Perbandingan Terapi Antibiotik Ceftriakson Rute Intervena Bolus dan Intravena Drip terhadap Penurunan Kadar Procalcitonin dan Asam Laktat Pasien Sepsis
1 2

## Jainuri Erik Pratama , Heri Sutanto
Latar belakang : Ceftriaxone merupakan antibiotika golongan bakterisida dan termasuk dalam golongan antibiotic time dependent . Efek bakterisidal yang optimal dari obat ini memerlukan waktu paparan yang lebih lama dibandingkan dengan konsentrasi obat yang tinggi  dalam  darah  (T  >  MIC).  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengkaji  perbandingan penurunan kadar procalcitonin dan asam laktat pada pasien sepsis yang mendapat terapi antibiotik ceftriaxone rute intravena bolus dan rute intravena drip.
Metode : Desain penelitian ini merupakan penelitian prospektif cohort , dengan analisa data  menggunakan  metode  analisis  komparatif  tidak  berpasangan.  Pengamatan penanda infeksi procalcitonin dan asam laktat pada masing-masing kelompok dilakukan sebanyak tiga kali, yakni berupa data baseline , hari ke3 dan 5 setelah terapi ceftriaxone diberikan.
Hasil  : Nilai  rata-rata  kadar  procalcitonin  dan  asam  laktat  sebelum  pemberian  terapi ceftriaxone pada 15 pasien dengan rute intravena bolus adalah sebesar 23,50 ± 5,59 ng/ml dan 7,17 ± 1,3mmol/L, sedangkan kadar procalcitonin dan asam laktat pada 15 pasien dengan pemberian ceftriaxone rute intravena drip adalah sebesar 12,98 ± 2,75 ng/ml dan 4,18 ± 1,2 mmol/L. Pada hari ke 3 setelah terapi diberikan, terjadi penurunan kadar procalcitonin dan asam laktat menjadi 14,18 ± 3,21 ng/ml dan 4,68 ± 1,1 mmol/L dengan rute pemberian intravena bolus, sedangkan pada kelompok rute intravena drip menjadi 9,78 ± 2,00 ng/ml dan 3,35 ± 1,7 mmol/L. Pada hari ke 5 setelah pemberian terapi ceftriaxone, kadar procalditonin dan asam laktat menurun menjadi 8,70 ± 2,54 ng/ml dan 2,39 ± 0,14 mmol/L dengan rute intravena bolus, sedangkan dengan rute intravena drip menurun menjadi 5,78 ± 1,38 ng/ml dan 2,85 ± 0,5 mmol/L. Namun, tidak ada perbedaan penurunan  procalcitonin  dan  asam  laktat  yang  bermakna  antara  kedua  kelompok ( p >0,05). Simpulan : Tidak terdapat perbedaan penurunan kadar procalcitonin dan asam laktat pada  pasien  dengan  terapi  ceftriaxone  rute  pemberian  intravena  bolus  ataupun intravena drip.
Kata kunci : ceftriaxone, intravena bolus, intravena drip, procalcitonin, asam laktat
1 Instalasi Farmasi, RSUD Dr. Saiful Anwar Malang
2 Divisi Infeksi dan Penyakit Tropis, SMF Ilmu Penyakit Dalam, RSUD Dr. Saiful Anwar Malang
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2020; vol 7 (2) : 372–378 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https: //doi.org/10.36408/mhjcm.v7i2.499
Diajukan: 17 Oktober 2019 Diterima: 09 Juli 2020
Afiliasi Penulis: Instalasi  Farmasi, RSUD  Dr. Saiful Anwar Malang
Korespondensi Penulis: Jainuri  Erik Pratama Jl. Jaksa Agung Suprapto No.2, Klojen, Malang, Jawa Timur 65111, Indonesia
E-mail: black.crescent@yahoo.com
Background : Ceftriaxone is a bactericidal group antibiotic and includes in the time dependent antibiotic class. The optimal bactericidal effect of this drug needs longer exposure time compared to high drug concentrations in the blood (T>MIC). This study aimsto analyze procalcitonin and lactic acid levels in septic patients receiving therapy with ceftriaxone with an intravenous bolus and with intravenous drip route.
Methods : This study is a prospective cohort design, data was analysed using unpaired comparative analysis methods. Observation of procalcitonin  and  lactic  acid  levels  in  each  group  were  carried  out  three  times  involving  baseline,  day  3,  and  day  5  of  ceftriaxone administration.
Results : Before treatment, the average value of procalcitonin and lactic acid in 15 patients with ceftriaxone intravenous bolus therapy was 23.50 ± 5.59 ng/ml and 7.17 ± 1.3  mmol/L, whereas in 15 patients with intravenous drip route is 12.98 ± 2.75 ng/ml and 4.18 ± 1.2 mmol/L. rd th On the 3  and 5  day of ceftriaxone administration, there was a significant reduction ( p < 0,05) of procalcitonin and lactic acid levels. There was no significant ( p > 0.05) differences of procalcitonin and lactic acidlevels between groups. Conclusion : There is no difference in the reduction of procalcitonin and lactic acid levels among those receiving ceftriaxone intravenous bolus nor intravenous drip administration.
Keywords : Ceftriaxone, intravenous bolus, intravenous drip, procalcitonin, lactic acid

## Abstract

## Comparison of therapeutic outcomes of ceftriaxone administered via bolus injection and drip infussion at lowering procalcitonin and lactic acid in septic patients

## PENDAHULUAN
Ceftriakson merupakan antibiotic golongan sefalosporin generasi  ketiga  yang  memiliki  spektrum  luas  terutama terhadap  bakteri  gram  negatif  dibandingkan  bakteri
1,2 gram  positif.   Berdasarkan  profil  famakokinetik  dan farmakodinamiknya,  ceftriakson  merupakan  antibiotic golongan  bakterisida  dan  termasuk  dalam  golongan antibiotic  time  dependent .  Sehingga,  untuk  mendapatkan efek bakterisidal yang optimal dari obat ini diperlukan waktu  paparan  yang  lebih  lama  dibandingkan  dengan
3 konsentrasi  obat  yang  tinggi  dalam  darah  (T  >  MIC). Pemberian  obat  melalui  rute  intravena  drip menyebabkan  masuknya  obat  ke  dalam  kompatermen plasma secara perlahan dengan konstan atau dengan laju orde nol mengakibatkan kontrol kadar obat yang akurat dan  konsisten  di  dalam  darah,  sehingga  durasi  terapi obat (paparan obat terhadap bakteri) akan berlangsung lebih  lama  dibandingkan  dengan  pemberian  secara
4 intravena  bolus.   Pada  penelitian  pendahuluan  yang dilakukan  oleh  Robert et  al pada  tahun  2007,  dimana ceftriaxone diberikan pada sepsis dengan dua kelompok perlakukan yaitu melalui intravena continuous (intravena infus)  selama  24  jam  dan  kelompok  kedua  diberikan 5 melalui  rute  intravena  bolus  sekali  sehari.   Hasil penelitian  menunjukkan  hasil  bahwa  ceftriakson  yang diberikan  melalui  rute  intravena  infus  memiliki keuntungan  dalam  peningkatan  kondisi  klinis  pasien sepsis  dan  penyembuhan  terhadap  infeksi  bakteri 5 pasien. Procalcitonin  merupakan marker yang  dapat digunakan  untuk  membantu  dalam  membedakan penyakit infeksi atau bukan, menilai keparahan infeksi dan pedoman penggunaan antibiotika yang aman pada
9 pasien  infeksi.   Pengukuran  kadar  procalcitonin  secara berkala  dapat  digunakan  untuk  memonitor  perjalanan penyakit  dan  sebagai  monitoring  efektifitas  dari  terapi 9 pada semua infeksi yang disebabkan bakteri.
Selain  procalcitonin,  penanda  lain  yang  dapat dijadikan sebagai parameter kondisi infeksi adalah asam
11 laktat.   Asam  laktat  merupakan  produk  akhir  dari proses  glikolisis,  dimana  proses  metabolisme  tersebut akan menghasilkan dua molekul ATP yang akan dirubah
11 menjadi  energi  dalam  keadaan  anaerob.   Salah  satu kondisi  yang  dapat  menyebabkan  peningkatan  kadar asam laktat adalah hipoperfusi yang disebabkan karena 11 infeksi.
Tujuan dari penelitian ini adalah membandingkan penurunan  kadar  procalcitonin  (PCT)  dan  asam  laktat pada pasien sepsis yang mendapat terapi ceftriaxone rute intravena bolus dan intravena drip.

## METODE
Desain  penelitian  ini  merupakan  prospektif cohort , dilakukan di RSUD Dr.  Saiful Anwar Malang pada bulan September–Desember  2018.  Populasi  target  pada penelitian ini adalah seluruh pasien rawat inap di SMF Ilmu  Penyakit  Dalam  yang  terdiagnosa  mengalami sepsis.  Besar  sampel  pada  penelitian  ini  sebanyak 15  pasien  pada  masing-masing  kelompok  ditentukan dengan  menggunakan  rumus  besar  sampel  untuk penelitian  analisis  numerik  tidak  berpasangan,  dengan nilai Zα dan Zβ sebesar 1,282, serta selisih minimal rerata yang dianggap bermakna adalah 2.
Sampel ditentukan menggunakan metode simpel random  sampling  menggunakan  mekanisme  undian. Adapun  kriteria  inklusi  meliputi  pasien  dewasa  usia
lebih  dari  18  tahun,  terdiagnosa  sepsis  dan  mendapat terapi  ceftriaxone,  tidak  mengalami  kondisi  inflamasi akut  selama  2–3  minggu,  dan  pasien  menandatangani lembar persetujuan penelitian. Kriteria eksklusi meliputi pasien yang mendapat terapi antibiotik kombinasi selain ceftriaxone,  mendapat  terapi  kortikosteroid,  dan mengalami  penyakit  inflamasi  kronik  (seperti  SLE). Penelitian  ini  sudah  mendapat ethical  clearance dari komite  etik  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang  dengan nomer 400/134/K.3/302/2018.
Pengamatan penanda infeksi PCT dan asam laktat pada masing-masing kelompok dilakukan sebanyak tiga kali, yakni meliputi baseline , hari ke–3 dan 5 post terapi ceftriakson  dengan  menggunakan  darah  pasien  yang diambil  dari  vena  perifer  oleh  perawat  ruangan. Pengukuran  kadar  PCT  dilakukan  dengan  alat Cobas Analyser  versi E411  dan  asam  laktat  dilakukan menggunakan Cobas Analyser versi 501.
Uji  hipotesis  komparatif  berpasangan  dilakukan untuk mengetahui apakah terdapat penurunan penanda infeksi PCT dan asam laktat pasien sebelum dan sesudah terapi  antibiotik  ceftriakson  diberikan.  Uji  kompratif yang digunakan adalah Repeated Anova apabila distribusi data normal ( p >0,05), namun apabila distribusi data tidak normal  ( p <0,05)  maka  digunakan  uji Wilcoxon . Sedangkan  uji  hipotesis  komparatif  tidak  berpasangan (independent t-test) dilakukan untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan penurunan penanda infeksi PCT dan asam laktat pada kelompok pasien yang mendapat terapi ceftriaxone rute intravena bolus dan rute intravena drip. Namun  apabila  distribusi  data  tidak  normal  ( p <0,05) 6 maka  digunakan  uji Wilcoxon .   Analisa  statistik  diolah menggunakan  SPSS  versi  16  dengan  nilai  kemaknaan p <0,05 dan interval kepercayaan 95%.
Definisi operasional Variabel :
1. Pemberian  ceftriaxone  rute  intravena  bolus  adalah pemberian terapi obat ceftriaxone 2 x1g diencerkan dalam  10  ml water  for  injection diinjeksikan  secara langsung  ke  dalam  darah  melalui  kanula  perifer dengan lama pemberiansekitar 2–4 menit.
2. Pemberian  ceftriaxone  rute  intravena  drip  adalah pemberian  terapi  obat  ceftriaxone  2g  dilarutkan dalam 500 ml larutan normal salin diberikan dengan kecapatan infus 7 tpm sekali sehari.

