STUDI FARMAKOVIGILANS PADA PASIEN COVID-19
Sifareina 1 , Ilham Alifiar 2* , Muharam Priatna 1
1 Program Studi Farmasi, STIKes Bakti Tunas Husada Tasikmalaya
2 Program Studi Profesi Apoteker, STIKes Bakti Tunas Husada Tasikmalaya *Email: ilhamalifiar@stikes-bth.ac.id
Received: 07/07/2021 , Revised: 30/07/2021 , Accepted: 04/08/2021, Published: 18/08/2021

## ABSTRAK
Coronavirus  Disease 2019  (COVID-19)  merupakan  jenis  SARS-CoV  baru  yang  muncul  pada bulan Desember tahun 2019 di kota Wuhan, Cina dan menyebar secara luas hampir ke seluruh negara.  Jalur  penyebaran  virus  ini  sama  seperti  pada  penularan  penyakit  saluran  nafas.  Dalam terapi  pengobatannya,  penyakit  COVID-19  ini  belum  menemukan  obat  yang  spesifik  dan  baru dalam tahap uji klinis. Terapi  yang dilakukan dengan memberikan obat antivirus, dimaksudkan untuk  menghambat  sel  yang  terinfeksi  dan  menghambat  virus  dalam  proses  replikasi.  Tujuan penelitian ini yaitu untuk mengetahui farmakovigilans dari obat yang dipakai sebagai obat terapi dari penyakit COVID-19 yang didapat dalam jurnal. Dengan metode penelitian secara sistematik literatur dengan menggunakan protokol PRISMA. Kata kunci untuk mendapatkan artikel adalah COVID-19  Pharmacovigilance,  Side  Effects  of  COVID-19,  Drugs  COVID-19 serta menggabungkan AND, OR, dan NOT. Data-base dari empat literatur yaitu PubMed, Europe PMC , Base dan Sciencedirect. Kriteria inklusi  dari artikel  tahun 2019-2021, berbahasa  Indonesia dan Inggris, memiliki isi jurnal yang lengkap, dengan subjek manusia baik perempuan maupun laki- laki  dengan  golongan  semua  umur.  Dari  penelusuran  didapatkan  hasil  sebanyak  sebelas  jurnal yang masuk kriteria inklusi dengan duabelas obat diantaranya Hydroxychloroquine, Chloroquine, Remdesivir,  Azitromisin,    Tocilizumab,  Lopinavir/Ritonavir,  Daruravir/Cobicistat,  Ribavirin, Umifenovir, Dan Ceftriaxon, dengan efek samping yang dilaporkan paling banyak yaitu gangguan pada  jantung  seperti  adanya  perpanjangan  interval  QT,  gangguan  gastrointestinal,  peningkatan enzim  transminase,  gagal  hati,  gagal  ginjal  akut,  penurunan  pendengaran,  dan  gangguan hepatobilier.  Dari  sistematik  literatur  ini,  dapat  disimpulkan  bahwa  obat-obat  yang  digunakan dalam penggunaan terapi COVID-19 menimbulkan berbagai efek samping yang tidak diinginkan sehingga  diperlukan  pemantauan  sebelum  dan  sesudah  terapi  seperti  pemantauan  EKG, pemantauan kadar IL-6, serta pengecekan hasil laboratorium dalam upaya pemantauannya.
Kata kunci : COVID-19, Efek Samping, Farmakovigilans.

## ABSTRACT
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) is a new type of SARS-CoV that emerged in December 2019 in the city of Wuhan, China and spread widely in almost all countries. The route of spread of this virus is the same as in the transmission of respiratory diseases. In its treatment therapy, this COVID-19 disease has not yet found a specific drug and is only in the clinical trial stage. Therapy is done by giving antiviral drugs, intended to inhibit infected cells and inhibit the virus in the replication process. The purpose of this study was to determine the pharmacovigilance of
Sifareina, et al./Pharmacoscript, Volume 4, No, 2, Agustus 2021, 181-194
Safitri.,et al./Pharmacoscript, Volume 1, No. 2, Februari 2019, 1-12
drugs used as therapeutic drugs for COVID-19 disease obtained in the journal. With a systematic research method literature using the PRISMA protocol. Keywords to get articles are COVID-19 Pharmacovigilance,  Side  Effects  of  COVID-19,  Drugs  COVID-19  and  combine  AND,  OR,  and NOT. The databases of four literatures are PubMed, Europe PMC, Base and Sciencedirect. The inclusion criteria for articles for 2019-2021, in Indonesian and English, have complete journal content, with human subjects, both female and male, with all age groups. From the search, it was found  that  eleven  journals  entered  the  inclusion  criteria  with  twelve  drugs  including Hydroxychloroquine, Chloroquine, Remdesivir, Azithromycin, Tocilizumab, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Cobicistat, Ribavirin, Umifenovir, and Ceftriaxon, with the most reported side effects being disturbances in Cardiac symptoms such as QT prolongation, gastrointestinal disturbances, elevated transaminase enzymes, liver failure, acute renal failure, hearing loss, and hepatobiliary disorders. From this systematic literature , it can be concluded that the drugs used in the use of COVID-19 therapy cause various unwanted side effects so that monitoring is needed before and after therapy such as ECG monitoring, monitoring IL-6 levels, and checking laboratory results in an effort to monitor them Keywords : COVID-19, Pharmacovigilance, Side Effect

## PENDAHULUAN
Menurut WHO, Coronavirus Disease 2019 merupakan suatu kelompok virus yang menyebabkan penyakit pada hewan maupun manusia.  Coronavirus  jenis  baru  ini  dapat menyebabkan  suatu  wabah/pandemi  di berbagai  penjuru  dunia.  Pada  tanggal  11 Februari 2020, Coronavirus Disease memiliki nama yang sah  yaitu Severe Acute Respitory Syndrome Coronavirus 2 (SARS- CoV-2)  Karena  berasal  dari  virus  bernama Corona Disease 2019 (COVID-19) dan virus baru  ini  bemula  ditemukan  di  Kota  Wuhan, Republik  Rakyat  Cina  yang  terjadi  pada Bulan Desember 2019 (WHO, 2020)(Jiang et al ., 2020). Hingga saat ini, belum didapatkan obat yang spesifik untuk mengobati penyakit COVID-19. Pengobatan yang dilakukan baru sebatas dalam mengatasi gejala yang timbul pada  pasien.  Begitu  pula  dengan  vaksin,
belum adanya vaksin yang mampu mencegah penyakit  COVID-19.  Penyakit  COVID-19 termasuk  penyakit  baru,  oleh  karena  itu dalam  proses  penanganan  terapi  harus memperhatikan  keamanan  obat  dan  potensi Adverse Drug Reaction (ADR). Kemungkinan  dalam  terjadinya adverse event dengan  melibatkan  terapi,  baik  yang bersifat aktual atau potensial dapat mengganggu dalam proses akhir terapi. Salah satunya  yaitu  ADR  yang  merupakan  suatu respon  terhadap  obat  yang  berbahaya  dan tidak  sengaja  serta  dapat  terjadi  pada  dosis yang  digunakan  oleh  manusia  dalam  terapi. Salah satu usaha untuk mengurangi terjadinya  hal  tersebut,  dapat  dilakukan dengan dilakukannya studi Farmakovigilans (BPOM, 2020).
Efek  Samping  Obat  merupakan respon  suatu  obat  yang  dapat  merugikan
yang terjadi pada dosis yang biasa digunakan dalam  pencegahan,  diagnosis  atau  terapi penyakit. Akibat  dari efek samping tersebut dapat  menyebabkan  mengancam  jiwa  atau kematian,  perawatan  yang  lebih  lama, menyebabkan  kecacatan  ataupun  kelainan fisik. Sehingga dilakukan mengenai monitoring  obat  (MESO),  yang  merupakan bagian  dari  farmakovigilans.  Secara  umum farmakovigilans ini bertujuan untuk mencegah terjadinya sebuah kejadian berupa gangguan  baik  fisik  maupun  mental  yang mungkin  ditimbulkan  pada  manusia  akibat penggunaan  obat,  sehingga  didapatkan mengenai profil keamanan obat.
Farmakovigilans hampir  sama  dengan (Nofiarny, 2016; BPOM, 2020).
Dari uraian diatas, diharapakan dapat melakukan monitoring terhadap efek samping ataupun efek yang tidak diinginkan (Adverse  Drugs  Reaction) pada  obat-obatan yang digunakan dalam terapi COVID-19  di Indonesia. Sehingga dalam penggunaan obat dalam terapi pasien COVID-19 didapat obat yang aman dan efektif.

## METODE PENELITIAN
1. Strategi Penelitian / Search Strategy
Penelitian  ini  merupakan  penelitian Systematic  Literatur  Review (SLR)  yaitu suatu  metode  penelitian  dengan  melakukan identifikasi,  evaluasi,  dan  telaah  terhadap
semua  hasil  penelitian  yang  relavan  terkait dengan pertanyaan penelitian tertentu, topik tertentu,  atau  suatu  fenomena  yang  menjadi perhatian  dari evidence  based yang  telah dihasilkan  sebelumnya.  Dengan  protokol penelitian  yang  digunakan  yaitu  Protokol PRISMA (Preferred  Reporting  Items  for Systematic Reviews and Meta-analyses) yang bersifat sekunder dengan mengikuti protokol atau  tahapan  penelitian.  Metode  penelitian ini memiliki prinsip metode penelitian  yang merangkum  hasil-hasil  penelitian  primer untuk menyajikan fakta yang lebih komperehensif dan berimbang. Dengan hasil penyajian  dapat  menjawab  pertanyaan  dari peneliti (Kitchenham, 2004).
Pada tahapan yang pertama dilakukan yaitu dengan membuat pertanyaan mengenai jurnal  atau  artikel  yang  akan  di  review dengan cara metode “PICO” ( Population  in Question, Intervention of Interest, Comparator dan Outcome ), dengan intervensi pada  obat  yang  digunakan  dalam terapi  penyakit  COVID-19  dan Outcome yang terjadi adanya reaksi yang membahayakan  seperti  efek  samping  obat, kejadian  obat  yang  merugikan,  reaksi  obat, kesalahan  pengobatan  dari  obat  yang digunakan sebagai terapi COVID-19.
Pada tahap ini juga dilakukan dengan strategi dalam pencarian, menggunakan kata OR dalam menggabungkan kata kunci  yang
sama  atau  sinonim,  kata  AND  untuk menggabungkan  kata  yang  berbeda,  serta kata NOT untuk memasukan kata yang tidak diinginkan.
Pencarian  data  mengacu  pada  data- base  jurnal  atau  artikel  pada PubMed, Sciendirect,  Europe  PMC, dan Base .
Penetapan  ini  dilakukan  untuk  memberikan batasan  wilayah  dalam  mencari  hasil penelitian yang relavan.
