## Jurnal  Manajemen dan Pelayanan Farmasi (JMPF) Journal of Management and Pharmacy Practice
DAFTAR ISI Daftar Isi i Formulir untuk berlangganan Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi iii Komparasi Biaya Riil dengan Tarif INA-CBG’s dan Analisis Faktor yang 1-7 Mempengaruhi Biaya Riil pada Pasien Thalasemia Rawat Inap Jamkesmas di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta Aditya Maulana Perdana Putra, I Dewa Putu Pramantara S., Fita Rahmawati Perbandingan Biaya Riil dengan Tarif Paket INA-CBG’s dan Analisis Faktor 8-17 yang Mempengaruhi Biaya Riil pada Pasien Diabetes Melitus Rawat Inap Jamkesmas di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta Ratih Pratiwi Sari, Fita Rahmawati Dan I Dewa Putu Pramantara Pengelolaan Kekayaan Intelektual Sebagai Strategi Keunggulan Perusahaan: 18-23 Studi Kasus PT. Cipta Sarana Kenayu Lestari Septilina Melati Sirait, Gede Bayu Suparta, Achmad Fudholi Analisis Kepuasan Pasien Farmasi Rawat Jalan Menggunakan Metode SERVQUAL : 24-29 Studi di Rumah Sakit Swasta X Jakarta Daniar Pratiwi, Djoko Wahyono, Sampurno Monitoring Efek Samping Pemberian Kombinasi Ekstrak Rimpang Temulawak, 30-38 Jahe, Kedelai dan Kulit Udang Dibandingkan dengan Natrium Diklofenak pada Pasien Osteoartritis Haslinda,  Nyoman Kertia, Arif Nurrochmad Evaluasi Masalah Terkait Obat pada Pasien Rawat Inap Penyakit Ginjal Kronik 39-45 di RSUP Fatmawati Jakarta Lusi Indriani, Anton Bahtiar, Retnosari Andrajati Peran Media Massa dalam Mempengaruhi Sikap Terhadap Keikutsertaan 46-57 Ber“Keluarga Berencana” : Analisis Data Survei Demografi dan Kesehatan Indonesia Tahun 2007 Rohdhiana Sumariati, Dewi H. Susilastuti, Agus Heruanto Hadna Analisis Kualitas Layanan Sistem Informasi Manajemen Farmasi 58-63 Rumah Sakit Akademik Universitas Gadjah Mada Arifin Santoso, Hari Kusnanto, M. Lutfan Lazuardi Profil Farmakokinetika Bupivakain Setelah Pemberian Epidural Lumbal 64-69 pada Pasien Preeklampsia yang Menjalani Sectio Caesarea : Studi Kasus di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta
Helmina Wati, Djoko Wahyono, Farida Hayati, Yusmein Uyun
Analisis Efektivitas Produksi Obat Kaplet Floxad dan Sirup Lafidril : 70-79
Studi Kasus di Lembaga Farmasi Direktorat Kesehatan Angkatan Darat Bandung Andika Purnama Devi, Achmad Fudholi, Samsubar Saleh
Penulis Korespondensi :

## Haslinda
Mekarsari 51 Kali Gentong Ampel Boyolali Email: linda.nugroho@gmail.com

## MONITORING EFEK SAMPING PEMBERIAN KOMBINASI EKSTRAK RIMPANG TEMULAWAK, JAHE, KEDELAI DAN KULIT UDANG DIBANDINGKAN DENGAN NATRIUM DIKLOFENAK PADA PASIEN OSTEOARTRITIS

## SIDE EFFECTS MONITORING OF  TEMULAWAK RHIZOME, GINGER, SOYBEAN AND SHRIMP SHELL EXTRACTS IN COMBINATION COMPARED TO DICLOFENAC SODIUM IN OSTEOARTHRITIS PATIENTS
Haslinda 1) ,  Nyoman Kertia 2) , Arif Nurrochmad 1) 1)Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada 2) Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada

## ABSTRAK
Pasien osteoartritis sering menggunakan obat antiinflamasi non steroid seperti natrium diklofenak untuk mengatasi nyeri sendi. Penggunaan natrium diklofenak jangka panjang menimbulkan efek samping pada fungsi hati, ginjal, sistem organ gastrointestinal dan organ tubuh lainnya. Hasil penelitian menunjukkan efektivitas kombinasi ekstrak rimpang temulawak, jahe, kedelai dan kulit udang pada pasien osteoartritis, tetapi keamanannya dibanding natrium diklofenak belum banyak diteliti pada pasien osteoartritis. Penelitian ini adalah uji klinik fase III yang bertujuan untuk monitoring efek samping pemberian kombinasi ekstrak rimpang temulawak, jahe, kedelai dan kulit udang dibandingkan dengan natrium diklofenak pada pasien osteoartritis.
Empat puluh tujuh subyek dengan diagnosa osteoartritis lutut dengan kriteria American College of Rhematology terbagi menjadi dua kelompok secara random yaitu kelompok uji (n=23) yang mendapat kombinasi ekstrak rimpang temulawak 100 mg, jahe 100 mg, kedelai 50 mg dan kulit udang 50 mg dan kelompok yang mendapat terapi natrium diklofenak 25 mg (n=24) 3 kali sehari peroral selama 14 hari. Monitoring efek samping meliputi efek samping yang muncul  pada organ gastrointestinal, kardiovaskuler, susunan syaraf pusat dan organ lain selama 14 hari dan pemeriksaan laboratorium SGOT, SGPT, kreatinin serum, ureum serum, hemoglobin, leukosit dan trombosit yang dilakukan sebelum dan sesudah 14 hari. Analisis statistik efek samping dilakukan dengan uji Chi-Square dan analisis statistik perubahan kadar SGOT, SGPT, kreatinin serum, ureum serum, hemoglobin, leukosit dan trombosit yang dilakukan dengan t independent test, atau Mann Whitney-Wilcoxom test.
Persentase  munculnya  efek  samping  pada  organ  gastrointestinal,  kardiovaskuler,  susunan  syaraf  pusat,  dan  organ  lain  pada pemberian kombinasi ekstrak rimpang temulawak 100 mg, jahe 100 mg, kedelai 50 mg dan kulit udang 50 mg tidak berbeda bermakna dibandingkan natrium diklofenak 25 mg. Pemberian kapsul uji menurunkan aktivitas SGPT secara bermakna (p<0,05) dibandingkan dengan natrium diklofenak 25 mg tetapi tidak berbeda bermakna pada fungsi hati (SGOT), fungsi ginjal (kreatinin dan ureum), dan fungsi sumsum tulang (hemoglobin, leukosit, dan trombosit).
Kata kunci: Osteoartritis, kombinasi temulawak, jahe, kedelai dan kulit udang, natrium diklofenak, efek samping, fungsi hati, fungsi ginjal dan sumsum tulang.

