## RESPON LAKTAT DEHIDROGENASE (LDH) SETELAH AKTIFITAS FISIK INTENSITAS BERAT PADA TIKUS PUTIH (RATTUS NORVEGICUS)
Oleh Novita Sari Harahap 1 , Deni Rahman Marpaung 1
1 Fakultas Ilmu Keolahragaan, Universitas Negeri Medan Email: novitahrp74@gmail.com
Abstrak
Aktifitas  fisik  dengan  intesitas  berat  sangat  membutuhkan  energi  sehingga menyebabkan  metabolisme  tubuh  meningkat.  Pada  kondisi  ini,  sel-sel  mengalami penurunan  persediaan  oksigen  sehingga  ATP  di  dalam  tubuh  berkurang.  Oleh karena  itu  untuk  memenuhi  kebutuhan  ATP  maka  metabolisme  tubuh  akan berubah  dari  metabolisme  aerobik  menjadi  metabolisme  anaerob  (glikolisis anaerob).  Metabolisme  ini  dikatalisis  oleh  enzim  laktat  dehidregenase  (LDH). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh aktifitas fisik intensitas berat terhadap  kadar LDH pada  tikus  putih.  Desain  penelitian  yang  digunakan  adalah penelitian  eksperimental  dengan  rancangan  post-test  and  control  group  design. Penelitian  ini  dilakukan  di  Laboratorium  Farmakologi  Fakultas  Farmasi  USU. Subjek penelitian adalah tikus putih jantan (Rattus Norvegicus), sebanyak 20 ekor berumur 3–4 bulan, berat badan 180–200 gram. Subjek dibagi 2 kelompok secara random, setiap kelompok terdiri dari 10 ekor tikus putih, yaitu Kelompok kontrol: tidak  diberi  aktifitas  fisik;  kelompok  perlakukan:  diberi  aktifitas  fisik  intensitas berta  berupa  berenang  sampai  hampir  tenggelam.  Hasil  penelitian  menunjukkan ada  peningkatan  kadar  LDH  yang  bermakna  (p=0,000;  p<0.05)  pada  kelompok perlakuan, yaitu kelompok yang diberi aktifitas fisik intensitas berat berupa renang sampai hampir tenggelam, dibanding kelompok kontrol, yaitu kelompok yang tidak berenang. Kesimpulan penelitian adalah terdapat pengaruh aktifitas fisik intensitas berat terhadap kadar LDH pada tikus putih (Rattus Norvegicus).
Kata kunci: Aktifitas fisik, Intensitas berat, LDH

## A. PENDAHULUAN
Aktifitas  fisik  adalah  gerakan  tubuh  yang  dihasilkan  oleh  otot  rangka  yang memerlukan pengeluaran energi. Aktifitas fisik adalah suatu akibat kontraksi otot skelet. Setiap manusia dalam tiap harinya selalu melakukan aktifitas fisik. Manfaat aktivitas fisik bila dilakukan dalam keadaan sehat secara teratur dan menyenangkan, dengan intensitas ringan sampai sedang akan meningkatkan kesehatan dan kebugaran tubuh (WHO, 2013).
Aktifitas  fisik  dapat  berpengaruh  terhadap  fungsi  biologis  tubuh  yaitu  berupa pengaruh  positif  dengan  tujuan  untuk  meningkatkan  kesejahteraan,  kesehatan,  dan martabat  hidup  manusia.  Sedangkan  pengaruh  negatif  yaitu  menghambat  atau mengganggu proses fisiologi di dalam tubuh (Chevion et al. 2003). Pada keadaan tertentu,
aktifitas fisik intensitas berat dapat memberikan pengaruh negatif yaitu menghambat atau mengganggu  proses  fisiologi  di  dalam  tubuh.  Aktifitas  fisik  intensitas  berat  dapat meningkatkan  konsumsi  oksigen  100–200  kali  lipat  dibandingkan  kondisi  istirahat. Peningkatan  penggunaan  oksigen  terutama  oleh  otot–otot  yang  berkontraksi, menyebabkan terjadinya kebocoran elektron dari mitokondria yang akan menjadi ROS (Reactive  Oxygen  Species)  Dalam  keadaan  tersebut  2-5%  oksigen  akan  teroksidasi menjadi radikal bebas. Sehingga saat melakukan aktifitas fisik dengan intensitas berat, akan terjadi peningkatan jumlah radikal bebas (Dekany, et, 2008).
Ketika produksi radikal bebas melebihi antioksidan pertahanan seluler maka akan terjadi stress  oksidatif (Kawamura dan Muraoka, 2018). Pada keadaan stress  oksidatif, peningkatan  radikal  bebas  menyebabkan  peningkatan  peroksidasi  lipid  dan  merusak membrane sel (Ayala, et al.2004; Yavari et al. 2015).  Pengaruh aktifitas fisik terhadap stres oksidatif terbagi atas respon akut dan respon kronik. Secara akut, aktifitas fisik dapat meningkatkan pembentukan radikal bebas sehingga meningkatkan stres oksidatif dalam tubuh.  Sedangkan  secara  kronik,  aktifitas  fisik  secara  teratur  dapat  meningkatkan kapasitas  antioksidan  endogen,  sehingga  menurunkan  stres  oksidatif  dalam  tubuh. Respon  akut  pada  aktifitas  fisik  aerobik  maupun  anaerobik  dapat  menyebabkan pembentukan radikal bebas (Valko et al., 2007).
Aktifitas  fisik  dengan  intesitas  berat  sangat  membutuhkan  energi  sehingga menyebabkan  metabolisme  tubuh  meningkat.  Pada  kondisi  ini,  sel-sel  mengalami penurunan persediaan oksigen sehingga ATP di dalam tubuh berkurang. Oleh karena itu untuk  memenuhi  kebutuhan  ATP  maka  metabolisme  tubuh  akan  bergeser  dari metabolisme aerobik menjadi metabolisme anaerob (glikolisis anaerob). Metabolisme ini dikatalisis oleh enzim laktat dehidregenase (LDH) (Guyton, 2008).
Laktat  Dehidrogenase  (LDH)  merupakan  enzim  yang  dibutuhkan  untuk mengkatalisasi perubahan dari asam piruvat menjadi asam laktat pada kondisi glikolisis anaerob. LDH adalah enzim intraseluler yang terdapat di hampir semua sel hidup. LDH dibutuhkan  untuk  mempertahankan  glikolisis  dan  produksi  adenosina  trifosfat  (ATP) pada  kondisi  minim  oksigen  dengan  cara  meregenerasi  nikotinamida  adenine dinukleotida bentuk teroksidasi (NAD+) dari nikotinamida adenina dinukleotida bentuk tereduksi (NADH). LDH berfungsi mengkatalisis proses reduksi piruvat menjadi laktat dan menghasilkan NAD+. Produknya, yaitu laktat merupakan hasil samping dari reaksi
ini.  LDH  mempengaruhi  proses  pembentukan  asam  laktat,  dan  kadar  LDH  serta  asam laktat  umumnya  meningkat  jika  ada  kerusakan  sel  (Murray  and  Harper,  2012).  Hasil penelitian  sebelumnya  menunjukkan  bahwa,  terjadi  peningkatan  kadar  LDH  pada aktivitas fisik aerobik dan anaerobik (Piko et al. 2019).
Berdasarkan  pernyataan  diatas  peneliti  tertarik  untuk  melakukan  penelitian mengenai  pengaruh  aktivitas  fisik  intensitas  berat  terhadap  kadar  LDH  (Lactate dehidregenase)  pada tikus putih  (Rattus Norvegicus).

## B. METODE PENELITIAN

## Desain penelitian
Desain  penelitian  yang  digunakan  adalah  penelitian  eksperimental  dengan rancangan post-test and control group design. Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Farmakologi Fakultas Farmasi USU, dan telah mendapatkan persetujuan etik dari Komisi Etik Hewan FMIPA USU No.00290/KEPH-FMIPA/2020. Subjek penelitian adalah tikus putih jantan (Rattus Norvegicus), sebanyak 20 ekor berumur 3–4 bulan, berat badan 180– 200 gram, diperoleh dari Laboratorium Farmakologi Fakultas Farmasi USU. Selanjutnya hewan coba dibagi 2 kelompok secara random, setiap kelompok terdiri dari 10 ekor tikus putih,  yaitu  Kelompok  kontrol:  tidak  diberi  aktifitas  fisik  berenang;  kelompok perlakukan:  diberi  aktifitas  fisik    intensitas  berat  berupa  berenang  sampai  hampir tenggelam.

## Pemeriksaan Kadar Laktat Dehidrogenase (LDH)
Kadar  LDH  adalah  hasil  pengukuran  enzim  Laktat  Dehidrogenase  dari pemeriksaan  laboratorium  dengan  metode  pengujian  Optimized  DGKC,  dengan  nilai normal 250-450 U/L.

## Instrumen Penelitian
Peralatan  yang  akan  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah:  stop  watch  untuk menghitung  waktu  atau  lamanya  mencit  dapat  berenang  sampai  hampir  tenggelam, spektrofotometer untuk pemeriksaan LDH, bak yang dirancang  dengan ukuran panjang 10 cm dan diameter 25 cm, dimana hanya untuk satu ekor mencit berenang.

## Pemeliharaan hewan coba
Sebelum perlakuan, semua tikus diadaptasikan dan dipelihara secara berkelompok (4 ekor tikus per kandang) dalam kandang hewan coba yang terbuat dari bahan plastik ( 30  x  20  x  10  cm)  yang  ditutup  dengan  kawat  kasa  halus.  Makanan  berupa  pellet  dan
minuman (air PAM) secara berlebih (ad libitum). Dasar kandang dilapisi dengan sekam padi  setebal  0,5–1  cm  dan  diganti  setiap  hari.  Cahaya  ruangan  pemeliharaan  dikontrol persis 12 jam terang dan 12 jam gelap, sedangkan temperatur dan kelembaban ruangan dibiarkan berada pada kisaran alamiah.

## Perlakuan hewan coba
Tikus  satu  persatu  diberikan  perlakuan  aktifitas  fisik  intensitas  berat  berupa renang  sekuat-kuatnya  sampai  hampir  tenggelam  atau  nampak  tanda-tanda  kelelahan berupa  tenggelamnya  hampir  semua  badan  kecuali  hidung  dan  melemahnya  gerakan anggota  gerak.  Lamanya  renang  berkisar  antara  40-45  menit.  Tikus  diberi  stimulus (kepalanya ditekan kedalam air) agar terus tetap berenang sekuat-kuatnya sampai hampir tenggelam atau nampak tanda-tanda kelelahan berupa tenggelamnya hampir semua badan kecuali  hidung,  melemahnya  gerakan,  menurunnya  kekuatan  otot,  menurunnya  waktu reaksi dan frekuensi gerakan, serta menurunnya refleks sehingga aktifitas fisik  intensitas berat pada tikus tercapai. Selanjutnya tikus dibius dengan menggunakan ketamin untuk diambil darah dengan segera secara intrakardial. Kemudian dilakukan pemeriksaan kadar LDH.

## Teknik Analisa Data
Setiap  data  yang  didapat  terlebih  dulu  ditentukan  distribusinya  dengan  uji Normalitas (uji Kolmogorov-Smirnov). Apabila data berdistribusi normal akan dilakukan uji t tidak berpasangan dengan α=0.05, sedangkan apabila data berdistribusi tidak normal akan  dilanjutkan  dengan  uji  non  parametrik.  Data  yang  diperoleh  selanjutnya  diolah dengan  menggunakan  prosedur  statistik  dengan  menggunakan  bantuan  program  SPSS versi 22.

## C. HASIL DAN PEMBAHASAN PENELITIAN
1. Hasil Penelitian
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa,  terjadi  peningkatan  kadar  LDH  pada aktivitas fisik intensitas berat. Kadar LDH pada aktivitas fisik intensitas berat didapatkan nilai  rata-rata  1788.10  +  238.382  U/L  sedangkan  pada  kelompok  yang  tidak  diberi aktivitas fisik intensitas berat (kontrol) didapatkan nilai rata-rata 1191.60 + 148.579 U/L. Terdapat perbedaan yang bermakna kadar LDH antara kelompok aktifitas fisik intensitas berat dengan kelompok kontrol (p<0,05). Data hasil dari pemeriksaan kadar LDH dapat dilihat pada tabel dibawah ini.
Tabel 1 Kadar LDH Pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Kadar LDH (U/L) Kelompok Kontrol (tidak berenang) Kelompok perlakuan (berenang) sig Rata-rata 1191.60 1788.10 0.000 Standar Deviasi 148.579 238.382
Berdasarkan  tabel  1  di  atas,  menunjukkan  ada  peningkatan  kadar  LDH  yang bermakna  (p=0,000;  p<0.05)  pada  kelompok  perlakuan,  yaitu  kelompok  yang  diberi aktifitas  fisik    intensitas  berat    berupa  renang  sampai  hampir  tenggelam,  dibanding kelompok kontrol, yaitu kelompok yang tidak berenang.

## 2. Pembahasan Penelitian
Berdasarkan  hasil  penelitian  diperoleh  bahwa  aktifitas  fisik  maksimal  berupa renang sampai hampir tenggelam dapat meningkatkan kadar LDH dibanding kelompok kontrol, yaitu kelompok yang tidak berenang. Peningkatan kadar LDH ini menunjukkan bahwa selama aktifitas fisik maksimal dihasilkan radikal bebas yang berlebihan. Jumlah kadar LDH meningkat dikarenakan stres yang dialami oleh tikus yaitu ketidakseimbangan antara  jumlah  radikal  bebas  dan  antioksidan  tubuh.  Pada  keadaan  normal  aktivitas Reactive  Oxygen  Species (ROS)  dalam  tubuh  dapat  diredam  oleh  sistem  antioksidan tubuh (Gomez et al. 2012).
Reactive  Oxygen  Species (ROS)  merupakan  oksidan  yang  sangat  reaktif  dan mempunyai  aktivitas  yang  berbeda.  Dampak  negatif  senyawa  tersebut  timbul  karena aktivitasnya,  sehingga  dapat  merusak  komponen  sel  yang  sangat  penting  untuk mempertahankan integritas sel. Setiap ROS yang terbentuk dapat  memulai suatu reaksi berantai  yang  terus berlanjut sampai ROS itu dihilangkan oleh ROS yang lain atau sistem antioksidannya.  Pembentukan  radikal  bebas  yang  berlebihan  ini  dapat  menyebabkan stress oksidatif (Brawi, 2017). Stres oksidatif dapat merusak membran lipid sel melalui rangkaian reaksi peroksidasi lipid menyebabkan peningkatan permeabilitas membran sel dan gangguan fungsi mitokondria (Mimi et al., 2008).
Enzim laktat dehidrogenase (LDH) merupakan enzim intraseluler (sitoplasmik) yang berperan dalam proses glikolisis. Enzim ini berperan pada transfer hydrogen untuk mengkatalisis oksidasi laktat menjadi piruvat dengan nicotinamide-adenin dinucleotida (NAD)+ sebagai akseptor hydrogen . Reaksi ini reversibel, dan dipengaruhi oleh kondisi metabolik  yaitu  substrat,  koenzim,  dan  nilai  pH  (Bender  and  Mayes,  2009).  Laktat
dehydrogenase (LDH)  adalah  fragmen  dari  rantai  berat  myosin  (yaitu, troponin I  dan myoglobin )  dan  terkait  dengan  kerusakan  otot,  ini  karena  molekul-molekul  ini  bersifat sitoplasmatik  dan  tidak  memiliki  kapasitas  untuk  melintasi  penghalang  membran sarkoplasma. Sehingga peningkatan kadar LDH merupakan indikator adanya kerusakan sel, kerusakan membran otot dan struktur jaringan (Oda et al., 2006; Foschini and Prestes, 2007).
Berenang pada tikus percobaan ini adalah salah satu bentuk latihan fisik dengan intensitas  yang  berat,  dan  menyebabkan  hipoksia.  Keadaan  hipoksia  ini  dapat menyebabkan cedera sel hingga kematian sel, tergantung dari durasi dan lama hipoksia serta  mekanisme  adaptasi  sel.  Perubahan  metabolisme  energi  seluler  pada  keadaan hipoksia juga akan berubah, dari glikolisis aerob menjadi  glikolisis anaerob. Glikolisis anaerob  merupakan  mekanisme  yang  digunakan  untuk  menghasilkan  ATP  melalui pemecahan  ikatan  molekuler  berenergi  tinggi  yang  terdapat  pada  glukosa.  Kondisi perubahan  metabolisme  menjadi  glikolisis  anaerob  ini  merupakan  salah  satu  cara  sel untuk  beradaptasi  (Willmore  &  Costill  2008).  Pada  glikolisis  anaerob  akan  dihasilkan asam laktat dan jika terjadi penumpukan asam laktat dapat menyebabkan perubahan pada radikal bebas lemah (radikal superoksida) menjadi radikal bebas kuat (radikal hidroksil) sehingga  berpotensi  menimbulkan  kerusakan  jaringan.  Indikator  yang  mendukung terjadinya kerusakan jaringan, diantaranya adalah laktat dehidrogenase (LDH) (Weisman et al., 2006; Brancaccio et al., 2008; Bessa et al., 2016).
Penumpukan  asam  laktat  dalam  jumlah  banyak  dalam  darah  dan  otot  dapat menyebabkan  kelelahan  pada  otot.  Terjadinya  pembentukan  asam  laktat  disebabkan suplai  oksigen  dari  sirkulasi  darah  tidak  mencukupi.  Timbulnya  kelelahan  disebabkan peningkatan kadar asam laktat akan menyebabkan pH menurun sehingga pembentukan ATP terhambat. Walaupun demikian asam laktat masih dapat dikonversi menjadi glukosa (Guyton & Hall 2008; Mc Ardle, Katch, FI, Katch, VL 2010).
Hewan  coba  yang  diberikan  perlakuan  berenang  dapat  menimbulkan  stres  fisik menyebabkan  terjadi  perubahan  kadar  LDH  sebelum  dan  sesudah  dilakukan  aktivitas fisik. Hal ini berhubungan dengan durasi dan frekuensi stres fisik yang dapat berpengaruh terhadap  aktivitas  enzim  LDH  dan  perubahan  adaptasi  di  sel-sel  otot.  Aktivitas  fisik intensitas  berat  dapat  mengakibatkan  peningkatan  kadar  LDH  didalam  plasma. Peningkatan ini terjadi karena adanya peningkatan permiabilitas membran sel otot akibat
penurunan  metabolisme  energi  dan  karena  kerusakan  sel-sel  otot  akibat  aktivitas  fisik yang  dilakukan  dalam  waktu  yang  lama  sehingga  LDH  yang  berada  di  jaringan dikeluarkan  ke  sirkulasi.  Dalam  keadaan  normal,  kadar  LDH  sangat  rendah  dalam plasma. Peningkatan LDH di dalam plasma merupakan indikasi dari suatu kerusakan otot (Flora, 2011).
Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian  Callegari  et  al.,  (2017)  yang menyatakan  bahwa  aktifitas  fisik  aaerobik  dengan  intensitas  berat  dapat  menyebabkan peningkatan  kadar  LDH  pada  tikus  jantan.  Penelitian  oleh  Kobayashi  et  al.,  (2005) menunjukkan bahwa latihan aerobik, seperti berlari, dapat mempromosikan peningkatan aktivitas  LDH  selama  12  hingga  24  jam.  Peningkatan  kadar  LDH  terjadi  karena peningkatan volume dan intensitas pelatihan yang menyebabkan perubahan immunologi dan hormon (Walsh et al., 2011). Penelitian oleh Li et al., (2012) juga menemukan bahwa pada latihan continuous intensitas tinggi dapat menyebabkan peningkatan aktifitas enzim yang berhubungan dengan metabolisme glukosa yaitu LDH.
LDH mengatur pembentukan dan konversi asam laktat dalam sel otot selama otot berkontraksi. LDH juga mengatur pembentukan asam laktat dengan mengurangi sintesis polisakarida selama metabolisme anaerob yang yerjadi di otot dan hati. Aktivitas LDH dalam  darah  sangat  rendah  saat  istirahat,  tetapi  jika  terjadi  kerusakan  pada  sel-sel  otot rusak oleh karena latihan intensitas tinggi, maka LDH dalam sel dilepaskan keluar dari sel, dan aktivitas LDH dalam darah menjadi meningkat. LDH dalam otot mengkatalisis pengurangan piruvate menjadi laktat, yang terjadi pada tingkat yang lebih tinggi ketika glikosolisis meningkat, seperti selama kontraksi otot. LDH adalah enzim spesifik darah yang dapat digunakan untuk mengevaluasi sistem energi dalam berbagai  jenis latihan. Ini mewakili tingkat adaptasi fungsi metabolisme selama metabolisme energi, intensitas latihan, kekakuan otot, kelelahan, dan pelatihan berlebihan (Kim et al., 2020).

## D. KESIMPULAN
Kesimpulan  dari  hasil  penelitian  ini  adalah  kadar  LDH  meningkat  secara bermakna setelah melakukan aktifitas fisik intensitas berat berupa berenang. Kadar LDH yang berlebihan dapat digunakan sebagai petanda adanya kerusakan pada otot.

## Daftar Pustaka
Ayala,  A.,  Munoz,  M.F.,  and  Arguelles,  S.  2014. Lipid  Peroxidation:  Production, Metabolism,  and  SignalingMechanisms  of  Malondialdehyde  and  4-Hydroxy-2- Nonenal . Oxidative Medicine and Cellular Longevity. Article ID 360438; 1-31. Bender D.A., Mayes P.A. 2009. Glikolisis dan oksidasi piruvat . Biokimia Harper. Edisi .Jakarta: EGC. p. 158-65
Bessa A, Oliveira VN, De Agostini GG, Oliveira RJS, Oliveira ACS, White G, Wells G, Teixeira  DNS,  Espindola  FS,  Mineiro  U.  Exercise  intensity  and  recovery: Biomarkers  of  injury,  inflammation  and  oxidative  stress.  J  Strength  Cond  Res, 2016; 30: 311-319
Brancaccio,  P.;  Maffulli,  N.;  Buonauro,  R.;  Limongelli,  F.M.  2008. Serum  enzyme monitoring in sports medicine .Clin. Sports Med., 27, 1–18.
Brawi, K, B. dan Agverianti, T. Efek Aktivitas Fisik pada Proses Pembentukan Radikal Bebas  Sebagai  Faktor  Resiko  Aterosklerosis .  Jurnal  Fakultas  Kedokteran Universitas Lampung (Nomor 2). Hal. 85-90. 2017.
Callegari G.A., Novaes J.S., Neto G.R., Dias I., Garrido N.D., Dani C. 2017. Creatine Kinase  and  Lactate  Dehydrogenase  Responses  After  Different  Resistance  and Aerobic Exercise Protocols . Journal of Human Kinetics, volume 58, 65-72 DOI: 10.1515/hukin-2017-0071.
Chevion, S., Moran, DS., Heled, Y. 2003. Serum antioxidant stress and cell injury after severe physicall  exercise . Proccedings of the united state of America. 100 (9) : 5119-5123.
Dekany,  M.,  Nemeskeri,  V.,  Gyore,  I.,  Ekes,  E.,  Golg,  A.,  Szots,  G.,  Petrekanits  M., Taylor,  A.w.,  Berkes,  J.,  &  Pucsok,  J.  P hysical  performance  and  antioxidants effects in triathletes . Biology of Sport, 25(2), 101-114. 2008.
Foschini D, Prestes J. 2007. Acute hormonal and immune responses after a bi-set strength training. Fit Perform J; 6: 38-44
Ganong,  W.F.  2010.  Review  of  medical  physiology,Ganong’s.  23  rd  edition.  The McGraw-Hill Companies.Inc. USA
Li G., Lee P., Mori N., Yamamoto I, and Arai T. 2012. Long   term   intensive   exercise training   leads   to   a   higher   plasma malate/lactate  dehydrogenase  (M/L) ratio  and  increased  level  of  lipid mobilization  in  horses. Veterinary  Research Communications:  36;  pp 149-155.
Gomes, EC, Silva, AN, Oliviera, MR. 2012. O xidants, antioxidants, and the beneficial roles of exercise-induced production of reactive species . Oxidative Medicine and Cellular Longevity, pp.12.
Guyton  &  Hall. Textbook  of  Medical  Physiology,  11th  edition,  Elsevier  Saunders, Philadelphia, Pensylvania. 2008
Kawamura, T., & Muraoka, I. 2018. Exercise-Induced Oxidative Stress and the Effects of Antioxidant Intake from a Physiological Viewpoint . Antioxidants, 7, 119.
Kobayashi Y, Takeuchi T, Hosoi T, Yoshizaki H, Loeppky JA. 2005. Effect of a marathon run  on  serum  lipoproteins,  creatine  kinase,  and  lactate  dehydrogenase  in recreational runners . Res Q Exerc Sport; 76: 450-455
Mc Ardle, WD, Katch, FI, Katch, VL 2010 . Exercise Physiology: Nutrition Energy and Human Performance , Seventh edition, Philadelphia, USA.
Mimi J, Simi DV, Simi TP. 2008. F ree radicals in cardiovascular diseases . J University of Nis. 6(1):11-22.
Murray  RK,  Harper  HA,  editors.  Harper’s  illustrated  biochemistry.  29th  ed.
NewYork:McGraw-Hill Medical; 2012. 818 p.
Nam-Ik Kim, Sagn-Jin Kim, Jee-Hun Jang, Woon-seob Shin, Hyok-ju Eum, Buom Kim, Ahnryul Choi and Sang-Sik Lee,. 2020. Changes in Fatigue Recovery and Muscle DamageEnzymes  after  Deep-Sea  Water  Thalasso  therapy.  Appl.  Sci.  2020, 10(23), 8383
Oda T, Hirota K, Nishi K, Takabuchi S, Oda S, Yamanda H, et al .2006. Activation of hypoxia-inducible factor 1 during macrophage differentiation . Am J Physiol Cell Physiol, 291, C104-13.
Piko  S.O,  Flora  R.,  dan  Theodorus.  2019. Perbandingan  aktifitas  fisik  aerobik  dan anaerobik  terhadap  kadar  Laktat  dan  Laktat  Dehidrogenase  (LDH) .  Jurnal Kesehatan dan Pembangunan, Vol. 9, No.17, Hal. 88-99.
Valko,  M,  Leibfritz,  D,  Moncol,  J,  Cronin,  MTD,  Mazur,  M,  Telser,  J.  2007. Free radicals  and antioxidant in  normal physiological functions and human disease , The International journal of Biochemistry & Cell Biology, vol.39, pp.44-84.
Walsh  NP,  Gleeson  M,  Shephard  RJ,  Gleeson  M,  Woods  JA,  Bishop  N,  Fleshner  M,
Green  C,  Pedersen  BK,  Hoffman-Goete  L.  2011. Position  statement  part  one: immune function and exercise . Exerc Immunol Rev.; 17: 6-63
Weisman  N,  Grimminger  F,  Seeger  W.  2006. Hypoxia  in  lung  vascular  biology  and disease. Cardiovascular Research, 71, 618-9 Willmore,  JH  and  Costill,  DL  2008. Physiology  of  sport  and  exercise ,  USA,  Human Kinetics, pp.216-236
World  Heath  Organization.  2010. Global  Recommendations  on  Physical  Activity  for Health . Geneva, Switzerland : WHO Press.
Yavari, A., Javadi, M., Mirmiran, P., & Bahadoran, Z. 2015. Exercise-induced oxidative stress and dietary antioxidants. Asian Journal Sports Med., 6(1), e24898.