p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902

## PENAMBATAN MOLEKULER SENYAWA CENDAWAN ENDOFIT

## Trichoderma sp. SEBAGAI INHIBITOR PROTEIN LOW DENSITY LIPOPROTEIN, ENZIM LANASTEROL 14-Α DEMETILASE DAN LIPASE YANG BERTANGGUNG JAWAB DALAM DERMATITIS SEBOROIK
Susi Susanti¹, Eka Sukmawaty¹ ⃰, Masriany Program Studi Biologi, Fakultas Sains dan Teknologi, Universitas Islam NegeriAlauddin Makassar
*Email: ekasukmawaty@uin-alauddin.ac.id
Artikel diterima: 30 November2020; Disetujui: 27 Februari 2021 DOI: https://doi.org/10.36387/jiis.v6i1.636

## ABSTRAK
Dermatitis seboroik (DS) terjadi akibat produksi sebum yang berlebihan sehingga mengakibatkan  pertumbuhan Mellasezia  sp .  di  kulit  menjadi  tidak  terkendali.
Beberapa  reseptor  yang  berperan  dalam  regulasi  DS  adalah  protein Low  Density Lipoprotein (LDL),  enzim Lanasterol  14-α  Demetylase ,  dan  enzim  Lipase. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  senyawa  potensial  cendawan  endofit Trichoderma sp. sebagai antiseboroik dan mengetahui interaksi antar ligan sebagai inhibitor  dalam  regulasi  DS.  Penelitian  dilakukan  dengan  penambatan  molekuler berbasis  komputer.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  terdapat  dua  senyawa kandidat  inhibitor  berdasarkan  seleksi  dengan  nilai  afinitas  pengikatan  yaitu Kloromisetin  dan  Benzil  benzoat.  Berdasarkan  hasil  docking  dengan  VINA autodock,  senyawa  yang  potensial  adalah  Benzyl  benzoate  pada  protein  LDL dengan  nilai  afinitas  pengikatan  -7,3  kkal  /  mol,  Senyawa  tersebut  adalah Kloromisetin pada enzim Lipase dengan nilai  afinitas pengikatan  -7,3 kkal / mol dan Lanasterol 14- Enzim α demetilase dengan nilai afinitas pengikatan -7,6 kkal / mol. Senyawa ini membentuk ikatan hidrogen dan ikatan hidrofobik. Berdasarkan prediksi Lipinski's rule of five , kedua senyawa tersebut efektif digunakan secara oral sebagai obat anti dermatitis seboroik.
Kata  kunci: Dermatitis  Seboroik,  Cendawan  Endofit, In  Silico ,  Penambatan Molekuler.

## ABSTRACT
Seborrheic dermatitis (SD) occurs due to excessive sebum production resulting in the growth of the fungus Mellasezia sp. on the skin becomes uncontrollable. Some of  the  receptors  that  play  a  role  in  SD  regulation  are  Low  Density  Lipoprotein (LDL) protein, Lanasterol 14-α Demetylase enzyme, and Lipase enzyme. This study aims to determine the potential compounds of the endophytic fungi Trichoderma sp. as an antiseborrheic and knowing the interaction between ligands as inhibitors in SD  regulation.  The  research  was  conducted  with  computer-based  molecular docking.  The  results  showed  that  there  were  two  inhibitor  candidate  compounds based on the selection by binding affinity value, namely Chloromycetin and Benzyl
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
benzoate.  Based  on  the  results  of  docking  with  VINA  autodock,  the  potential compounds were Benzyl benzoate on LDL protein with binding affinity values of - 7.3  kcal/mol,  compounds  were  Chloromycethin  on  Lipase  enzyme  with  binding affinity  values  of  -7.3  kcal/mol  and  Lanasterol  14-α  demethylase  enzyme  with  a binding affinity value of -7.6 kcal/mol. These compounds form hydrogen bonds and hydrophobic  bonds.  Based  on  the  prediction  of  Lipinski's  rule  of  five,  the  two compounds are effective orally used as anti seborrheic dermatitis drugs.
Keywords: Seborrheic dermatitis, endophytic fungi, in silico, Molecular docking.

