## Abstrak
Sistem  limfatik  saat  ini  telah  banyak  digunakan  sebagai  jalur  penghantaran  obat terutama  pada  terapi  antikanker,  antivirus,  dan  imunologi.  Jalur  ini  juga  telah  terbukti memiliki  keunggulan  yang  dapat  memberikan  efek  terapi  yang  lebih  baik.  Akan  tetapi, sediaan  farmasi  untuk  obat-obatan  bertarget  di  limfatik  kini  termasuk  pada Biopharmaceutics  Classification  System (BCS)  kategori  II,  yaitu  sediaan  dengan kelarutan  yang  rendah  dan  permeabilitas  yang  baik.  Hal  ini  akan  berdampak  pada bioavailabilitas  dan  efektivitas  suatu  sediaan  untuk  mencapai  efek  terapeutiknya. Masalah  ini  dapat  diatasi  dengan  formulasi  nanopartikel.  Artikel  ini  akan  membahas upaya  peningkatan  bioavailabilitas  suatu  sediaan  dengan  nanopartikel.  Metode  yang digunakan  adalah  studi  literatur  jurnal  internasional  yang  dipublikasikan  pada  Pubmed dan  Scopus  dengan  batas  waktu  10  tahun  terakhir.  Berdasarkan  hasil  beberapa penelitian  terkait,  nanopartikel  seperti  liposom, solid  lipid  nanoparticle ,  SMEDDS,  dan beberapa  nanopartikel  lainnya  telah  teruji  dapat  meningkatkan  bioavailabilitas  sediaan farmasi  yang bertarget  pada  sistem  limfatik  dan  dapat  dikembangkan  lebih  lanjut  agar memberikan hasil yang lebih maksimal.
Kata kunci: Bioavailabilitas, Nanopartikel, Sistem penghantaran obat limfatik
Majalah Farmasetika, 8 (5) 2023, 475-502 https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v8i5.47852
Artikel Review
Sistem Penghantaran Obat Limfatik: Peningkatan Bioavailabilitas Obat dengan Nanopartikel
e-ISSN : 2686-2506
Dinda Firanitha Tsamarah* 1 , Ahda Salsabila Izzaturrahmi 1 , Iyan Sopyan 2
1 Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran.
2 Departemen Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran. Jl. Raya Bandung Sumedang KM 21, Sumedang 45363, Jawa Barat, Indonesia
*E-mail: dinda20015@mail.unpad.ac.id
(Submit 25/06/2023, Revisi 30/06/2023, Diterima 26/07/2023, Terbit 10/08/2023)

## Pendahuluan
Sistem  limfatik  atau  sering  disebut  sistem  limfoid  adalah  suatu  komponen  dari sistem peredaran darah yang memiliki peran penting dalam fungsi kekebalan tubuh dan kelebihan  drainase  cairan  ekstraseluler. [1] Dalam  sistem  limfatik  terdapat  pembuluh limfatik  dan  pleksus,  limpa,  kelenjar  getah  bening,  timus  dan  amandel  yang  berperan penting dalam kekebalan tubuh. Jika dilihat pola dan bentuk saluran limfatik bervariasi dan  kompleks  namun  biasanya  paralel  dengan  sistem  pembuluh  darah  perifer.  Fungsi utama  dari  sistem  limfatik  yaitu  menyeimbangkan  cairan  tubuh  dan  mengangkut  sel imun  ke  seluruh  tubuh. [2] Sistem  limfatik  memiliki  lima  struktur  utama  yaitu  kapiler, pengumpul pembuluh darah, kelenjar getah bening batang dan saluran. Tidak hanya itu struktur dan fungsi limfatik akan berbeda untuk tiap organ, misalnya limfatik pada usus dapat berfungsi untuk mengangkut vitamin yang telah larut pada lemak. [3]
Tubuh  manusia  memiliki  sekitar  600-700  kelenjar  getah  bening  dari  ujung terminal  sistem  limfatik  sebelum  getah  bening  kembali  ke  sistem  peredaran  darah. Terdapat  saluran  yang  dapat  menghubungkan  organ  getah  bening  yaitu  sumsum tulang, kelenjar getah bening, limpa, dan kelenjar timus. Secara anatomi, sistem limfatik memiliki  sifat  unilateral  dengan  perilaku  sinergis  dalam  sistem  kardiovaskular. Sedangkan  secara  fisiologi  limfatik  dimulai  dari  kapiler  awal  kemudian  getah  bening dikirim  dengan  melawan  tekanan  gradien  kembali  ke  dalam  darah.  Gerakan  tersebut terjadi pada pembuluh limfatik yang dapat mendorong getah bening. [4]
Sistem limfatik merupakan salah satu target yang penting untuk terapi antivirus, terapi antikanker, dan imunologi, serta telah menjadi alternatif jalur baru sebagai target pengobatan  penyakit  lainnya  karena  pemberian  obat  melalui  sistem  limfatik  memiliki keuntungan  dari  segi  metabolisme.  Ketika  obat  melalui  sistem  limfatik,  obat  dapat terhindar  dari first  pass  effect yang  terjadi  di  hati  sehingga  dapat  menargetkan  kerja obat  secara  efisien  pada  penyakit  yang  menyebar  melalui  sistem  limfatik.  Selain  itu, penargetan  melalui  limfatik  akan  efektif  untuk  penyakit  yang  menyebar  melalui  sistem limfatik dengan distribusi yang lebih luas dan dapat meningkatkan akses obat ke sel-sel imun  dan  antigen,  terutama  pada  pengobatan  penyakit  yang  melibatkan  respons imun. [5] Untuk  pengobatan  dengan  target  sistem  limfatik,  sangat  diperlukan pengembangan  sistem  penghantaran  obat  yang  dapat  menghantarkan  dan mempertahankan  dosis  obat  tinggi  pada  target  kerja  di  sistem  limfatik  untuk mengefisiensikan  pengobatan  secara  maksimum  namun  meminimalkan  efek  samping pada organ yang normal. Terdapat empat syarat utama untuk penghantaran obat yang efektif,  yaitu  retensi  obat  selama  memberikan,  menghindari  penghancuran  oleh mekanisme  pertahanan  tubuh,  menargetkan  obat  agar  dapat  terakumulasi  secara eksklusif di tempat target, dan melepaskan obat dari tempat dari sistem penghantaran di tempat target. [6,7]
Bentuk  sediaan  dari  obat-obatan  bertarget  sistem  limfatik  berbagai  macam, namun  didominasi  oleh  sediaan  solid  (kapsul  dan  tablet)  dan  larutan.  Sehingga  obat- obatan yang  bertarget  pada  system  limfatik  memiliki  berbagai  rute  pemberian  baik
secara oral, intravena, subkutan, intramuskular, dan intradermal. Pada rute pemberian secara  subkutan,  intramuskular,  dan  intradermal  yang  digolongkan  sebagai  jalur interstisial,  menunjukkan  hasil  penyerapan  ke  limfatik  yang  lebih  besar  dan  efek terapeutik  yang  lebih  tinggi  jika  dibandingkan  dengan  rute  pemberian  secara  oral  dan intravena. [4] Pemberian obat melalui rute subkutan dinilai dapat meningkatkan tekanan interstisial  sehingga  sistem  limfatik  akan  mengalirkan  kelebihan  cairan  dari  area tersebut. [8] Selain  itu  pemberian  obat  menuju  sistem  limfatik  dapat  diberikan  secara transdermal.  Rute  ini  dapat  secara  signifikan  menghantarkan  obat  ke  sistem  limfatik. Dermis  akan  mengalami  vaskularisasi  oleh  pembuluh  darah  sehingga  sel,  cairan interstisial, dan partikel besar dapat bersirkulasi ke kelenjar getah bening sehingga obat dapat  secara  efisien  mencapai  reservoir.  Pemberian  secara  transdermal  dapat menghindari first  pass  effect ,  menurunkan  frekuensi  dosis  dan  efek  samping,  hingga menurunkan  toksisitas.  Selain  bentuk  sediaan  yang  memiliki  pengaruh  terhadap keefektifan  suatu  obat  terdapat  beberapa  faktor  lainnya  seperti  ukuran  nanopartikel, berat  molekul,  hidrofobisitas  potensial,  muatan  permukaan  nanopartikel  dan  faktor fisikokimia.  Semakin  kecil  ukuran  partikel  maka  semakin  cepat  pelepasan  obatnya. Untuk  berat  molekul  yang  rendah  akan  memiliki  mobilitas  yang  lebih  baik,  kemudian untuk sediaan lipid faktor hidrofobisitas sangat mempengaruhi sediaan tersebut. [9]
Dari berbagai rute pemberian obat, rute oral lebih disukai dibandingkan dengan rute  lainnya  karena  memiliki  beberapa  keuntungan,  seperti  tidak  menyebabkan  rasa sakit, administrasi yang nyaman, penerimaan yang lebih tinggi, dan cocok untuk pasien rawat jalan. Terdapat hambatan di saluran pencernaan yang mempengaruhi efektivitas pengiriman  obat  melalui  rute  oral,  seperti  degradasi  kimiawi  dan  enzimatik.  Selain  itu, monolayer  sel  epitel  yang  ada  dalam  membran  saluran  pencernaan  juga  berperan dalam permeabilitas yang rendah bagi beberapa senyawa. Namun, ada juga kelemahan utama yang tak dapat dihindari. Salah satunya adalah rendahnya bioavailabilitas akibat sensitivitas lambung, penyerapan yang terbatas di usus, serta metabolisme awal di hati. Ukuran molekul dan kelarutan obat merupakan faktor penting dalam menentukan cara pemberian obat. Setelah diberikan secara oral, obat diserap oleh usus kecil dan masuk ke  dalam  sistem  vena  portal  usus  atau  sistem  limfatik.  Usus  memiliki  pasokan  darah yang  melimpah  serta  jaringan  kapiler  getah  bening.  Oleh  karena  itu,  obat  sebaiknya diserap  melalui  kapiler  darah,  mengingat  aliran  darah  portal  memiliki  volume  500  kali lebih  besar  daripada  getah  bening  usus,  dan  mengalami  metabolisme  awal  di  hati. Untuk  mengatasi  hambatan  ini,  produk  berbasis  nanoteknologi  seperti nanostructured lipid  carriers (NLC), solid  lipid  nanoparticles (SLN),  liposom,  dan  sebagainya,  telah menghasilkan  peningkatan  dalam  distribusi  oral  dengan  meningkatkan  bioavailabilitas, mengurangi  efek  samping,  dan  memperbaiki  interaksi  dengan  makanan.  Penggunaan nanocarrier juga  penting  dalam  meningkatkan  kelarutan  obat  yang  memiliki  kelarutan rendah  dan  melindunginya  dari  bahan  kimia  dan  degradasi  enzimatik  di  saluran pencernaan. [10,11]
Sistem  limfatik  ini  tidak  mudah  untuk  diakses  dan  sulit  jika  menggunakan formulasi obat konvensional, sehingga digunakan salah satu pembawa obat yang dapat
mengangkut  obat  secara  efektif  untuk  penargetan  getah  bening  yang  dapat meningkatkan  permeabilitas  obat,  memberikan  efisiensi  obat  yang  lebih  tinggi  dengan efek  samping  yang  lebih  sedikit. [12] Selain  itu,  beberapa  obat  yang  ditujukan  pada sistem  limfatik  termasuk  ke  dalam Biopharmaceutics  Classification  System (BCS) kategori  II  yaitu  obat-obatan  dengan  kelarutan  rendah  dan  permeabilitas  tinggi. Kelarutan  obat  yang  kurang  baik  pada  air  menyebabkan  bioavailabilitasnya  menjadi rendah,  seperti  lurasidone  hidroklorida [13] ,  diacerein [14] ,  topotecan [12] ,  paclitaxel [16,17] , efavirenz [18] ,  dan  masih  banyak  lagi.  Hal  ini  memerlukan  perhatian  khusus  karena bioavailabilitas  yang  merupakan  ukuran  kecepatan  suatu  obat  diserap  dan  mencapai sirkulasi  sistemik  untuk  menghasilkan  efek  terapeutik,  menjadi  salah  satu  parameter untuk melihat tingkat keefektifan suatu obat. Ketika suatu obat memiliki bioavailabilitas yang rendah, maka jumlah obat yang diharapkan untuk mencapai suatu target menjadi terbatas  dan  efektivitasnya  pun  menjadi  rendah.  Salah  satu  upaya  untuk  mengatasi permasalahan  bioavailabilitas  yaitu  mengubah  target  pengobatan,  mengubah  rute pemberian obat, ataupun memperbaiki formulasi terutama pada pembawanya. [19] Jalur limfatik lebih disukai untuk mengatasi masalah ini dan mengantarkan obat langsung ke sirkulasi sistemik. Dengan memanfaatkan jalur limfatik, metabolisme lintas pertama hati dapat  dihindari  sehingga  terjadi  peningkatan  signifikan  dalam  bioavailabilitas  obat. [20]
Karena  sistem  limfatik  terlibat  dalam  transportasi  lemak  dan  lipid,  formulasi  obat berbasis lipid terutama diangkut melalui sistem limfatik. [21]
Dengan  berbagai  keunggulan  pada  penargetan  sistem  limfatik  dan  dapat menjadi  alternatif  jalur  lain  untuk  pengobatan,  artikel  ini  akan  mengulas  mengenai sistem  penghantaran  obat  pada  sistem  limfatik  dan  lebih  lanjut  akan  menjelaskan berbagai nanopartikel yang dapat digunakan pada suatu sediaan farmasi dengan target sistem  limfatik  agar  dapat  meningkatkan  bioavailabilitas  sediaan  tersebut.  Selain  itu ulasan  artikel  ini  akan  menjelaskan  beberapa  macam  obat  yang  bentuknya  diubah menjadi  sediaan  nanopartikel  seperti  liposom, solid  lipid  nanoparticle (SLN), Self microemulsifying drug delivery system (SMEDDS),  dan  beberapa  nanopartikel  lainnya sehingga  obat  dengan  bioavailabilitas  yang  tinggi  dan  bertarget  pada  sistem  limfatik dapat dikembangkan lebih lanjut agar memberikan hasil yang lebih maksimal.

## Metode
Metode  yang  digunakan  untuk  penulisan review ini  adalah  studi  literatur  yang  dicari melalui situs Pubmed dan Scopus mengenai sistem penghantaran obat limfatik dengan menggunakan  berbagai  kata  kunci  yaitu “ lymphatic  drug ”,  “ lymphatic  system ”,  dan “ lymphatic drug delivery system ”, hingga didapatkan 58 literatur lalu dilakukan eksklusi dan  inklusi  sesuai  kriteria  yang  dibutuhkan.  Eksklusi  pertama  digunakan  aplikasi mendeley agar  tidak  ada  duplikasi  jurnal.  Eksklusi  kedua  dilakukan  secara  manual dengan  kriteria  eksklusi  yaitu  literatur  berupa  buku  atau article  review ,  dan  inklusi dengan  kriteria  yaitu  literatur  berupa  jurnal  artikel  penelitian  yang  dipublikasi  10  tahun terakhir (2013-2023). Selanjutnya pencarian literatur atau pustaka primer dieksklusi jika
tidak  relevan  dengan  topik  pembahasan  mengenai  peningkatan  bioavailabilitas menggunakan  berbagai  jenis  pembawa  obat.  Pencarian  literatur  menghasilkan  20 jurnal.
Gambar 1 . Alur bagan alir review
Hasil dan Pembahasan
Gambar 2 . Kerangka hasil dan pembahasan
Jumlah literatur yang didapatkan mengenai sistem penghantaran limfatik (n=64) Jumlah literatur yang diskrining (n=45)
Eksklusi: Artikel yang duplikasi (n=3) Artikel  yang  dipublikasi  sebelum tahun 2013 (n=5)
Buku, article review (n=11)
Jumlah literatur yang diskrining (n=20)
Eksklusi:
Artikel yang tidak relevan (n= 25)

## Mekanisme Penghantaran Obat pada Sistem Limfatik
Terdapat  tiga  fase  proses  yang  menggambarkan  prinsip  transportasi  limfatik  dan penyerapan formulasi berbasis lipid yaitu:

## a. Fase Pencernaan
Setelah ditelan, obat akan dipecahkan dengan enzim lambung kemudian terjadi gaya  gesekan  dalam  perut  yang  membantu  proses  emulsifikasi  formula.  Tahap tersebut merupakan tahapan yang penting dimana terjadi pelepasan obat karena pengendapan atau pelarutan. Setelah itu obat akan tersolubilisasi menjadi misel dalam  lambung.  Pada  tahap  tersebut  terjadi  peningkatan  konsentrasi  garam empedu  sehingga  meningkatkan  kelarutan  lemak.  Oleh  karena  itu,  tahapan tersebut akan ditangkap dalam struktur koloid yang terdiri dari beberapa macam misel  (unimelar,  multilateral  dan  campuran).  Inti  dari  proses  ini  adalah meningkatkan kelarutan lemak dan obat di dalam usus kecil untuk meningkatkan ketersediaan biologis. [22]

## b. Fase Absorbsi
Dalam  tahap  penyerapan  ini  terjadi  penghilangan  lipid  utuh  secara  intraseluler. Pada  transportasi  limfatik  obat  yang  bertanggung  jawab  adalah  jalur  2- monogliserida  dan  jalur  gliserol-3  fosfat  (G3P).  Kemudian  trigliserida  dan  asam lemak  akan  diangkut  melalui  membran  apikal  enterosit  dan  lipid  tersebut ditransfer  ke  sistem  golgi  dan  lipoprotein  akan  dikeluarkan  dari  eritrosit  dan menggunakan  proses  untuk  transportasi  limfatik  usus.    Semua  lipid  diharapkan meninggalkan  enterosit  sebagai  asam  folat  dan  kumpulan  lipid  tersebut  akan diangkut melalui portal dari eritrosit yang disebut kumpulan prekursor lipid. [23]

## c. Penyerapan Sirkulasi
Sebagian  besar  obat  yang  diberikan  dengan  rute  oral  akan  melalui  sirkulasi sistemik ke plasma portal. Tetapi obat  yang memiliki nilai log P lebih dari 5 dan lebih  dari  50  mg/mL  kelarutan  dalam  trigliseridanya  maka  akan  dikirim  ke  jalur limfatik  sirkulasi  sistemik  dan  menghambat  metabolisme first  pass  effect . Dengan  adanya  lipid  untuk  produksi  lipoprotein  beberapa  obat  memiliki bioavailabilitas  yang  lebih  baik.  Oleh  karena  itu  transport  obat  melewati  sistem limfatik  memerlukan  rute  pemberian  dengan  lipid  yang  dapat  meningkatkan pembentukan lipoprotein. [10]
Gambar 3. Skema pemrosesan in-vivo dari pembawa obat lipid dan transportasi limfatik
(diadaptasi dari (24))
Penghantaran  obat  yang  ditargetkan  pada  sistem  limfatik  dapat  melalui  beberapa mekanisme,  tergantung  pada  sifat  kimia  obat  dan  jalur  administrasi  yang  digunakan. Berikut  ini  adalah  beberapa  mekanisme  umum  yang  dapat  memungkinkan  obat mencapai sistem limfatik:

## a. Penyerapan melalui pembuluh limfatik
Ketika  obat  diberikan  secara  oral  atau  melalui  injeksi  subkutan,  obat  dapat diserap  ke  dalam  pembuluh  limfatik  yang  berada  di  dekat  saluran  pencernaan atau jaringan subkutan. Setelah itu obat dapat mengalir dengan aliran limfatik ke dalam sistem limfatik.

## b. Penyerapan melalui kapiler darah
Beberapa obat dapat diserap melalui pembuluh darah ke dalam jaringan sekitar pembuluh  limfatik.  Kemudian,  obat  dapat  menembus  dinding  pembuluh  limfatik dan masuk ke dalam sistem limfatik.

## c. Fagositosis oleh sel-sel limfoid
Sel-sel  imun  dalam  sistem  limfatik,  seperti  makrofag  dan  sel  dendritik,  dapat menyerap  obat  yang  terlarut  dalam  darah  atau  cairan  interstisial.  Sel-sel  ini kemudian  dapat  mengangkut  obat  ke  dalam  sistem  limfatik  melalui  proses fagositosis.

## d,. Targeting khusus
Beberapa  obat  dapat  dirancang  untuk  secara  khusus  menargetkan  sistem limfatik.  Misalnya,  obat-obatan  yang  diambil  secara  oral  dapat  dilapisi  dengan bahan yang dapat larut dalam cairan lambung, tetapi akan membentuk gel atau suspensi  dalam  pH  netral  di  usus.  Hal  ini  memungkinkan  obat  untuk  melewati saluran  pencernaan  dan  diserap  oleh  sel-sel  limfoid  dalam  lapisan  usus  yang kemudian dapat memasukkannya ke dalam sistem limfatik.
Setelah  obat  mencapai  sistem  limfatik,  obat  dapat  beredar  melalui  jaringan limfatik,  mencapai  organ-organ  limfatik  seperti  kelenjar  getah  bening,  dan  berinteraksi dengan  sel-sel  limfoid  atau  sel-sel  kanker  yang  ada  di  dalamnya.  Mekanisme  obat untuk  mencapai  sistem  limfatik  masih  merupakan  bidang  penelitian  aktif,  dan penemuan  baru  terus  dilakukan  untuk  meningkatkan  pengiriman  obat  yang  tepat  ke sistem limfatik. [25]

## Karakteristik Obat Bertarget pada Sistem Limfatik
Formulasi  nanopartikel  yang  baik  adalah  muatan  obat  yang  cukup  untuk  mencapai tingkat  terapeutik,  pelepasan  obat  yang  terkendali  dari  nanopartikel  dan  translokasi nanopartikel  yang  baik  ke  sistem  limfatik.  Hal  tersebut  dapat  dicapai  dengan  berbagai faktor  yang  harus  dipertimbangkan  seperti  ukuran  nanopartikel,  berat  molekul, hidrofobisitas potensial, muatan permukaan nanopartikel dan faktor fisikokimia lainnya.

## a. Ukuran Nanopartikel
Salah  satu  faktor  penting  sediaan  nanopartikel  adalah  ukurannya.  Ukuran  dari nanopartikel  tersebut  dapat  mempengaruhi  laju  dan  derajat  pelepasan  atau proses  penyerapan  dari  suatu  obat.  Jika  ukurannya  semakin  kecil  maka  akan semakin cepat pelepasan obatnya. [26] Ukuran partikel yang optimal untuk sistem limfatik gastrointestinal adalah 100-500 nm, namun ukuran tersebut lebih lambat penyerapannya  dibandingkan  dengan  partikel  yang  memiliki  ukuran  50-100 nm. Nanopartikel berbasis lipid yaitu liposom, nanostructured lipid carriers , dan solid
lipid  nanoparticle , memiliki  ukuran  partikel  yang  optimal  yang  didasarkan  pada penyerapan  limfatik. [27] Selain  itu  terdapat  ukuran  nanopartikel  dibawah  1 μm yang  diserap  oleh  sel  M  yaitu  sel  yang  ada  pada  epitelium  folikel  dari peyer’s patch yang  merupakan  sebuah  jaringan  limfatik  atau  disebut  GALT  dan  akan diangkut menuju basal. Terdapat ukuran partikel yang > 5 μm akan diserap oleh sel  M  namun  terperangkap  pada peyer’s  patch .  Banyak  rentang  ukuran  yang berbeda, namun ukuran optimal untuk nanopartikel yang akan di transitosis oleh sel M akan di bawah 1 μm atau dibawah 200 nm. [28]

## b. Hidrofobisitas Nanopartikel
Hidrofobisitas  sediaan  nanopartikel  menjadi  salah  satu  sifat  fisikokimia  yang penting  sebagai  penyerapan  limfatik  nanopartikel  yang  berbasis  lipid.  Terdapat hubungan  antara  hidrofobisitas  partikel  dengan  sifat  permukaannya  yang dijadikan sebagai tanggung jawab untuk fagositosis dan serapan limfatik. Ketika terjadi  penurunan  hidrofobisitas  maka  juga  dapat  menurunkan  fagositosis. [29] Terjadinya  peningkatan  opsonisasi  karena  opsonin  yang  lebih  mudah  untuk menempel  pada  permukaan  hidrofobik  dibandingkan  dengan  hidrofilik.  Maka apabila terdapat lebih banyak hidrofobisitas NPS maka akan banyak fagositosis dan  penyerapan  limfatik  yang  akan  meningkat.  Contoh  polimer  yang  relatif hidrofobik  pada  nanopartikel  yaitu  polistirena,  poli  (hidroksi  butirat),  poli  (metil metakrilat), polylactic acid (PLA), dan poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PGLA). [28]

## c. Berat Molekul Nanopartikel
Berat  molekul  merupakan  salah  satu  faktor  yang  perlu  untuk  dipertimbangkan karena dapat mempengaruhi stabilitas, kapasitas muatan obat, biodistribusi dan interaksi  dengan  sistem  biologis.  Berat  molekul  pada  nanopartikel  akan bervariasi  tergantung  pada  jenis  nanopartikel  yang  akan  digunakan.  Berat molekul yang rendah (< 1000 Da) akan memiliki mobilitas yang lebih baik, mudah bergerak  melalui  jaringan,  kemampuan  penetrasi  yang  baik  dan  lebih  mudah diserap  oleh  kapiler  sebelum  masuk  ke  sirkulasi  sistemik.  Sedangkan  berat molekul  yang  lebih  tinggi  (>16.000  Da)  akan  lebih  stabil  secara  struktural  dan mudah terserap di sistem limfatik dibandingkan kapiler. Sehingga pemilihan berat molekul yang tepat untuk nanopartikel harus dipertimbangkan sesuai kebutuhan dan karakteristik spesifik yang diinginkan. [27,30]

## d. Muatan Permukaan Nanopartikel
Muatan  permukaan  nanopartikel  merupakan  salah  satu  faktor  yang  dapat mempengaruhi  stabilitas  nanopartikel  dan  interaksi  nanopartikel  dengan  sistem biologisnya. Hal tersebut dapat diatur dengan membuat rasio bahan pembentuk nanopartikel  kationik  dan  anionik  atau  yang  melapisi  permukaan  nanopartikel dengan  suatu  bahan  yang  mengandung  muatan  berbeda.  Penyerapan nanopartikel bergantung pada muatan dan ukuran permukaan nanopartikel. Jika
muatan  permukaan  negatif  (nanoliposom  lipid,  nanosfer  asam  poliaktik-ko- glikolat,  dendrimer)  dari  membran  selnya  maka  nanopartikel  kationik  akan menunjukkan  internalisasi  sel  atau  serapan  limfatik  yang  lebih  tinggi  jika dibandingkan  dengan  nanopartikel  anionik  dan  alami.  Oleh  karena  itu  NPS anionik  akan  mendapatkan  gaya  tolak  menolak  elektrostatik  dari  matriks  yang memiliki muatan negatif. Kemudian untuk partikel yang bermuatan negatif maka akan  tertahan  dengan  periode  waktu  yang  lebih  lama  di  kelenjar  getah  bening. Selain  itu  terdapat  potensi  zeta,  jika  nilai  potensi  zetanya  -30  mV  termasuk anionik kuat, kemudian jika nilai potensial zeta +10mV dan -10 mV adalah netral dan nilai potensial zeta +30mV termasuk kationik. [27,31]
Tabel 1. Karakteristik Obat Target Sistem Limfatik
Bahan Aktif Obat Surfaktan - Kosurfaktan Ukuran Partikel Muatan Permukaan (potensi zeta) Referensi Lurasidone HCl Cremophor EL dan Transcutol HP 49.22 ± 1.60 nm 0.177 ± 0.012 mV [13] Baicalein Tween 80 dan Transcutol HP 9.6 ± 0.2 nm -28.41 ± 2.18 mV [32] Saquinavir Labrasol dan Propylene glycol 201 ± 4.3 nm -27 ± 0,9 mV [33] Doxorubicin - 159.3 nm - [34][35] Topotecan - 100.20 ± 8.35 nm -14.28 ± 3.36 mV [15] Paclitaxel - 122 ± 4.87 nm -27.7 ± 5.51 mV [17] - 114 ± 6.81 nm -42.9 ± 6.28 mV Paclitaxel Tween 80 dan Carbitol 16.9 ± 1.53 nm 12.5 ± 1.66 mV [17] Silymarin Tween 80 223.73 ± 43.39 nm -30.42 ± 11.76 mV [36] Diacerein Cremophor 1 dan Tween J 80 - -27.7 ± 3.13 mV [14] Doksisiklin Tween 80 98.97 ± 8.69 nm -16.34 ± 1.81 mV [37]
Pada  sediaan  larutan  yang  akan  ditujukan  ke  sistem  limfatik,  dapat mempertimbangkan  karakteristik  dari  segi  fisikokimia  lainnya  yaitu  viskositas  dan tekanan  osmotiknya.  Suatu  penelitian  telah  dilakukan  untuk  mengoptimalkan  tekanan osmotik dan viskositas pelarut obat agar dapat memaksimalkan efek pengobatan obat antikanker  pada  sel  tumor  di  sinus  limfatik lymph  node (LN)  metastatik.  Penelitian dilakukan  dengan  menggunakan  model  tikus  dari  metastasis  LN,  kemudian  obat diberikan melalui jalur sistem limfatik untuk mencapai target pengobatan yaitu kelenjar getah  bening  yang  mengandung  tumor.  Adanya  perubahan  tekanan  osmotik  dan viskositas larutan mempengaruhi efek anti tumor cisplatin dalam model tikus metastasis LN. [41]
Peningkatan  tekanan  osmotik  dapat  melebarkan  pembuluh  dan  sinus  limfatik sehingga  akan  meningkatkan  aliran  obat  dan  memungkinkan  obat  antikanker  untuk mencapai  targetnya  (sekitar  sel  tumor)  walaupun  telah  mengalami  embolisasi  di  sinus limfatik.  Akan  tetapi  jika  tekanan  osmotik  terlalu  tinggi  dapat  menyebabkan  terjadinya edema  yang dianggap sebagai efek samping injeksi. Larutan dengan tekanan osmotik terlalu  tinggi  akan  cenderung  bocor  keluar  dari  LN  menghasilkan  akumulasi  cairan interstitial  di  sekitar subiliac  lymph  node (SiLN)  untuk  mengurangi  tekanan  osmotik. Sedangkan  peningkatan  viskositas  larutan  dapat  meningkatkan  retensi  larutan, menginduksi  nekrosis,  mengurangi  laju  pengiriman,  sehingga  menghasilkan  efek antitumor  yang  lebih  kecil.  Berdasarkan  hasil  pengujian,  ukuran  tekanan  osmotik  dan viskositas  yang  optimal  yang  sesuai  untuk  digunakan  pada  sistem  penghantaran  obat limfatik  adalah  tekanan  osmotik  sebesar  1.900  kPa  dan  viskositas  sebesar  12 mPa ‧ s. [38] Studi  lainnya  menunjukkan  bahwa  formulasi  dengan  atau  tanpa  karboplatin pada  tekanan  osmotik  dan  viskositas  masing-masing  1897  kPa  dan  11,5  mPa·s, memberikan  hasil  parameter  farmakokinetik  yang  paling  menguntungkan.  Namun kedua parameter  ini  masih  harus  dipelajari  lebih  lanjut  untuk  menentukan   rentang
Dietilkarbamazin Tween 80 96.92 ± 8.81 nm -18.31 ± 1.55 mV [37] Albendazol Tween 80 95.25 ± 9.26 nm 95.25 ± 9.26 mV [37] Efavirenz Lipoid S 75 dan Poloxamer 188 168.92 ± 31.16 nm -35.55 mV [18] Docetaxel Tween 80 215 ± 27.1 nm -27.7 ± 5.03 mV [38] TPGS 1000 189 ± 17.0 nm -35.0 ± 4.41 mV Tacrolimus Capryol 90 dan Cremophor EL 434 ± 358 nm -4126 ± 194 mV [39] Labrasol dan Lauroglycol 279.0 ± 38.4 nm - [40]
optimal dan menentukan apakah rentang optimal bervariasi antara jenis obat antikanker yang berbeda. [42]

## Tabel 2. Obat Bertarget Sistem Limfatik
Bahan Aktif Obat Jenis Nanopartikel Rute Administrasi Referensi Albendazol Solid lipid nanoparticle intradermal [37] Baicalein Self microemulsifying oral [32] Celecoxib Solid lipid nanoparticle oral [43] Clofazimine Self-nano emulsifying oral [44] Diacerein Self-nano emulsifying self- nanosuspension oral [14] Dietilkarbam azin Solid lipid nanoparticle intradermal [37] Docetaxel Solid lipid nanoparticle oral [38] Doksisiklin Solid lipid nanoparticle intradermal [37] Doxorubicin Transfersome transdermal [34,35] Self microemulsifying i.p [45] Efavirenz Solid lipid nanoparticle oral [18] Lurasidone HCl Self microemulsifying oral [13] Paclitaxel PEGylated dan Folate-PEGylated Liposomes i.v [16] Solid-self-emulsifying oral [17] Saquinavir Self microemulsifying oral [33] Silymarin Nanostructured lipid oral [36] Topotecan Nanopartikel polimer oral dan i.v [15] Tacrolimus Solid-self-emulsifying oral [37, 46]
Gambar 4. Jenis-jenis nanopartikel (diadaptasi dari (47))

## Jenis-Jenis Nanopartikel

## Self Microemulsifying Drug Delivery System
Self microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) merupakan suatu campuran isotropik dari minyak, surfaktan dan kosurfaktan. Ketika SMEDDS ini diberikan secara oral, maka motilitas lambung akan memberikan agitasi yang diperlukan untuk membentuk mikroemulsi. Dengan formulasi berbasis lipid dapat meningkatkan penyerapan dan bioavailabilitas oral pada obat lipofilik. [48] Dengan SMEDDS ini terdapat obat dalam bentuk tetesan berukuran nano yang dapat meningkatkan disolusi dan permeabilitasnya. Obat lurasidone hidroklorida termasuk kategori BCS kelas II yang memiliki bioavailabilitas yang rendah (9-19%) disebabkan kelarutan air yang buruk dan metabolisme lintas pertama ekstensif. [49]
Berdasarkan penelitian Patel, et al. (2019), untuk meningkatkan bioavailabilitas oral pada obat lurasidone hidroklorida dimodifikasi dengan formulasi berbasis lipid yaitu SMEDDS yang dapat meningkatkan kelarutan dan mencegah metabolisme first pass effect oleh penyerapan limfatik usus. Formulasi SMEDDS harus menyebar dengan mudah dan cepat setelah pemberian oral sehingga salah satu parameter yang penting untuk dinilai adalah spontanitas pembentukan mikroemulsi. Dalam pengembangan LH- SMEDDS dipilih Capmul MCM C8 sebagai minyak karena LH memiliki kelarutan yang tertinggi. Selain itu digunakan Cremophor EL (surfaktan, polyoxyl 35 castor oil) dan Transcutol HP (kosurfaktan, dietil glikol, monometil eter) memiliki kemampuan maksimum yang dapat mengemulsi fase minyak. Jika dilihat dari parameternya, didapatkan waktu emulsifikasi LH-SMEDDS yaitu 35,0 ± 2,0 detik yang menandakan
formulasi akan mudah mengemulsi sendiri dan menyebar dalam cairan gastrointestinal. Dilakukan studi bioavailabilitas pada tikus didapatkan nilai parameter AUC total pada LH- SMEDDS  sebesar  3323,55 ± 133,40 ng.h/mLyang  nilainya  lebih  baik  dibandingkan dengan suspensi LH yang memiliki AUC total 1138,02.02 ± 90.17 ng.h/mL Selain itu nilai C max dari  LH-SMEDDS  yang  lebih  besar  dibandingkan  sediaan  suspensi  LH  yaitu 332,31 ± 21.32 ng/mL Berdasarkan nilai-nilai parameter tersebut LH-SMEDDS berhasil dikembangkan  dengan  bioavailabilitas  yang  meningkat  dan teruji dapat meningkatkan akumulasi secara signifikan pada jalur limfatik usus dengan pemberian secara oral. [13]
Berdasarkan penelitian Liao, et al. (2019), baicalein adalah suatu flavonoid yang digunakan sebagai antioksidan, antikanker, anti bakteri dan antivirus. Baicalein ini bisa digunakan untuk penyakit autoimun hepatitis namun jika diberikan secara oral memiliki bioavailabilitas  yang  rendah    karena  kelarutan  dan  lipofilisitas  yang  buruk.  Dengan SEDDS ini dapat meningkatkan bioavailabilitas dan transportasi limfatik baicalein. Pada penelitian  Liao,  et  al.  (2019),  digunakan  etil  oleat  sebagai  minyak,  Tween  80  sebagai surfaktan  dan  Transcutol  HP  sebagai  kosurfaktan.  Pada  penelitian  ini  terdapat perbandingan  antara  Baicalein  SMEDDS  (BAPC-SMEDDS)  dengan  CBA-SMEDDS (konvensional)  yang  sama  sama  mengandung  fosfolipid  didapatkan  ukuran  partikel BAPC-SMEDDS yaitu 9.6 ± 0.2 nm dibandingkan dengan CBA-SMEDDS yaitu 11.3 ± 0.4 nm dan didapatkan nilai zeta potensial BAPC-SMEDDS  yaitu -228.41 ± 2.18 dan CBA- SMEDDS  -19.58 ± 1.30.  Tidak  hanya  itu  terdapat  nilai  AUC total dari  BAPC-SMEDDS yaitu  3802.1 ± 1194  yang  lebih  besar  jika  dibandingkan  dengan  CBA-SMEDDS  yaitu 2901.7 ± 210.9 . Dari  data  tersebut  BAPC-SMEDDS  akan  lebih  stabil  dibandingkan dengan  CBA-SMEDDS  (konvensional)  dan  kelarutan  yang  meningkat  sehingga  nilai bioavailabilitas menjadi lebih baik.
Terdapat penelitian dari Jo, et al . (2020), yaitu saquinavir yang merupakan obat antivirus untuk HIV-1 dan HIV-2 dan saat diberikan secara oral memiliki bioavailabilitas yang  sangat  rendah  karena  hidrofobik  sehingga  kelarutan  air  dan  disolusinya  rendah. Tidak  hanya  itu,  saquinavir  ini  mengalami  metabolisme  pertama  yang  ekstensif  saat diserap  ke  dalam  sirkulasi  sistemik  melalui  saluran  gastrointestinal  sehingga  potensi terapeutik saquinavir jauh terbatas. Formulasi yang dipakai untuk saquinavir SMEDDS adalah  Capryol  90  sebagai  minyak,  labrasol  sebagai  surfaktan  dan  propilen  glikol sebagai  kosurfaktan.  Pemilihan  jenis  minyak,  surfaktan  dan  kosurfaktan  tersebut berdasarkan  kelarutan  yang  paling  tinggi  dengan  saquinavir.  Oleh  karena  itu,  dibuat saquinavir SMEDDS yang dapat mempertahankan konsentrasi yang tinggi pada cairan gastrointestinal  dengan  penghambatan  dan  pengendapan  obat  yang  dapat meningkatkan  transportasi  limfatik  dan  meningkatkan  bioavailabilitas  saquinavir.  Pada data  telah  didapatkan  ukuran  partikel  adalah  201 ± 4.3  nm  dengan  zeta  potensial sebesar -27 ± 0,9 mV.

## Solid-Self-Emulsifying Drug
Solid-Self Emulsifying Drug Delivery System (S-SEDDS) yang merupakan penggabungan dari bentuk SEEDS dengan bentuk sediaan yang padat. Self- Emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) merupakan campuran isotropik minyak dan surfaktan dengan atau tanpa kosolven yang dapat spontan terbentuk nanoemulsi minyak dalam air. Dengan SEDDS ini biasanya digunakan konsentrasi surfaktan yang tinggi sehingga dapat mengiritasi saluran gastrointestinal dan kosolven yang mudah menguap yang dapat berpindah ke dalam cangkang kapsul gelatin dan menghasilkan pengendapan obat lipofilik. Oleh karena itu, terdapat S-SEDDS yang menggabungkan keunggulan dari keduanya dan terdapat beberapa metode dari S-SEDDS seperti adsorpsi pada pembawa padat, pengeringan semprot, dan teknologi nanopartikel yang dibuat untuk S-SEDDS. [16]
Salah satu obat oral kanker yaitu paclitaxel memiliki keuntungan karena dapat dikonsumsi secara sederhana (oral) dibandingkan intravena, namun paclitaxel yang diberikan secara oral memiliki bioavailabilitas yang rendah (<10%) karena kelarutan, disolusi yang rendah dan afinitasnya terhadap enzim sitokrom P450 usus dan hati. Berdasarkan penelitian Cho, et al . (2016), terdapat perkembangan formulasi yaitu salah satunya dengan S-SEDDS dengan metode pengeringan semprot yang sederhana dapat meningkatkan efisiensi obat, mengurangi efek samping dengan meningkatnya bioavailabilitas dan menargetkan pengiriman paclitaxel ke limfatik usus. Formulasi yang digunakan untuk S-SEDDS dengan kandungan paclitaxel dengan menggunakan aerosil 200 sebagai pembawa padat yang dapat mempengaruhi ukuran tetesan dispersi, kemudian digunakan Tween 80 dan Carbitol sebagai campuran surfaktan untuk etil oleat dan IPM (minyak). Kombinasi dari tween 80 dan carbitol dapat menunjukkan hasil menjadi pengemulsi yang sangat baik dan emulsi yang halus. Berdasarkan uji in vivo S- SEDDS yang mengandung Paclitaxel menunjukkan peningkatan yang signifikan dengan nilai AUC total 3308,5 ± 486,2 ng.h/mL yang  dibandingkan  dengan  sediaan  paclitaxel larutan  hanya  memiliki  nilai  AUC total 1816,5 ± 206,4 ng.h/mL  Dari  hasil  tersebut  S- SEDDS  menjadi  salah  satu  bentuk  sediaan  yang  baik  dalam  meningkatkan bioavailabilitas dan penghantaran obat paclitaxel ke sistem limfatik.
Penelitian  lainnya  telah  dilakukan  oleh  Cho, et  al .  (2015),  efisiensi  penargetan limfatik  dari  sediaan  tacrolimus  secara  signifikan  memberikan  hasil  yang  baik  ketika diformulasikan  menjadi  SEDDS  sehingga  SEDDS  dapat  menjadi  alternatif  untuk formulasi  tacrolimus  oral  konvensional.  Tacrolimus  merupakan  obat  yang  digunakan untuk  profilaksis  respon  penolakan  pasca  transplantasi  hati  ataupun  ginjal  serta pengobatan  penyakit  autoimun  yang diperantarai  sel  T.  Tacrolimus dilaporkan  memiliki bioavailabilitas  yang  rendah  yang  disebabkan  oleh  metabolisme first  pass  effect oleh CYP3A, penghabisan aktif yang dimediasi oleh P-glikoprotein, dan kelarutan tacrolimus yang rendah. Peningkatan bioavailabilitas dengan pemberian SEDDS didasarkan pada stimulasi  transportasi  limfatik.  Untuk  obat  yang  sangat  lipofilik,  lipid  dapat meningkatkantingkat  transportasi  limfatik  dan  bioavailabilitas  secara  langsung  atau tidak  langsung   dengan   mengurangi   metabolisme first   pass  effect .   Penggunaan
surfaktan dan kosurfaktan dioptimasi terlebih dahulu untuk mendapatkan formulasi yang maksimum hingga dipilih Capryol 90:Cremophor EL (50:50) karena menunjukkan emulsi yang lebih halus dengan rentang self-emulsifying yang lebih besar. Hasil dari formulasi ini  menunjukkan  hasil  yang  signifikan  dimana  bioavailabilitas  meningkat  secara signifikan  dengan  nilai  AUC inf dan  C max secara  berturut-turut  yaitu  17452 ± 1323 ng.h/mL  dan  2058 ± 328  ng/mL  jika  dengan  sediaan  tacrolimus  yang  telah  beredar dipasaran.  Dari  penelitian  ini  dapat  diketahui  bahwa  molekul  obat  yang  sangat  lipofilik dapat lebih utama diangkut ke dalam getah bening usus setelah pemberian oral ketika diberikan bersama dengan lipid rantai panjang. [46]
Tacrolimus  dengan  formulasi  S-SEDDS  juga  dapat  secara  signifikan meningkatkan  bioavailabilitasnya  dengan  menggunakan  labrasol,  labrafac  and lauroglycol (70:15:15) karena penyerapan obat  yang relatif lebih cepat dan lebih tinggi karena  laju  disolusi  obat  yang  dipercepat  dari  S-SEDDS  yang  mana  peningkatan disolusi  obat  diakibatkan  ukuran  tetesan  emulsi  sekitar  280  nm.  Pengujian  ini menghasilkan  konsentrasi  plasma  yang  jauh  lebih  tinggi,  AUC  (333.8 ± 85.2  ng.h/mL) dan C max (27.3 ± 7.5 ng/mL), dan nilai T max lebih pendek. Bioavailabilitas tacrolimus oral yang  sangat  meningkat  pada  tikus  disebabkan  penyerapan  yang  relatif  lebih  cepat karena  percepatan  pembubaran  obat  dari  S-SEDDS.  Oleh  karena  itu,  S-SEDDS menjadi  salah  satu  cara  terbaik  untuk  mencapai  bioavailabilitas  tacrolimus  yang  lebih baik yang diberikan melalui rute oral. [40]

## Self-Nanoemulsifying Self-nanosuspension
Self-Nanoemulsifying Self-nanosuspension (SNESNS) merupakan suatu sistem penghantaran obat baru yang dapat meningkatkan bioavailabilitas obat dengan kelarutan yang buruk dengan dosis yang besar dan kelarutannya terbatas pada SNEDDS pra konsentrat. Dengan adanya SNESNS ini menggabungkan keunggulan dari nanosuspensi dengan SNEDDS. Obat ini merupakan isotropik campuran minyak, surfaktan dan kosolven dijadikan sebagai molekul terlarut serta mikropartikel yang tersuspensi. Ketika SNESNS terkena cairan pada gastrointestinal maka formulasi ini akan secara langsung mengemulsi yang membentuk emulsi minyak dalam air dengan ukuran tetesan nanometrik dan nanosuspensi obat.
Diacerein (D) merupakan obat osteoarthritis yang termasuk ke dalam agen chondroprotective . Prodrug dari diacerein adalah rhein. Bentuknya diubah menjadi rhein saat sebelum mencapai sirkulasi sistemik dan secara selektif dapat hambat sintesis interleukin (IL-1) dan produksi nitro oksida (NO). Obat ini dikategorikan menjadi BCS kategori II karena memiliki kelarutan rendah, permeabilitas tinggi dan bioavailabilitas oralnya rendah sekitar 36-56%. [50,51] . Berdasarkan penelitian El-Laithy, et al. (2015), formulasi yang digunakan untuk fase terner adalah minyak Maisine TM ( glyceryl monolinoleate ), surfaktan berupa Cremophor 1 dan Tween J 80 serta pelarut yaitu Transcutol 1 yang digunakan untuk mengetahui titik yang dapat mengemulsi sendiri dengan pengenceran. Diacerein memiliki kelarutan dalam minyak yang paling tinggi dengan Maisine ™ karena memiliki asam lemak tak jenuh rantai Panjang pada
strukturnya sehingga efektif dalam pendistribusian obat limfatik daripada asam lemak jenuh yang diminum secara oral. Selain itu digunakannya surfaktan Cremophor 1 dan Tween 80 karena memiliki profil kelarutan yang tertinggi, kemampuan peningkatan penyerapan serta tween 80 merupakan eksipien yang ideal untuk lymphotropic. Kemudian Cremophor terbukti dapat meningkatkan bioavailabilitas pada formulasi self emulsifying obat atorvastatin dan transcutol yang merupakan pelarut bersama karena daya pemecahannya yang baik untuk memaksimalkan kemampuan pemuatan dari diacerein (905,05 mg/mL ± 99.09), peningkatan penyerapan dan permeabilitasnya.
Mekanisme yang dapat meningkatkan penyerapan dan bioavaibilitas pada Diacerein-SNESS secara oral yaitu terjadi solubilisasi diacerein pada nanoemulsi yang terbentuk dengan spontan dan diikuti oleh penyerapan darah portal. Kemudian terdapat asam lemak tak jenuh dari rantai panjang minyak Maisine TM yang membuat penyerapan limfatik dari molekul obat yang ada pada nanoglobul dan pembentukan nanosuspensi diacerein dengan spontan di tempat yang dapat meningkatkan disolusi obat dan penyerapan pada darah portal selanjutnya. Berdasarkan penelitian El-Laithy, et al. (2015), Diacerein-SNESNS untuk ukuran partikel memiliki peningkatan kelarutan menjadi 309mg.mL dibandingkan SNEDDS tradisional dengan kelarutan 162 mg/mL karena terjadi pembentukan simultan spontan nanoemulsi dan nanosuspensi.

## Solid Lipid Nanoparticle
Solid  Lipid  Nanoparticle (SLN)  merupakan  salah  satu  sistem  pengiriman  obat untuk penargetan limfatik yang memiliki kelebihan seperti ukuran partikel yang kecil dan memiliki  lipofilisitas  yang  tinggi.  SLN  ini  merupakan  dispersi  koloid  dengan  ukuran submikron yang terdiri dari lipid padat yang distabilkan dengan surfaktan. Terdapat bukti keberhasilan dari SLN mitoxantrone ke kelenjar getah bening untuk pengobatan kanker payudara.  Berdasarkan  penelitian  Permana, et  al .  (2019),  pemberian  obat  rute intradermal dengan menggunakan microneedle berhasil mendapatkan konsentrasi obat yang  lebih  tinggi  pada  kelenjar  getah  bening  jika  dibandingkan  dengan  pemberian intravena  dan  subkutan  dan  kemudian  efektivitas  pengobatannya  meningkat. Albendazole  sulfoxide  (ABZ-OZ)  yang  tidak  menghadapi  metabolisme first  pass  effect jika diberikan dengan rute intradermal. Obat anti filariasis (doksisiklin, dietilkarbamazin, dan  albendazol)  yang  diformulasikan  SLN  dengan  ukuran  partikel  <  100  nm  dapat menghantarkan obat ke kelenjar getah bening sehingga peningkatan keefektifan untuk pengobatan filariasis limfatik.
Dalam  penelitian  Permana, et  al. (2019),  formulasi  yang  digunakan  adalah Geleol®,  Precirol®  ATO  5,  Compritol®  888  ATO  dan  asam  stearat  dengan  penstabil PF127,  PVA  (9-10  kDa),  SLS  dan  Tween  80.  Dalam  formulasi  ini,  geleol  dijadikan komponen  lipid  dan  tween  80  digunakan  sebagai  penstabil  sehingga  dapat menghasilkan  SLN  yang  memiliki  ukuran  partikel  <100  nm  dan  indeks  polidispersitas terkecil dibandingkan dengan formulasi lainnya. Didapatkan ukuran  partikel  yang  kecil
karena  memilih  ukuran  HLB  yang  efektif  yaitu  diantara  12-16  efektif  menghasilkan emulsi  minyak  dalam  air  (O/W).  Dari  SLN  ini  pelepasan  obat  akan  dipertahankan selama  48  jam  dan  SLN  akan  dimasukkan  pada  hidrogel  polimer  untuk  membuat microneedle yang memuat SLN. Sudah dibuktikan pada kulit babi neonatal yang sudah dipotong sampai 24 jam obat masih tertahan >40% setelah pengaplikasian microneedle maka  kemungkinan  besar  SLN  pada  sistem  limfatik.  Selain  itu  dalam  studi  in  vivo terdapat  konsentrasi  dari  getah  bening  dari  ketiga  obat  (doksisiklin,  dietilkarbamazin, dan  albendazol)  tersebut  dengan  pemberian  intradermal  4-7  kali  lebih  tinggi  daripada diberikan  secara  oral.  Didapatkan  nilai  bioavailabilitas  relatif  dari  SLN  pada  doksisiklin 150,43 ± 24%;  Dietilkarbamazin  107,66 ± 19,03%  dan  Albendazole  111,79 ± 22,58%. Nilai  tersebut  lebih  dari  100%  yang  menunjukkan  bioavailabilitas  yang  baik  dengan microneedle lebih tinggi dibandingkan dengan pemberian secara oral. [37]
Penelitian lainnya oleh Kim, et al. (2014), docetaxel yang diformulasikan menjadi SLN  dengan  modifikasi  menggunakan  Tween  80  dan  TPGS  1000  menunjukkan peningkatan nilai bioavailabilitas yang sangat signifikan terutama pada TPGS 1000. Hal ini  dapat  dilihat  dari  nilai  AUC  docetaxel,  docetaxel-Tween  80,  dan  docetaxel-TPGS 1000 secara berturut-turut yaitu 3,85 ± 0,907; 6,99 ± 1,84; dan 12, 9 ± 2,25 (µg.min/ml). Begitupun  dengan  nilai  bioavailabilitas  docetaxel,  docetaxel-Tween  80,  dan  docetaxel- TPGS  1000  secara  berturut-turut  yaitu  100%;  182%;  dan  335%.  Peningkatan bioavailabilitas juga berperan dalam peningkatan penyerapan usus dan limfatik. Secara spesifik,  peningkatan  penyerapan  limfatik  dari  docetaxel  dapat  mengurangi metabolisme first  pass  effect di  hati  yang  dimediasi  CYP3A  dan  meningkatkan bioavailabilitas oral, karena pembuluh getah bening usus mengalir langsung ke saluran toraks, kemudian ke dalam darah vena dan melewati sirkulasi portal.
Terdapat penelitian lainnya yaitu penelitian Makwana , et al . (2015), efavirenz dengan formulasi solid lipid nanopartikel. Digunakan lipid Compritol 888 ATO (COM) dan Gelucire 44/14 (GEL). Lipid tersebut digunakan hanya dengan jumlah minimum untuk dapat melarutkan efavirenz dibandingkan dengan lipid lainnya. Dengan adanya lipid dapat membentuk partikel yang sangat kristal dengan kisi sempurna. Jalur penyerapan dan transportasi obat dipengaruhi oleh dua jenis lipid tersebut yaitu trigliserida rantai panjang dan rantai sedang. Dengan adanya trigliserida rantai panjang dapat menambah transportasi limfatik obat lipofilik sehingga bioavailabilitas meningkat, sehingga kedua lipid tersebut dipakai. Selanjutnya dipilih surfaktan dan kosurfaktan berupa Lipoid S 75 dan Poloxamer 188 untuk pengembangan formulasi. Data dari penelitian tersebut didapatkan nilai AUC EFV-SLN 1758.69 μg/menit/mL yang lebih tinggi dibandingkan nilai AUC EFV 1612.59 μg/menit/mL. Hal ini menunjukkan jika EFV- SLN memberikan nilai bioavailabilitas yang lebih baik daripada sediaan EFV.

## Polymer Nanoparticle
Polymer nanoparticle atau polimer nanopartikel merupakan partikel kecil koloid padat dengan ukuran 1-100 nm yang terbuat dari bahan polimer. Polimer adalah
senyawa kimia yang terdiri dari rantai panjang molekul-molekul yang terikat. Pada dasarnya polimer dapat terbuat dari bahan alam, sintetis, dan semi sintetis yang bersifat biodegradable atau non-biodegradable . Partikel-partikel dengan ukuran kecil memiliki rasio luas permukaan yang lebih besar sehingga memiliki potensi interaksi yang lebih besar dengan lingkungan sekitarnya. [52,53]
Penggunaan polimer nanopartikel untuk campuran bahan obat telah teruji terutama sebagai penghantar obat. Obat dengan penghantar nanopartikel dapat meningkatkan penghantaran obat dan efektivitas terapeutik dengan efek samping yang minimum. Topotecan merupakan obat antikanker dengan bioavailabilitas yang rendah. Berdasarkan penelitian Jeong, et al . (2021), topotecan yang diformulasikan dengan polimer nanopartikel jenis poly( lactic-co-glycolic acid ) (PLGA) lebih efektif dalam menghantarkan obat jika dibandingkan dengan topotecan murni. Terdapat perbedaan signifikan dalam AUC 0 –24 jam , AUC 0- ∞ , t 1/2, C max , dan klirens (CL) antara topotecan hidroklorida murni dan topotecan dengan nanopartikel PLGA. Pada topotecan dengan nanopartikel PLGA memiliki nilai AUC 0 –24 jam , AUC 0- ∞ , t 1/2, C max , lebih tinggi tetapi CL lebih rendah. Selain itu nilai bioavailabilitas absolut (F ab ) topotecan dengan nanopartikel PLGA memiliki nilai dua kali lebih besar dari topotecan murni yaitu 49,23% dengan nilai AUC 1910,70 ± 219,67. Sedangkan untuk nilai bioavailabilitas relatif (F rb ) topotecan dengan nanopartikel PLGA rute oral yaitu sebesar 213,7% dan rute intravena sebesar 519,81% (AUC = 3881,55 ± 681,12). Hasil ini menunjukkan bahwa pemberian polimer nanopartikel pada suatu obat dapat secara signifikan meningkatkan bioavailabilitasnya.

## Nanostructured lipid carriers
Nanostructured lipid carriers (NLC) merupakan partikel matriks dengan lipid yang tinggi dijadikan sebagai kandidat potensial yang bisa mencegah pengendapan obat pada saluran pencernaan.. NLC ini memiliki tolerabilitas yang baik dan terdiri dari campuran lipid (lipid padat dan lipid cair) dan struktur lipid yang tidak teratur harus dihindari. Silymarin merupakan obat yang digunakan untuk penyakit hati yang termasuk kategori BCS kelas II yaitu kelarutan air yang buruk, permeabilitas yang tinggi dengan bioavailabilitas oral sekitar 23-40% sehingga sifat tersebut membatasi bioavailabilitas obat yang diberikan secara oral seperti obat lipofilik dan peptida. [23] Tujuan meningkatkan bioavailabilitas sistemik dan penargetan hari adalah untuk menghindari metabolisme lintas pertama. Formulasi dasar yang lebih disukai untuk penargetan limfatik adalah lipid karena memiliki kapasitas serapan limfatiknya yang spesifik namun NLC merupakan pembawa yang ideal karena struktur nanolipidnya yang unik. [23]
Pemilihan lipid dalam pembuatan NLC berdasarkan faktor-faktor yang mempengaruhi serapan limfatik yang tinggi yaitu ukuran partikel, hidrofobisitas, kelarutan obat dalam lipid dan koefisien partisi obat. Berdasarkan penelitian Chaudhary, et al . (2015), untuk mendapatkan ukuran partikel yang diinginkan menggunakan desain Box-Behnken yaitu dengan tiga kombinasi lipid yang berbeda akan dipilih salah satunya yang  punya  ukuran  partikel  lebih  kecil,  efisiensi  penjeratan  obat  tinggi,  kemudian hidrofobisitas  yang   ingin  dicapai,   serapan  sel  usus  yang  tinggi  dan  dapat  terjadi
peningkatan  pembentukan  kilomikron. Didapatkan formulasi lipid yang menunjukkan hasil optimal dalam serapan limfatik selektif adalah lipid yang mengandung gliseril monostearat dan asam oleat yang memiliki ukuran partikel lebih kecil yaitu (223.73 ± 43.39 nm). Nilai C max NLC  silymarin 25.565 ± 0,969 µg/mL dan AUC total 395.911 µg/mL/h dua kali meningkat dibandingkan silymarin suspensi dengan C max 14.050 ± 0.552 µg/mL dan AUC total 159.26 µg/mL/h yang menunjukkan meningkatnya bioavailabilitas. Selain itu terbukti jika NLC yang mengandung silymarin menunjukkan serapan hati yang selektif melewati jalur chylomicron yang dapat dijadikan jalur transpor selektif obat untuk menargetkan gangguan hati atau limfatik lainnya melalui jalur transportasi limfatik.

## Transfersome
Transfersom adalah pembawa pada suatu sediaan dengan kandungan surfaktan yang berfungsi untuk meningkatkan penetrasi. Transfersom dapat berubah bentuk (ultra-fleksibel) tanpa mengurangi jumlahnya dan mudah untuk melalui pori-pori yang kecil karena sifatnya yang elastis. Hal ini menjadi keunggulan transfersom jika dibandingkan dengan liposom konvensional karena transfersom memiliki efisiensi permeasi yang lebih tinggi (melalui saluran kulit kecil) tetapi memiliki struktur yang serupa yaitu berlapis ganda yang memfasilitasi enkapsulasi obat lipofilik, hidrofilik, dan amfifilik. [54]
Transfersom dapat dimodifikasi dan dibuat dengan cara penggabungan transfersom dan hyaluronic acid pada ujung microneedle dan diberikan melalui rute transdermal. Rute pemberian obat juga menjadi salah satu hal yang penting dan harus tepat agar dapat dipastikan bahwa pengiriman obat dapat berlangsung secara efisien. Pemberian obat secara sistemik, baik injeksi intravena ataupun oral, telah menyebabkan beberapa masalah seperti tingginya dosis dan toksisitas. Maka dari itu diambil alternatif lain yaitu melalui transdermal karena pada lapisan dermis kaya akan sirkulasi kapiler darah dan getah bening sehingga obat dapat mudah mengalir ke kelenjar getah bening serta dapat meminimalisir penghalang. Rute transdermal ini diharapkan dapat mencapai pengiriman obat limfatik yang lebih efisien. [35]
Berdasarkan penelitian Yang, et al . (2019), doksorubisin dengan pembawa transfersom yang telah dimodifikasi diberikan kepada kulit tikus menunjukkan hasil baik karena mampu mampu meningkatkan pengiriman obat limfatik dengan baik. Obat tersebut mampu terlepas secara efisien pada dermis dengan mekanisme self- dissolution yang kemudian akan mempertahankan struktur multilayer nya seperti pelepasan pada microneedle . Doksorubisin dengan pembawa transfersom yang diberikan melalui rute transdermal telah teruji dapat meningkatkan akumulasi secara signifikan pada kelenjar getah bening dan meningkatkan bioavailabilitas transdermal dalam plasma hingga 79.9% dengan nilai AUC sebesar 397,5 ± 68,9 ng/mL dan C max sebesar 153,3 ng/mL.
Tabel 3. Kelebihan dan Kekurangan Jenis Nanopartikel
Jenis Nanopartikel Kelebihan Kekurangan Referensi Solid Lipid Nanopartikel ● Lebih stabil dibandingkan dengan liposom ● Dapat mengontrol kemungkinan adanya pelepasan obat dan penargetan obat ● Meningkatkan molekul larut  air  yang  memiliki bioavailabilitas buruk
● Melindungi agen pereduksi yang labil secara kimiawi di usus ● Kecenderungan terjadi pengentalan ● Volume air terdispersi relatif tinggi (70-99,9%)
● Terjadi pergerakan polimer yang tinggi dalam transisi ● Eksklusi obat akibat perubahan  polimer  saat disimpan [55] Self- Microemulsifyi ng ● Dapat meningkatkan kelarutan zat bioaktif ● Dapat meningkatkan bioavailabilitas  oral  dan transportasi obat efisien
● Mudah  dalam  pembuatan
dibandingkan bentuk lipid lainnya ● Mampu  menghantarkan biomolekul aktif termasuk  peptida  sensitif terhadap hidrolisis enzimatik di saluran pencernaan ● Presipitasi obat hidrofobik ● Kemungkinan adanya ketidakstabilan kimia obat
● Jika  konsentrasi  surfaktan tinggi  dapat  iritasi  saluran pencernaan
● Formulasi SMEDDS bergantung pada pencernaan  sebelum  obat dilepaskan sehingga metode  pelarutan  tidak berhasil [56] Self-nano emulsifying ● Perlindungan  zat  obat yang sensitif ● Dapat meningkatkan bioavailabilitas oral sehingga dosis dapat dikurangi ● Penargetan selektif penyerapan obat di saluran pencernaan ● Mudah  disimpan  karena stabil secara
termodinamika
● Iritasi  minimal  karena tetesan minyak halus
terdistribusi  secara  luas
dan cepat
● Perlu  adanya prototype formulasi  berbasis  lipid yang  berbeda  dan  harus dikembangkan  kemudian
diuji  secara  in  vitro  pada hewan yang sesuai
● Kurangnya  model  untuk pengujian in vitro evaluasi
formulasi [56]

## Evaluasi Sediaan dan Karakterisasi Nanopartikel
Untuk mengevaluasi suatu sediaan yang diformulasikan menjadi nanopartikel, dapat dilakukan berbagai metode secara in vitro. Evaluasi sediaan meliputi ukuran partikel, polidispersitas indeks, zeta potensial, dan efisiensi enkapsulasi. Selain itu, karakterisasi nanopartikel dapat dilakukan dengan melihat morfologi permukaan nanopartikel dengan menggunakan Scanning Electron Microscopic (SEM) atau Transmission Electron Microscopic (TEM) [39] . Ringkasan evaluasi dan karakterisasi nanopartikel disajikan dalam tabel 4.
Tabel 4. Evaluasi Sediaan dan Karakterisasi Nanopartikel
Nanostructured lipid carriers
● Produksi dalam skala besar
● Tidak beracun dan rendah
berpotensi  menimbulkan reaksi imun
● Tidak menggunakan
pelarut organik
● Peningkatan stabilitas
● Pengiriman  obat  secara hidrofobik dan hidrofilik
● Kapasitas  muatan  yang rendah [57] Polymer nanoparticle ● Ukuran  kecil  sehingga dengan  mudah  mengalir di  aliran  darah  tanpa diserap makrofag
● Dapat dijadikan agen penargetan  peptida  dan antibodi ● Responsif terhadap stimulus fisik dan biologi ● Menggunakan pelarut organik selama proses fabrikasi
● Sulit  dalam  peningkatan skala produksi
● Terdapat  polimer  dengan eklarutan rendah dalam air dan degradasinya menghasilkan produk bersifat asam (PGLA) [57] Liposom (Transfersome) ● Antigenesis yang rendah
● Efisiensi pengisian tinggi
● Toksisitas rendah ● Stabilitas yang rendah ● Sulit  dalam  peningkatan skala produksi ● Metode fabrikasi yang kompleks [57,58] Evaluasi Deskripsi Referensi Ukuran Partikel Ukuran  partikel  menjadi  parameter  penting  karena  dapat menentukan distribusi dan pelepasan obat. Ukuran partikel yang baik disesuaikan dengan target pengobatan. Pengukuran ukuran partikel dapat menggunakan dynamic light scattering (DLS).
[39, 15]

## Kesimpulan
Sediaan obat yang ditargetkan pada sistem limfatik memiliki banyak keunggulan yaitu  tidak  melewati first  pass  effect di  hati,  distribusi  yang  meluas,  memperpanjang waktu tinggal obat di dalam jaringan limfatik, dan telah menjadi jalur alternatif lain untuk pengobatan  berbagai  penyakit.  Namun  obat-obatan  dengan  target  sistem  limfatik memiliki  bioavailabilitas  yang  rendah  dan  perlu  dicari  solusi  atas  permasalahan tersebut.  Berbagai  studi  telah  melaporkan  bahwa  penghantar  nanopartikel  dapat meningkatkan  bioavailabilitas  suatu  sediaan  sehingga  obat  akan  dapat  memberikan efektivitas obat yang jauh lebih baik.

## Daftar Pustaka
1. Leong  SP,  Pissas  A,  Scarato  M,  Gallon  F,  Pissas  MH,  Amore  M,  et  al.  The lymphatic system and sentinel lymph nodes: conduit for cancer metastasis. Clin Exp Metastasis. 2022;39(1):139 –57.
2. Al ‐ Kofahi M, Yun JW, Minagar A, Alexander JS. Anatomy and roles of lymphatics in  inflammatory  diseases.  Clinical  and  Experimental  Neuroimmunology. 2017;8(3):199-214.
Polidispersitas
Indeks (PDI) Untuk  melihat  sebaran  distribusi  ukuran  partikel.  Semakin mendekati nilai nol polidispersitasnya, maka semakin homogen populasi partikelnya. Nanopartikel akan cepat terakumulasi atau cepat mengalami flokulasi ketika nilainya > 0,7. [59,14] Zeta Potensial  Untuk menentukan stabilitas koloid dan sangat berkaitan dengan interaksi antar partikel. Semakin besar nilai zeta potensial maka semakin  kecil  kemungkinan  terjadinya  flokulasi  karena  gaya tarik  Van  der  Waals.  Penentuan  zeta  potensial  dapat menggunakan particle size analyzer atau nanoparticle analyzer . [15, 60] Efisiensi Enkapsulasi (EE) Untuk mengetahui kemampuan suatu eksipien dapat melindungi zat  aktif  yang  membentuk  nanopartikel  dengan  menentukan jumlah  atau  konsentrasi  obat  yang  terjerap  pada  nanopartikel. Pengukuran dilakukan menggunakan HPLC atau spektrofotometri  UV  dengan  panjang  gelombang  yang disesuaikan  dengan  zat  aktif.  Hasil  yang  diharapkan  adalah
>80%. Berikut rumus yang dapat digunakan untuk menentukan nilai efisiensi enkapsulasi:
EE (%) = 𝐽 𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑧𝑎𝑡 𝑎𝑘𝑡𝑖𝑓 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑡𝑒𝑟𝑑𝑒𝑡𝑒𝑘𝑠𝑖 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑛𝑎𝑛𝑜𝑝𝑎𝑟𝑡𝑖𝑘𝑒𝑙 𝐽 𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑧𝑎𝑡 𝑎𝑘𝑡𝑖𝑓 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑑𝑖𝑔𝑢𝑛𝑎𝑘𝑎𝑛 x 100%
[39,15]
3. Baek  J-S,  Cho  C-W.  Surface  modification  of  solid  lipid  nanoparticles  for  oral delivery  of  curcumin:  Improvement  of  bioavailability  through  enhanced  cellular uptake, and lymphatic uptake. Eur J Pharm Biopharm. 2017;117:132 –40.
4. De  Oliveira  TC,  Tavares  MEV,  Soares-Sobrinho  JL,  Chaves  LL.  The  role  of nanocarriers  for  transdermal  application  targeted  to  lymphatic  drug  delivery: Opportunities and challenges. J Drug Deliv Sci Technol. 2022;68:103110.
5. Zhang  Z,  Lu  Y,  Qi  J,  Wu  W.  An  update  on  oral  drug  delivery  via  intestinal lymphatic transport. Acta Pharm Sin B. 2021;11(8):2449 –68.
6. Bae YH, Park K. Targeted drug delivery to tumors: Myths, reality and possibility. J Control Release. 2011;153(3):198 –205.
7. Cheng  Z,  Que  H,  Chen  L,  Sun  Q,  Wei  X.  Nanomaterial-Based  Drug  Delivery System Targeting Lymph Nodes. Pharmaceutics. 2022;14(7):1372.
8. Cote B, Rao D, Alany RG, Kwon GS, Alani AWG. Lymphatic changes in cancer and  drug  delivery  to  the  lymphatics  in  solid  tumors.  Adv  Drug  Deliv  Rev.  2019 Apr;144:16 –34.
9. Yang  H,  Wu  X,  Zhou  Z,  Chen  X,  Kong  M.  Enhanced  transdermal  lymphatic delivery  of  doxorubicin  via  hyaluronic  acid  based  transfersomes/microneedle complex for tumor metastasis therapy. Int J Biol Macromol. 2019;125:9 –16.
10. Rajput  A,  Pingale  P,  Telange  D,  Chalikwar  S,  Borse  V.  Lymphatic  transport system  to  circumvent  hepatic  metabolism  for  oral  delivery  of  lipid-based nanocarriers. J Drug Deliv Sci Technol. 2021;66:102934.
11. Choonara BF, Choonara YE, Kumar P, Bijukumar D, du Toit LC, Pillay V. A review of  advanced  oral  drug  delivery  technologies  facilitating  the  protection  and absorption  of  protein  and  peptide  molecules.  Biotechnol  Adv.  2014;32(7):1269 – 82.
12. Jeong  S-H,  Jang  J-H,  Cho  H-Y,  Lee  Y-B.  Soft-  and  hard-lipid  nanoparticles:  a novel  approach  to  lymphatic  drug  delivery.  Arch  Pharm  Res.  2018;41(8):797 – 814.
13. Patel MH, Sawant KK. Self microemulsifying drug delivery system of lurasidone hydrochloride  for  enhanced  oral  bioavailability  by  lymphatic  targeting:  In  vitro, Caco-2 cell line and in vivo evaluation. Eur J Pharm Sci. 2019;138:105027.
14. El-Laithy  HM,  Basalious  EB,  El-Hoseiny  BM,  Adel  MM.  Novel  self- nanoemulsifying self-nanosuspension (SNESNS) for enhancing oral bioavailability  of  diacerein:  Simultaneous  portal  blood  absorption  and  lymphatic delivery. Int J Pharm. 2015;490(1 –2):146–54.
15. Jeong  S-H,  Jang  J-H,  Lee  Y-B.  Oral  delivery  of  topotecan  in  polymeric nanoparticles:  Lymphatic  distribution  and  pharmacokinetics.  J  Control  Release. 2021;335:86 –102.
16. Cho H-Y, Lee CK, Lee Y-B. Preparation and Evaluation of PEGylated and Folate- PEGylated  Liposomes  Containing  Paclitaxel  for  Lymphatic  Delivery.  J Nanomater. 2015;2015:1 –10.
17. Cho H-Y, Kang J-H, Ngo L, Tran P, Lee Y-B. Preparation and Evaluation of Solid- Self-Emulsifying  Drug  Delivery  System  Containing  Paclitaxel  for  Lymphatic Delivery. J Nanomater. 2016;2016:1 –14.
18. Makwana V, Jain R, Patel K, Nivsarkar M, Joshi A. Solid lipid nanoparticles (SLN) of Efavirenz as lymph targeting drug delivery system: Elucidation of mechanism of  uptake  using  chylomicron  flow  blocking  approach.  Int  J  Pharm. 2015;495(1):439 –46.
19. Sahu RK, Khan J. Formulation strategies to improve the bioavailability of poorly absorbed  drugs.  In:  Advances  and  Challenges  in  Pharmaceutical  Technology. Elsevier; 2021. p. 229 –42.
20. Ahn  H,  Park  J-H.  Liposomal  delivery  systems  for  intestinal  lymphatic  drug transport. Biomater Res. 2016;20(1):36.
21. Ahn  H,  Park  J-H.  Liposomal  delivery  systems  for  intestinal  lymphatic  drug transport. Biomater Res. 2016;20(1):36.
22. Ghasemiyeh  P,  Mohammadi-Samani  S.  Solid  lipid  nanoparticles  and nanostructured  lipid  carriers  as  novel  drug  delivery  systems:  applications, advantages and disadvantages. Res Pharm Sci. 2018;13(4):288.
23. Chaudhary  S,  Garg  T,  Murthy  RSR,  Rath  G,  Goyal  AK.  Recent  approaches  of lipid-based delivery system for lymphatic targeting via oral route. J Drug Target. 2014;22(10):871 –82.
24. S. Chaturvedi, A. Garg, A. Verma, Nano lipid based carriers for lymphatic voyage of anti-cancer drugs: an insight into the in-vitro, ex-vivo, in-situ and in-vivo study models,  J.  Drug  Deliv.  Sci.  Technol.  59  (2020)  101899,  https://doi.org/10.1016/ j.jddst.2020.101899
25. Yáñez  JA,  Wang  SWJ,  Knemeyer  IW,  Wirth  MA,  Alton  KB.  Intestinal  lymphatic transport for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2011;63(10 –11):923–42.
26. Avachat  AM,  Patel  VG.  Self  nanoemulsifying  drug  delivery  system  of  stabilized ellagic  acid –phospholipid  complex  with  improved  dissolution  and  permeability. Saudi Pharm J. 2015;23(3):276 –89.
27. Khan  AA,  Mudassir  J,  Mohtar  N,  Darwis  Y.  Advanced  drug  delivery  to  the lymphatic system:  lipid based nanoformulations.  Int J Nanomed. 2013; 8:  2733- 44.
28. Managuli  RS,  Raut  SY,  Reddy  MS,  Mutalik  S.  Targeting  the  intestinal  lymphatic system:  a  versatile  path  for  enhanced  oral  bioavailability  of  drugs.  Expert  Opin Drug Deliv. 2018;15(8):787 –804.
29. Gosh S, Roy T. Nanoparticulate drug-delivery systems: Lymphatic uptake and its gastrointestinal application. J. Appl. Pharm. Sci. 2014;4:123-30.
30. Cui  T,  Ma  Y,  Yang  J-Y,  Liu  S,  Wang  Z,  Zhang  F,  et  al.  Protein  corona-guided tumor targeting therapy via the surface modulation of low molecular weight PEG. Nanoscale. 2021;13(11):5883 –91.
31. Ke X, Howard GP, Tang H, Cheng B, Saung MT, Santos JL, et al. Physical and chemical  profiles  of  nanoparticles  for  lymphatic  targeting.  Adv  Drug  Deliv  Rev. 2019;151 –152:72–93.
32. Liao  H,  Gao  Y,  Lian  C,  Zhang  Y,  Wang  B,  Yang  Y,  Ye  J,  Feng  Y,  Liu  Y.  Oral absorption  and  lymphatic  transport  of  baicalein  following  drug –phospholipid complex  incorporation  in  self-microemulsifying  drug  delivery  systems.
International journal of Nanomedicine. 2019:7291-306.
33. Jo K, Kim H, Khadka P, Jang T, Kim SJ, Hwang S-H, et al. Enhanced intestinal lymphatic  absorption  of  saquinavir  through  supersaturated  self-microemulsifying drug delivery systems. Asian J Pharm Sci. 2020;15(3):336 –46.
34. Yang  H,  Wu  X,  Zhou  Z,  Chen  X,  Kong  M.  Enhanced  transdermal  lymphatic delivery  of  doxorubicin  via  hyaluronic  acid  based  transfersomes/microneedle complex for tumor metastasis therapy. Int J Biol Macromol. 2019;125:9 –16. (naik ke 6
35. Kong M, Hou L, Wang J, Feng C, Liu  Y, Cheng X, et al. Enhanced transdermal lymphatic  drug  delivery  of  hyaluronic  acid  modified  transfersomes  for  tumor metastasis therapy. Chem Commun. 2015;51(8):1453 –6.
36. Chaudhary  S,  Garg  T,  Murthy  RSR,  Rath  G,  Goyal  AK.  Development, optimization and evaluation of long chain nanolipid carrier for hepatic delivery of silymarin through lymphatic transport pathway. Int J Pharm. 2015;485(1 –2):108– 21.
37. Permana  AD,  Tekko  IA,  McCrudden  MTC,  Anjani  QK,  Ramadon  D,  McCarthy HO,  et  al.  Solid  lipid  nanoparticle-based  dissolving  microneedles:  A  promising intradermal  lymph  targeting  drug  delivery  system  with  potential  for  enhanced treatment of lymphatic filariasis. J Control Release. 2019;316:34 –52.
38. Kim D-D, Cho H-J, Park JW, Yoon I-S. Surface-modified solid lipid nanoparticles for  oral  delivery  of  docetaxel:  enhanced  intestinal  absorption  and  lymphatic uptake. Int J Nanomedicine. 2014;495.
39. Cho  H-Y,  Choi  J-H,  Oh  I-J,  Lee  Y-B.  Self-Emulsifying  Drug  Delivery  System  for Enhancing  Bioavailability  and  Lymphatic  Delivery  of  Tacrolimus.  J  Nanosci Nanotechnol. 2015;15(2):1831 –41.
40. Seo YG, Kim D-W, Cho KH, Yousaf AM, Kim DS, Kim JH, et al. Preparation and pharmaceutical  evaluation  of  new  tacrolimus-loaded  solid  self-emulsifying  drug delivery system. Arch Pharm Res. 2015;38(2):223 –8.
41. Fukumura R, Sukhbaatar A, Mishra R, Sakamoto M, Mori S, Kodama T. Study of the  physicochemical  properties  of  drugs  suitable  for  administration  using  a lymphatic drug delivery system. Cancer Sci. 2021;112(5):1735 –45.
42. Mishra R, Sukhbaatar A, Dorai A, Mori S, Shiga K, Kodama T. Drug formulation augments  the  therapeutic  response  of  carboplatin  administered  through  a lymphatic drug delivery system. Cancer Sci. 2023;114(1):259 –70.
43. Elbrink K, Van Hees S, Roelant D, Loomans T, Holm R, Kiekens F. The influence on  the  oral  bioavailability  of  solubilized  and  suspended  drug  in  a  lipid nanoparticle formulation: In vitro and in vivo evaluation. Eur J Pharm Biopharm. 2022;179:1 –10.
44. Yamanouchi  K,  Ishimaru  T,  Kakuno  T,  Takemoto  Y,  Kawatsu  S,  Kondo  K,  et  al. Improvement  and  characterization  of  oral  absorption  behavior  of  clofazimine  by SNEDDS: Quantitative evaluation of extensive lymphatic transport. Eur J Pharm Biopharm. 2023;187:141 –55.
45. Timur SS, Yöyen- Ermiş D, Esendağlı G, Yonat S, Horzum U, Esendağlı G, et al.
Efficacy  of  a  novel  LyP-1-containing  self-microemulsifying  drug  delivery  system (SMEDDS)  for  active  targeting  to  breast  cancer.  Eur  J  Pharm  Biopharm.  2019 Mar;136:138 –46.
46. Cho  H-Y,  Choi  J-H,  Oh  I-J,  Lee  Y-B.  Self-Emulsifying  Drug  Delivery  System  for Enhancing  Bioavailability  and  Lymphatic  Delivery  of  Tacrolimus.  J  Nanosci Nanotechnol. 2015;15(2):1831 –41.
47. Gavas  S,  Quazi  S, Karpiński  TM.  Nanoparticles  for  cancer  therapy:  current progress and challenges. Nanoscale research letters. 2021 Dec 5;16(1):173.
48. Jang Y, Ko MK, Park YE, Hong JW, Lee I-H, Chung HJ, et al. Effect of paclitaxel content  in  the  DHP107  oral  formulation  on  oral  bioavailability  and  antitumor activity. J Drug Deliv Sci Technol. 2018;48:183 –92.
49. Man  N,  Wang  Q,  Li  H,  Adu-Frimpong  M,  Sun  C,  Zhang  K,  et  al.  Improved  oral bioavailability of myricitrin by liquid self-microemulsifying drug delivery systems. J Drug Deliv Sci Technol. 2019;52:597 –606.
50. Elsayed  A,  Elsayed  I,  Abdelbary  A.  Nanosizing  of  a  poorly  soluble  drug: technique  optimization,  factorial  analysis,  and  pharmacokinetic  study  in  healthy human volunteers. Int J Nanomedicine. 2014;2943.
51. Jain  A,  Mishra  SK,  Vuddanda  PR,  Singh  SK,  Singh  R,  Singh  S.  Targeting  of diacerein  loaded  lipid  nanoparticles  to  intra-articular  cartilage  using  chondroitin sulfate  as  homing  carrier  for  treatment  of  osteoarthritis  in  rats.  Nanomedicine Nanotechnology, Biol Med. 2014;10(5):e1031 –40.
52. Pugazhendhi A, Prabakar D, Jacob JM, Karuppusamy I, Saratale RG. Synthesis and  characterization  of  silver  nanoparticles  using  Gelidium  amansii  and  its antimicrobial  property  against  various  pathogenic  bacteria.  Microb  Pathog.
2018;114:41 –5.
53. Joudeh  N,  Linke  D.  Nanoparticle  classification,  physicochemical  properties, characterization,  and  applications:  a  comprehensive  review  for  biologists.  J Nanobiotechnology. 2022;20(1):262.
54. Chauhan P, Tyagi BK. Herbal novel drug delivery systems and transfersomes. J Drug Deliv Ther. 2018;15;8(3).
55. Alsaad AAA, Hussien AA, Gareeb MM. Solid lipid nanoparticles (SLN) as a novel drug delivery system: A theoretical review. Syst Rev Pharm. 2020;11(5):259 –73.
56. Chime  SA,  Kenechukwu  FC,  Attama  AA.  Nanoemulsions —  Advances  in Formulation, Characterization and Applications in Drug Delivery. In: Application of Nanotechnology in Drug Delivery. InTech; 2014;3:77-126.
57. Tapeinos  C,  Battaglini  M,  Ciofani  G.  Advances  in  the  design  of  solid  lipid nanoparticles  and  nanostructured  lipid  carriers  for  targeting  brain  diseases.  J Control Release. 2017;264:306 –32.
58. Vieira  D,  Gamarra  L.  Getting  into  the  brain:  liposome-based  strategies  for effective  drug  delivery  across  the  blood  &  brain  barrier.  Int  J  Nanomedicine. 2016; 11:5381 –414.
59. Clayton  KN,  Salameh  JW,  Wereley  ST,  Kinzer-Ursem  TL.  Physical characterization  of  nanoparticle  size  and  surface  modification  using  particle scattering diffusometry. Biomicrofluidics. 2016;10(5):054107.
60. Joseph E, Singhvi G. Multifunctional nanocrystals for cancer therapy: a potential nanocarrier. In: Nanomaterials for Drug Delivery and Therapy. Elsevier; 2019:91 –
116.
©  2020  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506) berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .