## Manajemen Psoriasis Pustulosa
Yefta, 1 Dwi Retno Adi Winarni, 2 Yohanes Widodo Wirohadidjojo 3
1,2,3 Departemen Dermatologi dan Venereologi, Fakultas Kedokteran,
Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada 1,2,3 Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Sardjito, Yogyakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Psoriasis merupakan penyakit radang kulit kronis dengan dasar genetik yang kuat. Berdasarkan tipenya, psoriasis dibagi menjadi psoriasis plak (psoriasis vulgaris), psoriasis gutata, psoriasis pustulosa generalisata/lokalisata, psoriasis inversa, dan eritroderma psoriatika. Manajemen psoriasis pustulosa mempertimbangkan tingkat keparahan penyakit. Acitretin, cyclosporine, methotrexate , dan infliximab merupakan terapi lini pertama untuk psoriasis pustular generalisata. Adalimumab, etanercept , dan psoralen plus ultraviolet A (PUVA) adalah modalitas lini kedua. Berbagai modalitas terapi lain yang sedang dikembangkan adalah agen biologis dan terapi berdasar sel punca. Manajemen psoriasis pustulosa dapat menggunakan berbagai modalitas dengan memperhatikan kondisi pasien dan keterjangkauan terapi
Kata kunci: Psoriasis, psoriasis pustulosa

## ABSTRACT
Psoriasis is a chronic skin inflammation with a strong genetic basis. Based on its type, psoriasis is divided into plaque psoriasis (psoriasis vulgaris), guttate psoriasis, generalized/localized pustular psoriasis, inverse psoriasis, and psoriatic erythroderma. The management of pustular psoriasis depends on the disease severity. Acitretin, cyclosporine, methotrexate, and infliximab are first-line therapies for generalized pustular psoriasis. Adalimumab, etanercept, and psoralen plus ultraviolet A (PUVA) are second-line modalities. Other therapeutic modalities being developed are biologic agents and stem cell-based therapies. Management of pustular psoriasis can use various modalities, depending on the patient’s condition and its affordability. Yefta, Dwi Retno Adi Winarni, Yohanes Widodo Wirohadidjojo. Management of Pustular Psoriasis
Keywords: Psoriasis, pustular psoriasis

## PENDAHULUAN
Psoriasis merupakan penyakit kulit inflamatorik kronis dengan faktor genetik kuat yang manifestasinya tidak terbatas pada lesi kulit, namun juga pada berbagai organ, termasuk kuku, sendi, dan lidah ( geographic tongue ). 1 Insiden psoriasis di Asia cenderung rendah (0,4%), tidak ada perbedaan pada pria dan wanita. 1 Penyebab pasti psoriasis masih belum diketahui, diduga ada peran genetik dan imunologi pada perkembangan lesi. Lesi kulit biasanya merupakan plak eritematosa oval, berbatas tegas, meninggi, dengan skuama keperakan hasil proliferasi epidermis maturasi prematur dan kornifikasi inkomplet keratinosit dengan retensi nuklei di stratum korneum (parakeratosis). 1
Psoriasis memiliki beberapa klasifikasi klinis, yakni psoriasis vulgaris, gutata, inversa,
eritroderma, pustulosa, sebopsoriasis, psoriasis kuku, dan psoriasis artritis. Pada psoriasis pustulosa terdapat varian klinis, yaitu psoriasis pustulosa generalisata ( von Zumbusch ), psoriasis pustulosa eksantematosa, psoriasis pustulosa anular, psoriasis pustulosa palmoplantar, dan acrodermatitis continua of Hallopeau . 2 Ciri khas psoriasis pustulosa adalah pustula steril di atas dasar kulit eritem dan infiltrasi neutrofil di epidermis. 2

## Manajemen psoriasis pustulosa dapat
menggunakan acitretin, cyclosporine A, methotrexate , anti-TNF, anti-IL-17A, terapi topikal, dan fototerapi. 3 Terapi saat ini yang sedang diteliti adalah dengan sel punca. 4

## KARAKTERISTIK
Psoriasis pustulosa dapat diklasifikasikan sebagai psoriasis pustulosa generalisata (PPG)
atau psoriasis pustulosa lokalisata. Psoriasis pustulosa lokalisata termasuk acrodermatitis continua of Hallopeau (ACH) dan psoriasis pustulosa palmoplantar (PPPP). PPG adalah penyakit kulit yang jarang dan mengancam jiwa yang ditandai dengan erupsi pustula (diameter 2-3 mm) yang meluas di atas plak eritematosa disertai demam dan malaise. Komplikasi PPG termasuk sepsis, sindrom gangguan pernapasan akut, dan disfungsi ginjal. 5
Psoriasis pustulosa palmoplantar (PPPP) adalah varian langka dari psoriasis pustulosa yang terlokalisasi pada telapak tangan dan telapak kaki. Psoriasis pustulosa palmoplantar lebih sering terjadi pada wanita (78%) dengan rerata onset usia 47 tahun. Psoriasis artritis (PsA) dapat ditemukan pada PPPP, dengan prevalensi 13%-25%. Merokok memiliki
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-314/ vol. 50 no. 3 th. 2023 71

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## hubungan yang kuat dengan kejadian PPPP. 6
Acrodermatitis continua of Hallopeau (ACH) atau dermatitis repens adalah erupsi pustular steril lokal pada jari tangan dan kaki yang sangat jarang; biasanya melibatkan bagian distal jari tangan dan kaki. Dapat terjadi setelah trauma ringan atau infeksi. Pustula sering menyatu untuk membentuk “ lakes of pus ”, osteolisis falang distal dan sering menyebabkan kehilangan kuku. Mirip dengan PPPP, ACH lebih sering terjadi pada wanita paruh baya. 7
Gambaran histopatologi PPG stadium akut ditandai dengan inflamasi hebat. Infiltrat sel radang utama adalah limfosit. Edema papiler dan epidermal yang intens menyebabkan terbentuknya spongiosis. Munculnya massa neutrofil menyebabkan pembentukan pustula spongiformis (pustula Kogoj) dan abses yang dengan cepat menjadi lesi pustulosa. Terdapat gambaran akantosis dengan pemanjangan rete ridges . 8

## MEKANISME PENYAKIT
Berbagai faktor pencetus telah dilaporkan antara lain penggunaan dan penghentian corticosteroid secara mendadak, kehamilan, infeksi saluran pernapasan atas, kondisi stres, dan obat NSAID. 9,10

## Mekanisme psoriasis pustulosa melibatkan
serangkaian peristiwa imunologis (Gambar 1) . Cedera kulit menyebabkan kerusakan
keratinosit dan melepaskan double-stranded RNA (dsRNA) dan cathelicidin (LL-37). LL-37 atau dsRNA (dengan ligasi TLR3) mengaktifkan keratinosit di sekitarnya untuk menghasilkan interleukin (IL)-36. Kompleks LL-37 dan dsRNA mengaktifkan mitochondrial antiviral- signalling protein (MAVS) keratinosit sekitarnya untuk melepaskan interferon (IFN)- β . Ligasi IL-36R oleh IL-36 meningkatkan produksi beragam kemokin (CXCL1, CXCL2, CXCL8, CCL20,dll) dan merekrut neutrofil, sel T, sel dendritik (DC), dan monosit. IL-36 diproses dan diaktifkan oleh protease neutrofilik, serta cathepsin S . Antagonis reseptor IL-36 (IL- 36Ra/IL-36RN) menghambat aktivasi IL-36R dengan penghambatan kompetitif. Aktivasi fungsional IL-36R lebih dominan terlibat dalam patogenesis psoriasis pustulosa, selain peran TNF- α /IL-23/IL-17/IL-22. Selanjutnya 2 jalur ini saling berkaitan membentuk lingkaran inflamasi pada kulit pasien psoriasis pustulosa. 11

## TATA LAKSANA
Manajemen psoriasis pustulosa mempertimbangkan tingkat keparahan penyakit dan keterjangkauan pengobatan. Acitretin, cyclosporine, methotrexate , dan infliximab dianggap terapi lini pertama untuk PPG. Adalimumab, etanercept , dan psoralen plus ultraviolet A (PUVA) adalah modalitas lini kedua. Manajemen psoriasis pustulosa pada anak-anak dan ibu hamil menjadi perhatian terutama efek samping pengobatan.
Secara garis besar manajemen psoriasis pustulosa di bagi menjadi 2 tipe (generalisata dan lokalisata) dan usia (dewasa/>18 tahun, anak-anak/<18 tahun, ibu hamil). Berikut algoritma manajemen PPG pada dewasa, anak, dan ibu hamil (Gambar 2). 3
a. Acitretin Acitretin memiliki mekanisme kerja dengan cara mengikat reseptor asam retinoat
Gambar 1. Mekanisme timbulnya psoriasis pustulosa. 11
untuk perbaikan keratinisasi dan proliferasi epidermis. Studi retrospektif Magis, et al , merekomendasikan penggunaan retinoid sebagai terapi lini pertama pada PPG dewasa. 12 Selain itu, 89% departemen dermatologi di Perancis menggunakan retinoid sebagai terapi lini pertama untuk PPG. Retinoid oral efektif pada 84% pasien PPG. 13 Acitretin tidak boleh digunakan pada pasien hamil atau kemungkinan akan hamil. Mengesha dan Bennett merekomendasikan acitretin oral dengan dosis 0,75-1 mg/kg/hari. 13 Respons tampak dalam 7-10 hari terapi retinoid oral.
Dosis pemeliharaan 0,125-0,25 mg/kg/hari harus dilanjutkan selama beberapa bulan untuk mencegah kekambuhan. 14 Dosis acitretin pada anak adalah ≤0,5–1 mg/kgBB/ hari. 15
Beberapa efek samping penggunaan acitretin antara lain hepatotoksisitas, abnormalitas lipid, kelainan atau kematian janin, alopesia, dan hiperostosis. Pemantauan awal sebelum penggunaan acitretin adalah pemeriksaan fungsi hepar, darah lengkap, kadar lipid, dan tes kehamilan. Evaluasi rutin tiap minggu selama 1 bulan awal dilanjutkan setiap 4 minggu pada penggunaan rutin dapat digunakan sebagai deteksi dini efek samping obat. Manajemen efek samping acitretin perlu melibatkan lintas multidisiplin ilmu; jika terjadi peningkatan fungsi hepar 5 kali lipat, hentikan penggunaan acitretin dan dapat diberikan agen hepatoprotektor seperti curcuma ; peningkatan lipid bersifat reversibel dan dapat diterapi dengan statin . 16
b. Cyclosporine Cyclosporine bekerja dengan cara mengikat cyclophilin , memblokir kalsineurin, mengurangi efek NF-AT ( nuclear factor of activated T cells ) serta menghambat IL-2. Cyclosporine merupakan terapi alternatif retinoid dengan dosis 2,5-5 mg/kg/hari. Dosis cyclosporine 3,5-5 mg/kg/hari dapat digunakan untuk PPG sedang hingga berat. Apabila respons baik, dosis dapat diturunkan 0,5 mg/kg setiap 2 minggu. Onset kerja cyclosporine relatif cepat; perbaikan dilaporkan paling cepat 2 minggu dari awal terapi. 8 Dosis cyclosporine pada kasus anak yang berat atau rekalsitran 1,5–5 mg/kg/ hari selama >6 minggu. 15
Efek samping cyclosporine antara lain nefrotoksisitas, hipertensi, dan imunosupresi. Kontraindikasi cyclosporine adalah hipertensi
tidak terkontrol, gangguan fungsi ginjal, dan keganasan. Cyclosporine memiliki kategori C pada kehamilan. Mekanisme nefrotoksisitas dan hipertensi akibat cyclosporine adalah karena sifat vasokonstriktor cyclosporine . Pemantauan efek samping cyclosporine dengan pengukuran tekanan darah, pemeriksaan darah lengkap, fungsi ginjal setiap 2-4 minggu. 1 Tata laksana efek samping nefrotoksisitas dan hipertensi adalah dengan obat golongan calcium channel blocker . 17
c. Methotrexate Methotrexate merupakan salah satu modalitas terapi psoriasis pustulosa. Mekanisme kerja obat ini adalah menghambat dihydrofolate reductase , menyebabkan hambatan sintesis purin dan pirimidin. Methotrexate direkomendasikan untuk pasien PPG yang tidak responsif atau tidak dapat menoleransi retinoid . Dosis methotrexate 5-15 mg/minggu tergantung tingkat keparahan penyakit. Dosis mingguan dapat ditingkatkan dengan interval 2,5 mg sesuai toleransi sampai gejala membaik. 10
Kontraindikasi absolut methotrexate adalah kehamilan, laktasi, disfungsi sumsum tulang, dan pecandu alkohol. Kontraindikasi relatif meliputi gangguan hepar, hepatitis, insufisiensi ginjal, infeksi berat, dan penurunan fungsi paru. Sebelum pemberian methotrexate sebaiknya dilakukan pemeriksaan darah lengkap dan fungsi hepar. Evaluasi dilakukan setiap minggu hingga dosis target tercapai; dan dilanjutkan setiap 4-8 minggu sekali. Biopsi hati disarankan pada dosis kumulatif 1,5 gram (pada pasien risiko tinggi gangguan hepar) dan 3,5-4 gram (risiko rendah). Pasien yang mendapat methotrexate dapat diberi suplemen asam folat 1 mg/hari di luar hari pemberian methotrexate untuk mencegah efek samping anemia. Manajemen efek samping hepatotoksisitas akibat methotrexate adalah pantau kondisi pasien lebih ketat apabila terjadi peningkatan fungsi hati 2 kali lipat, jika naik 3 kali lipat turunkan dosis methotrexate , dan bila lebih dari 5 kali lipat hentikan pemberian methotrexate serta ganti dengan agen terapi lain. Pemberian agen hepatoprotektor (seperti curcuma ) dapat disarankan pada pasien gangguan hati. 16
d. Infliximab Infliximab merupakan salah satu agen biologis dengan mekanisme kerja menghambat
TNF- α . Infliximab dan cyclosporine memiliki onset kerja cepat, sehingga banyak digunakan sebagai pengobatan lini pertama pasien akut yang parah. 14 Infliximab diberikan secara infus intravena dengan dosis 5 mg/kg pada minggu 0, 2, dan 6, kemudian setiap 8 minggu sesuai kebutuhan. 18 Dosis infliximab anak adalah 3-5 mg/kg IV pada minggu 0, 2, dan 6, kemudian setiap 8 minggu. 15
Efek samping infliximab adalah tromboflebitis, perburukan penyakit sklerosis multipel dan gagal jantung. Selama pemberian infliximab infus dipantau tanda vital (tekanan darah, nadi, laju napas dan suhu). Efikasi infliximab dilaporkan PASI-75 pada minggu ke-10 pada 82% pasien (5 mg/kg) dan 91% (10 mg/kg). Pada dosis tunggal pada minggu 26, 57% pasien mempertahankan PASI-50, dan 50% mempertahankan PASI-75. 1
e. Adalimumab Adalimumab merupakan agen biologis golongan human monoclonal antibody . Mekanisme kerja adalimumab adalah netralisasi bioaktivitas TNF- α dengan mencegah interaksi TNF- α pada permukaan reseptor TNF. 19 Laporan kasus menunjukkan adalimumab adalah pilihan terapi untuk ACH yang resisten terhadap pengobatan. 19 Dosis adalimumab 80 mg setiap minggu secara subkutan selama 2 minggu, kemudian 40 mg setiap 2 minggu. 18 Dosis adalimumab pada anak adalah 0,8 mg/kg (maksimum 40 mg) subkutan pada minggu 0 dan 1, kemudian setiap 2 minggu. 15
Beberapa efek samping adalimumab adalah nyeri, bengkak, edema, dan gatal (pada tempat injeksi), nyeri kepala, dan malaise. Pemantauan darah lengkap, enzim hati (SGOT/SGPT), erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) dapat dilakukan setiap 4-8 minggu. 19
f. Etanercept Etanercept merupakan agen biologis golongan anti-TNF- α . Etanercept disetujui FDA untuk pengobatan psoriasis pada bulan April 2004. Mekanisme kerja etanercept adalah mencegah interaksi antara TNF- α dan reseptornya serta menetralkan aktivitas TNF- α . Etanercept dapat bersifat hepatotoksik, sehingga enzim hati harus dipantau ketat pada penggunaan etanercept . 20 Dosis etanercept untuk dewasa adalah 50 mg dua kali seminggu selama 3

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-314/ vol. 50 no. 3 th. 2023 71

## TINJAUAN PUSTAKA
70
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
bulan secara subkutan, kemudian 50 mg setiap minggu. 10 Dosis etanercept untuk anak adalah 0,8 mg/kg/minggu atau 0,4 mg/kg dua kali seminggu; maksimum 50 mg per minggu. 15
Efek samping yang pernah dilaporkan adalah gatal, nyeri, edema (pada lokasi injeksi), infeksi kulit, peningkatan risiko pneumonia dan TB paru. Pemantauan antara lain dengan pemeriksaan darah lengkap dan fungsi metabolik setiap 3-6 bulan sekali; foto rontgen toraks jika terdapat indikasi. Obat golongan inhibitor TNF- α (infliximab, adalimumab, dan etanercept) diberikan secara injeksi, sehingga efek samping yang sering muncul saat pemberian adalah reaksi alergi dari ringan hingga berat. Tata laksana reaksi ringan dapat dengan antihistamin. Syok anafilaksis diterapi dengan injeksi adrenaline 1:1.000 0,5 mL IM (dapat diulang setiap 5 menit). 21

## g. Terapi Topikal
Terapi topikal dapat sebagai tambahan terapi sistemik, atau sebagai lini pertama pada lesi lokal atau ringan. Algoritma manajemen psoriasis pustulosa lokalisata dapat dilihat pada Gambar 3 . Laporan kasus mendokumentasikan efikasi calcipotriene topikal ( calcipotriol ) dan topikal tacrolimus pada PPG. Topikal corticosteroid yaitu triamcinolone 2 kali per hari dapat mengurangi skuama dan rasa gatal pada PPG. 14 Beberapa sediaan dan anjuran terapi topikal pada psoriasis pustulosa adalah calcipotriene 50 μ g/g 2 kali per hari, tacrolimus 0,01%-0,1% 2 kali per hari dapat diberikan untuk kasus ringan. 10
Gambar 3. Algoritma manajemen psoriasis pustulosa lokalisata. 3
Calcipotriene ( calcipotriol ) adalah terapi topikal psoriasis pustulosa. Mekanisme kerjanya
belum diketahui pasti, tetapi memiliki efek utama hipoproliferatif keratinosit. Efek samping utamanya iritasi kulit; beberapa studi mengatakan sangat jarang dapat menyebabkan hiperkalsemia. 22
Corticosteroid topikal memiliki efek
antiinflamasi, antiproliferatif, dan imunosupresif. Efikasi corticosteroid topikal tergantung banyak faktor, termasuk lokasi aplikasi, ketebalan lesi, dan kepatuhan pasien. Untuk meminimalkan efek samping dan memaksimalkan kepatuhan, lokasi aplikasi perlu dipertimbangkan dalam memilih corticosteroid yang tepat. Lesi kulit kepala dapat menggunakan corticosteroid poten dalam sediaan solusio (misalnya, fluocinonide 0,05% atau clobetasol propionate 0,05%) atau shampo clobetasol 0,05%. Lesi wajah dan daerah intertriginosa dapat menggunakan corticosteroid potensial rendah sediaan salep atau krim (misalnya, hydrocortisone 1% atau 2,5%). Lesi tebal pada permukaan ekstensor dapat diberi corticosteroid potensial
kuat (misalnya betamethasone 0,05% atau clobetasol propionate 0,05%). Efek samping corticosteroid topikal antara lain atrofi kulit, reaksi akneiformis (rosasea, akne, dermatitis perioral), hipopigmentasi, hipertrikosis, meningkatkan risiko infeksi, dan dermatitis kontak alergi. 23

## h. Fototerapi
Modalitas fototerapi psoriasis pustulosa adalah fotokemoterapi ( psoralen and ultraviolet A )/ PUVA dan narrowband UVB (NBUVB). 1 Mekanisme kerja PUVA pada psoriasis adalah penekanan mitosis, sintesis DNA, dan proliferasi sel, yang diharapkan dapat mengembalikan tingkat proliferasi sel yang meningkat pada psoriasis menjadi normal. 1 PUVA tidak direkomendasikan untuk psoriasis pustulosa inflamatif akut. 14
Pedoman terapi PUVA dengan iradiasi sinar UVA seluruh tubuh intensitas tinggi (1,0–5,0 J/cm 2 ) 2 jam setelah aplikasi 8-MOP topikal 0,6 mg/kg. Frekuensi PUVA 4 kali seminggu
Tabel. Pemantauan terapi biologis pada psoriasis. 21

## Poin-Poin Penting Tes Laboratorium
TB skin test ; alternatif termasuk tes QuantiFERON® -TB dan rontsen toraks jika diindikasikan Hitung limfosit T CD4+ setiap dua minggu untuk alefacept
Pemeriksaan metabolisme lengkap dan tes fungsi hati untuk setiap pemberian infliximab dan setiap gejala gangguan hati
Pemeriksaan metabolisme lengkap setiap 3-6 bulan untuk semua terapi biologis Hitung darah lengkap setiap 3-6 bulan pada semua terapi biologis Skrining hepatitis dan tes HIV jika ada faktor risiko pada semua terapi biologis
sampai lesi kulit membaik; terapi maintenance dengan frekuensi 2 kali perminggu, secara bertahap dikurangi menjadi sekali seminggu atau kurang. 10
Terapi NB-UVB (310-331 nm) dapat sebagai terapi tambahan yang efektif. Mekanisme kerja NB-UVB pada psoriasis adalah menghambat proliferasi sel, menginduksi pelepasan mediator imunosupresif IL-10 pada keratinosit, sehingga menurunkan kemampuan sel Langerhans, induksi apoptosis sel T, dan menurunkan aktivitas sel n atural killer (NK), serta proliferasi limfosit. 1 Dosis NB-UVB pada pengobatan psoriasis berdasarkan jenis kulit Fitzpatrick dan minimal erythema dose (MED). Dosis terapi awal adalah 50% dari MED sebanyak 3-5 kali/ minggu. Pengobatan ke-1–20: tingkatkan dosis 10% dari MED awal. Pengobatan ke-21: tingkatkan dosis sesuai respons klinis pasien. Terapi pemeliharaan setelah clearance >95% adalah seminggu sekali selama 4 minggu; pertahankan dosis yang sama setiap dua minggu sekali selama 4 minggu; dilanjutkan pengurangan dosis sebesar 25% setiap 4 minggu sekali. Beberapa kontraindikasi absolut NB-UVB adalah fotosensitivitas. Kontraindikasi relatif antara lain pasien dalam terapi yang meningkatkan fotosensitivitas, kanker kulit melanoma dan non-melanoma. 1

## i. Agen Biologis Lainnya
Agen biologis lain dalam manajemen psoriasis pustulosa adalah anti-IL-12/23 (ustekinumab) dan anti-IL-17A (secukinumab). Ustekinumab adalah antibodi monoklonal yang mengikat IL-12/23. Mekanisme kerja ustekinumab adalah mengikat p40 (subunit IL-12 dan IL-23); memblokir diferensiasi dan proliferasi Th1 dan Th17. Ustekinumab dapat diberikan dengan dosis 45 mg (berat badan <100 kg) atau 90 mg (berat badan >100 kg) subkutan pada minggu ke-0, 4, dan setiap 12 minggu. Efikasi
ustekinumab , PASI-75 tercapai 12 minggu pada 67% pasien dan minggu ke-28 pada 71%-78% pasien. Beberapa efek samping yaitu nyeri dan kemerahan pada lokasi injeksi, infeksi hidung dan tenggorokan, dan diare. 24
Secukinumab adalah antibodi monoklonal yang memiliki mekanisme kerja menghambat aksi IL-17A. Dosis secukinumab pada psoriasis pustulosa adalah 150-300 mg subkutan pada minggu ke-0, 1, 2, 3, dan 4 (dosis awal) diikuti injeksi subkutan setiap 4 minggu. Uji klilnis fase III, multisenter, pada pasien PPG menggunakan skor indeks keparahan 0-17 untuk menentukan tingkat keparahan. Pada 16 minggu, 9 dari 12 pasien mencapai peringkat clinical global impression (CGI) ‘very much improved’ , dan 1 mencapai ‘much improved ’. 25 Efikasinya yaitu PASI-75 pada minggu ke-12 pada 77%–82% pasien; PASI-90 pada 52%–59% pasien dan PASI-100 pada 24%–29% pasien untuk dosis 300 mg. Sebelum pemberian secukinumab dilakukan pemeriksaan awal skrining riwayat penyakit keganasan, infeksi aktif saat ini, hipersensitivitas terhadap obat, TB aktif, Crohn’s disease dan rencana vaksinasi, serta pemeriksaan penunjang. Skrining pemeriksaan penunjang antara lain rontsen toraks atau tes IGRA, darah perifer lengkap, enzim hati, fungsi ginjal, tes kehamilan, HBV/HCV dan HIV, gula darah sewaktu, C-reactive protein, dan elektrolit. 1 Beberapa hal yang harus dipantau selama terapi agen biologis psoriasis pustulosa dapat dilihat pada Tabel.
j. Sel Punca ( Stem Cells ) Saat ini sedang dilakukan studi efektivitas sel punca pada terapi psoriasis yang tidak membaik dengan pengobatan konvensional. 26 Dasar terapi ini adalah kelainan keratinosit, sel imun, hematopoietic stem/progenitor cells (HSC), sel endotel, dan mesenchymal stem cells (MSC). Hematopoietic stem cell pasien
psoriasis menghasilkan kelompok sel T yang mensekresi sitokin Th1 dan sel Treg abnormal. Adanya stimulus (faktor internal dan eksternal) menyebabkan sel T teraktivasi. Sel T teraktivasi mengakibatkan tiga hal: (1) menginduksi ESC ( epidermal stem cells ) mengalami hiperproliferasi keratinosit; (2) menginduksi infiltrasi limfosit di dermis; dan (3) menginduksi transformasi MSC menjadi MSC1 yang berkontribusi dalam angiogenesis ( Gambar 4 ). 26
Autologous haematopoietic stem cell transplantation merupakan salah satu metode penggunaan teknologi sel punca pada psoriasis. Ide ini berawal dari pengamatan remisi lesi psoriasis pada pasien yang diobati sel punca mesenkim atau hematopoietik karena limfoma dan leukemia serta penyakit autoimun lain (diabetes, sklerosis multipel, artritis reumatoid, lupus eritematosus sistemik). Pasien psoriasis mengalami remisi setelah transplantasi alogenik (tetapi tidak setelah transplantasi autologus) sel punca hematopoietik (HSC); ini menunjukkan bahwa sel punca hematopoietik adalah faktor utama pemicu penyakit. 27 Mori, et al , melaporkan laki-laki 54 tahun dengan myelodysplastic syndrome dan riwayat psoriasis 10 tahun, diterapi dengan transplantasi sumsum tulang alogenik (TSTA) dan tindakan myeloablasi ( busulfan dan cyclophosphamide ) mencapai remisi lesi prosiasis lengkap selama 8 bulan tindak lanjut. Peneliti menekankan peran eliminasi limfosit autoreaktif selama tindakan TSTA. 28

## SIMPULAN
Berbagai modalitas terapi psoriasis pustulosa telah dikembangkan. Pemilihan agen terapi dengan mempertimbangkan berbagai faktor antara lain kondisi pasien, luas lesi, keterjangkauan terapi, dan sumber daya manusia.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Gudjonsson JE, Elder JT. Psoriasis. In: Kang S, Amagai M, Bruckner A, Enk A, Margolis D, McMichael A, editor. Fitzpatrick’s dermatology. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 2018 .p. 457–97
2.  Bachelez H. Pustular psoriasis and related pustular skin diseases. Br J Dermatol. 2018;179: 614-8
3.  Hoegler KM, John AM, Handler MZ, Schwartz RA. Generalized pustular psoriasis: A review and update on treatment. JEADV. 2018;1:1-7
4.  Lwin SM, Snowden JA, Griffiths CEM. The promise and challenges of cell therapy for psoriasis. Br J Dermatol. 2021;1:1-12
5.  Boehner A, Navarini AA, Eyerich K. Generalized pustular psoriasis - a model disease for specific targeted immunotherapy, systematic review. Exp Dermatol. 2018;27:1067-77.
6.  Bissonnette R, Suarez-Farinas M, Li X. Based on molecular profiling of gene expression, palmoplantar pustulosis and palmoplantar pustular psoriasis are highly related diseases that appear to be distinct from psoriasis vulgaris. PLoS One 2016;11(5):e0155215.
7.  Kim KH, Kim HL, Suh HY. A case of acrodermatitis continua accompanying with osteolysis and atrophy of the distal phalanx that evoluted into generalized pustular psoriasis. Ann Dermatol. 2016;28(6):794-5.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
8.  Gooderham MJ, Voorhees AS, Lebwohl MG. An update on generalized pustular psoriasis. Expert Rev Clin Immunol. 2019;1:1-14
9.  Yuliastuti D. Psoriasis. Cermin Dunia Kedokteran. 2015;42(12):901-6.
10.  Benjegerdes KE, Hyde K, Kivelevitch D. Pustular psoriasis: Pathophysiology and current treatment perspectives. Psoriasis (Auckl). 2016;6:131–44.
11.  Furue K, Yamamura K, Tsuji G, Mitoma C, Uchi H, Nakahara T, et al. Highlighting interleukin-36 signalling in plaque psoriasis and pustular psoriasis. Acta Derm Venereol. 2018;98:5–13
12.  Magis NL, Blummel JJ, Kerkhof PC, Gerritsen,RM. The treatment of psoriasis with etretinate and acitretin: A follow up of actual use. Eur J Dermatol. 2000;10:517-21. 13.  Mengesha YM, Bennett ML. Pustular skin disorders: Diagnosis and treatment. Am J Clin Dermatol. 2002;3:389-400
14.  Robinson A, Van Voorhees AS, Hsu S. Treatment of pustular psoriasis: From the medical board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2012;67(2):279–88.
15.  Napolitano M, Megna M, Balato A. Systemic treatment of pediatric psoriasis: A review. Dermatol Ther (Heidelb). 2016;(2):125–42.
16.  Pathirana D, Ormerod AD, Saiag P. European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23(suppl 2):1-70. 17.  Shirolikar M, Pande S, Borkar M, Soni S. Manageing a side effect: Cyclosporine-induced nephrotoxicity. Indian J Drug in Dermatol. 2018;4(1):39-44
18.  Fujita H, Terui T, Hayama K. Japanese guidelines for the management and treatment of generalized pustular psoriasis: The new pathogenesis and treatment of GPP. J Dermatol. 2018;45 (11):1235–70.
19.  Hansel K, Bianchi L, Lanza F. Adalimumab dose tapering in psoriasis: Predictive factors for maintenance of complete clearance. Acta Derm Venereol. 2017;97:346–50. 20.  Li Z, Xiao S, Ren J, Zhang Y, Tu C, Ji F. Hepatotoxicity due to etanercept abated after dose reduction in a patient with pustular psoriasis and without compromised efficacy. Rev Esp Enferm Dig. 2014;106:492–3.
21.  Emer J, Frankel A, Zeichner J. A practical approach to monitoring patients on biological agents for the treatment of psoriasis.J Clin Aesthetic Dermatol. 2010;3(8):20- 6.
22.  Vissers WH, Berends M, Muys L. The effect of the combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate versus both monotherapies on epidermal proliferation, keratinization and T-cell subsets in chronic plaque psoriasis. Exp Dermatol. 2004;13(2):106.
23.  Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman SR, Gelfand JM, Gordon KB. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 3. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2009;60(4):643.
24.  Arakawa A, Ruzicka T, Prinz JC. Therapeutic efficacy of interleukin 12/Interleukin 23 blockade in generalized pustular psoriasis regardless of IL36RN mutation status. JAMA Dermatol. 2016;152:825–8.
25.  Imafuku S, Honma M, Okubo Y. Efficacy and safety of secukinumab in patients with generalized pustular psoriasis: A 52-week analysis from phase III open-label multicenter Japanese study. J Dermatol. 2016;43:1011–7.
26.  Hou R, Li J, Niu X, Liu R, Chang W, Zhao X, et al. Stem cells in psoriasis. J Dermatoll Sci. 2017;86:181–6
27.  Saczonek AO, Włodarczyk MK, Kruszewska A, Placek W, Maksymowicz W, Wojtkiewicz J. Stem cells as potential candidates for psoriasis cell-replacement therapy. Internat J Mol Sci. 2017;18:1-16.
28.  Mori J, Kakihana K, Ohashi K. Sustained remission of psoriasis vulgaris after allogeneic bone marrow transplantation. Br J Haematol. 2012;159:121

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.