Kajian  Efek  Samping  Pada  Pasien  Kanker  Payudara  Dengan  Regimen Paclitaxel-Epirubicin-Fluorouracil di RSUD Kabupaten Temanggung
Adverse Drug Reaction in Breast Cancer Patients with Paclitaxel-Epirubicin-Fluorouracil Regimen at RSUD Kabupaten Temanggung
Satya Prima Kustanto 1 , Retno Murwanti 2* , Agung Endro Nugroho 2 1 Program Pascasarjana Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Retno Murwanti: Email: retno_murwanti@ugm.ac.id
Submitted: 15-09-2023 Revised: 27-11-2023 Accepted: 28-11-2023

## ABSTRAK
Kanker payudara merupakan salah satu kanker yang banyak terjadi dan sering menyebabkan kematian  tertingi  pada  wanita.  Kemoterapi  merupakan  salah  satu  modalitas  terapi  yang direkomendasikan  pada  pasien  kanker  payudara  yang  dinilai  efektif  namun  menghasilkan  efek samping dan berefek toksik pada sel normal. Penelitian ini bertujuan  untuk mengetahui gambaran kejadian efek samping obat hematologi dan non hematologi yang menjalani kemoterapi. Penelitian ini dilakukan di RSUD Kabupaten Temanggung pada bulan Juni-Juli 2023 dengan rancangan cohort retrospective stud y melalui data sekunder dari rekam medis dan data laboratorium. Dari 47 pasien yang menjalani kemoterapi  mingguan dengan  regimen  kombinasi paclitaxel 60mg/m 2 , epirubicin 50mg/m 2 dan fluorouracil 300mg/m 2 diamati, kejadian efek samping hematologi yang paling banyak dialami  oleh  pasien  adalah  anemia  sebanyak  70.2%,  leukopenia  55.3%,  neutropenia  27.7%  dan peningkatan SGOT dan SGPT 12.8%. Efek samping non hematologi yang paling banyak terjadi adalah rambut  rontok  91.5%,  mual  82.9%,  stomatitis  61.7%,  kuku  menghitam  48.9%,  reaksi hipersensitivitas 46.8%, neuropati perifer 31.9%, sembelit 27.7% dan diare 10.6%.
Kata Kunci: Efek samping; Kanker payudara; Kemoterapi

## ABSTRACT
Breast  cancer  is  one  of  the  cancers  that  occur  a  lot  and  often  causes  the  highest  death  in women. Chemotherapy is one of the therapeutic modalities recommended for breast cancer patients that is considered effective but produces side effects and toxic effects on normal cells. This study aims to determine the incidence of side effects of hematological and non-hematological drugs undergoing. This  research  was  conducted  at  RSUD  Kabupaten  Temanggung  on  June-July  2023  with  a  cohort retrospective study design through secondary data from medical records and laboratory data. Of the 47 patients undergoing chemotherapy weekly with a combination regimen of Paclitaxel 60mg/m2, Epirubicin 50mg/m2 and Fluorouracil 300mg/m2 were observed, the incidence of hematologic side effects most experienced by patients was anemia as many as 44 patients (94%), leukopenia (74%), neutropenia (36%) and increased SGOT and SGPT (13%). The most common non-hematologic side effects  were  hair  loss  (91%),  nausea  (83%),  stomatitis  (62%),  blackened  nails  (49%), hypersensitivity reactions (47%), peripheral neuropathy (32%), constipation (28%) and diarrhea (11%).
Keywords : Adverse effects; Breast cancer; Chemotherapy

## PENDAHULUAN
Kanker payudara merupakan salah satu kanker yang banyak terjadi dan sering menyebabkan kematian pada wanita. Indonesia sendiri data dari Globocan tahun 2020, jumlah kasus baru kanker payudara mencapai 68.858 kasus (16,6%) dari total 396.914 kasus baru kanker di Indonesia (Sung et  al.,  2021)(Sung  et  al.,  2021).  Berdasarkan  data  dari  rekam  medik  dari  RSUD  kabupaten Temanggung  dalam  kurun  waktu  Januari  2021 – Desember  2021,  kanker  payudara  menempati urutan pertama sebagai 20 penyakit terbanyak rawat jalan yaitu sebesar 6056 pasien.
Secara umum pemberian terapi secara sistemik pada kanker payudara untuk mengurangi atau iradikasi  sel  kanker.  Terapi  ini  dapat  diberikan  sebagai  terapi  tambahan  (ajuvan)  untuk  pasien

## Kajian Efek Samping Pada Pasien Kanker Payudara Dengan Regimen
kanker  payudara  stadium  dini,  sebagai  terapi  neoajuvan  (praoperasi)  untuk  pasien  stadium locoregional ,  atau  sebagai  terapi  paliatif  untuk  pasien  stadium  lanjut  atau  metastasis  (Ashariati, 2019). Kemoterapi merupakan salah satu modalitas terapi kanker payudara yang digunakan di RSUD Kabupaten Temanggung dengan proporsi atau frekuensi pemberian terapi kemoterapi paling banyak diberikan oleh klinisi.
Pada  pasien  dengan  kanker  payudara  yang  menerima  kombinasi  dari  beberapa  obat kemoterapi yang berbeda cenderung mengalami lebih banyak efek samping daripada mereka yang menerima  obat  kemoterapi  tunggal  (Senkus-Konefka  et  al.,  2018).  Banyaknya  efek  samping kemoterapi  yang  dialami  penderita  kanker  juga  dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor,  salah  satunya adalah  dari  jenis  regimen  kemoterapi  yang  diberikan.  Regimen  kemoterapi  golongan  Antrasiklin (epirubisin atau doksorubisin) dan Taksan (paklitaksel atau dosetaksel) adalah regimen kombinasi yang  umum  digunakan  pada  kanker  payudara  dan    telah  menjadi  pedoman  pada  pemberian kemoterapi  di  era  modern  untuk  pengobatan  ajuvan  kanker  payudara  (DiPiro,  2020;  Senkus- Konefka  et  al.,  2018).  Penelitian  tentang  efek  samping  dari  penggunaan  regimen  paklitaksel, epirubisin dan fluorourasil dilakukan untuk memberikan informasi terkait kejadian efek samping yang  timbul  selama  menjalani  pengobatan.  Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui kejadian efek samping hematologi dan non hematologi pada pasien kanker payudara yang menjalani kemoterapi  di  RSUD  Kabupaten  Temanggung.  Penelitian  ini  diharapkan  dapat  membantu  klinisi melihat  gambaran kejadian  efek samping pada pasien kanker payudara sehingga dapat dijadikan pertimbangan dalam pemberian premedikasi dan postmedikasi untuk mengatasi efek samping yang muncul.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  dengan  rancangan cohort  retrospective stud y  melalui  data  sekunder  dari  rekam  medis  dan  hasil  laboratorium  terhadap  pasien  kanker payudara  yang  menjalani  kemoterapi  menggunakan  regimen  kombinasi  mingguan  paklitaksel 60mg/m 2 , epirubisin 50mg/m 2 dan fluorourasil 300mg/m 2 . Teknik pengambilan data menggunakan consecutive sampling dimana setiap pasien yang memenuhi kriteria penelitian dimasukkan dalam subjek  penelitian.  Penelitian  ini  telah  mendapatkan  persetujuan  etik  dari  Komite  Etik  Penelitian Kesehatan RSUD Kabupaten Temanggung No. 02/A/EC/KEPK_RSUD.Tmg/V/2023.
Data diambil secara retrospektif pada bulan Juni-Juli 2023. Penelitian ini dilakukan di RSUD Kabupaten Temanggung. Sebanyak 47 pasien kanker payudara selama periode 1 Januari 2018 – 31 Desember  2022  yang  menjalani  kemoterapi  tiap  minggu  menggunakan  regimen  kombinasi paklitaksel  60mg/m 2 ,  epirubisin  50mg/m 2 dan  fluorourasil  300mg/m 2 .  Sebelum  menjalani kemoterapi  pasien  mendapatkan  premedikasi  injeksi  ranitidine  25mg/ml,  injeksi  ondansetrone 4mg/ml,  injeksi  deksametason  5mg/ml  dan  injeksi  dipenhidramin  10mg/ml.  Pasien  juga mendapatkan postmedikasi berupa obat oral yaitu sukralfat tablet 500mg/8jam, omeprazole kapsul 20mg/12jam, ondansetrone tablet 4mg/8jam dan MST tablet 10mg tiap malam selama 5 hari setelah menjalani kemoterapi.
Kriteria inklusi dari penelitian ini meliputi: a. Pasien dengan diagnosa kanker payudara yang dipastikan dengan hasil Patologi Anatomi, b. Pasien wanita dengan usia diatas 18 tahun, c. Pasien yang mendapatkan terapi regimen paklitaksel-epirubisin-fluorourasil.
Analisis dilakukan dengan metode deskriptif. Analisis ini merupakan analisis univariat dengan mendiskripsikan data karakteristik pasien meliputi usia, stadium kanker payudara, riwayat penyakit penyerta,  riwayat  pembedahan,  dan  riwayat  penggunan  obat  lain.  Identifikasi  efek  samping dilakukan untuk mengetahui angka kejadian dan persentase dari efek samping hematologi dan non hematologi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Karakteristik Demografi Pasien
Pasien  yang  menjadi  subjek  penelitian  ini  adalah  pasien  kanker  payudara  yang  menjalani kemoterapi  dengan  regimen  paklitaksel-epirubisin-fluorourasil  pada  periode  Januari  2018 – Desember 2022 yaitu sebanyak 47 pasien. Berikut adalah data demografi pasien dapat dilihat pada Tabel I.
Berdasarkan data demografi, pasien kanker payudara yang menjalani kemoterapi semuanya berjenis kelamin perempuan. Berdasarkan penelitian menyebutkan bahwa jenis kelamin perempuan merupakan salah satu faktor utama terkait dengan peningkatan resiko kanker payudara terutama karena peningkatan rangsangan hormonal, khususnya estrogen dan progesterone (Łukasiewicz et al., 2021).
Rata-rata  usia  pasien  kanker  payudara  yang  menerima  regimen  paklitaksel-epirubisin- fluorourasil adalah 49.26 ± 8.77 tahun dengan usia termuda 37 tahun dan 73 tahun usia paling tua. Mayoritas  pasien  kanker  payudara  yang  menjalani  kemoterapi  pada  rentang  usia  46-55  tahun sebesar 22 pasien. Hal ini serupa dengan penelitian yang dilakukan di sebuah RS Pendidikan di India rata-rata  usia  pasien  kanker  payudara  yang  menerima  regimen  doksorubisin-siklofosfamid- dosetaksel adalah 49.14 ± 8.75. Insiden kanker payudara tertinggi pada pasien dengan rentang usia 41-50 tahun(Kandoth et al., 2017). Usia merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi terjadinya efek  samping  dengan  presentase  tertinggi  terjadi  pada  usia  49-58  tahun  (Kodati  et  al.,  2019). Penelitian  serupa  dilakukan  di  India  yang  menyebutkan  bahwa  kejadian  efek  samping  tertinggi terjadi  pada  pasien  dewasa  dengan  rentang  usia  40-60  tahun  (Palappallil  et  al.,  2017).  Pada penelitian  ini  sebagian  besar  pasien  yang  menjalani  kemoterapi  berada  pada  stadium  3  dengan jumlah 27 pasien (57.4%).
Penyakit penyerta sering terjadi pada pasien dengan kanker payudara, terutama pada pasien dengan usia yang lebih tua sehingga meningkatkan faktor risiko kanker. Penderita kanker payudara juga berisiko lebih tinggi terkena kondisi kronis baru sehingga mempengaruhi pilihan pengobatan, toksisitas, kelangsungan hidup, kualitas hidup dan biaya perawatan (Koczwara et al., 2023). Penyakit penyerta yang diderita pasien pada penelitian ini terbanyak adalah diabetes sebesar 12.8%, diikuti hipertensi  dengan  persentase  sebesar  10.6%.  Sedangkan  pasien  tanpa  penyakit  penyerta mendapatkan persentase tertinggi sebesar 72.3%. Penelitian serupa studi kohort prospektif pada wanita  dengan  kanker  payudara  di  Tiongkok  menyebutkan  penyakit  penyerta  terbanyak  adalah hipertensi 22.4%, gastritis kronis 14.3%, diabetes 6.2%, penyakit jantung koroner 5% dan stroke
Tabel I. Data Karakteristik Pasien Kanker Payudara dengan Regimen Paklitaksel
Epirubisin-Fluorourasil Karakteristik n % Jenis Kelamin Perempuaan 47 100 Usia dalam tahun 36-45 17 36.2 46-55 22 46.8 56-65 4 8.5 >66 4 8.5 Stadium Kanker Payudara 2 22 46.8 3 27 57.4 Riwayat Penyakit Penyerta Diabetes 6 12.8 Gangguan Pernafasan 1 2.1 Hipertensi 5 10.6 Kardiovaskular 1 2.1 Tanpa Penyakit Penyerta 34 72.3 Riwayat Penggunaan Obat Lain Ada Riwayat 11 23.4 Tidak Ada Riwayat 36 76.6 Riwayat Pembedahan Sudah 41 87.2 Belum 6 12.8

## Kajian Efek Samping Pada Pasien Kanker Payudara Dengan Regimen
2.2%(Nechuta et al., 2013). Riwayat penggunaan obat lain merupakan keadaan yang umum terjadi pada pasien di penelitian ini, terkait dengan penyakit penyerta yang dialami oleh pasien. Penggunaan obat lain berdasarkan penyakit penyerta dapat dilihat pada Tabel II.
Sebagian besar penanganan kanker payudara dalam penelitian ini dilakukan dengan tindakan pembedahan  terlebih  dahulu  kemudian  diikuti  dengan  kemoterapi.  Pasien  yang  menjalani kemoterapi  telah  melakukan  pembedahan  atau  MRM  ( Modified  Radical  Mastectomi) sebesar  41 orang (87.2%) dan sisanya 6 orang (12.8%) belum melakukan pembedahan.

## Gambaran Efek Samping Obat Hematologi
Pada Tabel III disajikan gambaran kejadian efek samping obat hematologi secara keseluruhan. Efek samping hematologi yang muncul pada pasien selama menjalani kemoterapi 6 siklus adalah anemia, leukopenia, neutropenia, peningkatan SGOT dan SGPT. Efek samping hematologi terbesar adalah  anemia sebesar 33  pasien (70.2%), diikuti leukopenia 26 pasien (55.3%),  neutropenia 13 pasien (27.7%) dan peningkatan SGOT dan SGPT 6 pasien (12.8%).
Dapat dilihat di Tabel IV kejadian efek samping tiap siklus pasien selama kemoterapi.  Efek samping terbesar adalah anemia dengan total 133 kejadian. Keseluruhan pasien mengalami kejadian berulang pada tiap siklusnya. Terjadi peningkatan pada tiap siklus dan paling banyak terjadi anemia pada siklus ke 3, kemudian mengalami penurunan kejadian anemia pada siklus ke 4, 5 dan 6. Kondisi anemia  pada  pasien  mendapatkan  suplemen  tambahan  yaitu ferrous  sulfas tablet  dan  11  pasien menerima tranfusi packed red cell (PRC) karena kadar hemoglobin kurang dari 8 mg/dL, sehingga memerlukan rawat inap dan kemoterapi di tunda sampai kadar hemoglobin kembali normal. Anemia merupakan kondisi yang lazim terjadi pada pasien kanker, diperkirakan 30-90% pasien mengalami anemia.  Obat  sitotoksik  golongan  antrasiklin  (epirubisin-doksorubisin)  dan  taksan  (dosetaksel- paklitaksel) merupakan penyebab kejadian efek samping anemia (Senkus-Konefka et al., 2018; Zhu & Xu, 2015).
Tabel II. Penggunaan Obat Lain Pasien Penyakit Penyerta Obat Diabetes Metformin 500 mg Gangguan Pernafasan Fenoterol Hbr 100 mcg (Berotec  ) Hipertensi Amlodipin 10 mg, Candesartan 8mg Kardiovaskular Clopidogrel 75 mg Tabel III. Gambaran Efek Samping Hematologi Pasien dengan Regimen Paklitaksel- Epirubisin-Fluorourasil No Efek Samping Hematologi n % 1 Anemia (Hb<11.7 g/dL) 33 70.2 2 Leukopeni (<3.6x10 3 / µL) 26 55.3 3 Neutropenia (< 1500 /  L) 13 27.7 4 Peningkatan SGOT dan SGPT (> 35 U/L) 6 12.8 Tabel IV. Kejadian Efek Samping Hematologi Pasien dengan Regimen Paklitaksel-Epirubisin-

## Fluorourasil Tiap Siklus
No Jenis Efek Samping Jumlah pasien mengalami ESO pada tiap siklus Siklus ke 1 Siklus ke 2 Siklus ke 3 Siklus ke 4 Siklus ke 5 Siklus ke 6 1. Anemia 15 23 30 27 21 17 2. Leukopenia 0 5 10 4 4 3 3. Neutropenia 0 2 2 6 3 0 4. Peningkatan SGOT/SGPT 0 1 4 1 0 0
Leukopenia dilaporkan terjadi pada 26 pasien (55.3%) setelah pemberian kemoterapi siklus ke 2 dan tertinggi di siklus ke 3 sebanyak 10 pasien. Neutropenia terjadi pada 13 pasien (27.7%) setelah  pemberian  siklus  ke  2  dan  paling  banyak  terjadi  di  siklus  ke  4.  Kondisi  leukopenia  dan neutropenia pasien dapat  ditoleransi dengan  baik oleh  pasien sehingga klinisi  tidak memberikan terapi tambahan berupa filgrastim ataupun antibiotik namun pasien di sarankan oleh klinisi untuk menunda  kemoterapi  dan  kembali  lagi  untuk  pemeriksaan  hasil  laboratorium  satu  minggu kemudian. Pasien  juga  di edukasi untuk mengkonsumsi makanan yang  bergizi dan istirahat yang cukup.
Kejadian  peningkatan  SGOT/SGPT  terjadi  pada  6  pasien  (12.8%)  setelah  menjalani kemoterapi siklus ke 2 dan kejadian tertinggi pada siklus ke 3. Peningkatan SGOT/SGPT tidak terlalu signifikan dan tidak diperlukan penyesuaian dosis, oleh klinisi pasien diberikan suplemen tambahan berupa curcuma tablet.
Kejadian  efek  samping  hematologi  dari  penggunaan  regimen  kombinasi  paklitaksel- epirubisin-fluorourasil dari penelitian sebelumnya sudah pernah dilakukan. Hal ini berbeda dengan sebuah studi multisenter tentang efikasi dan keamanan pemberian paklitaksel mingguan 80mg/m 2 diikuti  dengan  fluorourasil  500mg/m 2 ,  epirubisin  100  mg/m 2 ,  dan  siklofosfamid  500  mg/m 2 . Kejadian efek samping hematologi yang paling banyak terjadi adalah leukopenia 58%, neutropenia 58%, demam neutropenia 26% dan peningkatan ALT 7% (Anan et al., 2015).

## Gambaran Efek Samping Obat Non Hematologi
Pada Tabel V disajikan mengenai gambaran efek samping non hematologi secara keseluruhan. Kejadian  efek  samping  yang  timbul  selama  menjalani  kemoterapi  dengan  regimen  paklitaksel- epirubisin-fluorourasil  selama  6  siklus  dikelompokkan  menjadi  3  jenis  yaitu  efek  samping dermatologi  meliputi  rambut  rontok,  reaksi  hipersensitivitas  dan  perubahan  warna  kuku.  Efek samping  gangguan  gastrointestinal  meliputi  mual,  diare,  sembelit  dan  stomatitis.  Efek  samping gangguan  neuropati  perifer  meliputi  kesemutan.  Dari  keseluruhan  kejadian  efek  samping  yang diamati terdapat 3 efek samping yang memiliki kejadian tertinggi, yaitu rambut rontok sebanyak 43 pasien (91.5%), mual sebanyak 39 pasien (82.9%) dan stomatitis sebanyak 29 pasien (61.7%). Data ini sejalan dengan penelitian lain yang menyebutkan bahwa pasien kanker payudara metastase yang menerima kemoterapi dengan regimen kombinasi epirubisin-paklitaksel mengalami efek samping rambut  rontok  dan  efek  samping  non  hematologi  lainnya  seperti  mual  dan  muntah, arthalgia/myalgia ,  astenia,  neuropati  sensorik  dan  mukositis(Razis  &  Fountzilas,  2001).  Adapun penelitian lain menyebutkan  bahwa pasian kanker payudara yang menggunakan regimen kombinasi golongan taxane + anthracycline + platinum menunjukkan  bahwa  keluhan ADRs yang  terbanyak adalah nausea sebesar 38 kasus pasien (92,7%) diikuti kerontokan rambut/ alopecia sebanyak 34 kasus pasien (82.9%) dan anemia yaitu 33 kasus pasien (80,49%) (Basuki et al., 2020).
Gambaran kejadian efek samping non hematologi tiap siklus pada 47 pasien dapat dilihat di Tabel VI. Kejadian efek samping yang timbul muncul sebagian besar pada siklus pertama, kecuali
Tabel V. Gambaran Efek Samping Non Hematologi Pasien dengan Regimen Paklitaksel-
Epirubisin-Fluorourasil No Efek Samping n % 1 Dermatologi: Rambut Rontok 43 91.5 Reaksi hipersensitivitas kulit 22 46.8 Perubahan Kuku 23 48.9 2 Gangguan Gastrointestinal Mual 39 82.9 Diare 5 10.6 Sembelit 13 27.6 Stomatitis 29 61.7 3 Gangguan Neuropati Perifer Kesemutan 15 31.9

## Kajian Efek Samping Pada Pasien Kanker Payudara Dengan Regimen
efek samping diare dan stomatitis baru muncul di siklus kedua. Kejadian rambut rontok merupakan kejadian paling banyak yang dialami oleh pasien sebanyak 43 kejadian dan mulai muncul di siklus pertama sebanyak 24 pasien. Obat sitostatika menyerang sel-sel tubuh yang membelah dengan cepat, termasuk sel-sel matriks rambut yang membelah. Hal ini dapat menyebabkan alopecia melalui salah satu atau kedua mekanisme (Paus et al., 2013). Golongan taksan baik dosetaksel maupun paklitaksel menunjukkan  prevalensi  yang  lebih  tinggi  menyebabkan  kerontokan  rambut  secara  permanen, namun hal ini jauh lebih umum terjadi pada penggunaan dosetaksel dibandingkan paklitaksel (Chan et al., 2021). Frekuensi dan tingkat keparahan bervariasi tergantung pada agen kemoterapi spesifik atau  kombinasi,  dosis  obat,  dan  jadwal  pengobatan.  Mayoritas  kasus  bersifat  sementara  dan reversibel.  Folikel  rambut  akan  kembali  ke  siklus  normal  dalam  beberapa  minggu  setelah penghentian pengobatan dan pertumbuhan kembali  terlihat jelas dalam waktu  tiga sampai enam bulan (Dorr, 1998).
Kejadian  reaksi  hipersensitivitas  kulit  terjadi  pada  22  pasien.  Efek  samping  yang  timbul berupa rasa gatal kemerahan pada tubuh seperti  pada bagian lipatan tangan, kaki dan pada area pemasangan infus, efek samping mulai timbul setelah pemberian kemoterapi pada siklus pertama sebesar 11 pasien (23%). Semua agen kemoterapi dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas dan anafilaksis.  Reaksi  ruam  relatif  umum  terjadi  pada  dosetaksel  dan  paklitaksel.  Ruam  yang disebabkan oleh taksan sebagian besar ditemukan di tempat hangat yang rentan terhadap trauma, seperti lipatan, area kontak, atau di daerah lipatan selangkangan. Reaksi ini terjadi beberapa hari setelah siklus pengobatan pertama kemoterapi (Remesh, 2012; Sibaud et al., 2016). Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan di RSUD Margono, efek samping kemoterapi yang banyak terjadi adalah alergi sebanyak 15 pasien (10%) dan kejadian mual pada 11 pasien (7,3%) (Darmawan et al., 2019).
Kejadian  efek  samping  dermatologi  yang  lain  adalah  kuku  menghitam  pada  23  pasien. Kejadian  kuku  menghitam  mulai  muncul  pada  kemoterapi  siklus  pertama  sebanyak  5  pasien (10.6%). Kejadian paling tinggi pada siklus ke 3 sebanyak 7 pasien (14.9%). Hal ini sejalan dengan penelitian  yang  menyebutkan  perubahan  kuku  dengan  taksan  sangat  umum  terjadi,  dengan beberapa  laporan  melaporkan  angka  sebesar  89%  setelah  tiga  siklus  pengobatan.  Keseluruhan kejadian perubahan kuku akibat taksan telah diteliti secara sistematis; insiden semua tingkat adalah 43,7%  dengan  paklitaksel  dan  34,9%  dengan  dosetaksel.  Dosetaksel  dan  paklitaksel  adalah  agen kemoterapi yang paling sering menyebabkan perubahan kuku (Sibaud et al., 2016).
Gangguan  gastrointestinal  yang  muncul  dari  penggunaan  regimen  paklitaksel-epirubisin- fluorourasil antara lain mual, diare, sembelit dan stomatitis. Kejadian paling tinggi pada penelitian ini  adalah  mual  diikuti  oleh  stomatitis,  sembelit  dan  diare.  Kejadian  mual  mulai  muncul  setelah pasien  menjalani  kemoterapi  pada  siklus  pertama  sebesar  17  pasien  (36%).  Gangguan
Tabel VI. Kejadian Efek Samping Non Hematologi Pasien dengan Regimen Paklitaksel-
Epirubisin-Fluorourasil Tiap Siklus No Jenis Efek Samping Jumlah pasien n (%) mengalami ESO pada tiap siklus Siklus ke1 Siklus ke 2 Siklus ke 3 Siklus ke 4 Siklus ke 5 Siklus ke 6 1 Gangguan Dermatologi: Rambut Rontok 24(51) 7(15) 5(10.6)  3(6.3)  4(8.5) 0(0) Reaksi Hipersensitivitas Kulit 11(23) 5(10.6)  5(10.6) 0(0) 2(4.3) 0(0) Kuku Menghitam 5(10.6) 3(6.4)  7(14.9)  5(10.6)  2(4.3)  1(2.1) 2 Gangguan Gastrointestinal: Mual 17(36) 7(14.9)  9(19.1)  5(10.6)  1(2.1) 0(0) Diare 0(0) 3(6.4) 1(2.1) 0(0) 0(0) 1(2.1) Sembelit 7(14.9) 2(4.2) 2(4.2) 1(2.1)  1(2.1) 0(0) Stomatitis 0(0) 6(12.7)  5(10.6) 8(17)  10(21) 0(0) 3 Gangguan Neuropati Perifer: 3 Kesemutan 2(4.3) 6(12.8)  1(2.1) 1(2.1) 0(0)  5(10.6)
gastrointestinal  yaitu  anoreksia,  mual  dan  muntah  bukan  proses  patologis  melainkan  proses fisiologis di mana tubuh berusaha untuk melepaskan diri dari zat beracun. Reaksi ini dikendalikan oleh refleks di jalur chemoreceptor trigger zone (CTZ) di mana zat dilepaskan ke cairan cerebrospinal fluid (CSF) kemudian mengaktifkan trigger zone. Mual dimulai 4 sampai 6 jam setelah perawatan dan berlangsung selama 1 sampai 2 hari (Remesh, 2012).
Stomatitis merupakan kejadian efek samping tertinggi kedua yang dialami pasien setelah mual pada gangguan gastrointestinal sebesar 29 pasien (61.7%). Terjadi mulai siklus kedua kemoterapi dan kejadian tertinggi pada siklus kelima. Penyakit mulut sering terjadi pada subjek yang menjalani kemoterapi. Lapisan epitel yang biasanya berproliferasi menjadi rusak dan kecepatan pembaharuan lapisan mukosa melambat. Hal ini menyebabkan stomatitis, disfagia, diare, ulserasi mulut, esofagitis, dan proktitis disertai nyeri dan pendarahan. Berkembangnya stomatitis akibat suatu obat tergantung pada  agen,  dosis  dan  jadwal  pemberian.  Agen  antikanker  spesifik  yang  dapat  menyebabkan stomatitis yaitu fluorouracil (Remesh, 2012).
Kejadian  sembelit  terjadi  pada  13  pasien  (27.6%)  dan  mulai  muncul  pada  siklus  pertama kemoterapi. Pada pasien kanker yang membutuhkan analgesik narkotik, konstipasi dapat menjadi masalah  tersendiri.  Opioid  adalah  agen  utama  yang  dapat  menyebabkan  sembelit  dengan menghambat  kontraksi  otot  polos  longitudinal  dan  sekresi  waktu  transit  usus.  Diare  adalah  efek samping yang umum dan diketahui dari banyak rejimen kemoterapi. Diperkirakan 50-80% pasien mengalami diare akibat kemoterapi dan  30%  pasien  mengalami diare  tingkat  3  berdasar  CTCAE. Regimen kemoterapi 5-fluorouracil dan paklitaksel sangat mungkin menyebabkan diare (O’ Reilly et al., 2020; Remesh, 2012). Pada penelitian ini pasien yang mengalami kejadian diare sebesar 5 pasien (10.6%) muncul pada siklus kedua kemoterapi.
Neuropati akibat kemoterapi disebabkan oleh sejumlah besar obat sitotoksik. Agen spesifik seperti  oksaliplatin  dan  paklitaksel  dapat  menyebabkan  neuropati  akut.  Paklitaksel  sering menimbulkan sindrom nyeri yang terjadi setelah pemberian kemoterapi. Gejala yang timbul artralgia atau  mialgia.  Gejala  neuropati  timbul  sekitar  2  hingga  3  hari  setelah  pemberian  dosis  paclitaxel (Loprinzi et al., 2020). Hal ini sejalan dengan penelitian ini, dimana terlihat efek neuropati timbul semenjak kemoterapi siklus pertama. Keluhan yang timbul pada pasien adalah rasa nyeri pada otot dan  persendian  di  kaki  dan  pergelangan  tangan.  Beberapa  pasien  juga  mengeluhkan  kram  pada tangan setelah menjalani kemoterapi di siklus pertama.

## KESIMPULAN
Pasien kanker payudara yang menjalani kemoterapi mingguan dengan regimen paklitaksel- epirubisin-fluoruracil mengalami efek samping obat hematologi dan non hematologi. Efek samping terbesar hematologi adalah anemia 70.2% dan efek samping terbesar non hematologi adalah rambut rontok 91.5%. Efek samping mulai muncul pada waktu yang berbeda-beda tiap siklusnya dan efek samping  yang  dialami  pada  periode  waktu  tertentu  akan  mengalami  proses  pemulihan.  Peran farmasis sangat diperlukan untuk memberikan informasi dan edukasi kepada pasien terkait kejadian efek samping yang timbul akibat kemoterapi.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimaksih  penulis  ucapkan  kepada  Direktur  RSUD  Kabupaten  Temanggung  yang  telah memberikan  izin  untuk  melakukan  penelitian.  Penulis  juga  mengucapkan  terimakasih  kepada Kementrian Kesehatan Republik Indonesia yang telah mendukung penelitian ini. Serta seluruh pihak yang telah membantu penulis baik secara langsung dan tidak langsung.

## DAFTAR PUSTAKA
Anan,  K.,  Tanaka,  M.,  Yoshinaga,  Y.,  Maeda,  S.,  Yamaguchi,  Y.,  Hayashi,  M.,  Tanaka,  M.,  Kamata,  Y., Mashino, K., Yamamoto, Y., Nishimura, J., Matsuo, S., Toyoshima, S., Tamura, K., Mitsuyama, S., &  Kuyshu  Brest  Cancer  Study  Group.  (2015).  [Effect  of  weekly  paclitaxel  followed  by  5- fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide as neoadjuvant treatment for  patients with triple-negative and luminal-type breast cancer — A multicenter study]. Gan to Kagaku Ryoho. Cancer & Chemotherapy , 42 (1), 45 – 50. Ashariati, A. (2019). Manajemen Kanker Payudara Komprehensif . Airlangga University Press.

## Kajian Efek Samping Pada Pasien Kanker Payudara Dengan Regimen
Basuki, A. R., Perwitasari, D. A., & Hardiyanto, H. (2020). Adverse Drud Reactions (ADRS) Antikanker Pada Pasien Ca Mammae Yang Menjalani Kemoterapi Di RSUD Kota Yogyakarta. Jurnal Health Sains: p –ISSN : 2723 -4339 e- ISSN : 2548 -1398 , Vol. 1, No. 6 .
Chan, J., Adderley, H., Alameddine, M., Armstrong, A., Arundell, D., Fox, R., Harries, M., Lim, J., Salih, Z., Tetlow,  C.,  Wong,  H.,  &  Thorp,  N.  (2021).  Permanent  hair  loss  associated  with  taxane chemotherapy use in breast cancer: A retrospective survey at two tertiary UK cancer centres. European Journal of Cancer Care , 30 (3).
Darmawan, E., Reina, M., & Budi, R. (2019). Gambaran Hubungan Regimen Dosis dan Efek Samping Kemoterapi  pada  Pasien  Kanker  di  RSUD  Prof.  Dr.  Margono  Soekarjo  Purwokerto  Periode Bulan Januari-Februari Tahun 2019. Majalah Farmasetik , 15 .
DiPiro, J. T. (Ed.). (2020). Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach (Eleventh edition). McGraw Hill Medical.
Dorr, V. J. (1998). A practitioner’s guide to cancer -related alopecia. Seminars in Oncology , 25 (5), 562 – 570.
Kandoth, F., K, S., & M, D. (2017). Adverse Drug Reactions in Non-Metastatic Breast Cancer Patients Treated  with  Anthracycline-Taxane  and  +/-  Carboplatin  and/or  +/-  Trastuzumab-based Regimens:  A  Prospective  Cohort  Study  from  Tertiary  Care  Teaching  Hospital,  South  India. iMedPub Journals , 2 . https://www.imedpub.com/articles/adverse-drug-reactions-in- nonmetastaticbreast-cancer-patients-treated-withanthracyclinetaxane-and-- carboplatinandor--trastuzumabba.pdf
Koczwara, B., Meng, R., Battersby, M., Mangoni, A. A., Spence, D., & Lawn, S. (2023). Comorbidities and their  management  in  women  with  breast  cancer — An  Australian  survey  of  breast  cancer survivors. Supportive Care in Cancer , 31 (4), 212. Kodati,  D.,  Tirumala,  S.,  Kantheti,  R.  K.,  &  Thumma,  J.  P.  R.  (2019).  A  Retrospective  Study  on  the Adverse  Effects  of  Chemotherapy  in  Breast  Cancer-A  Multicenter  Study. Indian  Journal  of Pharmacy Practice , 12 (2), 111 – 116.
Loprinzi, C. L., Lacchetti, C., Bleeker, J., Cavaletti, G., Chauhan, C., Hertz, D. L., Kelley, M. R., Lavino, A., Lustberg, M. B., Paice, J. A., Schneider, B. P., Lavoie Smith, E. M., Smith, M. L., Smith, T. J., Wagner- Johnston,  N.,  &  Hershman,  D.  L.  (2020).  Prevention  and  Management  of  Chemotherapy- Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology , 38 (28), 3325 – 3348.
Łukasiewicz,  S.,  Czeczelewski,  M.,  Forma,  A.,  Baj,  J.,  Sitarz,  R.,  &  Stanisławek,  A.  (2021).  Breast Cancer — Epidemiology,  Risk  Factors,  Classification,  Prognostic  Markers,  and  Current Treatment Strategies — An Updated Review. Cancers , 13 (17), 4287.
Nechuta, S., Lu, W., Zheng, Y., Cai, H., Bao, P.-P., Gu, K., Zheng, W., & Shu, X. O. (2013). Comorbidities and breast cancer survival: A report from the Shanghai Breast Cancer Survival Study. Breast Cancer Research and Treatment , 139 (1), 227 – 235.
O’Reilly,  M.,  Mellotte,  G.,  Ryan,  B.,  &  O’Connor,  A.  (2020).  Gastrointestinal  side  effects  of  cancer treatments. Therapeutic Advances in Chronic Disease , 11 , 204062232097035.
Palappallil , D., Ramnath, S., & Gangadhar, R. (2017). Adverse drug reactions: Two years’ experience from  a  tertiary  teaching  hospital  in  Kerala. National  Journal  of  Physiology,  Pharmacy  and Pharmacology , 7 (4), 1.
Paus,  R.,  Haslam,  I.  S.,  Sharov,  A.  A.,  &  Botchkarev,  V.  A.  (2013).  Pathobiology  of  chemotherapy- induced hair loss. The Lancet Oncology , 14 (2), e50 – e59.
Razis, E. D., & Fountzilas, G. (2001). Paclitaxel: Epirubicin in  metastatic breast cancer – a review. Annals of Oncology , 12 (5), 593 – 598. Remesh, A. (2012). Toxicities of anticancer drugs and its management. International Journal of Basic & Clinical Pharmacology , 1 (1), 2.
Senkus-Konefka,  E.,  Cardoso,  F.,  Douillard,  J.-Y.,  Bramley,  C.,  Longo,  F.,  &  jezdic,  S.  (2018). Breast Cancer An ESMO guide for
patients . ESMO. https://www.esmo.org/
content/download/6593/114959/1/EN-Breast-Cancer-Guide-for-Patients.pdf
Sibaud, V., Lebœuf, N. R., Roche, H., Belum, V. R., Gladieff, L., Deslandres, M., Montastruc, M., Eche, A., Vigarios, E., Dalenc, F., & Lacouture, M. E. (2016). Dermatological adverse events with taxane chemotherapy. European Journal of Dermatology , 26 (5), 427 – 443.
Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., & Bray, F. (2021). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians , 71 (3), 209 – 249.
Zhu,  W.,  &  Xu,  B.  (2015).  Association  of  Pretreatment  Anemia  with  Pathological  Response  and Survival of Breast Cancer Patients Treated with Neoadjuvant Chemotherapy: A Population- Based Study. PLoS ONE , 10 (8), e0136268.