## EFEK TERAPI SGLT-2 INHIBITOR TERHADAP KESEHATAN KARDIOVASKULAR PASIEN DIABETES MELITUS
Gusti Destiana
Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Jl. Prof. DR. Ir. Sumatri Brojonegoro No.1, Gedong Meneng, Kec. Rajabasa, Kota Bandarlampung, Lampung, Indonesia 35145 gustidestiana1@gmail.com (+6282186157903)

## ABSTRAK
Penyakit  kardiovaskular  telah  menjadi  penyebab  utama  mortalitas  dan  morbiditas  pada  pasien dengan  diabetes  melitus  tipe  2.  Faktor  utama  peningkatan  risiko  penyakit  kardiovaskular  antara lain  hiperglikemia  kronis,  penurunan  sensitivitas  insulin,  adipositas  viseral,  dan  khususnya komorbiditas  hipertensi  dan  peningkatan  arterial  stiffness.  Sementara  itu,  sodium-glukosa  co- transporter-2  inhibitor,  kategori  baru  dalam  terapi  diabetes  diketahui  mengurangi  glukosa  darah pada  pasien  dengan  meningkatkan  glikosuria  melalui  penghambatan  reabsorpsi  glukosa  urin. Terapi  tersebut  juga  menghasilkan  diuresis  osmotik  yang  diinduksi  glukosa,  penurunan  berat badan, dan  penurunan  tekanan  darah.  Tujuan  dari  literature  review  ini  adalah  untuk  mengetahui efek  sodium-glukosa  co-transporter-2  inhibitor  terhadap  kesehatan  kardiovaskular  pada  pasien diabetes  mellitus.    Penelitian  ini  merupakan    literature  review  yang  melibatkan  sumber  pustaka sebanyak 20 pustaka yang berasal dari 3 jurnal nasional dan 17 jurnal internasional dengan kata kunci  yang  digunakan  antara  lain  diabetes  mellitus,cardiovascular  dan  SGLT-2  inhibitor. Beberapa  penelitian  secara  signifikan  menunjukkan  efek  SGLT-2  inhibitor  pada  kesehatan kardiovaskular, yang terlihat dengan adanya  penurunan mortalitas dan rawat inap gagal jantung, tekanan darah dan renal outcome yang lebih baik, peningkatan fungsi jantung pada kardiomiopati diabetes dan iskemik miokard.
Kata kunci: diabetes mellitus; kardiovaskular; SGLT-2 inhibitor

## EFFECT OF SGLT-2 INHIBITOR THERAPY ON CARDIOVASCULAR HEALTH IN DIABETES MELLITUS PATIENTS

## ABSTRACT
Cardiovascular  disease  has  become  a  major  cause  of  mortality  and  morbidity  in  patients  with type 2 diabetes mellitus. The main factors that increase the risk of cardiovascular disease include chronic  hyperglycemia,  decreased  insulin  sensitivity,  visceral  adiposity,  and  particularly hypertensive  comorbidity  and  increased  arterial  stiffness.  Meanwhile,  sodium-glucose  co- transporter-2 inhibitors, a new category in diabetes therapy are known to reduce blood glucose in  patients  by  increasing  glycosuria  through  inhibition  of  urinary  glucose  reabsorption.  The therapy  also  produces  glucose-induced  osmotic  diuresis,  weight  loss,  and  lowered  blood pressure.  The  aim  of  this  literature  review  is  to  determine  the  effect  of  sodium-glucose  co- transporter-2  inhibitors  on  cardiovascular  health  in  diabetes  mellitus  patients.  This  study  is  a literature  review  involving  20  literature  sources  from  3  national  journals  and  17  international journals  with  the  keywords  used  include  diabetes  mellitus,  cardiovascular  and  SGLT-2 inhibitors.  Several  studies  have  significantly  demonstrated  the  effect  of  SGLT-2  inhibitors  on cardiovascular  health,  as  seen  by a  reduction  in  mortality  and hospitalization  of heart  failure, better  blood  pressure  and  renal  outcome,  improved  heart  function  in  diabetic  cardiomyopathy and myocardial ischemia.
Keywords: cardiovascular; diabetes mellitus; SGLT-2 inhibitor

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional
Volume 2 Nomor 4, November 2020 e-ISSN 2715-6885; p-ISSN 2714-9757 http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 4, November 2020  Hal  513  – 522 Global Health Science Group

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  (DM)  tipe  2,  adalah penyakit yang ditandai dengan
peningkatan glukosa serum dan saat ini merupakan  penyakit  metabolik  yang paling  umum  di  seluruh  dunia  (Bullard et al., 2016). Prevalensi DM tipe 2 saat ini sebesar 10% pada populasi umum di seluruh  dunia  dan  mempengaruhi  lebih dari  415  juta  orang  dewasa  pada  tahun 2013.  Jumlah  ini  telah  diproyeksikan dapat meningkat menjadi 592 juta pada tahun  2035  (Zou  et  al.,  2019). Sedangkan di Indonesia, jumlah populasi DM pada tahun 2015 diketahui sebanyak  10  juta  jiwa,  yang  juga diperkirakan    akan    meningkat  pada tahun  2040 menjadi 16,2 juta jiwa. Hal ini dapat   diartikan bahwa akan terjadi peningkatan penderita  sebanyak  56,2% dari    tahun  2015  sampai  2040  (Aziz  et al.,  2020).  Selain  itu,  individu  dengan DM  tipe  2  berisiko  tinggi  mengalami berbagai  penyakit  penyerta,  seperti peningkatan tekanan darah, dislipidemia,  dan  hiperkoagulabilitas, yang  secara  substansial  meningkatkan risiko
kardiovaskular (Filippas-
Ntekouan et al., 2018).
DM  tipe  2  sering  dikaitkan  dengan komorbiditas  yang  memperburuk  risiko kardiovaskular,  seperti  obesitas  dan hipertensi. Risiko penyakit kardiovaskular  meningkat  sekitar  dua hingga  empat  kali  lipat  pada  orang dewasa  dengan  diabetes  bahkan  setelah penyesuaian pada faktor risiko konvensional (usia, jenis kelamin, status merokok,  indeks  massa  tubuh  (IMT), tekanan  darah  sistolik,  dan  lipid). Strategi  yang  direkomendasikan  untuk mengurangi  risiko  kardiovaskular  pada pasien  dengan  DM  tipe  2  antara  lain manajemen  glukosa,  penurunan  lipid, kontrol  tekanan  darah,  penghentian merokok,  dan  penurunan  berat  badan. Peningkatan  kontrol  glikemik  telah
dikaitkan  dengan  penurunan  kejadian mikrovaskular  dan  ada  hubungan  yang jelas  antara  komplikasi  mikrovaskuler seperti  albuminuria  dan  peningkatan risiko  kejadian  kardiovaskular  pada pasien  dengan  DM  tipe  2.  Namun, dampak  penurunan  glukosa  darah,  dan potensi  manfaat  agen  penurun  glukosa tertentu,  pada  kejadian  kardiovaskular pada  pasien  dengan  DM  tipe  2  masih belum  jelas  dan  sangat  kontroversial (Zinman et al., 2014).
Berbagai pendekatan farmakologis telah dikembangkan  untuk  pengobatan  DM tipe  2.  Metformin  adalah  agen  yang diusulkan  untuk  manajemen  awal  DM tipe  2  tetapi  penambahan  agen  terapi kedua  atau  ketiga  biasanya  diperlukan (Chamberlain  et  al.,  2017).  Sodium- glucose  co-transporter-2    (SGLT-2) inhibitor  adalah  kelas  terbaru  dari  agen hipoglikemik oral yang disetujui. Sebagai  kategori  baru,  karakteristik farmakokinetik  obat-obatan  ini  penting bagi  dokter  untuk  memilih  rejimen yangpaling  tepat  (Filippas-Ntekouan  et al.,  2018).  SGLT-2  inhibitor  telah direkomendasikan  oleh  pedoman  klinis sebagai pendekatan farmakologis potensial untuk terapi lini kedua setelah kegagalan  metformin  atau  intoleransi. SGLT-2  inhibitor  juga  terbukti  efektif dalam  penurunan  glikemia  dan  /  atau HbA1c,  dan  juga  bermanfaat  dalam  hal penurunan  berat  badan,  penurunan tekanan darah, dan hemodinamik intracranial  (Zou  et  al.,  2019)  Studi Empagliflozin  Cardiovascular  Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing  Excess Glucose (EMPA-REG  OUTCOME)  baru-baru ini  menunjukkan  adanya  penurunan kejadian  kardiovaskular  pada  pasien yang  diobati  dengan  SGLT-2  inhibitor. Hasil  yang  paling  mencolok  dari  studi tersebut adalah penurunan yang signifikan  pada  semua  penyebab  dan
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 4, November 2020  Hal  513  – 522 Global Health Science Group
mortalitas  kardiovaskular,  yang  terlihat setelah  beberapa  minggu  dari  awal pengobatan. Hasil tersebut dapat mengubah  sikap  saat  dalam  pemilihan obat untuk pengobatan pasien. DM tipe 2  (Monami  et  al.,  2017;  Zinman  et  al., 2014). Oleh karena itu, literature review ini  bertujuan  untuk  mengetahui  efek terapi SGLT-2 inhibitor terhadap kesehatan kardiovaskular pasien diabetes  mellitus  yang  prevalensinya semakin  meningkat  baik  di  Indonesia maupun dunia sehingga dapat memberikan  informasi  terkini  bagi masyarakat.

## METODE
Penelitian      ini      menggunakan      studi literature      review ,      dengan      peneliti yang      berperan  mencari    dan menggabungkan    inti    sari    serta menganalisis    fakta    dari    sumber ilmiah    yang  sesuai      kriteria      valid dan      akurat.      Studi      literatur menyajikan      kembali      materi      yang diterbitkan sebelumnya, dan melaporkan    fakta   atau   analisis    baru. Literature review menyajikan ringkasan    berupa    publikasi    paling relevan kemudian membandingkan hasil yang disajikan dalam makalah.Penelusuran  sumber  pustaka dalam  artikel  ini  melalui  database PubMed  dan  Google  Scholar.  Sumber pustaka yang digunakan dalam
penyusunan  melibatkan  20  pustaka yang  terdiri  dari  3  jurnal  nasional  dan 17 jurnal internasional. Kata kunci yang digunakan  dalam  penelusuran  antara lain  ‘diabetes  mellitus,  cardiovascular dan  SGLT-2  inhibitor’,  serta  tahun penerbitan  sumber  yang  didapatkan adalah  antara      tahun      2014-2020. Pemilihan artikel sumber pustaka dilakukan dengan melakukan
peninjauan pada judul, abstrak dan hasil yang  membahas  tentang  efek  terapi
SGLT-2  inhibitor  terhadap  kesehatan kardiovaskular.  Hasil  studi  literatur  ini berupa publikasi yang relevan.

## HASIL
Uji  coba  EMPA-REG  OUTCOME secara  acak  pada  7.028  pasien  dengan penyakit
kardiovaskular yang
ditetapkan,  diberikan  empagliflozin  10 mg  atau  empagliflozin  25  mg  yang dibandingkan  dengan  placebo  selama 3,1  tahun  dengan  endpoint  3  kejadian kardiovaskular  utama  yang  merugikan (major  adverse  cardiovascular  event/ MACE), termasuk kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal dan stroke non-fatal. Pasien yang diacak untuk empagliflozin mengalami
penurunan  sederhana  endpoint  primer (HR  0,86,  95%  CI  0,74-0,99;  P  =  0,04;
ARR  =  1,6%).  Hal  ini  didorong terutama  oleh  penurunan  substansial dalam  kematian  kardiovaskular  (HR 0,62,  95%  CI  0,49-0,77),  sedangkan infark  miokard  non-fatal  dan  stroke tidak berbeda secara signifikan. Manfaat empagliflozin dalam EMPA-REG OUTCOME serupa pada dua dosis yang diuji. Sebagai pengakuan atas efek yang kuat  secara  statistik  pada  mortalitas kardiovaskular,  FDA  baru-baru  ini memberikan indikasi empagliflozin untuk  mengurangi  risiko  kematian akibat  kardiovaskular  (Sarafidis  et  al., 2019; Zinman et al., 2014).
Penelitian  oleh  Striepe  et  al  (2017) mengenai  pengaruh  SGLT-2  inhibitor empagliflozin  selektif  pada  f  ungsi vaskular  dan  hemodinamik  sentral  pada pasien  dengan  DM  tipe  2  pada  total  76 pasien  wanita  dan  pria,  didapatkan pemeriksaan awal HbA1c adalah 6,75 ± 0,8%,  berat  badan  89,2  kg,  tekanan darah  129  ±  14/77  ±  7,6  mmHg,  dan tekanan darah rawat jalan 129 ± 10/79 ± 7,1  mmHg.  Kemudian,  dibandingkan
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 4, November 2020  Hal  513  – 522 Global Health Science Group
dengan plasebo, empagliflozin mempengaruhi penurunan HbA1c
(‒0.26  ±  0.44%,  P  =  0.001),  glukosa puasa  (‒24.9  ±  26  mg  /  dL,  P  <0.001), berat badan (‒1.08 ± 1.5 kg, P <0.001 ), tekanan  darah  brakialis  (‒5.20  ±  7.8  / ‒1.70  ±  6.1  mmHg,  P  <0.001  /  P  = 0.021), dan tekanan darah rawat jalan 24 jam (‒2.13 ± 7.3 / ‒1.93 ± 5.1 mmHg, P =  0.017  /  0.002)  (Striepe  et  al.,  2017). Penelitian  lain  yang  dilakukan  oleh Kosiborod  et  al  (2017)  menunjukkan bahwa  penggunaan  SGLT-2  inhibitor,
dibandingkan
obat lain yang menurunkan  glukosa,  dikaitkan  dengan tingkat  rawat  inap  gagal  jantung (hospitalization  for  heart  failure/  HHF) yang  lebih  rendah  (HR  0,61;  CI  95%, 0,51-0,73;  P  <0,001);  kematian  (HR 0,49; CI 95%, 0,41-0,57; P <0,001); dan HHF  atau  kematian  (HR  0,54;  CI  95%, 0,48-0,60;  P  <0,001  (Kosiborod  et  al.,
2017). Penelitian lain juga menunjukkan bahwa penggunaan SGLT-2 inhibitor dibandingkan  obat  penurun  glukosa lainnya dikaitkan dengan risiko kematian  yang  lebih  rendah  (HR:  0,51; 95%  CI:  0,37  hingga  0,70;  p  <0,001), HHF  (HR:  0,64;  95%  CI:  0,50  hingga 0,82  ;  p  =  0,001),  kematian  atau  HHF (HR: 0,60; 95% CI: 0,47 hingga 0,76; p <0,001),  MI  (HR:  0,81;  95%  CI:  0,74 hingga 0,88; p <0,001), dan stroke (HR : 0,68;  95%  CI:  0,55  hingga  0,84;  p <0,001)  (Kosiborod  et  al.,  2018). Sementara itu, penelitian oleh Verma et al  (2018)  pada  peserta  dengan  riwayat operasi  Coronary  Artery  Bypass  Graft (CABG),  didapatkan  HR  (95%  CI) dengan empagliflozin vs plasebo adalah 0,52  (0,32,  0,84)  untuk  kematian kardiovaskular;  0,57  (0,39,  0,83)  untuk semua  penyebab  kematian;  0,50  (0,32, 0,77) untuk HHR; dan 0,65 (0,50, 0,84) untuk  insiden  atau  nefropati  yang memburuk.  Hasil  tersebut  konsisten
antara peserta dengan dan tanpa riwayat operasi  CABG  (p>  0,05).  Pada  peserta dengan  diabetes  tipe  2  dan  riwayat operasi  CABG,  pengobatan  dengan empagliflozin dikaitkan dengan penurunan  yang  signifikan  pada  semua penyebab  mortalitas  kardiovaskular, HHR,  dan  insiden  atau  perburukan nefropati (Verma et al., 2018).

## PEMBAHASAN
Sejumlah  panduan  seperti  Konsensus PERKENI, the  American  Diabetes Association (ADA), European Association  for  the  Study  of  Diabetes
(EASD),  ataupun  oleh The    American Association of Clinical Endocrinologists / American  College  of  Endocrinology (AACE/ACE)  telah  merekomendasikan SGLT-2  inhibitor  sebagai  terapi  add-on terhadap metformin jika tujuan terapeutik tidak tercapai dengan monoterapi, terutama  pada  pasien yang  ingin menghindari  peningkatan  berat  badan atau  hipoglikemia.  Sejumlah  SGLT-2 inhibitor  tersedia  global,  yang  beberapa di  antaranya  telah  tersedia  di  Indonesia (Made & Pathni, 2019).
SGLT-2  inhibtor  memberikan  efek penurunan  glukosa  melalui  kerja  ginjal spesifik dengan meningkatkan glukosuria,  terlepas  dari  insulin.  Sebagai konsekuensinya, SGLT-2 inhibtor
meningkatkan  penurunan  berat  badan dan  tidak  menyebabkan  hipoglikemia. Kemudian, dengan
mengurangi glukotoksisitas,  mereka  secara  tidak langsung meningkatkan fungsi sel β  dan sensitivitas insulin SGLT-2 inhibitor juga dapat  digunakan  di  semua  tahap  riwayat alami DM tipe 2, kecuali dengan adanya CKD  sedang  hingga  berat  (Scheen, 2018).  Efek  antihiperglikemiknya  secara klinis  mirip  dengan  penurun  glukosa darah  lainnya.  Namun,  daya  tahan efeknya lebih besar dari pada sulfonilurea,  dan  lebih  efektif  pada
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 4, November 2020  Hal  513  – 522 Global Health Science Group
individu dengan HbA1c> 8,0%, daripada
DPP-4 inhibitor (Woo et al., 2019).
Gambar 1. Ilustrasi mekanisme utama aksi SGLT-2 inhibitor serta efek hemodinamik dan metaboliknya menghasilkan peningkatan fungsi miokard dan penurunan risiko gagal jantung (Scheen, 2018)
Beberapa  obat  yang  termasuk  dalam kelompok  SGLT-2  inhibitor  antara  lain empagliflozin, canagliflozin, dan dapagliflozin. Farmakokinetika dari SGLT-2 inhibitor secara umum
menunjukkan  bioavailabilitas  yang  baik saat  diberikan  melalui  oral.  SGLT-2 inhibitors  memiliki  waktu  paruh  yang lama,  dan  menghasilkan  metabolit  yang tidak aktif serta dalam jumlah yang limit diekskresi  melalui  ginjal  (Amandari  et al.,  2018).  Seperti  yang  diharapkan  dari mekanismenya,  SGLT-2  inhibitor  tidak terkait dengan hipoglikemia bila digunakan  dalam  monoterapi  atau  bila dikombinasikan  dengan  agen  lain  yang memiliki risiko intrinsik rendah hipoglikemia. Selain itu, glukosuria yang terkait  dengan  penghambatan  SGLT-2 menyebabkan  serangkaian  perubahan metabolisme,  seperti  kehilangan  lemak tubuh total, penurunan berat badan secara keseluruhan,  dan  penurunan  HbA1c  dan asam  urat  yang  signifikan.  Perubahan metabolik ini dipercaya untuk mengurangi  inflamasi,  fibrosis,  dan aterosklerosis,  semua  efek  potensial kardioprotektif. Selain itu, penghambatan SGLT-2  memblokir  reabsorpsi  natrium, sehingga  meningkatkan  ekskresi  natrium dan meningkatkan volume produksi urin.
Efek natriuretik dan diuretik dari SGLT- 2 inhibitor kemungkinan besar bertanggung jawab atas efek antihipertensi (Woo et al., 2019). Selain  efek  utama  antihiperglikemik, SGLT-2 inhibitor memiliki sifat multidimensi  yang  dapat  mempengaruhi prognosis kardiovaskular. SGLT-2
inhibitor  mempengaruhi  secara  positif beberapa  faktor  risiko  kardiovaskular antara  lain  penurunan  berat  badan  hasil dari kehilangan kalori karena glukosuria, meskipun  ada  kompensasi  peningkatan dalam nafsu makan dan asupan makanan; penurunan  tekanan  darah  arteri  oleh natriuresis  dan  efek  diuretik;  serta penurunan  kadar  asam  urat  serum  yang dikaitkan  dengan  peningkatan  ekskresi urin.  Selain  itu,  peningkatan  hematokrit diduga melibatkan peningkatan eritropoiesis selain hemokonsentrasi (karena  diuresis  osmotik)  yang  juga dapat memberikan efek positif. Ditemukan juga bahwa SGLT-2 inhibitor menginduksi sedikit peningkatan
konsentrasi  serum  magnesium,  kalium, dan  fosfat,  namun  peran  potensial  dari peningkatan  ini  dalam  kadar  elektrolit serum
dalam perlindungan
kardiovaskular  masih  belum  diketahui.
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 4, November 2020  Hal  513  – 522 Global Health Science Group
Sehingga, SGLT-2 inhibitor membuktikan kapasitasnya untuk
meredam  kerusakan  fungsi  dan  renal outcome,  suatu  kondisi  yang  terkait dengan  risiko  kardiovaskular  yang  lebih tinggi (Scheen, 2018).
SGLT-2  inhibitor  juga  telah  terbukti meningkatkan fungsi jantung pada model tikus kardiomiopati diabetes dan iskemik miokard.  Pada  tikus  diabetes  genetik, pengobatan  8  minggu  dapaglifozin meningkatkan  fraksi  ejeksi  (ejection fraction/ EF) dan pemendekan fraksional. Hal  ini  juga  melemahkan  peningkatan volume sistolik akhir (end-systolic volume/  ESV),  volume  diastolik  akhir (end-diastolic volume/ EDV), dan ketebalan  septum  interventrikular  sistol dan diastol. Dapaglifozin juga meningkatkan rasio diastolik awal-akhir), EF, waktu relaksasi isovolumik (isovolumic  relaxation  time/  IVRT), deceleration  time  (DT)  dan  ketebalan dinding diastolik akhir (end diastolic wall thickness/  EDWT)  pada  model  tikus diabetes non-obesitas Sehingga
menunjukkan  bahwa  dapaglifozin  dapat meningkatkan fungsi ventrikel kiri sistolik dan diastolik pada tikus diabetes. Untuk  empaglifozin,  sejumlah  laporan juga  telah  menunjukkan  manfaat  fungsi diastolik yang lebih baik daripada fungsi sistolik.
Pada tikus diabetes genetik, empaglifozin meningkatkan  fungsi  diastolik  dengan peningkatan gerakan dinding septum dan penurunan  tekanan  pengisian  ventrikel kiri.  Dalam  model  tikus  kardiomiopati diabetik, empaglifozin
juga meningkatkan fungsi ventrikel kiri dengan  meningkatkan  tekanan  sistolik akhir  (end-systolic  pressure/  ESP),  laju kenaikan  maksimal  dan  laju  penurunan maksimal  tekanan  ventrikel  kiri,  serta penurunan  tekanan  diastolik  akhir  (end-
diastolic  pressure/  EDP)  (Lahnwong  et al., 2018).
Stres  oksidatif  dan  peradangan  sistemik kronis  sangat  erat  kaitannya  dan  telah lama  diketahui  memainkan  peran  kunci dalam patogenesis penyakit kardiovaskular  akibat  diabetes.  Hal tersebut  adalah  bagian  dari  lingkaran setan  diabetes,  yang  juga  termasuk hiperglikemia,  resistensi  insulin,  dan dyslipidemia. Pada miokardium diabetik, stres  oksidatif  memainkan  peran  utama dalam meningkatkan peradangan jantung dan  fibrosis  (Kaplan  et  al.,  2018). Penurunan  stres  oksidatif  dan  mediator inflamasi yang  mengikuti  kejadian kardiovaskular dapat meningkatkan pemulihan fungsional jantung dan menurunkan  angka  kematian.  Kusaka  et al (2018) menemukan bahwa empagliflozin dapat meningkatkan remodeling jantung terlepas dari efeknya pada  tekanan  darah,  dan  memperbaiki stres oksidatif jantung. Namun, mekanisme  pasti  bagaimana  efek  ini terjadi  belum  sepenuhnya  dipahami, sehingga penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih menjelaskan jalur mekanisme anti-oksidatif
yang digunakan  oleh  SGLT-2  inhibitor  untuk melindungi  jantung  (Kusaka  et  al.,  2016 Ahmed et al., 2018).

## SIMPULAN
SGLT-2  inhibitor  memiliki  mekanisme yang  lebih  spesifik  dan  bersinergi dengan  perbaikan  sistemik,  antara  lain kontrol  glikemik,  berat  badan,  diuresis, dan  kontrol  tekanan  darah.  Berbagai penelitian menyelidiki dampak
langsung SGLT-2 inhibitor pada sistem kardiovaskular.  Penurunan  mortalitas dan rawat inap gagal jantung
(hospitalization for heart failure/ HHF), tekanan  darah  dan  renal  outcome  yang lebih  baik,  peningkatan  fungsi  jantung pada kardiomiopati diabetes dan
iskemik  miokard  merupakan  beberapa efek  yang  signifikan  dari  SGLT-2 inhibitor pada kesehatan kardiovaskular.

## DAFTAR PUSTAKA
Ahmed,  H.  M.,  Khraishah,  H.,  &  Cho, L.  (2018).  Cardioprotective  anti- hyperglycaemic  medications:  a review of clinical trials. European
Heart  Journal , 39 (25),  2368c- 2375c. https://doi.org/10.1093/eurheartj/e hx668
Amandari, I. G. A. A. E., Sarasmita, M. A.,  Dewi,  N.  P.  U.  S.,  &
Krisnayanti, M. W. (2018). SGLT-2  inhibitor:  pilihan  terapi baru  untuk  penderita  DM  tipe  2. Hang  Tuah  Medical  Journal , 16 (1), 28–36.
Aziz,  W.  A.,  Muriman,  L.  Y.,  & Burhan,  S.  R.  (2020).  Hubungan antara tingkat pengetahuan dengan gaya hidup pada penderita diabetes melitus. Jurnal Penelitian  Perawat  Profesional ,
2 (1), 105–114.
Bullard,  K.  M.,  Cowie,  C.  C.,  Lessem, S.  E.,  Saydah,  S.  H.,  Menke,  A., Geiss, L. S., Orchard, T. J., Rolka, D.  B.,  &  Imperatore,  G.  (2016).
Morbidity  and  Mortality  Weekly Report  Prevalence  of  Diagnosed Diabetes  in  Adults  by  Diabetes Type-United States, 2016. Morbidity  and  Mortality  Weekly Report , 67 (12), 2016–2018. https://doi.org/10.1097/EDE.0b01 3e31829ef01a
Chamberlain,  J.  J.,  Herman,  W.  H.,
Leal,  S.,  Rhinehart,  A.  S., Shubrook,  J.  H.,  Skolnik,  N.,  & Kalyani, R. R. (2017). Pharmacologic  therapy  for  type  2
diabetes:  Synopsis  of  the  2017
American  diabetes  association standards  of  medical  care  in diabetes. Annals of Internal Medicine , 166 (8), 572–578. https://doi.org/10.7326/M16-2937 Filippas-Ntekouan,  S.,  Tsimihodimos, V.,  Filippatos,  T.,  Dimitriou,  T., &  Elisaf,  M.  (2018).  SGLT-2 inhibitors: pharmacokinetics characteristics  and  effects  on lipids. Expert  Opinion  on  Drug Metabolism and Toxicology , 14 (11), 1113–1121. https://doi.org/10.1080/17425255.
2018.1541348
Kaplan, A., Abidi, E., El-Yazbi, A., Eid,
A., Booz, G. W., & Zouein, F. A.
(2018). Direct cardiovascular impact  of  SGLT2  inhibitors: mechanisms  and  effects. Heart Failure  Reviews , 23 (3),  419–437. https://doi.org/10.1007/s10741- 017-9665-9
Kosiborod, M., Cavender, M. A., Fu, A. Z.,  Wilding,  J.  P.,  Khunti,  K.,
Holl,  R.  W.,  Norhammar,  A., Birkeland, K. I., Jørgensen, M. E., Thuresson, M., Arya, N., Bodegård,  J.,  Hammar,  N.,  & Fenici,  P.  (2017).  Lower  risk  of heart  failure and  death  in  patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2  inhibitors  versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL  study  (Comparative
Effectiveness  of  Cardiovascular Outcomes  in  New  Users  of
Sodium-Glucose Cotranspo. Circulation , 136 (3), 249–259.
https://doi.org/10.1161/CIRCULA
TIONAHA.117.029190
Kosiborod, M., Lam, C. S. P., Kohsaka, S., Kim, D. J., Karasik, A., Shaw, J.,  Tangri,  N.,  Goh,  S.  Y.,
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 4, November 2020  Hal  513  – 522 Global Health Science Group
Thuresson, M., Chen, H.,
Surmont,  F.,  Hammar,  N.,  Fenici,
P.,  Kosiborod,  M.,  Cavender,  M. A.,  Fu,  A.  Z.,  Wilding,  J.  P., Khunti,  K.,  Norhammar,  A.,  … Magliano, D. (2018). Cardiovascular  Events  Associated With  SGLT-2  Inhibitors  Versus Other  Glucose-Lowering  Drugs:
The CVD-REAL 2 Study. Journal of  the  American  College  of Cardiology , 71 (23),  2628–2639. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018 .03.009
Kusaka,  H.,  Koibuchi,  N.,  Hasegawa,
Y., Ogawa, H., & Kim- Mitsuyama, S. (2016). Empagliflozin  lessened  cardiac injury and reduced visceral adipocyte hypertrophy in prediabetic  rats  with  metabolic syndrome. Cardiovascular Diabetology , 15 (1), 1–14. https://doi.org/10.1186/s12933- 016-0473-7 Lahnwong,  S.,  Chattipakorn,  S.  C.,  & Chattipakorn, N. (2018). Potential mechanisms responsible for cardioprotective effects of sodium-glucose  co-transporter  2 inhibitors. Cardiovascular Diabetology , 17 (1), 1–17. https://doi.org/10.1186/s12933- 018-0745-5 Made, P., & Pathni, S. D. (2019). Terapi Diabetes dengan SGLT-2 Inhibitor. Cdk-277 , 46 (6),  452– 456.
Monami, M., Dicembrini, I., & Mannucci,  E.  (2017).  Effects  of
SGLT-2  inhibitors  on  mortality and  cardiovascular  events:  a comprehensive  meta-analysis  of randomized controlled trials. Acta Diabetologica , 54 (1), 19–36.
https://doi.org/10.1007/s00592- 016-0892-7
Sarafidis,  P.,  Ferro,  C.  J.,  Morales,  E., Ortiz,  A.,  Malyszko,  J.,  Hojs,  R., Khazim, K., Ekart, R., Valdivielso, J., Fouque, D., London,  G.  M.,  Massy,  Z., Ruggenenti, P., Porrini, E., Wiecek, A., Zoccali, C., Mallamaci,  F.,  &  Hornum,  M. (2019).  SGLT-2  inhibitors  and GLP-1  receptor  agonists  for nephroprotection and cardioprotection  in  patients  with diabetes  mellitus  and  chronic kidney  disease.  A  consensus statement by the EURECA-m and the  DIABESITY  working  groups of  the  ERA-EDTA. Nephrology Dialysis  Transplantation , 34 (2),
208–230.
https://doi.org/10.1093/ndt/gfy407
Scheen,  A.  J.  (2018).  Cardiovascular effects  of  new  oral  glucose- lowering agents DPP-4 and
SGLT-2  inhibitors. Circulation Research , 122 (10),  1439–1459. https://doi.org/10.1161/CIRCRES AHA.117.311588
Striepe, K., Jumar, A., Ott, C., Karg, M. V., Schneider, M. P., Kannenkeril, D.,  &  Schmieder,  R.  E.  (2017). Effects  of  the  selective  sodium- glucose  cotransporter  2  inhibitor empagliflozin on vascular function and central hemodynamics  in  patients  with type 2 diabetes mellitus.
Circulation , 136 (12),  1167–1169. https://doi.org/10.1161/CIRCULA TIONAHA.117.029529
Verma,  S.,  Mazer,  C.  D.,  Fitchett,  D.,
Inzucchi, S. E., Pfarr, E.,  George,
J.  T.,  &  Zinman,  B.  (2018). Empagliflozin reduces
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 4, November 2020  Hal  513  – 522 Global Health Science Group
cardiovascular  events,  mortality and  renal  events  in  participants with type 2 diabetes after coronary  artery  bypass  graft surgery: subanalysis of the EMPA-REG OUTCOME® randomised  trial. Diabetologia , 61 (8),
1712–1723. https://doi.org/10.1007/s00125-
018-4644-9
Woo,  V.,  Connelly,  K.,  Lin,  P.,  & McFarlane, P. (2019). The role of sodium  glucose  cotransporter-2 (SGLT-2)  inhibitors  in  heart failure and chronic kidney disease in  type  2  diabetes. Current
Medical  Research  and  Opinion , 35 (7),
1283–1295. https://doi.org/10.1080/03007995. 2019.1576479
Zinman,  B.,  Inzucchi,  S.  E.,  Lachin,  J. M.,  Wanner,  C.,  Ferrari,  R.,
Fitchett,  D.,  Bluhmki,  E.,  Hantel,
S., Kempthorne-Rawson,
J., Newman,  J.,  Johansen,  O.  E., Woerle,  H.  J.,  &  Broedl,  U.  C. (2014).  Rationale,  design,  and baseline characteristics of a
randomized, placebo-controlled cardiovascular  outcome  trial  of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME TM ). Cardiovascular
Diabetology , 13 (1), 1–8. https://doi.org/10.1186/1475- 2840-13-102
Zou,  C.  Y.,  Liu,  X.  K.,  Sang,  Y.  Q., Wang,  B.,  &  Liang,  J.  (2019).
Effects  of  SGLT2  inhibitors  on cardiovascular outcomes and mortality  in  type  2  diabetes:  A meta-analysis. Medicine  (United States) ,
98 (49).
https://doi.org/10.1097/MD.00000 00000018245
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 4, November 2020  Hal  513  – 522 Global Health Science Group