## MANFAAT DAN BIOAKTIVITAS Piper betle L.
Marina Silalahi 1
1 Prodi Pendidikan Biologi FKIP, Universitas Kristen Indonesia, Jakarta. marina.silalahi@uki.ac.id

## ABSTRAK
Piper  betle (PB)  merupakan  salah  satu  jenis  tumbuhan  dari  famili  Piperaceae  yang digunakan  sebagai  obat  dan  bagian  kultural  masyarakat  di  Asia  termasuk  Indonesia. Penelitian  ini  bertujuan  mengkaji  hubungan  pemanfaatan  PB  dan  bioktivitasnya. Penulisan artikel ini didasarkan pada studi literatur yang diterbitkan secara online maupun offline tentang  PB,  kemudian  disintesakan  sehingga  diperoleh  infomasi  yang konprehensif  mengenai  bioaktivitas  PB.  Berdasarkan  penelitian  etnobotani  PB dimanfaatkan sebagai obat deman, luka, infeksi mata, antiproliferatif, antimutagenik, anti bakteri  dan antioksidan. Bioaktivitas PB adalah antimikroba, antioksidan, anti  inflamasi, anti kanker, anti kolesterol, analgesik, imunomodulator dan hepatoprotektor. Bioaktivitas PB  secara  langsung  maupun  tidak  langsung  berhubungan  dengan  kandungan  metabolit sekundernya  terutama  essensial  oilnya.    Essensial  oil  PB    memiliki  aktivitasnya  sebagai sebagai  stimulan,  antiplatelet,  antiinflamasi,  imunomodulator,  gastroprotektif,  dan antidiabetes. PB sangat potensial  digunakan sebagai pengawet  makanan karena memiliki sifat antimikroba, namun perlu kajian lebih lanjut sehingga diperoleh cara pengolahannya untuk meningkatkan cita rasa dan daya tahan makanan.
Kata Kunci : Piper betle , essential oil, anti mikroba

## ABSTRACT
Piper  betle  (PB)  is  a  species  belonging  Piperaceae  which  is  used  as  medicine  and  a cultural  part  of  society  in  Asia  and  Indonesia.  Studies  on  the  relationship  between  PB utilization and bioctivity are still limited. The writing of this article is based on the study of  literature  published  online  and  offline  about  PB,  then  synthesized  so  that comprehensive  information  on  PB  bioactivity  is  obtained.  Based  on  ethnobotany research,  its  used  as  a  medicine  for  fever,  wounds,  eye  infections,  antiproliferative, antimutagenic,  anti-bacterial  and  antioxidant.  PB  bioactivity  is  antimicrobial, antioxidant, anti-inflammatory, anti-cancer, anti-cholesterol, analgesic, immunomodulatory and hepatoprotector. PB bioactivity is directly or indirectly related to the  content  of  secondary  metabolites,  especially their essential  oils.  PB  essential  oil  has its  activity  as  a  stimulant,  antiplatelet,  anti-inflammatory,  immunomodulatory, gastroprotective, and antidiabetic. PB is very potential to be used as a food preservative because it has antimicrobial properties, but needs further study so that it can be obtained to improve the taste and endurance of food.
Keywords: Piper betle, essensial oil, antimicrobial

## LATAR BELAKANG
Piper betle (PB) atau sirih merupakan salah satu jenis tumbuhan dari famili Piperaceae  yang  digunakan  sebagai  obat  dan  bagian  yang  tidak  terpisahkan  dari berbagai budaya masyarakat di Asia termasuk Indonesia. Masyarakat lokal di Asia termasuk Indonesia memiliki kebiasaan mengunyah daun/bunga sirih yang disebut menyirih.  Menyirih  menggunakan  berbagai  bahan  yang  bervariasi  antara  satu daerah  dengan  daerah  lainnya,  namum  sebagian  besar  komponen  tersebut terdiri dari daun atau bunga PB, getah atau daun gambir ( Uncaria gambir ), buah pinang ( Areca  catechu ),  daun  tembakau  ( Nicotiana  tobacum )  dan  kapur  tohor  ( kalsium hidroksida ) (Silalahi, 2014).
Beberapa alasan masyara-kat untuk menyirih antara lain: menjaga kesehatan mulut  dan  gigi,  mengurangi  stress,  memperkuat  gigi  (Sengupta,  2012),  dan merupakan  bagian  dari  budaya  (Silalahi,  2015).  Walaupun  menyirih  banyak dihubungkan  dengan  menjaga  kesehatan,  namun  hal  yang  berbeda  dinyatakan oleh Liu et al . (Liu et al ., 2000). menyatakan bahwa menyirih dapat peningkatan risiko karsinoma sel skuamosa mulut karena kandungan  safrole sirih. Perbungaan Piper  betle  mengandung  safrole  dengan  konsentrasi  tinggi    yaitu  15  mg/g  berat segar. Safrole diklasifikasikan sebagai hepatocarcinogen pada hewan pengerat dan mengunyah  sirih  akan  berkontribusi  terhadap  untuk  paparan  ke  senyawa  safrole. Air liur seseorang mengunyah sirih mengandung rata- rata 420 μmol/L safrole (Liu et al ., 2000).
Secara empirik terlihat bahwa ekstrak PB banyak digunakan dalam industri kecantikan  seperti  tonik,  sabun,  lotion  dan  sampo. Silalahi et  al .  (Silalahi,  2015) dan  Silalahi  (Silalahi,  2014).  menyatakan  bahwa  sub-etnis  Batak  memiliki hubungan yang erat dengan P. betle dan merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari  kegiatan  adat  sehingga  memiliki  nilai  kegunaan  yang  sangat  tinggi.  Bagi masyarakat lokal etnis  Karo di Sumatera Utara, PB memiliki  nilai ekonomi  yang tinggi  dan  telah  diperjualbelikan  di  berbagai  pasar  tradisional  (Silalahi,  2014). Silalahi et al .  bahwa PB merupakan salah satu jenis tumbuhan obat dengan nilai use values (UV) dan index cultural significans (ICS) yang tingi. Secara etnobotani daun  PB  digunakan  untuk  obat  deman,  luka,  infeksi  mata  (Silalahi,  2015). antiproliferatif,  antimutagenik,  sifat  antibakteri  dan  antioksidan  ( Rekha  el  al ,
2015). Pemanfaatan PB sebagai obat melekat dengan tradisi sub-etnis Batak Karo yang menggunakannya dalam upacara adat maupun kegiatan sehari-hari (Silalahi, 2015).  Walaupun  telah  banyak  penelitian  tentang  pemanfaatan  PB  sebagai  obat, namun  pembahasan  hubungan  pemanfaatannya  dan  biosktivitasnya  sangat terbatas,  sehingga  dapat  dijadikan  sebagai  salah  satu  sumber  informasi pemanfaatan PB.

## BAHAN DAN METODE PENELITIAN
Penulisan  artikel  ini  didasarkan  pada  kajian  literatutr  tentang  Piper  betle baik secara online maupun offline. Kata kunci yang digunakan adalah Piper betle, bioactivity  of  Piper  betle .  Sebanyak  29  artikel  yang  berupa  buku  dan  hasil penelitian  yang  berhubungan  dengan  botani  dan  bioaktivitas  PB  kemudian
disintesakan  sehingga  diperoleh  informasi  yang  konfrehensif  mengenai pemanfaatan dan bioaktivitas PB.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## 1. BOTANI Piper betle L.
Piperaceae  merupakan  salah  satu  famili  yang  banyak  dimanfaatkan  dalam industri farmasi, kecantikan maupun dalam bidang kesehatan. Berbagai sabun dan tonik  menggunakan  ekstrak  PB  sebagai  salah  satu  bahan  utama  atau  bahan tambahan.  Diniz  (Diniz,  1997)  dan  Immelman  (Immelman,  2000)  menyatakan bahwa Piperaceae memiliki 8 genus dan lebih sekitar 3.000 spesies. PB memiliki ciri  ciri  selalu  hijau  ( evergreen )  dan  pemanjat  sejati,  daun  berbentuk  hati  dan mengkilap  pada  permukaan  atas  ( Rekha  el  al ,  2015).  PB  merupakan  tanaman dioecious ( Bajpai et al, 2012 ) dan hanya berbunga di daerah tropis meskipun juga dibudidayakan di daerah subtropis.
Untuk  perkembangbikan  PB  pada  umumnya  diperbanyak  secara  vegetatif,  namun diduga  perubahan  kultivar  lokal  (landraces)  yang  berbeda  mengakibatkan  perubahan genom  dan  menjadi  'tetap'  di  landraces  tersebut  ( Verma  et  al,  2004 ).  Berdasarkan  data dari  sebelas  primer  pada  DNA  polymorphic  random  (RAPD)  dari  PB  yang  terdapat  di India  terdapat  variasi  genetik  di  dalam  empat  kelompok  landrace  ( Verma  et  al,  2004 ). Bajpai et  al .  (2012)  menyatakan  bahwa  perpedaan  jenis  kelamin  PB  mempengaruhi kandungan  metabolit  sekundernya,  oleh  karena  itu  terdapat  perbedaan  kandungan metabolit sekunder jantan dan betina.
Gambar 1. Gambar 1. A. Piper betle: (1) apikal dari taruk; (2) tunas terminal dari cabang lateral; (3) daun dengan pembuluh vena; (4) daun dengan bentuk ovate oblong; (5) nodus dengan akar perekat; (6) percabangan dengan sisa tunas aksiler; (7) catkiin jantan; (8) catkin yang diperbesar; (9) bract dari samping, menunjukka stalk, shield, dan rambut; (10) stamen; (11) antera immature; (12) dendroid dibentuk di cabang ditanah; (13) branch-casting (Chibber, 1912) ; B.
Cabang PB dengan bunga jantan (Dokumen pribadi)

## 2. MANFAAT DAN BIOAKTIVITAS Piper betle L.
PB  telah  lama  dimanfaatkan  sebagai  obat  terutama  untuk  deman,  luka, infeksi mata (Silalahi, 2015), antiproliferatif, antimu-tagenik, sifat antibakteri dan antioksidan  ( Rekha  et  al,  2014 ).  Bioaktivitas  PB  secara  langsung  maupun  tidak langsung  berhubu-ngan  dengan  kandungan  metabolit  sekundernya.    Berdasarkan studi  fitokimianya,  PB  mengandung  essensial  oil  seperti  chavibetol,  chavibetol acetate,  caryophyllene,  allylpyrocatechol  diacetate,  campe-ne,  chavibetol  methyl ether,  eugenol,  α - pinene,  β -pinene, ɤ -limonene,  sapo,  1-8-cineol  dan allylpyrocatechol  monoacetate  ( Rekha  et  al,  2014 ).  Prakash et  al .  (2010) menemukan sebanyak 32 senyawa yang berhasil diidentifi-kasi dari daun PB dan senyawa  utama  yang  dikandungnya  adalah  eugenol  (63,39%)  dan  acetyleuge-nol (14,05%).  Essensial  oil  PB  dihubungkan  dengan  aktivitasnya  sebagai    sebagai stimulan,  antiplatelet,  antiinflamasi,  imuno-modulator,  gastroprotektif,  dan antidiabetes ( Rekha et al, 2014 ).
Berdasarkan  kajian  yang  kami  lakukan  PB  memiliki  bioaktivitas  sebagai antimikroba,  antioksidan,  anti  inflamasi,  anti  kanker,  anti  kolesterol,  analgesik, imunomodulator dan hepatoprotek-tor akan dijelaskan lebih lanjut.

## 2.1. Anti Mikroba
Mikroba  merupakan  penyebab  utama  dari  berbagai  jenis  penyakit,  oleh karena  itu  senyawa  anti  mikroba  sebagian  besar  digunakan  sebagai  bahan  baku obat  terutama  penyakit  yang  disebabkan  oleh  infeksi.  Senyawa  anti  mikroba merupakan  senyawa  yang  menghambat  atau  merusak  sel  mikroba,  yang  dapat berimplikasi  pada  kematian  mikroba.  Kematian  mikroba  dapat  terjadi  karena kerusakan  membran  sel  ( Ali  et  al,  2010) ,  apostosis  ( Misra  et  al,  2009 )  maupun terhambatnya proses pembelahan sel ( Sarkar et al, 2008 ).
Dari  kajian  yang  saya  lakukan  laporan  bioaktivitas  daun  PB  sebagai  anti mikroba lebih menonjol dibandingkan dengan bioaktivitas lainnya.  Hossain et al .
( Hossain et al, 2017 ) menyatakan bahwa daun PB memiliki aktivitas antimikroba dalam  spektrum  yang  luas.  Daun  PB  memiliki  aktivitas  sebagai  anti  jamur ( Prakash et al, 2010 ), anti zoonotik ( Trakranrungsie et al, 2008 ), dan anti bakteri (Tin,  2011).  Berbagai  senyawa  bioaktif  yang  dihasilkan  PB  memiliki  aktivitas seperti  eugenoel  yang  berfungsi  sebagai  anti  alfatoksin  (Prakash et  al .,  2010), apostosis ( Misra et al, 2009 ), hydroxychavicol sebagai anti jamur ( Ali et al, 2010) Hydroxychavicol  PB  menga-kibatkan  kerusakan  membran  sel  bakteri  yang terlihat dari serapan propidium iodida oleh sel Candida albicans ( Ali et al, 2010). Eugenol  PB  sebagai  anti  alfatoksin  sangat  cocok  digunakan  sebagai  pengawet alami  makanan  yang  ideal  ( Prakash  et  al,  2010 ).  Ekstrak  daun  PB  memiliki konsentrasi  hambat  minimum  sebesar  0,7  μl/ml  terhadap Aspergillus  flavus . Eugenol mengurangi produksi alfatoksin dalam tergantung dosis dan pertumbuhan A. flavus benar- benar terhambat pada konsentrasi 0,6 μl/ml ( Prakash et al, 2010 ). Pemanfaatan  tumbuhan  sebagai  antimikroba  telah  lama  digunakan  manusia, hal  tersebut  berhubungan  dengan  berbagai  penyakit  disebabkan  oleh  infeksi mikroba,  termasuk  mikroba  yang  terdapat  di  dalam  rongga  mulut.  Oleh masyarakat lokal mengguna-kan daun PB sering dikunyah setelah makan. Hossain et  al . ( Hossain  et  al, 2017 ) menyatakan daun PB mengandung beberapa vitamin, mineral dan  menghasilkan enzim  yang  membantu dalam pencernaan dan  bekerja sebagai  penyegar  mulut.  Ekstrak  daun  Pb  menghambat  pertumbuhan Bacillus subtilis , Staphylococcus  aureus , Pseudomonas  aeruginosa , B.  pumalis , C.
albicans , dan Escherichia coli (Tin, 2011). Kandungan asam quinic dari daun PB berperan penting dalam perlindungan kesehatan mulut ( Saswi et al, 2012 ). Ekstrak etanol daun P. betle memiliki aktivitas sebagai anti zoonotik terutama mikroba  dermatofit  seperti Microsporum  canis,  M.  gypseum, dan T.  menta- grophyte dan Candida  albicans ( Trakranrungsie  et  al,  2008 ).  Krim  yang mengandung  PB  10%  atau  yang  sebanding  80  µg  ektrask  PB  memiliki  aktivitas yang  sebanding  80  µg  ketoconazole  melalui  metode  tes  difusi  cakram  terhadap jamur setelah pada 96 jam inkubasi ( Trakranrungsie et al, 2008 ).
Senyawa  lain  yang  dilaporkan  memiliki  aktivitas  anti  mikroba  adalah hidroksiklavol.  Hidroksikla-vol  yang  diisolasi  dari  ekstrak  kloroform  daun  PB memiliki  ativitas  untuk  menghambat  pertumbuhan Candida dan Aspergillus . Kemampuan  hydroxychavicol  menghambat  pertumbuhan  jamur  lebih  tinggi dibandingkan  dengan  fungisida  lainnya.  Hydroxychavicol  menunjukkan  efek penghambatan  jamur  dengan  konsentrasi  hambat  minimum  (MIC)  sebesar  15,62 hingga  500  μg/ml  untuk  khamir,  125  hingga  500  μg/ml  untuk Aspergillus ,  dan 7,81 hingga 62,5 μg/ml untuk  mikroba dermatofit. Kematian C.  albicans dan C. glabrata tergantung  konsentrasi  yang  digunakan  hingga  8  ×  MIC.
Hydroxychavicol  dari  PB  yang  menunjukkan  bahwa  gangguan  membran  pada jamur ( Ali et al, 2010 ).
Ekstrak hexane, chloroform dan methanol PB memiliki aktivitas anti-quorum sensing terhadap P. aeruginosa , E. coli , dan Chromobacterium violaceum ( Tan et al,  2013 ).  Ekstrak  metanol  daun  PB  memiliki  aktivitas  sebagai  anti  leismanialis terhadap Leishmania donovani . Kemampuan sebagai ekstrak metnol daun sebagai anti  leismania  dimediasai  melalui  apostosis  ( Misra  et  al,  2009 ).    Estrak  etnaol daun  PB  memiliki  aktivitas  anti  leishmanial  dengan  promastigotes  dan amastigotes,  dengan  nilai  IC50  9,8  dan  5,45  μg/ml,  secara  berurutan  disertai dengan  indeks  keamanan  >12  kali  lipat.  Aktivitas  leishmanicidal  dari  PB dimediasi  melalui  apoptosis  sebagaimana  dibuktikan  oleh  perubahan  morfologi, hilangnya  potensi  membran  mitokondria,  pelabelan  in  situ  DNA  fragmen  oleh terminal  deoxyribonucleotidyl  trans-ferase  mediated  deoxyuridine  trifosfat pelabelan akhir nick, dan penangkapan sel-siklus pada fase sub G0/G1 ( Sarkar et al, 2008 ).
Species  yang  terdapat  dalam  genus  Candida  mengakibatkan  berbagai penyakit  candidiasis  atau  sariawan.  Ektraks  PB  menghambat  pertumbuhan C. albicans,  C.  tropicalis,  C.  glabrata,  C.  dubliniensis,  C.  lusitaniae,  C.  krusei dan C.  parapsilosis .    Konsentrasi  hambat  minimal  (MIC)  dan  konsentrasi  minimal fungisidal (MFC) ekstrak  PB terhadap Candida semuanya sama  yaitu sebesar 12 mg/ml  kecuali C.  albicans dengan  MIC  sebesar  12  mg/ml  dan  MFC  sebesar  25 mg/ml ( Himratul et al, 2011 ).
2.2. Antioksidan
Senyawa  antiokasida  merupa-kan  senyawa  yang  berfungsi  menghambat radikal  bebas.  Kandungan  senyawa  fenolik  pada  tumbuhan  banyak  dihubungkan dengan aktivitas antioksidan. Kandungan senyawa phenolik PB berbanding  lurus dengan aktivitas antiokasidannya ( Abrahim et al, 2012 ). Kemampuan PB sebagai antioksidan  dapat  digunakan  sebagai  bahan  aditif  makanan  sekaligus  sebagai pengawet  makanan  ( Prakash  et  al,  2010 ).  Kandungan  senyawa  phenolik  PB sangat  dipengaruhi  oleh  zat  yang  digunakan  untuk  ekstraksi.  Ekstrak  etil  asetat daun  PB  mengandung  fenolik  tertinggi  dibanding  dengan  air,  metanol  dan
heksana  oleh  karena  itu  memiliki  aktivitas  lebihd  tinggi  dibandingkan  dengan yang lainnya ( Abrahim et al, 2012 ).
