Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 121 -129 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Literature Review: Application Lyotropic Liquid Crystals in Topica and Transdermal Drug Delivery Systems

## Tinjauan Artikel: Aplikasi Kristal Cair Liotropik pada Sistem Pengantaran Obat Topikal dan Transdermal
Nola Rahmadasmi 1,2 , Erizal Zaini 1 , Rini Agustin 1* 1 Fakultas Farmasi, Universitas Andalas, Padang, Indonesia 2 Program Studi Farmasi, Universitas Fort De Kock, Bukittinggi, Indonesia Email: riniagustin74@gmail.com

## Abstract
This review article discusses the composition, formula, characterization, lyotropic liquid crystals which are formulated in topical and transdermal preparations with different liquid crystal phase carriers. Lyotropic liquid crystals have considerable potential in drug delivery systems. Lyotropic liquid crystals can be characterized by polarized light microscopy (PLM), small-angle X-ray scattering (SAXS), atomic force  microscopy  (AFM),  thermogram  electron  microscopy  (TEM),  particle  size, viscosity, drug release studies, drug permeation studies. . The formation of liquid crystals can be ascertained by observing birefringence using PLM or SAXS. This review also focuses on the structural classification of lyotropic liquid crystals into cubic, lamellar, and hexagonal phases. The structure of these phases is affected by the addition of surfactants, which include a variety of non-toxic, biodegradable lipids and also enhance drug solubility, drug permeation, bioavailability, and drug efficacy.
Keywords:
Liquid Crystal; Lyotropic; Lipid Phase

## Abstrak
Review artikel ini membahas tentang komposisi, formula, karakterisasi, kristal cair  liotropik  yang  diformulasikan  dalam  sediaan  topical  dan  transdermal dengan pembawa fase kristal cair yang berbeda-beda. Kristal cair liotropik memiliki potensi yang cukup besar dalam sistem pengantaran obat. Kristal cair liotroik dapat dikarakterisasi dengan polarized light microscopy (PLM), small- angle  X-ray  scattering (SAXS), atomic  force  microscopy (AFM), Termogram electron  microscopy (TEM),  ukuran  partikel,  viskositas,  studi  pelepasan  obat, studi  permeasi  obat.  Pembentukan  kristal  cair  dapat  dipastikan  dengan mengamati pembiasan ganda ( birefringent ) menggunakan PLM ataupun SAXS. Tinjauan  ini  juga  berfokus  pada  klasifikasi  struktural  kristal  cair  liotropik menjadi  fase  kubik,  lamellar,  dan  heksagonal.  Struktur  fase-fase  ini dipengaruhi oleh penambahan surfaktan, yang meliputi berbagai lipid yang tidak  beracun  yang  dapat  terurai  secara  hayati  dan  juga  meningkatkan kelarutan obat, permeasi obat, bioavailabilitas, serta efektivitas.
Kata Kunci:
Kristal Cair ; Lyotropik ; Fase Lipid

## Article Info
Article history Received date: 2023-05-25 Revised date: 2023-11-07 Accepted date: 2023-11-17
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 121 -129 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Rini Agustin and riniagustin74@gmail.com

## PENDAHULUAN
Salah  satu  upaya  yang  dilakukan  untuk merancang sediaan obat agar lebih stabil dan memiliki  efek  farmakologis  ebih  cepat  yang akhir-akhir ini sedang dikembangkan formulasinya  adalah  sediaan  kristal  cair  [1]. Kristal  cair  merupakan  keadaan  zat  yang berada  antara  fase  padat  dan  cair  atau mesofasa,  kristal  cair  memiliki  sifat  seperti cairan  namun  memiliki  struktur  yang  rapat seperti kristal [2,3].
Kristal  cair  dalam  sediaan  farmasi  cukup menarik  akhir-akhir  ini  diantaranya  sebagai pembawa  obat  dan  kosmetika,  meningkatkan stabilitas  obat,  untuk  peningkatan  obat-obat sukar  larut,  mempercepat  penghantaran  obat dengan  meningkatkan  permeabilitas  serta mengurangi  penahanan  obat  di  stratum korneum. Stratum korneum adalah barrier yang kuat  untuk  menahan  obat  masuk  ke  bagian dalam kulit. Hanya obat dalam bentuk khusus yang  dapat  menembus  kuatnya  stratum korneum [4,5].
Berdasarkan  metode  pembuatan  kristal  cair diklasifikasikan menjadi kristal cair termotropik dan  kristal  cair  lyotropic.  Kristal  cair termotropik  terbentuk  pada  pemanasan padatan  kristal  atau  pendinginan  cairan isotropik.  Dengan  kata  lain,  kristal  cair termotropik sangat bergantung pada perubahan suhu. Jika suhu terlalu tinggi, maka akan terjadi kenaikan energi, sehingga kristal cair  akan  berubah  menjadi  cairan  isotropik. Oleh  karena  itu,  kisaran  suhu  harus diperhatikan  dalam  pembuatan  kristal  cair termotropik [6].
Gambar 1. Transisi dari kristal padat menjadi kristal cair termotropik dengan penambahan panas [7]
Sedangkan kristal cair liotropik memiliki struktur mesomorfik  antara  cair  dan  padat  yang dibentuk oleh  penambahan molekul amfifil ke dalam  pelarut.  Kristal  cair  liotropik  secara termodinamika stabil, mudah dibentuk dengan energi rendah, dan bisa digunakan secara baik untuk senyawa hidrofobik dan hidrofilik. Kristal cair  liotropik  terdiri  dari  6  fase,  yaitu  fase kubik, kubik bikontinu , heksagonal, lamellar /pipih, kubik terbalik, dan heksagonal terbalik [8].
Gambar 2. Kristal cair liotropik: fase pipih, kubik, heksagonal, heksagonalterbalik, dan kubik terbalik [9]
Mesomorfisme  liotropik  dapat  divisualisasikan dalam  dua  pendekatan.  Pendekatan  yang pertama adalah kristal cair liotropik terbentuk dari  fase  kristal  dengan  penetrasi  cairan  ke dalam kisi kristal. Mesofasa dapat berasal dari pelarut  yang  tidak  boleh  memecah  kristal menjadi  monomer  dalam  hal  apa  pun  karena akan menghasilkan larutan isotropic [10,11]. Pada  pendekatan  kedua,  mesomorfisme liotropik  dapat  dimulai  dari  cairan  isotropik. Penambahan  zat  terlarut  yang  sesuai  dapat membentuk  agregat  zat  terlarut.  Peningkatan konsentrasi  zat  terlarut  dapat  menghasilkan anisometri agregat yang lebih tinggi, sehingga dapat mengembangkan tatanan orientasi jarak jauh antar-agregat. Dengan demikian,
keadaan kristal cair dari larutan akan tercapai [10,11].
Prosedur  umum  dalam  pembuatan  kristal  cair liotropik adalah mencampur fase minyak serta surfaktan,  dengan  fase  air  pada  suhu  40°C- 75°C,  dan  kemudian  menghomogenkan campuran  tersebut  [12].  Proses  homogenisasi dilakukan  dengan  homogenizer  bertekanan tinggi.  Kristal  cair  liotropik  bersifat  kental;
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 121 -129 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Rini Agustin and riniagustin74@gmail.com
dengan  demikian,  homogenizer  bertekanan tinggi  biasanya  lebih  disukai  dalam  proses pembuatan  kristal  cair  [13,14].  Dalam  proses penggabungan  obat  lipofilik  atau  hidrofobik [15,16]. Biasanya, obat dimasukkan ketika fase minyak  dalam  keadaan  cair,  sebelum menambahkan air.

## Karakterisasi kristal cair
Pembentukan  kristal  cair  dapat  dipastikan dengan mengamati pembiasan ganda ( birefringent ) dalam polarized light microscopy (PLM), small-angle X-ray scattering [17]. Selain itu juga penting untuk mengidentifikasi fase di mana  obat  telah  dimasukkan,  memprediksi pola  pelepasan  obat,  interaksi  obat  dengan membran  biologis  yang  ditargetkan  dan stabilitas  sediaan.  Beberapa  parameter struktural  yang  dicirikan  pada  kristal  cair adalah  ukuran  partikel,  viskositas  dan morfologi [18].
Karakterisasi  ukuran  partikel  merupakan parameter penting untuk tujuan kontrol kualitas, terutama  jaminan  kualitas,  karena  ukuran partikel  bersama  dengan  distribusi  ukuran partikel  dapat  mempengaruhi  stabilitas  fisik dispersi  vesikel.  Umumnya,  kristal  cair berukuran  di  bawah  200  nm,  tetapi  dapat mencapai  hingga  1  mm;  dengan  demikian, spektroskopi  korelasi  foton  berdasarkan hamburan  sinar  laser  umumnya  digunakan sebagai metode yang tepat untuk pengukuran [19].
Viskositas  kristal  cair  liotropik  bervariasi menurut  fasenya.  Fase  pipih  adalah  yang paling  tidak  kental,  sedangkan  fase  kubik adalah  yang  paling  kental  di  antara  fase kristal  cair  liotropik,  sedangkan  fase heksagonal  lebih  kental  daripada  fase  pipih karena  kandungan  airnya  yang  lebih  tinggi. Kristal cair yang terlalu kental tidak cocok untuk penghantaran  obat.  Oleh  karena  itu,  bentuk yang  kurang  kental  lebih  disukai,  karena diharapkan pada akhirnya bertransisi menjadi bentuk yang lebih kental ketika kontak dengan media berair [20].
Karakterisasi  morfologi  kristal  cair  memiliki sifat anisotropik dan menghasilkan pembiasan ganda  terang  atau  pembiasan  ganda  bila dilihat di antara dua polarisator cahaya yang disusun  dalam  posisi  menyilang  [21]. Sebaliknya, bahan isotropik tampak gelap bila dilihat  pada  pengaturan  yang  sama.  Oleh karena  itu,  PLM  digunakan  sebagai  alat standar  untuk  mengkonfirmasi  keberadaan bahan  anisotropik,  pada  karakterisasi  fase kristal cair [22,23].
Atomic  force  microscopy (AFM)  menganalisis permukaan  material  dan  menjelaskan  detail struktural  dan  perubahan  fase  kristal  cair [24,25]  dari cubosome dan hexosome menggunakan  AFM  dan  modifikasi  struktural disebabkan  oleh  penambahan  zat  mudah diidentifikasi [26].
Termogram electron microscopy (TEM) menggunakan perbesaran tinggi yang memungkinkan  visualisasi  struktur  mikro  dari kristal  cair,  namun  TEM  membutuhkan  sampel yang  memiliki  kandungan  air  lebih  sedikit dengan proses vakum tinggi. Selama proses ini, kristal  cair  yang  mengandung  bagian  berair mengalami perubahan struktural. Oleh karena itu,  teknik  freeze-fracture  digunakan  untuk mempertahankan struktur.

## METODE
Studi  literatur  dilakukan  pada  database publikasi ilmiah seperti Researchgate, Google Scholar,  Science  Direct,  dan  Pubmed menggunakan  kata  kunci liquid  crystal , liquid crystal  lyotropik , liquid  crystal  for  transdermal delivery  system ,  liquid  crystal  for  topical delivery  system, hexosome  lipid  phase, cubosome lipid phase, lamellar lipid phase Tahap  pertama  yang  dilakukan  adalah penyaringan  literatur  yang  diperoleh  dari pencarian database online sesuai dengan kata kunci  yang  telah  ditentukan.  Setelah  itu  judul yang  tidak  relevan  akan  dihilangkan. Kemudian dilanjutkan ke tahap kedua dimana naskah  ditentukan  untuk  diikutsertakan  dalam
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 121 -129 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
analisis  dengan  menggunakan  kriteria  inklusi dan eksklusi.
Kriteria  inklusi  meliputi  artikel-artikel  yang mengandung  kata  kunci  yang  ditelah disebutkan, serta kriteria eksklusi yaitu artikel- artikel  yang  tidak  mengandung  kata  kunci yang  telah  disebutkan.  Selanjutnya  sumber literatur  yang  telah  terpilih  dan  memenuhi kriteria  inklusi  dibaca  sepenuhnya  dan
dianalisis  untuk  dapat  intisari  dari  literatur tersebut.
Semua  sumber  literatur  yang  relevan  pada pembentukan  kristal  cair  pada  pengantaran sediaan obat. Sintesis naratif dilakukan secara sistematis  untuk  mendapatkan  kesimpulan mengenai peningkatan laju penghantaran obat pada sediaan kristal cair.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari studi literatur yang dilakukan ini menunjukkan bahwa kristal cair liotropik dalam beberapa tahun  terakhir  mendapat  banyak  perhatian  dalam  literatur  farmasi,  kristal  cair  liotropik  telah diformulasikan untuk meningkatkan laju rute penghantaran obat, seperti pada sediaan topical dan transdermal. Beberapa formulasi sediaan kristal cair tercantum pada tabel 1.
Tabel 1 . Beberapa Formulasi Sediaan Kristal Cair Fase kristal cair Komposisi fase kristal cair Molekul obat Rute pemberian Keterangan Referensi Heksagonal  GMO:  oleic acid: polyethyleni mine(PEI)/ oleylamine (OAM siRNA Topical Efektif dalam mengoptimalkan penetrasi siRNA pada kulit [28] Kubik GMO: Tween 20 Celecoxib Transdermal Meningkatkan permease  obat pada kulit [29] Kubik Isopropyl myristate/ polyoxyethy lated castor oil/polyethy lene  glycol 100 Paeonol Transdermal Meningkatkan permeabilitas kulit [30] Pipih Polyoxyethy lene  stearyl ether/oil Itraconazole  Topical Meningkatkan efektivitas itraconazole [31] Heksagonal terbalik Poloxamer 407/ monoolein Vitamin K Topical Meningkatkan efektivitas vit k [32]
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 121 -129 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Pipih, kubik dan heksagonal glyceryl monooleate (Myverol 18-99), propilen glycol, asam oleat Celecoxib Transdermal Meningkatkan aktivitas antiinflamasi dari celecoxib [33] Pipih glyceryl monooleate, Paraffin oil Vancomycin Topical Mengoptimalkan penghantaran vancomycin secara topikal [34] Heksagonal terbalik glyceryl monooleate Natrium diklofenak Transdermal Mengoptimalkan penghantaran natrium diklofenak secara transdermal [35] Kubik GMO:F127 indometasin Topical Mengontrol penyerapan indometasin [36] Kubik GMO: propylene glycol δ - Aminolevulin ic acid Topical Meningkatkan penetrasi asam δ - aminolevulinat [37]
Aplikasi penggunaan kristal cair liotropik pada perkembangan  sediaan  farmasi  mampu meningkatkan  efektifitas  dari  zat  aktif. Dibuktikan  dari  beberapa  hasil  penelitian terdahulu.
Penelitian tetang Nanodispersi fase kristal cair siRNA  pada  penghantaran  sediaan  melakui kulit, dari penelitian yang dilakukan menunjukkan bahawa nanodispersi fase kristal cair  siRNA  efektif  dalam  mengoptimalkan penetrasi siRNA ke kulit dan mengurangi kadar siRNA model protein GAPDH tanpa menyebabkan iritasi kulit [28]. Sistem  kristal  cair  untuk  penghantaran transdermal obat  celecoxib secara in vitro dan studi permeasi kulit, dari penelitian yang telah dilakukan ditemukan bahwa sistem kristal cair meningkatkan  permease  celecoxib  pada  kulit
dibandingkan  dengan  larutan  kontrol  yang digunakan [29].
Penghantaran  transdermal  paeonol  gel  fase kubik dan gel mikroemulsi, dari penelitian yang dilakukan uji permeabilitas kulit menggunakan potongan  kulit  tikus  menunjukkan  bahwa  gel fase  kubik  dan  gel  mikroemulsi  memiliki permeabilitas  yang  lebih  tinggi  daripada larutan  paeonol.  Studi  farmakokinetik  in  vivo yang dilakukan pada tikus menunjukkan bahwa bioavailabilitas  gel  fase  kubik  dan  gel mikroemulsi relative meningkat masing- masing sekitar  1,51  kali  lipat  dan  1,28  kali  lipat, dibandingkan dengan larutan [30].
Formulasi  dan  evaluasi  kristal  cair  itraconzol pada  sistem  penghantaran  topika,  dari penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 121 -129 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Rini Agustin and riniagustin74@gmail.com
pembentukan  kristal  cair  dapat  meningkatkan efektivitas itraconazole [31].
Peningkatan  penetrasi  vitamin  k  pada  kulit menggunakan  sistem  kristal  cair  berbasi monoolein,  dari  penelitian  yang  dilakukan menunjukkan bahwa system kristal cair berbasis monoolein  dapat  meningkatkan  efektivitas vitamin k pada penggunaan topical [32]. Pembentukan kristal cair gliseril monooleat dan peningkat  penetrasi  untuk  penggunaan celecoxib  pada  kulit  yang  dilakukan karakterisasi  secara  in  vitro  dan  in  vivo,  dari hasil  penelitian  tersebut  ditemukan  bahwa sistem  kristal  cair  efektif  untuk  penghantaran celecoxib secara transdermal. Selain itu pada penelitian  yang  telah  dilakukan  tersebut terdapat  3  mesofase  yang  terbentuk, pembentukan  3  mesofase  terjadi  karna perbedaan konsentrasi formula pada mesogen yang  digunakan,  juga  karena  adanya  zat tambahan lain seperti propilen glikol dan asam oleat [33].
Fase kubik terbentuk pada pembentukan kristal menggunakan gliseryl monooleate dan air, fase heksagonal terbentuk pada saat pembentukan kristal  cair  menggunakan  gliseryl  monooleate, asam oleat (5%) dan air, fase campuran kubik dan heksagonal terbentuk Ketika penambahan propilen glikol dalam konsentrasi rendah (5%), pada  penambahan  propilen  glikol  dalam konsentrasi  10%  fase  yang  terbentuk berubahan menjadi fase kubik [33]. Propilen  glikol  merupakan  senyawa  hidrofilik kecil yang mengandung 2 gugus hidroksil yang sebagian  besar  berpartisi  ke  saluran  air  dan memperluas  ukurannya  [37].  Sejalan  dengan penelitian yang telah dilakukan oleh dante et al  (2007)  [33],  dan  beberapa  peneliti  lain menemukan daerah fase kubik dan pipih yang luas dalam diagram fase gliseril monooleate:air  yang  mengandung  propilen glikol.  Misalnya,  Shah  dan  Paradkar  (2007) [38] menemukan bahwa penggabungan aditif hidrofilik  ke  dalam  sistem  kristal  cair  gliseril monooleate:air  menginduksi  transisi  fase  ke fase pipih. Perbedaan yang disebutkan di atas
dapat  dikaitkan  dengan  efek  intrinsik  aditif pada  pelepasan  obat  atau  modifikasi  dalam struktur  internal  mesofase  yang  berbeda karena adanya aditif.
Pembentukan  fase  kristal  cair  vancomycin dengan gliseril monooleat dan surfaktan yang dimodifikasi, hasil penelitian tersebut ditemukan  bahwa  fase  kristal  cair  yang terbentuk dapat meningkatkan efek penggunaan vancomycin secara topical [34].
Pembentukan  kristal  cair  sebagai  sistem penghantaran  transdermal  pada  natrium diklofenak, hasil penelitian tersebut menunjukkan  bahwa  kristal  cair  dapat mengoptimalkan penghantaran natrium diklofenak secara transdermal [35]. Dispersi kubosom pada indometasin, dari hasil penelitian  tersebut  didapatkan  bahwa  sistem kubosom yang terbentuk mampu mengendalikan penyerapan indometasin [36]. Fase  kubik  lipid  pada  penghantaran  obat topikal,  dari  penelitian  yang  telah  dilakukan menunjukkan  bahwa  fase  kubik  lipid  dapat meningkatkan penetrasi obat δ - Aminolevulinic acid. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk  menentukan  kedalaman  penetrasi  yang akurat pada kulit [38].
Semua  penelitian  yang  termasuk  dalam tinjauan literatur ini menunjukkan bahwa kristal cair liotropik cukup efektif digunakan sebagai sistem  penghantaran  obat.  Strutur  kristal  cair liotropik  dalam  betuk  fase  kubik,  heksagonal maupun  pipih  memengaruhi  lokalisasi  obat, ukuran  partikel,  viskositas,  dan  menentukan sifat penghantaran obat.

## SIMPULAN
Dari  ulasan  tentang  kristal  cair  liotropik  ini terutama  membahas  tentang  aplikasinya  saat ini  dalam  sediaan  topikal  dan  sistem penghantaran obat secara transdermal dapat disimpukan dalam formula kristal cair liotropik sediaan  topikal,  komposisi  misel  dan  struktur kristal  cair  liotropik  yang  dihasilkan  dapat menentukan  kelarutan,  stabilitas  obat  serta transportasi  obat  dan  penyerapan.  Artinya
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 121 -129 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Rini Agustin and riniagustin74@gmail.com
komposisi  mesogen  dapat  mempengaruhi apakah  obat  dipertahankan  di  kulit  atau dihantarkan  secara  transdermal.  Selain  itu penggunaan  mesogen  dan  jumlah  konsentrasi yang  digunakan  serta  adanya  zat  tambahan lain  akan  mempengharuhi  mesofase  yang terbentuk..

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Hitesh J, Rushikesh G, Gauri J, Jagruti M, Nirali T. Liquid crystal as accelerant in drug absorption from topical formulations. Int Res J Pharm , 2(4):86– 89, 2011.
[2] Azmi, I.D.M.; Moghimi, S.M.; Yaghmur, A. Cubosomes and hexosomes as versatile platforms for drug delivery. Ther. Deliv .
6, 1347–1364, 2015 [CrossRef]
[PubMed]
[3] Mulet, X.; Boyd, B.J.; Drummond, C.J.
Advances in drug delivery and medical imaging using colloidal lyotropic liquid crystalline dispersions. J. Colloid
Interface Sci , 393, 1–20, 2013
[CrossRef] [PubMed]
[4] Prajakta, P., Gaikwad & Maya T, Desai. Liquid Crystal Phase Its Pharma Applications, International Journal of Pharma Research and Review , 2 (12), 40-
52, 2013.
[5] Yogeshvar T. Liquid crystals: an approach to different state of matter.
The Pharma Innovation Journal , 7(6):540- 545, 2018.
[6] Ganesh shete, Vibha puri, Arvind K Bansal, “Liquid crystals in pharma”, India’s most comprehensive portal- Pharmabiz , March 25, 2009
[7] Stegemeyer H. Topics in Physical Chemistry Volume 3. New York: Dr. Dietrich Steinkopff Veriag GmbH & Co.
KG. 1994.
[8] Yhirayha, et al. Formulation of lyotropic liquid crystal containing mulberry stem extract: influences of formulation ingredients on the formation and the
nanostructure. International Journal of Cosmetic Science , 36:213-220, 2014.
[9] Rajak P., Nath L.K. dan Bhuyan B. Liquid crystals: An approach in drug delivery. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences .
81(1), pp. 11–23, 2019.
[10] Guo C, Wang J, Cao F, Lee RJ, Zhai G. Lyotropic liquid crystal systems in drug delivery. Drug Discov Today , 15(23– 24):1032–1040, 2010.
[11] Nagarajan R, Ruckenstein E. Critical micelle concentration: a transition point for micellar size distribution. J Colloid Interface Sci , 60(2):221–231, 1977.
[12] Spicer PT, Hayden KL, Lynch ML, Ofori- Boateng A, Burns JL. Novel process for producing cubic liquid crystalline nanoparticles (cubosomes). Langmuir , 17(19):5748–575, 2001.
[13] Lai J, Lu Y, Yin Z, Hu F, Wu W. Pharmacokinetics and enhanced oral bioavailability in beagle dogs of cyclosporine A encapsulated in glyceryl monooleate/poloxamer 407 cubic nanoparticles. Int J Nanomedicine, 5(1):13–23, 2010.
[14] Boyd BJ, Whittaker DV, Khoo S-M,
Davey G. Hexosomes formed from glycerate surfactants – formulation as a colloidal carrier for irinotecan. Int J
Pharm ., 318(1–2):154–162, 2006.
[15] Lai J, Chen J, Lu Y, et al. Glyceryl monooleate/poloxamer 407 cubic nanoparticles as oral drug delivery systems: I. In vitro evaluation and enhanced oral bioavailability of the poorly water-soluble drug simvastatin. AAPS PharmSciTech , 10(3):960–966, 2009.
[16] Thapa RK, Baskaran R, Madheswaran T, Kim JO, Yong CS, Yoo BK. In vitro release and skin permeation of tacrolimus from monooleinbased liquid crystalline nanoparticles. J Drug Deliv Sci Technol, 22(6):479–484, 2012.
[17] Liu Y, Friberg SE. Role of liquid crystal in
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 121 -129 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
the emulsification of a gel emulsion with high internal phase fraction. J Colloid Interface Sci, 340(2):261–268, 2009.
[18] Rajabalaya R, Musa M.N, Kifli N,  S.R. Oral and transdermal drug delivery systems: role of lipid-based lyotropic liquid crystals. Drug Design, Development and Therapy , 11 393–406, 2017.
[19] Muller-Goymann CC. Physicochemical characterization of colloidal drug delivery systems such as reverse micelles, vesicles, liquid crystals and nanoparticles for topical administration. Eur J Pharm Biopharm , 58(2):343–356, 2004.
[20] Chang CM, Bodmeier R. Low viscosity monoglyceride-based drug delivery systems transforming into a highly viscous cubic phase. Int J Pharm , 173(1–2):51– 60, 1998.
[21] Rosevear FB. Liquid crystals: the mesomorphic phases of surfactant compositions. J Soc Cosmet Chem ,
19:581–594, 1968.
[22] Boyd BJ, Whittaker DV, Khoo S-M, Davey G. Lyotropic liquid crystalline phases formed from glycerate surfactants as sustained release drug delivery systems. Int J Pharm ., 309(1–
2):218–226, 2006.
[23] Bender J, Jarvoll P, Nyden M, Engstrom S. Structure and dynamics of a sponge phase in the methyl delta- aminolevulinate/monoolein/water/prop ylene glycol system. J Colloid Interface Sci , 317(2):577– 584, 2008.
[24] Chen Y, Lu Y, Zhong Y, Wang Q, Wu W, Gao S. Ocular delivery of cyclosporine
A based on glyceryl monooleate/poloxamer 407 liquid crystalline nanoparticles: preparation, characterization, in vitro corneal penetration and ocular irritation. J Drug Target , 20(10): 856–863, 2012.
[25] Sikora A. Utilization of various atomic force microscopy techniques in investigation of liquid crystal compounds.
In: Iwan A, Schab-Balcerzak E, editors. Liquid Crystalline Organic Compounds and Polymers as Materials of the XXI Century: From Synthesis to Applications. Trivandrum: Transworld Research Network , 191–219, 2011.
[26] Neto C, Aloisi G, Baglioni P. Imaging soft matter with the atomic force microscope: cubosomes and hexosomes. J Phys Chem B , 103(19): 3896–3899, 1999.
[27] Omray LK. Liquid crystals as novel vesicular delivery system: a review. Curr Trends Technol Sci. , 2(6):347–353, 2013.
[28] de Carvalho Vicentini, F.T.M.; Depieri,
L.V.; Polizello, A.C.M.; Del Ciampo, J.O.; Spadaro, A.C.C.; Fantini, M.C.A.; Vitória Lopes Badra Bentley, M. Liquid crystalline phase nanodispersions enable skin delivery of siRNA. Eur. J. Pharm. Biopharm , 83, 16–24, 2013. [CrossRef]
[PubMed] [29] Estracanholli, E.A.; Praça, F.S.G.; Cintra,
A.B.; Pierre, M.B.R.; Lara, M.G. Liquid crystalline systems for transdermal delivery of celecoxib: In Vitro drug release and skin permeation studies. AAPS PharmSciTech , 15, 1468–1475, 2014. [CrossRef]
[30] Luo M, Shen Q, Chen J. Transdermal delivery of paeonol using cubic gel and microemulsion gel. Int J Nanomedicine ,
6:1603–1610, 2011.
[31] Nesseem DI. Formulation and evaluation of itraconazole via liquid crystal for topical delivery system. J Pharm Biomed Anal , 26(3): 387–399, 2001.
[32] Lopes LB, Speretta FFF, Bentley MVLB. Enhancement of skin penetration of vitamin K using monoolein-based liquid crystalline systems. Eur J Pharm Sci ,
32(3):209–215, 2007.
[33] Dante, M, de, C, L., Cardose, L, N, B., Fantini, M, C, de, A., Praca, F, S, G.,
Medina, W, S, G., Pierre, M, B, R., dan Lara, M, G. Liquid Crystalline Systems
Based on Glyceryl Monooleate and
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 121 -129 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Penetration Enhancers for Skin Delivery of Celecoxib: Characterization, In Vitro Drug Release, and In Vivo Studies. Journal of Pharmaceutical Sciences xxx 1- 9, 2017.
[34] Milak S., Chemelli A., Glatter O dan Zimmer A. Vancomycin Loaded Glycerol Monooleate Liquid Crystalline Phases
Modified with Surfactants. Pharmaceutics, 12, 521, 2020.
[35] Cohen-Avrahami, M. et al. HII mesophase and peptide cell-penetrating enhancers for improved transdermal delivery of sodium diclofenac. Colloid
Surf. B ,  77, 131–138, 2010.
[36] Esposito, E. et al. Cubosome dispersions as delivery systems for percutaneous administration of indomethacin. Pharm. Res , 22, 2163–2173, 2005.
[37] Bender, J. et al. Lipid cubic phases for improved topical drug delivery in photodynamic therapy. J . Control.
Release , 106, 350–360, 2005.
[38] Shah MH, Paradkar A. Effect of HLB of additives on the properties and drug release from the glyceryl monooleate matrices. Eur J Pharm Biopharm , 67: 166- 174, 2007.