## Perkembangan Imunoterapi untuk Kanker

## Hastarita Lawrenti
Departemen Medical-PT. Kalbe Farma Tbk., Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Imunoterapi  untuk  kanker  ditujukan  untuk  memodulasi  dan  menggunakan  sistem  imun  pasien  dengan  target  sel  kanker  dibandingkan menggunakan modalitas terapi ekstrinsik. Imunoterapi untuk kanker ditujukan untuk mengaktivasi atau meningkatkan pengenalan oleh sistem imun dan penghancuran sel-sel kanker. Terdapat beberapa pendekatan imunoterapi seperti vaksin kanker, virus onkolitik, transfer sel adoptif, antibodi monoklonal penghambat CTLA-4, PD-1, dll. Beberapa jenis dari terapi tersebut telah disetujui oleh US FDA untuk terapi kanker.
Kata kunci: Imunoterapi, kanker, sistem imun

## ABSTRACT
Cancer immunotherapy means modulating and using patient’s immune system to target the cancer cells rather than using an extrinsic means of therapy. It is designed to activate or enhance the immune system’s recognition and killing of the cancer cells. Some immunotherapeutic approaches  can  be  offered,  such  as  cancer  vaccine,  oncolytic  virus,  adoptive  cell  transfer,  monoclonal  antibody  blocking  of  cytotoxic  T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD-1), etc. Some have been approved by US FDA for cancer therapy. Hastarita Lawrenti. Cancer Immunotherapy
Keywords: Cancer, immunotherapy, immune system

## PENDAHULUAN
Pada tahun 2012, kanker telah mengakibatkan kematian  pada  lebih  dari  8  juta  orang  di seluruh dunia setiap tahun dan jumlah kasus kanker  diduga  menjadi  hampir  2  kali  lipat pada dua dekade berikutnya. 1,2
Pembedahan, radioterapi, kemoterapi, dan  terapi  target  merupakan  terapi  umum kanker,  tetapi  banyak  pasien  mengalami kekambuhan atau refrakter terhadap terapi. 1-3 Selain  itu,  pasien  dan  dokter  harus berhadapan  dengan  berbagai  efek  samping yang memiliki pengaruh bermakna terhadap kualitas  hidup  pasien,  yang  pada  akhirnya membatasi  penggunaan  terapinya. 1,3 Oleh karena  itu,  terapi  lain  yang  termasuk  kelas terapi  sistemik,  imunoterapi  dikembangkan dengan  menggunakan  sel  T  spesifik  tumor aktif  sehingga  dapat  melisis  sel  tumor  dan eradikasi kanker. 3

## SEJARAH
Sel-sel  kanker  diketahui  dapat  dikenali  oleh sistem  imun. 1 Modalitas  imunoterapi  telah terdokumentasi  sejak  tahun  1890  ketika William Coley, ahli bedah dari New York, yang
menunjukkan  bahwa  bakteri Streptococcal yang  dimasukkan  ke  tubuh  pasien  kanker dapat  menginduksi  respons  imun  untuk melawan tumor. 4,5 Sediaan ini dikenal dengan ‘Coley’s toxin’ yang  digunakan  selama  43 tahun untuk terapi hampir 900 pasien kanker. 6 Kemudian pada tahun 1960, beberapa peneliti menunjukkan  bahwa  limfosit  memeriksa jaringan secara berkelanjutan melalui pengenalan antigen terkait tumor agar sel-sel yang  mengalami  transformasi  dihancurkan. 5 Pengembangan  berlanjut  pada  tahun  1970- an  dan  1980-an  saat  para  ahli  imunologi meneliti  serum  antibodi  yang  mengikat tumor. 5 Serangkaian  kejadian  pada  tahun 1990-an  mengubah  prospek  imunoterapi untuk tumor, yaitu: 5,6
 Antigen  tumor  imunogenik  ditemukan, dapat  dikenali,  dan  diatasi  oleh  sistem imun.
 Sel-sel tumor diketahui tidak stabil secara genetic,  sehingga  menghasilkan  epitope spesifik tumor pada permukaan sel, yang dapat dibedakan dari sel normal. Interferon- α 2  (IFN- α 2)  disetujui  oleh  US FDA  untuk  terapi  adjuvan  melanoma stadium  IIB/III  pada  tahun  1995 5 dan
IL-2  disetujui  oleh  US  FDA  untuk  terapi melanoma  dan  karsinoma  sel  renal metastatik pada tahun 1998. 5
Pada  abad  ke-21,  imunoterapi  memasuki babak baru. 5 Penghambat checkpoint imunologi  menjadi  lebih  bermakna  dan menjanjikan  seperti  antibodi cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), programmed death-1 (PD-1), dll. 5

## IMUNOTERAPI KANKER
Kaitan antara sistem imun dan kanker bersifat kompleks  dan  dinamis. 7 Dikenal  suatu paradigma  imunologi  tumor,  yaitu cancer immunoediting . 7,8 Cancer immunoediting terdiri dari 3 tahapan yaitu eliminasi, ekuilibrium, dan escape . 7
Tahap eliminasi diperkirakan  dilaksanakan oleh  sistem  imun  alamiah  dan  adaptif,  sel natural killer (NK),  sel  sitotoksik cluster of differentiation (CD)8+, limfosit CD4+, makrofag, dan  sel  dendritik  yang  berperan  dalam presentasi,  pengenalan,  dan  lisis  sel  dengan antigen tumor. 7 Eliminasi sering terbatas dan beberapa sel tumor masih tersisa karena profil
hastarita.lawrenti@kalbe.co.id
antigenik dan ekspresi gen terkait imun yang memungkinkan sel untuk bertahan hidup. 7
Tahapan  berikutnya  adalah ekuilibrium, terdapat  keseimbangan  dinamis  antara imunitas anti-tumor dan sel tumor. 7 Tahapan ekuilibrium  diperkirakan  dipertahankan  oleh imunitas adaptif. 7
Tahapan  terakhir  adalah escape , sel  tumor tidak  terdeteksi  oleh  sistem  imun  atau mengembangkan  mekanisme  agar  terhindar dari  pengenalan  sistem  imun  dan  kemudian bertumbuh menjadi lesi yang simtomatik. 7,9
Lebih  dari  50  tahun,  para  ahli  telah mencoba  agar  sistem  imun  tubuh  dapat melawan  kanker. 7 Imunoterapi  untuk  kanker dikembangkan,  dikenal  pula  dengan  terapi biologi yang memodulasi dan menggunakan sistem  imun  pasien  dengan  target  sel kanker  dibandingkan  menggunakan  terapi ekstrinsik. 7,9,10 Oleh  karena  itu,  imunoterapi untuk  kanker  akan  mengaktifkan  atau meningkatkan  pengenalan  dan  melawan  sel kanker. 10
Imunoterapi  untuk  kanker  dapat  dibagi menjadi imunoterapi pasif atau aktif: 1,9,10
 Imunoterapi  pasif  adalah  berdasarkan transfer
adoptif imunomodulator, antibodi  spesifik  tumor,  atau  sel-sel imun.  Substansi-substansi  atau  sel- sel  ini  diberikan  pada  pasien  untuk memulai kerja anti-tumor. Yang termasuk imunoterapi  pasif  antara  lain  terapi  sel  T adoptif,  menggunakan  virus  onkolotik, Bi- and multispecific antibody ,  antibodi monoklonal dengan target tumor.
 Imunoterapi  aktif  merangsang  sistem imun  pasien  dengan  menggunakan efek  anti-tumor  spesifik  antigen.  Selain itu,  imunoterapi  aktif  menghasilkan respons  anti-tumor  yang  berlangsung lama,  yang  memberikan  perlindungan terhadap  penyakit  residual  dan  rekurensi tumor.  Yang  termasuk  imunoterapi  aktif antara lain vaksin kanker, sitokin, antibodi monoklonal imunomodulator.

## Vaksin
Pendekatan primer vaksin untuk kanker adalah mengaktifkan  sel  T  spesifik  terhadap  antigen tumor. 8 Sel  dendritik  diketahui  merupakan antigen presenting cell (APC)  yang  paling efektif dan berperan penting dalam koordinasi
respons  imun  alamiah  dan  adaptif. 8,11 Oleh karena itu, sejumlah besar antigen diarahkan pada  sel  dendritik  dan  untuk  itu,  perlu diekspansi  dan  diaktifkan  oleh  agen  yang sesuai. 8 Dalam  pendekatan  ini,  sel  dendritik diisolasi  dari  sel  mononuklear  darah  perifer pasien, dimuati dengan antigen tumor secara ex vivo ,  diaktifkan,  dan  kemudian  diinfuskan kembali pada pasien. 8
Salah  satu  produk  vaksin  untuk  kanker  yang telah disetujui oleh US FDA adalah sipuleucel-T , diindikasikan  untuk  terapi  kanker  prostat metastatik  resisten  kastrasi  asimptomatik atau  asimptomatik  minimal. 12,13 Untuk menghasilkan  vaksin,  dilakukan  beberapa langkah sebagai berikut: 10,12
 Antigen presenting cell (APC)  dan  sel mononuklear  darah  perifer  dikeluarkan melalui proses leukapheresis darah perifer pasien.
 APC  kemudian  dimuati  dengan  protein fusi rekombinan yang terdiri dari prostatic acid phosphatase (PAP), enzim phosphatase yang  diekspresikan  pada  lebih  dari  95% dari  kanker  prostat  dan  sangat  spesifik terhadap jaringan prostat, dan granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM- CSF) sebagai aktivator sel imun.
 Protein fusi rekombinan tersebut disebut PAP-GM-CSF  atau  PA2024.  Protein  ini diinkubasi  dengan  APC  pasien  selama 36-48 jam; selama itu APC mencerna dan menunjukkan  antigen  pada  permukaan
Gambar 1. Vaksin untuk kanker 12

## ANALISIS
sel.  Proses  ini  dilakukan  di  luar  tubuh pasien  untuk  menghindari  lingkungan imunosupresif  yang  dihasilkan  sel  kanker prostat dalam tubuh.
 APC  yang  mengalami  maturasi  atau APC8015  kemudian  dilarutkan  dalam larutan  ringer  laktat  (sampai  18  jam) dan  diberikan  kepada  pasien  dengan diinfuskan.
Proses di atas membutuhkan waktu sekitar 1 minggu.
Mekanisme kerja sipuleucel-T belum diketahui pasti,  tetapi  didesain  untuk  menginduksi respons  imun  sistemik  terhadap  sel  kanker prostat  pasien. 12,13 Sel  T  mengikat  antigen rekombinan pada pemukaan APC dan setelah terikat, sel T mengaktivasi destruksi sel tumor. 12
Pasien  mendapat sipuleucel-T sebanyak  3 siklus  setiap  2  minggu. 13 Tiga  puluh  menit sebelum  terapi,  pasien  diberi  premedikasi paracetamol dan diphenhydramine oral untuk meminimalkan reaksi infus akut. 13 Infus sipuleucel-T diberikan selama 30 menit. 13
Dalam  uji  klinik  fase  III  pada  512  pasien kanker  prostat  metastatik  resisten  kastrasi, pasien  yang  mendapat sipuleucel-T memiliki
median survival lebih  panjang  dibandingkan plasebo (25,8 bulan vs 21,7 bulan; p= 0,03). 14 Respons imun terpantau pada pasien dengan sipuleucel-T .  Efek  samping  derajat  3-4  yang sering  dijumpai  antara  lain  nyeri  punggung (3,6%),  artralgia  (2,1%),  anemia  (1,5%), menggigil (1,2%), fatigue (1,2%). 14

## Virus Onkolitik
Terapi  virus  onkolitik  telah  dikenal  sebagai pendekatan terapi yang menjanjikan. 8,15 Virus onkolitik didefinisikan sebagai virus direkayasa genetik,  yang  dapat  bereplikasi  secara selektif  dan  membunuh  sel  kanker  tanpa membahayakan  jaringan  normal. 15 Banyak virus  telah  diteliti  untuk  vektor  imunoterapi antara lain paramyxovirus, reovirus, picornavirus, herpes simplex virus . 8
Agen  yang  telah  dikembangkan  secara  klinis adalah talimogene laherparepvec (T-VEC). 8 Agen ini juga telah disetujui oleh US FDA untuk terapi  lokal  (lesi  kutaneus,  subkutaneus,  dan nodul yang tidak dapat dibedah) pada pasien melanoma  rekuren  setelah  pembedahan pertama. 8,16
T-VEC  merupakan  terapi  virus  onkolitik (herpes simpleks) yang telah dimodifikasi gen ICP34.5  mengalami  delesi  untuk  mencegah keterlibatan  neuronal. 8 Gen  tersebut  diganti dengan coding sequence untuk  GM-CSF. 8,15
Peningkatan ekspresi lokal dan sekresi GM-CSF menyebabkan  APC  dipanggil  ke  lingkungan mikro tumor, sehingga menginduksi imunitas anti-tumor. 8 Selain itu, delesi ICP47 pada T-VEC menginduksi  replikasi  virus,  meningkatkan presentasi  antigen,  dan  meningkatkan aktivitas terapeutik onkolitik. 8
Dalam  uji  klinik  fase  III,  pasien  melanoma stadium  III  atau  IV  yang  tidak  dapat  dibedah diberi  T-VEC  atau  GM-CSF. 17 T-VEC  dosis pertama  10 6 PFU/mL  diikuti  10 8 PFU/mL  3 minggu  kemudian,  dan  dilanjutkan  setiap  2 minggu. 17 GM-CSF  diberikan  dengan  dosis 125 microgram/m 2 setiap hari selama 14 hari diulang setiap 28 hari. 17 Kedua terapi diberikan secara  subkutan  dan  dilanjutkan  selama  6 bulan  sampai  penyakitnya  progresif. 17 Pasien kelompok  T-VEC  memiliki  respons  yang lebih durable dan cenderung memiliki overall survival (OS)  lebih  panjang  dibandingkan GM- CSF. 17,18 Efek samping T-VEC yang sering dijumpai  adalah fatigue (50,3%),  menggigil (48,6%),  demam  (42,8%),  mual  (35,6%), flu-like illness (30,5%),  nyeri  tempat  injeksi (27,7%),  dan  muntah  (21,2%). 17,18 Sebagian besar efek samping ini bersifat ringan sampai sedang. 18 Efek samping lain adalah efek yang diperantarai  imun,  seperti  glomerulonefritis, vaskulitis, dan pneumonitis. 18
Walaupun  menjanjikan,  terapi  virus  onkolitik dikaitkan dengan keterbatasan seperti pasien immunocompromised bukan  kandidat  yang baik  dan  terbatasnya  efektivitas  pada  pasien dengan penyakit lebih lanjut. 8

## Blokade Immune Checkpoint
Walaupun  produk  mutasi  genetik  pada kanker  manusia  dikenal  sebagai  antigen, respons imun endogen terhadap kanker yang terpantau  pada  model  pra-klinik  dan  pasien tidak  efisien  karena  tumor  menginduksi toleransi  terhadap  sel  T  spesifik  tumor  dan mengekspresikan  ligan  yang  mengikat reseptor  penghambat  dan  menurunkan fungsi sel T dalam lingkungan mikro tumor. 8
Salah  satu  pendekatan  untuk  memicu respons  imun  anti-tumor  dikenal  dengan istilah blokade checkpoint , yaitu blokade jalur penghambatan  imun  yang  diaktivasi  oleh sel  kanker. 8 Terdapat  2  reseptor immune checkpoint yang  telah  banyak  diteliti  dalam konteks  imunoterapi  untuk  kanker,  yaitu cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4
Tabel 1. Hasil uji klinik T-VEC 18
Efficacy of talimogone for inoperable grade III or IV melanoma in a phase III trial OUTCOME Talimogone (295 patients) GM-CSF (141 patients) Durable respone rate* 16.3% 21% Complete responses 32 (10.8%) 1(<1%) Partial responses 46 (15.6%) 7(5%) Median time to treatment failure 8.2 motnh (CI 6.5-9.9) 2.9 months (CI 2.8-4) Median overall survival 23.3 months (CI 19.5-29.6) 18.9 months (CI 16-23.7) Estimated survival after 4 years 33% 21%
* Primary end point defined as the percentage of patients with a complete or partial response lasting for at least six months continuosly and beginning within the first 12 months of treatment CI confidence interval GM-CSF granulocyte-macropage colony-stimulating factor
(CTLA4)  dan programmed cell death protein 1 (PD-1). 19
CTLA-4, reseptor penghambat yang down-regulate tahapan  awal  aktivasi  sel  T, merupakan  target  pertama  untuk  antibodi checkpoint . 8 Aktivasi  sel  T  memerlukan pengenalan  antigen  oleh  reseptor  sel  T  dan stimulasi  CD28  oleh  B7. 8,19 Interaksi  antara reseptor  CTLA-4  dan  B7  yang  diekspresikan pada sel T dan APC mencegah sel T teraktivasi dengan  menghambat  sinyal  imunologi. 8,19 CD28  dan  CTLA-4  memiliki  ligan  yang  sama, yaitu B7 tetapi CTLA-4 memiliki afinitas lebih kuat terhadap B7. 19
Ipilimumab ,  antibodi  monoklonal fully human ,  mengikat  CTLA-4  dan  menghambat interaksi  CTLA-4  dengan  ligannya. 20 Blokade ini  meningkatkan  aktivasi  dan  proliferasi  sel T. 20 Penghambatan signaling CTLA-4  juga menurunkan  fungsi  sel T regulatory yang akhirnya  akan  meningkatkan  respons  imun anti-tumor. 20
Ipilimumab telah  disetujui  oleh  US  FDA untuk  melanoma  metastatik  atau  yang tidak  dapat  direseksi  dan  terapi  adjuvan melanoma  kutaneus. 20 Dalam  informasi produknya,  disampaikan  bahwa ipilimumab dapat  mengakibatkan  efek  samping  terkait imun  yang  berat  dan  fatal,  yang  melibatkan
banyak  sistem  organ,  paling  sering  adalah enterokolitis,  hepatitis,  dermatitis,  neuropati, dan endokrinopati. 20
Pada uji klinik fase III pasien melanoma stadium lanjut (n= 676), ipilimumab (3 mg/kg setiap 3 minggu, sampai 4 terapi) dengan atau tanpa vaksin gp100 memperpanjang overall survival (OS) selama 3,6 dan 3,7 bulan (p < 0,001 dan p=  0,003)  dibandingkan  vaksin  gp100  saja. 21 Efek  samping  terkait  terapi ipilimumab yang sering  dijumpai  adalah  efek  samping  terkait imun,  dengan  derajat  3-4  dijumpai  sebesar 10-15%. 21 Efek  samping  terkait  imun  yang paling  sering  dengan ipilimumab dengan derajat berapapun adalah diare (27-31%). 21
PD-1  memiliki  peran  membatasi  aktivitas  sel T dalam jaringan perifer saat adanya respons
inflamasi  terhadap  infeksi  dan  membatasi autoimunitas. 19 PD-1  memiliki  2  ligan,  yaitu PD-L1  dan  PD-L2. 8,19 Saat  berikatan  dengan salah  satu  ligannya,  PD-1  menghambat kinase yang berperan dalam aktivasi sel T dan menghambat  respons  imun  anti-tumor. 19 PD-L1  banyak  diekspresikan  dalam  tumor. 19 Penghambatan  interaksi  antara  PD-1  dan PD-L1  meningkatkan  respons  sel  T  dan memperantarai aktivitas anti-tumor. 8
Terdapat 2 antibodi dengan target PD-1 dan PD-L1,  yaitu pembrolizumab dan nivolumab . 8 Keduanya telah disetujui oleh US FDA dengan indikasi dan dosis sebagai berikut ( Tabel 2 ): 22,23
Pembrolizumab sudah  ada  di  Indonesia. 24 Pembrolizumab digunakan untuk terapi NSCLC stadium  lanjut. 22,24 Dalam  uji  klinik  fase  III,
Gambar 4. Antibodi dengan target PD-1 dan PD-L1 8
Tabel 2. Informasi produk pembrolizumab dan nivolumab 22,23
Pembrolizumab Nivolumab
 Melanoma yang tidak dapat direseksi atau metastatik.
 NSCLC:  terapi  tunggal  lini  pertama  atau  progresif  dengan  atau  setelah  kemoterapi mengandung platinum pada pasien metastatik yang tumornya mengekspresikan PD-L1, terapi  lini  pertama  dalam  kombinasi  dengan pemetrexed dan carboplatin pada  pasien metastatik non-skuamosa.
 Kanker  kepala  dan  leher  rekuren  atau  metastatik  yang  progresif  dengan  atau  setelah kemoterapi mengandung platinum .
 Limfoma Hodgkin klasik refrakter atau setelah 3 atau lebih lini terapi (dewasa dan anak).
 Karsinoma  urotelial  lokal  lanjut  atau  metastatik  yang  tidak  dapat  diberikan  kemoterapi mengandung cisplatin ,  atau  progresif  selama  atau  setelah  kemoterapi  mengandung platinum atau  dalam  12  bulan  terapi  neoadjuvan/adjuvan  dengan  kemoterapi mengandung platinum .
 Kanker dengan microsatellite instability-high (MSI-H) [dewasa dan anak]: pasien tidak dapat direseksi atau metastatik, MSI-H, atau defisiensi mismatch repair (tumor solid progresif atau tidak  ada  pilihan  terapi,  kanker  kolorektal  progresif  dengan fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan )
 Melanoma yang tidak dapat direseksi atau metastatik: terapi tunggal BRAF V600 wild-type atau positif mutasi, dalam kombinasi dengan ipilimumab .
 NSCLC metastatik dan progresif dengan atau setelah kemoterapi berbasis platinum .
 Karsinoma sel renal yang telah mendapat terapi anti-angiogenik.
 Limfoma  Hodgkin  klasik  (dewasa)  relaps  atau  progresif  setelah:  transplantasi  sel  punca hematopoietik  (HSCT)  autologous  dan bretuximab vedotin ,  3  atau  lebih  terapi  sistemik yang mencakup HSCT autologous.
 Karsinoma  kepala  leher  sel  skuamosa  rekuren  atau  metastatik  progresif  dengan  atau setelah terapi berbasis platinum.
 Karsinoma urotelial lokal lanjut atau metastatik progresif selama atau setelah kemoterapi mengandung platinum atau  dalam  12  bulan  terapi  neoadjuvan/adjuvan  dengan kemoterapi mengandung platinum .
 Kanker  kolorektal  metastatik  dengan  MSI-H  atau  defisiensi mismatch repair (anak  dan dewasa) yang progresif setelah terapi fluoropyrimidine, oxaliplatin, dan irinotecan .
Dosis dewasa umum: 200 mg setiap 3 minggu dan dosis anak secara umum: 2 mg/kg (sampai 200 mg) setiap 3 minggu).
Dosis umum: 240 mg setiap 2 minggu (kecuali untuk limfoma Hodgkin klasik sebesar 3 mg/
kg setiap 2 minggu). Efek  samping  yang  sering  (≥20%): fatigue ,  pruritus,  diare,  penurunan  nafsu  makan,  ruam, pireksia, batuk, dispnea, nyeri muskuloskeletal, konstipasi, dan mual.
Efek samping yang sering (≥20%):
 Tunggal: fatigue , ruam, nyeri muskuloskeletal, pruritus, diare, mual, astenia, batuk, dispnea, konstipasi, penurunan nafsu makan, nyeri punggung, artralgia, infeksi saluran napas atas, pireksia.
 Kombinasi dengan ipilimumab : fatigue , ruam, diare, mual, pireksia, muntah, dispnea.

## ANALISIS
pasien NSCLC stadium lanjut (n= 305) dengan ekspresi  PD-L1  pada  setidaknya  50%  sel tumor dan tanpa mutasi EGFR atau ALK diberi pembrolizumab 200 mg setiap 3 minggu atau kemoterapi berbasis platinum . 25 Dibandingkan kemoterapi, pembrolizumab dikaitkan dengan PFS  (10,3  bulan  vs  6  bulan;  p  <  0,001)  dan OS  ( 6-month OS :  80,2%  vs  72,4%;  p=  0,005) yang  lebih  panjang. 25 Didapatkan  bahwa response rate pembrolizumab lebih  tinggi dibandingkan kemoterapi (44,8% vs 27,8%). 25 Efek  samping  lebih  sering  dijumpai  pada kemoterapi  dibandingkan pembrolizumab (90%  vs  73,4%). 25 Efek  samping  yang  sering dijumpai  pada  kelompok pembrolizumab yaitu  diare  (14,3%), fatigue (10,4%),  dan pireksia  (10,4%),  sedangkan  pada  kelompok kemoterapi yaitu anemia (44%), mual (43,3%), dan fatigue (28,7%). 25 Efek  samping  terkait imun  lebih  sering  dijumpai  pada  kelompok pembrolizumab dengan  derajat  3-4  berupa reaksi  kulit  berat  (3,9%),  pneumonitis  (2,6%), dan kolitis (1,3%). 25
Bispecific T Cell Engager (BiTE)
BiTE merupakan kelas baru imunoterapi untuk terapi kanker. 26 Imunoterapi ini meningkatkan respons imun pasien terhadap tumor dengan cara retargeting sel  T  pada  sel  tumor. 26 BiTE terdiri  dari  2  fragmen  rantai  tunggal  (scFv) yang  dihubungkan  dengan  penghubung fleksibel. 26-28 Satu  scFv  mengikat  molekul spesifik sel T, biasanya CD3 sementara satunya lagi  mengikat  antigen  terkait  tumor. 26-28 Struktur ini menghubungkan sel T dengan sel tumor yang akhirnya menstimulasi aktivasi sel T, pembunuhan sel, dan produksi sitokin. 26-28
BiTE yang telah disetujui oleh US FDA adalah blinatumomab . 29 Blinatumomab merupakan
bispecific CD19-directed CD3 T-cell engager yang  disetujui  untuk  terapi  leukemia limfoblastik  akut  prekursor  sel  B  relaps  atau refrakter  kromosom  Philadelphia  negatif. 29
CD19 diekspresikan pada permukaan sel-sel B-lineage dan  CD3  diekspresikan pada  permukaan  sel  T. 29 Blinatumomab memperantarai  pembentukan  sinaps  antara sel  T  dan  sel  tumor, upregulation molekul perekat  sel,  produksi  protein  sitolitik, pelepasan  sitokin  inflamasi,  dan  proliferasi sel  T,  sehingga  mengakibatkan  lisis  sel-sel CD19+. 29
Dalam  informasi  produknya  disebutkan peringatan  penting  mengenai  sindrom pelepasan  sitokin  dan  toksisitas  neurologi yang  dapat  mengancam  nyawa  atau  fatal. 29 Efek  samping  yang  sering  dijumpai  (≥20%) adalah  pireksia,  sakit  kepala,  mual,  edema, hipokalemia,  anemia,  demam  neutropenia, neutropenia,  trombositopenia,  dan  nyeri abdomen. 29
Dalam uji klinik fase III pada pasien leukemia limfoblastik akut prekursor sel B relaps/refrakter (n=  405)  yang  diberikan blinatumomab atau kemoterapi  standar,  pemanjangan  OS  pada kelompok terapi blinatumomab (7,7 bulan vs 4 bulan; p= 0,01). 30 Dosis blinatumomab selama 4 minggu (9 μ g/hari pada minggu 1 siklus 1 dan 28 μ g/hari setelahnya) dan istirahat selama 2 minggu. 30 Terapi pemeliharaan blinatumomab selama  4  minggu  setiap  12  minggu. 30 Efek samping  derajat  ≥3  dilaporkan  pada  87% pasien  kelompok blinatumomab dan  92% pasien  kelompok  kemoterapi. 30 Neutropenia atau  infeksi  derajat  ≥3  lebih  rendah  pada kelompok blinatumomab, sedangkan kejadian neurologi  derajat  ≥3  sebanding  pada  kedua
kelompok. 30 Terapi blinatumomab dihentikan karena  kejadian  neurologi  (4%)  dan  sindrom pelepasan sitokin (1%). 30

## Transfer Sel Adoptif
Transfer  sel  adoptif  merupakan  imunoterapi dengan  aktivitas  anti-tumor  limfosit  untuk eradikasi  sel  tumor  primer  dan  metastatik. 8 Pertama-tama  limfosit  diisolasi  dari  darah perifer pasien, kelenjar getah bening dengan tumor,  atau  jaringan  tumor,  kemudian diekspansi ex vivo dan  diinfuskan  kembali pada  pasien. 8 Strategi  ini  akan  memutuskan toleransi  terhadap  antigen  tumor  dan menghasilkan  sejumlah  besar  sel  T  efektor yang kuat. 8
Transfer  sel  adoptif  dengan  limfosit  yang menginfiltrasi tumor (TIL) merupakan pendekatan gabungan sel T CD8+ dan CD4+ dihasilkan  dari  deposit  tumor  metastatik, diekspansi ex vivo sebelum  transfer  adoptif. 8 Pendekatan  ini  mengembalikan  fungsi  sel  T spesifik  tumor  dalam  tumor. 8 Memasukkan regimen  yang  mengkondisikan  terjadinya lymphodepleting pada  pasien  sebelum infus  TIL  telah  menghasilkan  regresi komplit melanoma. 8,31 Lymphodepletion karena  kemoterapi  atau  iradiasi  tubuh diduga  memperbaiki  fungsi  TIL  dengan mengeliminasi  sel-sel  imunosupresif  seperti sel  Treg  dan  sel  supresor  dari  mieloid,  dan meningkatkan kadar IL-7 dan IL-15. 8,10
Dalam  serangkaian  uji  klinik  pasien melanoma metastatik refrakter terapi standar,  TIL  diinfuskan  bersama  IL-2  setelah lymphodepleting . 8,31 Regresi  tumor  komplit dicapai  pada  22%  pasien  dan  berlangsung selama  37-82  bulan  pada  95%  pasien
tersebut. 8,31
Walaupun hasil transfer sel adoptif dengan  TIL  terlihat  menjanjikan,  beberapa limitasinya  antara  lain lymphodepletion yang meningkatkan  efikasi  transfer  sel  adoptif dapat mengancam nyawa pasien, kebutuhan biaya  dan  waktu  untuk  mengembangkan populasi  sel  yang  dibutuhkan,  dan  terapi  ini hanya terbatas pada melanoma. 8
Usaha  lain  sedang  dikembangkan  untuk memperbaiki  TIL  seperti  metode  kultur  dan rekayasa  genetik  sel  T  untuk  memastikan jumlah  sel  T  spesifik  tumor  dapat  dihasilkan dan  sesuai. 8 Strategi  yang  digunakan melibatkan  reseptor  sel  T  (TCR)  dan chimeric antigen receptor (CAR). 8 Sampai saat ini, belum ada  transfer  sel  adoptif  yang  telah  disetujui oleh US FDA. 1

## Imunoterapi yang sedang Dikembangkan
Yang sedang dikembangkan adalah imunomodulasi,  CAR,  dan  imunoterapi kombinasi. 32

## SIMPULAN
Imunoterapi  kanker  dikembangkan  dengan maksud  mengaktifkan  sistem  imun  tubuh
atau meningkatkan pengenalan dan melawan sel  kanker.  Dibandingkan  dengan  modalitas terapi  lain  seperti  kemoterapi,  imunoterapi kurang  toksik;  toksisitas  imunoterapi  terkait dengan  imunitas.  Beberapa  imunoterapi telah  disetujui  US  FDA  untuk  pasien  kanker dengan  indikasi  tertentu,  bahkan  salah  satu
imunoterapi, pembrolizumab sudah  tersedia di Indonesia. Imunoterapi pada pasien kanker memperpanjang  harapan  hidup  pasien  dan kurang  toksik  dibandingkan  kemoterapi. Imunoterapi lainnya sedang dikembangkan.

## DAFTAR PUSTAKA:
1.  Morrissey  KM,  Yuraszeck  TM,  Li  CC,  Zhang  Y,  Kasichayanula  S.  Immunotherapy  and  novel  combinations  in  oncology:  Current  landscape,  challenges,  and opportunities. Clin Transl Sci. 2016;9:89-104.
2.  Li YS, Li FF, Jiang F, Lv XQ, Zhang RJ, Lu AP, et al. A mini-review for cancer immunotherapy: Molecular understanding of PD-1/PD-L1 pathway & translational blockade of immune checkpoints. Int J Mol Sci. 2016;17:1151.
3.  Emens LA, Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: Harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436-43.
4.  Kirkwood JM, Butterfield LH, Tarhini AA, Zarour H, Kalinski P, Ferrone S. Immunotherapy of cancer in 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-35.
5.  Jiang T, Zhou CC. The past, present and future of immunotherapy against tumor. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(3):253-64.
6.  Parish CR. Cancer immunotherapy: The past, the present and the future. Immunology and Cell Biology 2003;81:106-13.
7.  Meiliana A, Dewi NM, Wijaya A. Cancer immunotherapy: A review. Indones Biomed J. 2016;8(1):1-20.
8.  Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Cancer immunotherapy: The beginning of the end of cancer? BMC Medicine 2016;14:73.
9.  Yuzhakova DV, Shirmanova MV, Sergeeva TF, Zagaynova EV, Lukyanov KA. Immunotherapy of cancer (review). CTM 2016;8(1):173-81.
10.  Geresu MA, Sultan AF, Ahmed SK, Kassa GM. Immunotherapy against cancer: A comprehensive review. J Cancer Res Exp Oncol. 2016;8(2):15-25.
11.  Guo CQ, Manjili MH, Subjeck JR, Sarkar D, Fisher PB, Wang XY. Therapeutic cancer vaccines: Past, present and future. Adv Cancer Res. 2013;119:421-75. 12.  Graff JN, Chamberlain ED. Sipuleucel-T in the treatment of prostate cancer: An evidence-based review of its place in therapy. Core Evidence 2010;10:1-10. 13.  Sipuleucel-T.  Product  information.  Available  from:  https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/ UCM210031.pdf
14.  Kantoff  PW,  Higano  CS,  Shore  ND,  Berger  ER,  Small  EJ,  Penson  DF,  et  al.  Sipuleucel-T  immunotherapy  for  castration-resistant  prostate  cancer.  N  Engl  J  Med. 2010;363:411-22.
15.  Fukuhara H, Ino Y, Todo T. Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Sci. 2016;107:1373-9.
16.  Talimogene  laherparepvec.  Product  information.  Available  from:  https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ ApprovedProducts/UCM469575.pdf
17.  Andtbacka  RHI,  Kaufman  HL,  Collichio  F,  Amatruda  T,  Senzer  N,  Chesney  J,  et  al.  Talimogene  laherparepvec  improves  durable  response  rate  in  patients  with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2015;33:2780-8.
18.  New Drugs. Talimogene laherparepvec. Aust Prescr. 2017;40:38-9.
19.  Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer 2012;12:252-64.
Gambar 6. Transfer sel adoptif 8
20.  Ipilimumab. Product information. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125377s073lbl.pdf
21.  Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711-23.
22.  Pembrolizumab. Product information. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s024lbl.pdf
23.  Nivolumab. Product information. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125554s034lbl.pdf
24.  Anna LK. Imunoterapi untuk kanker paru kini tersedia di Indonesia. Kompas.com [Internet]. 2017 June 16 [cited 2017 Oct 30]. Available from: http://sains.kompas. com/read/2017/06/16/190300423/imunoterapi.untuk.kanker.paru.kini.tersedia.di.indonesia
25.  Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375:1823-33.
26.  Huehls AM, Coupet TA, Sentman CL. Bispecific T cell engagers for cancer immunotherapy. Immunol Cell Biol. 2015;93(3):290-6.
27.  Hoffman LM, Gore L. Blinatumomab, a bi-specific anti-CD19/CD3 BiTE ® antibody for the treatment of acute lymphoblastic leukemia: Perspectives and current pediatric applications. Pediatric Oncology 2014;63(4):1-5.
28.  Wu JJ, Fu JP, Zhang MZ, Liu DL. Blinatumomab: A bispesific T cell engager (BiTE) antibody against CD19/CD3 for refractory acute lymphoid leukemia. Journal of Hematology & Oncology 2015;8:104.
29.  Blinatumomab. Product information. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125557lbl.pdf
30.  Kantarjian H, Stein A, Gokbuget N, Fielding AK, Schuh AC, Ribera JM, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2017;376:836-47.
31.  Perica K, Varela JC, Oelke M, Schneck J. Adoptive T cell immunotherapy for cancer. Rambam Maimonides Med J. 2015;6(1):1-9.
32.  Khalil DN, Smith EL, Brentjens RJ, Wolchok JD. The future of cancer treatment: Immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology 2016 doi: 10.1038/nrclinonc.2016.25.