## EFEK KARDIOTOKSIK OBAT KEMOTERAPI DOXORUBICIN
Abed Nego Okthara Sebayang 1
1 Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas HKBP Nommensen, Medan
Abstrak
Pendahuluan: Doxorubicin merupakan  obat  kemoterapi  yang  banyak  digunakan  untuk terapi berbagai macam jenis kanker seperti leukemia akut, kanker payudara, kanker tulang dan ovarium. Senyawa ini diisolasi dari streptomyces peucetius var caesius dan digunakan secara luas dalam pengobatan kanker. Namun doxorubicin memiliki efek kardiotoksik yang cukup  berbahaya.  Disfungsi  miokard  oleh  penggunaan doxorubicin dapat  muncul  yang diakibatkan oleh terbentuknya radikal bebas yang berbahaya bagi jantung.
Pembahasan: Doxorubicin merupakan  obat  golongan  antrasiklin  yang  paling  banyak digunakan dalam pengobatan kanker. Efek samping yang sering timbul akibat penggunaan doxorubicin adalah  kardiotoksik.  Disfungsi  miokard  yang  diakibatkan  oleh doxsorubicin kemungkinan disebabkan oleh radikal bebas yang terbentuk, gangguan fungsi adrenergik, terbentuknya peroksida lipid, gangguan transportasi Ca dalam sarcollemma , lepas TNFα dan  interleukin-2  serta  sitokin  terbebas  dari  jaringan  tumor.  Mekanisme  stres  oksidatif adalah mekanisme yang paling sering mengakibatkan kerusakan jantung.
Kesimpulan: Doxorubicin merupakan obat golongan antrasiklin yang banyak digunakan dalam  pengobatan  kanker. Doxorubicin memiliki  efek  samping  yang  cukup  berbahaya yakni  kardiotoksik.  Kardiotoksik  yang  ditimbulkan  dapat  menyebabkan  gagal  jantung. Untuk  itu  dalam  penggunaan doxorubicin harus  dilakukan  pendekatan  klinis  dalam memantau efek toksik tersebut.
Kata Kunci: Doxorubicin, Kardiotoksik, Kemoterapi

## Abstract
Introduction :  Doxorubicin  is  an  anthracycline  class  antibiotic  that  is  widely  used  for  the treatment  of  various  types  of  cancers  such  as  acute  leukemia,  breast  cancer,  bone  and ovarian cancer. This compound was isolated from streptomyces peucetius var caesius and was used extensively  in the treatment of cancer. But doxorubicin has a fairly dangerous cardiotoxic effect. Myocardial dysfunction by the use of doxorubicin can occur due to the formation of free radicals that are harmful to the heart.
Discussion : Doxorubicin is the most widely used anthracycline drug in cancer treatment. Side  effects  that  often  arise  from  the  use  of  doxorubicin  are  cardiotoxic.  Myocardial dysfunction  caused  by  doxorubicin  may  be  caused  by  free  radicals  formed,  impaired adrenergic  function,  formation  of  lipid  peroxides,  impaired  transport  of  Ca  in  the sarcollemma, release of TNFα and interleukin-2 and cytokines free of tumor tissue. The mechanism of oxidative stress is the mechanism that most often results in damage to the heart .
Conclusion : Doxorubicin is an anthracycline drug that is widely used in cancer treatment. Doxorubicin has quite dangerous side effects, namely cardiotoxic. Cardiotoxics can cause heart  failure.  For  this  reason,  a  clinical  approach  must  be  taken  in  using  doxorubicin  to monitor the toxic effects.
Keywords : Doxorubicin, cardiotoxic, chemotheraphy

## Artikel

## Penyegar
1.  PENDAHULUAN Doxorubicin merupakan obat kemoterapi yang digunakan untuk berbagai  macam  jenis  kanker  seperti leukemia akut, kanker payudara, kanker tulang dan ovarium. Senyawa ini diisolasi dari streptomyces peucetius var. caesius dan  digunakan  secara  luas  dalam pengobatan kanker. Umumnya doxorubicin digunakan  dalam  bentuk kombinasi  dengan  obat  anti  kanker lainnya  seperti  siklofosfamid,  cisplatin dan 5-FU. 1,2 Mekanisme kerja doxorubicin melalui empat mekanisme yaitu; 1)Penghambat  topoisomerase  II;  2) Interkalasi DNA sehingga mengakibatkan  penghambatan  sintesis DNA dan RNA; 3) Pengikatan membran
sel  yang  menyebabkan  aliran  dan transport  ion;  4)  Pembentukan  radikal bebas  semiquinolon  dan  radikal  bebas oksigen  melalui  proses  yang  tergantung besi dan proses reduktif yang diperantai oleh enzim. 1,2 Doxorubicin dapat  berinteraksi dengan  DNA,  secara  langsung  akan memengaruhi  transkripsi  dan  replikasi.
