesis”, “characteristic”, “skin penetration”, “toxicity”, dan “applications” . Diperoleh 31 artikel dari 809  artikel  yang  memenuhi  tahap  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  serta Quality  Assessment (QA).  Hasilnya  memperlihatkan bahwa  27  artikel  diantaranya  yang  mencantumkan  metode  sintesis  nano gold didominasi  oleh  penggunaan  metode  dengan pendekatan “ green synthesis” terutama secara biologi dengan memanfaatkan kandungan biokimia dari sumber alam sebagai agen pereduksi. Penggunaan agen pereduksi secara tidak langsung mempengaruhi karakterisitik nano gold . Instrumen FTIR ( Forier-Transform  Infrared  Spectroscopy )  mengkonfirmasi  adanya  gugus  fungsi  atau  biokomponen  utama  dari  sumber bahan alam sebagai agen pereduksi. Selanjutnya, nano gold akan dikarakterisasi dengan spektrofotometri absorbansi UV-Vis, analisis  TEM  ( Transmission  Electron  Microscopy ),  SEM  ( Scanning  Electron  Microscopy ),  XRD  ( X-Ray  Diffraction ),  dan ( Dynamic  Light  Scattering ).    Kemampuan  nano gold berpenetrasi  ke  dalam  kulit  dengan  mudah,  cepat,  dan  hanya mengakibatkan kerusakan secara lokal membuat nano gold banyak digunakan sebagai obat atau agen pembawa obat. Melalui uji  perubahan  warna  MTT  ( Microtetrazolium (3-(4,5-Dimetil-2-Tiazolil)-2,5-difenil-tetrazolium  Bromida)  dan  dilihat  dari

## Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal
Volume 2(2), 2020, 65-78
nilai IC 50 dan persentase viabilitas sel, nano gold menunjukkan efek toksik terhadap sel kanker dan aman untuk sel normal dalam tubuh.
Keywords: Nano gold , Karakteristik, Toksisitas, Penetrasi Kulit, Systematic Literature Review

## 1. PENDAHULUAN
Perkembangan  ilmu  nanoteknologi  sudah  merambah ke  berbagai  sektor  kehidupan.  Hal  tersebut  diyakini karena  pada  nanomaterial  memiliki  sifat  fisika  dan kimia  yang  lebih  unggul  dan  unik  dibandingkan dengan bulk -nya  (Ariningsih,  2016).  Nanopartikel emas  (nano gold )  merupakan  salah  satu  dari nanomaterial  yang  menarik  untuk  diteliti.  Nano gold merupakan  material  metal  inorganik  berbentuk larutan  suspensi  yang  mengalami  proses  pengecilan ukuran  partikel  menjadi  bentuk  nano  bekisar  5-400 nm  (Rad,  Abbasi  and  Afzali,  2011).  Secara  umum terdapat  dua  metode  pendekatan  untuk  memperoleh nano gold yaitu Top  down (Fisika)  dan Bottom  up (Kimia)  (Ariningsih,  2016).  Metode Top-down
(Fisika)  merupakan  pemecahan  ukuran  partikel bulk menjadi  partikel  kecil  berbentuk  nano.  Sementara, metode Bottom-up (Kimia)  merupakan  metode  yang diawali  dengan  atom-atom  atau  molekul-molekul yang  akan  membentuk  partikel  berukuran  nano (Herizchi et al. , 2016).
Reduktor  dan  stabilisator  merupakan  agen  terpenting dalam  proses  sintesis  nano gold .  Sintesis  nano gold diawali  dengan  mereduksi  ion  emas  (Au +1 (aurous) atau Au +3 (aurat)) menjadi Au 0 tidak bermuatan yang kemudian  akan  ditambahkan  agen  penstabil  untuk menghindari terjadinya agregasi partikel  (Kumar and Philip,  2007;  Chen et  al. ,  2009).  Penggunaan  reagen yang  bersifat  toksik  dan  mahal  pada  metode  sintesis secara konvensional menyebabkan terbatasnya
penggunaan dan pemanfaatan dari nano gold (Herizchi et  al. ,2016).  Hal  inilah  yang  menjadi  latar belakang  para  peneliti  mengembangkan  metode sintesis  nano gold yang  lebih eco-friendly dan cost- friendly yaitu  metode  “ green  synthesis ”  baik  secara
biologi,  kimia,  dan  fisika  (Herizchi et  al. ,  2016).
Dengan  memanfaatkan  sumber  bahan  pereduksi  dan stabilisasi  yang  tidak  toksik  dan  biokompatibel, nano gold hasil sintesis diperkirakan secara pemanfaatannya menjadi semakin luas.
Salah satu kelebihan nano gold yaitu permukaan yang dapat  dimodifikasi  (Tiwari et  al .,  2011)  sehingga banyak  diaplikasikan  dalam  berbagai  bidang  seperti biomedisinal,  farmasetik,  biosensor,  kosmetik,  dan lain-lain  (Clarance et  al. ,  2020).  Melalui  kelebihan tersebut maka nano gold diharapkan mampu berpenetrasi  ke  dalam  kulit  untuk  memberikan  efek yang  diharapkan  (Gupta  and  Rai,  2016).  Namun, permasalahan  yang  akan  muncul  adalah  mengenai toksisitas  nano gold dalam  tubuh.  Nano gold dengan ukuran  partikel  yang  kecil  dan  kemampuannya bertransportasi menembus sel membran serta berinteraksi dengan organel-organel seluler memungkinan  terjadinya  toksisitas  (Korani,  Rezayat, Gilani,  2011),  meskipun  hasil  penelitian  yang dilakukan  oleh  Rupal  (2014),  menunjukkan  bahwa nano gold memiliki  toksisitas  yang  lebih  rendah dibandingkan  dengan  nano silver (Korani et  al ., 2011).
Penelitian  ini  bertujuan  menyajikan  tinjauan  literatur mengenai  nano gold dengan  menjawab  pertanyaan penelitian  atau Research  Question (RQ)  yang meliputi  perkembangan  metode  sintesis,  sumber reduktor dan stabilisator, karakteristik, data toksisitas, dan  kemampuan  penetrasi  nano gold .  Hal  tersebut penting dilakukan karena semakin maraknya pemanfaatan  nano gold dalam  berbagai  bidang sehingga menjadikan produsen, peneliti, dan masyarakat  perlu  untuk  mengetahui  informasi
mengenai  metode  sintesis  yang  terbaru  dan  efisisen guna memperoleh hasil yang maksimal.

## 2. METODE
Systematic  Literature  Review (SLR)  kualitatif  atau naratif  (Meta-Sintesis)  untuk  mendapatkan  informasi mengenai  nano gold yang  meliputi  metode  sintesis, karakteristik,  kemampuan  penetrasi  kulit,  aplikasi dalam  berbagai  bidang,  dan  data  toksisitasnya. Pencarian  dilakukan  pada  situs  PubMed  dengan menggunakan  kombinasi  kata  kunci  yaitu Gold Nanoparticles* , Synthesis* , Characteristics *,
Toxicity* , Applications* ,  dan Skin  Penetration* .
Total  hasil  pencarian  literatur  sejumlah  809  artikel yang  berkaitan  dengan  topik  penelitian.  Selanjutnya, dengan menggunakan prisma flow chart ( Gambar 1 ) , artikel  yang  teridentifikasi  dilakukan  tahap  skrining. Pada  tahap  ini,  proses  yang  pertama  dilakukan  yaitu mengeluarkan  471  artikel  yang  tidak  memenuhi standar  inklusi  dan  eksklusi  yang  telah  ditetapkan. Kriteria inklusi yang dimaksud adalah:
1) Periode  publikasi  artikel  lima  tahun  terakhir (2015-2020)
2) Artikel berbahasa Inggris
3) Artikel yang diambil melalui situs PubMed
4) Artikel  dengan  informasi  mengenai  metode
sintesis,  karakteristik,  data  toksisitas,  dan  data penetrasi kulit dari nano gold
Kriteria  eksklusi  yang  digunakan  adalah  artikel berbentuk review sehingga  diperoleh  338  artikel.
Selanjutnya,  artikel  tersebut  dilakukan  pembacaan kesesuaian  judul,  abstrak  dan  skrining  duplikasi dimana  276  artikel  dikeluarkan  pada  tahap  ini.  Pada tahap  tersebut  tersisa  62  artikel  yang  akan  dibaca secara  keseluruhan  isi  dan  data  pada  artikel  tersebut dimana  31  artikel  diantaranya  dikeluarkan  karena data  pada  artikel  tidak  dapat  digunakan  untuk menjawab Research Question (RQ).

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Sejumlah  31  artikel  yang  teridentifikasi  dan dinyatakan  telah  lolos  penilaian  kualitas  ( Quality Assessment)  akan  digunakan  untuk  menjawab pertanyaan penelitian (RQ/ Research Question ) dengan  dibantu  kelompok  data  hasil  dari  masing- masing artikel.

## 3.1. SINTESIS DAN KARAKTERTISTIK NANOGOLD

## 3.1.1
Metode Sintesis
Sintesis  nano gold dengan  menggunakan  metode biologi green  synthesis memanfaatkan  biokomponen aktif  pada  tumbuhan,  fungi,  dan  mikroorganisme
N = 338 artikel terindentifikasi
Sejumlah 471 artikel dikeluarkan karena karena tidak sesuai dengan kriteria
Inklusi dan eksklusi N= 62 artikel terindentifikasi
Sejumlah 276 artikel dikeluarkan karena judul di luar dari kata kunci yang digunakan dan adanya duplikasi
n = 31 artikel terindentifikasi Sejumlah 31 artikel dikeluarkan karena data hasil tidak dapat digunakan untuk menjawab RQ
Database PubMed Kata Kunci: Gold Nanoparticles*, Synthesis*, Characteristics*,  Toxicity*,  Applications*,  Skin Penetration*
(N = 809 artikel terindentifikasi)
Gambar 1. Prisma Flow Chart
sebagai agen pereduksi dan stabilisasi. Biokomponen aktif  tersebut  akan  teridentifikasi  pada  instrument FTIR  ( Fourier  Transform  Infra-Red  Spectroscopy ) sebagai  gugus  fungsi  tertentu.  Gugus  fungsi  tersebut akan  memberikan  serapan  pada  frekuensi  sinar inframerah tertentu yang akan tergambar pada spektra FTIR berupa puncak-puncak vibrasi molekul (Ahmad et al. , 2019). Pada spektra FTIR akan terlihat adanya perubahan atau pergeseran getaran rengganggan serta hilangnya  puncak-puncak  serapan  tertentu  yang menandakan  terjadinya  proses  reduksi  dan  stabilisasi nano gold dimana  ketika  terjadi  pergeseran  atau perubahan  kearah  bilangan  gelombang  yang  lebih Panjang  maka  kemungkinan  terjadi  interaksi  antara gugus  fungsional  tertentu  dengan  nano gold (proses capping /stabilisasi).  Sementara,  Ketika  mengarah kearah  bilangan  gelombang  yang  lebih  pendek menandakan  proses  reduksi  nano gold (Ahmad et  al. , 2019).  Berikut  sumber-sumber  yang  prediksikan sebagai agen pereduksi dan stabilisasi nano gold yang teridentifikasi  dalam  artikel seperti  senyawa  gugus fenolik,  alkoholik,  protein,  polipeptida,  karboksil, amina (-NH 2 ), polifenolik, alkohol primer, flavonoid, tanin,  vitamin,  hidroksi  fenolik,  karbonil,  asam karboksilat,  hidroksil,  asam  lemak,  amida  sekunder atau  senyawa  aktif  (genipin,  genipeol,  geniposide, ranolazine,  dan  camptothecin)  yang  terdapat  pada ekstrak  (Tabel  1.) (Kumar,  A.;  Ma,  H.;  Zhang,  X.; Huang, K.; Jin, S.; Liu, J.; Wei and Cao, W.; Zou, G.; Liang, 2012; Shi et al. , 2015; Baker and Satish, 2015; Klekotko et  al. ,  2015;  Pivodová et  al. ,  2015; Shrivastava et al. , 2016; Gupta and Rai, 2016, 2017; Mahmoud et  al. ,  2017;  Jeništová,  Dendisová  and Matějka,  2017;  Patil et  al. ,  2017;  Chowdhury et  al. ,
2017; Felicisimo et al. , 2017; Mahmoud et al. , 2018; Jiménez et  al. ,  2018;  Li et  al. ,  2018;  Mata et  al. , 2018; Ovais et al. , 2018; Baruah et al. , 2018a; Toro, Schlegel  and  Giraldo,  2018;  Hamelian,  Varmira  and Veisi,  2018a;  Ahmad et  al. ,  2019;  Lin et  al. ,  2019; Jeyarani et  al. ,  2020a;  Clarance et  al. ,  2020).
Sementara,  sintesis  nano gold dengan  menggunakan metode kimia dan fisika green synthesis memanfaatkan  bahan  kimia  yang  biokompatibel (Tabel  1.) seperti  monosodium  fosfat  (NaH 2 PO 4 ), disodium  fosfat  (Na 2 HPO 4 ), PEG  (Polietilen  Glikol), PG (Propilen glikol) dan PS ( Polystyrene Thiol ) (Li et al. ,  2018;  Liu et  al. ,  2018;  Mahmoud et  al. ,  2018).
Metode  fisika green  synthesis menggunakan  prinsip laser ablasi (Bailly et al. , 2019). Metode lainnya yang digunakan  yaitu  metode  konvensional Turkevich dan kimia  klasik yang  memanfaatkan Trisodium  Citrate , SG  ( Sodium  glutamate ),  dan  SDS  ( Sodium  Dodecyl Sulfate ),  asam  sitrat,  asam  askorbat,  dan  larutan Buffer  HEPES  sebagai  pereduksi  dan  stabilisasi (Pivodová et  al. ,  2015;  Felicisimo et  al. ,  2017;
Penders et al. , 2017).

## 3.1.2 Karakterisasi
Setelah nanopartikel emas (nano gold ) disintesis maka proses selanjutnya yaitu mengkarakterisasi nanopartikel  hasil  sintesis  tersebut  (Tabel  1.).  Pada umumnya, untuk mengkarakterisasi nano gold menggunakan beberapa instrumentasi seperti Spektrofotometri UV-Vis, TEM ( Transmission Electron  Microscopy )  dan/atau  SEM  ( Scanning Electron Microscopy ), DLS ( Dynamic Light
Scattering ), dan XRD (X -Ray Diffraction ).
Spektrofotometri UV-Vis merupakan instrumen yang digunakan  untuk  memonitor  formasi  dan  sifat absorbsi  dari  suatu  material  dalam  daerah  panjang gelombang  ultraviolet  (UV)  sampai  cahaya  tampak (Visible)  yang  didasari  pada  penyerapan  sebagian cahaya  oleh  molekul-molekul  dalam  sampel  dan sebagian  lagi  akan  diteruskan  (Shah et  al. ,  2014). Pada nano gold instrumen ini akan menghasilkan nilai panjang gelombang SPR ( Surface Plasmone Resonance )  yang  dipengaruhi  oleh  bentuk  dan ukurannya  (Ovais et  al. ,  2018).  SPR  ( Surface
Plasmone
Resonance ) merupakan frekuensi elektromagnetik koheren yang menginduksi resonansi osilasi  dari  elektron  bebas  dimana  untuk  nano gold muncul  pada  panjang  gelombang  500-550  nm  (Shah et al. , 2014).
Bentuk nano gold pada umumnya spherical /bola yang menunjukkan  ikatan  plasmon  tunggal.  Sementara, bentuk rods /batang  menunjukkan  ikatan  plasmon ganda  yang  terobservasi  sebagai  oksiliasi  elektron terhadap  dua  axis  visual  panjang  gelombang  jauh (longitudinal)  dan  pendek  (transverse)  (Shah et  al. , 2014).  Ukuran  nano gold juga  memberikan  pengaruh terhadap  panjang  gelombang  SPRnya  dimana semakin  besar  ukuran  partikel  nano gold maka semakin  besar  panjang  gelombang  SPR  dan  warna nano gold akan semakin gelap (merah) (Chowdhury et al. ,  2017).  Melalui  panjang  gelombang  SPR  ini  juga akan  terlihat  secara  tidak  langsung  kestabilan nano gold dalam  sistem  koloidnya  dimana  ketika warna  dari  nano gold tidak  berubah  dalam  kurun waktu  tertentu  menandakan  bahwa  nano gold hasil sintesis  dapat  dikatakan  stabil  (Chowdhury et  al. , 2017).
TEM  ( Transmission  Electron  Microscopy )  dan/atau SEM  ( Scanning  Electron  Microscopy )  merupakan instrumen  yang  digunakan  untuk  mengkarakterisasi bentuk dan ukuran dari nano gold . Keduanya memiliki prinsip  kerja  yang  serupa  yaitu  menembakkan permukaan benda (nano gold ) dengan berkas elektron bernergi  tinggi  (Mursal,  2018).  Namun,  pada  TEM menggunakan  sampel  yang  sangat  tipis  dan elektrostastik  serta  magnetik  yang  dapat  mengontrol pencahayaan dan tampilan gambar sehingga menghasilkan  gambar  yang  memiliki  resolusi  tinggi. Data  morfologi  nanopartikel  dibutuhkan  karena bentuk partikel yang kurang sferis akan mempermudah  kontak  antar  partikel  yang  dapat mengakibatkan  agregasi  (tidak  stabil)  (Martien,
2012).  Ukuran  dan  bentuk  dari  struktur  nanopartikel dapat  dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor  seperti  suhu, pH,  konsentrasi  pelarut,  dan  interaksi  dengan biomolekul  (Chowdhury et  al. ,  2017). Pengaruh perbedaan  konsentrasi  agen  pereduksi  dibuktikan pada penelitian yang dilakukan oleh Lin et al (2019) dan Baruah et al ( 2018) dengan menggunakan ekstrak daun M.  lucida dan Alpina nigra. Penelitian  tersebut menjelaskan  bahwasanya  semakin  besar  konsentrasi agen  pereduksi  maka  ukuran  partikel  nano gold akan semakin  kecil.  Begitupula,  dengan  hasil  penelitian lainnya bahwa nano gold dengan penambahan sodium glutamate sebagai agen pereduksi dan agen penstabil SDS ( Sodium Dodecyl Sulfate ) pada konsentrasi yang tinggi maka ukuran partikel akan menurun ( Tabel 1.) (Felicisimo et al. , 2017).
Selain itu,  variasi agen pereduksi dan stabilisasi juga diperkirkan  mempengaruhi  bentuk  dan  ukuran nano gold .  Pada  metode  biologi green  synthesis yang memanfaatkan  biokomponen  utama  pada  sampel biologis seperti yang mengandung senyawa polifenolik,  fenolik,  flavonoid,  asam  fenolik,  amida primer, protein, karboksilat, dan karbonil memperlihatkan kecenderungan hasil nano gold dominan  berbentuk spherical /bola  dimana  senyawa karbonil  cenderung  menghasilkan  ukuran  partikel yang paling besar (Baker and Satish, 2015; Shi et al. , 2015;  Kumar et  al. ,  2016;  Wang et  al. ,  2017a;
Chowdhury et al. , 2017; Patil et al. , 2017; Ahmad et al. ,  2018;  Baruah et  al. ,  2018b;  Hamelian,  Varmira and Veisi, 2018b; Ovais et al. , 2018; Lin et al. , 2019;
Jeyarani et al. , 2020).
Namun,  hal  menarik  ditemukan  pada  penggambaran TEM  ekstrak  daun Sasa  borealis dimana  tampak ketidakseragaman ukuran yang ekstrim. Seperti yang diketahui  pada  umumnya  metode  sintesis  nano gold dengan pendekatan bottom-up salah satu ciri khasnya yaitu menghasilkan ukuran yang seragam.
Tabel 1. Data Sintesis dan Karakteristik Authors Metode Sintesis Sumber Agen Pereduksi & Stabilisasi Karakteristik Spektrofotometri UV-Vis (λ SPR (nm)) SEM dan/atau TEM DLS (Zeta Potensial) (mV) Bentuk Ukuran Partikel (nm) Ahmad et al., “ Green Synthesis” BIOLOGI Ekstrak cair daun Oil palm (OPL) 500 dan 550 Spherical atau bola 35-75 -14.7±4.68 Baruah et al., Ekstrak daun A. nigra (ALE) 530-570 Spherical atau bola 21.52 N.A Chowdhury et al., Ekstrak metanol daun M. quadrifolia 520-540 Spherical atau bola 17 dan 40 N.A Hamelian et al., Ekstrak Tanaman Thyme 530 Spherical atau bola N.A N.A Klekotko et al., Ekstrak Mentha piperita (Mint) Bentuk Anisotropik: Dua puncak panjang gelombang  (540  nm  dan 900-1000 nm) Spherical atau bola 10-300 nm N.A Jeyarani et al. Ekstrak Rumput Laut ( Gelidium pusillum ) 529 Spherical atau bola 7-17 -35 Lin et al., Ekstrak cair daun M. lucida 530 Spherical atau bola 30 N.A Kumar et al., Ekstrak buah G. americana 535 Spherical atau bola 15-40 N.A Ovais et al., Ekstrak tumbuhan Olax nana 550 Spherical atau bola ~47 +32±4 Patil MP et al., Ekstrak daun Sasa borealis 542 Spherical atau bola 10-30 N.A Ponnanikajamideen et al., Ekstrak tanaman Chmaecostus cuspidatus 462 SEM = Kubik TEM = Spherical atau bola 50 N.A Wang et al., Ekstrak akar C. barometz 548 Spherical atau bola 5-20 N.A Fang et al., Ekstrak kulit tanaman J. regia 540 Spherical atau bola 14 N.A
Shi et al., Ekstrak  protein  tntraseluler  (IPE)  dari strain  fungi white  rot  Pycnoporus sanguineus (P. sanguineus ) 520-560 N.A. N.A. N.A Clarance et al., Ekstrak  endofit  fungi Fusarium  solani ATLOY-8  yang  diisolasi  dari  tanaman Chanemorphan fragrans . 545 Jarum dan bunga N.A. +2.5 Baker & Satish Pseudomonas  veronii AS41G  bakteri novel  yang  hidup  di  tanaman Annonna Squamosa L. 560 Spherical atau bola 5-25 N.A Aborig et al., Ekstrak epigallocathecin gallate (EGCG) (ekstrak green tea) 525 Spherical atau bola 5-8 +22 kurkumin (Tumerik) -20 Rani Mata et al., Ekstrak daun Abutilon indicum (AILE) N.A. Spherical atau bola 1-25 N.A. Bailly et al., “ Green Synthesis” FISIKA (Laser Ablasi) Dekstran dan PEG (Polietilen Glikol) 520 N.A. 21 N.A.
Liu et al.,
“ Green Synthesis” KIMIA Penambahan monosodium fosfat (NaH 2 PO 4 ) N.A. Spherical atau bola N.A. +26.87±0.45 disodium fosfat (Na 2 HPO 4 ) Bintang atau bunga +23.73±0.60 Li et al., PEG (Polietilen Glikol) 512 Spherical atau bola 6.2 ±1.7 -30 522 24.3± 2.6 530 42.5±5.6 540 61.2±6.4 Mahmoud et al., CTAB  +  PEG  (Polietilen  Glikol) → Hidrofilik Dua puncak: 515 dan 740 Rods atau Batang panjang: ~42.1 nm dan lebar ~12.0 nm +2.7
CTAB + PS-SH → Hidrofobik N.A. Rods atau Batang N.A. -40 Cabrera et al., KONVENSIONAL KIMIA ( Turkevich ) Menggunakan  SG  ( Sodium  Glutamate ) dan  SDS  ( Sodium  Dodecyl  Sulfate ) sebagai agen pereduksi dan stabilisasi. 524 Spherical atau bola 21.62±4.39 N.A. Penders et al., Gold Nanosphere : Sitrat 530 Spherical atau bola 15.2 ± 1.2 -4.52±0.66 Gold Nanostars : Asam askorbat 525 N.A. 33.3 ±3.8 -7.55±0.73 Gold  Nanoflowers :  Larutan  Buffer HEPES pH 7.4 Dua puncak: 338 dan 630 N.A. 26.0 ±2.6 -14.88±0.66 Pivodová et al., Trisodium  sitrat  (garam  sitrat  sebagai agen pereduksi) Tidak mencantumkan data  karakteristik Mahmoud et al., KONVENSIONAL KIMIA CTAB ( Cetyk Trimethylammonium Bromide ) → Surfaktan Kationik Dua puncak: 520 dan 800 Rods atau Batang N.A. +26 CTAB ( Cetyk Trimethylammonium Bromide ) + PAA → Anionik N.A. Rods atau Batang N.A. -72 CTAB ( Cetyk Trimethylammonium Bromide ) + PS-SH → Hidrofobik N.A. Rods atau Batang N.A. “ Green Synthesis” KIMIA CTAB  + PEGykation (PEG) → Hidrofilik N.A. Rods atau Batang N.A. -6 PEG + Cys → Kationik N.A. Rods atau Batang N.A. +55 Jeništová et al., “ Green Synthesis” BIOLOGI Pati dan Glukosa 522 N.A. N.A. N.A. Madu Lebah 559 N.A. N.A. N.A. KONVENSIONAL KIMIA Trisodium Sitrat 526 N.A. N.A. N.A.
Hal  tersebut  kemungkinan  terjadi  pada  proses pembentukkan  nanopartikel  dimana  diperkirakan partikel-partikel  setelah  melalui  proses  pertumbuhan dengan  mekanisme LaMer akan  mengalami  proses pembentukkan Ostwald  ripening yang  ditandai  pada penggambaran  TEM  terlihat  adanya  partikel  yang sangat  kecil  dan  sangat  besar  pada  satu  keadaan. Proses Ostwald  ripening terjadi  karena  adanya perubahan  kelarutan  dari  NPs  yang  dipengaruhi  oleh ukuran  mereka  sendiri  berdasarkan  hubungan  Gibbs- Thomson  dimana  partikel  kecil  dalam  larutan  yang memiliki kelarutan yang tinggi dan energi permukaan yang  kecil  akan  terlarut  kembali  dan  bergabung dengan  partikel  besar  sehingga  ukuran  partikel  terus membesar  (Thanh et  al .,  2014).  Selain  itu,  ketika menggunakan reduktor CTAB ( Cethyl Trimethylammonium  Bromide )  pada  metode  sintesis nano gold secara  konvensional  diperkirakan  selalu menghasilkan  nano gold dengan  bentuk rods /batang (Mahmoud et al. , 2017, 2018).
Perbedaan  antara  metode  fisika  ( Top-down )  dan kimia  ( Bottom-up )  terlihat  pada  penggambaran  TEM antar  kedua  metode  tersebut  dimana  ketika  sama- sama menggunakan reduktor PEG (Polietilen Glikol) terlihat  bahwa  dengan  metode  fisika  ( Top-down ) distribusi  ukuran  dan  bentuk  partikel  akan  bervariasi atau  tidak  seragam.  Sementara  dengan  metode  kimia ( Bottom-up )  terlihat  bentuk  dan  distribusi  ukuran partikel yang seragam ) (Li et al. , 2018; Bailly et al. , 2019) . Ukuran partikel dari nano gold dapat dikontrol melalui beberapa cara seperti termodinamika (meningkatkan  homogenitas  ukuran  NPs),  kinetika (menekan proses nukleasi), atau stokiometri (memanfaatkan  agen  penstabil  yang  teradsorbsi  kuat dipermukaan  NPs  sehingga  sejumlah  reaktan  akan tertahan dalam misel) (Polte, 2015).
XRD  (X -Ray  Diffraction )  menggunakan  persamaan Bragg  sebagai  dasar  difraksi  sinar-X  dalam
mempelajari kisi kristal dimana berdasarkan persamaan ini ketika seberkas sinar-X jatuh mengenai suatu  sampel  (nano gold )  maka  bidang  kristal  akan membiaskan  sinar  tersebut  yang  memiliki  panjang gelombang sama dengan jarak antar kisi dalam kristal dan  akan  diinterpretasikan  menjadi  puncak-puncak difraksi  (Mursal,  2018).    Instrumen  ini  digunakan untuk  mengkonfrimasi  bahwasanya  nano gold hasil sintesis  mengandung  senyawa  emas  sebagai  logam spesifik  dengan  membandingkan  pola  diafragtogram hasil  sintesis  dengan  standard  emas  sehingga  dapat disimpulkan bahwa nano gold hasil sintesis mengandung  emas  bukan  senyawa  lainnya.  Melalui puncak  ( peak )  kristalin  sampel  yang  menghasilkan pola  yang  mirip  dengan peak pada  standar  referensi dapat  disimpulkan  bahwa  nanopartikel  tersebut mengandung  senyawa  emas.  Puncak  yang dihasilkan pada  material  nano gold diindeks  dengan  fase  kubik (fcc) emas curah dengan bidang (1 1 1), (2 0 0), (2 2 0),  (2  2  2),  (3  1  1)  dengan  JCPDS  No  04-0784. Puncak  yang  sesuai  dengan  (1  1  1)  intens menunjukkan  kristalinitas  orde  tinggi  yang  berkaitan dengan  adanya  ion  Au+(Chowdhury et  al. ,  2017). Puncak difraksi 2θ teramati kurang lebih sekitar pada 38º;  46º;  63º;  77º,  dan  81º  sesuai  dengan  bidang indeksnya  (1  1  1),  (2  0  0),  (2  2  0),  (2  2  2),  (3  1  1). Pada  difraktogram  jika  tidak  menunjukkan  puncak lain  selain  yang  menunjukkan  puncak  dari  nano gold maka hal tersebut mengindikasikan kemurnian Kristal nano gold (Mursal, 2018).

## 3.2 PENETRASI KULIT NANOGOLD
SC  ( Stratum  Corneum )  merupakan barrier atau pertahanan  utama  yang  terletak  paling  luas  dan menjadi lapisan yang harus dilalui suatu substansi/material  (obat,  nanopartikel,  kompleksasi antara  obat-nanopartikel)  untuk  dapat  memberikan efek  tertentu.  Seperti  yang  diketahui  bahwa substansi/material yang dapat dengan mudah berpenetrasi  ke  kulit  dengan  difusi  pasif  hanyalah
molekul kecil (<600 Da) dan bersifat lipofilik (Baroli et  al. ,  2007).  Suatu  substansi  dapat  berpenetrasi  ke dalam kulit melalui dua jalur yaitu jalur transepidermal (lewat antara sel-sel Stratum corneum dan  menembus  sel-sel Stratum  corneum )  dan transfolikular (melalui dinding saluran folikel rambut, kelenjar  keringat,  dan  kelenjar  sebasea).  Jalur transfolikular  dapat  menjadi  jalur  obat  yang  sangat kecil dan juga menjadi jalur alternatif untuk obat-obat molekul besar dan polar seperti obat berbasis peptida. Faktor  yang  mempengaruhi  obat  untuk  permeasi melalui  kulit  seperti  sifat  fisikokimia  dan  interaksi obat  dengan  membran.  Obat  harus  memiliki  berat molekul  yang  rendah  (≤600  Da)  karena  koefisien difusinya  akan  tinggi,  koefisien  partisi  yang tinggi/optimal (kelarutan dalam air dan minyak untuk mencapai  gradien  konsentrasi  yang  tinggi  dan meningkatkan  gaya  difusi  obat  melintasi  kulit)  serta untuk  menghambat  klirens  obat  dari  kulit  dan meningkatkan  retensi  obat,  dan  titik  leleh  yang rendah  (≤200ºC)  berkaitan  dengan  kelarutan  obat tersebut.  Beberapa  cara  dapat  dilakukan  untuk meningkatkan  penetrasi  suatu  substansi  baik  secara aktif  maupun  pasif  yaitu  dengan  peningkat  penetrasi kimia, formulasi, iontophoresis, sonophoresis, elektroporasi, dan microneedle . Salah satunya dengan memanfaatkan  nanopartikel  yang  dimana  termasuk peningkat penetasi secara pasif (Baroli et al. , 2007).
Nanopartikel  emas  (nano gold )  memiliki  karakteristik yang  unik  salah  satunya  permukaan  kimiawi  yang mudah  untuk  dimodifikasi  baik  dengan  komponen kimia  ataupun dengan  molekul  bioaktif.  Hal  tersebut dimanfaatkan  untuk  dapat  meningkatkan  permeasi suatu  substansi  ( drug  carrier )  atau  memberikan  efek tertentu  (obat)  dan  meningkatkan  absorbsi  ke  dalam kulit serta memberikan pelepasan terkendali ( Controlled  Release )  (Larese  Filon et  al. ,  2011; Kumar,  A.;  Ma,  H.;  Zhang,  X.;  Huang,  K.;  Jin,  S.; Liu,  J.;  Wei  and  Cao,  W.;  Zou,  G.;  Liang,  2012). Pernyataan  tersebut  dibuktikan  oleh  penelitian  yang
dilakukan  oleh  Gupta  et  al  (2017),  bahwa  nano gold meningkatkan  permeabilitas  kulit  sehingga  dapat dimanfaatkan  untuk  membawa  suatu  substansi  yang memiliki kemampuan penetrasi rendah seperti protein sehingga  dapat  masuk  dan  menembus  lapisan  kulit dengan  cepat  dan  utuh  (Gupta,  Kashyap  and  Rai, 2017).  Nano gold dikonjugasikan  dengan  obat-obat memiliki sifat pengikatannya dengan berbagai macam molekul  organik  dan  biologis,  toksisitas  rendah,  dan spektrum  penyerapan  yang  kuat.  Selain  itu, memainkan peran penting sebagai pembawa obat dan menuju sel atau jaringan target  koagulasi (Das et al. , 2011).
Pada  pengkajian  literatur  secara  sistematik  lima artikel dari 31 artikel yang teridentifikasi menunjukkan  kemampuan  penetrasi  kulit  nano gold yang  dipengaruhi  oleh  sifat  fisikokimianya  yaitu hidrofobisitas  dan  ukuran  partikel.  Nano gold yang sangat bersifat hidrofobik diperkirakan dapat langsung  masuk  dan  menembus  membran lipid bilayer dengan  cepat  melalui  jalur  transfolikular (Gupta and Rai, 2016). Selain itu, sifat hidrofobisitas dari  nano gold juga  mempengaruhi  akumulasinya  di setiap  lapisan  kulit  dimana  nano gold yang  bersifat lipofilik akan banyak terakumulasi di folikel rambut. Sementara,  nano gold hidrofilik  di  lapisan  dermis kulit.  Meskipun  baik  nano gold hidrofilik  ataupun lipofilik  sama-sama  di  lapisan  SC/ Stratum  corneum dan epidermis dalam jumlah yang kecil (Mahmoud et al. ,  2017).  Tak  hanya  hidrofobisitas,  ukuran  partikel juga  mempengaruhi  kemampuan  penetrasi  nano gold ke  dalam  kulit  dimana  ukuran  partikel  yang  besar akan  menginduksi  terbentuknya  undulasi  dan membutuhkan  waktu  yang  lama  untuk  berpenetrasi dibandingkan  dengan  partikel  yang  berukuran  kecil dikarenakan  energi  bebas  permeasi  yang  maksimum dan  kemampuan  berdifusi  yang  rendah  (Gupta  and Rai, 2016).

## 3.3 TOKSISITAS NANOGOLD
Nano gold menunjukkan tidak toksik secara akut atau kronik pada organ ginjal, limpa, dan hati ketika diuji secara In Vitro pada hewan yang sehat  (Bailly et al. , 2019).  Ukuran  partikel  yang  kecil  diikuti  dengan kemampuan  nanopartikel  emas  (nano gold )  untuk bertransportasi menembus membran sel dan berinteraksi  dengan  organel-organel  seluler  dapat memperantarai terjadinya toksisitas (Korani, Rezayat, Gilani,  2011).  Selain  itu,  karakteristik  lain  seperti bentuk dan lapisan permukaan ( surface coating ) juga dapat  mempengaruhi  toksisitasnya  (Schlinkert et  al. , 2015).  Oleh  karena  itu,  data  toksisitas  dari  nano gold diperlukan  guna  mendukung  pemanfaatan  dan pengaplikasiannya  dalam  berbagai  bidang  terutama dalam penanganan penyakit kanker. Data sitotoksisitas  dari  nano gold salah  satunya  dapat dilihat  melalui  data  pengujian  dengan MTT  Assay .
Pengujian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui  potensi sitotoksisitas  suatu  sampel  (nano gold )  terhadap  sel kanker maupun sel normal.
Uji  viabilitas  sel  MTT  ( Microtetrazolium  (3-(4,5- Dimethyl-2-Thiazolyl)-2,5-Diphenyl-tetrazolium Bromide )  merupakan  metode pengujian  sitotoksisitas yang  didasarkan  pada  perubahan  warna  yang menandakan  proses  proliferasi  sel  dimana  pada  sel yang  hidup  aktivitas  mitokondria  selalu  dalam keadaan konstan, sehingga peningkatan atau penurunan viabilitas sel (sel yang hidup) berhubungan langsung dengan aktivitas mitokondrianya.  Garam  tetrazolium  dapat  dengan mudah bereaksi dengan enzim mitokondria dehydrogenase dari sel yang aktif untuk menghasilkan  produk  formazan  yang  tidak  larut  dan berwarna  ungu  sebagai  sinyal  kolorimetri  yang bergantung  pada  kosnetrasi  dan  nilainya  sebanding dengan jumlah sel serta aktivitas sel (Swaminathan, J. Haribabu,  N.K.  Kalagatur,  R.  Konakanchi,  N. Balakrishnan, N. Bhuvanesh, 2019).
Pada  pengkajian  literatur  secara  sistematik  terdapat 10  artikel  yang  melakukan  pengujian  sitotoksisitas nano gold dengan metode ini terhadap sel kanker (Sel HeLa  (Kanker  Serviks),  Sel  MDA-MB  (Kanker Payudara),  Sel  HepG2  (Kanker  hati),  Sel  MCF-7
(Kanker Payudara/ Hormone-dependent Breast Carcinoma Cells ), dan Sel AGS (Kanker Gastric ) dan sel  normal  (Sel  Adiposit  3T3-LI,  Sel  HEK  ( Human Embryonic  Kidney ),  dan  Sel  HDFs  ( Human  Dermal Fibroblasts ). Nilai IC 50 dan %viabilitas sel digunakan untuk  mengevaluasi  sitotoksisitas  dari  nano gold dengan  metode  ini.  Nilai  IC 50 merupakan  nilai  yang menunjukkan  konsentrasi  50%  ekstrak  dalam  hal  ini yang  mengandung  nano gold mampu  menghambat proliferasi  sel  dimana  semakin  besar  nilai  IC 50 maka semakin  senyawa  tersebut  dikatakan  tidak  toksik untuk sel uji tersebut (Suffness M, 1990). Sementara, %viabilitas sel atau jumlah sel yang hidup merupakan nilai ketahanan suatu sel dimana semakin banyak sel yang bertahan hidup, kristal formazan yang terbentuk semakin  banyak,  warna  akan  semakin  ungu  yang menandakan  efek  sitotoksisitas  yang  rendah  (Laila, 2016).
Pada sel normal, ekstrak rumput laut yang mereduksi nano gold menunjukkan  nilai  IC 50 yang  tinggi sehingga  menandakan  bahwa  ekstrak  tersebut  aman untuk sel normal (Jeyarani et al. , 2020a). Sementara, pada sel kanker ekstrak endofit fungi, olax nana , dan rumput  laut  yang  mereduksi  nano gold menunjukkan nilai  IC 50 yang  rendah  sehingga  menandakan  bahwa ekstrak  tersebut  memiliki  potensi  sebagai  agen antikanker (Ovais et al. , 2018; Clarance et al. , 2020; Jeyarani et al. , 2020a). Selain itu, %viabilitas sel pada ekstrak biogenic  nanorods , M.  quadrifolia , Sasa borealis,  panax  gingseng  berry ,  endofit  fungi, Mint , C.  barometz yang  mereduksi  nano gold menunjukkan pengaruh  konsentrasi  terhadap  nilai  %viabilitas  sel baik  sel  kanker  maupun  sel  normal.  Semakin  tinggi konsentrasi  ekstrak  yang  digunakan  maka  nilai
%viabilitas  semakin  rendah  bermakna  bahwa  jumlah sel  yang  hidup  semakin  sedikit  dan  aktivitas mitokondria  yang  rendah  (Klekotko et  al. ,  2015; Pivodová et  al. ,  2015;  Chowdhury et  al. ,  2017;  Patil et al. , 2017; Wang et al. , 2017b; Jiménez et al. , 2018;
Li et  al. ,  2018;  Ovais et  al. ,  2018;  Clarance et  al. , 2020; Jeyarani et al. , 2020).

## 4. KESIMPULAN
Melalui  tinjauan  kepustakaan  yang  dilakukan  secara sistematis  dengan  menggunakan  metode Systematic Literature  Review (SLR)  melalui  situs  pencarian PubMed selama periode publikasi lima tahun terakhir metode  sintesis  nano gold didominasi  oleh  metode biologi “green  synthesis ”  yang  memanfaatkan biokomponen  aktif  pada  tumbuhan,  fungi,  dan mikroorganisme sebagai agen pereduksi dan stabilisasi. Hal tersebut terjadi karena nano gold hasil sintesis diharapkan bersifat biokompatibel dan secara cepat,  mudah  serta  efisien  untuk  digunakan  dalam berbagai  bidang.  Agen  pereduksi  dan  stabilisasi merupakan  hal  terpenting  pada  proses  sintesis nano gold dimana  variasi  dari  agen  ini  akan mempengaruhi karakteristik nano gold yang dihasilkan.  Nano gold dengan  ukuran  yang  kecil  dan sifat  serta  karakteristik  lainnya  diperkirakan  mampu menembus  membran lipid  bilayer dengan  cepat  dan mudah serta utuh. Selain itu, melalui uji MTT dengan nilai  IC 50 dan  %viabilitas  sel  nano gold dibuktikan tidak toksik untuk sel normal dan toksik terhadap sel kanker atau memiliki potensi sebagai agen antikanker.

## 5. DAFTAR PUSTAKA
Ahmad,  T. et  al. (2018)  ‘Green  synthesis  of  stabilized spherical  shaped  gold  nanoparticles  using  novel  aqueous Elaeis  guineensis  (oil  palm)  leaves  extract’, Journal  of Molecular Structure , 1159, pp. 167–173. doi: 10.1016/j.molstruc.2017.11.095.
Ahmad,  T. et  al. (2019)  ‘Mechanistic  investigation  of phytochemicals  involved  in  green  synthesis  of  gold nanoparticles  using  aqueous  Elaeis  guineensis  leaves extract:  Role  of  phenolic  compounds  and  flavonoids’,
Biotechnology  and  Applied  Biochemistry ,  66(4),  pp.  698– 708. doi: 10.1002/bab.1787.
Ariningsih, E. (2016) ‘Prospek Penerapan Teknologi Nano dalam  Pertanian  dan  Pengolahan  Pangan  di  Indonesia’, Forum  penelitian  Agro  Ekonomi ,  34(1),  p.  1.  doi: 10.21082/fae.v34n1.2016.1-20.
Bailly,  A. et  al. (2019)  ‘In  vivo  evaluation  of  safety  , biodistribution  and  pharmacokinetics  of  laser-  synthesized gold nanoparticles’, Scientific Reports , (August), pp. 1–12. doi: 10.1038/s41598-019-48748-3.
Baker,  S.  and  Satish,  S.  (2015)  ‘Spectrochimica  Acta  Part A : Molecular and Biomolecular Spectroscopy Biosynthesis of  gold  nanoparticles  by  Pseudomonas  veronii  AS41G inhabiting  Annona  squamosa  L  .’, SPECTROCHIMICA ACTA  PART  A:  MOLECULAR  AND  BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY ,
150,
pp. 691–695.
doi: 10.1016/j.saa.2015.05.080.
Baroli,  B. et  al. (2007)  ‘Penetration  of  metallic nanoparticles  in  human  full-thickness  skin’, Journal  of Investigative  Dermatology ,  127(7),  pp.  1701–1712.  doi: 10.1038/sj.jid.5700733.
Baruah,  D. et  al. (2018a)  ‘Biogenic  synthesis  of  gold nanoparticles  and  their  application  in  photocatalytic degradation of toxic dyes’, Journal of  Photochemistry  and Photobiology B: Biology , 186, pp. 51–58. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2018.07.002.
Baruah,  D. et  al. (2018b)  ‘Biogenic  synthesis  of  gold nanoparticles  and  their  application  in  photocatalytic degradation of toxic dyes’, Journal of  Photochemistry  and Photobiology B: Biology , 186, pp. 51–58. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2018.07.002.
Chen,  M.  (2006)  ‘Nanoparticles:  A  Review’, Tropical Journal of Pharmaceutical Research , 5(1), pp. 561–573.
Chen, Y. S. et al. (2009) ‘Assessment of the in vivo toxicity of  gold  nanoparticles’, Nanoscale  Research  Letters ,  4(8), pp. 858–864. doi: 10.1007/s11671-009-9334-6.
Chowdhury,  A. et  al. (2017)  ‘Biogenic  synthesis  of Marsilea  quadrifolia  gold  nanoparticles:  a  study  of improved  glucose  utilization  efficiency  on  3T3-L1 adipocytes’, In Vitro Cellular and Developmental Biology - Animal ,  53(6),  pp.  483–493.  doi:  10.1007/s11626-017- 0136-3.
Clarance,  P. et  al. (2020)  ‘Saudi  Journal  of  Biological Sciences  Green  synthesis  and  characterization  of  gold nanoparticles  using  endophytic  fungi  Fusarium  solani  and its  in-vitro  anticancer  and  biomedical  applications’, Saudi Journal  of  Biological  Sciences ,  27(2),  pp.  706–712.  doi: 10.1016/j.sjbs.2019.12.026.
Das,  M. et  al. (2011)  ‘Review  on  gold  nanoparticles  and their  applications’, Toxicology  and  Environmental  Health Sciences ,  3(4),  pp.  193–205.  doi:  10.1007/s13530-011- 0109-y.
Felicisimo,  G. et  al. (2017)  ‘Biochemical  and  Biophysical Research  Communications  Green  synthesis  of  gold nanoparticles  reduced  and  stabilized  by  sodium  glutamate
and sodium dodecyl sulfate’, Biochemical  and  Biophysical Research  Communications ,  484(4),  pp.  774–780.  doi: 10.1016/j.bbrc.2017.01.164.
Gupta,  R.,  Kashyap,  N.  and  Rai,  B.  (2017)  ‘Transdermal cellular  membrane  penetration  of  proteins  with  gold nanoparticles:  A  molecular  dynamics  study’, Physical Chemistry  Chemical  Physics ,  19(11),  pp.  7537–7545.  doi: 10.1039/c6cp08775b.
Gupta,  R.  and  Rai,  B.  (2016)  ‘Penetration  of  Gold Nanoparticles  through  Human  Skin:  Unraveling  Its Mechanisms  at  the  Molecular  Scale’, Journal  of  Physical Chemistry B , 120(29), pp. 7133–7142. doi: 10.1021/acs.jpcb.6b03212.
Gupta,  R.  and  Rai,  B.  (2017)  ‘Effect  of  Size  and  Surface Charge of Gold Nanoparticles on their Skin Permeability: A Molecular  Dynamics  Study’, Scientific  Reports ,  7(October 2016), pp. 1–13. doi: 10.1038/srep45292.
Hamelian,  M.,  Varmira,  K.  and  Veisi,  H.  (2018a)  ‘Green synthesis  and  characterizations  of  gold  nanoparticles  using Thyme  and  survey  cytotoxic  effect,  antibacterial  and antioxidant  potential’, Journal  of  Photochemistry  and Photobiology B: Biology , 184, pp. 71–79. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2018.05.016.
Hamelian,  M.,  Varmira,  K.  and  Veisi,  H.  (2018b)  ‘Green synthesis  and  characterizations  of  gold  nanoparticles  using Thyme  and  survey  cytotoxic  effect,  antibacterial  and antioxidant  potential’, Journal  of  Photochemistry  and Photobiology B: Biology , 184, pp. 71–79. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2018.05.016.
Herizchi, R. et al. (2016) ‘Current methods for synthesis of gold  nanoparticles’, Artificial  Cells,  Nanomedicine  and Biotechnology , 44(2),
pp. 596–602. doi: 10.3109/21691401.2014.971807.
Jeništová, A., Dendisová, M. and Matějka, P. (2017) ‘Study of plasmonic nanoparticles interactions with skin layers by vibrational spectroscopy’, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics , 116, pp. 85–93. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.12.011.
Jeyarani,  S. et  al. (2020a)  ‘Biomimetic  gold  nanoparticles for  its  cytotoxicity  and  biocompatibility  evidenced  by fluorescence-based  assays  in  cancer  (MDA-MB-231)  and non-cancerous (HEK-293) cells’, Journal of Photochemistry  and  Photobiology  B:  Biology ,  202,  p. 111715. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2019.111715.
Jeyarani,  S. et  al. (2020b)  ‘Biomimetic  gold  nanoparticles for  its  cytotoxicity  and  biocompatibility  evidenced  by fluorescence-based  assays  in  cancer  (MDA-MB-231)  and non-cancerous (HEK-293) cells’, Journal of Photochemistry  and  Photobiology  B:  Biology ,  202,  p. 111715. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2019.111715.
Jiménez,  Z. et  al. (2018)  ‘Assessment  of  radical scavenging,  whitening  and  moisture  retention  activities  of Panax  ginseng  berry  mediated  gold  nanoparticles  as  safe and  efficient  novel  cosmetic  material’, Artificial  Cells, Nanomedicine and Biotechnology , 46(2), pp. 333–340. doi: 10.1080/21691401.2017.1307216.
Jose,  G.  P.  D.  and  M.  R.  R.  N.  (2019)  ‘Dynamic  Light Scattering: Advantages and Applications’, ACTA SCIENTIFIC NUTRITIONAL HEALTH , 3(3), pp. 50–52.
Klekotko,  M. et  al. (2015)  ‘Bio-mediated  synthesis, characterization  and  cytotoxicity  of  gold  nanoparticles’, Physical  Chemistry  Chemical  Physics ,  17(43),  pp.  29014– 29019. doi: 10.1039/c5cp01619c.
Korani,  Rezayat,  Gilani,    et  al.  (2011)  ‘Acute  and subchronic  dermal  toxicity  of  nanosilver  in  guinea  pig.’, International Journal of Nanomedicine , 6, pp. 855–862.
Kumar, A.; Ma, H.; Zhang, X.; Huang, K.; Jin, S.; Liu, J.; Wei,  T.  .  and  Cao,  W.;  Zou,  G.;  Liang,  X.  (2012)  ‘Gold nanoparticles  functionalized  with  therapeutic  and  targeted peptides for cancer treatment.’, Biomaterials , 33, pp. 1180– 1189.
Kumar,  B. et  al. (2016)  ‘One  pot  phytosynthesis  of  gold nanoparticles  using  Genipa  americana  fruit  extract  and  its biological applications’, Materials Science and Engineering C , 62, pp. 725–731. doi: 10.1016/j.msec.2016.02.029.
Kumar,  R.  and  Philip,  A.  (2007)  ‘Modified  Transdermal Technologies:  Breaking  the  Barriers  of  Drug  Permeation via  the  Skin’, Tropical  Journal  of  Pharmaceutical Research , 6(1), pp. 633–644. doi: 10.4314/tjpr.v6i1.14641.
Laila.  (2016) Uji  Aktivitas  Antikanker  Payudara  (T47D) Ekstrak Etanol Daun Sirsak (Annona muricata Linn.) yang Diembankan  pada  Zeolit  NaX , UIN  Maulana  Malik Ibrahim Malang .
Larese  Filon,  F. et  al. (2011)  ‘Human  skin  penetration  of gold  nanoparticles  through  intact  and  damaged  skin’, Nanotoxicology , 5(4), pp.
493–501.
doi: 10.3109/17435390.2010.551428.
Li,  X. et  al. (2018)  ‘The  systematic  evaluation  of  size- dependent  toxicity  and  multi-time  biodistribution  of  gold nanoparticles’, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces , 167, pp. 260–266. doi: 10.1016/j.colsurfb.2018.04.005.
Lin,  Q. et  al. (2019)  ‘Biosynthesis  of  size-controlled  gold nanoparticles  using  M.  lucida  leaf  extract  and  their penetration  studies  on  human  skin  for  plastic  surgery applications’, Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , 199(71), p. 111591.
doi: 10.1016/j.jphotobiol.2019.111591.
Liu,  K. et  al. (2018)  ‘Investigating  the  role  of  gold nanoparticle  shape  and  size  in  their  toxicities  to  fungi’, International  Journal  of  Environmental  Research  and Public Health , 15(5). doi: 10.3390/ijerph15050998.
Mahmoud, N. N. et al. (2017) ‘Preferential accumulation of gold  nanorods  into  human  skin  hair  follicles:  Effect  of nanoparticle  surface  chemistry’, Journal  of  Colloid  and
Interface Science , 503, pp. 95–102.
doi: 10.1016/j.jcis.2017.05.011.
Mahmoud,  N.  N. et  al. (2018)  ‘Synchrotron-based  X-ray fluorescence  study  of  gold  nanorods  and  skin  elements distribution  into  excised  human  skin  layers’, Colloids  and Surfaces  B:  Biointerfaces ,  165,  pp.  118–126.  doi: 10.1016/j.colsurfb.2018.02.021.
Martien,  A.  et  al  (2012)  ‘Technology  developments nanoparticles  as  drug  delivery  systems’, Majalah Farmaseutik , 8, pp. 133–144.
Mata,  R. et  al. (2018)  ‘In  vivo  bio-distribution,  clearance and  toxicity  assessment  of  biogenic  silver  and  gold nanoparticles synthesized from Abutilon indicum in Wistar rats’, Journal of  Trace  Elements  in  Medicine  and  Biology , 48, pp. 157–165. doi: 10.1016/j.jtemb.2018.03.015.
Mujamilah  dan  Grace  Tj.  S  (2013)  ‘Karakteristik  Dinamik Sistem Koloid Magnetik Berbasis Nanopartikel Oksida Fe- Chitosan.’, Pusat Teknologi Bahan Industri Nuklir .
Mursal,  I.  L.  P.  (2018)  ‘KARAKTERISASI  XRD  DAN SEM  PADA  MATERIAL  NANOPARTIKEL  SERTA PERAN  MATERIAL  NANOPARTIKEL  DALAM  DRUG DELIVERY  SYSTEM’, Jurnal  Sains  dan  Ilmu  Farmasi , Vol 3 No 2.
Ovais,  M. et  al. (2018)  ‘Multifunctional  theranostic applications  of  biocompatible  green-synthesized  colloidal nanoparticles’.
Patil,  M.  P. et  al. (2017)  ‘Anticancer  activity  of  Sasa borealis  leaf  extract-  mediated  gold  nanoparticles’, Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology , 0(0), p. 000. doi: 10.1080/21691401.2017.1293675.
Penders,  J. et  al. (2017)  ‘Shape-dependent  antibacterial effects  of  non-cytotoxic  gold  nanoparticles’, International Journal  of  Nanomedicine ,  12,  pp.  2457–2468.  doi: 10.2147/IJN.S124442.
Pivodová,  V. et  al. (2015)  ‘In  Vitro  AuNPs’  Cytotoxicity and Their Effect on Wound Healing’, Nanobiomedicine , 2, pp. 1–7. doi: 10.5772/61132.
Polte, J. (2015) ‘Fundamental growth principles of colloidal metal  nanoparticles  -  a  new  perspective’, CrystEngComm , 17(36), pp. 6809–6830. doi: 10.1039/c5ce01014d.
Rad,  A.  G.,  Abbasi,  H.  and  Afzali,  M.  H.  (2011)  ‘Gold nanoparticles:  Synthesising,  characterizing  and  reviewing novel application in recent years’, Physics Procedia , 22, pp. 203–208. doi: 10.1016/j.phpro.2011.11.032.
Swaminathan,S, J. Haribabu, N.K. Kalagatur, R.
Konakanchi, N. Balakrishnan, N. Bhuvanesh, R. K. (2019) ‘Synthesis  and  anticancer  activity  of  [RuCl2  (η6- arene)(aroylthiourea)] complexes—high activity against the human  neuroblastoma  (IMR-32)  cancer  cell  line’, ACS Omega , 4 (4), pp. 6245–6256.
Schlinkert,  P. et  al. (2015)  ‘The  oxidative  potential  of differently  charged  silver  and  gold  nanoparticles  on  three human  lung  epithelial  cell  types’, Journal of Nanobiotechnology ,  13(1),  pp.  1–18.  doi:  10.1186/s12951- 014-0062-4.
Shah,  M. et  al. (2014)  ‘Gold  nanoparticles:  Various methods  of  synthesis  and  antibacterial  applications’,
Frontiers in Bioscience - Landmark , 19(8), pp. 1320–1344. doi: 10.2741/4284.
Shi,  C. et  al. (2015)  ‘Biosynthesis  of  gold  nanoparticles assisted  by  the  intracellular  protein  extract  of  Pycnoporus sanguineus  and  its  catalysis  in  degradation  of  4- nitroaniline’, Nanoscale  Research  Letters ,  10(1).  doi: 10.1186/s11671-015-0856-9.
Shrivastava,  R. et  al. (2016)  ‘Oxidative  stress  following exposure  to  silver  and  gold  nanoparticles  in  mice’, Toxicology  and  Industrial  Health ,  32(8),  pp.  1391–1404. doi: 10.1177/0748233714562623.
Suffness, M, Pezzuto, JM, (1990) ‘Assays related to cancer drug discovery. In: Methods in Plant Biochemistry: Assays for Bioactivity’, London: Academic Press; , pp. 71–133. Thanh,  N.  T.  K.,  Maclean,  N.  and  Mahiddine,  S.  (2014) ‘Mechanisms of nucleation and growth of nanoparticles in solution’, Chemical Reviews , 114(15), pp. 7610–7630. doi: 10.1021/cr400544s.
Tiwari,  P.;  Vig,  K.;  Dennis,  V.;  Singh,  S.  (2011) ‘Functionalized  gold  nanoparticles  and  their  biomedical applications’, Nanomaterials , I, pp. 31–63.
Toro, M. C. G., Schlegel, J. P. and Giraldo, C. H. C. (2018) ‘Direct  synthesis of  radioactive gold nanoparticles  using a research  nuclear  reactor’, Journal  of  Nuclear  Medicine
Technology , 46(3), pp. 280–284.
doi:
10.2967/jnmt.117.206367.
Wang, D. et al. (2017a) ‘Green synthesis of gold and silver nanoparticles  using  aqueous  extract  of  Cibotium  barometz root’, Artificial  Cells,  Nanomedicine  and  Biotechnology ,
45(8), pp. 1548–1555.
doi: 10.1080/21691401.2016.1260580.
Wang, D. et al. (2017b) ‘Green synthesis of gold and silver nanoparticles  using  aqueous  extract  of  Cibotium  barometz root’, Artificial  Cells,  Nanomedicine  and  Biotechnology ,
45(8), pp. 1548–1555. doi: 10.1080/21691401.2016.1260580.