## UJI DIAGNOSTIK GENE XPERT MTB/RIF PADA PEMERIKSAAN MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS DI RSUD R. SYAMSUDIN SH KOTA SUKABUMI
Suryanata Kesuma 1) , Tatang Abdullah 2)
1 Teknologi Laboratorium Medis. Poltekkes Kemenkes Kalimantan Timur. Samarinda. Kalimantan Timur. Indonesia
2 Teknologi Laboratorium Medik. STIKES Rajawali. Bandung. Jawa barat. Indonesia
E-mail: suryanatakesuma@gmail.com

## Abstract
Mycobacterium Tuberculosis infection is one of the endemic infectious diseases in Indonesia. The Mycobacterium  Tuberculosis  examination  method  in  Indonesia  uses  conventional  microscopic techniques.  However,  currently,  a  rapid  molecular  examination  method  has  been  developed, which is Gene Xpert MTB / RIF. The Clinical Laboratory of Syamsudin SH Sukabumi Regional Hospital  is  one  of  the  hospitals  that  received  a  Gene  Xpert  MTB  /  RIF  tool  grant  from  the government. In the course of its use, diagnostic tests have not been conducted on this tools. The purpose  of  this  study  was  diagnostic  testing  of  Gene  Xpert  MTB  /  RIF  for  the  examination  of Mycobacterium  Tuberculosis  infection  with  sputum  specimens.  Diagnostic  test  values  are calculated  by  making  a  2x2  table.  The  comparison  method  in  this  study  is  conventional microscopic. Gene Xpert MTB / RIF the Clinical Laboratory of Syamsudin SH Sukabumi Regional Hospital,  those  are  Sensitivity  85.3%,  Specificity  100%,  Positive  Prediction  Value  100%  and Negative Prediction Value 92.3%. The conclusion of this research is the Gene Xpert MTB / RIF of The Clinical Laboratory of Syamsudin SH Sukabumi Regional Hospital is very high so that it can be used for screening and diagnostic Mycobacterium Tuberculosis infections.
Keywords: Gene Xpert MTB/RIF, Mycobacterium Tuberculosis, Diagnostic Test

## Abstrak
Infeksi Mycobacterium Tuberculosis adalah salah satu penyakit menular endemik di Indonesia. Metode  pemeriksaan  Mycobacterium  Tuberculosis  di  Indonesia  menggunakan  teknik mikroskopis  konvensional.  Namun,  saat  ini,  metode  pemeriksaan  molekuler  cepat  telah dikembangkan,  yaitu Gene  Xpert  MTB  /  RIF.  Laboratorium  Klinik  Rumah  Sakit  Syamsudin  SH Sukabumi adalah salah satu rumah sakit yang menerima hibah alat Gene Xpert MTB / RIF dari pemerintah.  Dalam  perjalanan  penggunaannya,  tes  diagnostik  belum  dilakukan  pada  alat  ini. Tujuan dari penelitian ini adalah pengujian diagnostik Gene Xpert MTB / RIF untuk pemeriksaan infeksi  Mycobacterium  Tuberculosis  dengan  spesimen  sputum.  Nilai  tes  diagnostik  dihitung dengan  membuat  tabel  2x2.  Metode  perbandingan  dalam  penelitian  ini  adalah  mikroskopis konvensional. Gene Xpert MTB / RIF Laboratorium Klinik Rumah Sakit Syamsudin SH Sukabumi, yaitu Sensitivitas 85,3%, Spesifisitas 100%, Nilai Prediksi Positif 100% dan Nilai Prediksi Negatif 92,3%. Kesimpulan dari penelitian ini adalah Gen Xpert MTB / RIF dari Laboratorium Klinik RS Syamsudin  SH  sangat  tinggi  sehingga  dapat  digunakan  untuk  skrining  dan  diagnostik  infeksi Mycobacterium Tuberculosis.
