How to cite:
Lalu Rifal Hadi Anugra (2022) Hubungan Fungsi Tiroid Dengan Pertumbuhan Pada Anak Sindrom Down Di Poli Endokrin Anak RSUD Dr. Soetomo Surabaya, (7) 11, http://dx.doi.org/10.36418/syntax-literate.v6i6 E-ISSN: 2548-1398
Published by:
Ridwan Institute
Syntax  Literate:  Jurnal  Ilmiah  Indonesia  p–ISSN:  2541-0849  e- ISSN: 2548-1398 Vol. 7, No. 11, November 2022
HUBUNGAN  FUNGSI  TIROID  DENGAN  PERTUMBUHAN  PADA  ANAK SINDROM  DOWN  DI  POLI  ENDOKRIN  ANAK  RSUD  DR.  SOETOMO SURABAYA
Hafidhatul Aisy 1 , Nur Rochmah 2 , Hermawan Susanto 3 , Azwin Mengindra Putera Lubis 4
1 Program  Studi  Kedokteran,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Airlangga,  Surabaya, Indonesia
2,4 Departemen  Ilmu  Kesehatan  Anak,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Airlangga-RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia
3 Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga-RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia.
Email: 1 hafidhatul.aisy-2018@fk.unair.ac.id,
2 nur-r@fk.unair.ac.id, hermawan- s@fk.unair.ac.id, 4 azwin-m-p@fk.unair.ac.id

## Abstrak
Anak-anak  dengan  Sindrom  Down  (SD)  memiliki  peningkatan  risiko  mengalami disfungsi tiroid.  Hormon tiroid berperan penting  dalam proses pertumbuhan sehingga gangguan fungsi tiroid dapat mempengaruhi pertumbuhannya. Penelitian ini bertujuan untuk  mengetahui  hubungan  antara  fungsi  tiroid  dengan  pertumbuhan  pada  anak  SD. Metode:  Penelitian  ini  merupakan  penelitian  analitik  observasional  dengan  metode cross-sectional menggunakan sumber data rekam medis pasien. Variabel bebas dalam penelitian ini adalah fungsi tiroid dan variabel terikatnya adalah pertumbuhan. Tinggi/ panjang  badan  merupakan  parameter  pertumbuhan  yang  dinilai  menggunakan  kurva standar untuk anak-anak dengan SD. Hasil dari penelitian ini adalah subjek penelitian terdiri dari 27 pasien SD (17 laki-laki, 20 perempuan) yang berusia 1 sampai 47 bulan dengan rerata usia 10.00±10.87 bulan. Distribusi fungsi tiroid terdiri dari 15 hipotiroid sentral  (55.6%),  8  hipotiroid  subklinis  (29.6%),  3  hipotiroid  primer  (11.1%),  dan  1 eutiroid (3.7%). Mayoritas subjek memiliki tinggi badan normal (22/27, rerata z-score - 0,03±2,37).  Nilai  signifikansi  korelasi  antara  fungsi  tiroid  (kadar  TSH  dan  FT4)  dan pertumbuhan  (perubahan  z-score)  berturut-turut  p=0,287  dan  p=0,143  yang  berarti p>0,05 sehingga tidak ada korelasi yang signifikan. Sehingga dapaty diterik kesimpulan bahwa tidak terdapat hubungan antara fungsi tiroid dengan pertumbuhan anak dengan SD.  Namun  disarankan  untuk  melakukan  skrining  fungsi  tiroid,  mendiagnosis, memonitor,  dan  memberikan  terapi  dini  pada  anak  SD  untuk  mencegah  perburukan kondisi perkembangan, pertumbuhan, dan metabolisme.
Kata Kunci: Sindrom Down, pertumbuhan, fungsi tiroid

## Abstract
Children  with  Down's  Syndrome  (SD)  have  an  increased  risk  of  developing  thyroid dysfunction.  Thyroid  hormone  plays  an  important  role  in  the  growth  process  so  that thyroid  function  disorders  can  affect  its  growth.  This  study  aims  to  determine  the relationship  between  thyroid  function  and  growth  in  elementary  school  children. Methods: This study is an observational analytic study with a cross-sectional method using patient medical records as data sources. The independent variable in this study was thyroid function and the dependent variable was growth. Height/length is a growth parameter assessed using a standard curve for children with SD. The results of this study were that the study subjects consisted of 27 primary school patients (17 boys, 20 girls) aged 1 to 47 months with a mean age of 10.00 ± 10.87 months. The distribution of thyroid function  consisted  of  15  central  hypothyroids  (55.6%),  8  subclinical  hypothyroids (29.6%),  3  primary  hypothyroids  (11.1%),  and  1  euthyroid  (3.7%).  The  majority  of subjects were of normal height (22/27, mean z-score -0.03±2.37). The significance value of the correlation between thyroid function (TSH and FT4 levels) and growth (change in z-score) was p=0.287 and p=0.143, which means p>0.05, so there was no significant correlation. So it can be concluded that there is no relationship between thyroid function and the growth of children with SD. However, it is advisable to screen thyroid function, diagnose, monitor, and provide early therapy in elementary school children to prevent worsening of developmental, growth, and metabolic conditions.

## Keywords: Down syndrome, growth, thyroid function

## Pendahuluan
Sindrom  Down  merupakan  kelainan  kromosom  yang  paling  banyak  dijumpai  dan paling  sering  menyebabkan  kecacatan  intelektual (Kazemi,  Salehi,  &  Kheirollahi,  2016) . Sindrom Down dapat disebabkan oleh trisomi 21, translokasi, atau mosaikisme (Khodijah, Wahidah, Sopariah, & Hasanah, 2022) . Angka kejadiannya di Indonesia meningkat hampir 2 kali lipat dari 0.12% pada tahun 2010 menjadi 0.21% tahun 2018 (Kemenkes RI, 2018). Anak  dengan  SD  memiliki  peningkatan  risiko  mengalami  gangguan  fungsi  tiroid  dengan angka  kejadian  4-18% (Bull,  2011) .  Gangguan  fungsi  tiroid  pada  anak  dengan  Sindrom Down  meliputi  berbagai  spektrum  klinis  seperti:  hipotiroid  perifer,  sentral,  subklinis  dan hipertiroid (Amr, 2018) . Dalam studi cohort yang dilakukan oleh Lerner, (2016) , anak-anak dengan  Sindrom  Down  mayoritas  menderita  hipotiroid  subklinis (Hanley,  Lord,  &  Bauer, 2016).
Hormon  tiroid  secara  fisiologis  memiliki  peran  penting  terhadap  pertumbuhan sehingga gangguan pada fungsi  tiroid dapat  menghambat  proses pertumbuhan (Potlukova, 2013) .  Penelitian  di  Qatar  menemukan  tinggi  badan  yang  signifikan  lebih  pendek  pada kelompok hipotiroid primer dan hipotiroid subklinis dibandingkan dengan kelompok eutiroid (AlAaraj, Soliman, Itani, Khalil, & De Sanctis, 2019) . Diluar gangguan fungsi tiroid, anak- anak dengan Sindrom Down sendiri telah mengalami retardasi pertumbuhan sejak didalam
kandungan yang berlanjut hingga akhir masa pertumbuhan (Van Gameren-Oosterom et al., 2012). Hal ini ditunjukkan dengan tinggi badan yang lebih pendek dan lingkar kepala yang lebih kecil dibandingkan dengan anak-anak tanpa Sindrom Down (Cronk et al., 1988) . Penelitian di Indonesia menemukan anak-anak Sindrom Down tanpa kelainan tiroid banyak  yang  mengalami  perawakan  pendek  sebesar  46.5%  dan  perawakan  sangat  pendek sebesar 24.4% (Arifiyah & Purwanti, 2017) . Seiring dengan banyaknya kasus Sindrom Down yang berperawakan pendek, gangguan fungsi tiroid pada Sindrom Down dikhawatirkan akan memperburuk  kondisi  pertumbuhan  mereka.  Namun  dilain  sisi  kondisi  pertumbuhan  juga dipengaruhi  oleh  banyak  faktor  lain  seperti  asupan  nutrisi  yang  diperoleh,  faktor  genetik, hormon  pertumbuhan,  hormon  pubertas,  dan  faktor  lingkungan  seperti  tingkat  pendidikan dan tingkat sosial ekonomi orang tua (De Pee, Taren, & Bloem, 2017) .
Karena  banyaknya  faktor  yang  dapat  mempengaruhi  pertumbuhan,  penelitian  ini perlu  dilakukan  guna  mengkonfirmasi  apakah  pertumbuhan  pada  anak  dengan  Sindrom Down dipengaruhi oleh fungsi tiroid atau mungkin oleh faktor lain. Terlebih lagi di Indonesia penelitian mengenai hubungan fungsi tiroid dengan pertumbuhan pada anak Sindrom Down belum banyak diteliti. Oleh karena itu penelitian ini bertujuan untuk membuktikan hubungan antara fungsi tiroid dengan pertumbuhan pada anak Sindrom Down.

## Metode Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan rancangan cross- sectional .  Data  penelitian  diperoleh  dari  rekam  medis  pasien  anak  Sindrom  Down  di  Poli Endokrin Anak RSUD Dr. Soetomo Surabaya periode April 2018 – Juni 2021. Variabel bebas dalam penelitian ini adalah fungsi tiroid, sementara variabel terikatnya adalah pertumbuhan. Status  pertumbuhan  dinilai  berdasarkan  kurva  standar  pertumbuhan  untuk  anak  Sindrom Down (Zemel et al., 2015) . Hasil data yang diperoleh dianalisis menggunakan uji Spearman dan  diolah  secara  statistik  melalui  aplikasi  SPSS  ( Statistical  Package  for  the  Social Sciences ).  Penelitian  ini  telah  disetujui  oleh  komite  etik  penelitian  kesehatan  RSUD  Dr. Soetomo Surabaya.

## Hasil dan Pembahasan

## Hasil
Penelitian  ini  melibatkan  27  rekam  medis  dengan  17  laki-laki  dan  10  perempuan, masing-masing sebesar 63% dan 37%. Karakteristik subjek ditunjukkan pada Tabel 1 dan 2. Frekuensi  distribusi  usia  terbanyak  adalah  bayi  (<12  bulan)  sebanyak  20  pasien  (74,1%). Persebaran usia pasien dimulai dari usia termuda yaitu 1 bulan dan tertua 47 bulan dengan rata-rata 10,00±10,87 bulan.
Berdasarkan  hasil  pemeriksaan  kariotipe  genetik  didapatkan  bahwa  seluruh  subjek menderita Sindrom Down tipe trisomi 21. Sebagian besar subjek penelitian memiliki tinggi badan normal  baik  pada  pemeriksaan pertama maupun kedua dengan  rerata z-score tinggi
badan menurut usia masing-masing -0,03±2,37 dan -0,05±1,78. Rerata z-score dalam batas normal yaitu -2 ≤ z ≤ 3. Distribusi fungsi tiroid terbanyak adalah hipotiroid sentral dengan jumlah 15 pasien (55,6%). Rerata usia onset diagnosis fungsi tiroid adalah 8,99±10,77 bulan, sementara rerata rentang waktu antara pemeriksaan pertama dan kedua adalah 16,41±13,82 bulan.

## Tabel 1 Frekuensi Karakteristik Subjek Penelitian
Karakteristik N (%) Jenis kelamin Laki-laki 17 (63) Perempuan 10 (37) Usia Bayi <12 months 20 (74.1) Anak-anak ≥ 12 months 7 (25.9) Kariotipe genetik Trisomi 21 27 (100) Tinggi badan menurut usia Perawakan sangat pendek 2 (7.4) Perawakan pendek 1 (3.7) Perawakan normal 22 (81.5) Perawakan tinggi 2 (7.4) Fungsi tiroid Hipotiroid primer 3 (11.1) Hipotiroid sentral 15 (55.6) Hipotiroid subklinis 8 (29.6) Eutiroid 1 (3.7) Tabel 2 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian Karakteristik Rerata ±SD Minimum Maksimum Frekuensi Usia (bulan) 10,00 ±10,87 1 47 27 Usia saat didiagnosis fungsi tiroid (bulan) 8,99±10,77 0 47,5 27 Tinggi  badan  menurut  usia ( z-score ) pemeriksaan pertama -0,03 ±2,37 -5,09 6,71 27 Tinggi  badan  menurut  usia ( z-score ) pemeriksaan kedua -0,05 ±1,78 -3,95 5,59 27 Rentang pemeriksaan pertama dan kedua (bulan) 16,41 ±13,82 0 51 27
Tabel 3 Hubungan antara Kadar TSH dengan Perubahan Tinggi Badan Variabel Uji Normalitas Nilai P (Spearman test) Kadar TSH 0,000 0,287 Perubahan tinggi badan 0,005
Berdasarkan tabel 5.5, nilai p adalah 0,287 (p>0.05), tidak terdapat hubungan yang signifikan antara kadar TSH dengan perubahan tinggi badan pada anak Sindrom Down.
Tabel 4

## Hubungan antara Kadar FT4 dengan Perubahan Tinggi Badan
Variabel Uji Normalitas Nilai P (Spearman test) Kadar FT4 0,001 0,143 Perubahan tinggi badan 0,005
Berdasarkan tabel 5.6, nilai p adalah 0,143 (p>0.05), tidak terdapat hubungan yang signifikan antara kadar FT4 dengan perubahan tinggi badan pada anak Sindrom Down.

## Pembahasan
Diagnosis  fungsi  tiroid  terbanyak  dalam  penelitian  ini  adalah  hipotiroid  sentral dengan  jumlah  15  pasien  (55,6%),  diikuti  dengan  hipotiroid  subklinis  8  pasien  (29,6%), hipotiroid  primer  3  pasien  (11,1%),  dan  eutiroid  1  pasien  (3,7%).  Beberapa  penelitian menyatakan bahwa mayoritas menderita hipotiroid subklinis (AlAaraj et al., 2019) . Hal ini serupa  dengan  kasus  penelitian  ini  dimana  hipotiroid  subklinis  menduduki  posisi  kedua terbanyak dengan presentasi 32,1% dari total sampel.
Berdasarkan  hasil  pengukuran  tinggi  badan  menurut  usia  menggunakan  kurva pertumbuhan khusus Sindrom Down, penelitian ini didominasi oleh perawakan normal 22 (81,5%),  diikuti  perawakan  sangat  pendek  2  (7,4%),  perawakan  tinggi  2  (7,4%),  dan perawakan  pendek  1  (3,7%).  Hal  ini  serupa  dengan  penelitian  Faizi et  al (2022),  dimana anak-anak Sindrom Down dengan hipotiroid didominasi perawakan normal sebesar 58,9% dan  sisanya  perawakan  pendek  41,1% (Faizi,  Rochmah,  Hisbiyah,  &  Endaryanto,  2022) . Dominasi perawakan normal dalam penelitian ini dapat disebabkan oleh onset usia diagnosis fungsi tiroid yang lebih awal yaitu rerata 8,99±10,77 bulan. Secara fisiologis pada masa bayi hingga  usia  sekitar  18  bulan,  pertumbuhan  sangat  dipengaruhi  oleh  asupan  nutrisi  yang cukup.  Karena  gangguan  fungsi  tiroid  yang  terdeteksi  di  awal,  maka  pertumbuhan  belum banyak  terganggu  dan  mungkin  bayi  memperoleh  asupan  nutrisi  yang  cukup  sehingga banyak dari subjek penelitian yang berperawakan normal (Dayal et al., 2014) .
Namun  bila  dibandingkan  dengan  populasi  umum,  anak-anak  Sindrom  Down memiliki tinggi badan yang lebih pendek. Hal ini disebabkan karena anak Sindrom Down telah mengalami retardasi pertumbuhan sejak kehidupan prenatal dan berlanjut hingga akhir
masa pertumbuhan (Cronk et al., 1988) . Penyebab anak Sindrom Down mengalami retardasi pertumbuhan  belum  diketahui  secara  pasti.  Kemungkinan  dapat  disebabkan  oleh  kelainan pada susunan genetik itu sendiri (Van Gameren-Oosterom et al., 2012) .
Berdasarkan Table 3 dan 4, tidak ditemukan hubungan antara masing-masing kadar TSH  dan  FT4  dengan  perubahan  tinggi  badan.  Peneliti  lain  menemukan  bahwa  terdapat hubungan antara kadar FT4 dengan perubahan tinggi badan sebagai bentuk dampak positif dari terapi T4 terhadap pertumbuhan linier (AlAaraj et al., 2019) . Pada penderita hipotiroid jelas,  pemberian  terapi  T4  dapat  membantu  perkembangan  otak  yang  optimal  pada  masa bayi, mengejar pertumbuhan pada masa anak-anak, dan memperbaiki metabolisme di semua usia (Marchal  et  al.,  2014) .  Sebaliknya  pemberian  terapi  yang  tertunda  pada  penderita hipotiroid  kongenital  dapat  menyebabkan  kecerdasan  intelektual  menurun (Pulungan, Oldenkamp, van Trotsenburg, Windarti, & Gunardi, 2019) .
Pertumbuhan linier ditandai dengan penambahan tinggi badan yang merupakan hasil dari maturasi lempeng pertumbuhan. Hormon tiroid merupakan salah satu regulator maturasi lempeng  pertumbuhan  yang  memiliki  efek  langsung  terhadap  hipertrofi  sel  kondrosit  dan efek tidak langsung melalui stimulasi hormon pertumbuhan (Sperling, 2020) . Pertumbuhan seluruh tubuh secara normal tidak dapat terjadi tanpa adanya hormon tiroid meskipun jumlah hormon pertumbuhan memadai (Potlukova, 2013) . Sehingga gangguan pada fungsi hormon tiroid dapat menghambat proses pertumbuhan
Sebuah penelitian di Qatar membandingkan tinggi badan anak Sindrom Down antara 3  kelompok  fungsi  tiroid  berbeda  pada  saat  sebelum  dan  sesudah  diterapi  T4,  ditemukan tinggi badan yang signifikan lebih pendek pada kelompok hipotiroid primer dan hipotiroid subklinis  dibandingkan  dengan  kelompok  eutiroid  sebelum  diterapi  dengan  T4.  Namun setelah  pemberian  terapi  T4,  tidak  ditemukan  perbedaan  tinggi  badan  yang  signifikan diantara 3 kelompok tersebut (AlAaraj et  al.,  2019) . Studi lain dengan model randomized placebo-controlled trial (RCT) menemukan bahwa pemberian terapi T4 pada anak Sindrom Down  dengan  hipotiroid  sublikinis  memberikan  hasil  tinggi  badan  yang  lebih  tinggi  serta lingkar kepala yang lebih besar dibandingkan dengan yang diberi  plasebo (Marchal  et  al., 2014) .
Di indonesia, kebijakan mengenai skrining hipotiroid kongenital pada bayi baru lahir telah  di  tetapkan  dalam  Permenkes  nomor  78  tahun  2014.  Meskipun  program  ini  telah ditetapkan,  dukungan  keuangan  dari  pihak  yang  berwenang  tidak  memadai  sehingga implementasinya menjadi sulit terlebih lagi pada kasus Sindrom Down. Hal ini menunjukkan pentingnya  melakukan  skrining  fungsi  tiroid,  diagnosis,  monitoring,  dan pemberian  terapi awal  pada  anak  Sindrom  Down  dengan  disfungsi  tiroid  guna  meminimalisir  perburukan kondisi perkembangan, pertumbuhan, dan metabolisme (Amr, 2018) . Berdasarkan pedoman American  Academy  of  Pediatric (AAP),  skrining  fungsi  tiroid  pada  anak  Sindrom  Down dimulai sejak lahir, usia 6 bulan, usia 12 bulan, dan setiap tahun setelahnya (Bull, 2011) .
Adapun  keterbatasan  dari  penelitian  ini  yaitu  tidak  meneliti  komorbid  lain  yang mungkin ikut mempengaruhi pertumbuhan pada anak Sindrom Down. Selain itu penelitian ini juga tidak meneliti antibodi tiroid yang bisa menjadi penyebab dari disfungsi tiroid yang dialami oleh subjek penelitian. Oleh karena itu perlu dilakukan penelitian sejenis yang ikut memasukkan komorbid lain dan pemeriksaan antibodi tiroid dalam variabel penelitian.

## Kesimpulan
Hasil  penelitian  menyimpulkan  bahwa  distribusi  hasil  tes  fungsi  tiroid  pada  anak Sindrom  Down  paling  banyak  mengalami  hipotiroid  sentral,  diikuti  hipotiroid  subklinis, hipotiroid primer, dan eutiroid. Tinggi badan anak Sindrom Down berdasarkan pengukuran tinggi badan menurut usia sebagian besar berkeperawakan normal. Tidak terdapat hubungan antara fungsi tiroid dengan pertumbuhan pada anak Sindrom Down.

## BIBLIOGRAFI
AlAaraj, Nada, Soliman, Ashraf T., Itani, Maya, Khalil, Ahmed, & De Sanctis, Vincenzo. (2019).  Prevalence  of  thyroid  dysfunctions  in  infants  and  children  with  Down Syndrome (DS) and the effect of thyroxine treatment on linear growth and weight gain in treated subjects versus DS subjects with normal thyroid function: a controlled study. Acta Bio Medica: Atenei Parmensis , 90 (Suppl 8), 36. Google Scholar .
Amr,  Nermine  H.  (2018).  Thyroid  disorders  in  subjects  with  Down  syndrome:  an  update. Acta Bio Medica: Atenei Parmensis , 89 (1), 132. Google Scholar .
Arifiyah, Arifiyah, & Purwanti, Asri. (2017). Hubungan antara Insulin-like Growth Factor-1 dengan Pertumbuhan dan Perkembangan Anak Sindrom Down. Sari Pediatri , 16 , 350– 356. Google Scholar .
Bull,  Marilyn  J.  (2011). Committee  on  Genetics the  C  on, Schieve  L,  Boulet  S, Boyle  C, Rasmussen S, Schendel D, Roizen N, Patterson D, Murphy J, et al. Health supervision for children with Down syndrome. Pediatrics , 128 , 393–406. Google Scholar .
Cronk, Christine, Crocker, Allen C., Pueschel, Siegfried M., Shea, Alice M., Zackai, Elaine, Pickens,  Gary,  &  Reed,  Robert  B.  (1988).  Growth  charts  for  children  with  Down syndrome: 1 month to 18 years of age. Pediatrics , 81 (1), 102–110. Google Scholar .
Dayal, Devi, Jain, Puneet, Panigrahi, Inusha, Bhattacharya, Anish, Sachdeva, Naresh, Rose, Winsley, Veeraraghavan, Balaji, Pragasam, Agila Kumari, & Verghese, Valsan Philip. (2014).  Thyroid  dysfunction  in  Indian  children  with  Down  syndrome. Indian Pediatrics , 51 (9), 751–753. Google Scholar .
De  Pee,  Saskia,  Taren,  Douglas,  &  Bloem,  Martin  W.  (2017). Nutrition  and  health  in  a developing world . Google Scholar .
Faizi, Muhammad, Rochmah, Nur, Hisbiyah, Yuni, & Endaryanto, Anang. (2022). Height- for-age  in  Children  under  5  Years  Old  with  Down  Syndrome  and  Hypothyroidism. Indian Journal of Forensic Medicine & Toxicology , 16 (1). Google Scholar .
Hanley, Patrick, Lord, Katherine, & Bauer, Andrew J. (2016). Thyroid disorders in children and adolescents: a review. JAMA Pediatrics , 170 (10), 1008–1019. Google Scholar .
Kazemi,  Mohammad,  Salehi,  Mansoor,  &  Kheirollahi,  Majid.  (2016).  Down  syndrome: current status, challenges and future perspectives. International Journal of Molecular and Cellular Medicine , 5 (3), 125. Google Scholar .
Khodijah,  Rizkah,  Wahidah,  Qonitatul,  Sopariah,  Dina,  &  Hasanah,  Lathipah.  (2022). Pengalaman Orangtua dalam merawat Anak Down Syndrom: literatur Review. Jurnal Pelita PAUD , 6 (2), 278–286. Google Scholar .
Lerner,  Richard  M.  (2016).  Complexity  embraced  and  complexity  reduced:  A  tale  of  two approaches  to  human  development. Human  Development , 59 (4),  242–249. Google Scholar.
Marchal,  Jan  Pieter,  Maurice-Stam,  Heleen,  Ikelaar,  Nadine  A.,  Klouwer,  Femke  C.  C., Verhorstert,  Kim  W.  J.,  Witteveen,  M.  Emma,  Houtzager,  Bregje  A.,  Grootenhuis, Martha A., & van Trotsenburg, A. S. Paul. (2014). Effects of early thyroxine treatment on  development  and  growth  at  age  10.7  years:  follow-up  of  a  randomized  placebo- controlled  trial  in  children  with  Down’s  syndrome. The  Journal  of  Clinical Endocrinology & Metabolism , 99 (12), E2722–E2729. Google Scholar .
Potlukova,  Eliska.  (2013). Current  topics  in  hypothyroidism  with  focus  on  development . BoD–Books on Demand. Google Scholar .
Pulungan, Aman Bhakti, Oldenkamp, Myrte Everarda, van Trotsenburg, Adrianus Sarinus Paulus, Windarti, Wiwik, & Gunardi, Hartono. (2019). Effect of delayed diagnosis and treatment  of  congenital  hypothyroidism  on  intelligence  and  quality  of  life:  an observational study. Medical Journal of Indonesia , 28 (4), 396–401. Google Scholar .
Sperling,  Mark  A.  (2020). Sperling  Pediatric  Endocrinology  E-Book .  Elsevier  Health Sciences. Google Scholar .
Van Gameren-Oosterom, Helma B. M., Van Dommelen, Paula, Oudesluys-Murphy, Anne Marie, Buitendijk, Simone E., Van Buuren, Stef, & Van Wouwe, Jacobus P. (2012). Healthy  growth  in  children  with  Down  syndrome. PLoS  One , 7 (2),  e31079. Google Scholar.
Zemel,  Babette  S.,  Pipan,  Mary,  Stallings,  Virginia  A.,  Hall,  Waynitra,  Schadt,  Kim, Freedman, David S., & Thorpe, Phoebe. (2015). Growth charts for children with Down syndrome in the United States. Pediatrics , 136 (5), e1204–e1211. Google Scholar .

## Copyright holder:
Hafidhatul Aisy, Nur Rochmah, Hermawan Susanto, Azwin Mengindra Putera Lubis (2022)

## First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: