## Abstrak
Salah  satu  tahap  dalam  pengembangan  obat  adalah  formulasi  untuk  mendapatkan formula yang optimum. Dengan formula yang optimum maka kualitas sediaan baik dan memenuhi  parameter-parameter  baku.  Tahap  ini  dilakukan  melalui  eksperimen laboratorium dan analisis hasil percobaan yang umunya cukup memakan waktu. Untuk mengatasi hal tersebut dapat dilakukan pendekatan menggunakan piranti lunak dengan teknologi  komputer  yaitu Design-Expert  software dalam  membantu  mendesain  variasi formula  pada  preformulasi  dan  analisis  hasil  percobaan  post  formulasi.  Tujuan  dari review  ini  adalah  muntuk  mengetahui  pemanfaatan Design-Expert  software dalam penelitian  formulasi  dan  optimasi.  Metode  penulisan  kajian  pustaka  dilakukan  dengan pencarian pada Google scholar dan ScinceDirect dengan kata kunci “ Formulation ” dan “ Design-Expert ”  menghasilkan  penemuan  63  artikel  dan  skrining  dengan  menerapkan kriteria  inklusi  yaitu  artikel  penelitian  optimasi  formulasi  dengan  rentang  tahun  terbit antara  2011 –  April  2020  dan  eksklusi  berupa  artikel  berbentuk review artikel. Berdasarkan  hasil  kajian  pustaka  dapat  disimpulkan  bahwa Design-Expert software banyak digunakan dan bermanfaat dalam mengurangi waktu, dan biaya pengembangan formulasi.
Kata kunci: Formulasi, optimasi, software, design expert.

## Pendahuluan
Formulasi  dalam  keilmuan  farmasi  artinya  suatu  kegiatan  pembuatan  sediaan  yang berfokus pada perancangan komposisi bahan aktif maupun bahan tambahan dan telah melewati  studi  praformulasi.  Dalam  proses  pengembangan  obat  baru,  pada  tahap formulasi  secara  konvensional  yang  dilakukan  adalah  menggunakan  teknik  mengubah satu  variabel  atau  faktor  pada  satu  waktu.  Hal  pertama  yang  dilakukan  adalah  studi mengenai  pengaruh  komposisi  dan  variabel  proses  pada  bentuk  sediaan,  lalu mengubah  satu  faktor  tunggal  sekaligus  menjaga  konstanta.  Namun,  metode konvensional  ini  memiliki  kekurangan  yaitu  tidak  ekonomis,  tidak  dapat  diprediksi, memakan waktu, dan tidak dapat menjelaskan hubungan yang terjadi. 1
Design-expert Software s ebagai Alat Optimasi Formulasi Sediaan Farmasi
Iyan Rifky Hidayat* ,1 , Ade Zuhrotun 2 , Iyan Sopyan 3
1 Program Studi Sarjana, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran
2 Departemen Biologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran
3 Departemen Formulasi dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran Jatinangor, 45363 *E-mail: iyan16001@mail.unpad.ac.id
(Submit 10/6/2020, Revisi 12/6/2020, Diterima 16/10/2020, Terbit 29/10/2020)
Untuk  mengatasi  kekurangan-kekurangan  dari  proses  formulasi  secara  konvensional maka dikembangkan sebuah pendekatan baru yaitu dengan Experimental Design atau desain eksperimental yang merupakan teknik optimasi. Pada proses formulasi sediaan perlu dilakukan optimasi untuk menentukan formula terbaik dengan menggunakan data hasil  evaluasi  dari  sediaan  yang  dibuat.  Optimasi  dapat  diartikan  sebagai  pendekatan untuk  mendapatkan  kombinasi  terbaik  dari  suatu  produk  atau  karakteristik  proses dibawah  kondisi  tertentu.  Dapat  juga  diartikan  sebagai  memilih  elemen  atau  bahan terbaik  dari beberapa  pilihan  yang  tersedia 1 .  Data  parameter-parameter  evaluasi  yang telah ditentukan diolah menggunakan berbagai macam metode. Pengolahan data dapat dilakukan  lebih  mudah  menggunakan software .  Data  yang  diolah  adalah  data  prediksi dengan  data  yang  dihasilkan  setelah  eksperimen.  Salah  satu software yang  banyak digunakan  adalah Design-Expert. 2 Penggunaan Design-expert selain  untuk  formulasi obat-obat  konvensional  seperti  tablet,  kapsul  juga  digunakan  untuk  formulasi drug delivery  system seperti  tablet  lepas  lambat ,  targeted  drug  delivery seperti  liposom, etosom,  dan nano partikel.  Penggunaannya  tidak hanya   sebatas  bidang  kefarmasian, tapi  lebih  dari  itu  contohnya  dalam  penelitian  komposisi  optimal  campuran  minyak nabati  sebagai  bahan  baku  sintesis  biodiesel  proses  optimasinya  menggunakan Design-Expert. 2
Formulasi  yang  dibantu  menggunakan Design-Expert lebih  menguntungkan dikarenakan  dalam  tahapan  di  dalamnya  telah  tersedia  panduan  yang  memberikan arahan  dan  dapat  dipilih  sesuai  tujuan design  of  experiments (DOE)  atau  desain eksperimental  yang  akan  dilakukan.  Sehingga  perlu  dilakukan  kajian  pustaka  sejauh mana pemanfaatan Design-Expert dalam formulasi.

## Metode
Penyusunan kajian pustaka dimulai pada 4 April 2020, pencarian menggunakan Google scholar dan Scince  Direct dengan  kata  kunci “ Formulation ”  dan  “ Design-Expert ” menghasilkan  penemuan  63  artikel  dan  artikel  yang  masuk  ke  dalam  kriteria  inklusi sebanyak 51  artikel.  Kriteria inklusi yang digunakan pada kajian pustaka ini yaitu jurnal penelitian  formulasi  dan  optimasi  menggunakan Design-Expert  software ,  jurnal diterbitkan antara tahun 2011 sampai dengan April 2020. Kriteria eksklusi dalam kajian pustaka ini adalah  publikasi  artikel  berbentuk review dan  artikel optimasi  diluar  bidang keilmuan farmasi.

## Pembahasan
A. Design-Expert Software dalam optimasi Sediaan Farmasi
Design-Expert adalah software metode  statistik  yang  diproduksi  oleh stateease . Software ini  pertama  kali  dirilis  tahun  1996  digunakan  untuk  membantu  melakukan desain  eksperimental  seperti  menentukan  formula  optimum  suatu  sediaan.  Selain optimasi, software ini  juga  juga  dapat  menginterpretasikan  faktor-faktor  dalam percobaan.  Dalam software ini  terbagi  menjadi  tiga  pilihan  arah  penelitian  tergantung dengan  desain  percobaan  yang  akan  dilakukan.  Terdapat  pilihan screening, characterization, dan optimization. 3
Screening membutuhkan paling  sedikit run tetapi  memberikan informasi  paling  sedikit. Run adalah  banyaknya  eksperimen  yang  harus  dilakukan  sesuai  dengan  desain eksperimental  yang  dipilih. Screening digunakan  jika  memiliki  banyak  faktor  yang memungkinkan (> 6), tetapi tidak diketahui mana yang memiliki efek nyata. Identifikasi beberapa faktor penting menggunakan hanya dua level dari masing-masing faktor dan perkiraan efek utama (tidak ada interaksi). Memerlukan tindak lanjut dengan DOE ke-2 untuk  memperkirakan  interaksi  dan  persyaratan  yang  lebih  jauh Characterization memerlukan  lebih  banyak run per  faktor,  tetapi  memberikan  lebih  banyak  informasi. Digunakan  hanya  dengan  beberapa  faktor  (<10).  Menentukan  faktor  mana  yang memiliki pengaruh signifikan terhadap respons, termasuk interaksi di antaranya (cocok dengan  model  interaksi  dua  faktor).  Perlu  dipertimbangkan  menambahkan  titik  tengah ke  desain  ini  untuk  mendeteksi  interaksi  non-linear  jika  telah  mempersempit  faktor- faktornya. Dengan adanya titik tengah, dapat digunakan untuk menemukan pengaturan faktor yang memaksimalkan atau meminimalkan respons jika tidak ada curves /lengkungan yang terdeteksi 3 .
