## Studi Numerik Model Virus Hepatitis B dengan Pengaruh Penyembuhan dan Absorpsi
Lisa Risfana Sari 1* , Puji Andayani 2 *e-mail: lisa.sari@uisi.ac.id
1,2 Universitas Internasional Semen Indonesia, Gresik

## ABSTRACT
The  phenomenon  of  Hepatitis  B  outbreak  almost  occurs  in  all  developing  countries including  Indonesia.  Hepatitis  B  infection  can  develop  into  acute  or  chronic.  In  the chronic  stage,  the  infection  can  cause  liver  complications  such  as  liver  cirrhosis  or liver cancer or even death. Mathematical modeling have been widely used to study the Hepatitis  B  virus  infection.  In  this  study  a  mathematical  model  is  constructed  by considering  non-cytolytic  immune  response  and  pathogen  absorption.  The  model  is analyzed by determining the equilibrium point of the model, determining the existence of  the  equilibrium  point,  and  analyzing  the  stability  of  the  equilibrium  point  of  the model with numerical simulation. In this case, numerical analysis is used to illustrate the conditions of infection-free and infected. Furthermore, the relation of the stability requirements of each equilibrium point is studied. The results show that there are two equilibrium points, uninfected and infected equilibrium point. Both of the uninfected equilibrium  point  and  infected  equilibrium  point  is  asymptotically  stable  if  a  certain condition  are  met.  Based  on  these  results,  the  causes  of  a  persistent  infection  are studied.
Keywords: absorption, cure, Hepatitis B, model, numerical.

## ABSTRAK
Fenomena wabah Hepatitis B hampir terjadi di seluruh negara berkembang termasuk Indonesia. Infeksi Hepatitis B dapat berkembang menjadi akut atau kronik. Pada tahap kronik,  infeksi  tersebut  dapat  mengakibatkan  komplikasi  hati  seperti  sirosis  hati maupun  kanker  hati  atau  bahkan  kematian.  Studi  infeksi  virus  Hepatitis  B menggunakan  model  matematika  telah  banyak  dikembangkan.  Pada  penelitian  ini dikonstruksi model matematika dengan mempertimbangkan respon imun non-sitolitik dan  absorpsi  patogen.  Model  dianalisis  dengan  menentukan  titik  kesetimbangan model,  menentukan  eksistensi  titik  kesetimbangan,  dan  menganalisis  kestabilan  titik kesetimbangan  model  melalui  simulasi  numerik.  Dalam  hal  ini,  analisis  numerik digunakan  untuk  mengilustrasikan  kondisi  bebas  infeksi  dan  terinfeksi.  Selanjutnya, dipelajari  kaitan  syarat  kestabilan  antara  kedua  titik  kesetimbangan.  Hasil  analisis menunjukkan  bahwa  terdapat  dua  titik  kesetimbangan  pada  model,  yaitu  titik kesetimbangan bebas infeksi dan terinfeksi. Titik kesetimbagan bebas infeksi maupun titik  kesetimbangan  terinfeksi  stabil  asimtotik  jika  syarat  tertentu  terpenuhi. Berdasarkan hasil tersebut, dipelajari penyebab terjadinya infeksi persisten.
Kata Kunci: absorpsi, Hepatitis B, model, numerik, penyembuhan.

## PENDAHULUAN
Infeksi  virus  Hepatitis  B  (HBV) merupakan  masalah  kesehatan  global.
Diperkirakan  terdapat  248  juta  orang  di seluruh  dunia  yang  merupakan  carier
HBV, dengan sekitar 600.000
diantaranya  meninggal  setiap  tahun akibat penyakit hati terkait (Teo and Lok, 2018). Infeksi HBV dapat mengakibatkan infeksi  akut  hingga  kronis.  Sebagian besar  infeksi  akut  HBV  pada  orang dewasa  dapat  disembuhkan  secara  total, sedangkan
1%-2%
diantaranya berkembang menjadi infeksi akut fulminant, yang mengakibatkan inflamasi dan  kerusakan  jaringan  hati  secara  masif (“Pinkbook  |  Hepatitis  B  |  Epidemiology of Vaccine Preventable Diseases | CDC,” 2018). Mengingat bahaya yang diakibatkan infeksi HBV, upaya pencegahan  dan  pengendalian  infeksi HBV sangat diperlukan.
Telah  banyak  berkembang  studi yang  mempelajari  HBV  di  dunia, termasuk diantaranya
dengan menggunakan  pemodelan  matematika.
Kompleksitas  interaksi  penularan  dalam suatu populasi mengakibatkan pemahaman  penularan  dalam  skala  besar sangat  sulit  dilakukan  tanpa  adanya struktur  formal  dari  model  matematika (Hethcote, 1989).
Dinamika  infeksi  virus  tidak terlepas dari bagaimana proses infeksi itu terjadi,  tingkat  kejadian  infeksi  maupun respon  imun  akibat  adanya  infeksi tersebut. Seperti pada proses infeksi virus umumnya,  infeksi  Hepatitis  B  diawali dengan  adanya  adsorbsi  patogen  yang dilanjutkan  injeksi  DNA  virus  ke  dalam sel inang. Hal  ini mengakibatkan terjadinya  degradasi  virus.  Fase  infeksi pun  berlanjut  di  dalam  sel  inang  hingga terbentuk  DNA-VHB  (virus  Hepatitis  B) dalam kapsid. Kapsid DNA-VHB kemudian dapat diselubungi dan disekresikan  ke  dalam  darah  sebagai virus bebas atau diangkut kembali ke inti sel (Bartholomeusz et al., 2006). Apabila proses  infeksi  terjadi  secara  terus menerus maka infeksi dapat menyebar ke sel hati sehat lainnya.
Infeksi  virus  hepatitis  B  bersifat nonsitopatik  yaitu  tidak  memicu  adanya
respon  imun  non  spesifik,  sehingga eliminasi virus sebagian besar diakibatakan  oleh  adanya  respon  imun adaptif/spesifik. Salah satu sel imun yang berperan  dalam  respon  imun  adaptif adalah  CD8 + T  sel,  dimana  sel  ini  tidak hanya  membunuh  sel  terinfeksi  namun juga  mensekresi  sitokin  yang  berfungsi untuk  menghambat  replikasi  virus  secara non  sitolitik,  yang  dalam  hal  ini mengakibatkan penyembuhan sel terinfeksi (Guidotti, 1999).
Model  virus  Hepatitis  B  yang memperhitungkan  respon  imun  non- sitolitik  telah  dikembangkan  oleh  Wang dkk.(Wang  et  al.,  2010)  dan  Yousfi dkk.(Yousfi  et  al.,  2011).  Manna  dan Chakrabarty  (Manna  and  Chakrabarty, 2015)  mengembangkan  model  dengan memperhatikan  populasi  kapsid  HBV DNA.  Dubey  dkk.  (Dubey  et  al.,  2016) mengembangkan model dengan mempertimbangkan  absorpsi patogen ketika proses infeksi terjadi. Berdasarkan penelitian  tersebut,  dikembangkan  model virus  Hepatitis  B  dengan  respon  imun non-sitolitik dan absorpsi patogen. Selanjutnya, perilaku solusi model dianalisis dan diilustrasikan dalam simulasi  numerik.  Berdasarkan  hasil tersebut dipelajari faktor penentu terjadinya infeksi persisten  yang ditandai dengan tercapainya kestabilan titik kesetimbangan terinfeksi.

## BAHAN DAN METODE
Konstruksi Model Untuk memahami dinamika
infeksi  virus  Hepatitis  B  dengan  adanya pengaruh absorpsi patogen dan penyembuhan  sel,  dikembangkan  model dengan mempertimbangkan empat populasi  yang  mewakili  sel  hati  rentan sel  hati  terinfeksi    kapsid  DNA-VHB intraseluler    dan  virus  bebas.    Beberapa asumsi  yang  digunakan  dalam  model adalah,  adanya  transmisi  kapsid  DNA- VHB  intraseluler  menjadi  virus  bebas, adanya  penyembuhan  sel  hati  terinfeksi
akibat  respon  imun  non-sitolitik,  dan adanya degradasi virus bebas yang terjadi saat virus menginfeksi sel hati sehat.
Andaikan merupakan kepadatan  populasi  sel  hati  sehat, adalah  kepadatan  populasi  sel  hati terinfeksi, adalah kepadatan populasi  kapsid  DNA-VHB  intraseluler, dan adalah kepadatan populasi virus Hepatitis  B  bebas,  pada  waktu  t  satuan. Diasumsikan  sel  hati  di  produksi  dengan laju konstan s seperti pada persamaan (1).
(1)
Sel  hati  memiliki  rentang  hidup  tertentu. Adanya  kematian  alami  sel  hati  dengan laju    mengakibatkan  laju  pertumbuhan kepadatan populasi sel hati sehat menurun.
(2)
Berdasarkan  penelitian  Wang  dkk.  [5] dan  Hattaf  dkk.  [6],  laju  infeksi  virus Hepatitis  B  dinyatakan  dalam  fungsi insidensi standar berikut
dengan menyatakan  tingkat  infeksi.
Oleh  karena  adanya  infeksi  tersebut, maka laju pertumbuhan kepadatan populasi  sel  hati  sehat  mengalami penurunan.
(3)
Respon  imun  nonsitolitik  mengakibatkan laju  penyembuhan  sel  hati  terinfeksi sebesar .  Hal  ini  mengakibatkan  laju pertumbuhan  kepadatan  populasi  sel  hati sehat meningkat.
(4)
Berdasarkan  persamaan  (1),  (2),  (3),  dan (4), maka diperoleh formulasi pertumbuhan  kepadatan  populasi  sel sehat berikut
Sama  halnya  pada  sel  hati  sehat, sel  hati  terinfeksi  memiliki  durasi  hidup tertentu  atau  juga  mengalami  kematian alami.  Diasumsikan  laju  kematian  alami sel hati terinfeksi sebesar mengakibatkan penurunan laju pertumbuhan  kepadatan  populasi  sel  hati terinfeksi. (5) Adanya infeksi  virus mengakibatkan laju pertumbuhan  kepadatan  populasi  sel  hati terinfeksi meningkat seperti pada persamaan (6).
(6) Sementara itu, penyembuhan sel terinfeksi mengakibatkan laju pertumbuhannya menurun. (7)
Berdasarkan  persamaan  (5),  (6),  dan  (7) maka diperoleh formulasi laju pertumbuhan  kepadatan  populasi  sel  hati terinfeksi adalah
Kapsid  DNA-VHB  intraseluler diasumsikan  diproduksi  oleh  sel  hati terinfeksi dengan laju  .
(8)
Kematian sel hati terinfeksi juga berdampak  pada  kematian  kapsid  DNA- VHB intraseluler, sehingga laju pertumbuhan  kepadatan  populasi  kapsid DNA-VHB intraseluler berkurang dengan laju yang sama sebesar   seperti berikut
(9) Diasumsikan laju transmisi kapsid DNA- VHB  intraseluler  menjadi  virus  bebas sebesar mengakibatkan laju
pertumbuhan  kepadatan  populasi  kapsid DNA-VHB intraseluler berkurang.
(10) Menggunakan  persamaan  (8),  (9),  dan (10) diperoleh formulasi laju
pertumbuhan  kepadatan  populasi  kapsid DNA-VHB intraseluler.
Virus  bebas  bertambah  akibat adanya  transmisi  kapsid  DNA-VHB intraseluler,  sehingga  laju  pertumbuhan kepadatan populasinya meningkat.
(11)
Laju  pertumbuhan  kepadatan  populasi virus  bebas  menurun  akibat  kematian alami virus dengan laju sebesar  .
(12)
Degradasi  virus  terjadi  akibat  adanya absorpsi  virus  pada  saat  proses  infeksi berlangsung.  Hal  ini  mengakibatkan penurunan  laju  pertumbuhan  kepadatan populasi virus bebas.
(13)
Merujuk  pada  persamaan  (11),  (12),  dan (13) diperoleh formulasi laju pertumbuham  kepadatan  populasi  virus bebas adalah Dengan demikian, formulasi model virus Hepatitis B dengan pengaruh penyembuhan  dan  absorpsi  seperti  pada sistem (14).
(14)
Penentuan Titik Kesetimbangan Titik  kesetimbangan  sistem  (14) merupakan  solusi  sistem  dengan  laju pertumbuhan  masing-masing  populasi bernilai nol. Titik kesetimbangan mengilustrasikan solusi konstan sistem. Penentuan Kestabilan Titik Kesetimbangan Kestabilan  titik  kesetimbangan diamati  dari  nilai  eigen  yang  diperoleh dari persamaan karakteristik yang diperoleh dari Matriks Jacobi sistem (14). Karakteristik kestabilan titik
kesetimbangan meliputi stabil atau tidaknya  titik  kesetimbangan.  Jika  titik kesetimbangan  stabil,  maka  setiap  solusi sistem dengan kondisi awal berbeda akan konvergen  menuju  titik  kesetimbangan tersebut, dan juga sebaliknya.
Eksperimen Numerik
Sistem  (14)  adalah  sistem  non linear,  sehingga  solusi  analitik  sistem tidak mudah ditentukan.  Oleh karena itu, simulasi  numerik  akan  dilakukan  untuk menyelidiki  perilaku  sistem.  Solusi numerik  dari  sistem  dapat  memberikan gambaran  kepadatan  populasi  dalam jangka panjang. Untuk menentukan solusi
numerik  model  virus  Hepatitis  B  dengan pengaruh  penyembuhan  dan  absorpsi patogen,  digunakan  metode  Runge  Kutta orde 4.
HASIL DAN PEMBAHASAN Titik Kesetimbangan Titik  kesetimbangan  sistem  (14) diperoleh  dari  solusi  sistem  persamaan berikut
Hasil  perhitungan  menunjukkan  bahwa sistem (14) memiliki dua
titik
kesetimbangan sebagai berikut i. Titik bebas infeksi dengan
kepunahan sel hati terinfeksi,
kapsid DNA-VHB intraseluler dan
virus bebas ii. Titik terinfeksi dimana
dengan
dan . Kestabilan Titik Kesetimbangan Matriks  Jacobi  sistem  (14)  pada
titik ditunjukkan berikut.
dengan,
Titik  kesetimbangan dari
sistem  (14)  bersifat  stabil  asimotik  jika bagian  real  dari  semua  nilai  eigen bernilai  negatif.  Analisis nilai  eigen  dari  matriks  Jacobi  pada masing-masing titik kesetimbangan dilakukan  dengan  menggunakan  simulasi numerik. Simulasi Numerik Simulasi numerik dilakukan dengan bantuan software Maple. Terdapat tiga nilai awal yang diteliti pada simulasi  numerik,  yang  masing-masing mewakili  kondisi  dengan  tingkat  infeksi berbeda.  Nilai  awal  IC1  menunjukkan kondisi  awal  manusia  sehat  yang  belum terinfeksi  virus,  nilai  awal  IC2  dan  IC3 menunjukkan  kondisi  awal  manusia terinfeksi,  dimana  pada  IC3  tingkat
infeksi lebih tinggi atau lebih berat. Tiga nilai awal tersebut dinyatakan berikut
Nilai  parameter  yang  digunakan pada simulasi pertama yaitu
Berdasarkan  nilai-nilai  parameter  tersebut, titik kesetimbangan eksis sedangkan titik kesetimbangan tidak  eksis.  Nilai adalah Nilai eigen dari matriks Jacobi pada adalah Sebagai
konsekuensi dari syarat kestabilan maka titik bersifat  stabil  asimtotik.  Hasil  ini ditunjukkan pada Gambar 1.
Nilai  awal  pada  Gambar  1 menunjukkan  kepadatan  populasi  awal dari  sel  hati  sehat  (tidak  terinfeksi),  sel hati  terinfeksi,  kapsid  DNA-VHB,  dan virus  bebas.  Untuk  berbagai  nilai  awal semua  nilai  solusi  numerik  sistem  (14) konvergen  ke Dalam  simulasi numerik  ini,  pemilihan  tiga  nilai  awal untuk  mewakili  kondisi  manusia  belum terinfeksi  yaitu  IC1,  kondisi  manusia terinfeksi  ringan  IC2,  dan  kondisi manusia  terinfeksi  lebih  berat  IC3. Sementara  itu,  pemilihan  nilai  parameter dilakukan  berdasarkan  syarat  eksistensi titik yaitu
dimana  pada
Gambar  1  digunakan  nilai  parameter yang  tidak  memenuhi  syarat  eksistensi tersebut.  Dalam  simulasi  ini,  dipilih atau
, yang menunjukkan bahwa tingkat infeksi lebih kecil dibandingkan tingkat kematian  virus  maupun  sel  terinfeksi. Jelas  bahwa  tingkat  infeksi  yang  rendah mengakibatkan  tidak  terjadi  penyebaran infeksi  dalam  jangka  panjang  sehingga populasi  sel hati terinfeksi,  kapsid DNA- VHB,  dan  virus  bebas  bernilai  nol  atau mengalami kepunahan.
Untuk  simulasi  kedua,  digunakan nilai  parameter  yang  serupa  kecuali
untuk dan . Pemilihan nilai tersebut mengakibatkan dua titik kesetimbangan  eksis.  Nilai  eigen  matriks Jacobi pada titik adalah  (-0.01, 0.03, - 0.95+0.49i,  -0.94-0.49i),  sedangkan  nilai eigen  matriks  Jacobi  pada  titik
a dalah (-0.95+0.46i, -0.95-0.46i, - 0.21+0.01i, -0.02-0.01i). Oleh karena itu, titik tidak  stabil  sedangkan  titik stabil asimtotik. Nilai dari titik kesetimbangan adalah
.
Gambar 1. Solusi numerik dengan titik stabil asimtotik yaitu populasi sel hati terinfeksi, kapsid DNA-VHB, dan virus bebas punah
Pada  Gambar  2,  diplot  beberapa solusi  menggunakan  tiga  nilai  awal  yang sama  dengan  simulasi  pertama.  Tampak bahwa semua nilai solusi numerik sistem (14) konvergen ke
Gambar 2. Solusi numerik dengan titik stabil asimtotik yaitu populasi sel hati terinfeksi, kapsid DNA-VHB, dan virus
bebas tetap eksis.
Perlu  dicatat  bahwa  dalam simulasi  kedua  ini  digunakan  tingkat infeksi  yang  lebih  besar  dibandingkan tingkat  kematian  virus  maupun  sel terinfeksi, yaitu atau
.
Hal  ini  mengakibatkan  populasi  virus akan  tetap  eksis  dalam  jangka  panjang, serta  mengakibatkan  kepadatan  populasi sel hati terinfeksi tidak akan bernilai nol. Situasi  ini  menggambarkan  penyebaran infeksi  berlangsung  terus  menerus  atau dapat  dikatakan  sebagai  kondisi  infeksi persisten dalam jangka panjang.
KESIMPULAN Pada penelitian ini, telah dipelajari model infeksi virus Hepatitis B dengan  pengaruh  penyembuhan  dan absorpsi patogen secara numerik. Ditemukan bahwa model tersebut memiliki  dua  titik  kesetimbangan yang  menunjukkan  kondisi  bebas  infeksi dan titik kesetimbangan yang menunjukkan  kondisi  terinfeksi  dalam jangka  panjang.  Berdasarkan  simulasi, masing-masing titik kesetimbangan bersifat  stabil  asimtotik  dengan  syarat tertentu.  Dalam  hal  ini,  syarat  eksistensi titik kesetimbangan terinfeksi mempengaruhi  kestabilan  kedua  titik kesetimbangan.  Titik  kesetimbangan stabil  asimtotik  jika .  Sebaliknya, titik  kesetimbangan stabil  asimtotik jika . Hal ini mengindikasikan
sebagai  bilangan  reproduksi  dasar  model (14).  Untuk  itu,  diperlukan  analisis  lebih lanjut  untuk  mendukung  hasil  tersebut, sekaligus untuk mengeksplorasi dinamika model secara analitik.
Ucapan Terima Kasih Penulis mengucapkan terima kasih  kepada  Direktorat  Riset  dan Pengabdian Masyarakat, Direktorat Jenderal Penguatan Riset dan Pengembangan,  dan  Kementerian  Riset, Teknologi,  dan  Pendidikan  Tinggi  yang telah memberikan dukungan pada penelitian  ini  melalui  skema  Hibah Penelitian Dosen Pemula.
DAFTAR PUSTAKA Bartholomeusz,  A.,  Chang,  J.,  Locarnini, S.,  Lewin,  S.,  2006.  Replication of Hepatitis B Virus and
Pathogenesis of Disease. Elsevier, pp. 111–123. https://doi.org/10.1016/b978-1- 4160-3258-8.50012-7
Dubey, B., Dubey, P., Dubey, U.S., 2016.
Modeling the intracellular
pathogen-immune interaction
with cure rate. Commun.
Nonlinear Sci. Numer. Simul. 38, 72–90. https://doi.org/10.1016/j.cnsns.20
16.02.007 Guidotti,  L.G.,  1999.  Viral  Clearance Without  Destruction  of  Infected Cells During Acute HBV Infection.  Science  284,  825–829. https://doi.org/10.1126/science.28 4.5415.825 Hethcote,  H.W.,  1989.  Three  Basic Epidemiological Models, in: Levin, S.A.,  Hallam, T.G., Gross, L.J. (Eds.), Applied Mathematical Ecology. Springer Berlin Heidelberg,  Berlin,  Heidelberg, pp. 119–144. https://doi.org/10.1007/978-3-
642-61317-3_5 Manna,  K.,  Chakrabarty,  S.P.,  2015. Chronic  hepatitis  B  infection  and HBV  DNA-containing  capsids: Modeling  and  analysis.  Commun. Nonlinear Sci. Numer. Simul. 22, 383–395.
https://doi.org/10.1016/j.cnsns.20 14.08.036
Pinkbook | Hepatitis B | Epidemiology of Vaccine  Preventable  Diseases  | CDC  [WWW  Document],  2018. URL https://www.cdc.gov/vaccines/pu bs/pinkbook/hepb.html  (accessed 10.7.18). Teo, E.-K., Lok, A.S., 2018.
Epidemiology,  transmission,  and prevention  of  hepatitis  B  virus infection. UpToDate.
Wang,  K.,  Fan,  A.,  Torres,  A.,  2010. Global  properties  of  an  improved hepatitis B virus model. Nonlinear Anal.  Real  World  Appl.  11, 3131–3138. https://doi.org/10.1016/j.nonrwa.2 009.11.008 Yousfi, N., Hattaf, K., Tridane, A., 2011. Modeling  the  adaptive  immune response  in  HBV  infection.  J.
Math. Biol. 63, 933–957.
https://doi.org/10.1007/s00285- 010-0397-x