## Abstrak
Sekarang  ini  adanya  keinginan  alamiah  untuk  tampil  cantik  khususnya  pada  kaum wanita  telah  meningkatkan  kesadaran  tentang  pentingnya  perawatan  kulit  dan warnanya,  untuk  itu  upaya  yang  dapat  dilakukan  adalah  memutihkan  kulit  dengan menekan  produksi  melanin  menggunakan whitening  agent, sehingga  dilakukan penulisan  artikel review ini  dengan  tujuan  mengetahui  jenis-jenis whitening  agent, mekanismenya  dan  penggunaan  teknologi  formulasinya.  Beberapa  contoh whitening agent yaitu hydroquinone,  ascorbic  acid,  kojic  acid,  arbutin,  niacinamide,  retinoid, azelaic  acid, namun  beberapa  zat  ini  dapat  menimbulkan  permasalahan  pada  kulit seperti iritasi, dermatitis, alergi dan kanker kulit sehingga sekarang ini dapat digunakan whitening  agent dari  alam  yang  minim  efek  samping  seperti    temulawak,  cendana, teripang,  dan  prunus.  Mekanisme  utama whitening  agent adalah  menghambat  enzim tirosinasedan,  dan  untuk  memaksimalkan  efek whitening pada  kulit  telah dikembangkan  teknologi  formulasi  menggunakan  beberapa  metode  penghantaran seperti liposom, nanopartikel, solid lipid nanopartikel dan mikroemulsi.
Kata kunci: Whitening agent , mekanisme, teknologi formulasi

## Pendahuluan
Kulit  merupakan  salah  satu  organ  penting  bagi  tubuh  yang  terdiri  dari  beberapa  layer termasuk stratum  corneum, epidermis  dan  dermis.  Adanya  keinginan  alamiah  untuk tampil  cantik  khususnya  pada  kaum  wanita  telah  meningkatkan  kesadaran  tentang pentingnya perawatan kulit dan warnanya, sebagian besar wanita di negara Asia ingin memiliki  kulit  yang  putih,  namun  mayoritas  penduduk  Asia  Tenggara  memiliki  warna kulit yang lebih gelap terutama disebabkan karena paparan harian sinar matahari yang kuat 1 .
Majalah Farmasetika, 6 (2) 2021, 169-186 https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v6i2.28139
Artikel Review
Whitening Agent : Mekanisme, Sumber Dari Alam dan Teknologi Formulasinya
Amelia Soyata *,1 , Anis Yohana Chaerunisaa 2
1 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Harapan Ibu Jambi, Prodi Farmasi, Jl. Tarmizi Kadir No 71 Pakuan Baru, Jambi,
2 Departemen Farmasetika dan Teknologi Formulasi, Universitas Padjadjaran, Jalan Raya Bandung Sumedang km 21 Jatinangor, Sumedang 45363, Indonesia,
*E-mail: amelia18015@mail.unpad.ac.id (Submit 22/6/2020, Revisi 31/7/2020, Diterima 26/2/2021, Terbit 25/4/2021)
Gambar 1. Struktur Kulit 2
Penggunaan  produk  kimia  untuk  mengurangi  hiperpigmentasi  kulit  yaitu  dengan beberapa  mekanisme  seperti  mengurangi  konsentrasi  melanin  yang  dikenal  sebagai whitening  agent. Saat  ini  mencerahkan  kulit  adalah  salah  satu  prosedur  paling  umum untuk  meningkatkan  pigmentasi  pada  kulit 3 .  Pemutih  kulit  ini  telah  banyak  menjadi perhatian  di  bidang  kosmetik  untuk  dikembangkan  oleh  para  peneliti  dan  industri farmasi,  pengembangannya  di  pasaran  sudah  ada  dalam  bentuk sunscreen , cream , ataupun lotion 4 .
Warna kulit seseorang ditentukan oleh melanin, melanin adalah hasil sintesis biopolimer melanosome 5 .  Melanin  disintesis  dalam  melanosit  di  lapisan  basal  epidermis  dengan proses  melanogenesis 1 .  Melanosom  mengandung  tiga  enzim melanogenic yang spesifik  seperti tyrosinase,  tyrosinase  protein1 (TRP  1)  dan tyrosinase  protein  2 atau dopachrone  tautomerase  (Dct) 6 .  Tyrosinase  ini  merupakan  enzim  kunci  dari  produksi melanin  yang  menjadi  target  mekanisme  kerja  dari whitening  agent ,  yaitu  dengan menghambat  enzim  tyrosinase.  Contohnya  adalah hydroquinone,  ascorbic  acid,  kojic acid,  arbutin 4 ,  sebagian  besar  bahan  aktif  ini  meringankan  warna  kulit  melalui penghambatan  satu  atau  lebih  maturasi  atau  distribusi  melanosit,  contohnya kortikosteroid,  hidrokuinon,  garam  monobenzyl  hidrokuinon,  tretinoin  dan  merkuri 7 . Namun  penggunaan  beberapa whitening  agent ini  dapat  menimbulkan  efek  yang berbahaya terhadap kulit, sehingga sekarang ini banyak digunakan whitening agent dari alam yang minim efek samping.
Karena  pentingnya whitening  agent dalam  bidang  kosmetik  maka  perlu  dilakukan pengumpulan  informasi  lebih  dalam  tentang whitening  agent melalui  penelurusan pustaka.  Dalam  artikel review ini  akan  membahas  mengenai  sintesis  melanin,  contoh whitening  agent ,  mekanisme  kerjanya, whitening  agent dari  alam  serta  teknologi formulasinya.

## Metode
Dalam  artikel review ini dilakukan  penelusuran literatur  yang dikumpulkan dari internet melalui  google  scholar,  elsevier,  pubmed,  dengan  menggunakan  kata  kunci whitening agent,  formulation  of  whitening  agent,  hydroquinone ,  melanin,  arbutin.  Jumlah literatur yang  diperoleh  sebanyak    115  jurnal,  namun  yang  termasuk  ke  dalam  kriteria  inklusi sebanyak  73  jurnal.  Adapun  kriteria  inklusi  dalam  penulisan  artikel  ini  adalah  artikel dengan  tahun  publikasi  >2000,  tinjauan whitening  agent ,  teknologi  formulasi whitening agent .

## Hasil dan Pembahasan

## Sintesis Melanin
Melanogenesis  adalah  proses  sintesis  pigmen  melanin  dalam  organel  yang  terikat membran  melanosoma 8 .  Melanosom  menghasilkan  tiga  jenis  melanin  - pheomelanin dan  dua  jenis eumelanins.  Pheomelanin mengandung  unit benzothiazole sementara eumelanin terdiri  dari  bentuk  tereduksi  dan  teroksidasi  dari 5,6-dihydoxyindole  (DHI) dan  5,6-dihydroxyindole-2-  carbo  xylicacid (DHICA)  bersama  dengan  cincin  pirol 9 . Biosintesis  melanin  terutama  tergantung  pada  aktivitas  tirosinase  dan  radiasi  UV. Tyrosinase  memainkan  peran  penting  dan  mengambil  bagian  dalam  konversi  tirosin menjadi L-DOPA, oksidasi L-DOPA menjadi dopaquinone (DQ) dan dalam transformasi DQ  selanjutnya  yang  mengarah  ke  produk akhir  yaitu  melanin.  Namun,  substrat untuk biosintesis  eumelanin  dan  pheomelanin  berbeda.  DQ  adalah  substrat  utama  dalam sintesis eumelanin tetapi pheomelanin disintesis dari DQ di hadapan sistein 9-11 .
Langkah  pertama,  secara  umum  untuk  semua  jenis  melanin,  melibatkan  hidroksilasi tirosin  menjadi  3-4- dihydroxyphenylalanine (L-DOPA)  dan  oksidasi  L-DOPA  menjadi dopaquinone. Keduanya dikatalisis oleh tirosinase, enzim penting untuk alur biosintetik melanin 8,12,13 . Ketersediaan substrat dan fungsi melanogenetik enzim menentukan jenis melanin yang diproduksi. Dopaquinone  dengan adanya sistein menghasilkan 3- atau 5- cysteinyl  DOPA  dengan  oksidasi  dan  polimerisasi  akan  menghasilkan    pheomelanin kuning/merah 9,14 .  Dengan  tidak  adanya  sistein,  dopaquinone  mengalami  siklisasi intramolekul  non-enzimatik  secara  spontan  dan  pengaturan  ulang  lebih  lanjut, menghasilkan dopachrome . Proses ini terjadi sangat cepat 15 .
Dopachrome menghasilkan  eumelanins  oleh  dua  jalur –  non enzymatic dan enzimatic , dengan menggunakan protein terkait tirosin (TRPs). Dalam kasus pertama dopachrome mengalami  dekarboksilasi  spontan  menjadi  5,6-dihidroksiindol  (DHI),  yang  dengan cepat teroksidasi dan terpolimerisasi menjadi gelap coklat/hitam yaitu DHI-melanin 15 . Di jalur kedua TRP2 (DCT, Dopachrome tautomerase) tautomerisasi DOPAchrome
untuk  membentuk  DHI-  2- carboxylic  acid (DHICA).  Selanjutnya,  TRP1  mengkatalisasi oksidasi  dan  polimerisasi  DHICA  dan  membentuk  warna  coklat,  DHICA-melanin  (9). Mekanisme  sintesis  melanin  dapat  dilihat  pada  gambar  2.  Enzim  kunci  dalam  sintesis melanin  adalah  tyrosinase  (TYR).  Transkripsi  TYR  dikendalikan  oleh  transkripsi microphthalmia  faktor  (MITF),  pengatur  utama  melanogenesis.  Selain  MITF,  ada stimulator  melanogenik  parakrin  sebagai  hormon  perangsang  alfa-melanosit  (a-MSH), yang  dapat  memodulasi  pigmentasi.  Hormon  melanotrofik  ini  bekerja  sebagai  agonis, ketika  berikatan  dengan  reseptor  melanocortin-1  (MC1R),  menghasilkan  peningkatan pembentukan  melanin 16-18 .  Cara  paling  ampuh  untuk  mempengaruhi  sintesis  melanin adalah  dengan  paparan  sinar  matahariyang  menginduksi Reactive  Oxygen Spesies (ROS)  yang    bertindak  sebagai  sinyal  untuk  proliferasi  melanosit  dan melanogenesis 14,16,19 .
Gambar 2 . Mekanisme Sintesis Melanin 20
Gambar 3. Gambaran  Kulit  yang  memiliki  tiga  lapisan  utama  yaitu  epidermis,  dermis dan  subkutan,  hasil  pigmentasi  yang  terlihat  dari  sintesis  dan  distribusi melanin dalam melanosit di lapisan dermis kulit 11

## Mekanisme Whitening Agent
Efek whitening dapat  dicapai  dengan  mengganggu  sebelum,  selama  atau  setelah sintesis  melanin.  Karena  tirosin  adalah  enzim  yang  sangat  penting  dalam  proses melanogenesis, itu  juga  memainkan  peran  kunci  dalam  proses ini.  Oleh  karena itu, ini adalah  target  dalam  pemutihan  kulit.  Selain  itu  juga  dapat  terjadi  dengan  memodulasi MC1R,  menghambat  ROS,  penghambatan  transfer  melanosom  atau  dengan meningkatkan  penyebaran  melanin 20 .  Contoh whitening  agent disajikan  pada  Tabel  1 dan gambaran umum mekanismenya disajikan dalam Tabel 2.
Tabel 1. Contoh Whitening Agent 21
Golongan Agen Pemutih Singkatan Turunan Hydroquinon Hydroquinone HQ Hydroquinone monomethyl ether  HQMM Hydroquinone monoethyl ether HQME Hydroquinone monobenzyl ether  HQMB Resorchinol RS Arbutin ARB Turunan Merkuri Mercury chloride Mercury Iodide Turunan Retinoids Retinoic acid (tretinoin) RA Retnyl Palmitate RP Turunan Asam Askorbat Ascorbic Acid AA Ascorbyl Palmitate AP Ascorbyl dipalmitate ADP Ascorbyl Stearate AS Magnesium  or  Sodium  Ascorbyl Phospate MAP, SAP Ascorbyl Glucoside AG Lainnya Kojic Acid KA Kojic Dipalmitate KDP Azelaic Acid AZA Niacinamide NC

## 1. Hydroquinone
Bahan  aktif  paling  populer  yang  secara  tradisional  digunakan  dalam  jenis  produk kosmetik  pemutih  adalah hydroquinone (HQ). Hydroquinone adalah  senyawa hidroksifenolik  yang  menghambat  sintesis  melanin  dengan  menghambat  enzim tirosinase,  selain  itu  juga  dengan  mengganggu  pembentukan  atau  degradasi melanosom dan dengan menghambat sintesis DNA dan RNA dalam melanosit 23 .
Namun,  HQ  menyebabkan  permasalahan  dermatologis  seperti  dermatitis, ochronosis, depigmentasi  permanen  dan  efek  samping  karsinogenik 22,24 .  Pada konsentrasi  mulai  dari  2%  hingga  5%,  dapat  menyebabkan  beberapa  efek  yang tidak  diinginkan  seperti  iritasi  dermatitis,  dermatitis  kontak,  pigmentasi  pasca- inflamasi, ochronosis, dan perubahan warna kuku 25 .
Hydroquinone  mono  methyl  ether (MEHQ),  yang  dikenal  sebagai 4-hydroxyanisole atau  mequinol  sifatnya  kurang  mengiritasi  daripada  hidrokuinon  dan  tidak  bersifat sitotoksik terhadap melanosit manusia. Monobenzylether of hydroquinone (MBEHQ) adalah  agen  yang  kuat  dalam  proses  melanogenesis,  tetapi  penggunaannya terbatas  karena  menghancurkan  melanosit  bahkan  di  bagian  yang  tidak terpapar 25,26 .  Oleh  karena  itu,  agen  ini  secara  klinis  digunakan  untuk  mengobati pasien  vitiligo  yang  sangat  terpengaruh  dan  tidak  responsif  terhadap  terapi repigmentasi.  MBEHQ  digunakan  untuk  menghasilkan  warna  kulit  yang  rata  dan efektivitasnya telah ditunjukkan dalam beberapa uji klinis dan studi kasus 27-29 .
Mekanisme Senyawa MenghambatTranskripsi Tirosinase Tretinoin, glucosamine, retinol, retinaldehyde, N-acetyl glucosamine Menghambat Tirosinase Hydroquinone, mequinol, arbutin, azelaic  acid,  retinoids,  lactic  acid, glycolic acid, liquiritin, kojic acid Pergantian Epidermal Ascorbic  acid,  thioctic  acid,  retinoids, lactic  acid,  glycolic  acid,  liquiritin, salicylic acid, Alpha Hydroxy Acids Menghambat Transfer Melanosom Linoleic acid, Nicotinamide Anti Inflamasi Niacinamide, soy milk Agen Penangkap Radikal Bebas Alpha lipoic acid, ascorbic acid, glycyrrhetinic acid Memodulaci MCR1 Corticosteroid
Dalam  kontak  dengan  kulit,  MBEHQ  dimetabolisme  oleh  tirosinase  dan menghasilkan  quinone-haptens,  yang  terakhir  menginduksi  kehancuran  nekrotik melanosit  dan  meningkatkan  respon  imunologi  yang  disebabkan  oleh  quinine- haptens, yang bertanggung jawab untuk depigmentasi umum. Karena depigmentasi bersifat ireversibel, MBEHQ tidak dapat digunakan dengan aman dalam kosmetik.

## 2.  Arbutin
Arbutin  (ARB),  yang  merupakan  turunan  HQ  alami  paling  populer    yang  diterima oleh industri kosmetik dari pada senyawa induknya, karena kurang berbahaya 17,24 . Bahkan, ditambahkan ke kosmetik sebagai senyawa murni atau melalui ekstrak dari Arctostaphylos uva-ursi dan Arbutus unedo 21 .
Arbutin  adalah  hidrokuinon  glikosida  dengan  2  isoform,  4- hydroxyphenyl glucopyranoside dan  4- hydroxyphenylglucopyranoside .  Arbutin  diperoleh  dari berbagai  tanaman  di  Indonesia Ericaceae  (bearberry,  pohon  stroberi,  huckleberry, heather),  Saxifragaceae,  Asteraceae,  Rosaceae,  Keluarga  Lamiaceae,  dan Apiaceae 30,31 .  Turunan  sintetiknya, deoxyarbutin  (4-  (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)  oxy] fenol) memiliki  keuntungan  dibandingkan  arbutin  yaitu  lebih  efektif  dan  sitotoksik yang rendah 32 .
Arbutin  banyak  digunakan  sebagai  agen  depigmentasi  dengan  menghambat aktivitas  tirosinase  karena  kesamaan  struktural  dengan  substrat  tirosin 33 .  Arbutin menghambat  reaksi  keduanya  yang  dikatalisis  oleh  tirosinase,  hidroksilasi  L-tirosin dan  oksidasi  L-DOPA 10 .  Arbutin  dianggap  aman  bagi  konsumen  pada  konsentrasi hingga  2%  dalam  produk  kosmetik 30 .  Namun,  partikel  nano  formulasi  dengan konsentrasi 10% b / b dan arbutin 15% b / b telah dipatenkan 34 .
Hasil  penelitian  Hu  et  al., 35 menunjukkan  bahwa hydroquinone dan  dua  turunan glukosida, arbutin dan Deoxyarbutin (D-ARB),menunjukkan kesamaan penghambatan aktivitas tirosinase. Tidak ada perubahan ekspresi protein tirosinase dalam  sel  yang  diberi  perlakuan  dengan  arbutin  atau  hidrokuinon  yang  terdeteksi dalam  uji Western  blotting ,  tetapi  regulasi  penurunan  ekspresi  tirosinase  yang signifikan  ditemukan  pada  sel  yang  diberi  perlakuan  dengan  D-ARB. Kesimpulannya, penelitian ini menunjukkan bahwa D-ARB, sebuah turunan baru dari hydroquinone glucoside , yang merupakan kandidat whitening agent dengan manfaat penghambatan tirosinase kuat, penetrasi kulit yang efektif, lebih sedikit sitotoksisitas dan bahkan aktivitas antioksidan sampai batas tertentu.

## 3. Retinoid Acid / Tretinoin
Tretinoin adalah bentuk asam karboksilat dari vitamin A (retinol) 36 . Mekanisme kerja tretinoin  melibatkan  penghambatan  induksi  tirosinase,  dispersi  butiran  pigmen keratinosit, penghambatan transfer melanin dan percepatan pergantian epidermal 37,38 . Namun, aplikasi tretinoin disertai dengan iritasi kulit yang tergantung
pada  dosis  tertentu.  Penggunaan  tretinoin  dibatasi  oleh  kelarutan  air  yang  rendah dan ketidakstabilan yang tinggi di udara, cahaya dan panas. Produk degradasi yang dihasilkan adalah isomer dari tretinoin 39 .

## 4. Ascorbic Acid (Vitamin C)
Beberapa  turunan  dari  vitamin  C  telah  menunjukkan  efek  pengurangan  produksi melanin  dan  meningkatkan  kecerahan  kulit  ketika  diaplikasikan  secara  topikal. Turunan  dari  vitamin  C  ini  seperti L-ascorbic  acid,  magnesium  ascorbyl  phosphate dan  sodium  ascorbylphosphate. Biasanya  zat-  zat  ini  digunakan  masing –  masing ataupun kombinasi  dan menurunkan hiperaktif dari melanosit sehingga kulit menjadi lebih cerah.
Asam  L-askorbat  adalah  bentuk  vitamin  C  yang  aktif  secara  biologis  dan bermanfaat 40 , larut  dan  berfungsi  dalam  kompartemen  sel  yang  berair  selain  dari regenerasi  vitamin  E  dapat  meningkatkan  sintesis  kolagen 41 , dan  memberikan perlindungan  antioksidan  yang  bertindak  sebagai  zat  pereduksi  yang  memblokir reaksi  berantai  oksidasi  dari  produksi  melanin  di  berbagai  titik.  Penghambatan melanin ini  menghasilkan  kulit  yang lebih  terang dan  cerah  hanya dalam  beberapa minggu. Asam L-askorbat dilaporkan  memiliki keamanan dan efisiensi yang sangat baik  dan  tidak  beracun  dengan  iritasi  yang  minim.  Namun  zat  ini  harus diformulasikan  pada  pH  kurang  dari  3,5  untuk  berpenetrasi  ke  dalam  kulit  dan konsentrasi maksimum untuk penyerapan per kulit yang optimal dilaporkan sebesar 20% 42 .  Asam  L-askorbat  juga  digunakan  secara  topikal  karena  kemampuannya mengurangi  keriput  dengan  meningkatkan  sintesis  kolagen  dan  aktivitas depigmenting  kulitnya 43 .  Karena  efek  yang  menguntungkan  ini,  asam  L  -  askorbat telah lama digunakan dalam farmasi dan formulasi kosmetik 44 .
Penggunaan  asam  askorbat  dalam  produk  kosmetik  dan  farmasi  terbatas  karena stabilitasnya  yang  rendah.  Di  bawah  kondisi  aerobik  teroksidasi  secara  reversibel menjadi  l-dehydro  asam  askorbat,  yang  secara  irreversibel  terdegradasi  menjadi asam oksalat 45 . Untuk mengatasi masalah stabilitas ini, turunan vitamin C, beberapa ester seperti natrium ascorbyl phosphate dan magnesium ascorbyl phosphate, telah disintesis  dan  memiliki  aksi  mirip  dengan  asam  askorbat  tetapi  dengan peningkatanstabilitas kimia.
Magnesium-L-askorbat-2-fosfat(MAP) adalah bentuk yang paling populer dan stabil dan  mudah  diserap  ke  dalam  kulit  karena  bersifat  lipofilik.  MAP  memiliki  efek menghidrasi  dan  mengurangi  kehilangan  air  dari  trans-epidermal 40 .  MAP  adalah penangkap radikal bebas dengan fotoprotektif dan meningkatkan produksi kolagen. Hal ini diketahui dapat menekan pembentukan melanin ketika digunakan pada level 10% dalam krim. Ia juga dikenal memiliki efek perlindungan terhadap kerusakan kulit yang  disebabkan  oleh  radiasi  UVB  0,5  -25%  dari  berat  MAP  dalam  krim  pemutih kulit dilaporkan mengurangi iritasi kulit 41 .

## 5. Kojic Acid
Kojic  Acid (KA)  (nama  'asam  kojic'  berasal  dari  "Koji")  adalah  bahan  kimia  Asam Kojic  ( 5-hydroxy  -  2-  hydroxyl  methy-4-pyrone adalah  produk  jamur  hidrofilik  yang berasal  dari  spesies  tertentu Acetobacter,  Aspergillus  dan  Penicillium. Zat  ini diperoleh  dari  berbagai  jenis  jamur  seperti  A. flavus, A. oryzae ,  A. tamarii, dan  A. parasiticus dan juga diproduksi dari fermentasi beberapa makanan Asia (mis. kecap dan anggur beras), yang bertindak sebagai primer untuk jamur atau inokulum 46-49 .
Kojic Acid ini mengurangi hiperpigmentasi dengan menghambat produksi tirosinase bebas dan juga antioksidan kuat 50 . Mekanisme KA dapat dilihat pada gambar 3. KA digunakan  dari  1  -  4%.  Aktivitas  penghambatannya  dilakukan  oleh  penghambatan aktivitas  katekolase  tirosinase,  yang  merupakan  enzim  esensial  dalam  biosintesis pigmen melanin 51 .
Mirip dengan whitening agent kulit lainnya seperti HQ dan arbutin, KA menghambat enzim  tyrosinase,  terutama  disebabkan  karena  KA  dapat  mengkelatkan tembaga 46,47,52 .  Telah  dilaporkan  KA  memiliki  potensi  sensitisasi  yang  tinggi  dan dengan  demikian  dapat  menyebabkan  dermatitis  kontak  iritan 53 .  Iritasi  ini  dapat dikurangi  dengan  menggabungkan  nya  dengan  kortikosteroid  topikal.  Data mendukung keamanan penggunaan KA pada konsentrasi 2% dalam  kosmetik 54 .
Gambar 4. Mekanisme Penghambatan Tyrosinase oleh Kojic Acid dalam Biosintesis Melanin 55
Beberapa  penelitian  dilakukan  untuk  mengevaluasi  mekanisme  depigmentasi  dan keamanan kojic  acid. Hasilnya  menunjukkan  konsentrasi  untuk  sediaan  topikal  KA adalah 1% atau kurang karena dalam rentang ini KA menunjukkan sifat yang efektif dan aman. Secara klinis penelitian telah menunjukkan efektivitas terapi krim KA 1% selama 6 bulan pada pasien melasma foto-hipersensitif. Pasien melasma yang telah menggunakan krim KA 1% selama 2 tahun dan tidak ada efek samping atau reaksi merugikan yang diamati 55 .
Saat  ini,  agen  depigmentasi  baru  seperti  KA  dikenal  sebagai  produk  komersial cosmeceutical dan  senyawa  lainnya  dapat  ditawarkan  di  masa  depan  Di  banyak penelitian,  berbagai  turunan  dari  KA  seperti  KA  ester,    KA  dipalmitat  dan  KA  etil fosfonat dengan aldehida dilaporkan lebih efektif daripada KA 55 .
Beberapa  reaksi  dan  kerugian  yang  merugikan  terkait  dengan  KA  di  aplikasi kosmetik yaitu dermatitis kontak (terutama untuk kulit sensitif) adalah efek samping utama KA yang disertai iritasi, ruam, kulit meradang, gatal, dan  nyeri.Efek samping ini  dapat  diamati  dengan  konsentrasi  lebih  tinggi  lebih  dari  1%  KA.  Reaksi merugikan lainnya dapat muncul dalam penggunaan KA jangka panjang, seperti kulit terbakar  pada  bagian  sensitif  kulit.  KA  juga  dapat  menyebabkan  kanker  kulit  pada kulit  yang  rusak.  Tapi  selanjutnya  diperlukan  studi  untuk  mengidentifikasi  potensi manfaat atau resiko KA lainnya 55 .
Kojic acid sensitif terhadap cahaya dan panas dan cenderung teroksidasi dari waktu ke  waktu.  Terlebih  lagi, Kojic  acid mengekelat  dengan  ion  logam  menyebabkan perubahan  warna  (dari  putih  menjadi  coklat  atau  kuning).  Oleh  karena  itu, enkapsulasi KA dapat meningkatkan stabilitas fisiko-kimianya 56 .

## 6. Azelaic Acid
Asam azelaic adalah senyawa rantai lurus alami dari asam dicarboxylic jenuh yang diproduksi  oleh  ragi, Pityrosporum  ovale ,  dan Malassezia  furfur. Jamur  yang menghasilkan  lipoksigenase  yang  mampu  bekerja  pada  asam  lemak  tak  jenuh  di permukaan  kulit.  Dalam  kultur,  jamur  ini  mampu  mengoksidasi  asam  oleat  menjadi asam azelaic 57 . Asam azelaic adalah kompetitif yang agak lemah terhadap inhibitor tirosinase.  Sebagai  tambahan,  ia  memiliki  antiproliferatif  dan  efek  sitotoksik  pada melanosit 11 .
Asam  azelaic  tidak  dapat  menginduksi  depigmentasi  pada  kulit  yang  berpigmen normal,  sehingga  azelaic  acid  lebih  selektif  antiproliferatif  dan  aksi  sitotoksik  pada melanosit abnormal. Telah di laporkan zat ini menjadi efektif dalam hypermelanosis disebabkan  secara  fisik  dan  agen  kimia,  serta  gangguan  kulit  lainnya  ditandai dengan proliferasi abnormal melanosit. Selain itu masalah dalam penggunaan asam azelaic  adalah  respon  terapi  yang  agak  lambat 19 .  Sebuah  studi  klinis  terkontrol dilakukan pada 52 wanita dengan kulit gelap atau berpigmen (fototipe) IV sampai VI) yang  menderita  melasma  menunjukkan  keunggulan  krim  yang  mengandung 20% ​​asam azelaic. Para wanita menemukan bahwa kulit mereka lebih halus. Namun beberapa  efek  yang  tidak  diinginkan  (terbakar,  kesemutan)  dilaporkan.  Tampaknya formulasi  yang  mengandung  20%  asam  azelaic  setara  dengan  hidrokuinon  4% secara in vivo 57 .
Dalam studi 6 bulan oleh Sarkarpada 132 wanita Asia dengan melasma, rata-rata 4 tahun  pengobatan  dengan  asam  azelaic  menyebabkan  keduanya  lebih  cerah,  lesi berpigmen dan pengurangan ukuran lesi.

## 6.  Niacinamide
Niacinamide (NA) adalah senyawa alami yang banyak ditemukan pada tanaman dan tersedia  secara  komersial  sebagai  zat  pemutih  kulit  pada  produk  kosmetik  di Indonesia.  NA  mengurangi  melanogenesis  di  kulit  dengan      menghambat  transfer melanosome dari melanosit ke sekitar keratinosit. Terlebih lagi, NA  melindungi kulit dari  ROS  dan  berfungsi  sebagai  pembawa  utama  pada  kulit,  mencegah  hilangnya kelembaban dengan meningkatkan produksi ceramides dan asam lemak. NA sangat stabil di bawah paparan radiasi UV, panas, oksigen, asam, dan basa 58 .
Senyawa  hidrofilik  seperti  NA  hampir  sulit  ditembus  melalui  kulit  dan  senyawa lipofilik juga tidak mudah menyerap. Jadi, NA, yang merupakan senyawa yang larut dalam  air,  tidak  mudah  menembus  ke  dalam  stratum  korneum  meskipun  memiliki berat molekul yang rendah 59 .
Selain itu, NA bersifat iritan karena asam nikotinat dalam NA. Karena itu, kami telah fokus pada cara-cara untuk memperbaiki kulit NA permeabilitas dan mencegah efek iritasi.  Niacinamide  atau  Nicotinamide  (3-pyridine-carboxamide)  adalah  bentuk  aktif vitamin  B3.  NA  mengganggu  interaksi  antara  keratinosit  dan  melanosit  sehingga menghambat  melanogenesis.  Ini  memodulasi  protease    reseptor  (PAR-2)  yang terlibat  dalam  transfer  melanosom  ke  sekitar  keratinosid  dari  melanosit.  2%  NA dalam  formulasi  telah  terbukti  mengurangi  hiperpigmentasi  sehingga  meningkatkan warna kulit yang merata dalam empat minggu 60 .
Dalam  uji  klinis,  5%  niacinamide  memberi  35%  -68%  inhibisi  melanosome, hiperpigmentasi  yang  menurun  secara  signifikan  dan  peningkatan  kecerahan  kulit setelah  4  minggu  penggunaan 61 .  Secara  In  vitro  molekul  niacinamide mempengaruhi viabilitas melanosit dan keratinosit, mengurangi lesi hiperpigmentasi dan  mampu  menghambat  transfer  melanosome  dan  menginduksi  pencerah  kulit 62 . Adapun  skema  ilustrasi  mekanisme  dari  beberapa  whitening  agent  dapat  dilihat pada   gambar 5.
Gambar 5. Skema Ilustrasi Mekanisme Aksi dari Whitening Agent 63

## Whitening Agent dari Bahan Alam

## 1.  Bunga Temulawak( Curcuma xanthorrhiza )
Hasil  penelitian  Batubara  et  al., 64 menunjukkan  fraksi  ekstrak  etanol  bunga temulawak adalah yang paling potensial sebagai inhibitor tirosinase karena memiliki nilai  IC 50 terendah  dibandingkan  ekstrak  lainnya  yaitu  sebesar  0,97  mg/mL  pada reaksi  reaksi  monophenolase  dan  1,7  mg/mL  pada  reaksi  diphenolase,  senyawa aktif yang terkandung adalah golongan flavonoid yaitu auron.

## 2.  Teripang ( Holothuroidea )
Hasil  penelitian  menunjukkan  adanya  potensi  whitening  agent  kulit  dari  bahan  laut yaitu  teripang.Aktivitas  penghambatan  tirosinasae  fraksi>  50  kDa  adalah  20,54%  - 50,84%.  Secara  khusus,  aktivitas  penghambatan  tirosinase  50,84%  yang  hampir sama  dengan  aktivitas  penghambatan  asam  askorbat  sebesar  69,95%.  Sehigga fraksi glikoprotein teripang dengan konsentrasi >50 kDa (10 mg/mL) dapat berfungsi sebagai bahan kosmetik fungsional untuk memutihkan kulit 65 .

## 3.  Cendana Merah( Pterocarpus santalinus )
Kandungan utamanya adalah santalin, hasil penelitian in vitro menunjukkan nilai IC 50 dari santalin adalah15,21 ± 0,326 mM, santalin menghambat melanogenesismelalui regulasi  MITF  ( Microphthalmia-Associated  Transcription  Factor )tirosinase,  TRP- 1 (Tyrosinase  Related  Protein-1) dan  TRP-2 (Tyrosinase  Related  Protein-2) tanpa efek  sitotoksik  terhadap  sel  melanoma  B16F0.Oleh  karena  itu,  hasil  menunjukkan bahwa  santalin  memiliki  aktivitas  antityrosinase,  yang  dapat  digunakan  sebagai agenpemutih yang aman di bidang kosmetik 66 .

## 4.  Persik ( Prunus persica )
Di  antara  tanaman  yang  diuji,  bunga Prunus  persica menunjukkan  aktivitas penghambatanmelanogenesis  paling  kuat  yaitu  sebesar  52%  dengan  konsentrasi 500  µg/mL.  Selain  itu,  P. persica juga  menunjukkanpenekanan  melanogenesis  sel melanoma  tikus  B16.  Hal  ini  karena  adanya  kandungan  afzelin  ( 3-O- α-L- rhamnosylkaempferol ) flavanon, dan naringenin. Mekanisme efek anti- melanogenesis  dari  dua  senyawa  ini  adalahpenekanan  ekspresi  protein  tirosinase, yang  dikendalikan  oleh  penghambatan  fosforilasi  p38MAPK (p38  Mitogen-Activated Protein Kinases ) . Temuan ini menunjukkan bahwa senyawa ini bisa menjadi kandidat target molekul baru sebagai whitening agent 67 .

## 5.  Merbau Darat ( Intsia palembanica )
Telah dilakukasi isolasi flavonoid dari tanaman I. Palembanica. Hasil isolasinya yaitu dari  senyawa  robidanol  yang  memiliki  aktivitas  penghambatan  terhadap  enzim tirosinase dengan IC 50 pada monophenolase sebesar 8,7 µM , diphenolase 26,6 µM dan  menghambat  sintesis  melanin  sebesar  46,2  %  sehingga  robidanol  dapat digunakan sebagai whitening agent 68 .

## Pengembangan Teknologi Formulasi dari Whitening Agent

## 1.  Liposom Flexibel Niacinamide
Hasil  penelitian  yang  dilakukan  untuk  mengevaluasi  formulasi  dan  karakteristik liposom fleksibel dari 2% Niacinamide yang terdiri dari membran lipid biokompatibel dengan dipotassium  glycyrrhizate (DPG)  menunjukkan  peningkatan  aktivitas pemutihan kulit dan memiliki kestabilan yang baik, sehingga liposome dapat menjadi sistem  penghantaran  baru  untuk  meningkatkan  efektifitas  permeasi  transdermal suatu zat pemutih kulit 58 .

## 2.  Mikroemulsi Hesperetin
Mikroemulsi  merupakan  pembawa  potensial  untuk  sistem  pengiriman  transdermal. Mikroemulsi  yang  berbahan hesperetin  menunjukkan  peningkatan permeasi  secara in  vitro  jika  dibandingkan  dengan  airdan  bentuk  sediaan  suspensi isopropyl myristate (IPM)  dari  hesperetin.  Sebagai  perbandingan,  efek co-surfactant pada kapasitas  permeasi  obat,  propilen  glikol  menunjukkan  laju  permeasi  tertinggi, diikutioleh etanol, gliserol dan polietilen glikol (PEG 400). Agen tabir surya padimate O,  sebagai enhancer transdermalbisa  meningkatkan  tingkat  permeasi  hesperetin. Dalam  kasus  studi  in  vivo,  hesperetinmikroemulsi  menunjukkan  efek  pemutihan topikal yang signifikan dan berkurangnya iritasi kulitdibandingkan dengan kelompok kontrol negatif,  yang  menunjukkan  bahwa  mikroemulsi  hesperetin  dapat  digunakan sebagaiwhitening agentdan menghasilkan sediaan yang lebih efektif 69 .

## 3. Solid Lipid Nanoparticle (SLN)
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  formulasi  topikal  krim  SLN  dengan  QNT3- 18 (hydrazinecarbothioamide )  merupakan  pembawa  yang  tepat  untuk whitening agent kulit 70 .  Penelitian  lain  menunjukkan  kelarutan 6-methyl-3-phenethyl-3,4- dihydro-1H-quinazoline-2-thione (JSH18) melalui formulasi SLNmeningkat 8 kali lipat dibandingkan  dengan  JSH18.  Jumlah  yang  dipertahankan  JSH18dalam  bentuk SLNs  ke  kulit  tikus  meningkat.  Secara  bersama-sama,  penelitian  ini  menunjukkan formulasi  topikalseperti  krim  termasuk  SLN  mungkin  merupakanpembawa  yang tepat untuk formulasi whitening agent 71 .

## 4. Polimeric Nanoparticle
AP736 (adamantyl  benzylbenzamide  derivative) adalah whitening  agent baru  yang dilaporkan menunjukkan anti-melanogenesis danaktivitas penghambatan tirosinase. Namun,  memformulasikannya  dalam  produk  topikal  sulit  karenaAP736  tidak  larut dalam  air  maupun  dalam  minyak.  Dilakukan  penelitian  untuk  mengembangkan sistem  penghantaran  topikal  dari  AP736  yang  tidak  stabil  secara  fisik  dengan menggunakan hansen  solubility  parameters dan  nanopartikel.  Hasilnya  ukuran partikel  rata-rata  dari  50nm  hingga  200nm.  Sebagian  besarmenunjukkan enkapsulasi  yang  baikdengan entrapment  eficiency hingga  90%  dan  stabil  selama pengujian  4  minggu,  sehingga  dapat  disimpulkan polimeric  nanoparticle merupakan pembawa yang efektifuntuk aplikasi topikal AP736 sebagai whitening agent 72 .

## Kesimpulan
Melanin  adalah  pigmen  yang  menentukan  warna  kulit  dan  disintesis  menggunakan enzim tirosinase sehingga enzim ini menjadi target inhibisi utama dari whitening agent , contohnya  yaitu hydroquinone , ascorbic  acid , kojic  acid,  arbutin,  niacinamide,  retinoid, azelaic  acid.  Whitening  agent juga  dapat  berasal  dari  bahan  alam  yang  umumnya digunakanuntuk  meminimalkan  efek  sampingpada  kulit  seperti  temulawak,  cendana, purnus,  dan  teripang.  Modifikasi  sistem  penghantaran  untuk  mengoptimalkan  efeknya dapat dilakukan menggunakan sistem nanopartikel, SLN, mikroemulsi dan liposom.

## Daftar Pustaka
1. Adhikari A, Devkota HP, Takano A, Masuda K, Nakane T, Basnet P, et al. Screening of  Nepalese  crude  drugs  traditionally  used  to  treat  hyperpigmentation:  In  vitro tyrosinase inhibition. Int J Cosmet Sci. 2008;30(5):353 –60.
2. James  W.,  Berger  T.,  Elston  D.  Andrews. Diseases  Of  The  Skin:  Clinical Dermatology (10th ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders; 2006.
3. Lewis KM, Robkin N, Gaska K, Njoki LC. Investigating Motivations for Women’s Skin Bleaching in Tanzania. Psychol Women Q . 2011;35(1):29 –37.
4. Murata K, Takahashi K, Nakamura H, Itoh K, Matsuda H. Search For Skin-Whitening Agent From Prunus Plants And The Molecular Targets In Melanogenesis Pathway Of Active Compounds. Nat Prod Commun . 2014;9(2):185 –8.
5. Jeong  HS,  Gu  GE,  Jo  AR,  Bang  JS,  Yun  HY,  Baek  KJ,  et  al.  Baicalin-induced  Akt activation  decreases  melanogenesis  through  downregulation  of  microphthalmia- associated  transcription  factor  and  tyrosinase. European  Journal  Pharmacol . 2015;761:19 –27.
6. Oh MJ, Abdul Hamid M, Ngadiran S, Seo YK, Sarmidi MR, Park CS. Ficus deltoidea Extract Exerted Anti-Melanogenic Activity By Preventing Tyrosinase Activity In Vitro And  By  Suppressing  Tyrosinase  Gene  Expression  In  B16F1  Melanoma  Cells. Archives Dermatological Research . 2011;303(3):161 –70.
7. Briganti S, Ottaviani M, Picardo M. Chemical, Pharmacologic, And Physical Agents Causing  Hypomelanoses. The  Pigmentary  System. Wiley-Blackwell,  Oxford;  2006.
669.
8. Simon  JD,  Peles  D,  Wakamatsu  K,  Ito  S.  Current  Challenges  In  Understanding Melanogenesis:  Bridging  Chemistry,  Biological  Control,  Morphology,  And Function. Pigment Cell Melanoma Research . 2009;22(5):563 –79.
9. Ito S. IFPCS Presidential Lecture: A Chemist’s View Of Melanogenesis. Pigment Cell Research. 2003;16(3):230 –6.
10. Hori I, Nihei KI, Kubo I. Structural Criteria For Depigmenting Mechanism Of Arbutin. Phytotheraphy Research . 2004;18(6):475 –9.
11. Parvez  S,  Kang  M,  Chung  H-S,  Cho  C,  Moo  CH,  Shin  M-K,  et  al.  Survey  and Mechanism of Skin Depigmenting and Lightening Agents. Phytotheraphy Research . 2006;20:921 –34.
12. Costin  GE,  Hearing  VJ.  Human  Skin  Pigmentation:  Melanocytes  Modulate  Skin Color  In  Response  To  Stress. Federation  of  American  Societies  for  Experimental BiologyJournal . 2007;21(4):976 –94.
13. Park  HY,  Kosmadaki  M,  Yaar  M,  Gilchrest  BA.  Cellular  mechanisms  regulating human melanogenesis. Cellular and Mollecular Life Science . 2009;66(9):1493 –506.
14. Yamaguchi Y, Brenner M, Hearing VJ. The Regulation Of Skin Pigmentation. Journal Biology and Chemistry . 2007;282(38):27557 –61.
15. Ito  S,  Wakamatsu  K.  Chemistry  Of  Mixed  Melanogenesis  -  Pivotal  Roles  Of Dopaquinone. Photochem Photobiol. 2008;84(3):582 –92.
16. Videira  IF,  Moura  DFL,  Magina  S.  Mechanisms  Regulating  Melanogenesis. The Journal Brazilian Annals of Dermatology . 2013;88(1):78 –63.
17. Gillbro  JM,  Olsson  MJ.  The  Melanogenesis  And  Mechanisms  Of  Skin-Lightening Agents  -  Existing  And  New  Approaches. International  Journal  Cosmetics  Science . 2011;33(3):210 –21.
18. Aoki  H,  Moro  O.  Involvement  Of  Microphthalmia-Associated  Transcription  Factor (MITF)  In  Expression  Of  Human  Melanocortin-1  Receptor  (MC1R). Life  Science . 2002;71(18):2171 –9.
19. Francisco,SJC  and    Garcia,  B. Enzymology  of  Melanin  Formation. Wiley-Blackwell, New Jersey; 2006. 1248 p.
20. Desmedt  B,  Courselle  P,  Beer  JO  De,  Rogiers  V,  Grosber  M,  Deconinck  E,  et  al. Overview Of Skin Whitening Agents With An Insight Into The Illegal Cosmetic Market In  Europe. Journal  of  the  European  Academy  of  Dermatology  and  Venereology. 2016;943 –50.
21. Chisvert  A,  Benedé  JL,  Salvador  A.  T anning  and  Whitening  Agents  in  Cosmetics: Regulatory  Aspects  and  Analytical  Methods.  Second  Edi.  Analysis  of  Cosmetic Products: Second Edition. Elsevier B.V.; 2018. 107 –121.
22. Couteau  C,  Coiffard  L.  Overview  of  Skin  Whitening  Agents :  Drugs  and  Cosmetic Products. Cosmetics. 2016;3(27):1 –16.
23. Donsing P, Viyoch J. Thai Breadfruit’s Heartwood Extract: A New Approach to Skin
Whitening. SWU Science Journal . 2008;24(1):9 –24.
24. Naidoo L, Khoza N, Dlova NC. A Fairer Face , a Fairer Tomorrow ? A Review of Skin Lighteners. Cosmetics. 2016;3(33):1 –11.
25. Rendon  M,  Berneburg  M,  Arellano  I,  Picardo  M.  Treatment  Of  Melasma. Journal  of American of Academy Dermatology . 2006;54(5) :272 –81.
26. Halder  RM,  Nordlund  JJ.  Topical  Treatment  of  Pigmentary  Disorders. The Pigmentary System: Physiology and Pathophysiology, Second Edition. 2006.
27. Rordam  OM,  Lenouvel  EW,  Maalo  M.  Successful  Treatment  Of  Extensive  Vitiligo With Monobenzone. Journal Clinical Aesthetic Dermatology. 2012;5(12):36 –9.
28. Felsten LM, Alikhan A, Petronic-Rosic V. Vitiligo: A Comprehensive Overview: Part II: Treatment  Options  And  Approach  To  Treatment. Journal  American  Academy Dermatology. 2011;65(3):493 –514.
29. AlGhamdi  KM,  Kumar  A.  Depigmentation  Therapies  For  Normal  Skin  In  Vitiligo Universalis. Journal European Academy Dermatology Venereology . 2011;25(7):749 –
57.
30. Degen GH, Bernauer U, Coenraads PJ, Dusinska M, Lilienblum W, Nielsen E, et al. Opinion  of  the  Scientific  Committee  on  Consumer  Safety  (SCCS)  -  Opinion  on  the safety  of  the  use  of β-arbutin  in  cosmetic  products. Regul  Toxicol  Pharmacol . 2015;73(3):866 –7.
31. Degen  GH.  Opinion  of  the  Scientific  Committee  on  Consumer  safety  (SCCS) – Opinion  On  The  Safety  Of  The  Use  Of Α-Arbutin  In  Cosmetic  Products. Regul Toxicol Pharmacol. 2016;74:75 –6.
32. Hamed  SH,  Sriwiriyanont  P,  DeLong  MA,  Visscher  MO,  Wickett  RR,  Boissy  RE. Comparative  Efficacy  And  Safety  Of  Deoxyarbutin,  A  New  Tyrosinase-  Inhibiting Agent. Journal Cosmetics Science . 2006;57(4):291 –308.
33. Zhu W, Gao J. The Use of Botanical Extracts as Topical Skin-Lightening Agents for the Improvement of Skin Pigmentation Disorders. Journal Investigative Dermatology Sympton Proceedings. 2008;13(1):20 –4.
34. Nanbu T. Whitening Cosmetic Composition Containing Arbutin Nanoparticles. United States Patent Application Publication. UD Pat 20090069253 A1. 2009;
35. Hu  Z,  Zhou  Q,  Lei  T,  Ding  S,  Xu  S.  Effects  Of  Hydroquinone  And  Its  Glucoside Derivatives  On  Melanogenesis  And  Antioxidation :  Biosafety  As  Skin  Whitening Agents. Journal Dermatology Science .2009;55:179 –84.
36. Akhavan A, Bershad S. Topical Acne Drugs: Review Of Clinical Properties, Systemic Exposure, And Safety. American Journal Clinical Dermatology . 2003;4(7):473 –92. 37. Hassan A, Pharm HAM, Eltahir MM. Review on Skin Whitening Agents. 2010;13(1). 38. Zhu  W,  Zhang  R,  Draelos  ZD,  Thaman  LA. Skin  Lightening  Agents.  Cosmetic Formulation  Of  Skin  Care  Products.  Cosmetic  Science  and  Technology  Series ; Taylor and Francis Group LLC.: New York, NY, USA,; 2006. 205-218. p.
39. Sinico C, Manconi M, Peppi M, Lai F, Valenti D, Fadda AM. Liposomes As Carriers For  Dermal  Delivery  Of  Tretinoin:  In  Vitro  Evaluation  Of  Drug  Permeation  And Vesicle-Skin Interaction. Journal Control Release . 2005;103(1):123 –36.
40. Farris  PK.  Topical  Vitamin  C:  A  Useful  Agent  For  Treating  Photoaging  And  Other Dermatologic Conditions. Dermatologic Surgery . 2005;31(2):814 –8.
41. Telang  PS.  Vitamin  C  in  dermatology. Indian  Dermatol  Online  Journal . 2013;4(2):143 –7.
42. Burke KE. Interaction Of Vitamins C And E As Better Cosmeceuticals. Dermatologic Theraphy. 2007;20(5):314 –21.
43. Zhai ZH, H. L. Maibach. Cosmetics and Toiletries. 2001;116(20).
44. Pinnell, S. D., H. Yang, M. Omar, N. M. Riviere, H. V. Debuys, L. C. Walker YW and ML.  Dermatologic  Surgery.  2001.Kleszczewska  E.  L-Ascorbic  Acid-Clinical  Use, Toxicity, Properties, Methods or Determination and Application in Chemical Analysis. Org Chem Rev. 2000;55(9):640 –4.
46. Ali S, Galgut J, Choudhary R. On the novel action of melanolysis by a leaf extract of Aloe  vera  and  its  active  ingredient  aloin,  potent  skin  depigmenting  agents. Planta Med . 2012;78(8):767 –71.
47. Babitha  S,  Shin  J-H,  Kim  E-K.  Potential  Skin  Whitening  Agents  of  Natural  Origin from South Asian Region. J Soc Cosmet Sci Korea . 2009;35(1):1 –9.
48. Kim K. Effect of ginseng and ginsenosides on melanogenesis and their mechanism of action. J Ginseng Res. 2015;39(1):1 –6.
49. Oyedeji  FO,  Akemu  OCO-.  Simultaneous  Determination  of  Hydroquinone  ,  Kojic Acid  and  L-Ascorbic  Acid  in  Some  Cosmetic  Emulsions. International  Journal  of Science . 2017;3(8):46-52.
50. Lajis  AFB,  Hamid  M,  Ariff  AB.  Depigmenting  effect  of  kojic  acid  esters  in hyperpigmented B16F1 melanoma cells. J Biomed Biotechnol . 2012; 1-9.
51. Aytemir MD, Karakaya G. Kojic Acid Derivatives. Med Chem Drug Des . 2012;1.
52. Kim YC, Choi SY, Park EY. Anti-melanogenic effects of black, green, and white tea extracts on immortalized melanocytes. J Vet Sci . 2015;16(2):135 –43.
53. Garcia-Gavin  J,  Gonzalez-Vilas  D,  Fernandez-Redondo  V,  Toribio  J.  Pigmented contact  dermatitis  due  to  kojic  acid.  A  paradoxical  side  effect  of  a  skin  lightener. Contact Dermatitis . 2010;62(1):63 –4.
54. Burnett CL, Bergfeld WF, Belsito D V., Hill RA, Klaassen CD, Liebler DC, et al. Final report  of  the  safety  assessment  of  kojic  acid  as  used  in  cosmetics.  I nternational Journal of Toxicology. 2010 ; 29(4): 244-273.
55. Saeedi  M,  Eslamifar  M,  Khezri  K.  Biomedicine  &  Pharmacotherapy  Kojic  acid applications  in  cosmetic  and  pharmaceutical  preparations. Biomed  Pharmacother . 2019;110 :582 –93.
56. Gallarate M, Carlotti ME, Trotta M, Grande AE, Talarico C. Photostability of naturally occurring  whitening  agents  in  cosmetic  microemulsions. J  Cosmet  Sci . 2004;55(2):139 –48.
57. Shin  JW,  Park  KC.  Current  clinical  use  of  depigmenting  agents. Dermatologica Sin. 2014;32(4):205 –10.
58. Lee  M,  Lee  K,  Park  M,  Hyun  S,  Kahn  S,  Joo  K,  et  al.  Journal  of  Drug  Delivery Science  and  Technology  In  vivo  anti-melanogenesis  activity  and  in  vitro  skin permeability of niacinamide-loaded fl exible liposomes ( Bounsphere TM ). Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2016;31 : 147 - 152.
59. Manela-Azulay  M,  Bagatin  E.  Cosmeceuticals  vitamins. Clin  Dermatol . 2009;27(5):469 –74.
60. Rozman B, Gašperlin M. Stability of vitamins C and E in topical microemulsions for combined antioxidant therapy. Drug Deliv . 2007;14(4):235 –45.
61. Hakozaki T, Minwalla L, Zhuang J, Chhoa M, Matsubara A, Miyamoto K, et al. The effect  of  niacinamide  on  reducing  cutaneous  pigmentation  and  suppression  of melanosome transfer. Br J Dermatol . 2002;147(1):20 –31.
62. Greatens  A,  Hakozaki  T,  Koshoffer  A,  Epstein  H,  Schwemberger  S,  Babcock  G, et al.  Effective  inhibition  of  melanosome  transfer  to  keratinocytes  by  lectins  and niacinamide is reversible. Exp Dermatol. 2005;14(7):498 –508.
63. Elissa  Ephrem,  Hamid  Elaissari  HG-G.  Improvement  of  skin  whitening  agents efficiency  through  encapsulation:  current  state  of  knowledge. Int  J  Pharm . 2017;526(1 –2):50–68.
64. Batubara  I,  Julita  I,  Darusman  LK,  Mahmoud  A.  Flower  Bracts  of  Temulawak ( Curcuma xanthorrhiza ) for Skin Care : Anti-Acne and Whitening Agents. Procedia Chem 2015;14:216 –24.
65. Kim SJ, Park SY, Hong SM, Kwon EH, Lee TK. Skin whitening and anti-corrugation activities of glycoprotein fractions from liquid extracts of boiled sea cucumber. Asian Pac J Trop Med . 2016;9(10):1002 –6.
66. Hemachandran  H,  Amrita  A,  Mohan  S,  Gopalakrishnan  M,  Dakshinamurthy  TK,
Doss  GP,  et  al.  Functionality  study  of  santalin  as  tyrosinase  inhibitor:  a  potential depigmentation agent. Int J Biol Macromol. 2016;86: 383-389.
67. Murata K, Takahashi K, Nakamura H, Itoh K, Matsuda H. Search for Skin-whitening Agent from  Prunus Plants and the Molecular Targets in Melanogenesis Pathway  of Active Compounds. Natural Product Communication. 2014;9(2):185-188. 68. Batubara  I,  Darusman  L.,  Mitsunaga  T,  Aoki  H,  Rahminiwati  M,  Djauhari  E,  et  al.
Flavonoid  from  Intsia  palembanica  as  Skin  Whitening  Agent. J  Biol  Sci . 2011;11(8):475 –80.
69. Tsai Y, Lee K, Huang Y, Huang C. In vitro permeation and in vivo whitening effect of topical  hesperetin  microemulsion  delivery  system. International  Journal  of Pharmaceutics. 2010;388:257 –62.
70. Ki  D,  Jung  H,  Noh  Y,  Thanigaimalai  P,  Kim  B,  Shin  S,  et  al.  Preformulation  and formulation  of  newly  synthesized  QNT3-18  for  development  of  a  skin  whitening agent reformulation and formulation of newly synthesized QNT3-18 for development of  a  skin  whitening  agent. Drug  Development  and  Industrial  Pharmacy. 2012;39(4):
526-533.
71. So  JW,  Kim  S,  Park  J-S,  Kim  B-H,  Jung  S-H,  Shin  S-C,  et  al.  Preparation  and evaluation of solid lipid nanoparticles with JSH18 for skin-whitening efficacy. Pharm Dev Technol. 2010;15(4):415 –20.
72. Shin HJ, Beak HS, Il Kim S, Joo YH, Choi J. Development and evaluation of topical formulations  for  a  novel  skin  whitening  agent  (AP736)  using  Hansen  solubility parameters and PEG-PCL polymers. Int J Pharm . 2018;552(1 –2):251–7.
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506)  berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .