## EVALUASI KERASIONALAN PENGGUNAAN ANTIBIOTIKA PADA PENGOBATAN PNEUMONIA ANAK  DI INSTALASI RAWAT INAP RSUP PROF. DR. R. D. KANDOU MANADO PERIODE JANUARI-DESEMBER 2013
Pingkan C. Kaparang 1) , Heedy Tjitrosantoso 1) , dan Paulina V. Y. Yamlean 1)
1) Program Studi Farmasi FMIPA UNSRAT Manado, 95115

## ABSTRACT
Appropriate  use  of  the  antibiotics  are  effective  increased  therapeutic  clinical  effect, minimized  the  occurrence  of  resistance  and  effective  terms  of  cost.  Rational  use  of antibiotics  have  to  comply  with  several  criteria  like  the  appropriate  patient,  appropriate indication,  appropriate  drug,  appropriate  dose,  and  appropriate  duration.  This  study  was aimed  to  evaluate  the  rational  utilizing  of  antibiotics  in  the  treatment  of  pediatric pneumonia  in  Hospitalized  Installation  of  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou  Manado.  This research  is  a  descriptive  study  with  retrospective  data  aggregation  based  on  medical records. Research conducted on 53 pediatric patients medical record with pneumonia who fulfill the inclusion criteria. The result showed that antibiotics are the most used antibiotics combination  is  ampicillin-chloramphenicol  were  26,42%.  Evaluation  of  rational  use  of antibiotics  to  the  appropriate  patient  (100%),  appropriate  indication  (100%),  appropriate drug  (100%),  and  irrational  use  of  antibiotics  on  criteria  appropriate  dose  (8,93%)  and appropriate duration (11,61%).
Key words : Rational, antibiotics, pneumonia, pediatric

## ABSTRAK
Penggunaan  antibiotika  yang  tepat  ialah  penggunaan  antibiotika  yang  efektif  dengan peningkatan efek terapeutik, meminimalkan terjadinya resistensi dan meminimalkan biaya obat. Penggunaan antibiotika yang rasional harus memenuhi beberapa kriteria, yaitu tepat pasien,  tepat  indikasi,  tepat  obat,  tepat  dosis,  dan  tepat  lama  pemberian.  Penelitian  ini bertujuan untuk mengevaluasi kerasionalan penggunaan antibiotika pengobatan pneumonia anak di Instalasi Rawat Inap RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado. Penelitian ini berupa penelitian  deskriptif  dengan  pengumpulan  data  secara  retrospektif  yang  didasarkan  pada catatan  medis.  Penelitian  dilakukan  terhadap  53  catatan  medis  penderita  pneumonia  anak yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Hasil  penelitian  menunjukkan  jenis  antibiotika  yang paling  banyak  digunakan  pada  pneumonia  anak  ialah  kombinasi  antibiotika  ampisilin- kloramfenikol  yakni  sebesar  26,42%.  Evaluasi  penggunaan  antibiotika  yang  rasional berdasarkan  kriteria  tepat  pasien  (100%),  tepat  indikasi  (100%),  tepat  obat  (100%)  dan penggunaan antibiotika yang tidak rasional pada kriteria tepat dosis (8,93%) dan tepat lama pemberian (11,61%).
Kata kunci : kerasionalan, antibiotika, pneumonia, anak

