## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

## Akreditasi PP IAI–2 SKP

## Peranan Sel Punca dalam Penyembuhan Luka

## Santi
Dokter umum RS Stella Maris, Makassar, Sulawesi Selatan, Indonesia

## ABSTRAK
Penyembuhan luka yang optimal melibatkan berbagai proses biologi dan molekuler berupa migrasi sel, proliferasi, deposisi matriks ekstraseluler, dan remodelling . Berbagai pendekatan penelitian berbasis sel dapat membantu penggunaan sel punca (stem cells) untuk mempercepat proses penyembuhan luka. Tinjauan ini mengenai tipe sel punca yang dapat digunakan untuk penyembuhan luka namun penggunaan klinisnya masih terbatas.
Kata kunci: Mesenchymal stem cells , terapi sel, wound healing

## ABSTRACT
Optimal wound healing includes various biological and molecular processes. Adult stem cells can promote more effective wound therapy. Choosing the right stem cells through in vivo study is important. Further studies is needed for the identification of appropriate adult stem cells, protocols, and building the bioscaffold used for optimal wound healing in the future. Santi. The Role of Stem Cells in Wound Healing Keywords: Cell therapy, mesenchymal stem cells, wound healing

## PENDAHULUAN
Kulit adalah organ tubuh yang terletak paling luar  dan  membatasi  tubuh  dari  lingkungan. Luas kulit orang dewasa sekitar 1,5 m 2 dengan berat  kira-kira  15%  berat  badan.  Fungsi utama  kulit  ialah  sebagai  proteksi,  absorpsi, ekskresi,  persepsi,  pengaturan  suhu  tubuh (termoregulasi), pembentukan pigmen, pembentukan  vitamin  D,  dan  keratinisasi. Kulit terbagi menjadi tiga lapisan, yaitu lapisan epidermis, dermis, dan subkutis. 1-3
Stem cells (sel  punca  atau  sel  induk)  adalah sel  yang  tidak/belum  terspesialisasi  menjadi sel tertentu, dan dapat berkembang menjadi berbagai jenis sel yang dibutuhkan. 4 Sel punca mempunyai 2 sifat 4-5
1.  Kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi  sel  lain  ( to differentiate ).  Dalam hal  ini  sel  punca  mampu  berkembang menjadi  berbagai  jenis  sel  matang, misalnya sel saraf, sel otot jantung, sel otot rangka, sel pankreas, dan lain-lain. 2.  Kemampuan untuk memperbaharui atau  meregenerasi  dirinya  sendiri  ( to self-regenerate/self-renew ).  Dalam  hal  ini
sel  punca  dapat  membuat  salinan  sel yang persis sama dengan dirinya melalui pembelahan sel.
Terapi  sel  adalah  terapi  yang  menggunakan sel  hidup.  Tujuan  terapi  sel  adalah untuk memperbaiki, mengganti, atau mengembalikan fungsi jaringan atau organ  yang  telah  rusak.  Berbagai  penelitian penggunaan terapi sel ini dilakukan di banyak area kesehatan. 3,6

## Sel Punca dan Pembagiannya
Berdasarkan  sumbernya,  sel  punca  dapat berasal dari 4-5
1. igot,  yaitu  pada  tahap  sesaat  setelah sperma bertemu dengan sel telur.
2. Embryonic stem cell (sel  punca  embrio).
Diambil  dari  massa  dalam  sel  ( inner cell mass) suatu  blastokista  (embrio  yang terdiri dari 50   150 sel, kira-kira hari ke-5 setelah pembuahan).
3.  Fetus.
4.  Sel  punca  darah  tali  pusat  ( umbilical cord ).  Diambil  dari  darah  plasenta  dan tali  pusat  segera  setelah  bayi  lahir.  Sel punca  dari  darah  tali  pusat  merupakan
jenis  sel  punca  hematopoietik;  ada  yang menggolongkannya  ke  dalam  sel  punca dewasa.
5. Adult stem cells (sel  punca  dewasa)  atau somatic stem cells (sel  punca  somatik).
Diambil dari jaringan yang telah matang/ dewasa.  Sel  punca  dewasa  dapat diperoleh  dari  hampir  semua  jaringan dewasa, namun sumsum tulang menjadi sumber  yang  paling  umum.  Beberapa penelitian  menunjukkan  bahwa  sel punca  yang  berasal  dari  sumsum  tulang dapat  memperbaiki  berbagai  kerusakan jaringan,  mulai  dari  miokardium,  tulang, tendon, kartilago, hingga kulit. 4-6
1.  Sumsum tulang. Ada 2 jenis sel punca dari sumsum tulang
 Hematopoietic stem cells (HSCs)  atau sel  punca  hematopoetik.  Selain  dari darah  tali  pusat  dan  dari  sumsum tulang, HSCs dapat diperoleh juga dari darah tepi.
 Stromal stem cell (sel  punca  stroma) disebut  juga mesenchymal stem cells / sel  punca  mesenkim  ( bone marrow santiak.md@gmail.com

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
mesenchymal stem cells /sel  punca mesenkimal  sumsum  tulang  atau BMMSCs),  disebut  juga bone marrow stromal stem cells /sel  punca  stroma sumsum tulang atau BMSSCs.
2.  Jaringan  dewasa  lain  seperti  susunan saraf  pusat  ( neural stem cells /sel  punca saraf),  adiposa/jaringan  lemak  ( adipose- derived stem cells /sel punca lemak), traktus digestivus  atau  saluran  cerna  (sel  punca epitel/ epithelial stem cells ), kulit (sel punca kulit  atau skin stem cells/epidermal stem cells ).
Sel Punca Mesenkim Sumsum Tulang/ Bone

## Marrow Mesenchymal Stem Cells
Sumsum tulang terdiri dari berbagai populasi sel,  termasuk  fibroblas,  adiposit,  dan  sel mononuklear ( mononuclear cells/ MNCs). Bone
Marrow Mononuclear cells atau  BM-MNCs terdiri  atas hematopoietic stem cells (HSCs), mesenchymal stem cells (MSCs), sel progenitor endotel  ( endothelial progenitor cells /EPCs), dan  prekursor  seluler.  HSCs  berperan  dalam pembentukan  seluruh  keturunan  sel  darah (eritrosit,  trombosit,  leukosit).  MSCs  adalah grup  sel  punca  yang  berasal  dari  lapisan mesoderm  germinal  dan  kandungannya sangat kecil di dalam sumsum tulang (sekitar 0,001-0,01% dari BM-MNCs). 3,6
Sel Punca Lemak/ Adipose-derived Stem Cells
MSCs  dapat  diambil  dari  jaringan  selain sumsum tulang. Adipose-derived stem cells atau adipose-derived mesenchymal stem cells (ASCs) yang  diambil  dari  jaringan  adiposa  dapat menjadi  sumber  baru  MSCs  karena  mudah diambil dari biopsi lemak (eksisi) atau aspirasi lemak  ( lipoaspirate ),  dengan  prosedur  yang
tidak  terlalu  agresif  dan  nyeri.  BM-MSCs  ada di stroma sumsum tulang, namun jumlahnya sangat  sedikit  jika  dibandingkan  dengan ASCs yang memiliki jumlah 500 kali lipat lebih banyak dengan kadar jaringan yang sama. 6,7
ASCs  dapat  berdiferensiasi  melalui  jalur adipogenik,  kondrogenik,  miogenik,  dan osteogenik  dengan  rangsangan  khusus. Berbeda  dengan  sumber  sel  punca  lainnya, ASCs  dapat  segera  digunakan  tanpa pembiakan in vitro atau kultur. 7
Sel Punca Kulit/ Skin Stem Cells Ada  tiga  lokasi stem cells di  epidermis  yang bertanggung  jawab  terhadap  homeostasis permukaan  kulit,  yaitu  interfolikuler,  bagian dasar  folikel  rambut  atau bulge region ,  dan dasar kelenjar sebum. Di dermis, terdapat dua lokasi yaitu papilla dermis folikel rambut dan daerah perivaskular. Meskipun sel punca kulit tidak banyak digunakan sebagai sumber terapi sel untuk penyembuhan luka, manipulasi dan stimulasi  sel  punca  kulit  ini  dengan  bantuan bioscaffold-basedstem cells dapat  membantu percepatan penyembuhan luka. 2,7,8
Sebagai  respons  terhadap  trauma,  sel  punca dari folikel rambut dan epidermis interfolikuler (IFE)  memiliki  peran  dalam  re-epitelialisasi luka. Pada full-thickness wound , sel dari folikel rambut  dan  IFE  tampak  bermigrasi  menuju daerah luka. 7,8
Gambar 2. Lokasi sel punca di kulit. 8
Pada  kulit  manusia,  populasi  sel  punca lain  dalam  folikel  rambut  adalah  sel  punca melanosit/ melanocyte stem cells, sel  punca mirip  mesenkimal  ( mesenchymal-like stem
Gambar 1 . Sumber sel punca. Sel-sel progenitor untuk terapi luka dapat berasal dari berbagai sumber, masing- masing memiliki kelebihan dan kekurangan untuk aplikasi klinis. 7
Tabel 1. Beberapa contoh sel punca beserta lokasi dan marker nya. 2
Stem cells Location (Niche) Markers Interfollicular epidermal stem cells Epidermal basal layer p63, β 1 high /melanoma chondroitin sulfate proteoglycan   (MCSP ), α 6 high /CD71 dim Hair follicle stem cells Bulge region K15, CD34, Lgr5, Sox9, Lhx2, NFATC1, NFIB, K15, PHLDA1, CD200, K19, bromodeoxyuridine dye retention Hair follicle stem cells Isthmus Lrig1, MST24, Lgr6,  li1 Hair follicle stem cells Hir germ at base of hair follicle K15, Lgr5,  li1 Sebaceous  gland  stem cells Sebaceous glands, infundibulum Blimp1 Melanocyte stem cells Hair follicle bulge region and hair germ Dct, Sox, Pax3 Neural progenitor cells Bulge region Nestin
In t er f o l l i cu l ar ep i d er m i s r es i d en t  S C Is t hm u s - r es i d en t  S C S eb aceo u s - r es i d en t  S C Multipotent bulge SC
Matrix transit-amplifying cells

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
cells ) yang berasal dari dermal sheath (DS) dan papilla  dermis  (DP),  dan nestin-positive stem cells. 2

## Proses Normal Penyembuhan Luka
3,6,9 Proses  penyembuhan  luka  yang  normal melibatkan  tiga  fase,  yaitu  fase  inflamasi (peradangan),  proliferasi,  dan remodelling (renovasi).
1.  Inflamasi
Segera  setelah  trauma,  terjadi  proses koagulasi dan hemostasis untuk mengurangi  perdarahan  pada  luka. Tingkatan koagulasi teraktivasi melalui jalur ekstrinsik  dan  intrinsik,  sehingga  terjadi agregasi  trombosit  dan  pembentukan trombus. Saat hemostasis telah stabil, fase inflamasi dimulai. Dalam 24-36 jam setelah trauma  sel  neutrofil  banyak  dijumpai. Neutrofil  berpindah  dari  sirkulasi  menuju daerah  luka  dengan  bantuan  kemokin dan  agen  kimia  lain  (T F- β , transforming growth factor - β ; formylmethionyl peptides yang  diproduksi  bakteri,  dan lainnya).  Neutrofil  ini  membuang  benda asing,  bakteri,  sel-sel  mati,  dan  matriks ekstraseluler  yang  telah  rusak  melalui proses fagositosis. Sel mast juga menjadi aktif  dan  melepaskan  granula  berisi enzim,  histamin,  dan  senyawa  amin  aktif lainnya. Mediator-mediator ini merupakan mediator inflamasi yang khas pada daerah luka,  yaitu rubor ( redness ), calor ( heat / panas), tumor (edema/ swelling ), dan dolor (nyeri). Sel  monosit,  muncul  pada  daerah luka  dalam  48-72  jam  setelah  trauma melanjutkan  proses  fagositosis.  Monosit berjalan  ke  daerah  luka  karena  adanya agen-agen  kemoatraktif  seperti  faktor pembekuan, platelet-derived growth factor (PD F),  T F- β ,  dan  produk  pemecahan elastin  dan  kolagen.  Makrofag  juga berperan  sebagai  sel  regulator  dan memproduksi  beberapa tissue growth factor , di antaranya T F- β , tumor necrosis factor- β (TNF- β ), heparin binding epidermal growth factor, dan fibroblast growth factor (F F).  Faktor-faktor  ini  berperan  dalam aktivasi  keratinosit,  fibroblas,  dan  sel endotel.
2.  Proliferasi Fase  proliferasi  dimulai  pada  hari  ketiga dan  bertahan  selama  dua  minggu. Gambar 3 . Tiga fase penyembuhan luka. 6

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Pada  fase  ini  terjadi  migrasi  fibroblas, deposisi  matriks  ekstraseluler  yang  baru, dan  pembentukan  jaringan  granulasi. Pelepasan  T F- β oleh  trombosit  dan makrofag meningkatkan
produksi komponen  matriks,  termasuk  kolagen, proteoglikan, dan fibronektin. Di saat  bersamaan  T F- β menurunkan sekresi  enzim  protease  yang  berfungsi menghancurkan matriks dan merangsang produksi  TIMP  ( tissue inhibitor of metalloproteinases ).  Sitokin  lain  yang berperan selama fase ini adalah interleukin, F F, dan TNF- β .
Selama fase proliferasi, proses epitelialisasi dirangsang  oleh epidermal growth factor (E F) yang diproduksi oleh trombosit dan keratinosit,  dan  T F- β yang  diproduksi oleh makrofag luka yang teraktivasi. Faktor lokal  pada  lingkungan  luka  (rendahnya pH,  menurunnya  tekanan  oksigen, peningkatan  kadar  laktat)  merangsang proses  angiogenesis.  Angiogenesis  juga dirangsang  oleh vascular endothelial cell growth factor ( E F), basic fibroblast growth factor (bF F),  dan  T F- β yang diproduksi  oleh  sel  epideral,  fibroblas, makrofag, dan sel endotel vaskular. Pada  fase  ini,  fibroblas  memproduksi matriks  baru  yang  diperlukan  untuk membangun  kembali  jaringan  yang rusak.  Fibroblas  melekat  pada  matriks fibrin  dan  mulai  memproduksi  kolagen (khususnya  kolagen  tipe  1).  Saat  kolagen telah  matang,  jaringan  intramolekuler dan  intermolekuler  mulai  terbentuk, yang  berperan  meningkatkan  kekuatan jaringan.
3. Remodelling atau Renovasi
Merupakan  fase  terakhir  penyembuhan luka.  Fase  ini  berlangsung  selama  satu sampai  dua  tahun,  bahkan  lebih.  Fase ini  diperlukan  untuk  menyeimbangkan proses  degradasi  dan  sintesis,  dengan diameter  gumpalan  kolagen  yang membesar  dan  asam  hialuronat  dan fibronektin mengalami degradasi. Kekuatan ( tensile strength) luka meningkat sejalan dengan deposisi kolagen. Aktivitas TIMP  meningkat  bertahap,  sehingga terjadi penurunan aktivitas enzim metalloproteinase dan peningkatan akumulasi  matriks  yang  baru.  Matriks kolagen  yang  baru  terbentuk  ini  akan menjadi teratur dan kuat seiring waktu.
Di  saat  yang  sama,  kontraksi  luka  juga terjadi  pada  fase  ini.  Jaringan  ikat  yang telah  ada  sebelumnya  mengecil  dan mendekatkan  pinggir  luka.  Proses  ini diatur oleh beberapa faktor, seperti PD F, T F- β ,  dan  F F,  merupakan  faktor  yang paling berperan.
Seiring  menyembuhnya  luka,  kepadatan fibroblas dan makrofag dikurangi dengan cara  apoptosis.  Pertumbuhan  kapiler berhenti,  sirkulasi  ke  daerah  menurun, dan aktivitas metabolik menurun, menghasilkan luka yang sembuh total.
Mesenchymal Stem Cells atau Sel Punca Mesenkim
Sel  punca  mesenkim  atau mesenchymal stem cells (MSCs) adalah sel multipoten yang berasal dari jaringan ikat embrio (mesenkim). Sifat  multipoten  ini  membuat  sel  ini  dapat
berdiferensiasi  menjadi  beberapa  sel  seperti osteoblas,  kondrosit,  adiposit,  tenosit,  dan miosit,  dalam  kondisi  lingkungan  tertentu. Sumsum  tulang  dikatakan  sebagai  sumber utama MSCs, namun MSCs dapat ditemukan di berbagai jaringan, misalnya Wharton’s jelly , darah  tali  pusat,  jaringan  lemak,  sumsum tulang, pulpa gigi, otot, dan kulit. 3,6

## Peran MSCs dalam Proses Penyembuhan Luka
1.  Fase inflamasi
Selama  fase  inflamasi,  MSCs  mengatur sel-sel inflamasi dan menghambat sitokin inflamasi seperti TNF dan IFN- ϒ , pada saat bersamaan MSCs meningkatkan produksi sitokin  anti-inflamasi  interleukin-10  (IL- 10) dan IL-4. Peran anti-inflamasi ini yang diperlukan dalam penanganan luka kronis, proses  penyembuhan  diulang  kembali
Gambar 4 . Sumber-sumber sel punca mesenkim (MSCs) . 10
Gambar 5 .  Peran  MSCs  di  tiap  fase  penyembuhan  luka.  H F hepatocyte growth factor ;  IL   interleukin; K F keratinocyte growth factor ;  MMP matrix metalloproteinase ;  PD F platelet-derived growth factor ;  T F transforming growth factor ; TIMP tissue inhibitor of metalloproteinases ; TNF tumor necrosis factor ;  E F  v ascular endothelial growth factor. 9

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
dengan  mempercepat  fase  inflamasi kronis  untuk  segera  masuk  ke  fase proliferasi,  karena  tingkat  inflamasi  tinggi mempengaruhi penyembuhan luka. 9 Saat  ini  diketahui  peran  lain  MSCs sebagai  antimikroba  yang  penting  untuk penanganan  infeksi.  Peran  antimikroba ini  melalui  dua  mekanisme,  yaitu secara  langsung  melalui  sekresi  faktor antimikroba  seperti  LL-37,  dan  secara tidak  langsung  melalui  sekresi  faktor- faktor  imunomodulasi  agar  sel-sel  imun meningkatkan proses fagositosis. 9
2.  Fase proliferasi
Pada  fase  proliferasi,  MSCs  berperan dalam  sekresi  berbagai  mediator  untuk perbaikan  jaringan  seperti  faktor-faktor pertumbuhan, sitokin, kemokin, khususnya E F,  PD F,  bF F,  E F, keratinocyte growth factor (K F), hepatocyte growth factor (H F),  dan  T F- β .  Adanya  MSCs pada  jaringan  luka  juga  merangsang dermal fibroblasts untuk  merangsang granulasi  dan  epitelielisasi,  sehingga mempercepat  penutupan  luka.  MSCs juga  mensekresi  mitogen  yang  dapat merangsang  proliferasi  dari  keratinosit, dermal fibroblasts ,  dan  sel  endotel  pada percobaan in vitro . 9,10
3.  Fase remodelling /renovasi Pada  fase  renovasi,  MSCs  berperan menekan  enzim matrix metalloproteinase (MMP)-1  (enzim  degradasi  matriks kolagen),  regenerasi  fibroblas  untuk membentuk  kolagen  dan  elastin  yang digunakan  untuk  membuat  matriks ekstraseluler yang baru. 10

## Cara Pemberian
Banyak  studi  menggunakan  metode  injeksi intradermal  ke  dalam  luka  atau  tepi  luka. 6,9 Penggunaan metode injeksi lokal dari MSC ini terbatas  karena  penanaman  sel  yang  kurang efisien. Pada luka kronik dengan jaringan parut tebal  dan  jaringan  nekrotik  luas,  dibutuhkan debridement untuk  mempermudah  transfer sel ke dalam luka. 3,10
Penggunaan  langsung  BM-MSC  dapat membantu
penutupan luka dan
pembentukan  jaringan,  sebagai  contoh dengan mengkombinasikan sel punca dengan fibrin spray , ataupun spons kolagen. 3,6,9
Gambar 6. Peningkatan penyembuhan luka dengan sel punca mesenkim. 10
Tabel 2 . Beberapa penelitian menggunakan sel punca sebagai penanganan luka.
Wound type Cell type Administration details Outcomes arious chronic wounds 3,6,9 Fresh BM aspirate Cultured adherent BM Fresh  BM  aspirate  injected  into wound; 3 additional topical applications of cultured cells All wounds healed with 3 applications or fewer Acute surgical 3,6,9 Chronic lower limb 3,6,9 Cultured  and  profiled BM-MSCs Topically suspended in fibrin spray All acute wounds closed by 8 weeks Chronic  wounds  healed  faster  with more cells I n t r a c t a b l e dermatopathies 6,9 Cultured BM-MSCs MSCs  on  collagen  sponges  used  as wound dressings ound healed in 18 of 20 patients N o n h e a l i n g ulcer  or  lower extremities 9 Cultured  autologous BM-MSCs Single  intramuscular  injection  and topical  application  on  wound  with standard  wound  care  or  standard wound care alone By  12  weeks   improvement  in  pain- free walking Ulcer size decreased by 72% in MSC- treated group
Diabetic critical limb ischemia with foot ulcers 9 Cultured  autologous BM-MSCs Fresh  uncultured  BM- mononuclear cells Single intramuscular injection of cells or normal saline control Improvement  in  painless  walking time in MSC-treated group Fastest rate of healing in MSC-treated group

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Pemberian  MSC  secara  sistemik  juga  diamati untuk  membantu  penyembuhan  luka, terutama  jika  disertai  kondisi  lain  seperti diabetes  dan  gangguan  sistemik  lain. Pemberian  melalui  intramuskuler  yang  telah dilaporkan  berhasil  dalam  penyembuhan luka. 9
Namun, pemberian sel punca secara sistemik terbatas karena tingginya gesekan sel dengan sel  lainnya  dan  sulitnya  penentuan  lokasi target.  Karena  itu,  untuk  penanganan  luka lebih dipilih pemberian sel punca secara lokal atau  topikal.  Meski  demikian  faktor-faktor
keadaan  luka  seperti  hipoksia,  stres  oksidatif, dan inflamasi membuat lingkungan luka sulit menerima  sel  punca. 7 Pemberian  melalui perantara bioscaffold makin  populer  pada transplantasi  sel  punca. 7 Matriks bioscaffold terdiri  dari  kolagen,  asam  hialuronat,  atau bahan  alami  atau  buatan,  menyediakan perlindungan  pada  sel  punca  yang  telah ditanam sehingga diharapkan dapat membentuk kumpulan sel punca yang dapat berfungsi melindungi luka. 7

## SIMPULAN
Para  peneliti  berusaha  menjelaskan  peran
berbagai  sel  punca  dewasa,  jalur  molekuler yang  berkaitan  pada  proses  penyembuhan luka,  komponen  matriks  yang  dibutuhkan untuk  mengembalikan  homeostasis  kulit dengan  tujuan  untuk  pengembangan terapi  luka  yang  lebih  efektif.  Pemilihan  sel punca  yang  tepat  melalui  percobaan in vivo sangat  penting.  Studi  lebih  lanjut  mengenai identifikasi dan pemisahan sel punca dewasa, pengaturan  protokol  untuk  pembibitan sel  punca  pada  matriks,  dan  perancangan komposisi bioscaffold dibutuhkan  untuk perbaikan jaringan luka yang optimal di masa depan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. asitaatmadja SM. Anatomi kulit. In  Djuanda A, Hamzah M, Aisah S, editors. Ilmu penyakit kulit dan kelamin. 5 th Ed. Jakarta  FKUI; 2010. p. 3.
2.  Nkemcho O, Irena P, Marjana TC, Olivera S. Stem cells in skin regeneration. Int J Mol Sci. 2015;16 25476-501.
3.  Kirby  TS, Mills SJ, Cowin AJ, Smith LE. Stem cells for cutaneous wound healing. BioMed Res Internat. 2015;2015 11.
4.  Saputra  . Dasar-dasar stem cell dan potensi aplikasinya dalam ilmu kedokteran. CDK. 2006;153 1-2.
5.  The National Institutes of Health. Stem cells basics  Internet . 2015. Available from  https //stemcells.nih.gov/info/basics.htm
6. olanda MM, Maria A , Amaia F , Marcos PB, Silvia PL, Dolores E, et al. Adult stem cell therapy in chronic wound healing. J Stem Cell Res Ther. 2014;4 1.
7.  Duscher D, Barrera J,  ong  , Maan  N,  hittam AJ, Januszyk M, et al. Stem cells in wound healing  The future of regenerative medicine  A mini review.  erontol. 2016;62 216 25.
8.  Maxson S, Lopez EA,  oo D, Danilkovitch-Miagkova A, Leroux MA. Concise review  Role of mesenchymal stem cells in wound repair. Stem Cells Translat Med. 2012;1 142 9.
9.  Lee DE, Ayoub N, Agrawal DK. Mesenchymal stem cells and cutaneous wound healing  Novel methods to increase cell delivery and therapeutic efficacy. Stem Cell Res Ther. 2016; 7 37.
10.  Studying adult stem cells during cancer  Internet . 2010. Available from  http //blanpainlab.ulb.ac.be/research 02.html