E,  D  Panjaitan.,  &  Budiawan,  H,  (2021)  Pencitraan  Kedokteran  Nuklir  Pada  Pasien  Metastasis Tulang  dengan  Kanker  Payudara, Syntax  Idea, 3 (12), https://doi.org/10.36418/syntax- ideav3i11.1542 E-ISSN: 2684-883X Published by:
Ridwan Institute
Syntax Idea: p–ISSN: 2684-6853 e-ISSN: 2684-883X Vol. 3, No. 12, Desember 2021

## PENCITRAAN  KEDOKTERAN  NUKLIR  PADA  PASIEN  METASTASIS TULANG DENGAN KANKER PAYUDARA

## Esther Devina Panjaitan, Hendra Budiawan
Universitas Padjajaran (UNPAD) Bandung, JawaBarat, Indonesia Email: dvn_b@yahoo.com, stherdevina@gmail.com

## Abstrak
Tulang  adalah  tempat  paling  umum  di  mana  kanker  payudara  bermetastasis  dan kadang-kadang  merupakan  tempat  pertama  yang  terkena  dampak  pada  sebagian besar  wanita  dengan  kanker  payudara  stadium  lanjut.  Banyak  penelitian  telah menyoroti bahwa modalitas pencitraan memvisualisasikan berbagai aspek jaringan tulang (korteks atau sumsum). Pencitraan metastasis tulang bermasalah karena lesi dapat  berupa  osteolitik,  osteoblastik,  atau  campuran,  dan  modalitas  pencitraan didasarkan  pada  visualisasi  anatomis  langsung  dari  tulang  atau  tumor  atau pengukuran  tidak  langsung  dari  metabolisme  tulang atau  tumor.  Pencitraan  tulang dengan  skintigrafi  skeletal  dapat  menjadi  bagian  penting,  dan  tomografi  emisi positron  atau  tomografi  terkomputasi  emisi  foton  tunggal  memiliki  potensi  untuk mengevaluasi  metastasis  tulang,  tetapi  tidak  ada  konsensus  mengenai  modalitas terbaik  untuk  mendiagnosis  lesi  dan  untuk  menilai  responsnya  terhadap pengobatan.  Dalam  ulasan  ini,  kami  membahas  penggunaan  masing-masing pencitraan nuklir untuk modalitas tulang untuk mendiagnosis metastasis tulang dari kanker payudara.
Kata Kunci : Sidik tulang; metastasis tulang; kanker payudara; FDG-PET

## Abstract
Bone is the most common site to which breast cancer metastasizes and sometimes is the  first  affected  site  in  a  substantial  proportion  of  women  with  advanced  breast cancer.  A  lot  of  study  has  highlighted  that  imaging  modalities  visualize  different aspects  of  osseous  tissues  (cortex  or  marrow).  Imaging  bone  metastases  is problematic  because  the  lesions  can  be  osteolytic,  osteoblastic,  or  mixed,  and imaging modalities are based on either direct anatomic visualization of the bone or tumor  or  indirect  measurements  of  bone  or  tumor  metabolism.  Bone  imaging  by skeletal  scintigraphy  can  be  an  essential  part,  and  positron  emission  tomography or  single-photon  emission  computed  tomography  have  a  potential  of  evaluating bone metastases, but no consensus exists as to the best modality for diagnosing the lesion and for assessing its response to treatment. In this review, we discuss the use of  each  nuclear  imaging  for  bone  modality  for  diagnosing  bone  metastases  from breast cancer.
Keywords: Bone scan; bone metastases; breast cancer; FDG-PET
Received: 2021-11-22; Accepted: 2021-12-05; Published: 2021-12-20

## Pendahuluan
Kanker payudara merupakan salah satu masalah utama kesehatan wanita di dunia. Data Globocan menyebutkan di tahun 2018 terdapat 18,1 juta kasus baru dengan kanker paru menduduki peringkat pertama (baik pada laki-laki dan perempuan) diikuti kanker payudara (pada perempuan), kanker prostat (pada laki-laki) dan kanker colorectal (Bray et  al.,  2018). Di  negara  maju  seperti  Amerika  Serikat  dan  Kanada,  sekitar  70%  kasus baru diketahui secara histopatologis pada kanker payudara stadium awal, sedangkan di negara  berkembang  seperti  Asia  Tenggara,  kebanyakan  kanker  payudara  terdiagnosis pada  stadium  III  atau  IV (Jamnasi  et  al.,  2016). Angka  kejadian  penyakit  kanker  di Indonesia (136.2/100.000 penduduk) berada pada urutan 8 di Asia Tenggara, sedangkan di  Asia  urutan  ke  23.  Angka  kejadian  tertinggi  di  Indonesia  untuk  perempuan  yang tertinggi adalah kanker payudara yaitu sebesar 42,1 per 100.000 penduduk dengan rata- rata kematian 17 per 100.000 penduduk (Kemenkes, 2019).
Penyebab utama kematian yang tersering pada kanker payudara adalah metastasis jauh.  Tulang  adalah  tempat  yang  paling  umum  dari  metastasis  jauh  kanker  payudara serta  merupakan  tempat  pertama  terkena  dalam  sebagian  besar  perempuan  dengan kanker payudara stadium lanjut. Metastatik tulang umumnya ditemukan dalam pola lesi yang multiple, namun demikian lesi tulang tunggal juga dapat mewakili suatu metastasis tulang (Kozlow  &  Guise,  2005). Semakin  banyak  lokasi  metastasis  yang  terlibat, semakin buruk dengan prognosis dan kualitas hidup pasien.
Pencitraan  memiliki  peranan  penting  dalam  mendeteksi  metastasis,  menentukan prognosis,  merencanakan  pengobatan  dan  memonitor  metastasis  tulang.  Pada  pasien yang  tidak  diketahui  mengalami  keganasan,  diagnosis  metastasis  tulang  dapat  dibuat dengan  adanya  temuan  radiografi  dan  pencitraan  lainnya (Hamaoka,  Madewell, Podoloff,  Hortobagyi,  &  Ueno,  2004). Jika  terdapat  metastasis  tulang  atau  dicurigai, pencitraan  lebih  lanjut  ataupun  teknik  yang  dipandu  dengan  pencitraan  dibutuhkan untuk  mengkonfirmasi  diagnosis  dan  untuk  mengetahui  tumor  primernya (Costelloe  et al., 2009). Saat ditemukan metastasis tulang sering sudah dalam jumlah yang banyak. Pada orang dewasa lesi secara umum terdapat pada tulang aksial dan tempat lain dengan  residu  sumsum  tulang  merah.  Lebih  dari  90%  metastasis  tulang  bertempat  di vertebra, pelvis, bagian proksimal femur dan bagian proksimal dari humerus (Kozlow & Guise,  2005). Pada  penelitian  lain  ditemukan  bahwa  metastasis  tulang  pada  kanker payudara  terbanyak  dijumpai  di  sternum.  Adakalanya  pasien  dengan  metastasis  tulang datang  dengan  keluhan  fraktur  patologis;  oleh  karena  itu  penting  untuk  memeriksa bagian  tulang  tersebut  apabila  dicurigai  adanya  fraktur.  Disamping  itu,  pasien  dapat datang  dengan  komplikasi  dari  metastasis  tulang,  seperti  gangguan  neurologis  akibat penekanan  pada  epidural  spinal (Hilton  et  al.,  2011). Memahami  jalur  penyebaran kanker  ke  tulang  mungkin  dapat  membantu  dalam  mendeteksi  metastasis  tulang tunggal.
Pencitraan tulang telah menjadi bagian terbesar kedua dalam prosedur pencitraan nuklir,  menawarkan  keuntungan  pemeriksaan  tubuh  keseluruhan,  biaya  rendah  dan sensitivitas  tinggi.  Kekuatannya  terletak  pada  uptake  fisiologis  dan  patofisiologis  dari
radiofarmaka  yang  digunakan.  Utilitas,  sensitivitas,  spesifitas  dan  nilai  prediksi diagnostik  pencitraan  tulang  untuk  kondisi  jinak  dan  tumor  berbeda  pada  setiap modalitas.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  dengan  menggunakan  metode  studi kepustakaan  atau  literature  review.  Jenis  literature  review  yang  digunakan  adalah metode narrative review. Kami mencari artikel yang relevan dengan materi dari Pubmed dengan  artikel  berbahasa  inggris.  Kami  menggunakan  kata  kunci  seperti:  bone metastases,  breast  cancer,  bone  imaging,  bone  scan.  Kami  melakukan      inklusi  artikel dan review artikel, kemudian mengeksklusi artikel yang tidak berhubungan.
Semua  artikel  dianalisis  untuk  didiskusikan  mengenai  materi-materi  mengenai metastasis  tulang  pada  kanker  payudara  dan  pencitraan  nuklir  yang  digunakan  untuk mendeteksi metastasis tulang serta algoritme pemeriksaan pada metastasis tulang.

## Hasil dan Pembahasan

## A. Hasil Penelitian
Berdasarkan      kriteria      inklusi      dan  eksklusi  tersebut  kami  mendapatkan  20 artikel yang berkaitan dengan pencitraan nuklir pada metastasis tulang pasien kanker payudara. Artikel tersebut dapat berupa penelitian, systematic review maupun case- report.  Tempat  dilakukan  penelitian  dari  artikel  tersebut  semua  berasal  dari  luar negeri, di benua Asia, Eropa, dan Amerika.
B. Pembahasan
1. Patofisiologi metastasis tulang
Mekanisme  molekuler  metastasis  tulang  kanker  payudara  adalah  yang paling  penting,  namun  belum  sepenuhnya  dapat  dipenuhi.  Lebih  dari  satu  abad yang lalu, Stephen Paget mengusulkan teori “seed and soil” (teori biji dan tanah), bahwa  sel-sel  tumor  adalah  biji  dan  lingkungan  mikro  tulang  adalah  tanah. Lingkungan  mikro  jaringan  tulang  dapat  berfungsi  sebagai  tanah  subur  di  mana sel-sel kanker dapat tumbuh (Kozlow & Guise, 2005). Gagasan ini telah diterima secara  luas  sejak  saat  itu  dan  tetap  menjadi  dasar  prinsip  di  bidang  metastasis kanker  bahkan  hingga  saat  ini.  Mekanisme  regulasi  “seed  and  soil”  pada metastasis kanker payudara dapat dilihat pada gambar 1.
Gambar 1 Mekanisme hipotesis seed and soil
Tulang  merupakan  sumber  dihasilkannya  faktor-faktor  pertumbuhan (transforming  growth  factor  β,  insulin  like  growth  factors  I  dan  II,  fibroblast growth  factor,  platelet  derived  growth  factors,  bone  morphogenic  protein  dan kalsium).  Faktor-faktor  ini  dihasilkan  dan  teraktivasi  pada  proses  resorpsi  tulang dan merupakan “tanah yang subur” untuk pertumbuhan  sel kanker (seed and soil hypothesis) (Kozlow & Guise, 2005).
Homing  hypothesis  menyatakan  bahwa  metastasis  tulang  pada  kanker payudara  disebabkan  oleh  sel-sel  tumor  spesifik  untuk  tulang,  tipe  sel  tumor spesifik  ini  bermetastasis  pada  organ  yang  berbeda  dipengaruhi  oleh  kemokin. Meskipun  kedua  hipotesis  ini  telah  diterima  secara  luas,  namun  masih  ada beberapa faktor lain  yang  mempengaruhi  metastasis  tulang (Zhong,  Wu,  Zhu, & Lin, 2015) . Proses metastasis tulang kanker payudara sangat kompleks dan saling terkait  dengan  banyak  sitokin,  faktor  pertumbuhan  dan  jalur  sinyal  molekuler (Roodman, 2004) .
Metastasis  tulang  terjadi  melalui  3  mekanisme,  yaitu:  (1)  perluasan  secara langsung;  (2)  aliran  vena  retrograde;  dan  (3)  penyebaran  emboli  tumor  melalui sirkulasi  darah.  Awalnya  penyebaran  metastasis  terjadi  pada  sumsum  tulang. Beberapa  faktor  berperan  dalam  terjadinya  metastasis  kanker  ke  tulang  yaitu (Kozlow & Guise, 2005):
2. Aliran darah yang banyak pada sumsum tulang.
Sel kanker menghasilkan molekul adhesi yang menyebabkan menempelnya sel  kanker  pada  sel  stroma  sumsum  tulang  dan  matriks  tulang.  Adanya  proses adhesi  ini  menyebabkan  meningkatnya  produksi  faktor-faktor  angiogenik  dan faktor-faktor  resorpsi  tulang  yang  akan  meningkatkan  pertumbuhan  kanker ditulang. Faktor-faktor tersebut antara lain:
a. Ekspresi  reseptor  kemokin  CXCR4  pada  sel  kanker  yang  akan  berikatan dengan  stromal  cell-derived  factor  1  (SDF-1  disebut  juga  CXCL  12)  pada tulang.
b. Ekspresi  receptor  activator  of  nuclear  factor  kappa  β  ligand  (RANKL)  pada tulang berperan dalam metastasis tulang melalui ikatan pada reseptor activator of nuclear factor kappa β pada permukaan sel kanker.
Lesi metastasis tumbuh dirongga medula, tulang disekitarnya akan berubah bentuk  baik  melalui  proses  osteoklas  maupun  osteoblas.  Derajat  resultan  dari resorpsi  atau  deposisi  pada  tulang  yang  mengalami  metastasis  tergantung  pada jenis  dan  lokasi  tumor.  Metastasis  tulang  dapat  terdiri  dari  lesi  osteolitik  dan osteoblastik.  Pada  seorang  penderita  kanker  dapat  ditemukan  beberapa  lesi metastasis  tulang  osteolitik  dan  osteoblastik  atau  lesi  tulang  berupa  campuran osteolitik dan osteoblastik. Sebagian besar penderita kanker payudara mempunyai lesi  tulang  prodominan  berupa  osteolitik.  Meskipun  demikian  sekitar  15-20% penderita mempunyai lesi tulang predominan osteoblastik (Zhong et al., 2015).
Menurut  penelitian  Roodman  pada  tahun  2004,  sel  kanker  payudara menghasilkan  faktor-faktor  yang  secara  langsung  dan  tidak  langsung  dapat
menginduksi  pembentukan  osteoklas.  Sebaliknya  dalam  proses  resorpsi  tulang oleh  osteoklast  akan  dihasilkan  faktor-faktor  pertumbuhan  dari  matriks  tulang yang  akan  merangsang  sel  tumor  dan  kerusakan  tulang.  Interaksi  timbal  balik antara  sel  kanker  payudara  dan  lingkungan  mikro  tulang  akan  meningkatkan kerusakan  pada  tulang  dan  pertumbuhan  sel  kanker.  Bentuk  patologis  yang  lain yaitu  lesi  osteoblastik,  dimana  sel  kanker  merangsang  osteoblas  untuk  bekerja lebih  keras  sehingga  terjadi  pertumbuhan  tulang  yang  abnormal.  Keduanya menyebabkan  tulang  menjadi  rapuh  dan  mudah  mengalami  fraktur (Roodman, 2004) . Proses tersebut dapat dilihat pada gambar 2.

## Gambar 2 Mekanisme lesi osteoblastik dan osteolitik
Sel  tumor,  terutama  kanker  payudara  menghasilkan  parathyroid  hormone- related  peptide  (PTHrP)  yang  berperan  sebagai  stimulator  utama  pembentukan osteoklas.  Sel  kanker  juga  menghasilkan  faktor-faktor  lain  yang  meningkatkan pembentukan  osteoklas  yaitu  interleukin-6,  prostaglandin  E2  (PGE2),  tumor necrosis factor dan macrophage colony stimulating factor (M-CSF). Faktor-faktor ini  akan  meningkatkan  ekspresi  receptor  activator  of  nuclear  factor  β  ligand (RANKL)  yang  akan  bekerja  langsung  pada  prekursor  osteoklas  untuk menginduksi  pembentukan  osteoklas  dan  resorpsi  tulang.  Proses  resorpsi  tulang akan  menghasilkan  transforming  growth  factor  β  (TGF-  β),  insulin  like  growth factors  (IGFs),  platelet-derived  growth  factor  (PDGF)  dan  bone  morphogenetic proteins (BMPs) yang akan meningkatkan pertumbuhan sel kanker (Zhong et al., 2015). Hubungan timbal balik antara destruksi tulang dan pertumbuhan sel kanker selanjutnya  akan  meningkatkan  destruksi  tulang  dan  pertumbuhan  sel  kanker (Pulido et al., 2017).
Konsekuensi  klinis  lain  dari  metastasis  tulang  selain  fraktur  patologis, adalah  hiperkalsemia  dan  kompresi  saraf.  Supresi  pada  sumsum  tulang  dan leukopenia  dapat  terjadi  dengan  beban  tumor  yang  cukup  dalam  tulang. Hiperkalsemia disebabkan oleh kerusakan tulang sebelumnya yang berlebihan, hal ini  terjadi  pada  hingga  30%  pasien  kanker  payudara  dengan  keterlibatan  tulang. Kaheksia  mungkin  merupakan  konsekuensi  klinis  tambahan  dari  metastasis tulang.  Banyak  pasien  kanker  dengan  stadium  terminal  menderita  kahexia,  yang menyebabkan kehilangan massa otot dan massa lemak (Pulido et al., 2017).
Setelah  kanker  payudara  menyebar  di  tulang,  maka  tidak  dapat disembuhkan.  Namun,  perkemabangannya  masih  relatif  lamban,  dengan  median survival rate (kelangsungan hidup) 2 dan 5 tahun adalah sebesar 40% pada pasien yang menderita kanker payudara (Zhong et al., 2015).
3. Imunohistokimia pada kanker payudara
Pemeriksaan  profil  imunohistokimia  telah  digunakan  secara  luas  sebagai dasar  dalam  pemilihan  terapi  hormonal  dan  targeting  terapi.  Pemeriksaan imunohistokimia  dapat  mendeteksi  jenis  reseptor  hormon  sel  kanker,  yaitu reseptor  estrogen  (ER)  dan  reseptor  progesteron  (PR),  serta  ekspresi  dari  human epidermal  growth  factor  receptor-2  (HER-2).  Reseptor  hormon  ini  dapat ditemukan  baik  pada  sel  normal  maupun  sel  kanker  dan  memiliki  peran  dalam pertumbuhan sel apabila berikatan dengan hormon (Jamnasi et al., 2016).
Penggolongan subtipe kanker payudara berdasarkan pemeriksaan Immunohistochimie  (IHC) (Nadji,  Gomez-Fernandez,  Ganjei-Azar,  &  Morales,
2005 ), yaitu:
• Luminal A: ER/PR (+), HER-2 (-), Ki67 < 25%.
• Luminal B (HER-2 (-)): ER/PR (+), Ki67 > 25%.
• Luminal B (HER-2 (+)): ER/PR (+), HER (+), any Ki67.
• HER-2: ER/PR (-), HER-2 (+).
• TNBC (triple negative basal carcinoma): ER/PR (-), HER-2 (-)
Ini adalah subtipe yang paling sering ditemukan tetapi tidak semua tumor akan mempunyai  gambaran  seperti  tersebut  di  atas.  Adakalanya  kanker  payudara tidak dapat digolongkan seperti itu tetapi termasuk dalam penggolongan lainnya yaitu (Dunnwald, Rossing, & Li, 2007) :
• Luminal ER-/AR+: (overlapping dengan apokrin dan disebut opokrin molekuler) –  teridentifikasi  sebagai  subtipe  androgen  responsif  yang  akan  memberikan respon terhadap pemberian terapi antihormonal dengan bicalutamide
• Claudin-low:  tipe  yang  lebih  jarang;  sering  triple-negative,  tetapi  dibedakan dengan adanya ekspresi yang rendah dari sel – sel protein penghubung termasuk E-cadherin dan sering disertai infiltrasi limfosit.
4. Pencitraan Nuklir
1) Sidik Tulang
Sidik  tulang  adalah  pemeriksaan  yang  paling  umum  digunakan  dan efektif  untuk  menskrining  seluruh  tubuh  dalam  mendeteksi  metastasis  tulang; dapat  menvisualisasikan  peningkatan  aktivitas  osteoblastik  dan  vaskularisasi pada  tulang (Houssami  &  Costelloe,  2012). Sidik  tulang  pada  planar mendeteksi  deposit  metastatik  pada  tulang  dengan  mendeteksi  peningkatan aktivitas  osteoblastik  yang  diinduksi  sel  metastasis;  temuan  ini  dianggap sebagai  penanda  langsung  dari  tumor.  Indikasi  untuk  sidik  tulang  meliputi staging pada pasien asimptomatik, mengevaluasi nyeri persisten dengan adanya temuan  radiografi  samar-samar  atau  negative  dan  telah  disarankan  sebagai
yang  pertama  studi  pencitraan  pada  pasien  tanpa  gejala (Houssami  & Costelloe, 2012).
Banyak  radiofarmaka  (radionuklida)  yang  telah  digunakan  dalam  sidik tulang, termasuk technetium-99m yang dilabel dengan methylene diphosphonate  (MDP),  hydroxymethylene  diphosphonate  (HMDP)  dan dicarboxypropane  diphosphonate  (DPD) (Cook,  Azad,  &  Goh,  2016).
Sensitivitas  dan  tingkat  spesifisitas  sidik  tulang  yang  dipublikasikan  untuk mendiagnosis metastasis tulang sangatlah bervariasi, dengan sensitivitas mulai dari 62% hingga 100% dan spesifisitas dari 78% hingga 100% (evidence level II  dan  III).  Meskipun  sidik  tulang  pada  umumnya  dianggap  sensitif  untuk mendeteksi  metastasis  osteoblastik  ataupun  osteolitik  pada  gambar  seluruh tubuh  dan  lebih  sensitive  daripada  X-ray,  sidik  tulang  dilaporkan  memiliki spesifisitas lebih rendah dan tingkat false-positif yang lebih tinggi daripada X- Ray.  Hal  ini  dikarenakan  temuan  pada  sidik  tulang  mencerminkan  reaksi metabolisme  tulang  yang  dapat  terjadi  pada  beberapa  proses  penyakit, termasuk  neoplasia,  trauma,  atau  inflamasi.  Dengan  demikian,  sidik  tulang memiliki kekhususan terbatas dan temuan yang ada perlu dikorelasikan dengan studi pencitraan lebih lanjut (Hamaoka et al., 2004).
Temuan  negatif  palsu  kadang-kadang  dapat  terjadi  ketika  dijumpai metastasis osteolitik murni tumbuh dengan cepat, sedangkan pergantian tulang lambat,  atau  ketika  daerah  tersebut  avaskular  (lesi  defisiensi-foton;  “cold- lession“). Walau terkadang lesi osteolitik disertai dengan formasi sekunder dari tulang,  yang  sangat  memungkinkan  dideteksi  dengan  sidik  tulang  beberapa bulan  sebelum  mereka  muncul  di  radiografi  polos (Li  et  al.,  2015). Meskipun kegunaan sidik tulang dalam mendiagnosis lesi yang luas dan multifocal sangat efektif, namun ketika menghasilkan temuan samar-samar hal tersebut tidak bisa dianggap  sebagai  diagnostik  (misalnya,  lesi  “mencurigakan”  atau  satu  “hot spot”) (Ju, Yurter, Gokaslan, & Sciubba, 2014) .
Tidak  jarang  metastasis  tulang  awalnya  muncul  sebagai  lesi  tunggal, beberapa  penelitian  sebelumnya  melaporkan  sekitar  7-8%  pasien  kanker. Tempat  yang  paling  umum  ditemukan  adalah  tulang  aksial  (termasuk  tulang rusuk,  sternum,  klavikula)  seperti  yang  ditemukan  oleh  sidik  tulang  planar (Lien,  Wen,  Huang,  &  Wu,  2015) yang  terlihat  pada  gambar  3  dimana dijumpai adanya lesi metastasis tulang pada os thorakal VII.
Gambar 3
Sidik tulang planar (gambar atas) dan SPECT/CT (gambar bawah). Tampak single hot-spot pada os.torakal VII
Modalitas pencitraan lain seperti X-Ray, CT, atau MRI harus digunakan untuk mengkarakterisasi lesi tersebut, termasuk komponen jaringan lunak, dan untuk  menilai  risiko  terjadinya  fraktur.  Sidik  tulang  juga  harus  ditambah dengan gambar yang diperoleh dengan modalitas lain untuk memberikan dasar yang  valid  untuk  penilaian  respon  penanganan  metastasis  tulang.  Konfirmasi histologis  juga  mungkin  diperlukan  untuk  diagnosis  akhir  lesi  yang mencurigakan.  Keuntungan  dari  sidik  tulang  bukan  untuk  diagnosis  tetapi untuk  skrining  dan  dapat  menghasilkan  gambar  seluruh  tubuh  yang  cepat dengan biaya yang lebih terjangkau (Cook et al., 2016).
Interval yang tepat antara skrining untuk metastasis tulang, dan frekuensi pemeriksaan  ulang  kapan  harus  dilakukakan,  belum  ditetapkan  secara  pasti. Evidence  level  II  menunjukkan  bahwa  tingkat  dimana  metastasis  tulang terdeteksi  oleh  sidik  tulang  diantara  pasien  dengan  nodul  positive  kanker payudara adalah 2,4%. Dalam studi yang sama, tingkat dimana temuan tentang sidik  tulang  berubah  dari  negatif  pada  pencitraan  menjadi  positif  selama  2 tahun  ke  depan  adalah  1,1%  untuk  pasien  dengan  kanker  payudara  T1  dan 1,2%  untuk  mereka  dengan  N0.  Kombinasi  temuan  level  II  dan  level  III menunjukkan bahwa tingkat deteksi metastasis tulang oleh sidik tulang adalah 0,82%  untuk  pasien  dengan  kanker  payudara  stadium  I,  2,55%  untuk  mereka dengan  kanker  payudara  stadium  II,  16,75%  untuk  stadium  III,  dan  40,52%
untuk  pasien  dengan  kanker  payudara  stadium  IV (Houssami  &  Costelloe,
2012).
Dua  studi  retrospektif  menunjukkan  bahwa  awal  deteksi  kelainan  atau metastasis  tulang  asimptomatik  oleh  sidik  tulang  menghasilkan  peningkatan 14% dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 4 tahun pertama dan peningkatan  10%  pada  5  tahun  (evidence  level  III) (Hamaoka  et  al.,  2004). Namun,  evidence  level  III  lainnya  menunjukkan  deteksi  dini  kekambuhan kanker  payudara  asimptomatik  di  studi  mana  pun  (yang  tidak  terbatas  pada tulang tetapi juga organ lain) tidak mempengaruhi tingkat kelangsungan hidup keseluruhan. Selanjutnya, American Society of Pedoman Onkologi Klinis tidak merekomendasikan penggunaan sidik tulang untuk surveilans pasca perawatan dari penyakit yang asimptomatik (Cook et al., 2016).
5. SPECT/CT
SPECT  menggunakan  penanda  radionuklida  yang  sama  seperti  halnya dengan  sidik  tulang.  SPECT  memperoleh  gambar  dalam  sebuah  citra crosssectional bukan dalam bentuk citra planar dan menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas  yang  lebih  tinggi  untuk  mendeteksi  metastasis  tulang  belakang; sensitivitasnya  untuk  diagnosis  metastasis  tulang  adalah  87%  hingga  92%,  dan spesifisitasnya  adalah  91%  hingga  93%  (evidence  level  II  –  III).  Selain  itu, SPECT  dapat  membedakan  tumor  dari  lesi  inflamasi  dan  infeksi,  tidak  seperti sidik  tulang  planar.  Teknologi  modern  sekarang  memungkinkan  SPECT  dan  CT kualitas diagnostik dalam satu alat dan menyatukan gambar SPECT-CT kedalam gambar  dilakukan  pada  mesin  yang  sama  dalam  hitungan  menit,  sehingga meningkatkan  akurasi  diagnostik  dari  modalitas  tersebut (Minamimoto  et  al., 2015).
SPECT  bermanfaat  dalam  mengevaluasi  daerah  kompleks  yang  banyak dikelilingi  oleh  jaringan  lunak  seperti  tulang  belakang  torakolumbalis  dan panggul.  Untuk  pencitraan  tulang  belakang,  penggunaan  SPECT  dapat  untuk mengevaluasi  “hot  spot”  yang  ditemukan  oleh  sidik  tulang  dan  memiliki  nilai prediksi negatif sebesar 98%, yang membuat SPECT berguna dalam membedakan lesi jinak dan ganas seperti yang terlihat pada gambar 4. Meskipun sangat sedikit informasi yang tersedia tentang penggunaan SPECT dalam skrining rutin, namun SPECT telah digunakan untuk membantu diagnosis dalam kasus yang meragukan setelah diskrining dengan sidik tulang planar. Dalam beberapa litertatur dikatakan bahwa  penggunaan  SPECT  lebih  sensitif  dalam  menilai  respon  terapi  pada metastasis tulang (Cook et al., 2016).
Gambar 4
(A) Sidik tulang planar; (B) SPECT-CT; (C) 18FDG-PET. Staging awal pada pasien berusia 60 tahun dengan kanker payudara dan metastasis
tulang
6. ET/CT
PET adalah teknik kedokteran nuklir yang menghasilkan gambar tomografi beresolusi  tinggi  melalui  pendeteksian  pasangan  foton  berenergi  tinggi  yang dipancarkan selama peluruhan positron radioisotop. Untuk metastasis tulang, ada beberapa  radiofarmaka  yang  biasanya  digunakan  yaitu:  18F-fluoride,  pelacak tulang  yang  tidak  spesifik,  atau  2-deoxy-2-  [18F]  fluoro-Dglucose  (18FDG), analog glukosa untuk pelacak tumor (Minamimoto et al., 2015).
18FDG-PET  adalah  metode  pencitraan  fungsional  yang  mendeteksi metabolisme  sel  dari  analog  glukosa.  Karsinoma  payudara  sering  menunjukkan adanya  peningkatan  moderat  dalam  metabolisme  glukosa  dibandingkan  jenis tumor  lainnya  (misalnya,  kanker  paru-paru).  Namun,  evidence  level  II-III, menunjukkan  bahwa  sensitivitas  PET  cukup  tinggi  untuk  mengidentifikasi  lesi primer  pada  payudara  yang  tersembunyi  (67%  hingga  100%),  untuk  mendeteksi keterlibatan  kelenjar  getah  bening  aksila  (50%  hingga  100%),  dan  untuk mendeteksi  metastasis  di  tulang  dan  jaringan  lainnya  (84%  hingga  100%). Kerugian  PET  adalah  membutuhkan  biaya  yang  lebih  tinggi,  tidak  tersedia disemua tempat (terbatas), dan waktu tambahan yang diperlukan untuk memindai lebih lama dari modalitas pencitraan lain (Hamaoka et al., 2004).
Pada  populasi  kanker  payudara,  Boxer  et  al.  menemukan  21%  populasi memiliki  metastasis  tulang  yang  bermanifestasi  sebagai  lesi  tunggal  pada skintigrafi  tulang.  Koizumo  et  al  menemukan  tingkat  kejadian  yang  lebih  tinggi dari  41%  yang  disarankan  terkait  dengan  strategi  tindak  lanjut  yang  sering, peningkatan  peralatan  kamera  gamma  dan  teknik  pemindaian,  dan  penggunaan modalitas  pencitraan  lainnya  untuk  konfirmasi.  Meskipun  sebagian  besar  lesi metastasis  tunggal  didasarkan  pada  temuan  FDG-PET  /  CT,  temuan  serupa diamati dalam penelitian yang dilakukan oleh Hendra B et al ; 40,3% (27 dari 67 pasien)  ditemukan  memiliki  lesi  metastasis  tulang  tunggal.  Temuan  serupa  ini mungkin  karena akurasi  yang  sama  antara  skintigrafi tulang  dan  FDG-PET  /  CT dalam mendeteksi metastasis tulang (contoh pada gambar 5, 6, 7 dan 8).
Gambar 5
Lesi tunggal pada sternum yang disebabkan metastasis tulang pada
kanker payudara
Gambar 6
Lesi metastasis pada os thorakal X, pasien kanker payudara
Gambar 7
Lesi metastasis pada costae IX kiri pada metastasis payudara

## Gambar 8
Lesi metastasis pada pelvis kiri pada pasien dengan kanker payudara
Mekanisme uptake pada 18F-fluoride mirip dengan 99mTc-metilen difosfonat (MDP),  tracer  yang  digunakan  dalam  sidik  tulang;  akumulasinya  tergantung  pada aktivitas  osteoblastik  dan  aliran  darah  sekitar.  18F-fluoride  PET,  menunjukkan hasil  yang  lebih  unggul  dari  pada  sidik  tulang  dalam  mendeteksi  lesi  tulang  jinak dan  ganas  dalam  sebuah  studi  prospektif  dari  44  pasien,  berpotensi  mengantikan sidik  tulang  atau  SPECT  untuk  pencitraan  tulang,  namun  biaya  yang  tinggi  tetap menjadi perhatian (Parkes et al., 2018).
18FDG-PET  telah  digunakan  untuk  mengukur  metabolisme  glukosa  dalam berbagai jenis  kanker  dan  dapat  berguna untuk  membedakan  lesi tulang jinak  dan ganas.  Perkiraan  sensitivitas  18FDG-PET  untuk  mendeteksi  kisaran  metastasis tulang  dari  62%  hingga  100%,  dan  spesifisitas  dari  96%  hingga  100%  (evidence level  II-III).  Pada  satu  studi  prospektif  dari  57  pasien  dengan  kanker  payudara metastatik,  18FDG-PET  dijumpai  lebih  banyak  temuan  negatif  palsu  untuk metastasis  tulang  daripada  untuk  metastasis  non-osseous  karena  serapan  18FDG yang  rendah  oleh  tulang (Minamimoto  et  al.,  2015). Temuan  positif  palsu,  di  sisi lain, adalah hasil dari penyerapan 18FDG oleh otot yang jauh lebih tinggi, jaringan meradang,  pembuluh  besar,  dan  usus.  Dalam  studi  lain  dari  23  pasien  dengan kanker payudara, 18FDG-PET lebih sensitif untuk mendeteksi osteolitik metastasis tetapi  kurang  sensitif  untuk mendeteksi metastasis  osteoblastik.  Untuk  mendeteksi osteolitik  murni  atau  metastasis  sumsum  tulang  belakang,  18FDG-PET  mungkin lebih  sensitif  daripada  sidik  tulang  planar.  Saat  ini,  sidik  tulang  planar  lebih menguntungkan  daripada  PET  sebagai  modalitas  skrining  seluruh  tubuh  untuk mendeteksi  metastasis  tulang  dari  kanker  payudara  karena  biayanya  yang  rendah (Cook et al., 2016).
PET  telah  menunjukkan  bahwa  dapat  digunakan  untuk  memonitor  respons tumor  payudara  primer  dan  tumor  nonoseus  lainnya  pengobatan.  "Flare"  yang terjadi  dan  diamati  pada  PET  setelah  hormonal  terapi  untuk  lesi  osseous  dan nonosseous telah dianggap sebagai indikator awal respons terapi hormonal. Namun, peran  klinis  untuk  PET  dalam  pemantauan  respons  metastasis  tulang  tetap  tidak jelas  saat  ini  dikarenakan  kemoterapi  yang  bersamaan  dengan  sitokin  (misalnya,
faktor  perangsang  koloni  granulosit)  dapat  menyebabkan  peningkatan  penyerapan FDG  oleh  sumsum  tulang  hiperplastik,  yang  bisa  sulit  dibedakan  dari  keterlibatan sumsum yang difus oleh tumor (Costelloe et al., 2009).
7. Algoritme
Beberapa  literatur  merekomendasikan  pedoman  penggunaan  modalitas pencitraan untuk mendeteksi metastasis tulang (Cook et al., 2016). Dalam tinjauan ditemukan  beberapa  variasi  substansial  dalam  memperkirakan  sensitivitas  dan spesifitas  masing-masing  teknik  pencitraan,  terutama  karena  referensi  standar berbeda diantara studi yang dilakukan seperti yang terlihat pada gambar 8 (Ooe et al., 2013).
Pilihan pertama untuk skrining metastasis tulang adalah menggunakan sidik tulang  planar  seperti  yang  telihat  pada  gambar  9.  Namun  metode  ini  hanya menunjukkan  metabolisme  tulang.  Studi  pencitraan  lain  mungkin  diperlukan untuk diagnosis yang akurat (radiografi, CT atau MRI). Jika terdapat gejala fokal, pencitraan  anatomi  harus  digunakan  terlebih  dahulu  untuk  menvisualisasikan daerah yang sakit dan menilai integritas struktural tulang.
CT  dan  MRI  dapat  menggambarkan  perubahan  anatomi  lebih  detail daripada  sidik  tulang  planar.  MRI  lebih  disukai  daripada  CT  untuk  menilai metastasis  tulang  dikarenakan  resolusi  kontras  jaringan  lunak  yang  sangat  baik, yang memungkinkan visualisasi yang lebih baik pada sumsum tulang dan jaringan lunak yang berdekatan (Costelloe et al., 2009).
CT menggambarkan korteks dan dapat membantu menbedakan karakteristik kalsifikasi abnormal. CT lebih dipilih dibandingkan MRI untuk menilai metastasis pada  tulang  rusuk.  Jika  MRI  dan  CT  tidak  dapat  mendeteksi  penyakit  dan kecurigaan  klinis  metastasis  tulang  yang  menetap  atau  perbaikan,  maka direkomendasikan penggunaan PET/CT.

## Gambar 9 Algoritma dari pencitraan untuk mendeteksi metastasis tulang
Pemantauan gejala pasien dan beban kanker selama pengobatan kanker payudara metastasis  penting  untuk  menentukan  apakah  pengobatan  memberikan  manfaat  dan
bahwa  pasien  tidak  memiliki  toksisitas  dari  terapi  yang  tidak  efektif (Haddad  et  al., 2019).
Komponen pemantauan meliputi penilaian berkala dari berbagai kombinasi gejala, pemeriksaan  fisik,  tes  laboratorium  rutin,  pencitraan,  dan  biomarker  darah  jika  perlu. Hasil  pemantauan  diklasifikasikan  sebagai  respons  /  tanggapan  lanjutan  terhadap pengobatan,  status  penyakit,  ataupun  perkembangan  penyakit.  Dokter  biasanya  harus menilai  dan  menyeimbangkan  berbagai  bentuk  informasi  untuk  membuat  keputusan mengenai apakah penyakit dapat disembuhkan dan toksisitas pengobatan dapat diterima (Haddad et al., 2019) .
Bukti nyata dari perkembangan penyakit oleh satu atau lebih dari faktor-faktor ini diperlukan  untuk  menetapkan  perkembangan  penyakit,  baik  karena  terapi  yang  tidak efektif  atau  resistensi  yang  didapat  dari  penyakit  terhadap  terapi  yang  diterapkan. Perkembangan  penyakit  dapat  diidentifikasi  melalui  bukti  pertumbuhan  atau memburuknya  penyakit  di  lokasi  penyakit  yang  diketahui  sebelumnya  dan  /  atau terjadinya tempat baru penyakit metastasis (Hamaoka et al., 2004).
Frekuensi untuk pemeriksaan berulang untuk metastasis tulang belum ditentukan secara pasti, dan terutama didasarkan pada strategi pemantauan yang digunakan dalam uji  klinis  kanker  payudara.  Frekuensi  pemantauan  harus  menyeimbangkan  kebutuhan untuk mendeteksi penyakit progresif, menghindari toksisitas yang tidak perlu dari setiap pemanfaatan sumber daya terapi yang tidak efektif dan  biaya penentuan. Tabel berikut adalah untuk memberikan panduan dan harus dimodifikasi untuk masing-masing pasien berdasarkan penyebaran penyakit, biologi penyakit dan rejimen pengobatan (Haddad et al.,  2019). Penilaian  kembali  aktivitas  penyakit  harus  dilakukan  pada  pasien  dengan tanda atau gejala penyakit yang baru atau memburuk, terlepas dari interval waktu dari penelitian sebelumnya (tabel pada gambar 10).

## Gambar 10 Tabel waktu pemeriksaan

## Kesimpulan
Metatasis tulang pada pasien kanker payudara sangat sering dan dapat ditemukan di  berbagai  tempat  terutama  sternum,  tulang  rusuk,  tulang  belakang,  tulang  panggul, atau  ekstremitas.  Pola  penyebaran  metastasis  adalah  salah  satu  faktor  penting  dalam menentukan preferensi metastasis spesifik lokasi.
Beberapa  variasi  estimasi  yang  substansial  untuk  sensitivitas  dan  spesifisitas masing–masing  pencitraan  modalitas,  sebagian  besar  karena  dasar  untuk  pengukuran sensitivitas dan spesifisitas berbeda dari setiap penelitian.
Banyak  penelitian  deskriptif  menyarankan,  pilihan  pertama  untuk  penyaringan  harus menggunakan sidik tulang, namun, sidik tulang sering perlu diikuti oleh modalitas lain ntuk  diagnosis  yang  akurat  karena  sidik  tulang  hanya  mencerminkan  metabolisme tulang.  Beberapa  literatur  menyatakan  penggunaan  rutin  PET  atau  PET/CT  untuk skrining tidak diperlukan, namun dimasa depan diharapkan dapat membawa perbaikan dalam sensitivitas dan spesifisitas dan pengurangan biaya dalam penggunaan teknologi ini.  Pada  saat  ini,  penggunaan  kombinasi  modalitas  pencitraan,  secara  tepat  urutan, untuk  mendeteksi  metastasis  tulang  tetap  menjadi  strategi  manajemen  yang  paling efektif.

## BIBLIOGRAFI
Bray,  Freddie,  Ferlay,  Jacques,  Soerjomataram,  Isabelle,  Siegel,  Rebecca  L.,  Torre, Lindsey  A.,  &  Jemal,  Ahmedin.  (2018).  Global  cancer  statistics  2018: GLOBOCAN  estimates  of  incidence  and  mortality  worldwide  for  36  cancers  in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians , 68 (6), 394–424.
Cook, Gary J. R., Azad, Gurdip K., & Goh, Vicky. (2016). Imaging bone metastases in breast  cancer:  staging  and  response  assessment. Journal  of  Nuclear  Medicine , 57 (Supplement 1), 27S-33S. Google Scholar
Costelloe,  Colleen  M.,  Rohren,  Eric  M.,  Madewell,  John  E.,  Hamaoka,  Tsuyoshi, Theriault, Richard L., Yu, Tse Kuan, Lewis, Valerae O., Ma, Jingfei, Stafford, R. Jason,  &  Tari,  Ana  M.  (2009).  Imaging  bone  metastases  in  breast  cancer: techniques and recommendations for diagnosis. The Lancet Oncology , 10 (6), 606– 614. Google Scholar
Dunnwald,  Lisa  K.,  Rossing,  Mary  Anne,  &  Li,  Christopher  I.  (2007).  Hormone receptor status, tumor characteristics, and prognosis: a prospective cohort of breast cancer patients. Breast Cancer Research , 9 (1), 1–10. Google Scholar
Haddad, R. I., Bischoff, L., Busaidy, N. L., Dickson, P., Duh, Q. Y., & Ehya, H. (2019). NCCN  Clinical  Practice  Guidelines  in  Oncology  (NCCN  Guidelines)  for  thyroid carcinoma, version 2.2019 . Google Scholar
Hamaoka, Tsuyoshi, Madewell, John E., Podoloff,  Donald A., Hortobagyi, Gabriel N., &  Ueno,  Naoto  T.  (2004).  Bone  imaging  in  metastatic  breast  cancer. Journal  of Clinical Oncology , 22 (14), 2942–2953. Google Scholar
Hilton, J. F., Amir, E., Hopkins, S., Nabavi, M., DiPrimio, G., Sheikh, A., Done, S. J., Gianfelice, D., Kanji, F., & Dent, S. (2011). Acquisition of metastatic tissue from patients  with  bone  metastases  from  breast  cancer. Breast  Cancer  Research  and Treatment , 129 (3), 761–765. Google Scholar
Houssami,  N.,  &  Costelloe,  C.  M.  (2012).  Imaging  bone  metastases  in  breast  cancer: evidence  on  comparative  test  accuracy. Annals  of  Oncology , 23 (4),  834–843. Google Scholar
Jamnasi, Juli, Gondhowiardjo, Soehartati Argadikoesoema, Djoerban, Zubairi, Siregar, Nurjati  C.,  Poetiray,  Evert  D.  C.,  &  Tunggono,  Anna  Puspita.  (2016).  Faktor Risiko  Terjadinya  Metastasis  Jauh  pada  Pasien  Kanker  Payudara. Radioterapi  & Onkologi Indonesia , 7 (2), 55–59. Google Scholar
Ju, Derek G., Yurter, Alp, Gokaslan, Ziya L., & Sciubba, Daniel M. (2014). Diagnosis and surgical management of breast cancer metastatic to the spine. World Journal of Clinical Oncology , 5 (3), 263. Google Scholar
Kemenkes,  R.  (2019).  Laporan  Nasional  Riskesdas  2018. Badan  Penelitian  Dan Pengembangan Kesehatan . Google Scholar
Kozlow,  Wende,  &  Guise,  Theresa  A.  (2005).  Breast  cancer  metastasis  to  bone: mechanisms  of  osteolysis  and  implications  for  therapy. Journal  of  Mammary Gland Biology and Neoplasia , 10 (2), 169–180. Google Scholar
Li,  Qin,  Chen,  Zhiqiang,  Zhao,  Yansheng,  Li,  Xiuqing,  Pan,  Hong,  Xia,  Tiansong, Chen,  Lin,  Xu,  Zhaoqiang,  Zhou,  Wenbin,  &  Liu,  Xiaoan.  (2015).  Risk  of metastasis  among  rib  abnormalities  on  bone  scans  in  breast  cancer  patients.
Scientific Reports , 5 (1), 1–6. Google Scholar
Lien,  Che  Hui,  Wen,  Miin  Jye,  Huang,  Li  Ching,  &  Wu,  Kuo  Lung.  (2015).  Online hotel  booking:  The  effects  of  brand  image,  price,  trust  and  value  on  purchase intentions. Asia Pacific Management Review , 20 (4), 210–218. Google Scholar
Minamimoto,  Ryogo,  Loening,  Andreas,  Jamali,  Mehran,  Barkhodari,  Amir,  Mosci, Camila, Jackson, Tatianie, Obara, Piotr, Taviani, Valentina, Gambhir, Sanjiv Sam, &  Vasanawala,  Shreyas.  (2015).  Prospective  comparison  of  99mTc-MDP scintigraphy, combined 18F-NaF and 18F-FDG PET/CT, and whole-body MRI in patients  with  breast  and  prostate  cancer. Journal  of  Nuclear  Medicine , 56 (12), 1862–1868. Google Scholar
Nadji, Mehrdad, Gomez-Fernandez, Carmen, Ganjei-Azar, Parvin, & Morales, Azorides R.  (2005).  Immunohistochemistry  of  estrogen  and  progesterone  receptors reconsidered: experience with 5,993 breast cancers. American Journal of Clinical Pathology , 123 (1), 21–27. Google Scholar
Ooe, Asako, Takahara, Sachiko, Sumiyoshi, Kazuhiro, Yamamoto, Hitoshi, Kawai, Jun, &  Shiba,  Eiichi.  (2013).  Relationship  between  intrinsic  subtypes  and  tumor responses  to  neoadjuvant  chemotherapy  in  patients  with  locally  advanced  breast cancer. Breast Disease , 34 (1), 9–17. Google Scholar
Parkes, Amanda, Clifton, Katherine, Al-Awadhi, Aydah, Oke, Oluchi, Warneke, Carla L., Litton, Jennifer K., & Hortobagyi, Gabriel N. (2018). Characterization of  bone
only metastasis patients with respect to tumor subtypes. NPJ Breast Cancer , 4 (1), 1–7. Google Scholar
Pulido,  Catarina,  Vendrell,  Inês,  Ferreira,  Arlindo  R.,  Casimiro,  Sandra,  Mansinho, André,  Alho,  Irina,  &  Costa,  Luís.  (2017).  Bone  metastasis  risk  factors  in  breast cancer. Ecancermedicalscience , 11 . Google Scholar
Roodman, G. David. (2004). Mechanisms of bone metastasis. New England Journal of Medicine , 350 (16), 1655–1664. Google Scholar
Zhong, G. X., Wu, Z. Y., Zhu, X., & Lin, J. H. (2015). The Molecule Mechanisms of Bone Metastasis in Breast Cancer. J Orthop Oncol , 1 (102), 2. Google Scholar

## Copyright holder:
Esther Devina Panjaitan, Hendra Budiawan (2021)
First publication right:

## Syntax Idea
This article is licensed under: