## PENDAHULUAN
Kondisi kehamilan dapat mengubah fisiologi tubuh yang dapat  mempengaruhi  farmakokinetik  obat  yang dikonsumsi  oleh  wanita  hamil  dan  beberapa  obat tertentu  dapat  menembus  plasenta  dan  dapat membahayakan  janin (Sachdeva  et  al.,  2009) .  Pada wanita  hamil,  kondisi  imunitas  dapat  berubah  yang dipengaruhi  oleh  hormon  kehamilan (Jamieson  et  al., 2006) . Fluktuasi hormonal dan perubahan pada sistem kekebalan  tubuh  adalah  penyebab  utama  pada
peningkatan kerentanan tubuh terhadap infeksi (Groen et al., 2023; Naidoo et al., 2021) . Antibiotik adalah salah satu  obat  yang  paling  banyak  digunakan  pada  masa kehamilan (Cantarutti  et  al.,  2021) .  Kotrimoksazol adalah  antibiotik  yang  terdiri  dari  trimethoprim  dan sulfametoksazol  yang  bisa  digunakan  untuk  mengatasi infeksi saluran kemih, selulitis, demam tifoid pada anak, disentri  basiler  dan  infeksi  kolera (Menteri  Kesehatan Republik  Indonesia,  2021) .  Secara  luas  kotrimoksazol banyak digunakan sebagai profilaksis untuk pasien yang

## Keamanan Kontrimoksazol pada Wanita Hamil

## Safety of Cotrimoxazole in Pregnant Woman: a Narrative Review

## Mukarromah Dita Putri
1*
Nanang Munif Yasin 2
Ika Puspita Sari 3
Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Nada, Yogyakarta,
Indonesia
*email:
ditaputri97m@gmail.com

## Abstrak
Latar Belakang : Pada wanita hamil, kondisi imunitas dapat berubah yang dipengaruhi oleh hormon kehamilan. Fluktuasi hormonal dan perubahan pada sistem kekebalan tubuh adalah penyebab utama pada peningkatan kerentanan tubuh terhadap infeksi. Kotrimoksazol adalah antibiotik yang terdiri dari trimethoprim dan sulfametoksazol yang  bisa  digunakan  untuk  mengatasi  infeksi  saluran  kemih,  selulitis,  demam  tifoid pada  anak,  disentri  basiler  dan  infeksi  kolera.  Secara  luas  kotrimoksazol  banyak digunakan sebagai profilaksis untuk pasien yang terinfeksi HIV untuk melindungi dari infeksi oportunistik. Tujuan: Penelusuran dan pembahasan artikel ini bertujuan untuk memaparkan  keamanan  kotrimoksazol  pada  wanita  hamil.  Metode:  Artikel  ini merupakan tinjauan naratif. Penelusuran artikel dilakukan secara elektronik melalui database BioMed Central, PubMed, ScienceDirect, Scopus, Clinical Key, dan Springer Link  yang  diterbitkan  tahun  2003-2023  dengan  artikel  yang  masuk  kriteria  inklusi sebanyak 4 artikel. Hasil: Terdapat 4 artikel yang membahas keamanan penggunaan kotrimoksazol  pada  kehamilan  yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Kesimpulan: Kotrimoksazol  dapat  digunakan  pada  masa  kehamilan  dengan  memberikan  terapi tambahan asam folat untuk mencegah kejadian tidak diinginkan pada janin.

## Kata Kunci:
Kotrimoksazol Keamanan Wanita Hamil Keywords : Cotrimoxazole Safety Pregnant Woman

## Abstract
Background: In pregnant women, immunity is altered by pregnancy hormones. Hormonal fluctuations  and  changes  in  the  immune  system  are  the  main  causes  of  increased susceptibility  to  infection.  Co-trimoxazole  is  an  antibiotic  consisting  of  trimethoprim  and sulfamethoxazole that can be used to treat urinary tract infections, cellulitis, typhoid fever in children, bacillary dysentery and cholera infections. It is widely used as prophylaxis for HIV-infected patients to protect against opportunistic infections. Objectives: The research and  discussion  of  this  articles  aims  to  describe  the  safety  of  cotrimoxazole  in  pregnant women. Methods:  This  article  is  a  narrative  review.  The  article  search  was  conducted electronically through the BioMed Central, PubMed, ScienceDirect, Scopus, Clinical Key, and Springer  Link  databases  published  in  2003-2023  with  4  articles  that  met  the  inclusion criteria. Results:  There  were  4  articles  discussing  the  safety  of  cotrimoxazole  use  in pregnancy that met the inclusion criteria. Conclusion: Co-trimoxazole can be used during pregnancy by providing additional folic acid therapy to prevent unwanted events in the fetus.
© 2024 The Authors. Published by Institute for Research and Community Services Universitas Muhammadiyah Palangkaraya. This  is  Open  Access  article  under  the  CC-BY-SA  License  (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/).  DOI: https://doi.org/10.33084/jsm.v10i2.5816
terinfeksi HIV untuk melindungi dari infeksi oportunistik (Ford et al., 2014) .
Penelitian  mengenai  efektivitas  dan  keamanan kotrimoksazol  pada  wanita  hamil  sudah  dilakukan dengan sejumlah metode desain penelitian. Namun studi naratif mengenai keamanan kotrimoksazol berdasarkan pencarian  literature  masih  jarang  dilakukan.  Oleh karena itu, artikel ini dapat dijadikan  sebagai referensi dan bahan pertimbangan dalam penggunaan kotrimoksazol selama masa kehamilan.

## METODOLOGI
Artikel ini merupakan studi naratif. Pencarian literature dilakukan  pada  Juli-Agustus  2023  Melalui  database BioMed  Central,  PubMed,  ScienceDirect,  Scopus, Clinical  Key,  dan  Springer  Link.  Kata  kunci  yang digunakan  yaitu  “Cotrimoxazole  AND  pregnant woman”, “safety AND Cotrimoxazole AND pregnant woman”, “Trimethoprim AND Sulfametoxazole AND pregnant  woman”,  “safety  AND  Trimethoprim  AND Sulfametoxazole AND pregnant woman”. Semua artikel dengan desain studi retrospektif atau prospektif kohort, RCT,  meta  analisis,  dan  case  control  study  yang
diterbitkan  20  tahun  terakhir  (2003-2023)  berpotensi untuk  dimasukkan  dalam  penelitian  ini.  Literatur  yang digunakan  adalah  memenuhi  kriteria  inklusi,  yaitu  (1) subjek  menggunakan  antibiotik  kotrimoksazol  atau trimethoprim atau sulfametoksazole; (2) subjek adalah wanita hamil; (3) artikel yang digunakan adalah terbitan 2003-2023; (4) original research article terbitan tahun 2003  –  2023  dalam  bahasa  Inggris.  Artikel  yang dikecualikan (eksklusi) dari penelitian ini yaitu data tidak adekuat, duplikasi studi, dan artikel diterbitkan sebelum tahun 2003.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan  pencarian  literature,  terdapat  50  artikel yang  berpotensi  untuk  dianalisis  pada  skrining menggunakan  kata  kunci  di  6  database  pencarian. Terdapat  12  artikel  yang  membahas  efektivitas  dan keamanan  kotrimoksazol  dan  hanya  4  artikel  yang masuk  kriteria  inklusi  yang  membahas  keamanannya pada kehamilan. Bagan alir pencarian literature dan hasil penelusuran artikel ditunjukkan pada gambar 1 dan tabel 1.

## Tabel I. Hasil penelusuran studi kotrimoksazol
No Peneliti (tahun) Judul Desain Studi Jumlah Sampel Hasil 1. Walter, et al (2006) Reduction in Preterm Delivery and Neonatal Mortality after the Introduction of Antenatal Cotrimoxazole Prophylaxis among HIV-Infected Women with Low CD4 Cell Counts Cohort of Trial of short 255 pasien Dari 67 wanita hamil dengan CD  <200 sel/ μ L yang melahirkan setelah mendapatkan kotrimoksazol selama masa kehamilan terdapat kejadian  jaundice  (1/67)  dan  malformasi kongenital (1/67). 2. Manirakiza, (2021) Cotrimoxazole versus sulfadoxine– pyrimethamine for intermittent preventive treatment of malaria in HIV-infected pregnant women in Bangui, Central African Republic: A pragmatic randomised controlled trial Multicentre, randomised, controlled open-label superiority trial 334 pasien Terdapat  satu  efek  samping  pruritus  dengan keparahan sedang yang mengakibatkan penghentian  studi  lebih  awal.  Terdapat  59 wanita  hamil  yang  terdokumentasi  hasil persalinannya.  Terdapat  lima  wanita  dengan infeksi plasenta parasit malaria saat melahirkan, terdapat  satu  bayi  lahir  mati,  terdapat  satu kematian    neonatus  (satu  haru  setelah  lahir), terdapat  lima  bayi  lahir  premature  (<37 minggu), terdapat empat bayi lahir berat badan rendah (<2500 gram)
3. Valentini, et al (2015) Spiramycin/cotrimoxazole versus pyrimethamine/ sulfonamide and spiramycin alone for the treatment of toxoplasmosis in pregnancy Retrospective study cohort 229 pasien Tidak  ditemukan  adanya  efek  klinis  dan  tidak ada  kejadian  malformasi  atau  kesalahan metabolisme  yang  disebabkan  penggunaan kotrimoksazol pada subjek yang diamati dalam penelitian ini 4. Manyando, et al (2014) Safety of Daily Co-Trimoxazole in Pregnancy in an Area of Changing Malaria Epidemiology: A Phase 3b Randomized Controlled Clinical Trial Randomized Controlled Trial 346 pasien Pemberian  kotrimoksazol  harian  pada  wanita hamil tidak dikaitkan dengan kejadian pada hasil kehamilan yang merugikan dan dapat ditoleransi dengan baik. PEMBAHASAN Mekanisme Kotrimoksazol

## Menyebabkan Gangguan pada Janin
Kotrimoksazol  merupakan  antibiotik  antagonis  asam folat yang menghambat sintesis asam deoksiribonukleat dengan  menganggu  produksi  asam  folat.  Paparannya selama  kehamilan  tampaknya  dikaitkan  dengan peningkatan resiko bayi baru lahir dengan berat badan kecil,  kelahiran  premature,  cacat  kardiovaskular  dan cacat tabung syaraf (Boden et al., 2012)
Trimethoprim merupakan antifolat yang diketahui dapat menyebabkan  defisiensi  folat.  Defisiensi  folat  selama kehamilan  trimester  kedua  dan  ketiga  telah  dikaitkan dengan kejadian persalinan premature dan anemia pada ibu (Manyando et al., 2014).
Beberapa  penelitian  telah  mengaitkan  gangguan  pada penggunaan  kotrimoksazol  dengan  aktivitas  enzim dihidrobiopterin  reduktase  yang  terlibat  dalam  reaksi reduksi  dihidrobiopterin  menjadi  tetrahidrobiopterin, yang berperan sebagai agen pereduksi molekul oksigen dalam  proses  hidroksilasi  fenilalanin,  tirosin  dan triptofan(Valentini  et  al.,  2015).  Menurut  teori, sulfonamide  kontraindikasi  pada  trimester  ketiga kehamilan  karena  potensi  hemolisis  pada  neonatal, methemoglobinemia,  dan  kekhawatiran  terjadinya kernicterus meskipun bukti dari risiko ini masih terbatas (Naidoo  et  al.,  2021).  Perawatan  jangka  pendek kotrimoksazol (10-14 hari) telah dikaitkan dengan cacat lahir  ketika  diberikan  selama  trimester  pertama (Andersen et al., 2013; Manyando et al., 2014).
Penggunaan  obat-obat  penghambat  dihidrofolat reduktase  dan  antagonis  asam  folat  secara  signifikan
Skrining awal artikel berdasarkan kata kunci di 6 database pencarian (n=50):
 BioMed Central (n=2)
 PubMed (n= 7)
 Science Direct (n=28)
 Scopus (n=7)
 Clinical Key (n=3)
 Springer Link (n=3)
Artikel yang membahas efektifitas dan keamanan kotrimoksazol (n=12)
Artikel yang dieksklusi (n=38)
 Artikel yang diterbitkan sebelum tahun 2023
 Artikel berbasis narrative review atau systematic review
 Tidak terdapat subjek wanita hamil pada penelitian
 Tidak terdapat hasil mengenai keamanan pada wanita
hamil Artikel yang memenuhi kriteria inkusi penelitian (n=4) Artikel yang membahas keamanan kotrimoksazol pada wanita hamil (n=4)
dikaitkan  dengan  peningkatan  resiko  malformasi kongenital  (cacat  lahir)  mayor.  Antagonis  asam  folat dikaitkan  dengan  peningkatan  resiko  yang  signifikan terhadap kejadian kelainan pada tabung syaraf dan cacat kardiovaskular.  Sedangkan  penghambat  reduktase dihidrofolat  secara  signifikan  dikaitkan  dengan  resiko cacat  saluran  kemih  (Matok  et  al.,  2009).  Diketahui bahwa trimetropim dapat menekan kadar plasma folat hingga 50 hari (Andersen et al., 2013).

## Terapi Kotrimoksazol Pada Masa Kehamilan
Kotrimoksazol  awalnya  direkomendasikan  sebagai profilaksis  terhadap  Pneumocystis  pneumonia  pada penderita HIV dewasa dan anak-anak di Amerika Serikat dan  Eropa  (Walter  et  al.,  2006).  Profilaksis kotrimoksazole  direkomendasikan  digunakan  pada pasien  HIV  dewasa  dan  anak-anak  untuk  mengurangi kejadian  morbiditas  dan  mortalitas  akibat  infeksi oportunistik  seperti  Pneumocystis  jirovecii  (Al  Khaja and  Sequeira,  2021;  Walter  et  al.,  2006).  Selain  itu, kotrimoksazol juga digunakan sebagai profilaksis malaria pada  daerah  endemi  (Al  Khaja  and  Sequeira,  2021; Manirakiza  et  al.,  2021;  Manyando  et  al.,  2014,  2013; Walter  et  al.,  2006).  Malaria  falciparum  pada  masa kehamilan dapat menyebabkan beberapa efek berbahaya yang  berat  pada  ibu  hamil  dan  janin  (Al  Khaja  and Sequeira,  2021;  Manyando  et  al.,  2013).  Wanita hamil lebih  rentan  terhadap  infeksi  malaria  dibandingkan dewasa  lainnya  yang  dapat  mengakibatkan  infeksi malaria plasenta dan anemia serta meningkatkan risiko berat  badan  bayi  lahir  rendah  dan  kematian  bayi (Manyando  et  al.,  2013).  Pada  ibu  hamil  dengan  HIV dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan prevalensi malaria  (Al  Khaja  and  Sequeira,  2021).  Pengurangan kelahiran  prematur  tidak  hanya  mengurangi  kematian akibat  komplikasi  dari  prematuritas,  namun  juga mengurangi kejadian infeksi HIV perinatal (Heather Watts and Mofenson, 2006).
Menurut  Manirakzia,  dkk.  yang  melakukan  penelitian RCT perbandingan efektivitas kotrimoksazol (N = 90)
versus  sulfadoksin-pirimetamin  (N  =  98)  sebagai profilaksis malaria pada wanita HIV hamil yang memiliki CD4 >=350 sel/mm3 memberikan hasil bahwa proporsi perempuan  dengan  infeksi  plasenta  Plasmodium falciparum  lebih  rendah  dengan  pemberian  profilaksis kotrimoksazol  dibandingkan  sulfadoksin-pirimetamin dan  jumlah  CD4  rata-rata  saat  persalinan  lebih  tinggi pada  kelompok  kotrimoksazol  (645  sel/  mm3) dibandingkan  sulfadoksin-pirimetamin  (549  sel/mm3) walaupun    perbedaannya  tidak  signifikan  secara statistika.  Kepatuhan  terapi  kotrimoksazol  yang  baik memberikan hasil tidak ada bayi yang terinfeksi HIV saat lahir  (Manirakiza  et  al.,  2021).  Setiap  pasien  baik  di kelompok kotrimoksazol maupun sulfadoksin pirimetamin menerima suplemen besi 200 mg dan asam folat 0,4 mg perhari (Manirakiza et al., 2021).
Dalam  penelitian  Walter  dkk.  dari  67  wanita  hamil dengan  CD  <200  sel/ μ L  yang  melahirkan  setelah mendapatkan  kotrimoksazol  selama  masa  kehamilan terdapat  penurunan  yang  signifikan  dalam  persentase kelahiran  premature  (≤34  minggu),  korioamnionitis klinis,  kematian  neonatal  dan  terjadi  kenaikan  berat badan lahir rata-rata 115 gram pada wanita hamil dengan HIV  yang  menerima  profilaksis  kotrimoksazol.  Pada pasien dengan CD4 <100 sel/mL terjadi kenaikan berat bayi  lahir  rata-rata  319  gram  setelah  pemberian kotrimoksazol.  Perempuan  dengan  HIV  berisiko tinggi melahirkan premature, berat bayi lahir rendah (Walter et  al.,  2006).  Pada  hasil-hasil  uji  klinis  menunjukkan penurunan  yang  signifikan  dalam  morbiditas  dan mortalitas  semua  penyebab  pada  populasi  di  Afrika, menunjukkan  manfaat  yang  lebih  banyak  dari  aktivitas terhadap infeksi parasite, jamur dan bakteri (Walter et al., 2006).

## Kejadian  Adverse  Event  Pada  Penggunaan Kotrimoksazol
Pada  penelitian  RCT  yang  dilakukan  Manirarizka,  dkk. (2021)  dari  90  subjek  wanita  hamil  yang  menerima kotrimoksazol  terdapat  12%  (11/90)  yang  mengalami
adverse event sebagian besar ringan atau sedang  tanpa berdampak  pada  kelanjutan  studi  atau  pengobatan. Terdapat satu efek samping pruritus dengan keparahan sedang  yang  mengakibatkan  penghentian  studi  lebih awal.    Terdapat  tiga  kehamilan  (3/90)  yang  merugikan serius  yang  tidak  terkait  dengan  penggunaan kotrimoksazol (keguguran, bayi lahir mati, dan kematian neonatal)  yang  mengakibatkan  penghentian  penelitian lebih awal dan ketiga wanita dipulangkan dengan selamat dari ruang bersalin. Dari 90 subjek tersebut hanya 59 wanita  hamil  yang  terdokumentasi  hasil  persalinannya. Terdapat  lima  wanita  dengan  infeksi  plasenta  parasit malaria  saat melahirkan,  terdapat  satu  bayi  lahir  mati, terdapat  satu    kematian    neonatus  (satu  haru  setelah lahir), terdapat lima bayi lahir premature (<37 minggu), terdapat  empat  bayi  lahir  berat  badan  rendah  (<2500 gram) (Manirakiza et al., 2021).
Penelitian  yang  dilakukan  Manyando,  dkk.  (2014)  yang melibatkan  346  subjek  wanita  hamil  yang  terbagi menjadi  dua  kelompok,  kotrimoksazol  (n=166)  dan sulfadoksin-pirimethamin  (n=145).  Terapi  diberikan pada  kehamilan  trimester  kedua  dan  ketiga.  Pada penelitian ini terjadi kejadian efek samping sebanyak 61 jenis  yang  terjadi  pada  346  subjek  penelitian  yang terdaftar.  Terdapat  sembilan  kejadian  efek  samping ringan  (9/61)  dan  12  kejadian  efek  samping  sedang (12/61)  yang  hamper  tidak  terkait  atau  kecil kemungkinannya  terkait  dengan  obat  penelitian. Terdapat 11 efek samping parah (11/61) dan terdapat tujuh efek samping yang mengancam nyawa (7/61) dalam penelitian ini (Manyando et al., 2014). Dari kejadian efek samping  serius,  dua  dari  enam  kejadian  kelahiran prematur  (2/166)  dan  dua  dari  lima  bayi  lahir  mati (2/166)  diklasifikasikan  sebagai  kemungkinan  terkait dengan obat penelitian yang dinilai oleh dokter penilai kausalitas.  Terdapat  enam  kejadian  persalinan premature  (2/166),  terdapat  satu  (1/166)  kejadian aborsi spontan, terdapat lima bayi lahir mati (5/166), dan terdapat 15 bayi lahir berat badan rendah pada kelahiran hidup (15/161) (Manyando et al., 2014).
Pada  penelitian  yang  dilakukan  Walter  dkk.  terdapat kejadian  jaundice  (1/67)  dan  malformasi  kongenital (1/67)  dari  67  partisipan  (Walter  et  al.,  2006).  Pada penelitian yang dilakukan Matok, dkk. terdapat satu bayi yang  lahir  dengan  mulut  sumbing  setelah  terpapar antagonis  asam  folat  selama  trimester  pertama dibanding  kelompok  yang  tidak  terpapar  sama  sekali (Matok et al., 2009). Sebuah studi kasus terkontrol yang dilakukan oleh Hernandez-Diaz, dkk. memberikan hasil pemberian  antagonis  asam  folat  pada  wanita  hamil meningkatkan  resiko  cacat  kardiovaskular dan  saluran kemih,  sumbing, dan cacat tabung syaraf (Hernández- Díaz and Mitchell, 2000).

## Penggunaan  Kotrimoksazol  yang  Aman  Pada Kehamilan
Kekhawatiran  mengenai  kejadian  teratogenik  dari kotrimoksazol  dapat  diatasi  dengan  tidak  memulai terapi kotrimoksazol sebelum usia kehamilan 14 minggu meskipun  WHO  merekomendasikan  penggunaan kotrimoksazol  selama  kehamilan  karena  resiko  infeksi yang  mengancam  nyawa  lebih  besar,  terutama  pada perempuan  dengan  jumlah  CD4  yang  rendah (Heather  Watts  and  Mofenson,  2006).  Dalam  hal potensi  efek  teratogenik  kotrimoksazol  yang  telah dilakukan oleh banyak studi kasus-kontrol, keengganan menggunakannya  pada  masa  kehamilan  karena  bukti efek  teratogenik  pada  hewan  uji  (Czeizel  et  al., 2001; Valentini et al., 2015), telah dikalahkan oleh penelitian terbaru  yang  menunjukkan  tidak  ada  efek  terhadap manusia (Valentini et al., 2015).
Untuk  menghindari  potensi  teratogenik  dari kotrimoksazol  dianjurkan  penggunaannya  setelah trimester  pertama  kehamilan  (Walter  et  al.,  2006). Suplementasi  asam  folat  tambahan  memiliki  efek  yang kuat dalam mengurangi kelahiran premature (Czeizel et al., 2010; Walter et al., 2006) terutama jika dikonsumsi pada trimester ketiga (Czeizel et al., 2010).  Pemberian asam folat bersama dengan antagonis asam folat dapat mencegah kejadian cacat tabung saraf dan saluran kemih
(Andersen  et  al.,  2013;  Matok  et  al.,  2009).  Efek perlindungan dari asam folat dosis tinggi telah dibuktikan untuk kelainan bawaan terkait kotrimoksazol yaitu efek potensial kelainan kardiovaskular dan kelainan bawaan ganda  (Valentini  et  al.,  2015).  Kelainan  malformasi kardiovaskular dan saluran kemih bawaan dapat dicegah dengan  menggunakan  multivitamin  yang  mengandung asam  folat  sejak  perikonsepsi  (Andersen  et  al.,  2013; Czeizel et al., 2001). Penggunaan suplemen multivitamin mengandung asam folat dapat mengurangi efek samping inhibitor  dihidrofolat  reduktase  (Hernández-Díaz  and Mitchell, 2000).

## Bukti Keamanan Kotrimoksazol pada Janin
Dalam penelitian Valentini, dkk. tidak ditemukan adanya efek  klinis  dan  tidak  ada  kejadian  malformasi  atau kesalahan  metabolisme  yang  disebabkan  penggunaan kotrimoksazol  pada  subjek  yang  diamati.  Efek perlindungan dari asam folat dosis tinggi telah dibuktikan untuk kelainan bawaan terkait kotrimoksazol yaitu efek potensial kelainan kardiovaskular dan kelainan bawaan ganda (Valentini et al., 2015).
Selain itu, sebagian besar penelitian telah menunjukkan bahwa  kotrimoksazol  tidak  terkait  dengan  kejadian hiperbilirubinemia  pada  bayi  bila  diberikan  kepada  ibu hamil dan menyusui. Tidak ada kasus kernikterus yang dilaporkan  pada  neonatus  setelah  konsumsi  antibiotik sulfonamide  pada  ibu  hamil.  Lebih  lanjut,  informasi tengtang  obat-obatan  dan  laktasi  menjelaskan  bahwa meskipun  kotrimoksazol  terdeteksi  dalam  ASI  namun tampaknya paparan melalui ASI pada bayi yang disusui aman (Manyando et al., 2013).
Pada  penelitian  RCT  yang  dilakukan  Manyando,  dkk (2014) tidak terdapat malformasi kongenital pada bayi dalam  penelitian  tersebut.  Pemberian  kotrimoksazol harian pada wanita hamil tidak dikaitkan dengan kejadian pada  hasil  kehamilan  yang  merugikan  dan  dapat ditoleransi  dengan  baik.  Sebagian  besar  bayi  dalam penelitian  tersebut  memiliki  berat  badan  lahir  yang
sesuai dengan persalinan cukup bulan (Manyando et al., 2013).

## KESIMPULAN
Sejumlah  penelitian  menunjukkan  efek  terapi  yang menguntungkan  pada  ibu  dan  janin  pada  penggunaan kotrimoksazol  selama  masa  kehamilan  walaupun beberapa  penelitian  juga  menunjukkan  kejadian  tidak diinginkan ( adverse event ) pada kehamilan dan kejadian efek samping pada ibu hamil setelah menggunakan terapi kotrimoksazol.  Dari  aspek  keamanan,  sebagian penelitian menunjukkan profil keamanan kotrimoksazol yang  sama  jika  diberikan  tambahan  terapi  asam  folat bersama  dengan  kotrimoksazol  dan  memulai  terapi kotrimoksazol  setelah  trimester  pertama.  Adanya variasi dalam hasil penelitian membutuhkan lebih banyak data  yang  adekuat  untuk  mengonfirmasi  keamanan kotrimoksazol pada pasien wanita hamil dengan desain studi  kasus-terkontol,  RCT, prospective  cohort ,  serta memanfaatkan lebih banyak database pencarian dengan sumber pencarian terbaru.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  serta  penghargaan  kepada  pihak-pihak yang telah berpartisipasi dalam kegiatan penelitian yang dilakukan.

## REFERENSI
Al  Khaja,  K.A.J.,  Sequeira,  R.P.,  2021. Drug  treatment and  prevention  of  malaria  in  pregnancy:  a critical  review  of  the  guidelines.  Malaria Journal 20, 62. https://doi.org/10.1186/s12936-020-03565-2
Andersen,  J.T.,  Petersen,  M.,  Jimenez-Solem,  E., Broedbaek,  K.,  Andersen,  E.W.,  Andersen, N.L.,  Afzal,  S.,  Torp-Pedersen,  C.,  Keiding, N., Poulsen, H.E., 2013. Trimethoprim use in early pregnancy and the risk of miscarriage: a register-based  nationwide  cohort  study.
Epidemiol. Infect. 141, 1749–1755. https://doi.org/10.1017/S0950268812002178
Boden,  K.,  Brueckmann,  A.,  Wagner-Wiening,  C., Hermann,  B.,  Henning,  K.,  Junghanss,  T., Seidel, T., Baier, M., Straube, E., Theegarten,
D.,  2012.  Maternofetal  consequences  of Coxiella  burnetii  infection  in  pregnancy:  a case series of two outbreaks. BMC Infectious Diseases 12, 359. https://doi.org/10.1186/1471-2334-12-359 Cantarutti, A., Rea, F., Franchi, M., Beccalli, B., Locatelli,
A.,  Corrao,  G.,  2021.  Use  of  Antibiotic Treatment  in  Pregnancy  and  the  Risk  of Several  Neonatal  Outcomes:  A  Population- Based Study. Int J Environ Res Public Health
18, 12621.
https://doi.org/10.3390/ijerph182312621
Czeizel, A.E., Puhó, E.H., Langmar, Z., Ács, N., Bánhidy, F.,  2010.  Possible  association  of  folic  acid supplementation  during  pregnancy  with reduction  of  preterm  birth:  a  population- based study. European Journal of Obstetrics and  Gynecology  and  Reproductive  Biology 148,
135–140. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2009.10.016
Czeizel, A.E., Rockenbauer, M., Sørensen, H.T., Olsen,
J.,  2001.  The  teratogenic  risk  of trimethoprim-sulfonamides:  a  population based  case-control  study.  Reproductive Toxicology 15, 637–646. https://doi.org/10.1016/S0890- 6238(01)00178-2
Ford,  N.,  Shubber,  Z.,  Jao,  J.,  Abrams,  E.J.,  Frigati,  L.,
Mofenson, L., 2014. Safety of cotrimoxazole in pregnancy: a systematic review and meta- analysis.  J  Acquir  Immune  Defic  Syndr  66, 512–521.
https://doi.org/10.1097/QAI.0000000000000 211 Groen,  F.,  Prins,  J.R.,  Hooge,  M.N.L.,  Winter,  H.L.J., Kosterink, J.G.W., Touw, D.J., Mian, P., 2023. The Pharmacokinetics and Target Attainment of Antimicrobial Drugs Throughout  Pregnancy:  Part  III  Non- penicillin and Non-cephalosporin Drugs. Clin Pharmacokinet 62, 399–434. https://doi.org/10.1007/s40262-023-01226-6 Heather  Watts,  D.,  Mofenson,  L.M.,  2006. Cotrimoxazole  Prophylaxis  in  HIV ‐ Infected Pregnant  Women:  Only  a  First  Step.  J INFECT DIS 194, 1478–1480. https://doi.org/10.1086/508998 Hernández-Díaz,  S.,  Mitchell,  A.A.,  2000.  Folic  Acid Antagonists during Pregnancy and the Risk of
Birth  Defects.  The  New  England  Journal  of Medicine.
Jamieson,  D.J.,  Theiler,  R.N.,  Rasmussen,  S.A.,  2006.
Emerging Infections and Pregnancy. Emerging Infectious Diseases 12.
Manirakiza,  A.,  Tondeur,  L.,  Ketta,  M.Y.B.,  Sepou,  A., Serdouma,  E.,  Gondje,  S.,  Bata,  G.G.B., Boulay, A., Kazanji, M., Briand, V., Lombart, J.P.,  Vray,  M.,  2021.  Cotrimoxazole  versus sulfadoxine–pyrimethamine  for  intermittent preventive  treatment  of  malaria  in  HIV ‐ infected pregnant women in Bangui, Central African  Republic:  A  pragmatic  randomised controlled trial.
Manyando,  C.,  Njunju,  E.M.,  D’Alessandro,  U.,  Van geertruyden, J.-P., 2013. Safety and Efficacy of Co-Trimoxazole for Treatment and Prevention  of  Plasmodium  falciparum Malaria: A Systematic Review. PLoS ONE 8, e56916. https://doi.org/10.1371/journal.pone.005691 6
Manyando, C., Njunju, E.M., Mwakazanga, D., Chongwe,
G.,  Mkandawire,  R.,  Champo,  D.,  Mulenga, M., De Crop, M., Claeys, Y., Ravinetto, R.M., van  Overmeir,  C.,  Alessandro,  U.D.,  Van geertruyden, J.-P., 2014. Safety of Daily Co- Trimoxazole  in  Pregnancy  in  an  Area  of Changing Malaria Epidemiology: A Phase 3b Randomized Controlled Clinical Trial. PLoS ONE 9, e96017. https://doi.org/10.1371/journal.pone.009601 7
Matok,  I.,  Gorodischer,  R.,  Koren,  G.,  Landau,  D., Wiznitzer,  A.,  Levy,  A.,  2009.  Exposure  to folic  acid  antagonists  during  the  first trimester of pregnancy and the risk of major malformations.  British  Journal  of  Clinical Pharmacology 68, 956–962. https://doi.org/10.1111/j.1365- 2125.2009.03544.x
Menteri Kesehatan Republik Indonesia, 2021. Peraturan Menteri  Kesehatan  Republik  Indonesia Nomor  28  Tahun  2021  Tentang  Pedoman Penggunaan Antibiotik.
Naidoo,  S.,  Bangalee,  V.,  Oosthuizen,  F.,  2021.
Antibiotic use amongst pregnant women in a public hospital in KwaZulu-Natal. Health SA Gesondheid 26. https://doi.org/10.4102/hsag.v26i0.1516
Sachdeva, P., Patel, B.G., Patel, B.K., 2009. Drug Use in
Pregnancy; a Point to Ponder! Indian J Pharm Sci  71,  1–7. https://doi.org/10.4103/0250- 474X.51941
Valentini,  P.,  Buonsenso,  D.,  Barone,  G.,  Serranti,  D.,
Calzedda,  R.,  Ceccarelli,  M.,  Speziale,  D., Ricci, R., Masini, L., 2015. Spiramycin/cotrimoxazole versus
pyrimethamine/sulfonamide  and  spiramycin alone for the treatment of toxoplasmosis in pregnancy. J Perinatol 35, 90–94.
https://doi.org/10.1038/jp.2014.161
Walter, J., Mwiya, M., Scott, N., Kasonde, P., Sinkala, M., Kankasa,  C.,  Kauchali,  S.,  Aldrovandi,  G.M., Thea,  D.M.,  Kuhn,  L.,  2006.  Reduction  in Preterm  Delivery  and  Neonatal  Mortality after  the  Introduction  of  Antenatal Cotrimoxazole  Prophylaxis  among  HIV- Infected  Women  with  Low  CD4  Cell Counts.  J  Infect  Dis  194,  1510–1518. https://doi.org/10.1086/508996