## GANGGUAN KOGNITIF PADA EPILEPSI

## ABSTRAK
Epilepsi  merupakan  salah  satu  penyakit  dalam  bidang  neurologi  yang insidensi dan prevalensinya terus meningkat. Penurunan fungsi kognitif yang sering ditemukan  pada  epilepsi  sangat  bergantung  pada  beberapa  faktor  antara  lain etiologi, tipe bangkitan, sindrom epilepsi tertentu (epilepsi idiopatik umum, epilepsi absans, juvenile  myoclonic  epilepsy ,  epilepsi  lobus  temporal,  epilepsi  lobus  frontal, dll),  letak  lesi  atau  fokus  bangkitan,  frekuensi  dan  durasi  bangkitan,  umur  saat onset, adanya gangguan psikis lain seperti kecemasan dan depresi, serta obat anti- epilepsi yang diminumnya.
Pada  sebagian  besar  epilepsi,  gangguan  kognitif  yang  sering  terjadi  adalah gangguan  pada  atensi,  psikomotor,  visuospasial,  memori  dan  fungsi  eksekutif. Sindrom  epilepsi  tertentu  seperti  sindrom Ohtahara,  West,  Lennox  Gastaut ,  CSWS ( Continous  Spike-Waves  during  Sleep  Syndrome ),  dan Landau  Kleffner  Syndrome menunjukkan defisit kognitif yang lebih berat.
Manajemen  epilepsi  yang  meliputi  terapi  farmakologis  maupun  terapi  bedah berhubungan  dengan  munculnya  gangguan  kognitif  pada  penderita  epilepsi. Walaupun  obat  anti-epilepsi  generasi  baru  memiliki  efek  negatif  terhadap  fungsi kognitif  yang  lebih  kecil  dibandingkan  dengan  obat  antiepilepsi  generasi  lama, namun penggunaannya termasuk dosis harus tetap hati-hati karena beberapa obat anti-epilepsi  generasi  baru  juga  berhubungan  dengan  penurunan  fungsi  kognitif yang nyata.
Kata Kunci: epilepsi, kognitif, patofisiologi, sindrom, manajemen
Andre Lukas 1 , Harsono 2 , Astuti 2 1 Residen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada
2 Staf Pengajar Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Korespondensi: drandrelukas@gmail.com

## COGNITIVE IMPAIRMENT IN EPILEPSY

## ABSTRACT
Epilepsy  is  a  neurological  disorder  with  increasing  rate  of  incidence  and prevalence. Cognitive impairment found in epilepsy is determined by some factors like etiology,  seizure  type,  certain  epilepsy  syndrome  (idiopathic  generalized  epilepsy, absance  epilepsy,  juvenile  myoclonic  epilepsy,  temporal  lobe  epilepsy,  frontal  lobe epilepsy, etc), location of lesion or epileptic focus, frequency and duration, age of onset, anxiety or depression, and therapy.
In majority of epilepsy cases,  cognitive impairment  which  frequently happens are  deficits  in  attention,  psychomotor  speed,  visuospatial  function,  memory  and executive  function.  The  worse  cognitive  function  is  found  in  some  definite  epilepsy syndrome  like  Ohtahara  syndrome,  West,  Lennox  Gastaut,  CSWS  (Continous  Spike- Waves during Sleep Syndrome), and Landau Kleffner Syndrome.
Both  pharmacologic  and  surgical  therapy  of  epilepsy  correlate  with  the incidence  of  cognitive  impairment  in  epilepsy  patient.  Eventhough  some  novel  anti- epileptic  drugs  have  a  favourable  effect  than  those  found  in  old  generation  anti- epileptic  drugs,the  decision  in  giving  these  drugs  should  be  done  carefully  because some drugs still correlate with significant cognitive decline.
