Jurnal Ilmiah Media Husada, Volume  10,  Nomor  2,  November 2021
Septiyawan, R, B., Susila, D.,  Sunarsono S. (2021). Jurnal Ilmiah Media Husada. 10(2), halaman 88- 98 . https://ojs.widyagamahusada.ac.id

## ORIGINAL ARTICLE
EFEKTIVITAS PREEMTIF KETAMIN SUBDOSIS DALAM MENGURANGI KEBUTUHAN OPIOID INTRAOPERATIF DAN WAKTU EKSTUBASI
Rizky Bagoes Septiyawan 1* , Dedi Susila 2 , Soni Sunarso 3 1 RSUD Dr. Soetomo
Corresponding author: Rizky Bagoes Septiyawan RSUD Dr. Soetomo Email: alamatsurelcoauthor.com
Article Info: Dikirim: 08 Juni 2021 Ditinjau: 08 Mei 2021 Diterima: 10 November 2021
DOI:
https://doi.org/10.33475/jikmh.v7i2.21

## Abstract
Surgical perioperative management is updated to support the outcome of postoperative patients. The concept of longer preoperative fasting time, cleansing of the digestive tract, and re-nutrition after 3- 5 days after surgery has begun to be abandoned which is then formulated into a new protocol called ERASmeliputi preoperative counseling, nutrition optimization, use of anesthesia and analgesi drugs according to standards, and early mobilization using the concept of preemptive analgesia. The use of  low  doses  of  ketamine  for  postoperative  analgesia  has  evolved  in  part  because  of  nmda's antagonistic properties that reduce central sensitization and opioid tolerance. The study aimed to study the effects of low-dose ketamine as a preemtive and evaluate the total need for opiods, as well as the length of time of extubation with the experimental study of single blind. Patients with label A received  preemptive  ketamine  subdose  therapy  while  label  B  received  standard  perioperative analgesia therapy. Analgesia in groups A and B is given before surgery. Treatment control is done with single blind control i.e. the patient does not know the type of drug given. Comparing the amount of fentanyl in the control group and treatment in this study found a significant difference (p =0.044). The  old  comparison  of  extubation  in  both  groups  obtained  a  significant  p  value  (<0.0001). Preemptive  administration  of  ketamine  subdosis  effectively  decreases  the  amount  of  fentanyl administration used during surgery and shortens the extubation time.
Keywords :Preemptive; Ketamin subdose; Fentanil; Extucation Time.

## Abstrak
Penatalaksanaan  perioperatif  bedah  mengalami  pembaruan  untuk  menunjang  outcome  pasien pascaoperasi. Konsep waktu puasa pra operasi yang lebih lama, pembersihan saluran pencernaan, dan pemberian  nutrisi kembali  setelah  3-5  hari  setelah operasi  sudah mulai  ditinggalkan  yang kemudian diformulasikan  ke  dalam  protokol  baru  disebut  ERASmeliputi  konseling  pra  operasi,  optimalisasi nutrisi,  penggunaan  obat  anestesi  dan  analgesi  sesuai  standard,  serta  mobilisasi  dinimenggunakan konsep  preemptive  analgesia.  Penggunaan  ketamin  dosis  rendah  untuk  analgesia  postoperatif  telah berkembang  sebagian  karena  sifat  antagonistik  NMDA  yang  mengurangi  sensitisasi  sentral  dan toleransi  opioidnamunmasih  kontroversial.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mempelajari  efek  ketamin dosis  rendah  sebagai  preemtif  dan  mengevaluasi  total  kebutuhan  opiod,  serta  lama  waktu ekstubasidenganpenelitian  eksperimental  single  blind.  Pasien  dengan  label  A  mendapat  terapi preemptive  ketamin  subdose  sedangkan  label  B  mendapat  terapi  analgesia  standar  perioperative. Analgesia  pada kelompok  A  dan  B  diberikan  sebelum operasi.  Kontrol perlakuan  dilakukan dengan single blind control yaitu pasien tidak mengetahui jenis obat yang diberikan. Komparasi jumlah fentanil pada kelompok kontrol dan perlakuan pada penelitian ini didapatkan perbedaan signifikan (p=0,044). Komparasi  lama  ekstubasi  pada  kedua  kelompok  didapatkan  nilai  p  yang  signifikan  (<0,0001). Pemberian  preemptive  ketamin  subdosis  efektif  menurunkan  jumlah  pemberian  fentanil  yang digunakan selama operasi dan memperpendek waktu ekstubasi.
Kata Kunci : Preemptive; KetaminSubdose; Fentanil; Waktu Ekstubasi
© 2021 The Author(s). This  is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License. which  permits  unrestricted  non-commercial use, distribution, and   reproduction  in  any   medium,  provided   the original  work  is properly cited.
ISSN: 2655-4917 (online) ISSN: 2252-9101 (cetak)
Jurnal Ilmiah Media Husada, Volume  10,  Nomor  2,  November 2021

## PENDAHULUAN
Penatalaksanaan perioperatif bedah mengalami pembaruan  untuk  menunjang outcome pasien  paska operasi. Konsep kebutuhan waktu puasa preoperasi yang lebih  lama,  pembersihan  saluran  pencernaan,  dan pemberian  nutrisi  kembali  setelah  3-5  hari  setelah operasi sudah mulai ditinggalkan. Perubahan-perubahan ini  yang  kemudian  diformulasikan  ke  dalam  protokol baru  yang  disebut  ERAS  ( Enhanced  Recovery  After Surgery ). ERAS merupakan penatalaksanaan perioperasi yang berbasis multimodal untuk mendapatkan pemulihan  segera  kondisi  pasien  setelah  dilakukan operasi (Vuyk et al., 2015).
Kunci  utama  pada  protokol  ERAS  meliputi  edukasi preoperasi,  optimalisasi  nutrisi,  penggunaan  obat anestesi dan analgesi multimodal, serta mobilisasi dini. Untuk  menunjang  konsep  ERAS  tersebut  dibutuhkan konsep multimodal analgesia  baik. Opioid merupakan elemen  analgesia  penting  intraopertif,  namun  opioid memiliki  efek menurunnya  sensitifitas  nafas  terhadap CO2  dan  memperlama  efek  sedasi  karena  sinergisitas dengan  obat  sedasi.  Efek  tersebut  bertolak  belakang dengan konsep dasar ERAS sehingga penggunaan obat anesthesia  yang  dapat  menurunkan  kebutuhan  opioid intraoperatif  (Vuyk et al., 2015).
Ketamin telah diakui sebagai agen anestesi intraoperatif. Ketamin  telah  banyak  dikembangkan Komparasi lama ekstubasi pada kedua kelompok didapatkan nilai p yang signifikan  (<0,0001).  Pemberian  preemptive  ketamin subdosis efektif menurunkan jumlah pemberian fentanil yang  digunakan  selama  operasi  dan  memperpendek waktu  ekstubasi  penggunaannya  sebagai  preemptive analgesia. Preemptive analgesia bertujuan meminimalkan  rasa  nyeri  intraoperatif  dengan mencegah  sensitisasi  sentral  sebelum  irisan.  Setelah pembentukan  sensitisasi  sentral  karena  kerusakan
jaringan  akibat  pembedahan,  nyeri  dapat  bertahan sampai  pascaoperasi  dan  berkepanjangan  sehingga dibutuhkan waktu tambahan untuk  perbaikan. Namun, jika diberikan preemptive analgesia sebelum pembedahan maka sensitisasi sentral akan  ditekan dan mencegah hyperanalgesia pascaoperasi. Di sisi lain, jika hanya  diberikan  pengobatan  analgesik  pascaoperasi, sensitisasi  sentral  yang  dipicu  oleh  pembedahan  akan tetap (Vuyk et al., 2015).
Peran  reseptor  N-Methyl-D-Aspartate  sangat  penting dalam proses nyeri setelah cedera akut.  Peran reseptor NMDA dalam modulasi nyeri nosiseptif (misalnya nyeri pembedahan) telah manfaat klinis baru pada antagonis reseptor  NMDA  seperti  yang terjadi  pada  mekanisme kerja  ketamin.  Ketamin  berbeda  dari  kebanyakan  obat lain yang digunakan untuk menginduksi anestesi karena memiliki efek analgesia yang signifikan. Ada beberapa bukti bahwa ketamin menempati reseptor opioid di otak dan sumsum tulang belakang, hal ini dapat menjelaskan beberapa  efek  analgesik.  Ketamin  dosis  rendah (didefinisikan sebagai dosis bolus kurang dari 2 mg/kg bila diberikan secara intramuskular atau kurang  dari  1 mg/kg  bila  diberikan  melalui intravenal  atau  epidural) sebagai  penambah  opioid  atau  anestesi  lokal  dapat memainkan  peran  penting  dalam  pencegahan  nyeri. (Motov et al., 2015).
Penelitian ketamin sebagai preemptif berkembang  sampai  dimunculkan  dosis  baru  untuk menghindari  efek  tidak  nyaman  dari  ketamin  yaitu terjadinya  fenomena nightmare yang  terjadi  pada pemberian  ketamin.  Ketamin  intravena  sub-disosiatif yang diberikan pada 0,3 mg/kg memberikan efektivitas analgesik  dan  keamanan  yang  jelas  sebanding  dengan morfin intravena dalam pengobatan jangka pendek nyeri akut  di  UGD.  Meningkatnya  penggunaan  ketamin subdosis  untuk  preemtif  telah  berkembang  sebagian
Jurnal Ilmiah Media Husada, Volume  10,  Nomor  2,  November 2021
karena  sifat  antagonistik  NMDA-nya  mengurangi sensitisasi sentral dan toleransi opioid. Efek menurunnya toleransi opioid dan pengurangan sensitisasi  sentral  bermanfaat  pada  proses  ekstubasi. Penggunaan total opioid yang menurun dan manajemen analgesia  yang  adekuat  sesuai  yang  konsep  ERAS (Motov et al., 2015).
Saat  ini  Penggunaan  Manajemen  nyeri  pasca  operasi dengan  opioid  sering  menyebabkan  efek  samping seperti  mual  dan  muntah.  Ketamin  dapat  memberikan analgesia  yang  lebih  baik  dengan  efek  samping  yang lebih  sedikit.  Sebuah  tinjauan  literatur  menyimpulkan bahwa  peran  ketamin,  sebagai  komponen  analgesia perioperatif,  masih  kontroversial.  Penelitian  ini bertujuan  untuk  mempelajari  efek  ketamin  subdosis sebagai preemptive dan mengevaluasi  total kebutuhan opiod, serta lama waktu ekstubasi.

## METODE
Jenis dan Rancangan Penelitian
Jenis Penelitian
Jenis
penelitian ini yaitu penelitian eksperimental. Pasien yang akan menjalani operasi elektif akan  diberikan  label  A  dan  B.  Pasien  dengan  label  A mendapat terapi preemptive ketamin subdose sedangkan label  B mendapat terapi analgesia standar  perioperative. Analgesia  baik  pada  kelompok  A  dan  B  diberikan sebelum dilakukan operasi. Kontrol pemberian perlakuan dilakukan dengan single blind control yaitu pasien tidak mengetahui jenis obat yang diberikan. Desain prospektif yaitu  yaitu  dengan  menghitungtotal  kebutuhan  opioid durante  operasi  dan  waktu  extubasi  pasca  operasi  telah lulus kaji etik dilampirkan pada saat pengiriman artikel.

## Rancangan Penelitian
Gambar 1. Rancangan Penelitian

## Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian  ini  dilakukan  di  RSUD  Dr  Soetomo  pada bulan Maret-Mei 2020
Populasi, Sampel, dan Teknik Pengambilan Sampel Populasi
Pasien  dewasa  yang  akan  menjalani  operasi  elektif dengan anestesi umum di RSUD Dokter Soetomo pada tahun 2020.

## Sampel
Pasien  dewasa  yang  akan  menjalani  operasi elektif dengan anestesi umum di RSUD Dokter Soetomo pada  tahun  2020  dan  bersedia  untuk  menjadi  subjek penelitian

## KriteriaInklusi
1. Usia 21 sampai dengan 60 tahun.
2. Operasi dengan derajat nyeri sedang yang dilakukan secara elektifatau terencana
3. Pasien dengan PS ASA 1 - 2.
4. Menggunakan  teknik  pembiusan  anestesi  umum ( general anaesthesia )
5. Bisa  berkomunikasi  dengan  baik,  tidak  tuli,  tidak bisu, tidak retardasi mental dan tidak pikun.
6. Pasien  rawat  inap  yang  dilakukan  tindakan  bedah elektif di RSUD dr.Soetomo, Surabaya dengan lama perawatan  post  operatif  di  ruangan  lebih  atau  sama dengan 1 kali 24 jam.
7. Penderita  atau  keluarga  bersedia  menandatangani lembar  persetujuan( informed  consent )  untuk  ikut penelitian

## Kriteria Eksklusi
1. Pasien rawat jalan
2. Pasien  memiliki  gangguan  jantung,  liver  dan  renal yang berat
3. Pasien sedang mengalami penyakit kelainan darah
4. Mempunyai Alergi terhadap variabel independen
5. Obesitas (BMI > 30)

## Besar Sampel
= 2 ( + ) ( − )
Keterangan: n =   besar masing-masing kelompok sampel
δ =   standar deviasi
α =   simpangan rata-rata daritabeldistribusi Z untuk α = 0,05, maka Zα = 1.96
β
= power test, ditetapkan peneliti β= 0. 10; maka Zβ = 1,282 μ1   =   rata-rata  kelompok  yang  diberi preemptive ketamin dan fentanyl
μ2 = rata-rata kelompok yang diberikan preemptive fentanyltunggal
Didapatkan sampel penelitian 13 sampel untuk masing- masing kelompok, dengan mengingat kemungkinan drop out pasien sebanyak 20%, maka dilakukan pengambilan sampel  sebanyak  15  pasien  untuk  masing  –  masing kelompok.Sampel  penelitian  kami  adalah  pasien  yang menjalani  operasi  elektif  yang  menggunakan  anestesi umum di RSUD dr. Soetomo Surabaya.

## Teknik Pengambilan Sampel
Teknik  pengambilan  sampel  dengan simple random sampling yaitu setiap sampel dipilih secara acak dan  setiap  individu  memiliki  kesempatan  yang  sama untuk  dipilih  menjadi  subjek  penelitian.  Subjek penelitian  kemudian  diberikan  label  A  dan  B,  label  A untuk  pasien  yang  mendapat  preemptive  ketamin subdose dan label B pasien yang mendapat terapi standar.

## Variabel Penelitian

## Variabel Terikat
1. Kebutuhan total Opioid durante operasi 2. Lama waktu ekstubasi

## Variabel Bebas
1. Preemptive Ketamin Subdose

## Prosedur Penelitian
ProsedurUmum:
1. Setiap  pasien  atau  keluarga  harus  memberikan persetujuan  untukdisertakan  dalam  penelitian  ini, setelah  mendapatkan  penjelasan  daripeneliti  dan membaca  tulisan  informasi  tentang  penelitian, kemudianmenandatangani informed consent. Penjelasan  disampaikan  denganbahasa  awam  yang akan dimengerti oleh penderita dan keluarganya.
2. Semua pasien yang diikutsertakan pada penelitian ini tetapmendapatkan  perawatan  dan  penanganan  yang sesuai dengan standarpelayanan medis.
3. Penderita dan keluarga tidak dikenakan biaya dalam penelitian ini.
4. Bila  terdapat  efek  nyeri  ataupun  efek  samping  lain yang timbul akan dilakukan penanganan yang sesuai dengan standar pelayanan medis.
Prosedur sebelum diberikan pelakuan:
1. Penjelasan kepada pasien dan keluarga mengenai puasa makan dan minum 8 8 jam sebelum operasi, dapat minum cairan bening 2 jam sebelum operasi.
2. Penjelasan kepada keluarga pasien mengenai prosedur anestesi umumyang akan dilakukan.

## Cara Pengolahan dan Analisis Data
Data  yang  telah  dikumpulkan  akan  di  catat  dan  di tabulasi. Proses Analisa data akan menggunakan SPSS 22.0.  Nilai  P<0,05  dianggap  signifikan secara statistik. Seluruh  data  akan  di  rangkum  menggunakan statistic deskriptif  (mean  dan  setandar  deviasi  untuk  variabel kuantitatif  serta  jumlah  dan  prosentase  untuk  nilai kuantitativ). Untuk menilai hubungan ketamin preemtif terhadap  total  kebutuhan  opioid  digunakan  uji  T  test tidak  berpasangan  bila  distribusi  data  normal,  bila distribusi  data tidak  normal  digunakan  uji  mann whitney,  Begitu  juga  untuk  menilai  hubungan  ketamin preemtif terhadap lama waktu ekstubasi.
Kriteria putus uji :
1. Data penelitian tidak lengkap
2. Terjadi  penyulit  selama  operasi  yang  menyebabkan terganggunya hemodinamik
3. Mengalami  komplikasi  yang  membahayakan  (reaksi alergi,  mual,  muntah  hebat)  akibat  terapi  yang diberikan.
4. Penderita atau keluarga menarik diri dari keikutsertaannya.

## Kerangka Operasional Penelitian
Kerangka  operasional  penelitian  untuk  menganalisis mengetahui  efektivitas  preemptive  ketamin  subdose untuk  menurunkan  total  kebutuhan  opioid  durante
operasi  dan  waktu  extubasi  pasca  operasi  adalah sebagai berikut :

## Gambar 2. KerangkaPenelitian

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Data  yang  dikumpulkan  terdiridari  data  karakteristik meliputi  jenis  kelamin,  usia,  IMT,  lama  operasi,  dan ASAskor.  Data  demografi  jenis  kelamin  ditampilkan dalam  bentuk  tabel  frekuensi.Selain  data  Karakteristik, setiapsampel juga akan dicatat total pemberian Fentanil dan waktu ekstubasi.

## Karakteristik Subyek Penelitian
Karakteristik  30  sample  yang  dikumpulkan  selama proses penelitian yang dilakukan pada bulan Maret – Mei 2020  akan  disajikan  pada  tabel  1  Pada  penelitian  ini, sebagian  besar  pasien  pada  kelompok  kontrol  maupun perlakuan berjenis kelamin laki-laki. Rata-rata usia pada kelompok  kontrol  lebih  rendah  dibanding  kelompok perlakuan.  Rata-rata  IMT  pada  kelompok  kontrol  lebih besar dibanding kelompok perlakuan. Namun tidak ada
Jurnal Ilmiah Media Husada, Volume  10,  Nomor  2,  November 2021
perbedaan jenis kelamin, usia, dan IMT yang signifikan pada  kedua  kelompok  (p=1,000;  p=0,836;p=0,208).
Berdasarkan  tabel  1,  sebagian  besar  sampel  pada kelompok kontrol maupun perlakuan memiliki PS-ASA 1  (53,3%).  Tidak  didapatkan  perbedaan  PS-  ASA  yang signifikan antara keduakelompoktersebut(p=1,000).
Lama  operasi  antara  kelompok  kontrol  dan  perlakuan juga  tidak  berbeda  secara  signifikan  (p=0,368)  dan ditampilkan  pada  tabel  1.  Dengan  demikian,  kedua kelompok  tersebut  memiliki  anggota  sampel  yang homogen.
Tabel  1 Karakteristik demografik (jenis kelamin) sampel

## Komparasi Jumlah Fentanil pada Kelompok

## Kontrol dan Perlakuan
Komparasi  jumlah  fentanil  yang  digunakan  selama operasi  pada  kelompok  kontrol  dan  perlakuan  yang diukur tiap 15 menit hingga menit ke-180 disajikan pada tabel 2  Pada penelitian ini, didapatkan perbedaan jumlah fentanil  yang  signifikan  (p=0,044).  Pada  kelompok Kontrol didapatkan rata-rata penggunaan Fentanil 92mcg dengan SD 28,3. Sedangkan pada kelompok Perlakukan didapatkan  rata-rata  penggunaan  71,3  mcg  dengan  SD 25,1.
Tabel 2. Jumlah Fentanil pada kelompok kontrol dan perlakuan
Variabel Kontrol(n=15) Perlakuan( n=15) Nilai p Mean SD  Mean  SD Total Fentanil (mcg) 92,0 28,3  71,3  25,1 0,044* *Uji T2 independen, signifikan bila p<0,05

## 1. Komparasi Lama Ekstubasi pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan
Komparasi  lama  ekstubasi  pada  kedua  kelompok  dapat dilihat pada tabel 3 berikut. Dari data tersebut didapatkan nilai p yang signifikan (<0,0001). Pada kelompok kontrol didaparkan  rata-rata  waktu  ekstubasi  9,9  menit  dengan nilai minimal 9 menit dan nilai maksimal 11 menit. Pada kelompok  perlakuan  didaparkan  rata-rata  waktu ekstubasi 8,1 menit dengan nilai minimal 7,5 menit dan nilai maksimal 8,5 menit.

## Tabel 3.Lama ekstubasi pada kelompok kontrol dan perlakuan
Variabel Kontrol (n=15) Perlakuan (n=15) Nila i p Mean  Range  Mean  Range Lama Ekstubasi (menit) 9,9 9,0- 11,0 8,1 7,5 – 8,5 0,000 1*

## Korelasi Lama waktu extubasi dengan total kebutuhan fentanyl
Uji normalitas telah dilakukan dengan hasil tidak normal. Sehingga digunakan rumus spearmen untuk menganalisis  pengaruh  total  fentanyl  pada  lama  waktu ekstubasi  dengan  nilai  p  0,036.  Pada  uji  korelasi didapatkan kekuatan hubungan (r,coefisient correlation)
sebesar 0,372. Variabel Kontrol (n=15) Perlakuan (n=15) Nilai p Jenis kelamin 40,73(14,29)  41,97 (15,42)  0,836 Laki-laki, n (%) 9 (60,0%) 8 (53,3%) 1,000 Perempuan, n (%) 6 (40,0%) 7 (46,7%) ASA Skor ASA 1 ASA 2 8 (53,3%) 7 (46,6%) 8 (53,3%) 6 (46,6%) 1,000 Lama operasi (menit) 155 (75 – 175) 165 (60 - 175)  0.368 Usia (tahun) 40,73 (+14,29) 41,87 (+15,42)  0,836 IMT (kg/m 2 ) 26,54 (+ 2,12)  25,53 (+ 2,17)  0,208
Jurnal Ilmiah Media Husada, Volume  10,  Nomor  2,  November 2021

## PEMBAHASAN

## Karakteristik Subyek Penelitian
Pada penelitian ini didapatkan kelompok kontrol maupun perlakuan sebagian besar berjenis kelamin laki- laki. Rata-rata usia pada kelompok kontrol lebih rendah dibanding  kelompok  perlakuan.  Rata-rata  IMT  pada kelompok  kontrol  lebih  besar  dibanding  kelompok perlakuan.  Namun  tidak  ada  perbedaan  jenis  kelamin, usia,  dan  IMT  yang  signifikan  pada  kedua  kelompok (p=1,000; p=0,836; p=0,208).
Berdasarkan  tabel  1,  sebagian  besar  sampel  pada kelompok kontrol maupun perlakuan memiliki PS-ASA 1  (53,3%).  Tidak  didapatkan  perbedaan  PS-  ASA  yang signifikan  antara  kedua  kelompok  tersebut  (p=1,000). Lama  operasi  antara  kelompok  kontrol  dan  perlakuan juga  tidak  berbeda  secara  signifikan  (p=0,368)  dan ditampilkan  pada  tabel  1.  Pada  penelitian  ini,  hampir seluruh  karakteristik  subyek  penelitian  tidak  memiliki perbedaan yang signifikan antara kelompok kontrol dan kelompok  perlakukan.  Hal  ini  menunjukkan  kedua kelompok  tersebut  memiliki  sifat  yang  homogen sehingga layak untuk dikomparasi ( comparable ).

## Komparasi Jumlah Fentanil pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan
Penggunaan  ketamin  subdosis  preemptif  sinergi dengan  protokol  ERAS  yang  berbasis  multimodal  dan bertujuan  untuk  mempercepat  waktu  pemulihan paskaoperasi (Vuyk et al., 2015). Pada proses modulasi nyeri  reseptor  NMDA  memiliki  peran  penting  pada sensitisasi dan plastisitas sistem saraf pusat pada proses menerima  impuls  nosiseptif.  Terjadinya  peningkatan aktivasi  reseptor  NMDA  berperan  dalam  keadaan inflamasi  dannyeri  neuropatik  yang  menyebabkan aktivasi dan eksaserbasi hiperalgesia sekunder (paskaoperasi).  (Dullenkopf  et  al.,  2011)  Preemtif analgesia  berperan  pada  blokade  sensitisasi  sehingga
mengurangi  nyeri  akut  (Singh  et  al.,  2013).  Ketamin merupakan  antagonis  reseptor  NMDA  yang  bekerja dengan memodulasi  sensorik  pada  sentral  proses  nyeri. Penelitian pada hewan dan manusia menunjukkan bahwa ketamin  merupakan  agen  anti  hyperalgesia  yang  poten (Radvansky  et  al.,  2015).  Ketamin  merupakan  adjuvan yang bermanfaat untuk mengurangi dosis analgesik yang diperlukan dan mengurangi efek samping opioid seperti mual,  pusing  dan  efek  sedasi.  Hal  ini  yang  membuat ketamin diminati sebagai salah satu strategi multimodal manajemen  nyeri (Dullenkopf et al., 2011).
Pada  penelitian  ini  didapatkan  perbedaan  jumlah opioid yang signifikan pada komparasi kelompok kontrol dan  perlakuan.  Berdasarkan  tabel  5.4  didapatkan perbedaan  jumlah  fentanil  yang  signifikan  (p=0,044). Pada kelompok Kontrol didapatkan rata-rata penggunaan Fentanil  92  mcg  dengan  SD  28,3.  Sedangkan  pada kelompok  Perlakukan  didapatkan  rata-rata  penggunaan 71,3  mcg  dengan  simpangan  deviasi  (SD)  25,1.  Belum ada penelitian sebelumnya yang menganalisis efektivitas pemberian  ketamin  sebagai  preemptive  analgesia  yang mengevaluasi total pemberian fentanil, namun penelitian tentang efek  analgesik  kombinasi  fentanyl  dan  ketamin oleh  Tucker  et  al.  (2015)  pada  10  individu  sehat menjelaskan  adanya  peningkatan  ambang  (threshold) nyeri  ketika  fentanyl  dikombinasikan  dengan  ketamin dibandingkan  bila  tiap  obat  diberikan  sendiri-sendiri. Hasil ini menunjukkan bahwa pemberian ketamin dapat meningkatkan  efek  antinosiseptif  dari  fentanyl.  Selain itu,  penambahan  ketamin  dosis  rendah  memiliki  efek analgesik yang tidak meningkatkan efek sedasi (Tucker et al., 2015).
Penelitian lain oleh Singh et al. (2013) menunjukkan bahwa pemberian ketamin dosis rendah secara intravena sebelum  insisi  pembedahan  memiliki  efek  preemptive terhadap nyeri pasca operasi dan menurunkan kebutuhan analgesik  pada  24  jam  pertama  setelah  operasi
Jurnal Ilmiah Media Husada, Volume  10,  Nomor  2,  November 2021
kolesistektomi laparoskopi. Pada penelitian tersebut juga dinilai  VAS  (visual  analogue  scale)  dan  VRS  (verbal rating  scale),  dan  hasilnya  menunjukkan  bahwa  pada kelompok kontrol yang mendapat normal saline memiliki nilai VAS dan VRS lebih tinggi yang berarti kelompok yang mendapat
Penelitian  yang  dilakukan  pada  operasi  ginekologi laparoskopi  membandingkan  pemberian  ketamin  pra- insisi dan pasca operasi dengan hasil yang menunjukkan bahwa  pemberian  ketamin  pra-insisi  secara  statistik menurunkan  skor  nyeri  PACU  dan  konsumsi  opioid maupun  analgesik  oral  1  minggu  pasca  operasi  oleh (Kwok et al., 2014). Sensitisasi pada nyeri kronik terjadi karena  adanya  hiperalgesia  sekunder  akibat  stimulus nyeri pada level dorsal horn. Peningkatan bidang reseptif pada  dorsal  horn  neurons  memperpanjang  stimulus. Ketika  stimulus  diulang-ulang  akan  terjadi  sumasi temporal dengan stimulus selanjutnya akan menyebabkan  respons  progresif  yang  lebih  besar. Peningkatan  efek  ini  menyebabkan  perubahan  ekspresi gen  lokal  dan  konsentrasi  second  messenger  yang akhirnya menyebabkan efek nyeri bertahan lama. Reseptor NMDA berperan dalam mekanisme pencegahan nyeri kronis yang berperan pada pencegahan sensitisasi  sentral  dengan  menggunakan  preemptive analgesia.  Jika  analgesia  diberikan  sebelum  stimulus noksius, maka stimulus nosiseptif tidak akan dilanjutkan ke dorsal horn, sehingga perubahan sentral dapat dicegah dan  menghasilkan  nyeri  yang  lebih  ringan  dan  lebih singkat  (Miner,  2018).  Penelitian  yang  dilakukan  oleh (Hong  et  al.,  2016)  pada  pasien  yang  menjalani artroskopi  bedah  repair  rotator  cuff  menyebutkan  tidak terdapat  perbedaan  NRs  (numeric  rating  scale)  antara kelompok ketamin dan kontrol. Dari penelitian tersebut dapat  disimpulkan  bahwa  pemberian  ketamin  sebagai preemptive  tidak  mengurangi  nyeri  pasca  operasi maupun konsumsi fentanyl.
Hong et al. (2016) menyebutkan bahwa ketamin sebagai preemptive bergantung pada intensitas nyeri pembedahan  dan  dijelaskan  bahwa  pembedahan artroskopi  bahu  memiliki  stimulus  noksius  yang  tidak intens selama dan pasca pembedahan. Selain itu, faktor dosis  pemberian  ketamin  yang  tidak  adekuat  mungkin juga  berperan  terhadap  hasil  yang  berbeda  tersebut, namun pada penelitiannya disebutkan bahwa dosis yang digunakan  cukup  besar  yaitu  0,5  mg/kg  dibanding penelitian lain, sehingga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut terkait dengan dosis ketamin optimal pada bedah yang sangat nyeri (Hong et al., 2016).
Analisis  konsentrasi  ketamin  serum  oleh  Tucker  et  al. (2015) menunjukkan bahwa infus manual mungkin tidak selalu  mencapai  tingkat  stabilitas  yang  dibutuhkan. Dalam  penggunaan  ketamin,  kebutuhan  ketamin  perlu dikontrol  dengan  hati-hati.  Pengaturan  dosis  penting dalam  menghindari  efek  samping  ketamin  dan memastikan  antagonisme  reseptor  NMDA  yang memadai, serta potensiasi analgesia yang dihasilkan dari kombinasi  ketamin  dengan  fentanyl.  Fentanyl  sering digunakan sebagai rescue analgesia karena sifatnya yang high-potent  dan  short-acting  sehingga  dapat  digunakan berulang tanpa menyebabkan penilaian dari efikasi obat yang diteliti menjadi bias.

## Komparasi Waktu Ekstubasi pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan
Ketamin  merupakan  adjuvan  yang  bermanfaat  untuk mengurangi  dosis  analgesik  yang  diperlukan  dan mengurangi  efek  samping  opioid  seperti  mual,  pusing dan efek sedasi. Hal ini yang membuat ketamin diminati sebagai salah satu strategi multimodal manajemen nyeri (Dullenkopf et al., 2011).
Pada  Studi  perbandingan  pengaruh  ketamin  oral  dosis rendah dan ketamin subkutan pada pasien dengan general anesthesia  yang  menjalani  operasi  hernia  inguinalis
Jurnal Ilmiah Media Husada, Volume  10,  Nomor  2,  November 2021
dengan melibatkan 90 sampel anak-anak usia 3-8 tahun menunjukkan  penggunaan  ketamin  sebagai  adjuvant mengurangi kebutuhan analgetik lain termasuk penggunaan opioid (Takzare et al., 2019).
Berkurangnya  penggunaan  opioid  dengan penambahan preemptive ketamin diharapkan
mengurangi waktu ekstubasi. Hal ini karena berkurangnya efek dari opioid pada pasein. pada tabel 3 Komparasi waktu yang dibutuhkan untuk ekstubasi pada kedua  kelompok  yang  disampaikan  didapatkan  nilai  p yang  signifikan  (p<0,0001).  Pada  kelompok  kontrol didaparkan  rata-rata  waktu  ekstubasi  9,9  menit  dengan nilai minimal 9 menit dan nilai maksimal 11 menit. Pada kelompok  perlakuan  didaparkan  rata-rata  waktu ekstubasi 8,1 menit dengan nilai minimal 7,5 menit dan nilai  maksimal  8,5  menit.  Hal  ini  berbeda  dengan penelitian  yang  dilakukan  oleh  (Şahin  &  Yasin,  2020) yang  dilakukan  pada  40  sampel  pasien  geriatri  yang menjalani operasi perut dengan penggunaan preemptive low dose ketamin tidak didapatkan perbedaan bermakna pada waktu ekstubasi (p= 0.136).
Akan  tetapi  pada  penelitian  (Abdolahi  et  al.,  2013) didapatkan  perbedaan  yang  signifikan  waktu  ekstubasi pada  88  sampel  dengan  ASA  skor  1-2  yang  menjalani operasi  mata  yang  menyakitkan.  Namun  dalam penelitian  itu  tidak  didapatkan  nilai  signifikan  pada penggunaan  opioid.  Hal  ini  dapat  dijelaskan  dari mekanisme  antiinflamasi  yang  ada  pada  ketamin. Inflamasi  yang  muncul  intraoperatif  ditekan  oleh pemberian preemtif ketamin subdosis melalui mekanisme menekan sensitisasi nyeri di sentral. Ketamin sebagai  antagonis  reseptor  NMDA  bekerja  pada  efek antiinflamasi  perifer  yang  berperan  dalam  mekanisme downregulation.  Oleh  karena  persinyalan  glutamat melalui reseptor NMDA dapat menghasilkan hipersensitivitas  neuron  sensorik  tulang  belakang sehingga  meningkatkan  sensasi  nyeri,  reseptor  NMDA
merupakan target terapeutik utama pada gangguan nyeri. Contohnya  adalah  ketamin  yang  memberikan  efek analgesik dengan memblokir reseptor NMDA pada dosis sub-anestesi. (Savitz, 2020).
Selain  mekanisme  antiinflamasi  yang  berdampak  pada pengurangan  total  opioid  intraoperative,  ketamin  juga memiliki  efek  antidepresan  yang  dapat  mengurangi waktu ekstubasi. Berkenaan dengan depresi, hipokampus tampaknya  memainkan  peran  sentral,  Kim  et  al menunjukkan  bahwa  induksi  nyeri  kronis  pada  tikus dengan  adjuvan  Freund  menyebabkan  perilaku  seperti depresi bersama dengan peningkatan mediator inflamasi Penghambatan  farmakologis  inflamasi  menghilangkan perilaku  seperti  depresi  karena  penghambatan  reseptor NMDA  di  sumsum  tulang  belakang  diperlukan  untuk analgesia (Savitz, 2020).
Mekanisme  ketamin  preemtif  subdosis  tersebut  sesuai dengan hasil penelitian yang menunjukkan pengurangan waktu  ekstubasi  pada  subjek  yang  diberi  perlakuan disbanding  pada  kontrol  (p<0,0001).  Hasil  ini  juga didukung  penelitian  lain  yang  menjelaskan  bahwa ketamin  memiliki  efek  neuroprotektif  dengan  menekan respon  inflamasi  terhadap  pembedahan.  Ketamine sebagai  antagonis  N-methyl-D-aspartic  acid  (NMDA) reseptor,  mengurangi  kerusakan  sel  saraf  di  korteks dengan  mencegah  cedera  eksitotoksik  dan  apoptosis setelah iskemia serebral (Martinez-Gonzalez & Martin- Calvo, 2016).
Adanya perbedaan yang signifikan pada waktu ekstubasi juga  dipengaruhi  oleh  anestesi  yang  bertugas. Pengalaman  seorang  ahli  anestesi  membuatnya  lebih mudah untuk menentukan waktu ekstubasi tanpa bantuan alat  atau  parameter  objektif  seperti  TOF.  Ketersediaan alat bantu untuk menentukan waktu ekstubasi sangatlah terbatas.  Penggunaannya  juga  biasanya  dibatasi  pada penelitian-penelitian  yang  dilakukan  pada  pusat Pendidikan.  Waktu  ekstubasi  juga  dipengaruhi  oleh
Jurnal Ilmiah Media Husada, Volume  10,  Nomor  2,  November 2021
penggunaan  agen  inhalasi  yang  tidak  termasuk  dalam variabel penelitian ini.
Berkurangnya  kebutuhan  opioid  intraopertatif  pada penelitian  ini  secara  signifikan  mempercepat  waktu ekstubasi  pasien  (p0036).  Hal  ini  sejalan  dengan penelitian  (Fayaz  et  al.,  2014)  yang  juga  menunjukan penurunan  penggunaan  opioid  intraopertaif  juga  secara signifikan mempercepat waktu ekstubasi.

## KESIMPULAN
Hasil  penelitian  efektivitas preemptive ketamin  sub dosis  dalam  mengurangi  kebutuhan  opioid durante operasi  dan  lama  waktu  ekstubasi,  dapat  ditarik kesimpulan sebagai berikut:
1. Pada  pemberian preemptive ketamin  subdosis didapatkan  perbedaan  jumlah  pemberian  fentanil yang signifikan (p=0,044)
2. Pada  pemberian preemptive ketamin  subdosis didapatkan perbedaan waktu ekstubasi yang signifikan (p<0,0001)

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan  terima  kasih  disampaikan  kepada  Universitas Muhammadiyah  Surabaya  yang  telah  memberikan pendanaan  pada  penelitian  ini  melalui  hibah  penelitian internal  perguruan  tinggi.  Sehingga  penelitian  ini  bisa terlaksana dengan baik.

## DAFTAR RUJUKAN
Abdolahi,  M.,  Soltani,  H.  A.,  Montazeri,  K.,  & Soleymani,  B.  (2013).  Preemptive  low-dose  of ketamine  does  not  effective  on  anesthetic consumption,  perioperative  analgesic  requirement and  postoperative  pain,  nausea  and  vomiting  in painful ophthalmic surgery. Journal of Research in Medical Sciences: The Official Journal of Isfahan University of Medical Sciences , 18 (7), 583.
Dullenkopf,  A.,  Müller,  R.,  Dillmann,  F.,  Wiedemeier,
P.,  Hegi,  T.  R.,  &  Gautschi,  S.  (2011).  An
intraoperative pre-incision single dose of intravenous  ketamine  does  not  have  an  effect  on postoperative analgesic requirements under clinical conditions. Anaesthesia and Intensive Care , 37 (5),
753–757.
Fayaz, M. K., Abel, R. J., Pugh, S. C., Hall, J. E., Djaiani, G., & Mecklenburgh, J. S. (2014). Opioid-sparing effects  of  diclofenac  and  paracetamol  lead  to improved outcomes after cardiac surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia , 18 (6),
742–747.
Hong, E. P., Jeong, D.-H., Kang, H. Y., Choi, J.-H., & Park,  S.  W.  (2016).  The  effect  of  preemptive intravenous  ketamine  on  postoperative  pain  in patients undergoing arthroscopic rotator cuff repair with intra articular ropivacaine injection.
Anesthesia and Pain Medicine , 11 (1), 71–75. Kwok, R. F. K., Lim, J., Chan, M. T. V, Gin, T., & Chiu, W. K. Y. (2014). Preoperative ketamine improves postoperative analgesia after gynecologic laparoscopic  surgery. Anesthesia  &  Analgesia , 98 (4), 1044–1049. Martinez-Gonzalez, M. A., & Martin-Calvo, N. (2016). Mediterranean  diet  and  life  expectancy;  beyond olive oil, fruits and vegetables. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care , 19 (6), 401.
Miner,  J.  R.  (2018).  Analgesia  for  the  chronic  pain patient.  In Emergency  Sedation  and  Pain Management (pp. 135–140). Cambridge University Press.
Motov,  S.,  Rockoff,  B.,  Cohen,  V.,  Pushkar,  I., Likourezos,  A.,  McKay,  C.,  Soleyman-Zomalan, E., Homel, P., Terentiev, V., & Fromm, C. (2015). Intravenous  subdissociative-dose  ketamine  versus morphine  for  analgesia  in  the  emergency department:  a  randomized  controlled  trial. Annals of Emergency Medicine , 66 (3), 222–229.
Radvansky, B. M., Shah, K., Parikh, A., Sifonios, A. N., Le, V., & Eloy, J. D. (2015). Role of ketamine in acute  postoperative  pain  management:  a  narrative review. BioMed Research International , 2015 . Şahin, O., & Yasin. (2020). TİRE. Effect of Low Dose Ketamine on Postoperative Cognitive Dysfunction in  Geriatric  Patients  Undergoing  Abdominal Surgery. DÜSTAD DünyaSağlıkveTabiatBilimleriDergisi , 1 , 8–25.
Savitz,  J.  (2020).  The  kynurenine  pathway:  a  finger  in every pie. Molecular Psychiatry , 25 (1), 131–147.
Singh, H., Kundra, S., Singh, R. M., Grewal, A., Kaul, T. K., & Sood, D. (2013). Preemptive analgesia with ketamine for laparoscopic cholecystectomy.
Journal of Anaesthesiology, Clinical Pharmacology , 29 (4), 478.
Takzare, A., A, M., M, G., AE, S., & IG, S. (2019). A Comparative Study on the Effect of Low-Dose Oral Ketamine  and  Subcutaneous  Ketamine  on  Post General Anesthesia Delirium and Pain in Children Undergoing  Inguinal  Hernia  Surgery. Journal  of Molecular Biology Research , 9 (1).
Tucker, A. P., Kim, Y. I., Nadeson, R., & Goodchild, C. S.  (2015).  Investigation  of  the  potentiation  of  the analgesic  effects  of  fentanyl  by  ketamine  in humans:  a  double-blinded,  randomised,  placebo controlled,  crossover  study  of  experimental  pain [ISRCTN83088383]. BMC  Anesthesiology , 5 (1), 1–12.
Vuyk, J., Sitsen, E., & Reekers, M. (2015). Intravenous anesthetics. Miller’s Anesthesia , 8 , 858.
Cite this article as: Septiyawan, R, B., Susila, D.,  Sunarsono S. (2021). Efektivitas Preemtif Ketamin Subdosis Dalam Mengurangi Kebutuhan Opioid Intraoperatif  Dan Waktu Ekstubasi. Jurnal Ilmiah Media Husada. 10(2), 88-98. https://doi.org/10.33475/jikmh.v7i2.21