## LAPORAN
KASUS Efek Anti Hiperlipidemik Ekstrak Etanol Daging Buah Semangka Merah (Citrullus Lanatus) Terhadap Kadar Low
Density Lipoprotein Pada Tikus Jantan

## Galur Wistar (Rattus Norvegicus)
Arsyad Parama Santosa 1 , Indarti Trimurtini 2 , Khomaini Hasan 3
Program Studi Kedokteran 1
Bagian Anatomi 2 , Bagian Biokimia 3
Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi

## ABSTRAK
Beberapa  penelitian  telah  menyatakan  bahwa  semangka  merah  ( Citrullus  lanatus ) mengandung antioksidan dan zat-zat aktif lain yang mampu menurunkan kadar low-density lipoprotein  cholesterol atau LDL-c dalam  darah.  Kadar  profil  lipid  yang  tinggi  dapat meningkatkan  faktor  risiko  kardiovaskuler  seperti  hiperlipidemia  dan  pembentukan  plak aterosklerotik. Antioksidan yang dapat menurunkan kadar kolesterol adalah lycopene dan flavonoid dengan  mekanisme  menghambat  enzim HMG-CoA  reductase pada  jalur mevalonat  dalam  metabolisme  kolesterol.  Untuk  membuktikan  mekanisme  tersebut, ekstrak  dari  daging  buah  semangka  merah  diberi  pada  3  kelompok  perlakuan  yang menggunakan 24 ekor tikus hiperlipidemia dengan dosis yang berbeda (500 mg/kgBB, 750 mg/kgBB,  dan  1000  mg/kgBB).  Pemeriksaan  darah  dilakukan  sebelum  dan  sesudah pemberian ekstrak tersebut kemudian kadar LDL-c dianalisis menggunakan statistik. Hasil analisis  menunjukkan  bahwa LDL-c pada  setiap  kelompok  perlakuan  mengalami penurunan yang signifikan setelah pemberian ekstrak semangka (p<0,05) dan dosis 750 mg/kgBB mengalami penurunan rata-rata yang paling besar (30,58 ± 6,30 mg/dL). Namun dosis  yang  paling  efektif  untuk  menurunkan LDL-c adalah  1000  mg/kgBB  (p=0,092). Dengan  demikian,  pemberian  ekstrak  daging  buah  semangka  merah  pada  tikus hiperlipidemia  mampu  menurunkan LDL-c sehingga  dapat  menurunkan  faktor  risiko kardiovaskuler.
Kata kunci : LDL-c , hiperlipidemia, HMG-CoA reductase , semangka merah

## ABSTRACT
Multiple  research  assessments  have  revealed  that  red  watermelons  (Citrullus  lanatus) contain  antioxidants  and  other  active  compunds  capable  of  lowering  the  amount  of  low- density lipoprotein cholesterol, or LDL-c, in the blood. An elevated lipid profile  increases cardiovascular risk factors such as hyperlipidiemia and formation of atherosclerotic plaque. Antioxidants  that  can  reduce  cholesterol  levels  include  lycopene  and  flavonoid,  which inhibit  HMG-CoA  reductase  of  the  mevalonate  pathway.  In  an  attempt  to  gain  a  more comprehensive  understanding  of  these  mechanisms,  extract  from  the  pulp  of  a  red watermelon was fed to 3 test groups using 24 hyperlipidemic white wistar rats with various doses  (500  mg/kgBW,  750  mg/kgBW,  dan  1000  mg/kgBW).  Blood  samples  were conducted before and after administration of the watermelon extract and the LDL-c levels were  analyzed  statistically.  The  analysis  showed  that  the  LDL-c  of  each  test  group decreased signifcantly after administration of watermelon extract (p<0,05) with the highest average decrease coming from the group fed with a dose of 750 mg/kgBW extract (30,58 ± 6,30 mg/dL). However the dose most effective in decreasing LDL-c was 1000 mg/kgBW (p=0,092).  Based  on  these  results,  it  can  be  concluded  that  consumption  of  red  pulp watermelon extract decreases LDL-c levels, thus lowering cardiovascular risk factors.
Key words: LDL-c, HMG-CoA reductase, hyperlipidemia, red watermelon

## 1. PENDAHULUAN
Hiperlipidemia adalah kondisi medis yang ditandai dengan peningkatan salah  satu  atau  lebih  dari  lipid  plasma, termasuk  trigliserida,  kolesterol,  ester kolesterol,  fosfolipid, very  low-density lipoprotein (VLDL)  dan low-density lipoprotein (LDL)  bersamaan  dengan penurunan kadar high-density lipoprotein (HDL).  Hiperlipidemia  merupakan  salah satu bentuk dari dislipidemia dan secara umum  dislipidemia  dibagi  menjadi  dua bentuk yaitu, hiperlipidemia dan hiperlipoproteinemia. Menurut Fredrickson's  classification  of  primary hyperlipidemia , hiperlipidemia dibagi menjadi  lima  tipe  (I,  IIa,  IIb,  III,  IV,  dan V). 1,2 Profil lipid berperan dalam menentukan  kondisi  kesehatan  seorang individu  seperti  LDL.  LDL  adalah lipoprotein yang mengantarkan kolesterol  dari  hepar  ke  sel-sel  tubuh yang akan digunakan di dalam membrannya.  LDL  sering  disebut  " bad cholesterol " karena jumlah yang berlebihan dapat menumpuk di pembuluh  darah  sehingga  menimbulkan kelainan seperti penyakit kardiovaskular.
Apabila  terdapat  perubahan  kadar  profil lipid  yang  abnormal,  maka  dapat  timbul penyakit hiperlipidemia. 3,4 Perubahan kadar profil lipid dapat menyebabkan beberapa penyakit
ataupun kelainan di dalam tubuh. Kadar tersebut  dipengaruhi  oleh  beberapa faktor  seperti,  diet  yang  tinggi  lemak,
lifestyle yang  tidak  teratur,  dan  genetik. Faktor-faktor tersebut dapat meningkatkan  LDL  yang  berdampak negatif  terhadap  kesehatan  manusia. Salah  satu  penyakit  yang  dapat  timbul karena  kadar  profil  lipid  yang  abnormal adalah  hiperlipidemia.  Secara  global,
World Health Organization (WHO) memperkirakan  bahwa  hiperlipidemia menyebabkan  2,6  juta  kematian  setiap tahun.  WHO  juga  mengatakan  bahwa wilayah  Eropa  mempunyai  prevalensi paling  tinggi  (54%),  diikuti  dengan wilayah  Amerika,  Afrika  dan  Asia Tenggara.  Di  negara  maju  seperti Kanada, 45% dari penduduk antara usia 18 sampai 79 mengalami hiperlipidemia. Sedangkan  di  negara  berkembang seperti  Indonesia,  berdasarkan  laporan
dari Riskesdas 2014, prevalensi hiperlipidemia di Indonesia sekitar 39,8%.  Penanganan  untuk  penyakit tersebut merupakan pemberian antihyperlipidemic  drugs dengan  tujuan menurunkan kadar LDL dalam tubuh. 5-8
Saat  ini  terdapat  lima  golongan antihyperlipidemic  drugs. Salah  satu golongan yang sering digunakan berasal dari 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme  A  (HMG-CoA)  reductase inhibitors atau statin . Golongan  tersebut dapat menghambat HMG-CoA reductase dalam  biosintesis  kolesterol  di  dalam hepar sehingga dapat menurunkan kadar LDL. 1
Dalam  beberapa clinical  trials dengan pasien hiperlipidemia, obat statin yang dapat menurunkan kadar kolesterol yang  paling  efektif  adalah atorvastatin . Obat  tersebut  dapat  menurunkan  kadar LDL sebanyak 40%. 9
Namun golongan obat statin memiliki beberapa efek samping yang berdampak negatif  ke  beberapa  organ  di  dalam tubuh manusia. Efeknya berupa myopathy , rhabdomyolysis ,
cardiomyopathy , dan peningkatan serum transaminase  yang  dapat  menyebabkan kerusakan  ginjal.  Oleh  karena  itu, pengobatan alternatif termasuk pengobatan  herbal  diperlukan  untuk mengobati keadaan hiperlipidemia tanpa menyebabkan efek samping pada tubuh. 1 Menurut Harvard Health Publications ,  teh  hijau  dan  hitam,  buah apel, jeruk, dan stroberi dapat menurunkan  kadar LDL  karena  memiliki antioksidan flavonoid .  Tanaman  herbal lain  yang  dapat  menurunkan  kadar  LDL adalah  buah  semangka  karena  memiliki antioksidan yang sama. 10,11
Selain flavonoid , semangka mengandung beberapa zat-zat antihiperlipidemia  yaitu, lycopene dan citrulline . Berdasarkan Pedoman Pengujian dan Pengembangan Fitofarmaka,  penelitian  yang  menguji efek antihiperlipidemia disarankan
menggunakan  tikus  jantan  galur  wistar. Salah satu penelitian di Purdue University dan University  of  Kentucky menguji  efek  pemberian  jus  semangka. Pada  penelitian  tersebut,  hewan  coba diberi saturated  fat-enriched  diet lalu mengkonsumsi  jus  semangka.  Hasil
penelitian ini menyebutkan bahwa kadar kolesterol  LDL  mengalami  penurunan sebesar  50%.  Dalam  penelitian  yang dilakukan  oleh  Massa  dan  Georgina, hewan  coba  diberikan  3  dosis  ekstrak semangka  yang  berbeda  dan  tiga- tiganya  menunjukkan  penurunan  kadar kolesterol.
Maka, peneliti ingin mengetahui  apakah  semangka  memiliki kemampuan yang sama dalam menurunkan kadar LDL darah dibandingkan dengan obat standar yaitu obat statin . 11-14
Di  Indonesia,  semangka  sudah sering  dikonsumsi  oleh  masyarakat  dan mudah didapatkan dengan harga terjangkau.  Semangka  mempunyai  zat- zat yang bermanfaat bagi tubuh manusia yang  salah  satunya  dapat  menurunkan kadar  LDL.  Oleh  karena  itu  peneliti tertarik  untuk  melakukan  penelitian tentang  pengaruh  ekstrak  etanol  daging buah  semangka  merah  terhadap  kadar LDL pada tikus hiperlipidemia.

## 2. METODE
Penelitian ini bersifat eksperimental  dengan  metode pre dan
post test . Tujuan dalam penelitian adalah untuk  mengetahui  dosis  ekstrak  etanol daging  buah  semangka  merah  yang paling  efektif  untuk  menurunkan  kadar LDL  darah  pada  tikus  putih  galur  wistar ( Rattus norvegicus ). Subjek pada penelitian ini menggunakan  tikus  putih  galur  wistar dengan  jumlah  24  ekor  yang  diperoleh dari  satu  sumber  yaitu  Pusat  Antar Universitas  Institut  Teknologi  Bandung dengan berat badan dan usia yang sama sehingga mempunyai homogeneity .
Untuk  dapat  dilakukan  penelitian,  tikus harus memenuhi kriteria inklusi berupa:
1. Tikus  putih  jantan  galur  wistar dengan berat badan 200-250 gram
2. Berusia 2-3 bulan
3. Dalam  keadaan  sehat  (rambut tidak  kusam,  tidak  memiliki  luka, bergerak aktif, nafsu makan baik). Tikus yang memiliki kriteria eksklusi  tidak  dapat  diteliti.  Kriteria eksklusi berupa: 1. Tikus mengalami penurunan berat badan  lebih  dari  10%  setelah adaptasi
2. Tikus dalam keadaan lemah, luka atau  menunjukkan  kelainan  fisik lainnya. Pada  saat  percobaan  terdapat kriteria drop  out ,  yaitu  tikus  mati  pada saat perlakuan.
Variabel-variabel  yang  digunakan dalam  penelitian  ini  terdiri  atas  dua kelompok variabel, yaitu variabel independen  dan  variabel  dependen. Yang  termasuk  variabel  independen adalah  ekstrak  etanol  daging  buah semangka  merah ( Citrullus lanatus ) dan obat atorvastatin, sedangkan  yang termasuk variabel dependen atau variabel terikat yaitu kadar LDL.
Pada  penelitian  ini,  alat  yang digunakan untuk membuat ekstrak etanol daging  buah  semangka  merah  berupa maserator dan rotary evaporator . Kemudian  alat-alat  lain  dibagi  menjadi dua, yaitu alat untuk tikus dan pemeriksaan kadar kolesterol. Alat yang digunakan  untuk  tikus  berupa  kandang tikus  serta  tempat  makan  dan  minum tikus.  Alat  yang  digunakan  untuk memeriksa  kadar  LDL  berupa micro-
hematocrit capillary tubes , tabung sentrifus,  reagen  kolesterol,  timbangan gram, tisu, sarung tangan, dan trash bag . Sedangkan Semi-automatic  Chemistry Analyzer digunakan  untuk  mengukur kadar kolesterol.
Bahan  penelitian  yang  digunakan dalam  penelitian  ini  dibagi  menjadi  dua, yaitu bahan  untuk perlakuan  dan  bahan untuk  pemeriksaan  kadar  LDL  serum. Bahan  penelitian  yang  digunakan  untuk perlakuan  yaitu  pelet  standar  untuk makanan  tikus,  pakan  diet  tinggi  lemak, air  untuk  minum  tikus,  ekstrak  etanol daging  buah  semangka  merah,  obat atorvastatin , dan propiltiourasil.
Setiap kelompok perlakuan
masing-masing  terdiri  dari  4  ekor  tikus, sehingga  jumlah  hewan  coba  pada penelitian  ini  sebanyak  24  ekor.  Setiap kelompok  diadaptasi  selama  7  hari  dan diberikan  makanan  sebanyak  20-25 gr/ekor/hari dan air minum sebanyak 10 ml/100 grBB/hari dengan cara ad libitum . Selanjutnya dilakukan penimbangan berat  badan  untuk  memastikan  tikus sudah  masuk  dalam  kriteria  inklusi. Setelah  penimbangan  berat  badan,
kelompok  satu  diberikan  makan  dan minum  standar  dan  kelompok  dua sampai  enam  diberi  diet  tinggi  lemak
sebanyak  20  gr/ekor/hari  dan  obat  PTU dengan  dosis  27  mg/kgBB  selama  14 hari  kemudian  dilakukan  pengambilan sampel  darah  untuk  pengukuran  kadar LDL  sebelum  perlakuan.  Perlakuan selama 14 hari selanjutnya pada masing- masing kelompok adalah sebagai berikut: 1. Kelompok 1 (kontrol negatif): diberi makanan standar 20-25 gr/ekor/hari  dan  air  minum  10 ml/100 grBB/hari
2. Kelompok 2 (kontrol positif): diberi diet tinggi lemak 20-25 gr/ekor/hari dan PTU 0,01%
3. Kelompok  3  (dosis  1):  diberi  diet tinggi  lemak  20-25  gr/ekor/hari, PTU  0,01%  dan  ekstrak  etanol daging  buah  semangka  merah dengan dosis 500 mg/kgBB
4. Kelompok  4  (dosis  2):  diberi  diet tinggi  lemak  20-25  gr/ekor/hari, PTU  0,01%  dan  ekstrak  etanol daging  buah  semangka  merah dengan dosis 750 mg/kgBB
5. Kelompok  5  (dosis  3):  diberi  diet tinggi  lemak  20-25  gr/ekor/hari, PTU  0,01%  dan  ekstrak  etanol daging  buah  semangka  merah dengan dosis 1000 mg/kgBB
6. Kelompok  6  (obat  standar):  diberi diet tinggi lemak 20-25 gr/ekor/hari, PTU 0,01% dan obat atorvastatin dengan  dosis  3,6 mg/kgBB Pemeriksaan kolesterol LDL darah menggunakan  metoda  enzimatik  yaitu Cholesterol Oxidase-Perioxidase Aminoantipyrine ( CHOD-PAP )  dengan alat Semi-automatic Chemistry Analyzer . Langkah awal dalam pemeriksaan adalah  memprogramkan  alat  tersebut dengan  mengatur  panjang  gelombang menjadi  500-546  nm  dan  suhu  menjadi 37 0 C.
Analisis  data  dilakukan  dengan Statistical  Product  and  Service  Solution ( SPSS ). Analisis pertama yang dilakukan adalah uji normalitas dengan menggunakan Shapiro-Wilk karena jumlah sampel dibawah 50. Jika distribusi data  tidak  normal  maka  data  harus  diuji menggunakan Kruskal-Wallis . Kemudian dilanjutkan  dengan  uji  T-berpasangan untuk  menentukan  apakah  terdapat perbedaan  rata-rata  yang  bermakna antara  kelompok  sebelum  dan  sesudah
pemberian  ekstrak  etanol  daging  buah semangka merah. Data tersebut dilanjutkan  dengan  uji one-way ANOVA untuk  mengetahui  perbedaaan  kadar LDL  darah  antara  kelompok  percobaan. Apabila pada uji One-way Anova atau uji
Kruskal-Wallis menunjukkan  nilai  p <0,05, maka dilanjutkan dengan
melakukan analisis Post Hoc Test Tukey untuk mengetahui kemaknaan dari setiap kelompok percobaan. 15

## 3.  HASIL PENELITIAN
3.1   Ekstrak Etanol Daging Buah Semangka Merah dalam
Menurunkan Kadar Kolesterol LDL pada Tikus Ekstrak  dari  semangka  merah merupakan salah satu sumber antioksidan  yang  dapat  menurunkan kadar kolesterol LDL. Pemberian ekstrak tersebut  dilakukan  setelah  tikus  diberi diet  tinggi  lemak  selama  14  hari  dan menunjukkan kondisi hiperlipdemia. Kelompok III diberi ekstrak etanol daging buah semangka merah dengan dosis 500 mg/kgBB/hari,  kelompok  IV  diberi  750 mg/kgBB/hari,  dan  kelompok  V  diberi 1000  mg/kgBB/hari.  Pada  Tabel  1  dan Gambar  1  dapat  dilihat  rata-rata  kadar kolesterol  LDL  sebelum  dan  sesudah pemberian  ekstrak  etanol  daging  buah semangka merah.
Tabel 1. Rata-rata Kadar Kolesterol  LDL  Sebelum  dan  Sesudah Pemberian  Ekstrak  Etanol  Daging  Buah Semangka Merah Kelompok Δ LDL (mg/dL) I 1,82 ± 0,90 II 4,76 ± 0,86 III a 23,52 ± 7,35 IV b 30,58 ± 6,30 V c VI d 16,26 ± 6,07 27,20 ± 5,72
a Diberi  ekstrak  etanol  daging  buah  semangka merah dosis 500 mg/kgBB b Diberi  ekstrak  etanol  daging  buah  semangka merah dosis 750 mg/kgBB
c Diberi  ekstrak  etanol  daging  buah  semangka merah dosis 1000 mg/kgBB
d Diberi Atorvastatin dosis 3,6 mg/kgBB
a Kelompok Negatif, b Kelompok Positif, c Ekstrak Semangka 500 mg, d Ekstrak Semangka 750 mg, e Ekstrak Semangka 1000 mg, f Atorvastatin Biru: Keadaan sebelum diberi ekstrak Merah: Keadaan setelah diberi ekstrak
Gambar 1 . Rata-rata Kadar Kolesterol LDL Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Tabel 1 dan Gambar 1
menunjukkan  bahwa  ekstrak  etanol daging  buah  semangka  merah  dapat menurunkan  kadar  kolesterol  LDL  pada kelompok  III,  IV,  dan  V.  Kelompok  yang mengalami  penurunan  rata-rata  kadar kolesterol LDL yang paling besar adalah kelompok IV (30,583 ± 6,30 mg/dL) diikuti dengan  kelompok  III  (23,518  ±  7,35 mg/dL), dan kelompok V (16,258 ± 6,07 mg/dL).
Berdasarkan uji normalitas tersebut didapatkan semua data
berdistribusi  normal  karena  nilai p lebih dari  0,05.  Untuk  mengetahui  apakah terdapat perbedaan kadar kolesterol LDL yang  bermakna  sebelum  dan  sesudah pemberian  ekstrak  etanol  daging  buah semangka  merah  maka  dilanjutkan dengan  uji  T-berpasangan  ( paired  T- test ).  Hasil  uji  T-berpasangan  dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2. Penurunan Kadar LDL Setelah Perlakuan Kelompok Penurunan LDL (mg/dL) p* I - 0,135 II - 0,012 III 23,52 ± 7,35 0,049 IV 30,58 ± 6,30 0,017 V 16,26 ± 6,07 0,068 VI 27,20 ± 5,72 0,002 *p<0,05 (Uji Paired T-test )
Dari uji T-berpasangan didapatkan bahwa  kelompok  III,  IV,  dan  VI  memiliki nilai p dibawah  0,05  yang  menunjukkan
terdapat perbedaan kadar kolesterol LDL yang  bermakna  antara  sebelum  dan sesudah  pemberian  ekstrak  etanol daging buah semangka merah. Setelah uji T-berpasangan dilanjutkan  dengan  uji one-way  anova untuk  melihat  perbedaaan  rata-rata kadar  LDL  darah  antara  kelompok percobaan. Hasil dari pengujian one-way anova menunjukkan nilai p adalah 0,000 yang  artinya  terdapat  perbedaan  rata- rata  yang  signifikan  pada  semua kelompok perlakuan. Selanjutnya penurunan kadar LDL dianalisis menggunakan Post  Hoc  Tukey  Test untuk  mengetahui  dosis  atau  perlakuan yang  paling  efektif.  Hasil  dapat  dilihat pada Tabel 3.
*p>0,05 (Uji Post Hoc Tukey )
Gambar 2. Perbandingan Antara Kelompok Perlakuan
Berdasarkan Post Hoc Tukey Test didapatkan  bahwa  kadar  kolesterol  LDL kelompok  V  memiliki  perbedaan  yang signifikan  terhadap  kelompok  kontrol negatif (p=0,092).
Dari  hasil  analisis  statistik  dapat disimpulkan bahwa ekstrak etanol daging buah  semangka  merah  yang  diberikan dalam 3 dosis berbeda dapat
menurunkan  kadar  kolesterol  LDL  pada tikus  hiperlipdemik.  Dari  ketiga  dosis yang  diuji,  dosis  yang  paling  efektif adalah kelompok V (1000 mg/kgBB).

## 4.  PEMBAHASAN
4.2  Efek Ekstrak Etanol Daging Buah Semangka Merah
Low-density lipoprotein merupakan  salah  satu  lipoprotein  yang terdapat  di  dalam  tubuh.  Fungsi  LDL adalah untuk mengangkut kolesterol dari hati ke jaringan. LDL dalam jumlah yang
normal  tidak  menimbulkan  efek  negatif pada  tubuh,  tetapi  apabila  kadar  LDL tidak  normal  maka  menimbulkan  risiko penyakit  kardiovaskuler  seperti  stroke dan atherosclerosis . 4 Tahap awal dari sintesis kolesterol dimulai  dari  prekursor,  yaitu acetyl-CoA yang didapatkan dari makanan, kemudian  dipecah  menjadi  glukosa, asam  lemak,  dan  asam  amino.  Dua molekul acetyl-CoA membentuk
acetoacetyl-CoA ,  yang  bersatu  dengan molekul acetyl-CoA untuk  membentuk
HMG-CoA synthase . Reaksi ini dikatalisis oleh HMG-CoA reductase dan kemudian membentuk squalene synthase yang akan membentuk kolesterol. Apabila konsumsi diet melebihi  melebihi recommended  diet , maka  jumlah  kolesterol  yang  terbentuk dapat meningkat sehingga meningkatkan risiko kardiovaskuler. 16 Salah satu mekanisme yang dapat menurunkan  jumlah  kolesterol  yang diproduksi adalah dengan menggunakan mekanisme  penghambat  enzim HMG- CoA reductase . Semangka merah memiliki  kandungan  antioksidan  yang menggunakan mekanisme tersebut. Berdasarkan beberapa penelitian, antioksidan yang terdapat pada
semangka  merah  adalah carotenoid ( lycopene )  dan flavonoid .  Semangka merah  juga  memiliki  zat  yang  bersifat antihiperkolesterolemik atau
antihiperlipidemik,  yaitu  asam  amino ( citrulline ).  Zat-zat  tersebut  memiliki mekanisme  yang  dapat  menghambat enzim HMG-CoA reductase yang  telah dibuktikan  dapat  menurunkan  kadar kolesterol  LDL  pada  penelitian  yang dilakukan  oleh  Poduri et  al .  (2013),  dan Georgina et al . (2011). 12,14,17,18,19
Lycopene adalah carotenoid yang terdapat  dalam  semangka  merah.  Zat aktif ini memiliki mekanisme penghambat sintesis  kolesterol.  Mekanisme  spesifik adalah
penghambatan HMG-CoA reductase , yang memicu deacylation dari HMG-CoA menjadi  mevalonat.  Dalam salah satu penelitian, aktivitas HMG-CoA reductase pada  sel  hewan  terbukti sensitif  terhadap  regulasi  negatif  oleh produk  sterol  dan  nonsterol  dari  jalur mevalonat.  Bukti  tersebut  menunjukkan bahwa lycopene dapat  menghambat sintesis  kolesterol  pada  sel  manusia
dengan  menghambat  aktivitas  dan ekspresi HMG-CoA reductase . 18 Flavonoid merupakan zat aktif lain yang  terdapat  dalam  semangka  merah. Mekanisme flavonoid mirip  dengan lycopene karena  dapat  menghambat kerja  enzim HMG-CoA  reductase .  Pada beberapa penelitian, didapatkan penurunan aktivitas HMG-CoA reductase pada hewan coba yang diberikan ekstrak daging semangka. 19
Pada  Tabel  4.3  dapat  dilihat penurunan  kadar  kolesterol  LDL  pada kelompok  yang  diberi  ekstrak  etanol daging buah semangka merah.
Kelompok III mengalami penurunan rata- rata kadar kolesterol LDL sebesar 23,518 ±  7,35  mg/dL,  kemudian  kelompok  IV 30,583  ±  6,30  mg/dL,  dan  kelompok  V
16,258 ± 6,07 mg/dL. Dengan menggunakan  uji  T-berpasangan  dapat dilihat  bahwa  terdapat  penurunan  kadar kolesterol  LDL  yang  signifikan  antara sebelum dan sesudah pemberian ekstrak etanol  daging  buah  semangka  merah pada  kelompok  III,  IV,  dan  V  (Tabel  4.3 dan Gambar 4.1). Hasil ini menunjukkan bahwa mekanisme antioksidan ( lycopene dan flavonoid )  dan  asam amino  ( citrulline )  dapat  bekerja  dalam jalur sintesis kolesterol sehingga menurunkan kadar kolesterol LDL.

## 5.  SIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  dan analisis data yang telah dilakukan, maka dapat disimpulkan bahwa ekstrak etanol daging buah semangka  merah ( Citrullus lanatus ) dapat menurunkan kadar kolesterol  LDL  pada  tikus  jantan  galur wistar yang diberi pakan diet tinggi lemak dan  propiltiourasil  secara  signifikan. Dosis  yang  paling  besar  merupakan dosis  efektif  dalam  menurunkan  kadar kolesterol LDL.

## 6.  SARAN
Dari hasil penelitian dapat diberikan beberapa saran untuk
penelitian  selanjutnya.  Saran  pertama adalah perlu dilakukan penelitian mengenai  metode  pemberian  diet  tinggi lemak dalam satu kadang supaya setiap hewan  coba  mendapatkan  diet  dalam jumlah  yang  sama.  Selanjutnya  perlu dilakukan  penelitian  mengenai  cara
memberi  ekstrak  pada  hewan  coba supaya  hewan  tersebut  tidak  muntah setelah  diberi  ekstrak  serta  perlu dilakukan  penelitian  lanjut  mengenai efektivitas semangka merah yang berasal  dari  negara  selain  Indonesia dalam menurunkan kadar LDL.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Dalam  penyusunan  naskah  ini, penyusun  mendapatkan  bantuan  dalam bentuk  bimbingan,  arahan,  dukungan dan doa dari berbagai pihak. Oleh karena itu,  penyusun  ingin  menyampaikan terima kasih kepada:
1.  Dekan, Wakil Dekan I, Wakil Dekan II,
Wakil  Dekan  III,  dan  kepala  program studi, beserta staf Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad  Yani  Dekan  beserta  staf Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad Yani. 2.  Hj.  Indarti  Trimurtini  dr.,  M.Kes., MMRS  sebagai  dosen  pembimbing utama  dan  Khomaini  Hasan,  Ph.D sebagai dosen pembimbing
pendamping  yang  telah  memberikan masukan,  bimbingan,  dan  saran dalam penyusunan skripsi ini.
3.  Ibunda,  Ayahanda,  dan  seluruh keluarga  yang  selalu  memberikan dukungan  terbesar  berupa  doa  yang tak ternilai selama proses penyelesaian skripsi ini.
4.  Tim  penguji  yang  telah  memberikan masukan,  arahan,  dan  saran  dalam penyusunan naskah ini.
5.  Semua  pihak  yang  telah  membantu, memotivasi dalam penyusunan skripsi ini yang tidak dapat disebutkan satu-persatu.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Shattat  G.  A  Review  Article  on Hyperlipidemia: Types, Treatments and New Drug Targets. Biomedical & Pharmacology  Journal  2014;  7: 399-405. 2. Wong S, Al-Sarraf A, Ignaszewski A.  Dr  D.S.  Fredrickson:  Founding
Father  of  the  Field  of  Lipidology.
BCMJ 2012; 54: 336-340.
3. Heart  UK.  Cholesterol:  The  Silent Killer. HUK. Berkshire. 2017.
4. Centers  for  Disease  Control  and Prevention.  LDL  and  HDL:  “Bad” and  “Good”  Cholesterol.  CDC. Atlanta. 2015.
5. National  Heart,  Lung,  and  Blood
Institute. What Causes High Blood Cholesterol.  NHLBI.  Bethesda. 2016. 6. World Health Organization. Global
Health  Observatory  Data:  Raised Cholesterol. WHO. Geneva. 2017. 7. Canadian Health Measures Survey. Heart health and cholesterol  levels  of  Canadians, 2007 to 2009. http://www.statcan.gc.ca/pub/82- 625-x/2010001/article/11136-
eng.htm.  2015.  [accessed  August 3 rd 2017] 8. Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia. Situasi Kesehatan
Jantung.  Kemenkes  RI.  Jakarta. 2014. 9. Jones  P.  Comparing  HMG-CoA Reductase Inhibitors. Clinical
Cardiology 2003; 26: 16. 10.  Harvard  Health  Publications.  11 foods  that  lower  cholesterol. https://www.health.harvard.edu/he art-health/11-foods-that-lower- cholesterol. 2009. [accessed September 10 th 2017] 11.  The University of Texas Southwestern  Medical  Center. Beat  the  heat  with  heart  healthy cantaloupe, honeydew, and watermelon. http://www.utswmedicine.org/stori es/articles/year-2016/health-
benefits-cantaloupe- watermelon.html. 2016. [accessed August 3 rd 2017] 12.  Poduri A, Rateri D, Saha SK, Saha
S,  Daugherty.  Citrullus  lanatus
'Sentinel'  (Watermelon)  Extract Reduces  Atherosclerosis  in  LDL Receptor  Deficient  Mice.  The Journal of Nutritional Biochemistry 2013; 24: 882-6.
13.  Massa  N,  Silva  A,  Oliveira  C, Costa  M,  Persuhn  D,  Barbosa  C, et al . Supplementation with Watermelon Extract Reduces Total Cholesterol and LDL Cholesterol in Adults with Dyslipidemia under the Influence
of the MTHFR C677T Polymorphism.  Journal  of  the American  College  of  Nutrition 2016; 35: 3-4. 14.  Georgina E, Kingsley O, Esosa U, Helen  N,  Frank  A,  Anthony  O. Compartative Evaluation of Antioxidant Effects of Watermelon and Orange, and Their Effects on Some Serum Lipid Profile of Wistar
Albino  Rats.  International  Journal of Nutrition and Metabolism 2011; 3: 99-100.
15.  Harsa  I.  Efek  Pemberian  Diet Tinggi  Lemak  Terhadap  Profil Lemak  Darah  Tikus  Putih  ( Rattus norvegicus ).  Surabaya:  Fakultas Kedokteran  Universitas  Wijaya Kusuma. 2014.
16.  Lieberman  M,  Marks  A. Basic Medical  Biochemistry:  A  Clinical
Approach . 4 th ed. Baltimore
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013.p. 626-7.
17.  Tarek  A,  El-Adawy,  Taha  K. Characteristics  and  Composition of  Watermelon,  Pumpkin,  and Paprika  Seed  Oils  and  Flours . Journal  of  Agricultural  and  Food Chemistry , 2001; 49: 1253 –1259.
18.  Palozza P, Catalano A, Simone R, Mele  M,  Cittadini  A.  Effect  of Lycopene  and  Tomato  Products on Cholesterol Metabolism. Annals of Nutrition and Metabolism 2012; 61: 128-9. 19.  Lairin  F,  Lyrawati  D,  Soeharto  S.
Watermelon  (Citrulus  vulgaris) White  Pulp  Extract  Decreases Total  Cholesterol  and  Hydroxy-
Methylglutaryl-CoA Reductase Activity  in  Hypercholesterolemic Rats. Jurnal Kedokteran Brawijaya 2016; 29: 108.