## AZITROMISIN PERORAL SEBAGAI PILIHAN TERAPI TONSILITIS

## Ni’ma Nabila Putri
Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Jl. Prof. Dr. Ir. Sumantri Brojonegoro No.1, Gedong Meneng, Kec. Rajabasa, Kota Bandar Lampung, Lampung 35145, Indonesia nabila42bewin@gmail.com

## ABSTRAK
Tonsilektomi  untuk  tatalaksana  tonsilitis  dikaitkan  dengan  risiko  signifikan  perdarahan  primer  dan sekunder,  serta  prosedurnya  yang  bersifat  invasif.  Azitromisin  merupakan  antibiotik  kelas  makrolida yang telah disetujui di lebih dari 100 negara di seluruh dunia untuk pengobatan berbagai infeksi yang didapat  dari  komunitas,  termasuk  infeksi  saluran  pernapasan,  saluran  genitourinari,  dan  kulit.  Oleh karena  itu,  literatur  review  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  efek  dari  pemberian  azitromisin  sebagai pilihan  terapi  untuk  tatalaksana  tonsililitis.  Artikel  ini  ditulis  menggunakan  metode  literature  review yang dilakukan melalui literature searching dari berbagai jurnal baik nasional serta internasional dari tahun 2009 – 2021, dan dipilih 17 artikel. Penulis mendapatkan referensi dari database NCBI, Pubmed dan Google Scholar dengan kata kunci yang digunakan dalam penelusuran antara lain ‘azythromycin, chronic dan tonsillitis’. Dari artikel yang didapatkan selanjutnya dianalisis dengan    metode systemic literature  review.  Berbagai  hasil  penelitian  menunjukkan  azitromisin  sebagai  pilihan  terapi  untuk tonsilitis,  tidak  hanya  efektif  melawan  bakteri  patogen  saluran  pernapasan  atas  yang  paling  umum seperti  streptokokus  grup  A,  S.  pneumoniae,  H.  influenzae  dan  M.  catarrhalis,  tetapi  juga  memiliki profil  keamanan  yang  baik.  Namun  harus  dilakukan  penelitian  lebih  lanjut  terkait  pemberian azitromisin pada tonsilitis di masa mendatang.
Kata kunci: azitromisin; kronis; tonsilitis

## ORAL AZITHROMYCIN AS A TREATMENT FOR TONSILLITIS

## ABSTRACT
Tonsillectomy  for  the  management  of  tonsillitis  is  associated  with  a  significant  risk  of  primary  and secondary bleeding, and the procedure is invasive. Azithromycin is a macrolide class of antibiotics that has been approved in more than 100 countries worldwide for the treatment of a variety of community- acquired infections, including respiratory, genitourinary and skin infections. Therefore, this literature review  aims  to  determine  the  effect  of  azithromycin  as  a  therapeutic  option  for  the  management  of tonsillitis.  This  article  was  written  using  the literature  review  method  which  was  carried out  through literature  searching  from  various  national  and  international  journals  from  2009  –  2021,  and  17 articles  were  selected.  The author obtained  references  from  the  NCBI database,  Pubmed and  Google Scholar with keywords used in the search, including 'azythromycin, chronic and tonsillitis'. The articles obtained were then analyzed using the systemic literature review method. Various studies have shown that azithromycin as a therapeutic option for tonsillitis is not only effective against the most common upper respiratory tract pathogens such as group A streptococci, S. pneumoniae, H. influenzae and M. catarrhalis,  but  also  has  a  good  safety  profile.  However,  further  research  should  be  carried  out regarding the administration of azithromycin in tonsillitis in the future.
Keywords: azithromycin; chronic ; tonsillitis

## PENDAHULUAN
Infeksi  saluran  pernapasan  atas  (ISPA)  diantaranya termasuk  rinitis,  nasofaringitis,  tonsilitis dan  otitis  media.  Penyebab  ISPA  sebagian  besar  adalah  virus  (misalnya  rhinovirus, parainfluenza,  respiratory  syncytial  virus,  influenza,  adenovirus,  dan  virus  corona).  Anak-

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional Volume 4 Nomor 2, Mei 2022
e-ISSN 2715-6885; p-ISSN 2714-9757 http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 2, Mei 2022  Hal  575 – 580
anak lebih rentan terhadap ISPA karena sistem kekebalan mereka belum sepenuhnya matang dengan meningkatnya paparan infeksi virus dan faktor sosial dan lingkungan lainnya  (Abdel- Naby  Awad,  2020).  Tonsil  memainkan  peran  penting  dalam  mekanisme  pertahanan  imun terutama dalam produksi IgA dan regulasi produksi imunoglobulin sekretori terhadap banyak mikroorganisme eksogen, juga sebagai bagian dari cincin Waldeyer, yang bertanggung jawab atas aktivitas sel B dan T sebagai respons terhadap berbagai antigen. Dengan demikian, tonsil terlibat dalam imunitas humoral dan seluler (D. E. D. el Hennawi et al., 2017).
Tonsilitis adalah peradangan pada tonsil faring. Peradangan biasanya mencapai adenoid dan tonsil lingual, sehingga istilah tonsilofaringitis biasanya  juga digunakan (Abdel-Naby Awad, 2020).  Dibandingkan  pada  usia  dewasa,  tonsilitis  lebih  sering  terjadi  pada  anak-anak (Feleszko  et  al.,  2019).  Tonsilitis  rekuren  didefinisikan  sebagai  empat  atau  lebih  episode infeksi  yang  dikonfirmasi  per  tahun  dengan  infeksi  streptokokus  A  yang  didiagnosis  pada salah  satunya.  Prevalensinya  adalah  sebanyak  11,0-12,3%  dengan  risiko  komplikasi  serius pada  laki-laki terutama  di  negara  berkembang(D.  E.  D.  el  Hennawi  et  al.,  2017).   Tonsilitis rekuren  biasanya  diobati  dengan  tonsilektomi  atau  pengobatan  konservatif  jika  kriteria tonsilektomi  tidak  terpenuhi  atau  terdapat  kontraindikasi  untuk  tonsilektomi.(D.  E.  D.  el Hennawi et al., 2017).
Pengobatan  tonsilitis  pada  anak-anak  berfokus  pada  pengurangan  gejala,  menghindari komplikasi,  mengurangi  jumlah  ketidakhadiran  sekolah  terkait  penyakit  dan  meningkatkan kualitas  hidup.  Menurut  pedoman  praktek  klinis,  pengobatan  lini  pertama  untuk  tonsilitis bakteri  harus  antibiotik  spektrum  sempit  (Windfuhr  et  al.,  2016).  Namun,  beberapa  negara Eropa,  termasuk  Jerman,  Inggris  dan  Belanda,  hanya  merekomendasikan  antibiotik  pada pasien berisiko tinggi tertentu (van Brusselen et al., 2014).
Tonsilektomi biasanya diindikasikan ketika pasien mengalami 6 atau lebih serangan tonsilitis akut  selama  12  bulan  terakhir  dan  tidak  dianjurkan  jika  pasien  mengalami  <3  serangan. Tonsilektomi  dikaitkan  dengan  risiko  signifikan  perdarahan  primer  dan  sekunder,  selain  itu prosedurnya bersifat invasif. Tonsilektomi juga dapat mempengaruhi sistem kekebalan pasien melalui  penurunan  yang  signifikan  dari  tingkat  interleukin  dan  imunoglobulin  pasca  operasi (Abdel-Naby  Awad,  2020).  Obat-obatan seperti  penisilin  dan  azitromisin  banyak  digunakan untuk mengendalikan tonsilitis berulang. Namun, penggunaan jangka panjang penisilin dapat mengakibatkan reaksi hipersensitivitas, respon iritasi, anafilaksis, nyeri lokal yang parah dan abses gluteal (Abdel-Naby Awad, 2020)
Azitromisin  adalah  antibiotik  makrolida  subkelas  azalida.  Antibiotik  ini  telah  disetujui  di lebih  dari  100  negara  di  seluruh  dunia  untuk  pengobatan  berbagai  infeksi  yang  didapat  dari komunitas, termasuk infeksi saluran pernapasan, saluran genitourinari, dan kulit (Georgalas et al.,  2014).  Oleh  karena  itu,  literatur  review  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  efek  dari pemberian azitromisin sebagai pilihan terapi untuk tatalaksana tonsililitis.

## METODE
Artikel  ini  ditulis  menggunakan  metode literature  review yang  dilakukan  melalui literature searching dari  berbagai  jurnal  baik  nasional  serta  internasional  dari  tahun  2009  –  2021  dan dipilih  17  artikel.  Penulis  mendapatkan  referensi  dari  database  NCBI,  Pubmed  dan  Google Scholar  dengan  kata  kunci  yang  digunakan  dalam  penelusuran  antara  lain  ‘ azythromycin, chronic dan tonsillitis ’. Dari artikel yang didapatkan selanjutnya dianalisis dengan    metode systemic  literature  review meliputi  kegiatan  pengumpulan,  evaluasi,  dan  pengembangan penelitian  dengan  fokus  tertentu.  Dilakukan  koding  terhadap  isi  jurnal  yang  direview

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 2, Mei 2022  Hal  575 – 580
berdasarkan  garis  besar  atau  inti  dari  penelitian  tersebut  yang  dilakukan  dengan  mengurai dalam  sebuah  kalimat,  dan  jika  sudah  terkumpul  kemudian  dicari  persamaan  dan perbedaan pada masing-masing penelitian lalu dibahas untuk menarik kesimpulan.

## HASIL
Jorgensen  et  al  (2009)  melakukan  penelitian  yang  membandingkan  pemberian  azitromisin extended-release (dosis 2g; peroral tunggal) dengan azitromisin immediate-release (3 hari, 500 mg sekali sehari) untuk pengobatan faringitis/tonsilitis streptokokus b-hemolitik grup A pada orang dewasa dan remaja (n = 598). Kedua jenis terapi tersebut dapat ditoleransi dengan baik; dan  sebagian  besar  efek  samping  memiliki  intensitas  ringan  hingga  sedang.  Efek  samping terkait  pengobatan  yang  paling  sering  adalah  diare  atau  mencret  pada  11%  dari  kedua kelompok  perlakuan.  Dosis  tunggal  azitromisin extended-release 2  gram  sama  efektif  dan dapat  ditoleransi  dengan  baik  seperti  azitromisin immediate-release selama  3  hari  (500  mg sekali sehari) untuk mengobati faringitis/tonsilitis streptokokus b-hemolitik grup A pada orang dewasa dan remaja (Jorgensen, 2009).
Penelitian lain  oleh  D.  E.  D.  el  Hennawi et  al.  (2017)  yang  membandingkan  azitromisin dan penisilin  benzatin  dalam  pengobatan  tonsilitis  berulang  pada  anak,  didapatkan  hasil  bahwa kedua  kelompok  studi  (azitromisin  dan  penisilin  benzatin)  menunjukkan  penurunan  yang signifikan pada tonsilitis berulang yang sebanding dengan hasil tonsilektomi. Tidak didapatkan perbedaan statistik antara kelompok penisilin benzatin dan azitromisin mengenai kekambuhan infeksi dan keamanan obat setelah enam bulan masa follow up . Kelompok dengan azitromisin menunjukkan kepatuhan pengobatan yang lebih baik (D. E. D. el Hennawi et al., 2017)
Sementara  itu  dalam  penelitian  lain  oleh  D.  E.  D.  el  Hennawi  &  Ahmed  (2016),  dilakukan studi pada kelompok anak dengan pemberian tindakan tonsilektomi diseksi konvensional, yang dibandingkan dengan kelompok anak yang menerima terapi azitromisin dengan dosis 250 mg tunggal  (pada  anak-anak dengan  berat  badan  <25  kg)  dan  dosis  500 mg  (anak-anak  >25  kg) secara peroral sebanyak sekali dalam seminggu. Dari penelitian tersebut didapatkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara masing-masing kelompok dalam hal infeksi telinga, hidung, dan  tenggorokan  selama  5  tahun  masa follow  up . Quality  of  Life (QOL)  yang  lebih  baik diamati pada kedua kelompok bila dibandingkan dengan pretreatment, tetapi QOL serupa pada kedua  kelompok  QOL  setelah  perawatan.  Sehingga  didapatkan  bahwa  azitromisin  adalah metode  yang  efektif  sebagai  profilaksis  terhadap  tonsilitis  berulang  dengan  manfaat  besar untuk hasil QOL yang lebih baik (D. E. D. M. el Hennawi & Ahmed, 2016).

## PEMBAHASAN
Azitromisin  merupakan  antibiotik  makrolida  semisintetik,  berupa  senyawa  15  cincin  yang berasal  dari  eritromisin  (Zhou  et  al.,  2021).  Sebagai  antibiotik  makrolida  generasi  kedua, azitromisin  dapat  digunakan  dalam  pengobatan  infeksi  kulit  dan  jaringan  lunak,  infeksi saluran pernapasan, otitis media, sinusitis, tonsilitis, dan penyakit lain yang disebabkan oleh infeksi  bakteri  yang  sensitif  (Tita  et  al.,  2016).  Dibandingkan  dengan  generasi  pertama, azitromisin  memiliki  waktu  paruh  yang  lebih  baik  dalam  serum,  stabilitas  yang  lebih  baik, penetrasi  yang  lebih  cepat  dalam  jaringan,  dan  banyak  digunakan  dalam  praktik  klinis (Keenan  et  al.,  2018).  Selain  itu,  ia  memiliki  kemampuan  anti-infeksi  yang  kuat,  dapat mengatur  kekebalan,  memiliki  aktivitas  non-spesifik,  juga  karena  spektrum  antibakterinya yang  luas  terhadap Streptococcus  pneumonia,  Moraxella  catarrhalis ,  dan  patogen  atipikal. Azitromisin  telah  digunakan  secara  luas  untuk  pengobatan  penyakit  menular  anak.  dan menjadi salah satu antibiotik yang paling sering diresepkan pada anak-anak (Oshikoya et al., 2019). Reaksi gastrointestinal (distensi perut, sakit perut, dan diare) adalah reaksi merugikan

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 2, Mei 2022  Hal  575 – 580
yang  paling  umum  terkait  dengan  azitromisin  (D.  Li  &  Wang,  2021).  Selain  itu,  beberapa penelitian  juga  melaporkan  reaksi  alergi  (seperti  ruam),  peningkatan  fungsi  hati,  dan  reaksi merugikan pada sistem saraf (Qiu et al., 2020).
Tonsilitis merupakan penyakit infeksi saluran pernapasan atas yang paling sering terjadi pada anak-anak,  terutama  disebabkan  oleh  infeksi Group  Aβ-hemolytic  streptococcus (GAS). Toksin  yang  dikeluarkan  oleh  bakteri  tidak  hanya  masuk  ke  dalam  darah  melainkan  sekresi inflamasi  dapat  tertelan  untuk  merangsang  saluran  pencernaan,  menyebabkan  demam, gangguan  pencernaan,  kehilangan  nafsu  makan,  dan  bahkan  mempengaruhi  pertumbuhan anak.  Oleh  karena  itu,  penentuan  rejimen  pengobatan  yang  cepat,  sederhana,  dan  efektif penting untuk keberhasilan terapi klinis tonsilitis (P. Li et al., 2019).
Penisilin  oral  selama  10  hari  adalah  pengobatan  lini  pertama  untuk  tonsilitis  GAS;  namun, durasi  periode  pengobatan  yang  lama  menyebabkan  kepatuhan  yang  buruk  terhadap kemanjuran  terapi.  Sementara  itu,  terdapat  uji  klinis  yang  menunjukkan  kemanjuran terapeutik  sefalosporin  yang  sebanding  atau  bahkan  lebih  baik  dengan  pemberian  rejimen dalam  periode  pemberian  yang  lebih  pendek  daripada  pengobatan  penisilin  selama  10  hari. Namun,  peningkatan  jumlah  reaksi  alergi  membatasi  penggunaan  sefalosporin  tersebut. Azitromisin,  diketahui  memiliki  kemanjuran  terapi  yang  sebanding  dengan  penisilin  dalam pengobatan jangka pendek selama 3 hari dengan efek samping yang lebih sedikit. Penelitian menunjukkan  bahwa  azitromisin  memiliki  kecenderungan  efikasi  klinis  dan  hasil mikrobiologis  yang  lebih  baik  dengan  kekambuhan  bakteri  yang  lebih  rendah  dan  efek samping  yang  lebih  sedikit  dibandingkan  dengan  penisilin  dan  sefalosporin,  sehingga menunjukkan  bahwa  azitromisin  mungkin  menjadi  pilihan  yang  lebih  baik  untuk  terapi tonsilitis (P. Li et al., 2019).
Azitromisin  didistribusikan  secara  luas  ke  seluruh  tubuh,  mencapai  konsentrasi  yang  lebih tinggi di jaringan tonsil dengan tingkat terapeutik yang memadai selama pengobatan dengan efek samping yang minimal. Azitromisin tidak hanya efektif melawan bakteri patogen saluran pernapasan atas yang paling umum seperti streptokokus grup A, S. pneumoniae, H. influenzae dan  M.  catarrhalis tetapi  juga  memiliki  profil  keamanan  yang  baik.  Durasi  terapi  yang direkomendasikan  berkisar  antara  1-5  hari,  tergantung  pada  infeksi  yang  diobati.  Di  antara makrolida,  keuntungan  utama  azitromisin  adalah  efikasi,  keamanan,  dan  jadwal  pemberian dosis yang sebanding. (Donde et al., 2014).
Dalam  penelitian  P.  Li  et  al  (2019)  juga  didapatkan  kesimpulan  yang  sama  seperti sebelumnya, yaitu bahwa azitromisin menunjukkan kemanjuran klinis dalam rejimen jangka pendek yang sebanding dengan 10 hari terapi dengan amoksisilin. Namun demikian, beberapa laporan  membahas  munculnya  resistensi  antimikroba  dan  efek  samping  azitromisin  selama aplikasi  klinis,  yang  mengarah  pada  pertimbangan  ulang  tentang  penggunaan  azitromisin yang umum (Day et al., 2018). Oleh karena itu, lebih banyak penelitian harus dilakukan untuk mengkonfirmasi  resistensi  obat  dan lebih  banyak  upaya  harus  dilakukan  untuk  mengungkap mekanisme resistensi azitromisin secara rinci di masa depan. Dan untuk pasien yang resisten terhadap  azitromisin,  sefalosporin  atau  amoksisilin  juga  dapat  menjadi  pilihan  terapi  yang lebih  baik.  Selain  itu,  dosis  optimal  azitromisin  untuk  pengobatan  tonsilitis  masih  perlu diteliti  lebih  lanjut.  Tingkat  efek  samping  yang  rendah  pada  kelompok  azitromisin  juga memerlukan konfirmasi lebih lanjut dengan penelitian di masa yang akan datang (P. Li et al., 2019).

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 2, Mei 2022  Hal  575 – 580

## SIMPULAN
Tonsilektomi  pada  tonsilitis  dikaitkan  dengan  beberapa  risiko  karena  prosedurnya  yang bersifat  invasif.  Azitromisin  sebagai  pilihan  terapi  untuk  tonsilitis,  tidak  hanya  efektif melawan  bakteri  patogen  saluran  pernapasan  atas  yang  paling  umum  seperti  streptokokus grup  A, S.  pneumoniae,  H.  influenzae  dan  M.  catarrhalis tetapi  juga  memiliki  profil keamanan yang baik. Namun harus dilakukan lebih banyak penelitian untuk mengkonfirmasi adanya  resistensi  obat  dan  mengetahui  mekanisme  resistensi  azitromisin  secara  rinci.  Pada pasien  yang  resisten  terhadap  azitromisin,  pemberian  sefalosporin  atau  amoksisilin  dapat menjadi  pilihan  terapi.  Selain  itu,  masih  perlu  diteliti  lebih  lanjut.terkait  dosis  optimal azitromisin untuk pengobatan tonsilitis serta konfirmasi efek samping  yang terjadi berkaitan terapi azitromisin.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdel-Naby  Awad,  O.  G.  (2020).  Echinacea  can  help  with  Azithromycin  in  prevention  of recurrent tonsillitis in children. American Journal of Otolaryngology  - Head and Neck Medicine and Surgery , 41 (4). https://doi.org/10.1016/j.amjoto.2019.102344
Day, M. J., Spiteri, G., Jacobsson, S., Woodford, N., Amato-Gauci, A. J., Cole, M. J., Unemo, M.,  Indra,  A.,  Huhlescu,  S.,  vanden  Berghe,  W.,  Crucitti,  T.,  Hunjak,  B.,  Nemeth Blažić,  T.,  Kubele,  J.,  Zákoucká,  H.,  Žemličková,  H.,  Berthelsen,  L.,  Cowan,  S., Hoffmann, S., … Irvine, N. (2018). Stably high azithromycin resistance and decreasing ceftriaxone  susceptibility  in  Neisseria  gonorrhoeae  in  25  European  countries,  2016. BMC  Infectious  Diseases , 18 (1),  1–8.  https://doi.org/10.1186/S12879-018-3528- 4/FIGURES/3
Donde,  S.,  Mishra,  A.,  &  Kochhar,  P.  (2014).  Azithromycin  in  Acute  Bacterial  Upper Respiratory  Tract  Infections:  An  Indian  Non-Interventional  Study. Indian  Journal  of Otolaryngology and Head and Neck Surgery , 66 (SUPPL.1), 225–230. https://doi.org/10.1007/s12070-011-0437-x
el  Hennawi,  D.  E.  D.,  Geneid,  A.,  Zaher,  S.,  &  Ahmed,  M.  R.  (2017).  Management  of recurrent tonsillitis in children. American Journal of Otolaryngology  - Head and Neck Medicine and Surgery , 38 (4), 371–374. https://doi.org/10.1016/j.amjoto.2017.03.001
el Hennawi, D. E. D. M., & Ahmed, M. R. (2016). Quality of life after tonsillectomy versus azithromycin. Interventional  Medicine  and  Applied  Science , 8 (4),  141–146. https://doi.org/10.1556/1646.8.2016.4.2
Feleszko, W., Marengo, R., Antonio, |, Vieira, S., & Ratajczak, K. (2019). Immunity-targeted approaches to the management of chronic and recurrent upper respiratory tract disorders in children. Clinical Otolaryngology , 44 , 502–510. https://doi.org/10.1111/coa.13335
Georgalas,  C.  C.,  Tolley,  N.  S.,  &  Narulla,  A.  (2014,  April  22). Tonsillitis .  BMJ  Clinical Evidence. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4106232/pdf/2014-0503.pdf
Jorgensen,  D.  M.  (2009).  Single-dose  extended-release  oral  azithromycin  vs.  3-day azithromycin for  the  treatment  of  group  A  β-haemolytic  streptococcal pharyngitis/tonsillitis  in adults  and adolescents:  A  double-blind,  double-dummy  study. Clinical Microbiology and
Infection , 15 (12), 1103–1110.
https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2009.02718.x

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  4  No 2, Mei 2022  Hal  575 – 580
Keenan,  J.  D.,  Bailey,  R.  L.,  West,  S.  K.,  Arzika,  A.  M.,  Hart,  J.,  Weaver,  J.,  Kalua,  K., Mrango, Z., Ray, K. J., Cook, C., Lebas, E., O’Brien, K. S., Emerson, P. M., Porco, T. C.,  &  Lietman,  T.  M.  (2018).  Azithromycin  to  Reduce  Childhood  Mortality  in  Sub- Saharan  Africa. New  England  Journal  of  Medicine , 378 (17),  1583–1592. https://doi.org/10.1056/nejmoa1715474
Li, D., & Wang, Y. (2021). Safety of azithromycin in pediatric infectious diseases: a clinical systematic  review  and  meta-analysis. Translational  Pediatrics , 10 (10),  2594–2601. https://doi.org/10.21037/tp-21-444
Li,  P.,  Jiang,  G.,  &  Shen,  X.  (2019).  Evaluation  of  3-day  azithromycin  or  5-day  cefaclor in comparison  with  10-day  amoxicillin  for  treatment  of  tonsillitis  in  children. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology , 97 (10), 939–944. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0087
Oshikoya, K. A., Wharton, G. T., Avant, D., van Driest, S. L., Fenn, N. E., Lardieri, A., Doe, E., Sood, B. G., Taketomo, C., Lieu, P., Yen, L., & McMahon, A. W. (2019). Serious Adverse  Events  Associated  with  Off-Label  Use  of  Azithromycin  or  Fentanyl  in Children  in  Intensive  Care  Units:  A  Retrospective  Chart  Review.  In Pediatric  Drugs (Vol. 21, Issue 1, pp. 47–58). Springer International Publishing. https://doi.org/10.1007/s40272-018-0318-9
Qiu, J. L., Huang, L., Shao, M. Y., Chai, Y. N., Zhang, H. J., Li, X. F., Sun, X. X., Zhao, Q. Y., Duan, F., & Zhai, W. S. (2020). Efficacy and safety of azithromycin combined with glucocorticoid  on  refractory  Mycoplasma  pneumoniae  pneumonia  in  children:  A PRISMA-compliant  systematic  review  and  meta-analysis. Medicine , 99 (22),  e20121. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000020121
Tita,  A.  T.  N.,  Szychowski,  J.  M.,  Boggess,  K.,  Saade,  G.,  Longo,  S.,  Clark,  E.,  Esplin,  S., Cleary,  K.,  Wapner,  R.,  Letson,  K.,  Owens,  M.,  Abramovici,  A.,  Ambalavanan,  N., Cutter, G., & Andrews, W. (2016). Adjunctive Azithromycin Prophylaxis for Cesarean Delivery. New England Journal of Medicine , 375 (13), 1231–1241. https://doi.org/10.1056/nejmoa1602044
van Brusselen, D., Vlieghe, E., Schelstraete, P., de Meulder, F., Vandeputte, C., Garmyn, K., Laffut,  W.,  van  de  Voorde,  P.,  van  Brusselen,  D.,  Vlieghe,  E.,  Schelstraete,  P.,  de Meulder, F., & Laffut, W. (2014). Streptococcal pharyngitis in children: to treat or not to treat? J Pediatr , 173 , 1275–1283. https://doi.org/10.1007/s00431-014-2395-2
Windfuhr, J. P., Toepfner, N., Steffen, • Gregor, Waldfahrer, • Frank, & Berner, • Reinhard. (2016).  Clinical  practice  guideline:  tonsillitis  I.  Diagnostics  and  nonsurgical management. European  Archives  of  Oto-Rhino-Laryngology , 273 (4),  973–987. https://doi.org/10.1007/s00405-015-3872-6
Zhou,  P.,  Wang,  X.,  Zhang,  X.,  Xu,  B.,  Tong,  X.,  Zhou,  W.,  Shen,  K.,  &  Zhai,  S.  (2021). Recommendations  on  off-label  use  of  intravenous  azithromycin  in  children. International Journal of Clinical Practice , 75 (7). https://doi.org/10.1111/ijcp.14010.