Wahana-Bio: Jurnal Biologi dan Pembelajarannya ISSN 2085-8531 ( print ); ISSN 2721-5946 ( online ) Volume 15, Nomor 1, Tahun 2023, Hal. 1 – 11 Available online at: https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/wb

## Potensi Senyawa Aktif Mengkudu (Morinda citrifolia) sebagai Antifungi Candida albicans melalui Pendekatan in Silico
Khaerunissa Anbar Istiadi * , Erma Suryanti, Dewi Chusniasih Program Studi Biologi, Institut Teknologi Sumatera, Lampung Selatan, Lampung, Indonesia
*Surel penanggung jawab tulisan: khaerunissa.istiadi@bi.itera.ac.id
Article History
Received: 18 March 2023. Received in revised form: 20 April 2023. Accepted: 2 May 2023.
Abstrak. Candida albicans merupakan mikrobiota normal pada manusia. Peningkatan jumlah C. albicans dapat menyebabkan infeksi baik pada vagina, mulut, esofagus maupun kuku. Sap- 3  berperan  dalam  infeksi  khususnya  proses  adhesi  dan  berpotensi  menjadi  target  terapi C. albicans. Penelitian ini bertujuan untuk  menganalisis potensi senyawa aktif  dari mengkudu ( Morinda  citrifolia )  sebagai  antifungi  melalui  analisis  penambatan  molekuler  senyawa  aktif dengan  protein  Sap-3.  Senyawa  dianalisis  karakteristik drug-likeness secara in  silico berdasarkan parameter Lipinski Rule of Five . Penambatan molekuler dilakukan pada ligan uji- protein  Sap3  yang  telah  dipreparasi  diawali  dengan  validasi  pada  ligan  asli-protein  Sap3 berdasarkan Lamarckian Genetics Algorithm. Energi ikatan paling tinggi adalah Beta-sitosterol (-8,77  kcal/mol),  Alizarin  (-6,47  kcal/mol),  Morindone  (-6,51  kcal/mol),  Quercetin  (-5,76 kcal/mol),  Pepstatin  A  (-5,55  kcal/mol),  Scopoletin  (-5,26  kcal/mol),  Kaempferol  (-5,13 kcal/mol).  Senyawa  bioaktif  dari  mengkudu  ( Morinda  citrifolia )  berpotensi  dikembangkan sebagai obat antifungi dan dapat diuji lebih lanjut melalui pengujian in vitro dan in vivo.
Kata Kunci: Candida albicans, In silico, Morinda citrifolia, Penambatan Molekuler, Sap3
Abstract. Candida  albicans  is  a  normal  microbiota  in  humans.  However,  the  imbalance  and increasing number of C. albicans can cause infections in the vagina, mouth, esophagus, and nails. Sap-3 plays role in the infections especially in the adhesion process, and can used as a therapeutic target for C.albicans. Here an attempt has been  made to analyze the potential of the  active  compounds  from  noni  (Morinda  citrifolia)  as  an  antifungal  by  molecular  docking towards  Sap-3  protein.  Drug-likeness  characteristics  were  analyzed  based  on  the  Lipinski Rule  of  Five.  Validation  of  molecular  docking  of  Sap-3  protein-native  ligand  was  conducted followed  by  molecular  docking  of  the  Sap3  protein-test  based  on  the  Lamarckian  Genetics Algorithm. The highest binding energy is Beta-sitosterol (-8.77 kcal/mol), followed by Alizarin (- 6.47  kcal/mol),  Morindone  (-6.51  kcal/mol),  Quercetin  (-5.76  kcal/mol),  Pepstatin  A  (-5.55 kcal/mol), Scopoletin (-5.26 kcal/mol), Kaempferol (-5.13 kcal/mol). Bioactive compounds from noni (Morinda citrifolia) can be an appropriate choice as antifungal and for further experiments through in vitro and in vivo tests.
Keywords: Candida albicans, In silico, Morinda citrifolia, Molecular docking, Sap3
ISSN 2721-5946 ( online ) Hal. 1 – 11

## 1. PENDAHULUAN
Candida  albicans merupakan  mikroba  normal  yang  ada  di  permukaan  kulit,  vagina, uretra,  saluran  pencernaan,  saluran  genital  seperti  vagina  dan  antara  kulit  dan  jari- jari  kuku  tangan  dan  kaki. C.albicans dapat  menyebabkan  infeksi  ketika  jumlahnya meningkat  dan  tidak  seimbang (d’Enfert et  al .,  2021;  Lopes  &  Lionakis,  2022;
Talapko et  al. ,  2021). C.  albicans dapat  mengkolonisasi  permukaaan  kulit  dan mukosa hingga dapat menyebabkan infeksi yang sistemik pada tubuh (Talapko et al ., 2021). Infeksi  pada permukaan mukosa dapat menyebabkan beberapa  infeksi pada vagina  ( vulvovaginal  candidiasis [VVC]),  pada  mulut  (oropharyngeal  candidiasis [OPC]), pada esofagus ( esophageal candidiasis [EPC]), pada kuku (onychomycosis) (Lopes  &  Lionakis,  2022).  Infeksi  sistemik  jamur  dapat  menyebar  melalui  pembuluh darah dan mengkolonisasi di hati, limpa, jantung, dan/atau ginjal. Kondisi kandidiasis sistemik dapat menyebabkan kematian (Pappas et al ., 2018).
C. albicans memiliki  kisaran  inang  yang  beragam  dan  memiliki  kemampuan kolonisasi  pada  permukaan  inang  secara  cepat  (Mayer et  al. ,  2013). C.  albicans mengekspresikan enzim Secreted Aspartic Proteinase (Sap) yang berkaitan dengan sifat  virulensi Candida ,  seperti  kemampuan  membentuk  hifa,  adhesi,  serta perubahan  fenotip  (Schaller et  al .,  2003).  Salah  satu  Sap  yang  dihasilkan  adalah Sap-3 yang berperan dalam proses adhesi Candida pada permukaan mukosa serta menjadi target terapi terhadap C. albicans (Naglik et al ., 2004).
Pengobatan penyakit candidiasis saat ini banyak menggunakan senyawa obat antifungal  sintetik  topikal  maupun  sistemik.  Beberapa  C. albicans ditemukan mengalami resistensi terhadap antifungal (Talapko et al ., 2021). Kelompok senyawa echinocandins  dan  flukonazol  adalah  senyawa  antifungal  yang  tidak  dapat  lagi digunakan  untuk  terapi  beberapa  strain Candida sp.  karena  masalah  resistensi (Pappas et  al .,  2018).  Selain  itu,  senyawa  antifungi  sintetik  umumnya  memiliki toksisitas  yang  cukup  tinggi,  serta  dapat  menginduksi  kerusakan  ginjal  dan  liver (Tocci et al ., 2018). C.albicans dapat membentuk lapisan biofilm, perubahan fenotip, serta ekspresi gen resisten yang berkaitan dengan pompa efluks pada sel, sehingga senyawa  obat  antifungi  sintetik  tidak  lagi  efektif  menghambat  pertumbuhan C. albicans (Soliman et al ., 2017).
Tumbuhan  masih  menjadi  sumber  primer  senyawa  obat  yang  dapat digunakan  untuk  mengatasi  penyakit  infeksi  mikroba,  termasuk C.  albicans .  Bahan
ISSN 2721-5946 ( online )
Hal. 1 – 11
alam  pada  jaringan  tumbuhan  diketahui  mengandung  molekul  bioaktif  yang melimpah  dan  berpotensi  menjadi  agen  terapi  pengganti  obat-obatan  sintetik (Megawati & Wahyuni, 2021).
Mengkudu ( Morinda citrifolia ) diketahui memiliki aktivitas sebagai antimikroba.
Senyawa  fenolik  seperti  L-asperulosida,  alizarin,  scopoletin,  dan  atrakuinon  pada mengkudu  berperan  menghambat  pertumbuhan  mikroba  (Abou  Assi et  al .,  2017; Jeyabalan et  al .,  2017).  Ekstrak  akuades  buah Morinda  citrifolia menunjukkan adanya  aktivitas  penghambatan  terhadap Candida  albicans menggunakan  metode uji  cakram  (Barani et  al .,  2014;  Simatupang et  al .,  2017;  Singh et  al. ,  2019).  Fraksi aseton  serta  fraksi  n-heksana  dari  ekstrak Morinda  ctirifolia masing-masing menunjukkan  aktivitas  penghambatan  yang  kuat  dan  sedang  terhadap Candida albicans (Hardani et al ., 2020; Holanda et al ., 2020). Berdasarkan hal tersebut, perlu dilakukan  eksplorasi  target  senyawa  aktif  yang  memiliki  aktivitas  penghambatan tinggi terhadap Candida albicans.
Eksplorasi  kandidat  obat  dari  senyawa  aktif  dapat  dilakukan  secara in  silico dengan memanfaatkan teknologi bioinformatika. Metode in silico dapat mempersingkat  waktu  serta  mereduksi  biaya  pengembangan  obat  melalui  simulasi komputasi  tertentu.  Metode  penambatan  molekuler  ( molecular  docking) dapat dilakukan  untuk  simulasi  interaksi  antara  senyawa  aktif  dan  protein  target  dalam pengembangan obat salah satunya antifungi terhadap Candida albicans (Silva et al ., 2019).  Pada  penelitian  akan  dilakukan  analisis  terhadap  senyawa  bioaktif  dari mengkudu  sebagai  agen  antifungi Candida  albicans melalui  penghambatan  protein target Sap-3 dengan pendekatan penambatan molekuler.

## 2. METODE PENELITIAN
Struktur tiga dimensi protein Sap 3 Candida albicans diunduh dari Protein Data Bank (https://www.rcsb.org)  dengan  PDB  ID “2H6T”.  Preparasi  protein  dilakukan  dengan memisahkan protein dengan ligan asli/ native ligand , menghilangkan molekul air serta menambahkan atom hidrogen menggunakan Autodock Tools (Morris et al ., 1998).
Senyawa  aktif Morinda  citrifolia yang  digunakan  untuk  analisis in  silico didasarkan  pada  penelitian  sebelumnya  serta  informasi  dari website HerbalDB (http://herbaldb.farmasi.ui.ac.id/v3/index.php?v=search)  (Abou  Assi et  al .,  2017; Jeyabalan et al ., 2017; Sumolang et al ., 2018; Yanuar et al ., 2011).   Senyawa yang
ISSN 2721-5946 ( online ) Hal. 1 – 11
digunakan sebagai  ligan uji adalah Alizarin, Beta-sitosterol, Morindone, Kaempferol, Scopoletin,  Quercetin.  Struktur  tiga  dimensi  senyawa  aktif  dari Morinda  citrifolia diunduh  dari  PubChemID  (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)  dalam  bentuk  .sdf kemudian  dikonversi  menjadi  .pdb  menggunakan  OpenBabel (O’Boyle et al .,  2011). Penapisan  ligan  untuk  mengetahui  sifat  mirip  obat  ( drug-likeness) dilakukan  melalui analisis  berdasarkan Lipinski  Rule  of  Five pada  website  http://www.scfbio- iitd.res.in/software/drugdesign/lipinski.jsp#anchortag.
Penambatan  molekuler  dilakukan  dengan  Autodock  Tools  pada  Autodock Vina (Morris et al ., 2009). Validasi penambatan molekuler ( redocking) dilakukan pada ligan  asli  pada  protein  Sap-3  yang  digunakan.  Sisi  aktif  dari  protein  ditentukan  dari interaksi antara ligan asli dan protein Sap-3. Penambatan molekuler antara ligan dan protein  dilakukan  berdasarkan  algoritma  Lamarckian  Genetics  (LGA)  (Morris et  al ., 1998).  Hasil  penambatan  molekuler  divisualisasikan  menggunakan  LigPlot+  untuk menganalisis interaksi residu asam amino pada kompleks ligan-protein (Laskowski & Swindells, 2011).

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN

## 3.1 Analisis Ligan
Senyawa  yang  digunakan  sebagai  ligan  dalam  penelitian  dianalisis karakteristiknya  melalui  analisis drug-likeness berdasarkan  Lipinski Rule  of  Five dilakukan  untuk  mengetahui  senyawa  dengan  potensi  sebagai  kandidat  antifungi. Kriteria  yang  digunakan  dalam Lipinski  Rule  of  Five antara  lain  adalah  massa molekuler  <500  Da,  jumlah  donor  ikatan  hidrogen  <5,  jumlah  akseptor  ikatan hidrogen <10, nilai lipofilisitas/log P <5, serta nilai reaktivitas molekuler antara 40-130 (A. Lipinski et al ., 1997).
Tabel 1 . Hasil analisis drug-likeness senyawa berdasarkan Lipinski Rule of Five
No Senyawa Massa molekuler Donor Ikatan Hidrogen Penerima Ikatan Hidrogen LogP Reaktivitas Molekuler 1 Alizarin 240 2 4 1,873 63,078 2 Beta-sitosterol 414 1 1 7,745 150,195 3 Morindone 270 3 5 1,291 63,334 4 Kaempferol 286 4 6 0.646 62.824 5 Scopoletin 192 1 4 0.979 42.606 6 Quercetin 302 5 7 0.524 64.369
ISSN 2721-5946 ( online )
Hal. 1 – 11
Berdasarkan  analisis drug  likeness pada  Tabel  1 , seluruh  senyawa  yang digunakan  sebagai  ligan  uji  memenuhi  persyaratan  parameter Lipinski  Rule  of  Five sehingga diprediksikan memiliki karakteristik fisikokimia serupa dengan obat oral (C. A.  Lipinski,  2004;  Nusantoro  &  Fadlan,  2020).  Namun  pada  beta-sitosterol,  nilai reaktivitas molekuler berada di luar standar.

## 3.2   Validasi Penambatan Molekuler
Penambatan molekuler dilakukan pada daerah situs pengikatan protein target “2H6T”.  Parameter  yang  digunakan  dalam  penambatan  molekuler  adalah grid  box dengan ukuran 40x40x56 Å dan grid center pada koordinat x= -1.661 Å, y= 20.748 Å, z= 13.192 Å. Validasi penambatan molekuler dilakukan dengan menambatkan ulang ligan  asli  pada  situs  aktif  dan  membentuk  kompleks  protein.  Hasil  validasi penambatan  molekuler  valid  jika  nilai  RMSD  ( root-mean-squared  deviation )  <2  Å (Gohlke et  al .,  2000).  Nilai  RMSD  yang  diperoleh  dari  hasil  penambatan  molekuler adalah  1,42  Å  sehingga  penambatan  molekuler  antara  ligan  asli-protein  valid  dan dapat  digunakan  untuk  proses  penambatan  molekuler  senyawa  uji  (Zheng et  al ., 2022).  Kompleks  struktur  validasi  penambatan  molekuler  ditunjukkan  pada  Gambar 1.
Gambar 1 . Konformasi kompleks ligan asli-protein Sap-3 Candida albicans
ISSN 2721-5946 ( online ) Hal. 1 – 11

## 3.3  Penambatan Molekuler Dan Interaksi Molekuler
Penambatan  molekuler  antara  ligan  uji  dan  protein  target  dilakukan berdasarkan  algoritma Lamarckian  Genetics dengan  parameter  penambatan  sesuai dengan validasi penambatan molekuler ligan asli, grid box dengan ukuran 40x40x56 Å  dan grid  center pada  koordinat  x=  -1.661  Å,  y=  20.748  Å,  z=  13.192  Å.
Penambatan molekuler dilakukan dengan menggunakan Pepstatin A sebagai kontrol positif,  serta  Alizarin,  Beta-sitosterol,  Morindone,  Kaempferol,  Scopoletin,  Quercetin dari Morinda citrifolia sebagai ligan uji yang telah dipreparasi sebelumnya.
Tabel 3. Hasil penambatan molekuler kontrol dan ligan uji pada protein Sap-3
No Ligan Energi Ikatan (kcal/mol) Residu asam amino 1 Pepstatin A (Kontrol) -5,55 VAL12, TYR84, GLY85, ASP86, GLU193, LEU216, THR221, THR222, ILE223, SER301, TYR303, ILE305 2 Alizarin -6,74 TYR84, ASP86, ILE123, GLY220, THR221 , THR222 3 Beta-sitosterol -8,77 SER13, VAL30, GLY34, GLY 85 , TYR84, ASP86 , THR88, VAL119, GLN121, LEU216, GLY220, TYR303 , ILE305 4 Morindone -6,51 TYR84, GLY85 , ASP86, GLY220, THR221, THR222, ILE305 5 Kaempferol -5,13 ASP32, SER35, TYR84, GLY85 , ASP86, LEU216, ASP218, GLY220 6 Scopoletin -5,26 VAL12, TYR84, GLY85 , GLY220, THR221, THR222 7 Quercetin -5,76 ASP32, GLY34, SER35, GLY85, T HR221,
THR222
Nilai  energi  ikatan  dari  pose  terbaik  dari  sepuluh  pengulangan  penambatan molekuler disajikan pada Tabel 3. Energi ikatan paling positif yaitu Kaempferol (-5,13 kcal/mol), Scopoletin  (-5,26 kcal/mol), Pepstatin A (-5,55 kcal/mol), Quercetin (-5,76 kcal/mol),  Morindone  (-6,51  kcal/mol),  Alizarin  (-6,47  kcal/mol),  serta  Beta-sitosterol (-8,77  kcal/mol).  Nilai  energi  ikatan  yang  semakin  rendah  atau  semakin  negatif menunjukkan semakin kuatnya interaksi antara senyawa ligan dan protein (Gilson et al., 1997; Owoloye et al., 2022). Nilai energi ikatan yang semakin kecil menunjukkan bahwa  kecenderungan  berinteraksi  secara  spontan  antara  ligan-reseptor  semakin tinggi.  Kekuatan  interaksi  antara  senyawa  dan  protein  disebabkan  karena  stabilitas dan kekuatan interaksi non-kovalen antara senyawa uji dan protein target (Fadilah et al .,  2017;  Matter  &  Güssregen,  2018).  Berdasarkan  hasil  penambatan  molekuler,
ISSN 2721-5946 ( online )
Hal. 1 – 11
diketahui  bahwa  nilai  energi  ikatan  dari  ligan  uji  berupa  senyawa  alizarin,  beta- sitosterol dan morindone memiliki afinitas yang lebih tinggi dibandingkan Pepstatin A.
Gambar 2 . Interaksi ligan dengan protein Sap-3 (a) Pepstatin A, (b) Morindone, (c) Beta- sitosterol, (d) Alizarin, (e) Kaempferol, (f) Scopoletin, (g) Quercetin.
Residu  asam  amino  yang  terlibat  dalam  interaksi  antara  ligan  dan  protein ditunjukkan  pada  Tabel  3  dengan  hasil  analisis  interaksi  antara  ligan-protein  serta ligan uji-protein disajikan pada Gambar 2. Berdasarkan hasil analisis interaksi asam amino  pada  Tabel  3,  ligan  uji  memiliki  kesamaan  interaksi  dengan  protein  pada pepstatin A serta mengenai situs pengikatan protein Sap-3. Sap-3 diketahui memiliki beberapa situs pengikatan baik pada S1, S2, S3 dan S4 (Borelli et al. , 2007). Residu asam amino pada S1 adalah VAL30, TYR84, ASP86, THR88, VAL119, dan ILE123. Residu  asam  amino  S2  adalah  S2  GLY85,  ASP86,  THR221,  TYR225,  SER301, TYR303, dan ILE305, pada S3 consists of VAL12, SER13, ASP86, THR88, SER188, ASP120,  dan  GLY220.  Pada  sisi  S4  residu  yang  terlibat  adalah  VAL12,  THR222, ILE223,  TYR225,  GLN295,  LEU297,  dan  GLY299  (Borelli et  al .,  2007).  Interaksi pada  senyawa  aktif  yang  diuji  terjadi  pada  residu  asam  amino  di  situs  pengikatan
ISSN 2721-5946 ( online ) Hal. 1 – 11
tersebut. Morindone berinteraksi dengan asam amino sisi aktif protein Sap-3 sesuai penelitian Borelli et al., 2007 yakni pada residu asam amino TYR84, GLY85, ASP86, THR221,  ILE305.  Morindone  merupakan  senyawa  golongan  Anthraquinone  yang merupakan kelompok metabolit sekunder dan diketahui memiliki aktivitas antibakteri, antifungi,  antioksidan  serta  antikanker  berdasarkan  uji in  vitro (Duval et  al .,  2016).
Penelitian  Borroto et  al .,  2010  menunjukkan  bahwa  morindone  dari Morinda  royoc memiliki aktivitas antifungi dengan MIC 1.9 μg/mL.

## 4  SIMPULAN
Berdasarkan  analisis  penambatan  molekuler,  senyawa  aktif  dari  buah  mengkudu ( Morinda citrifolia ) yakni Alizarin, Beta-sitosterol, Morindone, Kaempferol, Scopoletin,
Quercetin  memiliki  potensi  aktivitas  penghambatan  terhadap  Sap-3 Candida albicans , ditunjukkan  dengan nilai  energi  ikatan  pada rentang -5,13 kcal/mol – -8,77 kcal/mol.    Senyawa  alizarin,  beta-sitosterol,  dan  morindone  memiliki  nilai  energi ikatan yang lebih rendah dibandingkan Pepstatin A. Senyawa bioaktif dari mengkudu ( Morinda  citrifolia )  berpotensi  dikembangkan  sebagai  senyawa  antifungi  dan  dapat diuji lebih lanjut melalui pengujian in vitro dan in vivo.

## DAFTAR PUSTAKA
Abou Assi, R., Darwis, Y., Abdulbaqi, I. M., Khan, A. A., Vuanghao, L., & Laghari, M. H.  (2017). Morinda  citrifolia (Noni):  A  comprehensive  review  on  its  industrial uses,  pharmacological  activities,  and  clinical  trials. Arabian  Journal  of Chemistry , 10, 691 –707. https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2015.06.018.
Barani,  K.,  Manipal,  S.,  Prabu,  D.,  Ahmed,  A.,  Adusumilli,  P.,  &  Jeevika,  C.  (2014). Anti-fungal activity of Morinda citrifolia (noni) extracts against Candida albicans : An  in  vitro  study. Indian  Journal  of  Dental  Research ,  25,  188. https://doi.org/10.4103/0970-9290.135918.
Borelli, C., Ruge, E., Schaller, M., Monod, M., Korting, H. C., Huber, R., & Maskos, K. (2007). The crystal structure of the secreted aspartic proteinase 3 from Candida albicans and  its  complex  with  pepstatin  A. Proteins:  Structure,  Function,  and Bioinformatics , 68, 738 –748. https://doi.org/10.1002/prot.21425.
Borroto,  J.,  Salazar,  R.,  Pérez,  A.,  Quiros,  Y.,  Hernandez,  M.,  Waksman,  N.,  & Trujillo,  R.  (2010).  Antimicrobial  activity  of  the  dichloromethane  extract  from  in vitro cultured roots of Morinda royoc and its main constituents. Natural Product Communications , 5, 809 –810. https://doi.org/10.1177/1934578x1000500526.
d ’Enfert,  C.,  Kaune,  A.-K.,  Alaban,  L.-R.,  Chakraborty,  S.,  Cole,  N.,  Delavy,  M., Kosmala,  D.,  Marsaux,  B.,  Fróis-Martins,  R.,  Morelli,  M.,  Rosati,  D.,  Valentine, M., Xie, Z., Emritloll, Y., Warn, P. A., Bequet, F., Bougnoux, M.-E., Bornes, S.,
ISSN 2721-5946 ( online )
Hal. 1 – 11
Gresnigt,  M.  S.,  Brown,  A.  J.  P.  (2021).  The  impact  of  the  Fungus-Host- Microbiota  interplay  upon Candida  albicans infections:  current  knowledge  and new  perspectives. FEMS  Microbiology  Reviews ,  45.  https://doi.org/10.1093/ femsre/fuaa060.
Duval,  J.,  Pecher,  V.,  Poujol,  M.,  &  Lesellier,  E.  (2016).  Research  advances  for  the extraction, analysis and uses of anthraquinones: A review. Industrial Crops and Products , 94, 812 –833. https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2016.09.056.
Fadilah,  F.,  Yanuar,  A.,  Arsianti,  A.,  Andrajati,  R.,  &  Purwaningsih,  E.  H.  (2017).  In Silico Study  of Aryl Eugenol Derivatives  as Anti-Colorectal Cancer  by Inducing of Apoptosis. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research , 10, 345. https://doi.org/10.22159/ajpcr.2017.v10i12.21233.
Gilson, M. K., Given, J. A., Bush, B. L., & McCammon, J. A. (1997). The statistical- thermodynamic  basis  for  computation  of  binding  affinities:  a  critical  review. Biophysical  Journal ,  72,  1047 –1069.  https://doi.org/10.1016/S0006-3495(97) 78756-3.
Gohlke,  H.,  Hendlich,  M.,  &  Klebe,  G.  (2000).  Knowledge-based  scoring  function  to predict protein-ligand interactions. Journal of Molecular Biology , 295, 337 –356. https://doi.org/10.1006/jmbi.1999.3371.
Hardani,  R.,  Krisna,  I.  K.  A.,  Hamzah,  B.,  &  Hardani,  M.  F.  (2020).  Uji  Anti  Jamur Ekstrak Buah Mengkudu (Morinda citrifolia L.). Jurnal IPA & Pembelajaran IPA , 4, 92 –102. https://doi.org/10.24815/jipi.v4i1.16579.
Holanda,  L.,  Bezerra,  G.  B.,  &  Ramos,  C.  S.  (2020).  Potent  Antifungal  Activity  of Essential  Oil  from Morinda  citrifolia Fruits  Rich  in  Short-chain  Fatty  Acids. International  Journal  of  Fruit  Science ,  20,  S448 –S454.  https://doi.org/10.1080/ 15538362.2020.1738975.
Jeyabalan,  S.,  Subramanian,  K.,  Maheswara,  U.,  Cheekala,  R.,  &  Krishnan,  C. (2017).  GC-MS  analysis  and  in-silico  antipsychotic  activity  of Morinda  citrifolia (Indian Noni). Journal of Applied Pharmaceutical Science . https://doi.org/10.7324/JAPS.2017.70412.
Laskowski,  R.  A.,  &  Swindells,  M.  B.  (2011).  LigPlot+:  Multiple  ligand-protein interaction  diagrams  for  drug  discovery. Journal  of  Chemical  Information  and Modeling . https://doi.org/10.1021/ci200227u.
Lipinski, A., Lombardo, F., Dominy, B. W., & Feeney, P. J. (1997). Experimental and computational  approaches  to  estimate  solubility  and  permeability  in  drug discovery and development settings. Adv. Drug Delivery Rev. , 23, 25.
Lipinski,  C.  A.  (2004).  Lead-  and  drug-like  compounds:  the  rule-of-five  revolution. Drug  Discovery  Today:  Technologies ,  1,  337 –341.  https://doi.org/10.1016/ j.ddtec.2004.11.007.
Lopes,  J.  P.,  &  Lionakis,  M.  S.  (2022).  Pathogenesis  and  virulence  of Candida albicans. Virulence ,  13,  89 –121.  https://doi.org/10.1080/21505594.2021. 2019950.
ISSN 2721-5946 ( online ) Hal. 1 – 11
Matter,  H.,  &  Güssregen,  S.  (2018).  Characterizing  hydration  sites  in  protein-ligand complexes  towards  the  design  of  novel  ligands. Bioorganic  &  Medicinal Chemistry Letters , 28, 2343 –2352. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2018.05.061.
Mayer,  F.  L.,  Wilson,  D.,  &  Hube,  B.  (2013). Candida  albicans pathogenicity mechanisms. Virulence , 4, 119 –128. https://doi.org/10.4161/viru.22913.
Megawati, A., & Wahyuni, I. S. (2021). Potential of Herbal Medicine in Asia for Oral Candidiasis  Therapy:  a  Systematic  Review. International  Journal  of  Applied Pharmaceutics , 13, 1 –6. https://doi.org/10.22159/IJAP.2021.V13S4.43794.
Morris,  G.  M.,  Goodsell,  D.  S.,  Halliday,  R.,  Huey,  R.,  Hart,  W.  E.,  Belew,  R.  K.,  & Olson, A. J. (1998). Automated Docking Using a Lamarckian Genetic Algorithm and Empirical Binding Free Energy Function. J. Comput. Chem. , 19, 1662.
Morris, G. M., Huey, R., Lindstrom, W., Sanner, M. F., Belew, R. K., Goodsell, D. S., & Olson, A. J. (2009). Autodock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexiblity. J. Computational Chemistry , 16, 2785 –2791.
Naglik, J., Albrecht, A., Bader, O., & Hube, B. (2004). Candida albicans proteinases and host/pathogen interactions. Cellular Microbiology , 6, 915 –926. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2004.00439.x.
Nusantoro,  Y.  R.,  &  Fadlan,  A.  (2020).  Analisis  Sifat  Mirip  Obat,  Prediksi  ADMET, dan  Penambatan  Molekular  Isatinil-2-Aminobenzoilhidrazon  dan  kompleks logam  transisi  Co(II),  Ni(II),  Cu(II),  Zn(II)  Terhadap  BCL2-XL. Akta  Kimia Indonesia , 5, 114. https://doi.org/10.12962/j25493736.v5i2.7881.
O ’Boyle,  N.  M.,  Banck,  M.,  James,  C.  A.,  Morley,  C.,  Vandermeersch,  T.,  & Hutchison,  G.  R.  (2011).  Open  Babel:  An  open  chemical  toolbox. Journal  of Cheminformatics , 3, 33. https://doi.org/10.1186/1758-2946-3-33.
Owoloye,  A.  J.,  Ligali,  F.  C.,  Enejoh,  O.  A.,  Musa,  A.  Z.,  Aina,  O.,  Idowu,  E.  T.,  & Oyebola,  K.  M.  (2022).  Molecular  docking,  simulation  and  binding  free  energy analysis  of  small  molecules  as  PfHT1  inhibitors. PLOS  ONE ,  17,  e0268269. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0268269.
Pappas, P. G., Lionakis, M. S., Arendrup, M. C., Ostrosky-Zeichner, L., & Kullberg, B. J.  (2018).  Invasive  ucandidiasis. Nature  Reviews  Disease  Primers ,  4,  18026. https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.26.
Schaller, M., Krnjaic, N., Niewerth, M., Hamm, G., Hube, B., & Korting, H. C. (2003). Effect  of  antimycotic  agents  on  the  activity  of  aspartyl  proteinases  secreted  by Candida albicans . Journal of Medical Microbiology , 52, 247 –249. https://doi.org/10.1099/jmm.0.05048-0.
Silva, D. R., Sardi, J. de C. O., Freires, I. A., Silva, A. C. B., & Rosalen, P. L. (2019). In  silico  approaches  for  screening  molecular  targets  in Candida  albicans :  A proteomic  insight  into  drug  discovery  and  development. European  Journal  of Pharmacology , 842, 64 –69. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.10.016.
Simatupang,  O.  C.,  Abidjulu,  J.,  &  Siagian,  K.  V.  (2017).  Uji  daya  hambat  ekstrak daun mengkudu ( Morinda citrifolia L.) terhadap pertumbuhan Candida albicans secara in vitro. E-GIGI , 5. https://doi.org/10.35790/eg.5.1.2017.14701.
ISSN 2721-5946 ( online )
Hal. 1 – 11
Singh, M., Singh, S., Salgar, A. R., Prathibha, N., Chandrahari, N., & Swapna, L. A. (2019). An In Vitro Comparative Evaluation of Antimicrobial Efficacy of Propolis, Morinda  Citrifolia  Juice,  Sodium  Hypochlorite  and  Chlorhexidine  on Enterococcus  faecalis and Candida  albicans . The  Journal  of  Contemporary Dental Practice , 20, 40 –45. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10024-2473.
Soliman,  S.S.M.,  Semreen,  M.H.,  El-Keblawy,  A.  A.,  Abdullah,  A.,  Uppuluri,  P.,  & Ibrahim,  A.  S.  (2017).  Assessment  of  herbal  drugs  for  promising  anti-Candida activity. BMC Complementary and Alternative Medicine , 17, 1 –9. https://doi.org/10.1186/s12906-017-1760-x.
Sumolang,  D.,  Pontoh,  J.,  &  Abidjulu,  J.  (2018).  Analisis  Komponen  Kimia  pada Berbagai  Tingkat  Umur  Buah  Mengkudu  ( Morinda  citrifolia L)  Menggunakan Kromatografi Gas. Jurnal Ilmiah Farmasi , 7, 71 –78.
Talapko, J., Juzba šić, M., Matijević, T., Pustijanac, E., Bekić, S., Kotris, I., & Škrlec, I. (2021). Candida albicans —The Virulence Factors and Clinical Manifestations of Infection. Journal of Fungi , 7, 79. https://doi.org/10.3390/jof7020079.
Tocci,  N.,  Perenzoni,  D.,  Iamonico,  D.,  Fava,  F.,  Weil,  T.,  &  Mattivi,  F.  (2018). Extracts from Hypericum hircinum subsp. majus exert antifungal activity against a  panel  of  sensitive  and  drug-resistant  clinical  strains. Frontiers  in Pharmacology , 9, 1 –10. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00382.
Yanuar, A., Mun ’im, A., Lagho, A. B. A., Syahdi, R. R., Rahmat, M., & Suhartanto, H. (2011). Medicinal  Plants  Database  and  Three  Dimensional  Structure  of  the Chemical  Compounds  from  Medicinal  Plants  in  Indonesia .  8,  180 –183. http://arxiv.org/abs/1111.7183.
Zheng, L., Meng, J., Jiang, K., Lan, H., Wang, Z., Lin, M., Li, W., Guo, H., Wei, Y., & Mu,  Y.  (2022).  Improving  protein –ligand  docking  and  screening  accuracies  by incorporating a scoring function correction term. Briefings in Bioinformatics , 23. https://doi.org/10.1093/bib/bbac051.