Jurnal Farmasi Galenika (Galenika Journal of Pharmacy) 2019; 5 (1): 43 – 48 ISSN : 2442-8744 (electronic) http://jurnal.untad.ac.id/jurnal/index.php/Galenika/index DOI : 10.22487/j24428744. 2019. v5.i1. 12096

## Peningkatan Kadar Ketoprofen Terdisolusi melalui Pembentukan Dispersi Padat menggunakan Polivinil Alkohol (PVA)
(The Increasing  of  Dissolved  Ketoprofen  Concentration  through  Solid Dispersion Formation using Polyvinyl Alcohol (PVA))
Asriana Sultan 1 , Nur Ida 2 , Isriany Ismail 3
1 Jurusan Farmasi, Fakultas MIPA, Universitas Tadulako, Palu-Sulawesi Tengah, 94118
2 Program Studi Farmasi, Fakultas MIPA, Universitas Islam Makassar, Tamalanrea, Makassar-Sulawesi Selatan, 90245
3 Jurusan Farmasi,  Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar, Kabupaten Gowa-Sulawesi Selatan, 92113
Article Info: Received: 14 March 2018 in revised form: 26 March 2018
Accepted: 30 March 2018
Available Online: 30 March 2018

## ABSTRACT
Ketoprofen is included in the Class II of Biopharmaceutical Classification System (BCS) which has low solubility. Low solubility will affect the dissolution rate and the  dissolved  concentration, so the  absorption and bioavailability are low as well. Several studies have been conducted  to improve the solubility and the dissolution of drugs from these group, such as by solid dispersion system.  This study aims to determine the effect of polyvinyl alcohol (PVA) on the dissolved concentration  of ketoprofen in solid dispersion and in physical mixture, and to decidethe  optimum formula.Solid dispersion and physical mixture of ketoprofen  -  PVA were formulated with the  ratio of 1:1, 1:2 and 1:4, and  then compared with the standard ketoprofen. Evaluation of solid dispersion was performed by the intervention test of PVA as a matrix on the maximum wavelength of standard ketoprofen using a UV-Vis spectrophotometer and the dissolution test in artificial gastric fluid media without pepsin using a basket stirrer at pH ± 1,2, the temperature of 37 ± 0.5ºC, and device speed of 50 rpm. The sample was collected at 10, 20, 30, 45, and 60 minutes. The amount of dissolved ketoprofen was determined by a UV-Vis spectrophotometer at a wavelength of 260 nm. The results showed that there was no shifting on maximum wavelength point in both solid dispersions and physical mixtures. The dissolved ketoprofen concentration that was represented in solid dispersion was greater than in physical mixture and standard ketoprofen. The highest dissolved ketoprofen concentration was indicated in solid dispersion formula with the ratio of 1:1.
Keywords :
Solid Dispersion Physical Mixture Dissolution Ketoprofen PVA
Corresponding Author: Asriana Sultan
Jurusan Farmasi, FMIPA Universitas Tadulako
Palu, 94118
Indonesia
Mobile : 081355528538 Email: asriana.sultan@untad.ac.id
Copyright © 2019 JFG-UNTAD
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.

## How to cite (APA 6th Style):
Sultan,  A.,  Ida, N.,  Ismail I. (2019).  Peningkatan Kadar Ketoprofen Terdisolusi melalui Pembentukan Dispersi Padat menggunakan Polivinil Alkohol (PVA). Jurnal Farmasi Galenika : Galenika Journal of Pharmacy, 5 (1), 43-48. doi:10.22487/j24428744.2019.v5.i1.12096

## ABSTRAK
Ketoprofen termasuk dalam golongan obat Biopharmaceutical Classification System (BCS) Kelas II yang memiliki  kelarutan rendah. Obat dengan kelarutan rendah akan mempengaruhi laju disolusi dan kadar terdisolusinya dalam tubuh, sehingga absorpsi dan bioavailibilitasnya rendah pula.  Beberapa penelitian telah dilakukan untuk memperbaiki kelarutan dan disolusi obat-obat dari golongan tersebut, seperti dengan cara pembuatan dispersi padat.  Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh penggunaan polivinil alkohol (PVA) terhadap kadar ketoprofen yang terdisolusi dari dispersi padat dan campuran fisik serta menentukan formula yang optimum untuk meningkatkan kadar ketoprofen terdisolusi. Dispersi padat dan campuran fisik dari ketoprofen  –  PVA diformulasi  dengan perbandingan 1:1, 1:2 dan 1:4, dengan pembanding ketoprofen baku. Evaluasi dispersi padat dilakukan melalu  uji intervensi matriks PVA terhadap panjang gelombang maksimum ketoprofen baku dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis dan uji disolusi dalam media cairan lambung buatan tanpa pepsin menggunakan pengaduk keranjang pada pH ± 1,2,  suhu 37 ± 0,5ºC, dan kecepatan alat 50 rpm. Pengambilan larutan contoh dilakukan pada menit ke –  10, 20, 30, 45, dan 60. Jumlah ketoprofen yang terdisolusi ditetapkan dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 260 nm. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tidak terjadi pergeseran panjang gelombang maksimum pada dispersi padat maupun campuran fisiknya. Kadar ketoprofen terdisolusi  yang ditunjukkan dalam dispersi padat lebih besar dibanding campuran fisik dan ketoprofen baku. Kadar ketoprofen terdisolusi terbesar diperlihatkan oleh formula  dispersi padat pada perbandingan 1:1.
Kata Kunci : dispersi padat, campuran fisik, disolusi, ketoprofen, PVA

## PENDAHULUAN
Efek teraupetik suatu obat ditentukan oleh proses melepasnya bahan obat dalam cairan tubuh dan terabsorpsi ke dalam aliran darah. Suatu obat yang dapat diabsorbsi, pertama kali harus dapat terlarut (terdispersi molekuler) dalam cairan  yang menjadi tempat  obat tersebut akan diabsorpsi (Saifullah, 2008). Laju pelarutan obat-obat dalam saluran cerna akan mengendalikan laju absorpsi sistemik obat dan menjadi penentu bioavailibilitas obat. Jika suatu obat diabsorpsi secara sempurna setelah pelarutan, maka akan menghasilkan konsentrasi obat dalam plasma yang lebih tinggi (Shargel, 2005).
Noyes dan Whitney (1897) menunjukkan bahwa kelarutan obat dalam air merupakan faktor utama yang menentukan  laju disolusi. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa data kelarutan bahan obat dapat digunakan sebagai prediksi adanya kemungkinan masalah  mengenai bioavailibilitas, yang merupakan suatu faktor pertimbangan dalam desain formulasi sediaan obat (Gennaro, 1990).
Obat-obat yang kelarutannya sangat kecil dalam air sering banyak menimbulkan masalah pada proses absorpsinya setelah obat diberikan, karena obat dapat diabsorpsi oleh tubuh bila sudah dalam bentuk terdistribusi secara molekular di tempat proses absorpsi berlangsung. Upaya mengatasinya antara
lain dapat dilakukan melalui peningkatan kecepatan disolusinya.
Teknik alternatif yang digunakan seperti dispersi padat dapat digunakan untuk meningkatkan laju disolusi bahan obat dengan kelarutan yang buruk dan telah dibuktikan dapat meningkatkan jumlah obat terlarut pada daerah absorpsi yang secara konsekuen meningkatkan bioavailibilitas (Drooge, 2006). Sekiguchi dan Obi (1961) memperkenalkan teknik ini dengan tujuan untuk memperkecil ukuran partikel, meningkatkan laju disolusi,  dan  meningkatkan absorpsi obat yang tidak larut dalam air. Tahun 1965, konsep tersebut dikembangkan Tachibana dan Nakamura dengan menggunakan polivinilpirolidon (PVP) sebagai pembawa dan dispersi dibuat melalui metode pelarutan (Leuner, 2000 dan Serajuddin, 1999).  Selain itu, Sekiguchi dan Obi menyatakan bahwa obat tidak hanya berada dalam bentuk campuran eutektik dalam bentuk mikrokristal, tetapi sebagai fraksi obat yang terdispersi molekular dalam matriks dalam suatu bentuk larutan padat (Chaudhari, 2006).
Perkembangan beberapa tahun terakhir memperkenalkan beberapa jenis polimer yang dapat mengontrol drug delivery . Polimer sintetik menjadi pilihan matriks untuk sistem dispersi padat karena sifatnya yang inert, peka, mengontrol pelepasan obat denga efektif, dan mudah terbiodegradasi. Berbagai
polimer seperti, polietilenglikol (PEG),polivinilpirolidon (PVP), polivinilalkohol (PVA), dan beberapa poliaminoasid yang lain.
Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil) propionat merupakan suatu obat anti inflamasi nonsteroid yang digunakan secara luas untuk mengurangi nyeri dan inflamasi yang disebabkan oleh beberapa kondisi seperti, osteoartritis dan reumatoid artritis dengan dosis 25 –  50 mg dan mempunyai bioavailibilitas 90% (Tan, 2003). Namun, ketoprofen praktis tidak larut dalam air, sehingga kecepatan disolusi dan ketersediaan hayatinya rendah (Parfitt, 1999). Oleh karena itu, ketoprofen menjadi salah satu objek yang penting untuk ditingkatkan bioavailibilitasnya pada pemberian oral melalui pembuatan obat dalam sistem dispersi padat.
Fikri Alatas, Sundani Nurono S., dan Sukmadjaja Asyarie (2006) telah melakukan penelitian untuk meningkatkan laju disolusi ketoprofen dengan menggunakan PEG 4000 sebagai pembawa dalam bentuk dispersi padat. Penelitian sebelumnya juga telah banyak dilakukan, seperti dispersi padat ketoprofen  –  PEG 6000 (Arias, 1995) dan Kollicoat IR dengan matriks PVA –  PEG graft copolymer (Sandrien Janssens, 2006). Dispersi padat ketoprofen dengan matriks polimer PEG telah terbukti dapat meningkatkan laju disolusi ketoprofen. Berdasarkan hal tersebut, untuk menambah data valid dari dispersi padat ketoprofen, maka dalam penelitian ini akan dikembangkan pola dispersi padat dengan polimer lain yaitu PVA.Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui  pengaruh penggunaan  PVA  (tanpa kombinasi dengan polimer lain) untuk meningkatkan kadar ketoprofen terdisolusi dalam sistem dispersi padat dan menentukanformula dengan  perbandingan ketoprofen  –  PVA  yang paling optimum untuk meningkatkan kadar ketoprofen terdisolusi.

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Alat-alat  yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat uji disolusi (Erweka ® DT6),  spektrofotometer UV-Vis (Jenway ® 6505), timbangan digital (Citizen ® MB 200), desikator, cawan petri,  pipet volum, dan alat-alat  gelas lainnya yang umum digunakan dalam laboratorium.
Bahan-bahan  yang digunakan dalam penelitian  ini adalah ketoprofen murni (baku) (MERCK ® ), polivinil
alkohol  (PVA),  HCl (p.a.), Na 2 H 3 PO 4 (p.a.), kertas indikator pH, dan alumunium foil.

## Metode

## Formulasi Dispersi Padat dan Campuran Fisik Ketoprofen – PVA
Tabel  1.  Rancangan Formula Dispersi Padat dan Campuran Fisik Ketoprofen – PVA
No. Rancangan Formula Perbandingan 1. Dispersi padat ketoprofen : PVA 1 : 1 1 : 2 1 : 4 2. Campuran fisik ketoprofen : PVA 1 : 1 1 : 2 1 : 4

## Pembuatan Dispersi Padat Ketoprofen – PVA
Dispersi padat ketoprofen –  PVA dibuat dengan metode pelarutan dalam  perbandingan ketoprofen – PVA  yaitu 1:1, 1:2,  dan 1:4. PVA dilarutkan dalam air suling (1:5) dengan pemanasan diatas magnetik stirrer pada suhu 70ºC. Kemudian ketoprofen dilarutkan dalam etanol (96% P) dan ditambahkan ke dalam larutan PVA. Campuran ketoprofen dan PVA tersebut diuapkan pelarutnya, kemudian disimpan dalam desikator berisi silika gel selama 21 hari. Setelah kering, selanjutnya diserbukkan dan diayak dengan ayakan nomor mesh 60 (Alatas, dkk, 2006).

## Pembuatan Campuran Fisik Ketoprofen – PVA
Ketoprofen dan PVA masing-masing ditimbang sesuai dengan perbandingan yang diinginkan, kemudian dihaluskan dan diayak dengan ayakan nomor  mesh 60. Hasil ayakan dicampur tanpa perlakuan khusus dengan perbandingan 1:1, 1:2, dan 1:4 (Janssens, et al, 2007).

## Evaluasi Dispersi Padat Uji Intervensi
Uji intervensi PVA dalam dispersi padat dilakukan dengan cara melarutkan 50 mg ketoprofen dalam 100 ml larutan dapar fosfat pH 7,4,  kemudian dilakukan pengenceran hingga konsentrasi 10 bpj  lalu ditentukan panjang gelombang maksimumnya (Alatas, dkk, 2006).
Pengenceran  juga dilakukan terhadap dispersi padat ketoprofen  –  PVA yang mengandung 50 mg ketoprofen dengan menggunakan cairan lambung buatan hingga konsentrasi 10 bpj, kemudian
dilakukan pengukuran panjang gelombang maksimumnya (Alatas, dkk, 2006).

## Uji Disolusi
Media disolusi yang disiapkanyaitu  cairan lambung buatan tanpa pepsin yang dibuat dengan cara melarutkan 2,0 g NaCl P dalam 7,0 ml HCl P dan dicukupkan volume dengan akuades hingga 100,0 ml. Diukur larutan pada pH 1,2 (Anonim, 1979).
Uji disolusi dilakukan menggunakan pengaduk keranjang yaitu dengan cara masing-masing dispersi padat dan campuran fisik ketoprofen –  PVA yang setara dengan 50 mg ketoprofen dimasukkan dalam keranjang disolusi, kemudian keranjang dicelupkan ke dalam labu disolusi yang berisi 900 ml media dengan suhu 37±0,5ºC. Selanjutnya keranjang diputar dengan kecepatan 50  putaran per menit. Pengambilan sampel larutan dilakukan pada menit ke – 10, 20, 30, 45, dan 60 masing-masing sebanyak 10 ml. Setiap pengambilan sampel larutan, segera ditambahkan kembali ke dalam labu disolusi yang berisi larutan media disolusi yang baru dengan volume dan suhu yang sama (Anonim, 1995).

## Penetapan Kadar Hasil Uji Disolusi
Satu seri pengenceran larutan ketoprofen  dibuat dalam larutan dapar fosfat pH 7,4 dengan konsentrasi 2, 3, 4, 5, 6, 10, dan 20 bpj, kemudian masing-masing diukur serapannya pada panjang gelombang maksimum. Selanjutnya dibuat kurva antara serapan dengan konsentrasi.
Jumlah ketoprofen yang terdisolusi tiap satuan waktu tertentu ditentukan dengan mengukur serapan pada panjang gelombang maksimum dan dihitung kadarnya dengan menggunakan kurva baku.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Ketoprofen
Penentuan panjang gelombang maksimum ketoprofen dalam larutan dapar  fosfat pH 7,4 memberi nilai serapan pada panjang gelombang maksimum 260 nm.

## Pembuatan Kurva Baku Ketoprofen
Hasil pembuatan kurva baku larutan ketoprofen dalam dapar fosfat pH 7,4 diperoleh persamaan garis lurus y = 0,0618 + 0,0126x dengan koefisien korelasi r = 0,998.

## Hasil Uji Intervensi
Hasil uji intervensi pembawa PVA terhadap panjang gelombang maksimum ketoprofen memperlihatkan bahwa dispersi padat serta campuran fisik ketoprofen –  PVA tidak mengalami pergeseran panjang gelombang dan mempunyai nilai serapan yang relatif sama dengan ketoprofen baku yakni memberikan serapan pada panjang gelombang maksimum 260 nm. Hasilnya dapat dilihat pada tabel 2.

## Tabel 2.Uji Intervensi PVA
Konsentrasi Ketoprofen : PVA (bpj) Panjang gelombang (nm) 10 : 0 260* 10 : 10 260 10 : 20 260 10 : 40 260
Keterangan :
∗ Perbandingan ketoprofen –  PVA 10 : 0 (ketoprofen baku) diukur serapannya dalam larutan dapar fosfat pH 7,4
No. Sampel Perbandingan Kadar Ketoprofen Terdisolusi (%) 10 20 30 45 60 1. Ketoprofen baku (ketoprofen : PVA) 1 : 0 0,6 1,3 1,4 1,6 2,0 2. Dispersi padat ketoprofen : PVA 1 : 1 19,5 26,1 26,3 26,5 26,6 1 : 2 17,8 23,1 26,6 28,9 31,6 1 : 4 13,3 18,2 22,8 26,5 28,8 3. Campuran fisik ketoprofen : PVA 1 : 1 2,5 3,7 4,4 4,9 5,7 1 : 2 2,9 4,1 4,6 5,5 6,1 1 : 4 3,8 5,0 5,4 6,3 6,8
Tabel 3. Kadar Ketoprofen Terdisolusi per satuan waktu

## Hasil Uji Disolusi
Hasil  uji disolusi  menunjukkan adanya perbedaan yang sangat signifikan antara dispersi padat dan campuran fisik dengan pembanding  ketoprofen baku dalam meningkatkan kadar ketoprofen terdisolusi seperti terlihat pada gambar 1.  Penggunaan matriks PVA terlihat pengaruhnya dalam meningkatkan kadar ketoprofen terdisolusi yang ditunjukkan pada tabel 3. Pembanding ketoprofen baku (tanpa penambahan PVA)  menunjukkan kadar ketoprofen terdisolusi pada menit ke –  60 sebesar 2,0% lebih kecil dibandingkan denganformula  campuran fisikberkisar antara 5 –  6% dan formula  dispersi padat berkisar antara  sebesar  26  –  31%.  Kadar  ketoprofen terdisolusi yang terbesar ditunjukkan oleh formula dispersi padat. Kondisi ini diasumsikan terjadi karena terbentuknya larutan padat diskontinyu ketoprofen – PVA, yaitu ketoprofen dan matriks PVA sebagian tidak tercampur tetapi ketoprofen telah terdispersi secara molekuler, sehingga menghasilkan kadar ketoprofen terdisolusi yang lebih besar. Namun, penentuan tipe dispersi padat tersebut harus dilakukan pengujian lanjutan.
Gambar1.Hubungan kadar ketoprofen terdisolusi (%) dengan waktu (menit). Ket. KB = ketoprofen baku, DP1 = dispersi padat 1:1, DP2 = dispersi padat 1:2, DP4 = dispersi padat 1:4, CF1 = campuran fisik 1:1, CF2 = campuran fisik 1:2, CF4 = campuran fisik 1:4
Hasil  rancangan acak lengkap (RAL)  faktorial yang dilanjutkan dengan Uji Berat Nyata Terkecil (BNT) menunjukkan bahwa dispersi padat  pada ketiga
perbandingan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan,  maka dapat disimpulkan bahwa formula dispersi padat  ketoprofen  –  PVA  pada perbandingan 1:1 memberikan kadar ketoprofen terdisolusi paling optimum  dibandingkan dengan kadar ketoprofen baku yang terdisolusi tanpa penambahan PVA.

## KESIMPULAN
Uji disolusi menunjukkan bahwa PVA dalam sistem dispersi padat dan campuran fisik dengan ketoprofen dapat meningkatkan kadar ketoprofen terdisolusidibandingkan dengan ketoprofen baku tanpa penambahan PVA.  Formula yang optimum dihasilkan oleh dispersi padat ketoprofen – PVA pada perbandingan 1:1 dengan kadar ketoprofen  yang terdisolusi sebesar 26,6%.

## DAFTAR PUSTAKA
Alatas, F., Nurono S. & Asyarie, S. (2006). Pengaruh konsentrasi PEG 4000  terhadap laju disolusi ketoprofen dalam sistem dispersi padat ketoprofen  –  PEG  4000. Majalah Farmasi Indonesia, 17(2), 57–62. Anonim. (1979). Farmakope Indonesia (edisi III).
Jakarta, Departemen Kesehatan Republik
Indonesia.
Anonim. (1995). Farmakope Indonesia (edisi IV). Jakarta, Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Arias, M.J., Ginos, J.M., Moyano, J.R., Porez- Martinez, J.I., Rabasco, A.M. (1995). Influence of the preparation method of solid dispersions on their dissolution rate: study of triamterene-D-mannitol system. International Journal of Pharmaceutics, 123, 25–31.
Chaudhari, P.D. (2006). Current trends in solid dispersions techniques. Journal of Pharmainfo , 1.
Drooge, D.J. (2006). Production, stability, and dissolution of solid dispersions to improve the bioavailability of class II lipophilic drugs.
Dissertation of Science , 13, 15 – 18 , 32 – 33. Gennaro, Alfonso R., et al. (1990). Remington’s Pharmaceutical Science (18 th ed.).
Pennsylvania, Mack Publishing Company.
Janssens, S., de Armas HN., Remon, JP., & Van den Mootera, G. (2007). The use of a new hydrophilic polymer, Kollicoat IR ® , in the formulation of solid dispersions of Itraconazole, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 30, 288 – 294.
0 5 10 15 20 25 30 35 10 20 30 45 60 K ad ar K et op rof en T er d isol u si t (menit) KB DP1 DP2
DP4 CF1 CF2 CF4
Leuner, C. & Dressman, J. (2000). Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion. European Journal Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50, 47 – 60. Parfitt, K. (1999). Martindale: The Complete Drug
Reference (vol.1). London,  Pharmaceutical Press. Saifullah, T.N. (2008). Teknik Peningkatan Disolusi dan Bioavailibilitas . Yogyakarta, Universitas Gajah Mada. Serajuddin, ATM. (1999). Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early Promises, Subsequent Problems and Recent Breakthroughs. Journal of Pharmaceutical Science, 351. Shargel, L., Yu A. (2005). Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan (edisi kedua). Surabaya , Airlangga University Press. Tan H., Tjay dan Raharja K. (1986). Obat-obat Penting, Khasiat, Penggunaan, dan Efek-efek Sampingnya (edisi IV). Jakarta, Departemen Kesehatan Republik Indonesia.