## Terapi Antikoagulan pada Kehamilan Trimester Pertama pada Pasien dengan Riwayat Penggantian Katup Mitral Mekanik
1
2

## Maria Gita Dwi Wahyuni , Aruman Yudanto Aribowo Binarso Mochtar
Penggantian  katup  jantung  mekanik  memerlukan  terapi  antikoagulan  seumur  hidup. Sementara  itu,  risiko  trombosis  pada  katup  mekanik  diketahui  meningkat  pada  saat kehamilan.  Risiko  ini  menurun  dengan  terapi  antikoagulan  pada  dosis  yang  adekuat. Guideline merekomendasikan penggunaan antagonis vitamin K (VKA) seperti warfarin. Namun  warfarin  memiliki  efek  teratogenik  sehingga  kadangkala  terapi  antikoagulan dialihkan  ke  heparin  karena  preparat  ini  tidak  menembus  sawar  plasenta.  Namun penggunaan  heparin  diketahui  kurang  efektif  dibandingkan  warfarin  sehingga memungkinkan meningkatnya risiko kejadian trombosis. Guideline menyebutkan dosis warfarin  <5  mg/24  jam  sebagai  alternatif  terapi  pada  trimester  pertama.  Kasus  ini memaparkan pasien dalam kondisi hamil trimester pertama dengan riwayat penggantian katup mitral mekanik. Antikoagulan VKA dipilih untuk tetap diberikan pada kehamilan trimester  pertama  dengan  dosis  <5  mg/24  jam  disertai  pemeriksaan  INR  setiap  dua minggu  untuk  mencapai  target  adekuat  (2,5–3,5  menurut  AHA  2014).  Kondisi  janin diketahui baik yang dipantau melalui pemeriksaan USG fetal yang dilakukan berkala. Simpulan  : Kehamilan  paska  MVR  meningkatkan  risiko  trombosis  dan  secara  mutlak memerlukan terapi antikoagulan dengan dosis adekuat. Terapi VKA pada berbagai kajian sistematik diketahui aman dilanjutkan pada kehamilan trimester pertama, jika diberikan dengan dosis <5 mg/24 jam.
Kata  kunci  : Kehamilan  trimester  pertama,  bedah  jantung  penggantian  katup  mital mekanik, antikoagulan, warfarin, heparin, LMWH
1 Program Studi Jantung dan Pembuluh Darah, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Program Studi Jantung dan Pembuluh Darah, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi Semarang

## Abstrak
Med Hosp 2020; vol 7 (1) : 97–107

## Medica Hospitalia
Case Report
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1.435
Diajukan: 19 Februari 2019 Diterima: 13 April 2019

## Afiliasi Penulis:
Program Studi Jantung dan Pembuluh Darah, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro Semarang
Korespondensi Penulis: Maria Gita Dwi Wahyuni Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: dwiwahyunimaria@gmail.com

## PENDAHULUAN
Penyakit  jantung  katup  masih  banyak  dijumpai  pada masyarakat  Indonesia,  walaupun  angka  yang  tepat belum  dilaporkan.  Meskipun  beberapa  penelitian  yang pernah  dilakukan  menunjukkan  bahwa  prevalensi penyakit jantung rematik berkisar antara 0,3 sampai 0,8
1 per  1.000  anak  sekolah.   Tatalaksana  definitif  dari kelainan  ini  adalah  koreksi  terhadap  deformitas struktural katup, baik dengan intervensi bedah maupun
2 n o n   b e d a h .   K e t e r l a m b a t a n   i n t e r v e n s i   a k a n mengakibatkan  luaran  yang  buruk  dengan  penurunan kualitas  hidup,  serta  peningkatan  angka  kesakitan  dan kematian.  Penyakit  jantung  rematik  paling  sering mengenai katup mitral, diikuti oleh kelainan katup aorta.
3 Tidak jarang terjadi kelainan kombinasi beberapa katup. Di Indonesia operasi penggantian katup jantung makin sering  dilakukan  sekitar  tahun  '80an  dan  jumlahnya
4 semakin  meningkat  hingga  saat  ini.   Distribusi  operasi bedah  jantung  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  periode Januari  2011  –  Januari  2013  berdasarkan  jenis  operasi didapatkan  jumlah  tindakan mitral  valve  replacement (MVR) sejumlah 52 dari 195 (27%) yaitu kedua terbanyak setelah  tindakan coronary  artery  bypass  graft (CABG) 5 sejumlah 58 dari 195 (29%).  Daya tahan katup jantung mekanik adalah sekitar 10–15 tahun tergantung jenisnya maka penggunaan antikoagulan oral seumur hidup pada katup  jantung  mekanik  memiliki  konsekuensi  khusus 2,6 yang harus disadari oleh dokter dan pasien.
Keluhan klinis penyakit jantung rematik biasanya timbul  pada  wanita  pada  dekade  ketiga,  yang merupakan  periode  reproduksi.  Data  epidemiologi mengenai kehamilan paska MVR dimuat dalam ROPAC
Registry ,  disebutkan  sejumlah  2.966  kehamilan  pada wanita dengan kelainan struktural jantung, sejumlah 212 diantaranya telah menjalani penggantian katup mekanik,
7 khususnya MVR sejumlah 129 (0,04%).  Oleh karena itu, penyakit  jantung  katup  dalam  kondisi  kehamilan menjadi masalah penting dalam penanganan penderita penyakit  katup  jantung  pada  umumnya.  Penggunaan obat antikoagulan oral pada wanita usia reproduksi juga memerlukan perhatian khusus, mengingat efeknya yang
8 tidak  baik  bagi  janin.   Meskipun  kasusnya  jarang, kehamilan  dengan  riwayat  bedah  jantung  penggantian katup  mitral  berhubungan  dengan  peningkatan  risiko dari  komplikasi  fetomaternal  sehingga  manajemen antikoagulan  pada  kondisi  ini  merupakan  suatu tantangan tersendiri. Demikian pula pengelolaan sampai pada  proses  persalinan  dengan  mempertimbangkan keselamatan ibu dan bayi. Perhatian terutama mengenai penggunaan antikoagulan pada masa kehamilan adalah teratogenesitasnya  pada  janin,  dengan  demikian diperlukan  pertimbangan  yang  tepat  mengenai  usia gestasi  dan  pencegahan  terhadap  komplikasi  berat
6,9 trombosis  pada  katup  mekanik.   Dalam  ROPAC Registry ,  trombosis  katup  terjadi  pada  4.7%  dari  202 7 kehamilan  dan  mortalitasnya  sebesar  20%.   Pada  studi yang dilakukan di United Kingdom , mortalitas maternal terkait komplikasi trombosis atau disfungsi katup terjadi pada 9% dan morbiditas berat pada 41% (16% komplikasi
10 trombo-emboli).  Risiko trombosis katup relatif rendah 7,11,12,18,20 dengan VKA selama kehamilan (0–4%). Laporan kasus  ini  mengeksplorasi  mengenai  tatakelola  pada kondisi  kehamilan  trimester  pertama  dengan  riwayat penggantian  katup  mitral  mekanik  dalam  terapi warfarin.

## Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1, Mei 2020
Heart valve replacement with a mechanical valve requires lifelong anticoagulation. The risk of valve thrombosis is markedly increased during pregnancy. The risk is lower with adequate dosing of anticoagulant therapy. Guidelines currently recommend using a vitamin K antagonist (VKA) such as warfarin. Given the teratogenic effects of VKAs, it is often favorable to switch to heparin derived therapies in pregnant patients since they do not cross the placenta. However, these therapies are known to be less effective anticoagulants subjecting the pregnant patient to a higher chance of a thrombotic event. Guidelines currently recommend pregnant women requiring more than 5 mg a day of warfarin be switched to alternative therapy during the first trimester. This case report highlights a patient who was in her first pregnancy after mechanical mitral valve replacement, she continued to use warfarin in her first trimester with daily dose 3 mg/24 hours. Vitamin K antagonist prefer to be given in first trimester of pregnancy with daily dose less than 5 mg and with monitoring of International Normalized Ratio 2.5–3.5 (AHA Guideline 2014). Fetus condition is observed in good condition with fetal ultrasonography.
Conclusion : Pregnant women with a mitral valve replacement (MVR) are at a heightened risk of a thrombotic event, and their absolute need for adequate anticoagulation. Vitamin K antagonist based on many systematic reviews is safe for first trimester of pregnancy if prescribed with daily dose less than 5 mg.
Keywords : First trimester of pregnancy, mitral valve replacement, anticoagulant, warfarin, heparin, low molecular weight heparin

## Abstract

## Anticoagulant therapy at first trimester pregnancy in a patient with mechanical heart valve

## LAPORAN KASUS
Pasien  wanita  berusia  31  tahun  datang  pada  bulan Desember  2018  untuk  kontrol  rutin  ke  poli  jantung dengan riwayat bedah jantung penggantian katup mitral mekanik  dan tricuspid  valve  repair .  Pasien  menjalani bedah  jantung  tersebutpada  bulan  April  2017  atas indikasi  gagal  jantung  dengan  kelas  fungsional berdasarkan New York Heart Association class III dengan etiologi  regurgitasi  mitral  berat,  regurgitasi  trikuspid sedang, atrial fibrilasi dengan respons ventrikel normal, dan hipertensi pulmonal ringan. Pasien mengkonsumsi warfarin  dengan  dosis  3  mg/24  jam  dan  bisoprolol 2,5 mg/24 jam peroral. Pasien rutin kontrol dengan data dua  bulan  terakhir International  Normalized  Ratio (INR) yaitu 1.3 pada November 2018 dan 1.86 pada Desember 2018. Pasien datang saat ini dengan kehamilan pada usia gestasi 9 minggu (G3P2A0 hamil 9 minggu 2 hari). Pasien dalam  kondisi  hemodinamik  stabil,  tidak  ada  keluhan sesak  napas  atau  mudah  lelah  saat  aktivitas.  Pasien kemudian dikelola bersama oleh bagian kardiologi serta bagian obstetri dan ginekologi.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan bunyi jantung I–II irregularly  irregular ,  dengan mechanical  sound (+), sementara  pemeriksaan  fisik  paru  didapatkan  suara dasar vesikuler, tidak didapatkan rhonki atau wheezing . Pada pemeriksaan ekstremitas, didapatkan akral hangat, tidak  ada  edema  pada  tungkai  bawah  kanan  dan  kiri. P e m e r i k s a a n   p e n u n j a n g   e l e k t r o k a r d i o g r a f i menunjukkan  irama  atrial  fibrilasi  dengan  respons ventrikel  cepat  dengan  laju  nadi  110  kali/menit, normoaksis.  Terapi  yang  diberikan  adalah  warfarin dengan dosis 3 mg/24 jam disertai dengan edukasi pada pasien  mengenai  adanya  kemungkinan  komplikasi
teratogenik  terhadap  janin,  meskipun  demikian pengobatan  tetap  dilanjutkan  atas  pertimbangan pencegahan  dari  tromboemboli  pada  katup  mekanik mitral  sehingga  antikoagulan  akan  tetap  diberikan seumur hidup. Pemantauan nilai INR dievaluasi setiap 2 minggu dengan target terapi 2,5–3. Warfarin diberikan dengan dosis < 5 mg.
Pemeriksaan  ekokardiografi  dilakukan  untuk mengevaluasi  katup  mekanik  mitral,  didapatkan  hasil dilatasi pada atrium kiri dan kanan, serta ventrikel kanan, fungsi sistolik ventrikel kiri normal dengan fraksi ejeksi 54% (Biplane), fungsi sistolik ventrikel kanan menurun dengan TAPSE 11 mm, kondisi mechanical prosthetic mitral valve normal dengan peak velocity 1,27 m/s, mean gradient 2 3 mmHg, VTIMPMV/VTILVO 0,7, EOA 2,2 cm , Pressure half  time 9,5  ms,  terdapat  regurgitasi  trikuspid  derajat sedang dengan vena contracta 0,3 cm, TR Vmax 3,1 m/s, TR max PG 39 mmHg, dan regurgitasi pulmonal ringan. Terdapat  kesan intermediate  probability  for  pulmonary hypertension dengan RAP 8 mmHg dan RVSP 47 mmHg.
Pada  pemeriksaan  status  obstetri,  didapatkan tinggi  fundus  uteri  belum  teraba,  Ballotment  (+),  janin tunggal,  hidup,  intrauterus,  letak mobile .  Pemeriksaan laboratorium  darah  rutin  didapatkan  dalam  batas normal:  Hemoglobin  13  g/dl,  Ht  38,6%,  Eritrosit 6 4,4x10 /µL,  MCV  87,9  fL,  MCH  29,6  pg,  MCHC  33,7 g/dL, Leukosit 9.700/ µL, Trombosit 312.000/µL, RDW 12,7%, MPV 8,7 fL. Pemeriksaan kimia klinik didapatkan sebagai berikut : GDS 152 mg/dl, Natrium 135 mmol/L, Kalium  4  mmol/L,  Chlorida  99  mmol/L,  HBsAg  non reaktif, Free T4 17.11 pmol, INR 1.89, Anti HIV screening non  reaktif,  VDRL  negatif,  TPHA  negatif.  Dari pemeriksaan  ultrasonografi  tampak  bangunan  uterus dan gestasional  sac di  dalamnya,  tampak  janin  dengan
Terapi Antikoagulan pada Kehamilan Trimester Pertama pada Pasien dengan Riwayat Penggantian Katup Mitral Mekanik
Gambar 1. Elektrokardiogram : atrial fibrilasi dengan respons ventrikel cepat (110 kali/menit), normoaksis
Crown–Rump Length (CRL) 1,9 cm – 8W3D, dan adneksa dalam batas normal.
Pasien kontrol kembali pada Januari 2019 dalam kondisi  hemodinamik  dan  status  obstetri  yang  baik. Terapi Warfarin diteruskan dengan dosis < 5 mg/24 jam dengan  pemantauan  INR  dengan  target  2,5–3.  Pasien disarankan untuk kontrol rutin sebulan sekali di bagian obstetri untuk mengevaluasi kondisi janin serta di bagian kardiologi  untuk  mengobservasi  kondisi  jantung, kemudian  memeriksakan  INR  secara  berkala  setiap sebulan  sekali.  Dari  hasil  konferensi  medis  yang dilakukan  bulan  Desember  2018  maka  pemeriksaan penunjang lanjutan yang direncanakan terhadap pasien yaitu  ultrasonografi  fetal  pada  14  Februari  2019  dan ekokardiografi pada 25 April 2019 untuk mengevaluasi kondisi  katup  meknaik  mitral.  Sementara  itu, penggunaan warfarin direncanakan dilanjutkan sampai usia  gestasi  36  minggu,  kemudian  dialihkan  ke unfractionated heparin (UFH)  sambal  mengobservasi persiapan persalinan.

## PEMBAHASAN
Tatakelola  pasien  hamil  dengan  riwayat  penggantian katup  mekanik  merupakan  masalah  yang  kompleks disebabkan  komplikasi  yang  mungkin  terjadi  selama tahap  manapun  terkait  dengan  peningkatan  beban hemodinamik  yang  diakibatkan  oleh  kehamilan  atau sebagai akibat kelainan jantung yang biasa terjadi pada pasien  dengan  kondisi  ini.  Penggunaan  berbagai  obat pada  kehamilan,  khususnya  antikoagulan,  dapat menimbulkan  komplikasi  teratogenik  atau  kehilangan janin. Di lain pihak, komplikasi tromboemboli pada ibu juga meningkat dikarenakan kondisi hiperkoagulabilitas
13 pada  masa  kehamilan.   Selain  peningkatan  risiko tromboemboli,  komplikasi  lain  seperti  perdarahan terkait  penggunaan  antikoagulan  serta  risiko  gagal jantung juga meningkat pada kasus ini. Kehamilan pada kondisi ini merupakan kehamilan risiko tinggi sehingga diperlukan  tatakelola  komprehensif  dari  berbagai 14 multidisiplin pada fasilitas kesehatan yang memadai.
Manajemen  antikoagulan  pada  pasien  hamil dengan riwayat penggantian katup mekanik dilakukan dengan  penuh  kehati-hatian  untuk  menemukan keseimbangan  antara  proteksi  yang  adekuat  terhadap kejadian tromboemboli, namun tanpa menimbulkan efek berbahaya  terhadap  janin  di  dalam  kandungan. Sementara ini belum ada uji klinis terkontrol mengenai terapi antikoagulan dalam kehamilan sehingga tidak ada 15 terapi  “optimal”  yang  direkomendasikan.   Berbagai literatur  terkini  kebanyakan  hanya  berbasis  studi retrospektif  serial  dengan  jumlah  sampel  yang  kecil. Penggunaan antagonis vitamin K (Vitamin K Antagonist /  VKA)  merupakan  terapi  standar  untuk  pencegahan trombosis pada katup dan kejadian emboli pada populasi 16,17 umum  yang  menggunakan  katup  jantung  mekanik.
Bagaimanapun,  VKA  dapat  menembus  sawar  plasenta dan  memiliki  efek  teratogenik  termasuk  menimbulkan kelainan  kongenital  seperti  hipoplasia  regio  midfasial dan  kalsifikasi  pada  epifisis (stippling  of  epiphyses) , bersamaan  dengan  abnormalitas  sistem  saraf  pusat seperti  hidrosefalus  dan  atrofi  optik.  Lahir  mati  dan
18 keguguran juga dapat terjadi.  Meskipun warfarin dapat menimbulkan  risiko  pada  janin  sepanjang  kehamilan, namun  janin  paling  rentan  terhadap  efek  teratogenik selama  trimester  pertama.  Serial  kasus  membuktikan kejadian embriopati sekitar 5–7% pada paparan warfarin di  trimester  pertama.  Beberapa  literatur  menyatakan bahwa efek ini tergantung pada dosis paparan terhadap warfarin dimana disebutkan bahwa dosis harian < 5 mg terbukti menurunkan secara bermakna risiko toksisitas 19,20 fetal. Vitale et  al .  menyebutkan  bahwa  88%  pasien hamil dengan dosis warfarin > 5 mg/hari menunjukkan komplikasi fetal dengan insidensi embriopati sebesar 9%. Sebagai  perbandingan,  pasien  hamil  dengan  dosis warfarin < 5 mg/hari memiliki kemungkinan komplikasi fetal  sebesar  15%  dan  tidak  didapatkan  embriopati 19 terkait warfarin. McLintock et  al .  melaporkan  beberapa  studi dimana  keterkaitan  dosis  warfarin  dengan  efek embriopati  masih  belum  jelas.  Walaupun  hanya berdasarkan kasus dengan jumlah sampel kecil, terdapat lima  kasus  dimana  embriopati  terjadi  pada  dosis warfarin  5  mg/24  jam  atau  <  5  mg/24  jam,  sementara terdapat 7 kasus embriopati pada dosis warfarin 21–25 > 5 mg/24 jam. Van Heigen juga melaporkan tidak ada  perbedaan  bermakna  dalam  hal  kehilangan  janin atau keguguran antara warfarin dosis tinggi (>5 mg/ 24 jam) dan dosis rendah (5mg/24 jam atau <5 mg/
7 24 jam).
Meskipun  efek  teratogenik  terberat  terjadi  pada trimester  pertama,  fetopati  terkait  warfarin  dilaporkan sepanjang 3 trimester pada pasien dengan penggunaan warfarin.  Vitale et  al .  melaporkam  keguguran  (usia gestasi <20 minggu) dan kejadian lahir mati (usia gestasi >20  minggu)  sebesar  63,6%  dan  15%,  pada  pemakaian warfarin  dengan  dosis  >5  mg/24  jam.  Sebagai pembanding  pada  dosis  harian  5  mg  atau  <5  mg, diketahui  kejadian  lahir  mati  dan  keguguran  sebesar 19 5.2%  dan  0%.   Soma–Pillay et  al. melaporkan peningkatan  risiko  keguguran  dan  lahir  mati  pada 22 peningkatan dosis warfarin.
Literatur merekomendasikan untuk mengalihkan antikoagulan  ke  LMWH  pada  permulaan  kehamilan sampai akhir trimester pertama (usia gestasi 12 minggu). LMWH dipilih sepanjang trimester pertama sebab tidak melewati sawar plasenta. Namun, LMWH tidak seefektif VKA  dalam  hal  pencegahan  tromboemboli,  sehingga terdapat peningkatan risiko komplikasi maternal. UFH merupakan  pilihan  lain  namun  masih  inferior dibandingkan VKA dan pasien memerlukan perawatan inap. Ginsberg et al . melaporkan insidensi tromboemboli
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1, Mei 2020
pada  kehamilan  dengan  riwayat  penggantian  katup jantung mekanik sebesar 3,9% pada pemakaian warfarin selama kehamilan, dibandingkan 9,2% pada pemakaian UFH selama trimester pertama dilanjutkan warfarin, dan 33%  pada  yang  diterapi  UFH  sepanjang  kehamilan. Kematian  maternal  yang  terjadi  pada  ketiga  kelompok tersebut  sebesar  2,  4,  and  15%  yangdikaitkan  dengan
26 trombosis  katup  jantung.   Meschengieser et  al . melakukan studi kohort prospektif melibatkan 92 pasien dalam  kehamilan  dengan  riwayat  penggantian  katup jantung  mekanik.  Studi  ini  membandingkan antikoagulan  oral  sepanjang  kehamilan  dengan penggunaan  injeksi  heparin  subkutan  pada  trimester pertama  dengan  dosis  12.500  unit  setiap  12  jam. Didapatkan  kejadian  trombosis  4,92%  dengan  heparin 27 dan  0,33%  dengan  warfarin.   Review  lain  oleh McLintock et  al .  melaporkan  kejadian  trombosis  pada pemakaian LMWH sebesar 6,9% namun studi ini jumlah 28 sampelnya kecil yaitu <5 kasus kehamilan.  Studi yang lebih besar diperlukan untuk memahami risiko kejadian trombosis  pada  pasien  dengan  kondisi  hamil.  Kajian sistematik terkini mengkonfirmasi risiko trombosis yang rendah  pada  penggunaan  antikoagulan  oral  sepanjang
kehamilan  (2.4%,  7/287  kehamilan)  dibandingkan dengan  UFH  pada  trimester  pertama  (10,3%,  16/156 29 kehamilan).
Terapi  UFH  sepanjang  kehamilan  dihubungkan dengan  trombositopenia  dan  osteoporosis.  Pasien dengan  penggunaan  LMWH,  diperlukan  monitoring terhadap  level  antifaktor  Xa  untuk  memastikan  efek terapeutik  dari  antikoagulan.  Walaupun  masih  terjadi, risiko trombosis dikatakan rendah jika dilakukan titrasi 29–33 dosis  sesuai  dengan  level  anti-Xa. Hal  ini berhubungan  dengan guideline terkini  dari American College  of  Cardiology/American  Heart  Association (ACC/AHA). Manufaktur merekomendasikan baik level tertinggi (peak level) maupun level terendah (tough level) yang  harus  diperiksa.  Dalam  kajian  literatur, direkomendasikan bahwa level tertinggi anti–Xa diukur 4–6 jam setelah pemakaian dengan target anti–Xa pada level 1,0–1,2 IU/ml. Sementara itu, level terendah anti–Xa 0,6–0,7  IU/ml.  Level  tertinggi  anti–Xa  tidak  boleh
34 melebihi  1,5  IU/ml.   Level  tertinggi  dan  terendah, keduanya  diperlukan  untuk  memastikan  terapi  yang optimal.  Banyak  peneliti  telah  memeriksa  kedua  level tersebut dan menemukan sebagian besar pasien memiliki
Terapi Antikoagulan pada Kehamilan Trimester Pertama pada Pasien dengan Riwayat Penggantian Katup Mitral Mekanik
Gambar 2. Bagan Alur Terapi Antikoagulan pada Terapi VKA Dosis Tinggi saat Kehamilan dengan Riwayat Penggantian Katup Jantung Mekanik
Sumber : ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy, 2018
level terendah yang subterapeutik. Elkayam and Goland memeriksa  anti–Xa  pada  level  tertinggi  dan  terendah pada 30 pasien hamil yang antikoangulannya dialihkan ke LMWH sepanjang kehamilan. Delapan pasien tercatat dalam terapi antikoagulan untuk katup jantung mekanik. Keseluruhan  diperiksa  187  pasang  level  tertinggi  dan level terendah.Level tertinggi yang sesuai rekomendasi (0,7–1,2  IU/ml)  tercapai  hanya  pada  66%  pengukuran, dan  80%  level  terendah  ditemukan  pada  nilai 7 subterapeutik  (<0,6  IU/ml).   Tidak  ada  komplikasi
dilaporkan pada pasien dengan katup jantung mekanik. Quinn et  al .  memeriksa  dosis  LMWH  pada  12  pasien dengan  kasus  kehamilan  disertai  riwayat  penggantian katup  jantung  mekanik.  Selama  inisiasi  terapi,  pasien diberikan dua kali injeksi LMWH dengan dosis 1 mg/kg dengan  pemantauan  berkala  terhadap  anti–Xa. Didapatkan  rerata  peningkatan  dosis  LMWH  sebesar 54,4% dari dosis dasar yang dibutuhkan untuk mencapai
32 level  terapi  anti–Xa.   Penulis  lainnya  mencatat  level terendah  anti–Xa  yang  subterapeutik  pada  pemakaian
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1, Mei 2020
Gambar 3. Bagan Alur Terapi Antikoagulan pada Terapi VKA Dosis Rendah saat Kehamilan dengan Riwayat Penggantian Katup Jantung Mekanik
Sumber : ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy, 2018
Gambar 4. Target INR pada Katup Jantung Mekanik
Sumber : ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy, 2018
35,36
LMWH  sebagai  antikoagulan  pada  kehamilan. Kondisi ini dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian
15 tromboemboli.   Meskipun  data-data  ini  menunjukkan kebutuhan  berkala  untuk  melakukan  monitoring  rutin terhadap level tertinggi dan level terendah dari anti–Xa, masih diperlukan studi prospektif lainnya. Sampai saat ini, guideline ACC/AHA  tidak  menyebutkan  petunjuk pengukuran  level  tertinggi  dan  terendah  dari  anti–Xa. Meskipun level anti–Xa termonitor, belum ada data yang membuktikan  bahwa  pendekatan  ini  mempengaruhi
efek  terapi  antikoagulan  yang  konsisten  sehingga 33,35,36 mencegah trombosis dan perdarahan. Guideline ESC  2018  menyebutkan  antikoagulan oral sepanjang kehamilan dengan pengawasan INR yang ketat  merupakan  regimen  paling  aman  bagi  wanita 26,29,37 hamil. Sayangnya,  belum  ada  studi  acak  yang membandingkan beberapa regimen antikoagulan dalam satu  penelitian.  Keunggulan  antara  UFH  atau  LMWH pada  trimester  pertama  belum  terbukti,  meskipun beberapa  literatur  menyebutkan  LMWH  lebih  tinggi
Terapi Antikoagulan pada Kehamilan Trimester Pertama pada Pasien dengan Riwayat Penggantian Katup Mitral Mekanik
Tabel 1. Rekomendasi Tatakelola Penyakit Jantung : Penggantian Katup Mekanik pada Kehamilan
Sumber : ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy, 2018
29 efikasinya.   Pada  penggunaan  oral  antikoagulan, direkomendasikan  untuk  dilakukan  pemantauan  INR setiap  minggu  sesuai  dengan  jenis  dan  lokasi  katup mekanik. Pada penggunaan UFH, ketika tercapai aPTT stabil  maka  dimonitor  seminggu  sekali  4–6  jam  setelah pemberian dosis pertama dengan pemanjangan   ≥2 dari 37 kontrol.
Pemantauan  pada  kasus  kehamilan  risiko  tinggi sebaiknya  dilakukan  oleh  tim  ahli  pada  RS  yang memadai.  Efektivitas  antikoagulan  harus  dimonitor setiap satu sampai dua minggu sesuai dengan regimen yang  dipilih,  termasuk  pemeriksaan  ekokardiografi sebulan  sekali.  Target  INR  ditentukan  berdasarkan pertimbangan  faktor  risiko  pada  pasien  seperti Mitral valve  replacement (MRV)  atau  t ricuspid  valve  replacement (TVR),  riwayat  tromboemboli,  fibrilasi  atrium,  stenosis mitral  derajat  apapun,  atau  LVEF  <35%.  Hal  lain  yang dipertimbangkan  adalah  trombogenesitas  katup mekaniknya apakah tergolong ringan (jenis Carbomedics, Medtronic  Hall,  ATS,  or  Medtronic  Open-Pivot,  St  Jude Medical, On – X, or Sorin Bicarbon ), sedang ( bileaflet valves jenis lainnya namun tidak ada data yang lengkap), atau tinggi (Lillehei–Kaster,  Omniscience,  Starr–Edwards (ball–cage) , Bjo¨rkShileya,  tilting  disc  valve, dan  katup mekanik  pulmonal  lainnya).  Target  INR  dapat  dilihat 37 pada Gambar 4.
Rekomendasi  dari  Guideline  ESC  mengenai antikoagulan  oral  menyebutkan  penggunaan  VKA direkomendasikan  pada  trimester  kedua  dan  ketiga sampai usia kehamilan 36 minggu jika dibutuhkan dosis tinggi (Kelas rekomendasi IIa, level of evidence / LOE C)
dengan  perubahan  antikoagulan  dianjurkan  untuk dilakukan dalam perawatan di RS (Kelas rekomendasi I, LOE  C).  Melanjutkan  terapi  dengan  VKA  harus dipertimbangkan pada trimester pertama kehamilan jika dosis terapeutik warfarin yang dibutuhkan <5 mg/ 24 jam didahului persetujuan medis oleh pasien (Kelas rekomendasi IIa, LOE C). Pada terapi VKA, pemeriksaan INR  direkomendasikan  setiap  satu  atau  dua  minggu (Kelas rekomendasi I, LOE C). Penghentian antikoagulan oral pada usia gestasi 6–12 minggu diikuti pengalihan ke UFH (target aPTT ≥2 kali kontrol) atau LMWH (dosis dua kali perhari sesuai dengan berat badan dan target level anti–Xa)  harus  dipertimbangkan  pada  pasien  dengan dosis  warfarin  >5  mg/24  jam  (Kelas  rekomendasi  IIa, LOE C). Terapi LMWH pada kehamilan trimester kedua dan ketiga dengan monitoring level anti–Xa dan titrasi dosis mungkin dipertimbangkan pada kebutuhan VKA dosis  tinggi  setelah  pasien  memberikan  persetujuan medis (Kelas rekomendasi IIb, LOE C). Monitoring level tertinggi  anti–Xa,  monitoring pre–dose  level ≥0,6  IU/ml (Kelas  rekomendasi  IIb,  LOE  C),  sementara  target anti–Xa  4–6  jam  setelah  pemberian  dosis  terapi adalah  1,0–1,2  IU/ml  khusus  pada  kasus  MVR  (Kelas rekomendasi I, LOE C). LMWH tidak direkomendasikan jika pemantauan mingguan terhadap level anti–Xa dan titrasi dosis tidak tersedia (Kelas rekomendasi III, LOE C).  Dibutuhkan  pengelolaan  dalam  bentuk  tim  / pregnancy heart team (Kelas rekomendasi I, LOE C) (Lihat 37 Tabel 1). Guideline terkini ACC/AHA yang dipublikasikan tahun  2014  merekomendasikan  antikoagulan  pada
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1, Mei 2020
Tabel 2. Guideline ACC/AHA mengenai Antikoagulan pada Kehamilan dengan Katup Jantung Mekanik
Sumber : ACC/AHA Guideline for the management of patients with valvular heart disease, 2014
pasien dengan katup jantung mekanik dan menyebutkan secara  khusus  manajemen  pada  kasus  kehamilan. Rekomendasi  kelas  I  adalah  sebagai  berikut  :  Untuk semua  pasien  yang  mendapatkan  VKA,  misalnya warfarin, indeks terapeutik INR yang direkomendasikan adalah 2–3 (INR 2,5–3,5 untuk katup mitral). Pada pasien hamil, warfarin dapat digunakan untuk mencapai target INR pada trimester kedua dan ketiga. Direkomendasikan juga  untuk  menghentikan  warfarin  dan  menginisiasi UFH  intravena  dengan  aPTT  >2  kali baseline sebelum 17,38 merencanakan  persalinan  pervaginam. Tidak  ada rekomendasi  kelas  I  yang  tersedia  untuk  antikoagulan pada trimester pertama (Lihat Tabel I).
Perencanaan  persalinan  direkomendasikan  pada seluruh  pasien  kecuali  terdapat  indikasi  obstetri  untuk dilakukan  seksio  sesaria.  Direkomendasikan  bahwa terapi  VKA  dialihkan  ke  LMWH  atau  UFH  pada 34–36  minggu  dengan  induksi  persalinan  atau  seksio sesaria  pada  usia  gestasi  sekitar  38  minggu.  UFH sebaiknya dimulai mendekati 24 jam persalinan dengan aPTT  2–3  kali baseline .  UFH  intravena  sebaiknya dihentikan  pada  saat  persalinan  atau  6  jam  sebelum anestesi dengan konfirmasi aPTT sudah kembali ke nilai baseline . UFH diinisiasi kembali 4–6 jam paska persalinan pervaginam atau 6–12 jam paska seksio sesaria dengan UFH  intravena  dosis  500  IU/jam  dan  dosis  dititrasi dalam 24–48 jam selanjutnya sesuai dengan nilai aPTT. Warfarin  harus  diinisiasi  kembali  pada  hari  pertama paska  persalinan  pervaginam  tanpa  komplikasi  atau pada  2–3  hari  jika  dilakukan  seksio  sesaria  atau 28 didapatkan komplikasi perdarahan.
Saat  ini,  tidak  ada  indikasi  untuk  penggunaan direct anticoagulants (DOACs) sebagai terapi pada pasien dengan katup jantung mekanik. Studi-studi sebelumnya menunjukkan  peningkatan  risiko  trombosis  dan 39,40 perdarahan pada pemakaian DOAC. Saat ini DOACs tidak  direkomendasikan  untuk  digunakan  pada  pasien hamil karena kemungkinannya melewati sawar plasenta. Diperlukan  studi  lanjutan  untuk  memahami  efek  dari 41 pengobatan ini.
Pada  pasien  hamil  dengan  kejadian  trombosis meskipun sudah mendapatkan terapi antikoagulan yang adekuat, sejauh ini belum ada pilihan yang jelas untuk terapinya.  Intervensi  bedah  tidak  direkomendasikan. Namun,  terdapat  pilihan  terapi  untuk  mengelola trombosis  selama  kehamilan  yaitu  menggunakan trombolitik seperti streptokinase atau urokinase sampai 72  jam  dengan  tidak  ada  efek  negatif  terhadap  janin,
42 bagaimanapun datanya masih sangat terbatas.

## SIMPULAN
Antikoagulan  merupakan  kebutuhan  pada  kehamilan dengan  riwayat  penggantian  katup  jantung  mekanik. Bagaimanapun,  pasien  dan  juga  dokter  berhadapan dengan  risiko  yang  besar  bagi  ibu  maupun  janin  yang
dikandung. Sebelum dilakukan pemilihan antikoagulan, pasien  dan  keluarga  harus  diedukasi  mengenai  segala risiko  yang  mungkin  terjadi.  Berdasarkan  literatur  dan guideline terkini,  terapi  VKA  dapat  dilanjutkan  selama kehamilan jika dosisnya <5 mg/24 jam. Karena jumlah dosis  berhubungan  dengan  jumlah  obat  yang dibutuhkan  untuk  mencapai  target  INR,  tidak  ada kepastian  bahwa  dosis  yang  lebih  tinggi  diperlukan selama  kehamilan.  Akan  sulit  memutuskan  jika diperlukan dosis harian >5 mg. Pasien dalam kasus ini mendapatkan dosis harian awal 2 mg/24 jam kemudian dengan  INR  terbaru  pada  level  1,89  diputuskan  untuk menaikkan dosis warfarin menjadi 3 mg/24 jam. Dalam kehamilan  trimester  pertama  ini  diputuskan  untuk melanjutkan antikoagulan dengan warfarin dengan dosis harian  <5  mg  (Rekomendasi  kelas  IIa,  LOE  C)  dan pemantauan  INR  berkala  dengan  target  2,5–3,5  untuk katup mitral (Rekomendasi kelas I, LOE C). Pada pasien ini INR dicek tiap sebulan dengan pertimbangan masalah sosial  pada  pasien  yaitu  kesulitan  untuk  rutin  periksa karena  tempat  tinggal  yang  jauh  (pasien  tinggal  di Grobogan). Sejauh ini tidak ada komplikasi perdarahan ataupun  kemungkinan  trombosis  pada  pasien.  Kondisi janin  juga  saat  ini  dalam  keadaan  baik.  Pasien  masih dalam  observasi  rutin  bulanan  di  poli  jantung  dan obstetri untuk mengevaluasi kondisi ibu dan janin, telah direncanakan untuk dilakukan ultrasonografi fetal pada 14 Februari 2019 dan ekokardiografi pada 25 April 2019 untuk  mengevaluasi  kondisi  katup  mekanik  mitral. Sementara  itu,  penggunaan  warfarin  direncanakan dilanjutkan  sampai  usia  gestasi  36  minggu,  kemudian dialihkan  ke unfractionated  heparin (UFH)  intravena dengan  target  aPTT  >2  kali  nilai  kontrol  sambil melakukan perencanaan persalinan (Rekomendasi Kelas I, LOE C).

## DAFTAR PUSTAKA
1. Soesanto AM. Penyakit Jantung Katup di Indonesia : masalah yang hampir terlupakan. Jurnal Kardiologi Indonesia   Vol. 33, No. 4  Oktober – Desember 2012
2. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, Bonis MD, Hamm C, Holm PJ, et al. 2017  ESC/EACTS  Guidelines  for  the  management  of valvular heart disease. The Task Force for the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC)  and  the  European  Association  for  Cardio-Thoracic Surgery  (EACTS).  European  Heart  Journal  (2017)  38, 2739–2791.
3. Badan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan  Republik Indonesia. Laporan Nasional Riskesdas 2007. [Internet]. 2007 [ c i t e d   2 0 1 3   F e b   7 ] .   A v a i l a b l e   f r o m :
h t t p : / / l a b m a n d a t . l i t b a n g . d e p k e s . g o . i d / m e n u - download/menu-downloadlaporan.
4. Ahmad S, Hartono B. Profil Kesehatan Indonesia 2005.Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 2007.
5. Rr. Retno Suminar, Widya Istanto Nurcahyo, Akhmad Ismail. Angka Kematian Operasi Jantung RSUP Dr. Kariadi Semarang Periode Januari 2011 – Januari 2013.
6. Roudaut  R,  Serri  K,  Lafitte  S.  Trombosis  of  prosthetic  heart
valves: diagnosis and therapeutic considerations. Heart 2007; 93: 137–42
7. Van  Hagen  IM,  Roos-Hesselink  JW,  Ruys  TP,  Merz  WM, Goland S, Gabriel H, Lelonek M, Trojnarska O, Al Mahmeed WA, Balint HO, Ashour Z, Baumgartner H, Boersma E, Johnson MR,  Hall  R.  Pregnancy  in  women  with  a  mechanical  heart valve: Data of the European Society of Cardiology Registry of Pregnancy  and  Cardiac  Disease  (ROPAC).  Circulation 2015;132:132–142.
8. Naqvi TZ, Foster E. Anticoagulation during pregnancy. Curr Womens Health Rep. 2002 Apr;2(2):95–104.
9. Elkayam U, Bitar F. Valvular heart disease and pregnancy: part II: Prosthetic valves. J Am Coll Cardiol 2005; 46; 403–410
10. Vause  S,  Clarke  B,  Tower  CL,  Hay  C,  Knight  M.  Pregnancy outcomes in women with mechanical prosthetic heart valves: A prospective  descriptive  population  based  study  using  the United Kingdom Obstetric Surveillance System (UKOSS) data collection system. BJOG 2017;124:141–11419.
11. Sillesen  M,  Hjortdal  V,  Vejlstrup  N,  Sorensen  K.  Pregnancy with prosthetic heart valves – 30 years' nationwide experience in Denmark. Eur J Cardiothorac Surg 2011;40:448–454
12. Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: A systematic review of the literature. Arch Intern Med 2000;160:191–196
13. Srivastava AR1, Modi P, Sahi S, Niwariya Y, Singh H, Banerjee A.Anticoagulation for pregnant patients with mechanical heart valves.Ann Card Anaesth. 2007 Jul;10(2):95–107
14. Ezemba N1, Eze JC, Onah HE, Anisiuba BC, Aghaji MA, Ezike HA.Pregnancy after heart valve replacement–case report.Afr J Med Med Sci. 2004 Sep;33(3):271–4
15. C.  McLintock,  “Anticoagulant  therapy  in  pregnant  women with  mechanical  prosthetic  heart  valves:  no  easy  option,” Trombosis Research, vol. 127, no. 3, pp. S56–S60, 2011
16. J.  Hirsh,  V.  Fuster,  J.  Ansell,  and  J.  L.  Halperin,  “American Heart  Association/American  College  of  Cardiology foundation guide to warfarin therapy,” Circulation, vol. 107, no. 12, pp. 1692–1711, 2003
17. R.  A.  Nishimura,  C.  M.  Otto,  R.  O.  Bonow et  al .,  “2017 AHA/ACC focused update of the 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease,” Journal of the American College of Cardiology, vol.135, no. 2, pp. 252–289, 2017
18. J. M. Castellano, R. L. Narayan, P. Vaishnava, and V. Fuster, “Anticoagulation  during  pregnancy  in  patients  with  a prosthetic heart valve,” Nature Reviews Cardiology, vol. 9, no. 7, pp. 415–424, 2012
19. N. Vitale, M. De Feo, L. S. De Santo, A. Pollice, N. Tedesco, and M. Cotrufo, “Dose–dependent fetal complications of warfarin in pregnant women with mechanical heart valves,” Journal of the  American  College  of  Cardiology,  vol.  33,  no.  6,  pp. 1637–1641, 1999
20. Z. Xu, J. Fan, X. Luo et al. , “Anticoagulation regimens during pregnancy  in  patients  with  mechanical  heart  valves:  a systematic  review  and  meta-analysis,  ”Canadian  Journal  of Cardiology, vol. 32, no. 10, pp. 1248.e1–1248.e9, 2016
21. C.McLintock,“Thromboembolism  in  pregnancy  :  challenges and controversies in the prevention of pregnancy–associated v e n o u s   t h r o m b o e m b o l i s m   a n d   m a n a g e m e n t   o f anticoagulation  in  women  with  mechanical  prosthetic  heart valves,  ”Best  Practice  &  Research  Clinical  Obstetrics  & Gynaecology, vol. 28, no. 4, pp. 519–536, 2014
22. P.Soma–Pillay,Z.Nene,T.M.Mathivha,andA.P.Macdonald, “The effect of warfarin dosage on maternal and fetal outcomes in  pregnant  women  with  prosthetic  heart  valves,”  Obstetric Medicine, vol. 4, no. 1, pp. 24–27, 2011
23. Y.Yinon,  S.C.Siu,  C.Warshafsky et  al .,“Use  of  low  molecular
weight  heparin  in  pregnant  women  with  mechanical  heart valves,” American Journal of Cardiology, vol. 104, no. 9, pp. 1259–1263, 2009
24. B.  Mazibuko,  H.  Ramnarain,  and  J.  Moodley,  “An  audit  of pregnant  women  with  prosthetic  heart  valves  at  a  tertiary hospital  in  South  Africa:  a  five-year  experience,” Cardiovascular Journal  of  Africa,  vol.  23,  no.  4,  pp.  216–221, 2012
25. M.  Cotrufo,  M.DeFeo,  L.S.  DeSanto  et al. ,  “Risk  of  warfarin during  pregnancy  with  mechanical  valve  prostheses,” Obstetrics & Gynecology, vol. 99, no. 1, pp. 35–40, 2002
26. J.  S.  Ginsberg,  W.  S.  Chan,  S.  M.  Bates,  and  S.  Kaatz, “Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves,”  Archives  of  Internal  Medicine,  vol.  163,  no.  6,  pp. 694–698, 2003
27. S. S. Meschengieser, C. G. Fondevila, M. T. Santarelli, and M. A. Lazzari,  “Anticoagulation  in  pregnant  women  with mechanical heart valve prostheses,” Heart, vol. 82, no. 1, pp. 23–26, 1999
28. C.  McLintock,  L.M.E.  McCowan,  and  R.A.  North,  “Maternal complications  and  pregnancy  outcome  in  women  with mechanical prosthetic heart valves treated with enoxaparin,” BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, vol. 116, no. 12, pp. 1585–1592, 2009
29. Abildgaard  U,  Sandset  PM,  Hammerstrom  J,  Gjestvang  FT, Tveit  A.  Management  of  pregnant  women  with  mechanical heart  valve  prosthesis:  thromboprophylaxis  with  low molecular weight heparin. Thromb Res 2009;124:262–267
30.  Oran B, Lee–Parritz A, Ansell J. Low molecular weight heparin for  the  prophylaxis  of  thromboembolism  in  women  with prosthetic mechanical heart valves during pregnancy. Thromb Haemost 2004;92:747–751
31. McLintock  C,  McCowan  LM,  North  RA.  Maternal complications  and  pregnancy  outcome  in  women  with mechanical  prosthetic  heart  valves  treated  with  enoxaparin. BJOG 2009;116:1585–1592
32. Quinn  J,  VonKlemperer  K,  Brooks  R,  Peebles  D,  WalkerF, Cohen H. Use of high intensity adjusted dose low molecular weight heparin in women with mechanical heart valves during pregnancy:  a  single–center  experience.  Haematologica  2009; 94:1608–1612
33. Yinon Y, Siu SC, Warshafsky C, Maxwell C, McLeod A, Colman JM,  Sermer  M,  Silversides  CK.  Use  of  low  molecular  weight heparin in pregnant women with mechanical heart valves. Am J Cardiol 2009;104:1259–1263
34. U.Elkayam and S.Goland, “The search for a safe and effective anticoagulation regimen in pregnant women with mechanical prosthetic  heart  valves,”  Journal  of  the  American  College  of Cardiology, vol. 59, no. 12, pp. 1116–1118, 2012
35. L.A. Barbour, J.L.Oja, and L.K.Schultz, “Aprospectivetrial that demonstrates  that  dalteparin  requirements  increase  in pregnancy to maintain therapeutic levels of anticoagulation,” American Journal of Obstetrics and Gynecology,vol.191,no.3, pp. 1024–1029, 2004
36. E. Friedrich and A. B. Hameed, “Fluctuations in anti–factor Xa levels  with  therapeutic  enoxaparin  anticoagulation  in pregnancy,”Journal  of  Perinatology,  vol.30,  no.4, pp.253–257,2009
37. Regitz–Zagrosek  R,  Lundqvist  CB,  Borghi  C,  Cifkova  R, Ferreira  R,  Foidart  JM. et  al .  ESC  Guidelines  on  the management of cardiovascular diseases during pregnancy The Task  Force  on  the  Management  of  Cardiovascular  Diseases during  Pregnancy  of  the  European  Society  of  Cardiology (ESC), European Heart Journal (2018) 39, 3165–3241
38. R.A. Nishimura, C.M.Otto, R.O.Bonow et al .,“2014AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1, Mei 2020
disease  are  port  of  the  American  College  of  Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines, ”Circulation, vol. 63, no. 23, pp. 2440–2492, 2014
39. A.  Shazly  and  A.  Afifi,  “RE-ALIGN:  first  trial  of  novel  oral anticoagulant  in  patients  with  mechanical  heart  valvesthe search continues,” Global Cardiology Science and Practice, vol. 2014, no. 1, pp. 88–89, 2014
40. C.B. Granger, J.W. Eikelboom, S.J. Connolly et al ., “Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves,” New England  Journal  of  Medicine,  vol.369,  no.13,  pp.1206–1214, 2013
41. J. I. Weitz, “Expanding use of new oral anticoagulants,” F1000 Prime Reports, vol. 6, p. 93, 2014
42. P. G. Pieper, A. Balci, and A. P. Van Dijk, “Pregnancy in women with prosthetic heart valves,” Netherlands Heart Journal, vol. 16, no. 12, pp. 406–411, 2008
Terapi Antikoagulan pada Kehamilan Trimester Pertama pada Pasien dengan Riwayat Penggantian Katup Mitral Mekanik