Mandala of Health Vol. 16, No. 2, 2023, Hal. 91-99 ISSN: 0216-3098 DOI: 10.20884/1.mandala.2023.16.2.8584

## LAPORAN KASUS: ENSEFALITIS ANTI RESEPTOR N-METHYL-D-ASPARTATE

## CASE REPORT: ENCEPHALITIS ANTI N-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTORS
Shila Suryani 1* , Calcarina RF Wisudarti 2
1 Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Jendral Soedirman
2 Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat, dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada

## ABSTRAK
Latar  belakang :  Ensefalitis  anti  reseptor  N-Metil-D-Aspartat  merupakan  suatu  penyakit autoimun dimana insidensinya masih jarang yang ditandai dengan sindrom neuropsikiatrik kompleks.  Pada  stadium  berat  dapat  menyebabkan  morbiditas  dan  mortalitas  sehingga membutuhkan manajemen terapi intensif yang adekuat.
Kasus : 1) Laki-laki, 23 tahun terdiagnosa dengan ensefalitis NMDAR pada stadium lanjut di  hari  10  masa  rawatan.  Pasien  diberikan  terapi plasma  exchange tiga  kali  dan  steroid, namun  tidak  respon  kemudian  diberikan  rituximab,  tapi  tidak  memberikan  respon  sesuai yang  diharapkan.  2)Laki-laki  19  tahun  terdiagnosa  dengan  ensefalitis  NMDAR  pada stadium lanjut dihari 7 masa rawatan. Pasien diberikan terapi plasma exchange sebanyak 7 kali  dan  steroid.  Pasien  menunjukkan  respon  perbaikan  pada  terapi  plasma  exchange  ke tiga, pasien dapat disapih dari ventilator kemudian dipindahkan dari ICU.
Kesimpulan :  ,Ensefalitis  NMDAR  pada  stadium  lanjut  memerlukan  perawatan  intensif yang  lama.  Imunoterapi  merupakan  terapi  lini  pertama  pada  ensefalitis  NMDAR.  Pilihan imunoterapi  pada  kasus  berat  dapat  diberikan plasma  exchange dikombinasi  dengan steroid. Diagnosa yang cepat serta inisiasi terapi dini dapat memberikan luaran yang lebih baik, mengurangi komplikasi infeksi nosokomial dan menurunkan lama rawatan di ICU.
Kata Kunci : Ensefalitis NMDAR, Imunoterapi, Plasma Exchange

## ABSTRACT
Background : Anti-N-Methyl-D-Aspartate receptor encephalitis is an autoimmune disease where  the  incidence  is  still  rare  which  is  characterized  by  complex  neuropsychiatric syndrome.  In  severe  stages,  it  can  cause morbidity  and  mortality  so  it  requires  adequate intensive therapeutic management.
Cases : 1) Male, 23 years old diagnosed with NMDAR encephalitis at an advanced stage in 10 days of treatment. Patient was given plasma exchange therapy three times and steroids did not respond then given rituximab, did not respond as expected. 2) A 19-year-old male diagnosed  with  NMDAR  encephalitis  at  an  advanced  stage  on  the  7th  day  of hospitalization.  Patient  was  given  plasma  exchange  therapy  7  times  and  steroids.  The
patient  showed  an  improved  response  to  the  third  plasma  exchange  therapy,  the  patient could weaned from the ventilator and then transferred from the ICU.
Conclusion :  NMDAR  encephalitis  at  an  advanced  stage  requires  long  intensive  care. Immunotherapy is the first-line therapy for NMDAR encephalitis. Immunotherapy options in  severe  cases  can  be  given  plasma  exchange  in  combination  with  steroids.  Rapid diagnosis  and  early  initiation  of  therapy  can  provide  better  outcomes,  reduce complications of nosocomial infections and reduce length of stay in the ICU.
Keyword : Ensefalitis NMDAR, Imunoterapi, Plasma Exchange
Penulis Korespondensi : Shila Suryani Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK Unsoed Jl. Medika Purwokerto Shila.suryani@unsoed.ac.id

## PENDAHULUAN
Ensepalitis  anti  reseptor  N-Metil-D-Aspartat  atau  Ensefalitis  NMDAR  ( N-Methyl- D-Aspartate  Receptor )  adalah  suatu  penyakit  autoimun  dimana  antibodi  IgG  menyerang sub unit Glu N1/NR1 dari reseptor NMDA yang ditandai dengan sindrom neuropsikiatrik kompleks (Wang et al ., 2020). Penyakit ini merupakan suatu penyakit yang jarang dengan insidensi  1,5  per  juta  populasi  pertahun  dan  baru  ditemukan  sekitar  12  tahun  yang  lalu. Manifestasi klinis yang timbul bervariasi tergantung dari derajat keparahan penyakit. Pada stadium  berat  pasien  dapat  terjadi  koma,  kejang  yang  terus  menerus,  instabilitas  otonom dan  hipoventilasi  yang  menyebabkan  morbiditas  dan  mortalitas.  Ensefalitis  NMDAR diicetuskan  oleh  tumor  (tersering  tumor  ovarium)  dan  virus  herpes  simpleks  (Dalmau et al ., 2019), (Barry et al ., 2015).
Ensefalitis  NMDAR  sering  terdiagnosa  pada  stadium  yang  sudah  lanjut  sehingga 75%  pasien  ini  membutuhkan  menejemen  perawatan  intensif  karena  bersifat  letal. Perawatan intensif yang lama juga memiliki risiko pasien mendapatkan infeksi nosokomial dan  peningkatan  biaya  perawatan,  oleh  karena  itu  menjadi  suatu  tantangan  bagi  para intensivis  dalam  memberikan  terapi  dan  perawatan  pasien  dengan  penyakit  ini  terutama jika pasien dengan stadium berat dimana terjadi kejang terus menerus, instabilitas otonom yang dapat menyebabkan kematian (Zhang et al ., 2019), (Maneta and Garcia, 2014).

## Kasus 1
Laki-laki  22  tahun  datang  ke  RS  swasta    dengan  keluhan  nyeri  kepala  sejak  2 minggu  SMRS  dan  semakin  memberat.  Menurut  keluarga,  pasien  juga  mengalami  emosi yang tidak stabil dan sering berbicara sendiri. Pasien pernah didiagnosa COVID-19 ringan 5  bulan  sebelumnya.  Pasien  dilakukan  pemeriksaan head  CtScan dengan  hasil  tidak  ada kelainan. Dihari ketiga masa rawatan pasien mengalami kejang, timbul gerakan involunter,
dan tidak dapat berkomunikasi, kemudian dirujuk ke RSUP. Pada saat datang pasien tidak kejang,  namun    dijumpai  diskinesia  wajah  dan  ekstremitas,  pasien  kemudian  dirawat  di HCU. Selama di HCU pasien kejang intermiten selama 5-10 menit, kejang , diskinesia area wajah  dan  extremitas  atas,  berkurang  dengan  pemberian  phenytoin  100  mg/8  jam, midazolam  0,01  mg/kgbb/jam  dan  diazepam  5  mg  tiap  kejang.  Dilakukan  pemeriksaan Head  CTScan  ulang,  MRI  dan  laboratorium  lengkap.  Hasil  Ct  Scan  didapatkan  edema serebri,hasil  laboratorium  didapatkan  IgG  anti  rubella  dan  IgG  anti  CMV  +.  Pasien mendapatkan  terapi  acyclovir  800  mg/6jam,  cefepime  1  gr/12  jam,  methyl  prednisolone 250 mg/6 jam, mannitol 125 cc/6 jam. Tiga hari perawatan di HCU kejang semakin sering dan tidak dapat dihentikan dan alih rawat ke ICU.
Pasien  diberikan  berbagai  regimen  terapi  anti  kejang  seperti  midazolam,  fentanyl, propofol titrasi, dexmedetomidine, hingga rocuronium. kontrol jalan nafas ventilasi dengan pipa endotrakhea dan ventilasi mekanik. Kejang berkurang namun pasien masih diskinesia pada  wajah,  oral,  mata,  dan  tangan  sesekali  opistotonus.  Terapi  lain  dilanjutkan.  Pasien dilakukan Analisa Liquor Cerebro Spinal (LCS) dan ditemukan antibodi  reseptor NMDA. Pasien dilakukan terapi plasma exchange (TPE), setelah 3 kali dievaluasi tidak respon dan setelah  itu  diberikan  rituximab  375  mg/m 2 .  Pasien  tidak  respon  terhadap  TPE  dan Retuximab, terapi lain dilanjutkan dan terapi terhadap komplikasi lain yang timbul karena perawatan lama. Gambar dibawah ini adalah perjalanan penyakit pasien selama dirawat.
H10

## HMRS                  diagnosa
(HCU)        Ensefalitis NDMAR
Gejala        3 H SMRS                 H-3                H-13/15/17 H-25        Perawatan umum
Dirumah     RS swasta            Rawat ICU          PE 3 siklus       Retuximab          di ICU
2 mg smrs
Gambar 1 . Lini masa perawatan penyakit kasus 1
Gambar 2 . Hemodinamik, suhu dan PCO 2 pasien 1

## Kasus 2
Laki-laki  19  tahun  dirujuk  dari  rumah  sakit  swasta  ke  RSUP  dengan  suspek meningo  ensefalitis  dd  GMO  (Gangguan  Mental  Organik).  Dua  minggu  sebelum  masuk rumah  sakit  swasta  pasien  mengalami  gangguan  komunikasi,  bingung,  dan  gangguan emosi.  Pasien  dirawat  selama  2  hari  di  RS  swasta,  sudah  tidak  kejang,  namun  masih mengalami gangguan komunikasi. Satu minggu sebelum masuk RSUP keluhan memberat, kejang,  pasien  dibawa  kembali  ke  RS  swasta.  Di  lakukan Head  CTScan dengan  hasil pembengkakan otak. HMRS pasien dirujuk ke RSUP dengan kondisi delirium, tidak dapat diajak  berkomunikasi,  terdapat  gerakan  involunter  pada  ekstremitas  atas  terutama  kiri. Riwayat penyakit sebelumnya disangkal.  Dirawat di HCU selama 3 hari, Dilakukan MRI dengan hasil tidak tampak kelainan. Pasien mendapat terapi methylprednisolone 250 mg/6 jam,  acyclovir  5x800  mg,  haloperidol  5  mg/12  jam.  Diskinesia  memberat  terjadi desaturasi,  pasien  alih  rawat  ke  ICU,  terapi  ditambahkan  phenytoin  100  mg/8  jam, midazolam  titrasi  dan  propofol  titrasi.  Pada  hari  keempat  rawatan  ICU  propofol  diganti dexmedetomidine.  Pasien  terdiagnosa  ensefalitis  NMDAR  pada  H-7  kemudian direncanakan  TPE  sebanyak  7x  dengan  volume exchange 1600-1800  ml.  Pasien menunjukkan  perbaikan  pada  evaluasi  TPE  ke  3,  TPE  dilanjutkan  hingga  TPE  ke  tujuh. Pasien  dilakukan  PDT  pada  H-10,  sedasi  diturunkan,  dilakukan  penyapihan  ventilator. Pasien dapat dipindahkan ke ruang HCU LOC 1 pada H-25.
Mulai Gejala        H-0                   H-3                 H-7             H10/11/12               H-15            H-17     2 mg SMRS     Dirujuk RS          ICU            Diagnosa          PE 3 siklus     Respon (+)           HCU (HCU)
EnsefalitisNMDAR                  PE diteruskan s/d 7x
Gambar 3 . Lini masa perawatan kasus 2
Gambar 4 . Hemodinamik,suhu, dan PCO2 pasien 2

## PEMBAHASAN
NMDA-R  merupakan  suatu  reseptor  glutamate  ionotropik  yang  bekerja  di presinaptik  dan  post  sianptik  yang  berfungsi  untuk  regulasi  transmisi  sinaptik  ,  maturasi neuronal,  dan brain  plasticity (Maneta  and  Garcia,  2014).  Patogenesis  disfungsi  dari NMDAR  dan  sistem  glutaminergik  diduga  sebelumnya  menyerupai  patogenesis  pada skizoprenia dimana phencyclidine dan ketamine bertindak sebagai antagonis dari NMDAR (Wang et  al .,  2020).  Sementara  itu,  teori  yang  diungkapkan  Dalmau  dkk.  menyebutkan bahwa.ensefalitis  NMDAR  merupakan  suatu  penyakit  neuro  inflamatori  dikarenakan adanya autoantibodi   (IgG)  yang menyerang sub unit  glutamat nira (GluN1) dari reseptor NMDA.  Inflamasi  terjadi  dalam  dua  stadium.  Stadium  pertama  berlangsung  kurang  lebih tiga bulan, pada stadium ini terjadi infiltrasi sel B, sel plasma, CD4, sel T, dan sel CD8T di otak  disertai  aktivasi  dari  microglial,  deposit  IgG  tanpa  atau  sedikit  terjadi  kehilangan neuronal.  Stadium  kedua  berlangsung  selama  6  bulan  atau lebih,  pada  stadium ini  terjadi pemulihan,dimana  sebagian  gejala  menghilang,  namun  perubahan  perilaku,  gangguan kognitif, memori menetap (Dalmau et al ., 2019).
