## ANALYSIS OF DRUG-RELATED PROBLEMS IN THE USE OF FLUOROQUINOLONES ANTIBIOTICS AT PRIMARY HEALTH CARES IN GARUT DISTRICT
Sitti Fatimah Putri Hasyul 1 , Doni Anshar Nuari 1 , Silvia Anggraini 1 , Aditya 1 , Ida Lisni 2
1 Program Studi Farmasi, Fakultas MIPA, Universitas Garut, Jl. Jati No. 42B, Kec. Tarogong Kaler, Garut, Jawa Barat, Indonesia
2 Instalasi Farmasi Rumah Sakit Muhammadiyah, Bandung, Jawa Barat, Indonesia
Corresponding Author: Doni Anshar Nuari (doni@uniga.ac.id)

## ARTICLE HISTORY
Received: 1 June 2020                            Revised: 21 July 2020                     Accepted: 27 July 2020

## Abstract
Identification  of  drug-related  problems  (DRPs)  is  one  of  the  pharmaceutical  care activities  in  the  Primary  Health  Cares  based  on  Peraturan  Menteri  Kesehatan Republik  Indonesia  No.  74/2016  carried  out  when  assessing  prescription  orders  to increase  the  effectiveness  of  therapy  and  minimize  the  side  effects  of  drug  use. Fluoroquinolone is one of the antibiotics that is often used in health services, which was found various adverse effect reports related to the use of it recently. This study aims to identify drug-related problems of fluoroquinolone at Primary Health Cares in Garut  District  on  October  2017-March  2018,  including  the  appropriateness  of indications, doses, and potential drug  interactions. This study is a nonexperimental study with retrospective data collection and descriptive analysis. The results showed that percentage of inappropriate indications were 30.38%, inappropriate doses were 1.11%,  and  37.44%  of  potential  major  drug  interactions  and  also  59.36%  of moderate interactions of 181 cases in total.
Key words: drug-related problems, fluoroquinolones, primary health care

## ANALISIS DRUG-RELATED PROBLEMS PENGGUNAAN ANTIBIOTIK FLUOROKUINOLON DI SALAH SATU PUSKESMAS KABUPATEN GARUT

## Abstrak
Identifikasi  masalah  terkait  obat  atau drug-related  problems (DRPs)  adalah  salah satu kegiatan pelayanan kefarmasian di puskesmas berdasarkan Peraturan Menteri Kesehatan  No.  74/2016  yang  dilakukan  saat  melakukan  pengkajian  resep  untuk meningkatkan efektivitas terapi dan meminimalkan efek samping penggunaan obat. Fluorokuinolon adalah salah satu antibiotik yang sering digunakan dalam pelayanan kesehatan yang belakangan ini ditemukan berbagai laporan reaksi obat merugikan terkait  penggunaan  fluorokuinolon.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengidentifikasi masalah terkait obat dari fluorokuinolon di salah satu Puskesmas Kabupaten Garut
pada  bulan  Oktober  2017-Maret  2018,  meliputi  kesesuaian  indikasi,  dosis,  dan potensi  interaksi  obat.  Penelitian  ini  merupakan  jenis  penelitian  non-eksperimental dengan pengumpulan data secara retrospektif dan dianalisis secara deskriptif. Dari 181 kasus, hasil penelitian menunjukkan 30,38% tidak sesuai indikasi, 1,11% dosis tidak  sesuai,  dan  37,44%  potensi  interaksi  obat  mayor  dan  59,36%  interaksi  obat moderat.
Kata kunci: drug-related problems , fluorokuinolon, puskesmas, siprofloksasin

## Pendahuluan
Antibiotik  merupakan  golongan  obat  yang  digunakan  untuk  mengatasi  penyakit infeksi  yang  disebabkan  oleh  bakteri.  Berbagai  studi  menemukan  bahwa  terdapat 40-62%  antibiotik  digunakan  secara  tidak  tepat,  seperti  untuk  menangani  kasus yang  tidak  memerlukan  antibiotik,  sehingga  dapat  menimbulkan  resistensi antibiotik. 1,2 Resistensi antibiotik merupakan masalah kesehatan global yang sering diakibatkan  penggunaan  antibiotik  yang  tidak  tepat,  sehingga  dibutuhkan  evaluasi penggunaan  antibiotik. 3,15 Penggunaan  antibiotik  di  pelayanan  kesehatan  dapat dievaluasi melalui kegiatan analisis Drug-Related Problems (DRPs).
Kegiatan analisis DRPs merupakan bagian dari asuhan kefarmasian yang diatur dalam Peraturan Menteri Kesehatan No. 74 Tahun 2016 tentang Standar Pelayanan Kefarmasian  di  Puskesmas. 4 Menurut  Hepler  dan  Strand,  asuhan  kefarmasian merupakan  bentuk  tanggung  jawab  secara  langsung  seorang  apoteker  terhadap pelayanan yang terkait pasien dengan tujuan peningkatan kualitas hidup pasien. 5
Upaya  peningkatan  kualitas  hidup  pasien  melibatkan  tiga  fungsi  utama  (1) mengidentifikasi  DRPs  potensial  dan  aktual,  (2)  menyelesaikan  DRPs  aktual  (3) mencegah  DRPs aktual.  DRPs merupakan suatu kejadian  atau  kondisi  terkait  obat yang berpotensi mengganggu hasil terapi. DRPs meliputi indikasi tanpa pengobatan, pemilihan obat yang tidak tepat, dosis subterapi, kegagalan menerima pengobatan, overdosis, reaksi obat merugikan, interaksi obat, pengobatan tanpa indikasi. 6
Salah satu antibiotik yang sering digunakan dalam pelayanan kesehatan  adalah golongan  fluorokuinolon.  Dari  tahun  2012  hingga  2014,  siprofloksasin  yang merupakan  salah  satu  antibiotik  goongan  fluorokuinolon  termasuk  antibiotik  ketiga yang  paling  banyak  diresepkan  di  fasilitas  pelayanan  kesehatan  di  Indonesia. Siprofloksasin merupakan salah satu antibiotik spektrum luas yang digunakan untuk berbagai penyakit infeksi, salah satunya adalah infeksi saluran kemih (ISK). 7 Siprofloksasin merupakan salah satu contoh antibiotik concentration-dependent. 3 Antibiotik concentration-dependent merupakan antibiotik yang kinerjanya bergantung  pada  konsentrasi,  dan  tipe  antibiotik  ini  cenderung  berpotensi mengalami  resistensi  apabila  tidak  digunakan  dengan  tepat. 1 Selain  itu, siprofloksasin  memiliki  efek  samping  yang  cukup  serius,  dan  apabila  tidak digunakan dengan  tepat  dapat memunculkan  risiko  efek samping  yang  lebih  besar dibandingkan manfaatnya.
Pada tahun 2016, FDA mengeluarkan perbaruan peringatan terkait penggunaan fluorokuinolon  yang  diakibatkan  munculnya  reaksi  efek  samping  berupa  gangguan pada  tendon,  otot,  sendi,  saraf,  dan  sistem  saraf  pusat 8 .  Efek  samping  ini  sudah terjadi di beberapa kasus penggunaan antibiotik golongan fluorokuinolon, khususnya siprofloksasin.  Oleh  karena  itu,  penggunaan  fluorokuinolon  perlu  dievaluasi  dan diperhatikan perbandingan resiko dan manfaatnya.

## Metode
Penelitian  ini  telah  mendapatkan  izin  penelitian  dari  Dinas  Kesehatan Kabupaten  Garut  (No.  800/0563/Dinkes/2018.  Penelitian  ini  bersifat  deskriptif noneksperimental,  yaitu  penelitian  berdasarkan  data-data  yang  sudah  ada  tanpa adanya  intervensi  terhadap  subyek  uji,  dengan  pengambilan  data  secara retrospektif.  Penelitian  ini  meliputi  penetapan  kriteria  populasi,  kriteria  obat  yang dianalisis,  standar  analisis  penggunaan  obat  antibiotik  golongan  fluorokuinolon, pengambilan dan pengumpulan data, analisis data dan pengambilan kesimpulan.
Pengambilan  data  dilakukan  menggunakan  metode purposive  sampling di mana  sampel  dalam  penelitian  ini  dipilih  berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi. Kriteria  inklusi  dalam  penelitian  ini  adalah  pasien  yang  menggunakan  antibiotik golongan  fluorokuinolon  yang ditunjang dengan  data  rekam medis  yang  lengkap  di salah  satu Puskesmas Kabupaten  Garut  pada Oktober  2017  -  Maret  2018. Kriteria eksklusi  dari  penelitian  ini  adalah  pasien  yang  tidak  menggunakan  antibiotik golongan  fluorokuinolon  dan  pasien  dibawah  16  tahun.  Total  sampel  yang didapatkan pada penelitian  ini sebanyak 181 pasien. Sumber data yang digunakan dalam  penelitian  ini  adalah  rekam  medis  pasien  yang  menggunakan  antibiotik golongan fluorokuinolon.
Data  penggunaan  antibiotik  yang  didapatkan  kemudian  dianalisis  secara deskriptif untuk menggambarkan kasus DRPs pada penggunaan antibiotik golongan fluorokuinolon.  Parameter  analisis  DRPs  yang  digunakan  meliputi  kesesuaian indikasi,  dosis,  dan  potensi  interaksi  obat.  Standar  pengobatan  yang  digunakan dalam  penelitian  ini  disesuaikan  dengan  diagnosa  pasien,  yaitu    Pedoman Penatalaksanaan Infeksi Saluran Kemih dan Genitalia Pria, Panduan Penatalaksanaan Klinis Pembesaran Prostat Jinak ( Benign Prostatic
Hyperplasia /BPH)  yang  dikeluarkan  oleh  Ikatan  Ahli  Urologi  Indonesia  tahun  2015 dan  Pedoman  Penatalaksanaan  Infeksi  Gigi  dan  Mulut  oleh Australian  Family Physician (AFP) 2014. Selain itu, literatur yang digunakan untuk menilai kesesuaian dosis adalah Drug Information Handbook (DIH) 2013. Literatur untuk menilai potensi interaksi obat digunakan Stockley 2010.

## Hasil
Tabel 1. Karakteristik Pasien Berdasarkan Usia Usia (tahun) Jumlah (Pasien) Persentase (%) 17-25 17 9,40 26-35 17 9,40 36-45 35 19,34 46-55 30 16,57 56-65 23 12,70 >65 59 32,59

## Tabel 2. Karakteristik Pasien Berdasarkan Diagnosa
Tabel 3. Kesesuaian Indikasi
Kriteria Jumlah Persentase (%) Keterangan Sesuai indikasi 126 69,62 - Tidak sesuai indikasi 55 30,38 Kategori DRPs obat tanpa indikasi  (diagnosa BPH dan Infeksi Gigi & Mulut) Tabel 4. Kesesuaian Dosis Kriteria Jumlah Persentase (%) Keterangan Sesuai dosis 179 98,89 - Tidak sesuai dosis 2 1,11 Potensi DRPs kategori Dosis Lebih
Tabel 5. Potensi Interaksi Obat Berdasarkan Mekanisme Interaksi
Diagnosa Oktober 2017 – Maret 2018 Jumlah (Pasien) Persentase (%) Infeksi Saluran Kemih (ISK) 79 43,65 BPH ( Benign Prostatic Hyperplasia) 9 4,97 BPH + ISK 39 21,55 Infeksi Gigi dan Mulut 46 25,41 Ginjal dan Saluran Kemih 3 1,66 Infeksi Perut/Saluran Cerna ( post appendectomy) 1 0,55 Infeksi Lainnya 4 2,21 Mekanisme Interaksi Nama Obat Frekuensi Persentase (%) Farmakodinamik Deksamethason 9 4,1 Metilprednisolon 31 14,16 Asam Mefenamat 59 26,94 Natrium Diklofenak 3 1,37 Ibuprofen 12 5,48 Amlodipin 3 1,37 Amtitriptilin 2 0,91 Simvastatin 1 0,46 Total 120 54,79 Farmakokinetik Natrium Bikarbonat 50 22,83 Antasida 40 18,26 Fe 2 0,91 Total 92 42,01 Tidak diketahui Metronidazol 7 3,19 Total 7 3,19 Jumlah 219 100
Tabel 6. Potensi Interaksi Obat Berdasarkan Tingkat Keparahan
Kategori Nama Obat Frekuensi Persentase (%) Mayor Deksamethason 9 4,1 Metilprednisolon 31 14,15 Antasida 40 18,26 Fe 2 0,91 Total 82 37,44 Moderat Asam Mefenamat 59 26,94 Natrium Diklofenak 3 1,37 Natrium Bikarbonat 50 22,83 Ibuprofen 12 5,47 Amlodipin 3 1,36 Amitriptilin 2 0,91 Simvastatin 1 0,45 Total 130 59,36 Minor Metronidazol 7 3,19 Total 7 3,19 Jumlah 219 100

## Pembahasan

## Karakteristik Pasien
Pasien  yang  menggunakan  antibiotik  golongan  fluorokuinolon  di  salah  satu Puskesmas  di  Garut  pada  Oktober  2017  -  Maret  2018  adalah  181  pasien. Berdasarkan data jenis kelamin, terdapat 98 pasien laki-laki (54,14%) dan 83 pasien perempuan (45,86%). Pada tabel 1 terlihat bahwa mayoritas sampel berusia di atas 65  tahun,  yaitu  sebanyak  59  pasien  (32,59%).  Sedangkan  pada  tabel  2  terlihat bahwa mayoritas diagnosa pasien adalah penyakit saluran kemih (43,65%).
Pasien  yang  menggunakan  antibiotik  golongan  fluorokuinolon  di  salah  satu Puskesmas  di  Kabupaten  Garut  paling  banyak  merupakan  laki-laki.  Hal  ini dipengaruhi  oleh  karakteristik  usia  dan  diagnosa  sampel.    Berdasarkan  Ikatan  Ahli Urologi  Indonesia  (IAUI)  dan  Roveny  2016,  kejadian  BPH  atau Benign  Prostatic Hyperplasia banyak  terjadi  pada  pasien  di  atas  60  tahun  dan  pasien  yang didiagnosis  BPH  cenderung  mengalami  komplikasi  ISK. 9,10 Oleh  karena  itu, mayoritas pasien pada penelitian ini merupakan laki-laki. Namun, jumlah pasien laki- laki  dan  perempuan  tidak  berbeda  jauh.  Hal  ini  disebabkan  karena  ISK  juga merupakan  penyakit  yang  banyak  terjadi  pada  perempuan.  ISK  merupakan  infeksi yang  biasanya  disebabkan  oleh  bakteri  dan paling  banyak menyerang  perempuan. Gejala  pasien  ISK  bervariasi,  dari  tidak  menunjukkan  gejala  (asimptomatik)  hingga menunjukkan gejala seperti gangguan saat urinasi, nyeri saat urinasi, bahkan keluar darah pada urinnya. 11

## Analisis Masalah Terkait Pengobatan (DRPs) – Kesesuaian Indikasi
Pada  Tabel  3  dapat  dilihat  DRPs  dengan  kategori  kesesuaian  indikasi.  Hasil menunjukkan  bahwa  terdapat  126  pasien  (69,92%)  yang  diberikan  obat  sesuai dengan indikasinya dan 55 pasien (30,38%) tidak sesuai indikasi.
Berdasarkan  Penatalaksanaan  Infeksi  Saluran  Kemih  dan  Genitalia  Pria  yang dikeluarkan  oleh  Ikatan  Ahli  Urologi  Indonesia  tahun  2015  dan  Dipiro  2017,  terapi yang  direkomendasikan  untuk  pasien  ISK  adalah  antibiotik  golongan  beta  laktam dan  fluorokuinolon 12,11 .  Oleh  karena  itu,  pasien  dengan  diagnosa  ISK  yang
menerima  antibiotik  fluorokuinolon  telah  sesuai  dengan  penatalaksanaan  terapi yang dikeluarkan oleh Ikatan Ahli Urologi Indonesia.
Infeksi  Gigi  dan  Mulut  merupakan  diagnosa  kedua  terbanyak  pada  pasien yang mendapatkan terapi antibiotik golongan fluorokuinolon. Infeksi Gigi dan Mulut banyak  disebabkan  oleh  bakteri  gram  positif  maupun  negatif.  Berdasarkan pedoman  terapi  yang  dikeluarkan  oleh Australian  Family  Physician (AFP)  2014, terapi yang digunakan yaitu antibiotik spektrum luas, seperti kombinasi penisilin dan beta  laktamase  (asam  klavulanat)  atau  metronidazole. 13,14 Oleh  karena  itu, sebanyak  46  pasien  (25,41%)  dengan  diagnosa  Infeksi  Gigi  dan  Mulut  yang menerima antibiotik golongan fluorokuinolon dapat dikatakan tidak sesuai indikasi.
Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) merupakan kondisi pembesaran kelenjar prostat yang akan memblok leher kandung kemih sehingga menghalangi aliran urin. Berdasarkan  Panduan  Penatalaksanaan  Klinis  Pembesaran  Prostat  Jinak  (BPH) yang  dikeluarkan  oleh  Ikatan  Ahli  Urologi  Indonesia  tahun  2015,  terapi  yang direkomendasikan  untuk  pasien  BPH  antara  lain  antagonis  α1-adrenergik,  5α- reduktase  inhibitor,  fosfodiesterase  inhibitor,  atau  pembedahan. 9 BPH  tidak menggunakan  antibiotik  dalam  pedoman  terapinya,    sehingga  sebanyak  9  pasien (4.97%)  dengan  diagnosa  BPH  yang  menerima  fluorokuinolon  sebagai  salah  satu terapinya dapat dikatakan tidak sesuai indikasi. 9,11
Pada  kasus  BPH,  pasien  cenderung  mengalami  komplikasi  ISK,  sehingga penggunaan fluorokuinolon ditujukan untuk menangani ISK pasien. Oleh karena itu, dapat  dikatakan  penggunaan  antibiotik  fluorokuinolon  pada  126  pasien  dengan diagnosa BPH komplikasi ISK (69,62%) sudah sesuai indikasi.

## Analisis Masalah Terkait Pengobatan (DRPs) – Kesesuaian Dosis
Pada  Tabel  4  dapat  dilihat  DRPs  dengan  kategori  kesesuaian  dosis.  Hasil menunjukkan  bahwa  terdapat  179  pasien  (98,89%)  yang  diberikan  obat  dengan dosis  yang  sesuai  literatur Drug  Information  Handbook dan 2  pasien  (1,11%)  yang tidak sesuai dosisnya.
Salah  satu  golongan  florokuinolon  yang  sering  digunakan  di  puskesmas  ini adalah  siprofloksasin.  Berdasarkan Drug  Information  Handbook (DIH)  2013, siprofloksasin  biasanya  digunakan  pada  ISK,  infeksi  saluran  pernafasan  bawah, sinusitis,  infeksi  kulit,  infeksi  tulang  dan  sendi,  infeksi  abdomen,  daire,  demam tifoid,  dan  gonore.  Selain  itu,  siprofloksasin  juga  dapat  digunakan  secara  off-label untuk  eksaserbasi  pulmonari  akut  anak, cutaneous/gastrointestinal/oropharyngeal antrax , disseminated  gonococcal  infection ,  dan  epididimitis.  Dosis  siprofloksasin yang biasanya digunakan adalah 2x500 mg. 13,14

## Analisis Masalah Terkait Pengobatan (DRPs) – Interaksi Obat
Pada tabel 5, hasil yang didapatkan terdapat interaksi obat  yang terjadi secara farmakodinamik  maupun  farmakokinetik.  Terdapat  120  kasus  (54,79%)  interaksi obat  secara  farmakodinamik,  yaitu  interaksi  siprofloksasin-asam  mefenamat sebanyak  59  kasus  (26,94%),  siprofloksasin-metilprednisolon  sebanyak  31  kasus (14,16%),  dan  siprofloksasin-ibuprofen  sebanyak  12  kasus  (5,47%).  Terdapat  92 kasus  (42,01%)  interaksi  obat  secara  farmakokinetik,  yaitu  siprofloksasin-natrium bikarbonat sebanyak 50 kasus (22,83%), siprofloksasin-antasida sebanyak 40 kasus (18,26%), dan siprofloksasin-suplemen Fe sebanyak 2 kasus (0,91%).
Bila dilihat dari tingkat keparahannya pada tabel 6, terjadi interaksi obat secara major  sebanyak  82  kasus  (37.44%),  moderat  sebanyak  130  kasus  (59.36%),  dan minor  sebanyak  7  kasus  (3.19%).  Interaksi  obat  major  paling  banyak  terjadi  pada sipflokasasin-antasida sebanyak 40 kasus (18.26%), siprofloksasin-metilprednisolon
sebanyak  31  kasus  (14.15%),  siprofloksasin-deksametason  sebanyak  9  kasus (4.1%).  Interaksi  obat  moderat  paling  banyak  terjadi  pada  siprofloksasin-asam mefenamat  sebanyak  59  kasus  (26.94%),  siprofloksasin-natrium  bikarbonat sebanyak  50  kasus  (22.83%),  dan  siprofloksasin-ibuprofen  sebanyak  12  kasus (5.47%).  Interaksi  obat  minor  terjadi  pada  siprofloksasin-metronidazol  sebanyak  7 kasus (3.19%).
Interaksi  obat dapat menghaslikan  perubahan  pada efikasi  atau  toksisitas  dari satu  obat  atau  kedua  obat  yang  saling  berinteraksi.  Interaksi  obat  dapat  terjadi secara  farmakokinetik  dan  farmakodinamik.  Interaksi  obat  secara  farmakokinetik dapat mengganggu proses absorbsi, distrubsi, metabolisme, dan ekskresi. Interaksi obat  yang  terjadi  secara  farmakodinamik  terjadi  ketika  satu  obat  mengubah  efek farmakologi obat lain secara aditif, sinergis atau antagonis. Selain itu, interaksi obat dapat diihat dari tingkat keparahannya, yaitu mayor, moderat, dan minor.
Interaksi  farmakodinamik  yang  terjadi  pada  siprofloksasin-asam  mefenamat dan  siprofloksasin-ibuprofen  menghasikan  peningkatan  efek  samping  stimulasi sistem  saraf  pusat  dan  kejadian  kejang 16 .  Interaksi  pada  siprofloksasin- metilprednisolon  dapat  meningkatkan  risiko  ruptur  pada  tendon 17 .  Interaksi  yang terjadi  secara  farmakodinamik  tidak  dapat  dilakukan  penjedaan,  melainkan  hanya dapat dipantau atau dilakukan penggantian salah satu obat.
Interaksi  farmakokinetik  yang  terjadi  pada  siprofloksasin-natrium  bikarbonat, siprofloksasin-antasida,  dan  siprofloksasin-suplemen  Fe  menghasilkan  penurunan bioavailabilitas  siprofloksasin  melalui  penghambatan  absorpsi  di  saluran  cerna. Interaksi  yang  terjadi  secara  farmakokinetik  dapat  dilakukan  penjedaan  antara kedua  obat,  contohnya  konsumsi  siprofloksasin  minimal  2  jam  sebelum mengkonsumsi antasida, natirum bikarbobat dan suplemen Fe.
Interaksi yang tejadi secara major perlu dipertimbangkan untuk dipantau atau bila  tidak  dapat  diintervensi  maka  disarankan  untuk  melakukan  penggantian  obat. Interaksi  yang  terjadi  secara  moderat  juga  perlu  dipertimbangkan.  Lain  halnya dengan interaksi yang terjadi secara minor masih dapat diabaikan.
Penelitian  ini  terbatas  hanya  pada  1  puskesmas,  sebaiknya dilakukan pada beberapa puskesmas dan mengkaji aspek drug-related problems yang lebih luas, selain  hanya  mengkaji  kesesuaian  indikasi,  dosis,  dan  potensi  interaksi  obat. Selain  itu, diharapkan penelitian dapat dilakukan pada jenis antibiotik fluorkinolon lainnya agar dapat mengevaluasi penggunaan antibiotik fluorkuinolon lebih luas.

## Kesimpulan
Analisis  DRPs  yang  dilakukan  meliputi  ketidaksesuaian  indikasi,  dosis,  dan potensi  interaksi  obat.  Hasil  menunjukkan  terdapat  30,38%  tidak  sesuai  indikasi, 1,11% dosis tidak sesuai, dan terdapat 37,44% potensi interaksi obat secara mayor dan 59,36% interaksi secara moderat.

## Daftar Pustaka
1.  Peraturan  Menteri  Kesehatan  Republik  Indonesia  nomor  2406  tahun  2011 tentang  Pedoman  Umum  Penggunaan  Antibiotik  [Internet].  Kementrian Kesehatan  Republik  Indonesia;  2011  [cited  2019  September  27].  Available from: http://www.jdih.pom.go.id/showpdf.php.
2.  Biru  T,  Defersha  A,  Gelaw  B,  &  Tegegne  G.  Drug  utilization  review  of ciprofloxacin  in  the  outpatient  department  of  Boru  Meda  Hospital,  South Wollo
Zone,  Amhara  Region,  Ethiopia. International  Journal  of  Basic  &  Clinical Pharmacology . 2014;3(1):171-178.
3.  Kuti,  J.  L.  Optimizing  Antimicrobial  Pharmacodynamics:  A  Guide  For  Your Stewardship  Program,  Center  for  Anti-Infective  Research  and  Development, Hartford Hospital, Hartford, CT USA. Rev. Med. Clin. Condes . 2016;27(5):615- 624.
4.  Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia nomor 74 tahun 2016 tentang Standar  Pelayanan  Kefarmasian  di  Puskesmas  [Internet].  Kementrian Kesehatan  Republik  Indonesia  [cited  2019  September  26].  Available  from: http://www.jdih.pom.go.id/showpdf.php
5.  Stephens,  M.  Hospital  Pharmacy  2 nd edition.  London  :  Pharmaceutical  Press; 2011. 140p.
6.  Peterson, C., & Gustafsson, M. Characterisation of Drug-Related Problems and Associated Factors at a Clinical Pharmacist Service- Naı¨ve Hospital in Northern Sweden. Drugs Real World Outcomes . 2017;4(2):97 –107.
7.  Raini,  M.  Antibiotik  Golongan  Fluorokuinolon:  Manfaat  dan  Kerugian,  Pusat Penelitian  dan  Pengembangan  Biomedis  dan  Teknologi  Dasar  Kesehatan, Badan Litbangkes, Kemenkes. Media Litbangkes . 2016;26(3):163-174.
8.  Food  and  Drug  Administration.  FDA  updates  warnings  for  fluoroquinolone antibiotics  on  risks  of  mental  health  and  low  blood  sugar  adverse  reactions. FDA News Release, Food and Drug Administration (FDA). 2016.
9.  Mochtar  C,  Umbas  R,  Soebadi  D,  Rasyid  N,  Noegroho  B,  Poernomo  B, Tjahjodjati,  Danarto  H,  Wijanarko  S,  Warli  S,  Hamid  A.  Panduan Penatalaksanaan  Klinis  Pembesaran  Prostat  Jinak  (Benign  Prostatic Hyperplasia/BPH)  Edisi  Ke-2.  Jakarta  :  Ikatan  Ahli  Urologi  Indonesia  (IAIU); 2015.
10.  Roveny.  Terapi  Farmakologis  Hiperplasia  Prostat  Jinak.  RSUK  Kembangan Jakarta, Kolumnis Harian Medan Bisnis . 2016;43(4):251-256.
11.  Dipiro  J,  Talbert  R,  Yee  G,  Matzke  G,  &  Wells  B.  Pharmacotheraphy  :  a pathophysiologic  approach  Edisi  ke-10.  New  York  :  McGraw-Hill  Education; 2017. 5109-5148p, 3717-3759p.
12.  Seputra K, Tarmono, Noegroho B, Mochtar C, Wahyudi I, Renaldo J, Hamid A, Yudiana I, Ghinorawa T. Guideline Penatalaksanaan Infeksi Saluran Kemih dan Genitalia Pria Edisi Ke-2. Jakarta : Ikatan Ahli Urologi Indonesia (IAIU); 2015.
13.  Australian  Family  Physician.  Management  of  Dental  Infections  by  Medical Practitioners. The  Royal  Australian  College  of  General  Practitioners . 2014;43(5):289-291.
14.  American  Pharmacists  Association.  Drug  Information  Handbook  22 nd edition. American Pharmacists Association (APA), Lexi-Comp; 2013. 396-400p.
15.  Bollenbach, T. Antimicrobial interactions: mechanisms and implications for drug discovery  and  resistance  evolution.  Current  Opinion  in  Microbiology  [Online]. 2015;27:1-9.
Available from: www.sciencedirect.com. https://doi.org/10.1016/j.mib.2015.05.008 16.  Stockley, I. H. Stockley’s Drug Interaction 9 th Edition. London : Pharmaceutical Press; 2010. 369-372p, 378-379p.
17.  Sendzik J, Shakibaei M, Schafer-Korting M, Lode H, Stahlmann R. Synergistic effects  of  dexamethasone  and  quinolones  on  human-derived  tendon  cells. International Journal of Antimicrobial Agents . 2010;35(4):366-374.