Oftalmopati Graves:

## Patofisiologi, Diagnosis, dan Manajemen
Meri Estivo Sihombing, 1 Nikolaus Lizu Tallo 2
1 Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat, dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta 2 Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Oftalmopati Graves (OG) merupakan penyakit inflamasi jaringan orbita yang terkait dengan penyakit autoimun tiroid. Interaksi kompleks dari faktor endogen (tidak dapat dimodifikasi) dan eksogen atau lingkungan (dapat dimodifikasi) diketahui memicu terjadinya OG. OG dapat memberikan dampak negatif pada kualitas hidup pasien, baik fisik maupun psikososial, dan menjadi beban biaya kesehatan masyarakat. Diagnosis, tata laksana dini, dan rujukan segera ke spesialis terkait sangat penting untuk mencegah progresivitas penyakit.
Kata Kunci: Inflamasi, jaringan orbita, oftalmopati Graves, penyakit autoimun tiroid.

## ABSTRACT
Graves ophthalmopathy (OG) is an inflammatory disorder of orbital tissue associated with autoimmune thyroid disease. The complex interaction of endogenous and exogenous or environmental (modifiable) factors are known to trigger the occurrence of OG. The symptoms can have a negative impact on the patient’s quality of life, both physical and psychosocial, and become a burden on public health costs. Early diagnosis, management, and immediate referral to related specialists are very important to prevent the progression of the disease. Meri Estivo Sihombing, Nikolaus Lizu Tallo. Graves Ophthalmopathy: Pathophysiology, Diagnosis, and Management.
Keywords: Inflammatory, orbital tissue, Graves ophthalmopathy, autoimmune thyroid disease.

## PENDAHULUAN
Oftalmopati Graves (OG) atau thyroid eye disease atau thyroid-associated orbitopathy merupakan penyakit inflamasi jaringan orbita yang terkait dengan penyakit autoimun tiroid. OG merupakan manifestasi ekstratiroidal yang paling sering ditemukan pada penyakit Graves (PG) dan awalnya merupakan bagian dari trias Graves (struma, oftalmopati, dan dermatopati), namun kondisi ini dapat juga ditemui pada pasien hipotiroid atau eutiroid. 1,2 Perjalanan kelainan mata ini juga tidak selalu paralel dengan aktivitas tiroid atau pengobatan kelainan tiroid. 2
Gejala-gejala OG dapat berdampak negatif pada kualitas hidup pasien, baik fisik maupun psikososial, dan menjadi beban biaya kesehatan masyarakat. 3,4 Untuk mencapai hasil terapi yang diharapkan, manajemen OG harus mencakup pemeriksaan komprehensif terhadap aktivitas penyakit, derajat keparahan, serta kualitas hidup pasien. 1 Terapi bersifat
multimodal yang meliputi terapi medis, pembedahan, dan radioterapi. 5

## EPIDEMIOLOGI
Tidak banyak data insiden OG. Sebuah studi prospektif multisenter di Swedia dengan populasi lebih dari 3.500.000 orang mencatat 2.200 kasus Graves yang baru terdiagnosis dalam periode tahun 2003 sampai dengan 2005, menunjukkan insiden 21/100.000 populasi. Dari jumlah tersebut sebanyak 20,1% mengalami keterlibatan mata dengan insiden 4,2/100.000 populasi. Studi European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) mengkalkulasi prevalensi OG semua derajat di Eropa berkisar antara 90 sampai 155/100.000 populasi. 6
Di Indonesia, penelitian Subekti pada tahun 2009 hingga 2011 di RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM), mendapatkan prevalensi OG sebesar 37,3% dengan rasio perempuan dan laki-laki sebesar 3:1. 7 Penelitian Hartomuljono, et al , (2021) pada
97 pasien OG di RSCM mendapatkan jumlah penderita OG wanita 2,7 kali lebih banyak dibandingkan pria, dan mayoritas pasien OG (41,2%) memiliki status hipertiroid. 8

## FAKTOR RISIKO
OG terjadi akibat interaksi kompleks faktor endogen (tidak dapat dimodifikasi) dan eksogen atau lingkungan (dapat dimodifikasi). 6,9 Usia, jenis kelamin, dan faktor genetik merupakan faktor-faktor yang tidak dapat dimodifikasi. OG jarang terjadi pada anak-anak, selain itu populasi usia lanjut berisiko lebih tinggi terhadap kejadian OG derajat berat. Kejadian OG lebih sering pada wanita, namun kasus OG derajat berat lebih sering pada pria, terutama pada usia lanjut. 1,9 Peran faktor genetik sebagai predisposisi PG sudah banyak diteliti, namun diferensiasi profil genetik antara pasien Graves dengan dan tanpa OG masih belum jelas. Masih banyak perdebatan mengenai hubungan antara OG dengan major histocompatibility meriestivo@gmail.com, nikolaus.tallo@gmail.com

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
complex (MHC), cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen-4 (CTLA-4), protein tyrosine phosphatase or non-receptor type 22 (PTPN22), interleukin (IL), intercellular adhesion molecule 1 gene polymorphism , adipogenesis-related gene , thyroid stimulating hormone receptor (TSHR), atau tiroglobulin. 6
Beberapa faktor risiko yang dapat dimodifikasi antara lain kebiasaan merokok, disfungsi kelenjar tiroid, terapi radioiodin, paparan stres oksidatif, kadar TSH receptor antibody (TRAb), dan hiperkolesterolemia. 6 Kebiasaan merokok merupakan salah satu faktor risiko penting yang dapat dimodifikasi. Hasil studi menunjukkan bahwa pasien PG yang merokok lebih berisiko mengalami OG dibandingkan yang tidak merokok. Pasien OG yang merokok juga terbukti lebih berisiko mengalami perburukan hingga penurunan dan perlambatan respons terapi. Penelitian juga telah membuktikan bahwa penghentian kebiasaan merokok menurunkan progresivitas penyakit. Oleh karena itu, pengendalian terhadap faktor-faktor risiko tersebut sangat penting karena terbukti memberikan dampak positif terhadap kondisi OG. 6,9-11

## PATOFISIOLOGI
OG merupakan penyakit inflamasi autoimun dengan target jaringan ikat otot ekstraokuler dan sekitarnya, lemak intraorbita, serta melibatkan kelenjar lakrimal pada sebagian kecil kasus. Perjalanan penyakit OG terkait dengan adanya reaksi autoimun terhadap TSHR yang terdapat pada fibroblas orbita. Data klinis juga menunjukkan adanya korelasi antara kadar TRAb dan aktivitas OG. Selain itu, studi lain menunjukkan peran penting insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) pada patofisiologi OG, di mana sel B dan sel T pasien PG mengekspresikan IGF-1R secara berlebih. 9,10,12 Aktivasi TSHR dan IGF- 1R pada fibroblas orbita kemudian memicu proliferasi miofibroblas dan adiposit. Produksi glikosaminoglikan (asam hialuronat dan kondroitin sulfat), kemokin, dan sitokin memicu ekspansi volume jaringan lunak orbita serta meningkatkan aktivitas radang. Tidak seperti fibroblas di bagian tubuh lain, fibroblas orbita mengekspresikan reseptor CD40 yang umumnya ditemukan pada sel B. Ketika berikatan dengan CD154 yang terikat sel T, beberapa sitokin proinflamasi fibroblas, seperti IL-6, IL-8, dan prostaglandin, mengalami upregulasi yang menyebabkan peningkatan
sintesis hialuronan dan glikosaminoglikan. Selain itu, fibroblas yang teraktivasi juga meningkatkan adipogenesis yang akhirnya meningkatkan jumlah lemak orbita. 2,4,11

## KLINIS
Penyakit okular dan sistemik muncul bersamaan pada 40% pasien OG. Sebanyak 85%-90% pasien OG memiliki status hipertiroid, 5%-6% lainnya eutiroid, dan 4% sisanya hipotiroid. Pasien OG umumnya datang dengan nyeri tumpul atau rasa tidak nyaman pada bagian belakang mata, nyeri saat menggerakkan bola mata, mata merah, mata berair, sensasi berpasir pada mata, atau pandangan ganda. 2,9,11
Tanda yang paling sering dijumpai pada pasien OG adalah retraksi kelopak mata diikuti proptosis, pembengkakan dan kemerahan jaringan lunak sekitar mata, kemosis, lagoftalmos, keterbatasan gerak bola mata atau strabismus, hingga
penurunan ketajaman penglihatan akibat neuropati optik distiroid (DON). 9,13

## DIAGNOSIS
Diagnosis OG ditegakkan jika terdapat 2 dari 3 tanda berikut: 2
1.  Disfungsi tiroid terkait imun yang terjadi bersamaan atau baru saja diterapi:
a.  Hipertiroidisme Graves
b.  Tiroiditis Hashimoto
c.  Adanya antibodi tiroid tanpa gangguan tiroid: TRAb, thyroid- binding inhibitory immunoglobulin, thyroid-stimulating immunoglobulin, antimicrosomal antibody
2.  Tanda-tanda mata tipikal:
a.  Kemosis dan/atau edema karunkula b.  Strabismus restriktif dengan pola tipikal c.  Retraksi kelopak unilateral atau bilateral dengan tanda khas pelebaran sisi lateral
Gambar  1. Ringkasan patofisiologi OG dan terapi targetnya. Produksi TRAb dan antibodi IGF- 1R menyebabkan aktivasi fibroblas orbita dan stimulasi produksi mediator inflamasi yang menyebabkan terjadinya ekspansi jaringan lunak orbita. 10

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).
PATOFISIOLOGI

## INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
Tabel 1. Sistem penilaian clinical activity score (CAS). 2
Penilaian CAS pada pemeriksaan pertama (poin 1-7)
Nyeri retrobulbar spontan Nyeri saat menggerakkan bola mata Pembengkakan kelopak mata Eritema kelopak mata Kemosis Eritema konjungtiva Pembengkakan karunkula atau plika Penilaian CAS pada pemeriksaan lanjutan (poin 8-9)
Peningkatan proptosis >2 mm Penurunan ekskursi uniokular ke salah satu arah > 8 derajat Penurunan tajam penglihatan setara dengan 1 garis Snellen

## Klasifikasi
Klasifikasi OG dibuat berdasarkan aktivitas klinis dan derajat keparahannya. Klasifikasi penting karena berkaitan dengan pemilihan manajemen. 1
CAS ( clinical activity score ), VISA ( Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance/exposure ), dan NOSPECS ( No signs or symptoms, Only signs,
Soft-tissue involvement, Proptosis, Extraocular muscle involvement, Corneal involvement, Sight loss due to optic nerve compression ) merupakan
sistem klasifikasi yang bisa digunakan untuk kasus OG. CAS merupakan sistem skoring yang telah tervalidasi dalam menentukan aktivitas klinis OG (Tabel  1). CAS terdiri dari 7 poin (dengan tambahan 3 poin pada pemeriksaan lanjutan) masing-masing berbobot 1. Hasil nilai >3/7 pada pemeriksaan awal atau >4/10 pada pemeriksaan lanjutan menandakan kondisi OG aktif. 2,3,16
Klasifikasi derajat keparahan digunakan untuk menentukan progresivitas perjalanan penyakit OG. Penilaian ini menggambarkan kondisi klinis yang dihubungkan dengan perubahan struktur anatomis, risiko ancaman penglihatan, dan kualitas hidup pasien. Derajat keparahan OG biasanya ditentukan sesuai standar EUGOGO menjadi OG ringan, OG sedang-berat, dan OG sangat berat (mengancam penglihatan) (Tabel 2) . 1,9,14

## TATA LAKSANA
Perjalanan penyakit OG berlangsung sesuai dengan kurva Rundle. Fase aktif inflamasi bersifat progresif dan umumnya terjadi selama 6-24 bulan, bahkan hingga 3 tahun pada perokok. Setelah itu, OG akan berkembang menjadi fase statis, kronis, fibrotik, dan inaktif.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
Pada fase lanjutan ini, peradangan sudah mereda, namun kerusakan permanen bisa terjadi dan umumnya pasien tidak mengalami perbaikan klinis yang signifikan. 11,16

## Manajemen Umum
Diagnosis, tata laksana dini, dan rujukan segera ke spesialis terkait sangat penting dilakukan. Selain itu, untuk mencegah progresivitas OG, harus dilakukan pengendalian terhadap faktor- faktor risiko penyakit yang dapat dimodifikasi. 3,9 Kontrol adekuat terhadap disfungsi tiroid harus dilakukan karena baik kondisi hipertiroidisme maupun hipotiroidisme akan berdampak negatif terhadap OG. Semua pasien PG dan yang telah mengalami OG juga harus dianjurkan untuk berhenti merokok karena pasien PG yang merokok memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami OG dan pasien OG yang merokok umumnya akan berkembang menjadi derajat lebih berat. 3 Terapi iodin radioaktif (RAI) pada pasien PG juga berisiko meningkatkan kejadian dan progresivitas OG. 1,3 Untuk mencegah risiko tersebut dapat diberikan prednisone oral dengan dosis awal 0,3-0,5 mg/kgBB, dosis diturunkan bertahap hingga penghentian setelah 3 bulan pemberian. Kadar kolesterol tinggi juga merupakan salah satu faktor risiko potensial OG karena kaitannya dengan aksi proinflamasi kolesterol; pengendalian hiperkolesterolemia dengan golongan statin sangat dianjurkan. 3,17
Inflamasi permukaan bola mata dan mata kering sering ditemukan pada pasien PG walaupun tanpa OG. Manajemen lokal dengan pemberian air mata buatan di siang hari dan penutupan kelopak mata atau penggunaan kacamata renang di malam hari pada pasien lagoftalmos berat sangat disarankan. Injeksi toksin botulinum pada otot levator juga terbukti dapat mengurangi bukaan palpebra,
sehingga menurunkan kejadian mata kering. 3,4

## Terapi OG Ringan
Sebagian besar pasien OG ringan akan mengalami resolusi total ataupun parsial. Observasi dan manajemen umum dengan mengendalikan faktor risiko yang dapat dimodifikasi serta terapi topikal perlindungan mata secara memadai biasanya cukup. Suplementasi selenium 200  g/hari dosis tunggal ataupun terbagi selama 6 bulan pada pasien OG ringan dengan onset baru di wilayah defisiensi selenium terbukti memperbaiki skor CAS dan kualitas hidup.
Pada sebagian kecil kasus OG ringan, pemberian imunomodulator dosis kecil (pada kasus aktif ) atau intervensi bedah (pada kasus inaktif ) dapat dipertimbangkan. 3,10

