## ________________________________________________________________

## Pengaruh Penambahan Enhancer Isopropil Miristat dan Propilen Glikol terhadap Penetrasi Krim Asiklovir

## Estu Mahanani Dhilasari
Department of Pharmacy, Faculty of Health Sciences, UIN Syarif Hidayatullah Jakarta Jl. Kertamukti No. 5, Pisangan, Ciputat, Tangerang Selatan 15419, Indonesia
* Corresponding author: estu.maharani@uinjkt.ac.id
Received: April 27, 2022; Accepted: September 05, 2022
Abstra ct : Acyclovir, a BCS class III drug, has a high ability to fight the herpes virus but has low permeability and is poorly soluble in water. In order to obtain the expected effect of viral infection on the skin, the penetration of the active ingredients becomes  a  critical  factor  for  a  topical  treatment  to  achieve  the  desired  concentration.  This  study  was  to  see  the  effect  of adding isopropyl myristate and propylene glycol as enhancers that help diffuse the drug through the stratum corneum . The formulation is made by adding enhancer propylene glycol 8% (F 1 ), isopropyl myristate 8% (F 2 ), and without enhancers (F 3 ). Physical  stability  of  acyclovir  cream,  including  homogeneity,  organoleptic,  pH,  viscosity,  type  of  emulsion  and  power spread,  and  in  vitro  cream  penetration  test  with  Franz  diffusion  cells  will  be  observed.  The  result  of  acyclovir  cream preparations  F 1 ,  F 2 ,  and  F 3 had  a  homogeneous  preparation  of  white  semisolid  and  odorless  with  pH  between  7,30-7,60, emulsion  type  o/w,  and  a  viscosity  between  35000-47000  cPS.  The  cumulative  amount  of  acyclovir  penetrated  at  F 3 was 226,008± 8,462 μg/cm 2 , while the cream containing the enhancers F 1 258,059±1,730 μg/cm 2 and F 2 268,336±0,740 μg/cm 2 , respectively.  The  presence  of  enhancers  will  increase  the  penetration  ability  of  acyclovir  cream ,  with  more  penetration using isopropyl myristate than propylene glycol.
Keywords: Acyclovir, enhancer, isopropyl myristate, penetration,  propylene glycol
Abstrak: Asiklovir,  obat  BCS  kelas  III,  memiliki  kemampuan  yang tinggi  melawan  virus  herpes  namun  memiliki permeabilitas yang rendah dan bersifat sukar larut dalam air. Untuk mendapatkan efek yang diharapkan dari infeksi virus di kulit, penetrasi dari bahan aktif menjadi faktor kritis pengobatan topikal untuk mencapai konsentrasi yang diharapkan. Pada kajian  ini dilihat pengaruh  penambahan  isopropil  miristat dan propilen  glikol  sebagai enhancer yang  akan  membantu  obat melintasi  stratum  korneum . Formulasi  dibuat  dengan penambahan enhancer propilen  glikol 8%  (F 1 ),  isopropil  miristat  8% (F 2 )  dan  tanpa enhancer (F 3 ).  Stabilitas  fisik  krim  asiklovir,  seperti  homogenitas,  organoleptis,  pH,  viskositas,  tipe  emulsi dan  daya  sebar,  penetrasi  krim in  vitro melalui  sel  difusi  Franz  akan  diamati.  Hasil  sediaan  krim  asiklovir  F 1 ,  F 2 ,  dan  F 3 menunjukan sediaan yang homogen berwarna putih setengah padat dan tidak berbau dengan pH antara 7,30-7,60, tipe emulsi m/a,  dan  viskositas  antara  35000-47000  cPs.  Jumlah  kumulatif  asiklovir  yang  terpenetrasi  pada  F 3 adalah 226,008±  8,462 μg/cm 2 , sedangkan krim yang mengandung enhancer berturut-turut F 1 258,059±1,730 μg/cm 2 dan  F 2 268,336±0,740 μg/cm 2 . Penambahan  enhancer  mampu  meningkatkan  daya  penetrasi  krim  asiklovir,  dengan  jumlah  terpenetrasi  lebih  banyak menggunakan isopropil miristat dibandingkan propilen glikol.
Kata Kunci: Asiklovir, enhancer , isopropil miristat, penetrasi, propilen glikol
DOI : 10.15408/pbsj.v4i1.25859

## 1. PENDAHULUAN
Asiklovir adalah derivat guanosin dengan kemampuan  yang  tinggi  melawan  virus  herpes. Karena  efikasinya  yang  tinggi  melawan  virus  herpes simplek  dan  virus  cacar  air,  asiklovir  masih  menjadi unggulan  untuk  pengobatan  patologis  penyakit  ini (Field dan Hodge, 2013). Asiklovir tergolong sebagai obat  BCS  kelas  III  yang  mempunyai  permeabilitas
yang  minim  (Reddy et  al .,  2011).  Hasil  kajian  yang terlaksana  secara doubleblind memaparkan  bila memberikan  antivirus  asiklovir  melalui  pemberian topikal efektif demi menyingkat waktu lepuhan, serta meminimalkan  rasa  sakit  (Spruance et  al .,  1997).
Untuk  mendapatkan  efek  yang  diharapkan  dari infeksi  virus  di  kulit,  obat  antivirus  harus  mencapai konsentrasi  yang  diharapkan  pada  sel  basal  di

## Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal
Volume 4(1), 2022, 21-28
epidermis. Oleh karena itu, penetrasi dari bahan aktif menjadi  faktor  kritis  pengobatan  topikal  asiklovir (Hasler-Nguyen et al ., 2009).
Pemberian  obat  secara  topikal  merupakan  rute pemberian yang penggunaanya pada permukaan kulit. Krim adalah bentuk sediaan setengah padat obat yang mengandung  satu  atau  lebih  obat  terlarut  atau terdispresi  pada  bahan  dasar  (Departemen  Kesehatan RI, 2014). Terdapat dua macam krim, seperti krim air dalam  minyak  (a/m)  dan  minyak  dalam  air  (m/a) (Lachman et  al .,  1994).  Penggunaan  krim  lebih disukai karena mudah digunakan, bentuknya menarik, mudah  dicuci,  dan  nyaman  bagi  pengguna  (Ansel et al ., 2011).
Untuk  memperoleh  aksi  secara  optimal  pada  kerja obat transdermal bisa diperoleh dari tahap penembusan  kulit.  Fluks  obat  yang  melintasi membran  dipengaruh  oleh  jumlah  efektif  obat  yang terlarut  dalam  pembawa,  koefisien  difusi  maupun partisi  obat  melintasi stratum  corneum melalui pengangguan  terhadap  sistim  di stratum  corneum .
Agar  bisa  memaksimalkan  fluks  obat  yang  melintasi membran kulit bisa menggunakan senyawa yang bisa meningkatkan  penembusan  (Williams  dan  Barry, 2004).
Bahan enhancer ialah zat tambahan yang mendukung difusi obat melintasi stratum korneum. Meningkatnya penembusan  bisa  memicu  peningkatan  difusi  bahan aktif  yang  ada  di  kulit  maupun  ke  stratum  korneum yang  bermekanisme  melarutkan  bahan  aktif  ke  kulit ataupun  mendenaturasikan  protein  kulit  (Majeed, 2008;  Ahmad et  al .,  2004).  Isopropil  miristat  dan propilen  glikol  adalah  sebagian  bahan  yang  bisa digunakan sebagai enhancer .
Propilen  glikol  sebagai  eksipien  peningkat  penetrasi pada  konsentrasi  1-10%  penetrasi  kimia  merupakan
enhancer  yang  baik  yang  dapat  membantu  pelepasan obat  lebih  dari  15%  (Nandini et  al .,  2010).  Propilen glikol  dalam  penggunaannya  lebih  aman,  nontoksik, dan  nyaman  (Rowe et  al .,  2009).  Penelitian  Nisa et al ., tahun 2013 menunjukan penggunakan propilenglikol pada penggunaan konsentrasi 1%, 2%, 4%  dan  8%  sebagai enhancer menjadikan  sediaan krim stabil.
Isopropil  miristat  merupakan enhancer yang  umum digunakan  dalam  bentuk  topikal.  Isopropil  miristat merupakan  bahan  yang  melembutkan  kulit  tanpa kandungan  minyak  dan  mudah  terserap.  Bahan  ini digunakan  untuk  menyusun  basis  semipadat  maupun pelarut ke bentuk topikal, serta aman untuk pengguna yang  berkulit  normal  maupun  pada  musim  dingin memicu pemakaian demi mengantisipasi kelembaban kulit  menghilang  (Serra-Baldrich et  al .,  1998; Lachman et  al .,  1994).  Isopropil  miristat  sebagai enhancer  pada  konsentrasi  8%  terbentuk  krim  stabil serta efektif mengakibatkan laju pelarutan asam kojat meningkat (Nisa et al ., 2013).
Dalam kajian ini formulasi sediaan krim m/a asiklovir yang dilakukan penambahan enhancer propilen glikol dan  isopropil  miristat.  Penelitian  ini  dilakukan  untuk memperoleh  sediaan  krim  yang  stabil  secara  fisik. Sediaan  krim  di  evaluasi  secara  organoleptis, homogenitas, pH, viskositas, daya sebar, maupun tipe krim.  Selanjutnya,  pengaruh  penambahan enhancer terhadap  laju  difusi in  vitro menggunakan  sel  difusi franz juga dievaluasi.

## 2. BAHAN DAN METODE
Asiklovir (Kimia  Farma,  Indonesia),  asam  stearat
(Brataco, Indonesia), setil alkohol (Brataco,
Indonesia),  gliserin  (Brataco,  Indonesia), paraffin liquid (CV.  ABC  Kimia,  Indonesia),  propilen  glikol (CV.  ABC  Kimia,  Indonesia),  metil  paraben  (CV. ABC  Kimia,  Indonesia),  isopropil  miristat  (Brataco,
Indonesia), trietanolamin (CV. ABC Kimia, Indonesia),  NaCl  (CV.  ABC  Kimia,  Indonesia), aquadest  dan  tikus  jantan  dengan  berat  ±200  gram (Institut Pertanian Bogor, Indonesia).

## 2.1 Pembuatan Sediaan Krim Asiklovir
Formulasi dirancang sebagai berikut:
F 1 dengan enhancer propilen  glikol,  F 2 dengan enhancer isopropil  miristat,  dan  F 3 tanpa  memakai enhancer .  Fase  minyak  (asam  stearat,  setil  alkohol, parafin  cair,  isopropyl  miristat)  dimasukan  ke  dalam cawan  penguap  lalu  dipanaskan  pada  suhu  70-80°C hingga  melebur  sempurna,  massa  ini  disebut  dengan massa  A.  Fase  air  (propilen  glikol,  TEA,  metil paraben,gliserin) dimasukan ke dalam cawan penguap dengan  aquadest  lalu  dipanaskan  pada  suhu 70-80°C hingga  melebur  sempurna,  massa  ini  disebut  dengan massa  B.  Massa  A  dan  massa  B  dicampurkan  pada suhu  70°C  sampai  terbentuk  massa  krim  yang homogen.  Asiklovir  dicampurkan  ke  massa  basis krim  setelah  basis  krim  dingin.  Masukkan  dalam wadah, lalu beri label dan keterangan

## 2.2 Uji Mutu Fisik Sediaan Krim
a. Pemeriksaan Organoleptis
Sediaan diamati warna, bau, dan bentuk (Departemen Kesehatan RI, 2014).
b. Pemeriksaan Homogenitas
Sediaan  dioleskan  ke  kaca,  lalu  kaca  ditempelkan
dengan  kaca  objek  lain  yang  sudah  terolesi  oleh sediaan. Sediaan terlihat ukuran yang sama dan tidak terlihat  butiran  kasar (Departemen  Kesehatan  RI, 1994).
c. Pemeriksaan Tipe Krim
Uji tipe emulsi dilakukan dengan prosedur pengenceran. Krim diencerkan menggunakan aquades dan minyak, apabila krim terdispersi sempurna dalam aquades maka krim dinyatakan tipe minyak dalam air (m/a)  (Pudyastuti,  Marchaban  dan  Kuswahyuning, 2015).

## d. Pengukuran pH
Pengamatan  dilaksanakan  menggunakan  pH  meter yang  awalnya  telah  dikalibrasi  menggunakan  larutan dapar  standar  pH  4  dan  pH  7.  Selama  pengukuran, elektroda  tercelup  ke  sediaan  dan  nilai  pH  dicatat. (Departemen Kesehatan RI, 2014).
e. Pengukuran Viskositas
Viskositas  ditetapkan  dengan  viskometer  Brookfield. Spindel  no.64  berkecepatan  12  rpm  dan  suhu  25 0 C. Angka  yang  terbaca  di  viskometer  dicatat  dan dikalikan  dengan  faktor  yang  terdapat  di  katalog viskometer.
f. Pengujian Daya Sebar
1  g  krim  asiklovir  diletakan  pada  kertas  grafik  yang terlapisi  oleh kaca  akrilik,  tutup  menggunakan  kaca akrilik lainnya, kemudian diukur diameter dari kelima titik sudut.  Beban 19 gram diletakkan di atas lapisan
Tabel 1. Formulasi Sediaan Krim Asiklovir
Bahan Konsentrasi bahan (%) F 1 F 2 F 3 Asiklovir 5 5 5 Paraffin Cair 15 15 15 Asam Stearat 7 7 7 Setil Alkohol 1 1 1 Metil Paraben 0,1 0,1 0,1 Trietanolamin (TEA) 1 1 1 Gliserin 2 2 2 Propilen Glikol 8 - - Isopropil Miristat - 8 - Aquadest ad 100 100 100
selama  satu  menit,  lalu  dicatat  diameter  yang tersebar.  Selanjutnya,  beban  mengalami  penambahan 39  gram,  59  gram,  79  gram  dan  maksimal  99  gram yang  dicatat penyebaran diameter (Anonim, 2000).

## g. Pengujian Cycling Test
Sediaan krim disimpan di tempat yang berbeda, yaitu suhu  5 o C  dengan  rentang  waktu  24  jam,  dilanjutkan ke penyimpanan bersuhu 40 o C dengan rentang waktu 24  jam.  Pengujian  dilaksanakan  enam  siklus  dan perubahan  fisik  pada  sediaan  awal  maupun  akhir pengujian, seperti organoleptik, homogenitas, viskositas, daya sebar serta pH diamati.
2.3 Pengujian Penetrasi Krim Asiklovir Pengujian penetrasi prosedur Franz Cells menggunakan  kulit  tikus  sebagai  membrannya. Medium reseptor yang dipergunakan NaCl 0,9% dan suhu  dijaga  37 o C.  Pengadukan  cairan  reseptor menggunakan magnetic  stirrer berkecepatan  150 rpm.  Sampling  pengambilan  5  ml  dengan  rentang waktu  berlainan.  Jumlah  krim  asiklovir  yang diaplikasikan  sebanyak  250  mg.  Selanjutnya,  hasil sampling  dihitung  kadar  asiklovir  menggunakan spektrofotometer UV-Vis.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Pembuatan krim asiklovir dengan tiga varian formula, yaitu  formulasi  1    dan  formula  2  dengan  propilen glikol  dan  isopropil  miristat  sebagai enhancer dan formulasi 3 tanpa menggunakan enhancer .
Pencampuran  fasa  minyak  dan  fasa  air  dilakukan pada  suhu  70°C  karena  globul-globul  fasa  minyak
dan fasa air berada pada kondisi yang sama sehingga dapat  bercampur  dengan  homogen  kedua  fasa tersebut.  Kemudian  pencampuran  fasa  minyak dimasukan ke dalam fasa air untuk menghasilkan tipe krim minyak/air ketika proses pencampuran.
Perbedaan  bahan enhancer yang  digunakan  tidak memberikan perbedaan organoleptis dan homogenitas.  Hasil  pengamatan  menunjukkan  pada sediaan  krim  F 1 ,  F 2 ,  dan  F 3 sama  tanpa  ada  butiran kasar/partikel  padat.  Uji  homogenitas  mempunyai tujuan  mengamati  pendistribusian  partikel  dari sediaan  (Mursyid,  2017).  Nilai  pH  sediaan  seluruh krim asiklovir meningkat setelah cycling test , namun masih  berkisar  pada  angka  7.  Nilai  pH  yang  baik untuk  sediaan  topikal  di  rentang  pH  kulit  yakni  4,5 mencapai  6,5  (Tranggono  dan  Latifah,  2017),  tetapi menurut  SNI  16-4952-1998  nilai  pH  3,5-8  masih memenuhi  persyaratan  (Anonim,  1998).  Hasil pengujian    viskositas  seluruh  krim  asiklovir  berada pada  rentang  35.000-47.000  cPs.  Nilai  persyaratan sediaan  semi  solid  yang  baik  berentang  4000  hingga 40.000 cPs (Wasitaatmadja, 1997).
Viskositas  menurun  setelah  uji cycling  test .
Perubahan    nilai  viskositas  dapat  dikarenakan beberapa  sebab  seperti  pencampuran,  pengadukan, pemilihan  emulgator  dan  proporsi  fase  terdispersi (Alfred et  al, 1993).  Tipe  krimnya  adalah  minyak dalam air berdasar pada tujuan awal krim dibuat jenis minyak  dalam  air  dengan  uji  pengenceran,  karena fasa  pendisperi  (air)  lebih  besar  daripada  fasa terdispersinya (minyak).
Daya  penyebaran  yang  baik  pada  sediaan  semisolid berdiameter  yang  berkisar  5  –  7  cm  atau  luas  daya sebar  rentang  19,62  hingga  38,46  cm 2 (Garg et  al ., 2002).  Meskipun  terdapat  beberapa  data  yang  tidak memasuki rentang. Beberapa angka yang tidak masuk kedalam kisaran angka yang dapat dikarenakan faktor krim  yang  terlalu  padat  dengan  nilai  viskositas  yang tinggi (Tabel 2) sehingga sulit tersebar secara luas.
Hasil  pengujian  penetrasi  menunjukkan  jumlah kumulatif  asiklovir    selama  135  menit  pada  F 1 ,  F 2 , maupun  F 3 secara  berurutan  adalah  258,059±1,730
μg/cm 2 , 268,336±0,740 μg/cm 2 , dan 226,008± 8,462 μg/cm 2 .  Jumlah  kumulatif  tertinggi  dimiliki  oleh  F 2 yaitu 268,336±0,740 μg/cm 2 . Hal ini memiliki kaitan yang  erat  bernilai  viskositas  dan  daya  sebar. Viskositas yang rendah dapat menurunkan hambatan sediaan  krim  untuk  menyebar,  sehingga  transfer  zat aktif pada daerah target tidak terganggu (Garg et al ., 2002).  Pada  F 2 ,  transfer  zat  aktif  asiklovir  tidak terganggu  sehingga  pada  formula  tersebut  memiliki nilai  viskositas  terendah,  serta  kemampuan  daya sebar  dan  jumlah  kumulatif  menjadi  yang  tertinggi dibandingkan formula lainnya.
Tabel 2. Hasil Uji Mutu Fisik Sediaan Krim Asiklovir
F Organoleptis pH Viskositas (cPs) Sebelum cyling test Setelah cycling test Sebelum cyling test Setelah cycling test Sebelum cyling test Setelah cycling test 1 Putih,    setengah  padat, tidak berbau Putih,  setengah padat, tidak berbau 7,31±0,04 7,63 ±0,09 35166,7 ±864,6 39250 ±612,4 2 Putih,    setengah  padat, tidak berbau Putih,  setengah padat, tidak berbau 7,30 ±0,07 7,60 ±0,02 43666,7 ±2094,9 39750 ±612,4 3 Putih,    setengah  padat, tidak berbau Putih,  setengah padat, tidak berbau 7,59 ±0,02 7,70 ±0,03 47916,7 ±1532,1 41250 ±735,9 Tabel 3. Hasil Pengukuran Daya Sebar Sediaan Beban (g) Luas (cm 2 ) F1 F2 F3 Sebelum cyling test Setelah cycling test Sebelum cyling test Setelah cycling test Sebelum cyling test Setelah cycling test 19 13,81 ±0,09 13,94 ±0,39 13,51 ±0,12 13,81 ±0,09 10,11 ±0,22 10,63 ±0,18 39 14,74 ±0,20 14,84 ±0,41 15,85 ±0,17 16,86 ±0,15 14,43 ±0,19 14,61 ±0,25 59 19,42 ±0,22 19,31 ±0,33 21,23 ±0,11 21,45 ±0,18 17,35 ±0,24 17,15 ±0,21 79 22,39 ±0,36 22,50 ±0,09 24,80 ±0,36 25,09 ±0,42 17,99 ±0,46 18,14 ±0,16 99 25,75 ±0,39 26,57 ±0,31 28,85 ±0,13 29,67 ±0,19 21,28 ±0,23 22,16 ±0,25
Hasil  uji  penetrasi  menunjukan  nilai  persentase jumlah kumulatif per luas area dari membran biologis tikus paling tinggi ada di menit ke-135 pada formula sediaan  F 2 6,809  ±0,019  %,  diikuti  oleh  F 1 6,575±0,043 %, dan yang terendah   F 3 sebesar 5,677
±0,213%.
Pemakaian  propilen  glikol  sebagai  prosedur  untuk meningkatkan  penetrasi  tergolong  ke  kelas  poliol bermekanisme transpor paraseluler dan
Gambar 1. Grafik Jumlah Kumulatif Krim Asiklovir
Gambar 2. Grafik % Kumulatif Krim Asiklovir
bermekanisme  aksi  dengan  menggangu  bentuk  lipid intraseluler,  maka  obat  mudah  melintasi  stratum korneum. Makin besarnya konsentrasi propilen glikol yang  dipergunakan  bisa  mengakibatkan  makin  besar mekanisme  aksi  yang  diperoleh.  Propilen  glikol  bisa dipergunakan  untuk  meningkatkan  penetrasi  di konsentrasi  1  hingga  10%  (Swarbrick  dan  Boylan, 1995).  Kerja  isopropil  miristat  sebagai  penembus perkuatan  dengan  melakukan  gangguan  terhadap susunan  lipid  bilayer  agar  memberi  peluang  bagi penembusan obat melalui stratum korneum.

## 4. KESIMPULAN
Sediaan krim asiklovir dengan penambahan enhancer propilen  glikol  dan  isopropil  miristat  dapat  menjadi sediaan krim yang stabil secara fisik. Dimana dengan penggunaan enhancer dapat  meningkatkan  penetrasi krim  asiklovir,  dengan  jumlah  terpenetrasi  lebih banyak  menggunakan  isopropil  miristat  8%  sebesar 268,336±0,740  μg/cm 2 dibandingkan  propilen  glikol 8% sebesar  258,059±1,730 μg/cm 2 .

## 5. UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih kepada UIN Syarif Hidayatullah Jakarta yang  telah  memberikan  dana  hibah  penelitian  2020 yang  membiayai  penelitian  ini.  Terima  kasih  pula kepada  Fakultas  Ilmu  Kesehatan  Universitas  Islam Negeri  (UIN)  Syarif  Hidayatullah  Jakarta  yang  telah menyediakan saran dan prasarana untuk menyelenggarakan penelitian ini.

## 6. DAFTAR PUSTAKA
Ahmad,  V.U.,  Ullah,  F.,  Hussain  J.,  Faroog,  U., Zubair,  M.,  Khan,  M.T.,  Choudhary,  M.I.  (2004) ‘Tyrosinase inhibitors from Rhododendron collettianum  and  their  structure  activity  relationship (SAR) studies’, Chem Pharm Bull., 52(12), pp.1458– 1461. doi: 10.1248/cpb.52.1458
Alfred,  M.,  James,  S.,  Arthur,  C.  (1993)  ‘ Farmasi Fisik Dasar-dasar Kimia Fisik dalam Ilmu
Farmasetik  Jilid III’,  Jakarta  :  Universitas  Indonesia Press
Anonim  (1998)  ‘ Krim’ ,  Jakarta  :  Standar  Nasional Indonesia
Anonim  (2000)  ‘Standar  Nasional  Indonesia  Syarat Mutu  SNI  01-3391-2000’,  Jakarta  :  Dewan  Standar Nasional Indonesia
Ansel,  H.,  Allen,  I.,  Popovich,  N.  (2011)  ‘ Ansel’s Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery Systems,  9th  Edition ’,  Baltimore  :  Lippincott Williams & Wilkins
Departemen Kesehatan RI.  (2014) ‘ Farmakope Edisi V ’, Jakarta: Departemen Kesehatan RI
Field,  H.J.,  dan  Hodge,  R.  A.  V.  (2013)  ‘Recent Development  in  Antiherpesvirus  drugs’, Br.  Med. Bull. , v.106, pp. 213-49. doi: 10.1093/bmb/ldt011 .
Garg,  A.,  Aggarwal,  D.,  Garg,  S.  dan  Sigla,  A.  K. (2002)  ‘Spreading  of  Semisolid  Formulation:  An Update’, Pharmaceutical Tecnology
Hasler-Nguyen,  N.,  Shelton,  D.,  Ponard,  G.,  Bader, M., Schaffrik, M., Mallefet, P. (2009) ‘Evaluation of the in  vitro skin  permeation  of  antiviral  drugs  from penciclovir  1%  cream  and  acyclovir  5%  cream  used to  treat  herpes  simplex  virus  infection’, BMC Dermatol. ,  9(1),  pp.1-10. doi:  10.1186/1471-5945-9- 3 .
Lachman, L., Lieberman, H, A, dan Kanig, J. (1994) ‘ Teori  dan  Praktek  Farmasi  Industri Edisi  III’, Jakarta : Universitas Indonesia Press
Majeed, M. (2008) ‘ Anatomi Fisiologi Kulit ’, Jakarta: Sabinsa Corporation
Mursyid, A. M. (2017) ‘Evaluasi Stabilitas Fisik Dan Profil  Difusi  Sediaan  Gel  (Minyak  Zaitun)’, Jurnal Fitofarmaka  Indonesia ,  4(1),  pp.  205–211. doi: 10.33096/jffi.v4i1.229
Nandini, D., Chauhan, N.S., Chandra, A., Pathak, K. . (2010)  ‘Effect  of  Permeation  Enhancers  on  the Release  and  Permeation  Kinetics  of  Oxytetracycline Hydrochloride  Organogel  Formulations’, Journal  of Young Pharmacists , 1(4), pp. 285. doi: 10.4103/0975- 1483.59314
Nisa, M., R. Radhia., Gani, S.A., Fatima, Fatima, F., Aisyah,  Nursamsiar  (2013)  ‘Uji  Efektifitas  Beberapa Senyawa  sebagai  peningkat  penetrasi  terhadap  Laju Difusi  Krim  Asam  Kojat  Tipe  Minyak  dalam  Air
Secara In Vitro’, Pharmacy ., 10(1). doi:10.30595/pji.v10I1.7773
Pudyastuti  B.,  Marchaban,  dan  Kuswahyuning  R. (2015) ‘Pengaruh  Konsentrasi  Xanthan  Gum Terhadap  Stabilitas  Fisik  Krim  Virgin  Coconut  Oil (VCO)’, Jurnal  Farmasi  Sains  dan  Komunitas , 12(1), pp. 6-14
Reddy,
Kumar dan Karunakar (2011) ‘Biopharmaceutics Classification System: A
Regulatory Approach’, Dissolution Technologies, 31- 37 . doi: 10.14227/DT180111P31
Rowe, R. C., Sheskey, P. J., dan Quinn, M.E. (2009) ‘ Handbook Pharmaceutical Excipients Sixth Edition ’, London: Pharmaceutical Press
Serra-Baldrich,  E.,  Tribo,  M.J.,  Camarasa,  J.G. (1998)  ‘Allergic  contact  dermatitis  from  kojic  acid’, Contact  Dermatitis ,  39(2),  pp.  86-87. doi:  10. 1111/j.1600-0536.1998.tb05843 .x
Spruance  SL,  Rea  TL,  Thoming  C,  Tucker  R, Saltzman R, Boon R. (1997)  ‘Penciclovir Cream for the  Treatment  of  Herpes  Simplex  Labialis.  A Randomized,  Multicenter,  Double-Blind,  Placebo- Controlled  Trial.  Topical  Penciclovir  Collaborative Study Group’, JAMA, 277(17), pp. 1374-1379
Swarbrick,  J.  dan  Boylan,  J.  (1995)  ‘ Percutaneous Absorption,  in  Encyclopedia  of  Pharmaceutical Technology Volume  11 ’,  New  York:  Marcel  Dekker Inc.
Tranggono,  R.  I.,  dan  Latifah,  F.  (2007)  ‘ Buku Pegangan Ilmu Pengetahuan Kosmetik ’, Jakarta: PT. Gramedia Pustaka Utama
Wasitaatmadja, M.S. (1997) ‘ Penuntun Ilmu Kosmetik  Medik ’,  Jakarta  :  Universitas  Indonesia Press
Williams,  A.C.  dan  Barry,  B.W.  (2004)  ‘Penetration Enhancers’, Advanced Drug Delivery Reviews , 56(5), pp. 603-618. doi: 10.1016/j.addr.2003.10.025