## Hubungan Kadar Hormon Tiroid dan Skor Pediatrik
Index of Mortality dengan Luaran Sepsis pada Anak
Asri Purwanti, Bambang, M. Supriatna TS
Latar  belakang  : Hormon  tiroid  mempunyai  peranan  penting dalam  penyesuaian  fungsi  metabolik.  Selama  sepsis  terjadi eutyroid  sick  syndrome melalui  mekanisme  disfungsi neuroendokrin  pada  aksis hypothalamus-pituitary-thyroid yang ditandai  dengan  kadar  T3  rendah.  Penilaian  derajat  berat  sakit berdasarkan  variabel fisiologis saat terjadi perubahan hemotasis yang dapat menggambarkan luaran sepsis pada anak. Penelitian ini bertujuan untuk mendeskripsikan kadar hormon tiroid dan skor PIM pada kondisi anak sepsis Metode  : Anak  subyek  penelitian  adalah  penderita  sepsis  yang dirawat di HCU dan PICU RSUP Dr. Kariadi Semarang pada tahun 2012  yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Diagnosis  sepsis berdasarkan  kriteria International  Consensus  Conference  on Pediatric  Sepsis tahun  2005.  Uji Fisher  Exact dan Pearson  Chi- Square untuk menganalisis perbedaan  kadar hormon tiroid pada kondisi anak  sepsis.
Hasil : Subjek 30 anak terdiri dari 20 laki-laki dan 10 perempuan, 18  dengan  kultur  positif    dan  12  negatif.    Rerata    kadar  T3 1,46 (SD ±1) ηg/dl   T4 10,29 (SD ± 3,2) μg/dl TSH 2.80 (SD ±3,3) μU/dl dan skor PIM 33,3(SD±19,6) %. Tidak terdapat perbedaan bermakna luaran sepsis pada kadar T3, T4 , TSH normal maupun rendah dan skor PIM  kurang atau lebih dari 70%.
Simpulan  : Tidak  terdapat  perbedaan  yang  bermakna  kadar hormon tiroid dan skor PIM pada penderita sepsis dengan luaran perbaikan  dan  perburukan.  Keadaan Euthyroid  Sick  Syndrome merupakan tanda kewaspadaan terjadinya luaran yang buruk.
Kata kunci : sepsis, hormon tiroid , T3,T4, TSH, skor PIM

## Abstrak
Background  : Thyroid  hormones  play  an  important  role  in  the adaptation  of  metabolic  function.  Mechanism  of  euthyroid  sick syndrome during sepsis due to neuroendocrine dysfunctions on hypothalamus-pituitary-thyroid  axis  characterized  by  low T3 levels.  Severity  of  disease  assessment  based  on  changes  of physiological  homeostasis  variables  reflects  outcome  pediatric sepsis.  The  objectives  of  this  study  was  to  describe  thyroid hormone serum level in pediatrics sepsis.
Methods : Subjects were pediatric sepsis patients in PICU and HCU ward Dr. Kariadi Hospital Semarang in 2012 who fulfilled inclusion criteria.  Sepsis  diagnosis  base  on  Consensus  Conference  on Pediatric Sepsis 2005. Fisher's Exact test and Pearson chi-Square test to analyze differences between of thyroid hormone in sepsis condition.
Results : Thirty pediatric sepsis children were recruited consisted of  20 boys  and 10 girls, 18 with positive cultures and 12 negative. The mean   T3 1.46 (SD ±1) ηg/dl,   T4 10.29   (SD ± 3.2) μg/dl TSH 2.80 (SD ±3.3) μU/dl and PIM score 33.3 (SD±19.6) %. There was no significantly different of sepsis outcome in patient with normal or low T3, T4 TSH levels and PIM score of  less and more than 70%. Conclusion : There was no significantly  different between thyroid hormones  level  between  sepsis  with  poor  and  good  outcome. Euthyroid Sick  Syndrome should be marked as a warning sign for poor outcome.
