## MEKANISME PERTAHANAN BAKTERI PATOGEN TERHADAP ANTIBIOTIK

## Rina Hidayati Pratiwi*
Prodi Pendidikan Biologi FTMIPA, Universitas Indraprasta PGRI, Jakarta *rina.hp2012@gmail.com

## Abstract
The  number  of  irrational  for  using  antibiotics  caused  multidrug-resistant  bacteria  is  increasing globally.  The  resistance  of  antibiotics  are  the  condition  that  the  influence  of  antibiotics  as antiinfection  useless  or  the  pathogenic  bacteria  become  unsensitive.  That  problem  are  failure  of medicinal  therapy for  using  antibiotics. This  article  reviews  recent  analize  of  the  mechanisms  by which  bacteria  survival  pathogenic  to  antibiotics.  The  mechanism  of  bacterial  resistance  to antibiotics  has  been  found  to  occur  frequently  by  several  cellular  mechanisms,  such  as  bacterial production of enzyme, mutation or exchange of plasmid or gene with low affinity to antibiotics, or decrease of cell wall permeability to antibiotics, the prevention of access to drug targets, changes in the  structure  and  protection  of  antibiotic  targets  and  the  direct  modification  or  inactivation  of antibiotics.
Keywords : antibiotics, resistance, mechanism, microorganisms

## PENDAHULUAN
Penyakit infeksi masih menjadi masalah  kesehatan  yang  utama  di  beberapa negara,  khususnya  di  negara  berkembang (Kementerian kesehatan RI, 2011). Penyebab infeksi disebabkan oleh sejumlah mikroorganisme seperti bakteri yang bersifat  patogen  yang  biasa  dikenal  dengan kuman penyakit. Sejumlah bahan antimikroorganisme  yang  digunakan  untuk menghambat  kuman  penyakit  penyebab infeksi  telah  lama  dikembangkan  pada tingkat  organisme,  baik  seluler  maupun molekuler. Bahan antimikroorganisme tersebut dikenal dengan antibiotik.
Antibiotik  adalah  zat-zat  kimia  yang dihasilkan  oleh  fungi  atau  bakteri,  yang memiliki khasiat mematikan atau menghambat  pertumbuhan  mikroorganisme patogen,  sedangkan  toksisitasnya  bagi
manusia  relatif  kecil.  Turunan  zat-zat  yang dibuat  secara  semi  sintesis  tersebut  juga termasuk  kelompok  antibiotik,  begitu  pula senyawa sintesis dengan khasiat antibakteri (Tjay  dan  Rahardja,  2007).  Antibiotik sebagai obat untuk menanggulangi penyakit infeksi,  penggunaannya  harus  rasional, tepat  dan  aman.  Penggunaan  antibiotik yang  tidak  rasional  akan  menimbulkan dampak negatif, seperti terjadinya kekebalan mikroorganisme terhadap beberapa  antibiotik,  meningkatnya  efek samping  obat  dan  bahkan  berdampak kematian.
Penggunaan  antibiotik  dikatakan  tepat  bila efek  terapi  mencapai  maksimal  sementara efek  toksik  yang  berhubungan  dengan  obat menjadi  minimum,  serta  perkembangan antibiotik  resisten  seminimal  mungkin (WHO,
2008).
Dampak  negatif  akibat  penggunaan antibiotik  yang  tidak  rasional,  penggunaan antibiotik  yang  terlalu  sering,  penggunaan antibiotik  baru  yang  berlebihan,  dan penggunaan  antibiotik  dalam  jangka  waktu yang  lama  ialah  timbulnya  resistensi mikroorganisme terhadap berbagai antibiotik  ( multidrug-resistance ).  Hal  ini mengakibatkan  pengobatan  menjadi  tidak efektif,  peningkatan  morbiditas  maupun mortalitas  pasien,  dan  peningkatan  biaya kesehatan  (Kementerian  kesehatan  RI, 2005).  Resistensi  juga  muncul  karena penggunaan  yang berlebihan dari antibiotik berspektrum luas atau penggunaan antibiotik yang ditujukan pada tanaman dan hewan  dalam  jangka  waktu  yang  lama sehingga berimbas kepada manusia (Mulyani, 2013).
Resistensi bakteri terhadap antibiotik, khususnya  antibiotik  golongan  β-lactam terus  meningkat  secara  memprihatinkan. Hasil penelitian pada tahun 2003 menyebutkan  tentang  kejadian  resistensi terhadap  penicilin  dan  tetrasiklin  oleh bakteri  patogen  diare  dan Neisseria gonorrhoeae telah  hampir  mencapai  100% di seluruh area di Indonesia (Hadi, 2008).
Peningkatan resistensi terhadap antibiotik  di  rumah  sakit  mempengaruhi perawatan  pasien  selama  di  rumah  sakit. Hal-hal  yang  dipengaruhinya  antara  lain, terjadinya  peningkatan  mortalitas  dan morbiditas,  misalnya  pasien  harus  dirawat
lebih  lama,  sehingga  kemungkinan  terjadi komplikasi selama perawatan. Hal lain ialah meningkatnya  biaya  yang  digunakan  untuk mencapai  kesembuhan,  misalnya  pada pasien  dengan  infeksi methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) membutuhkan  perawatan  2  hari  lebih  lama daripada pasien methicillin-sensitive Staphylococcus  aureus (MSSA).  Sama halnya  dengan  pasien  yang  terinfeksi Klebsiella pneumoniae yang resisten terhadap antibiotik ß-laktam dan Pseudomonas  aeruginosa resisten  terhadap carbapenem yang diketahui disebabkan oleh pemberian terapi yang tidak adekuat.
Antibiotik  lainnya  seperti amoksisilin memiliki  tingkat  resistensi  sebesar  67,16% sehingga  sering  dikombinasikan  dengan asam  klavulanat  karena  asam  klavulanat merupakan  inhibitor  beta-laktamase  yang dapat melindungi amoksisilin dari hidrolisis beta-laktamase. Namun, mekanisme resistensi  itu  tak  hanya  melalui  produksi enzim  β-Lactamase  yang  dapat  merusak antibiotik  golongan  β-Lactam,  tetapi  juga melalui  perubahan  pada penicilline  binding protein (PBP)  dan  terjadi  pengurangan ataupun  peningkatan  masuk  atau  keluarnya dengan  mekanisme  efflux  serta  enzim autolisin  bakteri  tidak  bekerja  sehingga timbul  toleransi  bakteri  terhadap  obat (Gunawan et al ., 2009).
Antibiotik  yang  memiliki  resistensi paling  tinggi  terhadap  antibiotik  yaitu
sebesar 96,43% ialah metronidazol. Metronidazol  merupakan  antiprotozoa  dan antibakteri  yang  efektif  melawan  parasit protozoa anaerob dan bakteri anaerob Gram negatif  termasuk Bacteroides sp.  dan bakteri  anaerob  Gram  positif  pembentuk spora.  Metronidazol  tidak  efektif  terhadap bakteri  aerob  karena  pada  bakteri  aerob tidak memiliki komponen transpor elektron seperti  pada  bakteri  anaerob.  Bakteri anaerob  memiliki  komponen  transpor elektron  yang  memiliki  potensial  redoks negatif  yang  cukup  untuk  mendonorkan elektron  ke  metronidazol.  Metronidazol merupakan prodrug karena  memerlukan aktivasi  reduktif  pada  gugus  nitro  oleh mikroorganisme  yang  rentan.  Transfer elektron  tunggal  membentuk  anion  radikal nitro  yang  sangat  reaktif.  Anion  tersebut membunuh  mikroorganisme  rentan  melalui mekanisme  yang  diperantarai  oleh  radikal. Resistensi  antibiotik  tertinggi  selanjutnya ialah  pada  antibiotik  sefaleksin  sebesar 95,8%, sefuroksim sebesar 92,2%, sefadroksil  sebesar  91,5%,  sefotaksim sebesar  70,7%,  dan  seftriakson  sebesar 66,2%  (Nurmala et  al .,  2015).  Sefaleksin dan  sefadroksil  merupakan  sefalosporin generasi  pertama  yang  memiliki  aktivitas baik untuk bakteri Gram positif, sedangkan untuk  bakteri  Gram  negatif  memiliki aktivitas yang sedang. Sefuroksim merupakan  sefalosporin  generasi  kedua yang  memiliki  spektrum  lebih  luas  dari
generasi  pertama  dan  aktif  terhadap Enterobacter sp.  dan Klebsiella sp.  serta yang positif terhadap indol. Sefotaksim dan seftriakson  merupakan  antibiotik  yang sering digunakan di rumah sakit. Resistensi yang terjadi menandakan bahwa kebanyakan  bakteri  pada  spesimen  pus telah  resisten  terhadap  kedua  antibiotik tersebut.  Sefalosporin  generasi  ketiga merupakan  antibiotik  pilihan  untuk  infeksi serius  yang disebabkan oleh  bakteri enterik Gram negatif, memiliki sifat sangat resisten terhadap enzim beta-laktamase dan mempunyai  aktivitas  yang  baik  untuk beberapa bakteri (Brooks et al ., 2012).
Berdasarkan  penelitian  PROTEKT ( Prospective  Resistant  Organism  Tracking and Epidemiology for the Ketolide Telithromycin )  pada  tahun  1999-2000 tentang Prevalensi resistensi antibiotika dari Streptococcus  pneumoniae ,  terdapat  3362 pneumococcus  yang  resisten  terhadap penicillin  G  yaitu  sekitar  22,1  %  dengan tingkat tertinggi ditemukan di Asia (53,4%),  Perancis  (46,2%)  dan  Spanyol (42,1%).  Resistensi  juga  terjadi  pada Erythromycin  A  sekitar  31,1%  dengan tingkat tertinggi ditemukan di Asia (79,6%), Perancis (57,6%), Hungaria
(55,6%)  dan  Italia  (42,9%).  Resistensi Fluoroquinolone  biasanya  rendah  (1%), walaupun 14,3% dari 70 yang diisolasi dari Hongkong  resisten  terhadap  levofloxacin dan  moxifloxacin  (Felmingham,  2002).
Faktor  yang  mempengaruhi  penggunaan antibiotika  tidak  efektif  adalah  pekerjaan, dimana  pasien  yang    bekerja  akan terlindungi  dari  penggunaan  antibiotika tidak  efektif  sebesar  0,25  kali  atau  75  % lebih rendah (Refdanita et al ., 2004).
Tujuan  dari  studi  ini  ialah  untuk menganalisis bagaimana mekanisme pertahanan bakteri patogen khususnya pada bakteri resisten antibiotik terhadap antibiotik  dan  terutama  pada  antibiotik golongan  beta  laktam.  Diharapkan  dengan pemaparan  dari  studi  ini,  dapat  mencegah dan  mencari  solusi  dari  penyebaran  bakteri yang resisten antibiotik.

## METODE PENELITIAN
Tulisan  ini  didasarkan  pada  kajian literatur  baik  secara online maupun offline . Media offline diperoleh  dari  berbagai text book dan  buku  lainnya,  sedangkan  media online bersumber  dari  berbagai Scientific journals yang  ada  pada  Web,  Scopus, PubMed dan media online lainnya.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Bakteri  Patogen  dan  mekanisme  sifat patogenisitas bakteri
Patogenesis  dari  suatu  infeksi  bakteri meliputi  proses  infeksi  dan  mekanisme- mekanisme  yang  menyebabkan  timbulnya gejala  penyakit.  Bakteri  dikatakan  bersifat patogen  bila  mempunyai  kemampuan mengadakan transmisi, melekat pada sel-sel inang dan mengadakan multiplikasi, menggunakan  nutrien  dari  sel  inang,  invasi
dan  timbulnya  kerusakan  pada  sel-sel  dan jaringan, serta toksigenisitas dan kemampuan  membangkitkan  sistem  imun inang.  Hal  ini  dipengaruhi  oleh  struktur serta  produk-produk  yang  dihasilkan  oleh bakteri dan sifat bakteri itu sendiri (Howard dan Rees, 1994).
Secara  umum  patogenesis  bakteri diawali dengan masuknya bakteri ke  dalam tubuh  inang  melalui  bermacam-macam cara, antara lain saluran pernafasan, saluran pencernaan,  rongga  mulut,  kuku,  dan  lain- lain.  Setelah  itu  terjadi  proses  adhesi- kolonisasi. Pada proses ini bakteri menempel  pada  permukaan  sel  inang, perlekatan  bakteri  terjadi  pada  sel  epitel. Pada  proses  ini,  perlekatan  bakteri  ke  sel permukaan  sel  inang  memerlukan  protein adhesin. Adhesin dibagi menjadi dua, yaitu fimbrial  dan  afimbrial.  Adhesi  fimbrial bertindak  sebagai  ligan  dan  berikatan dengan  reseptor  yang  terdapat  pada permukaan  sel  inang.  Fili  sering  dikenal sebagai antigen kolonisasi karena peranannya  sebagai  alat  penempelan  pada sel lain (Pelczar dan Chan, 1986).
Eksotoksin  dan  endotoksin  bakteri sangat  penting  di  dalam  patogenesis penyakit  tertentu.  Eksotoksin  merupakan faktor virulen pada infeksi bakteri toksigenik  dan  imunitas  terhadap  toksin ini dapat mencegah terjadinya penyakit. Toksin yang dikeluarkan dari bakteri menyebabkan pengaruh negatif terhadap sel inang dengan
cara  mengubah  metabolisme  normal  inang tersebut. Toksin yang dihasilkan dibedakan menjadi 3 jenis yaitu endotoksin, eksotoksin, dan enterotoksin. Setelah proses adhesi-kolonisasi, bakteri mengalami proses  invasi.  Invasi  merupakan  proses bakteri  masuk  ke  dalam  sel  inang  dan menyebar  ke  seluruh  tubuh.  Proses  ini adalah akses yang lebih dalam dari bakteri. Setelah  invasi,  mikroba  mampu  bertahan hidup  dan  berkembang  biak  dalam  sel inang.  Dalam  mempertahankan  hidupnya, bakteri harus dapat bersaing untuk mendapatkan  nutrisi,  setelah  itu  dapat mengakibatkan  rusaknya  jaringan  dan organ-organ tubuh.
Bakteri  yang  memiliki  kapsul  akan melindung  dirinya  dari  fagositosis  melalui polisakarida  yang  mengelilinginya.  Baik bakteri  Gram  positif  maupun  Gram  negatif yang berkapsul serta vaksin yang mengandung  antigen  kapsul  murni  akan merangsang imunitas yang bersifat protektif.  Bakteri  yang  bersifat  intraseluler dapat  menghalangi  respon  imun  inang karena  tumbuh  di  dalam  sel,  terutama fagosit (Ryan, 1997).

## Mekanisme kerja antibiotik
Antibiotik  dikenal ada  dua tipe,  yaitu antibiotik yang bersifat bakteriostatik dengan aktivitas menghambat perkembangan  bakteri  dan  memungkinkan sistem  kekebalan  inangnya  mengambil  alih sel  bakteri  yang  dihambat,  contohnya
tetrasiklin. Tipe kedua ialah antibiotik yang bersifat  bakterisidal  yang  dapat  membunuh bakteri dengan cara menghambat pembentukan dinding sel dan bersifat toksik pada  sel  bakteri,  contohnya  penisilin (Laurence dan Bennet, 1987).
Berdasarkan mekanisme kerjanya terhadap  bakteri,  antibiotik  dikelompokkan sebagai berikut (Stringer, 2006):
a. Inhibitor  sintesis  dinding  sel  bakteri yang  memiliki  efek  bakterisidal  dengan cara  memecah  enzim  dinding  sel  dan menghambat enzim dalam sintesis dinding  sel.  Contohnya  antara  lain golongan  β-laktam  seperti  penisilin, sefalosporin,  karbapenem,  monobaktam, serta  inhibitor  sintesis  dinding  sel lainnya  seperti  vancomysin,  basitrasin, fosfomysin, dan daptomysin.
b. Inhibitor sintesis protein bakteri memiliki efek bakterisidal atau bakteriostatik  dengan  cara  menganggu sintesis  protein  tanpa  mengganggu  sel- sel normal dan menghambat tahap-tahap sintesis  protein.  Obat-  obat  yang aktivitasnya menginhibitor sintesis protein bakteri diantaranya aminoglikosida,  makrolida,  tetrasiklin, streptogamin,
klindamisin,
oksazolidinon, dan kloramfenikol.
c. Mengubah  permeabilitas  membran  sel dan  memiliki  efek  bakteriostatik  dengan cara menghilangkan permeabilitas membran oleh karena hilangnya
substansi  seluler  sehingga  menyebabkan sel  menjadi  lisis.  Obat-obat  yang memiliki  aktivitas  ini  antara  lain polimiksin,  amfoterisin  B,  gramisidin, nistatin, dan kolistin.
d. Menghambat  sintesa  folat.  Mekanisme kerja  ini  terdapat  pada  obat-obatan seperti  sulfonamida  dan  trimetoprim. Bakteri  tidak  dapat  mengabsorbsi  asam folat,  tetapi  harus  membuat  asam  folat dari  PABA  (asam  para  amino  benzoat) dan  glutamat.  Asam  folat  merupakan vitamin namun pada manusia tidak dapat mensintesis  asam  folat.  Hal  ini  menjadi suatu target yang baik dan selektif untuk senyawa-senyawa antimikroba.
e. Mengganggu  sintesis  DNA.  Mekanisme kerja  tersebut  terdapat  pada  obat-obatan seperti metronidasol, kinolon, dan novobiosin. Obat-obatan ini dapat menghambat  asam  deoksiribonukleat (DNA)  girase  sehingga    menghambat sintesis DNA. DNA girase adalah enzim yang  terdapat  pada  bakteri  dengan  cara menyebabkan  terbuka  dan  terbentuknya superheliks pada DNA sehingga menghambat replikasi DNA.
Mekanisme pertahanan bakteri terhadap antibiotik
Resistensi  dapat  diartikan  sebagai tidak terhambatnya pertumbuhan mikroorganisme,  dalam  hal  ini  bakteri dengan pemberian antibiotik secara sistemik  pada  kadar  hambat  minimalnya
atau dosis normal yang seharusnya (Hamilton-Miller, 2002), sedangkan multiple  drugs  resistance diartikan  sebagai resistensi  terhadap  dua  atau  lebih  obat maupun  klasifikasi  obat  (Walsh,  2003). Jadi, resistensi antibiotik adalah kemampuan mikroorganisme untuk bertahan terhadap efek antibiotik, diantaranya dengan memperoleh gen resisten  melalui  mutasi  atau  perubahan/ pertukaran  plasmid  (transfer  gen)  antar spesies  bakteri  yang  sama,  contohnya methiciline-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) atau vancomycin-resistant Staphylococcus  aureus (VRSA)  (Tripathi, 2003).
Ada beberapa faktor penyebab terjadinya  resistensi  bakteri,  yaitu  faktor primer  adalah  penggunaan  agen  antibiotik, munculnya  strain  bakteri  yang  resisten terhadap  antibiotik,  dan  penyebaran  strain tersebut  ke  bakteri  lain.  Selain  itu,  adanya faktor  penjamu  seperti  lokasi  infeksi, kemampuan  antibiotik  mencapai  organ target  infeksi  sesuai  dengan  konsentrasi terapi,  flora  normal  pasien,  dan  ekologi lingkungan  merupakan  faktor-faktor  yang perlu  diperhatikan.  Penggunaan  antibiotik secara  berlebihan,  memiliki  andil  besar dalam  menyebabkan  peningkatan  resistensi terhadap  antibiotik,  terutama  di  rumah sakit.  Faktor-faktor  lain  yang  berpengaruh diantaranya  penggunaan  antibiotik  yang meluas  dan  irasional,  penyalahgunaan
antibiotik oleh praktisi kesehatan yang tidak ahli  karena  kurangnya  perhatian  pada  efek merusak  dari  penggunaan  antibiotik  yang tidak tepat, lebih dari separuh pasien dalam perawatan rumah sakit menerima antibiotik sebagai  pengobatan  ataupun  profilaksis, sekitar  80%  konsumsi  antibiotik  dipakai untuk  kepentingan  manusia  dan  sedikitnya 40%  berdasar  pada  indikasi  yang  kurang tepat,  misalnya  penggunaan  antibiotik untuk infeksi virus (Utami, 2012).
Resistensi antibiotik dapat diklasifikasikan  menjadi  dua  kelompok yaitu  resistensi  alami  dan  resistensi  yang didapat.  Resistensi  alami  merupakan  sifat dari  antibiotik  yang  memang  kurang  atau tidak  aktif  terhadap  suatu  bakteri  dan bersifat diturunkan. Contohnya Pseudomonas aeruginosa yang tidak pernah sensitif terhadap kloramfenikol serta 25% dari Streptococcus pneumoniae secara alami  resisten  terhadap  antibiotik  golongan makrolid  (erythromycin,  clarithromycin, dan    azithromycin).  Masalah  resistensi  ini dapat diprediksi, sehingga dalam pemberian antibiotik  dapat  dipilih  antibiotik  dengan cara kerja yang berbeda.
Resistensi yang didapat apabila bakteri tersebut sebelumnya sensitif terhadap suatu antibiotik kemudian berubah menjadi  resisten.  Ada  2  kemungkinan mekanisme  terjadinya  kejadian  ini,  yaitu karena  adanya  mutasi  pada  kromosom DNA  bakteri  atau  terdapat  materi  genetik
baru  yang  spesifik  dapat  menghambat mekanisme  kerja  antibiotik.  Resistensi antibiotik yang didapat dapat bersifat relatif atau  mutlak.  Contoh  dari  resistensi  yang didapat  ialah Pseudomonas  aeruginosa resisten  terhadap  ceftazidin, Haemophillus influenzae resisten  terhadap  imipenem  dan ampisilin, Pseudomonas aeruginosa resisten terhadap ciprofloxacin.
Resistensi  didapat  yang  relatif  yaitu minimal  inhibitory  concentration (MIC) antibiotik tertentu meningkat secara bertahap, contohnya resistensi yang didapat pada gonococci dan pneumococci . Resistensi  antibiotik  didapat  yang  mutlak (absolut)  terjadi  apabila  terdapat  suatu mutasi  genetik  selama  atau  setelah  terapi antibiotik. Akibatnya bakteri yang sebelumnya sensitif berubah menjadi resisten  dengan  peningkatan  MIC  yang sangat  tinggi  dan  tidak  dapat  dicapai dengan  pemberian  antibiotik  pada  dosis terapi. Pseudo-resistance ialah jika pada uji kepekaan didapatkan hasil resisten tetapi di dalam  tubuh  ( in  vivo )  masih  efektif, contohnya  bakteri Escherichia  coli dan Klebsiella  pneumoniae resisten  terhadap sulbaktam  atau  ampisilin, Pseudomonas aeruginosa resisten  terhadap  aztreonam. Resistensi  silang  ( cross-resistance )  ialah resistensi  suatu  obat  yang  diikuti  oleh  obat lain  yang  belum  pernah  dipaparkan (Tripathi,  2003).  Contoh  resistensi  silang ialah Extended-spectrum ß-lactamase yang
diproduksi  oleh  bakteri  yang  resisten terhadap ceftazidime menyebabkan resistensi  untuk  seluruh  cephalosporin generasi III.
C.1.  Mekanisme  Molekuler  Resistensi terhadap Antibiotik
Resistensi dapat terjadi karena adanya gen  resisten.  Gen  resisten  pada  bakteri berfungsi  melindungi  terhadap inhibitory effect dari  antibiotik.  Gen  resisten  dapat melakukan coding protein transpor membran untuk mencegah antibiotik memasuki  sel  bakteri,  atau  melakukan pemompaan  untuk  mengeluarkan  antibiotik sesegera mungkin saat masuk ke dalam sel, sehingga mencegah kontak dengan targetnya (Badan paM, 2001).
Bakteri  memperoleh  gen  resisten dengan  beberapa  cara,  antara  lain  lewat mutasi DNA bakteri. Mutasi ini diwariskan ke  seluruh  keturunan  yang  dihasilkan  dari sel inti yang dikenal sebagai proses evolusi vertikal.  Bakteri  juga  dapat  melakukan evolusi  horisontal,  yaitu  dengan  pertukaran gen  antara  sel-sel  bakteri  yang  berdekatan. Sebuah  mutasi  DNA  spontan  dapat  terjadi pada  sebuah  plasmid  dalam  suatu  sel bakteri. Plasmid ialah DNA ekstrakromosomal  yang  hanya  terdapat pada  sel  bakteri.  Mutasi  ini  dapat  terjadi dari  gen  yang  resisten  antibiotik.  Mula- mula  plasmid  bereplikasi  dalam  sel  inang dan  ditransfer  ke  sel  bakteri  lain.  Plasmid tersebut  dapat  memindahkan  informasi
genetik  antara  bakteri  yang  berbeda.  Jenis transfer genetik tersebut dinamakan konjugasi (Pelczar dan Chan, 1986).
Metode  lain  dari  transfer  genetika adalah transduksi, yaitu perpindahan informasi  genetik  oleh  virus  penginfeksi bakteri  yang  disebut  bakteriofag.  Fage berikatan  pada  membran  sel  bakteri  lalu melakukan  injeksi.  Ada  2  hal  yang dilakukan  oleh  fage,  yaitu  DNA  dapat menjadi  non  infektif  dan  menggabungkan gen  yang  membawanya  ke  dalam  DNA bakteri  itu  sendiri  atau  virus  dapat berkembang  biak  dan  merusak  sel  inang (Kenneth, 1995).
Transfer informasi genetik juga dapat terjadi  melalui  transposon  antara  DNA virus  dan  DNA  bakteri.  Transposisi  berarti transfer genetik yang menggunakan transposon,  yaitu  bahan  yang  lebih  kecil dari  DNA  untuk  membawa  gen  resisten antibiotik.  Transposon  dapat  keluar  dari plasmid dan bergabung dengan DNA inang yang  baru  atau  ke  dalam  plasmid  setelah konjugasi.  Informasi  genetik  yang  dibawa transposon  masih  dapat  hidup  meskipun plasmid  yang  mentransfer  informasinya sudah mati.
C.2. Mekanisme Resistensi Bakteri terhadap antibiotik betalaktam
Antibiotik  golongan  beta  laktam banyak  digunakan  untuk first  line  therapy infeksi  bakteri  tertentu.  Antibiotik  tersebut banyak  dipilih  karena  pada  umumnya
infeksi  itu  bersifat  campur  baik  bakteri Gram  positif  maupun  bakteri  Gram  negatif serta  bakteri  aerob  dan  bakteri  anaerob. Mekanisme  resistensi  bergantung  pada perubahan dalam target antibiotik yaitu PEP ( Penicilline-binding protein ) yang bertanggung jawab pada sintesa dinding sel dan dapat mengikat penisilin serta antibiotik lain. Reaksi peptidoglikan dengan beta  laktam  mengakibatkan  penghambatan PEP  yang irreversibel dan  lisisnya  sel bakteri  (Lechevallier et  al .,  1988).  Ada sekitar  56  macam  antibiotik  beta  laktam yang dikelompokkan ke dalam 4 golongan, diantaranya penisilin, sefalosporin, carbapenem, dan monobactam.
Senyawa  antibakteri  dapat  bertemu dengan  berbagai  macam  enzim  yang berfungsi  merubah  struktur  obat  dan menjadikannya  inefektif  ketika  berada  di dalam  membran  sel  luar.  Salah  satu mekanisme  timbulnya  resistensi  terhadap antibiotik  golongan  ß-laktam  khususnya pada  bakteri  Gram  negatif  ialah  dengan diproduksinya  enzim  ß-laktamase.  Enzim ini dapat memecah cincin  ß-laktam sehingga  antibiotik  tersebut  menjadi  tidak aktif.  Enzim  beta-laktamase  disekresi  ke rongga  periplasma  oleh  bakteri  Gram- negatif  dan  ke  cairan  ekstraselular  oleh bakteri Gram-positif.
Ada  empat  mekanisme  resistensi bakteri  terhadap  Penicillin  dan  juga  obat antibiotik  golongan  β-Lactam,  diantaranya
destruksi atau penghancuran antibiotik oleh enzim  β-Lactamase,  kegagalan  antibiotik dalam  menembus  membran  luar  bakteri Gram  negatif  untuk  mencapai  PBPs3, efflux  obat  melintasi  membran  bagian  luar dari bakteri Gram negatif, dan afinitas yang rendah antara antibiotika dan PBPs sasaran. Destruksi  antibiotik  golongan  β-Lactam oleh  enzim  β-Lactamase  merupakan mekanisme  resistensi  yang  paling  umum dijumpai,  dan  pada  bakteri  Gram  negatif, khususnya Pseudomonas aeruginosa sering bersama dengan mekanisme efflux (Mandell et al. ).
Untuk resistensi tetrasiklin contohnya ialah  pada  saat  suatu  senyawa  antibakteri telah  berhasil  melewati  membran  sel, senyawa  tersebut  dapat  dieliminasi  oleh bakteri  dengan  mekanisme efflux  pump yang  aktif.  Bakteri  mengembangkan efflux pump yang  aktif  untuk  mengeluarkan antibiotik  dari  sitoplasma  lebih  cepat daripada kecepatan senyawa tersebut berdifusi masuk. Oleh karena itu, konsentrasi  senyawa  antibiotik  di  dalam bakteri  menjadi  terlalu  rendah,  sehingga menjadi tidak efektif. Efflux pump merupakan  variasi  dari pump yang  biasa digunakan  untuk  memindahkan  nutrisi  dan zat  sisa  keluar  masuk  sel. Pump ini  juga dipakai  oleh  bakteri  dalam  memproduksi antibiotik  untuk  memindahkan  antibiotik keluar  sel  dan  ke  lingkungan  sekitarnya. Mekanisme  alami  ini  melindungi  bakteri
tersebut dari kemungkinan mati oleh akibat antibiotik  yang  dihasilkannya  sendiri.  Di sisi  lain  mekanisme  ini  juga  membunuh bakteri  lain  di  lingkungan  sekitarnya  yang dapat  mengganggu  pertumbuhan  bakteri tersebut.
C.3. Mekanisme Resistensi Antibiotik pada Bakteri Pembentuk Biofilm
Setiap bakteri mempunyai susceptibilitas  yang  berbeda.  Spora  bakteri dianggap  paling  resisten,  diikuti  oleh mikobakteria,  kemudian  Gram  negatif berbentuk kokus. Ketahanan bakteri tersebut dihubungkan dengan adanya enzim degradatif  dan  impermeabilitas  selular. Lapisan  dan  korteks  pada  spora  bakteri, arabinogalaktan  dan  komponen  dinding  sel lain  serta  membran  luar  bakteri  Gram negatif membatasi konsentrasi biosida aktif yang mencapai daerah target sel-sel bakteri tersebut.  Kondisi  khas  ini  ditemukan  pada bakteri  biofilm,  sebagai  hasil  mekanisme resistensi  intrinsik  dari  adaptasi  fisiologi sel.  Kolonisasi  biofilm  ditemukan  dalam matriks glycocalyx. Bakteri akan terlindung dari  pengaruh  surfaktan,  antibodi,  dan antibiotik dengan membangun “ guard celf ” pada  bagian  atas  biofilm  yang  dapat menetralkan  antibiotik  secara  enzimatik atau  mengeluarkan  antibiotik  berdasarkan perubahan struktur permukaannya (Corvianindya  dan  Brotosoetarno,  2004). Polianionik  dari  matriks  glycocalyx  diduga berperan  pada  resistensi  dalam  biofilm
sehingga kemampuan pembentukan biofilm pada  suatu  bakteri  dapat  dikatakan  sebagai salah satu sifat dari patogenitasnya (Pratiwi, 2010).
Resistensi  antibiotik  dalam  bakteri biofilm  diduga  terjadi  karena  lambat  atau tidak  sempurnanya  penetrasi  antibiotik  ke biofilm  oleh  adanya  perubahan  lingkungan kimiawi mikro pada biofilm sehingga dapat melawan  aksi  antibiotik  dan  adanya perubahan osmotika biofilm melalui perubahan  proporsi  relatif  dari  porin sehingga  mengurangi  permeabilitas cell envelope terhadap  antibiotik,  serta  diduga karena  subpopulasi  mikroorganisme  dalam biofilm akan membentuk struktur khas yang memberikan
perlindungan pada mikroorganisme (Corvianindya dan Brotosoetarno, 2004).

## KESIMPULAN
Resistensi  bakteri  patogen  terhadap suatu  antibiotik  dapat  terjadi  berdasarkan salah satu atau lebih mekanisme, diantaranya  mikroba  mensintesis  suatu enzim inaktivator atau penghancur antibiotika, mikroba mengubah permeabilitasnya  terhadap  obat,  mikroba mengembangkan  suatu  perubahan  struktur sasaran bagi obat, mikroba mengembangkan perubahan jalur metabolik yang  langsung  dihambat  oleh  obat,  dan mikroba mengembangkan perubahan enzim yang tetap dapat melakukan fungsi metabolismenya tetapi lebih sedikit
dipengaruhi oleh obat dari pada enzim pada mikroorganisme yang rentan.

## SARAN
Penggunaan obat antibiotik hendaknya bukan tujuan untuk pengobatan, namun  untuk  mengontrol  populasi  bakteri.
Oleh  karena  itu,  sebaiknya  antibiotik diberikan  dalam  dosis  yang  tepat  dan penetrasi  yang  tepat  dimana  lokasi  bakteri berada. Bila dosisnya tepat, maka resistensi tidak  berkembang  dengan  cepat  dan  efek samping juga akan minimal.

## DAFTAR PUSTAKA
Badan  paM.  2001.  Informasi  penggunaan antibiotik. Majalah Farmacia 2001: 16- 17.
Brooks  GF.,  Butel  JS.,  Morse  SA.  2012. Mikrobiologi Kedokteran. Jawetz, Melnitz  dan  Adelberg.  Ed  25.  Jakarta: EGC.
Corvianindya  Y.,  Brotosoetarno  S.  2004.
Resistensi bakteri oral biofilm terhadap  antibiotika  golongan  beta- laktam. IJD . 11(2): 83-87.
Felmingham D.,  Reinert RR., Hirakata Y., Rodloff  A. 2002. Increasing prevalence of  antimicrobial  resistance  among isolates  of Streptococcus  pneumoniae from the PROTEKT surveillance study, and  compatative  in  vitro  activity  of  the ketolide,  telithromycin. J.  Antimicrob. Chemother 50, Suppl S1: 25-37.
Gunawan  S.,  Setiabudy  R  dan  Nafrialdi. 2009.  Farmakologi  dan  Terapi.  Edisi  5. Jakarta.  Departemen  Farmakologi  dan Terapeutik FK-UI.
Hadi  U.  2008.  Antibiotic  Usage  and Antimicrobial  Resistance  in  Indonesia. Surabaya. Airlangga University Press.
Hamilton-Miller  JM.  2002.  Vancomycin- resistant Staphylococcus  aureus :  a  real and present danger?. Infection , 30: 118- 124.
Howard  BJ  dan  Rees  JC.  1994.  Host parasite  interactions  :  Mechanisms  of pathogenicity. Dalam : Howard BJ et al. Clinical  and  Pathogenic  Microbiology, 2 nd edition, Mosby, 9-36.
Kementerian Kesehatan RI. 2011. Pedoman penggunaan antibiotik. Jakarta. Departemen Kesehatan RI. Kenneth  T.  1995.  CALS  Pathogen!  Pest Resistance Discussion. Bacterial resistance to antibiotic. Oct 25, 1995.
Laurence  DR  dan  Bennet  PN.  1987. Clinical  Pharmacology.  Sixth  edition. Churchill livingstone. Edinburgh.
Lechevallier MW., Cawthon CD.  Lee RG.
1988.  Inactivation  of  biofilm  bacteria. Appl. Environ. Microbiol , 54: 2492-9. Mandell.,  Douglas  dan  Bennet.  Principles and  Practice  of  Infectious  Diseases  7th Ed.
Mulyani  S.  2013.  Kimia  dan  Bioteknologi dalam  Resistensi  Antibiotik.  Seminar Nasional  Kimia  dan  Pendidikan  Kimia V. Surakarta, 6 April 2013.
Nurmala.,  Virgiandhy  IGN.,  Andriani., Liana DF. 2015. Resistensi dan Sensitivitas  Bakteri  terhadap  Antibiotik di  RSU  dr.  Soedarso  Pontianak  Tahun 2011-2013. eJKI, 3(1): 21-28.
Pelczar  MJ  dan  Chan  ECS.  1986.  Dasar-
Dasar Mikrobiologi I. Jakarta: Universitas Indonesia. Pratiwi RH. 2010. Kemampuan Pembentukan  Biofilm  pada  Bakteri
Escherichia coli Enteropatogen (EPEC) sebagai Salah Satu Sifat Patogenitasnya.
Jurnal Factor , 3: 9-13.
Refdanita.,  Maksum  R.,  Nurgani  A., Endang  P.  2004.  Pola  kepekaan  kuman terhadap  antibiotika  di  ruang  rawat intensif  RS  Fatmawati  Jakarta  tahun 2001-2002. Makara  Kesehatan ,  8(2): 41-48.
Ryan  JL.  1997.  Bacterial  diseases.  Dalam Stites,  DP.,  Terr  AI  dan  Parslow  TG.
(Eds). Medical Immunology, 9 th edition,
Prentice-hall  International  Inc.,  684- 693.
Stringer  JL.  2006.  Basic  Concepts  in Pharmacology:  a  Student’s  Survival Guide. Edisi 3. (diterjemahkan oleh: dr. Huriawati  Hartanto).  Jakarta.  Buku Kedokteran EGC. 186–199.
Tjay TH dan Rahardja  K. 2007. Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek- Efek  Sampingnya.  Edisi  VI.  Jakarta.
PT. Elex Media Komputindo. 193.
Tripathi  KD.  2003.  Antimicrobial  drugs:
general  consideration.  Essential  of
medical  pharmacology.  Fifth  edition. Jaypee brothers medical publishers. Utami ER. 2012. Antibiotika, Resistensi, dan Rasionalitas Terapi. Saintis , 1(1): 124-138.
Walsh C. 2003. Antibiotics: action, origins,
resistance.  Washington,  D.C.  ASM Press. WHO. 2008. The International Pharmacopoeia. Fourth Edition.
Electronic  Version  Geneva.  World Health Organization.