## MOLECULAR DOCKING SENYAWA JAMBU BIJI ( Psidium guajava L.) TERHADAP RESEPTOR ESTROGEN ALFA SEBAGAI MODEL KANDIDAT ANTIKANKER PAYUDARA
Handini Widya Prameswari Sabandar 1) , Hari Purnomo 2) , Ibrahim Arifin 3*)
1 Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Wahid Hasyim , Semarang
2 Bagian Kimia Medisinal, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
3 Bagian Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Wahid Hasyim, Semarang. *Email: ibrahimarifin@unwahas.ac.id

## INTISARI
Kanker payudara terjadi karena adanya ekspresi reseptor estrogen alfa (RE-α) yang berlebihan dan tingginya kadar estrogen. Penggunaan tamoksifen sebagai antagonis RE-α menimbulkan berbagai efek  samping,  sehingga  perlu  dikembangkan  senyawa  bahan  alam  yang  berpotensi  sebagai antikanker payudara. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui interaksi senyawa kuersetin dari daun jambu biji pada RE-α sebagai antikanker payudara berdasarkan molecular docking . Penelitian ini  menggunakan  metode molecular  docking dengan  ligan  uji  kuersetin  dan  ligan  pembanding tamoksifen. Pengujian dilakukan terhadap RE-α dengan kode PDB: 1UOM, 2IOG, 2OUZ, 3ERT, dan 5FQR. Analisis data dilakukan dengan cara membandingkan skor docking antara ligan native , kuersetin, dan tamoksifen menggunakan software PLANTS dan Pymol. Hasil uji pada kelima kode PDB  menunjukkan  bahwa skor docking kuersetin  lebih  tinggi  dibandingkan  skor docking ligan native dan  tamoksifen.  Pada  kode  PDB  1UOM,  skor docking kuersetin,  ligand native dan tamoksifen  berturut-turut  -71,098;  -133,407  dan  -93,788.    Meski  demikian,  kuersetin  dapat berikatan dengan asam amino-asam amino yang terdapat pada RE-α yang diduga berperan dalam menghambat pertumbuhan sel kanker payudara.
Kata kunci : Ligan, molecular docking , RE-α, Quersetin

## ABSTRACT
Breast cancer occurs due to excessive expression of estrogen receptor alpha (RE-α) and high levels of estrogen. Tamoxifen as an ER-α antagonist causes various side effects, so it is necessary to develop natural compounds that have the potential to anti-breast cancer. Based on molecular docking, this study aims to determine the interaction of quercetin compounds from guava leaves on RE-α as an anticancer breast. This study used the molecular docking method with quercetin as a test ligand and tamoxifen as a comparison ligand. Tests were conducted on RE-α with PDB codes: 1UOM, 2IOG, 2OUZ,  3ERT,  and  5FQR.  Data  analysis  was  done  by  comparing  docking  scores  between  native ligands,  quercetin,  and  tamoxifen  using  PLANT's  software  and  visualizing  docking  results  using Pymol  software.  Test  results  on  the  five  PDB  codes  show  that  the  docking  score  for  quercetin  is higher  than  that  for  native  ligand  and  tamoxifen.  At  PDB  code  1UOM,  the  docking  scores  for quercetin, ligand native, and tamoxifen were -71.098; -133.407, and -93.788. However, quercetin can bind to the amino acids present in ER-α, which are thought to play a role in inhibiting the growth of breast cancer cells.
Keywords : Molecular docking, RE-α, Quercetin, Ligand.
Nama : Ibrahim Arifin Institusi : Universitas Wahid Hasyim Alamat institusi  : Jl Raya Gunungpati Km. 15, Nongkosawit, Gunungpati, Semarang E-mail : ibrahimarifin@unwahas.ac.id

## PENDAHULUAN
Kanker payudara merupakan salah satu penyakit yang mematikan. Berdasarkan data IARC (2019),  kanker  payudara  menduduki  posisi  kedua  di  Indonesia  sebagai  penyebab  kematian  yang disebabkan oleh kanker dan merupakan kanker yang  paling sering dialami oleh wanita Indonesia. Berdasarkan data pada tahun 2018, ada sekitar 22.692 orang di Indonesia meninggal akibat kanker payudara.  Salah  satu  faktor  yang  berperan  pada  kasus  kanker  payudara  adalah  estrogen  dan reseptornya. Ekspresi reseptor estrogen alfa (RE-α) yang berlebihan seringkali ditemukan pada kasus kanker payudara. Oleh karena itu, RE-α dijadikan fokus penelitian untuk pencegahan dan pengobatan kanker payudara (Hayashi dkk., 2003).
Obat  yang  bekerja  sebagai  antagonis  RE-α  dan  merupakan Selective  Estrogen  Receptor Modulators (SERMs)  adalah  tamoksifen  (Ikawati,  2006).  Pemakaian  tamoksifen  diketahui menimbulkan beberapa efek samping, antara lain penggumpalan darah, stroke , kanker rahim dan katarak (Senkus dkk., 2015 dan Suganya dkk., 2014).
Kuersetin  merupakan  senyawa  golongan  flavonoid  yang  telah  teruji  memiliki  aktivitas dalam  menghambat  pertumbuhan  sel  kanker.  Kuersetin  banyak  terdapat  pada  daun  jambu  biji ( Psidium guajava L.). Kandungan kuersetin pada daun jambu biji adalah sebesar 1,12% (Yuliani dkk., 2015). Ekstrak etanol daun jambu biji dilaporkan memiliki efek sitotoksik pada sel kanker payudara  MCF-7  overekspresi  HER-2  dengan  nilai  IC 50 444  µg/mL  (Bukhori,  2019).  Menurut penelitian Vargas dkk (2006), daun jambu biji yang sudah dewasa mengandung senyawa kuersetin yang tinggi, yaitu sebanyak 1236 mg/kg. Berdasarkan penelitian terkait kandungan kuersetin dalam daun  jambu  biji  dari  35  tipe  daun  jambu  biji  yang  diujikan  semuanya  mengandung  senyawa kuersetin (Jusuf, 2010).
Pengembangan senyawa aktif kuersetin dari daun jambu biji ( Psidium guajava L.) sebagai model kandidat antikanker payudara dilakukan dengan menggunakan molecular docking . Melalui molecular docking , senyawa kuersetin akan dilihat interaksinya pada RE-α. Apabila kuersetin dapat berikatan  dengan  RE-α  maka  dapat  dilakukan  pengujian  lebih  lanjut  untuk  mengetahui keamanannya  agar  dapat  dikembangkan  sebagai  antikanker  payudara.  Berdasarkan  penelitian Ruswanto dkk. (2018), kuersetin yang diuji secara molecular docking memiliki aktivitas antikanker pada target aksi uridin 5- monofosfat sintase dengan nilai energi binding affinity sebesar -8,286 kkal/mol  dan  dapat  berinteraksi  dengan  residu  asam  amino  yang  sesuai  dengan active  site dari protein target uridin 5-monofosfat sintase. Penelitian ini bertujuan untuk melihat interaksi kuersetin dari  daun  jambu  biji  pada  RE-α  (kode  PDB:  1UOM,  2IOG,  2OUZ,  3ERT,  dan  5FQR)  sebagai model kandidat antikanker payudara melalui molecular docking .

## METODE PENELITIAN

## Alat
Peralatan  yang  digunakan  dalam  penelitian  adalah  perangkat  laptop  32bit,  internet,  softwar  Co- Pendrivelinux-KDE (http://www.pendrivelinux.com/run-pendrivelinux-2009-in-windows/), PLANTS (http://www.tcd.uni-konstanz.de/research/plants.php), ChemAxon (http://www.chemaxon.com/marvin/download-user.html), dan YASARA (http://www.yasara.org/viewdl.htm).
Penelitian  ini  menggunakan  protein  yang  diperoleh  melalui website Protein  Data  Bank (http://www.rcsb.org/pdb). Protein tersebut adalah reseptor estrogen alfa dengan kode PDB: 1UOM, 2IOG, 2OUZ, 3ERT, dan 5FQR. Ligan uji yang digunakan adalah senyawa aktif dari daun jambu biji ( Psidium guajava L.) yaitu kuersetin. Ligan pembanding yang digunakan adalah tamoksifen.

## Posedur Penelitian Validasi
Proses validasi dilakukan melalui tiga tahapan, yaitu preparasi protein dan ref_ligand, preparasi ligan, dan redocking .  Preparasi  protein  dan  ref_ligand  dilakukan  dengan  cara  mengunduh  kode  PDB melalui website Protein Data Bank (http://www.rcsb.org/pdb) dengan format .pdb. Selanjutnya, Kode PDB yang telah diunduh dibuka pada aplikasi YASARA. Kode PDB dihilangkan molekul airnya dan ditambahkan hidrogen ke dalam sistem. Hasilnya disimpan sebagai YASARA Object. Ligan asli
kemudian  dihapus  hingga  meninggalkan  protein  target  dan  disimpan  dengan  format  mol2.  Tahap akhir yaitu preparasi protein ref_ligand dengan pembuatan file mol2 yang hanya berisi ligan. Validasi dilakukan dengan pengecekan protonasi pada pH 7,4 lalu dilakukan pencarian konformasi. Tahap akhir  dilakukan  redocking.  Koordinat  pusat  tempat  ikatan  dan  radiusnya  ditampilkan  kemudian ditunggu hingga docking selesai berproses. Atom hidrogen kemudian dihapus dan dilakukan analisa nilai RMSD. Jika nilai RMSD < 2,0 Å maka dinyatakan valid.

## Molekular Doking Senyawa Uji
Doking dilakukan pada sisitem operasi windows dengan software PLANTS. Sebelum melakukan docking, protein.mol2  dan  ref_ligand.mol2  untuk  masing-masing  kode  PDB  dari  hasil  validasi, disiapkan  terlebih  dahulu.  Kemudian,  senyawa  kuersetin  dan  tamoksifen  masing-masing dipreparasi menggunakan MarvinSketch dengan prosedur seperti pada tahap preparasi ligan saat melakukan  validasi.  Setelah  itu,  senyawa  kuersetin  dan  tamoksifen  di- docking -kan  pada  RE-α dengan prosedur seperti pada tahap redocking , tetapi tidak sampai menentukan nilai RMSD. Skor docking antara ligan native , kuersetin, dan tamoksifen terhadap RE-α dibandingkan untuk melihat kompleks ikatan mana yang paling stabil dengan RE-α. Semakin rendah skor docking menunjukkan kompleks  ikatan  yang  semakin  stabil.  Selanjutnya,  visualisasi  hasil docking dilakukan menggunakan software Pymol  untuk  melihat  interaksi  3D  dan  asam  amino-asam  amino  yang berikatan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Validasi Metode Doking
Validasi metode docking pada penelitian ini dilakukan dengan cara me- redocking ligan native dari  masing-masing  protein  yang  telah  diunduh  melalui  situs  PDB  ( Protein  Data  Bank ), yaitu  protein  dengan  kode  PDB:  1UOM,  2IOG,  2OUZ,  3ERT,  dan  5FQR.  Parameter  yang digunakan untuk tahap validasi adalah nilai RMSD ( Root Mean Square Deviation ) dan pose yang dapat diamati secara visual melalui software YASARA. Metode docking dikatakan valid apabila nilai RMSD kurang dari 2,0 Å (Purnomo, 2013). Semakin kecil nilai RMSD maka pose ligan yang diprediksi juga semakin baik karena semakin mendekati konformasi native . Validasi digunakan untuk membuktikan kode PDB yang telah diunduh valid dan dapat digunakan untuk  proses docking tahap  selanjutnya.  Validasi  memiliki  tiga  tahapan  utama,  yaitu  preparasi protein  dan  ref_ligand,  preparasi  ligan,  dan redocking .  Penghilangan  molekul  air  pada  saat preparasi  protein  dan  ref_ligand  bertujuan  untuk  meringankan  kerja  komputer.  Sementara  itu, pengecekan  protonasi  pada  pH  7,4  yang  dilakukan  saat  preparasi  ligan  disesuaikan  dengan  pH tubuh manusia. Hasil validasi metode docking tersaji pada Gambar 1.
a                                                                            b
c
d
e
Gambar 1. Hasil validasi dan nilai RMSD. Senyawa referensi (biru) dan senyawa hasil docking (kuning). (a) Validasi IUOM.pdb dengan ligan native PTI. Nilai RMSD 1.0728 Å (b) Validasi 2IOG.pdb dengan ligan native IOG. Nilai RMSD 0.9845 Å (c) Validasi 2OUZ.pdb dengan ligan native C3D. Nilai RMSD 1.2203 Å (d) Validasi 3ERT.pdb dengan ligan native OHT. Nilai RMSD 1.8618 Å dan (e) Validasi 5FQR.pdb dengan ligan native QHG. Nilai RMSD 1.0728 Å
Berdasarkan Gambar 3, nilai RMSD dari kelima kode PDB tersebut semuanya kurang dari 2,0 Å dan pose yang dihasilkan mendekati konformasi native . Hasil validasi menunjukkan bahwa kelima kode PDB tersebut valid dan dapat digunakan untuk proses docking tahap selanjutnya.

## Molekular Doking Senyawa Uji
Kuersetin dan tamoksifen yang telah dipreparasi selanjutnya di- docking -kan pada masing-masing kode PDB yang telah divalidasi sebelumnya. Skor docking ligan native , kuersetin dan tamoksifen terhadap reseptor estrogen alfa (RE-α) disajikan pada Tabel I.
Tabel I. Skor docking ligan native , kuersetin, dan tamoksifen terhadap RE-α No Kode PDB Ligan Skor Docking Jumlah Asam Amino Terikat 1 1UOM Native PTI (Konformasi 10) -133,407 21 Kuersetin (Konformasi 9) -71,098 15 Tamoksifen (Konformasi 3) -93,788 18 2 2IOG Native IOG (Konformasi 5) -143,894 23 Kuersetin (Konformasi 8) -75,716 17 Tamoksifen (Konformasi 10) -90,287 17 3 2OUZ Native C3D (Konformasi 2) -127,575 20 Kuersetin (Konformasi 8) -73,062 14 Tamoksifen (Konformasi 1) -90,924 17 4 3ERT Native OHT (Konformasi 6) -101,977 23 Kuersetin (Konformasi 1) -73,297 17 Tamoksifen (Konformasi 9) -97,208 17 5 5FQR Native QHG (Konformasi 2) -103,252 19 Kuersetin (Konformasi 1) -76,016 17 Tamoksifen (Konformasi 9) -96,397 19
Skor docking dapat  menunjukkan  interaksi  yang  terjadi  antara  ligan  dengan  RE-α.  Berdasarkan data pada Tabel I, skor docking senyawa kuersetin pada kelima kode PDB (Kode PDB: 1UOM, 2IOG, 2OUZ, 3ERT, dan 5FQR) lebih tinggi dibandingkan dengan skor docking ligan native dan tamoksifen. Skor docking pada kelima kode PDB tersebut dari yang paling rendah secara berurutan adalah milik ligan native , tamoksifen, dan kuersetin. Semakin rendah skor docking menunjukkan kompleks ikatan antara reseptor dengan ligan yang semakin stabil (Adelina, 2014). Berdasarkan hal tersebut, maka dapat dikatakan bahwa kompleks ikatan antara RE-α dengan ligan native adalah yang paling stabil. Sementara itu, kompleks ikatan antara RE-α dengan kuersetin kurang stabil jika dibandingkan  dengan  kompleks  ikatan  antara  RE-α  dengan  ligan native maupun  tamoksifen. Kestabilan  interaksi  ini  sebanding  dengan  potensi  senyawa  dalam  memberikan  efek  yang  sama dengan  ligan  referensi  (antagonis  RE-α).  Kuersetin  berpotensi  menghambat  pertumbuhan  sel kanker  payudara,  namun  efeknya  kurang  poten  jika  dibandingkan  dengan  ligan native maupun tamoksifen.  Menurut  penelitian  sebelumnya,  kuersetin  juga  diprediksi  dapat  menghambat pertumbuhan sel kanker payudara melalui penghambatan protein Bcl-XL (Kode PDB: 2O22, dan 2O2M) dan Bcl-2 (Kode PDB: 4LVT, 4MAN, 4LXD, dan 2W3L), namun efeknya juga kurang poten jika dibandingkan dengan ligan native maupun doxorubicin (Setianingrum, 2015).

## Visualisasi Hasil Docking
Visualisasi hasil docking berupa interaksi 3D antara tamoksifen, ligan native, dan kuersetin yang berikatan dengan RE-α disajikan pada Gambar 2. Berdasarkan Gambar 2, terlihat bahwa interaksi 3D  antara  tamoksifen,  ligan native dan  kuersetin  dengan  RE-α  berada  di pocket yang  sama. Tamoksifen dan ligan native merupakan senyawa yang diketahui memiliki sifat sebagai antagonis RE-α. Hal ini berarti bahwa kuersetin dapat berinteraksi dengan RE-α dan menunjukkan adanya potensi  sebagai  antagonis  RE-α  yang  dapat  menghambat  pertumbuhan  sel  kanker  payudara. Kuersetin dapat berinteraksi dengan RE-α dengan cara berikatan dengan asam amino-asam amino yang terdapat pada RE-α.
a                                            b                                            c

## d                                            e
Gambar 2. Visualisasi 3D antara tamoxifen, ligan native dan kuersetin dengan RE-α. Tamoksifen (biru tua), ligan native (merah), kuersetin (kuning) (a) Kode PDB IUOM, (b) Kode PDB 2IOG, (c) Kode PBD 2OUZ, (d) Kode PDB 3ERT dan (e) Kode PDB 5FQR
Asam  amino-asam  amino  yang  berikatan  dengan  kuersetin  ini  ada  beberapa  yang memiliki  kesamaan  dengan  asam  amino-asam  amino  yang  berikatan  dengan  ligan native dan tamoksifen.  Adanya  kesamaan  interaksi  ini  diduga  berperan  dalam  aktivitas  kuersetin  dalam menghambat pertumbuhan sel kanker payudara.
Ligan native berikatan dengan 21 asam amino pada RE-α dan memiliki skor docking - 133.407, tamoksifen berikatan dengan 18 asam amino pada RE-α dan memiliki skor docking - 93.7879, sedangkan kuersetin berikatan dengan 15 asam amino pada RE-α dan memiliki skor docking -71.0984  (kode  PDB:  1UOM).  Visualisasi  2D  dari  ligand  native,  tamoksifen  dan kuersetin terhadap RE-α dapat dilihat pada Gambar 3. Ligan native memiliki skor docking yang paling rendah dan berikatan dengan asam amino pada RE-α lebih banyak daripada tamoksifen dan kuersetin. Hal ini menunjukkan bahwa kompleks ikatan antara ligan native dengan RE-α lebih stabil jika dibandingkan dengan tamoksifen dan kuersetin.
Kode  2IOG  memiliki  ligan native berikatan  dengan  23  asam  amino  pada  RE-α  dan memiliki  skor docking -143,894,  tamoksifen  berikatan  dengan  17  asam  amino  pada  RE-α  dan memiliki skor docking -90,287, sedangkan kuersetin berikatan dengan 17 asam amino pada RE-α dan  memiliki  skor docking -75,716  (kode  PDB:  2IOG).  Meskipun  jumlah  asam  amino  yang berikatan dengan kuersetin sama dengan tamoksifen, namun skor docking tamoksifen lebih rendah. Berdasarkan  data  tersebut,  kompleks  ikatan  antara  ligan native dengan  RE-α  lebih  stabil  jika dibandingkan  dengan  tamoksifen  dan  kuersetin.  Ligan native pada  kode  PDB  2OUZ  berikatan dengan  20  asam  amino  pada  RE-α  dan  memiliki  skor docking -127,575,  tamoksifen  berikatan dengan  17  asam  amino  pada  RE-α  dan  memiliki  skor docking -90.924,  sedangkan  kuersetin berikatan  dengan  14  asam  amino  pada  RE-α  dan  memiliki  skor docking -73.062  (kode  PDB: 2OUZ). Ligan native memiliki skor docking yang paling rendah dan berikatan dengan asam amino pada RE-α lebih banyak daripada tamoksifen dan kuersetin. Berdasarkan data tersebut, kompleks ikatan  antara  ligan native dengan  RE-α  lebih  stabil  jika  dibandingkan  dengan  tamoksifen  dan kuersetin.
(a)                                                                      (b)
(c)
Gambar 3. Visualisasi 2D antara (a) ligan native , (b) tamoksifen dan, (c) kuersetin terhadap RE-α pada KODE PDB IUOM
Kode 3ERT menunjukkan ligan native berikatan dengan 19 asam amino pada RE-α dan memiliki  skor docking -101,977,  tamoksifen  berikatan  dengan  18  asam  amino  pada  RE-α  dan memiliki skor docking -97,208, sedangkan kuersetin berikatan dengan 13 asam amino pada RE-α dan memiliki skor docking -73,2971 (kode PDB: 3ERT). Ligan Native memiliki skor doking yang paling rendah dan berikatan dengan asam amino pada RE-α lebih banyak daripada tamoksifen dan kuersetin. Berdasarkan data tersebut, kompleks ikatan antara ligan native dengan RE-α lebih stabil jika dibandingkan dengan tamoksifen dan kuersetin.
Kode PDB 5FQR menunjukkan ligan native berikatan dengan 19 asam amino pada RE-α dan memiliki skor docking -103,252, tamoksifen berikatan dengan 19 asam amino pada RE-α dan memiliki skor docking -96,397, sedangkan kuersetin berikatan dengan 17 asam amino pada RE-α dan  memiliki  skor docking -76,016  (kode  PDB:  5FQR).  Meskipun  jumlah  asam  amino  yang berikatan  dengan  tamoksifen  sama  dengan  ligan native ,  tetapi  skor docking ligan native lebih rendah. RE-α memiliki peranan penting dalam inisiasi dan progresi kanker payudara (Tokunaga dkk.,  2014).  Aktivasi  RE-α  yang  berlebihan  menyebabkan  terjadinya  proliferasi  sel  yang  tidak terkontrol  sehingga  menimbulkan  kanker  payudara.  Pengobatan  kanker  payudara  dengan  target aksi RE-α menggunakan obat terapi hormon, yaitu tamoksifen yang bersifat antagonis RE-α (Li, dkk., 2013). Tamoksifen mampu berikatan pada ligand binding domain (LBD) yang terdapat pada RE-α dan secara efektif menurunkan kadar estrogen (Riggins dkk., 2007). Ligan native dari kelima kode PDB pada penelitian ini juga merupakan antagonis RE-α dan mampu berikatan dengan asam amino-asam amino yang terdapat pada RE-α, begitu pula dengan tamoksifen. Senyawa kuersetin yang  merupakan  ligan  uji  pada  penelitian  ini  juga  mampu  berikatan  dengan  asam  amino-asam amino yang terdapat pada RE-α meskipun jumlahnya lebih sedikit jika dibandingkan dengan asam amino-asam amino yang berikatan pada ligan native dan tamoksifen. Skor docking kuersetin pada kelima kode PDB juga lebih tinggi jika dibandingkan dengan ligan native dan tamoksifen. Hal ini berarti  bahwa  kompleks  ikatan  kuersetin  dengan  RE-α  kurang  stabil  jika  dibandingkan  dengan kompleks ikatan antara RE-α dengan ligan native dan tamoksifen.
Ligan native dari kelima kode PDB pada penelitian ini juga merupakan antagonis RE-α dan mampu berikatan  dengan  asam  amino-asam  amino  yang  terdapat  pada  RE-α,  begitu  pula  dengan tamoksifen. Senyawa kuersetin yang merupakan ligan uji pada penelitian ini juga mampu berikatan dengan asam amino-asam amino yang terdapat pada RE-α meskipun jumlahnya lebih sedikit jika dibandingkan dengan asam amino-asam amino yang berikatan pada ligan native dan tamoksifen. Skor docking kuersetin pada kelima kode PDB juga lebih tinggi jika dibandingkan dengan ligan native dan tamoksifen. Adanya interaksi asam amino yang terlibat memungkinkan adanya kontak antara ligan dengan senyawa uji meskipun skor docking yang didapatkan berbeda antara 5 kode PDB, ligan native dan tamoksifen (Pratama dkk, 2021).
Berdasarkan hasil analisis di atas, kompleks ikatan kuersetin dengan RE-α kurang stabil jika dibandingkan dengan kompleks ikatan antara RE-α dengan ligan native dan tamoksifen. Meski demikian,  kuersetin  berpotensi  untuk  dikembangkan  sebagai  antikanker  payudara  karena berdasarkan penelitian ini kuersetin diduga memiliki peran sebagai antagonis RE-α karena dapat berikatan dengan beberapa asam amino-asam amino yang sama dengan asam amino-asam amino yang berikatan pada ligan native dan tamoksifen. Selain itu, hasil visualisasi struktur 3D  kuersetin yang  berikatan  pada  RE-α  terlihat  memiliki  kemiripan  (saling  berhimpit)  dengan  struktur  ligan native dan  tamoksifen.  Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Shin  dkk.  (2006)  juga menunjukkan  bahwa  tamoksifen  yang  diberikan  secara  oral  bersamaan  dengan  kuersetin  dapat meningkatkan bioavailabilitas tamoksifen.
Pasien dengan kasus kanker payudara biasanya dilakukan pemeriksaan estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), dan Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2). PR merupakan gen yang diregulasi oleh estrogen, ekspresi PR mengindikasikan adanya jalur ER yang sedang aktif. Sementara itu, status HER2 dengan derajat keganasan kanker payudara bersifat lurus. Apabila  status  HER2+  maka  akan  terjadi  peningkatan  derajat  keganasan  pada  pasien  kanker payudara, sedangkan bila status HER2- maka akan terjadi penurunan derajat keganasan pada pasien kanker payudara (Muhartono dkk., 2016). Oleh karena itu, ketiga reseptor tersebut dapat menjadi target aksi untuk pengobatan kanker payudara.

## KESIMPULAN
Senyawa kuersetin dari daun jambu biji dapat berikatan dengan asam amino-asam amino pada RE-α namun berbeda signifikan dengan ligan native dan tamoksifen.

## DAFTAR PUSTAKA
Bukhori, (2019) ‘Aktivitas Ekstrak Etanol Daun Jambu Biji ( Psidium guajava L.) Sebagai Agen Antiproliferatif  Terhadap  Sel  Kanker  Payudara  MCF-7  Overekspresi  HER-2’, Skripsi , Universitas Wahid Hasyim Semarang.
Hayashi,  S.  I.,  Eguchi,  H.,  Tanimoto,  K.,  Yoshida,  T.,  Omoto,  Y.,  Inoue,  A.,  Yoshida,  N.  dan Yamaguchi, Y. (2003) ‘The Expression and Function of Estrogen Receptor Alpha and Beta in Human Breast Cancer and Its Clinical Application’, Endocrine-Related Cancer , 10, 193.
IARC,  (2019) Incidence,Mortality  and  Prevalence  by  cancer  site  in  Indonesia  (2018) ’,  World Health Organization.
IARC, (2019) ‘ Number of new cases in 2018, females, all ages ’, World Health Organization. Ikawati,  Z.  (2006)  ‘ Pengantar  Farmakologi  Molekuler ’,  Gadjah  Mada  University  Press,
Yogyakarta.
Ikawati,  Z.  (2015)  ‘ Farmakologi  Molekuler:  Target  Aksi  Obat  dan  Mekanisme  Molekulernya ’, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.
Jusuf, E. (2010) ‘Kandungan Kuersetin dan Pola Proteomik Varietas Jambu Batu ( Psidium guajava L.) Tumbuh Liar di Kawasan Cibinong Bogor’, Berita Biologi , 10, 401-415.
Muhartono, Ramanisa, S., Mutiara, H., dan Riduan, R. J. (2016) Hubungan Antara Status Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron dan Human Epidermal Growth Factor Receptor 2  dengan Derajat Keganasan Karsinoma Payudara Invasif’, Majalah Kedokteran Andalas , 39, 65-72.
Pratama,  A.B.,  Herowati,  R.,  Ansory,  H.M.  (2021)  ‘Studi  Docking  Molekuler  Senyawa  Dalam Minyak Atsiri Pala (Myristica fragrans H.) dan Senyawa Turunan Miristisin Terhadap Target Terapi Kanker Kulit’, Majalah Farmaseutik , 17 (2), 233-242.
Riggins,  R.  B.,  Schrecengost,  R.  S.,  Guerrero,  M.  S.  dan  Bouton,  A.  H.  (2007)  ‘Pathways  to Tamoxifen Resistance’, Cancer Letters , 256, 1-24.
Ruswanto,  Garna,  I.  M.,  Tuslinah,  L.,  Mardianingrum,  R.,  Lestari,  T.  dan  Nofianti,  T.  (2018) ‘Kuersetin:  Penghambat  Uridin  5-Monofosfat  Sintase  sebagai  Kandidat  Antikanker’, ALCHEMY Jurnal Penelitian Kimia , 14, 236- 252.
Senkus, E., Kyriakides, S., Ohno, S., Penault-Llorca, F., Poortmans, P., Rutgers, E., Zackrisson, S. dan  Cardoso,  F.  (2015),  ‘Primary  Breast  Cancer:  ESMO  Clinical  Practice  Guidelines  for Diagnosis, Treatment and Follow-up’, Annals of Oncology , 26, 8-26. Setianingrum, E. (2015) ‘Mengukur Potensi Senyawa Aktif dari Daun Kenikir ( Cosmos caudatus Kunth.)  Sebagai  Anti  Apoptosis  Sel  Kanker  Payudara  T47D  dengan  Metode  in  Silico’, Skripsi , Universitas Wahid Hasyim, Semarang.
Shin,  S.  C.,  Choi,  J.  S.,  dan  Li,  X.  (2006)  ‘Enhanced  Bioavailability  of  Tamoxifen  After  Oral Administration  of  Tamoxifen  With  Quercetin  in  Rats’, International  Journal  of Pharmaceutics , 313, 144-149.
Suganya, J., Radha, M., Naorem, D. L. dan Nishandhini, M. (2014), ‘In Silico Docking Studies of Selected Flavonoids – Natural Healing Agents Against Breast Cancer’, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention , 15, 8155-8159.
Tokunaga, E., Yuichi, H., Kimihiro, T., Nami, Y., Hiroshi, S., Eiji, O., Hiroyuki, K. dan Yoshihiko, M. (2014) ‘Molecular Mechanism Regulating The Hormone Sensitivity of Breast Cancer’, Cancer Science , 105, 1377-1383.
Vargas,  A.D.,  Soto,  H.M.,  Gonzalez,  H.  V.  A.,  Engleman,  E.  M.  dan  Martinez,  G.  A.  (2006) ‘Kinetics of Accumulation and Distribution of Flavonoids in Guava ( Psidium guajava L.) ’, Agrociencia , 40, 109-115.
Yuliani, S., Udarno, L. dan Hayani, E. (2015) ‘Kadar Tanin dan Quercetin Tiga Tipe Daun Jambu Biji ( Psidium guajava )’, Buletin Penelitian Tanaman Rempah dan Obat , 14, 17-24.