Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 91-96 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Sri Gusriyani and gusriyanisri@gmail.com
Literature Review: Effect of Pegagan Embun ( Hydrocotyle sibthorpioides Lam.) Extract on NK and CD8 Cell Activity
Tinjauan Literatur: Pengaruh Ekstrak Pegagan Embun ( Hydrocotyle sibthorpioides Lam.) Terhadap Aktivitas Sel NK dan CD8
Sri Gusriyani 1 , Yufri Aldi 2 , Salman Umar 3 , Afriwardi 4 1,2,3,4 Program Studi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Andalas, Padang, Indonesia Email: gusriyanisri@gmail.com

## Abstract
There  have  been  many  traditional  plants  used  for  treatment,  one  plant  that  is widely used by the community for treatment is Hydrocotile sibthorpioides L. which is  efficacious  as  an  immunomodulator.  In  this  plant,  there  are  flavonoid compounds, namely rutin which has activity to increase the body's immune system, especially  in  NK  and  CD8  cells.  NK  (Natural  Killer)  and  CD8  (Cluster  of Differentiation  8)  cells  are  components  of  the  immune  system  that  play  an important role in immunomodulatory activity. This article review was conducted to obtain information on the effect of Hydrocotile sibthorpioides L. extract on NK and CD8 cell activity in the body. The writing method in making this research article review is comparative, which is taken from a collection of national journals and international journals.  Various research results that have been obtained state that Hydrocotile sibthorpioides L. extract can affect the activity of NK and CD8 cells in improving the immune system.

## Keywords:
Hydrocotile sibthorpioides L.; Immunostimulants; Natural killer cells; CD8 cells

## Abstrak
Telah banyak tanaman tradisional yang digunakan untuk pengobatan, salah satu tanaman yang banyak digunakan masyarakat untuk pengobatan adalah Hydrocotile sibthorpioides L. yang berkhasiat sebagai imunomodulator. Pada tanaman ini terdapat kandungan senyawa flavonoid yaitu rutin yang memiliki aktivitas  meningkatkan  imun  tubuh  terutama  pada  sel  NK  dan  CD8.  Sel  NK (Natural Killer) dan CD8 (Cluster of Differentiation 8) merupakan komponen sistem imun yang berperan penting terhadap aktivitas imunomodulator. Review artikel  ini  dilakukan  untuk  mendapatkan  informasi  mengenai  pengaruh  dari ekstrak Hydrocotile sibthorpioides L. terhadap aktivitas sel NK dan CD8 dalam tubuh. Metode penulisan dalam pembuatan review artikel penelitian ini adalah komparatif  yaitu  diambil  dari  kumpulan  jurnal  nasional  dan  jurnal internasional.  Berbagai  hasil  penelitian  yang  telah  diperoleh  menyatakan bahwa  ekstrak  Hydrocotile  sibthorpioides  L.  dapat  memberikan  pengaruh terhadap  aktivitas  sel  NK  dan  CD8  dalam  meningkatkan  sistem  kekebalan tubuh.
Kata Kunci: Hydrocotile sibthorpioides L.; Imunostimulan; Sel Natural killer; Sel CD8.
Article Info
Article history Received date: 2023-03-05 Revised date: 2023-10-09 Accepted date: 2023-10-12
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 91-96 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Sri Gusriyani and gusriyanisri@gmail.com

## PENDAHULUAN
Penyakit  yang  diperantarai  system  imun merupakan masalah yang signifikan di negara berkembang.  Lingkungan  yang  kaya  akan berbagai  jenis  mikroorganisme  pathogen seperti  virus,  bakteri,  jamur,  protozoa  dan parasite  menjadi  factor  utama  penyebab infeksi  pada  manusia  [1].  Sistem  imun merupakan system pertahanan yang ada pada tubuh manusia. Ada dua jenis, yaitu system imun non-spesifik dan system imun spesifik [2]. Sistem imun  non-spesifik  yaitu  system  imun  yang didapatkan sejak lahir, sedangkan system imun spesifik yaitu system imun yang didapat [3]. Dalam  tubuh,  sistem  imun  non  spesifik  dan spesifik  bekerja  sama  untuk  melenyapkan infeksi.  Respon  imun  terdiri  dari  berbagai  sel dan  molekul  larut  yang  disekresi  oleh  sel-sel tersebut. Sel utama yang terlibat dalam reaksi imun adalah limfosit (sel B, sel T, dan sel NK), fagosit  (neutrofil,  eosinofil,  monosit,  dan makrofag),  sel  asesori  (basofil,  sel  mast,  dan trombosit) [4]. Sel NK adalah bagian dari sel limfosit  dimana  sel  NK  dapat  membunuh  sel sasaran  secara  langsung  tanpa  sensitisasi terlebih dahulu dan tanpa tergantung dengan MHC  (Major  Histocompatibility  Complex). Selain tidak tergantung oleh MHC, sel ini juga tidak  berinteraksi  dengan  sel  sasaran  melalui reseptor T (TCR).
Mekanisme pertahanan tubuh dapat ditingkatkan  dengan  senyawa  tertentu  yang bersifat  imunostimulan,  dimana  secara  umum didefenisikan  sebagai  senyawa  yang  dapat meningkatkan  mekanisme  pertahanan  tubuh baik secara spesifik maupun non-spesifik baik mekanisme pertahanan seluler maupun humoral [5].  Oleh  karena  itu  adanya  senyawa  kimia yang dapat meningkatkan aktivitas sistem imun dan senyawa-senyawa tersebut dapat diperoleh dari tumbuh-tumbuhan [6]. Salah satu pengobatan tradisional populer di China  yang  sering  digunakan  yaitu  Pegagan embun (Hydrocotyle  sibthorpioides Lam.) yang memiliki khasiat untuk menghilangkan bengkak (anti-swelling),  antiradang,  peluruh  air  seni,
antibiotik,  penurun  panas,  menetralisir  racun (detoxificans), dan peluruh dahak (ekspektoran)  [7].  Penilitian  yang  dilakukan oleh  Farong  Yu  dkk  melaporkan  ekstrak Hydrocotyle  sibthorpioides  menghasilkan efek antitumor  yang  sangat  baik  dan  menunjukkan kemampuan  untuk  mempengaruhi  fungsi imunologis mencit [8].
Pegagan embun ini telah dilakukan penelitian sebagai imunostimulan, meningkatkan aktivitas dan  kapasitas  fagositosis  dari  sel  makrofag, memiliki  efek  sebagai  antiinflamasi  pada pemakaian topikal [9], menurunkan kadar TNF alfa, meningkatkan aktivitas sel NK dan sel CD 8 dari mencit putih jantan yang terpapar oleh antigen  virus  [10].  Selanjutnya  ekstrak  etanol pegagan  embun  juga  terbukti  memiliki  efek Hematopoietic pada mencit anemia [11]. Selain itu  juga  telah  diteliti  keamanan  dari  ekstrak pegagan embun (Hydrocotyle sibthorpioides L.) yang  digunakan  secara  berulang,  dengan mengamati  uji  toksisitas  LD50  [12],  SGOT  & SGPT  [13],  Creatinin  Clearance  [14],  serta mengamati  histologi  dari  jaringan  hati  dan ginjal dari mencit yang menggunakan ekstrak pegagan embun tersebut [15].
Mengingat  potensi  ekstrak  Hydrocotyle sibthorpioides Lam. yang bersifat imunostimulan dan  meningkatkan  aktivitas  sel  NK  dan  CD8 maka perlu dilakukan studi literatur mengenai aktivitas  sel  NK  dan  CD8  dari  tanaman Hydrocotyle sibthorpioides Lam.

## METODE
Metode  dalam  pembuatan  review  artikel penelitian  ini  adalah  dengan  metode komparatif  dengan  mengumpulkan  berbagai sumber  yang  didapat  dari  jurnal  penelitian. Penelusuran  literatur  menggunakan  kata  kunci “Aktivitas  sel  NK  dan  CD8  dari  tanaman Hydrocotyle  sibthorpioides.  Literatur  utama didapatkan dari jurnal-jurnal nasional maupun jurnal  internasional  yang  ditemukan  secara online  melalui  mesin  pencari  Google,  Google Scholar,  dan  situs  online  jurnal  lain.  Kemudian dilakukan  kajian  utuh  pada  semua  jurnal
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 91-96 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Sri Gusriyani and gusriyanisri@gmail.com
referensi  yang  telah  ditemukan  dan  review studi  literatur  disajikan.  Kriteria  sumber  jurnal atau  artikel  dipilih  dari  penelitian  yang  telah terpublikasi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik  Pegagan  Embun  (Hydrocotyle sibthorpioides Lam.)
Klasifikasi Berdasarkan ilmu taksonomi, klasifikasi pegagan embun adalah sebagai berikut [16]: Kingdom : Plantae Divisi   : Tracheophyta
Kelas  : Magnoliopsida Ordo  : Apiales Familia : Araliaceae Genus  : Hydrocotyle L. Spesies : Hydrocotyle sibthorpioides L.
Morfologi Pegagan  embun  tumbuh  merayap,  ramping, subur di tempat lembab, terbuka ataupun teduh dipinggir  jalan,  pinggir  selokan,  lapangan rumput  dan  tempat  lain  hingga  ketinggian  ± 2.500  mdpl.  Batangnya  lunak,  berongga, Panjang  ±  45  cm  atau  lebih.  Daun  tunggal berseling,  bertangkai  Panjang,  bentuk  bulat dengan  pinggir  terbagi  menjadi  5,7  lekukan dangkal,  dan  bewarna  hijau.  Bunga  majemuk berbentuk  bonggol,  keluar  dari  ketiak  daun, dan bewarna kuning [16].

## Khasiat dan Kandungan Kimia
Pegagan  embun  memiliki  khasiat  yang  dapat menghilangkan bengkak (anti-swelling), antiradang, peluruh air seni, antibiotik, penurun panas,  menetralisir  racun  (detoxificans),  dan peluruh  dahak  (ekspektoran). Hydrocotyle sibthorpioides Lam.    mengandung  berbagai bahan  aktif,  yaitu  triterpenoid  saponin, triterpenoid  genin,  minyak  atsiri,  flavonoid, fitosterol, dan bahan aktif lainnya. Kandungan bahan  aktif  yang  terpenting  adalah triterpenoid  dan  saponin,  semua  kandungan
bioaktif  tanaman  pegagan  merupakan antioksidan  yang  bermanfaat  bagi  tubuh manusia dalam meningkatkan sistem imun [17].
Ekstrak Kental Hydrocotyle sibthorpioides Lam. Ekstrak  kental Hydrocotyle  sibthorpioides Lam. adalah  ekstrak  yang  dibuat  dari  tanaman pegagan  embun  (Hydrocotyle  sibthorpioides Lam.)  dari  genus  Hydrocotyle  L.  ,  memiliki kandungan  flavonoid  total  1.18%  [18]  . Pemerian Ekstrak kental, warna coklat tua, bau khas, rasa pahit [13]. Standarisari dari Ekstrak Hydrocotyle  sibthorpioides  Lam.  memiliki kriteria sebagai berikut :
• Kadar air : < 10%
• Abu total : < 16,6% • Abu  tidak  larut  asam : < 0,07 [19]. Imunomodulator Imunomodulator adalah bahan yang digunakan untuk memberikan efek pada system kekebalan  tubuh  [20].  Bahan  alam  banyak memberikan kontribusi sangat besar terhadap terapi  imunomodulator.  Sejak  dahulu,  bahan alam digunakan untuk perawatan dengan efek samping  yang  minimal.  Ada  banyak  bahan alam  yang  diketahui  memengaruhi  sistem kekebalan  dengan  memengaruhi  fungsi  sel kekebalan atau memengaruhi sekresi antibodi untuk mengendalikan infeksi dan mempertahankan  homestasis  kekebalan  tubuh [21]. Obat imunomodulator memiliki mekanisme kerja  sebagai  up  regulation  (imunorestorasi dan  imunostimulasi/  memperbaiki  sistem  imun) dan sebagai down regulation (imunosupresan/ menekan sistem imun yang berlebihan) [22]. Sel NK dan CD8 Istilah NK berasal dari kemampuan sel tersebut membunuh  berbagai  sel  tanpa  bantuan tambahan  untuk  aktivasinya.  Sel  NK  tidak memiliki  petanda  sel  B  atau  sel  T  atau imunoglobulin  permukaan.  Sel  NK  memiliki banyak sitoplasma, granul sitoplasma azurofilik,  pseudopodia  dan  nukleus  eksentris. Sel NK merupakan sumber interferon γ (INF- γ ) yang  mengaktifkan  makrofag  dan  berfungsi
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 91-96 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Sri Gusriyani and gusriyanisri@gmail.com
dalam imunitas nonspesifik terhadap virus dan sel tumor. Sel NK mengenal dan membunuh sel terinfeksi  atau  sel  yang  menunjukkaan transformasi ganas, tetapi tidak membunuh sel sendiri  yang  normal  oleh  karena  dapat membedakan sel sendiri dari sel yang potensial berbahaya, akibat adanya reseptor inhibitori dan reseptor aktivasi [23] CD 8 (Cluster of  transmembran yang berfungsi sebagai  ko-reseptor    untuk  reseptor  sel  T. Seperti  reseptor  sel  T,  CD8  mengikat  pada molekul  major  histocompatibility  complex (MHC), tetapi CD8 spesifik pada MHC kelas I adalah  glikoprotein  transmembran  yang berfungsi  sebagai  ko-reseptor  untuk  reseptor sel  T.  Seperti  reseptor  sel  T,  CD8  mengikat pada molekul MHC, tetapi CD8 spesifik pada MHC kelas I [24].
Mekanisme  Sel  NK  dan  CD8  dalam Meningkatkan Sistem Imun Sel  NK  berperan  penting  dalam  imunitas nonspesifik  pada  patogen  intraseluler  yang memiliki kemampuan mengenal dan membunuh sel  abnormal,  serta  menghacurkan  sel  yang mengandung virus atau sel neoplasma. Sel NK diaktifkan  oleh  interferon  yang  biasanya diproduksi  dan  dilepaskan  oleh  sel  yang terinfeksi virus itu sendiri. Interferon mempunyai pengaruh  dalam  mempercepat  pematangan dan  efek  sitolitik  Sel  NK.  Interferon  juga menyebabkan  peningkatan  daya  tahan terhadap  virus  pada  sel-sel  yang  tidak terinfeksi  [25].  Sel  NK  adalah  bagian  dari limfosit  dengan  salah  satu  permukaan  CD16 atau CD56 (merupakan reseptor untuk fc). Ciri permukaan  CD16  dab  CD56  sampai  saat  ini digunakan  untuk  memastikan  bahwa  sel tersebut  adalah  sel  NK  yang  dapat membedakan  sel  T  dan  sel  B.  Sel  NK  dapat membunuh sel sasaran secara langsung tanpa sensitasi terlebih dahulu dan tanpa tergantung MHC. Selain tidak tergantung MHC, sel ini juga tidak berinteraksi dengan reseptor sel T (TCR) [26].  Sel  NK  memegang  peranan  penting dalam pertahanan alamiah terhadap pertumbuhan  sel  kanker  dan  berbagai
penyakit  infeksi  khususnya  infeksi  virus. Sebagian besar sel NK (95%) dapat berfungsi sebagai  sel  yang  membunuh  (Killer  cell)  sel yang terinfeksi virus dan sel sasaran lain yang dilapisi oleh immunoglobulin G (IgG) sehingga bersifat  sitotoksik  yang  bergantung  pada antibodi  (antibody  dependent  cell  mediated cytotoxicity)  atau  ADCC  [26].  Sel  NK merupakan  komponen  kekebalan  tubuh bawaan  (innate  immunity)  yang  berperan sebagai  pembunuh  (cytotoxicity)  dengan mensekresikan  lisosom  yang  mengandung perforin  dan  granzym  juga  menghasilkan sitokin  IFN- γ ,  TNF- α ,  IL-5,  IL-13.  Sel  NK  juga berfungsi  sebagai  co-stimulator  yang  dapat menstimulasi  makrofag,  sel  T  maupun  sel  B, sehingga  menjembatani  interaksi  antara kekebalan  tubuh  bawaan  (innate  immunity) dengan  kekebalan  tubuh  dapatan  (adaptive immunity) [27].
Sel CD8 mengekspresikan koreseptor CD8 dan menghancurkan  sel  terinfeksi  antara  antigen spesifik MHC-I yang dependen. Sel CD8 dapat membunuh sel secara direct dan melalui induksi apoptosis [22]. Sel CD8 mengandung granula azurofilik  yang  berlimpah  dan  mampu menghancurkan  berbagai  sel  tumor,  sel  yang terinfeksi,  dan  sel  abnormal  tanpa  disensitasi sebelumnya.  Respon  terhadap  virus  yang efektif dari inang yang dijalankan oleh sistem kekebalan  bawaan  dan  kekebalan  adaptif melalui produksi berbagai sitokin proinflamasi, aktivasi sel T, CD4, dan sel CD8. Sel T penting untuk mengendalikan replikasi virus, membatasi penyebaran virus dan membersihkan sel yang terinfeksi.  Namun  demikian,  jaringan  yang disebabkan  oleh  virus  bisa  menyebabkan produksi sitokin proinflamasi secara berlebihan, perekrutan makrofag dan granulosit proinflamasi.  Keadaan  ini  dikenal  dengan istilah badai sitokin (cytokin storm) yang dapat mengarah  ke  terjadinya  kerusakan  jaringan yang lebih parah [28].
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 91-96 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Sri Gusriyani and gusriyanisri@gmail.com

## SIMPULAN
Berdasarkan  review  artikel  yang  telah dibahas,  dapat  diambil  kesimpulan  bahwa tanaman  pegagan  embun  (Hydrocotyle sibthorpioides  Lam.)  dapat  dimanfaatkan sebagai imunomodulator dengan cara meningkatkan  konsentrasi  protein  sel  NK  dan CD8  yang  merupakan  komponen  sistem  imun. Melalui  review  ini  diharapkan  tanaman pegagan  embun  (Hydrocotyle  sibthorpioides Lam.)  bisa  dijadikan  sebagai  alternatif  untuk meningkatkan imunitas tubuh.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih  kepada Universitas  Andalas  dan  Universitas  Fort  De Kock  Bukittinggi,  peneliti  mengucapkan  terima kasih  kepada  semua  pihak  yang  telah membantu  dalam  proses  pengumpulan  data untuk Kajian Literatur ini.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] A nna, Romauli, “Uji Efek Imunomodulator Ekstrak Etanol Herba Binara (Artemisia Vulgaris L.) Pada Tikus Jantan,” J . the
University Institutional Respiratory , 2017. Medan: Universitas Sumatra Utara
[2] Hasdianah, Dewi, P., Peristiowati, Y., &
Sentot Imam, Imunologi : “Diagnosis dan Teknik Biologi Molekuler” . Jakarta: Nuha Medika, 2014.
[3] Radji, M, “ Imunologi & Virologi” . Jakarta: PT ISFI Penerbitan, 2010.
[4] Sudiono, J, “ Sistem Kekebalan Tubuh”, Jakarta: Buku Kedokteran EGC, 2014.
[5] Kresno, S, “ Imunologi: Diagnosis dan Prosedur Laboratorium” . Jakarta: FKUI Press, 2010.
[6] Nugroho, Y. A, “Efek Pemberian
Kombinasi Buah Sirih (Piper bettle L.) Fruit, Daun Miyana (Plectranthus scutellarioides (L.) R.BR). Leaf, Madu dan
Kuning Telur Terhadap Peningkatan Aktivitas dan Kapasitas Fagositosis Sel Makrofag G”, Media Litbang Kesehatan ,
22 (1), 1–5, 2012.
[7] Huang, Q., Zhang, S., Huang, R., Wei, L., Chen, Y., Lv, S., Liang, C., Tan, S., Liang,
S., Zhuo, L., & Lin, X, “Isolation and identification of an anti-hepatitis B virus compound from  Hydrocotyle sibthorpioides Lam” Journal of Ethnopharmacology , 150 (2), 568–575,
2013, https://doi.org/10.1016/j.jep.2013.09. 009. [8] Bandrunasar, A., & Santoso, H. B, “ Tumbuhan Liar Berkhasiat Obat”,
Jakarta: Forda Press, 2016 [9] Afriwardi, Fitri, A., Husni, E., Badriyya, E.,
& Aldi, Y, “Immunostimulant Activity of
Pegagan Embun Herbs Extract (Hydrocotyle sibthorpioides Lam.) With
Carbon Clearance Method Towards Male White Mice”, Pharmacognosy Journal , 13 , 1472–1477, 2021, https://doi.org/10.5530/pj.2021.13.18 7
[10] Erman, N. P, “Aktivitas Ekstrak Etanol Herba Pegagan Embun (Hydrocortyle sibthorpiodes Lam.) Terhadap TNF- α , Makrofag dan Leukosit Mencit Putih Jantan Yang Terpapar Antigen Virus H5N1 ,” Skripsi, Universitas Andalas, 2021.
[11] Aldi Y, Anjelia, R, “Aktivitas Ekstrak
Etanol Tumbuhan Pegagan Embun ( Hydrocotyle Sibthorpioides L.) Terhadap Haematopoietik Mencit Putih Jantan Anemia”, Skripsi, 2020.
[12] Hardini, H, “Uji Toksisitas Akut Ekstrak Etanol Pegagan Embun (Hydrocotyle Sibthorpioides Lam.) pada Mencit Putih Jantan ”, Skripsi, Universitas Andalas Padang, 2022
[13] Latifah, W, “Uji Toksisitas Subakut Ekstrak Pegagan Embun (Hydrocotyle sibthorpioides L) Terhadap SGPT dan SGOT pada Tikus Putih Jantan ”, Skripsi, Universitas Andalas Padang, 2021.
[14] Fitri A, Husni E, Badriyya E, ALdi Y, “Immunostimulant Activity of Pegagan
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.2, November 2023, pp. 91-96 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Embun Herbs Extract (Hydrocotyle sibthorpioides Lam.L With Carbon Clearance Mehtods Towards male White
Mice,” 2021;13(6): 1472-7.
[15] Afriwardi, Abdillah, R., Husni, E., Hardini,
H., Zuler, K. T. S., Alianta, A. A., & Aldi, Y, “Subacute Toxicity Test of Hydrocotyle Sibthorpioides Lam. Extract on Histopathological Images of Liver and Kidney of White Male Mice,” Pharmacognosy Journal , 14 , 619–626, 2022. https://doi.org/10.5530/pj.2022.14.14 4 [16] ITIS (Integrated taxonomic information system). Hydrocotyle sibthorpioides Lam. [Internet], 2020 [17] Nugroho, Y. A, “Efek Pemberian Kombinasi Buah Sirih (Piper bettle L.) Fruit, Daun Miyana (Plectranthus scutellarioides (L.) R.BR). Leaf, Madu dan
Kuning Telur Terhadap Peningkatan Aktivitas dan Kapasitas Fagositosis Sel Makrofag G,” Media Litbang Kesehatan ,
22 (1), 1–5, 2012.
[18] U. S. Wahyuni F, Aldi Y, “Wahyuni F, Aldi Y, Umar S, “The Effect of
Standarized Extract Pegagan Embun (Hydrocotyle sibthorpioides Lam.) on
Total Leukocyte and Percentage Leukocytes in Male White Mice Exposed to H5N1 Virus Antigen,” Int. J. Innov. Sci.
Res. Technol. , vol. 7, no. 6, pp. 975-979, 2021.
[19] D. kesehatan RI, “ Farmakope Herbal Indonesia (Edisi II),” Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2017.
[20] Dhama, K., Saminathan, M., Singh, M., & Karthik, K. “Effect of Immunomodulation and Immunomodulatory Agents on Health with some Bioactive Principles , Modes of
Action and Potent Biomedical Applications.” International Journal of
Pharmacology , 253–290, 2015.
https://doi.org/10.3923/ijp.2015.253.
290
[21] Ortuño-Sahagún, D., Zänker, K., Rawat, A. K. S., Kaveri, S. V, & Hegde, P, “Natural Immunomodulators. Journal of
Immunology” Research , 2–4, 2017 [22] Baratawidjaja, K. G., & Rengganis, I,
“ Imunologi Dasar Edisi 11,” Badan
Penerbit FKUI, 2014.
[23] Bottino, C., Castriconi, R., Moretta, L., & Moretta, A, “Cellular ligands of activating NK receptors,” Trends in
Immunology , 26 (4), 221–226, 2005. https://doi.org/10.1016/j.it.2005.02.0 07
[24] Gao, G. F., & Jakobsen, B. K, “Molecular interactions of coreceptor CD8 and MHC class I: the molecular basis for  functional coordination with the T-cell receptor,” Immunology Today , 21 (12), 630–636, 2000. https://doi.org/10.1016/s0167- 5699(00)01750-3
[25] Abbas, A. K., Lichman, A. H., & Pillai, S,
“ Imunologi Dasar: Fungsi dan Kelainan Sistem Imun Edisi Kelima,” Elsevier, 2016.
[26] Bruunsgaard, H., Pedersen, A. N., Schroll, M., Skinhøj, P., & Pedersen, B. K, “Proliferative responses of blood mononuclear cells (BMNC) in a cohort of elderly  humans: role of lymphocyte phenotype and cytokine production,” Clinical and Experimental Immunology , 119 (3), 433–440, 2000. https://doi.org/10.1046/j.1365- 2249.2000.01146.
[27] Orange, J. S., & Ballas, Z. K, “Natural killer cells in human health and disease,” Clinical Immunology (Orlando, Fla.) ,
118 (1), 1–10, 2006.
https://doi.org/10.1016/j.clim.2005.10 .011
[28] Kumar, V., Robbins, S. L., & Cotran, R. S,
“ Buku Ajar Patologi,” Buku Kedokteran EGC, 2007.