Antagonis  NMDAR  akan  memblok  reseptor  di  presinaptik  GABAergik interneuron  di  thalamus  dan  kortex  frontal  menyabkan  penurunan  pelepasan  GABA sehingga  terjadi  disinhibisi  dari  transmisi  glutamatergik  di  postsinaptik  dan  pelepasan glutamate  yang  berlebih  di  kortex  prefrontal  (Iizuka et  al .,  2008).  Hipofungsi  dari NMDAR  memicu  terjadi  disregulasi  dari  dopaminergik  dan  aktivitas  berlebih  dari glutamate  sehingga  menyebabkan  katatonia.  Pada  ensefalitis  NMDAR  juga  terjadi hipoventilasi yang disebabkan oleh adanya disrupsi dari subunit NR1 dari reseptor NMDA (Wang et al ., 2020), (Maneta and Garcia, 2014).
Reseptor  NMDA  banyak  terdapat  di  area  frontotemporal,  sehingga  menyebabkan atrofi pada area tersebut yang bersifat reversibel. Manifestesi klinis dari hal tersebut adalah adanya gangguan perilaku, kesulitan mengingat dan belajar .Tingginya titer antibodi dalam tubuh  berkorelasi  dengan  berat  ringanya  manifestasi  yang  timbul  (Wang et  al .,  2020) (Iizuka et al ., 2008).
Secara umum penyakit ini  banyak terjadi pada perempuan  dengan rentang usia < 1thn  –  85  tahun  dengan  median  21  tahun.  Presentasi  klinis  yang  muncul  dibagi  menjadi tiga stadium,  yaitu awal, pertengahan, dan lanjut.  Gejala  klinis pada stadium  awal adalah gejala  infeksi  virus  pada  umumnya flu-like  symptoms (sakit  kepala,  demam, mual),  dapat juga  terjadi  kejang,  namun  tidak  terus  menerus.  Kemudian  berlanjut  ke  stadium pertengahan,  pasien  mengalami  gejala  psikiatri  seperti  perubahan  perilaku,  psikosis, gangguan memori, insomnia, cemas, delusi, halusinasi visual dan auditori, serta gangguan berbicara.    Pada  stadium  lanjut  terjadi  pergerakan  abnormal  (katatonia,  rigiditi,  distonia, diskinesia),  kejang  yang  terus  menerus,  instabilitas  otonom,  penurunan  kesadaran  hingga koma (Dalmau et al ., 2019), (Maneta and Garcia, 2014). Dalam suatu studi kohort gejala yang paling sering pada pasien dewasa dibandingkan anak-anak adalah gangguan kognisi dan perilaku, dan pergerakan abnormal (diskinesia orofasial, khoreoatetosis)(Titulaer et al ., 2013).
Facial  dyskinesias (mulut,  lidah,  wajah),  khorea,  atetosis,  distonia,  myoritmia, opistotonus,  balismus,  bleparospasme,  krisis  okulogirik,  dan  gambaran  kejang  lain  pada ekstremitas  dan  tubuh  akibat  diskinesia  atau  kejang  yang  terjadi  terus  menerus  dapat mengakibatkan gangguan respirasi, cedera pada lidah, gigi, dan bibir. Hal ini terjadi pada kasus pertama disbanding kasus kedua dan meningkatkan risiko terjadinya disinkroni yang
Mandala of Health Vol.16, No.2, 2023, Hal. 91-99
dapat  meningkatkan  PCO 2 ,  Karena  itu  diperlukan  kombinasi  berbagai  terapi  sedatif/anti konvulsi.
Selain  karena  disinkroni,  peningkatan  PCO 2 pada  stadium  lanjut  disebabkan  oleh sindrom  hipoventilasi.  Retensi  CO 2 dapat  mengakibatkan  gangguan  asam  basa  dan penurunan  kesadaran  (Barry et  al .,  2015).  Hal  ini  terjadi  pada  kasus  dua  dimana  derajat diskinesia  dan  kejang  tidak  dominan,  namun  pasien  mengalami  penurunan  kesadaran, hipoventilasi dan retensi CO2, sehingga membutuhkan menejemen ventilasi yang berbeda disbanding  kasus  satu.  Dikatakan  juga  5%  pasien  ensefalitis  NMDAR  terjadi  gangguan demyelinating  seperti  gangguan  neuromyelitis  spektrum  optic  (Dalmau et  al .,  2019). Gambaran klinis menurut perjalanan waktu dapat dilihat pada gambar 5 dibawan ini.
Gambar  5 .  Gambaran  Klinis    berdasarkan  waktu  perjalanan  Ensefalitis  NMDAR  (Dalmau  et  al., 2019).
Diagnosis  penyakit  ini  pada  stadium  awal  dan  pertengahan  relatif  sulit  karena manifestasi  yang  muncul  sangat  umum  seperti  gangguan  psikiatri  lain,  karena  itu  pasien lebih  dulu  didiagnosis  dengan  gangguan  mental  organik  (GMO).  Secara  patologis  dan imunologis,  antibodi  NMDAR  disintesis  secara  sistemik  dan  masuk  ke  LCS  dan  mampu melewati Blood  Brain  Barrier (BBB)  sehingga  pada  pemeriksaan  MRI  dapat  terlihat tanda-tanda inflamasi atau dijumpai pleusitosis pada  LCS  (Dalmau et al ., 2019).  Namun banyak  kasus  termasuk  kedua  kasus  diatas  memberikan  gambaran  CT-Scan  dan  MRI normal.  Diagnosis  pasti  dari  ensefalitis  NMDAR  adalah  ditemukannya  antibody  (IgG) yang menyerang reseptor GluN1 pada analisa LCS (Graus et al ., 2016). Kriteria diagnostik ensefalitis NMDAR dapat dilihat pada tabel 1 dibawah ini.
Tabel 1 . Kriteria Diagnosis Ensefalitis NMDAR (Dalmau et al ., 2019)
Probabel o Onset  Cepat  (<3bulan)  dari  sedikitnya  4  dari  6  gejala  mayor dibawah ini :  Perilaku abnormal/disfungsi kognitif
 Gangguan berbicara
 Gerakan abnormal (diskinesia,rigidity,korea,katatonia)
 Kejang
 Penurunan kesadaran
 Disfungsi otonom atau sentral hipoventilasi
o Minimal 1 dari hasil laboratorium sbb :  Abnormal EEG (focal/diffuse slow disorganised activity/epileptic activity/extremedeltabrush)  Pleusitosis /oligloclonal bands pada LCS
o 3 gejala klinis + teratoma
o Riwayat baru ensefalitis penyebab lain disingkirkan Definitif o Satu/lebih  gejala  mayor  +antibody  IgG  GluN1  pada  LCS,  jika pada  serum  (tes  konfirmasi:live  neuron/  tissue  immune histochemistry, cell-based assay)
o Riwayat baruensefalitis penyebab lain disingkirkan.
Kedua kasus diatas diagnosis ditegakkan secara definitif, dijumpai adanya antibodi IgG  GluN1  pada  LCS.  Penegakkan  diagnosis  pada  kasus  satu  lebih  lama  dibandingkan dengan  kasus  dua.  Hal  ini  dikarenakan  kasus  ensefalitis  NMDAR  masih  jarang  terjadi, sehingga membutuhkan waktu untuk menyingkirkan penyebab lain. Jarak waktu terjadinya kasus satu dan dua singkat, sehingga langsung dilakukan pemeriksaan LCS.
Terapi lini pertama dari ensefalitis NMDAR adalah imunoterapi (steroid, IVIg, atau plasma exchange ). Terapi lini kedua menggunakan rituximab atau siklophospamid. Terapi lini  kedua  diberikan  jika  pasien  tidak  respon  pada  terapi  lini  pertama  atau  dapat  juga sebagai kombinasi dengan terapi lini pertama.  Pada pasien yang refrakter atau tidak respon pada  terapi  lini  pertama  dan  kedua  dapat  diberikan  terapi  lini  ketiga  menggunakan bortezomib (proteasome inhibitor) atau tocilizumab (IL-6 reseptor antagonis ) (Dalmau et al ., 2019).
Imunoterapi  yang  diberikan  pada  kedua  kasus  ini  adalah  steroid  kemudian dilanjutkan  dengan  TPE.  Pilihan  pertam  dari  ketiga  imunoterapi  ini  masih  kontroversial, guideline  ASFA  2016  menyebutkan  bahwa  steroid  merupakan  pilihan  pertama,    jika setelah pemberian 1 g selama 5 hari gagal dilanjutkan dengan TPE atau IVIg(Jiang et al., 2019).    Hasil  yang  berbeda  didapatkan  oleh  Zhang  dkk,  yang  menyebutkan  TPE  lebih efektif  pada  pasien  dengan  gejala  berat  dibandingkan  non  TPE  (IVIg  dan  steroid).  Pada pasien  refrakter  dapat  diberikan  kombinasi  TPE  dengan  IVIg  (Zhang  et  al.,  2019).  TPE merupakan  suatu  metoda  terapi  yang  telah  direkomendasikan  oleh  ASFA  ( American Society of Apharesis ) untuk terapi penyakit yang disebabkan autoimun (kategori 1), salah satunya  adalah  ensefalitis  NMDAR  TPE  diberikan  sebanyak  5-6  kali  dengan  volue exchange 1-1,5 kali dari total plasma volume dengan rentang per sesi 24-48 jam (Jiang et al ., 2019) .
Pada  kasus  satu,  setelah  TPE  ketiga  dilakukan  evaluasi  dengan  hasil  tidak  respon terhadap terapi, kemudian dilanjutkan dengan pemberian rituximab satu kali, namun tidak memberikan  respon  seperti  yang  diharapkan.  Berbeda  dengan  kasus  dua,  pasien menunjukkan  respon  terapi  berupa  berkurangnya  gejala  diskinesia  dan  hipoventilasi sehingga  TPE  dilanjutkan  hingga  ketujuh.  Perbedaan  respon  terapi  ini  kemungkinan dipengaruhi  oleh  waktu  inisiasi  terapi.  Dari  lini  masa  perjalanan  penyakit  pasien  dapat dilihat  waktu  untuk  mengakkan  diagnosis  dan  inisiasi  imunoterapi  kasus  satu  lebih  lama dibandingkan kasus 2.
Retuximab  merupakan  terapi  lini  kedua,  dimana  terapi  ini  diberikan  jika  pasien tidak  respon  atau  terjadi  refrakter  setelah  terapi  lini  pertama.  Retuximab  bekerja  secara langsung antigen CD20 di permukaan dari limfosit B, mengurangi kematangan dari sel B
yang di sekresikan. Selain itu rituximab juga mengganggu memori antibodi memproduksi sel B(Hallowell et al ., 2017). Thaler dan kawan-kawan dalam penelitiannya mendapatkan pemberian terapi lini pertama yang dilanjutkan dengan rituximab memberikan luaran yang lebih  baik  pada  pasien  NMDAR  ensefalitis  (Thaler et  al .,  2021).  Hasil  yang  berbeda didapatkan  pada  penelitian  Titulaer  dkk  yang  menyebutkan  bahwa  pemberian  terapi  lini dua  (rituximab)  pada  pasien  yang  tidak  respon  imunoterapi  atau  pasien  refrakter  secara statistik tidak ada perbedaan dimana luaran neurologis pasien akan buruk  (Titulaer et al ., 2013).
Sesuai  dengan  rekomendasi  ASFA,  pilihan  pertama  imunoterapi  adalah  steroid. Walaupun  beberapa  studi  menyebutkan  efikasi  pemberian  steroid  lebih  rendah dibandingkan TPE, namun steroid dapat menjadi pilihan jika TPE dan IVIg belum tersedia pada kasus keterlambatan diagnosis atau tidak respon dengnTPE maupun IVIg (Türkdoǧan et  al .,  2014).  Seperti  pada  kedua  kasus  diatas  sebelum  diberikan  TPE  pasien  diberikan methyl  prednisolone  1000  mg/hari.  Steroid  dapat  juga  diberikan  kombinasi  dengan  TPE dan  IVIg  untuk  meningkatkan  luaran.  Hal  yang  harus  dimonitoring  pada  penggunaan steroid  dosis  tinggi  adalah    meningkatnya  risiko  terjadi  infeksi  pada  pasien  ensefalitis NMDAR, mengingat perawatan pasien ini membutuhkan masa rawatan yang lama. Infeksi yang biasa terjadi adalah pneumonia dan ISK (Wang et al ., 2021).
Menejemen  lain  yang  juga  penting  pada  pasien  ini  adalah  pengaturan  ventilasi mekanik agar tidak terjadi disinkroni dan retensi CO 2 , kontrol kejang/gerakan involunter, pencegahan infeksi sekunder, dan pemberian nutrisi yang adekuat.  Pemberian sedatif/anti kejang  pada  pasien  ini  variatif  tergantung  dari respon  pasien.  Benzodiazepine merupakan pilihan terapi pada ensefalitis NMDAR, terutama untuk mengatasi katatonia. Pada pasien satu karena kejang dan diskinesia lebih berat, selain diberikan benzodiazepine (midazolam) juga menggunakan propofol, dexmedetomidine, hingga rocuronium, karena itu diperlukan pemantauan  skor  sedasi  yang  rutin.  Pemberian  sedasi  yang  terlalu  dalam  juga  dapat memicu  timbulnya  eksaserbasi  gejala  motoric  (Wang et  al .,  2020). Electro  Convulsive Therapy (ECT) dapat diberikan jika katatonik tidak respon terhadap terapi benzodiazepine. Menurut  Watkins  dkk  ECT  dapat  meningkatkan  sub  unit  NR2A  dan  NR2B  pada  hewan coba  (Watkins et  al .,  1998).  namun  terapi  ini  dapat  menimbulkan  komplikasi  berupa bradikardi, hipotensi dan asistol (Dalmau et al ., 2019).

## SIMPULAN
Ensefalitis NMDAR merupakan suatu penyakit autoimun yang menyerang reseptor NMDA  yang  ditandai  dengan  sindroma  neuropsikiatrik  kompleks.  Luaran  pasien  dengan penyakit ini dipengaruhi oleh dua faktor, yaitu stadium keparahan penyakit dan kecepatan dalam  mendiagnosis  sehingga  inisiasi  pemberian  imunoterapi  dapat  dilakukan  sedini mungkin.  Masa  perjalanan  penyakit  lama  menyebabkan  pasien  dirawat  di  rumah  sakit dalam waktu yang lama, karena itu selain terapi kausatif diperlukan juga perawatan umum yang baik guna mngurangi risiko infeksi nosokomial yang dapat menyebabkan mortalitas dan morbiditas.

## REFERENSI
Barry,  H.,  Byrne,  S.,  Barrett,  E.,  Murphy,  K.C.,  Cotter,  D.R.,  2015.  Anti-  N  -methyl-d- aspartate  receptor  encephalitis:  review  of  clinical  presentation,  diagnosis  and treatment . BJPsych Bull 39, 19–23. https://doi.org/10.1192/pb.bp.113.045518
Dalmau, J., Armangué, T., Planagumà, J., Radosevic, M., Mannara, F., Leypoldt, F., Geis, C.,  Lancaster,  E.,  Titulaer,  M.J.,  Rosenfeld,  M.R.,  Graus,  F.,  2019.  An  update  on anti-NMDA  receptor  encephalitis  for  neurologists  and  psychiatrists:  mechanisms and models. Lancet Neurol. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30244-3
Graus, F., Titulaer, M.J., Balu, R., Benseler, S., Bien, C.G., Cellucci, T., Cortese, I., Dale, R.C.,  Gelfand,  J.M.,  Geschwind,  M.,  Glaser,  C.A.,  Honnorat,  J.,  Höftberger,  R., Iizuka, T., Irani, S.R., Lancaster, E., Leypoldt, F., Prüss, H., Rae-Grant, A., Reindl, M.,  Rosenfeld,  M.R.,  Rostásy,  K.,  Saiz,  A.,  Venkatesan,  A.,  Vincent,  A., Wandinger, K.P., Waters, P., Dalmau, J., 2016. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. https://doi.org/10.1016/S1474- 4422(15)00401-9
Hallowell,  S.,  Tebedge,  E.,  Oates,  M.,  Hand,  E.,  2017.  Rituximab  for  Treatment  of Refractory  Anti-NMDA  Receptor  Encephalitis  in  a  Pediatric  Patient.  J  Pediatr Pharmacol Ther 22, 118–123. https://doi.org/10.583/1551-6776-22.2.118
Iizuka, T., Sakai, F., Ide, T., Monzen, T., Yoshii, S., Iigaya, M., Suzuki, K., Lynch, D.R., Suzuki, N., Hata, T., Dalmau, J., 2008. Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan: Long-term  outcome  without  tumor  removal.  Neurology  70,  504–511. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000278388.90370.c3
Jiang,  Y.,  Tian,  X.,  Gu,  Y.,  Li,  F.,  Wang,  X.,  2019.  Application  of  plasma  exchange  in steroid-reponsive encephalopathy. Front Immunol.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00324
Maneta,  E.,  Garcia,  G.,  2014.  Psychiatric  Manifestations  of  Anti-NMDA  Receptor Encephalitis:  Neurobiological  Underpinnings  and  Differential  Diagnostic Implications, Psychosomatics.
Thaler,  F.S.,  Zimmermann, L.,  Kammermeier, S., Strippel, C., Ringelstein, M., Kraft,  A., Sühs,  K.W.,  Wickel,  J.,  Geis,  C.,  Markewitz,  R.,  Urbanek,  C.,  Sommer,  C., Doppler, K., Penner, L., Lewerenz, J., Rößling, R., Finke, C., Prüss, H., Melzer, N., Wandinger, K.P., Leypoldt, F., Kümpfel, T., 2021. Rituximab Treatment and Long- term  Outcome  of  Patients  With  Autoimmune  Encephalitis:  Real-world  Evidence From the GENERATE Registry. Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation 8. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000001088
Titulaer, M.J., McCracken, L., Gabilondo, I., Armangué, T., Glaser, C., Iizuka, T., Honig,
L.S.,  Benseler,  S.M.,  Kawachi,  I.,  Martinez-Hernandez,  E.,  Aguilar,  E.,  Gresa- Arribas,  N.,  Ryan-Florance,  N.,  Torrents,  A.,  Saiz,  A.,  Rosenfeld,  M.R.,  Balice- Gordon, R., Graus, F., Dalmau, J., 2013. Treatment and prognostic factors for long- term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: An observational cohort  study.  Lancet  Neurol  12,  157–165.  https://doi.org/10.1016/S1474- 4422(12)70310-1
Türkdoǧan, D., Orengul, A.C., Zaimoǧlu, S., Ekinci, G., 2014. Anti-N-Methyl-d-Aspartate (Anti-NMDA)  receptor  encephalitis:  Rapid  and  sustained  clinical  improvement with  steroid  therapy  starting  in  the  late  phase.  J  Child  Neurol  29,  684–687. https://doi.org/10.1177/0883073813520497
Wang, J., Lin, J., Wang, M., Meng, Z., Zhou, D., Li, J., 2021. High Dose Steroids as First- Line Treatment Increased the Risk of In-Hospital Infections in Patients With Anti-
NMDAR Encephalitis. Front Immunol 12. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.774664
Wang, W., Zhang, L., Chi, X.S., He, L., Zhou, D., Li, J.M., 2020. Psychiatric Symptoms of
Patients With Anti-NMDA Receptor Encephalitis. Front Neurol 10. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.01330
Watkins,  C.J.,  Pei,  Q.,  Newberry,  N.R.,  1998.  Differential  effects  of  electroconvulsive shock  on  the  glutamate  receptor  mRNAs  for  NR2A,  NR2B  and  mGluR5b.
Molecular Brain Research 61, 108–113. https://doi.org/10.1016/S0169- 328X(98)00211-3
Zhang,  Y.,  Liu,  G.,  Jiang,  M.,  Chen,  W.,  Su,  Y.,  2019.  Efficacy  of  Therapeutic  Plasma Exchange  in  Patients  with  Severe  Refractory  Anti-NMDA  Receptor  Encephalitis. Neurotherapeutics 16, 828–837. https://doi.org/10.1007/s13311-019-00725-4