Keywords: epilepsy, cognitive, pathophysiology, syndrome, management
ISSN : 2460-9684 [VOLUME : 01 – NOMOR 02 – FEBRUARI 2016]
Andre Lukas 1 , Harsono 2 , Astuti 2 1 Neurology Resident of Medical Faculty University of Gadjah Mada
2 Neurology Staff of Medical Faculty University of Gadjah Mada Correspondence: drandrelukas@gmail.com

## PENDAHULUAN
Epilepsi  merupakan  “koleksi gangguan  fungsi  otak  yang  beraneka ragam”  atau  “badai  listrik  di  otak”. Bangkitan epilepsi adalah suatu tanda atau  gejala  sepintas  yang  disebabkan oleh  aktivitas  neuronal  di  otak  yang bersifat  sinkron  dan  berlebihan  atau abnormal.  Epilepsi  adalah  suatu gangguan  fungsi  otak  yang  dicirikan oleh kecenderungan predisposisi untuk menimbulkan bangkitan epileptik beserta konsekuensinya yang bersifat neurobiologik,
kognitif,
psikologik, dan sosial. 1 Salah satu konsekuensi penting pada epilepsi adalah penurunan fungsi kognitif. Beberapa penelitian menunjukkan  banyak  pasien  justru mengeluhkan penurunan fungsi kognitif lebih menyengsarakan dibandingkan  epilepsi  itu  sendiri. 2 Tinjauan  pustaka  ini  bertujuan  untuk memberikan gambaran mengenai manifestasi  klinis,  patofisiologi,  dan faktor-faktor yang mempengaruhi munculnya  gangguan  kognitif  pada epilepsi.

## DISKUSI
Sebagian besar penderita epilepsi  terutama  penderita  sindrom epilepsi  tertentu  akan  mengalami gangguan kognitif. Prevalensi gangguan kognitif pada epilepsi berkisar  antara  20-50%. Gangguan
kognitif  dan  perilaku  yang  dapat ditemukan  pada  penderita  epilepsi dapat  dipandang  sebagai  dampak langsung  dari  epilepsi  itu  sendiri  atau justru  sebagai  efek  dari  terapi  yang diberikan sehingga pemahaman interaksi  antara  epilepsi  dan  obat- obatan yang digunakan dengan kejadian  penurunan  fungsi  kognitif menjadi sangat penting. 2 Epileptogenesis  merupakan  hal yang penting dalam pemahaman akan patogenesis munculnya gangguan kognitif  pada  epilepsi.  Proses  yang berkaitan  dengan  epileptogenesis  dan
bangkitan  ini  secara  simultan  dapat mempengaruhi aktivitas
perkembangan  otak  yang  normal seperti  s ynaptic  pruning,  dendritic  and axonal refinement , dan maturasi kanal ion dan reseptor. 3 GABA merupakan neuro- transmiter inhibitorik utama  yang ada di otak dan reseptor GABA A memediasi inhibitory  synaptic  transmission yang paling cepat. Penggunaan benzodiazepin disinyalir akan menguatkan  fungsi  dari  reseptor GABA A yang kemudian akan memutus pembentukan  memori  dan  LTP  ( long term potentiation ). GABA A reseptor juga memegang peran kunci sebagai regulator  pada  plastisitas  kortikal  dan hippocampal-dependent spatial
learning . 4,5
Perubahan pada neurotransmisi eksitatorik  juga  memiliki  implikasi terhadap fungsi kognitif pasca epilepsi. Signal  eksitatorik  melalui  reseptor NMDA  dan  AMPA  berperan  penting dalam  proses  LTP  dan  pembentukan memori.
6,7,8 Hipoksia  yang  diinduksi oleh bangkitan epileptik akan menyebabkan efek pasca transkripsional yang cepat pada fosforilasi  subunit  reseptor  AMPA (GLuR) yang kemudian akan menyebabkan perubahan fungsi eksitasi dari glutamat. 9 Defisit kognitif yang terjadi pada epilepsi  dibagi  menjadi  defisit  kognitif permanen dan defisit kognitif dinamis. Defisit kognitif permanen dapat disebabkan  oleh  banyak  faktor  seperti trauma,  hipoksia,  kelainan  genetik, sklerosis  temporal  mesial  sebagai akibat  dari  status  epileptikus  atau suatu  malformasi  kortikal  kongenital, sementara defisit dinamis dapat disebabkan oleh hal lain seperti akibat dari bangkitan itu sendiri, abnormalitas  epileptiform  interiktal, atau terapi antiepileptik yang digunakan. 10 Interictal spikes (IIS) juga berhubungan  dengan  defisit  kognitif
Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana
yang terjadi dengan periode yang lebih singkat  dibandingkan  pada  fase post- ictal.
Interictal  spikes (IIS)  dapat menyebabkan  gangguan  singkat  pada proses neuronal yang akan mendisrupsi  proses  yang  sedang berjalan di otak sehingga menimbulkan transitory cognitive impairment. 11 Faktor-Faktor  yang  Mempengaruhi
Munculnya  Gangguan  Kognitif  pada Epilepsi
Terdapat  beberapa  faktor  yang mempengaruhi  munculnya  gangguan kognitif  dan  perilaku  pada  epilepsi antara  lain  etiologi  epilepsi,  tipe bangkitan,  sindrom  epilepsi,  frekuensi dan  durasi  bangkitan,  umur  saat onset ,  ansietas,  depresi,  dan  terapi epilepsi (Tabel 1). Tabel 1. Faktor yang mempengaruhi fungsi kognitif pada epilepsi No. Faktor Penjelasan 1. Etiologi  Etiologi  epilepsi  yang  menimbulkan  kerusakan struktur  otak  terbukti  sangat  berkaitan  dengan munculnya gangguan kognitif pada epilepsi. 12 2. Tipe bangkitan  Epilepsi  absans  pada  anak  (c hildhood  absance epilepsy )  memiliki  efek  negatif  minimal  terhadap gangguan kognitif dibandingkan bangkitan konvulsif. 13  Bangkitan  umum  tonik  klonik  memiliki  dampak negatif  terhadap  fungsi  kognitif  yang  lebih  berat dibandingkan  dengan  epilepsi  parsial,  dan  risiko terbesar ditemukan pada status epileptikus. 13 3. Sindrom epilepsi  Pada  epilepsi  idiopatik  umum,  pasien  hanya menunjukkan  gangguan  minor  pada  kapasitas intelektual  global  dan  gangguan  mayor  pada domain  atensi,  psikomotor,  visuospasial  dan memori  nonverbal  dan  tidak  mempengaruhi kemampuan memori verbal dan bahasa. 14
 Pada childhood  absance  epilepsy ,  diduga  adanya keterlibatan  pada  jalur  talamokortikal  bilateral yang  menyebabkan  gangguan  pada  domain atensi, defective linguistic abilities , fungsi eksekutif, dan sosial.
15  Pada benign  childhood  epilepsy  with  centro temporal spikes (BECTS), disfungsi kognitif utama yang  sering  ditemukan  adalah  gangguan  atensi, fungsi motorik, memori jangka pendek, visual dan persepsi. 14
 Pada juvenile  myoclonic  epilepsy (JME)  sering didapatkan  adanya  sindrom  diseksekutif  frontal. Gangguan  kognitif  utama  yang  sering  dijumpai pada  JME  adalah  masalah  dalam reasoning , pembentukan  konsep,  fleksibilitas  dan  kecepatan mental,  dan  masalah  pada  memori  kerja visual. 16,17
 Epilepsi  lobus  temporal  hampir  mempengaruhi hampir  semua  aspek  kognitif  antara  lain  atensi, bahasa,  praksis,  fungsi  eksekutif, judgement, Berkala Ilmiah Kedokteran Duta Wacana 147
insight ,  dan problem  solving . 18,19 Namun,  dari semuanya itu, aspek kognitif yang paling dominan yang  ditemukan  pada  epilepsi  lobus  temporal adalah  gangguan  memori. 20 Gangguan  spesifik kategorik pada semantic word fluency menunjukkan  kecurigaan  pada  epilepsi  lobus temporal  lateral.  Berbeda  dengan  epilepsi  lobus temporal  kiri,  epilepsi  lobus  temporal  sisi  kanan baik  yang  disertai  atrofi/sklerosis  hipokampal menunjukkan  penurunan  fungsi  pada  memori figural/visual. 21  Pada  epilepsi  lobus  frontal  sering  didapatkan masalah pada atensi, memori jangka pendek dan jangka  panjang,  fleksibilitas  mental,  fungsi inhibisi, antisipasi, perencanaan dan pengambilan keputusan. 21  Pada  epilepsi  lobus  parietal  dan  oksipital  atau yang  dikenal  sebagai  sindrom  epilepsi  posterior sangat jarang dijumpai penderita yang mengalami gejala  klasik  seperti  afasia,  aleksia,  agrafia, akalkulia,  agnosia,  ataksia  optik, neglect . Gangguan  kognitif  difus  dan  retardasi  mental justru  lebih  prominen  terutama  pada  epilepsi lobus parietalis. 22  Sindrom  Ohtahara  dan  West  adalah  salah  satu sindrom  epilepsi  pada  anak.  Dalam  fase  awal kehidupan,  kemampuan  yang  paling  pertama muncul  adalah  atensi  visual  dan visuo-auditory- social  competences. Tanda  interiktal  yang  dapat dilihat  adalah  hilangnya  senyuman  dan  kontak visual  pada  pasien.  Bila  bangkitan  pada  sindrom ini  tidak  ditangani  dengan  baik,  maka  penderita sindrom  ini  akan  berkembang  menjadi  autistik, yang akan berlanjut seumur hidupnya. 23
 Penyebab  penurunan  fungsi  kognitif  pada sindrom  Lennox  Gastaut  adalah  multifaktorial antara  lain  frekuensi  bangkitan  yang  tinggi, trauma kepala berulang yang terjadi saat epileptic drop attack , continous SW discharges selama  fase tidur, politerapi, dan lain-lain. 24  Gangguan  kognitif  yang  sering  dijumpai  pada CSWS adalah gangguan bahasa bila abnormalitas berpusat  pada  lobus  temporal,  dan  gangguan tingkah  laku,  hiperkinesia,  dan  psikosis  pada penderita  dengan  fokus  di  lobus  frontal  atau clear-cut anterior predominance of the discharges. 24
 Pada  sindrom  Landau  Kleffner  (LKS)  ditemukan pada  anak  yang  sebelumnya  sehat  kemudian mengalami  agnosia  verbal  auditori,  regresi kemampuan bahasa, kejang, dan EEG epileptiform dengan ESES. 24
4. Frekuensi bangkitan  Terdapat  korelasi  negatif  antara  frekuensi bangkitan  umum  tonik  klonik  dan  performa kognitif pada pemeriksaan neuropsikologis. 25 5. Durasi bangkitan  Durasi  penyakit  berkorelasi  positif  dengan penurunan  fungsi  kognitif  pada  penderita epilepsi. 21,26 6. Umur saat onset  Sebagian  besar  penelitian  yang  dilakukan mengindikasikan  korelasi  antara  semakin  muda usia  seseorang  saat onset epilepsi  dengan semakin buruknya fungsi kognitifnya. 27 7. Faktor psikis  Prevalensi  ansietas  dan  depresi  pada  penderita epilepsi mencapai 4-5 kali lebih tinggi dibandingkan  pada  populasi  umum. 28 Ansietas berhubungan dengan disfungsi memori episodik.
29 Depresi  berhubungan  dengan  gangguan  atensi, memori, kecepatan berpikir dan psikomotor, serta fungsi eksekutif. 30 Selain hal-hal yang telah dijelaskan  sebelumnya,  terapi  epilepsi baik  terapi  farmakologis  maupun nonfarmakologis terbukti sangat mempengaruhi munculnya gangguan/penurunan  fungsi  kognitif pada  penderita  epilepsi.  Bromida, benzodiazepin dan fenobarbital memiliki  efek  negatif  yang  lebih  besar dibandingkan dengan fenitoin, karbamazepin,  atau  asam  valproat walaupun fenitoin, karbamazepin, dan asam  valproat  juga  memiliki  efek negatif terhadap fungsi kognitif. 31
Obat-obatan  antiepilepsi  yang memiliki  mekanisme  aksi  pada  kanal natrium memiliki efek samping terhadap  fungsi  kognitif  yang  lebih kecil,  di  mana  risiko  yang  lebih  besar terkait  dengan  obat-obatan  yang bersifat  GABAergik.  Obat-obatan  yang memblok kanal
natrium seperti lamotrigin  dan  oxcarbazepin  memiliki efek  positif  terhadap  kognitif  yakni peningkatan  kecepatan  belajar  dan
psikomotor. Efek ini lebih jelas terlihat pada  obat  yang  spesifik  bekerja  pada reseptor N-methyl-D-Aspartic Acid
(NMDA).  Obat-obatan  antiepileptik memiliki  efek  psikotropik  positif  dan negatif  pada  kognisi  dan  perilaku. Obat-obatan  antiepileptik  generasi lama  seperti  fenobarbital,  fenitoin, karbamazepin,  dan  asam  valproat lebih sering dikaitkan dengan problem kognitif  dibandingkan  dengan  obat antiepilepsi  generasi  baru  seperti lamotrigin,  gabapentin,  levetirasetam, topiramat, zonegran, dll. 32,33 Domain  utama  yang  seringkali terkena dampak negatif dari penggunaan  obat  anti  epilepsi  adalah atensi  dan  fungsi  eksekutif,  namun domain memori dan bahasa juga dapat terlibat  dalam  beberapa  studi  yang pernah dilaporkan. 31 Efek obat antiepilepsi  terhadap  fungsi  kognitif dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2. Efek obat antiepilepsi terhadap fungsi kognitif
No. Obat Anti Epilepsi Dampak pada Fungsi Kognitif 1. Fenitoin Penurunan  pada  fungsi  memori,  kecepatan berpikir, dan psikomotor. 34 2. Karbamazepin Penurunan  pada  memori  dan  performa visual task. 34
ISSN : 2460-9684 3. Asam Valproat Penurunan pada IQ, memori, dan komunikasi verbal. 27 4. Lamotrigin Efek  positif  pada  fungsi  kognitif,  memiliki efek mood stabilizer. 35 5. Gabapentin Memiliki  efek  psikotropik  positif,  tidak ditemukan adanya gangguan memori ataupun  psikomotor  pada  penggunaan gabapentin. 32 6. Levetiracetam Berdampak positif terhadap performa kognitif  karena  memiliki  efek arousal activating. 36 7. Topiramat Penurunan  verbal  IQ,  verbal  fluency,  verbal learning, dan atensi. 25 Terapi  bedah  merupakan  pilihan terapi  yang  cukup  menjanjikan  pada pasien dengan epilepsi simtomatik fokal dan  digunakan  untuk  menangani epilepsi refrakter/farmakoresisten. Terapi  bedah  sendiri  memiliki  dampak positif  dan  negatif  terhadap  fungsi kognitif.  Risiko  terjadinya  penurunan fungsi  kognitif  pasca  operasi  sangat bergantung  pada  karakteristik  masing- masing pasien. 37

## KESIMPULAN
Pada  sebagian  besar  epilepsi, gangguan  kognitif  yang  sering  terjadi adalah gangguan pada atensi,
psikomotor,  visuospasial,  memori  dan fungsi  eksekutif.  Sindrom  epilepsi tertentu  seperti  sindrom  Ohtahara, West, Lennox Gastaut, CSWS ( continous spike-waves  during  sleep  syndrome ), dan  Landau  Kleffner menunjukkan defisit kognitif yang lebih berat. Manajemen epilepsi yang meliputi terapi  farmakologis  maupun  terapi bedah berhubungan dengan munculnya gangguan kognitif pada penderita epilepsi.  Walaupun  obat  anti-epilepsi generasi  baru  memiliki  efek  negatif terhadap fungsi kognitif yang lebih kecil dibandingkan  dengan  obat  antiepilepsi generasi  lama,  namun  penggunaannya termasuk  dosis  harus  tetap  hati-hati karena  beberapa  obat  anti-epilepsi generasi baru juga
berhubungan dengan  penurunan  fungsi  kognitif  yang nyata.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Fisher  R,  van  Emde  Boass  W, Blume  W,  et  al.  Epileptic Seizures and epilepsy: definitions  proposed by the International League  Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy.  Epilepsia . 470-472. 2. Aldenkamp AP. Cognitive Impairment  in Epilepsy:  State  of Affairs  and  Clinical  Relevance. Seizure. 2006;15:219–220. 3. Porter  BMM,  Brooks-Kayal  A. Fate of newborn dentate granule cells  after  early  life  status epilepticus. Epilepsia. –19. 4. Fagiolini  M,  Fritschy  JM,  Low K,  Mohler  H,  Rudolph  U, Hensch  TK.  Specific  GABAA circuits for visual  cortical plasticity. Science. 2004; 303:1681–1683. 5. Rudolph  U,  Mohler  H.  Analysis of  GABAA  receptor  function and dissection of the pharmacology  of and  general mouse Pharmacol –498. 2005;46(4): 2004;45:13 benzodiazepines anesthetics  through genetics.  Annu  Rev Toxicol. 2004; 44:475
6. Mongillo  G,  Amit  DJ,  Brunel  N. Retrospective  and  prospective persistent  activity    induced  by Hebbian    learning    in    a recurrent  cortical  network.  Eur J  Neurosci.  2003;  18:2011– 2024.
7. Riedel  G,  Platt  B,  Micheau  J. Glutamate  receptor  function  in learning  and  memory.  Behav Brain Res. 2003;140:1–47.
8. Schmitt  WB,  Sprengel  R,  Mack
V,  Draft  RW,  Seeburg  PH, Deacon RM, Rawlins JN, Bannerman  DM.  Restoration  of spatial  working  memory  by genetic  rescue  of  GluR-  A- deficient  mice.  Nat  Neurosci. 2005;8:270–272.
9. Rakhade  SN,  Zhou  C,  Aujla  PK,
Fishman  R,  Sucher  NJ,  Jensen FE.  Early  alterations  of  AMPA receptors mediate synaptic potentiation induced by neonatal  seizures.  J  Neurosci. 2008; 28:7979–7990.
10. Kleen  JK,  Scott  RC,  Santini PPL, Holmes  GL.  Jasper's  Basic Mechanisms  of  the  Epilepsies [Internet].  4th  edition.  United States  of  America: Oxford University Press; 2012. 11. Binnie CD. Cognitive impairment  during  epileptiform discharges:  is  it  ever  justifiable to  treat  the  EEG.Lancet Neurol. 2003;2:725–730. 12. Cendes F. Progressive hippocampal hippocampal    atrophy  in resistant  epilepsy.  Curr Neurol. 2005;18:173–177.
13. Lezak M, Howieson  D, Loring D.
Neuropsychological  Assessment. United States of America: Oxford University Press; 2004. 14. Hommet  C,  Sauerwein  HC,  De Toffol B, Lassonde M. Idiopathic epileptic syndromes and cognition.  Neurosci  Biobehav Rev. 2005.
15. Hermann  B,  Seidenberg  M, Sager M, et al. Growing old with epilepsy:  the  neglected  issue  of cognitive  and  brain  health  in aging  and  elder  persons  with chronic epilepsy. Epilepsia. 2008;49:731-740.
16. Linn  JJ,  Mula  M,  Hermann  BP. Uncovering  the neurobehavioural comorbidities the  lifespan. 1180-1192.
17. Sonmez F, Atakli D, Sari H, Atay T,  Arpaci  B.  Cognitive  function in  juvenile  myoclonic Epilepsy  Behav. 2004  Jun 5(3);
329-336.
18. Hermann  BP,  Seidenberg  M,
Dow  C,  Jones  J,  Rutecki  P,
Bhattacharya    A,    et    al.
Cognitive  prognosis  in  chronic temporal lobe epilepsy.
Ann
Neurol. 2006; 60(1):80-87. 19. Keary  TA,  Frazier  TW,  Busch RM,  Kubu  CS,  Iampietro  M. Multivariate  neuropsychological prediction of seizure lateralization in temporal epilepsy cases. 2007; 48(8):1438- 1446. 20. Lee  TM,  Yip  JT,  Jones-Gotman M. Memory deficits after resection  from  left  or  right anterior temporal lobe in meta-analytic  review. Epilepsia.  2002;43(3):283-291.
21. Elger  CE,  Helmstaedter  C, Kurthen  M.  Chronic  epilepsy and  cognition.  Lancet    Neurol. 2004   Nov;   3(11): 663-672.
22. Kasowski  HJ,  Stoffman  MR, Spencer SS, Spencer DD. Surgical management  of  parietal lobe epilepsy. Adv Neurol. 2003;93:347- 356.
23. Turati  C,  Valenza  E,  Leo  I, Simion  F.  Three-month-olds’ visual  preference  for  faces  and its  underlying  visual  processing
of  epilepsy  over Lancet.   2012;380:
epilepsy. Epilepsia. surgical a humans: extra and drug Opin
ISSN : 2460-9684 mechanisms. J Exp Child Psychol. 2005;90:255-273. 24. Rijckevorsel K. Cognitive Problems  Related  to  Epilepsy Syndromes, Especially Epilepsies.  Seizure. 2006;15;227 25. Aldenkamp  AP,  Bodde  N  . Behaviour, Cognition and Epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica.  2005;112  (suppl 182):19–25. 26. Jokeit  H,  Ebner  E.  Long-term effects  of  refractory  temporal lobe epilepsy on cognitive abilities:  A  cross sectional study.  J  Neurol  Neurosurg Psychiatry. 1999;67:44-50. 27. Desai J. Epilepsy and Cognition.  J  Pediatr  Neurosci. 2008; Vol.3 Jan- Jun. 28. McCagh  J,  Fisk  J,  Baker  G  .
Epilepsy, psychosocial and cognitive I unctioning.    Epilepsy Research.  2009;86:  1 – 14.
29. Airaksinen E, Larsson M, Forsell Y. Neuropsychological Functions in Anxiety Disorders in Population-  Based Samples: Evidence  of  Episodic  Memory Dysfunction. Journal of chiatric  Research. 2005;39:207– 30. Gualtieri Benedict Neurocognition  in  depression: patients  on  and  off versus healthy subjects. Journal  of chiatry  and Neuro 2006;18:217 – 225. 31. Witt JA, Helmstaedter C. Monitoring  the  cognitive  effects of antiepileptic  pharmacotherapy –  approaching  the  individual patient. Epilepsy Behav. 2013;26:450-456. 32. Loring DW, Meador KJ. Cognitive side effects of antiepileptic  drugs  in  children. Neurology. 2004; 62:872-877. 33. Ortinski P, Meador KJ. Cognitive side-effects of antiepileptic drugs.  Epilepsy Behav. 2004;5:S60-65. 34. Seidel WT, Mitchell WG. Cognitive  and          Behavioural Effects      of in  Children: Data  From  Benign Rolandic  Epilepsy. Neurol. 1999;  November;14(11):716-723. 35. Gajwani  P,  Forsthoff  A,  Muzina D,  Amann  B,  Gao  K,  Elhaj  O, Calabrese JR, Grunze H. Antiepileptic  drugs  in  mood- disordered  patients.  Epilepsia.
2005; 46(Suppl 4):38-44. 36. Lagae L. Cognitive side-effects  of anti-epileptic drugs: the relevance  in Seizure.  2006;15:235–241.
37. Sanyal  SK,  Chandra  PS,  Gupta S, et  al .
outcome  following  surgery  for intractable epilepsy:  relationship  to outcome and  evaluation customized  neuropsychological battery. 2005;6:147– 155. Malignant -234. Psy 214. C,Johnson L, K. medication controlled Neuropsy Clinical sciences. Carbamazepine J Child childhood   epilepsy. Memory  and  intelligence temporal lobe seizure using a Epilepsy  &  Behavior.