## PERBANDINGAN EFEK PEMBERIAN
EKSTRAK JINTAN HITAM (NIGELLA SATIVA) DAN TEMULAWAK (CURCUMA XANTHORRHIZA) TERHADAP GAMBARAN HISTOPATOLOGI HEPAR TIKUS YANG DIINDUKSI PARASETAMOL
Chairunna Amalia 1 , Des Suryani 2 , Humairah Medina Liza Lubis 3
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Sumatera Utara, Medan
2 Departemen Histologi, Universitas Muhammadiyah Sumatera Utara, Medan
3 Departemen Patologi Anatomi, Universitas Muhammadiyah Sumatera Utara, Medan

## ABSTRAK
Latar  Belakang: Parasetamol  sebagai  analgesik  dan  antipiretik  yang  paling  sering digunakan, memiliki efek samping terbesar pada hati. Jintan hitam dan temulawak telah diteliti  memiliki  efek  hepatoprotektor,  namun  belum  ada  peneliti  yang  membandingkan efektifitasnya sebagai hepatoprotektor. Karenanya, peneliti ingin mengetahui perbedaan efek antara keduanya.
Tujuan: Untuk  membandingkan  efektifitas  pemberian  jintan  hitam  ( Nigella  sativa )  dan temulawak  ( Curcuma  xanthorrhiza )  sebagai  hepatoprotektor  terhadap  gambaran histopatologi hepar tikus yang di induksi parasetamol. Metode: Penelitian ini menggunakan hewan uji sebanyak 24 ekor tikus jantan galur wistar yang  dibagi  dalam  4  kelompok,  yaitu:  KN  (  aquades),  KP  (  parasetamol),  P1  (ekstrak jintan  hitam  500mg/KgBB+  parasetamol  500mg/kgbb),  dan  P2  (ekstrak  temulawak 500mg/kgBB+ parasetamol 500mg/kgbb) selama 7 hari. Pada hari ke delapan dilakukan pembuatan  sediaan  preparat  histologi  hepar  dan  diamati  dibawah  mikroskop,  untuk menilai  derajat kerusakan  hepar  tikus  antar  kelompok  ,  kemudian  dianalisis  dengan  uji Kruskal Wallis dan uji Man Whitney . Hasil: Uji Kruskal  Walis ,  menunjukkan  terdapat  perbedaan  signifikan  antar  seluruh kelompok perlakuan. Selanjutnya pada uji post hoc Mann- Whitney dijumpai perbedaan bermakna antar kelompok KN dan KP, juga pada KP dengan P1 dan P2. Kesimpulan: Efektivitas ekstrak jintan  hitam  dosis 500mg/KgBB sama  dengan  ekstrak temulawak dosis 500mg/KgBB.
Kata Kunci: Ekstrak jintan hitam, Ekstrak temulawak, Hepar, Parasetamol.

## Penelitian

## COMPARISON OF THE EFFECT OF BLACK CUMIN
(NIGELLA SATIVA) AND TEMULAWAK (CURCUMA XANTHORRHIZA) EXTRACT IN HISTOPATHOLOGY OF RATS HEPAR INDUCED BY PARACETAMOL

## ABSTRACT
Background: Paracetamol as the most commonly used analgesic and antipyretic has the biggest side effects on the liver. Black cumin and Temulawak have been investigated to have a hepatoprotector effect, but no researchers have compared its effectiveness as a hepatoprotector. Hence, the researchers wanted to see the difference in effect between the two.
Objective: To compare the effectiveness of administration of black cumin (Nigella sativa) and  temulawak  (Curcuma  xanthorrhiza)  as  a  hepatoprotector  against  the histopathological picture of rat liver induced by parasetamol.
Method: This study used 24 test animals of Wistar strain male rats divided into 4 groups, namely:  negative  control  (aquades),  positive  group  (paracetamol),  treatment  group  1 (black cumin extract 500mg / KgBB + paracetamol 500mg / kgbb), and treatment group 2 (temulawak extract 500mg / kgBB + paracetamol 500mg / kgbb) for 7 days, on the eighth day the  animals were killed and  made preparations for liver histology preparations and observed  under  a  microscope,  to  assess  the  degree  of  liver  damage  between  groups, then analyzed with the Kruskal Wallis test and the Man Whitney test.
Results: Kruskal Walis test, showed that there were significant differences between all treatment groups (p> 0.05). Furthermore, in the Mann-Whitney post hoc test, there were significant differences between the KN and KP groups, also in the KP with P1 and P2. Conclusion: The effectiveness of black cumin extract dose of 500mg / KgBB is the same as temulawak extract dose of 500mg / KgBB
Keywords: Black cumin extract, Lliver, Paracetamol, Temulawak extract
.

## 1.  PENDAHULUAN
Parasetamol merupakan salah satu obat  yang  memiliki  efek  hepatotoksik. Parasetamol  saat  ini  merupakan  obat paling  umum  yang  digunakan  di seluruh  dunia,  hampir  selalu  tersedia tanpa  resep  dokter,  juga  dapat digunakan di hampir semua        usia. 1 Parasetamol  merupakan  obat  pilihan pada  pasien  yang  tidak  dapat  diobati dengan  obat  antiinflamasi  non-steroid (NSAID),  seperti  orang  dengan  asma bronkial,  penyakit  tukak  lambung, hemofilia,  orang  yang  peka  terhadap salisilat,  anak-anak  di  bawah  usia  12 tahun,  wanita  hamil  atau  menyusui, juga  disarankan  sebagai  pengobatan lini  pertama  nyeri  skala  sedang  yang terkait  dengan  osteoarthritis  maupun pada  nyeri  otot  dan  tendon. 2 Dosis
terapi  parasetamol  maksimum  yang disarankan adalah 4g/hari pada orang dewasa  dan  50 –75mg/kg/hari  pada anak-anak.  Konsumsi  dosis  tunggal lebih besar dari 7 g pada orang dewasa dan  150  mg/kg  pada  anak  dianggap berpotensi  toksik  terhadap  hati  dan ginjal. 3
Parasetamol
dilaporkan memiliki  efek  samping  terbesar  pada hati karena parasetamol
di metabolisme  di  hati  dan  juga  ginjal sebagai organ pengekskresinya dengan  menyebabkan  terjadinya  stres oksidatif. 4 Pemberian parasetamol 500mg/kgBB  pada  tikus,  ditemukan peningkatan  enzim  hati,  yaitu Alanine Aminotransferase (ALT) dan Aspartate
Aminotransferase (ASP) yang merupakan penanda fungsi hati. 5 Selama
beberapa dekade
terakhir,  kemajuan  pemahaman  yang signifikan telah dibuat tentang mekanisme  pensinyalan  intraseluler yang menyebabkan kematian sel yang diinduksi oleh parasetamol pada hepatosit hewan percobaan dan manusia. 6 Pada  tikus,  pemberian parasetamol  dosis  100-150  mg/kgBB secara  intraperitoneal,  mengakibatkan sinusoid yang tidak teratur, vakuola sel parenkim,  kongesti  di  vena  centralis, dilatasi  sinusoid,  degenerasi  hidrofilik ringan hepatosit, serta terdapat daerah basofilik  dengan  struktur  tidak    teratur di sitoplasma hepatosit. 7 Penelitian lain menyatakan  pemberian  parasetamol 300 mg/kgBB selama 14 hari, mengakibatkan  peningkatan Serum Glutamic  Pyruvate (SGOT), Serum Glutamate Oksaloasetate Transaminase (SGPT), Alkali Phosphatase (ALP), dan bilirubin, yang menyebabkan  kerusakan  hati  seperti nekrosis dan hilangnya struktur hepatosit,  pembengkakan,  degenerasi hidropik  ringan,  apoptosis,  binukleasi, infiltrasi  sel  kuffer,  dan  perdarahan pada sel sel hati. 8 Jintan  hitam  ( Nigella  sativa ) merupakan herbal dengan latar belakang sejarah dan agama dan telah diuji  oleh  banyak  peneliti.  Penelitian lebih  lanjut  mengenai  obat-obatan herbal  ini  telah  membuktikan  bahwa manfaat  ekstrak  jintan  hitam  salah satunya ialah sebagai hepatoprotektor. 8 Thymoquinone yang merupakan  kandungan  utama  jintan hitam  memiliki  kemampuan  untuk menghambat  peroksidasi  lipid  dan Reactive  Oxygen  Spesies (ROS),
mengurangi stres oksidatif dan meningkatkan antioksidan dalam tubuh. 9 Kuswah  dkk  mengatakan pemberian  ekstrak  jintan  hitam  500 mg/kgBB selama 7 hari pada tikus yang diinduksi
parasetamol, secara signifikan mampu mencegah kenaikan enzim hati dan total bilirubin. 10
Peneliti  lain  juga  menemukan bahwa  pemberian  ekstrak  jintan  hitam selama 14 hari dengan dosis 900mg/kgBB pada tikus yang diinduksi parasetamol 800mg/kgBB melalui intraperitonial, efektif mengurangi efek toksik parasetamol, dengan
meningkatkan  aktivitas  antioksidan dan  menekan  peroksidasi  lipid  dan
ROS. 11
Selain  jintan  hitam,  temulawak ( Curcuma  xanthorrhiza) juga  telah digunakan selama berabad-abad dalam  sistem  pengobatan  tradisional untuk  mengobati  beberapa  penyakit serupa seperti gangguan hati, dan juga beberapa penyakit lain seperti hepatitis dan diabetes. Temulawak telah banyak dikonsumsi sebagai suplemen makanan  dan  "jamu"  di  masyarakat Indonesia. Karenanya, temulawak dieksplorasi lebih lanjut untuk potensinya sebagai makanan fungsional untuk penyakit terkait hati. 12 Manfaat  temulawak  dapat  ditemukan melalui  bukti  empiris  pada  Balai Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) melalui pengujian yang telah dilakukan secara  in  vitro,  pengujian  praklinis kepada binatang dan uji klinis terhadap manusia. 13 Selain  itu,  dijumpai  bahwa temulawak mengandung curcumin yang memiliki efek sebagai antioksidan mampu mencegah rusaknya sel hepar, meningkatkan G luthation S- transferase (GST) dan mampu menghambat beberapa faktor proinflamasi sehingga dapat disimpulkan  bahwa  curcumin  dapat dijadikan alternatif lain sebagai hepatoprotektor. 14 Pada sebuah penelitian  yang  dilakukan  pada  sel HepG2215  manusia,  dijumpai  hasil bahwa  temulawak  memiliki  efek  anti- virus  hepatitis  bergantung  pada  dosis curcumin dan  ditemukan    bahwa pemberian curcumin pada dosis  tinggi (1000-2000mg/hari) berefek hepatoprotektor serta tidak
menimbulkan efek samping lain  yang berbahaya  bagi  tubuh. 15 Uji  preklinik pada  tikus  yang  diberikan  temulawak selama 7 hari dengan dosis 500mg/kgBB, dapat mengurangi perlemakan  hati  dan  secara  signifikan menghambat peningkatan kadar ALT , ASP,  dan  ALP. 12 Pada  penelitian  lain, menyatakan  pemberian  temulawak 1600mg/kgBB selama 7 hari pada tikus yang  diinduksi  parasetamol,  dapat mengurangi kerusakan sel ginjal tikus. 16 Dengan  adanya  perbedaan dosis pada hasil preklinis dan klinis ini peneliti mengambil kesimpulan standar dosis  yang  telah  terbukti  sebagai hepatoprotektor  pada  manusia  adalah 500mg/  kgBB. 12 Maka  inilah  yang
dianggap  dosis  standar  temulawak sebagai hepatoprotektor.
Pengaruh  hepatoprotektor  jintan hitam  dan  temulawak  telah  banyak diteliti,  namun  dari  hasil  penelusuran literatur  yang  penulis  cari,  belum  ada yang  meneliti  perbandingan  jintan hitam dan curcuma sebagai hepatoprotektor,  maka  peneliti  ingin mengetahui  bagaimana  perbandingan efek  hepatoprotektor  kedua  herbal  ini untuk melihat manakah yang lebih baik potensinya.

## 2.  METODE
Penelitian  ini  dilakukan  setelah mendapatkan persetujuan dari Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan Fakultas  Kedokteran  Universitas Muhammadiyah  Sumatera  Utara dengan nomor No.340/KEPL/FKUMSU 2019, untuk menggunakan hewan sebagai subjek penelitianJenis penelitian ini adalah  quasi  experimental  dengan rancangan post test only controlled
group yang dilakukan pada Oktober
2019  sampai  Desember  2019.
Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Unit Pengelola Hewan Laboratorium (UPHL) dan Laboratorium  Histologi,  Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah  Sumatera  Utara Medan.  Subjek  penelitian  yang digunakan  adalah  tanaman  jintan hitam (Nigella sativa) dan temulawak (Curcuma xanthorrhiza). Hewan uji yang digunakan sebanyak 24 ekor tikus jantan galur wistar yang dibagi dalam 4 kelompok, yaitu: KN, KP, P1(ekstrak jintan hitam 500mg/KgBB),  dan  P2  (ekstrak temulawak  500mg/kgBB).  Semua kelompok di adaptasi selama 7 hari, lalu  kelompok  KN  hanya  diberi aquadest, KP diinduksi parasetamol dengan  dosis  500mg/kgBB,  P1 diberikan ekstrak jintan hitam 500mg/KgBB ditambah parasetamol 500mg/kgBB, P2 diberikan ekstrak temulawak 500mg/KgBB ditambah parasetamol 500mg/kgBB dan seluruhnya dilakukan selama 7 hari. Pada hari ke-15
dilakukan pembuatan sediaan preparat hepar
tikus menggunakan pewarnaan hematoxylin. Lalu selanjutkan dilakukan pengamatan dan penilaian gambaran  histologi hepar tikus berdasarkan penjumlah kerusakan  sel  yang  mengalami degenerasi  dan  nekrosis,  serta adanya proliferasi sel kuppfer berdasarkan pengamatan deskriptif dan menggunakan kategori skoring. Nilai  0  jika  <25%  hati  mengalami kerusakan,  nilai  1  jika  25-50%  hati mengalami  kerusakan,  nilai  3  jika 50-75% hati mengalami kerusakan, dan nilai 4 jika >75% hati mengalami kerusakan.   Gambaran histopatologi dilihat pada 5 lapangan pandang dengan pembesaran mikroskop 400x. Pengamatan dilakukan oleh 2 orang secara bersama menggunakan mikroskop triokular yang terhubung dengan  layar  komputer,  dan  telah dikonfirmasi  oleh  bagian  patologi anatomi.  Kemudian  data  dianalisis dengan  uji  Kruskal  Wallis  dan  uji Man Whitney, menggunakan program SPSS versi 22.

## 3.  HASIL
Telah  dilakukan penelitian  dengan jumlah  sampel  6  ekor  tikus  setiap kelompok  dan  2  ekor  tikus  cadangan untuk  setiap  kelompok.  Ada  3  tikus yang  mati  selama  perlakuan,  2  tikus dari KP dan 1 tikus dari KN. Sebanyak 2  tikus  tidak  diketahui  penyebab kematiannya. Hipotesis kematian tikus tersebut  bisa  karena  stress  selama masa adaptasi dan perlakuan, sedangkan  1  tikus  lainnya  mati  post pemberian  perlakuan,  diduga  ekstrak masuk  bukan  ke  saluran  cerna, melainkan masuk ke saluran pernafasan. Hal  tersebut  tidak  mempengaruhi hasil penelitian dikarenakan tikus yang mati
merupakan tikus yang sebelumnya telah dicadangkan.
Bahan  uji  berupa  ekstrak  jintan hitam  dan  ekstrak  temulawak  yang telah  terdaftar  di  BPOM.  Uji  Kualitatif fitokimia  terhadap  ekstrak  temulawak dilakukan  di  Laboratorium  Biokimia Fakultas Kedokteran
Universitas
Muhammadiyah Sumatera Utara.
Tabel 1. Hasil Uji Fitokimia
Ekstrak Jintan Hitam dan Temulawak Secara Kualitatif.
Temulawak Flavonoid       Coklat Saponin Terbentuk busa yang tidak tahan lama - Alkaloid Merah jingga + Tanin Merah Kecoklatan + Steroid Coklat - Terpenoid Atas coklat, Bawah merah +
Berdasarkan  tabel  1  terlihat bahwa  jintan  hitam  mengandung alkaloid dan flavonoid, sedangkan uji quinon  yang  diharapkan  sebagai hepatoprotektor  menunjukkan  hasil negatif.  Pada  temulawak  dijumpai flavonoid, alkaloid tannin, dan terpenoid, sedangkan curcumin yang merupakan turunan fenol yang berperan  sebagai  hepatoprotektor tidak  dapat  dijumpai  dikarenakan keterbatasan alat. Pemeriksaan  histopatologi  hepar dilakukan  di  Laboratorium  Histologi Universitas Sumatera Utara
menggunakan  mikroskop  cahaya
Olympus dengan  perangkat  lunak
TrueChrome  III dengan  perbesaran 400x, diperoleh gambaran histopatologi sebagai berikut:
Gambaran  histopatologi  kelompok  KN dengan  derajat  0,  tampak  batas  sel tegas,  tidak dijumpai  degenerasi, nekrosis, maupun proliferasi sel kupffer
Gambar 2. (HE, 400x) Gambaran  histopatologi  kelompok  KP dengan  derajat  3,  terlihat  batas  antar sel  tidak  tegas,  dijumpai  perdarahan (A),  tanda  kerusakan  sel  berupa degenerasi  &  nekrosis  (B),  maupun proliferasi sel kuppfer
Gambar 3 . (HE, 400x) Gambaran  histopatologi  kelompok  P1 dengan  derajat  1,  terlihat  perbaikan berupa  berkurangnya  jumlah  sel  yang mengalami  degenerasi  &  nekrosis, maupun  proliferasi  sel  kuppfer,  namun masih dijumpai perdarahan di beberapa wilayah (A).
Gambar 4 . (HE, 400x)
Gambaran  histopatologi  kelompok  P2 dengan  derajat  0,  tampak  batas  sel tegas, hampir tidak dijumpai degenerasi, nekrosis, maupun proliferasi sel kuppfer (<25%). Parameter uji Pengam atan Hasil Uji Metode Jintan Hitam Uji Alkaloid Endapan Coklat + Uji Kuinon Hitam - Uji Flavonoid Merah jingga + Kualitatif Uji Steroid Merah Kecoklatan -
Tabel 2. Hasil Skoring Histopatologi Hepar Tikus Kelompok No. KN KP P1 P2 1 1 3 2 1 2 0 3 1 0 3 1 2 0 1 4 0 3 2 1 5 1 2 1 2 6 1 3 1 0
Keterangan       KN : Kontrol  negatif KP : Kontrol Positif P1 : Perlakuan 1 P2 : Perlakuan 2
3.1  Analisis Data Pengamatan dilalukan
dengan melihat gambaran histopatologi  yang  diperoleh pada  sekitar  porta  triad  pada tiap kelompok perlakuan dibandingkan  dengan  kontrol yang dilakukan oleh peneliti dan dikonfirmasi  ke  ahli  patologi anatomi  dan  dilakukan  secara double blind .
Tabel 3. Uji Kruskal-Wallis Kelompok N P-Value KN 6 0,003 KP 6 P1 6 P2 6 Berdasarkan  hasil  uji  Kruskal-Wallis pada Tabel 3, diperoleh nilai p = 0,003 < 0,05, maka disimpulkan terdapat perbedaan  skoring  yang  signifikan  di antara KN, KP, P1 dan P2. Selanjutnya digunakan  uji post  hoc  Mann-Whitney untuk menguji apakah terdapat perbedaan skoring yang signifikan antar 2 kelompok.
Tabel 4. Uji Mann-Whitney Perbandingan Skoring P- Value KN dan KP p = 0.003 KN dan P1 p = 0.206 KN dan P2 p = 0.715 KP dan P1 p = 0.007 KP dan P2 p =  0.005 P1 dan P2 p =  0.434
Tabel  4,  menunjukkan  bahwa  terdapat efek  pemberian  parasetamol  terhadap gambaran  histopatologi  hepar  tikus. Ekstrak    jintan    hitam  dan  ekstrak temulawak
memiliki
efek hepatoprotektor  terhadap  gambaran histopatologi  ginjal  tikus  yang  diinduksi parasetamol  dengan  efektivitas  yang sama.

## 4.  PEMBAHASAN
Parasetamol  pada  penelitian memiliki  efek  merusak  hati  karena parasetamol  dimetabolisme  di  hati  dan juga
ginjal sebagai organ pengekskresinya  dengan  menyebabkan terjadinya stres oksidatif. 4
Fokus kerusakan  pada  penelitian  ini  terlihat pada  zona  disekitar  porta  triad,  karena supply  darah  yang  memasuki  organ hepar terlebih dahulu memasuki daerah ini.  Selanjutnya  darah  akan  mengalir melalui  sinusoid  menuju  vena  sentralis sesuai dengan konsep asinus hati yang membagi  area  dari  portal  ke  vena sentralis  menjadi  tiga  zona.  Zona  1 paling dekat dengan sumbu pendek dan suplai darah dari penetrasi cabang vena porta dan arteri hepatika. Zona ini sesuai dengan pinggiran lobulus klasik. 17
Hasil  analisis  jumlah  kerusakan histologi hepar menunjukkan parasetamol  merusak  hepar,  yaitu dijumpai  degenerasi  dan  nekrosis  sel hepatosit,  juga  proliferasi  sel  Kupffer. Sebagaimana  penelitian  sebelumnya, dijumpai  peningkatan  enzim  hati,  yaitu
Alanine  Aminotransferase (ALT)  dan Aspartate Aminotransferase (ASP) yang merupakan  penanda  kerusakan  fungsi hati pada pemberian parasetamol
dengan  dosis  sama  yaitu  500mg/kgBB pada tikus. 5 Penelitian lain juga menunjukkan  bahwa  terjadi  kerusakan berupa  nekrosis,  inflamasi,  dan  deposit kollagen berlebih pada gambaran
histopatologi hepar dengan rerata gambaran histopatologi derajat 3,
dibandingkan  pada  kelompok  kontrol (tanpa  perlakuan)  dengan  derajat  0. Selain  itu,  pada  penelitian  lain  dengan pemberian  parasetamol  pada  tikus, ditemukan  pula  beberapa  indikator kerusakan lain pada hepar tikus percobaan,  yaitu  perdarahan,  nekrosis dan  dilatasi  sinusoid  hepar  dengan pemberian parasetamol 50mg/kgBB secara  injeksi. 4 Kerusakan  hati  pada beberapa penelitian
yang telah disebutkan sebelumnya terjadi dikarenakan adanya konversi parasetamol menjadi metabolit reaktif , N- asetil-  para-benzo-kuinon-imin (NAPQI) dihati,  yang  paling  terkait  dengan hepatotoksisitas parasetamol. Kerusakan seluler yang disebabkan oleh NAPQI menyebabkan penipisan glutathione, dan menyebabkan penumpukan  NAPQI  dan  kehadiran NAPQI  dalam  jumlah  yang  berlebihan dapat  mengikat  protein  mitokondria hepatosit sehingga menghasilkan penurunan respirasi mitokondria, peningkatan stres oksidatif dan disfungsi mitokondria  disertai  deplesi  simpanan ATP,  serta  melibatkan  pembentukan radikal  bebas  toksik  yang  diproduksi  di mitokondria,  sehingga  menyebabkan cedera oksidatif
mempengaruhi fragmentasi DNA, hal tersebut terhubung langsung  ke  penghentian  sintesis  ATP. Semua  modifikasi  ini  mengarah  pada perubahan  homeostasis,  peningkatan permeabilitas  membrane  sel  dengan konsekuensi  pembengkakan  seluler, karyolisis,  vakuolisasi  dan  hilangnya elemen seluler (seperti alanine aminotransferase,  ALT),  yang  mewakili beberapa indicator dari nekrosis hepatosit. 18
Jintan  hitam  dapat  mencegah kerusakan  histologi  hepar.  Hal  ini dikarenakan  kandungan Thimoquinone didalamnya , walaupun  secara  kualitatif uji  quinon  pada  jintan  hitam  ini  tidak ditemukan,  mungkin  karena    kadarnya yang  terlalu  sedikit  sehingga  tidak terdeteksi  secara  kualitatif,  namun perkiraan  lain  adalah  karena  adanya
flavonoid  dan  alkaloid  yang  terdapat pada jintan hitam yang berperan sebagai antioksidan  yang  memiliki  kemampuan untuk menghambat peroksidasi lipid dan Reactive Oxygen Spesies (ROS), mengurangi stres oksidatif dan
meningkatkan antioksidan dalam tubuh. 11 Pada  penelitian  lain  yang  juga dilakukan pemberian jintan hitam dengan  dosis  sama  yaitu  500mg/kgBB dengan pemberian melalui oral selama 7 hari,  didapatkan  bahwa  jintan  hitam dapat  secara  signifikan  mencegah peningkatan  enzim  hati  dan  bilirubin total,  penurunan  tingkat GSH, 10 Hal  ini dikarenakan  ekstrak  jintan  hitam  dapat meningkatkan aktivitas antioksidan didalam tubuh dan menekan peroksidasi lipid  serta  ROS  yang  merupakan  salah satu  penyebab  kerusakan  sel  sel hepar. 11
Ekstrak temulawak ( Curcuma xanthorrhiza ) pada penelitian ini melindungi  hepar  dari  efek  toksik parasetamol  sejalan  dengan  penelitian sebelumnya, dengan metode yang sama dengan hasil dapat mengurangi perlemakan  hati  dan  secara  signifikan menghambat  peningkatan  kadar  ALT, ASP, dan ALP. 12 Penelitian lain menunjukkan  perbaikan  pada  nekrosis berat  sel  hepatosit  di  sekitar  daerah sentrilobular  dan  hepatosit  binuklear pada area midzone yang  agak berbeda dengan  penelitian  ini,  dimana  pada penelitian ini kami menemukan regenerasi  pertama  pada  area  1  dari zona asinus hati, yang yang menandakan  adanya  regenerasi  sel hepatosit baru dengan pemberian 100mg/kgBB esktrak temulawak terhadap tikus. 20
Hal  itu  dikarenakan  kandungan curcumin pada temulawak memiliki efek sebagai antioksidan yang mampu mencegah rusaknya sel hepar, meningkatkan Gluthation  S-transferase (GST) dan mampu menghambat beberapa  faktor  proinflamasi  dengan cara dimediasi oleh Superoxide Dismutase (SOD)  yang  merupakan enzim  antioksidan yang kemudian  akan mengonversi  O2  menjadi  produk  yang kurang  toksik. 15 Kandungan  yang  sama seperti pada jintan hitam, yaitu flavonoid juga  dapat  mencegah  resiko  terjadinya penyakit kronik pada ginjal. 19
Hasil analisis histologi hepar pada
ekstrak  jintan  hitam  menunjukkan  tidak ada perbedaan dengan ekstrak temulawak (Curcuma xanthorrhiza ). Hal tersebut  menandakan  kedua  ekstraak tersebut memiliki efektivitas hepatoprotektor  yang  sama.  Sejauh  ini, belum dilakukan penelitian yang membandingkan efektifitas kedua bahan tersebut, namun hanya berfokus kepada pengembangan ekstrak temulawak, maka dari itu, penelitian tentang ekstrak jintan  hitam  sebagai  hepatoprotektor dapat di kembangkan lebih jauh.

## 5.  SIMPULAN
Dari penelitian yang telah dilakukan, dapat  disimpulkan  bahwa  efektifitas hepatoprotektor  jintan  hitam  sama dengan temulawak pada dosis 500mg/kgBB.
6.  SARAN
1.  Perlu dilakukan  uji fitokimia pada kedua  bahan  perlakuan  secara kuantitatif.
2.  Perlu  dilakukannya  uji  kappa untuk  memasstikan  konsistensi dalam penilaian.
3.  Perlu penelitian lebih lanjut terhadap  bahan  aktif  jintan  hitam sebagai hepatoprotektor.
4.  Perlu dilakukan penambahan dosis  dan  waktu  penelitian  untuk penelitian yang akan datang, agar mencapai  hasil  proteksi  yang maksimal.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Sharma CV, Mehta V. Parasetamol :mechanisms and update Continuing Education Anaesthesia  Critical  Careand  Pain . 2014;14(4):153-158. 2. Benista
MJ, Nowak JZ. Parasetamol : mechanism of action , applications  and  safety  concern. Polish Pharmaceutical Society . 2014; 71(1):11-23.
3. Mazaleuskaya  LL,  Katrin  S,  Thorn CF, Fitzgerald GA, Altman RB, Klein TE.  Pathways  of  acetaminophen metabolism at the therapeutic versus  toxic  doses. Wolters  Kluwer Health . 2015:416-426.
4. Aksun  S,  Kahyaoglu  F,  Demirci  B, Gokcimen A. The effect of Parasetamol    exposure  on  hepatic and  renal  tissues  during  statin
usage. Turkish Journal Biochemistry . 2019;44(1):113-120. 5. Tung  BT,  Hai  NT,  Son  PK. Hepatoprotective effect of phytosome curcumin against parasetamol induced liver toxicity in mice. Brazilian Journal of
Pharmaceutical  Sciences. 2011:1- 13.
6. Ramachandran  A,  Jaeschke  H. Invited review acetaminophen toxicity : novel insights into mechanisms and future perspectives. Gene  Expression . 2018;18:19-30.
7. Atac  MS,  Sezen  SC,  Bilge  M,Isisk B, Arslan M, Comu FM, Kavutcu M, et al . Effect of acetaminofen versus lornoxicam administration on oxidative  stressin  rat  hepatic  and renal  tissues. Medical  Science  and Discovery. 2015.
8. Adam  GO,  Rahman  M,  Lee  S,  Kim
GB,  Kang  HS,  Kim  JS,  Kim  SJ. Hepatoprotective  effects  of  nigella sativa seed extract against acetaminophen-induced oxidative stress  . Asian  Pacific  Journal  of
Tropical Medicine . 2016:1-7.
9. Afdin RR, Quzwain F. Efek hepatoprotektor ekstrsak jintan hitam ( nigella sativa ) terhadap kerusakan hepar tikus putih ( rattus  norvegicus) jantan  galur  sparague  dawley  yang diinduksi  etanol. Jambi Medical Journal . 2018:6(1), 36-44
10.  D K. Kushwah D, Salman MT, Singh P,  Verma  VK,  Ahmad  A.  Protective effect  of  ethanolic  extract  of  nigella sativa  seed  in  parasetamol  induced acute hepatotoxicity in vivo. Pakistan Journal of Biological Science . 2014. 11.  Adam GO, Rahman MM, Lee S, et al .
Hepatoprotective  effects  of  nigella sativa seed extract against acetaminophen-induced oxidative stress. Asian  Pacific  Journal  of Tropical  Medicine .  2016;9(3):221- 227.
12.  Devaraj S, Ismail S, Ramanathan S, Yam MF. Investigation of antioxidant and  hepatoprotective  activity  of standardized  curcuma  xanthorrhiza rhizome  in  carbon  tetrachloride- induced  hepatic  damaged  rats. Scientific World Journal . 2014.
13.  Rosidi A, Khomsan Ali, Budi S, Hadi R, et al. Potensi temulawak(curcuma
xanthorrhiza roxb) sebagai antioksidan. Prosiding Seminar Nasional & Internasional. 2014
14.  Herlianto  B,  Mustika  S,  Pratomo  B,
Achmad  H.  Hepatoprotector  in chronic  hepatitis. The  Indonesian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Digestive Endoscopy . 2014; 15(3):157-160
15.  Marinda FD. Hepatoprotective effect of  curcumin  in  chronic  hepatitis. Jurnal Majority. 2014;3:52-56
16.  Klarissa  C.  Uji  efek  pemberian ekstrak temulawak (curcuma xanthorrhiza roxb.) terhadap gambaran  histopatologi  ginjal  tikus putih  jantan  galur  wistar  yang
diinduksi parasetamol. [Skripsi]. Universitas Muhammadiyah Surakarta. 2016 17.  Jevas  O.  Physiology  of  the  liver. International Journal of Research in
Pharmacy  and  Biosciences. 2017;
(October)
18.  Ellis H. Anatomy of the liver. Elsevier Ltd. 2011;29(12):589-592
19.  Eroschenko  VP. Atlas  Histology Difiore Dengan Korelasi Fungsional. Jakarta: EGC. 2010.
20.  Ross,  Michael  H,  Gordon  I  Kaye, Pawlina  W. Histology  a  text  and atlas. North  American:  Lippincott Williams&Wilkin