Alamat Korespondensi email:

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Akreditasi PB IDI–2 SKP
yessyfarina@gmail.com

## Peran Survivin di Bidang Dermatologi
Yessy Farina Salim, Isramiharti
Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUP Dr. M. Djamil/ Fakultas Kedokteran Universitas Andalas, Padang, Indonesia

## ABSTRAK
Kulit merupakan pelindung pertama dari gangguan fisik atau mekanis, gangguan kimiawi, serta infeksi dari luar. Untuk menjalankan perannya, epidermis mengalami regenerasi melalui keseimbangan proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis yang disebut homeostasis. Survivin merupakan inhibitor of apoptosis protein (IAP),  yaitu  protein  16,5  kDa,  yang  menghambat  apoptosis  dan  mengatur  pembelahan  sel,  proliferasi,  dan kelangsungan hidup sel. Survivin diekspresikan pada beberapa penyakit kulit termasuk akne vulgaris, psoriasis, dan beberapa tumor kulit, baik tumor melanositik maupun dan epitel. Peranan survivin pada penyakit kulit sudah banyak diteliti.
Kata kunci: Akne vulgaris, psoriasis, survivin, tumor kulit

## ABSTRACT
Skin is the first protection from physical, mechanical and chemical insults, and external infections. For its function, the epidermis regenerates through the balance of proliferation, differentiation, and apoptosis called homeostasis. Survivin is an inhibitor of apoptosis (IAP), a 16.5 kDa protein that inhibits apoptosis and regulates cell division, proliferation, and cell survival. Survivin is expressed in several skin diseases including acne vulgaris, psoriasis and some skin tumors, both melanocytic tumors and epithelium. The role of survivin in skin disease has been widely investigated. Yessy Farina Salim, Isramiharti. The Role of Survivin in Dermatology
Keywords: Acne vulgaris, psoriasis, skin tumor, survivin

## PENDAHULUAN
Kulit  merupakan  pelindung  pertama  dari gangguan  fisik  atau  mekanis,  gangguan kimiawi,  serta  infeksi  dari  luar.  Untuk menjalankan perannya, epidermis mengalami regenerasi  melalui  keseimbangan  proliferasi, diferensiasi,  dan  apoptosis  yang  disebut homeostasis.  Proses  regenerasi  epidermis dimulai  dari  reservoir  sel  induk  di  lapisan basal  epidermis. 1 Apoptosis  dan  diferensiasi adalah  dua  mekanisme  penting  pada  setiap sel.  Apoptosis  adalah  jalur  kematian  sel oleh  program  kematian  sel  yang  fisiologis, sel  yang  akan  mengaktifkan  enzim  yang memecah deoxyribonucleic acid (DNA) nukleus  sel  itu  sendiri  dan  protein  pada nukleus serta sitoplasma. Sel yang mengalami apoptosis  dipecah  menjadi  bagian-bagian kecil  disebut  badan  apoptosis,  kemudian mengalami  fagositosis.  Apoptosis  memiliki peranan  penting  dalam  fenomena  biologis, proses apoptosis yang tidak sempurna dapat
menyebabkan  timbulnya  kelainan  yang sangat bervariasi. 2
Sejak  diteliti  pertama  kali  pada  satu  dekade yang  lalu,  survivin  merupakan inhibitor of apoptosis protein (IAP),  memainkan  peran kunci  dalam  pengaturan  apoptosis  dan pembelahan sel. 3,4 Ekspresi survivin ditemukan sangat  rendah  di  jaringan  normal  orang dewasa  tetapi  ekspresinya  tinggi  di  jaringan karsinoma.  Survivin  memiliki  peran  penting pada  regulasi  tumor,  sehingga  inhibisi terhadap  survivin  dapat  digunakan  sebagai pilihan  target  terapi  untuk  meningkatkan apoptosis  sel-sel  tumor. 3 Survivin  banyak diekspresikan di sebagian besar tumor ganas, antara  lain  di  paru,  usus  besar,  uterus,  otak, dan ovarium, dibandingkan kontrol sehat. 5
Peranan  survivin  pada  penyakit  kulit  sudah banyak  diteliti. 4 Survivin  diekspresikan  pada beberapa  penyakit  kulit  termasuk  psoriasis
dan  beberapa  tumor  kulit,  baik  tumor melanositik  maupun  epitel. 4 Pada  tumor kulit,  ekspresi  survivin  dikaitkan  dengan agresi  tumor,  penurunan  kelangsungan hidup  pasien  dan  kemungkinan  metastasis. 4 Survivin  dilaporkan  ditemukan  pada  seluruh kasus karsinoma sel skuamosa (KSS), keratosis seboroik,  dan  sebagian  besar  kasus  psoriasis; namun ekspresi survivin tidak ditemukan pada kulit normal. 6 Khan Z, dkk. (2017) melaporkan survivin  diekspresikan  pada  92%  kasus  KSS dibandingkan  kulit  normal;  ekspresi  survivin lebih  tinggi  sebanding  dengan  derajat diferensiasi  dan  derajat  atipia  inti  sel. 7 Assaf, dkk.  (2016)  melaporkan  peran  survivin  pada patogenesis akne vulgaris dan hubungannya terhadap insulin-like growth factor-1 (IGF-1), didapatkan  peningkatan  signifikan  serum survivin sebanding dengan peningkatan IGF-1 pada pasien akne vulgaris. 8
Dengan  demikian,  survivin  berperan  pada

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
patogenesis dan prognosis berbagai penyakit kulit dan dapat sebagai target terapi. Tinjauan pustaka  ini  merangkum  pengetahuan  terkini tentang fungsi survivin pada kulit.

## SURVIVIN

## Definisi
Survivin  merupakan  protein  16,5  kDa  yang menghambat  apoptosis  dan  mengatur pembelahan sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup  sel. 3 Ekspresi  survivin  tidak  terdeteksi atau ditemukan sangat rendah pada jaringan normal,  ditemukan  pada  tingkat  yang  relatif lebih  tinggi  di  berbagai  neoplasma,  jaringan embrio dan janin, dan jaringan orang dewasa yang  tidak  normal. 3 Pada  kulit  manusia, fungsi  survivin  belum  diketahui  pasti  karena beberapa  penelitian  menunjukkan  tidak  ada survivin  pada  epidermis  manusia  dewasa. 4 Laporan terbaru menunjukkan bahwa survivin memang  diekspresikan  pada  kulit  manusia normal,  terlokalisasi  di  sitoplasma  beberapa sel di lapisan basal epidermis. 3,8,9

## Peranan Survivin pada Pembelahan Sel
Survivin  adalah  suatu  protein  kromosom yang  berlokasi  di kinetochore pada  stadium metafase,  berpindah  ke  bagian  pertengahan spindle pada  anafase  dan  berakumulasi  di midbodies saat  telofase  ( Gambar 1 ).  Pada sebagian  besar  sel  yang  terdiferensiasi normal,  ekspresi  survivin  tidak  terdeteksi, namun  secara  perlahan  diekspresikan  dalam pembelahan sel normal yang cepat, seperti sel induk sumsum tulang belakang. Peningkatan regulasi  survivin  pada  ruang  sel  G2/M ditemukan pada beberapa sel tumor. 3 Ekspresi survivin  sangat  tinggi  pada  kebanyakan keganasan,  terutama  kolon,  paru,  payudara, otak, dan melanoma. 3,5,9,11

## Peranan Survivin pada Inhibisi Apoptosis
Terdapat  dua  mekanisme,  ekstrinsik  dan intrinsik,  yang  menyebabkan  kematian  sel terprogram.  Kedua  faktor  tersebut  diatur oleh  sejumlah  protein  caspase,  terutama caspase-8  dan  caspase-9.  Faktor  ekstrinsik dapat  bertindak  melalui  inisiasi  ligasi reseptor  kematian  sel  yang  menyebabkan aktivasi  caspase-8.  Faktor  intrinsik  atau rangsangan  intraseluler,  seperti  kerusakan DNA,  dapat  terjadi  melalui  jalur  apoptosis mitokondria yang diprakarsai oleh pelepasan second mitochondria-derived activator of caspase (Smac). Second mitochondria-
derived activator of caspase adalah  protein mitokondria  yang  berfungsi  mendukung terjadinya  apoptosis  dengan  menghambat survivin.
Second mitochondria-derived activator of caspase mengaktifkan  inisiator caspase-9 yang menyebabkan pembentukan apoptosom. Ekspresi survivin yang berlebihan menghambat  apoptosis.  Secara  umum, survivin  pada  mamalia  mencegah  apoptosis
melalui  penghambatan  langsung  inisiator caspase-9. 3,12–14
Survivin  yang  terbentuk  sebagai  fungsi  anti- apoptosis berada di mitokondria, merupakan respons terhadap berbagai rangsang kematian  sel  seperti  sinyal  kerusakan  DNA; survivin  pada  mitokondria  dapat  dengan cepat dikeluarkan ke sitosol untuk mencegah
Gambar 1. Peran survivin pada pembelahan sel. 3

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
apoptosis  dan  menjaga  kelangsungan  hidup sel melalui interaksi langsung dengan protein yang berpartisipasi dalam jalur apoptosis. 4
Kemampuan survivin untuk berikatan dengan caspase-9 dan Smac dapat menghambat jalur intrinsik  apoptosis. 12 Survivin  memiliki  afinitas dengan Smac, sehingga dapat menghambat apoptosis melalui efek antagonis kemampuan pro-apoptosis Smac 12,13 ( Gambar 2 ).

## PERAN SURVIVIN DI BIDANG DERMATOLOGI

## Survivin pada Kulit Normal
Pada  kulit,  ekspresi  survivin  bervariasi tergantung  spesiesnya.  Pada  tikus,  survivin diekspresikan  pada  kulit  fetus,  sedangkan tikus dewasa tidak mengekspresikan survivin. 1 Peran  survivin  dalam  melindungi kelangsungan  hidup  sel  induk  epidermal telah  lama  dikemukakan.  Berbagai  penelitian menunjukkan ekspresi survivin pada subpopulasi  keratinosit  di  lapisan  sel  basal epidermis manusia normal. Selain itu, survivin juga ditemukan dalam sebosit normal kelenjar sebasea manusia. 4
Survivin telah menjadi bidang penelitian yang menarik,  terutama  karena  ekspresinya  yang tinggi  pada  keganasan,  sehingga  disebut sebagai ‘‘tumor-specific antigen’’ . 15 Pada melanosit, ekspresi dan fungsi survivin masih kontroversial.  Melanosit  tampaknya  tidak mengekspresikan  survivin  pada  epidermis interfollicular atau  folikel  rambut  manusia. 15,16 Sebaliknya,  Raj  D,  dkk.  melaporkan  adanya survivin dalam kultur melanosit normal. 17

## Peran Survivin pada Akne Vulgaris
Akne  vulgaris  merupakan  radang  kronis unit  pilosebasea  dengan  gambaran  klinis polimorfik  berupa  komedo,  papul,  pustul, dan  nodus.  Radang  pada  saluran  kelenjar minyak  kulit  tersebut  dapat  menyumbat pengaliran  sebum  dari  kelenjar  sebasea ke  permukaan  kulit,  sehingga  kemudian timbul  erupsi  ke  permukaan  kulit  yang dimulai  dengan  terjadinya  komedo.  Proses peradangan  selanjutnya  akan  membuat komedo  berkembang  menjadi  papul,  pustul, nodus,  dan  kista;  jika  peradangan  mereda dapat  terjadi  jaringan  parut.  Empat  faktor utama  patogenesis  akne  vulgaris  yaitu hiperproliferasi  keratinosit  folikular,  produksi sebum  berlebihan,  inflamasi  dan  aktivitas Propionibacterium acnes. 8,18
Peran survivin pada patogenesis akne vulgaris belum  banyak  diteliti,  namun  terdapat beberapa  penelitian  mengenai  hubungan insulin-like growth factor-1 (IGF-1) dan survivin pada patogenesis tumor, seperti pada kanker prostat. Diketahui bahwa peningkatan ekspresi survivin  pada  kanker  prostat  terjadi  akibat stimulasi IGF-1 melalui aktivasi mTORC1. 14
Pada  kulit,  IGF-I  disintesis  terutama  oleh keratinosit  stratum  granulosum.  Selain itu,  dilaporkan  bahwa  IGF-I  memiliki  efek berbeda  pada  pertumbuhan,  diferensiasi, dan  proliferasi  sebosit. 8 Penelitian  terbaru menunjukkan  bahwa  peningkatan  kadar serum  IGF-I  berkorelasi  dengan  produksi sebum  berlebih  pada  akne  vulgaris  sebagai hasil induksi lipogenesis IGF-I dan insulin pada kelenjar sebasea, melalui induksi sterol response element-binding protein-1 (SREBP-1). 19,20
Insulin-like growth factor-1 juga  diamati meningkatkan  produksi  lipid  pada  sebosit in vitro dengan  aktivasi  reseptor  IGF-I  melalui beberapa  jalur  termasuk  pengaktifan  jalur phosphoinositide-3-kinase
(PI3K) yang menyebabkan peningkatan lipogenesis sebasea,  sebosit,  dan  proliferasi  keratinosit, yang  akhirnya  bisa  memperparah  akne vulgaris.  Sementara  itu,  pengaktifan  jalur PI3K  dilaporkan  menyebabkan  defisiensi forkhead box O 1  (FoxO1),  regulator  utama nutrigenomik  gen  target  akne  vulgaris. Defisiensi  FoxO1  telah  dikaitkan  dengan semua  faktor  utama  patogenesis  akne vulgaris,  yaitu  aktivasi  reseptor  androgen, komedogenesis,  peningkatan  lipogenesis sebasea, dan inflamasi folikular. 21
Assaf  HA,  dkk.  melaporkan  hubungan  IGF-1 dan  survivin  pada  akne  vulgaris.  Penelitian kadar serum IGF-1 dan survivin pada 15 pasien akne  vulgaris  lesi  aktif  dibandingkan  dengan 15 pasien kontrol menunjukkan kadar survivin serum  signifikan  lebih  tinggi  pada  pasien akne  vulgaris.  Terdapat  korelasi  positif  yang signifikan  antara  serum  IGF-1  dan  survivin pada  akne  vulgaris. 8 Peningkatan  sinyal IGF-1  berhubungan  dengan  peningkatan ekspresi  survivin  oleh  IGF-I-/PI3K-/AKT  yang menyebabkan  penurunan  ekspresi  protein FoxO seperti FoxO1 dan FoxO3a. 22,23

