## ABSTRAK
Kanker merupakan penyebab kematian utama di seluruh dunia. Kemoterapi doxorubicin sering digunakan dalam pengobatan kanker, namun sebanding dengan efektifitasnya doxo- rubicin memiliki banyak efek samping, salah satunya doxorubicin  dapat mengakibatkan kerusakan ginjal melalui proses interstitial fibrosis. Pemanfaatan ekstrak bawang kucai ( Allium tuberosum ) sebagai ko kemoterapi untuk mengurangi keruskan ginjal akibat doxo- rubicin merupakan peluang yang prospektif. Penelitian ini bertujuan untuk mencari efek nefroprotektif ekstrak bawang kucai terhadap kadar BUN dan kreatinin tikus wistar yang diinduksi  doxorubicin.  Metode  yang  digunakan  dalam  penelitian  adalah quasi  experi- mental  design dengan randomized  post  test  only  controlled  grup .  Hasil  penelitian menunjukkan bahwa ekstrak bawang kucai dapat menurunkan kadar BUN dan kreatinin (p<0,05) pada kelompok yang hanya diinduksi doxorubicin. Dapat disimpulkan bahwa terdapat efek nefroprotektif dalam ekstrak bawang kucai pada tikus wistar yang diinduksi doxorubicin.

## ABSTRACT
Cancer  is  the  most  leading  disease  that  cause  of  death.  Doxorubicin  chemotherapy is  often  used  in  cancer  treatment,  because  of  its  effectiveness.  Although  doxorubi- cin  has  a  positive  effect  for  killing  cancer  cell,  doxorubicin  has  many  side  effects, one  of  which  doxorubicin  can  cause  kidney  damage  through  the  process  of  inter- stitial  fibrosis.  Utilization  garlic chives  ex-tract  as  co chemotherapy  to  reduce renal damage  induced  by  doxorubicin  is  a  prospective  opportunities.  This  study  aimed  to analyze  the  effect  of  garlic  chives  extract  as  a  nephropro-tective  on  levels  of  BUN and  creatinine  of  wistar  rats  induced  by  doxorubicin.  The  research  method  was quasi  experimental  design  with  post  test  only  randomized  controlled  group.  The results  showed  that  extracts  of  garlic  chives  can  reduce  levels  of  BUN  and  creati- nine  (p  <0.05)  in  the  group  that  only  induced  by  doxorubicin.  In  conclusion,  ex- tract  of  garlic  chives  has  nephroprotecive  effects  on  wistar  rats  which  were  in- duced  by  doxorubicin.

## NurseLine  Journal
Vol. 1 No. 2 Nopember 2016 p-ISSN 2540-7937 e-ISSN 2541-464X
EFEK NEFROPROTEKTIF EKSTRAK BAWANG KUCAI ( Allium tuberosum ) TERHADAP KADAR BLOOD  UREA  NITROGEN (BUN)  DAN  KREATININ  TIKUS  WISTAR  YANG DIINDUKSI DOXORUBICIN
( NEPHROPROTECTIVE  EFFECT  OF  GARLIC  CHIVES  (Allium  tuberosum)  ON BUN AND CREATININE  LEVELS  OF  WISTAR  RATS  INDUCED  BY  DOXORUBICIN )
Erfan Efendi 1 *, Fuad Adi Prasetyo 2 , Mudzakir Taufiqurrahman 3 , Kiky Martha Ariesaka 4 , Ain Yuanita Insani 5 , Brilliant Givya Ariansari 6 1,2,3,4,5,6 Fakultas Kedokteran Universitas Jember Jl. Kalimantan no 37 Kampus Tegal Boto Jember *e-mail: erfanefendi.fk@unej.ac.id
Kata  kunci: doxorubicin ekstrak  bawang kucai kanker nefroprotektor
Keywords: cancer doxorubicin garlic  chives  ex- tract nephroprotective

## PENDAHULUAN
Penyakit  kanker  merupakan  salah  satu penyebab  kematian  utama  di  seluruh  dunia.  Pada tahun 2012, sekitar 8,2 juta kematian disebabkan oleh kanker (Kemenkes RI, 2015). Di Indonesia prevalensi kanker  tahun 2013  sebesar  1,4% atau  diperkirakan sekitar  347.792  orang  (Kemenkes  RI,  2015). Berdasarkan  permasalahan  tersebut,  diperlukan metode terapi yang efektif dan aman.
Terapi kanker meliputi  terapi utama, terapi tambahan  dan  terapi  komplikasi.  Jenis  terapi  yang dipilih disesuaikan dengan diagnosis klinis dan patologi (Sukardja, 2000). Selama dekade terakhir ini terlihat bahwa  kejadian  yang  memberikan  harapan  bahwa pengendalian kanker dini dapat dicapai dengan terapi kombinasi (Syarif et al., 2012). Salah satu jenis terapi yang sering digunakan sebagai terapi kombinasi adalah kemoterapi  (Sukardja,  2000).  Berbagai  macam kemoterapi telah digunakan dalam pengobatan kanker. Doxorubicin  adalah  jenis  kemoterapi  yang  sudah dipakai selama lebih dari 30 tahun (Tacar et al., 2012). Doxorubicin terbukti efektif dalam pengobatan kanker (Dwivedi et al., 1998), namun dalam penggunaanya doxorubicin memiliki efek samping yang tidak dapat diabaikan,  di  antaranya cardiotoxicity (Volkova  et al.,  2011), hepatotoxicity ,  dan nefrotoxicity (Tacar et  al.,  2012).  Dalam  sebuah  penelitian  disebutkan bahwa pemberian kombinasi obat doxorubicin dengan beberapa obat kemoterapi lain terbukti menurunkan laju filtrasi glomerulus (LFG) pada 310 pasien anak yang  menjalani  terapi  kanker  di  Rumah  Sakit  dr. Sardjito (Donowati et al., 2010).
Doxorubicin dapat menimbulkan kerusakan ginjal dengan memicu terbentuknya reactive oxygen species (ROS),  ROS  akan  merusak  sel-sel  tubulus proksimal, endotel, membran basalis, sel mesangial, dan  sel  viseral  glomerolus.  Sel-sel  yang  rusak  (de- bris)  akan  mengaktifkan  makrofag,  lewat toll-like reseptor 4 (TLR4), sehingga mengekspresikan sitokin- sitokin, salah satunya TGF-beta1. Ikatan TGF-beta1 pada reseptor membran sel fibroblast interstisial ginjal akan menstimulasi terjadinya interstisial fibrosis yang pada  akhirnya  akan  mengakibatkan  terjadinya kerusakan jaringan permanen pada ginjal Purwanto, 2009).  Oleh  karena  itu,  diperlukan  senyawa antioksidan  yang  dapat  digunakan  dalam  melawan efek nefrotoxicity,  cardiotoxicity ,  mengatasi sitotoksisitas,  dan  mereduksi  efek  samping  pada kemoterapi dengan doxorubicin.
Ko-kemoterapi  atau  adjuvan  kemoterapi merupakan  strategi  terapi  kanker  dengan mengkombinasikan  suatu  senyawa  dengan  agen
kemoterapi.  Senyawa  atau  obat  ini  meningkatkan efikasi  terapi sekaligus  menurunkan toksisitas  agen kemoterapi  pasangannya  terhadap  jaringan  normal (Sharma et al., 2004). Pemilihan agen ko-kemoterapi dari alam yang dapat mengurangi sitotoksisitas dan nefrotoxicity merupakan  peluang  yang  prospektif. Salah  satu  tanaman  yang  berpotensi  dalam hal  ini  adalah  bawang  kucai  ( Allium  tuberosum ). Daun bawang kucai diketahui memiliki kandungan fla- vonoid,  seperti  selenium  dan  alixin,  aktivitas antioksidan  dari  ekstrak  bawang  dapat  dijelaskan dengan  kemampuannya  untuk  mengenali  aktivitas ROS dan perannya dalam menghambat pembentukan reaksi lipid peroksidasi (Amagasse, 1997). Selain itu daun bawang kucai juga memiliki aktivitas antikanker, daun bawang kucai dinilai dapat menghambat ikatan antara karsinogen dengan sel normal (Sharma et al., 2004). Oleh karena itu diperlukan penelitian mengenai efek  nefroprotektif  ekstrak  bawang  kucai  ( Allium tuberosum )  terhadap  kadar blood  urea  nitrogen (BUN) dan kreatinin tikus wistar yang diinduksi doxo- rubicin.

## METODE
Rancangan penelitian yang digunakan dalam penelitian adalah quasi experimental design dengan randomized  post  test  only  controlled  grup .

## Persiapan  Hewan  Coba
Pada penelitian ini digunakan 25 ekor tikus wistar jantan dengan berat sekitar 90-150 gram. Tikus diambil dari peternakan Malang. Sebelum dilakukan perlakuan,  tikus  diadaptasikan  selama  tujuh  hari. Pemberikan  makanan  dan  minuman  untuk  tikus dilakukan setiap hari.

## Persiapan  Ekstrak  Bawang  Kucai
Tahap  awal  dari  penelitian  ini  adalah pengumpulan bahan  uji berupa  daun bawang  kucai dan determinasi dilakukan di Universitas Jember, Jawa Timur. Daun dibersihkan dengan cara dicuci dengan air kemudian dikeringkan pada ruang terbuka tanpa terkena  sinar  matahari  secara  langsung.  Setelah dipastikan kering, daun bawang kucai kemudian di- blender dan diayak dengan ayakan ukuran B40 untuk mendapatkan ukuran serbuk yang homogen.
Penyarian  dilakukan  dengan  pelarut  etanol 70% (1:10) v/v dengan dua kali maserasi. Maserasi pertama dilakukan dengan merendam serbuk simplisia dalam etanol 70% selama 5 hari. Kemudian filtrat I yang  diperoleh  dikumpulkan  dan  residu  dimaserasi kembali dengan sisa pelarut selama 3 hari, terlindung
dari cahaya, dengan sesekali digojog. Filtrat II yang diperoleh  dicampur  dengan  filtrat  I,  kemudian dievaporasi  dengan  rotary  evaporator  dengan  suhu 60 0 C,  kecepatan 90  rpm,  dan  tekanan vacuum  0,4- 0,5  kPa,  sehingga  diperoleh  ekstrak  kental  daun bawang  kucai  hingga beratnya  konstan  atau  semua etanol 70% hilang.

## Pemberian  Perlakuan  Hewan  Coba
Hewan coba dibagi menjadi lima kelompok berbeda,  kontrol  normal  sebagai  kelompok  tanpa perlakuan, kontrol negatif, diberikan larutan doxoru- bicin dengan dosis 4,67 mg/kgBB secara intraperito- neal satu kali seminggu, yaitu pada hari ke-1 dan ke- 8. kontrol ekstrak, diberikan ekstrak etanolik bawang kucai  dengan  dosis  1000  mg/kgBB  dalam  pelarut CMC-Na 0,5% secara peroral. Perlakuan 1 diberikan doxorubicin dengan dosis 4.67 mg/kgBB secara in- traperitoneal satu kali seminggu pada hari ke-1 dan ke-8, dan ekstrak dosis 500 mg/kgBB secara peroral setiap hari selama 2 minggu yaitu hari ke-1 sampai ke-14, perlakuan B diberikan doxorubicin dengan dosis 4.67  mg/kgBB  secara  intraperitoneal  satu  kali seminggu pada hari ke-1 dan ke-8, dan ekstrak dosis 1000  mg/kgBB  secara  peroral setiap  hari  selama  2 minggu yaitu hari ke-1  sampai ke-14. Serum darah tikus diambil secara intrakardial kemudian dilakukan proses perhitungan variable. Variabel blood urea ni- trogen (BUN),  dan  kreatinin  dihitung  dengan menggunakan spektofotometri. Semua hasil dianalisis dengan menggunakan  uji one way ANOVA,  setelah itu dilanjutkan dengan analisis post hoc LSD.

## HASIL

## Ekstraksi  Bawang  Kucai
Bawang  Kucai  yang  digunakan  adalah bawang kucai segar sebanyak 10 kg yang diperoleh dari perkebunan Malang. Daun bawang kucai dipotong kecil-kecil, dibersihkan dan dikeringkan tanpa terkena sinar  matahari  langsung.  Daun  bawang  kucai kemudian  dihaluskan  menggunakan blender hingga menjadi  serbuk.  Serbuk  halus  yang  dihasilkan sebanyak  599,59  gram.  Serbuk  diekstraksi  dengan metode maserasi menggunakan pelarut ethanol 70%. Maserat  dipisahkan  dari  ampasnya  dengan  cara disaring  menggunakan  kertas  saring.  Filtrat  yang diperoleh dipekatkan  menggunakan rotary  evapora- tor suhu 60 °C hingga pelarut etanol 70% menguap dan diperoleh ekstrak kental. Ekstrak kental diperoleh sebanyak  175,76 gram.  Rendemen ekstrak  dihitung berdasarkan perbandingan berat akhir (berat ekstrak yang dihasilkan) dengan berat awal (berat biomassa
sel  yang  digunakan)  dikalikan  100%  (Faisal  et  al., 2016).  Sehingga  dengan  perhitungan  tersebut didapatkan hasil rendemen 29,31%.

## Hasil  Uji  Kromatografi  Lapis  Tipis
Dari hasil uji kromatografi lapis tipis (KLT) terdapat  kandungan  senyawa  antioksidan  flavonoid dalam  ekstrak  etanolik  bawang  kucai.  Fase  statis menggunakan silika gel 60F254, sedangkan fase gerak menggunakan  butanol, asam  asetat,  dan air  dengan perbandingan 8: 2: 10. Hasil  Uji KLT dapat dilihat pada Gambar 1.

## Hasil  Rerata  Kadar  BUN  dan  Kreatinin
Dua  puluh  lima  ekor  tikus  Wistar  jantan sebagai sampel penelitian diberikan perlakuan berupa pemberian  ekstrak  etanolik  bawang  kucai  selama empat belas hari. Induksi doxorubicin dilakukan pada hari  pertama  dan  hari  ke  delapan  dan  pemeriksaan kadar BUN dan kreatinin dilakukan setelah dilakukan terminasi pada hari ke lima belas. Setelah dianalisis data  pemeriksaan  kadar  BUN,  kreatinin  dan  MDA pada serum darah tikus Wistar, didapatkan rata-rata kadar BUN dan kreatinin seperti yang dapat dilihat pada Tabel 1.
Hasil  rata-rata  kadar  BUN  dan  Kreatinin serum tersebut dapat digambarkan secara histogram seperti pada Gambar 2 dan Gambar 3.
Rata-rata  kadar  BUN  dan  kreatinin  pada kelompok  yang  hanya  diinduksi  doxorubicin menunjukkan hasil yang lebih tinggi dibanding dengan kelompok  kontrol  (p<0,01).  Kelompok  kontrol dianggap normal karena tidak dilakukan manipulasi atau  perlakuan  tertentu. Kelompok  kontrol  ekstrak, perlakuan 1, dan perlakuan 2 memiliki nilai kadar BUN dan kreatinin yang lebih kecil daripada kelompok yang hanya diinduksi doxorubicin (p<0,05). Data rata-rata kadar BUN dan kreatinin merupakan parameter yang digunakan  untuk  mengevaluasi  efek  nefroprotektif dengan  pemberian  ekstrak  bawang  kucai  pada kelompok kontrol ekstrak, kelompok perlakuan 1, dan perlakuan 2.

## PEMBAHASAN
Hasil analisis data dengan menggunakan uji one way ANOVA didapatkan bahwa kadar BUN dan kreatinin  kelompok  kontrol  negatif  yang  hanya diinduksi  doxorubicin  tanpa  diberikan  perlakuan memiliki  kadar  BUN  dan  kreatinin  paling  tinggi dibandingkan  dengan  kelompok  lain.  Hal  ini disebabkan  efek  doxorubicin  yang  dapat menghasilkan  ROS,  ROS  yang  dihasilkan  dari
pengubahan doxorubicin menjadi doxorubicin semi- quinone  mengakibatkan  terjadinya  reaksi  lipid peroksidasi (Thorn et al., 2011).
Polyunsaturated  folic  acid (PUFA)  yang terdapat  pada  banyak  membran  sel  menjadi  target utama dari oksidan. Senyawa ROS yang terdapat di dalam  tubuh  akan  merusak  asam  lemak  tak  jenuh ganda  (PUFA)  pada  semua  sel  termasuk  ginjal sehingga dapat mengakibatkan terjadinya kerusakan sel  ginjal,  meliputi  sel  tubulus  proksimal,  endotel, membran basalis, sel mesangial dan sel visceral glom- erulus.  Kerusakan  sel-sel  tersebut  memicu terbentuknya  debris  atau  sel  yang  mati  yang  dapat menyebabkan dikeluarkannya  makrofag. Keluarnya makrofag menyebabkan diproduksinya sitokin-sitokin
infamasi,  salah  satu  yang  paling  berpengaruh  pada kerusakan  ginjal  adalah  TGF-beta  1,  TGF-beta  1 memicu  terjadinya  interstitial  fibrosis  yang menyebabkan  terjadinya  kerusakan  jaringan  ginjal secara permanen, hal ini ditandai dengan peningkatan BUN  dan  kreatinin  yang  membuktikan  terjadinya penurunan fungsi fisiologis ginjal (Purwanto, 2009). Hal ini dapat dibuktikan dengan meningkatnya kadar BUN  dan  kreatinin  pada  kelompok  yang  hanya diinduksi doxorubicin dibandingkan dengan kelompok kontrol (p<0,01). Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan  oleh  Dwivedi  et  al.,  (1998)  yang menyatakan  bahwa  doxorubicin  menginduksi terjadinya reaksi lipid peroksidasi.
Pada  kelompok  perlakuan  didapatkan  nilai
Gambar 1. (A) Flavonoid Terlihat Setelah Diberikan Penyinaran Oleh Sinar UV. (B) Kertas Silica Gel Sebelum Dilakukan Penyinaran
Tabel 1. Rata-rata kadar BUN dan kreatinin
A B
Keterangan: a p < 0,01 dibandingkan dengan kelompok Kontrol
b p < 0,05 dibandingkan dengan kelompok DOX c p < 0,01 dibandingkan dengan kelompok DOX
Kelompok Urea (mg/dL) Kreatinin (mg/dL) K 29.17 ± 6.6 0.70 ± 0.10 K(-) 47.92 ± 4.66 a 1.28 ± 0.27 a K(e) 30.20 ± 6.16 0.72 ± 0.10 P1 39.58 ± 4.65 b 0.9 ± 0.10 b P2 33.33 ± 6.60 c 0.78 ± 0.13 c
Gambar 2. Grafik rata-rata kadar kreatinin
. K K(-)
K(e) P1 P2 NaCl 0.9% + - + - - Doxorubicin - + - + + Ekstrak bawang kucai -
+ + +
K
K(-) K(e) P1 P2 NaCl 0.9% + - + - - Doxorubicin - + - + + Ekstrak bawang kucai - + + +
207 NurseLine Journal Vol. 1 No. 2 Nopember 2016: 203-211
kadar  BUN  dan  kreatinin  yang  lebih  rendah  secara signifikan  dibanding  dengan  kelompok  yang  hanya diinduksi  doxorubicin  (p<0,05).  Hal  ini  dapat disebabkan oleh karena adanya kandungan senyawa kimia  yang  ada  pada  bawang  kucai  ( Allium tuberosum )  dapat  menetralkan  ROS  yang  dibentuk oleh  doxorubicin  (Amagase,  1997).  Mekanisme ekstrak bawang kucai dalam menetralkan ROS dapat diterangkan dengan proses penghambatan reaksi lipid peroksidasi. Dalam kromatografi lapis tipis yang sudah dilakukan  menunjukkan  bahwa  terdapatnya kandungan  flavonoid  di  dalam  ekstrak  etanolik bawang kucai, salah satu yang paling banyak adalah kaempferol. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Kumar & Panday (2013) dapat dijelaskan bahwa flavonoid  dapat  menurunkan  ROS  yang  terbentuk melalui  beberapa  mekanisme.  Pertama,  flavonoids dapat  menghambat  ROS  dengan  cara  menetralkan ROS melalui proses pemberian elektron pada ROS. Kedua,  flavonoid  dapat  meningkatkan  efektifitas enzim  penghambat  ROS, seperti  catalase,  glutation peroksidase dan sodium dismutase. Ketiga, flavonoid dapat  menghambat  enzim  yang  bekerja  dalam membentuk ROS seperti microso mal monooxygenase,  glutathione  S-transferase,  mito- chondrial  succinoxidase ,  dan  NADH oxidase (Kumar & Panday, 2013).
Melalui  beberapa  proses  tersebut  di  atas mengakibatkan  reaksi  lipid  peroksidasi  berkurang karena  ROS  dapat  dinetralkan  oleh  kandungan  fla- vonoid ekstrak etanolik bawang kucai sehingga dapat menjadi senyawa yang stabil. Hal ini dapat dibuktikan dengan adanya nilai kadar BUN dan kreatinin yang lebih  rendah  pada  kelompok  perlakuan  apabila dibandingkan dengan kelompok yang hanya diinduksi doxorubicin  (p<0,05),  baik  dalam  pemberian  dosis ekstrak etanolik bawang kucai 500 mg/kgBB maupun 1000 mg/kgBB. Penurunan kadar BUN dan kreatinin membuktikan  adanya  efek  perlindungan  sel  ginjal terhadap ROS yang diproduksi oleh obat doxorubi- cin. Hal ini sesuai dengan penelitian yang sebelumnya dilakukan  oleh  Sadzuka  (1997),  penelitian  tersebut menjelaskan  bahwa  pemberian  flavonoid  dapat mengurangi efek samping doxorubicin. Adapun untuk tingkatan  efek  nefroprotektif  paling  tinggi  terdapat pada  pemberian  dosis  ekstrak  sebanyak  1000  mg/ kgBB.
Dalam kelompok kontrol ekstrak didapatkan sedikit  peningkatan  BUN  dan  kreatinin  yang  tidak signifikan  apabila  dibandingkan  dengan  kelompok kontrol, hal ini membuktikan bahwa ekstrak etanolik bawang  kucai  tidak  terlalu  berpengaruh  terhadap fungsi  fisiologis  ginjal. Pada  kelompok  kontrol  dan
perlakuan  juga  memiliki  kadar  BUN  dan  kreatinin yang lebih sedikit bila dibandingkan dengan kelompok kontrol negatif dan perlakuan, hal ini membuktikan bahwa  tidak  terjadi  pembentukan  ROS  akibat  obat doxorubicin, karena pada  kelompok kontrol normal dan kontrol ekstrak tidak diinjeksi doxorubicin.
Sementara itu, dari penelitian yang dilakukan oleh Sutejo (2016) disebutkan bahwa ekstrak bawang kucai  dapat  menurunkan  kadar  MDA  tikus  wistar yang dinduksi doxorubicin. Hal ini mendukung hasil penelitian yang sudah kita lakukan. Dalam penelitian yang dilakukan oleh Sutejo (2016) disebutkan bahwa terdapat  peningkatan  kadar  MDA  yang  signifikan pada kelompok yang hanya diinduksi doxorubicin. Hal ini dapat terjadi dikarenakan telah terjadi reaksi lipid peroksidasi  yang  disebabkan  karena  pembentukan ROS  oleh  doxorubicin.  Doxorubicin  menghasilkan ROS  dengan  mengubah  doxorubicin  semiquinone menjadi doxorubicin (Thorn et al., 2011). Reaksi lipid peroksidasi  sendiri  dimulai  dengan  proses  ketika hidroksil  atau  ROS menempel  dan  mengganti  atom hidrogen pada asam lemak tidak jenuh (LH), sehingga terbentuk lipid radikal (Lo). Proses ini disebut inisiasi. Selanjutnya,  radikal  asam  lemak  akan  bereaksi dengan oksigen membentuk radikal peroksi (LOOo). Radikal  peroksi  lebih  lanjut  akan  menyerang  asam lemak menghasilkan lipid hidroperoksida dan radikal asam  lemak  baru.  Lipid  hidroperoksida  yang terbentuk bersifat  tidak stabil  dan akan  tedegradasi lebih lanjut menghasilkan senyawa-senyawa karbonil rantai  pendek  seperti  aldehida,  MDA  dan  hidroksi noneal. Konsentrasi MDA dalam material biologi telah digunakan  secara  luas  sebagai  indikator  kerusakan oksidatif pada lemak tak jenuh sekaligus merupakan indikator keberadaan radikal bebas (Bintang, 2010). Peningkatan MDA menandakan terdapatnya radikal bebas  dan  kerusakan  sel  yang  meningkat,  pada penelitian ini bahwa peningkatan MDA juga sangat sesuai dengan variabel kerusakan sel ginjal yaitu BUN dan  kreatinin,  sehingga  peningkatan  MDA  dapat menggambarkan adanya kerusakan sel, salah satunya adalah sel ginjal.
Dalam penelitian yang dilakukan oleh Sutejo (2016) disebutkan juga bahwa Ekstrak bawang kucai dapat menurunkan kadar MDA tikus wistar, Hal ini mendukung  penelitian  yang  kita  lakukan,  bawang kucai  dapat  menurunkan  kadar  MDA  dikarenakan adanya beberapa senyawa antioksidan yang terdapat pada  ekstrak  etanolik  bawang  kucai,  salah  satunya adalah flavonoid. Flavonoid dapat menurunkan MDA dengan menetralkan ROS (Kresno, 2013). ROS yang dibentuk oleh doxorubicin mengakibatkan terjadinya beberapa  reaksi,  salah  satunya  adalah  reaksi  lipid
perokidasi  yang  prosesnya  sudah  dijelaskan  diatas, reaksi  lipid  peroksidasi  dapat  diterminasi  atau dihentikan  oleh  senyawa  antioksidan  flavonoid (Bintang,  2010).  Mekanisme  flavonoid  dalam mengehentikan  reaksi  lipid  peroksidasi  dengan menyumbangkan  elektron  kepada  ROS,  sehingga radikal  bebas  tersebut  menjadi  molekul  yang  stabil (Kumar&  Panday,  2013).  Adapun  beberapa mekanisme  yang  lain  sudah  dijelaskan  pada pembahasan  sebelumnya.  ROS  yang  sudah distabilkan oleh antioksidan akan menghentikan reaksi lipid  peroksidasi.  Selain  itu  flavonoid  juga  akan meningkatkan  efektifitas  dari  enzim  antioksidan endogen dalam tubuh sehingga tidak dihasilkan MDA sebagai  hasil  akhir  dari  reaksi  peroksidasi,  hal  ini sangat sesuai dengan penelitian yang telah dilakukan oleh  Dwivedi  (1998),  yang  mengemukakan  bahwa senyawa  antioksidan  dapat  menetralkan  ROS  yang dihasilkan oleh doxorubicin. Pada penelitian yang yang sudah kita lakukan dapat membuktikan adanya efek nefroprotektif yang  terdapat dalam  ekstrak etanolik bawang kucai. Hal ini juga didukung oleh penelitian yang dilakukan oleh Sutejo (2016) yang menunjukkan bahwa terdapat efek antioksidan yang terdapat dalam bawang kucai dibuktikan dengan adanya nilai kadar MDA yang rendah pada tikus wistar yang diberikan injeksi ekstrak bawang kucai. Hal ini dapat dijelaskan dengan  mekanisme  sebagai  berikut,  peningkatan MDA pada kelompok yang hanya diinduksi dengan doxorubicin  membuktikan  banyaknya  ROS  yang dihasilkan  doxorubicin, ROS  tersebut berefek  pada seluruh  organ,  tidak  terkecuali  organ  ginjal. Peningkatan kadar BUN dan kreatinin menunjukkan adanya penurunan fungsi ginjal dikarenakan terjadinya interstitial fibrosis pada sel ginjal yang menyebabkan kerusakan  sel  ginjal.  Sehingga  dengan  pemberian ekstrak  etanolik  bawang  kucai  pada  kelompok perlakuan  dapat  membuktikan  adanya  mekanisme perlindungan  terhadap  kerusakan  sel  ginjal  yang disebabkan oleh karena pemberian obat doxorubicin, hal  tersebut  dapat  terjadi  dikarenakan  terdapat beberapa senyawa antioksidan dalam ekstrak etanolik bawang kucai terutama flavonoid.

## SIMPULAN
Bahwa  pada  kelompok  perlakuan  terdapat efek  nefroprotektif  ekstrak  bawang  Kucai,  yang dibuktikan  dengan  nilai  kadar  BUN,  kreatinin,  dan MDA yang lebih kecil daripada kelompok yang hanya diinduksi  doxorubicin.  Hal  ini  dapat  terjadi  karena kandungan  flavonoid  dalam  ekstrak  bawang  kucai memiliki aktivitas antioksidan dalam menetralkan ROS.

## SARAN
Penelitian  ini  masih  memiliki  banyak kelemahan, maka dari itu diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai efek nefroprotektif ekstrak bawang kucai dalam menurunkan ROS, terutama pada tikus kanker.

## UCAPAN  TERIMA  KASIH
Terimakasih  kami  ucapkan  kepada  Univer- sitas  Jember  karena  telah  memberikan  banyak dukungan dalam melakukan penelitian ini.

## KEPUSTAKAAN
Agrawal, A. dan Alamaneni, S. S. R. 2009. Role of Free  Radical  in  Female  Reproductive Disseases and Asisted Reproduction. Repro- ductive BioMedicine Online. Vol. 9(3): 338- 3347.
Amagase,  H.  1997. Antioxidant  and  Radical  Scav- enging  Effects  of Aged  Garlic  Extract  and Its Constituents. Antioxidants  and Disease, 6th Congress on Clinical Nutrition: 28 Banff Alberta, Canada.
Amagase,  H.  1998 Antioxidant  and  Radical  Scav- enging  Effects  of Aged  Garlic  Extract  and Its Constituents. Intake of garlic and its com- ponents:  4  Nutritional  and  Health  Benefits of Garlic as a Supplement Conference New- port Beach, Canada.
Asni, E., Harahap, P. I., Prijanti, R. A., Wanandi, I.
S., Jusman, A. W. S., dan Sadikin, M. 2009. Pengaruh Hipoksia Berkelanjutan Terhadap Kadar Malondialdehid, Glutation Tereduksi, dan  Aktivitas  Katalase  Ginjal  Tikus.  Maj Kedokt Indon. Vol. 59(12): 595-600.
Baratawidjaja,  K.  G.,  dan  Rengganis,  I.  2010.
Imunologi  Dasar  Edisi  9.  Jakarta:  Balai Penerbit  Fakultas  Kedokteran  Universitas Indonesia.
Bintang,  M.  2010.  Biokimia:  Teknik  Penelitian. Jakarta: Erlangga
Borek, C. 2001. Antioxidant Health Effects of Aged Garlic Extract. The Journal of Nutrition. Vol. 131: 1010S-1015S.
Donowati, M. W., Pramodhawardhani, A. Y. N., dan Lestari, I. 2010. Penggunaan Obat Sitostatika pada  Anak-anak  yang  melakukan Kemoterapi di RSUP Dr, Sardjito Yogyakarta Tahun  2010.  Jurnal  Farmasi  Sains  dan Komunitas. Vol 10(1): 14-21.
Dwivedi, C., John, L. M., Schimdt, D. S., dan Engi- neer,  F.  N.  1998.  Effects  of  Oil-Soluble Organosulfur  Compounds  from  Garlic  on Doxorubicin-induced  Lipid  Peroxidation.
Anti-cancer Drugs 9(3):291-294.
Ortega, J. A., Krailo, M. D., Haas, J. E., King, D. R., Ablin,  A.  R.,  Quinn,  J.  J.,  Feusner,  J., Campbell, J. R., Lloyd, D. A., dan Cherlow, J. 1991. Effective Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatoblastoma with Cisplatin and Continuous Infusion Doxorubicin Che- motherapy: A  Report  from  The  Childrens Cancer  Study  Group. American  Society  of Clinical Oncology, 9(12): 2167-2176.
Kefer,  J.  C., Agarwal, A.,  dan  Sabanegh,  E.  2009.
Role  of Antioxidants  in  The  Treatment  of Male Infertility. International Journal of Urol- ogy. Vol 16: 449-57.
Kemenkes  RI.  2015.  Pusat  Data  dan  Informasi
Kementerian  Kesehatan  RI:  Stop  Kanker. Jakarta:  Kementerian  Kesehatan  RI.
Kresno, S. B. 2012. Ilmu Dasar Onkologi. Jakarta:
Badan  Penerbit  Fakultas  Kedokteran  Uni- versitas  Indonesia.
Kumar, S., dan Pandey, K. 2013.  Chemistry and Bio- logical Activities of Flavonoids: An Overview. The Scientific World Journal Vol 2013 (2013). Makker, K., Agarwal, A., Sharma, R. 2009. Oxida- tive Stress and Male Infertility. Indian J Med Res. Vol. 129: 357-67.
Murray, K., Bender, D. A., Botham, K.M., et al. 2009. Eds. Harper's Illuustrated Biochemistry, Ed 28th Mc Graw Hill Lange. 482-86.
Nielsen, F., Mikkelsen, B. B., Nielsen, J. B., Andersen, H.  R.,  dan  Grandjean,  P.  1997.  Plas-ma Malondialdehyde  as  Biomarker  for  Oxida- tive  Stress:  Reference  Interval  and  Effect of Life-style Factors. Journal Clinical Chem- istry. Vol. 43(7): 1209-1214.
Park, J. E., Kwon, K. H., Choi, M. Y., Shin, J. H., dan Choi, S. 2012. Doxorubicin Induces Cy- totoxicity  through  Upregulation  of  pERK- Dependent  ATF3.    PLoS  ONE.  Vol.  7(9): e44990.
Purwanto, B. 2009. Perbedaan ekspresi TGF-?1 dan
Fibrosis  Interstisial  pada  Kejadian Nefrotoksis Doxorubicin dan Nefroprotektif Pentoxifylin.  Jurnal Kedokteran Yarsi. Vol. 17 (2): 142-149.
Rahardjani,  K.  B.  2010.  Hubungan  antara Malondialdehyde  (MDA)  dengan  Hasil Luaran  Sepsis  Neonatorum.  Jurnal  Sari Pediatri. Vol. 12(2): 82-87.
Rahman, M.  M. Fazlic, V.,  dan Saad, N. W. 2012. Antioxidant  Properties  of  Raw  Garlic  (Al- lium sativum) Extract. International Food Re- search Journal. 19(2): 589-591.
Sadzuka, Y., Sugiyma, T., Shimoi, K., Kinae, N., dan Hirota,  S.  1997.  Protective  Effect  of  Fla- vonoids on Doxorubicin-induced
Cardiotoxicity.  Toxicology  Letters.  Vol 92(1):1-7.
Sharma, G., Tyagi, A.K., Singh, R. P., Chan, D. C. F., dan Agarwal, R.. 2004. Synergistic Antican- cer Effect of Grape Seed Extract and Con- ventional Cytotoxic Against  Human Breast Carcinoma  Cells.  Breast  Cancer  Research and Treatment, 85: 1-12.
Su, Q. S., Tian, Y., Zhang, G. J., dan Zhang, H. 2008.
Effects of Allicin Supplementation on Plasma Markers of Exercise-Induced Muscle Dam- age,  IL-6  and Antioxidant  Capacity.  Eur  J Appl Physiol 103: 275-283.
Sukardja,  G.  2000.  Onkologi  Klinik.  Surabaya:
Surabaya University Press.
Sutejo,  I.  R.,  K.  M. Ariesaka,  F. A.  Prasetyo,  M.
Taufiqurrahman, A. Y. Insani,  B. G. Arian- sari. 2016. Immunostimulant Effect of Gar- lic Chives Leaf Ethanolic Extract (Allium tu- berosum) by Increasing Level of Antioxidant at  rats  Doxorubicin-Induced  Rats.  Indone- sian  Journal  of  Cancer  Chemoprevention.
Vol 7(3): 93-98
Syarif, A., Estuningtyas, A., Setiawati, A., et al. 2012.
Farmakologi  dan  Terapi.  Jakarta:  Balai Penerbit  FK  UI.
Tacar,  O.,  Sriamornsak,  P.,  dan  Dass,  R.  C.  2012.
Doxorubicin: an Update on Anticancer Mo- lecular  Action,  Toxicity  and  Novel  Drug Delivery Systems. Journal of Pharmacy and Pharmacology. Vol. 65: 157-170.
Thorn, F. C., Oshiro, C., Marsh, S., Hernandez, T. B., et al. 2011. Doxorubicin Pathways: Phar- macodynamics  and  Adverse  Effects. Pharmacogenet Genomics. Vol. 21(7): 440- 446.
Tim Penulis. 2011. Pedoman Penulisan Karya Ilmiah. Jember:  Jember  University  Press.
Volkova,  M.  dan  Russell,  R.  2011.  Anthracycline Cardiotoxicity: Prevalence, Pathogenesis and Treatment. Current Cardiology Reviews. Vol. 7(4): 214-220.
WHO.  2014.  The  Top  10  Causes  of  Death.  http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ en/index2.html [15 September 2015]
Widayati, E. Tanpa Tahun. Oxidasi Biologi, Radikal
Bebas,  dan  Antioksidan.  Semarang:  FK Unnissula. Yadava, R. N., dan Jharbade, J. 2008. New Antibac- terial  Triterpenoid  Saponin  from Lactucascariola.  Fitoterapia.  Vol.  79  (4): 245-249. Yin, M. dan Cheng, W. 1998. Antioxidant Activity of Several  Allium  Members.  J  Agric  Food
Chem. Vol. 46 (10): 4097-4101.