CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## Tata Laksana Lambert Eaton Myasthenic Syndrome
Marcellinus Michael,
1 Widyawati Suhendro 2 1 Resident Medical Officer, 2 Neurologist Gading Pluit Hospital, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) merupakan gangguan taut neuromuskular akibat reaksi paraneoplastik atau autoimun. Lebih dari setengah kasus LEMS berhubungan dengan small cell lung carcinoma (SCLC). Manifestasi klinis utama adalah kelemahan otot. Patofisiologi penyakit ini adalah serangan antibodi terhadap voltage-gated calcium channels (VGCCs) saraf terminal presinaptik, mengakibatkan berkurangnya kadar neurotransmiter asetilkolin (ACh). Berbagai tata laksana seperti tata laksana tumor, immunomodulatory, dan simtomatik telah diteliti, namun diperlukan penelitian lebih lanjut.
Kata Kunci: Lambert-Eaton myasthenic syndrome , neuromuskular, small cell lung carcinoma .

## ABSTRACT
Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) is a neuromuscular junction disorder resulting from a paraneoplastic or autoimmune reaction. More than half LEMS cases are associated with small cell lung carcinoma (SCLC). The main clinical manifestation is muscle weakness. The pathophysiology is due to the generation of the autoantibodies against voltage-gated calcium channels (VGCCs) on presynaptic nerve terminals leading to a decrease in neurotransmitter acethylcholine (ACh). Various treatments such as tumor treatments, immunomodulatory, and symptomatic treatment have been studied, but further research is needed. Marcellinus Michael, Widyawati Suhendro. Management of Lambert Eaton Myasthenic Syndrome.
Keywords: Lambert-Eaton myasthenic syndrome, neuromuscular, small cell lung carcinoma.

## PENDAHULUAN
Lambert-Eaton myasthenic syndrome merupakan gangguan taut neuromuskular yang langka, prevalensinya 46 kali lebih rendah dibandingkan myasthenia gravis (MG). 1 Namun, insiden tahunan LEMS hanya 10-14 kali lebih rendah daripada MG. 1 LEMS memiliki prognosis lebih buruk dibandingkan MG, terutama jika berkaitan dengan small cell lung carcinoma (SCLC). 1 Pada 50% penderita LEMS juga terdiagnosis kanker paru jenis SCLC. Sebagian besar penderita LEMS adalah laki-laki. LEMS tanpa paraneoplasia memiliki prognosis lebih baik dibandingkan LEMS dengan SCLC. 1

## PATOFISIOLOGI
Pada neuron, voltage-gated calcium channel (VGCCs) memainkan peran utama dalam pelepasan neurotransmiter. Saat saraf terminal presinaps dalam fase depolarisasi, VGCCs teraktivasi, menyebabkan masuknya ion kalsium dan menginisiasi pelepasan
asetilkolin (ACh) dari vesikel asetilkolin (ACh). 2 ACh kemudian berikatan dengan reseptor ACh neuron postsinaps untuk menghasilkan kontraksi otot. Repolarisasi neuron terjadi ketika ion kalium (K + ) keluar melalui VGCCs.
Pada LEMS, antibodi menghalangi VGCCs tipe P/Q di presinaps motor neuron mencegah masuknya ion kalsium dan pelepasan ACh. 2,3
Penyebab LEMS secara garis besar dibagi dua, yaitu berkaitan dengan kanker dan yang tidak berkaitan dengan kanker. 1 Penyebab LEMS yang tidak berkaitan dengan kanker masih ditelusuri, beberapa bukti menunjukkan komorbiditas penyakit autoimun dapat meningkatkan risiko kejadian LEMS. 3 Kanker yang paling banyak menyebabkan LEMS adalah SCLC. Kanker lain, seperti kanker prostat dan timoma , juga dapat menyebabkan LEMS. 1 Antibodi dapat menghalangi VGCCs tipe N pada beberapa kasus LEMS dengan kanker. 1 Pada 64% kasus LEMS dengan SCLC ditemukan antibodi terhadap SOX1, yaitu
antigen imunogenik pada SCLC. 1 Kelemahan otot, hilangnya refleks tendon, dan disfungsi otonom antara lain merupakan akibat penurunan jumlah ACh di sinaps. 2-4

## EPIDEMIOLOGI
LEMS biasanya ditemukan pada usia 50-70 tahun. LEMS berkaitan dengan kanker lebih sering pada laki-laki, sedangkan prevalensi LEMS yang tidak berkaitan dengan kanker sama antara laki laki dan perempuan. 3
Diagnosis LEMS sering terlambat, terutama pada kasus LEMS yang tidak berkaitan dengan kanker, rata-rata durasi penyakit sebelum diagnosis adalah 17 bulan, sedangkan yang berkaitan dengan kanker durasinya 3,5 bulan. 3 Sebanyak 15 kasus LEMS pediatrik telah dilaporkan, 3 kasus di antaranya berkaitan dengan SCLC. 5 Diagnosis LEMS pada pediatrik sering tertukar dengan distrofi otot. 5
Alamat Korespondensi email: marcellinusmichael0@gmail.com, suhendrowidyawati@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
CDK-322/ vol. 50 no. 11 th. 2023 71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## KLINIS
Manifestasi klinis LEMS paling umum adalah kelemahan tungkai bertahap, dari proksimal ke distal hingga melibatkan kaki dan tangan, dan dari kaudal ke kranial, hingga akhirnya mencapai daerah okulobulbar. 5 Kelemahan dapat tampak dari gaya berjalan tidak wajar, sulit naik turun tangga, dan sulit berdiri dari posisi duduk. 3 Aktivitas singkat dapat meningkatkan kekuatan otot; beberapa pasien melaporkan perbaikan gejala saat sore – malam hari. 3
Manifestasi klinis lain dapat berupa mulut kering, mata kering, disfungsi ereksi, konstipasi, hipotensi postural, palpitasi, dan disfagia. 3,5 Jika ada ataksia perlu dicurigai LEMS paraneoplastik dengan degenerasi serebelum, yang disebabkan berkurangnya VGCCs tipe P/Q pada lapisan molekuler serebelum. 3 LEMS dengan degenerasi serebelum diperkirakan mencapai 10% total populasi pasien LEMS dengan SCLC. 3 Kebiasaan merokok dapat menyebabkan LEMS dengan SCLC. 1 Pemeriksaan penunjang diagnosis LEMS dengan uji serologi dan repetitive nerve stimulation (RNS). 5
Diagnostik
Temuan serum titer antibodi terhadap VGCCs yang tinggi sangat mendukung diagnosis LEMS. Antibodi VGCCs P/Q dilaporkan terdapat pada 100% kasus LEMS dengan SCLC dan 90% pada LEMS yang tidak berkaitan dengan kanker. 5 Antibodi terhadap VGCCs N ditemukan umumnya pada LEMS dengan kanker paru. 5 Antibodi terhadap VGCCs L juga telah dilaporkan terdapat pada sebagian kecil LEMS, namun efek patogeniknya tidak sama dengan VGCC P/Q. Adanya antibodi terhadap VGCC N dan VGCC L tanpa adanya antibodi VGCC P/Q tidak dapat langsung mendiagnosis LEMS. 3
Pada 64% pasien LEMS ditemukan antibodi terhadap SOX1, yaitu antigen imunogenik pada SCLC. Penelitian Sabater, et al , menunjukkan bahwa adanya antibodi SOX1 dapat menjadi predisposisi LEMS SCLC. 6
Temuan elektrofisiologis pada LEMS dipaparkan pertama kali oleh Eaton dan Lambert, yaitu, (1) amplitudo CMAP rendah saat istirahat, (2) penurunan respons dengan RNS stimulasi lemah, dan (3) peningkatan respons pada stimulasi kuat atau sesaat setelah olahraga. 5
Stimulasi RNS lemah (2-3 Hz) menghasilkan penurunan respons karena berkurangnya ACh di celah sinaps. Setelah olahraga selama 10-30 detik, nilai CMAP pada LEMS meningkat 2 kali lipat dibandingkan saat istirahat. Hal tersebut karena banyaknya ion kalsium yang masuk, sehingga pelepasan ACh meningkat. 5 Setelah olahraga singkat (minimal 10 detik), stimulasi RNS lemah perlu diulang dengan interval 30 detik selama 3-5 menit. 3 Stimulasi RNS lemah biasanya dilakukan pada suhu tinggi sekitar 34 o C (93.2 o F). 3 Stimulasi RNS kuat (20-50 Hz) menghasilkan peningkatan CMAP lebih dari 100% pada 70% pasien, namun stimulasi tersebut menimbulkan nyeri. 5 Tidak semua otot menunjukkan kelemahan yang sama. Oleh karena itu, perlu pemeriksaan beberapa otot. 3 Otot yang paling sensitif untuk deteksi gangguan elektrofisiologis pada LEMS adalah M. abductor digiti minimi, M. abductor pollicis brevis, dan M. anconeus. 5
Hasil RNS tidak normal dapat ditemukan pada gangguan neuromuskular lain; diperlukan EMG untuk menyingkirkan etiologi kelemahan otot proksimal, seperti miopati dan radikulopati. 3 Pemeriksaan EMG pada LEMS dapat menggambarkan ketidakstabilan potensial aksi. 5
Elektromiografi serat tunggal (SFEMG) sering menunjukkan hambatan transmisi; dikatakan lebih sensitif dibandingkan RNS. Namun, RNS lebih banyak tersedia dan lebih berguna untuk membedakan antara MG dan LEMS. 1
Disfungsi otonom dapat terjadi pada mayoritas pasien LEMS, paling sering berupa mulut kering dan impotensi pria. Keluhan lain seperti mata kering, konstipasi, dan gangguan berkemih juga dapat ditemukan. Penyebab disfungsi otonom pada LEMS diperkirakan karena adanya autoantibody yang menyerang kanal kalsium. 7

## Penilaian Keparahan
Beberapa cara penilaian keparahan LEMS antara lain Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) score, Subject Global Impression score,
dan Triple Timed Up and Go (3TUG) test. 3 3TUG merupakan penilaian yang paling dapat diandalkan, mudah, dan tidak invasif. 3 Pada penilaian ini, pasien diminta berdiri dari posisi duduk, lalu berjalan sepanjang kurang lebih 3 meter, putar balik menuju ke kursi kemudian duduk kembali di kursi tersebut. Prosedur ini
Gambar 1 . Hasil RNS M. abductor digiti minimi penderita LEMS. 5
Keterangan: (A) Gambaran RNS saat istirahat dan aktivitas. (B) Gambaran CMAP dengan RNS stimulasi lemah, (C) Gambaran CMAP dengan RNS stimulasi kuat. 5
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980.
Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
Gambar 2. Patologi yang bergantung pada antibodi selama infeksi virus dengue. 18
diulang 3 kali, lalu dihitung rata-rata waktu yang diperlukan untuk setiap prosedur.
Tingkat kelelahan dinilai dari perbaikan atau perburukan rata-rata waktu yang diperlukan. Penilaian 3TUG tidak digunakan untuk mendiagnosis LEMS, namun untuk melihat tingkat keparahan LEMS. 3 Penilaian ini dapat juga digunakan untuk melihat perjalanan penyakit LEMS. QMG bukan yang terbaik karena menilai fungsi okuler dan bulbar yang jarang pada LEMS. 3

## TATA LAKSANA
Tata laksana LEMS terdiri dari 3 lini utama, yaitu pengobatan tumor, simtomatik, dan immunomodulatory. 8 Hasil terapi AChE inhibitor biasanya tidak signifikan, cukup baik untuk gejala mulut kering. Untuk tata laksana simtomatik, pyridostigmine, guanidine, 4-aminopyridine , dan 3,4-diaminopyridine
(3,4-DAP) telah diuji coba. 5 Pengobatan immunomodulation dapat dipertimbangkan pada kasus LEMS berat; rekomendasi terapinya mirip pengobatan myasthenia gravis (MG).
Plasmaferesis dapat menstabilkan keadaan krisis LEMS. 7 Pengobatan immunomodulatory dapat dipertimbangkan apabila pengobatan simtomatik tidak berhasil. 8

## Simtomatik
Gejala LEMS disebabkan karena berkurangnya pelepasan ACh. 7 Oleh karena itu, pengobatan simtomatik ditujukan untuk meningkatkan konsentrasi ACh di taut neuromuskular.
Terapi simtomatik LEMS pertama adalah penghambat kolinesterase (AChE). Cara kerjanya adalah menghambat degradasi ACh. Monoterapi penghambat AChE pada LEMS dianggap tidak banyak bermanfaat. 7 Pada pengobatan penghambat AChE, Wirtz, et al , menyimpulkan tidak ada perubahan pada CMAP ataupun kekuatan otot. 9
Obat simtomatik lain adalah guanidine hydrochloride . Cara kerjanya adalah  dengan meningkatkan kadar kalsium dengan cara menghambat kanal kalium, sehingga terjadi pemanjangan aksi potensial. Verschuuren, et al , meneliti bahwa guanidine dapat meningkatkan kekuatan otot pada beberapa kasus. 10 Guanidine tidak banyak digunakan karena potensi efek samping depresi sumsum tulang dan gagal ginjal. 7
Obat simtomatik lain adalah 3,4-diaminopyridine
(3,4 DAP). 3,4 DAP bekerja memblokir kanal kalium menyebabkan pemanjangan depolarisasi kanal kalsium, sehingga jumlah ion kalsium meningkat, berujung pada peningkatan pelepasan ACh di celah sinaps. 4,7,8 Dosis 3,4-DAP adalah 10–20 mg oral tiga kali sehari. Dosis maksimal yang direkomendasikan yaitu 80 mg per hari. 5 3,4 DAP sampai saat ini yang paling efektif dan dianggap sebagai lini pertama untuk tata laksana LEMS, baik yang berkaitan maupun yang tidak berkaitan dengan kanker 4

## 3,4 DAP
McEvoy, et al , meneliti pemberian 3,4-DAP secara randomized double-blind pada 12 pasien LEMS, 7 di antaranya telah terbukti kanker. Hasil penelitian menunjukkan perbaikan signifikan pada neurologic disability score , perubahan amplitudo CMAP, dan fungsi otonom pada dosis hingga 100 mg per hari dibandingkan plasebo. 11 Satu pasien menderita kejang setelah 10 bulan pengobatan 3,4 DAP. 3,4 DAP intravena sama baiknya dengan per oral. Penelitian Wirtz, et al , menunjukkan tidak ada manfaat tambahan kombinasi 3,4 DAP dengan pyridostigmine . 9 Wirtz, et al, juga mendapatkan tidak ada manfaat terapi pyridostigmine tunggal dibandingkan plasebo. 9 Namun, penelitian
ini menunjukkan bahwa pyridostigmine dapat menjadi terapi tambahan LEMS. 9 Walau manfaatnya terbatas, kecepatan onset kerja, efek samping yang sedikit, ketersediaan, dan biaya murah menjadikan obat ini sebagai opsi tambahan untuk LEMS. 2
C ochrane review (2011) menunjukkan bukti kuat 3,4 DAP dapat memperbaiki fungsi otot dan CMAP pasien LEMS. 12 Selain itu, 3,4 DAP juga dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping paling sering yaitu kesemutan sekitar mulut, kebas daerah jari, dan gangguan gastrointestinal. Kejang dapat terjadi bila dosis lebih dari 100 mg per hari. 5 McEvoy, et al , melaporkan kasus kejang setelah dosis 3,4 DAP naik dari 90 mg/hari menjadi 100 mg/hari. 11 Tidak ada laporan efek samping kejang pada dosis 3,4 DAP 40 mg/hari. 11 Pada penelitian Sanders, et al , dengan 45 pasien LEMS yang diberi 3,4 DAP, 3 pasien mengalami kejang. Pasien pertama metastasis otak dengan dosis 3,4 DAP 60 mg/hari. Pasien kedua dengan 3,4 DAP 100 mg/hari dan theophylline , kejang tidak kambuh setelah theophylline dihentikan. Pasien ketiga kejang dalam pengobatan 3,4 DAP 100 mg/ hari; saat dosis diturunkan, kejang tidak kambuh selama 10 tahun. 13 Risiko kejang sangat dipengaruhi dosis 3,4 DAP. 8 Kontraindikasi 3,4 DAP yaitu epilepsi dan asma tidak terkontrol . 7
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
CDK-322/ vol. 50 no. 11 th. 2023 71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
3,4 DAP pertama kali disetujui untuk digunakan pasien LEMS di Eropa pada Desember 2009. 5 3,4 DAP telah direkomendasikan oleh European Federation of Neurologic Societies sebagai terapi lini pertama LEMS sejak tahun 2010. 5 Titulaer, et al , membuat algoritma tata laksana LEMS yang tampak pada Gambar 2. 14

## Amifampridine
Saat ini, 3,4-DAP dasar belum mendapat persetujuan FDA untuk tata laksana LEMS di Amerika Serikat. Amifampridine phosphate (bentuk garam dari 3,4-DAP) telah terbukti lebih stabil (dapat disimpan pada suhu kamar) dibandingkan 3,4 DAP. Amifampridine phosphate telah mendapat persetujuan FDA untuk tata laksana LEMS sejak tahun 2013. 15
Sebuah uji klinis menilai efektivitas dan keamanan amifampridine phosphate pada 38 pasien LEMS dilakukan di 18 tempat di Amerika Serikat, Uni Eropa, dan Rusia. 16 Total dosis harian amifampridine phosphate 15-80 mg per hari, dibagi dalam 3-4 dosis, dengan dosis maksimal 20 mg per dosis. Evaluasi pada hari ke-8 dan hari ke-14. 16 Terjadi perbaikan signifikan pada hari ke-14 pada penilaian quantitative myasthenia gravis score , Timed 25-foot-walk-test speed dan perbaikan CMAP otot abductor digiti minimi saat istirahat dengan stimulasi tunggal maksimal di nervus ulnaris. 5 Amifampridine phosphate dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping paling banyak adalah parestesi sekitar mulut (40%) dan jari (34%), mual, dan nyeri kepala. 4,5 Pada uji coba ini, 10 pasien tidak mengikuti protokol. Studi ini menunjukkan efektivitas untuk LEMS amifampridine phosphate adalah baik. 5

## IVIG
Pada LEMS progresif dan kelemahan yang refrakter, imunoglobulin intravena (IVIG) dapat menjadi terapi lini pertama, dengan dosis 2 g/kgBB selama 3-5 hari diikuti 1 g/kg setiap minggu. 17 IVIG dapat digunakan terutama jika amifampridine tidak memperbaiki gejala klinis.
Bain, et al , melakukan penelitian randomized double-blind , placebo-controlled , melibatkan pasien LEMS tanpa karsinoma menunjukkan bahwa pengobatan IVIG (1 g/kgBB/hari) selama dua hari menghasilkan perbaikan signifikan kekuatan ekstremitas (diukur dengan miometri), yang puncaknya pada 2-4 minggu dan bertahan hingga 8 minggu . 18 Laporan kasus lain menunjukkan bahwa IVIG bermanfaat sebagai terapi jangka pendek ataupun jangka panjang, terutama pada kasus obat imunosupresif tidak sepenuhnya efektif. 19
Pertukaran plasma (plasma exchange) dapat dipilih jika ada kontraindikasi IVIG. 8 Pertukaran plasma selama 5 hari dengan mengeluarkan 3-4 liter setiap hari dapat memperbaiki gejala LEMS berkaitan kanker ataupun yang tidak berkaitan dengan kanker. Efek pertukaran plasma akan terlihat setelah 2 minggu dan perlahan hilang setelah 6 minggu. 5

## Imunosupresi
Pilihan terapi lain yaitu imunosupresi oral. Prednisolone jangka panjang dan azathioprine dapat dipertimbangkan dengan regimen pengobatan kombinasi seperti untuk MG ( prednisolone 1,5 mg/kgBB selang 1 hari, azathioprine 2,5 mg/kgBB per hari). Efektivitasnya ditunjukkan dalam sebuah studi retrospektif oleh Maddison, et al . 20 Studi ini mencakup 47 pasien LEMS tanpa paraneoplasia, 90% pasien tersebut diberi obat kombinasi prednisolone dan azathioprine , 43% mencapai remisi klinis dalam 3 tahun pertama pengobatan. Prednisolone (dapat dikombinasikan dengan azathriopine ) masih tetap diperlukan setelah 3 tahun follow up , 14% mencapai remisi klinis. 5,20
Penelitian pada 73 pasien LEMS (42% terbukti kanker paru) menunjukkan bahwa prednisolone dosis tinggi hanya menghasilkan perbaikan gejala ringan hingga sedang, dan akan hilang bila dosis prednisolone diturunkan. 5
Medikamentosa Lain Rituximab dapat dipertimbangkan jika tidak ada perbaikan pada terapi 3,4 DAP atau IVIG. 8,17 Obat–obat kemoterapi, seperti vincristine, doxorubicin , dan cyclophosphamide dikatakan efektif pada pasien LEMS dengan SCLC, namun manfaatnya sedikit. 5 Pada penelitian atas 16 pasien LEMS dengan SCLC, 13 mendapat pengobatan spesifik untuk tumor dan sebagian besar juga mendapat tata laksana farmakologis dan imunologis. Tujuh dari 11 pasien yang bertahan lebih dari 2 bulan setelah pengobatan tumor menunjukkan perbaikan fungsi neurologis, namun hanya 1 yang mengalami remisi komplit setelah 7 tahun pengobatan kanker. 21

## PROGNOSIS
Prognosis LEMS tergantung pada keganasan SCLC. Oleh karena itu, perlu penapisan rutin seperti CT thorax , PET scan , dan bronkoskopi. 7 Bila hasilnya negatif, dilakukan penapisan ulang setiap 3-6 bulan sampai 2 tahun. 3,7 Pertimbangkan penapisan lebih ketat pada pasien LEMS dengan skor >3 pada Dutch- English LEMS Tumor Association Prediction (DELTA-P). 3 Kebanyakan kasus LEMS dengan SCLC prognosisnya buruk. Jika keganasannya dapat dikontrol dengan baik, perbaikan simtomatik dapat perlahan, meskipun perbaikan sepenuhnya jarang terjadi. 1

## SIMPULAN
Pengobatan LEMS terdiri dari 3 lini, yaitu pengobatan tumor, simtomatik, dan immunomodulatory. Pengobatan simtomatik lini utama adalah amifampridine phosphate (bentuk garam dari 3,4 DAP). Pengobatan immunomodulatory dapat diberikan bila pasien tidak responsif dengan amifampridine phosphate . Pilihan pengobatan tumor antara lain rituximab, vincristine, doxorubicin, dan cyclophosphamide.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Jayarangaiah A, Kariyanna PT. Lambert eaton myasthenic syndrome [Internet]. 2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507891/
2.  Pascuzzi RM, Bodkin CL. Myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome: New developments in diagnosis and treatment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2022;18:3001–22.
3.  Raja SM. Lambert-Eaton myasthenic syndrome and botulism. Continuum (Minneap Minn). 2022;28(6):1596-614.
4.  Yoon CH, Guha JO, Smith A, Buschur P. Amifampridine for the management of Lambert-Eaton myasthenic syndrome: A new take on an old drug. Sagepub 2020;54(10):57-63.
5.  Kesner VG, Oh SJ, Dimachkie MM, Barohn RJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurol Clin. 2018;36(2):379–94.
6.  Sabater L, Titulaer M, Saiz A, Verschuuren J, Güre AO, Graus F. SOX1 antibodies are markers of paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 2008;70:924–8
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980.
Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
7.  Linguist S, Stangel M. Update on treatment options for Lambert–Eaton myasthenic syndrome: Focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464.
8.  Antoine JC, Camdessanche JP. Treatment options in paraneoplastic disorders of the peripheral nervous system. Curr Treat Options Neurol. 2013;15(2):210-23. doi: 10.1007/s11940-012-0210-9.
9.  Wirtz PW, Verschuuren JJ, van Dijk JG, de Kam ML, Schoemaker RC, van Hasselt JGC, et al. Efficacy of 3,4-diaminopyridine and pyridostigmine in the treatment of Lambert–Eaton myasthenic syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Clin Pharmacol Ther. 2009;86:44–8
10.  Verschuuren JJ, Wirtz PW, Titulaer MJ, Willems LN, van Gerven J. Available treatment options for the management of Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:1323–36
11.  McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. N Engl J Med. 1989;321:1567–71
12.  Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2):CD003279
13.  Sanders DB, Massey JM, Sanders LL, Edwards LJ. A randomized trial of 3,4-diaminopyridine in Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Neurology 2000;54:603–7
14.  Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: From clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011;10(12):1098–107 15. Raust JA, Goulay-Dufay S, Le Hoang MD, Pradeau D, Guyon F, Do B. Stability studies of ionised and non-ionised 3,4-diaminopyridine: hypothesis of degradation pathways and chemical structure of degradation products. J Pharm Biomed Anal. 2007;43:83–8 16.  Oh SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk A, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, et al. Amifampridine phosphate (Firdapse(®)) is effective and safe in a phase 3 clinical trial in LEMS. Muscle Nerve 2016;53(5):717–25
17. Anderson C, Guidon A, Khan F, Thomas A, Riehle C, Hehir M, et al.  Case report of Lambert Eaton myasthenic syndrome in a patient with small cell lung cancer on immune checkpoint inhibitor therapy. Burlington, USA: OBM Neurobiology; 2021.
18. Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, Misbah SA, Chapel HM, Lee ML, et al. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 1996;47:678–83
19.  Illa I IVIg in myasthenia gravis, Lambert Eaton myasthenic syndrome and inflammatory myopathies: Current status. J Neurol. 2005;252(Suppl 1):I14–8
20. Maddison P, Lang B, Mills K, Newsom-Davis J. Long term outcome in Lambert-Eaton myasthenic syndrome without lung cancer. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2001;70(2):212–7.
21. Chalk CH, Murray NM, Newsome-Davis J, O'Neill JJH, Spiro SG. Responses of the Lambert-Eason myasthenic syndrome to treatment of associated small-cell lung cancer. Neurology 1990;40:1552–6