FORMULASI SEDIAAN GEL DISPERSI PADAT IBUPROFEN :

## STUDI GELLING AGENT DAN SENYAWA PENINGKAT PENETRASI
Submitted : 5 Mei 2017 Edited : 15 Mei 2017
Accepted : 23 Mei 2017
Dwi Nurahmanto, Ifa Rosi Mahrifah, Rani Firda Nur Imaniah Azis, Viddy Agustian Rosyidi
Fakultas Farmasi Universitas Jember Email : dwinurahmanto.farmasi@unej.ac.id

## ABSTRACT
This  study  aims  to  determine  the  effect  of  using  gelling  agent  and  chemical  penetration enhancer on the solid dispersion Ibuprofen gel in increasing the transdermal drug penetration. Inhibition  of  the  COX-1  enzyme  caused  by  ibuprofen  in  oral  administration  can  cause  side effects  of  gastrointestinal  disorders,  dyspepsia,  diarrhea,  upper  gastrointestinal  infections, nausea  and  bloating,  resulting  in  a  topical  route  to  reduce  side  effects.  The  gel  is  prepared using  hydroxy  propyl  methyl  cellulose  (HPMC)  and  carbopol ® as  gelling  agents,  and  also propylene glycol and glycerin as chemical penetration enhancer compounds. The gel evaluation are  viscosity,  pH,  spreadability  and  penetration  flux  rate.  The  value  of  the  formula  3 penetration  flux  is  1.5383  ±  0.029  ug  /  cm2.minute,  the  formula  1  is  1.403  ±  0.055  ug  /  cm2. minute, the formula 2 is 0.756 ± 0.071 ug / cm2 minute, while the formula 4 is 0.5404 ± 0.106 ug  /  Cm2.  minute.  The  amount  of  gelling  agent  concentration  and  chemical  penetration enhancer compound effect on the value of the flux penetration.
Keywords : Gel, Ibuprofen, transdermal, gelling agent, chemical penetration enhancer

## PENDAHULUAN
Ibuprofen  merupakan  golongan Non Steroid  Anti-Inflamatory  Drug (NSAID) tidak  selektif  turunan  asam  propionat,  salah satu fungsinya sebagai pengobatan nyeri dan inflamasi yang disebabkan beberapa  kondisi yaitu Rheumatoid Arthritis dan
Osteoarthritis (1) .  Ibuprofen  memiliki  efek samping  reaksi  alergi  paling  rendah  yang berkaitan  dengan  intoleransi  obat  NSAID, sehingga  ibuprofen  menjadi  alternatif  yang baik  untuk  pasien  yang  tidak  toleran terhadap  obat  NSAID  lainnya.  Ibuprofen memiliki  efek  samping  yang  lebih  rendah dibandingkan  aspirin  dan  indometasin (2) . Ibuprofen  memiliki  profil  keamanan  yang baik  pada  jaringan  tubuh (3) .  Ibuprofen
memiliki  mekanisme  kerja  dengan  cara menghambat enzim cyclooxygenase-1 (COX-1)  dan  cyclooxygenase-2  (COX-2) sehingga mengganggu sintesis
prostaglandin (4) . Penghambatan enzim COX- 1  menyebabkan  ibuprofen  pada  penggunaan oral  dapat  menimbulkan  efek  samping  yaitu gangguan  gastrointestinal,  dispepsia,  diare, infeksi  saluran  cerna  atas,  mual  dan kembung (5) ,  sehingga  dibuat  rute  topikal untuk  mengurangi  efek  samping  yang ditimbulkan.
Sediaan  topikal  dapat  meningkatkan bioavailabilitas obat karena tidak mengalami first pass metabolism di hati dan memberikan  penghantaran  yang  konsisten pada  jangka  waktu  yang  lama (6) .  Gel
merupakan  sediaan  semi  padat  bersuspensi partikel  anorganik  kecil  atau  molekul organik  besar  yang  terpenetrasi  dalam cairan (7) .  Kandungan  komponen  air  yang tinggi  juga  menyebabkan  gel  memiliki kemampuan  menghidrasi  stratum  corneum sehingga penetrasi perkutan obat menembus kulit  menjadi  lebih  mudah  dibandingkan dengan salep dan krim (8) .
Ibuprofen  merupakan  obat  golongan Biopharmaceutical  Classification System (BCS)  kelas  II.  Permasalahan  utama  pada BCS kelas II pada saat formulasi sediaan gel yaitu sulit untuk larut dalam air (9) . Salah satu metode  yang  dapat  digunakan  untuk meningkatkan  kelarutan  ibuprofen  dalam penelitian ini yaitu dengan membuat dispersi padat ibuprofen-PEG
6000 dengan perbandingan  1  :  1,5  menggunakan  metode peleburan (10) .  Transfer  obat  melalui  kulit pada sediaan transdermal dapat ditingkatkan menggunakan penetration enhancer.
Mekanisme  atau  cara  kerja  senyawa peningkat  penetrasi  salah  satunya  yaitu dengan  memodifikasi  atau  melemahkan susunan  lipid  interseluller  stratum  corneum sehingga  transfer  obat  melalui  kulit  dapat ditingkatkan (11) .
Pada  penelitian  ini  memformulasi sediaan  gel  ibuprofen  menggunakan  basis gel  dan  senyawa  peningkat  penetrasi  yang berbeda.  Basis  gel  yang  digunakan  adalah hidroksi propil metil selulosa dan Carbopol ® serta  senyawa  peningkat  penetrasi  propilen glikol  dan  giserin.  Hidroksi  propil  metil selulosa dan Carbopol ® serta Propilen glikol dan gliserin pada penelitian ini dibandingkan untuk  mengetahui  besarnya  peningkatan penetrasi  ketoprofen  sediaan  gel.  Penelitian ini  menggunakan  metode  analisa  statistika dengan  uji One  Way ANOVA  untuk mengetahui nilai fluks antar formula apakah menunjukkan  berbeda  makna  atau  tidak, untuk  mengetahui  data  yang  menunjukkan berbeda bermakna, dilakukan uji LSD ( Least Significant Difference ).

## BAHAN DAN METODE
Alat dan Bahan Bahan yang digunakan adalah Ibuprofen  (HuBei  Granules  –  biocause pharmaceutical  CO.,  LTD),  Gliserin  (PT. Bratachem), propilen glikol (PT. Bratachem), Carbopol ® 940 (PT.
Bratachem),  (PEG  6000  (PT.  Bratachem), HPMC K15 (PT. Bratachem), Trietanolamin (PT.  Tristarchem),  Propilen  glikol  (PT. Bratachem),  Natrium  Hidroksida  (NaOH) (PT.  Bratachem),  Kalium  Fosfat  Dibasik (KH2PO4) (PT. Bratachem), Natrium Fosfat Dibasik  (Na2HPO4)  (PT.  Bratachem), Natrium  Klorida  (NaCl)  (PT.  Bratachem), Kalium  Klorida  (KCl)  (PT.  Bratachem), Asam  Klorida  (HCl)  (PT.  Bratachem), Aquadestilata.
Alat-alat  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  spektrofotometer  UV- Vis  (Genesys  10S),  alat  uji  disolusi  tipe dayung  (Pharmeq),  pH  meter  (Denver),  alat uji viskositas (Viskotester Rion VT 04), alat penguji  daya  sebar  (ekstensometer),  neraca analitik  (Centarus  Scale),  water  bath, ultrasonic  (Elmasonic  E  30H),  mortir, stamper, desikator, alat–alat gelas.

## Metode Preparasi Sampel Dispersi Padat
Metode  pembuatan  dispersi  padat yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah metode peleburan. Pembuatan dispersi padat dilakukan  dengan  perbandingan  ibuprofen- PEG 6000 1 : 1,5. Bahan ibuprofen dan PEG 6000  ditimbang  sesuai  dengan  formulasi. Dengan  peleburan  pada  suhu  80°C  di  atas water  bath.  Awalnya  PEG  dimasukan  ke dalam  cawan  yang  diletakkan  di  atas  water bath  sampai  melebur sempurna,  lalu ditambahkan  ibuprofen  sedikit  demi  sedikit dan  lalu  diaduk  sampai  homogen.  Leburan didinginkan  pada  ice  bath  lalu  disimpan dalam  desikator  selama  24  jam  sebelum dihaluskan menggunakan mortir dan stamper.  Setelah  itu  ayak  menggunakan
ayakan  no.80  dan  yang  terakhir  lakukan penetapan  kadar  ibuprofen  dalam  dispersi padat ibuprofen-PEG 6000 (12) .

## Pembuatan gel dispersi padat ibuprofen
Pada  penelitian  yang  menggunakan basis  HPMC,  Basis  gel  HPMC  dibuat dengan  cara  menimbang  HPMC  lalu didispersikan  dalam  aquades  bebas  CO2 sebanyak  10  kali  jumlah  HPMC  kemudian didiamkan  selama  24  jam  sampai  terbentuk basis  gel  berwarna  jernih.  Sejumlah  tertentu dispersi  padat  ibuprofen-PEG  6000  1:1,5 ditambah  dengan  trietanolamin,  propilen glikol, gliserin dan sisa aquadest bebas CO2 dicampur  menjadi  satu  dalam  beaker  glass, diaduk hingga bahan aktif terlarut.
Pencampuran larutan dispersi padat ibuprofen-PEG  6000  dalam  basis  gel Larutan  ibuprofen  dimasukkan  sedikit  demi sedikit  sambil  diaduk  kedalam  basis  gel HPMC hingga homogen.
Pada  sediaan  gel  yang  berbasis carbopol ® ,  Carbopol ® didispersikan  dalam 30  mL  aquades  bebas  CO2  diaduk  sampai homogen  kemudian  ditambah  TEA  dan diaduk  sampai  terbentuk  basis  gel.  2,77  g dispersi padat ibuprofen-PEG 6000 ditambah  dengan  propilen  glikol  dan aquades  20  mL  dicampur  menjadi  satu dalam  beaker  glass,  diaduk  dengan  batang pengaduk hingga homogen.  Larutan dispersi padat  ibuprofen-PEG  6000  dimasukkan sedikit demi sedikit sambil diaduk ke dalam basis  gel  carbopol ® sampai  homogen.  Sisa aquades  dimasukkan  ke  dalam  gel  sedikit demi sedikit sambil diaduk hingga homogen.

## Pengujian pH
Pengujian  pH  dilakukan  dengan  cara menimbang  1  gram  sampel  formula  gel
kemudian  ditambahkan  10  mL  aquades bebas  CO2  dalam  beaker  glass.  Selanjutnya diuji  menggunakan  pH  meter  digital (13) . Persyaratan  pH  sediaan  gel  yang  dapat ditoleransi  untuk  tidak  mengiritasi  kulit yaitu 5-9 (14) .

## Pengujian Viskositas
Viskositas sediaan gel diuji menggunakan  alat  Viscotester  VT-04  pada suhu ruang. Dilakukan penimbangan sebanyak  50  gram  sampel  sediaan  gel dengan  basis  gel  HPMC.  Viskotester dikaitkan  pada  statif  kemudian  spindle dipasangkan  ke  viskotester  dan  ujungnya dimasukkan  dalam  sampel.  Apitan  jarum meter  dipindahkan  hingga  arah  berlawanan. Power  switch  dinyalakan  pada  posisi  on. Ketika  spindle  mulai  berputar,  jarum indikator  viskositas  secara  berkala  bergerak ke  kanan.  Nilai  viskositas  (dPa.s)  dapat dibaca  dari  skala  pada  rotor.  Viskositas sediaan semisolid  yang cocok  untuk dikeluarkan dari kemasan tube, dan selanjutnya untuk memudahkan pemakaiannya  adalah  sekitar  50  sampai 1000 dPa.s, optimalnya 200 dPa.s (15) .

## Pengujian Daya Sebar
Sebanyak 1 gram sampel gel diletakkan  pada  pusat  antara  dua  lempeng gelas kaca bulat. ditambahkan beban seberat 5  gram  pada  bagian  atas  lempeng  selama  1 menit.  Kemudian  diamati  diameter  sebaran sampel. Pengamatan dilakukan terus- menerus  hingga  diperoleh  diameter  yang konstan  untuk  melihat  pengaruh  beban terhadap  perubahan  diameter  sebar  gel. Diameter  permukaan  penyebaran  yang dihasilkan  dengan  naiknya  pembebanan menggambarkan karakteristik daya sebar (16) .
Tabel 1. Rancangan Formula Gel Dispersi Padat Ibuprofen-PEG 6000
Komposisi Fungsi Formula (%) 1 2 3 4 Dispersi padat ibuprofen – PEG 6000 Bahan aktif 2,77* 2,77* 2,77* 2,77* Propilen glikol Senyawa peningkat penetrasi - - 25 0 Gliserin Senyawa peningkat penetrasi 15 5 - - Carbopol ® Gelling agent - - 1 1,5 HPMC Gelling agent 2,5 3 - - Propilen glikol Kosolven 15 15 15 15 TEA Alkalizing agent 3 3 2 2 Aquadestilata bebas CO 2 Pelarut Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
*Dispersi pada ibuprofen-PEG 6000 setara dengan 1% ibuprofen

## Pengujian Laju Penetrasi In Vitro
Persiapan kulit tikus
Tikus  yang  digunakan  adalah  tikus jantan  galur  wistar  dengan  bobot  150-180  g dan usia sekitar 2-3 bulan. Bagian kulit yang digunakan  adalah  bagian  abdomen.  Tikus dibunuh  dengan  cara  dislokasi  leher, kemudian  dicukur  rambutnya  dan  lemak pada  bagian  sekitar  dermis  dibersihkan dengan skalpel. Kulit yang sudah dibersihkan  kemudian  direndam  dalam larutan dapar (17) .
Persiapan alat uji penetrasi Pengujian  laju  penetrasi  sediaan  gel ibuprofen  dilakukan  menggunakan  alat  uji disolusi tipe dayung yang dilengkapi dengan sel  difusi  (Paddle  Over  Disk).  Alat  uji disolusi  diisi  dengan  larutan  dapar  fosfat salin  pH  7,4  ±  0,05  sebanyak  500  ml  dan kemudian diatur suhunya pada 37 ± 0,5ºC.
Persiapan sel difusi
Cakram  bagian  bawah  ditimbang, kemudian  pada  bagian  tengahnya  diisi dengan  gel  ibuprofen  sampai  penuh  dan permukaan  rata.  Kulit  dipasang  di  bagian atas  gel  dengan  epidermis  menghadap  ke atas  ke  dalam  kompartemen  donor.  Pasang karet  hitam  di  atas  kulit  tikus  agar  melekat dengan  cakram  bagian  bawah.  Cakram bagian  atas  dan  bawah  digabungkan menggunakan baut.
Uji  penetrasi  in  vitro  gel  dispersi  padat ibuprofen-PEG  6000  dalam  larutan  dapar fosfat salin pH 7,4 ± 0.05.
Cakram dimasukkan ke dalam chamber alat disolusi dayung dengan jarak ± 2  cm  antar  cakram  dan  ujung  paddle. Pengaturan  suhu  sebesar  37  ±  0,5  C  dan kecepatan  putar  paddle  50  rpm.  Untuk memulai  pengoperasian  alat  ditekan  tombol start.  Pengujian  dilakukan  selama  8  jam. Pengambilan  sampel  dari  kompartemen reseptor dilakukan pada menit ke- 0, 15, 30,
45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420 dan
480. Sampel diambil dalam jumlah 5 ml dan sesudah  setiap  pengambilan  dilakukan penambahan  larutan  dapar  fosfat  salin  pH 7,4  ±  0,05  yang  baru  sebanyak  5,0  ml. Sampel  yang  diambil  kemudian  dianalisis dengan  spektrofotometri  UV-Vis  pada panjang gelombang maksimum.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada penelitian ini pembuatan dispersi padat ibuprofen dengan pembawa PEG 6000 menggunakan  perbandingan  ibuprofen  : PEG  6000  (1:1,5)  dibuat  dengan  metode peleburan.  Proses  pembuatan  dispersi  padat dengan  meleburkan  ibuprofen  dan  PEG 6000  diatas  waterbath  pada  suhu  80 ⁰ C. Campuran  segera  dipadatkan  di  atas  icebath sampai  memadat  dan  disimpan  dalam desikator  selama  24  jam.  Tujuan  campuran tersebut  segera  dipadatkan  agar  ibuprofen berada pada bentuk amorf, karena zat dalam bentuk  amorf  lebih  mudah  larut  daripada bentuk  kristal (18) .  Dispersi  padat  dihaluskan menggunakan  mortir  dan  stamper  kemudian diayak dengan ayakan no. 80.
Gambar 1. Sediaan  Gel  Dispersi  Padat
Ibuprofen
Pengamatan  organoleptis  dilakukan terhadap  sediaan  gel  secara  visual  untuk memenuhi  persyaratan  estetika  dari  sediaan gel. Pengamatan ini meliputi bentuk,  warna, dan  bau  dari  masing-masing  formula.  Hasil dari sediaan gel dapat dilihat pada Gambar 1 dan  hasil  pengamatan  organoleptis  dapat dilihat pada Tabel 2.
Pada  gambar  1  menunjukan  bahwa sediaan  gel  formula  1,2  dan  3  jernih  tidak berwarna, sedangkan pada formula 4 sediaan berwarna  putih.  Sediaan  yang  mengandung geling  agent  HPMC  keseluruhan  berwarna jernih  sedangkan  sediaan  yang  mengandung gelling  agent carbopol ® dengan  konsentrasi 1,5%  berwarna  putih  dengan  jumlah propilen  glikol  lebih  sedikit.  Propilen  glikol selain  berfungsi  sebagai  senyawa  peningkat penetrasi, propilen glikol juga dapat meningkatkan kelarutan ibuprofen. Konsentrasi  propilen  glikol  yang  rendah mengakibatkan ibuprofen tidak larut sempurna, sehingga sediaan berwarna putih. 1
2
3 4
Tabel 2. Hasil pengujian organoleptis sediaan gel Formula Bentuk Warna Bau 1 Gel Jernih tidak berwarna Tidak berbau 2 Gel Jernih tidak berwarna Tidak berbau 3 Gel Jernih tidak berwarna Tidak berbau 4 Gel Putih Tidak berbau Pengujian  viskositas  dilakukan  untuk mengetahui viskositas masing-masing formula  dan  pengaruh  penambahan  jumlah gelling  agent dan  senyawa  peningkat penetrasi  terhadap  viskositas  sediaan  gel masing-masing  formula.  Hasil  pengujian viskositas dapat dilihat pada Tabel 3.
Viskositas  sediaan  semisolida  yang baik  berdasarkan  kemampuannya  untuk dikeluarkan  dari  tube  dan  mudah  untuk pemakaian  adalah  sebesar  50  sampai  1000 dPa.s,  dan  optimalnya  adalah  200  dPa.s (15) . Hasil  uji  viskositas  keempat  sediaan menunjukkan  bahwa  viskositas  sediaan  gel yang  dihasilkan  telah  memenuhi  kriteria sediaan semisolida yang baik. Hasil pengukuran besarnya viskositas menunjukan pada  formula  1  visoksitas  lebih  rendah dibandingkan  formula  2,  karena  jumlah HPMC  pada  formula  2  lebih  besar. Konsentrasi  HPMC  memberikan  pengaruh yang  signifikan  terhadap  viskositas  sediaan gel.  HPMC  berfungsi  sebagai gelling  agent yang mekanisme kerjanya dengan membentuk  ikatan  hidrogen  dengan  air. Interaksi  antara  HPMC  dan  gliserin  dapat menurunkan  viskositas  sediaan,  hal  ini dikarenakan  gugus  hidroksil  pada  gliserin dapat  mengganggu  ikatan  hidrogen  yang terbentuk  antara gelling  agent dan  air (19) . Pada  formula  4  memiliki  viskositas  yang
lebih  tinggi  dibanding  formula  3,  hal  ini dikarenakan jumlah  carbopol ® pada formula 4 lebih tinggi.
Persyaratan pH yang dapat ditoleransi untuk  tidak  mengiritasi  kulit  yaitu  berkisar antara 5-9 (14) . Hasil  uji pH keempat formula menunjukkan bahwa pH gel yang dihasilkan telah  memenuhi  kriteria  rentang  pH  yang ditoleransi sehingga tidak mengiritasi kulit.
Pengujian daya sebar dilakukan untuk melihat daya sebar sediaan gel dispersi padat ibuprofen-PEG  6000.  Daya  sebar  yang diperlihatkan  dengan  perluasan  diameter sebar  sediaan  diamati  secara  berkala terhadap  beban  yang  ditambahkan  hingga mencapai nilai yang konstan. Diameter sebar yang  diinginkan  sebesar  3-7  cm (20) .  Hasil pengujian  menunjukan  bahwa  keempat formula  secara  keseluruhan  daya  sebarnya telah  memenuhi  kriteria  rentang  3-7  cm. Daya  sebar  untuk  sediaan  gel  berhubungan dengan viskositas gel. Semakin besar jumlah gelling agent yang digunakan dapat menyebabkan  viskositas  gel  semakin  besar. Semakin  besar  viskositas  gel  maka  semakin besar  tahanan  atau  hambatan  sediaan  gel untuk  menyebar  yang  mengakibatkan  daya sebar gel juga rendah (21) .
Pengujian daya sebar dilakukan untuk melihat daya sebar sediaan gel dispersi padat ibuprofen-PEG  6000.  Daya  sebar  yang diperlihatkan  dengan  perluasan  diameter sebar  sediaan  diamati  secara  berkala terhadap  beban  yang  ditambahkan  hingga mencapai nilai yang konstan. Diameter sebar yang  diinginkan  sebesar  3-7  cm (20) .  Hasil pengujian  menunjukan  bahwa  keempat formula  secara  keseluruhan  daya  sebarnya telah  memenuhi  kriteria  rentang  3-7  cm. Daya  sebar  untuk  sediaan  gel  berhubungan dengan viskositas gel. Semakin besar jumlah gelling agent yang digunakan dapat menyebabkan  viskositas  gel  semakin  besar. Semakin  besar  viskositas  gel  maka  semakin besar  tahanan  atau  hambatan  sediaan  gel untuk  menyebar  yang  mengakibatkan  daya sebar gel juga rendah (21) .
Tabel 3. Hasil Pengujian Sediaan Gel
Replikasi Formula F1 F2 F3 F4 Viskositas 181,67±2,89 303,33±5,77 133,33±2,89 163,33±2,89 pH 7,58±0,075 7,00±0,061 6,37±0,030 5,85±0,120 Daya sebar 3,53±1,630 4,87±0,120 4,47±0,058 4,23±1,360
Gambar 2. Profil Penetrasi Empat Formula terhadap Mencit
Pengujian  penetrasi  in  vitro  bertujuan untuk  mengetahui  jumlah  ibuprofen  yang tertranspor melalui kulit tiap satuan luas dan tiap  satuan  waktu.  Pengujian  penetrasi dilakukan  dengan  menggunakan  alat  uji disolusi  tipe  dayung.  Profil  penetrasi ibuprofen  dalam  sediaan  gel  yang  telah dianalisis  dengan  spektrofotometri  UV-Vis pada  panjang  gelombang  222  nm  dapat dilihat  pada  gambar  2.  Profil  penetrasi keempat  formula  menunjukkan  dengan bertambahnya waktu maka jumlah ibuprofen yang  tertransport  per  satuan  luas  akan semakin meningkat. Berdasarkan hasil profil penetrasi  maka  dapat  ditentukan  nilai  fluks masing-masing  formula.  Pada  penelitian  ini didapatkan fluks dari nilai slope hasil regresi jumlah  kumulatif  ibuprofen  terhadap  t (waktu) yang dihitung pada saat tercapainya
kondisi  steady  state  dapat  ditunjukkan dengan  kurva  linear.  Kurva  linear  memiliki nilai  koefisien  korelasi  (r)  sama  dengan mendekati satu. Nilai fluks keempat formula dapat dilihat pada Tabel 4.

## Tabel 4. Fluks laju penetrasi Ibuprofen
Formula Fluks (ug/cm2.menit) F1 1,403 ± 0,055 F2 0,756 ± 0,071 F3 1,5383 ± 0,029 F4 0,5404 ± 0,106
Pada  tabel  4  menunjukan  nilai  rata- rata  fluks  gel  ibuprofen  F3>F1>F2>F4. Formula  3  memiliki  nilai  fluks  penetrasi yang  paling  tinggi  yaitu  1,5383  ±  0,029 ug/cm2.menit,  formula  3  mengandung
0 200 400 600 800 1000 1200 0 15 30 45 60 90 120 180 240 300 360 420 480 Ju m la h K u m u la ti f Ib u p rof e n (ug /cm 2) Waktu (menit) Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4
komposisi propilen glikol 25% dan carbopol ® 1%.  Jika  dibandingkan  dengan formula  4  yang  mengandung  senyawa peningkat  penetrasi  dan  gelling  agent  yang sama  dengan  formula  3,  formula  4  nilai fluks penetrasinya lebih rendah yaitu 0,5404 ± 0,106 ug/cm2.menit. Formula 4 mengandung  komposisi  propilen  glikol  0% dan  carbopol ® sebanyak  1,5%.  Formula  1 dan  formula  2  memiliki  senyawa  peningkat penetrasi  dan gelling  agent yang  sama. Formula  1  memiliki  nilai  fluks  yang  lebih tinggi  yaitu  1,403  ±  0,055  ug/cm2.menit, dibanding  formula  2  sebesar  0,756  ±  0,071 ug/cm2,  formula  1  menggunakan  komposisi 15%  gliserin  dan  2,5  HPMC,  sedangkan formula  2  menggunakan  5%  gliserin  dan  3 % HPMC.
Hasil  perhitungan  statistik  parameter fluk  penetrasi,  uji  normalitas  menunjukan bahwa  data  terdistribusi  normal.  Data terdistribusi  normal  ditunjukan  dengan  nilai p>0,05.  Setelah  uji  normalitas  kemudian dilanjutkan  uji  homogenitasnya.  Hasil  uji homogenitasnya  menunjukan  nilai  p>0,05 sehingga dapat disimpulkan bahwa tidak ada perbedaan  varian  antara  kelompok  yang dibandingkan  dan  data  bersifat  homogen. Selanjutnya, dianalisis menggunakan
Analysis  of  Variance (ANOVA)  dengan taraf kepercayaan 95% (α=0,05)
menunjukan  nilai  signifikan  p<0,05  yaitu sebesar  0,034.Hal  ini  berarti  ada  perbedaan bermakna pada parameter besar penetrasi.
Nilai  fluks  penetrasi  yang  tinggi  di sebabkan  oleh  kemudahan  pelepasan  obat dari  basis  dan  kemudahan  bahan  obat berpenetrasi  melalui  kulit.  Pelepasan  obat dari  basis  dapat  dipengaruhi  oleh  besarnya viskositas  sediaan  gel.  Sediaan  yang semakin  tinggi  viskositasnya  akan  membuat obat  akan  lebih  sulit  berdifusi  keluar  dari basis.  Hal  ini  mengakibatkan  jumlah  obat yang  siap  diabsorbsi  juga  sedikit  dan berakibat pada fluks penetrasi yang  kecil (22) . Penambahan  jumlah gelling  agent seperti
HPMC  dan  carbopol ® yang  bertindak sebagai basis, akan meningkatkan  viskositas dan  berakibat  pada  penurunan  pelepasan sehingga fluks penetrasi kecil.
Senyawa  peningkat  penetrasi  juga berpengaruh pada jumlah obat yang diabsorbsi dan laju fluks penetrasi. Keempat formula  ini  menunjukan  dengan  basis  yang sama,  perbedaan  jumlah  senyawa  peningkat penetrasi  berpengaruh  pada  besarnya  fluks penetrasi  sediaan  gel  ibuprofen.  Propilen glikol  pada  formula  3  yang  konsentrasinya lebih  besar  dibanding  formula  4,  laju  fluks penetrasi  menunjukan  formula  3  yang  lebih besar.  Sama  halnya  gliserin  pada  formula  2 yang  konsentrasinya  lebih  besar  dibanding formula  1,  laju  fluks  penetrasinya  leboh besar formula 2. Penetrasi obat melalui kulit akan  lebih  besar  pada  obat  yang  kadar senyawa peningkat penetrasinya lebih tinggi dibanding yang rendah (6) .

## SIMPULAN
Besar  fluk  penetrasi  sediaan  gel Ibuprofen dipengaruhi oleh besarnya konsentrasi gelling  agent dan  senyawa peningkat penetrasi. Semakin besar konsentrasi gelling  agent ,  semakin  kecil
fluks  penetrasi  dan  sebaliknya.  Semakin tinggi konsentrasi senyawa peningkat penetrasi,  semakin  tinggi  fluks  penetrasi, dan  sebaliknya.  Besar  fluks  penetrasi formula 3 sebesar 1,5383 ± 0,029
ug/cm2.menit,  formula  1  sebesar  1,403  ± 0,055 ug/cm2.menit, formula 2 adalah 0,756
±  0,071  ug/cm2  ,  sedangkan  formula  4 sebesar 0,5404 ± 0,106 ug/cm2.menit.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Garzon,  C.  L.  dan  Martinez,  F.  2004. Temperature  Dependence  of  Solubility for  Ibuprofen  in  Some  Organic  and Aqueous  Solvents. J.  Sol.  Chem. Vol. 33 No. 11: 1379-1395.
2. Jorge,  L.  L.,  Feres,  C.C. dan  Teles.,  V. EP.,  2011.  Topical  Preparations  for
Pain  Relief:  Efficacy  and  Patient Adherence. J. Pain. Res. 4 : 11-24.
3. Braund,  R.  dan  Abbot,  J.  H.  2007. Analgesic Recommendations when
Treating  Musculoskeletal  Sprains  and
Strains. NZ. J. Physio . Vol.35 (2).
4. Rainsford,  K.  D.  2009.  Ibuprofen: pharmacology,  efficacy  and  safety. I nflammopharmacol . 17: 275-342.
5. Rainsford,  K.  D.,  Stetsko,  P.  I.,  Sirko, S. P. dan Debski, S. 2003. Gastrointestinal Mucosal Injury Following Repeated Daily Oral Administration of Conventional Formulations of Indometacin and Other Non-Steroidal  AntiInflammatory  Drugs to Pigs: A Model for Human Gastrointestinal  Disease .  J.  Pharm.
Pharmacol. Vol. 55 (5): 661-668.
6. Prausnitz,  M.  R.  dan  Langer,  R.  2008. Transdermal  drug  delivery. Nature Biotech . Vol. 26 (11): 1261-1268.
7. Escobar,  J.  J.,  Cervantes,  M.  L.,  Naik, A.,  Kalia,  Y.N.,  Guerrero,  D.  Q.  dan Quintanar,  A.  G.  2006.  Applications  of Thermoreversible  Pluronic  F-127  Gels in  Pharmaceutical  Formulations. J. Pharm  Pharmaceut.  Sci .  Vol.  9  (3): 339-358.
8. Rawat,  S.  2011.  Release  Enhancement of  Meloxicam  from  Transdermal  Gel through  Cyclodextrin  Complexation. Int.  J.  Pharm. Sci.  and  Res .  Vol.  2  (2):
357-365.
9. Sweetman, S. C. 2009. Martindale: The Complete  Drug  Reference .  Thirty-sixth
Edition. London: Pharmaceutical Press.
10. Erizal  dan  Salman.  2007.  Karakterisasi Fisikokimia  dan  Laju  Disolusi  Dispersi Padat  Ibuprofen  dengan  Pembawa Polietilenglikol  6000.  Padang:  Jurusan
Farmasi  FMIPA,  Universitas  Andalas. Diakses tanggal 5 maret 2016. 11. Swarbrick,  J.  dan  Boylan,  J.  1995. Percutaneous Absorption. En. Pharm.Tech . Vol. 11 : 413-445.
12. Chiou,  W.L.,  dan  Riegelman,  S.  1971. Pharmaceutical Applications of Solid of solid Dispersion System. J. Pharm. Sci.
60(9): 1281-1302. 13. Mario, J., Mia, B.L., dan Biserka. 2005. Influence of Cyclodextrin Complexation Piroxicam gel Formulation. Acta  Pharma ,  55  :  223- 236.
14. Murahata,  R.I.,  dan  Aronson,  P.M.
1994. The Relationship Between Solution  pH  and  Clinical  Iritancy  for Carboxyclic Acid-based Personel Washing Products. J. Soc. Cosmet. Che , 45: 239-246.
15. Langenbucher dan Lange. 2007. ”Reologi Farmasetik”. Dalam Lachman,  L.,  Lieberman,  H.A.,  dan
Kanig,  J.L. Teori  dan  Praktek  Farmasi
Industri  II .  Edisi  Ketiga.  No  1  Jakarta:
Universitas Indonesia Press.
16. Garg,  A.,  Aggarwal,  D.,  Garg,  S.,  dan Sigla, A.K. 2002. Spreading of
Semisolid  Formulation:  An  Update.  J.
Pharm. Tecnol. 84 – 105.
17. Bachhav,  Y.G.,  dan  Patravale,  V.B. 2010.  Formulation  of  Meloxicam  Gel for Topical Application: In Vitro and In Vivo Evaluation. Acta. Pharm . 60: 153- 163.
18. Patil,  M.  P.  dan  Gaikwad,  N.  J.  2011.
Characterization of gliclazide-
polyethylene  glycol  solid  dispersion and its effect on dissolution. Brazililian.
J. Pharm. Sci ., Vol 47. No. 1.
19. Huri,  D.  dan  Nisa,  F.C.  2014.  The
Effect  of  Glycerol  and  Apple  Pell Waste Extract Concentration on Physical  and  Chemic  Characteristic  of Edible Film. J. Pangan dan Agroindustri . 2(4): 29-40. 20. Erawati, T., Rosita, N., Hendroprasetyo,  W.,  dan  Juwita,  D.  R. 2005.  Pengaruh  Jenis  Basis  Gel  dan
Penambahan  NaCl  (0.5%  b/b)  terhadap Intensitas  Echo  Gelombang  Ultrasonik
Sediaan  Gel  Untuk  Pemeriksaan  USG (Acoustic  Coupling  Agent). Majalah Farmasi Airlangga . Vol. 5 No.2.
21. Voight, R.1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi Edisi V, diterjemahkan  Noerono,  S.  Yogyakarta : Gajah Mada University Press. 22. Agustin,R.,  Sari,  N.,  Zaini,  E.  2014. Pelepasan Ibuprofen dari Gel Karbomer 940  Kokristal  Ibuprofen-Nikotinamida.
Jurnal  Sains  Farmasi  &  Klinis ,  1(1), 79-88