## MODEL MIXTURE SURVIVAL PADA KETAHANAN HIDUP PENDERITA TUMOR DENGAN PENDEKATAN REGRESI COX PROPORTIONAL HAZARD
Adnan Sauddin i , Indo Upe ii
i Prodi Matematika FST, UINAM, Adnan.sauddin@uin-alauddin.ac.id
ii Mahasiswa Program Studi Matematika-FST, UINAM
ABSTRAK , Mamae  cancer merupakan  suatu  penyakit yang  berkaitan  dengan  pertumbuhan  sel  yang  abnormal dalam  kategor  merusak  atau  penyakit  yang  menyerang hampir sepertiga dari penyakit yang dijumpai padat wanita. Dalam  artikel  ini  bertujuan  menggambarkan  tingkat survival penderita tumor dengan pendekatan Regresi Cox Proportional  Hazard .  Hasil  analisis  menunjukkan  bahwa umur pasien dan stadium  klinis dengan tempat penelitian di rumah sakit Labuang Baji Makassar. Berdasarkan hasil analisis,  diperoleh  model mixture pertama ℎ 𝑚𝑖𝑥1 (𝑡) = ℎ 0 (𝑡). exp⁡(−0.0197⁡𝑥 1 − 4.152⁡𝑥 2[3] − 3.185⁡𝑥 2[4] ) dan model mixture kedua
ℎ 𝑚𝑖𝑥2 (𝑡) = ℎ 0 (𝑡). exp(−0.03083⁡𝑥 1 ) .  Perbedaan  antara  hasil  dari kedua  model mixture disebabkan  oleh  proporsi  data komponen yang terbagi atas 2 titik puncak.
Kata Kunci: mamae cancer, mixture model, proportional hazard,  cox  regression,  clinis,  rumah  sakit  labuang  baji makassar

## 1. PENDAHULUAN
Kanker  payudara  ini  merupakan  penyebab kematian  kedua  setelah  dari  kanker  paru  pada wanita  dan  menempati  urutan  tertinggi  dari seluruh  jensi  penyakit.  Setiap  tahun  ditemukan kurang  lebih  dari  1,1  juta  kasus  baru  dengan angka  kematian  lebih  dari  410.000  kasus  dan mengalami  peningkatan  lebih  dari  5%  per tahun[1].
Kanker  payudara  merupakan  tumor  ganas  yang berasal dari kelenjar payudara. Ketika sekelompok sel tidak normal pada payudara yang terus tumbuh berupa penggandaan[2] .Sel-sel ini berbentuk  benjolan  di  payudara.  Jika  benjolan kanker tidak dibuang ataupun tak terkontrol, sel- sel kanker bisa menyebar pada bagian tubuh yang lain.
Menurunkan  resiko  yang  dapat  muncul  akibat dari  adanya  kanker  payudara,  atau  menaikan ketahanan hidup pasein berkaitan dengan adanya penyakit ini, mempelajari dan memahami faktor- faktor yang dapat meningkatkan daya tahan atau
survival  pasien  merupakan  hal  yang  mungkin untuk dilakukan.
Mempelajari, mengamati, serta penelitian terkait Prilaku  penyakit  dan  faktor  penyebabnya  serta faktor  yang  dapat  mendorong  survivalnya seorang  pasien  telah  banyak  dilakukan  dengan menggunakan berbagai metode. Analisis survival  merupakan  salah  satu  metode  yang paling  popular  penggunaannya  untuk  penelitian pada  bidang  medis.  Keterbatasan  jumlah  data yang  dapat  diperoleh  atau  harapan  jumlah kejadian  yang  sangat  kecil  pada  bidang  medis, kondisi tersebut menyebabkan sangat sulit untuk mememenuhi  kaidah-kaidah  dana  tau  kriteria- kriteria dalam uji statistik.
Salah  satu  analisis  statistik  yang  popular digunakan  dalam  analisis  survival  khususnya pada bidang-bidang medis adalah Regresi cox [4]. Mixture  survival  merupakan  pengembangan lebih lanjut dari pemodelan data survival. Model ini  digunakan  untuk  mengestimasi  proporsi pasien  yang  sembuh  juga  digunakan  untuk mengestimasi  probabilitas  survival  pasien  yang tak sembuh.

## 2. TINJAUAN PUSTAKA
Analisis  suvival  merupakan  salah  satu  cabang statistika  yang  mempelajari  teknik  analisis  data survival.  Data  survival  merupakan  data  yang berkaitan dengan lama waktu bertahan dari suatu individu  sampai  munculnya  kejadian  tertentu. Misalnya  waktu  terjadinya  infeksi  terhadap penyakit  tertentu,  waktu  yang  dibutuhkan seorang pasien untuk memberikan respon setelah dilakukan  terapi,  waktu  bertahan  hidup  bagi penderita tumor, dan sebagainya[5].
Fungsi  survival  misalkan T adalah  waktu bertahan  hidup  sampai  munculnya  kejadian tertentu.  Kejadian  yang  dimaksud  misalnya kematian,  berkembangnya  penyakit  tertentu,
kambuhnya  penyakit  setelah  dilakukan  terapi, dan lain-lain. Fungsi survival S(t), mendefinisikan  probabilitas  dari  suatu  individu untuk  bertahan  hidup  setelah  waktu  yang ditetapkan, namakan t,
( ) ( ) S t P T t   1 ( ) P T t   
( ) 1 ( )
S t F t   (0.1)
Fungsi kepadatan peluang didefinisikan sebagai batas  probabilitas  bahwa  suatu  individu  mati interval waktu yang pendek dari t hingga 𝑡 + ∆𝑡 atau  secara  sederhana  probabilitas  kematian dalam interval yang pendek per unit waktu.
0 ( ( ) ( ) lim t P t T t t f t t         0 ( ) ( ) ( ) lim t F t t F t f t t        (0.2)
Fungsi hazard ( ) h t mendefinisikan laju kegagalan  atau  kematian  dari  suatu  individu untuk  mampu  bertahan  setelah  melewati  waktu yang  ditetapkan  yaitu t hingga t t   .  Hal  ini dapat dituliskan sebagai berikut:
0 ( ( ) | ) ( ) lim t P t T t t T t h t t          (0.3)

## PEMODELAN MIXTURE SURVIVAL
Mixture survival merupakan pengembangan dari pemodelan  data  survival[6].  Model mixture survival dengan pendekatan regresi cox proportional  hazard dapat  tuliskan  dalam bentuk[7]:
1 2 ( | , ) ( | ) (1 ) ( | ) f x f x f x         
Fungsi  survival  distribusi mixture  weibull dengan persamaan  didefinisikan sebagai berikut:
2 1 2 ( | ) (1 ) t t S t e e           (0.4)
Fungsi  laju  kegagalan  yang  sesuai  dapat didefinisikan sebagai berikut:
1 2 1 1 1 1 2 2 ( | ) (1 ) h t t t              (0.5) REGRESI COX

## PROPORTIONAL HAZARD
Model Cox dapat  dilihat  hubungan  antara variabel  bebas  terhadap  variabel  terikat  yaitu waktu survival melalui fungsi  hazardnya [8]. Risiko  kematian  individu  pada  waktu  tertentu bergantung  pada  nilai 1 2 , , , p x x x  dari p variabel  bebas.  Himpunan  nilai  variabel  bebas pada model Cox direpsentasikan oleh vector x , sehingga 1 2 ( , , , ) p x x x
  x .  Diasumsikan X
merupakan  variabel  bebas  yang  independen terhadap  waktu.  Model Cox dapat  dituliskan sebagai berikut:
0 1 1 ( ) ( ) exp( ) i i p ip h t h t x x     (0.6) 1 0 ( ) h t t     sehingga 1 1 1 2 2 ( ) exp( ) i i i p pi h t x x x t          (0.7)
Rumus  model Cox pada  persamaan  (1.3) memiliki sifat bahwa jika semua X sama dengan nol, maka rumus tereduksi menjadi fungsi hazard dasar 0 ( ) h t .  Dengan  demikian 0 ( ) h t dianggap sebagai awal atau dasar dari fungsi hazard , dapat dituliskan sebagai berikut:
0 1 1 ( ) ( ) exp( i i p pi h t h t x x     0 1 ( ) exp( 0 0) p h t      
0 ( ) exp(0) h t  0 ( ) h t  (0.8)

