Majalah Farmaseutik Vol. 17 No. 1: 15-21
ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Evaluasi Kesesuaian Penggunaan Antbiotik pada Pasien dengan Infeksi Methicillin
Resistant Staphylococcus Aureus (MRSA) di RSUD. Dr. Moewardi Surakarta
Tristina Devi Azzahra 1 , Titik Nuryastuti 2 , Ika Puspitasari 3* 1 Mahasiswa Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan, Universitas Gadjah Mada
3 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
Corresponding author: : Ika Puspitasari: Email: Ika.puspitasari@gmail.com Submitted: 23-07-2019 Revised: 19-09-2019 Accepted: 19-09-2019

## ABSTRAK
MRSA merupakan salah satu jenis Multi Drug Resistant Organism (MDRO) dengan angka yang tinggi,  dalam  dunia  kedokteran  menjadi  permasalahan  yang  tinggi.  Peningkatan  angka  kejadian MRSA di Indonesia cukup signifikan dari tahun ke tahun. Tahun 1986 terdapat 2,5%, 1993 meningkat menjadi  9,4%,  tahun  2006  sebesar  23,5%  dan  2011  sebesar  28%.  Pengobatan  infeksi  tersebut menjadi  hambatan  karena  methicillin  tidak  lagi  efektif  dan  antibiotik  lain  memiliki  efikasi  yang bervariasi.  Penelitian  yang  akan  dilakukan  bertujuan  untuk  mengevaluasi  penggunaan  antibiotik pada  pasien  dengan  infeksi  MRSA  di  RSUD  Dr.  Moewardi  Surakarta.  Penelitian  ini  menggunakan desain Cohort retrospektif untuk meneliti hubungan kesesuaian antibiotik terhadap clinical outcome pada  pasien  dengan  infeksi  MRSA  di  RSUD  Dr.  Moewardi  Surakarta  periode  1  Januari  2017 – 31 Desember 2018. Dilakukan evaluasi terhadap kesesuaian jenis, dosis, frekuensi, durasi penggunaan antibiotik serta profil farmakokinetik. Uji Chi-square digunakan untuk melihat hubungan kesesuaian antibiotik terhadap clinical outcome termasuk parameter farmakokinetik terhadap clinical outcome. Terdapat 28 pasien dengan infeksi MRSA yang diuji pada penelitian ini. Sejumlah 21 (75%) pasien menggunakan  antibiotik  yang  sesuai  dengan  persentase  clinical  outcome  membaik  85,7%,  dan  7 (25%) pasien dengan antibiotik yang tidak sesuai menunjukkan clinical outcome membaik sebesar 71,4% Kata kunci : antibiotic; clinical outcome ; farmakokinetik; MRSA

## ABSTRACT
MRSA is one of the Multi Drug Resistant Organism (MDRO) with a high number of cases and problem. Incidence of MRSA in Indonesia is quite significant every years. In 1986 there were 2.5%, 1993 increased to 9.4% and in 2006 23.5%.  The problem is methicillin is no longer effective and other antibiotics vary in efficacy. The aims of this reasearch was to evaluate the used of antibiotics in patients with MRSA infection in Dr. Moewardi Hospital in Surakarta. The study was performed using retrospective  Cohort  study  to  examine  the  relationship  between  suitability  antibiotic  to  clinical outcomes in patients with MRSA infection in Dr. Moewardi  Hospital in Surakarta during period 1 January 2017 - 31 December 2018. The evaluation was conducted to the suitability of type, dose, frequency,  duration  of  antibiotic  use  and  pharmacokinetic  profile.  Chi-square  test  was  used  to analyse  the  relationship  of  antibiotic  suitability  to  clinical  outcomes  including  predicted pharmacokinetic  parameters  for  clinical  outcomes.  There  were  28  samples  with  MRSA  infection tested in this study. Twenty one patients (75%) used appropriate antibiotics showed good clinical outcome 21 patients (85,7%) and 7 patients (25%) with unsuitable antibiotics showed good clinical outcome 71,4%.
Keyword : antibiotic; clinical outcome; pharmacokinetic; MRSA

## PENDAHULUAN
Di Indonesia peningkatan angka kejadian MRSA   cukup   signifikan   dari   tahun  ke  tahun.
Tahun  1986  terdapat  2,5%,  1993  meningkat menjadi  9,4%  dan  tahun  2006  sebesar  23,5%
(Amalia dan Saharman, 2012) serta  pada  tahun
2011  mencapai 28% (Chen dan Huang, 2014).
Penggunaan  antibiotik  yang  tidak  tepat umum diketahui sebagai faktor yang berkontribusi menyebabkan resistensi terhadap  antibiotik  (CHC,  2017).  Kegagalan terapi terjadi sebesar 21% (n = 21/98) dengan rata-rata  mengeluarkan  biaya  tambahan $1,933.71  tiap  pasien.  Sementara  itu,  27% kejadian  gagal  terapi  terjadi  pada  grub  pasien dengan  infeksi  moderate  atau complicated (n=17/63)  dan  11%  pada  grup  pasien  dengan infeksi  sedang  atau uncomplicated (n=4/35) (Labreche dkk., 2013). MRSA  merupakan  strain  dari S.  aureus yang  resisten  terhadap    isoksazoil  penisilin seperti methisilin, oksasilin dan flukloksasillin. MRSA  juga mengalami resisten silang terhadap seluruh  antibiotika  golongan  beta    lactam (Nathwani, 2005).
Kesesuaian
penggunaan antibiotik berpengaruh  pada  hasil clinical  outcome. Penelitian oleh Yusuf dkk.(2017) menunjukkan bahwa  penggunaan  antibiotik    yang  irrasional pada anak dengan pneumonia secara signifikan berkaitan    kejadian  mortalitas.  Ditunjukkan pada Desember 2010 – Februari 2013 sebanyak 46 pasien anak yang memenuhi kriteria inklusi, didapatkan  hasil penggunaan  antibiotik irrasional sebanyak 13 pasien (28,3%) dengan primary  outcome :  meninggal  5  pasien  (38%) dan survived 8  pasien  (62%).  Penggunaan antibiotik rasional sebanyak 33 pasien (71,7%) dengan primary  outcome :  meninggal  2  pasien (6%)  dan survived 31  pasien  (94%).
Berdasarkan    hal  tersebut,  maka  perlu dilakukan  suatu  penelitian  terbaru  untuk memperoleh  gambaran  mengenai  evaluasi kesesuaian penggunaan antibiotik dan outcome terapinya pada pasien dengan infeksi MRSA  di RSUD  Moewardi.  dengan  demikian  tujuan  dari penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui hubungan  antara  kesesuaian  penggunaan antibiotik terhadap clinical outcome pada pasien dengan  infeksi  MRSA  di  RSUD  Dr.  Moewardi Surakarta    dan  Mengetahui  faktor-faktor  yang dapat  mempengaruhi clinical  outcome pasien dengan  infeksi  MRSA  di    RSUD  Dr.  Moewardi Surakarta.

## METODOLOGI
Penelitian  ini  menggunakan  desain Cohort-study untuk meneliti hubungan kesesuaian antibiotik terhadap clinical outcome pada pasien dengan infeksi  MRSA di  RSUD Dr.
Moewardi  Surakarta  periode  1  Januari  2017 – 31  Desember    2018.    Subjek  penelitian  yang digunakan  adalah  data  catatan  medik  pasien anak  dengan  infeksi  MRSA  di    RSUD Dr.Moewardi Surakarta periode 1 Januari 2017 – 31  Desember  2018  yang  memenuhi  kriteria inklusi dan ekslusi.

## Analisa Data
Analisis  deskriptif  dilakukan  untuk pendataan  usia,  jenis  antibiotik,  tinggi  badan, berat  badan  dan  serum  kreatinin. kemudian Analisis  bivariat  terhadap  hubungan  antara kesesuaian  penggunaan  antibiotik  terhadap clinical outcome dianalisa menggunakan uji Chi Square.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Subjek Penelitian ini dilakukan terhadap pasien dengan  infeksi  MRSA  di  RSUD  Dr.  Moewardi Surakarta.
Adapun
karakteristik pasien berdasarkan  kelompok  usia,  jenis  kelamin  dan komorbid dapat dilihat pada tabel I.
Data  karakteristik  pasien  pada  tabel  I menunjukkan  jumlah  pasien  dengan  infeksi MRSA  banyak  terjadi  pada  usia  18-65  tahun sebesar 57%. Menurut (Sjahril dan Agus, 2018), usia  18 – 65  tahun  merupakan  kategori  usia dengan  aktivitas  padat  dan  kemungkinan penularan  infeksi  MRSA  dapat  terjadi  baik  di lingkunan kerja maupun di lingkungan rumah.
Berdasarkan karakteristik jenis kelamin, persentase  laki-laki  53,6%  dan  perempuan sedikit lebih rendah yaitu 46,4%. Hasil tersebut sesuai  dengan  pernyataan,  bahwa  paparan infeksi  MRSA  pada  pria  lebih  besar dibandingkan  pada  perempuan.  Hal  tersebut kemungkinan disebabkan oleh tingkat kebersihan  yang  rendah  pada  laki-laki. Kebiasaan  kebersihan  yang  kurang  dapat meningkatkan resiko penyebaran infeksi secara horisontal (Pomorska- Wesołowska dkk., 2017) . Jenis infeksi SSTI (ulkus DM, infeksi luka post operasi, luka combutio)  merupakan infeksi MRSA  yang  tertinggi  yakni  sebesar  46,4%, tingginya  angka  kejadian  SSTI  merupakan  hal wajar  mengingat  bakteri S.aureus merupakan flora  normal  kulit  manusia  yang  sering melakukan  invasi,  menginfeksi  luka  dan menyebabkan  peradangan  supuratif  saat barrier pertahanan kulit mengalami kerusakan, dengan  ciri  khasnya  memproduksi  pus (Erikawati dkk., 2016).
Hubungan jenis infeksi  terhadap clinical outcome  tidak  menunjukkan  perbedaan  yang bermakna dengan nilai p = 0,168 (p>0,05).
Persentase  komorbid  pasien  dengan infeksi MRSA yang tertinggi adalah penyakit DM (10,7%),  kanker  (7,1%)  dan  DM  +  Hipertensi
(7,1%).  Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian  dari Stenstrom  dkk.  (2009),  yang  membuktikan bahwa  DM  merupakan  faktor  resiko  infeksi MRSA  pada  SSTI.  Interaksi  yang  sering  terjadi adalah paparan sistem layanan kesehatan yang akan  meningkatkan  resiko  kolonisasi,   dimana
Gambar 1. Alur pengambilan data
Tabel I. Karakteristik subjek penelitian
Karakteristik Jumlah pasien (n=28) % Usia, n (%) ≤ 18 tahun 18 - 65 tahun > 65 tahun 4 16 8 14,3 57,1 28,6 Jenis kelamin, n (%) Laki-laki Perempuan 15 13 53,6 46,4 Jenis Infeksi SSTI Pneumonia Bakteremia Otitis Media ISK 13 10 2 2 1
46,4 35,7 7,1 7,1 3,6 Komorbid DM DM + Hipertensi Hipertensi Jantung Kanker Sirosis hepar 3 2 1 1 2 1
10,7 7,1 3,6
3,6 7,1 3,6
MRSA  dan  ulkus  kaki  diabetes  yang  terkait dengan rusaknya barrier kulit berperan sebagai gerbang  untuk  terinfeksi  (Putra  dkk.,  2017). Penurunan  respon  imun  akan  dialami  oleh penyandang  DM  yang  ditandai  dengan terganggunya penempelan
granulosit,
kemotaksis  dan  fagositosis.  Kadar  gula  darah lebih  dari  220  mg/dl  dalam  suatu  hari  pasca operasi  berhubungan  dengan  jumlah  infeksi pasca  operasi  (Putra  dkk.,  2017).  Infeksi  pada pasien  dengan  kanker  merupakan  penyebab utama  terjadinya  morbiditas  dan  mortalitas, khususnya  pada  pasien  dengan  kemoterapi intensif atau saat menjalani transplantasi stem sel. Perubahan epidemiologi infeksi pada pasien kanker tidak hanya disebabkan oleh meningkatnya  patogen  oportunistik,  namun juga keadaan resisten terhadap antibiotik pada beberapa  bakteri  (Girmenia  dkk.,  2011). Hubungan komorbid terhadap clinical outcome tidak  terdapat  perbedaan  bermakna  dengan perolehan nilai p = 0,315 (p>0,05).
Tabel II menunjukkan gambaran penggunaan  antibiotik  definitif  pada  pasien dengan  infeksi  MRSA  di  RSUD  Dr.  Moewardi periode  1  Januari  2017-  31  Desember  2018. Total  pasien  yang  mendapatkan  antibiotik definitif  yaitu  28.  Dari  data  tersebut, Vankomisin  merupakan  antibiotik  dengan sensitifitas paling tinggi terhadap bakteri MRSA. Vankomisin  merupakan  antibiotik  pilihan pertama  untuk  MRSA  (Lambert,  2011). Penelitian  dari  (Cosgrove,  2006)  menyatakan bahwa Vankomisin aktif terhadap MRSA.
Resistensi  Vankomisin  juga  terjadi  pada penelitian  ini.  Antibiotik  lain  yang  sensitif adalah Tigesiklin. Empat dari enam pasien yang mendapatkan  Tigesiklin  menunjukkan clinical outcome membaik.  Isolat  pasien  yang menunjukkan  sensitif  terhadap  Tigesiklin merupakan pasien pneumonia dengan spesimen uji mikroba sputum sebanyak 5 spesimen dan 1
spesimen  berupa  cairan  pleura.  Tigesiklin berpenetrasi  baik  pada epithelial  lining  fluid (ELF). Hasil studi pada hewan uji menunjukkan Tigesiklin  memiliki  penetrasi  pada  ELF  yang tinggi baik untuk paru-paru yang sehat maupun yang  terinfeksi.  Namun,  persentase  penetrasi menunjukkan  lebih  tinggi  pada  tikus yang terinfeksi (Crandon dkk., 2009).
Penelitian  dengan  hasil  studi  yang berlawanan  dari  hasil  studi  yang  sebelumnya menyebutkan  bahwa  Ciprofloksasin  dalam  3 tahun  pengujian  tahun  2008-2010  terjadi peningkatan sensitifitas Ciprofloksasin terhadap MRSA. Pada tahun 2005-2007 tingkat sensitivitas  Ciprofloksasin  terhadap  MRSA 21,4%  kemudian  pada  tahun  2008-2010 meningkat  menjadi  56,9%  (Zabielinski  dkk., 2013). Pada kasus ini, isolate yang diujikan dan sensitif  terhadap  Ciprofloksasin  adalah  swab dasar  luka  (luka  cedera  kepala  sedang)  dan swab  telinga  (otitis  media).  Kedua  pasien menunjukkan clinical outcome membaik. Sesuai penelitian  oleh  (Zabielinski  dkk.,  2013)  bahwa pemberian  Ciprofloksasin  sesuai  kultur  sudah tepat.
Klindamisin  sensitif  terhadap  MRSA sebanyak  2  pasien  (7,1%).  Spesimen  yang diujikan adalah swab dasar luka DM dan swab dasar luka bakar. Clindamicin merupakan salah satu  antibiotik  yang  dapat  digunakan  untuk mengatasi  infeksi MRSA pada kulit dan jaringan lunak (Lambert, 2011). Sensitivitas clindamycin terhadap  MRSA  sebesar  72,4%  (Datta  dkk., 2011).

## Kesesuaian Antibiotik
Penggunaan antibiotik definitif
selanjutnya dilakukan evaluai terhadap pedoman-pedoman  yang  dilihat  dari  jenis antibiotik,  dosis,  frekuensi  dan  kesesuaian durasi.  Jenis  antibiotik  yang  digunakan  pada penelitian ini mengacu pada sensitivitas kultur.
Tabel II. Gambaran penggunaan antibiotik definitif pada pasien dengan infeksi MRSA di RSUD Dr. Moewardi periode 1 Januari 2017- 31 Desember 2018
Antibiotik Definitif Jumlah (n = 28) % Vankomisin Tigesiklin Gentamisin Ciprofloksasin Klindamisin Vankomisin + Gentamisin 15 6 2 2 2 1
53,6 21,4
7,1 7,1 7,1 3,6
Kesesuaian  dosis,  frekuensi  dan  durasi menggunakan beberapa pedoman seperti Drug Information  Handbook, IDSA  dan Antibiotik Guidelines  -  Treatment  Recommendations  For Adults  Inpatients oleh  John  Hopkins.  Data kesesuaian penggunaan antibiotik tertera pada tabel III.
Tabel  III  menunjukkan  kesesuaian  yang meliputi  jenis  antibiotik  sesuai  kultur  dan sensitivitas,  dosis,  frekuensi  dan  durasi  yang mengacu pada beberapa pedoman. Dikategorikan  sesuai  apabila  keempat  aspek tersebut  memenuhi  kriteria  sesuai  dengan pedoman  yang  diacu.  Jumlah  penggunaan antibiotik  yang  sesuai  sebanyak  21  pasien dengan  hasil clinical  outcome membaik sebanyak  18  pasien.  Perbandingan  kedua
kelompok  sesuai  dan  tidak  sesuai  yang dihubungkan dengan
clinical outcome menunjukkan  hubungan  tidak  bermakna dengan nilai p = 0,574 (p>0,05).

## Prediksi Kadar Farmakokinetik
Prediksi  kadar  antibiotik  dalam  darah pada penelitian ini dilakukan untuk mengetahui kadar  antibiotik  dalam  darah  yang  diberikan kepada  pasien  apakah  memenuhi  MIC  atau tidak.  Perhitungan  kadar  dalam  darah  pada keadaan  tunak  ( 𝐶 𝑠𝑠 )  terbagi  menjadi  2  bagian yaitu 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑘𝑠 dan 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 . Dalam mendapatkan nilai estimasi 𝐶 𝑠𝑠 dapat digunakan dengan parameter seperti Vd. Tabel  IV  menunjukkan  prediksi  kadar antibiotik  definitif  pada  pasien.  Total  pasien
Tabel III. Kesesuaian Penggunaan Antibiotik Kesesuaian Clinical outcome p Membaik Tidak membaik Sesuai 18 (85,7%) 3 (14,3%) 0,574 Tidak sesuai 5 (71,4%) 2 (28,6%) Total 23 (82,1%) 5 (17,9%) Tabel IV. Prediksi Kadar Antibiotik Jenis Dosis (mg) Ƭ (jam) Cssmax Cssmin MIC 1 P1 Vankomisin 500 6 37,82 25,92 ≥2 1 1 1 2 P2 Vankomisin 1000 12 48,97 22,99 ≥2 1 1 1 3 P4 Vankomisin 125 8 33,54 8,39 ≥2 1 1 1 4 P5 Ciprofloksasin 400 12 2,34 0,51 ≥0,25 1 1 1 5 P6 Vankomisin 500 6 44,49 30,49 ≥2 1 1 1 6 P7 Vankomisin 1000 12 44,88 21,08 ≥2 1 1 1 7 P9 Vankomisin 500 8 36,09 21,80 ≥2 1 1 1 8 P10 Vankomisin 1000 12 38,47 18,06 ≥2 1 1 1 9 P11 Gentamisin 80 8 6,33 1,00 ≥0,5 1 1 1 10 P12 Vankomisin 500 12 26,93 12,65 ≥2 1 1 1 11 P17 Vankomisin 500 8 26,15 15,80 ≥2 1 1 1 12 P19 Ciprofloksasin 200 12 1,19 0,26 ≥0,25 1 1 1 13 P20 Vankomisin 1000 8 90,21 54,50 ≥2 1 1 1 14 P21 Tigesiklin 50 12 0,51 0,38 ≥0,125 1 1 1 15 P23 Tigesiklin 50 12 0,42 0,31 ≥0,125 1 1 2 16 P25 Tigesiklin 50 12 0,67 0,50 ≥0,125 1 1 2 17 P37 Tigesiklin 100 24 0,72 0,39 ≥0,125 1 1 1 18 P38 Vankomisin 500 12 23,22 10,90 ≥2 1 1 1 19 P40 Klindamisin 300 8 2,37 0,37 ≥0,125 1 1 1 20 P47 Tigesiklin 50 12 0,20 0,14 ≥0,125 1 1 1 21 P49 Gentamisin 240 24 12,36 0,05 ≥0,5 2 1 2
Clinical outcome
NO Kode Px Antibiotik Prediksi Kadar (mg/L) Ket Css min (1 = diatas, 2 = dibawah MIC) kesesuaian (1=  sesuai, 2= TS)
dengan  kriteria  inklusi  sejumlah  28  pasien, terdapat 21 pasien yang dihitung prediksi kadar antibiotik  yang  mana  merupakan  pasien  yang menggunakan  antibiotik  sesuai.  Terdapat  1 pasien  yang  mendapatkan  antibiotik  dengan kadar  Css min <  MIC,  yaitu  Gentamisin  pada pasien  P49.  MIC  tiap-tiap  antibiotik  mengacu pada CLSI 2016 serta jural-jurnal yang terkait. Kadar Css min < MIC pada data tersebut, terdapat pasien yang menunjukkan clinical outcome tidak membaik. Kegagalan untuk mencapai target PK- PD  merupakan  sebuah  konsekuensi  yang  bisa terjadi  apabila  tidak  dilakukan  penyesuaian dosis  antibiotik,  dan  kegagalan  tersebut berpotensi menyebabkan kegagalan terapi.
Apabila  dilihat  dari  segi  aktivitasnya gentamisin merupakan antibiotik yang tergantung  pada  konsentrasi  dalam  darah (concentration-dependent) dimana potensi akan optimal jika kadarnya tinggi dalam darah, pada umumnya  dengan  rasio  C max /KHM  =  5-10  kali (Hakim, 2012).  Namun, apabila mencapai rasio lebih  dari  10  perlu  diperhatikan  tolerabilitas pasien  akan  efek  samping  yang  mungkin  akan terjadi.  Pasien  P49 clinical  outcome tidak membaik atau meninggal disebabkan tetanus.

## KESIMPULAN
Hubungan kesesuaian antibiotik definitif terhadap clinical  outcome menunjukkan  tidak terdapat hubungan bermakna secara signifikan nilai  probabilitas  p  =  0,574  (p>0,05).  Faktor- faktor  seperti  komorbid  dan site  infection menunjukkan bahwa keduanya tidak
mempengaruhi clinical outcome secara signifikan.  Komorbid  dengan  nilai  p=  0,315 (p>0,05) dan site infection p = 0,168 (p>0,05).

## DAFTAR PUSTAKA
Amalia,  B.  dan  Saharman,  Y.R.,  2012.  Kejadian Kolonisasi
Methicillin-Resistant Staphylococcus  Aureus  (MRSA)  dan Hubungannya  dengan  Riwayat  Rawat Sebelum  Masuk  ICU  pada  Pasien  ICU
PUSAT RSCM Tahun 2011.
Chen, C. dan Huang, Y., 2014. New epidemiology of  Staphylococcus  aureus  infection  in Asia.
Cosgrove, S.E., 2006. The Relationship between Antimicrobial  Resistance  and  Patient Outcomes:  Mortality,  Length  of  Hospital Stay,  and  Health  Care  Costs. Clinical Infectious Diseases , 42: S82 – S89.
Crandon,  J.L.,  Kim,  A.,  dan  Nicolau,  D.P.,  2009. Comparison  of  tigecycline  penetration into the epithelial lining fluid of infected and  uninfected  murine  lungs. Journal  of
Antimicrobial  Chemotherapy ,  64:  837 –
839.
Datta, P., Gulati, N., Singla, N., Rani Vasdeva, H.,
Bala,  K.,  Chander,  J.,  dkk.,  2011. Evaluation  of  various  methods  for  the detection of meticillin-resistant Staphylococcus  aureus  strains  and susceptibility patterns. Journal of Medical Microbiology , 60: 1613 – 1616. Erikawati, D., Santosaningsih, D., dan Santoso, S., 2016.  Tingginya  Prevalensi  MRSA  pada Isolat Klinik Periode 2010- 2014 di RSUD Dr.  Saiful  Anwar  Malang,  Indonesia. Jurnal  Kedokteran  Brawijaya ,  29:  149 –
156. Girmenia,  C.,  Assistant,  Department  of Haematology, Azienda Policlinico Umberto  I,  Rome,  Menichetti,  F.,  dan Head,  Infectious  Diseases  Unit,  Azienda Ospedaliero-Universitaria  Pisana,  Pisa, 2011. Current Epidemiology and Prevention of Infectious Complications in Cancer  Patients.
European  Oncology  & Haematology , 07: 270 – 277. Hakim,  L.,  2012. Farmakokinetika  Klinik , Farmasi Klinis. Bursa Ilmu, Yogyakarta.
Labreche,  M.J.,  Lee,  G.C.,  Attridge,  R.T., Mortensen, E.M., Koeller, J., Du, L.C., dkk., 2013.  Treatment  Failure  and  Costs  in Patients With Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Skin and Soft  Tissue  Infections:  A  South  Texas Ambulatory Research Network (STARNet)  Study. The  Journal  of  the American  Board  of  Family  Medicine ,  26:
508 – 517. Lambert,  M.,  2011.  IDSA  Guidelines  on  the Treatment of MRSA Infections    in Adults and Children 84: 455 – 463.
Nathwani,  D.,  2005.  Tigecycline:  clinical evidence  and  formulary  positioning. International  Journal  of  Antimicrobial Agents , 25: 185 – 192. Pomorska- Wesołowska,  M.,  Różańska,  A., Natkaniec, J., Gryglewska, B., Szczypta, A.,
Dzikowska, M., dkk., 2017. Longevity and gender as the risk factors of methicillin- resistant Staphylococcus aureus infections  in  southern  Poland. BMC Geriatrics , 17: 1 – 7.
Putra, M.I.H., Suwarto, S., Loho, T., dan Abdullah,
M.,  2017.  Faktor  Risiko  Methicillin Resistant  Staphylococcus  aureus  pada Pasien Infeksi Kulit dan Jaringan Lunak di Ruang Rawat Inap. Jurnal Penyakit Dalam
Indonesia , 1: 3 – 13.
Sjahril, R. dan Agus, R., 2018. Deteksi Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Pada  Pasien  Rumah  Sakit  Universitas Hasanuddin Dengan Metode Kultur 7.
Stenstrom, R., Grafstein, E., Romney, M., Fahimi, J.,  Harris,  D.,  Hunte,  G.,  dkk.,  2009.
Prevalence  of  and  risk  factors  for methicillin  -   resistant     Staphylococcus
aureus skin and soft tissue infection in a Canadian  emergency  department. CJEM , 11: 430 – 438.
Yusuf,  Y.,  Murni,  I.K.,  dan  Setyati,  A.,  2017.
Irrational  use  of  antibiotics  and  clinical outcomes  in  children  with  pneumonia.
Paediatrica Indonesiana , 57: 211 – 215. Zabielinski, M., McLeod, M.P., Aber, C., Izakovic, J., dan Schachner, L.A., 2013. Trends and Antibiotic  Susceptibility  Patterns  of Methicillin-Resistant  and  Methicillin- Sensitive  Staphylococcus  aureus  in  an Outpatient  Dermatology  Facility. JAMA Dermatology , 149: 427 – 432.