Kata Kunci: Gene Xpert MTB/RIF , Mycobacterium Tuberculosis , Uji Diagnostik

## PENDAHULUAN
Tuberkulosis  merupakan  salah satu penyakit infeksi yang telah lama dikenal  dan  sampai  saat  ini  masih menjadi salah satu penyebab utama kematian di dunia. Berdasarkan data World  Health  Organization  WHO, terjadi  peningkatan  kasus  infeksi Mycobacterium  Tuberculosis pada
2015  yaitu  mencapai  10,4  juta  jiwa dari  tahun  sebelumnya  yang  hanya 9,6 juta. Jumlah temuan Tuberkulosis terbesar adalah di India sebanyak 2,8 kasus, diikuti Indonesia sebanyak 1,02 juta kasus dan  Tiongkok  sebanyak  918  ribu kasus. Dalam laporan yang bertajuk Global Tuberculosis Report 2016 itu, angka  kematian  akibat  TBC  di Indonesia  mencapai  100  ribu  jiwa dalam  setahun  ditambah  26  ribu penderita tuberkulosis yang terindikasi  HIV  positif.  Sementara angka kematian dunia yang diakibatkan oleh bakteri Mycobacterium  Tuberculosis
( M.  Tuberculosis )  ini  mencapai  1,4 juta  jiwa  ditambah  390  ribu  jiwa penderita  yang  positif  terkena  HIV. Sedangkan prevalensi penderita Tuberkulosis di Indonesia pada 2015 sebesar  395  per  100  ribu  populasi dengan angka kematian sebesar 40 per  100  ribu  populasi. Target pemerintahan Indonesia melalui Kementerian Kesehatan yaitu tuberkulisis punah pada 2030
(Kementerian Kesehatan RI, 2016).
Langkah awal pengobatan tuberkulosis  yaitu  diagnosis  infeksi M. Tuberculosis. Diperlukan metode diagnostik  tuberkulosis  yang  baik
agar  tidak  terjadi  kesalahan  dalam skreening ataupun diagnosis.
Metode  pemeriksaan  yang  banyak digunakan  di  Indonesia  adalah mikroskopik  konvensional.  Metode tersebut menggunakan pewarna
Ziehl  Neelsen.  Teknik  pewarnaan Ziehl Neelsen dapat dilakukan secara  cepat,  mudah,  akurat,  dan tidak  memerlukan  biaya  mahal  dan merupakan gold standar pemeriksaaan M. Tuberculosis selain  biakan M.  Tuberculosis.
Namun,  metode  tersebut  memiliki sensitivitas rendah jika jumlah sampel terlalu banyak karena sangat dipengaruhi oleh tingkat
keterampilan  teknisi  (Kementerian Kesehatan RI, 2015).
Saat  ini,  metode  pemeriksaan molekuler  untuk  M.  Tuberculosis telah  dikembangkan,  yaitu  Gene Xpert MTB / RIF. Perputaran Waktu untuk metode ini cukup singkat untuk sejumlah  besar  sampel  dan  dapat mengidentifikasi keberadaan M. tuberculosis dan resistensi terhadap rifampisin  secara  bersamaan,  untuk dapat  memulai  terapi  awal  yang akurat  yang  mendukung  penerapan kontrol  Tuberculosis-Multi  Program Tahan Obat. Hal Ini juga
dimanfaatkan  pada  satu  strategi dalam  menanggulangi  TB  oleh pemerintah.  Strategi  tersebut  yaitu menghibahkan  alat  Xpert  TB  /  RIF untuk membantu diagnosa tuberkulosis  ke  fasilitas  layanan kesehatan  masyarakat    (Agrawal, Bajaj, Bhatia, & Dutt, 2016;
Guenaoui  et  al.,  2016;  Kementerian Kesehatan RI, 2016).
Metode  Gene  Xpert  MTB/RIF menggunakan prinsip analisis quantitative  real-time  polymerase chain  reaction (qRT-PCR)  untuk mendeteksi  bakteri M.  Tuberculosis
sekaligus mendeteksi resistensi rifampisin  secara  simultan.  Gen target  dalam  metode  ini  adalah  gen rpoB sepanjang  81  pasang  basa.
Waktu yang diperlukan untuk pemeriksaan  dengan  metode  Gene Xpert  MTB/RIF  relatif  singkat,  yakni kurang dari 2 jam (Stephen D Lawn & Mark P Nicol, 2011).
Laboratorium  Klinik  Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Syamsudin SH Sukabumi merupakan  salah  satu  rumah  sakit yang mendapatkan hibah alat  Gene Xpert  MTB/RIF.  Dalam  perjalanan penggunaanya,  belum  dilakukan  uji diagnostik  terhadap  alat  tersebut. Tujuan penelitian ini adalah menentukan nilai diagnostik metode Gene  Xpert  MTB/RIF  di  RSUD Syamsudin SH Sukabumi.

## METODE PENELITIAN
Metode  analisis  penelitian  ini yaitu  metode  deskriptif  dengan pendekatan comparative study (study perbandingan).  Uji diagnostik Gene Xpert MTB/RIF menggunakan tabel  2x2  untuk  menentukan  nilai sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif  (NPP)  dan  nilai  prediksi negative (NPN). Metode
pemeriksaan  pada  Gene  Xpert MTB/RIF  yaitu nested  Real  Time- PCR. Metode  pembanding  dalam penelitian  ini  yaitu  pengamatan langsung adanya bakteri M.
Tuberculosis secara  mikroskopis pada  perbesaran  objektif  1000x dengan  pewarnaan Ziehl  Neelsen . Sampel  yang  digunakan  adalah sebanyak  200  spesimen  sputum yang diperiksa di Laboratorium Klinik RSUD Syamsudin SH Sukabumi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Metode  Gene  Xpert  MTB/RIF menggunakan  prinsip  nested Real Time PCR  (RT-PCR)  dengan  probe teknologi  suar  molekuler  ( molecular beaceon technology ) yang dioprasikan  secara  semi  otomatis. Metode  ini  mampu  menghitung jumlah DNA dari bakteri M. Tuberculosis secara kuantitatif. Metode  ini  dikatakan  semi  otomatis dikarenakan menggunakan cartridge untuk penambahan spesimen sputum secara manual, untuk pencampuran reagen dilakukan secara  otomatis  pada  alat  tersebut. Selain identifikasi bakteri M.
Tuberculosis, metode  ini  mampu mengidentifikasi resistensi rifampisin terhadap bakteri tersebut (Stephen D Lawn & Mark P Nicol, 2011). Namun pada  penelitian  ini  tidak  dilakukan analisis terhadap resistensi rifampisin. Pada  gambar  1.  target  DNA bakteri M. Tuberculosis
menggunakan Gene Xpert MTB/RIF yaitu  segmen  gen rpoB sepanjang 81  pasang  basa  (pb).  Gen  tersebut mengkode  enzim  RNA  polimerse sub unit B. Pemilihan target tersebut memungkinkan
identifikasi M. Tuberculosis dan uji resistensi rifampisin  dlakukan  secara  simultan
(Piatek et al., 2000; Stephen D Lawn & Mark P Nicol, 2011).
Gambar 1. Gen rpoB target pada M. Tuberculosis Teknologi suar molekuler ( molecular beaceon technology ) pada Gene Xpert MTB/RIF
menggunakan  5  probe  hibridisasi asam nukleat yang menargetkan 81
pasang basa pada gene rpoB (Pada
Gambar 1.) . Suar
molekuler
( molecular beaceon ) adalah sekuens oligonukleotida  yang  mengandung sekuens  probe  yang  disisipkan  di antara dua sekuens 'lengan'. Sekuens  tersebut  dirancang  untuk saling  melengkapi  satu  sama  lain sehingga  saat  pengujian  mereka terhibridisasi dan
membentuk
struktur  sekunder  batang  dan  loop ( stem and loop ). Target dari 5 probe tersebut  saling  tumpang  tindih  dan masing-masing probe dilabeli
flourofor dengan warna yang berbeda-beda  (Piatek  et  al.,  2000;
Tyagi.  S,  Kramer,  1996).  Pada
Gambar  2.  saat  probe  menempel pada komplementernya
pada
sekuens target maka akan mengalami  perubahan  konformasi. Hal  ini  mengakibatkan  pemisahan kedua  'lengan'  dan  fluorofor  serta molekul  quencher,  menghasilkan timbulnya  fluoresensi  yang  cerah (Tyagi.  S,  Kramer,  1996).  Jika setidaknya  dua  probe  menempel pada  target  dan  memberikan  sinyal
maka  interpretasi  hasilnya  yaitu pada  spesimen  tersebut  terdapat bakteri M.  Tuberculosis .  Selain  itu, jika  ada  salah  satu  probe  tidak menempel  pada  DNA  target  maka kemungkinan  adanya  mutasi  pada target.  Hal  ini  mengindikasikan adanya resistensi terhadap rifampisin.
Gambar 2. Suar molekuler ( molecular beaceon ) pada Gene
Xpert MTB/RIF
Gene Xpert MTB/RIF menggunakan cartridge sekali pakai dalam  pengujiannya.  Di  dalam cartridge tersebut  terdapat  buffer dan beberapa reagen yang digunakan  untuk  ekstraksi  DNA M. Tuberculosis dan persiapan untuk uji RT-PCR. Persiapan spesimen sputum  dilakukan  secara  manual dengan menambahkan natrium hidroksida dan isopropanol. Selanjutnya,  spesimen  dimasukkan ke  dalam cartridge untuk  dianalisis secara  otomatis.  Metode  destruksi sel M. Tuberculosis yaitu dengan lisis ultrasonik  (Blakemore  et  al.,  2010; Stephen  D  Lawn  &  Mark  P  Nicol, 2011). Kontrol yang digunakan pada
Gene  Xpert  MTB/RIF  yaitu  sekuens DNA  dari  bakteri B.  globigii .  Kontrol akan  mengindikasikan  hasil  postif pada C t ≤ 38 siklus.
Nilai  uji  diagnostik  Gene  Xpert
MTB/RIF  di  Laboratorium  Klinik
RSUD Syamsudin SH dengan metode  pembanding  mikroskopis pewarnaan Ziehl Neelsen ditampilkan pada tabel berikut ini Tabel. Nilai Uji Diagnostik Gene Xpert MTB/RIF Uji Diagnostik Hasil diagnostik (%) Sensitivitas 85,3 Spesifisitas 100 Nilai Prediksi Positif (NPP) 100 Nilai Prediksi Negatif (NPN) 92,3 Berdasarkan  Tabel  tersebut, dari  200  sampel  sputum  diperoleh nilai  uji  diagnostik  Gene  Xpert MTB/RIF dengan
Sensitivitas sebesar  85,3  %,  Spesifitas  sebesar 100%,  Nilai  Prediksi  Positif  (NPP) sebesar  100%  dan  Nilai  Prediksi Negatif  (NPN)  92,3%.  Terdapat perbedaan  hasil  penelitian  kami dengan penelitian yang telah dilaksanakan  sebelumnya  di  RSUP Hasan Sadikin Bandung yang mendapatkan  nilai  uji  diagnostic yaitu Sensitivitas 92,5%,  Spesifsitas 81,8%,  Nilai  Prediksi  Positif  (NPP) 94,9%,  dan  Nilai  Prediksi  Negatif (NPN) 75,0%. Hal ini diduga karena adanya  perbedaan  standar  yang digunakan.  Pada  penelitian  kami menggunakan  standar  mikroskopis
pewarnaan mikroskop Ziehl Neelsen dengan  melihat  langsung  adanya bakteri M.  Tuberculosis ,  sementara itu  pada  penelitian  di  RSUP  Hasan Sadikin Bandung menggunakan gold standar kultur  media Lowenstein Jensen (Sirait et al., 2013). Sensitivitas Gene Xpert MTB/RIF  di  Laboratorium  Klinik RSUD Syamsudin SH adalah 85,3%. Sensitivitas ini dipengaruhi oleh limit deteksi  atau  batas  deteksi  dari metode  dari  alat  tersebut.  Batas deteksi  dari  Gene  Xpert  MTB/RIF yaitu 106-176 CFU/ mL, nilai ini lebih kecil  dibandingkan  dengan  kultur yang  mencapai  10-100  CFU/  mL. Artinya  sensitivitas  metode  ini  pun lebih kecil dibandingkan dengan gold standar (Helb et al., 2010; American Thoracic  Society,  2000).  Selain  itu, Pada Gene Xpert MTB/RIF
didapatkan 14,7 % negatif palsu. Hal ini  mungkin  dikarenakan  adanya mutasi diluar dari sekuens target gen rpoB ,  namun  hal  ini  perlu  dilakukan penelitian  lebih  lanjut  (Stephen  D Lawn  &  Mark  P  Nicol,  2011;  Zong, Luo, Zhou, Jiang, & Li, 2019). Selain itu  ada  beberapa  faktor  teknis  yang bisa  mengakibatkan  negatif  palsu yang dikarenakan adanya penghambat proses RT-PCR. Penghambat tersebut bisa mengakibatkan probe tidak menempel secara cepat atau bahkan tidak menmpel sama sekali.
Penghambat  tersebut  antara  lain serbuk  dari handschoen seperti sodium klorida dan potassium klorida,  detergen,  etanol,  isopropyl, alkohol  atau  fenol.  Beberapa  zat
tersebut  berperan  dalam  lisis  sel namun  dalam  onsentrasi  berlebihan dapat  mengambat  proses RT-PCR (Nugraha, Saptawati, Eka, & Larasati,  2018;  Schrader,  Schielke, Ellerbroek, & Johne, 2012) . Spesifisitas  Gene  Xpert  MTB/RIF  di Laboratorium Klinik RSUD Syamsudin  SH  sangat  tinggi,  yaitu 100%.  Hasil  tersebut  sangat  tidak memungkinkan terjadinya hasil positif  palsu.  Terdapat  faktor-faktor lain  yang  mempengaruhi  dalam pemeriksaan  identifikasi  bakteri  M. Tuberculosis  dengan  Gene  Xpert
MTB/RIF seperti
prosedur pemipetan sampel spesimen kurang tepat,  kondisi  dan  penambahan buffer  terhadap  spesimen  sputum, homogenisasi  yang  kurang  tepat, adanya  aerosol  pada  cartridge,  dan waktu  inkubasi  saat  penambahan sampel sputum (Kementerian Kesehatan RI, 2015).
Hasil uji diagnostik Gene Xpert MTB/RIF  di  RSUD  Syamsudin  SH Sukabumi  memiliki  nilai  sensitivitas lebih rendah dari pada
spesifisitasnya.  Perbandingan  ini sama  dengan  hasil  penelitian  yang dilaksanakan  ditempat  lain  yaitu  di Vietnam  dengan  nilai  sensitivitas 59,3% dan spesifisitas 99,5%,  serta penelitian  di  bandung  dengan  nilai sensitivitas  68,3%  dan  spesifisitas
88,9%  oleh  peneliti  Paramitha  dkk (Niken Ayu Paramitha, Yunia
Sribudiani, 2018; Thi et al., 2014).
Metode  Gene  Xpert  MTB/RIF dikerjakan  hanya  dalam  waktu  15 menit untuk persiapan spesimen dan 2  jam  untuk  analisis RT-PCR . Turn
Around  Time (TAT)  metode  ini  jauh lebih  singkat dari pada gold standar dengan kultur. Kultur M. Tuberculosis membutuhkan waktu 2- 8  minggu  dengan  tenaga  ahli  yang professional  (Guenaoui et  al.,  2016; Nugraha  et  al.,  2018).    Hal  ini  juga dapat  berpengaruh  pada  kualitas pelayanan  laboratorium  klinik  yang memungkinkan pasien tidak menunggu waktu lama untuk mendapatkan  hasil  identifikasi M. Tuberculosis .  Hasil  uji  diagnostik Gene Xpert MTB/RIF di Laboratorium Klinik RSUD Syamsudin SH yaitu sensitivitas dan spesifisitas  tinggi  sehingga  Gene Xpert  MTB/RIF  dapat  digunakan untuk  skreening  dan  diagnostik infeksi bakteri M. Tuberculosis.

## KESIMPULAN
Nilai  diagnostik  metode  Gene Xpert MTB/RIF di RSUD Syamsudin SH  Sukabumi  yaitu  Sensitifitas 85,3%;  Spesifisitas  100%;  Nilai Prediksi  Negatif  92,3%;  dan  Nilai Prediksi  Positif  100%.  Nilai  uji diagnostik  Gene  Xpert  MTB/RIF  di RSUD  Syamsudin  SH  Sukabumi sangat tinggi sehingga memungkinkan metode ini digunakan  untuk  screening  dan diagnostik infeksi bakteri M.
Tuberculosis.

## DAFTAR PUSTAKA
Agrawal, M., Bajaj,  A., Bhatia,  V.,  & Dutt,  S.  (2016).  Comparative Study  of  GeneXpert  with  ZN Stain and Culture in Samples of
Suspected Pulmonary
Tuberculosis. Journal of Clinical and Diagnostic Research , 10(5) , 10 –13. https://doi.org/10.7860/JCDR/2 016/18837.7755
Blakemore,  R.,  Story,  E.,  Helb,  D.,
Kop, J., Banada, P., Owens, M.
R.,  …  Icrobiol,  J.  C.  L.  I.  N.  M.
(2010). Evaluation of the
Analytical  Performance  of  the
Xpert MTB / RIF Assay. Journal of  Clinical  Microbiology , 48 (7),
2495 –2501. https://doi.org/10.1128/JCM.00
128-10
Guenaoui,  K.,  Harir,  N.,  Ouardi,  A., Zeggai, S., Sellam, F., Bekri, F.,
&  Touil,  C.  (2016).  Use  of GeneXpert Mycobacterium tuberculosis / rifampicin for rapid detection  of  rifampicin  resistant Mycobacterium tuberculosis strains  of  clinically  suspected multi-drug resistance tuberculosis  cases. Annals  of Translational  Medicine , 4 (9).
https://doi.org/10.21037/atm.20 16.05.09
Helb,  D.,  Jones,  M.,  Story,  E.,
Boehme, C., Wallace, E., Ho, K.,
…  Alland,  D.  (2010).  Rapid Detection  of  Mycobacterium tuberculosis and Rifampin Resistance  by  Use  of  On- Demand , Near-Patient Technology, 48 (1),  229 –237.
https://doi.org/10.1128/JCM.01
463-09
Kementerian  Kesehatan  RI.  (2015).
Petunjuk  Teknis  Pemeriksaan
Tuberkulosis Menggunakan Alat Gene Xpert .
Kementerian  Kesehatan  RI.  (2016). National Strategic Plan of Tuberculosis Control . Kementerian Kesehatan RI . Niken Ayu Paramitha, Yunia Sribudiani, A. R. (2018). Perbandingan Positivitas Metode MODS , Pewarnaan ZN , dan GeneXpert untuk
Mendeteksi  M  .  tuberculosis pada  Pasien  Meningitis  TB Comparison of Positivity Rate of MODS  ,  Ziehl-Neelsen  Staining , and GeneXpert Methods in M . tuberculosis  Detection  among
Tube. 240  Majalah  Kedokteran Bandung , 50 (4). https://doi.org/10.15395/mkb.v5 0n4.1267
Nugraha,  T.,  Saptawati,  L.,  Eka,  K.,
&  Larasati,  R.  (2018).  Evaluasi Metode  GeneXpert  MTB  /  RIF dengan  Sampel  Raw  Sputum untuk  Mendeteksi  Tuberkulosis Paru  Evaluation  of  GeneXpert MTB  /  RIF  Method  Using  Raw Sputum  Samples  for  Detecting Pulmonary  Tuberculosis, 2 (1),
7 –10.
Piatek,  A.  M.  Y.  S.,  Telenti,  A.,
Murray,  M.  R.,  El-hajj,  H.,
Jacobs, W. R., Kramer, F. R., &
Alland,  D.  (2000).  Genotypic
Analysis of Mycobacterium tuberculosis  in  Two  Distinct Populations  Using  Molecular
Beacons : Implications for Rapid Susceptibility  Testing, 44 (1), 103 –110. Schrader, C., Schielke, A., Ellerbroek,  L.,  &  Johne,  R. (2012). PCR inhibitors –
occurrence, properties and removal. Journal  of  Applied Microbiology , 2012/0617 . https://doi.org/10.1111/j.1365-
2672.2012.05384.x
Sirait,  N.,  Parwati,  I.,  Dewi,  N.  S., Suraya, N., Patologi, L., Rumah, K.,  …  Klinik,  D.  P.  (2013).
Validitas  Metode  Polymerase
Chain Reaction GeneXpert MTB / RIF pada Bahan Pemeriksaan Sputum  untuk  Mendiagnosis Multidrug Resistant Tuberculosis Validity of Polymerase  Chain  Reaction GeneXpert  MTB  /  RIF  Method on Sputum Sample Examination to Diagnose Multidrug Resistant Tuberculosis, 45 (4), 234 –240.
Society,  A.  T.  (2000).  Diagnostic Standards  and  Classification  of Tuberculosis  in  Adults  and Children. American  Journal  of Respiratory  and  Critical  Care Medicine , 161 , 1376 –1395.
Stephen  D  Lawn  &  Mark  P  Nicol.
(2011). Xpert® MTB/RIF assay: development,  evaluation  and implementation  of  a  new  rapid molecular diagnostic
for
tuberculosis and rifampicin
resistance. Future  Microbiol. ,
6 ((9)),
1067 –1082. https://doi.org/doi.org/10.2217/f
mb.11.84
Thi,  N.,  Nhu,  Q.,  Heemskerk,  D., Dang,  D.,  Thu,  A.,  Thi,  T.,  … Caws,  M.  (2014).  Evaluation  of GeneXpert  MTB  /  RIF  for
Diagnosis of Tuberculous, 52 (1),
226 –233. https://doi.org/10.1128/JCM.01
834-13 Tyagi.  S,  Kramer,  F.  R.  (1996). Molecular  Beacons :  Probes That Fluoresce Upon Hybridization. Nature Biotechnology , (April). https://doi.org/10.1038/nbt0396- 303
Zong, K., Luo, C., Zhou, H., Jiang, Y.,
& Li, S. (2019). Xpert MTB / RIF assay  for  the  diagnosis  of rifampicin resistance in different regions :  a  meta-analysis. BMC Microbiology , 19:177 , 1 –21.