## Hubungan Kadar HbA1c dan Rasio TG/HDL
dengan Cystatin-C Serum pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2
1 1 2
Hadian Widyatmojo , Indranila Kustarini Samsuria , Ria Triwardhani
1 Bagian Patologi Klinis Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
2 Bagian Patologi Klinis Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Kariadi Semarang
Latar belakang : Diabetes melitus (DM)   tipe 2 dapat menyebabkan komplikasi salah satunya  nefropati.  Kontrol  glikemik  yang  dinilai  dengan  HbA1c  dan  dislipidemia  yang dinilai dengan rasio trigliserida/ high density lipoprotein (TG/HDL) diduga berhubungan dengan  komplikasi  nefropati. Cystatin  C merupakan  petanda  yang  dapat  menilai kerusakan fungsi ginjal dini. Hubungan kadar HbA1c dan rasio TG/HDL dengan Cystatin C pada  pasien  DM  tipe  2  belum  diketahui  dengan  jelas.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui hubungan antara kadar HbA1c dan rasio TG/HDL dengan Cystatin C pada pasien diabetes melitus tipe 2.
Metode : Penelitian observasional analitik dengan pendekatan belah lintang dilakukan pada bulan April – Juni 2019 melibatkan 34 pasien DM tipe 2 di Puskesmas Karang Ayu yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  ekslusi.  Pemeriksaan  kadar  HbA1c  menggunakan metode  HPLC,  rasio  TG/HDL  dihitung  dengan  perbandingan  TG  dengan  HDL  yang diperiksa  menggunakan  alat  kimia  klinik  otomatis,  kadar Cystatin  C menggunakan metode ELISA. Uji statistik menggunakan korelasi Spearman . p <0,05 dianggap signifikan. Hasil : Rerata±SD kadar HbA1c adalah 8,21 ± 1,65. Median (minimum–maksimum) rasio TG/HDL  dan Cystatin  C berturut-turut  adalah  3,65  (1,39,7),  0,72  (0,46–1,22)  mg/L. Korelasi HbA1c dengan Cystatin C dan rasio TG/HDL dengan Cystatin C berturut-turut adalah ( r = 0,505; p = 0,002) dan ( r = 0,471; p = 0,005). Simpulan : Terdapat hubungan positif sedang bermakna antara  kadar  HbA1c  dengan Cystatin C dan rasio TG/HDL dengan Cystatin C pada pasien diabetes melitus tipe 2.
Kata kunci : HbA1c, rasio TG/HDL, Cystatin C, DM.

## Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2019; vol 6 (2) : 86–91
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v6i2.388
Diajukan: 30 Juli 2019 Diterima: 30 September 2019
Afiliasi Penulis: Bagian Patologi Klinis Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro

## Korespondensi Penulis:
Hadian Widyatmojo Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: hadianwidyatmojo@yahoo.com

## PENDAHULUAN
Diabetes melitus (DM) tipe 2 merupakan penyakit kronik yang  membutuhkan  perhatian  khusus  oleh  karena komplikasi yang dapat ditimbulkan misalnya gangguan
1,2 fungsi  ginjal  atau  nefropati.   Nefropati  diabetik memiliki  beberapa  faktor  risiko  diantaranya
3 hiperglikemia dan dislipidemia.  Kondisi hiperglikemia yang  kronik  akan  terbentuk advanced  glycosylation  end- product (AGE)  dan  sitokin  proinflamasi  (TNFα,  TGFβ, dan IL–6) yang dapat menyebabkan perubahan jaringan,
4 salah  satunya  pada  ginjal.   Pemeriksaan  glikosilasi hemoglobin  (HbA1c)  merupakan  pemeriksaan laboratorium  yang  digunakan  sebagai  diagnosis  DM. Kadar  HbA1c  di  darah  tergantung  dari  usia  sel  darah merah,  oleh  karena  itu,  selain  sebagai  penegakkan diagnosis,  pemeriksaan  HbA1c  digunakan  untuk
2,5 evaluasi terapi DM tipe 2.  Dislipidemia dapat memicu inflamasi melalui sekresi sitokin proinflamasi, misalnya TNFα,  TGFβ,  dan  IL–6  yang  memicu  kerusakan 6,7 glomerulus.  Rasio trigliserida / high density lipoprotein cholesterol (TG/HDL) terdiri dari dua komponen lemak yaitu  TG  dan  HDL  yang  berperan  pada  dislipidemia. Rasio  TG/HDL  lebih  menggambarkan  kondisi dislipidemia  dan  risiko  komplikasi  dibandingkan dengan komponen tunggal TG dan HDL. Penelitian yang dilakukan  oleh  Zoppini et  al .  melaporkan  bahwa peningkatan  rasio  TG/HDL  meningkatkan  insidensi 8 komplikasi gangguan ginjal pada DM tipe 2. Cystatin C merupakan  petanda  gangguan  fungsi  ginjal  yang
memiliki  berat  molekul  kecil  (12,8  kDa)  dan isoelectric point tinggi.  Hal  ini  memudahkan Cystatin  C melewati glomerulus  pada  kerusakan  minimal. Cystatin  C 9 merupakan  petanda  yang  lebih  baik  dari  kreatinin. Penelitian  Zhou et  al .  menunjukkan  bahwa Cystatin  C merupakan  prediktor  signifikan  nefropati  pada  pasien 10 DM. Hiperglikemia dan dislipidemia memiliki korelasi dengan  gangguan  fungsi  ginjal  pada  DM  tipe  2. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan hubungan kadar HbA1c sebagai petanda status glikemik dan rasio TG/HDL  sebagai  petanda  dislipidemia  dengan  kadar Cystatin  C serum  sebagai  petanda  fungsi  ginjal  pada pasien DM tipe 2.

## METODE
Penelitian belah lintang dilakukan di Puskesmas Karang Ayu,  Kota  Semarang  pada  bulan  April  –  Juni  2019. Kriteria  inklusi  penelitian  meliputi  pasien  usia 45–65  tahun,  onset  DM  tipe  2  <10  tahun,  dan  pasien dengan  normoalbuminuria.  Kriteria  eksklusi  penelitian meliputi  pasien  dengan  anemia,  lekositosis,  riwayat keganasan, riwayat penyakit jantung, dan konsumsi obat kortikosteroid.  Pengambilan  sampel  menggunakan teknik consecutive  sampling terhadap  pasien  poliklinik prolanis  yang  bersedia  ikut  serta  dalam  penelitian dengan memberikan informed consent . Penelitian ini juga sudah  mendapatkan  layak  etik  dari  Komite  Etik Penelitian  Kesehatan  (KEPK)  Fakultas  Kedokteran
Background : Type 2 diabetes mellitus (DM) can cause chronic complications such as nephropathy. Glycemic control assessed with HbA1c and dyslipidemia assessed by the tryglyceride/high density lipoprotein (TG / HDL) ratio is thought to be associated with complications of nephropathy. Cystatin C is a marker that can assess early kidney function damage. Relationship between HbA1c levels and TG / HDL ratio with Cystatin C in type 2 DM patients is not clearly known. The objectives of this study was to investigate the correlation of HbA1c and TG/HDL ratio with Cystatin C in acute type 2 diabetes mellitus patients. Methods : Analytic observational study with cross sectional approach was conducted in April–June 2019 involving 34 type 2 diabetes mellitus patients at the Karang Ayu Puskesmas who were screened according to the inclusion and exclusion criteria. The level of HbA1c were measured  by  the  HPLC method,  TG/HDL  ratio was  measured  by  automatic  chemistry  analyzerand Cystatin  C was  measured  by  ELISA method. Statistical analysis used Spearman Correlation Test. p <0.05 was considered significant. Results : The mean ± SD HbA1c level was 8.21 ± 1.65. The median (minimum–maximum) ratio of TG / HDL and Cystatin C were 3.65 (1.39.7), 0.72 (0.46–1.22) mg / L, respectively. Correlation of HbA1c with Cystatin C and the ratio of TG / HDL with Cystatin C respectively ( r = 0.505; p = 0.002) and ( r = 0.471; p = 0.005). Conclusion : There are significant moderate positive correlation between HbA1cwith  Cystatin C and TG/HDL ratio with Cystatin C in type 2 diabetes mellitus patients.
Keywords : HbA1c, TG/HDL ratio, Cystatin C, Type 2 Diabetes mellitus

## Abstract
The correlation of HbA1c and TG/HDL ratio with serum cystatin C in type 2 diabetes patients
Hubungan Kadar HbA1c dan Rasio TG/HDL dengan Cystatin-C Serum pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2
Universitas Diponegoro.
Pemeriksaan  HbA1c  dilakukan  menggunakan metode high  performance  liquid  chromatography (HPLC), pemeriksaan  kimia  klinik  untuk  trigliserida  dan  HDL dilakukan  menggunakan  alat  kimia  otomatik  dan
pemeriksaan Cystatin  C dilakukan  dengan  metode enzyme  linked  immunoabsorbent  assay (ELISA)  yang keseluruhannya  telah  dikaliberasi  dan  dilakukan pemantapan  mutu  harian  yang  terdokumentasi.  Uji normalitas  data  menggunakan Saphiro–Wilk ¸sedangkan

## TABEL 1 Data karakteristik dasar penelitian
Karakteristik Jenis kelamin % n Rerata ± SB Median (Min – Maks)
Laki-laki Perempuan
Usia (tahun)
Keterangan : SB : simpangbaku, min : mininum, maks : maksimum
2 IMT (kg/m ) Sistolik (mmHg)
Diastolik (mmHg)
HbA1c (%)
Kolesterol (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) Trigliserida (mg/dl) Rasio TG/HDL ACR (mg/g) Cystatin C (mg/L)
11 23 32,4 67,6
26,65 ± 3,94 117,94 ± 9,14 8,21 ± 1,65 227,71 ± 47,56 144,38 ± 35,30 171,00 ± 79,10 16,84 ± 8,09 0,74 ± 0,14 Hb (g/dl) 3 3 Leukosit (10 /mm ) 13,59 ± 1,37 8,10 ± 1,86 54,03 ± 10,28
76,47 ± 4,85
43,79 ± 10,94 4,21 ± 2,26
25,76 (17,31 – 36,33) 120 (100 – 130) 8,35 (5,7 – 12,9) 235 (141 – 302) 152 (85 – 208) 170,5 (65 – 341) 16,55 (4,1 – 29,8) 0,72 (0,46 – 1,22) 13,45 (10,7 – 16,9) 8,31 (5,03 – 10,21) 56,5 (46 – 65) 80 (70 – 80) 44,5 (12 – 65)
3,65 (1,3 – 9,7) 1,40 1,20 1,00 0,40 4,00 HbA1c 0,80 C ys C 6,00 8,00 10,00 12,00 0,60 14,00 p =0,002 r=0,505 1,40 1,20 1,00 0,40 0,00 TG/HDL 0,80 C ys C 2,00 4,00 6,00 8,00 0,60
10,00
Gambar 1. Diagram scatter plot hubungan kadar HbA1c dengan Cystatin C
Gambar 2. Diagram scatter plot hubungan rasio TG/HDL dengan Cystatin C
Medica Hospitalia | Vol. 6, No. 2, November 2019
uji  korelasi  pada  variabel  menggunakan  uji Spearman . Analisis  statistik  menggunakan  SPSS  versi  16.0. Kebermaknaan dinilai dengan nilai p <0,05.

## HASIL
Penelitian melibatkan 48 pasien DM tipe 2 di poliklinik Prolanis  Puskesmas  Karang  Ayu,  Semarang.  Sepuluh pasien  dengan  nefropati  diabetik  yang  dinilai  dengan peningkatan albumin creatinine ratio (ACR) dan 4 pasien dengan  peningkatan  nilai  leukosit  dieksklusi  dari penelitian sehingga terdapat 34 subyek penelitian yang terdiri  dari  23  subyek  penelitian  berjenis  kelamin perempuan  (67,6%)  dan  11  subyek  penelitian  berjenis kelamin laki-laki (32,4%). Rentang usia subyek penelitian secara  keseluruhan  adalah  46–65  tahun  dengan  rerata usia 55,66 ± 6,36 tahun, dengan nilai tengah usia 56 tahun. Data  ditampilkan  sebagai  nilai  rerata  ±  SB  (Simpang baku/Standar  deviasi),  dan  nilai  median  (minimum maksimum). Data karakteristik dasar subyek penelitian dapat dilihat pada tabel 1.
Hubungan  antara  HbA1c  dan Cystatin  C serum menggunakan  uji  korelasi  non  parametrik Spearman . Hasil  uji  hubungan  antara  kadar  HbA1c  dengan Cystatin  C serum  diperoleh r =0,505  dengan p =0,002, artinya terdapat hubungan positif sedang antara HbA1c dengan Cystatin  C .  Uji  hubungan  antara  kadar  HbA1c dengan Cystatin C serum pada pasien DM tipe 2 dapat dilihat pada diagram scatter plot (Gambar 1).
Hubungan antara rasio TG/HDL dan Cystatin C serum  menggunakan  uji  korelasi  non  parametrik Spearman .  Hasil  uji  hubungan  antara  rasio  TG/HDL dengan Cystatin  C serum  diperoleh r =0,471  dengan p =0,005, artinya terdapat hubungan positif sedang antara rasio TG/HDL dengan Cystatin C . Uji hubungan antara rasio TG/HDL dengan Cystatin C serum pada pasien DM tipe 2 dapat dilihat pada diagram scatter plot (Gambar 2).

## DISKUSI
Jenis  kelamin  subyek  penelitian  adalah  23  berjenis kelamin perempuan (67,6%) dan 11 berjenis kelamin laki- laki  (32,4%)  dengan  rerata  usia  55,66  ±  6,36  tahun  dan rentang  usia  46–65  tahun.  Data  ini  sesuai  dengan Riskesdas  2018  yang  menyatakan  prevalensi  penderita DM lebih tinggi pada perempuan (1,8%) dibandingkan laki-laki (1,2%) dengan rentang usia terbanyak penderita
11 pada  usia  45-64  tahun.   Usia  merupakan  salah  satu faktor  risiko  DM  tipe  2.  Data  di  Amerika  Serikat menunjukkan usia di atas 45 tahun memiliki prevalensi 8 kali (20%) lebih tinggi dibandingkan usia 18–44 tahun 12 (2,4%).   Peningkatan  prevalensi  DM  tipe  2  pada  usia lanjut berhubungan dengan terjadinya penurunan fungsi sel  β  pankreas  yang  memproduksi  insulin  di  dalam tubuh  sehingga  mempengaruhi  kemampuan  ambilan 13 glukosa ke dalam jaringan.
Indeks massa tubuh (IMT) pada subyek memiliki 2 rerata 26,65±10,28 kg/m2 dengan median 25,76 kg/m ,
2 2
nilai minimum 17,31 kg/m  dan maksimum 36,33 kg/m . Menurut klasifikasi WHO, rerata IMT pada penelitian ini 14 masuk  dalam  kategori overweight .   Hasil  penelitian  ini sesuai  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Mihardja, et  al .  dimana  kondisi overweight dan  obesitas memiliki  prevalensi  yang  tinggi  menderita  DM  tipe  2 15 (68,4%).   Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Ganz, et  al . menyebutkan  peningkatan  IMT  meningkatkan  risiko
16 terjadinya DM tipe 2.  Peningkatan IMT pada obesitas dapat menyebabkan resistensi insulin. Jaringan adiposa yang  berlebih  berkontribusi  dalam  peningkatan  asam lemak di sirkulasi yang akan menyebabkan penumpukan lemak  di  otot  dan  hati,  serta  peningkatan  metabolit seperti diasilgliserol yang mengaktifkan isoform protein kinase C yang menghambat sinyal insulin seluler. Efek merugikan dari beberapa adipokin seperti TNF α dan IL6 yang diproduksi secara berlebihan oleh jaringan adiposa dan  berkurangnya  produksi  adiponektin  adalah mekanisme  yang  dapat  meningkatkan  terjadinya  DM
17,18 tipe 2 pada obesitas.
Hasil penelitian ini didapatkan hubungan positif sedang yang bermakna antara HbA1c dengan Cystatin C serum  ditunjukkan  dengan  nilai p =0,002  dan r =0,505. Hasil  ini  menunjukkan  bahwa  kontrol  glikemik  yang buruk  dapat  meningkatkan  risiko  gangguan  fungsi ginjal. Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan  oleh  El–Kafrawy, et  al .  dimana  didapatkan HbA1c  memiliki  korelasi  sedang  dengan Cystatin  C 19 dengan p =0,000  dan r =0,56.   Penelitian  lain  oleh Cheng, et al . menyimpulkan bahwa nilai HbA1c secara independen berkaitan dengan progresifitas status ginjal 20 pada pasien DM.
Hemoglobin terglikosilasi (HbA1c) terbentuk dari kondensasi  glukosa  dengan  residu N–terminal  valine setiap  rantai  β  pada  HbA  untuk  membentuk schiff  base yang  tidak  stabil. Schiff  base yang  terbentuk  kemudian mengalami Amadori rearrangement untuk membentuk ketoamin yang stabil yaitu HbA1c, oleh karena itu HbA1c merupakan  indikator  penting  kontrol  glikemik  jangka panjang yang merefleksikan kondisi glukosa darah dua sampai  tiga  bulan  sebelumnya  dan  memiliki  korelasi 21 dengan risiko komplikasi kronik pada DM tipe 2.
Peningkatan  glukosa  akan  mengaktifkan  jalur sinyal  seluler  seperti  diasilgliserol-PKC,  AGEs  dan stresoksidatif  yang  merupakan  kunci  dalam  terjadinya
22 kerusakan glomerulus pada DM.  A dvanced glycation end products (AGEs)  merupakan  hasil  glikasi  protein ireversibel.  Produk  AGEs  yang  sudah  terbentuk  akan merusak  se  dengan  memodifikasi  atau  merusak  fungsi protein  intraseluler  dan  ekstraseluler,  misalnya  AGEs memodifikasi  kolagen  tipe  IV  yang  menyebabkan peningkatan  permeabilitas  membran  basal  glomerulus. Peningkatan AGEs juga akan menyebabkan peningkatan 23 kepadatan dan ekspansi matriks ekstraseluler di ginjal.
Hubungan Kadar HbA1c dan Rasio TG/HDL dengan Cystatin-C Serum pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2
Matriks ekstraseluler merupakan perubahan morfologis utama  yang  menyebabkan  penebalan  membran  basalis dan  perluasan  matriks  mesangial  glomerulus,  hal  ini menyebabkan  penurunan  fungsi  ginjal  dan  kebocoran 24 albumin. Cystatin  C diproduksi  konstan  oleh  sel  berinti, difiltrasi  oleh  glomerulus  dan  dimetabolisme  oleh tubulus  proximal. Cystatin  C merupakan  biomarker endogen  untuk  menilai  gangguan  fungsi  ginjal  oleh k a r e n a   m e m i l i k i   k o r e l a s i   d e n g a n   L F G   d a n 25,26 albuminuria. Penelitian  lain  menyebutkan  bahwa Cystatin  C serum  merupakan  petanda  awal  kerusakan 27 ginjal pada pasien DM.
Sebagai parameter kontrol glikemik, peningkatan HbA1c  menggambarkan  kondisi  hiperglikemik  kronik. Hubungan  antara  peningkatan  HbA1c  dengan kerusakan  ginjal  menandakan  kondisi  hiperglikemik yang  terus  berlangsung.  Kadar  HbA1c  digunakan sebagai petanda kontrol glikemik yang berperan dalam komplikasi kronik pada DM tipe 2 dan Cystatin C sebagai petanda awal gangguan ginjal pada DM tipe 2.
Hasil  penelitian  didapatkan  hubungan  positif sedang  yang  bermakna  antara  rasio  TG/HDL  dengan Cystatin C serum ditunjukkan dengan nilai p =0,005 dan r =0,471.  Hasil  ini  menunjukkan  bahwa  kondisi dislipidemia  dapat  meningkatkan  risiko  gangguan 22 fungsi ginjal pada pasien DM tipe 2.
Dislipidemia  merupakan  abnormalitas  klinis penting  yang  dapat  ditemukan  pada  pasien  DM. Karakteristik  dislipidemia  pada  diabetes  antara  lain peningkatan  konsentrasi  trigliserida  (TG),  penurunan high density lipoprotein cholesterol (HDL) dan peningkatan konsentrasi small  dense  low  density  lipoprotein  cholesterol (sdLDL). Dislipidemia pada DM tipe 2 disebabkan oleh resistensi  insulin.  Resistensi  insulin  menyebabkan mobilisasi free  fatty  acid (FFA)  dari  jaringan  adiposa menuju hepar yang menyebabkan peningkatan produksi 28 TG dan penurunan HDL. Peran dislipidemia dalam patogenesis gangguan ginjal  pada  DM  tipe  2  masih  merupakan  masalah penelitian,  namun  terdapat  mekanisme  yang  mungkin dapat  menyebabkan  gangguan  ginjal  pada  kondisi 29 dislipidemia.  Lipoprotein kaya TG dapat menstimulasi inflamasi melalui sekresi sitokin proinflamasi, misalnya TNFα,  TGFβ,  dan  IL–6.  Sitokin  proinflamasi  tersebut selanjutnya  memicu  produksi  ROS  yang  menyebabkan k e r u s a k a n   g l o m e r u l u s .   A k t i v a s i   T G F β   j u g a meningkatkan  pengendapan  matriks  ekstraseluler  di 6,7,29 tubulointerstitium  dan  mesangium. Selain  jalur TGF–β, lipoprotein kaya trigliserida dapat mengaktifkan monosit dan merusak glikokaliks seluler, menyebabkan peningkatan  permeabilitas  dalam  glomerulus. Lipoprotein teroksidasi dapat menghambat vasodilatasi yang dimediasi nitrat oksida, memodulasi proliferasi sel mesangial,  dan  meningkatkan  ekspresi  kemoatraktan monosit. Kondisi tersebut berkontribusi terhadap cedera
glomerulus  dan  timbulnya  albuminuria  serta 7,29 peningkatan Cystatin C pada nefropati dini. Hubungan  antara  peningkatan  rasio  TG/HDL dengan Cystatin  C menandakan  kondisi  dislipidemia yang  terus  berlangsung.  Rasio  TG/HDL  digunakan sebagai  petanda  dislipidemia  yang  berperan  dalam komplikasi  pada  DM  tipe  2  dan Cystatin  C sebagai petanda  awal  gangguan  ginjal  pada  DM  tipe  2.  Hasil penelitian  ini  sesuai  dengan  penelitian  Senghor, et  al . yang menunjukkan adanya hubungan bermakna antara 30 dislipidemia dengan Cystatin  C serum.  Penelitian lain yang  dilakukan  oleh  Russo, et  al .  menyebutkan  bahwa rendahnya  nilai  HDL  dan  tingginya  TG  merupakan 31 faktor risiko independen penyakit ginjal pada diabetes.
Keterbatasan pada penelitian ini tidak dilakukan pemeriksaan  berat  jenis  urin,  silinderuria  mikroskopik, fungsi  tiroid  dan  petanda  tumor.  Berat  jenis  urin  dan silinderuria  mikroskopik  dapat  menilai  fungsi  tubulus yang  dapat  mempengaruhi  kadar Cystatin  C .  Penyakit tiroid  dan  keganasan  diketahui  dapat  mempengaruhi hasil pemeriksaan Cystatin C .

## SIMPULAN
Penelitian  ini  membuktikan  adanya  hubungan  positif sedang  bermakna  antara  kadar  HbA1c  dengan  kadar Cystatin  C serum  dan  adanya  hubungan  positif  sedang bermakna antara rasio TG/HDL dengan kadar Cystatin C serum pada pasien diabetes melitus tipe 2 . Hiperglikemia yang  dinilai  dengan  HbA1c  serta  dislipidemia  yang dinilai  dengan  rasio  TG/HDL  merupakan  faktor  risiko terhadap gangguan fungsi ginjal dini yang dapat dinilai dengan Cystatin  C serum  pada  pasien  DM  tipe  2. Penelitian  selanjutnya  perlu  dilakukan  terkait  dengan kadar Cystatin  C terhadap  komplikasi  lain  pada  DM tipe 2.

## DAFTAR PUSTAKA
1. PERKENI. Konsensuspengendalian dan pencegahan diabetes melitusTipe 2 di Indonesia. Jakarta: PERKENI;  2015.
2. Papatheodoru  K,  Papanas  N,  Banach  M,  Papazoglu  D, Edmonds  M.  Complications  of  diabetes.  J  of  Diabetes  Res 2016;1(2):1–3.
3. Dabla  P.  Renal  function  in  diabetic  nephropathy.  World  J Diabetes. 2010;1(2): 48–56.
4. World Health Organization. Use of glycated hemoglobin in the diagnosis  of  diabetes  mellitus.  Geneva:  World  Health Organization; 2011.
5. Suryaatmadja  M.  Pemeriksaankadar  HbA1c  untuk  diagnosis prediabetes.  In  :  Pendidikan  Berkesinambungan  Patologi Klinik  2013. Jakarta : FKUI;2013. P.57–69.
6. Chen  S,  Tseng  C.  Dyslipidemia,  Kidney  Disease,  and Cardiovascular  Disease  in  Diabetic  Patients.  Rev  of  diabetic studies 2013;10(2):88–100.
7. Prakash  J.  Dyslipidemia  in  diabetic  kidney  disease.  Clinical Queries Nephrology 2012;1(2):115–118.
8. Zoppini  G,  Negri  C,  Stoico  V,  Casati  S,  Pichiri  I,  Bonora  E. Triglyceride–high density lipoprotein cholesterol is associated
with microvascular complications in type 2 diabetes mellitus. Metabolism j 2012;1(1):22–29.
9. Bassiouny  K,  Khalil  H,  Abed-Elmaghed  W,  El–Halfawey  H. Serum  cystatin  c  as  an  early  and  efficacious  biomarker  of diabetic nephropathy. Am J Med Sci 2015, 5(5): 246–252
10. Zhou  B,  Zou  H,  Xu  G.  Clinical  utility  of  serum  cystatin  c  in predicting  diabetic  nephropathy  among  diabetes  mellitus patients. Kidney blood press res 2016;41:919–928.
11. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan  Republik  Indonesia.  Riskesdas  2018.  Jakarta  : Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 2018.
12. Selvin  E,  Parrinello  C.  Age–related  differences  in  glycaemic control in diabetes. Diabetologia 2013; 56(12):1–5.
13. Lee P, Halter J. The pathophysiology of hyperglycemia in older adults  :  clinical  considerations.  Diabetes  Care  2017;40(4)  : 444–452.
14. World Health Organization. Appropriate body-mass index for Asian population and its implications for policy and itervention strategies. Lancet 2004;363(1):157–163.
15. Mihardja L, Soetrisno U, Soegondo S. Prevalence and clinical profile  of  diabetes  mellitus  in  productive  aged  urban Indonesians. J Diabetes Investig 2014;5(5):507–512.
16. Ganz  M,  Wintfeld  N,  Li  Q,  Alas  V,  Langer  J,  Mete  H.  The association of body mass index with the risk of type 2 diabetes: a case control study  nested in an electronic health records system in  the  united  states.  Diabetology  &  metabolic  syndrome 2014;50(6):1–8
17. Day C, Bailey C. Obesity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis 2011;11(2):55–61.
18. Pedrini  M.  Human  Trigliseride-rich  lipoproteins  impair glukose metabolism and insulin signalling in IL 6 skletal muscle cells  independently  of  non  esterified  fatty  acid  levels. diabetologia: 2010, 48(4): 756–66
19. El-Kafrawy N, Shohaib A, El–Deen S, El Babbary H, Seleem A. Evaluation  of  serum  cystatin  c  as  an  indicator  of  early  renal function  decline  in  type  2  diabetes.  Menoufia  Med  J 2014;27(2):60–65.
20. Cheng D, Fei Y, Liu Y, Li J, Xue Q, Wang X. HbA1c variability and the risk of renal status progression in diabetes mellitus: A Meta Analysis. PloS One 2014;9(12):1–13.
21. Sherwani S, Khan H, Ekhzaimy A, Masood A, Sakharkar M. Significance  of  HbA1c  test  in  diagnosis  and  prognosis  of diabetic patients. Biomark insight 2016;11(7):95–104.
22. Sulaiman  M.  Diabetic  nephropathy  :  recent  advances  in pathophysiology  and  challenges  in  dietary  management. DiabetolMetabSyndr 2019;11(7):1–5.
23. Toth–Manikowski  S,  Atta  M.  Diabetic  kidney  disease  : Pathophysiology  and  therapeutic  targets.  J  Diabetes  res 2015;5(5):1–16.
24. Kolset  S,  Reinholt  F,  Jenssen  T.  Diabetic  nephropathy  and extracellular  matrix.  J  Histochem  Cytochem  2012;60(12): 976–986.
25. Jeon Y, Kim M, Kang S. Cystatin C as an early marker of diabetic nephropathy  in  patients  with  type  2  diabetes.  Clin  lab 2013;59(11):1221–1229.
26. Futrakul  N,  Futrakul  P.  Biomarker  for  early  renal microvascular  and  diabetic  kidney  disease.  Renal  failure 2017;39(1):505–511.
27. Rigalleau V, Beauvieux M, Le Moigne F, Lasseur C, Chauveau P,  Raffaitin  C, et  al .  Cystatin  C  improves  the  diagnosis  and stratification of chronic kidney disease, and the estimation of glomerular  filtration  rate  in  diabetes.  Diabetes  Metab2008; 34(5): 482–489.
28. Palazhy  S,  Viswanathan  V.  Lipid  abnormalities  in  type  2 diabetes  with  overt  nephropathy.  Diabetes  metab  J 2017;41(2):128–134.
29. Kachhawa  K,  Varma  M,  Kachhawa  P,  Sahu  A,  Shaikh  M, Kumar  S.  Study  of  Dyslipidemia  and  Cystatin  C  Levels  as  a Predictive  Marker  of  Chronic  Kidney  Disease  in  Type  2 Diabetes  Mellitus  Patients  at  a  Teaching  Hospital  in  Central India. J IntegrNephrolAndrol 2016;3(1):24–28.
30. Senghor A, Williams E, Naveen S. Correlation of Cystatin C and Cardiovascular  Risk  Markers  in  Uncontrolled  Type  2  DM. IJPCR 2013;5(2):79–82.
31. Russo GT, De Cosmo S, Viazzi F, Pacilli A, Ceriello A, Genovese S, et  al .  Plasma  Triglycerides  and  HDL–C  Levels  Predict  the Development of Diabetic Kidney Disease in Subjects With Type 2  Diabetes:  The  AMD  Annals  Initiative.  Diabetes  care 2016;39(12):2278–2287.