2. Inclusion and Exclusion
a. Kriteria Inklusi
Jurnal  tahun  2019-2021,  kata  kunci yang  digunakan  diantaranya  COVID-19 Pharmacovigilans,  Side  Effects  of  COVID- 19,  dan  Drugs  COVID-19,  menggunakan Bahasa  Inggris  maupun  bahasa  Indonesia dengan isi yang full-text (abstrak, introduction, metode, hasil dan pembahasan, kesimpulan  dan  daftar  pustaka),  dengan subjek  penelitian  yang  dilakukan  pada manusia, baik wanita mapun laki-laki dengan semua  golongan  umur  yang  terinfeksi  virus COVID-19.
b. Kriteria Ekslusi
Jurnal atau artikel yang tidak lengkap (tidak  memiliki  asbtrak,  metode,  hasil  dan kesimpulan),  tidak  dalam  bahasa  Inggris maupun bahasa Indonesia, jurnal atau artikel dibawah  tahun  2019  dan  diatas  tahun  2020, tidak membahas mengenai terapi COVID-19
serta  jurnal  atau  artikel  yang  tidak  sesuai dengan tema.

## 3. Ekstraksi Data
Tahapan ini dilakukan dalam mengumpulkan informasi data yang terdapat dalam jurnal/artikel dengan mengsinkronkan dengan  pertanyaan  yang  telah  ditentukan sebelumnya.

## 4. Penyajian Data
Hasil disajikan dalam bentuk dokumen  laporan  hasil systematic  review dengan  menyajikan  kajian  penting  dalam jurnal  yang  didapat  seperti  obat  yang digunakan,  efek  samping  yang  terjadi,  dan jumlah subjek yang terlibat.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  ini  merupakan Systematic Literature  Review (SLR) , yang  memiliki tujuan untuk  mengetahui  farmakovigilans dari  obat-obat  yang  dipakai  sebagai  terapi yang  digunakan  pada  COVID-19  dengan mencari  literatur-literatur  yang  sebelumnya telah  ditentukan  terlebih  dahulu  mengenai kriteria-kriterianya,  dengan  hasil  data  yang termasuk  ke  dalam  analisis meta-syntesis atau  naratif.  Pengambilan  sumber  literatur dari  yang  didapat  adalah Sciendirect, PubMed,  Europe  PMC,  dan  Base dengan desain penelitian yang didapatkan mengenai cohort .  Pengambilan  atau  penulurusan  data
Sifareina, et al.;Studi Farmakovigilans Pada Pasien…..Pharmacoscript Volume 4 No. 2, Agustus 2021
dilakukan  dalam  kurun  waktu  dari  bulan Maret  sampai  bulan  April  2021,  dengan jumlah artikel/jurnal yang didapatkan sebanyak sebelas.
Gambar 1. Hasil PRISMA
Hasil  dari  kata  kunci  yang  telah ditentukan, didapat sebanyak 91.078 artikel/jurnal dari ke empat data-base dengan proses  yang  dilakukan  yaitu  identifikasi, sehingga  diperoleh  kata  kunci  untuk pencarian  literatur  pada data-base. Setelah dilakukan  identifikasi,  proses  selanjutnya dilakukan  proses  skrining  terhadap  jurnal- jurnal  yang  telah  didapat.  Skrining  dapat dilakukan  dengan  proses  penyaringan  atau pemilihan data dengan tujuan untuk memilah milih sesuai dengan masalah penelitian yang
telah  ditentukan.  Skrining  dapat  dilakukan dengan  berbagai  cara,  diantaranya  dengan membaca  judul/ title terlebih  dahulu  dan memasukan  kriteria  inklusi  dan  ekslusi terhadap jurnal/artikel. Dengan jumlah yang termasuk ke dalam kriteria ekslusi sebanyak 61.223 jurnal. Hasil dari skrining didapatkan sebanyak  empat  belas  jurnal/artikel  dengan perolehan  masing-masing data-base yaitu PubMed satu, Base enam, Europe  PMC enam,  dan Sciendirect satu.  Selanjutnya, setelah  proses  skrining  maka  dilanjutkan dengan  proses eligibility/ kelayakan  yaitu dengan cara menjawab pertanyaan yang telah ditentukan sebelumnya. Proses ini dilakukan dengan  memasukan  data  artikel/jurnal  yang layak untuk masuk tahap/proses selanjutnya, pada  tahap  ini  didapat  sebanyak  sebelas jurnal  yang  masuk  dalam  proses eligibility dari  ke  empat  data-base  yang  ada.  Proses terakhir dilakukan dengan cara include /termasuk  ke  dalam  artikel/jurnal yang layak untuk masuk tahap ekstraksi data dan  artikel/jurnal  hasil  tahap eligibility masuk semua ke dalam proses include dapat dilihat pada Gambar 1.

