REVIEW ARTICLE
Respon imun hospes terhadap Sarcoptes scabiei
Reqgi First Trasia1, Ika Puspa Sari2

## ABSTRAK
Skabies,  penyakit  kulit  yang  disebabkan  oleh  infestasi  dan sensitisasi terhadap tungau Sarcoptes scabiei var. hominis dan produknya, masih menjadi masalah kesehatan di dunia, termasuk Indonesia. World Health Organization (WHO) atau Organisasi Kesehatan Dunia pada tahun 2017  menyatakan  bahwa  skabies  termasuk  dalam Neglected Tropical Disease (NTD) yang memerlukan pengontrolan skala besar. S. scabiei spesifik  terhadap  hospes  dan  hal  tersebut  akibat  perbedaan  fisiologis tungau dan variabel hospes seperti diet, bau, respon imun, dan faktor- faktor fisik. Manifestasi klinis pada manusia berupa inflamasi kulit akan timbul lebih dari 4 minggu setelah terinfestasi. Lambatnya respon imun itu adalah efek dari kemampuan S. scabiei dalam memodulasi berbagai aspek respon imun dan inflamasi hospes. Telur, feses, ekskreta, saliva, dan tubuh S. scabiei yang mati juga menstimulasi respon imun. S. scabiei mendorong keluarnya anti-inflammatory cytokine interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra)  dari  sel  fibroblas  manusia.  IL-1ra  menginhibisi sitokin  proinflamasi  IL-1  dengan  mengikat  reseptor  IL-1  yang  ada dalam  sel  limfosit  T,  sel  limfosit  B,  natural  killer  cell,  makrofag  dan neutrofil. Berdasarkan patogenesis skabies, antigen tungau merangsang respon imun adaptif pada manusia agar muncul produksi imunoglobulin. Pengetahuan mengenai respon imun hospes terhadap Sarcoptes scabiei ini  dapat  dijadikan  dasar  untuk  pengembangan  metode  serodiagnostik dalam  rangka  menegakkan  diagnosis  skabies,  sehingga  membantu eliminasi skabies di Indonesia.
Kata kunci : respon imun, hospes, skabies, Sarcoptes scabiei
1 Program Magister Ilmu Medik,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Indonesia
2 Departemen Parasitologi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Indonesia
Korespondensi: Reqgi First Trasia Program Magister Ilmu Medik, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Indonesia Email: reqgifirsttrasia@gmail.com
J Biomedika Kesehat 2020;3(4):183-
192 DOI: 10.18051/JBiomedKes.2020. v3.183-192
pISSN: 2621-539X / eISSN: 2621-5470 Artikel akses terbuka ( open access ) ini didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons Attribution  4.0  International (CC-BY 4.0)

## Host immune responses to Sarcoptes scabiei
Scabies, a skin disease caused by infestation and sensitization to mites Sarcoptes scabiei var. hominis and its products, are still a health problem in the world, including Indonesia. The World Health Organization (WHO) in 2017 stated that scabies is included in the Neglected Tropical Disease (NTD) which requires large- scale control. S. scabiei is host specific and the trait is due to differences in mite physiology and host variables such as odor, diet, physical factors, and immune responses. In humans, clinical symptoms of inflammation of the skin occur only 4-8 weeks after being infested. The slow immune response is the impact of the ability of mites to modulate various aspects of the host's immune and inflammatory response. Eggs, feces, excreta, saliva, and decomposed dead mite's body also stimulate an immune response. Scabies mites trigger the anti-inflammatory secretion of cytokine interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) from human fibroblast cells. IL-1ra inhibits IL-1 proinflammatory cytokines by binding to IL-1 receptors found in T lymphocytes, B lymphocytes, natural killer cells, macrophages and neutrophils. Based on the pathogenesis of scabies, mite antigens induce a humoral immune response in the host resulting in antibody production. Knowledge of the host immune response against Sarcoptes scabiei can be used as a basis for the development of serodiagnostic methods in order to establish the diagnosis of scabies, thus helping to eliminate scabies in Indonesia.
Keywords : immune responses, host, scabies, Sarcoptes scabiei

## ABSTRACT

## PENDAHULUAN
Skabies  dikenal  di  masyarakat  dengan nama  kudis,  gudig,  budukan,  jarban,  dan  gatal agogo. (1) Skabies  dapat  ditemukan  hampir  di seluruh  negara.  Prevalensi  skabies  di  masing- masing  negara  bervariasi.  WHO  memperkirakan lebih  dari  300  juta  orang,  atau  sekitar  3%  dari populasi dunia terinfeksi skabies. Infeksi skabies secara  umum  lebih  banyak  dijumpai  di  negara- negara berkembang dibandingkan negara maju. (2)
Di Indonesia, menurut data Depkes RI prevalensi skabies  tahun  2018  yakni  sebesar  6%  dari  total penduduk di Indonesia. (3) S. scabiei memiliki sifat spesifik terhadap hospes dan hal tersebut akibat perbedaan fisiologis tungau  dan  variabel  hospes  seperti  diet,  bau, respon imun, dan faktor-faktor fisik. (4) Manifestasi klinis pada manusia berupa peradangan kulit akan muncul  lebih  dari  4  minggu  setelah  terinfestasi. Lambatnya respon imun tersebut adalah dampak dari  kemampuan S. scabiei dalam  mengelabui berbagai  aspek  inflamasi  hospes  dan  respon imun. Telur, feses, ekskreta, saliva, dan tubuh S. scabiei yang  mati  membusuk  juga  menstimulasi respon  imun. (5) Berdasarkan  patogenesis  skabies, antigen tungau menginduksi respon imun bawaan dan  didapat  pada  manusia  sehingga  terjadi pembentukan imunoglobulin. Hal itu menunjukkan bahwa mendiagnosis skabies dengan pemeriksaan serum  darah  mungkin  untuk  dilakukan  dengan dasar mengukur antibodi yang bereaksi terhadap antigen spesifik-skabies di sirkulasi tanpa adanya reaksi  silang  dengan  jenis  tungau  lain,  seperti tungau debu rumah. (4)
Diagnosis  skabies  menggunakan  deteksi serologi berupa respon imun bawaan dan didapat telah  dikembangkan  di  beberapa  negara  maju. Namun,  hingga  saat  ini  di  Indonesia  belum diterapkan  pada  manusia.  Padahal  penggunaan serodiagnostik  untuk  penegakan  skabies  akan menghasilkan diagnosis yang lebih berbasis bukti dibandingkan diagnosis klinis yang sensitivitasnya kurang  dari  50%,  terlebih  lagi  dalam  rangka mendukung program WHO yaitu eliminasi skabies.
(2) Hal  tersebut  dapat  terjadi  karena  minimnya pengetahuan  mengenai  respon  imun  hospes terhadap S.scabiei. Untuk  itu,  tujuan  penulisan artikel ini adalah agar dapat meninjau respon imun hospes secara komprehensif berdasarkan literatur tahun 2016-2019.

## Respon imun hospes terhadap S. scabiei
Istilah hospes, patogen mati adalah istilah dalam parasitologi. Parasit merupakan organisme yang berlindung dalam organisme dan mendapatkan keuntungan dari hospes. Golongan parasit berupa kutu/tungau  menunjukkan  peningkatan  angka morbiditas  bermakna,  terutama  di  negara-negara berkembang.  Parasit  berinteraksi  dengan  hospes dalam  berbagai  cara  seperti  simbiosis. (6) Banyak parasit  mempunyai  siklus  hidup  kompleks yang  sebagian  terjadi  di  dalam  tubuh  manusia. Kebanyakan infeksi parasit bersifat kronis karena lemahnya  imunitas  nonspesifik  dan  kemampuan parasit untuk bertahan terhadap imunitas spesifik. Vaksin terhadap parasit juga belum berkembang. Hal  tersebut  diduga  karena  diperlukan  faktor humoral  (IgG  berperan  penting)  dan  selular. (7) S.
scabiei sudah  lama  hidup  dalam  tubuh  manusia dan  mamalia  lain  kemudian  berdaptasi  dan berevolusi  dengan  serangkaian  mekanisme  agar terhindar  dari  respon  imun  hospes,  baik  didapat maupun bawaan. (5)

## Respon imun bawaan
Sel  epidermis seperti sel  langerhans dan keratinosit  adalah  sel  pertama  yang  berhadapan dengan S. scabiei dan  produknya.  Respon peradangan  didapat  dan  bawaan  dari  kulit mamalia  menjadi  pertahanan  awal  terhadap invasi, reproduksi tungau dan kelangsungan hidup di  dalam  kulit.  Tungau  memicu  sel  dendritik dan  keratinosit  melalui  molekul  yang  ada  di dalam  feses,  telur,  saliva,  ekskreta,  dan  sekreta lain seperti hormon dan enzim, serta pergerakan organ tubuh seperti kaki, pedipalps dan chelicerae selama  tungau  menggali  terowongan. (5) S. scabiei menghasilkan  banyak  liur  saat  menggali terowongan dan liur tersebut menjadi sumber zat yang  dapat  memodulasi  peradangan  atau  respon imun hospes. Produk yang dihasilkan tungau akan melewati dermis, kemudian memicu sel-sel seperti sel  endotel  mikrovaskular,  fibroblas,  makrofag, sel langerhans, limfosit dan sel mast. Diduga sel langerhans  akan  memproses  antigen S. scabiei dan membawanya ke jaringan limfe regional yang merupakan  area  respon  imun  adaptif  dimulai melalui aktivasi sel limfosit B dan sel limfosit T. (6) Di  samping  dapat  melakukan down- regulation (respon  perlindungan),  tungau  hidup dan  ekstrak  tungau  juga  mampu  memicu up- regulation perilisan  sitokin  proinflamasi  oleh sel  endotel,  fibroblas,  dan  keratinosit.  Untuk itu,  respon  imun  manusia  yang  sebenarnya adalah  keseimbangan  antara  kondisi  yang menstimulasi  dengan  yang  menginhibisi  respon protektif.  Kepadatan  tungau  dan  durasi  infestasi berkontribusi  terhadap  perubahan  keseimbangan tersebut. (7)

## Sistem komplemen
Sistem  komplemen  adalah  komponen kekebalan  bawaan  yang  penting  dan  merupakan lini  pertahanan  pertama  terhadap  patogen  yang menyerang.  Terdiri  dari  hampir  40  plasma  dan protein  terkait  membran  dan  bersama-sama jaringan kompleks ini merupakan salah satu dari mekanisme  efektor  utama  dari  sistem  kekebalan
tubuh  bawaan.  Protein  komplemen  telah didokumentasikan  pada  tubuh  hospes  dan  juga pada respon imun terhadap patogen tungau. Studi yang menganalisis biopsi kulit dan serum sirkulasi pasien  skabies  menunjukkan  adanya  komponen komplemen C3 dan C4. Hal ini mengindikasikan adanya  sumber  komplemen  lokal  dan  sistemik selama infeksi. Lengkapnya fragmen C3a dan C4a yang bekerja pada reseptor spesifik menyebabkan respon  inflamasi  lokal  dan  mengaktifkan  sel mast  untuk  melepaskan  mediator  seperti  faktor histamin  dan  nekrosis  tumor  alfa  (TNF-α) yang  berkontribusi  terhadap  respon  inflamasi. Pengamatan  komponen-komponen  ini  dalam biopsi kulit pasien skabies berkrusta menunjukkan komplemen yang diaktifkan sistem imun mungkin berpartisipasi  di  awal  respons  inflamasi  pada skabies. (8)

## Sel-sel imun bawaan
Berbagai  sel  efektor  bawaan  yang terdeteksi  sebagai  respons  terhadap  tungau S. scabiei adalah eosinofil, sel mast, basofil, neutrofil, sel  dendritik  (DC)  dan  makrofag.  Eosinofil diproduksi dalam jumlah tinggi pada reaksi alergi dan infeksi cacing, dan eosinofilia jaringan sering ditemukan  pada  inflamasi  bagian  yang  terkait dengan  penyakit  ini.  Pemeriksaan  histologis dari 25 biopsi kulit yang terinfeksi skabies telah menunjukkan  adanya  dermal  eosinofil  pada  22 pasien  dengan  68%  di  antaranya  menunjukkan banyak  eosinofil  dan  20%  kasus  menunjukkan beberapa  eosinofil.  Bagian  biopsi  kulit  dari  dua pasien telah menunjukkan besar jumlah eosinofil dalam  dermis  dan  58%  dari  pasien  dilaporkan memiliki  eosinofilia  perifer.  Eosinofil  yang terdeteksi  ini  konsisten  dengan  ekspresi  sel  T helper  yang  tinggi  (Th)  2  yang  diwakili  oleh sitokin interleukin (IL) 4, IL-5 dan IL-13. Eosinofil telah  terbukti  mengekspresikan  sitokin  spesifik Th2.  IL-5  terlibat  dalam penarikan,  aktivasi dan pematangan eosinofil dan produksinya merupakan mekanisme  otonom  untuk  mempromosikan rekrutmen  dan  kelangsungan  hidup  granulosit ini.  Kehadiran  eosinofil  dan  kemampuan mereka  untuk  mengekspresikan  profil  sitokin Th2  menunjukkan  bahwa  granulosit  ini  sendiri dapat  memodulasi  atau  mempertahankan  respon inflamasi lokal Th2 pada skabies. Eosinofil juga dapat  mengatur  respon  inflamasi  Th1.  Eosinofil
telah terbukti menghasilkan IL-12 dan interferon gamma (IFN-γ). (8) Selanjutnya,  ekspresi  eosinofil  yang distimulasi  oleh  IL-10  dan  perubahan  faktor pertumbuhan  beta  (TGF-β)  dapat  menekan respons  inflamasi  lokal  dengan  memodulasi aktivitas  dan  pengembangan  sel  T  regulator (Treg). Disamping itu, sitokin IL-2 sangat penting dalam  perkembangan  dan  kelangsungan  hidup sel  Treg  dan  ekspresi  eosinofil  dari  IL-2  dapat menyebabkan perluasan limfosit T ini. (9) Selain itu, produksi  eosinofil  yaitu  IL-10  dan  TGF-β  dapat mengubah  karakter  lokal  dari  respon  Th2/Th1 dengan mencegah diferensiasi Limfosit T naif, baik untuk fenotip Th1 atau Th2. Dengan memproduksi indoleamin  2,  3,  iodioxygenase,  eosinofil  juga dapat  mendorong  ketidakseimbangan  Th1/Th2. Eosinofil adalah pemain kunci dalam pertahanan melawan parasit tetapi juga berkontribusi terhadap disfungsi  jaringan  dan  kerusakan  pada  penyakit alergi. (9) Sel mast dan basofil memiliki morfologi dan  kesamaan  fungsional  dan  merupakan
komponen  penting  dalam  mengekspresikan imunoglobulin  (Ig)  E  yang  dimediasi  penyakit alergi  dan  respon  imun  terhadap  infeksi  parasit. Sel mast dan basofil telah terdeteksi pada lesi kulit pasien  skabies. (10) Setelah  aktivasi,  sel  mast  dan basofil dengan cepat menghasilkan TNF-α, IL-6, Th2 sitokin IL-4, IL-5 dan IL-13, yang merupakan molekul  utama  yang  bertanggung  jawab  pada alergi  peradangan  tipe-Th2.  Mekanisme  untuk infiltrasi sel mast dan basofil ke dalam darah dan kulit masih harus diteliti untuk menjelaskan peran mereka  dan  pentingnya  respon  inflamasi  dan alergi  pada  skabies. (10) Makrofag,  neutrofil,  dan DC  adalah  sel  efektor  imun  yang  terlibat  dalam fagositosis, presentasi antigen dan diferensiasi sel T. Sel-sel ini terkait dengan respons pro-inflamasi dan  alergi,  infeksi  parasit  dan  mungkin  respon humoral.  IL-4,  IL-13,  TNF  dan  IFN-γ  berperan dalam  aktivasi  makrofag  alternatif  dan  sitokin ini  telah  dilaporkan  berespon  kebal  terhadap skabies. Jumlah makrofag yang rendah mungkin disebabkan oleh produksi molekul modulasi imun yang disekresikan oleh tungau skabies. Diketahui
Gambar 1. Respon imun bawaan hospes terhadap S. scabiei Sumber: Olah data penulis
bahwa  pada  awal  infestasi,  tungau  menghambat kemampuan  makrofag  bermigrasi  ke  tempat peradangan  yang  memungkinkan  tungau  untuk tumbuh dan berkembang. (11)
Neutrofil adalah bagian penting dari sistem kekebalan  bawaan.  Mereka  mendorong  inisiasi peradangan  dan  terlibat  sebagai  mediator  untuk terjadinya  kerusakan  jaringan  dalam  berbagai penyakit  radang.  Dalam  penelitian  terbaru, temuan histologis lesi kulit pada 44 kasus skabies bulosa menunjukkan neutrofil sebagai infiltrat sel inflamasi  dominan.  Dalam  penelitian  lain  yang serupa, 25 biopsi kulit yang diperoleh dari pasien skabies  menunjukkan  adanya  dermal  neutrofil pada 52% kasus. (11) Sel-sel dendritik adalah salah satu  sel  kulit  pertama  yang  menyajikan  antigen, bermigrasi  untuk  membersihkan  kelenjar  getah bening  dan  memproses  antigen  untuk  presentasi ke  sel T  efektor  yang  menghasilkan  diferensiasi dan aktivasi sel T. Sel-sel ini bertanggung jawab pada infeksi, gangguan radang dan juga  terlibat dalam memodulasi keseimbangan antara imunitas dan  toleransi  perifer. Analisis  histologik  tentang lesi  scabietic  pada  manusia  menunjukkan  DC yang  berasal  dari  mononuklear  darah  perifer  sel (PBMC)  telah  terbukti  mengeluarkan  sitokin proinflamasi saat stimulasi dengan ekstrak tungau skabies. Keterlibatan DC, neutrofil dan makrofag ini  dalam  patogenesis  skabies  membutuhkan investigasi lebih lanjut mengenai fungsi, peran dan pentingnya  mereka  dalam  kekebalan  tubuh  dan respon inflamasi pada infestasi tungau skabies. (12)

## Respon imun didapat
Infeksi  kronis  dari  parasit  akan menimbulkan rangsangan antigen persisten yang meningkatkan kadar imunoglobulin dalam sirkulasi dan pembentukan kompleks imun. Antigen yang dilepas parasit diduga berfungsi sebagai mitogen poliklonal sel B yang T-independen. (12) Penelitian sebelumnya melakukan penelitian IgE, IgA, IgM dan IgG spesifik terhadap antigen skabies pada 91 pasien. Dari studi tersebut didapatkan hasil bahwa semua pasien skabies memiliki campuran antibodi IgA  (45%),  IgM  (73,6%),  IgE  (2,2%)  dan  IgG (27%) yang dapat mengenali produk S. scabiei . (13)
IgM IgM  adalah  antibodi  pertama  yang muncul sebagai respons terhadap paparan antigen
dan karenanya secara tradisional dianggap sebagai garis  pertama  respon  imun  humoral.  Dalam studi terbaru, analisis ELISA pada serum pasien menunjukkan antibodi IgM yang mengikat antigen skabies  pada  74%  kasus,  meskipun  terdapat reaktivitas  silang  yang  tinggi  antara  antigen skabies  dan  tungau  debu  rumah  ditunjukkan, sehingga  agak  mengacaukan  interpretasi  dari temuan  ini.  Namun,  hasil  ini  menunjukkan bahwa IgM mungkin berguna dalam mendeteksi serum  IgM  untuk  antigen  skabies.  IgM  adalah antibodi kelas pertama yang akan diproduksi dan memungkinkan  deteksi  dini  skabies.  Namun, mengingat afinitasnya yang rendah untuk antigen dan  reaktivitas silang  antara tungau  debu  rumah dan  skabies,  penggunaan  protein  IgM  untuk serodiagnosis skabies harus diselidiki lebih lanjut.
(13)
IgA IgA  sekretori  biasanya  lebih  banyak di  daerah  mukosa  daripada  dalam  serum  dan memainkan peran penting dalam fungsi kekebalan tubuh di selaput lendir. Terdapat penelitian yang mendapati  peningkatan  IgA  tersirkulasi  pada 64% pasien yang diteliti dengan skabies krustosa, namun tidak terdapat peningkatan yang bermakna pada  pasien  dengan  skabies  pada  orang  bersih (skabies  biasa).  Ditunjukkan  pula  peningkatan ikatan IgA ke antigen tungau scabies rekombinan pada pasien skabies dibandingkan dengan kontrol.
(14)
IgG Penelitian  sebelumnya  membandingkan respon  imun  tubuh  terhadap S. scabiei antara pasien  dengan  skabies  Norwegian  (krustosa) dan  pasien  dengan  skabies  pada  orang  bersih ( scabies  of  cultivated ). (15) Dari  hasil  penelitian tersebut  didapatkan  bahwa  terjadi  peningkatan level  antigen  spesifik  IgG  dan  IgE  yang  sangat ekstrem  pada  kedua  kelompok.  Alasan  di  balik peningkatan level serum dari IgG total khususnya pada pasien dengan skabies krustosa kemungkinan diakibatkan  tingginya  load  antigenik  oleh  hiper- infestasi tungau.
Peningkatan  level  serum  dari  IgG  total dilaporkan pada 56 dari 58 kasus dengan skabies krustosa. Infestasi tungau berdampak pada respon IgG  tersirkulasi  lebih  kuat  pada  pasien  dengan
skabies  krustosa  dibandingkan  skabies  biasa.
(14) Peningkatan  ekspresi  IgG  disebabkan  karena produksi  IL-4  dan  IL-13  pada  pasien  dengan skabies krustosa, dimana sitokin-sitokin tersebut akan menginduksi ekspresi IgG. (15)
IgE IgE  penting  dalam  pertahanan  hospes terhadap  suatu  varietas  parasit  dan  bersama dengan sel mast, basofil, dan eosinofil, merupakan unsur  penting  dalam  alergi  dan  peradangan parasit.  Pada  manusia,  penelitian  sebelumnya telah menunjukkan bahwa skabies menghasilkan peningkatan  produksi  antibodi  IgE  yang bersirkulasi.  Sebuah  studi  menunjukkan  bahwa penyakit  skabies  berdampak  pada  peningkatan produksi  antibodi  IgE  dengan  hasil  yang  sangat divergen. (16) Peningkatan  level  serum  IgE  total juga  ditemukan  pada  pasien  dengan  skabies. (17)
IgE parasit diduga hanya merupakan bagian dari peningkatan masif IgE yang diinduksi IL-4 oleh sel Th2 dan aksesnya untuk memenuhi IgER pada permukaan  sel  mast  untuk  dijadikan  refrakter terhadap  rangsangan  antigen  parasit.  Namun, respon antibodi yang terlihat berupa peningkatan IgE  dan  IgG  spesifik  skabies,  tampaknya  tidak efektif membersihkan parasit skabies, seperti yang ditunjukkan  oleh  tingginya  tingkat  reinfestasi meskipun kadar antibodi ini meningkat.

## Respon imun yang dimediasi sel
Sel  T  menginfiltrasi  kulit  manusia  yang terinfestasi tungau skabies. Sel T adalah pemain utama  di  respons  imun  yang  dimediasi  sel  dan kelompok diferensiasi (CD) 4+ sel T merupakan limfosit T paling lazim pada lesi inflamasi kulit yang disebabkan oleh skabies pada manusia. Ini sesuai dengan sel-sel inflamasi di lesi kulit pada pasien dengan dermatitis atopik di mana jumlah limfosit CD4 yang menginfiltrasi secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan subtipe CD8+, dilaporkan  dengan  rasio  CD4+⁄CD8+  mirip dengan level darah tepi. (8) Sebaliknya,  studi  imunohistologi  dan flowsitometri menggunakan biopsi dari lesi kulit pasien skabies menunjukkan peningkatan jumlah infiltrasi  CD8+  sel  T  dibandingkan  dengan  sel CD4+. Jumlah limfosit T dan B dan subset sel T dalam darah pasien skabies telah dilaporkan dalam kisaran normal. Kehadiran jumlah sel T CD8+ di
kulit ini lebih banyak dibandingkan dalam darah menunjukkan gerakan selektif CD8+ T sel. Lebih lanjut dihipotesiskan bahwa CD8+ T limfosit ini mungkin menjadi penyebab apoptosis keratinosit, menyebabkan  hiper-proliferasi  epidermal.  Ini juga  telah  diamati  pada  pasien  psoriasis  dengan kadar yang ditandai sel T CD8+ pada epidermis kulit  dan  dermis.  Apoptosis  keratinosit  dapat mengeluarkan  sitokin  yang  bisa  memperburuk respons  peradangan  dengan  menargetkan  sel- sel  kulit  sehingga  menyebabkan  kerusakan jaringan lebih lanjut. Karena itu, sel T sitotoksik pada  kulit  ini  mungkin  bertanggung  jawab untuk respon inflamasi yang tidak seimbang dan dapat  berkontribusi  terhadap  kegagalan  sistem kekebalan  kulit  untuk  menginduksi  respon  yang efektif  sehingga  menghasilkan  pertumbuhan parasit yang tidak terkendali. Peran, kepentingan, dan  fungsi  yang  tepat  dari  sel  T  CD8+  dalam patogenesis  skabies  masih  perlu  diselidiki. (9) Selain itu, sel T CD4+ di kulit mungkin penting dalam respon imun terhadap perlindungan skabies karena telah terlihat bahwa pada pasien sindrom imunodefisiensi  didapat  (AIDS)  sering  menjadi skabies berkrusta jika terinfeksi tungau. (5)
Sitokin, kemokin, dan mediator lain yang dikeluarkan oleh CD4+ (Th1, Th2, Th17 dan Treg) dan sel T CD8 + bersama dengan sel-sel efektor lainnya  mengatur  kekebalan  tubuh  dan  respons radang  terhadap  tungau  skabies  atau  produknya. Sel-sel  ini  dan  molekul  yang  disekresikannya telah dikaitkan dengan respons imun spesifik dan telah terlibat dalam berbagai peradangan kulit dan penyakit menular. (6)
Infestasi  tungau  skabies  menyebabkan respon kekebalan Th1/Th2 menurun. Respon imun hospes untuk pasien skabies biasa adalah respon perlindungan  yang  dimediasi  sel  Th1.  Respon kekebalan didominasi oleh CD4+ dan sel T CD8+ yang mensekresi sitokin IFN-γ, TNF-α dan IL-2. Penelitian telah menunjukkan respons proliferasi IFN-γ dan TNF-α pada sel monunuklear terhadap antigen tungau, serta keberadaan sitokin ini dalam serum pasien skabies. (7)
Sel-sel  Th2  mensekresi  IL-4,  IL-5  dan IL-13,  dan  menengahi  imunitas  humoral  dengan meningkatkan  produksi  antibodi  untuk  melawan parasit  ekstraseluler.  Sel  Th2  juga  mendominasi sel  efektor  dalam  patogenesis  hipersensitivitas yang  dimediasi  IgE  pada  asma  dan  penyakit
peradangan  alergi  lainnya.  Sel  mononuklear yang  diisolasi  dari  pasien  skabies  didapatkan peningkatan  kadar  sitokin  Th2  IL-4,  IL-5  dan IL-13, dan penurunan sekresi sitokin Th1 IFN-γ pada  stimulasi  dengan  antigen  tungau  scabies. IL-4 dan IL-13 memainkan peran penting dalam sel B dan menginduksi koekspresi IgE dan IgG4, dan  dengan  demikian kehadiran  sitokin ini pada pasien skabies sejalan dengan level IgG4 dan IgE yang diamati sangat tinggi. (8)
IL-17  adalah  sitokin  proinflamasi  yang kuat, umumnya disekresi oleh sel Th17 dan oleh tipe  sel  lain  seperti  sel  T  CD8+.  Generasi  sel Th17  dan  sekresi  IL-17  dipromosikan  melalui pensinyalan  sitokin,  khususnya  oleh  IL-6,  TGF- β,  IL-23  dan  IL-1β  atau  IL-18.  Penelitian  telah menunjukkan peningkatan ekspresi TGF-β, IL-23 dan IL-1β di respon imun terhadap tungau skabies, menunjukkan  bahwa  ada  sinyal  kekebalan  yang tersedia  di  lingkungan  kulit  lokal  yang  dapat mendorong produksi sel T untuk mensekresi IL- 17. Sekresi IL-17 semakin memperburuk respon inflamasi  yang  sedang  berlangsung  dengan menginduksi  ekspresi  TNF-α,  IL-1β  dan  IL-6 dalam sel epitel serta keratinosit dan fibroblas. Sel Th17 dan sitokin IL-17 memainkan peran penting dalam  inflamasi  patologi  yang  terkait  dengan penyakit  kulit,  seperti  psoriasis  dan  dermatitis atopik, serta parasit Infeksi Leishmania mayor dan Schistosoma japonicum . (9) TGF-β dan IL-10 yang dikeluarkan oleh
Treg  menekan  respon  inflamasi  patologis.  Treg dapat berperan dalam kontrol atau perkembangan skabies. Pada skabies berkrusta, telah ditunjukkan bahwa sekresi IL-10 pada sel mononuklear dan lesi kulit  secara  signifikan  berkurang  dibandingkan dengan  kontrol.  Sejalan  dengan  ini,  penelitian sebelumnya  melaporkan  korelasi  negatif  antara sekresi  IL-10  dan  tingkat  keparahan  lesi  pada skabies  biasa.  Telah  didalilkan  bahwa  aktivitas sekresi Treg dan IL-10 dalam kasus skabies biasa mungkin  berkontribusi  terhadap  penghambatan inflamasi dan kekebalan tubuh. (15)
Reaksi terhadap parasit terjadi pada masa inkubasi 4–6 minggu setelah infestasi primer dari S. scabiei . Dengan menggunakan PBMC (peripheral blood  mononuclear  cell) ,  ekstrak  scabies  dapat menginduksi  ekspresi  IL-10  dan  mempengaruhi aktivitas  Treg.  Timbulnya  manifestasi  klinis yang  lambat  mungkin  sebagian  disebabkan  oleh kemampuan  IL-10  yang  dapat  menghambat sintesis  sitokin  proinflamasi  TNF-α,  IFN-γ  dan IL-2. Ini menunjukkan bahwa penurunan ekspresi IL-10 dapat menyebabkan ekspansi sel T dan IL- 17 yang mensekresi Treg/Th17 respon imun yang disfungsional.  Hipotesis  seperti  itu  didukung oleh studi imunologi terbaru tentang mukokutan leishmaniosis,  dimana  penghalangan  IL-10R mengakibatkan  peningkatan  respons  IL-17, sehingga terjadi  lesi kulit yang lebih parah. (10)
Singkatnya,  pemahaman  kita  saat  ini menunjukkan  respons  imun  terhadap  skabies
Gambar 2. Respon imun didapat hospes terhadap S. scabiei
Sumber: Olah data penulis
sangat kompleks, dengan perbedaan profil antara manifestasi klinis yang berbeda. Skabies berkrusta menunjukkan gambaran peningkatan infiltrasi sel CD8+,  peningkatan  produksi  IgE,  peningkatan sekresi sitokin Th2 IL4, IL-5 dan IL-13, penurunan produksi  IL-10  dan  peningkatan  produksi  dari Th17 sitokin IL-17 dan IL-23 menunjukkan bahwa campuran  respon  alergi  Th2  dan  IL-17  yang tidak  protektif  berkontribusi  dalam  patogenesis penyakit.  Namun,  yang  mendasari  mekanisme respon yang meningkat ini pada skabies berkrusta belum diketahui. (11)
