hhttps://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH
p-ISSN: 2354-6093 dan e-ISSN: 2654-4563
Suplementasi Vitamin D pada Wanita dengan
Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) Vitamin D Supplementation in Women with Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS)
Dian Octaviana Aziza 1 , Karin Indah Kurniati 2
1 2 Jurusan Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung Artikel info
Artikel history: Received; 30 November 2019 Revised; 05 Desember 2019 Accepted; 13 Desember 2019 Abstract. Polycyctic Ovarian Syndrome (PCOS) is the most common cause of anovulation and anovulation infertility. PCOS can be said to be endocrinopathy that often occurs in women of childbearing age and is associated with metabolic disorders and reproductive dysfunction. If no therapeutic management is performed in women with PCOS, complications can occur. Several pilot studies assess the therapeutic efficacy of vitamin D in metabolic parameters related to PCOS. Vitamin D is an essential steroid hormone that plays a role in maintaining calcium and phosphate hemostasis. Serum vitamin D concentrations are stated to be deficient if the 25 (OH) D level is 21-29 ng / mL and vitamin D deficiency is stated if the 25(OH)D level is <20 ng / mL.The effect of vitamin D deficiency are menstrual and fertility disfunction and also negative effect in cardiovascular system. Vitamin D has a direct effect on the process of folliculogenesis and oocyte maturation. Steroidogenesis in the ovaries that produce progesterone, estradiol and estron assisted calcitriol (vitamin D). Supplementation of vitamin D shows an increase in the action of granulosa cells ie progesterone secretion increases.
Abstrak. PolycycticOvarian Syndrome (PCOS) adalah penyebab paling sering terjadinya anovulasi dan infertilitas anovulasi. PCOS dapat dikatakan endokrinopati yang sering terjadi pada wanita dengan usia subur dan berkaitan dengan kelainan metabolik dan disfungsi reproduksi. Apabila tidak dilakukan manajemen terapi pada wanita dengan PCOS dapat terjadi komplikasi. Beberapa studi percontohan menilai efikasi terapeutik vitamin D dalam parameter metabolik terkait PCOS. Vitamin D adalah hormon steroid esensial yang berperan dalam menjaga hemostasis kalsium dan fosfat. Konsentrasi
vitamin D dalam serum dinyatakan kurang jika kadar 25(OH)D 21-29 ng/mL dan dinyatakan defisiensi vitamin D jika kadar 25(OH)D <20 ng/mL. Efek defisiensi vitamin D yang dapat terjadi gangguan fertilitas dan menstruasi serta efek negatif pada sistem kardiovaskuler. Vitamin D memiliki efek langsung

## Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada
Vol 8,  No, 2, Desember 2019, pp;169-177
DOI: 10.35816/jiskh.v8i2.140
pada proses folikulogenesis dan maturasi oosit. Steroidogenesis dalam ovarium yang menghasilkan progesteron, estradiol dan estron dibantu calcitriol (vitamin D). Suplementasi vitamin D pada wanita dengan PCOS menunjukkan peningkatan kerja sel granulosa yakni sekresi progesteron meningkat.
Keywords:
PCOS;
Supplementation;
Vitamin D;
Infertility;
Coresponden author: Email: dianoctavianaaziza@gmail.com
artikel dengan   akses terbuka dibawah lisensi CC BY -4.0

## PENDAHULUAN
Infertilitas  adalah  suatu  keadaan  kegagalan  untuk  mencapai  kehamilan  setelah  12  bulan melakukan  hubungan  intim  secara  teratur  tanpa  alat  kontrasepsi  apapun.  Data World  Health Organization (WHO)  tahun  2010  menyatakan  sebanyak  25%  pasangan  suami  istri  mengalami infertilitas  dan  penyebabnya  64%  karena  kelainan  pada  wanita  (Munir,  2019).  Badan  Pusat Statistik  tahun  2012  menyatakan  kejadian  infertilitas  di  Indonesia  meningkat  setiap  tahun. Prevalensi infertilitas di Indonesia dalam Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013 adalah 15-25% dari seluruh pasangan suami istri  (Kementerian Kesehatan RI, 2013).  Seorang wanita menjadi infertil disebabkan oleh berbagai faktor risiko salah satunya adalah sindrom ovarium polikistik atau Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) (Saftarina & Putri, 2016).  Wanita usia subur yang  tersebar  di  dunia  kurang  lebih  20%  mengidap  PCOS.  Indonesia  belum  ada  data  resmi jumlah wanita pengidap PCOS, namun sebagai gambaran pada Rumah Sakit Dharmais tercatat 30 pasien tiap tahunnya. Data seluruh pasien PCOS di Rumah Sakit St. Elisabeth Medan ada 116 orang wanita usia subur  pada tahun 2008-2012 (Dumaris, Hiswani, & Jemadi, 2012).
PCOS merupakan gangguan endokrin paling umum yang menyebabkan infertilitas pada 5-10% pada wanita usia subur. Manifestasi klinis PCOS diantaranya gangguan menstruasi, tanda-tanda androgen  berlebih,  obesitas,  dan  beberapa  diantaranya  mengalami  hirsutisme.  PCOS  ditandai dengan  meningkatnya  kadar  androgen  dalam  darah,  morfologi  ovarium  polikistik, perkekembangan folikel terhambat, dan infertilitas anovulasi (Mohammad & Seghinsara, 2017). Vitamin  D  memiliki  peran  dalam  perjalanan  penyakit  PCOS.  Ditemukan  pada  67-85%  wanita pengidap  PCOS  memiliki  konsentrasi  serum  vitamin  D  rendah  atau  defisiensi  vitamin  D (Thomson  et.  al.,  2012).  Reseptor  vitamin  D  diekspresikan  dalam  2776  posisi  genomik  dan memodulasi  ekspresi  229  gen  di  lebih  dari  30  jaringan  yang  berbeda,  seperti  skeletal,  otak, payudara, pankreas, kelenjar paratiroid, sel imun, kardiomiosit, dan ovarium(Anagnostis et al., 2013;  Nandi  et  al.,  2016).  Defisiensi  vitamin  D  berkaitan  dengan  disregulasi  kalsium  yang berperan dalam follicular arrest pada wanita sehingga menyebabkan gangguan menstruasi dan infertilitas(Thomson  et  al.,  2012).  Kebutuhan  vitamin  D  hanya  terpenuhi  5%  dari  makanan, sebagian  besar  vitamin  D  diperoleh  dari  paparan  sinar  ultraviolet  matahari.  Pada  wanita pengidap  PCOS  terutama  yang  tinggal  di  daerah  yang  kurang  paparan  sinar  matahari  perlu diberikan  suplementasi  vitamin  D.  Suplementasi  vitamin  D  dapat  membantu  mengembalikan konsentrasi  serum  vitamin  D  sehingga  disregulasi  endokrin  bisa  teratasi.  (Menichini  & Facchinetti, 2019).

## Metode
Metode  yang  digunakan  adalah  studi  literatur  yang  diambil  dari  beberapa  jurnal  nasional maupun  internasional  dan  artikel  ahli  yang  diakses online .  Metode  ini  berupaya  meringkas pemahaman  kondisi  terkini  mengenai  suatu  topik.  Studi  literatur  ini  menyajikan  materi  yang telah diterbitkan sebelumnya dan menganalisis suatu fakta baru. Hasil studi literatur ini berupa publikasi yang relevan.

## Hasil dan Pembahasan

## Metabolisme Vitamin D
Vitamin  D  adalah  hormon  steroid  esensial  yang  berperan  dalam  menjaga  hemostasis  kalsium dan fosfat. Vitamin D tidak sepenuhnya berasal dari makanan, namun sebagian besar dihasilkan di  epidermis  kulit dengan  paparan  radiasi  ultraviolet B  (UVB).  Hanya  sebagain  kecil  atau  5  % vitamin D berasal dari sumber makanan. Di daerah dengan paparan sinar matahari lebih sedikit, kebutuhan vitamin D harus dipenuhi dengan suplemen eksternal dan makanan yang diperkaya vitamin  D.  Ada  dua  bentuk  vitamin  D  yang  berbeda  dari  sumber  makanan  yakni  vitamin  D2 (ergocalciferol)  berasal  dari  tanaman  dan  D3  (cholecalciferol)  berasal  dari  hewan.  Prekursor kutaneus  vitamin  D,  provitamin  D3  (7-dehydrocholesterol)  berasal  dari  kolesterol  dalam makanan.  Paparan  UVB  mengubah  7-dehydrocholesterol  menjadi  previtamin  D3 (cholecalciferol).    Vitamin  D  masuk  ke  sirkulasi  berikatan  dengan Vitamin  D  Binding  Protein (VDBP) bawa ke hati dan ginjal untuk mengalami hidroksilasi. Hidroksilasi pada hati dimodulasi oleh mitokondria CYP27A1 atau microsomal CYP2R1 menjadi 25-hidroksivitamin D (25(OH)D). Hidroksilasi  selanjutnya  terjadi  di  tubulus  kontortus  proksimal  ginjal  oleh  CYP27B1  menjadi bentuk  aktif  1  α,25-dihidroksivitamin  D3  (1,25(OH)2D3).  Meskipun  Vitamin  D  aktif  berikatan dengan  VDBP  dan  ditransportasikan  ke  sel  target.  Meskipun  1  α  hidrosilase  predominan diekspresikan pada ginjal, ditemukan pula ekspresi mRNA ekstra-renal pada tulang, payudara, otak, kolon, endothelium, otot polos vascular, Langerhans, plasenta, dan prostat (Anagnostis et al., 2013; Nandi et al., 2016)
Gambar 1. Proses Metabolisme Vitamin D (Nandi et al., 2016)
Konsentrasi vitamin D dalam serum dinyatakan kurang jika kadar 25(OH)D  21-29 ng/mL dan dinyatakan  defisiensi  vitamin  D  jika    kadar  25(OH)D  <20  ng/mL. Vitamin  D  Receptor (VDR) tersebar  pada  banyak  jaringan  dengan  3  jaringan  utama  terdiri  dari  ontestinal,  tulang,  dan kelenjar paratiroid. Vitamin D aktif yang berikatan dengan VDBP diangkut ke sel target. Setelah kompleks  mencapai  sel  target,  vitamin  D  dilepaskan  dari  VDBP  dan  1,25(OH)2D3  berikatan dengan VDR yang ada di sitoplasma sel. VDR mengangkut vitamin D ke nukleus.  Ekspresi VDR juga  ditemukan  pada  jaringan  lain  seperti  sel  imun,  pankreas,  sistem  kardiak,  dan
muskuloskletal.  Hal  ini  menunjukkan  efek  defisiensi  vitamin  D  dapat  timbul  berupa  diabetes melitus, prediabetes, sindrom metabolik. Vitamin D memiliki peran penting pula pada regulasi sistem reproduksi (Dedea, 2013; Voulgaris et al., 2017).

## Peran fisiologis vitamin D pada organ reproduksi wanita
VDR  diekspresikan  dalam  jaringan  ovarium  hewan  dan  manusia  (misalnya  sel  granulosa  dan kumulus oophorus), dalam sel epitel endometrium dan fallopi, serta dalam desidua dan plasenta (Anagnostis et al., 2013; Barrera et al., 2008; Voulgaris et al., 2017; Zarnani, Ph, Shahbazi, Salek- moghaddam, & Ph, 2010) Tabel 1. Ekspresi ini meningkat selama kehamilan (Anagnostis et al., 2013; Voulgaris et al., 2017). Syncytiotrophoblast yang dikultur manusia mengekspresikan VDR, serta enzim kunci yang terlibat dalam metabolisme vitamin D, seperti CYPB1 (Anagnostis et al., 2013;  Tuan  et  al.,  1991).  Molekul  1,25(OH)2D3  terlibat  dalam  regulasi  laktogen  plasenta  dan ekspresi  dan  sekresi  chorionic  gonadotropin  manusia,  transportasi  kalsium  dalam  plasenta, serta desidualisasi endometrium. Ini dapat berkontribusi pada pembentukan dan pemeliharaan unit feto-plasenta, karena sifat imunosupresifnya (Anagnostis et al., 2013; Barrera et al., 2008; Belkacemi et al., 2003; Lerchbaum & Obermayer-pietsch, 2012). Akhirnya, ada bukti keberadaan CaBP28k    dalam  trofoblas  plasenta  manusia,  yang  mungkin  memainkan  peran  dalam transportasi kalsium atau pengembangan sel (Anagnostis et al., 2013; Kinuta et al., 2014)
Tabel 1. Aksi genomik dan non-genomik vitamin D pada saluran reproduksi wanita
Aksi genomik dan non-genomik Referensi Ekspresi  VDR  dalam  jaringan  ovarium,  endometrium,  sel epitel falopi, desidua, dan plasenta (Anagnostis et al., 2013; Lerchbaum & Obermayer- pietsch, 2012; Zarnani et al., 2010) Ekspresi  enzim  kunci  metabolisme  vitamin  D  (mis.  CYPB1) dalam syncytiotrophoblast (Tuan et al., 1991) Regulasi  laktogen  dan  ekspresi  dan  sekresi  hCG  plasenta, transportasi  kalsium  dalam  plasenta  dan  desidualisasi endometrium (Barrera et al., 2008; Belkacemi et al., 2003; Ross & Handwerger, 2014) Kehadiran CaBP 28k di trofoblas (Kinuta et al., 2014) Stimulasi steroidogenesis ovarium (Wojtusik & Johnson, 2012) Regulasi ekspresi hormon anti-Mullerian (Echchgadda et al., 2004) Induksi dehydroepiandrosterone sulfotransferase (Somjen et al., 2007)
Vitamin  D  merangsang  steroidogenesis  ovarium.  Telah  ditunjukkan  bahwa  1,25(OH)2D3 menginduksi  progesteron,  estestol  dan  produksi  estron  in  vitro  (Anagnostis  et  al.,  2013; Wojtusik  &  Johnson,  2012).  Penelitian  pada  hewan  menunjukkan  bahwa  vitamin  D  sangat penting untuk sintesis estrogen pada kedua jenis kelamin, suatu tindakan yang dimediasi oleh pemeliharaan  konsentrasi  kalsium  ekstraseluler  dalam  kisaran  normal,  serta  oleh  regulasi langsung ekspresi gen aromatase (Anagnostis et al., 2013; Wojtusik & Johnson, 2012). Penelitian dengan  pemberian  vitamin  D3  menunjukkan  peningkatan  kerja  sel  granulosa  yakni  sekresi progesteron  meningkat.  Selanjutnya,  pada  penelitian  yang  dilakukan  in  vitro  menunjukkan bahwa  vitamin  D  menginduksi  dehidroepianrosteron  sulfotransferase  (SULT2A1),  enzim  yang memediasi sulfo-kojugasi hidroksisteroid endogen. Dalam ini berperan dalam proses maturase folikel (Le et al., 2019; Voulgaris et al., 2017).

## Polycyctic Ovarian Syndrome (PCOS)
Polycyctic  Ovarian  Syndrome (PCOS)  adalah  penyebab  paling  sering  terjadinya  anovulasi  dan infertilitas  anovulasi.  PCOS  dapat  dikatakan  endokrinopati  yang  sering  terjadi  pada  wanita dengan usia subur dan berkaitan dengan kelainan metabolik dan disfungsi reproduksi. Disfungsi ovarium yang terus berlanjut mengakibatkan sindroma ini menjadi penyebab utama anovulasi yang berdampak pada infertilitas (Mohammad & Seghinsara, 2017). Sindroma ini meningkatkan risiko morbiditas multiple meliputi obesitas, resistensi insulin, diabetes mellitus tipe 2, penyakit kardiovaskular, infertilitas, kanker, dan gangguan psikologi (Hayek et al., 2016). Wanita dengan PCOS  mengalami  abnormalitas  metabolisme  androgen  dan  estrogen  serta  kontrol  sekresi androgen.    Pasien  umunya  akan  memiliki  kadar  androgen  serum  yang  tinggi  meskipun  ada variasi individu pada beberapa individu kadar androgen serum tetap normal.   PCOS berkaitan dengan resistensi insulin perifer dan hyperinsulinemia. Resistensi insulin terjadi sebagai defek sekunder  dari insulin  receptor  signaling  pathway dan  peningkatan  insulin  dapat  berefek  pada gonadotropin  dan  fungsi  ovarium.  Hiperinsulinemia  bisa  menyebabkan  supresi  Sex  Hormon- Binding Globulin (SHBG) di hati sehingga terjadi peningkatan androgenisitas (Lucidi, 2019).
Ada  beberapa  faktor  risiko  PCOS  diantaranya  gangguan  menstruasi,  riwayat  infertilitas  dan diabetes  dalam  keluarga,  ibu  mengalami  gangguan  menstruasi,  gangguan  mood,  dan  kurang aktivitas  fisik.  Sebagian  besar  pasien  PCOS  memiliki  riwayat  gangguan  menstruasi  dan anovulasi.  Riwayat penyakit diabetes dalam keluarga dan ibu mengalami gangguan menstruasi juga  meningkatkan  risiko    PCOS  cukup  signifikan.  Kurangnya  aktivitas  fisik  berakibat  pada penumpukan  lemak  yang  menyebabkan  obesitas.  Obesitas  menjadi  salah  satu  faktor  risiko terjadinya  PCOS.  Berdasarkan  evaluasi  mental  atau  gangguan  psikologi  pada  wanita  dengan PCOS  menunjukkan  bahwa  gangguan  mood  juga  dapat  meningkatkan  risiko  PCOS.  Hal  yang dapat dilakukan untuk mencegah PCOS dengan diet yang tepat dan rajin beraktivitas fisik atau berolahraga (Shan, 2015). Diagnosis dan manajemen PCOS penting dalam mempertahankan dan mengembalikan fertilitas, mengurangi gejala, dan mencegah komplikasi yang bisa berkembang pada wanita pengidap PCOS.Kriteria diagnosis PCOS memiliki variasi pada tiap individu berikut kriteria  diagnosis  dari the  National  Institute  of  Health (NIH), the  European  Society  for  Human Reproduction and Embryology and American Society for  Reproductive Medicine (ESHRE/ASRM), dan the  Androgen  Excess  ad  PCOS  Society (AE-PCOS  Society)  pada  tabel  1  (Dennet  &  Simon, 2015)
Tabel 2. Kriteria Diagnosis PCOS NIH ESHRE/ASRM AE-PCOS Society Kedua kriteria : 1. Anovulasi kronik 2. Manifestasi klinik dan/atau biokimia hiperandrogen (eksklusikan etiologi lain) Dua dari tiga kriteria: 1. Oligo-ovulasi dan/atau anovulasi 2. Manifestasi klinis dan/atau biokimia hiperandrogen 3. Ovarium polikistik Kedua kriteria : 1. Manifestasi klinis dan/atau biokimia hiperandrogen 2. Disfungsi  ovarium  (oligo- ovulasi dan/atau anovulasi)
Resistensi insulin dan hiperinsulinemia dinyatakan berperan sinergis dengan hiperandogenisme dalam  perkembangan  dan  pemeliharaan  gangguan  metabolic  dan  anovulasi  atau  gangguan siklus menstruasi. Dengan demikian target utama terapi pada pasien PCOS adalah mengurangi resistensi  insulin  dan  konsekuen  untuk  mencapai  reduksi  kompensasi  dari  hyperinsulinemia, memperbaiki metabolic tubuh dan ovulasi. Farmakoterapi lini pertama yang direkomendasikan adalah golongan insulin-sensitizer untuk wanita dengan PCOS dan abnormalitas metabolik untuk memperbaiki  fertilitas.  Pasien  juga  disarankan  untuk  memodifikasi  gaya  hidup  dan  rajin aktivitas fisik untuk menurunkan berat badan (Laganà, Vitale et al. , 2018)
Apabila  tidak  dilakukan  manajemen  pada  wanita  dengan  PCOS  dapat  terjadi  komplikasi  yang dikelompokkan  menjadi  komplikasi  jangka  pendek  dan  panjang.  Komplikasi  jangka  pendek meliputi  infertilitas  dan  komplikasi  obstetri  sedangkan  komplikasi  jangka  Panjang  meliputi risiko  penyakit  kardiovaskular,  metabolik,  dan  onkologi.  Infertilitas  adalah  komplikasi  yang paling  dekat  dengan  gejala  PCOS  berupa  anovulasi  dan  oligo-ovulasi  sehingga  meningkatkan risiko infertilitas. Wanita dengan PCOS dilaporkan 50% mengalami infertilitas primer dan 25% mengali infertilitas sekunder (Saftarina & Putri, 2016). Komplikasi obstetri yang sering terjadi adalah abortus, wanita dengan PCOS dilaporkan lebih sering mengalami abortus dibandingkan dengan  wanita  normal.  Wanita  dengan  PCOS  yang  tidak  mendapatkan  manajemen  dan  terapi dalam  waktu  lama  akan  menimbulkan  komplikasi  jangka  panjang  berupa  penyakit kardiovaskular  (hipertensi,  dislipidemia,  diabetes,  dan  obesitas),  gangguan  metabolik  (berat badan  berlebih  :  IMT  >25  kg/m 2 ,  obesitas  :IMT  >30  kg/m 2 ),  dan  risiko  berkembang  menjadi kanker ovarium, endometrium, mapun payudara (Palomba, Santagni et al. , 2015)

## Defisiensi Vitamin D pada Wanita PCOS
Penelitian  menunjukkan  hasil  pemeriksaan  serum  vitamin  D  wanita  dengan  PCOS  cenderung rendah    (25(OH)D  21-29  ng/mL)  dan  bahkan  defisiensi  vitamin  D  (25(OH)D  <20  ng/mL) (Trummer  et  al.,  2019).Vitamin  D  memiliki  peran  penting  dalam  fungsi  reproduksi.  VDR ditemukan  pada  ovarium,  endometrium,  dan  plasenta.  Defisiensi  vitamin  D  berdampak  pada disregulasi  kalsium  yang  berkontribusi  dalam follicular  arrest pada  wanita  dengan PCOS  yang menyebabkan disfungsi fertilitas dan menstruasi.  Defisiensi vitamin D juga memiliki hubungan dengan  hiperandrogenisme  karena  adanya  supresi  SHBG  di  hati  sehingga  dapat  memperberat kondisi  PCOS.  Penelitian  lanjutan  juga  menyebutkan  bahwa  defisiensi  vitamin  D  dapat memberikan  efek  negatif  pada  sistem  kardiovaskular.  VDR  terdapat  pada  otot  halus  vascular dan endothelium sehingga defisiensi vitamin D ini dapat berdampak pada inflamasi vascular dan resistensi insulin perifer  (Le et al., 2019; Thomson et al., 2012; Voulgaris et al., 2017)
Gambar 2. Efek Defisiensi Vitamin D pada Wanita PCOS (Thomson et al., 2012)

## Suplementasi Vitamin D pada Wanita PCOS
Beberapa  studi  percontohan  menilai  efikasi  terapeutik  vitamin  D  dalam  parameter  metabolik terkait  PCOS.  Studi  pertama  dilakukan  pada  tahun  1999  mengamati  normalisasi  siklus menstruasi  pada  7  dari  9  wanita  oligomenore  dengan  PCOS  yang  menjalani  suplementasi dengan  vitamin  D  dan  kalsium  selama  periode  6  bulan  (Anagnostis  et  al.,  2013;  Thys-jacobs
et.al.,  1999).  Hasil  ini  dikonfirmasi  oleh  studi  kemudian  di  mana  60  wanita  subfertile  dengan PCOS secara acak menjadi tiga kelompok, ditambah dengan kalsium dan vitamin D, metformin atau keduanya (Anagnostis et al., 2013; Rashidi et al, 2009). Wanita dalam kelompok kombinasi menunjukkan jumlah  folikel  dominan  yang  lebih  tinggi  dalam  periode  follow-up  3  bulan.  Efek suplementasi vitamin D pada metabolisme glukosa, lipid dan insulin juga telah diselidiki dalam penelitian  selanjutnya.  Efek  suplementasi  dengan  1,0  lgof1a  (OH)D  pada  indeks  sensitivitas insulin,  dihitung  dengan  tes  toleransi  glukosa  intravena  melalui  analisis  mode  minimal, dievaluasi  pada  15  wanita  gemuk  dengan  PCOS  (Yovos  &  Ph,  2009).  Peningkatan  insulin  fase pertama  sekresi  diamati,  sedangkan  kolesterol-tinggi-lipoprotein  (HDL)  -kolesterol  dan trigliserida  menurun  secara  signifikan,  tanpa  perubahan  IMT.  Sebuah  studi  24  minggu menggantikan 57 wanita dengan PCOS dan rata-rata IMT 25,4 kg⁄m 2 dengan regimen mingguan 20.000  IU  cholecalciferol  (Anagnostis  et  al.,  2013;  Wehr  et  al.,  2011).  Konsentrasi  rata-rata 25(OH)D  posttreatment  adalah  52,2  ng⁄ml.  Penurunan  yang  signifikan  dalam  puasa  dan menstimulasi  konsentrasi  glukosa  dan  C-peptida  dicatat.  Sekitar  50%  dari  wanita  yang sebelumnya  oligo  atau  amenore  melaporkan  normalisasi  atau  peningkatan  siklus  menstruasi setelah suplementasi vitamin D. Studi percontohan melaporkan peningkatan resistensi insulin, dievaluasi  oleh  HOMA-IR,  pada  11  wanita  gemuk  dengan  PCOS,  tiga  minggu  setelah suplementasi  dengan  300.000  IU  vitamin  D  (Anagnostis  et  al.,  2013;  Selimoglu  et  al.,  2010). Temuan ini tidak dikonfirmasi dalam penelitian terkontrol plasebo di mana tidak ada perbedaan yang  signifikan  dalam  parameter  sensitivitas  insulin  yang  diamati  dibandingkan  dengan kelompok plasebo, setelah periode pengobatan 2 bulan (Anagnostis et al., 2013; Ardabili et al., 2012).  Dalam  studi  ini,  konsentrasi  25(OH)D  setelah  suplementasi  vitamin  D  dapat  dianggap tidak memadai (23,4 ± 6,1 ng ⁄ ml). Sebagai kesimpulan, sementara beberapa data berkumpul menuju efek menguntungkan dari vitamin D dalam gangguan metabolisme pada wanita dengan PCOS,  kesenjangan  pengetahuan  yang  signifikan  menghalangi  pembentukan  hubungan  sebab- akibat yang jelas. Ketidakjelasan ini terutama berasal dari penelitian dengan ukuran dan durasi yang kecil, kurangnya kelompok kontrol plasebo dan tidak adanya konsentrasi terputus terapi vitamin  D  yang  diterima  secara  luas.  Penelitian  yang  lebih  besar,  prospektif,  plasebo  dan  IMT terkontrol  dengan  periode  perawatan  yang  lebih  lama  diperlukan  untuk  mengklarifikasi kemungkinan  efek  yang  menguntungkan  dari  suplementasi  vitamin  D  pada  wanita  resisten insulin dengan PCOS (Anagnostis et al., 2013).

## Simpulan
Suplementasi  vitamin  D  dapat  membantu  atasi  defisiensi  vitamin  D  pada  wanita  dengan Polycystic  Ovarian  Syndrome (PCOS).  Efek  dari  suplementasi  vitamin  D  ini  dapat  mencegah kejadian infertilitas pada wanita dengan PCOS.

## Daftar Pustaka
Anagnostis, P., Karras, S., & Goulis, D. G. (2013). Vitamin D in human reproduction : a narrative review. International Journal Clinical Practice , 67 (March), 225–235. https://doi.org/10.1111/ijcp.12031
Ardabili, H. R., Gargari, B. P., & Farzadi, L. (2012). Vitamin D supplementation has no effect on insulin resistance assessment in women with polycystic ovary syndrome and vitamin D deficiency. J Nutrition Research , 32 (3), 195–201.
https://doi.org/10.1016/j.nutres.2012.02.001
Barrera,  D.,  Avila,  E.,  Hernández,  G.,  Méndez,  I.,  González,  L.,  Halhali,  A.,  …  Díaz,  L.  (2008). Calcitriol  affects  hCG  gene  transcription  in  cultured  human  syncytiotrophoblasts. J Reproductive Biology and Endocrinology , 8 , 1–8. https://doi.org/10.1186/1477-7827-6-3
Belkacemi, L., Garie, G., Mounier, C., Simoneau, L., Lafond, J., & Materno-foetale, L. D. P. (2003).
Expression of Calbindin-D28k ( CaBP28k ) in Trophoblasts from Human Term Placenta 1. J Biology of Reproduction , 1950 (December 2002), 1943–1950. https://doi.org/10.1095/biolreprod.102.009373
Dedea, L. (2013). Understanding vitamin D formulations. Journal American Academy of Physician Assistants , 26 (10), 2–3. https://doi.org/10.1097/01.JAA.0000435258.26357.4c Dennet,  C.  C.,  &  Simon,  J.  (2015).  The  Role  of  Polycystic  Ovary  Syndrome  in  Reproductive  and Metabolic Health: Overview and Approaches for Treatment. J Spectrum Diabetes , 28 (2), 116–120. https://doi.org/10.2337/diaspect.28.2.116
Echchgadda,  I.,  Song,  C.  S.,  Roy,  A.  K.,  &  Chatterjee,  B.  (2004).  Dehydroepiandrosterone Sulfotransferase  Is  a  Target for  Transcriptional  Induction  by the  Vitamin  D  Receptor. J Molecular Pharmacology , 65 (3), 720–729. Hayek,  S.  El,  Bitar,  L.,  Hamdar,  L.  H.,  &  Mirza,  F.  G.  (2016).  Poly  Cystic  Ovarian  Syndrome :  An Updated Overview. J Frontiers in Phsiology , 7 (April), 1–15.
https://doi.org/10.3389/fphys.2016.00124
Kinuta,  K.,  Tanaka,  H.,  Moriwake,  T.,  &  Aya,  K.  (2014).  Vitamin  D  Is  an  Important  Factor  in Estrogen Biosynthesis of Both Female and Male Gonads *. J Endocrinology , 141 (4), 1317– 1324.
Laganà,  A.  S.,  Vitale,  S.  G.,  Noventa,  M.,  Vitagliano,  A.,  &  Vitale,  S.  G.  (2018).  Editorial  Current Management  of  Polycystic  Ovary  Syndrome :  From  Bench  to  Bedside. International Journal of Endocrinology , 2018 . Retrieved from https://doi.org/10.1155/2018/7234543 Le, A. R. T. I. C., Butts, S. F., Seifer, D. B., Koelper, N., Senapati, S., Sammel, M. D., … Diamond, M. P. (2019).  Vitamin  D  Deficiency  Is  Associated  With  Poor  Ovarian  Stimulation  Outcome  in PCOS but Not Unexplained Infertility. J Clin Endocrinol Metab , 104 (February), 369–378. https://doi.org/10.1210/jc.2018-00750
Lerchbaum,  E.,  &  Obermayer-pietsch,  B.  (2012).  Vitamin  D  and  fertility :  a  systematic  review. European Journal of Endocrinology , 166 , 765–778. https://doi.org/10.1530/EJE-11-0984 Lucidi,  R.  (2019,  September  19).  Polycystic  Ovarian  Syndrome.  Retrieved  from  www. Emedicine.Medscape.com: http://www.emedicine.com/article/256806-overview#a3 Menichini,  D.,  &  Facchinetti,  F.  (2019).  Effects  of  vitamin  D  supplementation  in  women  with polycystic  ovary  syndrome :  a  review  Effects  of  vitamin  D  supplementation  in  women with  polycystic  ovary  syndrome :  a  review. J  Gynecological  Endocrinology , 0 (0),  1–5. https://doi.org/10.1080/09513590.2019.1625881
Mohammad, M. B., & Seghinsara, A. M. (2017). Polycystic Ovary Syndrome ( PCOS ), Diagnostic Criteria  ,  and  AMH. Asian  Pasific  Journal  of  Cancer  Prevention , 18 ,  17–21. https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.1.17
Munir,  M.  (2019,  September  02).  Infertilitas.  Retrieved  from  www.yankes.kemkes.go.id: http://www.yankes.kemkes.go.id/read-infertilitas-7872.html
Nandi, A., Sinha, N., Ong, E., Sonmez, H., & Poretsky, L. (2016). Is there a role for vitamin D in human  reproduction ? J  Horm  Mol  Biol  Clin  Invest ,  (Figure  2),  1–14. https://doi.org/10.1515/hmbci-2015-0051
Palomba, S., Santagni, S., Falbo, A., Battista, G., & Sala, L. (2015). Complications and challenges associated with polycystic ovary syndrome : current perspectives. International Journal of Women’s Health , 7 , 745–763. Retrieved from http://dx.doi.org/10.2147/IJWH.S70314 Rashidi,  B.,  Haghollahi,  F.,  Shariat,  M.,  &  Zayerii,  F.  (2009).  T  HE  E  FFECTS  OF  C  ALCIUM  -V ITAMIN D AND M ETFORMIN ON P OLYCYSTIC O VARY S YNDROME : Taiwanese Journal of  Obstetrics  and  Gynecology , 48 (2),  142–147.  https://doi.org/10.1016/S1028- 4559(09)60275-8
Ross,  R.,  &  Handwerger,  S.  (2014).  Regulation  of  Human  1,25=Dihydroxyvitamin. J Endocrinology , 135 (6), 2651–2656.
Selimoglu,  H.,  Duran,  C.,  Kiyici,  S.,  Ersoy,  C.,  Guclu,  M.,  Ozkaya,  G.,  …  Imamoglu,  S.  (2010).  The effect  of  vitamin  D  replacement  therapy  on  insulin  resistance  and  androgen  levels  in
women  with  polycystic  ovary  syndrome. J  Endocrinol.  Invest , 33 ,  234–238. https://doi.org/10.3275/6560
Somjen,  D.,  Katzburg,  S.,  Stern,  N.,  Kohen,  F.,  Sharon,  O.,  Limor,  R.,  …  Weisman,  Y.  (2007).  25 hydroxy-vitamin  D  3  -1 ␣ hydroxylase  expression  and  activity  in  cultured  human osteoblasts and their modulation by parathyroid hormone , estrogenic compounds and dihydrotestosterone. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology , 107 , 238–244. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2007.03.048
Thomson, R. L., Spedding, S., & Buckley, J. D. (2012). Vitamin D in the aetiology and management of  polycystic  ovary  syndrome. J  Clinical  Endocrinology , 77 ,  343–350. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2012.04434.x
Thys-jacobs, S., Donovan, D., Papadopoulos, A., Sarrel, P., & Bilezikian, J. P. (1999). Vitamin D and calcium dysregulation in the polycystic ovarian syndrome. J Steroids , 64 , 430–435. Trummer,  C.,  Schwetz,  V.,  Kollmann,  M.,  Wölfler,  M.,  Münzker,  J.,  Pieber,  T.  R.,  …  Elisabeth,  P. (2019). Effects of vitamin D supplementation on metabolic and endocrine parameters in PCOS :  a  randomized-controlled  trial. European  Journal  of  Nutrition , 58 (5),  2019–2028. https://doi.org/10.1007/s00394-018-1760-8
Tuan, R. S., Moore, C. J., Brittingham, J. W., Kirwin, J. J., Akins, R. E., & Wong, M. (1991). In vitro study of placental trophoblast calcium uptake using JEG-3 human choriocarcinoma cells. Journal of Cell Science , 98 , 333–342.
Voulgaris, N., Papanastasiou, L., Piaditis, G., Angelousi, A., Kaltsas, G., Mastorakos, G., & Kassi, E.
(2017). Vitamin D and aspects of female fertility. J Hormones , 16 (1), 5–21. Wehr, E., Pieber, T. R., & Obermayer-pietsch, B. (2011). Effect of vitamin D3 treatment on glucose metabolism  and  menstrual  frequency  in  polycystic  ovary  syndrome  women :  A  pilot study. J Endocrinol. Invest , 34 , 757–763. https://doi.org/10.3275/7748 Wojtusik, J., & Johnson, P. A. (2012). Vitamin D Regulates Anti-Mullerian Hormone Expression in Granulosa  Cells  of  the. J  Biology  of  Reproduction , 86 (August  2011),  1–7. https://doi.org/10.1095/biolreprod.111.094110
Yovos,  J.  G.,  &  Ph,  D.  (2009).  POLYCYSTIC  OVARY  SYNDROME  Role  of  vitamin  D  treatment  in glucose  metabolism  in  polycystic  ovary  syndrome. Fertility  and  Sterility , 92 (3),  1053– 1058. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.07.1757
Zarnani, A. H., Ph, D., Shahbazi, M., Salek-moghaddam, A., & Ph, D. (2010). Vitamin D 3 receptor is expressed in the endometrium of cycling mice throughout the estrous cycle. Fertility and Sterility , 93 (8), 2738–2743. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.09.045