## Pengaruh Pemberian Metilprednisolon Oral Terhadap Perubahan Kadar C-Reactive Protein Penderita Kanker Kepala Leher yang Diberikan Radioterapi
Hesti Dyah Palupi*, Muyassaroh**, Dwi Antono**
Latar  belakang  : Radioterapi  dapat  memberikan  efek  inflamasi terus menerus pada kanker kepala leher (KKL). C-reactive protein (CRP)  merupakan  protein  fase  akut  sebagai  parameter  status inflamasi  terkini.  Metilprednisolon  bekerja  pada  efektor  akhir untuk  menginhibisi  inflamasi.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  pengaruh  pengaruh  pemberian  metilprednisolon terhadap  kadar  CRP  pada  penderita  KKL  yang  mendapat radioterapi.
Metode : Penelitian intervensi yang membandingkan perubahan kadar CRP pasien KKL dengan radioterapi antara kelompok yang diberikan  metilprednisolon  ( n =15)  dan  yang  tidak  diberikan metilprednisolon ( n =15) pada sebelum, 7 kali radioterapi dan 14 kali radioterapi.
Hasil : Hasil penelitian didapatkan peningkatan bermakna kadar CRP pada kelompok metilprednisolon dan kontrol setelah 7 kali radioterapi ( p <0,05). Perbedaan bermakna perubahan kadar CRP antara  kelompok  metilprednisolon  dan  kontrol  setelah  14  kali radioterapi ( p <0,05). Simpulan  : Pemberian  metilprednisolon  dapat  mempengaruhi perubahan kadar CRP pasien KKL yang diberikan radioterapi.
Kata kunci : c-reactive protein, radioterapi, kanker kepala leher
*Departemen IK THT–KL Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang / RSUP Dr. Kariadi Semarang

## Abstrak
Background : Radiotherapy can provide continuous inflammatory effects  in  head  and  neck  cancer.  C-reactive  protein  (CRP)  is  an acute  phase  proteins  as  parameters  of  inflammatory  status. Methylprednisolone  work  at  the  end  effector  to  inhibit inflammation. This study was aimed to investigate the effect of methylprednisolone  on  CRP  levels  in  patients  head  and  neck cancer who recerived radiotherapy.
Methods : Intervensional study that comparing the changes on CRP  levels  between  head  and  neck  cancer  patients  were  given methylprednisolon  group  ( n =15)  and  were  not  given methylprednisolone ( n =15) at before, after 7 times and 14 times radiotherapy. Data analysis using differentiation test.
Results : The results showed a sgnificant increasement on CRP levels  in  the  methylprednisolone  and  control  group  at  7  times radiotherapy  ( p <0,05).  Significant  differences  on  CRP  levels changing  between  methylprednisolone  and  control  group  at 14 times radiotherapy ( p <0,05). Conclusion : Methylprednisolone may affect CRP levels head and neck cancer patients with radiotherapy.
Keywords : c-reactive protein, radiotherapy, head and neck cancer

## Abstract
The effect of oral methylprednisolon administration to the C-Reactive protein level on the radiotherapy treatment for head neck cancer patients
Original Article

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
Radioterapi merupakan pilihan pengobatan yang efektif untuk  Keganasan  Kepala  Leher  (KKL).  Radiasi memberikan  efek  inflamasi  secara  terus-menerus  oleh mediator-mediator  inflamasi.  Selama  radioterapi, beberapa  jenis  protein  (protein  fase  akut)  diproduksi akibat adanya inflamasi dan stress oksidasi. Protein ini termasuk  di  antaranya  adalah  CRP,  feritrin  dan
7 ceruloplasmin.  CRP diregulasi oleh sitokin proinflamasi seperti interleukin (IL)–1, tumor necrotic factor (TNF) α, dan  terutama  IL–6.  Konsentrasi  CRP  merupakan  yang pertama  meningkat  dalam  hitungan  jam  dari  respon inflamasi dan meningkat hingga beberapa ribu kali lipat. CRP  memiliki  mobilitas  yang  cepat  sehingga  dapat dijadikan  parameter  terhadap  status  inflamasi  terkini. Hal  ini  berkaitan  dengan  sitokin  dan  peran 8 fungsionalnya terhadap inflamasi aktif.
Penelitian  Fazilat et  al dan  Koc et  al telah melaporkan  peningkatan  kadar  protein  fase  akut, diantaranya  CRP  dan  albumin  pada  penderita  selama diberikan  radioterapi.  Didapatkan  peningkatan  kadar CRP  pada  pertengahan  siklus  dan  akhir  siklus 3,4 radioterapi.
Metilprednisolon merupakan suatu antiinflamasi golongan  glukokortikoid.  Metilpredisolon  bekerja sebagai  efektor  akhir  pada  aksis  adrenal-pituitari- hipotalamus  untuk  menginhibisi  inflamasi.  Mediator yang  dihambat  di  antaranya  TNFα,  IL–1,  IL–6  dan 1 3 prostaglandin.   Penelitian  oleh  Meduri et  al menunjukkan  bahwa  pemberian  metilprednisolon injeksi  menurunkan  kadar  CRP  pada  pasien Acute Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS)  dan  memberikan perbaikan  signifikan  pada  disfungsi  paru  serta  waktu 6 sakit  pasien.   Tujuan  penelitian  ini  adalah  mengetahui pengaruh  pemberian  metilprednisolon  terhadap  kadar CRP pada penderita KKL yang mendapat radioterapi.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  intervensi  yang dilakukan  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  pada  bulan April–Juli 2014. Jumlah sampel yang ditentukan adalah 15 tiap kelompok. Peneliti membandingkan kadar CRP pada  kelompok  metilprednisolon  ( n =15)  dan  kontrol ( n =15) pada saat sebelum radioterapi, 7 kali radioterapi dan  14  kali  radioterapi.  Seluruh  subyek  sampel memenuhi kriteria inklusi dimana merupakan penderita KKL stadium 3 dan 4 yang mendapat radioterapi dengan rentang  usia  15–60  tahun,  skala  Karnofsky  >60%  dan bersedia  untuk  ikut  penelitian.  Subyek  sampel  yang menderita  penyakit  infeksi,  kronik  seperti  paru  dan jantung,  sistemik  seperti  diabetes  dan  hipertensi  serta gastritis  akan  dieklusi  dari  penelitian.  Alat  dan  bahan menggunakan rekam medis dan metilprednisolon tablet 16mg.  Pemberian  metilprednisolon  sekali  sehari dilakukan  pada  kelompok  metilprednisolon  setelah kedua kelompok mendapat 7 kali radioterapi.
Uji normalitas data menggunakan uji Shapiro-Wilk ( n <50).  Uji  beda  berpasangan Wilcoxon  sign  ranked  test dilakukan  untuk  melihat  perubahan  kadar  CRP  antara sebelum, 7 kali radioterapi dan 14 kali radioterapi pada masing-masing kelompok metilprednisolon dan kontrol. Uji  beda  tidak  berpasangan Mann-Whitney  U  test dilakukan untuk membandingkan perubahan kadar CRP antara  kelompok  metilprednisolon  dan  kontrol. Ethical clearance diperoleh dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan FK  Undip/  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  dan  sebelum dilakukan  penelitian  dimintakan  ijin  kepada  orang  tua responden melalui informed consent .

## HASIL

## Karakteristik Subyek Penelitian
Didapatkan  30  subyek,  terdiri  dari  15  subyek  pada kelompok  penderita  KKL  yang  mendapat  radioterapi dan  tablet  metilprednisolon  dan  15  subyek  kelompok penderita  KKL  yang  mendapat  radioterapi  tanpa pemberian tablet metilprednisolon.
Hasil penelitian didapatkan laki-laki 22 (73,33%) dan perempuan 8 (26,7%). Distribusi jenis kelamin pada kedua  kelompok  homogen  ( p =0,409).  Lokasi  tumor terbanyak  adalah  nasofaring  19  (63,3%)  dan  paling sedikit  adalah  laring  3  (10%).  Stadium  tumor  pada penelitian  ini  terbanyak  adalah  stadium  4  sebesar  16 (53,3%)  dan  stadium  3  sebesar  14  (46,7%)  subyek. Distribusi  stadium  tumor  pada  kedua  kelompok homogen  ( p =0,642)  (Tabel  5.1).  Derajat  mukositis sebelum  ER  kelompok  metilprednisolon  dan  kontrol didapatkan sama besar yaitu grade 0 sebanyak 13 subyek (86,67%) dan grade 1 sebanyak 2 subyek (13,33%). Derajat mukositis  setelah  7  kali  radioterapi  kelompok metilprednisolon  didapatkan  grade  1  sebanyak  14 subyek (93,3%) dan grade 2 sebanyak 1 subyek (6,67%) sedangkan pada kelompok kontrol didapatkan grade 1 sebanyak 15 subyek (100%). Derajat mukositis setelah 14 kali  radioterapi  pada  kelompok  metilprednisolon didapatkan grade 0 sebanyak 2 subyek (13,33%), grade 1 sebanyak  13  subyek  (86,67%)  dan  tidak  didapatkan mukositis  pada  grade  2  sedangkan  pada  kelompok kontrol didapatkan grade 1 sebanyak 6 subyek (60%) dan grade  2  sebanyak  9  subyek  (60%).  Hasil  analisis didapatkan  bahwa  derajat  mukositis  pada  kelompok metilprednisolon  dan  kontrol  sebelum  radioterapi  dan setelah  7  kali  radioterapi  terdistribusi  homogen  ( p =1), sedangkan  pada  kelompok  setelah  14  kali  radioterapi didapatkan  hasil  berbeda  signifikan  antara  kelompok metilprednisolon dan kontrol ( p <0,05).

## Kelompok Metilprednisolon
Kadar CRP pada kelompok metilprednisolon didapatkan meningkat baik pada penilaian sebelum dan setelah 7 kali radioterapi.  Perubahan  kadar  CRP  didapatkan  pada kelompok  pasien  dengan  14  kali  radioterapi  dan  tablet metil prednisolon oral. Peningkatan CRP pada kelompok sebelum radioterapi dengan mean 0,41 ± 0,59 sedangkan pada kelompok 7 kali radioterapi terdapat peningkatan CRP  dengan  mean  1,18  ±  1,51.  Pada  kelompok  14  kali radioterapi  juga  terdapat  peningkatan  kadar  CRP dengan mean 1,60 ± 2,37.
Data  kelompok  metilprednisolon  didapatkan tidak normal, walaupun setelah dilakukan transformasi data.  Analisis  data  dilanjutkan  dengan  test  non parametrik Wilcoxon  Signed  Ranks  Test ,  didapatkan peningkatan  bermakna  kadar  CRP  antara  kelompok sebelum dan 7 kali radioterapi dengan p <0,05 ( p = 0,001).
Pengaruh Pemberian Metilprednisolon Oral Terhadap Perubahan Kadar C-Reactive Protein Penderita Kanker Kepala Leher yang Diberikan Radioterapi
peningkatan  dengan mean 2,20  ±  SD  1,73  dan  pada kelompok  14  kali  radioterapi  didapatkan peningkatan dengan nilai mean 4,05 ± 4,55. Sebaran data didapatkan tidak  normal,  setelah  transformasi  data  tetap  tidak normal.  Analisis  data  dilanjutkan  dengan  test  non parametrik Wilcoxon  Signed  Ranks  Test ,  didapatkan peningkatan  bermakna  kadar  CRP  antara  kelompok sebelum dan 7 kali radioterapi dengan p <0,05 ( p = 0,001). Peningkatan  bermakna  kadar  CRP  didapatkan  antara kelompok  7  kali  dan  14  kali  radioterapi  dengan p <0,05 ( p =0,001).  Kadar  CRP  meningkat  bermakna  antara kelompok sebelum dan 14 kali radioterapi dengan p <0,05 ( p =0,001).
Peningkatan kadar CRP didapatkan antara kelompok 7 kali  dan  14  kali  radioterapi  namun  tidak  bermakna dengan p >0,05  ( p =0,379).  Kadar  CRP  mengalami peningkatan  bermakna  antara  kelompok  sebelum  dan setelah 14 kali radioterapi dengan p <0.05 ( p =0,006).

## Kelompok Kontrol
Kadar  CRP  pada  kelompok  kontrol  didapatkan peningkatan baik pada penilaian sebelum, 7 kali dan 14 kali  radioterapi.  Peningkatan  CRP  pada  kelompok sebelum  radioterapi  dengan mean 1,08  ±  SD  1,11, sedangkan pada kelompok 7 kali radioterapi didapatkan

## TABEL 1
Karakteristik subyek penelitian

## Variabel
Usia (th) Kelompok usia (th) 21–30 31–40 41–50 51–60 Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Lokasi tumor Nasofaring Orofaring Sinus paranasal Laring Stadium tumor Stadium 3 Stadium 4 Derajat mukositis Sebelum radioterapi Grade 0 Grade 1 7 kali radioterapi Grade 1
Grade 2
14 kali radioterapi Grade 0 Grade 1 Metilprednisolon (%) ( n =15) Kontrol (%) ( n =15) Total (%) ( n =30) p *
Grade 2 2 (6,7) 1 (3,3)
6 (20) 6 (20) 10 (33,3) 5 (16,7) 7 (23,3) 3 (10) 4 (13,3) 1 (3,3)
7 (23,3)
8 (26,7)
13 (86,7)
2 (13,3) 14 (93,3)
1 (6,7)
2 (13,3) 13 (86,7) 0 2 (6,7) 3 (10) 4 (5) 6 (20) 12 (40) 3 (10) 12 (40) 1 (3,33) 0 (0) 2 (6,7) 7 (23,3) 8 (26,7) 13 (86,7) 2 (13,3) 15 (100) 0 0 6 (40) 9 (60) 4 (13,3) 4 (13,3) 10 (33,3) 12 (40) 22 (73,3) 8 (26,7) 19 (63,3) 4 (13,3) 4 (13,3) 3 (10) 14 (46,6) 16 (53,3) 26 (86,7) 4 (13,3) 29 (96,67) 1 (3,33) 2 (6,67) 19 (63,3) 9 (30) 0,706 0,409 0,084 0,642 1,000 1,000 0,001*

## Medica Hospitalia
| Vol. 3, No. 2, November 2015

## Uji  Komparatif  Perubahan  Kadar  CRP  Kelompok Metilprednisolon dan Kontrol
Delta CRP kelompok metilprednisolon antara kelompok sebelum  dan  7  kali  radioterapi  dengan mean 0,76    dan kelompok  kontrol  dengan mean 1,05.  Analisis menggunakan  non  parametric Mann-Whitney  test didapatkan  peningkatan  kadar  CRP  tidak  berbeda bermakna antara kedua kelompok metilprednisolon dan kontrol dengan p >0,05 ( p =0,089). Delta CRP 7 kali dan 14 kali  radioterapi  pada  kelompok  metilprednisolon didapatkan mean 0,11 dan kelompok kontrol 1,85. Hasil analisis  didapatkan  penurunan  kadar  CRP  antara kelompok  metilprednisolon  dan  kontrol  berbeda signifikan dengan p <0.05 ( p =0.00). Delta CRP kelompok sebelum radioterapi dan setelah 14 kali radioterapi pada kelompok  metilprednisolon  didapatkan mean 1,18  dan kelompok  kontrol  2,97.  Analisis  komparatif  non parametrik  antara  kelompok  metilprednisolon  dan kontrol didapatkan delta CRP berbeda signifikan dengan p <0.05 ( p =0,008).

## PEMBAHASAN

## Karakteristik Subyek Penelitian
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  subyek  usia
termuda 20 tahun dan tertua 60 tahun. Hasil ini sesuai dengan  literatur  yang  menyatakan  bahwa  prevalensi keganasan paling banyak pada kelompok usia lebih dari 40  tahun  dan  insidennya  bertambah  sesuai  dengan 1,49 pertambahan usia. Karakteristik subyek menurut jenis kelamin  laki-laki  lebih  banyak  (73,3%)  daripada perempuan (26,7%) dengan perbandingan 2,7 : 1. Hasil ini  sesuai  dengan  Munir  yang  menyatakan  bahwa prevalensi  laki-laki  lebih  besar  daripada  perempuan 49 untuk terkena kanker.  Hal ini disebabkan karena salah satu faktor risiko penyebab KKL adalah merokok sigaret ataupun alkohol yang lebih sering dilakukan oleh laki-
1 laki.   Distribusi  jenis  keganasan  menunjukkan  bahwa jenis keganasan terbanyak adalah karsinoma nasofaring 19 (63,3%) kasus yang merupakan keganasan tersering di 1,5 daerah kepala leher.  Stadium penyakit pada penelitian ini pada umumnya sudah lanjut yaitu stadium 3 dan 4 dengan persentase hampir sama besarnya. Subyek lebih banyak  pada  stadium  4  (53,5%).    Hal  ini  disebabkan karena  pada  umumnya  penderita  KKL  akan  datang berobat  bila  gejala  sudah  sangat  mengganggu aktivitasnya sehari-hari, masalah biaya pengobatan dan 1,49 faktor pengetahuan penyakit yang rendah.
Seluruh subyek  dalam penelitian  ini  merupakan pasien  KKL  yang  telah  mendapat  kemoterapi sebelumnya  dan  tidak  mendapat  kemoterapi  saat menjalani  terapi  radiasi.  CRP  tidak  dapat  dibedakan
4,5 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 4,05 Sebelum radioterapi 4 7 kali radioterapi 14 kali radioterapi 2,2 1,08 0,4 1,1 1,6 CRP Gambar 1. Perubahan kadar C reactive protein (CRP) selama radioterapi.
Perlakuan Kontrol

## TABEL 2
Non parametric Mann-Whitney Test perubahan kadar CRP kelompok metilprednisolon dan kontrol (I; sebelum, II; 7 kali, III; 14 kali radioterapi)
Delta CRP I-II Variabel (mean)
0,76
0,11
Metilprednisolon Kontrol 1,05 1,85 p 0,089 Delta CRP II-III 1,18 2,97 Delta CRP I-III 0,000 0,008
Pengaruh Pemberian Metilprednisolon Oral Terhadap Perubahan Kadar C-Reactive Protein Penderita Kanker Kepala Leher yang Diberikan Radioterapi
antara pasien yang menerima radioterapi konkuren dan radioterapi  saja  dan  pada  kenyataannya,  nilai  ambang CRP  secara  signifikan  lebih  tinggi  pada  pasien  yang menerima  radioterapi  konkuren  dibanding  radioterapi 9 saja, yang menunjukkan penyakit tahap lanjut.
Perubahan  Kadar  CRP  Kelompok  Metilprednisolon dan Kontrol Minggu I
Hasil penelitian terhadap kadar CRP sebelum dan setelah 7 kali radioterapi pada kelompok metilprednisolon dan kontrol menunjukkan peningkatan bermakna kadar CRP ( p <0,05) (tabel 2). Hasil analisis perbandingan kelompok metilprednisolon  dan  kontrol  menunjukkan  bahwa peningkatan  kadar  CRP  antara  kedua  kelompok  tidak berbeda  bermakna  ( p >0,05).  Hasil  ini  menunjukkan bahwa telah terjadi peningkatan respon inflamasi pada subyek KKL yang mendapat 7 kali radioterapi baik pada kelompok metilprednisolon maupun kontrol.
Radiasi  ionisasi  dinyatakan  sebagai  sinyal  pro inflamasi, dan respon jaringan normal terhadap paparan radiasi  bersifat  segera  dan  membaik  seiring  dengan waktu. Respon inflamasi yang diinduksi radiasi diinisiasi oleh produksi oksigen reaktif/nitrat, induksi apoptosis dan  kematian  sel,  kerusakan  mukosa  dan  aktivasi transkripsi  beberapa  sitokin  inflamasi  dan  faktor pertumbuhan  pada  kompartemen  mikrovaskular  dan 31,32 mukosa. Beberapa penelitian menunjukkan mediator pro inflamasi pasca radioterapi mengalami peningkatan 9,  36 yaitu  CRP,  IL–6  dan  IL–1b. CRP  memiliki  beberapa fungsi  imunitas  yang  terkait  di  antaranya  opsonisasi (fagositosis) dan aktivasi ikatan komplemen klasik.
Ki melaporkan kadar CRP dan ESR pada pasien KKL yang diterapi dengan Intensed Modulated Radiation Therapy (IMRT) menunjukkan korelasi statistik signifikan antara  peningkatan  kadar  CRP  dan  dosis  radiasi sebagaimana korelasi pada skoring toksisitas NCIC–CTC versi  2.0.  Nilai  mean  kadar  CRP  meningkat  signifikan
9 selama pemberian radioterapi.  Cengiz juga melaporkan 39 peningkatan  CRP  dan  ESR  pada  akhir  terapi  radiasi. Level CRP menunjukkan peningkatan signifikan setelah 15 fraksi radioterapi. Hal ini dapat bervariasi bergantung pada status inflamasi pasien. Nilai mean CRP meningkat signifikan selama pemberian radioterapi fraksinasi dan 9 menurun setelah pemberian radioterapi ( p < 0.001).
Pemberian  radioterapi  pada  minggu  I  (setelah  7 kali  radioterapi)  menunjukkan  peningkatan  CRP  pada penelitian  ini  bila  dibandingkan  dengan  penelitian sebelumnya dimana peningkatan CRP signifikan terjadi setelah  15  fraksi  radioterapi.  Perbedaan  peningkatan kadar  CRP  ini  dapat  disebabkan  penggunaan  alat fraksinasi  radioterapi  yang  berbeda  pada  kedua penelitian. Penelitian ini menggunakan teknik konformal konvensional sedangkan pada penelitian Ki dan Cengiz, keduanya  menggunakan  IMRT  dengan  dosis  objektif spesifik untuk mempertahankan mukosa normal dimana
dapat  meminimalisasi  reaksi  inflamasi  mukosa  bila 9, 39 dibandingkan dengan teknik konformal konvensional.

## Perubahan  Kadar  CRP  Kelompok  Metilprednisolon dan Kontrol Minggu II
Hasil  penelitian  perubahan  kadar  CRP  kelompok metilprednisolon setelah mendapat 7 kali radioterapi dan dilanjutkan  hingga  14  kali  dengan  penambahan pemberian  tablet  metil  prednisolon  oral  menunjukkan peningkatan  kadar  CRP  namun  peningkatan  ini  tidak bermakna  ( p >0,05).  Hasil  penelitian  perubahan  kadar CRP  kelompok  kontrol  setelah  mendapat  7  dan  14  kali radioterapi tanpa pemberian tablet metil prednisolon oral menunjukkan  peningkatan  bermakna  kadar  CRP ( p >0,05). Hasil analisis perubahan kadar CRP (delta CRP) antara  kelompok  metilprednisolon  dan  kontrol menunjukkan  perubahan  kadar  CRP  yang  bermakna antara kedua kelompok ( p <0,05). Hasil ini menunjukkan bahwa  pemberian  tablet  metil  prednisolon  oral  dapat menurunkan peningkatan kadar CRP pada subyek KKL yang mendapat radioterapi.
Glukokortikoid, seperti turunannya dexametason, prednisone  dan  metil  prednisolon,  sebagai  inflamasi, melalui  inhibisi nuclear  factor  kappa (NF-κB).  Efek fisiologis  dimediasi  melalui  inhibisi  NF-kB.  Dua  teori yang diajukan tentang inhibisi glukokortikoid terhadap NF-kB.  yaitu,  inhibisi  transkripsi  kB  dependen  dengan berinteraksi langsung dengan nuclear factor kappa (NF-κB) subunit  ReIA  dan  mempengaruhi  potensial  serta glukokortikoid  telah  menunjukkan  aktifitas  memacu produksi IkBa, menyebabkan inhibisi nyata pada nuclear faktor  kappa.  Selain  itu,  glukokortikoid  telah menunjukkan inhibisi terhadap trakskripsi dependen kB dengan berinteraksi secara langsung dengan sub unit NF- kB  ReiA  dan  mempengaruhi  transaktifasi  secara 43 potensial.
Aktifitas dan ekspresi NF-kB memicu respon imun berikutnya,  dimana  pada  akhirnya  memicu  ekspresi 44 IL–1,  TNF,  IL–6  dan  sitokin  pro  inflamasi  lainnya. Glukokortikoid  sebagai  anti  inflamasi  berperan  pada pengurangan  produksi  sitokin  pro  inflamasi  (TNF  alfa, IL–ibeta,  IL–6),  meningkatkan  sintesis  sitokin  anti inlamasi  (IL–10,  IL–Ira),  menurunkan  ekspresi  molekul adhesi, menghambat sintesis kemokin, phospholipase A2, 42 cyclooxygenase 2  dan  sintesis  nitrit  oksida.   CRP diregulasi  oleh  sitokin  proinflamasi  seperti  interleukin (IL)  1, tumor  necrotic  factor (TNF)  α,  dan  terutama 23 interleukin 6 (IL–6).  Pada lingkungan mikro tumor, sel- sel  inflamasi  memproduksi  sitokin,  terutama  IL–6 sebagai respon sel tumor, jaringan nekrotik dan inflamasi terkait. Sitokin dikeluarkan ke sirkulasi dan menginduksi hepatosit untuk mensintesis CRP dan protein fase akut lainnya.  Setelah  kembali  dari  lingkungan  mikro  tumor melalui sirkulasi, CRP akan bekerja pada sel tumor. CRP berikatan  dengan  fosfolipid  pada  sel  tumor  dan
bertindak sebagai opsonin, memicu lisis sel tumor. Di sisi lain,  ekspresi  COX-2  yang  berlebihan  memproduksi prostaglandin  untuk  memfasilitasi  progresi  tumor,
7,  25 sebagai respon stimuli inflamasi. Hasil penelitian ini sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya  yang  dilakukan Dernellis dan Nurhudin dimana keduanya melaporkan mengenai  efektifitas  pemberian  metil  prednisolon terhadap  kadar  CRP.  Penelitian  yang  dilakukan  oleh Dernellis  tentang  efektifitas  metilprednisolon  oral terhadap CRP pada pasien dengan Atrial Fibrilation (AF) menunjukkan penurunan level CRP plasma dan secara signifikan  mencegah  rekurensi  AF.  Hasil  ini  sesuai dengan  yang  diharapkan  dimana  glukokortikoid mengurangi konsentrasi CRP dengan efek anti inflamasi. Pada  penelitian  ini  diberikan  dosis  metil  prednisolon sebesar  16  mg  selama  4  minggu  dan  didapatkan  hasil penurunan kadar CRP yang signifikan dimulai minggu pertama  dan  penurunan  kadar  CRP  bertahan  hingga 14 akhir pengamatan.  Penelitian lain dilakukan Nurhudin tentang  pemberian  metil  prednisolon  injeksi  terhadap kadar  CRP  pada  pasien  gagal  ginjal  yang  mengalami hemodialisis  juga  menunjukkan  penurunan  signifikan. Pada penelitian ini menggunakan metilprednisolon dosis rendah  (60mg)  pada  pasien  yang  akan  menjalani hemodialisa  dan  didapatkan  penurunan  kadar  CRP 13 signifikan paska hemodialisa.
Analisis  derajat  mukositis  didapatkan  hasil homogen pada kelompok sebelum dan setelah menjalani 7 kali radioterapi. Analisis derajat mukositis didapatkan perbedaan  signifikan  pada  kelompok  dengan  14  kali radioterapi  antara  kelompok  metilprednisolon  dan kontrol.  Hal  ini  dimungkinkan  karena  pada  kelompok metilprednisolon  subyek  diberikan  metilprednisolon tablet dimana dapat menurunkan kadar CRP sesuai hasil pembahasan  sebelumnya.  Studi  yang  dilakukan  Ki menyatakan bahwa peningkatan atau penurunan tingkat keparahan  mukositis,  nilai mean kadar  CRP  berubah 9 secara simultan.

## SIMPULAN
Pemberian  metil  prednisolon  oral  dapat  menurunkan kadar  CRP  pada  penderita  KKL  yang  mendapat radioterapi.  Disarankan  untuk  penelitian  lebih  lanjut mengenai  penggunaan  metilprednisolon  oral  dan pemantauan  kadar  CRP  selama  radioterapi  pada penderita KKL.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Franzmann E, Lilly S, Huang D, Thomas G. Oncology of head and  neck  tumors.  In:  Water  T,  Staecker,  editors. Otolaryngology : Basic Science and Clinical Review New York Thieme; 2006.
2. Williyanto O. Insidensi kanker kepala dan leher berdasarkan diagnosis  patologi  anatomi  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang periode 1 Januari–31 Desember 2005. 2006.
3. Kruse AL, Luebbers HT, Gratz KW. C-reactive protein levels: a prognostic  marker  for  patients  with  head  and  neck  cancer. Head and neck oncology. 2010:2:21.
4. Yunika  K.  C-reactive  protein  ( hs -CRP)  pada  penderita keganasan  kepala  leher  dan  faktor-faktor  resiko  yang berpengaruh Research Article. 2013.
5. Jiang  C,  Li  J,  Ao  F,  Qiu  Y,  Liao  Y.  Relationship  between  C- reactive  protein  and  clinical  stage  in  nasopharyngeal carcinoma.  Chinese–German  Journal  of  Clinical  Oncoloy. 2009;9:2.
6. Hussey  DH,  Wen  BC.  Principles  of  radiation  oncology.  In: Bailey  BJ,  Calhoun  KH,  editors.  Head  and  Neck  Surgery  - Otolaryngology.  4th  Edition  ed.  Philadelphia:  Lippincot Williams & Wilkins; 2006. p. 1389–400.
7. Francois A, Milliat F, Guipad O, Benderitter M. Inflammation and immunity in radiation damage to the gut mucosa. Biomed Research Journal. 2013:1-9. Epub 18 Februari 2013.
8. Vermiere S, Assche GV, Ruggeerts P. C–reactive protein as a marker  for  inflammatory  bowel  disease.  Inflamm  Bowel  Dis Jour. 2004;10(5):661–5.
9. Ki Y, Kim W, Nam J, Kim D, Park D, Kim D. C-reactive protein levels and radiation induced mucositis in patients with head and neck cancer. Int J Radiation Oncology Biol. 2009;75:393–8.
10. Kartikawati  H.  Pengaruh  itrakonazol  untuk  pencegahan mukositis  oral  akibat  efek  samping  radioterapi  pada  pasien kanker nasofaring. Oncology. 2009.
11. Fazilat FM, Ian P, Liying Z, Liz E, Ian D. Acute-phase response reactans  as  objective  biomarkers  of  radiation-induced mucositis in head and neck cancer. Head and Neck oncology. 2011. Epub 26 September 2011.
12. Koc M, Taysi S, Sezen O, Bakan N. Level of some acute phase protein  in  the  serum  of  patients  with  cancer  during radiotherapy. Biol Pharma Bull. 2003;26(10):1494–7.
13. Nurhuddin  A.  Pengaruh  metilprednisolon  dosis  rendah terhadap kadar hs CRP dan C3 pada pasien gagal ginjal kronis stadium V pasca hemodialisis. . Research Article. 2010 (Thesis UNS):1–74.
14. Meduri UG, Golden E. Methylprednisolone infusion in early severe  Acute  Respiratory  Distress  Syndrome.  CHEST. 2007;131:954–63.
15. Dernellis  J,  Panaretau  M.  Relationship  between  c–reactive protein  concentrasions  during  glucocorticoid  therapy  and recurrent  atrial  fibrillation.  European  Heart  Journal. 2004;25:1100–7.
16. Edge S, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7 th ed: Springer; 2010. 649 p.
17. Allin KH, Nordestgaard BG. Elevated c-reactive protein in the diagnosis, prognosis and cause of cancer. Critical reviews in clinical laboratory sciences. 2011;48(4):155–70.
18. Abbas AK, Lichtman AH, Pber JS. Immunity to tumors. In: Co WS,  editor.  Cellular  and  molecular  immunology.4th  ed. Philadelphia2000. p. 382–403.
19. Zamai L, Ponti C, Mirandola P, Gobbi G, Vitale M, Papa S, et al. NK Cells and Cancer. Journal of Immunology. 2007;178:4011-6.
20. Zhou  L,  Chong  MMW,  Littman  DR.  Immunity.  Journal  of Immunology. 2009;30:646–55.
21. Mosser  DM,  Edwards  JP.  Inflammation  in  cancer.  Nat  Rev Immunol. 2008;8(12):958–69.
22. Mark J, Smyth, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H. New aspect of  natural  killer  cell.  Surveillance  and  therapy  of  cancer. 2002;2:850-61. Epub November 2002.
23. Kushner I, Rzewnicki D, Damols D. What does minor elevation of C-reactive protein signify. Am J Med. 2006;119:166.e17–28.
24. Rifai  N,  Ridker  PM.  Population  distribution  of  C–reactive protein in apparently healthy men and women in the United States:  Implication  for  clinical  interpretation.  Clin  Chem.
Pengaruh Pemberian Metilprednisolon Oral Terhadap Perubahan Kadar C-Reactive Protein Penderita Kanker Kepala Leher yang Diberikan Radioterapi
2003;49:666–9.
25. Mantovani  A,  Garlanda  C,  Doni  A,  Botazzi  B.  Pentraxin  in innate imunity: from C-reactive protein to the long pentraxin PTX3. J Clin Immunol. 2008;28:1–3.
26. Roberts WL, Moulton L, Law TC, Farrow G, Cooper–Anderson M,  Savory  J.  Evaluation  of  nine  automated  high–sensitivity C–reactive  protein  methode:  Implication  for  clinical  and epidemiological applications. Clin Cem. 2001;47:418–25.
27. McMillan DC, Canna K, McArdle CS. Systemic inflammatory response  predicts  survival  following  curative  resection  of colorectal cancer. Br J Surg. 2003;90:215–9.
28. Helzisoner KJ, Erlinger TP, Platz EA. C–reactive protein levels and  subsequent  cancer  outcomes:  result  from  a  prospective cohort studi. Eur J Cancer. 2006;42:704–7.
29. Zeng YC, Xiao YP, Chi F, Wang NQ, Xue M, Zhang XY, et al. C reactive  protein  levels  and  5–Fu  induced  oral  mucositis  in colorectal  cancer  patients  chemotherapy  with  5–fluorouracil based regimens. Eur J Oncol. 2012;17(2):87–92.
30. Péus  D,  Newcomb  N,  Hofer  S.  Appraisal  of  the  Karnofsky Performance  Status  and  proposal  of  a  simple  algorithmic system  for  its  evaluation.  BMC  Med  Inform  Decis  Mak. 2013;13:72.
31. Ong  ZY,  Gibson  RJ,  Bowen  JM.  Pro-inflammatory  cytokines play a key role in the development of radiotherapy–induced gastrointestinal mucositis. Radiation Oncology. 2010;5(1).
32. Milliat  F,  François  A,  Tamarat  R,  Benderitter  M.  Role  of endothelium  in  radiation-induced  normal  tissue  damages. Annales de Cardiologie et d'Angeiologie. 2008;57(3):139–48.
33. Wang  J,  Boerma  M,  Fu  Q,  Hauer-Jensen  M.  Significance  of endothelial  dysfunction  in  the  pathogenesis  of  early  and delayed  radiation  enteropathy.  World  Journal  of Gastroenterology, . 2007;13(22):3047–55.
34. Blirando K, Milliat F, Martelly I, Sabourin JC, Benderitter M, François  A.  Mast  cells  are  an  essential  component  of  human radiation  proctitis  and  contribute  to  experimental  colorectal damage  in  mice.  American  Journal  of  Pathology. 2011;178(2):640–51.
35. Erlinger  TP,  Platz  EA,  Rifai  NN,  Helzlsouer  KJ.  C–reactive protein and the risk of colorectal cancer. JAMA. 2009:291.
36. Sonis ST. A multiple mechanism model of the pathobiology of mucositis. J Support Oncol 2007;5(4):21–32.
37. Pierce BL, Barbash RB, Baumgartner RN. Elevated biomarkers of inflammation are associated with reduced survival among breast cancer patients. American Society of Clinical Oncology. 2009;27:3437–44.
38. Trotti A, Byhardt R, Stetz J. Common toxicity criteria:Version 2.0.  An  improved  reference  for  grading  the  acute  effects  of cancer  treatment:Impact  on  radiotherapy.  Int  J  Radiat  Oncol Biol Phys. 2000(47):13–47.
39. Cengiz  M,  Akbulut  S,  Atahan  IL,  Grigsby  PW.  Acute  phase response  during  radiotherapy.  Int  J  Radiat  Oncol  Biol  Phys. 2001;49:1093–6.
40. Pfizer  I.  Methylprednisolone  tablets  :  clinical  overview  to support care. Data Sheet Revisions. 2010:1–16. Epub February 2010.
41. Rhen  T,  Cidlowski  J.  Antiinflammatory  action  of glucocorticoids:new mechanisms for old drugs. n engl j med. 2005:353. Epub October 20, 2005.
42. Marik PE, Zaloga GP. Adrenal insufficiency in the critically ill: a new look at an old problem. Chest 122. 2002:1784–96.
43. Meduri  GU,  ArisTolley  E,  Chrousos  GP,  Stentz  F.  Prolonged methylprednisolone  treatment  suppresses  systemic inflammation  in  patients  with  unresolving  acute  respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:983–91.
44. Sorrels  S,  Sapolsky  R.  An  inflammatory  review  of glucocorticoid actions in the CNS. Brain Behav Immun. 2007 21(3):259–72. Epub March 2007.
45. Farokhnia F, Arbabi S. Effects of oral methylprednisolone and inhaled salbutamol in the decrease of wheezing in patients with asthma  after  tracheal  intubation.  DARU.  2008;16(3):164–9. Epub 24 November 2008.
46. Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med 2003;348(8). Epub Februari 2003.
47. Pfizer I. Medrol. In: Pfizer, editor. Aucland New Zealand2013.
48. Metz LM, Sabuda D, Hilsden RJ, Enns R, Meddings JB. Gastric tolerance  of  high  dose  pulse  oral  prednisone  in  multiple sclerosis. American Academy of Neurology. 1999;53:2093–6.
49. Munir  M.  Keganasan  di  bidang  telinga  hidung  tenggorok. Dalam : Soepardi EA, Iskandar N, Bashiruddin J, Restuti RD, eds.  Buku  Ajar  Ilmu  Kesehatan  Telinga,  Hidung,  Tenggorok dan Kepala Leher. Edisi keenam. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007: 132 8.