## CURRENT THERAPY OF RHEUMATOID ARTHRITIS (part 2)
PERKEMBANGAN TERKINI TERAPI RHEUMATOID ARTHRITIS (bagian 2)
Hendrata Erry Andisari
Divisi Rematologi Departemen Penyakit Dalam FK UHT/Rumkital Dr Ramelan
Surabaya

## Abstrak
Terapi  pada  RA  telah  banyak  mengalami  kemajuan  dewasa  ini  dan  sejalan dengan pengetahuan tentang patogenesis RA, tujuan terapi saat ini adalah mengubah perjalanan  dan  mengontrol  aktivitas  penyakit  RA.  Beberapa  kelompok  obat-obatan telah  digunakan  dalam  terapi  RA  diantaranya  adalah  obat  antiinflamasi  nonsteroid (OAINS), disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) baik yang konvensional (cDMARD)  maupun  agen  biologi  (bDMARD),  golongan  glukokortikoid  dan  obat- obatan anti nyeri. Dalam beberapa tahun terakhir, perkembangan agen biologi yang memiliki  target  spesifik  terhadap  mediator-mediator  inflamasi    seperti  interleukin (IL)-1, IL-6 dan Tumor Necrosis Factor (TNF) menunjukkan efek terapi yang poten terhadap  RA.  Pada  artikel  ini  akan  dipaparkan  agen  biologi  terbaru  sebagai  terapi terkini pada RA.
Kata Kunci : konvensional DMARD, agen biologi

## Abstract
Therapy  in  RA  has  undergone  many  advances  today  and  in  line  with knowledge  of  the  pathogenesis  of  RA,  the  current  therapeutic  goal  is  to  alter  the journey  and  control  the  activity  of  RA  disease.  Several  groups  of  drugs  have  been used  in  RA  therapy  including  non-steroidal  anti-inflammatory  drugs  (NSAIDs), conventional  disease-modifying  antirheumatic  drugs  (DMARDs)  as  well  as biological  agents  (bDMARD),  glucocorticoids  and  anti-pain  medicines.  In  recent years,  the  development  of  biological  agents  that  have  specific  targets  for inflammatory mediators such as interleukin (IL) -1, IL-6 and Tumor Necrosis Factor (TNF) suggests a potent therapeutic effect on RA. In this article will be presented the latest biological agents as the latest therapy on RA.
Keyword s : conventional DMARDs, biological agents
Tabel 1. Jenis-jenis cDMARD yang dipakai sebagai terapi RA (1) . DMARD Mekanisme Kerja Dosis Waktu timbulnya respon Efek Samping Methotrexate (MTX) Inhibitor dihidrofolat reduktase, menghambat kemotaksis, efek antiinflamasi melalui induksi pelepasan adenosine 7.5-25  mg p.o, i.m atau s.c per minggu 1-2 bulan Mual, diare, kelemahan, ulkus mulut, ruam, alopesia, gangguan fungsi hati, penurunan leukosit dan trombosit, pneumonitis, sepsis, penyakit hati, limfoma yang berhubungan EBV, nodulosis Sulfasalazine Menghambat: respon  sel  B, angiogenesis 2-3  gr  p.o per hari 1-3 bulan Mual, diare, sakit kepala, ulkus mulut, ruam, alopesia, mewarnai lensa kontak, oligospermia reversible, gangguan fungsi hati, leukopenia Hidroksiklorokuin (Plaquenil), Klorokuin fosfat Menghambat: sekresi sitokin, enzim lisosomal dan fungsi makrofag 200  –  400 mg p.o. perhari, 250  mg  p.o per hari 2-6 bulan Mual, sakit kepala, sakit perut, miopati, toksisitas pada retina Leflunomide (Arava) Menghambat sintesis pirimidin 100  mg  p.o per hari selama 3 hari kemudian 4-12 minggu Mual, diare, ruam, alopesia, sangat teratogenik meskipun obat telah dihentikan,
10-20 mg p.o per hari leukopenia, hepatitis, trombositopenia Cyclosporine Menghambat sintesis IL-2 dan sitokin sel T lainnya 2.5-5 mg/KgBB p.o per hari 2-4 bulan Mual, paresthesia, tremor, sakit kepala, hipertrofi gusi D-Penicilamine (Cuprimine) Menghambat fungsi  sel  Th dan angiogenesis 250-750  mg p.o per hari 3-6 bulan Mual, hilangnya rasa kecap, penurunan trombosit yang reversible

## Agen Biologi (bDMARD)
Pengobatan yang terbaru dan paling efektif untuk rheumatoid arthritis adalah agen-agen  biologi.  Terapi  biologi  secara  genetik  direkayasa  proteinnya.  Mereka dirancang  untuk  menghambat  komponen  spesifik  sistem  kekebalan  tubuh  yang memainkan peran penting dalam peradangan dan merupakan komponen kunci dalam RA (2) .

## Penghambat TNF
TNF  merupakan  suatu  sitokin  proinflamasi  yang  dihasilkan  oleh  monosit yang  teraktivasi  yg  diupregulasi  di  sinovium  pada  RA  yang  aktif.  Penghambatan terhadap  TNF  telah  dihubungkan  dengan  perbaikan  gejala  klinis  dan  juga mengurangi progresifitas gambaran radiologi. Sampai saat ini, ada lima agen biologi yang  kerjanya  menghambat  TNF  yang  telah  digunakan  dalam  terapi  RA  yaitu: Infliximab  (INF),  Etarnecept  (ETN),  Adalimumab  (ADA),  Golimumab  (GLM)  dan Certolizumab (CMZ) (10,11,12) .
INF merupakan obat golongan TNF inhibitor yang pertama kali tersedia. INF merupakan chimeric antibodi  monoklonal  terhadap TNF dan diberikan secara infus intravena dengan dosis 3-10 mg/KgBB, kemudian selanjutnya pada minggu keenam setelah  pemberian  pertama  dan  dilanjutkan  minggu  kedelapan.  Pemberian  MTX secara bersama-sama mungkin akan mengurangi immunogenicity dari INF (13,14) .
ETN yang merupakan soluble dimer dari reseptor p75 TNF berikatan dengan komponen  Fc  IgG1,  yang  fungsinya  adalah  mencegah  TNF    berikatan  dengan  sel. ETN  juga  mempunyai  kemampuan  menetralkan lymphotoxin (sebuah  sitokin proinflamasi  yang  berikatan  dengan  reseptor  TNF  p55  dan  p75).  Hal  inilah  yang membedakan  ETN  dari  TNF  inhibitor  lainnya.  ETN  diberikan  melalui  injeksi subkutan (25 mg 2x  per minggu atau 50 mg 1x per minggu) (15,16) .
ADA  merupakan fully  humanized antibodi  monoklonal  terhadap  TNF  yang diberikan secara injeksi subkutan pada dosis 40 mg setiap 2 minggu (17,18). GLM juga merupakan fully humanized antibody monoklonal terhadap TNF yang digunakan dalam  terapi  RA  pada  tahun  2009.  GLM  diberikan  secara  injeksi  subkutan  dengan dosis 100 mg setiap 4 minggu. (19,20) .
CMZ  merupakan fully  humanized antibodi  monoklonal  terhadap  TNF,  yang berikatan dengan 2 molekul Polyethylene Glycol (PEG). Molekul PEG ini berfungsi untuk  meningkatkan  waktu  paruh  CMZ  dan  meningkatkan  distribusi  dari  CMZ  ke dalam  jaringan  inflamasi.  Walaupun  berbeda  dengan  penghambat  TNF  lainnya karena tidak mempunyai komponen Fc, yang akibatnya pada ketidakmampuan untuk membentuk  kompleks imun dengan TNF, oleh  karena itu CMZ tidak mengaktivasi proses  lisis  sel  melalui  prose complement-dependent  cell atau antibody-dependent toxicity. CMZ  juga  tidak  dapat  membunuh  sel  dengan  cara  berikatan  pada  TNF. CMZ  diberikan  secara  injeksi  subkutan  pada  dosis  pemeliharaan  200  mg  setiap  2 minggu atau 400 mg setiap 4 minggu setelah loading dose (21,22) .
Meskipun  efikasi  dari  penghambat  TNF  telah  terbukti,  namun  beberapa pasien gagal mencapai remisi atau aktifitas penyakit yang rendah dengan obat-obatan tersebut.  Apakah  mengganti  dengan  penghambat  TNF  lainnya  atau  memakai  obat dengan  mekanisme  kerja  yang  berbeda  adalah  paling  tepat  dalam  respon  inkomplit masih  belum  jelas.  Mengganti  dari  bentuk chimeric ke fully  humanized antibodi monoklonal  telah  menunjukkan  efektifitas  terhadap  peningkatan  kontrol  aktifitas penyakit  pada  banyak  pasien,  sama  seperti  mengganti  dari  antibodi  monoklonal dengan fusion protein (10) .
Penghambat  TNF  sebagian  besar  dapat  ditoleransi  dengan  baik,  walaupun golongan ini juga dihubungkan dengan gambaran efek samping yang berbeda-beda.
Pada  beberapa  penelitian  terdapat  kecenderungan  periode  peningkatan  kerentanan terhadap infeksi dalam 3-6 bulan terapi anti-TNF. Risiko reaktivasi dari tuberkulosis (TB) laten telah dilaporkan berhubungan dengan penggunaan obat-obat penghambat TNF sehingga skrining TB laten sebelum dimulai pengobatan golongan penghambat TNF ini harus dilakukan (10,11) .
Hal  yang  penting  lainnya  adalah  kemungkinan  terjadinya  keganasan  pada pasien-pasien yang mendapat terapi penghambat TNF inhibitor, khususnya limfoma. Laporan post-marketing oleh  US  FDA  telah  melaporkan  26  kasus  limfoma  yang telah terjadi pada pasien yang mendapat terapi penghambat TNF. Sebuah penelitian observational  telah  melaporkan  peningkatan  insiden  penyakit  limphoproliferative (terutama limfoma Non-Hodgkin dan Hodgkin Limfoma) pada pasien-pasien RA dan risiko  terjadinya  limfoma  kelihatannya  berhubungan  dengan  aktifitas  penyakit.
Penghambat  TNF  telah  terbukti  mempunyai  efektifitas  yang  baik  dalam pengobatan  RA.  Saat  ini,  tidak  ada  data  yang  menyatakan  adanya  efikasi  yang berbeda-beda  diantara  obat-obatan  golongan  penghambat  TNF.  Namun  demikian, salah  satu  penghambat  TNF  mungkin  lebih  menguntungkan  daripada  penghambat TNF lainnya pada pasien-pasien tertentu. Misalnya, pada pasien-pasien dengan risiko tinggi terhadap TB, ETN lebih cocok untuk diberikan karena rendahnya insiden TB yang  dilaporkan.  Sebaliknya,  golongan  antibodi  monoklonal  mungkin  merupakan pilihan  yang  tepat  pada  pasien-pasien  yang  menderita  skleritis.  Disamping  tiu, pilihan pasien tentang cara pemberian obat-obatan juga memegang peranan penting pada  pemilihan  obat-obatan  golongan  penghambat  TNF.  Obat-obatan  golongan penghambat  TNF  tidak  menunjukkan  efek  teratogenik  pada  penelitian  di  binatang dan  kategori  B  untuk  kehamilan.  Saat  ini,  peningkatan  prevalensi  anomali kongenital,  terutama  pada  mereka  dengan  sindrom  VACTERL  (Vertebral,  Anal Atresia,  Cardiac  defects,  Tracheoesophageal,  Renal  dan  Limb  abnormalities)  telah dilaporkan  pada  wanita-wanita  yang  mendapat  terapi  obat-obatan  golongan penghambat  TNF  (ETN  dan  INF)  selama  kehamilan.  Kontraindikasi  terapi  obat- obatan golongan penghambat TNF adalah pada penderita yang mengalami hepatitis B akut dan gagal jantung kongestif  NYHA klas III dan IV (10) .

## Deplesi sel B
Peranan yang tepat dari sel B dalam patogenesis RA masih belum dimengerti dengan  jelas,  walaupun  terdapat  bukti  yang  menunjukkan  sel  B  berperan  dalam manifestasi  gejala  RA.  Baik  sel  B  matur  dan  sel  pre-B  mengekspresikan  antigen permukaan  pada  sel  CD-20.  Rituximab  (RTX)  telah  dipakai  secara  efektif  dalam pengobataan limfoma Non-Hodgkin sejak akhir tahun 1990. Keuntungan pemakaian RTX dalam terapi RA pada tahun 2006 adalah RTX mengurangi gejala klinik secara efektif (23) .
RTX diberikan secara dua infus terpisah dengan dosis 500-1000 mg setiap 2 minggu.  Berdasarkan  konsensus  ketika  ingin  mengobati  kembali  pasien  yang sebelumnya tidak datang pada pengobatan kedua, RTX sebaiknya diberikan kurang dari  6  bulan  setelah  pemberian  infus  pertama.  Pendekatan  yang  tepat  untuk pengobatan kembali masih belum dimengerti dengan jelas. Apakah RTX sebaiknya diberikan  sesuai  jadwal  (setiap  6-12  bulan)  walaupun  tanpa  gejala  atau  apakah sebaiknya RTX diberikan kembali ketika aktifitas penyakit bertambah berat (23) .
RTX  telah  menunjukkan  tingkat  keamanan  yang  baik  ketika  digunakan sebagai  terapi  terhadap  RA.  Namun  demikian,  pemanjangan  deplesi  sel  B  dan immunoglobulin dapat mengakibatkan risiko terjadinya infeksi (24) .
Adverse  event yang  biasanya  terjadi  pada  saat  pemberian  pertama,  risiko terjadinya  infeksi,  hampir  sama  pada  kelompok  plasebo  dan  yang  mendapat  terapi RTX  yaitu  pada  minggu  ke  24  dan  28.  Komplikasi  lain  dari  terapi  RTX  adalah Progressive  Multifocal  Leukoencephalopathy (PML)  walaupun  sangat  jarang  tetapi dapat  merupakan  komplikasi  yang  fatal.  Kontraindikasi  terapi  RTX  adalah acute viral hepatitis, hepatitis B atau C kronik (Child Pugh B atau C), atau dalam kondisi infeksi yang aktif (24) .

## Penghambat aktifitas sel T (T-cell costimulatory blocking)
Abatacept  (ABT)  merupakan  obat  penghambat  aktifitas  sel  T  yang  baru. Fungsinya  adalah  melalui  penghambatan  dari  sinyal  kedua  yang  dibutuhkan  untuk aktifasi sel T. ABT merupakan fully humanized soluble fusion protein yang bekerja langsung  melawan  sel cytotoxic  T-lymphocite  associated  antigen-4  (CTLA4). ABT
telah disetujui untuk digunakan sebagai terapi RA dan diberikan secara infus dengan dosis 100-100 mg (berdasarkan berat badan) setelah dosis loading pada minggu ke 0, 2 dan 4 (25,26) .
ABT  mempunyai  efek  daya  tahan  yang  baik  dengan  efikasi  bisa dipertahankan sampai 5 tahun pada open-label extension clinical trials. Pada pasien- pasien RA  yang  gagal  dengan salah satu  terapi  TNF inhibitor, kemudian mendapat terapi ABT ternyata ABT dapat memperbaiki kualitas hidup pasien-pasien ini (25) .
Walaupun  tidak  ada  kontraindikasi  khusus  pada  penggunaan  ABT  ,  namun ABT harus digunakan dengan hati-hati pada pasien penyakit paru obstruktif kronik karena  dapat  memperburuk  kondisi  penyakit  PPOK.  Terapi  awal  ABT  tidak direkomendasikan  pada  pasien  dengan  akut  hepatitis  B  atau  C,  kronik  hepatitis  B atau  C  (Child-Pugh  B  atau  C)  atau  pada  pasien  dengan  tanda  infeksi  yang  aktif. Skrining TB laten direkomendasikan sebelum memulai terapi ABT, walaupun belum ada kasus reaktifasi hepatitis B pada pasien yang mendapat terapi ABT (26) .

## Penghambat Sitokin
Tocilizumab  (TCZ)  merupakan fully  humanized antibodi  monoklonal  yang bekerja  langsung  pada  resptor  IL-6.  IL-6  merupakan  sitokin  pleiotropik  yang dihasilkan  oleh  beberapa  sel  dan  telah  menunjukkan  peranannya  pada  proses inflamasi  yang  terjadi  pada  RA.  IL-6  terlibat  dalam  proses  differensiasi  sel  B menjadi  sel  plasma  dan  sel  T  menjadi  sel  T  sitotoksik,  induksi  differensiasi osteoklast,  aktivasi  osteoklast,  produksi  reaktan  fase  akut  khususnya  C-reactive protein  (CRP).  Semua  proses  ini  berperan  dalam  terjadinya  sinovitis  dan  destruksi tulang pada RA. Proses inflamasi kronik pada RA dihubungkan dengan peningkatan produksi IL-6 dan reseptor IL-6. TCZ saat ini disetujui untuk digunakan pada pasien RA dengan respon yang inkomplet terhadap TNF inhibitor dan diberikan setiap bulan melalui infus dengan dosis 8 mg/KgBB (27,28,29) .
TCZ  mempunyai  efek  samping  yang  berbeda  dengan  agen  biologi  lainnya yaitu  terjadinya  neutropenia.  Neutropenia  terjadi  dalam  beberapa  hari  setelah mendapat  terapi  TCZ  dan  dipostulasikan  sebagai  akibat  dari  penghambatan  IL-6 terhadap  neutrofil.  Data  dari  penelitian  jangka  panjang,  menemukan  bahwa  terjadi
infeksi yang serius pada 17.5% pasien RA yang mendapat terapi TCZ dengan angka insiden  5.7  per  100  pasien-tahun.  Pneumonia  merupakan  yang  paling  sering ditemukan,  diikuti  oleh  herpes  zoster,  bronkitis  dan  pielonefritis.  Efek  samping lainnya  adalah  peningkatan  tes  fungsi  liver  (transaminase  dan  bilirubin)  dan peningkatan total kolesterol, trigliserida dan HDL (28) .

## Molekul-molekul kecil
Protein kinase merupakan enzim intraselular yang menghantar sinyal melalui fosforilasi  substrat.  Sekali  teraktivasi,  protein  kinase  menghasilkan  gen  yang menyebakan proses transkripsi dari sitokin proinflamasi seperti TNF, IL-6 dan IL-1. Dengan  demikian,  protein  kinase  telah  diteliti  sebagai  target  potensial  untuk menggangu  kaskade  inflamasi  pada  RA  melalui  penekanan  terhadapa  produksi sitokin  proinflamasi.  Obat-obatan  golongan  penghambat  protein  kinase  dapat diberikan secara oral sehingga memberikan kemudahan dibanding dengan agen-agen biologi lainnya.
Penghambatan terhadap 3 jenis protein kinase ( p38 mitogen-activated protein kinase,  MAPK;  spleen  tyrosine  kinase,  SyK;  dan  janus  kinase,  JAK )  telah  diteliti sebagai  terapi  untuk  pasien RA (30,31,32). p38  MAPK merupakan regulator utama terhadap  produksi  sitokin  proinflamasi  dan  penghambatan  terhadap  enzim merupakan mekanisme untuk mengganggu kaskade inflamasi yang terjadi pada RA. Walaupun  data  dari  penelitian  pada  binatang,  penelitian  klinik  dari  penghambatan MAPK dalam manajemen RA tidak menunjukkan hasil yang menjanjikan (30) .
Ketika terktivasi, SyK menghasilkan peningkatan produksi IL-6 dan MMPs. Pada sebuah penelitian klinik, pemberian penghambat SyK oral telah menunjukkan perbaikan  dalam  pencapaian  ACR  respon  pada  pasien-pasien  RA    dengan  respon suboptimal  terhadap MTX. Namun  demikian, penghambat  SyK tidak efektif dalam mengurangi  aktifitas  penyakit  RA  pada  penyakit-penyakit  yang  aktif  dibandingkan dengan TNF inhibitor (31).
JAK memainkan peran yang menonjol dalam aktivasi, fungsi dan proliferasi dari  limfosit.  Pemberian  secara  oral  penghambat  JAK  (CP690  550)  telah  diteliti untuk  digunakan  sebagai  terapi  RA.  Dibandingkan  dengan  plasebo,  CP690  550
dihubungkan  dengan  perbaikan  aktifitas  penyakit  secara  klinis  yang  diukur menggunakan ACR respon 20 dalam 6 minggu (32) .
Tabel 2. Jenis-jenis bDMARD yang dipakai sebagai terapi RA (1) . DMARD Mekanisme Kerja Dosis Waktu timbulnya respon Efek Samping Adalimumab (Humira) Antibody TNF (human) 40 mg s.c setiap 2 minggu Beberapa hari – 4 bulan Reaksi infus, peningkatan risiko infeksi termasuk reaktifasi TB, gangguan demyelinisasi Etanercept (Enbrel) Reseptor TNF terlarut (soluble) 25 mg s.c dua kali per minggu atau 50 mg s.c per minggu Beberapa hari – 12 minggu Reaksi ringan pada tempat suntikan, kontraindikasi pada infeksi, demyelinisasi Infliximab (Remicade) Antibody TNF (chimeric) 3 mg/KgBB i.v infus pelan pada minggu ke-0, 2 dan 6 kemudian setiap 8 minggu Beberapa hari-4 bulan Reaksi infus, peningkatan risiko infeksi termasuk reaktivasi TB, gangguan demyelinisasi Certolizumab Pegol (CDP870) Human anti- TNF-a antibody 1 mg; 5 mg atau 20 mg/KgBB infus tunggal 4 minggu * Uji klinis fase II Golimumab Fully human protein antibody yang mengikat TNF-a 50 mg atau 100 mg s.c setiap 2 atau 4 minggu 16 minggu* Uji klinis fase II (Uji Klinis fase III mulai Februari 2006-Juli 2012) Rituximab (Mabthera) Antibody anti- sel B (CD20) 1000 mg setiap 2 minggu x 2 3 bulan * Reaksi infus, aritmia jantung, hipertensi,
dosis infeksi, reaktivasi hepatitis B, sitopenia, reaksi hipersensitifitas Ocrelizumab Humanized ant-CD 20 antibody 10 mg, 50 mg, 200 mg, 500 mg dan 1000 mg infus pada hari 1 dan 15 4 minggu * Uji klinis fase II Ofatumumab (Humax- CD20) Human monoclonal anti-CD20 IgG1 antibody 300 mg, 700 mg atau 100 mg infus pada hari-0 dan 14 24 minggu * Uji Klinis Fase II Denosumab Human monoclonal IgG2 antibody terhadap RANKL 60 mg atau 180 mg s.c setiap 6 bulan selama 1 tahun 6 bulan * Uji Klinis Fase II

## References
1. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G, Dougados M, et al.  EULAR  recommendations  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis  with synthetic  and  biological  disease-modyfing  antirheumatic  drugs:  2013  update. Ann Rheum Dis . 2013; 13: 1-18.
2. Bykerk VP, Akhavan P, Hazlewood GS, Schieir O, Dooley A, Haraoui B, et al. Canadian  Rheumatology  Association  recommendations  for  pharmacological management  of  rheumatoid  arthritis  with  traditional  and  biologic  disease- modifying antirheumatic drugs. J Rheumatol. 2012;39:1559–82.
3. Iskandar  A,  Wachjudi  RG.  Diagnosis  dan  Penatalaksanaan  Artritis  Reumatoid, Himpunan  Makalah  Lengkap  Rheumatologi  Klinik  Bandung.  Bandung:  Pusat Informasi Ilmiah Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK Universitas Padjajaran, 2014: 309-340.
4. Aletaha  D,  Martinez-Avila  J,  Kvien  TK,  Smolen  JS.  Definition  of  treatment response in rheumatoid arthritis based on the simplified and the clinical disease activity index. Ann Rheum Dis 2012;71:1190–6.
5. Heimans  L,  Wevers-de  Boer  KV,  Visser  K,  Goekoop  RJ,  Oosterhout  MV, Harbers  JB,  et  al.  A  two-step  treatment  strategy  trial  in  patients  with  early
arthritis aimed at achieving remission: the IMPROVED study. Ann Rheum Dis. 2013;374:459–66.
6. Graudal N, Jurgens G. Similar effects of disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: meta-analysis of 70 randomized placebo-controlled or drug-controlled studies, including 112 comparisons. Arthritis Rheum. 2010;62:2852–63.
7. Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM,  Verstappen SM, Tekstra J, Ton E,  et al. Low-Dose  Prednisone  Inclusion  in  a  Methotrexate-Based,  Tight  Control Strategy for Early Rheumatoid Arthritis: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2012;156:329–39.
8. Kiely  P,  Walsh  D,  Williams  R,  Young  A.  Outcome  in  rheumatoid  arthritis patients with continued conventional therapy for moderate disease activity—the early RA network (ERAN).  J Rheumatology. 2011;50:926–31.
9. Cash  J.M,  Klippel  J.H,.  Second-Line  Drug  Therapy  for  Rheumatoid  Arthtritis. New England J Medicine 1994;330 (19):1368–1376.
10. Strangfeld  A, Hierse  F,  Kekow J,  Hinueber UV, Tony HP,  Dockhorn R,  et  al. Comparative  effectiveness  of  tumour  necrosis  factor  alpha  inhibitors  in combination  with  either  methotrexate  or  leflunomide.  Ann  Rheum  Dis. 2009;68:1856–62.
11. Winthrop  KL,  Baddley  JW,  Chen  L,  Liu  L,  Grijalva  CG,  Delzell  E,  et  al. Association between the initiation of anti-tumor necrosis factor therapy and the risk of herpes zoster. JAMA. 2013;309:887–95.
12. Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: Twentysix cases reported to the food and drug administration. Arthritis Rheum . 2002;46(12):3151–3158.
13. Leirisalo-Repo  M,  Kautiainen  H,  Laasonen  L,  Korpela  M,  Kauppi  MJ, Kaipiainen-Seppanen  O,  et  al.  Infliximab  for  6  months  added  on  combination therapy  in  early  rheumatoid  arthritis:  2-year  results  from  an  investigator- initiated,  randomised,  double-blind,  placebo-controlled  study  (the  NEO-RACo Study). Ann Rheum Dis. 2013;72:851–7.
14. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, Petersson IF, Coster L, Waltbrand E,  et  al.  Addition  of  infliximab  compared  with  addition  of  sulfasalazine  and hydroxychloroquine  to  methotrexate  in  patients  with  early  rheumatoid  arthritis (Swefot trial): 1-year results of randomised trial. Lancet. 2009;374:459–66.
15. Smolen JS, Han C, Van der Heijde DM, Emery P, Bathon JM, Keystone E,   et al.  Radiographic  changes  in  rheumatoid  arthritis  patients  attaining  different disease  activity  states  with  methotrexate  monotherapy  and  infliximab  plus methotrexate:  the  impacts  of  remission  and  TNF-blockade.  Ann  Rheum  Dis. 2008;68:823–7.
16. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al.  Therapeutic  effect  of  the  combination  of  etanercept  and  methotrexate compared  with  each  treatment  alone  in  patients  with  rheumatoid  arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675–81.
17. Moreland LW, O’Dell JR, Paulus HE, Curtis JR, Bathon JM, Clair EW, et al. A randomized  comparative  effectiveness  study  of  oral  triple  therapy  versus etanercept  plus  methotrexate  in  early  aggressive  rheumatoid  arthritis:  the
treatment  of  Early  Aggressive  Rheumatoid  Arthritis  Trial.  Arthritis  Rheum. 2012;64:2824–2840.
18. Emery  P,  Hammoudeh  M,  Fitzgerald  O,  et  al.  Assessing  maintenance  of remission  with  reduced  dose  etanercept  plus  methotrexate,  methotrexate alone, or  placebo  in  patients  with  early  rheumatoid  arthritis  who  achieved  remission with  etanercept  and  methotrextate:  the  PRIZE  study.  Ann  Rheum  Dis 2013;72(Suppl 3):399-415.
19. Kavanaugh A, Fleischmann RM, Emery P, Kupper H, Redden L, Guerette B, et al.  Clinical,  functional  and  radiographic  consequences  of  achieving  stable  low disease  activity  and  remission  with  adalimumab  plus  methotrexate  or methotrexate  alone  in  early  rheumatoid  arthritis:  26-week  results  from  the randomised, controlled OPTIMA study. Ann Rheum Dis 2013;72:64–71.
20. Burmester G, Kivitz A, Kupper H, Arulmani U, Florentinus S, Goss SL,  et al. Efficacy  and  safety  of  ascending  methotrexate  dose  in  combination  with adalimumab:  results  from  the  CONCERTO  trial.  Ann  Rheum  Dis. 2013;72(Suppl 3):72-92.
21. Fleischmann R, van Vollenhoven RF, Smolen JS, et al. Long-Term Outcomes of Early  Rheumatoid  Arthritis  Patients  Initiated  with  Adalimumab  Plus Methotrexate  Compared  with  Methotrexate  Alone  Following  a  Targeted Treatment Approach. Arthritis Rheum. 2012;64(Suppl):S335–6.
22. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, Hsia EC, Strusberg I, Durez P, et al. Golimumab,  a  human  anti-tumor  necrosis  factor  alpha  monoclonal  antibody, injected  subcutaneously  every  four  weeks  in  methotrexate-naive  patients  with active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomized,  double-blind,  placebo-controlled  study  of  golimumab  before methotrexate  as  first-line  therapy  for  early-onset  rheumatoid  arthritis. Arthritis Rheum . 2009;60(8): 2272–2283
23. Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewé R, Matteson EL. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumor necrosis factor alpha inhibitors  (GO-AFTER  study):  a  multicentre,  randomised,  double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet . 2009;374:210–221.
24. Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use  of  rituximab  in  patients  with  rheumatoid  arthritis.  Ann  Rheum  Dis. 2011;70:909–20.
25. Gottenberg  JE,  Ravaud  P,  Bardin  T,  Cacoub  P,  Cantagrel  A,  Combe  B,  et  al. Risk  factors  for  severe  infections  in  patients  with  rheumatoid  arthritis  treated with  rituximab  in  the  autoimmunity  and  rituximab  registry.  Arthritis  Rheum. 2010;62:2625–32.
26. Schiff  M,  Fleischmann  R,  Weinblatt  M,  Valente  R,  Heijde  D,  Citera  G,  et  al. Head  to  head  comparison  of  subcutaneus  abatacept  versus  adalimumab  for rheumatoid  arthritis:  Findings  of  phase  IIIb,  multinational,  prospective, randomised study. Ann Rheum Dis. 2013;71(3):28-38.
27. Westhovens  R,  Kremer  JM,  Moreland  LW,  Emery  P,  Russell  AS,  Li  T,  et  al. Safety  and  efficacy  of  the  selective  costimulation  modulator  abatacept  in patients  with  rheumatoid  arthritis  receiving  background  methotrexate:  a  5-year extended phase IIB study. J Rheumatol . 2009;36(4):736–742.
28. Gabay  C,  Emery  P,  van  VR,  Vollenhoven  R,  Dikranian  A,  Alten  R,  et  al. Tocilizumab  monotherapy  versus  adalimumab  monotherapy  for  treatment  of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013;381:1541–50.
29. Morel J, Duzanski MO, Cantagrel A, Combe B, Dougados M, Flipo RM, et al. Prospective follow-up of tocilizumab treatment in 1100 patients with refractory rheumatoid  arthritis:  tolerance  data  from  the  french  registry  regate  (registry– roactemra). Ann Rheum Dis 2013;72 (3):456-470.
30. Burmester GR, Rigby W, van Vollenhoven R, Kay RF, Rubbert-Roth J, Kelman A,  et  al.  Tocilizumab  (TCZ)  in  combination  and  monotherapy  versus methotrexate (MTX) in MTX-naive patients (pts) with early rheumatoid arthritis (RA): clinical and radiographic outcomes from a randomised, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2013;72(l):41-63.
31. Alten RE, Zerbini C, Jeka S, Irazoque F, Khatib F, Emery P, et al. Efficacy and safety of pamapimod in patients with active rheumatoid arthritis receiving stable methotrexate therapy. Ann Rheum Dis . 2010;69(2):364–367.
32. Genovese  MC,  Kavanaugh  A,  Peterfy  CG,  Magilavy  D.  An  oral  syk  kinase inhibitor  in  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis  (RA):  a  3  month  randomized placebo  controlled  phase  2  study  in  patients  with  active  RA  who  had  failed biologic agents. ACR. 2009; 70:909–20.
33. Lee EB, Fleischmann RM, Hall S, et al. Radiographic, Clinical and Functional Comparison of Tofacitinib Monotherapy Versus Methotrexate in Methotrexate- Nave  Patients  with  Rheumatoid  Arthritis.  Arthritis  Rheum  2012;64(Suppl): S1049.  Winthrop  KL,  Baddley  JW,  Chen  L,  et  al.  Association  between  the initiation  of  anti-tumor  necrosis  factor  therapy  and  the  risk  of  herpes  zoster. JAMA. 2013;309:887–95.
34. Grigor  C,  Capell  H,  Stirling  A,  et  al.  Effect  of  a  treatment  strategy  of  tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): A singleblind randomised controlled trial. Lancet . 2004;364(9430):263–269.
35. Kiely  P,  Walsh  D,  Williams  R,  Young  A.  Outcome  in  rheumatoid  arthritis patients with continued conventional therapy for moderate disease activity—the early RA network (ERAN).  J Rheumatology. 2011;50:926–31.