## Gangguan Pendengaran pada Infeksi Citomegalovirus Kongenital

## Tri Juda Airlangga, Rossa Martiastini, Retta
Citomegalovirus  merupakan  penyebab  gangguan  pendengaran non genetik yang merupakan infeksi virus intrauterin dan bersifat kongenital.  Infeksi  CMV  pada  kehamilan,  berpotensi menimbulkan kecacatan permanen seperti sensorineural hearing loss (SNHL),  gangguan  penglihatan,  epilepsi  dan global  delay development . Infeksi citomegalovirus dapat bersifat simptomatik dan asimptomatik yang sangat sulit dideteksi keberadaannya bila tidak  dilakukan  pemeriksaan  awal  fungsi  pendengaran. Diperlukan  pemeriksaan  skrining,  dan  diagnosis  serta follow  up fungsi  pendengaran  pada  bayi  baru  lahir  yang  berisiko  maupun positif  terinfeksi  CMV.  Sifat  gangguan  pendengaran  yang ditimbulkan yang fluktuatif mengakibatkan perlunya pemeriksaan yang berulang dan konsisten setiap 3 bulan merupakan kendala yang dihadapi dalam deteksi ini.
Kata kunci : CMV asimptomatik, SNHL fluktuatif, BERA

## Departemen THT–KL Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia / RSUPN Cipto Mangunkusumo, Jakarta

## Abstrak
Cytomegalovirus a non-genetic causes of hearing loss which is a viral  infection  and  intrauterine  and  can  be  part  of  congenital. Infection  of  CMV  in  pregnancy,  potentially  causing  permanent disability  such  as  sensorineural  hearing  loss  (Sensorineural hearing loss), vision disorders, epilepsy and global development delay  Citomegalovirus  infection  can  be  symptomatic  and asymptomatic very difficult to screen exist if they are not carried out  the  initial  examination  of  auditory  function.  Required screening,  and  diagnosis  and  follow-up  hearing  function  in newborns who are at risk or infected with CMV positive. Typical of hearing can be fluctuating need to rescreen the hearing threshold is one of the problem for this case.
Keywords : CMV asimptomatic, SNHL fluctuatif, BERA

## Abstract
Hearing disorder of congenital cytomegalovirus

## Review Article
Med Hosp 2017; vol 4 (2) : 72–76

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
Sitomegalovirus  merupakan  penyebab  paling  sering infeksi  kongenital  dan  penyebab  utama  ketulian  pada bayi  dan  anak-anak.  Sekitar  14%  bayi/anak  yang terinfeksi  CMV  kongenital  didapatkan  adanya  SNHL dan  lebih  dari  setengah    ketulian  pada  infeksi  CMV kongenital  tidak  terdeteksi  pada  awal  kelahiran  dan bermanifestasi sebagai gangguan pendengaran beberapa bulan/tahun kemudian (delayed-onset) ,   hanya sebagian 1,2 kecil tuli saraf   yang terdeteksi pada awal kelahiran.
Penelitian  terakhir  melaporkan  bahwa  22% bayi/anak-anak  dengan  infeksi  CMV  memiliki  resiko terdapat  SNHL.  SHNL  pada  infeksi  CMV  kongenital lebih  sering  terjadi  pada  infeksi  primer  kehamilan trimester pertama. Pada penelitian yang dilakukan oleh
3 Foulon  I et  al ,   menunjukkan  CMV  yang  terjadi  pada trimester  1  atau  lebih,  akan  memberikan  gambaran 3 karakteristik SNHL yang cenderung berbeda. Dikutip  dari  Fowler  KB et  al ,  Wiliamson et  al , 4 Foulon I dan Dahle AJ et al, Foulon I et al menyatakan bahwa  ambang  dengar  pada  anak-anak  dengan  infeksi CMV    kongenital  tidak  stabil.  Ambang  dengar  tidak hanya  mengalami  penurunan  yang  progresif  juga ditemukan adanya fluktuasi maupun perbaikan ambang 4 dengar.
D e t e k s i   d i n i   a d a n y a   g a n g g u a n   f u n g s i pendengaran  dan  pemahaman  mengenai  karakteristik SNHL pada infeksi CMV, dapat membantu menentukan pilihan  terapi  dan  habilitasi  pada  bayi/anak  yang terinfeksi CMV kongenital sehingga dapat memperbaiki 4, 5 kemampuan bicara lebih dini.

## Citomegalovirus (CMV)
CMV merupakan  penyebab utama SNHL non-herediter dan  berkontribusi  terhadap  gangguan  perkembangan saraf pada anak.
CMV merupakan virus DNA famili Herpesviridae yang mampu bertahan (masa latensi) dalam waktu yang lama  di  dalam host dan  kemudian  dapat  teraktivasi kembali.  Virus  ini  ditransmisikan  melalui  kontak langsung  antara  individu,  yaitu  kontaminasi  dari  urin, saliva,  semen,  sekret  vagina  dan  air  susu.  Kontaminasi melalui droplet sangat jarang terjadi. Virus mati  dengan proses  pemanasan,  sabun,  detergen  dan  proses
6 diinfektan.
Penularan virus pada bayi dan janin dapat melalui t i g a   c a r a   y a i t u :   ( 1 )   i n t r a u t e r i   y a i t u   p l a s e n t a , (2)  intrapartum  (3)  post  natal  yaitu  selama  proses menyusui. penularan melalui intrauterin adalah proses transmisi  yang  paling  penting  karena  dapat 6,7 menimbulkan defisit neurologi.
Penularan  virus  dapat  terjadi  secara  primer maupun  rekuren.  Infeksi  primer  pada  maternal didefinisikan  sebagai  serokonversi  antibodi  Ig  G  CMV menjadi  positif  selama  masa  kehamilan  atau  kadar serologi antibodi Ig M yang sangat tinggi dan kadar Ig G yang  rendah  pada  serum  darah  yang  diambil  pada kehamilan  trimester  pertama  yang  kemudian  terjadi penurunan  kadar  IgM  dan  kenaikan  kadar  IgG  pada follow up berikutnya. Dikutip dari Alhfors et al dan Stagno 6 et  al oleh  Malm  G,   melaporkan  infeksi  primer  pada maternal  sekitar 1–4%  dengan resiko penularan ke janin 30–40%,  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  resiko penularan  pada  infeksi  rekuren.  Dan  penelitian  oleh
8 Bodeus et al menunjukkan adanya perbedaan signifikan secara  statistik  ( p <0,001)  peningkatan  resiko  transmisi CMV  pada  kehamilan  trimester  ketiga (late seroconversion) 6,14  kali  dibandingkan  pada  kehamilan 3,6,8 trimester pertama dan kedua (early seroconversion) . 3 Penelitian  oleh  Foulon  I et  al ,   menunjukkan bahwa  infeksi  primer  yang  terjadi  pada  trimester kehamilan  dapat menjadi faktor penentu adanya SNHL pada  bayi/anak.  Sebanyak  80%  anak-anak  yang dilahirkan  dengan  infeksi  CMV  pada  masa  kehamilan trimester  pertama,  didapatkan  SNHL.  Dikutip  oleh 3 Foulon  I et  al dari  Pass et  al ,  menyatakan  bahwa  pada anak-anak yang dilahirkan dengan infeksi primer pada kehamilan trimester pertama didapatkan SNHL dengan resiko yang lebih tinggi. Informasi tentang pengaruh usia kehamilan  terhadap  virulensi  infeksi  CMV  kongenital membantu  menentukan  prognosis,  diagnosis, tatalaksana  dan  strategi  pencegahan  infeksi  tersebut 3,9 pada masa kehamilan.
Prevalensi  infeksi  CMV  kongenital  yang  tinggi dan  morbiditas  yang  serius,  sangat  diperlukan p e n a n g a n a n   y a n g   e f e k t i f   u n t u k   m e n c e g a h penularan/transmisi infeksi CMV pada masa kehamilan.
Vaksin  CMV  bertujuan  mempertahankan  kondisi imunitas yang sudah ada pada wanita yang memasuki masa  kehamilan.  Respon  imun  ini  melindungi  janin, melalui  transplasenta  IgG  dan  antibodi  penetral
10 memblok masuknya virus ke dalam sel-sel janin.
Pengembangan  vaksin  CMV  menjadi  priortitas utama  di  semua  institusi  kedokteran,  namun  lisensi untuk  penggunaanya  secara  luas  belum  ada.  Terdapat sejumlah intervensi yang sudah dikenal guna mencegah terjadinya penularan infeksi CMV ini, yaitu antara lain, (1)  edukasi  kebersihan  tangan  pada  wanita  hamil, (2)  skrining  maternal  prenatal  untuk  mengidentifikasi adanya  hyperimun  globulin  (3)  terapi  antiviral, (4) skrining bayi baru lahir sebagai diagnosis dini  adanya 11 SNHL delay-onset .
10
Dikutip dari Nigro et al , oleh Mc Carthy MP et al penelitian  tentang  penggunaan CMV hiperimmune globulin intra umbilikal, intraamnion dan intravena. CMV hiperimmune  globulin diproduksi  oleh  plasma  manusia yang  sudah diskrining terdapat  baik antivirus  maupun imunomodulator  CMV .  Untuk  pasien  dengan  kondisi imunocompromised digunakan vaksin jenis CMV spesific T-cell therapy .  pada penelitiannya  Nigro et al memeriksa 31 wanita hamil yang telah   terinfeksi CMV kongenital dan  diberikan  vaksin CMV  hiperimmune  globulin , didapatkan hanya 1 wanita memiliki bayi yang terinfeksi CMV  kongenital.  Dari  14  wanita  hamil  yang  menolak pengobatan  didapatkan  7  wanita  yang  memiliki  bayi dengan  CMV  kongenital  simtomatik  (OD:  0,02  dan  p <0,001).  Berdasarkan  penelitian  tersebut, CMV 10 hiperimmune globulin aman pada kehamilan. Dikutip dari penelitan Picono et al , oleh Mc Carthy 10 MP et al ,    sebuah studi kohort pada 1951 wanita hamil minggu ke-12 IgG dan IgM spesifik CMV negatif, beserta pasangannya  diberikan  edukasi  baik  lisan  maupun tulisan  sebagai  pencegahan  terhadap  infeksi  CMV kongenital. Hasil pemeriksaan antibodi pada minggu ke- 36  didapatkan  angka  serokonversi  0,26%.  Hasil penelitian  ini  menunjukkan  edukasi  tentang  personal higiene efektif sebagai pencegahan terhadap timbulnya
10 serokonversi CMV.
Untuk  memastikan  efektivitas  dan  keamanan vaksin  serta  intervensi  dengan edukasi dan perubahan perilaku  sebagai  pencegahan  serokonversi  masih diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  dengan  metode Randomized Control Trial (RCT). Hingga saat ini   metode intervensi  perubahan  perilaku  dan  edukasi  masih merupakan metode pencegahan   terbaik bagi penularan 10 infeksi CMV kongenital.

## Patofisiologi kerusakan syaraf pendengaran pada CMV
Infeksi  CMV  merupakan  penyebab  utama  kecacatan perkembangan  neurologis  dan  SNHL  non  herediter. M e k a n i s m e   p a t o f i s i o l o g i   i n f e k s i   C M V   y a n g menimbulkan SNHL belum diketahui dengan jelas dan
tatalaksana  infeksi  CMV  kongenital  juga  belum  ada standarisasi.
Pada penelitian yang dilakukan oleh Teisser N et 12 al ,   terhadap  6  janin  yang  terinfeksi  CMV  pada  usia kehamilan 19–35 minggu. Semua janin tersebut  memiliki virus load yang tinggi di cairan amnion, lesi yang berat pada organ visera dan sistem saraf pusat (SSP). Seperti 12 dikutip  dari  Lazzaroto et  al oleh  Teisser  N et  al , melaporkan  bahwa  nilai  DNA  CMV  yang  tinggi  pada cairan  amnion  mengindikasikan  peningkatan  resiko semakin  beratnya  infeksi  CMV  yang  terjadi.  Pada penelitian ini ditemukan adanya lesi difus  terdiri dari sel cytomegalic yang berisi badan inklusi dan sel-sel inflamasi didapatkan  pada  telinga  dalam,  otak,  plasenta  yang menunjukkan  adanya  penyebaran  melalui  hematogen. Infeksi  pada  koklea  ditemukan  terutama  di  stria 12 vaskularis, organ korti  dan juga pada organ vestibular.
Stria  vaskularis  merupakan  epitel  yang  dilapisi oleh  pembuluh  darah.  Disfungsi  pada  stria  vaskularis disebabkan oleh adanya cytopathic effect CMV dan proses inflamasi yang mengganggu homeostasis dan potensial listrik kalium, dengan merusak   pompa ion kalium atau secara  tidak  langsung  merusak  ikatan  sel/ cellular junction .  Kerusakan  yang  terjadi  pada  membran Reissner's  dapat  menyebabkan  perubahan  gradien elektrokimia antara endolimfe dan perilimfe. Mekanisme kerusakan yang terjadi pada organ vestibular juga karena 12 gangguan pada gradien kalium. 12 Pada penelitian oleh Teisser N et al didapatkn bahwa  mekanisme  utama  terjadinya  SNHL  diduga diakibatkan  perubahan  pada  homeostasis  kalium melalui  kerusakan/lesi  pada  koklea  yang  di  stria vaskularis dan membran Reissner's. Disregulasi kalium di  kompartemen  endolimfe  yang  berat  dan  lama berperan  pada  terjadinya  gangguan  pendengaran. Sedangkan  lesi  pada  jalur  auditori  menyebabkan 12 gangguan integrasi dari informasi pendengaran sentral.
Beratnya  infeksi  dan  penyebaran  CMV dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu masa kehamilan dan virus  load ;  faktor  janin  dan virus  load yang memungkinkan terjadinya replikasi virus menjadi jenis sel yang berbeda dan; kualitas barier ( blood brain barrier , 12 inner ear-blood ,  dan brain-inner ear ).
Kerentanan telinga terhadap infeksi CMV terjadi pada  masa  kehamilan  trimester  pertama,  hal  ini  bisa dijelaskan  melalui  perkembangan  embriologi,  labirin membranosa  dibentuk  antara  minggu  ke-3  dan  ke-10 3 masa kehamilan.

## Diagnostik CMV Kongenital
Hampir semua CMV didapat pada dewasa dan wanita hamil tidak menunjukkan adanya gejala.   Hanya sekitar 10–15%  dengan  CMV  terdapat  gejala,  gambaran  klinis klasik  ditandai  dengan  keterlibatan  multipel  organ, terutama retikuloendotelial dan SSP dengan atau tanpa
kerusakan  okular  dan  pendengaran.  Gejala  yang  jelas dapat berupa kuning, hepatosplenomegali, mikrosefali, petekie,  dan Intra  uterine  growth  retardation (IUGR) seringkali terjadi pada bayi baru lahir. CMV kongenital pada anak-anak dapat menyebabkan bermacam-macam bentuk disabilitas baik yang berdiri sendiri maupun yang dengan  kombinasi,  seperti  retardasi  mental,  autisme, gangguan  belajar, cerebral  palsy ,  epilepsi  gangguan 6,7 pendengaran, gangguan penglihatan hingga kebutaan. Infeksi CMV kongenital merupakan satu-satunya penyebab utama SNHL pada masa kanak-kanak. SNHL terdapat pada sekitar 10–15% dari seluruh bayi dengan infeksi  CMV  kongenital  dan  sebanyak  30–65%nya merupakan  infeksi  yang  simtomatis.  SNHL  dapat muncul  sebagai late/delay  onset dalam  usia  6  tahun pertama  pada  bayi  dengan  CMV  kongenital  yang simtomatik  maupun  asimtomatik,  kepustakaan  lain menyebutkan usia 5–7 tahun.  Pada umumnya anak-anak dengan  infeksi  CMV  simtomatis  terdapat  SNHL  pada usia  yang  lebih  muda  dan  derajat  yang  lebih  berat dibandingkan  dengan  anak-anak  dengan  infeksi  CMV yang  asimtomatik.  SNHL  dapat  bersifat  fluktuatif, progresif,  dan  perbaikan  ambang  dengar.  Diagnosis infeksi CMV kongenital yang akurat  harus tegak dalam waktu  3  minggu  sejak  test  serologi  maupun  virologi. Lebih dari 3 minggu infeksi kongenital CMV tidak dapat dibedakan  dengan  infeksi  yang  didapat.  Diagnosis infeksi CMV kongenital pada bayi dengan ditemukannya virus (1) isolasi virus dari urin; (2) identifikasi DNA CMV dengan  PCR  pada  urin,  darah  (termasuk dried  blood spoot/DBS ),  saliva  dan  CSS  dimana  sampel  diambil sebelum bayi berusia 3 minggu; (3) deteksi kadar antigen IgM CMV dalam darah. Deteksi antigen CMV didalam darah  dapat  mendiagnosis  infeksi  CMV  dengan  cepat,
6,7 namun cara ini memiliki sensitivitas yang rendah.
Diagnosis dapat dilakukan diluar waktu 3 minggu setelah  kelahiran,  dengan  pengambilan  darah  secara retrospektif,  yaitu 3–5 hari setelah bayi lahir, yang  secara rutin  digunakan  sebagai  skrining  gangguan  metabolik herediter.  Sampel  ini  dapat  disimpan  dalam  jangka waktu yang lama, sehingga dapat mendiagnosis secara retrospektif  pada  anak-anak  dengan  gangguan pendengaran dan ensefalopati. Untuk mengetahui jenis infeksi  CMV  maternal,  diagnosis  CMV  kongenital dikombinasikan  dengan  analisa  serologis  dari  sampel darah  post  partum  bersamaan  dengan  pemeriksaan pada bayi . jika serum  pada saat hamil trimester pertama tersedia,  maka  dapat  membedakan  infeksi  primer  atau reaktivasi/rekuren. Salah satu kesulitan diagnosis CMV kongenital  yaitu,  waktu  tenggat  4  minggu  pasca  bayi 6,7 dilahirkan.

## Skrining Pendengaran pada bayi/anak dengan infeksi CMV kongenital
Beberapa studi meyebutkan bahwa ambang dengar pada
anak-anak  dengan  CMV  kongenital  cenderung  tidak stabil.  Terjadi  penurunan  ambang  dengar  yang  berat, dapat  menetap  maupun  progresif  dan  dapat  terjadi perbaikan  ambang  dengar.  SNHL  yang  timbul  dari derajat  ringan  hingga  sangat  berat,  dan  dapat  terjadi unilateral maupun bilateral. SNHL dikatakan perbaikan, apabila terdapat perbaikan ambang dengar > 10 dB pada satu  atau  lebih  frekuensi.  Perbaikan  ambang  dengar mencapai  30dB  sampai  50dB,  perbaikan  juga  dapat terjadi pada SNHL berat bilateral.  Dikutip dari Dahle AJ
4 et  al oleh  Foulon  I   menyatakan  perbaikan  ambang dengar  terjadi  pada  48%  infeksi  CMV  kongenital asimtomatik  dan  21%  pada  simtomatik.  SNHL  dapat bermanifestasi saat lahir maupun late/delay onset , bersifat fluktuatif  maupun  progresif.  SNHL  yang  bersifat progresif yaitu penurunan ambang dengar >10dB pada 1 atau  lebih  frekuensi,  sedangkan  bersifat  fluktuatif didefinisikan sebagai penurunan ambang dengar >10dB pada  1  atau  lebih  frekuensi  yang  diikuti  pebaikan 4-7 >10dB. Joint  Commite  on  Infant  Hearing (JCIH)  telah mengesahkan program deteksi dan intervensi dini pada gangguan  pendengaran  pada  bayi.  Tujuan  program tersebut adalah memaksimalkan kemampuan linguistik dan perkembangan berbahasa untuk anak-anak dengan gangguan  pendengaran,  karena  tanpa  proses pembelajaran  bahasa  yang  baik,  anak-anak  dengan gangguan  pendengaran  akan  mengalami  gangguan dalam  komunikasi,  proses  belajar  dan  perkembangan 15 emosi sosial.