## Peran Survivin pada Psoriasis Vulgaris
Psoriasis  vulgaris  merupakan  penyakit inflamasi kronik residif pada kulit dengan dasar
genetik,  yang  ditandai  dengan  perubahan kompleks pada pertumbuhan dan diferensiasi keratinosit  disertai  kelainan  vaskular  dan imunologis. Psoriasis vulgaris ditandai dengan gambaran  lesi  khas  berupa  plak  eritema berbatas tegas dengan skuama tebal berlapis berwarna  putih  keperakan  dengan  distribusi di bagian ekstensor ekstrimitas khususnya siku dan  lutut,  kulit  kepala,  lumbosakral,  bokong, dan  dapat  mengenai  genitalia.  Psoriasis ditandai  dengan  adanya  hiperproliferasi  dan diferensiasi  abnormal  keratinosit,  infiltrasi limfosit  yang  terutama  terdiri  dari  limfosit  T dan  berbagai  perubahan  vaskular  endotel di  lapisan  dermis,  seperti  angiogenesis  dan dilatasi  pembuluh  darah.  Lapisan  epidermis berdiferensiasi  berlebihan  mengakibatkan epidermis menebal. 24
Pertumbuhan keratinosit diatur oleh keseimbangan antar molekul yang mengendalikan kelangsungan hidup sel  dan  kematian  sel.  Dengan  demikian, ketebalan  epidermis  manusia  relatif  konstan sepanjang  hidup.  Kondisi  ini  terganggu pada  hiperproliferasi  keratinosit  seperti pada  psoriasis. 25 Penurunan  apoptosis umumnya  dianggap  berhubungan  dengan hiperproliferasi epidermis, merupakan mekanisme  yang  bertanggung  jawab terhadap ketebalan epidermis pada psoriasis. 26
Meskipun peran survivin pada psoriasis masih belum  jelas,  beberapa  hipotesis  menyatakan bahwa  survivin  berperan  menghambat apoptosis  keratinosit  melalui  jalur  intrinsik ataupun  ekstrinsik  dengan  menghalangi jalur mitokondria dan jalur reseptor kematian sel  secara  langsung  dengan  menghambat caspase-8  dan  caspase-9,  dan  berinteraksi dengan  protein  Smac.  Bowen  AR,  dkk. melaporkan  ekspresi  survivin  pada  sebagian besar  kasus  psoriasis,  ditemukan  ekspresi survivin pada lesi psoriasis pada pemeriksaan histokimia.  Salem  A,  dkk.  melakukan penelitian  imunohistokimia  ekspresi  survivin pada  psoriasis.  Survivin  secara  signifikan meningkat  pada  epidermis  dan  dermis  lesi psoriasis  dibandingkan  dengan  kulit  sehat. 27 Penelitian yang serupa oleh Rabou SA, (2011), pada  pemeriksaan  imunohistokimia  10 kasus  psoriasis  ditemukan  ekspresi  survivin pada  sitoplasma  keratinosit.  Namun,  belum ada  penelitian  hubungan  ekspresi  survivin berdasarkan tingkat keparahan psoriasis. 25

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Peran Survivin pada Tumor Kulit
Survivin  merupakan  molekul  penting  dalam mempertahankan  homeostasis  sel.  Survivin dilaporkan  meningkat  pada  kelainan  kulit hiperproliferasi, seperti pada neoplasma kulit. Beberapa  penelitian  melaporkan  adanya survivin pada sebagian besar tipe tumor pada manusia,  baik  pre-neoplastik  maupun  tumor jinak termasuk tumor pre-maligna pada kulit. Hal  ini  menunjukkan  bahwa  peningkatan survivin  merupakan  proses  awal  pada transformasi keganasan tumor pada kulit. 4
Peran penting lain survivin dalam karsinogenesis kulit dan pertumbuhan tumor mungkin juga terkait dengan neoangiogenesis. Survivin  telah  terbukti  tidak  terdeteksi  pada sel  endotel  yang  pasif,  namun  diaktifkan dalam remodelling vaskular dan angiogenesis. Cedera vaskular, hipoksia, inflamasi, dan faktor pertumbuhan  angiogenik,  seperti vascular endothelial growth factor (VEGF)  dikaitkan dengan peningkatan ekspresi survivin. Data ini menunjukkan  bahwa  ekspresi  survivin  pada kulit  dapat  digunakan  untuk  mengevaluasi prognosis  dan  memprediksi  respons  atau resistensi  terhadap  terapi  spesifik  pada neoplasma kulit, khususnya pada tumor epitel dan melanositik. 1,7,28
Pada  tumor  epitel  kulit  manusia,  survivin diekspresikan  pada  tumor  pre-maligna, tumor  ganas,  dan  beberapa  tumor  jinak,
menyebabkan  ekspresi  survivin  tidak  dapat digunakan untuk membedakan antara tumor epitel jinak atau ganas. 5,9
Berdasarkan  etiopatogenesis  peran  radiasi ultraviolet  dalam  perkembangan  karsinoma sel  skuamosa,  adanya  peningkatan  ekspresi survivin  keratinosit  setelah  radiasi  ultraviolet, mendukung  hipotesis  peran  awal  survivin pada karsinogenesis epitel. Hal ini dibuktikan oleh  Aziz  HM,  dkk.  (2004)  yang  memberikan paparan  sinar  ultraviolet  B  (UVB)  pada  kulit mencit,  ditemukan  adanya  ekspresi  survivin disertai  penurunan  protein  Smac  pada pemeriksaan  imunohistokimia. 29 Dallaglio  K, dkk.  (2014)  melaporkan  adanya  peningkatan ekspresi survivin pada karsinoma sel skuamosa dan  tidak  ditemukan  ekspresi  survivin  pada kulit sehat. 28
Beberapa  penelitian  telah  dipublikasikan mengenai  ekspresi  survivin  pada  tumor ganas  melanosit.  Seperti  telah  dibahas, ekspresi  survivin  tidak  terdeteksi  pada melanosit  normal  namun  meningkat  pada lesi  neoplastik,  menunjukkan  bahwa  survivin berperan  dalam  pertumbuhan  neoplasma melanositik,  dan  dengan  demikian  dapat menjadi petanda diagnostik tambahan untuk menjelaskan perilaku biologis lesi melanositik, serta potensi target terapi. 1,4,30
Penelitian  perbandingan  ekspresi  survivin pada tumor jinak dan tumor ganas melanosit
telah dilaporkan, tidak ditemukan perbedaan bermakna  antara  keduanya.  Namun,  ekspresi survivin  tinggi  pada  tumor  jinak  melanosit telah dihubungkan dengan inisiasi terjadinya keganasan.
Ekspresi  survivin  tinggi  juga  dapat  dijadikan indikator  prognostik  pada  pasien  melanoma maligna  dengan  metastasis  dan  bentuk invasif,  ekspresi  survivin  berkorelasi  dengan kelangsungan  hidup  yang  buruk. 15,30 Ekspresi survivin  secara  signifikan  lebih  tinggi  pada pasien  dengan  tumor  ulserasi  dan  indeks mitosis  lebih  tinggi  serta  pada  metastasis. Ekspresi  survivin  pada  jaringan  tumor  dan konsentrasinya  dalam  serum  berhubungan signifikan  dengan  parameter  klinis  dan histopatologis.  Survivin  serum  dinyatakan penting  sebagai  indikator  pada  pasien  yang memiliki  pertumbuhan  tumor  lokal  yang agresif dan kemungkinan metastasis. 30

## SIMPULAN
Survivin  merupakan  bagian  protein  yang dikenal  sebagai  protein inhibitor apoptosis, berperan  dalam  homeostasis  dengan menghambat  apoptosis  dan  mengatur pembelahan sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup  sel.  Survivin  dapat  digunakan  sebagai marker biologis  patogenesis  dan  prognostik penyakit  kulit.  Saat  ini  dikembangkan  peran anti-survivin sebagai target terapi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Dallaglio K, Marconi A, Pincelli C. Survivin: A dual player in healthy and diseased skin. J Investig Dermatol. 2012;132:18-27.
2.  Pincelli C, Marconi A. Keratinocyte stem cells. J Cell Physiol. 2010;225:310-15.
3.  Sah NK, Khan Z, Bisen PS. Structural, functional and therapeutic biology of survivin. Cancer Lett. 2006;244:164-71.
4.  Bongiovanni L, Muller EJ, Salda LD. Survivin in skin pathologies. Experiment Dermatol. 2011;20:457-43.
5.  Altieri DC. Survivin in apoptosis control and cell cycle regulation in cancer. Progr Cell Cycle Res. 2003;5:447-52.
6.  Bower  AR,  Hanks  AN,  Murphy  KJ,  Florell  SR,  Grossman  D.  Proliferation,  apoptosis,  and  survivin  expression  in  keratinocytic  neoplasms  and  hyperplasias.  Am  J Dermatopathol. 2004;26(3):177-81.
7.  Khan Z, Khan AA, Yadav H, Prasad GB, Bisen PS. Survivin, a molecular target for therapeutic interventions in squamous cell carcinoma. Cell Mol Biol Lett. 2017;22(8):1- 32.
8.  Assaf HA, Abdel-maged WM, Elsadek BEM, Hassan MH, Adly MA, Ali SA. Survivin as a novel biomarker in the pathogenesis of acne vulgaris and its correlation to insulin-like growth factor-1. Disease Markers. 2016;7040312:1-8.
9.  Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. A novel anti-apoptosis gene, survivin, expressed in cancer. Nature Med. 1997;3(8):917-21.
10.  Alberts B, Johnson A LJ. An overview of the cell cycle. In: Molecular biology of the cell. 4 th ed. New York: Garland Science; 2002.
11.  Copper GM. The eukaryotic cell cycle. In: The cell: A molecular approach. 2 nd ed. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000.
12.  Martinez-Ruiz G, Maldonado V, Ceballos-Cancino G, Grajeda JPR, Melendez-Zajgla J. Role of Smac/DIABLO in cancer progression. J Experiment Clin Cancer Res. 2008;1:1-7.
13.  McKenna SL, McGowan AJ, Cotter TG. Molecular mechanisms of programmed cell death. Progress in Cell Cycle Research. 2006;229-35.
14.  Chen X, Duan N, Zhang C, Zhang W. Survivin and tumorigenesis: Molecular mechanisms and therapeutic strategies. J Cancer. 2016;7(3):314-23.
15.  Bowen AR, Hanks AN, Allen SM, Alexander A, Diedrich MJ, Grossman D. Apoptosis regulatorsand responses in human melanocytic and keratinocytic cells. J Investig Dermatol. 2003;12(2):48-55.

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
16.  Botchkavera NV. Survivin in the human hair follicle. J Investig Dermatol. 2007:479-82.
17.  Raj D, Liu T, Samadashwily G, Li F, Grossman D. Survivin repression by p53, Rb, and E2F2 in normal humanmelanocytes. Carcinogenesis. 2008;29(1):194-201. 18.  Zaenglein AL, Graber EM. Acne vulgaris and acneiform eruptions. In: Fitzpatrick Dermatology in General Medicine. 2012:897-971.
19.  Dessinioti C, Koukkou E, Kontochristopoulos G, Antoniou C. Are normal serum levels of insulin-like growth factor-1 clinically relevant in acne? J Am Acad Dermatol. 2017;76(6):223-31.
20.  Tasli L, Turgut S, Kacar N. Insulin-like growth factor-I gene polymorphism in acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;27(2):254-7.
21.  Ovhal  A.  Correlation  of  facial  sebum  to  serum  insulin-  like  growth  factor-1  in  patients  with  acne.  Br  J  Dermatol.  2008;159(4):990-1.  doi:  10.1111/j.1365- 2133.2008.08764.x.
22.  Melnik BC. FoxO1–the key for the pathogenesis and therapy of acne? J German Soc Dermatol. 2010;8(2):105-14.
23.  Gualco E, Urbanska K, Perez-Liz G. IGF-IR-dependent expression of survivin is required for T-antigen-mediated protection from apoptosis and proliferation of neural progenitors. Cell Death Diff J. 2010;17(3):439-51.
24.  Gudjonsson JE, Elder JT. Psoriasis. In: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, Wolff K, editors. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 8 th ed. New York: McGraw Hill; 2012 .p. 197-231.
25.  Rabou FA, Ashmawy AA, Shamloula MM. Immunohistochemical study of survivin in psoriasis. J Am Sci. 2011;7(9):649-55.
26.  Heenen M, Simonart T. Apoptosis in psoriatic epidermis. J Cutan Pathol. 2008;35(3):346-54.
27.  Salem A, Nasar A, Kandil A, Farag R, El-kasheshy K. Role of vascular endothelial growth factor, survivin, and inducible nitric oxide synthase expression in psoriasis: An immunohistochemical study. Egypt J Dermatol Venereol. 2014;34(1):21-6.
28.  Dallaglio K, Petrachi T, Marconi A. Expression of nuclear survivin in normal skin and squamous cell carcinoma: A possible role in tumour invasion. Br J Cancer. 2014;110(1):199-207.
29.  Aziz MH, Ghotra AS, Shukla Y, Ahmad N. Ultraviolet-B radiation causes an upregulation of survivin in human keratinocytes and mouse skin. Photochemistr Photobiol. 2004;80(3):602-8.
30.  Jovi M, Cerovi S, Zolotarevska L, Ga M. Correlation of local and systemic expression of survivin with histopathological parameters of cutaneous melanoma. Investig Dermatol. 2016;73(11):1022-9.