## Tabel 1. An overview of the 11 Studies for the systematic review
Title Location Study Objective Type of Study Data Collection and Analythical
Type
A Prospective, Observational Study To Evaluate Adverse Drug Reactions In Patients With COVID-19 Treated With Remdesivir Or Hydroxychloroquine : A Preliminary Report
Italy mengevaluasi reaksi obat yang merugikan  (ADR) yang dikaitkan Kohort Retrospektif kuantitatif
dengan  REM  atau hydroxychloroquine
(HCQ)  pada  pasien yang dirawat di rumah  sakit  karena COVID-19 Adverse Drug Reactions In SARS-Cov-2 Hospitalised Patients : A Case-Series With A Focus On Drug–Drug Interactions Italy mendeskripsikan karakteristik klinis dan farmakologis pasien  SARS-CoV-2
yang dirawat di rumah sakit,  dengan  fokus pada ADR Observasi kualitatif Assessing QT Interval In COVID-19 Patients : Safety Of Hydroxychloroquine – Azithromycin Combination Regimen Italy menilai efek obat Hydroxychloroquine dan azithromycin terhadap  interval  QT pada COVID-19 Kohort Resrospektif Kuantitatif Assessment Of COVID-19 Treatment Containing Both Hydroxychloroquine And Azithromycin: A Natural Clinical Trial
Irak
Menilai efektivitas klinis dan profil keamanan pengobatan COVID-19
menggunakan hydroxychloroquin dan azitromisin
Kohort Resrospektif kuantitatif
Hydroxychloroquine And Azithromycin As A Treatment Of COVID-19 : Electrocardiogram Variability
Maroko mendeskripsikan  efek kardiovaskular  pada obat hydroxychloroquin dan azitromisin dengan  menganalisis EKG  pasien COVID- 19
Observasi Kohort kuantitatif Hydroxychloroquine/Azithromycin Therapy And QT Prolongation In Hospitalized Patients With COVID-19 Michigan mengkarakterisasi perpanjangan QT pada pasien rawat inap dengan penyakit COVID-19 dengsn terapi
hydroxychloroquine dan azithromycin
Kohort Resrospektif kuantitatif Incidence  Of  Suspected  Serious  Adverse  Drug  Reactions  In
Corona  Virus  Disease-19  Patients  Detected  By  A Pharmacovigilance  Program  By  Laboratory  Signals  In  A Tertiary Hospital In Spain: Cautionary Data Spanyol
melaporkan dugaan reaksi obat yang merugikan serius (SADR)  pada  pasien
COVID-19  vs  pasien non-COVID-19
Kohort kuantitatif Pharmacotherapy Management For COVID-19 And Cardiac Safety:  A  Data  Mining  Approach  For  Pharmacovigilance Evidence  From  The  FDA  Adverse  Event  Reporting  System (FAERS) Cina menyelidiki risiko efek  samping  jantung pada  pasien  COVID- 19  dengan  terapi  obat antimalaria,  antivirus, dan antibiotik tertentu
Kohort Prospektif kuantitatif Plasma Concentrations And Safety Of lopinavir/Ritonavir In COVID-19 Patients
Paris
Mengetahui keamanan obat lopinavir/ritonavir pada pasien COVID- 19 Kohort Resrospektif Kuantitatif
Spontaneous Reported Cardiotoxicity Induced By lopinavir/Ritonavir In COVID-19. An Alleged Past-Resolved Problem Prancis Mengkarakterisasi secara kualitatif kardiotoksisitas  yang Kohort Resrospektif Kualitatif
berkaitan dengan obat lopinavir/ritonavir pada  pasien  COVID-
19 Tocilizumab Combined With Favipiravir In The Treatment Of COVID-19: A Multicenter Trial In A Small Sample Size Cina menilai kemanjuran dan keamanan tocilizumab yang dikombinasikan dengan favipiravir pada  pasien  dengan COVID-19 Kohort kuantitatif
Tabel 2. Ekstraksi Data Secara Spesifik terkait metode penelitian
Jumlah sampel yang digunakan Sampel yang digunakan Metode penelitian Obat 149 Manusia Kohort Retrospektif Chloroquine /Hydroxychloroquin Remdesivir Azitromisin lopinavir/Ritonavir 23 Manusia Observasi Chloroquine /Hydroxychloroquin Darunavir/ Cobicistat lopinavir/Ritonavir Azitromisin Toclizumab 112 Manusia Kohort Resrospektif Chloroquine /Hydroxychloroquin Azitromisin 161 Manusia Kohort Resrospektif Chloroquine /Hydroxychloroquin Azitromisin 118 Manusia Observasi Kohort Chloroquine /Hydroxychloroquin Azitromisin 415 Manusia Kohort Resrospektif Hydroxychloroquin Azitromisin 575 Manusia Kohort Hydroxychloroquin Azitromisin. lopinavir/Ritonavir Ceftriaxone Tocilizumab. 311 Manusia Kohort Prospektif Chloroquine/ Hydroxychloroquine Azitromisin Lopinavir / Ritonavir Ribavirin Umifenovir
Tabel 3. Rangkuman Isi Jurnal
Judul Isi
A  Prospective,  Observational  Study  To  Evaluate  Adverse  Drug
Reactions  In  Patients  With  COVID-19  Treated  With  Remdesivir  Or Hydroxychloroquine : A Preliminary Report
Jurnal  berisi  evaluasi  mengenai  reaksi  obat  yang  merugikan  pada pasien  COVID-19  dengan  terapi  pengobatan  yang  diterima  yaitu remdesivir  atau  hydroxychloroquine.  Penelitian  ini  dilakukan  pada tanggal  15  Maret  sampai  15  Agustus  2020  dengan  sampel  yang didapat  sebanyak  149  peserta,  yang  dikelompokan  menjadi  dua kelompok.  Kelompok  pertama  sebanyak  101  menggunakan  obat hydroxychloroquine (HCQ) dengan dosis pada hari ke-1 sebesar 400 mg  dan 200  mg  selama  5-10 hari,  sedangkan  pada kelompok kedua sebanyak  48  peserta  menggunakan  obat  remdesivir  (REM)  dengan dosis  200  mg  pada  hari  ke-1  dan  dilanjutkan  dengan  dosis  100  mg selama  5-10 hari.  Dari 149 peserta,  sebanyak  54 peserta  mengalami seperti  gangguan  hepatobilier,  gangguan  gastrointestinal,  gangguan ginjal,  dan  jantung.  Dengan  perbandingan  lebih  banyak  ADR  pada kelompok HCG dibanding dengan pengobatan REM.
Adverse  Drug  Reactions  In  SARS-Cov-2  Hospitalised  Patients  : A Case-Series With A Focus On Drug–Drug Interactions
Penelitian ini dilakukan pada tanggal 1 januari sampai 31 mei 2020 di Italia  dengan  melibatkan  23  pasien  yang  mengalami  ADR,  dengan pengobatan yang diberikan yaitu obat HCQ dengan dosis 800 mg pada hari  pertama  dan  diikuti  400mg/hari  selama  5-7  hari,  atau dikombinasikan  dengan  lopinavir/ritonavir  400/100  mg  dua  kali sehari,  serta  dengan  kombinasi  antibiotik  azitromisin  500  mg  pada hari pertama dan 250 mg/hari selama 3-4 hari, dan dengan kombinasi darunavir / cobicistat 800/150 mg / hari. ADR yang timbul diantaranya satu  pasien  mengalami  peningkatan    transminase,  tiga  pasien menunjukan  gangguan  gastrointetinal,  delapan  belas  pasien mengalami  kardiovaskular,  satu  pasien  menunjukan  adanya perpanjangan interval QT dan satu mengalami psikotik. Assessing  QT  Interval  In  COVID-19  Patients  :  Safety  Of
Hydroxychloroquine – Azithromycin Combination Regimen
Penelitian yang melibatkan sebanyak 112 pasien ini dibagi menjadi 3 kelompok,  yaitu  kelompok  tanpa  pengobatan,  kelompok  dengan pengobatan  HCQ,  dan  kelompok  kombinasi  HCQ  dengan  AZT.
Dengan  hasil  pada  kelompok  dua  dan  tiga  memiliki  perpanjangan interval  QT  tetapi  tidak  dalam  kurun  waktu  yang  lama  dan  tidak menimbulkan kematian.
Assessment Of COVID-19 Treatment Containing Both
Hydroxychloroquine And Azithromycin: A Natural Clinical Trial
Penelitian  dengan  melibatkan  161  peserta,  dengan  penggunaan  obat HCQ  dan  AZT,  dengan  efek  samping  yang  sering  dilaporkan  yaitu terjadinya  sakit  perut/kram,  hipoglikemia,  sakit  kepala,  perubahan mood,  pusing, datal, diare,  nyeri  otot,  kelemahan, mual,  ruam kulit, muntah,  perpanjangan  QT,  aritmia,  dan  konjungtiva.  Dengan  hasil EKQ dari enam pasien mencatat adanya perpanjangan QTc dan tiga pasien megalami aritmia.
Hydroxychloroquine And Azithromycin As A Treatment Of COVID-19 : Electrocardiogram Variability
Penelitian  ini  melibatkan  118  pasien  dengan  obat  yang  digunakan yaitu  HCQ  dan  AZT,  dengan  beberapa  pasien  mengalami  penyakit kormodibitas atau penyakit penyerta. Dengan hasil ekg menunjukan 23  pasien  adanya  perpanjangan  interval  QT  pada  kombinasi, peningkatan  QTc  lebih  dari  40  ms  pada  18  pasien  dengan kormodibitas  kardiovaskular  dengan  waktu  muncul  setelah  dua  hari pengobatan. Pada empat pasien mengalami gangguan irama jantung.
Azitromisin Ceftriaxone 31 Manusia Kohort Resrospektif Lopinavir / Ritonavir 176 Manusia Kohort Resrospektif Lopinavir / Ritonavir 26 Manusia Kohort Faviravir Tocilizumab
Sembilan belas  persen  pasien  mengalami  gangguan  repolarisasi  dan terjadinya kelainan morfologis.
Hydroxychloroquine/Azithromycin Therapy And QT Prolongation In
Hospitalized Patients With COVID-19 Pengobatan  yang  dilakukan  menggunakan  HCQ  dan  AZT  dengan melibatkan sebanyak 415 pasien memiliki data lengkap. Dengan hasil nilai  pada  interval  QTc  meningkat  karena  adanya  pemberian  obat tersebut.
Incidence  Of Suspected  Serious  Adverse  Drug  Reactions  In Corona Virus  Disease-19  Patients  Detected  By  A  Pharmacovigilance Program  By  Laboratory  Signals  In  A  Tertiary  Hospital  In  Spain: Cautionary Data
Sebanyak  575  pasien  dengan  positif  COVID-19,  dengan  rentang waktu  penelitian  1  Maret  hingga  April  2020,  penelitian  ini membandingkan  dengan  pasien  non  COVID-19.  Pasien  dengan COVID-19 memiliki efek ADRS 3x lebih tinggi dibanding pasien non COVID-19.
Pharmacotherapy Management For COVID-19 And Cardiac Safety: A  Data  Mining  Approach  For  Pharmacovigilance  Evidence From The FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)
Penelitian dengan melibatkan 311 pasien ini melaporkan sebanyak 26 pasien  melaporkan  terjadinya  gangguan  jantung.  Gangguan  kardiak AE  terjadi  pada  obat  Hydroxychloroquine/  chloroquine,  Lopinavir  / Ritonavir, Ribavirin, Umifenovir, Azitromisin, Ceftriaxone sebanyak 26 pasien. Dengan AE yang dilaporkan paling banyak yaitu serangan jantung,  takikardi,  perpanjanganinterval  QT.  Kombinasi  antara Hydroxychloroquine/ chloroquine dengan azitromisin mengakibatkan serangan jantung dan perpanjngan interval QT dilaporkan. Plasma Concentrations And Safety Of lopinavir/Ritonavir In COVID- 19 Patients Sebanyak  31  pasien  posotof  COVID-19,  dengan  rentang  waktu  18 Maret sampai 1 April 2020 penelitian ini dilakukan dengan terapi yang digunakan  yaitu  obat  Lopinavir/Ritonavir,  dosis  yang  digunakan 400/100 mg diberikan dua kali sehari dengan lama pemberian 8 hari. ADR yang dilaporkan yaitu 4 kasus gangguan hati, 2 kasus gangguan cerna, dan satu kasus gangguan jiwa (agitasi/kecemasan) Spontaneous Reported Cardiotoxicity Induced By lopinavir/Ritonavir
In COVID-19. An Alleged Past-Resolved Problem
176 kasus kardiosisitas yang dilakukan selama 8 minggu sejak 1 Maret 2020,  dengan  22  kasus  dikaitkan  dengan  terapi  menggunakan  obat
Lopinavir/Ritonavir.  Pada  17  kasus  mengakibatkan  perpanjangan interval  QT  dan  5  kasus  menyebabkan  aritmia  ventrikel,  dengan mekanisme yang diduga bahwa obat tersebut dapat memblokir saluran ionik hingga terjadinya penghambatan hERG. Tocilizumab  Combined  With  Favipiravir  In  The  Treatment  Of
COVID-19: A Multicenter Trial In A Small Sample Size
Penelitian  yang  dilakukan  pada  2  Februari  sampai  15  Maret  2020, dengan  jumlah  pasien  sebanyak  26  dan  dikelompokan  menjadi  7 pasien dalam kelompok faviravir, 5 pasien kelompok tocilizumab dan 14  pasien  dengan  kombinasi  kedua  obat  tersebut.  Dua  kasus  reaksi yang merugikan terjadi pada masing masing kelompok faviravir dan kelompok kombinasi tocilizumab melaporkan terjadinya peningkatan transaminase, diare dan hiperurisemia.
Pada  Tabel  1,  di  dapat  bahwa  hasil dari ekstraksi secara general sebelas jurnal, di dapat jurnal dengan penelitian dari berbagai negara.  Dari  beberapa  negara  tersebut didapat  bahwa  penelitian  yang  dilakukan dengan metode kohort/cohort yaitu penelitian  yang  mempelajari  hubungan antara papara dan penyakit dengan membandingkan  kelompok  yang  terpapar dengan yang tidak (Irmawartini & Nurhaedah, 2017). Pada negara Italy, didapat
tiga  jurnal  dengan  dua    jurnal  yang membahas  mengenai  reaksi  obat  yang merugikan  pada  pasien  COVID-19  dengan pengobatan, pada satu jurnal yang membahas mengenai rejimen keamanan obat hydroxychloroquine yang kombinasi dengan azitomicin.  Pada  jurnal  yang  didapat  pada negara  Irak,  membahas  mengenai  penilain pengobatan hydroxychloroquine dan azitromicin  pada  penyakit  COVID-19. Selanjutnya  pada  negara  Maroko  dan
Michigan  didapat  jurnal  dengan  obat  yang efek  pengobatan  COVID-19  mengenai jantung,  dengan  pengobatan  yang  diberikan yaitu  hydroxychloroquine  serta  azitromicin. Negara  Cina  didapat  sebanyak  dua  jurnal membahas mengenai manajemen farmakoterapi pada COVID-19 dan keamanan  jantung  dan  pengobatan  yang diberikan obat Tocilizumab yang dikombinasikan  dengan  faviravir.  Pada negara Spanyol didapat jurnal yang membahas  mengenai  insiden  reaksi  yang merugikan  pada  pasien  positif  COVID-19 dengan data yang ada. Sedangkan pada kedua jurnal  yang  diambil  dari  negara  Paris  dan Prancis  membahasa  mengenai  pengobatan pasien COVID-19 dengan Lopinavir/Ritonavir.
Pada Tabel 2 , dari sebelas jurnal yang didapat bahwa delapan jurnal menggunakan obat  hydroxychloroquine  dan  azitomicin, enam jurnal menggunakan obat lopinavir/ritonavir, tiga jurnal menggunakan tocilizumab,  satu  jurnal  menggunakan  obat darunavir/cobicistat, ceftriaxone, dan umifenovir. Dengan sampel yang digunakan pada  seluruh  jurnal  pada  manusia  yang dirawat  di  Rumah  Sakit  dan  positif  terkena virus COVID-19 dan jumlah peserta dengan reantang 23 sampai 575 pasien yang terlibat.
Pada  kesebelas  jurnal  ini,  di  dapat outcome  atau  informasi  mengenai  efek samping  atau  reaksi  efek  yang  tidak diinginkan  ( Adverse  Drug  Reaction )  yaitu adanya  gangguan  pada  jantung  dnegan menimbulkan  perpanjangan  interval  QT, diantaranya yang paling banyak ditimbulkan pada  jurnal  yang  ditulis  oleh  Crescioli et  al (2020), Bernardini et al (2020), Abbas et al (2020), El Ouarradi et al (2020), Yuan et al (2021), Zhao et al (2020). Dengan obat yang dilaporkan memiliki efek tersebut yaitu pada obat  hydroxychloroquin  /  chloroquine, azitromicin,  lopinavir/ritonavir.  Interval  QT merupakan  urutan  dari  hasil  pemeriksaan elektrokardiogram (EKG) dari awal kompleks  QRS  ke  akhir  gelombang  T  serta mewakili  yang  setara  dengan  temporal depolarisasi  ventrikel  dan  repolarisasi. Dengan  nilai  koreksi  untuk  denyut  jantung disebut sebagai interval QTc. Pada perpanjangan  interval  QTc  ini  dianggap sebuah penanda dari potensi dari obat khusus yang  terkait  dalam  peningkatan  risiko takikardia  ventrikel  Torsade  " Torsade  de Pointes "  (TdP)  yang  mengarah  kepada kematian  mendadak.  Dengan  nilai  interval QT  normal  pada  laki-laki  memiliki  interval QT  normal  adalah  kurang  dari  450  ms, sedangkan  pada  wanita  460  ms  dan  batas minimalnya  yaitu  390  ms  (Yofrido et  al .,
2018).  Selain  adanya  perpanjangan  interval QT  pada  gangguan  jantung,  terjadi  juga adanya  takikardi  atau  peningkatan  denyut jantung lebih dari 100 kali permenit, fibrilasi atrium  yang  merupakan  gangguan  irama dengan karakteristik aktivasi elektrik atrium tidak  teratur  dan  kontraksi  atrium  tidak terkoordinasi.
Efek samping yang dilaporkan lainya yaitu  gangguan  hepatobillier,  dari  sebelas jurnal yang melaporkan adanya efek samping ini hanya satu jurnal yang ditulis oleh Falcão et  al (2021)  dengan  obat  yang  dilaporkan yaitu hydroxychloroquin /chloroquine, remdesivir, lopinavir/ritonavir, dan azitromicin. Pada jurnal, gangguan hepatobillier  diidentifikasi  dengan  adanya peningkatan  enzim  transmirase,  bilirubin, dan  GGT.  Enzim  transaminase  meliputi enzim  alanine  transaminase  (ALT)  atau serum glutamate piruvat transferase (SGPT) dan aspartate transaminase (AST) atau serum glutamate  oxaloacetate  transferase  (SGOT). Pengukuran  aktivitas  SGPT  dan  SGOT serum  dapat  menunjukkan  adanya  kelainan sel hati tertentu, meskipun bukan merupakan uji  fungsi  hati  sebenarnya  pengukuran aktivitas  enzim  ini  tetap  diakui  sebagi  uji fungsi hati. Enzim ALT/SGPT terdapat pada sel  hati,  jantung,  otot  dan  ginjal.  Tingginya kadar  AST/SGOT  berhubungan  langsung dengan jumlah kerusakan sel. Pada
peningkatan  kadar  bilirubin  lebih  dari  3 mg/dL  biasanya  baru  dapat  menyebabkan ikterus.  Ikterus  mengindikasikan  gangguan metabolisme bilirubin, gangguan fungsi hati, penyakit  bilier,  atau  gabungan  ketiganya. Sedangkan enzim Gamma GT terdapat di sel hati,  ginjal,  dan  pankreas.  Pada  sel  hati gamma GT terdapat di retikulum endoplasmik  sedangkan  di  empedu  terdapat di sel epitel.
Pada  efek  samping  yang  dilaporkan lainnya yaitu adanya gangguan gastrointestinal  atau  gangguan  pencernaan yang timbul seperti mual, muntah, dan diare. Efek samping ini paling umum muncul dari berbagai  obat  lainnya,  dengan  obat  yang dilaporkan yaitu pada obat-obat hydroxychloroquin/chloroquine,azitromicin, lopinavir/ritonavir yang ditulis oleh Falcão et al (2021), Crescioli et al (2020), dan Abbas et al (2020).
Gagal  ginjal,  merupakan  salah  satu dari  sekian  efek  samping  yang  dilaporkan pada  jurnal  yang  ditulis  oleh  Falcão et  al (2021),  pada  obat  obat  hydroxychloroquin/ chloroquine,  azitromicin.  Selain  itu,  efek samping dengan gangguan kejiwaan dilaporkan pada jurnal yang ditulis Chouchana et  al (2021)  dan  Crescioli et  al (2020)  menyebutkan  gangguan  kejiwaan yang ditimbulkan yaitu agitasi atau kecemasan  dengan  tingkat  ringan  dengan
obat yang dicurigai yaitu hydroxychloroquin, darunavir/cobicistat, tocilizumab dan lopinavir/ritonavir.  Tidak  hanya  dari  efek samping  obat,  gangguan  kecemasan  juga dapat timbul dari penyakit COVID-19 dapat menyebabkan  depresi,  dan  kecemasan. Selain  itu,  efek  samping  pada  penurunan pendengaran  yang  ditimbulkan  oleh  obat umifenovir yang dilaporkan oleh Yuan et al (2021) pada jurnalnya tetapi tidak dijelaskan bagaimana itu bisa terjadi.

## KESIMPULAN
Dapat  disimpulkan  bahwa  dalam penelitian  sistematik  review  ini,  merupakan hasil akhir dengan cara analisis metasintesis atau  naratif.  Obat-obat yang  banyak digunakan dalam terapi pengobatan penyakit COVID-19 diantaranya mampu menimbulkan  efek  samping  yang  tidak diinginkan  seperti  gangguan  pada  jantung diantaranya  perpanjangan  interval  QT, takikardi,  fibrilasi  atrium,  serangan  jantung dilaporkan ditimbulkan oleh obat hydroxychloroquin/chloroquine, azitromicin, lopinavir/ritonavir. Pada gangguan  gastrointestinal  dilaporkan  pada obat  hydroxychloroquin  /  chloroquine, azitromicin, lopinavir/ritonavir. Efek samping  gangguan  hepatobiliary  dilaporkan oleh  obat  hydroxychloroquin  /chloroquine,
remdesivir, lopinavir/ritonavir, dan azitromicin. Pada gagal ginjal akut dilaporkan  oleh  obat  hydroxychloroquin/ chloroquine, azitromicin., gangguan kejiwaan  oleh  obat  hydroxychloroquin, darunavir/cobicistat, tocilizumab dan lopinavir/ritonavir serta penurunan pendengaran dilaporkan oleh obat umifenovir. Sehingga perlu dilakukan pemantauan  terapi  sebelum  dan  sesudah pemberian  obat,  seperti  pemantauan  EKG pada  pasien  pada  pasien  yang  mengalami efek samping gangguan jantung, pemantuan hati, ginjal pada pasien dengan efek samping peningkatan enzim transminse, serta pengecekan  hasil  labolatorium  dalam  upaya pemantuannya. Laporan mengenai farmakovigilans  ini  memberikan  manfaat bagi informasi obat dalam pemantauan efek samping yang mungkin terjadi diantar negara agar berantisipasi dalam pengobatanya.

## DAFTAR PUSTAKA
Abbas, H. M., Al-Jumaili, A. A., Nassir, K. F.,  Al-Obaidy,  M.  W.,  Al  Jubouri,  A. M.,  Dakhil,  B.  D.,  Abdulelah,  M.  M.,
&  Al  Khames,  Q.  A.  (2020). Assessment  of  COVID-19  Treatment Containing  Both  Hydroxychloroquine and  Azithromycin:  A  Natural  Clinical Trial. International Journal of Clinical
Practice , 75 (4), 1–9.
https://doi.org/10.1111/ijcp.13856 Badan Pengawas Obat dan Makanan. (2020).
Modul Farmakovigilans Dasar .
Bernardini,  A.,  Ciconte,  G.,  Negro,  G.,
Rondine,  R.,  Mecarocci,  V.,  Viva,  T., Santini,  F.,  &  Innocentiis,  C.  De.
(2020).  Assessing  QT  Interval  in COVID-19 Patients :  Safety  of Hydroxychloroquine- Azithromycin Combination  Regimen. International Journal of  Cardiology , 324 , 242–248.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/ j.ijcard.2020.09.038 0167-5
BPOM. (2020). Informatoirum Obat Covid- 19  di  Indonesia (B.  P.  O.  &  M.  R.
Indonesia  (ed.);  Pertama).  Badan Pengawas  Obat  &  Makanan  Republik Indonesia. online.flipbuilder.com/tbog/infi/mobil e/index.html
Chouchana, L., Boujaafar, S., Gana, I., Preta,
L.  H.,  Regard,  L.,  Legendre,  P., Azoulay,  C.,  Canouï,  E.,  Zerbit,  J., Carlier,  N.,  Terrier,  B.,  Kernéis,  S., Batista, R., Treluyer, J. M., Zheng, Y.,
&  Benaboud,  S.  (2021).  Plasma
Concentrations and Safety of Lopinavir/Ritonavir  in COVID-19 Patients. Therapeutic Drug Monitoring , 43 (1), 131–135.
https://doi.org/10.1097/FTD.0000000
000000838
Crescioli,  G.,  Brilli,  V.,  Lanzi,  C., Burgalassi,  A.,  Ieri,  A.,  Bonaiuti,  R., Romano, E., Innocenti, R., Mannaioni, G.,  Vannacci,  A.,  &  Lombardi,  N.
(2020).  Adverse  Drug  Reactions  In SARS  Cov  2  Hospitalised  Patients:  A Case  Series  With  A  Focus  On  Drug– Drug Interactions. Internal and Emergency Medicine . https://doi.org/https://doi.org/10.1007/
s11739-020-02586-8
El Ouarradi, A., Abdeladim, S., Oualim, S.,
Aniq Filali, R., Elharass, M., Hafid, S., Tazi,  H.,  Naitlhou,  A.,  Bouaiti,  E.  L. A.,  Moustaghfir,  A.,  &  Sabry,  M. (2020). Hydroxychloroquine and
Azithromycin  as  a  Treatment  of COVID-19:
Electrocardiogram Variability. Journal of the Saudi Heart
Association , 32 (3), 350–357. https://doi.org/10.37616/2212- 5043.1088
Falcão, F., Viegas, E., Carmo, I., Soares, J.,
Falcao,  M.,  Solano,  M.,  Cavaco,  P., Mendes,  D.,  Rijo,  J.,  Povoa,  P.,  Pais Martins, A., Carmo, E., Mansinho, K., Fonseca, C., Campos, L., Carvalho, A., Mirco,  A.,  Farinha,  H.,  Aldir,  I.,  & Correia,  J.  (2021).  A  Prospective, Observational  Study  to  Evaluate Adverse  Drug  Reactions  in  Patients

## Pharmacoscript Volume 4 No. 2 Agustus 2021
With COVID-19 Treated with Remdesivir or Hydroxychloroquine: A Preliminary Report. European Journal
of Hospital
Pharmacy , 1–6. https://doi.org/10.1136/ejhpharm- 2020-002613
Irmawartini, & Nurhaedah. (2017).
Metodologi Penelitian (1st ed.). Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Jiang, Y., Yin, W., & Xu, H. E. (2020). RNA- Dependent RNA Polymerase: Structure,  Mechanism,  and  Drug Discovery for COVID-19. Biochemical and Biophysical Research
Communications , xxxx . https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.08. 116
Kitchenham,  B.  (2004).  Procedures  for
Performing Systematic Reviews. In K. U.  T.  R.  TR  (Ed.), Department  of Computer  Science (Issue  1).  Keele University Technical.
Nofiarny, D. (2016). Pengenalan
Farmakovigilans :  Apa  dan  Mengapa Diperlukan ? Medicinus , 29 (April),
53–56.
World Health Organization. (2020). No Title.
In World Health Organization .
Yofrido, F. M., Christine, I., & Harjana, L. T.
(2018).  Pemanjangan  Interval  Qt
Terkoreksi (Qtc)
Pada Pasien
Hipokalemia  Berat  Dengan  Penyulit Aritmia Ventrikel Fatal. Jurnal Widya Medika , 4 (2), 106–113.
Yuan, J., Li, M., Yu, T. L., Lv, B., Han, B., Xiang,  X.,  &  Lu,  Z.  K.  (2021). Pharmacotherapy  Management  for COVID ‑ 19  and  Cardiac  Safety:  A
Data Mining Approach for
Pharmacovigilance  Evidence  from  the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Original  Research  Article Pharmacotherapy .
https://doi.org/https://doi.org/10.1007/ s40801-021-00229-8
Zhao, H., Zhu, Q., Zhang, C., Li, J., Wei, M.,
Qin,  Y.,  &  Chen,  G.  (2020). Tocilizumab Combined
With Favipiravir  In  The  Treatment  of COVID-19:  A  Multicenter  Trial  in  a Small  Sample  Size. Biomedicine  & Pharmacotherapy , 133 (110825), 1–7.