Rosandy, M. G., Kalim, H., Wahono, C. S., & Handono, K. (2023). Hubungan Rendahnya Persentase Sel T Naif dan Tingginya Sel T Memori dengan Kejadian dan Keparahan Pneumonia Pada Pasien Lupus Eritematosus Sistemik. Syntax Literate (8)12, http://dx.doi.org/10.36418/syntax-literate.v8i12 E-ISSN: 2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398
Vol. 8, No. 12, Desember 2023

## HUBUNGAN RENDAHNYA PERSENTASE SEL T NAIF DAN TINGGINYA SEL T  MEMORI  DENGAN  KEJADIAN  DAN  KEPARAHAN  PNEUMONIA  PADA PASIEN LUPUS ERITEMATOSUS SISTEMIK
Milanitalia  Gadys  Rosandy*,  Handono  Kalim,  Cesarius  Singgih  Wahono, Kusworini Handono
Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya, Indonesia Email: milanitalia@ub.ac.id*

## Abstrak
Infeksi  merupakan  penyebab  morbiditas  dan  mortalitas  pada  pasien  LES,  dimana pneumonia  menduduki  peringkat  kedua  infeksi  terbanyak  pada  pasien  LES. Immunosenescence didefinisikan dengan rendahnya persentase sel T naif dan tingginya sel T  memori.  Hal  inilah  yang  diduga  berperan  penting  dalam  kejadian  dan  keparahan pneumonia  pada  pasien  LES.  Mengetahui  perbedaan  rendahnya  persentase  sel  T  naif CD4+CD45RA+,  CD8+CD45RA+  dan  tingginya  persentase  sel  T  memori CD4+CD45RO+,  CD8+CD45RO+    terhadap  kejadian  dan  keparahan  pneumonia  pada pasien  LES  serta  mengetahui  hubungan  persentase  Sel  T  Naif  CD4+CD45RA+, CD8+CD45RA+ dan persentase Sel T Memori CD4+CD45RO+, CD8+CD45RO+ pada pasien  LES  dengan  derajat  keparahan  pneumonia  dibandingkan  dengan  yang  tidak mengalami pneumonia dan terdapat hubungan derajat keparahan pneumonia dengan foto polos  dada  pada  pasien  LES.  Penelitian  ini  adalah  penelitian  case  control  dengan pendekatan  potong  lintang  pada  51  wanita  berusia  16-45  tahun  yang  terdiagnosis  LES berdasarkan kriteria SLICC 2012. Subjek dicatat untuk data demografik dan klinis, serta dilakukan pemeriksaan klinis, laboratoris, radiologis untuk diagnosis pneumonia. Derajat keparahan pneumonia diukur berdasarkan skoring CURB-65. Immunosenescence dinilai dengan  mengukur  persentase  sel  T  naif  CD4+CD45RA+,  CD8+CD45RA+  dan  sel  T memori  CD4+CD45RO+,  CD8+CD45RO+  dari  peripheral  blood  mononuclear  cells (PBMC) dengan flowsitometri. Pasien LES dengan pneumonia menunjukkan nilai yang lebih rendah untuk persentase sel T naif  CD4+CD45RA+, CD8+CD45RA+ (7.89 ± 4.15 vs 11.13 ± 5.9; p = 0.035) ; persentase sel T memori CD4+CD45RO+, CD8+CD45RO+ menunjukkan  nilai  yang  lebih  tinggi  (16.97  ±  7.33  vs  12.43  ±  5.24;  p  =  0.018)  jika dibandingkan dengan kelompok yang tidak mengalami kejadian pneumonia. Persentase sel T  naif  CD4+CD45RA+,  CD8+CD45RA+  berkorelasi  negatif  dengan  derajat  keparahan pneumonia  (r=  -0.121  dan  p=0.601;  r=-0.113  dan  p=0.627),  tetapi  didapatkan  korelasi signifikan  terkait  peningkatan  sel  T  memori  CD4+CD45RO+,  CD8+CD45RO+  dengan peningkatan derajat keparahan pneumonia (r=0.614 dan p=0.005; r-0.813 dan p=0.000). Rendahnya  persentase  sel  T  naif  dan  tingginya  persentase  sel  T  memori  berkorelasi terhadap kejadian dan keparahan pneumonia pada pasien LES.
Kata  Kunci :  Sel  T  naif  CD4+CD45RA+,  CD8+CD45RA+,  sel  T  memori  CD4+CD45RO+, CD8+CD45RO+, pneumonia, LES
Abstract
Infection caused morbidity and mortality in SLE patients, and  pneumonia was the second most common infection in SLE. Immunosenescence defined by low percentage of naive T cells and a high percentage of memory T cells. This presumed an important role in the incidence  and  severity  of  pneumonia  in  LES  patients.  This  research  was  conducted  to differentiate low percentage of naive T cells CD4+CD45RA+, CD8+CD45RA+ and high percentage  memory  T  cells  CD4+CD45RO+,  CD8+CD45RO+    to  the  incidence  and severity of pneumonia in SLE patients and to correlate low percentage of naive T cells CD4+CD45RA+, CD8+CD45RA+ and high percentage memory T cells CD4+CD45RO+, CD8+CD45RO+    to  the  incidence  and  severity  of  pneumonia  in  SLE  patients  and correlated severity of pneumonia with chest xray in SLE patients. This research was a case control cross-sectional study on 51 women aged 16-45 years old and diagnosed as SLE based on SLICC 2012 criteria. All subjects were recorded for the demographic & clinical data,  and  examined  CURB-65  scoring  to  categorized  based  on  pneumonia  severity. Immunosenescence  observed  by  measuring  the  percentage  of  naive  T  cells CD4+CD45RA+,  CD8+CD45RA+  and  memory  T  cells  CD4+CD45RO+, CD8+CD45RO+,  measured  from  peripheral  blood  mononuclear  cells  (PBMC)  with flowsitometry.  SLE  patient  with  pneumonia  showed  lower  percentage  of  naive  T  cells CD4+CD45RA+,  CD8+CD45RA+  (7.89  ±  4.15  vs  11.13  ±  5.9;  p  =  0.035)    and  high percentage of memory T cells CD4+CD45RO+, CD8+CD45RO+ (16.97 ± 7.33 vs 12.43 ± 5.24; p = 0.018) compared to SLE patient without incidence of pneumonia. Percentage of  naive  T  cells  CD4+CD45RA+,  CD8+CD45RA+  showed  negative  correlation  with pneumonia  severity  (r=  -0.121  and  p=0.601;  r=-0.113  and  p=0.627).  Memory  T  cells percentage showed positive correlation with pneumonia severity (r=0.614 and p=0.005; r-0.813 and p=0.000). Low percentage of naive t cells CD4+CD45RA+, CD8+CD45RA+ and high percentage of memory T cells CD4+CD45RO+, CD8+CD45RO+  are correlated with incidence and severity in SLE patient with pneumonia.
Keywords : Naive T cells CD4+CD45RA+, CD8+CD45RA+, Memory T cells CD4+CD45RO+, CD8+CD45RO+, pneumonia, SLE

## Pendahuluan
Infeksi  pada  pasien  LES  merupakan  morbiditas  dan  mortalitas  terbesar,  dimana pneumonia  menduduki  urutan  kedua.  Gambaran  klinis  terkait imun-aging pada  pasien LES memberikan profil yang serupa seperti pada populasi usia lanjut. Peningkatan risiko infeksi yang secara alamiah juga banyak terjadi pada populasi usia lanjut (García-Guevara et  al.,  2018;  Hasanah,  2018;  Montoya-Ortiz,  2013;  Wallace,  2019).  Meskipun  tingkat laporan  pneumonia  pada  LES  yang  cukup  tinggi  dimana  kondisi  ini  serupa  seperti populasi  lanjut,  namun  masih  didapatkan  keterbatasan  studi  yang  menjelaskan  secara jelas terkait penyebab dan mekanisme patofisiologi yang mendasari (García-Guevara et al., 2018; Laurens van den Hoogen et al., 2015; Wallace, 2019).
Komponen sistem imun adaptif yang berperan dalam eliminasi spesifik adalah sel T  CD4 + dan  CD8 + ,  dimana  proses  kompleks  dari  sel  T  naif  menjadi  sel  T  memori merupakan  proses  satu  arah  yang  tidak  dapat  kembali  lagi.  Dimana  sel  T  naif  akan bertemu dengan antigen yang berdiferensiasi menjadi sel T memori. Jika proses inflamasi terjadi  secara  terus-menerus,  maka  akan  terbentuk  banyak  sel  T  memori  yang terdiferensiasi secara akhir. Hal inilah yang menunjukkan prematuritas immunosenescene pada  pasien  LES,  yang  ditandai  dengan  adanya  ekspansi  dari  populasi  sel  T  memori (Barbé-Tuana et al., 2020; Laurens van den Hoogen et al., 2015).
Bukti-bukti terbaru menunjukkan rendahnya sel T naif dan tingginya sel T memori pada pasien dengan penyakit inflamasi kronis, yang memunculkan dugaan adanya peran sel  tersebut  dalam  patogenesis  terjadinya  penyakit  infeksi  (Van  Duin  &  Shaw,  2007). Molekul CD45 adalah penanda potensial dari sel T memori sentral dan efektor, dimana sel T yang terdiferensiasi terminal dan kehilangan molekul CD45RO + tersebut memiliki profil pro inflamasi dan sitotoksik, ditandai dengan sintesis sitokin pro-inflamasi yang dominan ( IFN-γ, TNF-α, IL-1, dan IL-6), ekspresi penanda permukaan yang tipikal untuk sel NK, serta kemampuan memproduksi perforin dan granzyme B yang mendukung sifat sitotoksisitas dan menimbulkan kerusakan jaringan (Elwenspoek et al., 2017; Weltevrede et al., 2016).Disisi lain, sel T CD45 juga menunjukkan kemampuan resistensi terhadap apoptosis dan menghindari supresi dari sel T regulator, sehingga akan meneruskan proses inflamasi yang terjadi di berbagai jaringan (Barbé-Tuana et al., 2020; Giorgi et al., 2021; Laurens van den Hoogen et al., 2015; Tsai et al., 2019).
Perubahan fisiologis seperti kerusakan barier mukosa, penurunan fungsi mukosilier, gangguan respon imun alami dan adaptif merupakan faktor yang berkontribusi terhadap peningkatan kejadian dan keparahan pneumonia. Hal ini dikaitkan dengan adanya lung aging yang akan memperberat keparahan dari pneumonia itu sendiri dikarenakan adanya penurunan TLR yang berakibat peningkatan virulensi dari Streptococcus Pneumoniae . Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara rendahnya sel T naif CD4 + CD45RA + ,  CD8 + CD45RA + dan  tingginya  sel  T  memori  CD4 + CD45RO + , CD8 + CD45RO + terhadap kejadian dan keparahan pneumonia pada pasien LES.

## Metode Penelitian Desain dan Subjek Penelitian
Penelitian  ini  adalah  penelitian case  control dengan  pendekatan  potong  lintang yang  dilakukan  di  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar,  Malang,  Indonesia.  Penelitian  dilakukan sejak 1 Oktober 2017 berlangsung selama 9 bulan dengan subjek penelitian pasien LES wanita  yang  berusia  16-45  tahun  yang  didiagnosis  berdasarkan  kriteria  klasifikasi Systemic  Lupus  International  Collaborating  Clinics  (SLICC) tahun  2012  oleh  Dokter Spesialis  Penyakit  Dalam  Konsultan  Reumatologi.  Subjek  adalah  pasien  LES  yang kontrol ke poliklinik Reumatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Saiful Anwar  Malang,  dengan  status  LES  aktif  yang  ditunjukkan  dengan  skor  SLEDAI  >3. Pasien  yang  memiliki  infeksi  paru  selain  pneumonia  TB,  infeksi  jamur),  hamil  atau menyusui dilakukan ekslusi dari penelitian. Seluruh subjek yang mengikuti penelitian ini telah menandatangani lembar informed consent dan seluruh protokol penelitian ini telah disetujui oleh Komite Etik RSUD Dr. Saiful Anwar Malang.

## Pengumpulan Data Dasar dan Pengambilan Darah
Seluruh data diperoleh dari pasien melalui kunjungan rawat jalan dan rawat inap. Data  diperoleh  dari  hasil  wawancara  atau  anamnesis  dan  pemeriksaan  langsung  pada pasien, meliputi data demografi, data klinis (onset penyakit, riwayat manifestasi klinis sejak  pertama  terdiagnosis,  keluhan  saat  ini,  dan  riwayat  pengobatan).  Saat  dilakukan
pemeriksaan, seluruh subjek juga diambil darah venanya sebanyak 10 cc yang kemudian dilakukan pemeriksaan darah lengkap, C-reactive protein (CRP) , antibodi anti-dsDNA , kadar komplemen C3 dan C4. Pengambilan data dasar dilakukan oleh tim peneliti.

## Pemeriksaan Derajat Keparahan Pneumonia
Pemeriksaan derajat keparahan pneumonia dengan menggunakan skoring CURB- 65  oleh  dokter  yang  merawat  pasien  dan  dokter  dari  tim  peneliti.  Hal  ini  dilakukan bersamaan  dengan  penggalian  data  dasar  pada  saat  kunjungan  subjek  penelitian  di poliklinik  dan  rawat  inap.  Tes  dilakukan  dengan  menggunakan  instrumen CURB-65 dalam bahasa Indonesia yang sudah tervalidasi dari studi sebelumnya (Bowdish, 2019; Krone  et  al.,  2014).  Pengerjaan  tes  dilakukan  oleh  tim  peneliti.  Interpertasi  derajat keparahan pneumonia dengan skoring CURB-65 dikelompokkan menjadi 3 yaitu ringan 0-1, sedang 2 dan berat > 2 (Zacharioudakis et al., 2021).

