## Hubungan Kepadatan Sel Plasma dengan Karakteristik Klinikohistopatologi pada Diffuse Large B Cell Lymphoma
Nyimas Chodijah 1 , Krisna Murti 2 , Riana Sari Puspita Rasyid 3
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia 2 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia 3 Departemen Histologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia E-mail: nyimaschodijah17@gmail.com

## ABSTRAK
Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) adalah kelompok keganasan heterogen yang berasal dari transformasi sel B dari germinal center . Jenis limfoma non-Hodgkin ini paling umum dan mewakili sekitar 30-40% dari semua kasus. Lingkungan mikro tumor pada limfoma sel B berperan penting dalam regulasi kelangsungan hidup dan proliferasi sel tumor. Sel plasma berada dalam infiltrasi tumor memiliki peran penting membentuk respon imun antitumor, bahkan dalam jumlah yang rendah, sel ini dapat menghasilkan sejumlah besar sitokin dan antibodi. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui hubungan  kepadatan  sel  plasma  dengan  karakteristik  klinikohistopatologi  pada  DLBCL.  Penelitian  ini  menggunakan metode cross-sectional . Sampel penelitian ini yaitu blok parafin pasien DLBCL di Departemen Patologi Anatomi RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang. Dari 50 kasus DLBCL selama periode 2018-2020, dipilih 32 sampel yang memenuhi kriteria  inklusi.  Identifikasi  sel  plasma  dilakukan  dengan  melihat  morfologinya  pada  slide  HE.  Analisis  statistik menggunakan uji chi-square . Sebaran kasus DLBCL lebih banyak pada kelompok usia <60 tahun (56,3%), jenis kelamin laki-laki (68,8%), lokasi tumor di ekstranodal (56,3%), varian terbanyak centroblastik (78,1%), serta subtipe non-GCB (78,1%).  Tidak  terdapat  hubungan  bermakna  antara  kepadatan  sel  plasma  dengan  karakteristik  klinikohistopatologi yang meliputi usia, jenis kelamin, lokasi tumor, varian dan subtipe pada DLBCL.
Kata kunci: DLBCL, Klinikohistopatologi, Lingkungan Mikro, Tumor Sel Plasma

## ABSTRACT
Relationship between Plasma Cell Density and Clinico-histopathological Characteristics of DLBCL. Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) is a malignancy derived from the malignant transformation of B cells from the germinal center. This type  of  non-Hodgkin's  lymphoma  is  the  most  common  and  represents  about  30-40%  of  all  cases.  The  tumor microenvironment of B-cell lymphoma plays an important role in the regulation of tumor cell survival and proliferation. Plasma  cells  in  the  tumor  microenvironment  have  an  important  role  in  the  formation  of  the  anti-tumor  immune response, even in low numbers, these cells can produce large amounts of cytokines and antibodies. The purpose of this study was to determine the relationship between plasma cell density and clinico-histopathological characteristics of DLBCL patients. A cross-sectional study was conducted. The samples of this study were paraffin blocks of DLBCL patients referred to Anatomic Pathology Departement Faculty of Medicine Universitas Sriwijaya/RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang. From 50 cases during the 2018-2020 period, 32 samples were selected. Plasma cells were morphologically identified on HE slides. Statistical analysis was performed using the chi-square test. The distribution of DLBCL cases found more in the age group <60 years (56,3%), male gender (68,8%), extranodal tumor location (56,3%). Centroblastic variants were higher (78,1%) than others, and the non-GCB subtype (78,1%) was higher than the GCB. There is no significant relationship between plasma cell density and the clinico-histopathological characteristics of DLBCL age, sex, tumor location, variant, and subtype.
