Journal of Telenursing (JOTING) Volume 6, Nomor 1, Januari-Juni 2024 e-ISSN: 2684-8988 p-ISSN: 2684-8996 DOI     : https://doi.org/10.31539/joting.v6i1.9472

## SIMVASTATIN DENGAN SENYAWA TURUNAN Β-SIKLODEXTRIN
Devina Wahyu Astaning Cristy 1 , Nuraini Harmastuti 2 , Mardiyono 3
Universitas Setia Budi Surakarta 1,2,3
devinacristy1018@gmail.com 1

## ABSTRAK
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui profil kompleks inklusi yang terbentuk antara simvastatin  dengan β -siklodekstrin  beserta  turunannya,  untuk  mengetahui  tingkat kestabilan  dan    mengetahui  tingkat  kelarutan  kompleks  inklusi  yang  terbentuk  antara simvastatin dengan β -siklodekstrin beserta turunannya (2-hidroksipropil -β- siklodekstrin dan  2,6 -di-O- metil -β- siklodekstrin)  dalam  pelarut  air.  Metode  yang  digunakan deskriptif  kualitatif  dengan  mengunakan  metode  penambatan  molekul  ( docking ), pemodelan  dan  penambatan  model  kompleks  inklusi.  Hasil  Penelitian  menunjukkan bahwa kompleks inklusi simvastatin/HP- β -CD memiliki tingkat kelarutan dalam pelarut air  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  kompleks  inklusi  simvastatin/ β -CD dan simvastatin/DM- β -CD ,  dengan  nilai  ΔG solvasi sebesar  -1032.34  kJ/mol.  Simpulan, Simvastatin  mampu  terikat  pada cavity atau  rongga  2-hidroksipropil- β -siklodekstrin, 2,6-di-O-metil- β -siklodekstrin,  dan  simvastatin/ β -siklodekstrin  dengan  urutan  kekuatan ikatan  sebagai  berikut  :  simvastatin/2-hidroksipropil- β -siklodekstrin  >  simvastatin/2,6- di-O-metil- β -siklodekstrin > simvastatin/ β -siklodekstrin.
Kata Kunci: Docking, Β -Siklodekstrin, Kompleks Inkluks, Simvastatin .

## ABSTRACT
This  study  aims  to  determine  the  profile  of  the  inclusion  complex  formed  between simvastatin  and  β-cyclodextrin  and  its  derivatives.  To  determine  the  level  of  stability and determine the solubility level of the inclusion complex formed between simvastatin and  β-cyclodextrin  and  its  derivatives  (2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin  and  2,6-di-O- methyl-β-cyclodextrin) in water solvent.The method used is qualitative descriptive using the  molecular  docking  method,  modeling  and  anchoring  the  inclusion  complex model.The research results show that the simvastatin/HP-β-CD inclusion complex has a higher  level  of  solubility  in  water  solvents  compared  to  the  simvastatin/β-CD  and simvastatin/DM-β-CD  inclusion  complexes,  with  a  ΔGsolvation  value  of  -1032.34 kJ/mol.Conclusion:  Simvastatin  is  able  to  bind  to  the  cavity  of  2-hydroxypropyl-β- cyclodextrin,  2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin,  and  simvastatin/β-cyclodextrin  with  the following  order  of  bond  strength:  simvastatin/2-hydroxypropyl-β  -cyclodextrin  > simvastatin/2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin > simvastatin/β-cyclodextrin.
Keywords: Inclusion Complex, Molecular Docking, Molecular Dynamics Simulation, Β- Cyclodextrin, Simvastatin.

## PENDAHULUAN
Simvastatin merupakan obat golongan statin dan termasuk obat BCS kelas II yang digunakan  sebagai  penurun  kolesterol  plasma  (Mahboobian et  al .,  2022).  Simvastatin tersedia sebagai pro-obat  dalam bentuk lakton tidak aktif yang farmakokinetiknya baru dimulai  setelah  obat  terabsorpsi  dalam  saluran  pencernaan  dan  dihidrolisis  Secara
enzimatik in vivo menjadi bentuk hidroksi yang aktif  (Meola et al ., 2021). Simvastatin juga  diketahui  dapat  menurunkan  kadar  trigliserida  dan  meningkatkan  kadar high- density  lipoprotein (HDL)  (Moon et  al .,  2017).  Simvastatin  merupakan  obat  yang berasosiasi  dengan  membran  dan  menganggu  kemampuan  sitolisin  yang  bergantung pada  kolestrol  untuk  mengikat  kolestrol  membran  yang  dapat  memberikan  efek pleiotropik  statin.  Statin  umumnya  diberikan  kepada  pasien  secara  oral,  tetapi  karena metabolisme  first  pass  yang  luas,pada  obat  simvastatin  konvensional  memiliki kelemahan    bioavibilitas  oral  obat  simvastatin  kurang  dari  5%  (Faris et  al .,  2020)  dan tingkat kelarutan simvastatin di dalam air masih sangat rendah, yaitu 3,33 ± 0,07 × 10 -6 M  (Bartkowiak et  al .,  2021).  Oleh  sebab  itu,  perlu  dilakukan  penelitian  lebih  lanjut sebagai upaya  peningkatan kelarutan serta laju disolusi obat simvastatin.
Beberapa  strategi  telah  dikembangkan  untuk  memodifikasi  obat  sebagai  upaya dalam peningkatan kelarutan obat, seperti dispersi padatan (Alshehri et al ., 2020), mikro emulsi  (Yadav et  al .,  2023),  nanopartikel  (Kumar,  2019),  penggunaan  surfaktan (Ramyasree et  al .,  2020),  maupun  kompleksasi  (Cid-Samamed et  al .,  2022).  Dari beberapa  teknik  tersebut,  kompleksasi  dinilai  lebih  efisien  daripada  teknik  lain (Rudrangi et  al .,  2015;  Junior et  al .,  2019).  Salah  satu  tipe  kompleksasi  yang  dapat diterapkan  untuk  obat  simvastatin  ialah  dengan  pembentukan  kompleks  inklusi  antara simvastatin dengan siklodekstrin.
Siklodekstrin merupakan oligosakarida makro siklik yang mengandung enam unit ( α -CD),  tujuh  unit  ( β -CD),  maupun  delapan  unit  ( γ -CD) α -(1,4)-glukopiranosa  yang diperoleh dari proses degradasi pati oleh enzim glukosiltransferase (Wüpper, Lüersen & Rimbach,  2021;  Cid-Samamed et  al .,  2022).  Siklodekstrin  memiliki  struktur  tiga dimensi  yang  berbentuk  seperti  torus  dengan  permukaan  bagian  dalam  bersifat hidrofobik dan permukaan luar bersifat hidrofilik (Varan et al ., 2017; Liu et al ., 2021). Dari kedua bagian permukaan siklodekstrin tersebut, bagian dinding hidrofobik mampu berinteraksi dengan molekul lain yang bersifat lipofilik melalui ikatan hidrogen maupun interaksi  dipol-dipol  dan  van  der  Waals,  sehingga  dapat  terbentuk  kompleks  inklusi (Huang et al ., 2017a; Poulson et al ., 2022).
Kompleksasi  siklodekstrin  dengan  obat-obatan  lipofilik  dengan  tujuan meningkatkan  kelarutan,  laju  disolusi,  kestabilan,  maupun  bioavailabilitas  obat  telah dilakukan  oleh  beberapa  peneliti  terdahulu.  Senyawa  turunan  siklodekstrin  seperti hidroksipropil- β -siklodekVstrin  (HP- β -CD)  dan  dimetil- β -siklodekstrin  (DM- β -CD) telah menjadi pusat perhatian peneliti dari berbagai negara karena memiliki kemampuan kompleksasi  dan  kelarutan  dalam  air  yang  lebih  baik  jika  dibandingkan  dengan β - siklodekstrin sendiri (Mady & Farghaly Aly, 2017; Conceição et al ., 2018; Khalid et al ., 2019).  Penelitian  yang  telah  dilakukan  oleh  Mady  dan  Farghaly  Aly  pada  tahun  2017 mengindikasikan  bahwa  kompleksasi  obat  dengan  DM- β -CD  mampu  meningkatkan kelarutan dan disolusi obat dengan data energi ikat sebesar -6.3 kcal/mol, paling tinggi diantara  kompleksasi  obat  dengan  senyawa  turunan β -siklodekstrin  lainnya.  Kuatnya ikatan  kompleks  obat  /  DM- β -CD  diakibatkan  oleh  adanya  gugus  metil  yang  mampu meningkatkan  hidrofobisitas  kantong  DM- β -CD,  sehingga  dapat  terbentuk  kompleks yang  lebih  stabil.  Potensi  kompleksasi  DM- β -CD  juga  telah  diteliti  untuk  membentuk kompleks inklusi dengan simvastatin. Kompleksasi tersebut mampu meningkatkan laju disolusi, kecepatan absorpsi, dan bioavailabilitas obat hingga 167.0 % (Gu et al ., 2018). Di  samping  itu,  kompleksasi  senyawa  turunan  siklodekstrin  lainnya,  HP- β -CD,  juga mampu  meningkatkan kelarutan serta laju disolusi simvastatin secara signifikan,  aspek kebaruan  dalam  penelitian  ini  adalah  mengetahui  profil  kompleks  inklusi  secara  3 dimensi dengan docking sehingga dapat diketahui  kompleks inklusi antara simvastatin dengan β -siklodekstrin  beserta  turunannya    mampu  mengatasi  tantangan  yang  terkait dengan rendahnya kelarutan simvastatin dalam air.

## METODE PENELITIAN Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  dilakukan  menggunakan  metode  penelitian  deskriptif  kualitatif untuk  menguji  potensi  kompleks  inklusi  senyawa  –  senyawa  turunan β -siklodekstrin dengan  obat  simvastatin  secara in  silico menggunakan  program  komputasi.  Penelitian ini terdiri  dari beberapa  tahap,  yakni  preparasi struktur simvastatin  dan β -siklodekstrin beserta  senyawa  turunannya  (2-hidroksipropil -β- siklodekstrin dan  2,6 -di-O- metil -β- siklodekstrin) (pembuatan dan optimasi geometri), validasi metode penambatan molekul ( docking ),  pemodelan  dan  penambatan  model  kompleks  inklusi,  beberapa  penelitian terdahulu seperti yang dilakukan oleh (Braga et al ., 2023) dengan judul Co-milling of β- cyclodextrin with Simvastatin: Solid State Studies and Dissolution Profile menunjukkan hasil  dari  penggilingan  β-CD  dan  simvastatin  secara  bersamaan,  mampu    diperoleh sediaan simvastatin dengan profil disolusi yang lebih baik, sedangkan pada penelitia ini metode  yang  digunakan  menggunakan  docking  dan  mencari  profil  turunan  β-CD terbaik.

## Subjek Penelitian
Subjek  penelitian  ini  adalah  kekuatan  ikatan,  kestabilan,  dan  kelarutan  dalam pelarut  air  kompleks  inklusi  simvastatin  dengan β -siklodekstrin  beserta  senyawa turunannya (2-hidroksipropil -β- siklodekstrin dan  2,6 -di-O- metil -β- siklodekstrin)  secara in  silico .  Penelitian  ini  dilakukan  di  Fakultas  Farmasi,  Universitas  Setia  Budi,  pada bulan Agustus 2023 hingga November 2023.

## Alat Penelitian  & Analisis Data
Alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  berupa personal  computer dengan kapabilitas prosesor intel® Core TM i7-1165G7 CPU 4.7 GHz, 8 GB RAM, 512 GB SSD, 64  bit operating  system dengan  aplikasi  perangkat  lunak  yang  digunakan  meliputi  1) Avogadro 1.2.0, open source software yang digunakan sebagai editor ataupun visualizer yang  dalam  penelitian  ini  diperlukan  ketika  akan  melakukan  pemodelan  dan  optimasi geometri  senyawa-senyawa  turunan β -cyclodextrin  serta  simvastatin,  2)  YASARA (YASARA Bioscience GmbH) versi 21.6.17, software yang digunakan untuk molecular docking dan simulasi dinamika molekuler, serta 3) Gnuplot, sebuah program command- line dan  GUI  yang  dapat  menghasilkan  plot  fungsi,  data,  dan  kecocokan  data  dalam tampilan dua maupun tiga dimensi.

## Bahan Penelitian
Bahan  –  bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  struktur β- siklodekstrin (C 42 H 70 O 35 )  yang  diperoleh  dari database  Automated  Topology  Builder (ATB) and  Repository (https://www.atb.uq.edu.au)  dalam  format  MOL2  (.mol2), struktur  2-hidroksipropil -β- siklodekstrin dan  2,6 -di-O- metil -β- siklodekstrin  yang dimodelkan  menggunakan  perangkat  lunak  Avogadro,  serta  struktur  simvastatin  yang diperoleh  dari  database  PubChem  (https://www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)  dalam format Sybil Data Files (sdf).

## HASIL PENELITIAN
Berdasarkan  pada  Gambar  1,  jelas  bahwa  langkah  optimasi  dalam  struktur simvastatin  menghasilkan  konformasi  yang  lebih  stabil  dengan  perubahan  parameter panjang  ikatan  dan  sudut  ikatan.  Panjang  ikatan  dan  sudut  dalam  molekul  simvastatin sebelum dan setelah langkah optimasi dapat dilihat di Lampiran 1 dan Lampiran 2.

## Gambar 1.
Struktur Simvastatin a) Sebelum dan b) Setelah Optimasi
Setelah mendapatkan struktur simvastatin, persiapan struktur lainnya mencakup β- siklodextrin, 2-hidroksipropil-β-siklodextrin,
dan 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin.
Struktur  β-siklodextrin  diperoleh  dari  basis  data  Automated  Topology  Builder  (ATB) dan  Repository  (https://www.atb.uq.edu.au).  Struktur  dalam  basis  data  ATB  telah dioptimalkan  dengan  Metode  Kuantum  Mekanik  (QM)  dalam  pelarut  air  pada  tingkat B3LYP/6-31G*  (≤50  atom)  atau  pada  tingkat  AM1  (PM3  atau  HF/STo-3G) menggunakan  GAMESS-US.  Selanjutnya,  struktur  2-hidroksipropil-β-siklodextrin  dan 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin  diperoleh  dari  modifikasi  struktur  induk  β-siklodextrin. Ketiga  struktur  ini  kemudian  dioptimalkan  menggunakan  perangkat  lunak  YASARA versi 21.6.17, dengan hasil optimasi ditampilkan dalam Gambar 2a-c. Berdasarkan pada Gambar  2,  diketahui  bahwa  struktur  yang  dioptimalkan  dari  β-siklodextrin,  2- hidroksipropil-β-siklodextrin, dan 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin masing-masing memiliki diameter rongga sebesar 6.476 Å, 7.006 Å, dan 6.634 Å.
Diameter-diameter  ini  konsisten  dengan  temuan  penelitian  sebelumnya  yang menyatakan bahwa diameter rongga β-siklodextrin berkisar antara 6.000 Å hingga 7.800 Å.  Di  antara  ketiga  struktur  β-siklodextrin,  2-hidroksipropil-β-siklodextrin  memiliki diameter rongga terbesar. Hal ini disebabkan oleh ukuran relatif lebih besar dari gugus hidroksipropil  dibandingkan  dengan  atom  hidrogen  yang  digantikan.  Ukuran  besar gugus hidroksipropil pada posisi O2 dari subunit glukosa dapat menyebabkan hambatan sterik,  yang  menghasilkan  rongga  yang  lebih  lebar  dalam  siklodextrin  dibandingkan dengan  molekul  β-siklodextrin  induk.  Selain  itu,  gugus  hidroksipropil  juga  dapat meningkatkan  fleksibilitas  siklodextrin,  memungkinkan  2-hidroksipropil-β-siklodextrin untuk  lebih  baik  menyesuaikan  ukuran  dan  bentuk  rongga  untuk  menginkapsulasi molekul tamu.
(a) (b) (c)
Gambar 2.
Struktur dan Diameter Rongga dari a) β-siklodextrin, b) 2-hidroksipropil-β-siklodextrin,
dan c) 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin
(a) (b) (c)
Gambar 3.
Visualisasi Ikatan Hidrogen pada a) β-siklodextrin, b) 2-hidroksipropil-β-siklodextrin, dan c) 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin
Dari  Gambar  3,  ikatan  hidrogen  ditunjukkan  oleh  garis  putus-putus  berwarna  kuning. Hasil ini menunjukkan bahwa β-siklodextrin menunjukkan ikatan hidrogen intramolekul yang  kuat.  Menurut  penelitian  sebelumnya,  energi  ikatan  hidrogen  dari  β-siklodextrin dalam spesies O6H···O6 adalah 6,7 – 8,3 kcal/mol, sementara O3H···O2 dan O2H···O3 adalah  3,3  –  5,5  kcal/mol  dan  1,9  –  2,8  kcal/mol,  secara  berturut-turut  (Deshmukh  & Gadre,  2021).  Kekuatan  ikatan  hidrogen  dalam  siklodextrin  mengakibatkan  kelarutan yang  buruk  dalam  air.  Selain  itu,  ikatan  hidrogen  yang  kuat  dapat  mempengaruhi stabilitas  molekuler.  Siklodextrin  menjadi  kaku,  memiliki  ukuran  rongga  yang  kecil, dan  berinteraksi  lebih  sedikit  dengan  molekul  lain.  Kelemahan  ini  dapat  dimodifikasi dengan mengganti gugus hidroksil primer atau sekunder dalam siklodextrin.

## PEMBAHASAN Hasil Docking Molekuler
Setelah  persiapan  dan  optimasi  struktur  simvastatin,  β-siklodextrin,  2- hidroksipropil-β-siklodextrin,  dan  2,6-di-O-metil-β-siklodextrin,  serta  validasi  metode, dilakukan  docking  molekuler.  Tahap  ini  dilakukan  menggunakan  teknik  docking  buta, tanpa mempertimbangkan bagian tertentu dari matriks. Docking dilakukan dengan nilai grid default dalam perangkat lunak YASARA, berjarak 5Å dari semua atom dan α, β, γ =  90°.  Dalam  proses  docking,  perangkat  lunak  YASARA  menghasilkan  beberapa konformasi  kompleks  inklusi  bersama  dengan  energi  pengikatan.  Dalam  YASARA, energi  pengikatan  diperoleh  dari  persamaan  empiris  seperti  yang  terlihat  dalam Persamaan  7  dari  Bab  III  (Chen  et  al.,  2015;  Abdulhameed  Odhar,  Fadhil  Hashim  & Sami Humad, 2022).
Energi  pengikatan  dalam  perangkat  lunak  YASARA  disajikan  sebagai  nilai positif.  Energi  pengikatan  dengan  nilai  positif  yang  lebih  tinggi  menunjukkan  afinitas yang lebih tinggi antara ligand dan reseptor, sesuai dengan penilaian YASARA. Dengan kata  lain,  semakin  positif  nilai  energi  pengikatan,  semakin  kuat  dan  stabil  interaksi antara ligand dan reseptor (matriks) (Manual, t.t.; Ozvoldik, Stockner & Krieger, 2023). Hasil  proses  docking  menunjukkan  beberapa  pose  atau  konformasi  untuk  setiap kompleks  inklusi,  yaitu  18  konformasi  stabil  dalam  inklusi  kompleks  simvastatin/β- siklodextrin,  16  konformasi  dalam  inklusi  simvastatin/2-hidroksipropil-β-siklodextrin, dan 19 konformasi dalam  inklusi simvastatin/2,6-di-O-metil-β-siklodextrin,  yang dapat dilihat  dalam  Lampiran  3  dan  4.  Di  antara  konformasi-konformasi  ini,  konformasi terbaik  ditunjukkan  oleh  nilai  energi  pengikatan  tertinggi  yang  ditemukan  dalam peringkat  pertama.  Ringkasan  nilai  energi  pengikatan  tertinggi  untuk  setiap  kompleks
dapat dilihat dalam Tabel 1.
Tabel 1.
Energi Pengikatan antara Simvastatin dan β-Siklodextrin serta Turunannya
Inclusion Complex Binding Energy (kcal/mol) Simvastatin / β -siklodekstrin 5,224 Simvastatin / 2-hidroksipropil- β -siklodekstrin 6,085 Simvastatin / 2,6-di-O-metil- β -siklodekstrin 5,313
Dari  data  di  atas,  diketahui  bahwa  kompleks  inklusi  simvastatin  dengan  β- siklodextrin  memiliki  energi  pengikatan  terkecil,  yaitu  5,224  kcal/mol.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  interaksi  antara  simvastatin  dan  β-siklodextrin  kurang  kuat  dan stabil  dibandingkan  dengan  dua  kompleks  lainnya.  Di  sisi  lain,  kompleks  inklusi simvastatin  dengan  2-hidroksipropil-β-siklodextrin  dan  2,6-di-O-metil-β-siklodextrin memiliki  energi  pengikatan  yang  lebih  tinggi  karena  adanya  modifikasi  substituen. Kompleks inklusi simvastatin/2-hidroksipropil-β-siklodextrin memiliki energi pengikatan tertinggi  sebesar 6,085 kcal/mol,  menunjukkan bahwa kompleks inklusi ini memiliki ikatan yang paling kuat dan stabil dibandingkan dengan dua kompleks lainnya, sehingga  meningkatkan  potensi  simvastatin  untuk  menghambat  aktivitas  3-hidroksi-3- metilglutaryl  koenzim  A  (HMG-CoA)  reduktase.  Visualisasi  ketiga  kompleks  inklusi tersebut dapat dilihat dalam Gambar 3.
(a) (b) (c)
Gambar 4.
Sisi dari Kompleks Inklusi a) Simvastatin / β-siklodextrin, b) Simvastatin / 2-hidroksipropil-β- siklodextrin, dan c) Simvastatin / 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin
Berdasarkan  Gambar  4,  dapat  diamati  bahwa  simvastatin  dapat  masuk  ke  dalam rongga  dari  ketiga  struktur  β-siklodextrin.  Dari  ketiga  gambar  tersebut,  struktur simvastatin yang mampu masuk ke dalam rongga β-siklodextrin dan 2-hidroksipropil-β- siklodextrin  adalah  struktur  dengan  cincin  lakton.  Hal  ini  cukup  berbeda  dengan kompleks  inklusi  yang  terbentuk  antara  simvastatin  dan  2,6-di-O-metil-β-siklodextrin. Simvastatin  berinteraksi  dengan  dinding  rongga  2,6-di-O-metil-β-siklodextrin  melalui cincin  lakton,  dengan  struktur  simvastatin  berputar,  memungkinkan  ekor  ester  untuk masuk ke dalam dinding rongga 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin.
Selanjutnya,  untuk  memahami  interaksi  yang  terjadi  dalam  kompleks  inklusi simvastatin  dengan  β-siklodextrin,  2-hidroksipropil-β-siklodextrin,  dan  2,6-di-O-metil- β-siklodextrin, dilakukan analisis menggunakan perangkat lunak yang sama, YASARA, di bawah menu view > show interaction. Hasil analisis ini dapat dilihat dalam Gambar 8. Visualisasi hasil docking dalam Gambar 8 menunjukkan adanya interaksi hidrofobik yang  terlibat  dalam  pembentukan  kompleks  inklusi  antara  simvastatin  dan  β- siklodextrin, 2-hidroksipropil-β-siklodextrin, serta 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin. Interaksi  ini  ditunjukkan  oleh  garis  hijau.  Hasil  ini  konsisten  dengan  literatur  yang
menyatakan bahwa pembentukan kompleks inklusi dapat terjadi karena adanya interaksi hidrofobik antara dinding rongga siklodextrin dan molekul "tamu" (Cheirsilp & Rakmai, 2020).
Dalam  Gambar  4.a,  terdapat  satu  interaksi  hidrofobik  yang  terjadi  antara  cincin lakton simvastatin dan sisi ···CH2OH dari β-siklodextrin. Hal yang sama terjadi dalam kompleks  inklusi  simvastatin  dengan  2,6-di-O-metil-β-siklodextrin,  di  mana  interaksi hidrofobik terbentuk antara cincin lakton simvastatin dan gugus metil pada sisi sekunder 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin.  Berbeda  dengan  kedua  kompleks  inklusi  tersebut,  dua interaksi  terbentuk  dalam  kompleks  inklusi  simvastatin  dengan  2-hidroksipropil-β- siklodextrin  (Gambar  4.b).  Dari  gambar  tersebut,  dapat  dilihat  bahwa  interaksi hidrofobik terjadi antara cincin lakton simvastatin dan sisi ···CH2OR.
(a) (b) (c) Gambar 5.
Interaksi dalam Kompleks Inklusi a) Simvastatin / β-siklodextrin, b) Simvastatin / 2-hidroksipropil-β- siklodextrin, dan c) Simvastatin / 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin\
Selain interaksi hidrofobik, Gambar 5.b menunjukkan adanya pembentukan ikatan hidrogen  antarmolekul  (ditunjukkan  oleh  garis  putus-putus  berwarna  kuning)  yang terbentuk  antara  atom  oksigen  yang  terletak  pada  ekor  ester  simvastatin  dan  atom hidrogen  dari  gugus  hidroksil  sekunder  pada  2-hidroksipropil-β-siklodextrin.  Adanya ikatan hidrogen mengkonfirmasi energi pengikatan tinggi yang diamati dalam kompleks inklusi  simvastatin/2-hidroksipropil-β-siklodextrin,  menunjukkan  bahwa  kompleks inklusi ini lebih stabil dibandingkan dengan kompleks inklusi simvastatin/β-siklodextrin dan simvastatin/2,6-di-O-metil-β-siklodextrin.

## Analisis Kelarutan Kompleks Inklusi
Data energi solvasi dapat menjadi indikator untuk memahami kelarutan kompleks inklusi.  Kelarutan  dipengaruhi  oleh  interaksi  antara  molekul  solut  dan  pelarut  dalam suatu  larutan.  Perbandingan  energi  solvasi  untuk  setiap  spesies  dalam  studi  ini  dapat dilihat dalam Gambar 6.
Gambar 6.
ΔG Solvasi dari Simvastatin, Siklodextrin (β-siklodextrin, 2-hidroksipropil-β-siklodextrin, dan 2,6-di-O- metil-β-siklodextrin), dan Kompleks Inklusi (Sim/β-CD, Sim/HP-β-CD, dan Sim/Dm-β-CD) -1500 -1000 -500 0 Sim/β-CD Sim/HP-β-CD Sim/DM-β-CD
Simvastatin Sistem Siklodekstrin
Kompleks Inklusi
Berdasarkan  Gambar  6,  teramati  bahwa  ΔG  Solvasi  dari  semua  sistem  bersifat negatif,  menunjukkan  perubahan  energi  bebas  secara  keseluruhan  yang  terkait  dengan transfer solut dari lingkungan non-pelarut, seperti fase gas atau vakum, ke pelarut. Nilai ΔG Solvasi yang lebih negatif menunjukkan bahwa suatu molekul lebih mungkin larut atau  stabil  dalam  suatu  pelarut.  Menurut  perhitungan  komputasi,  ΔG  Solvasi  dari simvastatin  adalah  -161.016  kJ/mol,  yang  merupakan  yang  terendah  dibandingkan dengan sistem lainnya. Hal ini mungkin disebabkan oleh sifat lipofilik (hidrofobik) dari simvastatin.  Meskipun  simvastatin  memiliki  gugus  polar  seperti  hidroksil  dan  cincin lakton,  juga  memiliki  gugus  alkil  dan  dua  karbon  siklik  yang  berkontribusi  pada  sifat nonpolar.  Kepolaran  ini  mengurangi  afinitasnya  terhadap  molekul  air,  menghasilkan interaksi yang lemah antara simvastatin dan pelarut polar.
Sebaliknya,  grafik  pada  Gambar  6  menunjukkan  bahwa  ΔG  Solvasi  dari  ketiga sistem  siklodextrin  lebih  tinggi.  Siklodextrin  memiliki  permukaan  luar  yang  hidrofilik karena  adanya  gugus  hidroksil,  yang  membuatnya  sangat  hidrofilik.  Di  antara  ketiga sistem  siklodextrin,  2-hidroksipropil-β-siklodextrin  memiliki  energi  solvasi  tertinggi, yaitu  1209.520  kJ/mol.  Hal  ini  disebabkan  oleh  peningkatan  hidrofilisitas  yang disebabkan  oleh  modifikasi  gugus  hidroksipropil  yang  melekat  pada  unit  glukosa. Gugus  hidroksipropil  dapat  membentuk  ikatan  hidrogen  dengan  molekul  air, menghasilkan interaksi yang lebih kuat dan energi solvasi yang lebih tinggi. Sebaliknya, sistem  2,6-di-O-metil-β-siklodextrin  memiliki  energi  solvasi  terendah,  yaitu  414.096 kJ/mol.
Hal  ini  disebabkan  oleh  modifikasi  tambahan  gugus  metil,  yang  meningkatkan hidrofobisitas 2,6-di-O-metil-β-siklodextrin. Interaksi hidrofobik antara gugus metil dan air  kurang  menguntungkan,  menghasilkan  energi  solvasi  yang  lebih  rendah dibandingkan dengan sistem β-siklodextrin dan 2-hidroksipropil-β-siklodextrin. Sebuah observasi  lain  dari  Gambar  9  adalah  bahwa  ΔG  Solvasi  dari  semua  kompleks  inklusi simvastatin  dengan  β-siklodextrin,  2-hidroksipropil-β-siklodextrin,  dan  2,6-di-O-metil- β-siklodextrin  lebih  negatif  dibandingkan  dengan  simvastatin  sendiri.  Hal  ini menunjukkan bahwa semua kompleks inklusi memiliki afinitas yang lebih kuat terhadap pelarut  air  karena  sifat  hidrofilik  dari  permukaan  siklodextrin.  Selain  itu,  kompleksasi menyebabkan  pembentukan  struktur  yang  lebih  stabil  dengan  peningkatan  interaksi dengan  pelarut.  Energi  solvasi  yang  tinggi  menunjukkan  bahwa  kompleks  inklusi simvastatin  dengan  β-siklodextrin,  2-hidroksipropil-β-siklodextrin,  dan  2,6-di-O-metil- β-siklodextrin  memiliki  kelarutan  yang  lebih  tinggi  dalam  air  daripada  simvastatin sendiri,  dengan  kelarutan  tertinggi  dicapai  ketika  simvastatin  kompleks  dengan  2- hidroksipropil-β-siklodextrin dengan nilai ΔG Solvasi -1032.34 kJ/mol.

## SIMPULAN
Simvastatin  dapat  berikatan  dengan  rongga  2-hidroksipropil-β-siklodextrin,  2,6- di-O-metil-β-siklodextrin,  dan  simvastatin/β-siklodextrin  secara  berurutan  berdasarkan kekuatan  ikatan  sebagai  berikut:  simvastatin/2-hidroksipropil-β-siklodextrin  > simvastatin/2,6-di-O-metil-β-siklodextrin >  simvastatin/β-siklodextrin.  Kompleks inklusi  simvastatin  dengan  2-hidroksipropil-β-siklodextrin  memiliki  kelarutan  yang lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  dua  kompleks  lainnya,  dengan  nilai  ΔG  Solvasi sebesar  -1032,34  kJ/mol.  Keterbatasan  penelitian  ada  pada  BCS  kelas  2  obat simvastatin, karena sudah banyak beredar obat simvasttin konvensional.

## SARAN
Guna  mengetahui  profil  pelepasan  obat  simvastatin  pada  saluran  pencernaan. Selain  itu,  penelitian  lebih  lanjut  juga  perlu  dilakukan  menggunakan  metode perhitungan  kimia  kuantum  dengan  pendekatan density  functional  theory (DFT)  untuk
mengonfirmasi hasil-hasil yang diperoleh pada penelitian ini. Meskipun DFT memiliki beban  perhitungan  komputasi  yang  mahal,  DFT  memiliki  tingkat  akurasi  perhitungan yang sangat baik.

## DAFTAR PUSTAKA
Alshehri, S., Imam, S. S., Hussain, A., Altamimi, M. A., Alruwaili, N. K., Alotaibi, F., ...  &  Shakeel,  F.  (2020).  Retracted  Article:  Potential  of  Solid  Dispersions  to Enhance  Solubility,  Bioavailability,  and  Therapeutic  Efficacy  of  Poorly  Water-
Soluble  Drugs:  Newer  Formulation  Techniques,  Current  Marketed  Scenario  and Patents. Drug delivery , 27 (1), 1625-1643. https://doi.org/10.1080/10717544.2020.1846638.
Bartkowiak,  A.,  Matyszewska,  D.,  Krzak,  A.,  Zaborowska,  M.,  Broniatowski,  M.,  &
Bilewicz,  R.  (2021).  Incorporation  of  Simvastatin  Into  Lipid  Membranes:  Why Deliver  A  Statin  in  form  of  Inclusion  Complex  with  Hydrophilic Cyclodextrin. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces , 204 , 111784.https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2021.111784. Chen, S.  L., & Chen,  K.  L. (2023).  The  Mediating  Impact of  Innovation  Types  in  the Relationship between Innovation Use Theory and Market Performance. Stats , 7 (1), 1-22. https://doi.org/10.3390/stats7010001
Cid-Samamed,  A.,  Rakmai,  J.,  Mejuto,  J.  C.,  Simal-Gandara,  J.,  &  Astray,  G.  (2022).
Cyclodextrins  Inclusion  Complex:  Preparation  Methods,  Analytical  Techniques and Food Industry Applications. Food Chemistry , 384 , 132467. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2022.132467. Faris,  T.  M.,  Harisa,  G.  I.,  Alanazi,  F.  K.,  Samy,  A.  M.,  &  Nasr,  F.  A.  (2020). Developed Simvastatin Chitosan Nanoparticles Co-Crosslinked With Tripolyphosphate  and  Chondroitin  Sulfate  for  ASGPR-Mediated  Targeted  HCC Delivery with Enhanced Oral Bioavailability. Saudi Pharmaceutical
Journal , 28 (12), 1851-1867. https://doi.org/10.1016/j.jsps.2020.11.012.
Gu, F., Ning, J., Fan, H., Wu, C., & Wang, Y. (2018). Preparation and Characterization of  Simvastatin/Dmβcd  Complex  and  Its  Pharmacokinetics  in  Rats. Acta pharmaceutica , 68 (2), 145-157. https://doi.org/10.2478/acph-2018-0016. Huang, Y., Quan, P., Wang, Y., Zhang, D., Zhang, M., Li, R., & Jiang, N. (2017). Host- Guest  Interaction  of  Β-Cyclodextrin  with  Isomeric  Ursolic  Acid  and  Oleanolic Acid:  Physicochemical  Characterization  and  Molecular  Modeling  Study. Journal of biomedical research , 31 (5), 395.. https://doi.org/10.7555/JBR.31.20160073. Kaliyadan,  F.,  &  Kulkarni,  V.  (2019).  Types  of  Variables,  Descriptive  Statistics,  and
Sample Size. Indian dermatology online journal , 10 (1), 82-86. https://doi.org/10.4103/idoj.IDOJ_468_18.
Kumar, R. (2019). Nanotechnology Based Approaches to Enhance Aqueous Solubility And  Bioavailability  of  Griseofulvin:  A  Literature  Survey. Journal  of  Drug Delivery Science and Technology , 53 , 101221.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jddst.2019.101221
Lipovetsky,  S.  (2023).  Equation  of  Finite  Change  and  Structural  Analysis  of  Mean
Value. Axioms , 12 (10), 962. https://doi.org/10.3390/axioms12100962
Mady,  F.  M.,  &  Farghaly  Aly,  U.  (2017).  Experimental,  Molecular  Docking Investigations  and  Bioavailability  Study  on  the  Inclusion  Complexes  of Finasteride  and  Cyclodextrins. Drug  design,  development  and  therapy ,  1681- 1692.. https://doi.org/10.2147/DDDT.S135084.
Mahboobian, M. M., Dadashzadeh, S., Rezaei, M., Mohammadi, M., & Bolourchian, N. (2022). Simvastatin in Ternary Solid Dispersion Formulations: Improved in Vitro Dissolution  and  Anti-Hyperlipidemia  Efficiency. Journal  of  Drug  Delivery
Science and Technology , 74 , 103571.. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jddst.2022.103571. Marrink, S. J. (2018). Computational Modeling of Realistic Cell Membranes. Biophysical Journal , 114 (3), 367a.
https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00460.
Meola,  T.  R.,  Abuhelwa,  A.  Y.,  Joyce,  P.,  Clifton,  P.,  &  Prestidge,  C.  A.  (2021).  A Safety,  Tolerability,  and  Pharmacokinetic  Study  of  A  Novel  Simvastatin  Silica- Lipid  Hybrid  Formulation  in  Healthy  Male  Participants. Drug  delivery  and translational research , 11 , 1261-1272. https://doi.org/10.1007/s13346-020-00853-
x.
Moon, S. J., Lee, S., Jang, K., Yu, K. S., Yim, S. V., & Kim, B. H. (2017). Comparative Pharmacokinetic  and  Tolerability  Evaluation  of  Two  Simvastatin  20  Mg Formulations  in  Healthy  Korean  Male  Volunteers. Translational  and  Clinical Pharmacology , 25 (1), 10. https://doi.org/10.12793/tcp.2017.25.1.10. Nurhidayah,  E.  S.,  Ivansyah,  A.  L.,  Martoprawiro,  M.  A.,  &  Zulfikar,  M.  A.  (2018, May).  A  Molecular  Docking  Study  to  Predict  Enantioseparation  of  Some  Chiral Carboxylic  Acid  Derivatives  by  Methyl-Β-Cyclodextrin.  In Journal  of  Physics: Conference  Series (Vol.  1013,  No.  1,  p.  012203).  IOP  Publishing.  Available: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:104231823.
Ramyasree,  J.,  Hindustan,  A.  A.,  Chinthaguinjala,  H.,  Reshma,  T.  C.,  Venkata,  H.  V. Y.,  &  Bharath,  K.  (2020).  Solubility  Enhancement  of  Drugs  with  Aid  of Surfactants: Research Done Since Last Two Decades. Int J Pharma Bio Sci , 10 (5), 11-16. https://doi.org/10.22376/ijpbs/lpr.2020.10.5.p11-16.
Rudrangi, S. R. S., Bhomia, R., Trivedi, V., Vine, G. J., Mitchell, J. C., Alexander, B.
D.,  &  Wicks,  S.  R.  (2015).  Influence  of  the  Preparation  Method  on  the Physicochemical  Properties  of  Indomethacin  and  Methyl-Β-Cyclodextrin Complexes. International journal of pharmaceutics , 479 (2), 381-390. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2015.01.010.
Varan, G., Varan, C., Erdoğar, N., Hıncal, A. A., & Bilensoy, E. (2017). Amphiphilic Cyclodextrin Nanoparticles. International journal of pharmaceutics , 531 (2), 457- 469. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.06.010.
Wüpper,  S.,  Lüersen,  K.,  &  Rimbach,  G.  (2021).  Cyclodextrins,  Natural  Compounds, and  Plant  Bioactives—A  Nutritional  Perspective. Biomolecules , 11 (3),  401. https://doi.org/10.3390/biom11030401.
Yadav, K. S., Soni, G., Choudhary, D., Khanduri, A., Bhandari, A., & Joshi, G. (2023). Microemulsions  for  Enhancing  Drug  Delivery  of  Hydrophilic  Drugs:  Exploring Various  Routes  of  Administration. Medicine  in  Drug  Discovery ,  100162. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.medidd.2023.100162.