Vol.17, No.1, Mei 2024, Hal. 51-59 EISSN: 2615-6954 DOI: 10.20884/1.mandala.2024.17.1.9564

## KORELASI USIA DAN JENIS KELAMIN DENGAN GRADING LIMFOMA NON HODGKIN SEL B DI RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARJO PURWOKERTO
THE CORRELATIONS BETWEEN AGE AND GENDER WITH GRADING OF NON-HODGKIN'S LYMPHOMA B-CELL AT DR. MARGONO SOEKARJO PURWOKERTO GENERAL HOSPITAL
Thomas Adi Pangestu 1 *, Hidayat Sulistyo 2 , Wahyu Djatmiko 3 , Dody Novrial 2 , Hajid Rahmadianto Mardhihusodo 4
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman
2 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman 3 Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman
4 Departemen Urologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman

## ABSTRAK
Latar  Belakang:  Limfoma  non-Hodgkin  (LNH)  dibedakan  menjadi  dua  kelompok  utama, yaitu limfoma sel B dan limfoma sel T/NK. Tipe LNH paling banyak di dunia adalah LNH sel B. Salah satu cara mengelompokkan LNH sel B yaitu dengan menggunakan pemeriksaan histopatologi  untuk  membedakan grading menjadi low  grade dan high  grade .  Tingkat kejadian LNH sel B meningkat bertahap berdasarkan usia dan lebih banyak terjadi pada laki- laki. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat hubungan antara usia dan jenis kelamin dengan grading LNH sel B.
Metode: Penelitian  ini  merupakan  penelitian  analitik  observasional  dengan  pendekatan cross sectional yang dilakukan pada pasien limfoma non-Hodgkin sel B di RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto pada tahun 2019-2021. Analisis data menggunakan uji Chi- square .
Hasil: Total sampel yang didapatkan adalah 75 pasien  LNH sel  B.  Sebanyak 47 (62,7%) pasien  berusia  <60  tahun  dan  28  (37,3%)  pasien  berusia ⩾ 60  tahun.  Pasien  laki-laki berjumlah 40 (53,3%) pasien, lebih banyak daripada perempuan yang berjumlah 35%. Hasil analisis menunjukkan bahwa tidak terdapat hubungan antara usia dengan grading (p=0,617), serta jenis kelamin dengan grading (p=0,366).
Kesimpulan: Tidak  terdapat  hubungan  antara  usia  dengan grading LNH  sel  B.  Tidak terdapat hubungan antara jenis kelamin dengan grading LNH sel B.
Kata kunci: grading , jenis kelamin, limfoma non-Hodgkin sel B, usia

## ABSTRACT
Background:  Non-Hodgkin  lymphoma  (NHL)  is  divided  into  two  main  groups,  B-cell lymphoma  and  T/NK  cell  lymphoma.  The  most  common  type  of  NHL  worldwide  is  B-cell NHL.  One  way  to  classify  B-cell  NHL  is  by  using  histopathological  examination  to differentiate  grading  into  low  grade  and  high  grade.  The  incidence  rate  of  B-cell  NHL increases  gradually  with  age  and  occurs  more  frequently  in  males.  This  study  aims  to determine whether there is a relationship between age and gender with the histopathological grading of B-cell NHL.
Methods: This study is an observational analytical study with a cross-sectional approach conducted  on  B-cell  non-Hodgkin  lymphoma  patients  at  Prof.  Dr.  Margono  Soekarjo Purwokerto Regional Hospital from 2019 to 2021. Data analysis was performed using Chi- square tests.
Results: The  total  sample  obtained  was  75  B-cell  NHL  patients.  A  total  of  47  (62.7%) patients were <60 years old, and 28 (37.3%) patients were ⩾ 60 years old. Male patients accounted for 40 (53.3%) patients, which is more than the number of female patients at 35 (46.7%) patients. The analysis results showed that there was no relationship between age and grading (p=0.617), as well as gender and grading (p=0.366).
