Hubungan Kejadian Tromboembolisme Vaskular Terhadap Mortalitas COVID-19: Sebuah Studi Literatur
Raihanah Anwar 1* , Fitri Agustina Huspa 2 , Dewi Yulianti Bisri 3
1. Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran, Sumedang 2. Departemen Ilmu Kedokteran Forensik dan Medikolegal, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran – RSUP Dr. Hasan Sadikin, Bandung
3. Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran – RSUP Dr. Hasan Sadikin, Bandung

## ABSTRAK
Latar Belakang: COVID-19, infeksi virus akibat SARS-CoV-2, menampilkan berbagai gambaran klinis dari  gejala  asimtomatik  hingga  kematian.  Respons  inflamasi  pada  COVID-19  menyebabkan  fase hiperkoagulasi dan mengakibatkan lebih dari 25% kejadian tromboembolisme pada pasien rawat inap  COVID-19.  Pada  tromboembolisme,  terjadi  elevasi  level  D-dimer,  hal  ini  berasosiasi  dengan perburukan prognosis dan mortalitas pasien COVID-19. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi penelitian yang menganalisis hubungan kejadian tromboembolisme pada COVID-19 dan mortalitas. Diharapkan penelitian ini dapat menjadi dasar bagi para klinisi untuk mengevaluasi penatalaksanaan COVID-19.
Metode: Penelitian menggunakan pendekatan studi literatur dengan kata kunci “Thromboembolism” atau “Venous Thromboembolism”, “COVID-19”, “SARS-CoV-2” atau “Coronavirus Disease 2019”, dan “Mortality” melalui database PubMed dan disaring berdasarkan kriteria yang telah ditetapkan. Hasil: Dari 4 artikel yang sesuai dengan kriteria inklusi, dua artikel menyatakan adanya hubungan kejadian tromboembolisme dengan kematian pada pasien COVID-19 dan dua artikel menyatakan tidak  ada  hubungan.  Untuk  mengklarifikasi  dua  pernyataan  yang  kontradiktif  tersebut,  peneliti mencari lebih dalam penelitian yang mendukung.
Simpulan: Keempat artikel yang dianalisis melaporkan tingginya kejadian tromboembolisme pada pasien  COVID-19.  Dua  di  antaranya  menyatakan  asosiasi  antara  tromboembolisme  dan  kematian pada COVID-19 dan sisanya menyatakan tidak ada asosisasi. Namun, pertanyaan penelitian untuk mengetahui hubungan kejadian tromboembolisme pada COVID-19 dengan kematian masih belum dapat diketahui.
Kata Kunci: COVID-19, Tromboembolisme, Tromboembolisme Vena, Mortalitas, D-dimer
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v39i1.220

## ABSTRACT
Background: COVID-19, a viral infection due to SARS-CoV-2, displays broad clinical symptoms ranging from asymptomatic to death. The inflammatory response in COVID-19 activating hypercoagulable state,  resulting  in  increased  thromboembolic  events  as  over  25%  in  in-hospital  patients. Thromboembolic events in COVID-19 associated with elevated D-dimer levels and thus associated with poor prognosis and mortality. This study aims to derive evidence of the relationship between thromboembolism in COVID-19 and mortality.
Methods:  The  study  uses  a  literature  review  approach,  using  keywords  of  “Thromboembolism” or  “Venous  Thromboembolism”,  “COVID-19”,  “SARS-CoV-2”  or  “Coronavirus  Disease  2019”,  and “Mortality” through the PubMed database and selected based on the criteria that have been set. Results:  Of  the  four  articles  that  match  the  inclusion  criteria,  two  articles  stated  a  relationship between thromboembolism and mortality in COVID-19 patients and two articles that stated there was no relationship. To clarify these two contradictory statements, the researcher looks deeper into supporting research.
Conclusion: The four articles that reported the incidence of thromboembolism in COVID-19 patients, two of which stated a relationship between thromboembolism and death in COVID-19, and the rest stated that there was no association. However, the research question remains unresolved for the association between thromboembolic events in COVID-19 and mortality.
Keywords: COVID-19, Thromboembolism, Venous Thromboembolism, Mortality, D-dimer
*corresponding author

## The Association of Thromboembolism in COVID-19 with Mortality: a Literature Review
Raihanah Anwar 1 , Fitri Agustina Huspa 2 , Dewi Yulianti Bisri 3*
1.  Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran, Sumedang
2.  Departemen Ilmu Kedokteran Forensik dan Medikolegal, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran – RSUP Dr. Hasan Sadikin, Bandung
3.  Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran – RSUP Dr. Hasan Sadikin, Bandung
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) adalah infeksi virus yang mudah menular dan patogenik yang disebabkan oleh severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS- CoV-2).  Penyakit ini pertama kali muncul di Wuhan, Cina sejak Desember 2019 dan dengan cepat menyebar ke seluruh dunia menjadi pandemi. Organisasi Kesehatan Dunia (World Health  OrganizationWHO)  mencatat  adanya  2 juta kematian di dunia dan 25.767 kematian di Indonesia  hingga  17  Januari  2021. 1 COVID-19 menampilkan berbagai gambaran klinis mulai dari  gejala  asimtomatik,  penyakit  saluran pernapasan atas ringan, pneumonia berat, atau bahkan kematian. 2 Penelitian melaporkan adanya respons inflamasi pada  COVID-19  yang  mengaktifkan  keadaan hiperkoagulasi3 dan mengakibatkan peningkatan kejadian tromboembolisme sebanyak lebih dari 25% pada pasien COVID-19 yang dirawat inap. 3,4 Tromboembolisme diketahui sebagai salah satu komplikasi dari infeksi virus.
SARS-CoV-2 yang berikatan dengan reseptor angiotensin-converting  enzyme  2  (ACE-2) mengakibatkan  terjadinya  aktivasi  endotel dan  peningkatan  mediator  inflamasi. 4 Sitokin inflamasi  kemudian  menyebabkan  kerusakan endotel dan peningkatan faktor koagulasi (tissue factor/TF). Bersamaan dengan trombosit dan leukosit, aktivasi sel endotel menginisiasi proses koagulasi melalui TF dan menyebabkan keadaan hiperkoagulasi. 5 Penelitian  terbaru  menyatakan  kejadian tromboembolisme pada COVID-19 menyebabkan elevasi level D-dimer, hal ini berasosiasi dengan perburukan prognosis dan mortalitas pasien  COVID-19.6  Beberapa  penelitian  telah menyelidiki hubungan antara tromboembolisme pada  COVID-19  dan  kematian. 7 Studi literatur ini  dilakukan  untuk  mengevaluasi  penelitian yang menganalisis hubungan kejadian tromboembolisme pada COVID-19. Diharapkan, penelitian  ini  dapat  menjadi  dasar  bagi  para klinisi untuk mengevaluasi tatalaksana COVID-19.

## PENDAHULUAN

## METODE

## Strategi Pencarian dan Kriteria Seleksi
Peneliti  melakukan  pencarian  literatur  dari
database  elektronik  berupa  National  Library  of Medicine (PubMed), Google Scholar, Clinicalkey, CINAHL, dan PLOS untuk artikel yang menganalisis kejadian tromboembolisme pada COVID-19. Kata kunci  yang  digunakan  untuk  mengidentifikasi penelitian  adalah  “Thromboembolism”  atau “Venous Thromboembolism”, “COVID-19”, “SARS-CoV-2” atau “Coronavirus Disease 2019”, dan  “Mortality”.  Pencarian  literatur  dilakukan pada tanggal Juni 2020 hingga 14 Januari 2021, tanpa batasan filter bahasa dan tahun publikasi. Peneliti menyaring dari judul dan abstrak untuk memastikan kesesuaian literatur dan kemudian artikel  dibaca  lebih  lanjut  untuk  mendapatkan hasil yang relevan.
Kriteria  inklusi  pada  sampel  penelitian  ini berupa  artikel  yang  melaporkan  kematian akibat kejadian tromboembolisme pada pasien COVID-19 dan mempunyai tujuan untuk menganalisis hubungan tersebut, menggunakan Bahasa Inggris, menggunakan data primer dalam penelitiannya dan teks lengkap penelitian dapat  ditinjau.  Artikel  yang  dieksklusi  pada penelitian  ini  adalah  artikel  dengan  jenis publikasi lain (laporan kasus, artikel review, atau editorial), hanya tersedia berbentuk abstrak, dan berbahasa selain Bahasa Inggris.

## Ekstraksi data dan Penilaian Kualitatif
Ekstraksi data dari literatur meliputi karakteristik umum penelitian, karakteristik populasi COVID-19 dengan kejadian tromboembolisme, dan  temuan  utama  penelitian.    Karakteristik umum penelitian yang diekstraksi yaitu penulis pertama,  tahun  publikasi,  desain  penelitian, lokasi, dan jumlah keseluruhan sampel penelitian.  Karakteristik  pasien  COVID-19 dengan tromboembolisme yang diambil berupa jumlah sampel, usia dalam median, jenis kelamin laki-laki dan komorbiditas. Untuk mengevaluasi validitas  tiap  artikel,  kualitas  metodologi dilakukan dengan penilaian menggunakan Critical Appraisal Skills Programme (CASP) yang terdiri dari dua belas pertanyaan sesuai desain studi penelitian.

## HASIL DAN DISKUSI
Pencarian  awal  menghasilkan  424  artikel (PubMed n=424, Google Scholar n=0 , ClinicalKey
Gambar  1  di  bawah  menunjukkan  alur  seleksi literatur yang dilakukan.
Dari  4  artikel  yang  memenuhi  kriteria  inklusi, terdapat  2  studi  kohort  prospektif,  1  studi kohort retrospektif, dan 1 studi cross-sectional. Satu  dari  empat  artikel  mengevaluasi  temuan klinis postmortem; dan tiga artikel lain meneliti antemortem. 8–11 Karakteristik  tiap  artikel tercantum dalam Tabel 1.

## Demografi  Pasien  COVID-19  dengan  Kejadian Tromboembolisme
Karakteristik demografi sampel dalam penelitian ini tercantum dalam Tabel 1. Usia tua dan jenis kelamin laki-laki tampaknya menjadi temuan umum dalam COVID-19 8–11 dan menjadi faktor risiko penting dalam kematian COVID-19. Analisis
multivariabel  oleh  Chang  et  al.  melaporkan bahwa  secara  independen  jenis  kelamin  laki- laki berhubungan dengan DVT. Sementara itu, analisis univariat menunjukkan usia dan lama berbaring  di  tempat  tidur  (bedridden  time) dikaitkan dengan DVT. 10 Pada pasien yang berusia  lebih  dari  60  tahun,  banyak  faktor yang  dapat  meningkatkan  mortalitas,  seperti adanya komorbiditas, lebih lama berbaring di tempat  tidur,  respons  imun  yang  lebih  lemah, penurunan fungsi organ, dan penyakit inflamasi kronis. Karena peradangan yang konstan, pada usia yang lebih tua mengalami pengeluaran sel T  yang  tidak  optimal  secara  persisten  akibat penurunan kemampuan respon imun. 12
dengan  alasan  seperti  hanya  terdapat  abstrak, merupakan artikel review, dan artikel yang tidak memberikan data tentang asosiasi kejadian tromboembolisme pada COVID-19 dan kematian. Dari proses ini, ditemukan 4 literatur yang sesuai dengan kriteria inklusi. Diagram PRISMA pada
n=0,  CINAHL  n=0,  dan  PLOS  n=0).  Sebanyak 246  duplikat  dihapus  dan  tersisa  178  artikel yang  kemudian  disaring.  Dari  178  artikel,  161 artikel  tidak  relevan  dengan  topik  penelitian dan  menyisakan  17  teks  lengkap  artikel  untuk dibaca. Sebanyak 13 dari 17 artikel dikeluarkan
Gambar 1. Proses Seleksi Literatur
Penulis (Tahun terbit) Desain Studi Kota (Negara) Populasi yang Diteliti N Pasien COVID-19 dengan Kejadian Tromboembolisme Jumlah Kematian (%) Temuan Utama N (%) Umur (median, tahun) Pria (%) Komorbiditas Zhang et al (2020) Cross- sectional Wuhan (Cina) Non-ICU 143 66 [46.1%] 67* 54.5 HTN [42.4%] DM [19.7%] CAD [13.6%] Keganasan [4.5%] Penyakit Liver Kronis [1.5%] CKD [1.5%] 35 Pasien dengan DVT secara signifikan mengalami perburukan dibandingkan mereka yang tidak mengalami DVT, termasuk kematian dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah di antara pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit. Wichmann et al (2020) Kohort prospektif Hamburg (Jerman) Mortuary 12 7 [58%] 73 75 Obesitas [25%] CHD [50%] Asma atau COPD [25%] penyakit Arteri Perifer [25%] DM  [25%] Penyakit Neurodegeneratif [25%] CKD [17%] A.fib [17%] 12 Emboli paru dinyatakan sebagai penyebab langsung kematian pada 33% pasien. Chang et al (2020) Kohort retrospektif New York (AS) ICU Non-ICU 443 58 [31%] 62 76 HTN [57%] HLD [47%] DM [29%] CAD [9%] COPD [9%] Keganasan [9%] CHF [2%] A.fib [2%] Hiperkoagulasi [2%] 19 Tidak ada hubungan yang ditemukan antara DVT pada COVID-19 dan kematian di rumah sakit. Kapoor et al (2020) Kohort prospektif New York (AS) ICU 107 40 [37%] 64.3* 50 DM [42.5%] HTN [70.2%] CKD [15%] ERSD [2.5%] CAD [10%] CHF [5%] A.fib [2.5%] COPD [10%] Keganasan [7.5%] Cirrhosis [2.5%] NA Kejadian tromboembolisme tidak berhubungan dengan risiko kematian yang lebih tinggi di antara pasien COVID-19 di ICU.
Data dipresentasikan dalam N (%), dengan N = ukuran sampel. * Studi tidak melaporkan median, hasil direpresentasikan dalam mean.
Keterangan: A.fib = Atrial Fibrillation, CAD = Coronary Artery Disease, CHF = Congestive Heart Failure, CKD = Chronic Kidney Disease, COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease, DM = Diabetes Mellitus, ICU = Intensive Care Unit, HLD = Hyperlipidemia, HTN = Hypertension, NA = Not available, VTE = Venous Thromboembolism.

## Tabel 1. Karakteristik Literatur

## Karakteristik VTE pada COVID-19
Beberapa  penelitian  melaporkan  insidensi  VTE pada pasien COVID-19. Dari empat artikel yang dianalisis,  VTE  pada  COVID-19  lebih  banyak terjadi  pada  ekstremitas  bawah.  Zhang  et  al. melaporkan  65.2%  pasien  DVT  mengalami trombosis  pada  vena  distal  dan  34.8%  vena proksimal (vena popliteal atau lebih proksimal). 10
Di  samping  itu,  penelitian  oleh  Chang  et  al. melaporkan  pada  pasien  terjadi  DVT  20% terjadi  di  ekstremitas  bawah  dan  7%  terjadi  di ekstremitas  atas.  DVT  ekstremitas  bawah  pada pasien ini tersebar pada 63% vena distal (vena soleal,  tibialis,  gastrocnemius);  15%  bilateral; 13%  vena  proksimal  (vena  iliac,  femoralis, popliteal). 11 Kapoor et al menyatakan bahwa dari 52  pasien  dengan  kejadian  tromboembolisme, 21 di antaranya terjadi pada ekstremitas bawah dan 9 pada ekstremitas atas. Adapun stroke iskemik akut terjadi pada 4 pasien. 8 Autopsi oleh Wichmann  et  al.  menunjukkan  dari  sepertiga kasus emboli paru, trombus tersebut berasal dari vena dalam ekstremitas bawah. Ditemukan trombus pada kedua ekstremitas bawah semua pasien dengan DVT, dan trombus pada vena prostat pada duapertiga pasien pria. 9
Koagulopati Otak pada Pasien COVID-19 SARS-CoV-2 mempunyai protein spike (S) sehingga  dapat  berikatan  dengan  ACE-2  yang terdapat endotel dan otot polos arteri di otak.  Inflamasi  pada  endotel  mengakibatan teraktivasinya  fase  koagulasi  berkontribusi dalam terbentuknya trombosis, termasuk stroke, dengan COVID-19 sebagai pemicu. Virus ini masuk ke otak melalui peredaran darah otak dengan adanya inflamasi sistemik ataupun dengan penyebaran melalui sistem transpor aksonal retrograde melalui bulbus olfaktorius. Infeksi pada nervus sensorik bulbus olfaktorius menyebabkan pasien mengalami anosmia. Pelepaskan  sitokin  seperti  interleukin  (IL)  dan tumor necrosis factor (TNF) secara masif oleh makrofag membantu ekspresi TF. TF mengaktivasi jalur koagulasi ekstrinsik dan menyebabkan deposit fibrin dan membentuk gumpalan darah, meningkatkan risiko stroke iskemik akut. 13
Di  sisi  lain,  infeksi  virus  yang  tidak  terkontrol dan terus menerus mengakibatkan pelepasan sitokin yang berlebihan atau ‘cytokine storm’ dan merusak pertahanan dan meningkatkan
permeabilitas  sawar  darah  otak,  menyebabkan stroke hemoragik. SARS-CoV-2 menurunkan ekspresi ACE-2 dan  meningkatkan pembentukan angiotensin-II (Ang2) sebagai vasokonstriktor pada arteri serebral, meningkatkan tekanan darah dan risiko stroke hemoragik. 13 Pada COVID-19 terjadi hipoksemia akibat gangguan pernapasan, disfungsi endotel pada jantung  pun  sistemik,  dan  viral  miokarditis menimbulkan kerusakan miokardium. Hal ini dapat menyebabkan aritmia akibat aktivasi  sistem  saraf  simpatis,  pembentukan trombus intrakardia, dan meningkatkan risiko stroke kardioemboli. Hiperkoagulasi dapat menimbulkan kejadian tromboembolisme dan mengakibatkan stroke iskemik akibat kardioemboli atau emboli paradoks. Dengan demikian, oklusi vaskular yang mengarah pada stroke dapat terjadi pada usia muda dan tanpa faktor risiko. 14 Hipoksia akibat SARS- CoV-2  dapat  mengganggu  sawar  darah  otak, menimbulkan stroke iskemik, kematian sel otak, aterosklerosis, perdarahan, edema otak, dan vaskular demensia. 15 Penelitian oleh Yamakawa et  al.  menunjukkan  bahwa  diantara  pasien dengan  stroke,  tipe  stroke  iskemik  lebih  sering terjadi (96.6%) dengan gejala yang umum terjadi seperti adanya hemiparesis (65.7%), perubahan tingkat kesadaran (51.4%), dan disartia (34.3%) juga mengalami peningkatan level D-dimer dan CRP. Frekuensi pasien COVID-19 dengan stroke pada penelitian ini sebesar 1.1% dengan tingkat  kematian  sebesar  44.2%  akibat  adanya penghentian  perawatan  medis  saat  prognosis memburuk, adanya kerusakan multi-organ, dan koagulopati  sistemik.  Populasi  pasien  berisiko stroke adalah berusia tua, jenis kelamin pria, dan mempunyai  komorbiditas  seperti  hipertensi, dislipidemia, dan diabetes. 16
Temuan Abnormal Hasil Laboratorium pada  pasien  COVID-19  dengan  Kejadian

## Tromboembolisme
Studi antemortem melaporkan temuan laboratorium abnormal pada pasien dengan kejadian  tromboembolisme  yang  lebih  tinggi seperti  C-reactive  protein  (CRP),  peak  D-dimer, dan  nilai  prothrombin  time. 8,10,11 Tingginya temuan tersebut pun dikaitkan dengan DVT.10 CRP  sebagai  reaktan  yang  diproduksi  oleh  hati pada fase akut, meningkat saat reaksi inflamasi.
Lippi  et  al.  melaporkan  terdapat  peningkatan nilai CRP (75-93% kasus) dan nilai D-dimer (36- 43%  kasus). 17 Dengan  aktivasi  endotel  melalui reseptor  ACE-2  yang  merupakan  reseptor fungsional SARS-CoV-2, terjadi gangguan hemostatik  pada  pasien  COVID-19.  Oleh  sebab itu, acapkali dilaporkan adanya peningkatan D-dimer sebagai salah satu temuan dominan pada COVID-19. Dibandingkan dengan pasien tanpa kejadian tromboembolisme, nilai peak D-dimer pada pasien dengan kejadian tromboembolisme dinyatakan lebih tinggi. 8,11 Pengukuran D-dimer sering digunakan untuk skrining  awal  pasien  yang  dicurigai  mengalami VTE,  karena  D-dimer  merupakan  penanda adanya  proses  fibrinolisis  endogen.  Trombosis dan aktivitas fibrinolitik, peradangan, dan infeksi adalah beberapa alasan paling umum terhadap terjadinya peningkatan D-dimer. Pada COVID-19, peningkatan D-dimer pun sering terjadi. Zhang et al. menganalisis bahwa D-dimer sendiri memiliki sensitivitas  88,5%  dan  spesifisitas  52,8% untuk  akurasi  diagnostik,  meskipun  penelitian tersebut mempunyai limitasi yaitu tidak adanya kelompok  kontrol,  juga  keterbatasan  waktu dan sumber daya medis. 10 Menurut  penelitian terbaru, D-dimer diketahui berhubungan dengan  mortalitas  pasien  rawat  inap, 11 dengan tambahan studi postmortem menunjukkan peningkatan D-dimer pada 4 dari 10 pasien. 9 Penemuan ini menunjukkan bahwa uji D-dimer dapat digunakan dalam memprediksi perjalanan klinis dan luaran penyakit COVID-1912. Selain itu, peningkatan persisten D-dimer setelah diberikan antikoagulan  dilaporkan  berhubungan  dengan mortalitas di rumah sakit 11 dan kemungkinan berhubungan  dengan  proses  terjadinya  VTE. Dengan demikian, nilai D-dimer dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien berisiko tinggi.

## Hubungan  Kejadian  Tromboembolisme  pada COVID-19 dan Mortalitas
Melalui Kaplan-Meier survival curves, Zhang et al. menyatakan bahwa pasien dengan DVT secara signifikan  mengalami  perburukan  hasil  klinis yang  lebih  tinggi,  termasuk  kematian  (34,8% vs  11,7%),  dibandingkan  mereka  yang  tidak mengalami  DVT.  Namun,  perlu  diperhatikan adanya limitasi seperti kurangnya sumber daya medis,  tidak  adanya  kelompok  kontrol,  dan
jumlah pemeriksaan penunjang yang rendah pada  penelitian  ini. 10 Untuk mendukung pernyataan ini, meta-analisis oleh Malas et al., menyatakan jika dibandingkan dengan pasien tanpa kejadian tromboembolisme, COVID-19 dan tromboembolisme berhubungan dengan peningkatan  sebesar  74%  terhadap  kematian. 7 Karena risiko kematian ini tidak dapat disangkal, tromboprofilaksis  dapat  diberikan  kepada pasien  COVID-19  sesuai  dengan  profil  risiko untuk mencegah hasil yang tidak diinginkan. Otopsi yang dilakukan oleh Wichmann et al., menemukan  bahwa  sepertiga  pasien  dengan COVID-19 yang meninggal mengalami emboli paru  sebagai  penyebab  kematian  langsung. Namun demikian, ukuran sampel yang kecil mungkin memperbesar estimasi kejadian emboli paru pada studi ini. Pemeriksaan histopatologi menunjukkan kerusakan alveolar terdifusi (diffuse  alveolar  damage)  pada  67%  pasien. Mikrotrombus terlihat dalam arteri kecil paru- paru dan prostat, tetapi tidak di organ lain, dan tromboembolisme  ditemukan  pada  5  dari  12 pasien. 9 Otopsi terbaru melaporkan trombus arteri pulmonalis tanpa adanya tromboembolisme, menunjukkan  bahwa  daripada  sebagai  hasil embolisasi, trombus pada paru terbentuk secara in situ di arteri pulmonalis. 18,19 Ditemukan pula trombosis makrovaskular dan mikrovaskular pada multiorgan pada pasien, terlepas dari level antikoagulan  pasien.  Namun,  hal  ini  mungkin terjadi karena timbulnya emboli yang lebih kecil yang menempel pada dinding pembuluh darah, sehingga trombus besar terbentuk dengan cepat. 19 Temuan lain terkait kondisi kronis yang sebelumnya ada pada pasien, seperti hipertrofi atau jaringan parut pada miokardium. Beragam pola infiltrasi retikuler dan infiltrat yang parah, padat, dan terkonsolidasi di kedua paru terlihat pada Postmortem Computed Tomography (PMCT). Sejalan dengan itu, antemortem dan postmortem CT menunjukkan bilateral ground glass  opacity  (GGO)  di  kedua  lobus  bawah dan chest tube. Temuan ini diduga dapat berkontribusi pada kegagalan pernapasan pada pasien  COVID-19  kritis  dengan  pneumonia, karena emboli paru berhubungan dengan kegagalan resusitasi pada 3 dari 4 pasien. 9 Analisis  regresi  logistik  yang  dilakukan  oleh Chang  et  al.,  menemukan  bahwa  DVT  tidak
Peneliti menemukan 2 literatur yang menyatakan kejadian tromboembolisme berhubungan dengan  kematian  pada  pasien  COVID-19  dan  2 literatur yang menyatakan tidak ada hubungan. Untuk  mengklarifikasi  dua  pernyataan  yang kontradiktif, peneliti mencari artikel yang dapat mendukung penyataan tersebut. Meskipun dalam  keempat  artikel  melaporkan  kejadian tromboembolisme  yang  tinggi  pada  pasien rawat  inap  COVID-19,  pertanyaan  penelitian untuk mengetahui hubungan kejadian tromboembolisme pada COVID-19 dengan kematian masih belum dapat diketahui.

## KESIMPULAN
berhubungan  dengan  kematian  di  rumah  sakit, dengan  tingkat  kejadian  DVT  sebesar  2-13%. Pada  Mei  2020,  artikel  ini  merupakan  studi paling luas yang mengevaluasi karakteristik dan kejadian DVT dengan pasien COVID-19 yang diperiksa USG dupleks. 11 Namun,  penelitian mempunyai limitasi yaitu jumlah pasien yang  menjalani  ultrasonografi  dupleks  untuk mendiagnosis  DVT  dibatasi  dalam  penelitian sebagai upaya menurunkan risiko penularan infeksi  dan  adanya  ketidakstabilan  kondisi pasien.  Sebaliknya,  penelitian  lain  menemukan bahwa  VTE  merupakan  penyebab  mortalitas yang  signifikan  pada  COVID-19.20  Terakhir, Kapoor  et  al.  menemukan  bahwa  kejadian tromboembolisme pada pasien COVID-19 di ICU  tidak  berhubungan  dengan  peningkatan risiko  kematian.  Dibandingkan  dengan  pasien tanpa  tromboembolisme,  tidak  ditemukan peningkatan  risiko  dan  tidak  ada  perbedaan yang  signifikan  nilai  puncak  penanda  inflamasi pada kedua kelompok. Namun, pelaksanaan pemeriksaan  penunjang  pada  penelitian  ini, seperti CT, masih terbatas. 8 Penelitian di Belanda yang  mengevaluasi  komplikasi  trombotik pada  pasien  COVID-19  yang  dirawat  di  ICU, menunjukkan bahwa pasien dengan komplikasi trombotik berada di risiko yang lebih tinggi dari semua penyebab kematian meskipun diberikan tromboprofilaksis. 18 Dengan pernyataan ini, VTE perlu diperiksa pada pasien COVID-19 bahkan pada pasien dengan tromboprofilaksis. Peneliti  mengalami  beberapa  keterbatasan dalam  penelitian  ini.  Pertama,  jumlah  artikel yang dianalisis terlalu sedikit untuk mengevaluasi hubungan kejadian tromboembolisme pada COVID-19  dan  kematian.  Selain  itu,  kasus COVID-19 baru terjadi selama satu tahun dan jumlah  penelitian  yang  menganalisis  penyakit COVID-19 masih terbatas.
Jumlah  sampel  yang  kecil  dalam  artikel  yang dianalisis  pada  penelitian  ini  dan  adanya penelitian yang mendiagnosis kejadian tromboembolisme hanya berdasarkan gejala, dapat menyebabkan bias pada tingkat kejadian tromboembolisme pada pasien dengan COVID-19. Hal ini dapat memengaruhi estimasi jumlah kasus yang terlalu rendah atau terlalu tinggi  dari  seharusnya  dan  juga  memengaruhi hasil analisis yang dilakukan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard | WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard [Internet]. [cited 2021  Jan  18].  Available  from:  https:// covid19.who.int/
2. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
Lancet. 2020;395(10223):497–506.
3. Wright FL, Vogler TO, Moore EE, Moore HB, Wohlauer M V, Urban S, et al. Fibrinolysis Shutdown Correlation with Thromboembolic Events  in  Severe  COVID-19  Infection.  J  Am Coll Surg [Internet]. 2020 Aug [cited 2021 Jan 18];231(2):193-203.e1.
4. Breakey N, Escher R. D-dimer and mortality in  COVID-19:  a  self-fulfilling  prophecy  or  a pathophysiological  clue?  Swiss  Med  Wkly [Internet]. 2020 May 18 [cited 2020 Aug 10];150(2122):w20293.
5.  Branchford  BR,  Carpenter  SL.  The  Role  of Inflammation in Venous Thromboembolism. Front Pediatr [Internet]. 2018 May 23 [cited 2020 Aug 8];6:142.
6.  Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China:  a  retrospective  cohort  study.  Lancet [Internet]. 2020;395(10229):1054–62.
7.  Malas MB, Naazie IN, Elsayed N, Mathlouthi
A, Marmor R, Clary B. Thromboembolism risk of  COVID-19  is  high  and  associated  with  a higher risk of mortality: A systematic review
and  meta-analysis.  EClinicalMedicine.  2020 Dec;29:100639.
8.  Kapoor S, Chand S, Dieiev V, Fazzari M, Tanner
T,  Lewandowski  DC,  et  al.  Thromboembolic Events and Role of Point of Care Ultrasound in  Hospitalized  Covid-19    Patients  Needing Intensive  Care  Unit  Admission.  J  Intensive Care Med. 2020 Oct;885066620964392.
9. Wichmann D, Sperhake J-PP, Lütgehetmann M,  Steurer  S,  Edler  C,  Heinemann  A, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2020 Aug;173(4):268–77.
10. Zhang  L,  Feng  X,  Zhang  D,  Jiang  C,  Mei  H, Wang  J,  et  al.  Deep  Vein  Thrombosis  in Hospitalized  Patients  with  COVID-19  in Wuhan, China: Prevalence, Risk Factors, and Outcome.  Circulation.  2020  Jul;142(2):114– 28.
11. Chang  H,  Rockman  CB,  Jacobowitz  GR, Speranza  G,  Johnson  WS,  Horowitz  JM,  et al. Deep vein thrombosis in hospitalized patients  with  coronavirus  disease  2019.  J Vasc Surg Venous Lymphat Disord [Internet]. 2020 Oct;
12. Görlinger K, Dirkmann D, Gandhi A, Simioni P. COVID-19-Associated Coagulopathy and Inflammatory Response: What Do We Know Already  and What Are the Knowledge Gaps? Anesth Analg [Internet]. 2020 Nov [cited 2021 Jan 19];131(5):1324–33.
13. Wang Z, Yang Y, Liang X, Gao B, Liu M, Li W, et al. COVID-19 Associated Ischemic Stroke and Hemorrhagic  Stroke:  Incidence,  Potential Pathological Mechanism, and Management [Internet].  Vol.  11,  Frontiers  in  Neurology. Frontiers  Media  S.A.;  2020  [cited  2021  Feb 3]. p. 571996.
14. Spence  JD,  De  Freitas  GR,  Creed  Pettigrew L,  Ay  H,  Liebeskind  DS,  Kase  CS,  et  al. Mechanisms of Stroke in COVID-19. Cerebrovasc Dis [Internet]. 2020 [cited 2021 Feb 4];49:451–8.
15. Akhter N, Ahmad S, Alzahrani FA, Dar SA, Wahid M, Haque S, et al. Impact of COVID-19 on the cerebrovascular system and the prevention of RBC lysis [Internet]. European Review  for  Medical  and  Pharmacological Sciences Verduci Editore s.r.l; 2020 p. 10267– 78.
16. Yamakawa  M,  Kuno  T,  Mikami  T,  Takagi  H, Gronseth G. Clinical Characteristics of Stroke with  COVID-19:  A  Systematic  Review  and Meta-Analysis.  J  Stroke  Cerebrovasc  Dis [Internet]. 2020 [cited 2021 Feb 5];29(12).
17. Lippi G, Plebani M. Laboratory abnormalities in  patients  with  COVID-2019  infection.  Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1131–4.
18. Klok  FA,  Kruip  MJHAHA,  van  der  Meer NJMM,  Arbous  MS,  Gommers  D,  Kant  KM, et  al.  Confirmation  of  the  high  cumulative incidence  of  thrombotic  complications  in critically  ill  ICU  patients  with  COVID-19:  An updated analysis. Thromb Res [Internet]. 2020 Jul 1 [cited 2021 Jan 20];191:148–50. 19. Rapkiewicz A V., Mai X, Carsons SE, Pittaluga S, Kleiner DE, Berger JS, et al. Megakaryocytes and  platelet-fibrin  thrombi  characterize multi-organ  thrombosis  at  autopsy  in COVID-19:  A  case  series.  EClinicalMedicine [Internet]. 2020 Jul 1 [cited 2021 Jan 20];24. 20. Avruscio  G,  Camporese  G,  Campello  E, Bernardi  E,  Persona  P,  Passarella  C,  et  al. COVID-19 and Venous Thromboembolism in Intensive Care or Medical Ward. Clin Transl Sci  [Internet].  2020  Nov  1  [cited  2021  Jan 20];13(6):1108–14.