## 1. Pendahuluan
Tiap  tahun  terdapat  36.000  kematian maternal  di  wilayah Asia  Tenggara  dimana Indonesia  termasuk  negara  yang  memiliki angka Maternal  Mortality  Ratio (MMR) yang cukup tinggi (Sauvarin, 2006). Angka Kematian Ibu (AKI) menjadi salah satu target Millenium  Development  Goals (MDGs).
Target  MDGs  terhadap  AKI  di  Indonesia sebesar  102  per  100.000  kelahiran  hidup pada tahun 2015, sedangkan data dari Survei Demografi  Kesehatan  Indonesia  (SDKI) pada  tahun  2007  menunjukkan  bahwa AKI masih tinggi yaitu sebesar 228 per 100.000 kelahiran  hidup  (Kementerian  Kesehatan, 2011).
Kematian  maternal  di  Asia  Tenggara sebesar 60-80% disebabkan oleh perdarahan, sepsis,  gangguan  hipertensi  (termasuk preeklampsia), dan komplikasi karena aborsi y a n g   t i d a k   a m a n .   P r e e k l a m p s i a menyumbang  12%  terjadinya  kematian maternal  dan  hasil  penelitian  juga menunjukkan  bahwa  5-7%  kehamilan  akan mengalami  preeklampsia  (Sauvarin,  2006; Kementerian Kesehatan, 2011; WHO, 1997; Hladunewich et al ., 2007).
Higgins  &  de  Swit  (2001)  menyebutkan bahwa  patofisiologi  utama  preeklampsia terkait  kelainan  vasokonstriksi  pada  masa kehamilan.  Beberapa  postulat  patofisiologi preeklampsia  yaitu  abnormalitas  plasenta,
JURNAL FARMASI SAINS DAN KOMUNITAS, November 2013, hlm. 79-86
ISSN : 1693-5683

## PENGARUH PENGGUNAAN PARASETAMOL SELAMA KEHAMILAN TERHADAP PREEKLAMPSIA
DITA MARIA VIRGINIA

## Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta
Abstract: Preeclampsia  is  one  of  the  causes  of  maternal  death.  The  important  factor  of preeclampsia's pathophysiology is reduction of PGI  as vasodilator. It causes vasoconstriction 2 which influences the formation of desidua. Paracetamol is the most widely used antipyretic in the world. Mechanism of action of paracetamol may lead to preeclampsia. The aim of this research was to determine the relation between paracetamol used during pregnancy and preeclampsia in RS X Yogyakarta. The research was an analytical epidemiology with case control study design. Data were obtained from medical record and interview. Sample size was 137 maternal patients in October-December 2013 and 72 maternal have been followed up. Data were analyzed using descriptive  statistics,  Chi-square  tests,  and  logistic  regression.  Preeclampsia  patients  were taking  paracetamol  during  pregnancy  (71.8%),  aged  30-40  years  (84.6%),  and  had preeclampsia family history (28.2) than non preeclampsia patient. Chi-square test showed the relation  between  paracetamol  used  (p=0.010,  OR=  3.46  (95%CI=  1.30  –  9.22),  dose  a  day (p=0.010, OR= 3.18 (95%CI= 1.12 – 9.06), duration of paracetamol used (p=0.005, OR= 7.75 (95%CI= 1.60 – 37.53), and used within first trimester (p=0.878, OR= 0.91 (95%CI= 0.26 – 3.12) to preeclampsia. Logistic regression analyses showed no correlation between variables to preeclampsia.  Women  who  used  paracetamol  during  pregnancy  had  an  increased  risk  of preeclampsia.
Key words: preeclampsia, paracetamol, pregnancy.
disfungsi  endotel,  peningkatan  faktor proinflamasi  dan  penurunan  faktor vasodilator  (prostasiklin/PGI ),  serta 2 p e n i n g k a t a n   f a k t o r   a n t i a n g i o g e n i k (Greenwood et al., 2001; Fischer et al. , 2004; Idris, Yusuf et al. , 2004).
Pada  satu  sisi  banyak  wanita  hamil mengkonsumsi  obat  bebas  pada  awal kehamilan  karena  tidak  menyadari kehamilannya.  Lebih  dari  90%  maternal menggunakan obat baik obat bebas maupun resep pada saat hamil (Andrade, et al ., 2004).
Salah  satu over-the-counter (OTC)  yang sering digunakan adalah obat flu karena 18- 30%  maternal  mengalami  flu  pada  awal kehamilan  sebagai  akibat  dari  penurunan sistem imun maternal (Ellegard et al. , 2000).
Salah  satu  kandungan  obat  flu  yang  paling banyak ditemui adalah parasetamol.
Penelitian  Anderson  (2008)  menyatakan bahwa  parasetamol  merupakan  antipiretik yang  paling  banyak  digunakan  di  dunia dengan  mekanisme  kerja  menghambat pembentukan  prostaglandin  melalui  enzim Prostaglandin H  synthetase (PGHS). PGHS 2 merupakan  enzim  yang  bertanggung  jawab memetabolisme  asam  arakidonat  menjadi PGH yang tidak stabil. PGH  dengan adanya
2
2
PGH synthetase akan  berubah  menjadi 2 prostasiklin  (PGI ).    PGI merupakan  salah 2 2 s a t u   f a k t o r   v a s o d i l a t o r   s e h i n g g a b e r k u r a n g n y a   P G I   m e m u n g k i n k a n 2 timbulnya preeklampsia.
Hal  lain  yaitu  adanya  peningkatan progesteron selama masa kehamilan dimana dapat mengurangi motilitas intestinal. Hal ini
mempengaruhi  absorbsi  obat  sehingga meningkatkan  Tmax  (waktu  dimana konsentrasi  plasma  berada  di  puncak). Peningkatan  hormon  plasenta  dan  steroid akan mempengaruhi proses distribusi dengan mengganggu  ikatan  antara  obat  dengan albumin. Hormon plasenta dan steroid akan terikat  lebih  kuat  pada  albumin  sehingga mampu menggantikan ikatan antara obat dan albumin.  Hal  ini  akan  memacu  banyaknya obat  bebas  sehingga  akan  meningkatkan i k a t a n   o b a t - r e s e p t o r   ( D a w e z   & Chowienczyk, 2001). Semakin tinggi Tmax dan  semakin  banyak  ikatan  obat-reseptor maka dosis lazim parasetamol akan menjadi lebih  besar  pada  tubuh  maternal  daripada wanita  yang  tidak  hamil  sehingga kemungkinan  risiko  preeklampsia  semakin besar.
Berdasarkan  uraian  di  atas  maka  perlu adanya  penelitian  mengenai  pengaruh penggunaan  parasetamol  selama  kehamilan terhadap  preeklampsia.  Hasil  penelitin  ini diharapkan  dapat  digunakan  sebagai masukan  dalam  pelayanan  oleh  tenaga kesehatan  terhadap  maternal  baik  di  rumah sakit  maupun  apotek,  serta  memberikan informasi  praktis  kepada  masyarakat, khususnya  maternal,  agar  hati-hati  dalam mengkonsumsi obat selama masa kehamilan.

## 2. Metode Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian epidemiologi analitik dengan rancangan case control . Subjek penelitian ini adalah semua maternal  yang  sedang  menjalani  perawatan
DITA MARIA VIRGINIA 80
di RS X Yogyakarta dari bulan Oktober 2013 –  Desember  2013  dan  memenuhi  kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi meliputi tegak  diagnosis  utama  preeklampsia (kelompok kasus) atau tanpa diagnosis utama preeklampsia  (kelompok  kontrol).  Kriteria eksklusi yaitu semua kasus ibu hamil dengan k o m p l i k a s i   h i p e r t e n s i   s e l a i n preeklampsia/eklampsia  pada  kehamilan, pasien diabetes mellitus , memiliki penyakit ginjal,  rekam  medis  tidak  lengkap,  dan pasien/keluarga  pasien  tidak  dapat diwawancarai. Variabel dalam penelitian ini meliputi penggunaan parasetamol (dosis per hari,  durasi,  dan  trimester),  preeklampsia, umur,  Indeks  Massa Tubuh  (IMT)  sebelum kehamilan,  riwayat  hipertensi,  dan  riwayat keluarga preeklampsia.
Bahan  penelitian  berupa  rekam  medis, catatan  selama  perawatan  antenatal,  dan kuesioner yang telah dilakukan professional
judgement. Data  yang  diperoleh  dianalisis secara  deskriptif, Chi-Square ,  dan  regresi logistik.  Penelitian  telah  diperiksa  oleh komisi  etik  dan  memperoleh ethical clearanc .  Peneliti  akan  terlebih  dahulu meminta  persetujuan  responden  baik  pada kelompok  kasus  maupun  kontrol  sebelum wawancara  dengan  adanya  pemberian informed consent .

## 3. H asil Dan Pembahasan
Penelitian  ini  mengambil  subyek  uji sebesar  137  pasien  dimana  65  pasien dieksklusi  karena  termasuk  dalam  kriteria eksklusi  terkait  dengan  primiparitas  (51 pasien)  dan  ketidaksediaan  wawancara  (14 pasien).  Total  subyek  uji  yang  mengikuti penelitian ini sebesar 72 pasien. Karakteristik dasar subyek uji terlihat pada tabel I.
Data  pada  tabel  I  menunjukkan  bahwa p a s i e n   p r e e k l a m p s i a   l e b i h   b a n y a k
DITA MARIA VIRGINIA Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas 81
Variabel Total n = 72 n a (%) Preeklampsia (n=39) Tidak preeklampsia (n=33) N % N % Penggunaan parasetamol Ya Tidak 42 (58,3) 30 (41,7) 28 11 71,8 28,2 14 19 42,4 57,6 Umur 20-29 tahun 30-40 tahun 20 (27,8) 52 (72,2) 6 33 15,4 84,6 14 19 42,4 57,6 IMT sebelum kehamilan >25 kg/m 2 <25 kg/m 2 35 (48,6) 37 (51,4) 18 21 46,2 53,8 17 16 51,5 48,5 Riwayat hipertensi Iya Tidak 4 (5,6) 68 (94,4) 4 35 10,3 89,7 0 33 0 100 Riwayat preeklampsia Iya Tidak 12 (16,7) 60 (83,3) 11 28 28,2 71,8 1 32 3 97
Tabel I. Karakteristik pasien maternal rawat inap di RS X Yogyakarta
menggunakan  parasetamol  selama  masa kehamilan  (71,8%),  berumur  30-40  tahun (84,6%),  dan  memiliki  riwayat  keluarga preeklampsia  (28,2%)  daripada  kelompok tidak  preeklampsia.  Frekuensi  IMT  pada kedua kelompok berbanding terbalik dimana
2 frekuensi  IMT  <  25  kg/m   pada  pasien preeclampsia  lebih  banyak  didapatkan (53,8%)  daripada  pasien  non  preeclampsia. Riwayat hipertensi pada tabel I menunjukkan pada  kelompok  kasus  sebesar  4%  dan
kelompok kontrol 0%.
Pasien  maternal  yang  menggunakan parasetamol  selama  kehamilan  memiliki risiko 3,46 (95%CI = 1,30 – 9,22) kali lebih b e s a r   m e n g a l a m i   p r e e k l a m p s i a d i b a n d i n g k a n   m a t e r n a l   y a n g   t i d a k mengkonsumsi  parasetamol  (p=0,010). Penggunaan  parasetamol  dengan  dosis  per hari lebih dari 1000 mg memiliki hubungan yang  bermakna  secara  statistik  (p=0,030) terhadap timbulnya preeklampsia. Dosis per
Diagnosa preeklampsia p- value OR (95%CI) Ya Tidak n N Penggunaan parasetamol Ya Tidak 28 11 14 19 0,010* 3,46 (1,30 – 9,22) Dosis PCT per hari 500 – 1000 mg >1000 mg 10 18 7 7 0,030* 3,18 (1,12 – 9,06) Durasi PCT 1- 2 hari 3 hari 15 13 12 2 0,005* 7,75 (1,60 – 37,53) Trimester 1 2 dan 3 16 12 8 7 0,878 0,91 (0,26 – 3,12) Umur 20-29 tahun 30-40 tahun 6 33 14 19 0,015* 3,81 (1,25 – 11,60) IMT sebelum kehamilan >25 kg/m 2 <25 kg/m 2 18 21 17 16 0,844 0,91 (0,36 – 2,31) Riwayat hipertensi Iya Tidak 4 35 0 33 0,058 1,94 (1,54 – 2,45) Riwayat preeklampsia Iya Tidak 11 28 1 32 0,004* 0,08 (0,01 – 0,66)
Tabel II. Hubungan dislipidemia, umur, jenis kelamin, obesitas, serta riwayat penyakit hipertensi sebagai faktor risiko penurunan fungsi renal
DITA MARIA VIRGINIA 82
hari  lebih  dari  1000  mg  memiliki  risiko preeklampsia 3,18 kali lebih besar daripada dosis  500  –  1000  mg/hari  (95%CI=1,25  – 11,60).
Durasi  konsumsi  parasetamol  selama  3 hari memiliki risiko 7,75   (95%CI = 1,60 – 37,53)  kali  lebih  besar  terhadap  terjadinya preeklampsia dibandingkan durasi 1 – 2 hari p e m a k a i a n   ( p = 0 , 0 0 5 ) .   P e n g g u n a a n parasetamol  pda  trimester  pertama  ternyata tidak  menunjukkan  hubungan  yang signifikan dengan preeklampsia baik secara statistik  (p=0,878)  maupun  secara  praktis (95%CI  =0,26  –  3,12).  Hal  ini  tidak  sesuai dengan teori dimana pada trimester pertama akan  terjadi  pembentukan  plasenta  dan disertai penurunan resistensi vaskular secara sistemik  (Blackburn,  2007).  Penggunaan p a r a s e t a m o l   p a d a   f a s e   i n i   a k a n memungkinkan  terjadinya  gangguan pembentukan  plasenta  sempurna.  Hal  ini karena  adanya  pengaruh  parasetamol  pada pembentukan  endotel  plasenta  sehingga kemungkinan  akan  memacu  terjadinya preeklampsia.
Penggunaan  parasetamol  pada  saat kehamilan  menurut  dapat  meningkatkan p e l e p a s a n n i t r i c   o x i d e ( N O )   d a n penghambatan  PGI   Pelepasan  NO  akan 2. m e n g g a n g g u   p r o s e s   p e m b e n t u k a n endothelial termasuk endotel yang ikut serta dalam pembentukan plasenta. Penghambatan PGI   akan  menyebabkan  terjadinya 2 vasokonstriksi sehingga aliran darah menuju daerah  pembentukan  plasenta  akan terganggu.  Patofisiologi  preeklampsia sendiri  terkait  dengan  disfungsi  endotelial
sistemik  sebagai  akibat  dari  plasenta  yang abnormal  dan  merupakan  target  utama preeklampsia.  Endotelium  berperan  dalam relaksasi  dan  konstriksi  sehingga  mampu mengatur  resistensi  vaskuler  dan  tekanan darah.  Endotel  yang  abnormal  akan menimbulkan vasokonstriksi yang abnormal (berlebih) dan inflamasi vaskuler. Hal inilah alas  an  mengapa  parasetamol  memiliki kemungkinan  untuk  menimbulkan  kondisi preeklampsia (Gilbert et al ., 2007, Anderson, 2008, Powe, Levine, and Karumanchi, 2011).
Umur  maternal  dibatasi  dalam  rentang usia 20 – 40 tahun karena usia kurang dari 20 tahun  dan  lebih  dari  40  tahun  merupakan salah  satu  faktor  risiko  preeklampsia  (Al- Jameil,  Khan,  Khan,  and Tabassum,  2014). Hasil  penelitian  ini  juga  menunjukkan ternyata  dalam  rentang  20  –  40  tahun  pun terjadi perbedaan. Hasil analisis pada tabel II menunjukkan  rentang  umur  30  –  40  tahun berisiko  3,81  kali  lebih  besar  mengalami preeklampsia dibandingkan rentang umur 20 – 29 tahun (p = 0,015; 95%CI = 1,25 – 11,60).
Penelitian Macdonald-Wallis et al. (2011) menunjukkan pasien dengan umur < 20 tahun berisiko sebesar 1,49 (95%CI = 1,13 – 1,58) menimbulkan preeklampsia, rentang usia 20 – 24 tahun berisiko 1,33, dan usia 30-34 tidak memiliki  risiko  preeklampsia.  Penelitian Lamminpaa et  al. (2012)  di  Finlandia  juga menemukan  bahwa  prevalensi  maternal berusia < 20 tahun dan > 40 tahun lebih besar pada  kelompok  preeklampsia  daripada kontrol. Umur maternal < 20 tahun memiliki risiko  belum  mampu  membentuk  plasenta secara  sempurna  sehingga  lebih  berisiko
DITA MARIA VIRGINIA
mengalami preeklampsia. Umur > 40 tahun berisiko  pembentukan  plasenta  terganggu karena menurunnya fungsi endotelial seiring dengan  meningkatnya  usia  sehingga  risiko preeklampsia pun menigkat.
Hasil  penelitian  ini  memperlihatkan bahwa  IMT  sebelum  kehamilan  bukan merupakan  salah  satu  faktor  risiko preeklampsia.  Hasil  analisis  statistik terhadap  variabel  IMT  sebelum  kehamilan tidak  bermakna  signifikan  baik  secara statistik  dilihat  dari  p>0,05  (p=0,844) maupun  secara  praktis  ditunjukkan  dengan nilai OR= 0,91 (CI95% = 0,36 – 2,31). Hasil penelitian ini berbeda dengan hasil penelitian yang telah dilakukan sebelumnya oleh Reyes et al. (2012) di Kolombia yang menunjukkan tingginya IMT sebelum kehamilan memiliki risiko 2,18 (95%CI= 1,14–4,14) lebih besar terhadap terjadinya preeklampsia.
Riwayat  penyakit  hipertensi  sebelum terjadinya kehamilan pada penelitian ini juga tidak menunjukkan adanya hubungan risiko terhadap  preeklampsia  secara  statistik ( p = 0 , 0 5 8 ) .   H a s i l   p e n e l i t i a n Aksornphusitaphong and Phupong (2013) di Thailand yang menunjukkan bahwa riwayat hipertensi memiliki OR = 4,4 (95%CI = 2,1 – 9,3)  dan  secara  signifikan  berhubungan d e n g a n   p e n i n g k a t a n   r i s i k o   o n s e t preeklampsia.  Pasien  maternal  yang memiliki hipertensi sebelum atau pada masa kehamilan  lebih  berisiko  mengalami preeklampsia karena pada kondisi hipertensi akan  terjadi  vasokontriksi  dan  vasodilatasi yang  tidak  beraturan  selain  itu  terjadi  pula penurunan  fungsi  endotel.  Hal  ini  akan
menyebabkan aliran darah untuk membentuk plasenta  akan  berkurang  dan  tidak  optimal sehingga  dapat  menimbulkan  preeklampsia (Gilbert et al. 2007).
Riwayat  preeklampsia  menunjukkan hubungan  signifikan  bermakna  secara statistik  (p  =  0,004)  terhadap  timbulnya preeklampsia.  Maternal  tanpa  riwayat keluarga mengalami preeklampsia memiliki risiko  0,08  (95%CI=0,01  –  0,66)  daripada maternal dengan riwayat keluarga. Penelitian Boyd et  al. (2013)  menunjukkan  bahwa m a t e r n a l   d e n g a n   r i w a y a t   k e l u a rg a preeklampsia pada early, intermediate- , dan late-onset  preeclampsia memiliki  risiko mengalami  preeklampsia  sebesar  25,2 (95%CI=21,8  –  29,1),  19.7  (95%  CI:  17.0, 22.8),  dan  10.3  (95%  CI:  9.85,  10.9) dibandingkan  maternal  tanpa  riwayat keluarga.
Pada  analisis Chi-Square terdapat  5 variabel yang memiliki hubungan bermakna secara statistik terhadap preeklampsia, yaitu penggunaan  parasetamol,  dosis  per  hari, durasi,  umur,  dan  riwayat  preeklampsia. Variabel-variabel  tersebut  akan  dianalisis multivariat  untuk  melihat  hubungan  antara variabel  bebas  dengan  variabel  tergantung bersama  dengan  pengaruh  variabel  luar. Analisis multivariat tersaji di dalam tabel III.
Pada  model  1  terlihat  bahwa  variabel bebas  berupa  penggunaan  parasetamol memiliki  hubungan  bermakna  p<0,05  (*) terhadap preeklampsia tanpa adanya variabel lain.  Pada  model  4  menunjukkan  durasi penggunaan  dan  variabel  luar  berupa  umur maternal  memiliki  hubungan  terhadap
DITA MARIA VIRGINIA 84
preeklampsia  secara  statistik  (p<0,05), namun  secara  praktis  justru  menunjukkan hubungan  preventif  dengan  nilai  OR=0,28 (95%CI=0,05  –  0,63)  untuk  durasi pemakaian  dan  OR=0,32  (95%CI=0,12  – 0,59)  untuk  variabel  umur.  Pada  model  5 tidak  terdapat  variabel  yang  berhubungan terhadap  timbulnya  preeklampsia  setelah seluruh variabel tersebut dianalisis bersama- sama.

## 4. Kesimpulan dan Rekomendasi

## 4.1. Kesimpulan
Hasil  penelitian  di  atas  menyimpulkan penggunaan  parasetamol  selama  masa kehamilan  bukan  merupakan  salah  satu f a k t o r   r i s i k o   t e r h a d a p   t e r j a d i n y a
preeklampsia.

## 4.2. Rekomendasi
Pada penelitian ini diberikan rekomendasi untuk penelitian selanjutnya yaitu:
4.2.1.  Penelitian  hendaknya  dapat  melihat keseluruhan  kondisi  maternal,  tidak  hanya preeklampsia
4.2.2. Penelitian berlanjut mengamati risiko p re t e r m   b i r t h t e r h a d a p   k o n s u m s i parasetamol selama kehamilan.

## Ucapan Terima Kasih
Penulis mengucapkan terimakasih kepada seluruh  maternal  yang  telah  bersedia berpatisipasi dalam penelitian ini dan kepada seluruh  perawat  bagian  maternal  RS  X Yogyakarta.
Variabel Model 1 2 3 4 5 OR(95%CI) OR(95%CI) OR(95%CI) OR(95%CI) OR(95%CI) Penggunaan parasetamol (PCT) Ya Tidak 0,30* (0,19 – 0,54) 0,22 (0,07 – 0,51) 0,14 (0,15 – 0,44) 0,15 (0,13 – 0,43) 0,09 (0,19 – 0,38) Dosis PCT per hari 500 – 1000 mg >1000 mg 0,13 (0,17 – 0,44) 0,05 (0,25 – 0,36) 0,04 (0,25 – 0,33) 0,07 (0,22 – 0,36) Durasi PCT 1- 2 hari 3 hari 0,27 (0,01 – 0,63) 0,28* (0,05 – 0,63) 0,24 (0,01 – 0,58) Umur 20-29 tahun 30-40 tahun 0,32* (0,12 – 0,59) 0,29 (0,09 – 0,56) Riwayat preeklampsia Iya Tidak 0,20 (0,04 – 0,56) R 2 0,09 0,10 0,15 0,25 0,28 N 72 72 72 72 72 Tabel III. Analisis regresi logistik terhadap penggunaan parasetamol, dosis per hari, durasi, umur, dan riwayat preeklampsia DITA MARIA VIRGINIA Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas 85

## Daftar Pustaka
American  Pregnancy  Association,  2009, HELLP Syndromes ,  http://www.americanpregnancy.org/ pregnancycomplications/hellpsyndrome.html, diakses tanggal 2 Mei 2013.
Anderson, B. J., 2008, Paracetamol (Acetaminophen): Mechanism  of Action, Pediatric  Anesthesia ,  18:
915 -921.
Aksornphusitaphong,  A.,  and  Phupong,  2013,  Risk Factors  of  Early  and  Late  Onset  Pre-eclampsia, The  Journal  of  Obstetrics  and  Gynaecology Research , 39(3), 627-631.
Al-Jameil,  N.,  Khan,  F.  A.,  Khan,  M.  H.,  and Tabassum,  H.,  2014,  A  Brief  Overview  of Preeclampsia, J Clin Med Res, 6(1), 1-7.
Blackburn,  S.  T.,  2007, Maternal  Fetal  Neonatal Physiology:  A  Clinical  Prospective ,  chapter  3,
Saunders Elsevier, Missouri, 75 – 77.
Boyd, H. A., Tahir, H., Wohlfahrt, J., and Melbye, M.,
2013,  Association  of  Personal  and  Family Preeclampsia  History  with  The  Risk  of  Early-, Intermediate-, and Late Onset Preeclampsia, Am. J. Epidemiol., 1(3), 11-28.
Brosens, L. A., Robertson, W. B., Dixon, H. G., 1972, The  Role  of  The  Spiral  Arteries  in  The Pathogenesis  of  Preeclampsia, Obstet.  Gynecol.
Ann., 1, 177–191.
Cunningham,  F.  G.,  Leveno,  K.  J.,  Bloom,  S.  L., Hauth, J. C., Rouse, D. J., and Spong, C. Y., 2010, rd
William  Obstetrics, 23   ed.,  Mc  Graw  Hiil Medical, USA, 107-123.
Dawez,  M.,  &  Chowienczyk,  P.  J.,  2001,
Pharmacokinetics in Pregnancy, Best Practice &
Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 15 (6), 819-826.
Ellegard, E., Hellgren, M., Toren, K., and Karlsson, G.,  2000,  The  Incidence  of  Pregnancy  Rhinitis, Gynecol. Obstet. Invest., 49, 98-101. Fischer,  T.,  Schobel,  H.  P.,  Frank,  H., Andreae,  M., Schneider,  K.  T.  M.,  Heuszer,  K.,  2004, Pregnancy-induced  sympathetic  overactivity:  a precursor of preeclampsia, European J. of Clinical Investigation, 34, 443-448.
Gilbert, J.S., Ryan, M. J., LaMarca, B. B., Sedeek, M., Murphy,  S.  R.,  and  Granger,  J.  P.,  2007, Patophysiology  of  Hypertension  During Preeclampsia:  Linking  Placental  Ischemia  with Endothelial Dysfunction, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 294, 241 – 251.
Greenwood, J. P., Scoot, E. M., Stoker, J. B., Walker, J. J., David, A. S. G., and Mary, 2001, Sympathetic Neural Mechanisms in Normal and Hypertensive Pregnancy  in  Humans, Circulation, 104,  2200- 2204.
Hawa, L. R., 2009, Faktor Risiko Kematian Maternal Pada Preeklampsia Berat dan Eklampsia di Rumah Sakit  Sardjito  Tahun  2004-2007, Tesis ,  36-67,
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
Higgins, J. R., and de Swiet, M., 2001, Blood-pressure
Measurement  and  Classification  in  Pregnancy, Lancet, 357, 131-135.
Idris, I., Yusuf, I., Sinrang, W., dan Batmomolin, A.,
2004,  Incidence  of  Preeclampsia  and  Low  Birth Weight  in  Sympathetic  Hyperactivity  Pregnant Women, J. Med. Nus., 25, 121-124.
Lamminpaa,  R.,  Julkunen,  K.  V.,  Gissler,  M.,  and Heinonen, S., 2012, Preeclampsia complicated by advanced maternal age: a registry-based study on primiparous women in Finland 1997-2008, BMC Pregnancy Childbirth, 12 (47) Levine,  R.  J.,  Maynard,  S.  E.,  Cong  Qias,Kee-Hak Lim, England, L. J., Yu, K. F., Schisterman, E. F., Thadhani, R., Sachs, B. P., Epstein, F. H., Sibai, B. M., Sukhatme, V. P., and Karumanchi, S. A., 2004, Circulating Angiogenic  Factors  and The  Risk  of Preeclampsia, New Eng. J Med., 350, 672-683. Macdonald-Wallis,  C.,  Lawlor,  D.  A.,  Heron,  J., Fraser,  A.,  Nelson,  S.  M.,  Tilling,  K.,  2011, Relationships  of  Risk  Factors  for  Pre-Eclampsia with  Patterns  of  Occurrence  of  Isolated Gestational  Proteinuria  during  Normal  Term Pregnancy, Plosone, 6(7), 1 – 10. McEvoy,  G.  K.,  1998, Phenylpropanolamine , American  Hospital  Formulary  Service-Drug Information  1998,  American  Society  of  Health- System Pharmacists, Inc., Bethesda, 1062, 1063.
Noris,  M.,  Perico,  N.,  and  Remuzzi,  G.,  2005, Mechanisms  of  Disease:  Pre-eclampsia, Nature Clinical Practice Nephrology, (1), 98-114. Perry, S. E., Hockenberry, M. J., Lowdernmilk, D. L., and  Wilson,  D.,  2010, Maternal  Child  Nursing Care , Mosby Elsevier, Missouri, 334-339.
Powe,  C.  E.,  Levine,  R.  J.,  and  Karumanchi,  S. A., 2011,  Preeclampsia, A  Disease  of  The  Maternal Endothelium: The Role of Antiangiogenic Factors and  Implications  for  Later  Cardiovascular Disease, Circulation, 123, 2856-2869. Reyes, L. M., Garcia, R. G., Ruiz, S. L., Camacho, P. A.,  Ospina,  M.  B., Aroca,  G., Accini,  J.  L.,  and Lopez-Jaramillo,  P.,  2012,  Risk  Factors  for Preeclampsia in Women from Colombia: A Case- Control Study, PlosOne, 7(7), 1 – 7.
Robert, J. M. & Copper, D. W., 2001, Pathogenesis and Genetics of Preeclampsia, Lancet , 357, pp. 53-56.
Sauvarin, J. 2006, Maternal and Neonatal Health in East  and  South-East Asia ,  UNFPA,  Bangkok,  1, 3,4.
Vitoratos, N., Hassiakos, D., and Iavazzo, C., 2012, Molecular Mechanisms of Preeclampsia, Hindawi Publishing  Corporation  Journal  of  Pregnancy, 2012, 1-5.
Wang,  Y  and  Alexander,  J.  S.,  2000,  Placental Pathophysiology  in  Preeclampsia, Elsevier Pathophysiology, 6, 261-270.
Young, B. C., Levine, R. J., and Karumanchi, S. A., 2010,  Pathogenesis  of  Preeclampsia, Annu.  Rev. Pathol. Mech. Dis., 5, 173-192.
DITA MARIA VIRGINIA 86