Analisa  Prediksi  Farmakokinetik  Dan  Toksisitas  Efek  Antikanker Payudara Pada Temulawak (Curcuma Zanthorrhiza) Secara In Silico
Errol Rakhmad Noordam 1,2* 1 Program Doktor Ilmu Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Pancasila, Jakarta 12640,
2 Fakultas Farmasi Dan Ilmu Kesehatan, Universitas Ibnu Chaldun, Jakarta Timur
* E-mail: errol.farmasi@uic.ac.id
Article Info: Received: 29 Juni 2023 in revised form: 18 Agustus 2023 Accepted: 29 Agusutus 2023
Available Online: 15  September 2023

## ABSTRACT
Cancer is the main cause of death in developing countries. In Indonesia, breast cancer patients rank the most and are the first cause of death from cancer. Cancer treatment is carried out by surgery or by capturing cancer tissue which is then followed by chemotherapy but this can kill normal cells. Curcumin is the largest  content  in  Temulawak  ( Curcuma  zanthorrhiza ).  The results of docking using molegro virtual docker show that there is a protein bond with the Curcumin ligand, using a form of validation  using  various  functional  evaluations  available  in Sybil2, so it can be said that the docking value of Curcumin can show its anti-breast cancer effect activity.
Keywords : Cancer; Temulawak; Crcuma zanthorrhiza ; Docking
Corresponding Author: Errol Rakhmad Noordam Program Doktor Ilmu Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Pancasila, Jakarta 12640, Fakultas Farmasi Dan Ilmu Kesehatan, Universitas Ibnu Chaldun, Jakarta Timur E-mail: errol.farmasi@uic.ac.id
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6 th Style): Noordam,E.R. (2023 Analisa Prediksi Farmakokinetik Dan Toksisitas Efek Antikanker Payudara Pada Temulawak (Curcuma Zanthorrhiza) Secara In Silico . Indonesian Journal of Pharmaceutical  (e-Journal), 3 (3),
421-428.
Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal) 2023; 3 (3): 421 – 428
ISSN : 2775- 3670 (electronic) Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/ijpe/index DOI: 10.37311/ijpe.v3i3.22203

## ABSTRAK
Kanker merupakan penyebab kematian utama di Negara berkembang. Di Indonesia penderita kanker payudara menempati jumlah terbanyak dan menjadi penyebab kematian pertama akibat kanker. pengobatan kanker dilakukan dengan operasi atau pembedahan pengangkatan jaringan kanker  yang  kemudian  dilajutkan  dengan  kemoterapi  namun  hal  ini  dapat  mematikan  sel normal.  Curcumin  merupakan  kandungan  terbesar  pada  Temulawak  ( Curcuma  zanthorrhiza ). Pada  Hasil  doking  menggunakan  molegro  virtual  docker  menunjukan  bahwa  adanya  ikatan protein dengan ligan Kurkumin, dengan menggunakan bentuk validasi menggunakan berbagai evaluasi  fungsional  yang  tersedia  di  Sybil2,  sehingga  dapat  dikatakan  bahwa  nilai  doking Kurkumin dapat terlihat aktivitas efek antikanker payudara.
Kata Kunci: kanker, temulawak, curcuma zanthorrhiza, docking

## 1. Pendahuluan
Kanker adalah penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan sel abnormal diluar batas normal yang kemudian dapat menyerang bagian tubuh atau menyebar ke organ lain  merupakan  penyebab  kematian  utama  di  Negara  berkembang,  Di  Indonesia penderita kanker payudara semakin meningkat setiap tahunnya, pada tahun 2012 ada sekitar 1,7 juta orang menderita kanker payudara dan jumlah ini diperkirakan semakin meningkat  empat  kali  lipat  pada  tahun 2020  [1].  Pada  umumnya  pengobatan kanker dilakukan  dengan  operasi  atau  pembedahan  pengangkatan  jaringan  kanker  yang kemudian  dilajutkan  dengan  kemoterapi  atau  penyinaran  sinar  X  untuk  mencegah kemungkinan sel kanker mengalami metastatis dan menghambat poliferasi sel kanker yang  masih  ada  tertinggal,  namun  hal  ini  dapat  mematikan  sel  normal  [2].  Secara empiris,  Manfaat  Temulawak  Temulawak  berkhasiat  untuk  pengobatan,  diantaranya yaitu: Penggunaan temulawak dalam pengobatan tradisional banyak digunakan dalam pengobatan gangguan pencernaan, sakit kuning, keputihan, meningkatkan daya tahan tubuh  serta  menjaga  kesehatan  [3].  Pada  rimpang  temulawak  terdapat  tiga  turunan senyawa  kurkuminoid, diantaranya demetoksikurkumin,  bisdemetoksikurkumin  dan kurkumin  [4].  Molegro  Virtual  Docker  adalah  aplikasi  docking  senyawa  untuk memprediksi aktivitas dari struktur biologi molekuler terhadap ligan sehingga tercitra model ikatan ligan dengan protein pada struktur dua dan tiga dimensi [5].

## 2.  Metode Perangkat Keras dan Perangkat Lunak
Alat yang digunakan adalah Laptup ACER Nitro 5 dengan spesifikasi windows 10  Home  64-bit  operating  system,  AMD  Ryzen  7  4800H  with  Radeon  Graphisc  (16 CPUs)~2.9GHz, NVIDIA GeForce GTX 1640 Ti, 8192MB RAM. Program Docking yang digunakan adalah Molegro Virtual Docker.

## Struktur Molekul Ligan Dan Optimasi
Kurcumin  merupakan  kandungan  terbesar  pada  Temulawak  ( Curcuma zanthorrhiza ), langkah awal adalah menggambar struktur pada aplikasi Chemdraw 20.0 yang selanjutnya dibentuk dalam tiga dimensi (3D) menggunakan aplikasi Chem 3D.
Curcumin mempunyai IUPAC Name (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxy
phenyl)hepta-1,6-diene-3,5-dione  yang  dapat  dicari  di  PubChem  [6]. Kemudian melakukan  optimasi  menggunakan  Tools  MMFF94  Pada  Chem  3D.  Struktur  Protein yang  digunakan  adalah  protein Estrogen  Receptor  Alpha  Lbd  In  Complex  With  A Tamoxifen-Specific Peptide Antagonist (2JF9), kode dicari pada Bank Data Protein.

## Molekular Docking
Docking  Molekuler  dua  senyawa  curcumin  yang  ada  pada  Temulawak ( Curcuma zanthorrhiza ) dengan protein Estrogen Receptor Alpha Lbd In Complex With A  Tamoxifen-Specific  Peptide  Antagonist  [7]  (2JF9)  menggunakan  Molegro  Virtual Docker dan di save dalam bentuk Sysbil2. Pada Tahapan ini, mencari sebuah rongga ( cavity )  dengan  pendeteksian  algoritma  untuk  memperkirakan  tempat  adanya  ikatan protein dengan daerah aktif pada ligan. Pemilihan ligan yang terbentuk yang kemudian dikombinasikan dengan MMFF94, menghasilkan ligan dengan pose yang baik. Calon Pose  yang  diminimalkan  energi  dalam  sisi  aktif  menggunakan  metode  grid  untuk mengevaluasi interaksi protein dengan ligan yang disimpan dalam bentuk Mol2 [8].

## Fungsi Penilaian (Skor)
Bentuk  validasi menggunakan  berbagai evaluasi  fungsional  yang  tersedia  di Sybil2. Algoritme Docker virtual Molegro menggunakan fungsi penilaian internal yang menggunakan Dockscore untuk memilih dan membedakan posisi untuk setiap koneksi. Dockscore adalah evaluasi fungsional medan gaya yang menghitung energi interaksi ligan dan  energi  internal  ligan  [9]. Skor docking merupakan  perhitungan  dari  energi interaksi  antara  ligan  dengan  reseptor  yang  berupa  protein,  skor  yang  lebih  negatif dapat menunjukan pengikatan yang lebih baik [10].

## 3. Hasil dan Pembahasan
Pembuatan  struktur  Temulawak  ( Curcuma  zanthorrhiza )  dengan  Aplikasi ChemDraw, Setelah dibuat struktur dalam format 2D dilanjutkan dan di salin dalam bentuk  3D  ChemDraw  disimpan  dengan  format  SYBTL2  [11]  dan  dilanjutkan  untuk proses Doking dengan nama IUPAC (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta- 1,6-diene-3,5-dione.
Gambar 1. struktur dalam format 2D Temulawak ( Curcuma zanthorrhiza )
Persiapan struktur ligan sangat penting untuk menghasilkan struktur ligan unik yang stabil secara energi  dengan orientasi spasial dan stereokimia yang tepat. Hal ini meningkatkan  kemungkinan  memperoleh  molekul  yang  dapat  diserang  pada  akhir proses  penemuan  obat  [12].  Kemudian  melakukan  optimasi  menggunakan  Tools MMFF94 [13] Pada Chem 3D, dan didapati final energy 64.0023 kcal/mol.
Noordam.,2023; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 3(3): 421-428
Gambar 2. Struktur dalam format 3D Temulawak ( Curcuma zanthorrhiza )
Protein yang digunakan adalah estrogen Receptor Alpha Lbd In Complex With A Tamoxifen-Specific Peptide Antagonist (2JF9) merupakan reseptor yang digunakan sebagai penanda utama untuk mengidentifikasi adanya tumor dibagian payudara [14] .
Gambar 3. Protein 2JF9 (A) Ligand OHT_A_600 (B) Ikatan antara protein dan ligand (C)
A B C
Interaksi antara tamoxifen dengan sisi bermuatan positif Arg394A (gambar 3) dan  sisi  bermuatan  negatif  Glu353A menyebabkan  interaksi  tamoxifen  dengan  alpha estrogen  memiliki  nilai  energi  bebas  pengikatan  (∆G)  yang  rendah [15].  Dilakukan doking pada reseptor protein dan ligand dengan mengimport struktur pada Program Molegro  Virtual  Docker,  dengan  radius  7  dan  setelah  itu  mendapatkan  rerank  score dengan -110.993 dan moldock score -149.813. pada ligan map, ada interaksi elektronik dan sterik. Kemudian digabungkan dengan molekul curcumin yang terdapat juga pada rongga.
Gambar 4. Doking pada reseptor protein dan ligand dengan mengimport struktur pada Program Molegro Virtual Docker
Hasil  prediksi  doking dan  interaksi  dengan  protein  terdapat  adanya  interaksi ligan dengan protein ada reseptor (Tabel 1) . Prediksi Sifat Fisikokimia, Framakokinetik, dan Toksisitas Senyewa Menggunakan pkCMS, berikut hasil sifat farmakokinetik dari Temulawak ( Curcuma zanthorrhiza ).
Tabel 1. Hasil prediksi doking dan interaksi dengan protein
Property Model Name Predicted Value Unit Descriptor Molecular Weight 368.385 - Descriptor LogP 33.699 - Absorption Water solubility -5.018 Numeric (log mol/L) Metabolism CYP3A4 substrate Yes Categorical (Yes/No) Metabolism CYP1A2 inhibitior Yes Categorical (Yes/No) Excretion Total Clearance 0.051 Numeric (log ml/min/kg) Toxicity Max. tolerated dose (human) 0.339 Numeric (log mg/kg/day) Toxicity Oral Rat Acute Toxicity (LD50) 1.834 Numeric (mol/kg) Toxicity Oral Rat Chronic Toxicity (LOAEL) 2.62 Numeric (log mg/kg_bw/day) Toxicity Hepatotoxicity No Categorical (Yes/No)
Dari tabel diatas diketahui bahwa Temulawak ( Curcuma zanthorrhiza ) memiliki berat molekul 368.385, nilai kelarutan dalam air -5.018 yang memiliki sifat kurang larut dalam air. Memiliki toksis akut pemberian oral pada tikus dengan dosis 1.834 mol/Kg, toksis kronis pemberian oral pada tikus dengan dosis 2.62 log mg/Kg berat badan per hari   dan tidak memiliki efek hepatotoksisitas [16]. Kandungan bahan aktif Curcumin pada kunyit sudah terbukti memiliki efek anti-kanker yang kuat dalam uji klinis  kanker seperti kanker hati, usus besar, dan payudara [17].

## 4. Kesimpulan
Pada  Hasil  doking  menggunakan  molegro  virtual  docker  menunjukan  bahwa adanya  ikatan  protein  dengan  ligan  Kurkumin  sehingga  dapat  dikatakan  bahwa  nilai doking  Kurkumin  dapat  terlihat  aktivitas  efek  antikanker  payudara.  Pada  uji  toksistas didapatkan  bahwa  tidak  menyebabkan  hepatotoksisitas  dan  toksisiyas  pada  tikus mencapai nilai LD50 1.834 mol / Kg. Oleh sebab itu Temulawak dapat direkomendasikan sebagai bahan untuk antikanker.

## Referensi
[1] P. Lestari and Wulansari, “Pentingnya Pemeriksaan Payudara Sendiri ( SADARI ) Sebagai Upaya Deteksi Dini Kanker Payudara,” Indones. J. Community Empower. , vol. 1161, pp. 55 – 58, 2018, [Online]. Available: http://jurnal.unw.ac.id:1254/index.php/IJCE/article/view/327 [2] N. H. Apriantoro, Y. Kartika, R. Kurniawan, K. Kunci, and K. Payudara, “Teknik Radioterapi  Kanker  Payudara  Post  Mastektomi  Dengan  Teknik  Intensity Modulated Radiation Therapy,” Indones. J. Heal. Sci. , vol. 7, no. 1, pp. 22 – 28, 2023.
[3] A. Wilapangga, “Analisis Potensi Farmakokinetik dan Toksisitas Pada Curcumin
(  Curcuma  xanthorrhiza  )  Sebagai  Brightening  Terhadap  Reseptor  Protein Tirosinase  Secara  in  Silico,”  vol.  3,  no.  2,  pp.  203– 211,  2023,  doi: 10.37311/ijpe.v3i2.18878.
[4] R. Rahmadansah, D. S. Rahayu, and F. Raisyadikara, “Meta -analysis on extraction methods  ,  pharmacological  activities  ,  and  cultivation  techniques  of  Curcuma xanthorrhiza Roxb .,” vol. 51, no. August, pp. 163– 172, 2023.
[5] B. Jaydip and S. Vraj, “Identification of potent COVID -19 Main Protease (Mpro) inhibitors from Curcumin analogues by Molecular Docking Analysis,” Int. J. Adv. Res. Ideas Innov. Technol. , vol. 6, no. 2, pp. 664 – 672, 2020.
[6] S.  Servida et  al. ,  “Overview  of  Curcumin  and  Piperine  Effects  on  Glucose Metabolism: The Case of an Insulinoma Patient’s Loss of Consciousness,” Int. J. Mol. Sci. , vol. 24, no. 7, 2023, doi: 10.3390/ijms24076621.
[7] M. Dahlgren et al. , “CITED1 as a marker of favourable outcome in anti -endocrine treated,  estrogen-receptor  positive,  lymph- node  negative  breast  cancer,” BMC Res. Notes , vol. 16, no. 1, pp. 1 – 9, 2023, doi: 10.1186/s13104-023-06376-1.
[8] H. Widya, P. Sabandar, H. Purnomo, and I. Arifin, “MOLECULAR DOCKING SENYAWA  JAMBU  BIJI  (  Psidium  guajava  L  .)  TERHADAP  RESEPTOR ESTROGEN  ALFA  SEBAGAI  MODEL  KANDIDAT  ANTIKANKER PAYUDARA,” no. 1, pp. 19– 27, 2023.
[9] A. Mukherjee, K. M. Pandey, K. K. Ojha, and S. K. Sahu, “Identification of possible SARS-CoV-2 main protease inhibitors: in silico molecular docking and dynamic simulation  studies,” Beni-Suef  Univ.  J.  Basic  Appl.  Sci. ,  vol.  12,  no.  1,  2023,  doi: 10.1186/s43088-023-00406-4.
[10] M. A. Manavi, “In silico Study to Identification of Potential SARS -CoV-2 Main Protease  Inhibitors:  Virtual  Drug  Screening  and  Molecular  Docking  with AutoDock Vina and Molegro Virtual Docker,” J. Cell Mol. Res. , vol. 13, no. 2, pp. 108 – 112, 2022, doi: 10.22067/jcmr.2021.71517.1013.
[11] L. Kagami, A. Wilter, A. Diaz, and W. Vranken, “The ACPYPE web server for small- molecule MD topology generation,” Bioinformatics , vol. 39, no. 6, pp. 4 – 6,
2023, doi: 10.1093/bioinformatics/btad350.
[12] V. Perumalsamy, D. R. Harish Kumar, and S. Suresh, “Conjugation of Curcumin and Metformin for Improved Pharmacological Profile in Cancer Therapy: An In Silico Approach,” Biointerface Res. Appl. Chem. , vol. 13, no. 2, pp. 1 – 15, 2023, doi: 10.33263/BRIAC132.101.
[13] E. F. F. Anjas Wilapangga 1, Suci Wulan Sari 2, “Jurnal Bina Cipta Husada Vol . XIX  ,  No  .  1  Januari  2023  ANALISIS  POTENSI  FARMAKOKINETIK  DAN TOKSISITAS KANDIDAT OBAT DARI EKSTRAK DAUN SALAM ( Syzygium polyanthum ) SEBAGAI ANTIOKSIDAN SECARA IN SILICO PENDAHULUAN Banyaknya permasalahan yang dirasakan ol,” vol. XIX, no. 1, pp. 47– 54, 2023.
[14] E.  B.  Aksono,  A.  C.  Latifah,  L.  T.  Suwanti,  K.  U.  Haq,  and  H.  Pertiwi,  “Clove Flower Extract (Syzygium aromaticum) Has Anticancer Potential Effect Analyzed by Molecular Docking and Brine Shrimp Lethality Test (BSLT),” Vet. Med. Int. , vol. 2022, 2022, doi: 10.1155/2022/5113742.
[15] D.  Dermawan,  R.  Sumirtanurdin,  and  D.  Dewantisari,  “Molecular  Dynamics Simulation  Estrogen  Receptor  Alpha  againts  Andrographolide  as  Anti  Breast Cancer,” Indones.  J.  Pharm.  Sci.  Technol. ,  vol.  6,  no.  2,  p.  65,  2019,  doi: 10.24198/ijpst.v6i2.18168.
[16] J. W. Song, Y. S. Liu, Y. R. Guo, W. X. Zhong, Y. P. Guo, and ..., “Nano– liposomes double  loaded  with  curcumin  and  tetrandrine:  Preparation,  characterization, hepatotoxicity  and  anti –tumor  effects,” Int.  J.  … ,  2022,  [Online].  Available: https://www.mdpi.com/1422-0067/23/12/6858
[17]  Q.  He et  al. ,  “Exploring  the  mechanism  of  curcumin  in  the  treatment  of  colon cancer  based  on  network  pharmacology  and  molecular  docking,” Front. Pharmacol. , vol. 14, no. February, pp. 1 – 16, 2023, doi: 10.3389/fphar.2023.1102581.