Kajian Formulasi dan Karakterisasi Self-nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) sebagai Penghantar Agen

## Antihiperlipidemia Oral
Dyah Ayu Nurismawati * , Sani Ega Priani
Prodi  Farmasi,  Fakultas  Matematika  dan  Ilmu  Pengetahuan  Alam, Universitas Islam Bandung, Indonesia.
* dyahayu.risma@gmail.com, egapriani@gmail.com
Abstract . Hyperlipidemia is one of the risk factors of various cardiovascular diseases. Several oral antihyperlipidemic agents are known to belong to BCS class II where the active substance has low solubility  in  water  so  that  it  has  the  impact  of  low  production  of  dissolution  profile  and pharmacological effects. One of the delivery systems that can improve the solubility of hydrophobic pharmaceutical active substances is SNEDDS (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System). This literature study aims to determine the SNEDDS formulation and its characteristics. The method used is  the  systematic  literature  review  which  consists  of  a  series  of  stages  including  designing, searching, retrieving, selecting, and determining articles based on inclusion criteria. Several active substances  that  formulated  into  SNEDDS  consisted  of  rosuvastatin,  atorvastatin,  ezetimibe,
gemfibrozil, and perillaldehyde. Different compositions in each SNEDDS formula provide a various characteristic  (particle  size,  polydispersity  index,  zeta  potential  value,  and  emulsification  time)  of the resulting nanoemulsion. The best formula is ezetimibe-loaded SNEDDS with a particle size of 54,07 nm; zeta potential of -38,76 mV; and emulsification time of 0,6 second.
Keywords: Development, SNEDDS, Oral antihyperlipidemic, BCS class II.
Abstrak. Hiperlipidemia  merupakan  salah  satu  faktor  resiko  penyebab  berbagai  penyakit kardiovaskular.  Diketahui  beberapa  agen  antihiperlipidemia  oral  termasuk  ke  dalam BCS  kelas  II dimana  zat  aktif  memiliki  kelarutan  yang  rendah  dalam  air  sehingga  berdampak  pada  rendahnya profil disolusi dan efek farmakologi yang dihasilkan. Self-nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS)  merupakan  salah  satu  sistem  penghantaran  yang  mampu  memperbaiki  kelarutan  zat aktif  farmasi  hidrofobik.  Studi  literatur  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  formulasi  SNEDDS  dan karakteristiknya.  Metode  yang  digunakan  yaitu  systematic  literature  review  yang  terdiri  atas serangkaian  tahap  meliputi  perancangan,  pencarian,  pengambilan,  seleksi,  dan  penentuan  artikel berdasarkan kriteria inklusi. Beberapa senyawa aktif yang diformulasikan menjadi SNEDDS terdiri dari  rosuvastatin,  atorvastatin,  ezetimib,  gemfibrozil,  dan  perillaldehyde.  Komponen  bahan  yang berbeda  dalam  setiap  formula  menghasilkan  variasi  karakteristik  (ukuran  partikel,  indeks polidispersitas,  nilai  zeta  potensial, dan  waktu  emulsifikasi) nanoemulsi  yang dihasilkan.  Formula yang paling memenuhi kriteria adalah SNEDDS ezetimibe dengan ukuran partikel 54,07 nm; nilai zeta potensial -38,76 mV; dan waktu emulsifikasi 0,6 detik.
Kata Kunci: Pengembangan, SNEDDS, Antihiperlipidemia oral, BCS kelas II.

## A. Pendahuluan
Hiperlipidemia adalah suatu kondisi dimana terjadi peningkatan kadar lemak dan atau lipoprotein  yang  melebihi  batas normal (Gupta et al ., 2011).  Kondisi  kelebihan  lemak dalam sirkulasi  darah  ini  dapat  disebut  juga  dengan  hiperlipoproteinemia  karena  substansi  lemak yang  mengalir  di  peredaran  darah  terikat  oleh  protein  sebab  lemak  merupakan  partikel  yang tidak  larut  air.  Klasifikasi  hiperlipidemia  berdasarkan  etiologinya  dibedakan  menjadi  tiga, yaitu hiperlipidemia primer yang disebabkan karena kelainan genetik spesifik; hiperlipidemia sekunder  yang  terjadi  karena  gaya  hidup  atau  penyakit  lain  sehingga  menyebabkan  kelainan metabolisme  lemak  dan  lipoprotein;  serta  hiperlipidemia  idiopatik  yang  belum  diketahui secara pasti penyebabnya (Harikumar et al ., 2013). Hiperlipidemia terbukti menjadi penyebab beberapa  penyakit  kronis  seperti  penyakit  jantung  koroner  (PJK),  stroke,  aterosklerosis,  dan pankreatitis (Gupta et al ., 2011; Bhatnagar et al ., 2008).
Penggunaan  obat  menjadi  sangat  penting  untuk  mengatasi  kondisi  hiperlipidemia. Beberapa  zat  aktif  yang  digunakan  sebagai  antihiperlipidemia  termasuk  ke  dalam  BCS ( Biopharmaceutical  Classification  System )  kelas  II.    Obat-obat  tersebut  memiliki  kelarutan yang  rendah  dalam  air  sehingga  mempengaruhi  kemampuan  disolusi  dan  menghasilkan bioavailabilitas yang rendah (Kasim et al ., 2004). Salah satu sistem penghantaran obat secara oral  yaitu  SNEDDS  ( Self-nano  Emulsifying  Drug  Delivery  System ).  Self-nanoemulsifying Drug  Delivery  System  (SNEDDS)  merupakan  salah  satu  sistem  nanoteknologi  berbasis minyak. SNEDDS adalah campuran isotropik antara minyak, surfaktan, dan kosurfaktan yang dapat  membentuk  nanoemulsi  secara  spontan  ketika  kontak  dengan  cairan  lambung  disertai agitasi ringan (Makadia et al ., 2013).
Gambar 1 . Konsep Pembentukan SNEDDS (Martien et al ., 2012)
SNEDDS juga diketahui sebagai bentuk anhidrat atau prekonsentrat dari nanoemulsi, hal  ini  dikarenakan  SNEDDS  tidak  mengandung  air.  Komponen  air  yang  diperlukan  dalam pembentukan  nanoemulsi  akan  diperoleh  ketika  SNEDDS  mencapai  saluran  cerna  (cairan lambung).  Jenis  nanoemulsi  yang  terbentuk  secara  spontan  adalah  emulsi  minyak  dalam  air (M/A) dengan ukuran globul tidak lebih dari 100 nm (Singh et al ., 2009).
Bila  dibandingkan  dengan  nanoemulsi  biasa,  SNEDDS  memiliki  beberapa  kelebihan seperti:
1. Lebih  stabil  secara  fisikokimia  ketika  dalam  masa  simpan  (karena  tidak  mengandung komponen air).
2. Dapat ditransformasi menjadi berbagai bentuk sediaan seperti kapsul ( soft / hard gelatin atau HPMC), kelebihan ini dapat meningkatkan daya komersil dan penerimaan pasien terhadap obat.
3. Mudah dalam pembuatannya
Formulasi SNEDDS bertujuan untuk meningkatkan kemampuan disolusi dari zat aktif dengan  cara  memfasilitasi  pembentukan  fasa  tersolubilisasi  dan  meningkatkan  transpor melalui  sistem  limfatik  usus,  serta  menghindari  effluks  P- gp ,  sehingga  dapat  meningkatkan absorpsi dan bioavailabilitas zat aktif dari saluran cerna (Singh et al ., 2009).
Berdasarkan  pemaparan  di  atas,  rumusan  masalah  penelitian  ini  adalah  bagaimana formulasi  SNEDDS  mengandung  agen  antihiperlipidemia  serta  bagaimana  karakteristiknya.
Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  memperoleh  formula  SNEDDS  mengandung  agen antihiperlipidemia dengan karakteristik yang baik.

## B. Metodologi Penelitian
Jenis  penelitian  yang  dilakukan  adalah Systematic  Literatur  Review (SLR)  dengan mengidentifikasi,  menganalisis,  serta  mengintepretasikan  seluruh  hasil  temuan  ke  dalam penelitian. Beberapa tahapan dalam studi literatur diantaranya adalah perancangan ( planning ), pencarian  dan  pengambilan  ( searching  and  retrieval ),  seleksi  artikel  ( filtering  and  sorting ), penentuan  artikel  ( final  inclusion ),  mengekstrak  data  ( data  extraction  and  syntesis ),  hingga pelaporan hasil review ( reporting ).

## Gambar 2. Diagram alur penelitian
Tahap  pertama  yang  dilakukan  pada  penelitian  ini  adalah  perancangan  topik  serta tujuan  dari  penelitian.  Selanjutnya  dilakukan  pencarian  dan  pengambilan  artikel  yang dipublikasikan  oleh  penerbit  baik  nasional  maupun  internasional  pada  situs Science  Direct ( Elsevier ), Taylor  and  Francis , Springer ,  dan Google  Scholar .  Proses  pencarian  artikel
menggunakan key  words atau  kata  kunci,  yakni self  nanoemulsifying  drug  delivery  system, SNEDDS, dan hyperlipidemia .  Setelah  diperoleh  artikel  yang  berkaitan  dengan  topik penelitian,  maka  tahap  selanjutnya  adalah  seleksi  artikel  dengan  merancang  kriteria  inklusi dan eksklusi. Artikel terpilih ditentukan oleh kesesuaiannya dengan kriteria inklusi yang telah ditetapkan (Gambar 2).
Tahap  berikutnya  yaitu  dilakukan  ekstraksi  data  yang  berkaitan  dengan  topik penelitian.  Hasil  dari  ekstraksi  data  kemudian  dilanjutkan  dengan  pelaporan  hasil  studi literatur pada draft penelitian berupa formulasi dan karakterisasi SNEDDS mengandung agen antihiperlipidemia oral.

## C. Hasil Penelitian dan Pembahasan
Berdasarkan Tabel  1 terlihat  bahwa  semua  zat  aktif  diformulasikan  ke  dalam SNEDDS dengan menggunakan komponen minyak, surfaktan, dan kosurfaktan. Jenis minyak, surfaktan,  dan  kosurfaktan  yang  digunakan  berbeda-beda  untuk  setiap  zat  aktif.  Minyak digunakan sebagai fase pendispersi atau melarutkan zat aktif yang bersifat lipofil.  Komponen minyak  atau  fase  minyak  berperan  penting  dalam  formulasi  SNEDDS.  Kepolaran  dan viskositas  fase  minyak  merupakan  karakteristik  fisikokimia  salah  satu  komponen  SNEDDS yang  akan  sangat  mempengaruhi  formula  dalam  beberapa  hal  yaitu  kelarutan  obat  dalam sistem,  kemampuan  untuk  membentuk  nanoemulsi  secara  spontan,  dan  ukuran  tetesan nanoemulsi. Konsentrasi dan lipofilisitas fase  minyak  dalam  SNEDDS  proporsional terhadap ukuran  tetesan  nanoemulsi  yang  dihasilkan  (Makadia et  al .,  2013).  Minyak  yang  digunakan dalam formulasi SNEDDS tersebut yaitu perilla frutescens oil , peceol, asam oleat, capryol 90, lemonessential  oil ,  kombinasi isopropyl  myristate dan medium  chain  triglyceride .  Minyak- minyak  tersebut  berasal  dari  golongan  asam  lemak,  gliserida  rantai  sedang  hingga  panjang, dan  minyak  esensial  (Date et  al .,  2010).  Minyak  tersebut  dipilih  dan  digunakan  dalam formulasi  SNEDDS  berdasarkan  pada  kemampuan  yang  paling  baik  dalam  melarutkan  zat aktif.
Mengingat  minyak  sebagai  pembawa  utama  zat  aktif  dalam  SNEDDS,  sehingga kemampuan  minyak  untuk  melarutkan  zat  aktif  dengan  baik  menentukan  kapasitas  zat  aktif yang  dapat  dibawa.  Selain  itu,  kelarutan  zat  aktif  dalam  pembawanya  dapat  mencegah pengendapan obat ketika terdilusi oleh cairan saluran cerna (Pouton, 2006).
Komponen  bahan  selanjutnya  yaitu  surfaktan.  Surfaktan  adalah  zat  yang  dalam struktur  molekulnya  memiliki  bagian  lipofil  dan  hidrofil  yang  berfungsi  untuk  menurunkan tegangan antar muka antara dua zat yang tidak saling bercampur, dalam hal ini adalah minyak dan air. Berbeda halnya dengan minyak, selain kemampuan melarutkan zat aktif, penggunaan surfaktan  dalam  formulasi  SNEDDS  memerhatikan  nilai  HLB  ( Hydrophylic-Lipophylic Balance )  (Singh et  al .,  2009).  Pertimbangan  dalam  menentukan  surfaktan  yang  akan digunakan  dalam  formulasi  SNEDDS  adalah  jenis  surfaktan  dan  tipe  emulsi  yang  akan dihasilkan.
SNEDDS  merupakan  sistem  penghantaran  yang  ditujukan  untuk  membentuk nanoemulsi  secara  spontan  dengan  tipe  emulsi  minyak  dalam  air.  Untuk  memperoleh  tipe emulsi  minyak  dalam  air,  diperlukan  surfaktan  dengan  nilai  HLB  lebih  dari  10  dengan  jenis surfaktan  non-ionik  (Debnath et  al .,  2011).  Surfaktan  non-ionik  lebih  banyak  digunakan dibandingkan  surfaktan  jenis  lain,  khususnya  dalam  formulasi  sediaan  rute  oral.  Hal  ini dikarenakan sifat dari surfaktan non-ionik yang biokompatibel, aman, dan kondisi pH tertentu tidak terlalu mempengaruhi kinerjanya (Azeem et al ., 2009). Berdasarkan Tabel  1 terlihat  bahwa  surfaktan  yang  digunakan  dalam  formulasi SNEDDS  yaitu  Cremophor  EL,  Cremophor  RH  40,  Tween  80,  dan  Labrasol.  Beberapa surfaktan tersebut  memiliki nilai HLB pada  kisaran 12-16. Surfaktan dengan nilai HLB pada rentang tersebut  memiliki  sifat yang  cenderung  hidrofil. Surfaktan dengan  hidrofilisitas yang cukup  tinggi  diperlukan  dalam  formulasi  SNEDDS  karena  sifatnya  yang  dapat  membentuk self -emulsifikasi  secara  spontan,  menyebar  dengan  cepat  dalam  media  air,  sehingga  dapat menjaga  obat  untuk  tetap  di  tempat  penyerapan  dan  mencegah  pengendapan  senyawa  obat dalam saluran cerna (Singh et al ., 2009).
Tween  80  merupakan  salah  satu  contoh  surfaktan  hidrofilik  yang  paling  banyak digunakan  dalam  formulasi  berbagai  jenis  emulsi  tipe  minyak  dalam  air.  Sementara  dalam artikel yang ditulis oleh Jeetendra Singh Negi (2019), dijelaskan bahwa Cremophor EL dapat menghasilkan  ukuran  globul  yang  sangat  kecil.  Hal  tersebut  didukung  oleh  struktur  kimia bercabang  pada  Cremophor  EL  sehingga  mampu  meningkatkan  fleksibilitas  antarmuka. Bahkan  kemampuan  Cremophor  EL  dalam  mereduksi  ukuran  globul  dianggap  lebih  baik dibandingkan  Tween  80.  Dalam  artikel  yang  sama,  dijelaskan  juga  bahwa  Labrasol  banyak digunakan sebagai surfaktan dalam formulasi SNEDDS karena memiliki daya larut yang baik. Labrasol  juga  mampu  meningkatkan  fluiditas  lipid  membran  dan  permeabilitas  membran berbagai zat aktif farmasi.
Komponen  bahan  berikutnya  adalah  kosurfaktan  yang  berfungsi  untuk  membantu surfaktan  dalam  menurunkan  tegangan  antar  muka  dengan  perluasan  lapisan  film  (globul). Penggunaan  kosurfaktan  pada  SNEDDS  bertujuan  untuk  meningkatkan drug  loading , mempercepat self-emulsification , dan mengatur ukuran droplet nanoemulsi (Date et al ., 2010). Senyawa  amfifilik  kosurfaktan  memiliki  afinitas  terhadap  air  dan  minyak.  Secara  umum, kosurfaktan  yang  dipilih  berupa  alkohol  rantai  pendek  karena  mampu  mengurangi  tegangan antarmuka,  meningkatkan  fluiditas  antarmuka,  dan  mampu  meningkatkan  pencampuran  air dan  minyak  karena partisinya diantara dua fase tersebut (Azeem et al ., 2009).  Seperti halnya kriteria  dalam  memilih  surfaktan,  dalam  memilih  kosurfaktan  khususnya  untuk  sediaan  oral harus dengan pertimbangan sifat kosurfaktan yang tidak toksik dan tidak mengiritasi (Rowe et al ., 2009) .
Sebagaimana  yang  terlampir  pada Tabel  1 kosurfaktan  yang  digunakan  dalam pengembangan  formula  SNEDDS  yaitu  propilen  glikol  monolaurat,  transcutol  HP,  propilen glikol,  polietilen  glikol  400,  Capmul  MCM-C8,  dan  polietilen  glikol  200.  Beberapa kosurfaktan  tersebut  berasal  dari  golongan  alkohol  rantai  pendek,  glikol  eter,  alkanol,  dan polietilen glikol (Date et al ., 2010). Dasar pertimbangan dalam pemilihan kosurfaktan adalah kemampuan dalam melarutkan zat aktif,   ketercampuran dengan  komponen bahan lain, serta sifat biokompatibel dan nonirritant ketika digunakan secara per oral.
Setelah  memperoleh  komponen  bahan  apa  saja  yang  digunakan  dalam  formulasi SNEDDS, kemudian melalui tahap pembuatan, maka tahapan selanjutnya adalah evaluasi dan karakterisasi.  Karakterisasi  SNEDDS  bertujuan  untuk  mengetahui  karakteristik  nanoemulsi yang  dihasilkan,  sehingga  sebelum  dilakukan  karakterisasi  harus  dilakukan  pengencaran terlebih dahulu terhadap SNEDDS.
Tabel 1. Formulasi SNEDDS
Pada penelitian ini, karakteristik SNEDDS yang dikaji adalah  ukuran partikel, indeks polidispersitas,  zeta  potensial,  dan  waktu  emulsifikasi.  Berdasarkan  studi  literatur  yang  telah
dilakukan, diperoleh hasil bahwa ukuran partikel SNEDDS berada pada rentang 17,9  – 101,3 nm.  Secara  umum  ukuran  partikel  yang  dihasilkan  sudah  memenuhi  persyaratan  (<100nm) (Singh et  al .,  2009),  namun  terdapat  beberapa  jurnal  yang  menunjukkan  ukuran  partikel sedikit  melebihi  kriteria,  yaitu  formula  SNEDDS  atorvastatin  dan  ezetimib  (Gardouh et  al ., 2020).
Berbeda dengan ukuran partikel,  karakterisasi indeks  polidispersitas hanya diuji pada tiga  penelitian  (Gardouh et  al .,  2020;  Villar et  al .,  2012;  Siaw et  al .,  2016).  Indeks polidispersitas  diuji  untuk  mengetahui  keseragaman  ukuran  partikel/globul.  Hasil  yang diperoleh  dari  ketiga  artikel  yang  telah  disebutkan  yaitu  0,241,  0,26,  0,27.  Hasil  tersebut masuk  ke  dalam  rentang  nilai  Indeks  Polidispersitas/ Polidispersity  Index (PDI)  yang  dapat diterima  dengan  baik  yaitu  antara  0  (partikel  monodispersi)  hingga  0,5  (distribusi  ukuran partikel besar) (Adi et al ., 2019).
Karakterisasi  selanjutnya  yaitu  penentuan  nilai  zeta  potensial  yang  bertujuan  untuk mengetahui stabilitas koloid atau stabilitas fisik nanoemulsi. Nilai zeta potensial menunjukkan muatan  permukaan  globul  nanoemulsi  yang  terbentuk,  muatan  yang  sama  akan  memberikan gaya  tolak  menolak  antar  globul  sehingga  mencegah  terjadinya  flokulasi  (penggabungan globul-globul kecil membentuk globul yang lebih besar). Nilai zeta potensial yang ideal harus kurang dari -30 mV atau lebih dari +30 mV, menandakan bahwa semakin negatif atau semakin positif muatan permukaan globul maka semakin stabil sistem dispersi yang terbentuk (Akhtar et  al .,  2012).  Sementara  hasil  yang  diperoleh  dari  beberapa  penelitian  yang  dikaji menunjukkan nilai zeta potensial -24, -23, -11, -10,14, 0,95, 21, hingga 38 mV.
Beberapa nilai zeta potensial yang diperoleh tidak memenuhi kriteria sehingga rentan mengalami  flokulasi.  Oleh  karena  itu  harus  dilakukan  pengujian  lebih  lanjut  untuk memastikan  stabilitasnya.  Sementara  nilai  zeta  potensial  yang  lainnya  mendekati  kriteria, seperti pada formula SNEDDS rosuvastatin (Tripathi et al ., 2017), SNEDDS atorvastatin dan ezetimib  (Hashem et  al .,  2015;  Gardouh et  al .,  2020).  Sementara  yang  paling  memenuhi kriteria adalah formula SNEDDS ezetimib (Bandyopadhyay et al ., 2012)
Selanjutnya  dilakukan  pengujian  terhadap  waktu  emulsifikasi.  Pengujian  waktu emulsifikasi  penting  dilakukan  untuk  melihat  kemampuan  SNEDDS  membentuk  nanoemulsi dengan  sendirinya.  Pengujian  waktu  emulsifikasi  menjadi  gambaran  seberapa  baik  surfaktan dan kosurfaktan membentuk lapisan antar muka minyak dan air dengan energi rendah (agitasi ringan) di saluran cerna, sehingga sebelum SNEDDS masuk ke dalam saluran cerna, pengujian dapat dilakukan secara in vitro dengan media yang disesuaikan (Wahyuningsih dan Widyasari, 2015).    Hasil  yang  diperoleh  menunjukkan  bahwa  formula  SNEDDS  dapat  melakukan self - emulsifikasi  dalam  rentang  waktu  0,6  –  131  detik.  Menurut  Kaur et  al (2013),  formula SNEDDS  dikatakan  baik  apabila  waktu  emulsifikasi  yang  diperlukan  kurang  dari  2  menit. Berdasarkan  karakteristik  beberapa  formula  SNEDDS  yang  dikaji,  dapat  diketahui  bahwa terdapat  formula  dengan  karakteristik  yang  kurang  sesuai  kriteria,  yaitu  formula  SNEDDS rosuvastatin (Beg et al ., 2017).
Berdasarkan hasil  karakterisasi formula  SNEDDS, dapat disimpulkan bahwa formula yang paling memenuhi kriteria adalah SNEDDS  ezetimibe dengan ukuran partikel 54,07 nm; nilai  zeta  potensial  -38,76  mV;  dan  waktu  emulsifikasi  0,6  detik  (Bandyopadhyay et  al ., 2012).

## D. Kesimpulan
Self-nanoemulsifying  Drug  Delivery  System (SNEDDS)  adalah  campuran  isotropik  antara minyak, surfaktan, dan kosurfaktan yang dapat membentuk nanoemulsi secara spontan ketika kontak dengan cairan lambung disertai agitasi ringan. Formulasi SNEDDS dengan komponen bahan berbeda menghasilkan variasi karakteristik nanoemulsi. Formula yang paling memenuhi kriteria  adalah  SNEDDS  ezetimibe  dengan  ukuran  partikel  54,07  nm;  nilai  zeta  potensial  - 38,76 mV; dan waktu emulsifikasi 0,6 detik.

## Acknowledge
Penulis  mengucapkan  banyak  terima  kasih  kepada  Ibu  apt.  Sani  Ega  Priani,  M.Si.
selaku dosen pembimbing utama dan Ibu apt. Fitrianti Darusman,  M.Si. selaku dosen pembimbing  serta  yang  telah  mendukung  dan  membimbing  penulis  dalam  proses penelitian,  penyusunan,  hingga  penulisan  artikel  ini.  Penulis  juga  mengucapkan banyak  terima  kasih  kepada  teman-teman  yang  telah  membantu  dan  saling  memberi dukungan tanpa pamrih selama proses penyusunan artikel.

## Daftar Pustaka
[1] Adi, A. C., Setiawaty, N., Anindya, A. L., & Rachmawati,  H.  (2019).  Formulasi Dan Karakterisasi Sediaan Nanoemulsi Vitamin A,  Media  Gizi  Indonesia,  Vol.  14(1): 1-3.
[2] Akhtar, F., Rizvi, M. M., & Kar, S. K. (2012). Oral  delivery of curcumin bound to chitosan nanoparticles cured Plasmodium yoelii infected mice, Elsevier: Biotechnology Advances: 310-320.
[3] Bandyopadhyay, S., Katare, O. P., & Singh, B.
(2012). Optimized self nano- emulsifying systems of ezetimibe with enhanced bioavailability potential using long chain and medium chain triglycerides,  Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, Vol. 100: 50–61.
[4] Beg, S., Katare, O. P., & Singh, B. (2017).   Formulation by design approach for development of ultrafine self- nanoemulsifying systems of rosuvastatin calcium containing long-chain lipophiles for hyperlipidemia management, Colloids  and Surfaces B: Biointerfaces,   Vol. 159: 869–879.
[5] Dabhi, M. R., Limbani, M. D., Sheth, N. R. (2011).  Preparation and In Vivo Evaluation of Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) Containing   Ezetimibe,
Current Nanoscience, Vol. 7: 616-627.
[6] Date, A. A., Desai, N., Dixit, R., Nagarsenkar, M.   (2010). Self nanoemulsifying drug delivery   systems: formulation insights applications
and  advances,  Nanomedicine,
Vol. 5: 1595- 1616.
[7] Gardouh, A. R., Nasef, A. M., Mostafa, Y., & Gad,  S.  (2020).  Design  and  evaluation  of combined atorvastatin and ezetimibe optimized self- nano emulsifying drug delivery
system, Journal of Drug Delivery   Science and Technology, Vol. 60: 102093.
[8] Gupta, A., Sehgal, V., Mehan, S. (2011).   Hyperlipidemia:
An updated review, International Journal of Biopharmaceutics   and toxicological Research, Vol.  1(1):  81-
89.
[9] Harikumar, K., Althaf, S. A., Kishore Kumar, B.,   Ramunaik,  M.,  &  Suvarna,  C.  (2013).
A   Review on Hyperlipidemic, International Journal of Novel Trends in Pharmaceutical Sciences, Vol. 3(4): 69–80.
[10] Kasim, N.A.,Whitehouse, M., Ramachandran, C.,   Bermejo,  M.,  Lennernäs,  H.,  Hussain, A.S., Junginger, H.E., Stavchansky, S.A.,   Midha,K.K., Shah,V.P.,Amidon, G.L., (2004). Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification, Mol. Pharm., Vol. 1: 85–96.
[11] Kaur, G., Pankaj, C., and Harikumar, S. L. (2013).   Formulation  Development  of  Self- Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS)  of  Celecoxib  for  Improvement  of Oral Bioavailability, Pharmacophore, Vol. 4, No. 4.
[12] Makadia, H. A., Bhatt, A. Y., Parmar, R. B., Paun,   J. S., and Tank, H. M. (2013).  Self- Nano Emulsifying Drug Delivery System (SNEDDS): Future Aspect, Asian Journal of Pharmaceutical Research, Vol. 3, No. 1: 21-27. [13] Martien, R., Adhyatmika., Irianto, I.D.K., Farida,   V.,  Sari,  D.P.  (2012).  Perkembangan Teknologi Nanopartikel sebagai Sistem Penghantaran  Obat,  Majalah  Farmasi,  Vol. 8(1).
[14] Negi, J. S. (2019). Nanolipid Materials for Drug Delivery  Systems:  A  Comprehensive
Review, Characterization and
Biology of Nanomaterials for Drug Delivery:
Nanoscience and Nanotechnology   in Drug Delivery: 137–163. Pakki, E.,   Sumarheni.
[15] Pouton, C. W. (2006). Formulation of poorly water- soluble  drugs  for  oral  administration: physicochemical and physiological issues   and the lipid formulation classification system, Eur. J. Pharm. Sci., Vol. 29: 278–  287.
[16] Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Quinn, M. E. (2009).   Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Ed, Pharmaceutical Press, USA. [17] Siaw, O. et al. (2016). Hypolipidemic potential of   perillaldehyde-loaded self- nanoemulsifying delivery system in high-fat diet induced hyperlipidemic mice: Formulation, in vitro and in vivo evaluation, European  Journal  ofPharmaceutical Sciences, Vol. 85: 112–122.
[18] Singh, B., Bandopadhay, S., Kapil, R., Singh, R. &  Katare,  O.  P.  (2009).  SelfEmulsifying Drug Delivery System (SEDDS):   Formulation  Development,  Characterization,  and
Applications, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier [19] Tripathi, C. B., Gupta, N., Kumar, P., Singh, A. K.,  Raj, V., Parashar, P., Singh, M., Kanoujia, J., Arya, M., Saraf, S. A., & Saha, S.  (2017).  ω-3  Fatty  AcidSynergized Novel Nanoemulsifying System for Rosuvastatin Delivery: In Vitro  and  In Vivo Evaluation, AAPS PharmSciTech, Vol. 19(3): 1205- 1218. [20] Villar, A. M. S., Naveros, B. C., Campmany, A. C.  C., Trenchs, M. A., Rocabert, C.  B., &  Bellowa, L. H. (2012). Design and
optimization of self- nanoemulsifying  drug delivery systems (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil, International Journal of Pharmaceutics,   Vol. 431(1–2): 161–175. [21] Wahyuningsih, I., dan Widyasari, P. (2015). Optimasi  Perbandingan  Tween  80  dan Polietilenglikol 400 pada Formula Self- Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) Minyak Biji Jinten Hitam, PHARMACY, Vol. 12, No.2.