Conclusion: There is no relationship between age and grading of B-cell NHL. There is no relationship between gender and grading of B-cell NHL.
Keywords : age, B-cell non-Hodgkin lymphoma, gender, grading
Penulis korespondesi:
Thomas Adi Pangestu, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman, Jalan Dr. Gumbreg No.1, Mersi, Purwokerto Timur, Purwokerto, Jawa Tengah. Email: Thomas.adi@mhs.unsoed.ac.id

## PENDAHULUAN
Kanker merupakan penyakit yang melibatkan pertumbuhan dan  penyebaran sel-sel abnormal  yang  tidak  terkendali,  sering  kali  berakibat  fatal  (AICR,  2019).  Di  Indonesia, kanker menempati peringkat ketiga dalam penyebab kematian, setelah penyakit jantung dan stroke (Kemenkes RI, 2020). Limfoma adalah salah satu jenis kanker yang berbahaya, terjadi saat  sel-sel  limfosit  abnormal  berkembang  tanpa  kendali  dan  menyebar  ke  seluruh  tubuh melalui sistem limfatik (Asmara, 2018). WHO (2016) mengklasifikasikan limfoma menjadi tiga  kelompok  utama:  limfoma  sel  B,  limfoma  sel  T/ natural  killer (NK),  dan  limfoma Hodgkin (LH) (Swerdlow et al., 2017).
Limfoma  non-Hodgkin  (LNH)  adalah  jenis  kanker  yang  menduduki  peringkat kedelapan dalam jumlah kasus di dunia pada 2020, dengan 1.544.488 kasus. Global Cancer Observatory (GLOBOCAN, 2020) mencatat bahwa LNH juga menjadi penyebab kematian ke-11  di  dunia  pada  tahun  yang  sama,  dengan  544.352  kasus  baru  dan  259.793  kasus kematian.  Di  Indonesia,  LNH  menempati  peringkat  ketujuh  dalam  jumlah  kasus  baru (16.125 kasus) dan peringkat kesembilan dalam jumlah kasus kematian (9.024 kasus) pada tahun yang sama. Ini jauh lebih tinggi dibandingkan dengan limfoma Hodgkin (Jameson et al., 2018).
LNH dibagi menjadi dua kelompok utama: limfoma sel B dan limfoma sel T/NK. Kelompok paling umum adalah LNH sel B, seperti diffuse large B-cell lymphoma (22%), small  lymphocytic  lymphoma (18%),  dan follicular  lymphoma (11%)  di  Amerika  Serikat (LRF,  2021).  Pembedaan  lebih  lanjut  dalam  LNH  sel  B  dapat  dilakukan  melalui  analisis histopatologi  untuk  mengklasifikasikan  ke  dalam low  grade (pertumbuhan  lambat  dan umumnya  tidak  dapat  disembuhkan)  atau high  grade (pertumbuhan  cepat  dan  bisa disembuhkan) (Ansell, 2015).
Faktor penyebab dan risiko LNH sel B masih menjadi fokus penelitian. Etiologi dan faktor risiko sebagian besar belum terungkap sepenuhnya (Ansell, 2015). Menurut Jameson et  al.  (2018),  kejadian  LNH  sel  B  cenderung  meningkat  dengan  usia, terutama  di atas  60 tahun, dan lebih umum pada pria di AS pada tahun 2016 (GLOBOCAN, 2022). Oleh karena itu,  penelitian  lebih  lanjut  diperlukan  untuk  memahami  hubungan  usia  dan  jenis  kelamin dengan  tingkat  keparahan  limfoma  non-Hodgkin  sel  B  di  Rumah  Sakit  Dr.  Margono Soekarjo Purwokerto.

## METODE PENELITIAN
Rancangan  penelitian  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah  penelitian observasional  analitik  dengan  desain cross  sectional .  Penelitian  ini  dilaksanakan  selama bulan Juli 2022-Juni 2023.
Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah pasien dengan diagnosis limfoma non- Hodgkin sel B di RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto tahun 2019-2021. Teknik pengambilan  sampel  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah  total  sampling.  Kriteria inklusi sampel yaitu Pasien terdiagnosis limfoma non-Hodgkin sel B pada periode 1 Januari 2019 – 31 Desember 2021, sedangkan kriteria eksklusi sampel yaitu pasien yang memiliki rekam medis tidak lengkap.
Pengumpulan data menggunakan data sekunder, yaitu rekam medis pasien limfoma non-Hodgkin sel B di Laboratorium Patologi Anatomi RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto periode tahun 2019-2021.
Data  yang  telah  didapat  akan  diolah  dengan  menggunakan  aplikasi  Statistical Product  and  Service  Solutions  (SPSS)  versi  27.0.1.  Analisis  univariat  digunakan  untuk menjelaskan  karakteristik  deskriptif  tiap  variabel  dan  analisis  distribusi,  frekuensi,  serta persentase  data.  Analisis  bivariat  dilakukan  untuk  mengetahui  hubungan  antara  variabel
bebas (usia dan jenis kelamin) dengan variabel terikat ( grading limfoma non-Hodgkin sel B). Analisis bivariat yang digunakan untuk adalah uji Chi-square .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Total terdapat 116 sampel yang memenuhi kriteria inklusi, kemudian 41 sampel dieksklusi karena memiliki rekam medis yang tidak lengkap. Jumlah sampel akhir pada penelitian ini adalah 75 orang.
Hasil
Tabel I. Karakteristik subyek No Variabel Frekuensi (n) Persentase (%) 1 Usia <60 tahun 47 62,7% ⩾ 60 tahun 28 37,3% 2 Jenis Kelamin Laki-laki 40 53,3% Perempuan 35 46,7% 3 Grading Low grade 32 42,7% High grade 43 57,3% Jumlah 75 100%
Hasil penelitian pada Tabel I menunjukkan distribusi subyek dengan usia <60 tahun  terdapat  47  orang  (62,7%)  dan  usia  >60  tahun  sebanyak  28  orang  (37,3%). Berdasarkan  jenis  kelamin,  laki-laki  berjumlah  40  orang  (53,3%)  dan  perempuan berjumlah 35 orang (46,7%). Distribusi subyek berdasarkan grading , yaitu low grade sebanyak 32 orang (42,7%) dan high grade sebanyal 43 orang (57,3%).
Tabel 2. Hasil analisis Chi-square Karakteristik Grading Nilai p Low grade High grade Usia <60 tahun 19 28 0,611 ⩾ 60 tahun 13 15 Jenis Kelamin Laki-laki 19 21 0,366 Perempuan 13 22 Analisis  data  usia  dan  jenis  dengan grading dilakukan  menggunakan  uji hipotesis chi-square dengan  hasil  pada  Tabel  II  menunjukkan  nilai  p=0,616  dan 0,366. Kedua nilai tersebut memiliki kesimpulan bahwa tidak terdapat hubungan usia dan jenis kelamin dengan grading LNH sel B.

## Pembahasan
a. Analisis Univariat
1) Usia
Hasil  penelitian  menunjukkan  jumlah  kasus  LNH  sel  B  terjadi  pada kelompok usia <60 tahun (62.7%). Hal ini sejalan dengan hasil penelitian  yang dilaporkan Swesis et al. (2014), bahwa usia rata-rata terdiagnosis LNH adalah 53 tahun dengan persentase pada kelompok usia < 55 tahun sebesar 54%. usia tidak berhubungan dengan grading . Temuan pada penelitian ini tidak konsisten dengan
data  LNH  di  AS  tahun  2016-2020  menurut  SEER  NCI  (2020)  bahwa  58,6% kasus baru LNH berasal dari kelompok usia >65 tahun.
Peningkatan  usia  dapat  menyebabkan  terjadinya cellular  senescence , yaitu  mekanisme  penuaan  seluler  sebagai  respons  terhadap  sinyal  kerusakan DNA yang menginduksi growth arrest dan resistensi terhadap apoptosis. Melalui jalur  otonom  sel,  sel senescent berhenti  berproliferasi  dan  mengakhiri  arrest siklus  sel.  Jalur  non-otonom  sel  memicu  peningkatan  ekspresi  protein  yang disekresikan,  termasuk  sitokin  proinflamasi  dan growth  factor (Bavik  et  al., 2006).  Mekanisme  ini  dinamakan senescent-associated  secretory  phenotype (SASP)  (Coppé  et  al.,  2008).  Fenotip  ini  menginduksi  perubahan  terhadap  sel yang  berdekatan  meningkatkan  proliferasi  dan  kerusakan  degeneratif  pada  sel non-senescent (D.  Liu  &  Hornsby,  2007).  Semua  fenomena  ini  menginduksi peran ganda pada onkogen dengan mempromosikan pembersihan tumor melalui aktivasi  sistem  imun  bawaan  melawan  sel-sel  kanker,  tetapi  juga  fenotip proinflamasi  yang  mendukung  perkembangan  LNH  dan  invasivitas  sel premalignan (Xue et al., 2007). Fenotip proinflamasi yang diinduksi senescence juga  dapat  memicu  peningkatan  penyakit  inflamasi  kronis  dan  gangguan autoimun,  yang  dianggap  sebagai  faktor risiko  penting  untuk  LNH  (Morton  et al., 2014).
2) Jenis Kelamin
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  sebanyak  53,3%  subyek merupakan laki-laki. Hal ini sesuai dengan hasil penelitian (Nolan et al., 2021) yang menunjukkan bahwa 58,2% dari subyek penelitiannya merupakan laki-laki. Studi lain yang dilakukan (J. Liu et al., 2011) juga menunjukkan bahwa 61,1% kasus LNH terdiri dari laki-laki.
Salah  satu  penjelasan  terkait  perbedaan  jenis  kelamin  dalam  insidensi LNH  sel  B  adalah  pengaruh  hormon  seks.  Studi  oleh  Lee  et  al.  (2008) menunjukkan  bahwa  terjadinya  kehamilan  dan  kelahiran  hidup  bayi diasosiasikan  dengan  turunnya  risiko  DLBCL.  Dilaporkan  juga  bahwa penggunaan kontrasepsi oral menurunkan risiko dari semua subtipe LNH. Hasil yang  berbeda  didapatkan  pada  terapi  penggantian  hormon  saat  mencapai  usia menopause, yaitu tidak menghasilkan penurunan risiko keseluruhan yang sama. Mekanisme molekuler hormon seks mempengaruhi perkembangan NHL belum sepenuhnya  dipahami.  Salah  satu  mekanismenya  mungkin  terkait  dengan  efek estrogen  pada  respons  imun  pasien.  Penelitian  yang  dilakukan  Rachon  et  al.
(2002)  menunjukkan  bahwa  17β-estradiol  mengurangi  produksi  spontan interleukin  6  (IL6)  oleh  sel  mononuklear,  sehingga  mengakibatkan  penurunan kadar IL6 dalam serum. Kadar IL6  yang  tinggi dalam serum berkaitan dengan penurunan respons lengkap dan kelangsungan hidup keseluruhan yang berkurang di  antara  pasien  dengan  DLBCL,  sehingga  bisa  disarankan  bahwa  estrogen memberikan efek perlindungan dengan menurunkan kadar IL6.
Faktor lingkungan dan gaya hidup juga dapat berperan dalam disparitas risiko  limfoma  non-Hodgkin  sel  B  antara  pria  dan  wanita.  Paparan  pekerjaan, infeksi,  dan  pilihan  gaya  hidup  seperti  merokok  atau  konsumsi  alkohol  dapat berbeda  antara  pria  dan  wanita  dan  dapat  berkontribusi  pada  variasi  risiko limfoma (Sergentanis et al., 2013).
b. Analisis Bivariat
1) Hubungan Usia dan Grading
Dalam  penelitian  ini,  hubungan  antara  usia  pasien  dengan grading limfoma  sel  B  dianalisis  menggunakan  uji chi-square .  Hasil  analisis menunjukkan  bahwa  tidak  ada  hubungan  yang  signifikan  antara  usia  pasien dengan tingkat grading LNH sel B (r = -0,059, p = 0,617). Ini mengindikasikan bahwa  variabel  usia  tidak  memiliki  pengaruh  yang  kuat  terhadap  tingkat keganasan tumor pada pasien dengan LNH sel B. Menurut Martelli et al. (2013), subtipe  memengaruhi  hubungan  usia  dengan grading .  Pada  subtipe  DLBCL, median usia pasien adalah 50-69 tahun dan menurut Song et al. (2015) subtipe BL memiliki angka kejadian terbanyak pada usia di bawah 20 tahun. Penuaan berhubungan dengan akumulasi spesies oksigen reaktif (ROS)
yang  mungkin  memicu  mutasi  dan  kerusakan  DNA.  Akumulasi  ROS  yang diasosiasikan  dengan  langkah  rekombinasi B  cell  receptor (BCR)  selama perkembangan sel B normal dapat menyebabkan kelainan DNA yang mengarah pada  limfomagenesis  (Gosselin  et  al.,  2009).  Setelah  terjadi  kerusakan  DNA, perbaikan  DNA  dan  kromatin  rentan  terhadap  kesalahan,  menyebabkan terjadinya  mutasi  dan  epimutasi.  Beban  (epi)mutasi  yang  meningkat  pada jaringan yang menua mendukung terjadinya degenerasi seluler dan proliferasi sel yang  tidak  terkontrol,  dan  akhirnya  menginduksi  penurunan  progresif  dalam fungsi organ serta peningkatan risiko kanker (Campisi, 2003).
Mekanisme  lainnya  menjelaskan  bahwa  setelah  sejumlah  pembelahan tertentu, sel-sel pada tubuh kehilangan kemampuan untuk berproliferasi secara permanen,  menghasilkan  fenotipe senescent di  mana  terjadi  perubahan  besar dalam  berbagai  fenotipe  seluler  dan  epigenom.  Fenomena  ini  terkait  dengan pemendekan DNA yang membentuk ujung kromosom, yaitu telomer, pada setiap pembelahan  sel  (Fagagna  et  al.,  2003).  Telomer  adalah  struktur  nukleoprotein yang mengandung urutan DNA berulang yang dilipat menjadi struktur kromatin tertentu.  Setiap  pembelahan  sel  disertai  oleh  hilangnya  sebagian  struktur nukleoprotein  ini  karena  masalah  replikasi  akhir.  Ketika  pemendekan  telomer mencapai  batas  kritis,  terjadi  serangkaian  perubahan  yang  mengarah  pada penghambatan  proliferasi  melalui senescent replikatif  atau  apoptosis.  Telomer yang pendek dan tidak berfungsi akan memudahkan terjadinya ketidaknormalan kromosom dan mendorong munculnya kanker (Gilson & Géli, 2007).
Selain  usia,  terdapat  beberapa  penyebab  lain  yang  dapat  memengaruhi kejadian LNH sel B yang mungkin juga dapat menyebabkan adanya perbedaan grading , seperti paparan dari lingkungan dan zat berbahaya yang berakumulasi dalam  tubuh,  sehingga  dapat  meningkatkan  risiko  mutasi  genetik  pada  kasus LNH (Sergentanis et al., 2013).
2) Hubungan Jenis Kelamin dengan Grading Analisis  untuk  mengevaluasi  hubungan  antara  jenis  kelamin  dengan grading menggunakan metode Chi-square . Namun, hasil analisis statistik tidak menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara jenis kelamin dan grading dengan nilai p sebesar 0,366.
Penemuan ini menunjukkan bahwa jenis kelamin mungkin bukan faktor risiko utama yang berkontribusi terhadap tingkat grading LNH sel B. Meskipun penelitian  sebelumnya    menunjukkan  adanya  hubungan  potensial  antara  jenis kelamin dan grading limfoma sel B, temuan pada penelitian ini tidak mendukung hubungan tersebut (Kaushansky, 2016).
Menurut  Pierdominici  et  al.  (2010),  jenis  kelamin  dapat  memengaruhi grading melalui  efek  langsung  estrogen  pada  semua  tipe  limfosit  yang
mengekspresikan  reseptor  estrogen.  Penelitian  Yakimchuk  et  al.  (2011) membuktikan efek antiproliferasi dari estrogen pada sel limfoid melalui sinyal estrogen receptor β (ERβ). Eksposur dari limfoma sel T dan sel BL untuk agonis ERβ  selektif  in  vitro  menginhibisi  proliferasinya.  Sebagai  tambahan, pertumbuhan tumor lebih cepat terjadi pada tikus jantan yang diimplan dengan sel  limfoma  daripada  tikus  betina.  Setelah  tikus  betina  diovariektomi, pertumbuhan tumor menjadi identik pada tikus jantan dan betina.

## KESIMPULAN
Penderita LNH sel B paling banyak ditemukan pada kelompok usia <60 tahun, jenis kelamin laki-laki, dan high grade. Tidak terdapat hubungan bermakna antara usia dengan grading LNH sel B. Tidak terdapat hubungan bermakna antara jenis kelamin dengan grading LNH sel B.
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan melihat faktor-faktor lainnya, seperti riwayat keluarga, status imun, riwayat penyakit,  jenis subtipe limfoma, faktor genetik, dan faktor lingkungan.

## DAFTAR PUSTAKA
AICR. (2019). Cancer Facts & Figures. American Cancer Society , 1–76.
Ansell,  S.  M.  (2015).  Non-Hodgkin  Lymphoma:  Diagnosis  and  Treatment. Mayo  Clinic Proceedings , 90(8), 1152–1163. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2015.04.025 Asmara, I. G. Y. (2018). Penanda Biologis Limfoma Maligna. Jurnal Kedokteran, 7(4), 40– 48.
Bavik, C., Coleman, I., Dean, J. P., Knudsen, B., Plymate, S., & Nelson, P. S. (2006). The Gene Expression Program of Prostate Fibroblast Senescence Modulates Neoplastic Epithelial  Cell  Proliferation  through  Paracrine  Mechanisms. Cancer  Research , 66(2), 794–802. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-1716
Campisi, J. (2003). Cancer and ageing: Rival demons? Nature Reviews Cancer , 3(5), 339– 349. https://doi.org/10.1038/nrc1073
Coppé, J.-P., Patil, C. K., Rodier,  F., Sun, Y., Muñoz, D. P.,  Goldstein, J., Nelson, P. S., Desprez, P.-Y., & Campisi, J. (2008). Senescence-Associated Secretory Phenotypes Reveal  Cell-Nonautonomous  Functions  of  Oncogenic  RAS  and  the  p53  Tumor
Suppressor. PLoS Biology , 6(12), e301.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0060301
Fagagna, F. d’Adda D., Reaper, P. M., Clay-Farrace, L., Fiegler, H., Carr, P., Von Zglinicki, T., Saretzki, G., Carter, N. P., & Jackson, S. P. (2003). A DNA damage checkpoint response  in  telomere-initiated  senescence.  Nature ,  426(6963),  194–198. https://doi.org/10.1038/nature02118
Gilson, E., & Géli, V. (2007). How telomeres are replicated. Nature Reviews Molecular Cell Biology , 8(10), 825–838. https://doi.org/10.1038/nrm2259 GLOBOCAN. (2020). Cancer Today . https://gco.iarc.fr/today/online-analysis- table?v=2020&mode=cancer&mode_population=continents&population=900&pop ulations=360&key=asr&sex=0&cancer=39&type=1&statistic=5&prevalence=0&p opulation_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&group_c ancer=1&include_nmsc=0&include_nmsc_other=1 GLOBOCAN. (2022). Cancer Over Time . https://gco.iarc.fr/overtime/en/dataviz/age_specific?populations=84000&sexes=1_2 &cancers=26&multiple_populations=0&mode=cancer&group_populations=0&mul tiple_cancers=1&group_cancers=0&years=2016&key=age_specific_rate&age_end
=16&types=0_1&scale=log&min_zero= Gosselin, K., Martien, S., Pourtier, A., Vercamer, C., Ostoich, P., Morat,  L., Sabatier,  L., Duprez,  L.,  T’Kint  De  Roodenbeke,  C.,  Gilson,  E.,  Malaquin,  N.,  Wernert,  N., Slijepcevic, P., Ashtari, M., Chelli, F., Deruy, E., Vandenbunder, B., De Launoit, Y., &  Abbadie,  C.  (2009).  Senescence-Associated  Oxidative  DNA  Damage  Promotes the  Generation  of  Neoplastic  Cells. Cancer  Research ,  69(20),  7917–7925. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-2510
Jameson, J. L., Kasper, D. L., Longo, D. L., Fauci, A. S., Hauser, S. L., & Loscalzo, J. (Eds.). (2018). Harrison’s Principles of Internal Medicine . McGraw-Hill Education.
Kaushansky, K. (Ed.). (2016). Williams hematology (Ninth edition) . McGraw-Hill. Kemenkes RI. (2020). Jenis Kanker ini Rentan Menyerang Manusia . https://www.kemkes.go.id/article/view/20011400002/jenis-kanker-ini-rentan- menyerang-manusia.html
Lee,  J.  S.,  Bracci,  P.  M.,  &  Holly,  E.  A.  (2008).  Non-Hodgkin  Lymphoma  in  Women: Reproductive  Factors  and  Exogenous  Hormone  Use. American  Journal  of Epidemiology , 168(3), 278–288. https://doi.org/10.1093/aje/kwn119
Liu, D., & Hornsby, P. J. (2007). Senescent Human Fibroblasts Increase the Early Growth of  Xenograft  Tumors  via  Matrix  Metalloproteinase  Secretion. Cancer  Research , 67(7), 3117–3126. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-3452
Liu, J., Song,  B.,  Fan, T.,  Huang, C.,  Xie, C.,  Li, J.,  Zhong,  W.,  Li, S., & Yu, J.  (2011). Pathological and clinical characteristics of 1,248 non-Hodgkin’s lymphomas from a regional  cancer  hospital  in  Shandong,  China. Asian  Pacific  Journal  of  Cancer Prevention: APJCP , 12(11), 3055–3061. LRF. (2021). Non-Hodgkin Lymphoma . https://lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/ Martelli, M., Ferreri, A. J. M., Agostinelli, C., Di Rocco, A., Pfreundschuh, M., & Pileri, S. A. (2013). Diffuse large B-cell lymphoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology , 87(2), 146–171.
https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2012.12.009
Morton, L. M., Slager, S. L., Cerhan, J. R., Wang, S. S., Vajdic, C. M., Skibola, C. F., Bracci, P. M., De Sanjose, S., Smedby, K. E., Chiu, B. C. H., Zhang, Y., Mbulaiteye, S. M., Monnereau, A., Turner, J. J., Clavel, J., Adami, H.-O., Chang, E. T., Glimelius, B., Hjalgrim,  H.,  …  Sampson,  J.  N.  (2014).  Etiologic  Heterogeneity  Among  Non-
Hodgkin Lymphoma Subtypes: The InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. JNCI Monographs , 2014(48), 130–144.
https://doi.org/10.1093/jncimonographs/lgu013
Nolan,  J.,  Saputra,  H.,  Susraini,  A.  A.  A.  N.,  &  Sumadi,  I.  W.  J.  (2021).  PROFIL GAMBARAN LIMFOMA MALIGNUM NON-HODGKIN MENURUT KLASIFIKASI WHO DAN WORKING FORMULATION DI LABORATORIUM PATOLOGI ANATOMI RSUP SANGLAH DENPASAR PERIODE TAHUN 2016 – 2018. JURNAL MEDIKA UDAYANA , 10(9), 38–43.
Pierdominici, M., Maselli, A., Colasanti, T., Giammarioli, A. M., Delunardo, F., Vacirca, D.,  Sanchez,  M.,  Giovannetti,  A.,  Malorni,  W.,  &  Ortona,  E.  (2010).  Estrogen receptor  profiles  in  human  peripheral  blood  lymphocytes. Immunology  Letters , 132(1–2), 79–85. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2010.06.003
Rachon, D., Mysliwska, J., Suchecka-Rachon, K., Wieckiewicz, J., & Mysliwski, A. (2002). Effects  of  oestrogen  deprivation  on  interleukin-6  production  by  peripheral  blood mononuclear  cells  of  postmenopausal  women. Journal  of  Endocrinology ,  172(2),
387–395. https://doi.org/10.1677/joe.0.1720387
Sapkota, S., & Shaikh, H. (2022). Non-Hodgkin Lymphoma. In Non-Hodgkin Lymphoma.
StatPearls Publishing . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559328/
SEER NCI. (2020). Non-Hodgkin Lymphoma—Cancer Stat Facts . SEER. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html
Sergentanis,  T.  N.,  Kanavidis,  P.,  Michelakos,  T.,  &  Petridou,  E.  T.  (2013).  Cigarette smoking and risk of lymphoma in adults. European Journal of Cancer Prevention , 22(2), 131–150. https://doi.org/10.1097/CEJ.0b013e328355ed08
Song, S., Grody, W. W., & Naeim, F. (2015). Non-Hodgkin Lymphoma. In A. M. Evens & K.  A.  Blum  (Eds.),  Hematopathology:  Morphology,  Immunophenotype, Cytogenetics,  and  Molecular  Approaches  (Vol.  165). Springer  International Publishing . https://doi.org/10.1007/978-3-319-13150-4
Swerdlow, S. H., Campo, E., Harris, N. L., Jaffe, E. S., Pileri, S. A., Stein, H., & Thiele, J. (2017). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC .
Swesis,  I.  A.  C.,  Suega,  K.,  &  Rena,  N.  M.  R.  A.  (2014). Kaitan  Faktor  Usia  dan  Jenis Kelamin terhadap Kejadian Limfoma Non Hodgkin di Rumah Sakit Sanglah Tahun 2014 .
Xue, W., Zender, L., Miething, C., Dickins, R. A., Hernando, E., Krizhanovsky, V., Cordon- Cardo, C., & Lowe, S. W. (2007). Senescence and tumour clearance is triggered by p53  restoration  in  murine  liver  carcinomas. Nature ,  445(7128),  656–660. https://doi.org/10.1038/nature05529
Yakimchuk, K., Iravani, M., Hasni, M. S., Rhönnstad, P., Nilsson, S., Jondal, M., & Okret, S.  (2011).  Effect  of  ligand-activated  estrogen  receptor  β  on  lymphoma  growth  in vitro and in vivo. Leukemia , 25(7), 1103–1110. https://doi.org/10.1038/leu.2011.68