Doxorubicin mampu membentuk komplek tripartite dengan topoisomerase II  dan  DNA.  Topoisomerase  II  adalah suatu  enzim  yang  bekerja  tergantung pada  ATP  yang  bekerja  mengikat  DNA dan  menyebabkan double-strand  break pada ujung 3’fosfat sehingga memungkinkan  pertukaran strand dan pelurusan  DNA  superkoil.  Pelurusan strand ini  diikuti  dengan penyambungan strand DNA oleh topoisomerase II. 3
Dalam penggunaannya, doxorubicin banyak  digunakan  dalam  pengobatan kanker terutama kanker payudara. Doxorubicin merupakan  agen kemoterapi pilihan pertama untuk kanker payudara. Doxorubicin bekerja  dengan cara  mengikat  DNA  sel  kanker  dan memblok  enzim  yang  penting  seperti topoisomerase  II.  Ini  membuat  DNA menjadi kecil dan sel kanker tidak dapat berkembang.Efek samping yang ditimbulkan  oleh doxorubicin cukup banyak,  salah  satunya  adalah  efek kardiotoksik. Pada pemakaian doxorubicin dapat meningkatkan
produksi oksidan yang sangat berbahaya bagi  jantung  Dalam  artikel  ini,akan dibahas  mengenai  efek  kardiotoksik akibat penggunaan doxorubicin . 1,3

## 2.  PEMBAHASAN
Penyakit kanker merupakan suatu penyakit  yang  disebabkan pertumbuhan sel-sel  jaringan  tubuh  tidak  normal (tumbuh sangat cepat dan tidak terkendali),  Pertumbuhan  sel  kanker tidak terkendali disebabkan oleh kerusakan deoxyribose  nucleic  acid (DNA),  sehingga  menyebabkan  mutasi gen  vital  yang  mengontrol  pembelahan sel.  Beberapa  mutasi  dapat  mengubah sel  normal  menjadi  sel  kanker.  Mutasi- mutasi  tersebut  diakibatkan  agen  kimia maupun  fisik  yang  disebut  karsinogen. Mutasi  dapat  terjadi  secara  spontan maupun diwariskan. 1,2,3 Dalam perkembangan pengobatan pasien kanker, sudah mengalami  kemajuan  beberapa  tahun terakhir dengan hasil penurunan morbiditas  dan  mortalitas.  Prinsip  yang harus  dipahami  bahwa  penyakit  kanker adalah  penyakit  yang  dapat  diobati seperti penyakit hipertensi dan diabetes.Pilihan dalam pengobatan pasien  kanker  cukup  beragam  mulai dengan kemoterapi, radioterapi, intervensi  pembedahan  atau  dapat dilakukan kombinasi. Namun
memerlukan  deteksi  dini  dan  pemilihan pengobatan  yang  tepat.  Bagi  pasien, penting untuk mencegah penyakit penyerta yang akan memperberat penyakit. 2,3 Antrasiklin dihasilkan oleh berbagai  spesies Streptomyces dan mempunyai  peran  yang  unggul  dalam pengobatan kanker. Obat yang termasuk golongan antrasiklin ini adalah doksorubisin,  daunorubisin,  epirubisin, idarubisin dan mitoxantron. sering dipakai  dalam  praktik  klinis.  Golongan antrasiklin  tersusun  atas  empat  buah cincin  sebagai  inti  dan  dihubungkan dengan suatu aminosugar, yaitu daunosamine  suatu  komponen  yang menentukan kelarutan di dalam air. 3,4 Doxorubicin
merupakan obat golongan antrasiklin yang paling banyak
digunakan  dalam  pengobatan  kanker. Efek  samping  yang  sering  timbul  akibat penggunaan doxorubicin adalah kardiotoksik.  Disfungsi  miokard  yang diakibatkan oleh doxorubicin kemungkinan  disebabkan  oleh  radikal bebas  yang  terbentuk,  gangguan  fungsi adrenergik, terbentuknya peroksida lipid, gangguan transportasi Ca dalam sarcollemma , lepas TNFα dan interleukin-2  serta  sitokin  terbebas  dari jaringan tumor. Mekanisme stres oksidatif adalah mekanisme yang paling sering mengakibatkan kerusakan jantung.  Terjadinya  Kerusakan  jantung pada pemakaian doxorubicin diakibatkan oleh  peningkatan  oksidan  atau  radikal oksigen  di  jantung. Doxorubicin dapat menyebabkan  gagal  jantung  kongestif pada dosis kumulatif sebesar 100 mg/m 2 . Insidens akan meningkat 7% pada dosis 550  mg/m 2 ,  15%  dengan  dosis  600 mg/m 2 dan  30%  -  40%  pada  dosis  770 mg/m 2 .  Peningkatan  insidens  gagal jantung pada dosis lebih dari 550 mg/m 2 ,
dijadikan  kesepakatan  sebagai  batas keamanan obat.Terdapat dua mekanisme doxorubicin dalam menginisiasi terbentuknya oksigen
radikal, yaitu: 1,5
1). Doxorubisin akan  membentuk chelate dengan besi, yaitu melalui ikatan oksigen yang terdapat pada rantai 11 dan
12. 1. Fe 3+ – DOX + e - → Fe 2+ – DOX 2. Fe 2+ – DOX + O 2 → Fe 3+ – DOX + O 2 o-
3. 2 O 2 o- + 2H + → H 2 O 2 + O 2 4.  Fe 2+ –  DOX  +  H 2 O 2 →  Fe 3+ –  DOX  + OH - + OH o
2).  Cincin  C  pada  doxorubicin berbentuk quinone ,  dapat  mengalami reaksi  reduksi  oleh  flavin dependent reduktase membentuk semiquinone . Bentuk semiquinone adalah  bentuk radikal  bebas.  Bila  terdapat  oksigen,
semiquinone akan  memberikan  elektron yang  tidak  berpasangan  ke  molekul oksigen sehingga terbentuklah
superoxide anion O 2 . Dengan terbentuk radikal  bebas,  antrasiklin  akan  kembali menjadi  bentuk  awal.  Anion superoxide melalui proses enzimatik oleh superoxide dismutase akan  membentuk  molekul
oksigen dan hidrogen peroksida
(H 2 O 2 ). 5,6
Mekanisme  toksisitas doxorubicin telah  banyak  diketahui.  Toksisitas  pada pemakaian doxorubicin jangka  panjang diperantarai oleh konversi metabolik doxorubicin menjadi doxorubicinol yang  melibatkan  berbagai enzim  antara  lain  karbonil  reduktase. Mekanisme utama toksisitas doxorubicinol terjadi karena interaksinya dengan  besi  dan  pembentukan reactive oxygen  species (ROS)  yang  merusak makromolekuler sel. 1,2,3 Terjadinya kerusakan jantung pada pemakaian doxorubicin kemungkinan  diakibatkan  oleh  produksi oksidan di jantung. Mitokondria merupakan target utama kardiotoksisitas pada jantung. Pada mitokondria, elektron tunggal ditransfer ke doxorubicin sehingga  menyebabkan  peningkatan pembentukan  radikal  oksigen  melalui auto  oksidasi doxorubicin  semiquinone .
Hidrogen  peroksida  juga  merupakan penyebab stres oksidatif dan bertanggung jawab pada induksi
apoptosis  oleh doxorubicin pada  sel endotelial dan sel otot jantung. 4,5,6 Eliminasi H 2 O 2
merupakan tahapan  yang  penting,  karena  H 2 O 2
mempunyai kemampuan memicu pembentukan  radikal  hidroksil  suatu oksidan yang sangat reaktif dan destruktif. Hidrogen peroksida diinaktivasi  oleh  dua  enzim,  yaitu katalase  dan  glutation  peroksidase. Katalase  mengubah  hidrogen  peroksida menjadi  air  dan  oksigen,  sedangkan glutation peroksidase memakai glutation untuk  mereduksi  hidrogen  peroksida menjadi  air  dan  glutation  teroksidasi. Otot  jantung  mengandung  katalase dalam  jumlah  yang  sedikit,  sehingga aktivitas
glutation
peroksidase
mempunyai  peranan  penting  dalam menetralisir  efek  antrasiklin  dan  radikal bebas  yang  terbentuk.  Hal  inilah  yang menerangkan  mengapa  jantung  lebih rentan bila dibanding dengan organ lain.
Kompleks Fe 3+ - doksorubisin mempunyai  afinitas  yang  kuat  terhadap fosfolipid kardiolipin yang dapat ditemukan  pada  membran  mitokondria
dan  membran  retikulum  sarkoplasma dan berperan dalam aktivitas enzim yang berikatan  dengan  membran  sel.  Bagian jantung  yang  paling  banyak  mengalami kerusakan  adalah  mitokondria  dan retikulum sarkoplasma. Kerusakan organel sel akan mengakibatkan kerusakan miokard yang mengakibatkan disfungsi miokardium. 1,4,6 Pendekatan klinis untuk memantau  efek  toksik  doksorubisin terhadap jantung adalah dengan penilaian  nilai  dasar  kinerja  jantung sebelum  diberikan  terapi, monitoring selama  dan  sesudah  pemberian  obat. Gejala  dan  tanda  yang  ada  tidak  khas untuk  kelainan  oleh  terapi  golongan antrasiklin.  Irama  derap  yang  baru  dan peningkatan tekanan vena jugularis yang timbul  pada  pemberian  doksorubisin merupakan  tanda  awal  kemungkinan terjadinya  komplikasi  gagal  jantung. Apabila terjadi gagal jantung, maka akan terdapat tanda dan gejala  berupa sesak nafas, efusi pleura, ronkhi, irama derap, takikardia,  peningkatan  tekanan  vena jugularis,  edema  pergelangan  kaki  dan pembesaran hati. 6,7
Perubahan electrocardiography (EKG) pada pemberian terapi antrasiklin mencakup  berbagai  aritmia  reversibel. Perubahan  EKG  yang  paling  sering ditemukan adalah takikardia, pendataran gelombang  T,  pemanjangan  interval  QT dan  hilangnya  gelombang  R  dapat ditemukan  pada  dampak  karditoksik timbul  lambat.  Tidak  ada  satupun perubahan  EKG  spesifik  untuk  kelainan yang  disebabkan  oleh doxorubisin . Perubahan EKG yang nonspesifik, dapat digunakan dalam menegakkan diagnosis apabila  digabung  dengan  pemeriksaan penunjang  lainnya  seperti  penilaian fraksi ejeksi dengan pemeriksaan echocardiography . 3,4,7

## 3.  KESIMPULAN
Doxorubicin merupakan obat kemoterapi  yang  banyak  digunakan dalam  pengobatan  kanker.  Umumnya doxorubicin digunakan  dalam  bentuk
kombinasi  dengan  obat  anti  kanker
lainnya  seperti  siklofosfamid,  cisplatin dan  5-FU. Doxorubicin memiliki  efek kardiotoksik  yang  cukup  berbahaya. Kardiotoksik  yang  ditimbulkan  dapat menyebabkan  gagal  jantung.  Untuk  itu dalam  penggunaan doxorubicin harus dilakukan pendekatan klinis dalam memantau efek toksik tersebut. Pendekatan  klinis  yang  dapat  dilakukan adalah  me- monitoring kinerja  jantung sebelum  dan  sesudah  pemberian  obat dengan memantau melalui e lectrocardiography maupun echocardiography .

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Minotti  G,  Menna  P,  Salvatorelli  E,
Cairo  G,  Gianni  L. Antracyclins: Moleculer Advances and pharmacologic Developments in Antitumor  Activity  and  Cardiotoxicity. Pharmacol Rev; 2004.185-228 2.  Bruton  L,  Lazo  JS,  Parker  KL. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics .  Edisi  ke  11.  2005. McGrawHill. 3.  Childs  AC,  Phaneuf  SL,  Dirks  AJ, Philips T, Leeuwenburgh. Doxorubicin Treatment In Vivo Causes  Cythocrome  c  Release  and
Cardiomyocyte Apaptosis, As Well As Increased  Mithocondrial  Efficiency, Superoxide  Dismutase  Activity,  and Bcl-2 . Cancer Research. 2002. 4592-
4598.
4.  Han X, Pan J, Ren D, Cheng Y, Fan P,  Lou  H. Naringenin-7-O-glucoside Protects Againts Doxorubicin-Induced Toxicity  in  H 9 C 2 Cardiomyocytes  by Induction  of  Endogenous  Antioxidant
Enzymes, Food and Chemical Toxicology. 2008. 3140-3146. 5.  Kremer LCM, van Dalen EC, Offringa M, OttenkampJ, Voute PA. Anthracycline  Induced  Clinical Heart  Failure  In  a  Cohort  of  607
Children: Long Term Follow Up Study . J Clin Oncol; 2001.191-196.
6.  Khan  AC,  Srinivasan  S,  Czuczman MS. Prevention  and  management  of
cardiotoxicity from antineoplastic
therapy .  J  Support  Oncol;  2004.251- 266.
7.  Rilantono LI. Penyakit Kardiovaskular (PKV)  5  rahasia .  Edisi  ke1.  Jakarta: Fakultas Kedokteran univeristas
Indonesia; 2015. 381-400p.