Efektivitas Suplementasi Vitamin E Terhadap Perbaikan Kadar Enzim Transaminase pada Pasien Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
Wella Angelia 1* , Diana Sunardi 2
Departemen Ilmu Gizi, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia 1,2
Email: wella.angelia@gmail.com 1* , diana_sunardi@yahoo.com 2 .

## ABSTRAK
Kata  Kunci: Vitamin  E; Alanine Transaminase ; Aspartate  Aminotransferase ; Non-Alcoholic  Fatty  Liver Disease; NAFLD. Peningkatan  stres  oksidatif  diketahui  berkontribusi  dalam progresivitas Non-alcoholic  fatty  liver  disease (NAFLD).
Oleh karena itu, agen antioksidan dibutuhkan untuk melawan efek  tersebut,  salah  satunya  yaitu  vitamin  E. Efektivitas vitamin  E  dalam  memperbaiki  kelainan  histologis  dan biokimia,  termasuk Alanine  Transaminase (ALT)  dan Aspartate  Aminotransferase (AST),  pada  pasien  NAFLD telah banyak diteliti, namun hasilnya masih belum konklusif.
Tujuan  dari  studi  ini  adalah  untuk  mengetahui  manfaat suplementasi  vitamin  E  pada  pasien  NAFLD,  khususnya terhadap  kadar  ALT  dan  AST. Pencarian  literatur  melalui Pubmed®, Embase®, Cochrane® dan Scopus®. Istilah Mesh dan  judul/abstrak  disaring  berdasarkan  kriteria  inklusi  dan eksklusi.  Artikel Randomized  Controlled  Trials (RCT)  dan Systematic Review/Meta-analysis (SR/MA) dari RCT dinilai dan  ditinjau  secara  kritis. Dua  dari  3  studi  SR/MA  serta  1 studi RCT menunjukkan efek signifikan vitamin E terhadap penurunan  kadar  ALT  dan  AST,  sementara  1  studi  SR/MA menunjukkan  hasil  yang  tidak  signifikan.  Seluruh  artikel SR/MA  memiliki  heterogenitas  yang  tinggi  karena memasukkan  studi  dengan  jumlah  subjek  yang  kecil  serta dosis  dan  durasi  intervensi  antar  studi  yang  bervariasi. Suplementasi vitamin E dapat memperbaiki kadar ALT dan AST pada pasien NAFLD. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menilai dosis efektif suplementasi vitamin E pada NAFLD.

## Coresponden Author: Wella Angelia
Email: wella.angelia@gmail.com Artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi

## Pendahuluan
Perlemakan  hati  non  alkoholik  ( non-alcoholic  fatty  liver  disease, NAFLD) merupakan penyakit hati kronis paling umum di dunia (Abdel-Maboud et al., 2020; Raza et al., 2021; Vadarlis et al., 2021). Prevalensi NAFLD di seluruh dunia berkisar antara 20–30%  (Abdel-Maboud  et  al.,  2020).  Di  Indonesia,  sekitar  30%  dari  total  populasi dewasa mengalami NAFLD. Pada tahun 2007 hingga 2017 ditemukan 406 kasus pasien dengan NAFLD di RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo (Sarwanti; Stephanie Ria, 2020).
Pemeriksaan  laboratorium  merupakan  salah  satu  komponen  penting  dan  sering digunakan  dalam  mendiagnosis  penyakit  hati,  termasuk  NAFLD.  Kadar Alanine Transaminase (ALT)  dan Aspartate  Aminotransferase (AST)  menjadi  penanda  yang paling  umum  digunakan  pada  kerusakan  hati.  Keduanya  merupakan  enzim  hati  yang terlibat  dalam  metabolisme  asam  amino  serta  homeostasis  energi.  Peningkatan  kedua enzim ini mengindikasikan adanya kerusakan hati, salah satunya pada NAFLD (Gallacher &  McPherson,  2018;  Himel,  2020;  McGill,  2016;  Sanyal  et  al.,  2015).  Selanjutnya, NAFLD  dapat  berkembang  menjadi non-alcoholic  steatohepatitis (NASH)  hingga menjadi sirosis dan mengakibatkan gagal hati yang akan meningkatkan risiko kematian (Ando & Jou, 2021; Chalasani et al., 2018; Jennison et al., 2019; Libman et al., 2019; Powell et al., 2021).
NAFLD dikaitkan dengan gangguan metabolisme yaitu obesitas, diabetes melitus tipe 2, dislipidemia dan hipertensi (Abdel-Maboud et al., 2020; Amanullah et al., 2019; Nagashimada  &  Ota,  2019).  Namun,  mekanisme  yang  mendasari  patogenesis  NAFLD masih belum jelas. Hipotesis yang paling sering digunakan hingga saat ini menyebutkan bahwa  resistensi  insulin  dan  stress  oksidatif  berperan  penting  dalam  perkembangan NAFLD (Amanullah et al., 2019; Nagashimada & Ota, 2019; Raza et al., 2021; Sarwanti; Stephanie Ria, 2020; Vadarlis et al., 2021). Terkait dengan peningkatan stres oksidatif yang berkontribusi dalam progresivitas NAFLD maka agen antioksidan dibutuhkan untuk melawan efek Reactive Oxygen Species (ROS) tersebut.
Penelitian  ini  memusatkan  perhatian  pada  pemberian  vitamin  E  sebagai  terapi untuk Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) dengan mengevaluasi efektivitasnya terhadap  kelainan  histologis  dan  biokimia,  termasuk  kadar  ALT  dan  AST.  Meskipun beberapa penelitian memberikan indikasi positif terhadap potensi terapi vitamin E pada NAFLD, adanya ketidakpastian dan perbedaan hasil dalam beberapa studi metaanalisis menunjukkan kebutuhan untuk  pemahaman yang lebih mendalam.  Gap dalam literatur terletak  pada  ketidaksepakatan  dosis  suplementasi  vitamin  E  yang  tepat  untuk  pasien NAFLD, dan oleh karena itu, penelitian ini menekankan perlunya studi RCT yang lebih besar  untuk  merinci  dan  menilai  dosis  efektif  suplementasi  vitamin  E  yang  dapat memberikan manfaat klinis yang signifikan pada pasien NAFLD. Kebaharuan penelitian ini terletak pada upaya mendekati kompleksitas penggunaan vitamin E dalam manajemen NAFLD dengan menyoroti ketidakpastian yang  masih ada dan mendorong pendekatan holistik  serta  pemahaman  yang  lebih  mendalam  melalui  metodologi  penelitian  yang canggih.  Fokus  pada  dosis  suplementasi  yang  tepat  menjadikan  penelitian  ini  sebagai kontributor potensial pada pemahaman ilmiah tentang peran vitamin E dalam manajemen NAFLD, memotivasi penelitian lanjutan untuk memberikan panduan praktis bagi praktisi kesehatan dalam pengelolaan pasien NAFLD secara efektif.
Vitamin  E  merupakan  salah  satu  antioksidan  yang  banyak  direkomendasikan untuk pasien NAFLD (Abdel-Maboud et al., 2020; Amanullah et al., 2019; El Hadi et al., 2018;  Larion  &  Khurana,  2018;  Raza  et  al.,  2021;  Vadarlis  et  al.,  2021).  Efektivitas vitamin E dalam memperbaiki kelainan histologis dan biokimia, termasuk ALT dan AST, pada pasien NAFLD telah banyak diteliti dalam berbagai  studi, namun  hasilnya masih belum konklusif. Beberapa uji klinis dan tinjauan sistematis menunjukkan adanya potensi
terapi  vitamin  E  pada  pasien  NAFLD,  sementara  pada  studi  metaanalisis  lain  tidak menunjukkan signifikansi statistik (Abdel-Maboud et al., 2020; Larion & Khurana, 2018; Raza  et  al.,  2021;  Vadarlis  et  al.,  2021).  Oleh  karena  itu,  studi  ini  bertujuan  untuk menganalisis  lebih  lanjut  mengenai  efektivitas  suplementasi  vitamin  E  pada  pasien dengan  NAFLD,  terutama  dalam  memperbaiki  kadar  enzim  transaminase,  berdasarkan berbagai literatur yang ada sehingga dapat membantu meningkatkan luaran klinis pasien tersebut.

## Metode Penelitian
Pencarian  literatur  melalui  Pubmed®,  Embase®,  Cochrane®  dan  Scopus® dilakukan  pada  tanggal  30  Desember  2021  dengan  strategi  pencarian  seperti  yang ditunjukkan pada tabel 1, kemudian dilakukan skrining duplikasi dan eligibilitas sesuai gambar 1. Kriteria  eligibilitas termasuk studi Randomized Controlled Trial (RCT) dan Systematic  Review/Meta-analysis (SR/MA) dari  RCT  pada  populasi  pasien  dewasa dengan diagnosis NAFLD yang mendapatkan suplementasi vitamin E dan dibandingkan dengan plasebo serta memiliki luaran hasil berupa kadar enzim transaminase (ALT dan AST). Selanjutnya, studi yang diambil adalah studi yang dipublikasikan dalam rentang waktu 2017 hingga 2021 dengan menggunakan bahasa inggris serta tersedia dalam bentuk teks  lengkap.  Studi  pada  hewan  tidak  dimasukkan  dalam  pencarian  ini.  Selanjutnya dilakukan  penilaian  kritis  dengan  menggunakan  metode  penilaian  dari Centre  for Evidence Based Medicine (CEBM) University of Oxford sesuai tipe studi yang didapat. Tabel 1. Strategi pencarian artikel Database Strategi Pencarian Hits Pubmed (("vitamin  e"[MeSH  Terms]  OR  "vitamin  e"[Title/Abstract]  OR "tocopherols"[MeSH  Terms]  OR  "Tocopherol"[Title/Abstract]  OR "alpha-Tocopherol"[MeSH Terms] OR "alpha- Tocopherol"[Title/Abstract]  OR  "beta-Tocopherol"[MeSH  Terms]  OR "beta-Tocopherol"[Title/Abstract] OR "gamma-Tocopherol"[MeSH Terms] OR "gamma-Tocopherol"[Title/Abstract] OR "Tocotrienols"[MeSH  Terms]  OR  "Tocotrienols"[Title/Abstract])  AND (((" Alanine Transaminase "[MeSH Terms] OR " Alanine Transaminase "[Title/Abstract] OR "alt"[Title/Abstract]) AND " Aspartate Aminotransferase s"[MeSH Terms]) OR " Aspartate Aminotransferase "[Title/Abstract] OR "ast"[Title/Abstract]) AND ("non alcoholic fatty liver disease"[MeSH Terms] OR "non alcoholic fatty liver disease"[Title/Abstract]  OR  "NAFLD"[Title/Abstract])  AND  (("meta analysis"[Publication Type] OR "randomized controlled trial"[Publication Type]  OR  "systematic  review"[Filter])  AND  "humans"[MeSH  Terms] AND  "english"[Language])  AND  (("meta  analysis"[Publication  Type]
OR  "randomized  controlled  trial"[Publication  Type]  OR  "systematic review"[Filter]) AND "humans"[MeSH Terms] AND "english"[Language])  AND  (("meta  analysis"[Publication  Type]  OR "randomized  controlled  trial"[Publication  Type]  OR  "systematic review"[Filter]) AND "humans"[MeSH Terms] AND "english"[Language]))  AND  ((y_5[Filter])  AND  (meta-analysis[Filter] 9
Database Strategi Pencarian Hits OR randomizedcontrolledtrial[Filter] OR systematicreview[Filter]) AND (humans[Filter]) AND (english[Filter])) Embase No Query #7 #6 AND 'human'/de #6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND ([systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim  OR  [randomized  controlled  trial]/lim)  AND  [english]/lim
AND [2017-2022]/py #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4 #4 'non alcoholic' AND fatty AND liver AND disease OR nonalcoholic OR nafld #3 aspartate AND aminotransferase OR ast #2 alanine AND transaminase OR alt #1 ('vitamin e'/exp OR 'vitamin e' OR (('vitamin'/exp OR vitamin) AND e)  OR  'tocopherol'/exp  OR  tocopherol  OR  'alpha  tocopherol'/exp  OR 'alpha  tocopherol'  OR  'beta  tocopherol'/exp  OR  'beta  tocopherol'  OR 'gamma tocopherol'/exp OR 'gamma tocopherol' OR 'tocotrienol'/exp OR tocotrienol)  AND  'vitamin e'/exp  OR  'vitamin  e'  OR (('vitamin'/exp  OR vitamin)  AND  e)  OR  'tocopherol'/exp  OR  tocopherol  OR  'alpha tocopherol'/exp OR 'alpha tocopherol' OR 'beta tocopherol'/exp OR 'beta tocopherol'  OR  'gamma  tocopherol'/exp  OR  'gamma  tocopherol'  OR 'tocotrienol'/exp OR tocotrienol 33 Cochrane ID Search  Hits #1 MeSH descriptor: [Vitamin E] explode all trees #2 ("vitamin-E"):ti,ab,kw
#3 ("tocopherol"):ti,ab,kw #4 ("alpha tocopherol"):ti,ab,kw #5 ("beta tocopherol"):ti,ab,kw
#6 ("gamma tocopherol"):ti,ab,kw
#7 ("tocotrienol"):ti,ab,kw
#8 MeSH descriptor: [ Alanine Transaminase ] explode all trees
#9 (" Alanine Transaminase "):ti,ab,kw
#10 MeSH  descriptor:  [ Aspartate  Aminotransferase s]  explode  all trees #11 (" Aspartate Aminotransferase "):ti,ab,kw #12 MeSH  descriptor:  [Non-alcoholic  Fatty  Liver  Disease]  explode all trees #13 ("non-alcoholic fatty liver disease"):ti,ab,kw
#14 (NAFLD):ti,ab,kw #15 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7
#16 #8 OR #9
#17 #10 OR #11
#18 #12 OR #13 OR #14 #19 #15  AND  #16  AND  #17  AND  #18  with  Cochrane  Library publication date Between Jan 2017 and Dec 2021 9 Scopus (TITLE-ABS-KEY (vitamin AND e) OR TITLE-ABS-KEY (tocopherol) OR  TITLE-ABS-KEY  (alpha-tocopherol)  OR  TITLE-ABS-KEY  (beta- 37
Database Strategi Pencarian Hits
tocopherol)  OR  TITLE-ABS-KEY  (gamma-tocopherol)  OR  TITLE-
ABS-KEY  (tocotrienol)  AND  TITLE-ABS-KEY  (alanine  AND transaminase)  OR  TITLE-ABS-KEY  (alt)  AND  TITLE-ABS-KEY (aspartate  AND  aminotransferase)  OR  TITLE-ABS-KEY  (ast)  AND TITLE-ABS-KEY  (non-alcoholic  AND  fatty  AND  liver  AND  disease) OR TITLE-ABS-KEY (nafld)) AND (LIMIT-TO (PUBYEAR , 2022) OR LIMIT-TO (PUBYEAR , 2021) OR LIMIT-TO (PUBYEAR , 2020) OR LIMIT-TO (PUBYEAR , 2019) OR LIMIT-TO (PUBYEAR , 2018) OR LIMIT-TO (PUBYEAR , 2017)) AND (LIMIT-TO (EXACTKEYWORD ,  "Human")  OR  LIMIT-TO  (EXACTKEYWORD  ,  "Humans")  OR LIMIT-TO (EXACTKEYWORD , "Randomized Controlled Trial") OR LIMIT-TO  (EXACTKEYWORD  ,  "Meta  Analysis")  OR  LIMIT-TO (EXACTKEYWORD , "Systematic Review"))
Gambar 1. Diagram strategi pencarian, skrining dan seleksi studi

## Hasil dan Pembahasan
Seperti yang terlihat pada Gambar 1, terdapat 4 studi yang memenuhi syarat, yang terdiri dari 3 studi systematic review/meta-analysis dan 1 studi RCT, kemudian dilakukan penilaian kritis menggunakan metode penilaian dari CEBM yang dirangkum dalam tabel 2.
Tabel 2. Penilaian kritis artikel berdasarkan CEBM Desain studi Jumlah pasien Rando misasi Kesamaan kelompok Blinding Perlakuan yang sama Intention to treat Penguku ran hasil Ketepatan Applic ability Hasil  Level of Evidence* (Pervez et al., 2020) RCT 71 + + + + + + + Iya A 2B (Amanullah et al., 2019) SR-MA of RCT 889 + - + + - B 1A (Abdel- Maboud et al., 2020) SR-MA of RCT 1317 + + + + - C 1A (Vadarlis et al., 2021) SR-MA of RCT 465 + - + + + D 1A
Legenda: + dinyatakan dengan jelas, - tidak dilakukan *Tingkat bukti berdasarkan Centre for Evidence Based Medicine (CEBM) University of Oxford SR: Systematic  review MA: Meta-analysis ,  RCT: Randomized  Controlled  Trials ,  MD: mean  difference ,  ALT: Alanine  Transaminase ,  AST:
Aspartate Aminotransferase s
A: Suplementasi tocotrienol secara signifikan menurunkan kadar ALT (MD −8.86 (95 % CI: −11.5, −6.2); p < 0.001) dan AST (MD −6.6 (−10.0, −3.08); p < 0.001)
B: Vitamin E tidak signifikan secara statistik dalam menurunkan kadar ALT (MD −1.96 (95% CI −9.24, 5.31; p=0.60)) dan AST (MD −11.39
(95% CI −37.15, 13.68; p=0.37))
C: Vitamin E secara signifikan dapat menurunkan kadar ALT (MD −20.700, 95% CI (−33.040, −8.360)) dan AST (MD −12.000, 95% CI (−19.452,
−4.548) setelah 6 bulan, (MD −18.600, 95% CI (−30.406, −6.794) dan (MD −18.660, 95% CI (−33.062, −4.258) setelah 18 bulan, serta (MD −26.152, 95% CI (−46.498, −5.805) dan (MD −27.327, 95% CI (−49.457, −5.197)) setelah 24 bulan D: Vitamin E secara signifikan menurunkan kadar ALT (MD −7.37, 95% CI (−10.11, −4.64); p < 0.00001) dan AST (MD −5.71, 95%CI (−9.49, −1.93); p = 0.003)
Studi  RCT  oleh  (Pervez  et  al.,  2020) pada  71  pasien  yang  direkrut  dari  pusat rujukan pemeriksaan USG di Institut Radiologi Angkatan Bersenjata Rawalpindi selama periode  antara  Oktober  2015  dan  Maret  2016  dengan  kriteria  inklusi:  pasien  pria  dan wanita usia 20–70 tahun, pada pemeriksaan USG terbukti adanya fatty liver , fatty liver index (FLI) ≥ 6018, peningkatan persisten ringan sampai sedang dari kadar ALT dan AST yaitu  tidak  lebih  besar  dari  4  kali  lipat  batas  masing-masing  (42  IU/L  dan  37  IU/L) sedangkan kriteria eksklusi berupa hepatitis B dan C, penyakit hati alkoholik, hepatitis autoimun, hemokromatosis, penyakit Wilson, keganasan, kardiovaskular, pernapasan dan gangguan  ginjal,  kehamilan  atau  menyusui  serta  riwayat  menggunakan  obat  penurun lemak  atau  hepatotoksik  atau  herbal  atau  suplemen  vitamin.  Kriteria  yang  digunakan untuk menyingkirkan penyakit hati alkoholik adalah riwayat konsumsi alkohol rata-rata > 30 g/hari pada pria dan >20 g/hari pada wanita, baik saat ini atau untuk periode lebih dari  tiga  bulan  berturut-turut  dalam  2  tahun  sebelum  skrining.  Pasien  dilakukan randomisasi  menjadi  dua  kelompok  yaitu  kelompok  intervensi  yang  mendapatkan  2 kapsul tocotrienol 300 mg per hari (1 kapsul di pagi hari bersamaan dengan sarapan dan 1  kapsul  di  malam  hari  saat  makan  malam)  dan  kelompok  kontrol  yang  mendapatkan placebo berupa 2 kapsul sukrosa 50 mg yang dikonsumsi pada waktu yang sama seperti kelompok intervensi). Kedua kelompok pasien serta investigator juga dilakukan blinded . Selanjutnya, analisis dilakukan secara intention to treat dengan SPSS 21 dan didapatkan hasil  adanya  penurunan  kadar  ALT  dan  AST  secara  signifikan  (MD  −8.86  (95  %  CI: −11.5, −6.2); p < 0.001) dan (MD −6.6 (−10.0, −3.08); p < 0.001).
Studi kedua oleh (Amanullah et al., 2019) yang menganalisis 889 pasien dengan rata-rata kisaran usia 9.88 ± 3.97 hingga 59.40 ± 6.0 tahun dari 5 studi RCT pada populasi dewasa dan 4 studi RCT pada populasi anak. Semua studi memiliki variasi dosis, durasi dan frekuensi suplementasi vitamin E. Lima studi menunjukkan efek vitamin E terhadap kadar ALT, sementara 4 studi menunjukkan efek terhadap kadar AST, dimana didapatkan hasil  bahwa  vitamin  E  tidak  signifikan  secara  statistik  dalam  menurunkan  kadar  ALT (MD  −1.96  (95%  CI  −9.24,  5.31;  p=0.60),  I 2 =67%)  dan  AST  (MD  −11.39  (95%  CI −37.15, 13.68; p=0.37), I 2 =99%) yang dibandingkan dengan placebo.
Penelitian (Abdel-Maboud et al., 2020) melakukan analisis pada 1317 pasien dari 8  studi  RCT  pada  populasi  dewasa  dan  7  studi  RCT  pada  populasi  anak.  Semua  studi memiliki variasi dosis dan frekuensi suplementasi vitamin E. Periode follow-up berkisar antara 1 bulan hingga 24 bulan. Secara keseluruhan, vitamin E secara signifikan dapat menurunkan kadar ALT pada kedua populasi (MD −11.43, 95% CI (−17.493, −5.367); p = 0.000, I 2 = 71.47%) dimana pada populasi dewasa didapatkan bahwa penurunan kadar ALT (MD −20.700, 95% CI (−33.040, −8.360)) setelah 6 bulan, (MD −18.600, 95% CI (−30.406,  −6.794)  setelah  18  bulan,  serta  (MD  −26.152,  95%  CI  (−46.498,  −5.805) setelah  24  bulan.  Begitu  pula  efek  vitamin  E  terhadap  kadar  AST  dimana  secara keseluruhan didapatkan penurunan kadar AST secara signifikan (MD −6.766, 95% CI (−11.686,  −1.8466);  p  =  0.000,  I 2 =  81.3%).  Pada  populasi  dewasa,  vitamin  E  dapat menurunkan kadar AST (MD −12.000, 95% CI (−19.452, −4.548) setelah 6 bulan, (MD −18.660,  95%  CI  (−33.062,  −4.258)  setelah  18  bulan,  serta  (MD  −27.327,  95%  CI (−49.457, −5.197)) setelah 24 bulan.
Selanjutnya, studi SR-MA oleh (Vadarlis  et  al.,  2021) pada 465 pasien dewasa dari  8  studi  RCT  yang  menganalisis  efek  pemberian  vitamin  E  dibanding  plasebo terhadap  kadar  enzim  transaminase  didapatkan  bahwa  vitamin  E  secara  signifikan menurunkan kadar ALT (MD −7.37, 95% CI (−10.11, −4.64); p < 0.00001, I 2 = 0%) dan AST (MD −5.71, 95%CI (−9.49, −1.93); p = 0.003, I 2 = 68%).
Berdasarkan hasil telaah kritis didapatkan bahwa suplementasi  vitamin E dapat memperbaiki kadar enzim transaminase pada pasien NAFLD. Dua dari 3 studi SR/MA serta 1 studi RCT menunjukkan efek signifikan vitamin E terhadap penurunan kadar ALT dan AST, sementara 1 studi SR/MA menunjukkan hasil yang tidak signifikan.
Vitamin  E  merupakan  salah  satu  agen  antioksidan  yang  berperan  dalam membentuk  kompleks  dengan  elektron  radikal  bebas  dan  melindungi  terjadinya peroksidasi  lipid.  Pada  NAFLD,  vitamin  E  juga  diketahui  dapat  menghambat  sitokin transforming growth factor-beta (TGF-ß) yang terkait dengan terjadinya fibrosis hati dan apoptosis hepatosit (Amanullah et al., 2019; El Hadi et al., 2018; Raza et al., 2021). Studi meta-analisis sebelumnya oleh (Sato et al., 2015) menunjukkan bahwa vitamin E secara signifikan  dapat  memperbaiki  fungsi  hati  yang  ditandai  dengan  perbaikan  parameter biokimia serta perbaikan histologi hati pada pasien NAFLD. Dua studi metaanalisis saat ini, (Abdel-Maboud et al., 2020) dan (Vadarlis et al., 2021) juga menunjukkan hasil yang sama.  Begitu  pula  pada  studi  RCT  oleh  (Pervez  et  al.,  2020) juga  didapatkan  adanya perbaikan parameter biokimia, termasuk ALT dan AST.
Pada studi SR-MA oleh (Amanullah et al., 2019), peneliti menyimpulkan bahwa suplementasi  vitamin  E  secara  signifikan  dapat  memperbaiki  parameter  biokimia  dan histologi  pada  populasi  dewasa  dengan  NAFLD.  Namun,  kesimpulan  tersebut  tidak konklusif karena peneliti menggabungkan studi RCT pada populasi dewasa dan anak saat melakukan  meta-analisis  dan  hasilnya  tidak  menunjukkan  perbedaan  yang  signifikan secara statistik.
Tiga studi SR-MA dalam  tinjauan ini memiliki heterogenitas yang  cukup tinggi karena  memasukkan  studi  dengan  jumlah  subjek  yang  kecil  serta  dosis  dan  durasi intervensi  antar  studi  yang  bervariasi.  Pada  berbagai  uji  klinis  terdapat  variasi  dosis vitamin  E  yang  digunakan,  dimana  dosis  yang  umum  digunakan  adalah  400-800  IU perhari (Abdel-Maboud et al., 2020; Amanullah et al., 2019; Larion & Khurana, 2018; Vadarlis et al., 2021). Pada studi (Abdel-Maboud et al., 2020) menggunakan rentang dosis 400-1000 IU perhari dalam waktu 3-24 bulan. Studi (Vadarlis et al., 2021) menggunakan dosis 400-800 IU perhari selama 2-24 bulan. Begitu pula pada studi (Amanullah et al., 2019)  juga  menggunakan  rentang  dosis  yang  sama  dengan  durasi  selama  3-30  bulan. Sementara  itu,  pada  studi  RCT  oleh  (Pervez  et  al.,  2020)  mengunakan  dosis  400  IU perhari selama 6 bulan.
Dosis vitamin E yang tepat untuk pasien NAFLD masih diperdebatkan hingga saat ini.  Namun,  American  Association  for  the  Study  of  Liver  Disease  (AASLD)  dan European Association for the Study of the Liver (EASL) merekomendasikan pemberian vitamin  E  (800  IU/hari)  pada  pasien  dewasa  nondiabetes  dengan non-alcoholic steatohepatitis (NASH) yang terbukti dengan biopsy (Larion & Khurana, 2018; Raza et al.,  2021).  Di  sisi  lain,  beberapa  studi  meta-analisis  sebelumnya  menyebutkan  bahwa
pemberian dosis tinggi vitamin E dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas (Abdel- Maboud  et  al.,  2020;  Larion  &  Khurana,  2018).  Namun,  pada  meta-analisis  lainnya menyebutkan  bahwa  pemberian  vitamin  E  hingga  dosis  5500  IU  perhari  tidak menyebabkan  kematian  (Abdel-Maboud  et  al.,  2020).  Oleh  karena  itu,  kesimpulan tersebut  masih  belum  konklusif  sehingga  dibutuhkan  penelitian  lebih  lanjut  dan komprehensif untuk mengetahui dosis aman vitamin E yang dapat digunakan.
Protokol  standar  untuk  tatalaksana  NAFLD  masih  belum  ada  hingga  saat  ini. Namun,  farmakoterapi  yang  diimbangi  dengan  strategi  modifikasi  gaya  hidup  untuk membantu  memperbaiki  kondisi  sindrom  metabolik  yang  mendasari  penyakit  selalu digunakan dalam tatalaksana pasien NAFLD (Chalasani et al., 2018; Jennison et al., 2019; Stefan et  al.,  2019). Pada beberapa RCT yang termasuk dalam ketiga studi  SR-MA di tinjauan ini juga mengkombinasikan pemberian vitamin E dengan modifikasi gaya hidup. Selain itu, beberapa RCT dalam studi (Abdel-Maboud et al., 2020) dan (Amanullah et al., 2019)  juga  mengkombinasikan  pemberian  vitamin  E  dengan  antioksidan  lainnya sehingga  kemungkinan  bias  tidak  dapat  disingkirkan.  Namun,  di  sisi  lain,  RCT  oleh (Pervez  et  al.,  2020)  hanya  menggunakan  vitamin  E  tanpa  kombinasi  intervensi  lain sehingga dapat menghindari terjadinya bias.

## Kesimpulan
Pemberian  vitamin  E  pada  pasien  NAFLD  dapat  membantu  mencegah perkembangan penyakit lebih lanjut, yang salah satunya ditandai dengan perbaikan kadar ALT dan AST. Akan tetapi, dosis suplementasi vitamin E yang tepat pada pada pasien NAFLD masih diperdebatkan hingga saat ini. Oleh karena itu, diperlukan studi RCT yang lebih besar untuk menilai dosis efektif suplementasi vitamin E yang dapat digunakan pada pasien NAFLD. Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dan tidak ada sponsor pendanaan terkait penulisan naskah ini.

## Bibliografi
Abdel-Maboud, M., Menshawy, A., Menshawy, E., Emara, A., Ashandidy, M., & Eid, M. (2020). The efficacy of vitamin E in reducing non- alcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Therapeutic Advances in Gastroenterology , 13 , 1–18. https://doi.org/10.1177/https
Amanullah, I., Khan, Y. H., Anwar, I., Gulzar, A., Mallhi, T. H., & Raja, A. A. (2019). Effect of Vitamin E in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis  of  randomised  controlled  trials. Postgraduate  Medical  Journal , 95 (1129), 601–611. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2018-136364
Ando, Y., & Jou, J. H. (2021). Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Recent Guideline Updates. Clinical Liver Disease , 17 (1), 23–28. https://doi.org/10.1002/cld.1045
Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Charlton, M., Cusi, K., Rinella, M., Harrison, S. A., Brunt, E. M., & Sanyal, A. J. (2018). The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology , 67 (1), 328–357. https://doi.org/10.1002/hep.29367
El Hadi, H., Vettor, R., & Rossato, M. (2018). Vitamin E as a treatment for nonalcoholic fatty liver disease: Reality or myth? Antioxidants , 7 (12), 1–13. https://doi.org/10.3390/antiox7010012
Gallacher, J., & McPherson, S. (2018). Practical Diagnosis and Staging of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Narrative Review. European Medical Journal , June , 108– 118. https://doi.org/10.33590/emj/10314271
Himel,  N.  H.  (2020).  Liver  Function  tests :  Significance  of  ALT  (  Alanine aminotransferase ) and AST Liver Function tests : Significance of ALT ( Alanine aminotransferase ) and AST ( Aspartate aminotransferase ) as markers of Liver injury. ResearchGate , June , 3–6.
Jennison, E., Patel, J., Scorletti, E., & Byrne, C. D. (2019). Diagnosis and management of  non-alcoholic  fatty  liver  disease. Postgraduate  Medical  Journal , 95 (1124), 314–322. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2018-136316
Larion, S., & Khurana, S. (2018). Clinical studies investigating the effect of vitamin E therapy  in  patients  with  NASH. Clinical  Liver  Disease , 11 (1),  16–21. https://doi.org/10.1002/cld.687
Libman,  H.,  Jiang,  Z.  G.,  Tapper,  E.  B.,  &  Reynolds,  E.  E.  (2019).  How  would  you manage  this  patient  with  nonalcoholic  fatty  liver  disease? Annals  of  Internal Medicine , 171 (3), 199–207. https://doi.org/10.7326/M19-1125
McGill, M. R. (2016). The past and present of serum aminotransferases and the future of liver injury biomarkers. EXCLI Journal , 15 (December), 817–828. https://doi.org/10.17179/excli2016-800
Nagashimada, M., & Ota, T. (2019). Role of vitamin E in nonalcoholic fatty liver disease. IUBMB Life , 71 (4), 516–522. https://doi.org/10.1002/iub.1991
Pervez,  M.  A.,  Khan,  D.  A.,  Slehria,  A.  U.  R.,  &  Ijaz,  A.  (2020).  Delta-tocotrienol supplementation  improves  biochemical  markers  of  hepatocellular  injury  and steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, placebo- controlled trial. Complementary Therapies in Medicine , 52 . https://doi.org/10.1016/j.ctim.2020.102494
Powell, E. E., Wong, V. W. S., & Rinella, M. (2021). Non-alcoholic fatty liver disease.
The Lancet , 397 , 2212–2224. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3
Raza, S., Tewari, A., Rajak, S., & Sinha, R. A. (2021). Vitamins and non-alcoholic fatty liver  disease:  A  molecular  insight. Liver  Research , 5 (2),  62–71. https://doi.org/10.1016/j.livres.2021.03.004
Sanyal, D., Mukherjee, P., Raychaudhuri, M., Ghosh, S., Mukherjee, S., & Chowdhury, S. (2015). Profile of liver enzymes in non-alcoholic fatty liver disease in patients with  impaired  glucose  tolerance  and  newly  detected  untreated  type  2  diabetes. Indian  Journal  of  Endocrinology  and  Metabolism , 19 (5),  597–601. https://doi.org/10.4103/2230-8210.163172
Sarwanti;  Stephanie  Ria,  M.  K.  (2020).  Peran  cd44  pada  progresivitas  non  alcoholic steatohepatitis (nash). Majalah Patologi Indonesia , 29 (Vol 29 No 2), 71–81.
Sato, K., Gosho, M., Yamamoto, T., Kobayashi, Y., Ishii, N., Ohashi, T., Nakade, Y., Ito, K.,  Fukuzawa,  Y.,  &  Yoneda,  M.  (2015).  Vitamin  E  has  a  beneficial  effect  on nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition , 31 (7–8), 923–930. https://doi.org/10.1016/j.nut.2014.11.018
Stefan, N., Häring, H. U., & Cusi, K. (2019). Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis,  cardiometabolic  consequences,  and  treatment  strategies. The  Lancet Diabetes  and  Endocrinology , 7 (4),  313–324.  https://doi.org/10.1016/S2213- 8587(18)30154-2
Vadarlis, A., Antza, C., Bakaloudi, D. R., Doundoulakis, I., Kalopitas, G., Samara, M., Dardavessis,  T.,  Maris,  T.,  &  Chourdakis,  M.  (2021).  Systematic  review  with meta-analysis: The effect of vitamin E supplementation in adult patients with non- alcoholic  fatty  liver  disease. Journal  of  Gastroenterology  and  Hepatology (Australia) , 36 (2), 311–319. https://doi.org/10.1111/jgh.15221