## HASIL
Selama periode penelitian sejak September 2018 hingga 31 Desember 2018 di Instalasi rawat inap SMF Penyakit dalam RSUD Dr. Saiful Anwar Malang yang memenuhi kriteria  inklusi  adalah  sebanyak  35  pasien.  Sebanyak  2 sampel  didropout  karena  meninggal,  dan  3  sampel didropout karena jumlah pengukuran procalcitonin dan asam laktat yang tidak lengkap, sehingga jumlah sampel pada  akhir  penelitian  ini  sebanyak  30  sampel.  Seluruh sampel  menyetujui  mengikuti  penelitian  yang
ditunjukkan dengan lembar persetujuan sampel. Untuk meminimalkan terjadinya bias, dilakukan homogenisasi sampel  dengan  merekrut  sampel  yang  memiliki  nilai procalcitonin dan asam laktat lebih dari nilai normal.Alur pengambilan sampel dapat diamati pada gambar 1.
Pada  kelompok  pasien  dengan  pemberian ceftriaxone rute intravena bolus terdapat 93,33% pasien dan  pada  kelompok  pasien  dengan  pemberian ceftriaxone rute intravena drip terdapat sebanyak 80%.
Pada penelitian ini dilakukan pemeriksaan kadar white blood cell (WBC) dan absolute neutrophil count (ANC). Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  seluruh  pasien (100%) pada kelompok perlakuan ceftriaxone intravena bolus  memiliki  nilai  WBC>12.000  sel/ml,  sedangkan pada  kelompok  perlakuan  ceftriaxone  intravena  drip hanya  terdapat  sebanyak  73,33%  pasien  yang  memiliki nilai WBC >12.000 sel/ml.
Sedangkan  untuk  nilai  ANC,  seluruh  pasien dengan  perlakuan  ceftriaxone  intravena  bolus  (100%) memiliki  nilai  ANC  >7000  sel/ml,  edangkan  pada kelompok  perlakuan  ceftriaxone  intravena  drip  hanya terdapat  sebanyak  86,67%  pasien  yang  memiliki  nilai ANC >7000 sel/ml. Tabel 1 menunjukkan karakteristik pasien  selama  periode  penelitian.  Secara  umum,  baik kelompok  pasien  dengan  terapi  ceftriaxone  rute intravena  bolus  dan  rute  intravena  drip  mengalami penurunan terhadap nilai procalcitonin dan asam laktat. Hasil  analisa  statistik  menunjukkan  bahwa  terdapat penurunan bermakna ( p <0,05) nilai PCT dan asam laktat pada  masingmasing    kelompok  perlakukan  setelah pemberian  terapi  ceftriaxone  hari  ke–3  dan  5.  Tabel  2 menunjukkan hasil analisa penurunan kedua parameter tersebut.
Sedangkan  pada  tabel  3  menunjukkan  hasil analisa perbandingan perubahan nilai kedua parameter tersebut  antar  kelompok  perlakuan.  Namun  tidak terdapat perbedaan penurunan nilai PCT dan asam laktat yang bermakna ( p >0,05) antar kelompok perlakuan.

## DISKUSI
Evaluasi  penanda  sepsis  pada  penelitian  ini menggunakan  nilai  procalcitonin  dan  asam  laktat. Pengukuran  procalcitonin  secara  berkala  dapat digunakan  untuk  memonitor  perjalanan  penyakit  dan sebagai  monitoring  efektifitas  dari  terapi  pada  semua
7 infeksi  yang  disebabkan  bakteri.   Peningkatan  nilai procalcitonin  atau  nilai  yang  tetap  konsisten  tinggi 7 menunjukkan  aktivitas  penyakit  yang  berkelanjutan. P e n u r u n a n   n i l a i   p r o c a l c i t o n i n   m e n u n j u k k a n menurunnya reaksi inflamasi dan terjadi penyembuhan 7,8 infeksi.
Kadar procalcitonin darah akan meningkat pada pasien  dengan  infeksi  bakteri,  namun  akan  terdeteksi rendah  pada  orang  sehat  atau  pasien  yang  terinfeksi
9 virus.   Nilai  normal  procalcitonin  adalah  kurang  atau
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 2, November 2020
9 sama dengan 0,15 ng/ml.  Nilai proalcitonin >2 sangat berkaitan  erat  dengan  terjadinya  infeksi  bakteri 9 sistemik/sepsis atau infeksi bakteri local yang berat.
Berdasarkan  tabel  2  menunjukan  pasien  yang mendapat  terapi  cefftriaxone  rute  intravena  bolus  dan rute  intravena  drip,  keduanya  mengalami  penurunan kadar  procalcitonin.  Walaupun  rata-rata  pengukuran menunjukkan profil kadar proalcitonin yang menurun, namun  pada  hari  ke  5  terapi  diberikan  kadar procalcitonin pada kedua kelompok masih tetap tinggi (>2 ng/ml).
Beberapa  faktor  penyebab  tingginya  kadar procalcitonin setelah mendapat terapi antibiotik selama lima  hari  diduga  disebabkan  karena  eradikasi  bakteri
5 yang belum optimal dengan antibiotik ceftriaxone.  Salah
satu  faktor  penyebab  terjadinya  kegagalan  pada pengobatan  dengan  ceftriaxone  adalah  meningkatnya 13 angka resistensi bakteri terhadap obat tersebut.
Hiperlaktatemia  pada  sepsis  terjadi  karena adanya  hipoperfusi  jaringan,  dimana  asam  laktat
10 mewakili  petanda  adanya  hipoksia  jaringan.   Hal  ini terjadi  karena  adanya  disfungsi  mikrosirkulasi  yang sudah terjadi sejak awal sepsis dan merupakan stadium 10 kritis awal kondisi hipoksia jaringan dan gagal organ.
Sebuah  studi  membuktikan  bahwa  kadar  asam laktat  dibawah  2,5  mmol/L  berkaitan  dengan  4,9% mortalitas pasien sepsis, sedangkan   nilai asam lakat >4 mmol/L memiliki nilai mortalitas yang lebih tinggi yaitu
11 28,4%  pada  pasien  sepsis.   Kadar  asam  laktat  >4 mmol/L memiliki sensitivitas sebesar 35% dan spesifitas
Pasien memenuhi kriteria inklusi
(n = 35)
Sampel penelitian (n = 35)
Pencatatan data karakteristik pasien, data klinis
Pemeriksaan PCT dan asam laktat (t ) 0 sebelum mendapatkan terapi antibiotika Kelompok dengan ceftriakson 2g rute intravena bolus (n = 18)
Kelompok dengan ceftriakson 2 g rute intravena drip(24 jam) (n = 17)
Pengambilan sampel PCT dan asam laktat hari ke-3 dan ke-5
Sampel drop out :
 Pemeriksaan PCT dan asam laktat tidak lengkap (n = 2)
 Meninggal (n = 1)
Sampel drop out :
 Pemeriksaan PCT dan asam laktat tidak lengkap (n = 1)
• Meninggal (n = 1)
Kelompok dengan ceftriakson 2g rute intravena bolus (n = 15) Kelompok dengan ceftriakson 2g rute intravena drip
(24 jam) (n = 15)
Pencatatan & Rekapitulasi Data
Analisisa Data dan Penyajian Hasil (n = 30)
Gambar 1. Diagram consort
Karakteristik pasien

## TABEL 1
Karakteristik Pasien
Jenis kelamin
Perempuan Usia Rute IV Bolus 7 0 8 Rute IV Drip 7 0 8 Jumlah P 1,000 0,589 Jumlah Laki-laki < 18 tahun ≥ 59 tahun > 12000 sel/ml ≥ 7000 sel/ml < 0,5 ng/ml < 0,5 mmol/L Jumlah WBC Jumlah Neutrofil absolut Nilai SOFA 12 3 2 15 14 15
0
0 0 1 0 3 11 13 0 0 14 0 0 15 15 15 0 0 0 0 0 1 15 15 0 0 0,067
0,173
0,186 0,746 18–59 tahun 4000–12000 sel/ml 2500–7000 sel/ml ≥ 2 ≥ 2 ng/ml ≥ 2,2 mmol/L < 4000 sel/ml < 2500 sel/ml < 2 0,5–2 ng/ml 0,5 – 2,2 mmol/L Nilai procalcitonin Nilai asam laktat 0,327
Karakteristik pasien Bolus ∑ Drip ∑ Sepsis + Pneuonia CAP 6 5 Diagnosis Sepsis + CKD st 5 Septic encephalopaty + DOC + CKD on HD Sepsis + Selulitis + DM Sepsis + Pneumonia + COPD
Sepsis + DM foot pedis + CKD
Shock sepsis + CAP + HF
Sepsis + Ca Recti
ITP + Pneumonia + Resp. Failure + Sepsis ICH + hematothorax D on WDS + Sepsis
S ME TB + pneumonia + sepsis
Resp. Failure type II + COPD  eksaserbasi akut, pneumonia, sepsis
CVA  ICH + leukositosis + sepsis Sepsis shock, AKI st 1, hipoalbumin, UTI, HAP 2 1 0 2 1 0 0 0 0
1
1 2 2 3
2 1
1 1 1 1 1 1 0 0 0 0

## Medica Hospitalia
| Vol. 7, No. 2, November 2020
11 92% terhadap nilai kematian.
Seperti  halnya  procalcitonin  pengamatan terhadap  kadar  asam  laktat  menunjukkan  bahwa  baik rute pemberian intravena bolus ataupun drip, keduanya menunjukkan  terjadinya  penurunan  kadar  asam  laktat pada hari ke 3 dan 5 pemberian terapi ceftriaxone.
Hal  ini  disebabkan  karena  adanya  perbaikan perfusi jaringan pada kedua kelompok perlakuan setelah mendapatkan terapi antibiotik, sehingga proses glikolisis anaerobik  berkurang  dan  produksi  asam  laktat 10 menurun.   Sebuah  penelitian  yang  dilakukan  oleh Wilujeng pada tahun 2009 menunjukkan bahwa semakin berkurangnya  kadar  asam  laktat  di  dalam  darah  akan diiringi dengan penurunan nilai sepsis related organ failure 10 assesment (SOFA).
Salah  satu  faktor  yang  menyebabkan  tidak  ada perbedaan  capaian  terapi  pada  kedua  kelompok perlakuan  adalah  kadar  obat  yang  berada  diatas  nilai Minimum  Inhibitory  Concentration (MIC)  sepanjang  hari baik  pada  rute  intravena  bolus  ataupun  rute  intravena drip.  Dilaporkan  dalam  sebuah  studi  yang  dilakukan
oleh Huang et al , pada tahun 2014 terhadap 1386 isolat darah,  menunjukkan  nilai  MIC  ceftriaxone  terhadap 12 inhibisi  bakteri  golongan  ESBL  sebesar  8  mg/L. Berdasarkan  perhitungan  kadar  obat  menggunakan model  farmakokinetika,  pemberian  ceftriaxone  dengan dosis 2gr per hari baik dengan rute intravena bolus dan rute  intravena  drip,  akan  menghasilkan  kadar  obat
4 dalam  plasma  sebesar  77,3  mg/dL  dan  71,4  mg/dL. Berdasarkan  hasil  perhitungan  tersebut  menunjukkan kadar  obat  ceftriaxone  berada  diatas  nilai  MIC  baik diberikan dengan rute intravena bolus dan rute intravena drip,  sehingga  aktivitas  bakterisida  tetap  berlangsung sepanjang hari.

## SIMPULAN
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  tidak  terdapat perbedaan  yang  bermakna  terhadap  capaian  terapi ceftriaxone rute intravena bolus dan intravena drip pada pasien  sepsis.  Penelitian  lanjutan  diperlukan  untuk menganalis  capaian  terapi  antibiotik  melalui
Parameter

## TABEL 2
Hasil Analisa Statistik Perubahan Nilai procalcitonin dan asam lakta
H0 H – 3
Rute Intravena bolus
(2,10 – 80,76) 7,17 ± 1,3 4,68 ± 1,1 (2,3 – 19,3)
PCT (ng/ml) Asam laktat (mmol/L)
23,50 ± 5,59 14,18 ± 3,21 8,70 ± 2,54 (1,3 – 14,1) 0,002 (0,4 – 7,3) 2,39 ± 0,14 (1,7 – 54,3) 0,000 (0,5 – 45,7) H – 5 Sig (p) Rute Intravena drip (0,9 – 36,70) 4,18 ± 1,2 3,35 ± 1,7 (1,4 – 12,8)
PCT (ng/ml) Asam laktat (mmol/L) 12,98 ± 2,75 9,78 ± 2,00 5,78 ± 1,38 (1,2 – 8,5)
0,067 (0,2 – 6,8) 2,85 ± 0,5 (0,12 – 28,1) 0,000 (0,1 – 19,20) Rute Pemberian

## TABEL 3
Hasil analisa statistik perubahan nilai procalcitonin dan asam laktat antar kelompok
IV Bolus Sig (p) Parameter IV Drip Procalcitonin (ng/ml) Asam laktat (mmol/L) Sig (p) IV Drip Rata  rata penurunan kadar 2,99 ± 0,76 3,34 ± 0,81 0,514 4,07 ± 0,76
H0 – H3
H3 – H5 3,72 ± 0,73 0,549 0,83 ± 0,02 2,29 ± 0,3 0,615 0,50 ± 0,4 2,48 ± 0,6 0,579 IV Bolus
pemeriksaan kultur darah sebagai golden standard untuk menunjukkan  kemampuan  eradikasi  bakteri  oleh antibiotik ceftriaxone pada pasien sepsis.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Sweetman SC, Blake PS, Grashan JM, Parsons AV. Martindale th The  Complete  Drug  Reference.  36   Edition.  Chicago  : Pharmaceutical Press,2009;3–67.
th
2. Katzung  B.Basic  and  Clinical  Pharmacology.  10   Edition. Philadelphia : Lange ; 2012.P:102–5.
3. Grayson  ML,  Crowe  SM,  McCarthy  JS,  Mills  J,  Mouton  JW, st th Norrby  SR, et  al .  Kucers'  The  Use  of  Antibiotics  1 .  6   Ed. London : Edward Arnold Ltd ; 2010.P:202–7.
4. Shargel L, Wu – pong S, Yu ABC.  Applied Biopharmaceutic & th Pharmacokinetics. 5  Ed. Boston : McGraw Hill ; 2004.P:136.
5. Robert JA, Boots R, Rickard CM, Thomas P, Quinn J, Roberts DM, et al . Is continuous infusion ceftriaxone better than once a day  dosing  in  intensive  care?  a  randomized  controlled  pilot s t u d y .   J o u r n a l   o f   A n t i m i c r o b i a l   C h e m o t h e r a p y . 2007Nov28,No.59.285–291.
6. Dahlan  S  M.  Statistik  Untuk  Kodekteran  Dan  Kesehatan Deskriptif,  Bivariat,  Dan  Multivariat.  Jakarta  :  Salemba Medika; 2009.98–102.
7. Meisner  M.  Pathobiochemistry  and  clinical  use  of procalcitonin.  Clinica  Chimica  Acta  ;  Sep2002,No.323, 2.P:17–29.
8. Raghavan M, Marik PE. Management of sepsis during the early “golden hours”. J Emerg Med. 2006 ; No.31Vol.2.185–99
9. Shiferaw B, Bekele E, Kumar K, Boutin. The role of procalitonin as a biomarker in sepsis, J Infect Dis Epidemiolo. Open Access Journal. 2016 ; Vol2.P:90–94.
10. Wilujeng  H.  Hubungan  konsentrasi  laktat  darah  dengan disfungsi gagal organ multipel pada pasien sepsis yang diukur dengan  skor  SOFA (sepsis  related  organ  failure  assesment) . Surakarta : Universitas Sebelas Maret. 2009.
11. Blomkalns  AL.  Lactat  –  a  marker  for  sepsis  and  trauma. EMCREG – International. 2007 ; P:43–49.
12. Huang Y, Carrol KC, Cosgrove SE, Tamma PD. Determining the optimal ceftriaxone mic for triggering extended spectrum β lactamase  confirmatory  testing.  Journal  of  Clinical Microbiology : Juni 2014;Vol52No6.P:2228–2230.
13. Abdurrachman,  Febrina  E,  Evaluasi  penggunaan  antibiotik pada pasien anak penderita demam tifoid di rumah sakit Al Islam Bandung. Farmaka ; Agustus 2018, No.2,16.P:87–96.