## 3. METODOLOGI
Data rekam medis dari salah satu rumah sakit di Sulawesi  Selatan  renang  waktu  tahun  2014 hingga 2015 menjadi obyek dari analisis survive yang berkaitan dengan penyakit kanker payudara.  Variabel  yang  diperhatikan  adalah lama  waktu  rawat  inap  pasien  (hari)  dengan faktor-faktor yang  mempengaruhinya  dari variabel  independent,  diantaranya-faktor  usia, stadium  klinis-I  ( Ca-Mammae ),  II  ( Tumor Mammae ),  III  ( Tumor  Mamme  Multiple  dan hepatitis ),  IV  ( Tumor  Mammae  Post  dan  Post OP ) Prosedur Analisis Langkah-langkah analisis model mixture survival  pada  life  survive  dari  pasien  kanker payudara, dijelaskan sebagai berikut: model mixture  survival dengan  metode  regresi cox proportional hazard dengan cara:
1. Mencari  nilai  estimasi  parameter  distribusi weibull.
2. Menghitung  fungsi  survival  dan  fungsi hazard  dari  nilai  estimasi  parameter distribusi weibull.
3. Membentuk model mixture survival berdasarkan persamaan fungsi waktu survival dengan pendekatan cox hazard
0 1 1 ( ) ( ) exp( i i p ip h t h t x x    
(0.9)

## 4. HASIL

## Profile Data
Terdapat 130 data yang akan dimodel Tabel  4.1  Sebaran  data  berdasarkan  banyaknya pasien yang dirawat pada Tahun 2014 – 2015
No. Bulan Tahun 2014 Tahun 2015 1 Januari 6 6 2 Februari 7 6 3 Maret 7 7 4 April 4 5 5 Mei 4 6 6 Juni 5 6 7 Juli 7 7 8 Agustus 8 3 9 September 6 4 10  Oktober 5 5 11  November 5 3 12  Desember 4 4 Jumlah 68 62

## Sumber data: Rumah Sakit Labuang Baji Tahun
2014 – 2015
Dari  130  pasien,  terdaoat  120  jumlah  kejadian yang  memenuhi,  dan  10  pasien  sebagai  data tersensor.
Dari  130  pengamatan  atau  paisen,  distribusi berdasarkan usia pasien berkisar antara 15  – 69 tahun.  Stadium  penyakit  yang  diderita  I  (29 Pasien), II (64 Pasien), III (11 Pasien), dan IV (26 Pasien)

## Uji Penentuan Distribusi
Untuk  mendapatkan  hasil  analisis  yang memenuhi  kriteria  keakuratan,  maka  data seharus  dianalisis  berdasarkan  distribusi  yang sebenar atau yang bersesuaian dengan data. Dari hasil analisi dengan menggunakan uji Anderson Darling menunjukkan  bahwa  data  dari  variabel lama  rawat  inap  pasien  penderita  kanker payudara  mengikuti distribusi  Weibull .(lihat table .Tabel 1. Indeks Pendugaan Distribusi).
Tabel 1. Indeks Pendugaan Distribusi
Distribusi Anderson Darling Keputusan (P- value ) Normal 5.115 <0.005 Weibull 4.620 <0.010 Exponential 23.755 <0.003

## Indentifikasi Pola Mixture
Setelah  mendapatkan  informasi  terkait  dengan distribusi  yang  sesuai  dengan  data,  langkah selanjutnya  adalah  mendeteksi  kemungkinan adanya pola mixture dari data. Dari hasil analisis nampak  adanya  pola  mixture  yang  ditunjukkan dengan puncak grafik histogram yang bergelombang atau lebih dari satu.
(a)
(b) (c)
Gambar  1. (a) Pola lama rawat inap keseluruhan pasien (b) pola pertama dari lama rawat inap (c) pola kedua
lama rawa inap pasien)
Dari  diagram  histogram  pada  gambar  1  (a) menenunjukkan  kecenderungan  akan  adanya pola  mixture,  jika  dilakukan  analisis  dengan memisahkan  kedua  keadaan  tersebut,  nampak bahwa  (b)  dan  (c)  adanya  pola  seragam  pada setiap  grafik  tersebut.  Dengan  demikian  lama rawat inap pasien menunjukkan pola mixture.

## Estimasi Parameter
Menentukan nilai survival dengan mengestimasi nilai parameter distribusi weibull .
Tabel 2. Nilai Estimasi Distribusi Weibull
Node Mean 2,5% Median  97,5% 1  0.2579  0.1092 0.2454 0.4749 2  0.7421  0.5252 0.7546 0.8908 1  0.3496  -1950 2.949 1964 2  1.197 -1949 3.434 1965 1  2.79 2.355 2.786 3.236 2  3.637 3.061 3.635 4.225
Tabel 2 merupakan nilai estimasi parameter dari distribusi  Weibull  dengan  kriteria  signifikansi,
9 8 7 6 5 4 3 2 1 50 40 30 20 1 0 0 hari rawat Co un t Chart of hari rawat 6 5 4 3 2 1 50 40 30 20 1 0 0 mixture pertama C ou nt Chart of mixture pertama 9 8 7 5 4 3 2 1 0 mixture kedua C ou nt Chart of mixture kedua
bahwa nilai antara interval 2,5% dan 97,5% tidak boleh memuat nol.
Menghitung  Nilai  fungsi  Survival  dan  Fungsi Hazard
Dengan menggunakan persamaa (0.4) dan (0.5), diperoleh  nilai  estimasi  dari  fungsi  survive  dan fungsi  hazard.  Sebagaimana  ditampilkan  dalam table berikut
Tabel 3. Nilai Harapan fungsi Survival dan Fungsi Hazard
Lama rawat inap ( ) S t ( ) h t 1 hari 0.035381 3.482276 2 hari 0.007548 3.863683 3 hari 0.00429 4.134484 4 hari 0.002781 4.347379 5 hari 0.001926 4.524367 6 hari 0.001395 4.676719 7 hari 0.001045 4.811018 8 hari 0.000803 4.931461 9 hari 0.00063 5.0409
Interpretasi  dari  hasil  perhitungan  nilai  fungsi survival  dan  fungsi  hazard,  bahwa  apabila  nilai
fungsi survival menurun dan fungsi hazard naik, maka  dapat  disimpulkan  bahwa  semakin  lama pasien  dirawat,  peluang  untuk  bertahan  akan semakin rendah dan laju kegagalan pasien akan tinggi.  Dari  table  tersebut,  untuk  5  hari  masa perawatan  dari  fungsi  survival,  diberikan  nilai sebesar  0.001926  (0.001923%)  yang  bermakna jumlah  pasien  yang  bertahan  dari  penyakit. Sedangkan untuk fungsi hazard untuk lama masa perawatan  yang  sama,  diberikan  nilai  fungsi hazard  sebesar 4.524367 yang  menunjukan  laju kegagalan  pasien  untuk  bertahan  hidup  hingga hari ke-5 (4.5%) tiap satu waktu.

## 5. PEMBAHASAN

## Menentukan  Faktor  yang  Mempengaruhi Laju Kesembuhan
Hasil estimasi parameter model mixture pertama dan  kedua,  bahwa  pada  interval  2,5%  hingga 97,5% menyatakan nilai estimasi parameter dari distribusi weibul.bahwa faktor yang mempengaruhi  lama  rawat  inap  pasien  adalah usia  dan  stadium  klinis  untuk  mixture  pertama sedangkan untuk mixture kedua adalah faktor usi
Tabel 4. Nilai Estimasi Parameter Mixture Pertama Node Mean Sd Mc Error 2,5% Median 97,5% beta.age -0.0197  0.00962  0.00148 -0.0394 -0.0192 -0.0027 beta.dis[1]  -1.239 1.371 0.2726 -3.142 -1.593 1.742 beta.dis[2]  -2.541 1.43 0.2866 -4.474 -2.965 0.5794 beta.dis[3]  -4.152 1.719 0.315 -6.657 -4.54 -0.3779 beta.dis[4]  -3.185 1.458 0.2897 -5.088 -3.601 0.03706 Tabel 5. Nilai Estimasi Parameter Mixture Kedua Node Mean Sd Mc Error 2,5% Median 97,5% beta.age -0.03083  0.04069  0.005643 -0.1066  -0.03399  0.047721 beta.dis[1] 2.915 101.7 2.991 -195.1 5.067 209.2 beta.dis[2] 4.367 4.818 0.7677 -3.54 3.871 15.08 beta.dis[3] 2.393 4.99 0.7923 -5.946 1.822 13.38 beta.dis[4] 2.389 4.935 0.8072 -5.363 1.839 13.41 Regresi-cox proporsional Hazard untuk mixture pertama
Dengan  menggunakan  persamaan  (0.9),  serta mengacu pada Tabel 4, diperoleh model
1 0 1 2[3] 2[4] ( ) ( ) exp( 0.0197 4.152 3.185 ) h t h t x x x    
Dari  persamaan  tersebut,  variabel  umur  ( 1 x ) dengan nilai parameter,  ˆ 0.0197    , diperoleh nilai  eksponennya  0.980491.  Nilai  tersebut
memberikan gambarkan bahwa, laju kesembuhan  pasien  lebih  rendah  dibandingkan dengan usia satu tingkat lebih muda. Sedangkan untuk  variabel  stadium  klinis  ( 2 )  dengan kategori stadium 3 dan stadium 4, diberikan nilai sebesar -4,152 dan  -3,185 untuk 2[3] ˆ  dan 2[4] ˆ 
secara  berurutan,    juga  dengan  nilai  eskponen sebesar  0.015733  dan  0.041378  masing  untuk
2[3] ˆ  dan 2[4] ˆ  secara  berurutan.  Hal  tersebut menjelaskan  bahwa,  kemampuan  pasien  dalam keadaan  stadium  3  untuk  bertahan  hidup cenderung  lebih  besar  dibandingkan  dengan pasien  dalam  keadaan  stadium  4,  dengan perbandingan 63.561% : 24.168%
Regresi-Cox Proporsional Hazard untuk Mixture Kedua
Bahwa  faktor  yang  berpengaruh  pada  mixture kedua adalah faktor usia saja. Dengan demikian, merujuk  persamaan  (0.9),  model  regresi-cox proporsional hazard dapat kita tentukan, yaitu
2 0 1 ( )exp( 0.03083 ) mix h h t x 

## 
Dari  model  tersebut,  nilai  eksponen  untuk ˆ 0.03083    adalah  0.9694,  artinya  semakin tinggi  usia  pasien  pada  saat  masuk  masa perawatan maka laju kesembuhannya cenderung lambat  dibandingkan  dengan  usia  yang  lebih muda.

## 6. KESIMPULAN
Pembahasan  hasil  menunjukkan  bahwa  faktor usia,  baik  pada  model  mixture  pertama  dan kedua,  sebagai  faktor  yang  mempengaruhi kemampuan untuk bertahan. Bahwa semakin tua usia  pasien  yang  terserang  penyakit  kanke payudara, daya tahan tidak lebih kuat dibandingkan dengan  yang usianya lebih muda. Demikian halnya dengan faktor stadium penyakit kanker  payudara  yang  diderita  seorang  pasien, hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  semakin tinggi stadium maka kemampuan untuk bertahan pun  tidak  lebih  besar  yang  stadium  yang  lebih rendah.

## 7. DAFTAR PUSTAKA
[1]  Tapan,  E.  (2005). ”Kanker,  Antioksidan, dan  Terapi  Komplementer”. Jakarta:PT Elex Media Komputindo.
[2]  Purwoastuti,  Endang.  2008. “Kanker Payudara Pencegahan dan Deteksi Dini” . Yogyakarta: Kanisius, h.3.
[3]  Rahmatika. 2003. “Penatalaksanaan Kanker  Payudara  Terkini” .  Jakarta:
Pustaka Populer Obor, h.2.
[4]  Lisa.  2012. “Analisis  Survival  dengan Model  Regresi  Cox” .  Jurnal  Matematika Vol.2  No.  2,  Desember  2012.ISSN:1693- 1394, h. 26.
[5]  Saputra, Ari Sigit dkk. 2013. “Pemodelan Mixture Survival”. Jurnal  Biometrika  dan Kependudukan, Vol.2, No.1 Juli 2013:76 [6]  Dwidayati,  dkk.  2013. “Konvergensi Estimator  dalam  Model  Mixture  Berbasis Missing Data” . Jurnal MIPA36(2), h.186.
[7]  Rejki  Najihatur,  dkk.  2015. “Bayesian Reversible  Jump  Markov  Chain  Monte Carlo untuk Pemodelan Mixture Survival” .
Surabaya: ITS. h. 597.