Keywords: Clinico-Histopathological, DLBCL, Plasma Cells, Tumor Microenvironment

## 1. Pendahuluan
Limfoma  adalah  kelompok  tumor  ganas heterogen  dari  sistem  hematopoietik  dan ditandai dengan proliferasi sel limfoid dewasa yang  menyimpang. 1 Saat  ini, World  Health Organisation (WHO) mengklasifikasikan berbagai  subtipe  limfoma  berdasarkan  pada morfologi  sel  tumor,  imunofenotipe  dan perubahan  genetik.  Dua  kelompok  utama didefinisikan  sebagai  limfoma  sel  B,  dan limfoma sel T. 2 Dua jenis utama limfoma adalah limfoma Hodgkin  dan  limfoma  non-Hodgkin  (LNH). Limfoma  non-Hodgkin  menyumbang  sekitar 90%  dari  semua  limfoma  dan  sisanya  10% disebut  sebagai  limfoma  Hodgkin. 3 Subtipe LNH  yang  paling  umum  sejauh  ini  di  negara maju  dan  merupakan  neoplasma  ganas limfosit  B  adalah Diffuse  Large  B  Cell Lymphoma yakni sekitar 30%-40% dari semua limfoma di seluruh dunia. 4 Diffuse  Large  B  Cell  Lymphoma (DLBCL) adalah  kelompok  keganasan  heterogen  yang berasal  dari  transformasi  sel  B  dari germinal center .  DLBCL  diklasifikasikan  menjadi  dua yaitu  GCB  ( Germinal  Center  B-like )  dan  non- GCB/ABC  ( Non-Germinal  Center  B-cell )  atau Activated-B-like DLBCL).  Kedua  subtipe berbeda  ini  yang  dapat  mempengaruhi kelangsungan hidup pasien. 5
Data  epidemiologi  global  tentang  DLBCL terbatas, tetapi perkiraan kejadiannya adalah 7 per  100.000  di  AS.  Di  Slovenia,  kejadian tahunan  limfoma  non-Hodgkin  adalah  374 pada tahun 2013, sekitar 36% dari kasus LNH ini  diyakini  adalah  DLBCL. 6 Menurut  Badan SEER  tahun  2017,  angka  kasus  baru  DLBCL adalah  5,6  per  100.000  pria  dan  wanita  per tahun. Sedangkan, tingkat kematiannya adalah 1,8 per 100.000 pria dan wanita per tahun. Bukti  penelitian  terbaru  mengindikasikan pentingnya  peran  lingkungan  mikro  tumor untuk perkembangan tumor dan pembentukan  fokus  tumor  di  tempat  yang baru.  Pada  limfoma  sel  B,  lingkungan  mikro
tumor  ini  menarik  untuk  dibahas  karena memainkan  beberapa  peran  penting  dalam regulasi kelangsungan hidup dan proliferasi sel tumor, seperti mendorong sel tumor terhindar dari  serangan  sel-sel  yang  mendukung kekebalan  tubuh  serta  membentuk  resistensi pengobatan. 7
Data  terbaru  menunjukkan  bahwa  sel  B dan  sel  plasma  yang  terletak  di  tumor  atau kelenjar  getah  bening  dapat  memiliki  peran penting  dalam  membentuk  respon  imun antitumor. 8 Sel-sel  plasma  berada  dalam infiltrasi  tumor,  bahkan  dalam  jumlah  yang rendah,  sel-sel  ini  dapat  menghasilkan sejumlah besar sitokin dan antibodi. 9
Penelitian yang menggambarkan hubungan  kepadatan  sel  plasma  dengan karakteristik klinikohistopatologi pada Diffuse Large  B  Cell  Lymphoma di  Departemen Patologi  Anatomi  Fakultas  Kedokteran Universitas  Sriwijaya/RSUP  Dr.  Mohammad Hoesin  Palembang  sampai  saat  ini  belum pernah  dilakukan.  Penelitian  ini  dilakukan untuk mengetahui kepadatan sel plasma serta mengetahui hubungannya dengan karakteristik klinikohistopatologi pada jaringan tumor DLBCL yang mungkin saja dapat menjadi penanda prognostik di masa mendatang.

## 2. Metode
Jenis  penelitian  yang  dilakukan  adalah penelitian  analitik  dengan  desain  penelitian cross  sectional . Data  yang  masuk  dalam penelitian  ini  adalah  semua  kasus  yang  telah didiagnosis  secara  histopatologis  sebagai DLBCL  di  Departemen  Patologi  Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya/RSUP  Dr.  Mohammad  Hoesin Palembang  periode  tahun  2018-2020.  Teknik yang  digunakan  dalam  pengambilan  sampel adalah purposive sampling . Sampel penelitian ini adalah semua kasus yang  telah  di  diagnosis  secara  histopatologi sebagai DLBCL yang memenuhi kriteria inklusi dan  eksklusi.  Kriteria  inklusi  adalah  arsip
preparat hematoksilin-eosin (HE) kasus DLBCL
yang telah dilakukan pemeriksaan imunohistokimia dengan penanda DLBCL yaitu
BCL6, MUM1, Ki-67, BCL2, CD3 dan CD20 dan data rekam medis karakteristik klinikohistopatologi  pasien  DLBCL.  Kriteria eksklusi  adalah  arsip  preparat  hematoksilin- eosin (HE) dengan tanda-tanda kerusakan sel oleh  fiksasi  yang  tidak  adekuat . Dari  total  50 blok parafin yang terkumpul, hanya dipilih 32 blok  parafin  sebagai  sampel  yang  memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Perhitungan sel plasma dilakukan dengan melihat  morfologinya  yaitu  inti  sel  plasma menunjukkan  inti  eksentrik,  kecil,  padat, sitoplasma  tebal  yang  mengandung  jumlah REK yang menonjol dan Golgi yang membesar pada pulasan HE. Pengamatan, penghitungan dan  interpretasi  kepadatan  sel  plasma menggunakan  hasil  pindai  dengan  mikroskop cahaya  binokuler  merk  Olympus  tipe  BX51 yang  dilengkapi  kamera  digital  DP-21  dan dianalisis menggunakan software image J. Penilaian distribusi sel plasma dengan cara memilih  5  area  dengan  sebaran  sel  plasma paling  padat  pada  lapangan  pandang  kecil (100x),  kemudian  pada  lapangan  pandang besar  (400x)  dipilih  kembali  5  area  paling padat.  Menentukan  nilai  mean/rerata: dijumlahkan dan dibagi 5 pada masing-masing sampel. Menentukan nilai titik potong ( cut off point): hitung  median  dari  seluruh  rerata sampel. Penelitian ini dianalisis secara statistik untuk  mengetahui  distribusi  karakteristik klinikohistopatologi  yang  meliputi  usia,  jenis kelamin,  lokasi  tumor,  varian  dan  subtipe DLBCL.  Selanjutnya,  untuk  mengetahui hubungan  antara  kepadatan  sel  plasma dengan  karakteristik  klinikohistopatologi dilakukan  uji chi-square dengan  hasil  yang bermakna apabila p<0,05.

## 3. Hasil
3.1  Karakteristik  Klinikohistopatologi  pada DLBCL Karakteristik  klinikohistopatologi  pasien DLBCL  ditunjukkan  pada  Tabel  1.  Pada penelitian  ini,  didapatkan  lebih  banyak kelompok usia <60 tahun sebanyak 18 sampel (56,3%).  Rentang  usia  adalah  6  –  79  tahun (rerata  usia  55  tahun).  Subjek  penelitian berjenis  kelamin  laki-laki  lebih  banyak dibandingkan  dengan  perempuan,  berjumlah 22 sampel (68,8%). Lokasi tumor lebih banyak ditemukan  ekstranodal  sebanyak  18  sampel (56,3%). Varian yang paling banyak ditemukan adalah  centroblastik  sebesar  25  sampel (78,1%).  Subtipe  DLBCL  lebih  banyak ditemukan yaitu non-GCB sebanyak 25 sampel (78,1%).

## Tabel 1. Distribusi Frekuensi Karakteristik
Klinikohistopatologi pada DLBCL Karakteristik Klinikohistopatologi Jumlah Frekuensi n (32) % Usia < 60 ³ 60 18 14 56,3% 43,8% Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 22 10 68,8% 31,3% Lokasi Tumor Nodal Ekstranodal 14 18 43,8% 56,3% Varian Centroblastik Imunoblastik Anaplastik 25 7 0 78,1% 21,9% 0% Subtipe GCB non-GCB 7 25 21,9% 78,1%

## 3.2  Distribusi Kepadatan Sel Plasma
Pada  sampel  penelitian,  infiltrasi  sel-sel plasma  tidak  terlalu  padat,  hanya  dijumpai paling  banyak  8  sel  plasma  pada  lingkungan mikrotumor  beberapa  sampel  (Gambar  1). Sedangkan, pada beberapa sampel lain bahkan tidak dijumpai sel plasma sama sekali.
Gambar 1. Sel plasma pada lingkungan mikrotumor jaringan DLBCL. Sel plasma (tanda panah) diantara sel- sel neoplastik (tanda bintang) pada sampel penelitian (No. 9) dengan pulasan HE, perbesaran 400x .
Berdasarkan hasil uji normalitas (Tabel 2), didapatkan  nilai  p=0,000  yang  menunjukkan bahwa  sebaran  data  kepadatan  sel  plasma berdistribusi  tidak  normal  (p<0,05).  Nilai median  dari  kepadatan  sel  plasma  adalah 1,000. Nilai 1 inilah yang dijadikan cut off point dalam menentukan tinggi rendahnya kepadatan sel plasma. Jika nilai kepadatan sel plasma  diatas  1  maka  dikategorikan  sebagai kepadatan  tinggi,  sedangkan  apabila  nilai kepadatan  sel  plasma  dibawah  1  maka dikategorikan sebagai kepadatan rendah.
Tabel 2. Distribusi Kepadatan Sel Plasma
Median Std. Deviasi Min  Max p Kepadatan Sel Plasma 1,000 1,635 0 8 0.000

## 3.3  Hubungan Kepadatan Sel Plasma dengan
Karakteristik Klinikohistopatologi pada DLBCL
Meskipun secara statistik tidak ditemukan hubungan  bermakna  antara  kepadatan  sel plasma dengan karakteristik
klinikohistopatologi  yaitu  usia,  jenis  kelamin, lokasi  tumor,  varian,  dan  subtipe  DLBCL, namun  dijumpai  kecenderungan  yang  tidak bisa  dinafikan  yaitu  kepadatan  tinggi  sel plasma  lebih  sering  dijumpai  pada  beberapa kondisi  klinikohistopatologi.  Pada  kategori usia, kepadatan tinggi sel plasma lebih banyak dijumpai  pada  usia  <60  tahun  (p=0,093). Kepadatan  tinggi  sel  plasma  lebih  banyak dijumpai  pada  jenis  kelamin  laki-laki, (p=0,699).  Pada  kategori  lokasi  tumor, kepadatan tinggi sel plasma lebih banyak pada DLBCL  lokasi  ekstranodal,  dengan  nilai p=0,341.  Pada  kategori  varian  DLBCL,  sel plasma dengan kepadatan tinggi lebih banyak dijumpai pada varian centroblastik (p=0,671). Pada  kategori  subtipe,  kepadatan  sel  plasma tinggi  lebih  banyak  pada  DLBCL  subtipe  non- GCB dengan nilai p=0,671 (Tabel 3).
Tabel 3. Hubungan Kepadatan Sel Plasma dengan Karakteristik Klinikohistopatologi pada DLBCL
Karakteristik Klinikohistopatologi Kepadatan Sel Plasma * p Rendah Tinggi Usia < 60 ³ 60 Total 5 8 13 13 6 19 0,093 Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan Total 8 5 13 14 5 19 0,699 Lokasi Tumor Nodal Ekstranodal Total 7 6 13 7 12 19 0,341 Varian Centroblastik Imunoblastik Anaplastik Total 11 2 0 13 14 5 0 19 0,671 Subtipe GCB Non-GCB Total 2 11 13 5 14 19 0,671

## 4. Pembahasan
Lingkungan  mikro  tumor  berperan  besar dalam menstimulasi aktivasi stroma di jaringan sekitar  tumor,  termasuk  untuk  mendukung pertumbuhan tumor sebagai respons terhadap pengobatan,  imunomodulasi,  dan  juga mendukung  pembentukan  fokus  tumor  di tempat yang baru dan metastasis jauh. 7 Sel  plasma  adalah  limfosit  B  yang berdiferensiasi  akhir  dengan  memberikan perlindungan  kekebalan  melalui  sekresi antibodi secara terus menerus. 10 Data terbaru menunjukkan bahwa sel B dan sel plasma yang terletak  di  tumor  atau  kelenjar  getah  bening dapat  memiliki  peran  penting  dalam membentuk respons imun antitumor. 8 Sel-sel plasma  hadir  dalam  infiltrasi  tumor,  bahkan meskipun dalam jumlah yang rendah dari sel- sel  ini  dapat  menghasilkan  sejumlah  besar sitokin dan antibodi. 9
Usia  merupakan  faktor  prognostik  yang sangat  penting  dalam  menentukan  prognosis penyakit  DLBCL. 11 Pembagian  kelompok  usia pada  penelitian  ini  berdasarkan  pembagian kelompok  usia  yang  digunakan  pada  Indeks Prognostik Internasional. 12 Berdasarkan kelompok usia, didapatkan pasien DLBCL lebih banyak  pada  kelompok  usia  <60  tahun  yaitu sebanyak 18 kasus (56,3%) dan usia ³ 60 tahun sebanyak 14 kasus (43,8%). Sebaran usia pada penelitian  ini  adalah  6  sampai  79  tahun, dengan  usia  rata-rata  55  tahun.  Hasil penelitian ini sesuai dengan studi sebelumnya di  Irak  Utara,  yang  menemukan  bahwa  usia rata-rata DLBCL adalah 53 tahun. 13 Penderita LNH terutama DLBCL di Asia umumnya diderita oleh kelompok usia yang lebih muda. 14 Hal ini mungkin  dapat  disebabkan  oleh  beberapa faktor  seperti  genetik,  pekerjaan,  dan  pola makanan. 15 Pada  penelitian  ini,  didapatkan  bahwa pasien  DLBCL  lebih  banyak  pada  laki-laki (68,8%)  dibandingkan  perempuan  (31,3%) dengan  rasio  2,1:1.  Perbandingan  rasio  yang didapatkan  mendekati  hasil  pada  penelitian
lain. 13,16 Laki-laki  mungkin  rentan  terhadap paparan  polutan  terkait  dengan  pekerjaan mereka  yang  menggunakan  perlindungan tidak  tepat.  Kemungkinan  lain  adalah kebiasaan merokok menambah risiko limfoma jenis ini, ditambah lagi di Indonesia kebiasaan merokok  jauh  lebih  tinggi  di  kalangan  pria daripada  wanita  juga  di  kalangan  orang muda. 17,18 Meskipun  data  lain  menunjukkan kebiasaan  merokok  berkorelasi  dengan  risiko limfoma folikuler, hal ini mungkin saja terjadi pada  DLBCL.  Penelitian  lebih  lanjut  harus dilakukan untuk membuktikan hipotesis ini. 19 Lokasi  tumor  DLBCL  pada  penelitian  ini ditemukan  lebih  banyak  pada  ekstranodal sebanyak  18  kasus  (56,3%),  sedikit  lebih banyak dibanding di nodal yaitu sebanyak 14 kasus (43,8%). Hal ini berbeda dengan temuan Gascoyne  et  al.  (2017)  dan  Martelli  et  al. (2013)  yang  menemukan  60%  DLBCL  di nodal. 20 Pada  penelitian  ini,  12  dari  18  kasus DLBCL  di  ekstranodal  lebih  banyak  pada kelompok usia < 60 tahun yakni sebesar 66,7%. Hal ini bertolak belakang dengan penelitian Shi et  al.  tahun  2019  yang  menyatakan  bahwa pasien DLBCL dengan keterlibatan ekstranodal berusia  lebih  tua  jika  dibandingkan  dengan nodal.  DLBCL  dengan  lokasi  nodal  juga memiliki  prognosis  yang  lebih  baik  dibanding ekstranodal. 21
Varian  DLBCL  pada  penelitian  ini  terdiri dari  varian  centroblastik  yang  merupakan varian  terbanyak  yaitu  25  kasus  (78,1%), diikuti  varian  imunoblastik  pada  7  kasus (21,9%) dan tidak dijumpai varian anaplastik. Hal  ini  sesuai  dengan  kepustakaan  yang mengatakan  bahwa  morfologi  paling  umum yang  mewakili  sekitar  80%  dari  semua  kasus adalah varian centroblastik. 22,23
Subtipe DLBCL terbanyak pada penelitian ini  adalah  subtipe  non-GCB    yaitu  25  kasus (78,1%).  Sesuai  dengan  penelitian  Kim et  al , tahun  2017  yang  mengatakan  bahwa  67,2% pasien  DLBCL  adalah  subtipe  non-GCB, sedangkan  subtipe  GCB  hanya  32,8%. 24 Pada
penelitian  ini,  14  dari  25  kasus  subtipe  non- GCB  lebih  banyak  pada  kelompok  usia  <60 tahun  yakni  sebesar  56%.  Hal  ini  berbeda dengan  penelitian  yang  dilakukan  di  negara maju  seperti  di  Eropa  dan  Amerika,  subtipe non-GCB  paling  banyak  ditemukan  pada pasien  yang  lebih  tua  dengan  median  usia pasien pada dekade keenam-ketujuh kehidupan. 20,25 Penelitian  lain  menunjukkan usia  diatas  60  tahun  berkorelasi  dengan insiden yang lebih tinggi pada subtipe non-GCB DLBCL. 26 Temuan ini serupa dengan penelitian di  negara-negara  Asia  lainnya. 27 Di  Indonesia subtipe  non-GCB  lebih  tinggi  dibandingkan GCB. Kemungkinan besar pasien memiliki gaya hidup yang tidak sehat sejak awal kehidupan mereka  dan  berlanjut  sampai  mereka  sakit. Kemungkinan  lain  berhubungan  dengan makanan  tidak  sehat  yang  dikonsumsi  oleh pasien.  Lingkungan  mereka  mungkin  telah tercemar  parah  oleh  polutan. 5 Namun,  pada penelitian ini, informasi terkait kebiasaan dan pekerjaan pasien tidak tersedia.
Pada  penelitian  ini,  telah  dilakukan analisis  hubungan  antara  kepadatan  sel plasma dengan karakteristik klinikohistopatologi  yang  meliputi  usia,  jenis kelamin,  lokasi  tumor,  varian,  dan  subtipe pada  DLBCL.  Hasilnya  adalah  kepadatan  sel plasma  yang  tinggi  banyak  terdapat  pada kelompok  usia  <60  tahun,  mayoritas  pasien laki-laki,  lokasi  pada  ekstranodal,  varian centroblastik  dan  subtipe  non-GCB  pada pasien  DLBCL.  Akan  tetapi,  setelah  dilakukan analisis  statistik,  tidak  ditemukan  hubungan bermaka antara kepadatan sel plasma dengan usia,  jenis  kelamin,  lokasi  tumor,  varian,  dan subtipe.  Kemungkinan  terjadi  bias  saat perhitungan  sel  plasma  secara  morfologi dengan pulasan Hematoksilin-Eosin.
Berhubung morfologi sel apoptotic body mirip dengan sel plasma, maka sel yang mirip sekali dengan  sel apoptotic  body tidak  dihitung. Padahal  kemungkinan  sel  ini  adalah  sel plasma.  Perlu  disertakan  marker  spesifik  sel
plasma, 28 seperti  anti-CD138  atau  anti-CD38 supaya dapat secara spesifik mengidentifikasi sel plasma serta membedakannya dengan sel- sel lain dengan morfologi yang hampir sama.
Penelitian mengenai hubungan kepadatan sel plasma dengan karakteristik klinikohistopatologi pada Diffuse Large B Cell Lymphoma belum  pernah  dilakukan.  Hingga saat  ini,  masih  diperlukan  lebih  banyak  lagi penelitian  dan  data  tentang  hubungan kepadatan  sel  plasma  terhadap  karakteristik klinikohistopatologi DLBCL yang meliputi usia, jenis kelamin, lokasi tumor, varian dan subtipe. Mengingat  adanya  variasi  jumlah  sel  plasma yang  didapat  pada  penelitian  ini,  ada kemungkinan  kepadatan  sel  plasma  ini berhubungan dengan prognosis pasien seperti pada  keganasan  lainnya  yaitu  limfoma Hodgkin, melanoma dan kanker payudara. 29–31 Namun,  kami  tidak  mendapatkan  data pengobatan maupun survival pasien, sehingga tidak dapat dibuktikan kemungkinan tersebut. Diperlukan penelitian lanjutan dengan sampel yang  lebih  besar  serta  data  klinikopatologi yang lengkap untuk membuktikan kemungkinan diatas.

## 5. Kesimpulan
Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara kepadatan sel plasma dengan usia, jenis kelamin,  lokasi  tumor,  varian,  dan  subtipe. Infiltrasi  sel-sel  plasma  tidak  terlalu  padat, hanya  dijumpai  paling  banyak  8  sel  plasma pada  lingkungan  mikrotumor  beberapa sampel.  Sedangkan,  pada  beberapa  sampel lain  bahkan  tidak  dijumpai  sel  plasma  sama sekali.  Distribusi  frekuensi  karakteristik klinikohistopatologi pada subjek penelitian ini dijumpai  lebih  banyak  kelompok  usia  <60 tahun  (56,3%),  berjenis  kelamin  laki-laki (68,8%),  lokasi  tumor  di  ekstranodal  (56,3%), varian centroblastik (78,1%), dan subtipe non- GCB (78,1%).

## 6. Saran
1. Perlu  ditetapkan  standar  penilaian kepadatan sel plasma pada DLBCL.
2. Penelitian  lanjutan  dapat  menggunakan pulasan  imunohistokimia  dalam  hal  ini memakai  marker  anti-CD  138  atau  CD38 sebagai penanda sel plasma yang spesifik.
3. Penelitian  lanjutan  untuk  mengetahui peranan  sel  plasma  dalam  memprediksi prognosis  dan  temuan targeting  therapy sebaiknya  dilakukan  dan  bekerjasama dengan klinisi.

## Daftar Pustaka
1.   Storck K, Brandstetter M, Keller U, Knopf
A. Clinical presentation and characteristics of lymphoma in the head and neck region. Head Face Med. 2019;
2.   Mulder TA, Wahlin BE, Österborg A, Palma M. Targeting the immune microenvironment in lymphomas of B-cell origin: From biology to clinical application. Cancers. 2019. 3.   Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet [Internet]. 2012;380(9844):848–57. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(12)60605-9 4.   Singh R, Shaik S, Negi B, Rajguru J, Patil P,
Parihar A, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma: A review. J Fam Med Prim Care. 2020;
5.   Snak  Y,  Indrawati,  Widayati  K,  Arfian  N, Anggorowati  N.  Molecular  subtypes, apoptosis  and  proliferation  status  in Indonesian diffuse large B-cell lymphoma cases. Asian Pacific J Cancer Prev. 2018;
6.   Horvat M, Zadnik V, Šetina TJ, Boltežar L, Goličnik JP, Novaković S, et al. Diffuse large B-cell  lymphoma:  10  years’  real-world clinical  experience  with  rituximab  plus cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine  and  prednisolone.  Oncol  Lett.
2018;
7.   Fowler  NH,  Cheah  CY,  Gascoyne  RD,
Gribben J, Neelapu SS, Ghia P, et al. Role of the tumor microenvironment in mature B-cell lymphoid malignancies. Haematologica. 2016. 8.   Sharonov  G  V.,  Serebrovskaya  EO, Yuzhakova D V., Britanova O V., Chudakov DM.  B  cells,  plasma  cells  and  antibody repertoires in the tumour microenvironment. Nature Reviews Immunology. 2020.
9.   Dang  VD,  Hilgenberg  E,  Ries  S,  Shen  P, Fillatreau S. From the regulatory functions of B cells to the identification of cytokine- producing  plasma  cell  subsets.  Current Opinion in Immunology. 2014.
10.  Minges  Wols  HA.  Plasma  Cells.  In:  eLS. 2015.
11.  Hatem J, Bogusz AM. An Unusual Case of Extranodal Diffuse Large B-Cell Lymphoma Infiltrating Skeletal Muscle: A Case Report and  Review  of  the  Literature.  Case  Rep Pathol. 2016;
12.  Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, Gordon LI, LaCasce AS, Crosby-Thompson A, et al. An  enhanced  International  Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large  B-cell  lymphoma  treated  in  the rituximab era. Blood. 2014;
13.  Yaqo  RT,  Hughson  MD,  Sulayvani  FK,  Al- Allawi  NA.  Malignant  lymphoma  in northern Iraq: A retrospective analysis of 270 cases according to the World Health Organization  classification.  Indian  J Cancer. 2011;
14.  Perry  AM,  Diebold  J,  Nathwani  BN, Maclennan KA, Müller-Hermelink HK, Bast M,  et  al.  Non-hodgkin  lymphoma  in  the developing  world:  Review  of  4539  cases from  the  international  Non-Hodgkin Lymphoma Classification Project.
Haematologica. 2016;
15.  Gouveia  GR,  Siqueira  SAC,  Pereira  J. Pathophysiology and molecular aspects of diffuse  large  B-cell  lymphoma.  Rev  Bras Hematol Hemoter. 2012;
16.  Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R,  Eser  S,  Mathers  C,  et  al.  GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide:  IARC  CancerBase.  No.  11 [Internet]. Lyon, France: IARC. 2013.
17.  WHO. Country profiles on implementation of  WHO  Framework  Convention  on Tobacco Control in WHO South-East Asia Region.  International  Review  of  National Competitiveness. 2014.
18.  Nurwidya  F,  Takahashi  F,  Baskoro  H, Hidayat  M,  Yunus  F,  Takahashi  K. Strategies  for  an  effective  tobacco  harm reduction  policy  in  Indonesia.  Epidemiol Health. 2014;
19.  Morton LM, Hartge P, Holford TR, Holly EA,
Chiu BCH, Vincis P, et al. Cigarette smoking and  risk  of  non-Hodgkin  lymphoma:  A pooled  analysis  from  the  International Lymphoma  Epidemiology  Consortium (InterLymph). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;
20.  Martelli  M,  Ferreri  AJ,  Agostinelli  C,  Di Rocco  A,  Pfreundschuh  M,  Pileri  SA. Diffuse  Large  B-Cell  Lymphoma.  Crit  Rev Oncol Hematol. 2013;
21.  Shi Y, Han Y, Yang J, Liu P, He X, Zhang C, et al.  Clinical  features  and  outcomes  of diffuse  large  B-cell  lymphoma  based  on nodal or extranodal primary sites of origin: Analysis of 1,085 WHO classified cases in a single  institution  in  China.  Chinese  J Cancer Res. 2019;31(1):152–61.
22.  Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO Classification of  Tumours  of  Haematopoietic  and Lymphoid  Tissues.  Lyon,  France.  World Heal  Organ  Calssification  Tumours Haematop Lymphoid Tissue. 2017;
23.  Gong QX, Lu TX, Liu C, Wang Z, Liang JH, Xu W, et al. Prevalence and clinicopathologic features of CD30-positive de novo diffuse large B-cell lymphoma in Chinese patients:
A  retrospective  study  of  232  cases.  Int  J Clin Exp Pathol. 2015;
24.  Kim M, Suh C, KIM J, Hong JY. Difference of Clinical  Parameters  between  GCB  and Non-GCB Subtype DLBCL. Blood. 2017;
25.  Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD.  Epidemiology  of  the  non-Hodgkin’s lymphomas:  Distributions  of  the  major subtypes  differ  by  geographic  locations. Ann Oncol. 1998;
26.  Shia  AKH,  Gan  GG,  Jairaman  S,  Peh  SC. High  frequency  of  germinal  centre derivation in diffuse large B cell lymphoma from Asian patients. J Clin Pathol. 2005;
27.  Shiozawa E, Yamochi-Onizuka T, Takimoto M, Ota H. The GCB subtype of diffuse large B-cell lymphoma is less frequent in Asian countries. Leuk Res. 2007;
28.  Boy S, van Heerden M, Pool R, Willem P, Slavik  T.  Plasmablastic  lymphoma  versus diffuse  large  B  cell  lymphoma  with plasmablastic differentiation: proposal for a  novel  diagnostic  scoring  system.  J Hematop. 2015;
29.  Visser L. Plasma cells in classical Hodgkin lymphoma:  a  new  player  in  the microenvironment?  British  Journal  of Haematology. 2019.
30.  Verma  R,  Kumar  L.  Plasma  Cells  in  the Melanoma  Tumor  Microenvironment— Mechanistic Roles for IgA. Front Immunol. 2020;
31.  Yeong J, Lim JCT, Lee B, Li H, Chia N, Ong CCH,  et  al.  High  densities  of  tumor- associated plasma cells predict improved prognosis in triple negative breast cancer. Front Immunol. 2018;