Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
Differences of Ki-67 Expression in Basal Cell Carcinoma Low-Risk and High-Risk Subtypes associated with Age, Gender, Location of the Lesion and Histologic features
Mochamad  Sonny  Yanuar  Akbar 1 ,  Siti  Amarwati 2 ,  Udadi  Sadhana 2 ,  Ika Pawitra Miranti 2 , Meira Dewi Kusuma Astuti 2
1 Residen Departemen Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro,RSUP Dr Kariadi, Semarang
2 Staf  pengajar  Departemen  Patologi  Anatomik,  Fakultas  Kedokteran Universitas Diponegoro,RSUP Dr Kariadi, Semarang
Alamat email koresponden : sonnyheni@gmail.com

## Abstrak
Latar  belakang: Terjadi  peningkatan  jumlah  KSB  di  seluruh  dunia mengakibatkan  juga  peningkatan  angka  kecacatan,  kekambuhan  dan meningkatnya  biaya  pengobatan  sehingga  diperlukan  pemeriksaan tambahan  untuk  mendukung  pemeriksaan  histologis  standar  yang  ada sehingga menghasilkan diagnosis yang tepat dan akurat
Belum ada data akurat ekspresi Ki-67 pada sub tipe KSB dipublikasikan Tujuan: Untuk mengetahui perbedaan ekspresi Ki-67 pada karsinoma sel basal  sub  tipe  resiko  rendah dan  resiko  tinggi  dihubungkan  dengan  usia, jenis kelamin dan lokasi lesi dan gambaran histologiknya
Metode  : Pada  tahun  2017-2020  terdapat  39  sampel  blok  parafin  yang didiagnosa sebagai KSB sub tipe resiko rendah dan resiko tinggi yang ada di  RSUP.  dr.  Kariadi,  dilakukan  metode  sampling  consecutive  yaitu  29 sampel KSB sub tipe rendah dan 10 sampel KSB sub tipe tinggi.
Hasil: Dari hasil penelitian didapatkan sediaan semua terpulas positif, dari 39  kasus  KSB  sub  tipe  resiko  rendah  dan  sub  tipe  resiko  tinggi,  dengan perbedaan  antar  sub  tipe  (p  =  0,084)  menunjukkan  tidak  adanya perbedaan bermakna ekspresi Ki-67 antara KSB sub tipe rendah dan KSB sub tipe tinggi.
Kesimpulan: Ekspresi Ki-67 subtype resiko rendah pada usia > 60 tahun jenis kelamin perempuan dan sub tipe resiko tinggi usia  > 60 tahun jenis kelamin laki-laki
Kata kunci : Karsinoma sel basal-sub tipe resiko rendah dan resiko tinggi- Ki67
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
Differences  in  Ki-67  Expression  in  Basal  Cell  Carcinoma  Low-Risk and  High-Risk  Subtypes  associated  with  Age,  Gender,  Location  of the Lesion and histologic features
Mochamad  Sonny  Yanuar  Akbar 1 ,  Siti  Amarwati 2 ,  Udadi  Sadhana 2 ,  Ika Pawitra Miranti 2 , Meira Dewi Kusuma Astuti 2
1 Resident of the Department of Anatomic Pathology, Faculty of Medicine, Diponegoro University, Dr Kariadi Hospital, Semarang
2 Teaching  staff  of  the  Department  of  Anatomic  Pathology,  Faculty  of Medicine, Diponegoro University, Dr Kariadi Hospital, Semarang
Abstract
Background :    An  increase  in  the  number  of  BCC  worldwide  has  also resulted  in  an  increase  in  the  rate  of  disability,  recurrence  and  increased treatment costs, so additional examinations are needed to support existing standard  histological  examinations  so  as  to  produce  a  precise  and accurate diagnosis.
No  accurate  data  on  Ki-67  expression  in  BCC  subtypes  have  been published yet
Objective: To  evaluate  differences  of  Ki-67  expression  in  low-risk  and high-risk  basal  cell  carcinoma  subtypes  associated  with  age,  sex,  lesion location and histologik features
Methods: In  2017-2020  there  were  39  samples  of  paraffin  blocks diagnosed as low-risk and high-risk BCC subtypes at Dr. Kariadi Hospital. Consecutive  sampling  method  was  used,  namely  29  samples  of  low subtype and 10 samples of high subtype of BCC.
Results: All  sample  are  positive  for  Ki-67  in  low  risk  BCC  and  high  risk subtypes,  with  differences  between  subtypes  (p  =  0.084)  indicating  no significant difference in Ki-67 expression on both BCC subtypes.
Conclusion: Expression  of  Ki-67  low  risk  subtype  at  age  >  60  years female gender and high risk subtype age > 60 years male gender.
Key words: Basal cell carcinoma, low risk and high risk subtype Ki-67
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY

## PENDAHULUAN

## Latar belakang
Menurut  GLOBOCAN  pada  tahun  2018,  terdapat  36  jenis  kanker kulit 1 ,  salah  satunya  KSB  yang  merupakan  jenis  kanker  kulit  yang  paling banyak ditemukan di dunia saat ini dan terjadi peningkatan 3-10% jumlah penderita KSB setiap tahun 2 . Di Indonesia sampai saat ini belum ada data akurat  tentang  insiden  KSB  primer 3, yang  merupakan  salah  satu  jenis kanker kulit yang utama 2 .
KSB sering terjadi pada usia lanjut 4 . Paparan radiasi sinar Ultraviolet (UV)  adalah  faktor  resiko  paling  penting  dari  KSB 5 .  KSB  menurut  WHO diklasifikasikan  rekurensinya  menjadi  KSB  resiko  rendah,  yaitu  KSB noduler,  KSB  superficial,  KSB  pigmented,  KSB  infudibulocystitic, fibroepithelial dan KSB resiko tinggi, yaitu Karsinoma basosquamous, KSB sclerosing/morphoeic , KSB infiltratif, KSB dengan diferensiasi sarkomatoid, mikronodular 5 .
Pemeriksaan histopatologis menggunakan Hematoxylin Eosin (H.E) adalah  standar  utama 4 .  Diagnosis  KSB  yang  terlambat  tidak  hanya menyebabkan  kecacatan  tetapi  juga  gangguan  fungsional,  tergantung pada  lokasi  lesi.  Selain  itu,  pasien  KSB  yang  telah  menjalani  operasi masih berisiko untuk kambuh. Mendiagnosis KSB berulang jauh lebih sulit karena  pertumbuhan  yang  terputus-putus  akibat  pembentukan  jaringan parut 4 .  Tingkat  kekambuhan  5  tahun adalah  sekitar  5%,  tergantung  pada sub tipe histologis dan jenis pengobatan; tingkat kekambuhan kurang dari
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
1%  untuk  KSB  primer  (sebelumnya  tidak  diobati)  yang  diobati  dengan operasi mikrografik Mohs. Berikut ini adalah daftar perawatan dan tingkat kekambuhan 5 tahun untuk BCC primer (sebelumnya tidak diobati): eksisi bedah  10,1%,  terapi  radiasi  8,7%,  kuretase  dan  elektrodesikasi  7,7%, krioterapi  7,5%,  semua  modalitas  non  Mohs-8,7%,  bedah  mikrografik Mohs 1%.
Oleh  karena  itu,  sebagai  tambahan  untuk  teknik  diagnostik  standar mendeteksi  KSB  diperlukan  penggunaan  pewarnaan  imunohistokimia  Ki- 67  baik  pada  KSB  sub  tipe  resiko  rendah  dan  resiko  tinggi.  Berdasarkan penelitian Bartos et al 6 . Ki-67 digunakan untuk menilai aktivitas proliferasi di  KSB,  sehingga  dengan  memeriksa  Ki-67  dapat  dipakai  sebagai  salah satu  acuan  untuk  terapi  pasien.  Ki-67  adalah  antigen  protein  inti  yang berhubungan  dengan  proliferasi  dan  pertumbuhan  sel  tumor  dan  banyak digunakan  dalam  pemeriksaan  patologi  anatomi  sebagai  penanda proliferasi.  Protein  inti  Ki-67  adalah  prognostik  yang  baik  untuk  penilaian biopsi  dari  pasien  dengan  kanker.  Secara  klinis,  Ki-67  telah  terbukti berkorelasi dengan metastasis dan stadium klinis tumor 7 . Pemeriksaan Ki- 67  pada  sub  tipe  KSB  sudah  pernah  dilakukan  namun  hasilnya  masih kontroversional.
Perbedaan  dengan  penelitiaan  sebelumnya  Bartos  et  al  adalah parameter jenis kelamin.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan di laboratorium Patologi Anatomik RSUP Dr. Kariadi  semarang.  Waktu  penelitian  dilakukan  sejak  bulan  juni  2017 sampai  dengan  juni  2020.  Penelitian  ini  adalah  penelitian  analitik  dan  uji diagnostik  dengan  menggunakan  blok  parafin  hasil  biopsi  dan  operasi penderita  basal  cell  carcinoma  sub  tipe  resiko  rendah  dan  resiko  tinggi. Sampel  penelitiaan  ini  adalah  slide  HE  dan  blok  parafin  jaringan  kulit dengan  diagnosis  KSB  yang  memenuhi  syarat  inklusi  dan  eksklusi didapatkan  39  sampel.  Besar  sampel  minimal  berdasarkan  rumus cross- sectional yaitu  mengunakan  rumus  uji  sampel  uji  hipotesis  untuk  proposi dua  populasi  dengan  jumlah  sample  minimal  yang  harus  diambil  adalah 30.  Imunohistokimia  dengan  menggunakan  antibody  Ki-67  produk  dari Leica  clone Ki67 MMI .  Ekspresi  Ki-67  adalah  data  primer  hasil penghitungan  skor  Ki-67  pada  sampel,  dengan  hasil  positif  apabila terpulas  coklat  pada  inti  sel  tumor,  dilihat  dalam  5/Lapangan  pandang besar 400X dan dilakukan penilaian oleh dua SpPA berdasarkan Grading imunoreaktif semi kuantitatif 6 yaitu:0% = (-), 1-5 % = (+/-), 6-25 % = (1+) ,
26-50%  =  (2+),  >50%  =  (3+).  Data  yang  dikumpulkan  berupa  data sekunder  untuk  nama  pasien,  umur  pasien,  jenis  kelamin,  nomor regristrasi  PA,  diagnosis  PA  dan  lokasi  lesi.  Analisis  data  mengunakan SPSS  Window  versi  26,  yang  sebelumnya  dilakukan  proses editing, coding,  entrying dan cleaning data.  Penelitian  ini  dilakukan  setelah
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
mendapat Ethical  Clearence dari  Universitas  diponegoro  dan  RSUP  dr.
Kariadi.

## HASIL PENELITIAN
Penelitian  ini  didapatkan  39  sampel  yang  diambil  selama  periode 2017-2020  terdiri  atas  29  sampel  KSB  sub  tipe  rendah  dan  10  sampel KSB sub tipe tinggi.
Tabel  1  Karekteristik  sampel  KSB  lokasi  kepala,  berdasarkan  Usia, jenis kelamin dan resiko
Usia Jenis Kelamin Sub Tipe Risiko Rendah Risiko Tinggi  60 Tahun Laki-laki 6 3 Perempuan 7 4  60 Tahun Laki-laki 8 3 Perempuan 8 0 Total 29 10
Pada tabel 1 tertinggi pada laki-laki dan perempuan usia > 60 tahun pada sub tipe resiko rendah masing-masing 8 orang dan terendah pada sub tipe resiko  tinggi  pada  usia  >  60  tahun.  Pada  jenis  laki-laki  jumlah penderitanya lebih banyak dari perempuan.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
Gambar 1 Skor penilaian ekspresi Ki-67 pada KSB A.(-) , B. (+/-), C.(1+),
D. (2+), E&F. (3+)
Tabel 2 Analisis univariat sub tipe, skor Ki-67
Variabel F % Sub tipe Risiko rendah 29 74,4 Risiko tinggi 10 25,6 Skor Ki-67 1 – 5%     (+/-) 8 20,5 6 – 25%   (1+)
18 46,2 26 – 50% (2+) 12 30,8 >50%       (3+) 1 2,6 Jenis histologik KSB Adenoid (varian noduler) 2 5,1 Noduler 13 33,3 Pigmented 13 33,3 Superficial 1 2,6 KSB infudibulocystic 0 0 Karsinoma Basoskuamosa 1 2,6 Infiltating 9 23,1 KSB Sclerosing/ morphoiec 0 0 KSB dengan diferensiasi        sarkomatoid 0 0 KSB micronoduler 0 0 Total
39
100
A
B C D E F
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
Sub  tipe  resiko  rendah  jumlah  kasusnya  lebih  besar  dari  resiko tinggi.  Skor  ekspresi  Ki-67  (1+)  ditemukan  terbanyak  18  kasus  dan terendah  1  kasus  dengan    skor  (3+).  Jenis  histologik  terbanyak adalah  jenis  noduler  dan pigmented masing-masing  13  kasus  dan paling  sedikit  adalah  jenis  karsinoma  basoskuamosa dan  superfisial masing-masing 1 kasus. Pada tipe KSB yang tertinggi pada nodular dan pigmented (sub  tipe  resiko  rendah)  dan  terendah  pada superfisial  dan  karsinoma  basoskuamosa,  dan  tak  didapatkan  jenis KSB infudibulocystic , KSB fibroepithelia l, KSB Sclerosing/ morphoiec , KSB dengan diferensiasi sarkomatoid, KSB mikronoduler.
Tabel  3  Analisis  bivariat  usia  dan  jenis  kelamin  terhadap  sub  tipe KSB
Variabel
Sub tipe p Risiko   rendah
Risiko tinggi Usia ≤ 60 Tahun 13 (44,8%) 7 (70%) 0,157 £ > 60 Tahun 16 (55,2%) 3 (30%) Total 29 (100%) 10 (100%) Jenis kelamin Laki-laki 14 (48,3%) 6 (60%) 0,394 £ Perempuan 15 (51,7%) 4 (40%) Total 29(100%) 10 (100%)
Keterangan : £ Fisher’s exact
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
Pada  tabel  3  untuk  sub  tipe  resiko  rendah,  usia  >  60  tahun jumlahnya lebih besar dari usia  60 tahun dan jenis kelamin perempuan jumlahnya hampir sama dengan laki-laki. Pada sub tipe resiko tinggi usia  60 tahun jumlahnya  lebih besar dari usianya > 60 tahun dan laki-laki lebih banyak  dari  perempuan.  Hasil  uji  statistik  usia  dengan  risiko  p=0,157  (p >0,05)  tidak  bermakna  dan  hasil  uji  statistik  jenis  kelamin  terhadap  sub tipe risiko p=0,394, (p>0,05) = tidak bermakna
Tabel 4 Sebaran skor ekspresi Ki-67 pada sub tipe KSB
Sub tipe Skor Total P Ket. +/- 1+ 2+ 3+ Risiko rendah 8 13 7 1 29 0,084 ‡ Tidak signifikan Risiko tinggi 0 5 5 0 10 Total 8 18 12 1 39 Keterangan: ‡ Mann Whitney
Sebaran  skor  (1+)  dengan  jumlah  tertinggi  13  kasus  dan  terendah skor  (3+)  sebanyak  1  kasus.  Hasil  uji  statistik  kedua  sub  tipe  tidak bermakna dengan p = 0,084, (p> 0,05.)

## Tabel 5  Sebaran skor berdasarkan sub tipe dan jenis histologik KSB
Sub tipe Jenis histologic Skor Total +/- 1+ 2+ 3+ Rendah Adenoid 2 0 0 0 Noduler 3 7 3 0 Pigmented 3 5 4 1 Superficial 0 1 0 0 KSB fibroepithelial 0 0 0 0 Tinggi Karsinoma Basoskuamosa 0 0 1 0 Infiltrating 0 5 4 0 KSB Sclerosing/ morphoiec 0 0 0 0
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
KSB dengan diferensiasi
sarkomatoid 0 0 0 0 KSB mikronoduler 0 0 0 0 Total 8 18 12 1 39
Pada  tabel  5,  sub  tipe  rendah  jenis  histologik  noduler  mempunyai jumlah  terbanyak  ada  7  kasus  dengan  skor  (1+),  diikuti  jenis  pigmented dengan  skor  yang  sama  sebanyak  5  kasus.  Ada  masing-masing 4  kasus untuk sub tipe rendah (pigmented) dan sub tipe tinggi (infiltrating) dengan skor  (2+).  Hanya  ada  1  kasus  sub  tipe  rendah  (pigmented)  dan  bahkan tidak ada kasus sama sekali untuk  sub tipe risiko tinggi yang mempunyai skor (3+). Tidak didapatkan kasus jenis histologik KSB fibroepitelial.
Pada sub tipe resiko tinggi Karsinoma basoskuamosa skor (2+) ada 1,  Infiltratif  skor  (1+)  ada  5  dan  skor  (2+)  ada  4  kasus.  Tidak  didapatkan kasus  KSB  sclerosing,  KSB  dengan  diferensiasi  sarkomatoid  dan  KSB mikronoduler.

## PEMBAHASAN
Keganasan paling sering 70-80% dari semua tumor kulit ganas pada manusia  adalah  KSB 6 .  Insiden  KSB  tinggi  setelah  usia  paruh  baya,  lesi didiagnosis  pada  pasien  dengan  faktor  risiko  seperti  sinar  matahari  dan bahan kimia paparan zat, imunosupresi dan proses kronis seperti jaringan parut dan peradangan.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## RESEARCH STUDY
Penelitian  Bartos  et  al  menganalisa  imunoekspresi  Ki-67  dalam berhubungan dengan histopatologi KSB. Hasil yang diperoleh menunjukkan  perbedaan  indeks  proliferasi  Ki67  dalam  kaitannya  dengan sub  tipe  histopatologi.  Nilai  tertinggi  dari  indeks  proliferasi  Ki67  yang tercatat  untuk  sub  tipe  resiko  tinggi  yaitu  morpheaform.  Dalam kebanyakan penelitian, ekspresi Ki67 nilainya bervariasi dan kontroversial. Ki67 juga termasuk dalam panel yang digunakan untuk mendiagnosis lesi. Tidak  adanya  korelasi  ekspresi  Ki67  dengan  jenis  histologik  KSB menunjukkan  bahwa  terjadi  mekanisme  biomolekuler  adanya  perubahan jalur Hedgehog(Hh) yang  terlibat  dalam  agresivitas  KSB 8,9,10 .  Ada  tiga mekanisme  dasar  aktivasi  jalur hedgehog ,  normalnya Ptch adalah menghambat Smo .  Jalur  1,  ketika  terjadi  mutasi  maka  sel  menghasilkan Hh yang  berikatan  dengan Ptch ,  maka Ptch tidak  menghambat Smo memicu  peningkatan GliFL dan  mengaktivasi GliA pada  target  gen akhirnya  terjadi  proliferasi  berlebihan  (bersifat  autokrin).  Jalur  ke  2,  sel yang  mutasi  menghasilkan Hh kemudian  sel  yang  lain  menangkap  ( Hh) akan terjadi mutasi baru yang menghasilkan Hh yang akan ditangkap lagi oleh  sel  lain  (bersifat  parakrin).  Jalur  ke  3,  sel  yang  mengalami  mutasi menghasilkan VEGF dan IGF yang akan memproduksi ligan Hh sehingga semakin banyak sel-sel yang mutasi dan vaskulernya pun makin banyak, yang berakibat KSB mudah berdarah karena banyaknya VEGF 10,16,17,18.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
Gambar  2 Tiga  mekanisme  dasar  aktivasi  yang  menyimpang  dari pensinyalan Landak.
Gambar  2  Tiga  mekanisme  dasar  aktivasi  yang  menyimpang  dari pensinyalan  Landak  (A)  Tipe  I  -  Pensinyalan  Landak  yang  tidak bergantung pada ligan. Jenis ini meliputi: mutasi pengaktifan Ptch1 (tanda bintang  hijau)  atau  mutasi  pengaktifan  Smo  (tanda  bintang  merah), sehingga  reseptor  diperhalus  tidak  dapat  lagi  dihambat  oleh  Patched  1. Hasilnya adalah aktivasi konstitutif jalur Hedgehog tanpa adanya ligan. (B) Tipe II - Pensinyalan autokrin/juxtacrine Hedgehog yang bergantung pada ligan.  Ligan Hedgehog disekresikan oleh sel tumor dan diambil ke dalam sel tumor yang sama (cara autokrin) atau ke dalam sel tumor di dekatnya (cara  juxtacrine),  sehingga  mengaktifkan  kaskade  sinyal  di  hilir  jalur pensinyalan  Hedgehog.  (C-1)  Tipe  IIIa  -  Pensinyalan  parakrin  yang
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
bergantung  pada  ligan.  Ligan  landak  disekresikan  oleh  sel  tumor  dan diambil  oleh  sel  stroma.  Sel  stroma  yang  teraktivasi  mensintesis  dan mensekresikan  sinyal,  seperti  endotel  vascular  faktor  pertumbuhan  dan faktor  pertumbuhan  seperti  insulin,  yang  kemudian  dibawa  kembali  ke dalam sel tumor untuk mendukung kelangsungan hidup dan pertumbuhannya.  (C-2)  Tipe  IIIb  -  Pensinyalan  parakrin  terbalik  yang bergantung  pada  ligan.  Ligan  Landak  disekresikan  secara  langsung  oleh sel-sel  stroma  dan  diambil  oleh  sel  tumor.  Dengan  demikian,  ligan membantu  proliferasi  dan  pertumbuhan  sel  tumor.  Hh  -  Landak;  Ptch1  - Ditambal  1;  Smo  -  Dihaluskan;  Gli1  -  onkogen  1  terkait  glioma;  VEGF  - faktor  pertumbuhan  endotel  vaskular;  IGF  -  faktor  pertumbuhan  seperti insulin.
Kramer  E  dkk.  telah  menyatakan  sangat  bervariasinya  aktivitas proliferative,  mulai  dari  tidak  adanya  atau  proliferasi  minimal,  dan  dari tumor yang tidak aktif ke tingkat proliferasi hingga 61%. Tidak ada korelasi sejati  yang  ditunjukkan  antara  indeks  proliferatif  dan  sub  tipe  histologis agresif,  yang  menyiratkan  bahwa  faktor-faktor  lain  lebih  signifikan  secara biologis 11
Beberapa  sub  tipe  KSB  berbeda  dengan  kanker  lainnya,  tumbuh perlahan dan berkembang secara lokal. Tingkat proliferasi sel yang tinggi umumnya  berkorelasi  dengan  pertumbuhan  tumor  yang  cepat,  tingkat diferensiasi  yang  lebih  rendah  sehingga,  secara  klinis  dan  biologis  lebih agresif, sub tipe histologis, ekspresi Ki-67 tertinggi terjadi pada KSB resiko
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
tinggi;  (paling  tinggi  infiltratif,  disusul  morpheaform)  dan  sub  tipe  rendah;
(superfisial  dan  paling  rendah  nodular),  tidak  mengkonfirmasi  korelasi yang signifikan antara tipe histologi tumor histologis dan ekspresi Ki-67.
Faktor  usia  berkaitan  dengan  durasi  paparan  sinar  UV  dan  risiko kanker, tanda penuaan, berhubungan dengan ketidakstabilan genom serta perubahan  epigenetic,  disebabkan  akumulasi  mutasi  genetik  dan epigenetik  yang  bergantung  waktu  atau  peningkatan  kerentanan  orang dewasa  yang  lebih  tua,  proses  transformasi  multifaktorial  dari  sel  kanker termasuk  akumulasi  DNA,  kerusakan  dan  mutasi  ditambah  dengan gangguan  perbaikan  DNA  dan  regulasi  pertumbuhan  sistem  sel.  Peran perubahan  epigenetik  seperti  DNA  metilasi  dalam  proses  penuaan, perubahan dalam lingkungan mikro seluler atau jaringan, sepert :: sebagai peningkatan  peradangan  atau  penurunan  fungsi  kekebalan  yang mengarah  ke mutasi  yang  mendukung  proliferasi  dan penyebaran  sel-sel yang berubah 15 .
Usia  dan  jenis  kelamin  adalah  dua  faktor  utama  yang  tidak  dapat diubah 19 , Secara umum tidak ada jenis kelamin yang signifikan 20
Hasil  penelitiaan  ini  sejalan  dengan  penelitian  sejalan  dengan sebelumnya  yang  tersebut  diatas  diatas  untuk  data  sampel  usia,  begitu pula  analisis  univariat  maupun  bivariat  hasilnya  menunjukan  ada  faktor biomolekuler seperti jalur hegdhog .
Analisis univariat dan bivariat hingga sebaran skor pulasan Ki-67 sub tipe  dan  histologinya  menunjukkan  hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
penelitian  sebelumnya,  memang  secara  jumlah  resiko  rendah  lebih dominan dan semuanya terpulas lemah dan sebagian kecil terpulas kuat, begitu  pula  pada  tipe  histologinya,  hal  ini  bisa  terjadi  sesuai  dengan penelitain  tersebut  ditas,  indeks  proliferasinya,  bisa  minimal  hingga  61%, tidak sampai 100% baik pada sub tipe resiko rendah maupun tinggi.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitiaan  dan  pembahasan  maka  dapat disimpulkan sebagai berikut:
1. Ekpresi Ki-67 pada KSB di area kepala sub tipe resiko rendah banyak terjadi  pada  usia  lansia  >  60  tahun,  pada  jenis  kelamin  perempuan, sedangkan  ekspresi  Ki-67  KSB  sub  tipe  resiko  tinggi  banyak  terjadi pada usia lansia > 60 tahun, jenis kelamin laki-laki
2. Pada  penelitian  ini  pada  KSB  sub  tipe  resiko  rendah  overekspresi sedangkan  sub  tipe  resiko  tinggi  underekspresi,  hal  ini  tidak  sesuai dengan dugaan/hipotesa.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Dengan  selesainya  penelitian  dan  penulisan  tesis  sebagai  salah satu persyaratan dalam menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis-I, penulis  ingin  mengucapkan  terima  kasih  kepada  Tuhan  Yang  Maha  Esa karena  peneliti  dapat  menyelesaikan  artikel  tesis  ini.  Kepada  dr.  Ika Pawitra Miranti,M.Kes,SpPA(K), DR. dr. Udadi Sadhana, M.Kes, SpPA(K),
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023

## RESEARCH STUDY
dr.  Siti  Amarwati,  SpPA(K),  dan  dr.  Meira  Dewi  Kusuma  Astuti, Msi.Med,SpPA(K)  yang  telah  menguji,  mengarahkan  dan  membimbing saya. Terima kasih kepada Kepala  Laboratorium Patologi Anatomi RSUP dr.Kariadi  berserta  para  Analisnya  yang  telah  memberikan  izin  tempat pelaksanaan  penelitian  saya.  Dan  Saya  Ucapkan  terima  kasih  kepada Instansi saya berdinas di TNI Angkatan Laut yang telah mengizinkan saya untuk  menempuh  pendidikan  dokter  spesialis  dan  Kementerian Pertahanan  yang  telah  memberi  dukungan  administrasi  selama  saya sekolah dokter spesialis.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Bray  F,  Ferlay  JO,  Soerjomataram  I,  Siege  RL,  Torre  LA,  Jemal  A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality  worldwide  for  36  cancers  in  185  countries.  Ca  cancer  J  clin 2018; 68(6):394-424.
2. Tan  ST,  Sunjaya  AP.  Penggunaan  uji  imunohistokimia  BerEP4 sebagai  gold  standard  deteksi  karsinoma  sel  basal.  Indonesian  J  of cancer 2016; 10(3):79-85.
3. Yahya YF, Pohan SS, Sudiana IK. The expression of β catenin and β4 integrin  in  aggressive  and  non-aggressive  basal  cell  carcinoma.  JBP 2012; 14(1):1-11.
4. Sunjaya  AP,  Sunjaya  AF,  Tan  ST.  The  use  of  berep4 immunohistochemistry  staining  for  detection  of  basal  cell  carcinoma. Hindawi J of Skin Cancer 2017; :1-10.
5. Elder DE, Massi D & Scolyer RA Who classification of skin tumour. 4th ed. lyon: IARC; 2017.
6. Bartos  V,  Adamicova  K,  Kullova  M,  Pec  M.  Immunohistochemical evaluation of proliferative activity  (Ki-67 index) in  different  histological types  of  cutaneous  basal  cell  carcinoma.  Section  Cellular  and Molecular Biology 2012; 67(3):610-5.
Oceana Biomedicina Journal ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
RESEARCH STUDY
7. Li  L  T,  Jiang  G,  Chen  Q,  Zheng  J  N.  Ki67  is  apromising  molecular target  in  diagnosis  of  cancer(review).  Molecular  Medecine  Report 2015; 11:1566-72.
8. Tan ST, Ghaznawie, M, Reginata G. Deteksi dini karsinoma sel basal. Indonesian Jof cancer 2016; 10(2):.
9. Mehta  DN,  Raval  N,  Tarsariya  V.  Gorlin-goltz  syndrome.  Ann  Med Health Sci Res 2014; 4(2):279-282.
10. Rifani L, Arisanty R, Handayani S. I. Jalur persinyalan hedgehog pada karsinoma sel basal. Pratista Patologi 2019; 6(2):68-80.
11. Kramer E, Herman O, Frand J, Leibou L,schreiber L, Vaknine H. Ki67 as a biologic marker of basal cell carcinoma: a retrospective study. Isr med assoc J, 2014; 16(4):229-32.
12. Wardana N, Hubungan usia dan aktivitas fisik dengan jenis kanker di ruang  kemoterapi  rsud  abdul  wahab  sjahranie  samarinda.  Borneo student research 2019; :159-65.
13. Martin  LJ.  [homepage  on  the  Internet].  2020  [cited  2021  Oct  17]. Available from: https://www.webmd.com/cancer/guide/cancer- incidence-age
14. Hakim LN, Urgensi revisi undang-undang tentang kesejahteraan lanjut usia. Aspirasi : J masalah-masalah sosial 2020; 11(1):43-55
15. Reyes AP, Celis ES, Hurria A. Cancer and aging: a complex biological association. Revista de investigacion clinic 2016; 68:17-24
16. Skoda  AM,  Simovic  D,  Karin  V,  Kardum  V,  Vranic  S,  Serman  L.  The role of the Hedgehog signaling pathway in cancer : A comprehensive review. Bosn J Basic Med Sci. 2018; 18: 8-20.
17. Wikipedia.  e.  [homepage  on  the  Internet].  2020  [cited  2020  Dec  13]. Available
from:
https://web.archive.org/web/20060716083827/http://hedgehog.sfsu.ed u/
18. Campione E, Prete M. D, Lozzi F, Lanna C, Spallone G, Mazzeo M et al.  High  risk  recurrence  basal  cell  carcinoma:  Focus  on  hedgehog pathway  inhibitors  and  review  of  the  literature.  Chemotherapy 2020;65:2 –10 2020; (65):2-10.
19. Bassukas ID,  Tatsioni A.  Male  sex is an inherent  risk factor for basal cell carcinoma. Hindawi J of skin cancer 2019; :1-5.