## PENDAHULUAN
Konsep  penggunaan  obat  yang rasional dalam beberapa
tahun belakangan telah menjadi topik perbincangan  dalam  berbagai  pertemuan tingkat  nasional  maupun  internasional. Berbagai  penelitian  mengenai  keamanan dan  keefektifan  penggunaan  obat  yang dilakukan di berbagai negara menunjukkan  bahwa  penggunaan  obat yang tidak rasional merupakan fenomena global (Ambwani, 2006).
Salah  satu  indikator  penggunaan obat  yang  tidak  rasional  di  suatu  sarana pelayanan kesehatan ialah angka penggunaan  antibiotika  (Hardon,  1992). Penggunaan antibiotika secara tidak tepat dapat menimbulkan terjadinya peningkatan  efek  samping  dan  toksisitas antibiotika,  pemborosan  biaya  dan  tidak tercapainya  manfaat  klinik  yang  optimal dalam  pencegahan  maupun  pengobatan penyakit  infeksi,  serta  resistensi  bakteri terhadap  obat.  Resistensi  dapat  terjadi  di rumah sakit dan berkembang di lingkungan
masyarakat, khususnya Streptococcus pneumoniae ( S.
pneumoniae )  yang  merupakan  bakteri penyebab pneumonia (Anonim, 2011).
Pneumonia  merupakan  penyakit yang menjadi masalah di berbagai negara berkembang  termasuk  Indonesia.  Insiden pneumonia pada anak <5 tahun di negara berkembang  10-20  kasus/100  anak/tahun (Pudjiadi dkk, 2009). Prevalensi penyakit pneumonia  di  Provinsi  Sulawesi  Utara khususnya  yakni  sebesar  5,7%  (Anonim, 2013).  Adanya  pemberian  antibiotika yang cukup tinggi, serta adanya permasalahan dalam pemberian
antibiotika yang berlebih telah mendorong penulis untuk meneliti kerasionalan penggunaan antibiotika pada pengobatan  pneumonia  anak  di  Instalasi Rawat  Inap  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D. Kandou Manado.

## METODOLOGI PENELITIAN Tempat Dan Waktu Penelitian
Penelitian ini dilakukan di Bagian Rekam Medik  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou Manado, pada bulan Februari sampai Juni 2014.

## Jenis Penelitian
Penelitian  ini  termasuk  dalam  jenis penelitian deskriptif dengan pengambilan data  secara  retrospektif  yang  didasarkan pada catatan medis.

## Populasi Dan Sampel Penelitian
Populasi  penelitian  ialah  semua  catatan medik  pasien  pneumonia  anak  yang dirawat inap dan mendapat pengobatan di RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou  Manado periode  1  Januari  sampai  31  Desember 2013.  Adapun  jumlah  populasi  yang didapat sebanyak 129 pasien.
Sampel dalam penelitian ini ialah catatan medik terpilih dari populasi yang memenuhi kriteria penelitian. Adapun sampel dalam penelitian ini sebanyak 53 pasien
Kriteria Kerasionalan a. Tepat pasien
b. Tepat indikasi
c. Tepat obat
d. Tepat dosis
e. Tepat lama pemberian

## Pengumpulan Data
Pengumpulan data dimulai dengan penelusuran data dari laporan unit rekam medik untuk pasien anak dengan diagnosis  pneumonia  yang  dirawat  inap periode  1  Januari  sampai  31  Desember 2013.  Data  yang  diambil  dibuat  dalam tabulasi  yang  meliputi  nomor  rekam medik, umur, jenis kelamin, berat  badan, diagnosis, terapi antibiotika, cara pemberian,  dosis,  lama  penggunaan,  dan kondisi pulang.

## Analisis Data
Data  penggunaan  antibiotika  pada penderita  pneumonia  anak  yang  dirawat
inap  di  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou
Manado  tahun  2013  dianalisis  secara deskriptif untuk
menjelaskan kerasionalan penggunaan antibiotika yang  diterima  pasien  selama  dirawat inap.  Adapun  standar  pengobatan  yang digunakan  sebagai  pembanding  dalam
penelitian  ini  yakni  Buku  Pedoman Diagnosis dan Terapi Bagian Anak RSUP
Manado, Buku Saku Pelayanan
Kesehatan  Anak  di  Rumah  Sakit,
Pedoman Pelayanan Medis Ikatan Dokter
Anak  Indonesia  dan Drug  Information Handbook .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Data Karakteristik

## Jenis Kelamin
Penelitian  terkait  distribusi  jenis  kelamin penderita  pneumonia  anak  dilakukan
pada  53  penderita  pneumonia  anak  yang dirawat  inap  di  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D. Kandou periode Januari sampai
Desember  2013.  Hasil  yang  diperoleh dapat dilihat dalam Tabel 4.1 berikut.
Tabel 4.1 Distribusi Jenis Kelamin Penderita Pneumonia Anak di Instalasi Rawat Inap RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado Tahun 2013
Pada  Tabel  4.1,  diketahui  jenis kelamin  penderita  laki-laki  sebanyak  30 penderita  (56,60%)  sedangkan  penderita berjenis kelamin perempuan sebanyak 23 penderita (43,40%).
Penelitian  sebelumnya  di  Medan melaporkan bahwa karakteristik penderita pneumonia  berdasarkan  jenis  kelamin lebih  banyak  pada  laki-laki  daripada perempuan  (Sigalingging,  2011).  Hasil penelitian  ini  diperkuat  dengan  Profil Kesehatan  Indonesia  Tahun  2011  yang menyebutkan
bahwa
penderita pneumonia sebagian besar berjenis kelamin laki-laki (Anonim, 2012).
Pneumonia  lebih  sering  terjadi pada anak laki-laki berusia kurang dari 6 tahun. Hal ini mungkin berkaitan dengan respon  pada  anak,  karena  secara  biologis
sistem  pertahanan  tubuh  laki-laki  dan perempuan  berbeda.  Organ  paru  pada perempuan  memiliki  daya  hambat  aliran udara  yang  lebih  rendah  dan  daya  hantar aliran  udara  yang  lebih  tinggi  sehingga sirkulasi  udara  dalam  rongga  pernapasan lebih  lancar  dan  paru  terlidung  dari infeksi patogen (Uekert dkk, 2006).

## Umur
Penelitian  mengenai distribusi umur  penderita  pneumonia  yang  dirawat inap  di  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou periode  Januari  sampai  Desember  2013 dibagi  dalam  2  kelompok  umur,  yaitu kelompok umur 1-5 tahun dan kelompok umur  6-12  tahun.    Hasil  distribusi  umur penderita  pneumonia  anak  tersebut  dapat dilihat pada Tabel 4.2 di bawah.
Jenis Kelamin Jumlah Penderita (n) Persentase (%) Laki-laki 30 56.60 Perempuan 23 43.40 Total 53 100
Tabel 4.2 Distribusi  Umur  Penderita  Pneumonia  Anak  di  Instalasi  Rawat  Inap RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado Tahun 2013
Pada  Tabel  4.2,  data  distribusi penderita  berdasarkan  umur  diketahui jumlah penderita yang berumur 1-5 tahun sebanyak 47 penderita dengan persentase 88,68%,  sedangkan  jumlah  penderita yang  berumur  6-12  tahun  sebanyak  6 penderita  dengan  persentase  11,32%. Hasil  penelitian  ini  diperkuat  dengan Hasil Riset Kesehatan Dasar Tahun 2013 yang  menunjukkan  pneumonia  tertinggi terjadi  pada  kelompok  umur  1-4  tahun (Anonim, 2013).
Anak dengan kelompok usia kurang dari  lima  tahun  rentan  mengalami pneumonia berat dengan gejala batuk dan
sukar  bernapas.  Sistem  kekebalan  tubuh anak  pada  usia  tersebut  juga  sangat rentan  sehingga  mudah  terinfeksi  oleh penyakit  yang  ditularkan  melalui  udara (Misnadiarly, 2008).

## Kondisi Pulang
Hasil  penelitian  terkait  kondisi pulang  penderita  pneumonia  anak  dapat dikelompokkan  dalam  3  kondisi,  yakni pasien  yang  pulang  dalam  kondisi sembuh,  membaik  dan  pulang  paksa. Hasil  penelitian  tersebut  dapat  dilihat pada Tabel 4.3 berikut.
Tabel 4.3 Distribusi  Kondisi  Pulang  Penderita  Pneumonia  Anak  di  Instalasi Rawat Inap RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado Tahun 2013 Kondisi Pulang Jumlah Penderita (n) Persentase (%) Sembuh 29 54.72 Membaik 21 39.62 Pulang Paksa 3 5.66 Total 53 100
Hasil  penelitian  mengenai  distribusi kondisi  pulang  penderita  (Tabel  4.3), sebanyak  29  penderita  pulang  dengan kondisi  sembuh  (54,72%),  21  penderita pulang dengan kondisi membaik (39,62%),  dan  3  penderita  pulang  paksa (5,66%).
Pneumonia merupakan salah satu penyakit  dengan  angka  morbiditas  dan mortalitas yang tinggi pada anak. Namun penyakit  ini  bisa  disembuhkan  apabila terdeteksi lebih dini dan didukung dengan pengobatan yang sesuai. Terapi antibiotika  yang  hendaknya  diberikan secara  teratur  sesuai  dengan  dosis  yang
dianjurkan  untuk  mempercepat  proses penyembuhan.

## Data Pengobatan Terapi Antibiotika
Terapi antibiotika diberikan pada penderita pneumonia anak selama menjalani  perawatan  di  Instalasi  Rawat Inap  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou Manado. Terapi antibiotika yang diberikan  terdiri  dari  pengobatan  awal dan  pengobatan  lanjutan.  Data  hasil penelitian  terkait  terapi  antibiotika  yang diberikan pada penderita pneumonia anak dapat dilihat pada Tabel 4.4.
Umur Jumlah Penderita (n) Persentase (%) 1-5 tahun 47 88.68 6-12 tahun 6 11.32 Total 53 100
Tabel 4.4 Terapi Antibiotika yang Diberikan pada Penderita Pneumonia Anak di Instalasi Rawat Inap RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado Tahun 2013
Keterangan: CFO  = Sefotaksim GNT  = Gentamisin AMP  = Ampisilin CLO  = Kloramfenikol CFT   = Seftriakson CFI = Sefiksim AMX  = Amoksisilin
Berdasarkan data mengenai terapi antibiotika  yang  diberikan  pada  penderita pneumonia  anak  di  Instalasi  Rawat  Inap RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou  Manado tahun  2013  diketahui  bahwa  penggunaan kombinasi antibiotika ampisilin- kloramfenikol pada pengobatan awal tanpa pengobatan  lanjutan  memiliki  persentase tertinggi,  yakni  sebesar  26,42%,  diikuti oleh  kombinasi  antibiotika  seftriakson- gentamisin  dengan  persentase  16,98%. Terapi antibiotika disertai dengan pengobatan  lanjutan  yang  terbanyak  ialah ampisilin-kloramfenikol  dengan  sefiksim dengan persentase sebesar 5,66%. Penderita  yang  tidak  dapat  minum/makan, muntah,  kejang,  letargis  atau  tidak  sadar, sianosis,  dan  distres  pernapasan  berat dapat  dijumpai  dalam  keadaan  pneumonia yang  sangat  berat.  Pengobatan  kombinasi
ampisilin-kloramfenikol  dapat  diberikan untuk  penderita  dengan  keadaan  klinis berat (Anonim, 2008).
Penggunaan bersama ampisilin/ amoksisilin  dengan  kloramfenikol  akan menimbulkan interaksi yang menyebabkan menurunnya  efek  ampisilin/amoksisilin. Oleh  karena  itu,  waktu  penggunaan  kedua antibiotika  ini  harus  dijarakkan,  dimana pada  kasus  ini  kloramfenikol  digunakan setelah 1-2 jam pemberian ampisilin/amoksisilin,  sehingga  efek  yang diperoleh menjadi lebih baik (Kaye, 1983).

## Cara Pemberian
Cara pemberian antibiotika pada penderita pneumonia  anak  yang  dirawat  inap  di RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou  Manado
No. Pengobatan Awal Pengobatan Lanjutan Jumlah Penderita (n) Persentase (%) 1 AMP – CLO - 14 26.42 2 CFT – GNT - 9 16.98 3 CFI - 5 9.43 4 AMP – GNT - 1 1.89 5 CFO – GNT - 4 7.55 6 AMX - 2 3.77 7 CFT - 1 1.89 8 AMX – CLO - 3 5.66 9 CFI – AMX - 1 1.89 10 CFO – GNT CFI 2 3.77 11 CFT – GNT CFI 2 3.77 12 AMP – CLO CFI 3 5.66 13 CFT CFI 1 1.89 14 AMP – CLO CFT – GNT 2 3.77 15 AMP – CLO CFO 1 1.89 16 CFT – GNT AMX 1 1.89 17 AMP – CLO AMX 1 1.89 Total 53 100
dilakukan  melalui  pemberian  peroral maupun  intravena.  Data  hasil  penelitian
mengenai cara pemberian antibiotika dapat dilihat pada Tabel 4.6.
Tabel 4.6 Distribusi  Cara  Pemberian  Antibiotika  pada  Pengobatan  Awal  dan Pengobatan  Lanjutan  Penderita  Pneumonia  Anak  di  Instalasi  Rawat  Inap RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado Tahun 2013 Cara Pemberian Jumlah Penderita (n) Persentase (%) Pengobatan Awal Pengobatan Lanjutan iv iv iv po po - iv po - iv 33 2 10 7 1 62.27 3.77 18.87 13.21 1.89 Total 53 100 Hasil  yang  didapat  pada Tabel  4.6  menunjukkan  bahwa pemberian antibiotika secara intravena  pada  pengobatan  awal tanpa pengobatan lanjutan
sebanyak  33  penderita  (62,27%), sedangkan  pemberian  antibiotika secara  intravena  pada  pengobatan awal    dengan  disertai  pemberian antibiotika  oral  pada  pengobatan lanjutan  sebanyak  10  penderita (18,87%). Antibiotika diberikan secara intravena pada pengobatan pneumonia  karena  pada  kondisi berat, dimana penderita tidak dapat makan/minum  atau  bahkan  muntah sehingga pemberian antibiotika secara peroral tidaklah memungkinkan. Pemberian antibiotika secara intravena direkomendasikan  pada  anak-anak dengan  pneumonia  berat  atau  anak
yang tidak bisa menerima antibiotika oral (BTS, 2011). Penggantian pemberian
antibiotika  secara  intravena  ke antibiotika  peroral  dilakukan  untuk pengobatan  lanjutan  pneumonia. Penggantian  antibiotika  intravena ke  antibiotika  oral  dilakukan  pada penderita  dengan  kondisi  yang cukup  stabil,  dapat  makan/minum dan tidak muntah.

## Evaluasi Kerasionalan
Evaluasi  kerasionalan  penggunaan antibiotika  dilakukan  terhadap  53  data rekam  medik  penderita  pneumonia  anak yang dirawat inap di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou  Manado  periode  Januari  sampai Desember  2013.  Berdasarkan  data  rekam medik  tersebut  diperoleh  sebanyak  112 item  antibiotika  yang  digunakan  selama dirawat inap.
Tabel 4.7 Evaluasi  Ketepatan  (Pasien,  Indikasi,  Obat,  Dosis  dan  Lama  Pemberian) Penggunaan  Antibiotika  Penderita  Pneumonia  Anak  di  Instalasi  Rawat  Inap RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado Tahun 2013
Kriteria Kerasionalan Jumlah Penggunaan Antibiotika Persentase (%) Sesuai Tidak Sesuai  Sesuai Tidak Sesuai Tepat Pasien 112 0 100 0 Tepat Indikasi 112 0 100 0 Tepat Obat 112 0 100 0 Tepat Dosis 102 10 91.07 8.93 Tepat Lama Pemberian 99 13 88.39 11.61
Evaluasi  kerasionalan  dilakukan meliputi  beberapa  kriteria  kerasionalan, yaitu  tepat  pasien,  tepat  indikasi,  tepat obat, tepat dosis dan tepat lama pemberian. Hasil  dari  evaluasi  tersebut  disajikan dalam Tabel 4.7.
Hasil evaluasi ketepatan penggunaan  antibiotika  pada  Tabel  4.7 menunjukkan penggunaan antibiotika yang tepat pasien sebanyak 100%, tepat indikasi sebanyak  100%,  tepat  obat  sebanyak 100%,  tepat  dosis  sebanyak  91,07%  dan tepat lama pemberian sebanyak 88,39%.
Evaluasi kerasionalan terhadap variabel  tepat  dosis  dilakukan  dengan membandingkan jumlah dosis yang diberikan  kepada  pasien  dengan  beberapa standar  terapi  yang  digunakan  sebagai acuan dalam perhitungan dosis.
Berdasarkan  data  yang  diperoleh, ditemukan  beberapa  jenis  antibiotika  yang diberikan  pada  pasien  dengan  dosis  yang tidak sesuai dengan standar, yakni gentamisin,  kloramfenikol,  sefotaksim, amoksisilin dan seftriakson.
Lama  pemberian  antibiotika  untuk penderita  pneumonia  anak  di  RSUP  Prof. Dr.  R.  D.  Kandou  umumnya  7-10  hari (Anonim  2011;  Wantania,  2001).  Data tentang  terapi  antibiotika  pada  pneumonia menunjukkan bahwa durasi tiga hari sudah cukup  sehingga  WHO  merekomendasikan penggunaan  antibiotika  untuk  tiga  hari pada pneumonia ringan (Gulani, 2009).

