Penulis Korespondensi : Sani Ega Priani Program Studi Farmasi, FMIPA, Universitas Islam Bandung
Email : egapriani@gmail.com Informasi Artikel Submitted : 15 Agustus 2021 Accepted : 2 September 2021 Published : 31 Desember 2021
Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, Vol 7.No.2 Desember 2021 Avaiable online at www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi p-ISSN : 2442-6032 e-ISSN :  2598-9979

## Kajian Pengembangan Sediaan Self Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) untuk Penghantaran Agen Antidiabetik Oral

## Sani Ega Priani*
Program Studi Farmasi, FMIPA, Universitas Islam Bandung (UNISBA)

## ABSTRAK
Diabetes  melitus  (DM)  adalah  penyakit  metabolik akibat  gangguan  aktivitas  atau  sekresi  insulin,  dengan angka  kejadian  dan  morbiditas  yang  terus  meningkat. Sebagian  agen  antidiabetik  oral  diketahui  memiliki kelarutan  yang  rendah  dalam  air,  sehingga  perlu dilakukan modifikasi untuk meningkatkan efektifitasnya.  Penelitian ini bertujuan untuk mengkaji pengembangan  sediaan  self  nanoemulsifying  drug delivery  system  (SNEDDS)  mengandung  agen antidiabetik  oral  dan  mengkaji  pengaruhnya  terhadap disolusi,  bioavailabilitas,  dan  efek  farmakologinya. Penelitian  dilakukan  dengan  berbasis  systematic literature review dengan mengkaji jurnal dari berbagai database  bereputasi  yang  memenuhi  kriteria  inklusi dan eksklusi yang sudah ditetapkan.  Berdasarkan hasil kajian  diketahui  bahwa  SNEDDS  sudah  diaplikasikan untuk  berbagai  senyawa  antidiabetik  oral  seperti dapagliflozin,  glibenclamid,  gliclazid,  glimepirid, tolbutamid, repaglinid, polypeptide-k, exendin-4, trans-
cinamic  acid,  sitagliptin,  dan  curcumin  dalam  bentuk tunggal ataupun kombinasi.  Sediaan SNEDDS tersebut diformulasi  menggunakan  minyak,  surfaktan,  dan kosurfaktan terpilih. Surfaktan yang banyak digunakan adalah  kelompok  tween  dan  cremophor  sedangkan kosurfaktan  yang  banyak  digunakan  adalah  PEG400 dan  transcutol.  Pengembangan  sediaan  SNEDDS terbukti  secara  signifikan  dapat  meningkatkan  disolusi agen  antidiabetik  oral  dan  juga  meningkatkan bioavailabilitasnya  yang  ditandai  dengan  peningkatan nilai  AUC  dan  Cmax.  Pengembangan  SNEDDS  juga terbukti  mampu  menyebabkan  penurunan  kadar glukosa  darah  yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan bentuk suspensi atau sediaan pasaran. Dari hasil kajian dapat  disimpulkan  jika  SNEDDS  sesuai  digunakan untuk  penghantaran  agen  antidiabetik  oral  terutama yang memiliki kelarutan rendah dalam air Kata  Kunci  :  diabetes  melitus,  antidiabetika  oral,  BCS kelas 2, SNEDDS

## ABSTRACT
Diabetes  mellitus  (DM)  is  a  metabolic  disease  due  to impaired  insulin  activity  or  secretion,  with  a  very  high incidence  and  morbidity  worldwide.  Some  oral antidiabetic agents have low water solubility, so delivery system  modifications  need  to  increase  their effectiveness.  This  study  aims  to  examine  the development  of  a  self  nano  emulsifying  drug  delivery system (SNEDDS) containing an oral antidiabetic agent and to examine its effect on dissolution, bioavailability, and  pharmacological  activity.  This  study  is  based  on  a systematic literature review by reviewing journals from various reputable databases that meet the inclusion and exclusion  criteria.  The  study  shows  that  SNEDDS have been  applied  to  many  oral  antidiabetic  agents  such  as dapagliflozin,  glibenclamide,  gliclazide,  glimepiride, tolbutamide,  repaglinide,  polypeptide-k,  exendin-4, trans-cinnamic acid, sitagliptin, and curcumin in single or in combination form.
The  SNEDDS  were  prepared  using  selected  oils, surfactants,  and  cosurfactants.  The  most  widely  used surfactants  are  tween  and  cremophor,  while  PEG400 and  transcutol  are  commonly  used  as  co-surfactants. The development of SNEDDS significantly increases the dissolution  of  oral  antidiabetic  agents  and  their bioavailability,  which  is  indicated  by  an  increase  in blood  AUC  and  Cmax.  The  SNEDDS  increase  the reduction  of  blood  glucose  levels  (BGL)  compared  to suspension dosage form or marketed products. It can be concluded  that  SNEDDS  is  appropriate  for  delivering oral antidiabetic agents, especially those with low water solubility.
Keywords  :    Diabetes  mellitus,  oral  antidiabetic  agent,
BCS class 2, SNEDD

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  adalah penyakit  metabolik  kronis  yang ditandai  dengan  peningkatan kadar  glukosa  darah  akibat gangguan  pada  aktivitas  atau sekresi  insulin.  Penyakit  ini diketahui  dapat  menyebabkan terjadinya masalah atau kerusakan pada organ lain seperti jantung,  pembuluh  darah,  mata, ginjal,  dan  syaraf  (Galicia-Garcia et  al.,  2020;  Padhi  et  al.,  2020).
Prevalensi penyakit diabetes
melitus  terus  meningkat  setiap tahunnya,  baik  di  Indonesia ataupun di Dunia  dengan tingkat morbiditas  yang  tinggi  (Saeedi  et al., 2019). Menurut data International Diabetes Federation  (IDF),  pada  tahun 2019,  penyakit  ini  menyebabkan 4,2  juta  kematian  di  Dunia.
(Galicia-Garcia  et  al.,  2020).  Ada beberapa  tipe  dari  penyakit diabetes melitus, yakni tipe 1, tipe 2,  dan  tipe  gestasional.  Diantara semua  tipe,  DM  tipe  2  adalah yang  paling  banyak  terjadi  dan mencapai  sekitar  90%  dari  total kasus  diabetes  melitus.  DM    tipe 2 ditandai  oleh  kenaikan  gula darah  akibat  penurunan  sekresi
insulin oleh sel beta pankreas dan atau  ganguan  fungsi/resintensi insulin  (Khan  et  al.,  2020; Pearson, 2019).
Kondisi  diabetes  tipe  2 umumnya  diterapi  menggunakan agen-agen antidiabetik oral, seperti golongan biguanide, sulfoniluria,  tiazolidindion,  dan jenis golongan lainnya (Tsoutsouki et al., 2020). Sebagian  dari  senyawa-senyawa tersebut  diketahui  masuk  ke dalam
golongan biopharmaceutical  classification system  (BCS)  kelas  2  (Benet,
2013).  Sebagai  contoh  adalah glimepiride, gliclazid, dan pioglitazone.  Senyawa  aktif  yang tergolong  ke  dalam  BCS  kelas  2,
diketahui  memiliki  permeabilitas yang  baik,  namun  kelarutannya rendah.
Umumnya perlu
dilakukan  perancangan  sistem penghantaran  obat  untuk  obat BCS  kelas  2  yang  diharapkan dapat  meningkatkan  kelarutan sehingga  memperbaiki  disolusi dan absorbsinya di saluran cerna. Salah  satu  sistem  penghantaran obat untuk penggunaan oral yang cukup  banyak  diaplikasikan  pada senyawa  BCS  kelas    2  adalah  self
nanoemulsifying  drug  delivery system/SNEDDS  (Elgart  et  al., 2013).
SNEDDS adalah campuran
isotropik  minyak,  surfaktan,  dan kosurfaktan  yang  dapat  secara spontan membentuk sistem nanoemulsi  minyak  dalam  air ketika  bercampur  dengan  media berair  yang  disertai  pengadukan (Savale, 2015). Konsumsi SNEDDS secara oral akan menyebabkan terbentuknya nanoemulsi ketika terjadi sediaan kontak  sediaan  dengan  cairan saluran  cerna  dan  dibantu  oleh gerakan peristaltik organ pencernaan  (gambar  1).    Setelah bercampur  dengan  air  umumnya SNEDDS membentuk sistem nanoemulsi dengan ukuran globul kurang dari 100 nm (Priani et  al.,  2020).  Kelebihan  dari sediaan  SNEDDS  adalah  pada kemampuanya untuk meningkatkan disolusi dan absorpsi  zat  yang  sukar  larut dalam  air  berkaitan  dengan penurunan  ukuran  globul  pada skala  nanometer  (Liu  et  al., 2018).  Dibandingkan  dengan sediaan nanoemulsi sediaan SNEDDS memiliki stabilitas yang lebih baik karena tidak mengandung air dan memungkinkan  untuk  dikemas dalam sediaan kapsul  lunak atau kapsul  keras  (Andrade,  2015). Untuk lebih meningkatkan stabilitasnya  dan juga modifikasi bentuk sediaan, SNEDDS
selanjutnya  bisa  diproses  lebih lanjut  menjadi  sediaan  solid- SNEDSS atau S-SNEDDS, dengan berbagai  metode  seperi  freeze drying  dan  spray  drying.  (Singh et al., 2019)
Gambar 1. Mekanisme self nanoemulsification di Saluran Cerna (Kumar et al., 2019)
Kajian tentang pengembangan  sediaan  SNEDDS sudah  cukup  banyak  dilakukan, namun belum ada yang melakukan kajian secara sepesifik
terhadap  kelomok  senyawa  anti diabetika  oral,  sehingga  bisa dilihat  efeknya  baik  terhadap disolusi,  bioavailabilitas,  ataupun aktivitas  antidiabetiknya  secara in  vivo  (Cherniakov  et  al.,  2015). Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengkaji  pengembangan  sediaan SNEDDS yang mengandung agen antidiabetik  oral  dalam  hal formulasi dan karakteristik sediaan  yang  dihasilkan.  Selain itu akan dilakukan kajian mengenai pengaruh pengembangan  sediaan  SNEDSS terhadap disolusi, bioavailabilitas, dan efek farmakologinya.

## METODE PENELITIAN
Penelitian dilakukan dengan berbasis Systematic Literature Review dengan tahapan pencarian artikel, seleksi artikel,    penentuan  artikel,  dan ekstraksi  data.    Pencarian  artikel dilakukan  di  database  bereputasi yakni:  pubmed,  science  direct, taylor  and  francis,  springer,  dan sage publication. Pencarian artikel  pada  data  base  tersebut
dilakukan  menggunakan  kata kunci pencarian: ‘SNEDDS’, ‘antidiabetic’,  ‘antihiperglicemic’. Artikel  yang  diperoleh  dengan menggunakan kata kunci tersebut,  selanjutnya  masuk  ke dalam tahap seleksi menggunakan kriteria inklusi dan eksklusi.  Sebagai  kriteria  inklusi adalah  artikel  penelitian  yang diterbitkan  10  tahun  terkahir (2011-2021),  dengan  tema  artikel pengembangan  sediaan  SNEDSS mengandung  agen  antidiabetik oral.  Kriteria  eksklusinya  adalah artikel  berbentuk  review,  artikel formulasi SNEDDS bukan mengandung  antidiabetik  oral,
dan  full  paper  tidak  bisa  diakses. Artikel  yang  terpilih  karena memenuhi  kriteria  inklusi  dan eksklusi  selanjutnya  dianalisis dan  dilakukan  ekstraksi  data meliputi aspek formulasi, karakterisasi,  hasil  uji  disolusi, biovailabilitas, dan aktivitas farmakologi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Formulasi  dan  karakterisasi SNEDDS mengandung antidiabetika oral Rendahnya kelarutan
suatu  zat  dalam  air  umumnya bisa  menjadi  masalah  pada proses  disolusi  dan  absorpsinya di saluran cerna. Oleh karena itu, banyak  dikembangkan  sistem penghantaran  obat  yang  dapat menjadi  solusi  untuk  masalah tersebut.
