Mengungkap Potensi Kluwak ( Pangium edule Reinw) Sebagai Antioksidan Alami dan Penghambat Senescence
(Revealing The Potential of Kluwak ( Pangium Edule Reinw) as Natural Antioxidants and Senescence Inhibitors)
RATIH  KURNIA  WARDANI 1, YURANANDA  MAGNALIA  PUTRI 1 ,  DHELLA ANGELINA NURJANAH 1 , RATNA ASMAH SUSIDARTI 2 *
1 Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, Yogyakarta 55281.
2 Departemen Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara,
Yogyakarta 55281.
Diterima 6 November 2020, Disetujui 20 Juli 2021
Vol. 19, No. 2 JURNAL ILMU KEFARMASIAN  INDONESIA, Oktober 2021,  hlm. 189-196 ISSN 1693-1831, E-ISSN 2614-6495
*Penulis korespondensi: Email: ratna_asmah@ugm.ac.id
Abstract: Senescence is a condition that causes tissue dysfunction, causing problems such as premature senescence. Premature senescence is caused by oxidative stress that comes from reactions in the body and the environment (UV rays, X rays, and free radicals). Kluwak seeds (Pangium edule Reinw) contain a variety of powerful antioxidant compounds such as vitamin E, vitamin C, polyphenols, ﬂ avonoids (quercetin  and  catechins),  quinine,  and  β  carotene. This  narrative  review  aims  to  uncover  kluwak’s potential as a natural senescence-inhibiting agent for antioxidants. The literature search method with the Booelan technique is used by combining several keywords with the notation AND, OR, NOT from various literatures from national and international journals published from various databases. The results showed  that  the  compounds  in  kluwak  can  prevent  oxidative  stress  that  causes  senescence  because they have antioxidant activity from phenolic groups and conjugated double bonds. The mechanisms possessed by kluwak seeds are: stabilizing ROS, increasing antioxidant enzymes in the body, inhibiting prooxidant  enzymes,  preventing  lipid  peroxidation,  and  inhibit  markers  of  senescence  (anti-SASP). Therefore, kluwak is used as an anti-senescence agent in the form of cosmetic preparations that have local eﬀ ects, such as hydrogels which are easy and safe to use in the body.
Keywords : kluwak, senescence, antioxidant, polyphenol, hydrogel.
Abstrak: Senescence merupakan  kondisi  yang  menyebabkan  disfungsi  jaringan  yang  menyebabkan berbagai masalah seperti penuaan dini. Penuaan dini umumnya disebabkan oleh stres oksidatif yang berasal dari reaksi dalam tubuh maupun lingkungan (sinar UV, sinar X, dan radikal bebas). Biji kluwak ( Pangium edule Reinw) mengandung berbagai senyawa antioksidan poten seperti: vitamin E, vitamin C, polifenol, ﬂ avonoid (kuersetin dan katekin), kuinin, dan β karoten. Narrative review ini bertujuan untuk mengungkap potensi kluwak sebagai agen antioksidan alami penghambat senescence . Metode pencarian  literatur  dengan  teknik  Booelan  digunakan  dengan  menggabungkan  beberapa  kata  kunci dengan notasi AND, OR, NOT dari berbagai literatur dari jurnal nasional maupun internasional yang diterbitkan  dari  berbagai database .  Hasil  yang  diperoleh  menunjukkan  senyawa  dalam  biji  kluwak dapat mencegah stres oksidatif penyebab senescence karena memiliki aktivitas antioksidan dari gugus fenolik dan ikatan rangkap terkonjugasi. Mekanisme yang dimiliki oleh biji kluwak, yaitu: menstabilkan ROS,  meningkatkan  enzim  antioksidan  dalam  tubuh,  menghambat  enzim  prooksidan,  mencegah peroksidasi lipid, dan menghambat marker senescence (anti-SASP). Oleh sebab itu, kluwak berpotensi dikembangkan sebagai agen anti- senescence dalam bentuk sediaan kosmetika yang memiliki efek lokal, seperti hidrogel yang mudah dan aman digunakan dalam tubuh.
Kata kunci: kluwak, senescence , antioksidan, polifenol, hidrogel .
190  SUSIDARTI ET AL.
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia
hanya itu, keberadaan tanaman kluwak yang tersebar di seluruh Indonesia memudahkan masyarakat dalam memperolehnya dan harganya yang relatif murah.
Senescence dapat dilihat dengan mudah melalui kulit,  seperti  timbulnya  kerutan  pada  wajah.  Oleh karena  itu,  diperlukan  formulasi  sediaan  yang menghambat senescence yang  memiliki  efek  lokal pada  kulit,  seperti  hidrogel.  Ekstrak  biji  kluwak berpotensi  untuk  dikembangkan  menjadi  sediaan kosmetik hidrogel sehingga masyarakat mudah dalam menggunakannya dan merupakan sediaan yang aman, mudah  digunakan,  serta  tidak  menimbulkan  risiko berbahaya bagi tubuh.
Narrative review ini bertujuan untuk memberikan gambaran terkait aktivitas antioksidan pada ekstrak biji  kluwak  yang  dapat  dimanfaatkan  sebagai  agen penghambat senescence , sekaligus potensi formulasi kosmetika sebagai sediaan hidrogel berbasis ekstrak biji kluwak yang diharapkan mampu meningkatkan efektivitas terapi melalui penghambatan senescence.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian  ini  merupakan narrative  review yang menggunakan  metode  PICO(S)  untuk  pencarian kata  kunci  dan  Boolean  operator  ( OR,  AND,  and NOT ) untuk memperluas atau menspesiﬁ kkan proses pencarian.  Data  diambil  melalui database  online seperti google scholar, pubmed, science direct , dan pubchem . Data yang digunakan berupa data sekunder yang merupakan hasil dari studi pustaka yang relevan dengan menggunakan kata kunci yang telah ditetapkan dengan  PICO(S)  yaitu  penuaan  dini  pada  kulit, aktivitas antioksidan kluwak, aktivitas anti- senescence kluwak, dan pencegahan penuaan dini. Kriteria inklusi dan  eksklusi  mengikuti  hasil  PICO(S)  yaitu  hanya mencari  literatur  yang  terkait  dengan  penuaan  dini pada kulit, aktivitas antioksidan dan anti-s enescence pada kluwak, serta pencegahan penuaan dini pada kulit

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Kluwak  dan  Aktivitas  Biologisnya. Kluwak ( Pangium  edule )  merupakan  tumbuhan  liar  yang tumbuh  di  Melanesia  dan Asia Tenggara,  termasuk Indonesia (13) .  Kluwak  tersebar  di  dataran  rendah hingga  daerah  perbukitan  dengan  tinggi  pohon mencapai 25 meter dan buahnya memiliki kulit tebal dengan ukuran 10-20 cm dengan dsenescence buah berwarna kekuningan (3) . Bijinya keras dan berwarna coklat serta terdapat dsenescence biji (endosperma) (14) . Gambar 1 menunjukkan pohon, buah dan biji kluwak.

## PENDAHULUAN
TUNTUTAN  hidup  di  era  milenial  dengan banyaknya  paparan  sinar  matahari,  polusi,  dan gaya  hidup  yang  tidak  sehat  dapat  menyebabkan ketidakseimbangan akumulasi radikal bebas dengan antioksidan  endogen  sehingga  menyebabkan terjadinya  stres  oksidatif (1) . Tahap  propagasi  dalam pembentukan radikal disebut chain reaction karena terus  berlangsung  selama  ada  radikal  yg  reaktif dan  berakhir  jika  berikatan  dengan  suatu  senyawa seperti  antioksidan (2) .  Reaksi  radikal  berkelanjutan yang  terjadi  pada  DNA  akan  memberikan  dampak kerusakan  yang  signifikan  yang  dapat  memicu terjadinya  penuaan  ini  pada  kulit  bahkan  berbagai penyakit kronis seperti kanker, jantung, dan penyakit degeneratif lainnya (3) .
Senescence merupakan  tahap  dari  siklus  sel dimana  sel  tidak  mengalami  pertumbuhan,  namun juga  tidak  mengalami  kematian  sel (4) . Senescence dapat diatasi dengan pemberian senyawa antioksidan dan  atau  anti- senescence yang  mampu  memutus chain reaction pada tahap propagasi sehingga dapat mencegah  stres  oksidatif (5) .  Oleh  karena  itu,  untuk mencegah senescence diperlukan asupan antioksidan dan atau anti- senescence tambahan dari luar tubuh. Kluwak  ( Pangium  edule Reinw)  merupakan tumbuhan  liar  yang  tersebar  luas  di  Indonesia  dan bijinya  banyak  digunakan  sebagai  bumbu  dasar masakan  seperti  rawon  dan  bronkos  serta  sebagai pengawet ikan oleh masyarakat (6) . Diketahui aktivitas antioksidan  pada  kluwak  yang  dinyatakan  sebagai EC 50 berkisar  50,96-76,67% (7) .  EC 50 dideﬁ nisikan sebagai  jumlah  antioksidan  yang  diperlukan  untuk menurunkan aktivitas awal sebesar 50% (8) . Pada studi lain diketahui bahwa EC 50 untuk aktivitas penangkap radikal DPPH fenolat ekstrak aseton kluwak adalah 7,3±0,1 mg/mL yang mana menunjukkan konsentrasi efektif  ekstrak  untuk  bertindak  sebagai  DPPH scavenger (9) .
Kluwak mengandung berbagai senyawa seperti tokotrienol,  vitamin  C,  flavonoid  (kuersetin  dan katekin),  β-karoten,  dan  kuinin  yang  termasuk dalam  senyawa  antioksidan  poten  dengan  aktivitas antioksidannya  berada  pada  gugus  fenoliknya (10,11) . Senyawa-senyawa  tersebut  berpotensi  mencegah senescence dengan  mekanisme  sebagai  berikut, yaitu: penginduksi enzim yang bersifat antioksidan, penghambat  enzim  pro-oksidan,  dan  penetralan radikal bebas (12) . Oleh karena itu, kluwak berpotensi mencegah penuaan dini ( senescence ) yang merupakan masalah global yang dapat terjadi pada siapapun. Tak
Biji kluwak telah digunakan secara luas dalam kehidupan sehari-hari sebagai bumbu utama masakan tradisional seperti rawon dan bronkos, serta digunakan dalam  pembuatan  terasi,  kecap,  dan  minyak  biji kluwak. Kluwak juga dimanfaatkan sebagai pengawet ikan oleh nelayan tradisional. Kulit batangnya yang telah  dilumatkan  digunakan  sebagai  racun  ikan, sedangkan  daunnya  digunakan  sebagai  insektisida nabati (17) .
Pada  umumnya  ekstraksi  kluwak  dilakukan dengan  metode  maserasi  menggunakan  pelarut air  maupun  alkohol  seperti  etanol  dan  metanol. Berdasarkan  kedua  metode  tersebut,  diperoleh bahwa  golongan  senyawa  flavonoid,  vitamin  E, vitamin  C,  alkaloid,  tanin,  dan  saponin  terkandung di  dalam  biji  kluwak.  Senyawa-senyawa  polifenol ini  memiliki  aktivitas  sebagai  antioksidan  yang
secara  molekuler  dapat  menetralisir  radikal  bebas yang  ada  didalam  tubuh,  anti- senesence atau  anti- SASP (18) . Selain itu, ekstrak biji kluwak juga bersifat sebagai antimikroba sehingga sering digunakan untuk pengawet makanan (19) .
Kluwak  memiliki  ciri  khas  dengan  warna buahnya coklat kehitaman. Warna coklat kehitaman buah  kluwak  tersebut  berasal  dari  senyawa  tanin, selain memberikan warna  pada  buah kluwak,  tanin juga  diketahui  memiliki  aktivitas  antioksidan  dan antibakteri. Hal ini menunjukkan bahwa biji kluwak berpotensi sebagai antioksidan alami yang mengarah pada antisenescence, baik dalam bentuk nutraceutical maupun pharmaceutical . Senyawa yang terkandung dalam  biji  kluwak  beserta  golongan  dan  aktivitas biologisnya disajikan dalam Tabel 1, sedang struktur kimianya dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 1. Pohon, buah, dan biji kluwak (15,16) .
Tabel 1. Senyawa yang terkandung dalam kluwak beserta aktivitasnya.
No Senyawa Golongan Aktivitas Referensi 1 Katekin Flavonoid Antioksidan (27) 2 Asam galat Asam Fenolat Antimikroba (28) 3 Vitamin C Vitamin Antioksidan 4 β-caroten Terpenoid Antioksidan 5 ἀ-,γ-,β- tokotrienol Vitamin Antioksidan (29) 6 Asam tanat Tanin Antioksidan 7 Saponin Glikosida Antibakteri, antifungi, menghambat pertumbuhan tumor (24) 8 Kuersetin Flavonoid Antineoplastik, chemopreventive , radioprotective , antioksidan
9 Kuinin Alkaloid Antioksidan
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia
192  SUSIDARTI ET AL.
Senescence dan  Penyebabnya. Senescence adalah  tahap  dalam  siklus  sel  dimana  sel  tidak mengalami pertumbuhan tetapi juga tidak mengalami kematian atau disebut juga dengan cell cycle arrest (4) . Senescence dapat  disebabkan  oleh  faktor  instrinsik (usia,  hormon,  dan  genetik)  serta  faktor  ekstrinsik (paparan sinar UV, asap rokok/kendaraan, dan gaya hidup yang tidak sehat) (20) .
Dampak  dari senescence adalah  penurunan fungsi organ tubuh yang menyebabkan penuaan dini dan berbagai penyakit kronis seperti kanker, jantung, dan  penyakit  degeneratif  lainnya.  Hal  tersebut terjadi  karena senescence menyebabkan  penurunan senescence  menyebabkan  penurunan  kemampuan dalam memperbaiki sel-sel yang rusak (21) .
Penuaan dini secara visual dapat terlihat melalui tampilan  fisik  pada  kulit  yang  ditandai  dengan timbulnya kerutan, garis halus, perubahan pigmentasi kulit,  dan  inﬂ amasi (22) .  Hal  ini  terjadi  karena  kulit mengalami senescence sehingga  produksi  kolagen menurun dan degradasi kolagen meningkat (23) . D i ke t a h ui   ba hwa   80%   p en uaa n  k ul i t disebabkan oleh sinar UV atau disebut juga dengan photosenescence .  Radiasi  sinar  UV  merupakan inisiator utama pemicu radical oxygen species (ROS) pada kulit yang menyebabkan sel menjadi radikal yang berakibat pada terjadinya stres oksidatif (24) . Stres oksidatif adalah kondisi ketidakseimbangan antara  antioksidan  endogen  dalam  tubuh  dengan ROS yang dapat menyebabkan aktivasi dari penanda penuaan  atau senescence-associated  secretory phenotype (SASP)  seperti matrix  metalloproteinse (MMP), interleukin (IL-6), transforming growth factor (TGF)-β, tumor necrosis factor (TNF)-α, dan faktor transkripsi (25) .
Salah satu  cara  untuk mengatasi  penuaan  kulit adalah dengan pemberian antioksidan baik secara oral maupun topikal. Antioksidan adalah suatu zat yang secara langsung dan tidak langsung menangkap ROS dengan  tujuan  untuk  mempertahankan  antioksidan atau menghambat produksi ROS. Dengan antioksidan maka,  radikal  menjadi  lebih  stabil  melalui  ikatan hidrogen intramolekuler dan oksidasi lebih lanjut (26) . Pemakaian  suplemen  antioksidan  atau  antioksidan secara  topikal  sebelum  terpapar  sinar  matahari merupakan  strategi  yang  tepat  dalam  mencegah penuaan kulit.
Mekanisme Antioksidan  dan Antisenescence pada Biji Kluwak. Pemberian antioksidan eksogen (luar tubuh) dan senyawa anti-SASP atau yang memiliki aktivitas senolitik dapat digunakan untuk mengatasi senescence (18) . Pemberian antioksidan sintetis seperti Butil Hidroksi Anisol (BHA) menyebabkan berbagai masalah kesehatan seperti tumor, kanker perut, dan kematian sel ginjal dan kandung kemih jika digunakan dalam  jangka  panjang (15). Selain  itu,  pengobatan sintetis  anti-SASP  yang  beraksi  senolitik  seperti dasatinib dan Bcl family inhibitors juga memiliki efek samping yang buruk (18). Oleh karena itu, diperlukan kandungan  senyawa  antioksidan  yang  poten  dan anti-SASP  alami  dari  bahan  alam  yang  merupakan alternatif untuk mengatasi senescence .
Kluwak  mengandung  berbagai  senyawa antioksidan yang poten seperti katekin, asam tanat, kuersetin, vitamin C, dan β-karoten dan tokotrienol. Tokotrienol  memiliki  aktivitas  antioksidan  dengan meningkatkan enzim-enzim yang bersifat antioksidan, seperti:  Superoksida  Dismutase  (SOD),  katalase (CAT),  dan  glutathione  peroksidase  (GSHPx) (16) melalui  mekanisme  anion  superoksida  (O-)  yang
Gambar 2. Senyawa kimia yang terkandung dalam biji kluwak.
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia
Vol 19, 2021
dikatalisis oleh enzim (SOD) sehingga akan menjadi molekul yang tidak berbahaya seperti oksigen (O 2 ).
Selain  itu,  terdapat  produk  lain  seperti  hidrogen peroksida (H 2 O 2 ) atau alkohol. Enzim (GSHPx) dan (CAT) akan mengubah hidrogen peroksida menjadi senyawa  yang  tidak  berbahaya  yaitu  oksigen  dan air (30) . Mekanisme di atas penting dalam pencegahan peroksidasi lipid yang diinduksi oleh ROS.
Peroksidasi lipid diprakarsai oleh reaksi antara lipid  tak  jenuh  dan  spesies  oksigen  reaktif,  yang mengarah  pada  pembentukan  radikal  lipid  dan peroksida  lipid  yang  menyebabkan  kerusakan  pada membran sel. Senyawa ﬂ avonoid seperti vitamin C, dan  β-karoten  dan  tokotrienol  diketahui  memiliki aktivitas  antioksidan  yang  signiﬁ kan  berdasarkan kemampuannya untuk mengangkap spesies oksigen reaktif dan radikal bebas.
Properti  penyumbang  hidrogen  dari  senyawa polifenol  bertanggung  jawab  untuk  penghambatan
radikal  bebas  yang  diinduksi  LPO (31) .  Selain  itu, tokotrienol  dapat  mencegah cell  cycle  arrest dan apoptosis  pada Human  Diploid  Fibroblast (HDFs)
(32,33) . Tak hanya itu, fraksi tokotrienol telah terbukti dapat  menurunkan  tumor  protein  p53  (TP53)  yaitu marker sel senescence sehingga kerusakan DNA dapat dihindari (30) .
Flavonoid  (kuersetin  dan  katekin)  dalam  biji kluwak  juga  memiliki  aktivitas  antioksidan dengan mekanisme  menyumbangkan  elektron  ke  ROS sehingga ROS menjadi stabil, namun radikal ﬂ avonoid bersifat tidak aktif (34) . Mekanisme ini termasuk dalam pencegahan  peroksidasi  lipid  yang  dimiliki  juga oleh  tokotrienol,  vitamin  C,  dan  β-karoten.  Selain itu, ﬂ avonoid dapat menghambat enzim prooksidan ( xanthine oxidase ) yaitu enzim yang meningkatkan radikal bebas (29) . Data aktivitas molekuler kandungan senyawa  biji  kluwak  sebagai  antioksidan dan  anti- senescence dapat dilihat pada Tabel 2.
Gambar 2. Aktivitas molekuler senyawa biji kluwak sebagai antioksidan dan anti- senescence .
Nama Senyawa Efek Fisiologis Aktivitas Antisenescence dan Antioksidan Referensi Vitamin C Mencegah peroksidasi lipid pada membran sel - Mendonorkan elektron pada radikal lipid (37) - Inaktivasi oksigen singlet (38) - Eliminasi oksigen molekuler (32) Tokotrienol Mencegah peroksidasi lipid pada membran sel - Meningkatkan aktivitas enzim antioksidan (SOD, Cat, Gpx) (39) - Menangkap dan meredam radikal bebas (40) - Mencegah oksidasi non-enzimatik dari asam lemak tak jenuh (41) - Memutus radikal peroksil lipid (LOO*) dan mengakhiri reaksi berantai peroksidasi lipid (42) Kuersetin Berefek anti-SASP pada fibroblas manusia - Menghambat aktivitas NF-κB p65 - Menghambat ekspresi IκBζ - Menurunkan aktivasi NF-kB yang diinduksi UV, menekan ekspresi IL-1, IL-6, IL-8, dan TNF-. (31, 33) β- karoten Mencegah peroksidasi lipid -Deaktivasi radikal peroksil/menetralkan radikal (43) - Meredam singlet oksigen ( 1 O 2 ) (34)
Katekin Menetralkan ROS - Menghambat enzim prooksidan dan mendorong enzim antioksidan - Mencegah logam transisi aktif-redoks (1) Menghambat pembentukan reactive oxygen species (ROS) - Menghambat aktivitas xanthine oxidase secara in vitro (44,18)

## Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia
Tak  hanya  itu,  diketahui  bahwa  flavonoid memiliki  efek  anti-SASP  pada  fibroblas  manusia yang  diinduksi bleomycin dengan  mekanisme penghambatan  aktivitas  NF-κB  p65  melalui  jalur pensinyalan IRAK1/IκBα dan ekspresi IκBζ. NF-B merupakan  faktor  transkripsi  penting  yang  terlibat dalam  produksi  SASP  dan  patogenesis  banyak gangguan  terkait  usia,  termasuk  penyakit  inﬂ amasi dan metabolisme, sehingga penghambatan IκBζ dapat mengurangi ekspresi SASP (35) . Sedangkan vitamin C dapat mencegah peroksidasi lipid melalui mekanisme pengubahan  radikal  askorbat  dan  dehidroaskorbat menjadi  askorbat  yang  netral  ( inactive  radical ) sehingga peroksidasi lipid dapat dihindari (36) . Sediaan Hidrogel. Menurut Farmakope indonesia VI, hidrogel termasuk kedalam sediaan gel yang terdiri dari molekul polimer hidroﬁ lik yang berikatan melalui ikatan  kimia.  Hidrogel  bersifat  lembut/lunak  dan elastis sehingga meminimalkan iritasi (45) .
Hidrogel banyak dipilih dalam sediaan farmasi dikarenakan  memiliki  banyak  kelebihan  yaitu daya  sebarnya  pada  kulit  baik,  efek  dingin  yang ditimbulkan  akibat  lambatnya  penguapan  air  pada kulit,  tidak  menghambat  fungsi  fisiologis  kulit, khususnya  respirasi  dan  sensibilitas,  oleh  karena tidak melapisi permukaan kulit secara kedap dan tidak menghambat  pori  pori  kulit,  mudah  dicuci  dengan air,  memungkinkan  pemakaiannya  pada  kulit  yang berambut dan pelepasan obat baik (40) .
Selain mengandung polifenol dan ﬂ avonoid, buah kluwak juga mengandung senyawa tanin yang cukup tinggi  dengan  persentase  7,52%  yang  memberikan ciri khas warna coklat kehitaman pada buah kluwak yang  diketahui  memiliki  aktivitas  antioksidan  dan antibakteri. Oleh karena itu, pigmen alami ini dapat dimanfaatkan  selain  pewarna  untuk  hidrogel,  juga dapat memanfaatkan aktivitasnya sebagai antioksidan.
Kluwak juga memiliki bau yang khas sehingga diperlukan  penambahan fragrance atau  pengaroma dalam  formulasi  sediaan  kosmetik  yaitu  dengan penambahan esensial  oil alami  dari  tanaman  yang memiliki aroma yang sedap seperti bunga (46) . Dengan demikian,  hidrogel  berbasis  kluwak  memberikan kandungana  antioksidan  yang  cukup  tinggi  yang berasal dari kandungan senyawa-senyawanya.
Strategi Pengembangan Biji Kluwak. Senyawa yang terkandung pada biji kluwak memiliki aktivitas antioksidan  melalui  beberapa  mekanisme,  yaitu: peningkatan  enzim  yang  bersifat  antioksidan; penghambatan  enzim  prooksidan;  dan  penetralan radikal  bebas.  Sedangkan  aktivitas  anti- senescence
pada biji kluwak dapat dilakukan melalui mekanisme penghambatan SASP (anti-SASP). Oleh karena salah satu  terapi senescence menggunakan  antioksidan, maka dapat disimpulkan bahwa biji kluwak berpotensi untuk dikembangkan sebagai agen antioksidan untuk menghambat senescence dalam  bentuk  sediaan kosmetik topikal, seperti hidrogel.
Pemilihan  bentuk  sediaan  topikal  dikarenakan penggunaannya yang mudah dan aman serta bersifat lokal atau diaplikasikan pada area yang tertentu saja sehingga tidak menimbulkan risiko yang berbahaya dan  dapat  digunakan  dalam  segala  kondisi (47,48) . Hidrogel  yang  diformulasikan  dengan  surfaktan Tween  80  dan  gel  karbopol,  menunjukkan  sifat organoleptik terbaik baik secara konsistensi maupun kemampuan menyebar (49,50) .
Formulasi hidrogel berbasis ekstrak biji kluwak dapat dikembangkan secara luas mengingat masalah penuaan dini merupakan masalah umum yang dapat dialami oleh semua orang. Di sisi lain, biji kluwak merupakan tanaman yang mudah didapat dan memiliki harga  yang  murah.  Oleh  sebab  itu,  pengembangan produk  hidrogel  berbasis  ekstrak  biji  kluwak  ini akan sangat memberikan keuntungan dari segi terapi maupun  ekonomi  karena  dapat  meningkatkan  nilai penerimaan dan nilai jual dari ekstrak biji kluwak.

## SIMPULAN
Biji  kluwak  berpotensi  untuk  dikembangkan sebagai  agen  antioksidan  penghambat senescence karena  mengandung  berbagai  senyawa  antioksidan poten,  seperti  tokotrienol,  vitamin  C,  flavonoid (kuersetin  dan  katekin),  β-karoten,  dan  kuinin melalui  berbagai  mekanisme  seperti:  penginduksi enzim yang bersifat antioksidan, penghambat enzim prooksidan,  penetralan  radikal  bebas,  dan  anti- SASP.  Biji  kluwak  juga  berpotensi  dikembangkan sebagai  sediaan  kosmetik  topikal  hidrogel.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kepada Direktorat Jenderal Pembelajaran dan  Kemahasiswaan;  Kementerian  Pendidikan  dan Kebudayaan-Riset dan Teknologi Republik Indonesia; Pusat  Prestasi  Nasional,  Universitas  Gadjah  Mada, serta  CCRC  Farmasi  UGM  yang  telah  mendukung penulisan narrative  review ini  melalui  Program Kreativitas Mahasiswa-Penelitian Eksakta (PKM-PE) tahun 2020.
194  SUSIDARTI ET AL.
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia  195
Vol 19, 2021

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Senanayake  SN.  Green  tea  extract:  Chemistry, antioxidant properties and food applications–A review. Journal of Functional Foods. 2013. 1;5(4):1529-41.
2.  Sibuea  P. Antioksidan  senyawa  ajaib  penangkal penuaan dini. Sinar Harapan, Yogyakarta. 2003.
3.  Mangunwardoyo  W,  Cahyaningsih  E,  Usia  T. Uji  aktivitas  antimikroba  ekstrak  herba  meniran ( Phyllantus  niruri Linn).  Jurnal  Obat  Bahan Alam. 2008. 7(1).
4.  Coppé  JP,  Desprez  PY,  Krtolica A,  Campisi  J. The senescence-associated  secretory  phenotype:  the dark  side  of  tumor  suppression. Annual  Review  of Pathology: Mechanisms of Disease. 2010. 28;5:99-118.
5.  Liguori I, Russo G, Curcio F, Bulli G, Aran L, Della- Morte D, dkk. Oxidative stress, aging, and diseases. Clin Interv Aging. 26 April 2018;13:757–72.
6.  Kasim A, David W. Characteristic of Pangium edule reinw as food preservative from diﬀ erent geographical sites. Asia  Pac  J  Sustain Agric  Food  Energy.  1 November 2013;1(1):6–9.
7.  Durani, LW, Jaafar, F, Tan, JK, Tajul Ariﬁ n, K, Mohd Yusof,  YA,  Wan  Ngah,  WZ,  &  Makpol,  S  2015, Targeting  genes  in  insulin-associated  signalling pathway,  DNA  damage,  cell  proliferation  and  cell diﬀ erentiation  pathways  by  tocotrienol-rich  fraction in  preventing  cellular  senescence  of  human  diploid ﬁ broblasts, Clin Ter, 166(6), e365-373.
8.  Sebaugh  JL.  Guidelines  for  accurate  EC50/IC50 estimation. Pharm Stat. April 2011;10(2):128–34
9.  Chye  FY,  Sim  KY. Antioxidative  and  antibacterial activities of Pangium edule seed extracts. International Journal of Pharmacology. 2009. 1;5(5):285-97.
10.  Andarwulan  N,  Fardiaz  D,  Wattimena  GA,  Shetty K. Antioxidant  activity  associated  with  lipid  and phenolic  mobilization  during  seed  germination  of Pangium edule Reinw. Journal of agricultural and food chemistry. 1999 Aug 16;47(8):3158-63.
11.  Makpol  S,  Durani LW,  Chua  KH,  Mohd Yusof YA, Wan Ngah WZ. Tocotrienol-rich fraction prevents cell cycle arrest and elongates telomere length in senescent human diploid ﬁ broblasts. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011. 2011.
12.  Suyanto P. The antioxidant activity of the extract of Pangium edule Reinw.(Keluak) seed in cooked ground turkey.
13.  Lim  TK.  Pangium  edule.  InEdible  medicinal  and non-medicinal  plants  2013  (pp.  780-784).  Springer, Dordrecht.
14.  Gallardo-Escamilla  FJ,  Kelly AL,  Delahunty  CM. Sensory  characteristics  and  related  volatile  flavor compound proﬁ les of diﬀ erent types of whey. Journal of Dairy Science. 2005. 1;88(8):2689-99.
15.  Anonim.  Kluwak.  Keanekaragaman  Hayati  Daerah Istimewa Yogyakarta. 2017. Diambil dari: URL:http:// kehati.jogjaprov.go.id/detailpost/kluwak.
16.  Sibuea  FS.  Ekstraksi  tanin  dari  kluwak  ( Pangium edule R.) menggunakaan pelarut etanol dan aquades dan aplikasinya sebagai pewarna makanan [Doctoral dissertation]. Semarang: Universitas Negeri Semarang; 2015.
17.  Gurău F, Baldoni S, Prattichizzo F, Espinosa E, Amenta F, Procopio AD, Albertini MC, Bonafè M, Olivieri F. Anti-senescence compounds: a potential nutraceutical approach  to  healthy  senescence. Ageing  Research Reviews. 2018. 1;46:14-31.
18.  Frei  B,  Higdon  JV.  Antioxidant  activity  of  tea polyphenols  in  vivo:  evidence  from  animal  studies. The Journal of nutrition. 2003. 1;133(10):3275S-84S 19.  Antimicrobial activity of kluwek ( Pangium edule ) seed extract as natural preservatives of tuna ﬁ sh ball | Jurnal Pengolahan  Hasil  Perikanan  Indonesia.  31  Januari 2018 [dikutip 30 Oktober 2021]; Tersedia pada: https:// jurnal.ipb.ac.id/index.php/jphpi/article/view/19815.
20.  Farage MA, Miller KW, Elsner P, Maibach HI. Intrinsic and  extrinsic  factors  in  skin  ageing:  a  review.  Int  J Cosmet Sci. 2008. 30(2):87–95.
21.  Goldsmith TC. Arguments against  non-programmed senescence  theories.  Biochemistry  (Moscow).  2013 Sep;78(9):971-8.
22.  Sachs  DL, Voorhees  JJ. Age‐Reversing  Drugs  and Devices  in  Dermatology.  Clinical  Pharmacology  & Therapeutics. 2011 Jan;89(1):34-43.
23.  Varani J, Warner RL, Gharaee-Kermani M, Phan SH, Kang S, Chung J, Wang Z, Datta SC, Fisher GJ, Voorhees JJ. Vitamin A antagonizes decreased cell growth and elevated collagen-degrading matrix metalloproteinases and stimulates collagen accumulation in naturally aged human skin1. Journal of Investigative Dermatology. 2000. 1;114(3):480-6.
24.  Sparavigna A. Role of the extracellular matrix in skin senescence and dedicated treatment-State of the art. Plastic and Aesthetic Research. 2020. 20;7.
25.  Botterweck  AA,  Verhagen  H,  Goldbohm  RA, Kleinjans J, Van den Brandt PA. Intake of butylated hydroxyanisole  and  butylated  hydroxytoluene and  stomach  cancer  risk:  results  from  analyses  in the  Netherlands  cohort  study.  Food  and  Chemical Toxicology. 2000. 1;38(7):599-605.
26.  Cătană CS, Atanasov AG, Berindan-Neagoe I. Natural products  with  anti-senescence  potential: Affected targets  and  molecular  mechanisms.  Biotechnology advances. 2018. 1;36(6):1649-56.
27.  Mangunwardoyo W, Ismaini L, Heruwati ES. Analisis senyawa bio aktif dari ekstrak bui picung ( Pangium edule Reinw.) Segar. Berita Biologi. 2008. 9(3):259-64. 28.  Rauha JP, Remes S, Heinonen M, Hopia A, Kähkönen M,  Kujala  T,  Pihlaja  K,  Vuorela  H,  Vuorela  P. Antimicrobial  effects  of  finnish  plant  extracts containing ﬂ avonoids and other phenolic compounds. International  Journal  of  Food  Microbiology.  2000. 25;56(1):3-12.

## Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia
29.  Manuhutu E. Efektivitas biji kluwek ( Pangium edule Reinw)  sebagai  bahan  pengawet  al.  ami  terhadap beberapa sifat mutu dan masa simpan ikan cakalang ( Katsuwonus  pelamis [Doctoral  dissertation,  tesis]. Manado (ID): Universitas Sam Ratulangi). 2011.
30.  Davalli  P,  Mitic T,  Caporali A,  Lauriola A,  D’Arca D.  ROS,  cell  senescence,  and  novel  molecular mechanisms in senescence and age-related diseases. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2016.
31.  Badmus JA, Adedosu TO, Fatoki JO, Adegbite VA, Adaramoye  OA,  Odunola  OA.  Lipid  peroxidation inhibition  and  antiradical  activities  of  some  leaf fractions of Mangifera indica. Acta Pol Pharm. 2011. 1;68(1):23-9.
32.  Lee  J,  Koo  N,  Min  DB.  Reactive  oxygen  species, senescence,  and  antioxidative  nutraceuticals. Comprehensive Reviews in Food  Science and Food Safety. 2004. 3(1):21-33.
33.  Lim  H,  Park  H,  Kim  HP.  Eﬀ ects  of  ﬂ avonoids  on senescence-associated secretory phenotype formation from bleomycin-induced senescence in BJ ﬁ broblasts. Biochemical Pharmacology. 2015. 15;96(4):337-48.
34.  Husain  SR,  Cillard  J,  Cillard  P.  Hydroxyl  radical scavenging  activity  of  ﬂ avonoids.  Phytochemistry. 1987. 1;26(9):2489-91.
35.  Domaszewska-Szostek A,  Puzianowska-Kuźnicka M,  Kuryłowicz A.  Flavonoids  in  skin  senescence prevention  and  treatment.  International  Journal  of Molecular Sciences. 2021. 22(13):6814.
36.  Makpol S, Abdul Rahim N, Kien Hui C, Wan Ngah WZ. Inhibition of mitochondrial cytochrome c release and  suppression  of  caspases  by  gamma-tocotrienol prevent  apoptosis  and  delay  senescence  in  stress- induced  premature  senescence  of  skin  ﬁ broblasts. Oxidative  Medicine  and  Cellular  Longevity.  2012. 22;2012.
37.  Kuzkaya  N,  Weissmann  N,  Harrison  DG,  Dikalov S.  Interactions  of  peroxynitrite,  tetrahydrobiopterin, ascorbic acid, and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric-oxide synthase. Journal of Biological Chemistry. 2003. 20;278(25):22546-54.
38.  Valent S, Tóth M. Activation energy determinations suggest  that  thiols  reverse  autooxidation  of tetrahydrobiopterin  by  a  diﬀ erent  mechanism  than ascorbate. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2006. 1;38(10):1786-93.
39.  Yu W,  Jia  L,  Park  SK,  Li  J,  Gopalan A,  Simmons‐ Menchaca  M,  Sanders  BG,  Kline  K. Anticancer actions  of  natural  and  synthetic  vitamin  E  forms:
RRR‐α‐tocopherol  blocks  the  anticancer  actions  of γ‐tocopherol. Molecular Nutrition & Food Research. 2009. 53(12):1573-81.
40.  Pierpaoli  E,  Viola V,  Barucca A,  Orlando  F,  Galli F,  Provinciali  M.  Effect  of  annatto-tocotrienols supplementation  on  the  development  of  mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Carcinogenesis. 2013. 1;34(6):1352-60.
41.  Ahsa n  H,  Ahad  A,  Iqba l  J,  S iddi qui   WA. Pharmacological  potential  of  tocotrienols:  a  review. nutrition & metabolism. 2014. 11(1):1-22.
42.  Nimse SB, Pal D. Free radicals, natural antioxidants, and their reaction mechanisms. RSC Advances. 2015. 5(35):27986-8006.
43.  Stahl W, Sies H. Antioxidant activity of carotenoids. Molecular Aspects of Medicine. 2003. 1;24(6):345-51. 44.  Kim  HS,  Quon  MJ, Kim JA.  New  insights  into  the mechanisms  of  polyphenols  beyond  antioxidant properties;  lessons  from  the  green  tea  polyphenol, epigallocatechin  3-gallate.  Redox  biology.  2014. 1;2:187-95.
45.  Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Farmakope Indonesia,  Edisi  VI.  606.  Departemen  Kesehatan Republik Indonesia. 1995.
46.  Nutrition C  for  FS  and A. Fragrances  in  cosmetics. FDA  [Internet].  8  September  2020  [dikutip  20  Juli 2021];  diambil  dari:  URL:  https://www.fda.gov/ cosmetics/cosmeticingredients/fragrances-cosmetics.
47.  Raﬁ ghi Z, A Shiva, S Arab, & RM Yusuf. Association of dietary vitamin C and intake antioxidant enzymes in type 2 diabetes mellitus patients. Global J. Health Sci. 2013. 5(3):183-187.
48.  Valko  M,  D  Leibfritz,  J  Moncol,  MTD  Cronin,  M Mazur, & J Telser. Free radicals and antioxidants in normal  physiological  functions  and  human  disease. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007. 39:44–84.
49.  Fardiaz, D.; Romlah, S. Antioxidant activity of picung ( Pangium edule Reinw.) seed. In Development of Food Science and Technology in ASEAN; Proceedings of the 4th ASEAN Food Conference, 17-21, 1992; ASEAN: Jakarta, Indonesia, 1992.
50.  Nurhakim, AS,  Evaluasi  pengaruh gelling  agent terhadap stabilitas ﬁ sik dan proﬁ l difusi sediaan gel minyak biji jinten hitam ( Nigella sativa Linn) [Skripsi]. Jakarta: UIN Syarif Hidayatullah. 2010.
196  SUSIDARTI ET AL.