## Original Article
Received December 2023 / Revised February 2024 / Accepted March 2024

## Spizaetus: Jurnal Biologi dan Pendidikan Biologi
p-ISSN: 2716-151X
e-ISSN: 2722-869X

## Siphonaxanthin,  Keto-Karoteonid  Alga  Hijau,  Kandidat  Potensial Antidiabetes

## Siphonaxanthin,  Ketocarotenoid  of  Green  Algae,  a  Potential Antidiabetes Candidates

## Dewi Ratih Tirto Sari*, Lailatus Sarifah
Program Studi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Ibrahimy, Indonesia *Corresponding author: dewiratihtirtosari@ibrahimy.ac.id
Abstrak. Diabetes mellitus merupakan penyakit metabolisme kronik yang disebabkan oleh peningkatan glukosa dalam darah. Mekanisme terjadinya diabetes mellitus sangat kompleks, salah satunya melalui aktivasi  fosforilasi  jalur  MAPK.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengidentifikasi  potensi  senyawa siphonaxantin sebagai antidiabetes melalui penghambatan protein kinase C (PKC) dalam mekanisme fosforilasi  secara  in  silico.  Penelitian  menggunakan  pendekatan  in  silico  dengan molecular  docking . Struktur 3D protein kinase C (PKC) diunduh dari database Protein Data Bank dengan kode akses PDB ID 3TXO. Struktur siphonaxantin diunduh dari PubChem NCBI dengan  ID 11204185. Senyawa 2,6 – Naphthyridines  digunakan sebagai kontrol pembanding yang diperoleh dari protein data Bank 3TXO. Protein, senyawa pembanding dan siphonaxanting di docking dengan program molegro virtual docker dan dianalisis dengan PyMol 2.3 dan Discovery Studio ver.21.1..1. Senyawa siphonaxanthin berikatan dengan protein kinase C pada beberapa residu dengan 4 ikatan hydrogen dan 11 interaksi hidrofobik. Siphonaxantin  juga  menunjukkan  daerah  ikatan  yang  sama  dengan  2,  6 – Naphthyridines, inhibitor control pada  residu  VAL369  dan  PHE366.  Berdasarkan  energi  ikatan,  senyawa  siphonaxanthin menunjukkan energi ikatan yang lebih rendah dari 2,6 napthyridines, yakni -258,6 kJ/mol. Penelitian ini disimpulkan bahwa siphonaxantin berpotensi sebagai kandidat obat antidiabetes dengan menghambat aktivasi fosforilasi oleh protein kinase C (PKC). Penelitian in vitro dan in vivo diperlukan untuk identifikasi lebih lanjut.
Kata Kunci : Antidiabetes; In silico; Protein kinase C; Siphonaxanthin
DOI: https://dx.doi.org/10.55241/spibio.v5i2.370

## 1.  Pendahuluan
Diabetes mellitus merupakan salah satu penyakit  metabolisme  yang  ditandai dengan kondisi hiperglikemia. Prevalensi  penyakit  diabetes  mellitus semakin  lama  semakin  meningkat, seiring dengan meningkatnya konsumsi makanan  yang  mengandung  gula tinggi. Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa epidemiologi diabetes  mellitus  dalam  lingkup  global
pada  tahun  1990  hingga  2017 mengalami  peningkatan  hingga  462 juta dengan prevalensi 6059 kasus per 100.000  [1].  Peningkatan  penderita diabetes  mellitus  juga  disebabkan adanya gaya hidup yang kurang sehat, kurangnya  aktivitas  fisik  termasuk olahraga dan konsumsi makanan instan [2], [3]. Kondisi hiperglikemia menyebabkan  resistensi  insulin  dan
disfungsi  sel  beta  untuk  menghasilkan insulin  [4].  Pada  level  seluler, hiperglikemia  meningkatkan  akumulasi reactive oxygen species (ROS) sehingga menyebabkan ketidakseimbangan stress oksidatif dan antioksidan.  Hal  ini  menyebabkan disfungsi  mitokondria,  stress  retikulum endoplassma  dan  terjadinya  inflamasi [5],  [6].  Pengobatan  diabetes  mellitus telah  banyak  dikembangkan  hingga saat ini.
