## Aterosklerosis Prematur dan Dislipidemia pada Anak Penderita Thalassemia Beta Mayor
Christian Nasir, Nelly Rosdiana*
Residen Ilmu Kesehatan Anak,*Divisi Hematologi-Onkologi Departemen Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara - RSUP Haji Adam Malik,
Medan, Sumatera Utara, Indonesia

## ABSTRAK
Aterosklerosis adalah penyakit progresif lambat yang ditandai oleh penebalan bertahap tunika intima. Faktor pemicu aterosklerosis prematur adalah hemolisis kronis, peningkatan cadangan kadar zat besi serum, dan dislipidemia. Aterosklerosis prematur adalah salah satu komplikasi kardiovaskular penting pada penderita thalassemia beta mayor. Pada penderita thalassemia beta, kadar kolesterol total, HDL, dan LDL lebih rendah; sebaliknya kadar trigliserida lebih tinggi dibandingkan individu normal. Dislipidemia pada thalassemia beta disebabkan berbagai faktor, antara lain dilusi plasma akibat anemia, meningkatnya aktivitas eritropoeisis, gangguan fungsi hati karena penimbunan zat besi, gangguan hormonal, dan menurunnya aktivitas lipolisis di luar hati.
Kata kunci: Aterosklerosis, dislipidemia, thalassemia beta

## ABSTRACT
Atherosclerosis is a slow progressive disease characterized by gradual intimal thickening. The predisposing factors for premature atherosclerosis are chronic hemolysis, increased serum iron deposit, and dyslipidemia. Premature atherosclerosis has emerged as important cardiovascular complication in beta-thalassemia major. Beta-thalassemia is associated with lower total cholesterol, LDL, and HDL, and higher triglyceride level. Dyslipidemia in beta-thalassemia is caused by several factors, such as plasma dilution due to anemia, increased erythropoietic activity, liver injury due to iron overload, hormonal disturbance, and decreased extra hepatic lipolysis activity. Christian Nasir, Nelly Rosdiana. Premature Atherosclerosis and Dyslipidemia in Children with Major Beta Thalassemia.
Keywords: Atherosclerosis, dyslipidemia, thalassemia beta

## PENDAHULUAN
Thalassemia disebabkan  oleh  gangguan genetik produksi rantai globin, dapat berupa kehilangan  total  rantai  globin- β ( thalassemia mayor)  atau  sebagian  ( thalassemia minor). 1 Thalassemia beta mayor memerlukan transfusi  darah  rutin  untuk  mengatasi  gejala klinis,  yaitu  gagal  tumbuh  pada  anak-anak, anemia, ikterus, hepatosplenomegali, kelainan tulang, pubertas terlambat, amenorea primer pada  perempuan,  gangguan  endokrin,  dan gangguan  warna  kulit. 2 Tanpa  terapi,  80% penderita thalassemia mayor akan meninggal dalam dekade pertama kehidupan. 2
Transfusi  darah  pada  penderita thalassemia bertujuan  untuk  mempertahankan  kadar  Hb lebih  dari  9-9,5  g/dL. 2 Pada  terapi  transfusi darah,  kelebihan  zat  besi  menjadi  perhatian utama. 1 Komplikasi umumnya karena
akumulasi zat besi di jantung, hati, dan organ- organ  endokrin. 3 Pada  penderita thalassemia, pemantauan  kadar  ferritin  dan  fungsi  hati disarankan setiap 3 bulan, pemeriksaan fungsi jantung  (elektrokardiografi,  ekokardiografi, moniter  Holter)  setiap  tahun. 2 Pemantauan fungsi endokrin seperti pemeriksaan hormon tiroid,  hormon  paratiroid, follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), gula  darah  puasa,  hormon  testosteron  atau estradiol, hormon insulin growth factor-1 (I F- 1), dan kadar vitamin D juga diperlukan setiap tahun. 2
Penelitian  di  Turki 3 dan  Mesir 4 menunjukkan bahwa  aterosklerosis  prematur  sering  terjadi pada  anak-anak  penderita thalassemia - β mayor, diduga akibat proses hemolisis kronis dan meningkatnya kadar zat besi dalam tubuh yang  merusak  pembuluh  darah. 3 Selain  itu,
dislipidemia  pada  anak-anak thalassemia - β mayor juga meningkatkan risiko aterosklerosis prematur. 5
Aterosklerosis Prematur pada Thalassemia

## Beta Mayor
Aterosklerosis adalah penyakit progresif lambat yang  bermula  sejak  masa  anak-anak.  Pada proses ini, morfologi dinding pembuluh darah arteri akan berubah ditandai oleh penebalan bertahap  tunika  intima.  Disfungsi  endotel merupakan  anomali  pertama,  diikuti  proses aterosklerosis  dan  penyakit  kardiovaskular. 3 Pada  pasien thalassemia - β mayor  telah ditemukan bukti terjadinya disfungsi endotel pembuluh darah dan meningkatnya ketebalan dinding arteri. Semua pasien thalassemia beta memiliki  risiko  aterosklerosis  tanpa  gejala awal  yang  signifikan.  Aterosklerosis  subklinis muncul  pada  pasien thalassemia usia  muda
dan  berkembang  menjadi  penyakit  jantung koroner. 6 Patofisiologi disfungsi endotel pada thalassemia dikaitkan dengan proses hemolisis  kronis  dan  meningkatnya  kadar serum  besi  yang  merusak  pembuluh  darah. Proses hemolisis kronis meningkatkan jumlah hemoglobin  bebas,  yang  akan  mengganggu fungsi nitric oxide (NO) pada pembuluh darah.
Selain itu, peningkatan kadar eritrosit arginase selama  proses  hemolisis  akan  mengganggu sintesis nitric oxide. 3
Metode  diagnostik  yang  biasa  digunakan adalah  angiografi  dan stress-test. Pengukuran ketebalan  tunika  intima-media,  khususnya arteri karotis, telah menjadi metode diagnostik pilihan  karena  dapat  mendeteksi  proses aterosklerosis  pada  tahap  subklinis  atau tanpa  gejala  ( asymptomatic ),  sehingga  dapat menyaring individu risiko tinggi. 4 Pengukuran ketebalan  tunika  intima-media  dapat  secara akurat  memprediksi  risiko  penyakit  yang berhubungan  dengan  aterosklerosis,  yaitu infark  miokardium  dan stroke . 3 Pengukuran ketebalan  dinding  arteri  tunika  intima-media arteri  karotis  menggunakan  ultrasonografi (US ), 3,4 dilakukan  dengan  meletakkan probe US   vertikal  terhadap  arteri  karotis  komunis, sumbu panjang sejajar arteri karotis komunis pada segmen distal sejauh 1 cm dari bifurkasi arteri karotis komunis. Ketebalan tunika intima- media  terutama  meningkat  pada  penderita thalassemia mayor berusia di bawah 11 tahun (0,56   0,06 mm), dibandingkan anak normal seusia  (0,47    0,04  mm).  Ketebalan  tunika intima-media juga ditemukan meningkat pada pasien anak-anak hiperkolesterolemia familial, diabetes  tipe  1,  hipertensi,  dan  obesitas. 3 Penebalan  tunika  intima-media  arteri  karotis dihubungkan  dengan  peningkatan  kadar trigliserida dan atherogenic index plasma (AIP). Atherogenic index plasma (AIP) adalah penanda proses  aterosklerosis  yang  dihitung  dengan rumus  log  (trigliserida/HDL). 4 Pada  penderita thalassemia ditemukan peningkatan kadar AIP (0,45    0,12)  dibandingkan  individu  normal (0,22   0,04). 4
Penelitian  di  Turki 3 dan  Mesir 5 menunjukkan hubungan  kuat  antara  dislipidemia  dan aterosklerosis  prematur. 6 Hipertrigliseridemia juga  akan  meningkatkan  degradasi high density lipoproteins (HDL), sehingga meningkatkan risiko aterosklerosis. 4 Selain itu,
penderita thalassemia - β mayor  lebih  rentan mengalami peroksidasi di jaringan disebabkan oleh  kombinasi  radikal  bekas  dan  kolesterol low density lipoprotein (LDL). 6,7 LDL-teroksidasi terlibat  dalam  proses  perubahan  pembuluh darah yang memicu aterosklerosis, antara lain aktivasi  sel  otot  polos  dan  endotel,  sekresi mediator  inflamasi,  serta  ekspresi  molekul adhesi. Di dalam tunika intima, makrofag akan menangkap  LDL-teroksidasi  melalui  reseptor sel  yang  disebut scavanger receptor dan membentuk foam cell .  Infiltrasi  dan  deposisi foam cell pada dinding pembuluh darah akan memicu perkembangan plak aterosklerosis. 7,8
Penderita thalassemia memiliki  kadar  LDL rendah,  namun  tetap  memiliki  aterosklerosis prematur. 4 Hal  ini  disebabkan  oleh  oksidasi LDL menjadi LDL aterogenik, sehingga kadar LDL  penderita thalassemia ditemukan  lebih rendah. 4,7
Dislipidemia pada Thalassemia Beta Mayor Lipid serum terdapat dalam 4 bentuk utama, yaitu  kolesterol,  kolesterol  ester,  trigliserida, dan  fosfolipid.  Trigliserida  adalah  bentuk
esterifikasi  asam  lemak  dengan  gliserol. Trigliserida  dibawa  dari  usus  ke  hati  dan jaringan  tubuh  dalam  bentuk  lipoprotein. 10 Lipoprotein  adalah  kompleks  lipid  dan protein  yang  mengatur  penggunaan  dan penyimpanan  lemak.  Lipoprotein  mengatur transportasi lemak yang diserap dari makanan dan  pengaturan  sintesis  lipid  oleh  hati dan  jaringan  adiposa. 11 Lipoprotein  dibagi menurut  densitasnya,  makin  besar  rasio  lipid terhadap  protein,  makin  rendah  densitasnya. Di  hati,  lipoprotein  disintesis  dalam  bentuk very low density lipoproteins ( LDL),  yang dikatabolisme  menjadi intermediate density lipoproteins (IDL)  dan low density lipoproteins (LDL). 10 LDL  mewakili  kurang  lebih  70%  total kolesterol  serum  pada  individu  normal. Reseptor  LDL  terdapat  pada  hampir  semua sel.  LDL  akan  membawa  kolesterol  ke  sel-sel tubuh. High density lipoproteins (HDL)  adalah lipoprotein  dengan  densitas  terbesar  dan terlibat  dalam  pengangkutan  kolesterol  dari sel  kembali  ke  hati.  Kolesterol  hanya  dapat dikeluarkan dari tubuh melalui sekresi partikel lipid dalam bentuk asam empedu.
Gambar. Proses pembentukan foam cell dari LDL yang teroksidasi dan ditangkap oleh makrofag. 8
Tabel . Perbandingan profil lipid penderita thalassemia mayor dan kontrol 7 Profil Lipid Penderita Thalassemia Kontrol p value Trigliserida (mg/dL) 163   27,7 104,7   26,2 <0,05 Kolesterol total (mg/dL) 117,9   23,5 173,7   22,6 <0,0001 HDL (mg/dL) 42,6   7,8 48,9   3,8 <0,0001 LDL (mg/dL) 48,3   24,7 103,8   19,7 <0,0001
Kadar  kolesterol  total  pada  anak-anak  dan orang  dewasa  adalah  kurang  dari  170  mg/ dL. Kadar kolesterol total antara 170-199 mg/ dL  dianggap borderline ,  dan  tinggi  bila  lebih dari  200  mg/dL.  Sedangkan  kadar  LDL  yang dapat diterima adalah kurang dari 110 mg/dL, borderline antara  110-129  mg/dL,  dan  tinggi bila  lebih  dari  130  mg/dL.  Kadar  HDL  harus lebih  dari  40  mg/dL  dan  kadar  trigliserida  di bawah 150 mg/dL. 8
Dislipidemia  adalah  gangguan  profil  lipid yang  ditandai  dengan  peningkatan  kadar kolesterol  total,  peningkatan  kadar  kolesterol low density lipoproteins (LDL), penurunan kadar kolesterol high density lipoproteins (HDL), dan peningkatan  kadar  trigliserida. 12 Dislipidemia pada thalassemia mayor  disebabkan  oleh berbagai faktor, antara lain dilusi plasma akibat anemia,  meningkatnya  aktivitas  eritropoeisis yang disertai dengan pengambilan kolesterol oleh  makrofag  dan  histiosit  dalam  sistem retikuloendotelial,  gangguan  fungsi  hati karena  penimbunan  zat  besi,  gangguan hormonal,  dan  menurunnya  aktivitas  lipolisis di  luar  hati. 4 Pada  penderita thalassemia- β ditemukan  kadar  kolesterol  total, high density lipoprotein (HDL),  dan low density lipoprotein (LDL)  lebih  rendah  dibandingkan individu  normal;  sedangkan  kadar  trigliserida ditemukan  lebih  tinggi  daripada  individu normal 5-7,13 (Tabel). angguan  profil  lipid pada  penderita thalassemia dapat  menjadi penanda kelebihan zat besi di dalam hati. 9
Penurunan  kadar  kolesterol  juga  ditemukan pada  berbagai  gangguan  hematologis dengan  manifestasi  anemia;  di  antaranya pada sickle cell-disease ,  defisiensi  enzim glucose-6-phosphate dehydrogenase ( 6PD), sferositosis,  anemia  aplastik,  dan  sindrom mielodisplastik,  disebabkan  peningkatan aktivitas  eritropoeisis  yang  meningkatkan kebutuhan  kolesterol. 5,14 Hal  ini  terutama ditemukan  pada thalassemia- β intermedia. Pada thalassemia- β mayor, kelebihan zat besi dan  stres  oksidatif  merupakan  patofisiologi utama. 5
Profil lipid pada thalassemia memiliki korelasi dengan  penumpukan  zat  besi.  Pemeriksaan baku  emas  adalah  kadar  besi  dalam  hati (liver iron concentration) ,  sedangkan metode non-invasif  terbaik  untuk  pengukuran  kadar besi  hati  adalah  MRI  T2. 9 Penumpukan  zat besi  dalam  hati  akan  merusak  hepatosit dan  sel  retikuloendotelial,  yang  ditandai oleh  perkembangan  fibrosis  hingga  sirosis. Kadar  zat  besi  tinggi  dalam  darah  akan meningkatkan  risiko  aterosklerosis  melalui peningkatan zat radikal bebas. 4
Cadangan  besi  tubuh  disimpan  terutama dalam bentuk ferritin. Ferritin adalah kerangka protein  intraseluler  terdiri  dari  24  sub-unit yang mengelilingi inti besi dan mengandung 4000-4500 atom besi. 15 Kadar ferritin memiliki korelasi negatif dengan kadar serum kolesterol total,  HDL,  dan  LDL;  sebaliknya,  berkorelasi positif dengan kadar trigliserida; peningkatan kadar serum ferritin akan diikuti kenaikan kadar trigliserida. 9 Hasil  berbeda  ditemukan  pada penelitian di Mesir, yaitu adanya korelasi positif antara  serum  ferritin  dan  LDL. 16 Peningkatan kadar  ferritin  menunjukkan  kelebihan  zat besi  dalam  tubuh  dan  gangguan  kelasi. Oleh  karena  itu,  pasien  yang  telah  menjalani transfusi darah lebih dari 30 kali atau memiliki kadar serum ferritin >1500 ng/mL disarankan menjalani pemeriksaan profil lipid. 9
Kadar trigliserida meningkat pada penderita thalassemia dihubungkan
dengan  menurunnya  aktivitas  lipolisis  di luar  hati; 9,13 sedangkan  penurunan  kadar LDL  dihubungkan  dengan  proses  oksidasi LDL  dalam  darah  oleh  zat  radikal  bebas. 7 Penelitian  lain  menunjukkan  bahwa  kadar LDL meningkat pada penderita thalassemia . 16 Peningkatan  kadar  zat  besi,  steatosis,  dan infeksi  virus  kronis  oleh  transfusi  berulang dapat  menginduksi  respons  fase  akut  pada hati, sehingga dapat meningkatkan kadar LDL darah. 7
Penurunan  kadar  HDL  dihubungkan  dengan aktivitas pembersihan cepat oleh monosit dan
makrofag yang teraktivasi oleh sitokin. 9,17 Kadar HDL  rendah  dianggap  faktor  prediktor  risiko kardiovaskular  pada  penderita thalassemia mayor. Perbandingan rasio kolesterol total  terhadap  HDL  ( Total Cholesterol:High Density Lipoproteins /TC HDL)  pada  penderita thalassemia adalah  5,7  kali,  signifikan  lebih tinggi dari batas nilai atas sebesar 3,5 kali. 6

## TATALAKSANA
Terapi spesifik dislipidemia dan aterosklerosis prematur  pada  penderita thalassemia beta  mayor  belum  tersedia.  Peningkatan zat  besi  akibat  transfusi  darah  berulang adalah  penyebab  utama  dislipidemia  dan aterosklerosis  prematur,  sehingga  perlu dicegah. 3,5 Kelasi zat besi ( iron chelator ) adalah terapi  utama  untuk  mempertahankan  kadar besi  yang  aman,  dengan  cara  berikatan dengan dan memindahkan kelebihan zat besi intraseluler. 2
Terapi  kelasi  besi  dapat  dimulai  sejak  usia 2  tahun.  Indikasinya  adalah  transfusi  darah kumulatif melebihi 120 mL/kgBB, kadar ferritin lebih  dari  1000  ng/mL,  dan  kadar liver iron concentration melebihi  7  mg/g  berat  kering hati.  Obat  kelasi  besi  yang  sering  digunakan adalah deferoxamine subkutan  dengan  dosis 25-50  mg/kg/hari.  Obat  kelasi  oral  yang tersedia  saat  ini  adalah deferasirox dengan dosis 20-40 mg/kg/hari. 2

## SIMPULAN
Penelitian menunjukkan bahwa aterosklerosis subklinis  sering  terjadi  pada  anak-anak thalassemia- β mayor,  yang  dihubungkan dengan  hemolisis  kronis,  kelebihan  zat besi,  dan  dislipidemia.  Pada  penderita thalassemia ,  kadar  kolesterol  total,  HDL,  dan LDL lebih rendah, sebaliknya kadar trigliserida ditemukan lebih tinggi dibandingkan individu normal.  Deteksi  dini  aterosklerosis  prematur dan  skrining  profil  lipid  pada  penderita thalassemia beta mayor perlu dilakukan secara rutin. Tatalaksana untuk mengatasi kelebihan zat besi adalah terapi kelasi besi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  DeBaun M, Frei-Jones M,  ichinsky E. Thalassemia syndromes. In  Kliegman RM, Stanton BF, St.  eme J, Schor NF, editors. Nelson textbook of pediatrics. 20 th Ed. Philadelphia  Elsevier; 2016 .p. 2349-50.
2.  Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. 5 th Ed. Philadelphia  Elsevier; 2011 .p. 235-6.
3. ursel O, Kurekci AE, Tascilar E, Ileri T, Altun D, Tapan S, et al. Premature atherosclerosis in children with β -thalassemia mayor. J Pediatr Hematol Oncol. 2012;34 630-4.
4.  Sherief LM, Dawood O, Ali A, Sherbiny HS, Kamal NM, Elshanshory M, et al. Premature atherosclerosis in children with beta-thalassemia mayor  New diagnostic marker. BMC Pediatrics. 2017;17 69.
5.  Ragab S, Safan M, Sherif A. Lipid profiles in β thalassemic children. Menoufia Med J. 2014;27 66-72.
6.  Ashar S, Sultan S, Irfan SM, Sheeraz A. Serum fasting lipid profile in children and adolescents with β -thalassemia mayor in southern Pakistan. Malaysian J Pathol. 2015;37(3) 233-8.
7.  Sayed S, Maher S, Adel  , Hamdy L. Lipid profile in children with β -thalassemia mayor. Egptian Journal of Haematology. 2012;37 183-6.
8.  Roscha  , Libby P. Obesity, inflammation, and atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2009;6 399-409.
9.  Suman R, Sanadhya A, Meena P, Singh J, Jain R, Meena S. Lipid profile in children of β -thalassemia mayor and their correlation with serum ferritin. Int J Contemp Pediatr. 2017;4(2) 543-7.
10.  Crook M. Clinical biochemistry and metabolic medicine. 8 th Ed. Florida  CRC press; 2012 .p. 200-2.
11.  Neal  , John C. Disorders of lipoprotein metabolism and transport. In  Kliegman RM, Stanton BF, St.  eme J, Schor NF, editors. Nelson textbook of pediatrics. 20 th Ed. Philadelphia  Elsevier; 2016 .p. 692-702.
12.  Daniels S, Couch S. Lipid disorders in children and adolescents. In  Sperling M, editor. Pediatric endocrinology. 4 th Ed. Philadelphia  Elsevier; 2014. p. 1015.
13.  Mansi M, Aburjal TA. Lipid profile in Jordanian children with β -thalassemia mayor. Int J Hematol Oncol. 2008;18 93-8.
14.  Haghpanah S, Davani M, Samadi B, Ashrafi A, Karimi M. Serum lipid profiles in patients with beta-thalassemia mayor and intermedia in southern Iran. J Res Med Sci. 2010;15(3) 150-4.
15. HO. Serum ferritin concentrations for the assessment of iron status and iron deficiency in populations.  itamin and mineral nutrition information system.  eneva orld Health Organization; 2011. 5 p.
16.  Hassanin A,  indi HD,  akeel MA, Kassas  M, Amer AF, Shady , et al. Disturbances of lipid profile and serum ferritin levels in thalassemic children. Curr Sci Int. 2015;4(2) 178-83.
17.  Arica  , Anca S, Ozer C. Cevik M. Serum lipid values in children with beta thalassemia mayor. Pediatr Therapeut. 2012;2 130