## REVIEW: THE EFFECT OF COCRYSTAL FORMATION USING CARBOXYLIC ACID COFORMER WITH SOLVENT EVAPORATION AND SOLVENT DROP GRINDING METHODS ON BIOAVAILABILITY OF ACTIVE SUBSTANCES
Rival Ferdiansyah 1 , Seno Aulia Ardiansyah 2 , Revika Rachmaniar 1 , Indriani Yuniar 1
1 Departemen Farmasetika, Sekolah Tinggi Farmasi Indonesia, Jl. Soekarno- Hatta No.354, Batununggal, Kota Bandung, Jawa Barat 40266
2 Departemen Farmakologi, Sekolah Tinggi Farmasi Indonesia, Jl. Soekarno- Hatta No.354, Batununggal, Kota Bandung, Jawa Barat 40266
Corresponding author: Indriani Yuniar ( indrianiyuniar61@gmail.com )

## ARTICLE HISTORY
Received: 9 September 2020                Revised: 4 January 2021                Accepted: 8 January 2021

## Abstract
Solubility  is  an  important  physicochemical  factor  affecting  the  bioavailability  and effectiveness of drug therapy. About 40% or more of the available drug candidates have low solubility in water so that the solubility of the active substance needs to be increased so that its bioavailability is also increased, one of which is by means of the cocrystallization technique. In this study, a review will be presented related to  the  effect  of  cocrystal  formation  of  active  substances  that  have  low  water solubility using a carboxylic acid coformer with the solvent evaporation and solvent drop grinding methods on increasing bioavailability. Active substances that have been successfully made cocrystal with increased bioavailability using a carboxylic acid  coformer  with  the  solvent  evaporation  method  are  apixaban,  aceclofenac, chlorbipram, telmisartan, paliperidone, and metronidazole, while the solvent drop grinding  method  includes  ketoconazole,  meloxicam,  dipfluzine,  gallic  acid,  and itraconazole. Based on literature review, it can be concluded that the formation of cocrystal  using  a  carboxylic  acid  coformer  using  the  solvent  evaporation  and solvent drop grinding methods has the potential to increase the bioavailability of active substances. The increase occurs due to the formation of hydrogen bonds between the active substance and the coformer as well as the presence of a new crystal  phase  which  indicates  the  cocrystal  has  been  formed  and  indicates  an increase in solubility so that its bioavailability also increases.
Key words: Bioavailability, cocrystal, carboxylic acid group coformers, solvent drop grinding, solvent evaporation.

## REVIEW: PENGARUH PEMBENTUKAN KOKRISTAL MENGGUNAKAN KOFORMER ASAM KARBOKSILAT DENGAN METODE SOLVENT EVAPORATION DAN SOLVENT DROP GRINDING TERHADAP BIOAVAILABILITAS ZAT AKTIF

## Abstrak
Kelarutan merupakan faktor fisikokimia penting yang mempengaruhi bioavailabilitas  dan  efektivitas  terapi  obat.  Sekitar  40%  atau  lebih  dari  kandidat obat yang tersedia memiliki kelarutan yang rendah dalam air  sehingga kelarutan dari  zat  aktif  perlu  ditingkatkan  agar  bioavailabilitasnya  ikut  meningkat,  salah satunya  dengan  cara  teknik  kokristalisasi.  Dalam  studi  ini  akan  dikemukakan review terkait  pengaruh  pembentukan  kokristal  zat  aktif  yang  memiliki  kelarutan rendah  dalam  air  menggunakan  koformer  golongan  asam  karboksilat  dengan metode solvent  evaporation dan solvent  drop  grinding terhadap  peningkatan bioavailabilitas.  Zat  aktif  yang  berhasil  dibuat  kokristal  dengan  peningkatan bioavailabilitas  menggunakan  koformer  golongan  asam  karboksilat  dengan metode solvent evaporation yaitu apixaban, aceclofenac , klorbipram, telmisartan, paliperidon,  dan  metronidazol,  sedangkan  untuk  metode solvent  drop  grinding diantaranya  ketokonazol,  meloksikam,  dipfluzin,  asam  galat, gliclazid ,  dan itrakonazol.  Berdasarkan kajian pustaka, dapat disimpulkan bahwa pembentukan kokristal  menggunakan  koformer  golongan  asam  karboksilat  dengan  metode solvent  evaporation dan solvent  drop  grinding berpotensi  meningkatkan bioavailabilitas  zat  aktif.  Peningkatan  terjadi  karena  terbentuk  ikatan  hidrogen antara  zat  aktif  dengan  koformernya  serta  adanya  fase  kristal  baru  yang menandakan kokristal telah terbentuk dan mengindikasikan peningkatan kelarutan sehingga bioavailabilitasnya ikut meningkat.
Kata kunci: Bioavailabilitas , kokristal , koformer golongan asam karboksilat, kokristal, solvent drop grinding, solvent evaporation.

## Pendahuluan
Pemberian  obat secara oral adalah rute pemberian yang paling sering digunakan untuk  sistem  penghantaran  obat  karena  kemudahan,  kepraktisan,  dan  penerimaan pasien, terutama pada kasus dosis berulang untuk terapi kronis. 1,2 Namun, tantangan pemberian  sediaan  oral  terletak  pada  rendahnya  bioavailabilitas.  Penyebab  paling umum  bioavailabilitas  rendah  dikaitkan  dengan  kelarutan  yang  buruk. 3 Kelarutan merupakan  faktor  fisikokimia  penting  yang mempengaruhi  penyerapan dan  efektivitas terapi obat. Sekitar 40% atau lebih dari kandidat obat yang tersedia memiliki kelarutan yang rendah dalam air sehingga kurang cocok untuk pemberian oral karena akan lebih lambat  diserap.  Zat  aktif  yang  memiliki  kelarutan  rendah  di  dalam  air  seringkali menunjukkan  bioavailabilitas  rendah  sehingga  memiliki  efek  terapeutik  yang  kurang efektif.
Kelarutan dan bioavailabilitas yang rendah dari suatu zat aktif adalah kendala utama selama pengembangan obat baru.  Oleh sebab itu, zat aktif yang sukar larut dalam air perlu  ditingkatkan  kelarutannya  agar  bioavailabilitasnya  ikut  meningkat.  Banyak penelitian yang telah dilakukan untuk meningkatkan kelarutan dari zat aktif, salah  satu yang menarik dan sederhana yang baru-baru ini dapat dikembangkan dalam bidang ilmu bahan dan rekayasa kristal adalah kokristalisasi untuk menghasilkan kokristal. 4
Kokristal merupakan molekul multikomponen yang terdiri dari zat aktif dan koformer yang  berinteraksi  melalui  interaksi  nonkovalen. 5 Kokristal  menarik  banyak  perhatian karena  keuntungannya  yang  ramah  lingkungan  serta  dapat  digunakan  untuk memodifikasi  sifat  fisikokimia  zat  aktif  seperti  meningkatkan  kelarutan  dan bioavailabilitas beberapa kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan senyawa murninya, meningkatkan  disolusi,  dan  stabilitas. 6 Kokristal  juga  dapat  digunakan  untuk memperbaiki  sifat  penting  lain  dari  zat  aktif  seperti  laju  alir,  kompresibilitas,  dan higroskopisitas. 7 Berdasarkan  hal  tersebut review ini  bertujuan  untuk  mengetahui pengaruh pembentukan kokristal dengan metode solvent evaporation dan solvent drop grinding yang menggunakan koformer turunan asam karboksilat terhadap peningkatan bioavailabilitas zat aktif yang memiliki kelarutan rendah di dalam air.

## Kokristalisasi
Kokristalisasi  adalah  proses  pembentukan  kokristal  yang  digunakan  untuk meningkatkan kelarutan suatu zat aktif. Kokristal merupakan material padat, terdiri dari dua atau lebih molekul padat yang membentuk satu kisi kristal  yang berbeda dengan dihubungkan  oleh  ikatan  antar  molekul  seperti  ikatan  hidrogen  dan Van  der  Waals . 4 Produk  kokristal  mengandung  satu  dari  komponen  kokristal  sebagai  zat  aktif  dan komponen  lainnya  disebut  koformer. 8 Syarat  zat  aktif  yang  digunakan  dalam kokristalisasi agar dapat membentuk suatu kokristal harus memiliki gugus yang mampu berikatan  secara  nonkovalen  dengan  koformer.  Diantara  ikatan  nonkovalen,  ikatan hidrogen adalah ikatan yang paling umum dalam pembentukan kokristal. Kokristal dapat dibentuk dengan beberapa metode, diantaranya metode pelarutan (metode evaporasi, metode reaksi kristaliasi, metode pendinginan), dan metode penggilingan/ grinding ( dry grinding dan solvent  drop  grinding ). 8 Keuntungan  dari  pembentukan  kokristal  adalah dapat  memperbaiki  sifat  fisikokimia  seperti  kelarutan  dan  disolusi  dari  zat  aktif  yang sukar larut air. Selain itu, kokristal memiliki potensi untuk meningkatkan bioavailabilitas yang beberapa kali lipat lebih tinggi daripada senyawa murninya. 9
Bioavailabilitas  adalah  suatu  ukuran  kecepatan  dan jumlah  zat  aktif  yang  berada dalam  sirkulasi  sistemik  dan  mampu  mencapai  tempat  aksi. 10 Dalam  farmakologi, bioavailabilitas digunakan untuk menggambarkan fraksi dari dosis obat yang mencapai sirkulasi  sistemik  yang  merupakan  salah  satu  bagian  dari  aspek  farmakokinetik  obat. Selain itu, studi bioavailabilitas berguna dalam menetapkan pengaruh perubahan sifat fisikokimia bahan obat dan pengaruh produk obat (bentuk sediaan). Adapun parameter- parameter  farmakokinetik  yang  berguna  pada  penentuan  bioavailabilitas  antara  lain T maks yaitu waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat, C maks menunjukkan  konsentrasi  obat  maksimum  dalam  plasma  setelah  pemberian secara oral, dan AUC yaitu suatu ukuran dari jumlah bioavailabilitas suatu obat. AUC mencerminkan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. 11
Banyak zat aktif yang berhasil dibentuk kokristal, contohnya telmisartan, klorbipram, metronidazol, aceclofenac ,  ketokonazol,  meloksikam,  dan  lain-lain  seperti  yang tercantum  pada  tabel  I  dan  tabel  II.  Semua  zat  aktif  yang  dibentuk  kokristal  tersebut mengalami peningkatan bioavailabilitas. Bioavailabilitas zat aktif yang diberikan secara oral sangat bergantung terutama pada kelarutan dimana  mekanismenya dengan cara menurunkan energi kisi dan atau meningkatkan afinitas pelarut. 12 Hanya zat aktif yang larut air yang dapat diabsorpsi oleh membran sel untuk mencapai target aksi obat. Suatu zat  aktif  harus  mempunyai  kelarutan  dalam  air  agar  memberikan  efek  terapi.  Apabila kelarutan  zat  aktif  meningkat  maka  penyerapan  obat  lebih  cepat  sehingga  dapat menghasilkan suatu efek terapeutik yang diharapkan.

## Koformer
Molekul yang menjadi agen kokristalisasi disebut juga dengan koformer. Koformer dapat berupa molekul obat yang potensial atau eksipien dengan berat molekul rendah. Koformer  berfungsi  dalam  membantu  peningkatan  kelarutan  zat  aktif  dimana  apabila kelarutan zat aktif meningkat maka bioavailabilitasnya pun akan meningkat. Koformer dalam pembentukan kokristal harus memiliki sifat tidak toksik, inert secara farmakologi, dapat  mudah  larut  dalam  air,  mampu  berikatan  secara  nonkovalen  contohnya  ikatan hidrogen  dengan  zat  aktif,  mampu  meningkatkan  kelarutan  zat  aktif  dalam  air, kompatibel secara kimia dengan zat aktif, dan tidak membentuk ikatan yang kompleks dengan zat aktif. 13 Pemilihan koformer juga terbatas, hanya yang ditetapkan oleh FDA ( Food and Drug Administration ). Koformer yang sering digunakan dalam kokristalisasi diantaranya  golongan  karbohidrat  (sakarin),  asam  karboksilat  (asam  fumarat,  asam suksinat, asam tartrat, dan lain-lain), alkohol, amida, dan asam amino. 14,15 Pada review ini  koformer  yang  digunakan  adalah  koformer  turunan  asam  karboksilat.  Koformer turunan  asam  karboksilat  digunakan  sebagai  bahan  pembentuk  kokristal  akibat kemampuannya sebagai donor maupun akseptor dalam pembentukan ikatan hidrogen dengan zat aktif yang bersifat asam, basa, maupun netral. 16 Koformer asam karboksilat umumnya terdaftar oleh FDA ( Food and Drug Administration ) sebagai GRAS ( generally reconized as safe ) yang dianggap aman. Asam karboksilat yang sering digunakan untuk membentuk kokristal di antaranya asam oksalat pada kokristal apixaban, 5 asam galat pada kokristal aceclofenac dan kokristal metronidazol, 18,22 asam gentisat pada kokristal klorbipram  dan  kokristal  telmisartan, 19,20 asam  para  hidroksibenzoat  pada  kokristal paliperidon, 21 asam  glutarat  pada  kokristal  telmisartan,  kokristal  meloksikam,  dan kokristal  asam  galat, 23,28,29 asam  salisilat  pada  kokristal  klorbipram  dan  kokristal meloksikam, 19,28 asam  para  aminobenzoat  pada  kokristal  ketokonazol, 25 aspirin  pada kokristal  meloksikam, 26 asam  benzoat  pada  kokristal  dipfluizin  dan  kokristal meloksikam, 27,28 1- hydroxy -2- naphthoic  acid ,  4- hydroxybenzoic  acid ,  asam  maleat, L- malic acid , dan DL-malic acid pada kokristal meloksikam, 28 asam suksinat pada kokristal meloksikam dan kokristal gliclazid , 28,30 asam malat pada kokristal gliclazid , 30 dan asam adipat pada kokristal itrakonazol. 31

## Metode Kokristalisasi
Secara umum metode pembentukan kokristal yang sudah sering digunakan adalah metode  penguapan  ( evaporation )  dan  penggilingan  ( grinding ). 17 Dari  kedua  metode umum  tersebut  berkembang  metode-metode  seperti  metode slurry ,  metode  reaksi kristalisasi, metode dry grinding , metode pendinginan, metode solvent evaporation , dan metode solvent drop grinding . Akan tetapi, metode yang paling banyak digunakan dalam pembentukan kokristal untuk meningkatkan bioavailabilitas suatu zat aktif yang memiliki keterbatasan kelarutan adalah solvent evaporation dan metode solvent drop grinding . Kedua  metode  ini  memiliki  kelebihan  yaitu  sederhana,  lebih  ekonomis,  ramah lingkungan, mudah dilakukan, dan efisien. 17
A.  Metode Solvent  Evaporation
Metode solvent  evaporation merupakan  metode  dasar  yang  digunakan  pada kebanyakan  metode  kokristalisasi.  Metode  ini  banyak  dipilih  karena  dianggap  cukup mudah  dimana  prinsipnya  adalah  mencampurkan  zat  aktif  dan  koformer  dilarutkan dalam  pelarut  yang  sesuai  kemudian  diuapkan  hingga  keadaan  lewat  jenuh  dan dihasilkan kokristal. Kokristal merupakan residu hasil penguapan tersebut. 17
Tabel 1. Pembentukan Kokristal Menggunakan Metode Solvent Evaporation Zat Aktif Koformer Peningkatan Bioavailabilitas Referensi C maks AUC T maks Apixaban Asam oksalat 2,7 kali 2,7 kali 2,33 jam (5) Aceclofenac Asam galat 1,6 kali 1,77 kali 2 jam (18) Klorbipram Asam gentisat 1,6 kali 1,6 kali 1,7 – 2,5 jam (19) Telmisartan Asam maleat 1,56 kali 2,07 kali - (20) Paliperidon Asam para hidroksibenzoat 1,33 kali 1,33 kali 24 jam (21) Telmisartan Asam gentisat 1,3 kali 2 kali - (20) Metronidazol Asam galat - 1,3 kali 1,92 jam (22) Telmisartan Asam glutarat 1,2 kali 1,4 kali - (23) Klorbipram Asam salisilat 1,2 kali 1,2 kali 1,7 – 2,5 jam (19)
Pada metode ini kelarutan dari zat aktif dan koformer dalam pelarut yang digunakan memainkan peranan yang penting, artinya zat aktif dan koformer yang digunakan dalam pembentukan kokristal menggunakan metode solvent evaporation keduanya harus bisa larut  dalam  pelarut  yang  sama  sehingga  pemilihan  pelarut  harus  sesuai  dengan kelarutan  dari  zat  aktif  dan  koformer  karena  apabila  kelarutan  keduanya  tidak  sama, maka  salah  satu  bahan  yang  memiliki  kelarutan  rendah  daripada  yang  lain  akan mengendap. 20,24 Pelarut yang digunakan bertindak sebagai katalis yang akan membantu mempercepat  terbentuknya  ikatan  dalam  kokristal,  tetapi  umumnya  membutuhkan pelarut dalam jumlah besar. 24
Selama  tahap  penguapan,  molekul  dalam  larutan  diharapkan  akan  berikatan hidrogen  karena  ikatan  hidrogen  merupakan  interaksi  penting  untuk  pembentukan kokristal. Semua zat aktif yang telah dibentuk kokristal seperti  apixaban, aceclofenac , klorbipram,  telmisartan,  paliperidon,  dan  metronidazol  menunjukkan  adanya pembentukan  ikatan  hidrogen  dengan  masing-masing  koformernya  dan  adanya pembentukan fase kristal yang baru. Pembentukan fase kristal yang baru pada masing- masing  zat  aktif  dapat  memberikan  peningkatan  kelarutan  sehingga  meningkatkan bioavailabilitasnya. 5 Koformer  yang  terpilih  dari  masing-masing  zat  aktif  merupakan koformer turunan asam karboksilat. Koformer turunan asam karboksilat memiliki gugus karboksil  yang  mampu  berikatan  hidrogen  dengan  zat  aktif  dalam  pembentukan kokristal. 5,21
Contohnya  pada  kokristal  apixaban –  asam  oksalat  terdapat  gugus  amida  dari apixaban yang dapat bertindak sebagai situs ikatan hidrogen untuk berinteraksi dengan gugus  karboksil  pada  koformer.  Koformer  yang  mengandung  gugus  karboksil  dan hidroksil  dapat  digunakan  untuk  berinteraksi  dengan  apixaban  sehingga  dipilih  asam oksalat sebagai koformer. 5 Selain itu, kokristal apixaban – asam oksalat menunjukkan pembentukan fase kristal baru dan murni. Hasil dari uji bioavailabilitas juga menunjukkan bahwa bioavailabilitas oral apixaban dapat ditingkatkan melalui pembentukan kokristal apixaban – asam oksalat. Oleh karena itu, pengembangan formulasi baru dari apixaban dapat menarik perhatian dan penting untuk meningkatkan kelarutannya serta akibatnya dapat meningkatkan bioavailabilitas. 5
Kokristal aceclofenac -  asam  galat  mengkonfirmasi  bahwa  adanya  pembentukan fase  kristal  yang  baru  dengan  pola  yang  berbeda  dari aceclofenac murni  yang mengindikasikan  terbentuknya  formasi  kokristal.  Terjadi  peningkatan  bioavailabilitas pada kokristal aceclofenac - asam galat akibat dari peningkatan disolusi kokristal dimana
selain  kelarutan,  disolusi  pun  berkorelasi  dengan  bioavailabilitas.  Apabila  disolusi meningkat maka penyerapan obat akan semakin cepat sehingga efek farmakologi akan cepat  tercapai.  Peningkatan  disolusi  juga  menandakan bahwa kelarutan  dari  kokristal meningkat. 18
Klorbipram  memiliki  gugus  amino  pada  struktur  kimianya,  dan  koformer  dengan gugus hidroksil serta gugus karboksil adalah pilihan pertama untuk mensintesis kokristal. Gugus amino  pada klorbipram  dapat berinteraksi membentuk ikatan hidrogen dengan gugus  karboksil  dan  gugus  hidroksil  dari  koformer  asam  gentisat  dan  asam  salisilat. Pada kokristal klorbipram juga membentuk fase kristal baru dengan beberapa puncak difraksi  tajam  yang  tidak  ada  pada  klorbipram  murni  yang  berpotensi  meningkatkan kelarutan dan bioavailabilitas dari klorbipram. 19
Ikatan  hidrogen  terbentuk  antara  gugus nitrogen  ( benzimidazole )  dari  telmisartan dengan  gugus  karboksil  dan  hidroksil  dari  asam  gentisat  dan  asam  maleat,  serta terbentuk juga fase kristal yang baru tanpa adanya pengotor pada kokristal telmisartan – asam gentisat dan kokristal telmisartan – asam maleat. 20 Pada kokristal telmisartan – asam glutarat menunjukkan adanya pola difraksi yang unik dan berbeda dari telmisartan murni  yang  menandakan  bahwa  kokristal  telah  terbentuk. 23 Hal  tersebut mengindikasikan  peningkatan  kelarutan  dimana  berpotensi  juga  dalam  meningkatkan bioavailabilitasnya. 20,23
Paliperidon  memiliki  satu  gugus  donor  ikatan  hidrogen  dan  tujuh  gugus  akseptor ikatan hidrogen. Oleh karena itu, kokristal dapat terbentuk dari kombinasi ini. Selain itu, pada  kokristal  paliperidon  menunjukkan  kemurnian  dari  fase  kristal  yang  terbentuk. Peningkatan  bioavailabilitas  paliperidon  juga  disebabkan  oleh  peningkatan  kelarutan paliperidon akibat pembentukan kokristal. 21
Dua  ikatan  hidrogen  terbentuk  antara  metronidazol –  asam  galat,  dimana  gugus hidroksil  dan  nitro  dari  metronidazol  masing-masing  bertugas  sebagai  donor  dan akseptor  ikatan  hidrogen,  sedangkan  gugus  hidroksil  dan  karboksil  pada  asam  galat masing-masing adalah donor dan akseptor. Pembentukan kokristal metronidazol – asam galat menunjukkan adanya pembentukan kristal yang baru dengan pola yang berbeda dari metronidazol murni. Pengujian bioavailabilitas kokristal metronidazol – asam galat menegaskan  bahwa  kokristal  metronidazol –  asam  galat  dapat  meningkatkan bioavailabilitas terutama sifat farmakokinetik dari senyawa murninya. Dengan demikian kokristal metronidazol – asam galat yang dibuat memiliki keunggulan dalam formulasi, hal  ini  menunjukkan  bahwa  pendekatan  kokristalisasi  dapat  diterapkan  dalam memodifikasi karakteristik farmakokinetik suatu zat aktif. 22
Berdasarkan tabel I menunjukkan adanya peningkatan bioavailabilitas dari  semua zat aktif terutama untuk parameter C maks dan AUC. Nilai parameter bioavailabilitas yaitu C maks ,  AUC,  dan  T maks sangat  tergantung  pada  proses  absopsi  obat  di    dalam  tubuh. Umumnya  apabila  C maks meningkat  maka  AUC  pun  akan  meningkat  sehingga memungkinkan semakin banyak jumlah zat aktif yang terabsorpsi. Pada parameter T maks apabila nilai T maks kecil berarti C maks tercapai dengan cepat, sedangkan jika nilai  T maks besar  berarti  C maks yang  tercapai  lama.  Dalam  hal  ini  kemungkinan  faktor  yang berpengaruh  adalah  pH  dalam  saluran  pencernaan  yang  dapat  menentukan  derajat ionisasi suatu zat aktif dimana prinsip utamanya adalah hanya obat dalam bentuk tak terion  yang  dapat  menembus  membran  sehingga  dapat  menimbulkan  aktivitas farmakologi yang diharapkan. Jika pH lingkungan asam maka bentuk tak terion menjadi lebih banyak sehingga lebih mudah menembus membran mencapai sirkulasi sistemik. Perubahan  pH  dapat  disebabkan  oleh  sekresi  asam  lambung  yang  berlebih.  Setelah T maks tercapai, absorpsi masih berjalan meskipun dengan laju yang lebih lambat. Pada sebagian  besar  obat,  terdapat  suatu  hubungan  antara  efek  farmakologi  dengan konsentrasi  obat  dalam  plasma.  Nilai  C maks dapat  menjadi  petunjuk  bahwa  obat diabsorpsi dalam jumlah yang cukup untuk memberi efek terapeutik dan juga memberi petunjuk dari kemungkinan adanya kadar toksik obat. 11
Selain itu, peningkatan AUC menunjukkan bahwa obat yang tersedia dalam tubuh meningkat.  Ini  berarti  bahwa  obat  terabsorpsi  dengan  baik.  Faktor-faktor  yang  dapat mempengaruhi  besar  kecilnya  nilai  parameter  bioavailabilitas  adalah  faktor  sifat  fisis obat seperti daya larut, ukuran partikel, luas permukaan obat dan stabilitas obat, faktor formulasi dimana untuk merancang suatu produk obat yang akan melepaskan zat aktif dalam bentuk yang paling banyak dalam sistemik harus mempertimbangkan jenis produk obat, sifat bahan tambahan dalam produk obat, dan sifat fisikokimia obat itu sendiri, serta faktor fisiologis hewan uji yang digunakan seperti waktu pengosongan lambung, waktu transit pada usus, motilitas usus. Jika pengosongan lambung lama, maka absorpsi obat akan  tertunda  sehingga  T maks menjadi  besar.  Jika  waktu  transit  pada  usus  hanya sebentar  atau  motilitas  usus  cepat,  maka  proses  absorpsi  obat  tidak  terjadi  dengan sempurna yang dapat mengakibatkan nilai AUC dan C maks menjadi kecil. 11

## B. Metode Solvent Drop Grinding
Metode solvent  drop  grinding sama  dengan  metode dry  grinding .  Metode  ini dilakukan  dengan  cara  mencampurkan  secara  bersamaan  zat  aktif  dan  koformernya yang  ekuivalen  dengan  sejumlah  kecil  pelarut  selama  proses  penggilingan. 8 Metode solvent  drop  grinding dipilih  karena  metode  ini  hemat  biaya  dan  hanya  memerlukan beberapa tetes pelarut.
Tabel 2. Pembentukan Kokristal Menggunakan Metode Solvent Drop Grinding Zat Aktif Koformer Peningkatan Bioavailabilitas Referensi C maks AUC T maks Ketokonazol Asam para aminobenzoat 8 kali 6,7 kali 1 jam (25) Meloksikam Aspirin 4,6 kali 4,4 kali 4 jam (26) Dipfluzin Asam benzoat 2,04 kali 2,8 kali 0,013 jam (27) Meloksikam 1- hydroxy -2- naphthoic acid 2 kali 1,6 kali 0,35 jam (28) Meloksikam Asam salisilat 2 kali 1,5 kali 0,183 jam (28) Meloksikam Asam suksinat 2 kali 1,4 kali 0,7 jam (28) Meloksikam 4- hydroxybenzoic acid 2 kali 1,3 kali 0,63 jam (28) Meloksikam Asam glutarat 2 kali 1,2 kali 1,33 jam (28) Meloksikam Asam maleat 2 kali, 1,2 kali 0,7 jam (28) Asam galat Asam glutarat - 1,86 kali - (29) Gliclazid Asam suksinat 1,65 kali 2 kali 4 jam (30) Meloksikam L-malic acid 1,6 kali 1,2 kali 0,4 jam (28) Gliclazid Asam malat 1,47 kali 1,9 kali 4 jam (30) Meloksikam Asam benzoat 1,4 kali 1,2 kali 1,46 jam (28) Meloksikam DL-malic acid 1,2 kali 1,1 kali 1,76 jam (28) Itrakonazol Asam adipat 1,04 kali 1,1 kali 2,8 jam (31)
Peningkatan  bioavailabilitas  pada  metode solvent  drop  grinding dipengaruhi  oleh energi mekanik dan pelarut. Energi mekanik seperti penggilingan mampu meningkatkan derajat  kebebasan  molekul  sehingga  dapat  membuka  konformasinya  untuk  saling berinteraksi.  Penggilingan  bersama  dengan  zat  aktif  yang  memiliki  kelarutan  rendah dalam  air  akan  menyebabkan  modifikasi  sifat  padatan  senyawa  zat  aktif  sehingga kelarutan  dan  bioavailabilitas  dari  zat  aktif  akan  meningkat.  Proses  penggilingan bertujuan untuk memperkecil ukuran partikel. Pemilihan pelarut yang digunakan sangat penting  yaitu  harus  mampu  melarutkan  setidaknya  sebagian  kecil  dari  komponen pembentuknya.  Pelarut  bertindak  sebagai  katalis  yang  dapat  mempercepat pembentukan kokristal. 32
Adapun  peningkatan  bioavailabilitas  dari  segi  koformer  yang  digunakan  dan  dari karakteristik  kokristal  yaitu  koformer  harus  dapat  membentuk  ikatan  hidrogen  dengan zat aktif karena ikatan hidrogen merupakan ikatan penting dalam pembentukan kokristal dimana  semakin  banyak  ikatan  hidrogen  maka  kelarutan  suatu  zat  akan  semakin meningkat  dan  adanya  pembentukan  fase  kristal  baru  yang  dapat  mengindikasikan peningkatan  kelarutan  dari  zat  aktif  sehingga  bioavailabilitasnya  pun  akan  ikut meningkat. 33 Koformer  asam  karboksilat  pada  pembentukan  kokristal  merupakan koformer yang dipilih dari daftar GRAS ( generally reconized as safe ) yang memiliki donor dan akseptor  ikatan hidrogen yang dapat membuat ikatan hidrogen dengan zat aktif. 20 Gugus  fungsi  asam  karboksilat  berperan  penting  pada  pembentukan  kokristal  sebab keberadaannya yang luas pada berbagai macam obat. Dengan adanya komponen donor dan akseptor ikatan hidrogen pada senyawanya, pembentukan kokristal secara umum dapat terjadi. 8
Pada  kokristal  ketokonazol –  PABA  (asam  para  aminobenzoat)  terbentuk  ikatan hidrogen antara gugus karboksil dan hidroksil yang berasal dari PABA dengan imidazol yang berasal dari ketokonazol. Dua ikatan hidrogen berkontribusi dalam pembentukan kokristal ketokonazol. Pembentukan kokristal ketokonazol menunjukkan adanya puncak difraksi baru yang menandakan terbentuknya kokristal. Kokristal yang terbentuk memiliki stabilitas  yang  baik  dan  dapat  meningkatkan  bioavailabilitas  oral  dari  kokristal ketokonazol  -  PABA  yang  sejalan  dengan  peningkatan  kelarutannya  dibandingkan dengan ketokonazol murni. 25
Pada  pembentukan  kokristal  meloksikam –  aspirin  mewakili  pendekatan  yang menjanjikan untuk menghasilkan bentuk kristal baru yang beragam dan dapat digunakan untuk  meningkatkan  kelarutan  dalam  air,  serta  dapat  memodifikasi  bioavailabilitas terutama sifat farmakokinetiknya tanpa merusak ikatan yang terbentuk. 26 Gugus azole dari  meloksikam  serta  gugus  karboksilat  dan  gugus  hidroksil  dari  koformer  asam karboksilat  berperan  dalam  pembentukan  ikatan  hidrogen.  Selain  itu,  pembentukan kokristal  meloksikam  dengan  koformer  turunan  asam  karboksilat  dapat  meningkatkan absorpsi  dari  meloksikam.  Peningkatan  AUC  berpotensi  mengurangi  waktu  untuk mencapai konsentrasi terapeutik dan menghasilkan onset yang lebih cepat. 26,28
Pada kokristal dipfluzin gugus karboksil dari koformer asam benzoat mengandung donor ikatan hidrogen maupun akseptor yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan zat  aktif  sehingga  berpotensi  menghasilkan  padatan  kristal  dengan  peningkatan bioavailabilitas.  Asam  benzoat  merupakan  turunan  asam  karboksilat  yang  telah diketahui membentuk kokristal dengan beberapa zat aktif. Pembentukan kokristal yang diinduksi  oleh  energi  mekanik  akan  terbentuk  ikatan  hidrogen  kuat  antara  molekul dipfluzin  dan  asam  benzoat.  Efek  penggerusan  dapat  ditingkatkan  sehingga  lebih banyak peluang terjadinya tumbukan pada molekul. Kokristal dipfluzin - asam benzoat dapat  meningkatkan  bioavailabilitas  daripada  dipfluzin  bentuk  murninya  yang membuatnya menjadi bentuk padat baru. 27
Ikatan hidrogen terbentuk dari gugus karboksil dan gugus hidroksil yang berasal dari koformer asam malat dan asam suksinat dengan gliclazid yang dapat berfungsi sebagai donor  maupun  akseptor  ikatan  hidrogen. Gliclazid memiliki  kelompok  donor  ikatan
hidrogen (-NH) dan akseptor (-CO dan -SO 2 ) sehingga menjadikannya sebagai molekul potensial  untuk  kokristalisasi.  Pelarut  yang  digunakan  pada  pembentukan  kokristal gliclazid – asam malat dan kokristal gliclazid – asam suksinat bertindak sebagai katalis dan  diuapkan  selama  proses  penggilingan.  Dua  kristal  baru  yang  ditemukan  tersebut memiliki  kelarutan  yang  relatif  tinggi  dan  memiliki  bioavailabilitas  yang  baik  sehingga dapat digunakan untuk pengembangan formulasi zat aktif yang sulit larut dalam air. 30 Gugus karbonil dari asam galat terlibat dalam pembentukan ikatan hidrogen dengan koformer asam glutarat. Gugus hidroksil merupakan satu-satunya donor ikatan hidrogen dalam  asam  glutarat.  Hal  ini  dapat  mengkonfirmasi  terjadinya  ikatan  hidrogen  antara gugus karbonil dalam asam galat dan gugus hidroksil dalam asam glutarat. Selain itu, terdapat juga fase kristal baru dengan puncak  difraksi yang memiliki karakteristik baru dari kokristal asam galat – asam glutarat yang dapat berpotensi meningkatkan kelarutan sehingga dapat membantu dalam meningkatkan bioavailabilitasnya. 29
Pada  pembentukan  kokristal  itrakonazol –  asam  adipat  terdapat  puncak  difraksi yang  berbeda  dan  tajam  yang menandakan kokristal  telah  terbentuk.  Ikatan  hidrogen juga  terbentuk  hasil  interaksi  asam  karboksilat  dari  koformer  asam  adipat  dengan kelompok triazol dari itrakonazol dimana hasilnya meningkatkan kelarutan dari kokristal itrakonazol sehingga bioavailabilitasnya ikut meningkat. 31
Semua zat aktif yang tercantum dalam tabel II menunjukkan adanya peningkatan bioavailabilitas terutama untuk parameter C maks dan AUC. Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya parameter C maks , AUC, dan T maks sangat tergantung pada proses absorpsi obat di dalam tubuh. Peningkatan C maks dan AUC mampu meningkatkan absorpsi obat. Peningkatan  C maks dan  AUC  juga  berpotensi  mengurangi  waktu  untuk  mencapai konsentrasi  plasma  puncak  (T maks ).  T maks dapat  digunakan  sebagai  petunjuk  untuk memperkirakan laju absorpsi. Apabila nilai T maks menjadi lebih kecil berarti sedikit waktu yang  diperlukan  untuk  mencapai  konsentrasi  plasma  puncak,  dan  sebaliknya  apabila nilai  T maks besar  maka  perlu  waktu  cukup  lama  untuk  mencapai  konsentrasi  plasma puncak. 11 Adanya peningkatan bioavailabilitas yang tidak signifikan bisa saja disebabkan karena absorpsi obat yang kurang baik sehingga memungkinkan obat yang masuk ke dalam  sirkulasi  sitemik  dalam  jumlah  yang  sedikit.  Tidak  semua  obat  yang  diberikan dapat  terabsorpsi.  Hal  ini  terjadi  karena  obat  yang  diberikan  peroral  harus  melewati tempat absorpsi yaitu saluran cerna. Selain itu, obat juga dibawa oleh aliran darah untuk melalui organ hati. Tempat-tempat tersebut memungkinkan terjadinya kehilangan obat, misalnya karena dekomposisi pada saluran cerna serta terjadinya first pass effect pada hati. 11

## Kesimpulan
Berdasarkan  kajian  pustaka,  dapat  disimpulkan  bahwa  pembentukan  kokristal menggunakan koformer golongan asam karboksilat dengan metode solvent evaporation dan solvent  drop  grinding berpotensi  meningkatkan  bioavailabilitas  zat  aktif. Peningkatan  terjadi  karena  terbentuk  ikatan  hidrogen  antara  zat  aktif  dengan koformernya serta adanya fase kristal baru yang menandakan kokristal telah terbentuk dan  mengindikasikan  peningkatan  kelarutan  sehingga  bioavailabilitasnya  ikut meningkat.

## Daftar Pustaka
1.  Gaucher  G,  Satturwar  P,  Jones  MC,  Furtos  A,  Leroux  JC.  Polymeric  Micelles  for Oral Drug Delivery. Eur J Pharm and Biopharm. 2010;76(2): 147-58.
2.  Xu W, Ling P, Zhang T. Polymeric Micelles, a Promising Drug Delivery System to Enhance Bioavailability of Poorly Water Soluble Drugs. J Drug Deliv. 2013: 1-15.
3.  Husni  AIDP.  Artikel  Tinjauan:  Teknik  Meningkatkan  Kelarutan  Obat.  Farmaka. 2017;15(4): 49-57.
4.  Zaini  E,  Halim  A,  Soewandhi  SN,  Setyawan  D.  Peningkatan  Laju  Pelarutan Trimetoprim  Melalui  Metode  Kokristal  Dengan  Nikotinamid.  Jurnal  Farmasi Indonesia. 2011;5(4): 205-12.
5.  Chen  Y,  Li  L,  Yao  J,  Ma  Y,  Chen  JM,  Lu  TB.  Improving  the  Solubility  and Bioavailability  of  Apixaban  via  Apixaban-Oxalic  Acid  Cocrystal.  Crystal  Growth  & Design. 2016;16: 2923-30.
6.  Perlovich  GL,  Manin  AN.  Design  of  Pharmaceutical  Cocrystal  for  Drug  Solubility Improvement. Russian J General Chem. 2014;84(2): 407-14.
7.  Lu  J,  Rohani  S.  Synthesis  and  preliminary  characretization  of  sulfamethazine- theophylline co-crystal. J Pharm Sci [Internet]. 2010;99(9): 4042-47. Available from: https://doi.org/10.1002/jps.22142
8.  Qiao  N,  Li  M,  Schlindwein  W,  Malek  N,  Davies  A,  Trappitt  G.  Pharmaceutical cocrystals: An Overview. Int J Pharm [Internet]. 2011;419(1-2): 1-11. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2011.07.037
9.  Tomaszewska I, Karki S, Shur J, Price R, Fotaki N. Pharmaceutical Characterization and  Evaluation  Of  Cocrystals:  Importance  Of  In  Vitro  Dissolution  Conditions  and Type Of Coformer. Int J Pharm. 2013;453(2): 380-88.
10.  Siswanto A, Achmad F, Akhmad KN, Sudibyo M. Uji Bioavailabilitas Tablet Floating Aspirin. Jurnal Kefarmasian Indonesia. 2017;7(2): 112-19.
11.  Shargel  L.,  Wu-Pong  S,  Yu,  ABC.  Biofarmasetika  dan  Farmakokinetika  Terapan, edisi 5. (diterjemahkan oleh Fasich dan Suprapti, B). Surabaya: Pusat Penerbitan dan Percetakan Universitas Airlangga. 2015. 384-386p, 453-460p, 460-465p.
12.  Thakuria  R,  Delori  A,  Jones  W,  Lipert  MP,  Roy  L,  Hornedo  NR.  Pharmaceutical cocrystal and poorly soluble drugs. Int J Pharm. 2012;453(1): 380-88.
13.  Triani  F.  Pengaruh  Metode  Pembentukan  Kokristal  Terhadap  Laju  Pelarutan Karbamazepin  Menggunakan  Asam  Suksinat  Sebagai  Koformer  [Skripsi].  Depok: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Program Studi Ekstensi Farmasi Universitas Indonesia. 2012. 4-5.
14.  Rizkianna.  Pengaruh  Metode  Pembuatan  Kokristal  Terhadap  Laju  Pelarutan Karbamazepin  Menggunakan  Asam  Tartrat  Sebagai  Koformer  [Skripsi].  Depok: Fakultas  Matematika  dan  Ilmu  Pengetahuan  Alam  Program  Studi  Farmasi Universitas Indonesia. 2012. 5-6.
15.  Kothur  RR,  Swetha  AS,  Bondili  NP.  An  Outline  of  Crystal  Engineering  of Pharmaceutical Co-Crystal and Applications: A Review. Int J Pharm Research  and Development. 2012;4(08): 84-92.
16.  Alatas F, Azizsidiq FA, Sutarna TH, Ratih H, Soewandhi SN. Perbaikan Kelarutan Albendazol  Melalui  Pembentukan  Kristal  Multikomponen  dengan  Asam  Malat. Galenica J Pharm. 2020;6(1): 114-23.
17.  Permatasari D, Ramadhani S, Sopyan I, Muchtaridi. Ko-Kristal: Teknik Pembuatan Kokristal. Farmaka. 2016;14(4): 98-115.
18.  Verma  S,  Arum  N.,  Basu  SP.  Improvement  of  solubility  and  bioavailability  of aceclofenac using cocrystallization. Drug Intervention Today. 2019;11(1): 59-63.
19.  Zhou J, Li L, Zhang H, Xu J, Huang D, Gong N, Han W, Yang W, Zhou Z. Crystal Structures,    Dissolution    and    Pharmacokinetic    Study    on    a  Novel Phosphodiesterase-4  Inhibitor  Chlorbipram  Cocrystals.  International  Journal  of Pharmaceutics. 2019;576: 1-39.
20.  Haneef  J,  Arora  P,  Chadha  R.  Implication  of  Coformer  Structural  Diversity  on Cocrystallization  Outcomes  of  Telmisartan  with  Improved  Biopharmaceutical Performance. American Association Pharm Sci. 2019;21(10): 1-11.
21.  Thimmasetty J, Ghosh T, Nayak NS, Raheem A. Oral Bioavailability enchancement of Paliperidone by the use of Cocrystalization and Precipitation Inhibition. J Pharm Innov. 2020: 1-10.
22.  Zheng K, Li A, Wu W, Qian S, Liu B. Preparation, characterization, in vitro and in vivo evaluation of metronidazole-gallic acid cocrystal: A combined experimental and theoretical investigation. J Molecular Structure. 2019;1197: 727-35.
23.  Chadha R, Bhandari S, Haneef J, Khullar S, Mandal S. Cocrystals of telmisartan: characterization,  structure  elucidation,  in  vivo  and  toxicity  studies.  Royal  Society Chem. 2014;16: 8375 –89.
24.  Kotak  U,  Prajapati  V,  Solanki  H,  Jani  G,  Jha  P.  Co-Crystallization  Technique  Its Rationable  and  Recent  Progress.  World  J  Pharm  and  Pharmaceutical  Sci. 2015;4(04): 1484-08.
25.  Martin F, Pop M, Kacso I, Grosu IG, Miciaus M, Vodnar D, Lung I, Filip GA, Olteanu ED,  Moldovan  R,  Nagy  A,  Filip  X,  Baldea  I.  Ketoconazole  -  p-aminobenzoic  acid cocrystal: revival of an old drug by crystal engineering. Molecular Pharm. 2020: 1- 47.
26.  Cheney  ML,  Weyna  DR,  Shan  N,  Hanna  M,  Wojtas  L,  Zaworotko  MJ.  Coformer Selection in Pharmaceutical Cocrystal Development: a Case Study of a Meloxicam Aspirin Cocrystal That Exhibits Enhanced Solubility and Pharmacokinetics. J Pharm Sci. 2011;100(6): 2172-81.
27.  Lin Y, Yang H, Yang C, Wang J. Preparation, Characterization, and Evaluation of Dipfluzine –Benzoic  Acid  Co-crystals  with  Improved  Physicochemical  Properties. Pharm Res. 2013: 1-13.
28.  Weyna  DR,  Cheney  ML,  Hana  M,  Zaworotko  MJ,  Sava  V,  Song  S,  Ramos  JRS. Improving Solubility and Pharmacokinetics of Meloxicam via Multiple  - Component Crystal Formation. Mol Pharmaceutics. 2012;9: 2094-2102.
29.  Xue  N,  Jia  Y,  Li  C,  He  B,  Yang  C,  Wang  J.  Characte rizations  and  Assays  of  α- Glucosidase  Inhibition  Activity  on  Gallic  Acid  Cocrystals:  Can  the  Cocrystals  be Defined  as  a  New  Chemical  Entity  During  Binding  with  the  α-Glucosidase?. Molecules MDPI. 2020;25(1163): 1-13.
30.  Chadha R, Rani D, Goyal P.  Novel Cocrystals Of Glicazide: Characterization and Evaluation. Royal Society Chem. 2016: 1-19.
31.  De Smet L, Saerens L, De Beer T, Carleer R, Adriaensens, Bocxlaer JV, Vervaet C, Remon  JP.  Formulation  of  itraconazole  nanococrystals  and  evaluation  of  their bioavailability in dogs. Eur J Pharm and Biopharm. 2014: 1-7.
32.  Erlianti R, Darusman F, Effendi DH. Praperlakuan Bahan Baku Glimepirid Melalui Metode  Kokristalisasi  Untuk  Meningkatkan  Kalarutan  dan  Laju  Disolusi.  In: Prosiding Penelitian SPeSIA Unisba. 2015. p. 671-79.
33.  Sopyan I, Nurhayati D, Budiman A, Kurniawanyah IS. Peningkatan Laju Pelarutan dan Simvastatin melalui Penedekatan Nonkovalen Derivatif Menggunakan Metode Solvent Drop Grinding . In: Prosiding APC (Annual Pharmacy Conference). 2019. p. 25-33.