Perbaikan Kelarutan Albendazol Melalui Pembentukan Kristal

## Multikomponen dengan Asam Malat
( Improvement of Albendazole Solubility Through Multicomponent Crystal Formation with Malic Acid)
Fikri  Alatas 1 *,  Fahmi  Abdul  Azizsidiq 1 ,  Titta  Hartyana  Sutarna 1 ,  Hestyari  Ratih 1 ,  Sundani Nurono Soewandhi 2
1 Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Indonesia.
2 Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung, Bandung, Indonesia. E-mail: fikri.alatas@lecture.unjani.ac.id
Article Info: Received: 25 Januari 2020 in revised form: 18 Februari 2020 Accepted: 01 Maret 2020
Available Online: 07 Maret 2020

## ABSTRACT
An  effort  to  improve  the  solubility  of  albendazole  (ABZ),  an  anthelmintic drug  has  been  successfully  carried  out  through  the  formation  of multicomponent  crystal  with  dl-malic  acid  (MAL).  Construction  of  phase solubility  curve  of  ABZ  in  MAL  solution  and  crystal  morphological observations after recrystallization in the acetone-ethanol (9:1) mixture were performed for initial prediction of multicomponent crystal formation. ABZ- MAL  multicomponent crystal  was prepared by  wet  grinding or also known as  solvent-drop  grinding  (SDG)  with  acetone-ethanol  (9:1)  mixture  as  a solvent  followed  by  characterization  of  the  multicomponent  crystal formation  by  powder  X-ray  diffraction  and  Fourier  transform  infrared (FTIR)  methods.  The  solubility  of  ABZ-MAL  multicomponent  crystal  was tested in water at ambient temperature and in pH 1.2, 4.5 and 6.8 of buffered solutions  at  37°C.  The  phase  solubility  curve  of  the  ABZ  in  the  MAL solution showed type Bs. The ABZ-MAL mixture has a different crystalline morphology than pure ABZ and MAL after recrystallization in the acetone- ethanol  mixture  (9:1).  The  powder  X-ray  diffraction  pattern  and  the  FTIR spectrum  of  ABZ-MAL  from  SDG  different  from  intact  ABZ  and  MAL powder  X-ray  diffraction  patterns  and  these  results  can  indicate  the  ABZ- MAL  multicomponent  crystal  formation.  The  ABZ-MAL  multicomponent crystal  has better solubility than pure  ABZ in all  media  used. These results can  be  concluded  that  ABZ-MAL  multicomponent  crystal  can  be  prepared by  solvent-drop  grinding  method  with  acetone-ethanol  (9:1)  mixture  as  a solvent and can increase the solubility of albendazole.
Keywords : Albendazole
DL-Malic acid Solvent-drop grinding Phase solubility
Corresponding Author: Fikri Alatas
Fakultas Farmasi
Univesitas Jenderal Achmad Yani
Cimahi 40521 Indonesia email: fikri.alatas@lecture.unjani.ac.id
Copyright © 2019 JFG-UNTAD
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6 th Style):
Alatas, F., Azizsidiq, F. A., Sutarna, T. H., Ratih, H., & Soewandhi, S. N. (2020). Perbaikan Kelarutan Albendazol Melalui Pembentukan  Kristal  Multikomponen  dengan  Asam  Malat. Jurnal  Farmasi  Galenika:  Galenika  Journal  of  Pharmacy, 6 (1).114-123. doi: 10.22487/j24428744.2020.v6.i1.14998
Jurnal Farmasi Galenika ( Galenika Journal of Pharmacy ) 2020; 6 (1): 114 – 123 ISSN : 2442-8744 (electronic); 2442-7284 (printed) Journal Homepage: https://bestjournal.untad.ac.id/index.php/Galenika DOI: 10.22487/j24428744.2020.v6.i1.14998

## ABSTRAK
Upaya  perbaikan  kelarutan  albendazol  (ABZ),  suatu  obat  anthelmintik,  telah  berhasil  dilakukan  melalui pembentukan  kristal  multikomponen  dengan  DL-asam  malat  (MAL).  Pembuatan  kurva  kelarutan  fasa  ABZ  di dalam  larutan  MAL  dan  pengamatan  morfologi  kristal  setelah  rekristalisasi  di  dalam  pelarut  campuran  aseton- etanol  (9:1) dilakukan  untuk  prediksi  awal  pembentukan  kristal  multikomponen.  Kristal  multikomponen  ABZ- MAL  dibuat  dengan  metode  penggilingan  basah  atau  dikenal  dengan solvent-drop  grinding (SDG)  dengan campuran aseton-etanol (9:1) sebagai pelarut, diikuti dengan karakterisasi pembentukan  kristal  multikomponen dengan metode difraksi sinar-X serbuk dan Fourier transform infrared (FTIR). Kelarutan kristal multikomponen ABZ-MAL  diuji  di  dalam  air  di  suhu  ruang  dan  di  larutan  dapar  pH  1,2,  4,5,  dan  6,8  di  suhu  37°C.  Kurva kelarutan  fasa  ABZ  di  dalam  larutan  MAL  menunjukkan  tipe  Bs.  Campuran  ABZ-MAL  memiliki  morfologi kristal  berbeda  dengan  ABZ  dan  MAL  murni  setelah  direkristalisasi  dalam  campuran  aseton-etanol  (9:1). Pola difraksi sinar-X serbuk dan spektrum FTIR hasil SDG ABZ-MAL berbeda dengan pola difraksi sinar-X serbuk ABZ  dan  MAL  murni,  dan  hasil-hasil  ini  dapat  mengindikasikan  terbentuknya  kristal  multikomponen.  Kristal multikomponen  ABZ-MAL  memiliki  kelarutan  lebih  baik  daripada  ABZ  murni  pada  seluruh  media  yang digunakan. Hasil ini dapat disimpulkan bahwa, kristal multikomponen ABZ-MAL dapat dibuat dengan metode solvent-drop grinding dengan campuran aseton-etanol (9:1) sebagai pelarut dan mampu meningkatkan kelarutan albendazol.
Kata kunci: Albendazol; DL-Asam malat; Solvent-drop grinding ; Kelarutan fasa.

## PENDAHULUAN
Bentuk sediaan farmasi yang paling banyak dijual (lebih dari 80%) adalah tablet, dan sekitar 40% dari obat yang dipasarkan memiliki sifat kelarutan yang rendah (Babu & Nangia, 2011; Lohani et al., 2014; Murtaza,  2012).  Kelarutan  merupakan  salah  satu  sifat  fisikokimia  penting  untuk  memprediksi kemampuan absorpsi obat di dalam saluran cerna (Khadka et al., 2014). Kelarutan obat menjadi faktor penentu  dari  laju  disolusinya,  dimana  laju  disolusi  yang  rendah  akibat  dari  kelarutan  rendah  obat (kurang  dari  100  μg/mL)  seringkali  menyebabkan  obat-obat  yang  diberikan  secara  oral  memiliki ketersediaan hayati yang buruk (Kawabata et al., 2011).
Salah  satu  obat  dengan  kelarutan  rendah  dan  tersedia  di  pasaran  dalam  bentuk  sediaan  tablet  adalah Albendazol  (ABZ).  ABZ  merupakan  obat  anthelmintik  golongan  benzimidazol  yang  bekerja  dengan mengikat  tubulin  dari  parasit,  menghambat  polimerisasi,  dan  mengganggu  pengambilan  glukosa (Horton,  2000;  Venkatesan,  1998).  ABZ  termasuk  ke  dalam  kelas  II  pada biopharmaceutics classification system (BCS) yang memiliki karakteristik kelarutan dalam air rendah dan permeabilitas tinggi (Lindenberg et al., 2004).
Salah  satu  upaya  untuk  meningkatkan  kelarutan  obat  tanpa  mengubah  aktivitas  farmakologi  adalah dengan memodifikasi bentuk padatan obat melalui pembentukan kristal multikomponen, seperti garam dan  ko-kristal  (Domingos  &  Duarte,  2015;  Elder et  al., 2013;  Thakuria et  al., 2013).  Kristal multikomponen  terbentuk  ketika  lebih  dari  satu  molekul  zat  berbeda  mengkristal  bersama  di  dalam satu kisi kristal dengan perbandingan stoikiometrik tertentu melalui ikatan nonkovalen. Pembentukan kristal  multikomponen,  seperti  garam  dan  ko-kristal  diketahui  mampu  meningkatkan  kelarutan beberapa obat yang memiliki cincin imidazol di dalam strukturnya, antara lain ketokonazol (Martin et al., 2013),  mikonazol  (Tsutsumi et  al., 2011).  Pembentukan  garam  terjadi  akibat  adanya  transfer proton  dari  suatu  bahan  aktif  farmasi  ke  bahan  pembentuk  garam  ( salt  former )  atau  sebaliknya, sedangkan  pembentukan  ko-kristal  terjadi  akibat  adanya  ikatan  hidrogen  antara  bahan  aktif  farmasi dengan bahan pembentuk ko-kristal ( co-crystal former ).
Asam-asam  karboksilat  banyak  digunakan  sebagai  bahan  pembentuk  garam  karena  mampu mentransfer proton dan membentuk ikatan elektrostatik dengan bahan aktif farmasi yang bersifat basa lemah.  Selain  itu,  asam-asam  karboksilat juga  digunakan  sebagai  bahan  pembentuk  ko-kristal akibat kemampuannya  sebagai  donor  maupun  akseptor  dalam  pembentukan  ikatan  hidrogen  dengan  bahan aktif  farmasi  yang  bersifat  asam,  basa,  maupun  netral.  Salah  satu  turunan  asam  karboksilat  yang
banyak diguunakan sebagai bahan pembentuk garam maupun pembentuk ko-kristal adalah asam malat (MAL).  MAL  diketahui  mampu  membentuk  garam  dengan  efedrin  (Wu et  al., 2012)  dan  baklofen (Córdova-villanueva et  al., 2018).  Selain  dapat  membentuk  garam,  MAL  juga  diketahui  dapat membentuk  ko-kristal  dengan  sulfametoksazol  (Imchalee  &  Charoenchaitrakool,  2015),  kafein (Leyssens et al., 2014), prazikuantel (Cugovčan et al., 2017), dan temozolomid (Babu et al., 2012).
Keberadaan  cincin  imidazol  (Gambar  1a)  memberikan  peluang  bagi  ABZ  untuk  membentuk  kristal multikomponen  melalui  ikatan  elektrostatik  atau  ikatan  hidrogen  dengan  MAL  (Gambar  1b).  Pada penelitian ini telah dilakukan pembuatan dan karakterisasi pembentukan kristal multikomponen ABZ- MAL sebagai upaya untuk memperbaiki kelarutan albendazol.
Gambar 1. Struktur kimia albendazol (a) dan dl-asam malat

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Alat-alat  utama  yang  digunakan  pada  penelitian  ini adalah  difraktometer sinar-X  serbuk  (Panalytical Empyrean),    Shimadzu  Affinity-1  FTIR  spectrophotometer,  spektrofotometer  UV-Visible (Shimadzu UV-1800),  mikroskop  polarisasi  (Olympus  BX-53),  kamera  mikroskop  (Optilab  Advance  Plus),  dan orbital  shaker (IKA  KS-260).    Albendazol  dibeli  dari  Hubei  Zhongjia-chem  pharmaceutical  co.  ltd dengan  no.  batch  U20160402,  sementara  dl-asam  malat  (MAL)  diperoleh  dari  Merck  Chemical Indonesia.  Aseton,  etanol,  asam  hidroklorida,  asam  asetat,  natrium  asetat,  natrium  hidroksida,  dan natrium dihidrogen fosfat diperoleh dari Merck Chemical Indonesia tanpa permunian terlebih dahulu.

## Metode

## Uji Kelarutan Fasa
Masing-masing  konsentrasi  0,1;  0,2;  0,3;  0,4;  0,5;  0,6;  dan  0,7  M  larutan  MAL  dalam  air  dipipet sebanyak lima mL, dimasukkan ke dalam vial dan ditambahkan 30 mg ABZ. Vial ditempatkan dalam pengocok orbital (IKA KS-260) dan dikocok dengan kecepatan 250 putaran per menit (ppm) di suhu ruang.  Sampel  disaring  setelah  48  jam  pengocokan  dan  filtratnya  dianalisis  menggunakan spektrofotometri  ultraviolet  di  panjang  gelombang  294,8  nm.  Konsentrasi  ABZ  yang  terlarut ditentukan berdasarkan persamaan kurva kalibrasi ABZ dalam air.

## Pengamatan Morfologi Kristal dengan Mikroskop Polarisasi
Sebanyak  2-3  mg  masing-masing  serbuk  ABZ,  MAL  dan  campuran  fisik  ekimolar  ABZ-MAL  (1:1) ditempatkan  di  atas  object  glass,  ditetesi  campuran  pelarut  aseton-etanol  (9:1)  hingga  larut,  dan dibiarkan  mengalami  rekristalisasi.  Morfologi  (habit)  kristal  yang  terbentuk  diamati  dibawah mikroskop polarisasi yang dilengkapi dengan kamera.

## Pembuatan Kristal Multikomponen dengan Metode Solvent-Drop Grinding (SDG)
Sebanyak  265  mg  (1  mmol)  ABZ  dan  134  mg  (1mmol)  MAL  dimasukkan  digerus  di  dalam  mortar selama  lima  menit  dengan  penambahan  tiga  tetes  campuran  pelarut  aseton-etanol  (9:1).  Hasil penggilingan dibiarkan hingga mengering dan siap untuk dikarakterisasi dan diuji kelarutan.

## Karakterisasi dengan Metode Difraksi Sinar-X Serbuk
Penetapan  pola  difraksi  sinar-X  serbuk  dilakukan  terhadap  ABZ  murni,  MAL  murni  dan  hasil  SDG dari  ABZ-MAL  (1:1)  menggunakan  instrument  Panalytical  Empyrean.  Kondisi  pengujian menggunakan anode Cu dengan voltase 40 kV dan arus generator 30 mA pada rentang sudut 2θ=5-45° dengan kecepatan pindai 2°/menit.

## Karakterisasi dengan Metode Fourier Transform Infrared (FTIR)
Analisis spektrum FTIR dilakukan pada sampel ABZ murni, MAL murni, dan hasil SDG ABZ-MAL (1:1). Masing-masing sekitar lima mg sampel dicampur dengan 25 mg serbuk kalium bromida hingga homogen dan diamati spektrum inframerahnya dengan Shimadzu IRAffinity-1 FTIR Spectrophotometer pada bilangan gelombang 4000 hingga 500 cm -1 .

## Uji Kelarutan
Uji kelarutan dilakukan terhadap hasil SDG ABZ-MAL (1:1) dan dibandingkan dengan ABZ murni di dalam  pelarut  air  pada  suhu  ruang.  Uji  kelarutan  juga  dilakukan  di  dalam  larutan  dapar  asam hidroklorida  pH  1,2,  larutan  dapar  asam  asetat  pH  4,5,  dan  larutan  dapar  fosfat  pH  6,8  pada  suhu 37°C.  Masing-masing  sampel  ditimbang  setara  30  mg  ABZ,  dimasukkan  ke  dalam  vial,  dan ditambahkan  10  mL  pelarut.  Vial  yang  berisi  sampel  dikocok  menggunakan  orbital  shaker  (suhu ruang)  atau  waterbath  shaker  (suhu  37°C)  selama  48  jam.  Setelah  pengocokan  selesai,  dilakukan penyaringan sampel yang diikuti dengan analisis filtrat secara spektrofotometri ultraviolet. Kelarutan albendazol dihitung berdasarkan persamaan kurva kalibrasi di masing-masing pelarut.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Kelarutan Fasa
Kurva  kelarutan  fasa  merupakan  suatu  kurva  yang  menunjukkan  besarnya  konsentrasi  suatu  solut di dalam  berbagai  variasi  konsentrasi  larutan  zat  lain  yang  terdiri  dari  tipe  A L ,  A P ,  A N ,  B S ,  dan  B L (Higuchi  &  Connors,  1965).  Tipe  kurva  kelarutan  fasa  suatu  bahan  aktif  farmasi  di  dalam  larutan bahan pembentuk garam atau ko-kristal dapat digunakan untuk memprediksi terbentuk atau tidaknya kristal multikomponen. Kurva kelarutan fasa ABZ di dalam variasi konsentrasi larutan MAL dalam air (0,1-0,7 M) yang ditampilkan pada Gambar 2 menunjukkan tipe B S . Pada rentang konsentrasi larutan asam  malat  0,1  hingga  0,5  M  terjadi  peningkatan  kelarutan  ABZ  sangat  tajam  akibat  terbentuknya padatan baru berupa kristal multikomponen yang terlarut pada rentang tersebut. Kelarutan ABZ pada rentang konsentrasi larutan MAL 0,5-0,6 M tidak berubah signifikan disebabkan tercapainya keadaan tepat  jenuh  atau solubility  product  constant (Ksp)  dari  kristal  multikomponen.  Pada  rentang konsentrasi MAL 0,6-0,7 M, kelarutan ABZ menurun akibat kristal multikomponen mulai mengendap. Kurva  kelarutan  fasa  ABZ  di  dalam  variasi  larutan  MAL  ini  dapat  mengindikasikan  adanya pembentukan  kristal  multikomponen  akibat  interaksi  non-kovalen.  Kristal  multikomponen  yang mungkin  terbentuk  bisa  disebabkan  oleh  yang  pertama  adanya  pembentukan  garam,  dimana  terjadi transfer  proton  dari  MAL  ke  ABZ  atau  yang  kedua  adanya  pembentukan  ko-kristal,  dimana  terjadi ikatan hidrogen antara ABZ dan MAL.

## Morfologi Kristal
Hasil pengamatan morfologi kristal di bawah mikroskop polarisasi pada Gambar 3 menunjukkan habit kristal  campuran  ABZ-MAL  setelah  direkristalisasi  dalam  pelarut  campuran  aseton-etanol  (9:1) berbeda  dari  habit  kristal    ABZ  dan  MAL  murni  yang  direkristalisasi  di  dalam  pelarut  yang  sama. Habit  kristal  ABZ  berbentuk  jarum  yang  sangat  kecil  dan  habit  kristal  MAL  berbentuk  seperti  bulir padi besar, sedangkan campuran ABZ-MAL berbentuk batang-batang yang berjajar menyerupai daun. Perbedaan  morfologi  atau  habit  kristal ini  dapat    menjadi  salah  satu indikasi  adanya  interaksi  antara
bahan  aktif  farmasi  dengan  bahan  pembentuk  garam/ko-kristal  untuk  membentuk  fasa  kristal multikomponen (Liu et al., 2016).

## Pembuatan Kristal Multikomponen
Upaya  peningkatan  kelarutan  albendazol  telah  dilakukan  sebelumnya  dengan  metode  dispersi  padat menggunakan  eksipien  polivinilpirolidon  (Kalaiselvan et  al., 2006).  Namun  demikian,  peningkatan kelarutan dengan metode dispersi padat memiliki kelemahan akibat terbentuknya padatan amorf yang tidak stabil, sehingga mengalami transformasi kembali ke bentuk kristal saat penyimpanan (Lakshman et  al., 2008;  Liu et  al., 2012).  Pembentukan  kristal  multikomponen  berupa  garam  atau  ko-kristal memiliki  keuntungan  selain  dapat  meningkatkan  kelarutan  juga  menghasilkan  bentuk  padatan  yang lebih  stabil  daripada  teknik  dispersi  padat.  Salah  satu  metode  sederhana  untuk  pembuatan  kristal multikomponen adalah penggiilingan basah. Metode penggilingan basah atau dikenal dengan solvent- drop grinding (SDG) atau liquid-assisted grind ing (LAG) adalah salah satu metode pembuatan kristal multikomponen,  termasuk  garam  dan  ko-kristal  dengan  cara  menggiling  secara bersama-sama  bahan aktif  farmasi  dan  bahan  pembentuk  garam/ko-kristal  dengan  adanya  penambahan  sejumlah  kecil pelarut  (Braga et  al., 2013;  Hasa  &  Jones,  2017;  Kaupp,  2009;  Trask et  al., 2006).  Pelarut  dapat bertindak  sebagai  katalis  pada  pembentukan  kristal  multikomponen,  akibat  adanya  peningkatan kecepatan  pelarutan  komponen  pembentuknya  (bahan  aktif  farmasi  dan  bahan pembentuk  garam/ko- kristal),  sehingga  pemilihan  pelarut  sangat  penting.  Pelarut  tunggal  sering  digunakan  untuk pembentukan  kristal  multikomponen,  namun  pada  kasus  tertentu  yang  mana  kedua  komponen pembentuknya  memiliki  kelarutan  berbeda  di  dalam  pelarut  organik,  maka  pelarut  campuran  dapat digunakan.  Albendazol  memiliki  kelarutan  buruk  di  dalam  air  maupun  pelarut  organik.  Namun demikian  kelarutan  albendazol  di  dalam  aseton  sedikit  lebih  baik  daripada  di  dalam  pelarut  organik lain.  Asam  malat  praktis  tidak  larut  didalam  aseton,  namun  mudah  larut  di  dalam  etanol.  sehingga pada  pembuatan  kristal  multikomponen  ABZ-MAL  dengan  metode  SDG  ini  digunakan  pelarut campuran aseton-etanol (9:1).
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 A B Z (m M ) MAL (M)
Gambar 2. Kurva kelarutan fasa albendazol (ABZ) di dalam variasi konsentrasi larutan dl-asam malat (MAL) dengan pelarut air. (n=3)
Gambar 3. Fotomikroskop polarisasi kristal multikomponen campuran ABZ-MAL setelah rekristalisasi dalam pelarut campuran aseton-etanol (9:1) dibandingkan dengan ABZ dan MAL murni pada perbesaran 200x.

## Pola Difraksi Sinar-X Serbuk
Karakterisasi  hasil  SDG  dari  ABZ-MAL  diawali  dengan  metode  difraksi  sinar-X  serbuk. Difraktogram  sinar-X  serbuk  dapat  memberikan  informasi  adanya  perubahan  struktur  kristal  atau terbentuknya fasa kristal baru dengan menganalisis perbedaan difraktogram antara hasil SDG dengan masing-masing  komponen  awalnya  (Shimpi et  al., 2014).  Difraktrogram  sinar-X  serbuk  hasil  SDG dari ABZ-MAL pada Gambar 4 menunjukkan beberapa puncak ABZ dan MAL murni menghilang dan terbentuknya  puncak-puncak  baru  (panah  hitam),  dan  hasil  tersebut  mengindikasikan  terbentuknya kristal  multikomponen  ABZ-MAL.  Puncak-puncak  baru  kristal  multikomponen  terletak  pada  sudut 2θ= 12,5, 16,1, 21,4, 23,0, 23,9, 25,3, 26,7, 27,5, 29,2, dan 33,1°.

## Gambar 4. Pola difraksi sinar-X serbuk kristal multikomponen albendazol-asam malat (ABZ-MAL) dibandingkan komponen-komponen murninya (ABZ dan MAL)

## Spektrum Infrared
Spektroskopi  FTIR  dilakukan  untuk  mengkonfirmasi  pembentukan  kristal  multikomponen  dengan membandingkan  spektrumnya  dengan  masing-masing  komponen  pembentuknya  (Alatas et al., 2017; Nechipadappu et  al, 2017).  Hasil  pengamatan  spectrum  FTIR  pada  Gambar  5  menunjukkan  adanya getaran  renggang  pada  –NH  imidazol  (3321  cm -1 ),  -C=O  (1711  cm -1 ),  -C=N  (1633  cm -1 ),  dan  –C=C (1589  cm -1 )  pada  albendazol  bergeser  berturut-turut  ke  bilangan  gelombang  3319,  1713,  1645,  1591 cm -1 pada  hasil SDG ABZ-MAL. Getaran renggang –OH yang terikat pada –CHOH dari MAL  pada 3346 cm -1 tidak terdeteksi pada hasil SDG ABZ-MAL, sedangkan getaran renggang karbonilnya pada 1728  cm -1 bergeser  ke  1745  cm -1 .  Hasil  ini  menunjukkan  adanya  interaksi  berupa  ikatan  ionik  atau hidrogen antara ABZ dan MAL untuk membentuk kristal multikomponen.
Gambar 5. Spektrum FTIR kristal multikomponen albendazol-asam malat (ABZ-MAL) dibandingkan komponen-komponen murninya (ABZ dan MAL)

## Uji Kelarutan
Perubahan  kristal  multikomponen  dapat  mempengaruhi  sifat  fisikokimia  bahan  aktif  farmasi,  antara lain kelarutan (Berry & Steed, 2016). Uji kelarutan di dalam air dilakukan pada suhu ruang bertujuan untuk  mendapatkan  informasi  awal  yang  umumnya  diperlukan  saat  praformulasi  sediaan  farmasi. Sedangkan uji kelarutan di larutan dapar dengan tiga pH berbeda dilakukan pada suhu tubuh (37°C) bertujuan  untuk  memperoleh  informasi  kelarutan  obat  tersebut  pada  bagian-bagian  saluran pencernaan, yaitu pH 1,2 (lambung dalam keadaan kosong), pH 4,5 (usus duabelas jari), dan pH 6,8 (ileum  dan  jejenum)  yang  berhubungan  dengan  proses  absorpsi  obat  ketika  diberikan  secara  oral (Plöger et  al., 2018).  Tabel  1  menunjukkan  kelarutan  kristal  multikomponen  ABZ-MAL  lebih  baik daripada  ABZ  murni.  Kelarutan  ABZ-MAL  di  dalam  air  pada  suhu  ruang  115 kali  lipat  lebih  tinggi daripada ABZ murni, sedangkan di dalam larutan dapar pH 1,2, 4,5, dan 6,8 berturut-turut 2, 18, dan 14  kali  lipat  daripada  ABZ  murni.  Peningkatan  kelarutan  paling  rendah  ditunjukkan  dalam  larutan dapar pH 1,2 karena pada suasana asam tersebut ABZ murni mengalami ionisasi dalam pada atom N imidazole  yang  menyebabkan  kelarutannya  menjadi  tinggi  (Torrado et  al., 1996).  Sebaliknya peningkatan kelarutan paling tinggi ditunjukkan di dalam pelarut air akibat jumlah ABZ  murni yang terionisasi  sangat  rendah  dan  adanya  ikatan  nonkovalen  (elektrostatik  atau  hidrogen)  pada  kristal multikomponen  ABZ-MAL  mampu  meningkatkan  kelarutan  albendazol  secara  bermakna. Peningkatan  kelarutan  ini  dapat  disebabkan  oleh  dua  kemungkinan,  pertama  akibat  adanya  transfer proton  dari  MAL  ke  ABZ  (pembentukan  garam)  yang  menyebabkan  ionisasi  albendazol  dan  kedua disebabkan oleh berkurangnya energi yang dibutuhkan untuk memutuskan ikatan antara molekul ABZ dan pelarut air akibat adanya ikatan hidrogen (pembentukan ko-kristal) antara ABZ dengan MAL.
Tabel 1. Kelarutan kristal multikomponen ABZ-MAL di dalam berbagai pelarut dibandingkan dengan ABZ murni.
Pelarut Kelarutan (μg/mL) ABZ ABZ-MAL Air (25°C) 5,15±0,03 594±2,04 pH 1,2 (37°C) 202,67±1,21 394±1,13 pH 4,5 (37°C) 4,03±0,02 72±0,32 pH 6,8 (37°C) 3,96±0,02 57±0,18

## n=3

## KESIMPULAN
Upaya  perbaikan  kelarutan  albendazol  telah  berhasil  dilakukan  melalui  pembentukan  kristal multikomponen albendazol (ABZ) dengan dl-asam malat (MAL) yang dibuat dengan metode solvent- drop grinding (SDG) menggunakan campuran pelarut aseton-etanol (9:1). Prediksi awal pembentukan kristal multikomponen dengan membuat kurva kelarutan fasa ABZ di dalam variasi larutan MAL dan pengamatan  morfologi  kristal  setelah  rekristalisasi  di  dalam  campuran  pelarut  aseton-etanol  (9:1) mengindikasikan  terbentuknya  kristal  multikomponen  berupa  ko-kristal  atau  garam  ABZ-MAL. Karakterisasi hasil SDG campuran ABZ-MAL dengan menggunakan  metode difraksi sinar-X serbuk dan Fourier transform infrared (FTIR) menunjukkan terbentuknya kristal multikomponen ABZ-MAL. Kristal multikomponen ABZ-MAL memiliki kelarutan lebih baik daripada albendazol murni di dalam pelarut  air,  larutan  dapar  pH  1,2,  4,5,  dan  6,8.  Penelitian  ini  belum  dapat  memastikan  ikatan  yang terjadi  antara  ABZ  dan  MAL,  sehingga  lebih  lanjut  dapat  dilakukan  penentuan  struktur  kristal menggunakan  metode  difraksi  sinar-X  kristal  tunggal  ( single-crystal  X-ray  diffraction )  untuk mengetahui bentuk padatan kristal multikomponen sekaligus rasio stoikiometriknya.

## DAFTAR PUSTAKA
Alatas, F., Aprilliana, M., & Gozali, D. (2017). The Preparation and Solubility of Loratadine-Fumaric Acid Binary Mixture. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research , 10 (1), 331–334.
Babu,  N.  J.,  &  Nangia,  A.  (2011).  Solubility  advantage  of  amorphous  drugs  and  pharmaceutical cocrystals.
Crystal Growth and Design , 11 (7), 2662–2679. https://doi.org/https://doi.org/10.1021/cg200492w
Babu, N. J., Sanphui, P., & Nangia, A. (2012). Crystal engineering of stable temozolomide cocrystals. Chemistry - An Asian Journal , 7 (10), 2274–2285. https://doi.org/10.1002/asia.201200205
Berry,  D.  J.,  &  Steed,  J.  W.  (2016).  Pharmaceutical  cocrystals,  salts  and  multicomponent  systems; intermolecular  interactions  and  property  based  design. Advanced  Drug  Delivery  Reviews . https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.03.003
Braga,  D.,  Maini,  L.,  &  Grepioni,  F.  (2013). Mechanochemical preparation  of  co-crystals. Chemical Society Reviews , 42 (18), 7638. https://doi.org/doi.org/10.1039/C3CS60014A
Córdova-villanueva,  E.  N.,  Rodríguez-ruiz,  C.,  Sánchez-,  O.,  Rivera-islas,  J.,  Herrera-ruiz,  D., Morales-rojas, H., & Höpfl, H. (2018). Diastereomeric salt formation by the γ-amino acid RS - Baclofen  and  L-Malic  acid:  Stabilization  by  strong  heterosynthons  based  on  hydrogen  bonds between  RNH 3 + and  COOH  /  COO - groups. Crystal  Growth  &  Design , 18 (12),  7356–7367. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.8b00990
Cugovčan, M., Jablan, J. 2, Lovrić, J., Cinčić, D., Galić, N., Jug, M., & 1. (2017). Biopharmaceutical characterization  of  praziquantel  cocrystals  and  cyclodextrin  complexes  prepared  by  grinding. Journal OfPharmaceutical
and Biomedical
Analysis , 15 (137), 42–53. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2017.01.025
Domingos, S., & Duarte, M. T. (2015). New forms of old drugs: improving without changing. Journal of Pharmacy and Pharmacology , 67 (6), 830–846. https://doi.org/10.1111/jphp.12384
Elder,  D.  P.,  Holm,  R.,  &  De  Diego,  H.  L.  (2013).  Use  of  pharmaceutical  salts  and  cocrystals  to address  the  issue  of  poor  solubility. International  Journal  of  Pharmaceutics , 453 (1),  88–100. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.11.028
Hasa,  D.,  &  Jones,  W.  (2017).  Screening  for  new  pharmaceutical  solid  forms  using mechanochemistry:  A  practical  guide. Advanced  Drug  Delivery  Reviews , 117 ,  147–161. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.05.001
Horton, J. (2000). Albendazole: a review of anthelmintic efficacy and safety in humans. Parasitology , 121 , S113–S132. https://doi.org/10.1017/S0031182000007290
Imchalee,  R.,  &  Charoenchaitrakool,  M.  (2015).  Gas  anti-solvent  processing  of  a  new sulfamethoxazole−l-malic acid cocrystal. Journal of Industrial and Engineering Chemistry , 25 , 12–15. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jiec.2014.11.009
Kalaiselvan,  R.,  Mohanta,  G.  P.,  Manna,  P.  K.,  &  Manavalan,  R.  (2006).  Studies  on  mechanism  of enhanced  dissolution  of  albendazole  solid  dispersions  with  crystalline  carriers. Indian  Journal of Pharmaceutical Sciences , 68 (5), 599–607. https://doi.org/10.4103/0250-474X.29627
Kaupp,  G.  (2009).  Mechanochemistry:  the  varied  applications  of  mechanical  bond-breaking. CrystEngComm , 11 (3), 388. https://doi.org/10.1039/b810822f
Kawabata,  Y.,  Wada,  K.,  Nakatani,  M.,  Yamada,  S.,  &  Onoue,  S.  (2011).  Formulation  design  for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: Basic approaches and  practical  applications. International  Journal  of  Pharmaceutics , 420 (1),  1–10. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2011.08.032
Khadka, P., Ro, J., Kim, H., Kim, I., Kim,  J. T., Kim, H., … Lee, J. (2014). Pharmaceutical particle technologies:  An  approach  to  improve  drug  solubility,  dissolution  and  bioavailability. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences , 9 (6), 304–316. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2014.05.005
Lakshman, J. P., Cao, Y., Kowalski, J., & Serajuddin, A. T. M. (2008). Application of melt extrusion in  the  development  of  a  physically  and  chemically  stable  high-energy  amorphous  solid dispersion  of  a  poorly  water-soluble  drug. Molecular  Pharmaceutics , 5 (6),  994–1002. https://doi.org/10.1021/mp8001073
Leyssens,  T.,  Tumanova,  N.,  Robeyns,  K.,  Candoni,  N.,  &  Veesler,  S.  (2014).  Solution cocrystallization,  an  effective  tool  to  explore  the  variety  of  cocrystal  systems: caffeine/dicarboxylic acid cocrystals.
CrystEngComm , 16 , 9603–9611. https://doi.org/10.1039/C4CE01495B
Lindenberg,  M., Kopp,  S.,  &  Dressman,  J.  B. (2004).  Classification  of orally  administered  drugs  on the  World  Health  Organization  Model  list  of  Essential  Medicines  according  to  the biopharmaceutics  classification  system. European  Journal  of  Pharmaceutics  and Biopharmaceutics , 58 (2), 265–278. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2004.03.001
Liu,  M.,  Hong,  C.,  Yao,  Y.,  Shen,  H.,  Ji,  G.,  Li,  G.,  &  Xie,  Y.  (2016).  Development  of  a pharmaceutical cocrystal with solution crystallization technology: Preparation, characterization, and  evaluation  of  myricetin-proline  cocrystals. European  Journal  of  Pharmaceutics  and Biopharmaceutics , 107 , 151–159. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.07.008
Liu, X., Lu, M., Guo, Z., Huang, L., Feng, X., & Wu, C. (2012). Improving the chemical stability of amorphous  solid  dispersion  with  cocrystal  technique  by  hot  melt  extrusion. Pharmaceutical Research , 29 (3), 806–817. https://doi.org/10.1007/s11095-011-0605-4
Lohani,  S.,  Cooper,  H.,  Jin,  X.,  Nissley,  B.  P.,  Manser,  K.,  Rakes,  L.  H.,  …  Bak,  A.  (2014). Physicochemical Properties, Form, and Formulation Selection Strategy for a Biopharmaceutical Classification System Class II Preclinical Drug Candidate. Journal of Pharmaceutical Sciences , 103 (10), 3007–3021. https://doi.org/10.1002/jps.24088
Martin, F. a., Pop, M. M., Borodi, G., Filip, X., & Kacso, I. (2013). Ketoconazole salt and co-crystals with  enhanced  aqueous  solubility. Crystal  Growth  and  Design , 13 (10),  4295–4304. https://doi.org/10.1021/cg400638g
Murtaza, G. (2012). Solubility enhancement of simvastatin: A review. Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research , 69 (4), 581–590.
Nechipadappu, S. K., Tekuri, V., & Trivedi, D. R. (2017). Pharmaceutical Co-Crystal of Flufenamic Acid:  Synthesis  and  Characterization  of  Two  Novel  Drug-Drug  Co-Crystal. Journal  of Pharmaceutical Sciences , 106 (5), 1384–1390. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.01.033
Plöger,  G.  F.,  Hofsäss,  M.  A.,  &  Dressman,  J.  B.  (2018).  Solubility  Determination  of  Active Pharmaceutical  Ingredients  Which  Have  Been  Recently  Added  to  the  List  of  Essential Medicines in the Context of the Biopharmaceutics Classification System–Biowaiver. Journal of Pharmaceutical Sciences , 107 (6), 1478–1488. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2018.01.025
Shimpi, M. R., Childs, S. L., Boström, D., & Velaga, S. P. (2014). New cocrystals of ezetimibe with l- proline and imidazole. CrystEngComm , 16 (38), 8984–8993. https://doi.org/10.1039/c4ce01127a
Higuchi,  T.,  &  Connors,  K.  A.  (1965).  Phase  solubility  techniques.  In Advances  in  Analytical Chemistry and Instrumentation (pp. 117–212). New York: Jonh Wiley & Sons, INC.
Thakuria,  R.,  Delori,  A.,  Jones,  W.,  Lipert,  M.  P.,  Roy,  L.,  &  Rodríguez-Hornedo,  N.  (2013). Pharmaceutical  cocrystals  and  poorly  soluble  drugs. International  Journal  of  Pharmaceutics , 453 (1), 101–125. Retrieved from http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.10.043
Torrado,  S.,  Torrado,  S.,  Cadorniga,  R.,  &  Torrado,  J.  J.  (1996).  Formulation  parameters  of albendazole solution. International Journal of Pharmaceutics , 140 (1), 45–50. https://doi.org/10.1016/0378-5173(96)04545-0
Trask, A. V, Haynes, D. a, Motherwell, W. D. S., & Jones, W. (2006). Screening for crystalline salts via  mechanochemistry. Chemical  Communications  (Cambridge,  England) ,  (1),  51–53. https://doi.org/10.1039/b512626f
Tsutsumi,  S.,  Iida,  M.,  Tada,  N.,  Kojima,  T.,  Ikeda,  Y.,  Moriwaki,  T.,  …  Yamamoto,  K.  (2011). Characterization  and  evaluation  of  miconazole  salts  and  cocrystals  for  improved physicochemical  properties. International  Journal  of  Pharmaceutics , 421 (2),  230–236. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2011.09.034
Venkatesan,  P.  (1998).  Albendazole. Journal  of  Antimicrobial  Chemotherapy , 41 (2),  145–147. https://doi.org/10.1093/jac/41.2.145
Wu, H., West, A. R., Vickers, M., Apperley, D. C., & Jones, A. G. (2012). Synthesis, crystallization and  characterization  of  diastereomeric  salts  formed  by  ephedrine  and  malic  acid  in  water. Chemical Engineering Science , 77 , 47–56. https://doi.org/10.1016/j.ces.2011.12.007