## Jurnal Ilmu Farmasi dan Farmasi Klinik (JIFFK)

## PREPARASI TABLET LIKUISOLID RAMIPRIL DENGAN BEBERAPA PELARUT DAN ADSORBEN NEUSILIN-AEROSIL
Nailatul Husna 1) , Riska Rosita Dewi 1) , Nunung Trisnaningrum 1) , Yulias Ninik
Windriyati 2*)
1 Program studi S-1 Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim.
2 Bagian Farmasetika dan Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim. *Email: yninik@unwahas.ac.id .

## INTISARI
Ramipril merupakan  antihipertensi  golongan Angiotensin Converting Enzym (ACE) inhibitor yang termasuk  ke  dalam  BCS  kelas  II  dengan  karakteristik  kelarutan  rendah  dan  permeabilitas  tinggi dalam gastrointestinal. Kelarutan obat yang rendah akan berakibat disolusi berjalan lambat, sehingga absorpsinya  eratik  dan  bioavailabilitasya  rendah.  Upaya  untuk  meningkatkan  disolusi  diperlukan agar  tercapai  peningkatan  bioavailabilitas  ramipril.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui karakteristik  dan  disolusi  tablet  likuisolid  ramipril.  Tablet  likuisolid  ramipril  10  mg  dibuat menggunakan  pelarut  PEG  400, propilenglikol  dan  Tween  80  dan  adsorben  Neusilin-Aerosil  200. Sembilan formula telah dikembangkan dan dievaluasi parameter prakompresi seperti daya alir dan juga parameter paska kompresi. Semua formula sistem likuisolid yang dikembangkan menunjukkan aliran yang baik sesuai data standar. Semua tablet likuisolid memenuhi karakteristik tablet yang baik meliputi keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan dan waktu hancur serta kandungan zat aktif. Uji disolusi  dalam  medium  dapar  fosfat  pH  6,8 menunjukkan  semua  formula  mampu  melepaskan  zat aktif  lebih  dari  80%  pada  menit  ke-30  dan  nilai  DE 30 lebih  besar  dibandingkan  dengan  tablet konvensional yang dibuat tanpa sistem likuisolid.
Kata kunci : (disolusi, likuisolid, ramipril)

## ABSTRACT
Ramipril is an antihypertensive drug, belonging to the category of Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitor and BCS II which has the characteristics of low solubility and high gastrointestinal permeability.  Ramipril  being  poorly  water-soluble  resulted  in  slow  dissolution  and  erratic absorption  in  the  gastrointestinal  tract  (GIT)  which  further  led  to  poor  bioavailability.  Hence, increasing the dissolution of ramipril in GIT is of therapeutic importance that will lead to increased bioavailability. This study aims to determine the characteristics and dissolution of ramipril liquisolid tablets. Ramipril 10 mg liquisolid tablets were prepared with PEG 400, propylene glycol, and Tween 80 as the solvent and Neusilin-Aerosil 200 as the adsorbent. Nine formulations were developed and each  formulation  was  subjected  to  pre-compression-like  flow  properties  and  post-compression parameters.  All  formulas  of  the  liquisolid  tablets  showed  good  flow  properties  and  compiled  the standard data. All tablets meet the criteria for weight uniformity, hardness, friability, disintegration time,  and  active  substance  content.  Dissolution  studies  show  more  than  80%  drug  release  in phosphate buffer pH 6.8 in 30 min and the dissolution efficiency (DE 30 ) of liquisolid tablets higher than conventional formulation without liquisolid system.
Keywords : (dissolution, liquisolid compacts, ramipril)
*Corresponding author: Nama : Yulias Ninik Windriyati Institusi : Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim
Alamat institusi  : Jl. Raya Manyaran-Gunungpati KM 15 Kota Semarang E-mail : yninik@unwahas.ac.id

## PENDAHULUAN
Ramipril  merupakan  antihipertensi  golongan  ACE  inhibitor  yang  bekerja  melalui penghambatan  pembentukan  angiotensin  II.  Ramipril  termasuk  dalam  BCS  kelas  II  karena permeabilitas  dalam  gastrointestinal  tinggi  namun  kelarutannya  rendah.  Dosis  oral  ramipril  yang terabsorbsi  sekitar  50-60%  dan  bioavailibilitas  ramipril  sebesar  28%  (FDA,  2011).  Ramipril termasuk  obat  yang  wajib  dilakukan  uji  bioekivalensi  karena  diperlukan  respon  terapi  yang  pasti untuk pengatasan penyakit kronis  seperti  hipertensi (BPOM, 2011). Bioavailabilitas ramipril yang rendah dipengaruhi oleh disolusinya, sehingga diperlukan upaya peningkatan disolusi ramipril untuk mendapatkan bioavailabilitas yang lebih baik dalam rangka mengembangkan formula tablet ramipril yang bioekivalen.
Berbagai  macam  pendekatan  dapat  dilakukan  untuk  meningkatkan  disolusi  obat  antara  lain modifikasi kristal, pengecilan ukuran partikel termasuk formulasi berbasis lipid dan modifikasi pH. Mekanisme  peningkatan  disolusi  dengan  berbagai  pendekatan  tersebut  antara  lain  menurunkan kristalinitas  dan  membuat  partikel  menjadi  amorf,  mengecilkan  ukuran  partikel  sehingga meningkatkan luas permukaan partikel obat yang kontak dengan air pada saat proses disolusi, serta menurunkan tegangan permukaannya dengan medium disolusi sehingga meningkatkan keterbasahan partikel obat (Kawabata dkk . , 2011). Pendekatan yang telah dilakukan untuk meningkatkan disolusi ramipril  antara  lain  dengan  dispersi  padat  dengan  siklodekstrin  (Venkatesh,  2016),  dispersi  padat dengan  PVP,  PEG 400 dan  PEG 6000  (Hay and  Adawy,  2017; Kumar  dkk.,  2020), pembentukan nanopartikel melalui Self Nanoemulsifying Drug Delivery System (Nirmala dkk . , 2013; Shafiq dkk . , 2007;  Alhasani  dkk . ,  2019;  Jayapal  dan  Vishnu,  2021;  Shahba  dkk . ,  2022). Upaya  lainnya  adalah peningkatan  disolusi  ramipril  dengan  teknik  likuisolid  menggunakan  pelarut  PEG  400, propilenglikol, Tween 80 dan adsorben Avicel PH-102 (Suryawanshi dkk . , 2019). Teknik likuisolid menggunakan  pelarut  propilenglikol  dan  transcutol  serta  adsorben  Avicel  PH  101  juga  telah diterapkan  untuk  meningkatkan  disolusi  ramipril.  Tablet  likuisolid  yang  menggunakan  pelarut propilenglikol  menunjukkan  peningkatan  disolusi  yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan  tablet likuisolid yang menggunakan pelarut transcutol (Budiman, 2019).
Teknik  likuisolid  dapat  mengubah  cairan  obat  menjadi  serbuk  yang  memiliki  karakteristik kompresibilitas  dan  sifat  alir  yang  baik  dengan  penambahan  pembawa  dan  penyalut  yang  sesuai (Spireas, 2002). Pendekatan sistem likuisolid dipilih untuk ramipril karena dosis terapi yang rendah yaitu antara 5-10 mg, tahapan yang singkat, tidak menggunakan pelarut organik yang toksik, tidak memerlukan  energi  yang  besar  seperti  pemanasan  atau  penguapan  pelarut  serta  lebih  fleksibel diterapkan di industri farmasi dengan biaya produksi yang rendah (Dhall, Phaugat dan Nishal, 2019). Penerapan  sistem  likuisolid  hanya  menggunakan  pelarut  non-volatil  yang  murah  dan  aman  serta adsorben yang juga diketahui aman dan lazim digunakan dalam formulasi tablet. Sistem ini mampu meningktakan  kelarutan  bahan  obat  dengan  mekanisme  meningkatkan  keterbasahan  partikel  obat sehingga disolusi dalam gastrointestinal lebih cepat dan bioavailabilitas lebih terukur, tidak fluktuatif (Wang dkk . , 2017; Santosh dkk., 2019).
Upaya  peningkatan  disolusi  ramipril  dengan  teknik  likuisolid  dengan  pelarut  PEG  400, propilenglikol,  Tween  80  dan  adsorben  Avicel  PH  102  telah  dilakukan.  Tablet  likuisolid  yang dihasilkan  mampu  meningkatkan  disolusi  ramipril  dibandingkan  dengan  tablet    yang  dibuat  tanpa sistem  likuisolid.  Penggunaan  adsorben  Avicel  PH  102  pada  sistem  likuisolid  kurang menguntungkan  karena  Avicel  PH  102  adalah  selulosa  mikrokristal  yang  daya  serapnya  terhadap pelarut  nonvolatil  terutama  PEG  400  cukup  rendah,  sehingga  diperlukan  jumlah  adsorben  cukup besar dalam formulasi tablet yang berakibat meningkatnya bobot tablet yang dihasilkan hingga 600 mg untuk kandungan ramipril 10 mg  (Suryawanshi dkk . , 2019). Berdasarkan latar belakang tersebut
maka  dilakukan  penelitian  tentang  formulasi  tablet  likuisolid  ramipril  dengan  pelarut  PEG  400, propilenglikol dan Tween 80 menggunakan Neusilin sebagai adsorben. Neusilin adalah Magnesium alumino  metasilikat  yang  ringan  namun  mempunyai  daya  serap  terhadap  pelarut  nonvolatil  lebih tinggi  dibandingkan  Avicel  PH  102  (Vraníkova  dkk.,  2015),  sehingga  tablet  likuisolid  yang dihasilkan tidak terlalu besar bobotnya, namun tetap dapat meningkatkan disolusi obat.

## METODE PENELITIAN
Bahan yang digunakan adalah ramipril (PT. Etercon Pharma), PEG 400, propilenglikol, Tween 80,  Aerosil  200,  Mg  stearat  dari  Bratachem,  Semarang.  Neusilin  US2  (Fuji  Chemical,  Jepang) diperoleh dari PT. Megasetia Agung Kimia, Jakarta, dan sodium starch glycolate dari PT. Phapros, Semarang. Reagen yang digunakan adalah HCl 37%, NaOH dan KH 2 PO 4 (Merck) serta akuades. Alat  yang  digunakan  adalah  alat  uji  aliran  granul  (GFT-100-AUPN),  alat  uji  pengetapan (Tianjin Tianda, China), mixer persegi, mesin tablet single punch (Taizhou T Factory, China), alat uji  kekerasan  tablet (YD-1),  alat  uji  kerapuhan  (CS-2) , alat  uji  disintegrasi,  alat  uji  disolusi (Electrolab TDT-08L) , dan spektrofotometer UV-Vis (Shimadzu UV-1800 240V). Neraca analitik (Ohaus), mikropipet (Socccorex) serta alat-alat gelas yang lazim digunakan di laboratorium.
Perhitungan  jumlah  bahan  yang  digunakan  dalam  formulasi  tablet  likuisolid  menggunakan model matematika yang dikembangkan Spireas, 2002. Persen Cd adalah konsentrasi zat aktif dalam pelarut nonvolatil. Liquid load factor (Lf) adalah kemampuan adsorben menyerap pelarut nonvolatil yang dihitung berdasarkan rumus Lf = ϕ + φ (1/R), dengan  ϕ adalah phi value dari Neusilin yaitu 0,25 φ adalah phi value dari Aerosil yaitu 1,68 (Siju dan Soniwala, 2017). Nilai R adalah rasio dari Neusilin dan Aerosil yaitu 20. Selanjutnya dihitung nilai W adalah liquid medication , Q adalah bahan adsorben  Neusilin,  dan  q  adalah  adsorben  Aerosil. Sodium  starch  glycolate sebagai  penghancur sebesar  5%  dan  magnesium  stearat  sebagai  bahan  pelicin  digunakan  sebesar  1%.  Formula  tablet likuisolid  ramipril  10  mg  tampak  pada  Tabel  I.  Serbuk  ramipril  disuspensikan  dalam  pelarut nonvolatil, kemudian ditambahkan campuran biner adsorben hingga terbentuk serbuk likuisolid yang dapat  mengalir  bebas.  Pada  serbuk  likuisolid  yang  terbentuk  kemudian  ditambahkan  bahan penghancur dan bahan pelicin. Selanjutnya masa serbuk likuisolid dikompresi menjadi tablet.
Tabel I. Formula tablet likuisolid ramipril 10 mg dengan adsorben Neusilin-Aerosil 200
Kode Pelarut % Cd (w/w) Lf W R Q q SSG Bobot tablet (g) LS1 PEG 400 10 0,334 100 20 300 15 21 439 LS2 15 0,334 67 20 200 10 14 293 LS3 20 0,334 50 20 150 7,5 10 220 LS4 Propilenglikol 10 0,334 100 20 300 15 21 439 LS5 15 0,334 67 20 200 10 14 293 LS6 20 0,334 50 20 150 7,5 10 220 LS7 Tween 80 10 0,334 100 20 300 15 21 439 LS8 15 0,334 67 20 200 10 14 293 LS9 20 0,334 50 20 150 7,5 10 220
%Cd:  kadar zat aktif dalam pelarut non volatil; Lf: liquid load factor, W/Q ; W: bobot zat aktif  dan pelarut non volatil; R: adsorben ratio, Q/q; Q: adsorben Neusilin; q: Aerosil 200
Studi prakompresi berupa uji sifat alir serbuk likuisolid dilakukan dengan pengamatan sudut diam  dan  waktu  alir.  Pengujian  kerapatan  nyata  dan  kerapatan  mampat  juga  dilakukan  untuk perhitungan indeks kompresibilitas. Sifat alir serbuk yang baik tidak akan menimbulkan masalah saat massa tablet dikompresi.
Evaluasi  tablet  likuisolid meliputi  keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan,  waktu  hancur, kandungan  zat  aktif  dan  disolusi.  Penetapan  kandungan  zat  aktif  dalam  tablet  dilakukan  secara spektrofotometri yang telah terverifikasi. Uji disolusi tablet menggunakan alat tipe 2 dalam medium
dapar fosfat pH 6,8 sebanyak 500 mL dengan kecepatan 50 rpm (Kemenkes RI, 2020) . Sampel medium diambil pada menit ke 5, 10, 15, 20, 25, 30 sebanyak 5 mL dan disaring dengan membran filter 0,45 µm. Setiap sampel medium yang diambil diganti dengan larutan medium baru sebanyak 5 mL. Hasil sampling  diukur  serapannya  pada  spektrofotometer  dan  dianalisis  konsentrasi  ramipril  yang terdisolusi menggunakan kurva baku y = bx + a. Pengujian disolusi dilakukan 3 kali setiap formula.
Analisis data keseragaman bobot, kekerasa, kerapuhan, waktu hancur dan kandungan zat aktif dibandingkan dengan ketentuan Farmakope Indonesia dan pustaka lainnya. Hasil uji disolusi berupa Q 30 juga  dibandingkan  terhadap  ketentuan  Farmakope  Indonesia  dan  dibandingkan  antara  tablet likuisolid dan zat aktif murni tanpa dibuat sistem likuisolid.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sistem likuisolid ramipril dibuat menggunakan pelarut nonvolatil PEG 400, propilenglikol dan Tween  80  karena  ramipril  larut  pada  ketiga  pelarut  tersebut.  Kelarutan  ramipril  dalam  PEG  400, propilenglikol dan Tween 80 berturut-turut 11,47; 9,94 dan 6,12 b/b (Suryawanshi dkk . , 2019) .  Karena ramipril  larut  dalam  ketiga  pelarut  tersebut,  tidak  terlalu  banyak  dibutuhkan  pelarut  untuk mendispersikan  zat  aktif,  sehingga  adsorben  yang  dibutuhkan  juga  tidak  terlalu  banyak  dan  tablet yang dihasilkan tidak terlalu besar. Adsorben yang digunakan adalah magnesium aluminium trisilikat (Neusilin US2) yang berbentuk granul sehingga dapat mengalir bebas serta silicon dioksida koloidal (Aerosil) yang bersifat voluminous sehingga efektif menyerap pelarut yang digunakan.
Sifat  alir  serbuk  likuisolid  yang  baik  ditunjukkan  dengan  beberapa  parameter  seperti  sudut diam,  kecepatan  alir  dan  indeks  kompresibilitas  seperti  tampak  pada  Tabel  II.  Ketiga  pelarut nonvolatil yang digunakan yaitu PEG 400, propilenglikol dan Tween 80 dapat diserap dengan baik oleh adsorben sehingga serbuk likuisolid dapat mengalir bebas dan dapat dikompresi menjadi tablet.

## Tabel II. Sifat alir serbuk likuisolid ramipril dengan adsorben Neusilin-Aerosil 200
Kode Kecepatan alir (g/detik) Sudut diam (°) Indeks kompresibilitas (%) LS1 8,78 ± 1,11 18,09 ± 0,68 10,33 ± 0,58 LS2 5,65 ± 0,11 18,09 ± 1,00 15,33 ± 0,58 LS3 4,32 ± 0,23 16,60 ± 0,93 14,33 ± 0,58 LS4 1,34 ± 0,14 17,87 ± 1,93 18,67 ± 2,31 LS5 1,38 ± 0,09 17,95 ± 0,05 20,03 ± 0,05 LS6 1,80 ± 0,29 19,25 ± 3,16 18,33 ± 1,53 LS7 6,93± 1,02 17,89 ± 0,45 8,33 ± 0,58 LS8 4,98 ± 0,21 18,62 ± 1,25 13,33 ± 0,58 LS9 4,35 ± 0,05 17,83 ± 1,27 13,66 ± 1,15
Tablet likuisolid yang dibuat secara kempa langsung menghasilkan karakteristik sebagaimana tampak pada Tabel III. Keseragaman bobot tablet memenuhi ketentuan dengan rendahnya simpangan baku relatif (<5%) dari tiap formula. Semua formula tablet likuisolid menunjukkan kandungan zat aktif dalam rentang 98-101% terhadap kandungan teoritis 10 mg. Monografi Farmakope Indonesia Edisi  VI  menetapkan  kriteria  penerimaan  untuk  kandungan  zat  aktif  dalam  tablet  ramipril  adalah dalam rentang 90-105% (Kemenkes RI, 2020) . Kekerasan tablet likuisolid ramipril berkisar 5-6 kg/cm 2 dan  kerapuhan  kurang  dari  1%.  Tidak  ada  tablet  yang  pecah  atau  mengalami  kerusakan.  Kriteria kekerasan dan kerapuhan yang terpenuhi menunjukkan bahwa tablet likuisolid cukup kuat dan aman saat dilakukan proses pengemasan dan pengangkutan. Tablet likuisolid ramipril juga menunjukkan waktu hancur yang memenuhi kriteria untuk tablet tidak bersalut, yaitu kurang dari 15 menit.
Terpenuhinya  parameter  tablet  likuisolid  disebabkan  pembentukan  sistem  likuisolid  melalui proses sesuai prosedur pembuatan tablet dengan kempa langsung serta menggunakan bahan-bahan dengan  sifat  kompresibilitas  dan  kompaktibilitas  yang  baik.  Neusilin  (magnesium  aluminium trisilikat)  sebagai  adsorben  dan  komponen  utama  dalam  tablet  likuisolid  diketahui  mempunyai karakteristik  yang  baik  sebagai  bahan  pembentuk  tablet.  Kemampuan  Neusilin  bersama  dengan Aerosil sebagai adsorben menghasilkan serbuk likuisolid bahan obat yang mudah mengalir dan dapat dikompresi dengan baik. Penggunaan sodium starch glycolate sebagai bahan penghancur membuat
tablet  likuisolid  dapat  hancur  sesuai  ketentuan  untuk  tablet  tidak  bersalut  dan  Magnesium  stearat sebagai pelicin menghasilkan tablet dengan kerapuhan yang juga memenuhi kriteria.
Tabel III. Karakteristik tablet likuisolid ramipril dengan adsorben Neusilin-Aerosil 200
Kode Bobot (mg) Kekerasan (Kg/cm 2 ) Kerapuhan (%) Waktu hancur (menit) Kandungan zat aktif (%) LS1 443,95 ± 1,23 6,66 ± 1,10 0,80 ± 0,01 12,95 ± 0,41 100,17 ± 1,76 LS2 301,15 ± 1,09 6,06 ± 0,63 0,76 ± 0,02 12,61 ± 0,48 99,90 ± 0,95 LS3 222,65 ± 1,79 6,40 ± 0,76 0,67 ± 0,04 13,21 ± 0,05 99,36 ± 0,84 LS4 450,75 ± 0,85 6,73 ± 0,75 0,77 ± 0,03 12,45 ± 0,05 101,04 ± 2,97 LS5 291,31 ± 1,26 6,12 ± 0,84 0,66 ± 0,03 12,54 ± 0,07 100,24 ± 0,20 LS6 215,05 ± 1,.82 5,66 ± 1,53 0,47 ± 0,01 13,37 ± 0,03 101,04 ± 1,05 LS7 424,12 ± 0,91 6,84 ± 0,42 0,76 ± 0,01 8,24 ± 0,05 100,30 ± 2,32 LS8 296,04 ± 0,97 5,81 ± 0,53 0,51 ± 0,01 7,87 ± 0,22 98,22 ± 3,58 LS9 220,85 ± 0,99 6,11 ± 0,28 0,62 ± 0,02 11,11 ± 0,08 100,44 ± 2,32
Disolusi  tablet  likuisolid  ramipril  dilakukan  dalam  medium  dapar  fosfat  pH  6,8  meskipun monografi Farmakope Indonesia Edisi VI menyebutkan bahwa uji disolusi tablet ramipril dilakukan pada medium HCl 0,1 N. Hal ini disebabkan ramipril sebagai bahan aktif lebih larut dalam medium tersebut  dibandingkan  dalam  pH  yang  lebih  rendah  (Kumar  dkk.,  2020).  Profil  disolusi  tablet likuisolid dapat dilihat pada Gambar 1.

## Gambar 1. Profil disolusi tablet likuisolid ramipril (LS1-LS9) dan tablet ramipril tanpa sistem likuisolid (R).
Semua tablet likuisolid menunjukkan profil disolusi yang mirip dengan tablet biasa yang dibuat tanpa sistem likuisolid. Semua formula menunjukkan jumlah ramipril yang terlarut dalam waktu 30 menit (Q 30 ) lebih dari 80%. Pada tablet likuisolid permukaan zat aktif yang kontak dengan medium disolusi lebih besar karena  zat aktif tersuspensi dalam pelarut  nonvolatil  yang digunakan. Adanya PEG 400, propilenglikol dan Tween 80 sebagai pelarut nonvolatil mampu mendispersikan zat aktif menjadi  lebih  halus  sehingga  lebih  mudah  melarut.  Setelah  tablet  hancur,  partikel  likuisolid  akan terdispersi secara molekuler. Luas area permukaan partikel zat aktif menjadi lebih besar untuk proses disolusi. Penggunaan pelarut PEG 400, propilenglikol dan Tween 80 mampu meningkatkan disolusi ramipril. Perhitungan efisiensi disolusi masing-masing formula tablet dapat dilihat pada tabel IV.
0 20 40 60 80 100 120 0 5 10 15 20 25 30 % r ami p ri l t er d is o lu si Waktu  (menit) R LS1 LS2 LS3 LS4 LS5 LS6 LS7 LS8 LS9
Tabel IV. Nilai DE 30 tablet likuisolid ramipril dalam dapar fosfat pH 6.8 Kode DE 30 Kode DE 30 R 66,48 ± 0,84 LS5 71.93% ± 0.26 LS1 74,72 ± 1,41 LS6 71.01% ± 0.47 LS2 78,50 ± 1,94 LS7 68,83 ± 2,11 LS3 76,08 ± 0,96 LS8 70,92 ± 1,40 LS4 70.06% ± 0.68 LS9 71,37 ± 1,58
Berdasarkan nilai DE 30 , tablet LS2 yang menggunakan pelarut PEG 400 mampu meningkatkan disolusi ramipril lebih baik dibandingkan formula yang menggunakan pelarut propilenglikol maupun Tween  80.  Hal  ini  disebabkan  kelarutan  ramipril  relatif  lebih  besar  dalam  pelarut  PEG  400 dibandingkan kedua pelarut lainnya. Kelarutan ramipril dalam PEG 400, propilenglikol dan Tween 80 berturut-turut adalah 11,47; 9,94; 6,12 b/b (Suryawanshi et al., 2019). Semakin besar kelarutan zat  aktif  dalam  pelarut  nonvolatil,  maka  semakin  banyak  zat  aktif  yang  terdispersi  sangat  halus sehingga  meningkatkan  keterbasahan  permukaan  zat  aktif  dan  meningkatkan  luas  permukaan  zat aktif  yang  kontak  dengan  medium  disolusi.  Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian (Suryawanshi dkk . , 2019) yang menggunakan adsorben Avicel PH 102-Aerosil 200, yaitu disolusi ramipril meningkat lebih baik dengan penggunaan pelarut PEG 400. Namun penggunaan adsorben Neusilin-Aerosil 200 pada penelitian ini terbukti mampu mengurangi bobot tablet likuisolid secara signifikan menjadi hanya 300 mg dari 600 mg pada penelitian  (Suryawanshi dkk . , 2019). Neusilin lebih mampu menyerap pelarut nonvolatil dibandingkan Avicel PH 102.

## KESIMPULAN
Tablet  likuisolid  ramipril  yang  dibuat  dengan  pelarut  PEG  400,  propilenglikol  dan  Tween  80 menggunakan  adsorben  Neusilin  dan  Aerosil  menghasilkan  karakteristik  tablet  yang  memenuhi kriteria  Farmakope  Indonesia.  Disolusi  ramipril  dari  tablet  likuisolid  meningkat  dibandingkan dengan  tablet  biasa  yang  dibuat  tanpa  sistem  likuisolid.  Peningkatan  disolusi  terjadi  karena peningkatan keterbasahan partikel dan peningkatan luas area permukaan partikel akibat keberadaan pelarut  nonvolatil.  Formulasi  tablet  likuisolid  ramipril  dapat  diterapkan  untuk  produksi  komersial sebagai alternatif formulasi tablet dengan karakteristik disolusi lebih baik sehingga bioavailabilitanya meningkat.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan terima kasih disampaikan kepada PT Etercon Pharma yang telah memberikan sampel bahan baku ramipril.

## DAFTAR PUSTAKA
Alhasani, K.F, Kazi M,  Ibrahim, M.A, Shahba, A. A,  Alanazi, F.K. (2019) ‘Self-nanoemulsifying ramipril  tablets:  A  novel  delivery  system  for  the  enhancement  of  drug  dissolution  and stability’, International  Journal  of  Nanomedicine ,  14,  pp.  5435–5448.  Available  at: https://doi.org/10.2147/IJN.S203311.
BPOM  RI.  (2011)  ‘ Obat  Wajib  Uji  Ekivalensi’ ,  Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan  Republik Indonesia.
Budiman,  M.F.  (2019)  ‘Preparasi  dan  Karakterisasi  Tablet  Liquisolid  Ramipril’, Tesis ,  Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung.
Dhall, M., Phaugat, P. and Nishal, S. (2019) ‘Studies on refined liquisolid system for simultaneous improvement  of  content  uniformity  and  dissolution  profile  of  glimepiride’, International Journal of Applied Pharmaceutics , 11(4), pp. 396–405. Available at:
https://doi.org/10.22159/ijap.2019v11i4.33025.
FDA. 2011, ‘Tablet Ramipril’, Food and Drug Administration,
https://www.accesdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022021s007lbl.pdf ,  Diakses  pada  2  Juli 2021
Kemenkes RI. (2020) ‘ Farmakope Indonesia Edisi VI’ , Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
Hay, A.M.A.El. and Adawy, Sh.A.El. (2017) ‘Enhancement of Dissolution Rate of Ramipril Tablets by Solid Dispersion Technique’, IOSR Journal of Pharmacy and Biological Sciences , 12(03), pp. 55–62. Available at: https://doi.org/10.9790/3008-1203015562.
Jayapal, N. and Vamshi V. Y. (2021) ‘Formulation and In Vivo Evaluation of Self-Nanoemulsifying Drug  Delivery  System  of  Ramipril  in  Wistar  Rats’, Asian  Journal  of  Pharmaceutical  and Clinical Research , 14(7), pp. 126-136. Available at:
https://doi.org/10.22159/ajpcr.2021v14i7.42003.
Kawabata, Y., Wada, K., Nakatani, M., Yamada, S., Onoue, S. (2011) ‘Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: Basic approaches and practical  applications’, International  Journal  of  Pharmaceutics .  Elsevier  B.V.,  pp.  1–10. Available at: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2011.08.032.
Kumar, I., Verma, S. and Chaudhary, A. (2020) ‘Formulation of Ramipril Tablets Containing Solid Dispersion  Employing  Selective  Polymers  to  Enhance  Dissolution  Rate’, Journal  of  Drug Delivery and
Therapeutics , 10(3-s),
pp. 142–149.
Available at: https://doi.org/10.22270/jddt.v10i3-s.4109.
Nirmala, M.J., Allanki, S., Mukherjee, A., Chandrasekaran, N. (2013) ‘Enhancing The Solubility of Ramipril Using a New Essential Oil Based Microemulsion System’, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science . 5(4), pp.322-323 Santosh Kumar, R. and Sai, J.D. (2019) ‘Liquisolid Compacts: A Review’, Journal of Drug Delivery and Therapeutics , 9, p. 4. Available at: https://doi.org/10.22270/jddt.v9i4-A.3706. Shafiq, S., Shakeel, F., Talegaonkar, S., Ahmad, F.J., Khar, R.K., Ali, M. (2007) ‘Development and bioavailability  assessment  of  ramipril  nanoemulsion  formulation’, European  Journal  of Pharmaceutics and Biopharmaceutics , 66(2), pp. 227–243. Available at: https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2006.10.014.
Shahba, A.A.W., Sherif, A., Ellzayat, E.M., Kazi, M. (2022) ‘Combined Ramipril and Black Seed Oil  Dosage  Forms  Using  Bioactive  Self-Nanoemulsifying  Drug  Delivery  Systems  (BIO- SNEDDSs)’, Pharmaceuticals , 15(9). Available at: https://doi.org/10.3390/ph15091120.
Siju, V.V., and Soniwala, M. (2017) ‘Liquisolid Compact: A New Technology for Optimization of Paliperidone Tablets by Central Composite Design’, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research , 45(1), pp.11-17
Spireas,  S.  (2002)  ‘Liquidsolid  System  and  Methods  of  Preparation  Same’ ,  Pharmaceutical Research, 9, pp. 1-6.
Suryawanshi,  V.  K.,  Gidwani,  B.,  Verma,  A.,  Dubey,  N.,  Kaur,  C.  D.  (2019)  ‘Formulation  and Evaluation  of  Ramipril  Liquisolid  Compact  Using  Novel  Carrier’, International  Journal  of Pharmaceutical Sciences and Research , 10(2), pp. 917–925. Available at: https://doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.10(2).917-25.
Venkatesh, N., Thapa, A., Goti, S., Awari, V.P., Kalro, K.D.  (2016) ‘Dissolution enhancement of ramipril  using  water  soluble  carrier  by  solid  dispersion  technology’, Journal  of  Pharmacy Research , 5(7), pp. 3561–3566. Available at: http://jprsolutions.info. Vraníková,  B.,  Gajdziok, J.  and  Vetchý,  D.  (2015)  ‘Modern  evaluation  of  liquisolid  systems  with varying  amounts  of  liquid  phase  prepared  using  two  different  methods’, BioMed  Research International , Available at: https://doi.org/10.1155/2015/608435.
Wang, D. et al. (2017) ‘Liquisolid technique and its applications in pharmaceutics’, Asian Journal of
Pharmaceutical Sciences , pp. 115–123. Available at:
https://doi.org/10.1016/j.ajps.2016.09.007.