Skrining dikerjakan pada bayi dengan usia kurang dari  1  bulan,  dan  skrining  ulang  akan  dikerjakan  pada usia kurang dari 3 bulan, bila didapatkan hasil “gagal”. Bayi  harus  dilakukan  intervensi  sebelum  usia  6  bulan, bila  terdiagnosis  terdapat  gangguan  pendengaran. Dengan  atau  tanpa  faktor  risiko  terjadinya  gangguan pendengaran,  pengawasan  dan  observasi  terhadap perkembangan perkembangan komunikasi dimulai usia 15 2 bulan sejak dilakukannya pemeriksaan.
Skrining  pendengaran  harus  mengidentifikasi secara  khusus  gangguan  pendengaran  dengan p e m e r i k s a a n   y a n g   j a n g k a   p a n j a n g ,   a d a n y a keterlambatan  perkembangan  akibat  gangguan pendengaran, tersedianya tehnik skrining fisiologis dan intervensi yang efektif. Karena SNHL pada infeksi CMV dengan delay-onset tidak  terdeteksi  pada  program Universal  Auditory  Newborn  Screening ,  oleh  karena  itu perlu  dilakukan  pendekatan  yang  efektif  dengan mengkombinasikan  program  tersebut  dengan  deteksi infeksi CMV kongenital pada periode 3–4 minggu bayi baru lahir  kongenital  pada saat lahir. Berdasarkan JCIH , bayi  dengan  faktor  resiko  namun  lulus  pemeriksaan audiologi perlu evaluasi ulang pada usia 24 sampai 30  bulan.  Pada  infeksi  CMV  kongenital  diperlukan evaluasi  dini  dan  lebih  sering.  Pada  penelitian  oleh
3 Foulon I et al ,  evaluasi audiologi dilakukan pada usia 1,
4,  8  bulan,  1  tahun.  Dan  diharapkan  paling  tidak  50% kasus  SNHL  dengan  infeksi  CMV  kongenital  yang 3,6,15,16 terdeteksi pada program neonatal hearing screening . Untuk  menentukan  tatalaksana  yang  terbaik diperlukan  pemahaman  yang  baik  terhadap karakteristik  SNHL.  Pilihan  pemeriksaan  program skrining  pendengaran  pada  bayi  baru  lahir  umumnya menggunakan Otoacoustic  Emission (OAE)  dan  atau Auditory  Brainstem  Respons (OAE)/BERA.  Dikutip  oleh 17,  dari  Cox et  al ,  Galambos et  al ,  Jacobson et  al , menyatakan  kedua  metode  pemeriksaan  tersebut memberikan  informasi  yang  objektif,  reliabel. Karakterisktik  yang  khas  dari  keduanya  menunjukkan cara-cara  yang  berbeda  untuk  mengevaluasi  fungsi pendengaran  pada  bayi.  OAE  dapat  merekam  dengan cepat dan memberikan informasi ada tidaknya gangguan pendengaran,  sedangkan  ABR  dengan  menggunakan stimulus  frekuensi  yang  spesifik  dan  konduksi  tulang dapat memberikan informasi penting untuk menentukan tatalaksana  selanjutnya.  Talaksana  infeksi  CMV disarankan dengan pemberian Gancyclovir 5 mg/kg BB selama  6  minggu  dengan  2  kali  pemberian,  bila ditemukan infeksi yang bersifat simptomatik dengankan bila ditemukan gangguan pendengaran belom ada yang menyarankan dengan terapi ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Foulon  I  NA,  Foulon  W,  Castell  A,  Gordits  F.  A  10-Years Prospective Study of sensorineural Hearing Loss in Child with Congenital Cytomegalovirus. J Pediatrics . 2008;153(184–188).
2. Grosse SD RD, Dollard SC. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection  as  a  cause  of  permanent  bilateral  hearing  loss:  A quantitative  assasment. Journal  of  Clinical  Virology . 2007;1328:1–6.
3. Foulon I NA, Foulon W, Casteels A,  Gordts F. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection in relation to  the  maternal  trimester  in  which  the  maternal  primary infection occured. Official Journal of the American academy of pediatrics. 2008;122:1123–7.
4. Foulon  I  NA,  Faron  G,    Foulon  W,  Jansen  AC,    Gordts  F. Hearing  Threshold  in  chlidren  with  a  congenital  CMV infection: A prospective study. International Journal of Pediatrics Otorhinolaryngology . 2012;76:712–7.
5. Liesbeth  R  CD,  Frans  D,  Ermelinde  R.  Hearing  status  in children  with  congenital  cytomegalovirus:  Up  to  6  years audiological  follow-up. International  Journal  of  Pediatrics Otorhinolaryngology . 2011;75:376–82.
6. Malm G EM. Congenital Cytomegalovirus. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2007;12:154–9.
7. Kadambari S WE, Luck S, Griffiths PD, Sharland M. Evidence based management guidelines for the detectionand treatment of congenital CMV. Early Human Development . 2011;87:723–8.
8. Bodeus M HC, Goubau P. Increased risk of Cytomegalovirus transmission  in  utero  during  late  gestation. The  American College of Obstetrician and Gynecologist . 1999;93:658–60.
9. Pass  RF  FK,  Boppana  SB,  Britt  WJ,  Stagno  S.  Congenital cytomegalovirus  infection  following  first  trimester  maternal infection  :  Symtomps  at  birt  and  outcome. Journal  of  Clinical Virology . 2006;35:216–20.
10. McCarthy FP GM, Rowland S, Purcell KJ, Jones CA. Antenatal
i n t e r v e n t i o n   f o r   p r e v e n t i n g   t h e   t r a n s m i s s i o n   o f cytomegalovirus  (CMV)  from  the  mother  to  fetus  during pregnancy and andverse outcomes in the congenitally infected infant (review). The Cochrane Collaboration . 2011(3):1–13.
11. Kenneson A CM. Review and meta-analysis of epidemiology of congenital  cytomegalovirus  (CMV)  infection. Review  Medical Virology . 2007;17:253–76.
12. Teisser N DA, Mas AE, Savtovsky SK, Bessieres B, Nardelli J, et al . Inner ear lession in congenital cytomegalovirus infection of human fetuses. Acta Neuropathology . 2011;122:763–74.
13. Misono S SK, Weiss NS, Huang ML, Boeckh M, Norton SJ, Yueh B. Congenital Cytomegalovirus Infection in Pediatric Hearing Loss    Arch  Otolaryngology  Head  Neck  Surgery. 2011;137:47–53.
14. KB  F.  Congenital  Cytomegalovirus  infection  :  Audiologic outcome. Clinical Infectious Disease . 2013;57:182–4.
15. Hearing  JCoI.  Year  2007  position  statement:  Principles  and guidelines  for  early  hearing  detection. American  Academy  of Pediatrics . 2007;120:1–26.
16. Fowler  KB  DA,  Boppana  SB,  Pass  RF.  Newborn  hearing screening: Will children with hearing loss caused by congenital cytomegalovirus infection be missed? The Journal of Pediatrics . 1999;135:60–4.
17. LJ H. Testing infants and children with physiological measures. In: LJ H, editor. Clinical Application of the Auditory Brainstem Respons. London: Singular Publishing Group, Inc; 1998.