ejournal2.undip.ac.id/index.php/baf/index
Efek Antifertilitas Ekstrak Biji Pepaya ( Carica Papaya L.) dengan Pelarut Air terhadap Bobot Anak Mencit ( Mus Musculus L.)
The Antifertility Effects of Papaya Seeds ( Carica Papaya L.) Extract with Dilution Water on Mice ( Mus Musculus L.) Litters
Muhammad Farizan Adani 1 , Agung Janika Sitasiwi 2 *, Sri Isdadiyanto 2
1) Program Studi Biologi, Departemen Biologi, Fakultas Sains dan Matematika, Universitas Diponegoro
2) Departemen Biologi, Fakultas Sains dan Matematika, Universitas Diponegoro Jl. Prof. Soedarto, SH, tembalang, Semarang
*Email: agssiwi@yahoo.co.id
Diterima 11 Desember 2016/Disetujui 20 Februari 2017

## ABSTRAK
Biji  pepaya  merupakan  tanaman  obat  yang  diduga  memiliki  senyawa  antifertilitas  sehingga  dapat  dijadikan sebagai alat kontrasepsi herbal yang aman. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji efek antifertilitas ekstrak biji pepaya ( C. papaya L.) dengan pelarut air terhadap bobot anak mencit ( Mus  musculus L.).  Penelitian  ini  merupakan  penelitian  eksperimental  dengan  Rancangan  Acak  Lengkap (RAL),  menggunakan  15  ekor  mencit  betina  yang  dibagi  ke  dalam  5  kelompok  perlakuan  dengan  3  kali ulangan.  K(-):  bahan  perlakuan  berupa  aquades.  K(+):  bahan  perlakuan  berupa  pil  kontrasepsi.  P1,  P2,  P3 masing-masing  diberi  bahan  perlakuan  berupa  ekstrak  biji  pepaya  dengan  dosis  1,4,  3,5,  7  mg/ekor/hari. Masing-masing  diberikan  perlakuan  oral  dengan  volume  0,5  ml  selama  21  hari.  Setelah  perlakuan  berakhir, dilanjutkan dengan uji kawin.  Parameter yang diamati adalah bobot anak mencit, bobot induk mencit setelah perlakuan berakhir. Data yang diperoleh dianalisis menggunakan Analysis of Variance (ANOVA) pada taraf kepercayaan 95%. Hasil penelitian menunjukkan bahwa perlakuan memberikan pengaruh berbeda tidak nyata terhadap bobot anak mencit dan induk mencit. Kesimpulan penelitian ini adalah senyawa antifertilitas dalam biji pepaya ( C. papaya L.) dengan pelarut air tidak mempengaruhi bobot anak dan induk mencit.
Kata kunci : Carica papaya, antifertilitas, bobot anak mencit, bobot induk mencit

## ABSTRACT
Papaya  seeds  were  known as  medicinal  plants  which was  believed  have  antifertility  compounds  that  can  be used as herbal contraceptives. The purpose of this study was to test the effect of antifertility of papaya seeds ( Carica  papaya L.)  extract  with  dilution  water  on  mice  ( Mus  musculus L.)  litters  weight.  This  study  was designed  by  Completely  Randomized  Design  (CRD) with  5  treatment  groups  with  3 replicates respectively. K(-):  negative  control  group  were  administered  aquades.  K(+):  positive  control  group  were  administered contraceptive  pills.  P1  to  P3  groups  were  administered  1,4,  3,5  and  7  mg/animal/day.  Each  treatment  were given orally for 21 days with 0.5 ml in volume. After treatment were terminated, followed by mating test. The parameters  observed  were  weights  of  litters  and  breeders  mice.  Data  were  analyzed  using  Analysis  of Variance (ANOVA) at 95% levels. The results showed that the treatment effect was not significantly different on mice litters and breeders weight. It could be concluded that the treatment of water extract of papaya seeds did not affects the mice litters weights.
Keywords : Carica papaya, antifertility, litters weight, breeders weight

## PENDAHULUAN
Kontrasepsi  merupakan  suatu  cara  untuk mencegah terjadinya kehamilan (Prawirohardjo dan Sawarno,  2006).  Kontrasepsi  dapat  dilakukan dengan  menggunakan  alat  atau  obat-obatan. Macam-macam  kontrasepsi  alat  yaitu;  kondom, IUD  atau  spiral,  dan  implan.  Macam-macam kontrasepsi  obat-obatan  yaitu;  kontrasepsi  suntik dan pil kontrasepsi (Mochtar, 1996).
Hasil  riset  membuktikan  bahwa  penggunaan metode  kontrasepsi  dapat  menyebabkan  kerugian kesehatan.  Naser et  al. (2009)  menyatakan  bahwa penggunaan  kontrasepsi  suntik  memiliki  efek samping  berupa  gangguan  pola  menstruasi, kegemukan  atau  obesitas,  sakit  kepala,  dan  rasa ketidaknyamanan di perut. Sudibyo (2013) menyatakan  beberapa  efek  tersebut  menjadi  alasan pemutusan pemakaian kontrasepsi. BKKBN (2014) menyatakan  terdapat  peningkatan  jumlah  peserta KB yang berhenti atau drop out .
Banyak tanaman disekitar kita yang memiliki khasiat  yang  luar  biasa.  Joshi et  al. (2011) menyatakan  bahwa  zat  tumbuhan  alami  memiliki sifat  estrogenik  yang  cukup  kuat  sehingga berpeluang dijadikan kontrasepsi herbal yang aman digunakan.
Walansendow  dkk.  (2016)  menyatakan bahwa  Indonesia  kaya  akan  tanaman  obat,  salah satunya  adalah  tanaman  pepaya.  Tanaman  pepaya merupakan  tanaman  yang  bernilai  ekonomis  dan kaya  akan  manfaat,  mulai  dari  daun  sampai  akar dapat  dimanfaatkan  dalam  kehidupan  manusia. Meskipun bagian-bagian pepaya banyak dimanfaatkan  dalam  berbagai  bidang,  tetapi manfaat biji pepaya masih belum banyak diketahui masyarakat.
Hasil  penelitian  Siburian  dkk.  (2008) mengenai  biji  pepaya  menunjukkan  bahwa  biji pepaya  diduga  mengandung  senyawa  bersifat antifertilitas.  Hasil  penelitian  Adebiyi et  al. (2003) menyatakan  bahwa  pengaruh  senyawa benzyl isothiocynate (BITC)  pada  ekstrak  biji  pepaya terhadap  jaringan  uterus  tikus  betina  terbukti mempengaruhi struktur miometrium dan endometrium uterus pada tikus betina. Punitha et al.
(2015)  membuktikan  tikus  betina  diberikan kombinasi pulp buah  pepaya  dan  ekstrak  biji
pepaya menunjukkan gangguan epitel endometrium,  lipatan  endometrium  terganggu, menyusut  dan  terjadi  pengurangan  jumlah  kelenjar uterus.
Penelitian  ini  dilakukan  untuk  menguji  efek antifertilitas  ekstrak  biji  pepaya  ( C.  papaya L.) dengan pelarut air terhadap bobot anak mencit ( Mus musculus L.).

## METODE  PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Bahan  uji  adalah  biji  pepaya  yang  berasal dari satu pohon. Pil kontrasepsi merk X digunakan sebagai  bahan  uji  dalam  kelompok  kontrol  positif. Hewan  uji  yang  digunakan  adalah  mencit  betina galur Swiss Webster berumur 2,5 bulan.
Alat  yang  digunakan  yaitu  seperangkat kandang pemeliharaan dan perlengkapannya, sekam padi,  neraca  Ohaus,    neraca  analitik,  pinset,  jarum gavage , spuit volume  1ml,  cawan  petri,  tabung erlenmeyer,  gelas  ukur,  kompor  listrik,  blender, oven, tempat pakan dan tempat minum.

