How to cite: Tjahyanto. T., Eldy, Clarissa Felicia & Karmenia Jessica Kurnia Niaga  (2021) Peran Mikrobiota Saluran Cerna pada Artritis Reumatoid. Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia, 6 (11). http://dx.doi.org/10.36418/ Syntax-Literate.v6i11.4568 E-ISSN: 2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398 Vol. 6, No. 11, November 2021

## PERAN MIKROBIOTA SALURAN CERNA PADA ARTRITIS REUMATOID

## Teddy Tjahyanto, Eldy, Clarissa Felicia, Karmenia Jessica Kurnia Niaga
Universitas Tarumanagara (UNTAR) Jakarta, Indonesia Email: teddy.405190110@stu.untar.ac.id, eldy.405190085@stu.untar.ac.id, clarissa.405190001@stu.untar.ac.id, karmenia.405190120@stu.untar.ac.id

## Abstrak
Artritis  rheumatoid  merupakan  suatu  penyakit  autoimun  yang  ditandai  dengan adanya  proses  inflamasi  kronis  sistemik  dan  berakibat  pada  kerusakan  sendi. Mekanisme etiopatogenik yang menyebabkan inflamasi yang sangat kompleks dan melibatkan  berbagai  faktor,  termasuk  keseimbangan  mikrobiota  saluran  cerna. Tujuan penelitian dilakukan untuk meninjau lebih dalam mengenai peran interaksi inang-mikrobiota  terhadap  sistem  kekebalan  inang,  mendiskusikan  kemungkinan hubungan  patofisiologi  antara  disbiosis  mikrobiota  saluran  cerna  dan  manifestasi, serta menyarankan langkah preventif dan terapi potensial untuk  artritis rheumatoid melalui perbaikan disbiosis mikrobiota saluran cerna. Sumber literatur diambil dari artikel jurnal yang dipublikasikan secara online dalam rentang waktu tahun 2016- 2021. Database yang  digunakan  adalah PubMed , Science  Direct , Cochrane, dan Wiley .  Penelitian  menunjukkan  adanya  korelasi  yang  kuat  antara  disbiosis  dan inflamasi  mukosa  saluran  cerna  dengan  patogenesis  artritis  reumatoid.  Disbiosis mikrobiota  saluran  cerna  menyebabkan  terbentuknya  imunotoleransi  yang berakibat  pada  penyakit  autoimun.  Peran  mikrobiota  pada  artritis  rheumatoid meliputi  produksi  sitokin  proinflamasi  dan  sel  Th17,  serta  pembentukan autoantibodi  ACPA.  Metabolit  anti  inflamasi  mikrobiota  seperti  butirat  yang meregulasi  keseimbangan  TFH/TFR  didapatkan  menurun  pada  artritis  reumatoid. Disbiosis mikrobiota saluran cerna telah terbukti menjadi salah satu faktor penting dalam  manifestasi  artritis  rheumatoid  pada  model  hewan.  Studi  tambahan  perlu dilakukan untuk mengeksplorasi keterlibatan mikrobiota dalam saluran cerna yang berbeda dalam modulasi imun selama patogenesis artritis reumatoid.
Kata Kunci: mikrobiota saluran cerna; patofisiologi; artritis rheumatoid

## Abstract
Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease characterized by a chronic systemic inflammatory process that results in joint damage. The etiopathogenic mechanisms that  cause  inflammation  in  rheumatoid  arthritis  are  complex  and  involve  various factors,  including  the  homeostasis  of  the  gastrointestinal  microbiota.  This  study was  conducted  to  review  the  role  of  host-microbiota  interactions  on  the  host immune  system,  to  discuss  possible  pathophysiological  relationships  between gastrointestinal microbiota dysbiosis and manifestations, and to suggest preventive and potential therapeutic options for rheumatoid arthritis through improvement of gastrointestinal  microbiota  dysbiosis.  Literature  sources  are  taken  from  journal
articles  published  online  in  the  period  2016-2021.  The  databases  used  are PubMed,  Science  Direct,  Cochrane,  and  Wiley.  The  study  showed  a  strong correlation  between  dysbiosis  and  inflammation  of  the  gastrointestinal  mucosa with  the  pathogenesis  of  rheumatoid  arthritis.  Gastrointestinal  microbiota dysbiosis  causes  the  formation  of  immunotolerance  which  results  in  autoimmune diseases. The role of the microbiota in rheumatoid arthritis includes the production of  proinflammatory  cytokines  and  Th17  cells,  along  with  the  formation  of  ACPA autoantibodies.  Microbiota  anti-inflammatory  metabolites  such  as  butyrate  that regulate  TFH/TFR  balance  have  been  found  to  be  decreased  in  rheumatoid arthritis. Gastrointestinal microbiota dysbiosis has been shown to be an important factor  in  the  manifestation  of  rheumatoid  arthritis  in  animal  models.  Additional studies  need  to  be  carried  out  to  explore  the  involvement  of  different gastrointestinal  microbiota  in  immune  modulation  during  the  pathogenesis  of rheumatoid arthritis.

## Keywords: gut microbiota; pathophysiology; rheumatoid arthritis
Received: 2021-10-20; Accepted: 2021-11-05; Published: 2021-11-20

## Pendahuluan
Artritis  rheumatoid (RA)  adalah  penyakit  inflamasi  kronis  sistemik  yang umumnya  ditandai  dengan  poliartritis  simetris  persisten  dan  dapat  berakibat  pada kerusakan  sendi (CDC,  2019 ; Horta-Baas  et  al.,  2017 ).  Secara  global,  insiden  RA  per tahun  mencapai  3  kasus  per  10.000  penduduk  dan  meningkat  seiring  dengan bertambahnya  usia,  dua  kali  lebih  sering  menyerang  perempuan  daripada  laki-laki (Howard R Smith, 2021) . Prevalensi RA bervariasi dari 0,16% di Asia dan Afrika Utara dan  Timur  Tengah  hingga  0,46%  di  wilayah  Australasia.  Prevalensi  tertinggi  didapati pada  populasi  Australasia,  Eropa  Barat  dan  Amerika  Utara (Cross  et  al.,  2014) .  Pada negara-negara  berpenghasilan  rendah  dan  menengah,  RA  mempengaruhi  lebih  dari  18 juta  orang,  dengan  kejadian  pada  perempuan  lima  kali  lebih  banyak  daripada  laki-laki (Rudan et al., 2015) . Di Indonesia, kejadian RA bervariasi dari 0,3%-0,6% dan tersebar di  berbagai  daerah  dengan  pelaporan  kasus  baru  RA  sebanyak  4,1%-9%  per  tahun (Indonesia, 2014) . Data Riskesdas tahun 2018 menyatakan bahwa jumlah penderita RA di  Indonesia  mencapai  7,30%  dari  total  populasi (Andri,  Padila,  Sartika,  Putri,  &  J, 2020) .
Mekanisme etiopatogenik yang menyebabkan inflamasi pada RA sangat kompleks dan  melibatkan  reaksi  imunopatogenesis  antara  respon  imunitas  bawaan  dan  didapat, dimana sel penyaji antigen (APC), sel T autoreaktif, dan produksi autoantibodi berperan dalam  prosesnya.  Faktor  reumatoid  (RF)  dan  antibodi  protein  anti-sitrulinasi  (ACPA) sering dikaitkan dengan manifestasi klinis pada pasien dengan RA. Antibodi ini sering ditemukan dalam darah, maka reaksi autoimunitas ekstra artikuler, seperti pada saluran pencernaan  atau  saluran  napas  dapat  bermanifestasi  jauh  sebelum  tanda-tanda peradangan  sendi  ditemukan (Malmström,  Catrina,  &  Klareskog,  2017) .  Studi  lainnya menunjukkan bahwa antibodi protein tersitrulinasi anti-siklik (anti-CCP) imunoglobulin
A  (IgA)  dapat  dideteksi  selama  beberapa  tahun  sebelum  RA  bermanifestasi  pada manusia (Rantapää-Dahlqvist et al., 2003) .
Meskipun mekanisme patofisiologi RA belum dapat dipastikan, sebuah studi pada tahun  2017  menyatakan  bahwa  RA   merupakan  hasil  interaksi  kompleks  antara  faktor genetik,  lingkungan  dan  sistem  kekebalan  tubuh (Horta-Baas  et  al.,  2017) .  HLA-DRB merupakan  salah  satu  faktor  genetik  yang  diasosiasikan  dengan  RA (Bergot,  Giri,  & Thomas,  2019) .  Secara  keseluruhan,  faktor  genetik  bersama  faktor  lingkungan berkontribusi  pada  60%  varian  fenotipik  RA,  yang  mengindikasikan  bahwa  faktor lingkungan  berperan  secara  signifikan  dalam  perkembangan  penyakit  RA (Kuo  et  al., 2017) .
Paparan  berbagai  faktor  lingkungan,  termasuk  merokok,  hormonal,  infeksi  dan komposisi  mikrobiota  saluran  cerna  mungkin  terlibat  dalam  induksi  penyakit. Mikrobiota saluran cerna telah terbukti sebagai salah satu faktor yang memainkan peran penting dalam perkembangan radang sendi pada hewan coba.  Mengingat fakta lainnya bahwa obat antimikroba seperti minosiklin atau sulfalazin efektif pada beberapa pasien RA,  mikrobiota  tampaknya  memiliki  korelasi  yang  signifikan  dengan  induksi  RA (Maeda & Takeda, 2019) .
Istilah mikrobiota mengacu pada komunitas mikroba komensal termasuk bakteri, arkea, virus, jamur dan protozoa yang telah membentuk relung mereka sendiri di dalam inang,  dan  memberikan  peran  pendukung  dalam  kekebalan  dan  metabolisme  inang. Pada tubuh manusia yang sehat, diperkirakan terdapat sekitar 30–400 triliun mikrobiota komensal  (3×10 13 hingga  40×10 13 ),  jumlah  yang  sama  dengan  total  sel  somatik  dan germinal  manusia.  Saluran  cerna  adalah  reservoir  mikrobiota  terbesar  dalam  tubuh. Mikrobiota  saluran  cerna  biasanya  terdiri  dari  lebih  dari  1000  spesies  bakteri  yang komposisinya  relatif  stabil  pada  setiap  individu  sepanjang  masa  dewasa  tetapi  sangat beragam  antar  individu.  Namun,  beberapa  intervensi  seperti  penggunaan  antibiotik, infeksi,  kehamilan  dan  perubahan  gaya  hidup  jangka  panjang  dapat  mengubah komposisi dan keragaman mikrobiota saluran cerna (Kim, Zeng, & Núñez, 2017) .
Baru-baru ini, minat penelitian mengenai peran mikrobiota saluran cerna terhadap kesehatan  dan  penyakit  manusia  meningkat  seiring  dengan  perkembangan  teknologi yang  memungkinkan  metaanalisis  genom,  protein  transkripsi  serta  metabolit  yang dihasilkan oleh mikrobiota (N, SU, GY, & G, 2013) . Berkat studi-studi tersebut, saat ini mikrobiota  saluran  cerna  telah  diakui  secara  luas  sebagai  faktor  yang  memiliki  andil dalam  metabolisme  manusia,  perkembangan  sistem  kekebalan  tubuh,  serta  resistensi terhadap kolonisasi patogen enterik (Kim et al., 2017) . Terkait peran yang beragam dan kritikal  dari  mikrobiota  saluran  cerna  dalam  kesehatan  manusia,  gangguan  dalam komposisi  mikrobiota,  atau  lebih  dikenal  dengan  disbiosis,  memiliki  dampak  negatif yang  mendalam  pada  sistem  kekebalan  manusia  dan  berkontribusi  pada  berbagai gangguan inflamasi kronis, tidak terkecuali RA.
Perkembangan  dalam  penelitian  peran  mikrobiota  saluran  cerna  yang  telah terbukti  pada  uji  hewan  coba,  kami  ingin  meninjau  lebih  dalam  mengenai  peran interaksi  inang-mikrobiota  terhadap  sistem  kekebalan  inang,  mendiskusikan
kemungkinan  hubungan  patofisiologi  antara  disbiosis  mikrobiota  saluran  cerna  dan manifestasi,  serta  menyarankan  langkah  preventif  dan  terapi  potensial  untuk  arthritis rheumatoid pada individu melalui perbaikan disbiosis saluran cerna.

## Metode Penelitian
Penulis  mencari,  menyeleksi,  dan  memilih  literatur-literatur  yang  terkait  dengan peran  mikrobiota  saluran  cerna  pada  artritis  rheumatoid  (RA)  dari  beberapa database antara  lain PubMed , ScienceDirect , Wiley ,  dan Cochrane .  Kami  memprioritaskan penelitian yang diterbitkan dalam jangka waktu lima tahun terakhir. Penulisan dimulai dengan  peninjauan  isi  dari  literatur  yang  memenuhi  kriteria,  dilanjutkan  dengan  tukar pikiran dan pemeriksaan silang dengan sumber primer lainnya.
Hasil  diskusi  kami  susun  dalam  sebuah  format  terorganisir  mulai  dari  definisi, konsep  dan  diagnosis  RA,  mekanisme  patogenesis  dan  faktor  risiko  RA,  definisi  dan konsep  mengenai  mikrobiota  saluran  cerna,  mekanisme  mikrobiota  dalam mempengaruhi sistem imunitas, patomekanisme disbiosis mikrobiota saluran cerna dan manifestasinya  terhadap  RA,  dan  kemungkinan  langkah  preventif  dan  terapi  potensial RA melalui koreksi disbiosis mikrobiota saluran cerna.

## Hasil dan Pembahasan

## A. Konsep dan Diagnosis RA
Artritis  reumatoid  (RA)  merupakan  penyakit  autoimun  berupa  inflamasi sistemik  yang  menyerang  persendian  dengan  gejala  khas  poliartritis  simetris  yang berlangsung kronis, sehingga dapat menyebabkan kerusakan sendi dan tendon yang menetap,  rasa  nyeri  berkepanjangan,  dan  bengkak  yang  menyakitkan  pada  sendi sinovial. RA juga dapat melibatkan jaringan dan organ tubuh lainnya, seperti paru- paru, jantung, dan mata (CDC, 2019) .
Diagnosis  RA  di  Indonesia  mengacu  pada  anamnesis  dan  pemeriksaan  fisik yang  lengkap  serta  menggunakan  kriteria  diagnosis  menurut American  College  of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 dengan klasifikasi  kriteria  adanya  keterlibatan  sendi,  tes  serologi  positif  RF  atau  ACPA, reaktan fase akut, dan durasi gejala.

## Tabel 1
Kriteria diagnosis menurut American College of Rheumatology/European League
Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 (Indonesia, 2014)
Kriteria Skor Jumlah sendi yang terlibat • 1 sendi besar 0 • 2-10 sendi besar 1 • 1-3 sendi kecil (dengan atau tanpa sendi besar) 2
• 4-10 sendi kecil (dengan atau tanpa sendi besar) 3 • >10 sendi (minimal 1 sendi kecil) 5 Hasil pemeriksaan serologis • RF negatif dan ACPA negatif 0 • RF positif rendah atau ACPA positif rendah 2 • RF positif tinggi atau ACPA positif tinggi 3 Reaktan fase akut • CRP normal dan LED normal 0 • CRP abnormal atau LED abnormal 1 Durasi gejala • <6 minggu 0 • >= 6 minggu 1
Keterangan:  RF  = rheumatoid  factor ;  ACPA  = Anti-Citrullinated  Peptide  Antibody ; CRP = C-reactive protein; LED = laju endap darah.
Diagnosis  penunjang  untuk  RA  sering  ditandai  dengan  ditemukannya  faktor rheumatoid  (RF)  dan  ACPA.  Faktor  reumatoid  tidak  spesifik  untuk  RA,  namun ACPA  spesifik  untuk  diagnosis  RA  dan  mungkin  berperan  dalam  patogenesis penyakit.  Sekitar  50-80%  orang  dengan  RA  memiliki  hasil  pemeriksaan  RF  (+), ACPA  (+)  atau  keduanya.  Pasien  dengan  RA  mungkin  memiliki  hasil  tes  antibodi anti nuklear yang positif, dan tes ini merupakan prognostik yang penting untuk RA pada  remaja  ( juvenile  rheumatoid  arthritis ).  Kadar  protein  C-reaktif  dan  laju sedimentasi terkait dengan progresivitas penyakit dan respons terhadap pengobatan.

## B. Mekanisme Patogenesis dan Faktor Risiko
Proses  inflamasi  pada  RA  disebabkan  oleh  kompleks  yang  dibentuk  oleh sistem  imun  bawaan  dan  adaptif.  Adanya  interaksi  antara  faktor  lingkungan  dan genetik mengakibatkan hilangnya toleransi terhadap protein diri yang mengandung residu  sitrulin.  Residu  sitrulin  dihasilkan  dari  proses  modifikasi  pasca  translasi residu  arginin  dengan  enzim peptidylarginine deiminase .  Pasien  dengan autoimunitas  tidak  lagi  mengenal  peptida  sitrulin  sebagai  protein  diri,  sebaliknya, ACPA dibentuk untuk melawan peptida sitrulin.
Infiltrasi  leukosit  di  synovium  sebagai  respons  terhadap  ekspresi  molekul adhesi  dan  kemokin  pada  pembuluh  darah  mikrosinovial  dapat  menyebabkan sinovitis.  Proses  ini  ditandai  dengan  keberadaan  sel  dendritik  dalam  jalur  imun adaptif  sebagai antigen-presenting  cells (APC)  yang  mengekspresikan  berbagai sitokin  dan  antigen,  molekul  HLA  kelas  II,  dan  kostimulator  sel  T.  Sel  dendritik ditemukan  terutama  dalam  agregat  limfositik  dan  pembuluh  perifer,  menunjukkan
bahwa mereka berasal dari darah perifer. Alel MHC diekspresikan oleh APC yang memproses  peptida  ekstraseluler  menjadi  sel  T  CD4+,  mendorong  sekresi  sitokin proinflamasi  yang  merangsang  sel  B  untuk  memproduksi  antibodi.  Pasien  dengan penyakit ini menunjukkan fungsi yang rusak dari sel T regulator sirkulasi (Treg) dan peningkatan  sel  T  helper  17  (Th17)  dalam  plasma  dan  cairan  sinovial.  Faktor pertumbuhan  transformasi  turunan  sel  makrofag  dan  turunan  sel  dendritik  dan  IL- 1β, 6, 21, dan 23 menyediakan lingkungan yang mendukung diferensiasi Th17 dan menekan diferensiasi sel T regulator, sehingga menggeser homeostasis sel T menuju peradangan (Horta-Baas et al., 2017) .
Sel T membutuhkan dua jenis sinyal untuk teraktivasi; presentasi antigen dari sel dendritik ke reseptor sel T dan kostimulator yang membutuhkan interaksi protein dari  sel  CD80/86  pada  APC  dengan  protein  CD  28  pada  sel  T.   Setelah  sel  T teraktivasi maka sel T helper naif akan berdiferensiasi menjadi Th1, Th2, dan Th17 dengan  fungsi  yang  berbeda.  Sel  dendritik  dan  makrofag  akan  mensekresi transforming  growth  factor (TGF), interleukin (IL)-1β,  IL-6,  IL-21,  IL-23  dan sitokin yang menekan produksi sel T regulator yang dapat mengganggu homeostasis dan  bermanifestasi  sebagai  inflamasi  pada  sinovium.  Adanya  produksi  IL-17A merangsang fibroblast-like  synoviocytes (FLSs)  dan macrophage-like  synoviocytes (MLSs)  untuk  meningkatkan  produksi  IL-26  yang  menginduksi  produksi  sitokin inflamasi  IL-1β,  IL-6,  TNF  alfa  oleh  monosit  dan  meningkatkan  diferensiasi  lebih lanjut sel Th17.
Imunitas  adaptif  humoral  dapat  berkontribusi  terhadap  penyakit  autoimun melalui  beberapa  mekanisme  potensial.  Adanya  kecacatan  pada check  point toleransi sel B akan menyebabkan sel B autoreaktif yang mampu mengaktivasi sel T dan  menghasilkan  sitokin  proinflamasi.  Makrofag  menjadi  efektor  penting  dari sinovitis  yang  bekerja  melalui  fagositosis,  presentasi  antigen,  pelepasan  sitokin proinflamasi,  ROS,  prostanoid  dan matrix-degrading  enzymes. Patogen  yang berikatan  dengan  reseptor  TLR  pada  monosit,  makrofag,  dan  sel  dendritik  akan menyebabkan  respon  inflamasi  dan  memediasi  respon  imun  untuk  merekrut neutrofil, monosit, dan limfosit. Kombinasi respon sistem imun bawaan dan adaptif berguna  untuk  menghilangkan  patogen  dan  akan  berhenti  ketika  sudah  mencapai respon  imun  yang  diharapkan.  Namun  pada  pasien  RA,  respon  inflamasi  tetap berlanjut secara kronis meskipun patogen telah dibersihkan.
Faktor  genetik  dan  lingkungan  inang  dapat  mempengaruhi  homeostasis mikrobiota.  Pada  kondisi  homeostatik,  fungsi  yang  dikodekan  mikrobiota berkontribusi  dalam  fungsi  metabolisme  inang,  perkembangan  kekebalan  dan resistensi terhadap patogen eksogen. Faktor genetik yang memiliki kaitan paling erat dengan  RA  adalah  alel  pada  MHC  yang  mengkode  urutan  asam  amino  yang memprediksi  kemiripan  struktural  pada peptide-binding groove di  HLA  yang disebut sebagai shared epitope . Alel shared epitope berkontribusi hingga 40% dari faktor risiko genetik dari RA, dan beberapa terletak pada daerah HLA-DRB1 (DAS & Nair, 2019) .
Faktor  lingkungan  yang  terlibat  dalam  kejadian  RA  meliputi  paparan  rokok, obesitas, dan diet. Paparan  tembakau dari rokok berkontribusi hingga  20-30% dari faktor  risiko  lingkungan  pada  RA,  dan  jika  diiringi  dengan  adanya  faktor  genetik akan meningkatkan sitrulinasi dan gambaran RF termasuk pada individu yang bukan merupakan  pasien  RA (Wu,  Yang,  &  Lai,  2020) .  Paparan  polusi  atau  rokok  pada permukaan  mukosa  memegang  peranan  penting  dalam  patogenesis  RA.  Interaksi antar  mikrobiota,  inang,  dan  faktor  lingkungan  pada  permukaan  mukosa menyebabkan toleransi imun dan inflamasi yang memfasilitasi penyebaran lokal dan sistemik  dari  autoimun  melalui  mimikri  molekuler  atau  pembentukan self-antigen autoimun (Deane et al., 2017) . Asupan vitamin D dan antioksidan yang rendah dan tingginya  konsumsi  daging  merah,  gula,  natrium,  dan  zat  besi  juga  dapat meningkatkan faktor risiko RA, sementara tingginya konsumsi asam lemak omega-3 berhubungan dengan faktor risiko RA yang rendah (Wu et al., 2020) .

## C. Definisi dan Konsep mengenai Mikrobiota Saluran Cerna
Mikrobiota  komensal,  terutama  bakteri,  merupakan  sejumlah  besar mikroorganisme yang mengkolonisasi permukaan kulit dan membran mukosa pada vertebrata.  Pada  usus  manusia  yang  sehat,  diperkirakan  sekitar  30–400  triliun mikroorganisme (3×10 13 hingga 40×10 13 ) menempati saluran tersebut dan sebagian besar  berada  di  bagian  distal (Reinoso  Webb,  Koboziev,  Furr,  &  Grisham,  2016) . Berbagai  jenis  mikrobiota  komensal  termasuk  mikrobiota  saluran  cerna  telah berevolusi  membentuk  hubungan  simbiosis  dengan  inangnya  dan  komposisinya dipengaruhi  oleh  faktor  imunogenetik  dan  lingkungan (JL  &  F,  2016 ; Marietta,
Rishi, & Taneja, 2015) .
Sejak manusia dilahirkan, kolonisasi mikrobiota saluran cerna tergantung pada beberapa  faktor  termasuk  usia,  cara  persalinan  (persalinan  pervaginam  atau  sesar), komposisi  mikrobiota  ibu,  penggunaan  antibiotik  sejak  dini  dan  pola  makan (menyusui atau susu formula). Persalinan sesar dan penggunaan susu formula telah dikaitkan dengan insiden penyakit menular dan kerentanan terhadap penyakit alergi yang lebih tinggi (Oliveira, Leite, Higuchi, Gonzaga, & Mariano, 2017) . Mikrobiota saluran  cerna  ini  berkolaborasi  dengan  banyak  proses  fisiologis  inang  dan sebaliknya,  inang  juga  berkontribusi  pada  pertumbuhan  dan  kelangsungan  hidup mikrobiota dalam menyediakan relung, substrat, dan nutrisi. Peran utama mikrobiota termasuk  fermentasi  dan  pencernaan  karbohidrat,  sintesis  vitamin,  perkembangan gut-associated  lymphoid  tissue (GALT),  polarisasi  respons  imun  spesifik,  dan pencegahan  kolonisasi  oleh  patogen (AL,  PP,  NW,  AL,  &  JI,  2011;  DR  &  EG,
2011) .
Dua  filum  bakteri  yang  dominan  dalam  usus  manusia  yang  sehat  adalah Firmicutes dan Bacteroidetes .  Selain  itu  terdapat  filum Proteobacteria, Actinobacteria,  Fusobacteria dan Verrucomicrobia tetapi  pada  tingkat  yang  lebih rendah. Genus yang paling umum ditemukan pada usus manusia dewasa mencakup bakteri gram-positif, seperti Clostridium, Bifidobacterium, Lactobacillus,
Ruminococcus,  Streptococcus ,  dan  bakteri  gram-negatif,  seperti Bacteroides dan Escherichia (GP, SM, & SK, 2016) .
Interaksi  kompleks  antara  sistem  imunitas  inang  dan  mikrobiota  diperlukan untuk  mempertahankan  homeostasis  saluran  cerna.  Namun,  ketika  hubungan mutualistik  ini  terganggu,  akan  terjadi  perubahan  fungsi  dan  keragaman  bakteri, yakni  suatu  proses  yang  dikenal  sebagai  disbiosis.  Akibatnya,  mikrobiota  saluran cerna  dapat  menyebabkan  atau  berkontribusi  pada  induksi  penyakit  menular  dan perkembangan penyakit autoimun (Honda & Littman, 2012; Oliveira et al., 2017) .

## D. Mekanisme Mikrobiota dalam Mempengaruhi Sistem Imunitas
Sistem  kekebalan  tubuh  dan  mikrobiota  berkembang  dalam  tubuh  manusia sejak dilahirkan, bahkan berpotensi dalam proses pembentukan respons imun sejak dalam  kandungan  untuk  menghindari  reaksi  yang  tidak  diinginkan  terhadap komponen  mikrobiota  saluran  cerna,  termasuk  berbagai  macam  penyakit  seperti radang usus (Aagaard et al., 2014) . Penelitian terhadap model tikus mengungkapkan bahwa  kurangnya mikrobiota  berdampak  pada  kurang  berkembangnya  kekebalan bawaan dan adaptif, antara lain: menurunnya ekspresi peptida antimikroba, produksi IgA  yang  berkurang,  sedikit  sel  T  yang  diproduksi,  dan  meningkatnya  kerentanan terhadap  infeksi  mikroba.  Pada  ASI  terdapat  IgA  yang  dapat  mencegah teraktivasinya sistem imun bayi dengan cara mengikat antigen mikroba. Seperti ASI, saluran cerna juga memproduksi IgA sekretori yang penting dalam mempertahankan homeostasis  mukosa  hingga  dewasa.  Perkembangan  sistem  kekebalan  tubuh berlangsung  bersama  pembentukan  mikrobiota  secara  dinamis  selama  dua  tahun pertama kehidupan.
Sistem  imun  bawaan  dapat  mendeteksi  mikroba  dengan Toll-like  Receptor (TLR) yang terletak di permukaan sel ataupun di dalam endosom. Pensinyalan TLR terjadi melalui diferensiasi protein MyD88 yang mengandung protein interferon dan mengaktivasi  NF- B.  TLR2  mengenali  salah  satu  bakteri  imunomodulator,  yaitu Bacteroides  fragilis dengan  polisakarida  A  yang  mampu  mempengaruhi perkembangan  sel  T  dan  menginduksi  sekresi  IL-10  oleh  sel  T  CD4+  oleh plasmasitoid sel dendritik (pDC), sedangkan bakteri berflagel dikenali oleh reseptor TLR5  yang  diekspresikan  pada  sel  epitel  saluran  cerna  dan  sel  dendritik.  Reseptor TLR  dengan  lektin  tipe-C  bertugas mengenali  komponen  dinding  sel jamur  seperti mannan,  glukan,  dan  kitin,  termasuk  yang  terdapat  pada  jamur Candida  Albicans. Dinding sel Candida albicans yang terglikosilasi dapat menginduksi ekspresi sitokin proinflamasi,  proliferasi  dan  apoptosis  pada  epitel.  Kitin  menginduksi  sekresi sitokin  antiinflamasi  IL-10  yang  bergantung  pada  reseptor  NOD2,  TLR9,  dan manosa (Wagener et al., 2012) . Parasit seperti cacing memodulasi kekebalan inang dengan  menginduksi  sel  Th2,  sel  Treg,  sitokin  seperti  IL-10  dan  TGF-β (Girgis, Gundra, & Loke, 2013) .
Mikrobiota  usus  dapat  dikatakan  mempengaruhi  sistem  imunitas  inang  baik secara  lokal  maupun  sistemik.  Timus  dan  sel  T  regulator  memiliki  peran  dalam mencegah autoimunitas dan mempertahankan toleransi terhadap mikrobiota. Sebuah
penelitian  menyatakan  bahwa  sebagian  besar  sel  T  regulator  berasal  dari  antigen pada  mikrobiota  kolon,  seperti Clostridiales , Bacteroides ,  dan Lactobacillus .
Pemberian  antibiotik  dapat  mengubah  reseptor  sel  T  regulator  timus  dan  dapat berakibat  pada  menurunnya  sel  T  regulator  usus.  Salah  satu  mikrobiota  saluran cerna  yaitu Suterella  sp. Juga  dapat  mengubah  kadar  IgA  feses  melalui  degradasi SIgA.  Antigen  SFB  juga  dapat  mempengaruhi  kadar  IgA  dengan  meningkatkan pusat  germinal  dan  menginduksi  sel  pada Peyer’s  patch yang  mensekresi  IgA. Antigen  SFB  pada  MHC  II  dendritik  sel  saluran  cerna  dapat  menginduksi diferensiasi  sel  Th17,  sebaliknya  pada  MHC  II  ILC  membatasi  diferensiasi  sel Th17.
E. Patomekanisme  Disbiosis  Mikrobiota  Saluran  Cerna  dan  Manifestasinya terhadap RA
Mikrobiota  saluran  cerna  yang  idealnya  berada  dalam  keadaan  seimbang disebut  sebagai  eubiosis.  Keadaan  ini  mencerminkan  peran  mikrobiota  yang  stabil dan mampu mengatasi perubahan yang diakibatkan oleh serangan patogen. Apabila keseimbangan  populasi  mikrobiota  tubuh  terganggu,  maka  terjadi  suatu  kondisi yang disebut disbiosis. Hal ini dapat menyebabkan individu rentan terhadap infeksi dan terbentuknya imunotoleransi yang berakibat pada penyakit autoimun. Disbiosis umumnya  disebabkan  oleh  faktor  ekstrinsik  seperti  obat-obatan  dan  diet,  termasuk penggunaan antibiotik (Gotschlich, Colbert, & Gill, 2019 ; Zhang & Chen, 2019) .
Seperti  yang  telah  dijelaskan  pada  bagian  sebelumnya,  mikrobiota  memiliki pengaruh besar pada perkembangan dan pemeliharaan sistem imun. Organisme yang tidak  memiliki  flora  normal  dalam  tubuhnya  cenderung  mengalami  toleransi imunitas,  namun  dapat  dipulihkan  secara  fungsional  setelah  inokulasi  bakteri komensal. Keterlibatan mikrobiota dalam promosi penyakit autoimun diduga terjadi melalui  beberapa  mekanisme,  yaitu  mimikri  molekuler,  induksi  kostimulasi  dan produksi  sitokin  oleh  APC  selama  kejadian  infeksi  sehingga  terjadi  amplifikasi autoimun,  serta  peran  saluran  cerna  manusia.  Mimikri  molekuler  pada  pasien  RA diinduksi  oleh  salah  satu  antigen  bakteri  yaitu Collinsella  sp. yang  menyebabkan seleksi  dan  maturasi  dari  sel  B  autoreaktif  dengan  afinitas  tinggi  yang  mampu memproduksi  berbagai  autoantibodi.  Selain  mimikri  molekuler,  infeksi  dapat menginduksi pelepasan sitokin oleh APC sehingga terjadi amplifikasi autoimunitas, dan peran sistem saluran cerna dalam komunitas dan enzim eksogen yang dihasilkan oleh populasi disbiotik dan aktivitas PTMP yang menghasilkan neo-epitop.
Dalam kondisi fisiologis, epitel mukosa menjadi barrier antara tubuh manusia dan  dunia  luar.  Sebuah  penelitian  pada  model  tikus  RA  memberikan  gambaran kerusakan  dari barrier tersebut  yang  terjadi  akibat  mekanisme  degradasi  oleh mikrobiota oral seperti Poryphyromonas gingivalis dan meningkatkan permeabilitas usus  terhadap  mikroba  yang  disebut  sebagai  “ leaky  gut  hypothesis ”.  Peningkatan permeabilitas menyebabkan bakteri masuk dalam sirkulasi dan menyebar hingga ke jaringan  dan  menyebabkan  respon  TLR,  NLR,  sel  B,  dan  sel  T.  Hal  tersebut didukung oleh penemuan DNA bakteri periodontal pada cairan sinovial pasien RA
yang  mengalami  periodontitis (Pianta  et  al.,  2017) .  Selain  itu , P.  gingivalis juga meningkatkan produksi ACPA yang turut berkontribusi terhadap osteoklastogenesis dan  mengakibatkan  destruksi  tulang  pada  pasien  RA (Kalinkovich  &  Livshits, 2019) .
Pada  permukaan  mukosa,  mikrobiota  dapat  menginduksi neutrophils extracellular  traps (NET)  pada  RA.  Perubahan  NETosis  ini  merupakan  salah  satu mekanisme  yang  memicu  produksi  ACPA.  Saat  proses  NETosis, myeloperoxidase (MPO)  memicu  translokasi  protease  serin  ke  nukleus  di  mana  histon  mengalami pembelahan  dan  enzim  PAD4  melakukan  mobilisasi  ke  nukleus  histon  yang mengalami sitrulinasi. Proses NETosis dapat berperan efektif dalam membersihkan patogen  dan  resolusi  infeksi.  Namun  di  sisi  lain,  proses  ini  dapat  menjadi  sumber autoantigen pada individu dengan latar genetik RA yang sesuai (Chriswell & Kuhn, 2019) .
Sejumlah  spesies  bakteri  dan  profil  metabolit  tertentu  dapat  menjadi karakteristik  dan  prediktor  perkembangan  RA.  Sebuah  penelitian  menunjukkan peningkatan  koloni  keluarga  bakteri Prevotellaceae ,  khususnya Prevotella  spp. , dalam  kelompok  RA  pra-klinis  dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol  kerabat tingkat  pertama  (FDR) (Li  &  Wang,  2021) .  Autoantigen  spesifik  RA  yaitu N- acetylglucosamine-6-sulfatase (GNS)  memiliki  urutan  homolog  dengan  protein sulfatase P.  Copri .  Sebuah  studi  mengungkapkan  bahwa  subkelompok  pasien  RA memiliki reaktivitas imun IgG atau IgA diferensial terhadap P. copri yang dikaitkan dengan respons sitokin Th17 proinflamasi dan ACPA yang cukup sering (Pianta et al.,  2017) .  Selain  itu,  autoantigen  filamin  A  (FLNA)  yang  diekspresikan  pada jaringan  sinovial  pasien  RA  memiliki  urutan  homolog  dengan  epitop  protein Prevotella sp. dan Butyricinomas sp. (A et al., 2017) .
Terdapat  hipotesis  bahwa  asal  mula  RA  berkaitan  dengan  mukosa  saluran cerna (Tong, Marion, Schett, Luo, & Liu, 2020) . Respons imun yang dimediasi oleh sel  Th17  dapat  dilihat  melalui  aktivasi  sel  ekspresi  TLR  oleh P.  copri yang menyebabkan  produksi  dari  berbagai  sitokin  proinflamasi  oleh  sel  dendritik  dan kemokin  oleh Intestinal  Epithelial  Cells  (IECs). Reaksi  tersebut  berakibat  pada aktivasi neutrofil dan makrofag yang berakhir pada pembentukan NET. TNF-a dan IL-1b  yang  dihasilkan  oleh  makrofag  menyebabkan  kerusakan  dari barrier IEC yang  disertai  keluarnya lipopolisakarida patogen.  Selain  itu,  respons  sel Th17  juga terbentuk  akibat  stimulasi  sel  B  melalui  presentasi  peptida  HLA-DR P.  Copri dan produksi  ACPA (Kalinkovich  &  Livshits,  2019) .  Pada  tahap  pra-klinik  ini, ditemukan peningkatan mikrobiota Prevotella copri serta perannya dalam inflamasi RA (Alpizar-Rodriguez et al., 2019) .
Terdapat  hubungan  translokasi  bakteri  ke  ruang  sendi  dengan  ditemukannya DNA  bakteri Prevotella pada  ruang  sendi  dan  cairan  sinovial  pasien New-onset untreated RA (NORA). Bakteri fibrolitik mendegradasi polisakarida menjadi bentuk karbohidrat yang lebih kecil yang kemudian difermentasi menjadi asam lemak rantai pendek  (SCFA)  seperti  asetat,  propionat,  dan  butirat  yang  memiliki  sifat
imunomodulator  dan  meningkatkan  integritas barrier epitel (Chriswell  &  Kuhn, 2019) . Butirat berperan sebagai faktor antiinflamasi melalui inhibisi aktivasi faktor transkripsi  NF-kB  yang  menurunkan  pembentukan  sitokin  proinflamasi.  Selain itu, SCFA  dapat  meregulasi  fungsi  dan  migrasi  neutrofil,  menginhibisi  ekspresi  sel vaskular  adhesi  molekul-1,  serta  meningkatkan  ekspresi  protein  tautan  lekat  pada epitel kolon.
NORA  dikaitkan  dengan  peningkatan  bakteri P.  copri dan  penurunan Clostridium cluster  XIVa  termasuk Lachnospiraceae yang  merupakan  penghasil utama  butirat.  Butirat  menurunkan  risiko  inflamasi  pada  RA  dengan  menginduksi diferensiasi  dari  sel  TFR  melalui  asetilasi  histon.  Sel  TFR  ini  berperan  dalam menekan  produksi  autoantibodi  di  jaringan  limfoid  sistemik  pada  RA. Keseimbangan  TFR  sangatlah  penting  dalam  memelihara  homeostasis  imun  dan pembentukan autoantibodi pada pusat germinal karena penurunannya menyebabkan perkembangan  sel  B  yang  mengarah  pada  produksi  ANA  dan  berakibat  pada peningkatan  autoantibodi  dan  derajat  keparahan  RA (Takahashi  et  al.,  2020) . Respons  ini  dapat  bertahan  bertahun-tahun,  dibuktikan  dengan  penemuan  antibodi P. copri pada pasien NORA dan RA kronis (Alpizar-Rodriguez et al., 2019 ; Pianta et  al.,  2021;  Tong  et  al.,  2020) .  Data  lain  menyatakan  adanya  peningkatan Bacteroides dan Escherichia-Shigella dan penurunan Lactobacillus , Alloprevotella , Enterobacter ,  dan Odoribacter pada  pasien  RA.  Hal  ini  berkorelasi  positif  dengan banyak  faktor  reumatoid,  seperti  RF-IgM,  RF-IgA,  dan  RF-IgG,  serta  dengan biomarker inflamasi,  termasuk  tingkat  sedimentasi  eritrosit  dan  protein  C-reaktif (Sun et al., 2019) .
F. Terapi Potensial RA melalui Koreksi Disbiosis Mikrobiota Saluran Cerna
Berangkat  dari  fakta  bahwa  mikrobiota  komensal  adalah  salah  satu  pemicu lingkungan yang penting dari RA, maka dibutuhkan agen imunosupresif yang dapat mengembalikan  keseimbangan  komposisi  mikrobiota  saluran  cerna  sebagai  obat terapeutik  RA (Lucchino  et  al.,  2019) .  Sebuah  penelitian  mengemukakan  bahwa pada sampel feses pasien RA yang menerima DMARDs, unit ekspresi relatif (REU) spesies Bacteroides dan Prevotella meningkat  sedangkan  REU Clostridium  leptum menurun  dibandingkan  dengan  sampel  dari  kontrol  yang  sehat (Alpizar-Rodriguez et  al.,  2019) .  Sedangkan  pada  pemberian  berberin  secara  oral,  gejala collagen- induced  arthritis (CIA)  pada  tikus    dengan  menurunkan  regulasi  keragaman  dan kekayaan bakteri usus, termasuk kelimpahan Prevotella , dan meningkatkan regulasi kelimpahan  bakteri  penghasil  butirat  untuk  menstabilkan  hipoksia  usus  serta pasokan nitrat (M et al., 2019) .
Eksperimen  jangka  panjang  memberikan  hasil  mikrobiota  saluran  cerna mungkin  memainkan  peran  besar  dalam  memediasi  efek  terapeutik  dari  total glukosida paeoni (TGP) pada tikus dengan CIA karena kemampuannya untuk dalam meningkatkan kelimpahan relatif bakteri menguntungkan, serta menghambat tingkat sekresi  sitokin  usus,  sIgA  dan  IFN-γ (Peng  et  al.,  2019) .  Data  lain  melaporkan bahwa  pemberian clematis  triterpenoid  saponins (CTSs)  pada  tikus  dengan  CIA
dapat memperbaiki gejala arthritis dan menurunkan konsentrasi total SCFA (LX et al., 2019) .
Saat  ini,  regulasi  ulang  disbiosis  mikroba  usus  melalui  probiotik,  prebiotik, atau  FMT  dinilai  berpotensi  menjadi  pencegahan  dan  pengobatan  RA.  Probiotik merupakan mikroorganisme non-patogen yang dapat berinteraksi dengan mikrobiota saluran cerna dan memberikan manfaat bagi inangnya. Produk metabolisme seperti SCFA  dan  vitamin  dapat  diproduksi  oleh  probiotik  dan  merupakan  sumber  energi untuk enterosit (Balakrishnan & Taneja, 2018) . Probiotik berperan dalam modulasi mikrobiota  saluran  cerna  dan  kekebalan  usus  untuk  mempertahankan  homeostasis (Liu et al., 2016) .
Pada  pasien  dengan  RA  yang  diobati  dengan  campuran  probiotik L. rhamnosus GR-1  dan L.  reuteri RC-14,  suplementasi  berperan  dalam  penurunan kadar  sitokin  proinflamasi  serum  seperti IL-1α,  IL-6,  IL-10,  IL-12p70  dan TNF-α. Konsumsi  probiotik  yang  berafiliasi  dengan Lactobacillus diprediksi  dapat menginduksi  modulasi  usus  pada  pasien  RA  yang  dapat  membantu  mengurangi disbiosis  usus  dan  gejala  penyakit.  Analisis  mikroflora  tinja  dari  subjek  manusia sehat  yang  mengkonsumsi  probiotik L.  rhamnosus memberikan  perubahan sementara  dengan  sedikit  fluktuasi  jumlah Lactobacillus dan Bifidobacterium ,  di mana setelah penghentian konsumsi, sebagian besar populasi bakteri menguntungkan  kembali  ke  jumlah  yang  lebih  rendah  dari  strain  probiotik L. rhamnosus (Bodkhe,  Balakrishnan,  &  Taneja,  2019) .  Terapi  probiotik Bifidobacterium mungkin  membantu  dalam  kasus  RA  yang  diinduksi  oleh mikrobiota  periodontal  karena  bakteri ini  berkompetisi  dengan P.  gingivalis dalam mengurangi konsentrasi vitamin K (Bodkhe et al., 2019) . Pemberian oral dan injeksi intraperitoneal L. helveticus SBT2171 juga terbukti mencegah gejala CIA pada tikus model (Yamashita  et  al.,  2017) .  Beberapa  studi  juga  mengemukakan  efek  proteksi pemberian  probiotik  terhadap  efek  samping  antiinflamasi  nonsteroid  (NSAID) dengan  mencegah  kerusakan  organ  ke  tingkat  yang  lebih  besar.  Pada  tikus  Wistar dengan CIA, L. acidophilus menurunkan skor artritis dan mempertahankan histologi normal organ reproduksi dan parameter stres oksidatif di ovarium dan testis (S & V,
2016) .
Koloni Faecalibacterium  prausnitzii ditemukan  pada  pasien  RA  dengan jumlah yang lebih sedikit dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Balakrishnan & Taneja,  2018) .  Terapi  probiotik  dengan F.  prausnitzii dapat  membantu  dalam menekan  peradangan,  karena  menghasilkan  butirat  dalam  jumlah  tinggi  yang mengarah pada produksi IL-10, serta menekan jalur NF- B dan menjaga integritas epitel (Rossi  et  al.,  2016) .  Butirat  berperan  sebagai  substrat  untuk  anggota mikrobiota  lain  yang  ada  di  saluran  cerna  untuk  memodulasi  keseimbangan komposisinya. Selain itu, strain baru P. histicola (MCI 001) yang diisolasi dari usus manusia dan diberikan pada model tikus dengan CIA tipe 2 terbukti dapat menekan radang  sendi  pada  tikus  yang  mengekspresikan  HLA-DQ8  dalam  sebuah  studi terbaru (Balakrishnan et al., 2017) .
Intervensi diet yang menargetkan mikrobiota saluran cerna juga dapat menjadi pilihan  terapi  potensial  untuk  RA.  Sebuah  penelitian  menggambarkan  peningkatan jumlah  sel  Treg  yang  bersirkulasi,  rasio  Th1/Th17  yang  menguntungkan,  dan perbaikan  gejala  pada  pasien  RA  setelah  dilakukan  intervensi  28  hari  diet  tinggi serat,  dan  hal  ini  mungkin  disebabkan  oleh  regulasi  mikrobiota  saluran  cerna  dan metabolitnya (J  et  al.,  2019) .  Dengan  demikian,  konsumsi  probiotik  tertentu dikatakan  bermanfaat  dalam  modulasi  mikrobiota  saluran  cerna  pada  pasien  RA melalui  pemulihan  eubiosis  mikrobiota.  Namun,  laporan  tentang  pengaruhnya terhadap komunitas mikrobiota saluran cerna masih langka.

## Kesimpulan
Disbiosis mikrobiota saluran cerna telah terbukti menjadi salah satu faktor penting dalam  manifestasi  RA  pada  model  hewan.  Namun,  mekanisme  perubahan  komposisi mikrobiota  saluran cerna  yang  spesifik  pada  RA  perlu  diselidiki  lebih  lanjut.  Interaksi antara  mikrobiota  dan  sel  imunomodulator  pada  saluran  cerna  berpotensi  dalam pengembangan biomarker baru sebagai sarana untuk memahami patofisiologi RA serta menemukan  strategi  pengobatan  RA  yang  inovatif.  Studi  juga  diperlukan  untuk mengeksplorasi mekanisme molekuler potensial dari tindakan terapeutik probiotik untuk RA.  Studi  tambahan  perlu  dilakukan  untuk  mengeksplorasi  keterlibatan  mikrobiota dalam saluran cerna yang berbeda dalam modulasi imun selama patogenesis RA.

## BIBLIOGRAFI
A, P., SL, A., K, S., EE, D., Q, W., CE, C., & AC, S. (2017). Two rheumatoid arthritis- specific autoantigens correlate microbial immunity with autoimmune responses in joints. The Journal of Clinical Investigation , 127 (8), 2946–2956. Google Scholar
Aagaard,  K.,  Ma,  J.,  Antony,  K.  M.,  Ganu,  R.,  Petrosino,  J.,  &  Versalovic,  J.  (2014). The  Placenta  Harbors  a  Unique  Microbiome. Science  Translational  Medicine , 6 (237), 237ra65. Google Scholar
AL, K., PP, A., NW, G., AL, G., & JI, G. (2011). Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature , 474 (7351), 327–336. Google Scholar
Alpizar-Rodriguez, D., Lesker, T. R., Gronow, A., Gilbert, B., Raemy, E., Lamacchia, C.,  …  Strowig,  T.  (2019).  Prevotella  copri  in  individuals  at  risk  for  rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases , 78 (5), 590–593. Google Scholar
Andri,  J.,  Padila,  P.,  Sartika,  A.,  Putri,  S.  E.  N.,  &  J,  H.  (2020).  Tingkat  Pengetahuan terhadap  Penanganan  Penyakit  Rheumatoid  Artritis  pada  Lansia. Jurnal  Kesmas Asclepius , 2 (1), 12–21. Google Scholar
Balakrishnan, B., Luckey, D., Marietta, E., Karau, M., Patel, R., Murray, J., & Taneja, V. (2017). Development of a real-time PCR method for quantification of Prevotella histicola from the gut. Anaerobe , 48 , 37–41. Google Scholar
Balakrishnan, B., & Taneja, V. (2018). Microbial modulation of the gut microbiome for treating autoimmune diseases. Expert Review of Gastroenterology and Hepatology , 12 (10), 985–996. Google Scholar
Bergot, A. S., Giri, R., & Thomas, R. (2019). The microbiome and rheumatoid arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology , 33 (6), 101497. Google Scholar
Bodkhe,  R.,  Balakrishnan,  B.,  &  Taneja,  V.  (2019).  The  role  of  microbiome  in rheumatoid arthritis treatment. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease , 11 . Google Scholar
CDC. (2019). Rheumatoid Arthritis (RA) | Arthritis | CDC. Google Scholar
Chriswell, M. E., & Kuhn, K. A. (2019). Microbiota-mediated mucosal inflammation in arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology , 33 (6), 101492. Google Scholar
Cross, M., Smith, E., Hoy, D., Carmona, L., Wolfe, F., Vos, T., … March, L. (2014). The  global  burden  of  rheumatoid  arthritis:  Estimates  from  the  Global  Burden  of Disease 2010 study. Annals of the Rheumatic Diseases , 73 (7), 1316–1322. Google Scholar
DAS,  B.,  &  Nair,  G.  B.  (2019).  Homeostasis  and  dysbiosis  of  the  gut  microbiome  in
health and disease. Journal of Biosciences , 44 (5). Google Scholar
Deane,  K.  D.,  Demoruelle,  M.  K.,  Kelmenson,  L.  B.,  Kuhn,  K.  A.,  Norris,  J.  M.,  & Holers,  V.  M.  (2017).  Genetic  and  environmental  risk  factors  for  rheumatoid arthritis. Best  Practice  &  Research.  Clinical  Rheumatology , 31 (1),  3. Google Scholar
DR, L., & EG, P. (2011). Role of the commensal microbiota in normal and pathogenic host immune responses. Cell Host & Microbe , 10 (4), 311–323. Google Scholar
Girgis, N. M., Gundra, U. M., & Loke, P. (2013). Immune Regulation during Helminth Infections. PLoS Pathogens , 9 (4). Google Scholar
Gotschlich, E. C., Colbert, R. A., & Gill, T. (2019). Methods in microbiome research: Past, present, and future. Best Practice & Research Clinical Rheumatology , 33 (6),
101498. Google Scholar
GP, D., SM, L., & SK, M. (2016). Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nature Reviews. Microbiology , 14 (1), 20–32. Google Scholar
Honda,  K.,  &  Littman,  D.  R.  (2012).  The  microbiome  in  infectious  disease  and inflammation. Annual Review of Immunology , 30 , 759–795. Google Scholar
Horta-Baas, G., Romero-Figueroa, M. D. S., Montiel-Jarquín, A. J., Pizano-Zárate, M. L.,  García-Mena,  J.,  &  Ramírez-Durán,  N.  (2017).  Intestinal  Dysbiosis  and Rheumatoid  Arthritis:  A  Link  between  Gut  Microbiota  and  the  Pathogenesis  of Rheumatoid Arthritis. Journal of Immunology Research , 2017 . Google Scholar
Howard R Smith. (2021). Rheumatoid Arthritis (RA): Practice Essentials, Background, Pathophysiology. Google Scholar
Indonesia,  P.  R.  (2014).  Rekomendasi  Perhimpunan  Reumatologi  Indonesia  Untuk Diagnosis  dan  Pengelolaan  Artritis  Reumatoid.  In Jakarta:  Perhimpunan Reumatologi Indonesia . Google Scholar
J, H., H, B., M, H., M, F., P, T., MV, S., … MM, Z. (2019). The Role of Dietary Fiber in  Rheumatoid  Arthritis  Patients:  A  Feasibility  Study. Nutrients , 11 (10). Google Scholar
JL,  S.,  &  F,  B.  (2016).  Diet-microbiota  interactions  as  moderators  of  human metabolism. Nature , 535 (7610), 56–64. Google Scholar
Kalinkovich,  A.,  &  Livshits,  G.  (2019).  A  cross  talk  between  dysbiosis  and  gut- associated  immune  system  governs  the  development  of  inflammatory arthropathies. Seminars  in  Arthritis  and  Rheumatism , 49 (3),  474–484. Google Scholar
Kim, D., Zeng, M. Y., & Núñez, G. (2017). The interplay between host immune cells
and gut microbiota in chronic inflammatory diseases. Experimental and Molecular Medicine , 49 (5), e339. Google Scholar
Kuo, C. F., Grainge, M. J., Valdes, A. M., See, L. C., Yu, K. H., Steven Shaw, S. W., … Doherty,  M.  (2017).  Familial  aggregation  of  rheumatoid  arthritis  and  co- aggregation of autoimmune diseases in affected families: A nationwide population- based study. Rheumatology (United Kingdom) , 56 (6), 928–933. Google Scholar
Li,  M.,  &  Wang,  F.  (2021).  Role  of  Intestinal  Microbiota  on  Gut  Homeostasis  and Rheumatoid  Arthritis. Journal  of  Immunology  Research , 2021 ,  1–9. Google Scholar
Liu,  X.,  Zhang,  J.,  Zou,  Q.,  Zhong,  B.,  Wang,  H.,  Mou,  F.,  …  Fang,  Y.  (2016). Lactobacillus  salivarius  Isolated  from  Patients  with  Rheumatoid  Arthritis Suppresses  Collagen-Induced  Arthritis  and  Increases  Treg  Frequency  in  Mice. Journal of Interferon and Cytokine Research , 36 (12), 706–712. Google Scholar
Lucchino,  Spinelli,  Iannuccelli,  Guzzo,  Conti,  &  Di  Franco.  (2019).  Mucosa– Environment Interactions in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Cells , 8 (7),
700. Google Scholar
LX,  G.,  HY,  W.,  XD,  L.,  JY,  Z.,  Q,  T.,  XN,  W.,  …  GZ,  X.  (2019).  Saponins  from Clematis  mandshurica  Rupr.  regulates  gut  microbiota  and  its  metabolites  during alleviation  of  collagen-induced  arthritis  in  rats. Pharmacological  Research , 149 . https://doi.org/10.1016/J.PHRS.2019.104459 Google Scholar
M, Y., Y, T., Y, F., X, L., Q, Z., Y, X., … Y, D. (2019). The gut microbiota modulator berberine  ameliorates  collagen-induced  arthritis  in  rats  by  facilitating  the generation  of  butyrate  and  adjusting  the  intestinal  hypoxia  and  nitrate  supply. FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology , 33 (11), 12311–12323. Google Scholar
Maeda, Y., & Takeda, K. (2019). Host–microbiota interactions in rheumatoid arthritis. Experimental & Molecular Medicine , 51 (12). Google Scholar
Malmström,  V.,  Catrina,  A.  I.,  &  Klareskog,  L.  (2017).  The  immunopathogenesis  of seropositive  rheumatoid  arthritis:  From  triggering  to  targeting. Nature  Reviews Immunology , 17 (1), 60–75. Google Scholar
Marietta,  E.,  Rishi,  A.,  &  Taneja,  V.  (2015).  Immunogenetic  control  of  the  intestinal microbiota. Immunology , 145 (3), 313. Google Scholar
N,  K.,  SU,  S.,  GY,  C.,  &  G,  N.  (2013).  Role  of  the  gut  microbiota  in  immunity  and inflammatory  disease. Nature  Reviews.  Immunology , 13 (5),  321–335. Google Scholar
Oliveira,  G.  L.  V.  de,  Leite,  A.  Z.,  Higuchi,  B.  S.,  Gonzaga,  M.  I.,  &  Mariano,  V.  S. (2017).  Intestinal  dysbiosis  and  probiotic  applications  in  autoimmune  diseases.
Immunology , 152 (1), 1. Google Scholar
Peng,  J.,  Lu,  X.,  Xie,  K.,  Xu,  Y.,  He,  R.,  Guo,  L.,  …  Gong,  M.  (2019).  Dynamic alterations  in  the  gut  microbiota  of  collagen-induced  arthritis  rats  following  the prolonged administration of total glucosides of paeony. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology , 9 (JUN), 204. Google Scholar
Pianta, A., Arvikar, S., Strle, K., Drouin, E. E., Wang, Q., Costello, C. E., & Steere, A. C. (2017). Evidence for Immune Relevance of Prevotella copri, a Gut Microbe, in Patients  with  Rheumatoid  Arthritis. Arthritis  &  Rheumatology  (Hoboken,  N.J.) , 69 (5), 964. Google Scholar
Pianta, A., Chiumento, G., Ramsden, K., Wang, Q., Strle, K., Arvikar, S., … Steere, A. C.  (2021).  Identification  of  Novel,  Immunogenic  HLA‐DR‐Presented  Prevotella copri  Peptides  in  Patients  with  Rheumatoid  Arthritis. Arthritis  &  Rheumatology . Google Scholar
Rantapää-Dahlqvist,  S.,  De  Jong,  B.  A.  W.,  Berglin,  E.,  Hallmans,  G.,  Wadell,  G., Stenlund,  H.,  …  Van  Venrooij,  W.  J.  (2003).  Antibodies  Against  Cyclic Citrullinated  Peptide  and  IgA  Rheumatoid  Factor  Predict  the  Development  of Rheumatoid  Arthritis. Arthritis  and  Rheumatism , 48 (10),  2741–2749. Google Scholar
Reinoso Webb, C., Koboziev, I., Furr, K. L., & Grisham, M. B. (2016). Protective and pro-inflammatory  roles  of  intestinal  bacteria. Pathophysiology , 23 (2),  67–80. Google Scholar
Rossi, O., Van Berkel, L. A., Chain, F., Tanweer Khan, M., Taverne, N., Sokol, H., … Wells,  J.  M.  (2016).  Faecalibacterium  prausnitzii  A2-165  has  a  high  capacity  to induce IL-10 in human and murine dendritic cells and modulates T cell responses. Scientific Reports , 6 . Google Scholar
Rudan, I., Sidhu, S., Papana, A., Meng, S. J., Xin-Wei, Y., Wang, W., … Chan, K. Y. (2015). Prevalence of rheumatoid arthritis in low- and middle-income countries: A systematic review and analysis. Journal of Global Health , 5 (1). Google Scholar
S,  A.,  &  V,  S.  (2016).  Lactobacillus  acidophilus  maintained  oxidative  stress  from reproductive  organs  in  collagen-induced  arthritic  rats. Journal  of  Human Reproductive Sciences , 9 (1), 41–46. Google Scholar
Sun, Y., Chen, Q., Lin, P., Xu, R., He, D., Ji, W., … Xiao, L. (2019). Characteristics of Gut  Microbiota  in  Patients  With  Rheumatoid  Arthritis  in  Shanghai,  China. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology , 9 . Google Scholar
Takahashi, D., Hoshina, N., Kabumoto, Y., Maeda, Y., Suzuki, A., Tanabe, H., … Hase, K.  (2020).  Microbiota-derived  butyrate  limits  the  autoimmune  response  by promoting  the  differentiation  of  follicular  regulatory  T  cells. EBioMedicine , 58 , 102913. Google Scholar
Tong, Y., Marion, T., Schett, G., Luo, Y., & Liu, Y. (2020). Microbiota and metabolites in rheumatic diseases. Autoimmunity Reviews , 19 (8), 102530. Google Scholar
Wagener, J., Weindl, G., Groot, P. W. J. de, Boer, A. D. de, Kaesler, S., Thavaraj, S., … Schaller,  M.  (2012).  Glycosylation  of  Candida  albicans  Cell  Wall  Proteins  Is Critical  for  Induction  of  Innate  Immune  Responses  and  Apoptosis  of  Epithelial Cells. PLoS ONE , 7 (11). Google Scholar
Wu,  C.-Y.,  Yang,  H.-Y.,  &  Lai,  J.-H.  (2020).  Anti-Citrullinated  Protein  Antibodies  in Patients  with  Rheumatoid  Arthritis:  Biological  Effects  and  Mechanisms  of Immunopathogenesis. International  Journal  of  Molecular  Sciences , 21 (11). Google Scholar
Yamashita,  M.,  Matsumoto,  K.,  Endo,  T.,  Ukibe,  K.,  Hosoya,  T.,  Matsubara,  Y.,  … Miyazaki,  T.  (2017).  Preventive  Effect  of  Lactobacillus  helveticus  SBT2171  on Collagen-Induced  Arthritis  in  Mice. Frontiers  in  Microbiology , 8 (JUN),  1159. Google Scholar
Zhang,  S.,  &  Chen,  D.-C.  (2019).  Facing  a  new  challenge:  the  adverse  effects  of antibiotics  on  gut  microbiota  and  host  immunity. Chinese  Medical  Journal , 132 (10), 1135. Google Scholar

## Copyright holder:
Teddy Tjahyanto, Eldy, Clarissa Felicia, Karmenia Jessica Kurnia Niaga (2021)
First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: