## PENYAKIT  MALARIA  DAN MEKANISME KERJA OBAT-OBAT  ANTIMALARIA

## Roihatul Muti’ah
UIN  Maulana Malik  Ibrahim  Malang Jurusan Kimia,  Fakultas Sains dan Teknologi, Corresponding author : roihatulmutiah@gmail.co m

## ABSTRACT
Malaria  is  one  of the infectious disease is still a problem of the world with high mortality. Therapeutic purpose  of  uncomplicated  malaria  is  to  eliminate  plasmodium  cause  infection  to  prevent  infection  severity, complications  and  break  the  chain  of  transmission.  While  the  purpose  therapy  of  severe malaria is to prevent mortality.  Recommended  therapy of malaria is  a combination of two or more antimalarial drugs that mechanisms action kills malarial parasites in the blood and the amount of each drug works on different receptors . The use of a combination  of  several antimalarial drugs has become a necessity for prevention of malaria parasite strains that are  resistant  to  certain  drugs .  Combination  therapy  include:  ACTs  (artemisinin  combination  therapies); artesunate  and  amodiaquin;  artesunate  and  mefloquin;  artesunate  with  one  of  the  SP, lumefantrin, piperaquin, pyronaridin;  antibiotic  (doxyciclin,  clindamycine,  azithromycin),  artemether-lumefantrine  (AL);  chloroquine  and SP; atovaquone and proguanil (Malarone)
Key  words : malaria, mechanisms action, antimalarial drug

## ABSTRAK
Malaria  merupakan  salah  satu  penyakit  infeksi  yang  sampai saat ini masih menjadi problematika dunia karena  menyebabkan  kematian  yang  tinggi.  Tujuan  terapi  malaria  tanpa  komplikasi  adalah  mengeliminasi plasmodium  penyebab  infeksi  secepatnya  agar  tidak  terjadi  keparahan  dan  komplikasi  serta  memutus  rantai penularan.  Sedangkan  tujuan  terapi  malaria  yang  parah  adalah  mencegah  kematian.  Terapi  malaria  yang direkomendasikan  adalah  terapi  kombinasi  dua  atau  lebih  obat  antimalaria  yang  bekerja  membunuh  parasit  di darah  dan  masing-masing  obat  bekerja  pada  reseptor  yang  berbeda.  Penggunaan  kombinasi  beberapa  obat antimalaria  tersebut  menjadi  suatu  keharusan  untuk  mencegah  timbulnya  galur-galur  parasit  malaria  yang resisten  terhadap  obat  tertentu.  Terapi  kombinasi  tersebut  antara  lain  :  ACTs  (artemisinin  combination therapies); artesunat dan amodiaquin; artesunat dan mefloquin; artesunat dengan salah satu dari SP,lumefantrin, piperaquin,  pyronaridin;  antibiotic  (doxyciclin,  clindamicine,  azitromisin);  Artemeter-lumefantrine  (AL); klorokuin  dan SP; Atovaquone dan proguanil (Malarone).
Kata  kunci : malaria, mek anisme, antimalaria

## I. PENDAHULUAN
Malaria  adalah  penyakit  menular yang  disebabkan  oleh  parasit  (protozoa) dari genus plasmodium, yang dapat ditularkan
melalui gigitan nyamuk anopheles. Penyakit  ini  merupakan  salah satu penyakit infeksi yang tersebar diseluruh  dunia.  Penduduk  yang  berisiko terkena  malaria  berjumlah  sekitar  2,3  miliar atau  41%  dari  jumlah  penduduk  dunia. Setiap  tahun  sekitar  300-500  juta  penduduk dunia menderita penyakit ini dan mengakibatkan 1,5-2,7 juta kematian, terutama  di  negara-negara  benua  Afrika
(WHO, 2011). Di Indonesia jumlah kabupaten/kota endemik tahun  2004
sebanyak  424  dari  579  kabupaten/kota, dengan  perkiraan  persentase  penduduk  yang beresiko penularan sebesar 42,42%. Masalah  malaria  di  Indonesia  terutama terpusat  di  wilayah  Indonesia  bagian  Timur, yaitu,  Papua,  Irian  Jaya  Barat,  Maluku, Maluku  Utara dan NTT  (Harijanto,  2009).
Parasit  yang  paling  sering  ditemui adalah P.  vivax dan P.  falciparum .  Daerah endemik
P.falciparum adalah papua,
Kalimantan,  Sulawesi  Utara,  Lombok  dan pulau-pulau  di  wilayah  Indonesia  Timur,
sedang  di  pulau  Jawa  tersebar  di  Pacitan, Jepara  ,  Kulonprogo,  Tulungagung  dan
Malang Selatan. Plasmodium vivax
penyebab  malaria  tertiana,  secara  klinis jauh  lebih  ringan  dan  jarang  menimbulkan kematian  dibanding P.  falciparum . P  vivax paling  banyak  dijumpai  di  Asia  Tenggara termasuk di Indonesia. Plasmodium malariae menyebabkan malaria, infeksi jenis  ini  bisa  bersifat  laten  dan  bisa bertahan  sampai  puluhan  tahun. P.  malariae banyak dijumpai di beberapa  Negara Amerika Tengah, India,  Afrika  Barat, Papua  Nugini  dan  Indonesia  bagian  Timur. Plamodium  ovale menyebabkan  malaria ovale  yang  gejala  klinisnya  mirip  dengan malaria  yang  di  sebabkan P.vivax .  kasus P. ovale pernah  dilaporkan  di  Irian  Jaya  dan Nusa Tenggara  Timur  (Harijanto,  2006).

