## Kemajuan Uji Klinis Terdaftar Aktif pada Terapi Medikamentosa untuk Myasthenia Gravis 2024: Kajian Literatur

## Ahmad Haris Setiawan
Rumah Sakit Palang Merah Indonesia, Bogor, Indonesia Email: ahmadharis.jkt@gmail.com
ABSTRAK Kata Kunci: Myasthenia  Gravis adalah  proses autoimun yang  bermanifestasi pada  kelemahan  otot  dengan  tingkatan  beragam.,  mulai  dari kelemahan  otot  mata  hingga  otot  pernafasan.  Berdasarkan patofisiologinya,  pengobatan  medikamentosa  ditargetkan  pada  sel imun atau secara simptomatik. Lini pengobatan yang tersedia telah mencapai  lini  kelima  dan  terus  berkembang.  Kajian  literatur  ini bertujuan  untuk  menelaah  perkembangan  uji  klinis  yang  sedang berjalan hingga Februari 2024. Jenis studi yang di gunakan literature review berdasarkan data registrasi uji klinis yang terdaftar aktif (fase 1  hingga  3)  pada  Clinicaltrial.gov  dengan  partisipan  dewasa diikutsertakan  dalam  pengamatan.  Terdapat  25  agen  obat  yang sedang diuji klinis dengan berbagai mekanisme aksi dan tujuan uji.
Uji  klinis  yang  sedang  dilaksanakan  tergolong  beragam  dan menunjukkan  perkembangan  yang  baik  untuk  terapi  myasthenia gravis.
Myasthenia Gravis; Obat Myasthenia Gravis; Uji Klinis

## ABSTRACT
Keywords: Myasthenia Gravis; Myasthenia Gravis Drugs; Clinical Trials Myasthenia Gravis is an autoimmune process that manifests in  muscle  weakness  of  varying  degrees.,  ranging  from  eye muscle  weakness  to  respiratory  muscle.  Based  on  its pathophysiology, medicament treatment is targeted at immune cells  or  symptomatically.  The  available  treatment  line  has reached the fifth line and continues to grow. This study aims to  review  the  development  of  ongoing  clinical  trials  until February 2024. Types of studies used in the literature review based on registration data clinical trials that were registered as  active  (phases  1  to  3)  in  Clinicaltrial.gov  with  adult participants were included in the observations. There are 25 drug  agents  that  are  being  clinically  tested  with  various mechanisms of  action  and test  objectives.  The clinical trials that are being carried out are classified as diverse and show good development for the treatment of myasthenia gravis

## Coresponden Author: Ahmad Haris Setiawan
Email: ahmadharis.jkt@gmail.com Artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi

## Pendahuluan
Myasthenia  gravis (MG)  merupakan  salah  satu  gangguan  yang  melibatkan neuromuscular  junction (NMJ)  diakibatkan  karena  proses autoimun ditandai  dengan  adanya kelemahan pada otot secara general (Dresser dkk., 2021; Rahman dkk., 2023). Proses terjadinya
MG  dimediasi  oleh  antibodi  dan  termasuk  ke  reaksi  hipersensitivitas  tipe  II,  namun patofisiologinya  bergantung  pada  jenis  antibodi  yang  terdapat  pada  masing-masing  individu (Suresh & Asuncion, 2023).
Antibodi  terhadap  reseptor  asetilkolin  (AChR)  mendominasi  kasus  MG,  di  mana terdapat antibodi berupa immunoglobulin G (IgG) terhadap AChR. IgG1 dan IgG3 merupakan subkelas yang paling banyak ditemui pada kasus MG, subkelas IgG2 dan IgG4 juga dilaporkan namun jumlah kasus lebih sedikit. Mekanisme patologis pada antibodi terhadap AChR terjadi karena  adanya  pembentukan membrane  attack  complex (MAC)  karena  adanya  aktivasi komplemen  kaskade  akibat  pengikatan  antibodi  sehingga  terjadi  perusakan  membran  post- sinaps yang terdapat AChR dan protein lain di dalamnya (Dresser dkk., 2021; Kaminski dkk., 2024).
Antibodi Muscle specific kinase (MuSK) terdapat pada 7-10% kasus MG, di mana jika berikatan  pada  domain  menyerupai  Ig  pada  suatu  protein  akan  mencegah  fosforilasi, mengganggu sinyal pada membran post-sinaps , dan menurunkan densitas AChR pada membran post-sinaps. Mekanisme ini dapat terjadi akibat terganggunya mekanisme sinyal Agrin-Lrp4- MusK-Dok-7  yang  berfungsi  sebagai  aktivasi  dari  synaptogenesis  (Dresser  dkk.,  2021). Double-Seronegative Generalized MG merupakan istilah untuk kelompok individu dengan MG yang  memiliki  hasil  pemeriksaan  antibodi  AChR  dan  MuSK  negatif  pada  pemeriksaan serologis, dan diperkirakan bahwa profil pasien dengan double seronegative generalized  MG memiliki antibodi lain yang belum dapat diidentifikasi.
Low-density  lipoprotein receptor-related protein  4  (Lrp4)  merupakan  reseptor postsinaps yang berikatan dengan agrin, untuk mengaktivasi MuSK dan menginisiasi kaskade agregasi  AChR di NMJ. Antibodi terhadap Lrp4 didominasi immunoglobulin subkelas IgG1 dan  IgG2,  dan  antibodi  terhadap  Lrp4  ini  dapat  mereduksi  clustering  AChR  (Dresser  dkk., 2021).  Manifestasi  klinis  dari  MG  diklasifikasikan  menjadi  5  tahapan  menurut  Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA), berdasarkan gejala dan tingkat keparahannya (Jaretzki dkk., 2000).
Tabel 1 Klasifikasi Tingkat Keparahan Myasthenis Gravis Jaretzki dkk. (2000)
Kelas Gejala Klinis I Kelemahan otot mata, kekuatan otot lain normal II Kelemahan ringan pada otot lain selain otot mata, dapat terjadi kelemahan otot mata pada tingkat keparahan apapun: IIA Predominan otot ekstremitas dan atau otot aksial. Mungkin terjadi keterlibatan otot orofaring pada tingkat yang lebih rendah
IIB Predominan otot orofaring dan atau otot pernafasan. Mungkin terjadi keterlibatan otot ekstremitas dan atau otot aksial pada tingkat yang lebih rendah
III Kelemahan sedang pada otot selain otot mata, dapat terjadi kelemahan otot mata pada tingkat keparahan apapun:
IIIA Predominan otot ekstremitas dan atau otot aksial. Mungkin terjadi keterlibatan otot orofaring pada tingkat yang lebih rendah
IIIB Predominan otot orofaring dan atau otot pernafasan. Mungkin terjadi keterlibatan otot ekstremitas dan atau otot aksial pada tingkat yang lebih rendah
IV Kelemahan berat pada otot selain otot mata, dapat terjadi kelemahan otot mata pada tingkat keparahan apapun:
IVA Predominan otot ekstremitas dan atau otot aksial. Mungkin terjadi keterlibatan otot orofaring pada
tingkat yang lebih rendah
IVB Predominan otot orofaring dan atau otot pernafasan. Mungkin terjadi keterlibatan otot ekstremitas dan atau otot aksial pada tingkat yang lebih
V Melibatkan intubasi, dengan atau tanpa ventilasi mekanik, kecuali bila digunakan selama penatalaksanaan rutin pascaoperasi
Pengobatan MG saat ini berkembang pesat, regimen pengobatan pada MG sudah berada pada lini  ke-5 (lima). Lini pertama terapi medikamentosa MG merupakan piridostigmin  dan prednison. Piridostigmin merupakan inhibitor asetilkolinesterase yang bekerja meningkatkan interaksi  asetilkolin  dan reseptornya pada NMJ dengan cara menginhibisi  hidrolisisnya pada celah sinaps. Prednison selain berfungsi sebagai kortikosteroid yang menginhibisi respon imun melalui  reduksi  adhesi  endotelial  leukosit  dan  mereduksi  produksi  sitokin  proinflamasi, berguna juga untuk mencegah krisis miastenik dan mencegah perburukan gejala pada pasien (Farmakidis dkk., 2018).
Azathioprine dan siklosporin merupakan obat  lini  kedua pada kasus MG.  Azathioprine termasuk  ke  dalam  golongan imunosupresan  non  kortikosteroid dan  termasuk  ke  dalam golongan  antimetabolit  sitotoksik  sintesis  purin  yang  menginhibisi  sintesis  DNA  serta  RNA sehingga menghambat sintesis sel limfosit T dan limfosit B (Alhaidar dkk., 2022). Azathioprine digunakan  pada  pasien generalized MG  yang  memiliki  kondisi  penyakit  penyerta  yang dikontraindikasikan menggunakan kortikosteroid atau pada pasien yang tidak merespon pada penggunaan  kortikosteroid  (Farmakidis  dkk.,  2018). Siklosporin merupakan  inhibitor kalsineurin  yang  bekerja  mirip  dengan  takrolimus  dengan  menghambat  transkripsi  gen pembentuk IL2 dan interferon- γ yang menekan aktivitas serta pembentukan dari sel T helper (Alhaidar dkk., 2022).
Metotreksat  salah  satu  obat-obat  lini  ketiga  selain  mikofenolat  mofetil  dan plasmaferesis.  Metotreksat  merupakan  antagonis  asam  folat  yang  bekerja  sebagai imunosupresan  yang  meningkatkan  apoptosis  dari  sel  T  dengan  cara  inhibisi  dihidrofolat reduktase  yang  mencegah  perubahan  dihidrobiopterin  menjadi  tetrahidrobiopterin  (Alhaidar dkk.,  2022).  Mikofenolat  mofetil  menginhibisi  enzim  inosin  monofosfat  dehidrogenase  dan menginhibisi nukleotid guanosin yang dapat menghambat proliferasi limfosit T dan B (Alhaidar dkk., 2022; Farmakidis dkk., 2018). Pilihan lain berupa , Plasmaferesis pada pasien MG yang digunakan  untuk  memfilter  antibodi,  yang  berperan  dalam  patogenesis  MG  (Alhaidar  et  al., 2022).
Rituximab  merupakan  antibodi  monoklonal  yang  direkayasa  secara  genetik  yang melawan protein transmembran selektif yang ditemukan pada permukaan sel B limfosit normal dan  maligna  yaitu  CD20,  yang  menyebabkan  efek  sitotoksik  yang  dimediasi  komplemen sehingga  terjadi  deplesi  dari  sel  CD-20+  yang  menghambat  aktivasi  dan  proliferasi  sel  B. Rituximab terbukti lebih baik bekerja pada MG dengan MuSK antibodi dibandingkan AChR antibodi (Alhaidar dkk., 2022; Farmakidis dkk., 2018).
Lini  ke-5  dari  terapi  MG  merupakan eculizumab dan siklofosfamid . Eculizumab merupakan  antibodi monoklonal menargetkan  protein  C5  pada  kaskade  komplemen  dan menghambat pembelahan dan mencegah pelepasan mediator proinflamasi serta pembentukan MAC, sehingga menghambat kerusakan NMJ. Siklofosfamid merupakan agen alkalasi non-fase spesifik yang berperan dalam menginhibisi pembentukan DNA pada sel, seperti sel limfosit T
dan  B  sehingga  proliferasinya  dapat  ditekan  di  sumsum  tulang  (Alhaidar  dkk.,  2022; Farmakidis  dkk.,  2018).  Perkembangan  pilihan  pengobatan  dan  perluasan  ketersediaan  jenis obat di berbagai negara tidak lepas dari uji klinis obat. Tinjauan literatur ini bertujuan untuk meninjau perkembangan uji klinis global pada pengobatan Myasthenia Gravis non-operatif .

## Metode Penelitian
Tinjauan  literatur  ini  berdasarkan  data  registrasi  penelitian  klinis  dari  Perpustakaan Kedokteran Nasional Amerika Serikat ( National Institute of Health ) yang dapat diakses secara daring  melalui Clinicaltrials.gov .  Uji  coba  klinis  yang  terdaftar  tidak  hanya  penelitian  yang dijalankan  di  Amerika  Serikat,  namun  penelitian  global  tidak  semuanya  terdaftar  pada  basis data tersebut. Pada basis data tersebut, tecantum pada setiap penelitian terdaftar berupa judul uji coba, obat  dan pembanding yang digunakan,  target  obat,  tanggal  penelitian dimulai, fase penelitian,  pemberi  dana  (industrial  atau  non-industrial),  dan  subjek  penelitian/partisipan (Cummings dkk., 2024).
Target  obat  dikategorikan  sesuai  dengan  penelusuran  kepustakaan  mengenai  strategi terapi untuk Myasthenia Gravis, berupa inhibitor sel B langsung, inhibitor sel B tidak langsung, inhibitor  komplemen,  inhibitor Fc-gamma  receptor  superfamily (FcRn),  inhibitor kolinesterase , dan imunoglobulin (Nair & Jacob, 2023; Sánchez-Tejerina dkk., 2022; Suresh & Asuncion,  2023).  Kriteria  inklusi  untuk  penelitian  yang  ditinjau  berupa  terdaftar  pada Clinicaltrials.gov sebagai uji coba aktif (dengan label rekrutmen, merekrut dengan undangan, aktif namun  tidak merekrut, dan belum merekrut). Uji  coba dalam Fase 1, Fase 1-2, Fase 2, Fase 2-3, dan Fase 3 diikutseratakan.

## Hasil dan Pembahasan
Terdapat 83 uji coba aktif dengan pencarian index date 10 Januari 2024 untuk subjek dewasa (bukan anak dan bukan wanita hamil). Berdasarkan Fase uji coba, maka terdapat 3 uji coba Fase 1, 2 uji coba fase 1-2, 7 Fase 2, 4 uji coba fase 2-3, dan 20 Fase 3 sehingga terdapat 36 uji coba aktif yang tinjau. 36 uji coba klinis aktif tersebut mencakup uji coba pada 25 obat. Target obat terbanyak adalah pada obat yang menginhibisi sel B secara langsung yaitu sebanyak 10 uji klinis.
Lokasi penelitian yang terdaftar adalah 58,3% di Amerika Serikat (US) (n = 21), 25% di luar Amerika Serikat (n = 9), dan 16,7% tidak tercatat (n = 6). Sebesar 25% (n = 9) uji coba klinis termasuk dalam uji coba non-industrial dan sebanyak 27 uji coba klinis lainnya bersifat industrial (75%). Jumlah partisipan uji berkisar dari 8 hingga 254 partisipan. Jumlah tersebut dapat terus bertambah pada setiap uji coba dan hasil penelitian belum dilaporkan dikarenakan uji coba dalam status aktif.

## Tabel 2 Perkembangan Uji Klinis Obat Myasthenis Gravis (Clinicaltrials.gov, 2024)
Nomor Registrasi Uji Klinis Agen Obat Mekanisme Aksi Obat Pendanaan Fase Lokasi Uji Klinis Estimasi Kelengkapan Data Primer NCT06463587 Cladribine inhibitor sel B langsung Industrial 3 US Mei 2028 NCT06456580 Telitacicept inhibitor sel B tidak langsung Industrial 3 Tidak tercatat April 2026 NCT06447597 B007 Imunoglobulin Industrial 2-3 Non-US Juni 2026
NCT06435312 Zilucoplan Inhibitor komplemen   Industrial 3 Tidak tercatat Oktober 2027 NCT06414954 NMD670 inhibitor kolinesterase Industrial 2 Tidak tercatat November 2025 NCT06371040 CD-19-BCMA targeted CAR-T inhibitor sel B langsung Non- industri 1 Non-US Maret 2025 NCT06359041 CABA-201 inhibitor sel B langsung Industrial 1-2 US September 2029 NCT06342544 Rituximab inhibitor sel B langsung Non- industri 3 Tidak tercatat Juni 2028 NCT06298552 Efgartigimod Inhibitor FcRn Industrial 3 US Juli 2025 NCT06282159 DNTH103 inhibitor kolinesterase Industrial 2 US Desember 2025 NCT06221501 Efgartigimod Inhibitor FcRn Non- industri 2 Tidak tercatat Desember 2026 NCT06193889 KYV-101 inhibitor sel B langsung Industrial 2 Tidak tercatat Mei 2026 NCT06106672 CNP-106 Industrial 1-2 US Juni 2026 NCT05919407 Pyridostigmine inhibitor kolinesterase Non- industri 3 Non-US September 2024 NCT05868837 Rituximab inhibitor sel B langsung Non- industri 3 Non-US Agustus 2025 NCT05828225 CD-19 CAR-T inhibitor sel B langsung Non- industri 1 Non-US April 2026 NCT05737160 Telitacicept inhibitor sel B tidak langsung Industrial 3 Non-US Desember 2026 NCT05716035 Tocilizumab inhibitor sel B tidak langsung Non- industri 2-3 Non-US Juli 2024 NCT05644561 Ravulizumab Inhibitor komplemen   Industrial 3 US Juli 2026 NCT05556096 ALXN1720 Inhibitor komplemen Industrial 3 US Agustus 2025 NCT05514873 Zilucoplan Inhibitor komplemen   Industrial 3 US Maret 2024 NCT05451212 MuSK-CAART inhibitor sel B langsung Industrial 1 US Oktober 2028 NCT05403541 Batoclimab Inhibitor FcRn Industrial 3 US Maret 2024 NCT05374590 Efgartigimod Inhibitor FcRn Industrial 2-3 US September 2028 NCT05332210 HBM9161 Inhibitor FcRn Industrial 3 Non-US September 2023 NCT05070858 Pozelimab dan Cemdisiran Inhibitor komplemen Industrial 3 US Agustus 2025 NCT05067348 Tocilizumab inhibitor sel B tidak langsung Non- industri 2 Non-US Maret 2024 NCT04980495 Efgartigimod Inhibitor FcRn Industrial 3 US Agustus 2023 NCT04963270 Satralizumab inhibitor sel B tidak langsung Industrial 3 US Januari 2024 NCT04951622 Nipocalimab Inhibitor FcRn Industrial 3 US November 2023 NCT04833894 Efgartigimod Inhibitor FcRn Industrial 2-3 US Agustus 2024 NCT04818671 Efgartigimod Inhibitor FcRn Industrial 3 US Desember 2024 NCT04728425 SCIG dan IVIG Imunoglobulin Non- industri 2 US Juni 2023 NCT04524273 Inebilizumab inhibitor sel B langsung Industrial 3 US Mei 2024 NCT04225871 Zilucoplan Inhibitor komplemen   Industrial 3 US Juni 2026 NCT04146051 Descartes-08 inhibitor sel B langsung Industrial 2 US Maret 2025
Uji coba klinis yang sedang berjalan mencakup pada seluruh jenis mekanisme aksi, baik secara  imunosupresif  atau  secara  simptomatik  seperti menginhibisi kolinesterase (Menon dkk.,  2020).  Uji  coba  terkontrol  secara  acak  sendiri  dalah  sebuah  baku  emas  percobaan
keamanan dan kegunaan dari sebuah produk medis, baik obat maupun intervensi. Obat-obatan pada  sistem  saraf  termasuk  dalam  obat-obatan  dengan  frekuensi  paparan  berkepanjangan sehingga uji coba klinis pada obat tersebut perlu dilakukan dengan desain uji coba yang dapat menggambarkan  keamanan  dan  khasiat  pada  aplikasi  penggunaannya  di  masa  depan.  Data yang tersedia pada Clinicaltrials.gov tidak cukup untuk membuktikan karakterisasi rinci dari durasi  penelitian  pada  tahap  intervensi  dan  tahap  lanjutan  (observasi)  walaupun  jumlah penelitian terdaftar pada setiap fase tercatat (Yuan dkk., 2021).
Sesuai dengan fungsinya, maka uji klinis digunakan sebagai penemuan obat baru yang dapat digunakan pada suatu penyakit ( New Chemical Entity ), kemajuran kombinasi obat, agen obat lama untuk kondisi medis yang belum pernah ditangani dengan agen obat tersebut, dan percobaan pada agen obat lama di negara lain (Kandi & Vadakedath, 2023). Saat ini uji klinis terapi MG yang berjalan mencakup berbagai fungsi tersebut.
Sebagai perbandingan, penelitian serupa milik Li dkk. (2024) yang menggunakan data 2007 – 2023 dari Clinicaltrials.gov, uji coba juga didominasi dengan sponsor industrial dan uji klinis fase 3. Perbedaan terdapat pada mekanisme kerja, di mana pada penelitian tersebut didominasi oleh inhibitor FcRn sedangkan studi ini menemukan lebih banyak inhibitor sel B langsung.

## Kesimpulan
Sebanyak  36  uji  klinis  aktif  pada  partisipan  dewasa  dilaksanakan  untuk  terapi medikamentosa MG. Uji didominasi pada Fase 3, didanai secara industrial, dan menargetkan inhibisi  sel  B  secara  langsung.  Keragaman  dalam  fungsi  uji  klinis  yang  dilaksanakan  dan mekanisme  aksi  dari  agen  obat  tergolong  beragam.  Data  ini  telah  membuka  prespektif perkembangan yang baik untuk penemuan rejimen obat pada MG. Penelitian lebih lanjut untuk meninjau hasil setiap uji klinis perlu dilakukan untuk  melihat hasil/luaran perkembangan uji klinis yang ada saat ini. Pengembangan informasi karakteristik uji coba yang dicantumkan pada basis data juga harus dilakukan untuk memberikan informasi yang lebih rinci.

## Bibliography
Alhaidar,  M.  K.,  Abumurad,  S.,  Soliven,  B.,  &  Rezania,  K.  (2022).  Current  Treatment  of Myasthenia
Gravis. Journal of Clinical Medicine , 11 (6), 1597. https://doi.org/10.3390/jcm11061597
Cummings, J., Zhou, Y., Lee, G., Zhong, K., Fonseca, J., & Cheng, F. (2024). Alzheimer’s disease  drug  development  pipeline:  2024. Alzheimer’s  &  Dementia:  Translational Research & Clinical Interventions , 10 (2). https://doi.org/10.1002/trc2.12465
Dresser,  L.,  Wlodarski,  R.,  Rezania,  K.,  &  Soliven,  B.  (2021).  Myasthenia  Gravis: Epidemiology,  Pathophysiology  and  Clinical  Manifestations. Journal  of  Clinical Medicine , 10 (11), 2235. https://doi.org/10.3390/jcm10112235
Farmakidis,  C.,  Pasnoor,  M.,  Dimachkie,  M.  M.,  &  Barohn,  R.  J.  (2018).  Treatment  of Myasthenia
Gravis. Neurologic Clinics , 36 (2), 311–337. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2018.01.011
Jaretzki,  A.,  Barohn,  R.  J.,  Ernstoff,  R.  M.,  Kaminski,  H.  J.,  Keesey,  J.  C.,  Penn,  A.  S.,  & Sanders, D. B. (2000). Myasthenia gravis. Neurology , 55 (1), 16–23. https://doi.org/10.1212/WNL.55.1.16
Kaminski, H. J., Sikorski, P., Coronel, S. I., & Kusner, L. L. (2024). Myasthenia gravis: the future is here. Journal of Clinical Investigation , 134 (12). https://doi.org/10.1172/JCI179742
Kandi, V., & Vadakedath, S. (2023). Clinical Trials and Clinical Research: A Comprehensive Review. Cureus . https://doi.org/10.7759/cureus.35077
Li, X., Chen, J., Wang, Y., Zheng, S., Wan, K., & Liu, X. (2024). Registered trials on novel therapies for myasthenia gravis: a cross-sectional study on ClinicalTrials.gov. Scientific Reports , 14 (1), 2067. https://doi.org/10.1038/s41598-024-52539-w Menon, D., Barnett, C., & Bril, V. (2020). Novel Treatments in Myasthenia Gravis. Frontiers in Neurology , 11 . https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00538
Nair, S. S., & Jacob, S. (2023). Novel Immunotherapies for Myasthenia Gravis. ImmunoTargets and Therapy , Volume 12 , 25–45. https://doi.org/10.2147/ITT.S377056
Rahman, Md.  M.,  Islam, Md.  R., &  Dhar, P. S. (2023). Myasthenia gravis in  current  status: epidemiology, types, etiology, pathophysiology, symptoms, diagnostic tests, prevention, treatment, and complications – correspondence. International Journal of Surgery , 109 (2), 178–180. https://doi.org/10.1097/JS9.0000000000000164
Sánchez-Tejerina,  D.,  Sotoca,  J.,  Llaurado,  A.,  López-Diego,  V.,  Juntas-Morales,  R.,  & Salvado, M. (2022). New Targeted Agents in Myasthenia Gravis and Future Therapeutic Strategies.
Journal of Clinical Medicine , 11 (21), 6394. https://doi.org/10.3390/jcm11216394
Suresh,  A.  B.,  &  Asuncion,  R.  M.  D.  (2023). Myasthenia  Gravis .  StatPearls  Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559331/
Yuan, C., Ryan, P. B., Ta, C. N., Kim, J. H., Li, Z., & Weng, C. (2021). From clinical trials to clinical  practice:  How  long  are  drugs  tested  and  then  used  by  patients? Journal  of  the American
Medical Informatics Association , 28 (11), 2456–2460. https://doi.org/10.1093/jamia/ocab164