## Manfaat Citicoline pada Tata Laksana Stroke Iskemik
Laporan Kasus Berbasis Bukti
Endy Juli Anto, 1 Jekson Martiar Siahaan, 1 Putri Chairani Eyanoer 2
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Methodist Indonesia, Medan
2 Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia

## ABSTRAK
Latar belakang : Stroke merupakan penyakit paling umum ketiga setelah penyakit jantung dan kanker serta penyebab utama kecacatan di seluruh dunia. Jenis stroke yang paling umum, yaitu sekitar 85%-87% kasus, adalah stroke iskemik (SI). Tujuan laporan ini adalah untuk mengkaji manfaat citicoline pada pasien SI. Kasus : Laki-laki berusia 63 tahun masuk dengan diagnosis SI dan gangguan elektrolit. Tata laksana umum adalah posisi semi-fowler , oksigen, dan menjaga asupan cairan serta nutrisi. Tata laksana khusus adalah infus RL 20 tetes/menit, candesartan 1x16 mg, clopidogrel 1x75 mg, omeprazole 40 mg/24 jam intravena (IV), citicoline 500 mg/12 jam IV. Hasil perawatan menunjukkan perbaikan klinis. Metode : Pencarian artikel di PubMed, Cochrane, dan Google Scholar pada Februari-April 2022 untuk mendapat studi yang relevan. Hasilnya dievaluasi menggunakan kriteria inklusi dan eksklusi. Teks lengkap diperoleh dan ditinjau secara kritis dengan kedokteran berbasis bukti. Hasilnya dibatasi pada tinjauan sistematis dan meta-analisis. Hasil : Lima studi dianggap valid , penting, dan dapat diterapkan. Namun, kualitas studi bervariasi. Simpulan : Seluruh studi menunjukkan bahwa citicoline memiliki potensi meningkatkan hasil klinis pasien SI.
Kata Kunci: Citicoline , gangguan elektrolit, stroke iskemik

## ABSTRACT
Background : Stroke is the third most common disease after heart disease and cancer and the main cause of disability worldwide. The most common type of stroke, which accounts for around 85%-87% of cases, is ischemic stroke (IS). This report is to examine the benefits of citicoline for IS patients. Case : A 63-year-old male was admitted with a diagnosis of IS and electrolyte disturbances. General treatment is semi-Fowler’s position, oxygen, and maintaining fluid and nutritional intake. Specific management is RL infusion 20 gtt/minute, candesartan 1x16 mg, clopidogrel 1x75 mg, omeprazole 40 mg/24 h intravenous (IV), and citicoline 500 mg/12 h IV. The patient showed clinical improvement. Method : Articles in PubMed, Cochrane, and Google Scholar in February-April 2022 were searched to find relevant studies to be evaluated with inclusion and exclusion criteria. The full text was obtained and critically reviewed with the evidence-based medicine guidelines. The results are limited to systematic reviews and meta-analyses. Results : Five studies were deemed valid, important, and applicable. However, the quality of these studies varies. Conclusion : All studies show that citicoline use could potentially improve clinical outcomes in IS patients. Endy Juli Anto, Jekson Martiar Siahaan, Putri Chairani Eyanoer. Citicoline Use in the Management of an Ischemic Stroke.
Keywords : Citicoline, electrolite imbalance, ischemic stroke

## PENDAHULUAN
Stroke merupakan penyebab kedua kematian di seluruh dunia dan sejak tahun 1990 jumlah kematian akibat stroke iskemik (SI) telah meningkat sebesar 26,5% dengan peningkatan tingkat kecacatan. 1 Hasil terapi sering bergantung pada kecepatan evaluasi dan tata laksana karena “waktu adalah otak” ( time is brain ). 2 Pada stroke iskemik (SI) akut, ada 2 pilihan terapi farmakologis, yaitu:
rekanalisasi cepat arteri dan perlindungan parenkim otak terhadap kerusakan iskemik. 3 Terapi yang pertama adalah terapi trombolitik dengan alteplase atau tenecteplase dalam 4,5 jam setelah stroke, 4 sedangkan efektivitas perlindungan parenkim otak masih kontroversial. 5
Citicoline merupakan salah satu obat neuroprotektif; 6 merupakan bentuk eksogen
dari cytidine-5’-diphosphatecholine , perantara penting pembentukan phosphatidylcholine dan sphingomyelin yang diperlukan untuk biosintesis membran sel. 7 Selama iskemia, membran sel ini terurai menjadi radikal bebas dan asam lemak. 7-10
Citicoline telah dipelajari secara ekstensif pada uji klinik lebih dari 1.100 pasien dengan berbagai gangguan neurologis, termasuk
dr.endyjulianto86@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital
distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal
Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI  Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
stroke akut dan ditemukan memiliki profil keamanan yang mirip dengan plasebo, 10 namun tidak menunjukkan kemanjuran dan hanya berhasil positif pada analisis post-hoc pada beberapa penelitian. 11-13

## Salah satu mekanisme neuroprotektif
citicoline adalah peningkatan level Sirtuin-1 ( silence information regulator 1/SIRT1). 14 SIRT1 diketahui mengatur homeostasis metabolik dan penuaan neuron, juga memiliki efek neuroprotektif dan efek positif pada penyakit neurodegeneratif seperti Parkinson dan Alzheimer. 15-17 Citicoline mengatur dan meningkatkan aktivitas SIRT1 di otak tikus, kultur sel saraf, dan sel mononuklear darah tepi. 18 Mekanisme lain melibatkan efek pada tingkat neurotransmitter di sinapsis.
Citicoline meningkatkan kadar dopamin dan norepinefrin di sistem saraf pusat, yang membantu melindungi neuron selama hipoksia. 19 Kolin, salah satu produk pemecahan citicoline , bertindak sebagai substrat untuk sintesis asetilkolin. Neurotransmitter ini juga memiliki efek neuroprotektif. 20,21 Citicoline meningkatkan kadar serotonin, yang juga diduga meningkatkan efek neuroprotektifnya. 22 Neurotransmitter ini terutama bertanggung jawab atas kerusakan otak selama iskemia melalui aksi reseptor N-methyl-d-aspartate (NMDA). 23 Citicoline merupakan perantara dalam proses sintesis fosfatidilkolin; dengan demikian, citicoline memiliki sifat neuroprotektif, karena peningkatan ketersediaan fosfatidilkolin dapat merangsang perbaikan dan regenerasi membran sel saraf. Selain itu, fosfolipid juga dapat dihidrolisis untuk mengembalikan kadar kolin. 24
Dalam penelitian terbukti bahwa citicoline bermanfaat dalam proses regenerasi neuron, dapat meningkatkan kadar neurotransmitter , dan berdampak positif pada fungsi kognitif. 24
Berdasarkan latar belakang tersebut, akan dibahas peran citicoline pada SI dengan metode berbasis bukti.

## KASUS
Anamnesis
Pasien laki-laki usia 63 tahun masuk instalasi
gawat darurat (IGD) dengan keluhan lengan dan tungkai kanan tidak dapat digerakkan sejak 5 hari. Keluhan dirasakan mendadak saat pasien bangun tidur di pagi hari. Pasien juga mengeluh lemas, sulit berbicara, dan pelo bersamaan dengan sulit menelan. Pasien berbicara tidak jelas, tetapi pasien paham akan
Tabel 1 . Pertanyaan klinis.
Population (P) Intervention (I) Comparison (C) Outcome (O) Pasien gejala SI dewasa Citicoline Terapi standar atau plasebo Perbaikan klinis Aspek klinis Intervensi Desain studi Tinjauan sistematis dan meta-analisis
Gambar. Proses pencarian dan pemilihan studi.
Tabel 2 . Hasil pencarian 5 tahun terakhir (2019-2023).
Basis Data Kata Kunci dalam Penelusuran Hasil PubMed (“Citicoline”[All Fields] OR “ Citicoline “[MeSH Terms] OR “ ischemic stroke “[All Fields] OR “ ischemic stroke “[MeSH Terms] OR “ Nonhemorrhagic Stroke “[All Fields] OR “ Nonhemorrhagic Stroke “[Supplementary Concept] OR “”[All Fields] OR “ Nonhemorrhagic Cerebral Infarction”[MeSH Terms] OR “ Nonhemorrhagic Cerebral Infarction “[All Fields] OR “ Nonhemorrhagic Cerebral Infarction “[MeSH Terms] AND OR “ ischemic stroke “[All Fields]) AND (“Citicoline”[MeSH Terms] OR “Citicoline”[All Fields] OR “Citicoline”[All Fields] OR “Citicoline s”[All Fields] OR “Citicolines”[All Fields]) 103 Cochrane #1 Ischemic stroke therapy #3 treatment outcome
#2 Citicoline #1 AND #2 AND #3 5 Google Scholar Stroke Ischemic AND therapy AND citicoline AND treatment AND outcome

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
pembicaraan kepadanya. Keluhan lain seperti nyeri kepala, mual, muntah, gangguan buang air besar, dan gangguan buang air kecil, serta pingsan disangkal. Pasien sudah dirawat di rumah sakit, dilakukan CT scan kepala. Riwayat pengobatan piracetam 2x800 mg dan aspilet 1x80 mg. Pasien memiliki riwayat hipertensi sejak 10 tahun namun tidak rutin minum obat. Penyakit diabetes melitus dan riwayat trauma sebelumnya disangkal. Pasien memiliki kebiasaan merokok selama 15 tahun dan berhenti sekitar 5 tahun yang lalu.

## Pemeriksaan Fisik
Keadaan umum tampak sakit sedang, kompos mentis, Glasgow Coma Scale (GCS)
E4V5M6=15. Tekanan darah 170/100 mmHg, nadi 88x/menit reguler, laju pernapasan 22 x/menit, dan suhu 37,2 o C. Batas dan bunyi jantung normal. Wajah asimetris tertarik ke kiri, sisi kanan sedikit lebih rendah, meringis dan mengembungkan pipi tidak bisa dilakukan (kondisi pasien lemas). Ditemukan suara bindeng/nasal (+), disfagia, posisi uvula deviasi ke sinistra dan palatum mole sisi kanan
lebih rendah. Kekuatan otot ekstremitas superior dekstra/sinistra 2/5, inferior dekstra/ sinistra 2/5. Refleks Babinski (-/-), Chaddock (-/-), Schaeffer (-/-), dan Gonda (-/-). Rangsang meningeal (-). Nilai National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 9. Skor Siriraj -5 ( stroke non-hemoragik/SNH) dan nilai algoritma Gajah Mada kesan SNH. Elektrokardiogram (EKG) dalam batas normal. Kadar hemoglobin 9,5 g/dL, leukosit 6,39x10 3 /µL, eritrosit 3,1
juta/µL, trombosit 209x10 3 /µL, gula darah sewaktu (GDS) 105 mg/dL, SGOT 22 U/L, SGPT 15 U/L, albumin 3,0 g/dL, natrium (Na) 115 mmol/L, kalium (K) 3,3 mmol/L, dan klorida (Cl) 82 mmol/L.
Hasil CT scan kepala potongan axial tanpa kontras intravena, didapatkan lesi hipodens periventrikel lateralis kiri dan di parietal kiri. Disimpulkan infark serebri periventrikel lateralis kiri dan parietal kiri sesuai stroke non- hemoragik (SNH), atrofi cerebri senilis.
Diagnosis hemiparesis dekstra dan paresis nervus VII, IX, dan X et causa stroke non-
hemoragik (SNH) dengan gangguan elektrolit ( electrolyte imbalance ).

## Tata Laksana
Tata laksana umum berupa tirah baring dan pemantauan tanda vital. Tata laksana khusus antara lain infus ringer laktat (RL) 20 tetes/ menit, candesartan 1x16 mg per-oral (PO), clopidogrel 1x75 mg PO, omeprazole 40 mg IV/24 jam, piracetam 1x1.600 mg PO, injeksi citicoline 500 mg/12 jam IV. Pada hari rawat ke-4, pasien dapat berbicara perlahan serta menggerakkan otot ekstremitas superior dan inferior dekstra dengan skor kekuatan otot 3. Tekanan darah 140/90 mmHg, nadi 86 x/menit reguler, laju napas 20 x/menit, dan suhu 36,9 o C. Pada hari ke-5, pasien diiizinkan pulang. Terapi rawat jalan candesartan 1x16 mg, clopidogrel 1x75 mg, dan citicoline 2x500 mg.

## METODE/STRATEGI PENELUSURAN BUKTI
Pertanyaan klinis: Apakah citicoline mampu memberikan perbaikan klinis pasien stroke iskemik?
Tabel 3. Ringkasan studi.
Penulis Subjek Hasil Martí-Carvajal AJ, Valli C, Martí- Amarista CE, Solà I, Martí-Fàbregas J, Bonfill Cosp X. 2020.28 Mengidentifikasi 10 RCT termasuk 4.281 peserta; 6 uji coba dilakukan di beberapa pusat dan 2 internasional. Tak satu pun analisis gabungan menemukan perbedaan antara citicoline dan kelompok pembanding mengenai semua penyebab kematian, kecacatan atau ketergantungan, pemulihan fungsional, gangguan neurologis atau efek samping parah. Kualitas bukti untuk efek intervensi rendah karena keterbatasan desain dan pelaksanaan uji coba atau jumlah kejadian sangat rendah dan kecilnya ukuran sampel. Sagaro GG, Amenta F. 202329
Sebanyak 1.460 studi ditinjau; 15 studi dengan 8.357 subjek memenuhi kriteria kelayakan dan dimasukkan dalam analisis. Data dikumpulkan, dan odds ratio (OR) dilaporkan untuk hasil biner. Menggunakan perbedaan rata-rata (MD), mengevaluasi hasil yang berkelanjutan.
Analisis terhadap kumpulan data pasien menunjukkan bahwa citicoline tidak efektif dalam meningkatkan fungsi neurologis, pemulihan fungsional, dan kemandirian, atau peningkatan aktivitas hidup sehari-hari pasien stroke akut. Ada juga sejumlah studi RCT yang mendukung temuan ini; penulis menyimpulkan bahwa citicoline tidak meningkatkan hasil klinis pasien stroke akut.
Jasielski P, Piędel F, Piwek M, Rocka A, Petit V, Rejdak K. 2020.24 Artikel ini memiliki format tinjauan sistemik. Setelah mengeksklusikan laporan yang tidak memenuhi syarat, 47 artikel yang tersisa ditinjau. Tinjauan sistematis ini menunjukkan bahwa citicoline memiliki berbagai kegunaan dalam kondisi neurologis. Citicoline mungkin terbukti menjadi tambahan yang berpotensi bermanfaat dalam pengobatan stroke .
Premi E, Cantoni V, Benussi A,
Gilberti N, Vergani
V, Delrio I, et al , 2020.30 Sebanyak 30 peserta (usia rata-rata [SD]: 68,1 [9,6] tahun; 11 wanita [37%]) menyelesaikan penelitian. Perawatan 8 minggu dengan citicoline setelah SI akut dapat mengembalikan rangsangan intrakortikal, yang sebagian tergantung transmisi kolinergik. Studi ini memperluas pengetahuan terkini tentang penerapan citicoline pada SI akut.
Agarwal A, Vishnu VY, Sharma J, Bhatia R, Garg A,
Dwivedi S, et al , 2022.5 Peserta SI akut yang menjalani terapi rekanalisasi dan secara acak diberi citicoline atau plasebo (1:1).
Tidak ditemukan perbedaan signifikan hasil primer atau sekunder antara kelompok citicoline dan plasebo.

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital
distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
Tabel 4. Penilaian kritis tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Martí-Carvajal AJ, Valli C, Martí-Amarista CE, Solà I, Martí-Fàbregas J,
Bonfill Cosp X. 2020. 28 Sagaro GG, Amenta F. 2023. 29 Jasielski P, Piędel F, Piwek M, Rocka A, Petit V, Rejdak K. 2020. 24 Premi E, Cantoni V, Benussi A, Gilberti N, Vergani V, Delrio I, et al , 2020 30 Agarwal A, Vishnu VY, Sharma J, Bhatia R, Garg A, Dwivedi S, et al , 2022. 5
Validity Is PICO appropriate ? Ya:
P:  Pasien SI dewasa bergejala; I: Citicoline
ditambahkan ke terapi standar;
C:  Terapi standar;
O:  Kematian, rawat inap, perbaikan klinis Ya: P:  Pasien SI; I: Citicoline ;
C:  Terapi standar atau plasebo; O:  Fungsi neurologis, pemulihan fungsional, dan kemandirian, atau peningkatan aktivitas hidup Ya: P:  Pasien SI; I: Citicoline ;
C:  Terapi standar atau plasebo; O:  Perbaikan klinis gangguan neurologis termasuk SI Ya: P:  Pasien SI dewasa bergejala; I: Citicoline ditambahkan ke terapi standar; C:  Terapi standar; O:  Perbaikan dalam penghambatan intrakortikal interval pendek melalui transcranial magnetic stimulation (TMS) Ya: P:  Pasien SI; I: Citicoline ;
C:  Terapi standar atau plasebo; O:  Fungsi neurologis, pemulihan fungsional, dan kemandirian atau peningkatan aktivitas hidup PICO compatibility with traceability ?
Ya:  “ Citicoline ” OR “ Ischemic Stroke ” AND “ Acute Ischemic stroke ” OR “ Nonhemorrhagic Cerebral Infarction ”
Ya:  ‘ citicoline ’ OR ‘CDP - choline ’ OR ‘ cytidine -50 - diphosphocholine ’ AND ‘Ischemic stroke , OR 'acute ischemic stroke' Ya: Ischemic stroke and Citicoline Ya:  “ Citicoline ” OR “Ischemic
Stroke” AND “Acute Ischemic stroke” OR
“ Nonhemorrhagic Cerebral
Infarction ”
Ya:  ‘ citicoline ’ OR ‘CDP-choline’ AND ‘Ischemic stroke,
OR 'acute ischemic stroke' Is the evidence appropriate? Ya Ya Ya Ya Ya Has the study been critically reviewed ? Ya. Risiko bias, ketidaktepatan, dan bias pelaporan hasil membuat kualitas bukti menjadi rendah. Tak satu pun dari uji coba yang disertakan melaporkan data kualitas hidup. Para peneliti dengan buruk melaporkan kerugian disebabkan oleh citicoline , sehingga profil
bahayanya tetap tidak jelas.
Studi meta-analisis untuk mengevaluasi efek pengobatan citicoline dan choline alphoscerate pada pasien stroke dengan National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS <1), Skala Rankin yang dimodifikasi (mRS <1 ), Mini-Mental State Examination (MMSE > 23), dan skala Barthel Index (BI > 95). Fungsi neurologis dan pemulihan fungsional berdasarkan skala Mathew dan Mini-
Mental State Examination (MMSE).
Ya, Keterbatasan/bias utama adalah hanya menyertakan artikel dalam bahasa Inggris. Keterbatasan lainnya adalah kurangnya akses ke konten lengkap beberapa artikel. Ya, Studi yang melibatkan peserta manusia ditinjau dan disetujui oleh Comitato Etico, ASST Spedali Civili, dan Brescia. Pasien/peserta memberikan persetujuan tertulis berpartisipasi dalam penelitian ini. Dilakukan penilaian pada 6 minggu (MRI brain-stroke volume ) dan 3 bulan dengan NIHSS. High-quality studies? Tidak. Penelitian lebih lanjut sangat tidak mungkin mengubah kepercayaan pada perkiraan efek. Sedang hingga berkualitas tinggi Kualitas rendah hingga bagus Sedang hingga berkualitas tinggi Sedang hingga berkualitas tinggi Tables and plots match? Ya Ya Ya Ya Ya Heterogeneity clear? Ya Ya Ya Ya Ya Valid? Ya Ya Ya Ya Ya
Importance

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM
PERAWATAN KEDARURATAN. 4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
Populasi (P) adalah pasien SI dewasa bergejala; intervensi (I) adalah citicoline ; pembanding (C) adalah terapi standar atau plasebo; hasilnya (O) adalah perbaikan klinis (Tabel 1).
Pencarian literatur 5 tahun terakhir (tahun 2019- 2023) dilakukan pada bulan Februari- April 2023 dengan kata kunci sesuai dengan pertanyaan klinis. Pencarian literatur menggunakan Boolean OR dan AND di PubMed, Cochrane, dan Google Scholar. Strategi pencarian dan kata kunci dapat dilihat pada Tabel 2 .
Skrining judul berdasarkan desain penelitian yang sesuai dengan pertanyaan klinis. Pemilihan artikel terbatas pada tinjauan sistematis dan meta-analisis dengan teks lengkap. Artikel bukan dalam bahasa Inggris dan tidak sesuai PICO dikeluarkan. Jurnal diperiksa berulang kali untuk mengeluarkan artikel duplikat.
Studi-studi ditinjau secara kritis menggunakan alat penilaian kritis Oxford center of evidence- based medicine (CEBM) oleh 2 penulis. 25,26 Hasilnya diekstraksi dan dicatat dalam spreadsheet . Jika terdapat perbedaan antara kedua penulis, penentuan hasil dilakukan oleh pihak ketiga yang juga merupakan salah satu penulis. Proses pencarian dan pemilihan disajikan pada Gambar .

## HASIL
Sebanyak 1.128 artikel diperoleh dari pencarian di database PubMed, Cochrane, dan Google Scholar. Lima penelitian yang relevan dipilih untuk penelitian ini. Rangkuman kajian
dapat dilihat pada Tabel  3. Lima tinjauan sistematis dan meta-analisis ditinjau dengan alat penilaian kritis (critical appraisal) Oxford center of evidence-based medicine (CEBM) khusus untuk tinjauan sistematis dan meta- analisis. 25,26 Hasil penilaian kritis dari tinjauan sistematis dan meta-analisis dapat dilihat pada Tabel 4 .
Kelima studi dianggap valid . Padhy, et al , (2020) memasukkan penelitian berkualitas rendah dengan risiko bias tinggi. 27 Penelitian ini juga dianggap dapat diterapkan karena karakteristik peserta dalam penelitian ini mirip dengan pasien penulis.

## DISKUSI
Pemberian citicoline pada hewan percobaan mengurangi edema, menghambat pemecahan fosfolipid, dan mengurangi peningkatan asam lemak bebas terutama asam arakidonat. 19 Dengan mencegah pelepasan asam arakidonat, juga menghambat proses inflamasi, sehingga penggunaan citicoline pada pasien stroke diharapkan dapat melindungi neuron dan mencegah radikal bebas akibat iskemia. 31-32 Citicoline bekerja pada berbagai tingkat kaskade iskemik dan beberapa efek reparatif pada otak telah dilaporkan. 31-32
Beberapa terapi telah diusulkan untuk pemulihan dan pengobatan stroke iskemik, salah satunya adalah citicoline . 28 Hasil tinjauan sistematis Secades, et al , (2016) mendukung manfaat citicoline dalam pengobatan stroke iskemik akut. 6
Pasien menerima obat antihipertensi dan antitrombotik. Pengobatan hipertensi dapat mengurangi kerusakan di sekitar area iskemik hingga kondisi klinis pasien stabil. Dosis antihipertensi juga merupakan strategi untuk mencegah stroke dan mengurangi risiko SI dan hemoragik berulang. Antitrombotik digunakan untuk mencegah agregasi trombosit serta mencegah pembentukan trombus dan oklusi arteri. 33,34
Hasil klinis ditunjukkan dengan perbaikan klinis. Penelitian Premi, et al , (2022) mendapatkan bahwa perawatan selama 8 minggu dengan citicoline setelah SI akut dapat mengembalikan rangsang intrakortikal, yang sebagian bergantung pada transmisi kolinergik. Studi ini memperluas pengetahuan tentang penerapan citicoline pada SI akut. 30 Namun sebaliknya Agarwal, et al , (2022), tidak menemukan perbedaan hasil yang signifikan antara citicoline atau plasebo. 5

## SIMPULAN
Seluruh studi menunjukkan bahwa citicoline memiliki potensi untuk memperbaiki gejala dan durasi pemulihan stroke iskemik. Citicoline berfungsi mencegah kerusakan otak (neuroproteksi) dan membantu pembentukan membran sel di otak ( neurorepair ). Diperlukan lebih banyak uji coba berkualitas tinggi untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan citicoline pada pasien SI.
Study results
Ulasan ini menilai manfaat klinis dan bahaya citicoline
dibandingkan dengan plasebo atau pengobatan standar lainnya untuk SI akut.
Citicoline tidak meningkatkan hasil neurologis atau fungsional pasien stroke akut. Sebaliknya, choline alphoscerate meningkatkan fungsi neurologis dan pemulihan fungsional serta mengurangi ketergantungan pasien stroke .
Citicoline memiliki berbagai efek dan bisa menjadi zat penting dalam pengobatan banyak penyakit saraf.
Dampak positifnya pada pembelajaran dan fungsi kognitif pada populasi sehat juga perlu diperhatikan. Perawatan delapan minggu dengan citicoline setelah SI akut dapat mengembalikan rangsangan intrakortikal, yang sebagian bergantung pada transmisi kolinergik. Studi ini memperluas pengetahuan tentang penerapan citicoline pada
SI akut.
Penelitian ini tidak dapat menunjukkan manfaat citicoline
pada populasi penelitian segera setelah terapi rekanalisasi Important? Ya Ya Ya Ya Ya Applicability Ya Ya Ya Ya Ya

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya
PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN. 4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer
 Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
l.   Mukherjee D, Patil CG. Epidemiology and the global burden of stroke. World Neurosurg. 2011;76 (suppl):85–90.
2.  Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, Anderson CS. Stroke epidemiology: A review of population-based studies of incidence, prevalence, and case- fatality in the late 20th century. Lancet Neurol. 2003;2: 43–53.
3.  Davalos A, Alvarez-Sabin J, Castillo J, Díez-Tejedor E, Ferro J, Martínez-Vila E, et al, for the International Citicoline Trial on Acute Stroke (ICTUS) Trial Investigators. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomized, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). Lancet 2012;380:349–57.
4.   Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al, and the ECASS, ATLANTIS, NINDS and EPITHET rt-PA Study Group. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: An updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010;375:1695–703.
5.  Agarwal A, Vishnu VY, Sharma J, Bhatia R, Garg A, Dwivedi S, et al. Citicoline in acute ischemic stroke: A randomized controlled trial. PLoS ONE 2022;17(5):e0269224.
6.  Secades JJ, Alvarez-Sabín J, Castillo J, Díez-Tejedor E, Martínez-Vila E, Ríos J, et al. Citicoline for acute ischemic stroke: A systematic review and formal meta-analysis of randomized, double-Blind, and placebo-controlled trials. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25(8):1984-96. DOI: 10.1016/j. jstrokecerebrovasdis.2016.04.010.
7.  Sahota P, Savitz SI. Investigational therapies for ischemic stroke: Neuroprotection and neurorecovery. Neurotherapeutics 2011;8:434–51.
8.  Saver JL. Target brain: Neuroprotection and neurorestoration in ischemic stroke. Rev Neurol Dis. 2010;7(suppl 1):14–21.
9.  Da´valos A, Castillo J, Alvarez-Sabı´n J, Secades JJ, Mercadal J, Lopez S, et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: An individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002;33:2850–7.
10.  Gutie´rrez-Ferna´ndez M, Rodrı´guez-Frutos B, Fuentes B, Vallejo-Cremades MT, Alvarez-Grech J, Expósito-Alcaide M, et al. CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in experimental animal stroke. Neurochem Int. 2012;60:310–7.
11.  Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology 1997;49:671–78.
12.  Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gammans RE. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke 1999;30:2592–7.
13.  Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology 2001;57:1595–602.
14.  Herskovits AZ, Guarente LP. SIRT1 in neurodevelopment and brain senescence. Neuron 2014;81:471–83. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.01.028.
15.  Xu J, Jackson CW, Khoury N, Escobar I, Perez-Pinzon MA. Brain SIRT1 mediates metabolic homeostasis and neuroprotection. Front Endocrinol. 2018;9:702. DOI: 10.3389/fendo.2018.00702.
16.  Bonda DJ, Lee HG, Camins A, Pallàs M, Casadesus G, Smith MA, et al. The sirtuin pathway in ageing and Alzheimer disease: Mechanistic and therapeutic considerations. Lancet Neurol. 2011;10:275–9. DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70013-8.
17.  Donmez G, Arun A, Chung CY, McLean PJ, Lindquist S, Guarente L. SIRT1 protects against α-synuclein aggregation by activating molecular chaperones. J Neurosci. 2012;32: 124–32. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3442-11.2012.
18.  Hurtado O, Hernández-Jiménez M, Zarruk JG, Cuartero MI, Ballesteros I, Camarero G, et al. Citicoline (CDP-choline) increases sirtuin1 expression concomitant to neuroprotection in experimental stroke. J Neurochem. 2013;126:819–26. DOI: 10.1111/jnc.12269.
19.  Secades JJ. Citicoline: Pharmacological and clinical review, 2016 update. Rev Neurol. 2016;63:1–73.
20.  Synoradzki K, Grieb P. Citicoline: A superior form of choline? Nutrients 2019;11:1569. DOI: 10.3390/nu11071569.
21.  Blusztajn JK, Slack BE, Mellott TJ. Neuroprotective actions of dietary choline. Nutrients 2017;9:815. DOI: 10.3390/nu9080815.
22.  Roohi-Azizi M, Torkaman-Boutorabi A, Akhondzadeh S, Nejatisafa AA, Sadat-Shirazi MS, Zarrindast MR. Influence of citicoline on citalopram- induced antidepressant activity in depressive-like symptoms in male mice. Physiol Behav. 2018;195:151–7. DOI: 10.1016/j.physbeh.2018.08.002.
23.  Hurtado O, Moro MA, Cárdenas A, Sanchez V, Fernández-Tomé P, Leza JC, et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: Effects on glutamate transport. Neurobiol Dis. 2005;18:336–45.
24.  Jasielski P, Piędel F, Piwek M, Rocka A, Petit V, Rejdak K. Application of citicoline in neurological disorders: A systematic review. Nutrients 2020;12(10):3113. DOI: 10.3390/nu12103113.
25.  Sharma A. How to write an article: An introduction to basic scientific medical writing. J Minim Access Surg. 2019;15(3):242-8. DOI: 10.4103/jmas. JMAS_91_18. =
26.  Theola J, Hermanadi MI, Gibran K, Ihsan S. Clinical outcomes of ivermectin in Covid-19 treatment: An evidence-based case report from systemic reviews and meta-analyses. J Ilmiah Mahasiswa Kedokt Indon. 2021;9:2. DOI: 10.53366/jimki.v9i2.411.
229
CDK-327/ vol. 51 no. 4 th. 2024
Telaah Kritis Telaah kritis studi yang terinklusi dalam laporan kasus berbasis bukti ini menggunakan panduan Centre for Evidence Based Medicine
(CEBM) University of Oxford. 9 Telaah kritis mengevaluasi validitas, hasil, dan aplikasi.

## DISKUSI
Terapi stroke iskemik meliputi trombolitik intravena, pengaturan kadar gula darah, temperatur, kontrol tekanan darah, pengurangan tekanan intrakranial, serta neuroproteksi. 12 Terapi sedini mungkin dengan trombolitik rTPA ( recombinant tissue plasminogen activator ) merupakan baku emas, namun penerapannya masih sangat terbatas. 5,7,13 Sebanyak 80%-85% pasien stroke iskemik tidak memenuhi kriteria revaskularisasi. 7 Oleh karena itu, terapi neuroproteksi sangat diperlukan. 12
Ketiga studi menunjukkan perbaikan status fungsional yang diukur dengan indeks Barthel pada pasien stroke iskemik yang mendapat terapi citicoline . Observasi selama 11-90 hari. Pada hari ke-11 telah terjadi peningkatan indeks Barthel, yaitu 64,0±17,13 vs 54,25±21,10 (p<0,001), dan pada hari ke- 90 nilainya, yaitu 86,0 ± 8,19 vs 74,82 ± 10,83 (p<0,001). 12 Pada penelitian Ghosh, et al , juga terjadi perbaikan indeks Barthel pada bulan ke-3, yaitu - 62,04±39,22 vs 43,57± 29,64 (p= 0,03). 10
Citicoline juga mengurangi keparahan stroke iskemik tanpa pemberian rTPA. Mehta,
et al, menilai bahwa keparahan stroke menggunakan skor NIHSS pada hari ke-11 dan 90 terdapat perbaikan signifikan. 12 Martynov, et al , juga menilai keparahan stroke pada hari ke-21 menggunakan Scandinavian Stroke Scale , hasilnya serupa, yaitu perbaikan tingkat keparahan stroke . 11
Pada pasien kami juga terjadi perbaikan skor NIHSS dengan skor 0, pada status fungsionalnya juga terjadi perbaikan sangat berarti, dengan skor indeks Barthel 100 (mandiri). Selain itu, mRankin Scale dengan skor 0.
“ Time is brain ” karena 2 juta neuron mengalami kematian setiap menit setelah stroke iskemik. 14 Pasien ini datang ke IGD dalam 3 jam setelah onset . Citicoline yang diberikan dalam 24 jam pertama memperbaiki fungsi neurologis dan meningkatkan probabilitas pemulihan sepenuhnya setelah 3 bulan pada pasien stroke sedang hingga berat. 15 Pada kebanyakan kasus, jaringan iskemik perifokal masih viabel pada jam-jam awal stroke iskemik. 11 Kedatangan pasien dalam 24 jam pertama setelah kejadian merupakan salah satu faktor yang memperbaiki prognosis.
Pada stroke terjadi kerusakan neuron dan sel glia yang mengandung fosfolipid. Saat iskemia terjadi degradasi phosphatidylcholine yang merupakan struktur komponen membran, membentuk asam lemak bebas dan radikal bebas. Proses ini mengaktivasi peroksidasi lemak dan stres oksidatif, serta uncoupling
fosforilase oksidatif di mitokondria. Prekursor choline eksogen dapat memperbaiki sintesis dan perbaikan neuron serta sel glia. 11
Citicoline adalah salah satu prekursor choline eksogen. 11 Pada manusia, citicoline akan didegradasi menjadi cytidine dan choline melalui hidrolisis dan defosforilasi. 11,16 Cytidine dan choline merupakan substrat untuk sintesis phosphatidylcholine pada membran sel. 16 Citicoline dapat mengurangi pelepasan glutamat pada tingkat awal kaskade iskemik dan memodulasi sintesis asetilkolin, dopamin, dan noradrenalin di otak. 11,16 Meningkatnya dopamin dan noradrenalin di otak, termasuk formatio reticularis, dapat berperan terhadap perbaikan orientasi dan kesadaran. Stimulasi sintesis asetilkolin memicu perbaikan konsentrasi, atensi, dan memori. 11
Pada masa pemulihan stroke , citicoline juga menstimulasi pembentukan hubungan baru antar saraf. 12 Pemberian citicoline dalam jangka waktu cukup panjang diiringi dengan pertumbuhan dan penambahan cabang sel dendritik dari sel piramid. 11

## SIMPULAN
Citicoline dapat memperbaiki status fungsional dan mengurangi derajat keparahan secara signifikan pada pasien stroke yang tidak diterapi dengan rTPA. Citicoline dapat memperbaiki status fungsional dan derajat keparahan stroke iskemik.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Kogan E, Twyman K, Heap J, Milentijevic D, Lin JH, Alberts M. Assessing stroke severity using electronic health record data: A machine learning approach. BMC Med Informatics and Decision Making. 2020;20(1):8.
2.  Strini V, Piazzetta N, Gallo A, Schiavolin R. Barthel Index: Creation and validation of two cut-offs using the BRASS Index. Acta Biomed. 2020;91(2- s):19-26.
3.  Wang Y, Du W, Yang X, Yan J, Sun W, Bai J, et al. Diagnosis and differential diagnosis flow diagram of Chinese post-stroke aphasia types and treatment of post-stroke aphasia. Aging Med. 2021;4(4):325-36.
4.  Martynov MY, Gusev EI. Current knowledge on the neuroprotective and neuroregenerative properties of citicoline in acute ischemic stroke. J Experimental Pharmacol. 2015;7:17-28.
5.  Álvarez-Sabín J, Román GC. The role of citicoline in neuroprotection and neurorepair in ischemic stroke. Brain Sci. 2013;3(3):1395-414.
6.  Martí-Carvajal AJ, Valli C, Martí-Amarista CE, Solà I, Martí-Fàbregas J, Bonfill Cosp X. Citicoline for treating people with acute ischemic stroke. Cochrane Database of Systematic Rev. 2020;2020(8).
7.  Overgaard K. The effects of citicoline on acute ischemic stroke: A review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23(7):1764-9.
8.  Shrestha S, Poudel RS, Khatiwada D, Thapa L. Stroke subtype, age, and baseline NIHSS score predict ischemic stroke outcomes at 3 months: A preliminary study from Central Nepal. J Multidiscip Healthc. 2015;8:443-8.
9.  University of Oxford. Critical appraisal tools [Internet]. 2023 [cited 2023 June 25] Available from: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/ebm-tools/
107

## ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN. 4
Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal
Baik
Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik)
Tidak perlu
Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size )
Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI  Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
27.  Padhy BM, Mohanty RR, Das S, Meher BR. Therapeutic potential of ivermectin as add on treatment in COVID 19: A systematic review and meta- analysis. J Pharm Pharm Sci. 2020;23:462-9. DOI: 10.18433/jpps31457.
28.  Martí-Carvajal AJ, Valli C, Martí-Amarista CE, Solà I, Martí-Fàbregas J, Bonfill Cosp X. Citicoline for treating people with acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2020;8(8):CD013066. DOI: 10.1002/14651858.CD013066.pub2.
29.  Sagaro GG, Amenta F. Choline-containing phospholipids in stroke treatment: A systematic review and meta-analysis. J Clin Med. 2023;12:2875.
30.  Premi E, Cantoni V, Benussi A, Gilberti N, Vergani V, Delrio I, et al. Citicoline treatment in acute ischemic stroke: A randomized, single-blind TMS study. Front Neurol. 2022;13:915362. DOI: 10.3389/fneur.2022.915362.
31.  Secades JJ, Alvarez-Sabín J, Rubio F, Lozano R, Dávalos A, Castillo J. Citicoline in intracerebral haemorrhage: A double blind, randomized, placebo controlled, multi-centre pilot study. Cerebrovasc Dis. 2006;21(5-6):380-5. DOI: 10.1159/000091547.
32.  Alvarez-Sabín J, Román GC. The role of citicoline in neuroprotection and neurorepair in ischemic stroke. Brain Sci. 2013;3(3):1395-414. DOI: 10.3390/brainsci3031395.
33.  Secades JJ, Gareri P. Citicoline: Pharmacological and clinical review, 2022 update. Rev Neurol. 2022;75 (Suppl. 5):0-89. DOI: 10.33588/ rn.75S05.2022311.
34.  Kanyal N. The science of ischemic stroke: Pathophysiology & pharmacological treatment. Int J Pharm Res Rev. 2015;4(10):65-84.
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah  Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI
 Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer
 Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering