## PENGEMBANGAN FILM TRANSDERMAL DILTIAZEM HCl TIPE MATRIKS DENGAN KOMBINASI POLIMER POLIVINIL ALKOHOL DAN ETIL SELULOSA SERTA PENINGKAT PENETRASI PEG 400
Yulias Ninik Windriyati 1) , Aenul Sholikhah 1) , Fauziah Muliawati 1)
1) Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim

## INTISARI
Diltiazem HCl merupakan antihipertensi golongan antagonis kalsium yang digunakan secara luas  untuk  mengatasi  angina  pectoris  dan  hipertensi.  Setelah  pemberian  oral,  bioavailabilitasnya hanya  40%  karena  mengalami  metabolisme  ekstensif  di  hati  dan  waktu  paruhnya  3-4  jam, sehingga  frekuensi  pemberiannya  lebih  sering.  Diperlukan  upaya  untuk  meningkatkan bioavailabilitas  dan  kepatuhan  pasien  menggunakan  obat  ini  melalui  sediaan  transdermal. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  karakteristik  fisikokimia  dan  permeasi  diltiazem  HCl dari film matriks transdermal dengan kombinasi polimer polivinil alkohol (PVA) dan etil selulosa (EC) serta peningkat penetrasi PEG 400.
Telah dibuat 6 formula film transdermal diltiazem HCl dengan kombinasi polimer PVA dan EC (7:3 dan 5:5) serta 15%, 20% dan 25% PEG 400. Film transdermal yang diperoleh dievaluasi terhadap  karakter  fisikokimia  berupa  keragaman  bobot,  ketebalan,  ketahanan  terhadap  pelipatan dan  penyerapan  lembab  serta  kandungan  zat  aktif.  Studi  permeasi  in  vitro  film  transdermal dilakukan  menggunakan  membran  semipermeabel  komersial.  Evaluasi  kristal  hasil  interaksi  obat dan eksipien dilakukan dengan teknik difraksi sinar X.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  semua  formula  tidak  menunjukkan  perbedaan signifikan  pada  karakter  fisikokimia  film  transdermal.  Hasil  uji  permeasi  in  vitro  menunjukkan peningkatan  nilai  fluks  seiring  peningkatan  kadar  PEG  400  sebagai  peningkat  penetrasi.  Terjadi penurunan kristalinitas diltiazem HCl dalam film transdermal dengan peningkatan kadar PVA. Kata kunci: Diltiazem HCl, PEG 400, PVA, film transdermal, permeasi

## ABSTRACT
Diltiazem  hydrochloride  (diltiazem  HCl),  a  calcium  channel  blocker  is  widely  used  in  the management of angina pectoris and hypertension. Because of its short biological half-life (3.5 h) and low oral bioavailability (40%) due to extensive hepatic metabolism leading to high frequency drug  dosing.  Therefore,  diltiazem  HCl  is  a  suitable  drug  for  transdermal  formulation  to  improve bioavailability  of  the  drug,  patient’s  convenience  and  compliance  due  to  less  frequent administration. The objective was to characterized the physicochemical properties and permeation of matrix film transdermal diltiazem HCl that prepared with polymers (PVA & EC) and PEG 400 as penetration enhancer.
In this study, six formulation were prepared in different ratio of film forming polymers (5:5 &  7:3),    and  15%,  20%,  25%  of  PEG  400.  Developed  transdermal  film  were  characterized  for weight  uniformity,  thickness,  folding  endurance,  moisture  uptake,  drug  content  and  in  vitro permeation  study  using  commercial  semi  permeable  membrane.  The  crystall  of  drug  excipient interaction  were evaluated using X-ray diffraction technique.
All the  formulations  were  found to be suitable  for formulating in terms of physicochemical characteristics  and  there  was  no  significant  differences.  The  in  vitro  skin  permeation  profiles showed  increased  flux  values  with  increase    of  PEG  400  as  penetration  enhancer.  The  X-ray diffraction studies revealed that the crystallinity of the drug decreased as the proporsion of PVA in the film increased.
Keywords : diltiazem HCl, PEG 400, PVA, patch transdermal, permeation

## PENDAHULUAN
Sistem  penghantaran  obat  transdermal memfasilitasi lewatnya sejumlah obat melalui kulit  dan  masuk  ke  dalam  sirkulasi  sistemik dengan  kecepatan  terkontrol  (Chien,  1991). Kelebihan sistem  ini antara lain  menghindari metabolisme  pertama  di  hepar,  menghindari masalah absorpsi obat di gastrointestinal yang disebabkan  oleh  pH,  aktivitas  enzim,  dan incompatibilitas gastrointestinal lainnya,  obat yang  memiliki  waktu  paruh  pendek  dapat diperpanjang  pelepasannya  melalui  reservoir obat,  terapi  obat  dapat  dihentikan  secara cepat  dengan  penghapusan  aplikasi  dari permukaan  kulit  (Yadav,  2012).  Bahan  obat yang  dapat  diformulasikan  dalam  bentuk sediaan  transdermal  diantaranya  memiliki bobot  molekul  kurang  dari  500  dalton, bioavailabilitas  yang  rendah  serta  waktu paruh pendek (Dhiman dkk., 2011).
Diltiazem HCl adalah antagonis kalsium yang secara luas
digunakan untuk
menstabilkan angina pectoris, mengendalikan hipertensi sistemik, dan penyakit kardiovaskular lainnya dengan minimum efek samping. Diltiazem HCl mengalami metabolisme  lintas  pertama  di  hepar  cukup ekstensif  oleh  CYP3A4  setelah  pemberian oral,  dan  bioavailabilitas  absolutnya  hanya 40%  dengan  variasi  individual  yang  sangat besar  (Moffat  dkk.,  2005).  Bobot  molekul diltiazem  HCl  450,98  (Depkes  RI,  1995), koefisien partisinya optimum (2,79), dan t1/2 eliminasinya 3-5 jam (Sweetman, 2009).  Hal inilah  yang  menjadikan  diltiazem  HCl sebagai  kandidat  untuk  dibuat  transdermal sehingga  dapat  menghindari  metabolisme lintas  pertama  di  hepar  dan  memungkinkan ketersediaan  hayati  obat  yang  mencapai reseptor  lebih  banyak  dibandingkan  dengan obat yang diberikan secara oral.
Formulasi  film  transdermal  diltiazem HCl  dengan  polimer  etil  selulosa  (EC)  dan polivinil  pirolidon  (PVP)  pada  rasio  8:2 memiliki profil farmakokinetika dan
farmakodinamika yang baik (Rao dan Diwan, 1998).  Penelitian  lain  menyebutkan  bahwa kombinasi  polimer  hidroksi  propel  metal selulosa (HPMC)  dan EC pada perbandingan 8:2  memiliki  karakteristik  fisik  dan  profil pelepasan diltiazem HCl yang baik (Limpongsa  dan  Umprayn,  2008).  Sediaan film  transdermal  diltiazem  HCl  dengan polimer polivinil alkohol (PVA) memberikan profil  pelepasan  obat  secara in  vitro dan permeasi kulit secara ex vivo yang baik (Patel dkk., 2010).
Beberapa  penelitian  tersebut  di  atas menunjukkan  bahwa  kombinasi  polimer hidrofilik  dan  lipofilik  dapat  mempengaruhi karakteristik fisikokimia dan permeasi sediaan  film  transdermal.  Penelitian  ini dilakukan  untuk  mengevaluasi  karakteristik film  transdermal  diltiazem  HCl  dengan kombinasi  polimer  PVA  dan  EC  dengan beberapa  variasi  kadar  peningkat  penetrasi PEG 400.

## METODE PENELITIAN Bahan
Bahan-bahan  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  (kecuali  dinyatakan  lain) mempunyai  kualitas  farmasi  yaitu  serbuk diltiazem  HCl  (Aopharm,  China),  PEG  400, PVA,  EC,  propilen  glikol,  etanol,  NaCl, NaOH, KH 2 PO 4 (E.Merck), aquadest. Alat Sel difusi Franz, membran semipermeabel 0,45 µm (Sartorius), spektrofotometer  UV  (Shimadzu  uv-vis), neraca  analitik  (OHAUS  AR  3130),  pipet mikro  1-1000  μL  (Socorex),  pH  meter (Hanna Inst), alat gelas, X-Ray Diffractometer (Shimadzu XRD-7000). Pembuatan film transdermal diltiazem
HCl
Film  transdermal  diltiazem  HCl  dibuat dengan  metode solvent  casting dengan formula sebagai berikut:
Tabel I. Komposisi formula film transdermal diltiazem HCl
Bahan F1 F2 F3 F4 F5 F6 Diltiazem HCl (mg) 25 25 25 25 25 25 PVA (mg) 50 50 50 70 70 70 EC (mg) 50 50 50 30 30 30 PEG 400 (ml) 15 20 25 15 20 25 Propilenglikol (ml) 25 20 15 25 20 15 Etanol 70% (ml) 5 5 5 5 5 5
Sejumlah  diltiazem  HCl  dilarutkan dalam  akuades.  Polimer  yang  digunakan didispersikan dalam akuades dengan bantuan pengaduk  magnetik,  dan  dicampur  dengan bahan  lainnya,  didiamkan  pada  suhu  ruang untuk  menghilangkan  gelembung  udara, kemudian  dituang  ke  dalam  wadah  tahan panas  dan  dikeringkan  pada  50 o C  dalam oven  hingga  film  fleksibel  terbentuk.  Film dikeluarkan  dari  wadah  dengan  hati-hati. Dosis  dari  tiap  unit  film  diatur  dengan memotong  film  menjadi  berukuran  tertentu sehingga  tiap  film  mengandung  25  mg diltiazem  HCl,  kemudian  film  ini  dikemas dalam  aluminium  foil  dan  disimpan  dalam desikator  pada  suhu  ruang  hingga  berbagai pengujian dilakukan.
Uji keragaman bobot dan ketebalan film Untuk evaluasi bobot dan tebal film, 10 lembar  film  dari  setiap  hasil  formulasi diambil  dan  ditimbang  satu  per  satu  dengan timbangan analitik serta diukur ketebalannya pada  titik  lokasi  berbeda  (di  tengah  dan  di tepi  film)  dengan  mikrometer  sekrup.  Nilai rata-rata dan standar deviasi bobot dan tebal film dihitung.

## Persentase absorpsi lembab
Persentase  absorpsi  lembab  adalah  uji yang dilakukan untuk mengetahui kestabilan fisik  film  transdermal  pada  kondisi  dengan kelembaban  tinggi.  Persentase  absorpsi lembab  dihitung  dari  kenaikan  bobot  film yang  dikondisikan  dalam  desikator  berisi larutan  jenuh  natrium  klorida  (RH  70%) selama tiga hari.

## Uji ketahanan terhadap pelipatan
Ketahanan  pelipatan  film  ditentukan dengan pengulangan pelipatan  film dari tiap formulasi pada lokasi yang sama hingga film tersebut  sobek.  Jumlah  pelipatan  film  dapat dilipat  pada  tempat  yang  sama  tanpa mengalami sobek merupakan nilai ketahanan pelipatan.

## Penetapan kandungan obat dalam film
Satu  lembar  sediaan  film  transdermal diltiazem  HCl  dilarutkan  dengan  dapar fosfat  pH  7,4  dalam  labu  ukur  250,0  ml.
Jumlah  diltiazem  HCl  yang  terkandung dalam film ditentukan dengan
spektrofotometri pada λ maks 236 nm. Rata- rata  kandungan  obat  dari  tiga  lembar  film dihitung.
Uji permeasi kulit secara in vitro Uji permeasi secara in vitro menggunakan  alat Franz  diffusion  cell
dengan  membran  kulit  tiruan  berupa membran semipermeabel 0,45 µm komersial yang telah direndam dalam larutan isopropyl miristat  selama  30  menit.  Kompartemen aseptor berupa larutan NaCl 0,9% sedangkan kompartemen  aseptor  berupa  larutan  dapar fosfat  pH  7,4.  Suhu  dalam  kompartemen dipertahankan  32  ±  0,5 0 C.  Volume  sampel diambil  dari  kompartemen  aseptor  pada interval  waktu tertentu dan diganti sejumlah volume yang diambil dengan cairan medium yang baru. Sampel disaring dengan membran  filter  0,45  μm,  dan  dianalisis kadarnya  dengan  spektrofotometri  pada panjang  gelombang  236  nm  (Dhiman  dkk., 2011).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Film  transdermal  diltiazem  HCl  yang dibuat sebanyak 6 formula dengan kombinasi polimer  hidrofilik  dan hidrofobik untuk  mendapatkan  kemampuan  permeasi yang  baik  melewati  kulit.  Tiga  formula menggunakan  kombinasi  polimer  PVA  dan EC  5:5  dan  3  formula  dengan  perbandingan 7:3 berdasarkan hasil penelitian pendahuluan bahwa  pada  kombinasi  7:3  film  transdermal dapat  melepaskan  diltiazem  HCl  dan  terjadi permeasi melewati kulit (data tidak ditampilkan).  Bahan  peningkat  penetrasi yang  digunakan  PEG  400  berbagai  variasi kadar  untuk  kedua  kombinasi  polimer  PVA dan EC. Hasil uji karakteristik fisikokimia 6 formula  film  transdermal  tampak  pada  tabel II.
Tabel  II  menunjukkan  keragaman bobot film transdermal cukup seragam  yang ditunjukkan  dengan  simpangan  baku  relatif <  6%.  Hal  ini  sangat  dipengaruhi  oleh ketebalan  film,  yaitu  tebal  film  yang  relatif sama  akan  menghasilkan  bobot  film  yang sama  pula.  Hasil  uji  ketahanan  pelipatan menunjukkan  film  transdermal  diltiazem HCl dengan kombinasi polimer PVA dan EC cukup  kuat  dan  elastis  sehingga  matriks polimer  tetap  utuh  dan  diharapkan  dapat terus  melepaskan  obatnya  selama  jangka waktu pemakaian.
Kandungan diltiazem HCl setiap formula  memenuhi  ketentuan  Farmakope yaitu  antara  85%-115%,  meskipun  semua formula  hanya  menunjukkan  hasil  berkisar 85%. Hal ini dimungkinkan karena melebarnya  film  ke  dinding  cetakan  saat proses  pengeringan  seperti  tampak  pada
gambar  1.  Namun  demikian  diltiazem  HCl dapat  terdistribusi  homogen  pada  semua
formula  yang  ditunjukkan  dengan  data simpangan baku relatif yang rendah. Tabel II. Karakter fisikokimia film transdermal diltiazem HCl Karakter film F1 F2 F3 F4 F5 F6 Keragaman bobot (mg) 95,99±1,98 104,49±4,42 109,06±4,06 112,47±4,14 112,25±3,77 114,35±2,68 Ketebalan (mm) 0,023 0,023 0,023 0,023 0,023 0,023 Absorpsi lembab (%) 2,73±0,79 3,23 ± 0,77 6,40 ± 0,49 4,81 ± 0,78 2,65 ± 0,9 3,27 ± 0,55 Ketahanan pelipatan > 700 > 700 > 700 > 700 > 700 > 700 Kandungan obat (%) 88,52±3,8 86,45 ± 5,85 87,57 ± 0,57 92,50 ± 5,08 84,72 ± 4,70 86,27 ± 2,89

## Gambar 1. Film transdermal diltiazem HCl
Hasil uji absorpsi lembab film
transdermal  F1  hingga  F3  (kombinasi  PVA dan  EC  5:5)  menunjukkan  peningkatan sesuai  dengan  peningkatan  kadar  peningkat penetrasi  PEG  400.  Namun  hal  ini  tidak ditunjukkan  pada  kombinasi  PVA  dan  EC
7:3 (F4 - F6). Kemampuan film mengabsorpsi lembab menunjukkan kemampuannya  menahan  laju  penguapan dari  permukaan  kulit  sehingga  kulit  tetap lembab dan obat dapat berpenetrasi melewatinya.
Hasil  uji  permeasi  in  vitro  film transdermal  diltiazem  HCl  menggunakan membran sintetis selama 6 jam dapat dilihat pada gambar 2.
Gambar  2.  Hasil  uji  permeasi  film  transdermal  diltiazem  HCl  selama  6  jam (n=3)
Berdasarkan  profil  permeasi  di  atas, tampak  ada  peningkatan  jumlah  obat  yang
berpenetrasi  melewati  membran  seiring dengan  peningkatan  jumlah  PEG  400
0 10 20 30 40 50 1 2 3 4 5 6 P e rm e asi (%) Waktu (jam) F1 F2 F3 F4 F5 F6
sebagai  peningkat  penetrasi  yaitu  F1  hingga F3  (5:5)  dan  F4  hingga  F6  (7:3).  Hasil  ini menggambarkan efektivitas PEG 400
sebagai  peningkat  penetrasi.  Selain  itu  hasil pengujian  ini  juga  menunjukkan  kombinasi polimer  hidrofilik  yang  lebih  besar  (7:3) tidak  menghasilkan  jumlah  obat  yang berpenetrasi  lebih  banyak,  karena  tidak  ada perbedaan  yang  signifikan  dari  jumlah  obat yang  berpenetrasi  pada  kedua  komposisi sistem  matriks  dengan  jumlah  peningkat penetrasi yang sama. Nilai Fluks dari masing-masing formula  dengan  jumlah  peningkat  penetrasi yang  sama  menunjukkan  perbedaan  yang signifikan  sebagaimana  tampak  dalam  tabel
III.  Peningkatan  jumlah  PEG  400  sebagai peningkat penetrasi
menghasilkan peningkatan  Fluks  diltiazem  HCl.  Dengan demikian  peningkatan  jumlah  PEG  400 sebagai peningkat
penetrasi dapat meningkatkan jumlah obat yang berpenetrasi juga  mempengaruhi Fluksnya.

## Tabel III. Nilai Fluks diltiazem HCl dari film transdermal
Formula Fluks (mcg/cm 2 /jam) F1 234,85 ± 1,22 F2 195,52 ± 3,73 F3 262,75 ± 16,97 F4 212,87 ± 0,59 F5 269,18 ± 3,72 F6 299,51 ± 10,64
Gambar 3. Hasil uji difraksi sinar X diltiazem HCl murni, PVA, EC, serta film transdermal F3 dan F5
Hasil  pengujian  difraksi  sinar  X menunjukkan  terjadi  perubahan  kristalinitas dari  diltiazem  HCl,  yaitu  menjadi  amorf setelah  dibuat  film  transdermal  (F3  dan  F5) dibandingkan  dengan  diltiazem  murni.  Hal ini terjadi karena saat preparasi film tersebut ditambahkan PVA dan EC sehingga struktur kristal  diltiazem  HCl  berubah    menjadi amorf.  Film  transdermal  F5  tampak  lebih
amorf  dibanding  F3,  hal  ini  disebabkan komposisi PVA pada F5 lebih besar, berarti PVA  lebih  berperan  dalam  menurunkan kristalinitas diltiazem HCl. Perubahan kristalinitas  inilah  yang  membuat  diltiazem HCl  dapat  berpenetrasi  melewati  membran kulit buatan saat dilakukan uji permeasi.

## KESIMPULAN DAN SARAN
Kesimpulan 1. Penggunaan kombinasi polimer
PVA  dan  EC  (5:5  dan  &  7:3)  serta PEG 400 sebagai peningkat penetrasi  (15-25%)  dalam  film transdermal  diltiazem  HCl  dapat meningkatkan penetrasi obat melewati kulit 2. Terjadi penurunan kristalinitas diltiazem HCl menjadi amorf setelah  dibuat  film  transdermal dengan kombinasi PVA dan EC.
Saran
1. Perlu  dilakukan  evaluasi  in  vivo film transdermal diltiazem HCl.
2. Perlu  dilakukan  uji  stabilitas  film transdermal diltiazem HCl.

## DAFTAR PUSTAKA
Chien,  Y.W.,  1991, Novel  Drug  Delivery
Systems ,  Informa  Healthcare,  New York,  301.  Departemen  Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope  Indonesia, Edisi  IV , 107-
108, 187.
Dhiman, S., Singh, T., dan Rehni, A., 2011,
Transdermal Patch: A Recent
Approach  to  New  Drug  Delivery System, International  Journal  of Pharmacy and Pharmaceutical Science , 3, 26-34. Limpongsa,  E.  and  Umprayn,  K.,  2008, Preparation and Evaluation of Diltiazem  hydrochloride  Diffusion- Controlled Transdermal Drug Delivery System, AAPS PharmSciTech , Vol. 9 (2), 464-470.
Moffat, A. C., Osselton, M. D., dan Widdop, B.  (2005). Clarke’s analysis of drugs and poisons . London : The Pharmaceutical Press. Rao, P.R. and Diwan, P.V., 1998,
Formulation  and  In  vitro  Evaluation of  Polymeric  Film  of  Diltiazem
Hydrochloride  and  Indomethacin  for Transdermal  Administration, Drug Development and Industrial Pharmacy , 24 (4), 327-336. Sweetman,  S.C.,  (Ed),  2009, Martindale: The Complete Drug Reference , 36 th Ed, London Pharmaceutical Press. Yadav, V., 2012, Transdermal Drug Delivery System : Review, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research , 3(2), 376-382.