## HAMBATAN MESENCHYMAL STEM CELL TERHADAP PROLIFERASI LIMFOSIT T
Sofia Fajarwati Mahasiswa Program Magister Imunologi, Pasca Sarjana, Universitas Airlangga Surabaya Jl. Airlangga No. 4-6 Surabaya, 081703114038, Email: akuncopz@gmail.com

## ABSTRACT
Mesenchymal  stem  cells  (MSCs)  are  a  kind  of  stem  cells  that  can  differentiate  into  several  kinds  of mesodermal  cell  decent.  MSCs  can  be  cultured  in  vitro  therefore  it  can  serve  many  purposes.  However, MSCs also have immunosuppresion effects, one of the way is by suppresing T cell proliferation. MSCs need cell-to-cell contact with activated T cells in certain rasio to release it’s surppresion properties. Primery help from  inflamatory  cytokines  is  also  needed.  MSCs’s  suppresion effect  can  be  mediated  by  several  molecules such  as  indoleamine  2,3-dioxygenase  (IDO),  inducible  nitric-oxide  synthase  (iNOS),  prostaglandin  E2 (PGE2), transform growth factor-β (TGF-β), hepatocyte growth factor (HGF), and HLA-G5 soluble. MSCs’s characteristic and culture conditions can affect clinical applications.
Keywords: Mesenchymal stem cells, T cell proliferation, immunosuppresion

## ABSTRAK
Mesenchymal stem cells (MSC) adalah salah satu jenis stem cell yang dapat berdiferensiasi menjadi beberapa macam  turunan  sel  mesodermal.  MSC  dapat  dikembangkan  secara  in-vitro  sehingga  memiliki  banyak kegunaan.  Namun,  MSC  juga  dapat  memberikan  beberapa  efek  imunosupresi,  salah  satunya  dengan  cara menekan  proliferasi  sel  T.  Untuk  melakukan  supresi,  MSC  memerlukan  kontak  cell-to-cell  dengan  sel  T teraktivasi dengan rasio tertentu. MSC juga membutuhkan bantuan awal dari sitokin inflamasi.  Efek supresi MSC dapat diperantarai oleh beberapa molekul seperti indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), inducible nitric- oxide  synthase  (iNOS),  prostaglandin  E2  (PGE2),  transform  growth  factor-β  (TGF-β),  hepatocyte  growth factor (HGF), dan HLA-G5 terlarut. Sifat dan kondisi biakan MSC dapat mempengaruhi aplikasi klinis . Kata kunci: Mesenchymal stem cells , proliferasi sel T, imunosupresi

## Latar belakang
Mesenchymal  stem  cells (MSC)  adalah sebuah  subset  dari nonhematopoietic  stem  cell s yang  berasal  dari  lapisan  mesodermal  germinal sum-sum   tulang   (Deans   and   Moseley,   2000; Bianco  and  Gehron,  2000).  MSC  bersifat multipoten  yang  dapat  berdiferensiasi  menjadi
beberapa   tipe   sel.   MSC  ditemukan   di   hampir semua  jenis  jaringan  konektif  dan  dapat  diisolasi dari  berbagai  jaringan post-natal seperti  sum-sum tulang,  kornea  dan  retina,  plasenta,  kulit,  sistem
saraf,  dan  ginjal  (da  Silva,  et  al.,  2006).  MSC dapat  berdiferensiasi  secara in-vitro dan in-vivo menjadi    berbagai    turunan    sel    mesodermal termasuk  osteosit,  adiposit,  kondrosit,  otot,  dan stroma myelo-supportive (Pittenger,  et  al.,  1999;
Prockop,  1997).  Penelitian lain juga  menunjukkan MSC dapat berdiferensiasi secara in- vitro menjadi jaringan    dari    lapisan   germinal     lain   seperti ektoderm  (neuron)  dan  endodermal  (hepatosit), fenomena         ini         dinominasikan         sebagai
transdiferensiasi atau plasticity (Woodbury, et al., 2000; Lee, et al., 2004).
Karakteristik MSC  biasanya  didapatkan melalui  sentrifugasi  bertahap  dari  aspirasi  sum- sum  tulang  untuk  mengisolasi  sel  mononuklear. Sel-sel  ini  kemudian  dikultur  pada  media  yang mengandung fetal  bovine  serum (FBS).  Setelah tumbuh,  MSC  akan  melekat  pada  permukaan plastik  dan  dapat  dikembangkan  cawan  kultur, sedangkan  sel-sel  yang  tidak  melekat  dihilangkan (Bassi,  et  al.,  2011).  Secara  morfologis,  MSC manusia    adalah    sel    berbentuk    sepeti    fibroblas yang dikarakterisasi dengan kemampuannya membentuk colony-forming units (CFU)
fibroblastik  pada  pertumbuhan  awal  secara in- vitro .  Terdapat  tiga  kriteria  yang  dirujuk  oleh Society  for  Cellular  Therapy (ISCT)  yaitu:  a) melekat  pada  permukaan  plastik,  MSC  harus plastic-adherent ketika  dipelihara  pada  kodisi kultur    standar    menggunakan    tabung    kultur jaringan;  b)  berpotensi  mengalami  diferensiasi menjadi  osteosit,  adiposit,  dan  kondrosit  dalam kondisi  diferensiasi in- vitro  standar  (Dominici,  et al., 2006); c) mengekspresikan antigen permukaan stem  cell ,  ≥  95%  dari  populasi  MSC  harus mengekspresikan   CD29,   CD105,   CD73,   dan CD90,   serta   harus   sedikit   mengekspresikan   (≤ 2%)  penanda  sel  hematopietik  CD45,  CD34,  dan CD14, atau CD11b, CD79a atau CD19. MSC juga mengekspresikan major    histocompatibility complex (MHC)  kelas  I  tapi  tidak  atau  sangat sedikit  mengekspresikan  molekul  MHC  kelas  II, molekul  ko-stimulator  CD80  (B7-1)  dan  CD86 (B7-2),  CD40  dan  CD40L.  (Noel,  et  al.,  2002;  di Nicola, et al., 2002; Potian, et al., 2003; Fouillard, et al., 2003).
Imunosupresi MSC  memiliki  kemampuan untuk menekan respon imun dengan beberapa cara
seperti: a)  menghalangi  maturasi  sel dendritik dan menekan fungsi sel natural killer (NK) (Aggarwal and  Pittenger,  2005;  Zhang,  et  al.,  2004);  b) mempengaruhi diferensiasi sel B dengan menurunkan  produksi  IgM  dan  IgG  (Corcione,  et al.,  2006;  Asari,  et  al.,  2009);  c)  memodulasi maturasi,  produksi  sitokin,  dan  aktivasi antigen presenting  cell (APC);  d)  menghalangi  respon  sel T  terhadap  antigen  dengan  mensupresi  proliferasi (di  Nicola,  et  al.,  2002;  Aggarwal  and  Pittenger, 2005 ) ,   tapi   tidak   dengan   fungsi   efektor   dan aktivasi  sel  CD4+  dan  CD8+  (Ramasamy,  et  al., 2008; Glennie, et al., 2005).

## Diskusi
Beberapa  penelitian  menunjukkan  MSC dapat  memberikan  efek  imunosupresi  pada  sel  T yang  merupakan  eksekutor  utama  dari  imunitas adaptif.  Proliferasi  sel  T  yang  diinduksi  dengan mitogen,  alloantigen,  antibodi  CD3,  dan  CD28 dihambat  secara  signifikan  oleh  MSC  (di  Nicola, et  al.,  2002;  Krampera,  et  al.,  2003,  Tse,  et  al., 2003).  MSC  mampu menurunkan  ekspresi beberapa  marker  aktivasi  seperti  CD25,  CD38, dan  CD69  dalam  stimulasi in-vitro dan  menekan proliferasi  sel  CD4+  and  CD8+  (Le  Blanc,  et  al., 2004).  Selain  itu,  juga  dilaporkan  bahwa  MSC menginduksi    anergi    sel    T    yang    dapat dikembalikan    secara    parsial    dengan    IL-2 eksogenus  (Glennie,  et  al.,  2005)  juga  dapat menghambat  baik  sel  T  naif  dan  memori (Krampera, et al., 2003).
Proliferasi  sel  T  tidak  dapat  ditekan  ketika MSC  dan  sel  T  dikultur  terpisah  secara  fisik. Medium kultur yang dikumpulkan dari MSC tidak menampilkan    efek    penghambatan    kecuali    saat MSC  dikultur  bersama  dengan  limfosit.  Hal  ini
mengindikasikan  produksi  faktor  imunosupresif pada  MSC  membutuhkan cross-talk antara  MSC
dan  limfosit  (Potian,  et  al.,  2003;  Augello,  et  al., 2007; Djouad,  et al., 2003).
MSC  tidak  menekan  proliferasi  sel  T  tanpa adanya  aktivasi  sel  T  (Devadas,      et  al.,  2006; Radvanyi,  et  al.,  1996).  Berdasarkan  hal  tersebut, muncul  pertanyaan  mengapa  fungsi  imunosupresi MSC    bergantung    pada    aktivasi    sel    T.
Imunosupresi
yang diperantarai
MSC
membutuhkan aktivasi awal oleh sel imun melalui sekresi  sitokin  proinflamasi  IFN-γ  saja,  atau bersama  dengan  TNF α ,  IL-1α  atau  IL-1β (Krampera, et al., 2006; Ren, et al., 2008).   IFN-γ dan  TNF-α  adalah  produk  penting  dari  sel  T, sedangkan  IL-1α  dan  IL-1β  adalah  produk  dari APC (Ren, et al., 2008).
IFN-γ  memicu  fungsi  imunosupresi  MSC melalui up-regulation ekspresi  molekul  B7-H1 (Sheng,  et  al.,  2008).  B7-H1,  juga  disebut programmed  death  legend 1  (PD-L1),  ditemukan di     berbagai   jaringan    dan    berperan    sebagai inhibitor   bagi   molekul   ko-stimulator   selama respon  imun  (Chen,  2004).  Netralisasi  molekul B7-H1  dengan  antibodi  pada  MSC  dapat mengurangi  kemampuan  imunosupresi  (Augello, et al., 2005).
MSC yang diaktifkan oleh sitokin inflamasi dapat    menghambat    proliferasi    banyak    tipe    sel imun,  termasuk anti-CD3-activated  splenocytes yang  baru  diisolasi,  sel  T  CD4+  terpurifikasi,  sel T  CD8+  atau plastic-bound  anti-CD3  activated  T cell  blasts ,  anti-CD28,  dan  sel  B  atau  makrofag terpurifikasi  yang  diaktivasi  dengan  LPS.  MSC teraktivasi  juga  dapat  menghambat  proliferasi  sel T  secara  efisien  pada  rasio  MSC:sel  T  1:50  atau
1:100 (Han, et al., 2012). Rasio yang rendah justru meningkatkan  daripada  menurunkan  proliferasi, namun  persentasi  Treg  di  populasi  dengan  rasio
MSC   rendah   masih   meningkat   (Najar,   et   al., 2009).
Mekanisme  efek  imunoregulator yang mendasarinya  masih belum jelas, tetapi sepertinya MSC  mempengaruhi  siklus  sel  T  dengan menginhibisi ekspresi cyclin D2 setelah kontak sel dengan  sel  (Glennie,  et  al.,  2005).  Cyclin  D2 adalah  salah  satu  anggota  protein  cyclin  yang berperan  mengontrol  siklus  sel  dengan  cara mengaktifkan cyclin-dependent  kinase (Cdk) (Galderisi,  et  al.,  2003).  Terhalangnya  siklus  sel akan menghalangi proliferasi sel.
Imunosupresi  oleh  MSC  terutama  berjalan melalui sekresi  molekul terlarut. Molekul-molekul tersebut  diinduksi  atau  di upregulate dan  terus menerus   dilepaskan   setelah   terjadi cross-talk antara  MSC  dengan  sel  target.  Molekul  terlarut yang  dianggap  bertanggung  jawab  atas  inhibisi proliferasi    dan    maturasi    sel    imun    yaitu indoleamine  2,3-dioxygenase  (IDO), inducible nitric-oxide  synthase (iNOS),  prostaglandin  E2 (PGE2), transform  growth  factor -β  (TGF-β), hepatocyte  growth  factor (HGF),  dan  HLA-G5 terlarut,  serta  faktor  lain  yang  belum  diketahui (Meisel,  et  al.,  2004;  Yanez,  et  al.,  2010; Chabannes,  et  al.,  2007;  Jones,  et  al.,  2007;  Sato, et al., 2007).
 Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)
Salah  satu  mekanisme  yang  ditelusuri adalah  ekspresi  IDO.  IDO  mengkatalisasi konversi  triptofan  menjadi  kinurenin,  yang mengakibatkan  berkurangnya  triptofan  dan terakumulasinya produk yang toksik.
Triptofan  adalah  faktor  penting  untuk proliferasi  sel  T,  sedangkan  kinurenin menghalangi  proliferasi  sel  T  spesifik  karena
antigen tertentu (Meisel, et al., 2004). Hal ini menyebabkan         berkurangnya         tingkat
proliferasi limfosit. Akan tetapi, IDO menggunakan  efeknya  terutama  melalui akumulasi  lokal  hasil  metabolisme  triptofan daripada berkurangnya triptofan (Ryan, et al., 2007). Penambahan triptofan dapat mengembalikan  proliferasi  pada  sel  T  yang distimulasi  dengan  PBMC  (ko-kultur  dengan MSC) (Meisel, et al., 2004).
MSC  mengekspresikan  IDO  setelah menerima stimulasi IFN-γ. Akan tetapi, MSC manusia  diketahui  hanya  memiliki  sedikit reseptor  IFN-γ1, namun  IDO  masih dianggap sebagai molekul imunomodulator yang penting  (Gieseke,  et  al.,  2007).  Hal  ini mungkin berhubungan dengan Toll-like receptors (TLR)  yang  diekspresikan  MSC.
TLR    menambah    aktivitas    imunosupresi ketika  IFN-γ  tidak  ada  melalui  lingkaran sinyal  IFN-γ  otokrin,  yang  bergantung  pada protein kinase R dan dapat menginduksi  IDO (Opitz,  et  al.,  2009).  Banyak  penelitian  yang mengindikasikan   pentingnya   IDO,   namun juga terdapat penelitian yang tidak
mengikutsetakan  IDO  karena  penambahan triptofan atau inhibitor IDO tidak
menunjukkan  pengaruh  pada  supresi  MSC
(Tse, et al., 2003).
 Inducible nitric-oxide synthase (iNOS)
NO   adalah   komponen   gas   bioaktif
yang  mempengaruhi  fungsi  makrofag  dan  sel T.  Pada  MSC  murin,  iNOS  diinduksi  setelah diaktivasi  oleh  IFN-γ  dan  TNF-α,  IL1-α  atau IL-1β    (Ren,    et    al.,    2008).    Inhibisi    iNOS cukup  untuk  mengembalikan  proliferai  sel  T sehingga  induksi  iNOS  pada  MSC  murin dianggap      memiliki      peran      penting      pada
inhibisi  proliferasi  sel  T  (Sato,  et  al.,  2007). Akan   tetapi,   peran   iNOS   pada   manusia
dianggap  kecil.  Ekspresi  mRNA  iNOS  pada MSC  manusia  rendah.  MSC  manusia  lebih menggunakan  IDO  daripada  iNOS  (Ren,  et al., 2009).
 Prostaglandin E2 (PGE2)
PGE2  adalah  lipid  intermediet  yang disintesis  dari  asam  arakidonat  melalui cyclooxygenase-1  (COX-1)  konstitisif  atau enzim  COX-2  indusibel.  PGE2  berperan sebagai imunosupresan yang kuat, menghambat  mitogenesis  sel  T  dan  produksi IL-2,  serta  sebagai  kofaktor  dalam  induksi aktivitas  Th2.  Produksi  PGE2  oleh  MSC ditingkatkan  oleh  stimulasi  TNF-α  atau  IFN- γ.  Ketika  dikultur  bersama  dengan  sel  T, MSC selalu mengekspresikan kedua cyclooxygenases  (COX-1  dan  COX-2)  dan produksi  PGE2  meningkat ( Aggarwal  and Pittenger,    2005 ) .    Sintesis    inhibitor    PGE2 dapat  mengembalikan  proliferasi  sel  T terstimulasi  (Aggarwal  and  Pittenger,  2005; Chen  et.al.,  2010;  Kang  et.al.,  2008).  PGE2 dari  MSC  mempengaruhi  makrofag  dengan menstimulasi    produksi    IL-10    dan menghalangi  monosit  berdiferensiasi  menjadi sel dendritik (Nemeth, et al., 2009; Spaggiari, 2009).
 Transform  growth  factor -β1  (TGF-β1)  dan
hepatocyte growth factor (HGF)
Molekul yang juga telah banyak diteliti adalah  TGF-β1  dan  HGF.  TGF-β1  dikenal dapat mengontrol pertumbuhan sel, diferensiasi,  apoptosis,  termasuk  proliferasi sel. HGF adalah sitokin mesenkimal pleiotropic, mencetuskan motilitas,
proliferasi, invasi, morfogenesis, dan
ketahanan  berbagai  sel  terutama  sel  epitelial dan   endotelial   (Trusolino   and   Comoglio,
2002;  Birchmeier,  et  al.,  2003).  Respon biologis  yang dihasilkan  oleh  HGF dimediasi oleh  reseptor  berafinitas  tinggi  yaitu  reseptor Met  (Bottaro,  et  al.,  1991;  Naldini,  et  al., 1991). MSC manusia memproduksi HGF dan
mengekspresikan reseptor Met yang fungsional (Neuss, et al., 2004).
TGF-β1   dan   HGF   diproduksi   MSC selama   aktivasi   (Aggarwal   and   Pittenger, 2005;    Nasef,    et    al.,    2008).    Efek imunosupresif  MSC  manusia  pada  sel  T
efektor
terhadap peripheral blood mononuclear  cells (PBMCs)  mungkin  dapat ditiadakan  dengan  keberadaana  antibodi netralisasi  terhadap  TGF-β1  dan  HGF konsentrasi  tinggi  (di  Nicola,  et  al.,  2002). Namun,  netralisasi  tiap  faktor  secara  terpisah memulihan proliferasi sel T parsial.
 Human  leukocyte  antigen kelas  I  molekul  5
(HLA-G5)
Molekul    terlarut    lain    yang    juga berperan  dalam  resulasi  imunitas  oleh  MSC adalah  HLA-g5.  Bentukan  isoform  HLA-G5 terlarut disekresikan oleh MSC setelah terjadi kontak  sel  dengan  sel  dengan  sel  T  terallo- stimulasi.  Kejadian  ini  menginduksi  produksi IL-10,   yang   berperan   sebagai   stimulator untuk  melepaskan  HLA-G5  solubel.  Molekul ini  bertanggung  jawab  untuk  kemampuan MSC melakukan supresi proliferasi sel T dan
ekspansi sel T regulator
CD4+CD25+Foxp3+,  serta  sitolisis        dan sekresi  IFN-γ  yang  diperantarai  sel  NK (Selmani,  et  al.,  2008).  Produksi  HLA-G5 oleh  MSC  juga  menunjukkan  efek  supresi terhadap proliferasi  sel T, berlaku juga  untuk
sel  NK  dan  sel  T  sitotoksik,  serta  mengawali pembentukan     sel     T     regulator     (Treg)
(Selmani,  et  al.,  2008  ;  Nasef,  et  al.,  2009).
Efek   imunosupresi   MSC   dapat   kembali ketika HLA-G5 dihalangi.

## Kesimpulan
Regulasi imunitas oleh MSC adalah sebuah fenomena  yang  kompleks  dan  mengikutsertakan banyak  mekanisme  inhibisi  dan  stimulasi  yang dimediasi   oleh   beberapa   molekul.   Bisa   jadi terdapat perbedaan mekanisme imunosupresi pada spesies  berbeda.  Kemampuan  imunomodulator MSC  bergantung  pada  kontak cell  to  cell dan rasio MSC:sel T. Rasio MSC:sel T tertentu justru dapat meningkatkan proliferasi sel T. Oleh karena itu,  kemampuan  ganda  untuk  menekan  atau meningkatkan      proliferasi      sel      T berdasarkan kondisi tertentu ini, harus dipertimbangkan ketika diterapkan dalam aplikasi klinis.

## Daftar Pustaka
Aggarwal,  S.  &  Pittenger,  M.F.,  2005.  Human mesenchymal    stem    cells    modulate allogeneic    immune    cell    responses.
Blood , 105, hal.1815-1822
Augello,    A.    et    al.,  2005.  Bone    marrow mesen-  chymal  progenitor  cells  inhibit lymphocyte  proliferation  by  activation  of the  programmed  death  1  pathway. Eur  J Immunol , 35, hal.1482-1490
Asari,    S.    et    al.,    2009.    Mesenchymal    stem cells  suppress      B-cell      terminal differentiation. Exp  Hematol ,  37,  hal.604–
15
Bassi,  E.J.,  Aita,  C.A.M.A.  &  Câmara,  N.O.S., 2011.  Immunoregulation  and mesenchymal stem cells. World J Stem
Cells , 3(1), hal.1-8
Bianco, P. & Robey, P.G., 2003. Marrow stromal stem  cells. J  Clin  Invest ,  105(12),
hal.1663-
1668
Birchmeier,  C.  et  al.,  2003.  Met,  metastasis, motility  and  more. Nat  Rev  Mol  Cell Biol ,
4, hal.915–925
Bottaro,  D.P.  et  al.,  1991.  Identification  of  the hepatocyte  growth  factor  receptor  as  the  c- met  proto-oncogene  product. Science ,  251, hal.802– 804
Chabannes,  D.  et  al.,  2007.  A  role  for  heme oxygenase-1    in    the    immunosuppressive
effect  of  adult  rat  and  human  mesenchymal stem cells. Blood , 110(10), hal.3691-3694
Chen,  L.,  2004.  Co-inhibitory  molecules  of  the B7-CD28  family  in  the  control  of  T-cell immunity. Nat Rev Immunol , 4, hal.336-347 Chen,  K.  et  al.,  2010.  Human  umbilical  cord mesenchymal  stem  cells  hUC-MSCs  exert immunosuppressive  activities  through  a PGE2-dependent  mechanism. Clin  Im- munol , 135, hal.448-458
Corcione,  A.  et  al.,  2006.  Human  mesenchymal stem   cells    modulate    B-cell    functions. Blood , 107, hal.367-372 da Silva, M.L., Chagastelles, P.C. & Nardi, N.B., 2006.  Mesenchymal  stem  cells  reside  in virtually all  post-natal  organs  and  tissues. J Cell Sci . 119, hal.2204-2213
Deans, R.J. & Moseley, A.B., 2000. Mesenchymal stem  cells:  biology  and  potential  clinical uses. Exp Hematol , 28(8), hal.875-884
Devadas,  S.  et  al.,  2006.  Granzyme  B  is  critical for  T  cell  receptor-induced  cell  death  of type  2  helper  T  cells. Immunity ,  25(2), hal.237-247 di  Nicola,  M.  et  al.,  2002.  Human  bone  marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific  mitogenic  stimuli. Blood, 99, hal.3838-3843
Djouad, F. et al., 2003. Immunosuppressive eff ect of  mesenchymal  stem  cells  favors  tumor growth  in  allogeneic  animals. Blood ,  102, hal.3837-3844
Dominici,  M.  et  al.,  2006.  Minimal  criteria  for defining  multipotent  mesenchymal  stromal cells.  The  International  Society  for  Cellular Therapy position statement. Cytotherapy , 8, hal.315-317
Fouillard,   L.   et   al.,   2003.   Engraftment   of allogeneic  mesenchymal  stem  cells  in  the bone  marrow  of  a  patient  with  severe idiopathic aplastic anemia improves stroma.
Leukemia , 17(2), hal.474-476
Galderisi, U. Jori, F.P. & Giordano, A., 2003. Cell cycle  regulation  and  neural  differentiation. Oncogene , 22(33), hal.5208–19
Gieseke, F., 2007. Human multipotent mesenchymal stromal
cells inhibit proliferation  of  PBMCs  independently  of
IFNγR1  signaling  and  IDO  expression. Blood , 110, hal.2197-2200
Glennie,  S.,  2005.  Bone  marrow  mesenchymal stem  cells  induce  division  arrest  anergy  of activated   T   cells. Blood ,   105,   hal.2821- 2827
Han, Z.P. et al., 2012. The role of
immunosuppression  of  mesenchymal  stem cells in tissue repair and tumor growth. Cell
& Bioscience , 2, hal.8
Jones,  B.J.  et  al.,  2007.  Immunosuppression  by placental  indoleamine  2,  3-dioxygenase:  a role for  mesenchymal  stem cells. Placenta ,
28(11-12), hal.1174-1181
Kang,  J.W.  et  al.,  2008.  Soluble  factors-mediated immunomodulatory    effects    of    canine adipose  tissue-derived  mesenchymal  stem cells. Stem Cells Dev , 17, hal.681-693
Krampera,  M.  et  al.,  2003.  Bone  marrow mesenchymal    stem    cells    inhibit    the response  of  naive  and  memory  antigen- specific  T  cells  to  their  cognate  peptide.
Blood , 101, hal.3722-3729
Krampera,  M.  et  al.,  2006.  Role  for  interferon- gamma  in  the  immunomodulatory  activity of  human  bone  marrow  mesenchymal  stem cells. Stem Cells , 24, hal.386-398
Le Blanc, K. et al., 2004. Mesenchymal stem cells inhibit the expression of CD25 (interleukin- 2         receptor)         and         CD38         on phytohaemagglutinin-activated lymphocytes. Scand    J    Immunol ,     60, hal.307-315
Lee,  O.K.  et  al.,  2004.  Isolation  of  multipotent mesenchymal  stem  cells  from  um-bilical cord blood. Blood , 103, hal.1669-1675
Meisel,  R.  et  al.,  2004.  Human  bone  marrow stromal  cells  inhibit  allogeneic  T-cell responses  by  indoleamine  2,3-dioxygenase- mediated   tryptophan   degradation. Blood ,
103, hal.4619-4621
Najar, M. et al., 2009. Mesenchymal stromal cells promote  or  suppress  the  proliferation  of  T lymphocytes    from    cord    blood    and peripheral blood: the importance of low cell ratio and role of interleukin-6. Cytotherapy , 11(5), hal.570-83
Naldini,  L.  et  al.,  1991.  Scatter  factor  and
hepatocyte growth factor
are indistinguishable  ligands  for  the  MET receptor. EMBO J , 10, hal.2867–2878
Nasef, A. et al., 2008. Leukemia inhibitory factor: role  in  human  mesenchymal  stem  cells
mediated    immunosuppression. Cell Immunol, 253, hal.16-22
Regenerative medicine through mesenchymal  stem   cells   for  bone   and
Nasef,  A.  et  al.,  2009.  Selected  Stro-1-enriched bone  marrow  stromal  cells  display  a  major suppressive eff ect on lymphocyte proliferation. Int  J  Lab  Hematol ,  31,  hal.9- 19
Nemeth,  K.  et  al.,  2009.  Bone  marrow  stromal cells  attenuate  sepsis  via  prostaglandin  E2- dependent reprogramming of host macrophages  to  increase  their  interleukin- 10 production. Nat Med , 15, hal.42-49
Neuss,  S.  et  al.,  2004.  Functional  expression  of HGF  and  HGF  receptor/c-met  in  adult human  mesenchymal  stem  cells  suggests  a role  in  cell  mobilization,  tissue  repair  and wound  healing. Stem  Cells ,  22,  hal.405– 414
Noel,   D.   Djouad,   F.   &   Jorgense,   C.,   2002.
cartilage  repair. Curr  Opin  Investig  Drugs , 3(7), hal.1000-1004
Opitz,  C.A.  et  al.,  2009.  Toll-like  receptor engagement enhances the immunosuppressive  properties  of  human bone  marrow-derived  mesenchymal  stem cells by inducing indoleamine- 2,3- dioxygenase-1 via interferon-beta and protein  kinase  R. Stem  Cells ,  27,  hal.909- 919
Pittenger, M.F. et al., 1999. Multilineage potential of  adult  human  mesenchymal  stem  cells.
Science , 284, hal.143-147
Potian,  J.A.  et  al.,  2003.  Veto-like  activity  of mesenchymal stem cells: functional discrimination  between  cellular  responses to  alloantigens  and  recall  antigens. J Immunol , 171(7), hal.3426-3434
Prockop, D.J., 1997. Marrow stromal cells as stem cells    for    nonhe¬matopoietic    tissues.
Science , 276, hal.71-74
Radvanyi,    L.G.    et    al.,    1996.    Cell    cycle progression  out  of  G1  sensitizes  primary- cultured  nontransformed  T  cells  to  TCR- mediated  apoptosis. Cell  Immunol ,  170(2), hal.260-273
Ramasamy, R. et al., 2008. The
immunosuppressive  effects  of  human  bone marrow-derived  mesenchymal  stem  cells target T cell proliferation but not its effector function. Cell Immunol , 251, hal.131–6
Ren,  G.  et  al.,  2008.  Mesenchymal  stem  cell- mediated   immunosuppression   occurs   via
concerted  action  of  chemokines  and  nitric oxide. Cell Stem Cell , 2, hal.141-150
Ren,  G.  et  al.,  2009.  Species  variation  in  the mechanisms  of  mesenchymal  stem  cell- mediated  immunosuppression. Stem  Cells , 27, hal.1954-1962
Ryan,  J.M.  et  al.,  2007.  Interferon-gamma  does not break,        but        promotes        the immunosuppressive    capacity    of    adult human  mesenchymal  stem  cells. Clin  Exp Immunol , 149, hal.353-363
Sato,  K.  et  al.,  2007.  Nitric  oxide  plays  a  critical role  in  suppression  of  T-cell  proliferation by  mesenchymal  stem  cells. Blood ,  109,
hal.228–34
Selmani,   Z.   et   al.,   2008.   Human   leukocyte antigen-G5  secretion  by  human  mes- enchymal  stem  cells  is  required  to  suppress T  lymphocyte  and  natural  killer  function and  to  induce  CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T  cells. Stem Cells, 26,  hal.212- 222
Spaggiari,  G.M.  et  al.,  2009.  MSCs  inhibit monocytederived DC maturation and function  by  selectively  interfering  with  the generation of immature DCs: central role of
MSC-derived prostaglandin E2. Blood , 113, hal.6576-6583
Trusolino,  L.  &  Comoglio,  P.M.,  2002.  Scatter- factor  and  semaphorin  receptors:  cell signalling  for  invasive  growth. Nat  Rev Cancer , 2, hal.289 –300
Tse,  W.T.  et  al.,  2003.  Suppression  of  allogeneic
T-cell  proliferation  by  human  marrow stromal cells: implications
in transplantation. Transplantation ,    75,
hal.389-397
Woodbury,  D.  et  al.,  2000.  Adult  rat  and  human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. J Neurosci Re , 61, hal.364-370 Yanez,  R.  et  al.,  2010.  Prostaglandin  E2  plays  a key role in the immunosuppressive properties  of  adipose  and  bone  marrow tissue-derived  mesenchymal  stromal  cells.
Exp Cell Res , 316, hal.3109–23
Zhang,  W.  et  al.,  2004.  Effects  of  mesenchymal stem  cells   on  differentiation,   maturation, and  function  of  human  monocyte-derived dendritic cells. Stem Cells Dev , 13, hal.263- 271