Walaupun  phenolik  merupakan  senyawa  utama  sebagai  antioksidan,  namun Prakash et  al .  ( Prakash  et  al,  2010 )  melaporkan  senyawa  volatil  oil  berupa eugenol  yang  diekstrak  dari  PB  memliki  aktivitas  sebagai  antioksidan.  Lebih lanjut  dinyatakannya  bahwa  eugenol  PB  menunjukkan  potensi  antioksidan  yang kuat dengan nilai IC50 (3,6 μg /ml) dan  memiliki  kemampuan  yang hampir sama dengan  asam  askorbat  (3,2  μg/ml),  namun  lebih  rendah  dari  antioksidan  sintetis seperti  butylatedhydroxytouene  (BHT)  (7,4  μg/ml)  dan  hydroxya -nisole  butil (BHA)  (4,5  μg/ml)  ( Prakash  et  al,  2010 ).  Abrahim et  al .  ( Abrahim  et  al,  2012 ) juga  melaporkan  bahwa  ekstrak  etil  asetat  daun  PB  menunjukkan  aktivitas pereduksi  besi  tertinggi  dan  pemulungan  radikal  melawan  DPPH,  anion superoksida dan radikal oksida nitrat.
Radikal  bebas  banyak  juga  dihubungkan  dengan  penuaan,  oleh  karena  itu tanaman yang digunakan sebagai antioksidan, secara tidak langsung berhubungan dengan antiaging. Penuaan berassosiasi dengan peningkatan ekspresi enzim beta- galactosidase  (SA  β -gal).  Pada  proses  penuaan  aktivitas  glutathione  peroxidase berkurang,  tetapi  aktivitas  superoksida  dismutase  meningkat  selama  prapenuaan. Makpol et al . ( Makopo et al, 2013 )  menyatakan bahwa PB menunjukkan aktivitas antioksidan  terkuat  dengan  mengurangi  ekspresi  SA  β -gal  dan  aktivitas superoksida dismutase.
2.3. Anti Kanker
Kanker  merupakan  salah  satu  penyebab  utama  kematian  manusia  termasuk kanker payudara dan kanker usus. Kanker payudara merupakan salah satu bentuk kanker  yang  paling  sering  ditemukan  pada  manusia.  Abrahim et  al ,  (2012) menyatakan bahwa ekstrak etil asetat  daun PB sebagai sumber antioksidan alami dan  untuk  dikembangkan  sebagai  terapi  dalam  pengobatan  kanker.  Daun  PB mengandung  senyawa phenolik, catechin, morin dan quercetin. Ekstrak etil asetat daun PB menunjukkan efek tertinggi penghambatan terhadap proliferasi sel MCF- 7  (IC50  =  65  μg/ml)  dibandingkan  dengan  ekstrak  air,  metanol,  dan  heksana
( Abrahim et al, 2012 ).
Kombinasi  efek  PB  dan  5-fluorouracil  (5-FU)  dalam  mening-katkan  potensi sitotoksik 5-FU dalam menghambat pertumbuhan sel-sel kanker usus besar ( Rajab et al, 2014 ) Ekstrak PB dan 5FU memiliki aktivitas sebagai pada dosis yang lebih rendah  (IC50  12,5  μmol/L)  dan  waktu  yang  lebih  pendek  (24  jam).  Kedua  sel kanker (HT29 dan HCT116) yang diobati dengan 5-FU atau PB saja menginduksi efek  apoptosis  yang  lebih  besar  dibandingkan  dengan  kombinasi  perawatan. Analisis  isobologram  menunjukkan  bahwa  PB  dan  5-FU  berinteraksi  secara sinergis  dan  antagonistik  dalam  menghambat  pertumbuhan  masing  -masing  sel HT29 dan HCT116  ( Rajab et al, 2014 ).
2.4. Anti Kolesterol
Hiperkolesterolemia  merupa-kan  faktor  risiko  dominan  untuk  aterosklerosis dan  penyakit  kardiovaskular.  Hiperkolesterolemia  dalam  eksperimental  yang diinduksi  oleh  injeksi  intraperitoneal  tunggal  dari  Triton  WR-1339  (300  mg/kg b.wt) di tikus Wistar. Tikus hiperkolesterolemia menerima ekstrak PB (500 mg/kg b.wt)  atau  eugenol  (5  mg/kg  b.wt)  selama  tujuh  hari  secara  oral  mengalami penurunan  trigiserida  darah.  Efek  hiperkolesterolemia-ameliorasi  lebih  baik diobatai  dengan  eugenol  sama  efektifnya  dengan  obat  penurun  lipid  standar,
lovastatin  (10  mg/kg  b.wt).  Eugenol  Pb  memiliki  aktivitas  anti  hiperkoles- terolemik ( Venkadeswara et al, 2014 ).
2.5. Anti Inflamasi
Penelitian  ini  dirancang  untuk  mengevaluasi  antioksidan,  analgesik,  dan antiinflamasi  kegiatan  ekstrak  metanol  daun  Piper  betle  (MPBL).  Kegiatan analgesik  MPBL  dievaluasi  oleh  hot  plate,  menggeliat,dan  tes  formalin. Kandungan  fenolik  dan  flavonoid  total,  aktivitas  antioksidan  total,  pemulungan 1,1-difenil-2-pikrilhidrazil (DPPH) radikal, peroksinitrat (ONOO) serta penghambatan  total  ROS  pembangkitan,  dan  penilaian  daya  reduksi  digunakan untuk mengevaluasi potensi antioksidan MPBL ( Alam et al, 2013 ).

## 2.6. Analgesik
Daun PB telah lama digunakan sebagai obat untuk mengurangi rasa sakit atau yang  dikenal  juga  sebagai  analgesik.  Ekstrak  metanol  PB  dengan  dosis  100  dan 200  mg/kg  meningkatkan  ambang  rasa  nyeri  secara  signifikan  (p  <0,05)  dalam metode hot plate dan mengurangi rasa disebabkan yang diinduksi oleh asam asetat dan  formalin  secara  signifikan  (p  <0,05)  tergantung  dosis.  Ektrak  metanol  PB menghambatan  rasa  sakit  diinduksi  karagenan  edema  setelah  4  jam  dengan  cara yang  tergantung  dosis.  Ekstrak  metanol  daun  PB  memiliki  analgesik  yang  kuat, anti-inflamasi, dan efek antioksidan ( Alam et al, 2013 ).
2.7. Imunomodulator Immunomodulator merupakan senyawa yang dapat mening-katkan mekanisme  pertahanan  tubuh  baik  yang  bersifat  spesifik  maupun  non  spesifik (Munim,  2011).  Tanaman  yang  memiliki  aktivitas  sebagai  immu-nomodulator dapat digunakan sebagai terapi tambahan untuk berbagai penyakit infeksi. Banyak gangguan  kesehatan  manusia  yang  disebabkan  oleh  ketidak-seimbangan  proses imunologi,  sehingga  perlu  dicari  alternatif  senyawa  yang  berfungsi  sebagi imunomodulator  yang  aman  ( Kanjwani  et  al,  2008 ).  Ekstrak  metanol  daun  PB memiliki  aktivitas  sebagai  imunomodulator.  Ekstrak  metanol  PB  megandung fenol,  flavonoid,  tanin,  dan  polisakarida  (.  Ekstrak  metanol  PB  secara  signifikan menekan phytohaemag-glutinin dan  merangsang proliferasi  limfosit darah perifer tergantung  dosis.  PB  memiliki  agen  terapeutik  untuk  mengobati  berbagai gangguan kekebalan termasuk gangguan autoimun ( Kanjwani et al, 2008 )..
2.8. Hepatoprotektor
Hepaprotektor  merupakan senyawa yang berfungsi untuk  melindungi  hati. Senyawa antagonis  methotrexate  (MTX)  dan  folat  merupakan  terapi  utama  yang  digunakan  untuk penyakit  autoimun  seperti  rheumatoid  arthritis  dan  psoriasis,  namun  penggunaan  dapat mengakibatkan hepatotoksi-sitas atau keracunan pada hati (De, 2015). Daun PB memiliki menipiskan  hepatotoksisitas  yang  diinduksi  methotrexate.  Tikus  yang  diberi  PB  secara interperitonal    dengan  konsentrasi  50  atau  100  mg  kg -1 b.w.  menunjukkan  aktivitas sebagai  hepatoprotektif pada tikus dengan  dosis tunggal methotrexate sebesar 20 mg kg - 1 ,b.w. secara intraperitonal dan lebih unggul dibandingkan dengan asam folat (1 mg kg-1 b.w.).  Hepatotoksisitas  yang  diinduksi  methotrexate  dikonfirmasi  oleh  peningkatan aktivitas  penanda  enzim,  alanin  transaminase,  transaminase  aspar-tat,  dan  alkalin fosfatase (De, 2015).

## SIMPULAN DAN SARAN
1. Secara  etnobotani Piper  betle dimanfaatkan  sebagai  obat  terutama  untuk deman, luka, infeksi mata, antiproliferatif, antimutagenik, sifat antibakteri dan antioksidan.
2. Essensial  oil  pada Piper  betle dihubungkan  dengan  aktivitas-nya  sebagai sebagai stimulan, antiplatelet, antiinflamasi, imu-nomodulator, gastroprotektif, dan antidiabetes.
3. Berdasarkan  kajian  yang  kami  lakukan Piper  betle memiliki  bioaktivitas sebagai antimikro-ba, antioksidan, anti inflamasi, anti kanker, anti kolesterol, analgesik, imunomodulator dan hepatoprotektor

## DAFTAR PUSTAKA
Abrahim, N.N., Kanthimathi, M.S., & Abdul-Aziz, A. (2012). Piper betle shows antioxidant  activities,  inhibits  MCF-7  cell  proliferation  and  increases activities  of  catalase  and  superoxide  dismutase. BMC  Complementary  and Alternative Medicine 12:220.
Alam,  B.,  Akter,  F.,  Parvin,  N.,  Pia,  R.S.,  Akter,  S.,  Chowdhury,  J.,    Jahan, K.S.E., & Haque, E. (2013). Antioxidant, analgesic and anti  inflam-matory activities of the  methanolic extract of Piper betle leaves. Avicenna Journal of Phytomedicine 3(2):112-125.
Ali, I., Khan, F.G., Suri, K.A., Gupta, B.D., Satti, N.K., Dutt, P., Afrin, F., Qazi, G.N., & Khan, I.A. (2010). In vitro antifungal activity of hydroxy-chavicol isolated from Piper betle L. Annals of Clinical Microbiology and Antimicro- bial 9(7): 1-9.
Bajpai,  V.,  Pandey,  R.,  Negi,  M.P.S.,  Bindu,  K.H.,  Kumar,  N.,  &  Kumar,  B. (2012).  Characteristic differences  in  metabolite profile  in  male and  female plants of dioecious Piper betle L. J. Biosci . 37(6): 1061-1066. Chibber,  H.M.  (1912).  The  morphology  and  history  of Piper  betle ,  Linn.  (the betel-vine). Journal Lin. Soc. Bot . 41(8):1-10.
Chakraborty,  J.B.,  Mahato,  S.K.,  Joshi,  K.,  Shinde,  V.,  Rakshit,  S.,  Biswas,  N., Choudhury,  I.,  Mandal,  L.,  Ganguly,  D.,  Chowdhury,  A.A.,  Chaudhuri,  J., Paul,  K.,  Pal,  B.C.,  Vinayagam,  J.,    Pal,  C.,  Manna,  A.,  Jaisankar,  P., Chaudhuri,  U.,  Konar,  A.,  Roy,  S.,    &  Bandyopadhyay,  S.  (2012). Hydroxychavicol, a Piper betle leaf component, induces apoptosis of CML cells  through  mitochondrial  reactive  oxygen  species-dependent  JNK  and endothe-lial  nitric  oxide  synthase  activation  and  overrides  imatinib resistance. Cancer Sci 103: 88-99.
De,  S.,    Sen,  T.,  &  Chatterjee,  M.  (2015).  Reduction  of  oxidative  stress  by  an ethanolic  extract  of  leaves  of Piper  betle (Paan)  Linn.  decreased methotrexate-induced toxicity. Mol Cell Biochem DOI 10.1007/s11010-015- 2524-x: 1-7.
Diniz, M.A. (1997). Piperaceae . In: G.V. Pope, S.J. Owens & I. Moreira (eds.). Royal Botanic Garden, key for the flora Zambesiaca managing com-mittee. Flora Zambesiaca 9(2): 24-36. Himratul-Aznita,  W.H.,  Mohd-Al-Faisal,  N.,  &  Fathilah,  A.R.  (2011). Determination  of  the  percentage  inhibition  of  diameter  growth  (PIDG)  of Piper  betle crude  aqueous  extract  against oral Candida species. Journal  of Medicinal Plants Research 5(6): 878-884.
Hossain,  M.F.,  Anwar,  M.,  Akhtar,  S.,  &  Numan,  S.M.  (2017).  Uses  impact  of betel leaf ( Piper betle L.) on public health. Science Journal of Public Health 5(6): 408-410.
Immelman, K.L. (2000). Pipera-ceae . Bothalia 30(1): 25-30.
Kanjwani,  D.G.,  Marathe,  T.P.,  Chiplunkar,  S.V.,  &  Sathaye,  S.S.  (2008).
Evaluation  of  immunomodulatory  activity  of  methanolic  extract  of Piper betel . Scandinavian Journal of Immunology 67: 589-593.
Liu,  C.J.,  Chen,  C.L.,  Chang,  K.W.,  Chu,  C.H.,  &  Liu,  T.Y.  (2000).  Safrole  in betel  quid  may  be  a  risk  factor  for  hepatocellular  carcinoma:  case  report. CMAJ 162(3): 359-60.
Makpo, S., Yeoh, T.W., Ruslam, F.A.C., Arifin,  K.T., & Yusof, Y.A.M. (2013). Comparative  effect  of Piper  betle , Chlorella  vulgaris and  tocotrienol-rich fraction on antioxidant enzymes activity in cellular ageing of human diploid fibroblasts. BMC Complemen-tary and Alternative Medicine 13:101-110. Misra, P., Kumar, A., Khare, P., Gupta, S., Kumar, N., & Dube, A. (2009). Pro- apoptotic  effect  of  the  landrace  Bangla  Mahoba  of Piper  betle on Leishmania donovani may be due to the high content of eugenol. Journal of Medical Microbio-logy 58: 1058-1066. Munim, A. & Hanani, E. (2011). Fisioterapi  dasar . Dian Rakyat. Jakarta: viii  + 356hlm.
Ng, P.L., Rajab, N.F., Then, A.M., Yusof, Y.A.M., Ngah, W.Z.W., Pin, K.Y., & Looi, M.L. (2014). Piper betle leaf extract enhances the cytotoxicity effect of  5-fluorouracil  in  inhibiting  the  growth  of  HT29  and  HCT116  colon cancer  cells. Journal  of  Zhejiang  University-Science ( Biomedi-cine  & Biotechnology ) 15(8): 692-700.
Prakash,  B.,  Shukla,  R.,  Singh,  P.,  Kumar,  A.,  Mishra,  P.K.,  &  Dubey,  N.K. (2010).  Efficacy  of  chemically  characterized Piper  betle L.  essential  oil against fungal and aflatoxin contamination of some edible commodities and its  antioxidant  activity. Intern-ational  Journal  of  Food  Microbiolog y  142: 114-119.
Rekha,  V.P.B.,  Kollipara,  M.,  Gupta,  B.R.S.,  Bharath,  Y.,  &    Pulicherla,  K.K. (2014). A review on Piper betle L.: nature’s promising medicinal reservoir. American Journal of Ethnomedicine 1(5): 276-289. Sarkar, A., Sen, R., Saha, P., Ganguly, S., Mandal, G ., & Chatterjee, M. (2008). An  ethanolic  extract  of  leaves  of  Piper  betle  (Paan)  Linn  mediates  its antileishmanial  activity via apoptosis. Parasi-tol Res. DOI 10.1007/s00436- 008-0902-y: 1-7.
Sazwi, N.N., Nalina, T., & Rahim, Z.H.A. (2012). Antioxidant and cytoprotective activities of Piper betle, Areca catechu, Uncaria gambir and betel quid with and without calcium hydroxide. Lipids in Health and Disease 11(176). Sengupta,  K.,  Mishra,  A.T.,  Rao,  M.K.,  Sarma,  K.V.S.,  Krishna-raju,  A.V.,  & Trimurtulu, G. (2012). Efficacy of an herbal formulation LI10903F contain- ing Dolichos  biflorus and Piper  betle extracts  on  weight  management. Lipids in Health and Disease 11(176).
Silalahi,  M.  (2014).  The  ethnomedi-cine  of  the  medicinal  plants  in  sub-ethnic Batak,  North  Sumatra  and  the  conser-vation  perspective,  disserta-tion. Indonesia: Universitas Indonesia. p. 140.
Silalahi, M., Nisyawati, Walujo, E.B.  & Supriatna, J. (2015). Local knowledge of medicinal  plants  in  sub-ethnic  Batak  Simalungun  of  North  Suma-tra, Indonesia. Biodiversitas 16(1): 44-54.
Tan,  L.Y.,  Yin,  W.F.,  &  Chan,  K.G.  (2013). Piper  nigrum , Piper  betle and Gnetum gnemon - natural food sources with anti-quorum sensing properties. Sensors 13: 3975-3985, doi:10.3390/s130303975: 1-11.
Tin, S.M. (2011). Pharmacognostic study on the leaf of Piper betle L. Universities Research Journal 4(1): 1-19. Trakranrungsie,  N.,  Chatchawan-chonteera,  A.,  &  Khunkitti,  W.  (2008). Ethnoveterinary study for antidermatophytic  activity of Piper betle, Alpinia galanga and Allium  ascalonicum extracts  in  vitro. Research  in  Veterinary Science 84: 80-84.
Venkadeswaran,  K.,  Muralidharan,  A.R.,  Annadurai,  T.,  Ruban,  V.V., Sundararajan,  M.,  Anandhi,  R.,  Thomas,  P.A.,  &  Geraldine,  P.  (2014). Antihy-percholesterolemic  and  anti-oxidative  potential  of  an  extract  of  the plant,  piper  betle,  and  its  active  constitu-ent,  eugenol,  in  triton  wr-1339- induced  hypercholes-terolemia  in  experimental  rats. Hindawi  Publishing Corporation  Evidence-Based  Complementary  and  Alterna-tive  Medicine Article ID 478973, 11 pages.
Verma,  A.,  Kumar,  N.,  &  Ranade,  S.A.  (2004)  Genetic  diversity  amongst landraces  of  a  dioecious  vegetatively  propa-gated  plant,  betelvine  ( Piper betle L.). J. Biosci . 29: 319-328