Optimization membutuhkan  paling  banyak run per  faktor,  tetapi  akan  memberikan informasi terbanyak. Optimasi digunakan setelah mempersempit daftar faktor (<6) yang diketahui  penting  dan  kemungkinan  optimumnya  ada  di  wilayah  yang  sedang  diuji. Dapat  digunakan  untuk  menemukan  pengaturan  faktor  yang  memaksimalkan  atau meminimalkan respons 3 .Dari tiga pilihan design of experiment tersebut, masing-masing di dalamnya terdapat tiga metode yang dapat digunakan, yaitu:

## 1. Faktorial
Desain  faktorial  merupakan  aplikasi  persamaan  regresi  untuk  memberikan  model hubungan  antara  variabel  respon  dengan  satu  atau  lebih  variabel  bebas.  Faktorial adalah  jenis  desain  yang  paling  umum  untuk  perbaikan  proses.  Dalam  penelitian, faktorial  digunakan  untuk  mencari  efek  dari  berbagai  kondisi  terhadap  hasil  dari penelitian dan juga digunakan untuk melihat interaksi didalamnya dikuantifikasi. 4
Dalam desain fakorial terdapat faktor, level dan efek. Faktor diartikan sebagai besaran variabel  independen  yang  akan  mempengaruhi  hasil output atau  variabel  dependen. Faktor  dibedakan  menjadi  faktor  kuantitatif  (faktor  yang  bersifat  numerikal.  misal, konsentrasi 1%, 2%) dan kualitatif (factor non-numerikal. Misal, mutu/kualitas polimer). Level  diartikan  nilai  atau  tetapan  untuk  faktor.  Efek  adalah  perubahan  respon  yang disebabkan  variasi  tingkat  faktor.  Respon  diartikan  sifat  atau  hasil  percobaan  yang diamati dan dapat dikuantifikasi. 4

## 2.  Respon surface methodology (RSM)
Respon  surface  methodology (RSM)  merupakan  metode  yang  diketahui  juga  dengan nama Box-Wilson  Methodology . Respon  surface  methodology merupakan  kumpulan teknik  statistik  dan  matematika  yang  berguna  untuk  memodelkan  dan  menganalisis masalah-masalah dimana responnya dipengaruhi berbagai variable. 5
Respon  surface  methodology menghubungkan  sebuah  respon  atau  variabel  luaran ( output )  dengan  data  masukan (input )  yang  mempengaruhinya.  Jika  ditemukan  suatu daerah dengan respon optimum, maka dibuat model untuk menghubungkan ke daerah tersebut  sehingga  analisis  dapat  dilakukan  untuk  mencapai  daerah  optimal.  Dalam penggunaan RSM harus berurutan sesuai dengan prosedur.  Ketika suatu kejadian fisik berada  jauh  dari  titik  optimum,  maka  model  persamaan  1  digunakan.  Proses  optimasi dengan RSM dapat dilihat pada Gambar 1. 5
y=β 0 +β 1 x 1 +β 2 x 2 + …+β k x k +ε (persamaan 1)
Persamaan  1  merupakan  model  regresi linear  multiple dengan  dua  variabel  bebas. Variabel  bebas  ini  disebut  dengan  regresor  atau  variabel  pemprediksi. β 0 merupakan nilai intersep yang tetap. β 1 β 2 merupakan koefisien regresi parsial dimana β 1 mengukur perubahan  y  setiap  perubahan  unit  x1  begitu  pula β 2 mengukur  perubahan  y  setiap perubahan  unit  x 2 .  Model  persamaan  ini  akan  mendekatkan  peneliti  pada  daerah optimum melalui jalur pengoptimasian. Setelah daerah optimum ditemukan maka model kedua atau persamaan 2 digunakan. 5
y=β 0 +β 1 x 1 +β 2 x 2 +β 11 x 1 2 + β 22 x 2 2 +β 12 x 1 x 2 +ε (persamaan 2)
Gambar 1. Proses optimasi dengan RSM (5)
Tahapan  optimasi  dilanjutkan  dengan  menganalisis  permukaan  respon  untuk mendapatkan  titik  optimum.  Analisis  dilakukan  dengan  menggunakan  permukaan respon  yang  cocok.  Jika  permukaan  yang  cocok  merupakan  perkiraan  dari  fungsi respon  yang  sesungguhnya  maka  analisis  permukaan  yang  cocok  ini  akan  sebanding dengan  sistem  yang  sesungguhnya.  Parameter  modelnya  dapat  diperkirakan  secara efektif  jika  desain  eksperimental  yang  digunakan  untuk  mengumpulkan  data menggunakan desain eksperimental yang tepat. 5
Respon  surface  design atau  desain  permukaan  respon  merupakan  desain  untuk mencocokan  permukaan  respon.  Pencocokan  menggunakan  desain  yang  berbeda untuk setiap modelnya. Dalam RSM terdapat dua desain yaitu:
a. Central Composite Design (CCD)
Central composite design dalam proses optimasi dilakukan untuk mengetahui perkiraan arah optimal karena dalam RSM optimasi dan lokasi optimal tidak diketahui. Selain itu pada  CCD  memiliki rotatability atau  pada  titik  x  yang  berada  pada  jarak  yang  sama akan memiliki (y(x)) yang sama sehingga penting untuk dilakukan. Titik uji yang dalam CCD  diambil  berdasarkan  nilai  batas  uji  yang  ditentukan  untuk  masing-masing  faktor penelitian.  Data  respon  yang  diperoleh  dimodelkan  oleh  model  matematika    yang sesuai.  Dalam  CCD  terdapat  beberapa  model  yaitu mean,  linier,  quadratic,  2  factor interaction  (2FI), dan cubic .  Kriteria  pemilihan  model  respon  sama  seperti  pada pemilihan  model  dalam mixture  design .  Penentuan  titik  optimum  dilihat  dari  nilai desaribility yang  dihasilkan. Desirability menunjukan  seberapa  terpenuhi  atau mendekati  oleh  titik  optimum.  Nilai desirability mendekati  1  adalah  nilai  yang diharapkan. Titik optimum yang baik memiliki desirability yang tinggi atau mendekati 1. 5
b. Box-Bhenken Design (BBD)
Box-Bhenken  Design (BBD) digunakan  untuk  optimasi  dengan  tiga  variabel independen. Perbedaan Box-Bhenken Design (BBD) dengan Central Composite Design (CCD) adalah pada rancangan Box-Bhenken Design percobaanya lebih efisien karena sedikit run /unit percobaan dibandingkan dengan Central Composite Design. 6 Walaupun jumlah  run  yang  lebih  sedikit  tetapi Box-Bhenken mampu  memprediksi  nilai  optimum baik linier maupun kuadratik dengan baik. 7

## 3. Mixture
Mixture digunakan untuk komponen dalam formulasi yang berubah secara proporsional satu  sama  lain.  Persentase  setiap  variabel  harus  selalu  bertambah  hingga mendapatkan nilai  total  tetap.  Bahkan  jika  ada  komponen  variabel  dalam  jumlah  yang sangat  kecil,  tetap  dapat  digunakan  karena  metode  ini  menunjukkan  respons  yang sangat sensitif terhadap  bahan-bahan tersebut. Contoh: Ilmuan makanan bereksperimen  pada  campuran buah  yang  terdiri dari  jus  semangka, nanas  dan  jeruk, dan  air.  Respons  tergantung  pada  proporsi  berbagai  buah,  bukan  jumlah  total campuran. Jika jumlah setiap bahan digandakan, rasanya tetap sama. 5
Nilai faktor dalam mixture design memiliki proporsi antara 0 dan 1. Salah satu metode dalam mixture design adalah simplex lattice design (SLD). Simplex lattice design adalah metode optimasi yang digunakan untuk menentukan formula optimum suatu campuran bahan dengan proporsi jumlah total suatu bahan yang berbeda harus 1 (100%). Bahan atau faktor yang digunakan dalam optimasi adalah minimal terdiri dari dua bahan yang berbeda. Faktor dalam mixture design akan menetukan ruang desain atau daerah uji. 5
Daerah  uji  pada  setiap  faktor  dibatasi  sesuai  batasan  banyaknya  bahan  yang  bisa digunakan  pada  setiap  faktornya.  Batas  yang  digunakan  adalah  batas  minimal  dan batas  maksimal  pada  setiap  faktor.  Berdasar  daerah  uji  tersebut, software akan menetukan  titik  uji  pada  formula. Software akan  menggunakan the  verticles,  the  edge centers,  the overall  centroid, dan the  checkruns sebagai  titik ujinya. Dalam  penentuan titik  ini  pada  beberapa  titik  akan  mengalami  pengulangan  atau replicated untuk mendapatkan nilai pure error . Selanjutnya, respon yang didapatkan akan digambarkan oleh contour plot atau plot kontur. Dengan adanya plot kontur, titik optium dapat dicapai dengan presisi. 5
Gambar 2. Daerah uji mixture design dengan tiga faktor 5
Pemodelan  data  dilakukan  menggunakan  model  matematika,  untuk mixture  design terdapat  empat  model  matematika  yaitu linear,  quadratic,  cubic,  special  cubic .  Model dipilih  berdasarkan  beberapa  kriteria  yaitu  signifikansi  model,  signifikansi lack  of  fit, adjustedr-square, dan predicted  r-square pada  saat  analisis  ANOVA.  Model  dipilih apabila  memiliki  probabilitas  model  dan  probabilitas lack  of  fit kurang  dari  nilai α (5%) yang berarti model tersebut berpengaruh secara signifikan terhadap respon pada tahap signifikansi 5%. 5
Mixture  Design dapat  memberikan  formula  optimal dengan  menggunakan  data  respon dari  parameter-parameter  masing-masing  sediaan.  Dari  berbagai  variasi  formula campuran,  formula  optimum  merupakan  formula  memiliki  hasil  evaluasi  berada  dalam rentang  batas  dalam  setiap  parameter.  Lalu  dilihat  menggunakan  derajat desirability , formula  yang  memiliki  derajat desirability mendekati  1  merupakan  formula terbak/optimum.
Dari  artikel  dalam  penelitian  Damayanti  et  al., 8 sediaan  memiliki  hasil  optimal  dengan tingkat desirability mendekati  1.  Hasil  tersebut  menunjukan Mixture  Design dapat digunakan untuk optimasi formula dengan taraf kepercayaan yang tinggi.

## 4. Combined
Combined atau  kombinasi  adalah design  of  experiment (DOE)  kombinasi  antara factorial ,  RSM  dengan mixture .  Digunakan  untuk  mempelajari  variabel-variabel  antara variabel komposisi campuran dan variabel proses dalam satu DOE. 3
Gambar 3. Bagan Metode dalam Design-Expert 3
B. Penggunaan Design-Expert dalam formulasi sediaan Liquid , Semi solid , dan Solid
Menurut Peraturan Pemerintah RI No. 51 tahun 2009, sediaan farmasi dibagi menjadi 3 berdasarkan konsistensinya, yaitu cair atau liquid , semi padat atau semi solid dan padat atau solid .  Sediaan liquid adalah  sediaan  dengan  wujud  cair  yang  mengandung  satu atau  lebih  zat  aktif  terlarut  atau  terdispersi  homogen  didalamnya.  Sediaan semi  solid adalah  sediaan  yang  mampu  kemampuan  untuk melekat  pada  permukaan  tempat pemakaian dalam waktu yang cukup lama.
Sediaan  solid  aadalah  sediaan  berbentuk  padat,  kering,  dan  mengandung  satu  atau  lebih  zat aktif  yang  tercampur  homogen.  Setiap  sediaan  farmasi  memiliki  standar  baku  yang dipersyaratkan  untuk  mendapatkan  formula  optimal  sediaan.  Untuk  menentukan  formula optimal  diperlukan  studi  formulasi  dan  eksperimental  dalam  laboratorium.  Dalam  studi formulasi  terbaru,  tahap  eksperimental  dapat  dipermudah  dengan  bantuan software untuk mendapatkan formula optimal. Software yang dapat digunakan adalah Design-Expert Software . Berikut  merupakan  artikel  penelitian  yang  berhasil  mendapatkan  formula  optimal menggunakan Design-Expert Software . Yang dicantumkan dalam tabel 1.
Design-Expert Factorial RSM Mixture CCD BBD Combined
Tabel 1. Sediaan Liquid, Semi Solid, dan Solid yang Dioptimasi dengan Design-Expert
No Zat aktif Sediaan
Metode Variabel optimasi Pustaka Variabel independent Variabel dependen 1 Fraksi Bunga Kembang Sepatu (Hibiscus  rosa- sinensis L.) Sirup Mixture design Gliserin, larutan sorbitol, dan carboxy methyl cellulose (CMC-Na) Viskositas (9) 2 Siprofloksasin Suspensi Factorial design Carbopol  934 dan Pulvis gummi  arabici (PGA) Viskositas, volume sedimentasi, dan redispersibilitas (10) 3 Ibuprofen Gel Mixture design Propilen  Glikol dan Etanol pH,  viskositas, dan penyebaran gel (11) 4 Oksibenzon  dan Titanium Dioksida Krim Mixture design Trietanolamin (TEA)  stearat dan setil alcohol Viskositas, daya sebar, dan daya lekat (12) 5 Ekstrak  Pacing (Costus speciosus) Tablet Mixture design Avicel  PH  200 dan Amylum Friabilitas  dan waktu hancur (8) 6 Levocetirizine hydrochloride dan ambroxol hydrochloride Tablet sublingual Central composite design Sodium  starch glycolate (SSG) dan Camphor Waktu  hancur dan rasio penyerapan air (13) 7 Montelukast sodium Orally disintegratin g tablets (ODT) Response surface methodology Crospovidone dan sodium bicarbonate Friabilitas  dan waktu hancur (14) 8 Ketoprofen Tablet salut  3 2 factorial design Hydroxypropyl methylcellulos e (HPMC) K4M dan SSG Lag  time  dan Persentase pelepasan obat. (15)
Tabel 1. Sediaan Liquid, Semi Solid, dan Solid yang Dioptimasi dengan Design-Expert (lanjutan)
No Zat aktif
Sediaan Metode
Variabel optimasi
Pustaka Variabel independent Variabel dependen 9 Aceclofenac Tablet Respon Surface Methodology Avicel  PH  102, Magnesium Stearate,  dan AcDiSol Variasi berat, kerapuhan, disintegrasi dan disolusi. (16) 10 Ekstrak daun Ivy (Hedera helix) Tablet Respon Surface Methodology HPMC K4M, HPMC  K15  M, HPMC K100 M,  Peroxidase (PEO) 301, PEO 303, xanthan  gum, arabic gum, dan alginate Disolusi (17) 11 Diclofenac Buccal tablets Factorial design Karbopol  dan Chitosan Waktu disintegrasi, kapasitas pembengkakan ,  disolusi,  gaya detasemen puncak dan permeabilitas (18) 12 Repaglinide Floating tablets Factorial (three full level factorial design) Okra gum (OG), HPMC K15M, Xanthan gum Floating lag time dan swelling index (19) 13 Losartan Potassium Tablet lepas lambat Response Surface Methodology HPMC K4M, etil selulosa, dan natrium karboksi  metil selulosa Persentase pelepasan obat (20) 14 Risperidone Tablet sublingual Factorial design SSG dan selulosa mikrokristalin Waktu  hancur dan Persentase pelepasan obat (21) 15 Ekstrak  Herba Pegagan (Centella asiatica) dan Herba sambiloto (Andrographis paniculata) Granul Factorial design Avicel  PH  101 dan Polyvinyl pyrrolidone (PVP) K-30 Kecepatan  alir, daya serap, kelembaban dan indeks pengetapan (22)
Artikel penelitian optimasi sediaan farmasi konvensional seperti tablet, sirup, krim, gel, tidak banyak ditemukan dikarenakan arah pengembangan obat baru lebih memilih drug delivery untuk  menghindri  kekurangan-kekurangan  yang  terjadi  pada  sediaan konvensional.  Namun  demikian,  ditemukan  beberpa  artikel  pengembangan  obat konvensional  yang  diabantu oleh Design-Expert software. Dalam  penelitian  Na  et al, 17 Design-Expert software digunakan  untuk  menentukan  formula  optimal.  Metode  yang digunakan yaitu RSM dikarenakan variabel independen yang digunakan cukup banyak. Variabel  tersebut  adalah  polimer  HPMC  K4M,  HPMC  K15  M,  HPMC  K100  M, Peroxidase  (PEO)  301,  PEO  303,  xanthan  gum, arabic  gum ,  dan  alginate. Menggunakan metode RSM dapat diketahui variabel yang memiliki pengaruh signifikan untuk mendapatkan formula optimal, sehingga didapatkan tablet yang memiliki kualitas sesuai standar baku yang dinilai yaitu dari disolusi tablet yang dihasilkan.
