Efek Antioksidan Ekstrak Etanol Daun Kenitu ( Chrysophyllum Cainito L.) terhadap Tikus Wistar yang Diinduksi Cyclophosphamid
Antioxidant Effect of Kenitu leaf Etanol Extract (Chrysophyllum Cainito L.) on Wistar Rat Induced Cyclophosphamid
Ekvan Danang Setya Pramudito 1 , Erfan Efendi 2 , M. Ali Shodikin 3
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Jember
2 Laboratorium Biokimia, Fakultas Kedokteran Universitas Jember
3 Laboratorium Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Jember Alamat email korespondensi edoiyou1@gmail.com

## ABSTRAK
Saat  ini  kanker  menempati  peringkat  kedua  tertinggi  penyebab  kematian  secara  global  dengan  perhitungan kematian  total  8,8  juta  jiwa  di  tahun  2015.  Terapi  kanker  ada  banyak  salah  satunya  dengan  kemoterapi cyclophosphamid ,  tetapi  regimen  ini  memiliki  efek  samping  yaitu  depresi  sumsum  tulang  melalui  metabolit aktifnya  yaitu  4 hidroxy  cyclophpsphamid dan  meningkatkan  ROS  yang  nantinya  berpengaruh  pada  peningkatan MDA serum. Peningkatan MDA serum dapat dicegah dengan pemberian antioksidan dan tumbuhan yang memiliki antioksidan  yang  bervarian  yaitu  daun  kenitu.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  antioksidan pemberian ekstrak daun kenitu (Chrysophyllum cainito L.) terhadap kadar MDA serum tikus Wistar yang diinduksi cyclophosphamid . Penelitian  ini  menggunakan  metode quasi  experimental dengan  rancangan post  test  only controlled grup design dengan 1 kelompok kontrol normal , 1 kelompok kontrol negatif ( cyclophosphamid ), dan 5 kelompok  perlakuan  (dosis  ekstrak  50mg/kgBB;  100mg/kgBB;  200mg/kgBB;  400mg/kgBB;  dan  800mg/kgBB) terhadap  tikus  wistar.  Hasil  penelitian  kelompok  perlakuan  dosis  100mg/kgBB  didapatkan  rata  rata  kadar  MDA serum  1,94  µg/mL  yang  merupakan  penurunan  tertinggi  pada  penelitian  ini.  Hasil  uji  korelasi  Kendall  Tau didapatkan  pengaruh  ekstrak  daun  kenitu  terhadap  kadar  MDA  serum  dengan  p=0,013  serta  koefisien  korelasi 0,431.
Kata kunci : ekstrak etanol daun kenitu, cyclophosphamid , MDA serum

## ABSTRACT
Recently, cancer is  globally the second highest cause of death with a total death about 8.8 million in 2015. There are  some    therapy  of  cancer,  one  of  them    by  using  cyclophosphamid  chemotherapy,  but  this  regimen  has  side effects of bone marrow depression through its active metabolite of 4 hydroxy cyclophpsphamid and increase ROS which  will    effect  on  serum  MDA  elevation.  Increased  MDA  serum  can  be  prevented  by  giving  an  antioxidant  or plants that have various antioxidants, such as kenitu  leaves. The aim of this study was to determine the effect of antioxidants in  kenitu leaves (Chrysophyllum cainito L.)) extract  to MDA serum leves of  cyclophosphamid-induced mice. This study used quasi experimental method with post  test  only controlled group  design by using 1 normal control group, 1 negative control group (cyclophosphamid), and 5 treatment groups (dose of extract 50mg/kgBW; 100mg/kgBW;  200mg/kgBW;  400mg/kgBB;  and  800mg  /  kgBW).  The  results  of  the  treatment  group  dose 100mg/kgBB showed the  average of MDA serum levels was 1.94 μg/mL which is the highest decrease in this study. The result of Kendall Tau correlation test  showed the effect  of kenitu leaves extract  to MDA serum level had p = 0.013 and correlation coefficient = 0.431.
Keywords: kenitu leaf etanol extract, cyclophosphamid, MDA serum

## Pendahuluan
Kanker  merupakan  salah  satu  penyakit  genetika primer  ketika  terjadi  mutasi  pada  beberapa  gen sehingga sel yang normal berubah menjadi sel tumor (Carpenters,  2010).  Di  Indonesia  angka  mortalitas yang  diakibatkan  oleh  kanker  sebesar  10,2  %  dan terus meningkat setiap tahunnya bahkan diperkirakan  pada  tahun  2030  akan  mencapai  lebih dari  13,2  juta  orang  menderita  kanker  (Panigoro, 2014).  Menurut  data  Kemenkes  tahun  2013 mengenai  jumlah  penderita  kanker  pada  semua umur,  Jawa  Timur  menempati  posisi  kedua  provinsi dengan kasus kanker tertinggi yaitu 61.230 kasus.
Kemoterapi  merupakan  bentuk  pengobatan  kanker secara  sistemik  dengan  obat  obatan  atau  bahan kimia yang bertujuan untuk menghentikan, menghambat  dan  menghancurkan  inti  sel  yang sedang  membelah.  Salah  satu  regimen  kemoterapi yang banyak digunakan yaitu cyclophosphamid. Obat ini  termasuk  dalam  golongan  Alkylating  agent  yang bersifat sitotoksik dengan mekanisme kerja merusak sintesis  DNA  dan  pembelahan  sel  (Brunton,  2012). Cyclophosphamid  secara  luas  digunakan  pada banyak kasus kanker seperti tumor solid dan limfoma (Sinanoglu,  2012),  efek  samping  obat  ini  antara  lain penekanan  sumsum  tulang,  gangguan  jantung, emetik, dan perdarahan kandung kemih. Ketika obat ini bekerja terdapat derivat hidroperoksida Cyclophosphamid  (4-OOH-CY)  yang  memproduksi reaktif  oksigen  spesies  (ROS)  sehingga  terjadi gangguan  desintegrasi  mitokondria  khususnya  pada sel hemapoetik dan stromal sumsum tulang (Strauss et al., 2008).
Kadar  MDA  yang  tinggi  dapat  dikurangi  dengan pemberian senyawa antioksidan (Kheradmand et al., 2009). Daun kenitu mengandung antioksidan alkaloid (Koffi  et  al.,  2009)  dan  golongan  triterpene  meliputi β  amirin  asetat  dan  asam  gentistik  (Ningsih  et  al., 2016).  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui pengaruh  antioksidan  pemberian  ekstrak  daun kenitu  (Chrysophyllum  cainito  L.)  terhadap  kadar MDA serum tikus Wistar yang diinduksi cyclophosphamid.

## Metode Penelitian
Penelitian ini menggunakan metode quasi experimental dengan  rancangan post  test  only controlled  group  design .  Sampel  yang  digunakan pada  penelitian  ini  berjumlah  28  ekor  tikus  wistar yang  dibagi  menjadi  7  kelompok,  masing-masing  4
ekor.  Sampel  diseleksi  menurut  kriteria  inklusi  dan eksklusi  agar  didapatkan  sampel  yang  homogen. Kriteria  inklusi  sampel  penelitian  adalah  tikus dengan  jenis  kelamin  jantan,  berat  badan  150-240 gram,  usia  2-3  bulan,  keadaan  sehat  dan  bergerak aktif. Kriteria eksklusi pada penelitian ini adalah tikus sakit dan mati sebelum perlakuan.
Awalnya  tikus  diadaptasikan  selama  7  hari  dengan tempat  tinggal  tikus  dikondisikan  agar  tenang  serta diberi  pakan  berupa  turbo  sediaan  pelet  dan  air minum  secara ad  libitum. Setelah  itu,  tikus  dibagi menjadi  7  kelompok  yaitu  satu  kelompok  kontrol normal  (K N ),  satu  kelompok  kontrol  negative  (K-), dan  lima  kelompok  perlakuan  (KP).  Kelompok  K N diberi normal saline+DMSO 2% per sonde selama 10 hari dan tidak diinduksi cyclophosphamid . Kelompok K-  diberi  DMSO  2%  per  sonde  selama  10  hari  dan diinduksi cyclophosphamid pada hari ke-7. Kelompok perlakuan diberi ekstrak daun kenitu selama 10 hari dan  diinduksi cyclophosphamid 50mg/KgBB  pada hari  ke-7.  Ekstrak  daun  kenitu  diberikan  dengan  5 dosis  yang  berbeda  pada  masing-masing  kelompok KP yaitu KP1 = 50mg/KgBB; KP2 = 100mg/KgBB, KP3 =  200mg/KgBB,  KP4  =  400mg/KgBB,  dan  KP5  = 800mg/KgBB.
Setelah perlakuan dilakukan pengukuran kadar MDA serum.  Kadar  MDA  serum  diukur  dari  darah  hewan coba  yang  diambil  dari  jantung.  Darah  diambil sebanyak  4  ml,  lalu  dimasukkan  ke  dalam  tabung  di tunggu  selama  30  menit  kemudian  di  sentrifudge pada  kecepatan  3000  rpm  selama  15  menit,  serum darah  diambil  sebanyak  100  mikroliter  dicampur dengan  TCA  20%  200  mikroliter  kemudian didinginkan  di  dalam  freezer  selama  5  menit. Campuran  tersebut  kemudian  di  sentrifudge  pada kecepatan  14000  rpm  selama  5  menit  kemudian diambil  supernatan  sebanyak  200  mikroliter,  lalu ditambahkan TBA 0,67%
200 mikroliter dihomogenkan dan dipanaskan dengan air mendidih selama  60  menit,  lalu  didinginkan.  Setelah  dingin diperiksa dengan spektrofotometri dilakukan dengan panjang  gelombang  532  nm,  kadar  MDA  dihitung dengan kurva baku. Data yang diperoleh selanjutnya dianalisis  menggunakan  uji kendalls  tau karena diketahui data terdistribusi tidak homogen.

## Hasil Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  28  ekor  tikus  sebagai sampel penelitian yang telah diadaptasikan selama 7 hari  serta  dibagi  menjadi  tujuh  kelompok  dengan
tiap  kelompok  terdiri  dari  empat  ekor  tikus. Kelompok  Kn  diberikan  normal  salin  dan  DMSO  2% sesuai  dengan  berat  badan  selama  10  hari, sedangkan  kelompok  K(-)  juga  diberi  normal  salin dan  DMSO  2  %  kemudian  pada  hari  ke  14  diinduksi cyclophosphamid  secara  intraperitoneal.  Kelompok KP1-5  di  berikan  ekstrak  etanol  daun  kenitu  dengan dosis 50mg/kgBB, 100mg/kgBB, 200mg/kgBB,
400mg/kgBB  dan  800mg/kgBB  selama  10  hari kemudian pada hari ke 14 diinduksi cyclophosphamid.  Pada  hari  ke-17  dilakukan pemeriksaan MDA serum dengan metode TBARS dan didapatkan  absorbansi  yang  diukur  menggunakan spektrofotometri,  kemudian  absorbansi  tersebut dimasukkan  ke  dalam  persamaan  kurva  standar MDA. Rata-rata kadar MDA serum tikus berdasarkan data tersebut dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1 Rata-rata kadar MDA serum Kelompok Perlakuan Rata-rata Kadar MDA Serum (µg/mL ± SD) K(-) Kn KP1 KP2 KP3 KP4 KP5 7,01±2,51 5,47±1,72 2,33±1,01 1,94±0,53 5,33±2,69 5,58±0,41 4,33±0,57
Berdasarkan  data  rata-rata  kadar  MDA  serum tersebut  dapat  digambarkan  secara  histogram  yang ditunjukkan pada Gambar 4.1.
Gambar 1 Histogram rata-rata kadar MDA serum (µg/mL) ± Standar deviasi
Data  tersebut  diuji  normalitas    dengan  uji  shapiro wilk  didapatkan  p=0,216  dan  diuji  homogenitas dengan  uji  lavene  didapatkan  p=0,004,  sehingga dilakukan uji korelasi Kendalls Tau untuk mengetahui hubungan  antar  kelompok  pemberian  dosis  dan seberapa  kuat  hubungan  pemberian  dosis  terhadap kadar MDA serum. Hasil uji korelasi Kendalls Tau  ini yaitu  0,013  yang  artinya  terdapat  hubungan  antara pemberian  dosis  dengan  kadar  MDA  serum  dengan koefisien korelasi  0,431. Penelitian ini menggunakan uji  statistik  regresi  untuk  mengetahui  dosis  efektif. Hasil uji regresi linear dapat dilihat pada Gambar 2.. Kurva  yang  cocok  untuk  data  penelitian  ini  adalah jenis  kurva  kubik  dengan  R  square  sebesar  522 dengan signifikansi sebesar 0,007.

## Gambar 2. Hasil persamaan uji regresi

## Pembahasan
Penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui  efek antioksidan  ekstrak  daun  kenitu  terhadap  kadar MDA serum. Berdasarkan hasil penelitian, kelompok Kn memiliki rata rata kadar MDA serum 5,47 µg/mL, sedangkan  kelompok  K(-)  memiliki  rata  rata  kadar MDA  lebih  tinggi  yaitu  7,01  µg/mL.  Hal  ini menunjukkan pada  kelompok  Kn  proteksi terhadap radikal  bebas  yang  dilakukan  oleh  antioksidan endogen  berlangsung  secara  normal,  sedangkan pada kelompok K(-) yang diinduksi oleh
cyclophosphamid  radikal  bebas  yang  terbentuk bertambah  banyak  sehingga  MDA  yang  terbentuk menjadi meningkat (Cuce et al., 2015).
Pada  kelompok  KP1  dengan  rata  rata  kadar  MDA serum    2,33  µg/mL  terjadi  penurunan  kadar  MDA
serum. Hal ini berkaitan dengan Asam ursolat, yaitu asam triterpenoid pentasiklik dengan rumus molekul C30H48O3  yang  memiliki  efek  berupa  pengikatan radikal  hidroksil.  Pengikatan  radikal  hidroksil  oleh asam  ursolat  berkaitan  dengan  kemampuan mendonorkan  atom  hidrogen.  Pada  penelitian farmakosnogtik  menyebutkan  bahwa  daun  kenitu memiliki beberapa senyawa meliputi asam ursolic, β sisterol, dan lupeol (Shailahan, 2014) Pada penelitian asam  ursolik  yang  digunakan  sebagai  antioksidan untuk  mencegah  peroksidase  lipid  dan  kerusakan DNA  sel  limfosit  manusia  menunjukkan  bahwa senyawa  ini  dapat  menurunkan  kematian  sel  dan meningkatkan  viabilitas  sel  ketika  terapi  awal  sel yang  di  beri  radiasi  ultraviolet  B.  Pada  penelitian tersebut  juga  menyatakan  bahwa  asam  ursolat dapat  mengurangi lipid peroksidase pada mikrosom (Ramachandran dan Prasad, 2008).
Pada  kelompok  KP3  dengan  rata  rata  kadar  MDA serum  5,33  µg/mL  terjadi  peningkatan  MDA  serum. Hal  ini  bisa  disebabkan  oleh  zat  aktif  yang  dimiliki daun  kenitu  yaitu  kuersetin  dan  saponin  (Zuhro  et al.,  2016).  Saponin  merupakan  senyawa  berbentuk glikosida  yang  memiliki  aglikon  berupa  steroid  dan triterpen.  Saponin  steroid  tersusun  atas  inti  steroid (C  27)  dengan  molekul  karbohidrat.  Steroid  saponin dihidrolisis menghasilkan suatu aglikon yang dikenal sebagai  saraponin.  Efek  saponin  pada  sel  darah merah  dapat  menyebabkan  hemolisis    hal  ini dikarenakan sel darah merah yang berikatan dengan saponin  akan  kehilangan  bentuk  bikonkafnya  dan berubah  menjadi  sferik  dan  proses  ini  tidak  dapat dikembalikan  oleh  adanya  adenosin  triphospat (Lorent, 2014).
Penurunan  kadar  MDA  serum  paling  tinggi  pada kelompok  KP2  dengan  dosis  100  mg/kgBB  yaitu sebesar  1,94  µg/mL,  sedangkan  penurunan  kadar MDA  serum  paling  rendah  terjadi  pada  kelompok KP4  dengan  dosis  400  mg/kgBB  yaitu  sebesar  5,58 µg/mL. Hal ini disebabkan oleh perbedaan jumlah zat aktif  yang  terkandung  didalam  ekstrak  daun  kenitu. Total  senyawa  fenolik  yang  ada  di  dalam  ekstrak daun  kenitu  sebesar  150,073  ±  0,335  mg/AE  g sedangkan  kandungan  flavonoid  sebesar  14,039  ± 0,03  mg/AE.  Salah  satu  senyawa  fenol  yang  tinggi pada daun kenitu yaitu asam gentistik (Ningsih et al., 2016). Senyawa fenol lain yang dikandung oleh daun kenitu  yaitu  β  amyrin  asetat  yang  memiliki  struktur C32H52O2  potensi  sebagai  antiinflamasi  dan  dapat menginhibisi  agregasi  platelet  yang  diinduksi  oleh kolagen,  adenosin  difosfat  dan  asam  arakidonat (Fabiyi  et  al.,  2012).  Pada  penelitian  lain  juga
menyebutkan  bahwa  β  amyrin  asetat  memiliki  efek antihiperglikemik dan hypolipidemia pada tikus yang diinduksi  STZ  dengan  mekanisme  yang  belum diketahui  tetapi  diduga  senyawa  ini  memiliki  efek menginhibisi hidrolisis 2-arachidonoylglycerol (2-AG) dan meningkatkan endocannabinoid. Pada penelitian  in  vivo  menyebutkan  bahwa  sistem endocannabinoid dan cannabinoid 1 ( CB1) reseptor di  hipotalamus  dan  system  limbik  yang  dimediasi efek  orexigenic.  Β  amyrin  asetat  memiliki bioavaibilitas yang rendah tetapi waktu eliminasinya panjang  pada  tikus  normal  dengan  pemberian melalui oral.  Senyawa ini juga memiliki potensi yang baik  secara  oral  pada  penelitian  hewan  model inflamasi, nociceptive, gastroprotektor, dan hepatoprotektor (Santos et al., 2012).
Pada  kelompok  perlakuan  KP5  dengan  dosis  800 mg/kgBB  terjadi  penurunan  kadar  MDA  serum.  Hal ini  disebabkan    perbandingan  antara  senyawa kuersetin  dan  β  amyrin  asetat  yang  semakin meningkat  sedangkan  bioavaibilitas  β  amyrin  asetat yang rendah ketika diberikan secara oral menyebabkan  senyawa  ini  pada  dosis  yang  rendah tidak  memiliki  efek  yang  banyak.  Pada  dosis 800mg/kgBB  diduga  memiliki  senyawa  β  amyrin asetat yang tinggi sehingga meskipun bioavaibilitasnya  rendah  senyawa  yang  masuk  ke dalam tubuh juga banyak dan memiliki efek protektif (Santos et al., 2012).
Kelompok  perlakuan  KP1,  KP2,  KP3,  dan  KP4 memiliki hubungan positif dengan kekuatan korelasi sedang  terhadap  pemberian  dosis  ekstrak  daun kenitu menurut statistik. Hal ini menunjukkan bahwa seiring  meningkatnya  dosis  ekstrak  etanol  daun kenitu  yaitu  dosis  50  mg/kgBB,  100  mg/kgBB,  200 mg/kgBB, dan 400 mg/kgBB akan terjadi peningkatan  kadar  MDA  serum.  Zat  aktif  yang terkandung  di  daun  kenitu  akan  meningkat  seiring dengan meningkatnya dosis. Salah satu zat aktif yang dimiliki  daun  kenitu  yaitu  kuersetin,  setelah kuersetin  bekerja  sebagai  antioksidan  senyawa  ini berubah  dan  berpotensi  menjadi  produk  oksidan yang  berbahaya.  Hasil  degradasi  kuersetin  berupa ortho quinone dan ROS (Chen et al., 2014).

## Kesimpulan
Kesimpulan  dari  hasil  penelitian  ini  adalah  sebagai berikut.  Terdapat  pengaruh  pemberian  ekstrak etanol daun kenitu terhadap kadar MDA serum tikus yang  diinduksi  cyclophosphamid.  Penurunan  kadar
MDA  serum  tertinggi  pada  penelitian  ini  terdapat pada dosis 100mg/kgBB.

## Saran
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang  diperoleh  maka diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  mengenai  daun kenitu  yang  diekstrak  sampai  mendapat  zat  aktif yang  spesifik,  efek  antioksidan  ekstrak  daun  kenitu terhadap  kadar  GSH  dan  katalase  yang  merupakan antioksidan  alami  pada  tubuh  serta  pemanfaatan potensi proteksi ekstrak daun kenitu terhadap organ lain.

## Ucapan Terimakasih
Pada  kesempatan  ini  peneliti mengucapkan terimakasih  kepada  dr.  Erfan  Efendi,  Sp.An  dan  dr. M. Ali Shodikin, M.Kes., Sp.A. atas  bimbingan  yang diberikan hingga tersusunnya artikel ini.

## Daftar Pustaka
Brunton, L. 2012. Antineoplastik Agents in Goodman and  Gilman's  the  Pharmacological  Basis  of Therapeutics  12th  Ed. San  Fransisco:  McGraw- Hill.
Carpenters, A. D. 2010. Cecil  essentials of  Medicine. Philadelphia: Elsevier.
Chen, R., J. Lin, J. Hong, D. Han, A. D. Zhang, R. Lan, L. Fu, Z.  Wu, J. Lin, W.  Zhang,  Z. Wang,  W.  Chen, C. Chen, dan H. Zhang . 2014  .Potential toxicity of  quercetin:  The  repression  of  mitochondrial copy  number  via  decreased  POLG  expression and  excessive  TFAM  expression  in  irradiated murine  bone  marrow. Toxicology  Reports .  pp. 450–458.
Cuce,  G.,  S.  Çetinkaya,  T.  Koc,  H.  H.  Esen,  C. Limandal, T. Balci, S. Kalkan, dan M. Akoz. 2015. Chemoprotective  effect  of  vitamin  E  in cyclophosphamide-induced  hepatotoxicity  in rats.  Chemico-Biological  Interactions.  Elsevier Ireland Ltd, 232, pp. 7–11.
Fabiyi,  O.  A.,  O.  Atolani,  O.  S.  Adeyemi,  dan  G.  A.
Olatunji.  2012.  Antioxidant  and  Cytotoxicity  of β-Amyrin  acetate  fraction  from  Bridelia ferruginea  Leaves.  Asian  Pacific  Journal  of Tropical Biomedicine. 2(2 SUPPL.) pp. 981–984.
Kheradmand,  M.  Alirezaei,  P.  Asadian,  E.  R.  Alavi, dan  S.  Joorabi.  2009.  Antioxidant  enzyme activity and MDA level in the rat testis following chronic administration of ghrelin. Andrologia.
Koffi, N., A. K Ernest, T. M. Solange, K. Beugré, dan Z. G  Noël.  2009.  Effect  of  Aqueous  Extract  of Chrysophyllum cainito Leaves on the Glycaemia of  Diabetic  Rabbits. Afr.J.  Pharcm.Pharmacol, pp. 501-506.
Lorent,  J.  H.,  J.  Quetin-Leclercq,  dan  M.  Mingeot- Leclercq.  2014.  The  amphiphilic  nature  of saponins  and  their  effects  on  artificial  and biological membranes and potential
consequences  for  red  blood  and  cancer  cells. Royal Society of Chemistry . pp. 8803–8822.
Ningsih,  I.  Y.,  S.  Zulaikhah,  M.  A.  Hidayat,  dan  B. Kuswandi. 2016. Antioxidant Activity of Various Kenitu  (Chrysophyllum  cainito  L.)  Leaves Extracts  from  Jember,  Indonesia. Elsevier. pp.
378–385.
Panigoro, S. S., 2014. Rencana Strategi Pengembangan Pusat Kanker Nasional Indonesia, Sebuah Studi Kasus. ARSI.
Ramachandran,  S.  dan  N.  R.  Prasad.  2008.  Effect  of ursolic  acid,  a  triterpenoid  antioxidant,  on ultraviolet-B  radiation-induced  cytotoxicity, lipid  peroxidation  and  DNA  damage  in  human lymphocytes. Chemico-Biological  Interactions . pp. 99–107.
Santos, F. A., J. T. Frota, B. R. Arruda, T. S. de Melo, A. A. C. A. da Silva, G. A. C. Brito, M. H. Chaves, dan  V.  S.  Rao . 2012.  Antihyperglycemic  and hypolipidemic effects of α,β-amyrin, a triterpenoid mixture from Protium
heptaphyllum  in  mice. Lipids  in  Health  and
Disease . pp. 1–8.
Shailahan,  S.  dan  D.  Gurjar.  2014.  Pharmacognostic and Phytochemical evaluation of
Chrysophyllum  cainito  L.  Leaves. International Journal of Pharmacetutical Science Review and Researc, pp. 26 (10) : 106-111.
Sinanoglu, O., A. N. Yener, S. Ekici, A. Midi, dan F. B. Aksungar.  2012.  The  protective  effects  of spirulina in cyclophosphamide induced nephrotoxicity and urotoxicity in rats. Urology.
Strauss, G., M-A. Westhoff, P. F-Posovszky, S. Fulda, M.  Schanbacher,  S.M.  Eckhoff,  K.  Stahnke,  N. Vahsen, G. Kroemer, dan K-M Debatin. 2008. 4-
hydroperoxy-cyclophosphamide
mediates caspase- independent T-cell apoptosis involving oxidative  stress-induced  nuclear  relocation  of mitochondrial  apoptogenic  factors  AIF  and EndoG. Nature publishing group.
Zuhro,  F.,  E.  Puspitasari,  S.  Muslichah,  dan  M.  A. Hidayat . 2016.  Aktivitas  Inhibitor  α  - Glukosidase  Ekstrak  Etanol  Daun  Kenitu  ( Chrysophyllum  cainito  L  .). Pustaka  Kesehatan . pp. 1–7