Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada hhttps://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Volume 9,  Nomor 2, Desember 2020, pp 591-596 p-ISSN: 2354-6093 dan e-ISSN: 2654-4563 DOI: 10.35816/jiskh.v10i2.357

## Literatur Review
Pengaruh Pemberian Asiklovir dalam Menurunkan Progresifitas dan Transmisi HIV
Effects of Acyclovir Administration in Decreasing HIV Progression and Transmission
M Rafli Febri Asshiddiq Universitas Lampung
Artikel info
Artikel history: Received; Juni 2020 Revised: Juli 2020 Accepted;Juli 2020 Abstrak. Latar  belakang:  Epidemi  HIV/AIDS  memberikan tantangan  berat  bagi  pembangunan  dan  kemajuan  sosial. HIV  merupakan  virus  yang  ditularkan  terutama  melalui hubungan  seksual,  jalur  intravena  yang  digunakan  secara bersamaan,  dan  transmisi  ibu  ke  anak  yang  dapat  terjadi saat  proses  kelahiran  ataupun  menyusui.  HIV  terutama disebabkan karena infeksi HIV-1 atau HIV-2, retrovirus yang tergolong  dalam  famili  retroviridae,  genus  Lentivirus. Pengobatan  dengan  terapi  anti-retroviral  memberikan  hasil efektif dan telah membantu menjaga kesehatan bagi mereka dengan infeksi HIV namun angka mortalitas terkait HIV tetap tinggi.  Upaya  pencegahan  dilakukan  untuk  menurunkan angka mortalitas maupun morbiditas terkait HIV. Salah satu upaya  pencegahan  yang  dapat  dilakukan  adalah  pemberian asiklovir namun hal ini masih kontroversial. Asiklovir adalah agen  yang  digunakan  untuk  mengobati  infeksi  yang disebabkan  oleh  virus  herpes  simpleks  (HSV).  Tujuan: Mengetahui  peran  dari  asiklovir  dalam  menurunkan transmisi  penularan  HIV.  Metode:  Menggunakan  studi letarute  dari  junal  baik  nasional  maupun  internasional dengan  meringkas  topik  pembahasan  dan  membandingkan hasil  yang  disajikan  dalam  artikel.  Hasil:  Koinfeksi  HIV dengan  HSV  dapat  meningkatkan  laju  transmisi  dan progresifitas  penyakit.  Pengobatan  utama  untuk  herpes simpleks  adalah  dengan  asiklovir.  Asiklovir  dengan  dosis 2x400 mg dan valasiklovir dengan dosis 2 x 500 mg berperan dalam  mengurangi  progresifitas  penyakit.  Asiklovir mempunyai  efek  anti-HIV  secara  langsung.  Namun  asiklovir tidak  menurunkan  laju  transmisi  dari  HIV  itu  sendiri. Kesimpulan:  Asiklovir  berperan  dalam  menurunkan  angka kematian dan progresifitas HIV menjadi AIDS dengan adanya efek anti-HIV secara langsung . Abstract .  Background:  The  HIV  /  AIDS  epidemic  presents severe challenges for development and social progress. HIV is
a  virus  that  is  transmitted  mainly  through  sexual  contact, intravenous lines that are used together, and mother to child transmission  that  can  occur  during  the  process  of  birth  or breastfeeding. HIV is mainly caused by infection with HIV-1 or HIV-2,  a  retrovirus  of  the  family  retroviridae,  genus Lentivirus.  Treatment  with  anti-retroviral  therapy  has  been effective and has helped to maintain health for those with HIV infection  but  HIV-related  mortality  rates  remain  high. Prevention  efforts  are  made  to  reduce  mortality  and morbidity  related  to  HIV.  One  of  the  prevention  efforts  that can  be  done  is  using  acyclovir  but  this  is  still  controversial. Acyclovir  is  an  agent  used  to  treat  infections  caused  by  the herpes  simplex  virus  (HSV).  Objective:  To  determine  the  role of  acyclovir  in  reducing  transmission  of  HIV  transmission. Method:  Using  literature  studies  from  both  nationally  and internationally journal by summarizing the topic of discussion and  comparing  the  results  presented  in  the  article.  Results  : HIV  coinfection  with  HSV  can  increase  transmission  and disease progression. The main treatment for herpes simplex is with  acyclovir.  Acyclovir  at  a  dose  of  2x400  mg  and valacyclovir at a dose of 2 x 500 mg reduce the progression of the  disease.  Acyclovir  has  a  direct  anti-HIV  effect.  But acyclovir  does  not  reduce  transmission  from  HIV  itself. Conclusion:  Acyclovir  plays  a  role  in  reducing  mortality  and the progression of HIV to AIDS with direct anti-HIV effects Keywords: HIV; Asiklovir;
HSV;
Coresponden author: Email: asshiddiqfebri27@gmail.com
artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi CC BY-NC-SA -4.0

## Pendahuluan
Human  immunodeficiency  virus  (HIV)  adalah  virus  yang  berisi  2  salinan  genom  RNA beruntai tunggal. HIV dapat menyebabkan acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) yang merupakan tahap terakhir dari penyakit HIV. Sekitar 4 hingga 10 minggu setelah HIV memasuki tubuh, pasien akan mengeluhkan gejala infeksi primer (Brew, 2018). Perkiraan jumlah orang yang hidup dengan HIV / AIDS adalah 36,7 juta di seluruh dunia pada tahun 2016.  Di  Amerika  Serikat,  faktor risiko  penting  untuk  penyebaran  HIV di  kalangan anak muda  selain  hubungan  seksual  adalah  penggunaan  obat-obatan  termasuk  ganja,  kokain, dan  Ekstasi.    Faktor  risiko  lain  yang  terkait  dengan  risiko  tertular  infeksi  HIV  termasuk pria yang berhubungan seks dengan pria, penggunaan obat intravena, dan transfusi darah atau  produk  darah  yang  tidak  aman  (Javadi,  Menias,  Karbasian  &  Shaaban,  2018).  HIV adalah  virus  berbentuk  spherical  yang  menempel  pada  sel  inang  dengan  bantuan glikoprotein.  HIV  menginvasi  dengan  cara  mengintegrasikan  bahan  kromosom  ke dalam sel  inang,  mengambil  alih  sel  untuk  menghasilkan  lebih  banyak  protein  virus.  Sel  inang pada  akhirnya  akan  mati,  dan  sel  CD4  lainnya  akan  terinfeksi.  Jumlah  sel  CD4  dalam individu yang terkena HIV akan turun sekitar 50-80 sel / tahun tanpa ART, dan penurunan akan  terjadi  lebih  cepat  setelah  jumlah  CD4  turun  di  bawah  200  sel  /  uL  (Chen,  2016). Infeksi primer terjadi 4 hingga 10 minggu setelah melakukan hubungan seksual berisiko dengan  orang  yang  terinfeksi  HIV.  Infeksi  HIV  primer  ditandai  dengan  gejala  seperti
demam,  nyeri  sendi,  ruam  kulit,  sakit  tenggorokan  dan  pembengkakan  kelenjar  getah bening  [Brew,  2018).  Sedangkan  infeksi  HIV  kronis  ditandai  dengan  tanda  dan  gejala seperti  demam,  kelelahan,  diare,  penurunan  berat  badan,  herpes  zoster,  limfadenopati generalisata,  dan  sariawat.  Gejala  dapat  bertahan  selama  beberapa  dekade  (Capriotti, 2018).  Menggunakan  obat-obatan  HIV  untuk  pengobatan  disebut  terapi  antiretroviral (ART).  Bentuk  terapi  ini  direkomendasikan  untuk  semua  pasien  dengan  HIV  oleh Departemen  Kesehatan  dan  Layanan  Kemanusiaan  (DHHS)  dan  Organisasi  Kesehatan Dunia (WHO) (Kemnic, Gulick, 2020).
Diperlukan  edukasi  mengenai  tingkat  jumlah  CD4  serta  peran  ART  dalam mempertahankan  fungsi  kekebalan  tubuh.  Pasien  harus  diberitahu  tentang  infeksi oportunistik,  keganasan,  dan  kondisi  komorbiditas  yang  mungkin  terjadi  dengan  infeksi HIV  (Feinberg,  2017).    Pencegahan  utama  berdasarkan  obat  antiretroviral  telah menekankan pentingnya kepatuhan pasien untuk konsumsi obat secara rutin. Pencegahan lainnya yang dapat dilakukan adalah dengan tidak melakukan hubungan seksual berisiko, menghindari  penggunaan  jarum  intravena  secara  bersamaan,  dan  transfusi  darah  yang tidak  aman  (Padian,  2011).  Baru  baru  ini  terdapat penelitian  yang  meneliti  penggunaan asiklovir  terhadap  penurunan  transmisi  HIV.    Penggunaan  asiklovir  harian  dapat menurunkan  HIV  viral  load  dan  dapat  mengurangi  efek  samping  yang  ditimbulkan  dari penggunaan ARV. (Van Wagoner, 2014). Terdapat beberapa penelitian yang menjelaskan bahwa pengobatan herpes simpleks virus selama 8 – 12 minggu dapat menurunkan kadar viral  load  dari  HIV  itu  sendiri.  Pada  literature  review  kali  ini  akan  dibahas  mengenai penggunaan  asiklovir  untuk  menurunkan  kadar  viral  load  pada  pasien  HIV  sehingga mengurangi laju transmisi dan progresifitas penyakit (Celum, 2010).

## Metode
Metode  penelitian  ini  menggunakan  studi  literature  dari  berbagai  jurnal  internasional. Metode  ini  digunakan  dengan  tujuan  menambah  ilmu  pengetahuan  terkait  topik  yang dibahas  dengan  meringkas  topik  pembahasan.  Metode  ini  memberikan  informasi  fakta atau  analisa  terkait  tinjaut  literature  yang  relevan  kemudian  membandingkan  hasil tersebut dalam sebuah artikel

## Hasil Dan Pembahasan
Asiklovir adalah agen yang digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh virus herpes  simpleks  (HSV).  Asiklovir  disetujui  FDA  untuk  mengobati  herpes  genital  dan ensefalitis  HSV.  Indikasi  penggunaan  asiklovir  yang  tidak  disetujui  FDA  adalah  untuk menangani  HSV  mukokutan,  herpes  zoster  dan  varicella-zoster  (cacar  air)  (Ahronowitz, 2018) (Gori, Caldarola, De Simone, 2019). Asiklovir adalah pengobatan lini pertama untuk ensefalitis HSV. Saat ini, tidak ada obat lain yang diindikasikan untuk perawatan kondisi ini  (Stahl,  2019).  Pada  pasien  dengan  human  immunodeficiency  virus  (HIV),  acyclovir digunakan untuk mengobati eksim herpeticum. Asiklovir juga digunakan untuk mencegah infeksi pada kulit, mata, hidung, dan mulut. Eksim herpeticum jarang terjadi tetapi cepat berkembang  jika  tidak  diobati.  Pasien  HIV  dengan  keterlibatan  organ  sistemik,  gejala sistemik,  atau  penurunan  asupan  oral  harus  menjalani  rawat  inap  untuk  pengobatan asiklovir  secara  intravena  (Ozcan,  Kahale,  Nguyen,  2019).  Selain  itu,  asiklovir  dapat digunakan  untuk  leukoplakia  (Hadzavdic,  2018).  Asiklovir  adalah  agen  antivirus  yang bekerja di dalam DNA virus. Obat ini menghambat sintesis DNA dan replikasi virus setelah dikonversi  menjadi  asiklovir  trifosfat  oleh  enzim  seluler.  Acyclovir  adalah  analog nukleosida purin sintetis yang menunjukkan aktivitas penghambatan in vitro dan in vivo terhadap kedua virus herpes simplex tipe 1 (HSV-1), 2 (HSV-2), dan virus varicella-zoster
(Kukhanova, Korovina, kochetkov, 2014).
Seroprevalensi  virus  herpes  simpleks  tipe  2  (HSV-2),  penyebab  paling  umum  dari  ulkus genital  di  seluruh  dunia,  adalah  60  hingga  90%  pada  populasi  dengan  virus  human immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1). Manifestasi klinis HSV-2 mulai dari gejala genital yang ringan pada kebanyakan orang hingga penyakit ulkus genital yang parah pada orang dengan penyakit HIV (Celum, 2010). HIV dan HSV-2 adalah infeksi menular seksual (IMS) yang  dikaitkan  dengan  faktor  risiko  yang  serupa  (usia,  jenis  kelamin,  jumlah  pasangan seksual,  penggunaan  kondom,  dan  lainnya).  Selain  itu,  terdapat  bukti  interaksi  langsung antara HIV dan HSV-2. Infeksi HSV-2 aktif melibatkan konsentrasi tinggi sel T CD4-positif, yang merupakan sel target untuk HIV. Pada pasien dengan HSV apabila terdapat ulkus di daerah  genital  dapat  menyebabkan  kerusakan  di  lapisan  mukosa  di  mana  HIV  dapat masuk.  Koinfeksi  dengan  HIV  meningkatkan  transmisi  genital  HSV-2,  sementara  infeksi HSV-2  berkorelasi  dengan  peningkatan  viraemia  dan  penularan  HIV  (Looker,  2017). Sejumlah penelitian observasional menjelaskan bahwa peningkatan risiko penularan HIV 2 – 3 kali lipat lebih tinggi apabila pasien juga memiliki infeksi HSV-2.  Sebaliknya, infeksi HIV  meningkatkan  risiko  terkena  infeksi  HSV-2  sekitar  3-5  kali  lipat  lebih  tinggi (Barnabas, 2012).
Pemberian  acyclovir  400mg  dua  kali  sehari  pada  pasien  dengan  HSV-2  koinfeksi  HIV mengurangi  risiko  pengembangan  penyakit  HIV  sebesar  25%.  Mekanisme  aksi  asiklovir pada  progresifitas  penyakit  HIV  tetap  menjadi  bahan  perdebatan.  Asiklovir  adalah  agen dengan target yang sangat spesifik dari virus herpes simpleks. (Reynolds, 2012). Sebuah penelitian  dari  Kenya  menggunakan  dosis  tinggi  (valacyclovir  1,5g  dua  kali  sehari) melaporkan  penurunan  yang  signifikan  dalam  viral  load  HIV  (Mugwanya,  2011). Penelitian  meta-analisa  menjelaskan  bahwa  terapi  supresif  virus  herpes  simpleks  dosis standar  (asiklovir  400  mg  atau  valasiklovir  500  mg  dua  kali  sehari)  di  antara  orang koinfeksi  HIV  dan  HSV-2  mengurangi  tingkat  viral  load  HIV  plasma  sebesar  0,25-0,53 log10 per mililiter dan asiklovir memperlambat progresifitas HIV pada pasien yang tidak menerima pengobatan ART. Mekanisme yang bekerja dimana terapi anti-HSV menurunkan tingkat  RNA  HIV  plasma  mencakup  penurunan  sitokin  proinflamasi,  penurunan  aktivasi transkripsi  HIV-1  oleh  protein  yang  dikodekan  HSV,  dan  penghambatan  langsung  HIV-1 reverse transcriptase. Dalam penelitian yang sama, valacyclovir dengan dosis 1000mg dua kali  sehari,  mengurangi  tingkat  viral  load  HIV-1  plasma  sebesar  0,27  log10  per  mililiter lebih dari asiklovir dosis standar (400mg dua kali sehari) pada pasien seropositif HIV dan HSV yang tidak menjalani pengobatan ART. Namun tidak menunjukkan perbedaan berarti apabila  dibandingkan  penggunaan  valacyclovir  100  mg  dua  kali  sehari  dengan penggunaan  valacyclovir  500  mg  dua  kali  sehari.  (Perti,  2013).  Penelitian  lainnya  yang mendukung  dilakukan  oleh  Vanpouille  et  al  pada  pasien  HIV  tanpa  infeksi  HSV-2 menjelaskan  bahwa  Valasiklovir  mengurangi  viral  load  HIV  dalam  plasma  sebesar  0,37 log10. Konsentrasi viral load HIV kembali ke tingkat awal setelah penghentian pengobatan valasiklovir,  sesuai  dengan  waktu  paruh  obat.  Penurunan  VL  HIV  yang  dimediasi  oleh valasiklovir  memiliki  efek  yang  menguntungkan.  Hal  ini  disebabkan  karena pengembangan  menjadi  penyakit  AIDS  atau  kematian  berkurang  25%  dengan  setiap penurunan 0,3 log10 dalam VL HIV. Penurunan viral load HIV memberikan bukti bahwa efek  asiklovir  pada  HIV  tidak  terbatas  pada  kehadiran  HSV-2  dan  menunjukkan  bahwa asiklovir memiliki aktivitas anti-HIV-1 secara langsung (Vanpouille, 2015).
Menurut teori penularan HIV terkait erat dengan viral load dari HIV dan penggunaan ART untuk mengurangi viral load adalah metode pengendalian HIV yang sangat efektif untuk mencegah  penularan  HIV  baik  secara  vertikal  ataupun  hubungan  seksual.  Dampak valasiklovir  pada  viral  load  HIV  diharapkan  menurunkan  transmisi  HIV  itu  sendiri.
Penurunan  viral  load  sebesar  1log10  menyiratkan  penurunan  59%  dalam  transmisi infeksi  HIV  (Tanton,  2011).  Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Celum  et  al  terhadap  pasien HIV-1  menunjukkan  bahwa di  antara pasangan  yang  terinfeksi  HIV dan HSV-2  dan yang memiliki  jumlah  CD4  >250  per  milimeter  kubik,  pengobatan  dengan  dosis  standar asiklovir untuk infeksi HSV-2 tidak mengurangi kejadian penularan HIV ke pasangan yang tidak terinfeksi. Meskipun didapatkan penurunan yang signifikan dalam kadar viral load HIV dalam plasma dan dalam kejadian penyakit ulkus kelamin (Celum, 2010).

## Simpulan Dan Saran
Salah  satu  tindakan  pencegahan  yang  dapat  dilakukan  untuk  menurunkan  progresifitas penyakit  HIV  adalah  dengan  pemberian  asiklovir.  Asiklovir  atau  valasiklovir  merupakan pengobatan utama untuk herpes simpleks. Asiklovir dipercaya mempunyai beberapa efek menguntungkan  terkait  penggunaannya  untuk  pasien  HIV.  Asiklovir  tidak  hanya menyembuhkan  penyakit  herpes  simpleks  dimana  seperti  yang  sudah  diketahui  bahwa koinfeksi HIV dengan HSV dapat meningkatkan laju transmisi serta progresifitas penyakit. Asiklovir mempunyai mekanisme sendiri terhadap progresifitas penyakit HIV. Pengobatan dengan  asiklovir  2  x  400  mg  atau  valasiklovir  2  x  500  mg  memiliki  efek  dalam menurunkan  kadar viral  load HIV  dalam plasma.  Durasi  waktu  yang digunakan  berbeda beda  setiap  penelitian  berkisar  dari  8 – 12  minggu.  Penurunan  kadar  viral  load  HIV berdampak pada berkurangnya progresifitas menjadi AIDS dan juga kematian. Penurunan kadar viral load HIV dapat berdampak pada menurunnya transmisi. Namun dari seluruh penelitian  yang  telah  ditinjau  didapatkan  bahwa  pemberian  asiklovir  atau  valasiklovir dapat menurunkan progresifitas penyakit HIV tetapi tidak pada transmisi. Penelitian yang lebih lanjut dengan waktu yang lebih lama dan kualitas yang lebih baik diperlukan untuk menentukan penggunaan asiklovir dalam mencegah progresifitas dan transmisi dari HIV.

## Daftar Rujukan
Ahronowitz, I., Fox, L, P,. (2018). Herpes zoster in hospitalized adults: Practice gaps, new evidence, and remaining questions. J. Am. Acad. Dermatol ;78(1):223-230.e3. Barnabas, R. V. (2012). Impact of Herpes Simplex Virus Type 2 on HIV-1 acquisition and
progression  in  an  HIV  vaccine  trial  (the  Step  Study).  J  Acquir  Immune  Defic Syndr
Brew, B. J,. Garber, J. Y. (2018). Neurologic sequelae of primary HIV infection. Handb Clin Neurol.152:65-74.
Capriotti, T. (2018). HIV/AIDS: An Update for Home Healthcare Clinicians. Home Healthc
Now
Celum, C. (2010). Acyclovir and Transmission of HIV-1 from Persons Infected with HIV-1 and HSV-2. N Engl J Med.
Chen, B. (2016). HIV Capsid Assembly, Mechanism, and Structure. Biochemistry Feinberg,  J,.  Keeshin,  S,.  (2017).  Management  of  Newly  Diagnosed  HIV  Infection.  Ann.
Intern. Med
Gori,  N,.  Caldarola,  G,.  De  Simone,  C,.  (2019).  Annular  elastolytic  giant  cell  granuloma following herpes zoster infection. J Eur Acad Dermatol Venereol. 33(9):e334- e335
Javadi, S,. Menias, C, O,. Karbasian, N,. Shaaban, A,. (2018). HIV-related Malignancies and Mimics: Imaging Findings and Management. Radiographics.
Kukhanova, M, K,. Korovina, A, N,. Kochetkov, S, N,. (2014). Human herpes simplex virus: life cycle and development of inhibitors. Biochemistry Mosc.
Ljubojevic, H, S,. (2018). Genital Herpes Zoster as Possible Indicator of HIV Infection. Acta Dermatovenerol Croat.
Looker, K, J,. (2017). Effect of HSV-2 infection on subsequent HIV acquisition: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis
Mugwanya,  K,.  (2011).  High-dose  Valacyclovir  HSV-2  Suppression  Results  in  Greater Reduction  in  Plasma  HIV-1  Levels  Compared  With  Standard  Dose  Acyclovir Among HIV-1/HSV-2 Coinfected Persons: A Randomized, Crossover Trial Ozcan, A,. Kahale ,K,. Nguyen, D,. (2019).  An 8-Month-Old Girl With Vesicular  Rash. Glob Pediatr Health.
Padian,  N,  S,.  McCoy,  S,  I,.  (2011).  HIV  prevention  transformed:  the  new  prevention research agenda
Perti,  T,.  (2013).  High-Dose  Valacyclovir  Decreases  Plasma  HIV-1  RNA  More  Than Standard-Dose  Acyclovir  in  Persons  Coinfected  with  HIV-1  and  HSV-2:  A Randomized Crossover Trial. J Acquir Immune Defic Syndr.
Reynold. (2013). Daily acyclovir to prevent disease progression among HIV-1/HSV-2 co- infected individuals: a randomized, double-blinded placebo controlled trial in Rakai, Uganda. Lancet Infect Dis
Stahl, J, P,. Mailles, A,. (2019). Herpes simplex virus encephalitis update. Curr. Opin. Infect.
Dis
Tanton,  C,.  (2011).  Time  to  Refocus  on  HSV  Interventions  for  HIV  Prevention?  Editorial
Commentary.
Tyler, R,. Peter, G, G,. (2020). HIV Antiretroviral Therapy. StatPearls Van  Wagoner  ,  N,.  (2014).  The  effect  of  valacyclovir  on  HIVand  HSV-2  in  HIV-infected personson  antiretroviral  therapy  with  previouslyunrecognised  HSV-2. International Journal of STD & AIDS.
Vanpouille,  C,.  (2015).  Valacyclovir  Decreases  Plasma  HIV-1  RNA  in  HSV-2  Seronegative Individuals: A Randomized Placebo-Controlled Crossover Trial. Clinical Infectious Diseases