January – March, 2023
Aceh Nutrition Journal Literature Review Pages:  139 - 150 p-issn 2527-3310; e-issn 2548-5741
Literatur Review: Pembatasan energi untuk peningkatan umur panjang. Manajemen alternatif terhadap metabolik obesitas Literature Review: Calorie restriction to increase longevity. Alternative management of metabolic obesity
Sophia Rose 1 , Etika Ratna Noer 2* , Muflihatul Muniroh 3 , Apoina Kartini 4
1 Departemen Ilmu Gizi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro,
Semarang, Indonesia.
E-mail: rosesophia587@gmail.com 2 Departemen Ilmu Gizi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia.
E-mail: etikaratna@fk.undip.ac.id
3 Departemen Ilmu Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia.
E-mail: muflihatul.muniroh@fk.undip.ac.id 4 Departemen Gizi Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia.
E-mail: apoinakartini@yahoo.com
*Correspondence Author: Departemen Ilmu Gizi, Fakultas
Kedokteran,  Universitas  Diponegoro.  Jln. Prof.  Sudarto  No.13,  Tembalang,  Kec. Tembalang,  Kota  Semarang,  Jawa  Tengah 50275, Indonesia. E-mail: etikaratna@fk.undip.ac.id
Article History: Received:  June  21,  2021;  Revised: February  12  through  July  17,  2022; Accepted:  August  09,  2022;  Published: March 25, 2023.
Publisher:
© The Author(s). 2023 Open Access
This article has been distributed under the terms of the License Internasional Creative Commons Attribution 4.0

## Abstract
Diet  development  today  tends  to  lead  to  accelerated  growth  of  chronic diseases.  Obesity  plays  a  negative  role  in  the  development  of  chronic disease. This risk factor also occurs in the aging process. The condition of organ tissue dysfunction and cell death that occurs with aging also occurs in obesity due to chronic inflammation. This study analyzes the beneficial effects of applying Calorie Restriction (CR) or Energy Restriction (PE) to achieve  a  long  life  span, especially  in  obese  individuals.  This  article  is  a literature review study with qualitative analysis by searching the PubMed electronic database from February to July 2021 and searching for articles through Meta-analysis, Review, and Systematic Review.  Six  articles have high  relevance.  References  obtained  were  compiled  and  reviewed  by summarizing  and  analyzed  by  triangulation.  Furthermore,  examining previous research's pros and cons finally gives alternative solutions. The results of the study showed the application of the PE method by reducing daily energy consumption without causing the risk of malnutrition because it still considers an essential nutrient. In conclusion, the benefits of PE have an  impact  on  slowing  down  aging  molecularly.  Slowing  down  the  aging process can increase a person's life expectancy.
Keywords: Aging, calorie restriction, obesity

## Abstrak
Perkembangan pola makan dimasa sekarang ini cenderung mengarah pada percepatan  pertumbuhan  penyakit  kronis.  Obesitas  menjadi  salah  satu peran negatif dalam perkembangan penyakit kronis. Faktor risiko ini juga terjadi  pada  proses  penuaan.  Kondisi  disfungsi  jaringan  organ  dan kematian sel yang terjadi pada penuaan juga terjadi pada obesitas karena adanya peradangan secara kronis. Tujuan studi untuk menganalisis efek menguntungkan dari penerapan Calorie Restriction (CR) atau Pembatasan Energi  (PE)  untuk  mencapai  rentang  usia  panjang  khususnya  pada individu  obesitas.  Artikel  ini  merupakan  studi  literatur  review  dengan analisis  kualitatif  melalui  pencarian  data  base  elektronik  PubMed  pada bulan Februari hingga Juli 2021. Pencarian artikel melalui Meta-analysis, Review dan Systematic Review . Terdapat 6 artikel yang mempunyai relevan tinggi.  Referensi  yang  diperoleh  dikompilasi  dan  dikaji  dengan  cara meringkas, dan dianalisis secara triangulasi. Selanjutnya mengkaji pro dan kontra dari penelitian sebelumnya dan terakhir diberikan alternatif solusi. Hasil kajian menemukan bahwa penerapan metode PE dengan melakukan pengurangan  konsumsi  energi  harian  tanpa  menimbulkan  risiko malnutrisi karena tetap mempertimbangkan zat gizi penting. Kesimpulan, manfaat  PE  berdampak  pada  perlambatan  penuaan  secara  molekuler. Perlambatan  proses  penuaan  dapat  meningkatkan  usia  harapan  hidup seseorang.
Kata Kunci: Pembatasan energi, penuaan, obesitas

## 140 Pembatasan energi untuk peningkatan umur panjang …
Rose et al.

## Pendahuluan
Secara alamiah proses penuaan akan dilalui oleh semua makhluk hidup. Menua dan sehat adalah impian bagi semua individu. Pada kenyataannya, kondisi  obesitas  yang  disebabkan  oleh  pola makan kurang baik menjadi tren dikalangan usia muda.  Menurut  WHO  kondisi  kelebihan  berat badan  dan  obesitas  adalah  penumpukan  lemak berlebih yang menjadi ancaman pada kesehatan (WHO, 2012).
Risiko  obesitas  terhadap kesehatan semakin diakui menjadi ancaman dan diberi label sebagai  “pandemi  obesitas”. Seseorang  dengan kelebihan  berat  badan  atau  obesitas  memiliki peluang  50%  terhadap  peningkatan  risiko kematian  dibandingkan  dengan  berat  badan normal (Formica et al., 2020). Angka kegemukan dan obesitas terus meningkat pada orang dewasa hingga  anak-anak.  Prevalensi  pada  anak  dan remaja  usia  5-19  tahun  meningkat  dari  4% menjadi  18%  secara  global  (WHO,  2021).  Hasil Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) melaporkan bahwa  obesitas  pada  usia  diatas  18  tahun mengalami trend peningkatan sejak 2007 (10,5%) hingga 2018 (21,8%) (Kemenkes RI, 2018).
Patologi penyakit terkait obesitas menunjukkan  adanya  akumulasi  lemak  berlebih yang  berkembang  dalam  sistem  kardiovaskular (Zhu et al., 2019). Faktor risiko ini berkaitan dalam perkembangan penuaan pada seseorang (Wongchum  &  Dechakhamphu,  2021).  Penuaan menjadi  faktor  risiko  utama  pada  patologi sebagian  besar penyakit  kronis  (Parkhitko  et  al., 2020). Penuaan merupakan proses dinamis yang ditandai  dengan  penurunan  proses  molekuler seiring  berjalannya  waktu,  yang  pada  akhirnya menyebabkan disfungsi jaringan dan kematian sel (D’Amico  &  Vasquez,  2021) .  Namun,  kemajuan terbaru  dibidang  gerontologi  menunjukkan bahwa  mekanisme  deterministik  kemungkinan mendorong  keterlambatan  faktor  penuaan  pada beberapa  orang.  Oleh  karena  itu,  penuaan  harus dilihat dan diberi intervensi yang bertujuan untuk memperpanjang  masa  kehidupan  secara  sehat (Gonzalez-Freire et al., 2020).
Peningkatan  asupan  secara  kronis berdampak  negatif  pada  metabolik  manusia. Calorie  Restriction  (CR) atau  dikenal  dengan Pembatasan  Energi  (PE)  diketahui  dapat memperpanjang  usia  (Stekovic  et  al.,  2019). Pembatasan energi ditempuh melalui pengurangan asupan energi harian dengan tetap
menjaga  asupan  zat  gizi  penting  yang dibutuhkan  oleh  tubuh  tanpa  menimbulkan malnutrisi (Dias et al., 2020). Kebanyakan orang berusaha menurunkan berat badan dengan cara mengurangi  energi  secara  ekstrem  setiap  hari (Trepanowski  et  al.,  2018).  Hasil  penelitian mengungkapkan  bahwa  manfaat  PE  bagi individu  dengan  obesitas  dapat  secara  efektif meningkatkan  kesehatan  serta  mengendalikan berat badan berlebih, terutama pada orang yang berada  di  lingkungan  obesitas  yang  mudah mengakses makanan padat energi (Dorling et al., 2019).
Peningkatan  asupan  secara  kronis berdampak  negatif  pada  metabolik  manusia. Calorie  Restriction  (CR) atau  dikenal  dengan Pembatasan  Energi  (PE)  diketahui  dapat memperpanjang  usia  (Stekovic  et  al.,  2019). Pembatasan energi ditempuh melalui pengurangan asupan energi harian dengan tetap menjaga  asupan  zat  gizi  penting  yang dibutuhkan  oleh  tubuh  tanpa  menimbulkan malnutrisi (Dias et al., 2020). Kebanyakan orang berusaha menurunkan berat badan dengan cara mengurangi  energi  secara  ekstrem  setiap  hari (Trepanowski  et  al.,  2018).  Manfaat  PE  telah ditetapkan pada individu dengan obesitas dapat secara  efektif  meningkatkan  kesehatan  serta mengendalikan berat badan berlebih, terutama pada orang yang berada di lingkungan obesitas yang mudah  mengakses makanan padat  energi (Dorling et al., 2019).
Temuan  pro  dan  kontra  terkait  PE  masih diperlukan  banyak  penelitian  yang  menilai perubahan  respon  mengidam  makanan  pada manusia  (Dorling  et  al.,  2019).  Berdasarkan kajian  terkini  terkait Calorie  Restriction  (CR) , maka  akan  dilakukan  evaluasi  penelitian  pada manusia  karena  masih  menunjukkan  hasil  yang belum  konsisten  terhadap  metabolik  obesitas dan  hubungannya  dengan  penuaan.  Metode  PE dapat mengurangi adipositas dan meningkatkan kebiasaan  menahan  rasa  lapar  seiring  dengan bertambahnya  usia  maka  berdampak  pada kesehatan  metabolik,  namun  disisi  lain  pada subjek obesitas yang resisten terhadap rasa lapar justru semakin meningkat.
Berdasarkan permasalahan tersebut, maka artikel  bertujuan  untuk  melihat  efektifitas metode  PE  untuk  meningkatan  kualitas  hidup manusia,  mengindentifikasi  masalah  kepatuhan dalam pendekatan metode PE, dan menawarkan arahan penting untuk penelitian di masa depan.
Aceh. Nutri. J. Vol: 8, No: 1, 2023

## Metode
Studi  literatur  review  ini  menggunakan  model pendekatan  kualitatif  yang  mengulas  tentang metode  terkait Calorie  Restriction (CR)  yang dapat menunda proses penuaan.
Pencarian referensi dilakukan pada bulan Februari  hingga  Juli  2021,  melalui  data  base elektronik PubMed. Artikel yang dipilih adalah publikasi  2010-2022  dengan  mensortir  jenis artikel Meta-analysis,  Review dan Systematic Review. Kata  kunci  pencarian  database menggunakan kombinasi judul “Calorie
Restriction AND Obesity” sebanyak 180, “Calorie Restriction  AND  Aging  AND  Ageing” sebanyak 36 ,  “Calorie  Restriction  AND Longevity  AND Lifespan” sebanyak 79, “Calorie Restriction AND Cardiovascular” 110,
“Obesity
AND Metabolically” sebanyak  519, “Obesity  AND Adipose  Tissue” sebanyak  5433,  dan “Obesity AND Mitochondrial” sebanyak 1212. Kemudian kami  memberikan  alternatif  untuk  penerapan metode  PE  dengan  kata  kunci “Calorie Restriction  AND  Fasting” sebanyak  101, “Complex  Carbohydrate  AND  Weight  Loss” sebanyak  3,  dan “Water  AND  Weight  Loss” sebanyak 109.
Kemudian,  tahapan  selanjutnya  yaitu pada referensi yang diperoleh, maka dikompilasi dan dikaji dengan cara meringkas, dan  dianalisis  menggunakan  narasi  yang selanjutnya disimpulkan menjadi suatu artikel. Artikel  yang  digunakan  sebagai  acuan  review artikel  ini  berjumlah  45  artikel  dengan  data kuantitatif maupun kualitatif.
Teknik  analisis  dalam  review  artikel  ini adalah  membandingkan  atau  merangkum  pro dan  kontra  dari  artikel  sebelumnya  dengan menawarkan alternatif terbaru.

## Hasil dan Pembahasan
Keadaan Jaringan Adiposa pada Obesitas Obesitas  merupakan  penyakit  peradangan kronis  dengan  prevalensi  yang  terus meningkat.  Lemak  berlebih  dan  akumulasi ektopik  menyebabkan  efek  merugikan  bagi kesehatan  dan  berkurangnya  masa  hidup (Lefranc et al., 2018). Kondisi kelebihan berat badan  atau  obesitas  menunjukkan  risiko penyakit kardiovaskular lebih besar dibandingkan  dengan  berat  badan  normal, meskipun  dengan  keadaan  normal  secara
metabolic  (Dwivedi  et  al.,  2020).  Jaringan adiposa adalah organ utama yang mengontrol homeostasis  energi  secara  keseluruhan dalam organisme hidup. Dalam kondisi energi berlebih  seperti  obesitas,  jaringan  adiposa menyimpan  zat  gizi  yang  sangat  melimpah dalam  bentuk  trigliserida.  Selama  terjadi kelangkaan energi, mitokondria akan memasok  zat  gizi  ke  jaringan  lain  yang mengalami lipolysis (Lee et al., 2019).
Keadaan obesitas menyebabkan ketidakseimbangan  Reactive  Oxygen  Species (ROS)  yang  berperan  dalam  fungsi  jaringan adiposa,  sehingga  memicu  adanya  stress oksidatif  dan  meningkatkan  risiko  disfungsi metabolik. Secara fisiologis, ROS wajib untuk adipogenesis dengan tepat karena berkontribusi  pada  jaringan  adiposa  dan homeostasis  organisme  secara  keseluruhan. Jika  pada  tingkat  ini  mengalami  fase  buruk, maka  risiko  peningkatan  obesitas  makin berkembang  dan  mengarah  pada  gangguan proses homeostasis metabolisme. Konsekuensi  dari  peningkatan  ROS  di jaringan  adiposa  adalah  resistensi  insulin, peradangan,  dislipidemia  dan  disfungsi vascular (Lefranc et al., 2018).
Gambar 1. Perbedaan  jaringan  adiposa  pada individu  normal  dan  obesitas (Lefranc et al., 2018)
Diantara faktor-faktor pengaturan lainnya, jaringan adiposa adalah target untuk hormon steroid, karena adiposit mengekspresikan  reseptor glucocorticoid (GR),  mineralocorticoid  receptor  (MR) dan hormon  androgen  serta  estrogen.  Jaringan adiposa
berperan penting dalam keseimbangan energi.
