Mekanisme Regenerasi Hati secara Endogen pada Fibrosis Hati
The Endogenous Regeneration Mechanism of Liver Fibrosis
Fathiyah Safithri 1
1 Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Jl. Bendungan Sutami 188A (Kampus II)

## Abstrak
Hati  merupakan  organ  unik  yang  mempunyai  kemampuan  regenerasi  yang  luar  biasa.  Kemampuan regenerasi ini terjadi sepanjang usia manusia. Terapi fibrosis hati  yang berkembang saat ini lebih banyak terfokus  pada  bagaimana  mengobati  sel/  jaringan  yang  sakit  berdasarkan  patogenesis  dan  melupakan potensi sel-sel  sehat.  Sel sehat  ini  masih mempunyai  potensi  untuk regenerasi dan memperbaiki  daerah yang sakit. Bila kedua hal ini dapat dilakukan bersama-sama maka akan mempercepat proses regenerasi hati. Artikel ini akan mengeksplorasi kontribusi hepatosit, sel stelata, sel punca endogen, sel Kupfer, dan enzim proteolitik pada proses homeostasis dan perbaikan hati khususnya pada kondisi fibrosis.

## Abstract
The  liver  is  a  unique  organ  that  has  remarkable  capacity  for  regeneration.  This  regenerative  potential occurs throughout human life. Currenly treatment of liver fibrosis focuses more on how to treat diseased cells / tissues based on pathogenesis and  forget the potential of healthy cell. These healthy cell   still have capability  to    regenerate  and    repair  the  affected  areas.  If  both  things  are  done    done  together  it  will accelerate  the  process  of  liver  regeneration.  This  article  will  explore  the  contributions  of  hepatocytes, stellate cells, endogenous stem cells, Kupfer cells, and proteolytic enzymes in homeostasis and liver repair processes, especially in conditions of fibrosis.

## Perjalanan penyakit dan patogenesis fibrosis hati
Fibrosis  hati  merupakan  konsekuensi patologis  umum  dari  penyakit  hati  kronik  yang ditandai  dengan  pembentukan  jaringan  parut pada  parenkim  hati  secara  progresif  sebagai respon  penyembuhan  luka  akibat  jejas  yang berlangsung  kronik.  Penyakit  fibrosis  hati merupakan outcome dari  semua  jejas  hati  kronik, dengan  manifestasi  berupa  deposisi  protein matrik  ekstraseluler  yang  menghasilkan  jaringan parut  pada  area  jejas,  hilangnya  arsitektur jaringan dan kegagalan fungsi hati.  Jejas kronik tersebut  bisa  disebabkan  oleh  infeksi  virus Hepatitis B atau C, infeksi parasit, alkohol, obat dan  toksin,  obstruksi  vena,  kolestasis,  otoimun ataupun  penyakit  metabolik  seperti  obesitas. Fibrosis  yang  terus  berlanjut  dapat  berakhir sebagai sirosis (Henderson and Iredale, 2007).
Awal  terjadi  fibrosis  hati  biasanya  tidak diketahui  dan  tidak  terdeteksi.  Morbiditas  dan mortalitas  terjadi  setelah  fibrosis  berkembang menjadi sirosis, dan pada umumnya progresivitas sampai  terjadi sirosis  adalah  setelah  interval  15- 20  tahun.  Progresivitas  ini  terjadi  lebih  cepat pada beberapa keadaan, seperti episode hepatitis alkoholik akut  berat, hepaititis subfulminan dan kolestasis  fibrosis  pada  pasien  dengan  reinfeksi HCV  setelah  transplantasi  hati  (Bataller  and Brenner, 2005; Wallace et al., 2008).
Patogenesis fibrosis diawali oleh kerusakan  sel  parenkim  (nekrosis)  akibat  jejas kronik  yang  diikuti  dengan  inflamasi  kronik. Inflamasi kronik tersebut mengaktivasi sel stelata hati (sel Ito)  yang quiscent dan berubah menjadi miofibroblas  yang    aktif  mensekresi  molekul matriks,  sitokrom  dan  kemokin.  Pada  fibrosis hati  akibat  etanol,  akumulasi  matriks ekstraselular dimulai di ruang perisinusoid ( spase of disse ) pada zona metabolik 3( perivenous ) sebagai awal  dari  fibrosis  perisentral.  Fibrosis  akibat etiologi yang lain, misalnya sirosis biliaris primer dan sirosis yang diinduksi HCV, fibrosis dimulai dari  area  periportal.    Akumulasi  matriks ekstraselular subendotel menyebabkan inkomplit membran  basal  (kapilarisasi)  yang  menghambat proses pertukaran dua arah antara hepatosit dan aliran darah sinusoidal, sehingga merusak fungsi bersihan  ( clearance) dan  fungsi  pengiriman biosintesis  dari  jaringan  parenkim.  Penyempitan lumen  sinusoidal  dan  fibrosis  perisinusoidal dianggap  sebagai  faktor  yang  berkontribusi terhadap  resistensi  hemodinamik  intraparenkim (hipertensi  portal).  Fibrosis  mengubah    profil matriks,  yaitu  rasio  chondroitin  sulfat/heparan sulfat dan rasio kolagen tipe I/kolagen tipe III. Fibrosis juga mengubah struktur molekular dari beberapa  molekul  seperti hidroksilasi collagen α- helix dan  derajat  sulfatisasi  dari gycosaminoglycan- like heparan sulfat , kondroitin dan dermatan sulfat (Gressner and Weiskirchen, 2006).
Gambar 1. Perjalanan Penyakit Hati Kronik (Pellicoro et al., 2014)
Pada  jejas  hati  akut    dengan  deposisi  matrik ekstraselulerr  yang  terbatas,  sel  parenkim  akan melakukan regenerasi dan menggantikan sel yang nekrosis  atau  apoptosis.  Pada  jejas  yang berlangsung  kronik,  terjadi  akumulasi  protein penyebab  jaringan  parut  /fibrosis  secara progresif  dan  regenerasi  hati  gagal  sehingga hepatosit  akan  digantikan  oleh  matrik ekstraseluler  (Bataller  and  Brenner,  2005). Distribusi  jaringan fibrous tergantung  penyebab jejas. Pada HCV dan kolestatik kronik, distribusi jaringan fibrous di sekitar traktus portal, sedang pada  penyakit  hati  yang  disebabkan  alkohol, distribusi jaringan fibrous di area perisentral dan perisinusoid (Wallace et al., 2008)
Matriks  ekstraselular  dihasilkan  oleh  sel mesenkimal residen dan prekursor ekstrahepatik. Yang  termasuk  sel  mesenkimal  residen  adalah sel  stelata  hati  dan  fibroblas  portal.  Sel  stelata hati  merupakan  penghasil  utama  matriks ekstraseluler  selama  fibrogenesis.  Pada  keadaan normal,  sel  stelata  hati  bersifat quiscent ,  berada dalam spase of Disse , dan berfungsi sebagai tempat utama  penyimpanan  vitamin  A.  Pada  jejas  hati
akut maupun kronik, sejumlah sinyal fibrogenik berupa  autokrin  maupun  parakrin  dapat menyebabkan  sel  stelata  hati quiscent mengalami aktivasi  dan mengalami  transdifferensiasi menjadi  miofibroblas.Sel  stelata  hati quiscent mengekspresikan  penanda  yang  merupakan karakteristik  adiposit  (PPAR-γ,  SREBP-1c  dan leptin) dan neural, sementara sel stelata hati yang teraktivasi  dan  miofibroblas  mengekspresikan penanda miogenik (α - aktin otot  polos (α- smooth muscle actin /  α-SMA), c-myb ,  dan myocyte enhancer factor-2 ) (Wallace et al., 2008).
Pada  tahap  awal  terjadi  jejas  pada  hati, kerusakan hepatosit atau kolangiosit  melepaskan Danger-Associated-Molecular-Pattern molecules (DAMPs)  sebagaimana  RNA,  DNA,  atau alarmins  (seperti  HMBG-1)  yang  mengaktifkan sel-sel  Kupffer  yang  terletak  di  sisi  luminal endotel  sinusoidal  hati  (LSEC).  Berikutnya,  sel Kupffer  mensekresi  sitokin  proinflamasi  seperti IL-1β  dan  TNF  yang menambah  kerusakan parenkim  dengan  menginduksi  apoptosis. Selanjutnya,  peningkatan  kadar Pathogen- Associated-Molecular-Pattern  molecules (PAMPs)  di
sinusoid  termasuk  lipopolisakarida  (LPS) merangsang  sel  Kupffer  dan  sel  stelata  hati melalui  aktivasi Toll-like-Receptor -4  (TLR4)  yang menyebabkan  sensitisasi  TGF-β  dan  sekresi CCL 2 oleh  sel  stelata  hati.  Peningkatan  kadar CCL 2 memberikan  efek  kemotaksis  pada monosit ‘classical’ Ly-6  Chi  dari  sumsum  tulang untuk bermigrasi ke hati, kemudian berkembang menjadi  makrofag  infiltratif  Ly-6C  +  yang menunjukkan  fenotip  proinflamasi.  Makrofag infiltaratif  tersebut  meningkatkan  progresifitas jejas  hati  kronik  dan  fibrosis  melalui  proliferasi dan  transdiferensiasi  sel  stelata  hati  melalui TGF-β / PDGF (Tacke and Zimmerman, 2014).
Aktivasi sel Kupffer juga bisa disebabkan oleh isi sel dan reactive oxidative stress (ROS) yang dilepaskan  oleh  sel  yang  mengalami  nekrosis. Selain    mensekresi  mediator  proinflamasi,  sel Kupffer    menstimulasi  rekruitmen  sel  T  dan netrofil. Lekosit direkrut menuju ke tempat jejas, memfagosit sel yang telah mati. Respon inflamasi semakin  meningkat  dengan  keluarnya  sitokin proinflamasi,  seperti tumor  necrosis  factor (TNF),
interleukin -6  (IL-6),  dan  IL-1β,  beserta  faktor pertumbuhan  seperti platelet-derived  growth  factor (PDGF), connective  tissue  growth  factor (CTGF), transforming  growth  factor-β (TGF-β)  dan  IL-13. Sitokin  proinflamasi  dan  faktor  pertumbuhan tersebut  selanjutnya  mengaktivasi resident sel stelata  hati dan  menginduksi sel  stelata  hati mengalami transdifferensiasi menjadi miofibroblas  fibrogenik.  Hepatosit  yang mengalami  apoptosis juga  menstimuli  aksi fibrogenik  sel  stelata  hati.  Sel  stelata  hati  yang teraktivasi  melepaskan  sitokin  yang  semakin meningkatkan  jumlah  sel  stelata  hati  yang teraktivasi.  TGF-β  merupakan  sitokin  pro- fibrogenik utama yang menginduksi miofibroblas membentuk α-smooth  muscle  actin (α-SMA)  dan kolagen  fibrillar  ( collagen  type-1 ),  sehingga terbentuk  matrik  fibrotik.  PDGF  menginduksi proliferasi  miofibroblas  melalui  mekanisme extracellular  signal-regulated  kinase  (ERK)-dependent and  ERK-independent dan  melalui  perubahan  pH intraseluler (Pellicoro et al., 2014) .
Gambar 2. Perubahan Arsitektur Hati pada Fibrosis hati (Bataller and Brenner, 2005)
Pada  fase  awal  sel  stelata  hati  dan  makrofag mampu    mensekresi matriks  metalloproteinase ( MMP)  dan  aktivatornya,  tetapi  tidak mengekspresikan tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP), sehingga pembentukan  kolagen fibrillar akan  diikuti  oleh  degradasi ECM  oleh  MMP. Namun  ketika  sel  stelata  hati    teraktivasi berulang-ulang  dan  terus  menerus,  ekspresi MMP  turun  dan  mulai  mengekspresikan TIMP sehingga  aktivitas MMP  mendegradasi  matrik terhambat.  Perubahan  tersebut  menyebabkan gangguan  keseimbangan  sekresi dan  degradasi matrik  yang  berakibat  terjadi  akumulasi  matrik. Sel stelata hati yang teraktivasi dan miofibroblas merupakan mediator akhir dalam proses fibrosis (Henderson  and  Iredale,  2007;  Mallat  and Lotersztajn, 2013).
Kompensasi  komponen sel  sehat  dalam regenerasi hati (fisiogenesis - adaptif)
Sel  memberikan  respon  yang  bervariasi terhadap  stres,  mulai  dari  aktivasi  jalur  yang mendukung  kelangsungan  hidupnya  sampai mengaktifkan  program  kematian  sel.  Respon awal  sel  dalam  menghadapi  stimuli  stres diarahkan untuk membantu sel mempertahankan diri (adaptif) dan pulih dari penyebab kerusakan. Namun  bila  stimuli  yang  membahayakan  tidak dapat  diselesaikan,  sel  akan  mengaktifkan  jalur sinyal  kematian  sel.  Kelangsungan  hidup  suatu sel  tergantung  pada  kemampuan  memberikan respon  yang  sesuai  dengan  stimuli  stres  dari lingkungan  maupun  dari  intrasel  (Fulda  et  al.,
2010).
Regenerasi  suatu  organ  /  jaringan melibatkan  seluruh  komponen  sel  di  dalamnya
untuk  mempertahankan  komposisi  normal organ.  Regenerasi  tidak  terjadi melalui  eliminasi sel-sel  yang  rusak  ( diseased  cell )  namun diperantarai  oleh  peningkatan  proliferasi  dari populasi  sel  yang  sehat  ( healthy  cell )  (Dreckhahn et al., 2008). Regenerasi dapat terjadi melalui tiga mekanisme  yang  dilakukan  oleh  sel  kompeten yang  berbeda.  Hiperplasia  kompensasi  adalah regenerasi dengan cara proliferasi yang dilakukan oleh  sel  yang  telah  terdiferensiasi  (misalnya hepatosit). Regenerasi melalui dediferensiasi oleh sel  matur  membentuk  sel  progenitor  yang mampu membelah. Regenerasi oleh cadangan sel punca / sel progenitor di jaringan yang mampu diaktivasi. Ketiga mekanisme tersebut mempunyai tujuan yang sama yaitu memperbaiki jaringan  dan  fungsinya setelah  jaringan mengalami jejas (Stocum, 2002).
Hati  dapat  meregenerasi  dirinya  sendiri dengan  cara  meningkatkan  kecepatan  mitosis hepatosit  dan  meningkatkan  diferensiasi  sel punca  menjadi  hepatosit  atau  kolangiosit.  Sel punca  merupakan cell  lineage utama  untuk regenerasi hati. Terdapat lebih dari satu populasi sel  punca di  hati, yaitu sel  punca residen,  sel progenitor  dan  sel  punca  ekstrahepatik, yang dapat  berdiferensiasi  menjadi  hepatosit  dan  sel epitel bilier (Esrefuglo, 2013).
Hati  terdiri  dari  beberapa  lobus  yang tersusun  dari  sel  parenkim  dan  sel  non- parenkim.  Sel  parenkim  berupa  hepatosit  dan kolangiosit; sedang sel non-parenkim berupa sel Kupffer  (makrofag  perisinusoid),  sel  stelata  (sel Ito),  sel  stromal,  sel  pit  ( liver-specific  natural  killer cells ) dan sel endotel. Sel parenkim dan sel non- parenkim  mempunyai  asal  yang  berbeda.  Sel parenkim berasal dari endoderm, sedang sel non- parenkim  dari  mesoderm.  Selama  gastrulasi
lapisan  endoderm  membentuk primitive  gut  tube yang  terbagi  menjadi foregut , midgut dan hind  gut.
Foregut berkembang  menjadi  divertikulum hepatik,  yang  selanjutnya  akan  berkembang menjadi  hepar  dan  kandung  empedu.  Dalam perkembangannya  menjadi  hepar  melibatkan beberapa  jalur  sinyaling,  antara  lain transforming growth factor-β (TGF-β), Wnt, fibroblast growth factor (FGF),  Notch,  dan bone  morphogenetic  protein (BMP).  Lobus  hati  selanjutnya  terbagi  menjadi beberapa  lobulus  yang  merupakan  unit fungsional  dari  hati.  Lobulus  berbentuk poligonal  dengan  vena  sentral  sebagai  pusatnya dan vena porta, arteriol dan duktus bilirubin ada di tepinya (Sadri et al, 2015).

## Peran Hepatosit dalam Regenerasi Hati
Hepatosit merupakan komponen utama hati,  mengisi  70%  massa  hati.  Hepatosit bertanggung  jawab  dalam  fungsi  metabolisme dan detoksifikasi. Meskipun hepatosit merupakan highly  differentiated  cells, namun hepatosit  mempunyai  kemampuan  proliferasi yang  tidak  terbatas.  Dalam  hati  yang    normal, hepatosit  berada  dalam  keadaan quiscent, mempunyai  umur  hidup  relatif  panjang  yaitu sekitar  5  bulan,  dan  mengalami turn-over yang sangat  lambat  (1-2  kali/tahun).  Dengan  masa hidup yang panjang hepatosit mampu melakukan minimal  68  kali  pembelahan  sel  (Oertel  and Shafritz, 2008).
Mekanisme  regenerasi  hati  tergantung tipe  jejas  yang  dialaminya.  Setelah  jejas  akut, misalnya  pada  2/3  hepatektomi  parsial,  proses regenerasi  melibatkan  hipertrofi  dan  proliferasi hepatosit matur (Fausto, 2004; Sadri et al., 2015).
Selama  hepatosit  masih  mempunyai  kapasitas besar  untuk  melakukan  regenerasi,  sel
punca/progenitornya  belum  dilibatkan.  Setelah 2/3  hepatektomi  parsial,  sebagian  besar hepatosit  secara  cepat  akan  masuk  dalam  siklus sel dan mengalami mitosis secara simetris. Rata- rata  kurang  dari  dua  siklus  pembelahan,  massa sel  hati  dapat  diperbaiki.  Pada  jejas  hati  yang
berlangsung  kronik  (  seperti  infeksi  hepatitis kronik  ),  atau  pada  keadaan  di  mana  replikasi /proliferasi  hepatosit  terhambat  (misalnya  pada replicative  senescene atau  steatohepatitis,  sirosis hepatis), regenerasi terjadi melalui kompartemen sel  kedua  (sel  progenitor)  (Kallis  et  al,  2007).
Gambar 3. Faktor Hepatotropik yang mempengaruhi Proliferasi Hepatosit (Sadri, 2015)
Kemampuan  regenerasi  oleh  hepatosit matur  sangat  tinggi,  hal  ini  pernah  ditunjukkan oleh penelitian pada tikus paska hepatektomi 2/3 bagian,    1/3  bagian  hepar  yang  tersisa  mampu tumbuh hingga massanya kembali normal selama sekitar  10  hari.      Selama  hati  mengalami regenerasi,  hepatosit  seluruh  parenkim  hati terlibat  dalam  sintesa  DNA,  dan  diperkirakan 70-90%  hepatosit  menjalani  minimal  satu  kali pembelahan sel. Proliferasi hepatosit diawali dari area  periportal  hingga  menyebar  ke  area sentrilobular.  Setiap  hepatosit  mengalami  rata- rata  1,4  kali  putaran  replikasi  untuk mengembalikan  ukuran  normal  hati.  Namun kemampuan  regenerasi  sangat  dipengaruhi  usia.
Pada tikus muda (usia 2-3bulan) semua hepatosit minimal  1  kali  masuk  dalam  siklus  sel,  namun pada  tikus  tua (>  2  tahun)  sebagian  besar hepatosit  tidak  berespon  (Oertel  and  Shafritz,
2008; Alison et al., 2009).
Jejas  pada  hati  mengaktivasi  jalur  NF-  B dalam  sel  Kupffer  sehingga  terjadi  peningkatan produksi dan sekresi sitokin hepatototropik yaitu IL-6,  HGF,  amphiregulin,  SCF,  IGF-1,  T3, BMP-7,  dan  TNF-α.  IL-6  melalui  aktivasi signal transducer  and  activator  of  transcription  3 (STAT3) menginisiasi  sintesis  DNA  pada  proses proliferasi  hepatosit.  Selain  mempunyai kemampuan  proliferasi  tinggi,    hepatosit  matur juga  mempunyai  kemampuan  plastisitas  yang
besar. Plastisitas selular ini berhubungan dengan Epithelial  to  Mesechymal  Transition (EMT).
Hepatosit  matur  dapat  melakukan  transisi menjadi  progenitor    yang  mirip  sel  oval (dediferensiasi) dan selanjutnya dapat berkembang  menjadi  hepatosit  baru.  Hepatosit matur juga mempunyai kemampuan transdiferensiasi  menjadi  sel  epitel  duktal  bilier (Sadri et al, 2015).
HNF-4α  merupakan  salah  satu  anggota keluarga reseptor nuklear dari faktor transkripsi. HNF-4α  berperan  penting  dalam  regulasi diferensiasi  hepatosit  dan  regulasi  fungsi  hati, antara  lain  protein  serum.  Reseptor  nuklear HNF-4α merupakan regulator utama diferensiasi hepatosit  selama  perkembangan  embrionik  dan mempertahankan  fenotip  terdiferensiasi  pada hepatosit dewasa (Bonzo et al., 2012). Pada hati dewasa  normal,  HNF-4α  terekspresi  pada nukleus hepatosit, namun tidak terekspresi pada sel  kolangiosit.  Diduga HNF-4α  tersebut berperan  dalam  diferensiasi  progenitor  menjadi hepatosit  matur  dan  memelihara  fenotip hepatosit matur (Hakoda et al, 2003).

## Peran  Sel  Stelata  Hati  dalam  Regenerasi Hati
Sel  stelata  hati  merupakan  sel  punca mesenkimal  ( resident  stem  cell ) yang  berada  pada parenkim  hati  dan spase  of  Disse .  Dalam  kondisi tidak  aktif  ( quiscent ),  sel  tersebut  bertugas menyimpan  vitamin  A  ( retinoid ),  namun  ketika terjadi  jejas  mereka  berdiferensiasi  menjadi miofibroblas. Miofibroblas merupakan penghasil utama  kolagen  yang  berperan  dalam fibrogenesis di hati. Dalam proses regenerasi sel stelata  melalui  sekresi    TGF-β  dapat menghentikan  regenerasi  ketika  hati  sudah
mencapai ukuran normal. Selain itu studi invitro dan  invivo  melaporkan  bahwa  sel  stelata  dapat berkembang  menjadi hepatocyte-like  cell , progenitor- like cell dan epithelial cell (Sadri et al, 2015; Kordes et al, 2014).
Penelitian  terakhir  menunjukkan  terdapat cross-talk antara  sel  fibrogenik  baik  dengan hepatosit  ataupun  sel  progenitor  yang berhubungan dengan fibrogenesis dan regenerasi hati. Sel stelata hati yang teraktivasi dan fibroblas portal  memberikan  sinyal  mitogenik  dan antiapoptosis  kepada  hepatosit  dan  sel progenitor,  antara  lain  berupa hepatocyte  growth factor (HGF),  IGF-1,  neurothropin,  IL-6  dan ligan Wnt (Mallat and Lotersztajn, 2013).
Jika  jejas  primer  dapat  dihentikan, fibrosis umumnya bersifat reversibel. Sebaliknya, sirosis  bersifat  irreversibel  karena  terjadi cross- linking kolagen  oleh tissue  transglutaminase , sehingga jaringan parut matriks ekstraseluler sulit didegradasi.  Beberapa  faktor  yang  menentukan reversibilitas  suatu  fibrosis  antara  lain  jumlah total kolagen, durasi fibrosis, ada tidaknya enzim perusak  matriks  ekstraseluler  (Albanis  et  al, 2006).
Jika  jejas  hati  berhenti,  fibrosis  akan mengalami  resolusi,  di  mana  pada  fase  ini  akan terjadi supresi tissue-inhibitory matrix metalloproteinnase (TIMP) hepatik yang selanjutnya akan  diikuti  oleh  eliminasi  miofibroblas  hepatik melalui apoptosis, senescence , atau kembali menjadi quiscent .  Ekspresi  TIMP  menurun  sehingga terjadi  peningkatan  aktivitas  MMP  dan  kolagen akan  didegradasi  (Bataller  and  Brenner,  2005;
Mallat and Lotersztajn, 2013).
Apoptosis  sel  stelata  hati  dapat  terjadi melalui beberapa mekanisme, antara lain aktivasi reseptor Fas atau TNFR-1, caspase -8 dan -3, up-
regulasi protein pro-apoptotik (p53, Bax, caspase 9 ), dan  penurunan gen-survival (Bcl-2) (Kissevela, 2008). NF-  B merupakan faktor transkripsi yang berperan  dalam  upregulasi  gen  antiapoptosis pada  sel  stelata  hati  yang  teraktivasi.  Hambatan sinyal  NF-  B  menginduksi  apoptosis  sel  stelata hati  yang  teraktivasi.  Degenerasi  Sel  stelata  hati ( senescence )  berperan  dalam  resolusi  fibrosis melalui  hambatan  proliferasi  sel  yang memproduksi  ECM  dan  up  regulasi  ekspresi enzim  yang  mendegradasi  matriks  (MMP), mendukung  degradasi  ECM,  dan  mempercepat pembersihan (c learance ) miofibroblas dari tempat jejas oleh sel NK. Sel stelata hati yang teraktivasi dapat  mengalami  deaktivasi  / reverse sehingga kembali  mengarah  menjadi quiscent tetapi  sel stelata  hati reverse ini  lebih  sensitif  terhadap stimuli fibrogenik (Mallat and Lotersztajn, 2013).
Fibrosis pada hati menyebabkan perubahan  arsitektur  vaskular  sehingga  terjadi lingkungan  yang  hipoksia.  Keadaan  hipoksia  ini menjadi  stimuli  utama  terjadinya  angiogenesis. Sel stelata hati yang letaknya  berdekatan dengan sel  endotel  menghasilkan  beberapa  faktor angiogenik,  seperti vascular endothelial growth factor (VEGF), angiopoientin -1  dan -2,  ligan hedgehog ,
PDGF-B  dan  reseptor-reseptornya.  Faktor angiogenik tersebut meningkatkan sifat fibrogenik  sel  stelata  hati  dan  berperan  dalam angiogenesis  melalui  sinyal  parakrin  untuk  sel endotel  tetangganya (Mallat  and  Lotersztajn, 2013).
Peran  sel  punca  endogen  dalam  regenerasi hati
Terdapat  dua  populasi  sel  punca  / progenitor hati (SPPH) yaitu sel oval dan small-
hepatocyte progenitor cell (SHPC), di mana keduanya dapat  berdiferensiasi  menjadi  hepatosit  ataupun kolangiosi  untuk  segera  menggantikan  sel  yang rusak  sekaligus  mempertahankan  hemostasis hati.  Berdasarkan  asalnya,  SPPH  ada  yang intrahepatik  /  residen,  ada  pula  yang ekstrahepatik, misalnya dari sumsum tulang dan sirkulasi, MSC, HSC, dan EPC. Berbeda dengan sel punca residen pada organ lain yang berfungsi untuk  mengganti  sel  yang  hilang  setiap  hari, SPPH  bersifat  fakultatif,  pada  kondisi  normal atau sehat justru tidak  dibutuhkan, SPPH baru akan teraktivasi ketika proliferasi hepatosit matur terhambat atau pada kondisi kerusakan hati yang berat (Liu et al, 2016).

## a.Sel progenitor hati (sel oval)
Sel  progenitor  hati  (sel  oval)  mampu berdiferensiasi menjadi hepatosit dan sel duktus bilier. Setelah teraktivasi, sel  progenitor di  zona portal bereplikasi dan  terlihat  sebagai sekumpulan  sel progenitor dengan diferensiasi tahap  menengah.  Diduga  sel  ini kemudian bermigrasi menuju vena sentral  dalam lobulus hati.  Penelitian Kuwahara dkk. menunjukkan kemungkinan  terdapat  empat niches sel  punca yang potensial,  yaitu di kanal Hering, saluran empedu intralobular, sel mononuklear periduktal dan hepatosit peribilier  (Fausto  and  Campbell, 2003; Riehle et al., 2011).
Aktivasi  sel  oval  dapat  disebabkan  oleh sinyal  langsung  dari  hepatosit  yang  rusak,  sel Kupffer,  sel  stelata  hati,  sel  punca hematopoietik, ataupun  sel  punca  mesenkimal. Sel inflamasi dan sel endotel juga berperan dalam aktivasi  sel  oval.  Sekresi  TNF-α,  IFN-σ,  IL-6, dan oncostatin M  (OSM)  oleh  sel  Kupffer  dapat menginduksi  aktivasi  dan  proliferasi  sel  oval
(Erker and Grompe, 2008). Selanjutnya sel oval berrdiferensiasi  menjadi  hepatoblas  dengan melibatkan beberapa
sitokin, faktor
pertumbuhan  dan  sinyaling,  antara  lain  OSM  ,
leukemia  inhibitory  factor (LIF),  HGF,  EGF,  dan Wnt (Kang et al, 2012).
Gambar 4. Aktivasi Sel Oval ( Erker and Grompe, 2008)
b. Sel  punca  hematopoietik  (HSC)  dari sumsum tulang.
Kontribusi  HSC  dari  sumsum  tulang dalam  regenerasi  hepatosit  sangat  kecil,  yaitu pada frekuensi 10 -4 – 10 -6 . Mekanisme regenerasi hepatosit oleh  HSC mencakup  transdiferensiasi dan  fusi  antara  hepatosit dan  HSC. Diduga transdiferensiasi melibatkan  aktivitas  transkripsi banyak  gen secara  simultan untuk  mengubah secara langsung fenotip HSC ke dalam hepatosit. Sebaliknya,  fusi  antara  hepatosit  dan HSC menghasilkan  sel  hibrida  heterokariotik  yang awalnya  mengandung  unsur-unsur  genetik  dan
organel dari kedua jenis sel. Selanjutnya, inti sel HSC yang  terkandung  dalam  sel  hybrid heterokariotik memprogram untuk downregulasi gen hematopoietik dan upregulasi gen hepatosit. (Thorgeirsson and Grisham, 2006).
HSC  residen  di  hati  atau  dalam  bentuk turunan monosit-makrofag  (sel non- parenkim) menghasilkan  sitokin  dan  faktor  pertumbuhan yang  mendukung  proliferasi  dan  diferensiasi. HSC  selain  melakukan transdiferensiasi  menjadi hepatoblas, diduga dapat melakukan trandiferensiasi  menjadi  sel  progenitor  hati  (sel oval), antara lain karena sel oval memiliki marker
hematopoietik  (CD34,  c-kit,  CD45)  (Pilat  et  al, 2013).

## c. Sel punca mesenkimal (MSC)
Terdapat  lima  peran  MSC  dalam regenerasi hati seperti yang terlihat pada Gambar 2.5.  Pertama,    MSC  dapat  melakukan transdiferensiasi  menjadi hepatocyte-like  cell; kedua,  MSC  dapat  melakukan  fusi  dengan
hepatosit;  ketiga,  MSC menekan  respon  imun. Keempat,  MSC  mensekresi trophic  factor berupa IL-10, HGF, NGF, TNF-α dan lain-lain  untuk menekan  aktivasi  sel  stelata  hati  dan meningkatkan  proliferasi  baik  hepatosit  matur maupun diferensiasi sel progenitor hati. Kelima, memberikan efek anti-fibrosis (Eom et al, 2015).
Gambar 5  Peran MSC pada regenerasi hati (Eom et al., 2015)
Regenerasi  hepatosit  oleh  MSC  dapat melalui  transdiferensiasi  atau  fusi. Niche yang mendukung  transdiferensiasi  MSC  menjadi hepatocyte-like cell , antara lain faktor pertumbuhan berupa  FGF,  HGF,  OSM,  EGF,  dan  BMP  ; serta  sinyaling  intraseluler  berupa Wnt/β  catenin dan  TGF-β.  Sel  fusi  merupakan  jalur  alternatif plastisitas MSC dari sumsum tulang. Fusi antara MSC  dan  hepatosit  telah  dibuktikan  dalam penelitian  sebelumnya.  Heterokarion  menyatu, selanjutnya  terjadi  pengurangan  ploidi  untuk menjadi  hepatosit  normal.  Regenerasi  hepatosit
melalui  proses  fusi  terjadi  pada  frekuensi  yang sangat rendah (Ye et al., 2015; Liu et al., 2012). Selain  berdiferensiasi  menjadi  hepatosit,  MSC juga dapat berdiferensiasi menjadi endotel (Eom et al., 2015).
Penelitian  terdahulu  membuktikan secara  in  vitro,  MSC  mempunyai  potensi  besar untuk  memodulasi respon  imun  dan  mengubah progresifitas  penyakit  (Ma,  2014).  MSC  dapat mensekresi faktor terlarut ( soluble factors ) seperti nitric  oxide,  prostaglandin E2  (PGE2), indoleamine 2,3-dioxy-genase (IDO), IL-6, IL-10, dan  HLA-G.
Faktor  terlarut  tersebut  meregulasi  proliferasi dan fungsi berbagai sel imun (Eom et al., 2015).
Efek  parakrin  MSC  terjadi  setelah  MSC memasuki  lingkungan  mikro  ( niche )  area  jejas.
Beberapa  sitokin  TNF-α,  IL-1β  ,  IFN-γ,  toksin dari  agen  penyebab  infeksi  dan  hipoksia menstimuli  MSC  melepaskan  berbagai  faktor pertumbuhan seperti epidermal growth factor (EGF), fibroblast  growth  factor (FGF), platelet-derived  growth factor (PDGF), transforming growth factor-β (TGF-β), vascular  endothelial  growth  factor (VEGF), hepatocyte growth factor (HGF), insulin growth factor-1 (IGF-1), angiopoietin-1 (Ang-1), keratinocyte  growth  factor (KGF)  dan stromal  cell-derived  factor-1 (SDF-1).
Faktor  pertumbuhan  tersebut  membantu perkembangan  fibroblas,  sel  endotel,  dan  sel progenitor  jaringan    untuk  regenerasi  jaringan melalui  peningkatan  angiogenesis,  hambatan transmigrasi lekosit, dan membantu perkembangan sel progenitor atau diferensiasi sel punca    (Chen,  2008).  MSC  juga  menghasilkan beberapa  kemokin  yang  berfungsi  memicu regenerasi  jaringan  seperti stem  cell  factor (SCF), macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), SDF-1, leukemia  inhibitory  factor (LIF),  dan Angiopoietin -
1(Shi et al, 2007, Ma et al., 2014 ).
Setelah  berulang  kali  mengalami  proses jejas dan repair selama fibrogenesis, akan terjadi replicative senescence pada  hepatosit.  Faktor  tropik yang  disekresi  MSC  antara  lain  SDF-1,  HGF, IGF-1  dan  VEGF  dapat  meningkatkan kelangsungan  hidup hepatosit melalui  efek  anti- apoptosis.  HGF,  EGF  dan nerve  growth  factor (NGF)  merupakan  mitogen  kuat  yang berhubungan dengan  proliferasi  hepatosit, sedang  VEGF  berperan  dalam  meningkatkan angiogenesis (Eom et al., 2015).
MSC  memberikan  efek  antifibrosis melalui  mekanisme  menghambat  proliferasi  sel stelata  hati  dan  menurunkan  sintesis  kolagen yaitu melalui sekresi IL-10, TNF-α, TGF-β3 dan HGF ; dan sekaligus menginduksi apoptosis sel stelata    melalui  sekresi    NGF  dan    HGF. Hambatan  MSC  terhadap  proliferasi  sel  stelata juga  melalui  aktivasi  jalur Notch (Eom  et  al, 2015).  MSC  mampu  meregulasi  proses fibrogenesis  yaitu  dengan  menghambat  TIMP, sehingga  mengaktivasi matrix  metalloproteinase
(MMP) dan selanjutnya terjadi degradasi matriks ekstraseluler  (Dai  et  al,  2009).  MSC meningkatkan ekspresi MMP-13 dan menurunkan  ekspresi  kolagen  tipe-1  yang mendukung  proses  resolusi  fibrosis    (Rabani  et al, 2010).
Di  antara  dua  sel  punca  ekstrahepatik, HSC  dan  MSC,  mempunyai  potensi  yang berbeda  dalam  regenerasi  hati.  MSC  lebih potensial dibandingkan HSC dalam kemampuan homing  ke  area  jejas,  induksi  proliferasi hepatosit,  modulasi  inflamasi  dan  hambatan aktivasi  sel  stelata  hati.  MSC  mensekresi  faktor pertumbuhan  NGF  selain  HGF  dan  VEGF, sedangkan  HSC  hanya  mensekresi  HGF  dan VEGF (Li et al, 2013).

## d. Sel progenitor endothelial (EPC)
EPC  berasal  dari  sumsum  tulang berperan dalam regenerasi hati. EPC mempunyai kemampuan  proliferasi  yang  tinggi,  migrasi  ke daerah  jejas  dan  membantu  perbaikan  atau pembentukan  pembuluh  darah  baru.    Proses neovaskularisasi  pada  jaringan  iskemia  dan  re- endotelialisasi    vaskular  di  area  jejas  terjadi melalui  diferensiasi  EPC  menjadi  sel  endotel sinusoid (Liu et al, 2009).
Selain  memperbaiki  vaskularisai,  EPC juga  berperan  dalan  regresi  fibrosis.  EPC mensekresi faktor parakrin, yaitu MMP-2, MMP- 9,  dan  MMP-13  serta  menurunkan  ekspresi TIMP  sehingga  mengurangi  fibrosis.  EPC melalui  sekresi  HGF,  VEGF  dan  TGF-α menghambat aktivasi miofibroblas, proliferasi sel stelata  hati,  sekresi  TFG-β1  dan  pembentukan kolagen. EPC  juga    mensekresi  faktor pertumbuhan  hepatotropik  seperti  HGF,  EGF untuk proliferasi hepatosit  (Liu et al, 2009)

## Peran Sel Kupffer dalam Regenerasi Hati
Secara luas makrofag di hati dapat berupa sel  Kupffer  residen  atau monosit- derived macrophage .  Sel  Kupffer  merupakan  populasi makrofag  residen  terbesar  di  dalam  tubuh. Makrofag  residen  hepatik  sudah  tersedia  sejak sebelum  kelahiran  dan  dipertahankan  sampai dewasa melalui kemampuan self-renewal dan umur panjang,  tanpa  kontribusi  dari pool monosit.  Sel Kupffer berada pada sinusoid hepatik, memiliki peran  homeostasis,  melindungi host dari  antigen atau  bakteri  patogen  yang  masuk  lewat  saluran cerna    dan  mampu  merangsang  respon  imun immunogenik  dan  tolerogenik.  Sel  Kupffer berasal dari monosit di sirkulasi yang bermigrasi ke  hati  dan  transformasi  menjadi  makrofag jaringan. Monosit-derived  macrophage ada  dalam jumlah  yang  kecil  pada  zona  perivaskuler.  Saat jejas,  terjadi  perubahan  populasi  makrofag.  Sel Kupffer  residen  berperan  dalam    respon  awal terhadap  jejas,  mengeluarkan  sitokin  dan kemokin pro-inflamasi, seperti CCL2 dan CCL5. Selama  inflamasi  dan  fibrogenesis,  jumlah  sel Kupffer  mengalami  penurunan,  sebaliknya monocyte-derived  macrophage jumlahnya  meningkat signifikan. Studi dengan tikus model fibrosis hati
yang  diinduksi  CCl 4 membuktikan  bahwa makrofag  pro-fibrogenik  berasal  dari monocyte- derived macrophage (Pellicoro et al, 2014).
Sel Kupffer berada pada seluruh jaringan hati  dengan  kepadatan,  karakteristik  dan  fungsi fisiologis  yang  berbeda-beda  di  setiap  area.  Sel Kupffer ukuran  besar  banyak  terdapat  di  area periportal,  dengan  kemampuan  fagositosis  dan aktivitas enzim lisosom lebih tinggi dibandingkan  sel  Kupffer  ukuran  kecil  yang terdapat  di  perivena  dan  zona  tengah.  Sel Kupffer  besar  memproduksi  TNF-α,  PGE-2, dan  IL-1,  sedangkan  sel  Kupffer  kecil memproduksi NO (Bilzer et al, 2006).
Makrofag  di  hati  mempunyai  dua  peran dalam  fibrosis.  Deplesi  makrofag  selama  jejas mengurangi  fibrosis  yang  terbentuk,  tetapi deplesi selama fase penyembuhan menyebabkan fibrosis  yang  menetap  (Duffield  et  al,  2005). Pada  awal  terjadi  fibrosis,  sel  monosit  dari sumsum  tulang  direkrut  menuju  tempat  jejas untuk  memfasilitasi  inflamasi.  Monosit, makrofag  ataupun  sel  Kupffer  merupakan sumber  utama  TGF-β1  yaitu  sitokin  fibrogenik utama  yang  secara langsung  mengaktivasi miofibroblas  hati.  Aktivasi  makrofag  dan pelepasan  TGF-β1  tersebut  terjadi  melalui sinyaling Toll-like  Receptor -4  (TLR-4).  Pada  fase resolusi,  monosit/makrofag  direkrut  untuk memfasilitasi  resorbsi  skar  fibrous  dan membersihkan  sel  apoptosis  (Di  Bonzo  et  al,
2008; Kissevela and Brenner, 2012). Jadi,
terdapat  dua  populasi  makrofag  yang  berbeda secara  fungsional  direkrut  menuju  area  jejas  di hati.  Selama  fase  jejas,  makrofag  pro- fibrinogenik direkrut menuju area fibrosis untuk mendukung proliferasi  miofibroblas  dan apoptosis.  Sebaliknya,  pada  fase  penyembuhan,
makrofag  memperantarai  degradasi  matrik  dan apoptosis  sel  stelata  hati  (Dufﬁeld  et  al.,  2005). Degradasi  matrik  dilakukan  melalui  pelepasan enzim degradasi kolagen, seperti kolagenase dan matrik  metalloproteinase.  Peran  sel  Kupffer dalam  regenerasi  hati  juga  melalui  sekresi  ligan Wnt  dan  aktivasi  sinyaling  Wnt/β- catenin (Sadri et al, 2015).
Aktivasi  sel  Kupffer  diperlukan  dalam regenerasi hati. Aktivasi sel Kupffer dipicu oleh interaksi  lekosit  dengan  reseptor  CD11  pada permukaan  sel  Kupffer  dan  diperantarai  oleh molekul  adhesi  intraseluler,  ICAM-1.  Selain  itu, aktivasi komplemen C3a dan C5a juga berperan dalam regenerasi hati karena aktivasi komplemen tersebut  lewat  GPCR  sel  Kupffer  dapat menginduksi  translokasi  NF-  B  dan  pelepasan sitokin IL-6 dan TNF-α. Sitokin TNF-α dan IL- 6  selanjutnya  akan  berinteraksi  dengan  reseptor TNF-α  dan  reseptor  IL-6  pada  hepatosit. Interaksi  sitokin  dengan  reseptornya  tersebut akan  menginisiasi  proliferasi  hepatosit,  melalui translokasi    NF-kB  dan  STAT3  (Bilzer  et  al, 2006).
Makrofag  diklasifikasikan  dalam  dua polarisasi  yaitu,  makrofag  M1  (klasik, berhubungan  dengan  fase  pertama  inflamasi akut)  dan  makrofag  M2  (alternatif,  fase  lanjut). Aktivasi  makrofag    M1  menyebabkan  sekresi NO dan sitokin pro-inflamasi, antara lain IL-1β , IL-6,  TNF-α  ,  and  IFN-γ,  dan  umumnya berhubungan dengan inflamasi, resistensi tumor atau  reaksi  penolakan  pada  transplantasi  organ. Aktivasi  makrofag  M2  bersifat  meregulasi inflamasi  melalui  sekresi  IL-10,  TGF-β,  dan VEGF  serta  berperan  dalam  menurunkan inflamasi,  remodelling  jaringan,  regenerasi
jaringan,  angiogenesis,  dan  degradasi  matriks ekstraseluler (Mantovani et al., 2013) .

## Peran  enzim  proteinase  dalam  regenerasi hati
Degradasi  matriks  ekstraseluler  dapat terjadi  melalui  tiga  tahap  yaitu  pertama, perusakan  matriks  berupa  kolagen  fibrilar maupun  non-fibrilar  dan  elastin,  oleh  protease ekstraseluler. Kedua, fibril dikenali oleh reseptor membran  dan  ketiga,  fragmen  matriks  akan  di uptake  ke  dalam  sel  dan  dicerna  oleh  lisosom.
Beberapa  enzim  proteinase  yang  terlibat  dalam degradasi  matriks  adalah matrix  metalloproteinnase (MMP), cysteine proteinase (cathepsin B dan L) dan serine  proteinase (plasmin  dan  plasminogen activator).  Di  antara  enzim-enzim  tersebut, MMP merupakan enzim proteolitik yang utama. MMP  dihasilkan  oleh  jaringan  ikat  dan  sel inflamasi.  MMP  dikelompokkan  berdasarkan substratnya yaitu colagenase (MMP-1, MMP-8 dan MMP-13) yang berperan sentral dalam degradasi jaringan fibrous, terutama untuk kolagen tipe-1; gelatinase (MMP-2  dan  MMP-9), metaloelastase (MMP-12) dan stromelysin (MMP-3). Sel Kupffer (makrofag  endogen)  mampu  mendegradasi kompleks matriks ekstraseluler melalui produksi gelatinase ( matriks  metaloproteinase -2/MMP-2,  MP- 9), metalloelastas e  (MMP-12), matrilysin (MMP-7), dan kolagenase (MMP-1 dan MMP-13). MMP-13 mempunyai  aktivitas  proteinase  yang  kuat, mampu mendegradasi berbagai variasi kompleks matriks  ekstraseluler    dan  menduduki  posisi sentral  pada  aktivasi  kaskade  MMP.  Selain  sel Kupffer, MMP-13 juga dihasilkan oleh sel stelata hati dan sel punca (Thomas et al, 2011)
Tissue  inhibitor  of  metalloproteinase (TIMP) merupakan  sekelompok  protein  terlarut  yang
dapat mengikat MMP yang aktif. Hambatan pada TIMP  dapat  meningkatkan  degradasi  ECM. Enzim lysyl  oxydase mengkatalisis  oksidasi  amin utama  seperti  residu  lisin  menjadi  aldehid. Aldehid kemudian bereaksi dengan aldehid atau amin  yang  lain  untuk  membentuk cross-link dengan kolagen atau elastin. Kolagen dan elastin yang  tersusun  bersilangan  dapat  menghalangi enzim  proteolitik  mencapai  tempat  ikatannya. Hambatan pada aktivitas enzim lysyl oxydase dapat menyebabkan reverse fibrosis (Glasser et al, 2016).

## SIMPULAN
Cedera  kronik  pada  hati  dapat menyebabkan  terbentuk  jaringan  fibrosis  dan proses regenerasi terganggu. Hati dengan semua komponennya mempunyai potensi regeneratif yang luar biasa. Kapabilitas regeneratif sel-sel di hati  tersebut  dapat  ditingkatkan.  Pemahaman tentang  mekanisme  regenerasi  hati  yang dilakukan  oleh  sel  sehat  secara  endogen memberikan  harapan  bahwa aktivasi sel  sehat tersebut diharapkan  dapat  mengeliminasi jaringan  fibrosis  yang terbentuk  dan menggantinya  dengan  sel-sel  baru  yang fungsional.
.

## DAFTAR PUSTAKA
Albanis E, Friedman BL,  Antifibrotic agents for liver  disease,  2006, American  Journal  of Transplantation 6: 12–19
Alison MR, Islam S, Lim S. 2009, Stem cells in liver regeneration, ﬁbrosis and cancer: the good,  the  bad  and  the  ugly, Journals  of Pathology 217: 282–298
Bataller R and Brenner DA, 2005, Liver fibrosis,
The Journal of Clinical Investigation Number 2 Volume 115 :209–218
Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, 2006,  Role of Kupffer cells in host defense and liver disease. Liver International 26: 1175–1186.
Bonzo AJ, Ferry CH, Matsubara T, Kim J, and Gonzalez  FJ,  2012,  Suppression  of Hepatocyte  Proliferation  by  Hepatocyte Nuclear  Factor  4α  in  Adult  Mice, The Journal Of Biological Chemistry Volume 287, No. 10, pp. 7345–7356
Dai  L,  Li  HY,  Guan  L,  Ritchie  G,  Zhou  JX, 2009,  The  therapeutic  potential  of  bone marrow-derived  mesenchymal  stem  cells on  hepatic  cirrhosis,  Stem  Cell  Research 2,16–25
Di  Bonzo  LV,  Ferrero  I,  Cravanzola  C,  2008,
Human mesenchymal stem cells as a two- edged sword  in  hepatic  regenerative medicine:  engraftment  and  hepatocyte differentiation versus proﬁbrogenic potential. Gut 57:223–31.
Drenckhahn J, Schwarz QP, Gray S, Laskowski A, Kiriazis H, Ming Z, Harvey RP, Du X, Thorburn  DR,  and  Cox  TC,  2008, Compensatory  Growth  of  Healthy Cardiac Cells in the Presence of Diseased Cells Restores Tissue Homeostasis during Heart  Development,  Developmental  Cell 15, 521–533
Dufﬁeld, J. S., Forbes, S. J., Constandinou, C. M.
2005, Selective depletion of macrophages reveals  distinct,  opposing  roles  during liver injury and repair. Journal of  Clinical Invest. 115, 56–65
Eom  YW,  Shim  KY,  and  Baik  SK,  2015, Mesenchymal  stem  cell  therapy  for  liver
fibrosis, Korean  Journal  Internal  Medicine 30:580-589
Erker  l,  Grompe  M,  2008,  Review  :  Signaling networks  in  hepatic  oval  cell  activation,
Stem Cell Research 1,90–102
Esrefuglo M, 2013, Role of stem cells in repair of  liver  injury:  Experimental  and  clinical benefit  of  transferred  stem  cells  on  liver failure ,  World  Journal  Gastroenterology 28;
19(40): 6757-6773
Fausto N, 2004, Liver Regeneration and Repair:
Hepatocytes,  Progenitor  Cells,  and  Stem Cells, Hepatology, Vol. 39, No. 6, pp 1477-
1487
Fausto N, Campbell JS, 2003, The role of hepatocytes and oval cells in liver regeneration and repopulation, Mechanisms of
Development 120 : 117–130Fulda S, Gorman
AM, Hori O, and Samali A, 2010, Cellular Stress Responses: Cell Survival and Cell
Death, International Journal of Cell Biology Volume 2010, Article ID 214074, pp 1-23
Glasser SW, Hagood JS, Wong S, Taype CA,
Madala SK, and Hardie WD, 2016, The American Journal of Pathology, Vol. 186, No. 5 Gressner  AM,  Weiskirchen  R,  2006,  Modern Pathogenetic    Concepts    Of    Liver Fibrosis Suggest  Stellate  Cells  And  Tgf-
Β   As  Major Players  And  Therapeutic
Targets, Journal  of.  Cellular  and  Molecular Medicine Vol 10, No 1,pp. 76-99
Hakoda  T,  Yamamoto K, Terada R,  Okano  N, Shimada  N,  Suzuki  T,  Mizuno  M,  and Shirator  Y,  2003,  A  Crucial  Role  of Hepatocyte  Nuclear  Factor-4  Expression in the Differentiation of Human Ductular Hepatocytes, Laboratory  Investigation Vol. 83, No. 10, p. 1395-1402
Henderson  NC  and  Iredale  JP,  2007,  Liver ﬁbrosis: cellular mechanisms of progression and resolution, Clinical Science 112, 265–280
Kallis  YN,  Alison  MR,  Forbe  SJ,  2007,  Bone Marrow Stem Cells and Liver Disease, Gut
56:716–724
Kang L,  Mars MM and  Michalopoulos GK,
2012, Signals  and  Cells  Involved  in Regulating  Liver  Regeneration, Cells, I,
1261-1292
Kissevela T, Brenner DA, 2012, The phenotypic fate and functional role for bone marrow- derived stem cells in liver ﬁbrosis, Journal of Hepatology volume. 56 p. 965–972
Kordes C,  Sawitza  I,  Gotze  S,  Herebian  D,and HaussingerDH,  2014,  Hepatic  stellate cells  contribute  to  progenitor  cells  and liver  regeneration, Journal  of  Clinical Investigation ,vol.124,no.12, pp. 5503–5515.
Li Q, Zhou X, Shi Y, Li  J, Zheng  L, Cui  L, 2013,  In vivo tracking and comparison of the therapeutic effects of MSCs and HSCs for liver injury. PLoS One 8:e62363
Liu  F,  Liu  Z,  Wu  n,  Cong  X,  Fei  R,  2009, Transplanted  Endothelial  Progenitor  Cells Ameliorate  Carbon  Tetrachloride–Induced Liver Cirrhosis in Rats, Liver Transplantation
15:1092-1100
Liu L, Yannam GR, Nishikawa T, Yamamoto T,
Basma  H,  Ito  R,    Nagaya  M,  Stolz  DB, Duan  F,  Kaestner  KH,  Vodovotz  Y,
Gutierrez, Fox IJ, 2012, The Microenvironment in Hepatocyte
Regeneration  and  Function  in  Rats  With Advanced  Cirrhosis, Hepatology 55:1529- 1539
Liu W, Song F, Ren L, Guo W, Wang T, Feng Y,
Tang L, Li K, 2016, Journal of Cellular and Molecular Medicine, Vol 19, No 3, pp. 511- 520
Ma S, Xie N, Li W, Yuan B, Shi Y, dan Wang Y,
2014,  Immunobiology  of  mesenchymal stem cells, Cell Death and Differentiation 21, 216–225
Mallat  A  and  Lotersztajn  S,  2013,  Cellular
Mechanisms of Tissue Fibrosis.  5.  Novel insights into liver ﬁbrosis, American Journal of  Physiology Cell 305: C789–C799
Mantovani  A,  Biswas  SK,  Galdiero  MR,  Sica
A,and  Locati  M,  2013,  Macrophage plasticity  and  polarization  in  tissue  repair and  remodelling, Journal  of Pathology 229:
176–185
Oertel  M,  Shafritz  DA,  2008,  Stem  cells,  cell transplantation  and  liver  repopulation, Biochemistry  Biophysiology  Acta .February  ;
1782(2): 61–74.
Pellicoro  A,  Ramachandran  P,  Iredale  JP  and Fallowfield  JA,  2014,  Liver  fibrosis  and repair: immune regulation  of  wound  healing  in  a solid organ, Nature  review  :  Immunology volume 14, pp 181-194
Pilat  N,  Unger  L,  and  Berlakovich  GA,  2013, Implication  for  Bone  Marrow  Derived Stem  Cells  in  Hepatocyte  Regeneration after  Orthotopic  Liver  Transplantation, International  Journal  of Hepatology ,  Volume 2013, Article ID 310612, 1-7
Rabani V, Shahsavani M, Gharavi M, Piryaei A,
Azhdari  Z,  Baharvand  H,  2010,
Mesenchymal  stem  cell  infusion  therapy in  a  carbon  tetrachloride-induced  liver fibrosis model affects
matrix
metalloproteinase  expression. Cell  Biology Inernational 34:601-605
Riehle KJ, Dan YY, Campbell JSand Fausto N, 2011,  Review  :  New  concepts  in  liver regeneration, Journal of Gastroenterology and Hepatology 26 Suppl. 1; 203–212 Sadri  A,  Jeschke MG,  Amini-Nik  S,  2015, Advances  in  Liver  Regeneration: Revisiting Hepatic Stem/Progenitor Cells and  Their  Origin, Journal  of  Stem  Cell International , Article ID 815192
Shi M, Li J, Liao L, Chen B, Li B, Chen L, 2007, Regulation  of  CXCR4  expression  in human  mesenchymal  stem  cells  by cytokine  treatment:  role  in  homing efﬁciency in NOD/SCID mice.
Haematologica ;92:897-904
Stocum  DL,  2002,  Regenerative  biology  and medicine,  Journal  of  Musculoskeletal Neuron Interaction 2(3):270-273
Tacke  F,  Zimmerman  HW,  2014,  Macrophage heterogeneity  in  liver  injury  and ﬁbrosis, Journal of Hepatology vol. 60:1090–1096 Thomas  JA,  Pope  C, Wojtacha  D,  Robson  AJ, Gordon-Walker TT, Hartland S,
Ramachandran  P,  Deemter  MV,  Hume DA,  Iredale  JP,  Forbes  SJ  ,  2011, Macrophage  Therapy  for  Murine  Liver Fibrosis  Recruits  Host  Effector  Cells Improving  Fibrosis,  Regeneration,  and Function, Hepatology 53:2003-2015 Thorgeirsson SS,  Grisham  JW, 2006,
Hematopoietic  Cells  as  Hepatocyte  Stem Cells: A Critical Review of the Evidence, Hepatology 43:2-8
Wallace  K,  Burt  AD,  Wirght  MC,  2008,  Liver Fibrosis, Biochemical Journal 411: 1-8
Ye  J,  Su  X,  Stolz,  2015,  Signaling  pathways involved  in  the  process  of  mesenchymal stem cells differentiating into hepatocytes,
Cell Proliferation .,  48, 157–165