Penelitian sebelumnya mengungkapkan  bahwa  konsumsi beras berpigmen terutama pada beras merah dapat menghambat mekanisme AGE-RAGE  pada  diabetes  mellitus, sehingga  diabetes  mellitus  dapat dicegah [7]. Selain itu beras berpigmen seperti  beras  hitam  juga  mengandung senyawa  bioaktif  berupa  antosianin yang  mampu  menghambat  sintesis kolesterol  dalam  penanganan  obesitas yang mengarah pada diabetes mellitus tipe – 2 [8], [9], [10], [11], [12]. Berbagai rempah  juga  dilaporkan  berpotensi sebagai antidiabetes. Kandungan senyawa pada jahe dilaporkan menstimulasi  PPAR  gama  untuk meningkatkan sensitivitas insulin. Aktivitas  antidiabetes  lainnya  melalui stimulasi  gen  proliferator – activated receptor gamma juga ditunjukkan pada asam  kafeat  pada  kopi  [13].  senyawa bioaktif jahe, 6-gingerol dan 8-shogaol juga  diketahui  menghambat  aktivitas fosforilasi  pada  mekanisme  molekuler diabetes  mellitus  tipe – 2  oleh  protein Janus kinase [14], [15].
Tanaman Ruella tuberosa telah dilaporkan  menurunkan  kadar  glukosa dengan  menghambat  aktivitas  enzim alpha  glucosidase  dan  alpha  amylase [16], [17].  Ekstrak tanaman Ruella juga perbaikan  struktur  histologi  pancreas, hepar,  dan  ginjal.  Selain  itu  juga pemberian  ekstrak Ruella  tuberosa
pada  tikus  model  diabetes  juga menurunkan  kadar  malonyldehide (MDA)  [18].  Kajian  in  silico,  juga  telah dilaporkan bahwa senyawa dalam kayu secang  memiliki  berbagai  bioaktivitas seperti aktivitas antioksidan, antimikroba, antineurodegeneratif, antidiabetes  dan  antiobesitas  [19].
Senyawa  sappanon  A  dan B  diketahui menghambat Protein Tyrosin Phospatase  1B  dalam  mekanisme antidiabetes  [20].  Dua  belas  senyawa sappan  dan  derivatnya  dalam  kayu secang  juga  diketahui  menghambat aktivitas alpha amylase dalam penurunan  kadar  glukosa  diabetes mellitus [21]. Tidak hanya pencegahan diabetes mellitus tipe-2, tetapi beberapa  rempah  dalam  penelitian sebelumnya  juga  dilaporkan  memiliki aktivitas  antiinflamasi  sebagai  resiko penyakit  diabetes  mellitus  tipe – 2. Enam senyawa antosianin dalam beras hitam  memiliki  aktivitas  antiinflamasi melalui penghambatan kompleks TNFa dengan  reseptor  TNFa  [9].  Senyawa asam  klorogenat,  asam  kafeat  dan asam  quinat  juga  dilaporkan  memiliki aktivitas antiinflamasi melalui penghambatan  cyclooxygenase – 2 [22].  Senyawa yang terkandung dalam Curcuma  longa,  Cymbpogon  citratus, Tamarindus, juga  dilaporkan  memiliki aktivitas antiinflamasi [23], [24].
Senyawa  dalam  genitri  ( Elaeocarpus sphaericus) dan kacang kenari / walnut juga  memiliki  aktivitas  antiinflamasi melalui penghambatan cyclooxygenase – 2 [25], [26].
Potensi tanaman laut sebagai antidiabetes  juga  telah  dilaporkan. Polisakarida alga diketahui
menghambat  aktivitas  alpha  amylase dan alpha glucosidase dalam metabolisme  gula  sehingga  dapat mencegah  hiperglikemia.  Senyawa polifenol dan tannin menangkap radikal
bebas dan menurunkan inflamasi kronis dalam  mekanisme  diabetes  mellitus. Selain itu makroalga juga mengandung pigmen karoten berupa fukosantin yang meningkatkan perubahan glukosa menjadi  glikogen  dan  meningkatkan sensitivitas insulin [27], [28], [29]. Pada penelitian  ini  focus  pada  anggur  laut ( Caulerpa racemose). Anggur laut telah diketahui  memiliki  berbagai  aktivitas. Kandungan  alkaloid  anggur  laut diketahui  memiliki  efek  antiaging dengan mencegah terjadinya degradasi kolagen [30]. selain itu anggur laut juga mengandung senyawa racemosin yang
efektif menghambat penyerapan kolesterol pada intestine secara in silico [31].  Anggur  laut  juga  mengandung senyawa karotenoid berupa siphonaxanthin  yang  dapat  mencegah obesitas melalui penghambatan sintesis kolesterol  [32].      Kajian  siphonaxantin sebagai agen terapi antidiabetes belum banyak  dilakukan,  oleh  karena  itu penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi potensi senyawa siphonaxantin  sebagai  antidiabetes melalui penghambatan protein kinase C (PKC) secara in silico.

## 2.  Metode
Penelitian ini menggunakan
pendekatan molecular docking. Struktur kristal protein kinase C (PKC) (PDB  ID  3TXO)  [33],  diunduh  dari database  Protein  Data  Bank.  Struktur 3D siphonaxantin diunduh dari pangkalan  data  PubChem  NCBI dengan  nomor  akses  11204185. Senyawa 2,6 – Naphthyridines digunakan sebagai kontrol pembanding [33],  diunduh  dari  database  Protein Data Bank dengan kode akses 3TXO. Struktur  protein  kinase  C  (PKC) diimport  ke  program  Molegro  virtual docker, struktur 3D protein dibersihkan dari ligand dan pelarut yang menempel. Tahap  selanjutnya  struktur  protein
diprediksi  sisi  aktifnya  ( Binding  cavity) dengan  parameter  Molecular  surface van  der  Waals  minimum  5.  Simulasi docking  antara  siphonaxantin  dengan protein  target  PKC  pada  sisi  binding cavity  dengan  grid  protein  X=  22.09; Y=14.19; Z=14.54; Radius 11. Docking dilakukan dengan menggunakan program  Molegro  Virtual  Docker  versi 5.0  [34].  Parameter  docking  meliputi minimum  threshold  2.0.  Number  of running maximal 10, number of binding pose  maximum  5,  Mol  Dock  Grid  30. Hasil  docking  dianalisis  dengan program  PyMol  versi  2.3  dan dilanjutkan  dengan  Discovery  Studio versi 21.1.1.

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Siphonaxanthin berikatan dengan protein kinase C pada beberapa residu dengan  4  ikatan  hydrogen  dan  11 interaksi  hidrofobik  (Tabel  1;  Gambar
1). Residu sisi aktif siphonaxanthin yang mengikat  protein  kinase  C  dengan ikatan hydrogen yaitu LYS363, ASP483, ASP440, dan LYS447. Residu LYS363  mengikat  atom  oksigen dengan  ikatan  hydrogen  pada  jarak
3,15A.  Residu  ASP483,  ASP440,  dan LYS447  menerima  atom  hydrogen, yakni H32, H44, dan H7 dengan ikatan hydrogen. Sedangkan interaksi hidrofobik  yang  mengikat  protein kinase C antara lain LYS447, ARG449, VAL369,  PRO646,  PHE366,  dan PHE443.  Selain  ikatan  hydrogen  dan interaksi hidrofobik, juga terdapat gaya van der Waals (Gambar 2). Residu yang
menunjukkan gaya van der Waals yaitu Asp497,  Asn484,  Lys481,  Asn643, Gln446,  Ser448,  Asp645,  Phe644, Phe648, Leu361, Gly362, Leu486, dan Ala496.
Siphonaxantin juga menunjukkan daerah ikatan yang sama dengan 2, 6 – Naphthyridines,  inhibitor  kontrol.  Dua residu  asam  amino,  VAL369  dan PHE366,  teridentifikasi  pada  sisi  aktif siphonaxanthin dan 2, 6 – Naphthyridines.  Senyawa  2,  6 – Naphthyridines  menunjukkan  ikatan hydrogen pada residu Val436, Leu361, Glu434,  dan  Val436.  Val436  mengikat atom  nitrogen  dengan  jarak  2,7A. LEU361, GLU434, dan VAL436 menerima atom hydrogen dengan jarak masing-masing  1,82;  2,48;  2,26A. Ketiga  residu  tersebut  mengikat siphonaxanthin dengan ikatan hydrogen.
Residu LEU486 berikatan dengan atom C  dengan  Pi-Sigma  dengan  jarak 3,44A. Ikatan Pi-Sigma juga ditunjukkan pada  interaksi  residu  ALA496  dengan cincin  benzene.  Residu  MET433 mengikat  dua  cincin  benzene  dengan ikatan Pi-Sulfur dan Pi-Alkyl. LEU361mengikat  atom  C4  dengan interaksi hidrofobik dengan jarak 5,05A. atom  C4  juga  diikat  oleh  VAL369 dengan  Alkyl  pada  jarak  3,37A.  residu interaksi hidrofobik antara lain PHE366, VAL369,  ALA382,  ALA496,  LEU361, ALA382,  VAL436,  LEU486,  LYS384, dan MET433. Berdasarkan struktur 2D kompleks  senyawa  dengan  protein kinase  C,  residu  protein  kinase  C dengan gaya van der Waals antara lain Gly362,  Lys363,  Asp440,  Glu403, Phe498,  Leu407,  Asp497,  Thr417, Glu434, Phe435, dan Asn437. Pengikatan  siphonaxantin  terhadap protein kinase C menyebabkan penghambatan  aktivasi  mekanisme protein  kinase  C  (PKC)  dalam progresivitas  diabetes  mellitus.  PKC
menginisiasi  LDL  untuk  berikatan dengan  reseptor  LDL,  selanjutnya memicu  LDL  intima  untuk  teroksidasi dan  memicu  aktivasi  sel  endotel memproduksi  biomarker  inflamasi. Distribusi  biomarker  inflamasi  dann makrofag difasilitasi oleh PKC [35], [36], [37]. Penghambatan PKC oleh siphonaxantin  secara  tidak  langsung tidak hanya sebagai antidiabetes, tetapi juga resiko komplikasi diabetes seperti inflamasi akut akibat kelebihan makrofag.
Senyawa  siphonaxantin  merupakan senyawa  yang  tergolong  kelompok karotenoid, memiliki struktur C rangkap dua  yang  memanjang  dan  saling berkonjugasi.  Senyawa  karotenoid  ini telah  diketahui  memiliki  beberapa bioaktivitas seperti antiinflamasi, antiobesitas  dan  antiangiogenesis. Penelitian sebelumnya mengidentifikasi senyawa  aiphonaxantin  terdistribusi pada lambung dan usus, selain itu juga terakumulasi  pada  liver  dan  jaringan adiposa  [38].  Aktivitas  siphonaxantin sebagai  antihipertensi  telah  dilaporkan 2x  lebih  kuat  dari  fuconaxantin,  yang merupakan  karotenoid  pada  alga. Fuconaxantin menurunkan signal tranduksi dengan menurunkan fibroblast  growth  factor  receptor – 1 pada  sel  endotel  vascular  [39].  Efek antiobesitas siphonaxantin yakni dengan  meningkatkan  lipototoksisitas dan memberikan efek antioksidan pada mencit model obesitas [40].
Berdasarkan  energi  ikatan,  senyawa siphonaxanthin  menunjukkan  energi ikatan  yang  lebih  rendah  dari  2,6 napthyridines,  yakni  -258,6  kJ/mol. Sedangkan  energi  ikatan  senyawa kontrol, 2,6 – napthyridines menghasilkan  energi  ikatan  -190,4 kJ/mol.  Tingkat  energi  ikatan  pada kompleks  ligand  dengan  protein dipengaruhi oleh jumlah ikatan hydrogen, interaksi hidrofobik dan gaya
van der waals. Selain itu, kompleksitas senyawa dan protein juga berpengaruh terhadap  besar  kecilnya  energi  ikatan
yang  dihasilkan  oleh  kompleks  ligand dengan  protein  target  [9],  [21],  [32], [41], [42].
Tabel 1. Interaksi antara siphonaxanthine dan 2,6 – napthyridines dengan protein kinase C
Senyawa Energi Ikatan (kJ/mol) Interaksi Jarak (A) Jenis Ikatan Tipe Ikatan Siphonaxanthin  -258,6 A:LYS363:N - :10:O3 3,15 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H32 - A:ASP483:O 2,12 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H44 - A:ASP440:OD2 1,64 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H7 - A:LYS447:O 2,35 Hydrogen Bond Carbon Hydrogen Bond A:LYS447 - :10 4,66  Hydrophobic  Alkyl A:LYS447 - :10 5,16  Hydrophobic  Alkyl A:ARG449 - :10 5,19  Hydrophobic  Alkyl :10:C16 - A:VAL369 3,80  Hydrophobic  Alkyl :10:C19 - A:LYS447 4,28  Hydrophobic  Alkyl :10:C37 - A:PRO646 4,04  Hydrophobic  Alkyl A:PHE366 - :10 5,17  Hydrophobic  Pi-Alkyl A:PHE366 - :10:C20 3,71  Hydrophobic  Pi-Alkyl A:PHE443 - :10 5,01  Hydrophobic  Pi-Alkyl A:PHE443 - :10:C35 4,63  Hydrophobic  Pi-Alkyl A:PHE443 - :10 4,72  Hydrophobic  Pi-Alkyl 2, 6 – Naphthyridines (Kontrol) -190,4 A:VAL436:N - :10:N4 2,70 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H6 - A:LEU361:O 1,82 Hydrogen Bond Conventional Hydrogen Bond :10:H12 - A:GLU434:O 2,48 Hydrogen Bond Carbon Hydrogen Bond :10:H13 - A:VAL436:O 2,26 Hydrogen Bond Carbon Hydrogen Bond A:LEU486:CD1 - :10 3,44  Hydrophobic  Pi-Sigma A:ALA496:CB - :10 3,87  Hydrophobic  Pi-Sigma A:MET433:SD - :10 5,37  Other Pi-Sulfur :10:C4 - A:LEU361 5,05  Hydrophobic  Alkyl :10:C4 - A:VAL369 3,37  Hydrophobic  Alkyl A:PHE366 - :10:C3 5,19  Hydrophobic  Pi-Alkyl :10 - A:VAL369 4,72  Hydrophobic  Pi-Alkyl :10 - A:ALA382 4,57  Hydrophobic  Pi-Alkyl :10 - A:ALA496 4,67  Hydrophobic  Pi-Alkyl :10 - A:LEU361 5,30  Hydrophobic  Pi-Alkyl :10 - A:ALA382 3,42  Hydrophobic  Pi-Alkyl :10 - A:VAL436 4,77  Hydrophobic  Pi-Alkyl
Senyawa Energi Ikatan (kJ/mol) Interaksi Jarak (A) Jenis Ikatan Tipe Ikatan :10 - A:LEU486 5,10  Hydrophobic  Pi-Alkyl :10 - A:LYS384 4,72  Hydrophobic  Pi-Alkyl :10 - A:MET433 5,02  Hydrophobic  Pi-Alkyl
Gambar 1 . Struktur 3D dan 2D kompleks siphonaxanthine dan 2,6 – napthyridines dengan protein kinase C, A. superimposed kompleks siphonaxanthine dan 2,6 – napthyridines dengan protein kinase C, B. struktur 3D 2,6 – napthyridines – PKC, C. struktur 2D kompleks 2,6 – napthyridines – PKC, D. struktur 3D kompleks siphonaxanthin – PKC, E. struktur 2D kompleks siphonaxanthin – PKC.

## 4.  Simpulan
Penelitian  ini  disimpulkan  bahwa siphonaxantin berpotensi sebagai kandidat  obat  terapi  diabetes  mellitus tipe – 2.  Siphonaxantin  menghambat protein kinase C didaerah inhibitor dan menghasilkan ikatan yang kuat dengan
ditandai  energi  ikatan  yang  rendah. Penelitian  in vitro atau  in vivo lanjutan diperlukan  untuk  selanjutnya  untuk mengidentifikasi  potensi  antidiabetes secara tepat.

## Acknowledgements
Ucapan terima kasih kepada Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Ibrahimy yang telah memberikan bantuan pendanaan penelitian skema riset dasar Tahun 2023.

## Daftar Pustaka
[1]  M. A. B. Khan, M. J. Hashim, J. K. King, R. D. Govender, H. Mustafa, and J. Al Kaabi,  ‘Epidemiology  of  Type  2  Diabetes  – Global  Burden  of  Disease  and Forecasted  Trends’:, JEGH ,  vol.  10,  no.  1,  p.  107,  2019,  doi: 10.2991/jegh.k.191028.001.
[2] M.  Z.  Banday,  A.  S.  Sameer,  and  S.  Nissar,  ‘Pathophysiology  of  diabetes:  An overview’, Avicenna  J  Med ,  vol.  10,  no.  04,  pp.  174 – 188,  Oct.  2020,  doi: 10.4103/ajm.ajm_53_20.
[3] D. Himanshu, W. Ali, and M. Wamique, ‘Type 2 diabetes mellitus: pathogenesis and genetic diagnosis’, J Diabetes Metab Disord , vol. 19, no. 2, pp. 1959 – 1966, Dec. 2020, doi: 10.1007/s40200-020-00641-x.
[4]  P. V. Dludla et al. , ‘Pancreatic β -cell dysfunction in type 2 diabetes: Implications of inflammation and oxidative stress’, World J Diabetes , vol. 14, no. 3, pp. 130 – 146, Mar. 2023, doi: 10.4239/wjd.v14.i3.130.
[5]  J.  E.  B.  F.  Lima,  N.  C.  S.  Moreira,  and  E.  T.  Sakamoto- Hojo,  ‘Mechanisms underlying the pathophysiology of type 2 diabetes: From risk factors to oxidative stress,  metabolic  dysfunction,  and  hyperglycemia’, Mutation  Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis , vol. 874 – 875, p. 503437, Feb. 2022, doi: 10.1016/j.mrgentox.2021.503437.
[6] O. A. Ojo, H. S. Ibrahim, D. E. Rotimi, A. D. Ogunlakin, and A. B. Ojo, ‘Diabetes mellitus:  From  molecular  mechanism  to  pathophysiology  and  pharmacology’, Medicine in Novel Technology and Devices , vol. 19, p. 100247, Sep. 2023, doi: 10.1016/j.medntd.2023.100247.
[7] A.  T.  Agustin,  A.  Safitri,  and  F.  Fatchiyah,  ‘Java  Red  Rice  ( Oryza  sativa L.) Nutritional Value and Anthocyanin Profiles and Its Potential Role as Antioxidant and  Anti- Diabetic’, Indones.  J.  Chem. ,  vol.  21,  no.  4,  p.  968,  Aug.  2021,  doi: 10.22146/ijc.64509.
[8]  D. R. T. Sari, A. Paemanee, S. Roytrakul, J. R. K. Cairns, A. Safitri, and F. Fatchiyah, ‘Black rice cultivar from Java Island of Indonesia revealed genomic, proteomic, and  anthocyanin  nutritional  value’, Acta  Biochim  Pol ,  Mar.  2021,  doi: 10.18388/abp.2020_5386.
[9] D. Sari, J. Cairns, A. Safitri, and F. Fatchiyah, ‘Virtual Prediction of the Delphinidin - 3-O-glucoside  and  Peonidin-3-O-glucoside  as  Anti-inflammatory  of  TNF-  and #945;  Signaling’, Acta  Inform  Med ,  vol.  27,  no.  3,  p.  152,  2019,  doi: 10.5455/aim.2019.27.152-157.
[10] D. R. T. Sari, A. Safitri, J. R. K. Cairns, and F. Fatchiyah, ‘Virtual screening of black rice  anthocyanins  as  antiobesity  through  inhibiting  TLR4  and  JNK  pathway’, Journal of Physics: Conference Series , vol. 1665, no. 1, p. 012024, 2020.
[11]  F. Fatchiyah et al. , ‘Bioactive compound profile and their biological activities of endogenous black rice from Java and East Nusa Tenggara’, CyTA - Journal of Food , vol. 21, no. 1, pp. 159 – 170, Dec. 2023, doi:
10.1080/19476337.2023.2173306.
[12] F. Fatchiyah, D. R. T. Sari, A. Safitri, and J. R. Cairns, ‘Phytochemical Compound and  Nutritional  Value  in  Black  Rice  from  Java  Island,  Indonesia’, Systematic Reviews in Pharmacy , vol. 11, no. 7, 2020.
[13] Y. Bare, M. Helvina, A. Elizabeth, and D. R. T. Sari, ‘The Potential Role of Caffeic Acid  as  Simultan  Peroxixme  proliferator-activated  receptor  gamma  (PPAR- γ)
Gene  In  Silico  Study’, Jurnal  Saintek  Lahan  Kering ,  vol.  2,  no.  2,  2019,  doi: https://doi.org/10.32938/slk.v2i2.866.
[14] Y. Bare, A. Maulidi, D. R. T. Sari, and S. S. N. D. Tiring, ‘Studi in Silico Prediksi Potensi 6-Gingerol sebagai inhibitor c-Jun N- terminal kinases (JNK)’, JJMS , vol. 1, no. 2, pp. 59 – 63, Dec. 2019, doi: 10.36873/jjms.v1i2.211.
[15] Y. Bare, M. S, S. S. N. D. Tiring, D. R. T. Sari, and A. Maulidi, ‘Virtual Screening: Prediksi  potensi  8-shogaol  terhadap  c-Jun  N- Terminal  Kinase  (JNK)’, Jurnal. Penelitian. Pengkajian. Pendidikan. e-Saintika , vol. 4, no. 1, p. 1, Mar. 2020, doi: 10.36312/e-saintika.v4i1.157.
[16] A.  Safitri,  D.  R.  T.  Sari,  A.  Roosdiana,  and  F.  Fatchiyah,  ‘Molecular  Docking Approach of Potential Alpha-glucosidase Inhibitors from Extracts Compounds of R.  tuberosa  L’, JSMARTech ,  vol.  1,  no.  2,  pp.  25 – 30,  Apr.  2020,  doi: 10.21776/ub.jsmartech.2020.001.02.1.
[17] A. Safitri, D. R. T. Sari, F. Fatchiyah, and A. Roosdiana, ‘Modeling of Aqueous Root Extract  Compounds  of  Ruellia  tuberosa  L.  for  Alpha-Glucosidase  Inhibition Through  in  Silico  Study’, mss ,  vol.  25,  no.  1,  Mar.  2021,  doi: 10.7454/mss.v25i1.1223.
[18]  A.  Safitri,  D.  R.  T.  Sari,  B.  Refsilangi,  A.  Roosdiana,  and  F.  Fatchiyah, ‘Histopathological  Profiles  of  Rats  (Rattus  norvegicus)  Induced  with Streptozotocin and Treated with Aqueous Root Extracts of Ruellia tuberosa L.’, Veterinary  Medicine  International ,  vol.  2021,  pp.  1 – 9,  Nov.  2021,  doi: 10.1155/2021/6938433.
[19] D.  R.  T.  Sari,  G.  C.  Krisnamurti,  and  Y.  Bare,  ‘Pemetaan  Bioaktivitas  Senyawa Metabolit Sekunder Pada Kayu Secang (Caesalpinia sappan) Secara In Silico’, Journal Pharmasci (Journal of Pharmacy and Science) , vol. 7, no. 1, 2022.
[20] D. R. T. Sari, F. Lailiyah, and Y. Bare, ‘Studi Komparasi Sappanon A dan Sappanon B terhadap Penambatan Protein Tyrosin Phospatase 1B’, spibio , vol. 3, no. 2, p. 48, Jun. 2022, doi: 10.55241/spibio.v3i2.65.
[21] D. R. T. Sari, S. Z. Azkiyah, M. Pranoto, Y. Bare, and L. Sarifah, ‘In silico Approach Revealed α -amylase Inhibitor of Sappanon Compounds From Caesalpinia sappan In  Carbohydrate  Metabolism’, Journal  Pharmasci  (Journal  of  Pharmacy  and Science) , vol. 8, no. 2, pp. 197 – 203, 2023.
[22] Y. Bare, D. R. T. Sari, Y. T. Rachmad, G. C. Krisnamurti, and A. Elizabeth, ‘In Silico Insight the Prediction of Chlorogenic Acid in Coffee through Cyclooxygenase-2 (COX2) Interaction’, bio , vol. 7, no. 2, Dec. 2019, doi: 10.24252/bio.v7i2.9847.
[23] Y. Bare, L. Indahsari, D. Sari, and T. Watuguly, ‘In silico study: Potential prediction of  Curcuma  longa  and  Cymbopogon  citratus  essential  oil  as  Lipoxygenase inhibitor’, JSMARTech ,  vol.  2,  no.  2,  pp.  075 – 080,  Apr.  2021,  doi: 10.21776/ub.jsmartech.2021.002.02.75.
[24] A. H. Rophi, Y. Bare, and D. R. T. Sari, ‘The Potential of Acetylfuran and Furfural from Tamarindus indica as Lipoxygenase Inhibitor: In Silico Study’, JFIKI , vol. 8, no. 2, p. 139, Aug. 2021, doi: 10.20473/jfiki.v8i22021.139-142.
[25] C.  Primiani,  D.  R. T.  Sari,  G.  C.  Krisnamurti,  P.  Pujiati,  and  M.  Setiawan,  ‘Anti - Inflammatory Potentials of Elaeocarpus sphaericus Schum Fruit Compounds by Molecular Docking Approach. Authors Cicilia N Primiani, Dewi RT Sari, Gabriella C Krisnamurti, Pujiati Pujiati, Mohammad A Setiawan’, Tropical Journal of Natural Product Research , vol. 6, no. 10, 2022.
[26] S. Sundari, A. Mas’ud, and D. R. T. Sari, ‘Molecular Docking Discovered Potential of  Cyclooxygenase-2  Inhibitor  Activity  of  Oily  Compounds  of  Walnuts.  Authors Sundari Sundari, Abdu Mas’ ud, Dewi RT Sari Publication date 2022/12/1 Journal’, Tropical Journal of Natural Product Research , vol. 6, no. 12, 2022.
[27] T. L. Gunathilaka, K. Samarakoon, P. Ranasinghe, and L. D. C. Peiris, ‘Antidiabetic Potential of Marine Brown Algae —a Mini Review’, Journal of Diabetes Research , vol. 2020, pp. 1 – 13, Apr. 2020, doi: 10.1155/2020/1230218.
[28] L.  Pereira  and  A.  Valado,  ‘Algae -Derived  Natural  Products  in  Diabetes  and  Its Complications —Current Advances and Future Prospects’, Life , vol. 13, no. 9, p. 1831, Aug. 2023, doi: 10.3390/life13091831.
[29]  A. M. Abo-Shady, S. F. Gheda, G. A. Ismail, J. Cotas, L. Pereira, and O. H. Abdel- Karim, ‘Antioxidant and Antidiabetic Activity of Algae’, Life , vol. 13, no. 2, p. 460, Feb. 2023, doi: 10.3390/life13020460.
[30] D. R. T. Sari, M. Pranoto, and S. Z. Azkiyah, ‘Kajian Farmakoinformatika Senyawa Alkaloid Anggur Laut (Caulerpa racemose) Sebagai Inhibitor Collagenase Dalam Mekanisme Antiaging’, Florea: Jurnal Biologi dan Pembelajarannya , vol. 9, no. 2, pp. 127 – 133, 2022.
[31] D.  R.  T.  Sari,  Y.  Bare,  and  M.  Pratiwi,  ‘Potensi  senyawa  racemosinin  sebagai inhibitor  absorbsi  kolesterol  secara  in  silico’, Seminar  Nasional  Program  Studi Farmasi UNIPMA , vol. 1, no. 1, pp. 55 – 64, 2023.
[32] D. R. T. Sari, M. Pranoto, and G. C. Krisnamurti, ‘Siphonaxanthin, A Functional Sea Grape’s Carotenoid Revaled Cholesterol Synthesis Inhibition; in Silico Study’, 1st  International  Conference  on  Agricultural,  Nutraceutical,  And  Food  Science (ICANFS) 2022 , vol. 1, pp. 156 – 161, 2023.
[33]  M. J. Van Eis et al. , ‘2,6 -Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes’, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , vol. 21, no. 24, pp. 7367 – 7372, Dec. 2011, doi: 10.1016/j.bmcl.2011.10.025.
[34]  G.  Bitencourt- Ferreira  and  W.  F.  De  Azevedo,  ‘Molegro  Virtual  Docker  for Docking’, in Docking Screens for Drug Discovery , vol. 2053, W. F. De Azevedo, Ed., in Methods in Molecular Biology, vol. 2053. , New York, NY: Springer New York, 2019, pp. 149 – 167. doi: 10.1007/978-1-4939-9752-7_10.
[35] P. Gupta, A. Taiyab, and M. I. Hassan, ‘Emerging role of protein kinases in diabetes mellitus:  From  mechanism  to  therapy’,  in Advances  in  Protein  Chemistry  and Structural Biology , vol. 124, Elsevier, 2021, pp. 47 – 85. doi: 10.1016/bs.apcsb.2020.11.001.
[36]  F.  F.  Jubaidi et  al. ,  ‘The  Role  of  PKC -MAPK  Signalling  Pathways  in  the Development  of  Hyperglycemia- Induced  Cardiovascular  Complications’, IJMS , vol. 23, no. 15, p. 8582, Aug. 2022, doi: 10.3390/ijms23158582.
[37]  C.-F. Lien, S.-J. Chen, M.-C. Tsai, and C.- S. Lin, ‘Potential Role of Protein Kinase C  in  the  Pathophysiology  of  Diabetes- Associated  Atherosclerosis’, Front. Pharmacol. , vol. 12, p. 716332, Jul. 2021, doi: 10.3389/fphar.2021.716332.
[38] Z. Li, J. Zheng, X. Luo, Y. Manabe, T. Hirata, and T. Sugawara, ‘Absorption and Tissue Distribution of Siphonaxanthin from Green Algae’, Marine Drugs , vol. 18, no. 6, p. 291, Jun. 2020, doi: 10.3390/md18060291.
[39] T.  Sugawara,  P.  Ganesan,  Z.  Li,  Y.  Manabe,  and  T.  Hirata,  ‘Siphonaxanthin,  a Green Algal Carotenoid, as a Novel Functional Compound’, Marine Drugs , vol. 12, no. 6, pp. 3660 – 3668, Jun. 2014, doi: 10.3390/md12063660.
[40] J. Zheng, Y. Manabe, and T. Sugawara, ‘Siphonaxanthin, a carotenoid from green algae  Codium  cylindricum,  protects Ob/Ob  mice  fed  on  a  high-fat  diet  against lipotoxicity  by  ameliorating  somatic  stresses  and  restoring  anti-oxidative capacity’, Nutrition  Research ,  vol.  77,  pp.  29 – 42,  May  2020,  doi: 10.1016/j.nutres.2020.02.001.
[41] D.  R.  T.  Sari,  ‘Anti -Apoptotic  Activity  of  Anthocyanins  has  Potential  to  inhibit Caspase- 3  Signaling’, J.Trop.Life.Science ,  vol.  10,  no.  1,  Jan.  2020,  doi: 10.11594/jtls.10.01.03.
[42]  D.  Aliffia et  al. ,  ‘Ocimum  sanctum  Leaves  Prevent  Neuronal  Cell  Apoptosis Through Reduction of Caspase-3 and - 9 Expressions and Inhibition of β -amyloid Oligomerization’, Indones Biomed J , vol. 15, no. 4, pp. 322 – 32, Aug. 2023, doi: 10.18585/inabj.v15i4.2415.