Available online at: http://openjournal.masda.ac.id/index.php/edumasda

## Edu Masda Journal
ISSN ( Print )  2597-4572     ISSN ( Online ) 2715-5269

## STUDI IN SILICO PREDIKSI TOKSISITAS DAN AKTIFITAS SENYAWA XANTHOANGELOL SEBAGAI INHIBISI ENZYM TIROSINASE
Agung Dewantoro 1* Anjas Wilapangga 2
1 STIKes Widya Dharma Husada Tangerang, Kota Tangerang Selatan, 15417, Indonesia
2 Doctoral Program of Pharmaceutical Sciences, Faculty of Pharmacy Universitas Pancasila, Jakarta 12640, Indonesia

## A RTICLE I NFORMATION ABSTRACT
*Corresponding Author Agung Dewantoro Dewantoro89@gmail.com
The tyrosinase enzyme plays an important role in the synthesis of melanin, which caused  the  process  of  skin  hyperpigmentation.  One  of  the  main  chemical constituent  in  the  Ashitaba  plant  is  Xanthoangelol  which  has  antioxidant properties. The antioxidant activity of  Xanthoangelol compound is also thought to have the activity of inhibiting the tyrosinase enzyme. In silico test is a method in the development of new drugs. The in silico method provides an evaluation of the potential farmacologyc activities of chemical compound by docking using the Molegro  Virtual  Docker  computer  program.  The  receptor  used  uses  Protein Tyrosinase  PDB  Code  3NQ1  with  KOJ_B_1351  Ligand.  Xanthoangelol  and Kojic  Acid  toxicity  prediction  was  carried  out  using  the  pkCSM  online  tool program. Data analysis was performed by comparing  the bond energies of  the docking  results  between  Xanthoangelol,  Kojic  Acid,  and  Ligands  at  the  target receptors. The in silico test results showed that the bond energy of Xanthoangelo was -96.1232 kcal/mol, Kojic Acid -43.6097 kcal/mol, and Ligand KOJ_B_1351 -48.2213 kcal/mol. The in silico test results using the Mollegro program and the pkCSM online tool show that the Xanthoangelol compound has the potential to inhibit the tyrosinase enzyme and has relatively low toxicity, so it can be used as a candidate as a face lightening agent.
Keywords:
Ashitaba;
Xanthoangelol;
pkCSM;
Molegro Virtual Docking;
Tyrosinase; 3NQ1
Kata Kunci : Ashitaba;
Xanthoangelol; pkCSM; Molegro Virtual Docking; Tirosinase; 3NQ1
Enzim  tirosinase  berperan  penting  pada  sintesis  melanin.yang  berperan  pada proses  hiperpigmentasi  kulit.,  Salah  satu  kandungan  utama  Pada  tanaman Ashitaba  ialah  Xanthoangelol  yang  mempunyai  sifat  Antioksidan.  Aktifitas Antioksidan  pada  senyawa  Xanthoangelol  ini  diperkirakan  juga  memiliki aktifitas menginhibisi enzyme tirosinase. Uji in silico merupakan metode dalam pengembangan  obat  baru.  Metode in  silico memberikan  evaluasi  terhadap potensi  aktifitas  farmakologis  suatu  senyawa  obat  dengan  melakukan docking menggunakan  program  komputer Molegro  Virtual  Docker .  Reseptor  yang digunakan  menggunakan  Protein  Tirosinase  Kode  PDB  3NQ1  dengan  Ligan KOJ_B_1351.  Prediksi  toksisitas  Xanthoangelol  dan  Asam  Kojic  dilakukan menggunakan  program  pkCSM  online  tool.  Analisis  data  dilakukan  dengan membandingkan energi ikatan hasil docking antara Xanthoangelol, Asam Kojic, dan  Ligan  pada  reseptor  target.  Hasil  uji  in  silico  menunjukkan  bahwa  energi ikatan  Xanthoangelo  -96.1232  kkal/mol,  Asam  Kojic  -43.6097  kkal/mol,  dan Ligan KOJ_B_1351 -48.2213 kkal/mol. Hasil uji in silico menggunakan program mollegro dan pkCSM online tool menunjukkan bahwa senyawa Xanthoangelol mempunyai potensi untik menginhibisi enzim tirosinase dan memiliki toksisitas yang relatif rendah, sehingga dapat dijadikan kandidat sebagai Bahan pencerah wajah.

## PENDAHULUAN
Melasma adalah kelainan kulit yang ditandai dengan hiperpigmentasi pada area kulit yang terpapar sinar matahari, terutama wajah.  Melasma  termasuk  dalam  kategori kelainan  kulit  yang  dialami  di  beberapa negara dengan paparan sinar matahari yang intens  seperti  indonesia.  Enzim  yang berperan  dalam  hiperpigmentasi  adalah tirosinase.  Enzim  tirosinase  merupakan metaloenzim  yang  mengikat  atom  Cu  dan berperan merubah tirosin menjadi L-DOPA yang akhirnya menjadi melanin. (Syahputra et  al,  2022.  Rendon  et  al,  2006). Pencegahan sintesis melanin yang berlebihan  dapat  dilakukan  dengan  cara meregulasi tirosinase. Pencegahan melasma banyak dilakukan melalui penggunaan  kosmetik  yang  ditambahkan dengan inhibitor tirosinase. Senyawa yang biasa digunakan sebagai inhibitor tirosinase adalah  asam  kojat,  merkuri,  arbutin,  dan asam  askorbat,  akan  tetapi  senyawa- senyawa tersebut karsinogen (Syahputra et al,  2022.  Gupta  et  al,  2006).  Berdasarkan hal itu, maka dibutuhkan eksplorasi bahan alam  yang  digunakan  sebagai  inhibitor enzim  tirosinase,  salah  satunya  adalah Ashitaba ( Angelika Keiskei Koidzumi ) (Kil et al, 2017).
Chalcones  terdiri  dari  berbagai macam  senyawa  yang  umumnya  terdapat pada  tanaman  Ashitaba.  Secara  struktural, senyawa  dengan  struktur  4-hidroksikalkon
dianggap memiliki potensi sebagai inhibitor  pada  enzim  tirosinase  karena kesamaan struktural antara 4- hidroksikalkon  dan  enzyme  tirosin.  Salah satu senyawa chalcone yang terdapat pada tanaman ashitaba ( Angelika Keiskei Koidzumi )  adalah  Xanthoangelol.  Dalam pengembangan obat baru yang berasal dari alam,  secara  konvensional  yang  biasa dilakukan  adalah  isolasi  senyawa  yang diduga mempunyai aktivitas dan kemudian diuji  dengan  enzim  yang  sesuai  dengan aktivitasnya  sampai  ditemukan  senyawa yang  sangat  potensial  (Xiao  et  al,  2022. Kusumawardhany  et  al,  2021.  Zain  et  al, 2020).
Pada penelitian terdahulu diketahui senyawa  Xanthoangelol  yang  terkandung dalam  tanaman  ashitaba  memiliki  aktifitas anti  Oksidan  yang  sangat  poten.  sehingga dengan  adanya  aktifitas  anti  oksidan  yang dimiliki oleh senyawa xanthoangelol maka senyawa  xanthoangelol  diprediksi  juga dapat  memberikan  aktifitas  menginhibisi enzimtirosinase  yang  berperan  penting dalam  terjadinya  proses  hiperpigmentasi pada kulit (Sugii et al, 2005. Kostopoulou et al, 2018).
Kimia  komputasi  medisinal  dapat menggambarkan  senyawa  secara  tiga dimensi (3D) dan dilakukan komparasi atas dasar  kemiripan  dan  energi  dengan senyawa  lain  yang  sudah  diketahui
aktivitasnya ( pharmacophore query ) (Aulifa  et  al,  2022).  Berbagai  senyawa turunan  dan  analog  dapat  “disintesis” secara in  silico atau  yang  sering  diberi istilah senyawa hipotetik. Aplikasi komputer melakukan kajian interaksi antara senyawa  hipotetik  dengan  reseptor  yang telah  diketahui  data  struktur  3D secara in silico .  Kajian  ini  dapat  memprediksi aktivitas  senyawa-  senyawa  hipotesis  dan sekaligus  dapat  mengeliminasi  senyawa- senyawa  yang  memiliki  aktivitas  rendah  ( Sibarani et al)
Docking molecular secara in sillico digunakan  untuk  mengetahui  potensi aktivitas  farmakologis  suatu  senyawa dengan bantuan komputer. Interaksi reseptor  dan  ligan  dapat  diprediksi menggunakan  visualisasi  tiga  dimensi. sehingga  pengembangan  obat  baru  dapat lebih  efektif  dan  efisien.   Dengan  uji in silico ini  juga  dapat  mengurangi  faktor coba-coba  karena  senyawa  tidak  harus disintesis  atau  tersedia  terlebih  dahulu (Enade,2023).

## TUJUAN PENELITIAN
Untuk  memperkirakan aktifitas farmakologi senyawa xanthoangelol dalam menginhibisi enzim tirosinase dan toksisitasnya  terhadap  reseptor  dilakukan studi in silico menggunakan aplikasi online pkCSM  dan  Molegro  Virtual  Docker (MVD) dengan protein berkode PDB 3NQ1
dan  Sebagai  ligan  pembandingnya  adalah Kojic Acid (Pires et al, 2015).

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Alat yang digunakan pada penelitian ini yaitu Laptop VivoBook_ASUSLaptop  X412FA  dengan spesifikasi  Windows  10  dengan  64-bit operating  system,  x64-based  processor  ( Intel(R)  Pentium(R)  CPU  5405U  @ 2.30GHz  (4  CPUs),  ~2.3GHz  ),  software Chemoffice  dan  Program  Docking  yang digunakan adalah Molegro Virtual Docker. Bahan  yang  digunakan  pada  penelitian  ini adalah  struktur  kristal Tyrosinase  from Bacillus  megaterium  in  complex  with inhibitor  kojic  acid (PDB  Kode  3NQ1) kode  didapatkan  dari  hasil  pencarian  di website  Bank  Data  Protein.  Struktur Xhantoangelol dalam bentuk 3D diperoleh dari website National Library of Medicine .

## PREPARASI  STRUKTUR  PROTEIN DAN LIGAN
Data  struktur  3D  kristal  reseptor yang  digunakan  untuk  analisis  molekuler docking  diperoleh  dari  situs  protein  data bank  (PDB).  Pada  penelitian  ini  Yang digunakan adalah struktur kristal tyrosinase dari Bacillus  megaterium  in  complex dengan  inhibitor  kojic  acid pada  sisi  aktif protein  (Mardianingrum  et  al,  2022). Reseptor berupa makromolekul dipisahkan
dari  molekul  lain  seperti  molekul  air  dan ligan  alaminya.  Kandungan  utama  pada tanaman Ashitaba yaitu senyawa Xhantoangelol, Kemudian senyawa Xhantoangelol  dilanjutkan  ke  proses penggambaran struktur menggunakan aplikasi  Chemdraw  20.0  yang  dilanjutkan dengan  bentuk  3D  menggunakan  aplikasi Chem 3D, Dalam bentuk isomer kandungan senyawa  Xhantoangelol  yaitu  (E)-1-[3- [(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]-2,4 dihydroxyphenyl]-3-(4- hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one, Kemudian dilakukan optimalisasi menggunakan Tools MMFF94 Pada Chem 3D. diperoleh  energy  sebesar  75.3448 kcal/mol (Hariyanti et al, 2020. Puspaningtyas et al, 2013).
Prediksi Toksisitas menggunakan pkCSM online.
Untuk memprediksi toksisitas Xanthoangelol  dapat  digunakan  aplikasi pkCSM online . Program ini dapat memprediksi  parameter  farmakokinetika dan  toksisitas.    Struktur  Xanthoangelol dalam  format  SDF  diubah  ke  dalam  file SMILES menggunakan SMILES translator , selanjutnya diprediksi menggunakan aplikasi pkCSM (Pires et al. Lohohola et al, 2021)
DOCKING  DAN  ANALISIS  ASAM AMINO .
Docking  dan  analisis  asam  amino dapat  dilakukan  menggunakan  program
Molegro  Virtual  Docker,  dan  semua tahapan  menggunakan  bentuk  gambaran 3D. Ada beberapa langkah proses docking, yaitu:  a)  Mengunduh  reseptor  dari  situs Protein Data Bank. Reseptor yang diunduh harus mengandung ligan. b) Menambahkan atom H pada reseptor (karena reseptor yang diunduh  dihilangkan)  dan  memperbaiki protein reseptor yang diunduh, apabila ada kesalahan/kekurangan  asam-asam  amino yang  ada.  Tahap  ini  biasanya  dilakukan secara otomatis oleh program komputer. c) Deteksi  posisi  pada  reseptor,  tempat  obat akan terikat (berinteraksi). Tempat tersebut berupa  lubang-lubang  ( cavities )  pada struktur  reseptor.  d)  Meletakkan  struktur 3D senyawa ke dalam lubang terpilih. Ada beberapa  cara  untuk  meletakkan  struktur senyawa  dalam  lubang,  dalam  program Molegro Virtual Docker dilakukan dengan cara “allign” yaitu menempelkan tiga atom senyawa ke tiga atom yang sama pada ligan yang ada pada reseptor. Atom yang terpilih umumnya  adalah  atom-  atom  pada  gugus farmakofor.  e)  Melihat  gambaran  ( view ) posisi  senyawa  dalam  lubang  reseptor ( cavities ).  Ada  beberapa  gambaran  untuk melihat  lingkungan  senyawa,  antara  lain: gambaran  hidrofobik,  itu  untuk  melihat lingkungan hidrofobik senyawa, gambaran elektronik,  untuk  melihat  lingkungan elektronik senyawa, dan gambaran ikatan H senyawa  dan  reseptor.  Asam-asam  amino yang  terlibat  pada  proses  interaksi  obat-
reseptor dan gugus-gugus farmakofor dapat dilihat dari gambaran ikatan H senyawa dan reseptor.f)  Melakukan  docking  senyawa pada  reseptor,  yang  dilakukan  secara otomatis dengan program Molegro Virtual Docker. Hal yang perlu diperhatikan dalam proses ini adalah pemilihan senyawa yang didocking  dan cavity tempat  obat  akan berinteraksi (Ahmad et al, 2014). Parameter
yang  diukur  dalam  proses  docking  adalah nilai energi yang terlibat, berupa MolDock Score , Rerank Score , dan H bond , serta nilai RMSD  ( Root  Mean  Square  Deviation ).
Untuk  mengukur  kekuatan  ikatan  obat- reseptor, parameter yang sering digunakan adalah  nilai Rerank  Score (Priani  et  al, 2021).

## HASIL
Pembuatan Struktur menggunakan Aplikasi ChemDraw  ditunjukan  pada  gambar  1. Setelah  pembuatan  struktur  dalam  format
2D  dilanjutkan  dan  di  kopi  dalam  bentuk 3D  ChemDraw  dan  dilanjutkan  untuk proses Doking ditunjukan dalam Gambar 1
Gambar 1. Struktur 2D Xanthoangelol (a); Asam Kojic (b); Ligan KOJ_B_1351 Dari struktur 2 D tersebut digunakan untuk membuat struktur 3D dan penentuan energi minimal  dengan  menggunakan  program Chemdraw  karena  pada  semua  tahapan
docking  harus  dilakukan  dalam  model struktur 3D. Model struktur 3D ditunjukkan pada Gambar 2.
(a)                                                    (b)                                                (c)
Gambar 2. Struktur 3D Xanthoangelol (a); Asam Kojic (b); Ligan KOJ_B_1351
Tabel 1 : Prediksi Toksisitas Xanthoangelol dan interpretasinya
Sifat Nama model Nilai prediksi Satuan Interpretasi Toksisitas AMES Tidak Ya/tidak Tidak mutagenik Toksisitas Oral Rat Acute Toxicity (LD50) 2.093 (mol/kg) Tidak toksik Toksisitas Oral Rat Chronic Toxicity (LOAEL) 1.309 (log mg/kg_bb/hari) Log  dosis  terendah  yang  bisa menimbulkan  efek  samping 1.309 mg/kg BB/hari Toksisitas Hepatotoksisitas Tidak Ya/tidak Tidak hepatotoksik

## Prediksi Toksisitas Xanthoangelol
Hasil prediksi toksisitas in silico ditunjukan pada  tabel  1.  Dari  tabel  tersebut  diketahui bahwa  xantthoangelol  tidak  toksik,  tidak mutagenic,  tidak  hepatotoksik  dan  dosis terendah  yang  dapat  menimbulkan  efek samping cukup tinggi yang ditunjukan oleh nilai log dosis yakno 1.309 mg/kg BB/hari. Docking Dan Analisis Asam Amino Reseptor Tyrosinase from Bacillus megaterium in complex with inhibitor Kojic
yang telah diunduh pada situs Protein Data Bank  dengan  kode  3QN1,  dan  telah diimpor  pada  program  Molegro  Virtual Docker  ditunjukkan  pada  Gambar  3. Program  MVD  akan  secara  otomatis mengkoreksi  protein  yang  telah  diimpor, dan secara langsung melakukan penambahan  atom  H  dan  mengkoreksi apabila  ada  beberapa  asam  amino  residu protein  yang  salah.  Hasil  deteksi  tempat berinteraksi  antara  ligan  dan  reseptor
(a)                                                (b)                                                (c)
( cavity )  pada  reseptor Tyrosinase  from Bacillus  megaterium  in  complex  with inhibitor Kojic ditunjukkan oleh Gambar 4
Lubang  ( cavity )  yang  digunakan  adalah Cavity  1  pada  volume  43.008,  Ligan KOJ_B_1351.
Gambar 3. Struktur protein 3NQ1          Gambar 4. Hasil deteksi lubang (cavity) reseptor 3NQ1
(a) (b)                                              (c)
Gambar 5. Hasil deteksi tempat berinteraksi dengan reseptor Xanthoangelol (a); Asam Kojic (b); Ligan KOJ_B_1351 (c)
Tabel 2. Hasil skor docking dari Xanthoangelol, Asam Kojic, 70ucoidan dan Ligan

## KOJ_B_1351 dalam interaksinya dengan reseptor 3NQ1
Ligan MolDock Score Rerank Score RMSD Xanthoangelol -162.631 -96.1232 7.86023 Asam Kojic -83.68228 -43.60973 12.46075 Ligan KOJ_B_1351 -61.56436 -48.2213 6.66639

## PEMBAHASAN
Berdasarkan  Hasil  skor  docking Xanthoangelol,  Asam  Kojic  dan  Ligan KOJ_B_1351  dalam  proses  interaksinya dengan  reseptor  tyrosinase  dengan  protein 3NQ1  dapat  dilihat  pada  Tabel  2.    Dari Tabel 2 terlihat bahwa urutan rerank score
keempat  senyawa  dari  rendah  ke  tinggi adalah Xanthoangelol < Ligan KOJ_B_1351 < Asam Kojic. Rerank score merupakan  nilai  yang  mencerminkan energi  ikatan  yang  dibutuhkan  untuk membentuk ikatan dengan reseptor, sehingga dari nilai tersebut dapat diprediksi aktivitas  suatu  senyawa,  dilihat  semakin rendahnya  nilai rerank score ,  sehingga ikatan  antara  ligan  dan  reseptor  juga  akan makin  stabil.  Akibatnya aktivitas  senyawa juga  dapat  dikatakan  semakin  tinggi dibandingkan dengan senyawa yang memiliki  nilai rerank  score lebih  tinggi.
Hasil  simulasi  docking  di  atas  dapat diprediksi  bahwa  Xanthoangelol  memiliki aktivitas  lebih  tingi  dari  pada  Asam  Kojic sebagai  control  positifnya.  Hal  ini  sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Xiao Yina et all yang melakukan pengujian effek inhibisi tyrosinase oleh senyawa
xanthoangelol  dimana  diperoleh  hasil bahwa kemampuan senyawa xanthoangelol dapat  menginhibisi  enzim  tyrosinase hamper  setara  dengan  control  positifnya yakni asam kojic (Xiao et al, 2022).

## KESIMPULAN
Melalui  studi in  silico yang  dilakukan terhadap  senyawa  Xanthoangelol  dapat diprediksi  bahwa  senyawa  Xanthoangelol tidak  toksik  dan  baru  menimbulkan  efek samping  pada  dosis  yang  lebih  tinggi  dari log  dosis  1.309  mg/kg  BB/hari.  Sehingga senyawa xanthoangelol dikatakan merupakan  senyawa  yang  relative  aman untuk digunakan. Berdasarkan hasil docking molecular yang dilakukan Interaksi  Xanthoangelol  dengan  reseptor protein  3NQ1  lebih  besar  daripada  Asam Kojic  dan  Ligan  KOJ_B_1351.  Sehingga dapat dikatakan bahwa senyawa xanthoangelol diperkirakan memiliki aktifitas  yang  lebih  poten  dibandingkan dengan senyawa asam kojat sebagai control positifnya  dalam  meng  inhibisi  enzim tyrosinase  dan  Asam  amino  reseptor  yang terlibat dalam interaksi dengan
Xanthoangelol,  Asam  Kojic  dan  Ligan KOJ_B_1351 adalah Asn205B.

## DAFTAR PUSTAKA
Aulifa,  D.L.,  Adnyana,  I.K.,  Sukrasno,  S. and  Levita,  J.,  2022.  Inhibitory activity  of  xanthoangelol  isolated from  Ashitaba  (Angelica  keiskei Koidzumi)  towards  α-glucosidase and dipeptidyl peptidase-IV: in silico and  in  vitro  studies. Heliyon , 8 (5), p.e09501.
Enade,  P.I.  2023.  Peran  Komputer  dalam
Penemuan Obat. http://www.komputasi.lipi.go.id/utam
a.cgi?cetakartikel&1324087835 .  11 Januari 2023.
Gupta,  A.K.,  Gover,  M.D.,  Nouri,  K.  and Taylor,  S.,  2006.  The  treatment  of melasma:  a  review  of  clinical trials. Journal  of  the  American Academy  of  Dermatology , 55 (6), pp.1048-1065.
Hariyanti,  H.,  Kurmardi,  K.,  Yanuar,  A. and  Hayun,  H.,  2021.  Ligand  based pharmacophore  modeling,  virtual screening,  and  molecular  docking studies  of  asymmetrical  hexahydro- 2H-indazole  analogs  of  curcumin (AIACs)  to  discover  novel  estrogen receptors alpha (ERα) inhibitor. Indonesian Journal of Chemistry , 21 (1), pp.137-147.
Kil, Y.S., Pham, S.T., Seo, E.K. and Jafari, M.,  2017.  Angelica  keiskei,  an emerging medicinal herb with various  bioactive  constituents  and biological activities. Archives of pharmacal research , 40 , pp.655-675.
Kostopoulou, I. and Detsi, A., 2018. Recent developments on tyrosinase inhibitors based on the chalcone and aurone  scaffolds. Current  Enzyme Inhibition , 14 (1), pp.3-17.
Kusumawardhany,  P.A.,  Dewi,  A.D.R., Iswadi, H., Widjaja, M.E. and Hoan, H.,  2021. Tanaman  Malaikat  dari
Trawas  Indonesia,  Ashitaba  (Seledri Jepang) .  Direktorat  Penerbitan  & Publikasi Ilmiah
Universitas Surabaya.
Lohohola,  P.O.,  Mbala,  B.M.,  Bambi, S.M.N.,  Mawete,  D.T.,  Matondo,  A. and Mvondo, J.G.M., 2021. In Silico ADME/T  properties  of  quinine derivatives  using  SwissADME  and pkCSM webservers. International Journal  of  TROPICAL  DISEASE  & Health , 42 (11), pp.1-12.
Mardianingrum,  R.,  Susanti,  S.  and Salsabila,  S.,  2022,  December. Prediksi Aktivitas Senyawa Turunan Terpenoid  dari  Tanaman  Wortel (Daucus  carota)  sebagai  Kandidat Antimelanogenesis  secara  In  Silico. In Prosiding Seminar Nasional Diseminasi Hasil Penelitian
Program  Studi  S1  Farmasi (Vol.  2,
No. 1).
Pires,  D.E.,  Blundell,  T.L.  and  Ascher, D.B.,  2015.  pkCSM:  predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures. Journal of medicinal chemistry , 58 (9), pp.4066-4072.
Priani,  S.E.  and  Fakih,  T.M.,  2021. Identifikasi Aktivitas Inhibitor Enzim Tirosinase
Senyawa Turunan
Flavonoid  pada  Kulit  Buah  Cokelat (Theobroma  cacao  L)  secara  In
Silico. ALCHEMY  Jurnal  Penelitian
Kimia , 17 (2), pp.168-176.
Puspaningtyas,  A.R.,  2013.  Molecular Docking  Using  Molegro  Virtual Docker  (Mvd)  on  Water  Extract  of Guava Fruit (Psidium Guajava, Linn) and  Sweet  Orange  (Citrus  Sinensis, Peels)  as  Inhibitor  on  Enzyme Tyrosinase  as  Positive  Control  of
Whitening Agent. Indonesian Journal of Applied Chemistry , 15 (1), p.106895.
Rendon,  M.,  Berneburg,  M.,  Arellano,  I. and Picardo, M., 2006. Treatment of melasma. Journal  of  the  American
Academy  of  Dermatology , 54 (5), pp.S272-S281.
SAIFUDDIN,  A.,  2014. Studi  in  Silico Gendarusin A, B, C, D, dan E Untuk Prediksi  Absorbsi  dan  Aktivitas Terhadap  Hialuronidase  (EC  3.2.
1.35) (Doctoral dissertation,
UNIVERSITAS AIRLANGGA). Sibarani,  L.L.,  Sintesis,  Uji  Aktivitas  dan Studi  Molecular  Docking  Senyawa
Pirazolin 2-(5-(3-Bromofenil)-1-
Fenil-4, 5-Dihidro-1h-Pirazol-3-Il) Fenol  Sebagai  Inhibitor  Enzim
Tirosinase.
Sugii, M., Ohkita, M., Taniguchi, M., Baba,
K.,  Kawai,  Y.,  Tahara,  C.,  Takaoka,
M.  and  Matsumura,  Y.,  2005. Xanthoangelol  D  isolated  from  the roots  of  Angelica  keiskei  inhibits endothelin-1  production  through  the suppression of nuclear factor- κB. Biological  and  Pharmaceutical
Bulletin , 28 (4), pp.607-610.
Utami, D., Syahputra,
R. and Widyaningsih,  W.,  2022.  Studi Docking Molekular Aktivitas Panghambatan Enzim Tirosinase Ubi Jalar (Ipomoea batatas L.
Lam). Pharmacon:  Jurnal  Farmasi Indonesia , 19 (1), pp.21-34.
Xiao,  Y.  and  Lee,  I.S.,  2022.  Effects  of Microbial  Transformation  on  the Biological  Activities  of  Prenylated
Chalcones from Angelica
keiskei. Foods , 11 (4), p.543.
Zain, D.N., 2020. Chalcone Content In The Ethanol Extract Of Angelica Keiskei Leaves by Spectrophotometric
Method. Journal of Pharmacopolium , 2 (3).