Keywords : sepsis, thyroid hormon, T3,T4, TSH, PIM score

## Abstract
Correlation of thyroid hormone and pediatric index of mortality in pediatrics sepsis outcome

## Original Article
Med Hosp 2014; vol 2 (2) : 92-97

## Medica Hospitalia
Departemen IKA Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/RSUP Dr. Kariadi Semarang

## PENDAHULUAN
Sepsis  adalah  penyakit  sistemik  yang  disebabkan  oleh penyebaran mikroba atau toksin ke dalam aliran darah dan  menimbulkan  respons  sistemik.  Sepsis  juga merupakan  kedaruratan  medik  yang  memerlukan
1-5 pengobatan segera untuk menurunkan angka kematian. Sepsis  dapat  terjadi  pada  pasien  dengan  kondisi  kritis dan angka kematiannya tinggi terutama di negara yang 6, 7 sedang berkembang.
Insiden sepsis pada anak 1–10 per 1000 kelahiran hidup  dengan  mortalitas  13–50%.  Di  Amerika  Serikat
sepsis merupakan penyebab kematian urutan ke-13 pada anak yang berumur di atas 1 tahun dan dalam satu tahun dijumpai 500.000–750.000 kasus dan 50–70% dilaporkan 5,8 bertahan hidup.  Di Indonesia angka kematian karena sepsis  masih  sangat  tinggi  50–70%  dan  apabila  terjadi syok  septik  serta  disfungsi  organ  multipel  kematian 9 meningkat (80%).
Hormon tiroid memegang peranan penting pada adaptasi fungsi metabolisme selama stres dan sakit kritis. Kondisi  ini  secara  terminologi  disebut Euthyroid  Sick Syndrome yang  mempunyai  karakteristik  kadar  T3 dalam  serum  menurun  sedangkan Thyroxine (T4)  dan TSH meningkat sedikit. Ternyata, rendahnya kadar T3 ini disebabkan  oleh  penurunan  konversi  T4  menjadi  T3  di 10,11 perifer. Selanjutnya, kadar dan TSH dalam sirkulasi sering kali kembali ke normal sementara T3 tetap rendah, walau rerata kadar serum TSH tidak berbeda bermakna dengan kadar normal, peningkatan kadar TSH nokturnal tidak ditemukan. Besarnya penurunan T3 selama periode 24  jam  terbukti  menggambarkan  berat  ringannya 12 penyakit.
Dalam  konteks  ini  penanda  endokrin  termasuk serum kortisol tinggi dan atau kadar T3 rendah (low T3 syndroma) mempunyai korelasi luaran yang buruk pada pasien  sakit  kritis,  pada  anak-anak  dengan  sepsis 13 meningokokkus yang meninggal.
Pada penelitian sepsis meningokokus pada anak- anak,  Joosten  dkk  tahun  2000  mengamati  respon metobolik  dan  hormonal  di  antara  penderita  yang survivor dan non survivor. Perubahan   sistem endokrin pada  sepsis  ini  sebagian  besar  dipengaruhi  respon spesifik dari tubuh dan dimediatori sebagian besar oleh sitokin  dan  enzim.  Didapatkan  perbedaan  penurunan kadar T3 dan T4 dan peningkatan kadar rT3, kadar fT4 normal  dan  peningkatan  kadar  TSH  tapi  bukan 14,15 mekanisme  kompensasi. Penelitian  Anna  GA  dkk tahun  2011  menyimpulkan  perubahan  hormon  tiroid pada  fase  akut  mendukung  keluaran  yang  buruk  pada 16 pasien sepsis.
Adanya gangguan homeostasis tubuh merupakan gambaran karakteristik pada pasien sakit berat termasuk sepsis. Baik pada orang dewasa maupun anak gangguan ini  dapat  diperkirakan  dengan  menilai  sebagian  atau beberapa  variabel  fisiologis  dari  nilai  normal  dapat dilakukan dengan penilaian secara sistem skoring seperti Pediatric  Risk  of  Mortality (PRISM), Pediatric  Index  of Mortality (PIM)  dan Pediatric  Logistic  Organ  Dysfuction (PELOD), skor dibuat dengan menjumlahkan beberapa v a r i a b e l .   S k o r   t e r s e b u t   d i g u n a k a n   u n t u k menggambarkan  derajat  beratnya  sakit  dari  kelompok pasien dengan sakit berat. Nilai ini mempertimbangkan beberapa  ko-morbiditas  dan  gangguan  fisiologis  yang ada pada saat perawatan di Pediatric Intensive Care Unit 5 (PICU) atau secara acak  pada percobaan klinis. Skor PIM (Pediatric Index of Mortality) merupakan skor  prediktor  yang  telah  divalidasi  di  Australia  dan
Inggris  dan  telah  diujicobakan  pada  lebih  dari  5000 pasien di delapan PICU. Skor PIM memakai 8 variabel yang dapat menggambarkan risiko kematian, dan diukur saat penderita hendak dirawat di PICU, yaitu perawatan PICU  elektif,  penyakit  dasar,  refleks  pupil, base  excess , PaO2, FiO2, tekanan darah sistolik, ventilator mekanik. Nilai  diskriminasi  skor  PIM  (area  di  bawah  kurva  0,9) dan  kalibrasinya  baik  ( p =0,37). PIM  berkembang  di beberapa rumah sakit karena mengambil data saat pasien masuk  ke  PICU,  tidak  perlu  mengadakan follow  up sampai 24 jam. Keuntungan dari sistem skor PIM adalah data lebih mudah untuk diperoleh, saat penderita kontak 17, 18 pertama dengan dokter PICU.
Tujuan  penelitian  ini  untuk  mengetahui  kadar hormon  tiroid  dan  skor  PIM  pada  kondisi  anak  sepsis dan apakah terdapat perbedaan kadar hormon tiroid dan skor PIM pada berbagai kondisi anak sepsis.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  dengan  rancangan studi observasional pada anak dengan sepsis. Penelitian dilakukan di RSUP Dr. Kariadi selama bulan September 2012 – Februari  2013.  Ijin  penelitian  didapatkan  dari Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan  Fakultas  Kedokteran Universitas  Diponegoro/RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang dengan Ethical  Clearance No. 352/EC/FK/RSDK/2012. Persetujuan  untuk  diikutsertakan  dalam  penelitian dimintakan  dari  orang  tua  penderita  secara  tertulis dengan menggunakan informed consent .
Pengambilan sampel dilakukan secara konsekutif dengan jumlah 30   subyek, dengan kriteria inklusi anak dengan  sepsis    berusia  1  bulan  –  14  tahun,  dirawat  di PICU dan HCU, tidak menderita HIV/AIDS, gizi buruk, tidak  hipertiroid,  hipotiroid,  dan  kelainan  kongenital. Subyek  diekslusi  bila  orang  tua  menolak  ikut  dalam penelitian ini.
Subyek yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi  dilakukan  pengambilan  darah  dari  vena  dan dilakukan pemisahan serum dan  selanjutnya digunakan untuk  pemeriksaan  kadar  T3,  T4  dan  TSH  dengan menggunakan metode ELISA.
Uji Fisher  Exact dan  uji Pearson  Chi-Square dilakukan  untuk  mencari  perbedaan  kadar  hormon tiroid pada berbagai kondisi anak dengan sepsis. Analisis statistik dilakukan menggunakan program komputer.

## HASIL
Selama  periode  penelitian  didapatkan  subyek penelitian  30  anak  yang  dirawat  yang  sesuai  dengan kriteria penelitian. Tabel 1 memperlihatkan karakteristik demografis subyek penelitian.
Tabel  1  menunjukan  karakteristik  demografi, didapatkan:  sebagian  besar  subyek  penelitian  adalah laki-laki,  yaitu  20  anak  (67%).  Rerata  umur  subyek
Hubungan Kadar Hormon Tiroid dan Skor Pediatrik Index of Mortality dengan Luaran Sepsis pada Anak
penelitian 41,7 bulan, dengan umur termuda adalah 2  bulan  dan  tertua  144  bulan.  Dari  status  gizi  sebagian besar subyek penelitian termasuk gizi baik (67%).
Gambar  1  menunjukkan  sebagian  besar  subyek adalah kelompok non bedah, dengan diagnosis terbanyak bronkhopneumonia (20%) dan meningoensefalitis (20%), selanjutnya  post  laparatomi,  paska  status  konvulsivus, dan  diare  akut  dehidrasi  berat  (DADB)  masing-masing 7%.
Tabel  2  menunjukan  median  kadar  T3  1,2 (0,6–6,35) ηg/dl, T4 9.74 (4,44–16,22) μg/dl, kadar TSH 1,65 ( 0.05–15,19) μU/dl, dan skor PIM 33,3 (SD±19,6)%.
Dari tabel 3 diketahui tidak ada perbedaan kadar hormon  tiroid  pada  2  kelompok  perbaikan  maupun perburukan sepsis. Hasil analisis variabel perancu yaitu status gizi dan penyakit dasar, menunjukkan tidak ada perbedaan pada luaran sepsis anak.

## PEMBAHASAN
Selama penelitian bulan September 2012 – Februari 2013 terdapat  30  penderita  sepsis  pediatrik  yang  dirawat  di HCU  dan  PICU  RSUP  Dr.  Kariadi  yang  memenuhi kriteria  penelitian  dan  dilakukan  pemeriksaan  kadar hormon tiroid  dan kondisi anak saat perawatan.
Hormon tiroid memainkan peran penting dalam adaptasi fungsi metabolisme terhadap stres dan penyakit kritis seperti sepsis dan syok sepsis. Hal ini dibuktikan setelah penyakit sistemik yang diderita sembuh maka tes kelainan fungsi kelenjar tiroid juga akan kembali normal. Berbagai  perubahan  tes  fungsi  kelenjar  tiroid  akan ditemukan  pada  berbagai  macam  penyakit  sistemik, 16,19,20 tanpa adanya bukti kelainan kelenjar tiroid.
Penelitian  mendapatkan  penurunan  kadar  T3, dikuti dengan kenaikan T4 dan TSH perubahan ini  pada aksis  tiroid  disebut euthyroid  sick  syndrome , low  T3 21 syndrome atau non-thyroidal  illness  (NTI)  syndrome . Sesuai dengan penelitian Briker dkk yang mendapatkan 22 44 anak yang di rawat di PICU dengan kadar T3 rendah. Pada  penderita  dewasa euthyroid  sick  syndrome dapat digunakan untuk memprediksi tingkat keparahan penyakit pada saat sakit berat, pada populasi anak-anak belum  ada  data  yang  melaporkan  perubahan  hormon tiroid  sebagai  prediktor  tingkat  keparahan  pada  sakit berat.  Joosten  dkk  melaporkan  kadar  T3  dan  T4  lebih tinggi  pada  anak  dengan  yang  meninggal  karena  syok 14 septik  karena  meningokokkus,   Yildizdas  dkk melaporkan kadar T3, T4, FT3 dan FT4 lebih rendah  pada anak syok septik dibandingkan sepsis yang berhubungan dengan  mortalitas  pasien  dengan  sepsis,  sementara penelitian terdahulu tidak menemukan adanya korelasi 15 hormon tiroid dan kematian.
Didapatkan penurunan kadar T3 dalam sirkulasi pada penderita sepsis dapat terjadi dalam beberapa jam selama  fase  akut,  penurunan  kadar  T3  ini  bersamaan dengan  kenaikan  kadar  T4  dan  tanpa  diikut  kenaikan
94
kadar TSH sebagai mekanisme kompensasi. Perubahan hormon tiroid ini akan selalu tampak sama pada semua pasien dengan sakit berat, hal ini sebagai respon adaptasi yang menguntungkan dan tanpa dilakukan intervensi.
Euthyroid  Sick  Syndrome (ESS)  ditemukan  pada 11,14,15 penelitian  anak. Secara  garis  besar  peran  ESS terbukti yang signifikan memainkan peran penting pada anak-anak  dalam  berbagai  kondisi.  Nikolous  dkk membedakan  ESS  menjadi  2  tipe  ESS  tipe  I  dengan  T3 rendah  dikuti  dengan  T4  dan  TSH  normal  sedang  ESS tipe  2  T3  rendah  diikuti  T4  rendah.  Dimana  ESS  tipe  1 berhubungan dengan hasil yang baik dan ringan sampai sedang penyakit, ESS tipe 2 berhubungan dengan tingkat 23 keparahan penyakit dan luaran yang buruk.
Rerata ± SD 41,7 ± 42,07 TABEL 1 Karakteristik subyek penelitian
Karakteristik n (%) 10 (33)
20 (67) 10 (33) Gizi kurang 23 (77) 7 (23) Bedah 20 (67) Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Umur (bulan) Status gizi Gizi baik Penyakit dasar Non bedah 0 1 2 3 4 5 6 Frequency Frequency Brain diffuse injury Ensefalitis Ensefalopati Ensefalopati dengue GNAPS Hidrosefalus KAD Meningococcal septikemia Post coloctomi Post craniotomi Yolksac tumor DADB Paska status konvulsivus Post laparatomi Bronkhopneumonia Meningoencefalitis
Gambar 1. Diagnosis masuk subyek

## Medica Hospitalia
| Vol. 2, No. 2, Mei 2014
6,35 16,22
15,19
94
0,60
4,44
0,05
4,0 1,21 9,74
1,65
31,0 1,46 10,29
2,80
33,3

## TABEL 2
Berbagai nilai tengah kadar hormon tiroid pada subjek penelitian
T3 Variabel
T4 TSH
Skor PIM
Rerata SB Median Minimum Maksimum 1,0 3,2
3,3 19,6 Keterangan : *uji Fisher Exact

## TABEL 3
Perbedaan antara kadar hormon tiroid dan Skor PIM dan kondisi anak dengan sepsis
T3 Variabel
Rendah
Normal/Tinggi Total T4
Rendah
Normal/Tinggi
Perbaikan
Perburukan p Total TSH Rendah
Normal/Tinggi
Total Skor PIM < 70% > 70% 20 1 21 1
20 21 8
13 21 20 1 n %
n %
95 5 100 5
95
100
38 62 100 95,2 4,8 8 1 9 1
8 9 5
4 9 7 2 89 11
100 11 89 100 55
45 100 77,8
22,2 1,00* 0,30*
0,44* 0,83*
Didapatkan  1  subyek  dengan  kadar  T3  normal, dimana  hasil  kultur  darah  didapatkan  kuman  grup salmonella  sp dengan  kultur endotrakeal  tube tidak didapatkan  pertumbuhan  kuman.  Beberapa  hal  yang menyebabkan  kadar  T3  yang  normal  selama  fase  akut yaitu  kemungkinan  penurunan  T3  terjadi  pada  awal infeksi ( 36–72 jam) dan kembali normal setelah lebih dari 72 jam, karena setelah 72 jam post infeksi TSH meningkat oleh  karena  hormon  tiroid  di  perifer  disekresi  dengan mekanisme  umpan  balik  kadar  T3  kembali  normal, 24 mekanisme ini disebut pemulihan aktivitas metabolik.
Brinker  dkk,  yang  melaporkan  kadar  T3  rendah yang  dikuti  dengan  penurunan  kadar  TSH  rendah berkorelasi  positif  dengan  berat,  lamanya  sakit,  dan 22 luaran yang buruk.  Penelitian ini mendapatkan subyek dengan kadar T3 rendah dan diikuti kadar TSH rendah
didapatkan  luaran  meningggal.  Perubahan  kadar  T3 yang rendah bila diikuti dengan kadar TSH yang rendah dapat  digunakan  sebagai  nilai  prognostik  untuk kewaspadaan  luaran  pada  anak  sepsis.  AG  Angelousi dalam  sistemik review melaporkan  beberapa  penelitian yang mendukung penurunan kadar hormon tiroid pada awal  sepsis  mungkin  terkait  dengan  hasil  yang  buruk pada pasien dengan sepsis atau syok septik. Meskipun temuan  ini  tidak  konsisten,  peran  fungsi  tiroid  dalam mempengaruhi  atau  hanya  memprediksi  hasil  sepsis 16 atau manfaat syok septik perlu investigasi lanjut.
Penelitian  RP  Peeters  dkk,  yang  menunjukan penurunan kadar T3 dan kenaikan kadar rT3 berkorelasi dengan keparahan penyakit dan prognosis yang buruk dikaitkan dengan penurunan kadar T4. Berbeda dengan penelitian  ini  yang  menunjukkan  tidak  terdapat
Hubungan Kadar Hormon Tiroid dan Skor Pediatrik Index of Mortality dengan Luaran Sepsis pada Anak
perbedaan  antara  kadar  hormon  tiroid  dengan  kondisi 25 sepsis  baik  perbaikan  maupun  perburukan.   Pada penelitian  Lodha  menyimpulkan  perubahan  hormon tiroid  bukan  merupakan  faktor  penting  yang berkontribusi  pada  keparahan  pada  syok  septik  dan mendapatkan  perbedaan  antara  kadar  hormon  tiroid 19 pada pasien sepsis dan syok septik.  tidak didapatkan perbedaan  kadar  hormon  tiroid  dengan  kondisi  sepsis pada  anak  kemungkinan  subyek  yang  diteliti  tidak dibedakan  antara  sepsis  dan  syok  septik  dan pengambilan sampel tidak melihat lamanya perawatan sebelum sepsis.
Brinker  dkk  melaporkan  perubahan  kadar hormon  tiroid  pada  penderita  sepsis meningococcal dengan memperhitungkan derajat beratnya sepsis, kadar ratio  antar  rT3/T3,  dan  pemberian  inotropik menyimpulkan perubahan kadar hormon tiroid   dalam 24  jam  pertama  mempunyai  nilai  prognostik  terhadap
22 lamanya perawatan di PICU.  Pada keadaan sepsis berat dan syok septik keduanya didapatkan kadar fT4 dan TSH yang  rendah  karena  menurunnya  plasma  TBG  T4  atau transthyretin yang  akan  menurunkan  plasma tiroid 25 binding capacity .  Pada penelitian ini semua subyek tidak dibedakan derajat beratnya sepsis, kadar hormon tiroid hanya  diperiksa  pada  saat  sepsis  ditegakan,  dan  tidak memperhitungkan  ratio  rT3/T3  dan  pemberian inotropik.  Dopamin  mempunyai  efek  supresi  terhadap sekresi  TSH  hipofisis,  dengan  menghambat  secara langsung  fungsi  hipofisis  melalui  reseptor  dopamin inhibitor,  yang  berakibat  berkurangnya  sekresi  TSH. 15, 21 Perubahan ini termasuk dalam kondisi sakit berat.
Penelitian  Joosten  dkk  yang  menghubungkan antara beberapa parameter endokrin dengan parameter yang memonitor derajat beratnya sakit (laktat, CRP, dan skor  PRISM)  tidak  mendapatkan  hubungan  yang
14 signifikan  antar  keduanya.   Pada  penelitian  Deliana  E menyebutkan  skor  PIM  bermanfaat  sebagai predictor 26 mortalitas  penderita  sakit  berat,   tetapi  beberapa penelitian  menunjukkan  skor  PIM  sudah  jarang digunakan pada perawatan penderita di ruang intensif anak,  dimana  Meta  dkk  pada  penelitiannya  yang membandingkan  antara  skor  PIM  dan  PELOD mendapatkan  penggunaan  skor  PELOD  lebih  baik 27 dibandingkan dengan skor PIM.
Penelitian  ini  memiliki  terbatasan  penelitian antara lain :   peneliti tidak membedakan derajat sepsis, t i d a k   m e n g h i t u n g   r a t i o   T 3 / r T 3   d a n   t i d a k memperhitungkan penggunaan inotropik.

## SIMPULAN
Penelitian  ini  menunjukkan  tidak  ada  perbedaan  yang signifikan kadar hormon tiroid dengan kondisi anak dan terjadi Euthyroid  Sick  Syndrome bila  dikuti  kadar  TSH rendah  terdapat  kemungkinan  terjadinya  luaran  yang buruk pada sepsis.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Setiati TE, Soemantri AG. Patofisiologi dan penatalaksanaan. Dalam  :  Sepsis  dan  Disfungsi  organ  Multipel  pada  Anak. Semarang: Pelita Insani; 2009. p.1–15.
2. Chow  A,  Chan  K.  Management  of  Septic  Shock:  Current Consept. Hongkong Journal of Pediatrics. 2003;8:3–14.
3. Nguyen HB, Rivers EP, Abrahamian FM, Moran GJ, Abraham E, Trzeciak S, et al. Severe Sepsis and Septic Shock: Review of the  Literature  and  Emergency  Department  Management Guidelines. Annals of Emergency Medicine. 2006;48(1):24–48.
4. Powel  K.  Sepsis  and  shock.  Nelson  Textbook  of  Pediatrics. 2000:744 – 51.
5. Proulx  F,  Fayon  M,  Farrell  CA,  Lacroix  J,  Gauthier  M. Epidemiology  of  Sepsis  and  Multiple  Organ  Dysfunction Syndrome in Children. Chest. 1996;109:1033–7.
6. Latief  A.  Pendekatan  Diagnosis  Sepsis.  Makalah  lengkap Simposium Nasional Pediatri Gawat Darurat VI Bagian Ilmu Kesehatan Anak Medan. 2003:28– 35.
7. Fattah AC. Sepsis dan syok septik. Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak IDAI. 2002:391–8.
8. Landenberg PV, Shoenfeld Y. New approaches in the diagnosis of sepsis. IMAJ. 2001;3:439–41.
9. Latief A. Pendekatan Diagnosis Sepsis. In: Lubis M, Evalina R, Irsa L, editors. Makalah lengkap Simposium Nasional Pediatri Gawat  Darurat  VI  Bagian  Ilmu  Kesehatan  Anak  Medan:  FK USU; 2003. p. 28–35.
10. M  Michalaki,  A  G  Vagenakis,  M  Makri,  F  Kalfarentzos, Kyriazopoulou V. Dissociation of the early decline in serum T3 concentration  and  serum  IL-6  rise  and  TNF  alfa  in  non- thyroidal  illness  syndrome  induced  by  abdominal  surgery.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(9):4198–205.
11. Anand NK, Chandra V, Sinha RSK, Chellani H. Evaluation of Thyroid  Functions  in  Critically  Ill  Infants.  Indian  Pediatric. 1994;31:1233–37.
12. Chopra IJ. Euthyroid Sick Syndrome: Is It a Misnomer? J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(2):329–34.
13. Schuetz P, Muller B, Nusbaumer C, Wieland M, Christ-Crain M. Circulating  levels  of  GH  predict  mortality  and  complement prognostic  scores  in  critically  ill  medical  patients.  Eur  J Endocrinol. 2009;160:157–63.
14. K. F. M. Joosten, E. D. De Kleijn, M. Westerterp, M. De Hoog, F. C.  V  eijck,  W.  C.  J.  Hop,  et  al.  Endocrine  and  Metabolic Responses  in  Children  with  Meningoccocal  Sepsis:  Striking Differences  between  Survivors  and  Nonsurvivors.  J  Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3746– 53.
15. Lodha R, Vivekanandhan S, Sarthi M, Arun S, Kabra S. Thyroid function  in  children  with  sepsis  and  septic  shock.  Acta Peadiatrica. 2007;96:406–9.
16. AG Angelousi, DE Karageorgopoulos, AM  Kapaskelis, Falagas M. Association between thyroid function tests at baseline and the outcome of patients with sepsis or septic shock : a systematic review. Eur J Endocrinol. 2011;164:147–55.
17. Lacroix J, Cotting J. Severity of illness and organ dysfunction scoring  in  children.  Pediatr  Crit  Care  Med.  2005;  6  (suppl): S126–33
18. Shann F, Pearson G, Slater A, Wilkinson K. Paediatric index of mortality (PIM): a mortality prediction model for children in intensive care. Intensive Care Med. 1997;23(2):201–7.
19. A y t u g   S .   E u t h y r o i d   S i c k   S y n d r o m e . Http://emedicine.medscape.com/article/118651-overview; 2006.
20. Maxime  V,  Siami  S,  Annane  D.  Metabolism  modulators  in sepsis: The abnormal pituitary response. Crit Care Med. 2007; 35 (9 (Suppl)):596–61.
21. Mebis L, Berghe Gvd. the hypothalamus-pituitary-thyroid axis in critical illness. Neth J Med. 2009;67(10):332–40.
22. Brinker Md, Joosten KFM, Visser TJ, Wim C. J. Hop, Rijke YBd, Hazelzet JA, et al. Euthyroid Sick Syndrome in Meningococcal Sepsis: The Impact of Peripheral Thyroid Hormone Metabolism and Binding Proteins. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (10) : 406–9.
23. Haas  NA,  Camphausen  CK,  Kececioglu  D.  Clinical  review: thyroid hormone replacement in children after cardiac surgery- -is it worth a try? Crit Care. 2006;10(3):213.
24. Klein JR. The Immune System as a Regulator of Tiroid Hormon Activity. Exp Biol Med. 2009;321(3):229–36.
25. Peeters RP, Wouters PJ, Kaptein E, Toor Hv, and TJV, Berghe GVd.  Reduced  Activation  and  Increased  Inactivation  of Thyroid Hormone in Tissues of Critically Ill Patients.   J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(7):3202–11.
26. Deliana  E.  Gambaran  Pediatric  Index  of  Mortality  (PIM)  : sebuah Model Prediksi Mortalitas Untuk Penderita Gawat di PICU / NICU RSUP Dr. Kariadi Semarang 1999. Unpublished.
27. Metta D, Soebardja D, S DH. The use of pediatric logistic organ dysfunction  (PELOD)  scoring  system  to  determine  the prognosis  of  patients  in  pediatric  intensive  care  units. Paediatrica Indonesiana. 2006;46(1-2):1–6.
Hubungan Kadar Hormon Tiroid dan Skor Pediatrik Index of Mortality dengan Luaran Sepsis pada Anak