SNEDDS yang merupakan  bentuk  anhindrat dari  nanoemulsi  banyak  di aplikasikan  untuk  penghantaran oral senyawa aktif farmasi termasuk  diantaranya  golongan antidiabetik/antihiperglikemi (Cherniakov et al., 2015). SNEDDS terdiri minyak, surfaktan,  dan  kosurfaktan  yang kemudian akan membentuk nanoemulsi ketika kontak dengan cairan saluran cerna. Pada  penelitian  ini  telah dilakukan kajian tentang pengembangan  sediaan  SNEDDS yang mengandung agen antidiabetik oral. Terdapat beberapa  jenis  obat  antidiabetka oral  yang  sudah  dikembangkan dalam  bentuk  SNEDDS  yakni dapagliflozin, exendin-4, glibenclamid, gliclazid, glimepirid, polypeptide-k, repaglinid,  tolbutamid,  trans-
cinamic  acid,  sitagliptin,  dan curcumin yang diformulasi dalam bentuk  tunggal  atau  kombinasi. Hasil  kajian  formulasi  sediaan SNEDDS  tersebut  dapat  dilihat pada tabel 1.
Dapagliflozin  adalah  salah
satu  senyawa  antidiabetik  oral yang  baru  disetujui  oleh  FDA pada  2014,  termasuk  ke  dalam kelas gliflozin. Dapagliflozin ketahui  memiliki  bioavaibilitas yang  rendah  yang  disebabkan karena faktor rendahnya kelarutan  dan  stabilitas.  Hal tersebut  yang  menjadi  dasar pengembangannya menjadi sediaan  SNEDSS  (Ameeduzzafar et  al.,  2019).  Dapagliflozin  juga dikembangkan  menjadi  sediaan SNEDDS dalam bentuk
kombinasi  dengan  sitagliptin.
Sitagliptin  adalah  obat  untuk diabetes  tipe  2  yang  termasuk  ke dalam  golongan  DPP-4  inhibitor.
(Johnson & Schurr, 2011)
Pengembangan sediaan SNEDDS juga dilakukan terhadap glibenclamid, gliclazid, glimepiride, dan tulbotamid. Keempatnya merupakan senyawa antidiabetik golongan sulfonilurea  yang  bekerja  dengan cara meningkatkan sekresi insulin    (Proks  et  al.,  2002).  Ke- empat senyawa tersebut diketahui masuk ke dalam golongan  obat  BCS  kelas  2, dengan  kelarutan  yang  rendah dalam air, sehingga dikembangkan  menjadi  sediaan SNEDDS ( Patel et al., 2020). Senyawa lainnya yang dikembangkan  menjadi  sediaan SNEDDS adalah replaglinid. Repaglinid adalah senyawa antidiabetik oral golongan meglitinide, yang dapat menstimulasi proses sekresi insulin.    Repaglinid  bersifat praktis  tidak  larut  dalam  air dengan  kelarutannya  34  μg/mL.
Repaglinid  masuk  ke  dalam kelompok BCS-2 yang dikembangkan  dalam  bentuk SNEDSS dengan tujuan meningkatkan kelarutannya. (Karami et al., 2020) Polypeptide-k adalah peptida  yang  diekstrak  dari bagian biji Momordica
charantia,  yang  disebut  sebagai phyto-insulin (Garg, et al., 2017). Polypeptide-k  diketahui  memiliki aktivitas  antidiabetik  yang  baik, namun  penghantarannya  secara
oral memiliki beberapa permasalahan. Selain karena kelarutannya  yang  rendah  dalam air  (50  mg/L),  strukturnya  yang terbentuk polipetida membuatnya  rentan  terhadap reaksi enzimatis di saluran cerna. Hal  tersebut  yang  kemudian menjadi dasar pengembangannya menjadi  sediaan  SNEDDS.  Pada penelitian  lainnya  polypeptide-k dikombinasikan dengan curcumin  yang  merupakan  isolat dari  Curcuma  longa  (Garg  et  al., 2019).  Selain  polypeptide-K  ada senyawa  antidiabetik  lainnya yang  juga  memiliki  struktur peptida, yakni exendin, yang juga sudah  dikembangkan  menjadi sediaan SNEDDS. (Celik-Tekeli et al., 2021) Trans-cinnamic  acid  dan Ipomoea reptans extract merupakan  senyawa  bahan  alam yang juga punya aktivitas antidiabetik. Trans-cinnamic acid  adalah  isolat  dari  kulit batang  kayu  manis.  Kedua senyawa  ini  diketahui  memiliki kelarutan  yang  terbatas  dalam air, sehingga dikembangkan menjadi sediaan SNEDDS. Dari  hasil  kajian  di  atas, dapat  dikatakan  bahwa  yang menjadi dasar utama pengembangan  agen  antidiabetik oral  menjadi  sediaan  SNEDDS adalah masalah rendahnya kelarutan  dalam  air.  Paparan tentang formulasi dan karakterisasi dari sediaan SNEDDS mengandung
antidiabetik  oral  dapat  di  lihat pada  tabel  1.  Pada  formulasi sediaan  SNEDDS  secara  umum digunakan  3  komponen  utama yakni  minyak,  surfaktan,  dan kosurfaktan.  Komposisi  minyak, surfaktan, dan kosurfaktan untuk masing-masing bahan aktif sangat  bervariasi,  dan  perlu dilakukan optimasi untuk mendapatkan  formula  paling optimum. Minyak dalam
formulasi  SNEDDS  berfungsi untuk membentuk sistem dispersi dan  juga  memfasilitasi  kelarutan zat  aktif.  Harus  dipilih  minyak yang mampu melarutkan zat aktif dengan  baik,  karena  hal  tersebut akan menjadi kunci drug loading capacity  dari  sediaan  (Desai  & Nagarsenker, 2013).
Selain  minyak  ke  dalam sistem SNEDDS juga
ditambahkan surfaktan. Surfaktan  akan  berfungsi  untuk membentuk  lapisan  antar  muka minyak  dan  air    ketika  SNEDDS berubah menjadi sistem nanoemulsi  di  dalam  media  air. Surfaktan  juga  menurunkan  nilai tegangan  permukaan  sehingga bisa  menurunkan  nilai  energi bebas dan meningkatkan stabilitas.  Dari  tabel  1  terlihat beberapa  jenis  surfaktan  yang digunakan untuk formulasi SNEDDS, yakni Tween80, Tween 20, cremophor EL, dan cremophor  RH-40.  Sifat  dari
Tween  80  dan  cremophor  yang merupakan  surfaktan  non-ionik, menjadi  salah  satu  dasar  utama pemilihannya.  Surfaktan  non ionik  memiliki  toksisitas  oral paling rendah dibandingkan dengan  surfaktan  jenis  lainnya (anionic dan kationik) (Mustapha & Bawa-Allah, 2020). Tween dan cremophor juga diketahui
memiliki  nilai  HLB  tinggi  >12 yang  sehingga  sesuai  untuk pembentukan  sistem  nanoemulsi minyak  dalam  air  di  saluran cerna.  Pemilihan  surfaktan  juga ditentukan dengan kemampuannya untuk bisa bercampur  baik  dengan  zat  aktif dan fase minyak yang digunakan. Selain surfaktan juga ditambahkan  ko-surfaktan  ke dalam sediaan SNEDDS. Kosurfaktan membantu surfaktan membentuk  lapisan  antar  muka yang  lebih  rapat,  fleksibel,  dan stabil  pada  sistem  nanoglobul. Kosurfaktan  yang  paling  banyak digunakan dalam formulasi
SNEDDS  mengandung  senyawa antidiabetik  oral  adalah  PEG400 dan transcutol. Sediaan SNEDDS
mengandung  agen  antidiabetik oral  memiliki    karakteristik  yang baik.  Hal  tersebut  ditandai dengan  kemampuannya  untuk membentuk  nanoemulsi  secara spontan  ketika  SNEDSS  kontak dengan  media  air.  Nanoemulsi yang  dihasilkan  memiliki  ukuran globul  pada  rentang  15-152  nm, bila  merujuk  pada  data  yang ditampilkan pada tabel 1. Meskipun beberapa pustaka mempersyaratkan  batas  ukuran globul  100  nm,  namun  beberapa rujukan  lainnya  memberikan batas  ukuran  globul  <200  nm (Date et al., 2010). Sehingga bisa dikatakan  bahwa  semua  sediaan
memenuhi  persyaratan  ukuran
globul.  Begitu  pula  dengan  nilai
(PDI) yang secara umum memenuhi  pesyaratan  karena nilainya<0,5 nm, yang menunjukkan  homogenitas  dari distribusi ukuran globul. (Shakeel et al., 2014)
Tabel 1 . Formulasi dan karakterisasi agen antidiabetik oral
Nama Zat Aktif Formulasi Hasil Karakterisasi Pustaka Dapagliflozin M : Eucalyptus oil S :  Tween 80 CoS : PEG 400 UG : 65,23 ± 5,54 nm PDI :  0,225 ± 0,012 PZ : −18,85 mV (Ameeduzzafar et al., 2019) Kombinasi sitagliptin dan dapagliflozin M: Capmul MCM + black seed oil S : Cremophor EL UG : 66,5 ±5,3 nm PDI: 0,14 ZP :-16,1 ±4,1 mV (Kazi et al., 2021) Tolbutamid M: Asam oleat S: Tween 20 CoS: PEG 400 UG: 58,55 ± 0,2 nm’ PDI: 0,277 (Pandita et al., 2018) Glibenclamid M: Cottonseed oil S: Tween 80 CoS: PEG 400 UG : 143.6 nm PDI :  0.251 (Bari et al., 2015) Gliclazid M: Capmul MCM S: Cremophor RH 40 CoS: Transcutol HP UG: 110,4 ± 1,9 nm PDI : 0.262 PZ: − 30.1 mV (Patel et al., 2019) Glimepirid M : Mygliol S : Tween 80 CoS: PEG400 UG: 152 PDI: 0.211 (Mohd et al., 2015) Repaglinid M : Capmul MCM S : Cremophor EL CoS: PEG400 UG: 65,1 ±2,33 nm (Desai & Nagarsenker, 2013) Polypeptide-k M: Oleoyl polyoxyl-6 glycerides C: Tween 80 CoS : Transcutol UG : 31,89 nm PDI: 0,16 PZ: −15,65 mV (Garg et al., 2017) Kombinasi polypeptide-k dan curcumin M: Labrafil M1944 S:  Tween 80 CoS :Transcutol UG: 61 nm PDI : 0.263 PZ: -26.5 mV (Garg et al., 2019) Exendin-4 M: Asam oleat S: Chremophor EL CoS : Propilenglikol UG: 24,28 ± 0,43 nm PDI:  0,17 ± 0,01 PZ : -1,28 ± 3,61 mV (Celik-Tekeli et al., 2021) Ipomoea reptans Extract M : Capryol 90 S : Tween 20 CoS: PEG400 UG : 15,5 ± 0,8 nm PDI: 0,558 ± 0,04 (Jumaryatno et al., 2018) Trans-cinamic acid M : Isopropil miristat S: Cremophor EL CoS: PEG400 UG: 28 nm PDI: 0.176 (Wang et al., 2015)
Keterangan: M(minyak), S (Surfaktan), CoS (Cosurfactant), UG (ukuran globul), PDI
(polydispersity index),  PZ (potensial zeta) Pengaruh formulasi SNEDDS  terhadap  disolusi zat aktif Pada  tabel  2  ditampilkan data  %  disolusi/pelepasan  dari zat  aktif  yang  dalam  bentuk
sediaan  SNEDDS,  dibandingkan dengan  zat  aktif  murninya.  Dari data  tersebut  dapat  disimpulkan bahwa  formulasi  SNEDDS  secara signifikan  meningkatkan  disolusi zat  aktif.  Seperti  dipaparkan sebelumnya senyawa-senyawa tersebut umumnya masuk kategori  BCS  kelas  2,  sehingga memiliki  kelarutan  yang  rendah dalam  air.  Hal  tersebut  dapat terlihat  dari  data  disolusi  untuk zat  aktif  murninya  yang  relatif
rendah.  Secara  umum  formulasi SNEDDS
menyebabkan peningkatkan  disolusi  menjadi >80%. Peningkatan disolusi pada sistem SNEDDS dapat disebabkan  karena  terbentuknya globul  berukuran  nanometer  di saluran  pencernaan  yang  akan mempermudah  proses  pelarutan. Selain  itu  keberadaan  surfaktan dan  kosurfaktan  yang  dapat meningkatkan  kelarutan    (Desai & Nagarsenker, 2013). Tabel 2. Pengaruh SNEDDS terhadap disolusi agen antidiabetik oral Nama Zat Aktif % Disolusi/Pelepasan zat Pustaka Zat aktif murni SNEDDS Dapagliflozin ~ 30 92,76 ± 5,59 (Ameeduzzafar et al., 2019) Glibenclamid <15 >90 (Bari et al., 2015) Gliclazid 15,99 97,84 (Patel et al., 2019) Glimepirid <15 >85 (Mohd et al., 2015) Repaglinid 15 79 (Desai & Nagarsenker, 2013) Polypeptide-k 15,3 > 90 (Garg et al., 2017) Polypeptide-k 18,4 >85% (Garg et al., 2019) Curcumin 15,6 >85% (Garg et al., 2019) Transcinnamic acid 50 >90 (Wang et al., 2015) Pengaruh formulasi SNEDDS terhadap biovailabilitas Pada  tabel  3  dibahas tentang pengaruh formulasi SNEDDS terhadap bioavailabilitas dari agen antidiabetik  yang  di  konsumsi secara oral. Paramater yang dikaji adalah  nilai  AUC  (area  under curve) dan nilai Cmax (konsentrasi  plasma  maksimal). Dari hasil tersebut terlihat bahwa pengembangan  sediaan  SNEDDS secara signifikan mampu meningkatkan biovailabilitas dari zat  aktif  di  dalam  tubuh  yang ditandai  dengan  peningkatan nilai AUC (area under curve) dan
Cmax (konsentrasi plasma
maksimal).  Ada  beberapa  hal yang dapat menyebabkan peningkatan bioavailabilitas tersebut.  Kemampuan  SNEDDS untuk  meningkatkan  kelarutan akan  selaras  dengan  peningkatan absorpsinya di saluran cerna, dan peningkatan absorpsi menyebabkan peningkatan bioavailabilitas.  Selain  itu  zat aktif yang terlarut dalam nanoglobul minyak memungkinkan  untuk  terjadinya absorbsi melalui mekanisme transelular/paraselular atau melalui  jalur  limfatik.  (Celik- Tekeli et al., 2021) Tabel 3 . Pengaruh SNEDDS terhadap bioavailabilitas zat Nama Zat Aktif Bioavailabilitas Pustaka Suspensi/Marketed product SNEDDS Dapagliflozin Cmax=1,04 ±0,02 µg/mL AUC = 6,46 ±0,017 µg/mL Cmax=1,99 ±0,21 µg/mL AUC = 17,94 ±1,25 µg/mL (Kazi et al., 2021) Glibencalmid AUC: 103,5 ± 22,6  mg/ml.h AUC: 139,3 ± 34,1 mg/ml.h (Bari et al., 2015) Gliclazid Cmax: 1347,81 ± 118 ng/mL AUC: 8264,46 ± 102 ng.h/mL Cmax : 3639,73 ± 120 ng/mL AUC: 17.445,78 ± 125 ng.h./mL (Patel et al., 2019) Glimepirid AUC: 128.77 AUC : 248.88 (Mohd et al., 2015) Axendin-4’s Cmax: 14,9 ± 2,2 pg/mL AUC: 2.069,2 ± 196,7 pg.min/mL Cmax: 28,5 ± 6,9 pg/mL AUC: 3.027,5 ± 905,5 pg.min/mL (Celik- Tekeli et al., 2021) Trans-cinnamic acid Cmax: 9,62 ± 2.8 mg/ml AUC: 5,45±1,44 hmg/ml Cmax: 23,6±5,2 mg/ml AUC: 13,18±3,42 hmg/ml (Wang et al., 2015) Pengaruh formulasi SNEDDS  terhadap  aktivitas antidiabetik Kajian  terakhir  mengenai pengaruh pengembangan SNEDDS terhadap aktivitas antidiabetik atau penurunan kadar  gula  darah,  dengan  hasil ditampilkan  pada  tabel  4.  Dari hasil  tersebut  terlihat  bahwa pengembangan  sediaan  SNEDDS menyebabkan peningkatan aktivitas antidiabetik yang ditandai dengan penurunan kadar  glukosa  darah  yang  lebih baik  jika  dibandingkan  dengan bentuk sediaan lainnya (suspensi/produk  di  pasaran). Peningkatan  aktivitas  ini  tentu saja  berkaitan  erat  dengan peningkatan
bioavailabilitas seperti  yang  sudah  dipaparkan
sebelumnya.  Untuk  obat  dengan
efek  sistemik,  jumlah  obat  yang sampai ke darah akan berpengaruh  pada  aktivitas  yang dihasilkan (Kazi et al., 2021).
Dari  seluruh  hasil  kajian yang  telah  dilakukan  dapat terlihat bagaimana pengaruh dari pengembangan  bentuk  sediaan SNEDDS  terhadap  penghantaran agen  anti  diabetika  oral.  Hasil nya menunjukkan bahwa SNEDDS memberikan efek positif baik untuk kelarutan, bioavailabilitas,  ataupun  untuk efek  antidiabetik.  Sehingga  bisa dikatakan  bahwa  SNEDDS  bisa menjadi  alternatif  yang  potensial untuk  meningkatkan  aktivitas farmakologi dari senyawa antidiabetik terutama untuk yang memiliki  kelarutan  yang  rendah dalam air. Tabel 4 . Pengaruh SNEDDS terhadap efek antidiabetik Nama zat aktif Aktivitas Farmakologi Pustaka Dapagliflozin SNEDDS dapagliflozin menyebabkan penurunan kadar glukosa 56% lebih besar dibandingkan bentuk sediaan suspensi (44%) (Ameeduzzafar et al., 2019) Kombinasi sitagliptin dan dapagliflozin SNEDDS mengandung kombinasi sitaglipin dan dapagliflozin menyebabkan penurunan glukosa 63,97% lebih baik dibandingkan sitaglipin (39,5%), dapagliflozin (54,6%), ataupun marketed produk (45,05%) (Kazi et al., 2021) Glibenclamid SNEDDS glibenclamid menyebabkan penurunan kadar glukosa sebesar ~40% lebih besar dibandingkan dengan zat murni yang menyebabkan penurunan ~20% pada jam ke-2 (Bari et al., 2015) Gliclazid Kadar glukosa pada hewan uji yang diberi SNEDDS sebesar 104.43 ± 1.61 mg/dl sedangkan yang diberi bentuk suspensi 136.22 ± 6.84 mg/dl pada menit ke-30 (Patel et al., 2019) Glimepirid SNEDDS glimepiride menyebabkan penurunan kadar glukosa darah ~55%, lebih baik dibandingkan dengan bentuk suspensi (~35%) dan produk pasaran (~45%) pada jam ke-2 (Mohd et al., 2015) Transinamic acid SNEDDS Trans-cinnamic acid menyebabkan penurunan kadar glucosa paling baik dibanding bentuk suspensi dan sediaan pasaran berbentuk tablet (Wang et al., 2015)

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  kajian diketahui  bahwa  SNEDDS  sudah diaplikasikan  untuk  berbagai senyawa  antidiabetik  oral  seperti
dapagliflozin, glibenclamid, gliclazid,  glimepirid,  tolbutamid, repaglinid, polypeptide-k,
exendin-4,  trans-cinamic  acid, sitagliptin,  dan  curcumin  dalam
bentuk  tunggal  atau  kombinasi. Sediaan SNEDDS tersebut diformulasi menggunakan minyak, surfaktan, dan kosurfaktan  terpilih.  Surfaktan yang  banyak  digunakan  adalah kelompok  tween  dan  cremophor sedangkan kosurfaktan yang banyak digunakan adalah PEG400 dan transcutol. Pengembangan  sediaan  SNEDDS terbukti  secara  signifikan  dapat meningkatkan disolusi agen antidiabetik oral dan juga meningkatkan  bioavailabilitasnya yang ditandai dengan peningkatan nilai AUC dan Cmax.
Pengembangan  SNEDDS  juga terbukti  mampu  menyebabkan penurunan  kadar  glukosa  darah yang  lebih  baik  dibandingkan dengan  bentuk  suspensi  atau sediaan pasaran.

## DAFTAR PUSTAKA
Ameeduzzafar, El-Bagory, I., Alruwaili,  N.  K.,  Elkomy,  M.
H.,  Ahmad,  J.,  Afzal,  M., Ahmad,  N.,  Elmowafy,  M., Alharbi,  K.  S.,  &  Md  Shoaib Alam.  (2019).  Development of  novel  dapagliflozin  loaded solid self-nanoemulsifying oral delivery system: Physiochemical characterization  and  in  vivo antidiabetic  activity.  Journal of  Drug  Delivery  Science and Technology, 54. https://doi.org/10.1016/j.jdd st.2019.101279 Andrade  Santana,  M.  H.  (2015). Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) in Pharmaceutical Development.  Journal  of Advanced Chemical Engineering, 5(3). https://doi.org/10.4172/209 0-4568.1000130 Bari,  A.,  Chella,  N.,  Sanka,  K., Shastri, N. R., & Diwan, P. V. (2015). Improved anti- diabetic activity of glibenclamide  using  oral  self nano  emulsifying  powder. Journal of Microencapsulation,  32(1). https://doi.org/10.3109/026 52048.2014.944950 Benet,  L.  Z.  (2013).  The  role  of BCS (biopharmaceutics classification  system)  and BDDCS (biopharmaceutics drug disposition classification system) in drug development.  Journal  of Pharmaceutical Sciences, 102(1). https://doi.org/10.1002/jps. 23359 Celik-Tekeli,  M.,  Celebi,  N., Tekeli,  M.  Y.,  &  Aktas,  Y. (2021).  Evaluation  of  the hypoglycemic effect of exendin-4’s  new  oral  self- nanoemulsifying  system  in rats.  European  Journal  of
Pharmaceutical
Sciences, 158. https://doi.org/10.1016/j.ejp s.2020.105644
Cherniakov,  I.,  Domb,  A.  J.,  &
Hoffman,  A.  (2015).  Self- nano-emulsifying drug
delivery  systems:  An  update of  the  biopharmaceutical aspects.  In  Expert  Opinion on Drug Delivery. https://doi.org/10.1517/1742 5247.2015.999038 Date, A. A., Desai, N., Dixit, R., &
Nagarsenker,  M.  (2010). Self-nanoemulsifying drug delivery systems: Formulation insights, applications  and  advances. In  Nanomedicine  (Vol.  5, Issue 10). https://doi.org/10.2217/nnm .10.126 Desai, N. S., & Nagarsenker, M. S. (2013). Design and evaluation of self- nanoemulsifying  pellets  of repaglinide. AAPS PharmSciTech, 14(3). https://doi.org/10.1208/s12 249-013-9990-9 Elgart, A., Cherniakov, I., Aldouby,  Y.,  Domb,  A.  J.,  & Hoffman, A. (2013). Improved oral bioavailability of BCS class 2 compounds by self  nano-emulsifying  drug delivery  systems  (SNEDDS): The  underlying  mechanisms for amiodarone and talinolol.
Pharmaceutical Research, 30(12). https://doi.org/10.1007/s110 95-013-1063-y Galicia-Garcia, U., Benito- Vicente,  A.,  Jebari,  S., Larrea-Sebal,  A.,  Siddiqi,  H., Uribe,  K.  B.,  Ostolaza,  H.,  & Martín, C. (2020). Pathophysiology  of  type  2 diabetes mellitus. In International  Journal  of Molecular  Sciences  (Vol.  21, Issue 17). https://doi.org/10.3390/ijm s21176275 Garg, V., Kaur, J., Singh, C., Kaur, B.,  Kumar,  B.,  Narang,  R.,  & Singh, S. K. (2017). “polypeptide-k” as phytoinsulin: How much and how  far.  In  International
Journal  of  Green  Pharmacy (Vol. 11, Issue 2). Garg,  V.,  Kaur,  P.,  Gulati,  M., Singh,  S.  K.,  Kumar,  B., Pandey,  N.  K.,  Yadav,  A.  K.,
Kumar,  R.,  Kuppusamy,  G., De,  A.,  Puttappa,  N.,  & Wadhwa, S. (2019). Coadministration of Polypeptide-k  and  Curcumin Through Solid Self- Nanoemulsifying Drug Delivery  System  for  Better Therapeutic  Effect  Against Diabetes Mellitus: Formulation,  Optimization, Biopharmaceutical Characterization, and Pharmacodynamic Assessment. Assay and Drug
Development  Technologies, 17(4). https://doi.org/10.1089/adt. 2018.902 Garg,  V.,  Kaur,  P.,  Singh,  S.  K., Kumar,  B.,  Bawa,  P.,  Gulati, M.,  &  Yadav,  A.  K.  (2017). Solid self-nanoemulsifying drug  delivery  systems  for oral  delivery  of  polypeptide- k: Formulation, optimization, in-vitro and in- vivo  antidiabetic  evaluation. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 109. https://doi.org/10.1016/j.ejp s.2017.08.022
Johnson,  K.  M.  S.,  &  Schurr,  K. (2011).  Sitagliptin:  A  DPP-4 inhibitor for the treatment of type  2  diabetes  mellitus.  In Clinical  Medicine  Insights:
Therapeutics (Vol. 3). https://doi.org/10.4137/CM T.S6227 Jumaryatno,  P.,  Chabib,  L.,
Hayati,  F.,  &  Awaluddin,  R. (2018).  Stability  study  of Ipomoea reptans extract self- nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) as anti-diabetic therapy. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 8(9). https://doi.org/10.7324/JAP S.2018.8903 Karami, Z., Saghatchi Zanjani, M. R.,  Nasihatsheno,  N.,  & Hamidi, M. (2020). Improved oral bioavailability of  repaglinide,  a  typical  BCS Class  II  drug,  with  a chitosan-coated nanoemulsion.  Journal  of Biomedical Materials Research  -  Part  B  Applied Biomaterials, 108(3). https://doi.org/10.1002/jbm .b.34426 Kazi,  M.,  Alqahtani,  A.,  Ahmad, A., Noman, O. M., Aldughaim, M. S., Alqahtani, A. S., & Alanazi, F. K. (2021). Development and optimization  of  sitagliptin and dapagliflozin loaded oral self-nanoemulsifying formulation  against  type  2 diabetes mellitus. Drug Delivery, 28(1). https://doi.org/10.1080/107 17544.2020.1859001
Khan,  M.  A.  B.,  Hashim,  M.  J., King,  J.  K.,  Govender,  R.  D., Mustafa,  H.,  &  Kaabi,  J.  Al. (2020).  Epidemiology  of Type  2  diabetes  -  Global burden  of  disease  and forecasted trends. Journal of
Epidemiology  and  Global Health, 10(1). https://doi.org/10.2991/JEG H.K.191028.001 Kumar,  M.,  Bishnoi,  R.  S.,
Shukla,  A.  K.,  &  Jain,  C.  P.
(2019). Techniques for formulation of nanoemulsion drug  delivery  system:  A review. In Preventive Nutrition  and  Food  Science (Vol. 24, Issue 3). https://doi.org/10.3746/pnf. 2019.24.3.225 Liu,  C.,  Lv,  L.,  Guo,  W.,  Mo,  L., Huang,  Y.,  Li,  G.,  &  Huang, X. (2018). Self- Nanoemulsifying Drug Delivery System of Tetrandrine  for  Improved Bioavailability: Physicochemical Characterization and Pharmacokinetic Study. BioMed Research International, 2018. https://doi.org/10.1155/2018 /6763057 Mohd, A. B., Sanka, K., Bandi, S., Diwan,  P.  V.,  &  Shastri,  N. (2015). Solid self- nanoemulsifying drug delivery  system  (S-SNEDDS) for oral delivery of glimepiride: Development and  antidiabetic  activity  in albino rabbits. Drug Delivery, 22(4). https://doi.org/10.3109/107 17544.2013.879753
Mustapha,  D.  S.,  &  Bawa-Allah, K.  A.  (2020).  Differential toxicities  of  anionic  and nonionic  surfactants  in  fish. Environmental  Science  and Pollution  Research,  27(14). https://doi.org/10.1007/s113 56-020-08212-6 Padhi, S., Nayak, A. K., & Behera, A.  (2020).  Type  II  diabetes
mellitus:  a  review  on  recent drug  based  therapeutics.  In
Biomedicine and Pharmacotherapy (Vol. 131). https://doi.org/10.1016/j.bio pha.2020.110708 Pandita, D., Kumari, N., & Lather, V. (2018). A Self- nanoemulsifying Drug Delivery  System  for  Poorly Water  Soluble  Tolbutamide: Development,  Optimization and Pharmacodynamic Studies. Pharmaceutical Nanotechnology, 5(4). https://doi.org/10.2174/2211 738505666170915154920 Patel,  H.,  Pandey,  N.,  Patel,  B., Ranch,  K.,  Bodiwala,  K.,  & Vyas, B. (2020). Enhancement  of  in  vivo hypoglycemic effect of gliclazide  by  developing  self- microemulsifying pellet dosage form. Future Journal of  Pharmaceutical  Sciences, 6(1). https://doi.org/10.1186/s43 094-020-00034-0
Patel,  P.,  Pailla,  S.  R.,  Rangaraj, N.,  Cheruvu,  H.  S.,  Dodoala, S.,  &  Sampathi,  S.  (2019).
Quality  by  Design  Approach for  Developing  Lipid-Based Nanoformulations of Gliclazide  to  Improve  Oral Bioavailability and Anti- Diabetic Activity. AAPS PharmSciTech, 20(2). https://doi.org/10.1208/s12 249-018-1214-x Pearson,  E.  R.  (2019).  Type  2 diabetes: a multifaceted disease. In Diabetologia (Vol. 62, Issue 7). https://doi.org/10.1007/s00 125-019-4909-y Priani,  S.  E.,  Somantri,  S.  Y.,  & Aryani, R. (2020). Formulasi
dan  Karakterisasi  SNEDDS (Self  Nanoemulsifying  Drug Delivery System) Mengandung  Minyak  Jintan Hitam  dan  Minyak  Zaitun.
Jurnal  Sains  Farmasi  & Klinis. https://doi.org/10.25077/jsf k.7.1.31-38.2020 Proks, P., Reimann, F., Green, N.,
Gribble,  F.,  &  Ashcroft,  F. (2002). Sulfonylurea stimulation of insulin secretion. Diabetes, 51(SUPPL. 3). https://doi.org/10.2337/diab etes.51.2007.s368
Saeedi,  P.,  Petersohn,  I.,  Salpea, P.,  Malanda,  B.,  Karuranga, S.,  Unwin,  N.,  Colagiuri,  S., Guariguata, L., Motala, A. A.,
Ogurtsova,  K.,  Shaw,  J.  E.,
Bright,  D.,  &  Williams,  R. (2019).  Global  and  regional diabetes prevalence estimates  for  2019  and projections  for  2030  and 2045:  Results  from  the International Diabetes Federation  Diabetes  Atlas, 9th edition. Diabetes Research and Clinical Practice, 157. https://doi.org/10.1016/j.dia bres.2019.107843
Savale,  S.  K.  (2015).  a  Review  - Self  Nanoemulsifying  Drug Delivery  System  (Snedds). International  Journal  of Research  in  Pharmaceutical and Nano Sciences.
Shakeel,  F.,  Haq,  N.,  Alanazi,  F.
K.,  &  Alsarra,  I.  A.  (2014). Polymeric solid self- nanoemulsifying drug delivery system of glibenclamide  using  coffee husk as a low cost biosorbent. Powder
Technology, 256. https://doi.org/10.1016/j.po wtec.2014.02.028 Singh,  H.,  Nathani,  S.,  Singh,  N.,
Roy, P., Paul, S., Sohal, H. S.,
&  Jain,  S.  K.  (2019). Development and characterization  of  Solid- SNEDDS formulation of DHA using hydrophilic carrier  with  improved  shelf life,  oxidative  stability  and therapeutic  activity.  Journal of  Drug  Delivery  Science and Technology, 54. https://doi.org/10.1016/j.jdd st.2019.101326 Tsoutsouki,  J.,  Wunna,  W., Chowdhury, A., & Chowdhury,  T.  A.  (2020). Advances in the management of  diabetes:  Therapies  for type 2 diabetes. In Postgraduate Medical Journal (Vol. 96, Issue 1140). https://doi.org/10.1136/post gradmedj-2019-137404
Wang,  H.,  Li,  Q.,  Deng,  W., Omari-Siaw,  E.,  Wang,  Q.,
Wang,  S.,  Wang,  S.,  Cao,  X., Xu, X., & Yu, J. (2015). Self- nanoemulsifying drug delivery  system  of  trans- cinnamic  acid:  Formulation development and pharmacodynamic evaluation in alloxan- induced  type  2  diabetic  rat model.  Drug  Development Research, 76(2). https://doi.org/10.1002/ddr. 21244