## ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITOR SEBAGAI TERAPI PASIEN HIPERTENSI PRIMER DENGAN OBESITAS
Muhamad Jiofansyah 1
1 Fakultas Kedokteran Universitas Lampung, Bandar Lampung

## ABSTRAK
Hipertensi  dan  obesitas  merupakan  penyakit  kronis  yang  saling  berkesinambungan. Jembatan penghubung antara hipertensi dan obesitas terdapat dalam Renin Angiotensin System (RAS)  dengan  sitem  hormon  leptin  dan  adiponektin.  RAS  berfungsi  untuk mengatur  tekanan  darah  melalui  pengendalian  osmolaritas  darah.  Leptin  merupakan hormon yang berfungsi dalam menurunkan rasa lapar. Adiponectin disekresikan oleh sel adiposit  untuk  regulasi  glukosa  dan  oksidasi  asam  lemak.  Pada  suatu  penelitian, ditemukan  bahwa  angiotensinogen  pada  RAS  berkesinambungan  dengan  adiponectin. Sehingga  timbul  pertanyaan  apakah  efek  intervensi  ke  RAS  akan  berefek  kepada adiponectin  yang  merupakan  salah  satu  hormon  yang  berperan  dalam  obesitas. Disimpulkan dari penelitian oleh Fontana et.al terdapat efek ACE Inhibitor terhadap leptin dan adiponectin. Subjek dengan hipertensi primer dilakukan terapi enalapril (ACE Inhibitor ) selama  8  minggu  menunjukan  peningkatan  dalam  kadar  adiponectin  dibanding  dengan subjek  kontrol.  Namun,  tidak  ada  hubungan  yang  signifikan  antara  intervensi  dengan leptin. Jurnal ini akan menerangkan teori-teori yang mungkin dapat menjelaskan fenomena hubungan hipertensi dan obesitas, serta membuktikan terapi ACE Inhibitor sebagai terapi yang cocok untuk pasien hipertensi dengan obesitas. Kata Kunci : ACE Inhibitor, obesitas, hipertensi primer, adiponektin, leptin

## ABSTRACT
Hypertension and obesity are the diseases that’s corelate to each other. The Bridge that connects between hypertension and obesity lies on Renin Angiotensin System (RAS) and leptin  and  adiponectin  hormone  system.  RAS  function  to  regulate  the  osmolarity  of  the blood  circulation  to  control  blood  pressure.  Leptin  is  a  hormone  that  inhibit  food  intake. Adiponectin  secreted  by  adipose  cells  to  regulate  blood  glucose  and  performing  the oxidation  of  fatty  acid.  In  recent  studies  found  tha t  there’s  a  correlation  between angiotensinogen  with  adiponectin.  Then  the  question  emerge  about  an  intervention  on RAS could have an effect on adiponectin, the hormone that’s corelate to obesity. A study from Fontana et.al found that there’s a correlation on using ACE inhibitor with leptin and adiponectin. Subjects with primary hypertension with 8 weeks enalapril therapy shows an increase in adiponectin level, whilst the control group didnt show any significant change. There isn’t any correlation between subject and control on leptin level. This journal may present  the  theories  that  may  lead  to  explaining  about  the  correlation  between hypertension and obesity, and if ACE Inhibitor is the right therapy for primary hypertension patient with an obesity or not.
Keywords : ACE Inhibitor, obesity, essential hypertension, adiponectin, leptin

## Artikel Penyegar
1. PENDAHULUAN Hipertensi merupakan suatu
penyakit  dimana  tekanan  sistolik  darah seseorang  melebihi  130  mmHg  dengan diastolik  melebihi  80  mmHg. 1 Dikatakan sebagai  “primer”  dikarenakan  etiologi dari  hipertensi  primer  tidak  diketahui. Sejumlah  80%  -  90%  hipertensi  tidak diketahui  etiologinya  (primer),  tetapi terdapat faktor yang dapat menimbulkan hipertensi  primer,  yaitu  genetik,  gaya hidup, merokok, dan lainnya. 2 Prevalensi hipertensi  pada  pasien  umur  18  tahun keatas  di  Indonesia  mencapai  angka 8,4%. 3 Kompensasi dari tingginya tekanan  darah  adalah  membesarnya ventrikel  kiri  jantung  ( Left  Ventricle Hypertrophy). Hal tersebut yang menjadi salah satu akar dari komplikasi hipertensi,  yaitu  infark  miokard  .  Sistem RAA  ( Renin  Angiotensin  Aldosterone ) juga  sangat  berperan  pada  hipertensi. Sistem RAA yang aktif dengan rangsangan  simpatis  akan  membuat retensi  natrium  yang  mengakibatkan volume  darah  jadi  meningkat. 2 Salah satu  terapi  farmakologi  pada  hipertensi adalah  mengintervensi  sistem  RAA dengan ACE Inhibitor . 4 Obesitas merupakan suatu penyakit  yang  terjadi  akibat  keadaan multifaktorial yang
mengakibatkan kelainan  dalam  asupan  makanan  yang masuk,  metabolismenya  dan  kelainan organik  lainya.  Secara  singkat,  obesitas merupakan  suatu  keadaan  dimana jaringan  lemak  terakumulasi  banyak, yang pada akhirnya mengganggu sistem organ yang lain. 2 Menurut data Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, dari tahun 2007 – 2018 terjadi peningkatan  yang  signifikan  terhadap kejadian  obesitas.  Di  mana  prevalensi pada  tahun  2007  sekitar  13,6  hingga tahun  2018  sekitar  21,8.  Hal  ini  juga terjadi pada nilai prevalensi overweight. 3 Menurut  WHO,  obesitas  didefinisikan sebagai akumulasi lemak yang abnormal yang  bisa  mengganggu  kesehatan. Setiap umur memiliki IMT sebagai acuan apakah mereka terdiagnosis obesitas. Di tahun  2016  diestimasikan  bahwa  13% orang  dewasa  terdiagnosa  obesitas. 5 Salah satu faktor pemain dalam obesitas ini adalah hormon leptin, adiponektin dan ghrelin. 2 Sistem  RAA  merupakan  suatu sistem hormonal yang mengontrol
tekanan  darah  melalu  retensi  natrium. Perjalanan  dimulai  dari  hormon  renin pada ginjal
yang mengubah angiotensinogen  dari  hepar  menjadi angiotensin  I.  Angiotensin  I  diubah menjadi  angiotensin  II  oleh  enzim  ACE yang
diproduksi di paru-paru. Angiotensin II inilah yang akan meningkatkan
aktifitas simpatis, reabsorpsi  natrium  dibantu  dengan aldosteron  yang  aktif  akibat  angiotensin II juga. Angiotensin II juga menyebabkan tersekresinya Anti  Diuretic  Hormone yang  akan  menambah  volume  darah. ACE Inhibitor bekerja  pada  sistem  RAA di  mana  ACE  inhibitor  membuat  ACE tidak  bisa  mengubah  angiotensin  I menjadi angiotensin II. 2 Beberapa penelitian  telah  menyatakan  adanya hubungan antara angiotensinogen
dengan  leptin,  yang  merupakan  hormon yang penting dalam patofisiologi obesitas.  Maka  dari  itulah  dibuatnya jurnal tinjauan pustaka ini untuk mengkolerasikan  kedua  kejadian  yang berbeda. Pasien dewasa yang terdiagonis  hipertensi  dan  obesitas dengan terapi farmakologi yang mengintervensi ACE, yaitu ACE
Inhibitor . 6

## 2.  LANDASAN TEORI

## Hipertensi
Hipertensi  merupakan  salah  satu dari sekian banyak penyakit kronis yang memiliki  komplikasi  yang  fatal.  Definisi hipertensi sendiri menurut JNC 8 adalah keadaan di mana seseorang mempunyai tekanan darah setiap saat sebesar ≥ 130 mmHg. 4 Terdapat  dua  tipe  hipertensi, yaitu hipertensi primer ( Essential Hypertension )  dan  hipertensi  sekunder. Perbedaan  antara  kedua  hal  tersebut hanya di patofisiologi terjadinya hipertensi,  di  mana  hipertensi  sekunder memiliki  sebab  yang  pasti,  sedangkan hipertensi  primer  bersifat  idiopatik. 2 Namun, ada beberapa faktor resiko yang bisa dikaitkan dengan patofisiologi terjadinya  hipertensi  primer.  Pada  suatu penelitian di Kota Padang dengan subjek 92  laki-laki  dewasa  menunjukkan  ada keterkaitan  antara  merokok  dengan kejadian hipertensi primer. Data dianalisis  dengan chi-square dengan p=<0,05.  Hasil  menunjukan  bahwa adanya  hubungan  antara  kebiasaan
merokok  dengan  hipertensi    (p=0,003) yang dipengaruhi dengan lama merokok dan jenis rokok. Pada penelitian tersebut juga  menyatakan  bahwa  tekanan  darah naik  saat  subjek  sedang    merokok. 7 Selain  merokok,  tentu  saja  masih  ada faktor resiko lain seperti genetik dan pola makan.

## Obesitas
Salah  satu  parameter  yang  kita gunakan  untuk  mendiagnosa  obesitas adalah  dengan  tabel  IMT  yang  berbeda antar  ras  dan  daerah.  Menurut  WHO, sebab dari obesitas adalah tidak seimbangnya  antara  kalori  yang  masuk ke  dalam  tubuh  dengan  kalor  yang dibutuhkan  atau  yang  dikeluarkan  oleh tubuh.  Dapat  disimpulkan  ada  dua sebab,  di  mana  obesitas  terjadi  karena asupan  kalori  berlebih  dan  aktivitas keseharian  kurang  untuk  membakar kalori  yang  telah  dimakan.  Obesitas merupakan  faktor  resiko  terjadinya penyakit kardiovaskular,
seperti
hipertensi  dan  infark  miokard. 5 Dalam suatu jurnal menyinggung bahwa patogenesis dari obesitas adalah adanya resistensi  leptin. 8 Terdapat  hubungan juga  antara  obesitas  dengan  terjadinya hipertensi.
Suatu jurnal artikel mengungkapkan  data  lingkar  perut sebagai penanda obesitas sentral memiliki  hubungan  dengan  hipertensi.
Responden  berada  di  Minangkabau, Kota  Padang,  di  mana  lingkar  perut responden hipertensi rata-rata 92,57±9,38cm,  sedangkan  responden tanpa hipertensi rata-rata 87,36±14,07cm. 9

## Leptin, Ghrelin dan Adiponectin
Jika  kita  berbicara  soal  berat badan  dan  asupan  makanan,  hormon seperti  leptin,  ghrelin  dan  adiponektin pasti terlibat di dalam hal tersebut. Leptin dan  ghrelin  telah  diketahui  memiliki peran  penting  pada  keseimbangan energi. Leptin merupakan suatu mediator jangka panjang dari
regulasi keseimbangan  energi.  Leptin  dapat menekan food  intake, sehingga  sering dikaitkan  dengan  obesitas.  Ghrelin merupakan suatu mediator jangka pendek  dari  regulasi  keseimbangan energi yang berperan untuk
menstimulasi  seseorang  untuk  makan.
Adiponektin  merupakan  hormone  yang disekresi oleh sel lemak untuk mengatur regulasi  gula  darah  dan  oksidasi  asam
lemak.  Hasil  penelitian  pada  penderita obesitas,  terdapat  peningkatan  pada serum leptin dibandingkan ghrelin. Hal ini dikaitkan  dengan  kebiasaan  pasien obesitas  dengan  asupan  gizi  berlebih tanpa  dihambat  oleh  leptin.  Kesimpulan yang  didapat  layaknya  diabetes  yang terjadi  resistensi  insulin  sehingga  terjadi hiperinsulinemia  pada  pasien  obesitas terjadi resistensi leptin, sehingga tingkat leptin meningkat, tetapi kebiasaan asupan  gizi  berlebih  tidak  menurun. Sedangkan  untuk  adiponektin  tidak  ada perubahan. 8, 10

## Angiotensinogen
Angiotensinogen
merupakan salah  satu  hormon  yang  disekresikan oleh  hati.  Angiotensinogen  kemudian diubah  menjadi  angiotensin  I  oleh  renin yang akan diubah menjadi angiotensin II oleh  ACE.  Angiotensin  II  kemudian bereaksi  dengan  berbagai  organ,  tetapi sistem  RAA  ini  terfokuskan  dalam keseimbangan  tekanan  darah.  Produk- produk  dari  RAA  (angiotensinogen, angiotensin I dan angiotensin II) dibuktikan  berhubungan  dengan  sel lemak.  Penelitian  tersebut  menyatakan bahwa  angiotensin  II  memiliki  efek proliferasi  pada  preadiposit. 11 Sudah jelas ada kolerasi positif antara meningkatnya sel adiposa dengan tekanan  darah,  Salah  satunya  adalah karena  angiotensinogen  terdapat  pula pada sel adiposa. Penelitian ini menunjang  hipotesis  bahwa  jumlah angiotensinogen dan leptin yang bersirkulasi  di  dalam  darah,  berkolerasi positif dengan IMT tubuh
(Angiotensiogen  r=0,29,  P<0,01  Leptin r=0,40, P<0,001). 12 Hal ini menjembatani obesitas dengan hipertensi. Dari
landasan teori tersebut, dapat
dipertanyakan bagaimana jika dilakukan intervensi  pada  sistem  RAA  sehingga ada  perubahan  pada  hipertensi  dan obesitas.

## 3.  PEMBAHASAN
Dari  landasan  teori,  kita  dapat melihat beberapa hal. Yang pertama dan tentunya  jelas,  obesitas  merupakan faktor  resiko  untuk  terjadinya  hipertensi. Sehingga  mungkin  terdapat  banyak pasien  yang  memiliki  hipertensi  dengan obesitas.  Namun,  yang  menjembatani kedua hal tersebut adalah hormon leptin dan adiponektin. Telah dijelaskan di atas,
bahwa  IMT  berkolerasi  positif  dengan hormon  leptin  dan  angiotensin.  Hal  ini menjawab  bagaimana  obesitas  bisa mengakibatkan hipertensi. Kedua penyakit  ini  memiliki  kadar  angiotensin dan  leptin  yang  tinggi.  Untuk  penderita hipertensi dengan obesitas, jika diintervensi dengan ACE Inhibitor ,
pastinya memiliki efek terhadap obesitasnya juga. Dalam suatu penelitian mengenai  efek  ACE  jika  diinhibisi (dengan enalapril) terhadap kadar leptin dan  adiponektin  pada  hipertensi  primer, menunjukan  bahwa  setelah  sistem  RAA diintervesi dengan ACE Inhibitor (enalapril), kadar adiponektin meningkat setelah terapi selama 8 minggu. Namun, kadar  leptin  tidak  memiliki  perbedaan dengan grup kontrol. 13

## 4.  KESIMPULAN
Kesimpulannya,  banyak  terapi untuk  hipertensi  primer.  Namun,  dalam terapi farmakologinya memiliki efek yang berbeda-beda.
Sudah didapatkan jembatan  penghubung  antara  hipertensi dengan  obesitas.  Terutama  pada  sisi leptin  dan  adiponektin.  Disimpulkan bahwa ACE Inhibitor memiliki efek untuk meningkatkan kinerja adiponektin
sehingga  mungkin  terapi  ACE Inhibitor merupakan  terapi  yang  cocok  untuk diberikan  terhadap  pasien  hipertensi dengan obesitas. Namun, belum diketahui  apakah  pada  semua  ACE Inhibitor efek adiponektin tersebut ada.

## 5.  SARAN
Untuk  kelanjutan  dari  penelitian ini,  dapat  disarankan  apakah  ada perbedaan  antara  satu  jenis  ACE Inhibitor dengan  yang  lain  dengan obesitas.  Atau  penelitian  yang  sama dengan  ini,  tetapi  dengan  subjek  anak maupun orang tua.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Simple  GM.  2017  Guideline  for  the Prevention,  Detection,  Evaluation, and  Management  of  High  Blood Pressure in Adults 2017 Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and  Management  of  High  Blood Pressure in Adults. 2017.
2.  Setiati  S,  Alwi  I,  Sudoyo  AW, Simadribarta  M,  Setiyohadi  B,  Ari Fahrial Syam.  Buku  Ajar  Ilmu Penyakit  Dalam.  6th  ed.  Jakarta:
Interna Publishing; 2014.
3.  Kesehatan K. Hasil Utama Riskesdas 2018. 2018.
4.  Medications BP, Changes  M. JNC 8. 2014.
5.  WHO. Obesity and Overweight [Internet]. fact Sheets. 2018. Available from: https://www.who.int/news-room/fact- sheets/detail/obesity-and-overweight 6.  Pilc  K,  Suchanek  R,  Pierzchala  K, Namyslowski G, Misiolek M,
Sodowski  K,  et  al.  Role  of  leptin, ghrelin,  angiotensin  ii  and  orexins  in 3t3  l1  preadipocyte  cells  proliferation and  oxidative  metabolism.  J  Physiol Pharmacol. 2007;58(23):53 –64. 7.  Octavian  Y,  Setyanda  G,  Sulastri  D,
Lestari Y. Artikel Penelitian Hubungan Merokok dengan Kejadian Hipertensi pada  Laki-  Laki  Usia  35-65  Tahun  di Kota Padang. 4(2):434 –40.
8.  Crujeiras  AB,  Carreira  MC,  Cabia  B, Andrade  S,  Amil  M,  Casanueva  FF. Leptin  resistance  in  obesity :  An epigenetic landscape. Life Sci [Internet].  2015;  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2015.05 .003
9.  Sulastri  D,  Ramadhani  R,  Gizi  B, Kedokteran F, Andalas U. Hubungan obesitas  dengan  kejadian  hipertensi pada  masyarakat etnik minangkabau di kota padang. Maj J Andalas. 36(2).
10. Klok  MD,  Jakobsdottir  S,  Drent  ML. The  role  of  leptin  and  ghrelin  in  the regulation  of  food  intake  and  body weight in humans : a review. J Compil. 2006;8:21 –34.
11. Adamczyk-sowa M, Suchanek-raif R. Role of Leptin, Ghrelin, Angiotensin II and  Orexins  in  3T3  L1  preadipocyte Cells  Proliferation  and  Oxidative Metabolism.  J  Physiol  Med  Univ
Silesia. 2007. 12. Ulrike Schorr; Klaus Blaschke; Selma Turan; Armin Distler; Arya. Relationship Between Angiotensinogen,  Leptin  and  Blood Pressure Levels in Young
Normotensive  Men.  J  Hypertens. 1998;16(10).
13. Fontana  V,  Paula  A,  Faria  C  De, Oliveira-paula GH, Silva PS, Biagi C, et al. Effects of Angiotensin- Converting  Enzyme  Inhibition  on Leptin  and  Adiponectin  Levels  in Essential  Hypertension.  Basic  Clin
Pharmacol Toxicol. 2014;1 –4.