Volume 1 Nomor 1, Januari 2021
Hubungan  antara  Kadar  HBA1C  dengan  Hasil  Sural  Radial Amplitude Ratio (SRAR) pada Pasien DM Tipe 1 dengan Neuropati Diabetik Perifer
Anny Hanifah *, Mudjiani Basuki *, Muhammad Faizi** *    Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga; RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia **  Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga; RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia
Penulis Korespondenai : Anny Hanifah (annyhanifah2@gmail.com)

## ABSTRAK
Pendahuluan:  Neuropati diabetik perifer merupakan salah  satu komplikasi mikroangiopati pada penderita diabetes mellitus.  Manifestasi  neuropati  diabetik  perifer  paling  banyak  adalah  polineuropati  simetris  distal,  yang  menunjukkan gangguan  sensorik,  motorik,  serta  penurunan  refleks  tendon  dengan  pola  length-dependent.  Diabetes  Mellitus  tipe  1 terbanyak diderita pada penderita usia muda, dimana saraf tepi memiliki amplitudo yang relatif masih tinggi, sehingga penurunan amplitudo yang  relatif kecil, masih dianggap normal. Perbandingan amplitudo saraf sural dan radial dapat mendeteksi  adanya  neuropati  subklinis.  Penderita  diabetes  mellitus  tipe  1  dengan  kadar  glukosa  darah  yang  tidak teregulasi dengan baik mempunyai risiko  25.6% terkena neuropati diabetik perifer. Tujuan: untuk mengetahui hubungan antara  kadar  HbA1C  dengan  kejadian  neuropati  diabetik  perifer  pada  penderita  Diabetes  Mellitus  tipe  1.  Metode: Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan rancangan cross sectional dengan teknik pengambilan subjek  penelitian  menggunakan  consecutive  sampling  admission    yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan    eksklusi.  Subjek penelitian dilakukan pengukuran terhadap kadar HbA1C, amplitudo   saraf sural dan radial dan dihitung perbandingan diantara  keduanya.  Hasil:  Pada  38  subjek  penelitian  didapatkan  31  subjek  penelitian  dengan  Sural  Radial  Amplitude Ratio  (SRAR)  rendah  dan  7  subjek  penelitian  dengan  nilai  SRAR  normal.  Hasil  analisis  penelitian  didapatkan  bahwa pada subjek dengan nilai SRAR rendah lebih besar pada kelompok HbA1C tinggi yaitu  26 subjek (83.87%) dibandingkan dengan kelompok HbA1C normal yaitu 5 subjek  (16.13%).  Perbedaan  tersebut  bermakna secara statistik dengan p= 0.021,  rasio  odd  6.933  (IK  95%  1.173-40.981).  Kesimpulan:  Terdapat  hubungan  negatif  antara  kadar  HbA1C  dengan kejadian neuropati diabetik perifer pada penderita Diabetes Mellitus Tipe 1.
Kata Kunci: diabetes, kadar HbA1C, neuropati diabetik perifer, Sural Radial Amplitudo Ratio.

## ABSTRACT
Introduction: Peripheral Diabetic Neuropathy is one of microangiopathy complication in diabetes mellitus patients. Common manifestation of peripheral diabetic neuropathy is distal symmetrical polyneuropathy with symptoms of sensoric, motoric and decrease of physiological deep tendon reflex in length dependent style. Majority of type 1  diabetes mellitus patients  was  in  young  age  which  their  amplitude  of  peripheral  nerves  were  relatively  high,  thus  small  decrease  of amplitude    still consider to be normal. Sural radial amplitude ratio can detect  subclinical neuropathy. Type 1 diabetic mellitus  patients  with  poor  glycemic  control  had  25.6%  risk  to  develop  peripheral  diabetic  neuropathy.  Objective: Purpose of this study   was to determine association between HbA1C level with peripheral diabetic neuropathy in type 1 diabetic  mellitus  patients.    Method:  This  study  was  an  observational  analytic  study  with  cross  sectional  design  and subjects  recruitment  using  consecutive  sampling  admission  which  appropriate  for  inclusion  and  exclusion  criteria. Subjects of  the  study were assessed of  Hba1C level, sural amplitude, radial amplitude and its ratio between. Result: In 38 subjects, 31 of them with low sural radial amplitude ratio and 7 of them with normal limit. Result analysis of this study found  that  low    sural  radial  amplitude  ratio  subjects  were  greater  at  high  HbA1C  group,  26  subjects  (83.87%)  and  at normal HbA1C group were 5 subjects (16.13%).
This was statistically significant with p=0.021, OR= 6.933 (CI 95% 1.173-40.981). Conclusion: There is negative association between HbA1C level and peripheral diabetic neuropathy in type 1 diabetes mellitus patients.
Keywords: diabetes, HbA1C, peripheral diabetic neuropathy, Sural Radial Amplitude Ratio,

## PENDAHULUAN
Diabetes mellitus adalah gangguan metabolisme yang disebabkan  berbagai  macam  etiologi,  disertai  adanya hiperglikemi kronis akibat gangguan sekresi insulin atau gangguan  kerja  dari  insulin,  atau  keduanya.  Diabetes mellitus  diklasifikasikan  menjadi  empat  jenis,  yaitu diabetes  mellitus  tipe  1,  tipe  2,  diabetes  gestasional  dan diabetes  mellitus  tipe  lain.  Diabetes  mellitus  tipe  1 diakibatkan  oleh  karena  berkurangnya  sekresi  insulin akibat  kerusakan  sel  beta  pankreas  yang  didasari  oleh proses  autoimun. 1 Komplikasi  diabetes  mellitus  jangka panjang  meliputi  makroangiopati  dan  mikroangiopati. 2-5 Komplikasi  mikroangiopati  di  bidang  saraf  yaitu neuropati,  dengan  manifestasi  paling  banyak  adalah polineuropati simetris distal (DSP). 2,6,7 Neuropati diabetik merupakan lenght-dependent , secara klinis menunjukkan gejala distribusi stocking and glove baik sensoris maupun motoris serta ditemukan penurunan reflek tendon. 2,8 Proses  patologi  yang  terlibat  diantaranya  yaitu proses  glikolisis  yang  berlebihan,  peningkatan  jalur poliol, peningkatan jalur heksosamin, serta pembentukan AGEs  ( advanced  glycation  end  products )  yang menyebabkan  pembentukan  stress  oksidatif. 6 Risiko neuropati  pada  penderita  diabetes  mellitus  dipengaruhi oleh  regulasi  glukosa  darah  yang  dapat  dimonitor  salah satunya dengan pemeriksaan HbA1C. 2 Kejadian neuropati  pada  penderita  diabetes  mellitus  tipe  1 seringkali terabaikan terutama pada kondisi subklinis. 9 Neuropati merupakan gangguan fungsi pada sistem saraf  tepi  yang  disebabkan  oleh  berbagai  faktor. 8,10 Prevalensinya  lebih  dari  2%  dari  populasi  umum. Diabetes  mellitus  merupakan  penyebab  terbanyak neuropati. 6 Penderita  diabetes  melitus  tipe  1  dengan kadar  glukosa  darah  yang  tidak  teregulasi  dengan  baik mempunyai risiko 25,6% terkena neuropati. 3 Tingginya  angka  kejadian  neuropati  meningkatkan anggaran  biaya  kesehatan. 3 , 1 1 Total  biaya  yang dikeluarkan  oleh  pemerintah  Amerika  Serikat  untuk penanganan  neuropati  perifer  diabetic  tiap  tahunnya mencapai  760  juta  dolar  untuk  penderita  diabetes mellitus  tipe  1.  Sekitar  85%  biaya  tahunan  tersebut digunakan untuk penanganan komplikasi jangka panjang seperti  amputasi  tungkai  bawah,  ulserasi  kaki,  selulitis, dan osteomyelitis. 12 Angka amputasi tungkai bawah telah dilaksanakan  lebih  dari  80.000  kasus  pada  penderita diabetes tiap tahunnya. 6 Neuropati perifer diabetik secara tidak  langsung  juga  menyebabkan  penurunan  angka produktivitas  terutama  pada  populasi  usia  produktif terkait tingginya angka ketidakhadiran karyawan serta
komplikasi  lain,  meskipun  literatur  mengenai  hal  ini masih sedikit. 13 Di Indonesia sendiri, analisis biaya yang dikeluarkan  pada  penderita  DM  tipe  1  rawat  jalan  tiap tahunnya  rata-rata  902.928  rupiah  tiap  orang  dan 9.104.077 rupiah tiap orang untuk penderita rawat inap. 14 Pengendalian  kadar  glukosa  darah  yang  baik,  dilihat dari  pemeriksaan  HbA1C,  dapat  mengurangi  kejadian neuropati  pada  penderita  diabetes  mellitus  tipe  1. 6,15 Diagnosa  dini  dan  skrining  adanya  neuropati  pada penderita dengan diabetes sangat diperlukan, baik secara subjektif  dan  obyektif  untuk  penanganan  dini  serta pencegahannya  sehingga  dapat  mencegah  morbiditas yang lebih lanjut serta mortalitas pada penderita diabetes mellitus tipe 1. 16 Neuropati dapat didiagnosa berdasarkan klinis,  adanya  keluhan  kebas,  kesemutan,  atau  panas terbakar  pada  bagian  distal  ekstrimitas,  namun  hampir separuh  pasien  tanpa  gejala,  metode  lain  untuk mengetahui adanya neuropati yaitu dengan kuisoner serta pemeriksaan  elektrodiagnostik  yang  merupakan  standar baku emas. 17

## METODE
Jenis penelitian yang dilakukan bersifat observasional analitik.  Subjek  penelitian  adalah  semua  penderita diabetes  mellitus  tipe  1  di  RSUD  Dr  Soetomo  Surabaya yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Rancangan yang  dipakai  adalah cross  sectional. Rancangan  ini dipilih  karena  dianggap  sesuai  dengan  masalah  yang diteliti serta tujuan yang hendak dicapai.
Kriteria Inklusi
a. Bersedia mengikuti penelitian
b. Kooperatif
c. Usia <30tahun
Kriteria Eksklusi
a. Riwayat  penggunaan  obat-obatan  neurotoksik (metronidazol,  kloramfenikol,  vinkristin,  dapsone, isoniazid, ethambutol)
b. Subjek  penelitian  dengan  riwayat  penggunaan  obat kemoterapi dan radioterapi
c. Riwayat penggunaan neuroprotektan
d. Riwayat peminum alkohol
e. Hemoglobinopati
Metoda  pengambilan  subjek  penelitian  dilakukan menurut  kasus  yang  datang  berturut-turut  ( sampling on  consecutive  admission )  sampai  tercapai  jumlah sampel  yang  telah  ditetapkan.  Subjek  penelitian  yang
memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  akan  dilakukan pemeriksaan  kecepatan  hantar  saraf  dan  skor Michigan Diabetic  Neuropathy kemudian  dicatat  kadar  HbA1C sewaktu  pemeriksaan  neurofisiologi.  Pemeriksaan  kadar HbA1C  merupakan  pemeriksaan  yang  rutin  dilakukan untuk  mengetahui  kontrol  glikemik  pada  penderita diabetes mellitus tipe 1. Data yang diperoleh dari lembar pengumpul  data  kemudian  dianalisis.  Hasil  penelitian dianalisis menggunakan uji statistik Chi Square .

## HASIL
Penelitian  ini  dilakukan  selama  lima  bulan  mulai September 2018 sampai Januari 2019 di unit rawat jalan endokrinologi  pediatri  RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya. Semua  penderita  diabetes  mellitus  tipe  1  di  unit  rawat jalan  endokrinologi  pediatri  RSUD  Dr.  Soetomo Surabaya  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi diikutsertakan dalam penelitian ini.
Pada  akhir  penelitian  didapatkan  total  38  subjek penelitian  yang  terdiri  dari  29  subjek  dengan  kadar HbA1C  tinggi  dan  9  subjek  dengan  kadar  HbA1C normal.  Tiga  puluh  satu  subjek  dengan  Sural  Radial Amplitudo  Ratio  (SRAR)  rendah,  26  subjek  (83.87%) dengan  kadar  HbA1C  tinggi,  serta  lima  subjek (16.13%) dengan kadar HbA1C normal. Sedangkan pada kelompok  SRAR  normal,  3  subjek  (42.85%)  dengan kadar  HbA1C  tinggi  dan  4  subjek  (57.14)  dengan  kadar HbA1C normal.
Data demografi meliputi jenis kelamin, usia rata-rata. Data  klinis  meliputi  berat  badan,  tinggi  badan,  persentil CDC indeks massa tubuh, onset Diabetes mellitus tipe 1. Peneliti  juga  menambahkan  pemeriksaan  skor Michigan Diabetic Neuropathy .
Secara umum dan statistik tidak didapatkan perbedaan karakteristik  dasar  subjek  penelitian  yang  bermakna. Karakteristik  dasar  demografi  subjek  penelitian  dapat dilihat pada tabel 1 secara keseluruhan.
Variabel  perancu  yang  dianggap  mempengaruhi adalah  indeks  masa  tubuh,  persentil  CDC,  onset menderita diabetes mellitus tipe 1, serta durasi menderita diabetes  mellitus  tipe  1.  Dari  semua  variabel  perancu yang  dilakukan  analisis  data,  tidak  ada  variabel  yang mempengaruhi  secara  signifikan  hasil  SRAR.  Diantara analisis  data  terhadap  variabel  perancu  tersebut  dapat dilihat  pada  tabel  dibawah  ini,  dengan  nilai  yang dianggap signifikan bila p<0.005
Variabel  utama  pada  penelitian  ini  yaitu  kadar HbA1C  dengan  neuropati  diabetic  perifer,  yang dinyatakan  dengan  rasio  amplitudo  sural  dan  radial (SRAR).  Analisis  hubungan  dapat  dilihat  pada  tabel berikut.
Berdasarkan  analisis chi  square didapatkan  korelasi negatif  antara  kadar  HbA1C  dengan  kejadian  neuropati diabetik  perifer,  yang  diukur  dengan  perbandingan amplitudo saraf sural dan radial. Penderita DM tipe 1
dengan  kadar  HbA1C  tinggi  (≥  7.5%)  memiliki  risiko untuk terjadinya neuropati diabetik perifer sebesar 6.933 kali lebih besar dibandingkan dengan penderita DM tipe 1 dengan kadar HbA1C rendah

## PEMBAHASAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional analitik  dengan  rancangan cross  sectional .  Penelitian dilakukan  pada  subjek  penelitian  yang  merupakan penderita  diabetes  mellitus  tipe  1  yang  berobat  jalan  di poli  endokrinologi  Unit  Rawat  Jalan  Pediatri  RSUD  Dr. Soetomo  Surabaya.  Semua  penderita  diabetes  mellitus tipe  1  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi diikutkan dalam penelitian ini.
Data  demografi  subjek  penelitian  meliputi  jenis kelamin  dan  usia.  Berdasarkan  data  demografi  subjek penelitian  didapatkan  sebagian  besar  jenis  kelamin  pria (60.52%)  akan  tetapi  tidak  bermakna  secara  statistik perbedaan antar jenis kelamin (p = 0131, rasio odd 0.202; IK  95%  0.022-1.886).  Hal  ini  sesuai  dengan  literatur yang  menyebutkan  bahwa  penderita  diabetes  mellitus tipe  1  lebih  banyak  ditemukan  pada  pria. 18 Usia  subjek penelitian berkisar antara 8 hingga 22 tahun, dengan rata- rata  14.23  (±  3.42).  Data  dari  literatur  sebelumnya menyatakan  bahwa  insiden  diabetes  mellitus  tipe  1 menurun  setelah  masa  pubertas  dan  stabil  pada  usia dewasa muda (15 hingga 29 tahun). 19 Hasil penelitian ini sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya  oleh  Jaiswal  et  al, yang  menunjukkan  bahwa  tidak  terdapat  efek  yang bermakna  antara  kejadian  neuropati  diabetik  perifer dengan jenis kelamin subjek. 20
Kejadian  neuropati  diabetik  perifer  tidak  bermakna secara  statistik  terhadap  variabel  usia  dengan  p  =  0.270 (rasio odd 2.667; IK 95% 0.448–15.88). Hasil penelitian ini  sesuai  dengan  penelitian  oleh  Khorasani  et  al,  pada 60  subjek  pasien  DM  tipe  1  yang  menunjukkan  tidak ada  hubungan  antara  kejadian  neuropati  diabetik  perifer dengan usia subjek (p = 0.18). 21
Penilaian  terhadap  status  gizi,  pada  usia  subjek dibawah 20 tahun menggunakan grafik CDC, yang pada penghitungannya  berdasarkan  atas  usia,  jenis  kelamin, tinggi  badan  serta  berat  badan.  Sedangkan  pada  subjek usia  diatas  20  tahun,  penilaian  status  gizi  dilakukan berdasarkan  IMT  (indeks  massa  tubuh)  yang  pada penghitungannya  berdasarkan  tinggi  dan  berat  badan. Pada  penelitian  ini,  variabel  status  gizi  berdasarkan persentil CDC dikategorikan menjadi overweight / obesity serta underweight / healthyweight; sedangkan untuk IMT dikategorikan  menjadi  >25  dan  ≤25,  untuk  mengetahui efek status gizi lebih terhadap kejadian neuropati diabetik perifer. Pada penelitian ini, didapatkan hasil bahwa tidak ada hubungan antara variabel status gizi dengan kejadian neuropati  diabetik  perifer  dengan  p  =  0.288  ( rasio  odd 0.875;  IK  95%  0.078–9.778)  untuk  variabel  status  gizi berdasarkan persentil CDC dan p
=  0.490  (rasio  odd  0.241;  IK  95%  0.013-4.352)  untuk variabel  status  gizi  berdasarkan  IMT.  Hal  ini  sesuai dengan  penelitian  sebelumnya  yang  menyatakan  bahwa tidak  ada  hubungan  antara  variabel  status  gizi,  yang diukur  dengan  indeks  massa  tubuh,  dengan  kejadian neuropati  diabetik  perifer 20-22 .  Hal  ini  membuktikan bahwa  mekanisme  yang  dominan  pada  kejadian neuropati  diabetik  perifer  pada  penderita  DM  tipe  1 adalah  adanya  hiperglikemia  kronis,  penurunan  kadar insulin  serta C-peptide. Sedangkan,  pada  penderita  DM tipe  2  mekaninsme  yang  dominan  yaitu  selain  adanya hiperglikemia  kronis  juga  dislipidemi  dan  sindroma metabolik  lain,  yang  ditunjukkan  dengan  peningkatan IMT  ( obesity/  overweight )  yang  merupakan  indikator peningkatan jaringan adiposit viseral bawah kulit. 6 Subjek  pada  penelitian  ini  menunjukkan  rata-rata onset  terjadinya  DM  tipe  1  yaitu  10.06  (±  3.66)  tahun, hal  ini  sesuai  dengan  studi  epidemiologi  oleh  Maahs et  al  yang  menyatakan  bahwa  secara  umum,  insiden DM  tipe  1  meningkat  seiring  dengan  pertambahan  usia dan  mencapai  puncak  pada  usia  10  dan  14  tahun  dan menurun  setelah  usia  pubertas  (15  hingga  29  tahun). 18 Onset  yang  lebih  awal  menunjukkan  peningkatan risiko  komplikasi  diabetes  baik  makroangiopati  maupun mikroangiopati.  Hubungan  antara  variabel  onset menderita  diabetes  mellitus  tipe  1  dengan  kejadian neuropati  diabetik  perifer  menunjukkan  hubungan  yang tidak  bermakna  secara  statistik  dengan  p  =  0.182  (rasio odd 3.733; IK 95% 0.492–28.327).
Pada subjek penelitian, rata-rata durasi menderita DM tipe  1  yaitu  4.17  (±  3.14)  tahun.  Hubungan  antara variabel durasi menderita diabetes mellitus tipe 1 dengan angka kejadian neuropati perifer menunjukkan hubungan yang  tidak  bermakna  secara  statistik  dengan  p  =  0.107 (rasio  odd  3.833;  IK  95%  0.701-20.971).  Penelitian  ini merujuk  pada  rekomendasi  IDAI  terkait  batasan  waktu yang  tepat  untuk  melakukan  penapisan  awal  neuropati diabetik  perifer  pada  pasien  DM  tipe  1,  yaitu  dua  tahun dari munculnya gejala DM tipe 1. 23
Rata-rata  kadar  HbA1C  pada  subjek  penelitian  ini yaitu 9.28 (± 3.0). Hasil penelitian ini menunjukkan hasil adanya korelasi negatif antara kadar HbA1c dengan rasio amplitudo  saraf  sural  terhadap  saraf  radial  dengan  p  = 0.021  (rasio  odd  6.933;  IK 95%,  1.173–40.981), dimana semakin tinggi kadar HbA1C, maka semakin besar risiko menderita  neuropati  diabetik  perifer  yang  ditunjukkan dengan  semakin  rendahnya  rasio  amplitudo  saraf  sural terhadap  saraf  radial.  Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian sebelumnya  oleh  Pan  et  al  yang  menyatakan  terdapat hubungan antara kadar HbA1C dengan kejadian neuropati diabetik perifer dengan p < 0.001. 24 Penelitian terdahulu yang melibatkan populasi penderita diabetes mellitus tipe I  dalam  jumlah  besar,  yaitu  DCCT  juga  menunjukkan bahwa  pengendalian  kadar  glukosa  darah  yang  baik, dapat  memperlambat  progresifitas  neuropati. 6 Sebuah penelitian  prospektif  selama  10  tahun  oleh  Hajas  et  al juga menunjukkan hasil serupa bahwa pengendalian kadar
glukosa darah yang baik dapat memperlambat progresifitas neuropati  perifer. 25 Pada  diabetes  mellitus  tipe  1  terjadi kerusakan  pada  sel  beta  pankreas  yang  menyebabkan penurunan  produksi  insulin,  yang  menyebabkan  kondisi hiperglikemia  kronis.  Pada  kondisi  hiperglikemia  terjadi peningkatan proses glikolisis yang menyebabkan transport electron  mitokondria  berlebihan  dan  pembentukan  ROS ( Reactive Oxygen Species) dan dapat menyebabkan jejas pada  saraf  tepi.  Selain  itu,  kondisi  hiperglikemi  dapat meningkatkan  jalur  poliol  yang  merupakan  konversi glukosa  menjadi  sorbitol  oleh  enzim  aldose  reduktase yang  selanjutnya  menjadi  fruktosa  oleh  enzim  sorbitol dehidrogenase,  menyebabkan  peningkatan  ROS,  dengan akibat  lesi  endotel  dan  terjadi  penurunan  reaktivitas vasodilatasi neuronal. 6,26 Kondisi hiperglikemi juga akan meningkatkan jalur heksosamin, yang dihubungkan dengan jejas inflamasi, menyebabkan penurunan konsumsi glukosa neuronal. 6,15 Selain  itu,  penurunan  kadar  insulin  dapat mengurangi  sinyal  neurotropik,  menurunkan  sprouting aksonal  baru,  menurunkan  regenerasi  sel  schwan serta  apoptosis  neuron. 6,15 Penurunan  kadar C-peptide menyebabkan disfungsi saraf dengan penurunan aktifitas enzim  Na/  K-  ATPase,  penurunan  aktifitas  eNOS  dan penurunan  aliran  darah  endoneurial  juga  menginduksi autofosforilasi reseptor insulin. 6,26

## KESIMPULAN
Didapatkan  hubungan  negatif  antara  kadar  HbA1C dengan neuropati diabetik perifer pada penderita diabetes mellitus tipe 1.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Pratono N, Faizi M, 2008. Pedoman Diagnosis dan Terapi Bagian Ilmu Kesehatan Anak. Surabaya: Airlangga University Press. 2. Gibbons  C,  Veves  A,  2013. Painful  Diabetik  Polyneuropathy . Biology and  Patophysiology of  Painful Diabetic   Neuropathy. California: Springer,.
3. DiBonaventura  M,  Vietri  J,  2013. Painful  Diabetik  Neuropathy: health status, work productivity, and cost associated with diabetik peripheral neuropathy . New York: Springer.
4. Barbosa M. et al, 2016. Validation and reliability of the portugese version  of  the  Michigan  neuropathy  screening  instrument .  World Institute of Pain. Vol.1530-7085/16.
5. Gartner, 2008. Pathogenesis of diabetic macro and microangiopathy. Pubmed. Clinical nephrology . Vol. Jul, 70(1).1-9 6. Callaghan  B.  et  al,  2012.  Diabetik  neuropathy:  Clinical manifestations  and  current  treatment. Lancet  Neurol .  Vol.  June; 11(6): 521–534
7. Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  2014. Situasi  dan analisis  diabetes .  Pusat  data  dan  informasi.  Jakarta:  Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
8. Shapiro B.  Presto  D. 2013. Electromyography  and neuromuscular disorder:  Clinical-electrophysiologic  correlations .  London: Elsevier.
9. Toopcizadeh  V,  et  al,  2016.  Electrophysiologic  pattern  and prevalence  of  subclinical  peripheral  neuropathy  in  children  and adolescents  with  type  I  diabetes  mellitus  in  Iran. Saudi  Med  J. Vol. 37 (3): 299-303
10. Pernomo  H,  et  al,  2003. Petunjuk  praktis  elektrodiagnostik . Surabaya: Airlangga University Press.
11. Moghtaderi  A.  Bakhshipor  A.  Rashidi  H.  2006.  Validation  of Michigan  neuropathy  screening  instrument  for  diabetik  peripheral neuropathy. Clinical  Neurology  and  Neurosurgery. Vol108 477–481 12. Gordois A, et al, 2003. The health care costs of diabetik peripheral neuropathy in the US. Diabetes Care, vol. 26: 1790-1795. 13. Hex  N,  Bartlet  C,  Wright  D,  Taylor  M,  Varley  D,  2012. Estimating  the  current  and  future  cost  type  1    type  2    diabetes in  UK,  including  direct  health  cost  and  indirect  societal  and productivity costs. Diabetic Medicine. Vol 29: 855-862 14. Fitri  E,  Andayani  T,  Suparniati  E.  2015.  Analisis  Biaya  Penyakit Diabetes  Mellitus. Jurnal  Manajemen  dan  Pelayanan  Farmasi . vol 5: nomor 1.
15. Smith G. Singleton R. 2005. Handbook of Peripheral Neuropathy: Diabetik Neuropathy, New York: Taylor & Francais. 16. Ottobuczkowska  E.  et  al.  2015.  Neuropathy  in  young  diabetik patients. Science direct , Vol 362: 1-7.
17. Fateh  et  al,  2016.  Correlation  of  Michigan  neuropathy  screening instrument  united  kingdom  screening  test  and  electrodiagnosis for    early  detection  od    diabetik  peripheral  neuropathy. Journal of Diabetes &Metabolik Disorders . Vol 2016: 1-10.
18. Maahs D, et al, 2010. Epidemiology of type 1  diabetes. Endocrinology Metabolik Clinic N Am . Vol 39 (2010): 481–497.
19. Cooke D, Plotnick L, 2008. Type 1 Diabetes Mellitus in Pediatric . New York: American Academy of Pediatrics.
20. Jaiswal  Mamta,  et  al,  2017.  Prevalence  of  and  Risk  Faktors  for Diabetik  Peripheral  Neuropathy  in  Youth  with  Type  1  and  Type 2  Diabetes:  SEARCH  for  Diabetes  in  Youth  Study. Diabetes Care . Vol 2017: 1-7 21. Khorasani  Effat,  2018.  Prevalence  of  peripheral  neuropathy  and its related factors in diabetic Children, Iran Int J Pediatr Vol.6: 12- 30 22. Alhawiti  Naif  Mohammad,  et  al,  2016.  TXNIP  in  metabolik regulation:  Physiological  role  and  therapeutic  outlook. Current drug targets Vol 2017, 18:1095-1103. 23. Ropper,  Allan.  Samuels,  Martin.  Klein,  Joshua.  2014. Adams and  Victor’s  Principles  of  Neurology;  Tenth  Edition. New  York: McGraw Hill.
24. Pan  Qi,  et  al.  2018.  Prevalence  and  Risk  Faktors  for  Peripheral Neuropathy in Chinese Patients with Diabetes: A Multicenter Cross- Sectional Study. Frontiers in Endocrinology . Vol 9: 617-27. 25. Hajas  G,  et  al,  2016.  A  10  years  follow  up  study  for  detection of  peripheral  neuropathy  in  young  patients  with  type  1  diabetes. Pediatric diabetes Vol 10.1111: 12382-95. 26. Dobretsov Maxim,  Romanovsky  Dmitry,  Stimers  Joseph R, 2007. Early  Diabetic  Neuropathy:  Triggers  and  mechanisms. World Joural Gastroenterology Vol January 13(2): 175-191

## LAMPIRAN
Tabel 1. Karakteristik Demografi  Subjek  Penelitian
Tabel 2. Karakteristik Klinis Subjek Penelitian Berdasarkan Kejadian Neuropati Diabetik Perifer Variabel Rerata ± SB, n (%) Sural Radial Amp Rasio OR (IK Berat Badan (kg) 43.41 ± 13.56 (19-65) Tinggi Badan (m) 1.49 ± 0.14 (116-174) Persentil CDC 42.82 ± 33.72 (1-96) Kategori CDC Laki-laki 17 (54.83) 6 (85.71) 0.131 0.202 Perempuan 14 (45.16) 1 (14.28) Total 31 (100) 7 (100) (0.022-1.886) Usia (tahun) ≤ 14 15 (48.38) 5 (71.42) 0.270 2.667 >14 16 (51.61) 2 (28.57) Total 31 (100) 7 (100) (0.448-15.888) Durasi (tahun) 4.17 ± 3.14 (0-11) MDNS 5.52 ± 2.43 (2-12) Variabel Rendah Normal p 95%) (<0,4) ( ≥ 0,4) n (%) n (%) Jenis Kelamin Underweight 8 (22.85) Healthy weight 22 (62.85) Overweight 3 (8.57) Obesity 2 (5.71) Index Massa Tubuh (kg/m 2 ) 19.04 ± 4.19 (12.5-30.6) Onset (tahun) 10.06 ± 3.66 (4-17) Vibrasi abnormal 5 (13.2) Monofilamen abnormal 32 (84.2) Nyeri ibu jari abnormal 1 (2.6) Abduksi jari abnormal - Ekstensi jari abnormal - Dorsofleksi ankle abnormal - BPR abnormal 3 (7.9) TPR abnormal 3 (7.9) KPR abnormal 26 (68.4) APR abnormal 34 (89.5)