## Terapi OG Sedang-Berat
Setelah fase inisial dengan manifestasi inflamasi dominan (fase aktif ), OG akan menjadi stabil dan kemudian remisi perlahan dengan tanda dan gejala sisa yang khas (fase inaktif ). Perjalanan ini akan berlangsung selama 18-24 bulan pada pasien tanpa terapi. Pada pasien OG aktif derajat sedang-berat, tujuan manajemen adalah memperpendek fase aktif penyakit dan memperbaiki keluhan serta manifestasi mata. Terapi segera dalam 1 tahun setelah onset menghasilkan luaran pengobatan yang lebih baik. Pasien sebaiknya diedukasi sejak awal mengenai manajemen penyakit yang cukup panjang serta kemungkinan intervensi bedah. 3
Glucocorticoid intravena dosis tinggi merupakan terapi lini pertama pada OG aktif derajat sedang-berat karena efek anti-inflamasi poten dan imunosupresifnya; diberikan
secara perlahan dalam 1-2 jam dan di bawah pengawasan ketat. Kontraindikasi absolut glucocorticoid intravena antara lain hepatitis viral yang baru, morbiditas kardiovaskular yang tinggi, dan kelainan psikiatri. Pasien dengan riwayat diabetes dan hipertensi juga harus dikontrol terlebih dahulu sebelum memulai terapi. Pemberian proteksi tulang dan penghambat pompa proton saat terapi direkomendasikan sesuai kondisi pasien. 3,4
Panduan praktik klinis EUGOGO tahun 2021 3 merekomendasikan pemberian methylprednisolone intravena dengan dosis kumulatif 4,5 g selama 12 minggu ditambah mycophenolate sodium 0,72 g per hari selama 24 minggu sebagai lini pertama pada sebagian besar pasien OG aktif derajat sedang-berat. Kasus lebih berat pada OG aktif derajat sedang-berat dapat ditangani dengan dosis kumulatif methylprednisolone lebih tinggi, yaitu 7,5 g sebagai monoterapi lini pertama. Panduan praktik klinis RSCM Jakarta merekomendasikan methylprednisolone intravena 500 mg/hari selama 3 hari berturut- turut dan diulang setiap minggu selama 4 minggu hingga tercapai dosis kumulatif 6 g. Jika respons terhadap glucocorticoid hanya bersifat parsial atau tidak adekuat, terdapat beberapa pilihan terapi lanjutan, yaitu: 1. Glucocorticoid intavena siklus kedua dengan dosis kumulatif tidak lebih dari 8 g pada pasien yang menunjukkan toleransi baik pada siklus pertama.
2.  Kombinasi glucocorticoid oral dengan radioterapi orbita dengan dosis kumulatif 20 Gy pada tiap mata dibagi dalam 10 dosis harian selama 2 minggu atau dosis 1 Gy tiap minggu selama 20 minggu pemberian.
3. Glucocorticoid oral prednisone 100 mg/ hari dengan penurunan dosis bertahap selama 3 bulan sebagai terapi tunggal atau dikombinasi dengan cyclosporine 5 mg/kgBB/hari selama 12 bulan. Pemberian rituximab 1.000 mg dua kali dalam dua minggu, atau rituximab 100 mg yang diikuti dengan injeksi 500 mg dosis tunggal.
4.  Terapi lain seperti injeksi triamcinolone periokular atau subkonjungtival. 1
Glucocorticoid sistemik jalur oral memiliki efektivitas lebih rendah dibanding rute intravena, hanya dipertimbangkan jika pasien memiliki kontraindikasi terhadap pemberian

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).
PATOFISIOLOGI

## INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
sistemik mengingat risiko peningkatan tekanan intraokular dan perdarahan retrobulbar. 3,11
Pada pasien OG derajat sedang-berat yang telah masuk ke fase inaktif selama 6 bulan dengan fungsi penglihatan atau kualitas hidup terganggu, dapat direkomendasikan tindakan operasi rehabilitatif. Beberapa tindakan antara lain dekompresi orbita, operasi strabismus, operasi kelopak mata dan periorbita. 1,17

## Terapi OG Sangat Berat
OG sangat berat atau mengancam penglihatan merupakan kegawatdaruratan. Gangguan
penglihatan dapat disebabkan oleh DON, defek kornea berat, atau pada beberapa kasus yang jarang terjadi dapat pula disebabkan oleh subluksasi bola mata yang kemudian menyebabkan neuropati optik akut. 3 Terapi lini pertama pada kasus DON adalah injeksi glucocorticoid methylprednisolone dosis tinggi (500-1.000 mg) intravena sebagai dosis tunggal diberikan 3 hari berturut-turut atau setiap selang 1 hari dalam 1 minggu. Bila respons kurang baik atau bahkan tidak ada respons sama sekali, tindakan dekompresi orbita harus dilakukan dalam 1-2 minggu. 1,4,13
Blefarorafi, tarsorafi, resesi otot ekstraokular,
gluing , antibiotik, dan transplantasi dapat dilakukan pada kasus ulserasi kornea. Kasus subluksasi bola mata ditangani dengan dekompresi orbita. 3

## SIMPULAN
Deteksi dini, diagnosis, dan manajemen segera sangat penting untuk mencegah komplikasi hingga ancaman penglihatan. Kolaborasi multidisplin antara dokter umum, dokter spesialis penyakit dalam (subspesialis endokrinologi), dokter spesialis mata, dan dokter spesialis radiologi atau radioterapi harus terjalin baik agar tata laksana bisa komprehensif.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Subekti I, Soewondo P, Soebardi S, Darmowidjojo B, Harbuwono DS, Purnamasari D, et al. Practical guidelines management of Graves ophthalmopathy [Internet].  Acta Medica Indonesiana 2023;51(4):36471.
2.   Korn BS. 2021-2022 Basic and clinical science course, section 7: Oculofacial plastic and orbital surgery. In: Rapuano CJ, Stout J, McCannel C, editors. American Academy of Ophthalmology; 2021.
3.   Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, et al. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol 2021;185:43–67.
4.   Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, et al. Management of thyroid eye disease: A consensus statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022;11(6):e220189. DOI: 10.1530/ETJ-22-0189.
5.   Irawati Y, Juhrie DM, Paramita C, Siswoyo D, Suharko H, Pramono LA. Sight-threatening condition in severe thyroid eye disease: How we should manage. Acta Med Indones. 2022 Jan;54(1):124-30.
6.   Bartalena L, Piantanida E, Gallo D, Lai A, Tanda ML. Epidemiology, natural history, risk factors, and prevention of Graves’ orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Nov 30:11:615993. DOI: 10.3389/fendo.2020.615993.
7.   Subekti I. Oftalmopati Graves: Perbandingan karakterisitik klinis, kadar hormon, dan kadar antibodi reseptor TSH. eJKI. 2018;6:33–8.
8.   Hartomuljono C, Nusanti S. Evaluasi 97 pasien oftalmopati Graves’ selama 3 tahun menggunakan algoritma eugogo dan konsensus nasional [Internet]. [cited 2023 Sept 11]. Available from: https://perdami.or.id/ophthalmologica/journal/article/view/100305.
9.   Bartalena L, Tanda ML. Current concepts regarding Graves’ orbitopathy. J Intern Med 2022;292:692–716.
10.  Yu CY, Ford RL, Wester ST, Shriver EM. Update on thyroid eye disease: Regional variations in prevalence, diagnosis, and management. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2335–45.
11.  Rashad R, Pinto R, Li E, Li E, Sohrab M, Distefano AG. Thyroid eye disease. Life 2022;12(12):2084.
12.  Yoon J, Kikkawa D. Thyroid eye disease: From pathogenesis to targeted therapies. Taiwan J Ophthalmol. 2022;12:3–11.
13.  Pelewicz-Sowa M, Miśkiewicz P. Dysthyroid optic neuropathy: Emerging treatment strategies. J Endocrinol Investig. 2023;46:1305–16.
14.  Djunaedi LA, Iskandar F, Kuswidyati C. Selenium sebagai terapi oftalmopati Graves derajat ringan tinjauan pustaka. J Indon Med Assoc. 2019;69:290–95. 15.  Huang X, Tang W, Shen Y, He L, Tong F, Liu S, et al. The significance of ophthalmological features in diagnosis of thyroid-associated ophthalmopathy.
Biomed Eng Online 2023;22:7. DOI: 10.1186/s12938-023-01073-3.
16.  Munandar MA. Hubungan clinical activity score dengan NOSPECS pada pasien thyroid-associated orbitopathy [Thesis]. 2022 [cited 2023 Sep 11].
Available from: https://perpustakaanrsmcicendo.com/wp-content/uploads/2022/01/Tesis-dr-Arief.pdf.
17.  Hall AJH, Topliss DJ. Medical and surgical treatment of thyroid eye disease. Intern Med J 2022;52:14–20.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.