Mekanisme S. scabiei menghindari sistem imun Dalam  sistem  pencernaan  tungau terdapat  inhibitor  protease  serin  yang  mampu mengikat  sistem  komplemen  di  dalam  plasma dan menghambat ketiga jalur sistem komplemen hospes,  yakni  jalur  alternatif,  klasik,  dan lektin.  Pengaktifan  komplemen  pada  manusia dapat  melindungi  tungau  dari  kematian  akibat komplemen  karena  tungau  skabies  mampu menelan plasma. Penghambat komplemen mampu memudahkan Streptococus grup  A  menginfeksi lesi skabies dan menjadi penyebab pioderma. (5)
Lebih  lanjut,  adanya  bukti  keberadaan protein scabies mite inactivated protease paralogues (SMIPP)  dan scabies miteserpins (SMS)  yang  menghambat  aktivasi  dan  promosi komplemen  pada  pertumbuhan  bakteri  in  vitro, mungkin  melindungi  tungau  dari  komplemen yang  memediasi  kerusakan.  Produksi  molekul penghambat tersebut mungkin salah satu cara untuk menghindari pertahanan hospes dan juga dengan mempromosikan  pertumbuhan  bakteri  mungkin menyebabkangangguan yang berkontribusi dalam patogenesis penyakit. Mekanisme ini masih perlu dibuktikan secara in vitro. (8)
Monokultur fibroblas dermis dan keratin epidermis  yang  merupakan  model  kulit  manusia mengeluarkan vascular endothelial growth factor (VEGF)  lebih  banyak  sebagai  respon  terhadap tungau  skabies  hidup  dan  produknya.  VEGF meningkatkan  jumlah  plasma  dan  vaskularisasi di  epidermis  sekitar  mulut  tungau,  sehingga terowongan  yang  awalnya  kering  menjadi  kaya air dan nutrisi. Hal itu dibuktikan oleh pencernaan imunoglobulin oleh tungau di dalam plasma. (6) Tungau skabies merangsang pengeluaran anti-inflammatory cytokine interleukin-1 receptor
Gambar 3. Mekanisme S. scabiei menghindari sistem imun Sumber: Olah data penulis
antagonist (IL-1ra) dari keratinosit dan sel fibroblas pada  model  kulit  manusia.  IL-1ra  menginhibisi interleukin  proinflamasi  IL-1  dengan  mengikat reseptornya yang ada pada beberapa sel, termasuk natural  killer  cell, sel  limfosit  T,  makrofag, sel  limfosit  B,  dan  neutrofil.  Ekstrak S. scabiei mengandung  protein  yang  menghambat  ekspresi molekul  adhesi  vaskular  dan  interselular  yaitu intercellular  adhesion  molecule-1 (ICAM-1), E-selectin dan vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) oleh kultur sel endotel mikrovaskular kulit  manusia.  Penekanan  itu  akan  menginhibisi atau  mencegah  ekstravasasi  neutrofil,  limfosit, dan  sel  imun  lain  ke  dalam  dermis,  kemudian mengganggu respon perlindungan inang. (18) Tungau skabies dapat mencegah interaksi ko-stimulasi  antara  sel  penyaji  antigen (antigen presenting  cell) dan  limfosit  T , sementara produknya  mendorong  sel  limfosit  T-reg  untuk menghasilkan  IL-10.  Interleukin  itu  bertindak sebagai  antiinflamasi  dengan  menghambat ekspresi major  histocompatibility  complex II (MHC-II)  di  permukaan  APC  dan  pengeluaran sitokin  proinflamasi  lain.  Kemudian  interaksi reseptor limfosit T dan kompleks MHC-II antigen yang esensial untuk aktivasi dan perkembangan sel limfosit B menjadi sel plasma yang menghasilkan imunoglobulin menjadi terhambat atau berkurang.
(19)
Ekskreta  dan  sekreta S. scabiei dapat menghambat  aktivitas  IL-8  di  predileksi  lesi skabies setelah dua hari. IL-8 merupakan kemokin, yakni  kemoatraktan  untuk  pergerakan  neutrofil ke  lokasi  patogen.  Monokultur  fibroblas  dermis, keratinosit epidermis, sel dendritik dan sel endotel mikrovaskular kulit yang terpajan produk tungau skabies  menekan  kadar  IL-8  dalam  medium dibandingkan  dengan  kontrol. S. scabiei juga menghasilkan molekul pengikat IL-8 yang mampu menekan kadar IL-8 lokal sehingga menginhibisi kemotaksis neutrofil. (20)

## KESIMPULAN
Respon  imun  yang  berperan  dalam patogenesis  skabies  antara  lain  respon  imun bawaan  dan  respon  imun  didapat.  Respon  imun bawaan  terdiri  dari  sistem  komplemen  (C3  dan C4) dan sel-sel efektor imun bawaan (makrofag, neutrofil, dendritik, eosinofil, basofil). Sedangkan respon  imun  didapat  terdiri  dari  sistem  imun
humoral (IgG, IgM, IgA, IgE) dan yang dimediasi oleh  sel  (sel  limfosit  T  dan  B).  Disamping  itu, tungau  skabies  dapat  menghindari  respon  imun hospes melalui berbagai mekanisme. Dari tinjauan ini,  diharapkan  akan  lebih  dipahami  mengenai patogenesis  infeksi  skabies.  Di  samping  itu, pengetahuan  mengenai  respon  imun  terhadap tungau akan menunjang pengembangan diagnosis berbasis serologi.

## REFERENSI
1.  RP Handoko. Skabies. In: Djuanda A, Hamzah A, Aisah S, editors. Ilmu penyakit kulit dan kelamin. Jakarta:  Balai  Penerbit  Fakultas  Kedokteran Universitas Indonesia; 2008
2.  World  Health  Organization.  Report  of  the  tenth meeting  of  the  WHO  Strategic  and  Technical Advisory  Group  for  neglected  tropical  disease. Geneva: World Health Organization; 2017
3.  Kementerian Kesehatan RI. Riset Kesehatan Dasar Indonesia: Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2018. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI; 2018.
4.  Sungkar  S.  Skabies,  Etiologi,  Patogenesis, Pengobatan,  Pemberantasan,  dan  Pencegahan. Jakarta:  Badan  Penerbit  Fakultas  Kedokteran Universitas Indonesia; 2016.
5.  Morgan  MS,  Arlian  LG,  Markey  MP.  Sarcoptes scabiei mites modulate gene expression in human skin  equivalents.  PLoS  One.  2013;8(8):e71143. doi: 10.1371/journal.pone.0071143
6.  Los Angeles County Department of Public Health Acute  Communicable  Disease  Control  Program. Scabies  prevention  and  control  guidelines  acute and sub-acute care facilities. Los Angeles County, California:  Los  Angeles  County  Department  of Public  Health  Acute  Communicable  Disease Control; 2016
7.  Rengganis  I.  Konsep  Dasar  Imunologi.  Jakarta: Balai  Penerbit  Fakultas  Kedokteran  Universitas Indonesia; 2010
8.  Bhat SA, Mounsey KE, Liu X, et al. Host immune responses  to  the  itch  mite,  Sarcoptes  scabiei,  in humans.  Parasit  Vectors.  2017;10(1):385.  doi: 10.1186/s13071-017-2320-4
9.  Arlian  LG,  Morgan  MS.  Serum  antibody  to Sarcoptes  scabiei  and  house  dust  mite  prior to  and  during  infestation  with  S.  scabiei.  Vet Parasitol. 2000;90(4):315-26. doi: 10.1016/s0304- 4017(00)00251-x
10.  Roberts LJ, Huffam SE, Walton SF, et al. Crusted scabies:  clinical  and  immunological  findings  in seventy-eight patients and a review of the literature. J  Infect.  2005;50(5):375-81.  doi:  10.1016/j. jinf.2004.08.033
11.  Walton SF, Pizzutto S, Slender A, et al. Increased allergic  immune  response  to  Sarcoptes  scabiei antigens  in  crusted  versus  ordinary  scabies.  Clin Vaccine  Immunol.  2010;17(9):1428-38.  doi: 10.1128/CVI.00195-10
12.  Arlian  LG,  Morgan  MS,  Estes  SA,  et  al. Circulating  IgE  in  patients  with  ordinary  and crusted scabies. J Med Entomol. 2004;41(1):74-7. doi: 10.1603/0022-2585-41.1.74
13.  Collins  AM,  Jackson  KJ.  A  Temporal  Model of  Human  IgE  and  IgG  Antibody  Function.
Front  Immunol.  2013;4:235.  doi:  10.3389/
fimmu.2013.00235
14.  Morsy  TA,  Kenawi  MZ,  Zohdy  HA,  et  al. Serum  immunoglobulin  and  complement  values in  scabietic  patients.  J  Egypt  Soc  Parasitol. 1993;23(1):221-9
15.  Abd  El-Aal  AA,  Hassan  MA,  Gawdat  HI,  et al.  Immunomodulatory  impression  of  anti and  pro-inflammatory  cytokines  in  relation to  humoral  immunity  in  human  scabies.  Int  J Immunopathol  Pharmacol.  2016;29(2):188-94. doi: 10.1177/0394632015627464
16.  Naz  S,  Rizvi  DA,  Javaid A,  et  al.  Validation  of PCR Assay for Identification of Sarcoptes scabiei var. hominis. Iran J Parasitol. 2013;8(3):437-40
17.  Wong SS, Poon RW, Chau S, et al. Development of Conventional and Real-Time Quantitative PCR Assays for Diagnosis and Monitoring of Scabies. J  Clin  Microbiol.  2015;53(7):2095-102.  doi: 10.1128/JCM.00073-15
18.  Bae M, Kim JY, Jung J, et al. Diagnostic value of the molecular detection of Sarcoptes scabiei from a skin scraping in patients with suspected scabies. PLoS  Negl Trop  Dis.  2020;14(4):e0008229.  doi: 10.1371/journal.pntd.0008229
19.  Delaunay P, Hérissé AL, Hasseine L, et al. Scabies polymerase  chain  reaction  with  standardized  dry swab sampling: an easy tool for cluster diagnosis of human scabies. Br J Dermatol. 2020;182(1):197- 201. doi: 10.1111/bjd.18017
20.  Angelone-Alasaad  S,  Min  AM,  Pasquetti  M,  et al. Erratum: Universal conventional and real-time PCR diagnosis tools for Sarcoptes scabiei. Parasit Vectors.  2015;8:622.  doi:  10.1186/s13071-015- 1238-y. Erratum for: Parasit Vectors. 2015;8(1):587