## Terapi Laser untuk Lesi Hiperpigmentasi

## Firly Clarissa Suyanto, Putu Dyah Ayu Saraswati
SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Wangaya, Denpasar, Bali, Indonesia

## ABSTRAK
Seiring dengan berkembangnya teknologi, laser dan intense pulsed light (IPL) menjadi pilihan modalitas terapi hiperpigmentasi. Kedalaman penetrasi sinar laser meningkat seiring meningkatnya panjang gelombang. Laser dan IPL dengan panjang gelombang pendek efektif untuk lesi hiperpigmentasi superfisial. Sedangkan lesi hiperpigmentasi dermal dan campuran lebih merespons terhadap laser dengan panjang gelombang yang lebih panjang. Pemilihan parameter laser serta persiapan sebelum dan setelah tindakan yang tepat dapat mengurangi risiko efek samping.
Kata Kunci: Hiperpigmentasi, intense pulsed light , laser

## ABSTRACT
With the rapid evolution of technology, laser and intense pulsed light (IPL) have become one of the modalities of choice for hyperpigmentation therapy. The depth of laser beam penetration increases with increasing wavelength. Laser and IPL with short wavelength are effective to treat superficial hyperpigmentations. While dermal and mixed type hyperpigmentations have better response towards lasers with longer wavelength. Accurate laser parameter choice and good pre and post procedural preparations reduce the risk of side effects. Firly Clarissa Suyanto, Putu Dyah Ayu Saraswati. Laser Therapy for Hiperpigmentation
Keywords: Hiperpigmentasi, intense pulsed light, laser

## PENDAHULUAN
Laser merupakan singkatan dari light amplification by emission of radiation . 1 Cahaya laser bersifat monokromatik, yaitu hanya memiliki satu panjang gelombang tertentu. Sebagian besar laser kedokteran, dan terutama dalam bidang dermatologi, menggunakan panjang gelombang ultraviolet (200 – 400 nm), cahaya tampak (400 – 760 nm), near- infrared (760 – 1400 nm), mid-infrared (1400 – 3000 nm), dan infrared (> 3000 nm). 2
Teknologi laser dikembangkan berdasarkan prinsip fototermolisis selektif yang diperkenalkan oleh Anderson dan Parrish pada tahun 1983. 3 Istilah tersebut menggambarkan teknik optik digunakan untuk menghancurkan jaringan di daerah target. Sel-sel yang ditarget akan rusak melalui absorpsi energi. Tujuan utama teknik ini adalah memanaskan jaringan target dan menghancurkannya tanpa merusak jaringan di sekitarnya.
Tiga faktor utama untuk mencapai fototermolisis selektif, yaitu a) panjang
gelombang mencapai dan dapat diserap oleh target, b) paparan durasi kurang dari atau sama dengan waktu yang diperlukan target untuk pendinginan, dan c) fluence (energi yang disampaikan per unit area) cukup untuk mencapai suhu yang merusak target. 4
Panjang gelombang sinar laser memengaruhi jarak yang dapat ditempuh dan kemampuan menembus jaringan target. Kedalaman penetrasi sinar laser meningkat seiring meningkatnya panjang gelombang. Penyerapan foton sinar laser bertanggungjawab atas efeknya pada target jaringan. Komponen jaringan yang menyerap cahaya dikenal sebagai kromofor. Kromofor target di kulit termasuk melanin, hemoglobin, dan air. Penyerapan energi oleh kromofor akan menyebabkan konversi energi tersebut menjadi energi panas. 5 (Gambar)
Selain itu, laser harus memberikan energi dengan panjang gelombang tertentu dalam jangka waktu lebih pendek dari waktu relaksasi termal atau thermal relaxation time (TRT) kromofor yang ditarget, sehingga
memastikan bahwa cedera kulit non-lesional sekitarnya dijaga seminimal mungkin. Target jaringan memiliki TRT masing-masing, yang didefinisikan sebagai waktu yang diperlukan untuk target mendingin hingga setengah suhu puncak segera setelah penyinaran laser. Secara umum, benda lebih kecil mendingin lebih cepat dibanding benda lebih besar. TRT melanosom relatif pendek, mulai dari 50 – 500 nanodetik, oleh karena itu, energi yang dihantarkan ke target jaringan ( fluence ) harus cukup tinggi untuk menghancurkan kromofor dalam durasi pulsa ( pulse duration). 3,5
Sejak tahun 1960, dengan ditemukannya modalitas laser, lesi hiperpigmentasi menjadi target utama untuk terapi laser. Laser menghasilkan destruksi selektif terhadap kromofor target, yaitu sel mengandung melanin. 1,2
Pembentukan pigmen merupakan proses kompleks. Melanosit dan enzim tirosinase bertanggungjawab atas produksi melanin dan konversi L-dopa menjadi melanin. Melanosom
firlysuyanto@gmail.com
71

