© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69 Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index

## Efektivitas Kitosan Dari Limbah KulitUdang Terhadap Angiogenesis dalamPenyembuhan Luka Eksisi pada Tikus Putih ( Rattus norvegicus ) Jantan
Effectiveness of Shrimp Skin Waste Chitosan Against Angiogenesis in Healing Excision Wounds among Male White Rats (Rattus norvegicus)
Efin Windi Dayanti 1 *, Arimbi 2 , Maya Nurwartanti Yunita 2 , Hani Plumeriastuti 2 , M. Thohawi Elziyad Purnama 3 , Prima Ayu Wibawati 4
1 Bachelor of Veterinary Medicine,
2 Department of Veterinary Pathology,
3 Department of Veterinary Anatomy,
4 Department of Veterinary Public Health,
Faculty of Veterinary Medicine, Universitas Airlangga, Kampus C Unair Mulyorejo, Surabaya, Jawa Timur, Indonesia, 60115 Telp. (031)5993016, Fax. (031)5993015
* E-mail : efin.windi.dayanti-2015@fkh.unair.ac.id

## ABSTRAK
Luka eksisi adalah luka yang disebabkan akibat terpotongnya jaringan oleh benda yang tajam.  Kitosan  mampu  sebagai  zat  dalam  penyembuhan  luka  salah  satunya  dalam proses  angiogenesis.  Tujuan  penelitian  ini  yaitu  untuk  mengetahui  efektivitas  salep kitosan dari limbah kulit udang terhadap angiogenesis dalam penyembuhan luka eksisi pada tikus putih jantan. Sebanyak dua puluh ekor tikus putih ( Rattus norvegicus) jantan dibagi  ke  dalam  lima  kelompok  perlakuan  yaitu  K+  luka  eksisi  dengan  pemberian povidone  iodine ,  K-  luka  eksisi  dengan  pemberian  salep  tanpa  kitosan,  P1  luka  eksisi dengan pemberian salep kitosan 1,5%, P2 luka eksisi dengan pemberian salep kitosan 2,5%  dan  P3  luka  eksisi  dengan  pemberian  salepkitosan  5%.  Terapi  diberikan  sehari sekali  selama  tujuh  hari.  Hasil  data  rata-rata  jumlah  pembuluh  darah  baru  dianalisis dengan uji Anova yang menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan (p<0,05) dan dilanjutkan  dengan  uji  LSD  ( Least  Significant  Differences ).  Kelompok  P1  dan  P2  tidak memiliki perbedaan yang nyata, tetapi berbeda nyata dengan kelompok K+, K- dan P3. Kesimpulan dari penelitian ini kitosan efektif dalam meningkatkan jumlah pembuluh darah baru pada proses penyembuhan luka eksisi.
Kata Kunci: angiogenesis, kitosan, pembuluh darah baru, penyembuhan luka
© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69
Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index

## ABSTRACT
Excision wound is  caused  by  sharp  objects  cutting  the  tissues.  Chitosan  is  capable  of being a substance in wound healing, that is in the process of angiogenesis. The objective of this study is to determine the effectiveness of chitosan ointment made of shrimp skin waste against angiogenesis in healing excision wounds among male white rats. Twenty male white rats were divided into five treatment groups, namely K+ excision wounds with povidone  iodine , K- excision wounds  with  ointment  without chitosan, P1  excision wound with 1.5% chitosan ointment, P2 wound excision with 2.5%  chitosan ointment and P3 wound excision with 5% chitosan ointment. Therapy was administered once a day for seven days. The results of the average data on the number of new blood vessels were  analyzed  using Anova  test  which  showed  a  significant  difference (p  <0.05)  and then analyzed using LSD (Least Significant Differences) test. P1 and P2 groups did not show  significant  differences,  but  were  significantly  different  from  K+,  K-  and  P3 groups. From the results, it can be concluded that chitosan is effective in increasing the number of new blood vessels in the excision wound healing process.
Keyword: angiogenesis, chitosan, excision wounds, new blood vessels

## PENDAHULUAN
Kitosan  adalah  turunan  dari kitin yang merupakan hasil dari limbah atau  produk  samping  dari  pabrik perikanan,  kitosan  dapat  diperoleh melalui  reaksi  demineralisasi  dan deproteinasi yang kemudian ditransformasikan dengan reaksi deasetilasi  (Dompeipen,  dkk.,  2016). Manfaat kitosan pada bidang kesehatan dapat  digunakan  sebagai  antiobesitas, antikanker, antibakteri dan penyembuh luka  (Wardono,  dkk.,  2012).  Kitosan yang  digunakan  secara  topikal  pada luka  dapat  menginduksi  migrasi  sel radang, meningkatkan proses angiogenesis untuk regenerasi jaringan, meminimalisir luka, memperkuat
jaringan  baru  dan  melawan  infeksi (Tekelioglu dkk., 2017).
Luka  merupakan  kerusakan yang  dapat  menyebabkan  perubahan integritas  epitel  kulit,  juga  diartikan sebagai  terputusnya  suatu  kesatuan struktur  anatomi  dari  jaringan  yang dapat disebabkan oleh trauma maupun kerusakan  sebagian  jaringan  tubuh (Sastrawan,  dkk.,  2016).  Penanganan luka  secara  tepat  sangat  dibutuhkan agar  penyembuhan  luka  berjalan dengan  tepat  dan  tidak  menimbulkan komplikasi  lebih  lanjut  (Rairisti,  2014). ).  Luka  dapat  diklasifikasikan  menjadi luka  terbuka  atau  eksisi  dan  luka tertutup  atau  insisi  (Arun, et  al .,  2013).
Luka eksisi adalah luka yang disebabkan akibat terpotongnya jaringan  oleh  benda  yang  tajam (Partogi, 2008).
© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69 Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index
Luka  bakar  telah  diketahui dapat  disembuhkan  dengan  pemberian terapi salep kitosan. Menurut penelitian yang  dilakukan  Wardono,  dkk  (2012), salep  kitosan  dengan  persentase  2,5  % efektif dapat mempercepat dan meningkatkan  penyembuhan  dari  luka bakar  kimia  karena  kitosan  memiliki kemampuan memacu jalur-jalur penyembuhan  luka  bakar  seperti menetralkan  asam  sulfat  sebagai  zat iritatif  luka  bakar,  kitosan  dapat memblok  akhiran  syaraf  sehingga mengurangi  rasa  nyeri, kitosan  sebagai aktifator makrofag, menstimulasi proliferasi sel dan menghambat pertumbuhan bakteri.
Penyembuhan  luka  merupakan proses  dinamik  dan  kompleks  yang dapat  menghasilkan  pemulihan  bagi jaringan  yang  mengalami  perlukaan sehingga  terbentuk  integritas  dan perbaikan kembali fungsi jaringan yang mengalami  perlukaan  (Kalangi,  2013). Proses  penyembuhan  luka  terdiri  dari empat  fase  yaitu  hemostasis,  inflamasi akut,  proliferasi  (granulasi),  dan remodeling  (maturasi  dan  kontraksi) (McGavin and James,  2016).  Salah  satu peran krusial dalam penyembuhan luka yaitu proses angiogenesis yang berperan  membentuk  pembuluh  darah baru  dari  pembuluh  darah  yang  telah ada sebelumnya dengan cara mengelilingi bekuan darah dan membentuk ke dalam mikrovaskuler di sepanjang jaringan granulasi (Honnegowda, et al ., 2015). Penyembuhan luka dapat dilakukan dengan penambahan antiseptik  pada  daerah  luka,  zat  kimia yang  biasa  digunakan  yaitu povidone iodine yang dapat menghambat pertumbuhan  kuman,  namun povidone iodine 10% dapat menghambat pertumbuhan  fibroblas  (Putri,  dkk., 2015).  Kitosan  sebagai  alternatif  obat untuk  penyembuhan  luka  yang  tidak menimbulkan  efek  samping  perlu diteliti  lebih  lanjut.  Sehingga  perlu dilakukan penelitian untuk mengetahui pengaruh salep kitosan pada luka eksisi dengan pengamatan secara mikroskopis untuk mengetahui
gambaran histopatologi proses penyembuhan luka eksisi  pada  kulit  melalui  pengamatan pada angiogenesis.

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Bahan  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  yaitu  20  ekor  tikus  putih ( Rattus  norvegicus )  galur  wistar  dengan umur  12  minggu  dengan  berat  ±150 gram, kulit udang yang berasal dari PT. Istana  Cipta  Sembada  Banyuwangi, povidone  iodine 10%  (Betadine®),  NaCl fisiologis,  Xylazine,  Ketamin,  Sabun Cair, Alkohol 70, makanan hewan coba berupa  pellet  merk  All  feed-4,  air minum, kapas steril, larutan NaOH 6%, larutan  NaOH  50%,  larutan  HCl  1,1N, aquades,  Adeps  Lanae  dan  Vaselin Flavum.
Alat  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  yaitu  timbangan  digital,
© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69
Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index
oven,  beaker  glass  500  ml,  gelas  ukur 500  ml, hotplate dan stirrer (IKA®  C- MAG  HS  7),  mortar,  stamper,  sudip, spatel,  pot  salep,  penimbang  berat badan  tikus,  kandang  box  tikus,  alas kandang  menggunakan  serbuk  kayu steril,  tempat  makan  dan  minum, sarung  tangan  kain,  glove  karet,  blade no. 11, blade no. 20, scalpel no.3dan no. 4,  spuit  1  ml,  jarum  suntik  tuberculin, pinset  anatomis,  penggaris,  kasa  steril, alat  pencukur  bulu, under  pads (sensipads), cotton  bud ,  gunting  dan mikroskop trinokuler.

## Perlakuan
Penelitian  ini  menggunakan Rancangan  Acak  Lengkap  (RAL)  yang terdiri  dari  lima  kelompok  perlakuan yaitu  yaitu  K+  luka  eksisi  dengan pemberian povidone iodine , K- luka eksisi dengan pemberian salep tanpa kitosan, P1  luka  eksisi  dengan  pemberian  salep kitosan  1,5%,  P2  luka  eksisi  dengan pemberian  salep  2,5%  dan  P3  luka eksisi  dengan  pemberian  salep  kitosan 5%.  Setiap  kelompok  perlakuan  terdiri dari empat ekor tikus. Terapi dilakukan sehari sekali selama tujuh hari.

## Analisis Data
Analisis  data  yang  digunakan terhadap perhitungan jumlah pembuluh darah pada sediaan preparat histopatologi ini yaitu uji one way anova dan dilanjutkan dengan uji LSD dengan derajat kemaknaan p<0,05.
HASIL
Berdasarkan  penelitian  yang telah  dilakukan  secara  mikroskopis terlihat  gambaran  histopatologi  yang telah diamati secara kuantitatif memiliki perbedaan hasil yang signifikan.  Gambaran  histopatologi tersebut  kemudian  dihitung  secara kuantitatif  jumlah  pembuluh  darah baru dan dirata-rata. Tabel 1 menunjukkan  mengenai  hasil  rata-rata dari  setiap  kelompok  perlakuan.  Hasil dari  analisis  data  tersebut  diketahui bahwa  P1  dan  P2  memiliki  perbedaan nilai rata-rata yang signifikan dibandingkan dengan kelompok perlakuan lain yaitu K(+), K (-) dan P3. Gambar 1 menunjukkan gambaran  histopatologi  dari  kelompok K+  dan  K-.  Gambar  histopatologi kelompok K+ memiliki jumlah pembuluh darah baru lebih banyak dari K-. Jumlah  pembuluh  darah  baru  pada gambar  K+  yaitu  12  sedangkan  pada gambar  K-  yaitu  7.  Gambar  2 menunjukkan  gambar  histopatologi dari  kelompok  P1  dan  P2.  Gambar histopatologi  kelompok  P1  memiliki jumlah  pembuluh  darah  baru  yang lebih banyak dari P2. Jumlah pembuluh darah  baru  pada  gambar  P1  yaitu  27 sedangkan pada P2 yaitu 19. Gambar 3 menunjukkan  gambaran  histopatologi dari kelompok P3. Gambar histopatologi  kelompok  P3  memiliki jumlah  pembuluh  darah  baru  yang lebih  sedikit  dari  kelompok  perlakuan lain yaitu 6.
© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69 Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index

## PEMBAHASAN
Jumlah  pembuluh  darah  baru pada  kelompok  K(+) povidone  iodine pada  penelitian  ini  memiliki  rata-rata yang  lebih  tinggi  dari  K(-)  basis  salep dan  P3  salep  kitosan  5%  tetapi  lebih rendah  dari  P1  salep  kitosan  1,5%  dan P2  salep  kitosan  2,5%.  Hasil  tersebut kemungkinan  disebabkan  disebabkan karena povidone  iodine bersifat  sebagai antiseptik  dalam  luka,  sehingga  luka tetap  terjaga  dari  adanya  infeksi mikroba.  Hal  ini  sesuai  dengan pernyataan  bahwa povidone  iodine merupakan  obat  kimia  yang  memiliki efek  antimikroba  dan  kandungan molekul  fosfolipid  pada povidone  iodine dapat  mengkoordinasi  migrasi  dari  sel endotel  dan  otot  polos  vaskuler  yang akhirnya menginduksi angiogenesis Perlakuan Rata-rata ± Simpangan baku K (+) 4,5386 b ±0,71202 K (-) 4,5275 b ± 1,55733 P 1 8,1500 a ± 0,40620 P 2 7,5100 a ± 0,69493 P 3 4,1775 b ± 1,22304
Gambar 1 Gambaran histopatologi K+ (A) dan K- (B) menggunakan mikroskop trinokuler Nikon Eclipse E200, perbesaran 400 x dengan pewarnaan HE
K + (A) K – (B)
Tabel 1. Rata-rata jumlah pembuluh darah baru pada setiap kelompok perlakuan
Keterangan. Superskrip yang berbeda pada kolom yang sama menunjukkan perbedaan yang signifikan (p<0.05)
© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69
Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index
(Atik dan Januarsih, 2009).
Jumlah  pembuluh  darah  baru pada  kelompok  K(-)  basis  salep (vaseline flavum dan adeps lanae) pada penelitian  ini  memiliki  hasil  rata-rata yang  lebih  rendah  dari  K(+) povidone iodine ,  P1  dan  P2  namun  lebih  tinggi dari  P3.  Pemberian  basis  salep  tanpa kitosan  pada  penelitian  ini  digunakan untuk  memastikan  bahwa  bahan kitosan yang memberikan efek penyembuhan  luka.  Penggunaan  basis salep tanpa adanya bahan aktif kitosan digunakan sebagai bahan penutup luka untuk menghindari infeksi dari lingkungan luar dan menjaga kelembapan kulit. Hal ini sesuai bahwa basis  salep  yang  digunakan  yaitu vaseline  flavum  merupakan  senyawa yang  bersifat  hidrokarbon  yang  tidak mudah  hilang  ketika  terkena  air. P1 (A) P2 (B)
Gambar 2. Gambaran histopatologi P1 (A) dan P2 (B) menggunakan mikroskop trinokuler Nikon Eclipse E200, perbesaran 400 x dengan pewarnaan HE.
Gambar 3. Gambaran histopatologi P3 menggunakan mikroskop trinokuler Nikon Eclipse E200, perbesaran 400 x dengan pewarnaan HE.
© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69 Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index
Vaseline  flavum  juga  bersifat  sebagai emolient  dan  moisturizer  yang  dapat mempertahankan  kelembapan  kulit (Handayani,  dkk.,  2016).  Vaseline memiliki  kemampuan  menyerap  air yang  cukup  kecil  yaitu  5%,  untuk menaikkan  kemampuan  menyerap  air dapat  ditambahkan  kholesterol.  Adeps lanae  mengandung  kholesterol  tinggi dalam  bentuk  ester  dan  alkohol, sehingga  dapat  mengabsorbsi  air (Anief, 1997). Proses angiogenesis yang terjadi  pada  K(-)  tidak  setinggi  K(+) namun tidak berbeda jauh hal ini terjadi karena  angiogenesis  terjadi  akibat respon  tubuh  untuk  memperbaiki kerusakan  jaringan  yang  terjadi  ( self healing ). Jumlah  pembuluh  darah  baru pada kelompok P1 (salep kitosan 1,5%) pada  penelitian  ini  memiliki  rata-rata yang  paling  tinggi  dibandingkan dengan  kelompok  perlakuan  yang lainnya.  Hasil  tersebut  terjadi  karena adanya senyawa aktif dari kitosan yang dapat mempercepat proses penyembuhan  luka.  Hal  ini  sesuai dengan  pernyataan  pada  penelitian sebelumnya  bahwa  kitosan  memiliki bahan  aktif  yaitu  N-acetylglukosamine yang  dapat  berikatan  denga  FGF  yang menstimulasi  angiogenesis.  Monomer N-acetylglukosamine  akan  berikatan dengan  reseptor  utama  pada  makrofag untuk  kitosan  yaitu  mannosa  reseptor, selanjutnya  kitosan  diinternalisasi  oleh sel  makrofag  dan  memicu  migrasi  dan proliferasi  sel  makrofag.  Sel  makrofag yang  teraktivasi  akan  meningkatkan
aktivitas  metabolik  seperti  sekresi VEGF, FGF, TGF dan  angiopoitin yang akan  memicu  terbentuknya  pembuluh darah  baru  (Puspita,  dkk.,  2015). Kitosan  juga  memiliki  daya  antiinfeksi yaitu kemampuan anti bakteria dan anti fungal,  selain  itu  juga  mampu menghentikan  pendarahan  pada  fase awal  luka  (Wardono,  dkk.,  2012).  Basis salep berlemak yaitu campuran vaselin flavum  dan  adeps  lanae  yang ditambahkan  dengan  kitosan  juga berguna  menarik  lebih  banyak  air sehingga  luka  cepat  kering,  tidak membusuk  dan  menutupi  luka  (Anief, 1997).
Jumlah  pembuluh  darah  baru pada kelompok P2 (salep kitosan 2,5%) pada  penelitian  ini  memiliki  rata-rata yang  lebih  rendah  dari  P1  tetapi  lebih tinggi  dibandingkan  dengan  kelompok perlakuan yang lainnya. Hasil rata-rata pembuluh  darah  baru  P2  terhadap  P1 juga  tidak  memiliki  perbedaan  yang terlalu  besar.  Hasil  ini  disebabkan jumlah  konsentrasi  kitosan  yang semakin  tinggi  memungkinkan  adanya perbedaan waktu dalam proses penyembuhan  luka  yang  dapat  dilihat dari  proses  angiogenesis.  Kelompok perlakuan P1 dan P2 memiliki rata-rata jumlah  pembuluh  darah  baru  yang lebih  tinggi  dari  kelompok  lain  sesuai hasil  analisis  data  yang  membuktikan bahwa  dapat  mempercepat  proses penyembuhan luka.
Jumlah  pembuluh  darah  baru pada  kelompok  P3  (salep  kitosan  5%) pada  penelitian  ini  memiliki  rata-rata
© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69 Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index
yang  paling  rendah  dari  semua kelompok  perlakuan.  Jumlah  basis salep  yang  digunakan  pada  salep kitosan 5% kemungkinan belum cukup untuk  membuat  luka  tetap  lembap karena  konsentrasi  kitosan  lebih  pekat. Jumlah  basis  salep  yang  sedikit  ini memungkinkan  kemampuan  dalam menciptakan  lingkungan  luka  yang lembap  juga  berkurang  (Rahma,  2014). Basis  salep  yang  terdiri  dari  vaseline flavum  dan  adeps  lanae  berfungsi sebagai  penutup  oklusif  kulit  sehingga dapat menghidrasi  luka, meningkatkan daya  absorbsi  obat  dan  membuat kondisi  lembap.  Perawatan  luka  yang lembap  dapat  mencegah  dehidrasi kulit, mempercepat pemecahan jaringan nekrotik, fase inflamasi, kontraksi luka, re-epitel, mengurangi resiko infeksi dan mempercepat angiogenesis (Andrie dan Dies,  2017).  Kadar  konsentrasi  kitosan yang  terlalu  tinggi  yaitu  5%  juga memungkinkan  kurang  mampu  untuk memacu  berbagai  proses  dalam  jalur penyembuhan  luka.  Sesuai  penelitian sebelumnya  bahwa  kitosan  yang memiliki  konsentrasi  lebih  kecil  maka akan  semakin  memiliki  kemampuan daya sembuh dalam memacu jalur-jalur penyembuhan. Dosis kitosan yang telah diteliti  adalah  dalam  rentang  0,1 – 5  % untuk dosis topikal (Wardono, dkk.,2012).

## KESIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  yang telah  dilakukan  salep  kitosan  efektif
dalam meningkatkan jumlah pembuluh darah  baru.  Salep  kitosan  dengan konsentrasi  1,5%  memberikan  hasil rata-rata  jumlah  pembuluh  darah  baru yang  lebih  tinggi  dari  kelompok lainnya.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Peneliti mengucapkan terimakasih kepada Universitas
Airlangga  PSDKU  Banyuwangi  atas izin  dan  fasilitas  yang  telah  diberikan untuk melaksanakan penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
Andrie,  M.,  dan  Dies,  S.  2017. Efektivitas  Sediaan  Salep  yang Mengandung  Ekstrak  Ikan  Gabus ( Channa  striata )  pada  Proses Penyembuhan Luka Akut Stadium  II  Terbuka  pada  Tikus Jantan  Galur  Wistar.  Pontiana. Fakultas  Kedokteran  Universitas
Tanjungpura.
Anief,  M.1997.  Ilmu  Meracik  Obat. Gajah  Mada  University  Press.
Jogjakarta. 10-17
Arun, M., Sardana, S., Pandey, A. 2013.
International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science. Atik,  N.,  Januarsih,  I.  A.  R.  2009. Perbedaan Efek Pemberian Topikal  Gel  Lidah  Buaya  ( Aloe vera  L .)  dengan  Solusio Povidone iodine Terhadap  Penyembuhan Luka  Sayat  pada  Kulit  Mencit.
© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69 Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index
Bandung.  Fakultas  Kedokteran Universitas Padjajaran Bandung. Dompeipen,  E.  J.,  Kaimudin,  M.,  dan Dewa, R. P. 2016. Isolasi Kitin Dan Kitosan Dari Limbah Kulit Udang. Majalah Biam, 12(1), 32-39. Handayani,  F.,  Reksi  S.,  dan  Henriko N.K.  2016.  Aktivitas  Etanol  Biji Pinang (Areca catecu L.) terhadap Penyembuhan  Luka  Bakar  pada Kulit  Punggung  Mencit  Jantan (Mus  musculus).  Jurnal  Ilmiah Manuntung. 2(2): 158.
Honnegowda, T. M., Kumar, P., Udupa, E.  G.  P.,  Kumar,  S.,  Kumar,  U., dan  Rao,  P.  2015.  Role  of angiogenesis and angiogenic factors  in  acute  and  chronic wound healing. Plast Aesthet Res, 2, 243-249.
Kalangi,  S.  J.  2013.  Histofisiologi  kulit.
Jurnal Biomedik, 5(3).
McGavin, M. D., dan Zachary, J. F. 2016. Pathologic  Basis  of  Veterinary Disease. Elsevier Health Sciences.
Partogi,  Donna.  2008.  Teknik  Eksisi. Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan  Kelamin  FK  Universitas Sumatera  Utara/  RSUP  H.  Adam Malik/ RS. Dr. Pirngadi Medan.
Puspita  ,  Bella,  Sagita.,  Sularsih.,  Dian,
W,  D.  2015.  Perbedaan  Pengaruh
Pemberian  Kitosan  Berat  Molekul Tinggi  dan  Rendah  terhadap Jumlah  Pembuluh  Darah  pada Proses Penyembuhan Luka Pencabutan Gigi. Universitas Hang Tuah. Surabaya. Putri, S., Djamal, A., Rahmatini, R., dan
Ilmiawati,  C.  2015.  Perbandingan Daya  Hambat  Larutan  Antiseptik Povidone  iodine dengan  Ekstrak Daun  Sirih  terhadap  Candida albicans  secara  In  Vitro.  Jurnal Kesehatan Andalas, 4(3). Rahma, F. N. 2014. Pengaruh Pemberian  Salep  Ekstrak  Daun Binahong ( Ianredera cordifolia
(Tenore)  Steenis)  Terhadap  Re- Epitelisasi pada Luka Bakar Tikus
Sprague  dawley [Skripsi].  Jakarta. Fakultas  Kedokteran  dan  Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah. Rairisti,  A.  2014.  Uji  Aktivitas  Ekstrak
Etanol Biji Pinang (Areca Catechu L.)  Terhadap  Penyembuhan  Luka Sayat  pada  Tikus  Putih  (Rattus Norvegicus)  Jantan  Galur  Wistar. Jurnal  Mahasiswa  PSPD  FK Universitas Tanjungpura, 1(1). Sastrawan, N.K.L., Anak, A. G. J. W., I. Ketut.  A.  D.,  L.  M.  Sudimartini.
2016.  Perbandingan  Kecepatan
Kesembuhan  Luka  Insisi  yang Diberi  Amoksisilin-Deksametason dan Amoksisilin-Asam Mefenamat  pada  Tikus  Putih  ( Rattus  norvegicus  ).  Universitas Udayana. Tekelioglu,  B.  K.,  Celik,  M.,  dan Kucukgulmez, A. Canine Extremity Wound Treatment with Kitosan  Extracted  from  Shrimp Shells: A Case Report.
Wardono, A., Barii, H, P., Rizqi, A, J, H., Sri,  T.    2012.  Pengaruh  Kitosan
Dayanti et al. MKH (2021). 60-69 DOI: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69
© 2021.Dayanti et al. Open access under CC BY – SA license,doi: 10.20473/mkh.v32i2.2021.60-69 Received:05-04-2021, Accepted:21-04-2021, Published online:24-05-2021 Available at https://e-journal.unair.ac.id/MKH/index
Secara Topikal Terhadap Penyembuhan Luka Bakar Kimiawi  pada  Kulit  Tikus  Putih (Rattus  Novergicus).  Program Sarjana  Fakultas  Kedokteran  dan Ilmu Kesehatan. Universitas Muhammadiyah. Yogyakarta.