Majalah Farmaseutik Vol. 13 No. 1 : 45 – 55 ISSN-p : 1410-590x
ISSN-e : 2614-0063

## Pengaruh  Pengecilan  Ukuran  Partikel  pada  Kasus Pembuatan  Pulveres  dari  Tablet  Ibuprofen  Terhadap Kecepatan dan Profil Disolusi Serta Stabilitasnya
The  Effect  of  Particle  Size  Reduction  from  Ibuprofen  Tablet  to  Ibuprofen Pulveres on  its  Dissolution Rate, Dissolution Profile, and Drug Stability
Angi Nadya Bestari 1 , T.N Saifullah Sulaiman 1 , Dita Ayu Purnamasari 1
1. Fakultas  Farmasi  Universitas  Gadjah  Mada  Sekip  Utara  Yogyakarta  55281, Indonesia Corresponding author: angie_bestari@yahoo.co.id
ABSTRAK
Pelepasan zat aktif dari sediaan salah satunya bergantung pada sifat fisika kimia obat yaitu  luas  kontak  muka.  Semakin  kecil  ukuran  partikel  maka  luas  kontak  muka  akan semakin  besar.  Luas  kontak  muka  akan  mempengaruhi  disolusi  dan  stabilitasnya. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  perubahan  bentuk  sediaan  tablet menjadi sediaan pulveres terhadap kecepatan disolusi, profil disolusi dan stabilitasnya.
Tablet ibuprofen konvensional utuh digerus dan diblender menjadi sediaan pulveres dan  dilakukan  uji  disolusi  menggunakan  alat  disolusi  USP  tipe  II  yaitu  metode paddle dengan medium dapar fosfat pH 7,2. Pengungkapan hasil uji disolusi meliputi nilai Q 30 , DE 45 , konstanta laju disolusi (k). Kemiripan profil disolusi setiap sediaan dapat diketahui melalui perhitungan similarity factor ( f 2 ). Pulveres hasil penggerusan mortir-stamper dan blender ditinjau stabilitasnya dari aspek sifat organoleptis, profil disolusi, kecepatan disolusi dan kadarnya setelah masa penyimpanan selama 1, 2, 3 dan 4 minggu.
Hasil  disolusi  menunjukkan  bahwa  perubahan  bentuk  sediaan  dari  sediaan  tablet menjadi sediaan pulveres meningkatkan kecepatan dan profil disolusi dari 0,0627 menit -1 menjadi 0,3466 menit -1 dan 0,2981 menit -1 (p=0,029) serta nilai DE 45 dari  66,52% menjadi 96,76% dan 96,17% (p=0). Pulveres gerus dan pulveres blender stabil selama 4 minggu penyimpanan karena tidak menunjukkan perubahan sifat organoleptis dan nilai DE 45 (%), konstanta  laju  disolusi  (k)  serta  kadar  zat  aktif  yang  tidak  berbeda  secara  signifikan (p>0,05).
Kata kunci: disolusi, ibuprofen, pengecilan partikel, stabilitas

## ABSTRACT
A factor that influences the release of active ingredient from its dosage form is total particle surface area of drugs that contact with medium. The smaller size of particle can increase  the  particle  surface  area  which  can  influence  its  dissolution  and  stability.  This study  aimed  to  determine  the  effect  of  tablet  particle  size  reduction  to  its  organoleptic properties, dissolution rate, dissolution profile, and stability after storage periods of 1, 2, 3, and 4 weeks.
Ibuprofen tablet was changed its form by crushing into pulveres dosage form. The pulveres dissolution was conducted by USP type II dissolution tester (paddle method) with phosphate buffer pH 7,2 as the medium. The results of dissolution testing included the value of Q30, DE45, and dissolution rate constant (k). The similarity of dissolution profiles for each preparation could be known by the calculation of similarity factor (f2).
Dissolution results showed that changed in particle sizes from the tablet to pulveres could  increase  dissolution  rate  constant  from  0,063/minute  to  0,347/minute  and
0,298/minute (p = 0,029) and the DE45 value from 66,52% to 96,76% and 96,17% (p = 0). Pulveres  were  stable  for  4  weeks  of  storage  which  were  shown  by  there  were  not  any changes in organoleptic properties. Furthermore, the value of DE45 (%), dissolution rate constants (k) and levels of active substances were not significantly different (p> 0,05) after 4 weeks of storage. The f2 value of  ibuprofen tablet and ibuprofen pulveres was under 50 that meant the dissolution profil among them was not similar.
Keywords: dissolution, ibuprofen, particle size reduction, stability
PENDAHULUAN Pada  pelayanan  kefarmasian  ada berbagai  macam  bentuk  sediaan  yang diresepkan oleh  dokter untuk pasien, baik berupa  sediaan  jadi  ataupun  sediaan racikan.  Di  Indonesia  bentuk  sediaan racikan  utama  biasanya  berupa  pulveres atau  serbuk  (Wiedyaningsih  dan  Oetari, 2004).  Sediaan  pulveres  adalah  sediaan berbentuk serbuk yang merupakan racikan obat  sendiri  atau  merupakan  hasil penggerusan dari sediaan tablet. Pemberian  pulveres  kepada  pasien ini dilakukan dengan cara pulverisasi/pengecilan ukuran partikel dari sediaan tabletnya. Hal ini dilakukan karena tidak  adanya  alternatif  lain  akibat  tidak tersedianya  serbuk  murni  yang  dapat diracik menjadi sediaan pulveres. Pulverisasi/pengecilan  ukuran  partikel  ini dapat  dilakukan  secara  manual  dengan digerus  di  dalam  mortir,  maupun  dengan cara menggunakan alat milling yaitu dengan ball  mill,  grinder, ataupun blender ,
tergantung pada karakteristik bahannya.
Pada  penelitian  ini  dibuat  pulveres dengan  pulverisasi  manual  yaitu  dengan mortar-stampler dan pulverisasi menggunakan  blender.  Proses  pengecilan ukuran  dalam  pembuatan  pulveres  dari tablet  konvensional  ini  memperbesar  luas kontak  muka  partikel  zat  aktif  dengan cairan tubuh, sehingga proses disolusi obat akan  berjalan  lebih  cepat.  Proses  disolusi obat  yang  berjalan  dengan  cepat  akan berpengaruh  meningkatkan  kecepatan absorpsi obat dan ketersediaan hayati obat pada  cairan  tubuh,  sehingga  dapat mempercepat waktu onset obat.
Penggunaan  pulveres  ibuprofen untuk  anak  usia  2-3  tahun  dengan  berat
badan  11-16  kg  adalah  100  mg  yang diminum  3  kali  sehari  (Lacy  dkk.,  2006). Pengobatan  pada  penyakit  simptomatik, biasanya  dilakukan  selama  3-5  hari, sehingga  penggunaan  ibuprofen  untuk durasi  penggunaan  selama  4  hari dibutuhkan  12  buah  pulveres.  Pada kenyataannya  apabila  anak  sudah  merasa sembuh  maka  pulveres  tidak  dikonsumsi hingga  habis  sehingga  sisa  pulveres kemudian  disimpan  selama  berminggu- minggu. Pengaruh penyimpanan pada pulveres hasil pulverisasi/pengecilan ukuran partikel ini memungkinkan terjadinya perubahan yang mempengaruhi kualitas  obat  yaitu, safety,  efficacy dan compliance dari  zat  aktif.  Pada  sediaan pulveres, partikel obat diperkecil sehingga memperluas  kontak  muka  partikel.  Luas kontak muka yang besar dapat memungkinkan kontak antara partikel obat dengan  atmosfer,  pengemas  atau  zat-zat asing  lain  yang  dapat  mempercepat penguraian zat aktif dan membuat sediaan pulveres  tidak  stabil  selama  waktu penyimpanan.  Oleh  karena  itu,  pada penelitian  ini  juga  akan  dilakukan  uji stabilitas untuk sediaan pulveres gerus dan pulveres blender untuk melihat perubahan fisik, kadar ibuprofen, kecepatan dan profil disolusinya selama rentang waktu penyimpanan 1 minggu, 2 minggu, 3 minggu dan 4 minggu.

## METODOLOGI
Alat
Alat yang digunakan dalam penelitian ini  adalah  neraca  analitik  (Mettler  Toledo AB 204-S, OHAUS), alat disolusi tipe paddle (Erweka DT-700), alat-alat gelas,
spektrofotometer UV-Vis (Hitachi U 2810), kuvet, dan alat-alat gelas.
Bahan Bahan  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  standar  baku  kerja ibuprofen  (PT.  Dexa  Medica),  KH 2 PO 4 (Merck, Germany), NaOH (Merck, Germany), Aqua destilata, Tablet Ibuprofen konvensional 400 mg (PT. Phapros) Jalan Penelitian
Pembuatan Kurva Baku Ibuprofen
Dibuat  larutan  induk  dibuat  dengan cara ditimbang lebih kurang 25 mg serbuk ibuprofen  WS  p.a  yang  ditimbang  secara seksama  ditambahkan  ke  dalam  labu, kemudian  dilarutkan  dengan  dapar  fosfat 0,2  M  pH  7,2  hingga  25  ml,  sehingga diperoleh larutan baku dengan konsentrasi 1000  ppm.  Larutan  dengan  pemindaian dengan  konsentrasi  300  µg/mL  dibuat dengan  mengambil  3,0  mL  larutan  baku induk kemudian diencerkan dengan dapar fosfat  0,2  M  pH  7,2  hingga  mencapai  10,0 mL.  Pemindaian  dilakukan  pada  panjang gelombang 200-400 nm.
Pembuatan  kurva  baku  ibuprofen dilakukan  dengan  pembuatan  seri  kadar dengan konsentrasi ibuprofen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, dan 450 µg/mL dari larutan  baku  induk  berkonsentrasi  1 mg/mL.  Pengenceran  dilakukan  dengan menambahkan  dapar  fosfat  pH  7,2  hingga volume  tertentu.  Pembacaan  serapan dengan spektrofotometri ultraviolet dilakukan  pada  panjang  gelombang maksimal ibuprofen.
Uji Disolusi Uji disolusi dilakukan pada 3 sampel yaitu tablet konvensional, serbuk obat yang di  gerus  dengan  mortar-stampler  dan serbuk  obat  yang  diblender.  Uji  pelepasan dilakukan  dengan  alat  disolusi  model apparatus  II  USP.  Tablet  dimasukkan  ke dalam  labu  yang  berisi  medium  larutan dapar fosfat 0,2 M pH 7,2 untuk ibuprofen, dan  larutan  dapar  fosfat  pH  5,8  untuk
parasetamol.  Jarak  pengaduk  dayung  dari dasar labu adalah 2,5±0,2 cm dan pengaduk dayung  diputar  pada  kecepatan  50  rpm. Suhu  medium  dijaga  konstan  37±  0,5ºC dengan  volume  medium  disolusi  yang digunakan adalah 900 ml. Sampel obat yang terlepas ke medium diambil pada menit ke- 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30 dan 45 sebanyak 5  ml.  Jumlah  medium  yang  terambil digantikan  dengan  medium  baru  dengan jumlah  yang  sama  sehingga  volume  selalu konstan.  Lokasi  pengambilan  sampel  pada medium  adalah  pada  daerah    ditengah antara permukaan  medium  dengan permukaan atas dayung dengan jarak tidak kurang dari 1 cm dari dinding samping labu. (Anonim, 1995) Tiap sampel yang diambil dari  medium  disolusi  ditampung  dan diamati absorbansinya dengan spektrofotometer  UV-Vis  pada  panjang gelombang  serapan  maksimum.  (Kaura, 2010)
Karakterisasi  partikel  serbuk  dengan  SEM (Scanning Electron Microskope)
Sampel  serbuk  gerus  dan  serbuk blender  pada  sediaan  pulveres  yang dihasilkan  dilakukan  karakterisasi  ukuran partikelnya dengan menggunakan Scanning Electron Microscope (SEM) untuk mengetahui  bentuk  dan  ukuran  dari partikel serbuk yang dihasilkan dari proses pulverisasi yang dilakukan. Pengujian SEM ini dilakukan di LPPT UGM  (Lembaga  Penelitian  dan  Pengujian Terpadu)  karena  belum  tersedianya  alat SEM  pada  laboratorium  Fakultas  Farmasi.
Disiapkan  sampel  serbuk  ibuprofen  yang telah  digerus  dengan  mortir-stamper  dan blender.  Serbuk  dimasukkan  ke  dalam wadah  botol  kaca  kedap  cahaya  dan tertutup rapat, untuk pengujian SEM jumlah sampel yang dibutuhkan minimal sebanyak 1  gram.  Sampel  harus  bersih  dari  kotoran atau partikel-partikel lain untuk menghindari  data  yang  bias.  Sampel  yang telah  disiapkan  selanjutnya  diliat  bentuk dan  ukuran  partikelnya  di  bawah mikroskop elektron.

## Stabilitas pulveres hasil pulverisasi
Sediaan pulveres yang dibuat melalui pulverisasi  dengan  penggerusan  dan blender  dikemas  dalam  pengemas  primer berupa  kertas  perkamen  dan  pengemas sekunder  berbahan  plastik  yang  disimpan dengan waktu penyimpanan selama 1, 2, 3 dan 4 minggu dalam wadah yang dibiarkan terbuka  dan  diletakkan  dalam  suhu  ruang yaitu  sekitar  15-30°C  sesuai  petunjuk penyimpanan tablet ibuprofen pada etiket. Aspek  stabilitas  serbuk  yang  ditinjau meliputi  uji  organoleptis,  uji  disolusi  dan kadar ibuprofen:
Uji Organoleptis Diamati  organoleptis  dari  sediaan pulveres  yang  di  buat  pada  minggu  ke-0, minggu ke-1, minggu ke-2 dan minggu ke-4. Sifat-sifat  organoleptis  yang  akan  diamati terdiri  dari:  penampakan  fisik  serbuk pulveres, warna, bau, dan rasa. Uji disolusi Serbuk hasil pulverisasi diuji disolusinya  dengan  alat  disolusi  model apparatus II USP dalam larutan dapar fosfat 0,2 M pH 7,2 setelah periode penyimpanan yang telah ditentukan. Kecepatan dan profil disolusi  yang  didapatkan  pada  uji  disolusi ini  dibandingkan  dengan  kecepatan  dan profil disolusi sediaan pulveres yang tidak mengalami proses penyimpanan.
Penetapan kadar ibuprofen Penetapan  kadar  serbuk  ibuprofen dilakukan  dengan  ditimbang  dengan seksama serbuk yang setara dengan kurang lebih  400  mg  ibuprofen,  dilarutkan  dalam larutan dapar fosfat 0,2 M pH 7,2 dalam labu takar 100,0 mL, dikocok sampai homogen, kemudian  disaring  dengan  kertas  saring whattman  dan  hasil  penyaringan  pertama dibuang.  Larutan  dipipet sebanyak  1,0  mL dan  dimasukkan  ke  dalam  labu  takar  10,0 mL,  kemudian  ditambah  larutan  dapar fosfat  0,2  M  pH  7,2  sampai  garis  tanda, dikocok  homogen.  Absorbansinya  diamati pada panjang gelombang serapan
maksimum  dengan  menggunakan  alat spektrofotometer UV-Vis.

## ANALISIS DATA
Data  hasil  disolusi  ini  diungkapkan dan dianalisis dengan beberapa cara, yaitu dengan  penentuan  nilai  Q 30 ,  DE 45 (Dissolution Efficiency) , konstanta kecepatan  disolusi  (k)  serta f 2 (similarity factor) .  Untuk  penentuan  DE 45 ,  dalam penelitian  ini  dibuat  kurva  atau  grafik antara waktu (x) vs % release (y). Kemudian nilai  efisiensi  disolusi  ini  dapat  dihitung dengan membandingkan luas area di bawah kurva  pelepasan  obat  dan  luas  area  yang menggambarkan obat terlarut 100%. Luas area di bawah kurva pelepasan obat dapat dihitung  menggunakan  metode  trapezoid, dari  menit  ke-0  sampai  menit  ke-45. Analisis  statistika  dilakukan  dengan membandingkan  DE 45 (%)  dan  konstanta laju disolusi (menit) -1 antara sediaan tablet dan  pulveres  menggunakan one-way ANOVA untuk melihat perbedaan antarsediaan, kemudian dilanjutkan dengan  uji  Scheffe  untuk  melihat  nilai signifikansi antarsediaan. Persamaan profil pelepasan tablet dan antar sediaan pulveres ibuprofen  diketahui  melalui  perhitungan similarity factor (f 2 ). Analisis statistika untuk uji stabilitas pada  sediaan  pulveres  gerus  dan  pulveres blender  pada  uji  stabilitas  dilakukan dengan  membandingkan  nilai  DE 45 (%), konstanta laju disolusi (menit) -1 dan kadar ibuprofen menggunakan independent sample t-test untuk data parametrik dan uji Mann-Whitney untuk data non-parametrik. Kemiripan  profil  disolusi  setiap  sediaan pulveres  antar  minggu  penyimpanan diketahui  melalui  perhitungan similarity factor (f 2 )

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Profil pelepasan ibuprofen
Jumlah  ibuprofen  yang  terlepas  dari sediaan tablet dan pulveres selama rentang waktu 45  menit    dapat    dibuat     hubungan
waktu  (menit)  terhadap  jumlah  obat dilepaskan  (%)  seperti  pada  Gambar  1. Profil  pelepasan  ibuprofen  dari  sediaan tablet konvensional memiliki profil disolusi yang  berbeda  dengan  profil  pelepasan ibuprofen dari sediaan pulveres gerus dan pulveres  blender.  Pada  sediaan  tablet, menghasilkan profil yang  berbanding lurus dengan  peningkatan  jumlah  obat  yang terdisolusi  seiring  dengan  bertambahnya waktu.  Pelepasan  obat  secara  perlahan ditunjukkan  dengan  peningkatan  jumlah ibuprofen  terdisolusi  yang  terjadi  secara bertahap  dan  mencapai  konsentrasi maksimal  100%  pada  menit  ke-45, sedangkan  pada  sediaan  pulveres  jumlah obat  terdisolusi  pada  menit  awal  sudah terjadi  lonjakan  ibuprofen  yang  terlepas hingga mencapai lebih dari 70%, kemudian pada  menit  selanjutnya  sudah  terjadi kejenuhan  yang  ditunjukkan  dengan konsentrasi ibuprofen yang terlepas secara perlahan  hingga  konsentrasi  maksimal sampai dengan menit ke-45. Pada  sediaan  pulveres  dalam  waktu singkat  dapat  melepaskan  lebih  banyak ibuprofen daripada sediaan tablet konvensionalnya.  Pada  menit  pertama sediaan  pulveres  gerus  dan  pulveres blender sudah dapat melepaskan ibuprofen lebih  dari  70%,  kemudian  pada  menit
selanjutnya  peningkatan  terjadi  secara lambat  hingga  mencapai  konsentrasi ibuprofen  maksimum  pada  menit  ke-20 untuk  pulveres  gerus  dan  menit  ke-30 untuk  pulveres  blender.  Sediaan  tablet ibuprofen  konvensional  menunjukkan profil pelepasan obat yang terus meningkat selama waktu pengamatan hingga mencapai  jumlah  ibuprofen  maksimum pada menit ke-45. Perbedaan profil disolusi pada  sediaan  tablet  terjadi  karena  tablet harus  melalui  proses  disintegrasi  dan deagregasi  terlebih  dahulu  sebelum  zat aktif  dilepaskan,  sehingga  pelepasan  zat aktif berjalan lebih lambat daripada sediaan pulveres yang sebelumnya telah dilakukan pengecilan  partikel  sehingga  tidak  melalui proses  disintegrasi  dan  zat  aktif  dapat langsung larut dalam medium disolusi.
Nilai Q 30 Berdasarkan Farmakope  Indonesia V (2014)  dan United  States  Pharmacopoeia XXXVII  (2014),  ibuprofen  pada  sediaan tablet dalam waktu 30 menit harus mampu melepaskan  tidak  kurang  dari  70% ibuprofen.  Data  ibuprofen  yang  terlepas (%) pada sediaan tablet ibuprofen, sediaan pulveres gerus dan pulveres blender dapat dilihat pada Tabel I.
Pada  Tabel  I,  menunjukkan  bahwa jumlah obat terlarut dalam waktu 30 menit
Gambar 1. Profil disolusi sediaan tablet ibuprofen konvensional dan pulveres ibuprofen
yang  dinyatakan  dalam  nilai  Q 30 pada sediaan  tablet  ibuprofen  konvensional, pulveres  gerus  dan  pulveres  blender berturut-turut  sebesar 86,45%; 100% dan 100%.  Berdasarkan  data  yang  diperoleh, dalam  waktu  30  menit  sediaan  tablet  dan pulveres  mampu  melepaskan  ibuprofen lebih  dari  70%,  sehingga  sediaan  tablet konvensional dan sediaan pulveres memenuhi persyaratan pelepasan ibuprofen (Q 30 >70%).
Similarity factor ( f 2 ) Analisis  lebih  lanjut  profil  sediaan tablet, pulveres gerus dan pulveres blender yang diperoleh dilakukan dengan mempelajari kemiripan profil disolusi antar sediaan. Profil disolusi dikatakan memiliki kemiripan apabila nilai similarity factor ( f 2 ) berada  diantara 50 sampai 100 (Long dan Chen, 2009).
Tabel II menunjukkan bahwa sediaan tablet  ibuprofen  konvensional  dengan sediaan  pulveres  baik  gerus  maupun
blender menunjukkan nilai f 2 di bawah 50 dan  nilai f 2 untuk  sediaan  pulveres  gerus dengan  pulveres  blender  menunjukkan nilai f 2 di atas 50.
Dissolution Efficiency (DE 45 ) Perhitungan nilai DE pada penelitian ini  dilakukan  mulai  dari  menit  pertama sampai  dengan  menit  ke-45.  Nilai  DE 45 sediaan  tablet  ibuprofen  konvensional, sediaan  pulveres  gerus  dan  sediaan pulveres blender  dapat  dilihat  pada  Tabel III. Nilai  DE 45 paling  tinggi  diperoleh pada  sediaan  pulveres  gerus,  sementara nilai DE 45 (%) paling rendah diperoleh pada sediaan  tablet  konvensional.  Berdasarkan Tabel  III,  dapat  dilihat  bahwa  dengan perubahan bentuk sediaan menjadi sediaan pulveres partikel dapat meningkatkan nilai DE 45 hingga 20-30%. Peningkatan  nilai  DE 45 ini  dapat terjadi karena pada sediaan pulveres gerus dan  pulveres  blender  jumlah  ibuprofen
Tabel I. Data persen ibuprofen terdisolusi pada sediaan tablet dan pulveres t (menit) ibuprofen terdisolusi (%) Tablet Pulveres gerus Pulveres blender 1 11,58 ± 2,67 75,48 ± 8,02 71,02 ± 2,98 3 16,91 ± 5,99 88,90 ± 3,49 86,50 ± 0,57 5 22,09 ± 5,26 93,21 ± 3,44 92,50 ± 1,40 7 30,55 ± 3,03 94,90 ± 2,34 95,12 ± 2,04 10 43,69 ± 3,38 97,94 ± 1,95 97,37 ± 2,23 15 58,98 ± 5,08 99,55 ± 0,77 98,23 ± 2,02 20 69,61 ± 3,09 100 98,97 ± 1,78 25 77,90 ± 3,94 100 99,99 ± 0,01 30 86,45 ± 2,32 100 100 45 100 100 100
yang  dilepaskan  lebih  besar  daripada jumlah  ibuprofen  yang  dilepaskan  pada sediaan  tablet  ibuprofen  konvensional. Pada nilai DE 45 ini, sediaan pulveres gerus dalam  waktu  45  menit  dapat  melepaskan ibuprofen  sebanyak  96,76%  dan  sediaan pulveres  blender  dapat  melepaskan sebanyak  96,17%.  Pelepasan  ibuprofen pada  sediaan  pulveres  sangat  baik  karena hampir semua  zat  aktif  ibuprofen  terlepas dari sediaan solidnya dan melarut ke dalam medium,  sedangkan  pada  sediaan  tablet hanya  66,52%  ibuprofen  yang  dilepaskan selama waktu 45 menit.
Nilai DE 45 dari masing-masing sediaan yang dianalisis secara statistik menggunakan one-way ANOVA  dengan taraf kepercayaan 95%. Hasil ANOVA yang diperoleh untuk nilai DE 45 (%)
menunjukkan nilai Sig. (2 tailed) <0,05 yang berarti  bahwa  terdapat  nilai  DE 45 yang berbeda  signifikan  antara  sediaan  tablet dan  sediaan  pulveres.  Berdasarkan  uji Scheffe,  nilai  DE 45 sediaan  tablet  berbeda secara  signifikan  dengan  sediaan  pulveres gerus dan blender.
Konstanta Laju Disolusi Ibuprofen (k)
Konstanta laju disolusi (k) diperoleh dari slope kurva hubungan ln zat aktif yang tak larut sebagai fungsi waktu. Pada Tabel III menunjukkan bahwa nilai k dari sediaan pulveres  memiliki  kecepatan  disolusi hingga  4-5  kali  lebih  cepat  dibandingkan sediaan  tabletnya.    Hal  ini  menunjukkan bahwa pengubahan bentuk sediaan menjadi pulveres meningkatkan kecepatan disolusi akibat  lebih  besarnya  ukuran  luas  kontak muka partikel obat.
Berdasarkan  uji  ANOVA  dan  uji  Scheffe, nilai  k  menunjukkan  nilai  sig.  (2  tailed) <0,05 dan perbedaan secara signifikan pada sediaan tablet ibuprofen.
Karakterisasi  Partikel  Serbuk  Dengan SEM Karakterisasi partikel sediaan pulveres  gerus  dan  pulveres  blender dibandingkan dengan karakterisasi partikel dari serbuk ibuprofen murni untuk melihat bentuk  dan  ukuran  partikel  ibuprofen sebelum  dan  setelah  adanya  perubahan bentuk   sediaan   tablet     menjadi    sediaan
Tabel II. Nilai similarity factor ( f 2 ) Sediaan f 2 Kesimpulan Tablet-pulveres gerus 16,23 Tidak similar Tablet-pulveres blender 16,77 Tidak similar Pulveres gerus-blender 85,89 Similar Tabel I . Nilai DE 45 sediaan ibuprofen Sediaan DE 45 (%) K (menit)-1 Tablet 66,52 ± 2,72 0,0627 ± 0,0066 Pulveres Gerus 96,76 ± 0,94 0,3466 ± 0,1016 Pulveres Blender 96,17 ± 0,72 0,2981 ± 0,0633
pulveres  dengan  ukuran  penggerusan  dan blender. Hasil SEM untuk ibuprofen murni, pulveres gerus dan pulveres blender dapat dilihat pada Gambar 2. Perbandingan ukuran partikel serbuk ibuprofen  murni  dengan  serbuk  pulveres hasil penggerusan dan blender menunjukkan adanya perlakuan pengecilan partikel menghasilkan ukuran partikel yang lebih kecil daripada ukuran partikel serbuk murni pada tablet ibuprofen.

## Stabilitas Pulveres Hasil Pulverisasi
Uji sifat organoleptis Hasil sediaan pulveres baik pulveres gerus dan pulveres blender yang dihasilkan pada  minggu  ke-0  berwarna  putih, bertekstur  serbuk  halus  yang  tidak seragam,  berbau  tidak  menyengat,  dan memiliki  rasa  pahit.  Selama  masa
pengamatan  sifat  organoleptis  pada penyimpanan 1 minggu, 2 minggu 3 minggu dan 4 minggu tidak terjadi perubahan baik dari aspek warna serbuk, tekstur, bau dan rasa  dari  serbuk  pulveres  gerus  dan blender . Sehingga secara penampakan fisik pulveres yang dihasilkan bersifat stabil dari aspek sifat organoleptis.
Similarity factor (f 2 ) Tabel  IV  menunjukkan  bahwa  profil disolusi  sediaan  pulveres  gerus  dan pulveres blender pada minggu ke-1, minggu ke-2,  minggu  ke-3  dan  minggu  ke-4  jika dibandingkan  dengan  profil  disolusi pulveres  gerus  minggu  ke-0  menunjukkan nilai f 2 di  atas  50.  Berdasarkan  nilai similarity  factor  (f 2 ) dinyatakan  bahwa sediaan pulveres selama masa penyimpanan   memiliki    kemiripan    profil a) b)                                                                     c)
Gambar 2. Hasil Scanning Electron Microscope (SEM) (a) serbuk ibuprofen murni (Yousif dkk., 2016) (b) serbuk ibuprofen hasil gerus (c) serbuk ibuprofen hasil blender

## sediaan pulveres gerus nilai DE
45 dari Tabel IV. Nilai similarity fac tor ( f 2 ) pulveres gerus dan pulveres blender Profil disolusi Pulveres gerus Pulveres blender Kesimpulan Minggu 0 – 1 91,48 73,17 Similar Minggu 0 – 2 72,29 68,58 Similar Minggu 0 – 3 84,67 86,81 Similar Minggu 0 – 4 62,87 62,58 Similar
Tabel  V . Nilai  DE 45 dan  konstanta  laju  disolusi  sediaan  pulveres  gerus  dan  pulveres blender Sediaan Pulveres gerus Pulveres blender DE 45 (%) K (menit) -1 DE 45 (%) K (menit) -1 Minggu ke-0 96,76 ± 0,93 0,3466 ± 0,10 96,17 ± 0,72 0,2981 ± 0,06 Minggu ke-1 96,25 ± 0,81 0,3306 ± 0,22 95,93 ± 0,23 0,2975 ± 0,14 Minggu ke-2 96,28 ± 0,41 0,3763 ± 0,04 95,59 ± 0,52 0,3464 ± 0,12 Minggu ke-3 97,45 ± 0,26 0,5474 ± 0,09 96,02 ± 0,46 0,2563 ± 0,12 Minggu ke-4 96,51 ± 0,53 0,3842 ± 0,15 95,00 ± 0,12 0,2418 ± 0,11
Tabel  III.  Data  kadar  zat  aktif  pada  sediaan  pulveres  gerus  dan  blender  selama  masa penyimpanan Pengujian Kadar zat aktif (%) Pulveres gerus Pulveres blender Minggu ke-0 105,2 ± 1,46 103,2 ± 3,74 Minggu ke-1 105,7 ± 2,42 102,2 ± 2,08 Minggu ke-2 104,0 ± 1,52 101,4 ± 3,94 Minggu ke-3 103,4 ± 2,41 101,7 ± 1,98 Minggu ke-4 102,9 ± 1,17 102,4 ± 0,91
disolusi,  sehingga  penyimpanan  pulveres selama  4  minggu  tidak  mempengaruhi profil disolusi dari pulveres ibuprofen .
Dissolution Efficiency (DE 45 ) dan konstanta laju disolusi (k ) Nilai DE 45 dan konstanta laju disolusi dari  sediaan  pulveres  gerus  dan  pulveres blender (Tabel V) mengalami fluktuasi nilai dari minggu ke-0 hingga minggu ke-4. Pada sediaan  pulveres  gerus  nilai  DE 45 dari minggu  ke-0  hingga  minggu  ke-4 menunjukkan  nilai  berkisar  pada  96-97%, menunjukkan  nilai  berkisar  pada  96-97%, sedangkan nilai DE 45 pada sediaan pulveres blender  pada  minggu  ke-0  hingga  minggu ke-4 berkisar pada 95-96%.
Berdasarkan  uji  statistik  untuk  nilai DE 45 dan  nilai  konstanta  laju  disolusi  (k) pada  pulveres  gerus  dan  blender  tidak menunjukkan perbedaan bermakna selama 1,  2,  3  dan  4  minggu  masa  penyimpanan (p>0,05). Penetapan kadar ibuprofen pasca penyimpanan Penetapan  kadar  ibuprofen  ini dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui apakah selama masa penyimpanan sediaan pulveres terjadi penurunan kadar ibuprofen  akibat  peruraian  zat  aktif.  Data kadar  ibuprofen  pada  sediaan  pulveres gerus  selama  masa  penyimpanan  pada
Tabel  VI  menunjukkan  bahwa  kandungan kadar  ibuprofen  yang  diperoleh  selama masa  penyimpanan  mengalami  kenaikan dan penurunan dibandingkan dengan kadar pada saat minggu ke-0.
Data  perolehan  kadar  ibuprofen kemudian  dilakukan  analisis  statistika dengan  uji independent  sample  t-test dan mann-whitney. Berdasarkan analisis statistika untuk sediaan pulveres gerus dan pulveres  blender,  menunjukkan  bahwa kadar  zat  aktif  pada  minggu  ke-1  hingga minggu ke-4 apabila dibandingkan dengan kadar zat aktif pada minggu ke-0 memiliki nilai  p  >  0,05.  Perubahan  kadar  zat  aktif yang  terjadi  selama  masa  penyimpanan
sediaan  pulveres  gerus  dan  blender  tidak berbeda secara signifikan. Pulveres gerus dan pulveres blender yang dihasilkan berdasarkan sifat organoleptis,  kecepatan  disolusi,  profil disolusi  dan  kadar  zat  aktif  mengalami perubahan  yang  tidak  signifikan  hingga  4 minggu  masa  penyimpanan.  Proses perubahan  bentuk  sediaan  dari  bentuk tablet menjadi bentuk serbuk pada sediaan pulveres  dapat  dikatakan  stabil  selama  4 minggu. Hal ini disebabkan karena zat aktif pada  sediaan  pulveres  yaitu  ibuprofen merupakan suatu zat aktif yang cukup stabil dalam kondisi penyimpanan. Pada sediaan suspensi  ibuprofen  yang  juga  terdapat perlakuan pengecilan ukuran partikel, pada uji  stabilitas  yang  dipercepat  diperoleh sedikit  atau  tidak  terdapat  adanya  produk degradasi  (Adeyeye  dan  Prince,  1997). Penelitian  lain  juga  menyebutkan  bahwa tablet  ibuprofen  tidak  menunjukkan degradasi  yang  luas  dan  sedikit  produk degradan  yang  terbentuk  akibat  suhu dan oxidation  stress selama  36  bulan . Produk degradasi  dari  tablet  ibuprofen  ibuprofen tidak ditunjukkan dalam keadaan di bawah keadaan stress (Farmer dkk., 2002).

## KESIMPULAN
Adanya  perubahan  bentuk  sediaan dari  sediaan  tablet  menjadi  sediaan pulveres  meningkatkan  kecepatan  dari 0,0627 menit -1 menjadi 0,3466 menit -1 dan 0,2981 menit -1 (p=0,029) serta memperbaiki  profil  disolusinya  dilihat melalui  nilai  DE 45 dari    66,52%  menjadi 96,76%  dan  96,17%  (p=0).  Penyimpanan sediaan  pulveres  gerus  dan  pulveres blender  ibuprofen  selama  4  minggu  masa penyimpanan  dinyatakan  stabil  karena tidak menunjukkan  adanya perubahan sifat organoleptis,  kecepatan  disolusi,  profil disolusi dan kadar ibuprofen (p>0,005).

## DAFTAR PUSTAKA
Adeyeye,  C.M,  dan  Prince  J.C.,  1997, Dissolution stability and Microscopic Evaluation        of      Suspensions     of
Ibuprofen  and  Sustained  Release Ibuprofen-wax Microspheres , J. Microencapsul , 14 (3), 57-77. Departemen Kesehatan RI, 2014, Farmakope Indonesia Edisi V, Edisi V, 551-555,  1605-1608,  1654-1660, Departemen  Kesehatan  RI,  Jakarta, Indonesia. Farmer,  S.,  Anderson,  P.,  Burns,  P.,  & Velagaleti R., 2002, Forced Degradation    of    Ibuprofen   in  Bulk Drug  and  Tablets, Pharmaceutical Technology , May 2002, 28-42. Kaura,  A.,  Gupta,  V.,  Roy,  G.S.,  Kaura,  M., 2013, Spectrophotometric determination  of  chlorpheniramin maleate  and  phenylpropanolamine hydrochloride  in  dosage  forms, International Current Pharmaceutical
Journal , 2 (5), 97-100.
Lacy,  C.F.,  Armstrong,  L.L.,  Goldman,  M.P., dan Lane, L.L, 2006, Drug Information
Handbook ,  14 th edition,  873,  Lexa Comp, USA. Long, M., Chen, Y., 2009, Dissolution Testing of  Solid  Products, Developing  Solid Oral Dosage Forms, 333, USA.
United  States  of  Pharmacopoeia  XXXVII, The  Nasional  Formulary  37,  2014, United  States  of  Pharmacopoeial Convention Inc., Mack Publishing Co., Easton. Yousif, S. M., Al-Marzouqi, A.H., dan Mohsin, M.  A.,  2016,  Microencapsulation  of Ibuprofen into Polyviniylpyrrolidone
Using Superritical Fluid Technology, J
Chem Eng Process Technol ., 7 (4), 4.
Wiedyaningsih,  C  dan  Oetari,  2004, Tinjauan  terhadap  bentuk  sediaan obat:  kajian  resep-resep  di  apotek kotamadya  Yogyakarta, Majalah Farmasetik., 14 (4), 201-207.