## PENUTUP Kesimpulan
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang  telah dilakukan terhadap 53 penderita pneumonia  anak  di  Instalasi  Rawat  Inap RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou  Manado, dapat  disimpulkan  bahwa  jenis  antibiotika yang  paling  banyak  digunakan  untuk pengobatan pneumonia anak ialah kombinasi
antibiotika ampisilin-
kloramfenikol,  yakni    pada  14  penderita (26,42%). Evaluasi penggunaan antibiotika  yang  rasional  berdasarkan kriteria tepat pasien (100%), tepat indikasi (100%), tepat obat (100%) dan penggunaan antibiotika yang tidak rasional pada kriteria tepat dosis (8,93%) dan tepat lama pemberian (11,61%).

## DAFTAR PUSTAKA
Ambwani. 2006. Rational Drug Use . Health Admonistrator. XIX: 1: 5-7 Anonim.  2008. Buku  Saku  Pelayanan Kesehatan  Anak  Di  Rumah  Sakit.
Departemen  Kesehatan  Republik
Indonesia, Jakarta.
Anonim. 2011. Pedoman Umum Penggunaan Antibiotik . Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia, Jakarta.
Anonim. 2012. Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2011 . Kementerian Kesehatan  Republik  Indonesia,
Jakarta.
Anonim.  2013. Riset  Kesehatan  Dasar 2013. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan,
Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia, Jakarta.
British  Thoracic  Society.  2011.  British Thoracic  Society  Guidelines  For The  Management  Of  Community
Acquired Pneumonia In Children. Thorax 2011;66  (Supplement  2): 1-23.Hardon A, Brudon- Jakobowicz, A.Reeler. 1992. How
To Investigate Use of Drug Use In The  Community .  WHO  Drug Action  Programme  on Essential Drugs, Geneve.
Gulani,  A.,  H.  P.  S.  Sachdev.  2009.
Effectiveness of Shortened Course (≤3  Days)  of  Antibiotics  for Treatment  of  Acute  Otitis  Media in Children . WHO,
Switzerland.Kaye,  D.,  F.  Rose. 1983. Fundamental  of  Internal Medicine .  The  Mosby  Company, London.
Misnadiarly. 2008. Penyakit Infeksi
Saluran  Napas  Pneumonia  pada Anak, Orang Dewasa, Usia
Lanjut  Edisi  1 .  Pustaka  Obor Populer, Jakarta.
Pudjiadi, A. H., B. Hegar, S. Handryastuti, N.  S.  Idris,  E.  P.  Gandaputra,  E. D.  Harmoniati.    2009. Pedoman
Pelayanan  Medis  Ikatan  Dokter Anak Indonesia . IDAI, Jakarta. Sigalingging. 2011. Karakteristik Penderita  Penyakit  Pneumonia Pada  Anak  di  Ruang  Merpati  II Rumah Sakit Umum Herna Medan. Jurnal  Darma  Agung .  J- DA, 69 – 78.
Uekert, S. J., G. Akan, M. Evans, Z. Li, K. Roberg,  C.  Tisler,  D.  DaSilva,  E. Anderson,  R.  Gangnon,  D.  B. Allen, J. E. Gern, R. F.
Lemanske. 2006. Sex-Related Differences in Immune Development  and  The  Expression of  Atopy  in  Early  Childhood.  J Allergy  Clin  Immunol 118;  6: 1375-1381. Wantania,  J.  M.  2001. Buku  Pedoman Diagnosis  dan  Terapi  Bagian  Anak RSUP Manado , Bagian Ilmu Kesehatan Anak: 197-198.