## Uji Efek Penurunan Glukosa Darah Dapagliflozin Monoterapi Dan Kombinasi Dengan Glucose Lowering Agent Lainnya

## Blood Glucose Lowering Effects of Dapagliflozin Monotherapy And Combination With Other Antidiabetic Agent
Almas Amalul Fasha * , Ikhwan Yuda Kusuma, Galih Samodra Program Studi Farmasi, Universitas Harapan Bangsa Purwokerto, Jl. Raden Patah No. 100, Kedunglongsir, Ledug, Kecamatan Kembaran, Kabupaten Banyumas, Jawa Tengah 53182, Indonesia *E-mail: almasamalul@gmail.com
Received: 25 September 2021; Accepted: 13 Oktober 2021; Published: 24 Oktober 2021

## Abstrak
Keberhasilan  terapi  diabetes  melitus  (DM)  dengan  monoterapi  obat  antidiabetes  efektivitas  sekitar  25- 50%, untuk itu diperlukan terapi kombinasi. Inhibitor sodium glucose co-transporter 2 (SGLT-2) adalah obat anti diabetes baru yang ditujukan untuk terapi penderita DM tipe 2 yang bekerja dengan menghambat reabsorbsi  glukosa  di  tubulus  proksimal  sehingga  glukosa  akan  diekskresikan  bersama  urin.  SGLT-2 selain dapat digunakan secara monoterapi juga bisa dikombinasikan dengan obat DM lainnya. Penelitian ini  bertujuan  untuk  menetapkan  efektivitas  monoterapi  dapagliflozin  dibandingkan  dengan  dengan metformin,  saxagliptin  dan  glimepirid  pada  mencit  Galur Balb-c yang  diinduksi  dengan  aloksan  150 mg/kgbb. Penelitian ini dilakukan secara eksperimental pada mencit hiperglikemik yang diinduksi aloksan dan  perlakuan  diberikan  selama  selama  7  hari.  Kelompok  perlakuan  adalah:  I.  normal,  II.  aloksan,  III. dapagliflozin  (D)  dan  kelompok  kombinasi  dapagliflozin  dengan:  IV).  metformin  (DM),  V).  saxagliptin (DS),  VI).  glimepiride  (DG),  VII).  saxagliptin+metformin  (DSM).  Analisis  penurunan  gula  darah dibandingkan antar  kelompok pada hari ke-7  setelah pemberian.  Analisis  dilakukan  dengan uji  ANOVA dengan  taraf  kepercayaan  95%.  Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  semua  perlakuan  dengan  obat antidiabetes tunggal maupun kombinasi yang diberikan selama 7 hari dapat mengontrol kadar gula darah sampai  <  120  mg/dL.  Kombinasi  dapaglifozin,  yaitu  (DM,  DS,  DSM)    menunjukkan  perbedaan  yang bermakna dengan kelompok D dan DG (p<0,05). Kombinasi dapagliflozin dengan metformin, saxagliptin dan meformin+sazagliptin  menunjukkan  efektivitas penurunan kadar gula darah yang baik  dibandingkan dengan kombinasi yang lain dan tunggalnya.
Kata Kunci : Diabetes mellitus, Dapagliglozin, Metformin, Saxagliptin, Glimepirid

## Abstract
The success of DM therapy with antidiabetic drug monotherapy  is about 25-50% effectiveness, therefore combination therapy is needed. Inhibitor sodium glucose co-transporter 2 (SGLT-2) is a new anti-diabetic drug intended for personal therapy of patients with type 2 diabetes. SGLT2 inhibitors work by inhibiting glucose reabsorption in the proximal tubule so that glucose will be excreted with urine. SGLT-2 besides being used as monotherapy can also be combined with other DM drugs.   This study aimed  to determine the  effectiveness  of  dapagliflozin  monotherapy  compared  to  metformin,  saxagliptin  and  glimepiride  in alloxan-induced  Balb-c  strain  mice.  This  research  was  conducted  experimentally  on  alloxan-induced hyperglycemic  mice  and  the  treatment  was  given  for  7  days.  The  treatment  groups  were:  I.  normal,  II. alloxan,  III.  dapagliflozin  (D)  and  the  dapagliflozin  combination  group  with:  IV.  Metformin  (DM),  V. saxagliptin (DS), VI. Glimepiride (DG), VII. saxagliptin + metformin (DSM). Analysis of the decrease in blood sugar compared between groups on the 7th day after administration. The analysis was carried out using ANOVA test with a 95% confidence level. The results of this study indicate that all treatments with antidiabetic drugs alone or in combination given for 7 days can control blood sugar levels to <120 mg/dL. The combination of dapaglyfozine (DM, DS, DSM) showed a significant difference with groups D and DG (p<0.05).  The  combination  of  dapagliflozin  with  Metformin,  Saxagliptin  and  Meformin+Sazagliptin showed a good effectiveness in lowering blood sugar levels compared to other combinations and alone. Keywords: Diabetes mellitus, Metformin, Dapagliflozin, Saxagliptin, Glimepiride

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan penyakit  kronis  akibat  ketidakmampuan tubuh  menggunakan  insulin  secara  efektif sehingga  mengakibatkan  peningkatan  gula darah.  Diabetes  melitus  ditandai  dengan pembentukan AGEs product yang menyebabkan terjadinya komplikasi mikrovaskular atau makrovaskular (Dipiro et al. , 2020). Salah satu contoh dari komplikasi akibat  DM  adalah  penyakit  kardiovaskular dan ginjal yang dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas pada penderita DM (Sukiatno et al. , 2021). Untuk mencegah hal tersebut, maka perlu pengontrolan kadar gula darah yang efektif.
International Diabetes Federation melaporkan jumlah pasien DM didunia pada tahun  2019  mencapai  463  juta  jiwa  (9,3%) dan  diperkirakan  akan  meningkat  51% menjadi  700  juta  jiwa  (10,9%)  pada  tahun 2045.  Saat  ini  jumlah  penderita  DM  di Indonesia  menduduki  peringkat  ketujuh terbanyak di dunia (IDF, 2019). Berdasarkan hasil  Riset  Kesehatan  Dasar  (Riskesdas) 2018,  angka  prevalensi  DM  di  Indonesia mengalami  peningkatan  dari  6,9%  pada tahun  2013  menjadi  10,9%  pada  tahun  2018 (Riskesdas, 2018).
Salah  satu  obat  oral  antidiabetik  yang baru  adalah  golongan  sodium  glucose cotransporter  2  inhibitor  (SGLT-2  inhibitor) yaitu  dapagliflozin  yang  bekerja  dengan menghambat reabsorpsi glukosa dan memfasilitasi  ekskresi  melalui  urin  dengan menghambat sodium-glucose  cotransporter- 2 dalam tubulus proksimal, yang menghasilkan  penurunan  gula  darah  (Paresh and Chaudhuri, 2017).
Terapi kombinasi obat antihiperglikemia oral  dapat  diberikan  baik  secara  terpisah ataupun fixed dose combination , menggunakan  dua  macam  obat  dengan mekanisme  kerja  yang  berbeda.  Terapi kombinasi ini dapat mempertahankan kontrol glikemik  yang  lebih  besar  dari  pada pemberian monoterapi. Pada keadaan
tertentu  apabila  sasaran  kadar  glukosa  darah belum  tercapai  dengan  kombinasi  dua macam  obat,  dapat  diberikan  kombinasi  dua obat  antihiperglikemia  dengan  insulin.  Pada pasien  yang  disertai  dengan  alasan  klinis tertentu,  insulin  tidak  memungkinkan  untuk dipakai,  terapi  dapat  diberikan  kombinasi tiga  obat  antihiperglikemia  oral  (Perkeni, 2015).
Kombinasi obat antihiperglikemia dapagliflozin dan metformin berhasil menurukan  kadar  HbA1c  yang  lebih  besar (95%  CI),  sehingga  SGLT-2  inhibitor  dapat dikombinasikan  dengan  metformin  (Milder et al. , 2019).
Alternatif kombinasi lain yang potensial adalah  pemberian  obat  golongan  SGLT-2 Inhibitor  dengan  DPP-4  inhibitor.  Penelitian sebelumnya  menunjukkan  bahwa  kombinasi SGLT-2  inhibitor  dan  DPP-4  inhibitor berpotensi  menurunkan  kadar  HbA1c  (Kalra et al. , 2018). Saxagliptin adalah penghambat DPP-4  yang  meningkatkan  kontrol  glikemik dengan mencegah inaktivasi hormon incretin Glucagon  like  peptide-1 (GLP-1)  dan polipeptida  insulinotropik  yang  bergantung pada  glukosa  (Kristin,  2016).  Hormon inkretin  (GLP-1)  dilepaskan  dengan  cepat. Setelah  dilepaskan  hormon  ini  akan  cepat didegradasi  oleh  enzim  DPP-4.  GLP-1 adalah  suatu  hormon  hiperglikemik  yang mempunyai  peran  untuk  memperpanjang penyerapan  insulin  dari  saluran  pencernaan dan  mempunyai  peran  penting  dalam pemeliharaan homeostasis dengan melibatkan  peningkatan  ekspresi  GLUT-2 ( Glucose transporter 2 ) (Muller et al. , 2019).
Penelitan ini bertujuan untuk menetapkan efektivitas monoterapi dapagliflozin
dibandingkan dengan kombinasi dengan agen antidiabetes lainnya. Uji dilakukan pada model mencit hiperglikemik yang diinduksi dengan aloksan.

## METODE PENELITIAN
Surat Keterangan Layak Etik
Telah  dilakukan  uji  etik  berdasarkan  surat keterangan  No.  B.LPPM-UHB/335/07/2021 oleh  Komisi  Etik  Penelitian  Universitas Harapan  Bangsa  bahwa  penelitian  ini  layak etik.

## Alat dan Bahan
Alat  yang  akan  digunakan  dalam penelitian  ini  antara  lain  kandang  mencit, timbangan  analitik,  sonde  oral,  spuit,  pisau bedah, glucometer accu-check ® , strip glucometer accu-check.
Bahan-bahan  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  yaitu  kapas,  alkohol,  aquades, makanan  mencit,  dapagliflozin  (Forxiga  10 mg),  aloksan  monohidrat  ( Sigma  Aldrich , Jerman), Glimepiride, Metformin,  CMC Na 1 % dan Saxagliptin.
Pembuatan Suspensi Uji
Larutan Aloksan 0,3 % (Dosis
150mg/kgbb)  dibuat  dengan  menimbang aloksan  monohidrat  sebanyak  90  mg dilarutkan dengan akuades hingga volume 30 mL (Akrom et al., 2014).
Larutan suspensi CMC Na 1%, ditimbang  Na-CMC  sebanyak  1  gram dimasukkan sedikit demi sedikit ke dalam 50 mL aquades panas (suhu 70C) sambil diaduk lalu ditambahkan dengan akuades hingga 100 mL (Djuwarno and Abdulkadir, 2019).
Suspensi Metformin 195 mg/kgbb (0.19%),  metformin  dalam  bentuk  serbuk ditimbang  sebanyak  195  mg  ,dosis  yang digunakan  diperoleh  dari  hasil  faktor konversi  dari  manusia  ke  mencit,  kemudian disuspensikan ke dalam CMC Na 1% sedikit demi sedikit sambil diaduk, lalu ditambahkan akuades hingga volumenya 100 mL (Djuwarno and Abdulkadir, 2019).
Suspensi  Dapagliflozin  3,9  mg/kgbb (0.0039%),  Dapagliflozin  dalam  bentuk serbuk  ditimbang  sebanyak  3,9  mg,  dosis yang  digunakan  diperoleh  dari  hasil  faktor konversi  dari  manusia  ke  mencit,  kemudian disuspensikan ke dalam CMC Na 1% sedikit demi sedikit sambil diaduk, lalu ditambahkan akuades hingga volumenya 100
mL (Djuwarno and Abdulkadir, 2019).
Suspensi Saxagliptin 1,9 mg/kgbb (0.0019%), Saxagliptin dalam bentuk serbuk ditimbang  sebanyak  1,9  mg,  dosis  yang digunakan  diperoleh  dari  hasil  faktor konversi  dari  manusia  ke  mencit,  kemudian disuspensikan ke dalam CMC Na 1% sedikit demi sedikit sambil diaduk, lalu ditambahkan akuades hingga volumenya 100 mL (Djuwarno and Abdulkadir, 2019).
Suspensi  Glimepirid  0,52  mg/kgbb (0.00052%), Glimepirid dalam bentuk serbuk  ditimbang  sebanyak  0,52  mg,  dosis yang  digunakan  diperoleh  dari  hasil  faktor konversi  dari  manusia  ke  mencit,  kemudian disuspensikan ke dalam CMC Na 1% sedikit demi sedikit sambil diaduk, lalu ditambahkan akuades hingga volumenya 100 mL (Djuwarno and Abdulkadir, 2019).

## Pembuatan model mencit hiperglikemik
Hewan uji yang digunakan adalah mencit ( Musculus ) jantan  galur Balb/c. Mencit yang digunakan sebanyak 35 ekor dengan masing- masing  kelompok  yaitu  5  ekor  mencit  per kelompok.  Hewan  yang  telah  disediakan kemudian  diadaptasi  selama  7  hari  dengan pemberian  pakan  standar  secara  terkontrol setiap  harinya  dan  air  minum.  Mencit dipelihara pada kondisi suhu 25 ± 1°C, denga 12 jam gelap dan 12 jam terang.
Sebelum  pemeriksaan  kadar  glukosa darah,  mencit  dipuasakan  selama  8-10  jam terlebih  dahulu  untuk  pengukuran  glukosa darah  awal.  Semua  kelompok  disuntikkan aloksan rute intraperitonial dengan dosis 150 mg/kg BB. Pemeriksaan kadar glukosa darah (KGD)  dilakukan  pada  hari  ke-3    untuk menetapkan  kondisi  hiperglikemik.  Mencit dikatakan hiperglikemia dengan kadar glukosa darah > 126 mg/dl dan > 200 mg/dl. dengan nilai normal gula darah puasa (GDP) adalah  80-126  m/dl  dan  nilai  gula  darah sewaktu  <  200  mg/dl.  Perlakuan  diberikan secara peroral selama 7 hari  sebagai berikut :
Kelompok 1: Kontrol Normal Kelompok 2: Kontrol Negatif Kelompok 3: Dapagliflozin Kelompok 4: Dapagliflozin dan Metformin
Kelompok 5: Dapagliflozin dan
Saxagliptin
Kelompok 6: Dapagliflozin dan
Glimepirid
Kelompok 7: Dapagliflozin, Metformin dan Saxagliptin

## Analisis data
Untuk  menetukan  efektivitas    dari  ke- lima  kelompok  secara  bersamaan  maka dilakukan  uji One  way  Anova untuk  data KGD  pada  hari  ke-7.  Uji  kesesuaian  antara fraksi  dan  obat  dilakukan  dengan LSD  post Hoc Test . Data statistik data yang signifikan diasumsikan jika nilai p < 0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa hewan  uji  yaitu  mencit  yang  diuji  aloksan mengalami hiperglikemia dengan KGD >200 mg/dL  (Tabel  1).  Aloksan  adalah  bahan kimia  pemicu  diabetes  yang  paling  umum digunakan dalam penelitian diabetes. Aloksan  memiliki  bentuk  molekul  yang mirip  dengan  glukosa  (glukomimetik).  Oleh karena itu, ketika  diinduksi pada hewan uji, aloksan  transporter  glukosa  GLUT  2  yang ada dalam sel beta pankreas dikenali sebagai glukosa dan aloksan dimuat ke dalam sitosol.
Sitosol  mengalami  reaksi  redoks  aloksan untuk  membentuk  radikal  superoksida. Sebagai  hasil  dari  pengurangan,  asam ziarurat  diproduksi.  Radikal  ini  mengalami katalisis  besi  yang  mempercepat  penguraian radikal  superosioksda  membentuk  radikal hidroksil  yang  akan  merusak  sel  beta pancreas (Ighodaro et al. , 2017).
Mencit  yang    mengalami  hiperglikemia diberikan  monoterapi  dan  kombinasi  terapi obat  diabetes.  Monoterapi  yang  digunakan adalah dapagliflozin. Obat ini bekerja dengan menghambat reabsorpsi glukosa dan meningkatkan ekskresi urin dengan hambatan cotransporter  natrium-glukosa  2  di  tubulus proksimal,  sehingga menurunkan  gula  darah. Aksi  ini  juga  dapat  menyebabkan  efek samping  mengeluarkan  urin  pada  saat mengkonsumsi  dapagliflozin  (Paresh  and Chaudhuri,  2017).  Hasil  penelitian  pada penggunaan  selama  7  hari  pada  tabel  1 menunjukkan bahwa pemberian dapagliflozin tunggal menunjukan adanya penurunan kadar gula  darah  dengan  rata-rata  120,80  ±  2,77 mg/dL.
Pada penelitian ini juga diberikan terapi kombinasi dapagliflozin dengan agen antidiabetik  lain,  karena  tujuan  untuk
Tabel 1. Hasil penggunaan dapagliflozin tunggal dan kombinasi dapagliflozin dengan metformin, saxaglitpin dan glimepirid, perbedaan rata-rata kadar glukosa darah mencit 7 hari perlakuan
Kelompok perlakuan Kadar Gula darah (mg/dL)yang diukur pada hari ke- H0 H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 Dapagliflozin (D) 216,20 ± 6,45 173,20 ±7.12 149,80 ± 4.08 140,40 ± 7,89 131,20 ± 7,88 125,40 ± 7,63 122,80 ± 6,14 120,80 ± 2,77 Dapagliflozin + Metformin (DM) 215,40 ± 4,50 151,40 ± 3,43 142,80 ± 4,71 135,00 ± 4,18 124.80 ± 1,92 104,60 ± 9,65 94.40 ± 2,88* 90,80 ± 2,58 Dapagliflozin + Saxagliptin (DS) 216,00 ± 2,91 156,00 ± 2,91 144,00 ± 8,80 131,20 ± 5,35 124,40 ± 3,36 114,00 ± 3,64 116,00 ± 1,58* 105,20 ± 2,58 # Dapagliflozin + Glimepirid (DG) 222,20 ± 9,03 165,00 ± 5,59 150,80 ± 2.58 134,00 ± 3,39 128.20 ± 7,05 124,40 ± 5,68 120,80 ± 8,95 115,20 ± 3,96 # Dapa+ Met+ Saxa 223,60 ± 4,77 168,60 ± 4,77 133,80 ± 3.96 112,00 ± 5,22 105,80 ± 9,68 99,00 ± 13,13 94,40 ± 8,29* 80,60 ± 6,80
Keterangan :*p<0,05 dibandingkan dengan dapagliflozin tunggal, #: p>0,05 dibandingkan dengan dapagliflozin tunggal
mengetahui
menetapkan efektivitas monoterapi dapagliflozin dibandingkan dengan  kombinasi  terapi Glucose  Lowering Agent lainnya.  Pada  penelitian  kali  ini menggunakan 2 dan 3 kombinasi obat. Agen antidiabetik  lain  yang  digunakan  adalah Metformin  Glimepirid  (Sulfonilurea)  dan Saxagliptin (Dpp4-i).
Kombinasi umum yang diberikan adalah kombinasi  dapagliflozin  dan  metformin Metformin bekerja dengan menekan produksi  glukosa  di  hati.  Ketika  metformin diberikan  secara  oral,  metformin  diserap  ke dalam  membran  hepatosit  dari  vena  porta melalui Organic  Cation  Transporter  1 (OCT1). Di dalam sel, metformin menghambat kompleks elektron 1 mitokondria,  sehingga  menurunkan  kadar ATP  dan  meningkatkan  AMP.  Peningkatan kadar AMP mengaktifkan Adenosine Monophosphate  Protein  Kinase  (AMPK), yang berkontribusi pada penurunan produksi glukosa  melalui  2  jalur.  Jalur  pertama  yaitu peningkatan  fosforilasi  AMPK  faktor  yang akan  mengaktifkan  transkripsi  CBP  dan CRTC2, yang menghambat gen yang terlibat dalam  produksi  glukosa  (glukoneogenik). Jalur  yang  kedua  yaitu  peningkatan  AMPK juga  menghambat  mitokondria  gliserol-3- fosfat dehidrogenase (mGPD), yang mengarah pada peningkatan NADH sitosolik, yang keduanya menstimulasi konversi  piruvat  menjadi  laktat,  dan  secara bertahap  menurunkan  glukoneogenesis  (He and  Wondisford,  2015;  Li et  al. ,  2018). Pemberian  terapi  kombinasi  dapaglifozin dengan  metformin  menunjukkan  adanya penurunan  KGD  normal  dengan  KGD  hari ke-7 sebesar 90,80 ± 2,58 mg/dL (Tabel 1).
Kombinasi  yang  umum  yang  diberikan adalah kombinasi dapagliflozin dan glimerpirid. Menurut penelitian (Kalra et al. , 2018;  Fulcher et  al. ,  2015)  menyatakan bahwa  SGLT-2  Inhibitor  dan  sulfonilurea dapat  dikombinasikan  karena  mekanisme kerja kedua obat tersebut berbeda. Glimepirid  bekerja  dengann  merangsang sekresi  insulin  di  sel  beta  pangkreas  dengan
menutup kanal K ATP yang ada di membran sel-sel  beta  pangkreas  sehingga  terjadi depolarisasi. Depolarasi menyebabkan terbukanya Ca  Channel sehingga  terjadi kenaikan  kadar  Ca  dalam  intrasel  yang menyebabkan  peningkatan  sekresi  insulin sehingga  memberikan  efek  merangsang untuk  meningkatkan  sekresi  insulin  (Ikawati Z,  2015).  Pada  data  hasil  penelitian pemberian  terapi  kombinasi  dapaglifozin dengan  glimepiride  menunjukan  adanya penurunan  kadar  gula  darah  yaitu  menjadi 115,20 ± 3,96 mg/dl (Tabel 1) pada hari ke-7 setelah pemberian.
Alternatif  kombinasi  yang  potensial pemberian  obat  golongan  SGLT-2  Inhibitor dengan DPP-4 inhibitor. Penelitian sebelumnya  menunjukkan  bahwa  kombinasi SGLT-2  inhibitor  dan  DPP-4  inhibitor berpotensi  menurunkan  kadar  HbA1c  (Kalra et al. , 2018). Saxagliptin adalah penghambat DPP-4  yang  meningkatkan  kontrol  glikemik dengan mencegah inaktivasi hormon incretin Glucagon  like  peptide-1  (GLP-1)  dan polipeptida  insulinotropik  yang  bergantung pada  glukosa  (Kristin,  2016).  Hormon inkretin  (GLP-1)  dilepaskan  dengan  cepat, peningkatan  kadarnya  sudah  terlihat  dalam waktu 15 menit setelah makanan dikonsumsi.  Setelah  dilepaskan  hormon  ini akan  cepat  didegradasi  oleh  enzim  DPP-4 dan  lama  kelamaan  hilang.  GLP-1  adalah suatu hormon hiperglikemik yang mempunyai  peran  untuk  memperpanjang penyerapan  insulin  dari  saluran  pencernaan dan  mempunyai  peran  penting  dalam pemeliharaan homeostasis dengan melibatkan  peningkatan  ekspresi  GLUT-2 ( Glucose transporter 2 ) (Muller et al. , 2019). Pada  data  hasil  penelitian  pemberian  terapi kombinasi  Dapaglifozin  dengan  saxagliptin menunjukan  adanya  KGD  sebesar  105,20  ± 2,58  mg/dL.  Berdasar  nilai  kadar  glukosa darah  dari  kelompok  uji  menunjukan kelompok  penurunan  kadar  glukosa  darah yang  paling  efektif  secara  berturutan  adalah DM, DS, DG (Tabel 1).
Kombinasi  Dapaglifozine  +saxagiptin+ metformin  dengan  mekanisme  kerja  obat berbeda  tempat  kerjanya.  Dapagliflozin bekerja  dengan  cara  menghambat sodium glucose contransporter-2 di tubulus proksimal sehingga menyebabkan penurunan glukosa  melalui  sekresi  urin.  Metformin bekerja  dengan  cara  menurunkan  glukosa dihati. Sedangkan saxagliptin memperpanjangan penyerapan insulin dipencernaan  yang  nanti  akan  melibatkan GLUT  2.  Oleh  karena  itu  dengan  adanya mekanisme  yang  berbeda  ini  menghasilkan penurunan glukosa yang optimal (Paresh and Chaudhuri, 2017; He and Wondisford, 2015; Muller et al. , 2019).
Berdasarkan hasil yang diperoleh dalam penelitian  menunjukan  bahwa  dapagliflozin tunggal sudah efektif digunakan untuk terapi pada DM. Namun jika dapagliflozin dikombinasikan  dengan  antidiabetes  lain justru lebih efektif dibandingkan monoterapi karena  dapat  menurukan  dengan  kadar glukosa  darah  dengan  cepat  dibandingkan
yang  tunggal.  Terapi  kombinasi  pada  DM digunakan  jika  pada  monoterapi  tidak adequat.  Jadi  alternatif  solusinya  adalah terapi kombinasi (Perkeni, 2015).

## KESIMPULAN
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa dari terapi yang telah dilaksanakan, pemberian dapagliflozin tunggal dan kombinasi dapagliflozin dan obat antidiabetes  lainnya  menunjukan  adanya penurunan  kadar  glukosa  darah  yang signifikan. Namun terapi yang menggunakan kombinasi terapi yang lebih efektif dibandingkan
dengan monoterapi.
Kombinasi  terbaik  untuk  3  kombinasi  obat adalah kombinasi terapi dapaglifozin, metformin dan saxagliptin, sedangkan kombinasi  terbaik  untuk  2  kombinasi  obat adalah  dapagliflozin  dan  metformin.  Kedua kombinasi  tersebut  menunjukkan  efektivitas penurunan  kadar  gula  darah  yang  baik dibandingkan dengan kombinasi yang lain.

## Daftar Pustaka
Akrom,  Harjanti  P.D.  and  Armansyah  T.,  2014,  Efek  Hipoglikemik  Ektrak  Etanol  Umbi Ketela  Rambat  (Ipomoea  batatas  P)  ada  Mencit  Swiss  Yang  Diinduksi  Aloksan, Pharmaciana, 4 (1), 65.
Dipiro J,, Yee G., Posey L., Haines S., Nolin T. and Ellingrod V., 2020, Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 11th Edition, 11th ed., New york.
Djuwarno  E.N.  and  Abdulkadir  W.,  2019,  Penurunan  Kadar  Glukosa  Mencit,  Journal  Syifa Sciences and Clinical Research, 1, 8–13.
Fulcher  G.,  Matthews  D.R.,  Perkovic  V.,  de  Zeeuw  D.,  Mahaffey  K.W.,  Weiss  R., Rosenstock J., Capuano G., Desai M., Shaw W., Vercruysse F., Meininger G. and Neal B., 2015, Efficacy and Safety of Canagliflozin Used in Conjunction with Sulfonylurea in Patients  with  Type  2  Diabetes  Mellitus:  A  Randomized,  Controlled  Trial,  Diabetes Therapy, 6 (3), 289–302.
He  L.  and  Wondisford  F.E.,  2015,  Metformin  action:  Concentrations  matter,  Cell Metabolism, 21 (2), 159–162.
IDF,  2019,  IDF  Diabetes  Atlas  Ninth  edition  2019,  Terdapat  di:  http://www.idf.org/about- diabetes/facts-figures.
Ighodaro  O.M.,  Adeosun  A.M.  and  Oluseyi  Adeboye  Akinloye,  2017,  Alloxan-induced diabetes,  a  common  model  for  evaluating  the  glycemic-control  potential  of  therapeutic compounds  and  plants  extracts  in  experimental  studies,  Medicina  (Lithuania),  53  (6),
365–374.
Ikawati, Z, 2015, Farmakologi molekuler, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.
Kalra  S.,  Kesavadev  J.,  Chadha  M.  and  Vijaya  Kumar  G.,  2018,  Sodium-glucose cotransporter-2  inhibitors  in  combination  with  other  glucose-lowering  agents  for  the treatment of type 2 diabetes mellitus, Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 22 (6), 827–836.
Kristin  E.,  2016,  Dipeptidyl  Peptidase  4  (Dpp-4)  Inhibitors  for  the  Treatment  of  Type  2 Diabetes Mellitus, Journal of thee Medical Sciences, 48 (02), 119–130.
Li M., Li X., Zhang H. and Lu Y., 2018, Molecular Mechanisms of Metformin for Diabetes and Cancer Treatment, Frontiers in Physiology, 9 (July), 1–7.
Milder  T.Y.,  Stocker  S.L.,  Abdel  Shaheed  C.,  McGrath-Cadell  L.,  Samocha-Bonet  D., Greenfield J.R. and Day R.O., 2019, Combination Therapy with an SGLT2 Inhibitor as Initial Treatment for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis, Journal of Clinical Medicine, 8 (1), 45.
Muller  T.D.,  Finan  B.,  Bloom  S.R.,  D’Alessio  D.,  Drucker  D.J.,  Flatt  P.R.,  Fritsche  A., Gribble  F.,  Grill  H.J.,  Habener  J.F.,  Holst  J.J.,  Langhans  W.,  Meier  J.J.,  Nauck  M.A., Perez-Tilve  D.,  Pocai  A.,  et  al.,  2019,  Glucagon-like  peptide  1  (GLP-1),  Molecular Metabolism, 30, 72–130.
Paresh  D.  and  Chaudhuri  A.,  2017,  Sodium-glucose  co-transporter  2  inhibitors  for  type  2 diabetes mellitus: An overview for the primary care physician,  International  Journal  of Clinical Practice, 71 (5), 1–14.
Perkeni, 2015, Konsesus Pengelolaan Dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe2 Di Indonesia 2015, Pengurus Besar Perkumpulan Endokrinologi Indonesia, Jakarta.
Riskesdas,  2018,  Hasil  Utama  Riset  Kesehata  Dasar  (RISKESDAS),  Journal  of  Physics  A: Mathematical and Theoretical, 44 (8), 1–200.
Santoso  S.,  2014,  Panduan  lengkap  SPSS  Versi  20  Edisi  Revisi,  PT.  Alex  Media Komputindo, Jakarta.
Sukiatno  L.,  Kusuma  I.Y.  and  Samodra  G.,  2021,  Cardioprotective  and  Renoprotective Effects of the Use of SGLT2 Inhibitors in Diabetes Mellitus Patients, , 34 Advances in Health Sciences Research, 121–127.