Vol. 17, No. 2,  280-292,  January, 2021 DOI: 10.20956/jmsk.v17i2.11995
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

## Stability Analysis of a Mathematical Model in Inflammatory Response System Due to SARS Coronavirus Infection
Analisis Kestabilan Model Matematika Sistem Respon Inflamasi Akibat Infeksi SARS Coronavirus

## Ario Wiraya 

## Abstract
Severe  Acute  Respiratory  Syndrome  (SARS)  Coronavirus  infection  in  a  human  body  indicated  by cytokine  response  due  to  an  inflammation.  The  purpose  of  this  research  is  to  construct  and  analyze  a mathematical  model  of  interaction  between  inflammatory  pro-response  and  anti-response  cytokine  to predict  the  dynamic  on  inflammatory  response  system,  so  that  the  treatment  can  be  optimized.  The results  obtained  in  this  research  describe  some  dynamics  which  happen  on  the  cytokines,  i.e.  the disease-free equilibrium point is asymptotically stable when the basic reproduction number is less than one.  In  this  condition,  a  patient  with  initial  concentrations  of  the  cytokines  around  the  disease-free equilibrium point will be free of viral infection. The infection equilibrium point is asymptotically stable when  the  basic  reproduction  number  is  greater  than  one.  In  this  condition,  a  patient  with  initial concentrations  of  the  cytokines  around  the  infection  equilibrium  point  will  be  infected  by  the  virus. Probability of a patient being free of viral infection can increase if the production rate of the cytokines are decreased or the degradation rate of the cytokines are increased.
Keywords: inflammation, SARS Coronavirus, basic reproduction number.

## Abstrak
Infeksi Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus pada tubuh manusia ditandai dengan respon  sitokin  akibat  adanya  inflamasi.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  mengonstruksi  dan  menganalisis model  matematika  interaksi  antara  sitokin  pro-respon  dan  anti-respon  inflamasi  untuk  memprediksi dinamika pada sistem respon inflamasi, sehingga pengobatan dapat dioptimalkan. Hasil yang diperoleh pada penelitian ini mendeskripsikan beberapa dinamika yang terjadi pada sitokin, yaitu titik ekuilibrium bebas  penyakit  bersifat  stabil  asimtotik  jika  bilangan  reproduksi  dasar  bernilai  kurang  dari  satu.  Pada kondisi ini, pasien dengan  keadaan awal konsentrasi sitokin di sekitar titik ekuilibrium bebas penyakit
 Program Studi Pendidikan Matematika, Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan, Universitas Sebelas Maret,
Email : ariowiraya@staff.uns.ac.id

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
akan  terbebas  dari  infeksi  virus.  Titik  ekuilibrium  infeksi  bersifat  stabil  asimtotik  jika  bilangan reproduksi  dasar  bernilai  lebih  dari  satu.  Pada  kondisi  ini,  pasien  dengan  keadaan  awal  konsentrasi sitokin  di  sekitar  titik  ekuilibrium  infeksi  akan  terinfeksi  virus.  Probabilitas  terbebasnya  pasien  dari infeksi  virus  dapat  bertambah  apabila  tingkat  produksi  sitokin  menurun  atau  tingkat  degradasi  sitokin meningkat.
Kata kunci: inflamasi, SARS Coronavirus , bilangan reproduksi dasar.

## 1.  PENDAHULUAN
Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus mengalami transmisi lintas spesies dari hewan ke manusia [9], [12]. SARS Coronavirus berkembang biak pada inang alaminya, yaitu kelelawar [8], [10]. Manusia bukan merupakan inang alami dan hanya terinfeksi melalui interaksi dengan inang alaminya, baik secara langsung maupun tidak langsung melalui lingkungan, seperti menghirup kotoran inang alami atau pembawanya [22].
Imun  bawaan  manusia  merespon  infeksi  virus  melalui  regulasi  yang  terdiri  atas  dua  jenis sitokin.  Sitokin  jenis  pertama  merupakan  sitokin  yang  merespon  inflamasi,  yaitu  sitokin  pro- respon inflamasi. Sitokin jenis kedua merupakan sitokin yang menghambat respon inflamasi, yaitu sitokin  anti-respon  inflamasi.  Respon  sitokin  lebih  berpengaruh  terhadap  dampak  penyakit daripada  jumlah  virus  [11].  Infeksi  virus  pada  manusia  meningkatkan  konsentrasi  sitokin  yang merespon  inflamasi  sebagai  faktor  yang  meningkatkan  keganasan  penyakit  [4],  [6],  [15],  [18], [21].  Interaksi  dari  dua  kategori  sitokin  tersebut  memiliki  peran  penting  dalam  respon  imun inflamasi [19] untuk penyakit menular [7] dan penyakit kronis autoimun [13].
Model matematika sistem respon inflamasi akibat adanya infeksi virus telah dikonstruksi pada [22].  Namun,  model  matematika  tersebut  memiliki  struktur  yang  kompleks,  sehingga  analisis kestabilan titik ekuilibrium model belum dilakukan. Oleh karena itu, pada artikel ini, dikonstruksi model matematika yang lebih sederhana, sehingga analisis kestabilan titik ekuilibrium model dapat dilakukan untuk mengetahui karaketeristik sistem respon inflamasi yang berupa prediksi dinamika sitokin pro-respon dan anti-respon inflamasi di sekitar titik ekuilibrium beserta syarat kejadiannya. Hasil  dari  analisis  tersebut  dapat  menjadi  referensi  medis  untuk  mengoptimalkan  penanganan penyakit yang disebabkan oleh infeksi SARS Coronavirus.

## 2. HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada  bagian  ini  akan  dipaparkan  hasil  yang  diperoleh  pada  penelitian  ini  beserta pembahasannya.    Hasil  dan  pembahasan  tersebut  disajikan  dalam  bentuk  pemaparan  metode penelitian,  model  matematika,  titik  ekuilibrium,  bilangan  reproduksi,  analisis  kestabilan,  dan simulasi numerik.

## 2.1. Metode Penelitian
Penelitian  ini  dimulai  dengan  melakukan  studi  literatur  untuk  memahami  interaksi  antara sitokin  pro-respon  dengan  anti-respon  inflamasi  akibat  adanya  virus.  Dalam  proses  pemahaman tersebut, dicari faktor-faktor yang berpengaruh pada interaksi antara dua sitokin tersebut. Setelah mengetahui  faktor-faktor  tersebut,  dilakukan  pembentukan  model  matematika  sistem  respon inflamasi  akibat  adanya  infeksi  virus  yang  berbentuk  sistem  persamaan  diferensial  dua  variabel dengan  lima  parameter.  Dua  variabel  tersebut  merepresentasikan  konsentrasi  sitokin  pro-respon dan  anti-respon  inflamasi,  sedangkan  lima  parameter  tersebut  merepresentasikan  faktor-faktor yang  mempengaruhi  interaksi  antara  dua  sitokin  tersebut.  Model  matematika  yang  terbentuk merepresentasikan  laju  perubahan  konsentrasi  sitokin  pro-respon  dan  anti-respon  inflamasi  yang

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
dipengaruhi  oleh  faktor-faktor  dalam  interaksinya  pada  sistem  respon  inflamasi  akibat  adanya infeksi virus.
Model  matematika  yang  dikonstruksi  berbentuk  non-linier,  sehingga  analisis  terhadap solusinya dilakukan secara parsial, yaitu di sekitar titik ekuilibrium model. Oleh karena itu, tahap analisis  pertama  yang  dilakukan  adalah  mencari  titik  ekuilibrium  beserta  syarat  eksistensinya. Selanjutnya,  dilakukan  pencarian  bilangan  reproduksi  yang  memerlukan  koordinat  titik ekuilibrium dengan menggunakan metode Matriks Generasi Berikutnya ( Next Generation Matrix ). Bilangan  reproduksi  merupakan  faktor  penentu  terjadinya  infeksi  virus  yang  merupakan  fungsi dari  parameter  model.  Setelah  itu,  dilakukan  analisis  kestabilan  terhadap  titik  ekuilibrium  yang ditemukan.  Analisis  kestabilan  tersebut  dilakukan  untuk  mengetahui  pola  solusi  di  sekitar  titik ekuilibrium  sebagai  prediksi  kondisi  yang  akan  dialami  pasien  beserta  kriteria  terjadinya  kondisi tersebut yang berupa fungsi dari bilangan reproduksi. Kriteria terkena atau terbebasnya pasien dari infeksi  virus  berupa  interval  nilai  bilangan  reproduksi.  Rekomendasi  tindakan  yang  dapat dilakukan  untuk  mencegah  atau  mengobati  infeksi  virus  pada  pasien  dapat  ditentukan  dengan mengatur nilai parameter yang berpengaruh pada bilangan reproduksi, sedemikian hingga bilangan reproduksi memenuhi syarat agar pasien terbebas dari infeksi virus.
Simulasi numerik dengan menggunakan software MATLAB dilakukan setelah kestabilan titik ekuilibrium  dianalisis.  Simulasi  ini  dilakukan  untuk  memperkuat  hasil  yang  diperoleh  pada analisis kestabilan titik ekuilibrium. Selain itu, visualisasi solusi di sekitar titik ekuilibrium dapat diketahui melalui simulasi ini. Simulasi numerik dibagi menjadi beberapa kondisi yang diperoleh dari  analisis  kestabilan  titik  ekuilibrium.  Nilai  parameter  pada  simulasi  numerik  diperoleh  dari literatur,  sedangkan  nilai  awal  variabel  ditentukan  di  sekitar  titik  ekuilibrium  dihitung  dengan menggunakan software MAPLE.  Hasil  simulasi  numerik  diinterpretasikan  untuk  memperoleh karakteristik sistem respon inflamasi akibat infeksi virus.
Berdasarkan hasil analisis yang diperoleh, dilakukan penarikan kesimpulan untuk menentukan karakteristik  respon  inflamasi  akibat  infeksi  virus  sebagai  prediksi  kondisi  yang  akan  dialami pasien. Selain itu, dapat ditentukan rekomendasi tindakan agar pasien terbebas dari infeksi virus.

## 2.2. Model Matematika
Sistem  respon  inflamasi  manusia  terhadap  infeksi  SARS Coronavirus terdiri  atas  interaksi antara sitokin pro-respon dengan anti-respon inflamasi [22]. Inflamasi akibat adanya infeksi SARS Coronavirus direspon  oleh  sitokin  pro-respon  inflamasi  untuk  mengurangi  dampak  inflamasi. Sitokin  pro-respon  inflamasi  diproduksi  secara  alami,  berkurang  karena  berinteraksi  dengan sitokin anti-respon inflamasi, dan mengalami degradasi secara alami. Sitokin anti-respon inflamasi diproduksi  akibat  berinteraksi  dengan  sitokin  pro-respon  inflamasi  dan  mengalami  degradasi secara alami.
Berdasarkan interaksi yang terbentuk antara sitokin pro-respon dengan anti respon inflamasi dalam sistem respon inflamasi, didefinisikan variabel model seperti pada Tabel 1.
Tabel 1. Variabel Model Variabel  Interpretasi Nilai Awal Satuan Konsentrasi sitokin pro-respon inflamasi Estimasi ⁄ Konsentrasi sitokin anti-respon inflamasi Estimasi ⁄ t Waktu Estimasi ⁄
Variabel  model  bernilai  non-negatif,  karena  menyatakan  konsentrasi.  Variabel  model dan merupakan fungsi dari variabel . Selain itu, parameter model didefinisikan pada Tabel 2.
Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
Tabel 2. Parameter Model Parameter  Interpretasi Nilai Satuan Referensi Tingkat produksi alami sitokin pro- respon inflamasi atau ⁄ [2] Tingkat penambahan konsentrasi sitokin anti-respon inflamasi akibat interaksinya dengan sitokin pro-respon inflamasi atau [2] Tingkat pengurangan konsentrasi sitokin pro-respon inflamasi akibat interaksinya dengan sitokin anti-respon inflamasi [2] Tingkat degradasi alami sitokin pro- respon inflamasi [2] Tingkat degradasi alami sitokin anti- respon inflamasi [2]
Parameter-parameter  model  bernilai  positif,  karena  parameter  menyatakan  tingkat.  Selain  itu, parameter  tidak  bernilai  nol,  karena  nilai  nol  pada  parameter  berarti  parameter  tidak  memiliki pengaruh  pada  model.  Variabel  sitokin  pro-respon  inflamasi  diasumsikan  berfungsi  seperti Interleukin-6 (IL-6)  yang  merupakan  salah  satu  jenis  sitokin  pro-respon  inflamasi,  sedangkan variabel  sitokin  anti-respon  inflamasi  diasumsikan  berfungsi  seperti Interleukin-10 (IL-10)  yang merupakan salah satu jenis sitokin anti-respon inflamasi. Oleh karena itu, nilai parameter interaksi antara  variabel  sitokin  pro-respon  dengan  anti-respon  inflamasi  juga  diasumsikan  sama  dengan nilai parameter interaksi antara IL-6 dengan IL-10.
Berdasarkan  deskripsi  interaksi  antara  sitokin  pro-respon  dengan  anti-respon  inflamasi, definisi variabel, dan parameter model yang telah disajikan, dapat dibentuk diagram kompartemen pada Gambar 1.

## Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
Berdasarkan  diagram  kompartemen  yang  telah  dibentuk,  dapat  dikonstruksi  model  matematika sistem  respon  inflamasi  pada  manusia  akibat  infeksi  SARS Coronavirus yang  berbentuk  sistem persamaan diferensial sebagai berikut.

## 2.3. Titik Ekuilibrium
Titik  ekuilibrium  dicari  dengan  menyelesaikan  sistem seperti  pada  [16],  [17],
[14], [20], [1]. Terdapat dua titik ekuilibrium model yang ditemukan, yaitu titik ekulibrium bebas penyakit dan titik ekuilibrium infeksi.
Teorema  1 . Titik  ekuilibrium  bebas  penyakit  dari  model  adalah ( ) yang  eksis  untuk
setiap kondisi. Titik ekuilibrium infeksi dari model adalah ( ) yang eksis apabila Bukti  : Syarat  diperolehnya  titik  ekuilibrium  adalah  dengan  menetapkan  nilai . Berdasarkan penetapan ini, diperoleh Berdasarkan  Persamaan  (3),  diperoleh atau .  Selanjutnya,  dengan  mensubstitusikan ke Persamaan (2) diperoleh Berdasarkan hal ini diperoleh titik ekuilibrium ( )
Titik ekuilibrium ini eksis untuk setiap kondisi, karena nilai
. Titik ekuilibrium ini disebut titik ekuilibrium bebas penyakit, karena konsentrasi sitokin anti-respon inflamasi bernilai nol. Hal ini inflamasi yang terjadi akibat infeksi virus dapat teratasi oleh sitokin pro-respon inflamasi tanpa adanya hambatan dari sitokin anti-respon inflamasi.
Kemudian,  dengan  mensubstitusikan
ke  Persamaan  (2)  diperoleh
Akibatnya, diperoleh titik ekuilibrium
(2) (3) (1) 𝑝 𝑃 𝐴 𝑑 𝑝 𝑑 𝑑
Gambar 1. Diagram Kompartemen Interaksi antara Sitokin Pro-Respon dengan Anti-Respon Inflamasi Akibat Infeksi SARS Coronavirus.
Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
( ) Titik  ekuilibrium  ini  eksis  jika yang  ekuivalen  dengan .  Titik
ekuilibrium  ini  disebut  titik  ekuilibrium  infeksi,  karena  konsentrasi  sitokin  anti-respon  inflamasi bernilai  positif.  Hal  ini  berarti  fungsi  sitokin  pro-respon  inflamasi  dalam  mengatasi  inflamasi akibat infeksi virus mengalami hambatan dari sitokin anti-respon inflamasi.

## 2.4. Bilangan Reproduksi Dasar ( )
Bilangan reproduksi dasar digunakan sebagai faktor penentu penyebaran penyakit dalam suatu populasi.  Dalam  hal  ini,  bilangan  reproduksi  dasar  menjadi  parameter  yang  digunakan  untuk mengukur potensi infeksi virus dalam suatu individu.
Teorema 2. Bilangan reproduksi dasar dari Sistem (1) adalah
Bukti  : Bilangan  reproduksi  dasar  dari  Sistem  (1)  dicari  dengan  menggunakan  metode  Matriks Generasi  Berikutnya  ( Next  Generation Matrix )  [3]. Matriks  Generasi  Berikutnya  dapat  diperoleh dari kelas . Kelas dapat dituliskan sebagai berikut.
( )    (    )    (    )
dengan
(    )   [ ] dan (    )   [ ] . Selanjutnya,  secara  berturut-turut  dilakukan  linearisasi  fungsi dan terhadap  variabel , diperoleh
dan . Misalkan Matriks Generasi Berikutnya dinotasikan dengan , maka ( )( )
Kemudian, dengan mensubstitusikan nilai absis dan ordinat pada titik ekuilibrium bebas penyakit ( ) ke Persamaan (4), diperoleh
( )
Nilai merupakan bilangan reproduksi dasar dari Sistem (1).
Pada  Teorema  1  bagian  pencarian  syarat  eksistensi  titik  ekuilibrium  infeksi ,  diperoleh syarat  eksistensi  titik  ekuilibrium  infeksi adalah
,  sedangkan  nilai Oleh
karena  itu,  syarat  eksistensi  titik  ekuilibrium  infeksi tersebut  ekuivalen  dengan Berdasarkan hal ini, diperoleh keterkaitan syarat eksistensi titik ekuilibrium infeksi dengan , yaitu titik ekuilibrium infeksi eksis jika .

## 2.5. Analisis Kestabilan
Dinamika  solusi  di  sekitar  titik  ekuilibrium  dapat  diketahui  melalui  analisis  kestabilan  titik ekuilibrium. Kestabilan titik ekulilibrium dicari dengan metode linearisasi model seperti pada [5]. Teorema 3. Jika , maka titik ekuilibrium bebas penyakit bersifat stabil asimtotik (star node).  Jika
,  maka  titik  ekuilibrium  bebas  penyakit
bersifat  tidak  stabil  (saddle).
Didefinisikan ( )
( ) .  Sifat  kestabilan  titik  ekuilibrium  infeksi dapat dibagi menjadi beberapa kondisi sebagai berikut.
1. Jika dan , maka bersifat stabil asimtotik (star node). (4)

## Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
2. Jika dan , maka bersifat stabil asimtotik (spiral). Bukti : Matriks Jacobian dari Sistem (1) di titik (    ) adalah
(    )   [ ]
Berdasarkan matriks Jacobian pada Persamaan (5), diperoleh matriks Jacobian di titik ekuilibrium bebas penyakit ( ) adalah ( ) [ ]
Misalkan adalah  nilai  eigen  dari  matriks Jacobian pada  Persamaan  (6)  dan adalah  matriks identitas  berukuran ,  maka  persamaan |       ( )| akan  menghasilkan  persamaan karakteristik
( ) ( ) Akar-akar dari Persamaan (7) adalah dan ( ) Jika nilai , maka . Akibatnya, jika , maka titik ekuilibrium bebas penyakit bersifat stabil  asimtotik  ( star  node ).  Selain  itu,  jika  nilai ,  maka
.  Akibatnya,  jika , maka titik ekuilibrium bebas penyakit bersifat tidak stabil ( saddle ). Berdasarkan matriks Jacobian pada Persamaan (4), diperoleh matriks Jacobian di titik ekuilibrium infeksi ( ) adalah ( ) [ ( ) ] Persamaan |       ( )| akan menghasilkan persamaan karakteristik ( )     ( ) yang ekuivalen dengan ( )    [ ( )]
Akar-akar dari karakteristik tersebut adalah
√( ) [ ( )] dan √( ) [ ( )] Selanjutnya, didefinisikan ( ) [ ( )] sehingga diperoleh √ dan √ .
Bentuk pada  nilai dan yang  disajikan  pada  Persamaan  (8)  memiliki  beberapa kemungkinan nilai yang menentukan sifat kestabilan titik ekuilibrium infeksi . Oleh karena itu, penyelidikan kestabilan titik ekuilibrium infeksi dibagi menjadi beberapa kondisi, yaitu :
1. Pada  kondisi jika  dan  hanya  jika ,  untuk  kasus ,  nilai sedangkan  nilai .  Akibatnya, ,  sehingga  kondisi tidak  dipenuhi. (5)
(6) (7)
(8)

## Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
Untuk kasus , nilai sedangkan nilai . Akibatnya, , sehingga kondisi tidak  dipenuhi.  Untuk  kasus ,  nilai dan  nilai . Akibatnya, kondisi dapat dipenuhi Oleh karena itu, haruslah . Nilai mengakibatkan  nilai .  Akibatnya,  diperoleh  titik  ekuilibrium  infeksi bersifat stabil asimtotik ( star node ). Pada kondisi
jika dan hanya jika
, untuk kasus ,  titik  ekuilibrium  infeksi tidak  eksis.  Untuk  kasus ,  diperoleh  nilai dan .  Akibatnya,  titik  ekuilibrium  infeksi merupakan  titik  ekuilibrium
nonhiperbolik  [16],  sehingga  sifat  kestabilannya  tidak  dapat  diselidiki  dengan  metode linearisasi (kasus ini dijadikan permasalahan terbuka). Untuk kasus , nilai dan nilai . Akibatnya, kondisi dapat dipenuhi Oleh karena itu, haruslah . Nilai mengakibatkan  nilai .  Akibatnya,  titik  ekuilibrium  infeksi bersifat stabil  asimtotik  ( star  node ).  Akibatnya,  jika
dan
,  titik  ekuilibrium  infeksi
bersifat stabil asimtotik ( star node ). 2. Pada  kondisi jika  dan  hanya  jika ,  untuk  kasus ,  nilai sedangkan  nilai .  Akibatnya, ,  sehingga  kondisi tidak  dipenuhi. Untuk kasus , nilai sedangkan nilai . Akibatnya, , sehingga kondisi tidak  dipenuhi.  Untuk  kasus ,  nilai dan  nilai . Akibatnya, kondisi dapat dipenuhi Oleh karena itu, haruslah . Berdasarkan hal  ini,  diperoleh  nilai ,  dengan √ [ ( )] ( ) dan √ [ ( )] ( )
.  Berdasarkan  nilai dan ,  diperoleh  nilai ( ) ( )
.  Oleh  karena  itu,  titik  ekuilibrium  infeksi bersifat  stabil  asimtotik ( spiral node ).

## 2.6. Simulasi Numerik
Simulasi  numerik  dilakukan  untuk  mengidentifikasi  solusi  sistem  di  sekitar  titik  ekuilibrium bebas  penyakit  dan  infeksi  secara  visual.  Solusi  yang  disimulasikan  merupakan  solusi  pada  nilai parameter  yang  memenuhi  kondisi-kondisi  kestabilan.  Oleh  karena  itu,  simulasi  numerik  juga dilakukan untuk memperkuat hasil analisis kestabilan titik ekuilibrium.
Simulasi numerik dibagi menjadi dua kasus berdasarkan nilai yang diperoleh pada analisis kestabilan.  Nilai  parameter  ditetapkan  sedemikian  hingga  berada  di  dalam  interval  yang  telah dituliskan pada Tabel 2 dan memenuhi kondisi kestabilan. Nilai parameter tersebut disajikan pada Tabel 3.

## Tabel 3. Nilai Parameter Model pada Simulasi Numerik
Parameter Nilai Kasus Kasus

## Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
Acuan  nilai  awal  variabel  pada  kedua  kasus  diperoleh  dengan  mensubstitusikan  nilai  parameter pada  Tabel  3  ke  formula  titik  ekuilibrium  bebas  penyakit dan  infeksi .  Perhitungan  acuan nilai  awal  dilakukan  dengan  menggunakan software MAPLE  dengan  pembulatan  tiga  angka  di belakang koma. Acuan nilai awal disajikan pada Tabel 4. Nilai awal untuk setiap kasus dipilih di sekitar acuan nilai awal.
Tabel 4. Acuan Nilai Awal pada Simulasi Numerik
Nilai Awal di Sekitar Titik Ekuilibrium Nilai Kasus Kasus Bebas penyakit (       ) (       ) (       ) Infeksi Tidak eksis (           ) (           )
Simulasi numerik solusi-solusi Sistem (1) di sekitar titik ekuilibrium bebas penyakit dan infeksi pada kedua kasus dilakukan dengan menggunakan software MATLAB.

## 2.6.1. Kasus
Pada kasus ini, nilai
. Dinamika solusi Sistem (1) yang memenuhi kondisi pada kasus ini disajikan pada Gambar 2.
Jika yang  ekuivalen  dengan atau
,  maka  titik  ekuilibrium  bebas penyakit bersifat stabil asimtotik ( star node ) dan titik ekuilibrium infeksi tidak eksis. Hal ini berarti  jika  bilangan  reproduksi  dasar  bernilai  kurang  dari  satu  atau  rasio  tingkat  produksi  alami dengan  tingkat  degradasi  alami  sitokin  pro-respon  inflamasi  lebih  kecil  daripada  rasio  tingkat degradasi  alami  dan  tingkat  penambahan  konsentrasi  sitokin  anti-respon  inflamasi  akibat interaksinya  dengan  sitokin  pro-respon  inflamasi,  maka  pasien  dengan  konsentrasi  awal  sitokin
Gambar 2. Potret Fase Solusi Sistem (1) di Sekitar 𝐸 pada kasus 𝑅 .

## Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
pro-respon dan anti-respon inflamasi di sekitar titik ekuilibrium bebas penyakit akan terbebas dari infeksi virus.

## 2.6.2. Kasus
Kasus ini dibagi menjadi dua subkasus yaitu dan .

## 2.6.2.1. Subkasus
Pada  subkasus  ini,  nilai dan .  Dinamika
solusi Sistem (1) yang memenuhi kondisi pada kasus ini disajikan pada Gambar 3.

## 2.6.2.2. Subkasus
Pada  subkasus  ini,  nilai
dan
.  Dinamika
solusi Sistem (1) yang memenuhi kondisi pada kasus ini disajikan pada Gambar 4.
Gambar 3. (a) Potret Fase Solusi Sistem (1) di Sekitar 𝐸 dan 𝐸 𝑖 pada kasus 𝑅 dan 𝐷 . (b)  Perbesaran  Potret  Fase  Solusi  Sistem  (1)    di  Sekitar 𝐸 .  (c)  Perbesaran  Potret  Fase  Solusi Sistem (1) di Sekitar 𝐸 𝑖 .
(a) (b) (c)

## Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
Jika yang  ekuivalen  dengan atau
,  maka  titik  ekuilibrium  bebas penyakit bersifat tidak  stabil ( saddle )  dan titik  ekuilibrium  infeksi bersifat  stabil  asimtotik (dapat  berupa star  node atau spiral  node ).  Hal ini  berarti jika  bilangan  reproduksi  dasar  bernilai lebih dari satu atau rasio tingkat produksi alami dengan tingkat degradasi alami sitokin pro-respon inflamasi lebih  besar  daripada rasio tingkat  degradasi  alami  dan  tingkat  penambahan  konsentrasi sitokin anti-respon inflamasi akibat interaksinya dengan sitokin pro-respon inflamasi, maka pasien dengan  konsentrasi  awal  sitokin  pro-respon  dan  anti-respon  inflamasi  di  sekitar  titik  ekuilibrium infeksi akan  terkena  infeksi  virus.  Selain  itu,  terdapat  dua  kemungkinan  kondisi  yang  akan terjadi pada pasien dengan konsentrasi sitokin pro-respon dan anti-respon inflamasi di sekitar titik ekuilibrium  bebas  penyakit .  Pertama,  pasien  dapat  terbebas  dari  infeksi  virus  apabila konsentrasi  awal  sitokin  pro-respon  dan  anti-respon  inflamasi  berada  pada manifold stabil  dari solusi  sistem.  Kedua,  pasien  dapat  terkena  infeksi  virus  apabila  konsentrasi  awal  sitokin  pro- respon  dan  anti-respon  inflamasi  berada  pada manifold tidak stabil  dari  solusi  sistem.
(a) (b) (c)
Gambar 4. (a) Potret Fase Solusi Sistem (1) di Sekitar 𝐸 dan 𝐸 𝑖 pada kasus 𝑅 dan 𝐷 . (b)  Perbesaran  Potret  Fase  Solusi  Sistem  (1)  di  Sekitar 𝐸 .  (c)  Perbesaran  Potret  Fase  Solusi Sistem (1) di Sekitar 𝐸 𝑖 .

## Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi

## 3.  KESIMPULAN
Terdapat beberapa karakteristik pada interaksi sitokin pro-respon dengan anti-respon inflamasi akibat  infeksi  SARS Coronavirus yang  dapat  digunakan  sebagai  prediksi  kondisi  yang  akan dialami  pasien.  Karakteristik  tersebut  bergantung  pada  nilai  bilangan  reproduksi  dasar .  Jika yang ekuivalen dengan rasio tingkat produksi alami dengan tingkat degradasi alami sitokin pro-respon  inflamasi  lebih  kecil  daripada  rasio  tingkat  degradasi  alami  dan  tingkat  penambahan konsentrasi sitokin anti-respon inflamasi akibat interaksinya dengan sitokin pro-respon inflamasi, maka pasien dengan konsentrasi awal sitokin pro-respon dan anti-respon inflamasi di sekitar titik ekuilibrium  bebas  penyakit akan  terbebas  dari  infeksi  virus.  Jika yang  ekuivalen dengan  rasio  tingkat  produksi  alami  dengan  tingkat  degradasi  alami  sitokin  pro-respon  inflamasi lebih  besar  daripada  rasio  tingkat  degradasi  alami  dan  tingkat  penambahan  konsentrasi  sitokin anti-respon inflamasi akibat interaksinya dengan sitokin pro-respon inflamasi, maka pasien dengan konsentrasi awal sitokin pro-respon dan anti-respon inflamasi di sekitar titik ekuilibrium infeksi akan terinfeksi virus. Selain itu, terdapat dua kemungkinan kondisi yang akan terjadi pada pasien dengan konsentrasi sitokin pro-respon dan anti-respon inflamasi di sekitar titik ekuilibrium bebas penyakit .  Kemungkinan  pertama  adalah  pasien  dapat  terbebas  dari  infeksi  virus  apabila konsentrasi  awal  sitokin  pro-respon  dan  anti-respon  inflamasi  berada  pada manifold stabil  dari solusi  sistem.  Kemungkinan  kedua  yaitu  pasien  dapat  terinfeksi  virus  apabila  konsentrasi  awal sitokin pro-respon dan anti-respon inflamasi berada pada manifold tidak stabil dari solusi sistem. Probabilitas  terbebasnya  pasien  dari  infeksi  SARS Coronavirus dapat  meningkat  apabila dilakukan  upaya  agar
bernilai  kurang  dari  satu,  sehingga  pasien  dengan  konsentrasi awal  sitokin  pro-respon  dan  anti-respon  inflamasi  di  sekitar  titik  ekuilibrium  bebas  penyakit dapat  terbebas  dari  infeksi  virus.  Upaya  pertama  adalah  memperkecil  tingkat  produksi  alami sitokin  pro-respon  inflamasi ( ) atau  tingkat  penambahan  konsentrasi  sitokin  anti-respon inflamasi  akibat  interaksinya  dengan  sitokin  pro-respon  inflamasi ( ) .  Upaya  kedua  adalah memperbesar  tingkat  degradasi  alami  sitokin  pro-respon  inflamasi  ( )  atau  tingkat  degradasi alami sitokin anti-respon inflamasi ( ) . Upaya optimal dapat dilakukan dengan melakukan kedua upaya tersebut secara bersamaan.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Aprilyani, L. D. S., Kasbawati, & Toaha, S., 2020. Analisis Kestabilan Model Matematika Infeksi Penyakit HIV dengan Pengaruh Terapi Antiretroviral. Jurnal Matematika, Statistika, & Komputasi , Vol. 17, No. 1, 109-116.
[2] Brady,  R.,  Frank-Ito,  D.  O.,  Tran,  H.  T.,  Janum,  S.,  Moller,  K.,  Brix.,  S.,  Ottesen,  J.  T., Mehlsen,  J.  &  Olufsen,  M.  S.,  2018.  Personalized  Mathematical  Model  of  Endotoxin- Induced  Inflammatory  Responses  in  Young  Men  and  Associated  Changes  in  Heart  Rate Variability. Math. Model. Nat. Phenom., Vol. 13, No. 5, 1-20.
[3] Driessche,  P.V.D.  &  Watmough,  J.,  2002.  Reproduction  Numbers  and  Sub-threshold Endemic  Equilibria  for  Compartmental  Models  of  Disease  Transmission. Mathematical Biosciences , Vol. 180, 29-48.
[4] Frieman, M., Heise, M. & Baric, R., 2008. SARS Coronavirus and Innate Immunity. Virus Res., Vol. 133, No. 1, 101-112.
[5] Hale, J. K. & Kocak, H. 1991. Dynamics and Bifurcations, Third Edition. Springer-Verlag, New York.
[6] He,  D.,  Zhang,  C.,  He,  X.,  Shen,  W.,  Li,  H.  &  Zhao,  G.,  2006.  Expression  of  Elevated Levels  of  Pro-inflammatory  Cytokines  in  SARS-CoV-Infected  ACE2+  Cells  in  SARS

## Ario Wiraya

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
Patients: Relation to the Acute Lung Injury and Pathogenesis of SARS. J. Pathol., Vol. 210, No. 3, 288-297.
[7] Henderson,  B.,  Seymour,  R.  &  Wilson,  M.,  1998.  The  Cytokine  Network  in  Infectious Disease. EOS , Vol. 18, 7-14.
[8] Hu, B., Ge, X., Wang, L.-F. & Shi, Z., 2015. Bat Origin of Human Coronaviruses. Virol. J., Vol. 12, 221.
[9] Jones, K. E., Patel, N. G., Levy, M. A., Storeygard, A., Balk, D., Gittleman, J. L. & Daszak, P., 2008. Global Trends in Emerging Infectious Diseases. Nature, Vol. 451, No. 7181, 990- 993.
[10]   Li, W., Shi, Z., Yu, M., Ren, W., Smith, C., Epstein, J. H.., Wang, H., Crameri, G., Hu, Z. & Zhang,  H.,  2005.  Bats  are  Natural  Reservoirs  of  SARS-like  Coronaviruses. Science, Vol. 310, No. 5748, 676-679.
[11]   Liu,  Q.,  Zhou  Y.-H.  &  Yang,  Z.-Q.,  2016.  The  Cytokine  Storm  of  Severe  Influenza  and Development of Immunomodulatory Therapy. Cell. Mol. Immunol., Vol. 13, No. 1, 3-10.
[12]   Lloyd-Smith, J. O., George, D., Pepin, K. M., Pitzer, V. E., Pulliam, J. R., Dobson, A. P., Hudson, P. J. & Grenfell, B. T., 2009. Epidemic Dynamics at the Human-Animal Interface. Science, Vol. 326, No. 5958, 1362-1367.
[13]   McInnes, I. & Schett, G., 2007. Cytokines in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Nat Rev. Immunol., Vol. 7, No. 6, 429-442.
[14]   Nursamsi,  Toaha,  S.  &  Kasbawati,  2020.  Analisis  Kestabilan  Model  Penyebaran  Penyakit Tuberkulosis  pada  Penderita  Diabetes  Mellitus  dengan  Faktor  Pengobatan. Jurnal Matematika, Statistika, & Komputasi , Vol. 17, No. 1, 50-60.
[15]   Peiris, J. S. M., Cheung, C. Y., Leung, C . Y.  H. & Nicholls, J. M., 2009. Innate  Immune Responses  to  Influenza  A  H5N1:  Friend  or  Foe? Trends  Immunol., Vol.  30,  No.  12,  574- 584.
[16]   Perko,  L.  2001. Differential  Equations  and  Dynamical  System, Third  Edition.  Springer- Verlag, New York.
[17]   Prawandani,  N.,  Toaha,  S.  &  Kasbawati,  2020.  Model  Matematika  VSEIR  Penyebaran Penyakit  Antraks  pada  Populasi  Hewan  dengan  Efek  Vaksinasi  dan  Pengobatan. Jurnal Matematika, Statistika, & Komputasi , Vol. 17, No. 1, 14-25.
[18]   Safronetz, D., Zivcec, M., Lacasse, R., Feldmann, F., Rosenke, R., Long, D., Haddock, E., Brining, D., Gardner, D. & Feldmann, H., 2011. Pathogenesis and Host Response in Syrian Hamsters  following  Intranasal  Infection  with  Andes  Virus. PloS  Pathog., Vol.  7,  No.  12, e1002426.
[19]   Seymour,  R.  &  Henderson,  B.,  2001.  Pro-Inflammatory-Anti-Inflammatory  Cytokine Dynamics Mediated by Cytokine-Receptor Dynamics in Monocytes. Math. Med. Biol., Vol. 18, No. 2, 159-192.
[20]   Sulma,  Toaha,  S.  &  Kasbawati,  2020.  Analisis  Kestabilan  Model  Matematika  Dinamika Penyebaran  Penyakit  Meningitis  dengan  pengaruh  Vaksinasi,  Kampanye,  dan  Pengobatan. Jurnal Matematika, Statistika, & Komputasi , Vol. 17, No. 1, 71-81.
[21]   Szretter, K., Gangappa, S., Lu, X., Smith, C., Shieh, W.-J., Zaki, S., Sambhara, S., Tumpey, T. & Katz, J., 2007. Role of Host Cytokine Responses in the Pathogenesis of Avian H5N1 Influenza Viruses in Mice. J. Virol., Vol. 81, No. 6, 2736-2744.
[22]   Zhang, W., Jang, S., Jonsson, C. B. & Allen, L. J. S., 2018. Models of Cytokine Dynamics in  the  Inflammatory  Response  of  Viral  Zoonotic  Infectious  Diseases. Mathematical Medicine and Biology: A Journal of the IMA, Vol. 36, No. 3, 269-295.