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce
e.
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
yang mengandung pigmen akan dicerna oleh keratinosit dan melanin yang dihasilkan akan dilepaskan di sel stratum korneum. Selain keratinosit, sel Langerhans, sel mast , dan limfosit juga berperan dalam pembentukan melanin. 6,7
Perubahan warna kulit atau hiperpigmentasi sering dijumpai terutama pada populasi dengan tipe kulit Fitzpatrick IV-VI. Perubahan ini disebabkan karena faktor internal ataupun eksternal, seperti perubahan hormon, inflamasi, trauma, akne, dermatitis, obat- obatan, dan paparan sinar matahari.
Lesi hiperpigmentasi diklasifikasikan berdasarkan histologi atau pemeriksaan lampu Woods, dibagi menjadi hiperpigmentasi epidermal, dermal, dan campuran (epidermal-dermal). Manajemen hiperpigmentasi sering memerlukan waktu sangat lama untuk menunjukkan hasil sehingga kepatuhan pasien buruk. Modalitas pertama
meliputi formulasi topikal konvensional seperti hydroquinone , tretinoin , asam kojik, dan asam glikolat, serta formulasi oral seperti tranexamic acid . Pendekatan lini kedua mencakup chemical peel dan terapi laser oleh ahli profesional. 7
Hiperpigmentasi epidermal menunjukkan jumlah melanin berlebih dengan jumlah melanosit normal. Tipe hiperpigmentasi ini paling responsif terhadap terapi topikal. Beberapa lesi mendapatkan hasil lebih baik dengan terapi kombinasi topikal, chemical peel, dan laser. Lentigo simpleks dan solar lentigo merupakan indikasi yang sangat bagus untuk terapi laser. Efelid, makula café au lait , dan nevus spilus juga dapat diterapi dengan laser, namun sering kambuh. 6,8
Hiperpigmentasi dermal disebabkan karena jumlah melanin dermal yang berlebih dan jumlah melanin epidermal normal. Jenis hiperpigmentasi ini memiliki respons kurang
baik terhadap terapi topikal. Pendekatan kombinasi seperti pada hiperpigmentasi epidermal, juga memiliki hasil baik pada hiperpigmentasi dermal. Nevus melanositik baik yang kongenital maupun didapat, serta Nevus Ota dan Nevus Ito berespons baik terhadap laser. 6,7
Hiperpigmentasi tipe campuran (epidermal- dermal) ditandai dengan peningkatan jumlah melanin epidermis dan melanofag di dermis. Terapi topikal hanya efektif pada komponen hiperpigmentasi epidermal, sehingga terapi laser dapat digunakan untuk komponen hiperpigmentasi dermal. Komponen rambut Becker’s Nevus dapat dihilangkan menggunakan terapi laser. Sedangkan, laser masih menjadi terapi lini kedua melasma dan hiperpigmentasi pasca-inflamasi apabila terapi topikal dan chemical peel tidak memuaskan. 6,8

## LASER UNTUK LESI HIPERPIGMENTASI
Beberapa sistem laser efektif untuk menghilangkan lesi hiperpigmentasi karena melanin menyerap cahaya dengan spektrum panjang gelombang cukup luas, yaitu 250 hingga 1.200 nm. Pada lesi dermal, target kromofor adalah pigmen melanosom intraseluler. Laser continuous wave termasuk laser argon 488/514 nm dan laser KTP (K-titanil fosfat) 532 nm memiliki durasi pulsa yang lebih lama (0,1 ms) daripada thermal relaxation time (TRT) melanosom, sehingga meningkatkan risiko jaringan parut karena panas berlebihan. Laser pulsa singkat (nanodetik) dan energi besar seperti laser cahaya hijau ( pulsed-dye 510 nm dan QS Nd:YAG 532 nm), cahaya merah (QS ruby 694 nm dan QS alexandrite 755 nm), dan laser near-infrared (QS Nd:YAG 1.064 nm) sangat efektif untuk menghilangkan lesi hiperpigmentasi secara spesifik tanpa merusak jaringan di sekitarnya. Laser cahaya hijau tidak menembus kulit sedalam laser cahaya merah dan near-infrared karena panjang gelombangnya lebih pendek. Oleh karena itu, laser cahaya hijau hanya efektif untuk lesi hiperpigmentasi epidermal. 4
Laser Continuous Wave (Laser CW, Laser Gelombang Berkelanjutan) Meskipun laser Q-switched sekarang menjadi modalitas utama terapi sebagian besar lesi hiperpigmentasi, laser continuous wave (laser CW) jika digunakan dengan benar, dapat efektif. Laser-laser yang termasuk continuous wave adalah laser CW argon (488 dan 514 nm),
Tabel 1. Kategori lesi hiperpigmentasi berdasarkan lokasi. 3 Kategori Lesi Epidermal Lentigo (Lentigo Simpleks, Solar Lentigo) Keratosis Seboroik, Dermatosis Papulosa Nigra Efelid Makula Café Au Lait , Nevus Spilus Dermal Nevus Melanositik Kongenital dan Didapat Nevus Ota, Nevus Ito Campuran (Epidermal- Dermal) Becker’s Nevus Melasma Hiperpigmentasi Pasca-Inflamasi
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
laser CW dye (577 dan 585 nm), laser erbium (2.940 nm), dan CO 2 (10.600 nm). Laser ini hanya dapat menembus superfisial karena panjang gelombangnya yang pendek, sehingga hanya efektif untuk lesi hiperpigmentasi epidermal.
Laser erbium dan CO 2 yang non-selektif terhadap pigmen dapat digunakan untuk menghilangkan pigmen di epidermis karena kemampuan menargetkan H 2 O di epidermis. Kerusakan termal non-spesifik menyebabkan kerusakan epidermis dan kerusakan pigmen sebagai peristiwa sekunder; akan diikuti oleh penyembuhan yang akan menimbulkan eritema dan perubahan pigmen serta tekstur kulit. 2,4 Lesi-lesi superfisial, seperti lentigo dan keratosis seboroik, sensitif terhadap laser continuous wave . Lentigo biasanya hilang 50% atau seutuhnya pada sesi pertama. Lesi di wajah lebih responsif terhadap terapi laser dibanding lesi ekstremitas atau trunkus. Hasil terapi lentigo bervariasi tergantung jenis kulit. Pasien dengan kulit terang akan memiliki hasil lebih baik dan komplikasi lebih sedikit. Sedangkan pasien berkulit gelap memiliki risiko hiperpigmentasi lebih tinggi. Penelitian Stern, et al , tahun 1994 pada 300 lentigo menggunakan CW argon (0,5-0,9 W, 1 J/cm 2 ) dan CO 2 (ukuran titik 4,5 mm, 0,1 detik, 3-6 W, 3-5 J/cm 2 ) menunjukkan hasil baik hingga sangat baik pada 87% lentigo dengan CW argon dan 84% dengan CO 2 . 10
Selain lentigo, laser CO 2 juga berguna untuk tata laksana lesi keratosis seboroik, dermatosis papulosa nigra, dan nevus melanositik kongenital. Pada tahun 1994, Fitzpatrick, et al , meneliti 32 pasien keratosis seboroik menggunakan ukuran titik 3-4 mm. Hasilnya adalah 100% lesi mengalami perbaikan seutuhnya dalam 1 sesi, namun cara ini tidak praktis jika lesi banyak. 10 Nevus melanositik kongenital juga berespons baik terhadap laser CO 2 . Penelitian Horner (2005) menunjukkan 12 (100%) pasien perbaikan lesi, namun 6 di antaranya mengalami jaringan parut hipertrofik. Risiko ini dapat diminimalisir dengan menghindari penggunaan laser CO 2 pada area dermis tipis atau pada individu yang memiliki risiko jaringan parut hipertrofik. 11
Laser Pigmented Lesion Pulsed-Dye (PLDL) Laser pigmented lesion pulsed-dye (PLDL) memancarkan cahaya panjang gelombang 510 nm dan durasi pulsa 300 nanodetik, efektif menarget melanosom superfisial. Laser
ini menggunakan pewarna rhodamin dalam pelarut dan dipompa melalui lampu flash . 3,10
Lesi-lesi hiperpigmentasi superfisial seperti lentigo dan makula café au lait adalah target utama laser ini. Grekin, et al , (1993) melakukan penelitian menggunakan PLDL 510 nm (ukuran titik 3 mm, fluence 2,5 J/cm 2 ) pada kasus lentigo, 89% pasien mengalami >75% perbaikan lesi di wajah dan tangan setelah 1-4 sesi. Lentigo pada trunkus dan ekstremitas bawah memberikan hasil lebih buruk dibanding wajah dan ekstremitas atas. 12
Alster, et al , (1995) melakukan penelitian menggunakan PLDL 510 dengan fluence 2-4 J/cm 2 ; 100% pasien mengalami eliminasi lesi total. Seluruh lesi makula café au lait yang terkena sinar laser harus dilindungi dengan tabir surya untuk mengurangi aktivitas dari sisa melanosit. 13
Setelah penyinaran, kulit akan langsung berubah warna menjadi abu-abu. Hampir 50% pasien juga mengalami purpura akibat penyerapan energi laser oleh oksihemoglobin. Krusta halus akan terbentuk di atas area yang terkena laser dan akan mengelupas setelah satu minggu. 2,3
Laser Q-switched (QS) Laser Q-switched (QS) menghasilkan pulse dalam rentang nanodetik. Laser energi tinggi ini menghantarkan cahaya dengan lebar pulse lebih pendek daripada TRT melanosom. Berbagai macam laser QS, seperti laser QS Nd:YAG 532 dan 1.064 nm, ruby 694 nm, dan alexandrite 755 nm, digunakan sebagai terapi lesi hiperpigmentasi epidermal, dermal, ataupun campuran. Efek langsung yang diinginkan pada kulit hiperpigmentasi adalah immediate whitening , yang disebabkan ruptur dan pirolisis melanosom, dengan minimal atau tanpa perdarahan pin-point . 4,5

## Laser QS Nd:YAG 532 nm
Laser QS Nd:YAG bekerja pada panjang gelombang 1.064 nm, frekuensinya dapat digandakan menggunakan kristal kalium difosfat, sehingga menghasilkan cahaya hijau tampak dengan panjang gelombang 532 nm. Sebagian besar sistem QS Nd:YAG memiliki durasi pulsa mulai dari 10–20 nanodetik, ukuran titik 1,5–4 mm, dan tingkat repetisi 1-10 Hz. Melanin tidak menyerap panjang gelombang 1.064 nm dengan baik, karena
alasan ini laser QS Nd:YAG 1.064 nm dianggap tidak optimal untuk menghilangkan lesi hiperpigmentasi epidermal. Keunggulan laser ini adalah optimal untuk kelainan hiperpigmentasi yang dalam karena mampu menembus kulit lebih dalam (hingga 5–7 mm). Laser QS Nd:YAG 1.064 nm disarankan untuk pasien dengan kulit lebih gelap karena dapat mengurangi risiko perlukaan epidermis dan perubahan pigmentasi. 4 Laser QS Nd:YAG 532 nm adalah laser dengan panjang gelombang terpendek yang digunakan untuk menghilangkan kelainan pigmentasi. Melanin memiliki afinitas kuat dengan cahaya hijau 532 nm, sehingga membuat laser QS Nd:YAG 532 nm efektif untuk pigmentasi epidermal. Lesi yang terkena laser ditandai dengan munculnya perdarahan pin-point khas dan krusta hemoragik yang bertahan 5-6 hari sebelum mengelupas. 2
Lesi-lesi superfisial, seperti lentigo, nevus spilus, makula café au lait , dan Becker’s nevus, berespons baik terhadap QS Nd:YAG 532 nm. Beberapa lesi memerlukan lebih dari 1 sesi untuk mendapatkan hasil optimal. Suh, et al, (2001) meneliti 12 pasien lentigo dan mendapatkan 83% pasien mengalami perbaikan lesi sebesar 51-100% dengan interval sesi 3 bulan (ukuran titik 3 mm, fluence 1.1 - 4.4 J/cm 2 ). 14
Lesi nevus spilus memerlukan terapi kombinasi (QS Nd: YAG 532 nm dan QSRL 694 nm) untuk mencapai hasil lebih optimal. Grevelink, et al, (1997) meneliti 6 pasien nevus spilus menggunakan QS Nd: YAG 532 nm ukuran titik 3 mm, fluence 3,4-5,7 J/cm 2 dan QSRL 694 nm ukuran titik 4-6,5 nm, fluence 5-10 J/cm 2 dengan jumlah sesi 1-5 dan interval 2 bulan. Hasil yang didapat adalah 100% pasien mengalami perbaikan lesi sebesar 90%-100%. Akan tetapi, nevus spilus sering kambuh karena memiliki konten epidermis dan dermis. 15 Di sisi lain, penggunaan QS Nd: YAG 532 nm dengan parameter ukuran titik 3 mm dan fluence 2,8 J/cm 2 terhadap 1 pasien Becker’s nevus menunjukkan perbaikan lesi hanya sebesar 43%. 16

## Laser QS Nd:YAG 1064 nm
Laser QS Nd:YAG 1064 nm efektif untuk lesi hiperpigmentasi yang lebih dalam, seperti lesi dermal (nevus Ota) dan lesi campuran (melasma, hiperpigmentasi pasca-inflamasi, Becker’s nevus). Tse, et al, (1994) meneliti 3
71

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
kasus nevus Ota yang diterapi dengan QS Nd: YAG 1064 nm menggunakan ukuran titik 3 mm dan fluence 4 J/cm 2 . Ketiga pasien mengalami perbaikan lesi rata-rata sebesar 42%. 16
Cho, et al, (2009) meneliti 25 wanita dengan melasma dan tipe kulit Fitzpatrick IV, dengan rata-rata sesi 7 kali dan interval 2 minggu, fluence rendah 2,5 J/cm 2 , dan ukuran titik 6 mm. Dua bulan setelah sesi laser terakhir, 7 (28%) pasien mengalami perbaikan lesi sebesar >75%, 11 (44%) pasien dengan perbaikan lesi 51%-75%, dan 3 kasus kambuh. 17 Pada tahun yang sama, Cho, et al, juga melakukan penelitian pada 3 kasus hiperpigmentasi pasca-inflamasi, dengan total sesi 5 kali dan interval 1 minggu, fluence rendah 1,9-2,6 J/cm 2 , dan ukuran titik 6 mm. Seluruh kasus mengalami perbaikan setelah sesi laser terakhir dan tidak ditemukan perburukan hiperpigmentasi dua bulan setelah sesi terakhir. 18
QS Nd: YAG 1064 nm juga dapat memberikan manfaat pada Becker’s nevus walaupun angka keberhasilan kecil. Tse, et al, (1994) meneliti 22 kasus Becker’s nevus (ukuran titik 3 mm dan fluence 10 J/cm 2 ) dengan jumlah sesi 1-3 dan interval 2 bulan. Hanya 9% pasien mengalami perbaikan lesi sebesar 51%-99%. 16

## Laser QS Ruby 694 nm
Laser QS Ruby (QSRL) menghasilkan cahaya merah yang terlihat dengan panjang gelombang 694 nm, durasi pulsa 28–50 nanodetik, ukuran titik 5–6,5 mm, dan tingkat repetisi 1 Hz. Panjang gelombang QSRL diserap sangat kuat oleh melanin superfisial, sehingga dapat menyebabkan hipopigmentasi dan depigmentasi permanen pada individu berkulit lebih gelap. 3,19 Sedangkan penyerapan panjang gelombang
QSRL pada hemoglobin sangat minimal. Laser ini efektif menghilangkan hiperpigmentasi superfisial, seperti lentigo dan efelid, setelah 1-3 sesi. Sadighha, et al, (2008) melakukan penelitian terhadap 89 kasus lentigo dengan QSRL 694 nm, ukuran titik 3 mm, fluence 8-16 J/cm 2 , jumlah sesi 1-2, dan interval 4 minggu. Ditemukan 100% pasien mengalami perbaikan lesi total. 20 Makula café au lait , nevus spilus, dan Becker’s nevus juga merespons terhadap QSRL, namun tingkat rekurensinya tinggi. Taylor, et al, (1993) mendapatkan lesi nevus spilus kecil (dengan fluence 4,5 J/ cm 2 ) berkurang setelah 2 sesi dan lesi besar (dengan fluence 7,5 J/cm 2 ) berkurang setelah 1 sesi. Namun, repigmentasi muncul kembali setelah 1 tahun. 21
Selain lesi superfisial, QSRL juga menjadi salah satu modalitas pilihan pada hiperpigmentasi dermal, seperti nevus melanositik, nevus Ota, dan nevus Ito. 2,4 Pada tahun 2000, Ueda, et al, meneliti 151 pasien dengan nevus Ota yang diterapi dengan parameter ukuran titik 6,5 mm, fluence 5 J/cm 2 , jumlah sesi 1-8 kali, dan interval terapi 2 bulan. Sebanyak 81% pasien dengan lesi cokelat (n=22), 69% pasien dengan lesi cokelat-violet (n=42), 80% pasien dengan lesi violet-biru (n=81), dan 67% pasien dengan lesi biru-hijau (n=6) mengalami perbaikan lesi sebesar >75%. 22 Sebuah studi lain oleh Kono, et al, (2005) menunjukkan kombinasi antara QSRL 694 nm dan normal mode ruby laser (NMRL) memberikan hasil baik pada lesi nevus melanositik kongenital dan dengan jaringan parut minimal. 23

## Laser QS Alexandrite 755 nm
Laser QS Alexandrite (QSAL) menghasilkan cahaya dengan panjang gelombang 755 nm, durasi pulsa 50–100 nanodetik, ukuran titik 2–4 mm, dan tingkat repetisi 1–15 Hz. Pada
panjang gelombang ini, kromofor utama adalah melanin, oleh karena itu laser ini terutama digunakan untuk menghilangkan lesi hiperpigmentasi. Karena panjang gelombang yang lebih panjang dibanding QSRL, QSAL dapat menembus lebih dalam untuk mentarget lesi yang lebih dalam dan memiliki risiko hipopigmentasi tidak diinginkan yang lebih sedikit. 2,3
Pada tahun 2007, Kagami, et al, menggunakan QSAL 755 nm untuk terapi nevus Ota dan nevus Ito, dengan perbaikan lesi >50% pada 82,5% pasien. 24 Pada penelitian lain tahun 2000, Chan, et al, mengemukakan kombinasi QSAL dengan QS Nd:YAG untuk nevus Ota memberikan luaran yang lebih baik dibanding hanya terapi tunggal. 25
Hasil QSAL 755 nm juga memuaskan untuk lesi hiperpigmentasi superfisial seperti lentigo dan efelid. Studi Wang, et al, (2006) pada 17 pasien lentigo dan 15 pasien efelid (tipe kulit Fitzpatrick III-IV) menunjukkan perbaikan lesi setelah 3 sesi dengan interval sesi 4 minggu. Efek samping adalah hiperpigmentasi pasca- inflamasi pada 8 pasien lentigo dan 1 pasien efelid dan menghilang seluruhnya setelah 3-6 bulan. 26
Laser Long-Pulsed Laser long-pulsed dengan durasi pulse lebih lama (milidetik) digunakan untuk menarget lesi hiperpigmentasi yang lebih besar seperti nevus melanositik. Laser-laser ini termasuk laser long-pulsed ruby 694 nm, alexandrite 755 nm, dioda 810 nm, dan Nd:YAG 532 dan 1.064 nm. Lebar pulse milidetik cocok dengan TRT nested melanosit. 4 Pada tahun 2004 hingga 2012, Alshami, et al, meneliti 350 pasien nevus melanositik didapat dan tipe kulit Fitzpatrick IV menggunakan laser long pulsed Nd: YAG 532 nm. Parameter yang digunakan adalah ukuran titik 2 mm, fluence 30-50 J/cm 2 , dan durasi pulsa 20 milidetik. Seluruh nevus memberikan hasil yang baik dalam 1 sesi. Efek samping hiperpigmentasi pasca-inflamasi ditemukan pada 30% pasien. Kekambuhan terjadi pada 25 pasien 2-6 bulan setelah sesi terakhir. 26
Intense Pulsed Light (IPL) IPL adalah sumber cahaya dengan intensitas tinggi yang memancarkan cahaya polikromatik, dengan spektrum panjang gelombang antara cahaya tampak dan near- infrared (500–1.300 nm). Untuk mencapai
Tabel 2. Respons berbagai lesi hiperpigmentasi terhadap laser dan light source . 4 Hiperpigmentasi Epidermal Hiperpigmentasi Dermal Hiperpigmentasi Campuran PLDL 510 nm +++ + + QS Nd:YAG 532 nm +++ + + QS ruby 694 nm +++ +++ + QS alexandrite 755 nm +++ ++ + QS Nd: YAG 1064 nm ++ +++ + Intense Pulse Light +++ + +
+++: sangat baik; ++: baik; +: cukup
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia.
5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
kromofor yang diinginkan, filter akan memotong pancaran cahaya sesuai dengan panjang gelombang yang dibutuhkan. Oleh karena itu, IPL dapat membangkitkan lebih dari satu kromofor (hemoglobin, melanin, dan H 2 O), yang menyebabkan IPL kurang selektif.
Selain itu, IPL memiliki durasi pulsa dalam rentang milidetik, menjadikannya pilihan kedua untuk lesi hiperpigmentasi setelah laser Q-switched . IPL terbukti efisien untuk lesi solar lentigo dan efelid. 2
Bjerring, et al, (2001) meneliti 18 pasien solar lentigo dan diberi terapi IPL sebanyak 1 sesi. Dua bulan setelah sesi, perbaikan lesi diperoleh pada 96% pasien dengan rata- rata pembersihan sebesar 74,2%. 27 Wang, et al, (2006) meneliti 15 pasien efelid; seluruh pasien mengalami perbaikan lesi setelah 2 sesi dengan interval 4 minggu. Tidak ditemukan efek samping hiperpigmentasi pasca-inflamasi pada penelitian ini. 26

## LANGKAH-LANGKAH PROSEDUR LASER

## Persiapan Pasien
Sebelum memulai tindakan laser, dokter wajib melakukan pemeriksaan fisik dan mendokumentasikan riwayat kesehatan
pasien untuk identifikasi kemungkinan kontraindikasi ataupun tindakan pencegahan untuk meminimalisir efek samping (Tabel 3 dan 4) . Pengambilan foto sebelum setiap prosedur laser wajib dilakukan untuk menunjukkan hasil. Hal penting lain adalah pasien harus diberi informasi terkait efek samping, ekspektasi realistis dari setiap tindakan, dan cara rawat luka setelah prosedur. Segala informasi tersebut wajib dibuat tertulis. 2
Anestesi topikal tidak selalu diperlukan pada lesi hiperpigmentasi epidermal; jika diperlukan, anestesi dapat diberikan selama 40-60 menit. Kacamata pengaman yang sesuai harus digunakan oleh semua personel di ruang perawatan untuk menghindari cedera retina. Corneal shields juga wajib digunakan saat melakukan laser pada area periorbital; dimasukkan dengan bantuan tetes mata anestesi. Sebelum memulai tindakan laser, wajah harus dibersihkan dari sisa kosmetik. 4

## Alur Prosedur Laser
Laser wajib dikalibrasi sebelum digunakan. Pemegangan handpiece harus tegak lurus dengan kulit dengan plastic cone bertumpu
pada kulit untuk memastikan sinar laser difokuskan pada area perlakuan. Parameter juga harus disesuaikan dengan jenis lesi dan tipe kulit Fitzpatrick. Lakukan satu hingga dua tes pulsa, apabila tidak ditemukan immediate whitening tanpa kerusakan epidermis setelah sinar laser berinteraksi dengan kulit, maka fluence belum adekuat. Pulsa yang diberikan harus tumpang tindih 10% hingga seluruh lesi terkena sinar. Jika fluence yang diberikan terlalu tinggi, dapat tampak pengelupasan epidermis dan perdarahan. Pemberian fluence harus diturunkan pada individu dengan tipe kulit lebih gelap (Fitzpatrick IV-VI). 2,4
Pada lesi hiperpigmentasi dermal, mungkin diperlukan penggunaan anestesi topikal atau injeksi lidocaine . Blok saraf regional dapat dipertimbangkan untuk lesi yang lebih dalam seperti Nevus Ota dan Nevus Ito. Ukuran titik yang lebih besar (4–6,5 mm), fluence yang lebih tinggi, dan panjang gelombang yang lebih panjang dibutuhkan untuk mencapai penetrasi yang lebih dalam. 4

## Perawatan Setelah Prosedur Laser
Setelah prosedur laser, foto lesi yang telah diterapi wajib didokumentasi dengan pencahayaan adekuat. Reaksi kulit yang paling umum adalah eritema, edema, rasa tidak nyaman hingga nyeri; efek samping lebih parah seperti luka bakar termal, lepuh, hiperpigmentasi, hipopigmentasi, purpura, jaringan parut, atrofi, dan infeksi jarang terjadi. Efek samping parah biasanya pada pasien berkulit gelap. Hal ini dapat diminimalisir dengan proses pendinginan menggunakan kompres es. Pasien disarankan untuk menghindari paparan sinar matahari berlebih dan menggunakan tabir surya. Corticosteroid topikal dapat diberikan untuk mengurangi
Tabel 3. Saran selama dan setelah prosedur laser pada individu kulit gelap.
2 Panjang Gelombang Panjang gelombang yang lebih panjang untuk menimalisir absorpsi epidermal Parameter Fluence yang lebih rendah dengan durasi pulsa yang lebih panjang Sesi Sesi prosedur yang lebih banyak Pendinginan Pendinginan dengan kompres es selama dan setelah prosedur untuk mengurangi cedera termal Perawatan Setelah Prosedur Corticosteroid topikal selama 3-5 hari setelah prosedur untuk mengurangi efek samping eritema
Tabir surya dengan SPF > 50
Tabel 4. Kontraindikasi laser. 2,29,30
Kontraindikasi Keterangan Riwayat keganasan Efek biostimulasi; laser memicu pertumbuhan sel Epilepsi Laser dapat memicu epilepsi, terutama yang memancarkan sinar merah dengan tingkat repetisi 5-10 Hz Kehamilan Tidak ada bukti terkait risiko, namun prosedur laser tidak direkomendasikan terkait potensi masalah hukum Penyakit dermatologi dengan fenomena Koebner (psoriasis, liken planus, vitiligo) Laser dapat memicu munculnya lesi baru pada pasien dengan ataupun tanpa riwayat penyakit dermatologi dengan fenomena Koebner Riwayat keloid dan jaringan parut hipertropik Laser dapat menghambat perbaikan jaringan, sehingga akan menyebabkan jaringan parut hipertropik dan keloid

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
peradangan. Analgetik dan emolien (petroleum) dapat dipertimbangkan untuk mengurangi nyeri. 2,4

## SIMPULAN
Laser dan IPL merupakan salah satu modalitas terapi hiperpigmentasi. Laser memiliki sifat monokromatik, sedangkan IPL memancarkan cahaya polikromatik. Secara umum, laser panjang gelombang yang pendek (CW argon 488 dan 514 nm, PLDL
510 nm, dan QS Nd:YAG 532 nm) efektif untuk hiperpigmentasi epidermal, sedangkan laser panjang gelombang yang panjang (QSRL 694 nm, QSAL 755 nm, dan QS Nd: YAG 1064 nm) bekerja lebih baik pada hiperpigmentasi yang lebih dalam. IPL juga terbukti efektif untuk lesi hiperpigmentasi superfisial dengan efek samping minimal, namun dengan jumlah sesi lebih banyak karena spektrum panjang gelombang yang luas.
Efek samping umumnya ringan, yang paling parah biasa muncul pada pasien berkulit gelap (Fitzpatrick IV-VI). Hal ini dapat dihindari dengan pemilihan parameter yang lebih aman ( fluence rendah, durasi pulsa, dan panjang gelombang yang lebih panjang). Perawatan sebelum dan sesudah laser juga perlu diperhatikan dan dijalankan dengan baik untuk mendapatkan hasil optimal.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Kilmer SL, Garden JM. Laser treatment of pigmented lesions and tattoos. Seminars in Cutaneous Med Surg. 2000;19(4):232-44. 2.  Bonan P, Bruscino N. Laser and light-based treatments for pigmented lesions. The PMFA J. 2018;5(2).
3.  Alster TS, Lupton JR. Laser therapy for cutaneous hyperpigmentation and pigmented lesions. Dermatol Ther. 2001;14:46-54. 4.  Dierickx CC. Laser treatment of pigmented lesions. In: Goldberg DJ, eds. Laser dermatology. Berlin, Heidelberg: Springer; 2005.
5.  Carroll L, Humphreys TR. Laser-tissue interactions. Clin Dermatol 2006;24:2-7
6.  Nieuweboer-Krobotova L. Hyperpigmentation: Type, diagnostics, and targeted treatment options. JEADV. 2013;27(1):2-4.
7.  Nautiyal A, Wairkar S. Management of hyperpigmentation: Current treatments and emerging therapies. Pigment Cell Melanoma 2021;34:1000-14.
8.  Passeron T, Genedy R, Salah L, Fusade T, Kositratna G, Laubach HJ, et al. Laser treatment of hyperpigmented lesions: position statement of the European Society of Laser in Dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(6):987-1005. doi: 10.1111/jdv.15497.
9.  Ibrahim O, Dover JS. Fundamentals of laser and light-based treatments. In: Kang S, Amagai M, Bruckner AL, eds. Fitzpatricks’s dermatology. 9th Ed. New York: McGraw-Hill Education; 2019 .p. 3827.
10.  Polder KD, Landau JM, Vergilis-Kalner IJ, Goldberg LH, Friedman PM, Bruce S. Laser eradication of pigmented lesions: A review. Dermatol Surg. 2011;37:572-95.
11.  Horner MB. El-Muttardi NS. Mayou BJ. Treatment of congenital melanocytic naevi with CO2 laser. Ann Plastic Surg. 2005;55(3):276-80.
12.  Grekin RC, Shelton RM, Geisse JK, Frieden I. 510-nm pigmented lesion dye laser. J Dermatol Surg Oncol. 1993;19(4):380-7.
13.  Alster TS. Complete elimination of large café-au-lait birthmarks by the 510-nm pulsed dye laser. Plast Reconstr Surg. 1995;96(7):1660-4. doi: 10.1097/00006534-199512000-00020.
14.  Suh DH, Han KH, Chung JH. The use of Q-switched Nd: YAG laser in the treatment of superficial pigmented lesions in Koreans. J Dermatol Treat 2001;12:91-6.
15.  Grevelink JM, Gonzalez S, Bonoan R, Vibhagool C, Gonzalez E. Treatment of nevus spilus with the Q-switched ruby laser. Dermatol Surg. 1997;23:365-9.
16.  Tse Y, Levine VJ, McClain SA, Ashinoff R. The removal of cutaneous pigmented lesions with the Q-switched ruby laser and the Q-switched neodymium:yttrium aluminium garnet laser. A comparative study. J Dermatol Surg Oncol. 1994;20:795-800.
17.  Cho SB, Kim JS, Kim MJ. Melasma treatment in Korean women using a 1064-nm Q-switched Nd:YAG laser with low pulse energy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;34:847-50.
18.  Cho SB, Park S, Kim J, Kim M. Treatment of post-inflammatory hyperpigmentation using 1064-nm Q-switched Nd: YAG laser with low fluence: Report of three cases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23(10):1206-07.
19.  Mokos ZB, Lipozencic J, Ceovic R, Buzina DS, Kostovic K. Laser therapy of pigmented lesions: Pro and contra. Acta Dermatovenerol Croat 2010;18(3):185-9.
20.  Sadighha A, Saatee S, Muhaghegh-Zahed G. Efficacy and adverse effects of Q-switched ruby laser on solar lentigines: A prospective study of 91 patients with Fitzpatrick skin type II, III, and IV. Dermatol Surg. 2008;34:1465-8.
21.  Taylor Cr, Anderson RR. Treatment of benign pigmented epidermal lesions by Q-switched ruby laser. Int J Dermatol. 1993;32(12):908-12.
22.  Ueda S, Isoda M, Imayama S. Response of naevus of Ota to Q-switched ruby laser treatment according to lesion colour. Br J Dermatol. 2000;142:77-83.
23.  Kono T, Ercocen AR. Treatment in congenital melanocytic nevi using the combined (normal-mode plus Q-switched) ruby lasers in Asians. Ann Plastic Surg. 2005;54(5):494-501.
24.  Kagami S, Asahina A, Watanabe R, Mimura Y, Shirai A, Hattori N, et al. Treatment of 153 Japanese patients with Q-switched alexandrite laser. Lasers Med Sci. 2007;22(3):159-63. doi: 10.1007/s10103-006-0436-4.
25.  Chan HH, Leung RS, Ying SY, Lai CF, Kono T, Chua JK, et al. A retrospective analysis of complications in the treatment of nevus of Ota with the
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
Q-switched alexandrite and Q-switched Nd: YAG lasers. Dermatol Surg. 2000;26:1000-6.
26.  Wang CC, Sue YM, Yang CH, Chen CK. A comparison of Q-switched alexandrite laser and intense pulsed light for the treatment of freckles and lentigines in Asian persons: A randomized, physician-blinded, split-face comparative trial. J Am Acad Dermatol. 2006;54:804-10.
27.  Alshami MA. Long-pulsed 532-nm Nd: YAG laser treatment for small acquired melanocytic nevi in a single session: An 8-year study on 350 Yemeni patients. J Cosmet Laser Ther. 2014;16(1):14-20.
28.  Bjerring P, Christiansen K. Intense pulsed light source for treatment of small melanocytic nevi and solar lentigines. J Cutaneous Laser Ther. 2001;2(4):177-81.
29.  Navratil L. Kymplova J. Contraindications in noninvasive laser therapy: Truth and fiction. J Clin Laser Med Surg. 2002;20(6):341-43.
30.  Alkhafilah A. A case report of vitiligo induced by alexandrite hair removal laser. Case Rep Dermatol. 2021;13:521-4.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.