## PENGGUNAAN ANTIBODI MONOKLONAL SEBAGAI TERAPI PILIHAN PADA PENDERITA ARTRITIS REUMATOID UNTUK MENCEGAH KOMPLIKASI KARDIOVASKULER
Leonard Christianto Singjie 1 , Immanuel Felix 1 , Reynaldo Halomoan Siregar 1
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jakarta

## ABSTRAK
Pendahuluan. Penyakit kardiovaskular adalah penyakit dengan tingkat kematian tertinggi di  dunia.  Angka  kematian  di  Indonesia  pada  tahun  2016  sebesar  37%.  Salah  satu penyebab  penyakit  kardiovaskular  adalah  penyakit  autoimun.  Artritis  Reumatoid  (RA) adalah  penyakit autoimun yang sering menimbulkan komplikasi penyakit kardiovaskuler. Tatalaksana    yang  tepat  pada  penyakit  RA  akan  mencegah  komplikasi  kardiovaskuler. Pembahasan. Artritis reumatoid adalah penyakit inflamasi kronis  yang berdampak pada persendian.  Inflamasi  kronis  ini  juga  menyebabkan  efek  pada  pembuluh  darah  dengan menyebabkan  terbentuknya  aterosklerosis.  Pada  pasien  RA,  aterosclerosis  disebabkan oleh  sitokin  proinflamasi,  seperti  IL-6  dan  TNF - α, yang  mengaktivasi  reaksi  imun  dan menyebabkan  terbentuknya  plak  hingga  dapat  menyebabkan  ruptur.  Selain  proses inflamasi, obat antiinflamasi non steroid  yang seringkali digunakan untuk mengobati RA, juga  dapat  meningkatkan  resiko  penyakit  kardiovaskular  sebanyak  2-3  kali.  OAINS memiliki hubungan dengan apoptosis sel dan memiliki efek kardiotoksik akibat peningkatan ROS  dan  kolesterol  yang  dapat  menyebabkan  penyakit  kardiovaskular.  Beberapa penelitian menemukan anti-IL- 1β antibodi monoklonal  yang  disebut  Canakinumab. IL- 1β adalah  mediator  inflamasi  yang  poten.  Canakinumab  bekerja  dengan  cara  menetralisir sinyal  dari IL- 1β dan  menurunkan  inflamasi  pada  pasien  dengan  penyakit  autoimun sehingga  mengurangi  kemungkinan  pasien  terkena  penyakit  kardiovaskular.  Penelitian yang dilakukan untuk mengetahui dosis poten Canakinumab , menemukan bahwa 150 mg Canakinumab selama dua minggu adalah dosis paling poten. Kesimpulan: Berdasarkan penelitian  yang  telah  dilakukan,  dapat  disimpulkan  bahwa  antibodi  monoklonal  dapat digunakan sebagai terapi pilihan pada penderita RA untuk mencegah terjadinya penyakit kardiovaskular terkait dengan RA.
Kata Kunci: antibodi monoklonal,  penyakit kardiovaskular, Artritis Reumatoid, anti-IL- 1β monoclonal antibody, inflamasi

## ABSTRACT
Introduction : Cardiovascular disease is a disease with the highest mortality rates in the world. CVD accounts for 31% death around the world in 2015.  In Indonesia, CVD caused 37% death in 2016. One of many risk factors for CVD is autoimmune disease. Rheumathoid Arthritis  (RA)  as  an  autoimmune  disease  has  the  highest  prevalence  among  other autoimmune  diseases. Discussion: RA  is  a  chronic  inflammation  disease  that  affect someone’s  joints.  This  chronic  inflammation  also  affect  vascular  by  promoting  the development  of  atherosclerosis.  Atherosclerosis  in  RA  is  caused  by  proinflammation cytokines  like  IL-6  and  TNF- α  that  activate  immune  cells  related  to  plaque  formation. Together with other factors, this process could lead to the rupture of the plaque. Besides the inflammation process, NSAID that is used to treat RA could also raise the CVD risk by 2-3 times higher.  NSAID is related to cell  apoptosis  and has cardiotoxic effect  because

## TINJAUAN PUSTAKA
there  will  be  an  increase  in  ROS  level  and  cholesterol  level  and  could  lead  to Cardiovascular  diseases.  Several  studies  found  that  there  is  an  anti-IL- 1β    monoclonal antibody  called  Canakinumab.  IL- 1β  itself  is  a  potent  inflammation  mediator. Canakinumab works by neutralize the signal from  IL- 1β and depress the inflammation in patient  with  autoimmune  disease  and  decrease  the  development  of  CVD.  A  study  was conducted  to  test  the  most  potent  dose  for  Canakinumab.  The  result  show  that  150mg Canakinumab  for  2  weeks  is  the  most  potent  dose. Conclusion: According  to  several studies,  monoclonal  antibody  can  be  use  as  a  drug  of  choice  for  RA  therapy  to  prevent cardiovascular disease related to rheumatoid arthritis.
Keywords: monoclonal  antibody,  Cardiovascular  Disease,  Rheumatoid  Arthritis,  anti-IL- 1β  monoclonal antibody, inflammation 1.  PENDAHULUAN Penyakit  kardiovaskular  merupakan penyakit dengan tingkat mortalitas nomor satu  di  seluruh  dunia.  Menurut  data World Health Organization (WHO), pada tahun  2015,  sebanyak  17,7  juta  (31%) orang di dunia meninggal akibat penyakit kardiovaskular. [1] Di  Indonesia  sendiri, penyakit  kardiovaskular  menyumbang mortalitas  sebesar  37%  pada  tahun 2016,  lebih banyak dari kematian akibat penyakit tidak menular lainnya. [2] Tingginya prevalensi penyakit kardiovaskular  di  dunia  disebabkan oleh  berbagai macam faktor resiko yang ada  pada  masyarakat,  salah  satunya penyakit  autoimun.  Artritis  Reumatoid merupakan salah satu penyakit autoimun yang  berkaitan  dengan  peningkatan resiko terjadinya penyakit kardiovaskular pada penduduk di dunia. Artritis Reumatoid merupakan penyakit autoimun dengan prevalensi terbanyak di dunia,  menurut  penelitian Scott  Hayter dan  Mathew  Cook  pada  tahun  2012  di Amerika Serikat. [3] Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh Avina-Zubieta,  50%  dari  kematian  awal penderita  penyakit  Artritis  Reumatoid disebabkan oleh penyakit kardiovaskular.  Hal  ini  bisa  disebabkan karena disregulasi imun dan juga adanya efek  samping  dari  pengobatan  Artritis Reumatoid. Pengobatan Artritis Reumatoid yang banyak digunakan pada saat  ini  adalah  OAINS.  Penggunaan OAINS yang berlebih dapat
menyebabkan  dampak  negatif  pada sistem  kardiovaskular  akibat  dari  efek samping  OAINS.  Sehingga  semakin lama  orang  terkena  Artritis  Reumatoid, semakin  besar  kemungkinan  seorang pasien  terkena  penyakit  kardiovaskular.
[4]
Melihat kondisi di atas, maka dibutuhkan sebuah alternatif pengobatan
Artritis  Reumatoid  yang  tidak  memiliki dampak negatif terhadap penyakit kardiovaskular. Penelitian terakhir menemukan bahwa Canakinumab, sebuah antibodi monoklonal yang berpotensi  untuk  mengobati  penyakit tertentu,  terbukti  dapat  mengurangi resiko terjadinya penyakit kardiovaskular. Canakinumab juga dapat berguna  dalam  mengobati  penyakit autoimun, salah satunya Artritis Reumatoid.  Sehingga,    Canakinumab berpotensi  dalam  menurunkan  resiko penyakit  kardiovaskular  pada  penderita Artritis Reumatoid. [5]

## 2.  PEMBAHASAN
2.1.  Artritis  Reumatoid  dan  Penyakit Kardiovaskuler Artritis  Reumatoid  adalah  penyakit inflamasi kronik yang dapat mempengaruhi persendian. Hal ini disebabkan  akibat  kegagalan  sistem imun,  sehingga  menyerang  bagian  dari tubuh  sendiri.  Gejala  pada  penderita
Artritis Reumatoid adalah:
1.  Rasa nyeri, panas, dan pembengkakan pada sendi,
2.  Rasa  nyeri  memburuk  terutama pada pagi hari,
3.  Demam,  rasa  lelah,  dan  juga terdapat penurunan berat badan.
Pada  awal  perjalanan  penyakit,  Artritis Reumatoid  menyerang  sendi  -  sendi kecil. Seiring berjalannya waktu, gejala - gejala  tersebut  menyebar  pada  sendi yang  lebih  besar,  seperti  pergelangan tangan,  lutut,  siku,  dan  juga  pinggul. Sebagian besar gejala Artritis Reumatoid dirasakan pada kedua sisi (bilateral).
Pada  sekitar  40%  dari  pasien juga merasakan nyeri pada daerah tubuh lainnya.  Artritis  Reumatoid  juga  bisa menyerang  beberapa  bagian  tubuh lainnya,  seperti  kulit,  mata,  hati,  dan pembuluh darah. Pada pembuluh darah,
inflamasi  sistemik  pada  pasien  RA, berkaitan  erat  dengan  percepatan  pada perkembangan atherosclerosis .  Adanya peningkatan  sintesis  dan  pelepasan sitokin proinflamasi seperti TNF- α dan IL-
6 pada sirkulasi sistemik, menjadi faktor penting dalam terjadinya disfungsi endotelial.  TNF- α  akan  menginduksi pelepasan  sitokin  dengan  mengaktivasi monosit  dan  IL-6  akan  mengaktivasi  sel imun  yang  terkait  dalam  pembentukan plak. [6] Selain adanya sitokin proinflamasi, proses terjadinya
atherosclerosis ditandai  oleh  beberapa hal  lain  seperti  adanya  akumulasi  dari partikel  lemak,  sel  imun,  autoantibodi, dan  juga  autoantigen.  Semua  faktor tersebut  akan  mengakibatkan  terjadinya penebalan  pada tunika intima pembuluh darah. Penebalan ini dihubungkan dengan berkurangnya elastisitas, penyempitan  lumen,  penurunan  aliran darah, dan terjadi ruptur pada plak. [7]
Gambar 1 . Hubungan Artritis Reumatoid dan Penyakit Kardiovaskular [8]
Disfungsi  endotelial  merupakan tahap pertama dari terjadinya
aterosklerosis.
Faktor lain yang berhubungan  dengan  hal  ini  adalah konsentrasi  angiotensin  II  yang  tinggi, hipertrofi otot polos, peripheral resistance, dan oksidasi LDL. [9]
Perbedaan bentuk kerusakan juga berkaitan  dengan  peningkatan  adhesi leukosit  terhadap  endotel  dan  juga peningkatan permeabilitas endotel dengan  ekspresi multiple  Vascular  Cell Adhesion Molecules (VCAM), Intercellular Adhesion Molecules-1
(ICAM-1), selectins , dan chemokines . [10]
Makrofag  juga  dihubungkan  dengan upregulasi dari TLR ( Toll Like Receptor) yang akan meningkatkan deretan aktivasi  makrofag  dan  pelepasan  NO, oksigen  reaktif¸  endotelin,  dan  enzim proteolitik. Hal-hal tersebut akan berakibat  pada  peningkatan  resiko  dari terjadinya ruptur. [11]
Melihat  keadaan  di  atas,  dapat disimpulkan bahwa risiko penyakit jantung  meningkat  pada  pasien  dengan RA. Tingginya beban inflamasi pada RA merupakan penyebab pada peningkatan risiko  penyakit  jantung  hingga  2-3  kali lipat. Selain itu, terapi anti-inflamasi pada Artritis  Reumatoid  seperti  OAINS,    juga meningkatkan  risiko  penyakit  jantung. Hal  ini dikarenakan penggunaan OAINS mengakibatkan    apoptosis  sel  dan  juga mempunyai efek kardiotoksik oleh karena  adanya  peningkatan  ROS  yang menimbulkan stres oksidatif. [8] Selain itu keberhasilan  dalam  pengobatan  RA pada studi-studi yang dilakukan menemukan bahwa terdapat peningkatan kadar kolesterol. [12]

## 2.2. Canakinumab
Canakinumab adalah anti-IL-1 β antibodi monoklonal yang dikembangkan oleh  Novartis.  Canakinumab  bekerja dengan  menetralisir  sinyal  dari  IL-1 β
sehingga menekan inflamasi pada pasien dengan penyakit autoimun.
Menurut  data  pada  model  binatang  dan studi in vitro , IL-1 β merupakan mediator inflamasi yang lebih poten dibandingkan dengan  IL-1 α. IL-1β adalah sitokin yang mengeluarkan  gen  pro-inflamasi  yang berfungsi  dalam  respon  imun  dan inflamasi, akan tetapi IL-1 β  juga berperan  dalam  penyakit –  penyakit autoimun,  misalnya  Artritis  Reumatoid. IL-1 β  dapat  diproduksi  oleh  beberapa tipe  sel,  yaitu  makrofag,  keratinosit, fibroblast,  mikroglia,  astrosit,  mast, endothelial,  neuronal,  dan  juga  sel Schwann. Ketidaknormalan pada produksi  IL-1 β  merupakan  karakteristik dan  penyakit  autoimun,  terutama  pada penyakit autoinflamasi.
Canakinumab
berikatan terhadap  IL-1 β  dengan  tingkat  afinitas
yang  tinggi  untuk  mencegah  terjadinya ikatan antara IL-1 β dengan reseptor tipe
1 dan tipe 2. Akibat tidak terjadinya ikatan antara IL-1 β den gan reseptor tipe 1 dan tipe 2, maka reaksi inflamasi pada pasien tidak  terjadi.  Canakinumab  juga  tidak mengakibatkan  reaksi  silang  dengan  IL- 1 α  sehingga  cocok  digunakan  sebagai terapi.
Gambar 2. Mekanisme Aktivasi IL-1 β [13]
Transmisi  Canakinumab  dapat dilakukan  secara  intravena  maupun subkutan. Pada penelitian yang dilakukan terhadap 24 subyek,
ditemukan bahwa Canakinumab mampu mengurangi  IL- 1β  dalam  tubuh  sampai lebih  dari  90%.  Penelitian  pengunaan Canakinumab  saat  ini  terus  berlanjut terhadap beberapa penyakit yang memiliki  prevalensi  yang  cukup  tinggi  di kalangan masyarakat. [5] 2.3. Penggunaan Canakinumab
terhadap
Artritis Reumatoid dan Penyakit Kardiovaskular Sebagai anti-IL- 1β antibodi monoklonal, Canakinumab dapat digunakan  sebagai  terapi  untuk  Artritis Reumatoid.  Dalam  sebuah  penelitian, terapi dengan
menggunakan Canakinumab  ini  dilakukan  selama  12 minggu  terhadap  274  pasien  yang menderita Artritis Reumatoid. Pemberian Canakinumab  diberikan  secara  acak yang terbagi atas 4 regimen, yaitu :
1. 150  mg  Canakinumab  secara subkutan per 4 minggu
2. 300 mg Canakinumab secara subkutan (2 injeksi 150 mg Canakinumab per 2 minggu)
3. 600  mg  Canakinumab  secara intravena  untuk  dosis  awal,  lalu diikuti dengan dosis 300 mg per 2 minggu
4. Placebo  secara  subkutan  per  2 minggu
Dari hasil yang didapatkan pada penelitian  ini,  pemberian  Canakinumab 150  mg  secara  subkutan  per  4  minggu menunjukkan hasil terapi yang jauh lebih signifikan dibandingkan dengan pemberian placebo. Respon yang signifikan juga ditemukan pada pemberian Canakinumab 300 mg secara subkutan  per  2  minggu,  akan  tetapi perbedaannya  dengan  placebo  tidak signifikan. Tidak ditemukan juga perbedaan yang signifikan pada pemberian Canakinumab 600 mg secara intravena yang diikuti dengan pemberian
300  mg  Canakinumab  secara  subkutan per  2  minggu  bila  dibandingkan  dengan pemberian placebo. [14]
Dalam  menetralisir  IL-1 β  pada pasien  RA,  Canakinumab  menunjukkan efek intraseluler, pemberian Canakinumab dapat memberikan umpan balik  negatif  pada  produksi  IL-1 β  dan normalisasi  konsentrasi  IL-1 β  pada orang  yang  sehat.  Secara  farmakologi, Canakinumab mengikat dan menangkap IL-1 β  dan  dengan  demikian  menetralisir aktivitasnya, mencegah interaksi dengan reseptornya  (IL-1 βR).  Injeksi  subkutan tunggal  150  mg  Canakinumab  pada pasien RA menunjukkan bahwa konsentrasi serum puncak terjadi sekitar 7  hari;  disposisi  obat  nampak  linier  dan stasioner,  dengan  waktu  paruh  berkisar antara 22 sampai 33 hari.
Gambar 3. Mekanisme Kerja Canakinumab terhadap Penyakit Kardiovaskular [15 Dalam  penelitian  penggunaan Canakinumab pada pasien Artritis Reumatoid, didapatkan hasil yang menunjukkan bahwa pemberian Canakinumab dapat menurunkan aktivitas inflamasi. Berdasarkan penelitian  mengenai  risiko  penyakit jantung  pada  pasien  dengan  Artritis Reumatoid, menunjukkan bahwa
semakin  tinggi  aktivitas  inflamasi  akan berdampak  pada  peningkatan  risiko terjadinya  penyakit  jantung.  Karena aktivitas inflamasi dapat diturunkan pada pemberian  terapi  Canakinumab,  para peneliti  melakukan  uji  coba  terhadap pasien  dengan  riwayat  penyakit  jantung dengan aktivitas inflamasi pada tubuhnya.
Uji klinis penggunaan Canakinumab    telah  dilakukan  pada 10.061  orang  dengan  riwayat  penyakit jantung  dan  kadar C-reactive  protein sensivitas tinggi (Hs-CRP) diatas 2mg/L, kadar C-reactive protein ini menandakan adanya  inflamasi  yang  bisa  menjadi indikasi  risiko  terkena  penyakit  jantung. Pasien dengan penyakit RA, mengalami proses  inflamasi  oleh  karena  auto-imun sehingga  akan  terjadi  peningkatan  dari kadar C-reactive  protein ,  dan  hal  ini berhubungan dengan pengurangan
sirkulasi  daripada  kolesterol  dalam tubuh,  yang  bisa  meningkatkan  risiko penyakit jantung. Para peneliti
melakukan uji klinis dan membandingkan hasil  penggunaan  antara  dosis  50 mg    sejumlah  2.170  pasien,  150  mg sejumlah 2.284 pasien, 300 mg sejumlah 2.263 pasien, dengan pengunaan placebo sejumlah 3.344 pasien.
Canakinumab  diberikan  secara  injeksi subkutan  setiap  3  bulan  dalam  kurun waktu  selama  4  tahun.  Hasil  yang  di dapat  setelah  4  tahun  penelitian, menunjukkan  tingkat  risiko  terjadinya penyakit  jantung  setelah  percobaan  uji klinis  Canakinumab.  Berikut  adalah hasilnya :
1. Grup placebo menunjukkan hasil rata-rata  4,5  kejadian  per  tahun per 100 pasien
2.
Grup  50  mg  menunjukkan  hasil rata-rata  4,11  kejadian  penyakit jantung per tahun per 100 pasien (tidak signifikan bila dibandingkan dengan placebo)
3. Grup 150 mg menunjukkan hasil rata-rata  3,86  kejadian  penyakit jantung per tahun per 100 pasien (15% menurunkan risiko penyakit jantung bila dibandingkan dengan placebo) 4. Grup 300 mg menunjukkan hasil rata-rata 3,9 kejadian penyakit jantung per tahun  per 100 pasien (14% menurunkan risiko penyakit jantung bila dibandingkan dengan placebo)
5. [16]
6.
7.
Gambar 4. Tingkat Efektivitas Canakinumab Terhadap Plasebo [15]
Dosis  150  mg  merupakan  dosis  yang terbaik dalam menurunkan risiko terkena penyakit  jantung  karena  dosis  ini  paling signifikan  dalam  menurunkan  risiko penyakit jantung karena inflamasi dibandingkan dengan dosis lainnya. [17]

## 3.  SIMPULAN
Tingginya  tingkat  mortalitas  akibat penyakit kardiovaskular menunjukan bahwa metode yang selama ini digunakan kurang efektif. Artritis
Reumatoid  turut  menambah  tingkat mortalitas  dari  penyakit  kardiovaskular, dimana  ditemukan,  bahwa  50%  dari kematian  dini  pasien  RA  adalah  akibat dari  penyakit  kardiovaskular.  Hal  ini disebabkan oleh karena adanya pengaruh RA pada pembentukan aterosklerosis. Selain itu, pengobatan RA yang selama ini digunakan turut memperbesar  resiko  terjadinya  penyakit kardiovaskular.
Berdasarkan pada penelitian – penelitian  yang  telah  kami  kaji,  kami menemukan bahwa Canakinumab memiliki  kemampuan  untuk  mengobati penyakit  Artritis  Reumatoid  dan  mampu mencegah terjadinya
penyakit kardiovaskular.  Oleh  karena  itu  dapat disimpulkan,  antibodi  monoklonal  dapat digunakan  sebagai  terapi  pilihan  pada penderita RA untuk mencegah terjadinya penyakit  kardiovaskular  terkait  dengan RA.

## DAFTAR PUSTAKA
1. WHO. Cardiovascular  diseases (CVDs) [Internet].  2017  May  17  [cited 2017 Sep 21]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factshee ts/fs317/en/ 2. World Health Organization,
others. Noncommunicable diseases country  profiles  2014 .  2014  [cited  2017 Sep 22]; Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/1 28038/1/9789241507509_eng.pdf 3. The Autoimmune Registry. Estimates of Prevalence for Autoimmune Disease. 2012 [cited  2017  Sep  21]. Available from: http://www.autoimmuneregistry.org/autoi mmune-statistics/ 4. Zegkos T, Kitas G, Dimitroulas T.
"Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis:  assessment,  management  and next steps." Ther Adv Musculoskelet Dis . (2016). 22 September 2017. < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article s/PMC4872174/> 5.
Dhimolea  E.  "Canakinumab ."
mAbs (2010).  22  September  2017.  < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20 065636#> 6. Choy  E.  "Understanding  the dynamics:  pathways  involved  in  the pathogenesis  of  rheumatoid  arthritis." Rheumatology (2012).  22  September
2017. < https://academic.oup.com/rheumatology/ article/51/suppl_5/v3/1787104> 7. Amaya-Amaya J, Montoya- Sánchez L, Rojas-Villarraga A. "Cardiovascular Involvement in Autoimmune Diseases." BioMed Res Int (2014). 2017 Sep 21. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article s/PMC4142566/> 8. Ghosh R, Alajbegovic A, Gomes
AV. "NSAIDs and Cardiovascular
Diseases:  Role  of  Reactive  Oxygen Species." Oxid Med Cell Longev (2015). 2017 Sep 21. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article s/PMC4592725/> 9. Martínez-Berriotxoa A, Ruiz- Irastorza  G,  Egurbide  M-V,  Rueda  M, Aguirre C. "Homocysteine, Antiphospholipid Antibodies And Risk Of Thrombosis  In  Patients  With  Systemic Lupus  Erythematosus." Lupus (2004). 2017 Sep 21. < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15 645748> 10.
López-Mejías R, Genre F, González-Juanatey  C,  González-Gay MA.  "Autoantibodies And Biomarkers Of Endothelial Cell Activation In Atherosclerosis."  VASA  (2014).  2017 Sep 21. < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24 627313> 11. López-Pedrera C, Pérez- Sánchez  C,  Ramos-Casals  M,  Santos- Gonzalez M,
Rodriguez-Ariza
A, Cuadrado  MJ.  "Cardiovascular  Risk  In Systemic Autoimmune
Diseases:
Epigenetic  Mechanisms  Of  Immune Regulatory Functions." Clin Dev Immunol (2012). 2017
Sep
21. < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21 941583>
12. Kraakman  MJ,  Dragoljevic  D, Kammoun  HL,  Murphy  AJ.  "Is  The  Risk Of  Cardiovascular  Disease  Altered  With Anti-Inflammatory  Therapies?  Insights From  Rheumatoid  Arthritis." Clin  Transl Immunol (2016).  2017  Sep  21.  < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article s/PMC4910124/ > 13. Ridker PM. "Closing the Loop on Inflammation and Atherothrombosis: Why Perform the Cirt and Cantos Trials?" Trans  Am  Clin  Climatol  Assoc (2013). 2017
Sep 21. <
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23 874021>
14.
Ait-Oudhia  S,  Lowe  PJ,  Mager DE.  "Bridging  Clinical  Outcomes  of
Canakinumab Treatment in Patients With Rheumatoid  Arthritis  With  a  Population Model of IL- 1β Kinetics." CPT Pharmacomet  Syst  Pharmacol (2012). 2017 Sep 21. < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23 835885> 15. "Novartis Phase III Study Shows ACZ885 (Canakinumab) Reduces
Cardiovascular  Risk  In  People  Who Survived  A  Heart  Attack"  .  Novartis. 2017.  2017  Sep  22.  Available  from: https://www.novartis.com/news/media- releases/novartis-phase-iii-study-shows- acz885-Canakinumab-reduces- cardiovascular-risk 16.
American College of Cardiology. Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study . By Paul M. Ridker dan Anthony A. Bavry. 2017. 2017 Sep 21. Available from: http%3a%2f%2fwww.acc.org%2flatest- in-cardiology%2fclinical- trials%2f2017%2f08%2f26%2f08%2f35 %2fcantos 17.
NHS. Anti-inflammatory  drug may  help  prevent  heart  attacks .  By Bazian.  2017.  2017  Sep  21.  Available from: https://www.nhs.uk/news/heart- and-lungs/anti-inflammatory-drug-may- help-prevent-heart-attacks/