## Faktor Prediktif Rekurensi Dini Adenokarsinoma Pankreas Setelah Bedah Reseksi Kuratif: Systematic Review

## Favian Ariiq Rahmat, Muhammad Faza Soelaeman, Aji Wahyu Wardhana
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Pendahuluan : Adenokarsinoma pankreas merupakan salah satu jenis kanker dengan tingkat kelangsungan hidup kurang dari 5% setelah 5 tahun. Operasi reseksi merupakan satu-satunya terapi kuratif, namun hingga 85% kasus kambuh. Oleh sebab itu, untuk penatalaksanaan lebih lanjut, penting untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang dapat memprediksi kemungkinan kekambuhan. Metode : Tinjauan sistematis studi yang diperoleh dari database PubMed MEDLINE dilakukan dengan menggunakan pedoman PRISMA. Hasil : Didapatkan 1.345 studi dan 34 studi dianalisis. Tiga puluh lima faktor prediktif diidentifikasi dan diklasifikasikan menjadi faktor pra-operasi dan pasca-operasi yang selanjutnya dikelompokkan menjadi karakteristik pasien, biomarker , karakteristik tumor, dan genetik. Faktor yang paling banyak ditemukan adalah metastasis kelenjar getah bening, kadar serum CA 19-9, dan ukuran tumor. Simpulan : Karakteristik pasien pra-operasi dan pasca-operasi, genetik, biomarker , dan karakteristik tumor dapat digunakan sebagai prediktor strategi tindak lanjut untuk meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien.
Kata Kunci: Adenokarsinoma pankreas, faktor prediktif, kekambuhan, reseksi.

## ABSTRACT
Introduction : Pancreatic adenocarcinoma stands as one of the most devastating forms of cancer, with a survival rate of less than 5% after 5 years. Despite resection surgery being the only curative option, recurrence occurs in up to 85% of cases. It is crucial to identify factors that can accurately predict the probability of recurrence for more effective management strategies. Method : Following the PRISMA guidelines, a systematic review was carried out by extracting relevant studies from the PubMed MEDLINE database. Results : A total of 1,345 studies were initially identified, and 34 studies were analyzed. A total of thirty-five predictive factors were identified and classified into preoperative and postoperative categories. These factors were be further subdivided into patient characteristics, biomarkers, tumor characteristics, and genetics. The most frequently observed factors were lymph node metastasis, serum CA 19-9 level, and tumor size. Conclusion : Preoperative and postoperative patient characteristics, genetics, biomarkers, and tumor characteristics data can be utilized to predict and implement suitable follow-up strategies aimed at enhancing patient survival rates. Favian Ariiq Rahmat, Muhammad Faza Soelaeman, Aji Wahyu Wardhana. Predictive Factors for Early Recurrence of Pancreatic Adenocarcinoma After Curative Resection: A Systematic Review.
Keywords : Pancreatic adenocarcinoma, predictive factors, recurrence, resection.

## PENDAHULUAN
Kanker pankreas masih menjadi salah satu jenis kanker mematikan dengan tingkat kematian tertinggi. Berdasarkan data tahun 2022, kanker pankreas menyebabkan sekitar 467.242 kematian, sementara insidennya sekitar 510.566 orang. 1,2
Sebagian besar kanker pankreas berjenis adenokarsinoma (95% dari total kasus), diikuti oleh tumor neuroendokrin. 3,4
Angka harapan hidup penderita kanker pankreas sangat rendah. Kurang dari 20% orang yang dapat hidup selama 1 tahun setelah diagnosis, dan kurang dari 5% yang dapat hidup selama 5 tahun. 5
Selama 20 tahun terakhir, tidak ada perbaikan signifikan dalam prognosis, insiden, dan tingkat kematian penyakit ini. 6 Deteksi dini kanker pankreas cukup sulit mengingat gejalanya tidak spesifik atau bahkan hampir tidak ada gejala pada tahap awal, sehingga
banyak kasus kanker pankreas terdiagnosis saat stadium lanjut. Gejala umum yang mungkin muncul meliputi kuning pada kulit dan mata ( jaundice ), penurunan berat badan, nyeri abdomen, diare, dan peningkatan lemak dalam tinja ( steatorrhoea ). 7
Apabila terdapat kecurigaan kanker pankreas, CT scan dapat mengonfirmasi diagnosis. 8 Selanjutnya, dilakukan biopsi untuk menentukan jenis kanker dan tingkat keganasan sel, yang akan menjadi acuan

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat
diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi
nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif
Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## ANALISIS
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
pengobatan. 9
Reseksi bedah merupakan satu-satunya terapi kuratif untuk adenokarsinoma pankreas. Namun, hanya 5%-25% pasien kanker pankreas yang memenuhi syarat untuk menjalani operasi; sebagian besar kasus yang cocok untuk pembedahan yaitu pada tahap awal. Meskipun demikian, bahkan pada pasien yang berhasil menjalani reseksi dengan margin negatif (R0), angka kelangsungan hidup 5 tahun hanya sekitar 20%, dengan rata- rata masa hidup selama 12-20 bulan. 9
Kemoterapi adjuvan, seperti 5-fluorouracil dan gemcitabine, telah terbukti dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. 10 Meski demikian, tingkat kekambuhan kanker pankreas tetap tinggi, mencapai 85%. 11
Tingginya tingkat kekambuhan ini juga menjadi penyebab tingkat kelangsungan hidup yang rendah.
Hingga saat ini, belum ada pedoman spesifik
faktor-faktor yang dapat memengaruhi rencana tindak lanjut serta tata laksana pasien setelah operasi. Oleh karena itu, penting untuk mengetahui faktor prediktif kekambuhan kasus adenokarsinoma pankreas pasca-reseksi bedah yang diharapkan dapat digunakan sebagai panduan tata laksana lebih lanjut.

## METODE
Pedoman Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) 12 digunakan pada studi ini. Dilakukan peninjauan sistematis atas studi observasional yang dipublikasi dalam 15 tahun terakhir hingga sebelum 5 Januari 2023 dengan tujuan menganalisis faktor prediktif rekurensi dini pada kanker pankreas. Pencarian literatur yang relevan hanya menggunakan data dari PubMed MEDLINE , karena keterbatasan akses. Studi ini menggunakan kata kunci ‘adenokarsinoma’, ‘pankreas’, ‘rekurensi’, dan ‘ predictor ’. Penggunaan persamaan kata kunci tersebut dan Boolean term “OR” dilakukan untuk memperluas cakupan pencarian.
Strategi pencarian studi ini menggunakan beberapa kombinasi kata kunci sebagai berikut: ((((((pancreatic OR pancreas) AND (cancer OR adenocarcinoma))) AND (recurrent OR recurrence OR recurred OR recur OR relapse)) AND (resection OR operation OR surgery OR surgical)) AND (predictor OR risk factor OR risk)) . Jika ditemukan studi lain yang relevan namun tidak muncul dalam hasil pencarian awal, pencarian tambahan dilakukan untuk memperoleh studi tersebut guna mendukung penelitian ini.
Setelah diperoleh hasil pencarian, langkah pertama adalah menyaring judul dan abstrak artikel-artikel tersebut. Kemudian dilakukan ekstraksi data yang relevan dari artikel-artikel lengkap serta ringkasan data teks tersebut disusun. Informasi yang diperoleh dari proses tersebut dikumpulkan dalam 1 tabel untuk dianalisis. Perbedaan pendapat dalam pengumpulan dan pemilihan studi serta data akan diselesaikan oleh para penulis melalui diskusi internal. Diagram alur proses dapat dilihat di Gambar 1 .
Gambar 1. Alur diagram dalam proses seleksi studi.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer  Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
Kriteria inklusi studi ini meliputi studi berbahasa Inggris berupa studi cohort , case control , cross- sectional, dan clinical trial ; sedangkan review article , case study , case report , dan conference abstracts dieksklusi. Sampel yang dipilih yaitu pasien adenokarsinoma pankreas yang menjalani reseksi bedah kuratif, berusia lebih dari 18 tahun. Studi yang menggabungkan data dengan jenis tumor lain, seperti tumor periampular ataupun tumor neuroendokrin, dieksklusi.
Data diekstraksi dari artikel yang sebelumnya telah dipilih. Data yang diekstraksi meliputi penulis pertama, tahun publikasi, jenis studi, jumlah sampel, prosedur reseksi, terapi adjuvan yang digunakan, dan hazard/risk/odds ratio dari disease-free survival (DFS), relapse-free survival (RFS), atau early recurrence .
Dilakukan penilaian terhadap bias setiap studi yang dimasukkan dalam systematic review . Penilaian bias antar studi juga dilakukan untuk
mengidentifikasi potensi bias publikasi atau bias lainnya yang dapat memengaruhi hasil analisis secara keseluruhan. Penilaian bias pada studi individu menggunakan Newcastle- Ottawa scale (NOS). 13 Skala ini mengevaluasi sebuah studi berdasarkan 3 aspek utama, yaitu pemilihan kelompok yang diteliti, perbandingan antar kelompok, dan penilaian dari kedua kelompok terpapar atau hasil yang diinginkan.

## HASIL
Pencarian awal menghasilkan 1.345 studi, ditambah 4 studi yang tidak termasuk dalam hasil awal. Selanjutnya dilakukan penyaringan judul dan abstrak atas studi-studi yang ditemukan tersebut. Setelah penyaringan, tersisa 61 artikel yang dinilai teks lengkapnya sesuai kriteria eligibilitas yang telah ditetapkan. Namun, 5 studi tidak dapat ditemukan aksesnya, sehingga harus dieksklusi. Dari 56 studi yang berhasil diakses, 22 studi dieksklusi karena tidak memenuhi kriteria eligibilitas
yang telah ditetapkan, tersisa 34 studi yang memenuhi kriteria eligibilitas dan digunakan dalam studi systematic review ini. Alur proses seleksi studi disajikan dalam Gambar  1 , sedangkan karakteristik dan hasil studi yang digunakan tersaji dalam Tabel 1 . 14-46
Dari 34 studi yang dianalisis, sebanyak 31 studi dikategorikan sebagai studi retrospektif; terdapat 3 studi yang termasuk kategori studi prospektif, yang dimasukkan untuk analisis kualitatif. Berdasarkan lokasi studi, 12 studi berasal dari Jepang, 6 studi berasal dari Tiongkok, 5 studi berasal dari Amerika Serikat, 3 studi berasal dari Italia, 3 studi berasal dari Korea Selatan, 1 studi berasal dari Belgia, 1 studi berasal dari Jerman, 1 studi berasal dari Australia dan Inggris, 1 studi berasal dari Perancis dan Kanada, serta 1 studi berasal dari kerjasama beberapa negara (Gambar 2). Seluruh studi yang dianalisis mempunyai total sampel 8.082 pasien adenokarsinoma pankreas dan menjalani reseksi bedah.
Tabel 1. Karakteristik dan hasil studi.
No Sumber Jumlah Sampel Periode Studi Metodologi Studi Tipe Reseksi Tipe Terapi Adjuvan Faktor Prediktif 1 Matsu- moto I , et al, 2015. 26 968 2001 - 2012 Retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n = 641)  Pankreatektomi distal (n = 298)/ total (n = 29)  Monoterapi gemcitabine
 (n = 436)
 Monoterapi S-1 (n = 58)
 Gemcitabine plus S-1 (n = 135)
 Gemcitabine plus 5- fluoro- uracil  (n = 106)
 Regimen lain (n = 60)
 Rekurensi dini (<6 bulan)
 Nilai prognostik modified Glasgow = 2 (OR: 2,06; 95% CI 1,05-3,95)
 CA 19 – 9 pra-operatif >300 (OR: 1,94; 95% CI 1,29-2,90)
 Ukuran tumor >3 cm (OR: 1,72; 95% CI
1,16-2,56) 2 Huang YK, et al, 2014. 46 51 Februari 2007 – April 2010 Kohort retrospektif Tidak dilaporkan Tidak dilaporkan DFS Microvessel densitas tinggi (HR: 1,227; 95% CI 1,107-1,361)
3 Shirai Y, et
al, 2015. 18 131 2000 - 2013 Kohort retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n
= 87)
 Pankreatektomi distal (n = 41)/ sentral (n = 1)/ total (n = 2) Tidak dilaporkan DFS
Keterlibatan nodal positif (HR: 1,853; 95%
CI 1,143-3,002) Diferensiasi tumor sedang/buruk (HR:
1,855; 95% CI 1,188 – 2,897)
Rasio trombosit terhadap limfosit (HR:
1,528; 95% CI 1,005 – 2,322)
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus
dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5
m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer
 Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
No Sumber Jumlah Sampel Periode Studi Metodologi Studi Tipe Reseksi Tipe Terapi Adjuvan Faktor Prediktif 4 Okomura S, et al, 2017. 19 301 2004 - 2015 Kohort retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n = 196)  Pankreatektomi distal (n = 88)/ total (n = 17)  Monoterapi gemcitabine  Monoterapi S-1  Gemcitabine plus S-1 Rasio area lemak viseral dan subkutan yang tinggi (HR: 1,41; 95% CI 1,04-1,90) Indeks massa otot rangka rendah (HR: 1,60; 95% CI 1,18-2,16) Atenuasi otot rendah (HR: 1,37; 95% CI 1,02-1,84) Peningkatan kadar CA 19-9 (HR: 1,60; CI 95% 1,19-2,16) Invasi mikrovaskular (HR: 1,46; 95% CI 1,06-2,02) Nodal metastasis (HR: 2,06; 95% CI 1,49- 2,15)
5 Xu HX, et al, 2017. 31 353 2010 - 2014 Kohort retrospektif Tidak dilaporkan Tidak dilaporkan RFS Ukuran tumor <4 cm (HR: 1,544; 95% 1,064-2,239) Level CA125 pasca-operasi (HR: 1,564; 95% CI 1,081-2,262)
6 Chen J, et al, 2017. 45 52 Juni 2009 – De- sember 2016 Kohort retrospektif Tidak ada Tidak ada DFS Ekspresi rendah gen BTG3 (RR: 3,366; 95% CI 1,040-10,889) 7 Sugiura T, et al, 2012. 40 154 Oktober 2002 – De- sember 2008 Kohort retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n = 114)  Pankreatektomi distal (n = 38)/ total (n = 2)  Monoterapi gemcitabine  Monoterapi S-1
 Gemcitabine plus S-1 Rekurensi dini CA 19-9>100 (HR: 11,2; 95% CI 4,6-27,8) 8 Hendifar A, et al, 2016. 23 106 2007 - 2013 Kohort retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n = 93)  Pankreatektomi distal (n = 13) Tidak disebutkan DFS Keterlibatan nodus limfatik (HR: 2,935; p=0,009) 9 Fleming J, et al, 2009. 24 285 Januari 1999 – Oktober 2006 Kohort retrospektif Tidak dilaporkan Tidak disebutkan Rekurensi penyakit  BMI >35 (HR: 1,65; p=0,045) Keterlibatan nodus limfatik (HR: 1,78; p=0,002)
10 Ling Q, et
al, 2017. 27 64 Tidak disebut- kan Kohort retrospektif Tidak disebutkan Tidak ada DFS (Faktor protektif ) Usia (umur >60 vs ≤60 tahun) (RR: 0,443; 95% CI 0,210-0,935) Letak (badan/ekor vs kepala) (RR: 0,441; 95% CI 0,218-0,893) Ekspresi gen miR-501-3p (RR: 1,186; 95% CI 1,046-1,346) 11 Lee SH, et al, 2014. 28 67 Mei 2003 – No- vember 2008 Kohort retrospektif Tidak dilaporkan Gemcitabine (n = 31) RFS CD24 positif (HR: 5,185; 95% CI 1,017- 26,431) S100A4 positif (HR: 2,490; 95% CI 1,256- 4,937)

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5
m terutama dideposit di saluran pernapasan
kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer  Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer
 Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
No Sumber Jumlah Sampel Periode Studi Metodologi Studi Tipe Reseksi Tipe Terapi Adjuvan Faktor Prediktif 12 Shiba H, et al, 2013. 29 82 Januari
2001 – De- sember
2010 Retrospektif  P
 Pankreatektomi distal (n = 23)/
sentral (n = 1)/ total (n = 2) Tidak ada DFS
Stadium tumor tingkat lanjut (III/IV) (HR:
1,905; 95% CI 0,920-3,947)
Serum CEA >10 ng/mL (HR: 2,635; 95% CI 1,210-5,738) Serum CA 19-9 ≥200 (HR: 1,922; 95% CI
1,059-3,487) Reseksi R1 (HR:2,241; 95% CI 1,271-3,951) Transfusi FFP perioperatif (HR: 2,158; 95% CI 1,145-4,067) 13 Takahasi K, et al, 2018. 30 56 2013 - 2017 Kohort retrospektif Tidak disebutkan Tidak ada DFS Ukuran tumor (HR: 3,60; 95% CI 1,52-9,19) Invasi vaskular (HR: 7,08; 95% CI 1,92-8,73) Ekspresi miR-451a (HR: 2,87; 95% CI 1,23- 7,23) 14 Aoyama T, et al, 2018. 14 189 2005 - 2014 Retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n = 129)  Pankreatektomi distal (n = 46)/ total (n = 14)  Monoterapi gemcitabine  Monoterapi S-1 RFS Rasio nodus limfa metastatik ≥10% (OR: 1,537; 95% CI 1,049-2,251) Invasi limfovaskular positif (OR: 2,050; 95% CI 1,214-3,461) 15 La Torre M, et al, 2014. 16 177 Januari 2003 – De- sember 2011 Retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n
= 140)
 Pankreatektomi distal (n = 35)/
total (n = 2)
Tidak ada Rekurensi dini Model A (Grup A – Grup B) Penilaian pra-operatif
(HR: 3,98; 95% CI 1,17-15,32) pN= pN0 vs pN1 (HR: 1,15; 95% CI 1,10- 9,85) R= R0 vs R1 (HR: 3,25; 95% CI 1,20-10,99) Stadium= <IIa vs ≥IIa (HR: 5,24; 95% CI 1,24-14,25) Model B (penilaian independen masing- masing pra-operatif ) LNR (HR: 1,51; 95% CI 1,65-18,12)
pN= pN0 vs pN1 (HR: 1,22; 95% CI 1,33- 9,12) R= R0 vs R1 (HR: 4,15; 95% CI 1,33-9,91) Stadium= <IIa vs ≥IIa (HR: 4,15; 95% CI 1,03-15,33) 16 Okamoto K, et al, 2011. 32 58 April 2007 – Juni 2009 Kohort  Pankreatikodu- odenektomi (n = 37)  Pankreatektomi distal (n = 16)/ total (n = 2) Gemcitabine hydrochloride (n = 42) Rekurensi dini SUV max. ≥5,5 (OR: 4,31; 95% CI 1,34-13,82) 17 Balzano G, et al,
2016. 33 296 Januari 2008 – Oktober 2012 Kohort prospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n = 173)  Pankreatektomi distal (n = 72)/ total (n = 36) Tidak dilaporkan Rekurensi diabetes (HR: 1,45; 95% CI 1,06-1,99)
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya
PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN. 4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus
dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI  Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
No Sumber Jumlah Sampel Periode Studi Metodologi Studi Tipe Reseksi Tipe Terapi Adjuvan Faktor Prediktif 18 Marechal R, et al, 2009. 20 71 1998 - 2006 Retrospektif Duodenopankrea- tektomi (n = 71)  Gemcitabine monoterapi  (n = 12)  Gemcitabine + radiasi (n = 30) DFS Metastasis nodus limfatik (OR: 3,03; 95% CI 1,49-6,17) Diferensiasi tumor poor (OR: 2,40; 95% CI 1,14-5,05) 19 Rieser CJ, et al, 2018. 34
525 Januari 2010- Mei 2016 Retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n = 409)  Pankreatektomi distal (n = 90)
 Pankreatektomi distal dengan re- seksi aksis seliak (n = 21)  Pankreatektomi total (n = 5) Tidak dilaporkan RFS Normalisasi Ca 19-9 persisten (HR: 0,57; 95% CI 0,38-0,85) Normalisasi Ca 19-9 periodik (HR: 1,31; 95% CI 0,94-1,81) Ca 19-9 selalu meningkat 20 Arima K, et al, 2018. 35 142 2004 - 2014 Retrospektif  Pankreatikodu- adenektomi (n = 90)  Pankreatektomi distal (n = 47)  Pankreatektomi total (n = 5) Tidak dilaporkan RFS Rasio CRP/albumin tinggi pada hari ke-14 pasca-perioperatif (HR: 1,595; 95% 1,03-2,49) 21 Zhang SR, et al, 2018. 36 303 Januari 2010 – De- sember 2011 dan Januari 2012 – De- sember 2013 Retrospektif Tidak dilaporkan Tidak dilaporkan RFS Tumor-infiltrating platelets (HR: 3,112; 95% CI 2,370-4,085)
22 Ghaneh
P, et al,
2017. 37 1.151 Juli 2000 – Juni 2003 Retrospektif  Pankreatiko- duodenektomi parsial  (n = 631)
 Pylorus preserving partial pankrea- toduodenektomi (334)  Pankreatektomi distal (n = 83)  Pankreatektomi total (n = 44) Tidak dilaporkan RFS Margin positif 1 (HR: 1,31; 95% CI 1,14- 1,52) Margin positif 2 (HR: 1,45; 95% CI 1,18- 1,78) Margin positif 3 (HR: 1,67; 95% CI 1,15- 2,43)
23 Johnson
B, et al, 2016. 38 62 1998 - 2011 Retrospektif Tidak dilaporkan Tidak dilaporkan PFS Ekspresi KOC tinggi (HR: 2,04; 95% CI 0,97-4,29)

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif
Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer
 Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
No Sumber Jumlah Sampel Periode Studi Metodologi Studi Tipe Reseksi Tipe Terapi Adjuvan Faktor Prediktif 24 Groot VP, et al, 2019. 15 957 2000 - 2013 Retrospektif  P denektomi parsial (n = 386)
 Pylorus preserving partial pankrea-
toduodenektomi
(n = 415)  Pankreatektomi distal (n = 125)  Pankreatektomi total (n = 32) Tidak dilaporkan Rekurensi dini pra-operatif: Charison age-comorbidity index ≥4 (OR: 1,65; 95% CI 1,06-2,55) Ukuran tumor >3 cm di CT (OR: 1,53; 95% CI 1,11-1,95) Kadar CA 19-9 >210 U/mL (OR: 2,30; 95% CI 1,51-3,50) Pasca-operatif Diferensiasi tumor buruk (OR: 1,66; 95% CI 1,10-2,51) Invasi limfovaskular mikroskopik (OR: 1,70; 95% CI 1,10-2,63)
Rasio nodus limfatik >0,2
(OR: 2,49; 95% CI 1,62-3,84) Kadar CA 19-9>37 U/mL
(OR: 3,38; 95% CI 2,25-5,08)
25 Piro G, et al, 2017. 39 90 Tidak disebut- kan Kohort prospektif Tidak dilaporkan Gemcitabine (n = 72) DFS IL4 (HR: 2,75; 95% CI 1,465-5,175) 26 Motoi F, et al, 2018. 22 539 2001- 2012 Kohort retrospektif Tidak dilaporkan Tidak dilaporkan Rekurensi ukuran tumor ≥25 mm (HR: 1,86; 95% CI 1,17-2,95) Metastasis nodus limfatik (HR: 1,76; 95% CI 1,11-2,79) Peningkatan kadar CA 19-9 ≥37 U/mL pasca-operatif (HR: 4,05; 95% CI 2,49-6,57) 27 Aoyama T, et al, 2018. 42
23 2005 - 2015 Kohort prospektif Tidak dilaporkan Tidak dilaporkan RFS Jenis kelamin laki – laki (OR: 3,514) Variabel lain yang dianalisis secara univariat
28 Kim H, et
al, 2015. 41 34 Mei 2008 – April 2013 Retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n = 34) Tidak dilaporkan Rekurensi dini Ekspresi Ki-67 (OR: 27,219; 95% CI 1,403- 528,135) 29 Aoyama T, et al, 2017. 42
101
Retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n
= 70)
 Pankreatomi
distal  (n = 8)
 Total pancreatic resection (n = 3) Gemcitabine RFS
Status reseksi (OR: 2,322)
Lokasi tumor di kepala
(OR: 1,85) Invasi limfatik (OR: 1,704)
RRM1 tinggi (OR: 1,61) 30 Cassinoto C, et al, 2017. 43 99 Januari 2009 – Juni 2015 Retrospektif  Tidak dilaporkan Tidak diperlukan Rekurensi dini Rasio nodus limfatik (HR:1,02; 95% CI 1,01-1,04)
Central AV (HR: 0,98; 95% CI 0,97-0,99)
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya
PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN. 4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah  Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
No Sumber Jumlah Sampel Periode Studi Metodologi Studi Tipe Reseksi Tipe Terapi Adjuvan Faktor Prediktif 31 Kim NH, et al, 2018. 44 81 Januari 2004 – Mei 2015 Retrospektif  Whipple atau PPPD  (n = 59)  Pankreatektomi distal (n = 21)  Pankreatektomi total (n = 1)  Monoterapi gemcitabine  (n = 46)
 Gemcitabine plus eriotini- eriotinib
 (n = 8)
 Gemcitabine plus cisplatin (n = 3)  5- fluorouracil plus leucovorin (n = 3) Rekurensi dini CRP >3 mg/dL (OR: 8,866; 95% CI 1,898-41,414) Penurunan jumlah limfosit total signifikan saat pra-operasi (>50% nilai dasar (OR: 3,994; 95% CI 1,083-14,731) UV max di PET-CT pra-operatif (OR:1,417; 95% CI 1,024-1,962) 32 Wang T, et al, 2013. 17 67
1984 - 2009 Retrospektif  Whipple atau
PPPD  (n = 58)  Pankreatektomi distal (n = 4)
 Pankreatektomi
total (n = 2)  En block resection  (n = 2)
 Non-definitif (n = 1) Tidak dilaporkan RFS Rasio nodus limfatik (HR: 3,84; 95% CI 1,96-7,52) Distribusi nukleus-sitosol gen BRCA1 (HR:1,40) 33 Chen T, et al, 2015. 21 199 Maret 2010- Mei 2012 Retrospektif  Pankreatikodu- odenektomi (n = 124)
 Pankreatektomi
distal (n = 72)  Pankreatektomi total (n = 3) Monoterapi gemcitabine atau kombinasi kemoradiasi dan gemcitabine RFS Metastasis nodus limfatik (HR: 2,321; 95% CI 1,642-3,282) Stadium TNM tinggi
(HR: 1,962; 95% CI 1,256-3,066) Kadar serum CA125 pre-operatif >18,6) U/ mL (HR: 1,841; 95% CI 1,301-2,606) Kadar serum CA 19-9 pre-operatif >37 U/ mL (HR: 2,343; 95% CI 1,444- 3,803) Kadar serum CA125 pre-operatif >18,6) U/mL pada pasien dengan hiperbiliru- binemia (HR: 2,31; 95% CI 1,284-4,166 )
34 Vashist, et al, 2011. 25 250 1997 - 2006 Retrospektif Tidak dilaporkan Tidak dilaporkan Rekurensi metastasis nodus (HR: 2,7; 95% CI 1,3-5,8) Grading 3 (HR: 4,9; 95% CI 1,1-22,4) Genotip SS Gen HO-1 Dari studi yang melaporkan jenis reseksi, sebanyak 3.157 pasien menjalani reseksi pankreatikoduodenektomi (baik klasik maupun pylorus preserving ), 1.141 pasien menjalani pankreatektomi distal, 201 pasien menjalani pankreatektomi distal, 2 pasien menjalani pankreatektomi, 2 pasien menjalani reseksi en bloc , dan 1 pasien menjalani reseksi nondefinitif. 14-46
Tidak semua studi melaporkan penggunaan terapi adjuvan, meskipun beberapa pasien dalam studi tersebut telah menerima kemoterapi adjuvan setelah reseksi bedah. Dari studi yang melaporkan informasi tersebut,
terapi adjuvan yang umum yaitu monoterapi gemcitabine , kombinasi terapi gemcitabine dengan kemoradiasi, serta kombinasi terapi gemcitabine dengan kemoterapi lainnya, seperti 5-fluorouracil . Terdapat 12 studi kesintasan tanpa rekurensi ( recurrence-free survival ), 12 studi memiliki outcome berupa rekurensi dini ( early recurrence ), 9 studi berupa kesintasan bebas penyakit ( disease-free survival ), dan 1 studi berupa kesintasan bebas progresivitas ( progression-free survival ). 14-46
Dari analisis seluruh studi, teridentifikasi 35 faktor prediktif rekurensi pada pasien adenokarsinoma pankreas setelah menjalani
reseksi bedah. Faktor-faktor ini kemudian diklasifikasikan menjadi faktor pra-operatif sebanyak 18 faktor dan faktor pasca-operatif sebanyak 17 faktor. Faktor-faktor pra-operatif mencakup karakteristik pasien, biomarker, karakteristik tumor, dan genetik. Terdapat 9 faktor karakteristik pasien di antaranya jenis kelamin laki-laki, usia >60 tahun, obesitas dengan BMI >35, riwayat diabetes melitus, serta rasio lemak viseral dan subkutan yang tinggi; 5 faktor biomarker yaitu kadar serum CA 19-9, kadar serum CA 125, kadar CRP serum, rasio trombosit terhadap limfosit, dan nilai prognostik modified Glasgow ; 2 faktor karakteristik tumor yaitu ukuran tumor >3 cm

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah  Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer  Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
dan letak tumor di caput pankreas; 2 faktor genetik yaitu ekspresi gen BRCA1 dan gen BTG3. Pada faktor pasca-operatif, terdapat 8 faktor biomarker seperti kadar serum CA 19-9, kadar serum CA 125, kadar serum CEA, dan rasio CRP/albumin tinggi; serta 10 faktor karakteristik tumor seperti diferensiasi tumor buruk, invasi atau metastasis nodus limfatik,
margin positif, dan reseksi R1. Faktor-faktor prediktif tersebut tersaji pada Tabel  2 dan Tabel  3. Dalam analisis ini, beberapa faktor prediktif yang paling sering dibahas dalam studi yang digunakan adalah persebaran ke nodus limfatik (13 studi), kadar serum CA 19-9 (7 studi), dan ukuran tumor (5 studi). 14-46

## PEMBAHASAN
Berdasarkan analisis, didapatkan beberapa faktor yang bisa dipertimbangkan sebagai pedoman untuk membantu mengidentifikasi risiko kekambuhan pasien. Pertama, karakteristik pasien dapat menjadi faktor yang relevan. Misalnya, jenis kelamin laki-laki berusia lebih dari 60 tahun dengan BMI di atas 35 (obesitas II dan III) sesuai klasifikasi WHO, dan/atau memiliki riwayat diabetes melitus, dipertimbangkan sebagai indikasi awal pasien akan mengalami kekambuhan. Kemudian, hasil pencitraan, terutama ukuran dan letak kanker, juga dapat dipertimbangkan.
Studi ini juga menunjukkan ada beberapa pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk menilai risiko kekambuhan adenokarsinoma pankreas setelah reseksi bedah kuratif. Pemeriksaan pertama yaitu pengukuran kadar CA 19-9 seperti yang telah direkomendasikan oleh pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN). 47 Pemeriksaan kedua yaitu pengukuran kadar CA 125 saat pemeriksaan pra-operatif. Pemeriksaan ketiga yaitu pengukuran kadar CEA, sebagaimana yang dilakukan pada pasien kanker kolorektal, dan pengukuran rasio CRP/albumin. Selain itu, hasil evaluasi histopatologi juga penting untuk melihat invasi ke nodus limfatik, invasi ke pembuluh darah, diferensiasi tumor yang buruk, dan residu tumor. Kemudian, pemeriksaan mikro RNA, ekspresi antigen pada sel, dan ekspresi sitokin juga dapat dilakukan, akan tetapi tidak direkomendasikan.
Salah satu faktor risiko yang paling sering ditemukan pada studi ini yaitu penyebaran kanker ke nodus limfatik. Dalam analisis studi ini, penyebaran kanker ke nodus limfatik telah ditemukan sebagai salah satu faktor utama yang cukup signifikan dalam memengaruhi kekambuhan dan metastasis kanker pankreas. Penyebaran kanker ke nodus limfatik mencerminkan ketahanan sel kanker, sehingga mampu terhindar dari sistem imun. Dengan demikian, sel kanker akan sulit dihancurkan, mampu bermetastasis dengan mudah, bahkan dapat membuat suatu niche baru di nodus limfatik, yang meningkatkan risiko kekambuhan. 48
Terdapat 13 studi yang menggunakan analisis multivariat untuk mengevaluasi dan mengidentifikasi faktor-faktor yang berhubungan dengan persebaran nodus
Gambar 2. Peta persebaran studi.
Tabel 2. Faktor prediktif pre-operatif.
PRE-OPERATIF Karakteristik Pasien Biomarker Karakteristik Tumor Genetik Rasio area lemak viseral dan subkutan yang tinggi Kadar serum CA125 Ukuran tumor >3 cm Gen BTG3 Indeks massa otot rangka rendah Kadar serum CA19-9 Letak kanker di kepala prankeas Gen BRCA1 Pedoman otot rendah Rasio trombosit terhadap limfosit Nilai prognostik modified Glasgow
Nilai prognostik mo-
dified Glasgow >2 Gender (male) Kadar CRP serum Usia >60 tahun BMI >35 Charlson age-comorbidity index >3
Diabetes
Tabel 3. Faktor prediktor post-operatif.
PASCA-OPERATIF Penanda Biomarker Karakteristik Tumor Kadar serum CA125 Ekspresi CD4 dan S1004 di sel kanker Kadar serum CA19-9 Margin positif Kadar serum CEA Reseksi R1 Rasio CRP/albumin tinggi SUVmax pada PET/CT scan Tumor infiltrating platelet Microvessel densitas tinggi Peningkatan IL4 serum High KOC di kanker Ekspresi miR-451a Diferensiasi tumor buruk Ekspresi gen miR-501-3p Metastasis nodus limfatik Invasi mikrovaskular
ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
limfatik pada kanker pankreas. Dari 13 studi tersebut, ditemukan rentang HR/OR rekurensi kanker, rekurensi hepatik, DFS, dan RFS, yaitu antara 1,49-3,84. 14-25 Sebanyak 4 dari 13 studi tersebut menggunakan metode lymph node ratio (LNR). Berdasarkan studi Aoyama, et al , disebutkan bahwa pengukuran LNR akan berdampak klinis jika nilai cut-off universal dapat ditentukan. 14 Hasil 4 studi dengan metode pengukuran LNR menunjukkan rentang HR/OR antara 1,51-3,84 dengan cut-off berbeda, yaitu 0,1, 0,2, dan 0,3. 14-17 Overekspresi CXCR4, RRM1, dan BMI>35 juga berdampak pada penyebaran limfatik. 14,20,25
CA 19-9 adalah biomarker yang sering digunakan dalam penilaian prognosis pasien kanker pankreas. Peningkatan CA 19-9 memiliki signifikansi prognostik pada adenokarsinoma pankreas, baik pada tahap awal maupun akhir. Studi Kang , et al, menyebutkan peningkatan CA 19-9 pra-operatif memiliki korelasi signifikan dengan hasil buruk pasca- operasi. 49 Studi kohort Hartwig , et al, juga mengonfirmasi bahwa perubahan kadar CA 19-9 pasca-operasi berkorelasi dengan tingkat kekambuhan. 50 Oleh karena itu, penting dilakukan pemantauan dan evaluasi kadar CA 19-9 serta perubahan setelah reseksi untuk menentukan prognosis selanjutnya.
Terdapat 7 studi yang membahas kadar serum CA 19-9 dalam konteks kanker pankreas. Diketahui 3 dan 7 studi tersebut membahas kadar CA 19-9 pra-operatif, 4 studi lainnya membahas kadar CA 19-9 pasca-operatif. Studi-studi ini menggunakan analisis multivariat untuk mengevaluasi hubungan antara kadar serum CA 19-9 dan faktor-faktor lain yang relevan. Studi Matsumoto, et al , dan Sugiura , et al, yang menilai kadar CA 19-9 pra-operatif menyatakan kadar CA 19-9 pre- operatif ≥300 U/mL (OR 1,94) dan  ≥ 100 U/ mL (OR 11,2) menjadi faktor risiko prediktif kekambuhan awal kanker pankreas. 26,40 Studi Chen, et al, menyatakan bahwa kadar
CA 19-9 pra-operatif >37 U/mL (HR 2,343) sudah cukup menjadi indikasi kekambuhan kanker pankreas. 21 Berdasarkan 4 studi yang membahas kadar CA 19-9 pasca-operatif, nilai HR/OR rekurensi dini, DF, dan RFS memiliki jangkauan antara 1,60-4,05, nilai HR tertinggi ditemukan dalam studi Motoi, et al, dengan cut-off kadar CA 19-9 pasca-operatif ≥37 U/ mL menghasilkan prognosis buruk. 15,19,22,29
Selain itu, studi ini menunjukkan bahwa kadar CA 19-9 pra-operatif ataupun pasca-operatif yang meningkat menjadi salah satu faktor risiko yang berhubungan dengan rekurensi kanker pankreas. Kemudian, studi Rieser , et al, menemukan hal yang menarik, bahwa normalisasi persisten kadar CA 19-9 pasca- operatif menjadi faktor protektif rekurensi (HR 0,57), menghasilkan RFS lebih panjang jika dibandingkan dengan peningkatan persisten kadar CA 19-9 (HR 3,31) yang menghasilkan RFS jauh lebih pendek. Dengan demikian, normalisasi CA 19-9 mampu meningkatkan survival rate . 34
Berdasarkan pedoman NCCN, terdapat beberapa faktor risiko pra-operatif yang dapat memengaruhi risiko rekurensi adenokarsinoma pankreas, salah satunya adalah ukuran tumor. 22 Ukuran tumor adenokarsinoma pankreas berkaitan dengan biomarker tertentu, seperti CA 19-9 dan miR- 451a. Peningkatan kadar kedua biomarker ini telah dikaitkan dengan peningkatan risiko rekurensi dini. 30,31
Dalam systematic review ini, telah dilakukan analisis multivariat pada 5 studi yang membahas hubungan antara ukuran tumor dan rekurensi kanker pankreas. Hasil analisis tersebut menunjukkan rentang nilai HR/ OR untuk rekurensi dini, DF, dan RFS sebesar 1,53-3,60. Untuk nilai cut-off ukuran tumor bervariasi antar studi, studi Matsumoto , et al, dan Groot , et al, menyatakan bahwa nilai cut- off ukuran tumor >3 cm dapat menjadi faktor risiko kekambuhan awal. Sementara itu, studi
Motoi , et al, menyatakan bahwa ukuran tumor ≥25 mm sudah cukup mengindikasikan kekambuhan awal. 15,22,26
Studi yang dianalisis pada systematic review ini mempunyai keterbatasan tertentu yang perlu diperhatikan. Salah satu keterbatasan utama adalah perbedaan hasil dan analisis stastistik masing-masing studi, yang menyulitkan perbandingan langsung antar studi. Selain itu, lokasi studi di beberapa negara maju yang memiliki demografi serta gaya hidup berbeda jika dibandingkan dengan populasi negara berkembang. Hal ini dapat memengaruhi generalisasi dan aplikasi langsung hasil studi ini pada negara berkembang, dengan faktor- faktor risiko dan pengelolaan kanker pankreas yang mungkin berbeda. Kemudian, studi ini tidak mengidentifikasi semua faktor yang diketahui memengaruhi kejadian kanker pankreas, seperti merokok.

## SIMPULAN
Adenokarsinoma pankreas adalah salah satu jenis kanker yang memiliki tingkat kematian tertinggi. Reseksi bedah merupakan satu- satunya pengobatan yang memperbesar tingkat kesembuhan kanker ini. Namun, angka kekambuhan pada pasien masih tinggi, hingga mencapai 85%. Berdasarkan hasil analisis studi ini, diketahui beberapa faktor yang mampu memprediksi kejadian kekambuhan lebih awal. Faktor-faktor tersebut meliputi karakteristik pasien, biomarker, karakteristik tumor, dan genetik.
Hasil systematic review ini diharapkan dapat menjadi dasar untuk penelitian lebih lanjut, sehingga dapat dibentuk pedoman untuk perencanaan penanganan dan tindak lanjut pada pasien yang memiliki faktor-faktor prediksi kekambuhan setelah reseksi. Hal ini penting guna meningkatkan keselamatan pasien adenokarsinoma pankreas pasca- reseksi bedah.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Pourhoseingholi MA, Ashtari S, Hajizadeh N, Fazeli Z, Zali MR. Systematic review of pancreatic cancer epidemiology in Asia-Pacific Region: Major patterns in GLOBACON 2012. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2017;10(4):245-57.
2.  Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.
3.  Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, Hollebecque A, Burtin P, Goéré D, et al. Cancer of the pancreas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26:56-68.
4.  Rishi A, Goggins M, Wood LD, Hruban RH. Pathological and molecular evaluation of pancreatic neoplasms. Semin Oncol. 2015;42(1):28-39.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer  Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
5.  Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60(5):277-300.
6.  Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E. European cancer mortality predictions for the year 2014. Ann Oncol. 2014;25(8):1650-6.
7.  Padmomartono F. Tumor pankreas. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. 5th Ed. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2009 .p. 739-46.
8.  Mayer R. Pancreatic cancer. In: Kasper DL, Braunwald E, editors. Harrison’s  principles of internal medicine. 16th Ed. New York: Mc Graw-Hill; 2005 .p. 537-9.
9.  Neoptolemos J, Stocken D, Smith CT, Bassi C, Ghaneh P, Owen E, et al. Adjuvant 5-fluorouracil and folinic acid vs observation for pancreatic cancer: Composite data from the ESPAC-1 and -3(v1) trials. Br J Cancer 2009;100(2):246-50.
10. Herman JM, Swartz MJ, Hsu CC, Winter J, Pawlik TM, Sugar E, et al. Analysis of fluorouracil-based adjuvant chemotherapy and radiation after pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreas: Results of a large, prospectively collected database at the Johns Hopkins Hospital. J Clin Oncol. 2008;26(21):3503-10.
11. Schnelldorfer T, Ware AL, Sarr MG, Smyrk TC, Zhang L, Qin R, et al. Long-term survival after pancreatoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: Is cure possible? Ann Surg. 2008;247(3):456-62.
12. Page JM, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CK, et al.  The PRISMA 2020 statement: An updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;327:n71.
13.  Wells GA, Shea B, O'Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assesing the quality of non-randomised studies in meta-analysis. The Ottawa Hospital Research Institute [Internet]. 2021 [cited 2023 Jan 8]. Available from: https://www.ohri.ca/programs/ clinical_epidemiology/oxford.asp.
14. Aoyama T, Yamamoto N, Kamiya M, Murakawa M, Tamagawa H, Sawazaki S, et al. The lymph node ratio is an independent prognostic factor in pancreatic cancer patients who receive curative resection followed by adjuvant chemotherapy. Anticancer Res. 2018;38(8):4877-82.
15. Groot VP, Gemenetzis G, Blair AB, Rivero-Soto RJ, Yu J, Javed AA, et al. Defining and predicting early recurrence in 957 patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg. 2019;269(6):1154-62.
16. La Torre M, Nigri G, Lo Conte A, Mazzuca F, Tierno SM, Salaj A, et al. Is a preoperative assessment of the early recurrence of pancreatic cancer possible after complete surgical resection? Gut Liver 2014;8(1):102-8.
17. Wang T, Wentz SC, Ausborn NL, Washington MK, Merchant N, Zhao Z, et al. Pattern of breast cancer susceptibility gene 1 expression is a potential prognostic biomarker in resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreas 2013;42(6):977-82.
18. Shirai Y, Shiba H, Sakamoto T, Horiuchi T, Haruki K, Fujiwara Y, et al. Preoperative platelet to lymphocyte ratio predicts outcome of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma after pancreatic resection. Surgery 2015;158(2):360-5.
19. Okumura S, Kaido T, Hamaguchi Y, Kobayashi A, Shirai H, Yao S, et al. Visceral adiposity and sarcopenic visceral obesity are associated with poor prognosis after resection of pancreatic cancer. Ann Surg Oncol. 2017;24(12):3732-40.
20. Maréchal R, Demetter P, Nagy N, Berton A, Decaestecker C, Polus M, et al. High expression of CXCR4 may predict poor survival in resected pancreatic adenocarcinoma. Br J Cancer 2009;100(9):1444-51.
21. Chen T, Zhang MG, Xu HX, Wang WQ, Liu L, Yu XJ. Preoperative serum CA125 levels predict the prognosis in hyperbilirubinemia patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. Medicine (Baltimore) 2015;94(19):e751.
22. Motoi F, Murakami Y, Okada KI, Matsumoto I, Uemura K, Satoi S, et al. Sustained elevation of postoperative serum level of carbohydrate antigen 19-9 is high-risk stigmata for primary hepatic recurrence in patients with curatively resected pancreatic adenocarcinoma. World J Surg. 2019;43(2):634-41.
23. Hendifar A, Osipov A, Khanuja J, Nissen N, Naziri J, Yang W, et al. Influence of body mass index and albumin on perioperative morbidity and clinical outcomes in resected pancreatic adenocarcinoma. PLoS One 2016;11(3):e0152172.
24. Fleming JB, Gonzalez RJ, Petzel MQ, Lin E, Morris JS, Gomez H, et al. Influence of obesity on cancer-related outcomes after pancreatectomy to treat pancreatic adenocarcinoma. Arch Surg. 2009;144(3):216-21.
25. Vashist YK, Uzungolu G, Kutup A, Gebauer F, Koenig A, Deutsch L, et al. Heme oxygenase-1 germ line GTn promoter polymorphism is an independent prognosticator of tumor recurrence and survival in pancreatic cancer. J Surg Oncol. 2011;104(3):305-11.
26. Matsumoto I, Murakami Y, Shinzeki M, Asari S, Goto T, Tani M, et al. Proposed preoperative risk factors for early recurrence in patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma after surgical resection: A multi-center retrospective study. Pancreatology 2015;15(6):674-80.
27. Ling Q, Xu X, Ye P, Xie H, Gao F, Hu Q, et al. The prognostic relevance of primary tumor location in patients undergoing resection for pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncotarget. 2017;8(9):15159-67.
28. Lee SH, Kim H, Hwang JH, Shin E, Lee HS, Hwang DW, et al. CD24 and S100A4 expression in resectable pancreatic cancers with earlier disease recurrence and poor survival. Pancreas 2014;43(3):380-8.
29. Shiba H, Misawa T, Fujiwara Y, Futagawa Y, Furukawa K, Haruki K, et al. Negative impact of fresh-frozen plasma transfusion on prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma after pancreatic resection. Anticancer Res. 2013;33(9):4041-7.

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5
m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI  Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
30. Takahasi K, Iinuma H, Wada K, Minezaki S, Kawamura S, Kainuma M, et al. Usefulness of exosome-encapsulated microRNA-451a as a minimally invasive biomarker for prediction of recurrence and prognosis in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25(2):155-61.
31. Xu HX, Liu L, Xiang JF, Wang WQ, Qi ZH, Wu CT, et al. Postoperative serum CEA and CA125 levels are supplementary to perioperative CA19-9 levels in predicting operative outcomes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Surgery 2017;161(2):373-84.
32. Okamoto K, Koyama I, Miyazawa M, Toshimitsu Y, Aikawa M, Okada K, et al. Preoperative 18[F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/ computed tomography predicts early recurrence after pancreatic cancer resection. Int J Clin Oncol. 2011;16(1):39-44.
33. Balzano G, Dugnani E, Gandolfi A, Scavini M, Pasquale V, Aleotti F, et al. Effect of diabetes on survival after resection of pancreatic adenocarcinoma. A prospective, observational study. PLoS One 2016;11(11):e0166008.
34. Rieser CJ, Zenati M, Hamad A, Al Abbas AI, Bahary N, Zureikat AH, et al. CA19-9 on postoperative surveillance in pancreatic ductal adenocarcinoma: Predicting recurrence and changing prognosis over time. Ann Surg Oncol. 2018;25(12):3483-91.
35. Arima K, Yamashita YI, Hashimoto D, Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, et al. Clinical usefulness of postoperative C-reactive protein/albumin ratio in pancreatic ductal adenocarcinoma. Am J Surg. 2018;216(1):111-5.
36. Zhang SR, Yao L, Wang WQ, Xu JZ, Xu HX, Jin W, et al. Tumor-infiltrating platelets predict postsurgical survival in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2018;25(13):3984-93.
37. Ghaneh P, Kleeff J, Halloran CM, Raraty M, Jackson R, Melling J, et al. The impact of positive resection margins on survival and recurrence following resection and adjuvant chemotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg. 2017;269(3):520-9.
38. Johnson B, Khalil M, Blansfield J, Lin F, Zhu S, Kirchner HL, et al. Investigating the prognostic value of KOC (K homology domain containing protein overexpressed in cancer) overexpression after curative intent resection of pancreatic ductal adenocarcinoma. J Gastrointest Oncol. 2016;7(6):E113-e7.
39. Piro G, Simionato F, Carbone C, Frizziero M, Malleo G, Zanini S, et al. A circulating T(H)2 cytokines profile predicts survival in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma. Oncoimmunology 2017;6(9):e1322242.
40. Sugiura T, Uesaka K, Kanemoto H, Mizuno T, Sasaki K, Furukawa H, et al. Serum CA19-9 is a significant predictor among preoperative parameters for early recurrence after resection of pancreatic adenocarcinoma. J Gastrointest Surg. 2012;16(5):977-85.
41. Kim H, Park CY, Lee JH, Kim JC, Cho CK, Kim HJ. Ki-67 and p53 expression as a predictive marker for early postoperative recurrence in pancreatic head cancer. Ann Surg Treat Res. 2015;88(4):200-7.
42. Aoyama T, Atsumi Y, Kazama K, Murakawa M, Shiozawa M, Kobayashi S, et al. Survival and the prognosticators of peritoneal cytology-positive pancreatic cancer patients undergoing curative resection followed by adjuvant chemotherapy. J Cancer Res Ther. 2018;14:S1129-s34.
43. Cassinotto C, Chong J, Zogopoulos G, Reinhold C, Chiche L, Lafourcade JP, et al. Resectable pancreatic adenocarcinoma: Role of CT quantitative imaging biomarkers for predicting pathology and patient outcomes. Eur J Radiol. 2017;90:152-8.
44. Kim NH, Kim HJ. Preoperative risk factors for early recurrence in patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma after curative intent surgical resection. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2018;17(5):450-5.
45. Chen J, Zhou ZC, Liu WB, Wang J, Chen XJ, Shen YY, et al. Expression of B cell transposition gene 3 in pancreatic ductal adenocarcinoma and its prognostic value. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2017;55(11):863-7.
46. Huang YK, Liu H, Wang XZ, Zhu S. Annexin A2 and CD105 expression in pancreatic ductal adenocarcinoma is associated with tumor recurrence and prognosis. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(22):9921-6.
47. National Comprehensive Cancer Network. Pancreatic Adenocarcinoma [Internet]. Pennsylvania: National Comprehensive Cancer Network [Internet]. 2023 [cited 2023 Jan 8]. Available from: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1455.
48. Jones D, Pereira ER, Padera TP. Growth and immune evasion of lymph node metastasis. Front Oncol. 2018;8:36.
49. Kang CM, Kim JY, Choi GH, Kim KS, Choi JS, Lee WJ, et al. The use of adjusted preoperative CA 19-9 to predict the recurrence of resectable pancreatic cancer. J Surg Res. 2007;140(1):31-5.
50.  Hartwig W, Strobel O, Hinz U, Fritz S, Hackert T, Roth C, et al. CA19-9 in potentially resectable pancreatic cancer: perspective to adjust surgical and perioperative therapy. Ann Surg Oncol. 2013;20:2188–96

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer  Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering