E-ISSN:
2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398 Vol. 7, No. 5, Mei 2022

## EFEKTIVITAS DAN KEAMANAN PENGGUNAAN AZTREONAM PADA PASIEN DENGAN CYSTIC FIBROSIS: SEBUAH KAJIAN SISTEMATIK
Sahrul Riadi, Fauna Herawati Fakultas Farmasi Universitas Surabaya, Indonesia Email: sahrulriadi.sr@gmail.com, fauna@staff.ubaya.ac.id

## Abstrak
Cystic fibrosis (CF) adalah penyakit resesif autosomal yang ditandai dengan sekresi paru  yang  kental,  infeksi  saluran  napas  kronis  dan  insufisiensi  pankreas.  Bakteri patogen  utama  penyebab  CF  yaitu Pseudomonas  aeruginosa (Pa).  Aztreonam merupakan antibiotik yang digunakan sebagai terapi pasien CF. Tujuan dari kajian sistematik  ini  adalah  untuk  mengetahui  efektivitas  dan  keamanan  dari  aztreonam pada pasien CF dalam perbaikan fungsi paru. Fungsi paru dinilai dengan mengukur nilai forced expiratory volume in one second (FEV 1 ) pada pasien setelah diberikan intervensi.  Perbaikan  fungsi  paru  juga  dapat  diukur  melalui  kuesioner  cystic fibrosis-yang  direvisi  (CFQ-R)-skala  gejala  pernapasan  (RSS)  dan  kepadatan sputum Pa. Proses penelusuran pustaka melalui PUBMED menggunakan kata kunci Aztreonam dan Cystic  Fibrosis dengan  Boolean  operator  “AND”.  Penelitian  yang terpilih sebanyak enam penelitian dengan kriteria berupa RCT, pasien segala usia, pasien  CF  dan  membandingkan  aztreonam  lysin  untuk  inhalasi  (AZLI)  dengan plasebo  atau  aztreonam  lysin  untuk  inhalasi  (AZLI)  dengan  larutan  tobramicin nebulizer  (TNS.  Dari  enam  studi  yang  membandingkan  penggunaan  aztreonam pada  pasien  CF,  didapatkan  empat  studi  (66,7%)  yang  menunjukkan  kenaikan rerata  FEV  secara  signifikan.  Studi  terkait  juga  menilai  bahwa  pemberian aztreonam  dapat  menurunkan  kepadatan  sputum  terhadap  bakteri  patogen  Pa  dan memperbaiki  gejala  pernapasan  jika  ditinjau  berdasarkan  kenaikan  pada  skoring CFQ-RSS,  pemberian  aztreonam  dapat  ditoleransi  dengan  baik  oleh  pasien sehingga  dapat  dipertimbangkan  oleh  praktisi  untuk  dapat  digunakan  pada  terapi CF.
Kata Kunci : cystic fibrosis; aztreonam; fev

## Abstract
Cystic  fibrosis  (CF)  is  an  autosomal  recessive  disease  characterized  by  thick pulmonary  secretions,  chronic  respiratory  tract  infections  and  pancreatic insufficiency.  The  main  pathogenic  bacteria  causing  CF  is  Pseudomonas aeruginosa (Pa). Aztreonam is an antibiotic used to treat CF patients. The aim of this systematic study was to determine the effectiveness and safety of aztreonam in CF patients in improving lung function. Lung function was assessed by measuring the value of the forced expiratory volume in one second (FEV1) in the patient after the intervention was given. Pulmonary function improvement can also be measured via  a  revised  cystic  fibrosis  questionnaire  (CFQ-R)  -  respiratory  symptom  scale (RSS)  and  sputum  density  Pa.  The  process  of  searching  the  library  through
PUBMED  uses  the  keywords  Aztreonam  and  Cystic  Fibrosis  with  the  Boolean operator  "AND".  The  study  selected  six  studies  with  criteria  in  the  form  of RCTs, patients  of  all  ages,  CF  patients  and  compared  aztreonam  lysine  for  inhalation (AZLI)  with  placebo  or  aztreonam  lysine  for  inhalation  (AZLI)  with  tobramicin nebulizer solution (TNS). Of the six studies comparing the use of aztreonam In CF patients, there were four studies (66.7%) that showed a significant increase in the mean  FEV1.  Related  studies  also  assessed  that  aztreonam  can  reduce  sputum density  against  pathogenic  bacteria  Pa  and  improve  respiratory  symptoms  when viewed based on an increase in CFQ-RSS scoring, Aztreonam administration was well tolerated by patients so that it could be considered by practitioners to be used in CF therapy.

## Keywords: cystic fibrosis; aztreonam; fev

## Pendahuluan
Cystic fibrosis (CF) adalah penyakit resesif autosomal yang ditandai dengan sekresi paru yang kental, infeksi saluran napas kronis dan insufisiensi pancreas (Wainwright et al.,  2011) , (Karen  S.  McCoy  et  al.,  2008) , (Retsch-Bogart  et  al.,  2009) .  Infeksi endobronkial  kronis  merupakan  pusat  patogenesis  penyakit  paru  pada  CF  dan Pseudomonas  aeruginosa (Pa)  adalah  patogen  bakteri  utama  yang  menginfeksi  80% pasien  CF  pada  usia  18  tahun.  Infeksi  P.  aeruginosa  dikaitkan  dengan  percepatan penurunan  fungsi  paru  yang  signifikan  dan  merupakan  prediktor  kematian  yang signifikan  pada  CF.  Oleh  karena  itu,  pengobatan  infeksi  P.  aeruginosa  yang  efektif sangat  penting  dalam  penatalaksanaan  penyakit  CF  paru (Retsch-Bogart  et  al.,  2009) , (Wainwright et al., 2011) . Selama 15 tahun terakhir, manajemen pasien dengan CF telah meningkat. Namun, pilihan pengobatan antibiotik untuk infeksi saluran napas Pa kronis tetap terbatas dan terapi tambahan diperlukan untuk meningkatkan hasil klinis (Karen S. McCoy et al., 2008) .
Pada  pasien  yang  menderita  CF,  antibiotik  dapat  diberikan  melalui  rute  sitemik maupun  inhalasi.  Keunggulan  antibiotik  yang  diberikan  secara  inhalasi  dalam pengobatan infeksi endobronkial kronis pada pasien CF karena tolerabilitas yang lebih baik,  peningkatan  konsentrasi  antibiotik  di  saluran  napas  ke  daerah  berventilasi  paru dibandingkan dengan pemberian sistemik, minimalisasi efek sistemik dan interaksi antar obat (Oermann  et  al.,  2010) .  Larutan  aztreonam  lysin  untuk  inhalasi  (AZLI)  adalah formulasi  aerosol  dari  antibiotik  golongan  monobaktam  yang  memiliki  aktivitas spektrum  luas  melawan  bakteri  gram  negatif  aerob,  termasuk  P.  aeruginosa.  Pada formulasi  aztreonam  intravena  (iv)  mengandung  arginin,  menyebabkan  peradangan saluran  napas  setelah  penghirupan  berulang  pada  pasien  CF.  Oleh  karena  itu pengembangan  dilakukan  dengan  lisin  sebagai  eksipien (Retsch-Bogart  et  al.,  2009) . Pemberian  AZLI  dapat  memperbaiki  gejala  pernafasan  yang  diukur  melalui Forced Expiratory  Volume  in  One  Second (FEV 1 ),  menunda  waktu  untuk  membutuhkan tambahan antibiotik,  mengurangi  kepadatan  sputum  Pa  pada  pasien  CF  dengan  infeksi
kronis,  dan  ditoleransi  dengan  baik  pada  populasi  anak  (6-17  tahun) (Tiddens  et  al., 2015) .
Kajian  sistematis  mengenai  penggunaan  terapi  aztreonam  pada  pasien  yang menderita  CF  diperlukan  untuk  digunakan  sebagai  pertimbangan  klinisi  dalam pemberian terapi pada pasien CF.

## Metode Penelitian
Penelusuran  literatur  terpublikasi  dilakukan  oleh  peneliti  menggunakan  basis  data online  yaitu  PUBMED  pada  tanggal  14 Mei  2021.  Penelusuran  pustaka  menggunakan kata  kunci Aztreonam dan Cystic  Fibrosis dengan  Boolean  operator  “AND”. Penelusuran pustaka dilakukan dengan pembatasan tahun publikasi antara tahun 2000- 2021,  tidak  adanya  pembatasan  pada  artikel  sehingga  semua  artikel  pada  PUBMED yang terpublikasi sampai 14 Mei 2021 berpotensi dilibatkan dalam kajian sistematis ini.
1) Kriteria Literatur Terpilih
Tipe Penelitian
• Tipe penelitian yang terpilih yaitu penelitian RCT.
Tipe Partisipan
• Pasien segala rentang usia.
• Pasien yang terdiagnosis fibrosis kistik dan dilakukan pemeriksaan nilai FEV Intervensi yang diberikan
• Larutan aztreonam lysin untuk inhalasi (AZLI) vs placebo
• Larutan aztreonam lysin  untuk  inhalasi  (AZLI)  vs  larutan  tobramicin  nebulizer (TNS)
Setting Penelitian
• Inpatient dan outpatient
Outcome yang diamati
Outcome primer :
• Perbaikan fungsi paru yang diukur melalui FEV
Outcome sekunder:
• Kuesioner  Cystic  Fibrosis-yang  direvisi  (CFQ-R)-Skala  Gejala  Pernapasan (RSS)
• Kepadatan sputum Pa
Penelitian  yang  dimasukkan  dalam  kajian  sistematis  ini  hanya  penelitian  yang dipublikasikan dalam bahasa inggris.
2) Ekstraksi dan Manajemen Data
Artikel yang terpilih kemudian ditelaah oleh penulis sendiri kemudian data yang diekstraksi  dari  setiap  artikel  meliputi  :  nama  peneliti,  tahun  penelitian,  desain penelitian, jumlah sampel, jumlah pasien withdrawal , jenis intervensi yang diberikan, hasil dari outcome primer dan sekunder.
3) Risiko Bias Pustaka Terpilih
Untuk mengetahui risiko bias dari artikel terpilih maka penulis melakukan kajian kritis terhadat artikel yang masuk dalam kajian sistematis ini. Kajian kritis terhadap artikel  dilakukan  menggunakan Critical  Appraisal  Skills  Program (CASP).  Dalam kajian sistematis ini hasil dari kajian kritis setiap artikel akan disajikan dalam bentuk tabel.
4) Analisis Data
Analisis  data  dalam  kajian  sistematis  ini  akan  dipaparkan  dalam  bentuk deskriptif naratif dan juga dalam bentuk tabel.

## Hasil dan Pembahasan
A. Hasil

## 1. Penelusuran dan Seleksi Literatur
Penelusuran  melalui  PUBMED  didapatkan  17  artikel.  Semua  kutipan  yang didapat  diunduh  dan  disimpan  pada aplikasi  EndNote.  Total  17  artikel  kemudian dilakukan  skrining  melalui  judul  dan  abstrak  artikel  yang  disesuaikan  dengan kriteria  inklusi  dan  ekslusi  pada  kajian  sistematis  ini.  Sebanyak  11  artikel dikeluarkan karena pada artikel membahas mengenai genus burkholderia spp pada infeksi  cystic  fibrosis,  analisis  ekonomi  terkait  pengobatan  cystic  fibrosis,  hasil penelitian  berbeda  dengan outcome terpilih,  artikel  lebih  berfokus  pada farmakokinetik aztreonam,  tidak  membahas  cyctic-fibrosis  namun  lebih  berfokus pada  penyakit  bronchiectasis,  tidak  membahas  aztreonam  dan  melibatkan kombinasi  terapi  pengobatan  dengan  agen  lainnya  sehingga artikel  terpilih  untuk dikaji  secara  sistematis  yaitu  berjumlah  6  artikel.  Proses  dari  penelusuran  dan seleksi literatur, desain, dan artikel terpilih pada kajian sistematis ini dapat dilihat pada gambar 1, tabel 1, dan 2.

## 2. Ringkasan Data Demografi dari Literatur Terpilih
Sebanyak  enam  penelitian  membandingkan  pemberian  larutan  aztreonam lysin  untuk  inhalasi  (AZLI)  dengan  plasebo.  Satu  penelitian  membandingkan larutan aztreonam lysin untuk inhalasi (AZLI) dengan larutan tobramicin nebulizer (TNS).
Ukuran  sampel  yang  digunakan  pada  penelitian  bervariasi,  sebanyak  empat penelitian  memiliki  besar  sampel  <  200  partisipan sedangkan  sebanyak  tiga penelitian memiliki jumlah sampel > 200.
Distribusi jenis kelamin sebagai partisipan sangat bervariasi dalam penelitian tersebut, jumlah partisipan laki-laki dan perempuan dalam jumlah yang tidak jauh berbeda,  jenis  kelamin  partisipan  laki-laki  berkisar  antara  50-60%  sedangkan partisipan  perempuan  antara  40-50%.  Rentang  usia  pada  penelitian  bervariasi mulai  dari  usia  partisipan  termuda  yaitu  usia  3  bulan  hingga  usia  >  18  tahun, namun pada semua penelitian tidak menjelaskan usia spesifik tersebut.
Semua penelitian dalam jurnal ini menyajikan luaran primer yaitu perbaikan fungsi  paru  yang  diukur  melalui  FEV Luaran  sekunder  yang  dapat  diamati
kuesioner  cystic  fibrosis-yang  direvisi  (CFQ-R)-skala  gejala  pernapasan  (RSS) dan  kepadatan  sputum  Pa.  Rangkuman  data  demografi  partisipan  dapat  dilihat pada tabel 3 di bawah.

## Gambar 1
Flow Chart Proses Seleksi Literatur
Tabel 1 Literatur Terpilih No Penulis Tahun Nama Jurnal Judul 1 Retsch- Bogart  dkk 2008 Pediatr Pulmonol A phase 2 study of aztreonam lysine for inhalation to treat patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection 2 McCoy dkk 2008 Am J Respir Crit Care Med Inhaled aztreonam lysine for chronic airway Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis 3 Retsch- Bogart  dkk 2009 Chest Efficacy and safety of inhaled aztreonam lysine for airway pseudomonas in cystic fibrosis 3 Oermann dkk 2010 Pediatr Pulmonol An 18-month study of the safety and efficacy of repeated courses of inhaled aztreonam lysine in cystic fibrosis 5 Wainwright dkk 2011 J Cyst Fibros Aztreonam for inhalation solution (AZLI) in patients with cystic fibrosis, mild lung impairment, and P. aeruginosa 6 Assael dkk 2013 J Cyst Fibros Inhaled aztreonam lysine vs. inhaled tobramycin in cystic fibrosis: a comparative efficacy trial
Tabel 2 Desain Penelitian Terpilih
No Penulis Tahun Intervensi Periode Washout Durasi Terapi Aztreonam Dosis (D) Waktu (W) Pemberian aztreonam 1 Retsch-Bogart dkk 2008 AZLI dan plasebo Tidak disebutkan 14 hari D : 75 mg, 225 mg W : 3x sehari 2 McCoy dkk 2008 AZLI dan plasebo Tidak disebutkan 28 hari D : 75 mg W : 2x/3x sehari 3 Retsch-Bogart dkk 2009 AZLI dan plasebo Tidak disebutkan 28 hari D : 75 mg W : 3x sehari 4 Oermann dkk 2010 AZLI dan AZLI Tidak disebutkan 28 hari D : 75 mg W : 2x/3x sehari 5 Wainwright dkk 2011 AZLI dan plasebo Tidak disebutkan 28 hari D : 75 mg W : 3x sehari 6 Assael dkk 2013 AZLI dan TNS Tidak disebutkan 28 hari D : 75 mg W : 3x sehari Tabel 3 Demografi dari Populasi Penelitian No Penulis Tahun  Intervensi No. Partisipan/No. Partisipan menyelesaikan studi Jenis Kelamin (L/P) Rentang Usia (Tahun) Mean ± standar deviasi atau median umur partisipan (Tahun) 1 Retsch- Bogart  dkk 2008 AZLI dan plasebo 105/105 L : 54 orang P : 51 orang 13 tahun - > 18 tahun 26,0 ± 10,2 2 McCoy dkk 2008 AZLI dan plasebo 211/90 L :  121 orang P :  90 orang < 18 tahun dan ≥ 18 tahun 26,2 3 Retsch- Bogart  dkk 2009 AZLI dan plasebo 164/124 L : 93 orang P : 71 orang < 18 tahun dan ≥ 18 tahun 29,5 4 Oermann dkk 2010 AZLI dan AZLI 274/195 L : 151 orang P : 124 orang 8 tahun – 74 tahun 28,5 ± 12,5
5 Wainwright dkk 2011 AZLI dan plasebo 160/157 L : 90 orang P : 67 orang 6 tahun - ≥ 18 tahun 19,2 ± 9,1 6 Assael dkk 2013 AZLI dan TNS 268/233 L : 134 orang P : 134 orang 6 tahun - ≥ 18 tahun 25,5 ± 9,0

## 3. Kualitas Metodologi Literatur Terpilih
Kualitas metodologi dari setiap studi dinilai menggunakan Critical Appraisal Skills  Program (CASP) (Malara  &  Syarul,  2020) .  Semua  studi  menjelaskan dengan detail terkait randomisasi, populasi penelitian, intervensi dan pembanding yang  diberikan  kepada  pasien.  Semua  penelitian  tidak  menyebutkan concealed allocation yang  digunakan.  Sebanyak  empat  penelitian  menggunakan  tekhnik double blinding , dua studi dengan open label (Oermann et al., 2010) dan (Baroukh M.  Assael  et  al.,  2013) .  Semua  studi  memiliki  karakteristik  dan  mendapatkan perlakukan  yang  sama  antara  kelompok  intervensi  dan  kontrol.  Tabel  penilaian kualitas metodologi dan dari setiap literatur dapat dilihat pada tabel 4.
4. Hasil Terapi Aztreonam pada Setiap Literatur dalam Peningkatan Nilai FEV Semua studi menilai luaran FEV setelah mendapatkan terapi aztreonam pada pasien  CF.  Menurut  studi  yang  dilakukan  oleh (Retsch-Bogart  et  al.,  2009) , pemberian  AZLI  dapat  meningkatkan  nilai  FEV  75  dan  225  mg  dibandingkan plasebo  masing-masing  adalah  1,99%  dan  0,71%,  namun  tidak  signifikan  secara statistik. Akan tetapi untuk subkelompok pengobatan dengan perkiraan FEV awal < 75%, peningkatan FEV dari hari ke 0 sampai 7 untuk kelompok plasebo, 75 mg AZLI,  dan  225  mg  AZLI  adalah  masing-masing  4,3%,  9,3%,  dan  13,3%, pemberian  AZLI  dengan  dosis  225  mg  bermakna  secara  signifikan  dengan  nilai (p= 0,014).
(Matthew  D.  McCoy,  Hamre  III,  Klimov,  &  Jafri,  2021) mendapatkan  hasil bahwa  dengan  pemberian  aztreonam  terjadi  peningkatan  pada  nilai  FEV  yang disesuaikan  6,3%  pada  kelompok  AZLI  jika  dibandingkan  dengan  plasebo  yang bermakna  signifikan  (p=  0,001).  Peningkatan  secara  signifikan  (p  <  0,001)  juga dapat  dilihat  pada  studi  yang  dilakukan (Retsch-Bogart  et  al.,  2009) ,  mean  yang disesuaikan FEV meningkat untuk pasien yang diobati AZLI dan menurun untuk pasien yang diobati dengan plasebo pada pengobatan hari ke 28.
Studi menurut (Oermann et al., 2010) , pada kelompok terapi yang diberikan AZLI  2x  sehari  (BID)  dan  kelompok  yang  diberikan  3x  sehari  (TID)  terjadi perubahan  rata-rata  nilai  FEV  berturut-turut  sebesar  4,9  dan  8,0.  Hasil  studi Wainwright  dkk  menyatakan  bahwa  pemberian  AZLI  dapat  menyebabkan
perubahan  signifikan  (p=  0,021)  pada  rata-rata  relatif  yang  disesuaikan  dalam prediksi FEV1% sebesar 0,29. Hal serupa juga ditemukan pada studi Assael dkk, rata-rata  perubahan  relatif  dari  FEV1%  awal  yang  diperkirakan  pada  hari  ke-28 terdapat  selisih  perbedaan  (AZLI-TNS)  adalah  7,80%  yang  menunjukan pemberian AZLI signifikan secara statistik (p=0,05).
Dari  enam  studi  yang  membandingkan  penggunaan  aztreonam  pada  pasien CF,  didapatkan  empat  studi  (66,7%)  yang  menunjukkan  kenaikan  rerata  FEV secara signifikan setelah mendapatkan intervensi aztreonam, namun terdapat satu studi  yang  menyebutkan  terdapat  perubahan  pada  nilai  FEV  akan  tetapi  tidak dilakukan analisis secara statistikal sehingga tidak diketahui pemberian intervensi menunjukan hasil yang signifikan ataupun tidak. Sebanyak satu studi melaporkan bahwa pemberian aztreonam terjadi perubahan pada nilai FEV jika dibandingkan dengan plasebo dengan analisis statistikal yang tidak bermakna secara signifikan, namun  pada  penelitian  tersebut  juga  pada outcome perkiraan  FEV  awal  <  75%, pemberian  intervensi  bermakna  signifikan  jika  dibandingkan  dengan  pemberian plasebo. Hasil semua studi terhadap peningkatan nilai FEV 1 dan outcome sekunder lainnya dirangkum dalam tabel 5.
5. Keamanan
Semua  studi  yang  terkait  dengan  pemberian  aztreonam  pada  pasien  CF melaporkan  efek  samping  yang  terjadi  selama  pengobatan  diberikan  kepada pasien. Efek samping umum yang dilaporkan pada semua studi yaitu gejala batuk, batuk  produktif,  nyeri  faringolaringeal,  sakit  kepala  dan  hidung  tersumbat  akibat pemberian aztreonam. Sebanyak lima studi melaporkan efek samping demam pada pasien,  namun  studi  oleh  Retsch-Bogart dkk  dan (Wainwright et  al.,  2011) tidak melaporkan  kejadian  tersebut  selama  studi  dilakukan.  Hemoptosis  hanya dilaporkan  pada  studi  McCoy  dkk  dan (Leon  A.  Assael,  2011) ,  sedangkan  efek samping  mengi  terjadi  pada  studi  McCoy  dkk  dan  Oermann  dkk.  Efek  samping rhinorrhea  dilaporkan  pada  studi  McCoy  dkk  dan  Wainwright  dkk.  Rangkuman keamanan terapi azithromycin pada setiap studi dapat dilihat dalam tabel 6.
Tabel 4

## Penilaian Metodologi Penelitian
No Penulis Tahun Randomisasi Concelaed Allocation Double blind / single blind / open label Persamaan karakteristik dan perlakuan grup kontrol dan trial 1 Retsch-Bogart dkk 2008 Ya Tidak Double blind Ya 2 McCoy dkk 2008 Ya Tidak Double blind Ya 3 Retsch-Bogart 2009 Ya Tidak Double blind Ya
dkk 4 Oermann dkk 2010 Ya Tidak Open label Ya 5 Wainwright dkk 2011 Ya Tidak Double blind Ya 6 Assael dkk 2013 Ya Tidak Open label Ya Tabel 5 Hasil Studi No Penulis Tahun No. Partisipan/No. Partisipan menyelesaikan studi Hasil Signifikansi (nilai p) 1 Retsch- Bogart  dkk 2008 105/105 • Ada penurunan yang signifikan secara statistik, dibandingkan dengan plasebo, pada kepadatan CFU P. aeruginosa di setiap kelompok AZLI pada Hari 7 dan 14 • Efek pengobatan FEV 1 75 dan 225 mg versus plasebo masing- masing adalah 1,99% (95% CI 3,1%, 7,1%) dan 0,71% (95% CI 5,8%, 4,4%) • Untuk subkelompok pengobatan dengan perkiraan FEV 1 awal < 75%, peningkatan
FEV 1 dari hari ke 0 sampai 7 untuk kelompok plasebo, 75 mg AZLI, dan 225 mg AZLI adalah masing-masing 4,3%, 9,3%, dan 13,3%; hanya efek pengobatan dari kelompok AZLI 225 mg versus plasebo (9,0% [95% CI1,9%, 16,2%]) yang signifikan secara statistik < 0,001 > 0,05 0,014
2 McCoy dkk 2008 211/90 • Waktu rata-rata untuk kebutuhan antibiotik antipseudomonal inhalasi atau intravena tambahan untuk mengobati gejala yang mengindikasikan eksaserbasi paru adalah 21 hari lebih lama untuk kelompok AZLIdibandingkan dengan kelompok plasebo (92 vs. 71 hari) • Rata-rata CFQ-RSS yang 0,007 0,020 0,001
disesuaikan meningkat 5,01 poin pada kelompok yang diterapi AZLI dibandingkan dengan plasebo (Hari 28; 95% confidence interval [CI], 0,81-
9,21)
• Peningkatan pada nilai FEV 1 yang disesuaikan 6,3% pada kelompok yang dikumpulkan AZLI dibandingkan dengan plasebo (Hari 28; 95% CI, 2,5- 10,1) • Densitas sputum PA rata-rata yang disesuaikan menurun 0,66 log 10 PA cfu/g sputum pada kelompok yang dikumpulkan AZLI dibandingkan dengan kelompok plasebo (Hari 28: 95% CI. -1,13 hingga -1,19) 0,006 3 Retsch- Bogart  dkk 2009 164/124 • Rata-rata yang disesuaikan untuk CFQ-RSS meningkat untuk pasien yang diobati AZLI dan menurun untuk pasien yang diobati dengan plasebo (perbedaan pengobatan hari ke 28, 9,7 poin; 95% [CI], 4,3-15,1) • Rata-rata yang disesuaikan FEV meningkat untuk pasien yang diobati AZLI dan menurun untuk pasien yang diobati dengan plasebo (perbedaan pengobatan hari ke 28, 10.3%; 95% CI, 6.3-14.3) • Densitas PA sputum rata-rata yang disesuaikan menurun untuk pasien yang diobati dengan AZLI dan tetap mendekati baseline untuk pasien yang diobati dengan plasebo (perbedaan pengobatan hari ke-28, - 1,453 log cfu/g; 95% CI, - 2,1 hingga -0,8) < 0,001 < 0.001 < 0,001 4 Oermann dkk 2010 274/195 • Pada perubahan rata-rata nilai FEV 1 , kelompok terapi yang diberikan AZLI 2x sehari (BID) sebesar 4,9, sedangkan pada kelompok yang diberikan Tidak disebutkan
3x sehari (TID) 8,0 • Pengukuran fungsi paru tambahan diperoleh (kapasitas vital paksa [FVC] dan aliran ekspirasi paksa dari 25% menjadi 75% dari FVC [FEF 25-
75 ]). Untuk FVC, perubahan rata-rata dari baseline berkisar dari 1,40%- 5,39% pada kelompok yg diterapi 2x sehari (BID) dan dari 0,97%-6,18% pada kelompok 3x sehari (TID). Untuk FEF 25–75 , perubahan rata-rata dari baseline berkisar antara 4,20% hingga 16,05% (BID) dan dari 5,02% hingga 14,14% (TID) • Pada akhir tahap 1, kelompok terapi yang diberikan AZLI 2x sehari (BID) dalam perubahan CFQ-R RSS didapatkan hasil 3.5 sedangkan pada kelompok yang diberikan 3x sehari (TID) 6.8 • Perubahan Pa log 10 CFU dalam dahak kelompok BID menghasilkan pengurangan - 0.2 dan pada kelompok TID - 0.8 Tidak disebutkan Tidak disebutkan Tidak disebutkan 5 Wainwright dkk 2011 160/157 • Perubahan baseline kuesioner cystic fibrosis-yang direvisi (CFQ-R)-skala gejala pernapasan (RSS) pada pasien yang diberikan aztreonam memberikan efek (1.80; 95% CI: -2,83, 6,44)
• Perubahan dari baseline pada hari 28 untuk penyesuaian rata- rata log 10 PA CFU dalam sputum (AZLI: -1,4; plasebo: -
0,14)
• Perubahan rata-rata relatif yang disesuaikan dalam prediksi FEV1% (AZLI: 0,29%; plasebo: -2,5%) 0,443 0,016 0,021
6 Assael dkk 2013 268/233 • Rata-rata perubahan relatif dari FEV1% awal yang diperkirakan pada hari ke-28 < 0.001
adalah 8,35% (AZLI) dan 0,55%. Perbedaan pengobatan (AZLI-TNS) adalah 7,80% (95% CI = 3,86%, 11,73%). Batas CI yang lebih rendah menunjukkan AZLI lebih unggul dari TNS • Perubahan rata-rata dari baseline CFQ-R RSS setelah hari ke-28 secara signifikan dengan rata-rata yang disesuaikan lebih besar untuk pasien yang diobati dengan AZLI 8.2 (1.7) daripada untuk pasien yang diobati dengan TNS 2.6 (1.7) • Penurunan kepadatan sputum PA setelah 28 hari pengobatan adalah serupa untuk pasien yang diobati dengan AZLI −0.60 (0.23) dan TNS  −0.34 (0.23) 0.005 0.330
Tabel 6 Keamanan Terapi Aztreonam No Penulis Tahun Keamanan 1 Retsch-Bogart dkk 2008 Batuk, hidung tersumbat, sakit kepala, pireksia, batuk produktif, nyeri faringolaringeal 2 McCoy dkk 2008 Batuk, mengi, hemoptosis, hidung tersumbat, rhinorrhea, sakit kepala, nyeri faringolaringeal, batuk produktif, pireksia 3 Retsch-Bogart dkk 2009 Batuk, batuk produktif, nyeri faringolaringeal, hidung tersumbat, pireksia, sakit kepala 4 Oermann dkk 2010 Batuk, batuk produktif, mengi, nyeri faringolaringeal, hidung tersumbat sesak, sakit kepala 5 Wainwright dkk 2011 Batuk, batuk produktif, hidung tersumbat, sakit kepala, nyeri faringolaringeal, rhinorrhoea, kelelahan, diare, nyeri perut 6 Assael dkk 2013 Batuk, batuk produkti, pireksia, nyeri faringolaringeal, dispnea, hemoptisis, sakit kepala, hidung tersumbat

## B. Pembahasan
Cystic  fibrosis  (CF)  adalah  penyakit  resesif  autosomal  yang  ditandai  dengan insufisiensi  pankreas,  sekresi  paru  yang  tebal  dan  kuat,  yang  sering  menyebabkan infeksi  saluran  napas.  Patogen  yang  paling  umum  pada  infeksi  saluran  napas  CF adalah Pseudomonas  aeruginosa (Pa) (Karen  S.  McCoy  et  al.,  2008) .  Pilihan pengobatan  antibiotik  diperlukan  untuk  mengobati  infeksi  saluran  napas  kronis  dan dapat meningkatkan kesehatan pasien CF.
Terapi antibiotik untuk mengobati infeksi P. aeruginosa dapat diberikan melalui rute  intravena,  oral,  dan  inhalasi  yang  bervariasi  dalam  toksisitas  dan  efisiensi  ke saluran  pernafasan.  Pemberian  tiga  antibiotik  antipseudomonal  rute  inhalasi  dengan mekanisme kerja berbeda tersedia untuk mengobati pasien CF yaitu larutan nebulizer tobramycin  (TNS),  natrium  kolistimetat  (colistin)  dan  aztreonam  untuk  larutan inhalasi (AZLI) (Baroukh M. Assael et al., 2013) . Penggunaan TNS telah digunakan selama  beberapa  tahun  terakhir  dalam  pengobatan  pasien  CF,  akan  tetapi  aktivitas antimikroba  tidak  maksimal  karena  dihambat  oleh  sputum  pasien.  Oleh  karena  itu konsentrasi  obat  dalam  saluran  napas  kecil  sehingga  tidak  dapat  membunuh  bakteri pathogen (Retsch-Bogart  et  al.,  2009) .  Perlu  dilakukan  pengembatan  antibiotik inhalasi  dari  kelas  yang  berbeda  untuk  memberikan  peningkatan  pilihan  terapeutik dan  kemungkinan  besar  mengurangi  risiko  resistensi  bakteri  yang  muncul  setelah pengobatan.
Aztreonam,  golongan  monobaktam  yang  memiliki  aktivitas  spektrum  luas melawan  bakteri  gram  negatif  aerob,  termasuk  P.  aeruginosa,  studi  in-vitro menggunakan  isolat  P.  aeruginosa  dari  pasien  CF  menunjukkan  bahwa  isolat multiresistant  dan  resisten  tobramycin  rentan  terhadap  aztreonam.  Berbeda  dengan tobramycin,  aktivitas  aztreonam  tidak  terhambat  dengan  adanya  sputum  dari  pasien CF (Retsch-Bogart  et  al.,  2009) .  Larutan  aztreonam  lysin  untuk  inhalasi  (AZLI) adalah  formulasi  aerosol  dari  antibiotik  golongan  monobaktam  yang  memiliki aktivitas spektrum luas melawan bakteri gram negatif aerob, termasuk P. aeruginosa. Pada  formulasi  aztreonam  intravena  (iv)  mengandung  arginin,  menyebabkan peradangan saluran napas setelah penghirupan berulang pada pasien CF. Oleh karena itu  pengembangan  dilakukan  dengan  lisin  sebagai  eksipien (Retsch-Bogart  et  al., 2009) .  Pemberian  AZLI  dapat  memperbaiki  gejala  pernafasan  yang  diukur  melalui Forced  Expiratory  Volume  in  One  Second (FEV),  menunda  waktu  untuk membutuhkan  tambahan  antibiotik,  mengurangi  kepadatan  sputum  Pa  pada  pasien CF  dengan  infeksi  kronis,  dan  ditoleransi  dengan  baik  pada  populasi  anak  (6-17 tahun) (Tiddens et al., 2015) .
Oleh  karena  untuk  menilai  keefektifitasan  dan  keamanan  aztreonam,  dibuatlah suatu kajian sistematis mengenai penggunaan aztreonam terhadap peningkatan rerata nilai FEV sebagai outcome primer, mengurangi kepadatan sputum Pa dan kuesioner cystic  fibrosis-yang  direvisi  (CFQ-R)-skala  gejala  pernapasan  (RSS)  sebagai outcome sekunder.
Sebanyak  enam  studi  yang membandingkan  penggunaan  aztreonam  pada  pasien CF, didapatkan empat studi (66,7%) yang menunjukkan kenaikan rerata FEV secara signifikan setelah mendapatkan intervensi aztreonam, namun terdapat satu studi yang menyebutkan terdapat perubahan pada nilai FEV akan tetapi tidak dilakukan analisis secara  statistikal  sehingga  tidak  diketahui  pemberian  intervensi  menunjukan  hasil yang  signifikan  ataupun  tidak.  Sebanyak  satu  studi  melaporkan  bahwa  pemberian aztreonam  terjadi  perubahan  pada  nilai  FEV jika  dibandingkan  dengan  plasebo dengan  analisis  statistikal  yang  tidak  bermakna  secara  signifikan,  namun  pada penelitian  tersebut  juga  pada outcome perkiraan  FEV  awal  <  75%,  pemberian intervensi bermakna signifikan jika dibandingkan dengan pemberian plasebo.
Pada  hasil  penelitian  terkait  pengukuran outcome sekunder,  empat  studi melaporkan bahwa terjadi penurunan yang signifikan secara statistik kelompok yang diberikan  AZLI  pada  kepadatan  CFU  P.  aeruginosa,  dua  studi  lainnya  tidak menunjukan  hasil  yang  signifikan.  Peningkatan  skor  pernapasan  CFQ-RSS menunjukkan  bahwa  pasien  mengalami  perbaikan  gejala  pernapasan  setelah pengobatan AZLI. Hasil pada empat studi juga menunjukan terjadi peningkatan skor rata-rata CFQ-RSS yang disesuaikan  pada kelompok yang diterapi AZLI, sedangkan dua  penelitian  tidak  menunjukan  hasil  yang  signifikan  dan  tidak  menyebutkan  hasil outcome terkait.
Pemberian AZLI dapat ditoleransi dengan baik dengan profil efek samping yang masih dapat ditoleransi. Efek samping umum yang dilaporkan pada semua studi yaitu gejala  batuk,  batuk  produktif,  nyeri  faringolaringeal,  sakit  kepala  dan  hidung tersumbat  akibat  pemberian  aztreonam.  Terdapat  efek  samping  yang  jarang  terjadi pada pasien seperti hemoptosis, rhinorrhea dan demam (Sidabutar & Satari, 2016) .

## Kesimpulan
Pemberian  larutan  inhalasi  aztreonam  (AZLI)  pada  pasien  CF  menunjukan perbaikan  kondisi  klinis  jika  ditinjau rerata  FEV  secara  signifikan  yang  diperoleh dari empat  studi  (66,7%).  Sebanyak  enam  studi  yang  membandingkan  penggunaan aztreonam  pada  pasien  CF,  didapatkan  empat  studi  (66,7%)  yang  menunjukkan kenaikan  rerata  FEV  secara  signifikan.  Studi  terkait  juga  menilai  bahwa  pemberian aztreonam  dapat  menurunkan  kepadatan  sputum  terhadap  bakteri  patogen  Pa  dan memperbaiki  gejala  pernapasan  jika  ditinjau  berdasarkan  kenaikan  pada  skoring  CFQ- RSS,  pemberian  aztreonam  dapat  ditoleransi  dengan  baik  oleh  pasien  sehingga  dapat dipertimbangkan oleh praktisi untuk dapat digunakan pada terapi CF.

## BIBLIOGRAFI
Assael, Baroukh M., Pressler, Tacjana, Bilton, Diana, Fayon, Michael, Fischer, Rainald, Chiron,  Raphael,  Larosa,  Mario,  Knoop,  Christiane,  Mcelvaney,  Noel,  &  Lewis, Sandra  A.  (2013).  Inhaled  Aztreonam  Lysine  Vs.  Inhaled  Tobramycin  In  Cystic Fibrosis:  A  Comparative  Efficacy  Trial. Journal  Of  Cystic  Fibrosis , 12 (2),  130– 140.
Assael, Leon A. (2011). Bisphosphonates And Oral Health: Primer And An Update For The Practicing Surgeon. Oral And Maxillofacial Surgery Clinics , 23 (3), 443–453.
Malara,  Reginus  Tertius,  &  Syarul,  S.  (2020).  Effect  Of  Nurse-Led  Educational Interventions  On  Self-Care  Of  Adult  Patients  With  Heart  Failure:  A  Systematic Review. J Keperawatan , 10 (2), 192.
Mccoy, Karen S., Quittner, Alexandra L., Oermann, Christopher M., Gibson, Ronald L., Retsch-Bogart,  George  Z., &  Montgomery,  A.  Bruce.  (2008).  Inhaled  Aztreonam Lysine  For  Chronic  Airway  Pseudomonas  Aeruginosa  In  Cystic  Fibrosis. American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine , 178 (9), 921–928.
Mccoy,  Matthew  D.,  Hamre  III,  John,  Klimov,  Dmitri  K.,  &  Jafri,  M.  Saleet.  (2021). Predicting  Genetic  Variation  Severity  Using  Machine  Learning  To  Interpret Molecular Simulations. Biophysical Journal , 120 (2), 189–204.
Oermann,  Christopher  M.,  Retsch‐Bogart,  George  Z.,  Quittner,  Alexandra  L.,  Gibson, Ronald  L.,  Mccoy,  Karen  S.,  Montgomery,  A.  Bruce,  &  Cooper,  Peter  J.  (2010). An 18‐Month Study Of The Safety And Efficacy Of Repeated Courses Of Inhaled Aztreonam Lysine In Cystic Fibrosis. Pediatric Pulmonology , 45 (11), 1121–1134.
Retsch-Bogart,  George  Z.,  Quittner,  Alexandra  L.,  Gibson,  Ronald  L.,  Oermann, Christopher  M.,  Mccoy,  Karen  S.,  Montgomery,  A.  Bruce,  &  Cooper,  Peter  J. (2009).  Efficacy  And  Safety  Of  Inhaled  Aztreonam  Lysine  For  Airway Pseudomonas In Cystic Fibrosis. Chest , 135 (5), 1223–1232.
Sidabutar,  Sondang,  &  Satari,  Hindra  Irawan.  (2016).  Pilihan  Terapi  Empiris  Demam Tifoid Pada Anak: Kloramfenikol Atau Seftriakson? Sari Pediatri , 11 (6), 434–439.
Tiddens, HAWM, De Boeck, Kris, Clancy, J. P., Fayon, M., Arets, H. G. M., Bresnik, M.,  Derchak,  A.,  Lewis,  S.  A.,  Oermann,  Christopher  M.,  &  Investigators, ALPINE  Study.  (2015).  Open  Label  Study  Of  Inhaled  Aztreonam  For Pseudomonas  Eradication  In  Children  With  Cystic  Fibrosis:  The  ALPINE  Study. Journal Of Cystic Fibrosis , 14 (1), 111–119.
Wainwright,  C.  E.,  Quittner,  A.  L.,  Geller,  D.  E.,  Nakamura,  C.,  Wooldridge,  J.  L., Gibson, R. L., Lewis, S., & Montgomery, A. B. (2011). Aztreonam For Inhalation Solution (AZLI) In Patients With Cystic Fibrosis, Mild Lung Impairment, And  P. Aeruginosa. Journal Of Cystic Fibrosis , 10 (4), 234–242.

## Copyright holder:
Sahrul Riadi, Fauna Herawati (2022)

## First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: