## Cendekia Journal of Pharmacy
STIKES Cendekia Utama Kudus

## HUBUNGAN INTERAKSI OBAT TERHADAP EFEKTIVITAS OBAT ANTIHIPERTENSI DI RSUD dr. R. SOETRASNO REMBANG
Heni Setyoningsih 1* , Farika Zaini 2 1*,2 Program Studi S-1 Farmasi STIKES Cendekia Utama Kudus Email: heni_setyoningsih@yahoo.co.id

## ABSTRAK
Hipertensi  merupakan  faktor  penyebab  terbesar  munculnya  penyakit  kardiovaskuler  seperti  gagal jantung,  stroke,  jantung  coroner,  dan  gagal  ginjal  yang  dapat  menyebabkan  kematian  jika  proses terapi  tidak  rasional.  Penatalaksanaan  terapi  farmakologis  pada  pasien  hipertensi  diperlukan  obat kombinasi  antihipertensi  untuk  mendapatkan  tekanah  darah  yang  ditargetkan.  Obat  antihipertensi tersebut antara lain golongan (ACEI) Angiotensin Converting Enzym Inhibitor , (ARB) Angiotensin Reseptor  Blocker ,  α Blocker ,  (CCB) Calcium  Channel  Bloker ,  dan  diuretika  hal  ini  menyebabkan pasien  harus  mendapatkan  obat  antihipertensi    2  macam  atau  lebih  sehingga    mengakibatkan polifarmasi yang beresiko munculnya interaksi obat ( Drug Interactions) . Drug Interactions termasuk bagian  dari Drug  Related  Problems (DRPs)  yang  paling  sering  terjadi  dan  mengakibatkan menurunnya  efektivitas  penggunaan  obat.  Penelitian  ini  mempunyai  tujuan  untuk  mengetahui  jenis drug  interactions yang  terjadi  pada  pasien  yang  mendapat  obat  antihipertensi  2  atau  lebih    serta hubungan  antara  kejadian drug  interactions terhadap  efektivitas  obat  antihipertensi  di  RSUD  dr.R. Soetrasno  Rembang.  Metode  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  menggunkan  metode  deskriptif cross  sectional .  Pengambilan  data  didapatkan  dari medication  record pasien  yang  berisi  identitas pasien, catatan obat yang didapatkan pasien dan kejadian interaksi obat menggunakan aplikasi Drug Interaction Checker pada Medscape dan literatur lain seperti Stockley’s Drug Interaction . Data yang telah didapatkan  kemudian diuji dengan  SPSS 16 menggunakan Chi square  test .  Berdasarkan hasil penelitian  pasien  yang  mendapatkan  polifarmasi  sebanyak  73,2%  dan  mengalami  interaksi  obat sebanyak 75,6% dari  total  41 pasien.  Kejadian  interaksi  obat berdasarkan  tingkat  keparahan  mayor 25,3%,  moderat  45,3%  dan  minor  29,3%  sedangkan  kejadian  interaksi  obat  dilihat  dari mekanismenya  didapatkan  hasil  kejadian  interaksi  farmakokinetik  38,7%,  kejadian  interaksi farmakodinamik 58,7% dan tidak diketahui 2,6%. Hasil statistik diperoleh nilai P = 0,807 (P ≥ 0.05) maka  dapat  diartikan  bahwa  tidak  terdapat  hubungan  yang  signifikan  antara  interaksi  obat  dengan efektivitas obat antihipertensi.
Kata Kunci : Hipertensi, Interaksi Obat, Efektivitas Obat, Antihipertensi

## ABSTRACT
Hypertension  is  the  biggest  risk  factor  for  cardiovascular  disease  such  as  heart  failure, stroke,  coronary  heart  disease,  and  kidney  failure  which  can  cause  death  if  the  therapy process is not rational. The management of pharmacological therapy in hypertensive patients requires a combination of antihypertensive drugs to achieve the target blood pressure. These antihypertensive  drugs  include  the  class  (ACEI)  Angiotensin  Converting  Enzym  Inhibitor, (ARB)  Angiotensin  Receptor  Blocker,  Blocker,  (CCB)  Calcium  Channel  Blocker,  and diuretics.  drug  interactions  occur.  Drug  interactions  including  Drug  Related  Problems
P-ISSN 2559 – 2163           E-ISSN 2599 – 2155 Vol. 6, No. 1, Mei 2022 http://cjp.jurnal.stikescendekiautamakudus.ac.id
(DRPs) are the most common and result in decreased drug effectiveness. This study aims to determine  the  types  of  drug  interactions  in  patients  receiving  2  or  more  antihypertensive drugs  and  the  relationship  between  drug  interactions  and  the  effectiveness  of antihypertensive  drugs  in  RSUD  dr.R.  Soetrasno  Rembang.  This  study  used  a  descriptive cross  sectional  method.  The  data  were  obtained  from  the  patient's  medical  record  which contains  the  patient's  identity,  patient  medication  records  and  the  incidence  of  drug interactions  based  on  the  Drug  Interaction  Checker  application  on  Medscape  and  other literature  such  as  Stockley's  Drug  Interaction.  The  data  that  has  been  obtained  is  then processed  using  the  Chi  square  test  SPSS.16.  Based  on  the  results  of  the  study,  73.2%  of patients  received  polypharmacy  and  75.6%  of  the  total  41  patients  who  had  drug interactions.  The  incidence  of  drug  interactions  based  on  the  severity  of  major  25.3%, moderate  45.3%  and  minor  29.3%  while  the  incidence  of  drug  interactions  based  on  the mechanism of pharmacokinetic interaction was 38.7%, pharmacodynamic interactions were 58.7% and unknown 2.6%. Statistical results showed the value of P = 0.807 (P 0.05) so there was  no  significant  relationship  between  drug  interactions  and  the  effectiveness  of antihypertensive drugs.
Keywords : Hypertension, Drug Interaction, Drug Effectiveness, Antihypertensive

## LATAR BELAKANG
Hipertensi merupakan kondisi kenaikan tekanan darah baik sistolik maupun diastolik yang bersifat menetap pada angka lebih dari 140/90 mmHg. Tekanan sistolik pada angka 140 menunjukkan tekanan pada pembuluh arteri ketika jantung berkontraksi sedangkan tekanan diastolik pada angka 90 menunjukkan tekanan pada saat jantung berelaksasi. Tekanan darah normal  menurut  WHO  ( World  Health  Organization )  adalah  <  135/85  mmHg.  Hipertensi sesuai  etiologinya  terdiri  dari  hipertensi  primer  (esensial)  dan  hipertensi  sekunder(renal). Hipertensi  primer  disebut  juga  hipertensi  idiopatik  karena  tidak  diketahui  secara  pasti penyebabnya (Mahardika & Wardani, 2021). Hampir lebih dari 90% pasien yang mengalami hipertensi  primer.  Hipertensi  termasuk  golongan  penyakit  yang  membutuhkan  perawatan primer  sehingga karena penyebab  terjadinya  penyakit  kardiovaskuler  seperti  gagal jantung, stroke,  jantung  coroner,  dan  gagal  ginjal  yang  dapat  menyebabkan  kematian  jika  proses terapi tidak rasional (JNC, 2013).
Jumlah pasien hipertensi di Indonesia kebanyakan dialami pada usia produktif yaitu lebih dari 18 tahun menunjukkan angka 34,11%. Kasus hipertensi berdasarkan jenis kelamin pada perempuan lebih tinggi sebanyak 36,9% dan pada pria sebesar 31,3%, kejadian tersebut kemungkinan disebabkan oleh mudahnya seorang perempuan mengalami stress daripada pria (Riskesdas, 2018).  Jumlah tersebut akan meningkat diperkirakan akan naik pada tahun 2000 sebanyak 1 miliar, hal ini terjadi bila upaya yang tepat tidak dilakukan dan terus mengalami peningkatan di tahun 2025, penduduk dengan hipertensi diprediksi meningkat  sebesar 29% yaitu kurang lebih 1,6 miliar penduduk dunia (Tedjakusmana, 2012).
Secara  etiologi  hipertensi  bersifat  multifaktor  seperti  faktor  genetik,  hiperaktivitas susunan  saraf  simpatetis,  sistem  renin  angiotensin,  defek  dalam  ekstraksi  natrium  (Na), meningkatnya Na dan kalsium (Ca) intraseluler dan faktor gaya hidup seperti makanan tidak sehat, minum alkohol dan kebiasaan merokok (Tjandrawinata, 2012). Pasien hipertensi tidak cukup dengan 1 obat untuk mencapai tekanan darah normal tetapi diperlukan kombinasi obat antihipertensi  seperti  golongan  (ACEI) Angiotensin  Converting  Enzym  Inhibitor ,  (ARB) Angiotensin  Reseptor  Blocker ,  α Blocker ,  (CCB) Calcium  Channel  Bloker ,  dan  diuretika (James et al. , 2013).
Adanya  penggunaan  kombinasi  beberapa  obat  hipertensi  dan  penyakit  penyerta beresiko  munculnya  kejadian drug  Interactions atau  interaksi  obat. Drug  Interactions merupakan  masalah  yang  dapat  berpengaruh  terhadap    efektivitas  obat  sehingga menyebabkan terapi pasien tidak tercapai, kejadian drug Interactions ketika efektivitas dari salah suatu obat di ubah oleh obat jenis lain (Mahamudu , Citraningtyas & Rotinsulu., 2017). Beberapa  obat berinteraksi dengan cara unik bukan dengan mekanisme tunggal, tetapi sering terjadi dengan dua atau lebih mekanisme yang secara bersamaan, mekanisme ini yang terjadi secara  farmakokinetik  dan  secara  farmakodinamik  (Stockley,  2008).  Interaksi  obat  sesuai mekanisme terjadinya sala satunya mekanisme  farmakokinetik  yaitu interaksi obat merubah proses  absorbi,  distribusi,  metabolisme  dan ekskresi dari  obat  lainnya.  Sedangkan  interaksi obat  dengan  mekanisme  farmakodinamik    yaitu  interaksi  yang  terjadi  pada  reseptor  dan menyebabkan  peningkatan  efektivitas  salah  satu  obat  yang  bersifat  sinergis  dan  bila mengakibatkan  penurunan  efektivitas  salah  satu  obat  bersifat  antagonis  (Scott  &  Scott, 2013). Sejumlah studi  tentang kejadian drug interactions diperkirakan sekitar 2,2% sampai 30% pasien yang menjalani rawat inap di rumah sakit dan sekitar 9,2% sampai 70,3% pada pasien yang menjalani pengobatan di luar rumah sakit (Gitawati, 2008). Sesuai penelitian di RSU  PKU  Muhammadiyah  Yogyakarta  kejadian  interaksi  obat  antihipertensi  dengan  obat lainnya  sebesar  40  orang  (54,79%)  dan  tidak  adanya  interaksi  obat  sebanyak  33orang (45,21%) (Rahmiati & Supadmi, 2012).
Berdasarkan  prevalensi  angka  kejadian  di  atas  tentang  adanya  interaksi  obat  pada pasien hipertensi, sehingga sangat diperlukan penelitian tentang interaksi obat serta terhadap
efektivitas  obat antihipertensi.

## METODE PENELITIAN Rancangan Penelitian
Penelitian ini termasuk penelitian kuantitatif yang menggunakan desain deskriptif non eksperimental dengan cross  sectional yaitu  menganalisis  hubungan  interaksi  obat  sebagai variabel independen dengan efektivitas obat antihipertensi sebagai variabel dependen.. Data dikumpulkan secara prospektif dengan melakukan pengamatan pada sejumlah subyek yang di teliti mengetahui suatu kejadian yang belum ada atau terjadi (Masturoh & Anggita, 2018).

## Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di Rumah Sakit Umum Daerah dr. R. Soetrasno Rembang di Poli penyakit  dalam  pada  Instalasi  Rawat  jalan.  Penelitian  dilakukan  pada  bulan  Maret  Tahun 2020.

## Populasi dan Sampel Penelitian
Populasi  yang  digunakan  meliputi  keseluruhan  pasien  yang  menjalani  pengobatan pada  poli  penyakit  dalam  di  Rumah  Sakit  Umum  Daerah  dr.  R.  Soetrasno  Rembang  dan menderita penyakit hipertensi paling sedikit 2 bulan sebelum penelitian dilakukan dan  paling sedikit sudah melakukan kontrol sebulan sebelum penelitian.
Sampel  merupakan  populasi  memenuhi  syarat  dalam  kriteria  inklusi.  Sampel penelitian  diambil  secara  total  sampling  yaitu  jumlah  sampel  yang  digunakan  dalam penelitian secara keseluruhan pada pasien yang masuk dalam kriteria inklusi dan selanjutnya di  gunakan  sebagai  responden.  Kriteria  inklusi  adalah  kriteria  bila  sampel  telah menggambarkan  keseluruhan  populasi  penelitian  dan  secara  teori  memenuhi  syarat  serta topik dan kondisi penelitian yang mengikat.  (Masturoh & Anggita,2018).
Kriteria inklusi dalam penelitian ini adalah :
1. Pasien yang bersedia menjadi responden
2. Pasien dengan usia > 20 tahun
3. Pasien menjalani pengobatan obat antihipertensi
4. Pasien mengalami hipertensi selama 2 bulan sebelum penelitian
5. Pasien  hipertensi  dan  telah  melakukan  kontrol  ke  Rumah  Sakit  paling  sedikit  1  bulan sebelum dilakukan penelitian.
6. Pasien  dengan  data  catatan  medis  lengkap  antara  lain  jenis  kelamin,  umur,  status pekerjaan, tingkat pendidikan, diagnosa hipertensi dari awal diagnosa sampai penelitian dilakukan, daftar obat yang diperoleh, diagnosa penyakit lainnya.

## Instrumen Penelitian
1. Data catatan medik lengkap meliputi jenis kelamin, umur, status pekerjaan, pendidikan formal, awal diagnosa dokter sampai dilakukan penelitian, daftar obat yang diperoleh, diagnosa penyakit selain hipertensi.
2. Formulir pengambilan data tentang identitas pasien, pengobatan yang diperoleh dan diagnosa penyakit pasien.
3. Literatur pendukung Drug Interaction Checker pada aplikasi Medscape dan Stockley’s Drug Interaction edisi 8.

## Analisa Data
Analisis  data  dalam  penelitian  dengan  uji  univariat  yang  digunakan  untuk mengkalkulasi  penyebaran  dan  frekuensi  dari  karakteristik  responden  dan  kejadian drug interactions pada    pasien hipertensi.  Data  interaksi  obat  diperoleh  setelah  melakukan  studi literatur  menggunakan Drug  Interaction  Checker pada  aplikasi  Medscape  dan Stockley’s Drug Interaction edisi delapan.
Analisis bivariat yaitu analisis yang diaplikasikan pada 2 variabel yang kemungkinan
saling  berkorelasi  dan  berhubungan  (Notoatmodjo,  2018).  Penelitian  ini  menggunakan analisis  tersebut  untuk  mengidentifikasi  ada  atau  tidaknya  hubungan  antara  dua  variabel baik  variabel dependen (interaksi  obat)  dan  variabel independen (efektivitas  obat antihipertensi).  Analisis  tersebut  digunakan  dalam  mengidentifikasi  hubungan  antara kejadian drug interactions antihipertensi dengan efektivitas penggunaan obat antihipertensi. Data yang diperoleh di analisis dengan uji statistik SPSS ( Statistical Package For The Sosial  Sciense) 16.0  dengan  uji frequencies untuk  melihat  jumlah  dan  persentase karakteristik pasien  serta untuk  mengetahu  adanya  hubungan  antara  interaksi  obat  dengan efektivitas  penggunaan  obat  menggunakan  uji Chi  Square untuk  dengan  taraf  signifikan (0.05).

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Responden
Karakteristik pasien yang mengalami hipertensi di Poli Penyakit Dalam RSUD dr. R. Soetrasno Rembang dalam penelitian ini terlihat pada tabel 1.
Tabel 1  Karakteristik Responden Pasien Hipertensi di Poli Penyakit Dalam
RSUD dr. R. Soetrasno Rembang Karakteristik pasien Jumlah N = 41 Persentase (%) Jenis kelamin Laki – laki Perempuan 21 20 51,2 48,8 Usia (tahun) 20 - 40 41 – 60 ≥ 60 7 19 15 17,1 46,3 36,6 Tingkat pendidikan SD SLTP SLTA S1 Lainnya 8 16 11 6 0 19,5 39,1 26,8 14,6 0 Pekerjaan Tidak bekerja PNS Wiraswasta Pegawai swasta IRT Lainnya 9 5 8 5 6 8 22,0 12,2 19,5 12,2 14,6 19,5
Sumber : Data primer (2020)
Tabel  1  memperlihatkan  jumlah  keseluruhan  pasien  yang  mengalami    hipertensi selama  penelitian  di  poli  penyakit  dalam  RSUD  dr.R.Soetrasno  Rembang  sebanyak  41 pasien.  Jumlah  laki  –  laki  cenderung  lebih  tinggi    sebanyak  51,2%  (21  pasien)  dan  pasien perempuan sebanyak 48,8 % (20 responden). Laki-laki yang menderita hipertensi lebih besar dari pada perempuan hal ini disebabkan karena pada pria tidak mempunyai hormon esterogen karena  hormon  tersebut  berpengaruh  terhadap syndrom  withdrawal esterogen  pada perempuan terutama sebelum perempuan mendapatkan menopause yang mempunyai fungsi untuk menaikkan kadar atau jumlah High Density Lipoprotein (HDL). Adanya peningkatan jumlah  HDL  yang  lebih  rendah  dan  kolesterol Low  Density  Lipoprotein (LDL)  yang  lebih tinggi maka akan mempengaruhi munculnya aterosklerosis sehingga menyebabkan naikknya tekanan  darah  (Novitaningtyas,  2014).  Penelitian  ini  mempunyai  hasil  yang  sesuai  dengan penelitian  lain  pada  laki  –  laki  cenderung  lebih  tinggi  2,32  kali  dibandingkan  perempuan
dengan prevalensi dari 918 pasien hipertensi pada responden laki – laki sebanyak 267 pasien (29,1%) dan jumlah kejadian dari 1285 pasien hipertensi ada sebanyak 268 pasien (20,9%) pada  pasien  perempuan  (Cuong et  al,. 2019).  Kondisi  hipertensi  berhubungan  dengan penerapan  pola  hidup  yang  kurang  sehat  dan  faktor  pemicu  lainnya  seperti  obesitas, konsumsi  makanan  berserat  yang  kurang,  stress,  kebiasaan  merokok,  konsumsi  garam berlebih dan kebiasaan minum alkohol(Princewel et al ., 2019).
Karakteristik  responden  berdasarkan  usia  menunjukkan  jumlah  pasien  yang mengalami hipertensi terbesar pada usia 41 – 60 tahun sebanyak 46,3% (17 orang), kemudian usia  lebih  dari  60  tahun  sebanyak  36,6%  (15  pasien).  Hal  tersebut  dikarenakan  adanya perubahan alamiah tubuh seiring bertambahnya usia yang memberikan pengaruh pada kerja pembuluh darah, jantung dan hormon. Umur merupakan faktor pemicu hipertensi yang tidak akan  dapat  dirubah  hal  tersebut  dikarenakan  hal  tersebut  bersifat  kompleks.  Umur  dapat mengakibatkan  munculnya  hipertensi  dikarenakan  semakin  meningkatnya  umur  seseorang maka resiko munculnya hipertensi akan semakin meningkat (Princewel et al , 2014). Karakteristik responden dilihat dari tingkat pendidikan formal pasien  paling banyak terjadi  pada  tingkat  SLTP  (Sekolah  Lanjutan  Tingkat  Pertama)  sebanyak  39,1%  (16 responden) dan SLTA (Sekolah Lanjutan Tingkat Atas) sebanyak 26,8% (11 responden). Hal tersebut  dikarenakan  tingkat  pendidikan  formal  dari  setiap  daerah  pasti  berbeda-beda misalnya pasien yang bertempat tinggal didaerah yang jauh dan akses sekolah sulit ditempuh maka  mengakibatkan  kecenderungan  masyarakat  didaerah  tersebut  mempunyai  tingkat pendidikan    yang  rendah  hal  ini  tentunya  dapat  berpengaruh  terhadap  kemampuan  pasien dalam merespon suatu informasi. Berdasarkan penelitian (Anggara & Prayitno, 2013) bahwa pendidikan  formal  berpengaruh  terhadap  naiknya  tekanan  darah  dikarenakan  adanya kebiasaan  pola  hidup  sehari-hari  yang  tidak  sehat  seperti  merokok,  konsumsi  alkohol berlebih, jenis makanan yang sembarangan tanpa melihat nilai gizi, dan kegiatan fisik yang kurang (Anggara & Prayitno, 2013).
Karakteristik  responden  dilihat    dari  mata  pencaharian  atau  pekerjaan  pasien hipertensi  paling  banyak  pada  kelompok  tidak  bekerja  dengan  jumlah  sebanyak  22%  (9 orang),kemudian sebagai wiraswasta dan yang lain seperti menjadi perangkat di balai desa, nelayan dan petani masing - masing sebanyak 19,5% (8 orang), responden sebagai IRT (Ibu Rumah tangga) sebanyak 14,6% (6 orang), responden sebagai Pegawai Negeri Sipil (PNS) dan  sebagai  pegawai  swasta  sebanyak  12,2%  (5  orang).  Pasien  yang  mempunyai  aktivitas rendah  lebih  rentan  mengalami  hipertensi  di  bandingkan  pasien  yang  mempunyai  aktivitas tinggi  sebagaimana  penelitian  terdapat  sebanyak  46%  orang  dengan  kegiatan  yang  tinggi mempunyai tekanan darah dalam rentang normal (Novitaningtyas, 2014).

