## Study Molecular Docking of Pigment Compounds Derived from Monascus sp as Hepatitis B Inhibitors
Study Molecular Docking Pigmen Senyawa Turunan Monascus sp sebagai Inhibitor Hepatitis B Anna Yuliana 1 , Dikri Fadhlurrohman 2 *
* 1 Universitas Bakti Tunas Husada Tasikmalaya, Jl. Cilolohan 36 Tasikmalaya,
Indonesia, dikrif66@gmail.com

## I N F O  A R T I K E L

## A B S T R A C T

## ARTICLE HISTORY:
Artikel diterima: 27 Oktober 2022 Artikel direvisi: 9 November 2022 Artikel disetujui: 25 November 2022

## KORESPONDEN
Dikri Fadhlurrohman, dikrif66@gmail.com , Orcid ID:

## ORIGINAL ARTICLE
Halaman: 290 - 299 DOI: https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.882
Penerbit: Universitas Jenderal Achmad Yani Yogyakarta, Indonesia. Artikel terbuka yang berlisensi CC-BY-SA .
Background: Pigment is a dye derived from the mold of Monascus sp which is known to have antiviral activity, hepatitis B is an inflammation of the liver organs caused by the hepatitis B virus.
Objective: This study aims to find out whether the five pigments of Monascus sp derivative compounds have the potential to be inhibitors of hepatitis B Methods: The method used in this study is molecular docking, with hepatitis B  virus  protein  samples  with  the  PDB  code  5GMZ  to  be  used  as  docking targets.
Results: The results of docking showed that monascin compounds had the best inhibitor activity with energy binding of -7.96 kcal / mol and an inhibition constant of 1.46 uM, the formation of hydrogen and hydropobic bonds.The results  of  the  RMSD  chart  from  MD  showed  that  the  Monascin  compound was stable at the beginning of the simulation with an average RMSD of 2.1 Å, on the RMSF chart it showed the lowest fluctuation when the compound bound to the amino acid PHE103.
Conclusion: Of  the  five  test  ligands  used,  the  potential  as  an  inhibitor  of hepatitis B is the compound Monascin.
Keywords: Drugscan; hepatitis B; molecular docking; pharmacokinetic parameters; pigment monascus sp.

## A B S T R A K
Latar  Belakang: Pigmen  adalah  pewarna  yang  berasal  dari  kapang Monascu s  sp  yang  diketahui  memiliki  aktivitas  antivirus,  hepatitis  B merupakan  peradangan  pada  organ  hati  yang  disebabkan  oleh  virus hepatitis B Tujuan: Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  apakah  kelima  pigmen senyawa turunan Monascus sp berpotensi menjadi inhibitor hepatitis B Metode: Metode  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  molecular docking, dengan sampel protein virus hepatitis B dengan kode PDB 5GMZ yang akan digunakan sebagai target docking.
Hasil: Hasil  docking  menunjukkan  bahwa  senyawa  monascin  memiliki aktivitas  inhibitor  terbaik  dengan  pengikatan  energi  -7,96  kkal/mol  dan konstanta  penghambatan  1,46  uM,  pembentukan  ikatan  hidrogen  dan hidropobik.  Hasil  grafik  RMSD  dari  MD  menunjukkan  bahwa  senyawa Monascin  stabil  pada  awal  simulasi  dengan  RMSD  rata-rata  2,1  Å,  pada grafik  RMSF  menunjukkan  fluktuasi  terendah  ketika  senyawa  terikat  pada asam amino PHE103.
Kesimpulan: Dari kelima ligan uji yang digunakan, yang berpotensi sebagai inhibitor hepatitis B adalah senyawa Monascin.
Kata kunci: Drugscan; hepatitis B; Molecular Docking ; Parameter farmakokinetik; pigmen Monascus sp.
Media Ilmu Kesehatan Vol. 11, No. 3, Desember 2022 https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.882

## PENDAHULUAN
Monascus sp  merupakan  salah  satu  jamur yang termasuk ke dalam golongan kapang (1), kapang ini biasa digunakan sebagai penghasil angkak atau beras merah. Pigmen merupakan salah  satu  metabolit  sekunder  dari  kapang Monascus sp  yang  terdiri  atas  tiga  pigmen utama yaitu pigmen warna kuning, merah dan jingga  (2,3).  Hepatitis  B  merupakan  penyakit yang  dapat  menyebabkan  peradangan  pada organ  hati  yang  disebabkan  oleh  virus hepatitis B (4) hepatitis B dapat menyebabkan sirosis dan karsinoma hepatoseluler (5).
In  silico merupakan  metode  yang memanfaatkan teknologi komputasi komputasi dan data base untuk mengembangkan  penelitian  lebih  lanjut, kelebihan dari metode ini adalah lebih murah dan lebih cepat dalam menghasilkan hasil (6). Salah  satu  dari  metode in  silico adalah molecular docking , molecular docking merupakan sebuah metode untuk memprediksi  posisi  yang  terbaik  dari  sebuah molekul  ketika  sedang  terikat  satu  sama  lain agar dapat membentuk suatu kompleks yang stabil (7,8).

## BAHAN DAN CARA PENELITIAN
Alat yang digunakan dalam penelitian ini yaitu sebuah laptop HP dengan spesifikasi processor  Intel(R)  core(TM)  i5-10210U  10th CPU  @  1.60GHz  RAM  8GB dengan  sistem operasi Windows 11 64 bit . Dilengkapi dengan software pendukung  pada  penelitian  ini seperti autodocktools  -  1.5.6 , molegro molecular  viewer  7 , BIOVIA discovery  studio visualizer  v20.1.  0.19295 , ambertools 16,
marvinskecth  21.18,  notepad ++ V8.1.9.3 dan software lainnya  yang  harus  diakses  melalui internet yaitu pkCSM dan Lipinski’s rule of five .
Bahan yang digunakan untuk penelitian  ini  yaitu  protein  virus  hepatitis  B dengan kode PDB 5GMZ resolusi dari protein ini  adalah  1.7  Å  dan  ligan  alami  dari  protein virus  hepatitis  B  ini  adalah “(2S)  -  4,4  – difluoro - 1 - [[(4S) - 4 - (4 – fluorophenyl) – 5 –  methoxycarbonyl  –  4    -  methyl  -  2-  (1,3  – thiazol –  2  –  yl)1H-pyrimidin-6  -  yl]methyl] pyrrolidine  -  2  -  carboxylic  acid ” , protein  ini diunduh  dari website : https://rscb.org dan kelima pigmen senyawa turunan Monascus sp ( Ankaflavin , Monascin , Monascopyridine A, Monascopyridine B dan Monascuspiloin ) yang diambil dari penelitian (9,10).

## Analisis Protein Target
Digunakan parameter plot ramachandran untuk mengidentifikasi kualitas dari  protein  virus  hepatitis  B,  dikatakan kualitasnya  baik  apabila  pada  daerah  favorit memperoleh  nilai  di  atas  90%  dan  pada daerah terlarang harus di bawah 15% (11).

## Preparasi Protein Virus Hepatitis B
Dilakukan  preparasi  protein  virus hepatitis B menggunakan software autodocktools 1.5.6  untuk  menambahkan atom hidrogen dan molegro molecular viewer 7  untuk  memisahkan  antara  ligan  alami  dan proteinnya(12).

## Validasi Metode Molecular Docking
Dilakukan  validasi  metode  untuk meminimalisir kesalahan dengan melihat nilai parameter  RMSD  harus  <  2  Å  (13),  pada
validasi  metode  ini  dilakukan re  -  docking antara ligan alami dan proteinnya.

## Drugscan
Dilakukan drugscan untuk mengetahui kesamaan  suatu  senyawa  dengan  obat sediaan  oral  yang  ada  (14),  dengan mengakses website dari drugscan Lipinski’s rule of five http://www.scfbio- iitd.res.in/software/  drug  design/lipinski.jsp .
Parameter  yang  digunakan  yaitu  berat molekul < 500 g/mol, lipofilitas < 5 log P, donor hidrogen  <  5,  akseptor  hidrogen  <  10  dan refractory molar 40 -130.

## Parameter Farmakokinetik
Dilakukan prediksi parameter farmakokinetik  menggunakan pkCSM untuk mengetahui  profil  ADMET  dari  senyawa  uji, dengan  mengakses website dari pkCSM http://biosig.unimelb. edu.au /pkcsm/ .
Preparasi Ligan Pigmen Monascus sp
Dilakukan preparasi ligan uji menggunakan software  marvinskecth 21, dengan  dilakukan  konfomasi  untuk  mencari senyawa  yang  paling  stabil  dengan  energi terendah(15).

## Molecular Docking
Ligan Uji dan Pembanding terhadap Virus

## Hepatitis B
Docking dilakukan menggunakan software  autodocktools 1.5.6.  hasil docking
diambil  dengan  nilai  binding  energi  paling terkecil dan disimpan dengan format “pdb”(16).

## Diskusi Komprehensif
Ligan  terbaik  hasil  dari molecular docking dilakukan  analisis  hasil docking dan
visualisasi  menggunakan software  BIOVIA discovery studio viewer 21(17).

## Molecular Dynamic
Preparasi  Ligan  Uji  Hasil  Molecular Docking
Kompleks  ligan  protein  dari  hasil dokcing dilakukan  pemisahan  antara  ligan dengan protein menggunakan s oftware molegro molecular viewer 7(18).

## Simulasi Molecular Dynamic
Simulasi  MD  menggunakan software ambertools 16,  menurut  (19)  dilakukan terlebih dahulu beberapa penyesuaian seperti persiapan berkas, minimisasi energi, ekuilibrasi dan tahap akhir dilakukan produksi.

## Analisis Molecular Dynamic
Dilakukan analisis  hasil dari MD yaitu nilai RMSD, nilai RMSF dan visualisasi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Analisis Protein Target
Dilakukan analisis protein virus hepatitis B menggunakan plot ramachandran.
Gambar 1. Hasil plot ramachandran
Pada  Gambar  1.  menunjukkan  hasil plot ramachandran dari protein virus hepatitis B,  berdasarkan  hasil  plot  ramachandran
Media Ilmu Kesehatan Vol. 11, No. 3, Desember 2022 https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.882
memperoleh hasil pada daerah favorit 95.5% dan pada daerah terlarang 0.8% maka dapat disimpulkan  bahwa  protein  memiliki  kualitas yang baik.

## Preparasi Protein Virus Hepatitis B
Pada  Gambar  2.  menunjukkan  hasil dari  preparasi  protein  virus  hepatitis  B menggunakan software autodocktools 1.5.6 dan molegro molecular viewer 7.
(a) (b)
Gambar 2. Visualisasi ligan alami (a) dan protein (b) sesudah dipisahkan

## Validasi Metode Docking
Tabel  bawah  ini    merupakan  hasil validasi metode docking protein virus hepatitis B.
Tabel 1. Hasil Validasi Metode Kode Energi ikatan RMSD Gridbox 5GMZ -6.71 kkal/mo l 0.99 Å X = -45.054 Y = 9.613 Z = 28.578
Pada Tabel 1. menunjukkan hasil dari validasi metode protein virus hepatitis B yang memperoleh nilai RMSD ( Root Mean Square Deviation ) 0.99 Å, hal ini menunjukkan bahwa protein  yang  digunakan  telah  memenuhi parameter dari RMSD yaitu harus < 2 Å.

## Drugscan
Dibawah  ini  merupakan  tabel  hasil drugscan dari kelima ligan uji.
Tabel 2. Hasil Drugscan Lipinski’s Rule of Five
Senya wa BM Lipo filita s Don or hidr oge n Aks epto r hidr oge n Refr acto ry mola r < 500 g/m ol < 5 Log P < 5 < 10 40 - 130 Ankafla vin 356 .00 0 - 0.67 8 0 5 84.4 92 Monasc in 332 .00 0 - 0.68 2 0 5 76.7 16 Monasc opyridin e A 330 .00 0 - 0.85 3 0 5 76.8 25 Monasc opyridin e B 354 .00 0 - 0.84 9 0 5 84.6 01 Monasc uspiloin 332 .00 0 - 0.55 3 0 5 78.4 19
Pada Tabel 2. menunjukkan hasil dari drugscan menggunakan  parameter Lipinski’s rule of five yang bertujuan untuk mengetahui kesamaan  senyawa  dengan  obat  oral,  pada berat  molekul  kelima  senyawa  uji  telah memenuhi parameter tersebut dengan memperoleh  nilai  kurang  dari  500  gram/mol hal  ini  menunjukkan  bahwa  kelima  senyawa mudah didistribusikan. Pada parameter lipofilitas  kelima  senyawa  menunjukkan  hasil yaitu kurang dari 5 log P, hal ini menunjukkan bahwa  kelima  senyawa  memiliki  kelarutan yang  baik  dalam  lemak.  Pada  parameter donor  dan  akseptor  hidrogen  menunjukkan kelima senyawa memenuhi parameter tersebut, hal ini menunjukkan kelima senyawa memiliki absorpsi yang baik. Pada parameter
refractory  molar kelima  senyawa  memenuhi parameter tersebut dengan memperoleh nilai berkisar antara 76.716 sampai 84.601.

## Parameter Farmakokinetik
Pada Tabel 3. menunjukkan hasil dari prediksi parameter farmakokinetik menggunakan pkCSM yang  bertujuan  untuk mengetahui  ADMET  dari  senyawa  uji.  Pada profil  absorpsi  bagian CaCo-2 permeability kelima  ligan  uji  memperoleh  hasil  di  atas 0.90  %  hal  ini  menunjukkan  kelima  senyawa memiliki  penetrasi  yang  baik  terhadap lipid bilayer ,  pada  bagian Human  Intestinal Absorption kelima ligan uji memperoleh nilai di atas 30 %, hal ini menunjukkan bahwa kelima senyawa memiliki penyerapan yang baik pada usus.  Pada  profil  distribusi  bagian BBB permeability kelima  senyawa  memperoleh nilai  yang  berkisar  pada  -0.52  sampai  -0.21,
hal  ini  menunjukkan  kelima  senyawa  dapat menembus sawar otak.
Pada  bagian  profil VDss kelima senyawa  memperoleh  nilai  berkisar  pada  - 0.12 sampai 0.14 hal ini menunjukkan kelima senyawa  memiliki  distribusi  yang sama  pada plasma  darah.  Pada  profil  metabolisme  dari kelima  senyawa  hanya  satu  senyawa  yang tidak di metabolisme yaitu senyawa Monascuspiloin sedang  keempat  senyawa lainnya  berpotensi  dapat  menjadi inhibitor atau  substrat  dari  isoenzim  CYP450.  Pada profil  ekskresi  yaitu  substrat  renal  OCT2 menunjukkan hasil yaitu dari kelima senyawa hanya dua yang dapat menjadi substrat renal OCT2 yaitu senyawa Ankaflavin dan Monascin , kedua senyawa tersebut diprediksi dapat menyebabkan  efek samping.
Tabel 3. Hasil Prediksi Parameter Farmakokinetik
Senyawa Absorpsi Distribusi Metabolisme Ekskresi Caco-2 Permeability Human Intestinal Absorption BBB Permeability VDss CYP 450 Renal OCT2 Substrat > 0.90% < 30% logBB > 0.3 logBB < -1 log VDss < -0.15 (rendah) log VDss > 0.45 (tinggi) Ankaflavin 0.97 99.89 % -0.45 -0.12 CYP3A4 substrate Ya Monascin 1.28 100 % -0.41 -0.07 CYP3A4 substrate Ya Monascopyridine A 1.42 99.85 % -0.48 0.07 CYP3A4 substrate; CYP1A2 inhibithor; CYP2C19 inhibithor Tidak Monascopyridine B 1.40 98.97 % -0.52 0.14 CYP3A4 substrate; CYP2C19 inhibithor Tidak Monascuspiloin 1.17 97.11 % -0.21 -0.04 Tidak ada Tidak
Media Ilmu Kesehatan Vol. 11, No. 3, Desember 2022 https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.882

## Preparasi Ligan Pigmen Monascus sp
Di  bawah  ini  merupakan  hasil  dari preparasi  ligan  uji  menggunakan software marvinskecth 21.
Tabel 4. Hasil Konformasi Ligan Uji Senyawa Ener gi Sebelum konformasi Sesudah konformas i Ankaflavi n 12.3 3 kkal/ mol
Monascin 6.2 kkal/
mol
Monasco pyridine A 44.9 4 kkal/
mol Monasco pyridine B 43.6 5 kkal/ mol Monascus piloin 5.53 kkal/ mol Tabel 5. Hasil Konformasi Pembanding Pemban ding Energi Sebelum konform asi Sesudah konfomas i Entecavir -7.63 kkal/m ol
Berdasarkan  Tabel  4.  Menunjukkan hasil dari konformasi kelima senyawa uji yaitu Ankaflavin (12.33  kkal/mol), Monascin (6.2 kkal/mol), Monascopyridine A (44.94 kkal/mol),
Monascopyridine B  (43.65  kkal/mol)  dan
Monascuspiloin (5.53  kkal/mol),  lalu  pada
hasil  konformasi  pembanding  yaitu Entecavir memperoleh nilai -7.63 kkal/mol.
Molecular Docking
Ligan Uji dan Pembanding terhadap Virus Hepatitis B
Di bawah ini merupakan hasil molecular  docking ligan  uji  dan  pembanding terhadap protein virus hepatitis B.
Tabel 6. Hasil Molecular Docking Ligan Uji
Kod e Senya wa Bindi ng energi Konst anta inhibis i Asam amino 5GM Z Ankafl avin -7.23 kkal/m ol 5.03 uM PRO25, PHE23, TYR118, ILE105, LEU30, TRP102. Monas cin -7.96 kkal/m ol 1.46 uM LEU30, PRO25, PHE122, PHE23, LEU140, TRP102 Monas copyrid ine A -7.39 kkal/m ol 3.81 uM PRO25, LEU30, SER106, TRP102, LEU140, PHE122, PHE23 Monas copyrid ine B -7.28 kkal/m ol 4.65 uM LEU140, PHE122, PHE23, ILE105, LEU30, PRO25, TRP102 Monas cuspiloi n -7.06 kkal/m ol 6.7 uM LEU140, PHE110, ILE105, LEU30, TRP102, PHE23, PHE122, TYR118 Tabel 7. Hasil Molecular Docking Pembanding Kode Pemba nding Kon stan Asam amino
Bindi ng
energ i ta inhi bisi 5GMZ Entecavi r -7.15 kkal/m ol 5.75 uM SER141, LEU140, TYR118, PRO138, PRO25, PHE23, TRP102

## Diskusi Komprehensif
Pada Tabel 6. dan Tabel 7. menunjukkan  hasil  dari molecular  docking kelima  ligan  uji  dan  pembanding  terhadap protein  virus  hepatitis  B,  berdasarkan  hasil tersebut  senyawa Monascin memiliki  nilai binding  energi  serta  konstanta  inhibisi terendah  dibandingkan  dengan  keempat senyawa  lainnya  dan  pembanding.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  senyawa Monascin memiliki potensi sebagai inhibitor hepatitis B, menurut  (19)  apabila  senyawa  memiliki  nilai binding  energi  lebih  kecil  dibandingkan dengan ligan pembandingnya maka senyawa tersebut memiliki aktivitas lebih baik dibandingkan  dengan  ligan  pembandingnya. Selain  binding  energi,  konstanta  inhibisi  dari senyawa Monascin merupakan  yang  paling kecil dibandingkan dengan keempat senyawa dan  pembanding,  hal  ini  menunjukkan senyawa  tersebut  memiliki  keterikatan  yang kuat antara ligan dengan protein (7).
Gambar 3. Visualisasi 2D senyawa

## Monascin
Pada  Gambar  3.  Terbentuk  adanya interaksi antara asam amino dengan senyawa Monascin yaitu  adanya  ikatan  hidrogen (TRP102)  dan  ikatan  hidropobik  (LEU30, PRO25,  PHE122,  PHE23,  LEU140),  dan terdapat  asam  amino  yang  sama  dengan pembanding yaitu TRP102, PRO25, PHE122, PHE23, LEU140,

## Molecular Dynamic

## Analisis Molecular Dynamic
Gambar  grafik  RMSD  di  bawah  ini merupakan  hasil  dari molecular  dynamic menggunakan ambertools 16.

## Gambar 4. Grafik RMSD
Berdasarkan Gambar 4. Grafik RMSD menunjukkan  bahwa  senyawa Monascin mengalami kestabilan dari waktu 0 ps sampai kurang  lebih  pada  waktu  6000  ps  dan  pada waktu seterusnya grafik mengalami ketidakstabilan  atau  fluktuatif  sampai  akhir
Media Ilmu Kesehatan Vol. 11, No. 3, Desember 2022 https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.882
simulasi molecular dynamic dengan rata - rata nilai    RMSD  2.1  Å,  sedangkan  pada  grafik RMSD  dari  pembanding  yaitu Entecavir menunjukkan ketidakstabilan dari awal hingga akhir simulasi molecular dynamic dengan rata - rata nilai RMSD 2.5 Å. Hal ini menunjukkan bahwa  senyawa Monascin cenderung  lebih konstan
dibandingkan
dengan
pembandingnya  yaitu Entecavir akan  tetapi senyawa Monascin tidak dapat bertahan lama dalam mempertahankan kestabilan strukturnya.  Grafik  di  bawah  ini  merupakan hasil molecular dynamic .

## Gambar 5. Grafik RMSF
Pada  Gambar  5.  menunjukkan  asam amino  yang  mengalami  fluktuasi  terendah terhadap senyawa Monascin dan pembanding adalah  PHE103.  Menurut  (20)  fluktuasi  yang rendah  menunjukkan  adanya  kestabilan interaksi kompleks protein - ligan, berdasarkan  hasil  atas  dapat  disimpulkan bahwa senyawa Monascin memiliki kestabilan yang baik pada saat berikatan dengan asam amino  PHE103  dari  protein  virus hepatitis  B. Di  bawah  ini  merupakan  hasil  visualisasi  2D terhadap hasil docking dan molecular dynamic .
Gambar 6. Hasil visualisasi 2D hasil molecular docking (kiri) dan molecular dynamic (kanan)
Pada Gambar 6. menunjukkan bahwa terdapat  asam  amino  yang  tidak  berubah posisi binding  site -  nya  yaitu  asam  amino PRO25,  hal  ini  menunjukkan  bahwa  ligan memiliki  kestabilan  pada  saat  berikatan dengan asam amino tersebut.
Di bawah ini merupakan hasil visualisasi  3D  hasil molecular  docking dan molecular dynamic senyawa Monascin .
Gambar 7. Hasil overlay molecular docking (biru muda) molecular dynamic (biru tua)
Berdasarkan Gambar 7. menunjukkan bahwa  pada  senyawa Monascin dari  hasil molecular  docking dan molecular  dynamic terdapat asam amino yang posisi binding site nya sama yaitu PRO25.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  yang  telah dilakukan dari kelima ligan uji yaitu Ankaflavin ,
Monascin , Monascopyridine A, Monascopyridine B  dan Monascuspiloin . Senyawa Monascin merupakan  ligan  uji
dengan aktivitas inhibitor terbaik dengan nilai binding  energi  -7.96  kkal/mol  dan  konstanta inhibisi  1.46  uM,  oleh  karena  itu  dapat disimpulkan bahwa senyawa Monascin dapat berpotensi  sebagai inhibitor hepatitis  B berdasarkan metode molecular docking .

## TERIMA KASIH
1.  Dr. Anna Yuliana, M.Si, Pembimbing 1.
2.  apt. Dichy Nuryadin, M. Farm,
Pembimbing 2.

## KEPUSTAKAAN / REFERENSI
1. Pratiwi  ST.  Mikrobiologi  Farmasi. Astikawati R, Safitri A, editors. Jakarta: Penerbit Erlangga; 2008.
2. Yuliana A, Singgih M, Julianti E, Blanc PJ. Derivates Of Azaphilone Monascus Pigments.  Biocatal  Agric  Biotechnol.
2017;9:183 –94. 3. Nabila  U,  Hendriani  R,  Raya Bandung Sumedang JK. Review: Suhu Penyimpanan Bahan Baku dan Produk Farmasi  di  Gudang  Industri  Farmasi. Farmaka. 2017;16(2):316 –22. 4. Gozali  AP.  Diagnosis  ,  Tatalaksana  , dan  Pencegahan  Hepatitis  B  dalam Kehamilan. CDK Journal. 2020;47(5):354 –8. 5. Sulaiman AS, Hasan I, Lesmana CRA, Jasirwan COM, Nababan SHH, Kalista KF, et al. Analog Nukleosida/Nukleotida Sebagai  Terapi  Hepatitis  B  Kronis:
Studi  Kohort  3 Tahun.  Jurnal Penyakit Dalam Indonesia. 2021;8(3):139.
6. Makatita  FA,  Wardhani  R,  Nuraini. Riset  in  Silico  Dalam  Pengembangan Sains  Di  Bidang  Pendidikan,  Studi
Kasus:  Analisis  Potensi  Cendana
Sebagai Agen Anti-Aging. Jurnal ABDI. 2020;2(1):33 –9. 7. Karlina L, Hafshah M. Desain Turunan Kalkon Baru Sebagai Antikanker Payudara Berdasarkan Molecular Docking. Walisongo Journal of Chemistry. 2019;2(2):57. 8. Hanifah  S,  Milanda  T.  Aktivitas
Antihiperlipidemia  Angkak.  Farmaka. 2020;17(3):113 –7.
9. Singgih  M,  Permana  B,  Maulidya  SAI,
Yuliana  A.  Studi  In  Silico  Metabolit
Sekunder Kapang Monascus sp. sebagai  Kandidat  Obat  Antikolesterol dan  Antikanker.  ALCHEMY  Jurnal Penelitian Kimia. 2019;15(1):104.
10. Ihsani  A,  Milanda  T,  Raya  Bandung- Sumedang  Km  J.  Review:  Aktivitas
Antikanker  dari  Berbagai  Metabolit Sekunder  yang  Diisolasi  Dari  Angkak.
Farmaka. 2019;17(2):80 –6.
11. Rahman  MF,  Kasim  A,  Djirimu  ML, Budiarsa  IM.  Analisis  In-Silico  Struktur Tiga Dimensi Reseptor Trk A dan Trk B
Protein  Neurotrophin  3  Pada  Gallus gallus (Chicken). Jurnal Biologi Papua. 2020;12(2):78 –84.
12. Ferwadi  S,  Gunawan  dan  Winni  Astuti
Jurusan  Kimia  R,  Jalan  Barong Tongkok No S, Gunung Kelua Samarinda  K,  Timur  K.  Studi  Docking Molekular Senyawa Asam Sinamat Dan Derivatnya  Sebagai  Inhibitor  Protein 1J4X  Pada  Sel  Kanker  Serviks. Jurnal   Kimia  Mulawarman  [Internet]. 2017;14(2):84 –90. Available from:
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explor e.do?
13. Dermawan D, Sumirtanurdin R, Dewantisari  D.  Molecular  Dynamics
Simulation  Estrogen  Receptor  Alpha againts Andrographolide as Anti Breast Cancer. Indonesian Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2019;6(2):65. 14. Ruswanto R. Desain dan Studi Interaksi Senyawa N’(3,5-Dinitrobenzoyl)- Isonicotinohydrazide Pada Mycobacterium  Tuberculosis  Enoyl- Acyl Carrier Protein Reductase (INHA). Kesehatan Bakti Tunas Husada. 2014;12(1):112 –27.
15. YULIANA  A,  FITRIAJI  S  P  H,  SITI MUKHAUFILLAH K, RAHMAWATI
RIZKULOH L. In Silico Study on Testing Antidiabetic  Compounds  Candidate from Azaphilone Monascus sp. Microbiol Indones [Internet]. 2020;14(2):52 –65. Available from: https://jurnal.permi.or.id/index.php/mio
nline/article/view/773
16. Kumar AR, J MN, P AR, Dharan SS. In- silico  Molecular  Docking  Evaluation  of
Plumbagine  Derivatives  for  Anticancer
Media Ilmu Kesehatan Vol. 11, No. 3, Desember 2022 https://doi.org/10.30989/mik.v11i3.882
Activity.  Journal  of  Pharmaceutical Science and Research. 2019;11(7):2676 –8.
17. Syahputra R, Utami D, Widyaningsih W, Dahlan A, Soepomo J, Janturan S, et al. Molecular Docking Study ff Tyrosinase
Enzyme  Inhibition  Activity  of  Sweet Potatoes  (Ipomoea  batatas  L.  Lam) [Internet]. Vol. 19, Pharmacon: JurnalFarmasi Indonesia. 2022. Available from: http://pubchem.ncbi.n 18. Rachmania RA, Hariyanti H, Zikriah R, Sultan  A.  Studi  In  Silico  Senyawa
Alkaloid  Herba  Bakung  Putih  (Crinum Asiaticum  L.)  pada  Penghambatan
Enzim  Siklooksigenase  (COX).  Jurnal
Kimia VALENSI. 2018 Nov 30;4(2):124 –36. 19. Zubair  MS,  Maulana  S,  Mukaddas  A. Penambatan  Molekuler  dan  Simulasi Dinamika  Molekuler  Senyawa  Dari Genus Nigella Terhadap Penghambatan Aktivitas Enzim Protease HIV-1 Protease HIV-1 Enzyme Inhibitors ). 2020;6(1):132 –40.
20. Muttaqin  FZ.  Molecular  Docking  and Molecular Dynamic Studies of Stilbene
Derivative  Compounds  As  Sirtuin-3 (Sirt3) Histone Deacetylase Inhibitor on
Melanoma  Skin  Cancer  and  Their Toxicities Prediction. Journal of Pharmacopolium. 2019;2(2):112 –21.