## HIJP : HEALTH INFORMATION JURNAL PENELITIAN

## Kajian Teoritis Hubungan antara Depresi dengan Sistem Neuroimun
Lilin Rosyanti 1* , Reni Devianti Usman 2 , Indriono Hadi 3 , Syahrianti 4
1 Jurusan Keperawatan, Poltekkes Kemenkes Kendari, Indonesia: lilin6rosyanti@gmail.com
2 Jurusan Keperawatan, Poltekkes Kemenkes Kendari, Indonesia
3 Jurusan Keperawatan, Poltekkes Kemenkes Kendari, Indonesia
4 Jurusan Kebidanan, Poltekkes Kemenkes Kendari, Indonesia
*(Korespondensi e-mail: lilin6rosyanti@gmail.com)

## ABSTRAK
Depresi merupakan suatu keadaan yang mempengaruhi seseorang secara afektif, fisiologis, kognitif  dan  perilaku  sehingga  mengubah  pola  dan  respon  yang  biasa  dilakukan. Psikoneuroimunologi  adalah  bidang  yang  mempelajari  interaksi  antara  sistem  saraf  dan imunitas,  dan  hubungan  antara  perilaku  dan  kesehatan.  Fokus  utama  adalah  respon imunologi  dan  psikologis  terhadap  stres.  Kajian  psikoneuroimunologi  menunjukkan adanya  jalur  komunikasi  timbal  balik  antara  sistem  saraf, endokrin dan sistem munitas. Adanya keterlibatan dari sistem imunitas dalam gangguan kejiwaan. Induksi sitokin pada pasien yang rentan dapat berkembang menjadi gangguan depresi. Trauma pada masa kecil sebagai  faktor  kerentanan  penyebab  depresi.  Adanya  kelainan  regulasi  respon neuroendokrin pada pasien depresi dengan hiperaktivitas sumbu   HPA   yang   didorong oleh   hipersekresi   hormon   hipotalamus   peptida corticotropine (CRH) daerah  tertentu dari    otak,    termasuk    hippocampus,    lebih    mudah    terjadi  kerusakan  jika  terdapat peningkatan      glukokortikoid.  Peradangan  dan  sitokin  yang  berperan  penting  untuk mengatur hubungan antara stres dan perkembangan depresi menunjukkan hubungan yang kompleks  antara  stres,  sistem  imun  dan  neuroendokrin.  Stres  psikologis  meningkatkan sitokin pro-inflamasi yang merespon reaksi stres dan kecemasan pada pasien.
Kata kunci: Depresi, Sitokin, Stress, Psikoneuroimunologi

## Abstract
Depression  is  an  affective,  physiologic,  cognitive  and  behavioral  disorder  that  affects regular behaviors and reactions. Depression is an inflammation. Psychoneuroimmunology is a discipline that explores the relationships between nervous system and immunity and behavior and wellbeing. The emphasis is primarily on immunological and psychological stress response. The reciprocal direction of contact between nerve, endocrine and immune systems is suggested by psychoneuroimmunologic studies. In mental illnesses, the immune system is active. Cytokines can develop into depressive disorders in susceptible patients. In infancy trauma as a depression vulnerability. In certain regions of the brain, including the hippocampo, there is an increase in glucocorticoids that is more likely to cause damage in the presence of disturbances in the control of neuroendocratic responses of patients with depressed HPA axis hyperactivity triggered by hypersecretion of the hypothalamichormone peptide  corticotropine  (CRH).  The  complex  relationship  between  stress,  immune  and neuroendocrine  has  been  shown  by  inflammation  and  the  cytokines,  which  play  an important  role  in  controlling  the  association  between  stress  and  depression.  The  pro- inflammatory  cytokines  that  respond  to  stress  and  answers  in  patients  are  increased  by psychological stress.
Keywords: Cytokine, Depression, Stress, Psychoneuroimmunologic

## PENDAHULUAN
Psikoneuroimunologi  adalah  bidang yang  mempelajari  interaksi  antara    sistem saraf  dan imunitas,   dan   hubungan   antara perilaku dan kesehatan.
Psikoneuroimunologi   berasal   dari disiplin ilmu  psikologi,  psikiatri,  neuroscience, imunologi,  endokrinologi,  dan  perilaku. Fokus  utama  adalah  respon  imunologi  dan psikologis  terhadap  stres  ( Loftis  et  al., 2010 ).
Depresi  merupakan  suatu  keadaan yang mempengaruhi      seseorang      secara afektif, fisiologis,    kognitif    dan    perilaku sehingga mengubah  pola  dan  respon  yang biasa  dilakukan.  Secara  global  MDD menjadi penyakit tertinggi kesehatan mental pada  pasien  jiwa     rawat  inap  dan    rawat jalan ( Ferrari et al., 2013 ). Meskipun banyak pengobatan  dan  perawatan  yang  efektif terhadap depresi, tetapi hanya sebagian yang menderita   depresi   mendapat   pengobatan dan tindakan pendekatan psikoterapi.
Satu  dari  empat  wanita  dan  satu  dari dari  enam  pria  mengalami  depresi  selama hidup mereka, dan  65%  memiliki  episode berulang dari  gangguan  tersebut,  sehingga depresi  menjadi  penyebab  utama  penyakit secara  global  ( Walker  et  al,  2015 )  Tiga mekanisme  umum  yang      mempengaruhi biomarker yang berhubungan dengan depresi yaitu, melalui sinyal neurotransmitter,  HPA-aksis  dan  sistem imunitas.
Beberapa  penelitian  menunjukkan adanya kelainan neuroimmune berhubungan dengan kejadian depresi ( Miller et al., 2009 ). Interaksi dan gangguan sistem neuroimmune dan        neuroendokrin  diperantarai  sel  dan humoral, berhubungan dengan  patofisiologi atau patogenesis penyakit depresi. Penyebab depresi  dalam      sistem      imunitas menyatakan bahwa  sitokin  dapat menyebabkan  efek  sentral  dan  perifer  yang mempengaruhi  perubahan  psikologis  dan fisiologis ( Miller et al., 2009 ).
Sitokin  merupakan  reseptor  kimia antara sel-sel   imunitas   tubuh,   terdiri  dari kelompok  molekul  heterogen  pembawa pesan  yang  diproduksi oleh sel imunokompeten, seperti  limfosit  dan makrofag.  Sitokin  mengatur  respon  imun dan  berinteraksi  dengan  sistem  saraf  pusat (SSP).  Beberapa  penelitian  melaporkan peningkatan  sitokin  pada  hewan  atau manusia  menyebabkan  perilaku  sakit  yang mirip  dengan  depresi  ( Dantzer  &  Kelley, 2007 ).
Peningkatan  sitokin  dalam      otak dengan Analisis Microarray ekspresi mRNA dilakukan pada post-mortem sampel jaringan  otak,  dari  korteks  yang  terletak  di daerah  Brodmann  10  (BA-10)  pada  pasien depresi,  menunjukkan  peningkatan  regulasi dari  berbagai  sitokin  yang  pro  dan  anti inflamasi.  ( Dantzer,  O'Connor,  Freund, Johnson,  &  Kelley,  2008 ; Shelton  et al., 2011 ). Ditemukan perubahan tingkat ekspresi gen sitokin pasien MDD dibandingkan  dengan  control  ( Zunszain, Hepgul, & Pariante, 2013 ).
Tiga  jalur  utama  dalam  stimulus inflamasi/sitokin   dan    paparan    stres.    1) jalur humoral, sitokin melewati daerah BBB sawar otak, contoh organ    circumventricular dan  transportasi  aktif,  beredarnya  sitokin dalam  parenkim  otak  melalui  sitokin transporter  saturable  tertentu  ( Quan  & Banks,  2007 ).      2) Jalur saraf, melibatkan aktivasi  reseptor  sitokin  pada  serat  saraf aferen  dengan  transduce  sinyal  sitokin  ke otak  ( Miller  et  al.,  2013 ).      3)  rute  seluler, dengan    mengaktifkan    kemokin    oleh mikroglia  sistem  kekebalan  di  otak,  dan adhesi  molekul  diekspresikan  dalam  SSP, sehingga  diaktifkan  sel  perifer  termasuk monosit  dan  sel  T  ke  meninges  dan parenkim otak ( D'Mello, Le, & Swain, 2009 ; Miller et al., 2013 ).
Pemeriksaan protein, gen dan reseptor sitokin  pada  pasien  depresi  telah  dilakukan oleh beberapa   peneliti ( Dowlati et al., 2010 ) Sitokin  pro-inflamasi  terutama,  interferon menginduksi IDO (indoleamin 2,3- dioksigenase) melalui sel kekebalan
(makrofag,  monosit  dan  mikroglia).  IFN-ϒ adalah  inducer  terkuat  IDO.  Jalur  sitokin mempengaruhi  sintesis  neurotransmitter monoamine dengan mekanisme monoaminergik  yang  mendasari  depresi melalui transkripsi dan aktivasi IDO, enzim yang menyebabkan rendahnya kadar Triptofan,  sehingga  terjadi deplesi serotonin.    ( Warner-Schmidt,  Vanover, Chen,  Marshall,  &  Greengard,  2011 ; Yirmiya & Goshen, 2011 ).
Produksi  sitokin      tergantung      pada aktivitas  transkripsi  polimorfisme  gen sitokin,    sehingga      mempengaruhi  risiko perkembangan depresi.  ( Capuron &  Miller, 2004 ).    Omrani,  menemukan      hubungan antara      polimorfisme  IFN-γ  +  874  A/T dengan  perilaku  bunuh  diri  pada  MDD. Kekurangan  produksi  IFN-y  menyebabkan penurunan      mobilitas      neutrophil  dan aktivitas    sel    NK    dan    menderita    infeksi berat.  Peningkatan  produksi  sitokin  pro- inflamasi mengaktifkan lebih banyak  sel-sel imun    menuju    daerah    infeksi sehingga menyebabkan respon inflamasi sistemik.

## KAJIAN TEORI

## Sitokin Reseptor Kimia Imunitas Tubuh
Sitokin,   merupakan   reseptor   kimia antara      sel-sel      imunitas      tubuh,      terdiri dari kelompok molekul heterogen pembawa pesan diproduksi  oleh  sel  imunokompeten, seperti  limfosit  dan  makrofag.  Sitokin mengatur  respon  imun  dan  berinteraksi dengan sistem saraf pusat (SSP).  Beberapa bukti    menunjukkan  keterlibatan  sitokin dalam depresi. Beberapa penelitian melaporkan peningkatan sitokin pada hewan atau  manusia  menyebabkan  perilaku sakit yang  mirip  dengan  depresi.  ( Capuron  & Miller, 2004 ; Dantzer & Kelley, 2007 ).
Respon inflamasi dipengaruhi mediator  jaringan  kompleks    dan  jalur sinyal.  Contohnya  sitokin  yang  mengatur respon  inflamasi,  interleukin    berperan menjalin    komunikasi  antara  sel-sel  darah putih, kemokin untuk kemotaksis,  interferon untuk  antivirus.  Molekul-molekul  tersebut terlibat  dalam  imunitas    bawaan    dan
adaptif,  berfungsi fisiologis dalam jaringan limfoid ontogenesis, organogenesis, vasculogenesis,  dan  perbaikan  jaringan. Ketika  ekspresi  molekul-molekul  tersebut berubah, terjadilah penyakit. Secara khusus sitokin  dan  deregulasi  kemokin penyebab patologi    terjadinya    peradangan  kronis, tumorigenesis, dan autoimunitas. sitokin dan kemokin  mendorong  respon  imunitas  dan proses inflamasi ( Kleiner, Marcuzzi, Zanin, Monasta, & Zauli, 2013 ).
Kajian psikoneuroimunologi, menunjukkan    adanya  jalur  komunikasi timbal  balik  antara  sistem  saraf,  endokrin dan  sistem  munitas.  Adanya  keterlibatan dari  sistem  imunitas  dalam  gangguan kejiwaan.  Sitokin  proinflamasi,  interleukin (IL)   -1,   tumor   necrosis   factor (TNF)-α dan   interferon   (IFN)-ϒ,   memiliki peran dalam    patofisiologi  depresi  mayor.  Pada pasien        depresi        sitokin    dapat menyebabkan efek neuromodulators, merupakan  faktor  kunci  dari    perilaku, neuroendokrin    dan    neurokimia  dari gangguan depresi.
Sistem     neuroimmune     menunjukan adanya  hubungan  sitokin  pada  pasien depresi  ( Miller  et  al.,  2009 ).  Teori peningkatan    sitokin    dalam  sistem  otak. Analisis Microarray ekspresi mRNA dilakukan  pada    post-mortem    sampel jaringan    otak,  korteks  yang  terletak  di daerah  Brodmann  10  (BA-10)  pasien depresi,  menunjukkan  peningkatan  regulasi dari  berbagai  sitokin  yang  pro  dan antiinflamasi  ( Shelton  et al., 2011 ). Seseorang   melindungi   dirinya   dari   invasi kuman  dan  kerusakan  sel  ditentukan  oleh kemampuan  respon  imun  yang  dimilikinya namun  respon  imun  dapat  bersifat  pro- inflamasi dan anti inflamasi.
Aktivasi   reaksi   respon   imun   pada pasien MDD dibuktikan adanya peningkatan  sitokin    inflamasi    yang terdapat  dalam  darah, cairan serebrospinal, dan  peningkatan  konsentrasi  dari  protein fase  akut,  kemokin  dan  molekul  adhesi. Semua  molekul  tersebut  berperan  penting dalam respon imun bawaan diawali dengan
sinyal "bahaya" aktivasi patogen seluler dari sel  yang  rusak  atau  mati,  memicu  reseptor sel  fagosit  seperti  makrofag  melepaskan sitokin      untuk      respon      inflamasi  lokal. Reaksi  tersebut  berfungsi; mengumpulkan jenis  sel  yang  sesuai  untuk  pelepasan molekul  patogen,  membatasi  kerusakan jaringan,  kehancuran  dan  memulai  proses penyembuhan luka. Tergantung pada derajat atau  tingkat  stimulus  inflamasi,  respon inflamasi    sistemik,    mengarah    pelepasan sejumlah  sitokin  dalam  sirkulasi  perifer, yang  dapat  mengaktifkan  produksi  protein fase  akut  dari  hati  dan  akhirnya  ke  otak. ( Miller et al., 2013 ; Miller et al., 2009 ).
Sitokin pro-inflamasi     menginduksi gejala  dari  penyakit  dan  gangguan  depresi pada pasien tanpa riwayat gangguan mental. Sistem  otak-sitokin,  merupakan  sistem difus,  konduksi  sirkuit  neuronal  dan neurotransmitter  yang  mengatur  perilaku fisiologis  dan  patologis.  Terdapat    sel-sel imunitas  dalam  otak,  seperti makrofag  dan
sel    dendritik,    dalam    pleksus  koroid  dan meninges. Makrofag parenkim Otak, dikenal sebagai  sel  mikroglia,  yang  berespon terhadap  rangsangan  inflamasi  dengan memproduksi  sitokin  pro-inflamasi  dan prostaglandin.    Selain    itu,    kedua    sel-sel otak saraf dan non-neuronal mengekspresikan reseptor sebagai mediator.
( Dantzer, 2007 ; Dantzer et al., 2008 ).

## Mikroglia Sitokin
Mikroglia  merupakan  sitokin  yang aktif diproduksi oleh sel-sel otak, setara dengan makrofag  di  otak.  Mikroglia  diaktifkan  oleh stres  dan  menjadi  substrat  penting  dari  respon inflamasi dalam otak hewan coba laboratorium. Peningkatan  kepadatan  mikroglia  ditemukan  di beberapa  daerah  otak,  termasuk  korteks prefrontal dorsolateral (PFC), anterior cingulate cortex,  dan  inti  thalamic  mediodorsal  korban bunuh  diri  dengan  gangguan  afektif  (depresi berat  dan  gangguan  bipolar,  depresi)  juga skizofrenia.
Keterangan gambar:  Sel  imunitas  ke otak  berfungsi    untuk    kesehatan    dan penyakit.    (a)  pengiriman  molekul  anti-
inflamasi  berfungsi  integritas  neuronal  dan ketahanan, (b) komunikasi sinyal inflamasi, untuk  patologi.  contoh:  (a)  selama  stres,
Gambar 1. sel   kekebalan   di   SSP,   sistem pertahanan  dan patologi
produksi glukokortikoid meningkatkan ekspresi  ICAM-1  oleh  sel  pleksus  koroid, kemudian  menarik  sel  T  CD4      ke  otak. Produksi  IL-4  sel  T  tersebut  menggeser fenotip  sel  myeloid  meningeal  (makrofag) dari fenotipe M1 (proinflamasi)  ke fenotipe M2 (anti-inflamasi). IL-4, memasuki sirkulasi    CSF,    berdifusi    ke    dalam parenkim otak dan mendorong elemen glial, termasuk  astrosit,  menghasilkan  BDNF, untuk neurogenesis  dan  plastisitas  sinaptik. Sebaliknya, (b) perifer, TNF-α menyebabkan aktivasi mikroglia, menghasilkan  kemokin,  MCP-1,  menarik monosit  ke  otak,  memasuki  parenkim  otak sebagai makrofag aktif, menghasilkan TNF- α dan meransang inflamasi tambahan seperti sitokin  inflamasi  lainnya  dan  nitrogen  dan oksigen  reaktif.
Keterlibatan jalur otak    dan imunitas mengarah  pada  produksi  sitokin  pro- inflamasi oleh sel mikroglia. Proses tersebut melibatkan dua aktivitas dengan waktu yang berbeda:  aktivasi  jalur  saraf  aferen  yang cepat,  dan  propagasi  pesan  sitokin  dalam otak.  Aktivasi  jalur  saraf  menjadi  struktur target  otak      untuk  produksi  dan  aktivasi sitokin  dari  organ  circumventricular  dan pleksus  koroid  ke  otak.  Dengan    cara tersebut  otak  membentuk gambaran   respon imun  bawaan  perifer  dalam  komponen molekul.
Sirkuit  otak  yang  berperan  dalam aktivitas          sitokin  masih  sulit  dipahami, tergantung  pada  lokalisasi  reseptor  sitokin atau reseptor  zat antara seperti prostaglandin E2.  Reseptor  sitokin  kesulitan  untuk memvisualisasikan  pada  membran  karena jumlah  reseptor  per  sel  sangat  rendah  dan mereka    mudah    diinternalisasi.    Namun demikian,  IL-1  reseptor  pertama  kali diterjemahkan dalam lapisan sel granul dari dentate  gyrus,  lapisan  sel  piramidal  dari hippocampus dan hipofisis anterior kelenjar dan  diidentifikasi  dalam  sel-sel  endotel venula seluruh    otak,    dengan   kepadatan tinggi      di  preoptic  dan  daerah  supraoptik hipotalamus  dan  organ  sub-fornical,  dan kepadatan rendah di hipotalamus
paraventricular,  korteks,  inti  dari  saluran soliter   dan   ventrolateral   medulla ( Dantzer et al., 2008 ).
Adanya peningkatan     inflamasi pada pasien     depresi,         menjadi         jalur yang  berpengaruh  terhadap  depresi.  Cara respon  inflamasi    perifer    dapat    masuk kedalam  otak. Ada   3   jalur   utama   yang relevan    dalam  stimulus  inflamasi  dan paparan  stres.  1)  jalur  humoral  yang melibatkan        sitokin  melalui  daerah  BBB otak  seperti    organ  circumventricular  dan transportasi aktif, beredarnya  sitokin  dalam parenkim    otak  melalui  sitokin  transporter saturable  tertentu.  ( Quan  &  Banks,  2007 ) 2).  Jalur  saraf  yang  melibatkan  aktivasi reseptor sitokin pada serat saraf aferen yang kemudian  transduce  sinyal  sitokin  ke  otak ( Miller  et  al.,  2013 )  dan  3)  rute  seluler dimana  kemokin  diaktifkan  oleh  mikroglia, jenis    inflamasi    sel    di    otak,    dan  adhesi molekul  diekspresikan  dalam  SSP,  shingga diaktifkan sel perifer termasuk monosit dan sel T ke meninges dan parenkim otak.
Data    tersebut,    berasal    dari percobaan  hewan,  yang  konsisten  dengan penelitian  pada  manusia      menunjukkan pemberian   sitokin perifer seperti IFN-alpha pasien  hepatitis  C,  aktivasi  berhubungan respon inflamasi dengan  peningkatan cerebrospinal      fluid      (CSF) konsentrasi IL-6 dan kemokin, monosit chemoattractant protein-1 (MCP-1), menyebabkan masuknya            monosit      ke      otak  dalam proses  aktivasi  kekebalan  perifer. aktivasi dari  respon  inflamasi  otak  berkorelasi dengan perubahan metabolisme neurotransmitter  dan  stimulasi  dari  jalur kynurenine    menyebabkan    terjadinya peningkatan konsentrasi CSF dari metabolit neuroactive  asam  kynurenic  dan  asam quinoltersebutc ( D'Mello et al., 2009 ; Miller et al., 2013 ).

## Jalur Kinerja Sitokin dan HPA-Aksis
Secara  fisiologis,  sitokin  berperan dalam neuroplastisitas neurogenesis, sinaptik  dan  renovasi,  potensiasi  jangka panjang, pembelajaran dan memori.
Aktivasi sitokin termasuk  TNF  dan  IFN-ϒ berperan    dalam  respon  molekul  dan antidepresan.  Ada  2  jalur  sitokin  dapat mempengaruhi  sintesis  neurotransmitter monoamine.  Pertama,  sitokin  dan  jalur sinyal dapat mengaktifkan enzim, indoleamin  2,3  dioksigenase  (IDO).  IDO mengkonversi Triptofan, asam amino utama serotonin,  dalam  kynurenine,  sehingga menurunkan  kadar  serotonin  di  otak. Aktivasi  IDO  di  otak  berperan  penting dalam  pengembangan  perilaku  depresif seperti pada percobaan tikus dalam endotoksin  dan  infeksi  mycobacterium, Bacille Calmette-Guerin (BCG).
Pada manusia, peningkatan kynurenine dan penurunan triptofan berhubungan  dengan  keparahan  gejala depresi  pada  pasien  yang  diberikan  IFN- alpha  pada  kanker  atau  penyakit  menular. kynurenine diubah menjadi asam kynurenic (KYNA) di astrosit dan asam quinoltersebutc  (Quin)  di  mikroglia,  dan pasien  yang  diobati  dengan  IFN-alpha terjadi peningkatan KYNA dan Quin di CSF, menunjukkan kynurenine dapat berinteraksi dengan      otak  dan  dikonversi  ke  metabolit neuroactive  ( Warner-Schmidt  et  al.,  2011 ; Yirmiya & Goshen, 2011 ).
Tahap      pertama      reaksi      sitokin dalam tubuh,    pasien    mengalami    perilaku sakit,  ditandai  dengan  gejala  demam, malaise,  anoreksia,    nyeri,    dan    kelelahan. Pada  tahap akhir dari pengobatan,   sepertiga dari  pasien  mengalami  perubahan  dalam suasana hati yang merupakan  ciri  khas  dari
depresi, termasuk kesedihan, ketidakmampuan  untuk  merasa,  perasaan depresi,  dan  bunuh  diri.  Timbulnya gejala depresi  tergantung  pada  sitokin  dan pengobatan      modalitas      misalnya,      dosis dan waktu ( Zhu et al., 2010 ).
Sitokin disintesis oleh sel-sel kekebalan dalam darah, jaringan perifer dan oleh sel-sel glial  dalam  sistem  saraf  pusat (SSP). Penghalang darah-otak (BBB) permeabel  untuk  sitokin  dan  sel-sel imunitas, saraf aferen, misalnya saraf vagus, memediasi komunikasi antara proses inflamasi perifer dan SSP. Sitokin seperti IL- 1ß,  TNF-α  dan  IFN-γ  mempengaruhi patofisiologi  depresi  dengan  mengaktifkan monoamine reuptake, merangsang hipotalamus- hipofisis-adrenocortical (HPA)  axis  dan  penurunan  produksi serotonin  karena  meningkatnya  aktivitas indolamine-  2,3-  dioksigenase      (IDO). Beberapa   antidepresan yang  efektif  seperti amitriptyline    dan  mirtazapine      terbukti meningkatkan  produksi  sitokin.  Ketika menerapkan  terapi  imunomodulator,  obat tersebut meningkatkan risiko  efek  samping seperti  infeksi  dan koagulasi.
Mekanisme  yang  menghubungkan sitokin  sistemik  MDD  dengan      efek  pada monoamina pusat,   aktivasi   hipotalamus- hipofisis-adrenal  (HPA)    axis,    upregulasi gen    transporter  serotonin          dan peningkatan          metabolisme  triptofan, semua  jalur  yang  relevan  dengan MDD. ( Yirmiya  et  al., 2000 ).
Ket.      Gambar:      Sitokin      pro inflamasi
mengaktifkan HPA-axis, Hipotalamus-CRH  merangsang  hipofisis dan  melepaskan  ACTH,  menyebabkan stimulasi  korteks  adrenal  mengeluarkan kortisol. Glukokortikoid memberikan umpan balik  negatif  pada  HPA-  aksis  melalui hipotalamus dan hipofisis, serta hippocampus. Glukokortikoid juga menekan sitokin pro-inflamasi dalam kondisi normal. Sedangkan  pada  pasien  depresi  sitokin aktivasi HPA-aksis mengakibatkan gangguan  HPA  axis  untuk  mekanisme homeostatis,  dengan  cara  sitokin  inflamasi
mengaktifkan  setiap  langkah  dari  sumbu HPA,  termasuk  hipotalamus,  hipofisis  dan korteks adrenal. Pada saat yang sama sitokin menghambat  kerja  reseptor  glukokortikoid dalam  umpan  balik  negatif.  Sitokin  pro- inflamasi  mempengaruhi  sitokin  perifer, mengaktifkan  axis  HPA,  mempengaruhi daerah  otak  lainnya  melalui  beberapa mekanisme. Peningkatan sitokin pro- inflamasi di   otak  dan  perifer  mengganggu umpan balik negatif oleh glukokortikoid.

## Gambar 2. sitokin     Pro     inflamasi mengaktifkan axis HPA

## Sitokin Memicu Terjadinya Depresi
Induksi  sitokin  pada  pasien  yang rentan  dapat      berkembang      menjadi gangguan depresi. Disfungsi
gen mengendalikan
protein dalam serotoninergic  neurotransmiter  (aktivitas transporter  serotonin  ),  trauma  pada  masa
kecil  sebagai                faktor                kerentanan menjadi depresi. Pasien yang memiliki skor tinggi  pada  skala  depresi  (Rating  Scale Montgomery-  Asberg  Depresi  dan  Rating Skala  Hamilton  Depresi)  adalah  yang mendapatkan  pengobatan  sitokin  ( Capuron et al., 2012 ; Dantzer, 2007 ).
Gambar 3. dua  model  sitokin  induksi terjadinya depresi
Produksi
berkelanjutan sitokin proinflamasi dan kurangnya produksi   anti- inflamasi menyebabkan depresi pada individu  yang  rentan.  beberapa  faktor termasuk  genetik,  dapat  menyebabkan terjadinya kerentanan.

## PEMBAHASAN

## HPA-Aksis, Stress, Depresi dalam Sistem Imunitas
Penelitian      hubungan     antara      stres dan  depresi  tergantung  pada  konsep  dan model yang digunakan.   Penelitian   tersebut menunjukan  adanya                kelainan        pada regulasi    respon neuroendokrin pada pasien dengan  depresi,  dengan    hiperaktivitas sumbu    HPA    yang  didorong  oleh hipersekresi  hormon  hipotalamus  peptida corticotropine (CRH) , Daerah tertentu dari otak,  termasuk  hippocampus,  lebih  mudah terjadi    kerusakan jika terjadi peningkatan glukokortikoid.    Peradangan    dan    sitokin berperan penting dalam mengatur
hubungan  antara  stres  dan  perkembangan depresi,  menunjukkan  hubungan  yang kompleks  antara  stres,  sistem  imun  dan neuroendokrin. Stres psikologis meningkatkan  sitokin  pro-inflamasi,  yang merespon  reaksi  stres  dan  kecemasan  pada pasien. Peningkatan aktivitas makrofag dan produksi sitokin pro-inflamasi dan beberapa protein  fase  akut  telah  dilaporkan  secara konsisten ( Baune, 2009 ).
Percobaan  pada  hewan  menunjukkan sitokin pro-inflamasi merangsang hipotalamus  untuk  melepaskan      (CRH), melalui hormon adrenokortikotropik (ACTH), menginduksi sekresi
glukokortikoid (GC). Sekresi yang berlebihan dari GC menyebabkan gangguan reseptor GC di hippocampus, yang mempengaruhi  sistem  umpan  balik  GC. Perubahan neuroendokrin serupa juga terjadi pada  pasien  depresi  akibat        sitokin  dan berkurangnya  serotonin  ( Anisman,  Merali, & Hayley, 2008 ).
Daerah      limbik,  pada  sistem pengaturan  kognitif  dan  neuroendokrin, aksis hipotalamus- hipofisis-adrenal (HPA), hippocampus  sangat  rentan  pada  depresi. Pencitraan        volume  hipokampus  dalam meta-analisis 12 penelitian, volume hipokampus secara konsisten dan signifikan berkurang  pada  pasien  MDD  dibandingkan dengan  kontrol,  dan  pengurangan  tersebut terjadi  bilateral  dengan  penurunan  sedikit lebih      besar      di      volume      hipokampus kanan. Penelitian lain menunjukkan tingkat penurunan  hippocampus  berbanding  lurus dengan  jumlah  dan  durasi  episode  depresi yang  tidak  diobati.    Setelah  episode perbaikan, pasien MDD berulang menunjukkan  volume  hipokampus  secara signifikan  lebih  kecil  dibandingkan  dengan kontrol yang sehat ( Neumeister et al., 2005 ).
Proses  molekuler  dipengaruhi  oleh stres  dan    depresi.    Ketika    stres,    terjadi pelepasan  hormon        glukokortikoid        dan corticotrophin  (CRH)    dan    sitokin    pro- inflamasi  (TNF,  IL-1, IL-6). Pada depresi, terjadi gangguan serotonin (5-HT), norepinefrin        (NE)        dan        dopamin transmisi  (DA)  menyebabkan  gangguan kerusakan  pada      umpan  balik  negatif sebagai respon stres. Hyperaktifasi simpatik menyebabkan aktivasi kekebalan dan pelepasan  sitokin  pra  inflamasi.  Sitokin selanjutnya mengganggu
sinyal
monoaminergik  dan  neurotropik  sehingga mengurangi
sensitivitas reseptor kortikosteroid, menyebabkan gangguan kontrol  umpan  balik  ( Maletic  et  al.,  2007 ; Raison, Capuron, & Miller, 2006 ).
Pasien  gangguan  Dysthymic  dan depresi  Mayor  menunjukkan  perubahan kadar  beberapa  sitokin  dan  kemokin. Dysthymic  adalah  suatu  kondisi  kronis ditandai  dengan  gejala  depresi  yang  terjadi
hampir sepanjang hari, setidaknya selama  2 tahun.    Setelah    perawatan  escitalopram, pasien  Dysthymic  dan  depresi  mayor menunjukan peningkatan sitokin dan kemokin.
Sitokin memperlihatkan bagaimana sistem imunitas dan
neuroinflamasi berhubungan dengan psikopatologi depresi. Dalam Sistem imunitas    terjadi  interaksi  antara  gen, molekul,  dan  sel-sel.    Sitokin  berhubungan dengan  kemokin,  sebagai  pemicu  dalam gangguan depresi.
Salah       satu       penelitian,       dengan mengendalikan variabel pengganggu pengunaan psikotropika. Di lakukan pengukuran 27 sitokin dengan mengunakan analisis jaringan. Peningkatan   sitokin   dan kemokin pada gangguan    Dysthymic    dan depresi  berat,  menjadi  bukti  adanya peningkatan  sitokin  dan  ekspresi  kemokin dibandingkan  dengan  orang  yang  sehat, selanjutnya  menunjukan  hubungan  dalam patofisiologi      gangguan  Dysthymic  dan depresi  mayor.
Stres menyebabkan pelepasan hormon corticotrophin-releasing          (CRH)          dari hipotalamus          dan            mengaktifkan Adreno  corticotrophic  hormon  (ACTH)  di hipofisis anterior. ACTH menuju ke korteks adrenal  dan  merangsang                produksi kortisol.  Kortisol  memiliki  kemampuan merangsang      reseptor  mineralkortikoid dibandingkan reseptor glukokortikoid  (GR). Kompleks Glukokortikoid dan mineralokortikoid  meningkatkan    aktivitas kompleks,  dan kompleks GR-kortisol akan mengikat CRH dan ACTH   untuk   mengatur produksi   kortisol. selama stres umpan balik negatif  dari  kortisol  sangat  penting  dalam menjaga  homeostasis,  ketika  terganggu, meenyebabkan hilangnya sensitivitas sumbu HPA .

## Gambar 4. regulasi kortisol dalam sumbu HPA- aksis
Ket.  Gambar:  Stres  menginduksi sekresi  hormon  corticotrophin  (CRH)  di hipotalamus yang    berdifusi    ke    kelenjar pituitari      untuk  mengaktifkan          hormon aceto-corticotrophin (ACTH). ACTH mengaktifkan  kortisol  (CORT)  di  kelenjar adrenal. kortisol yang disekresikan mengikat glukokortikoid reseptor (G) membentuk GR kompleks diikuti oleh reaksi dimerisasi  dari  GR  kompleks.  Produksi Kortisol diatur melalui   kompleks GR yang mengiikat  CRH      dan      ACTH      dan membentuk   siklus tertutup. Siklus  tertutup tersebut menimbulkan umpan balik negative.
Stress  merupakan  Interaksi  antara respon  imun  dan  neuroendokrin.  adanya aktivasi  HPA-axis  yang  menyebabkan peningkatan  sirkulasi  glukokortikoid  yang menekan  sistem  imunitas.  Kadar  Kortisol menekan  aktivitas  sel-sel  sistem  imunitas, termasuk  sel-sel  NK  ( Duggal,  Upton, Phillips,  Hampson,  &  Lord,  2015 ).  Pada MDD  terjadi  Hiperaktivitas  sumbu  HPA yang diperburuk dengan                pengunaan antidepresan. Pengobatan antidepresan  menyebabkan  kadar  kortisol yang  tinggi  tanpa hambatan      setelah     uji supresi     deksametason  (DST), hal  tersebut berhubungan  dengan  respon  disregulasi
sumbu  HPA-aksis  ( Ventura-Junca  et  al., 2014 ).
Stres  fisik,  psikologis  dan  sosial, mengaktifkan          sumbu          HPA-aksis dengan meningkatkan produksi dan pelepasan  hormon  corticotropin-releasing (CRH),           arginine  vasopressin (AVP) dari  nukleus  paraventrikular  hipotalamus. Melalui  sistem  vena  portal,  CRH,  AVP, merangsang hipofisis menghasilkan hormon adrenokortikotropik    (ACTH),  kemudian masuk  aliran  darah  dan  mengaktifkan kelenjar adrenal untuk melepaskan glukokortikoid    (kortisol    pada    manusia dan corticosterone pada tikus/rats). Glukokortikoid,  akan  memberi  efek  umpan balik  penghambatan  terutama  di  kelenjar hipotalamus dan hipofisis dengan menghambat  sintesis  dan  sekresi  CRH dan ACTH.  Hippocampus    juga    memberikan efek penghambatan pada HPA axis ( Kunugi et al., 2010 ; Pariante, 2009 ).
Sistem biologis seperti HPA-aksis dan respon      inflamasi      dapat      berpengaruh pada patogenesis  depresi.  Disfungsi  sistem tersebut merupakan   bagian   dari   aktivasi mekanisme yang berhubungan dengan stres. MDD di awali dengan pengalaman stres akut atau kronis, kemudian    Perubahan    terjadi
pada      reseptor  glukokortikoid  (GR), reseptor  dan  faktor  transkripsi  yang mengatur respon stres. Stres dapat menyebabkan resistensi  glukokortikoid, yaitu,  penurunan  fungsi  GR,  sehingga menyebabkan  hiperaktif  axis  HPA  dan peningkatan peradangan. Komunikasi terjadi antara  sistem  SSP,  sistem  endokrin  dan sistem  imunitas,    aktivasi    satu    dapat mempengaruhi  yang  lain,  dan  sebaliknya ( Heim et al., 2008 ; Zunszain et al., 2011 ).
Peningkatan  tingkat  kortisol  pada sumbu HPA-aksis selama stress, menyebabkan penurunan   fungsi   dari   GR atau      resistensi  glukokortikoid.    pasien dengan  pengobatan  anti  depresi  yang mengalami kekambuhan selama pengobatan antidepresan menyebabkan terjadinya resistensi  glukokortikoid      ( Pariante    & Lightman,    2008 ).  Selain              itu, polimorfisme            di  GR  gen,  NR3C1 dan gen  FKBP-5,  mengatur  fungsi  GR  untuk memprediksi respon pengobatan antidepresan,  Oleh  karena  itu,  tingkat ekspresi gen GR menjadi biomarker penting dengan respon   antidepresan ( A.   T. Spijker & van Rossum, 2012 ).
Hiperaktivitas  sumbu  HPA  pada depresi  berat  merupakan  temuan  yang konsisten  dalam  psikiatri.  Peningkatan kadar   kortisol   24   jam pada              urin, plasma       dan       cairan serebrospinal   ; kortisol   nonsuppression,   beta- endorphin, dan ACTH setelah pemberian deksametason, dalam uji supresi deksametason  dan  di  deksametason/test CRF;  dan  peningkatan  volume  kelenjar hipofisis  dan  kelenjar  adrenal  ( Pariante, 2009 ).  Sitokin  proinflamasi  meningkatkan sekresi ACTH pituitari kemudian meningkatkan pelepasan kortisol dan glukokortikoid  serta  memberikan  umpan balik negatif dengan terhambatnya produksi sitokin.
Berdasarkan konsep psikoneuro imunologi, stresor      akan      mempengaruhi HPA-axis menyebabkan peningkatan sekresi CRH/CRF oleh hypotalamus yang merangsang hypohyse mengstimulasi
kelenjar       adrenal       untuk mensekresikan kortisol dalam jumlah banyak sehingga  akan menekan  sistem  imun.  Sekresi  kortisol tersebut berbanding lurus dengan perubahan mental (stres) pasien dan berbanding terbalik dengan imunitas tubuh, karena kortisol akan menekan  sinteis  protein  sel  T.
Sitokin dapat menyebabkan hiperaktivitas    HPA-aksis    pada    gangguan depresi, dengan penghambatan jalur   umpan balik    negatif    kortikosteroid    (CSS)    pada HPA  axis.  Meskipun  efek  sentral  sitokin proinflamasi  dapat  menjelaskan  sebagian besar  gejala  yang  terjadi  dalam  depresi, masih  memerlukan  penelitian  lebih  lanjut bagimana sitokin memainkan  peran  kausal dalam  penyakit depresi.
Dalam penelitian prospektif, 30 pasien dengan  MDD,  volume  hipokampus  tidak secara signifikan   berubah   selama   masa penelitian,  tetapi  pasien  depresi  yang  gagal mencapai pengobatan memiliki hippocampus  lebih  kecil  secara  signifikan pada  awal      1  tahun  pertama  dibandingkan pasien yang berhasil melakukan pengobatan. Menggabungkan bukti dari penelitian pengobatan, genetik, menunjukkan perbedaan  morfologi  di  hipokampus  dapat menjadi    faktor    predisposisi    di    MMD, perubahan terjadi dalam perjalanan penyakit sehingga terjadinya hambatan untuk pemulihan penuh ( Maletic et al., 2007 ).
Perubahan dalam hippocampus menandakan    adanya    umpan    balik merugikanyang      terjadi      melalui disregulasi neuroendokrin.   Sebuah  temuan pada    pasien  MDD  dengan  peningkatan kadar  kortisol,  menyebabkan    penurunan neuroplastisitas    dan  resistensi      seluler. Ketidakseimbangan      antara  glukokortikoid dan  reseptor  corticoid  mineral  di  MDD dengan peningkatan reseptor glukokortikoid (GR)  menyebabkan kerentanan hipokampus 'kerusakan  neuronal.  Atrofi  hippocampus mengakibatkan  disfungsi  dan  penurunan sistem  neuroendokrin  lanjut.  Perbandingan postmortem dari jaringan otak pasien MDD dan  kontrol  sehat  adanya  penyusutan hippocampus  pada  MDD disebabkan   oleh
peningkatan      kepadatan      sel  saraf  dan penurunan neuropil (yaitu penurunan percabangan  dendritic  dan  kompleksitas tulang belakang ( de Kloet et al., 2007 ).
konsekuensi dari peningkatan glukokortikoid  dengan  fungsi  hippocampal menyebabkan                    disregulasi sensitivitas  GR.  kondisi  stres  kronis, penurunan sensitivitas GR, memiliki konsekuensi negatif seperti signal GR tidak dapat  memulai    respon  awal  terhadap  stres sebagai  bagian   dari  proses   umpan  balik negatif, kemudian hiperaktivitas hipotalamus,  berhubngan  dengan  aktivasi amigdala,  menyebabkan  peningkatan  tonus simpatik,  sehingga    terjadi    pelepasan sitokin  dari makrofag. Peningkatan    sitokin pro-inflamasi berhubungan dengan hilangnya  insulin  dan  sensitivitas        GR, selanjutnya        menyebabkan  gangguan metabolisme  dan  neuroendokrin.  Dengan gejala,  kelelahan,  kehilangan  nafsu  makan, penurunan  libido  serta  hipersensitivitas terhadap  rasa  sakit  ( Maletic  et  al.,  2007 ; Wieseler-Frank, Maier, & Watkins, 2005 ).
Penghambatan  umpan  balik  oleh glukokortikoid  dikenal  sebagai  "resistensi glukokortikoid." Data Pendukung terganggunya  umpan  balik  negatif  pada MDD dari penelitian nonsuppression sekresi kortisol  setelah  pemberian    glukokortikoid deksametason sintetis.   volume       pituitari meningkat      pada  pasien  depresi  dan psikosis,  menunjukkan  kurangnya    umpan balik negatif sirkulasi hormon glukokortikoid  pada  sel  hipofisis  yg memproduksi  ACTH,  sehingga  terjadi peningkatan    ukuran    dan  jumlah    sel penghasil  ACTH  dan  peningkatan  volume hipofisis pada subyek ( Pariante, 2009 ).
Hiperaktif axis  HPA dan  peningkatan peradangan pasien gangguan jiwa disebabkan adanya
"resistensi glukokortikoid. Peningkatan kadar  kortisol bersamaan  dengan    peningkatan  kadar penanda  inflamasi  interleukin-6  (IL-6) pasien    depresi    yang    menjalani pengobatandalam    waktu    lama.    Untuk memahami  mekanisme  molekuler  yang
mendasari resistensi glukokortikoid, penting untuk  menggambarkan  status  reseptor glukokortikoid  (GR)  pada  pasien  dengan depresi  dan  gangguan  kejiwaan  lainnya ( Pariante, 2009 ).
Glukokortikoid, dihasilkan oleh kelenjar adrenal dalam respon terhadap stres, merupakan  hormon      anti-inflamasi      yang paling      penting  dalam  tubuh.  Beberapa penelitian menemukan Glukokortikoid memberikan kontribusi pada atrofi hippocampal pada pasien depresi. Stres yang terjadi  dalam  pengembangan  penyakit depresi melibatkan beberapa sistem, termasuk  neuroendokrin,  neurotransmitter dan  sistem  imunitas,  yang  berinteraksi dengan  sumbu  HPA  dalam  cara  yang kompleks  ( Baune,  2009 ; Zunszain  et  al., 2011 ).
Disfungsi    HPA-aksis    pada    pasien depresi,  merupakan  teori  neurobiologis untuk menjelaskan   patofisiologi   depresi. HPA      axis  terdiri    dari    interaksi    antara hipotalamus,  kelenjar  pituitari,  dan  korteks adrenal,  dan  merupakan  bagian  utama  dari sistem  neuroendokrin  yang  mengontrol reaksi stres. Disfungsi meliputi hypercortisolemia basal, pengukuran air liur kortisol cara  untuk  mengeksplorasi keterlibatan  disregulasi  aksis  HPA    dalam patofisiologi    depresi.    Penentuan  tingkat kortisol melalui air liur adalah metode non- invasif,  yang  dapat  menghindari  perubahan konsentrasi  dengan  stimulasi  pengambilan sampel darah pada kasus penentuan kortisol serum ( Ida et al., 2013 ).
Disregulasi    aksis    HPA    merupakan ciri  dari  depresi    ( Zobel  et  al.,  2004 ; Kondziella, Alvestad, Vaaler, & Sonnewald, 2007 ).  Disregulasi  HPA  terjadi  sebagai akibat  dari  defisiensi  neuroendokrin  pada umpan balik negatif glukokortikoid: peningkatan  kadar  plasma      kortisol terjadi      sebagai      respons  terhadap peningkatan pelepasan corticotropin releasing  hormone  (CRH)  dan  hormon adrenokortikotropik  (ACTH),  pada  kondisi yang terus berlanjut terjadi kegagalan untuk
menghambat  pelepasan  CRH,  sehingga mengakibatkan peningkatan glukokortikoid.
Disregulasi   aksis   HPA   pada   pasien depresi    lebih    lanjut    dapat    di    ketahui dengan  deksametason  (DEX)  /  test  CRH ( Zobel  et  al.,  2004 ),      yang      ditandai ketidakmampuan DEX  untuk  menekan tingkat  plasma  kortisol  dan  diperburuk dengan      peningkatan  berkepanjangan plasma      kortisol dalam menanggapi   CRH. Perubahan    serupa    diamati  pada  tikus dengan depresi. Pasca-SE (status epilepticus),  tikus  percobaan  menunjukkan disregulasi  dari  sumbu  HPA,  termasuk peningkatan  plasma  kortikosteron  (CORT, sebuah  glukokortikoid  utama  pada  tikus) dan  DEX/test  CRH  positif  ( Pineda,  Shin, Sankar, & Mazarati, 2010 ).
Kegagalan glukokortikoid menghambat  respon      inflamasi      dan neuroendokrin     dapat berkontribusi      pada pengembangan   penyakit. Peradangan yang berlebihan berperan untuk terjadinya penyakit  medis  termasuk  penyakit  jantung, diabetes, dan kanker. Rangsangan hiperaktivitas HPA-aksis, peningkatan produksi dan pelepasan CRH, dan hiperaktif SNS  terjadi  pada  depresi.  Adanya  peran sentral  glukokortikoid  sebagai  jalur  sinyal pemeliharaan  kesehatan  dan  pencegahan penyakit,  sehingga  sejumlah  gangguan yang     ditandai     dengan     respon inflamasi berlebihan  termasuk  rheumatoid  arthritis, asma, dan penyakit radang usus serta depresi berhubungan  dengan  resistensi  terhadap efek  penghambatan  glukokortikoid  ( Raison & Miller, 2011 ).
Dalam      kasus      depresi      berat, gangguan  tersebut      disertai  dengan perubahan  dalam  suasana  hati,  fungsi neurovegetative  dan  kognisi,  resistensi glukokortikoid  telah  menjadi  salah        satu temuan        biologis        yang      sangat berkembang    dalam    penyakit,    terjadi hingga  80%  dari  pasien  ( Raison  &  Miller, 2011 )  Penelitian menunjukkan  bahwa peradangan menyebabkan sensitivitas glukokortikoid  berkurang.  Sebagai  contoh, jalur  sinyal  sitokin      berinteraksi  dengan
jalur  sinyal reseptor      glukokortikoid (GR) sehingga mengganggu aktifitas glukokortikoid.  Perubahan    neurobiologis MDD    adanya  hiperaktif  axis  HPA  dan gangguan  umpan  balik  HPA  axis  serta sensitivitas glukokortikoid, terbukti konsentrasi peningkatan hormon aksis HPA, kortisol,  dalam  plasma,  urin,  dan  cairan serebrospinal     (CSF)     ( Pariante  & Miller, 2001 ).  Pasien      depresi      menunjukkan respon  kortisol  yang  berlebihan  terhadap hormon adrenocorticotropin (ACTH) ( Pariante  &  Miller,  2001 ).    Peningkatan aktivitas  aksis  HPA  terjadi  pada  individu yang  lebih  tua  dan  depresi  tingkat  berat ( Pariante, 2009 ; Pariante & Miller, 2001 ).
Pemberian        CRH        pada      hewan coba  menyebabkan    perubahan    perilaku yang  sama pada  depresi  seperti    perubahan mood,    nafsu  makan,  tidur,  alat  gerak aktivitas dan   kognitif. CRH hiperaktif pada MDD            berhubungan  dengan  kegagalan kortisol  untuk  menekan  produksi  CRH melalui  umpan  balik  negatif  ( Pariante  & Miller, 2001 ). Fenomena   tersebut   disebut resistensi glukokortikoid. Resistensi glukokortikoid  pada gangguan suasana hati didukung  kadar  kortisol  nonsuppression untuk  deksametason  dalam  tes  supresi deksametason  (DST)  dikembangkan  test deksametason-CRH    (DEX-CRH).  Dari catatan,    tes    DEX-CRH    memiliki sensitivitas    hingga    80%    pada    pasien MDD, dibandingkan   dengan   DST   25%. Kegagalan  deksametason          menekan respon   aksis   HPA ditunjukkan degan hasil selama  pengobatan  antidepresan pada pasien  depresi ( Ising  et  al.,  2005 ). Glukokortikoid  pada  pasien  depresi  juga telah  dibuktikan  secara  in  vitro  dengan paparan glukokortikoid, hambatan deksametason  diinduksi  respon  sel  imun, terutama mitogen-diinduksi proliferasi limfosit dan aktivitas sel NK, dibandingkan dengan  kontrol yang sehat  ( Pariante  2008 ; Pariante & Miller, 2001 ).
Meskipun                mekanisme resistensi  glukokortikoid  kurang  dipahami. Banyak  faktor  dan  jalur  sinyal  transduksi
memodulasi fungsi GR; Namun,    kontribusi relatif    dari    jalur tersebut  untuk  disfungsi GR   depresi   belum ditentukan. faktor  yang berperan  dalam  fungsi GR   dalam   depresi adalah      sitokin  proinflamasi.  Selain merangsang    CRH    dan  mengaktifkan sumbu  HPA,  sejumlah  sitokin,  termasuk interleukin-1,  IL-2,  IL-4,  tumor  necrosis factor  (TNF)  alfa,  dan  interferon  (IFN) alpha  ,  jalur  dan  sinyal  mereka,  dapat mempengaruhi fungsi neuroendokrin melalui  penurunan  fungsi  GR  ( Pariante 2008 ; Pariante & Miller, 2001 )
Dalam  penelitian  Becking  et  al, sampel  124  pasien  depresi,  bagaaimana hiperaktivitas HPA-axis, mendasari
resistensi  glukokortikoid,  mengarah  ke respon  peningkatan  inflamasi  pada  tingkat sel. Demikian pula, peningkatan sitokin pro- inflamasi menyebabkan penghambatan fungsi reseptor glukokortikoid dan langsung mengaktifkan HPA-axis di otak ( Becking et al.,  2015 ).          Penelitian    tersebut menghubungkan  HPA-axis  dan  sistem imunitas  dengan  jumlah  sampel      besar. Adanya      indikator  kortisol  dan  penanda inflamasi    yang    berhubungan    dalam analisis  pada  pria  dan  wanita  depresi. Peradangan  menjadi  stressor  utama  dari HPA-axis  dan  sebaliknya    ( Becking  et  al., 2015 ).
Pengaruh Sitokin Inflamasi pada Otak
Gambar 5. Pengaruh   Sitokin   inflamasi pada Otak
Ket. Gambar: penelitian neuroimaging pada    manusia    menunjukkan    sitokin inflamasi mengubah  fungsi  subkortikal  dan sirkuit  kortikal  menyebabkan  konservasi  / penarikan (basal ganglia) dan hypervigilence      (dorsal  anterior  cingulate cortex  -  DACC).  Integrasi  respon    perilaku dan    imunitas    pada    penyakit  menular  dan
trauma fisik, aktivasi tersebut berkontribusi terhadap  perkembangan  gangguan  depresi dan kecemasan.
Secara  fisiologis,  sitokin  berperan dalam neuroplastisitas neurogenesis, sinaptik  dan  renovasi,  potensiasi  jangka panjang, pembelajaran dan memori.
Aktivasi sitokin termasuk  TNF  dan  IFN-ϒ berperan    dalam  respon  molekul  dan antidepresan.  Ada  2  jalur  sitokin  dapat mempengaruhi  sintesis  neurotransmitter monoamine.  Pertama,  sitokin  dan  jalur sinyal dapat mengaktifkan enzim, indoleamin  2,3  dioksigenase  (IDO).  IDO mengkonversi Triptofan, asam amino utama serotonin,  dalam  kynurenine,  sehingga menurunkan  kadar  serotonin  di  otak. Aktivasi  IDO  di  otak  berperan  penting dalam  pengembangan  perilaku  depresif seperti pada percobaan tikus dalam endotoksin  dan  infeksi  mycobacterium, Bacille  Calmette-Guerin (BCG).
Pada manusia, peningkatan kynurenine  dan    penurunan    triptofan berhubungan    dengan  keparahan    gejala depresi   pada  pasien  yang diberikan  IFN- alpha  pada  kanker  atau  penyakit  menular. kynurenine      diubah      menjadi      asam kynurenic   (KYNA)   di   astrosit   dan   asam quinoltersebutc  (Quin)  di  mikroglia,  dan pasien  yang  diobati  dengan  IFN-alpha terjadi peningkatan KYNA dan Quin di CSF, menunjukkan kynurenine dapat berinteraksi dengan      otak  dan  dikonversi  ke  metabolit neuroactive  ( Warner-Schmidt  et  al.,  2011 ; Yirmiya & Goshen, 2011 ).
Tahap      pertama      reaksi      sitokin dalam tubuh,    pasien    mengalami    perilaku sakit, ditandai    dengan    gejala    demam, malaise,  anoreksia,    nyeri,    dan    kelelahan.
Pada  tahap akhir dari pengobatan,   sepertiga dari  pasien  mengalami  perubahan  dalam suasana hati yang merupakan ciri khas dari depresi, termasuk kesedihan, ketidakmampuan  untuk  merasa,  perasaan depresi,  dan  bunuh  diri.  Timbulnya  gejala depresi  tergantung  pada  sitokin  dan pengobatan      modalitas      misalnya,      dosis dan  waktu  ( Zhu  et  al.,  2010 ).  Sitokin disintesis  oleh  sel-sel  kekebalan  dalam darah, jaringan perifer dan oleh sel-sel glial dalam        sistem        saraf        pusat        (SSP). Penghalang  darah-otak  (BBB)  permeabel untuk  sitokin  dan  sel-sel  imunitas,  saraf aferen,  misalnya  saraf  vagus,  memediasi komunikasi  antara  proses  inflamasi  perifer dan  SSP. Sitokin  seperti  IL-1ß,  TNF-α  dan IFN-γ  mempengaruhi  patofisiologi  depresi dengan mengaktifkan monoamine reuptake, merangsang hipotalamus- hipofisis- adrenocortical  (HPA)  axis  dan  penurunan produksi            serotonin            karena meningkatnya          aktivitas          indolamine- 2,3- dioksigenase (IDO).
Beberapa  antidepresan  yang  efektif seperti amitriptyline dan mirtazapine terbukti meningkatkan      produksi      sitokin.
Ketika menerapkan terapi
imunomodulator,
obat tersebut meningkatkan   risiko   efek   samping seperti infeksi dan koagulasi.

## Mekanisme Sitokin pada Depresi

## Gambar 6. Aktivasi sistem imun
Ket  gambar  :  Aktivasi  sistem  imun bawaan dipicu sitokin imunoterapi, stressor psikososial,  peradangan  kronis,  sehingga terjadi  kelebihan    produksi    sitokin proinflamasi.  Sitokin,  TNF-α  dan  IFN-γ, meningkatkan  aktivitas  enzim,  IDO,  yang mendegradasi triptofan sepanjang kynurenine    /  quinoltersebutc  jalur  asam metabolik, mengakibatkan penurunan triptofan  dan  peningkatan  kynurenine. bioavailabilitas  TRIPTOFAN    menurun menyebabkan  penurunan  neurotransmisi serotoninergic dan perasaan depresi disertai dengan perubahan sistem imun,    termasuk aktivasi    sistem  imun  bawaan,  lebih meningkatkan beban sitokin proinflamasi.
Bioavailabilitas Triptofan adalah faktor  penting  untuk  sintesis  serotonin. Kurangnya  Triptofan  yang  dihasilkan  oleh makanan,  berhubungan  dengan  triptofan yang  masuk  ke  dalam      otak  menjadi penyebab  peningkatan  gejala          depresi. Penurunan    triptofan    plasma  pada  pasien karena  sitokin  pro  inflamasi  mengaktivasi enzim indoleamin 2,3- dioksigenase  (IDO), yang    mendegradasi  triptofan      ke kynurenine      dan      asam      quinol  tersebut ( Dantzer, 2007 ; Miller et al., 2013 ).
IDO  terdapat  dalam  makrofag  dan monosit,  sel  endotel,  dan  sel-sel  glial  otak
yang          diaktifkan    oleh    sitokin proinflamasi,  seperti  TNF-α  dan  IFN-γ,  di perifer    dan    otak.  Penurunan  aktivasi bioavailabilitas  triptofan  untuk  sintesis serotonin dan pembentukan senyawa neuroactive,  seperti  kynurenine  dan  asam quinoltersebutc,  sebagai  antagonis  dan agonis reseptor glutamat. Gangguan sitokin proinflamasi dengan neurotransmisi serotoninergic  dapat  menjelaskan  beberapa tanda-tanda  tersebut,  seperti  impulsif  dan perasaan  depresi,  yang  berkembang  pada pasien  yang  rentan,  anhedonia,  kelelahan, dan  psikomotor  retardasi  diamati  pada pasien  yang  diobati  dengan  sitokin.  Gejala tersebut mencerminkan penurunan dopaminergik  neurotransmisi.      Hipotesis tersebut      didukung  oleh              penelitian neuroimaging yang menunjukkan perubahan    dalam    aktivitas  ganglia  basal selama terapi sitokin.
Mekanisme    efek    sitokin    pada suasana  hati,  Aktivasi  sistem  imun  bawaan dipicu  oleh  sitokin    imunoterapi    atau stressor    psikososial  (melalui  reseptor β2adrenergic)  sehingga  terjadi  kelebihan produksi     sitokin     proinflamasi. Kondisi yang sama terjadi selama peradangan kronis. Sitokin, seperti TNF-α dan  IFN-γ, meningkatkan  aktivitas  enzim,  IDO,  yang
mendegradasi  triptofan pada    kynurenine / quinoltersebutc  jalur  asam  metabolik,  yang mengakibatkan  penurunan  triptofan  dan peningkatan  kynurenine.  bioavailabilitas Triptofan menurun menyebabkan penurunan neurotransmisi  serotoninergic  dan  perasaan depresi.      Depresi      itu      sendiri      dapat disertai  dengan  aktivasi  sistem  imun bawaan,  sehingga  terjadi    peningkatan sitokin  proinflamasi ( Dantzer, 2007 ; Miller et al., 2013 ; Zhu et al., 2010 ).

## DAFTAR PUSTAKA
Anisman,  H.,  Merali,  Z.,  &  Hayley,  S.  (2008). Neurotransmitter,  peptide  and  cytokine processes in relation to depressive disorder: comorbidity between depresi and neurodegenerative disorders. Prog Neurobiol, 85(1), 1-74. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2008.0 1.004 Baune,  B.  (2009).  Conceptual  challenges  of  a tentative  model  of  stress-induced  depresi.
PLoS One, 4(1), e4266. https://doi.org/10.1371/journal.pone.00042
66
Becking,  K.,  Spijker,  A.  T.,  Hoencamp,  E., Penninx,  B.  W.,  Schoevers,  R.  A.,  & Boschloo,  L.  (2015).  Disturbances  in Hypothalamic-Pituitary-Adrenal  Axis  and Immunological  Activity  Differentiating between  Unipolar  and  Bipolar  Depressive Episodes.  PLoS  One,  10(7),  e0133898. https://doi.org/10.1371/journal.pone.01338 98 Capuron, L., & Miller, A. H. (2004). Cytokines and psychopathology: lessons from interferon-alpha.  Biol  Psychiatry,  56(11), 819-824.
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2004.02. 009 Capuron,  L.,  Pagnoni,  G.,  Drake,  D.  F., Woolwine,  B.  J.,  Spivey,  J.  R.,  Crowe,  R. J., . . . Miller, A. H. (2012). Dopaminergic mechanisms  of  reduced  basal  ganglia responses  to  hedonic  reward  during interferon  alfa  admtersebutstration.  Arch Gen Psychiatry, 69(10), 1044-1053.
https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.
2011.2094
Dantzer,  R.,  O'Connor,  J.  C.,  Freund,  G.  G., Johnson,  R.  W.,  &  Kelley,  K.  W.  (2008). From inflammation to sickness and depresi: when  the  immune  system  subjugates  the
brain.  Nat  Rev  Neurosci,  9(1),  46-56. https://doi.org/10.1038/nrn2297
Dowlati, Y., Herrmann, N., Swardfager, W., Liu, H., Sham, L., Reim, E. K., & Lanctot, K. L. (2010).  A  meta-analysis  of  cytokines  in major depresi. Biol Psychiatry, 67(5), 446- 457.
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2009.09.

## 033
D'Mello,  C.,  Le,  T.,  &  Swain,  M.  G.  (2009). Cerebral  microglia  recruit  monocytes  into the  brain  in  response  to  tumor  necrosis factoralpha  signaling  during  peripheral organ  inflammation.  J  Neurosci,  29(7), 2089-2102.
https://doi.org/10.1523/jneurosci.3567- 08.2009
Dantzer,  R.  (2007).  Psychoneuroimmunology* A2  -  Fink,  George  Encyclopedia  of  Stress (Second Edition) (pp. 284-287). New York: Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-012373947- 6.00318-4 Dantzer,  R.,  &  Kelley,  K.  W.  (2007).  Twenty years  of  research  on  cytokine-induced sickness  behavior.  Brain  Behav  Immun, 21(2),
153-160. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2006.09.006
de Kloet, E. R., Derijk, R. H., & Meijer, O. C.
(2007).  Therapy  Insight:  is  there  an imbalanced  response  of  mineralocorticoid and glucocorticoid receptors in depresi? Nat Clin  Pract  Endocrinol  Metab,  3(2),  168- 179.
https://doi.org/10.1038/ncpendmet0403 Duggal,  N.  A.,  Upton,  J.,  Phillips,  A.  C., Hampson, P., & Lord, J. M. (2015). NK cell immunesenescence is increased by psychological  but  not  physical  stress  in older adults associated with raised cortisol and  reduced  perforin  expression.  Age (Dordr), 37(1), 9748.
https://doi.org/10.1007/s11357-015-9748-2
Ferrari,  A.  J.,  Charlson,  F.  J.,  Norman,  R.  E., Patten,  S.  B.,  Freedman,  G.,  Murray,  C. J., . . . Whiteford, H. A. (2013). Burden of depressive  disorders  by  country,  sex,  age, and year: findings from the global burden of disease  study  2010.  PLoS  Med,  10(11), e1001547.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001 54
Hayley,  S.,  Poulter,  M.  O.,  Merali,  Z.,  & Anisman,  H.  (2005).  The  pathogenesis  of cltersebutcal depresi: stressor- and
cytokine- induced alterations of neuroplasticity. Neuroscience, 135(3), 659- 678. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.200

## 5.03.051
Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H.,  &  Nemeroff,  C.  B.  (2008).  The  link between  childhood  trauma  and  depresi: insights  from  HPA  axis  penelitianes  in humans. Psychoneuroendocrinology, 33(6), 693-710. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2008.03 .008
Ida, M., Ida, I., Wada, N., Sohmiya, M., Tazawa, M., & Shirakura, K. (2013). A clinical study of  the  efficacy  of  a  single  session  of individual exercise for depressive patients, assessed  by  the  change  in  saliva  free cortisol level. Biopsychosoc Med, 7(1), 18. https://doi.org/10.1186/1751-0759-7-18 Irwin, M. R., & Miller, A. H. (2007). Depressive disorders  and  immunity:  20  years  of progress  and  discovery.  Brain  Behav
Immun, 21(4), 374-383. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2007.01.01
Ising, M., Kunzel, H. E., Binder, E. B., Nickel, T., Modell, S., & Holsboer, F. (2005). The combined  dexamethasone/CRH  test  as  a potential surrogate marker in depresi. Prog Neuropsychopharmacol  Biol  Psychiatry, 29(6),
1085-1093. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2005.03.01 4 Keller,  M.  C.,  Neale,  M.  C.,  &  Kendler,  K.  S.
(2007). Association of different adverse life events  with  distinct  patterns  of  depressive symptoms.  Am  J  Psychiatry,  164(10),
1521-1529; quiz 1622. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2007.0609 1564 Kleiner,  G.,  Marcuzzi,  A.,  Zanin,  V.,  Monasta,
L.,  &  Zauli,  G.  (2013).  Cytokine  levels  in the  serum  of  healthy  subjects.  Mediators Inflamm, 2013, 434010. https://doi.org/10.1155/2013/434010
Kondziella,  D.,  Alvestad,  S.,  Vaaler,  A.,  &
Sonnewald, U. (2007). Which cltersebutcal and  experimental  data  link  temporal  lobe epilepsy  with  depresi?  J  Neurochem, 103(6),
2136-2152. https://doi.org/10.1111/j.1471- 4159.2007.04926.x
Kunugi, H., Hori, H., Adachi, N., & Numakawa, T. (2010). Interface between hypothalamic- pituitary-adrenal  axis  and  brain-derived
neurotrophic  factor  in  depresi.  Psychiatry Clin
Neurosci, 64(5), 447-459. https://doi.org/10.1111/j.1440-
1819.2010.02135.x
Loftis,  J.  M.,  Huckans,  M.,  &  Morasco,  B.  J. (2010).  Neuroimmune  mechanisms  of cytokine-induced  depresi:  current  theories and  novel  treatment  strategies.  Neurobiol Dis, 37(3), 519-533. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.11.015
Maletic,  V.,  Robinson,  M.,  Oakes,  T.,  Iyengar,
S.,  Ball,  S.  G.,  &  Russell,  J.  (2007). Neurobiology of depresi: an integrated view of  key  findings.  Int  J  Clin  Pract,  61(12), 2030-2040. https://doi.org/10.1111/j.1742- 1241.2007.01602.x
Moica, T., Grecu, I. G., Moica, S., Grecu, M. G.,
&  Buicu,  G.  E.  (2016).  Cortisol  and Hippocampal  Volume  as  Predictors  of
Active  Suicidal  Behavior  in  Major Depressive  Disorder:  Case  Report.  Balkan Med J, 33(6), 706-708. https://doi.org/10.5152/balkanmedj.2016.1 50842 Miller,  A.  H.,  Haroon,  E.,  Raison,  C.  L.,  &
Felger, J. C. (2013). Cytokine targets in the brain:  impact  on  neurotransmitters  and neurocircuits. Depress Anxiety, 30(4), 297- 306. https://doi.org/10.1002/da.22084
Miller,  A.  H.,  Maletic,  V.,  &  Raison,  C.  L. (2009).  Inflammation  and  its  discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of  major  depresi.  Biol  Psychiatry,  65(9),
732-741.
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2008.11. 029
Neumeister,  A.,  Wood,  S.,  Bonne,  O.,  Nugent, A. C., Luckenbaugh, D. A., Young, T., . . . Drevets, W. C. (2005). Reduced hippocampal  volume  in  unmedicated, remitted patients with major depresi versus control  subjects.  Biol  Psychiatry,  57(8), 935-937.
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2005.01. 016
Pariante,  C.  M.  (2009).  Risk  factors  for development  of  depresi  and  psychosis. Glucocorticoid  receptors  and  pituitary implications for treatment with antidepressant and glucocorticoids. Ann N
Y Acad Sci, 1179, 144-152.
https://doi.org/10.1111/j.1749- 6632.2009.04978.x
Pariante, C. M., & Lightman, S. L. (2008). The HPA  axis  in  major  depresi:  classical
theories  and  new  developments.  Trends Neurosci, 31(9), 464-468. https://doi.org/10.1016/j.tins.2008.06.006
Pariante,  C.  M.,  &  Miller,  A.  H.  (2001).
Glucocorticoid  receptors  in  major  depresi: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry, 49(5), 391-404. Pineda, E., Shin, D., Sankar, R., & Mazarati, A. M.  (2010).  Comorbidity  between  epilepsy and depresi: experimental evidence for the involvement
of
serotonergic, glucocorticoid,  and  neuroinflammatory mechanisms.  Epilepsia,  51  Suppl  3,  110-
114. https://doi.org/10.1111/j.1528- 1167.2010.02623.x
Quan,  N.,  &  Banks,  W.  A.  (2007).  Brain- immune  communication  pathways.  Brain
Behav Immun, 21(6), 727-735. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2007.05.005
Raison,  C.  L.,  Capuron,  L.,  &  Miller,  A.  H.
(2006). Cytokines sing the blues: inflammation  and  the  pathogenesis  of depresi.  Trends  Immunol,  27(1),  24-31.
https://doi.org/10.1016/j.it.2005.11.006
Raison, C. L., & Miller, A. H. (2011). Is depresi an inflammatory disorder? Curr Psychiatry Rep, 13(6), 467-475. https://doi.org/10.1007/s11920-011-0232-0
Shelton,  R.  C.,  Claiborne,  J.,  Sidoryk-
Wegrzynowicz,  M.,  Reddy,  R.,  Aschner, M.,  Lewis,  D.  A.,  &  Mirnics,  K.  (2011). Altered  expression  of  genes  involved  in inflammation  and  apoptosis  in  frontal cortex  in  major  depresi.  Mol  Psychiatry, 16(7),
751-762. https://doi.org/10.1038/mp.2010.52
Spijker,  A.  T.,  &  van  Rossum,  E.  F.  (2012).
Glucocorticoid sensitivity in mood disorders. Neuroendocrinology, 95(3), 179-
186. https://doi.org/10.1159/000329846
Wieseler-Frank, J., Maier, S. F., & Watkins, L.
R. (2005).
Immune-to-brain
communication  dynamically  modulates pain:    physiological  and  pathological consequences. Brain Behav Immun, 19(2), 104-111.
Ventura-Junca,  R.,  Symon,  A.,  Lopez,  P., Fiedler,  J.  L.,  Rojas,  G.,  Heskia,  C.,  .  .  . Herrera, L. (2014). Relationship of cortisol levels  and  genetic  polymorphisms  to antidepressant  response  to  placebo  and fluoxetine in patients with major depressive disorder:  a  prospective  study.  BMC
Psychiatry,
14, 220.
https://doi.org/10.1186/s12888-014-0220-0
Walker,  E.  R.,  McGee,  R.  E.,  &  Druss,  B.  G.
(2015).  Mortality  in  mental  disorders  and global  disease  burden  implications:  a systematic  review  and  meta-analysis. JAMA Psychiatry, 72(4), 334-341. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.201 4.2502 Warner-Schmidt, J. L., Vanover, K. E., Chen, E.
Y., Marshall, J. J., & Greengard, P. (2011). Antidepressant effects of selective serotonin  reuptake  inhibitors  (SSRIs)  are attenuated  by  antiinflammatory  drugs  in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA, 108(22),
9262-9267. https://doi.org/10.1073/pnas.1104836108
Yirmiya,  R.,  &  Goshen,  I.  (2011).  Immune modulation  of  learning,  memory,  neural plasticity  and  neurogenesis.  Brain  Behav Immun, 25(2), 181-213. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2010.10.015 Yirmiya, R., Pollak, Y., Morag, M., Reichenberg, A., Barak, O., Avitsur, R., . . . Pollmacher,  T.  (2000).  Illness,  cytokines, and  depression.  Ann  N  Y  Acad  Sci,  917, 478-487. https://doi.org/10.1111/j.1749- 6632.2000.tb05412.x
Zhu, C. B., Lindler, K. M., Owens, A. W., Daws, L.  C.,  Blakely,  R.  D.,  &  Hewlett,  W.  A. (2010). Interleukin-1 receptor activation by systemic lipopolysaccharide induces behavioral  despair  linked  to  MAPK regulation  of  CNS  serotonin  transporters. Neuropsychopharmacology,  35(13),  2510- 2520. https://doi.org/10.1038/npp.2010.116
Zobel, A., Wellmer, J., Schulze-Rauschenbach,
S.,  Pfeiffer,  U.,  Schnell,  S.,  Elger,  C.,  & Maier, W. (2004). Impairment of inhibitory control  of  the  hypothalamic  pituitary adrenocortical system in epilepsy. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 254(5), 303-311. https://doi.org/10.1007/s00406-004-0499-9
Zunszain,  P.  A.,  Anacker,  C.,  Cattaneo,  A., Carvalho, L. A., & Pariante, C. M. (2011). Glucocorticoids,  cytokines  and  brain abnormalities in depression. Prog Neuropsychopharmacol  Biol  Psychiatry, 35(3), 722-729. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2010.04.01 1
Zunszain, P. A., Hepgul, N., & Pariante, C. M. (2013). Inflammation and depression. Curr Top  Behav  Neurosci,  14,  135-151. https://doi.org/10.1007/7854_2012_211

## INFORMASI TAMBAHAN

## Lisensi
Hakcipta  ©  Rosyanti  dkk.  Artikel  akses  terbuka  ini  dapat  disebarkan  seluas-luasnya  sesuai  aturan Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License dengan catatan tetap menyebutkan penulis dan penerbit sebagaimana mestinya.

## Catatan Penerbit
Polekkes  Kemenkes  Kendari  menyatakan  tetap  netral  sehubungan  dengan  klaim  dari  perspektif  atau buah pikiran yang diterbitkan dan dari afiliasi institusional manapun.
DOI
https://doi.org/10.36990/hijp.v9i2.104