## Klasifikasi Hipertensi
Klasifikasi  responden  dilihat  dari  stadium  hipertensi  di  poli  penyakit dalam  Rumah Sakit dr. R. Soetrasno Rembang terdapat pada gambar 1.
Gambar 1 menunjukkan klasifikasi responden dilihat dari stadium hipertensi di Poli Penyakit  Dalam  RSUD  dr.R.Soetrasno  Rembang.  Pasien  dengan  hipertensi  stadium  1 sebanyak  7 0,7 % ( 29  responden),  hal  tersebut  kemungkinan  disebabkan  pasien  dengan hipertensi  pada  stadium  1  terbanyak  karena  pengukuran  tekanan  sistole  dan  diastole didapatkan ketika pasien melakukan kunjungan ke RS (Rumah Sakit) di bandingkan ketika kunjungan  pada  awal  pemeriksaan,  sehingga  sangat  dimungkinkan  tekanan  systole  dan diastole pasien sudah menurun.

## Gambar 1 Klasifikasi Responden Berdasarkan Stadium Hipertensi di Poli
Penyakit Dalam RSUD dr. Soetrasno Rembang

## Klasifikasi Penyakit Penyerta
Karakteristik  responden  berdasarkan  penyakit  lain  selain  hipertensi  atau  penyakit penyerta di Poli Penyakit Dalam RSUD dr. R. Soetrasno Rembang dapat ditunjukkan gambar 2.

## Gambar 2 Klasifikasi Responden Berdasarkan Penyakit Penyerta Pasien Hipertensi  di Poli Penyakit Dalam RSUD dr.R.Soetrasno Rembang
Karakteristik  berdasarkan  diagnosa  lain  atau  penyakit  penyerta  paling  tinggi  pasien dengan  gagal  jantung  dan  Diabetes  Mellitus  (DM)  keduanya  sebanyak  26,1%  (12  pasien). Pasien  hipertensi  yang  mempunyai  perilaku  hidup  yang  tidak  baik  atau  sehat,  mempunyai aktivitas  kerja  yang  tinggi  dan  tidak  berkala  melakukan  pemeriksaan  tekanan  darah merupakan  penyebab  naiknya  resiko  mengalami  gagal  jantung.  Hal  tersebut  hampir  sama dengan  penelitian  yang  di  lakukan  oleh  Wang  et  al  (2017)  bahwa  sebagian  besar  pasien hipertensi dengan komorbid penyakit jantung coroner, Diabetes Mellitus dan hyperlipidemia hal  tersebut  dipengaruhi  oleh  faktor  demograsi,  sosial  ekonomi  dan  geografis.  Pada penelitian yang lain menunjukkan bahwa pasien yang mengalami hipertensi dengan beberapa penyakit lain misalnya Diabetes Mellitus (DM), Gagal Jantung, kolesterol, dan stroke maka pasien pada kelompok ini akan memperoleh terapi dengan jumlah banyak dan beberapa jenis obat yang harus diminum secara bersama – sama sehingga menyebabkan resiko munculnya interaksi  obat  semakin  besar.  Faktor-faktor  ini  berkaitan  dengan  penurunan  fungsi  sistolik ventrikel kiri sehingga kerja dari otot jantung akan naik dan mengakibatkan terjadinya Heart
29 9 2 1 Klasifikasi Responden Berdasarkan Stadium Hipertensi di Poli Penyakit Dalam RSUD dr.R.Soetrasno
Rembang
Stadium 1 (140/90 – 159/99 mmHg)
Stadium 2 (160/100 – 179/100 mmHg)
Stadium 3 (180/110 -
210/120 mmHg) Stadium 4 (diatas
210/120mmHg)
12 12 4 3 2 3 3 1 1 1 2 2 0 5 10 15 Penyakit penyerta
Failure (Bangsawan & Purbianto, 2013).
Pasien  dengan  hipertensi  dan di  sertai  penyakit  lain  seperti  penyakit  kardiovaskular dapat  menyebabkan  kejadian  morbiditas  serta  mortalitas  terutama  pada  pasien  dengan  usia dewasa  dan  penyakit  lain  seperti  DM,  mekanisme  ini  muncul  disebabkan  dimediasi  oleh incretin  dari Renin  angiotensin  sistem  aldosteron (Cryer,  Horani  &  Dipette.,  2016).  Pada penelitian lain terjadinya perombakan yang terjadi secara ekstensif pada calsium calmodulin yang  dapat  menyebabkan  hambatan  transkripsi  gen  insulin  pada  sel  pankreas  serta meningkatnya  jumlah  calsium  melalui  intraseluler  (Santulli et  al ,  2012).  Pasien  dengan penyakit  lain  Diabetes  Mellitus  yang  mempunyai Blood  Pressure (BP)  tidak  terkontrol menyebabkan  munculnya  penyebaran  nefropati  diabetik,  ekspansi  pada  cairan  luar  sel  dan meningkatnya pembuluh arteri (Izzo et al,. 2009).

## Profil Obat yang digunakan
Karakteristik responden dilihat dari profil obat yang di gunakan baik obat hipertensi tunggal maupun gabungan ditunjukkan pada tabel 2.
Tabel 2  Karakteristik Responden Berdasarkan Profil Penggunaan Obat Antihipertensi di Poli Penyakit Dalam  RSUD dr. R. Soetrasno Rembang
Nama Obat Jumlah Persentase (%) Kombinasi Amlodipin + Ramipril Amlodipin + Lisinopril Amlodipin + Bisoprolol
Amlodipin + Captopril Amlodipin + Candesartan Amlodipin + Hidrochlortiazid Amlodipin + Irbesartan Amlodipin + Spironolacton Amlodipin + Valsartan Captopril + Kandesartan Captopril + Lisinopril Hidrochlortiazid + Diltiazem Hidrochlortiazid + Bisoprolol Hcl Ramipril + Valsartan Valsartan + Diltiazem Amlodipin + Spironolacton + Bisoprolol Amlodipin + Spironolacton + Valsartan HCTZ + Spironolacton + Kandesartan Valsartan + Ramipril + Bisoprolol
Valsartan + Ramipril + Hidrochlortiazid Total 8 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 30 26,7 10 4,9 3,3
3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 73,2 Amlodipin 8 72,7 Propanolol 1 9,1 Ramipril 1 9,1 Valsartan 1 9,1 Total 11 26,8 Sumber : Data primer (2020)
Tabel  2  memperlihatkan  responden  dengan  diagnosa  hipertensi  paling  besar memperoleh  obat  antihipertensi  tunggal  sebanyak  26,8%  (11  pasien)  sedangkan  responden yang  memperoleh  obat  kombinasi  atau  gabungan  sebanyak  73,2%  (30  pasien).  Golongan antihipertensi  tunggal  terbesar  menggunakan  CCB  ( Calcium  Channel  Blocker) yaitu amlodipin  sebesar  72,7  %.  Obat  ini  mempunyai  mekanisme  kerja  memberikan  hambatan pada  ion-ion  calsium  yang  akan  masuk  ke  transmembran  di  jantung  serta  otot  polos  dan menjadi  inhibitor  influks  calsium  biasa  disebut  sebagai  antagonis  ion  kalsium  atau Slow
Channel  Blocker sehingga  pada  golongan  tersebut  sangat  adekuat  dalam  membantu penurunan  nilai Blood  Pressure (Fitriyani,  2017).  Amlodipin  juga  mempunyai  kelebihan yaitu  t1/2  (waktu  paruh)  yang  cukup  panjang  dengan  t  max  6  sampai  9  jam  dan  memiliki prolonged  effect hal  tersebut  menyebabkan  penggunaanya  cukup  sehari  sekali (Hartiwan, Alifiar & Fatwa., 2018).
Klasifikasi obat antihipertensi gabungan atau kombinasi terbesar penggunaan ramipril dan amlodipin sebanyak 26,7%. Penggunaan keduanya yaitu  CCB dan ACEI sangat efektif diberikan pada pasien dengan hipertensi karena dalam penelitian keduanya mempunyai bukti efektik dalam menurunkan Blood Pressure secara maksimal. ACEI juga dapat meningkatkan tolerabilitas  dari  penggunaan  CCB,  hal  ini  di  sebabkan  efektivitas  yang  didapatkan  dari ACEI  mampu  mengurangi  meningkatnya  detak  jantung  akibat  penggunaan  CCB  (Gumi, Larasanty & Udayani., 2012). Penatalaksanaan awal terapi gabungan pada obat antihipertensi adalah  golongan Calcium  Channel  Blocker (CCB)  dan Angiotensin  Converting  Enzym Inhibitor (ACEI) dimana kedua golongan tersebut sangat baik pada terapi gabungan pasien hipertensi disertai penyakit lain terutama DM yang terbukti sangat efektif untuk memperoleh target tekanan darah sesuai keinginan (JNC 8, 2013). Penggunaan gabungan golongan CCB dan ACEI muncul  efektivitas  yang  baik  sehingga sangat efektif untuk menurunkan jumlah proteinuria dengan waktu yang lebih cepat sehingga efek terapi dapat tercapai dibandingkan pemberian obat antihipertensi secara tunggal atau monoterapi (Huang et al,. 2016).

## Interaksi Obat
Interaksi  obat  dalam  penelitian  ini  di  lihat  berdasarkan  tingkat  keparahan  dan mekanismenya sebagaimana pada tabel 3.
Tabel 3 Kejadian Interaksi Obat dilihat dari  Tingkat Keparahan di Poli  Penyakit

## Dalam RSUD dr. R. Soetrasno Rembang
Interaksi obat dilihat dari tingkat keparahan terdapat tiga kategori antara lain tingkat keparahan mayor, moderat  dan  minor.  Tingkat  keparahan mayor  mempunyai  potensi  pada munculnya  efek  yang  serius  terhadap  pasien   sehingga  bisa  menyebabkan  rusaknya  organ tubuh  tertentu  bahkan  hilangnya  nyawa  pada  pasien.  Keparahan  moderat  berpotensi memberikan  pengaruh  efek  sedang,  dengan  terjadinya  kerusakan  organ  tubuh  sehingga membutuhkan terapi tambahan. Keparahan minor mempunyai potensi munculnya efek yang lebih ringan maka dapat di tangani dengan segera dan sebaik mungkin.
Berdasarkan  tabel  3  tingkat  keparahan  interaksi  obat  pasien  yang  paling  besar keparahan  moderat  sejumlah  34  responden  (45,3%),  tingkat  keparahan  minor  dengan jumlah  22  responden  (29,3%)  dan  tingkat  keparahan  mayor  dengan  jumlah  19  responden (25,3%).  Kejadian  interaksi  obat  paling  banyak  amlodipine  dengan  metformin  termasuk kategori moderat dan amlodipin dengan simvastatin termasuk dalam kategori mayor masing -  masing  terdapat  5  kasus  (6,7%)  kejadian  interaksi.  Pada  tingkat  keparahan  mayor terbanyak yaitu kombinasi amlodipine dan simvastatin yang akan berpotensi rhabdomiolisis (beresiko  miopati)  dengan  meningkatkan  kadar  obat  dari  simvastatin,  namun  penggunaan kombinasi amlodipin dan simvastatin sebainya diberikan dengan dosis golongan statin yang laing rendah dan maksimal 20 mg/hari (Stockley, 2008).
Pada  tingkat  keparahan  moderat  terbanyak  yaitu  kombinasi  amlodipin  dan metformin  (6,7%)  dapat  menyebabkan  hiperglikemia.  Amlodipin  dapat  menurunkan efektifitas  hipoglikemik  dari  metformin  dengan  mekanisme  antagonis  farmakodinamik
Tingkat Keparahan Jumlah Persentase (%) Mayor 19 25,3 Moderat Minor 34 22 45,3 29,3
sedangkan  metformin  termasuk  obat  diabetis  mellitus  oral  yang  sangat  dimungkinkan munculnya  interaksi  dengan  obat  lain  paling  besar  karena  menyebabkan  interaksi  dengan obat  yang  bersifat  kationik  lainnya  melalui  transporter  ion  kationik  organik  di  dalam ginjal  (Fitriyah,  2018).  Pada tingkat keparahan minor terbanyak kombinasi furosemide dan thiamine. Furosemide dapat menurunkan efek vitamin oleh peningkatan pembersihan darah (Medscape, 2020).
Berikutnya pada tabel 4 dapat dilihat kejadian interaksi obat berdasarkan mekanisme kerja obat.
Tabel 4  Kejadian Interaksi Obat dilihat dari Mekanisme Interaksi di Poli Penyakit Dalam RSUD dr.R.Soetrasno Rembang
Sumber : Data primer yang diolah (2020)
Pada tabel 4 kejadian interaksi obat berdasarkan mekanisme kerja terbanyak terjadi dengan  mekanisme  farmakodinamik  terdapat  44  responden  (58,7%),  mekanisme farmakokinetik  terdapat  29  responden  (38,7%)  dan  mekanisme  yang  tidak  di  ketahui terdapat 2 responden (2,6%). Hal ini memperlihatkan bahwa obat-obat yang diminum saling berikatan  dan  terjadi  interaksi  pada  sisi  reseptor,  tempat  kerja  atau  sistem  fisiologi  yang sama sehingga menyebabkan efek yang aditif, sinergis (saling memperkuat), dan antagonis (saling meniadakan).
Penelitian  ini  hampir  sama  dengan  yang  dilakukan  Rahmiati  &  Supadmi  (2016) mekanisme  farmakodinamik  sebanyak  37  kasus  (62,71%).  Interaki  obat  berdasarkan mekanisme kerja dengan jenis interaksi farmakokinetik salah satunya yaitu furosemide dan bisoprolol bila digunakan bersamaan dapat menurunkan Blood Pressure dan detak jantung pasien  menjadi  lebih  lambat  serta  dapat  resiko  terjadinya  thiperglikemia  dan hipertrigliseridemia akan meningkat terutama pada pasien yang memiliki penyakit penyerta dengan DM.
Interaksi obat berdasarkan mekanisme kerja dengan jenis interaksi farmakodinamik salah  satunya  yaitu  amlodipine  dan  bisoprolol  bila  digunakan  secara  bersamaan  dapat menghambat  metabolisme  oksidatif  beta  bloker  dan  efek  farmakologi  aditif  dengan penurunan Blood  Pressure dan  detak  jantung  (Dasopang,  2014). Drug  Interaction dilihat dari  mekanisme  kerja  dengan  jenis  interaksi  yang  tidak  diketahui  ( unknown )  yaitu Metformin  dan  Lisinopril  secara  bersamaan  mampu  memperbaiki  efek  dari  metformin dalam penurunan glukosa darah pasien dengan mekanisme kerja yang tidak diketahui secara jelas,  dengan  manifestasi  klinis  seperti  sakit  kepala,  merasa  lapar,  lemah  dan  tremor (Nurlaela, Mukaddas & Faustin., 2015).
Tabel  5  menunjukkan  persentase kejadian  keseluruhan  interaksi  obat  hipertensi  di Poli Penyakit Dalam RSUD dr. R. Soetrasno Rembang.
Tabel 5 Interaksi Obat dilihat dari Tingkat Keparahan dan Mekanisme Interaksi di
Poli Penyakit Dalam RSUD dr. R. Soetrasno Rembang Interaksi obat Jumlah N = 41 Persentase (%) Ada interaksi obat 31 75,6 Tidak ada interaksi obat 10 24,4 Total 41 100 Sumber : Data primer (2020) Mekanisme Interaksi Jumlah Persentase (%) Farmakokinetika 29 38,7 Farmakodinamika Tidak di ketahui 44 2 58,7 2,6
Pada  tabel  5  dapat  dilihat  kejadian  interaksi  obat  di  Poli  Penyakit  Dalam  RSUD dr.R.Soetrasno Rembang sebesar 31 responden (75,6%) dan tidak terdapat kejadian interaksi obat sebanyak 10 responden (24,4%).  Kejadian interaksi obat ini terjadi secara tidak mutlak karena kejadian ini timbul dengan adanya efek obat yang tidak saling menyatu dari obat satu dengan  obat  lainnya  serta  kejadian  interaksi  obat  ini  bisa  juga  saling  menutupi  untuk mencapai  efek  terapi  karena  interaksi  yang  terjadi  dua  obat  atau  lebih.  Kejadian  potensi interaksi obat dipertimbangkan dengan hasil pemeriksaan laboratorium, tekanan darah pasien saat  kontrol  dan  keluhan  yang  di  rasakan  oleh  pasien  yang  mungkin  karena  efek  samping obat setelah di minum yang di duga oleh timbulnya interaksi obat (Mariam, 2016).
Berikutnya tabel 6 menunjukkan hubungan antara interaksi obat terhadap efektivitas obat antihipertensi di Rumah Sakit dr. Soetrasno Rembang.
Tabel 6  Hubungan Kejadian Interaksi Obat dengan Efektivitas Obat Antihipertensi di Penyakit Dalam RSUD dr.R.Soetrasno Rembang Bulan Maret 2020 Kejadian Interaksi Obat Total  P. value Efek Terapi Ada interaksi Obat Tidak ada interaksi obat Efektivitas Obat Tercapai 27 9 36 0.80 7 Efektivitas Obat Tidak Tercapai 4 1 5

## Sumber : Data primer (2020)
Tabel 6 memperlihatkan bahwa hubungan kejadian interaksi obat terhadap efektivitas penggunaan  obat  antihipertensi  menggunakan  SPSS.16  dengan chi-Square  test di  dapatkan nilai P  = 0.807 (P ≥ 0.05) hal tersebut dapat di artikan bahwa tidak ada terdapat hubungan yang  signifikan  dari  kejadian  interaksi  obat  dengan  efektivitas  penggunaan  obat antihipertensi.
Pada tabel 6 terdapat pasien yang tidak ada kejadian interaksi obat namun efektivitas obat  antihipertensi  tidak  tercapai.  Pasien  ini  awalnya  dengan  tekanan  darah  tinggi  (170/90 mmHg)  kemudian  diberikan  obat  antihipertensi  tetapi  TD  tidak  terkontrol  sesuai  yang  di inginkan  dan  termasuk  hipertensi  stadium  1  (150/90  mmHg)  sehingga  pasien  tersebut  di anggap efektivitas dari penggunaan obat antihipertensi tidak tercapai karena terjadi penurunan TD  pada Systolic  Blood  Pressure (SBP)  sedangkan Dyastolic  Blood  Pressure (DBP)  tidak terjadi penurunan. Hal ini memungkinkan  karena  tingkat  kepatuhan pasien  dalam  minum obat  yang  rendah  sehingga  dapat  mempengaruhi  pencapaian  efektivitas  dari  obat antihipertensi.
Pada  tabel  6  terdapat  pasien  ada  kejadian  interaksi  obat  tetapi  mencapai  efektivitas obat antihipertensi tercapai seperti kejadian interaksi obat paling banyak tetapi efek terapi dari penggunaan  obat  tercapai  dengan Blood  Pressure awal  190/110  mmHg  dan  mengalami penurunan  menjadi  160/80  mmHg,  hasil  tersebut  dapat  dinyatakan  bahwa  pada  pasien tersebut  mencapai  efek  yang  diinginkan.  Pada  pasien  lain  menunjukkan blood  pressure semula 200/130 mmHg setelah mendapatkan obat antihipertensi terdapat penurunan menjadi 160/90 mmHg. Kejadian interaksi obat pada pasien tersebut tidak mempengaruhi efektivitas obat antihipertensi yang di berikan tetapi yang terjadi terkait penggunaan obat non hipertensi yaitu  interaksi  metilprednisolone  dengan  lansoprazole  yang  dapat  menurunkan  efek lansoprazole oleh metabolisme enzyme CYP3A4 (Medscape, 2020).

## SIMPULAN DAN SARAN Simpulan
Hasil  penelitian  menunjukkan  kejadian  interaksi  pasien  hipertensi  di  Rumah  Sakit Umum Daerah dr. R. Soetrasno Rembang sebanyak 31 pasien (75,6%) dan berdasarkan hasil statistik didapatkan hasil P value 0,807 (P ≥ 0,05) sehingga dapat di tarik kesimpulan bahwa tidak terdapat hubungan antara kejadian interaksi obat dengan efektivitas obat antihipertensi di Rumah Sakit Umum Daerah dr. R. Soetrasno Rembang
Saran
Penelitian  tentang  interaksi  obat  pada  pasien  hipertensi  dengan  metode  lain  perlu dilakukan seperti menggunakan kuesioner metode DIPS ( Drug Interaction Problems Scale ) agar lebih mudah mengetahui seberapa skor kejadian        interaksi obat tiap pasien.

## DAFTAR PUSTAKA
Anggara, F. H. D., & Prayitno, N. (2013).Faktor-Faktor Yang Berhubungan Dengan Tekanan Darah  Di  Puskesmas  Telaga  Murni,  Cikarang  Barat  Tahun  2012. Jurnal  Ilmiah Kesehatan , 5 , 1.
Bangsawan. M., & Purbianto., (2013). Faktor risiko yang mempercepat terjadinya komplikasi gagal jantung pada klien hipertensi. jurnal keperawatan , 9 (2), 145–150.
Barokati.  E.  M.,  (2019). Evaluasi  Drug  Related  Problems  (DRPs)  Pasien  Hipertensi Kategori  Interaksi  Obat  dengan  Obat  di  Instalasi  Rawat  Inap  Rumah  Sakit  Islam Sunan Kudus. Skripsi.STIKES Cendekia Utama. Kudus. Cryer, M. J., Horani, T., & DiPette, D. J.,(2016). Diabetes and Hypertension: A Comparative Review of Current Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension , 18 (2), 95–100. https://doi.org/10.1111/jch.12638.
Cuong, Q., Bao, V., Tuan, A., Thang, V., Quan, M., Yang., & Duong., (2019). Associated Factors  of Hypertension in Women and Men in Vietnam: A Cross-Sectional Study. International  Journal  of  Environmental  Research  and  Public  Health , 16 (23),  4714. https://doi.org/10.3390/ijerph16234714.
Dasopang, E.S.,(2014). Poli farmasi dan interaksi obat pada usia lanjut rawat jalan dengan sindrom  metabolik  di  RSUP  H  Adam  Malik  Medan .  universitas sumatera  utara. Medan.
Fitriyah,  S.,  (2018). Evaluasi  Penggunaan  Obat  Antihipertensi  pada  pasien  Diabetes Milletus Tipe 2 Komordibitas Hipertensi Periode 2016—2017 . Skripsi. UIN Maulana Malik Ibrahim. Malang.
Fitriyani.,  (2017). Identifikasi  Drug  Related  Problems  (DRPs)  Kategori  Interaksi  Obat dengan  Obat pada Pasien Hipertensi  di RSUD Haji  Makassar Prov.  Sul-Sel Tahun 2016 . Skripsi.UIN Allaudin Makassar.
Gitawati, R., (2008). Interaksi Obat dan Beberapa Implikasinya. LitbangKes , 18 (4).
Gumi,  V.  C.,  Larasanty,  L.  P.  F., &  Udayani,  N. N.  W.,  (2013).  Identifikasi  Drug  Related Problems  pada  Penanganan  Pasien  Hipertensi  UPT  PusKesMas  Jembrana. Universitas Udayana. Denpasar
Hartiwan.  M.,  Alifiar.  I.,  &  Fatwa,  M.  N.,  (2018).  Kajian  Interaksi  Obat  Potensial Antihipertensi  Pada  Pasien  Rawat  Inap  di  RSUD  dr.Soekardjo  Kota  Tasikmalaya Periode April—Mei 2017. Jurnal Farmasi Sains dan Praktis .
Huang,  R.-S.,  Cheng,  Y.-M.,  Zeng,  X.-X.,   Kim,  S.,  &  Fu,  P.,  (2016). Renoprotective Effect  of  the  Combination  of  Renin-  angiotensin  System  Inhibitor  and  Calcium Channel Blocker in Patients with Hypertension and Chronic Kidney Disease: Chinese Medical Journal, 129(5),562–569.https://doi.org/10.4103/0366 6999.176987
Izzo,  R.,  Simone,  G.  D.,  Chinali,  M.,  Iaccarino,  G.,  Trimarco,  B.,  Rozza,  F.,  Giudice,  R.,
Luca,  N.  D.,  &  Trimarco,  V.,  (2009).  Insufficient  Control  of  Blood  Pressure  and Incident Diabetes. Diabetes Care , 32 (5).
James,  P.A.,  Oparil,  S.,  Carter,  B.L.,  Cushman,  W.c.,  Himmelfarb,  C.D.,  &  Handler,  J., (2013).  Evidence-Based  Guidline  for  The  Panel  Members  Appointed  to  the  Eighth Joint National Commite (JNC 8). JAMA . https://doi.org/10.1001/jama.2013.284427. JNC, 8.(2013). 2014 Evidence-Based Guidline for the Management of High Blood Pressure in Adult.
Mahamudu, Y. S., Citraningtyas, G., & Rotinsulu, H., (2017). Kajian potensi interaksi obat antihipertensi  pada  pasien  hipertensi  primer  di  Instalasi  Rawat Jalan  RSUD  Luwuk periode Januari—Maret 2016. Pharmacon. 6.1-9 .
Mahardika  MP,  &  Wardani  TS.,(2021) Farmakoterapi  Kardiovaskular  dan  Renal ,  Pustaka Baru Press, Yogyakarta.
Mariam,  S.  (2016).  Evaluasi  Kejadian  Interaksi  Obat  pada  pasien  Rawat  Inap  Geriatri Penderita Gagal Jantung. Jurnal Farmamedika , 1 (1). Masturoh,  I.,  &  Anggita,  T.  N.,  (2018). Metodiologi  Penelitian  Kesehatan .  Badan Pengembangan dan Pemberdayaan Sumber Daya Manusia Kesehatan. Jakarta. Medscape, (2020) http//Medscape.2020. Notoatmodjo., (2018). Metodiologi Penelitian Kesehatan . Rineka Cipta. Jakarta. Novitaningtyas,  T.,  (2014).Hubungan  karakteristik  (Umur,  Jenis  Kelamin,  Tingkat pendidikan)  dan  Aktivitas  Fisik  dengan  Tekanan  Darah  pada  Lansia  di  Kelurahan Makam haji Kecamatan Kartasura Kabupaten Sukoharjo. Universitas
Muhammadiyyah Surakarta.
Nurlaela,  I.,  Mukaddas,  A.,  &  Faustin,  I.,  (2015).  Kajian  Interaksi  Obat  pada  Pengobatan Diabetes Milletus dengan Hipertensi di Instalasi Rawat Jalan RSUD Undata Periode Maret—Juni Tahun 2014. Universitas Taduloka .
Palupi  DA.,  Setyoningsih  H.,  Lina  RN.,  Muliana  H.,  Wijaya  HM.,  Firmansyah  G.,
Rahmawaty A.,(2022) Buku Ajar Farmakologi , Feniks Muda Sejahtera, Yogyakarta Princewel F., Cumber SN., Kimbi JA., Nkfusal CN., Keka EI., Viyoff VZ., Beteck TE., Bede F.,  Gwegweni  JMT.,  Akum  EA.,(2019)  Prevalence  and  Risk  Factors    Associated With Hypertension Among Adults in a Rural Setting : The Case of Ombe, Cameroon, PanAfrican Medical Journal,34: 147: September 2019
Rahmiati,  S.,  &  Supadmi,  W.,  (2012).  Kajian  Interaksi  Obat  Antihipertensi  pada  Pasien Hemodilisis di Bangsal Rawat Inap RSU PKU Muhammadiyyah Yogyakarta periode 2010. Jurnal Ilmiah Kefarmasian , 2 (1), 97–110.
Rikesdas,  R.,  (2018).  Hasil  Riset  Kesehatan  Dasar  2018.  Badan  Penelitian  dan Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI.
Santulli,  G.,  Lombardi,  A.,  Sorriento,  D.,  Anastasio,  A.,  Del  Giudice,  C.,  Formisano,  P., Beguinot,  F.,  Trimarco,  B.,  Miele,  C.,  &  Iaccarino,  G.,  (2012).  Age-Related Impairment  in  Insulin  Release:  The  Essential  Role  of  2-Adrenergic  Receptor. Diabetes , 61 (3), 692–701. https://doi.org/10.2337/db11-1027.
Scott  A.,  &  Scott  NG.,  (2013).    Mechanism  of  Drug  Interactions  Pharmacy  Tech  Topics.
Volume 18: No.3: July 2013.
Stockley,  I. H.  (Ed.8).  (2008). Stockley’s  drug  interactions: A source  book  of  interactions, their  mechanisms,  clinical  importance,  and  management (8th  ed).  Pharmaceutical Press.
Tedjasukmana,  P.,  (2012).  Tata  Laksana  Hpertensi. Departemen  Kardiologi,  RS  Premier Jatinegara dan RS Graha Kedoya , 39 .
Wang J., Ma JJ., Liu J., Zeng DD., Song C., Cao Z.,(2017) Prevalence and Risk Factors of Comorbidities  amon  Hypertensive  Patients  in  China.,  International  Journal  of Medical Sciences,2017:14(3):201-212.