INDONESIA
Evaluasi Parameter Fisikokimia, Farmakokinetika, dan Farmakodinamika Senyawa Fisetin Dalam Desain Obat
Arif Fadlan 1* ; Tri Warsito 1 ; Sarmoko 2
1 Departemen Kimia, Institut Teknologi Sepuluh Nopember, Surabaya 2 Departemen Farmasi, Universitas Jenderal Soedirman, Purwokerto *alamat email korespondensi : afadlan@chem.its.ac.id

## Abstract
Fisetin is a flavonoid with flavonol framework found in various fruits and vegetables such as strawberries, apples, persimmons, lotus root, grapes, onions, kiwi, peaches, and others. Fisetin  with  four  hydroxyl  and  one  oxo  groups  shows  biological  activities  such  as antioxidant,  anti-inflammatory,  antimicrobial,  antidiabetic,  and  anticancer.  Thus,  fisetin becomes an interesting target for finding alternative therapeutic agents. However, more than 50% of drug candidates fail due to poor absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity  (ADMET)  analysis.  This  research  studied  the  physicochemical,  pharmacokinetic, and pharmacodynamic parameters of fisetin to avoid those problems by using PreADMET, SwissADME,  dan  Molinspiration.  The  results  revealed  good  physicochemical  parameters for fisetin with potential to be used as oral or transdermal. Fisetin was known to be quite easy synthesized, crossed the BBB, non-toxic, not carcinogenic in mice, and had a medium cardiotoxicity.  Furthermore,  fisetin  inhibited  kinases,  nuclear  receptor  ligands,  and enzymes. It was moderate as GPCR ligands and ion channel modulators.
Keywords : fisetin, physicochemical, pharmacokinetic, pharmacodynamic

## Abstrak
Fisetin  adalah  flavonoid  dengan  kerangka  flavonol  yang  banyak  ditemukan  dalam  buah  dan  sayuran seperti strawberry, apel, kesemek, lotus root, anggur, bawang bombai, kiwi, peach, dan lainnya. Fisetin dengan  empat  gugus  hidroksil  dan  satu  gugus  okso  dalam  strukturnya  menunjukkan  aktivitas  biologis yang  beragam    seperti  antioksidan,  antiinflamasi,  antimikroba,  antidiabetes,  dan  antikanker.  Fisetin selanjutnya merupakan target menarik dalam studi penemuan agen terapeutik alternatif. Namun,  lebih dari  50%  kandidat  obat  diketahui  gagal  akibat  lemahnya  analisis  penyerapan,  distribusi,  metabolism, ekskresi,  dan  toksisitas  (ADMET).  Penelitian  ini  dilakukan  untuk  mempelajari  parameter  fisikokimia, farmakokinetika,  dan  farmakodinamika  fisetin  untuk  menghindari  masalah  tersebut  dengan  aplikasi PreADMET, SwissADME, dan Molinspiration. Hasil penelitian mengungkap parameter fisikokimia yang cukup baik untuk fisetin dan berpotensi untuk digunakan secara oral atau transdermal. Fisetin diketahui cukup  mudah  disintetis,  dapat  melewati  BBB,  tidak  toksis,  tidak  bersifat  karsinogenik  pada  mice,  dan mempunyai resiko medium pada kardiotoksisitas. Selanjutnya, fisetin dapat menghambat kinase, nuclear receptor ligand, dan enzim serta bersifat moderat pada GPCR ligand dan ion channel modulator.
Kata Kunci: fisetin, fisikokimia, farmakokinetika, farmakodinamika

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13

## I. Pendahuluan
Fisetin  (CAS  528-48-3)  atau  dikenal  dengan nama  2-(3,4-dihidroksifenil)-3,7-dihidroksi- 4H-1-benzopiran-4-ona atau 3,3’,4’,7- tetrahidroksiflavon  atau  5-deoksiquercetin (Gambar  1)  adalah  metabolit  sekunder  yang banyak  ditemukan  dalam  bagian  hijau tanaman,  buah,  kulit  batang  dan  kayu  [1]. Fisetin  terdapat  dalam  stroberi  (160  µg/g), apel  (26,9  µg/g),  kesemek  (10,5  µg/g),  akar lotus  (5,8  µg/g),  anggur  (3,9  µg/g),  bawang bombai (4,8 µg/g), kiwi (2,0 µg/g), peach (0,6 µg/g),  dan  lainnya  [2].  Fisetin  merupakan flavonoid  (Gambar  1)  dengan  kerangka flavonol  (flavonoid  keton)  dimana  cincin  B terikat  pada  posisi  C2  cincin  C  [3].  Fisetin memiliki dua cincin aromatik yang
dihubungkan melalui tiga karbon teroksigenasi cincin heterosiklik dan dilengkapi  dengan  empat  gugus  hidroksil yang terikat pada karbon C-3, C-3’, C-4’,C-7 dan satu gugus okso [4]. Gugus hidroksil dan gugus  okso  dalam  kerangka  fisetin  diketahui mempengaruhi aktivitas biologis fisetin yang beragam,  seperti  antioksidan,  anti-inflamasi, antimikroba,  anti-osteoprosis,  anti-diabetes, dan anti-karsinogenik [5,6].
Fisetin  menunjukkan  aktivitas  antioksidan yang  bagus  karena  mampu  meredam  radikal bebas  yang  merusak  lipid,  asam  amino, karbohidrat dan asam nukleat. Ketidakseimbangan  jumlah  antioksidan  dan
radikal  bebas  diketahui  dapat  memicu stress oksidatif dan menyebabkan berbagai penyakit seperti  diabetes  mellitus,  degradasi  retinal, penyakit neurodegeneratif, mutagenesis, karsinogenesis, dan penuaan. Fisetin dilaporkan  memiliki  aktivitas  peredaman radikal  DPPH  dan  ABTS  masing-masing sebesar  6,08±0,12  μg/mL  dan  24,77±0,92 μg/mL  yang  lebih  baik  dari  standar  butil hidroksi  anisol  (BHA)  (10,42±0,16  μg/mL dan 37,75±0,88 μg/mL) [7]. Fisetin juga telah dilaporkan mampu melindungi kerusakan sel akibat  induksi  hidrogen  peroksida  melalui penghambatan  pembentukan  spesi  oksigen reaktif  ( reactive  oxygen  species ,  ROS)  [8]. Selanjutnya,  fisetin  menunjukkan  aktivitas antiproliferasi terhadap berbagai kanker yang berbeda  [9]  dan  potensial  terhadap  matriks metalloproteinase  1  (MMP-1),  enzim  yang berperan penting dalam perkembangan kanker [10]. Fisetin dapat menginduksi kematian sel secara  apoptosis  pada  berbagai  sel  dengan target  spesifik  sel  kanker  namun  tidak berpengaruh  pada  sel  normal  [11].  Lebih lanjut,  fisetin  juga  dapat  digunakan  dalam penanganan  penyakit  terkait  saraf  seperti Alzheimer, Parkinson, Huntington, amyotropic  lateral  sclerosis (ALS),  stroke iskemik,  dan hemorrhagic  stroke ,  dan traumatic  brain  injury (TBI)  [12].  Beragam bioaktivitas  sebagaimana  uraian  sebelumnya menjadikan  fisetin  sebagai  target  menarik

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
dalam  studi  penemuan  agen  terapeutik alternatif. Lebih lanjut, kajian in silico secara terbatas  telah  dilakukan  terhadap  fisetin. Berdasarkan  hal  ini,  penelitian  ini  bertujuan untuk  mempelajari  parameter  fisikokimia, farmakokinetika, dan farmakodinamika fisetin  secara  menyeluruh.  Hal  ini  dilakukan dalam  rangka  menghindari  masalah  akhir
yang banyak ditemui dalam desain obat, yaitu sifat  penyerapan,  distribusi,  metabolisme, ekskresi,  dan  toksisitas  (ADMET)  kandidat obat. Studi literatur menunjukkan bahwa lebih dari 50% kandidat obat gagal akibat lemahnya analisis  ADMET  selama  proses  desain  obat [5].
Gambar 1. Kerangka struktur flavonoid (a) dan fisetin (b)

## II. METODE PENELITIAN
Penelitian  dilakukan  dengan  HP  S7UJB3RQ sistem operasi Microsoft Windows 10 Home Single  Language  prosesor  AMD  Ryzen  7 4700U Radeon Graphics RAM 8 GB. Struktur fisetin dalam bentuk the simplified molecular input  line  entry  specification (SMILES) diperoleh  dari  laman  National  Center  for Biotechnology  Information.  Studi in  silico dilakukan  dengan  PreADMET  [13,14], SwissADME  [15],  serta  Molinspiration  [16] untuk mendapatkan data parameter
fisikokimia, farmakokinetika, dan profil drug- likeness fisetin.
Data parameter
farmakodinamika fisetin selanjutnya diperoleh  melalui prediction  of  activity spectra for substances (PASS) [17]. PreADMET  digunakan  untuk  menghitung deskriptor  suatu  molekul,  memperkirakan drug-likeness berdasarkan  aturan  yang  ada, perkiraan  absorpsi,  distribusi,  metabolisme, dan ekskresi (ADME), dan prediksi toksisitas. SwissADME  selanjutnya  digunakan  untuk menentukan  parameter  fisikokimia  beserta profil  farmakokinetika  suatu  senyawa, drug- likeness , dan aspek medisinal. Molinspiration memetakan  skor  bioaktivitas  suatu  molekul

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
pada sel reseptor yang berbeda yang meliputi ionic  channel ,  GPCRs,  enzim,  protease, kinase, dan reseptor inti. PASS mengevaluasi potensi  biologis  suatu  molekul  organik  yang menyerupai obat berdasarkan struktur sebelum tahap sintesis dan uji aktivitas.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian in  silico yang  secara  umum dilakukan  untuk  evaluasi  bioaktivitas  dan
hubungan parameter fisikokimia dan farmakokinetika  telah  terbukti  efektif  dan efisien  dalam  desain  obat.  Hal  ini  karena evaluasi in  silico dapat  dilakukan  seiring dengan sintesis dan penapisan sejumlah besar struktur  kimia.  Sifat  dan  perilaku  senyawa bioaktif  kandidat  obat  dapat  lebih  mudah diperkirakan  dengan  biaya  terjangkau  dan dalam waktu yang singkat [18].
Tabel 1 . Parameter fisikokimia dan lipofilisitas fisetin Sifat Fisikokimia Rumus molekul C 15 H 10 O 6 Berat molekul 286,24 g/mol Jumlah atom 21 Jumlah atom aromatik 16 Jumlah rotatable bonds 1 Jumlah akseptor ikatan hydrogen (HBA)  6 Jumlah donor ikatan hydrogen (HBD) 4 Refraktivitas 76,01 Topological polar surface area (TPSA) 111,13 Å Lipofilisitas P / w log ( iLOGP ) 1,50 P / w log ( XLOGP3 ) 1,97 P / w log ( WLOGP ) 2,28 P / w log ( MLOGP ) -0,03 Log P / w log ( SILICOS-IT ) 2,03 Rata-rata 1,55

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
Parameter  fisikokimia  yang  meliputi  ukuran molekul,  distribusi  elektronik,  lipofilisitas, karakteristik ikatan berpengaruh pada bioavailabilitas,  sifat  transport,  afinitas, metabolisme, toksisitas. Parameter fisikokimia  fisetin  sebagaimana  dapat  dilihat pada  Tabel  1  memperlihatkan  bahwa  fisetin memenuhi  aturan  Lipinski  yang  menyatakan bahwa  kandidat  obat  seharusnya  memiliki berat  molekul  (BM)  kurang  dari  500  Dalton, jumlah donor ikatan hidrogen (HBD) kurang dari  5,  jumlah  akseptor  ikatan  hidrogen (HBA)  kurang  dari  10,  dan  nilai  koefisien partisi  oktanol/air  (MLogP)  kurang  dari  5 [19]. Berat molekul diketahui dapat mempengaruhi penyerapan intestinal, penetrasi dalam sawar darah otak (SDO), laju eliminasi dan interaksi dengan reseptor target. Selanjutnya,  karakter  asam  basa  suatu molekul yang dapat diterima ditunjukkan oleh nilai  donor  ikatan  hidrogen  yang  rendah  dan akseptor  ikatan  hidrogen  yang  tinggi.  Fisetin merupakan  akseptor  molekul  yang  bagus (Tabel 1) dan memiliki sifat basa yang sesuai dengan parameter farmakokinetika penyerapan  pada  kondisi  keasaman/kebasaan tertentu. Fisetin memiliki lipofilisitas rata-rata yang  cukup  baik  (1,55)  untuk  penyerapan intestinal.  Lipofilisitas  merupakan  sifat penting  yang  dapat  menjadi  indikator bioavailabilitas  oral  suatu  molekul.  Profil penyerapan gastrointestinal san
gat bergantung pada keseimbangan permeabilitas dan kelarutan dalam air (Log P atau  Log  D)  yang  berhubungan  dengan koefisien  ionisasi  (pKa)  [20].  Parameter topological  surface  area (TPSA)  yang menyatakan kemampuan suatu melekul untuk berikatan  diketahui  berhubungan  dengan rotatable bonds dan mempengaruhi fleksibilitas  molekul.  Tabel  1  menunjukkan bahwa  fisetin  memiliki  nilai rotatable  bonds kurang dari 10 TPSA kurang dari 140 Å 2 yang memenuhi  aturan  Veber  [21].  Diagram bioavailabilitas oral sebagaimana pada Gambar  2  selanjutnya  menyatakan  bahwa fisetin  memiliki  parameter  fisikokimia  yang cukup  baik  dengan insaturation (INSATU) melebihi zona berwarna yang mengindikasikan derajat ketidakjenuhan yang tinggi.
Gambar 2. Diagram bioavailabilitas oral fisetin

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
Drug-likeness yang menghubungkan berbagai sifat  molekular  dengan  struktur  molekul kajian menentukan kesamaan bioavailabilitas oral  molekul  tersebut.  Evaluasi  profil drug- likeness fisetin  (Tabel  2)  memastikan kesamaan fisetin dengan obat komersial yang telah  ada.  Evaluasi  dilakukan  berdasarkan data jumlah atom, BM, HBD dan HBA, LogP, jumlah rotatable  bonds ,  refraktivitas,  dan TPSA. Fisetin memiliki BM 286,24; HBD 4; HBA  6;  Log  P  1,55.  Berdasarkan  hal  ini, fisetin tidak melanggar aturan Lipinski [19].
Fisetin  juga  tidak  melanggar  aturan  Ghose (20≤jumlah atom≤70;
160≤BM≤480;
40≤refraktivitas≤130; -0,4≤WLogP≤5,6),
Veber  ( rotatable  bonds ≤10;  TPSA≤140),
Egan  (WLogP≤5,88;  TPSA≤131,6),  Muegge (200≤BM≤600;  jumlah  cincin  aromatik≤7; jumlah  heteroatom>1;  HBA≤  10;  HBD≤5;  - 2≤XLogP≤5; rotatable bonds ≤15; TPSA≤150),  dan  Lead  (250≤BM≤350; rotatable  bonds ≤7;  XLogP≤3,5)  [21-24]. Fisetin  tidak  memenuhi  MDL Drug  Data Report (MDDR)  yang  menghubungkan aktivitas  biologis  senyawa  mirip  obat  [25], tetapi  tidak  melanggar  aturan World  Drug Index (WDI)  berdasarkan database acuan. Skor bioavailabilitas mengindikasikan fisetin memiliki 55% bioavailabiltas oral pada tikus atau permeabilitas Caco-2 sebesar 56% dengan nilai 75<TPSA<150Å².
Tabel 2. Profil drug-likeness fisetin
Drug-likeness
Lipinski Ya, pelanggaran 0 Ghose Ya Veber Ya Egan Ya Muegge Ya Lead Ya, pelanggaran 0 MDDR Tidak, pelanggaran 1 WDI rule Ya, pelanggaran 0 Skor bioavailabilitas 55% Aspek Medisinal Pan Assay Interference Structures (PAINS)  1 tanda Peringatan struktur Brenk 1 tanda Synthetic accessibility 3,16

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
Aspek  medisinal  pendukung  lainnya  berupa PAINS  dan  Brenk  berguna  dalam  prediksi penerimaan struktur dan identifikasi fragmen fisetin  yang  dapat  menimbulkan  masalah dalam drug likeness . Struktur fisetin menunjukkan  satu  tanda  untuk  masing- masing PAINS dan Brenk yang sesuai dengan hasil false-positive akibat  interaksi  tidak spesifik  dengan  berbagai  reseptor  dan fragmen  fisetin  yang  berpotensi  toksik, reaktif,  tidak  stabil  secara  metabolik  atau farmakokinetika  yang  rendah  [26].  Skor synthetic  accessibility berdasarkan  analisis
fragmen  lebih  dari  13  juta  struktur  senyawa menunjukkan  bahwa  fisetin  memiliki  nilai 3,16. Nilai ini mengindikasikan bahwa fisetin cukup mudah disintetis (rentang skor 1-10, 1 = mudah disinteis, 10 = sangat sulit disintesis) [27].
Hasil  evaluasi  profil  farmakokinetika (Tabel  3)  memperlihatkan  fisetin  memiliki penyerapan  gastrointestinal  yang  tinggi dengan  dukungan  yang  relevan  dari  nilai permeasi kulit.
Tabel 3. Profil farmakokinetika fisetin Profil farmakokinetika SwissADME  PreADMET Penyerapan gastrointestinal  Tinggi - Blood Brain Barrier (BBB)  Tidak 0,316268 P-glikoprotein substrat Tidak - P-glikoprotein inhibitor - Tidak CYP1A2 inhibitor Ya - CYP2C19 inhibitor Tidak Ya CYP2C9 inhibitor Tidak Ya CYP2D6 inhibitor Ya Tidak CYP2D6 substrat - Tidak CYP3A4 inhibitor Ya Ya CYP3A4 substrat - Tidak Log Kp (permeasi kulit) -6,65 cm/s -4,33451 Sel MDCK - 68,1923 Plasma protein binding - 88,728581 Permeabilitas sel Caco-2 - 9,57535

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
Hal  ini  mengindikasikan  bahwa  fisetin  dapat digunakan  secara  oral  atau  transdermal. Fisetin selanjutnya diketahui termasuk dalam molekul  dengan  permeabilitas  rata-rata  (20- 70%)  berdasarkan  evaluasi  penyerapan intestinal  berupa human  adenocarcinoma colorectal  cell  culture (Caco-2)  dan  sel Madin-Darby  Canine  Kidney  (MDCK)  [28]. Fisetin tidak bertindak sebagai P-glikoprotein substrat  dan  inhibitor  yang  berhubungan dengan active  efflux melalui  membran biologis. Penetrasi melalui
BBB
menginformasikan  potensi  terapeutik  fisetin dalam  sistem  saraf  pusat  dan  pengikatan plasma protein. Tabel 3 menunjukkan bahwa fisetin dapat melewati BBB dengan penyerapan  medium  (0,1-2,0)  dan  ikatan plasma  protein  yang  rendah  (88%<90%). Lebih lanjut, interaksi fisetin dengan isoform sitokrom P450 (CYP) memberikan informasi metabolisme,  biotransformasi,  dan  eliminasi. Sebanyak  50-90%  molekul  terapeutik  dapat menjadi  substrat  dari  5  isoform  utama (CYP1A2,  CYP2C19,  CYP2C9,  CYP2D6, CYP3A4).  Inhibisi  isoenzim  ini  diketahui dapat  menyebabkan  interaksi  obat  yang berhubungan  dengan  farmakokinetika,  efek toksik  atau  efek  sebaliknya  ( adverse  effects ) akibat  ketidakmurnian  dan  akumulasi  obat atau metabolitnya dalam tubuh [29].
Fisetin memperlihatkan profil toksisitas sebagaimana  dalam  Tabel  4.  Fisetin  negatif
terhadap  dua  strain S.  typhimurium dan mutagen  AMES.  Fisetin  juga  tidak  bersifat karsinogenik  pada mice ,  tetapi  karsinogen pada rats dengan  resiko  medium  pada kardiotoksisitas  (inhibisi  hERG).  Uji  AMES mendeteksi  mutagenisitas  suatu  senyawa dengan penggunaan beberapa strain bakteri S. typhimurium dengan  mutasi  gen  termasuk sintesis  histidin.  Kemampuan  mutagen  suatu senyawa dievaluasi berdasarkan pertumbuhan bakteri dalam medium histidin [13,14].
Tabel 4. Prediksi toksisitas fisetin Toksisitas
AMES Mutagen
S. typhimurium TA100  Negatif S. typhimurium TA135  Negatif Karsinogenisitas mice Negatif
Karsinogenisitas rats Positif Inhibisi hERG Medium
Skor  bioaktivitas  fisetin  dievaluasi  pada beberapa  sel  reseptor  berbeda  seperti ionic channels , GPCRs, enzim, protease, kinase dan nuclear  receptors .  Suatu  senyawa  dikatakan aktif apabila memiliki skor lebih besar dari nol (0),  moderat  pada  skala  -0,5  hingga  0,  dan tidak  aktif  dengan  skor  kurang  dari  -5  [16]. Tabel  5  menyatakan  bahwa  fisetin  aktif sebagai  inhibitor  kinase, nuclear  receptor ligand ,  dan  sebagai  inhibitor  enzim.  Fisetin

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
bersifat  moderat  pada  GPCR  ligand, ion channel modulator , dan inhibitor protease.
Tabel 5. Skor bioaktivitas fisetin
Bioaktivitas Ligan GPCR -0,11 Modulator ion channel -0,27 Inhibitor kinase 0,18 Nuclear receptor ligand 0,20 Inhibitor protease -0,36 Inhibitor enzim 0,20
Evaluasi  aktivitas  farmakologi  pada  sistem saraf  pusat  berikutnya  menginformasikan
bahwa fisetin memiliki aktivitas farmakologi terhadap berbagai reseptor dengan probabilitas  aktif  (Pa)  yang  tinggi  dan probabilitas tidak aktif (Pi) yang rendah [17]. Tabel  6  menunjukkan  adanya  empat  belas reseptor  yang  dapat  berinteraksi  terhadap fisetin. Aktivitas farmakologi tertinggi fisetin dikethaui terhadap inhibitor reduktase chlordecon dengan Pa dan Pi masing-masing sebesar  0,978  dan  0,001  yang  disusul  oleh agonis  integritas  membran  dengan  Pa  0,966 dan Pi 0,002. Inhibitor berkutnya dalam Tabel 6 masih menunjukkan probabilitas aktif yang cukup tinggi terhadap fisetin.
Tabel 6. Prediksi aktivitas farmakologi fisetin Pa Pi Aktivitas farmakologi 0,978 0,001  Inhibitor reduktase chlordecone 0,966  0,002  Agonis integritas membran
0,964 0,003  Inhibitor ekspresi HIF1A
0,959 0,001  Inhibitor Aril-alkohol dehidrogenase (NADP+)
0,956  0,001  Inhibitor P-benzoquinon reduktase (NADPH)
0,954  0,002  Inhibitor permeabilitas membran
0,953  0,001  Inhibitor peroksidase
0,953  0,002  Inhibitor 2-Dehidropantoate 2-reduktase
0,950  0,002  Inhibitor kinase
0,943  0,001 Antimutagenic
0,930  0,002  Penginduksi CYP1A
0,929  0,001  Inhibitor NADPH-ferrihemoprotein reduktase
0,926  0,007  Substrat CYP2C12
0,916  0,001  Inhibitor quercetin 2,3-dioksigenase

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
Tabel 7 menginformasikan bahwa klas target fisetin didominasi oleh kinase dan enzim yang diikuti  oleh  target  lainnya.  Fisetin  mentarget beberapa  kinase  termasuk cyclin-dependent kinase 5, 1, 6, dan 2. Target fisetin dalam klas enzim  berupa  arakidonat  lipoksigenase, arginase, oksidase, dan reduktase [15].

## KESIMPULAN
Evaluasi parameter fisikokimia, farmakokinetika, dan farmakodinamika fisetin telah  dilakukan.  Fisetin  memiliki  parameter fisikokimia  yang  cukup  baik  dengan  55%
bioavailabiltas  oral  pada  tikus  dan  cukup mudah  disintetis.  Fisetin  dapat  digunakan secara oral atau transdermal dengan permeabilitas rata-rata, dapat melewati BBB, tidak  toksis,  tidak  bersifat  karsinogenik  pada mice ,  dan  mempunyai  resiko  medium  pada kardiotoksisitas. Fisetin aktif sebagai inhibitor kinase, nuclear  receptor  ligand ,  inhibitor enzim.  Fisetin  bersifat  moderat  pada  GPCR ligand, ion  channel  modulator ,  dan  inhibitor protease.  Fisetin  juga  memiliki  aktivitas farmakologi terhadap berbagai reseptor.
Tabel 7. Prediksi target fisetin Target Nama Klas target Cyclin-dependent kinase 5 CDK5R1, CDK5  Kinase Xantin dehidrogenase XDH Oksidoreduktase Cyclin-dependent kinase 1 CCNB3, CDK1 Protein sitosolik Asetilkolinesterase ACHE Hidrolase Cyclin-dependent kinase 6 CDK6 Kinase Arakidonat 15-lipoksigenase ALOX15 Enzim Cyclin-dependent kinase 2 CDK2 Kinase Arakidonat 12-lipoksigenase ALOX12 Enzim Arginase-1 ARG1 Enzim Multidrug resistance-associated protein 1  ABCC1 Transporter aktif primer NADPH oksidase 4 NOX4 Enzim Aldosa reduktase AKR1B1 Enzim Reseptor protein tirosin kinase FLT3 FLT3 Kinase Carbonic anhydrase II CA2 Liase

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13

## DAFTAR PUSTAKA
[1] T.-Y.  Wang,  Q.  Li,  and  K.-S.  Bi, ”Bioactive  flavonoids  in  medicinal plants:  structure,  activity  and  biological fate,”  Asian  J.  Pharm.  Sci.  vol.  13,  pp. 12–23, 2018.
[2] N. Khan, D. N. Syed, N. Ahmad, and H. Mukhtar,  “Fisetin:  A  dietary  antioxidant for  health  promotion,”  Antioxid.  Redox. Signal, vol. 19, pp. 151–162, 2013.
[3] A.  N.  Panche,  A.  D.  Diwan,  and  S.  R. Chandra,  “Flavonoids:  an  overview,”  J. Nutr. Sci. vol. 5, pp. e47, 2016.
[4] D. Kashyap, V. K. Garg, H. S. Tuli, M. B. Yerer, K. Sak, A. K. Sharma, M. Kumar, V. Aggarwal, and S. S. Sandhu, “Fisetin and quercetin: Promising flavonoids with chemopreventive potential,”
Biomolecules, vol. 9, 1–22, 2019.
[5] V. M. Adhami, D. Syed, N. Khan, and H. Mukhtar,  “Dietary  flavonoid  fisetin:  A novel  dual  inhibitor  of  PI3K/Akt  and mTOR for prostate cancer management,” Biochem.  Pharmacol.,  vol.  84,  pp.  1–7, 2012.
[6] M.  Youns,  and  W.  A.  H.  Hegazy,  “The natural  flavonoid  fisetin  inhibits  cellular proliferation  of  hepatic,  colorectal,  and pancreatic cancer cells through
modulation of multiple signaling
pathways,” PLoS ONE, vol. 12, pp. 1–18, 2017.
[7] Y.  Yuea,  Y.  Chenc,  S.  Geng,  G.  Liang, and  B.  Liu,  ‘’Antioxidant  and  α- glucosidase inhibitory activities of fisetin,” Nat. Prod. Commun., vol. 13, pp. 1489-1492, 2018.
[8] K. A. Kang, M. J. Piao, K. C. Kim, J. W. Cha, J. Zheng, C. W. Yao, S. Chae, and J. W.  Hyun,  “Fisetin  attenuates  hydrogen peroxide-induced cell damage by scavenging  reactive  oxygen  species  and activating protective functions of cellular glutathione  system,”  In  Vitro  Cell.  Dev.
Biol. Anim., vol. 50, pp. 66-74, 2014.
[9] M. Imran, F.  Saeed, S. A.  Gilani, M. A. Shariati, A. Imran, M. Afzaal, M. Atif, T. Tufail,  and  F.  M.  Anjum,  “Fisetin:  An anticancer perspective,” Food Sci. Nutr., vol. 9, pp. 3-16, 2020.
[10] J.  H.  Park, Y.-J.  Jang, Y.  J.  Choi, J.  W. Jang, J.-H. Kim, Y.-K. Rho, I. J. Kim, H.-
J.  Kim, M.  J.  Leem, and  S.-T.  Lee, “Fisetin
inhibits matrix metalloproteinases and reduces tumor cell invasiveness  and  endothelial  cell  tube formation,”  Nutr.  Cancer,  vol.  65,  pp. 1192-1199, 2013.
[11] J. A. Kim, S. Lee, D.-E. Kim, M. Kim, B.- M.  Kwon,  and  D.  C.  Han,  “Fisetin,  a dietary  flavonoid,  induces  apoptosis  of

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
cancer  cells  by  inhibiting  HSF1  activity through blocking its binding to the hsp70 promoter,”  Carcinogenesis,  vol.  36,  pp.
696-706, 2015.
[12] P.  Maher,  “Preventing  and  treating neurological  disorders  with  the  flavonol fisetin,” Brain Plast., vol. 6, pp. 155-166, 2020.
[13] S.  K.  Lee,  G.  S.  Chang,  I.  H.  Lee,  J.  E. Chung, K. Y. Sung, and K. T. No, “The
PreADME:  PC-based  program  for  batch prediction  of  ADME  properties”,  in EuroQSAR  2004,  Designing  Drugs  and Crop  Protectants:  Processes,  Problems and  Solutions,  ed  M.  G.  Ford  (Malden, MA:  Blackwell  Pub  Istanbul),  pp.  9–10,
2004.
[14] S.  K.  Lee,  G.  S.  Chang,  I.  H.  Lee,  J.  E. Chung, K. Y. Sung, and K. T. No, “The PreADME Approach: Web-based
program for rapid prediction of physico- chemical,  drug  absorption  and  drug-like properties,” in EuroQSAR 2002
Designing  Drugs  and  Crop  Protectants: Processes,  Problems  and  Solutions (Blackwell  Publishing),  pp.  418–420, 2003.
[15] A.  Daina,  O.  Michielin,  and  V.  Zoete,
“SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small
molecules,”  Sci.  Rep.  vol.  7,  pp.  42717, 2017.
[16] Molinspiration  Cheminformatics  free web services,
https://www.molinspiration.com,
Slovensky Grob, Slovakia
[17] D.  A.  Filimonov,  A.  A.  Lagunin,  T.A. Gloriozova,  A.  V.  Rudik,  D.  S. Druzhilovskii,  P.  V.  Pogodin,  and  V.  V. Poroikov,  “Prediction  of  the  biological activity  spectra  of  organic  compounds using the PASS online web resource,” Chem.  Heterocycle.  Compd., vol. 50, pp. 444-457, 2014.
[18] E.  March-Vila,  L.  Pinzi,  N.  Sturm,  A.
Tinivella,  O.  Engkvist,  H.  Chen,  and  G. Rastelli,  “On  the  integration  of  in  silico drug design methods for drug repurposing,”  Front.  Pharmacol.,  vol.  8, pp. 1–7, 2017.
[19] C. A. Lipinski, “Drug-like Properties and the  Causes  of  Poor  Solubility  and  Poor Permeability”,  J.  Pharmacol.  Toxicol. Methods, vol. 44, pp. 235–249, 2000.
[20] M. C. Wenlock, T. Potter, P. Barton, and R.  P.  Austin,  “A  method  for  measuring the lipophilicity of compounds in mixture of  10,”  J.  Biomol.  Screen.,  vol  16,  pp. 348-355, 2011.
[21] D. F. Veber, S. R. Johnson, H. Y. Cheng, B.  R.  Smith,  K.  W.  Ward,  &  K.  D. Kopple,  “Molecular  Properties  That

## Fadlan, dkk. Akta Kimia Indonesia 7(1), 2022, 1-13
Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates”, J. Med. Chem., vol. 45, pp. 2615–2623, 2002
[22] W.  J.  Egan,  K.  M.  Merz,  and  J.  J. Baldwin, “Prediction of Drug Absorption Using  Multivariate  Statistics,”  J.  Med. Chem., vol. 43, pp. 3867–3877, 2000.
[23] A. K. Ghose, V. N. Viswanadhan, and J. J.  Wendoloski,  “A  Knowledge-Based
Approach in Designing Combinatorial or Medicinal  Chemistry  Libraries  for  Drug Discovery. 1. A Qualitative and Quantitative  Characterization  of  Known Drug Databases,” J. Comb. Chem., vol. 1, pp. 55–68, 1999.
[24] I. Muegge, S. L.  Heald, and D. Brittelli, “Simple  Selection  Criteria  for  Drug-like Chemical  Matter,”  J.  Med.  Chem.,  vol. 44, pp. 1841–1846, 2001.
[25] S. C. Kim, S. H. Kang, S. J. Jeong, S. H. Kim, and H. S. Ko, “Inhibition of c-Jun N-terminal  kinase  and  nuclear  factor kappa  B  pathways  mediates  fisetin- exerted  anti-inflammatory  activity  in lipopolysccharide-treated RAW264.7
cells,” Immunopharmacol.
Immunotoxicol.,  vol.  34,  pp.  645–650, 2012.
[26] A.  Daina,  O.  Michielin,  and  V.  Zoete, “SwissADME:  A  free  web  tool  to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and  medicinal  chemistry  friendliness  of small molecules,” Sci. Rep., vol. 7, pp. 1– 13, 2017.
[27] P. Ertl and A. Schuffenhauer, “Estimation of  synthetic  accessibility  score  of  drug- like  molecules  based  on  molecular complexity and fragment contributions,”
J. Cheminformatics, vol. 1, pp. -, 2009.
[28] A.  Talevi  and  P.  A.  M.  Quiroga, “Introduction.  Biopharmaceutics  and pharmacokinetics,”  in  ADME  Processes in Pharmaceutical Sciences. Talevi, A., & Quiroga, P. A. M. (Eds). pp. 3-10, 2018. F. Cheng, Y. Yu, Y. Zhou, Z. Shen, W. Xiao, G.  Liu,  W.  Li,  P.  W.  Lee,  and  Y.  Tang, “Insights  into  Molecular  Basis  of Cytochrome P450 Inhibitory Promiscuity of  Compounds,”  J.  Chem.  Inf.  Model., vol. 51, pp. 2482–2495, 2011.