## Isolasi Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC)
Isolasi PBMC dilakukan untuk mengidentifikasi sel T terdiferensiasi terminal dari seluruh subjek. Dari sampel darah vena yang telah diambil dari seluruh subjek penelitian, kemudian  PBMC  diisolasi  menggunakan  kit  dari Lymphoprep ( Stemcell  Technology Catalog  no.07801)  melalui  sentrifugasi  dengan  kecepatan  1600  g  selama  30  menit. Lapisan PBMC yang terbentuk diambil secara perlahan, dicuci secara perlahan sebanyak 2 kali dengan 10 cc PBS, supernatan dibuang dan disentrifugasi kembali pada suhu ruang dengan kecepatan 1200 g selama 30 menit.
Pengukuran Persentase Sel T CD4 + CD45RA + , CD8 + CD45RA + dan CD4 + CD45RO + , CD8 + CD45RO +
Pengukuran sel T naif dan sel T memori dilakukan dengan metode flowsitometri. Sel T naif didefinisikan sel T yang mengekspresikan  CD4CD45RA+ CD8 + CD45RA + dan sel T memori CD4CD45RO+ CD8 + CD45RO + . Sel PBMC yang terisolasi dari subjek diwarna dengan FITC anti-human CD3 antibody ( Biolegend ; cat number 300306), PerCP anti-human  CD4  antibody  ( Biolegend ;  cat  number  317432),  PerCP  anti-human  CD8 antibody ( Biolegend ; cat number 980916), dan PE anti-human CD28 antibody ( Biolegend ; cat number 302908). Jumlah sel yang dianalisis diperiksa dengan software BD Cell Quest (BD FACS Calibur) . Pengukuran dilakukan pada 10.000 sel dan hasil didapatkan dalam bentuk persentase (%).

## Analisis Statistik
Metode normalitas data dianalisis dengan uji kolmogorov smirnov dengan catatan hasil normalitas terpenuhi. Perbandingan antar kelompok dianalsis menggunakan uji T test tidak berpasangan. Korelasi antara persentase Sel T CD4 + CD45RA + , CD8 + CD45RA + dan  CD4 + CD45RO + ,  CD8 + CD45RO + dengan  keparahan  pneumonia  berdasarkan  skor CURB-65  pada  pasien  LES  dinilai  dengan  uji  Pearson  untuk  data  parametrik  dan  uji Spearman untuk data non-parametrik. Data ditampilkan dalam bentuk rerata ± standar
deviasi (SD) untuk data parametrik sedangkan data non-parametrik ditampilkan dalam bentuk  median  (rentang  interkuartil).  Uji  statistik  bermakna  apabila  nilai  p<0.05. Keseluruhan uji statistik & pembuatan tabel dilakukan menggunakan program IBM SPSS for Windows versi 25.0.

## Hasil dan Pembahasan Hasil

## Karakteristik Subjek Penelitian
Total terdapat 51 subjek pasien LES yang termasuk ke dalam kriteria inklusi dan eksklusi  penelitian.  Terdapat  21  subjek  pasien  LES  (41.2%)  mengalami  kejadian pneumonia dan 30 subjek LES (58.8%) tidak mengalami kejadian pneumonia. Rerata usia pasien  LES  yang  tidak  mengalami  pneumonia  adalah  27.5(16-57)  tahun  sedangkan median  usia  pasien  LES  yang  tidak  mengalami  kejadian  pneumonia  adalah  25(17-58) tahun.  Terdapat  karakteristik  yang  berbeda  signifikan  pada  kedua  kelompok  yaitu tempratur, nadi dan laju pernafasan.
Tabel 1. Karakteristik Dasar Subjek Penelitian Pasien LES dengan dan Tanpa Kejadian Pneumonia
Perbandingan Persentase Sel T Naif dan Sel T Memori berdasarkan Status Pneumonia pada Pasien LES
Sel  T  terdiferensiasi  terminal  ditunjukkan  dengan  sel  T  CD4  dan  CD8  dengan ekspresi isoform CD45RO + dan sel T naif ditunjukkan dengan sel T CD4 dan CD8 dengan ekspresi isoform CD45RA + yang ditunjukkan dalam gambar 1 yang merepresentasikan hasil pemeriksaan flowsitometri untuk masing-masing sel tersebut pada kelompok subjek penelitian pasien LES dengan dan tanpa kejadian pneumonia.

## Gambar A
Gambar B
Gambar 1. Hasil Analisis Flowsitometri (A) Sel T Naif CD4 + CD45RA + pada subjek LES dengan dan tanpa Pneumonia (B) Sel T Naif CD8 + CD45RA + pada subjek LES dengan dan tanpa Pneumonia
Gambar A

## Gambar B
Gambar 2. Perbandingan Rerata Sel T Naif (A) CD4 + CD45RA + pada subjek LES dengan dan tanpa Pneumonia (B) CD8 + CD45RA + pada subjek LES dengan dan tanpa Pneumonia
Rerata  persentase  sel  T  naif  CD4CD45RA + dan  CD8CD45RA + pada  kelompok LES  yang  tidak  mengalami  kejadian  pneumonia  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan kelompok  pasien  yang  mengalami  pneumonia  (11.13±5.9  vs  7.89±3.15;  p=0.035)  dan (25.57±9.18 vs 19.76±13.33; p=0.071). Rerata persentase sel T memori (CD4CD45RO + dan CD8CD45RO + ) pada kelompok pasien LES yang tidak mengalami pneumonia lebih rendah dibandingkan dengan kelompok pasien yang mengalami pneumonia (12.34±7.33 vs 16.97±7.33; p=0.018) dan (6.97(0.94-15.89) vs 9.07(1.19-37.75);p=0.000).

## Gambar A
Gambar B
Gambar 3. Hasil Analisis Flowsitometri (A) Sel T Memori CD4 + CD45RO + pada subjek LES dengan dan tanpa Pneumonia (B) Sel T Memori CD8 + CD45RO + pada subjek LES dengan dan tanpa Pneumonia

## Gambar A

## Gambar B
Gambar 4. Perbandingan Rerata Sel T Memori (A) CD4 + CD45RO + pada subjek LES dengan dan tanpa Pneumonia (B) CD8 + CD45RO + pada subjek LES dengan dan tanpa Pneumonia
Korelasi antara Persentase Sel T Naif CD4CD45RA + , CD8CD45RA + dan Sel T Memori CD4CD45RO + , CD8CD45RO + dengan Keparahan Pneumonia Hubungan  antara  persentase  sel  T  Naif  dan  sel  T  Memori  dengan  keparahan pneumonia dianalisis dengan uji korelasi Spearman (Gambar 5) . Didapatkan persentase sel T Naif CD4CD45RA + dan CD8CD45RA + tidak memiliki hubungan bermakna (r=- 0.121;  p=0.601  dan  r=-0.113;  p=0.627)  dengan  keparahan  pneumonia.    Hubungan korelasi kuat antara persentase sel T memori CD4CD45RO dan CD8CD45RO + dengan keparahan pneumonia (r=0.614; p=0.05 dan r=0.813; p=0.000).
Gambar A Gambar B Gambar C

## Gambar D
Gambar 5. Scatter Plot Korelasi Persentase (A) Sel T Naif CD4CD45RA+ (B) Sel T Memori CD4 + CD45RO + (C) Sel T Naif CD8CD45RA+ (D) Sel T Memori CD8 + CD45RO + dengan Derajat Keparahan Pneumonia

## Korelasi  antara  Derajat  Keparahan  Pneumonia  terhadap  Keterlibatan  Paru Berdasarkan Foto Polos Dada pada Pasien LES dengan Pneumonia
Pada penelitian ini juga dilakukan analisis terkait hubungan antara skor CURB-65 dengan  keparahan  foto  polos  dada.  Dari  21  pasien  dengan  pneumonia,  didapatkan  13 pasien yang dapat dilakukan intepretasi foto polos dada. Pada kelompok skor CURB-65 0-1 (low risk mortality) didapatkan keterlibatan area paru yang bervariasi yaitu antara 1- 3 area. Pada kelompok skor CURB-65 2 (moderate risk mortality) didapatkan keterlibatan area  paru  sebanyak  2-6  area.  Hasil  analisis  uji  pearson  menunjukkan  adanya  korelasi positif  sedang  yang  bermakna  antara  skor  CURB-65  dengan  keterlibatan  area  paru (r=0.556, p=0.048) sesuai gambar 6.

## Gambar 6. Scatter Plot Derajad Keparahan Pneumonia terhadap Keterlibatan Paru Berdasarkan Foto Thorax pada Pasien LES dengan Pneumonia

## Pembahasan
Infeksi  merupakan  salah  satu  risiko  terkait  degeneratif  pada  pasien  LES  yang memberikan profil serupa seperti pada populasi usia lanjut (Hasanah, 2018; Montoya- Ortiz,  2013;  Wallace,  2019).  Dimana  infeksi  pada  usia  lanjut  juga  akan  memperparah kondisi  sehingga  meningkatkan  morbiditas  dan  mortalitas.  Adanya  fenomena immunosenescence dini  pada  pasien  LES,  diduga  berkaitan  dengan  munculnya  infeksi dan juga memperparah dari kondisi klinis sehingga (García-Guevara et al., 2018; Laurens van den Hoogen et al., 2015).
Banyak penelitian yang melaporkan bahwa pneumonia menduduki peringkat kedua terbanyak pada pasien LES (Hasanah, 2018; Montoya-Ortiz, 2013; Wallace, 2019). Hal ini serupa juga dengan populasi usia lanjut yang disebabkan rendahnya jumlah limfosit T naif dan tingginya limfosit T memori (Bowdish, 2019; Haynes & Lefebvre, 2011; Krone et al., 2014).
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  rendahnya  persentase  sel  T  naif  dan  tingginya persentase  sel  T  memori  yang  bermakna  pada  pasien  LES  dengan  pneumonia dibandingkkan dengan kelompok tanpa pneumonia. Hasil uji korelasi juga menunjukkan bahwa rerata persentase sel T naif CD4CD45RA + dan CD8CD45RA + lebih rendah pada dengan kelompok pasien yang mengalami pneumonia. Rerata persentase sel T memori CD4CD45RO + dan CD8CD45RO + pada kelompok pasien LES yang mengalami kejadian pneumonia  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  kelompok  pasien  yang  tidak  mengalami
pneumonia. Sel T naif mempunyai reseptor CCR7 yang akan berdiferensiasi menjadi sel T helper dan sel T memori, sel T naif akan kembali ke tempat asalnya yaitu limfonodi (Abbas et al., 2019).
Pada  pasien  lupus,  adanya  inflamasi  kronis  menyebabkan  sel  T  naif  akan berkembang menjadi sel T helper untuk memproduksi autoantibodi karena stimulasi IL- 6,  IL-21  dan  ICOS.  Nantinya  sel  T  naif  berkembang  menajadi  sel  T  efektor  untuk menghasilkan sitokin pro inflamasi dan berkembang menjadi sel T memori. Hal inilah yang  menjelaskan  penyebab  inflamasi  kronis  pada  lupus  yang  menyebabkan  proses premature immunosenescence (Devarajan & Chen, 2013; Mak & Kow, 2014).
Pada pasien dengan pneumonia akan mengaktivasi sel T naif yang berperan dalam sistem imun untuk mengenali antigen dan sel T naif tersebut akan berdiferensiasi menjadi sel T efektor dan atau sel T memori. Sel T naif ini merupakan komponen penting dalam pertahanan paru terhadap patogen. Pada pneumonia, sel CD4 + adalah subset utama yang memainkan  peran  sentral  dalam  fungsi  imun  respon  dengan  sel  T  CD4 + naif berdiferensiasi menjadi sel efektor atau memori setelah bertemu dengan antigen melalui APC (Chen & Kolls, 2013).
Adanya paparan antigen, sel T naif mengalami ekspansi klonal menjadi sel  efektor yang  teraktivasi.  Sebagian  besar  sel  T  efektor  akan  bermigrasi  kearah  infeksi,  dimana setelah  infeksi  sembuh  maka  sel  T  efektor  yang  dihasilkan  oleh  ekspansi  klonal  akan apoptosis.  Sel  yang  diaktivasi  oleh  antigen  akan  menjadi  sel  T  memori.  Pada  pasien autoimmune,  karena  adanya  inflamasi  kronis  di  jaringan  akan  menghalangi perkembangan  repson  memori  terutama  dalam  pembentukan  sel  T  memori  dan  sel  T sentral (Chen & Kolls, 2013; Devarajan & Chen, 2013; Mak & Kow, 2014).
Penelitian ini merupakan studi pertama yang mengamati mengenai hubungan antara persentase  sel  T  naif  CD4CD45RA + ,  CD8CD45RA + dan  persentase  sel  T  memori CD4CD45RO + ,CD8CD45RO + terhadap kejadian dan keparahan pneumonia pada pasien LES.  Studi  serupa  pada  pasien  dengan artritis  reumatoid dilaporkan  ada  kemiripan dengan  usia  lanjut  dengan  adanya  ekspansi  sel  T  yang  mengalami senesence dan terdiferensiasi  terminal  serta  mengalami  pemendekan  telomer  karena  inflamasi  yang terjadi terus-menerus. Hasil studi tersebut mengarahkan pada dugaan bahwa ekspansi sel tersebut  berkaitan  dengan  peningkatan  infeksi  pada  pasien  dengan  artritis  reumatoid melalui mekanisme immunosenescence (Thewissen et al., 2005).
Selain  itu,  pada  populasi  usia  lanjut  didapatkan  perubahan  fungsi  paru  seperti perubahan  ukuran  alveoli,  perubahan  elastisitas  alveoli,  penurunan  kapasitas  residu fungsional, penurunan volume akhir ekspirasi paru dan adanya perubahan koefisien difusi dimana kondisi ini juga akan menyebabkan peningkatan risiko infeksi (Bowdish, 2019; Krone  et  al.,  2014). Selain  itu  adanya lung  aging dengan  peningkatan  apoptosis  sel, peningkatan inflamasi selular akan semakin memperparah respon inflamasi itu sendiri. Karena adanya penuaan selular pada organ paru, maka akan mudah terjadi fibrosis paru dikarenakan makrofag yang tidak adekuat dalam merespon infeksi (Aberdein et al., 2013; Daigneault et al., 2012).
Peningkatan risiko pneumonia pada LES berkisar 15-30% dimana penyebab yang
paling umum adalah streptococcus pneumonia . Bukti adanya inflamaging di organ paru juga ditunjukkan dengan peningkatan CXCL 19, CD163, sekresi CCL2 yang meningkat dan penurunan jumlah makrofag. Selain itu, mekanisme lain yang berperan pada lung aging adalah penurunan fungsi TLR dimana TLR ini yang penting untuk respon terhadap streptococcus pneumonia . Berdasarkan teori ini, imunosenesens berkontribusi terhadap keparahan dan kejadian infeksi pneumonia. Semakin bertambahnya usia, rasio dari sel T naif  dan  sel  T  memori  akan  menurun  sama  halnya  dengan  kemampuan  tubuh menghasilkan antibodi untuk merespon infeksi (Aberdein et al., 2013; Daigneault et al., 2012; Lanzer et al., 2014; Seidler et al., 2010; Thewissen et al., 2005; Van Duin & Shaw, 2007).
Molekul  CD45  adalah  marker  permukaan  sel  yang  dapat  digunakan  sebagai penanda sel memori dan naif telah dibuktikan dari beberapa penelitian. Sel T CD45 ini diekspresikan  oleh  sel  CD4  dan  CD8.  Sel  T  naif  diaktivasi  oleh  sitokin  yang mengekpresikan  molekul  CD45RA + dan  sel  T  memori  diaktivasi  oleh  sitokin  yang mengekspresikan molekul CD45RO + . Sel T memori ini memiliki kapasitas proliferasi terbatas (Raphael et al., 2020; Teng et al., 2019; Xu & Larbi, 2017).

## Kesimpulan
Berdasarkan  hasil  penelitian  ini  ditambah  dengan  data  dari  penelitian-penelitian sebelumnya, dapat disimpulkan bahwa proses immunosenescece yang terjadi pada pasien LES berhubungan terhadap kejadian dan keparahan pada pneumonia pada pasien LES. Rendahnya  sel  T  naif  CD4CD45RA + ,  CD8CD45RA + dan  tingginya  sel  T  memori CD4CD45RO + ,CD8CD45RO + berhubungan dengan kejadian dan keparahan pneumonia pada pasien LES. Penelitian lebih lanjut juga masih perlu dilakukan untuk menilai adanya jalur  lain  yang  dimodulasi  oleh  sel  T  naif  dan  sel  T  memori  yang  berperan  dalam patogenesis terjadinya pneumonia pada pasien LES, seperti pengukuran sitokin inflamasi lainnya  yang  berkaitan  dengan  kejadian  dan  keparahan  pneumonia.  Selain  itu  perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar dan membedakan jenis pneumonia  yang  lebih  spesifik  (pneumonia  bakteria,  pneumonia  viral)  pada  pasien dengan LES. Perlunya dilakukan penelitian lanjutan dengan menganalisis masing-masing terapi  baik  jenis,  durasi  dan  dosis  imunosupresan  atau  steroid  yang  dikonsumsi  oleh pasien.

## BIBLIOGRAFI
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2019). Basic immunology e-book: functions and disorders of the immune system . Elsevier Health Sciences.
Aberdein,  J.  D.,  Cole,  J.,  Bewley,  M.  A.,  Marriott,  H.  M.,  &  Dockrell,  D.  H.  (2013). Alveolar  macrophages  in  pulmonary  host  defence–the  unrecognized  role  of apoptosis as a mechanism of intracellular bacterial killing. Clinical & Experimental Immunology , 174 (2), 193–202.
Barbé-Tuana,  F.,  Funchal,  G.,  Schmitz,  C.  R.  R.,  Maurmann,  R.  M.,  &  Bauer,  M.  E.
(2020).  The  interplay  between  immunosenescence  and  age-related  diseases.
Seminars in Immunopathology , 42 , 545–557.
Borghesi A, Zigliani A, Golemi S, Carapella N, Maculotti P, Farina D, Maroldi R. Chest X-ray severity index as a predictor of in-hospital mortality in coronavirus disease 2019:  A  study  of  302  patients  from  Italy.  International  Journal  of  Infectious Diseases. 2020 Jul 1;96:291-3.
Bowdish, D. M. E. (2019). The aging lung: is lung health good health for older adults? Chest , 155 (2), 391–400.
Chen,  K.,  &  Kolls,  J.  K.  (2013).  T  cell–mediated  host  immune  defenses  in  the  lung.
Annual Review of Immunology , 31 , 605–633.
Daigneault, M., De Silva, T. I., Bewley, M. A., Preston, J. A., Marriott, H. M., Mitchell, A. M., Mitchell, T. J., Read, R. C., Whyte, M. K. B., & Dockrell, D. H. (2012). Monocytes  regulate  the  mechanism  of  T-cell  death  by  inducing  Fas-mediated apoptosis during bacterial infection. PLoS Pathogens , 8 (7), e1002814. Devarajan, P., & Chen, Z. (2013). Autoimmune effector memory T cells: the bad and the good. Immunologic Research , 57 , 12–22. Elwenspoek, M. M. C., Sias, K., Hengesch, X., Schaan, V. K., Leenen, F. A. D., Adams, P.,  Mériaux,  S.  B.,  Schmitz,  S.,  Bonnemberger,  F.,  &  Ewen,  A.  (2017).  T  cell immunosenescence  after  early  life  adversity:  association  with  cytomegalovirus infection. Frontiers in Immunology , 8 , 1263.
García-Guevara,  G.,  Ríos-Corzo,  R.,  Díaz-Mora,  A.,  López-López,  M.,  Hernández- Flores, J., Fragoso-Loyo, H., Ávila-Vázquez, J., Pulido-Ramírez, A. L., Carrillo- Maravilla,  E.,  &  Jakez-Ocampo,  J.  (2018).  Pneumonia  in  patients  with  systemic lupus  erythematosus:  epidemiology,  microbiology  and  outcomes. Lupus , 27 (12), 1953–1959.
Giorgi, C., Bouhamida, E., Danese, A., Previati, M., Pinton, P., & Patergnani, S. (2021). Relevance  of  autophagy  and  mitophagy  dynamics  and  markers  in neurodegenerative diseases. Biomedicines , 9 (2), 149. Hasanah, D. (2018). Kesintasan, Faktor-faktor Prognostik, dan Skor Mortalitas Pasien Systemic  Lupus  Erythematosus  di  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang .  Universitas Brawijaya.
Haynes, L., & Lefebvre, J. S. (2011). Age-related deficiencies in antigen-specific CD4 T cell responses: lessons from mouse models. Aging and Disease , 2 (5), 374. Krone, C. L., van de Groep, K., Trzciński, K., Sanders, E. A. M., & Bogaert, D. (2014). Immunosenescence  and  pneumococcal  disease:  an  imbalance  in  host–pathogen interactions. The Lancet Respiratory Medicine , 2 (2), 141–153.
Lanzer, K. G., Johnson, L. L., Woodland, D. L., & Blackman, M. A. (2014). Impact of ageing  on  the  response  and  repertoire  of  influenza  virus-specific  CD4  T  cells. Immunity & Ageing , 11 , 1–10.
Laurens  van  den  Hoogen,  L.,  Patrick  Sims,  G.,  Adrianus  Gijsbert  van  Roon,  J.,  & Dorothea  Elisabeth  Fritsch-Stork,  R.  (2015).  Aging  and  systemic  lupus erythematosus-immunosenescence and beyond. Current Aging Science , 8 (2), 158– 177.
Mak, A., & Kow, N. Y. (2014). The pathology of T cells in systemic lupus erythematosus.
Journal of Immunology Research , 2014 .
Montoya-Ortiz, G. (2013). Immunosenescence, aging, and systemic lupus erythematous. Autoimmune Diseases , 2013 .
Raphael, I., Joern, R. R., & Forsthuber, T. G. (2020). Memory CD4+ T cells in immunity and autoimmune diseases. Cells , 9 (3), 531.
Seidler, S., Zimmermann, H. W., Bartneck, M., Trautwein, C., & Tacke, F. (2010). Age- dependent  alterations  of  monocyte  subsets  and  monocyte-related  chemokine pathways in healthy adults. BMC Immunology , 11 , 1–11.
Teng, X., Cornaby, C., Li, W., & Morel, L. (2019). Metabolic regulation of pathogenic autoimmunity: therapeutic targeting. Current Opinion in Immunology , 61 , 10–16. Thewissen, M., Linsen, L., Somers, V., Geusens, P., Raus, J. E. F., & Stinissen, P. (2005). Premature  immunosenescence  in  rheumatoid  arthritis  and  multiple  sclerosis patients. Annals of the New York Academy of Sciences , 1051 (1), 255–262. Tsai, C.-Y., Shen, C.-Y., Liao, H.-T., Li, K.-J., Lee, H.-T., Lu, C.-S., Wu, C.-H., Kuo, Y.-M.,  Hsieh,  S.-C.,  &  Yu,  C.-L.  (2019).  Molecular  and  cellular  bases  of immunosenescence,  inflammation,  and  cardiovascular  complications  mimicking “inflammaging”  in  patients  with  systemic  lupus  erythematosus. International Journal of Molecular Sciences , 20 (16), 3878.
Van Duin, D., & Shaw, A. C. (2007). Toll‐like receptors in older adults. Journal of the American Geriatrics Society , 55 (9), 1438–1444. Wallace, D. J. (2019). The lupus book: A guide for patients and their families . Oxford University Press.
Weltevrede, M., Eilers, R., de Melker, H. E., & van Baarle, D. (2016). Cytomegalovirus persistence  and  T-cell  immunosenescence  in  people  aged  fifty  and  older:  a systematic review. Experimental Gerontology , 77 , 87–95. Xu,  W.,  &  Larbi,  A.  (2017).  Markers  of  T  cell  senescence  in  humans. International Journal of Molecular Sciences , 18 (8), 1742.
Zacharioudakis, I. M., Zervou, F. N., Dubrovskaya, Y., Inglima, K., See, B., & Aguero- Rosenfeld, M. (2021). Evaluation of a multiplex PCR panel for the microbiological diagnosis  of  pneumonia  in  hospitalized  patients:  experience  from  an  academic medical center. International Journal of Infectious Diseases , 104 , 354–360.

## Copyright holder:
Milanitalia Gadys Rosandy, Handono Kalim, Cesarius Singgih Wahono, Kusworini Handono (2023)

## First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: