## KADAR KALSIFEDIOL SEBAGAI PREDIKTOR DERAJAT KEPARAHAN RETINOPATI DIABETIK PADA PASIEN DENGAN DIABETES MELLITUS TIPE 2
Alvita Suci Edgina 1 , Gilbert Sterling Octavius 1 , Stefany Tanto 1 , Werlinson Tobing 2
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Pelita Harapan, Tangerang, Banten, Indonesia
2 Departemen Mata, Fakultas Kedokteran, Universitas Pelita Harapan, Tangerang, Banten, Indonesia

## ABSTRAK
Pendahuluan :  Terdapat  peningkatan  prevalensi  pasien  diabetes  mellitus  (DM)  dan morbiditasnya,  termasuk  retinopati  diabetik.  Retinopati  diabetik  adalah  penyebab  paling sering dari kasus baru kebutaan di antara orang dewasa berusia 20-74 tahun yang akan mempengaruhi produktivitas kelompok usia ini jika dibiarkan atau tidak diobati.
Tujuan :  Mengevaluasi  kemungkinan  tingkat  kalsifediol  sebagai  prediktor  keparahan retinopati diabetik pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2.
Metode :  Kami  mencari  di  PubMed,  Kemajuan  Oftalmologi,  Laporan  Ilmiah  dan  Ilmu Pengetahuan  Langsung  menggunakan  istilah “25(OH)D 3 Level ”,  “ Diabetic  Retinopathy ”, “Prevalence  of  Diabetes  Mellitus”,  “ Type  2  Diabetes  Mellitus ”,  dan  “ Predictor ”  dalam berbagai kombinasi dan menemukan 7 studi yang digunakan dalam ulasan ini.
Hasil : Kami menemukan 4 literatur yang menyatakan bahwa ada hubungan positif antara level 25 (OH) D 3 sebagai prediktor untuk keparahan retinopati diabetik sementara ada 3 literatur yang menyatakan sebaliknya. Enam literatur menggunakan desain cross sectional sedangkan  satu  dilakukan  dengan  menggunakan  case  control.  Tingkat  pemotongan 25(OH)D 3 pada pasien dengan masing-masing 18,9-24,3 ng/ml, 17,4-21,7 ng/ml, dan 14,7- 21,1 ng/ml.
Kesimpulan :  Sementara  penggunaan  25(OH)D 3 sebagai  prediktor  tingkat  keparahan retinopati diabetik masih tidak meyakinkan, hubungan proporsional terbalik terlihat antara kedua variabel.
Kata kunci : Calcifediol, 25(OH)D 3 , Diabetes Melitus Tipe 2, Retinopati Diabetik, Predictor.

## Tinjauan Pustaka
CALCIFEDIOL LEVEL AS PREDICTOR FOR DIABETIC RETINOPATHY IN PATIENTS WITH TYPE-2 DIABETES MELLITUS

## ABSTRACT
Introduction:  There  is  a  rising  prevalence  of  diabetes  mellitus  (DM)  patients  and  its morbidities, including diabetic retinopathy. Diabetic retinopathy is the most frequent cause of  new  cases  of  blindness  among  adults  aged  20 –74  years  in  which  it  will  affect  the productivity of this age group if left unchecked or untreated.
Objective:  To  evaluate  the  possibility  between  the  level  of  calcifediol  as  predictor  of severity of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus.
Methods: We searched PubMed, Ophthalmology Advance, Scientific Reports and Science Direct using the terms “25(OH)D 3 Level”, “Diabetic Retinopathy”, “Prevalence of Diabetes Mellitus”, “Type 2 Diabetes Mellitus”, and “Predictor” in various combinations and found 7 studies that are used in this review.
Results: We found 4 literatures stating that there is a positive association between levels of 25(OH)D 3 as a predictor for severity of diabetic retinopathy while there are 3 literatures stating  otherwise.  Six  literatures  used  cross  sectional  design  while  one  was  conducted using case control. The cut off level of 25(OH)D 3 in patients with 18.9-24.3 ng/ml, 17.4-21.7 ng/ml, and 14.7-21.1 ng/ml respectively. Conclusion:  While the use of 25(OH)D 3 as a predictor of severity of diabetic retinopathy is  still  inconclusive,  an  inversely  proportional  relationship  was  seen  between  the  two variables.
Keywords: Calcifediol, 25(OH)D 3 ,Type 2 Diabetes Mellitus, Diabetic Retinopathy, Predictor.

## 1.  PENDAHULUAN
Pasien  dengan  diabetes  mellitus tipe 2 kemungkinan besar akan menderita komplikasi  vaskular  yang  sangat  spesifik yaitu retinopati diabetik, dengan prevalensi yang sangat terkait dengan durasi diabetes. 1 Lebih  dari  382  juta  orang  di dunia  didiagnosis  menderita  diabetes mellitus pada tahun 2013 dan ini angka ini diperkirakan  akan  melonjak  hingga  592 juta orang pada tahun 2035. 2 Retinopati  diabetik  (RD)  adalah mikroangiopati yang memengaruhi arteriol preapiler,  kapiler,  dan  venula  retina  yang akhirnya akan menyebabkan edema retina dan  eksudat  keras,  pembentukan shunt arteriovena, dan neovaskularisasi.
Retinopati  diabetik  merupakan  penyebab paling  sering  dari  kasus  kebutaan  baru  di antara  orang  dewasa  berusia  20 –74 tahun. 5,6 Dilaporkan  oleh The  DiabCare Asia  2008  Study bahwa  42%  pasien diabetes di Indonesia menderita retinopati diabetik  dan  6,4%  di  antaranya  berada dalam sub-kelompok proliferasi. 7 Studi lain dari  Rumah  Sakit  Umum  Pendidikan  Dr Cipto  Mangunkusumo  Jakarta  (RSCM) pada  tahun  2011  melaporkan  bahwa 33,40%  pasien  diabetes  di  Indonesia menderita retinopati diabetik. 2
Perjalanan penyakit retinopati diabetik dimulai dengan retinopati diabetik nonproliferatif  (atau  disebut  juga non- proliferative  diabetic  retinopathy [NPDR]) dan berkembang menjadi retinopati diabetik  proliferatif  (atau  disebut  juga proliferative  diabetic  retinopathy [PDR]). Risiko  edema  makula,  iskemia  makula, perdarahan retina dan vitreus dan akhirnya kebutaan meningkat ketika pasien berkembang  menjadi  PDR. 8 Hal  ini  pada akhirnya  akan  berdampak  langsung  dan tidak  langsung  pada  kelompok  usia produktif
karena
mereka akan mengunjungi dokter mata yang lebih sering menyebabkan ketidakhadiran dalam bekerja  atau  sekolah,  mereka  akan
membutuhkan  seseorang  untuk  merawat mereka  dan  meningkatkan  pengeluaran untuk  tindak  lanjut.  Dilaporkan  bahwa €17,197.627  dihabiskan  pada  tahun  2015 hanya  untuk  retinopati  diabetik  dan diperkirakan  bahwa  €18.463.596  akan dihabiskan pada tahun 2020 untuk pasien dengan retinopati diabetik di Irlandia. Data ini  menggambarkan  kemungkinan  beban ekonomi yang dimiliki retinopati diabetik. 9
Ada beberapa faktor yang mencegah  penurunan  penglihatan  yang parah  seperti  tingkat  kontrol  glikemik, durasi  diabetes  mellitus,  penggunaan fotokoagulasi dan kontrol hipertensi. Namun, tidak ada parameter tunggal yang dapat memprediksi perkembangan keparahan retinopati diabetik. Belakangan ini  disarankan  bahwa  seiring  dengan peningkatan  prevalensi  diabetes  mellitus, telah terjadi peningkatan defisiensi 25(OH)D 3 (Kalsifediol)  di  seluruh  dunia. 10- 13 Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk mengevaluasi  apakah  tingkat  25(OH)D 3 dapat digunakan sebagai prediktor keparahan retinopati diabetik pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2.

## 2. METODE
Penulis menelusuri PubMed ,
Ophthalmology  Advance ,  Laporan  Ilmiah dan Science  Direct menggunakan  istilah “25(OH)D 3 Level ”,  “ Diabetic  Retinopathy ”, “Prevalence of Diabetes Mellitus”, “ Type 2 Diabetes  Mellitus ”,  dan  “ Predictor ”  dalam berbagai  kombinasi.  Pencarian  dilakukan pada 16 Desember 2019. Kami menyertakan  literatur  yang  berusia  10 tahun  dari  semua  tingkat  bukti,  memiliki akses  kertas  penuh  dan  hanya  termasuk studi  manusia.  Kriteria  eksklusi  adalah studi pada hewan, diabetes mellitus tipe 1, pasien  dengan  penyakit  penyerta  lainnya dan  semua  jenis  vitamin  D  kecuali 25(OH)D 3 .  Kami  menemukan  20  studi dengan  4  studi  dari PubMed ,  3  dengan Scientific  Reports ,  2  dengan Research
Gate ,  6  dengan Ophthalmology  Advance dan  5  dengan Science  Direct .  Tiga  belas dieksklusikan
karena
1 penelitian memeriksa  1,25(OH) 2 D 3 ,  11  penelitian hanya  melihat  korelasi  antara  prevalensi kekurangan  vitamin  D  dan  retinopati diabetik, dan yang lainnya dilakukan pada diabetes  mellitus  tipe  1.  Pada  akhirnya, kami  memilih  7  literatur  sebagai  bahan diskusi kami.

## 3. HASIL
Retinopati diabetik (RD) sekarang merupakan  penyebab  utama  kebutaan  di negara-negara  maju  yang  ditandai  oleh hiperglikemia, penebalan membran dasar, kehilangan perisit, mikroaneurisma, kelainan  mikrovaskuler  intraretinal,  dan neovaskularisasi preretinal yang berpotensi menyebabkan kebutaan melalui perdarahan  dan  ablasi  retina  traksional. 14 Selain  itu,  faktor  pertumbuhan  endotel vaskular  (atau  disebut  juga vascular endothelial  growth  facto r  [VEGF])  adalah salah satu faktor pertumbuhan paling kuat yang
dipelajari dalam retinopati diabetik. 15,16 Selain  merupakan  faktor angiogenik yang kuat, faktor pertumbuhan endotel  vaskular  telah  ditemukan  dalam peningkatan  kadar  vitreus  dan  retina pasien  dengan  diabetes.  Fenomena  ini kemungkinan  dipengaruhi  oleh  hipoksia, dan kemungkinan mencetuskan permeabilitas  yang  meningkat  dalam vaskulatur  retina  pasien  diabetes  yang pada akhirnya meningkatkan risiko kebocoran  pembuluh  darah  dan  edema makula pada retinopati diabetik. 14
Melihat  tren  saat  ini,  di  mana peningkatan  prevalensi  diabetes  mellitus meningkat  bersamaan  dengan  defisiensi 25(OH)D 3 ,  Banyak  penelitian  dilakukan untuk  menilai  hubungannya  dengan  salah satu  komplikasi  diabetes  yang  paling serius,  retinopati  diabetik  seperti  yang terlihat pada tabel 1. 17-20 Zhang,et al (2017) telah  melakukan  meta-analisis  mengenai
hubungan  antara  kekurangan  vitamin  D dan  retinopati  diabetik,  di  mana  kadar 25(OH)D 3 secara  signifikan  lebih  rendah pada pasien dengan RD, dengan perbedaan  keseluruhan  -1,32  ng/ml  (p  = 0,001). 17 Jika  25(OH)D 3 dapat  digunakan untuk  mencegah  perkembangan  RD, ketersediaannya yang luas dapat membantu  pasien  yang  tidak  memiliki akses  ke  dokter  spesialis  mata  untuk mengatasi RD atau malah memungkinkan dokter  spesialis  mata  untuk  mengatur regimen  pengobatan  RD  sehingga  RD non-proliferatif tidak menjadi
RD proliferatif. Calcifediol 25(OH)D 3 adalah
metabolit larut lemak multi-fungsional yang dibutuhkan untuk pertumbuhan dan perkembangan manusia. Reseptornya diekspresikan  secara  luas  di  retina,  dan sebuah penelitian pada hewan menunjukkan  bahwa  calcitriol  adalah penghambat  potensial  neovaskularisasi retina dalam model tikus retinopati iskemik yang diinduksi oksigen. Bukti ini membuktikan  bahwa  25(OH)D 3 mungkin berperan  dalam  patogenesis  retinopati diabetik. 20
Hubungan  antara  25(OH)D 3 dan retinopati  diabetik  disebabkan  oleh  efek 25(OH)D 3 dalam  beberapa  aspek,  yaitu meningkatkan sekresi  insulin, mengurangi inflamasi  dan  secara  khusus  mengurangi angiogenesis  yang  tidak  terkontrol. 21,22,23 Pertama,  25(OH)D 3 menghasilkan  efek anti-inflamasi  dengan  mengurangi  sitokin proinflamasi  yang  diketahui  diregulasi pada  retinopati  diabetik. 24 Proliferasi  sel yang terlibat dalam peradangan, seperti T helper, sel T sitotoksik, serta natural killer cells , dan makrofag juga ditekan. Selain itu, 25(OH)D 3 juga berfungsi
untuk meningkatkan  kemampuan  fagositiknya dengan mengubah morfologinya, memungkinkan  gerakan  amuboid  yang lebih  efisien. 25 Leukostasis  pada  pasien diabetes  dapat  berkontribusi  terhadap
nonperfusi kapiler pada RD yang kemudian menginduksi  mekanisme  angiogenesis dan  juga  telah  dipostulasikan  sebagai penyebab  kematian  sel  endotel  serta kerusakan sawar darah-retina, yang berkontribusi  terhadap  edema  retina  dan gangguan  penglihatan. 26 Di  sisi  lain,
25(OH)D 3 juga dapat berkontribusi langsung melalui mekanisme angiogenesis. Albert et al telah menunjukkan  bahwa  kalsitriol  merupakan inhibitor  poten  neovaskularisasi  retina, serta menurunkan regulasi faktor hypoxia- inducible 1  dan  VEGF. 23 Kedua  sitokin  ini
memainkan peran
utama
dalam
perkembangan retinopati, seperti perubahan vaskular dan neovaskularisasi, yang  berpengaruh  terhadap  keparahan retinopati  diabetik  yang  berkembang  dari non-proliferatif
menjadi
retinopati proliferatif  dan  edema  makula  diabetik yang merupakan komplikasi visual terpenting dari
RD. 27,28
Penelitian- penelitian  juga  telah  menemukan  bahwa 25(OH)D 3 juga  memiliki  peran  dalam sekresi  insulin  normal  dalam  menanggapi glukosa,  serta  menunjukkan  hubungan terbalik  antara  25(OH)D 3 dan  hipertensi, dua  faktor  yang  telah  banyak  diketahui terlibat  dalam  keparahan  RD.  Defisiensi kalsifediol  memiliki  implikasi  luas  untuk resistensi  insulin,  disfungsi  sel  beta,  dan hipertensi dan oleh karena itu memberikan hubungan  potensial  dengan  komplikasi diabetes. 28 Setelah menilai kriteria inklusi dan eksklusi  seperti  yang  disebutkan  di  atas, kami  menganalisis  7  literatur  dengan jumlah 4.562 pasien. Enam studi dilakukan dengan metode potong lintang dan 1 studi dilakukan  dengan  menggunakan  studi kasus kontrol. Dari tujuh penelitian, empat menemukan  hubungan  yang  signifikan antara kadar serum 25(OH)D 3 dan tingkat keparahan  retinopati  diabetik.  Tingkat keparahan  retinopati  diabetik  dalam  studi dinilai menggunakan fundoskopi,
pemeriksaan  oleh  dokter  mata,  atau keduanya. Semua penelitian menggunakan  metode  yang  sama,  yaitu untuk  mengklasifikasikan  pasien  dengan diabetes  mellitus  ke  dalam  kelompok berdasarkan keparahan retinopati diabetik, dan  kemudian  menilai  kadar  serum 25(OH)D 3 .
Bonakdaran  dan  Shoeibi  (2014) menjelaskan  bahwa  tidak  ada  korelasi antara kadar serum 25(OH)D 3 dan tingkat keparahan retinopati diabetik seperti yang terlihat  pada  tabel  2. 29 Dalam  penelitian potong lintang ini, 235 pasien dengan DM tipe  2  diklasifikasikan  ke  dalam  kelompok dengan tidak ada retinopati diabetik (RD), retinopati  diabetik  non-proliferatif  (NRD), dan  retinopati  diabetik  proliferatif  (PRD) yang  kemudian  dikelompokkan  menjadi mereka  yang  memiliki  kadar  vitamin  D yang  cukup  dan  mereka  yang  tidak. Dengan  34,8%  pasien  dengan  RD,  dan 93,3%  pasien  dari  total  sampel  memiliki kekurangan  vitamin  D,  penelitian  ini  tidak menemukan korelasi antara kedua variabel.  Namun,  perlu  dicatat  bahwa jumlah  sampel  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  tergolong  kecil  sehingga tingkat  bukti  mungkin  tidak  terlalu  tinggi. Peneliti  menjelaskan  bahwa  prevalensi defisiensi  vitamin  D  yang  sangat  tinggi pada populasi ini mungkin disebabkan oleh populasi  sampel  yang  berbeda,  dan kemungkinan polimorfisme reseptor vitamin  D  yang  dapat  mengganggu  hasil. Selanjutnya,  juga  harus  dicatat  bahwa sementara  penelitian  lain  menetapkan tingkat  25(OH)D 3 pada  20ng/ml  untuk didiagnosis sebagai kekurangan vitamin D, sedangkan  penelitian  ini  menggunakan 30ng/ml  sebagai  tingkat  batas.  Oleh karena itu, mungkin terdapat misklasifikasi karena  pasien  yang  tidak  benar-benar diklasifikasikan memiliki kekurangan vitamin  D  dalam  penelitian  lain  kemudian diklasifikasikan sebagai memiliki kekurangan  di  sini.  Ini  menjelaskan  hasil
yang  bertentangan  dalam  penelitian  ini  di mana  prevalensi  rendah    dari  retinopati diabetik  bertentangan  dengan  prevalensi kekurangan vitamin D yang diduga tinggi.
Uazman Alam (2016) juga menemukan  bahwa  tidak  ada  hubungan antara kadar serum 25(OH)D 3 dan tingkat keparahan  retinopati  diabetik.  Penelitian dengan 657 sampel ini menyatakan bahwa durasi  diabetes  yang  lebih  lama,  HbA1c yang  lebih  tinggi,  dan  tekanan  darah sistolik  berhubungan  langsung  dengan retinopati dan makulopati. Namun, hubungan antara retinopati dan  25(OH)D 3 masih  belum  dapat  dieksplorasi  secara memadai  karena  untuk  sejumlah  kecil pasien dengan makulopati diabetik dianalisis dalam penelitian ini (n = 94,14%), yang  pada  akhirnya  membatasi  kekuatan analisis. Selain itu, keterbatasan penelitian ini dapat dijelaskan oleh tingkat kekurangan  25(OH)D 3 yang  mencolok pada  populasi  ini.  Dengan  demikian, mayoritas  pasien  menunjukkan  defisiensi 25(OH)D 3 (~ 90%) dan defisiensi parah (~ 31%).
Sebuah  studi  oleh  M  Long  (2017) telah  menemukan  hubungan  yang  lemah antara level 25(OH)D 3 dan tingkat keparahan  retinopati  diabetik  (p  =  0,07). Meskipun  demikian,  penelitian  ini  telah menunjukkan  fenomena  yang  menarik.  Di antara pasien yang terkontrol dengan baik, persentase  retinopati  parah  atau  ringan lebih  tinggi  pada  kelompok  defisiensi vitamin  D  daripada  kelompok  dengan vitamin D yang normal, dengan persentase masing-masing  8,5%  vs  5,3%  dan  17,3% dan  13,4%. 30 Ini  dapat  dijadikan  patokan tentang  bagaimana  vitamin  D  dan  kontrol glikemik berkorelasi dalam pengembangan retinopati diabetik.
Selanjutnya, 4 penelitian lain telah menemukan  bahwa  ada  hubungan  antara kadar  25(OH)D 3 dan  keparahan  retinopati diabetik. 18,19,27,31 Ada  hubungan  terbalik antara  tingkat  rata-rata  serum  25(OH)D 3
dan  tingkat  keparahan  RD.  Semua penelitian memiliki nilai cut-off yang sama untuk mendefinisikan defisiensi vitamin D, dengan 1 kontrol kasus dan 3 studi potong lintang. Semua penelitian memiliki kisaran 221  hingga  1790  pasien,  oleh  karena  itu, meskipun  sebagian  besar  dari  mereka berada  dalam  desain  potong  lintang, sejumlah besar sampel telah memperkuat tingkat  bukti.  Tiga  studi  oleh  He  et  al 27
(2014), Alcubierre et al 31 (2014), Payne et al 19 (2012)  telah  memberikan  hasil  yang sama  dengan  1  kontrol  kasus  dan  2  studi potong  lintang.  Studi-studi  ini  memiliki kriteria  inklusi  dan  eksklusi  yang  sama meskipun  dilakukan  di  3  negara  yang berbeda. Sebuah studi oleh Patrick et al 18 (2012)  memasukkan  33  pasien  DM  tipe  1 ke dalam analisis. Namun, jumlah  ini jauh melampaui 1757 pasien dengan DM tipe 2. Studi  ini  memiliki  jumlah  sampel  terbesar sehingga dapat menjadi representasi yang lebih  baik  dari  populasi  umum.  Akhirnya, data  yang  dikumpulkan  menunjukkan bahwa  tingkat cut-off 25(OH)D 3 pada pasien  tanpa  RD,  NRD,  dan  PRD  adalah 18,9-24,3  ng/ml,  17,4-21,7  ng/ml,  dan 14,7-21,1 ng/ml secara berurutan.
Untuk  mencegah  perkembangan retinopati diabetik dapat dilakukan dengan beberapa cara. Pertama, suplemen 25(OH)D 3 dapat diberikan sebagai metode preventif retinopati diabetik. Dalam penelitian terbaru, itu menunjukkan bahwa genotipe reseptor vitamin D (atau vitamin D receptor [VDR]) dikaitkan dengan retinopati  diabetik  dan  protein  pengikat kalsium yang bergantung pada VDR telah diisolasi  di  retina  manusia,  khususnya  di lapisan  fotoreseptor  pada  sel  kerucut. Dalam studi in vitro jaringan retinoblastoma yang
mengekspresikan VDR, suplementasi dengan 25(OH)D 3
menghasilkan  penurunan  pertumbuhan dan  apoptosis  sel-sel  retinoblastomal. Kalsifediol  juga  menurunkan  kadar  sitokin inflamasi  yang  diregulasi  pada  diabetes
dan  mungkin  memainkan  peran  penting dalam  pencegahan  retinopati  diabetes. Bidar  et  al 32 (2012)  mengklaim  bahwa peningkatan status 25(OH)D 3 menghasilkan perbaikan
biomarker peradangan  sistemik  seperti  TNF-a,  IL-6, hsCRP,  SAA,  dan  IL-10  dalam  uji  coba terkontrol  secara  acak.  Suplementasi  25- dihydroxyvitamin  D3  juga  mengatur  faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah dan memiliki efek langsung pada sistem renin- angiotensin  aldosteron  (RAAS)  yang diketahui  diekspresikan  berlebihan  pada pasien  DM  tipe  1  dan  retinopati  dan blokade
sistem ini mengurangi perkembangan DR. Distribusi suplementasi  25(OH)D 3 dapat  mencegah progresivitas retinopati diabetik non proliferatif  menjadi  retinopati  proliferatif yang merupakan kondisi dimana pembuluh darah  tumbuh  dan  mudah  berdarah. Pendarahan ini dapat menyebabkan jaringan  parut  yang  mulai  menyusut  dan menarik  retina,  mengakibatkan  kebutaan mata.  Suplementasi  25(OH)D 3 mungkin merupakan  strategi  yang  paling  efektif secara biaya dalam meningkatkan kesehatan  dan  cukup  untuk  diterapkan  di
Indonesia karena biaya
dan ketersediaannya yang terjangkau. Namun, suplementasi harus diberikan dengan hati- hati  karena  dosis  optimal  berada  pada kisaran 20-40 IU, sedangkan dosis di atas 40  IU  memiliki  kemungkinan  neuropati yang lebih tinggi.
Kedua, pencegahan dapat diterapkan  pada  individu  dengan  diabetes mellitus  dengan  pengukuran  konsentrasi serum  25(OH)D 3 dapat  menjadi  acuan yang  berguna  untuk  memprediksi  tingkat keparahan  RD  pada  pasien  dengan diabetes  mellitus.  Dalam  hal  ini,  pasien dengan  diabetes  mellitus  harus  menjalani pemeriksaan  kadar  serum  25(OH)D 3 dan pasien dengan kadar 25(OH)D 3 yang lebih rendah  harus  menjalani  pemeriksaan ophthalmologis yang lebih rinci dan intens
daripada  pasien  dengan  kadar  yang memadai.
4.   SIMPULAN Sebagai
kesimpulan, kadar
25(OH)D 3 dapat digunakan sebagai prediktor  keparahan  retinopati  diabetik pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Nilai cut-off 25(OH)D 3 pada pasien tanpa DR,  NPDR,  dan  PDR  adalah  18,86-24,3 ng/ml,  17,44-21,71  ng/ml,  dan  14,66-21,1 ng/ml  secara  berurutan.  Oleh  karena  itu, sementara penggunaan 25(OH)D 3 sebagai prediktor  keparahan  retinopati  diabetik masih belum dapat disimpulkan, hubungan proporsional  terbalik  terlihat  antara  kedua variabel.  Selanjutnya,  kami  berharap bahwa
level
25(OH)D 3
dapat dikembangkan menjadi mode pencegahan bentuk  retinopati  yang  lebih  progresif, terutama  proliferatif.  Pencegahan  dapat digunakan  dalam  2  cara.  Pertama,  status 25(OH)D 3 harus  diperiksa  bersamaan dengan deteksi diabetes. Dengan cara ini, pasien  dengan  status  25(OH)D 3 rendah harus dimonitor untuk keparahan retinopati diabetik. 17 Selanjutnya,  di  masa  depan, ada  kemungkinan  bahwa  suplementasi 25(OH)D 3 dapat  diberikan  kepada  pasien dengan retinopati diabetik untuk mencegah atau  memperlambat  progresivitas.  Walau demikian, sangat disarankan untuk melakukan  penelitian  lebih  lanjut  dan apabila memungkinkan, uji coba terkontrol secara  acak,  untuk  menguji  kemanjuran dan keamanan suplementasi. 17,33
Penelitian  lebih  lanjut  harus  dilakukan untuk  menilai  kemungkinan  efek  samping suplementasi  sebelum  diterapkan  pada pasien umum. Meskipun efek dari 25(OH)D 3 sangat  diakui,  evaluasi  lebih lanjut harus dilakukan untuk menilai tingkat optimal  dari  status  25(OH)D 3 dengan harapan untuk mendapatkan manfaat yang paling mungkin
dengan
tetap mempertahankan efek samping minimum

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Standards  of  medical  care  in
diabetes--2015: summary of revisions. Diabetes Care 2015; 38 Suppl:S4.
2.  InfoDATIN. Kementrian Kesehatan RI.  Pusat  Data  dan  Informasi. Waspada Diabetes. 2014.
3.  Renu  Jogi.  Basic  Ophthalmology. 4th  Edition.  New  Delhi:  Jaypee Brothers Medical Publishers; 2009
4.  Paul  RE.  Vaughan  &  Asbury's
General Ophthalmology. 18th Edition. New York:  The McGraw- Hill Companies; 2011 5.  American Academy of Ophthalmology. Retina and Vitreous. Section 12. 2014-2015. 6.  Claire  EF.  Diabetic  Retinopathy: Classification and Clinical Features. UptoDate. Last Updated: Oct 28, 2016. 7.  Pradana S, Sidartawan S, Ketut S,
Agung P, Djoko W.S, Askandar T. The  DiabCare  Asia  2008  study  - Outcomes on
control and
complications  of  type  2  diabetic patients  in  Indonesia.  Medical Journal of Indonesia 2010 Vol 19, No 4.
8.  Morello,  Candis.  Etiology  and natural history of diabetic retinopathy: An overview. American journal of health-system pharmacy  :  AJHP  :  official  journal of the American Society of Health- System  Pharmacists.  2007;  64. S3-7. 10.2146/ajhp070330.
9.  Deloitte  Access  Economics.  The economic impact of vision impairment  and  blindness  in  the Republic  of  Ireland.  National Council  for  the  Blind  of  Ireland (NCBI). May 2011.
10.  Bang  AL.  Fan  G.  Lu  LQ.  The
Association  between  Vitamin  D
Deficiency and Diabetic
Retinopathy in Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis  of  Observational Studies.  Nutrients.  2017,  9,  307; doi:10.3390/nu9030307
11.  Amy  EM.  Michelle  WS.  Jing  N. Michael JLM. Pamela LL. Barbara EKK,  et  al.  Adequate  vitamin  D status  is  associated  with  the reduced odds of prevalent diabetic retinopathy  in  African  Americans and Caucasians. Cardiovasc Diabetol (2016) 15:128. DOI 10.1186/s12933-016-0434-1
12.  Mansour  SA.  Ahmad  ON.  Diena MA. Ioana P. Tariq A. Khalid AA, et al.  The  association  of  vitamin  D deficiency  and  glucose  control among  diabetic  patients.  Saudi Pharmaceutical Journal 25 (2017) 1179 –1183
13.  Fang  L.  Kuixiang  W.  Hongxia  Z. Jian Z. Xinsheng N. Zhanxiu Z, et al.  Serum  25-hydroxyvitamin  D levels  and  diabetic  retinopathy:  a systematic  meta-analysis.  Int  J
Clin Exp Pathol 2 016;9(12):12843-12848 14.  Cai J, Boulton M. The
pathogenesis
of diabetic retinopathy: old concepts and new questions.  Eye.  2002;16(3):242- 260. 15.  Williams B. Vascular
Permeability/Vascular  Endothelial Growth Factors: A Potential Role in the  Pathogenesis  and  Treatment of  Vascular  Diseases.  Vascular Medicine. 1996;1(4):251-258.
16.  Kim M, Kim E, Ryu S, Suh P. The mechanism of phospholipase C- γ1 regulation.
Experimental & Molecular Medicine. 2000;32(3):101-109. 17.  Zhang J, Upala S, Sanguankeo A. Relationship  between  vitamin  D deficiency
and diabetic retinopathy: a meta-analysis.
Canadian Journal of Ophthalmology / Journal Canadien d'Ophtalmologie.  2017;52(2):219- 224. 18.  Patrick  P,  Visintainer  P,  Shi  Q, Weiss  I,  Brand  D.  Vitamin  D  and Retinopathy in Adults With Diabetes  Mellitus.  Archives  of Ophthalmology. 2012;130(6).
19.  Payne J, Ray R, Watson D, Delille C,  Rimler  E,  Cleveland  J  et  al. Vitamin D Insufficiency in Diabetic Retinopathy.  Endocrine  Practice. 2012;18(2):185-193.
20.  Luo  B,  Gao  F,  Qin  L.  The Association  between  Vitamin  D Deficiency and Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis  of  Observational
Studies. Nutrients. 2017;9(3):307.
21.  Wan  T,  Li  X,  Sun  Y,  Li  Y,  Su  Y. Recent advances in understanding the  biochemical  and  molecular mechanism of diabetic retinopathy.
Biomedicine  &  Pharmacotherapy. 2015;74:145-147. 22.  Calvo-Romero  J,  Ramiro-Lozano
J. Metabolic effects of
supplementation  with  vitamin  D  in type  2  diabetic  patients  with vitamin  D  deficiency.  Diabetes  & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2016;10(2):72-74. 23.  Albert  D,  Scheef  E,  Wang  S,
Mehraein F, Darjatmoko S, Sorenson  C  et  al.  Calcitriol  Is  a Potent Inhibitor of Retinal
Neovascularization.  Investigative
Opthalmology  &  Visual  Science. 2007;48(5):2327.
24.  Reheem  R,  Fattah  M.  Serum vitamin  D  and  parathormone (PTH) concentrations as predictors of the development and severity of diabetic  retinopathy.  Alexandria
Journal of
Medicine.
2013;49(2):119-123.
25.  Lee V, Rekhi E, Hoh Kam J, Jeffery G.  Vitamin  D  rejuvenates  aging eyes  by  reducing  inflammation, clearing amyloid beta and improving visual function. Neurobiology of Aging. 2012;33(10):2382-2389. 26.  Das A, Rangasamy S, McGuire P. Diabetic retinopathy and inflammation:  Novel  therapeutic targets. Middle East African Journal of
Ophthalmology.
2012;19(1):52.
27.  He R, Shen J, Liu F, Zeng H, Li L, Yu  H  et  al.  Vitamin  D  deficiency increases the risk of retinopathy in Chinese  patients  with  Type  2 diabetes. Diabetic Medicine. 2014;31(12):1657-1664.
28.  Alam  U,  Asghar  O,  Petropoulos  I, Malik  R.  Vitamin  D  Deficiency  Is Not  Associated  with  Diabetic Retinopathy or Maculopathy.
Journal  of  Diabetes  Research.
2016;.
29.  Bonakdaran S, Shoeibi N. Is there any correlation between vitamin D insufficiency and diabetic retinopathy? International  Journal of  Ophthalmology .  2015;8(2):326-
331. doi:10.3980/j.issn.2222- 3959.2015.02.20.
30.  Long M, Wang C, Liu D. Glycated hemoglobin  A1C  and  vitamin  D and their association with diabetic retinopathy  severity.  Nutrition  & Diabetes. 2017;7(6):e281.
31.  Alcubierre  N,  Valls  J,  Rubinat  E, Cao G, Esquerda A, Traveset A et al.  Vitamin  D Deficiency  Is
Associated with the Presence and Severity of Diabetic Retinopathy in Type  2  Diabetes  Mellitus.  Journal of Diabetes Research. 2015;2015:1-7.
32.  Shab-Bidar S, Neyestani T, Djazayery A, Eshraghian M,
Houshiarrad  A,  Kalayi  A  et  al.
Improvement  of  vitamin  D  status resulted in amelioration of biomarkers of systemic inflammation  in  the  subjects  with type 2 diabetes. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2012;28(5):424-430.
33.  Reins R, McDermott A. Vitamin D: Implications for ocular disease and therapeutic potential. Experimental Eye Research. 2015;134:101-
110..

## LAMPIRAN
Gambar 1. Hubungan antara 25(OH)D 3 dan Retinopati Diabetik. 31

## Tabel 1. Karakteristik Studi
Penulis Sampel Tipe Studi He et al (2014) 27 1520 pasien dengan DM tipe 2 Potong lintang Alcubierre et al (2014) 30 139 pasien dengan retinopati dan  144 tanpa RD Kontrol kasus Patrick et al (2012) 18 1790 dewasa, 33 DM tipe 1, 1757 DM tipe 2 Potong lintang Payne et al (2012) 19 221 pasien diklasifikasikan menjadi 5 grup berdasarkan status diabetes  dan temuan retinopati: tanpa diabetes atau penyakit mata (n = 47), tanpa diabetes dengan penyakit mata (n = 51), diabetes tanpa retinopati diabetik latar belakang (n = 41), retinopati diabetik nonproliferatif (n = 40), dan retinopati diabetik
proliferatif (PDR) (n = 42). Pasien dengan 1 DM dieksklusikan.
Potong lintang Bonakdaran dan Shoeibi (2014) 29 235 pasien DM tipe 2, diklasifikasikan menurut pemeriksaan mata: NDR (n = 153), NPDR (n = 64), PDR (n = 18) Potong lintang Uazman Alam et al (2016) 28 657 orang dewasa dengan diabetes tipe 1 dan 2 dikelompokkan berdasarkan tingkat retinopati Potong lintang Long et al (2017) 31 842 orang dewasa dengan usia rata-rata 61,2 tahun. Potong lintang
Tabel 2. Hubungan antara kadar serum 25(OH)D 3 dan Tingkat Keparahan Retinopati Diabetik
Penulis Cut-Off Nilai Serum 25(OH)D 3 untuk Defisiensi Vitamin D (ng/ml) Metode Skrining Retinopati Diabetik Rerata kadar 25(OH)D 3 untuk diagnosis DR (ng/ml) P value untuk keparahan DR He et al (2014) 27 <20 Foto fundus bilateral oleh dokter mata <15.57 ng/ml P < 0.01 Alcubierre et al (2014) 30 <20 Dokter mata 0.015-0.04 P ≤ 0.05 Patrick et al (2012) 18 <20 Foto fundus nonmidriatik DR: 24.8 Tanpa DR: 25.8 P = 0.01 Payne et al (2012) 19 <22.9 Foto fundus midriatikum dengan penilaian dari dokter mata Tanpa diabetes atau penyakit mata = 31,9 Tanpa retinopati diabetik latar belakang = 23,6 PDR = 21.1 P < 0.01 Bonakdaran and Shoeibi (2014) 29 <30 Funduskopi oleh dokter mata N/A P = 0.7 Uazman Alam et al (2016) 28 N/A Dokter mata Sangat kurang: <10 Kurang: 10- <20 Tidak cukup: 20- <30 Cukup> 30 P > 0.05 Long et al (2017) 31 N/A Foto fundus 0.4-4 P= 0.07
Table 3. Korelasi antara Kadar Rerata 25(OH)D 3 dan Derajat Keparahan Retinopati Diabetik
Penulis Keparahan Retinopati Diabetes Kadar Rerata 25(OH)D 3 (ng/mL) Payne et al (2012) 27 Tanpa diabetes atau penyakit mata 31.9 Tanpa diabetes dengan penyakit mata 28.8 Tanpa retinopati proliferatif latar belakang (BPR) 24.3 Retinopati diabetik nonproliferatif (NPDR) 23.6 Retinopati diabetik proliferatif (PDR) 21.1 Alcubierre et al (2014) 30 Tanpa retinopati diabetik (DR) 20.5 RD derajat 1 20.0 RD derajat 2-4 18.6 Patrick et al (2012) 18 Tanpa RD 23.4 Retinopati diabetik ringan 25.6 Retinopati diabetik sedang-berat 21.7 Retinopati diabetik proliferatif 14.7 Uazman Alam et al (2016) 19 Tanpa RD 15.3 Tanpa retinopati proliferatif latar belakang (BPR) 16.4 Retinopati diabetik preproliferatif (PPDR) 15.9 Retinopati diabetik proliferatif (PDR) 15.7 Bonakdaran and Shoeibi (2014) 29 Tanpa RD 10.3 Retinopati diabetik nonproliferatif (NPDR) 9.0 Retinopati diabetik proliferatif (PDR) 10.1
He et al (2014) 28 Tanpa RD 18.9 Retinopati diabetik nonproliferatif (NPDR) 17.4 Retinopati diabetik proliferatif (PDR) 15.4 Long et al (2017) 31 Tanpa RD < 30 ng/ml : 36.6% > 30 ng/ml : 63.4% Retinopati diabetik nonproliferatif ringan (NPDR) < 30 ng/ml : 43.5% > 30 ng/ml : 56.5% Retinopati diabetik nonproliferatif berat atau retinopati proliferatif < 30 ng/ml : 49 % > 30 ng/ml : 51%