## II. SIKLUS  HIDUP MALARIA
Plasmodium mempunyai siklus
hidup  yang  lebih  kompleks,  karena  selain terjadi  pergantian  generasi  seksual  dan aseksual juga mengalami pergantian hospes. Terdiri dari siklus seksual ( sporogoni )  yang  berlangsung  pada  nyamuk Anopheles  betina,  dan  siklus  aseksual  yang berlangsung  pada  manusia.  Siklus  hidup pada manusia terdiri dari fase exo- erithrocytic di  dalam  parenkim  sel  hepar dan  fase erithrocytic    schizogoni (Good, 2007)
1. Fase  seksual  eksogen  (sporogoni) dalam  tubuh  nyamuk Nyamuk Anopheles betina mengingesti eritrosit yang mengandung mikrogametosit  dan  makrogametosit  dari penderita.    Di  dalam  tubuh  nyamuk  terjadi perkawinan antara mikrogametosit dan
makrogametosit menghasilkan
zigot.
Perkawinan  ini  terjadi  di  dalam  lambung nyamuk. Zigot berkembang
menjadi ookinet, kemudian masuk ke dinding lambung nyamuk berkembang menjadi ookista,  setelah  ookista  matang  dan  pecah, keluar  sporozoit  yang  berpindah  ke  kelenjar saliva  nyamuk  dan  siap  untuk  ditularkan  ke manusia  (BPPT,  2007).
2.  Fase  aseksual  (skizon)  dalam  tubuh hospes perantara/manusia
a.  Siklus dalam  sel hepar (skizon eksoeritrositik)
Melalui  gigitan  nyamuk  Anopheles, sporozoit  masuk  aliran  darah  selama  ½-2 jam kemudian menuju hepar untuk berkembang biak (Basuki & Darmowandowo, 2006). Sporozoit-
sporozoit  ini  dengan  cepat  (beberapa  menit) menginvasi sel hepar kemudian
berkembang  menjadi  skizon  eksoeritrositik.
Masing-masing skizon eksoeritrositik
mengandung  merozoit  sampai  30.000.  sel hapar yang telah terinfeksi skizon eksoeritrisitik mengalami ruptur dan melepaskan  merozoit  dewasa  ke  aliran darah  (Good, 2007) b. Siklus eritrosit  (skizon  eritrositik) Merozoit  merozoit  yang  dilepaskan dari sel hepar menginvasi eritrosit, berkembang  menjadi ringform, kemudian tropozoit, dan akhirnya akan menjadi skizon.  Eritrosit  yang  mengandung  skizon mengalami  ruptur  dan  melepaskan  merozoit yang  siap  menginvasi  eritrosit  yang  lain. Sebagian  besar  merozoit  masuk  kembali  ke eritrosit  dan  sebagian  kecil  membentuk gametosit  jantan  dan  betina  yang  siap  untuk dihisap  nyamuk  Anopheles  betina  dan melanjutkan siklus hidupnya di tubuh nyamuk.  Siklus  aseksual  di  eritrosit  pada Plasmodium  falciparum terjadi  selama  48 jam  (Gardiner et al , 2005)
Gambar 1. Siklus  hidup Plasmodium falciparum .
Nyamuk Anopheles menggigit manusia,  sporozoit  masuk  aliran  darah. Sporozoit menginvasi hepatosit berkembang  menjadi  skizon  eksoeritrositik. Skizon  ruptur  dan  melepaskan  banyak merozoit. Merozoit
yang dilepaskan menginfeksi red blood cell (RBC), berkembang  menjadi ringform ,  kemudian tropozoit,  dan  akhirnya  menjadi  skizon. Skizon  ruptur  dan  melepaskan  merozoit. Merozoit ada yang menginfeksi RBC
kembali  dan  ada  yang  berkembang  menjadi gametosit  (sumber:  Good,  2007)
III. GEJALA

## MALARIA
DAN MEKANISME  PARASIT  DALAM MENGINFEKSI  ERITROSIT
1. Gejala Malaria
Manifestasi klinis malaria tergantung  pada  imunitas  penderita  dan tingginya transmisi infeksi malaria, sedangkan berat ringannya
infeksi dipengaruhi  oleh  jenis  Plasmodium,  daerah asal infeksi, umur, dugaan konstitusi genetik,  keadaan  kesehatan  dan  nutrisi, serta kemoprofilaksis dan pengobatan sebelumnya.  Pada  dasarnya,  terdapat  3 gejala  utama  yang  spesifik  pada  malaria ( cardinal  signs ),  yaitu  demam  paroksismal, anemia,  dan  splenomegali  (Harijanto,  2006; Sardjono  dan Fitri,  2007).
Masa inkubasi  penyakit  malaria,
bervariasi pada masing-masing Plasmodium.  Sebelum  gejala  klinis  timbul biasanya  terdapat  gejala  prodromal  seperti lesu,  sakit  kepala,  malaise,  nyeri  sendi  dan tulang,  mual,  anoreksia,  demam  ringan, diare  ringan,  perut  tak  enak,  dan  kadang- kadang  terdapat  rasa  dingin  dipunggung. Keluhan  prodormal  sering  terjadi  pada Plasmodium  vivax dan Plasmodium  ovale , sedangkan  pada Plasmodium  falciparum dan Plasmodium malariae
keluhan
prodormal  tidak  jelas  bahkan  gejala  dapat mendadak  (Tarigan,  2003; Harijanto,  2006).
Gejala  yang  klasik  yaitu  terjadinya Trias  Malaria  (Malaria  Paroksismal)  secara berurutan  yaitu  (Tarigan,  2003;  Harijanto, 2006; Sardjono  dan Fitri,  2007):
a. Periode  dingin
Mulai  menggigil,  kulit  dingin  dan kering,  penderita  sering  membungkus  diri dengan  selimut  atau  sarung  dan  pada  saat menggigil  sering  seluruh  tubuh  bergetar  dan gigi  gemertak,  pucat  sampai  sianosis  seperti orang  kedinginan,  pada  anak  bisa  terjadi kejang.  Periode  ini  berlangsung  15–60 menit diikuti dengan meningkatnya temperatur. b. Periode  panas
Muka  penderita  merah,  kulit  panas dan  kering,  nadi  cepat  dan  panas  badan tetap  tinggi  dapat  sampai  40°  C  atau  lebih. Periode  ini  lebih  lama  dapat  sampai  2  jam atau  lebih,  seiring  dengan  irama  siklus eritrositik kemudian diikuti keadaan berkeringat. c. Periode  berkeringat Penderita berkeringat mulai dari temporal,  diikuti  seluruh  tubuh,  sampai basah,  temperatur  turun  drastis,  penderita merasa  capek  dan  sering  tertidur  dengan nyenyak  dan  setelah  bangun  tidak  ada keluhan  kesuali  badan  lemah.  Stadium  ini berlangsung  2-4 jam.
Pada pasien–pasien  yang  tinggal didaerah  endemis  malaria,  gejala  tersebut tidak  khas  oleh  karena  penderita  telah mengalami  semi  imun.  Lebih  sering  dialami pada  malaria  klasik,  yaitu  penderita  yang berasal  dari  daerah  non-endemik  atau  yang baru pertama kali menderita malaria. Seluruh rangkaian Trias Malaria
berlangsung  ±  6-10  jam.  Trias  malaria  lebih sering  terjadi  pada  infeksi Plasmodium vivax (Harijanto,  2006;  Sardjono  dan  Fitri, 2007).
Beberapa keadaan klinik dalam perjalanan  infeksi  malaria  ialah  (Harijanto, 2006; Sardjono  dan Fitri,  2007):
a. Serangan  primer:  keadaan  mulai  dari akhir  masa  inkubasi  dan  mulai  terjadi serangan  paroksismal  yang  dapat  pendek atau  panjang  tergantung  dari  multiplikasi parasit dan keadaan immunitas
penderita.
b. Periode  latent:  periode  tanpa  gejala  dan tanpa parasitemia selama terjadinya
infeksi  malaria.  Biasanya  terjadi  diantara dua keadaan  paroksismal.
c. Recrudescense : berulangnya gejala klinik  dan  parasitemia  dalam  masa  8 minggu  sesudah  berakhirnya  serangan primer yang berasal dari stadium eritrositer aseksual yang perisisten. Dapat  terjadi  berupa  berulangnya  gejala klinik sesudah periode laten dari serangan  primer.  Hal  ini  terjadi  pada Plasmodium falciparum dan Plasmodium  malariae, yaitu  spesies yang tidak mempunyai stadium hipnozoit . Disebut  juga short  term relapse .
d. Recurrence :    berulangnya  gejala  klinik atau  parasitemia  setelah  24  minggu berakhirnya  serangan  primer.  Terjadi disebabkan adanya merozoit yang berasal  dari  stadium  hipnozoit  hati  yang aktif  kembali.  Ini  terjadi  karena  infeksi Plasmodium  vivax dan Plasmodium ovale. Disebut  juga long term relapse
Gambar 2. Perjalanan Klinis  Infeksi Malaria (Wiser,2008)
Anemia merupakan gejala yang sering dijumpai pada infeksi malaria. Derajat anemia sangat bervariasi,
tergantung  jenis  parasit  yang  menginfeksi dan derajat infeksinya. Beberapa mekanisme terjadinya anemia adalah pengerusakan eritrosit oleh parasit, hambatan
eritropoiesis sementara,
hemolisis karena proses complement mediated immune
complex, eritrofagositosis, penghambatan pengeluaran  retikulosit,  dan    pengaruh sitokin  (Harijanto,  2006;  Sardjono  dan  Fitri, 2007).
Limpa merupakan organ yang penting  dalam  pertahanan  tubuh  terhadap
infeksi  malaria.  Bila  terjadi  infeksi  malaria, splenomegali  akan  sering  dijumpai  pula pada  penderita  malaria  karena  peningkatan fungsi sistem retikuloendotelial. Limpa akan  teraba  setelah  3  hari  dari  serangan infeksi akut. Limpa  menjadi  bengkak, nyeri, dan hiperemis. Mungkin juga dijumpai  gejala  kuning  ( jaundice )  disertai pembesaran  hepar  dan  gangguan  faal  hepar berupa  peningkatan  aktifitas  enzim  SGOT dan SGPT (Harijanto,  2006).
2. Mekanisme Parasit Plasmodium falciparum dalam menginfeksi eritrosit a. Masuknya parasit
Masuknya  parasit  ke  eritrosit  bukan melalui uptake atau  fagositosis  eritrosit, karena eritrosit tidak mampu untuk fagositosis.  Membran  eritrosit  mempunyai dua  dimensi  sitoskeleton  submembran  yang menghalangi terjadinya endositosis sehingga daya pendorong untuk pembentukan parasitophorous vacuole harus  datang  dari  parasit.  Membran  eritrosit di  redistribusi  pada  saat  pembentukan junction sehingga  area  kontaknya  bebas dari  membran  eritrosit.  Hal  ini  dilakukan oleh merozoit serine protease yang memecah  protein  band  3  eritrosit.  Protein band  3  berperan  penting  dalam  homeostasis submembran  skeleton,  degradasinya  dapat melokalisir sitoskeleton yang rusak kemudian parasitophorous vacuolar membrane (PVM)  terbentuk  di  junction area.  Membran  ini  mengalami  invaginasi. Komponen rhoptry seperti membrane lamelar  dan  beberapa  protein rhoptry terlokalisir ke dalam PVM. Ini menunjukkan bahwa rhoptry berperan dalam
pembentukan PVM. Akibat pembentukan  PVM,  junction  antara  parasit dan  eritrosit  menjadi  seperti  cincin  dan parasit  berpindah  masuk  melalui  annulus  ini dan  memperluas parasitophorous  vacuole (Wiser,  2006a).  PVM  ini  berasal  dari  lipid merozoit  (Dluzewski et al. , 1992).
Gambar 3. Langkah invasi Merozoit  (Wiser,
2006a)
b. Degradasi hemoglobin oleh Plasmodium Hemoglobin  didegradasi  di  dalam vakuola makanan parasit dengan menggunakan protease yang spesifik. Ketika berlangsungnya degradasi hemoglobin,  heme  bebas  dilepaskan.  Heme bebas  bersifat  sitotoksik  ,  detoksifikasi heme bebas ini penting untuk berlangsungnya  hidup  parasit.  Heme  bebas pada  mamalia  didegradasi  melalui heme
oksigenase /melalui jalur biliverdin reduktase . Detoksifikasi heme pada P.falciparum melalui polimerisasi  heme bebas  menjadi  materi kristalin  soluble yang disebut  hemozoin  (Chang,  tanpa  tahun)
Struktur  hemozoin  mirip  dengan  b- hematin  yang  merupakan  dimer  heme  yang terbentuk  melalui  ikatan  kovalen  antara gugus asam karboksilat pada cincin protoporphyrin-IX  dan  atom  Fe  dari  dua molekul heme. Dimer ini berinteraksi melalui  ikatan  hidrogen  untuk  membentuk kristal hemozoin. Ikatan besi dengan hemoglobin  utamanya  pada  kondisi  Fero
(Fe 2+ ).  Pelepasan  heme  menghasilkan  besi yang dioksidasi menjadi feri (Fe 3+ ). Elektron  dibebaskan  melalui  oksidasi  besi ini sehingga merangsang pembentukan
Reaktif Oxsigen Intermediate seperti superoksida dan hidrogen Peroksida. Superoxide  Dismutase (SOD)  dan  katalase merupakan  enzim  seluler  yang  berfungsi untuk  mencegah  stres  oksidatif.  Aktivitas superoxide  dan  hidrogen  peroksida  ada  di vakuola  makanan  dan  diperoleh  dari  hospes selama ingesti sitoplasma eritrosit.
Hidrogen peroksida juga dibawa ke sitoplasma  parasit  dimana  ia  didetoksifikasi oleh  katalase  dan  gluthation  peroksida. Beberapa  hidrogen  peroksida  hasil  konversi
Fe 2+ menjadi  Fe 3+ juga  digunakan  untuk degradasi peroksidatif heme (Wiser, 2006b).

## Gambar 4 Proses Degradasi hemoglobin
Hemoglobin  di  degradasi  dengan menggunakan protease yang spesifik. Ketika berlangsungnya degradasi
hemoglobin,  heme  bebas  dilepaskan.  Heme selanjutnya  menjadi  hemozoin.  Pelepasan heme  menghasilkan  besi  yang  dioksidasi menjadi  feri  (Fe 3+ ).  Elektron  dibebaskan melalui oksidasi besi ini sehingga merangsang  pembentukan reactive  oxsygen intermediate (ROI)  seperti  O 2 - dan  H 2 O 2 . Glutation
peroksidase dan
katalase merupakan  enzim  yang  merubah  H 2 O 2 menjadi  H 2 O dan O 2. (Wiser, 2006)
c. Respon Imun  Terhadap  Plasmodium
Komponen yang  berperan  mengatasi infeksi Plasmodium sebagai mikroba intraseluler adalah sistim imun seluler. Mekanisme tersebut dimulai dengan eritrosit  yang  terinfeksi  Plasmodium  akan di  tangkap  oleh  antigen  presenting  cell (APC).  Apabila  eritrosit  yang  terinfeksi Plasmodium  sudah  ditangkap  oleh  APC, membran  APC  menutup,  eritrosit  tersebut digerakkan  ke  sitoplasma  sel  dan  terbentuk fagosom.  Fagosom  bersatu  dengan  lisosom membentuk fagolisosom mengeluarkan mediator  yang  akan  mendegradasi  antigen Plasmodium  menjadi  peptida-peptida  yang nantinya  akan  berasosiasi  dengan  molekul MHC  (major  histocompatibility  complex)  II dan  depresentasikan  ke  sel  TCD4.  Saat berlangsungnya proses dan presentasi antigen tersebut,
APC mengeluarkan interleukin-12  (IL-12).  Ikatan  antara  CD40 ligand  (CD40L)  dan  CD40  saat  presentasi
antigen  memperkuat  produksi  interleukin- 12.  Interleukin-12  (IL-12)  mempengarui proliferasi  sel  T  yang  merupakan  komponen seluler dan imunitas spesifik dan selanjutnya menyebabkan aktivasi dan differensiasi sel T. Differensiasi dan proliferasi  ini  tergantung  dari  lingkungan mikronya.    Apabila  sel  T  naive    berada  di lingkungan  yang  banyak  IFN-γ,  maka  sel  T naïve  akan  berdeferensiasi  menjadi  sel  T helper  1 (Abbas dan Lichtman,  2005).

## IV. OBAT MALARIA  DAN MEKANISME KERJANYA
Penggolongan obat antimalaria
dapat  dibedakan  menurut  cara  kerja  obat pada siklus hidup  Plasmodium    dan berdasarkan  struktur  kimia  obat.
1. Penggolongan obat malaria berdasarkan  cara  kerja  obat  pada siklus  hidup  Plasmodium (Martindale, 2009) :
a. Obat  anti  malaria  Skizontosida  darah yang menyerang Plasmodia yang hidup  di  darah.    Anti  malaria  jenis  ini untuk  pencegahan  dan  mengakhiri serangan  klinis. Contoh : Klorokuin, Kuinin, Kuinidin, Meflokuin, Halofantrin,
Sulfonamida,  Tetrasiklin,  Atovakuon dan Artemisinin  serta turunannya.
b. Obat anti malaria Skizontosida jaringan  yang  membunuh  Plasmodia pada  fase  eksoeritrositik  di  hati, mencegah  invasi  Plasmodia  dalam  sel darah.  Contoh  :  Primakuin,  Proguanil, Pirimetamin.
c. Obat  anti  malaria  Gametosida  yang membunuh stadium gametosit di darah.
Contoh  :  Primakuin
d. Obat  anti  malaria  Sporontosida.  Obat ini  tidak  berpengaruh  langsung  pada gametosit  dalam  tubuh  manusia  tetapi mencegah sporogoni pada tubuh nyamuk.
Perbedaan  mekanisme  aksi  obat anti-malaria  ini  sebagai  dasar  pengobatan
malaria secara kombinasi. Pengobatan malaria  secara  kombinasi  bertujuan  untuk meningkatkan  efikasi  dan  memperlambat perkembangan resistensi
obat (Martindale,2009).
2. Penggolongan obat anti malaria berdasarkan  struktur  kimia  obat Penggolongan obat antimalaria berdasarkan  struktur  kimia  disajikan  pada Tabel  1.
3. Penggolongan obat antimalaria berdasarkan  tempat  kerja  obat  anti malaria pada organel subseluler
Plasmodium (Rosenthal,  2003). Obat antimalaria memberikan pengaruh pada organel subseluler Plasmodium    dengan  mengganggu    proses atau  metabolisme  pada  organel  subseluler yang  berbeda.  Beberapa  mekanisme  kerja dan  target  dari  obat  anti-malaria  adalah sebagai  berikut  ini  (Rosenthal,  2003):
a. Obat golongan 4-aminokuinolin (klorokuin,  amodiakuin)  dan  kuinolin metanol (kuinin dan meflokuin) berkonsentrasi  dalam  vacoula  makanan yang  bersifat  asam.  Obat  golongan  ini sangat esensial dalam mengganggu proses  pencernaan  hemoglobin  oleh parasit dengan jalan mengadakan interaksi dengan  -hematin  atau menghambat pembentukan  hemozoin. Target  baru  obat  golongan  ini  adalah menghambat enzim plasmepsin dan enzim  falcipain  yang  berperan  dalam pemecahan globin menjadi asam amino.  Hemozoin  dan  asam  amino diperlukan  untuk  pertumbuhan  parasit sehingga  jika  pembentukan  dihambat maka  parasit  akan  mati.
b. Antibiotik seperti azitromisin,
doksisiklin,  dan  klindamisin  bekerja  di dalam  organel  plastid  seperti  kloroplas yang disebut apikoplas. Obat ini menghambat  translasi  protein  sehingga progeni parasit yang diberi obat mengalami  kematian.
c. Atovakuon  dan  senyawa  lain  tertentu menghambat  transport  elektron  dalam mitokondria  dan  melalui  penghambatan oksidoreduktase  sitokrom  C.  Dalam mitokondria antifolat mengganggu biosintesis  folat  de novo  dalam  sitosol. d. Obat anti-malaria Sulfadoksin Pyrimetamin  (SP)  dan  kombinasi  baru Klorproguanil-Dapson (Lapdap) merupakan  inhibitor  kompetitif  yang berperan  dalam  jalur  folat. e. Generasi obat dari Artemisin menghasilkan radikal bebas yang
berfungsi  untuk  mengalkilasi  membran parasit.
Penggolongan obat antimalaria berdasarkan  tempat  kerja  obat  anti  malaria pada organel subseluler Plasmodium diilustrasikan  pada gambar  di  bawah  ini:
Gambar 5. Penggambaran mekanisme aksi senyawa antimalaria pada intra eritrositic Plasmodium falciparum. Gambar ini merupakan ilustrasi  dari tabel 2. (David et al ,
2004)

## V. MEKANISME  KERJA  ARTEMISIN SEBAGAI  ANTIMALARIA
Artemisin merupakan senyawa
seskuiterpen  lakton  yang  diekstrak  dari tanaman Artemisia  annua. Merupakan  obat baru  yang  berasal  dari  Cina  ( Qinghaosu ) yang  memberikan  efektivitas  yang  tinggi terhadap  strain  yang  multiresisten.  Senyawa ini  menunjukkan  sifat  skizontosida  darah yang  cepat,  dengan  waktu  paruh  ±  2  jam,
baik  secara    in-vitro  maupun  in-vivo, sehingga  bisa  digunakan  untuk  malaria yang  berat.  Selain  itu  artemisin  mampu menurunkan  transmisi  malaria  di  daerah endemis karena artemisin bersifat gametosidal  (Sukarban  dan  Bustomi ., 1995;
Tjitra,  2004; Harijanto,  2006; Felix,  2006). Artemisin merupakan obat yang diabsorbsi  dengan  baik,  aman,  cepat  diubah menjadi  bentuk  metabolit  yang  aktif,  larut dalam  air,  aktivitasnya  luas  dan  sangat  kuat. Kelemahan dari artemisin ini adalah memerlukan waktu pengobatan lama apabila  pengobatan  hanya  menggunakan obat  artemisin  ( monotherapy ).  Penggunaan artemisin  direkomendasikan  dalam  bentuk kombinasi  dengan  obat  lain  (ACT)  agar tidak  terjadi  rekrudesensi.  Derivat  artemisin ada  beberapa  golongan,  yaitu  artesunat, artemeter, dihidroartemisin, artemisinin, arteeter, asam artelinik. Obat-obat antimalaria  tersebut  dapat  diberikan  secara oral,  injeksi  im/iv,  maupun  suppositoria (Sukarban et  al., 1995;  Tjitra,  2004; Harijanto,  2006). Mekanisme  kerja  artemisin  awalnya pada  jembatan  peroksida,  obat  artemisinin diketahui  bekerja  secara  spesifik  selama tahap eritrositik (gambar 3). Struktur jembatan peroksida artemisinin diputus oleh  ion  Fe 2+ (ion  besi  II)  menjadi  radikal bebas yang reaktif. Radikal-radikal artemisin  ini  kemudian  menghambat  dan memodifikasi berbagai macam molekul dalam  parasit  yang  mengakibatkan  parasit tersebut  mati.  Sumber  ion  besi  II  intrasel adalah  heme  (komponen  penting  dalam hemoglobin), selama pertumbuhan dan penggandaannya dalam eritrosit, parasit memakan  dan  menghancurkan  sampai  80% sel hemoglobin inang dalam vakuola makanan.  Ini  akan  melepaskan  Fe 2+ -hem, teroksidasi menjadi Fe 3+ -hematin, dan
kemudian mengendap dalam vacuola makanan membentuk pigmen Kristal disebut  hemozoin.  Efek  antimalaria  dari artemisin disebabkan oleh masuknya molekul  ini  ke  dalam  vakuola  makanan parasit  dan  kemudian  berinteraksi  dengan Fe 2+ -hem.  Interaksi  menghasilkan  radikal
bebas  yang  menghancurkan  komponen  vital parasit  sehinnga  parasit  mati. (Paul et  al , 2010).
Gambar 6. Jembatan proksida yang merupakan gugus aktif (farmakofor) antimalaria senyawa artemisin (Paul et al , 2010)
Gambar 7.  Detoksifikasi hemoglobin  oleh parasit ; hemoglobin  oleh enzim  protease akan di ubah menjadi  heme (Fe 2+ ), kemudian heme (Fe 2+ ) mengalami dimerisasi  menjadi hematin(Fe 3+ ) yang toksik bagi parasit, selanjutnya parasit mengubah hematin menjadi hemozoin  (fe 3+ ) yang tidak toksik bagi parasit dan sebagai sumber makanan bagi parasit (Paul et al , 2010)
Mekanisme kerja yang baru membuktikan bahwa Artemisin bekerja melalui penghambatan enzim ATPase
bergantung  kalsium  (PfATP6)  .  PfATP6 mirip  dengan  ATPase    mamalia  yang terletak dalam kompartemen intrasel
terbungkus membrane yang disebut
retikulum endoplasma.
Pada parasit kompartemen ini tersebar luas dalam sitoplasma  diluar  vakuola  makanan  parasit. Artemisin yang terbungkus di dalam gelembung  membran  diangkut  dari  eritrosit ke  dalam  parasit.  Sekali  dalam  parasit Artemisin  diaktifkan  oleh  ion  besi  bebas atau  proses-proses  yang  bergantung  besi
lain  dekat  dengan  PfATP6  dalam  retikulum endoplasma.  Radikal  bebas  yang  dihasilkan artemisin mengikat dan menghambat PfATP6  secara  ireversibel  dan  spesifik. Kemungkinan besar radikal bebas Artemisisnin memodifikasi berbagai sisi
pada  satu  target  tunggal  dan  juga  dapat mengikat beberapa  jenis  protein-protein parasit  lain.  Fungsi  ATPase  pada  sistim kompleks  pompa  ion  Na + /K + adalah mengatur  kadar  ion    di  dalam  sel. Kegagalan  fungsi  PfATP6  mengakibatkan penurunan  drastis  ion  kalium  dalam  sel yang  sangat  mematikan  parasit  (Paul et  al , 2010).
Artesunat  adalah  garam  suksinil natrium  artemisinin  yang  larut  baik  dalam air tetapi tidak stabil dalam  larutan. Sedangkan  artemeter  adalah  metil  eter artemisin yang larut dalam lemak. Artemeter  segera  diserap  dan  mencapai kadar  puncak  dalam  2-3  jam.  Obat  ini mengalami demetilasi di hati menjadi dihidroartemisinin.  Waktu  paruh  eliminasi artemeter sekitar 4 jam, sedangkan dihidroartemisinin  sekitar  10  jam.  Ikatan protein  plasma  beragam  antar  spesies,  pada manusia  sekitar  77%  terikat  pada  protein (Syarif,  2007).
Pemberian
artemisin harus dilakukan  dengan  dosis  awal  ( loading  dose ) yang  lebih  tinggi  dari  dosis  berikutnya. Untuk  artesunat  diberikan  oral  600  mg sebagai  dosis  awal,  dilanjutkan  dengan  100 mg  tiap  hari  selama  4  hari.  Untuk  artemeter diberikan  injeksi  160  mg  sebagi loading dose ,  diikuti  80  mg  per  hari  selama  4  hari (Sardjono  dan Fitri,  2007).

## VI. KESIMPULAN
1. Malaria  adalah  penyakit  menular  yang disebabkan  oleh  parasit  (protozoa)  dari genus plasmodium, yang dapat
ditularkan melalui gigitan nyamuk anopheles
2. Manifestasi klinis malaria tergantung pada  imunitas  penderita  dan  tingginya transmisi infeksi malaria, sedangkan
berat  ringannya  infeksi  dipengaruhi  oleh jenis  Plasmodium,  daerah  asal  infeksi, umur, dugaan konstitusi
genetik,
keadaan  kesehatan  dan  nutrisi,  serta kemoprofilaksis dan pengobatan sebelumnya
3. Penggolongan obat  antimalaria  dapat
dibedakan  menurut  cara  kerja  obat  pada siklus  hidup  Plasmodium  ,  berdasarkan struktur  kimia  obat,  dan  tempat  kerja obat pada organel subseluler Plasmodium

## VII. DAFTAR PUSTAKA
Abbas  A.K.  dan  Lichtman  A.H.,  2005. Cellular and Molecular Immunology .  Fifth  Edition.  Elseveir Saunders,  Philadelphia
Basuki  P.S.,  dan  Darmowandowo  W., 2006.
Malaria. (online).
http//www.pediatrik.com.  diakses  1 juni  2009
BPPT,  2007.  Siklus  Parasit  Malaria.  Situs
Kedai Iptek –BPPT
David  A.F,  Roshenthal,  Croft  L.S,  Brun Reto  dan  Nwaka  Solomon,  2004, Antimalarial Drug Discovery: Efficacy Model For Compound screening, Nature review drug
Discovery  Volume  3 hal.509
Dluwzewski  A.R.,  Mitchell  G.H.,  Fryer
P.R.,  Griffiths  S.,.Wilson  R.J.M, and  Gratzer  W.  B.,  1992.  Origin  of the Parasitoporous Vacuole emmbran  of  the  malaria  parasite Plasmodium  falciparum,  in  human red  blod  cells,  journal  of  the  Cell Science  102: 527-532 Chang H.H., Tanpa Tahun. Heme Detoxification  in  P.  falciparum.  The Marletta  lab  Universityof  California,
Berkeley. http://www.cchem.berkeley.edu/mm argrp/research/malaria/hrp.html. diakses  Agustus,  7, 2009 Gardiner  D.L.,  MsCarthy  J.S.,  Trenhole K.R.,  2005.  Malaria  in  the  post genomic  era;  Light  at  end  of  the
tunnel  or  just  another  train?  Posgrad Med J, 81: 5005-509
Good M., 2007. Malaria Research http://www.qimr.edu.au/research/lab s/michaelg/index.html diakses tanggal  19 Juni  2009 Harijanto  P.N.,  2006.  Buku  Ajar  Ilmu Penyakit  Dalam.  Jakarta:  PIP  FKUI: 1732-1744
Harijanto  P.N.,  Nugroho  A.,  Gunawan
A.C.,  2009,  Malaria  dari  Molekuler ke  Klinis,  Edisi  2,  Penerbit  Buku
Kedokteran  (EGC) Hommel  M.,  2007. Artemisin :  natural, sintetik, atau rekombinan. http://id.shvoong.com/medicine-
and-health/comparative- medicine/1858022-artemisinin- natural-sintetik-atau-rekombinan/. Diakses  tanggal  23 September  2009. Martindale,  2009.  The  Complete  Drug Reference,  36 th ed.  .  Sweetman  SC, (ed).  Pharmaceutical  Press,  :  594- 595 Paul  M.O,  Victoria  E.  B.  and  Stephen  A. W.  The  Molecular  Mechanism  of Action  of  Artemisinin—The  Debate Continues. Review.Molecules 2010,
15 , 1705-1721
Rosenthal  PJ.,  2003.  Review  Antimalarial drug discovery: old and new approaches, The Journal of Experimental Biology 206:3735- 3744 http://jeb.biologist.org/cgi/reprint/20 6/21/3735  diakses  pada  21  April 2010 Sardjono  T.W.,  dan  Fitri  L.E.  2007. Malaria, Mekanisme terjadinya Penyakit dan Pedoman Penanganannya. Malang: Lab Parasit  FKUB. Sherman  I.W.  1998.  Malaria:  Parasite biology, pathogenesis, and protection,  Department  of  Biology,
University  of California  :5,6,11.
Sukarban S., Bustami Z.S., 1995. Farmakologi  dan  Terapi  Ed.  4. Jakarta:  Gaya  Baru:  545-559.
Syarif  A.,    2007.  Farmakologi  dan  Terapi
edisi ke-4 . Bagian  Farmakologi. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.  Jakarta:  Gaya  Baru Tarigan J., 2003. Kombinasi Kina Tetrasiklin  pada  Pengobatan  Malaria Falciparum tanpa Komplikasi  di Daerah  Resisten  Multidrug  Malaria. library.usu.ac.id /download/fk/penyd alam- jerahim .pdf .  Diakses  tanggal  7 September  2009. Jam   22.15.
Wiser  M.F.,  2006a  Cellular  and  Molecular of Plasmodium. (online). http:www//tulane.edu/wiser/malaria diakses  tanggal  15 juni  2009
Wiser M.F., 2006b. Biochemistry of Plasmodium. (online). http:www//tulane.edu/wiser/malaria diakses  tanggal  15 juni  2009
World  Health  Organization.  2011.  World
Malaria Report 2011. United Nations  Children’s  Fund,  World Health Organization, Geneva, Switzerland. http://www.rollbackmalaria.org/wm r2011/pdf/WMReport  Ir.pdf

## Tabel  1. Obat Antimalaria  (Martindale,  2009)
Antimalaria Nama  obat Aktivitas 4-Aminoquinolin Klorokuin Skizontosida  darah  yang  cepat.  Beberapa  beraktivitas  sebagai gametosida. Hidroksiklorokuin Amodiakuin 8-Aminokuinolin Primakuin Skizontosida  jaringan. Juga  sebagai gametosida Tafenokuin dan  beberapa  beraktivitas  pada  tahap  siklus  hidup  Plasmodium yang lain. Artemisinin & turunannya Artemether Skizontosida darah (Seskueterpen lakton) Artesunat Biguanida Proguanil Skizontosida jaringan dan skizontosida darah yang beraksi lambat. Klorproguanil Beberapa beraktivitas sebagai sporontosida. Inhibitor dihidrofolat reduktase. Diaminopirimid in Pyrimetamin Skizontosida jaringan dan skizontosida darah yang beraksi lambat. Beberapa  beraktivitas  sebagai  sporontosida. Inhibitor dihidrofolat reduktase. Biasanya digunakan dengan antimalaria lain yang inhibitor sintesis folat  pada  tempat  yang  berbeda  (sulfonamide  atau  sulfon)  untuk membentuk  kombinasi  sinergis. Diklorobenzilidin Lumefantrin Skizontosida darah Hidroksinaftokuinon Atovakuon Skizontosida darah. Biasanya dikombinasikan  dengan Proguanil Linkosamida Klindamisin Skizontosida  darah.  Beberapa  beraktivitas  sebagai  skizontosida jaringan. 4-metanol  kuinolin Alkaloid  kinkona Skizontosida  darah  yang  cepat.  Beberapa  beraktivitas  sebagai gametosida. Kuinin Kuinidin Meflokuin Skizontosida darah 9-fenantren metanol Halofantrin Skizontosida darah Sulfonamida Sulfadoksin Skizontosida darah. Ihibitor sintesis dihidropteroat dan folat Sulfametopirazin Biasanya dikombinasikan  dengan Pyrimetamin Sulfon Dapson Skizontosida darah. Inhibitor sintesis folat. Biasanya dikombinasikan  dengan Pyrimetamin Tetrasiklin Doksisiklin Skizontosida  darah.  Beberapa  beraktivitas  sebagai  skizontosida jaringan. Tetrasiklin
Tabel 2. Target dan Komponen Aktif dari  Antimalaria (Rosenthal, 2003) Lokasi target Jalur Mekanisme Molekul  Target Terapi yang ada Komponen  Baru Referensi sitosol metabolisme folat Dihydrofolate reductase Pyrimethamine, proguanil Chlorproguanil Nzila et al .,2000 Mutabingwa et al .,2001 dihydropteroate synthase sulfadoxine, dapsone Thymidylate synthase 5-flourocorotate Rahod et al ., 1992 glycolysis lactate dehydrogenase gossypol derivates Razakantoanina et al .,2000 membran parasit Phospholipid synthesis choline transporter G25 Wengelnik et al ., 2002 transport membran unique channels dinucleoside dimers Gero et al. , 2000 vakuola makanan heme polymerization Hemozoin quinolines New  quinolines De et al ., 1998 hemoglobin hydrolysis Plasmepsins Protease inhibitors Stock et al .,2002 Francis et  al ., 1994 Haque et al ., 1999 Falcipains Protease inhibitors Rosenthal, 2001b; Shenai et  al  ., 2003 Pembentukan radikal unkown artemisin New  peroxides Vennesstrom et al .,2000; bebas Borsnik et al .,2002 mitokondria transport elektron Cyt. C Oxidoreductase atovaquone apikoplas Protein synthesis Apikoplast ribosom antibiotics DNA synthesis DNA gyrase qinolones Transkripsi RNA polymerase Rifampin Tipe  II  fatty acid FabH Thiolactomycin Waller et al ., 1998
bosynthesis
Fabl Triclosan Surolia and surolia,2001 Isoprenoid synthesis DOXP reductoisomerase Fosmidomycin Jomaa et al. ,1999 Protein farnesylation Farmesyl transferase Peptidomimeics Onkanda et al. ,2001 Chacrabarti