E-ISSN : 2722-127X

## Literature Review

## Article History
Submitted: August 26 th , 2021 Revised: October 8 th , 2021 Accepted: December 22 nd , 2021

## EFEK PEMBERIAN TERAPI OZON DALAM PROSES PENYEMBUHAN ULKUS KAKI DIABETIK: STUDI LITERATUR
*Nur Hidayat 1 1 Departemen Ilmu Keperawatan, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro Corresponding Author: Nur Hidayat
( nr.hidayat41@gmail.com )

## ABSTRAK
Pendahuluan: Indonesia  mendapat  peringkat  dua  negara  dengan  penderita  diabetes melitus (DM) terbanyak di wilayah Pasifik Barat. Prevalensi DM di Indonesia naik secara signifikan dari 0,7% menjadi 2% dalam satu dekade. Salah satu komplikasi DM yang paling sering  muncul  dan  berbahaya  adalah  ulkus  kaki  diabetik (UKD) . Penyembuhan  UKD mengalami keterlambatan  dan  penggunaan  teknik konvensional  tidak  lagi  efektif.  Terapi ozon  diklaim  dapat  menyembuhkan  luka.  Namun,  penelitian  terdahulu  belum  bisa memberikan  kesimpulan  mengenai  peran  ozon  dalam  penyembuhan  UKD.  Untuk mengetahui efek penggunaan ozon dalam perawatan UKD, studi literatur ini dilaksanakan. Metode: Artikel ini merupakan literature review melalui Google Scholar . Literatur ditelusuri berdasarkan kata kunci dalam rentang waktu 5 tahun terakhir yaitu tahun 2016-2021. Data disintesis  menggunakan syntesis  matrix dan  diintepretasikan  dengan  teknik  kualitatif deskriptif.
Hasil: Proses eliminasi mendapatkan 5 artikel final dari total 747 artikel. Penelitian ini tidak menemukan adanya hasil yang negatif dari penggunaan ozon dalam perawatan UKD dan tidak  melakukan  observasi  lebih  dalam  mengenai  hal  tersebut.  Ozon  berperan  dalam menstimulasi growth factor dan ekspresi antioksidan tubuh sehingga proses penyembuhan UKD  bisa  dipercepat.  Ozon  juga  berperan  sebagai  anti-bakteri  yang  mengontrol  jumlah koloni bakteri secara signifikan. Penambahan ozon dalam terapi juga memberikan sensasi yang menyenangkan dan mengurangi nyeri perawatan.
Kesimpulan: Ozon memberikan efek yang positif dalam proses penyembuhan UKD.
Kata Kunci: Kaki Diabetes; Ozon; Penyembuhan Luka

## ABSTRACT
Introduction: Indonesia was the second-place country with the highest number of diabetes mellitus (DM) in the Western Pacific. The prevalence of DM in Indonesia was continously rising  from  0.7%  to  2%  within  a  decade.  The  most  reported  complication  in  DM  patient which associated with the increase of morbidity and mortality is diabetic foot ulcer (DFU). The healing phase of DFU has a delay and the conventional treatment for DFU is no longer effective. Ozon therapy is claimed to be potentional modalities to heal  DFU. Older study had reviewed the use of ozon in DFU treatment yet could not give a clear conclusion. Thus, in order to gain information about the effect of using ozone on DFU treatment, this study was conducted.
Methods: This was a literature review article which is conducted through Google Scholar. Article were compiled based on keyword and limited for 5 years from 2016-2021. Syntesis matrix and qualitatif-descriptive technique were performed to intepret the data.
E-ISSN : 2722-127X
Result: The selection process was obtained 5 articles out of total 747 articles which were found during the hunt process. Study was not found any negative effect of using ozone on DFU treatment and did not observe more about it. Ozone can stimulate the growth factors and antioxidant respons in the body, thus the DFU could healed faster. It also controls the bacteria colonies and creating a pleasent sensation and reduce pain.
Conlusion: The use of ozone could give a positive effect on the DFU treatment.
Keywords: Diabetic Foot; Ozone; Wound Healing

## PENDAHULUAN
Diabetes  Melitus  (DM)  merupa- kan  suatu  penyakit  metabolik  kronis dengan populasi penderita yang tinggi di dunia,  termasuk  Indonesia.  Pada  tahun 2019 Indonesia menempati peringkat ke- 2 negara dengan populasi penderita DM terbanyak  di  wilayah  Pasifik  Barat ( Western  Pacific )  versi International Diabetes  Federation (IDF)  yaitu  sekitar 10,7  juta  penderita.  Secara  historis, angka prevalensi DM menurut diagnosis dokter  di  Indonesia  meningkat  secara signifikan  selama  sekitar  satu  dekade dari  0,7%  di  tahun  2007  menjadi  2%  di tahun  2018. 1 DM  yang  tidak  mendapat- kan  perawatan  yang  baik,  sangat mungkin menimbulkan komplikasi. Salah satu  komplikasi  yang  paling  sering  di- temukan  pada  penderita  DM  adalah ulkus kaki diabetik (UKD). 2 Tercatat  ada sebanyak  131  juta  populasi  global,  me- ngalami  komplikasi  ekstremitas  bawah akibat DM dimana 18,8 juta di antaranya mengalami  UKD  dan  6,8  jutanya  telah diamputasi. 3 Di  Indonesia  sendiri,  per- sentase prevalensi UKD mencapai 12%. Persentase  ini  lebih  tinggi  dari  China, negara  dengan  populasi  DM  terbanyak dunia,  ataupun  prevalensi  global  yang hanya mencapai sekitar 1,4% - 5,9%. 4 UKD  merupakan  komplikasi  yang serius.  UKD  adalah  lesi  pada  seluruh lapisan kulit, nokrosis atau gangren pada kaki  yang  disebabkan  oleh  berbagai faktor. 5 UKD  berdampak  buruk  pada kualitas  hidup  dan  kesejahteraan  fisik, psikologis,  spiritual,  budaya, sosial    dan ekonomi  penderitanya  sehingga  bisa meningkatkan  mortalitas. 6 Kasus  ke- matian  pasien  DM  tanpa  UKD  adalah 22%  lebih  sedikit  daripada  pasien  DM dengan  UKD. 7 Sehingga  penting  untuk memaksimalkan  penyembuhan  UKD, namun  hal  ini  tidak  mudah.  Proses  pe- nyembuhan UKD membutuhkan waktu yang relatif lama dan memerlukan tindak-an penanganan yang kompleks. 8
Lamanya  waktu  yang  dibutuhkan  UKD untuk  sembuh  menjadi  masalah  utama dalam manajemen UKD. Keter-lambatan ini  disebabkan  karena  berkurangnya suplai  oksigen  dan  nutrisi  pada  daerah luka  akibat  kadar  glukosa  darah  yang tinggi sehingga menghambat UKD memasuki  fase  penyembuhan. 9 Selain itu,  terapi  konvensional  yang  biasa diberikan  untuk  menyembuhkan  UKD tidak  selalu  memberikan  hasil  yang diharapkan. 10 Jadi,  diperlukan  metode treatment yang baru untuk UKD. Selama ini, The Indonesian Wound Care Clinician Association (InWCCA)  terus  melakukan peng-embangan pada sistem pelayanan luka berkualitas tinggi di Indonesia untuk meningkatkan  kualitas outcome UKD. Salah  satu  terapi  yang  saat  ini  mulai digunakan  dalam  proses  penanganan UKD adalah terapi ozon. 11 Terapi ozon diklaim memiliki peran yang  esensial  dalam  bidang  dermato- logis  termasuk  menyembuhkan  luka (wound)  dan  ulkus. 12 Systematic  review terdahulu  yang  dilakukan  pada  tahun 2015  telah  meneliti  bagaimana  efek terapi  ozon  dalam  penyembuhan  UKD. Namun,  karena  terbatasnya  literatur mengenai penggunaan ozon untuk UKD pada  saat  itu,  peneliti  dalam  penelitian tersebut belum dapat memberikan suatu kesimpulan  secara  tegas  mengenai bagaimana peran ozon dalam membantu menyembuhkan UKD. 13 Oleh karena itu, untuk  mengetahui  bagaimana  efektifitas pemberian terapi ozon dalam membantu proses penyembuhan UKD, studi literatur ini  dilaksanakan.  Penelitian  ini  dirasa penting karena dapat memberikan update informasi mengenai penggunaan ozon  dalam  membantu  penyembuhan UKD.  Hasil  penelitian  ini  diharapkan dapat  menjadi  referensi  pengembangan terapi  ozon  sebagai  terapi  alternatif  pe- nyembuhan  UKD  di  Indonesia  disaat terapi  konvensional  tidak  lagi  selalu berhasil.

## METODE PENELITIAN
Pencarian artikel dilakukan melalui Google  Scholar pada  23-25  Juli  2021 . Kata  kunci  yang  digunakan  meliputi ozone, wound healing, modern dressing, dan diabetic  foot  ulcer. Kriteria  inklusi artikel meliputi case report ataupun jurnal penelitian  berbahasa  inggris  dengan desain  penelitian  di  antaranya quasi- experimental,  case  study,  experimental atau  randomized  control. Sampel  studi adalah  pasien  dengan  UKD.  Penelitian berfokus pada efektifitas terapi ozon dan kombinasinya  terhadap  penyembuhan ulkus  kaki  diabetikum.  Kriteria  eksklusi adalah  jurnal  berbentuk  kajian  literatur dan  penelitian  yang  dilakukan  kepada hewan.
Diagram 1 memberikan gambaran proses  pengumpulan  artikel.  Sebanyak 747  artikel  ditemukan  selama  proses pencarian. 732 artikel tidak dipilih karena
bukan artikel jurnal dan judul tidak sesuai kriteria.  Ke-15  artikel  lainnya  kemudian diseleksi berdasarkan desain studi dan
fokus  penelitian  menyisakan  7  artikel.  2 artikel  tidak  ditindaklanjuti  karena  tidak sesuai dengan kriteria inklusi.

## HASIL
Proses full review menghasilkan 5 artikel  final  yang  sesuai  dengan  topik. Ke-5  artikel  tersebut  terdiri  dari  2 case report ,  2  penelitian  quasi-experimental, dan  1  penelitian  experi-mental.  Sintesis data  secara  lengkap  dapat  dilihat  pada

## Tabel 1.
Tidak  ada  satupun  artikel  dalam literatur ini yang menunjukan hasil negatif dari  penggunaan  ozon  selama  proses penyembuhan UKD. Terapi ozon terbukti dapat  membebaskan  pasien  UKD  dari amputasi. 14 Terapi  ozon  yang  diberikan bersama  dengan silver  dressing juga dikonfirmasi  efisien  dan  ekonomis  serta dapat  mempercepat  penyembuhan  luka UKD. 15 Penambahan  terapi  ozon  pada perawatan  UKD  modern  menggunakan anti-bacterial  wound  dressing terbukti dapat  mempercepat  fase  inflamasi  dan mempengaruhi  jumlah  koloni  baktetri serta menurunkan skor BWAT dibanding- kan  jika  tidak  ditambah  terapi  ozon. 16 Pada  perawatan  UKD  yang  tradisional apabila  ditambah  dengan  terapi  ozon juga  terbukti  dapat  membuat  luka  lebih cepat  bersih,  lebih  cepat  bergranulasi dan berepitalisasi daripada terapi tradisional  yang  tidak  ditambahi  dengan terapi ozon. 17 Hasil yang serupa juga di- temukan  apabila  menambahkan  terapi ozon  pada negative  pressure  wound therapi (NPWT)  dimana  terapi  ozon terbukti  membantu  meningkatkan  ke- bersihan  luka  dari  bakteri,  mengurangi frekuensi  penggantian  perban,  dan mengurangi  luas  luka  secara  signifikan yang  akhirnya  penyembuhan  bisa  lebih cepat  dibandingkan  apabila  tidak  di- tambah terapi ozon. 18
Tabel 1. Syntesis Matrix
No Peneliti Judul
Prosedur Terapi Hasil 1 Aytacoglu, S., Aytacoglu, BN. (2019) Ozone Therapy in a Patient with Diabetic Foot Ulceration and Melalui i.v mayor 2000 gamma per sesi, dua kali perminggu. Diberikan selama dua minggu. Melalui kantong eksternal secara - Nanah berhenti keluar dan debris terkelupas setelah 3 kali sesi Article identified based on keywords through Google Scholar Tittle identified and type of article screened (n=747) Design study and objective screened (n=15) Full article reviewed (n=7) Article matched (n=5)
Diagram 1. Skema Proses Skrining
a Decision for Amputation menurun dari 60 gamma ke 30 gamma per sesi dalam satu minggu . Secara insuflasi 40 gamma per sesi dilakukan 10 kali sesi - UKD sembuh total dalam 3 bulan - Amputasi dibatalkan 2 Faraji, N., Goli, R., Choobianzali, B., Bahrami, S., Sadeghian,
A., Sepehrnia,
N., Ghalandari, M. (2021) Ozone therapy as an alternative method for the treatment of diabetic foot ulcer: a case report Ozon berkonsentrasi 70 μg/dL diberikan dengan teknik baging menggunakan plastik yang resisten terhadap ozon. Dilakukan sebanyak 10 sesi, setiap sesi 20 menit, tiga hari sekali selama satu bulan . Di antara setiap sesi, luka ditutup dengan silver dressing - Granulasi terjadi dengan cepat setelah 6 kali sesi - Luka sembuh dalam 1 bulan 3 Rahayu, UM., Mardiyono., Ramlan, D., Anwar, MC., Pujiastuti, Rr.SE. (2018). Combination of modern dressing and bagging ozone therapy for speed up the process of wound healing of grade II diabetic ulcer patients Ozon diberikan sebagai tambahan pada perawatan luka menggunakan modern dressing (Calcium Alginate, Cutimed
Sorbact, Aquacell,
Dalethyne, dan Bubuk Iodosorp) . Ozon diberikan dengan teknik bagging dengan kosentrasi 60-100
µg/ml, selama 15 menit . Diberikan dalam 3 hari selama 13 hari - Secara signifikan menurunkan jumlah koloni bakteri - Membuat fase inflamasi lebih cepat selesai
- Mengurangi luas luka secara signifikan 4 Rosul, MV., Patskan, BM. (2016) Ozone therapy effectiveness in patients with ulcerous lesions due to diabetes mellitus Ozon diberikan bersama dengan terapi luka biasa (koreksi gula darah, terapi antibakteri, terapi antiagregasi,
antikoagulan, infus reologi dan preparat detoksikatif) melalui dua jalur; 1) intravena dengan normal salin, konsentrasi 1000-1300 mcg/l; 2) regional dengan mencampur
NaCl 0.09% terozonasi dan sea buckthorn oil konsentrasi 4000 mcg/l. - Luka menjadi 4,47 hari lebih cepat bersih dari nanah dan fibrin - Luka menjadi 4,68 hari lebih cepat bergranulasi - Fase inflamasi berhenti lebih cepat - Mengurangi sensasi terbakar di kaki, meningkatkan sesitivitas kulit, menghilangkan kesemutan, memunculkan sensasi yang menyenangkan bagi pasien 5 Hu, X., Ni, Y., Lian, W., Combination of negative 10 μg/mL ozon diberikan melalui sistem - Durasi perawatan  lebih
E-ISSN : 2722-127X
Kang, Li., Jiang, J., Li, M. (2019) pressure wound therapy using vacuum- assited closure and ozone water flushing for treatment of diabetid foot ulcers VAC pada terapi NPWT yang kontinu selama 60 menit. Ozon cair diberikan dua kali sehari, berulang sampai luka menutup. pendek daripada  tanpa ozon - Penurunan  luas luka  lebih  tinggi dibandingkan tanpa  ozon  (p< 0,05) - Penggantian dressing lebih jarang (p<0,05) - Persentase bersihan luka dari bakteri lebih tinggi  daripada tanpa  ozon  (p< 0,05) - Ozon mengurangi nyeri perawatan

## PEMBAHASAN
Sampel dan bentuk intervensi di dalam  ke-lima  artikel  terpilih  tidaklah sama.  Perbedaan  sample  dan  variasi tindakan  ini,  berisiko  menimbulkan  bias. Akan  tetapi,  peneliti  tidak  bisa  menutup mata bahwa terdapat banyak efek positif yang ditimbulkan setelah menambahkan ozon ke dalam perawatan UKD. Apabila dilakukan dengan tepat, pemberian ozon dapat  membuat luka  UKD  menjadi  lebih cepat sembuh. 14 –18 Keberagaman bentuk intervensi  dalam  artikel-artikel  terpilih ( Tabel  1. )  justru  memperluas  informasi dan referensi tentang penggunaan  ozon dalam perawatan UKD.
UKD  dikatakan  sembuh  apabila telah  secara  berurutan  melewati  fase inflamasi,  fase  poliferasi,  dan  fase maturasi.  Dengan  kata  lain,  semakin cepat  fase  inflamasi  selesai,  maka semakin cepat pula luka UKD memasuki masa  penyembuhan.  Studi  telah  meng- ungkapkan  bahwa  salah  satu  efek  dari pemberian  ozon  pada  perawatan  UKD adalah  mempercepat  fase  inflamasi. Khususnya  pada  luka  dengan  ukuran  di bawah 36 cm 2 . Hal ini dibuktikan dengan turunnya  skor  BWAT  secara  signifikan pada  kelompok  luka  dengan  ukuran tersebut. 16 Skor BWAT digunakan untuk memprediksi penyembuhan luka dengan mengkaji  ukuran  luka,  kedalaman,  tepi luka,  kerusakan  jaringan,  jenis  jaringan nekrotik, granulasi, dan jaringan epitel-
isasi,  jenis  dan  jumlah  eksudat,  warna kulit  sekitar  luka,  edema  dan  indurasi. 19 Pemberian  ozon  dalam  perawatan  luka benar-benar  membuat  fase  inflamasi berhenti lebih cepat, pembengkakan dan hiperemia  di  sekitar  luka  berkurang  dan selanjutnya  luka  melewati  fase-fase berikutnya dengan lebih cepat. 17
Setelah  inflamasi,  UKD  akan mulai  berpoliferasi.  Fase  poliferasi  di- tandai dengan munculnya granulasi pada luka. Singkat atau  lamanya  kemunculan granulasi  pada  luka  UKD  juga  di- pengaruhi oleh faktor endogenous pasien itu sendiri seperti ekspresi growth factor dan  respons  antioksidan  tubuh. Penelitian  telah  membuktikan  bahwa ozon dapat memunculkan granulasi 4,68 hari  lebih  awal  dan  berjalan  dengan cepat. 17 Hal  ini  terjadi  karena  ozon memiliki kemampuan dalam men- stimulasi  ekspresi growth  factor dan respons  antioksidan  tubuh,  baik  secara topik maupun sistemik. Secara sistemik, ozon  bereaksi  dengan  darah  ( platelet ) meningkatkan  ekspresi growth  factors seperti  VEGF,  PDGF,  dan  TGF- β1. Secara  topik,  saat  bereaksi  dengan jaringan  kulit,  ozon  dapat  meningkatkan senyawa Hidrogen Peroksida (H 2 O 2 ) dan Lipooligopeptida  (LOS)  sehingga  terjadi peningkatan  respons antioksidan di area kulit. 20 Efek  lain  yang  ditimbulkan  oleh ozon  dan  juga  menjadi  kunci  pe- nyembuhan UKD adalah kontrol
E-ISSN : 2722-127X
metabolisme gula darah. Ozon membuat lebih  banyak  glukosa  masuk  ke  eritrosit sehingga  hemoglobin  dalam  darah melepaskan  oksigen  ke  jaringan  dalam jumlah yang juga lebih banyak sehingga, hal  ini  akan  membantu  penyembuhan UKD. 15 Suatu fenomena yang mengiringi proses  penyembuhan  UKD  adalah  ke- munculan  nanah  ( pus ).  Munculnya nanah  menandakan  adanya  suatu  pro- ses perlawanan tubuh terhadap patogen penyebab infeksi. Oleh karena itu dalam menyembuhkan  UKD  tidak  hanya  me- merlukan  kontrol  luka  saja  tapi  juga kontrol infeksi. 21 Studi telah menunjukan bahwa pemberian ozon pada terapi UKD dapat  membuat nanah  berhenti  muncul, lebih  cepat. 14,17 Artinya  tubuh  berhasil melawan  infeksi  dengan  lebih  cepat. Kemampuan ozon dalam menghilangkan nanah  dengan  cepat  ini  dikarenakan ozon  juga  dapat  berperan  sebagai antimikro-bial  yang  melawan  patogen penyebab infeksi. 22 Secara  konvensional,  antibiotik akan  diberikan  kepada  pasien  untuk mencegah  infeksi,  namun  bakteri  yang ditemukan  dalam  UKD  sangat  beragam termasuk bakteri yang resisten terhadap antibiotik  seperti Staphyloccus  aureus, Acinetobacter  baumanni,  Enter-coccus faecalis,  Klebsiella  pneumonia,  dan Pseudomonas aeruginosa. Dengan ozon,  jumlah  koloni  bakteri  ini  dapat dikontrol  secara  signifikan. 16 Kontrol bakteri  yang  dilakukan  oleh  ozon  dapat terjadi  karena  ozon  (O 3 )  merupakan molekul  yang  tidak  stabil  dan  meluruh menjadi  O 2 dengan  cepat.  Satu  atom oksigen lain yang terlepas dari ozon akan bereaksi  dengan  membran  sel  bakteri, menyerang komponen seluler dan mengganggu aktivitas sel normal.
Gangguan ini kemudian menghancurkan bakteri. 23 Ozon  juga  dapat  mencegah terjadinya  infeksi  jamur  pada  UKD. Kemampuan  ozon  inilah  yang  dapat memberikan  efek  bersihan  luka  dari bakteri  lebih  cepat  sehingga  frekuensi penggantian perban jadi lebih jarang. 18 Efek  terapeutik  juga  dirasakan oleh pasien yang menerima terapi ozon. Diantaranya ozon dapat membuat pasien merasa  lebih  nyaman  dan  mengurangi rasa nyeri selama proses perawatan. 18,24 Selain itu, sensasi terbakar dan kesemut- an di kaki pasien jadi hilang. 17

## KESIMPULAN
Penelitian  ini  memberikan  infor- masi  mengenai  efek  penggunaan  ozon pada  berbagai  jenis  perawatan  UKD. Ozon  dapat  memberikan  efek  yang positif  dalam  penyembuhan  UKD.  Efek utama  dari  penambahan  ozon  dalam perawatan  UKD  adalah  mempercepat penyembuhan  luka.  Ozon  menstimulasi growth  factor dan  respons  antioksidan tubuh  sehingga  luka  UKD  menjadi  lebih cepat  bergranulasi  dan  tertutup.  Ozon memberikan  efek  antibakteri  sehingga dapat  mengontrol  jumlah  koloni  bakteri pada UKD secara signifikan. Ozon  juga memberikan  efek  terapeutik  berupa sensasi  yang  nyaman  dan  meringankan nyeri perawatan.

## SARAN
Hasil penelitian ini dapat diguna- kan  sebagai  referensi  penggunaan  dan pengembang  terapi  ozon  karena  ke- efektivitasannya  dalam  meningkatkan efikasi kesembuhan UKD. Studi ini tidak melakukan  observasi  pada  efek  negatif penggunaan  ozon.  Oleh  karena  itu, penelitian  berikutnya  disarankan  untuk mengkaji  efek  negatif  dari  penggunaan ozon  secara  medis  dan  menemukan cara mengatasi dan/atau mencegah efek negatif tersebut.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Laporan_Nasional_RKD2018_FI NAL.pdf.  Badan  Penelitian  dan Pengembangan Kesehatan. 2018. p. 198. 2. Armstrong DG, Boulton AJM, Bus SA.  Diabetic  Foot  Ulcers  and
Their Recurrence. N Engl J Med. 2017;376(24):2367 –75.
3. Zhang  Y,  Lazzarini  PA,  Mcphail SM,  Netten  JJ  Van,  Armstrong DG, Pacella RE. Global Disability Burdens of Extremity Complications in 1990 and 2016. Diabetes Care. 2020;1 –11.
4. Yusuf  S,  Okuwa  M,  Irwan  M,
Rassa  S,  Laitung  B,  Thalib  A,  et al. Prevalence and Risk Factor of
Diabetic Foot Ulcers in a Regional
Hospital, Eastern Indonesia.
Open J Nurs. 2016;06(01):1 –10.
E-ISSN : 2722-127X
5. Rosyid FN. Etiology, pathophysiology,  diagnosis  and management  of diabetics’  foot ulcer.  Int  J  Res  Med  Sci. 2017;5(10):4206.
6. Srinivasan  JM,  Princy  E.  Impact of  Chronic  Wound  on  Quality  of Life  among  Diabetic  Foot  Ulcer Patients in a Selected Hospital of Guwahati  ,  Assam  ,  India.
2020;1(3):74 –81. 7. Saluja S, Anderson SG,
Hambleton  I,  Shoo  H,  Livingston M, Jude EB, et al. Foot ulceration and  its  association  with  mortality in  diabetes  mellitus:  a  meta- analysis. Diabet Med. 2020;37(2):211 –8.
8. Zhang  Y, Cramb S, McPhail SM, Pacella R,  van Netten JJ,  Cheng Q,  et  al.  Factors  associated  with healing  of  diabetes-related  foot ulcers: Observations from a large prospective  real-world  cohort.
Diabetes Care. 2021;44(7):e143 –
5.
9. Babaei  V,  Afradi  H,  Gohardani HZ,  Nasseri  F,  Azarafza  M, Teimourian  S.  Management  of chronic  diabetic  foot  ulcers  using platelet-rich  plasma.  J  Wound
Care. 2017;26(12):784 –7. 10. Suwito  A.  Penggunaan  Balutan Modern (Hydrocoloid) Untuk
Penyembuhan  Luka  Diabetes
Mellitus  Tipe  Ii.  J  Iptek  Terap. 2016;10(1):18 –23. 11. Gitarja WS, Jamaluddin A, Wibisono AH, Megawati VN, Fajar K.  Wound  Care  Management  in Indonesia: Issues and Challenges in Diabetic Foot Ulceration. Wounds Asia. 2018;1(2):13 –7.
12. Wang X. Emerging roles of ozone in  skin  diseases.  J  Cent  South Univ (Medical Sci. 2018;43(2):114 –23. 13. Wang  HT,  Yuan  JQ,  Zhang  B,
Dong ML, Mao C, Hu DH. Ozone therapy  for  treating  foot  ulcers  in people  with  diabetes.  Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(11). 14. Aytacoglu  S,  Aytacoglu  BN.
Ozone  Therapy  in  a  Patient  with
Diabetic  Foot  Ulcerations  and  a Decision  for  Amputation.  Case Reports Clin Med.
2019;08(02):35 –41. 15. Faraji  N,  Goli  R,  Choobianzali  B,
Bahrami S, Sadeghian A, Sepehrnia N, et al. Ozone therapy as  an  alternative  method  for  the treatment of diabetic foot ulcer: a case  report.  J  Med  Case  Rep [Internet]. 2021;15(1):1 –8. Available from: https://doi.org/10.1186/s13256- 021-02829-y 16. Rahayu  UM,  Ramlan  D,  Anwar MC, Sri RR, Pujiastuti E.
Combination  of  modern  dressing and  bagging  ozone  therapy  for speed  up  the  process  of  wound healing  of  grade  II  diabetic  ulcer patients.  Int  J  Multidiscip  Educ Res.  2018;3(November  2017):1 – 5.
17. Rosul  M  V.,  Patskan  BM.  Ozone therapy  effectiveness  in  patients with  ulcerous  lesions  due  to diabetes  mellitus.  Wiad  Lek. 2016;69(1):7 –9.
18. Hu X, Ni Y, Lian W, Kang L, Jiang J,  Li  M.  Combination  of  negative pressure  wound  therapy  using vacuum-assisted closure and ozone water flushing for treatment of  diabetic  foot  ulcers.  Int  J Diabetes Dev Ctries. 2020;40(2):290 –5. 19. Rasyid N, Yusuf S, Tahir T. Study Literatur :  Pengkajian  Luka  Kaki Diabetes. J Luka Indones. 2018;4(2):123 –37.
20. Mauro  R  Di,  Cantarella  G,
Bernardini R, Rosa M Di, Barbagallo  I,  Distefano  A,  et  al. The biochemical and pharmacological  properties  of ozone: The smell of protection in acute and chronic diseases. Int J Mol Sci. 2019;20(3).
21. Rayman  G,  Vas  P,  Dhatariya  K, Driver  V,  Hartemann  A,  Londahl M,  et  al.  Guidelines  on  use  of interventions  to  enhance  healing of  chronic  foot  ulcers  in  diabetes (IWGDF  2019  update).  Diabetes Metab  Res  Rev.  2020;36(S1):1 – 14.
22. Zeng  J,  Lu  J.  Mechanisms  of action  involved  in  ozone-therapy in skin diseases. Int Immunopharmacol [Internet]. 2018;56(138):235 –41.  Available
E-ISSN : 2722-127X
from: https://doi.org/10.1016/j.intimp.20 18.01.040
23. Song M, Zeng Q, Xiang Y, Gao L, Huang  J,  Huang  J,  et  al.  The antibacterial  effect  of  topical ozone on the treatment of MRSA skin  infection.  Mol  Med  Rep. 2018;17(2):2449 –55. 24. Temu  S,  Sujianto  U,  Nur  M. Proses Penyembuhan Ulkus Kaki Diabetik  Melalui  Terapi  Ozon.  J Ilm STIKES Kendal. 2020;10(2):1 –10.