## PENDAHULUAN
Indonesia  merupakan  negara yang  beriklim  tropis  dengan  keadaan suhu  rata-rata  27˚C  sepanjang  tahun. Pada  musim  kemarau,  sebagian  besar wilayah  di  Indonesia  mencapai  suhu 33-36˚C.  Suhu  panas    dapat  memicu munculnya  penyakit  pada  manusia seperti  penyakit  yang  berhubungan dengan kulit seperti Seboroik.
Dermatitis Seboroik (Picardo, 2014). Penderita  penyakit  dermatitis
Seboroik  (DS)  meresahkan  banyak
masyarakat karena tak hanya berdampak  pada  fisik  tapi  juga memberi  dampak  psikososial  seperti malu  untuk  bertemu  masyarakat umum  dan  merasa  tidak  percaya  diri (Rahmatina, 2013).
Dermatitis seboroik  tidak  hanya  menyerang
kepala  namun  juga  dapat  menyerang bagian tubuh lainnya. DS ini memberi
efek peradangan, scaling,
pengelupasan, pruritus dan munculnya
eritema yang jelas. (Borda & Wikramanayake,  2016).  Persentase kasus  kejadian  dermatitis  seboroik yang terjadi diseluruh dunia sebanyak 1-5% terhadap populasi dengan sistem imun  yang  kompeten  (Nurhana, 2018).
Meningkatnya produksi Sebum
dapat menginduksi proliferasi
Melassezia sp. sehingga menyebabkan DS (Sanders et al., 2017). Mallasezia sp .  merupakan  jamur  yang  hidup sebagai  flora  normal  pada  kulit manusia  namun  dapat  menyebabkan DS dalam keadaan pertumbuhan yang melebihi  batas  normal  (Sihombing  & Saraswati, 2018).
Dermatitis Seboroik (DS) diregulasi oleh beberapa reseptor yaitu protein Low  Density  Lipoprotein (LDL) pada manusia yang menghasilkan Endothelin (ET-1) yang merangsang  peningkatan    proliferasi seboroik  (Rachel  et  al.,  2012).  Selain
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
itu  DS  juga  dipengaruhi  oleh  enzim lipase  dan  Enzim  lanasterol  14-α demethylase (Widaty & Marina, 2016; Sihombing & Saraswati, 2018).
Obat  yang  banyak  digunakan untuk  mengatasi  penyakit  ini  adalah obat  yang  berfungsi  sebagai  anti seboroik.  Beberapa  senyawa  yang terdapat dalam makhluk hidup mampu bertindak  sebagai  inhibitor  seperti senyawa yang terkandung dalam fungi atau cendawan lain salah satunya dari
cendawan endofit, seperti
Trichoderma sp .
Berdasarkan  hal  tersebut  maka di  lakukanlah  penelitian  ini  untuk mengetahui  potensi  senyawa  dari cendawan  endofit  Trichoderma  sp. sebagai  inhibitor  penyakit  dermatitis seboroik secara in silico.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini menggunakan
alat-alat  berupa  perangkat  keras  1  set
notebook dengan  spesifikasi  berupa
Processor    AMD  A4-1200 dual-core
1GHz, RAM 2GB DDR3 , dan hardisk
500  GB dengan  perangkat  lunak
sistem operasi Windows 8.1 with Bing ,
MGL  Tools meliputi, PyRx  0.8,
Discovery  Studio , PyMol  viewer
1.1eval  (visualisasi  molekul) for Windows.
Struktur  3D  reseptor  di  unduh melalui situs PDB ( http://www.rscb.org/ ).  yaitu  Protein
LDL  ( Low  Density  Lipoprotein ) dengan  kode  identitas  2FCW.  Enzim Lanasterol  14-α  demetylase dengan kode  identitas  4WMZ,  dan  Enzim Lipase dengan  kode  identitas  5GW8.
Serta  struktur  3D  senyawa  yang didapatkan  dari  hasil  GC-MS  ekstrak cendawan Trichoderma sp.  yang diteliti oleh (Wahyuni, 2018) diunduh
melalui situs
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
yaitu Benzaldehida,  Phenol,  Diethyl Pthalate, n-hexyl salicylate ss benzoid acid,  octanal,  Hexadecanoid  acid,  9- octadecanoid acid (z) –oleic acid, 1,2
Benzenedicarboxilic acid,
Chloromycetin,  Benzyl  benzoate  dan
Benzoic acid .

## Preparasi reseptor
Struktur  3D  reseptor  disimpan dalam file pdb kemudian di buka pada aplikasi Discovery Studio , dihilangkan atom  hidrogen  ( polar  only ),  molekul air  dan  juga  ligan  asli  dari  reseptor tersebut.  File  disimpan  dalam  bentuk file pdbqt.
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Preparasi senyawa Trichoderma sp.

## sebagai ligan uji
Struktur 3D ligan yang disimpan bentuk  file  sdf.  Dibuka  pada  aplikasi
PyRx melalui open babel dan menambahkan ligan yang telah disimpan.  Ukuran  ligan  di  perkecil agar  didapatkan  struktur  yang  lebih stabil  dengan  mengklik minimize,
convert to autodock ligan,  dan  siap untuk di tambatkan.
Penambatan Ligan dengan Reseptor  dengan Autodock Vina di PyRx
Penambatan ligan pada sisi aktif reseptor  di  lakukan  dengan  program autodock vina atau Vina Wizard , yang diawali  dengan  menetapkan  posisi gridbox ,  Dengan  sendirinya  program tersebut  akan  melakukan  kalkulasi nilai  perhitungan  dari  ligan  dan reseptor.  Kemudian  validasi  metode yang  dilakukan  untuk  mengetahui hasil validasi terhadap ligan dan  hasil
docking. Digunakan parameter RMSD
( Root Mean  Square Deviation ). Hasil
docking yang  menunjukkan  nilai
RMSD  <  2  dapat  dikatakan  bahwa docking tersebut valid.
Visualisasi Data
Hasil  penambatan  molekuler dapat divisualisasikan untuk menganalisis  lebih  lanjut  dengan menggunakan aplikasi Discovery
studio. Visualisasi  dilakukan  dengan mengubah  file  dari  bentuk  pdbqt menjadi  pdb  pada  open  babel  agar dapat terbaca dalam aplikasi
Discovery studio.

## Interpretasi Data
Interpretasi  data  dilakukan  dari hasil penambatan pada sisi aktif, yang meliputi  nilai scoring energi  ikatan yang  di  prediksi  paling  dekat  dengan kofaktor  reseptor  yang  berperan  pada DS dan mengikat asam amino protein pada binding  site (sisi  pengikatan) reseptor. Interaksi ligan dengan
reseptor  diketahui  melalui  aplikai
PyMOL dan discovery studio kemudian  dilakukan  uji  Prediksi Lipinski rule of five untuk mengetahui potensinya digunakan secara
intraseluler.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Analisis potensi
senyawa
Trichoderma sp.
Hasil penambatan dari autodock vina kemudian  dilakukan  validasi
hasil. Penambatan yang memiliki nilai
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
RMSD ( Root Mean Square
Deviation )  <  2  memiliki  tingkat validasi  yang  terbaik.  Hal  tersebut
berkaitan  dengan  hasil  signifikansi
apabila dilakukan pengulangan
docking atau penambatan maka
prediksi  ikatan  yang  terjadi  tidak berbeda  jauh  dengan  hasil docking sebelumnya  (Yanuar,  2012).  Adapun nilai  hasil  penambatan  senyawa terhadap  ketiga  reseptor  dengan  nilai RMSD  <  2  terlihat  pada  tabel  1.
Semakin  rendah  nilai  energi  ikatan maka  semakin  stabil  pelekatan  ligan dengan  reseptor  sedangkan  semakin besar nilai energi ikatan maka semakin
tidak  stabil  kompleks  yang  terbentuk (Fikry,  2014).  Berdasarkan  hasil penelitian,  nilai ∆Gbind yang diperoleh  kurang  lebih  sama  dengan standar  yang  ditetapkan  sehingga kompleks  yang  dihasilkan  stabil. Selain itu, nilai energi ikatan ligan uji lebih  kecil  atau  lebih  potensial dibanding  dengan  ligan  kontrol. Berdasarkan  analisis  nilai ∆Gbind protein low  density  lipoprotein dan Enzim Lanasterol  14-α  Demetilase , senyawa  dengan  nilai  potensial  yaitu
Benzyl  benzoate dan Chloromycetin dibanding dengan ligan kontrol.
Tabel 1. Nilai energi ikatan ∆Gbind (kkal/mol) dari hasil penambatan molekuler
Ligan Binding Affinity (kkal/mol) LDL (Low Density Lipoprotein) Lanasterol 14-α demetylase Lipas e Benzaldehida -4.6 -5.2 -4.5 Phenol -4.6 -4.8 -4.3 Diethyl phthalate -6.4 -6.3 -4.9 N-hexyl salicylate -5.9 -6.1 -5.1 Octanal -4.3 -5.1 -4.0 Hexadecanoic acid -5.7 -6.5 -5.5 Oleic acid -5.5 -6.5 -3.9 1,2 Benzenedicarboxilic acid -5.9 -5.9 -6.1 Chloromycethin -7.0* -7.6* -7.3* Benzyl Benzoate -7.3* -7.5* -7.0* Benzoic acid -5.1 -5.6 -4.9 2-methyl-2,4-pentanadiol (kontrol) -4.1 - - Flucanazole (kontrol) - -7.6 - 2-acetamido-2-deoxy-beta- D-glucopyranos (kontrol) - - -6.6
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Tabel 2. Interaksi ligan dari cendawan endofit Trichoderma sp. dengan reseptor dermatitis seboroik Ligan - protein Interaksi ligan dan reseptor Residu Tipe pengikatan Jarak (Å) Benzyl  benzoate dan LDL ALA A:267 LEU A:293 TYR A:260 LYS A:289 Hidrofobik Hidrofobik Hidrofobik Hidrofobik 3.55 3.47 4.97 5.33 Chloromycetin dan LDL ASP B:151 ALA A:267 ARG A:296 LEU A:293 ALA A:267 Hidrogen Hidrogen Hidrogen Hidrofobik Hidrofobik 2.15 3.27 3.06 3.40 5.18 Benzyl  Benzoat dan Lanasterol 14-α demetilase LEU A:95 PHE A:241 PRO A:238 Hidrofobik Hidrofobik Hidrofobik 3.85 4.24 5.33 Chloromycetin dan Lanasterol 14-α demethylase ARG A:469 TYR A:140 HIS A;468 TYR A:140 ILE A:471 CYS A:470 ILE A:471 Hidrogen Hidrogen Hidrogen Hidrogen Hidrogen Sulfur Hidrofobik 2.65 2.91 2.24 2.98 4.14 4.97 4.32 Benzyl  Benzoat dan Lipase ARG A:236 ALA A:237 ARG B:236 LEU A:270 ALA B:270 LEU B:270 ALA A:237 PRO B:235 ARG A:236 Hidrogen Hidrogen Hidrogen Hidrofobik Hidrofobik Hidrofobik Hidrofobik Hidrofobik Hidrofobik 3.04 3.15 4.15 3.99 5.06 5.14 4.70 5.30 4.70
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Ligan - protein Interaksi ligan dan reseptor Residu Tipe pengikatan Jarak (Å) Chloromycetin dan Lipase ALA B:273 ARG A:274 ARG A:274 ARG B:274 ARG B:274 ARG A:236 ALA A:237 ARG B:236 ALA A:237 Hidrogen Hidrogen Hidrogen Hidrogen Hidrogen Hidrofobik Hidrofobik Hidrofobik Hidrofobik 2.51 2.96 3.02 3.08 2.88 5.00 4.65 4.90 4.20

## Interaksi ligan dengan reseptor
Semua hasil penambatan dengan nilai  terbaik  kemudian  disimpan dalam  bentuk  file  pdbqt.  Kemudian dilanjutkan ketahap selanjutnya untuk mengetahui bagian atau posisi orientasi ligan yang telah ditambatkan pada makromolekul atau reseptor serta untuk  mengetahui  jarak  antara  ikatan ligan dengan asam amino yang terikat. Tahap  ini  dikerjakan  pada software aplikasi PyMol. Kemudian dilanjutkan
dengan menggunakan aplikasi Discovery studio untuk melihat
interaksi ligan dengan reseptor.
interaksi  yang  terjadi  terlihat  pada tabel 2
Interaksi yang terjadi pada ligan dan reseptor apabila diikat oleh ikatan hidrogen  maka  akan  menunjukkan adanya  kekuatan  antar  ikatan.  Dan semakin  kecil  jarak  ikatan  hidrogen
antara  ligan  dengan  reseptor  maka semakin  besar  kekuatan  afinitasnya. Keberadaan  ikatan  hidrogen  mampu mempengaruhi  sifat  kimia-fisika  dari suatu  senyawa  seperti  sifat  kelarutan dalam  air,  titik  didih,  titik  lebur  serta kemampuannya  dalam  membentuk asam. Perubahan sifat senyawa tersebut dapat mempengaruhi sifat dan aktivitas  biologis  dari  suatu  senyawa (Beny  et  al.,  2020)  Selain  itu, keberadaan  ikatan  hidrofobik  mampu menaikkan  stabilitas  protein  dengan mengubah  asam  amino  yang  bersifat hidrofilik dalam lingkungan hidrofobik  serta  mampu  menentukan residu asam amino yang berkontribusi secara  signifikan  untuk  menjaga kestabilan  protein  (Malau  &  Sianturi, 2019).
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902

## Prediksi Lipinski Rule of Five
Aturan  yang  telah  ditetapkan dalam Lipinski  rule digunakan  dalam memprediksi  fisikokimia  dari  ligan
dengan menentukan sifat
hidrofobik/hidrofilik  pada  senyawa untuk  bisa  masuk  kedalam  membran sel melalui difusi pasif (Karim, 2018). Syarat-syarat  yang  harus  terpenuhi dalam  menentukan  senyawa  kandidat molekul  obat  yang  telah  ditetapkan dalam Lipinski  rule yaitu  berat molekul < 500 Da agar mudah masuk dan menembus membran sel,  senyawa yang lebih dari ketetapan tidak mampu dalam berdifusi kedalam sel, nilai Log P  <  5  agar  selektif  dalam  mengikat protein  target,  semakin  rendah  nilai
Log P maka semakin baik dan mudah larut dalam air Senyawa akan bersifat hidrofobik ketika memiliki nilai Log P yang  semakin  tinggi.  Semakin  tinggi sifat  hidrofobik  maka  cenderung memiliki sifat toksik yang lebih tinggi dan  kurang  selektif  dalam  mengikat protein/enzim  target,  hal  tersebut disebabkan    karena  senyawa  ini  akan tersimpan lebih lama dan berdistribusi lebih  luas  pada  lipid  bilayer,  jumlah ikatan  hidrogen  donor    <5,  Jumlah ikatan  hidrogen  akseptor  <10  dan Reaktif molar : 40-130 (Karim, 2018). Berdasarkan  aturan  tersebut  maka senyawa  dari  cendawan Trichoderma
sp. diuraikan dalam tabel 3
Tabel 3. Prediksi Lipinski Rule of Five senyawa Benzyl benzoate dan
Chloromycetin Ligan Berat Molekul (Da) Jumlah Ikatan Hidrogen- Donor Jumlah Ikatan Hidrogen Aseptor Molar refractivity Log P Benzyl benzoate 200 0 2 48.895996 0.477880 Chloromycetin 314 3 6 64.355698 -0.200590 Berdasarkan hasil analisis, diketahui bahwa kedua senyawa yang
digunakan  sebagai  ligan,  memenuhi
standar Lipinski yang telah ditetapkan,
sehingga senyawa tersebut bisa
berdifusi pasif kedalam sel serta dapat dikonsumsi secara oral.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penambatan
molekuler yang telah dilakukan
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
diketahui  senyawa  dari  cendawan
endofit Trichoderma sp yang berpotensi  sebagai  kandidat  obat terhadap tiga reseptor yang berregulasi dalam  dermatitis  seboroik  (DS)  yaitu
Chloromycetin dan Benzyl  benzoate
Interaksi  yang  terbentuk  dengan adanya  ikatan  hidrogen  dan  ikatan
hidrofobik. Berdasarkan prediksi
Lipinski  rule of  five dari  kedua
senyawa  tersebut  telah  memenuhi ketetapan  Lipinski  yang  menujukkan bahwa  senyawa  tersebut  mampu berdifusi  ke  dalam  sel  dan  dapat dikonsumsi secara oral.

## DAFTAR PUSTAKA
Beny,  R.,  Yana,  N.  R.  A.,  &  Leorita, M.  (2020).  Desain  Turunan Senyawa  Leonurine  Sebagai Kandidat Obat Anti  Inflamasi. Jurnal Farmasi Galenika (Galenika Journal of Pharmacy)  (e-Journal) , 6 (1), 181–191.
https://doi.org/10.22487/j2442 8744.2020.v6.i1.15025 Borda, L. J., & Wikramanayake, T. C. (2016).  Seborrheic  Dermatitis and Dandruff: A Comprehensive Review. J Clin Investig Dermatol , 3 (2), 1–22.
Gulwe,  A.  B.,  Mishra,  D.  N.,  & Gomare, K. S. (2020). Docking studies of lipase (Mflip1) from malassezia furfur (Robin) with propanamide, N-methyl-2-
amino  and  1-propanol,  3- (dimethylamino) predicting inhibitory activity. International Journal of Pharmaceutical Research , 12 (1), 899–903. https://doi.org/10.31838/ijpr/2 020.12.01.011 Karim,  M.  Al.  (2018).  Analisis Docking  Molekuler  Senyawa Dlavonoid dan Steroid terhadap Enzim Siklooksigenase dan Fosfolipase  [Fakultas  Farmasi Universitas Setia Budi Surakarta  2018].  In Skripsi . https://doi.org/10.1017/CBO9
781107415324.004
Malau,  N.  D.,  &  Sianturi,  M.  (2019).
Analisa  Interaksi  Hidrofobik terhadap  Kestabilan  Termal Enzim  Xilanase  Aspergillus niger . 3 (2), 215–227. Nurhana,  A.  (2018). Deteksi  Spesies Malassezia Pada Pasien Pityriasis Versikolor Dan Dermatitis  Seboroik  Dengan Menggunakan  Nested-PCR  Di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Dan Rs Jejaring Di  Makassar  Tahun  2018 . Program  Pendidikan  Dokter Spesialis-1  (Sp.1)  Program Studi  Ilmu  Kesehatan  Kulit Dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar. Picardo,  M.,  Cameli,  N.  (2014).
Evidence-based  dermatology . BMJ Publishing Group.
Rachel, S., Djuanda, S., Novianto, E.,
&  Boediardja,  S.  A.  (2012). Peran  stres  oksidatif  pada penuaan  kulit  secara  intrinsik.
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
MDVI , 39 (3), 127–133.
Rahmatina.  (2013). Uji  Validitas  dan Reabilitas  Dermatology  Life Quality Index (DLQI) Berbahasa  Indonesia  Pada Pasien Piliklinik Ilmu Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo . Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Program Pendidikan Kedokteran  Spesialis  Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin.
Sanders,  M.  G.  H.,  Pardo,  L.  M., Franco, O.H. Ginger, R. S., & Nijsten, T. . (2017). Prevalence and determinants of seborrheic dermatitis in a middle aged and elderly population: the Rotterdam Study. the Rotterdam study. Br J Dermatol , 148 (53), 1–15.
https://doi.org/10.1111/ijlh.12 426 Sihombing,  M.  A.,  &  Saraswati,  I. (2018). Uji Efektivitas Antijamur Ekstrak Biji Pepaya ( Carica Papaya L .) Terhadap Pertumbuhan Malassezia Furfur Secara  In  Vitro. Jurnal Kedokteran  Diponegoro , 7 (2),
724–732.
Wahyuni, S. (2018). Skrining Fitokimia,  Kadar  Total  Fenol, dan  Analisa  Senyawa  dengan GC-MS  (Gass  Cromatografy- Mass Spektroskopy) Cendawan  Endofit  Penghasil Antioksidan. In Skripsi . Program Studi Biologi, Fakultas  Sains  dan  Teknologi, Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar.
Widaty,  S.,  &  Marina,  A.  (2016).
Pilihan  Pengobatan  Jangka Panjang Pada Dermatitis Seboroik. MDVI , 43 (4),  153– 159.
Yanuar,  A.  (2012). Penambatan Molekuler. Praktek dan aplikasi pada virtual screening .  Fakultas  Farmasi Universitas Indonesia.