Penelitian  Murrukhmihadi, 9 dan  Damayanti, 8 optimasi  formula  dilakukan  dengan menggunakan metode Mixture design. Optimasi formula dengan menggunakan metode mixture  design memiliki  keuntungan  jumlah run formula  lebih  sedikit  dibandingkan dengan factorial maupun RSM. Jumlah run lebih sedikit artinya waktu yang dibutuhkan lebih  sedikit  untuk  experimental  dalam  laboratorium  sehingga  lebih  efisien  waktu mauapun  bahan.  Metode  ini  cocok  digunakan  untuk  penelitian  skripsi  dan  desertasi yang memiliki waktu terbatas.
Dalam  Tabel  1  terdapat  penelitian  optimasi  formulasi  dengan  zat  aktif  bahan  alam. Formulasi  menggunakan  zat  aktif  bahan  alam  memerlukan  pemilihan  perhitungan komposisi  yang  tepat.  Hal  ini  dikarenakan  zat  aktif  bahan  alam  memiliki  karakteristik yang  berbeda,  seperti  higroskopis  yang  akan  mempengaruhi  kestabilan  sediaan. Penelelitian  Na  et  al, 17 berhasil  mendapatkan  formula  optimal  tablet  dengan persen error sebesar  0.36.  Nilai  tersebut  membuktikan  pemilihan  metode  RSM    sudah  tepat untuk  foemulasi  dengan  variabel  independen  berupa  HPMC  K4M,  HPMC  K15  M, HPMC  K100  M,  Peroxidase  (PEO)  301,  PEO  303,  xanthan  gum, arabic  gum ,  dan alginate.  RSM  untuk  menemukan  formula  optimum  dan  untuk  mengetahui  interaksi antar  faktor  yaitu  variabel  independen.  Interaksi  pada  setiap  variabel  digunakan  untuk memprediksi  formula  optimum  dengan  menggunakan  perhitungan  matematika  dalam software .  Selanjutnya  dilakukan  eksperimen  dalam  laboratorium  ( wet  lab ).  Variabel independen  akan  mempengaruhi  hasil  pada  variabel  dependen.  Nilai  dari  variabel dependen yang digunakan untuk mendapatkan formula optimal dan dibandingkan hasil eksperimen  sesungguhnya  dengan  hasil  prediksi software dan  digunakan  untuk menghitung persen error.
C. Penggunaan Design-Expert dalam formulasi Drug Delivery System
Penggunaan Design-Expert software tidak terbatas pada formulasi sediaan kovensional seperti  tablet,  sirup,  emulsi.  Telah  banyak  penelitian  mengenai  pengembangan  obat- abatan drug delivery system dengan dibantu oleh Design-Expert software . Drug delivery system adalah  formulasi  obat  atau  alat  ke  dalam  tubuh  dengan  meningkatkan efektivitas dan keamanan obat dengan mengontrol laju, waktu, dan tempat lepas obat di dalam tubuh. 23
Drug  delivery  system dalam  kajian  pustaka  ini  meliputi Transdermal  Delivery (TDDs) , Gel In  Situ,  Ocular  Insert, dan Self-nanoemulsifying  Drug  Delivery  System (SNEDDs). Transdermal  Delivery (TDDs)  merupakan  pengembangan  penghantaran  obat  untuk menghindari first pass effect dan side effect atau efek samping yang terjadi pada obat konvensional  rute  oral. 24 Gel In  Situ merupakan  system  gel  yang  diaplikasikan  dalam bentuk cairan, lalu akan berubah menjadi gel di tempat pengaplikasian. 25 Ocular Insert adalah  sediaan  yang  disisipkan  ke  belakang  kelopak  mata  atau  ke  atas  mata  dengan bentuk  solid  maupun  semi  solid.  Sediaan  ini  merupakan  sediaan  steril  yang  memiliki efek  topikal  atau  sistemik. 26 Self-nanoemulsifying  Drug  Delivery  System (SNEDDs) merupakan  sediaan  farmasi  berbasis  minyak.  Sediaan  ini  merupakan  campuran isotropik  antara  minyak,  surfaktan,  dan  ko-surfaktan  yang  dapat  membentuk  emulsi ketika terjadi kontak dengan asam lambung. 27
Tabel 2. Drug Delivery System yang Dioptimasi dengan Design-Expert
No Zat aktif Sediaan
Metode Variabel optimasi Pustaka Variabel independen Variabel dependen 1 Buprenorphine Transderma l Delivery Response Surface Methodology (Box-Bhenken Design) Asam levulinic (LEV), lauryl alkohol  (LA),  dan Tween 80 (T) Permeasi kulit, nilai  tack,  dan kekuatan  kulit. (28) 2 Avanafil  (AVA)  Transderma l Delivery Response Surface Methodology (Box-Bhenken Design) Fosfolipid,  etanol, terpene,  dan  tipe terpene Ukuran vesikel dan efisiensi penjeratan  AVA (29) 3 Insulin Transderma l Delivery Factorial  design Rasio  lipid,  rasio lipid dan surfaktan, rasio surfaktan Aliran penyerapan (permeation  flux) (30) 4 Rivastigmine Transderma l Delivery Response Surface Methodology (Box-Bhenken Design) Trasio  lipid  padat dan cair, rasio surfaktan dan siklus High Pressure Homogenization (HPH) Ukuran  partikel, indeks polidispersitas (PDI), potensi zeta  (ZP)  dan Efisiensi enkapsulasi  (EE) (31) 5 Paeonol Transderma l Delivery Central composite  design Etanol,  kolesterol (CHO) dan kedelai fosfatidilkolin (SPC) EE, ukuran vesikel  (VS),  ZP dan PDI (32) 6 Ibuprofen Transderma l Delivery Mixture  design Perekat silikon BIO-PSA  7-4302, perekat polyacrylic DuroTak 387- 2287,  oleylalcohol dan ibuprofen Kelekatan, adhesi geser, pembentukan kristal, ukuran tetesan dan ukuran tetesan rata-rata (33)
Table 2. Drug Delivery System yang Dioptimasi dengan Design-Expert (lanjutan)
No Zat aktif Sediaan
Metode
Variabel optimasi
Pustaka Variabel independen Variabel dependen 7 Anti-rheumatic dexibuprofen Transdermal Delivery Response Surface Methodology (Box-Bhenken Design) Matriks Polimer, Plasticizer,  di- N-butyl phthalate,  dan minyak Almond. Fluks keadaan stabil (fluks steady  state), Lag time, Koefisien permeabilitas (kp) (34) 8 Ketoprofen Transdermal Delivery Simplex lattice design Fase  minyak, fase pengemulsi dan fase air VS,  EE,  fluks transdermal (35) 9 Ketorolac tromethamine Transdermal Delivery Central composite design Karbopol  940 dan polyethylene glycol (PEG) 400 % Permeasi obat kumulatif (36) 10 Olmesartan medoxomil Transdermal Delivery Box-Behnken design Fosfolipid, etanol,  dan  b- sitronelena, VS,  EE,  fluks transdermal (37) 11 Rosuvastatin- Ellagic Acid Gel In Situ Response Surface Methodology (Box-Bhenken Design) Lesitin,  Tween 80, dan d- tokoferol polietilen  glikol suksinat (TPGS) Ukuran partikel, penjeratan, dan stabilitas. (25) 12 Fluconazole- hydroxypropyl -beta- cyclodextrin complex Gel In Situ Factorial design Eudragit dan polimer Ukuran partikel, potensial  zeta dan EE %. (38) 13 Midazolam hydrochloride Gel In Situ Factorial design Gellan gum dan karbopol 934 Viskositas kondisi non- fisiologis, Viskositas kondisi fisiologis. (39) 14 Ciprofloxacin   Gel In Situ Response Surface Methodology (Box-Bhenken Design) Phytantriol, Lutrol,  dan  pH media hidrasi. Ukuran partikel, enkapsulasi, dan fluks steady state. (40)
Table 2. Drug Delivery System yang Dioptimasi dengan Design-Expert (lanjutan)
No Zat aktif Sediaan Metode
Variabel optimasi Pustaka
Variabel independen Variabel dependen 15 Bimatoprost solid lipid nanoparticles Gel In Situ Factorial design Glyceryl monostearate (GMS) dan Tween 80 Ukuran  partikel, PDI, ZP dan EE (41) 16 Lorazepam Gel In Situ Factorial design Minyak dan gellan gum. Pelepasan  obat dan viskositas (42) 17 Alendronate   Gel In Situ Factorial design Polimer PF- 127 dan polimer PF-68. Temperatur gelasi, waktu gelasi,  uji  jarum suntik, dan persen pelepasan obat kumulatif (43) 18 Ropinirole Gel In Situ Factorial design Polimer PF 127 dan HPMC K4M. Persentase pelepasan  obat, suhu  gelasi  dan kekuatan mukoadhesif (44) 19 Sumatriptan succinate Gel In Situ Factorial design Gellan gum dan polyethylene glycol (PEG) 400 Viskositas, kekuatan mukoadhesif, persen pelepasan obat kumulatif (45) 20 Moxifloxacin hydrochloride Gel In Situ Factorial design Polimer  PF68 dan Gelrite Suhu gelasi, kekuatan gel, gaya  bioadhesi, viskositas dan pelepasan obat (46) 21 Brimonidine tartrate Ocular Insert Response surface methodology Cellulose acetate butyrate (CAB) dan PEG-600 Pelepasan  obat, konstanta laju orde pertama dan t50% (47) 22 Besifloxacin hydrochloride Ocular Insert Factorial design Rasio lipid dan rasio obat terhadap lipid EE, pemuatan obat  dan  ukuran partikel (48)
Table 2. Drug Delivery System yang Dioptimasi dengan Design-Expert (lanjutan)
No Zat aktif Sediaan
Metode
Variabel optimasi Pustaka Variabel independen Variabel dependen 23 Dorzolamide hydrochloride Ocular Insert   Factorial design Poloxamer 407 dan PG Persentase pelepasan obat kumulatif, ketebalan dan daya tahan lipatan (49) 24 Olopatadine HCl  Ocular Insert   Response Surface Methodology (Box- Bhenken Design) Gellan gum, karbopol 934P dan benzodode cenium bromide. Viskositas maksimum, kekuatan mukoadhesif, koefisien permeabilitas dan pelepasan obat (50) 25 Terconazole Ocular Insert   Factorial
design Cremophor EL, Cremophor RH 40 EE, ukuran partikel,  PDI, dan ZP. (51) 26 Fluconazole Ocular Insert   Box-Behnken Design Chitosan, NaTPP EE, dan diameter partikel  rata- rata (52) 27 Clonidine hydrochloride Ocular Insert   Factorial design Clonidine Hydrochlori de gel, Poloxamer 407 dan HPMC K15M Suhu gelasiasi, kandungan obat, kekuatan bioadhesif, viskositas. (53) 28 Garcinia
Mangostana L. Self- nanoemulsifyi ng Drug Delivery System (SNEDDs) Simplex Lattice Design Virgin coconut  oil (VCO), Tween  80, PEG 400 Transmisi dan pH (54) 29 Anti- inflammatory Agent Pentagamavuno n-0 Self- nanoemulsifyi ng Drug Delivery System (SNEDDs) Simplex Lattice Design Asam  oleat, Tween  20, labrasol, dan PEG 400 Ukuran globul, konsentrasi PGV-0 dan kelarutan PGV-0 (55)
Table 2. Drug Delivery System yang Dioptimasi dengan Design-Expert (lanjutan)
No Zat aktif Sediaan
Metode
Variabel optimasi
Pustaka Variabel independen Variabel dependen 30 Polypeptide-k  Self- nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDs) Response Surface Methodology (Box- Bhenken Design) Oleoyl polyoxyl-6 glycerides, Tween 80, dan diethylene glycol monoethyl ether Ukuran globul, PDI, %  pemuatan obat dan ZP (56) 31 Bioflavonoid hesperetin Self- nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDs) Central composite Design Linseed  oil, Tween-80, dan Carbitol Ukuran  globul dan % efisiensi enkapsulasi (57) 32 Gemfibrozil Self- nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDs) Response Surface Methodology (Box- Bhenken Design) Cremophor, Capmul MCM-C8 dan  minyak atsiri  lemon: Permata  (1: 1) Karakterisasi visual, kekeruhan, ukuran tetesan  rata- rata, dan PDI (58) 33 Atazanavir Self- nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDs) Central composite design Jumlah  lipid dan surfaktan. Ukuran  globul dan % efisiensi disolusi (59) 34 Flurbiprofen   Self- nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDs) Box – Behnken Design Capryol PGMC, Tween 20, dan Transcutol HP. Ukuran tetesan, kelarutan kesetimbanga n, dan persentase kumulatif pelepasan obat (60) 35 Embelin Self- nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDs) Box- Behnken design Capryol  90, Acrysol EL 135 dan PEG 400 Waktu pengemulsi, ukuran  globul dan persentase pelepasan obat (61)
Table 2. Drug Delivery System yang Dioptimasi dengan Design-Expert (lanjutan)
Artikel  penelitian drug  delivery  system lebih  banyak  didapatkan  dibandingkan  dengan formulasi  obat  konvensial.  Hal  ini  menunjukan trend penelitian  pengembangan  obat baru  lebih  banyak  ke  arah  pembuatan drug  delivery  system .  Tujuan  pengembangan sediaan  ini  tidak  lain  untuk  meningkatkan  efektivitas  dan  keamanan  obat  dengan mengontrol laju, waktu, dan tempat lepas obat di dalam tubuh. 23 Dalam Tabel 2 terdapat sediaan Transdermal  Delivery (TDDs) , Gel In  Situ,  Ocular  Insert, dan Self- nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDs).
Transdermal  Delivery (TDDs)  merupakan  rute  sedian  dan  bentuk  sediaan  pada umumnya  adalah patch .  Dalam  optimasi  sediaan rute  transdermal/ patch yang  menjadi poin  penting  dalam  optimasinya  adalah  komposisi  dari  polimer  dalam  sistem  matriks. Polimer dalam  matriks tersebut berfungsi untuk  mengontrol pelepasan zat aktif. Selain optimasi untuk mendapatkan komposisi polimer yang tepat, dalam artikel Taghizadeh et al., 28 dilakukan peneletian berupa pemilihan enhancer yang tepat untuk ditambahkan ke dalam formula. Enhancer berfungsi untuk meningkatkan penetrasi obat ke dalam kulit.
Gel In  Situ merupakan  pengenbangan  dari  sediaan  cair  untuk  mendapatkan  waktu kontak yang lebih lama pada saat diaplikasikan. Bentuk sediaan cair memudahkan saat penggunaan dan akan berubah menjadi gel saat terjadi kontak. Perubahan dari bentuk cair ke bentuk gel dipengaruhi oleh perubahan suhu dan pH cairan saat kontak dengan bagian  tubuh.  Penelitian  terbaru  mengenai  formulasi  gel in  situ dalam  artikel  Hosny et al, 25 digunakan untuk pengobatan kanker, pada umunya gel in situ digunakan untuk rute ocular  insert.  Ocular  insert merupakan  rute  pemberian  obat.  Perbedaan  rute ocular insert dengan  rute  pemberian  lain  adalah ocular  insert memiliki  persyaratan  berupa sediaan jadi harus dalam keadaan steril.  Contoh sediaan ocular insert selain gel in situ yaitu Soluble Ocular Drug Insert (SODI). Sediaan ini berbentuk oval dan akan berubah menjadi cairan setelah 60 menit pemakaian 49 .
No Zat aktif Sediaan
Metode
Variabel optimasi
Pustaka Variabel independen Variabel dependen 36 Glipizide Self- nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDs) Central composite design Captex  355, Solutol  HS15, dan Imwitor 988. Ukuran tetesan, kekeruhan,  dan persentase pelepasan obat (62) 37 Furosemide  Self- nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDs) Simplex Lattice Design Capryol-90, polysorbate- 80,  dan  PEG- 400 Waktu emulsifikasi, kandungan obat dan viskositas (63)
Self-nanoemulsifying  Drug  Delivery  System (SNEDDs)  memiliki  cara  kerja  yang  mirip dengan  gel  in  situ,  yaitu  sediaan  akan  berubah  ketika  terjadi  kontak,  Pada  SNEDDs sedian akan berubah menjadi emulsi ketika terjadi kontak dengan asam lambung. Basis sediaan ini adalah minyak, maka dari itu cocok untuk zat aktif yang memiliki kelarutan yang buruk dalam air, contohnya adalah Garcinia Mangostana L. 54
Komposisi  antara  surfaktan  dengan  minyak  sangat  mempengaruhi  karakter  dari sediaan  tersebut  dan  hasilnya  bisa  dilihat  dari  nilai  pada  variabel  dependen.  Dari  10 artikel  penelitian  tentang  SNEDDs,  yang  menjadi  variabel  independen  adalah  minyak dan  surfaktan,  beberapa  dengan  tambahan  ko-surfaktan,  yang  membedakan  variabel independen 10 artikel tersebut adalah jenis dari minyak dan surfaktan.
Persentase prediction error
Persentase prediction  error merupakan  nilai untuk  mengukur  kesalahan  prediksi  suatu metode  analisis.  Dalam  review  ini  tidak  semua  jurnal  mencantumkan  nilai prediction error. Nilai prediction error yang dapat diterima adalah < 4 %. Seperti dalam penelitian Choudhury et  al., 13 nilai prediction  error variabel  dependen  berada  di  rentang  2-3,5  % yang artinya masih memenuhi syarat bahwa metode tersebut adalah metode yang tepat untuk melakukan analisa terhadap penelitian yang dilakukan.

## Kesimpulan
Dapat  disimpulkan  bahwa Design-Expert software bermanfaat  dalam  formulasi  untuk mempermudah  formulator  menentukan  formula  optimal. Software dapat  digunakan untuk  mengevaluasi  pengaruh  variabel  formulasi  masing-masing  sediaan  dengan metode  yang  berbeda-beda. Design  of  experiment menggunakan Design-Expert memiliki  kelebihan  dan  kekurangan.  Kelebihan  DOE  dengan Design-Expert adalah dapat  mengurangi  waktu  pengembangan  formulasi  dan  memiliki  tingkat  keberhasilan yang  tinggi  dibuktikan  dengan  dengan  derajat desirability dan  persentase prediction error .  Kekurangan  DOE  dengan Design-Expert adalah  ketergantungan  pada  software sebagai alat optimasi yang menghasilkan nilai prediction error kurang dari 4%.

## Daftar Pustaka
1. Singh  BS,  Kapil  R,  Ahuja  N.  Systematic  optimisation  of  drug  delivery  systems:  an insight. Pharm Rev. 2008;7:146 –186.
2. Ramadhani  RA,  Riyadi  DHS,  Triwibowo  B,  Kusumaningtyas  RD.  Review Pemanfaatan  Design  Expert  untuk  Optimasi  Komposisi  Campuran  Minyak  Nabati sebagai  Bahan  Baku  Sintesis  Biodiesel.  J  Tek  Kim  Dan  Lingkung.  2017  Oct 11;1(1):11.
3. Carriere J, Vaughn N, Kraber J, Sobczyk P, Bronikowski P, Mazur JM, et al. Design- Expert.  1300  Godward  Street  Northeast,  Suite  6400  Minneapolis,  MN  55413:  Stat- ease, Inc.; 2019.
4. Bolton  S,  Bon  C.  Pharmaceutical  statistics:  practical  and  clinical  applications.  4th ed.,  rev.expanded.  New  York:  M.  Dekker;  2004.  755  p.  (Drugs  and  the pharmaceutical sciences).
5. Montgomery DC. Design and Analysis of Experiments. 9th Edition. 2017.
6. Purwanti EP, Pilarian F. S - 11 OPTIMASI PARAMETER PROSES PEMOTONGAN STAINLESS  STEEL  SUS  304  UNTUK  KEKASARAN  PERMUKAAN  DENGAN METODE RESPONSE SURFACE. 2013;16.
7. Perincek O, Colak M. Use of Experimental Box-Behnken Design for the Estimation of Interactions Between Harmonic Currents Produced by Single Phase Loads. Int J Eng Res Appl. 2013;3(2):8.
8. Damayanti D, Sari IP, Sulaiman TNS, Bestari AN, Setiawan IM. The Formulation of Pacing  (Costus  speciosus)  Extract  Tablet  by  Using  Avicel®Ph  200  As  Filler-Binder and Amylum As Disintegration Agent. Indones J Pharm. 2018 Jan 2;29(1):29.
9. Murrukmihadi. In Optimasi Formula Sediaan Sirup Mukolitik Vitro Fraksi Terstandar Bunga Kembang Sepatu (Hibiscus rosa-sinensis L.). Dr Diss. 2012;
10. Sainah  S.  Optimasi  Formula  Suspensi  Siprofloksasin  dengan  Kombinasi  Pulvis Gummi  Arabici  (Pga)  dan  Carbopol  934  Menggunakan  Metode  Desain  Faktorial [PhD Thesis]. Tanjungpura University; 2013.
11. Qisti BWK, Nurahmanto D, Rosyidi VA. Optimasi Propilen Glikol dan Etanol sebagai Peningkat  Penetrasi  Ibuprofen  dalam  Sediaan  Gel  dengan  Metode  Simplex  Lattice Design. 2018;6(1):7.
12. Elcistia  R,  Zulkarnain  AK.  Optimasi  Formula  Sediaan  Krim  o/w  Kombinasi Oksibenzon dan Titanium Dioksida Serta Uji Aktivitas Tabir Suryanya Secara In Vivo. Maj Farm. 2019 Jan 14;14(2):63.
13. Choudhury P, Deb P, Dash S. FORMULATION AND STATISTICAL OPTIMIZATION OF  BILAYER  SUBLINGUAL  TABLETS  OF  LEVOCETIRIZINE  HYDROCHLORIDE AND  AMBROXOL  HYDROCHLORIDE.  Asian  J  Pharm  Clin  Res.  2016  Sep 1;9(5):228.
14. Usman S, Ejaz RR, Safdar KA. Formulation development and optimization of orally disintegrating tablets of montelukast sodium  by Design- Expert. Trop J Pharm Res. 2018 Oct 3;17(9):1701.
15. Khadabadi  DSS,  Chishti  NH,  Khan  FM,  Tadvee  AA.  FORMULATION  AND EVALUATION  OF  PRESS  COATED  TABLET  OF  KETOPROFEN –  A CHRONOTHERAPEUTIC APPROACH. 2013;5:8.
16. Bushra R, Shoaib MH, Ali H, Zafar F, Naeem MI, Aslam N, et al. Formulation Design and Optimization of Aceclofenac Tablets (100 mg) Using Central Composite Design with Response Surface Methodology. 2014;11.
17. Na Y-G, Jeon S-H, Byeon J-J, Kim M-K, Lee H-K, Cho C-W. Application of statistical design  on  the  early  development  of  sustained-release  tablet  containing  ivy  leaf extract. J Drug Deliv Sci Technol. 2019 Dec;54:101319.
18. Esim O, Savaser A, Ozkan CK, Bayrak Z, Tas C, Ozkan Y. Effect of polymer type on characteristics  of  buccal  tablets  using  factorial  design.  Saudi  Pharm  J.  2018 Jan;26(1):53 –63.
19. Naveen  NR,  Gopinath  C,  Rao  DS.  Design  expert  supported  mathematical optimization  of  repaglinide  gastroretentive  floating  tablets:  In  vitro  and  in  vivo evaluation. Future J Pharm Sci. 2017 Dec;3(2):140 –7.
20. Reddy  Y,  Chetty  C,  Kumar  K,  Dachinamoorthi  D.  Formulation  and  Optimization  of Extended  Release  Matrix  Tablets  of  Losartan  Potassium  Using  Response  Surface Methodology (RSM). J Pharm Res Int. 2017 Jan 10;19(5):1 –12.
21. Sarkhejiya NA, Khachar KK, Patel VP. Formulation Development and Evaluation of Sublingual Tablet of Risperidone. 2013;7.
22. Widiastuti  L.  Formulasi  Granul  Kombinasi  Ekstrak  Terpurifikasi  Herba  Pegagan (Centella asiatica (L.) Urban) dan Herba Sambiloto (Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees) [PhD Thesis]. Universitas Gadjah Mada; 2013.
23. Putra  IMWA,  Mustika  IG.  Potensi  Zat  Aktif  Antikanker  Solasodin  Terenkapusulasi Pada  Zeolit  Klinoptilolit  Sebagai  Sistem  Pengantar  Obat  (Drug  Delivery  System). Cakra Kim Indones E-J Appl Chem. 2016 Oktober;4(2):1 –10.
24. Mehdizadeh A, Ghahremani MH, Rouini MR, Toliyat T. Effects of pressure sensitive adhesives  and  chemical  permeation  enhancers  on  the  permeability  of  fentanyl through excised rat skin. Acta Pharm. 2006;11
25. Hosny KM, Rizg WY, Khallaf RA. Preparation and Optimization of In Situ Gel Loaded with Rosuvastatin-Ellagic Acid Nanotransfersomes to Enhance the Anti-Proliferative Activity. Pharmaceutics. 2020 Mar 13;12(3):263.
26. Kumar  S,  Nagori  BP,  Issarani  R,  Ahuja  M.  Ocular  Insert:  Dosage  Form  for  Sustain Opthalmic Drug Delivery. 2012;1:13.
27. Sun M, Han J, Guo X, Li Z, Yang J, Zhang Y, et al. Design, preparation and in vitro evaluation  of  paclitaxel-loaded  self-nanoemulsifying  drug  delivery  system.  Asian  J Pharm Sci. 2011;8.
28. Taghizadeh  SM,  Moghimi-Ardakani  A,  Mohamadnia  F.  A  statistical  experimental design  approach  to  evaluate  the  influence  of  various  penetration  enhancers  on transdermal drug delivery of buprenorphine. J Adv Res. 2015 Mar;6(2):155 –62.
29. Ahmed  OAA,  Badr-Eldin  SM.  Development  of  an  optimized  avanafil-loaded invasomal  transdermal  film:  Ex  vivo  skin  permeation  and  in  vivo  evaluation.  Int  J Pharm. 2019 Oct;570:118657.
30. Malakar J, Sen SO, Nayak AK, Sen KK. Formulation, optimization and evaluation of transferosomal  gel  for  transdermal  insulin  delivery.  Saudi  Pharm  J.  2012 Oct;20(4):355 –63.
31. Chauhan  MK,  Sharma  PK.  Optimization  and  characterization  of  rivastigmine nanolipid  carrier  loaded  transdermal  patches  for  the  treatment  of  dementia.  Chem Phys Lipids. 2019 Nov;224:104794.
32. Ma  H,  Guo  D,  Fan  Y, Wang  J,  Cheng  J,  Zhang  X.  Paeonol-Loaded  Ethosomes  as Transdermal Delivery Carriers: Design, Preparation and Evaluation. Molecules. 2018 Jul 17;23(7):1756.
33. Michaelis  M,  Leopold  CS.  Mixture  design  approach  for  early  stage  formulation development  of  a  transdermal  delivery  system.  Drug  Dev  Ind  Pharm.  2015  Sep 2;41(9):1532 –40.
34. Akhlaq  M,  Arshad  MS,  Mudassir  AM,  Hussain  A,  Kucuk  I,  Haj-Ahmad  R,  et  al. Formulation  and  evaluation  of  anti-rheumatic  dexibuprofen  transdermal  patches:  a quality-by-design approach. J Drug Target. 2016 Aug 8;24(7):603 –12.
35. Duangjit  S,  Mehr  LM,  Kumpugdee-Vollrath  M,  Ngawhirunpat  T.  Role  of  Simplex Lattice Statistical Design in the Formulation and Optimization of Microemulsions for Transdermal Delivery. Biol Pharm Bull. 2014;37(12):1948 –57.
36. Nanda  DS,  Saroha  K,  Sharma  B.  Formulation,  Evaluation  And  Optimization  Of Transdermal  Gel  Of  Ketorolac  Tromethamine  Using  Face  Centered  Central Composite Design. 2014;6(4):7.
36. Kamran Mohd, Ahad A, Aqil Mohd, Imam  SS, Sultana Y, Ali A. Design, formulation and  optimization  of  novel  soft  nano-carriers  for  transdermal  olmesartan  medoxomil delivery:  In  vitro  characterization  and  in  vivo  pharmacokinetic  assessment.  Int  J Pharm. 2016 May;505(1 –2):147–58.
37. Elmotasem  H,  Awad  GEA.  A  stepwise  optimization  strategy  to  formulate  in  situ gelling formulations comprising fluconazole-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complex  loaded  niosomal  vesicles  and  Eudragit  nanoparticles  for  enhanced antifungal  activity  and  prolonged  ocular  delivery.  Asian  J  Pharm  Sci.  2019 Dec;S1818087619307962.
38. Patel  S,  Koradia  H,  Parikh  R.  Design  and  development  of  intranasal  in  situ  gelling system  of  Midazolam  hydrochloride  using  32  full  factorial  design.  J  Drug  Deliv  Sci Technol. 2015 Dec;30:154 –62.
39. Alharbi WS, Hosny KM. Development and optimization of ocular in situ gels loaded with  ciprofloxacin  cubic  liquid  crystalline  nanoparticles.  J  Drug  Deliv  Sci  Technol. 2020 Jun;57:101710.
40. Wadetwar  RN,  Agrawal  AR,  Kanojiya  PS.  In  situ  gel  containing  Bimatoprost  solid lipid  nanoparticles  for  ocular  delivery:  In-vitro  and  ex-vivo  evaluation.  J  Drug  Deliv Sci Technol. 2020 Apr;56:101575.
41. Shah V, Sharma M, Pandya R, Parikh RK, Bharatiya B, Shukla A, et al. Quality by Design  approach  for  an  in  situ  gelling  microemulsion  of  Lorazepam  via  intranasal route. Mater Sci Eng C. 2017 Jun;75:1231 –41.
42. Das T, Venkatesh MP, Pramod Kumar TM, Koland M. SLN based alendronate in situ gel as an implantable drug delivery system – A full factorial design approach. J Drug Deliv Sci Technol. 2020 Feb;55:101415.
43. Rao  M,  Agrawal  DK,  Shirsath  C.  Thermoreversible  mucoadhesive  in  situ  nasal  gel for  treatment  of Parkinson’s disease.  Drug  Dev  Ind  Pharm.  2017  Jan  2;43(1):142– 50.
44. Galgatte  UC,  Kumbhar  AB,  Chaudhari  PD.  Development  of  in  situ  gel  for  nasal delivery:  design,  optimization,  in  vitro  and  in  vivo  evaluation.  Drug  Deliv.  2014 Feb;21(1):62 –73.
45. Shastri  D,  Prajapati  S,  Patel  L.  Thermoreversible  mucoadhesive  ophthalmic  in  situ hydrogel:  Design  and  optimization  using  a  combination  of  polymers.  Acta  Pharm [Internet]. 2010 Jan 1 [cited 2020 Jun 9];60(3). Available from: https://content.sciendo.com/doi/10.2478/v10007-010-0029-4 .
46. Shivakumar  HN,  Desai  BG,  Subhash  PG,  Ashok  P,  Hulakoti  B.  Design  of  ocular inserts  of  brimonidine  tartrate  by  response  surface  methodology.  J  Drug  Deliv  Sci Technol. 2007;17(6):421 –30.
47. Bhattacharjee  A,  Das  PJ,  Dey  S,  Nayak  AK,  Roy  PKr,  Chakrabarti  S,  et  al. Development  and  optimization  of  besifloxacin  hydrochloride  loaded  liposomal  gel prepared  by  thin  film  hydration  method  using  32  full  factorial  design.  Colloids  Surf Physicochem Eng Asp. 2020 Jan;585:124071.
48. Patil  SS,  Bade  A,  Tagalpallewar  A.  Design,  optimization  and  pharmacodynamic comparison  of  dorzolamide  hydrochloride  soluble  ocular  drug  insert  prepared  by using 3 2 factorial design. J Drug Deliv Sci Technol. 2018 Aug;46:138 –47.
49. Ranch  KM,  Maulvi  FA,  Naik  MJ,  Koli  AR,  Parikh  RK,  Shah  DO.  Optimization  of  a novel  in  situ  gel  for  sustained  ocular  drug  delivery  using  Box-Behnken  design:  In vitro, ex vivo, in vivo and human studies. Int J Pharm. 2019 Jan;554:264 –75.
50. Abdelbary  AA,  Abd-Elsalam  WH,  Al-mahallawi  AM.  Fabrication  of  novel ultradeformable  bilosomes  for  enhanced  ocular  delivery  of  terconazole:  In  vitro characterization,  ex  vivo  permeation  and  in  vivo  safety  assessment.  Int  J  Pharm. 2016 Nov;513(1 –2):688–96.
51. Chopra  AK,  Marwaha  RK,  Deepak  K.  Box-Behnken  Designed  Fluconazole  Loaded Chitosan Nanoparticles for Ocular Delivery. J Pharm Drug Deliv Res [Internet]. 2014 [cited  2020  Jun  9];03(01).  Available  from:  http://scitechnol.com/boxbehnken- designed-fluconazole-loaded-chitosan-nanoparticles-for-ocular-delivery-
9tum.php?article_id=2488
52. Avinash K, Ajay S. FORMULATION AND EVALUATION OF THERMOREVERSIBLE IN  SITU  OCULAR  GEL  OF  CLONIDINE  HYDROCHLORIDE  FOR  GLAUCOMA. 2015;6:13.
53. Pratiwi  L,  Fudholi  A,  Martien  R,  Pramono  S.  Self-nanoemulsifying  Drug  Delivery System  (Snedds)  for  Topical  Delivery  of  Mangosteen  Peels  (Garcinia  Mangostana L.,): Formulation Design and In vitro Studies. J Young Pharm. 2017 Jul 1;9(3):341 –6.
54. Astuti  IY,  Marchaban  M,  Martien  R,  Nugroho  AE.  Design  and  Optimization  of  Self Nano-Emulsifying  Drug  Delivery  System  Containing  a  New  Anti-inflamatory  Agent Pentagamavunon-0. Indones J Chem. 2017 Nov 30;17(3):365 –75.
55. Garg  V,  Kaur  P,  Singh  SK,  Kumar  B,  Bawa  P,  Gulati  M,  et  al.  Solid  self- nanoemulsifying  drug  delivery  systems  for  oral  delivery  of  polypeptide-k: Formulation,  optimization,  in-vitro  and  in-vivo  antidiabetic  evaluation.  Eur  J  Pharm Sci. 2017 Nov;109:297 –315.
56. Arya A, Ahmad H, Tulsankar S, Agrawal S, Mittapelly N, Boda R, et al. Bioflavonoid hesperetin overcome bicalutamide induced toxicity by co-delivery in novel SNEDDS formulations: Optimization, in vivo evaluation and uptake mechanism. Mater Sci Eng C. 2017 Feb;71:954 –64.
57. Villar AMS, Naveros BC, Campmany ACC, Trenchs MA, Rocabert CB, Bellowa LH.
Design  and  optimization  of  self-nanoemulsifying  drug  delivery  systems  (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil. Int J Pharm. 2012 Jul;431(1 –2):161–75.
58. Singh G, Pai RS. Optimized self-nanoemulsifying drug delivery system of atazanavir with enhanced oral bioavailability: in vitro/in vivo characterization. Expert Opin Drug Deliv. 2014 Jul;11(7):1023 –32.
59. Marasini  N,  Yan  YD,  Poudel  BK,  Choi  H,  Yong  CS,  Kim  JO.  Development  and Optimization  of  Self ‐ Nanoemulsifying  Drug  Delivery  System  with  Enhanced Bioavailability by Box –Behnken Design and Desirability Function. J Pharm Sci. 2012 Dec;101(12):4584 –96.
60. Parmar K, Patel J, Sheth N. Self nano-emulsifying drug delivery system for Embelin:
Design,  characterization  and  in-vitro  studies.  Asian  J  Pharm  Sci.  2015 Oct;10(5):396 –404.
61. Dash  RN,  Mohammed  H,  Humaira  T,  Ramesh  D.  Design,  optimization  and evaluation of glipizide solid self-nanoemulsifying drug delivery for enhanced solubility and dissolution. Saudi Pharm J. 2015 Oct;23(5):528 –40.
62. Fithri  NA,  Mardiyanto  M,  Novita  RP,  Andrean  V.  Furosemide  self  nano  emulsifying drug delivery system (SNEDDS)  formulation comprising  of  capryol-90,  polysorbate- 80,  and  peg-400  with  simplex-lattice-design.  Sci  Technol  Indones.  2017  Oct 3;2(4):85 –8.
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506)  berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .