Diabetes Sebagai Faktor Commorbid Yang Memperburuk Mortalitas Dari Covid-19: Sebuah Tinjauan Literatur
Literature  Review:  Diabetes  As  A  Commorbid  Factor  That  Increases Covid-19 Mortality
Muhammad Iqbal Thamrin 1 , Linda Weni 2 , Diniwati Mukhtar 3
1 Student Faculty of Medicine, YARSI University 2 Department of Biochemistr, YARSI University
3 Department of Fisiology, YARSI University Corresponding author: linda.weni@yarsi.ac.id
KATA KUNCI diabetes, COVID-19, factor commorbid , mortalitas ABSTRAK Diabetes Mellitus (DM) merupakan penyakit metabolik dengan ciri hiperglikemia yang  terjadi  karena  kelainan  sekresi  insulin, kerja insulin, atau keduanya.  COVID-19 adalah penyakit menular yang disebabkan oleh Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2  (SARS-CoV-2)  yang  petama  kali  ditemukan  di  kota  Wuhan, China pada bulan Desember 2019. COVID-19 yang disertai dengan diabetes mellitus diketahui mempunyai resiko prognosis yang lebih buruk daripada yang tidak disertai diabetes meliitus. Penelitian ini bertujuan  untuk  mengetahui    apakah    terdapat  peningkatan mortalitas  dalam kasus COVID-19 yang disertai diabetes mellitus. Jenis  penelitian  ini  menggunakan  Literature  Review  dengan menggunakan  jurnal  yang  diambil  dari  database  sebanyak  20, dengan  keyword  pencarian  jurnal  ya itu  “CO VID-19,  Mortalitas,
dan  Diabetes ” .  Limitasi  pencarian  jurnal  yaitu  2  tahun, berhubungan  dengan  COVID-19  yang  merupakan  penyakit  baru. Penyaringan  jurnal  menggunakan  PRISMA  Flow  Diagram, sehingga didapatkan jurnal yang sesuai dengan kriteria yang telah ditetapkan. Didapatkan  20  jurnal  yang  relevan  dengan  kriteria  yang  telah ditetapkan, dengan 18 jurnal mendukung hipotesis alternatif, dan 2 jurnal tidak mendukung. Jurnal  yang  paling  mendukung  hipotesis alternatif    dengan    Odd    Ratio    sebesar  12.234  (Cl  95%  4.126- 36.272),  p<0.026  oleh  Albitar,  Ballouze,  Ooi, et  al., 2020, ditemukan juga bahwa diabetes tipe 1 dan tipe 2 yang merupakan penyerta  COVID-19,  mempunyai  pengaruh  yang  besar  dalam menaikan  resiko  kematian  pasien    COVID-19,    dibuktikan    oleh jurnal  Barron,  Bakhai,  Kar,  et  al.,  2020 dengan  diabetes  tipe  1 (HR  1.61(1.32-1.96))  dan  diabetes  tipe  2  (HR  1.61(1.54-1.67)), p<0,0001,  ditemukan  juga  bahwa  pasien  COVID-19  dengan riwayat  diabetes  mellitus  juga  mempunyai  resiko  kematian  yang tinggi, dibuktikan oleh jurnal dari Yu, Lei, Li, et al., 2020 dengan (OR 2.34(1.45-3.76)), p<0.005.
KEYWORDS diabetes, COVID-19, factor commorbid, mortalitas ABSTRACT Diabetes  Mellitus  (DM)  is  a  metabolic  disease  characterized  by hyperglycemia that occurs due to abnormalities in insulin secretion, insulin action, or both of them. COVID-19 is an infectious disease caused  by  Severe  Acute  Respiratory  Syndrome  Coronavirus  2 (SARS-CoV-2)  which  was  first  discovered  in  the  city  of  Wuhan, China in December 2019. COVID-19 has a higher prognosis risk when combined with diabetes mellitus, worse than people who do not  have  diabetic  mellitus.  This  study  aims  to  determine  whether there  is  an  increase  in  mortality  among  COVID-19  patients  who also have diabetesmellitus. This  research  employs  a  Literature  Review  using  20  journal selected from a database, with the search keywords: "COVID-19, Mortality, and Diabetes". The time limitation of searching for the journals is two years, because COVID-19 has been around for two years at the time of the research. PRISMA Flow Diagrams are used to  filter  journals  to  ensure  the  obtained  literatures  match predetermined criteria. There  were  20  journals  that  were  relevant  to  the  predetermined criteria, with 18 journals supporting the alternative hypothesis, and 2  journals  not  supporting.  The  study  that  most  supports  the alternative hypothesis with an Odd Ratio of 12,234 (Cl 95% 4,126- 36,272), p<0.026 by Albitar, Ballouze, Ooi, et al., In 2020, it was also  discovered  that  type  1  and  type  2  diabetes,  which  are  a  co- morbid with COVID-19, have a significant influence in increasing the risk of death for COVID-19 patients, as evidenced by the study by  Barron,  Bakhai,  Kar,  et  al.,  2020  with  type  1  diabetes  (HR 1.61(1.32-1.96))  and  type  2  diabetes  (HR  1.61(1.54-1.67)), p<0.0001, it was also found that COVID-19 patients with a history of diabetes mellitus also had a high risk of death, as evidenced by the  study  of  Yu,  Lei,  Li,  et  al.,  2020  with  (OR  2.34  (1.45-3.76)), p<0.005. COVID-19 accompanied by diabetes mellitus has a poor prognosis, which can lead to mortality. The increase in the ACE2 receptor and the SARS-CoV-2 Spike viral protein in accessing the host cells is a possible reason of this.. Disease prevention may be accomplished by  following  the  COVID-19  preventive  protocol  and  keeping  a healthy  diet  in  order  to  avoid  degenerative  illnesses  such  as diabetes mellitus .

## SEBUAH TINJAUAN LITERATUR

## PENDAHULUAN
DM  merupakan  suatu  kelompok penyakit  metabolik  dengan  karakteristik hiperglikemia  yang  terjadi  karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-  duanya.    (PERKENI,  2015) Penyakit ini secara signifikan meningkatkan  resiko  gangguan  pada sistem  kardiovaskuler,  penyakit  ginjal stadium akhir, kebutaan, amputasi sampai kematian. Hal ini menyebabkan meningkatnya  angka  kematian  akibat diabetes  mellitus  dari  tahun  ke  tahun.
(Ratnasari, 2019)
Pada tanggal 31 Desember 2019,
China  digegerkan  oleh  penemuan  kasus Pneumonia yang tidak diketahui penyebabnya  yang  terjadi  tepatnya  di Kota  Wuhan,  Provinsi  Hubei.  Pada tanggal  10  Januari  2020,  China mengidentifikasi  kasus  tersebut  sebagai penyakit yang disebabkan oleh
coronavirus jenis  baru.  Pada  akhir
Januari 2020, World Health Organitation (WHO)  menetapkan  status Global Emergency pada  kasus  virus corona ini dan  pada  11  Februari  2020  WHO menamakannya  sebagai  COVID-19. (Diah,  Dwi,  Fathiyah, et  al., 2020). COVID-19 adalah penyakit menular yang disebabkan oleh Severe Acute
Respiratory  Syndrome  Coronavirus  2 (SARS-CoV-2).Virus  ini  adalah  virus jenis baru diantara berbagai macam virus corona yang  sudah  ada.  Ada  setidaknya ada dua  jenis coronavirus yang diketahui  menyebabkan  penyakit  yang dapat  menimbulkan  gejala  berat  seperti Middle  East  Respiratory  Syndrome (MERS)  dan Severe  Acute  Respiratory Syndrome (SARS).  Tanda  dan  gejala umum  infeksi  COVID-19  antara  lain adalah, gejala gangguan pernapasan akut seperti  demam,  batuk  dan  sesak  napas. Pada kasus COVID-19 yang berat dapat menyebabkan pneumonia, sindrom pernapasan akut, gagal ginjal, dan bahkan kematian.  (KEMENKES  RI,  2020). Indonesia adalah salah satu negara yang
terkena dampak dari virus corona. Untuk menanggulangi  pandemi  dari  virus corona ini  Kementrian  Kesehatan Indonesia telah mengeluarkan Keputusan Menteri Kesehatan Nomor HK.01.07/MENKES/104/2020  tentang Penetapan  Infeksi Novel  Coronavirus
(Infeksi  2019-nCoV)  sebagai  jenis penyakit  yang  dapat  menimbulkan wabah.  Virus corona masuk  ke  Negara Republik Indonesia pada tanggal 2 maret 2020  dan  terus  meningkat  sampai sekarang.  Berbagai  macam  upaya  sudah dilakukan,  dari  Penyuluhan  di  media televisi  hingga  Pembatasan  Sosial Berskala  Besar  (PSBB)  yang  hampir serentak  dilakukan  di  seluruh  provinsi yang  mempunyai  jumlah  kasus  positif corona  yang  tinggi.  (KEMENKES  RI, 2020).  Hubungan  antara  COVID-19 dengan diabetes mellitus sehingga terjadi penaikan  jumlah  kematian  dikarenakan infeksi Virus SARS-CoV-2 menyebabkan  peningkatan  produksi spesie  oksigen  reaktif  (ROS)  dan Interlekuin-6. Penigkatan  substansi  tersebut menyebabkan terjadinya sindrom gangguan  pernapasan  akut  (ARDS). Produksi  ROS  dan  aktivasi  virus  dari sistem  renin-angiotensin-  aldosterone (RAAS)  (melalui  peningkatan  ekspresi angiotensin  II)  menyebabkan  resistensi insulin,  sehingga  terjadi  hiperglikemia dan  kerusakan  endotel  vaskular.  Semua kerusakan  tersebut  berkontribusi  pada terjadinya penyakit kardiovaskular, tromboemboli dan koagulasi intravaskular  diseminata  (DIC)  yang kemungkinan  besar  bisa  menyebabkan kematian. (Lim, Bae, Kwon, et al., 2020). Berdasarkan latar belakang di atas, maka tujuan artikel ini adalah melakukan studi literatur  tentang  diabetes  mellitus  yang berperan sebagai faktor komorbid dalam memperburuk  mortalitas  pada  kejadian COVID-19.

## METODE
Pencarian literatur baik internasional  maupun  nasional  dengan menggunakan  database  dari Science
Direct dan Pubmed . Limitasi artikel yaitu terbitan  dari  tahun  2019  sampai  dengan tahun 2021. Pencarian artikel menggunakan keyword diabetes, COVID-19,  dan  mortalitas . Metode penelitian yang digunakan dalam laporan penelitian pada artikel yang diteliti adalah
Cross-Sectional/Retrospective, Meta-
Analysis,  Cohort, dan Retrospective- cohort. Analisis  data  dilakukan  dengan deskriptif  naratif  berdasarkan,  faktor risiko  mortalitas  dari  COVID-19  yang disertai  diabetes  mellitus,  termasuk periode  terpapar  dan  tipe  diabetes mellitus  juga  di  masukan  dalam  analisa literatur ini.

## HASIL
Setelah  dilakukan  uji screening didapatkan  sebanyak  20  studi  yang memenuhi  kriteria literature  review ini. Dari  literatur  yang  diteliti,  didapatkan hasil sebanyak 3 buah studi menggunakan  metode Cohort ,  3  buah studi menggunakan metode Retrospective , 1 buah studi menggunakan metode Retrospective-Cohort ,  dan  13 buah studi menggunakan Meta-Analysis . Didapatkan  1  studi  membahas  faktor resiko  mortalitas  COVID-19  yang disertai  diabetes  mellitus  berdasarkan tipenya,  dan  1  studi  memaparkan  resiko mortalitas  COVID-19  dengan  riwayat papar diabetes.
Tabel 1. Artikel Hasil Penelitian Tentang Diabetes Mellitus Sebagai Faktor Komorbid Yang Memperburuk Mortalitas Dari COVID-19 Penulis   dan   Tahun Publikasi Design Studi Populasi Rangkuman Hasil Risk  factor  for COVID-19- related  mortality  in  people with type 1 and type 2 diabetes in  England:  a  population- based  cohort  study (Barron,
Bakhai, Kar et  al ., 2020) Cohort Seluruh  individu  di negara  Inggris  yang terdaftar  pada  praktek dokter  umum  dari  16 Februari  sampai      11 Mei 2020. Total kasus kematian COVID-19  yang  disertai diabetes  mellitus  tipe  1 sebanyak  464  orang  dan diabetes  tipe  2  sebanyak 10.522 orang, dengan analisis multivariat  untuk  resiko kematian  kasus  COVID-19 disertai  diabetes  mellitus sebagai berikut:  diabetes  tipe 1  (HR  1.61(1.32-1.96)), diabetes  tipe  2  (HR  1.61 (1.54-1.67)),  p  <  0.0001.. Diketahui juga bahwa  pasien dengan  BMI  40.0  kg/m2 mempunyai HR (2.33 (95% Cl 1.53-3.56), p<0,0001).
Fasting blood glucose level is a  predictor  of  mortality  in patients  with  COVID-19 independent  of  diabetes history (Cai, Shi, Yang et   al ., 2020) Cohort Pasien COVID-19 yang teregristrasi dari tanggal 20 Januari- 20     Februari 2020          dengan follow up hingga 3 Maret 2020 di Renimin  hospital of Wuhan University , China. Total kasus positif COVID- 19  sebanyak  941  orang, dengan  jumlah  kematian sebanyak  97  orang.  Kasus COVID-19 dengan komorbid  diabetes  mellitus sebanyak 123 orang dengan jumlah  kematian 21 orang,

## HASIL
Setelah  dilakukan  uji screening didapatkan  sebanyak  20  studi  yang memenuhi kriteria literature review ini. Dari  literatur  yang  diteliti,  didapatkan hasil sebanyak 3 buah studi menggunakan  metode Cohort ,  3  buah studi menggunakan metode Retrospective , 1 buah studi menggunakan  metode Retrospective- Cohort , dan 13 buah studi menggunakan Meta-Analysis .  Didapatkan  1  studi membahas  faktor  resiko  mortalitas COVID-19  yang  disertai  diabetes mellitus  berdasarkan  tipenya,  dan  1 studi  memaparkan  resiko  mortalitas COVID-19  dengan  riwayat  papar diabetes.
dengan  analisis  multivariat (HR 0.67(0.32-1.39)) dengan p < 0.280 (tidak bermakna). Diketahui juga bahwa orang dengan  kadar  gula  darah puasa (GPD)  ≥7.0  mmol/L yang disertai diabetes mellitus atau  tanpa  disertai  diabetes mellitus, mempunyai tingkat resiko kematian yang tinggi (HR  2.20  (95%Cl,  1.21- 4.03), p<0.010. Clinical Characteristics, Asociated  Factors,  and Predicting COVID-19 Mortality Risk: A Retrospective  Study  in Wuhan, China (Yu,  Lei,  Li et al., 2020) Retrospective Sebanyak  1464  pasien COVID-19 yang datanya  diambil  dari electronic medical record  tonji  hospital , China dari  14 Januari – 26 Maret 2020. Total       kasus       positif COVID-19         sebanyak 1464  orang,  dengan  yang mengidap diabetes sebanyak 211  orang.  Jumlah  total kematian karena COVID-19 sebanyak 207 orang, kematian  pasien,  yang memiliki komorbid diabetes mellitus sebanyak 143 orang, dengan Odd  Ratio pasien yang  meninggal  karena COVID-19  yang  disertai riwayat  diabetes  mellitus sebesar  (OR  2.34(1.45- 3.76)) untuk analisa multivariat dengan P<0.0005.  Diketahui  juga bahwa pasien dengan diabetes mellitus mempunyai afinitas  lebih  tinggi  untuk pengikatan  dan entry virus, penurunan fungsi sel-T, dan peningkatan terjadinya hiperinflamasi, yang semuanya merupakan faktor kontribusi yang dapat menaikan presentase terjadinya COVID-19 Severity and  mortality  of COVID-19  in  patients  with diabetes,  hypertension and cardiovascular  disease: a meta-analysis (Pititto, Dualib, Zajdenverg et   al ., 2020) Meta-Analysis
Data  diambil  dari  53 studi  dari  3 database ,
yaitu Pubmed,Cochrane Library  dan  Scielo, dengan  total  sampel sebanyak 18.012 orang.
Pencarian artikel dimulai
Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagi komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  10  studi  dengan banyak  sampel  yaitu  4.247 penderita COVID-19, untuk yang  memiliki  komorbid diabetes sebanyak 532 orang, dan yang meninggal
dari 1 Desember  2019-6 Mei 2020. sebanyak 159 orang, didapatkan OR sebesar 2.50 (95%  Cl  1.74-3.59)  dengan p<0.032 untuk resiko kematian  dari  COVID-19 yang disertai diabetes mellitus.  Diketahui  juga bahwa ACE2 dapat menjadi salah  satu  mediator  dari coronavirus dalam mengikat sel target, yang dimungkinkan bisa menyebabkan terjadinya diabetes tipe 2. Comorbidities associated with mortality in 31.461 adults with
COVID-19  in  the  United State:  A  federated  electronic medical  record  analysis (Harrison, Eynullayeva, Lane
et al., 2020) Retrospective- cohort 31.461 pasien COVID- 19 yang datanya diambil dari  TrinetX,  sebuah health research network yang menyediakan rekam medis elektronik (24  health  care di Amerika) mulai dari   20 Januari - 26 Mei, 2020. Total pasien positif COVID- 19  yang  didapat  sebanyak 31.461  orang  dengan  yang mengidap diabetes sebanyak 4.710  orang.  Jumlah  total kematian karena COVID-19 sebanyak  1.296  orang, kematian pasien yang memiliki komorbid diabetes mellitus  sebanyak  420 orang dengan analisa multivariat  untuk  resiko kematian karena COVID-19 yang disertai diabetes mellitus sebesar (OR 1.11(0.96-1.27)) dengan p< 0.16. Risk Factors for Hospitalizationand  Mortality due to COVID- 19 in Esp’irito Santo State, Brazil (Soares Mattos,   Raposo et al., 2020) Cohort Sebanyak  10.733 Pasien COVID-19 yang terdaftar  pada clinical data state health secretaiat  of  espirito santo ,  Brazil  dari  29 Februari – 11 Juni 2020. Total kasus positif COVID- 19  sebanyak  10.713  orang, dengan  yang  mengidap diabetes sebanyak 277 orang.
Jumlah total kematian karena COVID-19  sebanyak  456 orang, kematian pasien yang memiliki komorbid diabetes mellitus sebanyak 142 orang, dengan Odd  Ratio pasien yang meninggal sebesar (OR 1.88(1.43-2.47)) untuk analisa  univariat  dengan p<0.0001.  Diketahui  juga bahwa perokok mempunyai resiko  harus  melakukan perawatan  intensif  dirumah sakit    (HR  2.91(2.04-4.12), <0.001). Association of Sex, Age, and Meta-Analysis Data  diambil  dari  20  Artikel  yang  menyinggun

## SEBUAH TINJAUAN LITERATUR
Comorbidities with Mortality in  COVID-19  Patients:  A Systematic Review and Meta Analysis (Biswasa, Rahamana,  Haque  et  al., 2020) studi  dari  1 database , yaitu  Pubmed,  dengan total  sampel  sebanyak 64.676 orang. Pencarian artikel  dimulai  dari  2 Februari – 21 Mei 2020.
tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  15  studi  dengan banyak sampel yaitu 56.459 penderita COVID-19, untuk yang  memiliki  komorbid diabetes  sebanyak  2.820 orang,  dan  yang  meninggal sebanyak 358 orang, didapatkan   RR   sebesar 2.97 (95%  Cl  1.48-2.64)  dengan p<0.00001  untuk  resiko kematian  dari  COVID-19 yang disertai diabetes mellitus.  Diketahui  juga bahwa pria dan orang dengan umur  yang  lebih  tua mempunyai  resiko  terkena COVID-19 dengan prognosis  yang  buruk, dikarenakan  kadar  ACE2 yang  tinggi  dibandingkan dengan  orang  berkelamin perempuan dan  orang yang lebih muda. Diketahui bahwa ACE2 merupakan mediator dari  virus  corona  untuk masuk ke dalam tubuh, dan menimbulkan penyakit.
Prevalance  and  Associated Risk  Factors  of  Mortality
Among COVID-19 Patients: A  Meta-Analysis (Noor, Islam 2020) Meta - Analysis Data  diambil  dari  58 studi  dari  3 database , yaitu  Pubmed,  Science Direct,  dan  Google Schoolar,  dengan  total sampel sebanyak 122.191 orang. Pencarian artikel dimulai dari 1 Januari – 11 Agustus 2020. Artikel  yag  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  35  studi  dengan banyak sampel yaitu 35.411 penderita COVID-19, didapatkan RR sebesar   2.51 (95%   Cl 1.20-5.26)   dengan p<0.000 untuk resiko kematian  dari  COVID-19 yang disertai diabetes mellitus. Prevalence  of underlying diseases  in  died cases  of COVID-19:  A  systematic review  and  meta-analysis (Javanmardi, Keshavarzi, Akbari et al., 2020) Meta-Analysis
Data  diambil  dari  32 studi  dari  5 database ,
yaitu  Pubmed,  Scopus,
Web of Science, Cochrane  Library,  dan Google Schoolar, dengan  total  sampel sebanyak  2.461  orang Artikel  yag  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  29  studi,  dengan banyak sampel kasus kematian karena COVID-19 sebanyak 2.461, dengan yang mengidap diabetes sebanyak
mengalami  kematian karena COVID-19. Pencarian  artikel  yang relevan diakhiri   pada   1 Juni 2020. 583  orang,  didapatkan  ES sebesar 0.26 (95% Cl 0.21- 0.31) untuk resiko kematian dari COVID-19 yang disertai diabetes  mellitus.  Diketahui juga  bahwa  SARS-CoV-1 dapat  menyebabkan  kasus hiperglikemia tanpa diabetes mellitus  yang  bertahan sampai  3  tahun  pasca sembuh dari virus. Burden  of  diabetes mellitus and its impact on COVID-19 patients: A meta- analysis  of real-world evidence (Hussain, Baxi, Jamali et al., 2020) Meta-Analysis
Data  diambil  dari  43 studi  dari  1 database , yaitu  Pubmed,  dengan total  sampel  sebanyak 64.676 orang. Pencarian artikel    dimulai  dari  2 Februari – 21 Mei 2020. Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  15  studi,  dengan banyak sampel yaitu 56.459 penderita COVID-19, untuk yang  memiliki  komorbid diabetes  sebanyak  2.820 orang,  dan  yang  meninggal dengan  COVID-19  yang disertai  diabetes  mellitus sebanyak 358 orang, didapatkan RR sebesar 2.97 (95%  Cl  1.48-2.64)  dengan p<0.00001  untuk  resiko kematian  dari  COVID-19 yang disertai diabetes mellitus.  Diketahui  juga bahwa  pasien  COVID-19 dengan diabetes/riwayat diabetes yang meng- konsumsi  obat  golongan angiotensin  II  receptor blocker  dan  angiotensin- converting  enzyme  sebagai regimen pengobatan beresiko tinggi memperburuk prognosis. Increased Risk of Hospitalization and Death in Patients with COVID-19 and Pre-existing
Noncommunicable  Diseases and Modifiable Risk Factors
in Mexico (Galdamez,   Block, Romo-Due~nas et al., 2020) Retrospective Data yang dipakai yaitu kejadian COVID-19 yang  dilaporkan  oleh kementrian  kesehatan Mexico sampai 27 Juni 2020. Ditemukan sebanyak 212.802 orang yang dilaporkan mengidap COVID-19. Total kasus positif  COVID- 19 sebanyak 212.802 orang, dengan  yang  mengidap diabetes  sebanyak  34.685 orang. Odd  Ratio resiko kematian karena COVID- 19 yang disertai diabetes mellitus sebesar (OR 1.69 (1.63-1.74) dengan p < 0.000. Association of Meta-Analysis Data  diambil  dari  25 studi   dari   5 database, Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagai

## SEBUAH TINJAUAN LITERATUR
Cardiovascular disease and 10 other pre-existing comorbidities with COVID- 19mortality:  A  systematic
review  and  meta-analysis
(Ssentongo,Heilbrunn, Chinchilli et al., 2020) yaitu MEDLINE, SCOPUS, OVID, Cochrane  Library,  dan medrxiv, dengan total  sampel  sebanyak 65.484 orang. Pencarian artikel  dimulai  dari  1 Desember 2019 – 9 Juli 2020. komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  16  studi,  dengan RR  sebesar  1.48  (95%    Cl 1.02-2.15)  dengan  p<0.04 untuk  resiko  kematian  dari COVID-19  yang  disertai diabetes mellitus. Factors  associated with disease severity and mortality
among patients with COVID- 19: A systematic review and meta-analysis (Chidambaram,  Tun, Haque,
et al., 2020) Meta-Analysis
Data  diambil  dari  109 studi  dari  3 database , yaitu Pubmed, Embase, dan  WHO  database,
dengan  total  sampel sebanyak  20.296  orang dari  42  artikel  yang memperlihatkan jumlah sampel  dengan  faktor resiko kematian. Pencarian  artikel  yang relevan diakhiri   pada   8 Mei 2020. Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  27  studi  dengan banyak sampel yaitu 16.263 untuk  penderita  COVID-19 yang disertai diabetes mellitus.  Didapatkan  RR sebesar 1.59 (95% Cl 1.441- 1.78) dengan p<0.02  untuk resiko kematian dari COVID-19  yang  disertai diabetes mellitus. Diabetes Mellitus is Associated  with  Severe Infection  and  Mortality  in Patients  with  COVID-19:  A
Systematic Review and Meta- analysis (Shang,  Shao,  Guo
et al., 2020) Meta-Analysis
Data  diambil  dari  76 studi  dari  3 database , yaitu  Pubmed,  Web  of Science,  dan  MedRxiv dengan  total  sampel sebanyak 31.067 orang, pencarian  artikel  yang relevan diakhiri pada 10 Juli 2020. Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  28  studi  dengan banyak sampel yaitu 16.612 penderita COVID-19, dengan  kematian  diluar China  sebanyak  401orang dengan  OR  2.16  (1.54-3.04 dengan  p=0.13,  China sebanyak 305 orang dengan OR 2.20 (1.77-2.75) dengan p=0.01,  untuk  Odd  Ratio keseluruhan yaitu OR 2.21(1.83-2.66) dengan p<0.01  untuk  faktor  resiko kematian COVID-19 dengan  komorbid  diabetes mellitus.  Disebutkan  juga pasien  COVID-19  dengan DM dapat menaikan  resiko terjadinya  trombofilia  yang bisa  menyebabkan  emboli paru. Jika pasien DM dengan COVID-19  berada  pada keadaan inflamasi kronis, dan meyebabkan  peningkatan marker  inflamasi,  dapat
memicu cytokine storm , yang dapat menyebabkan pneumonia. Diabetes  as a risk factor for greater  COVID-19  severity and  in-hospital  death:  A meta-analysis of observational studies (Mantovani, Byrne, Zheng et al., 2020)
Meta-Analysis
Data  diambil  dari  83 studi  dari  3 database , yaitu Pubmed, Scopus , dan  Web  of  Science dengan  total  sampel sebanyak 78.874 orang. Pencarian artikel dimulai dari 1 Januari – 15 Mei 2020. Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  15  studi  dengan banyak sampel yaitu 55.731 penderita COVID-19, dengan 311 orang meninggal karena  COVID-19  yang disertai  diabetes  mellitus. Didapatkan OR sebesar 2.68 (95%  Cl  2.09-3.44)  dengan p<0.024 untuk resiko kematian  dari  COVID-19 yang disertai diabetes mellitus. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID- 19 pneumoniae A systematic review,  meta-analysis,  and meta-regression (Huang, Lim, Pranata , et al., 2020) Meta-Analysis
Data  diambil  dari  30 studi  dari  3 database ,
yaitu  Pubmed,Europe PMC, dan MEDLINE, dengan  total  sampel sebanyak  6.452  orang. Pencarian  artikel  yang relevan diakhiri   pada   8 April 2020. Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  10  studi,  dengan banyak  sampel  yaitu  1.985 penderita COVID-19, dengan 126 orang meninggal karena  COVID-19  yang disertai  diabetes  mellitus. Didapatkan OR sebesar 2.12 (95%  Cl  1.44-3.11)  dengan p<0.00012  untuk  resiko kematian  dari  COVID-19 yang disertai diabetes mellitus. Is diabetes mellitus associated with mortality and severity of COVID-19? A meta-analysis
(Kumar, Arora, Sharma, et al.,
2020 Meta-Analysis Data  diambil  dari  33 studi  dari  1  database, yaitu  Pubmed,  dengan total  sampel  sebanyak 16.003 orang,   pencarian artikel  dimulai  dari  1 Januari – 22  April 2020.
Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak 9 studi. Didapatkan OR  sebesar  1.90  (95%  Cl 1.37-2.64) dengan p < 0.0001 untuk resiko     kematian     dari COVID-19  yang  disertai diabetes mellitus. Predictors  of mortality  in hospitalized COVID-19 patients: A systematic review and  meta-analysis (Tian, Jiang, Yao, et al 2020) Meta-Analysis
Data  diambil  dari  14 studi   dari   4 database, yaitu Pubmed,   Google Scholar, Web of Science,  dan  China National  Knowledge Infrastructutre,  dengan total sampel   sebanyak
Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak 4 studi. Didapatkan OR  sebesar  2.0  (95%  Cl 1.70-2.30) dengan p<0.00001  untuk  resiko kematian  dari  COVID-19

## SEBUAH TINJAUAN LITERATUR
4.659  orang.  Pencarian artikel  dimulai  dari  1 Januari – 24 April 2020. yang disertai diabetes mellitus. A  comparison  of mortality- related  risk  factors  of
COVID-19,  SARS,  and MERS: A systematic review and  meta-analysis (Lua,
Zhonga, Biana, et al., 2020) Meta-Analysis
Data  diambil  dari  28 studi   dari 5 database , yaitu MEDLINE, EPIS TEMONiKOS, Cohcrane, China National  Knowledge Infrastructure, dan WANGFANG STATA,  dengan  total sampel sebanyak 16.095 orang.   Pencarian artikel yang  relevan  diakhiri pada 11 April 2020. Artikel  yang  menyinggung tentang  diabetes  sebagai komorbid  dari  COVID-19 sebanyak  5  studi,  banyak sampel yaitu 2.307 penderita COVID-19  yang  disertai diabetes mellitus. dengan OR sebesar 2.63  (95%   Cl 1.45- 4.76) dengan p<0.026 untuk resiko kematian dari COVID-19 disertai diabetes mellitus. Risk  factors  for mortality among  COVID-19  patients (Albitar, Ballouze, Ooi et al., 2020) Retrospective Data yang dipakai yaitu kejadian COVID-19 yang  dilaporkan  oleh Xu, et al., pada artikelnya berjudul Epidemiological  data from  the  COVID-19 outbreak , real  time case information. Populasi didapatkan dari  seluruh  data  kasus COVID-19 di lembaga kesehatan pemerintahan seluruh negara yang bisa diakses sampai  21  April 2020. Ditemukan sebanyak  828  orang yang dilaporkan mengidap COVID-19. Total kasus positif COVID- 19  sebanyak  828  orang, dengan  kematian  karena
COVID-19 dengan penyerta diabetes mellitus sebanyak 57 orang.  Didapatkan  analisa multivariat  dengan Odd Ratio yaitu 12.234  (Cl 95% 4.126-36.272) dengan p<0.001 untuk resiko kematian karena COVID-19 yang disertai diabetes mellitus. PEMBAHASAN COVID-19 Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)  adalah  penyakit  menular yang  disebabkan  oleh  Severe  Acute Respiratory  Syndrome  Coronavirus  2 (SARS-CoV-2).
(Susilo, Rumende,
Pitoyo, et  al., 2020)  Tanda  dan  gejala umum  infeksi  COVID-19  antara  lain gejala gangguan pernapasan akut seperti demam,  batuk  dan  sesak  napas.  Masa inkubasi  rata-rata  5-6  hari  dengan  masa inkubasi  terpanjang  14  hari.  Pada  kasus
COVID-19 yang berat dapat menyebabkan pneumonia, sindrom pernapasan akut, gagal ginjal, dan bahkan kematian. (KEMENKES RI, 2020) Diabetes mellitus Menurut America Diabetes Associantion ,  2011,  Diabetes  melitus adalah penyakit multi sistem kronik yang berhubungan  dengan  ketidak  normalan produksi insulin, ketidakmampuan penggunaan  insulin  atau  keduanya. Diabetes  melitus  merupakan  salah  satu masalah  kesehatan  yang  berdampak
pada produktivitas dan dapat menurunkan  sumber  daya  manusia. Penyakit  ini  tidak  hanya  berpengaruh secara individu,  tetapi  juga pada sistem kesehatan suatu negara. (Imelda, 2018) Penyakit  ini  secara  signifikan meningkatkan  resiko  gangguan  pada sistem  kardiovaskuler,  penyakit  ginjal stadium  akhir,  kebutaan,  amputasi sampai kematian. Hal  ini  menyebabkan meningkatnya  angka  kematian  akibat diabetes  mellitus  dari  tahun  ke  tahun. (Ratnasari, 2019)

## Mortalitas
Mortalitas  merupakan  angka kematian yang terjadi pada kurun waktu dan tempat tertentu yang diakibatkan oleh keadaan  tertentu,  dapat  berupa  penyakit maupun  sebab  lainnya.  Mortalitas  di golongkan dalam berbagai jenis, beberapa contohnya yaitu Angka Kematian Bayi (AKB), Angka Kematian
Ibu  (AKI),  dan  Angka  Kematian  Kasar (AKK). (KEMENKES RI, 2010)
Angitensin  converting  enzyme  2 sebagai  mediator  dari  terjadinya COVID-19 dan diabetes mellitus
Artikel dari Biswasa, Rahamana, Haque ,  et  al., Memaparkan  bahwa, selain  faktor  umur  dan  hipertensi,  jenis kelamin  pria  lebih  rentan  mengalami kematian,  dikarenakan  produksi  ACE2 yang  lebih  besar  dibandingkan  jenis kelamin  perempuan.  ACE2  diketahui merupakan  mediator  dari  virus  corona dalam  memasuki  tubuh.  Disamping  itu diketahui  juga  bahwa  aktivasi  RAAS yang  dipicu  virus  corona  melalui peningkatan  ekspresi  ACE2  dapat menimbulkan  resistensi  insulin,  yang mengarah  pada  diabetes  tipe  2.  Bila dilihat dari sejarah virus corona sendiri, virus  SARS-CoV-1  yang  muncul  tahun 2004 silam diketahui bisa menyebabkan hiperglikemia  yang  bahkan  bertahan sampai  3  tahun  pasca  kesembuhan  dari virus  itu  sendiri. ( Biswasa,  Rahamana, Haque , et al., 2020 ; Lim, Bae, Kwon , et
al., 2020;  Javanmardi,  Keshavarzi, Akbari, et  al., 2020 ). Kedua  teori  ini didukung oleh artikel dari Hussain, Baxi, Jamali, et al., yang memaparkan bahwa pasien COVID-19 yang disertai diabetes mellitus, yang sedang menjalani pengobatan angiotensin  II  reseptor blocker dan angiotensin  converting enzyme mempunyai  prognosis  buruk, karena  meningkatkan  ekspresi  ACE2 sebagai  mediator  masuk  COVID-19 (Hussain, Baxi,, Jamali, et al., 2020 ).
Selain  itu,  Artikel  dari  Shang, Shao, Guo, et al., Dan Yu, Lei, Li, et al., memaparkan  bahwa  diabetes  mellitus mempunyai afinitas tinggi pada pengikatan dan entry virus, penurunan T- cell dan terjadinya penigkatan inflamasi. COVID-19  yang  disertai  diabetes mellitus dalam kondisi inflamasi kronis dapat  menyebabkan  kerusakan  endotel, peningkatan marker inflamasi seperti c- reactive  protein dan interlekuin-6 sehingga  memicu  terjadinya cytokine storm dan trombofilia,  yang  dapat menimbulkan  pneumonia  dan  emboli paru. ( Shang,  Shao,  Guo, et al., 2020; Yu,  Lei,  Li, et al., 2020)

## Analisa Studi
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)  adalah  penyakit  menular yang  disebabkan  oleh  S evere  Acute Respiratory  Syndrome  Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).  (Susilo,  Rumende, Pitoyo, et  al., 2020)  Dalam  kurun  waktu kurang  dari  satu  tahun  virus  corona sudah  masuk  ke  berbagai  negara diseluruh dunia dan menewaskan banyak jiwa.  Akan  tetapi  salah  satu  penyebab tingginya kasus kematian tersebut bukan hanya  disebabkan coronavirus  disease itu sendiri, akan tetapi sebagian banyak dikarenakan terdapat penyakit lain yang menyertai  ,  salah  satu  dari  berbagai macam  penyakit  penyerta  tersebut adalah  diabetes  mellitus.  (PERKENI, 2020).
Pada studi literatur kali ini diteliti 20 artikel yang membahas tentang resiko

## SEBUAH TINJAUAN LITERATUR
kematian pasien COVID-19 bila disertai diabetes mellitus sebagai faktor
komorbidnya,  dengan  total  populasi COVID-19  yang  didapat  sebanyak 769.175  orang  dari  19  artikel,  dan  1 artikel  tidak  menunjukan  jumlah  kasus positif,  yaitu  jurnal    dari    Barron, Bakhai,    Kar, et    al. Didapatkan kesamaan    diantara    semua  artikel berhubungan  dengan  jumlah  kematian pasien kasus COVID-19 yang mengidap diabetes mellitus ataupun tidak mengidap diabetes mellitus, yaitu faktor umur  dan  hipertensi,  dari  semua artikel bisa dilihat bahwa orang yang mengidap COVID-19  yang  tergolong  lansia  lebih rentan  untuk  meninggal  dibandingkan dengan  yang lebih muda, karena secara umum  saat  sudah  berumur  banyak didapatkan  berbagai  macam  penyakit penyerta, dikarenakan sistem pertahanan tubuh yang semakin menurun, salah satu penyakit yang paling umum diidap oleh lansia  yaitu  hipertensi,  yang  diketahui merupkan  faktor  resiko  kematian nomor  satu  pada  kasus  COVID-19. (KEMENKES  RI,  2020;  Tehrani, Killander, Astrand et al., 2020).
Dari  20  artikel  yang  didapat, artikel yang mempunyai populasi paling besar  yaitu  artikel  dari  Barron,  Bakhai, Kar, et al., Dengan sampel diambil dari seluruh  warga  Inggris  yang  terdaftar dalam  praktek  umum,  dan  artikel  yang paling  sedikit  dalam  jumlah  populasi yaitu artikel dari Albitar, Ballouze, Ooi , et al., Yang hanya memiliki  828  orang sebagai    sampel.    Artikel    yang memperlihatkan    diabetes  mellitus merupakan  faktor  komorbid  dengan resiko  kematian  paling  tinggi  adalah artikel dari Albitar, Ballouze, Ooi, et al., dengan OR yaitu sebesar 12.234 (Cl 95% 4.126-36.272)  dengan  p  <  0.026. Sedangkan  untuk  artikel  dengan  nilai analisa  resiko  kematian  paling  rendah yaitu artikel dari  Cai, Shi, Yang, et al., dengan  HR  sebesar  (HR  0.67(0.32- 1.39))  dengan  p  <  0.280.  Dari keseluruhan  artikel  yang  didapat,  2
artikel  secara  keseluruhan  analisa  tidak bermakna  terhadap  resiko  kematian kasus COVID-19 yang disertai diabetes mellitus  dan  18  artikel  dengan keseluruhan    analisa    bermakna berhubungan  dengan  resiko  kematian kasus COVID-19  yang disertai diabetes mellitus. Hampir semua artikel mendukung  diabetes  mellitus  sebagai salah  satu  faktor  resiko  kematian  dari COVID-19.  Lim,  Bae,  Kwon, et  al., memaparkan  dalam  artikelnya  bahwa diabetes  mellitus  bisa  menjadi  salah satu  komorbiditas  yang  berbahaya, dikarenakan  COVID-19  yang  disertai dengan diabetes mellitus dengan kondisi yang  buruk, dapat  menyebabkan berbagai  perburukan  bagi  tubuh,  yang kebanyakan  mengarah  kepada  penyakit dengan  resiko  kematian  yang  tinggi. (Lim, Bae, Kwon, et al., 2020)
Tipe  Diabetes  Yang  Menyebabkan Peningkatan Mortalitas Pasien COVID-19 Dari semua jurnal yang didapatkan,  satu  jurnal  memaparkan seberapa  besar  resiko  kematian  yang dialami  oleh  kasus  COVID-19  yang disertai  diabetes  mellitus  tipe  1  dan  2, dan  tipe  lainnya,  yaitu  jurnal  dari Barron,  Bakhai,  Kar et  al., yang pada jurnalnya m enj el as kan b ah wa Hazard  Ratio  dari  diabetes  tipe  1  dan tipe  2  dalam hal  resiko  kematian  yaitu (HR  1.61(1.32-1.96)  dan  (HR  1.61 (1.54-1.67), dengan p < 0,0001. (Barron, Bakhai,  Kar, et  al., 2020)  Lim,  Bae, Kwon, et  al., dalam  jurnalnya menyebutkan bahwa produksi ROS dan aktivasi  virus  dari  sistem  renin- angiotensin-aldosterone (RAAS) (melalui peningkatan ekspresi angiotensin  II)  menyebabkan  resistensi insulin  yang  merupakan  penyebab terjadinya  diabetes  tipe  2.  (Lim,  Bae, Kwon, et al., 2020) Sedangkan menurut Boddu,  Aurangabadkar,  Kuchay, et  al , dikatakan  bahwa  COVID-19  belum diketahui  dapat  menimbulkan  diabetes
mellitus  melewati  jalur  patofisiologi diabetes tipe 1 yakni melalui perusakan sel β pankreas,  namun  tidak  bisa dipungkiri  bahwa  hiperglikemia  yang dihasilkan  oleh  diabetes  tipe  1  maupun tipe  2  merupakan  salah  satu  faktor resiko kematian  yang tinggi dari pasien COVID-19  (Boddu,  Aurrangabadkar,
Kuchay, 2020) Periode Diabetes Yang Menyebabkan Peningkatan Mortalitas  Pasien COVID-19
Dari  semua  jurnal  didapatkan satu  jurnal  yang  membahas  tentang resiko kematian yang dialami oleh kasus COVID-19  yang  disertai  riwayat diabetes  mellitus,  yaitu  jurnal  dari  Yu, Lei,  Li, et  al., Pada  jurnal  tersebut diketahui resiko kematian kasus COVID-19  yang  disertai  riwayat diabetes mellitus mempunyai Odd Ratio yang cukup tinggi yaitu (OR 2.34(1.45- 3.76)  dengan  p<0.005  untuk  analisa multivariat.  (Yu,  Lei,  Li, et  al., 2020). Penyakit diabetes mellitus yang muncul sebelum  maupun  saat  terkena  COVID- 19  secara  umum  tidak  terlalu  berbeda terhadap      potensi      menghasilkan kenaikan   angka   kematian.  Jurnal ini menjelaskan  juga  faktor  yang  membuat perburukan  dari  COVID-19  yang disertai  diabetes  mellitus  yaitu  faktor dalam   pengontrolan  kadar  gula  darah itu    sendiri.       Peningkatan    gula  darah yang  tidak  terkontrol    menyebabkan berbagai penyakit lain muncul  sehingga menaikan  angka  kematian.   Artikel dari Cai,  Shi,Yang, et  al., memaparkan bahwa  orang  dengan  gula  darah  puasa ≥7  mmol/L  terlepas  dari  mempunyai diabetes maupun tidak, memliki resiko kematian  yang  lebih  tinggi. ( Cai,  Shi, Yang , et al., 2020 ; Lim,  Bae,  Kwon ,  et al., 2020 )

## SIMPULAN DAN SARAN
Berdasarkan  telaah  artikel  ini, dapat  disimpulkan  bahwa  diabetes mellitus  dapat  meningkatkan  resiko
mortalitas dari COVID-19. Periode papar
(sebelum/saat terkena COVID-19) diabetes, dan tipe diabetes mellitus, tidak signifikan sebagai faktor resiko peningkatan mortalitas dari COVID-19. Angitensin  converting  enzyme 2 merupakan  mediator  COVID-19  untuk memasuki  tubuh  dan  bisa  menjadi penyebab terjadinya DM dan memperparah  status  DM  pada  kasus COVID-19,  kondisi  tersebut  bisa berujung  terjadinya  komplikasi  yang memperpuruk prognosis.
COVID-19  merupakan  penyakit baru, oleh karena itu  dari studi literatur ini  diharapkan  peneliti  selanjutnya mendapatkan data yang dapat digunakan untuk studi literatur lanjutan menggunakan  metode  lain  seperti systematic  review atau meta-  analysis . Disamping  itu  diharapkan  juga  studi  ini dapat  digunakan  sebagai  informasi tambahan  yang  lebih  akurat  terkait COVID-19.

## DAFTAR PUSTAKA
Albitar O, Ballouze R, Ooi JP 2020 , ’Risk factors for mortality among COVID- 19  patients,  Diabetes  and  Cllinical Practice, Vol.166, hh,1-6 Barron E, Bakhai  C, Kar P et  al., 2020 , TheLancet, Risk  factor for COVID- 19-related  mortality  in  people  with type  1  and  type  2  diabetes  in England:  a  population-based  cohort study , TheLancet Vol. 8, hh. 823-833 Biswas M, Rahamana S, Haque Z et al., 2020 , Association  of  Sex,  Age,  and
Comorbidities  with  Mortality  in COVID-19  Patients:  A  Systematic Review and Meta-Analysis , INTERVIROLOGY, hh.1-12
Cai  Y,  Shi  S,  Yang  F ,  et  al., 2020 , Fasting  blood  glucose  level  is    a predictor of mortality in patients with COVID-19  independent  of  diabetes history, Diabetes  reasearch  and clinical practice , Vol. 169, hh.1-9 Chidamaram V, Tun NL, Haque WZ, et al 2020,  Factors  associated  with

## SEBUAH TINJAUAN LITERATUR
disease severity and mortality among patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis, PLOS ONE , hh. 1-29 Diah, Dwi, Fathiyah et al., 2020, ‘Corona Virus Disease 2019’, Jurnal RESPIROLOGI INDONESIA’ Vol.40, no.02, hh.30-120 Galdamez  DRH,  Block  MAG,  Duenas DKR et  al., 2020 Increased Risk  of
Hospitalization and Death in Patients with  COVID-19and  Pre-existing Noncommunicable  Diseases  and Modifiable Risk  Factors in  Mexico, Archieve of Medical Reasearch, Vol. 5, hh. 683-689.
Harrison SL, Eynullayeva EF, Lane  DA et    al., 2020    Comorbidities associated  with  mortality  in  31.461 adults with COVID-19 in the United State: A federated electronic medical record  analysis, PLOS  MEDICINE , hh. 1-11 Huang  I,  Lim  MA,  Pranata  P 2020,  ’ Diabetes  mellitus  is  associated  with increased  mortality  and  severity  of disease  in  COVID-19  pneumoniae A  systematic  review,  meta-analysis,
and  meta- regression’, Diabetes    & Metabolic Syndrome: Clincal Reaserch & Review, Vol.14, hh. 395- 403
Hussain  S,  Baxi  H,  Jamail  MC et  al, 2020,  ‘Burden  of  diabetes  mellitus and  its  impact  on  COVID-19 patients:  A  meta-analysis  of  real- world  evidence’, Diabetes    & Metabolic Syndrome: Clinical Research    &  Reviews ,  Vol.  14, hh.1595- 1602.
Javanmardi  F,  Keshavardi  A,  Akbari  A, et  al., 2020,  ‘Prevalence  of underlying diseases in died cases of COVID-19: A systematic review and meta- analysis’,  PLOS  ONE,  hh.  1 - 13. Kumar A, Aora A, Sharma P et al., 2020, ‘Is diabetes mellitus associated with mortality  and  severity  of  COVID- 19?  A  meta- analysis’, Diabetes  &
Metabolical  Syndrome:  Clinical Reasearch  &  Review ,  Vol.  14,  hh. 535-545 Kementrian Kesehatan Republik Indonesia  2010. ‘Profil Kesehatan Indonesia  Tahun  2009’,  Jakarta Selatan: Kementerian Kesehatan RI Kementrian Kesehatan Republik Indonesia 2020. Pedoman Pencegahan dan Pengendalian Coronavirus  Disease  (COVID-19), Jakarta Selatan: Kementerian Kesehatan RI
Lim  S,  Bae  JH,  Kwon  HS et  al, 2020 . ‘ COVID-19  and  diabetes  mellitus: from  pathophysiology  to  clinical managemen t’ ,  Nature  Reviews, hh. 01-20 Lua  L,  Zhong  W,  Bian  Z  2020. ‘A comparison of mortality-related risk factors  of  COVID-19,  SARS,  and MERS:  A  systematic  review  and meta- analysis’, Journal of Infection , no. 81, hh. 18-25 Mantovani  A,  Byrne  CD,  Zheng  MH et al., 2020. ‘Diabetes  as  a  risk  factor for  greater  COVID-19  severity  and in-hospital death: A meta-analysis of observational studies’, Nutrition,Metabolism & Cardiovaskular Disease , Vol. 30, hh.
1236-1248
Noor FM, Islam M 2020. ‘Prevalence and Associated Risk Factors of Mortality Among  COVID-19  Patients:  A Meta- Analysis’,
Journal of Community Health , hh,1-13 Perkumupulan  Endokrinologi  Indonesia 2020. ‘Pernyataan Resmi  dan Rekomendasi  Penanganan  Diabetes Mellitus di  era Pandemi  COVID-19 Nomor: 239/PB.PERKENI/IV/2020, Jakarta: Perkumupulan Endokrinologi Indonesia.
Shang  L,  Shao,  Guo  Q et  al., 2020.
‘Diabetes Mellitus is Associated with
Severe  Infection  and  Mortality  in
Patients with COVID-19: A Systematic  Review  and  Meta-
analysis’ , Arhieve  of  medical reasearch , Vol. 51, hh. 700-709.
Ssentogo P, Heilbrunn ES, Chinchilli VM et  al., 2020.  Association  of cardiovascular  disease  and  10  other pre-existing  comorbidities  with COVID- 19 mortality: A systematic review  and  meta-analysis,  PLOS ONE, hh,1-16 Soares RCM, Mattos LR, Raposo LM, et al., 2020. ‘Risk  Factors  for Hospitalizationand  Mortality  due  to
COVID- 19 in  Esp’irito  Santo  State,
Brazil’, Am  J  Trop  Med  Hyg ,  Vol. 103, no. 03 ,hh. 1184-1190. Tian  W,  Jiang  W,  Yao  J et  al., 2020. ’Predictors of mortality in hospitalized  COVID-19  patients:  A systematic review and meta-analysis,
hh. 1-33.
Yu C, Lei Q., Li W et  al., 2020. Clinical Characteristics,    Asociated  Factors, and Predicting COVID-19  Mortality Risk:  A  Retrospective  Study  in Wuhan,China, Am J Prev Med , Vol. 59, no. 02., hh. 168-175