142 Pembatasan energi untuk peningkatan umur panjang …
Rose et al. Tabel 1 . Ringkasan artikel yang memenuhi kriteria tujuan penelitian Judul Penelitian Jurnal Metode Hasil Effects of alternate-day fasting or daily calorie restriction on body composition, fat distribution, and circulating adipokines:
Secondary analysis of a randomized controlled trial (Trepanowski et al., 2018)
Clinical Nutrition Desain: Randomized Control Trials Sampel: obesitas usia 18-65 tahun (n=100), dibagi 3 kelompok menjadi ADF, CR dan kontrol Lokasi: Chicago ADF dan CR mengalami peningkatan pada Free Fat Mass (FFM) , penurunan leptin setelah 24
minggu. Penurunan berat badan >8% kemungkinan diperlukan untuk meninbulkan perubahan kadar adipokin selain leptin yang bersirkulasi. Intermittent fasting combined with calorie restriction is effective for weight loss and cardio- protection in obese women (Klempel et al., 2012)
Nutrition Journal Desain: eksperimental Sampel: wanita obesitas (n=54). Terdapat 2 fase, fase 1 pemeliharaan berat badan 2 minggu, fase 2 periode penurunan berat badan 8 minggu. Lokasi: Chicago Kombinasi diet dengan CR adalah strategi yang efektif untuk membantu wanita obesitas menurunkan berat badan dan menurunkan risiko PJK Calorie Restriction with or without Time-Restricted Eating in Weight Loss (Liu et al., 2022) The New England Journal of Medicine Desain: Randomized Control Trials. Sampel: usia 18-75 tahun (n=139), status gizi obesitas. Intervensi 12 bulan, pria 1500- 1800 kkal, wanita 1200-1500 kkal. Lokasi: China Prerata penurunan berat badan 6-8 kg. metode CR lebih bermanfaat daripada pembatasan waktu makan pada subjek obesitas, dihubungkan dengan penuruan berat badan, lemak tubuh, dan resiko metabolic. Efficacy of Fasting and Calorie Restriction (FCR) on Mood and Depression Among Ageing Men (Hussin et al., 2013) The Journal of Nutrition, Health & Aging Desain: Case control study Sampel: Pria sehat usia 50-70 tahun (n=32). Kelompok kasus mengikuti kombinasi puasa dan CR, kelompok control tetam mempertahankan gaya hidup sehat. Perlakuan selama 3 bulan. Lokasi: Malaysia Penuruann sugnifikan pada ketegangan, kemarahan, kebingungan dan gangguan mood pada kelompok kasus daripada kelompok control.
Metode FCR efektif dalam meningkatkan eadaan suasana hari dan status gizi dalam keadaan baik diantara pria menua.
Modiﬁed alternate -day fasting vs. calorie restriction in the treatment of patients with metabolic syndrome: A randomized clinical trial (Parvaresh et al., 2019) Complementary Therapies in Medicine Desain: Randomized Control Trials. Sampel: subjek sindrom metabolic (n=70). Dibagai dalam 3 kelompok, yaitu ADF, CR dan control. Lokasi: Isfahan, Iran Metode modifikasi ADH menjadi alternatif falam mengelola berat badan, lingkar pinggang, tekanan darah dan glukosa darah puasa daripada CR secara umum.
Caloric Restriction in Older Adults — Differential Effects of Weight Loss and Reduced Weight on Brain Structure and Function (Prehn et al., 2017) Cerebral Cortex Desain: Randomized interventional Sampel: wanita obesitas pasca menopause usia 40-80 tahun (n=19). Awal intervensi diuji kinerja memori pengenalan. Intervensi selama 12 minggu diet rendah energi, 4 minggu diet isokalori Lokasi: Berlin Metode CR memberikan efek menguntungkan pada struktur dan fungsi otak yang disebabkan oleh penurunan berat badan.
Selama  periode  tersebut,  kelebihan energi  akan  menyimpan  trigliserid  dan memobilisasi energi dalam bentuk asam lemak yang  tersedia  untuk  kebutuhan  energi jaringan  lain  selama  puasa.  Jaringan  adiposa putih  (WAT)  terdiri  dari  jaringan  adiposa perivaskuler,  subkutan  (scWAT)  dan  viseral (vWAT)  yang  selanjutnya  terbagi  menjadi lemak epikardial, perirenal, gonad,
retroperitoneal,  omental  dan  mesenterika. Jaringan  adiposa  pada  obesitas  mengalami renovasi seperti perubahan jumlah (hiperplasia)  dan  ukuran  (hipertrofi)  dari adiposit.  Jaringan  adiposa  yang  terakumulasi pada  obesitas  merangsang  sintesis  sitokin pro-inflamasi  dan  zat  bioaktf  yang  disebut dengan adipokin (Lee et al., 2019). Zat bioaktif ini dapat meningkatkan pembentukan
Aceh. Nutri. J. Vol: 8, No: 1, 2023
produksi Reactive  Oxygen  Species  (ROS) yang dapat mengganggu pertahanan stres oksidatif dan disfungsi mitokondria sehingga menghasilkan  pembentukan  ROS  lebih  lanjut kearah  proses  inflamasi  (Santos  &  Sinha, 2021).

## Aktivitas Mitokondria pada Obesitas
Mitokondria  merupakan  organel  intraseluler yang  penting  untuk  metabolisme  energi.  Peran penting mitokondria termasuk proses homeostasis  energi,  apoptosis,  autophagy  dan peradangan jalur dengan mangatur jumlah atau morfologi  dengan  mengubah  organisasi  dan distribusinya (Lee et al., 2019).
Mitokondria diturunkan secara maternal oleh  membran  ganda  organel  yang  penting untuk menghasilkan sumber energi seluler 5’ - adenosine  triphosphate  (ATP)  dari  oksidasi metabolit  asam  lemak,  glukosa,  dan  asam amino  melalui  aksi  gabungan  siklus  asam trikarboksilat (TCA) dalam matriks mitokondria dan fosforilasi oksidatif (OXPHOS) dalam  rantai  transpor  elektron  didalam membran  mitokondria  (Das  et  al.,  2021). Mitokondria  berada  di  pusat  metabolisme energi  yang  menggunakan  karbohidrat,  lipid dan  protein  untuk  menghasilkan  ATP  dan metabolit  pertumbuhan  serta  berkontribusi pada  pembelahan  dan  pematangan  adiposity (Heinonen et al., 2015).
Gambar 2. Keadaan disfungsi mitokondria pada individu obesitas (Das et al., 2021)
Disfungsi  jaringan  mitokondria  pada jaringan  adiposa  subjek  obesitas,  melibatkan mutasi DNA mitokondria, pengurangan kandungan mitokondria atau biogenesis, gangguan  dinamika  (fusi),  gangguan  mitofag, kegagalan  bioenergi,  penurunan  aktivitas  enzim, peningkatan  stres  oksidatif,  ketidakseimbangan homeostasis  kalsium  yang  secara  kumulatif menurunkan oksidasi glukosa dan lipid. Mitiphagy mempertahankan  homeostasis  mitokondria,  jika terjadi  kerusakan  maka  akan  berpengaruh  pada stres oksidatif dan kerusakan mitokondria (Das et al., 2021).
Peran  mitokondria  yang  paling  utama adalah  pembentukan  ATP  untuk  pemeliharaan proses seluler. Jika terjadi kecacatan dalam proses tersebut  akan  berdampak  pada  jaringan  dan tingkat  sistemik,  yang  dikenal  dengan  “disfungsi mitokondria”  dalam  konteks  intoleransi  glukosa (Montgomery,  2019).  Disfungsi  mitokondria berkontribusi  pada  patogenesis  gangguan metabolisme. Fungsi mitokondria yang abnormal menyebabkan  penumpukan  lipid  dan  resistensi insulin  karena  sel  membutuhkan  keseimbangan antara  sintesis  ATP  mitokondria  melalui fosforilasi  oksidatif  (OXPHOS)  dan  disipasi gradien  proton  untuk  meminimalkan  kerusakan dari ROS (Das et al., 2021).
Selama  produksi  energi  aerobik  yang dilakukan  melalui  OXPHOS,  maka  elektron berenergi  tinggi  yang  berasal  dari  oksidasi substrat  ditransfer  melalui  rantai  transpor elektron  di  membran  mitokondria  bagian  dalam (kompleks  I-IV).  Transpor  elektron  digabungkan dengan memompa proton di kompleks I, III dan IV untuk  menghasilkan  elektrokimia  yang  berbeda potensial  melintasi  membran  bagian  dalam. Energi  dari  gradien  digunakan  olek  kompleks  V (ATP sintase) untuk memfosforilasi ADP menjadi ATP. Siklus TCA merupakan jalur oksidatif umum terakhir untuk semua substrat (karbohidrat, asam lemak  dan  asam  amino)  dan  menghasilkan pembawa  elektron  berenergi  tinggi  (NADH  dan FADH2) yang mensuplai OXPHOS. Senyawa energi ETP  dan  GTP  serta  metabolit  yang  dibutuhkan sebagai kerangka karbon pada proses biosintetik sel. Pirufat yang berasal dari glukosa diangkut ke mitokondria  dan  teroksidasi  dalam  matriks menghasilkan asetil-KoA (Heinonen et al., 2020).
Disfungsi mitokondria menyebabkan perubahan  ekspresi  gen  penanda  mitokondria, kandungan  protein  atau  aktivitas  enzimatik  dari protein  mitokondria,  perubahan  ukuran  dan
144 Pembatasan energi untuk peningkatan umur panjang …
Rose et al.
bentuk  mitokondria  serta  fungsi  kapasitas oksidatif  mitokondria  dan  pembentukan  ROS (Montgomery, 2019).
Keseimbangan energi negatif telah menghasilkan  peningkatan  lipolisis  jaringan adiposa  putih  yang  menyediakan  asam  lemak non-esterifikasi  (NEFA)  sebagai  substrat  untuk oksidasi  asam  lemak  di  hati  dan  otot  rangka dengan  sensitivitas  insulin.  Sebaliknya,  jika kelebihan zat gizi berkepanjangan menyebabkan akumulasi  NEFA,  disfungsi  mitokondria  dan resistensi insulin. Gangguan mitokondria primer juga  dapat  mempengaruhi  penyimpanan  lemak tubuh yang menyebabkan beberapa lipomatosis simetris. Inhibitor respirasi mitokondria meningkatkan akumulasi trigliserid, dan mengurangi  pengambilan  FAO  serta  glukosa. Sementara  pelepasan  mitokondria  ringan menurunkan  ekspresi  faktor  transkripsi  yang terlibat  dalam  diferensiasi  adiposit  dengan penurunan  akumulasi  trigliserid  (Das  et  al., 2021).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  tingkat aktivitas  mitokondria  yang  berbeda  dapat berefek berbeda pula pada metabolisme adiposit lipid.

## Pembatasan Energi (PE)
Pemeliharaan berat badan ideal dan fungsi fisik yang bugar dikaitkan dengan peningkatan masa hidup.  Menariknya,  pembatasan  energi  yang disebut  dengan Calorie  Restriction  (CR) dapat memperpanjang  masa  hidup,  bahkan  pada individu  dengan  berat  badan  ideal  (Flanagan  et al., 2020). Konsep PE merupakan intervensi non- farmakologis dan non-genetik yang paling efektif dalam meningkatkan umur panjang dan rentang kesehatan pada banyak spesies bukan manusia (J. Dorling et al., 2020; Flanagan et al., 2020).
Pedoman  metode  PE  pada  manusia berdasarkan Comprehensive Assessment of Long- term  Effects  of  Reducing  Intake  of  Energy (CALERIE) sudah  dimulai  sekitar  7  tahun  yang lalu (Lluch & Navas, 2016). CALERIE merupakan uji coba terkontrol acak multisenter besar yang bertujuan  untuk  mengevaluasi  efek  perjalanan waktu dari metode PE 25% selama 2 tahun pada subjek  sehat  dengan  berat  badan  normal  dan sedikit  gemuk  (Kraus  et  al.,  2019).  Hipotesis utamanya  adalah  metode  PE  akan  melemahkan penuaan  primer  dengan  adanya  adaptasi metabolik yang menjadi perlambatan pengeluaran  energi  berdasarkan  ukuran  tubuh. Penurunan  pengeluaran  energi  total  harian
tergantung pada aktivitas selama 6 bulan namun tidak  lebih  dari  12  dan/atau  24  bulan.  Jika melebihi rentang waktu tersebut, individu secara tidak sadar akan mengurasi aktivitas fisik dalam upaya menghemat energi (Flanagan et al., 2020). Prinsip  metode  PE  adalah  pengurangan  asupan energi  harian  sebesar  25%  tanpa  memberikan efek malnutrisi karena tetap dengan menjaga gizi seimbang.  Namun,  penerapan  metode  PE  tidak dianjurkan  pada  masa  pertumbuhan  dan perkembangan individu.
Metode  PE  adalah  strategi  tertua  yang  dikenal untuk  mempromosikan healthspan .  Bukti pertama  pada  1000  M  ketika Polymath  Persia Avicenna sudah  mengajarkan  orang  tua  untuk makan  lebih  sedikit  daripada  ketika  mereka masih  muda  (Gabandé-Rodríguez  et  al.,  2020). Fenomena  diet  sekarang  ini  sudah  bertransisi semakin  parah  sehingga  menimbulkan  efek negatif  pada  metabolik,  maka  PE  harus diterapkan kembali. Tugas terberat sekarang ini adalah  bagaimana  mengajak  subjek  obesitas untuk bisa melakukan metode PE. Terdapat dua metode PE yang bisa dilakukan dan mudah untuk dicapai  yaitu  dengan  cara  berpuasa,  pemilihan karbohidrat kompleks, dan pemenuhan cairan.
Berpuasa Pandemi obesitas berdampak negatif pada metabolik dan sudah mewabah keseluruh dunia. Salah  satu  cara  pendekatan  dalam  mengatasi masalah  obesitas  adalah  dengan  memanfaatkan kesehatan  dan  spiritual  dari  puasa  wajib  bagi agama  yang  secara  sukarela  dan  rutin dilaksanakan.  Puasa  merupakan  praktik  kuno yang  menerapkan  metode  PE  dengan  berbagai durasi sebagai sarana tambahan untuk merubah pola  hidup  (Golbidi  et  al.,  2017).  Puasa  adalah dengan sengaja menahan diri untuk tidak makan dalam  jangka  waktu  tertentu  dan  dipraktikkan sebagai ritual keagamaan yang bermanfaat pada kesehatan (Hannan et al., 2020).
Pelaksanaan  puasa  hampir  sama  dengan metode PE dan terdapat beberapa teknik. Puasa intermiten mengacu pada periode teratur dengan cara  mengasup  energi  yang  sangat  terbatas. Biasanya terdiri dari puasa harian selama 16 jam atau 24 jam pada hari-hari tertentu, dilakukan 2 hari  dalam  seminggu  tidak  secara  berurutan. Selama  berpuasa,  konsumsi  energi  berkisar  0- 25%  dari  kebutuhan  harian.  Sedangkan  ketika tidak  berpuasa  dapat  mengkonsumsi  energi hingga  125% dari kebutuhan harian  (Welton et
Aceh. Nutri. J. Vol: 8, No: 1, 2023
al.,  2020).  Puasa  intermiten  yang  digabungkan dengan metode PE maka individu akan berpuasa 1-2  hari  kemudian  sisanya  menjalani  PE  ringan (Klempel  et  al.,  2012).  Perkembangan  metode puasa yang lainnya adalah Alternate Day Fasting (ADF) yang  dilakukan  secara  bergantian  antara periode  24  jam  dengan  PE  (misalnya  75% kebutuhan  harian)  dan  periode  24  jam berikutnya tanpa adanya PE atau sedikit surplus energi  (Trepanowski  et  al.,  2018).  Selama periode  36  jam  yang  ketat tanpa  asupan energi (hari  puasa)  diikuti  dengan  interval  12  jam dengan  mengonsumsi  makanan  (hari  tidak puasa).  Secara  prinsip,  ADF  yang  kurang  ketat dapat  memungkinkan  asupan  energi  25%  pada hari  puasa  telah  dilaporkan  aman  pada  subjek obesitas (Stekovic et al., 2019).
Selama pembatasan energi, terjadi pengekangan  pola  makan  yang  mengacu  pada niat  kognitif  dan  kemampuan  untuk  membatasi asupan makan yang diinginkan. Rasa lapar yang dirasakan  juga  dapat  berkurang  seiring  dengan pengurangan energi secara berkepanjangan (J. L. Dorling  et  al.,  2019).  Hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  intervensi  diet  ini  dapat mengurangi  stres  oksidatif  dan  tingkat metabolisme, mengaktifkan autofagi dan memperpanjang  usia.  Namun  masih  ada perdebatan  tentang  keamanan  dan  efisiensi  PE dan  puasa  intermiten,  terutama  pada  manusia yang sehat. Penelitian kohort melaporkan bahwa ADF menyebabkan kelaparan saat periode puasa (Stekovic et al., 2019).
Berbagai  rangsangan  stres  menyebabkan autofagi  pada  saat  puasa  berpengaruh  pada energi  dan  retikulum  endoplasma,  pola molekuler terkait patogen, hipoksia, stres redoks dan  kerusakan  mitokondria  (Mehrabani  et  al., 2020).  Autofagi  adalah  proses  seluler  yang bertanggung  jawab  atas  degradasi  agregat protein  dan  kerusakan  organel.  Selama  proses autofagi,  vesikel  membran  ganda  yang  dikenal dengan  autofagosom  menelan  dan  mengangkut kargo  yang  terdegradasi  mengikuti  fusi  dengan lisosom  untuk  membentuk  autofagolisosom. Autofagi mendegradasi beberapa organel seperti mitokondria  yang  dikenal  dengan  mitofagi. Mitofagi berperan dalam pengendalian homeostasis  seluler.  Selain  itu  memberikan ketahanan  terhadap  penyakit  terkait  usia,  efek pengendalian  anti-penuaan  secara  potensial menginduksi aktivitas salah satu jalur seperti PE. Proses  PE  tersebut  menginduksi  pembentukan
autofagosim,  mitofagi  dan  meningkatkan  kadar nikotinamida  adenin  dinukleotida  (NAD+) seluler,  meningkatkan  fungsi  autofagi  dan kebugaran  mitokondria  (Gabandé-Rodríguez  et al., 2020). Tubuh yang terbiasa berpuasa secara fisiologis  dapat  menekan  nafsu  makan.  Hal  ini berdampak positif untuk menejemen pengendalian obesitas.
Pemilihan karbohidrat kompleks Ciri  utama  pada  obesitas  dan  kelebihan berat  badan  adalah  akumulasi  berlebih  akibat ketidakseimbangan  antara  aliran  energi  yang dikonsumsi  dan  energi  yang  dikeluarkan (Ferretti  &  Mariani,  2017).  Potensi  dari obesogenik  meningkatkan  jumlah  karbohidrat secara  absolut.  Variasi  fenotipik  obesitas sebanyak 40-70% ditentukan lebih dari 200 gen pada  semua  kromosom  yang  terlibat  langsung dalam  pengaturan  metabolisme  karbohidrat yang  relevan  pada  obesitas  (Manuel-y-Keenoy, 2012).
Sebagian besar budaya dunia, karbohidrat berfungsi sebagai sumber energi utama manusia. Namun tidak semua karbohidrat diciptakan sama (Ferretti  &  Mariani,  2017).  Pemilihan  jenis karbohidrat  berpengaruh  pada  metabolisme dalam  tubuh  (Manuel-y-Keenoy,  2012).  Secara khusus, karbohidrat kompleks yang berasal dari tanaman  dinamakan  nabati  utuh  dan  tidak diproses sehingga dianggap lebih sehat daripada karbohidrat  sederhana.  Makanan  dan  minuman yang  diproses  dengan  tambahan  gula  biasanya menyediakan  energi  kosong  atau  tanpa  zat  gizi yang mendorong terjadinya obesitas. Karbohidrat  komplek  memiliki  indeks  glikemik rendah sehingga memberikan efek kenyang yang lebih  lama.  Konsumsi  bahan  makanan  yang bersumber  biji-bijian  dan  sayuran  memiliki kandungan  energi  rendah  namun  bergizi  tinggi sehingga  berpengaruh  pada  kesehatan  dengan membantu  mempertahankan  berat  badan  dan mengurangi  kemungkinan  penyakit  kronis (Ferretti & Mariani, 2017).
Pemenuhan cairan Cairan atau air sangat penting dalam setiap kebutuhan  aktivitas  tubuh  manusia.  Sejak  awal kehidupan manusia sudah dikelilingi  oleh  cairan (Hooper  et  al.,  2014).  Manusia  tidak  dapat bertahan hidup lama tanpa adanya air. Sebanyak 75%  berat  badan  adalah  air,  hingga  55%  pada lansia (Popkin et al., 2010). Air memiliki berbagai
146 Pembatasan energi untuk peningkatan umur panjang …
Rose et al. fungsi  dalam  tubuh,  yaitu  (1)  sebagai  mediator transportasi untuk zat gizi lain dan produk limbah, (2)  berperan  dalam  pengaturan  suhu  tubuh  dan pemeliharaan  struktur  jaringan,  (3)  sebagai pendukung  berbagai  fungsi  tingkat  sel  termasuk fungsi  otak.  Gangguan  keseimbangan  air  dapat menyebabkan gangguan fungsi tubuh (Schols et al., 2009).  Kita  mendapatkan  air  tidak  hanya  secara langsung sebagai minuman tetapi dari makanan dan pada  tingkat  yang  sangat  kecil  dari  oksidasi makronutrien (air metabolik). Konsumsi air seperti minuman  manis,  jus  dan  susu  dikaitkan  dengan pengurangan  asupan  energi.  Namun,  perlu memperhatikan juga ukuran porsi, waktu tunda dari minuman ke makanan dan jenis pemanis berenergi (Popkin et al., 2010).
Mempertahankan  keseimbangan  cairan membutuhkan  koordinasi  diberbagai  tubuh  yang dihubungkan  oleh  saraf  pusat  diotak.  Pusat  ini sensitif  terhadap  faktor  humoral  (neurohormon) yang  diproduksi  untuk  penyesuaian  diuresis, natriuresis  dan  tekanan  darah.  Sebagian  besar komponen keseimbangan cairan dikendalikan oleh komponen homeostatis yang merespon keadaan air tubuh  (Popkin  et  al.,  2010).  Keseimbangan  cairan berhubungan  langsung  dengan  salinitas  darah. Perubahan fisiologis  yang  terjadi  seiring bertambahnya usia membuat tubuh kurang mampu mempertahankan homeostasis (Schols et al., 2009).
Peningkatan asupan cairan dikaitkan dengan penurunan berat badan yang dihasilkan melalui dua mekanisme, yaitu menurunkan asupan makan dan meningkatkan  lipolisis.  Namun  kebalikannya  juga berdampak  besar.  Kekurangan  air  atau  dehidrasi dapat  disebabkan  oleh  banyak  faktor,  termasuk berhubungan  dengan  penyakit.  Peningkatan  air mungkin mencerminkan peningkatkan output urin yang  dibutuhkan  untuk  mengeluarkan  urea  dari hasil metabolisme protein. Peningkatan diet protein dikaitkan  dengan  peningkatan  ukuran  dan  jumlah mitokondria sel hati yang berfungsi normal. Hal ini berkorelasi  dengan  peningkatan  ukuran  sel  dan hidrasi, yang berakhir pada penurunan berat badan (Thornton,  2016).  Status  hidrasi  sangat  penting untuk mengontrol suhu tubuh dan menekan nafsu makan. Pada kondisi obesitas, sinyal lapar dan haus sulit  dibedakan  sehingga  berakhir  pada  konsumsi makanan lebih lanjut.
Pengaruh Pembatasan Energi terhadap
Penuaan
Beberapa dekade terakhir, masa  hidup ditentukan oleh  proses  penuaan.  Penuaan  menggambarkan
penurunan  fisik  dan  fungsi  fisiologis  organisme hidup.  Penuaan  tidak  bisa  dihindari,  tetapi  dalam perkembangannya  sangat  bervariasi.  Percepatan proses  penuaan  oleh  faktor  ekstrinsik  seperti asupan  makan  berlebih, kurang aktivitas fisik, dan adanya penyakit penyerta (Flanagan et al., 2020).
Obesitas  berhubungan  dengan  percepatan proses seluler yang diamati selama penuaan secara normal.  Peradangan  dan  stres  oksidatif  menjadi mediator penting dalam hubungan ini. Salah satu ciri utama penuaan adalah peningkatan kadar molekul proinflamasi yang merupakan salah satu penyebab penting  dari  pembesaran  jaringan  adiposa  yang disertai  dengan  obesitas  (Santos  &  Sinha,  2021). Dalam  keadaan  penuaan,  ada  kegagalan  dalam mekanisme  resolusi  yang  mengarah  pada  aktivasi kronis  sel  kekebalan  dan  peradangan  yang  terus- menerus (Gabandé-Rodríguez et al., 2020).
Seiring bertambahnya usia, terjadi penumpukan  sel-sel  tua  diberbagai  jaringan (Korolchuk et al., 2017). Proses peradangan ditandai dengan  peningkatan  kadar  sitokin  proinflamasi dalam sirkulasi. Peradangan dianggap sebagai faktor risiko berbagai penyakit terkait usia. Salah satunya di  jaringan  otak  yang  memiliki  perlindungan istimewa  terhadap  peradangan,  tanda-tanda peradangan tertentu muncul secara bertahap seiring bertambahnya usia, dan peradangan saraf ini dapat mengantisipasi  munculnya  beberapa  penyakit neurodegenerative  (Gabandé-Rodríguez  et  al., 2020).
Gambaran  secara  umum  terkait  penuaan seperti rambut beruban, hilangnya elastisitas kulit, gangguan fungsi organ dan peningkatan kerentanan terhadap penyakit. Selain itu, tanda penuaan secara molekuler adalah pemendekan telomer, peningkatan kerusakan DNA, penurunan perbaikan DNA,  disfungsi  DNA,  disfungsi  mitokondria  dan hilangnya  proteostasis.  Mutasi  beberapa  protein perbaikan DNA yang berbeda dapat berakibat pada percepatan  gangguan  penuaan,  dengan  hasil  akhir kematian dini (D’Amico & Vasquez, 2021) .
Gambar 3. Strategi penanganan obesitas dengan kombinasi metode PE untuk tercapainya rentang usia panjang
Aceh. Nutri. J. Vol: 8, No: 1, 2023
Penemuan terkini  untuk memperpanjang umur dan peningkatan aspek metabolik adalah dengan  cara  mengurangi  asupan  makanan (Austad  &  Hoffman,  2021).  Proses  fisiologis yang  memburuk  seiring  bertambahnya  usia telah dikaitkan dengan PE yang diketahui dapat meningkatkan  umur  panjang  melalui  berbagai mekanisme,  termasuk  perubahan  dalam produksi  dan  pemanfaatan  energi,  stres oksidatif, sensitivitas insulin, respons inflamasi, dan perubahan dalam komunikasi antara sel dan organ.  Proses  PE  menginduksi  autofagi  non- genetik yang paling kuat, penipisan zat gizi atau batasan  yang  terkait  dengan  perpanjangan umur di banyak spesies (Mehrabani et al., 2020). Pada  proses  umur  panjang  dimediasi  oleh aktivasi Sirtuin-1 (Sirt1) dan autophagy. Selain itu,  PE  mengurangi  adipositas  dan  mengubah pensinyalan  Insulin-like  Growth  Factor  1  (IGF- 1)  (Gabandé-Rodríguez  et  al.,  2020).  Diet dengan pengontrolan PE menghasilkan penurunan  berat  badan  dan  keragaman mikrobiota  usus  yang  sehat  (Keleszade  et  al., 2020).  Metode  PE  bisa  mudah  dicapai  dengan cara  kombinasi  yang  terdiri  dari  berpuasa, konsumsi karbohidrrat kompleks lebih dominan dan konsumsi cairan.
Perubahan  molekuler,  seluler,  tingkat jaringan  dan  tingkat  organ  dipengaruhi  oleh stresor  dan  penurunan  fungsi  fisiologis  yang disebut  7  pilar  penuaan.  Tujuh  pilar  penuaan terdiri  dari  adaptasi  stres,  peradangan, metabolisme, kerusakan makromolekul, proteostasis, modifikasi epigenetik, dan regenerasi  sel  induk.  Stres  oksidatif  atau penumpukan ROS yang merusak adalah jalur sel dan  jaringan  untuk  menginduksi  pemulihan homeostasis  dalam  sistem.  Peradangan  adalah respon  fisiologis  terhadap  ancaman  molekuler, seluler atau virus. Metabolisme menggambarkan semua proses yang terlibat dalam produksi ATP untuk penyediaan energi.
Kerusakan makromolekul  menggambarkan  perubahan protein,  DNA,  lipid  dan  komponen  lainnya.
Proteosis
menggambarkan homeostasis metabolisme protein melalui koordinasi protein sintesis dengan lipatan polipeptida dan degradasi protein.  perubahan  epigenetik  menyebabkan kelelahan  sel  punca  yang  didapat  sdari  akibat pembelahan sel, persepatan stres ekstrinsik dan peradangan.  Sel  induk  adalah  sumber  generasi sel untuk pertumbuhan dan pemulihan jaringan (Flanagan et al., 2020).
Penelitian  terbaru  melaporkan  bahwa  PE berdampak  pada  umur  panjang  namun  secara mekanisme  sepenuhnya  belum  dijelaskan. Beberapa  uji  klinis  yang  dilakukan  dengan modifikasi  intervensi  PE  dengan  berpuasa (Stekovic  et  al.,  2019).  Studi  lain  telah menunjukkan bahwa PE dapat mengurangi risiko penyakit  metabolik  kronis  dan  merangsang fungsi  fisik  dan  mental  pada  usia  lebih  muda tanpa  mempengaruhi  kualitas  hidup  secara negatif  (J.  L.  Dorling  et  al.,  2019).  Selain  itu, metode PE dapat menurunkan tingkat biomarker terkait dengan proses penuaan.
Intervensi PE pada manusia dalam jangka panjang  masih  sulit  dilakukan  karena  terdapat faktor perancu seperti aktivitas fisik harian dan kontrol  asupan  makan  (Dias  et  al.,  2020). Intervensi  gaya  hidup  dengan  olahraga  dan  PE merupakan  pendekatan  klinis  yang  terkenal untuk  mengobati  sindrom  metabolik  (So  & Matsuo,  2020).  Hasil  penelitian  intervensi  PE selama  2  tahun  secara  signifikan  dapat mengurangi  faktor  risiko  kardiometabolik  pada subjek  pria  dan  wanita  muda  non-obesitas. Disamping  itu,  praktik  PE  pada  individu  muda dan  paruh  baya  bermanfaat  untuk  kesehatan populasi  jangka  panjang  (Kraus  et  al.,  2019). Penelitian  terbaru  terkait  PE  menyebutkan bahwa  dalam  penerapan  metode  PE  lebih disarankan  dan  bermanfaat  dengan  cara pembatasan kalori harian daripada pembatasan waktu  makan  harian  yang  berkaitan  dengan penurunan berat badan (Liu et al., 2022).

## Kesimpulan
Metode  Pembatasan  Energi  (PE)  atau  dikenal sebagai calorie  restriction  (CR) efektif  dalam menunda  proses  penuaan  secara  molekuler  dan berdampak  positif  pada  usia  manusia,  karena tubuh  dipaksa  untuk  bekerja  sangat  keras  secara metabolik setiap harinya. Peradangan kronis yang terjadi pada obesitas berdampak pada penurunan fungsi  sel  dan  organ  manusia.  Oleh  karena  itu, diperlukan untuk mengubah pola makan menjadi sehat dengan cara metode kombinasi PE.
Saran, pencapaian diet PE yang dikombinasi dari  puasa,  pemilihan  konsumsi  karbohidrat  dan pemenuhan  cairan  berdampak  pada  kesehatan metabolik.  Namun,  masih  diperlukan  penelitian lebih mendalam terkait intervensi CR pada obesitas terhadap proses penuaan.
148 Pembatasan energi untuk peningkatan umur panjang …
Rose et al.

## Daftar Rujukan
Austad,  S.  N.,  &  Hoffman,  J.  M.  (2021).  Beyond calorie restriction: aging as a biological target for  nutrient  therapies. Current  Opinion  in Biotechnology , 70 , 56 – 60. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2020.11.0
08
D’Amico,  A.  M.,  &  Vasquez,  K.  M.  (2021).  The multifaceted  roles  of  DNA  repair  and replication  proteins  in  aging  and  obesity. DNA Repair , 99 , 103049. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2021.103 049 Das,  M.,  Sauceda,  C.,  &  Webster,  Ni.  J.  (2021).
Mitochondrial  Dysfunction  in  Obesity  and Reproduction. Endocrinology , 162 (1),  1 – 13. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa158 Dias, I. R., Santos, C. de S., Magalhães, C. O. D. e., de Oliveira, L. R. S., Peixoto, M. F. D., De Sousa, R. A. L., & Cassilhas, R. C. (2020).  Does calorie restriction improve cognition? IBRO Reports ,
9 , 37 – 45. https://doi.org/10.1016/j.ibror.2020.05.001
Dorling, J. L., Bhapkar, M., Das, S. K., Racette, S. B., Apolzan, J. W., Fearnbach, S. N., Redman, L. M., Myers,  C.  A.,  Stewart,  T.  M.,  &  Martin,  C.  K. (2019).  Change  in  self-efficacy,  eating behaviors  and  food  cravings  during  two years  of  calorie  restriction  in  humans without  obesity. Appetite , 143 ,  104397. https://doi.org/10.1016/j.appet.2019.1043
97
Dorling, J., Martin, C., & Redman, L. (2020). Calorie restriction for enhanced longevity: The role of  novel  dietary  strategies  in  the  present obesogenic  environment. Ageing  Research Reviews , 64 , 101038. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101038 Dwivedi, A. K., Dubey, P., Cistola, D. P., & Reddy, S. Y. (2020).  Association  between  obesity  and cardiovascular outcomes: Updated evidence from meta-analysis studies. Current Cardiology Reports , 22 (4), 1 – 14. https://doi.org/10.1007/s11886-020-
1273-y
Ferretti,  F.,  &  Mariani,  M.  (2017).  Simple  vs. complex carbohydrate dietary patterns and the global overweight and obesity pandemic. International  Journal  of  Environmental Research  and  Public  Health , 14 (10),  1 – 12.
https://doi.org/10.3390/ijerph14101174 Flanagan, E. W., Most, J., Mey, J. T., & Redman, L. M.
(2020).  Calorie  restriction  and  aging  in humans. Annual  Review  of  Nutrition , 40 (9), 105 – 133.
https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-
122319-034601
Formica, V., Morelli, C., Riondino, S., Renzi, N., Nitti, D.,  Di  Daniele,  N.,  Roselli,  M.,  &  Tesauro,  M. (2020).  Obesity  and  common  pathways  of cancer and cardiovascular disease. Endocrine and  Metabolic  Science , 1 (3 – 4),  100065. https://doi.org/10.1016/j.endmts.2020.100
065
Gabandé-Rodríguez,  E.,  Mittelbrunn,  M.,  &  de  las
Heras,  M.  M.  G.  (2020).  Control  of inflammation by calorie restriction mimetics: On  the  crossroad  of  autophagy  and mitochondria. Cells , 9 (1), 1 – 22. https://doi.org/10.3390/cells9010082
Golbidi, S., Daiber, A., Korac, B., Li, H., Essop, M. F., & Laher, I. (2017). Health benefits of fasting and caloric restriction. Current Diabetes Reports ,
17 (123), 1 – 11. https://doi.org/10.1007/s11892-017-
0951-7
Gonzalez-Freire,  M.,  Diaz-Ruiz,  A.,  Hauser,  D., Martinez-Romero, J., Ferrucci, L., Bernier, M.,
&  de  Cabo,  R.  (2020).  The  road  ahead  for health  and  lifespan  interventions. Ageing Research Reviews , 59 , 101037. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101037
Hannan, M. A., Rahman, M. A., Rahman, M. S., Sohag,
A. A. M., Dash, R., Hossain, K. S., Farjana, M., &
Uddin,  M.  J.  (2020).  Intermittent  fasting,  a possible priming tool for host defense against SARS-CoV-2  infection:  Crosstalk  among calorie  restriction,  autophagy  and  immune response. Immunology  Letters , 226 ,  38 – 45.
https://doi.org/10.1016/j.imlet.2020.07.001
Heinonen, S., Buzkova, J., Muniandy, M., Kaksonen, R., Ollikainen, M., Ismail, K., Hakkarainen, A., Lundbom,  J.,  Lundbom,  N.,  Vuolteenaho,  K., Moilanen,  E.,  Kaprio,  J.,  Rissanen,  A., Suomalainen, A., & Pietiläinen, K. H. (2015). Impaired  mitochondrial  biogenesis  in adipose tissue in acquired obesity. Diabetes ,
64 (9), 3135 – 3145. https://doi.org/10.2337/db14-1937
Heinonen, S., Jokinen, R., Rissanen, A., & Pietiläinen, K.  H.  (2020).  White  adipose  tissue mitochondrial  metabolism  in  health  and  in obesity. Obesity  Reviews , 21 (2),  e12958. https://doi.org/10.1111/obr.12958
Hooper,  L.,  Bunn,  D.,  Jimoh,  F.  O.,  &  Fairweather-
Aceh. Nutri. J. Vol: 8, No: 1, 2023
Tait, S. J. (2014). Water-loss dehydration and aging. Mechanisms of Ageing and Development , 136 – 137 , 50 – 58. https://doi.org/10.1016/j.mad.2013.11.009
Hussin, N. M., Shahar, S., Teng, N. I. M. F., Ngah, W. Z. W., & Das, S. K. (2013). Efficacy of Fasting and Calorie  Restriction  (FCR)  on  mood  and depression  among  ageing  men. Journal  of Nutrition, Health and Aging , 17 (8), 674 – 680. https://doi.org/10.1007/s12603-013- 0344-9
Keleszade, E., Willner, T., Patterson, M., Trangmar, S.,  Kolida,  S.,  &  Costabile,  A.  (2020).  A  pilot study  to  assess  the  effect  of  a  fibre  and mineral formulation on satiety and satiation when  taken  as  part  of  a  calorie  restriction diet in overweight and obese women. Journal of Functional Foods , 74 , 104157.
https://doi.org/10.1016/j.jff.2020.104157
Kemenkes RI. (2018). Hasil Utama Riskesdas 2018 . Badan  Penelitian  dan  Pengembangan Kesehatan, Kementerian Kesehatan RI Klempel,  M.  C.,  Kroeger,  C.  M.,  Bhutani,  S., Trepanowski,  J.  F.,  &  Varady,  K.  A.  (2012). Intermittent  fasting  combined  with  calorie restriction  is  effective  for  weight  loss  and cardio-protection in obese women. Nutrition Journal , 11 (98), 1 – 9. https://doi.org/10.1186/1475-2891-11-98
Korolchuk, V. I., Miwa, S., Carroll, B., & von Zglinicki,
T. (2017). Mitochondria in cell senescence: is mitophagy  the  weakest  link? EBioMedicine ,
21 , 7 – 13. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.03.0 20
Kraus, W. E., Bhapkar, M., Huffman, K. M., Pieper, C. F.,  Das,  S.  K.,  Redman,  L.  M.,  Villareal,  D.  T., Rochon,  J.,  Roberts,  S.  B.,  Ravussin,  E., Holloszy, J. O., & Fontana, L. (2019). 2 years of calorie  restriction  and  cardiometabolic  risk (CALERIE):  exploratory  outcomes  of  a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol , 7 (9), 673 – 683. https://doi.org/10.1016/S2213- 8587(19)30151-2 Lee, J. H., Park, A., Oh, K. J., Lee, S. C., Kim, W. K., &
Bae, K. H. (2019). The role of adipose tissue mitochondria:  Regulation  of  mitochondrial function  for  the  treatment  of  metabolic diseases. International  Journal  of  Molecular Sciences , 20 (19), 1 – 22. https://doi.org/10.3390/ijms20194924
Lefranc,  C.,  Persson,  M.  F.,  Ramirez,  R.  P.,  &  et  al.
(2018).  Mitochondrial  oxidative  stress  in obesity:  role  of  the  mineralocorticoid receptor. Journal  of  Endocrinology , 238 (3),
143 – 159. https://doi.org/10.1186/1475-
2891-11-98
Liu, D., Huang, Y., Huang, C., Yang, S., Wei, X., Zhang, P., Guo, D., Lin, J., Xu, B., Li, C., He, H., He, J., Liu,
S., Shi, L., Xue, Y., & Zhang, H. (2022). Calorie restriction  with  or  without  time-restricted eating in weight loss. New England Journal of Medicine , 386 (16), 1495 – 1504.
https://doi.org/10.1056/nejmoa2114833
Lluch, G. L., & Navas, P. (2016). Calorie restriction as an  intervention  in  ageing. The  Journal  of Physiology , 594 (8), 2043 – 2060. https://doi.org/10.1113/JP270543
Manuel-y-Keenoy, B. (2012). Metabolic impact of the amount and type of dietary carbohydrates on the  risk  of  obesity  and  diabetes. The  Open Nutrition Journal , 6 (1), 21 – 34. https://doi.org/10.2174/18742882012060 10021
Mehrabani, S., Bagherniya, M., Askari, G., Read, M. I., & Sahebkar, A. (2020). The effect of fasting or calorie restriction on mitophagy induction: a literature  review. Journal  of  Cachexia, Sarcopenia  and  Muscle , 11 (6),  1447 – 1458. https://doi.org/10.1002/jcsm.12611
Montgomery,  M.  K.  (2019).  Mitochondrial dysfunction  and  diabetes:  Is  mitochondrial transfer  a  friend  or  foe? Biology , 8 (2),  33. https://doi.org/10.3390/biology8020033 Parkhitko, A. A., Filine, E., Mohr, S. E., Moskalev, A., & Perrimon, N. (2020). Targeting metabolic pathways  for  extension  of  lifespan  and healthspan  across  multiple  species. Ageing Research Reviews , 64 , 101188. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101188
Parvaresh, A., Razavi, R., Abbasi, B., Yaghoobloo, K.,
Hassanzadeh, A., Mohammadifard, N., Safavi,
S.  M.,  Hadi,  A.,  &  Clark,  C.  C.  T.  (2019). Modified  alternate-day  fasting  vs.  calorie restriction in the treatment of patients with metabolic  syndrome:  A  randomized  clinical trial. Complementary  Therapies  in  Medicine , 47
, 102187. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.08.021
Popkin, B. M., D’Anci, K. E., & Rosenberg, I. H. (2010).
Water,  hydration,  and  health. Nutrition Reviews , 68 (8), 439 – 458. https://doi.org/10.1111/j.1753-
4887.2010.00304.x
Prehn, K., von Schwartzenberg, R. J., Mai, K., Zeitz, U.,
150 Pembatasan energi untuk peningkatan umur panjang … Rose et al.
Witte, A. V., Hampel, D., Szela, A. M., Fabian, S., Grittner,  U.,  Spranger,  J.,  &  Flöel,  A.  (2017). Caloric restriction in older adults-differential effects of weight loss and reduced weight on brain structure and function. Cerebral Cortex ,
27 (3), 1765 – 1778. https://doi.org/10.1093/cercor/bhw008
Santos, A. L., & Sinha, S. (2021). Obesity and aging: Molecular  mechanisms  and  therapeutic approaches. Ageing  Research  Reviews , 67 , 101268.
https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101268 Schols,  J.  M.  G.  A.,  de  Groot,  C.  P.  G.  M.,  van  der Cammen,  T.  J.  M.,  &  Olde  Rikkert,  M.  G.  M. (2009). Preventing and treating dehydration in  the  elderly  during  periods  of  illness  and warm  weather. Journal  of  Nutrition,  Health and Aging , 13 (2), 150 – 157. https://doi.org/10.1007/s12603-009-
0023-z
So,  R.,  &  Matsuo,  T.  (2020).  Effects  of  using  high- intensity  interval  training  and  calorie restriction  in  different  orders  on  metabolic syndrome:  A  randomized  controlled  trial.
Nutrition , 75 , 110666. https://doi.org/10.1016/j.nut.2019.110666
Stekovic, S., Hofer, S. J., Tripolt, N., Aon, M. A., Royer,
P., Pein, L., Stadler, J. T., Pendl, T., Prietl, B., Url, J.,  Schroeder,  S.,  Tadic,  J.,  Eisenberg,  T., Magnes, C., Stumpe, M., Zuegner, E., Bordag, N., Riedl, R., Schmidt, A., … Madeo, F. (2019). Alternate day fasting improves physiological and  molecular  markers  of  aging  in  healthy, non-obese  humans. Cell  Metabolism , 30 (3), 462-476.e5.
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.07.016
Thornton, S. N. (2016). Increased hydration can be associated  with  weight  loss. Frontiers  in Nutrition , 3 (18), 1 – 8. https://doi.org/10.3389/fnut.2016.00018
Trepanowski,  J.  F.,  Kroeger,  C.  M.,  Barnosky,  A., Klempel, M., Bhutani, S., Hoddy, K. K., Rood, J., Ravussin, E., & Varady, K. A. (2018). Effects of alternate-day  fasting  or  daily  calorie restriction  on  body  composition,  fat distribution,  and  circulating  adipokines: Secondary  analysis  of  a  randomized controlled  trial. Clinical  Nutrition , 37 (6),
1871 – 1878.
https://doi.org/10.1016/j.clnu.2017.11.018
Welton,  S.,  Minty,  R.,  O’Driscoll,  T.,  Willms,  H.,
Poirier,  D.,  Madden,  S.,  &  Kelly,  L.  (2020).
Intermittent  fasting  and  weight  loss: Systematic review. Canadian Family Physician , 66 (2), 117 – 125.
https://www.cfp.ca/content/66/2/117.short WHO.  (2012). Obesity:  bad  trouble  is  on  its  way . World Health Organization (WHO). https://www.who.int/director- general/speeches/detail/obesity-bad- trouble-is-on-its-way WHO. (2021). Obesity . World Health Organization (WHO). https://www.who.int/news- room/facts-in-pictures/detail/6-facts-on- obesity
Wongchum,  N.,  &  Dechakhamphu,  A.  (2021). Xanthohumol prolongs lifespan and decreases stress-induced  mortality  in  Drosophila melanogaster. Comparative Biochemistry and
Physiology  Part  -  C:  Toxicology  and Pharmacology , 244 , 108994. https://doi.org/10.1016/j.cbpc.2021.108994 Zhu, S., Tian, Z., Torigoe, D., Zhao, J., Xie, P., Sugizaki, T.,  Sato,  M.,  Horiguchi,  H.,  Terada,  K., Kadomatsu, T., Miyata, K., & Oike, Y. (2019). Aging-  And  obesity-related  peri-muscular adipose  tissue  accelerates  muscle  atrophy. PLoS ONE , 14 (8), 1 – 18. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0221
366