## Penyebab Perubahan Ketebalan Carotid Intima-Media
Budi Arief Waskito
Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya e-mail: hernifile@gmail.com

## Abstrak
Aterosklerosis  menyebabkan  morbiditas  dan  mortalitas  yang  signifikan.  Carotid  intima-media thickness (CIMT) dapat memprediksi timbulnya kardiovaskuler dan stroke iskemik di masa depan. CIMT, pengukuran  aterosklerosis,  ditentukan  secara  in  vivo  menggunakan  ultrasound  karotis.  CIMT berhubungan  dengan  faktor risiko  kardiovaskuler  tradisional  seperti  usia,  jenis  kelamin,  ras,  kebiasaan merokok,  konsumsi  alkohol,  kebiasaan  olahraga,  tekanan  darah,  dislipidemia,  pola  diet,  obat  yang digunakan,  glycemia,  hiperurisemia,  paramater  antropometrik  yang  berhubungan  dengan  obesitas. Selain  itu,  CIMT  juga  berhubungan  dengan  faktor  risiko  yang  baru  (novel),  yaitu  genotip,  paramater antropometri  kardiovaskuler,  rheumatoid  arthritis,  penyakit  imunologi,  inflammatory  cytokines,  lipid peroxidation,  paramater  antropometri  chemocyte,  penyakit  infeksi,  vitamin  D,  matrix metalloproteinases, dan penyakit lainnya.
Kata  kunci:  Ultrasound,  Aterosklerosis,  Pembuluh  perifer,  Carotid  intima-media  thickness,  Penyakit kardiovaskuler dan cerebrovaskuler, faktor risiko

## Cause of Change on Carotid Intima-media Thickness

## Abstract
Atherosclerosis causes significant morbidity and mortality. Carotid intima-media thickness (CIMT) can  predict  the  onset  of  cardiovascular  and  ischemic  stroke  in  the  future.  CIMT,  the  measurement  of atherosclerosis,  is  determined  in  vivo  using  carotid  ultrasound.  CIMT  is  associated  with  traditional cardiovascular risk factors such as age, sex, race, smoking habits, alcohol consumption, exercise habits, blood  pressure,  dyslipidemia,  dietary  patterns,  medications  used,  glycemia,  hyperuricemia, anthropometric parameters associated with obesity. In addition, CIMT is also associated with novel risk factors,  ie  genotypes,  cardiovascular  anthropometry  parameters,  rheumatoid  arthritis,  immunologic diseases,  inflammatory  cytokines,  lipid  peroxidation,  chemocyte  anthropometric  parameters,  infectious diseases, vitamin D, matrix metalloproteinases, and other diseases.
Keywords:  Ultrasound,  Aterosclerosis,  Pheripheral  Vascular,  Carotid  intima-media  thickness, Cardiovasculer and Cerebrovasculer, risk factors.

## PENDAHULUAN
Aterosklerosis  merupakan  penyebab patologis  penting  penyakit  kardiovaskuler  dan cerebrovaskuler  yang  menyebabkan  mortalitas dan  berdampak  pada  morbiditas.  Untuk  itu, fokus  riset  ditujukan  pada  prevensi  dini penyakit kardiovaskuler dan penyakit cerebrovaskuler.
Aterosklerosis preklinis berhubungan  dengan  jumlah  penyakit  jantung koroner dan stroke yang tinggi. Hasil penelitian
menunjukkan  bahwa  ultrasonografi  karotis  (1) lebih  sensitif  daripada  coronary  artery calcification  score  (CACS)  untuk  mendeteksi aterosklerosis  subklinis.  Ultrasonografi  carotid intima-media  thickness  (CIMT)  merupakan metode  yang  mudah  untuk  mendeteksi aterosklerosis  subklinis  (2).  CIMT  meningkat secara signifikan pada  pasien yang  mempunyai plak,  merupakan  marker  kerusakan  organ subklinis  dan  prediktor  independent  kejadian kardiovaskuler  dan  serebrovaskuler.  Beberapa
studi  melaporkan  bahwa  ada  hubungan  antara CIMT  dengan  faktor  risiko  di  atas.  Namun sejauh  ini,  konsep  faktor  risiko  CIMT  masih belum  jelas.  Disini  dikombinasikan  antara faktor  risiko  CIMT,  termasuk  faktor  risiko tradisional berupa usia, jenis kelamin, kebiasaan merokok, konsumsi alkohol, tekanan darah, lemak darah, gula darah, gaya hidup dan lain-lain;  namun  demikian,  faktor  risiko  lama tidak  dapat  menjelaskan  semua  risiko.  Studi terbaru mendapatkan bahwa > 60% kasus CIMT tidak  dapat  dijelaskan  dengan  demografi  dan faktor  risiko  kardiovaskuler  tradisional,  dan memerlukan penelitian faktor risiko novel, yang menunjukkan faktor risiko lain untuk aterosklerosis  karotis.  Faktor  risiko  novel  ini didapatkan  dari  penelitian  terbaru  dan  belum dikenali  secara  luas  sebagai  faktor  risiko, seperti  gaya  hidup,  tekanan  pekerjaan, penyakit  tertentu,  faktor  risiko  genetik  untuk penyakit  tertentu,  dan  lingkungan  novel, parameter  fisiologis  dan  patologis.  Identifikasi faktor  risiko  novel  yang  berhubungan  dengan CIMT  sangat  membantu  untuk  prevensi  dan terapi aterosklerosis dini (3).
I.  Hubungan  antara  CIMT  dengan faktor risiko kardiovaskuler tradisional
Hubungan antara CIMT dan usia, jenis kelamin,  ras,  kebiasaan  merokok, konsumsi  alkohol  dan  kebiasaan olahraga
Usia,  jenis  kelamin,  ras,  kebiasaan merokok,  dan  kebiasaan  konsumsi  alkohol berperan  penting  pada  aterosklerosis.  CIMT merupakan  marker  penting  untuk  risiko kardiovaskuler  pada  dewasa  usia  <  45  tahun yang  belum  ada  indikasi  untuk  skrining  risiko kardiovaskuler  standard.  Usia  gestasional  tidak mempengaruhi  CIMT  dan  peningkatan  usia berhubungan  dengan  CIMT  berupa  penurunan fungsi diastolik kardiak hanya pada perempuan(4).  CIMT  sama  antara  laki-laki  Asia Selatan  dengan  Eropa.  Walapun  pada  laki-laki, CIMT  nya  lebih  besar  daripada  perempuan, perbedaannya  tidak  signifikan  secara  statistik setelah penyesuaian diameter karotis. Perbedaan jenis  kelamin, berhubungan  dengan faktor risiko masa kanak-kanak dengan dewasa dan aterosklerosis subklinis(5). Selain  itu, CIMT juga  berhubungan  dengan  kebiasaan  merokok
dan  kebiasaan  konsumsi  alkohol  pada  laki-laki. Ada pula hasil penelitian yang  sebaliknya, yaitu konsumsi alkohol baik untuk CIMT pada laki-laki dan  efek  alkohol  pada  CIMT  kemungkinan disebabkan  karena  faktor  lipid.  Kebiasaan olahraga,  terutama  aerobik,  penting  pada prevensi  aterosklerosis.  Hasil  penelitian  pada orang  Afrika  Amerika,  menunjukkan  bahwa melakukan  aerobik  selama  8  minggu  atau  6 minggu dapat memperbaiki struktur dan fungsi vaskuler(6).  Kapasitas  pengambilan  oksigen maksimal  disesuaikan  dengan  berat  yang berbanding  terbalik  dengan  CIMT.  Tetapi walaupun kebiasaan olahraga dapat memperbaiki  profil  risiko  kardiovaskuler,  ia tidak  menurunkan  kekuatan  hubungan  antara aterosklerosis  karotis  dengan  usia  dan  faktor risiko  kardiovaskuler(7).  Walaupun  demikian, penentuan  efek  olahraga  yang  berbeda  pada CIMT  masih  memerlukan  penelitian  lebih lanjut.
Hubungan antara CIMT dengan tekanan Darah
Tekanan  darah  yang  tinggi  merupakan faktor  risiko  penyakit  kardiovaskuler  dan penyakit  cerebrovaskuler.  Hubungan  antara CIMT dengan berbagai tipe tekanan darah yang abnormal  pada berbagai populasi masih  belum diketahui. Tekanan darah yang tinggi merupakan  penentu  utama  CIMT.  Tekanan darah  sistolik,  tekanan  darah  diastolik,  pulse pressure  (PP)  yang  tinggi,  tekanan  darah  siang hari,  peningkatan  tekanan  darah  dari  masa kanak-kanan  sampai  dewasa  yang  persisten, variabilitas  tekanan  darah  diastolik  saat pemeriksaan  pada  populasi  normotensi  dan variabilitas  tekanan  darah  sistolik  (SBPV)  yang juga  mempunyai  hubungan  positif  dengan CIMT(8). SBP (tekanan darah sistolik) merupakan  mekanisme  patologis  utama  yang tidak  langsung  mempengaruhi  CIMT  melalui jalur  hemodinamik.  Risiko  ini  menurun  apabila tekanan  darah  yang  meningkat  saat  masa kanak-kanak berkurang setelah dewasa. Hubungan  antara  variabilitas  tekanan  darah (BPV) dengan  cabang kiri carotid artery-intima- media  thickness/jumlah  plak  lebih  kuat daripada  cabang  kanan  carotid  artery-intima- media  thickness/jumlah  plak.  Peningkatan CIMT  pada  subyek  hipertensi  Congolese diidentifikasi menggunakan marker remodelling arterial  yang  berhubungan  dengan  riwayat panjang  hipertensi  yang  tidak  terkontrol
daripada  aterosklerosis  dini(9).  Pada  laki-laki Afrika  yang  hipertensi,  CIMT  berhubungan negatif dengan  kadar glutathione  (GSH), hal ini menunjukkan  bahwa  CIMT  kemungkinan berkontribusi  pada  kenaikan  kadar  GSH  pada perkembangan  aterosklerosis  subklinis.  Secara ringkas,  semua  tipe  hipertensi  merupakan penyebab  utama  aterosklerosis  preklinis.  Jadi, untuk  prevensi  aterosklerosis  dini,  perlu dilakukan  pemeriksaan  untuk  mengontrol hipertensi.
Hubungan antara CIMT dengan dislipidemia, pola diet, dan terapi obat untuk menurunkan risiko
Perubahan  gaya  hidup  sehat  dan  tidak sehat selama masa dewasa muda berhubungan dengan  penurunan  dan  peningkatan  risiko, untuk  terjadinya  aterosklerosis  subklinis  pada usia  pertengahan.  Dislipidemia  merupakan faktor  penting  terjadinya  aterosklerosis  dan berhubungan  dengan  CIMT.  Analisis  regresi menunjukkan bahwa mean dan maximum CIMT (CIMT[max])  secara  independen  dipengaruhi oleh usia, kadar kreatinin, dan kadar kolesterol non-high  density  lipoprotein  (HDL)(10).  Secara khusus, pasien
dengan
familial hypercholesterolemia (FH) risikonya meningkat untuk  penyakit  kardiovaskuler  premature. Anak-anak  hiperkolesterolemia  dan  pasien dengan  FH  mempunyai  CIMT  yang  lebih  tinggi. Hasil  dari  meta-analisis  CIMT  memperkuat kejadian  perkembangan  aterosklerosis  dini pada  anak-anak  dengan  FH.  Kadar  kolesterol LDL  sirkulasi  berhubungan  dengan  CIMT  dan kadar tinggi oxidized LDL (OxLDL) berhubungan secara  signifikan  dengan  progresifitas  dan peningkatan  kadar  CIMT.  Kadar  kolesterol  HDL yang  rendah  atau  kadar  relatif  HDL  subklas  3b dan  perubahan  proporsi  partikel  HDL  kecil, secara signifikan berhubungan dengan
peningkatan  CIMT  dan  dengan  adanya  plak karotis.
Pada
perempuan, IMT(max) berhubungan  negatif  secara  signifikan  dengan kolesterol  HDL.  Pada  kelompok  statin,  kadar kolesterol  HDL  berhubungan  dengan  CIMT; Pada  kelompok  terapi  kombinasi,  hanya  kadar kolesterol  HDL  yang  berhubungan  secara significant dengan CIMT(11).
Apoliproprotein  juga  merupakan  faktor risiko penting untuk aterosklerosis. Diantaranya,  apolipoprotein  B(apoB)  [33]  and ApoB/ApoA1  berhubungan  secara  positif signifikan  dengan  CIMT,  dan tidak adanya atau
kadar  erythrocyte-bound  apoB  yang  sangat rendah  berhubungan  dengan  aterosklerosis klinis  dan  subklinis.  Sebaliknya,  studi  lain menemukan  bahwa  genotip  ApoE  dan  CIMT tidak  berhubungan  dan  ApoA1  mempunyai hubungan  terbalik  dengan  CIMT(12).  Apakah perubahan  pola  diet  mempengaruhi  risiko aterosklerosis  dini  masih  diperdebatkan.  Satu studi  yang  hasilnya  tidak  menunjukkan  adanya hubungan  antara  pola  diet  dengan  IMT  atau plak,  dan  asupan  tinggi  versus  rendah  protein pada  bayi  tidak  mempengaruhi  CIMT  selama  5 tahun.  Beberapa  studi  menunjukkan  hasil bahwa  diet  Mediterranean  mempunyai  efek protektif  pada  sistem  kardiovaskuler  karena ketaatan yang rendah pada diet Mediterranean menunjukkan adanya peningkatan risiko aterosklerosis  subklinis.  Selain  itu,  12  bulan intervensi  diet  Mediterranean  menyebabkan penurunan  signifikan  CIMT.  Intervensi  pada kolesterol  LDL  yang  rendah  dari  rentang suboptimal  sampai  optimal  memperlihatkan manfaat  signifikan.  Pemberian  atorvastatin, rosuvastatin dan fuvastatin akan memperlambat  atau  menurunkan  progresifitas CIMT, terapi kolesterol dan antihipertensi yang intensif,  bersama  dengan  penurunan  lemak sentral  dapat  dipertimbangkan  untuk  menjadi terapi strategis  pada  pasien  usia  muda  dengan FH  untuk  mencegah  aterosklerosis  dan  untuk meningkatkan  kekakuan  arteri(13).  Pada  laki- laki  dengan  CHD  dan  kadar  Lp(a)  yang  tinggi, pemberian atorvastatin menyebabkan penurunan  CIMT  rata-rata  0,06  mm  selama  6 bulan.  Pemberian  statin  yang  adekuat  dapat memperlambat  aterosklerosis  karotis  pada  FH independent  of  Lp(a)  levels(14).  Karenanya, CIMT  berhubungan  dengan  dislipidemia  dan dysapoliproprotein  tetapi  tidak  berhubungan dengan  asupan  protein.  Terapi  kolesterol  yang intensif  dapat  digunakan  untuk  menurunkan progresifitas  CIMT  pada  pasien  dengan  risiko tinggi.
Hubungan antara CIMT dengan
glycemia dan hiperurisemia
Glycemia dan hiperurisemia juga merupakan  faktor  risiko  penting  untuk aterosklerosis  yang  berhubungan  dengan penyakit  kardiovaskuler  dan  cerebrovaskuler. Status  glycemic  berhubungan  dengan  semua stadium aterosklerotik karotis; dari tanda awal, yang  diperlihatkan  oleh  IMT;  sampai  stadium intermediat,  seperti  pada  adanya  plak  karotis;
aterosklerosis  lanjut,  ditandai  dengan  adanya stenosis karotis(15). Glycemia, termasuk diabetes  melitus  tipe  2  (T2DM)  dan  impaired fasting  glucose  (IFG),  merupakan  penentu utama  independent  dari  CIMT  pada  pasien- pasien  hiperglikemi.  Kadar  insulin,  HOMA-IR index,  kadar  IGF-1  total  dan  peningkatan resistensi  insulin  berhubungan  secara  positif dengan  CIMT;  resistensi  insulin  pada  dewasa muda  dengan  obesitas  dapat  memperburuk perubahan CIMT dan menyebabkan berkembangnya  aterosklerosis  dini.  Kadar hemoglobin  A1c  yang  lebih  rendah  juga diidentifikasi  sebagai  faktor  risiko  signifikan untuk  aterosklerosis  karotis  pada  laki-laki Jepang  lanjut  usia  di  pedesaan(16).  Kadar plasma  obestatin  yang  rendah  berhubungan dengan  aterosklerosis  dini  pada  pasien  dengan T2DM via peningkatan CIMT,
mempertimbangkan  bahwa  peningkatan  kadar plasma  obestatin  dapat  melindungi  pasien T2DM  terhadap  terjadinya  aterosklerosis karotis. Walaupun ada hubungan antara tingkat CIMT  dengan  risiko  vaskuler  pada  subyek dengan  diabetes,  tetapi  tidak  ada  hubungan antara perubahan CIMT dengan risiko vaskuler(17).  Namun,  pasien  dengan  T2DM, perubahan  gaya  hidup  selama  6  bulan  dapat memperbaiki kontrol
glycemic dan menurunkan  progresifitas  CIMT.  Selain  itu, hiperurisemia merupakan faktor risiko independent untuk penyakit kardiovaskuler dan penyakit cerebrovaskuler. Hiperurisemia berhubungan  terbalik  dengan  aterosklerosis karotis  subklinis  pada  laki-laki;  namun, hiperurisemia  berhubungan  dengan  kerusakan renal  merupakan  marker  signifikan  untuk aterosklerosis  karotis  subklinis  pada  laki-laki dan perempuan(18). Oleh karena itu, intervensi yang  tepat  waktu  untuk  glycemia  dan hiperurisemia  dapat  memperlambat  timbulnya aterosklerosis  dini.  Ketepatan  waktu  ini  harus menjadi fokus utama para klinisi.
Hubungan  antara  CIMT,  parameter antropometri
yang
berhubungan dengan obesitas, obesitas dan penyakit  yang  berhubungan  dengan obesitas.
Parameter antropometri yang
berhubungan  dengan  obesitas,  obesitas  dan penyakit  yang  berhubungan  dengan  obesitas, termasuk  nonalcoholic  fatty  liver  disease (NAFLD), alcoholic fatty liver disease (AFLD) dan
polycystic  ovary  syndrome  (PCOS),  dilaporkan mempunyai  hubungan  dengan  peningkatan risiko kardiovaskuler dan serebrovaskuler.
Hubungan antara CIMT dengan parameter antropometri yang

## berhubungan dengan obesitas
Berbagai  parameter  antropometri  yang berhubungan dengan obesitas digunakan untuk evaluasi  hubungan  antara  obesitas  dengan penyakit yang berhubungan dengan aterosklerosis.  Penelitian  menunjukkan  bahwa CIMT  yang  besar  berhubungan  dengan parameter  antropometri  yang  berhubungan dengan  obesitas,  antara  lain  body  mass  index (BMI),  lingkar  pinggang,  waist-to-hip  ratio (WHR)  dan  WHtT.  Selain  itu,  hubungan  antara CIMT  dengan  distribusi  lemak  masih  belum diketahui.  Ketebalan  visceral  adipose  tissue (VAT)(19),  bukan  ketebalan  lemak  subkutan, berhubungan  dengan  IMT  pada  laki-laki  dan pasien  yang  menjalani  dialisis  peritoneal. Peningkatan volume lemak  epicardial dan peri- aortic  root  fat  (PARF)  merupakan  faktor  risiko independent  untuk  peningkatan  CIMT.  Namun ada  penelitian  yang  hasilnya  kontradiksi  yaitu CIMT  tidak  berhubungan  dengan  obesitas viseral.  Jadi,  diperlukan  studi  prospektif  untuk menentukan  adanya  hubungan  antara  CIMT dengan obesitas viseral. Selain itu, riset terbaru menunjukkan hasil  bahwa  mean  CIMT bervariasi di antara fenotip obesitas; nilai CIMT lebih  tinggi  dan  mempunyai  hubungan  positif dengan  plak  karotis  dan  aterosklerosis  karotis yang  didapatkan  hanya  pada  subtipe  obesitas abnormal  metabolic(20). Hasil yang kontradiksi ini  menunjukkan  bahwa  obesitas  tidak mempengaruhi  parameter  vaskuler  yang berhubungan  dengan  aterosklerosis  dini, termasuk CIMT pada perempuan dengan faktor risiko  minor  kardiovaskuler.  Diperlukan  studi selanjutnya  untuk  mencari  hubungan  antara perbedaan distribusi lemak dengan CIMT.
Hubungan antara
CIMT dengan obesitas dan penyakit
yang

## berhubungan dengan obesitas
Studi  terbaru  menunjukkan  bahwa kelebihan  berat  badan,  obesitas  dan  penyakit yang  berhubungan  dengan  obesitas,  termasuk NAFLD,  AFLD  dan  COS,  berhubungan  dengan CIMT.  Kelebihan  berat  badan,  obesitas  dan morbiditas  pasien  obesitas  sama  dengan  nilai
CIMT  dan  small  artery  reactivity  index.  Pasien dengan  NAFLD  dan  AFLD,  CIMT  meningkat signifikan, dan hubungan antara NAFLD dengan aterosklerosis subklinis merupakan faktor risiko tradisional  independent.  ALD  juga  dapat mempercepat peningkatan premature CIMT via mekanisme  resistensi  insulin  dan  fungsi  liver yang  abnormal,  termasuk  ALT  dan  GGT,  pada pasien  dengan  NAFLD  dan  NASH.  Usia  dan faktor  metabolik  juga  berhubungan  dengan penebalan  CIM  pada  pasien  ALD.  PCOS merupakan  penyakit  kandungan,  dan  obesitas independent,  pasien  dengan  PCOS,  CIMT  nya bisa  meningkat  akibat  langsung  dari  kelebihan androgen(21),  hal  ini  menunjukkan  bahwa hiper-androgenism  dapat  meningkatkan  risiko aterosklerosis  dan  kardiovaskuler.  Namun,  ada pula  studi  yang  hasilnya  berbeda.  Jadi diperlukan  studi  lebih  lanjut  untuk  mencari hubungan  yang  tepat  antara  CIMT  dengan NAFLD, AFLD, dan PCOS.
II.  Hubungan  antara  CIMT  dengan faktor risiko novel
Hubungan antara CIMT dengan keturunan dan genotip tertentu
Keturunan dan genetik berperan penting pada  aterosklerosis.  Namun  masih  belum diketahui  apakah  CIMT  berhubungan  dengan keturunan  dan  genotip  tertentu.  Suatu  studi menunjukkan  adanya  gen-gen  yang  berbeda yang  mempengaruhi  variasi  CIMT  dan  lingkar pinggang.  Lokus  genetik  tertentu  yang menentukan  fungsi  paru-paru  manusia  juga mempengaruhi  CIMT  dan  kecenderungan CAD(22). Hubungan yang paling kuat didapatkan  pada  pemendekan  telomere  pada dewasa usia 53 dan 60-64 tahun dan CIMT pada dewasa  usia  60-64  tahun.  Namun  demikian, lokus  kromosom  9p21  tidak  mempengaruhi risiko  CAD  melalui  mekanisme  yang  juga mempengaruhi  CIMT  atau  yang  menginduksi perubahan  dini  pada  flow-mediated  dilatation (FMD)(23).  Haptoglobin  (Hp)  2-2  genotype merupakan  prediktor  signifikan  aterosklerosis dini  dan  berhubungan  dengan  peningkatan CIMT pada anak-anak dengan  beta-thalassemia major. Single  nucleotide polymorphisms (SNPs) pada  7-dehydrocholesterol  reductase/NAD synthetase-1 interacted dengan diabetes tipe 2 mempengaruhi  progresifitas  CIMT  yang  tidak tergantung  pada  kadar  25(OH)D  dan  adanya faktor risiko(24).  Jadi,  tidak  didapatkan  adanya
hubungan  yang  signifikan  antara  genotip berbagai  SNPs  dan  CIMT  pada  846  individu. Selain  itu,  pasien  dengan  Osteopontin  genotip 66  TT,  terutama  yang  tanpa  MetS,  CIM-nya lebih  tebal(25).  Untuk  itu,  hubungan  antara CIMT  dengan  keturunan  masih  memerlukan penelitian lebih lanjut guna menentukan terapi yang lebih baik.
Hubungan antara CIMT dengan parameter antropometri kardiovaskuler Hasil  studi  terbaru  menyatakan  bahwa perubahan jantung-dan-arteri tertentu mungkin berhubungan dengan CIMT. Perubahan  ini  menentukan  komplikasi  T2DM. Studi  mengenai  hubungan  antara  peningkatan CIMT  dengan  tingginya  kejadian  cardiac autonomic  neuropathy (CAN), tingkat  coronary artery  calcification  (CAC)(26).  Namun,  variant coronary artery disease (CAD) tidak berhubungan dengan CIMT dan tidak memediasi  risiko  atherothrombosis  melalui faktor  risiko  yang  telah  diketahui.  Selain  itu, menurunnya  FMD  pada  berbagai  keadaan  dan penyakit  dapat  menyebabkan  menebalnya CIM(27).  Mekanisme  pastinya  masih  belum diketahui  dan  memerlukan  penelitian  lebih lanjut.
Hubungan antara
CIMT dengan rheumatoid arthritis (RA) dan penyakit imunologi
Pasien  dengan  RA,  Behcet  disease  (BD), systemic  lupus  erythematosus  (SLE),  primary Sjogren  syndrome,  dan  psoriatic  arthritis  (PsA) mempunyai  risiko  aterosklerosis  lebih  tinggi dan  berhubungan  dengan  meningkatnya  risiko kardiovaskuler  dan  penyakit  vaskuler  subklinis. RA  berhubungan  dengan  peningkatan  risiko penyakit kardiovaskuler (CVD) dan aterosklerosis  subklinis(28).  Namun,  ada  hasil studi  yang  berlawanan,  yaitu  melaporkan bahwa  RA  tidak  menyebabkan  penebalan  CIM. Hasil  observasi  klinis  menunjukkan  bahwa  RA berhubungan  dengan  peningkatan  CIMT. Mekanisme  penebalan  CIM  yang  berhubungan dengan  RA  antara  lain,  peningkatan  kadar  Ox- LDL,  aktivitas  vWF,  serum  mannose-binding lectin dan PWV serta peningkatan kadar marker inflamasi  seperti  IL-17,  dan  CR  dan  kadar rendah  Î²-carotene,  vitamin  D,  CD34+cells  dan NO2. Psoriasis berhubungan dengan
peningkatan  mean  CIMT  dan  meningkatkan beban aterosklerosis
subklinis(29).
Aterosklerosis  subklinis  yang  lebih  berat didapatkan pada pasien dengan PsA dibandingkan dengan pasien dengan cutaneous psoriasis  tanpa  arthritis  (PsC).  Penyebab aterosklerosis  pada  PsA  antara  lain  marker percepatan  aterosklerosis  seperti  ox-LDLs  dan NO serta disfungsi endotelial, lamanya penyakit PsA,  makin  parahnya  penyakit  kulit  dan peningkatan marker inflamasi, namun aterosklerosis  pasa  PsA  tidak  berhubungan dengan faktor risiko tradisional CV. Lebih lanjut, peningkatan CIMT berhubungan dengan juvenile  idiopathic  arthritis,  systemic  lupus erythematosus,  dan  BD(30).  Mekanismenya antara lain peningkatan kadar myeloperoxidase pada juvenile idiopathic arthritis, kadar Ox-LDL di  sirkulasi  dan  %  LDL  pada  systemic  lupus erythematosus  dan  penurunan  FMD  pada  BD. Multivariate  model  analysis  menunjukkan bahwa Sjogren syndrome (SS) primer merupakan  faktor  risiko  independent  pada penebalan  dinding  arteri  apabila  faktor  risiko tradisional  untuk  CVD  dapat  dikontrol.  Studi kontradiksi  lainnya  menunjukkan  bahwa  tidak ada  perbedaan  antara  CIMT  pasien  dengan  SS primer  dengan  pasien  kontrol.  Selain  itu,  ada studi  yang  menunjukkan  bahwa  perempuan euthyroid premenopausal  dengan autoimmune thyroiditis  dan  predisposisi  alergi  pada  awal masa kanak-kanak
CIMTnya meningkat signifikan.  Sehingga,  penyakit  imunologis rheumatoid  berhubungan  dengan  penebalan CIM,  dan  perlu  dilakukan  studi  untuk  meneliti peran  dan  mekanisme  penyakit-penyakit tersebut  di  atas  dalam  hubungannya  dengan pregresifitas aterosklerosis, dan kontrol standard  dan  terapi  penyakit-penyakit  ini sehingga aterosklerosis subklinis  dapat dicegah sedini mungkin(31).
Hubungan antara CIMT dengan inflammatory cytokines, lipid peroxidation, anthropometric hemocyte  parameters  dan  penyakit infeksi Inflamasi dan lipid peroxidation mempunyai peran penting pada perkembangan aterosklerosis.  Walaupun  demikian,  masih belum  diketahui  apakah  parameter  imunologi, inflammatory  cytokines,  dan  lipid  peroxidation mempengaruhi  CIMT.  Inflammatory  cytokines seperti  CRP  dan  kadar  lipid  peroxidation
berhubungan  dengan  peningkatan  CIMT. Namun  demikian,  studi  lain  menunjukkan bahwa  distribusi  genotip  MnSOD,  GSTM1  dan GSTP1  menurut  CIMT,  tipe  plak  atau  skor  plak tidak  berbeda  secara  signifikan(32).  Studi  ini menemukan  bahwa  peningkatan  CIMT  tidak berhubungan dengan profil cytokine, keseimbangan  oxidative  atau  respons  imun pada  pasien  ALD.  Diperlukan  penelitian  lebih lanjut  untuk  menemukan  hubungan  antara CIMT dengan inflamasi dan lipid peroxidation.
Hitung  lekosit  dan  rasio  neutrophil- dengan-lymphocyte  dapat  digunakan  untuk mendiagnosa  dan  sebagai  indikator  prognosa aterosklerosis  karotis.  Hasil  studi  pada anthropometric hemocyte parameters menunjukkan  bahwa  lekosit  berperan  secara independent  pada  kerusakan  dini  arteri  dan bahwa sel-sel ini menunjukkan adanya penyakit subklinis.
Rasio
neutrophil-terhadap- lymphocyte yang positif dan moderat berhubungan  dengan  CIMT  pada  seluruh  studi populasi(33).  Karena  parameter  di  atas  sangat baik  dan  praktis,  maka  dapat  digunakan  untuk evaluasi kemungkinan infeksi yang berhubungan dengan penebalan CIM.
Hubungan antara CIMT dengan penyakit infeksi  masih  menjadi  fokus  studi  klinis.  Studi pendahuluan  hasilnya  menunjukkan  bahwa infeksi HIV merupakan faktor risiko aterosklerosis  subklinis  pada  individu  lanjut usia.  Pada  populasi  perempuan  dengan  HIV  di Afrika  Selatan,  CIMT  nya  lebih  tinggi  dan berhubungan dengan faktor risiko CV dibandingkan  dengan  faktor  HIV.  Hasil  studi lainnya  menunjukkan  bahwa,  usia  lanjut, penggunaan  protease inhibitor  jangka panjang, dan impaired fasting glucose merupakan faktor independent  yang  berhubungan  dengan  CIMT pada  populasi  yang  hidup  dengan  HIV(34). Studi  terdahulu,  menurut  Desvarieux  et  al (2004)  menunjukkan  bahwa  infeksi  H.  pylori dengan  penggunaan  alkohol  kronis  atau  hanya penggunaan  alkohol  kronis  saja,  dapat menyebabkan peningkatan CIMT secara signifikan.  Selain  itu,  gigi  yang  tanggal  dan periodontitis  jangka  panjang  berhubungan dengan  paparan  jangka  panjang  dengan aterosklerosis  subklinis  pada  laki-laki  tetapi tidak  pada  perempuan(35).  Karena  hanya sedikit  studi  yang  meneliti  hubungan  antara inflammatory  cytokines,  lipid  peroxidation, anthropometric  hemocyte  parameters  dan penyakit infeksi dengan CIMT, maka parameter-paramater  ini  harus  menjadi  fokus
studi  dengan  sampel  yang  lebih  besar  untuk verifikasi penemuan ini.
Hubungan  antara  CIMT  dengan  sosial ekonomi (socioeconomic
position
(SEP)) dan stres pekerjaan Beberapa  studi  menemukan  bahwa
CIMT,  SEP,  dan  stres  pekerjaan  berhubungan. Walaupun  demikian,  hasil  studi-studi  ini  tidak konsisten.  Ada  satu  studi  yang  menyetakan bahwa tekanan pekerjaan berhubungan dengan peningkatan  CIMT pada  karier valine(Val)/Val,  dewasa  muda  dan  stadium nonsimptomatis  pada  laki-laki(36).  Tekanan dalam  pekerjaan  dapat  meningkatkan  risiko aterosklerosis  subklinis.  genotip  catechol-O- methyltransferase,  tidak  mempunyai  jiwa kepemimpinan (komponen perilaku tipe A), dan peningkatan hyperintense spots dapat menjelaskan hubungan antara tekanan pekerjaan dengan penyakit
cerebrovascular(37).  Selain  itu,  CIMT  juga berhubungan  dengan  SEP  dewasa  dan  kerja shift(38).  Namun  demikian,  pekerjaan  dengan tekanan yang tinggi dan kontrol pekerjaan yang rendah  tidak  berhubungan  dengan  IMT independent  dari  SE,  stres  pekerjaan  tidak menjelaskan  hubungan  antara  life  course  SEP dengan  CIMT.  Tuntutan  pekerjaan  yang  tinggi, High  job  demands,  interaksi  sinergis  dengan keputusan  tingkat  rendah,  tidak  menyebabkan perkembangan aterosklerosis karotis pada laki- laki atau perempuan(39). Mekanisme hubungan  ini  masih  belum  jelas.  Jadi,  kita memperkuat studi pada hubungan antara CIMT dengan  SEP  dan  stres  pekerjaan  untuk pengukuran prevensi dini dan terapi aterosklerosis.
Hubungan antara CIMT dengan vitamin D
Hubungan  antara  vitamin  D  dengan CIMT masih belum banyak diketahui. Studi yang meneliti  antara  vitamin  D  serum  dengan  risiko CVD hasilnya masih belum konsisten. Beberapa studi  menunjukkan  bahwa  kadar  serum  25- hydroxyvitamin  D3  (25(OH)D)  yang  rendah pada  masa  kanak-kanak  berhubungan  dengan peningkatan  CIMT  pada  masa  dewasa  dan subyek  dengan  serum  25(OH)D  20  ng/mL mempunyai mean-max progresifitas CIMT lebih rendah  setelah  terapi  dengan  atorvastatin,  hal ini  menunjukkan  bahwa  defisiensi  vitamin  D mempengaruhi  respons  terhadap  atorvastatin
pada  prevensi  aterosklerosis(40).  Pemberian 25(OH)D  bersama  dengan  obat  kolesterol seperti  statin  dapat  membantu  prevensi aterosklerosis  subklinis.  Sebaliknya,  kadar serum  25(OH)D  tidak  berhubungan  dengan faktor  risiko  independent  CVD  atau  CIMT(41). Namun  demikian,  peningkatan  25(OH)D  serum dapat  memprediksi  aterosklerosis  subklinis bukan perokok(42). Karenanya, mayoritas studi tidak  mendukung  efek  protektif  vitamin  D untuk  aterosklerosis  subklinis.  Diperlukan banyak  studi  untuk  menemukan  apakah 25(OH)D mempengaruhi progresifitas aterosklerosis  dan  peran  suplemen  25(OH)D pada proses aterosklerosis.

## Hubungan antara CIMT dengan matrix metalloproteinases (MMPs)
Bukti  menunjukkan  bahwa  MMPs berperan  penting  pada  aterosklerosis  dan merupakan  obat  baru  yang  menjanjikan  untuk terapi  aterosklerosis  subklinia.  Kadar  serum MMP-8,  MMP-9,  TIMP-1,  MMP-9/TIMP-1  dan MMP-10(43)  yang  tinggi,  berhubungan  dengan peningkatan  CIMT.  Karenanya,  kadar  MMP  di atas  sirkulasi  berguna  untuk  identifikasi aterosklerosis  subklinis.  Kesimpulannya,  peran MMPs  pada  aterosklerosis  perlu  diteliti  lebih lanjut.

## Hubungan  antara  CIMT  dengan  faktor novel dan penyakit lainnya
Studi  terbaru  menunjukkan  bahwa faktor novel dan penyakit lainnya seperti fungsi hepatorenal,  microalbuminuria,  kekuatan  otot yang  rendah,  O3,  beta-thalassemia  minor, defisiensi hormon  pertumbuhan  dan glaukoma normal-tension,  mempunyai  hubungan  dengan CIMT.  Beberapa  studi  mendapatkan  bahwa peningkatan  kadar  ALT  serum  (walau  pada kadar  normal  tinggi)  berhubungan  dengan marker  CVD.  Walu  demikian,  ada  pula  studi dengan  hasil  yang  sebaliknya,  yaitu  nilai  CIMT berdasarkan  usia  tidak  berbeda  pada  kadar GGT pada laki-laki dan perempuan. Microalbuminuria  yang  berhubungan  dengan CIMT(44),  dan  kekuatan  otot  mempunyai hubungan  terbalik  dan  independent  dengan CIMT.  Paparan  O3  pada  masa  kanak-kanak merupakan faktor risiko novel untuk CIMT pada populasi mahasiswa sehat(45).  Selain itu, CIMT yang tinggi berhubungan dengan perkembangan penyakit ginjal kronis, defisiensi hormon pertumbuhan, beta thalassemia minor,
pre-eclampsia  dan  menopause(46).  Namun demikian,  studi  terbaru  tidak  menunjukkan adanya  hubungan  peningkatan  kadar  hormon parathyroid (PTH) dan normal-tension glaucoma  dengan  perubahan  CIMT.  Jadi, hubungan  antara  CIMT  dengan  penyebab- penyabab  di  atas  masih  memerlukan  verifikasi lebih lanjut.

## KESIMPULAN
Review  literatur  terbaru  menunjukkan adanya  preliminary  evidence  hubungan  antara CIMT dengan faktor risiko tradisional dan faktor risiko  novel  CV,  hal  inoi  menunjukkan  bahwa CIMT  merupakan  prediktor  klinis  yang  baik untuk aterosklerosis dini, dan pengukuran CIMT nyaman,  sederhana  dan  praktis.  Namun demikian,  kebanyak  studi  bersifat  retrospektif, dan masih belum banyak studi skala besar yang prospektif  dan  banyaknya  metode  pengukuran yang  digunakan  oleh  peneliti  membatasi analisis. Penentuan nilai CIMT (maximum CIMT, mean  CIMT,  minimum  CIMT,  arteri  karotis  kiri atau  kanan)  yang  berhubungan  dengan aterosklerosis dini, perlu disamakan. Penemuan ini  mengingatkan  kita  bahwa  prevensi  dini aterosklerosis harus dimulai dari  saat  bayi  untuk mendeteksi keadaan kesehatan yang abnormal. Selanjutnya diperlukan  studi  yang  fokus  pada  faktor  risiko tradisional  dan  faktor  risiko  novel.  Karena tubuh  manusia  merupakan  suatu  kesatuan utuh,  maka  semua  jenis  keadaan  kesehatan yang  abnormal  dapat  membahayakan  seluruh tubuh,  termasuk  sistem  pembuluh  darah. Karenanya,  kita  harus  lebih  memperhatikan keadaan kesehatan tubuh, dan untuk mencegah  aterosklerosis  pembuluh  darah  dan aterosklerosis  dini,  kita  harus  memperkuat terapi  keadaan  kesehatan  yang  abnormal  dan penyakit.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Corrales  A,  Parra  JA,  Gonzale-Juanatey  C,
Rueda-Gotor  J,  Blanco  R,  Llorca  J,  et  al., 2013.  Cardiovascular  risk  stratificationin rheumatic  diseases:  carotid  ultrasound  is more  sensitive  than  Coronary  Artery Calcification  Score  to  detect  subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid  arthritis.  Ann  Rheum  Dis. 72(11): 1764-7170.
2. Onut  R,  Balanescu  AP,  Constantinescu  D, Calmac  L,  Marinescu  M,  Dorobantu  PM, 2012.  Imaging  atherosclerosisby  carotid intima-media  thicknessin  vivo:  how  to, where  and  in  whom?  Maedica  (Buchar). 7(2): 153-62.
3. Qu B and Qu T, 2015. Causes of changes in carotid intima-media thickness: a literature review. Cardiovascular Ultrasound. 13:46. 4. Han  L,  Bai  X,  Lin  H,  Sun  X,  Chen  X,  2013.
Gender  differences  in  the  relationship between age-related carotid intima-media thickness and cardiac diastolic functionina healthy  Chinese  population.  J.  Card  Fail. 19(5):325-32.
5. Ceponiene  I,  Klumbiene  J,  Tamuleviciute- Prasciene  E,  Motiejunaite  J,  Sakyte  E,
Ceponis  J,  et  al.,  2015.  Associations between  risk  factors  in  childhood  (12-13 years)  and  adulthood  (48-49  years)  and subclinical  atherosclerosis:  the  Kaunas Cardiovascular  Risk  Cohort  Study.  BMC Cardiovasc Disord. 15: 89.
6. Feairheller  DL,  Dia  KM,  Kashem  MA, Thakkar  SR,  Veerabhadrappa  P,  Sturgeon KM,  et  al.,  2014.  Effects  of  moderate aerobicexercise  training  on  vascular  heal than  d  blood  pressure  in  African Americans. J.  Clin. Hipertens  (Greenwich). 16(7):504-10.
7. Taylor  BA,  Zaleski  AL,  Capizzi  JA,  Ballard KD,  Troyanos  C,  Baggish  AL,  et  al.,  2014. Influence  of  chronic  exercise  on  carotid atherosclerosis  in marathon runners. BMJ Open. 4(2), e004498.
8. Chen Y, Xiong H, Wu D, Pirbhulal S, Tian X, Zhang R, et al, 2015. Relationship of short- term  blood  pressure  variability  with carotid intima-media thickness in hypertensive patients. Biomed Eng Online. 14:71.
9. Bianga  Katchunga  P,  Mongane  Irenge  J, Canwa R, Matabaro A, Nsimire S, Kabunga Q.,  2014.  Carotid  intima-media  thickness in  the  Congolese  hypertensive  in  South Kivu. Ann Cardiol Angeiol (Paris).
10.  Bosevski  M,  2011.  Carotid  IMT,  in  type2 diabetic  patients:  a  survey  on  factors  of influence. Prilozi. 32(2): 289-97.
11.  Pirro  M, Vaudo G, Lupattelli G, Pasqualini L,  Mannarino  MR,  Schillaci  G,  et  al.  2013. On-treatment  C-reactive  protein  and  HDL cholesterol levels in patients at intermediate  cardiovascular  risk:  impact on carotid intima-media thickness. Life Sci. 2013;93(8):338-43.
12.  Gruszfeld D, Weber  M, Nowakowska-Rysz M,  Janas  R,  Kozlik-Feldmann  R,  Xhonneux A,  et  al.  Protein  intake  in  infancy  and carotid intima media thickness at 5 years- a  secondary  analysis  from  a  randomized trial. Ann Nutr Metab. 2015;66(1):51-9.
13.  Walus-Miarka  M,  Wojciechowska  W, Miarka P, Kloch-Bade‚ ek M, Wozniakiewicz  E,  Cz  arnecka  D,  et  al., 2013.  Intima-media  thickness  correlates with  features  of  metabolic  syndrome  in young  people  with  a  clinical  diagnosis  of familial  hypercholesterolaemia.  Kardiol Pol. 71(6):566-72.
14.  Bos  S,  Duvekot  MH,  Touw-Blommesteijn AC,  Verhoeven  AJ,  Mulder  MT,  Watts  GF, 2015.  plaques  and  carotid  intima  media thickness  in  statin-treated  patients  with familial hypercholesterolemia.
Atherosclerosis. 242(1):226-9.
15.  Mostaza  JM,  Laho  C,  Salinero-Fort  MA, deBurgos-Lunar C, Laguna F, Estirado E, et al,  2015.  Carotid  atherosclerosis  severity inrelation  to  glycemic  status:  a  cross sectional population study. Atherosclerosis. 242(2):377-82.
16.  Shimizu Y, Nakazato M, Sato S, Koyamatsu
J, Yamanashi H, Nagayoshi M, et al., 2015. Association  between  hemoglobin  A1c and carotid atherosclerosis
in
rural community-dwelling elderly  Japanese men. JPhysiol Anthropol. 34(1):16.
17.  Lorenz  MW,  Price  JF,  Robertson  C,  Bots ML,  Polak  JF,  Poppert  H,  et  al.,  2015. Carotid intima media thickness progression  and  risk  of  vascular  events  in people  with  diabetes:  results  from  the PROG-IMT  Collaboration.  Diabetes  Care.
[Epub ahead of print].
18.  Shimizu Y, Sato S, Koyamatsu J, Yamanashi H,  Tamai  M,  Kadota  K,  et  al.,  2014. Subclinical  carotid  atherosclerosis  and hyperuricemia  in  relation  to  renal impairment in a rural Japanese population:  the  Nagasaki  Islands  study. Atherosclerosis. 233(2):525-9.
19.  Lee  MJ,  Shin  DH,  Kim  SJ,  Oh  HJ,  Yoo  DE, Kim  JK,  et  al.,  2012.  Visceral  fat  thickness is  associated  with  carotid  atherosclerosis in  peritoneal  dialysis  patients.  Obesity (Silver Spring). 20(6):1301-1307.
20.  Barcellos  CR,  Lage  SH,  Rocha  MP,
Hayashida  SA,  Baracat  EC,  Romano  A,  et al.,  2013.  Polycystic  ovary  syndrome  and obesity  do  not affect vascular parameters related  to  earl  atherosclerosis  in  young women  without  glucose  metabolism disturbances,  arterial  hypertension  and severe  abnormalities  of  lipid  profile. Gynecol Endocrinol. 29(4):370-4. 21.  Rampersaud E, Bielak LF, Parsa A, Shen H,
Post  W,  Ryan  KA,  et  al.,  2008.  The association of coronary artery calcification and  carotid artery intima-media thickness with  distinct,  traditional  coronary  artery disease  risk  factors  in  asymptomatic adults. AmJEpidemiol. 168(9):1016-23.
22.  Masi  S,  D’Ajuto  F,  Martin-Ruiz  C,  Kahn  T, Wong  A,  Ghosh  AK,  et  al.,  2014.  Rate  of telomere  shortening  and  cardiovascular damage:  a  longitudinal  study  in  the  1946 British  Birth  Cohort.  Eur  Heart  J. 35(46):3296-303.
23.  Ragab SM, Safan MA, Badr EA, Ebeid OM., 2014. Haptoglobin genotypes polymorphism  as  a  risk  factor  for subclinical atherosclerosis in beta thalassemia  major  children;  a  single center Egyptian study. Hematology. [Epub ahead of print].
24.  Cunnington  MS,  Mayosi  BM,  Hall  DH, Avery  PJ,  Farrall  M,  Vickers  MA,  et  al., 2009.  Novel  genetic  variants  linked  to coronary  artery  diseaseby  genome-wide association  are  not  associated  with carotid  artery  intima-media  thickness  or intermediate
risk phenotypes. Atherosclerosis. 203(1):41-4.
25.  Sinha  PK,  Santr  G, De  D,  Sah  A,  Biswas  K, Bhattachary  P,  et  al.,  2012.  Carotid intimamedia  thicknessin  type2diabetes mellitus  patients  with  cardiac  autonomic neuropathy.  JAssoc  Physicians  India.
60:14-8.
26.  Ikeda N, Gupta A, Dey N, Bose S, Shafique S,  Arak  T,  et  al.,  2015.  Improved correlation between carotid and  coronary atherosclerosis  SYNTAX  score using automated ultrasound carotid bulb plaque IMT  measurement.  Ultrasound  Med  Biol. 41(5):1247-62.
27.  Pacifico  L,  Anania  C,  Martino  F,  Cantisani V, Pascone R, Marcantonio A, et al., 2010. Functional  and  morphological  vascular changes  in  pediatric  nonalcoholic  fatty liver disease. Hepatology. 52(5):1643-51.
28.  Park YB, Ahn CW, Choi HK, Lee  SH, In  BH, Lee  HC,  et  al.,  2002.  Atherosclerosis  in rheumatoid arthritis: morphologic evidence  obtainedby  carotid  ultrasound. Arthritis Rheum. 46(7):1714-9.
29.  Troitzsch  P,  Paulista  Markus  MR,  Dorr  M, Felix  SB,  Junger  M,  Schminke  U,  et  al., 2012.  Psoriasis  is  associated  with increased intima-media thickness-the Study  of  Health  in  Pomerania  (SHIP). Atherosclerosis. 225(2):486-90.
30.  Gravani  F,  Papadaki  I,  Ant  pa  E,  Ne  os  A, Masselou  K,  Ioakeimidis  D,  et  al.,  2015. Subclinical  atherosclerosis  and  impaired bone  health  in  patients  with  primary Sjogren’s  yndrome:  prevalence,  clinical and
laboratory associations. ArthritisResTher. 17(1):99.
31.  Evelein  AM,  Visseren  FL,  van  der  Ent  CK, Grobbee DE, Uiterwaal CS., 2014. Allergies are  associated  with  arterial  changesin young  children.  EurJPrev  Cardiol.  [Epub ahead of print].
32.  Loimaala  A,  Rontu  R,  Vuori  I,  Mercuri  M, Lehtimaki  T,  Nenonen  A,  et  al.,  2006. Blood  leukocyte  count  is  a  risk  factor  for intima-media  thickening  and  subclinical carotid  atherosclerosis  in  middle-aged men. Atherosclerosis. 188(2):363-9.
33.  Schoffelen  AF,  de  Groot  E,  Tempelman HA,  Visseren  FL,  Hoepelman  AI,  Barth  RE. 2015.  Carotid  intima  media  thickness  in mainly  female  HIV-infected  subjects  in rural  South  Africa:  association  with cardiovascular but not HIV-related factors. Clin Infect Dis. [Epub ahead of print].
34.  Qu B, Su J, Wang Z, Wang Y, Han X, Wang H, et al., 2015. Effect of H. Pylori infection on cytokine profiles and oxidative balance in subjects with chronic alcohol ingestion. PLoS One. 10(6), e0129352.
35.  Hintsanen  M,  Elovainio  M,  Puttonen  S, Kivimaki  M,  Lehtimaki  T,  Kahonen  M,  et al.,  2008.  Val/Met  polymorphism  of  the COMT  gene  moderates  the  association between job strain and early
atherosclerosis  in  young  men.  J  Occup Environ Med. 50(6):649-57.
36.  Michikawa  T,  Nishiwaki  Y,  Nomiyama  T,
Uemura  T,  O’Uchi  T,  Sakurai  H,  et  al., 2008.  Job  strain  and  arteriosclerosis  in Three  different  t  pes  of  arteries  among male  Japanese  factor  workers.  Scand  J Work Environ Health. 34(1):48-54.
37.  Camelo  LV,  Giatti  L,  Chor  D,  Griep  RH, Bensenor  IM,  Santos  IS,  et  al.,  2015. Associations  of  life  course  socioeconomic position  and  job  stress  with  carotid intima-media  thickness.  The  Brazilian Longitudinal  Study  of  Adult  Health  (ELSA- Brasil). Soc Sci Med. 141:91-9.
38.   Rosvall  M,  Ostergren  PO,  Hedblad  B, Isacsson  SO,  Janzon  L,  Berglund  G.,  2002. Work-related  psychosocial  factors  and carotid  atherosclerosis.  IntJ  Epidemiol. 31(6):1169-78.
39.  Juonala M, Voipio A,  Pahkala K, Viikari JS, Mikkila  V,  Kahonen  M,  et  al.,  2015. Childhood  25-OH  vitamin  D  levels  and carotid
intima-media
thicknessin adulthood: the cardiovascular riskin young Finns  study.  JClin  Endocrinol  Metab. 100(49):1469-76.
40.  Baker  CP,  Kulkarni  B,  Radhakrishna  KV, Charyulu  MS,  Gregson  J,  Matsuzaki  M,  et al.,  2015.  Is  the  Association  between Vitamin D and Cardiovascular Disease Risk Confounded by Obesit? Evidence from the Andhra Pradesh Children and Parents Stud (APCAPS).  PLoSOne.  10(6),  e0129468. doi:10.1371/journal.pone.0129468eCollec tion2015.
41.  Reis JP, von MÃ¼hlen D, Michos ED, Miller 3rd ER, Appel LJ, Araneta MR, et al., 2009. Serum  vitamin  D,  parathyroid  hormone levels, and carotid atherosclerosis. Atherosclerosis. 207(2):585-90.
42.  Sander  PO,  Meurman  JH,  Jogestrand  T, Nowak  J,  Soder  B.,  2009.  Matrix metalloproteinase-9  and  tissue  inhibitor of  matrix  metalloproteinase-1  in  blood  as markers  for  early  atherosclerosis  in subjects  with chronic periodontitis. JPeriodontal Res. 44(4):452-8.
43.  Kong X, Jia X, Wei Y, Cui M, Wang Z, Tang
L, et al., 2012. Association between micro albuminuria and subclinical
atherosclerosis evaluatedby  carotid artery intima-media  in  elderly  patients  with normal  renal  function.  BMC  Nephrol. 13:37.
44.  Aykas  F,  Solak  Y,  Erden  A,  Bulut  K,  Dogan
S,  Sarli  B,  et  al.,  2015.  Persistence  of cardiovascular risk  factors in women  with previous preeclampsia: a longterm follow- up study. JInvestig Med. 63:641-5. 45.  Shimiu  M,  Furuso  N,  Mitsumoto  F,
Takaama K, Ura K, Hiramine S, et al., 2015.
Subclinical  carotid  atherosclerosis  and triglycerides  predict  the  incidence  of chronic  kidney  disease  in  the  Japanese general  population:  results  from  the Kyushuand  Okinawa  Population  Study (KOPS). Atherosclerosis. 238(2):207-12. 46.  Bossuyt  J,  Vandekerckhove  G,  De  Backer
TL,  Van  de  Velde  S,  Azermai  M,  Stevens AM, et al., 2015. Vascular dysregulation in normal-tension  glaucoma  is  not  affected by  structure  and  function  of  the microcirculation  or  macrocirculation  at rest:  a  case-control  study.  Medicine (Baltimore). 94(2), e425.