Perbedaan Nilai Enzim Transaminase dan Derajat Keparahan Hepatotoksik pada Penggunaan Obat Antituberkulosis Studi Cross Sectional pada Pasien Tuberkulosis dan Pasien Koinfeksi Tuberkulosis- Human Immunodeficiency Virus
Rizki Nur Azmi, Tiara Ardiani, Sahra Siami
Latar  belakang  : Hepatotoksisitas  yang  diinduksi  obat  antituberkulosis  dapat menyebabkan  penghentian  atau  perubahan  rejimen  terapi.  Penilaian  enzim transaminase dan derajat keparahan hepatotoksik merupakangambaran kejadian efek samping obat antituberkulosis pada pasien tuberkulosis dan koinfeksi tuberkulosis-HIV. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  perbedaan  nilai  enzim  transaminase  dan derajat  keparahan  hepatotoksik  terhadap  penggunaan  obat  anti  tuberkulosis  pada kelompok pasien tuberkulosis dibandingkan kelompok pasienkoinfeksi tuberkulosis-HIV. Metode  : Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  dengan  desain cross sectional ,  yang  dilakukan  di  salah  satu  rumah  sakit  Kota  Samarinda.  Sumber  data penelitian berasal dari rekam medik kelompok pasien tuberkulosis dan kelompok pasien koinfeksi tuberkulosis - HIV yang menggunakan obat anti tuberkulosis tahun 2018–2020. Perbedaan  nilai  enzim  transaminase  (SGOT  dan  SGPT)  dan  derajat  keparahan hepatotoksik (dilihat dari tingginya nilai SGOT dan SGPT) pada kedua kelompok tersebut dianalisis dengan uji Mann-Whitney dan Chi-Square . Hasil : Didapatkan 53 pasien tuberkulosis dan 53 pasien koinfeksi tuberkulosis - HIV. Rata- rata  nilai  SGOT  dan  SGPT  pada  pasien  koinfeksi  tuberkulosis - HIV  lebih  tinggi dibandingkan pasien tanpa infeksi HIV, yaitu SGOT 127,1 u/L dan SGPT 100,7 u/L. Derajat keparahan  tertinggi  yang  dialami  pasien  adalah  grade  3  (hepatotoksik  berat).  Pasien koinfeksi tuberkulosis-HIV dengan derajat keparahan grade 3 sebanyak 22,6% dan pasien tuberkulosis  sebanyak  9,4%.  Nilai  enzim  transaminase  maupun  derajat  keparahan hepatotoksik  pada  kelompok  pasien  tuberkulosis  berbeda  signfikan  dibandingkan kelompok pasien koinfeksi tuberkulosis - HIV dengan nilai p <0,05. Simpulan  : Pasien  koinfeksi  tuberkulosis - HIV  memiliki  nilai  enzim  transaminase  yang lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  tuberkulosis  tanpa  infeksi  HIV.  Derajat  keparahan hepatotoksik lebih banyak terjadi pada pasien koinfeksi tuberkulosis - HIV.
Kata kunci : hepatotoksisitas, HIV, obat antituberkulosis, tuberculosis
Program Studi S1 Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Kalimantan Timur

## Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2022; vol 9 (1) : 37–42 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v9i1.650
Diajukan: 27 September 2021 Diterima: 06 Januari 2022
Afiliasi Penulis: Program Studi S1 Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Kalimantan Timur
Korespondensi Penulis: Rizki Nur Azmi Jalan Ir. H. Juanda No. 15, Samarinda, Kalimantan Timur, Indonesia
E-mail: rna121@umkt.ac.id
Background : Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity may lead to discontinuation or alteration of therapeutic regimens. Assessment of transaminase enzymes and the severity of hepatotoxicity is a description of the incidence of side effects of antituberculosis drugs in patients with tuberculosis and tuberculosis-HIV coinfection. This study aims to determine the difference in the value of the transaminase enzyme and the severity of hepatotoxicity against the use of anti-tuberculosis drugs in the tuberculosis patient group compared to the tuberculosis-HIV coinfected patient group.
Methods : This study is an observational study with a cross sectional design, which was conducted in one of the hospitals in Samarinda City. Sources of research data came from the medical records of the tuberculosis patient group and the tuberculosis-HIV co-infected patient group who used anti-tuberculosis drugs in 2018 – 2020. The difference in the value of transaminase enzymes (SGOT and SGPT) and the severity of hepatotoxicity (seen from the high values of SGOT and SGPT) in both groups were analyzed by Mann-Whitney and Chi-Square tests.
R esults : T here were 53 tuberculosis patients and 53 tuberculosis-HIV coinfected patients. The average SGOT and SGPT values TB-HIV coinfected patients were higher than patients without HIV infection, namely SGOT 127.1 u/L and SGPT 100.7 u/L. The highest degree of severity experienced by the patient was grade 3 (severe hepatotoxic). TB-HIV coinfected patients with grade 3 severity were 22.6% and tuberculosis patients were 9.4%. The transaminase enzyme values ​ ​ and the severity of hepatotoxicity in the tuberculosis patient group were significantly different from the HIV-TB coinfected group with p < 0.05. Conclusion : TB-HIV coinfected patients had higher transaminase enzyme values than tuberculosis patients without HIV infection. The severity of hepatotoxicity was more common in TB-HIV coinfected patients
Keywords : hepatotoxicity, HIV, antituberculosis drugs, tuberculosis

## Abstract
Differences in Transaminase Enzyme Values and Hepatotoxic Severity in the Use of Antituberculosis Drugs Cross Sectional Study in Tuberculosis and Tuberculosis-Human Immunodeficiency Virus Coinfection Patients

## PENDAHULUAN
Tuberkulosis (TB) merupakan penyakit yang ditularkan melalui batuk dan menghirup droplet yang mengandung bakteri Mycobacterium  tuberculosis .  TB  terutama mempengaruhi  paru-paru,  tetapi  dapat  juga 1 mempengaruhi  bagian  tubuh  manapun.   Berdasarkan data dari World Health Organization , TB merupakan salah satu dari 10 penyebab kematian teratas di seluruh dunia. Indonesia menempati posisi kedua yang memiliki kasus TB  terbanyak  di  dunia.  Individu  baru  terdiagnosis  TB meningkat dari 331.703 kasus pada tahun 2015 menjadi 562.049 pada tahun 2019. Banyaknya kasus baru TB dapat disebabkan  faktor  risiko  antara  lain  infeksi human 2 immunodeficiency  virus (HIV).   TB  menjadi  tantangan pada  pengendalian  HIV  karena  merupakan  infeksi oportunistik  terbanyak  pada  orang  dengan  HIV/AIDS (ODHA).  ODHA  30  kali  lebih  berisiko  mengalami  TB 3 dibandingkan dengan orang yang tidak terinfeksi HIV.
Pencegahan terhadap penyebaran lebih lanjut dari
4 infeksi TB ialah terapi antituberkulosis (OAT).  Rejimen pengobatan  tersebut  sangat  efektif,  OAT  memiliki  efek samping  yang  dapat  berdampak  pada  berkurangnya efektivitas  terapi.  Salah  satu  efek  samping  OATdapat menyebabkan penghentian atau perubahan rejimen ialah efek toksik terhadap organ hati (hepatotoksik). Sebagian besar  pasien  mengalami  efek  samping  tersebut  pada 30 hari pertama menggunakan terapi. OAT lini pertama
yaitu  isoniazid,  rifampisin  dan  pirazinamid  diketahui 5,6 memiliki efek hepatotoksik.
Hepatotoksik  yang  diinduksi  OAT  menjadi masalah  klinis  penyebab  utama  dari  penghentian  obat, pasien  dirawat  inap  dan  kejadian  yang  mengancam 7 nyawa.  Penelitian Bouazzi et al ., didapatkan bahwa efek samping  yang  paling  banyak  dialami  pasien  TB  ialah hepatotoksik,  sebesar  24,6%,  ditemukan  10–25  hari
5 setelah  pasien  menggunakan  OAT.   Hepatotoksik umumnya  ditunjukkan  dengan  penanda  fungsi  hati s e p e r t i   e n z i m   t r a n s a m i n a s e   y a i t u a s p a r t a t e aminotransferase (AST  atau  SGPT)  dan alanin aminotransferase (ALT  atau  SGOT).  Penelitian  terkait enzim  transaminase  dilakukan  oleh  Kumar et  al yang mengamati  penggunaan  OAT  selama  6  bulan  pada pasien TB. Didapatkan bahwa 66,7% pasien mengalami peningkatan  SGOT  dan  SGPT.  Sebanyak  4,38%  pasien perlu  menghentikan  terapi  hingga  dua  minggu  akibat
8 mengalami  hepatitis.   Penyakit  hati  yang  terjadi  pada 7 koinfeksi  TB-HIV  dapat  menjadi  penyebab  kematian. Penelitian  Mariz et  al ,  hepatotoksik  terjadi  pada  30,6%
9 pasien  HIV  yang  menjalani  terapi  OAT.   Penelitian serupa  dilakukan  oleh  Ali et  al .  yang  mendapatkan sebanyak  33  pasien  koinfeksi  TB/HIV,  24,2%memiliki derajat keparahan hepatotoksik sangat berat (very severe) terjadi  peningkatan  nilai  enzim  transaminase  hingga 10 lebih dari lima kali nilai normal.
Penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  adanya
perbedaan  nilai  enzim  transaminase  hati  dan  tingkat keparahan  hepatotoksik  pada  pasien  TB  dan  koinfeksi TB-HIV  yang  menggunakan  OAT.  Penelitian  ini diharapkan dapat menjadi gambaran efek samping OAT.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional dengan  desain cross  sectional ,  yang  dilakukan  di  salah satu rumah sakit Kota Samarinda. Sumber data penelitian berasal dari rekam medik pasien yang didiagnosis TB dan TB–HIV  tahun  2018–2020.  Teknik sampling yang digunakan  dalam  memilih  sampel  ialah purposive sampling .  Kriteria  inklusi  dalam  penelitian  ini  meliputi pasien  dewasa  (≥18  tahun)  dan  sedang  menggunakan OAT  saat  data  penelitian  diambil.  Kriteria  eksklusi meliputi pasien yang memiliki penyakit hepar sebelum atau saat menggunakan OAT. Berdasarkan perhitungan sampel  dengan  formula  untuk  penelitian  analitik numerik  kelompok  tidak  berpasangan,  didapatkan jumlah sampel tiap kelompok yang diperlukan adalah
11 23 orang.
Pemeriksaan laboratorium yang digunakan ialah serum  aminotransferase  meliputi  SGOT  dan  SGPT. Derajat  keparahan  hepatotoksik  dikategorikan berdasarkan the Common Terminology Criteria for Adverse Events  version  4.0 .  Grade  0  jika  nilai  SGOT  atau  SGPT normal,  Grade  1  (hepatotoksik  ringan)  jika  nilai  SGOT atau SGPT > 1–3 dari batas atas nilai normal (u/L), Grade 2 (hepatotoksik sedang) jika nilai SGOT atau SGPT >3–5 dari batas atas nilai normal (u/L), Grade 3 (hepatotoksik berat)  jika  nilai  SGOT  atau  SGPT  >5–20  dari  batas  atas
nilai  normal  (u/L),  dan  Grade  4  (hepatotoksik mengancam nyawa) jika nilai SGOT atau SGPT >20 dari batas atas nilai normal (u/L). Nilai normal SGOT <30 u/L dan SGPT < 31 u/L.
Analisis  data  menggunakan  analisis  statistik dengan  aplikasi Statictical  Package  for  the  Social  Science (SPSS)  versi  24.  Seluruh  hasil  analisis  data  dinilai bermakna signifikan secara statistik jika nilai p <0,05. Data berupa numerik ditampilkan dengan nilai rata-rata dan standar  deviasi,  data  berupa  kategorik  ditampilkan dengan  persentase.  Analisis  pada  hasil  pemeriksaan laboratorium  dan  derajat  keparahan  hepatotoksik menggunakan uji beda antara kelompok pasien TB dan TB–HIV.  Perbedaan  nilai  SGOT  dan  SGPT  dianalisis menggunakan  uji Mann – Whitney ,  karena  data terdistribusi tidak normal. Perbedaan derajat keparahan hepatotoksik dianalisis menggunanan uji Chi–Square .
Penelitian  ini  telah  memenuhi  etika  penelitian yang diuji oleh Komite Etik Penelitian Kesehatan Rumah Sakit Umum Daerah Abdul Wahab Sjahranie Samarinda, berdasarkan  Surat  Persetujuan  Kelayakan  Etik  Nomor 278/KEPK-AWS/II/2021 tanggal 17 Februari 2021.

## HASIL
Dalam  penelitian  ini  didapatkan  sejumlah  106  subjek penelitian  yang  terbagi  menjadi  53  pasien  dengan diagnosa  TB  dan  53  pasien  dengan  diagnosa  koinfeksi TB–HIV.  Karakteristik  pasien  meliputi  jenis  kelamin, usia, jenis TB, riwayat merokok dan minum alkohol, serta regimen  terapi  TB  terlihat  pada  tabel  1.  Seluruh karakteristik pasien pada dua kelompok pasien memiliki
Perbedaan Nilai Enzim Transaminase dan Derajat Keparahan Hepatotoksik pada Penggunaan Obat Antituberkulosis Studi Cross Sectional pada Pasien Tuberkulosis dan Pasien Koinfeksi Tuberkulosis- Human Immunodeficiency Virus
Karakteristik TABEL 1 Karakteristik Pasien
Jenis Kelamin
TB (N = 53) p Jenis TB Usia (tahun) Merokok Alkohol Terapi TB Laki-laki Perempuan Paru Ekstra Paru Tidak Ya Ya Tidak Regimen Kategori I Regimen TB Resisten Regimen Kategori II 33 (62,3%) 20 (37,7%) 48 (90,6%) 5 (9,4%) 45 (84,9%) 8 (15,1%) 3 (5,7%) 50 (94,3%) 39 (73,6%) 4 (7,5%) 10 (18,9%) 40 ± 13,5 Koinfeksi TB–HIV (N = 53) 36 (67,9%) 17 (32,1%) 52 (98,1%) 1 (1,9%)
44 (83,0%)
9 (17,0%) 0 (0%) 35 (100%) 44 (83,0%) 3 (5,7%) 6 (11,3%)
36 ± 11,8 0,541 0,205 0,791 0,243 0,255 0,143
Parameter (u/L) TABEL 2 Pemeriksaan Fungsi Hati
Nilai SGOT
TB (N = 53) p Uji Mann–Whitney
Nilai SGPT
74,5 ± 73,5 Koinfeksi TB–HIV (N = 53) 76,2 ± 55,0 127,1 ± 123,1 100,7 ± 83,2
0,020
Mean ± SD
0,042 Derajat Hepatotoksik TABEL 3 Derajat Keparahan Hepatotoksik
Normal
TB (N = 53) p Uji Chi–Square Grade 1 15 (28,3%) 14 (26,4%) Koinfeksi TB–HIV
(N = 53)
3 (5,7%)
25 (47,2%)
0,002 n (%) Grade 2 Grade 3
19 (35,8%) 5 (9,4%) 13 (24,5%) 12 (22,6%)
distribusi yang sama ditandai dengan nilai p >0,05.
Pemeriksaan fungsi hati pasien TB dan koinfeksi TB–HIV dilihat berdasarkan parameter SGOT dan SGPT, pada  tabel  2.  Adapun  hasil  yang  diperoleh  untuk pemeriksaan SGOT pada pasien TB yaitu 76,2±55,0 u/L sedangkan pada koinfeksi TB–HIV didapatkan nilai rata- rata  127,1±123,1  u/L  dengan  nilai p yang  diperoleh p 0,020 (< 0,05). Sedangkan untuk hasil pemeriksaan SGPT pada pasien TB yaitu 74,5±73,5 u/L dan pada koinfeksi TB–HIV  didapatkan  nilai  rata-rata  100,7±83,2  u/L dengan nilai p 0,042 (< 0,05).
Derajat  keparahan  hepatotoksik  yang  di  alami oleh pasien TB dan koinfeksi TB–HIV dapat dilihat pada tabel 3. Didapatkan pada kelompok pasien TB sejumlah 15 orang (28,3%) tidak mengalami hepatotoksik (normal), 14  orang  (26,4%)  dengan  grade  1,  19  orang  (35,8%) dengan  grade  2  dan  5  orang  (9,4%)  dengan  grade  3, sedangkan  pada  koinfeksi  TB–HIV  terdapat  3  orang (5,7%) tidak mengalami hepatotoksik (normal), 25 orang (47,2%) dengan grade 1, 13 orang (24,5%) dengan grade 2, 12  orang  (22,6%)  dengan  grade  3.  Kedua  kelompok tersebut  menunjukkan  adanya  perbedaan  yang signifikan  secara  statistik  pada  derajat  hepatotoksik dengan nilai p 0,002 < 0,05.

## PEMBAHASAN
Reaksi  obat  yang  merugikan  menjadi  salah  satu penyebab  terjadinya  kerusakan  pada  organ  hati  yang
berdampak pada penghentian obat tersebut, kebutuhan rawat  inap  hingga  transplantasi  hati.  Organ  hati bertanggung jawab dalam melakukan metabolisme pada sebagian besar obat, sehingga hati menjadi target utama dari kerusakan akibat obat. Kasus kerusakan hati akibat obat  terjadi  sekitar  25–45%  disebabkan  karena penggunaan  antibiotik.  Antibiotik  yang  menjadi penyebab  utama  dari  kasus  tersebut  ialah  obat antituberkulosis  (OAT).  Efek  hepatotoksik  diketahui umum  terjadi  pada  penggunaan  isoniazid  (INH),
12 pirazinamid dan rifampisin.
M e k a n i s m e   O A T   d a l a m   m e n y e b a b k a n hepatotoksik disebabkan karena adanya metabolit hasil metabolisme  obat  yang  toksik  terhadap  sel  hati. Metabolisme  utama  INH  terjadi  di  hati  melalui  peran sistem enzim N-asetiltransferase (NAT), yang mengubah INH menjadi asam isonikotinat dan monoasetil hidrazin. Asam  isonikotinat  dapat  diekskresikan  keluar  tubuh, namun  monoasetil–hidrazin  akan  dimetabolisme  lebih lanjut  hingga  menghasilkan  senyawa  yang  teroksidasi. Senyawa ini berikatan secara kovalen dengan hepatosit yang selanjutnya membentuk makromolekul antigenik, sehingga  menstimulasi  respon  imun  untuk  merusak kompleks tersebut. Proses ini kemungkinan merupakan salah  satu  mekanisme  hepatotoksisitas  yang  terjadi akibat pengobatan dengan INH. Proses lainnya diketahui akibat adanya penggunaan bersamaan dengan induktor enzim  NAT,  seperti  rifampisin.  Rifampisin  dapat menginduksi  NAT  dalam  proses  metabolisme  INH,
Medica Hospitalia | Vol. 9, No. 1, Maret 2022
sehingga kombinasi obat ini dapat menyebabkan potensi tokisisitas  menjadi  lebih  tinggi.  Pada  penggunaan pirazinamid,  hasil  metabolismenya  menjadi  asam pirazinoat dan asam hidroksipirazinoat terbukti bersifat toksik pada sel hati. Metabolit tersebut menjadi penyebab 13 utama hepatotoksisitas dalam pemberian pirazinamid.
Tes  fungsi  hati  dapat  dilihat  menggunakan  nilai enzim hati di dalam serum. SGOT dan SGPT merupakan parameter tes fungsi hati yang umum diperiksa. SGOT dan  SGPT  akan  menunjukkan  peningkatan  jika  terjadi kerusakan atau radang pada jaringan hati. Peningkatan hingga  lebih  dari  dua  kali  angka  normal  umumnya dianggap  bermakna  dan  membutuhkan  pemeriksaan 14 lebih lanjut.  Dalam penelitian saat ini, terlihat adanya peningkatan nilai SGOT dan SGPT pada pasien dengan penggunaan  OAT.  Nilai  enzim  ini  berbeda  signifikan pada pasien TB dibandingkan dengan koinfeksi TB–HIV. Pasien koinfeksi TB–HIV memiliki nilai SGOT dan SGPT yang lebih tinggi dibandingkan pasien tanpa infeksi HIV. Selain itu, pasien yang memiliki derajat keparahan grade 1–3  pada  pasien  koinfeksi  TB–HIV  juga  menunjukkan persentase  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  TB (tabel 2 dan 3).
Hasil penelitian saat ini serupa dengan penelitian yang  dilakukan  oleh  Enoh et  al .  Penelitian  tersebut mengamati  peningkatan  nilai  SGOT  dan  SGPT  pada 125 pasien sejak pasien memulai terapi OAT hingga 12 minggu kemudian. Sebanyak 52,90% pasien koinfeksi TB–HIV memiliki nilai SGOT dan SGPT yang abnormal, sedangkan  pada  pasien  TB  tanpa  infeksi  HIV  hanya
15 37,50%  yang  mengalami  hal  tersebut.   Perbedaan siginfikan  pada  kejadian  hepatotoksik  yang  dilihat dengan adanya peningkatan nilai enzim hati lebih dari tiga kali nilai normal juga ditemukan oleh Mo et al . Dalam penelitian  tersebut,  pasien  koinfeksi  TB–HIV  memiliki insidensi  hepatotoksik  akibat  obat  sebanyak  4,2% dibandingkan  pasien  TB  sebanyak  1,0%,  dengan  nilai 16 p <0,001.   Hasil  yang  serupa  juga  didapatkan  dalam penelitian  Sumantri et  al .  di  RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung,  yang  menemukan  pasien  TB  dengan  infeksi HIV  mengalami  hepatotoksisitas  terhadap  OAT  lebih banyak dibandingkan pasien TB tanpa infeksi HIV (9/18 17 vs 19/102 pasien).
Penggunaan  rejimen  multiobat  dalam  terapi tuberkulosis lini pertama terbukti sangat efektif, namun efek samping hepatotoksisitas yang ditimbulkan menjadi penyebab  diperlukannya  modifikasi  pengobatan ataupun  penghentian  terapi.  Dalam  penelitian  saat  ini maupun  penelitian  sebelumnya  menunjukkan  bahwa adanya  infeksi  HIV  dapat  meningkatkan  kejadian hepatotoksisitas  akibat  OAT.  Pasien  koinfeksi  TB–HIV tidak  hanya  mengalami  insidensi  hepatotoksik  yang lebih  tinggi,  tetapi  juga  menunjukkan  lebih  banyak pasien  yang  mengalami  derajat  keparahan  yang  lebih tinggi  dibandingkan  pasien  TB.  Adanya  infeksi  virus bersamaan  dengan  tuberkulosis  kemungkinan
menyebabkan  terjadinya  reaksi  inflamasi  yang mengawali berkembangnya proses patofisiologis terkait hepatotoksik.  Infeksi  virus  HIV  bersamaan  dengan mycobacterium  meningkatkan  risiko  hepatotoksisitas yang  diinduksi  oleh  OAT  secara  signifikan.  Pengaruh dari  infeksi  HIV  pada  terapi  OAT  dalam  menginduksi hepatotoksik  diperkirakan  empat  kali  lebih  tinggi 18 dibandingkan  kelompok  tanpa  infeksi  tersebut. Penggunaan antiretroviral bersamaan dengan OAT juga turut  meningkatkan  resiko  tersebut.  Dalam  penelitian Yimer et al ., derajat keparahan grade 3–4 ditemukan pada pasien  TB-HIV  yang  diterapi  dengan  OAT  dan highly active  antiretroviral  therapy (HAART)  secara  bersamaan, y a i t u   1 6 , 6 % ,   s e d a n g k a n   p a s i e n   y a n g   h a n y a menggunakan OAT mengalami hepatotoksisitas dengan derajat 1–2 saja. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa adanya  hubungan  yang  signifikan  dari  penurunan kekebalan tubuh pasien yang diukur dengan jumlah CD4 dengan  kejadian  hepatotoksisitas  OAT  pada  pasien koinfeksi  TB–HIV.  Pasien  dengan  jumlah  CD4  yang rendah akan lebih rentan terkena infeksi oportunistik, hal ini  mungkin  memerlukan  konsumsi  obat  lebih  banyak s e h i n g g a   m e n y e b a b k a n   k e r u s a k a n   h a t i   d a n meningkatkan kerentanan terhadap hepatotoksisitas saat
19 menggunakan OAT.
Pemantauan terhadap fungsi hati sangat penting dilakukan pada pasien dengan terapi obat yang memiliki efek samping hepatotoksisitas. Chang et al . menyatakan bahwa  pemantauan  yang  terjadwal  dengan  baik  dapat mengidentifikasi kasus hepatotoksisitas akibat obat lebih awal dan menghasilkan lebih sedikit kejadian kerusakan organ  hati.  Beberapa  pedoman  telah  memberikan rekomendasi  jadwal  pemeriksaan  fungsi  hati  selama 20 penggunaan  OAT. American  Thoracic  Society (ATS) merekomendasikan pemantauan setiap 2–4 minggu pada pasien dengan risiko tinggi mengalami hepatotoksisitas dan British  Thoracic  Society (BTS)  merekomendasikan pemantauan  ketat  di  2  minggu  pertama  kemudian
21 dilanjutkan setiap 2 bulan sekali.  Dalam pedoman TB yang diterbitkan oleh Kementerian Kesehatan Republik Indonesia,  belum  menyebutkan  rekomendasi  jadwal yang  pasti  terkait  pemeriksaan  fungsi  hati  namun 22 disarankan untuk diperiksa secara periodik.
Hepatotoksisitas terkait obat dapat berakibat fatal jika  baru  terdeteksi  pada  stadium  lanjut.  Identifikasi cepat  terhadap  kondisi  pasien  dan  faktor  risiko  dapat membantu  pemberian  perawatan  yang  terbaik  bagi pasien yang menjalani pengobatan tuberkulosis maupun 23 koinfeksi  HIV.   Kelemahan  dalam  penelitian  ini  ialah belum  dilakukan  analisis  terkait  faktor  risiko  tersebut, sehingga  diharapkan  dapat  dilakukan  penelitian  lebih lanjut terkait faktor risiko yang dapat menjadi prediktor terjadinya  hepatotoksisitas  terkait  penggunaan  OAT. Penelitian  lebih  lanjut  juga  diharapkan  dapat menganalisis hubungan jenis regimen antiretroviral yang digunakan  bersamaan  dengan  OAT  terhadap  kejadian

## hepatotoksisitas pada pasien koinfeksi TB–HIV.

## SIMPULAN
Paisen  koinfeksi  TB-HIV  memiliki  nilai  enzim transaminase  yang  lebih  tinggi  dan  derajat  keparahan grade  3  (hepatotoksik  berat)  ditemukan  lebih  banyak pada pasien koinfeksi TB–HIV dibandingkan pasien TB.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Campo  M,  Kawamura  L.  Patient  Education  –  Tuberculosis: Information Series. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:7–8.
2. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2020. Geneva: World Health Organization; 2020.
3. Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  Buku  Petunjuk TB–HIV untuk Petugas Kesehatan. Jakarta: Direktorat Jenderal Pencegahan  dan  Pengendalian  Penyakit  Kementerian Kesehatan RI; 2016.
4. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Strategi Nasional Penanggulangan  Tuberkulosis  di  Indonesia  2020–2024. Pertemuan Konsolidasi Nasional Penyusunan STRANAS TB. Jakarta:  Direktorat  Jenderal  Pencegahan  dan  Pengendalian Penyakit Kementerian Kesehatan RI; 2020.
5. El  Bouazzi  O,  Hammi  S,  Bourkadi  JE,  Tebaa  A,  Tanani  DS, Soulaymani-Bencheikh  R, et  al .  First  Line  Anti-Tuberculosis Induced Hepatotoxicity: Incidence and Risk Factors. Pan Afr Med J. 2016;25:1–10.
6. Soedarsono,  Riadi  ARW.  Tuberculosis  Drug–Induced  Liver Injury. J Respirasi. 2020;6(2):49–54.
7. Zeleke A, Misiker B, Yesuf TA. Drug-induced Hepatotoxicity Among  TB/HIV  Co–infected  Patients  in  a  Referral  Hospital, Ethiopia. BMC Res Notes [Internet]. 2020;13(2):1–5. Available from: https://doi.org/10.1186/s13104-019-4872-1
8. T.A  RK,  Khan  S,  Sen  P,  Banerjee  S.  A  Study  to  Detect  Liver Enzyme  Dysfunction  among  Patients  on  First  Line  Anti- Tubercular Drugs from RNTCP during the Course of Anti-TB Treatment. J Evol Med Dent Sci. 2020;9(9):645–50.
9. Araújo-Mariz  C,  Lopes  EP,  Acioli-Santos  B,  Maruza  M, Montarroyos  UR,  De  Ximenes  RAA, et  al .  Hepatotoxicity During  Treatment  for  Tuberculosis  in  People  Living  with HIV/AIDS. PLoS One. 2016;11(6):1–15.
10.  Hassen  Ali  A,  Belachew  T,  Yami  A,  Ayen  WY.  Anti- Tuberculosis  Drug  Induced  Hepatotoxicity  among  TB/HIV Co-Infected  Patients  at  Jimma  University  Hospital,  Ethiopia: Nested Case-Control Study. PLoS One. 2013;8(5):1–8.
11.  Dahlan  MS.  Besar  Sampel  dalam  Penelitian  Kedokteran  dan Kesehatan. Edisi Empa. Jakarta: Epidemiologi Indonesia; 2016.
12.  David  S,  Hamilton  JP.  Drug-induced  Liver  Injury.  US Gastroenterol Hepatol Rev. 2010;1(6):73–80.
13.  Banjuradja  I,  Singh  G.  Mekanisme  Hepatotoksisitas  dan Tatalaksana  Tuberkulosis  pada  Gangguan  Hati.  Indones  J Chest. 2020;7(2):55–64.
14.  Clarasanti  I,  Wongkar  MCP,  Waleleng  BJ.  Gambaran  Enzim Transaminase  pada  Pasien  Tuberkulosis  Paru  yang  Diterapi dengan Obat-obat Anti Tuberkulosis di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado. e-CliniC. 2016;4(1):1–6.
15.  Enoh  JE,  Cho  FN,  Manfo  FP,  Ako  SE,  Akum  EA.  Abnormal Levels of Liver Enzymes and Hepatotoxicity in HIV–Positive, TB,  and  HIV/TB–Coinfected  Patients  on  Treatment  in  Fako Division,  Southwest  Region  of  Cameroon.  Biomed  Res  Int. 2020;1–9.
16.  Mo P, Zhu Q, Teter C, Yang R, Deng L, Yan Y, et al . Prevalence, Drug-induced Hepatotoxicity, and Mortality Among Patients Multi-infected with HIV, Tuberculosis, and Hepatitis Virus. Int J Infect Dis. 2014;28:95–100.
17.  Sumantri AF, Djumhana A, Wisaksana R, Sumantri R. Insidensi dan  Karakteristik  Hepatotoksisitas  Obat  Antituberkulosis pada Penderita Tuberkulosis dengan dan tanpa Infeksi HIV. Vol.  3,  Global  Medical  &  Health  Communication  (GMHC). 2015. p. 78.
18.  Ramappa  V,  Aithal  GP.  Hepatotoxicity  Related  to  Anti- tuberculosis Drugs: Mechanisms and Management. J Clin Exp Hepatol. 2013;3(1):37–49.
19.  Yimer  G,  Gry  M,  Amogne  W,  Makonnen  E,  Habtewold  A, Petros  Z, et  al .  Evaluation  of  Patterns  of  Liver  Toxicity  in Patients  on  Antiretroviral  and  Anti-Tuberculosis  Drugs:  A Prospective  Four  Arm  Observational  Study  in  Ethiopian Patients. PLoS One. 2014;9(4):1 – 10.
20.  Chang TE, Huang YS, Su WJ, Perng CL, Huang YH, Hou MC. The  Role  of  Regular  Liver  Function  Monitoring  in Antituberculosis  Drug-induced  Liver  Injury.  J  Chinese  Med Assoc. 2019;82(7):535 – 40.
21.  Wu  S,  Xia  Y,  Lv  X,  Zhang  Y,  Tang  S,  Yang  Z, et  al .  Effect  of Scheduled  Monitoring  of  Liver  Function  During  Anti- Tuberculosis  Treatment  in  a  Retrospective  Cohort  in  China. BMC Public Health. 2012;12(454):1 – 7.
22.  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 67 Tahun 2016 tentang Penanggulangan Tuberkulosis. 2016;
23.  Lima  MFS,  Melo  HRL.  Hepatotoxicity  Induced  by Antituberculosis Drugs Among Patients Coinfected with HIV and Tuberculosis. Artigo. 2012;28(4):698 – 708.