## Pembuatan Ekstrak Biji Pepaya
Biji  dicuci  bersih  dengan  air  mengalir. Setelah  dicuci,  biji  dikeringkan  dengan  oven  pada suhu 45-50 0 C sampai kering. Biji yang telah kering, dibuat  tepung  dengan  cara  dihancurkan  dengan blender,  kemudian  diayak.  Tepung  ditimbang sesuai dosis yang ditentukan untuk perlakuan.

## Menentukan Konsentrasi Bahan Uji
Dosis yang pernah diuji menggunakan hewan uji tikus adalah sebesar 10 mg/ekor dan 50 mg/ekor (Lohiya  et  al.,1994).  Dosis  perlakuan  untuk ditentukan  berdasar  angka  konversi  sebesar  0.14 (Laurence  and  Bacharach,  1964)  sehingga  dosis untuk  mencit  yang  didapat  adalah  1,4  mg,  3,5  mg dan 7 mg.
Pembuatan  sediaan  pil  kontrasepsi  dengan dasar  konversi  dosis  manusia  ke  mencit  sebesar 0,00261 (Laurence and Bacharach, 1964). Berdasar angka  konversi  tersebut,  dosis  untuk  mencit ditentukan  dengan  cara  mengencerkan  1  tablet dalam 7,16 ml air akuades. Pengenceran dilakukan dengan  cara  menghancurkan  tablet  dan  melarutkan dalam air hangat.

## Musculus L.)

## Cara Perlakuan Hewan Uji
Mencit  betina  dipelihara  pada  kandang terpisah  dengan  mencit  jantan,  masing-masing dengan  kepadatan  3  ekor  per  kandang.  Aklimasi dalam  kondisi  laboratorium  dilakukan  selama  2 minggu.  Pemberian  pakan  dan  minum  dilakukan secara ad libitum .
Perlakuan  oral  hewan  uji  dilakukan  dengan memberikan  dosis  yang  telah  ditentukan  dengan volume 0,5 ml per hewan uji. Pemberian bahan uji dilakukan pada sore hari (jam 15.00-16.00), selama 21  hari  berturut-turut.  Bobot  badan  mencit  diukur selama 7 hari sekali.
Hewan uji di kawinkan pada akhir perlakuan dengan  cara  menggabungkan  3  ekor  betina  dengan 1 ekor jantan dalam 1 kandang. Setelah, hewan uji dikawinkan,  dilakukan  pengamatan  mencit  betina yang  bunting.  Mencit  betina  yang  kawin  ditandai ada atau tidaknya vaginal plug /sumbat vagina pada pagi hari. Vaginal plug merupakan pedoman untuk menentukan hari pertama kebuntingan (Sitasiwi dan Djaelani,  2011).  Mencit  yang  telah  bunting dipelihara sampai melahirkan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  pengaruh  pemberian  ekstrak  biji pepaya  dengan  pelarut  air  terhadap  bobot  anak mencit,  dan  bobot  induk  mencit  disajikan  pada Tabel 4.1.
Hasil  ANOVA  yang  disajikan  pada Tabel  1. mengenai  pengaruh  pemberian  ekstrak  biji  pepaya dengan  pelarut  air  terhadap  bobot  anak  mencit menunjukkan hasil tidak berbeda nyata (P>0,05). Berdasarkan hal tersebut di atas, dapat diasumsikan bahwa pemberian senyawa antifertilitas ekstrak biji pepaya  dengan  pelarut  air  tidak  berpengaruh terhadap bobot anak dan bobot induk mencit.
Bobot anak mencit dalam penelitian ini tidak dipengaruhi  oleh  paparan  bahan  uji.  Anak  mencit pada  umumnya  memiliki  bobot  badan  berkisar antara 0,5-1,5 g/ekor (Malole dan Pramono, 1989). Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  kisaran  rerata bobot  anak  mencit  pada  seluruh  kelompok perlakuan  adalah  1,34-1,42  g,  sehingga  dapat
diasumsikan bahwa bobot anak mencit masih dalam kisaran normal.
Senyawa  antifertilitas  ekstrak  biji  pepaya dalam  penelitian  ini  tidak  mempengaruhi  bobot anak  mencit.  Hal  ini  diduga  konsentrasi  senyawa antifertilitas  yang  masuk  ke  dalam  proses metabolisme  tidak  tinggi.  Penyebab  lain  diduga adanya  konsentrasi  senyawa  dalam  air  relatif sedikit,  karena  dosis  ekstrak  biji  pepaya  yang diberikan  juga  relatif  kecil  sehingga  senyawa tersebut  diduga  tidak  mengganggu  bobot  anak mencit.  Hal  lain  yang  diduga  menjadi  penyebab bobot  anak  mencit  berbeda  tidak  nyata  adalah proses  detoksifikasi  yang  terjadi  dalam  hepar terhadap bahan uji yang diberikan.
Biji  pepaya  mengandung  beberapa  senyawa yang diduga berpotensi sebagai senyawa antifertilitas.  Naggayi et  al. (2015)  menyatakan terdapat  beberapa  senyawa  pada  biji  pepaya  yang dapat  larut  dalam  air,  yaitu;  saponin,  tanin, flavonol,  glikosida,  terpenoid,  alkaloid,  pereduksi gula,  asam  amino,  lemak,  protein,  fenol,  vitamin, sterol  dan  triterpenes.  Adnan  (1992)  menyatakan senyawa  dari  tumbuhan  dapat  digunakan  sebagai bahan antifertilitas umumnya berasal dari golongan steroid, alkaloid, flavonoid, sehingga senyawa yang diduga  larut  dalam  ekstrak  yang  digunakan  dalam penelitian adalah alkaloid dan flavanoid. Setyowati dkk.  (2015)  menyatakan  senyawa  golongan flavonoid  dan  alkaloid  dapat  menekan  tingkat fertilitas  dengan cara mengganggu fungsi ovarium, uterus atau vagina (Setyowati dkk., 2015).
Setyowati  dkk.  (2015)  menyatakan  senyawa alkaloid  dapat  menghambat  proses  terjadinya ovulasi  dan  meresorpsi  fetus  tikus  sehingga  bila diberikan    pada  masa  kebuntingan,  zat  ini  bisa mengganggu  fetus  yang  ada  di  dalam  uterus  tikus. Alkaloid,  terutama  alkaloid  steroid  sangat  mirip dengan  saponin  yang  digunakan  sebagai  bahan dasar sintesis beberapa hormon steroid untuk bahan kontrasepsi  oral.  Senyawa  flavonoid  merupakan bahan  aktif  bersifat  estrogenik  atau  menyerupai estrogen.  Zat  yang  strukturnya  analog  hormon estrogen  akan  terikat  pada  reseptor  hormon,  tetapi tidak menstimulasi reseptor tersebut. Jika menempati  reseptor  hormon  estrogen  akibatnya aksi  hormon  pada  sel  target  akan  berkurang.
Tabel 1. Hasil ANOVA pengaruh ekstrak biji pepaya dengan pelarut air terhadap bobot anak dan induk mencit
Keterangan : Angka yang diikuti dengan superskrip yang sama pada baris yang sama menunjukkan perbedaan tidak nyata  (P  >  0,05).K(-)  :  Kontrol  dengan  pelarut  bahan  uji  akuades  0,5  ml/ekor/hari.K(+):  Kontrol dengan bahan uji sediaan pil kontrasepsi dosis 0,2 mg/ml/ekor/ hari. P1: Perlakuan dengan bahan uji konsentrasi 1,4 mg/ml/ekor/hari. P2: Perlakuan dengan bahan uji konsentrasi 3,5 mg/ml/ekor/hari. P3: Perlakuan dengan bahan uji konsentrasi 7 mg/ml/ekor/hari.
Mekanisme  masuknya  senyawa  antifertilitas  dari ekstrak  biji  pepaya  dimulai  dari  terjadinya penyerapan  senyawa  oleh  dinding  intestinum  yang terdapat  pembuluh  kapiler.  Pembuluh  kapiler kemudian  mengalirkan  darah  ke  dalam  vena  porta. Iskandar (2002) menyatakan senyawa dalam bahan uji  diserap  ke  dalam  dinding  usus  yang  terdapat pembuluh  kapiler.  Pembuluh  kapiler  mengalirkan darah  ke  dalam  vena  yang  bergabung  dengan  vena yang  lebih  besar  dan  pada  akhirnya  masuk  ke dalam  hepar  sebagai  vena  porta.  Senyawa antifertilitas  dari  vena  porta  dialirkan  ke  seluruh tubuh, termasuk ke dalam endometrium hewan uji.
Darah  yang  membawa  senyawa  antifertilitas yang  masuk  ke  dalam  hepar,  juga  mengalami detoksifikasi.  Hal  tersebut  menyebabkan  senyawa antifertilitas  yang  diduga  memiliki  sifat  toksik menjadi  rendah  toksisitasnya  sehingga  tidak mempengaruhi  bobot  anak  mencit.  Arief  (2007) menyatakan fungsi hepar sebagai pusat detoksifikasi tubuh terhadap berbagai macam bahan seperti bakteri, virus, parasit, zat racun, logam berat dan  obat  over  dosis.  Senyawa  antifertilitas  dan nutrisi  yang  terkandung  dalam  darah  di  hepar, kemudian  diedarkan  ke  seluruh  tubuh  dan digunakan  oleh  sel-sel  tubuh  sebagai  bahan  untuk proses  metabolisme  sebagai  sumber  tenaga,  zat pembangun  (struktural),  dan  molekul  fungsionl (hormon dan enzim).
Hal  tersebut  diduga  dialami  oleh  senyawa flavonoid, dimana senyawa flavonoid yang strukturnya  menyerupai  estrogen.  Jika  darah membawa flavonoid melawati hepar, ada
kemungkinan di hepar senyawa tersebut diinaktivasi  sebelum  masuk  sistem  sirkulasi, sehingga senyawa flavonoid kurang bekerja dengan baik.  Senyawa  antifertilitas  lain  dalam  bahan  uji yang  memiliki  kemiripan  seperti  hormon  steroid, yaitu alkaloid, di dalam hepar akan diolah menjadi senyawa yang tidak aktif dan larut dalam air. Mary dkk.  (2005)  menyatakan  hepar  memodifikasi  atau membuat  banyak  hormon  menjadi  tidak  aktif. Hormon  steroid  (kortisol,  estrogen,  progesteron, testosteron,  aldosterone  dan  senyawa  mirip  dengan steroid)  diolah  hepar  menjadi  larut  dalam  air sehingga  lebih  mudah  diekskresikan.  Mekanisme tersebut  diduga  menyebabkan  efek  yang  berbeda tidak  nyata  antara  kelompok  perlakuan  dan kelompok kontrol positif maupun negatif.
Hasil  penelitian  juga  menunjukkan  bahwa potensi  bahan  uji  relatif  sama  dengan  sediaan  pil kontrasepsi  yang  digunakan  dalam  kelompok kontrol  positif.  Sitasiwi  dan  Mardiati  (2016) menyatakan  bahwa  pil  kontrasepsi  mengandung estrogen dan progesteron sintetik. Estrogen sintetik dalam  bahan  uji  adalah ethynil  estradiol dan levonorgestrel Ethynil estradiol memiliki strukturnya  yang  sama  dengan  estrogen,  tetapi memiliki  aktivitas  rendah  dalam  tubuh  jika diberikan  lewat  digesti.  Estrogen  sintetik  tersebut dibawa  oleh  vena  porta  dan  masuk  ke  hepar,  di hepar  hormon  tersebut  diinaktivasi  sebelum  masuk sistem sirkulasi. Levonorgestrel adalah progesteron sintetik  yang  terkandung  dalam  pil  kontrasepsi . Ganong  (2003)  menyatakan  bahwa levonorgestrel merupakan progesteron sintetik, memiliki Parameter Perlakuan K(-) x±SD K(+) x±SD P1 x±SD P2 x±SD P3 x±SD Bobot anak mencit (g) 1,364 a ±0,178 1,355 a ±0,044 1,347 a ±0,041 1,422 a ±0,095 1,395 a ±0,322 Bobot induk mencit (g) 26,466 a ±3,677 28,366 a ±1,274 26,933 a ±2,835 25,833 a ±1,665 27,966 a ±1,115
efektivitas yang tinggi dan dapat ditoleransi dengan baik oleh tubuh. Hal tersebut diduga menyebabkan lapisan  endometrium  uterus  hewan  uji  masih  bisa digunakan untuk perkembangan embrio.
Tabel  1.  menunjukkan  bahwa  pertambahan bobot  badan  induk  mencit  tidak  berbeda  nyata (P>0,05)  pada  semua  kelompok  hewan  uji.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  perlakuan  pemberian  ekstrak biji  pepaya  dengan  pelarut  air  maupun  pemberian pil  kontrasepsi    dengan  dosis  kronis  pada  mencit tidak mempengaruhi bobot badan hewan uji. Smith dan  Mangkoewidjojo  (1988)  menyatakan  bobot badan  mencit  betina  dewasa  pada  umumnya berkisar 18-35 g. Hasil penelitian ini menunjukkan kisaran rerata bobot induk mencit diantara 25-28 g, sehingga masih dalam kisaran normal. Hal ini dapat diartikan  senyawa  dalam  biji  pepaya  tidak mempengaruhi  penyerapan  nutrisi  yang  diberikan terhadap  induk  mencit  selama  paparan  bahan  uji berlangsung.
Penyerapan  nutrisi  yang  diduga  tidak terpengaruh  tersebut  menyebabkan  nutrisi  yang terkandung  dalam  pakan  yaitu  protein  17,5-19,5%, lemak  3%,  serat  8%,  abu  7%,  kalsium  0,90%  dan pospor  0,60%  terserap  relatif  sempurna  serta dimetabolisir  dengan  baik  sehingga  bobot  badan mencit  tidak  terganggu.  Hewan  uji  pada  semua kelompok dalam penelitian ini mendapatkan nutrisi yang sama. Mardiati dan Sitasiwi (2016) menyatakan  pertambahan  bobot  badan  pada  suatu individu  dipengaruhi  oleh  faktor  nutrisi.  Nutrisi pada  dasarnya  adalah  zat  gizi  yang  terdapat  dalam pakan yang masuk ke dalam tubuh individu sebagai konsumsi  pakan.  Senyawa  antifertilitas  dalam bahan uji diduga tidak mempengaruhi metabolisme nutrisi,  perubahan  anabolik  maupun  nafsu  makan sehingga memberikan perbedaan tidak nyata.

## KESIMPULAN
Senyawa  antifertilitas  dalam  ekstrak  biji pepaya  ( Carica  papaya L.)  dengan  dosis  1,4  mg, 3,5 mg, dan 7 mg tidak mempengaruhi bobot anak dan induk mencit.
Penelitian  lebih  lanjut  dapat  dilakukan dengan meningkatkan konsentrasi dosis ekstrak biji pepaya  dengan  pelarut  air  yang  digunakan  dalam perlakuan  untuk  mengetahui  kadar  optimum
menyebabkan  penurunan  bobot  anak  mencit sebagai antifertilitas reproduksi.

## DAFTAR PUSTAKA
Adebiyi,  A.,  P.G.  Adaikan  and  R.N.  Prasad. 2003.  Tocolytic  and  toxic  activity  of papaya  seed  extract  on  isolated  rat uterus. Life Sci . 74(5): 581–592.
Arief,  S.  2007. Radikal  Bebas.  Ilmu  Kesehatan Anak. Surabaya : FK UNAIR.
Bala,  K.,  M.  Arya  and  D.P.  Katare.  2014.
Herbal contraceptive: An overview.
World
Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science . 3(8): 1309- 1326. BKKBN. 2014. Kesertaan Keluarga Berencana dan faktor-faktor yang Berhubungan dengan Terjadinya Unmet/Need  KB  pada  Pasangan  Usia Subur di Kota Yogyakarta . Jakarta: Pusat Penelitian dan Pengembangan Kependudukan. Joshi,  M.,  K.  Gaonkar,  S.  Mangoankar  and  S. Satarkar. 2011. Pharmacological investigation of Areca
catechu
extracts for evaluation of learning, memory,  and behavior in rats. International Current Pharmaceutical Journal . 1(6):128–132.
Laurence  D.R.  and  A.L.  Bacharach.  1964.
Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics .London: Academic Press. Mardiati, S.M. dan A.J. Sitasiwi. 2016. Pertambahan berat
badan mencit ( Mus  musculus L.)  setelah  perlakuan ekstrak  air  biji  pepaya  ( Carica  papaya Linn.)  secara  oral  selama  21  hari. ejournal2.undip.ac.id .1(1): 1–6.
Naggayi  M.,  N.  Mukiibi  and  E.  Iliya.  2015.  The protective  effects  of  aqueous  extract  of
Carica  papaya seeds  in  paracetamol induced  nephrotoxicity  in  male  wistar rats. African Health Sciences .15(2).
Naser,  M.,  S.A.  Ehab  and  Ahmed,  S.G.
2009.Why do depo provera users discontinue?. Journal of the royal medical services .16: 3.
Prawirohardjo  dan  Sarwono.  2006. Pelayanan Kesehatan Maternal dan Neonatal . Jakarta : YBP – SP.
Punitha,  N.,  N.  Shettu  and  R.  Saravanan.  2015. Effect  of  Semi-Ripe Carica  papaya Fruit Extracts on the Reproductive Structures  in  Female  Albino  Rats  An Histological Study. International
Journal  of  Current  Research  in  Life Sciences . 4(6): 241–245.
Setyowati,  E.A.W.,  D.R.S.  Ariani,  Ashadi,  B. Mulyani,  A.  Hidayat.  2015. Aktivitas
Antifertilitas Kontrasepsi Dari Kulit Durian (Durio zibethinus Murr.) Varietas Petruk. Program Studi
Pendidikan  Kimia  Jurusan  Fmipa  Fkip Uns, Surakarta, 57-126.
Siburian,  J.,  J.  Marlina  dan  A.  Johari.  2008.
Pengaruh  Ekstrak  Biji  Pepaya  (Carica papaya L .)  Pada  Tahap  Prakopulasi
Terhadap Fungsi Reproduksi Mencit (Mus musculus L.) Swiss Webster Betina. Laporan Penelitian. PS
Pendidikan  Biologi  Jurusan  Pendidikan
MIPA FKIP Universitas Jambi.1: 1–5.
Sitasiwi,  A.J.  dan  M.A.  Djaelani.  2011.  Studi awal upaya eksplorasi
agensia imunokontrasepsi untuk regulasi
fertilitas hewan liar: Profil protein selama proses implantasi embrio mencit  ( Mus  musculus L.)  BALB/c. BIOMA. 13(1): 39 – 45.
Sitasiwi,  A.J.  dan  S.M.  Mardiati.  2016.  Efek antifertilitas ekstrak air dari biji Carica papaya terhadap keteraturan siklus  estrus  Mencit  ( Mus  musculus L.). ejournal2.undip.ac.id .1(1): 1–7.
Sudibyo, A. 2013. Angka Perceraian di Indonesia Tertinggi di Asia-Pasifik . BKKBN Online http://www.bkkbn.go. diakses pada tanggal 28 juni 2016.
Walansendow,  R.,  Janette  M,  R.  dan  Lydia,  T. 2016.  Pengaruh  pemberian  ekstrak  biji pepaya  ( Carica  papaya L.)  terhadap
kualitas spermatozoa tikus Wistar ( Rattus norvegicus ). Jurnal e- Biomedik (eBm). 4(1): 1–4.