## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167
(The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
Studi Potensi Interaksi Obat Pada Pasien Gagal Jantung Di Instalasi Rawat Inap Rumah Sakit Advent Manado
Jeike Adondis 1* , Jeane Mongi 1 , Gideon Tiwow 1 , Reky Palandi 2
1 Program Studi Farmasi, Fakultas MIPA, Universitas Kristen Indonesia Tomohon
2 Program Studi Biologi, Fakultas MIPA, Universitas Kristen Indonesia Tomohon
* Penulis Korespondensi; Jeikeadondis17@gmail.com Diterima: 15 Juli 2019; Disetujui : 19 Juli 2019

## ABSTRAK
Penyakit  gagal  jantung  merupakan  salah  satu  penyakit  kardiovaskuler  yang  saat  ini  merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas. Pasien yang menderita penyakit gagal jantung biasanya mendapat  kombinasi  lebih  dari  dua  obat  dan  menderita  lebih  dari  satu  jenis  penyakit,  sehingga potensi  kejadian  interaksi  obat  semakin  besar.  Penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengidentifikasi potensi interaksi obat pada pasien rawat inap di Rumah Sakit Advent Manado tahun 2017. Penelitian ini  merupakan  penelitian  non  eksperimental  dengan  mengumpulkan  data  secara  retrospektif, kemudian dianalisis dengan metode deskriptif. Pengambilan sampel adalah semua pasien rawat inap dewasa yang menderita gagal jantung yang memenuhi kriteria inklusi diperoleh sebanyak 46 pasien. Berdasarkan hasil penelitian mengenai potensi interaksi obat, disimpulkan bahwa dari 46 pasien yang potensial  mengalami  interaksi  obat  sebanyak  42  pasien  (91,30%)  dengan  total  252  kasus  dengan mekanisme  farmakokinetik  (14,29%),  farmakodinamik  (76,98%),  dan  tidak  diketahui  mekanisme interaksinya  (8,73%).  Interaksi  obat  yang  memiliki  insidensi  kejadian  paling  tinggi  adalah  aspirin dan  clopidogrel  (31  kasus)  dengan  peningkatan  resiko  efek  bleeding  dalam  kategori  tingkat keparahan  moderate.  Interaksi  obat  berdasarkan  tingkat  keparahan  yaitu  minor  21,82%,  moderate 60,32%, dan mayor 17,86%. efek interaksi obat yang berbahaya yakni hiperkalemia yang disebabkan oleh golongan (ACE-Inhibitor, ARB) dengan spironolakton. Obat terbanyak yang diberikan adalah diuretik, golongan nitrat, dan beta blocker.
Kata kunci : Interaksi obat, Gagal Jantung, Rawat Inap

## ABSTRACT
Heart failure is one of the cardiovascular diseases which is currently the main cause of morbidity and mortality. Patients suffering from heart failure usually get a combination of more than two drugs and suffer from more than one type of disease, so the potential for drug interactions increases. This study  was  conducted  to  identify  potential  drug  interactions  in  hospitalized  patients  at  Manado Adventist  Hospital  in  2017.  This  study  was  a  non-experimental  study  by  collecting  data retrospectively,  then  analyzed  by  descriptive  method.  Sampling  was  all  adult  inpatients  suffering from  heart  failure  who  met  the  inclusion  criteria  obtained  as  many  as  46  patients.  Based  on  the results of research on potential drug interactions, it was concluded that of the 46 patients who had the  potential  to  experience  drug interactions  as  many as  42  patients  (91.30%)  with  a total  of  252 cases  with  a  pharmacokinetic  mechanism  (14.29%),  pharmacodynamics  (76.98%),  and  the interaction  mechanism  is  unknown  (8.73%).  Drug  interactions  with  the  highest  incidence  were aspirin  and  clopidogrel  (31  cases)  with  an  increased  risk  of  the  effects  of  bleeding  in  moderate severity categories. Drug interactions based on severity were minor 21.82%, moderate 60.32%, and major  17,86%.  the  harmful  effects  of  drug  interactions  are  group-induced  hyperkalemia  (ACE- Inhibitor,  ARB)  with  spironolactone.  Most  drugs  given  are  diuretics,  nitrate  groups,  and  beta blockers.
Keywords : Drug Interaction, Heart Failure, Hospitalization

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167
(The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135

## PENDAHULUAN
Penyakit  gagal  jantung  merupakan  salah satu  penyakit  kardiovaskuler  yang  saat  ini merupakan  penyebab  utama  morbiditas  dan mortalitas  di  seluruh  dunia  termasuk  Indonesia (Goodman  dan  Gilman,  2011).  Pasien  yang menderita  penyakit gagal  jantung  biasanya mendapat  kombinasi  lebih  dari  dua  obat  dan menderita  lebih  dari  satu  jenis  penyakit,  sehingga kombinasi  obat  yang  diberikan  lebih  banyak  dan potensi kejadian interaksi obat semakin besar (Rich, 2012).
Pada  setiap  tahap  alur  pelayanan  resep dilakukan  upaya  pencegahan  terjadinya  kesalahan pemberian obat (medication error) dan obat-obatan yang merugikan dapat berdampak buruk bagi pasien (Pote et  al., 2007).  Untuk  mengetahui  terjadinya kesalahan  harus  dilakukan  penelusuran  riwayat penggunaan obat. Salah satu tahap yang dilakukan yaitu  mengidentifikasi  potensi  terjadinya  interaksi Obat.  Interaksi  obat  merupakan  salah  satu persyaratan  klinis  yang  mempengaruhi  kualitas dalam pelayanan farmasi klinik.
Interaksi obat terjadi apabila efek dari suatu obat berubah dengan adanya obat lain, obat herbal, makanan,  minuman,  atau  zat  kimia  lainnya.  Bila pasien  mengonsumsi  dua  atau  lebih  obat  secara bersamaan  mempunyai  potensi  untuk  terjadinya interaksi  obat  yang  dimana  respon  obat  dapat meningkat  atau  berkurang  (Hashem,  2005). Beberapa  kejadian  interaksi  obat  sebenarnya  dapat diprediksi  sebelumnya  dengan  mengetahui  efek farmakodinamik  serta  mekanisme  farmakokinetika obat-obat  tersebut.  Pengetahuan  mengenai  hal  ini akan bermanfaat dalam melakukan upaya pencegahan  terhadap  efekmerugikan  yang  dapat ditimbulkan  akibat  interaksi  obat  (Quinn  dan  Day, 1997).  Praktik  kefarmasian  seorang  apoteker  tidak lagi  berorientasi  pada  produk  obat  saja,  melainkan pharmaceutical care. Untuk itu pentingnya pengetahuan mengenai interaksi obat akan membantu dokter dan farmasis untuk mengidentifikasi dan mencegah terjadinya interaksi obat  pada  pasien.  Pengetahuan  mengenai  interaksi obat  dapat  mencegah  morbiditas  dan  mortalitas serta  meningkatkan  keamanan  dari  pasien  (Cipolle et al ., 2012).
Farmasis  mempunyai  peran  penting  dalam melakukan  kontrol  untuk  mencegah  potensi  efek samping  merugikan  dari  interaksi  obat  yang  tidak diharapkan.  Masalah  interaksi  obat  pada  pasien rawat  inap  membutuhkan  perhatian  yang  lebih karena  adanya  penyakit  yang  parah,  penyakit penyerta,  penyakit  kronis,  polifarmasi,  regimen terapi  yang  kompleks,  dan  modifikasi  yang  sering dalam  terapi.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  adanya  interaksi  obat  di  Rumah  Sakit Advent Manado.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  dilakukan  di  Rumah  Sakit Advent Manado. Penelitian ini merupakan penelitian non eksperimental dengan mengumpulkan data rekam medis pasien rawat inap secara  retrospektif,  kemudian  dianalisis  dengan metode  deskriptif.  Pengambilan  sampel  pada penelitian  ini  adalah  semua  pasien  rawat  inap dewasa yang menderita gagal jantung di rumah sakit advent  manado  yang  memenuhi  kriteria  inklusi pada periode  bulan Januari sampai bulan Juni 2017.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tabel  1. Distribusi  Pasien  Gagal  Jantung  Rawat Inap  Di  Rumah  Sakit  Advent  Manado
Berdasarkan Jenis Kelamin Jenis kelamin Jumlah pasien Persentase (%) (1) (2) (3) Laki-Laki 27 58,70% Perempuan 19 41,30% Total 46 100%
Berdasarkan  hasil  pengamatan  bahwa jumlah  pasien  gagal  jantung  rawat  inap  di  Rumah Sakit  Advent  Manado  lebih  banyak  berjenis kelamin laki-laki dibandingkan dengan perempuan. Jumlah  pasien  laki-laki  sebanyak  28  orang (59,57%) dan jumlah pasien perempuan sebesar 19 orang  (40,43%).  Laki-laki  beresiko  lebih  tinggi terserang  gagal  jantung  dibanding  perempuan. Perempuan  sebelum  menopause  memproduksi hormon  estrogen  yang  menyebabkan  kadar  high- density  lipoprotein  (HDL)  atau  kolesterol  baik

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167 (The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
tinggi.  Kolesterol  memiliki  fungsi  terhadap perlindungan jantung (Wells, 2015).
Tabel  2. Distribusi  Pasien  Gagal  Jantung  Rawat Inap  Di  Rumah  Sakit  Advent  Manado
Berdasarkan Umur Umur (tahun) Jumlah pasien Persentase (%) (1) (2) (3) Dewasa (18-44) 18 39,13% Pra lansia (45-59) 28 60,87% Total 46 100%
Berdasarkan data Kemenkes RI tahun 2013, penderita  gagal  jantung  ≥15  tahun  berdasarkan kelompok umur paling banyak berada pada rentang umur 45-54 tahun (21,20%), 55-64 tahun (24,03%), dan  65-74  tahun  (16,87%).  Hasil  yang  sama ditunjukkan pada penelitian pasien gagal jantung di RSUP Universitas Hasanuddin selama Juli-Agustus 2015 adalah pasien di atas umur 45 tahun sebanyak 92%. Secara teoritis, fungsional organ-organ tubuh akan  menurun seiring dengan bertambahnya umur. Hal  tersebut  merupakan  salah  satu  faktor  yang mempengaruhi terjadinya gagal jantung pada pasien lanjut  usia.  Selain  itu,  gagal  jantung  biasanya berkembang  dari  penyakit  kardiovaskular  yang memburuk.  Gagal  jantung  dapat  terjadi  akibat kardiovaskular  yang  diderita  lama  diikuti  dengan kerja  organ  yang  menurun  (Fajriansyah et  al ., 2016).
Tabel  3. Distribusi  Pasien  Gagal  Jantung  Rawat Inap  Di  Rumah  Sakit  Advent  Manado Berdasarkan Lama Rawat Inap Lama rawat inap (hari) Jumlah pasien Persentase (%) (1) (2) (3) 1-7 43 93,48% 8-14 3 6,52% Total 46 100%
Sebagaimana  terlihat  pada  tabel  3,  lama perawatan  paling  banyak  adalah  1-7  hari. Berdasarkan  studi  literatur  pada  penelitian  bahwa hal-hal yang mempengaruhi lama rawat inap pasien mengenai  pengaruh  komorbiditas  terhadap  lama rawat inap pasien gagal jantung seperti etiologi atau penyebab  penyakit,  tingkat  keparahan  penyakit, kondisi  klinis  pasien,  fraksi  ejeksi  pasien,  dan
adanya  edema  perifer  (Carter,  2016)  (Burns  dan Wholey, 1991) (Harjal et al ., 1999) (Sharma et al ., 2014).
Komorbiditas atau adanya penyakit penyerta turut berpengaruh terhadap lama rawat inap pasien. Selain  itu,  lama  rawat  inap  pasien  gagal  jantung juga  dipengaruhi  oleh  faktor-faktor  pengobatan seperti:  durasi  pemberian  diuretik  intravena, penggunaan obat-obat dengan pengawasan khusus, dan  komplikasi  iatrogenic  (Sharma et  al .,  2014; Rosenthal et  al .,  1997;  Alvarez et  al .,  2015). Komplikasi  iatrogenik  yakni  komplikasi  uang muncul  akibat  perawatan  selama  di  rumah  sakit. Faktor  demografi  sosial  dan  adanya  permasalahan sosial juga memberi pengaruh terhadap lama rawat inap  (Sharma et  al .,  2014;  Jencks et  al .,  1988; Nauman dan Hershberger, 1999).
Tabel  4. Distribusi  Pasien  Gagal  Jantung  Rawat Inap  Di  Rumah  Sakit  Advent  Manado Berdasarkan Jumlah Obat
Jumlah obat Jumlah pasien Persentase (%) (1) (2) (3) 1-4 3 6,52% ≥ 5 43 93,68% Total 46 100%
Jumlah  obat  yang  diberikan  kepada  pasien gagal  jantung  rawat  inap  Rumah  sakit  Advent Manado  paling  sedikit  3  jenis  obat  dan  paling banyak mencapai 20 jenis obat. Sebanyak 43 pasien menerima  ≥  5  jenis  obat  dan  jumlah  tersebut memiliki persentase pasien pengguna terbesar untuk jumlah obat yang diberikan pada pasien, baik untuk obat gagal jantung maupun obat untuk penyakit atau indikasi lain.
Pemberian  obat  pada  pasien  memiliki beberapa faktor, diantaranya: pertimbangan manfaat  dan  resiko,  penggunaan  obat  yang  paling dikenal  dan  teruji  secara  klinis,  penyesuaian  obat dengan kebutuhan individu, penyesuaian dosis obat secara  individual,  dan  pemilihan  cara  pemberian obat  yang  paling  aman  (Junaidi,  2012).  Dengan begitu, meskipun pasien memiliki kesamaan jumlah dan  jenis  penyakit  penyerta  dapat  menerima  terapi yang berbeda. Karena dalam sebuah terapi, kondisi individu  pasien  menjadi  pertimbangan  dalam pemilihan obat.

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167
(The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
Tabel  5. Persentase  Kejadian  Interaksi  Obat  Pada Pasien  Gagal  Jantung  Rawat  Inap  Di
Rumah Sakit Advent Manado Berdasarkan Jumlah Pasien Kejadian interaksi Jumlah pasien Persentase (%) (1) (2) (3) Berinteraksi 42 91,30% Tidak berinteraksi 4 8,70% Total 46 100%
Dari  46  pasien  gagal  jantung  yang berpotensi  terjadi  interaksi  sebanyak  42  pasien (91,30%)  dan  4  pasien  (8,70%)  yang  tidak berinteraksi  dengan  klasifikasi  2  pasien  mendapat (4  macam  obat,  1  penyakit  penyerta  dan  berusia diatas 45 tahun keatas, 2 pasien mendapat (6 dan 8 macam  obat,  berusia  dibawah  45  tahun)  tapi  tidak memiliki penyakit penyerta.
Tabel  6. Persentase  Kejadian  Interaksi  Obat  Pada Pasien  Gagal  Jantung  Rawat  Inap  Di Rumah  Sakit  Advent  Manado  Menurut Jenis  Interaksinya  Berdasarkan  Jumlah Pasien
Tabel  7. Distribusi  Persentase  Interaksi  Obat
Menurut  Jenis  Interaksinya  Berdasarkan Jumlah Kasus Jenis interaksi Jumlah kasus Persentase (%) (1) (2) (3) Farmakokinetik 36 14,29% Farmakodinamik 194 76,98% Unknown 22 8,73% Total 252 100%
Obat  yang  berinterkasi  dengan  mekanisme yang  tidak  diketahui  memiliki  persentase  terendah yaitu  8,73%.  Interaksi  ini  sulit  dijelaskan mekanismenya, maka pencegahan atau pengatasannya  adalah  dengan  penggunaan  obat yang  tidak  bersamaan  seperti  selang  waktu pemberian  obat  diatur  minimal  2  jam  perlu dilakukan guna meminimalisir potensial interaksi.
Tabel  8. Distribusi  Persentase  Interaksi  Obat Berdasarkan Tingkat Keparahan
Minor 55 21,82% Moderate 152 60,32% Mayor 45 17,86% Farmakokinetik 31 34,83% Total 252 100%
Dilihat  dari  tabel  6  pasien  yang  potensial mengalami  interaksi  obat  dengan  mekanisme farmakodinamik memiliki persentase tertinggi yaitu 46,07%, farmakokinetik 34,83% dan tidak diketahui  interaksinya  19,10%.  Oleh  karena  itu, interaksi farmakodinamik dapat diramalkan kejadiannya, sehingga dapat dihindarkan jika dokter mengetahui mekanisme kerja obat tersebut.
Dari tabel 8 dapat dilihat tingkat keparahan mayor  berada  paling  rendah  dengan  persentase 17,86%  sebanyak  45  kasus,  walaupun  begitu keparahan  mayor  harus  mendapat  perhatian  yang lebih  karena  dapat  membahayakan  keselamatan pasien.  Dan  obat-obat  yang  paling  banyak berinteraksi pada keparahan mayor yaitu clopidogrel dan lovenox sebanyak 21 kasus, aspirin dan  lovenox  sebanyak  20  kasus  dengan  resiko terjadinya pendarahan karena mempunyai efek pada fungsi platelet.
Tabel 9. Jenis Penyakit Penyerta Pasien Gagal Jantung
Jenis penyakit Jumlah pasien Persentase (%) (1) (2) (3) HPT (Hypertensi) 12 23,08% Gastritis 10 19,23% Angina Pectoris 9 17,31% PJK (Penyakit Jantung Koroner) 6 11,54% CKD (Cronic Kidney Disease) 5 9,62% Tingkat Keparahan Jumlah kasus/kejadian Persentase (%) (1) (2) (3) Jenis interaksi Jumlah pasien Persentase (%) (1) (2) (3) Farmakodinamik 41 46,07% Unknown 17 19,10% Total 100%

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167 (The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
Diabetes Mellitus 3 5.77% Vertigo 1 1,92% Hyperuricemia 1 1,92% Nephrolithiasis 1 1,92% Tension Type Headache 1 1,92% Pneumonia 1 1,92% Asthma Bronchiale 1 1,92% Hemorrhoidectomy 1 1,92% Tabel 10 . Obat Yang Diberikan Pada Pasien
Obat Jumlah obat Persentase (%) (1) (2) (3) Diuretik 37 9,20% Golongan Nitrat 35 8,71% Beta Blocker 34 8,46% Clopidogrel 33 8,21% Simvastatin 29 7,21% Lanzoprazol 29 7,21% ANTIKOAGULAN(LOVENOX) 24 5,97% ACE- INHIBITOR 23 5,72% ARB ( ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKER ) 20 4,98% Ranitidin 18 4,48% Sucralfat 16 3,98% CCB( Calcium Channel Blocker ) 12 2,99% Antibiotik 11 2,74% Paracetamol 11 2,74% Allopurinol 8 1,99% Analsik 5 1,24% Alprazolam 5 1,24% Ondasentron 4 1,00% Antasida 4 1,00% Ambroxol 4 1,00% Asam Folat 3 0,75% Insulin 2 0,50% Antidiabetes Oral 2 0,50% KCL 1 0,25%
Pada algoritma terapi pasien  gagal  jantung di  Pedoman  Tatalaksana  Gagal  Jantung,  lini  terapi pertama  untuk  gagal  jantung  adalah  diuretik (Siswanto et  al ., 2015). Sebanyak  37  pasien  gagal jantung rawat inap di Rumah Sakit Advent Manado menerima obat diuretik. Diuretik meningkatkan laju aliran  urin  serta  ekskresi  natrium  untuk  mengatur komposisi  cairan  tubuh  pada  berbagai  kondisi klinis, salah satunya adalah gagal jantung (Harman et  al .,  2008).  Peningkatan  volume  pada  gagal jantung  diakibatkan  penurunan  curah  jantung sehingga  aliran  darah  ke  ginjal  terhambat.  Hal
tersebut  akan  memicu  sintesis  angiotensin  II  dan aldosterone sehingga terjadi retensi natrium dan air. Retensi  natrium  dan  air  akan  menyebakan pembengkakan akibat cairan atau kongetif. Diuretik digunakan  untuk  mengatasi  kondisi  klinis  tersebu (Mycek et al ., 2001). Obat diuretik yang diberikan pada  pasien  gagal  jantung  rawat  inap  di  Rumah Sakit Advent Manado adalah furosemid, hydrochlortiazid  dan  spironolakton.  Sebanyak  15 pasien  menerima  furosemid,  12  pasien  menerima spironolakton dan 10 pasien menerima hydrochlortiazid.

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167
(The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
Tabel 11. Interaksi Obat Yang Terjadi Pada Terapi Pasien Gagal Jantung
Jenis Obat Obat Tambahan Jumlah Kasus Persentase (%) Efek (1) (2) (3) (4) (5) Aspirin Clopidogrel 31 12,30% Peningkatan resiko efek bleeding Lansoprazole Clopidogrel 27 10,71% Penurunan efek clopidogrel Bisoprolol Aspirin 23 9,13% Meningkatkan serum kalium Clopidogrel Lovenox 21 8,33% Peningkatan resiko efek bleeding Aspirin Lovenox 20 7,94% Pendarahan dan hematoma Aspirin Ramipril 19 7,54% Penurunan fungsi ginjal ISDN Ramipril 16 6,35% Penurunan tekanan darah Furosemid Bisoprolol 14 5,56% Meningkatkan efek hipotensi Spironolakton Aspirin 11 4,37% penurunan ekskresi natrium Aspirin Micardis 10 3,97% Penurunan efek hipotensi dan vasodilator Furosemid Aspirin 9 3,57% Mengurangi efek dilatasi vena(penurunan efek vasodilator) Aspirin Candesartan 6 2,38% Penurunan efek hipotensi dan vasodilator Paracetamol Ranitidin 5 1,98% Peningkatan bioavaibilitas parasetamol Ramipril Furosemid 5 1,98% Hipokalemia Amlodipin Nitrocaf 4 1,59% Meningkatkan efek hipotensi Furosemid Valsartan 4 1,59% Peningkatan efek hipotensi, hiperkalemia Aspirin Lisinopril 3 1,19% Penurunan fungsi ginjal Digoxin β- bloker 3 1,19% Meningkatkan resiko blokade AV dan bradikardi Furosemid Metformin 3 1,19% Efek antagonis terhadap efek hipoglikemik Furosemid PCT 3 1,19% Digoxin Spironolakton 2 0,79% Meningkatkan konsentrasi digoxin,toksisitas digoxin) Furosemid Digoxin 2 0,79% Toksisitas digoxin dan hipokalemia Spironolactone KSR(KCL) 2 0,79% Hiperkalemia Aspirin Ketorolac 1 0,40% Meningkatkan efek samping Aspirin Antasida 1 0,40% Penurunan absorpsi aspirin Digoxin Sucralfat 1 0,40% Penurunan absorpsi digoxin Furosemid Cefixim 1 0,40% Gangguan fungsi ginjal ISDN Alprazolam 1 0,40% Hipotensi Lisinopril Spironolakton 1 0,40% Hiperkalemia Lisinopril Furosemid 1 0,40% Gangguan fungsi ginjal Total 252 100,00% a. Aspirin + Clopidogrel
Baik  meningkatan  toksisitas  yang  lain oleh sinergisme farmakodinamik. Gunakan Perhatian/Monitor. Kebutuhan untuk penggunaan simultan  aspirin dosis  rendah dan  agen antikoagulan atau antiplatelet adalah umum untuk pasien  dengan  penyakit  kardiovaskular;  pantau baik-baik.  Kombinasi  kedua  obat  ini  dapat meningkatkan resiko pendarahan karena mempunyai  efek  pada  fungsi  platelet.  Interaksi yang  terjadi  termasuk  interaksi  farmakodinamik.
Clopidogrel  dapat  mempotensiasi  penghambatan agregasi  platelet  akibat  adanya  aspirin.  Aspirin memiliki efek terhadap fungsi platelet pada darah. Interaksi  aspirin  dengan  clopidogrel  berefek terhadap fungsi hemodinamik, meningkatkan efek pendarahan.  Penggunaan  aspirin  dalam  dosis rendah  memiliki  fungsi  yang  sama  dengan clopidogrel, yaitu sebagai antiplatelet. Berdasarkan  studi  oleh  Lemesle  tahun  2014  dual antiplatelet  diresepkan  bagi  pasien  Coronary Artery Disease (CAD) namun, tetap harus dalam

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167 (The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
pengawasan sebab efek bleeding akan meningkat. Pemakaian  antiplatelet  bersamaan  meskipun diperbolehkan  dengan  indikasi  tertentu  tetap  di bawah  pengawasan  sebab  dapat  menghasilkan efek  antiplatelet  yang  berlebih.  Pemakaian  dual antiplatelet dibandingkan dengan single antiplatelet beresiko lebih menghasilkan kematian jantung,  infark  miokard,  atau  stroke.  Apabila pasien  diketahui  mengalami  pendarahan  atau nyeri dapat dilakukan penyesuaian dosis (Lemesle, 2014).
Karena  kurangnya  studi  interaksi  dengan NSAID  lain,  tidak  jelas  apakah  ada  peningkatan risiko  perdarahan  gastrointestinal  dengan  semua NSAID.  Produsen  menyarankan  peringatan  jika NSAID dan clopidogrel diberikan bersama ().
Sebuah  penelitian  pada  7  subyek  sehat menemukan bahwa clopidogrel 75 mg dan aspirin 150  mg  setiap  hari  selama  2  hari  menyebabkan peningkatan  3,4  kali  lipat  yang  signifikan  dalam waktu  perdarahan  relatif  terhadap  baseline,  dan ketika  dosis  clopidogrel  meningkat  menjadi  300 mg,  ada  peningkatan  5  kali  lipat.  dalam  waktu perdarahan. Hemarthrosis spontan pada lutut telah dikaitkan  dengan  penggunaan  bersamaan  aspirin dan clopidogrel pada satu pasien. Sebuah laporan menjelaskan dua kasus bedah, yang dipersulit oleh perdarahan yang terkait dengan kombinasi aspirin dan  clopidogrel.  Dalam  kedua  kasus  pendarahan itu  tertunda,  karena  itu  tidak  jelas  sampai  akhir operasi, menyebabkan eksplorasi ulang bedah tak terduga.  Laporan  lebih  lanjut  menggambarkan perdarahan  perioperatif  yang  meningkat  pada pasien yang mengkonsumsi aspirin dan clopidogrel.
Produsen clopidogrel memperingatkan  bahwa  penggunaan  bersamaan clopidogrel  dan  aspirin  harus  dilakukan  dengan hati-hati  karena  meningkatnya  risiko  perdarahan, meskipun  kedua  obat  telah  diberikan  bersama hingga  satu  tahun.  Mereka  merekomendasikan bahwa,  pada  pasien  yang  memakai  clopidogrel, dosis  aspirin  tidak  boleh  melebihi  100  mg  setiap hari  karena  dosis  yang  lebih  tinggi  dikaitkan dengan risiko pendarahan yang lebih tinggi. Untuk pasien  yang  menjalani  operasi,  telah  disarankan bahwa,  jika  mungkin,  penggunaan  gabungan clopidogrel dan aspirin harus dihentikan sekitar 5 hari sebelum  operasi untuk meminimalkan risiko
perdarahan. Pabrikan mengatakan bahwa jika efek antiplatelet  tidak  diperlukan,  clopidogrel  harus dihentikan 5 hingga 7 hari sebelum pembedahan, walaupun  perlu dicatat  bahwa  ini  perlu diseimbangkan  dengan  kemungkinan  efek  yang merugikan  dari  penghentian  pengobatan  tersebut (Stockley, 2008).
b. Lansoprazole + Clopidogrel
Lansoprazole menurunkan efek clopidogrel  dengan  mempengaruhi  metabolisme enzim  CYP2C19  hati.  Gunakan  Perhatian  / Monitor.  Mean  AUC  dari  metabolit  aktif clopidogrel  berkurang  sebesar  ~  14%  ketika lansoprazole  diberikan  bersamaan  dibandingkan dengan pemberian clopidogrel sendiri pada subjek sehat  yang  merupakan  metabolisis  ekstensif CYP2C19. Keampuhan Clopidogrel dapat dikurangi  dengan  obat  yang  menghambat CYP2C19. Penghambatan agregasi trombosit oleh clopidogrel sepenuhnya karena metabolit clopidogrel  aktif.  Clopidogrel  dimetabolisme sebagian  oleh  CYP2C19.  Kombinasi  kedua  obat ini  dapat  mengurangi  efek  clopidogrel  dalam mencegah serangan jantung atau stroke. Interaksi yang  terjadi  termasuk  interaksi  farmakokinetik. Lansoprazole  akan  menghambat  metabolisme clopidogrel  dengan  cara  menghambat  enzim CYP450
2C19
sehingga mengurangi pembentukan  metabolit  aktif  clopidogrel  (Tatro, 2010).
c. Bisoprolol + Aspirin
Bisoprolol dan aspirin keduanya meningkatkan serum kalium. Gunakan Perhatian / Monitor.  Bisoprolol  dengan  AINS  Interaksi  obat terjadi  secara  farmakodinamika,  dimana  Anti Inflamasi Non Steroid (AINS) bekerja menghambat  enzim  cyclooksigenase  sehingga pembentukan prostaglandin. Efek dari penghambatan  prostaglandin  yaitu  menghambat vasodilatasi (terjadi vasokontriksi) dan menghambat  sekresi  natrium  di  ginjal  sehingga terjadi retensi urine, kedua efek ini menyebabkan tekanan  darah  meningkat.  Efek  dari  bisoprolol untuk menurunkan tekanan darah tinggi berkurang dengan  AINS.  Aspirin  dosis  ganda,  baik  dalam

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167 (The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
dosis  tinggi  dan  rendah,  tidak  mengurangi efektivitas  antihipertensi  termasuk  beta  blocker dalam tiga penelitian, tetapi satu studi menggunakan tunggal, dosis tinggi  menunjukkan antagonisme efek beta bloker intravena. Studi lain menyarankan  aspirin  dapat  mengurangi  manfaat carvedilol pada gagal jantung (Stockley, 2008).
d. Aspirin + Ramipril
aspirin dan ramipril. antagonisme farmakodinamik.  Hindari  atau  Gunakan  Obat Alternatif. Pemberian bersama dapat mengakibatkan  penurunan  fungsi  ginjal  yang signifikan.  NSAID  dapat  mengurangi  efek antihipertensi  dari  ACE-Inhibitor.  Mekanisme interaksi ini kemungkinan terkait dengan kemampuan  NSAID  untuk  mengurangi  sintesis prostaglandin      ginjal      vasodilatasi dan hiperkalemia (Stockley, 2008).
e. Enoxaparin + Clopidogrel
Enoxaparin  (lovenox)  dan  clopidogrel. Baik meningkatkan efek yang lain oleh sinergisme farmakodinamik.  Modifikasi  Terapi  /  Monitor Secara Dekat. Peningkatan risiko perdarahan; efek aditif  dimaksudkan  ketika  kedua  obat  diresepkan sebagaimana diindikasikan untuk ACS. Kombinasi ini dapat mengurangi tingkat keparahan  infark  dan  iskemia  jantung  namun sebaiknya  tidak  digunakan  bersamaan  kecuali dengan  pengawasan  yang  ketat.  Terlebih  efek spinal epidural hematoma juga mungkin didapatkan,  sama  berbahaya  dengan  efek  aspirin dan enoxaparin (Litz, et al ., 2003).
f. Aspirin + Enoxaparin
Aspirin  dan  enoxaparin(lovenox).  Baik meningkatkan toksisitas yang lain oleh sinergisme farmakodinamik.  Gunakan  Perhatian  /  Monitor. Kebutuhan  untuk  penggunaan  simultan  aspirin dosis  rendah  dan  agen  antikoagulan  atau antiplatelet  adalah  umum  untuk  pasien  dengan penyakit  kardiovaskular;  dipantau  baik-baik. Kedua  pasangan  obat  sama-sama  menyebabkan peningkatan efek bleeding yang berbahaya. Studi menemukan  bahwa  penggunaan  aspirin
bersamaan  dengan  enoxaparin  menyebabkan spinal epidural hematoma atau penumpukan darah di  otak  (Bailie, et  al .,  2004).  Penggunaan  kedua pasangan obat, baik aspirin dan enoxaparin secara bersamaan harus benar-benar dihindari, khususnya  jika  aspirin  digunakan  dalam  jangka waktu  panjang  dan  dosis  besar.  Penggunaan gabungan  mungkin  merupakan  faktor  yang berkontribusi  terhadap  komplikasi  langka  dari epidural atau hematoma tulang belakang (Stockley, 2008).
g. ISDN + Ramipril
Kombinasi obat antara isosorbide dinitrate dan ramipril dapat menurunkan tekanan darah dan memperlambat  detak  jantung.  Interaksi  yang terjadi termasuk interaksi farmakodinamik. Ramipril akan menghambat Angiotensin Converting  Enzyme  (ACE)  dan  meningkatkan efek vasodilatasi dan hipotensi dari ISDN (Tatro, 2010).
h. Aspirin + Micardis (Telmisartan)
Interaksi  yang  terjadi  termasuk  interaksi farmakodinamik. Kombinasi kedua obat ini dapat menurunkan  efek  hipotensi  dan  vasodilator  dari telmisartan,  aspirin  menghambat  terbentuknya prostaglandin.  Prostaglandin  merupakan  agen vasodilator  pembuluh  darah,  sehingga  jika pembentukan  prostaglandin  dihambat  maka  akan terjadi  vasokonstriksi  dan  tekanan  darah  akan naik, namun jika efek kedua obat diperlukan maka monitoring  tekanan  darah  perlu  dilakukan. Apabila  efek  yang  tidak  diinginkan,  dapat dipertimbangkan  salah  satu  pilihan  yaitu  untuk mengurangi dosis aspirin kurang dari 100 mg/hari atau  mengkonversi  ke  agen  non  aspirin  (Tatro, 2010).
i. Furosemid + Aspirin
Kombinasi kedua obat ini dapat mengurangi  efek  vasodilator,  sebuah  studi  pada pasien  gagal  jantung  kronis  yang  mengonsumsi baik  aspirin  dalam  dosis  75  mg  maupun  300  mg bersamaan dengan furosemid mempengaruhi efek dilatasi vena pasien (Stockley, 2008).

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167 (The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
j. Furosemid + Digoxin
Furosemid menyebabkan gangguan elektrolit,  sehingga  mempengaruhi  digoksin menginduksi terjadinya aritmia, interaksi tersebut termasuk interaksi farmakodinamik dengan  onset lambat.  Ukur  kadar  plasma  kalium  dan magnesium pada saat penggunaan kombinasi obat ini. Adanya interaksi tersebut dapat diatasi dengan penggunaan kalium dan magnesium dalam darah. Di  samping  itu  juga  dapat  dilakukan  pemberian suplemen  pada  pasien  dengan  kadar  kalsium  dan magnesium  yang rendah. Pencegahan  kehilangan kalium  dan  magnesium  dengan  penggantian diuretik  hemat  kalium  juga  bermanfaat  (Tatro, 2007).
k. Digoxin + Spironolakton
Kombinasi  ini  dapat  merugikan  jantung. Diuretika menghilangkan kelebihan cairan tubuh. Umumnya  diuretika  mengurangi  kadar  kalium tubuh.  Kurangnya  kalium  menyebabkan  jantung menjadi  amat  peka  terhadap  digitalis  dan  risiko keracunan  terhadap  digitalis  meningkat  dengan gejala mual, bingung, gangguan penglihatan, sakit kepala,  kurang  penglihatan,  tidak  ada  nafsu makan,  bradikardia,  takhikardia,  dan  aritmia jantung.  Gejala  yang  perlu  diwaspadai  adalah menurunnya kadar kalium seperti lemah otot atau kejang,  pengeluaran  urin  banyak,  pusing  dan pingsan (Harkness, 1984).
l. Spironolakton + Aspirin
Interaksi  terjadi  pada  proses  ekskresi, dimana  aspirin  menurunkan  sekresi  natrium, sehingga  natrium  dalam  darah  meningkat, akibatnya  efek  spironolakton  menurun,  tetapi aspirin  dalam  dosis  kecil  tidak  mempengaruhi. Aspirin juga menghambat sekresi aktif canrenone (metabolit  aktif  spironolakton),  sehingga  efek metabolit spironolakton meningkat untuk pemberian  dosis  berikutnya.  Secara  umum, penggunaan  bersamaan  tidak  perlu  dihindari, tetapi jika respons diuretik terhadap spironolakton kurang  dari  yang  diharapkan,  pertimbangkan interaksi ini sebagai penyebab. Tak satu pun dari penelitian  ini  melihat  efek  aspirin  dosis  rendah
pada  spironolactone.  Namun  demikian,  ada kemungkinan  bahwa  manfaat  kardiovaskular protektif  yang  terbukti  dari  aspirin  dosis  rendah pada pasien dengan hipertensi dan penyakit arteri koroner biasanya lebih besar daripada pengurangan  yang  mungkin  dalam  efektivitas spironolactone (Stockley, 2008).
m. Digoxin + Sukralfat
Mekanisme kerja sukralfat adalah membentuk  kompleks  ulser  adheren  dengan eksudat  protein  seperti  albumin  dan  fibrinogen pada  sisi  ulser  dan  melindunginya  dari  serangan asam,  membentuk  barier  viskos  pada  permukaan mukosa  di  lambung  dan  duodenum,  serta menghambat  aktivitas  pepsin  dan  membentuk ikatan garam dengan empedu. Pemberian bersama sukralfat dengan digoksin menyebabkan penurunan  absorpsi  dari  digoksin.  Interaksi  obat sukralfat  dengan  digoksin  terjadi  pada  proses absorpsi (Mariam, 2016) (Mariam, 2016).
n. Lisinopril + spironolakton
Kombinasi
ini menyebabkan hiperkalemia yang relevan secara klinis atau berat, terutama  jika  ada  faktor  risiko  penting  lainnya. Dua  puluh  lima  dari  262  pasien  yang  diobati dengan  ACE-Inhibitor  dan  spironolactone,  dan dirawat  di  rumah  sakit  untuk  keadaan  darurat medis,  ditemukan  memiliki  hiperkalemia  yang serius (didefinisikan sebagai tingkat serum kalium lebih  besar  dari  6  mmol  /  L:  11  pasien  memiliki tingkat  setidaknya  8  mmol  /  L).  25  pasien  ini berusia lanjut (usia rata-rata 74 tahun) dan dirawat karena  hipertensi,  gagal  jantung,  nefropati diabetik,  proteinuria,  atau  sindrom  nefrotik;  22 memiliki gangguan ginjal terkait dan 12 memiliki tanda-tanda penurunan volume (Stockley, 2008).
Berdasarkan  hasil  pengamatan,  jika ditinjau  dari  efek  klinis  terhadap  pasien  gagal jantung,  pasangan  obat  yang  menimbulkan  efek hiperkalemia,  peningkatan  resiko  efek  bleeding, dan peningkatan toksisitas digoxin perlu diwaspadai.  Obat-obat  yang  terdapat  pada  lini terapi  gagal  jantung,  seperti  spironolakton  dan lisinopril, spironolakton dan KCL, dapat memberikan  efek  hiperkalemia.  Pasien  gagal jantung  yang  diketahui  memiliki  obat  tersebut

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167 (The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
pada  terapinya  sebaiknya  diberikan  pengawasan khusus  pada  kadar  kalium.  Uji  kadar  elektrolit perlu  dilakukan  secara  berkala  selama  perawatan di rumah sakit. Lain halnya dengan pasangan obat yang  berefek  hipokalemia,  seperti  furosemid  dan ramipril.  Efek  hipokalemia  pada  pasien  dapat diatasi dengan suplemen KCl  maupun pemberian nutrisi parenteral (infus).
Pada kasus pasangan obat yang meningkatkan  resiko  bleeding  yakni  pasangan hemodinamik. Meskipun penggunaan aspirin dan clopidogrel  diperbolehkan  pada  pasien  Coronary Artery Disease (CAD), kombinasi  ini tetap harus dilakukan pengawasan dan  jika digunakan  dalam jangka  panjang  harus  dihindari.  Pasien  gagal jantung  yang  dioperasi  jika  mengkonsumsi  obat- obat  hemodinamik  agar  dihentikan  pemakaian obat supaya tidak terjadi pendarahan hebat.
Untuk  obat  yang  memiliki  indeks  terapi seperti digoxin jika dikombinasikan dengan obat- obatan  yang  meningkatkan  toksisitas  seperti furosemid harus melalui titrasi awal dengan dosis minimal. Potensi-potensi interaksi obat yang tidak berefek terhadap kadar kalium, toksisitas digoxin, dan efek hemodinamik bukan berarti tidak berefek signifikan  pada  pasien.  Karena  pengaruh  obat terhadap pasien dapat berbeda-beda sesuai kondisi pasien  tersebut.  Kombinasi  obat  yang  berpotensi mengalami interaksi tetap harus menjadi perhatian dan dilakukan pengawasan.
Studi  potensi  interaksi  obat  merupakan langkah untuk mencegah morbiditas dan mortalitas  serta  meningkatkan  keamanan  dari pasien.  Kejadian  interaksi  obat  bukan  berarti terapi yang dilakukan salah, melainkan membutuhkan  perlakuan  sebagaimana  efek  yang dihasilkan.  Efek  dari  interaksi  obat  dipantau melalui  kondisi  klinis  pasien,  uji  laboratorium maupun  uji  kadar  serum  obat  pada  darah  secara berkala  untuk  memastikan  terapi  yang  diberikan aman dan efektif. Oleh karena penelitian ini hanya terbatas  pada  penggunaan  obat  sehingga  studi potensi  ini  dapat  menjadi  gambaran  awal mengenai  terapi  gagal  jantung  di  Rumah  sakit advent  manado  untuk  dikembangkan  pada penelitian-penelitian lebih lanjut.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  mengenai potensi  interaksi  obat  pada  pasien  gagal  jantung rawat  inap  di rumah  sakit  advent Manado,  dapat
disimpulkan  bahwa  dari  46  pasien  gagal  jantung yang potensial mengalami interaksi obat sebanyak 42  pasien  (91,30%)  dengan  total  252  kasus  yang terbagi  menjadi  32  pasangan  obat,  dengan mekanisme  interaksi  farmakokinetik  36  kasus (14,29%),  interaksi  farmakodinamik  194  kasus (76,98%),  dan  tidak  diketahui  mekanisme interaksinya 22 kasus (8,73%).
Jenis  interaksi  obat  yang  memiliki insidensi kejadian paling tinggi adalah aspirin dan clopidogrel (31 kasus) dengan peningkatan resiko efek  bleeding,  lansoprazol  dan  clopidogrel  (27 kasus),  diikuti  bisoprolol  dan  aspirin  (23  kasus) yang  masing-masing  dalam  kategori  tingkat keparahan moderate. Selain itu, tingkat keparahan yang  didapat  yaitu  minor  55  kasus  (21,82%), moderate  152  kasus  (60,32%),  dan  mayor  45 kasus  (17,86%).  efek-efek  interaksi  obat  yang berbahaya  bagi  pasien  gagal  jantung  yakni hiperkalemia  yang  disebabkan  oleh  golongan ACE-Inhibitor (ramipril, lisinopril) dan spironolakton,  golongan  ARB  (candesartan, telmisartan)  dan  spironolakton.  Obat  terbanyak yang  diberikan  pada  pasien  adalah  diuretik, golongan nitrat, dan beta blocker.

## DAFTAR PUSTAKA
Quinn  D.  I.  and  Day  R.  O.  1997.  Clinically Important  Drug  Interactions,  in  Avery’s Drug  Treatment,  4  th  edition,  Adis International Limited, Aucland New Zealand, p. 301.
Tatro,  D.  S.  2007.  Drug  Interaction  FactsTM, Wolters Kluwer Health. USA.
Tatro.  D.  S.  2010.  Drug  Interaction  FactsTM,
Wolters Kluwer Health. USA.
Fajriansyah,  T.  Hadijah,  dan  K.  Almi,  “Kajian Drug  Relation  Problem  (DRPs)  Kategori Interaksi  Obat,  Over  Dosis  dan  Dosis Subterapi  pada  Pasien  Gagal  Jantung Kongestif di RSUP Universitas
Hasanuddin. Pharmacon  Jurnal  Ilmiah Farmasi. 2016. 5: 1-2.
Rosenthal, G. E., Harper, D. L., Quinn, L. M., and Cooper,  G.  S.  Severity-adjusted  mortality and  length  of  stay  in  teaching  and

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167
(The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
nonteaching  hospitals: results  of a regional study. JAMA . 1997. 278: 485-490,
Hashem,  G.  2005.  Drug-Drug  Interactions, Department of  Pharmacology,  Kairo:
Faculty  of  Medicine,  Cairo  University,  P. 46-47.
Lemesle.  G.  Dual  antiplatelet  therapy  in  patients with  stable  coronary  astery  disease  in modern practice: Prevalence, correlates, and impact  on  prognosis. American  Heart Journal . 2014. 8.168:479
Bailie,  G.  R.  Johnson,  C.  A.  Mason,  N.  A.  and Peter, W. L. Medfacts Pocket Guide of Drug Interactions,” Edisi II, Nephrology Pharmacy Associates, 2004, Halaman 1-6.
Goodman dan Gilman, “Dasar-dasar Farmakologi Terapi,”  Edisi  10,  Jakarta:  Penerbit  Buku Kedokteran EGC, 2011, Hal. 231-232.
Ni, H. Nauman, D. and Hershberger, R. Analysis of trends in hospitalisations for heart failure . J. Card. Fail. 1999. Volume 5,
Stockley, I. H. 2008. Stockley’s  Drug Interactions,”  8th  edition.  Pharmaceutical Press, London.
Junaidi, I. 2012. Pedoman Praktis Obat Indonesia (O.I.), Jakarta: Bhuana Ilmu Populer,.
Hardman,  J.  G.  Limbird,  L.  E.,  Goodman,  and Gilman.  2008.  Dasar  Farmakologi  Terapi, Volume  1,  diterjemahkan  oleh  Aisyah,  C., Elviana,  E.,  Syarief,  W.  R.,  Hanif,  A.  & Manurung, J., 759,” Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Harjal,  K.  J.  Nunez,  E.  Turgut,  T.  Shah,  M.  P.
Humphrey,  J.  S.  Newman,  J.  Cheirif,  J. Smart,  F.  W.  and  Ventura,  H.  O.  The independent  effects  of  left  ventricular ejection  fraction  on  short-term  outcomes
and resource utilization following hospitalisation  for  heart  failure. Clin. Cardiol. 1999. 22: 184-190.
Burns L. and Wholey, D. The  effects of patients, hospital  and  physician  characteristics  and length  of  stay  and  mortality. Med.  Care . 1991. 29: 251-271.
Mycek,  M.  J.  Harvey,  R.  A.  and  Champe,  C.  C.
2011.  Farmakologi  Ulasan  Bergambar. Lippincottt’s         Illustrated         Reviews: Pharmacology. Penerjemah. Azwar Agoes,
Edisi  kedua,  Jakarta:  Widya  Medika. Halaman 259.
Rich,  M.  W.  Pharmacotherapy  of  heart  failure  in the elderly: adverse events. Heart Fail Rev . 2012.17:589-595.
Carter, P. The impact of psychiatric comorbidities on the length of hospital stay in patients with heart  failure. International  Journal  of Cardiology. 2016. 207: 292-296.
Alvarez,  P.  Putney,  D.  Donahue,  K.  Appari,  A.
Pratt,  C.  and  Estep,  J.  In-hospital  use  of potentially  harmful  drugs  in  heart  failure: impact  on  length  of  stay  and  mortality.
JACC Heart Fail . 2015. 65: 10.
Sharma,  P.  P.  Ziaeian,  B.  and  Johnson,  K.  W.
Factors  associated  with  hospital  length  of stay  in  acute  heart  failure  in  the  United States . J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Volume
63.
Pote,  T.  Pramil,  and  D.  Sanjay.  Medication Prescribing  Errors  in  a  Public  Teaching Hospital  in  India  :  A  Prospective  Study,” Pharmacy Practice 2007. 5(1) : 17-20.
Harkness,  R.  Interaksi  Obat  (G.  Agoes  &  M.B.
Widianto,  Trans).  Bandung:  Penerbit  ITB, (Original  work  published  1984),  Hepler, CD,  Strand LM, Opportunities and responsibilities  in  pharmaceutical  care, Am J. Hosp Pharm . 1990; 47: 533-543.
Cipolle,  R.  J.  Strand,  L.  M.  and  Morley,  P.  C.
Pharmaceutical  Care  Practice:  The  Patient- Centered Approach to Medication Management,” 3rd ed, New York: McGraw- Hill Education, 2012.
Litz,  R.  J.  Gottschlich,  B.  dan  Stehr,  S.  Spinal epidural hematoma after spinal anesthesia in a  patient  treated  with  clopidogrel  and enoxaparin. BMJ . 2003.327:1142.
Jencks,  S.  Williams,  D.  and  Kay,  T.  Assessing hospital-associated  deaths  from  discharge data:  the  role  of  length  of  stay  and comorbidities,” JAMA , 1988. Volume 260: 2240-2246.
Mariam, S. Evaluasi Kejadian Interaksi Obat pada Pasien Rawat Inap Geriatri Penderita Gagal Jantung. Farmamedika. 2016. Vol 1. No 1.
Mariam,  S.  Potential  drug-drug  interactions  in hospitalized  patients  with  chronic  heart

## Biofarmasetikal Tropis
e - ISSN 2685-3167
(The Tropical Journal of Biopharmaceutical) 2019, 2 (2), 124-135
failure  and  chronic  obstructive  pulmonary disease,” Jurnal Farmamedika , 2016. Vol 1, No 1.
Siswanto,  B.B.,  Hersunarti,  N.,  Erwinanto,  R.,
Barack,  R.S.,  Pratikto,  S.E.,  Nauli,  and Lubis,  A.C.  Pedoman  Tatalaksana  Gagal
Jantung,”  Perhimpunan  Dokter  Spesialis
Kardiovaskular Indonesia, Jakarta, 2015.
Wells,  Jonathan.  (10  Juni  2015).  Why  do  men suffer  more  heart  problems  than  women. Tersedia: http://www.telegraph.co.uk/men/ active/mens-health/11723374/Why-do- men-suffer-more-heart-problems-than- women.html.