## ABSTRACT
Non-steroidal  anti-inflammatory  drugs  such  as  diclofenac  sodium  were  common  drug  given  worldwide  to  reduce  pain  in osteoarthritis.  The  long-term  used  of  diclofenac  sodium  side  effects  was  on  liver,  kidney,  gastrointestinal  and  other  organs.  The earlier study result have shown the effectiveness of the combination of temulawak rhizome extract, ginger, soy and shrimp shells in osteoarthritis patients. This third phase of clinical study purpose was to monitor the side effects of temulawak rhizome, ginger, soybean and shrimp shells extract in combination compared to diclofenac sodium in patients with osteoarthritis.
Forty seven patients with knee osteoarthritis diagnosed by American College of rheumatology criteria were included in this study. This subject were devided randomly into two groups to receive either the combination of temulawak rhizome 100 mg, ginger 100 mg, soy 50 mg and shrimp shells 50 mg extract (n=23) or diclofenac sodium 25 mg (n = 24) three times a day orally for 14 days.The side effect that were monitored were side effect that appear in the gastrointestinal organs, cardiovascular, central nervous system and other organs for 14 days therapy and laboratory tests of SGOT, SGPT, creatinin serum, urea, hemoglobin, leukocytes and platelets were performed before and after 14 days. Chi-Square test were used to evaluate the side effects and independent t test or Mann-Whitney tests were used to evaluate changes of levels of SGOT, SGPT, serum creatinine, serum urea, hemoglobin, leukocytes and platelets before and after intervention.
Percentage of side effects on the gastrointestinal organs, cardiovascular, central nervous system and other organs in combination of ginger rhizome 100 mg, 100 mg of ginger, 50 mg of soy and 50 mg of shrimp shell extract group was not significantly different compared  to  diclofenac  sodium  25  mg.  SGPT  activity  in  trial  group  was  decrease  significantly  (p  <0.05)  compared  to  diclofenac sodium 25 mg but no significant difference in liver function (SGOT), kidney function (creatinine and urea), and bone marrow function (hemoglobin, leukocytes, and platelets).
Keywords : Osteoarthritis, combination of temulawak rhizome, ginger, soy and shrimp shells, diclofenac sodium, side effects, liver function, kidney function and bone marrow.

## PENDAHULUAN
Pasien  osteoartritis  sering  menggunakan obat  antiinflamasi  non  steroid  untuk  mengatasi nyeri sendi (Psaty dan Furberg, 2005).  Penggunaan OAINS (Obat Anti Inflamasi Non Steroid) jangka
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
panjang menimbulkan efek samping pada fungsi hati,  ginjal,  sistem  organ  gastrointestinal  dan organ tubuh lainnya (Nugroho, 2012).
Penelitian  pada  bahan  alam  menunjukkan banyak  manfaat  pada  penyakit  osteoartitis  dan diharapkan lebih aman. Jahe mempunyai aktivitas antiinflamasi  (Rehman  dkk ., 2011)  dan  dapat menurunkan  simpton  pada  pasien  osteoartritis (Altman  dan  Marcussen,  2001).  Hasil  studi  juga menunjukkan  ekstrak  air  jahe  dapat  melindungi mukosa  lambung  dan  menghambat  keluarnya asam  lambung  (Nanjudaiah dkk ., 2011). Temulawak  bermanfaat  menghambat  aktivitas inflamasi  (Ahmed  dkk ., 2005)  dan  memiliki aktivitas  hepatoprotektif  (Devaraj  dkk . ,  2010). Kedelai  mengandung  isoflavone  yang  mampu menghambat  kerusakan  tulang  rawan  pada osteoartritis (Kertia dkk., 2011a). Pemberian ekstrak fenolik  kedelai  juga  menurunkan  kerusakan tubular  ginjal  (Ekor  dkk ., 2006).  Kulit  udang mengandung glukosamin, kondroitin, dan kitosan yang  merupakan  bahan  untuk  pembentukan tulang rawan, diharapkan mampu berperan dalam memperbaiki  kondisi  kerusakan  tulang  rawan pada penyakit osteoartritis (Kertia dkk., 2011).
Pada  penelitian  Kertia  dkk.  (2011)  telah dilakukan  analisis  klinis  terhadap  kombinasi ekstrak  temulawak  50  mg,  jahe  100  mg,  kedelai 50  mg  dan  kulit  udang  100  mg  pada  pasien osteoartritis, didapatkan bahwa kapsul kombinasi ini  mampu  mengimbangi  obat  anti-inflamasi natrium diklofenak dengan mengurangi rasa nyeri setara  dengan  natrium  diklofenak  25  mg  pada pemberian 3 kali sehari selama 14 hari.
Meskipun pada banyak penelitian pendahuluan  baik  pada  studi  hewan  maupun pada  manusia  menunjukkan  keamanan  pada penggunaan  temulawak,  jahe,  kedelai,  dan  kulit udang  ,  tetapi  monitoring  efek  samping  perlu dilakukan untuk mengetahui tingkat keamanannya pada  lebih  banyak  pasien.  Menurut  Syamsudin (2011)  informasi  tentang  efek  samping  obat tidak pernah sempurna ketika obat pertama kali diperkenalkan  pada  praktek  klinis.  Monitoring efek samping obat salah satunya bertujuan untuk mendeteksi  sifat  dan  frekuensi  efek  samping obat sehingga informasi tentang keamanan obat tersebut dapat selalu diperbaharui.
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  monitoring efek  samping  pemberian  kombinasi  ekstrak
rimpang temulawak 100 mg, jahe 100 mg, kedelai 50  mg  dan  kulit  udang  50  mg  sehingga  dapat diketahui  potensi  keamanannya  dibandingkan pemberian natrium diklofenak 25 mg pada pasien osteoartritis.

## METODE
Penelitian  dilakukan  menggunakan  uji klinik  secara  acak  terbuka  dan  membuta  dalam evaluasi (A  prospective,  randomized,  open  label, blinded  end–point  study  evaluation  =  PROBE). Populasi terjangkau yaitu pasien rawat jalan yang telah  didiagnosis  menderita  osteoartritis  lutut berdasar kriteria American College of Rheumatology (ACR) 1986  yang  berdomisili  di  Yogyakarta dan  Bali.  Untuk  mengurangi  terjadi  risiko  yang berpotensi  timbul  akibat  pengobatan  dan  juga kondisi  atau  penyakit  yang  dapat  mengganggu pengukuran  dan  interpretasi  penelitian,  maka dalam pemilihan sampel dibuat kriteria inklusi dan eksklusi  Kriteria  inklusi:  penderita  osteoartritis lutut,  warga  negara  Indonesia,  pria  dan  wanita, didiagnosis  berdasar  kriteria  ACR  1986,  Setuju mengikuti  penelitian  dan  menandatangani informed  consent. Kriteria  eksklusi  mempunyai penyakit  artritis  selain  osteoartritis,  mempunyai kelainan  fungsi  hati,  fungsi  ginjal  atau  sumsum tulang,  mempunyai  riwayat  penyakit  gastritis atau  tukak  peptik,  hipersensitif  terhadap komponen ekstrak temulawak, jahe, kedelai dan kulit  udang  atau  natrium  diklofenak,  riwayat gangguan perdarahan atau menggunakan obat– obatan  antikoagulan  atau  obat  anti  inflamasi selain  natrium  diklofenak,  wanita  hamil  atau menyusui.  Subyek  peneliti  dibagi  secara  acak dengan  metodologi  blok  4  menjadi  kelompok A  yang  akan  mendapat  kapsul  diklofenak  dan kelompok B yang akan mendapat kapsul uji yang berisi  ekstrak  rimpang  temulawak  100  mg,  jahe 100 mg, kedelai 50 mg dan kulit udang 50 mg.

## Alat Dan Bahan
Alat  yang  digunakan  adalah  kuesioner untuk  mengidentifikasikan  data  dasar  subyek, lembar  monitoring    minum  obat,  kuesioner monitoring    efek  samping,  serta  alat  untuk memeriksa kadar SGOT, SGPT, ureum, kreatinin, hemoglobin, leukosit, dan trombosit. Bahan untuk formulasi  kapsul  kombinasi:  Ekstrak  rimpang temulawak  100  mg,  rimpang  jahe  100  mg,  biji
Volume 3 Nomor 1 - Maret 2013
kedelai  50  mg,  kulit  udang  50  mg,  cangkang kapsul.  Bahan  untuk  formulasi  kapsul  natrium diklofenak: Tablet  natrium diklofenak 25 mg dan cangkang  kapsul.  Sampel  darah  subyek  untuk pemeriksaan laboratorium.

## Cara Penelitian
Satu  minggu  sebelum  penelitian  dimulai, subyek  diberi  penjelasan  tentang  penyakitnya, obat yang akan diberikan beserta kegunaan dan efek samping yang dapat timbul, serta prosedur jalannya penelitian. Subyek diminta untuk tidak melakukan  aktifitas  berat  selama  penelitian berlangsung serta tidak mengkonsumsi obat anti inflamasi  lain  dan  obat  atau  bahan  makanan/ minuman yang mengandung ekstrak temulawak, jahe, kedelai dan kulit udang sejak satu minggu sebelum  pemberian  bahan  kapsul  hingga penelitian berakhir.
Setelah
subyek menyetujui dan
menandatangani  surat  persetujuan  mengikuti penelitian,  subyek  dikelompokkan  menjadi kelompok  terapi  A  atau  terapi  B  berdasar  hasil randomisasi  menggunakan  teknik  blok  4. Selanjutnya  dilakukan  pengamatan  data  dasar subyek  seperti  jenis  kelamin,  usia,  indeks  masa tubuh, pendidikan, penyakit yang menyertai dan lainnya,  mengisi  kuesioner  dan  pengambilan sampel  darah  untuk  pengukuran  kadar  SGOT, SGPT,  ureum,  kreatinin,  hemoglobin,  leukosit, dan trombosit subyek oleh petugas Laboratorium Prodia. Tiap subyek mendapat 42 kapsul sesuai dengan kelompoknya yang diminum 3 kali sehari dan  dihabiskan  dalam  2  minggu.  Subyek  diberi lembar kontrol minum obat.
Kemudian subyek diminta datang kembali ke  laboratorium  untuk  diperiksa  perubahan fungsi  hati  (dengan  parameter  aktivitas  SGOT dan  SGPT),  fungsi  ginjal  (dengan  parameter kadar ureum dan kreatinin), dan fungsi sumsum tulang  (dengan  parameter  angka  hemoglobin, leukosit,  dan  trombosit),  dan  pengisian kuesioner monitoring efek samping. Apabila ada permasalahan selama jalannya penelitian, subyek diperkenankan untuk menghubungi peneliti.

## Analisa Statistik
Setelah semua data terkumpul, data yang didapat  dianalisis  menggunakan  software  SPSS
16.0.  Analisis  data  kategorik  karakteristik  dasar subyek  dan  Analisis  data  hasil  kuesioner  efek samping  obat  yang  terjadi  digunakan  analisa Chi-Square  atau  uji  Fisher. Perbandingan  nilai aktivitas SGOT dan SGPT, ureum dan kreatinin, hemoglobin, leukosit dan trombosit sebelum dan sesudah  terapi  pada  masing–masing  kelompok, dilakukan analisis data dengan menggunakan uji beda rerata paired t–test apabila data terdistribusi normal  dan Wilcoxon  Signed  Rank  Test apabila data tidak terdistribusi normal . Sedangkan untuk menganalisa  perbandingan  nilai  aktivitas  SGOT dan  SGPT,  ureum  dan  kreatinin,  hemoglobin, leukosit  dan  trombosit  antara  kelompok diklofenak  dan  kelompok  uji  dilakukan  dengan menggunakan metode independent t–test apabila data terdistribusi normal  dan Mann Withney U test apabila  data  tidak  terdistribusi  normal . Dengan derajat kemaknaan yang diterima bila p<0.05 dan interval kepercayaan sebesar 95%.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari  51  orang  subyek  yang  bersedia mengikuti  penelitian,  pada  pengambilan  data laboratorium  awal    dua  orang  subyek  tidak memenuhi  kriteria  inklusi  karena  mengalami gangguan fungsi hati dan gangguan fungsi ginjal sehingga  tidak  diikutkan  dalam  penelitian  ini. Satu  orang  subyek  lagi  tidak  melengkapi  data awal  dan  tidak  mendatangani informed  consent sehingga  tidak  diikutkan  dalam  penelitian. Kemudian  pada  hari  ke  tiga  penelitian,  1  orang subyek drop  out karena  tidak  bisa  melanjutkan proses  penelitian  selanjutnya  atas  kemauan sendiri. Subyek yang mengikuti penelitian sampai akhir  14  hari  penelitian  berjumlah  47  orang subyek yang terdiri dari 24 subyek kelompok A dan 23 subyek kelompok B (tabel I).
Pada  penelitian  ini  rerata  usia  subyek penelitian adalah 59,47 tahun, sesuai dengan teori yang  ada  bahwa  faktor  usia  merupakan  salah satu  faktor  resiko  untuk  terjadinya  osteoartritis (Imbawan dkk., 2011). Subyek penelitian wanita lebih banyak secara signifikan. Rerata Body mass Index (IMT) tidak berbeda bermakna pada kedua kelompok uji. Menurut WHO (2013) BMI ≥ 25 kg/ m2 dikategorikan sebagai kelebihan berat badan. Ada  kolerasi  linear  antara  umur,  jenis  kelamin wanita  dan  indeks  masa  tubuh  pada  disabiliti
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
osteoartritis.  Kelebihan  berat  badan  merupakan faktor  resiko  yang  berpengaruh  besar  pada osteoartrtitis (Mannine dkk., 1996).
Pengamatan  efek  samping  terhadap subyek dilakukan selama 14 hari. Setiap subyek mendapat blangko minum obat yang diisi setiap hari  dan  untuk  mencatat  efek  samping  yang muncul  selama  perlakuan  dan  diserahkan  pada akhir  penelitian.  Monitoring  efek  samping  juga dilakukan lewat telepon dan pesan singkat lewat
telepon seluler. Data dari blangko monitoring efek samping  selama  pemantauan  14  hari  dianalisis dengan  uji Chi-Square atau  uji  Fisher  bila  tidak memenuhi syarat uji Chi-Square (tabel II).
Kejadian  efek  samping  pada  organ gastrointestinal pada penelitian ini meliputi gejala nyeri ulu hati, mual, muntah, sembelit, diare dan sariawan.  Pada  penelitian  ini,  persentase    efek samping  yang  muncul  pada  kelompok  kapsul uji  pada  organ  gastrointestinal  khususnya
Tabel I. Karakteristik dasar subyek penelitian Variabel Jumlah (%) Rerata ± SB Nilai P IK 95% Diklofenak (n=24) Kapsul Uji (n=23) Diklofenak (n=24) Kapsul Uji (n=23) Atas Bawah Jenis kelamin Pria Wanita 9 ( 37,5%) 15 (62,5%) 8(34,8%) 15 (65,2%) 1,000 § Pendidikan 0,775$ Tidak sekolah SD 1 (4%) 2 (8%) 0 (0%) 2 (9%) SMP 2 (8%) 4 (17%) SMA 8 (33%) 10 (43%) Sarjana Muda 5 (21%) 4 (17%) Sarjana 5 (21%) 2 (9%) Pascasarjana 1 (4,%) 1 (4%) Usia (Tahun) 60,75±7,70 9,47±9,15 0,608* -3,69 6,23 IMT (kg/m 2 ) 28,20±4,64 28,40±4,43 0,949# Keterangan : § Uji Pearson Chi-Square; $Uji Fisher; *t-independent tes; #Mann Withney test Tabel II.  Hasil monitoring efek samping Efek samping Kelompok A (n=24) Natrium Diklofenak Kelompok B (n=23) Kapsul Uji Nilai P Jumlah (orang) Prosentase (%) Jumlah (orang) Prosentase (%) Gastrointestinal Nyeri ulu hati 6 25% 2 9% 0,245 $ Mual 3 13% 5 22% 0,461 $ Muntah 1 4% 0 0% 1,000 $ Sembelit 4 17% 1 4% 0,348 $ Diare 4 17% 0 0% 0,109 $ Sariawan 2 8% 1 4% 1,000 $ Kardiovaskuler Jantung berdebar 0 0% 0 0% Sistem syaraf pusat Pusing 2 8% 3 13% 0,666 $ Mengantuk 0 0% 1 4% 0,489 $ Pernafasan Sesak nafas 0 0% 1 4% 0,489 $ Organ lain Ruam kulit 2 8% 4 17% 0,416 $ Mulut gatal 0 0% 0 0% Nafsu makan meningkat 0 0% 2 9% 0,234 $ Berdahak lebih kental 0 0% 2 9% 0,234 $ Buang angin 0 0% 2 9% 0,234 $ Keterangan: $ uji Fisher
Volume 3 Nomor 1 - Maret 2013
gejala  nyeri  ulu  hati,  muntah,  sembelit,  diare, dan  sariawan  lebih  sedikit  dibandingkan dengan  kelompok  diklofenak,  meskipun  secara statistik  tidak  bermakna,  sedangkan  persentase munculnya  mual  lebih  banyak  pada  kelompok kapsul  uji  dibandingkan  kelompok  diklofenak meskipun  perbedaan  ini  tidak  bermakna  secara statistik.
Natrium  diklofenak  adalah  OAINS yang  tidak  selektif,  bisa  menghambat  COX- 1  dan  COX-2  sekaligus.  Selain  menghambat prostaglandin  pada  proses  peradangan  juga menghambat  prostaglandin  yang  dibutuhkan untuk  melindungi  mukosa  lambung,  hal  ini mengakibatkan  fungsi  lambung  menjadi terganggu (Ikawati, 2010). Sebuah studi di Jepang mengungkapkan  penggunaan  OAINS  pada pasien  osteoartritis  menunjukkan    10,9%  pasien mengalami  simptom  seperti  nyeri  abdominal, mual/muntah, dan dispepsia. Dari semua OAINS tersebut diklofenak dan indometasin dilaporkan memiliki  insiden  kejadian  efek  samping  yang paling tinggi (Uemura dkk., 2003).
Beberapa penelitian menunjukkan manfaat komponen kapsul uji pada organ gastrointestinal. Penelitian  Kertia  dkk.,  (2000)  menunjukkan kurkumin  mampu  mencegah  dan  mengobati ulkus lambung. Jahe memiliki daya gastroprotektif dengan  kandungan aktif phenolik menurunkan aktivitas  H+,  K+,  -ATPase,  invasi  bakteri  H. Pilory serta  stres  oksidatif  (Nanjundaiah dkk., 2011).    Studi  random  paralel  (RCT)  pemberian kedelai  pada  anak-anak  yang  mengalami  diare yang diinduksi antibitiotik terbukti menurunkan durasi  diare  (Burk dkk.,  2001).  Pada  beberapa
penelitian  menunjukkan  khasiat  anti  mual  dan mencegah muntah (Smith dkk., 2004; Apariman dkk., 2009).
Secara  statistik  pengaruh  pemberian kombinasi  ekstrak  rimpang  temulawak  100  mg, jahe  100  mg,  kedelai  50  mg,  dan  kulit  udang 50  mg  jika  dibandingkan  dengan  natrium diklofenak 25 mg terhadap persentase munculnya efek  samping  pada  organ  gastrointestinal, kardiovaskuler, susunan syaraf pusat dan organ lain pada pasien osteoartritis selama pengobatan 14 hari berdasarkan wawancara monitoring efek samping  menunjukkan  perbedaan  yang  tidak bermakna (p>0,05).
Hasil  pemeriksaan  laboratorium  sangat membantu dalam penegakan diagnosa, pengobatan,  dan  kemajuan  dari  kondisi  suatu penyakit  atau  status  kesehatan  atau  keduanya (Kee, 1997). Hasil pemeriksaan pengaruh sebelum dan  sesudah  pemberian  natrium  diklofenak  25 mg (Kelompok A) dan kombinasi ekstrak rimpang temulawak 100 mg, jahe 100 mg, kedelai 50 mg dan  kulit  udang  50  mg  (Kelompok  B)  terhadap fungsi  hati  dengan  parameter  aktivitas  SGOT dan  SGPT,  fungsi  ginjal  dengan  parameter  nilai kreatinin dan ureum serum, dan fungsi sumsum tulang  dengan  parameter  angka  hemoglobin, leukosit dan trombosit selama pengobatan 14 hari dapat dilihat pada tabel III dan IV
Aktivitas diklofenak dalam menekan kedua enzim siklooksigenase tidak hanya menghambat proses inflamasi, namun juga menghambat fungsi prostaglandin  dalam  menjaga  fungsi  fisiologis sehingga dapat menimbulkan efek samping. Efek samping dapat berupa perdarahan saluran cerna,

## Tabel III.  Hasil Pemeriksaan laboratorium sebelum dan sesudah pengobatan
Variabel Satuan Kapsul Uji (n=23) rata- rata ± SB Nilai P IK 95% Diklofenak (n=24) rata- rata ± SB Nilai P IK 95% Rentang normal** Sebelum Sesudah Bawah Atas Sebelum Sesudah Bawah Atas SGOT U/L 19,78±4,33 22,13±4,30 0,014# 20,46±5,72 23,04±4,50 0,016* -4,64 -0,53 L < 33 P < 27 L < 50 P < 34 SGPT U/L 20,17±10,75 18,78±6,83 0,339# 19,00±11,90 20,38±7,66 0,019# Kreatinin Mg/dL 0,97±0,32 0,96±0,30 0,613 # 0,92±0,30 0,96±0,28 0,095* -0,082 0,007 L 0,7-1,2 P 0,5-0,9 Ureum Mg/dL 26,73±9,33 29,25±11,62 0,063* -5,19 0,15 25,96±10,35 27,88±11,18 0,241 # 13-43 Hb g/dL 13,71±1,22 13,70±1,26 0,891* -0,18 0,20 13,94±1,46 13,67±1,38 0,018* 0,05 0,48 L 13,2-17,3 P 11,7-15, 5 Leukosit 10 3 /µL 7,28±1,48 7,35±1,70 0,753* -0,472 0,346 7,18±1,24 6,80±1,33 0,026 # L 3,8 – 10, 6 P 3,6 - 11 Trombosit 10 3 /µL 255,74±50,74 254,00±46,39 0,802* -7,01 10,49 269,88±71,40 271,96±75,00 0,625* -10,78 6,61 150 - 440
Keterangan : * Paired t test ; # Wilcoxon signed rank test; L= Laki- laki; P= Perempuan; ** Rentang normal Laboratorium Prodia
gangguan  fungsi  hati,  ginjal,    sumsum  tulang, serangan jantung dan stroke (Psaty dan Furberg, 2005).
Pada  penelitian  ini  terdapat  perbedaan signifikan pada aktivitas SGPT dimana pemberian kapsul  uji  menunjukkan  penurunan  aktivitas SGPT  secara  siknifikan  dibandingkan  dengan kelompok diklofenak, sedangkan aktivitas SGOT pada  kedua  kelompok  tidak  ada  perbedaan. Hal  ini  mungkin  dikarenakan  peranan komponen  dalam  kapsul  uji  yang  memiliki khasiat  hepatoprotektif.  Pemberian  temulawak dapat  mencegah  kerusakan  hati  akut  (Lin  dkk., 1995).  Hepatoprotektif  jahe  melalui  aktivitas antioksidannya secara langsung maupun melalui inhibisi penurunan antioksidan hati (Ajith dkk., 2007).  Pemberian  ekstrak  yang  mengandung isoflavon  mengatakan  pada  tikus  wistar  dapat menurunkan  kadar  SGOT  dan  SGPT  (Hamden dkk., 2009). Kitosan menghambat Hepatic Stellate Cell (HSC)  dan  reseptor  TGF-β  yang  berperan terhadap kerusakan hati (Song, 2010).
Diklofenak dan OAINS memiliki efek  samping  lainnya  yaitu  gangguan fungsi  ginjal  akut,  namun  bersifat  reversibel karena  menghambat  prostaglandin  yang berfungsi  melindungi  ginjal  (Nugroho,  2012). Dalam  penelitian  ini  pemberian  diklofenak menyebabkan kenaikan nilai kreatinin dan ureum serum  meskipun  tidak  signifikan.  Pengaruh pemberian  kapsul  uji  menyebabkan  penurunan yang  tidak  signifikan  pada  kadar  kreatinin serum sedangkan kadar ureum serum naik tidak signifikan.  Menurut  Kee  (1997)  kreatinin  serum berguna untuk mengevaluasi fungsi glomerulus dimana  kenaikan  nilai  kreatinin  menunjukkan tanda  awal  kerusakan  ginjal.  Penelitian  pada beberapa  komponen  kapsul  uji  menunjukkan
manfaatnya  sebagai  nefroprotektif.  Penelitian pada  hewan  uji  tikus  oleh  Venkatesan  (1998) menunjukkan  bahwa  kurkumin  melindungi cedera  ginjal.  Pemberian  ekstrak  fenolik  kedelai ( Glycine max) yang merupakan antioksidan dapat melindungi  gentamisin induced -toksisitas  ginjal dan menurunkan kerusakan tubular ginjal (Ekor dkk ., 2006).
Natrium  diklofenak  juga  menekan  fungsi sumsum  tulang  yang  berperan  dalam    proses pembuatan  darah  (Psaty  dan  Furberg,  2005). Penurunan angka hemoglobin dan leukosit secara signifikan pada kelompok diklofenak menunjukan efek penekanan pada sumsum tulang, sedangkan pada angka trombosit terjadi kenaikan yang tidak bermakna.  Pemberian  kasul  uji  menyebabkan penurunan angka hemoglobin, menaikkan angka leukosit dan menurunkan angka trombosit secara tidak  bermakna.  Nilai  hemoglobin  dalam  darah sangat menentukan fungsinya sebagai pembawa oksigen  dalam  jumlah  cukup  ke  jaringan perifer  (Bakta,  2009).  Kekurangan  hemoglobin menyebabkan  kelemahan/kerapuhan  (Chaves dkk.,  2005).  Pasien  oateoartritis  kehilangan kemampuan  fisik  dan  kekuatan  otot  menurun sehingga  dengan  penurunan  kadar  hemoglobin beresiko terjadinya kelemahan/kerapuhan sehingga  akan  memperburuk  kondisi  umum pasien osteoartritis.
Pemberian diklofenak menurunkan angka leukosit  secara  signifikan  pada  penelitian  ini. Diklofenak merupakan anti inflamasi non steroid yang  menghambat  prostaglandin  sehingga dapat  menurunkan  angka  leukosit.  Pemberian kapsul uji menaikkan angka leukosit secara tidak signifikan pada penelitian ini tetapi tidak berbeda bermakna jika dibandingkan dengan diklofenak 25 mg (p= 0,086).
Tabel IV.  Selisih variabel pemeriksaan laboratorium
Variabel Kapsul Uji (n=23) Diklofenak (n=24) Nilai P IK 95% Bawah Atas ∆ SGOT 2,35±3,97 2,58±4,86 0,856* -2,380 2,851 ∆ SGPT -1,39±7,19 1,38±6,82 0,026$ ∆ Ureum 2,52±6,19 1,92±9,20 0,686$ ∆ Kreatinin -0,01±0,08 0,04±0,11 0,064 * -0,003 0,105 ∆ Hb -0,01±0,45 -0,27±0,51 0,145$ ∆ AL 0,06±0,95 -0,39±0,80 0,086* -0,966 0,066 ∆ AT -1,74±20,23 2,08±20,59 0,524* -8,173 15,819 Keterangan : * independent t test ; $ Mann Whitney test

