Pengaruh Suplementasi Omega-3 Terhadap Luaran Klinis Pasien Stroke Iskemik:

## Tinjauan Literatur
Dini Fadhilah 1* , Yohannessa Wulandari 2
Program Studi Ilmu Gizi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia 1,2
Email: dini08.dr@gmail.com 1 , ynessawulandari@gmail.com 2 . ARTIKEL INFO

## ABSTRAK
Kata Kunci: Omega-3 Fatty Acids; Omega-3 PUFA; Fish Oil; Ischemic Stroke; Clinical Outcome . Stroke merupakan masalah kesehatan global yang signifikan dan kedua tertinggi dalam penyebab kematian dan disabilitas. Konsumsi  ikan  yang  tinggi,  kaya  akan  omega-3,  dapat memberikan perlindungan terhadap stroke melalui penurunan tekanan darah, penekanan stres oksidatif dan inflamasi, serta perbaikan  fungsi  vaskuler,  meskipun  bukti  klinis  pada manusia masih terbatas. Tinjauan literatur ini disusun untuk mempelajari  lebih  lanjut  mengenai  pengaruh  suplementasi omega-3  terhadap  keluaran  klinis  pasien  stroke  iskemik. Pencarian literatur sesuai kata kunci dilakukan pada database PubMed,  Scopus,  dan  Cochrane.  Dua  buah  artikel  berupa penelitian Randomized  Controlled  Trial (RCT)  dan systematic review of RCT memenuhi kriteria eligibilitas dan dilakukan  peninjauan  lebih  lanjut.  Tinjauan  terhadap  kedua artikel  menunjukkan  bahwa  suplementasi  omega-3  pada pasien stroke iskemik dapat menurunkan risiko keterbatasan fungsional  dan  disabilitas  fisis,  namun  tidak  berpengaruh terhadap  kematian  dan  kualitas  hidup.  Perbedaan  hasil  juga diperoleh  pada  pemantauan  jangka  pendek  dan  jangka panjang.  Suplementasi  omega-3  pada  pasien  stroke  iskemik dapat  menurunkan  risiko  keterbatasan  fungsional  dan disabilitas  fisis,  namun  tidak  berpengaruh  terhadap  risiko kematian  dan  kualitas  hidup.  Penelitian  lebih  lanjut dibutuhkan  untuk  merekomendasikan  suplemen  omega-3 pada pasien stroke iskemik.
Coresponden Author: Dini Fadhilah Email: dini08.dr@gmail.com Artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi

## Pendahuluan
Stroke merupakan masalah kesehatan global dengan peningkatan insidens sebesar 70% dalam dua dekade sejak tahun 1990. Sebanyak 12,2 juta penduduk menderita stroke dan 6,55 juta penduduk meninggal akibat stroke pada tahun 2019, menjadikan stroke sebagai penyebab kematian dan disabilitas kedua tertinggi di dunia (Feigin et al., 2021). Stroke juga merupakan penyebab  mortalitas  dan  morbiditas  tertinggi  di  Indonesia  dengan  angka  kematian  sebesar 313,8 per 100.000 penduduk (Yueniwati, 2016). Prevalensi stroke di Indonesia juga mengalami peningkatan dari 7% pada tahun 2013 menjadi 10,9% pada tahun 2018 (Kemenkes RI, 2018).
Cedera  otak  pada  stroke  dapat  terjadi  akibat  stres  oksidatif.  Otak  adalah  organ  yang sangat  sensitif  terhadap  kerusakan  oksidatif  karena  aktivitas  metaboliknya  yang  tinggi  dan spesifik.  Ketidakseimbangan  antara  produksi  dan  eliminasi  dari Reactive  Oxygen Species (ROS)  pada  stroke  dapat  memicu  apoptosis,  kerusakan  sawar  darah-otak,  inflamasi,  edema, autofagi, dan kondisi patofisiologis lainnya (Jelinek et al., 2021). Cedera otak pada stroke juga diperberat  oleh  inflamasi  akibat  stagnasi  aliran  darah,  aktivasi  leukosit  intravaskuler,  dan pelepasan  mediator  inflamasi  dari  endotel  dan  parenkim  otak  yang  mengalami  iskemia (Anrather & Iadecola, 2016).
Faktor  risiko  terjadinya  stroke  terdiri  dari  faktor  yang  tidak  dapat  dimodifikasi  dan faktor yang dapat  dimodifikasi.  Sebagai salah satu faktor yang dapat dimodifikasi,  pola diet dengan konsumsi ikan yang tinggi telah diteliti memiliki efek protektif terhadap kejadian stroke (Boehme et al., 2017; Chhabra et al., 2023; Zhao et al., 2019) . Kandungan asam lemak tidak jenuh  ganda  ( Polyunsaturated  Fatty  Acids ,  PUFA)  omega-3  pada  ikan  merupakan  nutrien potensial yang dapat menurunkan stres oksidatif dan tekanan darah, menekan inflamasi, serta membantu memperbaiki fungsi vaskuler (Zhao et al., 2019).
Studi eksperimental oleh (Cai et al., 2017) terhadap hewan coba dengan model stroke iskemik menunjukkan bahwa suplementasi omega-3 dalam bentuk minyak ikan selama 3 bulan dapat  meningkatkan  angiogenesis,  neurogenesis,  integritas  substansia  alba,  serta  perbaikan aktivitas sensorimotor. Selain itu, suplementasi omega-3 pada hewan coba dengan model stroke iskemik  juga  dapat  mencegah  disfungsi  mitokondria  dan  memperbaiki  keluaran  neurologis berdasarkan  hasil  studi  eksperimental  oleh  (Cao  et  al.,  2021)  juga  melaporkan  bahwa suplementasi  jangka  panjang  omega-3  dari  sumber  nabati  dalam  bentuk  makanan  kaya kandungan alpha-linolenic-acid (ALA)  dapat  menurunkan  kadar tumor  necrotizing  factors (TNF)-α  dan  rasio  neutrofil  terhadap  limfosit  ( neutrophil-to-lymphocyte  ratio, NLR).  Studi tersebut juga menunjukkan bahwa kelompok hewan yang mendapat suplementasi mengalami stroke dengan ukuran dan disfungsi neurologis yang lebih rendah (Bonetti et al., 2021).
Gap dalam penelitian ini terletak pada kebutuhan akan penelitian lanjutan yang lebih mendalam  dan  terarah  mengenai  efek  suplementasi  omega-3  pada  pasien  stroke  iskemik. Meskipun  tinjauan  literatur  menunjukkan  bahwa  suplementasi  tersebut  dapat  memberikan beberapa manfaat, seperti meningkatkan angiogenesis, neurogenesis, integritas substansia alba, dan  perbaikan  aktivitas  sensorimotor,  serta  menurunkan  kadar  TNF-α  dan  NLR,  masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengonfirmasi temuan tersebut secara klinis. Penelitian RCT dengan jumlah subjek yang memadai dan pemantauan yang cukup lama diperlukan untuk mendapatkan  bukti  yang  lebih  kuat  mengenai  efektivitas  suplementasi  omega-3  dalam mengurangi risiko keterbatasan fungsional, disabilitas fisik, dan komplikasi lainnya pada pasien stroke iskemik. Dengan demikian, kebaharuan dari penelitian ini adalah fokus pada kebutuhan akan bukti yang lebih kuat melalui penelitian klinis yang terarah dan lebih mendalam mengenai efek suplementasi omega-3 pada pasien stroke iskemik.
Hasil menjanjikan pada studi eksperimental terhadap hewan coba, memberikan peluang bagi  penggunaan  suplementasi  omega-3  sebagai  terapi  adjuvan  pada  pasien  stroke.  Namun penelitian pada manusia terkait efektifitas dan keamanan penggunaan suplementasi  omega-3 pada  pasien  stroke  masih  terbatas.  Oleh  karena  itu,  tinjauan  literatur  ini  bertujuan  untuk mempelajari lebih lanjut mengenai  pengaruh suplementasi omega-3 terhadap keluaran klinis pada pasien stroke iskemik.

## Metode Penelitian
Penelitian ini dalam bentuk tinjauan literatur mengenai efek suplementasi omega-3 dari minyak ikan pada pasien stroke iskemik. Pencarian literatur dilakukan bulan November 2022 dengan menggunakan fasilitas advanced searching pada situs database PubMed, Scopus, dan Cochrane Library . Pencarian dilakukan berdasarkan MeSH term , judul, abstrak, dan kata kunci. Kata  kunci  yang  digunakan  yaitu  “ fatty  acids,  omega-3 ”,  “ n-3  fatty  acids ”,  “ omega-3  fatty acids ”,  “ n-3  pufa ”,  “ n-3  polyunsaturated  fatty  acid ”,  “ ischemic  stroke ”,  “ acute  ischemic stroke ”, “ brain ischemia ”, “ patient outcome assessment ” dan “ treatment outcome ”.
Artikel dipilih berdasarkan kriteria inklusi dan kriteria eksklusi. Kriteria inklusi meliputi subjek penelitian berusia di atas 18 tahun, tahun publikasi dalam 5 tahun terakhir, penelitian dengan desain systematic review/meta-analysis of Randomized Clinical Trial (RCT) atau RCT, artikel publikasi dalam bahasa Inggris. Kriteria eksklusi meliputi penelitian pada hewan, subjek penelitian  wanita  hamil,  artikel  publikasi  dalam  bentuk pre-printed ,  dan  artikel  tidak  dapat diakses bebas dalam bentuk full-text .
Tabel 1, Strategi Pencarian Literatur Database Search Strategy Hits Pubmed (("fatty acids, omega 3"[MeSH Terms] OR "n 3 fatty acids"[Title/Abstract] OR "omega 3 fatty acids"[Title/Abstract] OR "n 3 polyunsaturated fatty acid"[Title/Abstract] OR "n 3 pufa"[Title/Abstract] OR "acid omega 3 fatty"[Title/Abstract]) AND (((((cerebral ischemia[MeSH Terms]) OR (acute stroke[Title/Abstract])) OR (acute ischemic stroke[Title/Abstract]))))) AND ((patient outcome assessment[MeSH Terms]) OR (treatment outcome[Title/Abstract])) 368 Scopus (TITLE-ABS-KEY (fatty AND acids, AND omega-3) AND TITLE-ABS-KEY (ischemic stroke) OR TITLE-ABS-KEY (cerebral ischemia) OR TITLE-ABS- KEY (acute ischemic stroke) AND TITLE-ABS-KEY (patient outcome assessment) OR TITLE-ABS-KEY (treatment outcome) 89 Cochrane Library #1 (fatty acids, omega 3):ti,ab,kw OR (n3 Fatty Acids):ti,ab,kw OR (Acids, Omega-3 Fatty):ti,ab,kw OR (Omega 3 Fatty Acids):ti,ab,kw OR (n 3 PUFA):ti,ab,kw OR (n3 Polyunsaturated Fatty Acid):ti,ab,kw OR (n- Polyunsaturated Fatty Acid):ti,ab,kw OR (Omega-3 Fatty Acid):ti,ab, kw #2 (Cerebral Ischemia):ti,ab,kw OR (Ischemic Stroke):ti,ab,kw OR (Acute Ischemic Stroke):ti,ab,kw #3 (Patient Outcome Assessment):ti,ab,kw OR (Treatment Outcome):ti,ab,kw #4 #1 AND #2 AND #3 14

## Gambar 1. Alur Pemilihan Artikel

## Hasil dan Pembahasan
Pencarian  literatur  menghasilkan  368  artikel  dari database PubMed,  89  artikel  dari database Scopus, dan 14 artikel dari database Cochrane Library, sehingga jumlah keseluruhan literatur yang diperoleh adalah 471 artikel. Selanjutnya dilakukan uji duplikasi dengan aplikasi reference  manager Mendeley,  penapisan  judul  dan  abstrak  untuk  melihat  relevansi,  dan penilaian eligibiltas full text untuk memperoleh artikel inklusi untuk ditinjau lebih lanjut.
Sebanyak 471 artikel yang diperoleh dari seluruh database sesuai dengan kata kunci dan 38  artikel  di  antaranya  merupakan  duplikat  sehingga  jumlah  artikel  yang  akan  dilakukan penapisan judul dan abstrak hanya 433 artikel. Setelah dilakukan penapisan judul dan abstrak, terdapat 370 artikel yang tidak relevan dan 63 artikel diteruskan untuk penilaian eligibilitas . Berdasarkan  hasil  penilaian  eligibilitas,  sebanyak  61  artikel  dieksklusi  dengan  alasan  tahun publikasi  >5  tahun  terakhir,  desain  studi  yang  tidak  sesuai,  dan  adanya  duplikasi,  sehingga hanya 2 artikel yang diinklusi untuk dilakukan peninjauan lebih lanjut.

## Tabel 2, Karakteristik Literatur
Penelitian/ Desain/Tempat Deskripsi Populasi Penelitian Deskripsi Indikator Penelitian Deskripsi Luaran Penelitian dan Perkiraan Efek Intervensi (Alvarez Campano  et  al., 2019) Dua  puluh  sembilan RCT  (n=3999)  yang melibatkan subjek dengan riwayat stroke, Transient Ischemic Attack Penggunaan omega-3 PUFA dari minyak  ikan dengan  dosis 400  mg/hari - Kapasitas fungsional dan ketergantungan individu Hasil:
- Studi  jangka  pendek:  Tidak  ada pengaruh  pada  stroke  perdarahan
Penelitian/ Desain/Tempat Deskripsi Populasi Penelitian Deskripsi Indikator Penelitian Deskripsi Luaran Penelitian dan Perkiraan Efek Intervensi (TIA), atau keduanya dan  dikelompokkan berdasarkan waktu pemantauan  jangka pendek  (≤3  bulan) dan  jangka  panjang (>3 bulan) hingga  3.300 mg/hari dibandingkan dengan/tanpa plasebo terhadap keluaran pada  pasien stroke. subaraknoid  (RR  0,78,  95%CI  0,36  – 1,68, p = 0,52) - Studi  jangka  panjang:  Tidak  ada pengaruh  (indeks  Barthel  MD  7,09, 95%CI -5,16 – 19,34; indeks mobilitas Rivermead 1,30, 96%CI -1,31 – 3,91) - Keluaran  sekunder  berupa  kematian dengan etiologi vaskuler, stroke berulang, insiden stroke jenis lain, efek samping, kualitas hidup, dan mood. (Rist et al., 2021) Seratus sembilan tujuh  peserta  dalam studi VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL) (laki-laki usia ≥50 tahun, perempuan ≥55 yang tinggal  di  Amerika Serikat) dengan riwayat stroke Pemberian asam  lemak omega-3  dari minyak  ikan sebesar 1 g/hari yang diberikan sebelum onset stroke Keluaran  berupa  keterbatasan  fungsional dan disabilitas fisis. Hasil: intervensi peluang risiko mengalami keterbatasan fungsional (skala Nagi  OR  0,55,  95%CI  0,28  –  1,09)  dan disabilitas fisis (skala Katz Activity Daily Living (ADL)  OR  0,32,  95%CI  0,08  – 1,24;  skala  Rosow-Breslaw  OR  0,56, 95%CI  0,31  –  1,02)  pada  pasien  stroke hingga 1,4 tahun setelah onset stroke
ADL  = Activity  Daily  Living ,  CI  = Confident  Interval ,  MD  = Mean  Difference ,  OR  = Odds Ratio ,  PUFA  = Polyunsaturated  Fatty  Acids ,  RCT  = Randomized  Clinical  Trial ,  RR  = Risk Ratio
Tabel  2  mencakup  karakteristik  dari  dua  penelitian  yang  berfokus  pada  penggunaan omega-3  PUFA  dari  minyak  ikan  dalam  pasien  yang  memiliki  riwayat  stroke.  Penelitian pertama (Alvarez Campano et  al.,  2019)  melibatkan 29 RCT dengan total 3999 subjek yang memiliki riwayat stroke atau Transient Ischemic Attack (TIA), dibagi berdasarkan pemantauan jangka pendek (≤3 bulan) dan jangka panjang (>3 bulan). Intervensi yang digunakan adalah dosis omega-3 PUFA dari minyak ikan, dengan luaran penelitian berupa kapasitas fungsional dan  ketergantungan  individu.  Hasilnya  menunjukkan  tidak  adanya  pengaruh  yang  signifikan terhadap stroke perdarahan subaraknoid maupun kapasitas fungsional pasien stroke. Penelitian kedua (Rist et al., 2021) melibatkan 197 peserta dari studi VITAL yang memiliki riwayat stroke, dengan intervensi berupa pemberian asam lemak omega-3 dari minyak ikan sebesar 1 g/hari sebelum onset stroke. Luaran penelitiannya adalah keterbatasan fungsional dan disabilitas fisik. Hasilnya menunjukkan bahwa intervensi ini memiliki peluang risiko yang lebih rendah untuk mengalami  keterbatasan  fungsional  dan disabilitas fisik  pada pasien stroke hingga 1,4 tahun setelah onset stroke.
Tinjauan literatur mengenai efek suplementasi omega-3 dari minyak ikan pada pasien stroke  iskemik  dilakukan  terhadap  satu  studi systematic  review  of RCT dan  satu  RCT  yang merupakan kelompok bukti terbaik bagi studi intervensi. Masing-masing literatur menilai efek suplementasi  omega-3  dari  minyak  ikan  terhadap  keluaran  klinis  pada  pasien  stroke  dengan keluaran utama berupa kapasitas fungsional dan disabilitas fisis.
Stroke merupakan tanda klinis gangguan neurologis fokal atau global akibat kelainan vaskular  yang  terjadi  dengan  cepat  dan  berlangsung  selama  lebih  dari  24  jam  serta  dapat menyebabkan kematian (Chugh, 2019). Sebagai penyebab mortalitas dan disabilitas tertinggi kedua  di  dunia  (Feigin  et  al.,  2021),  stroke  dapat  menyebabkan  cedera  otak  dengan  gejala bervariasi  antara  lain  wajah  asimetris,  bicara  pelo,  kelemahan  anggota  gerak,  pusing,  nyeri kepala, gangguan penglihatan, gangguan keseimbangan hingga gangguan kesadaran (Chugh, 2019; Kaps et al., 2014).
Patofisiologi  stroke  sering  dihubungkan  dengan  proses  inflamasi  dan  stres  oksidatif (Anrather &  Iadecola, 2016; Jelinek et al., 2021). Cedera vaskuler pada stroke mengaktivasi kaskade  inflamasi  yang  memicu  infiltrasi  sel-sel  inflamasi  seperti  neutrofil,  sel  T, monosit/makrofag, dan sel lainnya di area otak yang mengalami iskemik. Selama fase akut dari stroke  iskemik,  terjadi  pelepasan  ROS  dan  mediator  proinflamasi  dari  jaringan  yang  cedera. Mediator-mediator  inflamasi  tersebut  meningkatkan  ekspresi  molekul  adhesi  pada  sel-sel endotel  otak  dan  leukosit  sehingga  memicu  adhesi  dan  migrasi  transendotelial  dari  leukosit dalam  sirkulasi.  Selanjutnya  leukosit  melepaskan  sitokin  dan  kemokin,  khususnya  produksi ROS  yang  tinggi  serta  aktivasi  dari Matriks  Metalloproteinase (MMP)  yang  memperberat proses inflamasi sehingga menimbulkan disrupsi sawar darah-otak, edema otak, kematian sel saraf,  dan  transformasi  hemoragik.  sehingga  dapat  memperberat  oklusi  pada  stroke  iskemik (Anrather & Iadecola, 2016; Jayaraj et al., 2019).
Sifat  antiinflamasi  dan  antioksidan  dari  omega-3  diyakini  dapat  berperan  dalam mengatasi  inflamasi  dan  stres  oksidatif  yang  terjadi  pada  stroke.  Kandungan  omega-3  pada jaringan  otak  sangat  tinggi,  namun  omega-3  tidak  dapat  diproduksi  secara in  vivo sehingga harus  diperoleh  dari  bahan  makanan  seperti  minyak  ikan.  Omega-3  mencegah  kehilangan jaringan saraf serta menurunkan volume infark dengan mengurangi aktivasi ROS pada jaringan saraf. Hal tersebut didukung oleh hasil penelitian pada hewan coba yang menunjukkan bahwa pemberian  suplementasi  omega-3  dapat  meningkatkan  angiogenesis,  neurogenesis,  integritas substansia  alba,  mencegah  disfungsi  mitokondria,  menurunkan  kadar  TNF-α  dan  NLR, mengurangi  ukuran  stroke,  memperbaiki  keluaran  neurologis  serta  aktivitas  sensorimotor (Bonetti et al., 2021; Cai et al., 2017; Cao et al., 2021).
Studi systematic review oleh Campano dkk. menunjukkan bahwa suplementasi omega- 3  tidak  memberikan  efek  terdahap  keluaran  primer  berupa  kapasitas  fungsional  dan ketergantungan individu pada pasien stroke, baik pada pemantauan jangka pendek (≤3 bulan) maupun pemantauan jangka panjang (>3 bulan). Berdasarkan systematic review tersebut, hanya satu studi pemantauan jangka pendek yang melaporkan bahwa omega-3 dari minyak ikan dalam terapi  stroke  perdarahan  subaraknoid  tidak  berpengaruh  terhadap  kapasitas  fungsional  yang dinilai dengan Glasgow Outcome Scale Extended (GOSE). Namun studi tersebut dinilai sebagai bukti  berkualitas  rendah  dengan  alasan  jumlah  subjek  sangat  kecil  serta  hanya  berupa  studi pendahuluan. Sedangkan pada pemantauan jangka panjang, satu studi melaporkan bahwa terapi omega-3 dari minyak ikan tidak berpengaruh terhadap kapasitas fungsional berdasarkan skor indeks  Barthel  (MD  7,09.  95%CI  -5,16–19,34)  dan  disabilitas  fisis  berdasarkan  indeks mobilitas Rivermead (MD 1,3, 95%CI -1,31 – 3,91).
Efek pemberian omega-3 dari minyak ikan terhadap kematian dengan etiologi vaskuler, kejadian stroke berulang, insidens stroke jenis lain, efek samping, kualitas hidup serta mood berdasarkan beda rerata dari skor General Health questionnaire (GHQ)-30atau GHQ-28 pada
pasien stroke. Studi-studi dengan pemantauan jangka pendek pada pasien stroke menunjukkan omega-3 dari minyak ikan dapat menurunkan risiko kematian dengan etiologi vaskuler (hasil tidak signifikan), menurunkan risiko stroke iskemik berulang (RR 0,41, 95%CI 0,02 – 8,84, P = 0,57), hasil inkonklusif terhadap insidens stroke jenis lain, tidak berpengaruh terhadap risiko komplikasi perdarahan (RR 0,32, 95%CI 0,01 – 7,35, P=0,47), berpengaruh negatif terhadap kualitas  hidup  (kualitas  studi  rendah  dengan  jumlah  subjek  yang  sangat  kecil  dengan insignifikansi  efek),  serta  berpengaruh  positif  terhadap mood (kualitas  studi  rendah  karena sistem  penilaian  yang  tidak  jelas  dan  hasil  tidak  akurat).  Sedangkan  berdasarkan  hasil  studi dengan  pemantauan  jangka  panjang  diperoleh  bahwa  pemberian  omega-3  dari  minyak  ikan pada  pasien  stroke  tidak  berpengaruh  terhadap  kematian  dengan  etiologi  vaskuler  (RR  1,02, 95%CI 0,78 – 135, P = 0,86), hasil inkonklusif terhadap kejadian stroke berulang, tidak ada laporan hasil terhadap insidens stroke jenis lain dan kualitas hidup, tidak ada efek samping dari suplementasi (RR 0,94, 95%CI 0,56 – 1,58, P = 0,82), serta tidak berpengaruh terhadap mood (MD 1,00, 95%CI -2,07 – 4,07, P = 0,61).
Studi RCT oleh Rist dkk. menunjukkan bahwa suplementasi omega-3 sebelum kejadian stroke  dapat  menurunkan  peluang  risiko  mengalami  keterbatasan  fungsional  yang  dinilai berdasarkan skala Nagi (OR 0,55, 95%CI 0,28 – 1,09) dan disabilitas fisis berdasarkan skala Katz ADL (OR 0,32, 95%CI 0,08 – 1,24) dan skala Rosow-Breslaw (OR 0,56, 95%CI 0,31 – 1,02)  pada  pasien  stroke  hingga  1,4  tahun  setelah  stroke,  walaupun  hasil  tersebut  tidak signifikan  secara  statistik.  Keutamaan  dari  studi  ini  adalah  suplementasi  omega-3  diberikan sejak sebelum hingga setelah terjadinya stroke, waktu follow up yang cukup lama, dan jumlah sampel  cukup  banyak.  Studi  lain  yang  serupa  melihat  efek  suplementasi  omega-3  terhadap keluaran stroke setelah terjadinya stroke dan tidak mampu menunjukkan adanya pengaruh yang bermakna pada kualitas hidup dan kapasitas fungsional serta pengaruh suplementasi sebelum terjadinya stroke (Saito et al., 2017) dan studi tersebut berdasarkan systematic review dinilai sebagai bukti dengan kualitas sangat rendah.

## Kesimpulan
Tinjauan  literatur  terhadap  kedua  artikel  menunjukkan  bahwa  suplementasi  omega-3 pada pasien stroke dapat menurunkan risiko mengalami keterbatasan fungsional dan disabilitas fisis, namun dengan hasil yang tidak signifikan secara statistik. Pengaruh suplementasi omega- 3  terhadap  risiko  kematian  dengan  etiologi  vaskuler,  risiko  kejadian  stroke  berulang,  risiko komplikasi  perdarahan,  kondisi mood ,  serta  kualitas  hidup  juga  tidak  signifikan.  Penelitian lebih lanjut dalam bentuk RCT dengan jumlah subjek dan waktu pemantauan yang memadai diperlukan  untuk  memperoleh  bukti  yang  lebih  kuat  dalam  merekomendasikan  pemberian suplementasi omega-3 pada pasien stroke iskemik untuk perbaikan keluaran klinis.

## Bibliografi
Alvarez Campano, C. G., Macleod, M. J. R., Thies, F., Aucott, L., Macleod, M. J. R., & Thies, F.  (2019).  Marine-derived  n-3  fatty  acids  therapy  for  stroke. Cochrane  Database  of Systematic Reviews , 2019 (10). https://doi.org/10.1002/14651858.CD012815.pub2.
Anrather,  J.,  &  Iadecola,  C.  (2016).  Inflammation  and  Stroke:  An  Overview. Neurotherapeutics , 13 (4), 661–670. https://doi.org/10.1007/s13311-016-0483-x
Boehme, A. K., Esenwa, C., &  Elkind, M. S. V.  (2017). Stroke Risk  Factors, Genetics, and Prevention. Circulation Research , 120 (3), 472–495.
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308398
Bonetti,  N.  R.,  Liberale,  L.,  Akhmedov,  A.,  Pasterk,  L.,  Gobbato,  S.,  Puspitasari,  Y.  M., Vukolic, A., Saeedi Saravi, S. S., Coester, B., Horvath, C., Osto, E., Montecucco, F., Lüscher, T. F., Beer, J. H., & Camici, G. G. (2021). Long-term dietary supplementation with  plant-derived  omega-3  fatty  acid  improves  outcome  in  experimental  ischemic stroke.
Atherosclerosis , 325 , 89–98.
https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2021.04.005
Cai, M., Zhang, W., Weng, Z., Stetler, R. A. A., Jiang, X., Shi, Y., Gao, Y., & Chen, J. (2017). Promoting  neurovascular  recovery  in  aged  mice  after  ischemic  stroke  -  prophylactic effect  of  Omega-3  polyunsaturated  fatty  acids. Aging  and  Disease , 8 (5),  531–545. https://doi.org/10.14336/AD.2017.0520
Cao, J., Dong, L., Luo, J., Zeng, F., Hong, Z., Liu, Y., Zhao, Y., Xia, Z., Zuo, D., Xu, L., Xu, L., & Tao, T. (2021). Supplemental N-3 Polyunsaturated Fatty Acids Limit A1-Specific Astrocyte Polarization via Attenuating Mitochondrial Dysfunction in Ischemic Stroke in Mice. Oxidative Medicine and Cellular Longevity , 2021 . https://doi.org/10.1155/2021/5524705
Chhabra, J. S., Juneja, A., Etkin, Y., Landis, G., Gardener, H., Garuthara, M., Hoffstaetter, T., &  Oropallo,  A.  (2023).  The  effect  of  nutrition  on  stroke  risk:  A  systematic  review. Nutrition and Health , 29 (2), 255–267.
Chugh, C. (2019). Acute ischemic stroke: Management approach. Indian Journal of Critical Care Medicine , 23 , S140–S146. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10071-23192
Feigin,  V.  L.,  Stark,  B.  A.,  Johnson,  C.  O.,  Roth,  G.  A.,  Bisignano,  C.,  Abady,  G.  G., Abbasifard, M., Abbasi-Kangevari, M., Abd-Allah, F., Abedi, V., Abualhasan, A., Abu- Rmeileh,  N.  M.  E.,  Abushouk,  A.  I.,  Adebayo,  O.  M.,  Agarwal,  G.,  Agasthi,  P., Ahinkorah, B. O., Ahmad, S., Ahmadi, S., … Murray, C. J. L. (2021). Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: A systematic analysis for the  Global  Burden  of  Disease  Study  2019. The  Lancet  Neurology , 20 (10),  1–26. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00252-0
Jayaraj,  R.  L.,  Azimullah,  S.,  Beiram,  R.,  Jalal,  F.  Y.,  &  Rosenberg,  G.  A.  (2019). Neuroinflammation: Friend and foe for ischemic stroke. Journal of Neuroinflammation , 16 (1), 1–24. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1516-2
Jelinek, M., Jurajda, M., & Duris, K. (2021). Oxidative stress in the brain: Basic concepts and treatment strategies in stroke.
Antioxidants , 10 (12), 1–12. https://doi.org/10.3390/antiox10121886
Kaps, M., Grittner, U., Jungehülsing, G., Tatlisumak, T., Kessler, C., Schmidt, R., Jukka, P., Norrving, B., Rolfs, A.,  &  Tanislav, C. (2014).  Clinical  signs in  young patients  with stroke  related  to  FAST:  Results  of  the  sifap1  study. BMJ  Open , 4 (11). https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005276
Kemenkes  RI.  (2018). Hasil  Riset  Kesehatan  Dasar .  Badan  Penelitian  dan  Pengembangan Kesehatan Kementrian RI.
Rist,  P.  M.,  Buring,  J.  E.,  Cook,  N.  R.,  Manson,  J.  E.,  &  Rexrode,  K.  M.  (2021).  Effect  of vitamin  D  and/or  omega-3  fatty  acid  supplementation  on  stroke  outcomes:  A randomized trial. European Journal of Neurology , 28 (3), 809–815. https://doi.org/10.1111/ene.14623
Saito, G., Zapata, R., Rivera, R., Zambrano, H., Rojas, D., Acevedo, H., Ravera, F., Mosquera, J., Vasquez, J.  E., &  Mura, J. (2017). Long-chain omega-3 fatty acids  in  aneurysmal subarachnoid  hemorrhage:  A  randomized  pilot  trial  of  pharmaconutrition. Surgical Neurology International , 8 (1). https://doi.org/10.4103/sni.sni_266_17
Yueniwati, Y. (2016). Pencitraan pada stroke . Universitas Brawijaya Press.
Zhao, W., Tang, H., Yang, X., Luo, X., Wang, X., Shao, C., & He, J. (2019). Fish Consumption and Stroke Risk: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases , 28 (3), 604–611. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.10.036