## Medica Hospitalia

## Soegiharto Soebijanto
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Divisi Endokrinologi Reproduksi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta
Objective: This  study  is  to  determine  the  relationship  between successful pregnancy rate with in vitro fertilization techniques and the age of the woman.
Methods: Pregnancy  assessment  in  8  cases  in-vitro  fertilization center  in  Indonesia:  The  Children's  Hospital  and  Maternity Harapan Kita from 1997 to 2001 and 7 in IVP centers in Indonesia. Ovulation induction was done with a long follicular protocol, short protocol and the natural cycle. Insemination technique was done both  by  petri  dish  insemination  and  an  ICSI  (intra-cytoplasmic sperm  injection)  technique.  Sperm  retrieval  was  done  by masturbation,  biopsy  of  testes  and  epididymis.  The  success  of pregnancy was assessed through laboratory examination on the time of pregnancy, the fetal heart rate and the presence of live births (take home baby).
Results: The succesful pregnancy was at 34% for the age group below 30 years, 33.75% for the age group 31–35 years, 26% for the age group 36–40 years and 8% for the age group above 40 years.
Keywords: In-vitro fertilization, the age of the woman.
Abstract

## Prediksi Keberhasilan Kehamilan Teknik Fertilisasi in Vitro Pada Berbagai Umur Istri

## Review Article
Medical Progress

## PENDAHULUAN
Infertilitas  adalah  ketidak  mampuan  pasangan  untuk menghasilkan  anak  setelah  menikah  dan  melakukan sanggama  teratur  tanpa  memakai  kontrasepsi.  Sesuai dari  penyebab  infertilitas  ada  beberapa  pilihan  cara pengobatan  yang  berkaitan  dengan  kemungkinan mendapatkan  kehamilan.  Pada  penyebab  yang  ringan terapi  dapat  dilakukan  dengan  teknik  yang  sederhana,
akan  tetapi  pada  penyebab  yang  berat  harus  dengan teknik  yang  kompleks  dan  mahal  dengan  persiapan khusus (fertilisasi in vitro = teknik reproduksi berbantu = TRB).  TRB  akan  membantu  mewujudkan  keinginan mendapatkan kehamilan pada istri dengan kelainan yang berat,  meskipun  harus  melalui  seleksi  dan  persiapan 1 yang teliti dan cukup panjang.
Untuk  mempersiapkan  pasien  yang  akan mengikuti  program  TRB  dilakukan  beberapa
Obyektif: Tulisan  ini  mempelajari  hubungan  keberhasilan kehamilan teknik fertilisasi in vitro dengan umur istri. Metode: Dilakukan  penilaian  kehamilan  pada  8  buah  pusat pelayanan fertilisasi in vitro di Indonesia: di Rumah Sakit Anak dan Bersalin Harapan Kita sejak tahun 1997 sampai 2001 dan 7 Pusat Pelayanan fertilisasi in vitro di Indonesia. Induksi folikel dilakukan dengan long protocol , short protocol dan natural cycle . Inseminasi dilakukan dengan cara inseminasi di cawan petri dan dengan cara ICSI (intra  cytoplasmic  sperm  injection) .  Pengambilan spermatozoa  dilakukan  dengan  masturbasi,  biopsi  testes,  dan biopsi  epididimis.  Keberhasilan  kehamilan  dinilai  dengan kehamilan kimiawi, adanya denyut jantung bayi dan kelahiran bayi hidup (take home baby) . Hasil: Diperoleh hasil kehamilan 34% untuk kelompok umur di bawah 30 tahun, 33,75% untuk kelompok umur 31–35 tahun, 26% untuk kelompok umur 36–40 tahun dan 8% untuk kelompok umur di atas 40 tahun.
Kata kunci: fertilisasi in vitro , umur istri

## Abstrak
Predictor of succesful pregnancy rate with in vitro fertilization techniques in relation with age of the woman
pemeriksaan  antara  lain:  lama  perkawinan,  penyebab gangguan fertilitas, pemeriksaan dan pengobatan yang pernah dilakukan, upaya untuk mendapatkan kehamilan sebelumnya,  dan  yang  tak  kalah  penting  adalah  umur 2 istri.  Oleh karena informasi mengenai TRB belum merata ke seluruh masyarakat, banyak pasutri yang datang ke klinik  reproduksi  yang  terpadu  sudah  terlambat, sehingga usia istri sudah cukup lanjut.
Umur  ideal  untuk  hamil  adalah  antara 20–30 tahun. Percepatan penurunan kemampuan hamil akan terjadi mulai umur 35 tahun. Untuk wanita dengan umur  40  tahun  atau  lebih  kemungkinan  untuk  hamil menurun 50% pada setiap penambahan umur dan saat 3 umur mencapai 45 tahun kesempatan itu adalah nol.
Semua ini penyebabnya adalah faktor oosit. Pada umur  lanjut  akan  terjadi  kesalahan  meiosis  yang  akan menghasilkan  oosit  yang  abnormal.  Jumlah  oosit  yang didapat  akan  sedikit,  kualitas  oosit  menurun,  angka 3,4 fertilisasi  dan  jumlah  embrio  akan  sedikit.   Banyak penelitian  menemukan  bahwa  umur  40  tahun merupakan  batas  maksimal  untuk  layak  dilakukan 5,6 prosedur  TRB.   Batas  umur  ini  memiliki  keberhasilan kehamilan  dengan  program  donor  sperma  dan kemungkinan  untuk  mendapatkan  kehamilan 6–8 spontan.  Analisis dengan regresi multipel dari faktor- faktor yang berperan diperoleh hasil angka keberhasilan melahirkan hidup 17% per siklus pada umur 30 tahun, menurun menjadi 7% pada umur 40 tahun dan 2% pada 9 umur 45 tahun.  Meskipun umur merupakan prediktor penting  namun  umur  kronologis  merupakan  prediktor 10 yang buruk terhadap ketuaan ovarium.  Pada penelitian wanita  yang  mengalami  respon  buruk  pada  stimulasi, ternyata  jumlah  folikel  antral  yang  diperiksa  dengan 11 USG lebih rendah dibanding kontrol.

## METODE
Data  penelitian  diambil  dari  data,  1987  sampai  2007  di Rumah  Sakit  Anak  dan  Bersalin  Harapan  Kita,  Klinik Yasmin FKUI/RSCM tahun 2006 sampai 2008 dan 6 Pusat pelayanan  fertilissai in  vitro lainnya  (Aster,  RS  Hasan Sadikin,  Bandung;  Halim  Fertility  Center,  Medan; Morula,  RS  Bunda,  Jakarta;  Teratai,  RS  Gading  Pluit Jakarta,  Family,  RS  Family  Pluit  Jakarta  Barat;  Graha Amerta, RS Sardjito Yogyakarta) di Indonesia dari tahun 2007 sampai 2008.
Metode yang digunakan adalah pengambilan data retrospektif. Metode kajian pustaka adalah metode yang digunakan dengan cara mengambil data-data dari buku dan internet.
Hasil  penelitian  disajikan  dalam  bentuk  tabel induk  dan  dihitung  persentasenya.  Syarat  mengikuti program  TRB  adalah:  1)  telah  melakukan  pemeriksaan dasar  infertilitas,  2)  telah  mengikuti  penjelasan  secara rinci  tentang  tindakan  dan  terapi  pada  TRB,  3)  dapat memahami serta menyetujuinya, 4) mampu membiayai
proses TRB. Indikasi: 1) tersumbat kedua saluran telur, 2 )   o l i g o s p e r m i a   b e r a t ,   3 ) u n e x p l a i n   i n f e r t i l i t y , 4) endometriosis stadium III/ IV (AFS), 5) penanganan konvensional sebelumnya gagal.
Pada  haid  hari  ke-2 dilakukan  pemeriksaan dengan  ultrasonografi transvaginal untuk  menilai keadaan  rahim  (mengukur  panjang,  lebar,  dan  tebal), serta  melihat  apakah  ada tumor jinak  (miom). Bila ada maka  ditentukan  berapa  jumlah  dan  ukuran  juga letaknya,  dan  melihat  jumlah  indung  telur  dan ukurannya serta menghitung jumlah folikel basal (basal anthral folikel) dan mengelompokkan berdasarkan atas jumlah  folikel  basal  menjadi:  hipo–responder  apabila jumlahnya kurang dari 5 buah, normo–responder apabila jumlahnya  antara  5–15  buah,  dan  hiper–responder apabila  jumlahnya  lebih  dari  15  buah.  Jumlah  folikel basal  merupakan  gambaran ovarian  reserve (cadangan folikel  basal)  yang  berguna  sebagai  prediksi  tingkat kesuburan wanita. Pemeriksaan berikutnya mengambil sampel darah untuk melihat konsentrasi hormon dasar (basic  profile  hormone) yang  meliputi  FSH (Folicel Stimulating  Hormone) ,  LH (Luteinizing  Hormone) ,  PRL (Prolactin) , dan E2 (Estradiol) .
Haid  hari  ke–8  sampai  dengan  12  melakukan pemeriksaan  HSG (Hystero  Salphingo  Graphy) untuk menilai keadaan rongga rahim dan kedua saluran telur. Haid  hari  ke-18  sampai  dengan  20  melakukan  uji pemindahan  embrio  menggunakan  kateter  Frydman (kateter yang akan dipakai untuk memindahkan embrio sesungguhnya)  dan  menilai  kedalaman  rongga  rahim serta arah masuknya kateter ke dalam rahim.
Melakukan sperma analisis minimal 2 kali untuk mengetahui  kualitas  sperma  sekaligus  fluktuasinya. Pemeriksaan dilakukan dengan interval waktu 3–5 hari setelah sperma dikeluarkan kemudian dikeluarkan lagi di laboratorium untuk dilakukan analisa secara lengkap.
Adapun metode pengobatan yang dipakai dibagi menjadi  tiga  kelompok  disesuaikan  dengan  kondisi pasutri yaitu:
Kelompok Long  Protocol ,  pengobatan  dimulai  dengan pemberian  Buserelin  dimulai  hari  ke  21  terus  menerus selama 2 minggu. Seterusnya diperiksa USG dan dilihat hormon  dasarnya.  Bila  sudah  memenuhi  syarat selanjutnya Buserelin dilanjutkan dan ditambah dengan pemberian  suntikan  hormon  yang  berisi  FSH rekombinan  dengan  dosis  yang  disesuaikan  dengan respon  pasien.  Pasien  diminta  datang  sehari  dua  kali: pagi  jam  08.00  untuk  USG  guna  memonitor perkembangan  folikel  dan  pengambilan  darah  untuk menentukan  konsentrasi  hormon  Estradiol.  Siang harinya  jam  13.00  disuntik  hormon  FSH  rekombinan dengan  dosis  yang  disesuaikan  dengan  perkembangan folikel  dan  konsentrasi  hormon  Estradiol  sampai diameter folikel rata-rata 20 mm dan konsentrasi hormon Estradiol  rata-rata  200  pg/ml.  Buserelin  kemudian
dihentikan dan diminta datang malam hari kira-kira jam 20.00  untuk  diberikan  suntikan  hCG  10.000  IU/intra muskuler guna pematangan sel telur.
Untuk  selanjutnya  34  jam  kemudian  dilakukan OPU (ovum pick up) dengan menggunakan USG. Satu jam kemudian,  suami  mengeluarkan  sperma  untuk kemudian dicuci dengan cairan medium. Bagi yang tidak ada  sel  spermatozoanya  pada  ejakulat,  sperma  dapat dicari di testis atau di epididimis. Dari sanalah akan di dapat  spermatozoa  yang  morfologinya  baik  untuk kemudian diinseminasikan dengan sel telur.
Inseminasi  untuk  pasangan  yang  suaminya bersperma  bermutu  baik  (>20  juta/ml)  1  sel  telur dicampur  dengan  100.000  sel  spermatozoa  didalam cawan  petri.  Sedangkan  yang  bersperma  kurang  atau sperma  dicari  di  testis  atau  epididmis  selanjutnya diteruskan  dengan  teknik.  Setelah  itu,  dimasukkan  ke dalam  inkubator  untuk  waktu  2–5  hari.  Kemudian, dipilih  hasil  konsepsi  yang  berkwalitas  baik  dalam bentuk  (morfologi)  dan  pembelahannya.  Hanya  yang memenuhi  syarat  saja  dilakukan  pemindahan  atau tandur alih embrio ke dalam rongga rahim.
Selanjutnya  setiap  4  hari  sekali  mendapatkan suntikan  penguat (luteal  face  suport) dengan  hCG 1500  IU/IM  sebanyak  2  kali  pemberian.  Kemudian dilakukan  pemeriksaan  hormon  Estradiol  dan Progesteron  sebagai  monitor  apakah  embrio  yang dimasukkan  berkembang  atau  tidak.  Kepastian kehamilan diperiksa pada hari ke – 14 setelah tandur alih embrio dengan memeriksa air seni pagi hari, bila tesnya positif  maka  pasien  tersebut  dinyatakan  hamil  secara biokimiawi. Kehamilan klinis baru ditegakkan setelah 2  minggu  kemudian  akan  terlihat  dengan  USG  berupa kantong janin dengan fetal pole (calon janin) di dalamnya. Empat minggu kemudian, akan terlihat gambaran janin yang  lengkap  secara  morfologi  yang  ditandai  dengan adanya denyut jantung janin.

## Short Protocol
Metode  pengobatan  ini  memerlukan  waktu  sesuai dengan siklus haid ± 28 hari. Pada dasarnya metode short protocol hampir sama dengan long protocol , perbedaannya terletak pada pemberian obat pemicu pematangan folikel
(FSH), yang diberikan mulai haid hari ke 2 dengan injeksi subkutan  di  daerah  perut  dengan  dosis  disesuaikan dengan  kondisi  pasien  tiap  hari,  ditambah  dengan pemberian  GnRH  antagonis  0,25  mg/subkutan  mulai hari ke 7 selama 5 hari sampai diameter folikel rata-rata mencapai 18 mm.

## Natural Protocol
Metode pengobatan ini mengikuti pola haid istri dengan panjang  siklus  antara  21–28  hari.  Mulai  hari  ke  2, dilakukan  evaluasi  genitalia  interna  dan  konsentrasi hormon  basal  (FSH,  LH,  E2,  PRL),  untuk  selanjutnya pada  hari  ke–6,  9,  dan  11  dilakukan  pemeriksaan konsentrasi hormon E2 dan dilihat diameter folikel rata- rata, apabila sudah mencapai 14 mm dan konsentrasi E2 rata-rata  lebih  dari  100  pg/ml,  maka  suntikan  hCG diberikan 34 jam sebelum pengambilan telur.

## HASIL
Pada Tabel 1 tampak hasil di RSAB Harapan Kita periode 1987–2001,  pada  kelompok  usia  kurang  dari  30  tahun didapatkan  460  siklus  yang  telah  dilakukan  transfer embrio  dan  didapatkan  kehamilan  klinis  sebanyak 137 pasutri atau 33%. Pada kelompok usia 31–35 tahun terdapat 1012 siklus berhasil dilakukan transfer embrio pada  855  (84%).  Sementara  itu  yang  telah  dinyatakan hamil  sebanyak  254  siklus    atau  30%.    Pada  kelompok usia 36–40 tahun terdapat 981 siklus, 6% batal dilanjutkan sampai OPU, 695 (77%) dilakukan tranfer embrio dan 148 (19%) hamil. Dari kelompok umur di atas 40 tahun terdapat 145 siklus, 25 siklus batal, 85 transfer embrio dan 7 hamil.
Dari  sini  tampak  bahwa  umur  terbanyak  yang mengikutri program TRB adalah antara 31–40 tahun. Hal ini  disebabkan  pada  kelompok  dibawah  30  tahun, merupakan kelompok yang baru menikah sudah barang tentu  penanganan  dilakukan  teknik  yang  lebih sederhana.  Setelah  gagal  sudah  jatuh  pada  umur 31–40 baru datang ke pelayanan TRB.
Pembatalan  program  2%  terjadi  pada  kelompok umur dibawah 30 tahun, 4% pada kelompok umur 31-35 tahun, 6% pada kelompok umur 36–40 tahun dan

## Transfer embrio
414
883 756 108 (90%) (84%) (77%) (59%) (18%) (39%) (38%) (6%) 460 1012 981 145 9 44 63 25 (2%) (4%) (6%) (17%)
Batal TABEL 1 12
Keberhasilan TRB Melati RSAB, pada kelompok umur dari tahun 1987–2007.

## Usia
< 30 31–35 36–40 >40 Siklus FIV Hamil 137 265 165 12 (33%) (30%) (19%) (8%)

## TABEL 2
Jumlah pasien, oosit dan kehamilan menurut umur Pasien IVF di Pusat TRB Yasmin 2006-2008
Pasien Usia (tahun) 9 20–25 20 61 53 26–30 31–35 36–40 18
>40 Oosit Rata-rata Oosit Embrio Rata-rata Embrio Hamil % Hamil 76 8,4 51 6 3 30 194 9,7
94
5 8 40 476
7,2 258
4
17
27,8 270
5 139
3
13
24,6 74 4 41 2 1 5,5
17%  dari  kelompok  umur  diatas  40  tahun.  Jadi  jelas bahwa makin tinggi umur istri makin meningkat siklus yang  dibatalkan  karena  tidak  layak  diteruskan disebabkan  respon  yang  tidak  baik  terhadap  stimulasi ovarium.
Ditinjau  dari  segi  transfer  embrio  terdapat 90% siklus ditransfer pada kelompok umur dibawah 30  tahun,  84%  siklus  ditransfer  pada  kelompok 31–35 tahun, 77% siklus dilakukan embrio transfer pada kelompok  umur  36–40  tahun  dan  59%  embrio  transfer dilakukan pada kelompok umur di atas 40 tahun. Dengan demikian  jelas  bahwa  semakin  tua  umur  istri  semakin tinggi  angka  pembatalan  embrio  transfer,  disebabkan mutu  embrio  yang  tidak  layak  ditransfer.  Hal  ini disebabkan  mutu  oosit  yang  tidak  baik  karena  adanya faktor penuaan oosit yang tinggal di ovarium.

## Hasil dari Klinik Yasmin 2004–2008
Dipandang dari jumlah oosit diperoleh rata-rata 8,4 buah pada  kelompok  umur  20–25  tahun,  9,7  oosit  pada
kelompok 26–30, 7,2 buah pada kelompok umur 31–35, 5 buah pada kelompok 36–40 dan 4 buah pada kelompok umur  di  atas  40  tahun.  Hal  ini  membuktikan  bahwa terjadi penuaan ovarium walaupun dilakukan stimulasi sesuai standard, diperoleh jumlah yang semakin sedikit semakin umur wanita menua.
Hal  ini  sesuai  dengan  jumlah  embrio  yang diperoleh  rata-rata  semakin  sedikit  pada  mereka  yang lebih tua: 6 pada kelompok umur 25–30, 5 pada kelompok 26–30, 4 pada kelompok 31–35, 3 pada kelompok umur 36–40 dan 2 buah pada kelompok umur di atas 40 tahun. Angka  kehamilan  juga  menurun  sesuai  dengan meningkatnya  umur  wanita,  menurun  drastis  pada kelompok di atas 40 tahun.
Dengan  demikian  umur  merupakan  salah  satu pertimbangan  apakah  pada  kelompok  ini  masih  akan ditangani  dengan  yang  mahal  ini,  mengingat  angka kehamilannya  hanya  5,5%.  Sudah  barang  tentu  perlu dicari  parameter  lain  untuk  menyaring  apakah  masih layak ditolong fertilitasnya misalnya parameter hormon.

## Hasil dari 6 pusat TRB di Indonesia yang lain
Dari Tabel 3 tampak hasil dari 8 pusat pelayanan TRB di Indonesia.  Berbeda  dengan  hasil  Yasmin  dan  RSAB Harapan Kita disini ditemukan hasil yang sama bahwa keberhasilan  kehamilan  menurun  sesuai  dengan peningkatan  umur  istri.  Terlihat  terjadinya  penurunan drastis  kehamilan  pada  kelompok  usia  38–40  tahun. Akan  tetapi  tidak  terlalu  berbeda  dengan  hasil  yang diperoleh  pada  kelompok  umur  41–42  tahun.  Hal  ini berbeda  dengan  hasil  dari  Klinik  Yasmin  dan  RSAB Harapan Kita. Jadi faktor umur istri tidak dapat dijadikan patokan  satu-satunya  untuk  penanganan  infertilitas sebuah  pasangan.  Perlu  dicari  faktor  lain  yang  akan memastikan apakah penanganan masih layak dilakukan.

## PEMBAHASAN
Seperti telah diketahui sebelumnya bahwa dari berbagai penelitian terhadap tingkat kesuburan wanita, ternyata dipengaruhi oleh banyak faktor salah satu di antaranya adalah  umur  istri.  Indung  telur  merupakan  salah  satu organ  tubuh  manusia  yang  mempunyai  fungsi  ganda yaitu  sebagai  organ  reproduksi  yang  menghasilkan  sel telur  dan  fungsi  hormonal  yang  disamping  berfungsi d a l a m   r e p r o d u k s i   j u g a   b e r f u n g s i   d a l a m mempertahankan  fungsi  kewanitaan.  Kedua  fungsi tersebut tidak bertahan selama hidup tetapi mempunyai masa kerja yang terbatas dan tidak dapat diperpanjang lagi. Penuaan usia indung telur akan berjalan lebih cepat dibandingkan dengan kondisi fisik secara umum.
Dari  pengamatan  terhadap  hasil  yang  diperoleh pasutri  yang  mengikuti  TRB  pada  kelompok  usia ≤35  tahun  tingkat  keberhasilan  kehamilannya  paling besar (39,28%) dan tingkat keguguran yang kecil (18,18%) dibandingkan  kelompok  usia  >35–40  tahun  dan
Medica Hospitalia | Vol. 2, No. 1, November 2013
<35 35–37 38–40 41–42 43–45

## TABEL 3
Jumlah siklus dan persentase kehamilan di 6 pusat TRB di Indonesia
Pusat TRB 6 Pus TRB
Siklus
Kehamilan pada kelompok umur 708 38 38
28 20 6
kelompok  usia  >40  tahun.  Ini  memberikan  gambaran bahwa dengan kualitas sel telur dan hormon reproduksi jenis steroid yang masih baik maka tingkat keberhasilan kehamilan  semakin  tinggi  dan  risiko  terjadinya keguguran menjadi semakin kecil.
Disimpulkan bahwa tingkat keberhasilan pasutri yang mengikuti program TRB secara keseluruhan tingkat keberhasilannya 29,46% (hamil klinis/ET). Tidak seperti yang banyak diinginkan para pasutri bahwa dengan TRB maka  tingkat  keberhasilannya  akan  tinggi,  bahkan dipastikan  akan  mendapatkan  kehamilan.  Tingkat keberhasilan ini cukup tinggi, mengingt pada kondisi ini akan diperoleh keberhasilan nol apabila tidak dilakukan pertolongan  dengan  TRB.  Tingkat  keberhasilan kehamilan pada TRB banyak dipengaruhi oleh beberapa faktor  yang  tidak  semua  pasutri  memahami,  seperti  : kualitas  sperma,  adanya  kista  ovarium,  tumor  jinak rahim  (miom),  keseimbangan  hormon  reproduksi, sampai usia pasutri terutama istri.
Dari data yang telah didapat terlihat bahwa salah satu  penyebab  gagalnya  TRB  adalah  usia  istri  dan  ini terlihat dari hasil pengamatan bahwa semakin tinggi usia istri  keberhasilan  kehamilan  semakin  menurun.  Pada kelompok usia ≤35 tahun tingkat keberhasilan kehamilan cukup  tinggi  yaitu  39,28%,  dibandingkan  dengan kelompok usia > 35–40 tahun yaitu 27,86% dan kelompok usia  >40  tahun  yang  hanya  21,73%.  Keberhasilan kehamilan ini diikuti pula dengan terjadinya keguguran yang  semakin  meningkat  pada  usia  >40  tahun  sebesar 60%,  dibandingkan  dengan  usia  >  35–40  tahun  sebesar 23,52% dan pada usia yang lebih muda ≤ 35 tahun hanya sebesar 18,18%.
Jadi  dapat  disarankan  bagi  pasutri  yang  telah melewati  usia  pernikahan  1  tahun  tanpa  kontrasepsi dengan hubungan suami-istri secara teratur dan belum mempunyai  anak  untuk  segera  memeriksakan  diri  ke dokter kandungan, agar penanganannya tidak terlambat. Sedangkan pasutri yang menikah dengan usia istri sudah melewati  35  tahun  harus  segera  memeriksakan  diri  ke dokter  kandungan  karena  mulai  terjadi  penurunan kualitas  sel  telur  dan  penurunan  tingkat  keberhasilan kehamilan pada teknik reproduksi berbantu.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan  terima  kasih  kami  sampaikan  kepada  tim  TRB Aster,  RS  Hasan  Sadikin,  Bandung;  Halim  Fertility Center, Medan; Morula, RS Bunda, Jakarta; Melati, RSAB Harapan Kita Jakarta; Teratai, RS Gading Pluit Jakarta, Yasmin, Makmal/RSCM; Family, RS Family Pluit Jakarta Barat; Graha Amerta, RS Sardjito Yogyakarta.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Piette  C,  de  Mouzon  J,  Bachelot  A,  Spira  A  1990  In-vitro fertilization:  influence  of  women's  age  on  pregnancy  rates. Hum Reprod 5:56–59
2. Tucker  MJ,  Morton  PC,  Wright  G,  Ingargiola  PE,  Jones  AE, Sweitzer  CL  1995  Factors  affecting  success  with intracytoplasmic sperm injection. Reprod Fertil Dev 7:229–236
3. Ashkenazi J, Orvieto R, Gold-Deutch R, Feldberg D, Dicker D, Voliovitch I, Ben Rafael Z 1996 The impact of woman's age and sperm  parameters  on  fertilization  rates  in  IVF  cycles.  Eur  J Obstet Gynecol Reprod Biol 66:155–159
4. Hull MG, Fleming CF, Hughes AO, McDermott A 1996 The age- related  decline  in  female  fecundity:  a  quantitative  controlled study  of  implanting  capacity  and  survival  of  individual embryos after in vitro fertilization. Fertil Steril 65:783–790
5. Widra  EA,  Gindoff  PR,  Smotrich  DB,  Stillman  RJ  1996 Achieving  multiple-order  embryo  transfer  identifies  women over  40  years  of  age  with  improved in  vitro fertilization outcome. Fertil Steril 65:103–108
6. Templeton  A,  Morris  JK,  Parslow  W  1996  Factors  that  affect outcome  of  in-vitro  fertilisation  treatment.  Lancet 348:1402–1406
7. Legro RS, Shackleford DP, Moessner JM, Gnatuk CL, Dodson WC  1997  ART  in  women  40  and  over.  Is  the  cost  worth  it?  J Reprod Med 42:76–82
8. te  Velde  ER,  Pearson  PL  2002  The  variability  of  female reproductive ageing. Hum Reprod Update 8:141–154
9. van  Hooff  MH,  Alberda  AT,  Huisman  GJ,  Zeilmaker  GH, Leerentveld  RA  1993  Doubling  the  human  menopausal gonadotrophin  dose  in  the  course  of  an  in-vitro  fertilization treatment cycle in low responders: a randomized study. Hum Reprod 8:369–373
10. Tarlatzis  BC,  Zepiridis  L,  Grimbizis  G,  Bontis  J  2003  Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF: a systematic review. Hum Reprod Update 9:61–76
11. Faber  BM,  Mayer  J,  Cox  B,  Jones  D,  Toner  JP,  Oehninger  S, Muasher SJ 1998 Cessation of gonadotropin-releasing hormone agonist  therapy  combined  with  high-dose  gonadotropin stimulation  yields  favorable  pregnancy  results  in  low responders. Fertil Steril 69:826–830
12. Muchsin  J,  Yuslam  EF,  Hadi  S,  Muharam,  Soegiharto  S:  20 tahun  Pengalaman  Pelayanan  Program  Bayi  Tabung  di Indonesia:  Memperingati  20  tahun  Program  Bayi  Tabung  di Indonesia.  Seminar  Awam  Perkembangan  Mutakhir Penanganan Medis Masalah Ingin Anak. Jakarta, Mei 2008
Prediksi keberhasilan kehamilan teknik fertilisasi in vitro pada berbagai umur istri