## Volume 3 Nomor 1 - Maret 2013
Pada penelitian ini terjadi penurunan tidak signifikan angka trombosit pada kelompok yang diberi  kapsul  uji  sedangkan  pada  kelompok diklofenak  mengalami  peningkatan  angka trombosit secara tidak signifikan. Percobaan pada tikus wistar pemberian diklofenak 3 mg/kg hewan uji selama 14 hari menunjukkan kenaikan angka trombosit secara signifikan (Sanchez dkk., 2002). Diklofenak disamping menekan fungsi sumsum tulang juga mempengaruhi fungsi platelet karena menekan  sintesis  prostaglandin  secara  tidak selektif.
Trombosit  berperan  dalam    hemostasis yaitu  proses  pembekuan  darah  membran fosfolipid  trombosit  maupun  sel  indotel  diubah menjadi asam arakidonat oleh enzim fosfolipase A 2 .  Asam  arakidonat  dengan  dikatalis  oleh enzim siklooksigenase kemudian diubah menjadi PGG 2 dan  PGH 2 .  Pada  membran  trombosit, tromboksan  sintetase  mengubah  PGH 2 menjadi tromboksan  A 2 yang  merupakan  agen  agregasi dan  vasokonstriksi  yang  poten  (Suharti,  2009). Penghambatan  sintesis  prostaglandin  dapat menyebabkan  gangguan  agregasi  trombosit (Nugroho, 2012).
Srivastava  (1984)  menemukan  bahwa ekstrak  air  jahe  menghambat  agregasi  platelet yang  diinduksi  oleh  ADP,  epinefrin,  kolagen dan asam arakidonat in vitro . Jahe menghambat sintesis  tromboksan  juga  menghambat  sintesis prostasiklin  pada  aorta  tikus.  Aksi  antiplatelet dari  6-gingerol  terutama  disebabkan  oleh penghambatan  pembentukan  tromboksan  (Guh, 1995).
Berdasarkan penelitian yang dilakukan dari beberapa  studi  dapat  dilihat  adanya  persamaan pengaruh  kombinasi  temulawak,  jahe,  kedelai dan  kulit  udang  terhadap  fungsi  hati,  ginjal, sumsum  tulang  dan  beberapa  organ  lainnya dibandingkan  dengan  diklofenak.    Namun,  ada beberapa  faktor  yang  berpengaruh  terhadap variabel dependent pada  penelitian  ini,  seperti variasi  antar  spesies  yang  dapat  menghasilkan respon berbeda terhadap obat , dosis obat yang digunakan  serta  durasi  penelitian  yang  dapat mempengaruhi hasil, terkait perbedaan lamanya waktu yang dibutuhkan masing masing zat aktif untuk  dapat  menimbulkan  efek  dan  perbedaan karakteristik pada hewan dan manusia.

## KESIMPULAN
Persentase munculnya efek samping pada organ  gastrointestinal,  kardiovaskuler,  susunan syaraf  pusat,  dan  organ  lain  pada  pemberian kombinasi  ekstrak  rimpang  temulawak  100  mg, jahe  100  mg,  kedelai  50  mg  dan  kulit  udang  50 mg  tidak  berbeda  bermakna  dibandingkan natrium diklofenak 25 mg. Pemberian kapsul uji menurunkan  aktivitas  SGPT  secara  bermakna (p<0,05) dibandingkan dengan natrium diklofenak 25 mg tetapi tidak berbeda bermakna pada fungsi hati (SGOT), fungsi ginjal (kreatinin dan ureum), dan fungsi sumsum tulang (hemoglobin, leukosit, dan trombosit).

## DAFTAR PUSTAKA
ACR Diacnostic Guidelines at the John Hopkins Divisions  of  Rheumatology,  1986  diakses 17 September 2012, < http://www. hopkinsarthritis.org/physician-corner/ education/arthritis-education-diagnostic- guidelines/#class_knee>
Ahmed,  S.,  Anuntiyo,  J.,  Malemud,  C.J.,  and Haqqi, T. M., 2005 Biological Basis for the Use  of  Botanicals  in  Osteoarthritis  and Rheumatoid  Arthritis:  A  Review, Comp. Alt. Med, 2:301-08
Ajith  T.A.,  Hema  U.,  and  Aswaty  M.S.,  2007,
Zingiber officinale Roscoe Prevents Acetaminophen  –  induced  Hepatotoxicity by Enhancing Hepatic Antioxidant Status, Food and Medical Toxycology ; 45:2267-72 Altman, R.D., dan Marcussen, K.C., 2001, Effects of a Ginger Extract on Knee Pain in Patient With Osteoarthritis, Arthritis & Rheumatism 44 (11): pp 2531-2538
Apariman,  S.,  Ratchanon,  S.,  dan  Wiriyasirivej,
B.,  2009,    Effectiveness  of  Ginger  for Prevention  of  Nausea  and  Vomiting  after Gynecological  Laparoscopy ,  J  Med  Assoc Thai, Vol. 89 No. 12
Bakta,  I.M.,  2009,  Pendekatan  Terhadap  pasien Anemia,  in  Sudoyo,  A.W.,  Setiyohadi,  B., Alwi, I., Simadibrata K.M., dan Setiati, S., (Ed) , Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam , Ed V, Interna Publishing, Jakarta
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
Burks, A,W., Vanderhoof, J,A., Mehra, S., Ostrom, K,M.,  and  Baggs,  G.,  2001,  Randomized Clinical  Trial  of  Soy  Formula  With  and Without Added Fiber in Antibiotic-Induced Diarrhea , J Pediatr. ,139(4):578-82 Chaves, P.H., Semba, R.D., Leng, S.X., Woodman, R.C.,  Ferrucci,  L.,  Guralnik,  J.M.,  dkk., 2005, Impact of anemia and cardiovascular disease  on  frailty  status  of  community- dwelling  older  women:  the  Women’s Health  and  Aging  Studies  I  and  II, J Gerontol A Biol Sci Med Sci , 60 (6) : 729-735 Devaraj, S, Ismail, S, Ramanathan, S, marimuthu, S,  dan  Fei,  Y.M.,  2010,  Evaluation  of  the Hepatoprotective  activity  of  Standarized Ethanolic  Extract  of Curcuma  Xanthorrhiza Roxb, Journal of Medicinal Plants Reseach ,  4 (23): pp 2512-2514
Ekor, M., Farombi, E.O., dan Emerole, G.O., 2006,
Modulation  of  Gentamicin-Induced  Renal Dysfunction  and  Injury  by  The  Phenolic Extract of Soybean ( Glycine Max), Fundam Clin Pharmacol , 20(3):263-71
Guh,  J.H.,  1995,  Antiplatelet  Effect  of  Gingerol Isolated  from Zingiber  officinale , J.  Pharm. Pharmacol , 47: 329-332
Hamden,  K.,  Carreau,  S.,  Ayadi,  F.,  Masmoudi, H., And El Feki, A., 2009, Inhibitory Effect Of Estrogens, Phytoestrogens, And Caloric Restriction  On  Oxidative  Stress  And Hepato-Toxicity  In  Aged  Rats, Biomedical And Environmental Sciences, 22, 381-387 Ikawati,  Z.,  2010, Cerdas  Mengenali  Obat,  Kenali Obat-Obatan  Disektar  Kita-  Awas  Efek Samping Obat, Hindari Penyalahgunaan Obat , Penerbit Kanisius, Yogyakarta; 25-27 Imbawan, E.I.G.N., Putra, T.R., dan Kambayana,
G.,  2011,  Korelasi  Kadar  Matrix Metalloproteinses  3  (MMP-3)  Dengan Derajat  Beratnya  Osteoarthritis  Lutut, Journal Penyakit Dalam , Vol 12 (3) Kee, J.L., 1997, Buku Saku Pemeriksaan Laboratorium & Diagnostik Dengan Implikasi Keperawatan , Edisi 2, Penerbit Buku Kedokteran, Jakarta
Kertia,  N.,  Achadiona,  D.N.,  Paramaiswari,
A.,  Fadlilah,  A.S.,  Harinawantara,  H., 2011,  Anti-inflamantory  Activities  of Temulawak,  Ginger,  Soybean  and  Shrimp Shell Extracts in Combination Compared to Diclofenac Sodium (Ability in Reducing the Pain and Synovial Fluid Leucocyte Count of Osteoarthritis), Acta Interna the Journal of Internal Medicine , I(1) :3-9
Kertia, N., Danang., Broto, R., Rahardjo, P., Asdie, A.  H.,  2000,  Increase  Quality  of  Service for  Patients  with  Osteoarthritis  by  Using the  Combination  of  Curcuminoid  and Curcumin’s Atsiri Oil in Abstract of 9 th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress, pp 273, Beijing Lin,  S.C.,  Lin,  C.C.,  Lin,  Y.H.,  Supriyatna,  S., dan  Teng,  C.W.,  1995,  Protective  and Therapeutic Effects of Curcuma Xanthorrhiza on  Hepatotoxin-Induced  Liver  Damage, Am J Chin Med ;23(3-4):243-54
Mannine, P., Riihimaki, H., Heliovaara, M., dan Makela, P., 1996, Overweight, Gender and Knee  Osteoarthritis, Int  J  Obes  relat  Metab Disor 20: 595-597 Nanjundaiah, SM, Annaiah HNM, dan Dharmesh, SM, 2011, Gastroprotective Effect of Ginger Rhizome ( Zingiber officinale ) Extract : Role of  Gallic Acid  and  Cinnamic Acid  in  H+, K+-ATPase/ H.pylory Inhibition  and  Anti- Oxidative Mechanism, Hindawi Publishing Corporation Evidence-Base Complementary and Alternative Medicine , Article ID 249287 Nugroho, A.E., 2012, Farmakologi Obat-obat Penting dalam Pembelajaran Ilmu Farmasi dan Dunia Kesehatan , Pustaka Pelajar, Yogyakarta Psaty, B., dan Furberg, C., 2005, COX-2 Inhibitors
-  Lessons  in  Drug  Safety, N.  Engl.  J.  Med, 352:11-17
Rehman,  R.,  Akram,  M.,  Akhtar,  N.,    Jabeen, Q.,  Saeed,  T., Ali    Shah,  S.M.  ,  dkk,  2011, Zingiber officinale Roscoe (Pharmacological activity), Journal  of  MedicinalPlan  Reseach Vol 5(3): pp 344-348 ,

## Volume 3 Nomor 1 - Maret 2013
Sanchez,  S.,  Alarcon  de  la  Lastra,  C.,  Ortiz, P.,  Motilva,  V.,  dan  Martin,  M.J.,  2002, Gastrointestinal Tolerability of Metamizol, Acetaminophen,  and  Diclofenac  in Subchronic  Treatment  in  Rats, Dig  Dis Sci. ;47(12):2791-8
Smith,C.,  Crowther,  C.,Willson,  K.,  Hotham,N., and  McMillian,  V.,  2004,  A  Randomized Controlled Trial of Ginger to Treat Nausea and Vomiting in Pregnancy, The American College  of  Obstetricians  and  Gynecologists VOL.  103,  No.  4,  Published  by  Lippincott Williams & Wilkins
Song  R.J.,  Kim  J.W.,  and  Kang  K.Y.,  2010,
Hepatoprotective  Effect  of  Chitosan Oligosaccharides  on  CCl 4 -  induced  Lier Injury in Rats, J. Chitin Chitosan, 15(2): 80-87
Srivastava,    K.C.,  1984,  Effects  Of  Aqueous Extracts Of Onion, Garlic And Ginger On Platelet  Aggregation  And  Metabolism  Of Arachidonic  Acid  In  The  Blood  Vascular System: In  Vitro Study, Prostaglandins, Leukotrienes Med., 13(2): 227-235
Suharti,  C.,  2009,  Dasar-dasar  Homestatis  in Sudoyo,  A.W.,  Setiyohadi,  B.,  Alwi,  I., Simadibrata K.M., dan Setiati, S., (Ed), Buku Ajar  Ilmu  Penyakit  Dalam ,  Ed  V,  Interna Publishing, Jakarta Syamsudin,  2011, Buku  Ajar  Farmakologi  Efek Samping Obat , Salemba Medika, Jakarta Uemura, S, Ochi, T, Sugano, K dan Makuch, RW, 2003,  Systemic  Evaluation  of  Tolerability of Nonsteroidal Antiinflamatory  Drugs  in Osteoarthritis , J Orthop Sci , 8:279–287 World  Health  Organisation,  2013,  Obesity  and Overweight, diakses online pada 31 Januari 2013  < http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs311/en/>