## LAPORAN KASUS

## Bagaimana Prognosis Histiocytosis? Sebuah Laporan Kasus
SRI MULATSIH DAN RINI DWI LESTARI Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran UGM, RSUP Dr. Sardjito, Jogjakarta
Diterima 7 Januari 2013; Direview 11 Januari 2013; Disetujui 28 Januari 2013

## ABSTRACT
Histiocytosis with multi organ involvement and organ dysfunction had a bad prognosis and high mortality. We reported a patient with histiocytosis, 1 year 1 month old, came with skin lesion like seboroic dermatitis and severe malnutrition marasmic type. From physical examination we found lymphatic system, lung, liver, bone and ungual involvement beside skin lesion. We found anemia and thrombocytosis  as manifestation of bone marrow dysfunction. The patient had treatment according histiocytosis protocol in week twelve (maintenance phase) with skin lesion, organ dysfunction and bone marrow dysfunction have been getting better.
Keywords: Langerhans cell histiocytosis, multiorgan involvement, organ dysfunction, prognosis.

## ABSTRAK
Penderita histiocytosis dengan keterlibatan multiorgan dan disertai gangguan fungsi organ mempunyai prognosis buruk dan tingkat mortalitas tinggi. Dilaporkan seorang penderita histiocytosis, usia 1 tahun 1 bulan yang datang dengan kelainan di kulit seperti dermatitis seboroik dan gizi buruk. Dalam pemeriksaan ditemukan keterlibatan sistem limfe, paru, hepar, tulang, dan kuku, selain kelainan kulit yang terlihat. Selain itu, juga didapatkan gangguan pada fungsi sumsum tulang yang ditunjukkan dengan adanya anemia dan trombositosis. Saat ini anak masih menjalani pengobatan sesuai protokol histiocytosis dan memasuki minggu ke-12 (fase rumatan) dengan kondisi kelainan kulit, organ, dan gangguan fungsi sumsum tulang yang membaik.
Kata kunci: Langerhans cell histiocytosis, keterlibatan multiorgan, gangguan fungsi organ, prognosis

## PENDAHULUAN
S indrom histiocytosis adalah gambaran sekelompok kelainan yang ditandai dengan proliferasi sistem sel fagosit mononuklear dan sel dendrit. Salah satu jenisnya adalah Langerhans cell histiocytosis. 1 Pada 1953, Linchenstein menyampaikan sebuah istilah  ‘Histiocytosis  X’  untuk  menggambarkan  beberapa  kelompok  kelainan  yang sebelumnya  disebut eosinophilic  granuloma,  Letterer-Siwe  disease  dan  Hand- Schuller-Christian  disease .  Pada  1987,  direkomendasikan  suatu  klasifikasi  yang membagi hystiocytosis menjadi 4 kelompok penyakit, yaitu kelompok I Langerhans Cell Histiocytosis (LCH), kelompok II Haemophagocytic lymphohistiocytosis, kelompok III malignant  disorder  of  histiocytosis,  yang  meliputi  Acute  monocytic  leukaemia dan Malignant hystiocytosis, serta kelompok IV other histiocytosis (sinus hytiocytosis, massive  lymphadenopathy,  xanthogranuloma,  reticulohistiocytoma). 2
KORESPONDENSI: dr. Sri Mulatsih, SpA(k) Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UGM/RS Dr. Sadjito, Yogyakarta Jl. Kesehatan No. 1, Sekip utara, Yogyakarta Telp. (0274) 553142, Fax: (0274)583745, E-mail:smulat@gmail.com
Penyakit ini terutama menyerang tulang, namun kadang-kadang menyerang sistem organ dan muncul dalam bentuk penyakit multisistem. 3 Beberapa faktor diyakini menjadi penyebab histiocytosis, antara lain virus,  sistem  imunologi  (termasuk  limfosit  dan monosit), cellular  adhesion  molecules,  keturunan maupun mekanisme neoplastik, baik sendiri maupun bersama-sama  merupakan  dasar  patogenesis  dari penyakit. 2

## KASUS
Anak  perempuan  umur  1  tahun  1  bulan  datang dengan keluhan utama koreng seluruh tubuh. Koreng dimulai  dengan  bintik-bintik  kecil  berwarna kemerahan  yang  kemudian  menjadi  luka  kering kehitaman timbul di kepala dan menyebar ke seluruh tubuh, sampai dengan kuku yang menonjol kehitaman. Selain itu, ditemukan demam naik turun, anoreksia, penurunan  berat  badan,  riwayat  keluar  cairan  dari telinga  yang  hilang  timbul,  perut  membuncit,  dan anak  lebih  rewel  dari  sebelumnya.  Orang  tua  tidak mengeluhkan kencing yang berlebihan, tidak tampak kehausan,  tidak  ada  bintik-bintik  merah  di  kulit, dan tidak pernah ditemukan riwayat kejang, kuning, muntah, mimisan maupun gangguan pada berjalan. 1 Pada  pemeriksaan  fisik  anak  tampak  pucat,  tidak ikterik,  pada  kulit  kami  temukan  ruam  (+),  papul eritem, purpurik sebagian tertutup kuning kecoklatan di  seluruh  tubuh,  terutama  wajah  dan  dada.  Pada bagian  kepala  sampai  alopesia,  gatal  (+),  terdapat limfadenopati multipel di leher, dan hepatomegali. Pada  kuku  didapatkan  elevasi  ungula  dengan subungula yang hiperkeratosis disertai diskolorisasi coklat  kehitaman  pada  ungula  yang  disebut Pachyonychia pada kuku jari tangan dan kaki. Tidak ditemukan discharge  di  telinga  dan  tidak  ada petechiae.  Jantung,  paru,  dan  status  neurologis dalam  batas  normal.
Gambar 1: Ruam (+), papul eritem, purpurik sebagian tertutup kuning kecoklatan di wajah dan bagian kepala sampai alopesia.
Gambar 2. Ruam (+), papul eritem, purpurik sebagian tertutup kuning kecoklatan diseluruh tubuh, terutama dada.
Gambar 3-6: Elevasi ungula dengan subungual  yang hiperkeratosis disertai diskolorisasi coklat kehitaman pada ungula yang disebut pachyonychia pada kuku jari tangan dan kaki.
Pada  pemeriksaan  darah  didapatkan  Hb  11  g/dL, leukosit  33.390/mm 2 , dan  trombosit  821.000/mm 2 , dengan pemeriksaan morfologi darah tepi pada eritrosit tampak  anisositosis,  dominasi  normosit,  sel  target, sferosit, fragmentosit, sedikit tear drop sel, normokromik, polikromasi,  leukosit  jumlah  meningkat,  granulasi imatur ( stab ), vakuolisasi netrofil dan monosit, limfosit reaktif  dan  atipik  ( sezzary 2%).  Jumlah  trombosit meningkat, penyebaran tidak merata,  terdapat clumps, trombosit  besar,  dan  giant  platelet.  Kesan  terdapat anemia  normositik  normokromik  dengan  kelainan morfologi eritrosit dan peningkatan respons eritropoetik, leukositosis  dengan  reaktivitas  netrofil,monosit  dan limfosit, trombositosis, gambaran anemia normositik normokromik et causa suspek proses infeksi bakterial dan  viral  disertai  trombositosis  sekunder.
Bagaimana Prognosis Histiocytosis? Sebuah Laporan Kasus 35-40
Gambar 7: Ro thorax menunjukkan gambaran infiltrat noduler yang merata menyerupai gambaran TB milier (ditunjukkan dengan tanda panah).
Gambar 8 dan 9: Ro kepala: soft tissue swelling di regio parietalis sinistra disertai lesi litik os parietalis sinistra dan os parietalis dextra, curiga histiocytosis.
Pemeriksaan foto thorax menunjukkan gambaran infiltrat noduler yang merata, menyerupai gambaran TB  milier. Pada  pemeriksaan  rontgen  kepala didapatkan soft  tissue  swelling  di  regio  parietalis sinistra  disertai  lesi  litik  os  parietalis  sinistra  dan os parietalis dextra, curiga histiocytosis. Pemeriksaan histopatologi dari biopsi kulit tidak kami dapatkan sel  Langerhans.
Anak  menjalani  pengobatan  sesuai  protokol histiocytosis 2002 yang terdiri dari fase initial selama 10  minggu  dengan  jenis  obat  adalah  6  MP  po, dexamethasone po, etoposide iv dan methotrexate iv,  kemudian  dilanjutkan  fase  rumatan  selama  56 minggu  dengan  jenis  obat  methotrexate  20  mg/m 2 iv,  vinblastine  10  mg/m2,  dexamethasone  6  mg/m 2
po  dan  6  MP  50  mg/m 2 po.  Pengobatan  dimulai pada  4  Juni  2012.  Saat  ini,  setelah  terapi  selama 12 minggu, perkembangan atau respons klinis anak semakin membaik, lesi kulit sudah menghilang, anak dalam  kondisi  status  gizi  baik  dengan  anemia  dan leukositosis tidak lagi ditemukan, meskipun masih terdapat  trombositosis  ringan.

## PEMBAHASAN
Histiocytosis  sel  Langerhans  dapat  terjadi  pada semua  umur,  dengan  angka  kejadian  paling  banyak pada usia 1 sampai 3 tahun. Gejala klinis yang muncul berbeda  sesuai  dengan  umur  pasien.  Gejala  klinis yang  mungkin  muncul  dapat  dilihat  pada  tabel  1.
SRI MULATSIH, RINI DWI LESTARI. 35-40
Gambar 10: Protokol histiocytosis 2002
Gambar 11 dan 12: Lesi kulit di kepala maupun di badan sudah membaik, hanya tersisa macula hypopigmentasi.
Tabel 1: Gejala klinis histiocytosis sel Langerhans
Kelompok umur Gejala klinis Kongenital Terbatas di kulit dan sering mengalami perbaikan spontan Anak-anak Keterlibatan beberapa organ dengan gejala konsituasional yang nyata (demam, rash, lymphadenopathy, discharge di telinga, sesak napas, anemia, polidipsi, kuning, hepatomegali dll). Gangguan fungsi organ akibat infiltrasi sel Langerhans. Perjalanan penyakit yang berfluktuasi: memerlukan tata laksana sistemik dan lesi akan membaik, morbiditas dan mortalitas tinggi apabila ada kegagalan fungsi organ, kematian mungkin berhubungan karena gangguan fungsi organ yang berat atau akibat komplikasi kemoterapi. Remaja dan dewasa muda Biasanya terbatas pada satu organ Bengkak atau nyeri yang terlokalisir Mungkin asimtomatik dan membaik secara spontan Bagaimana Prognosis Histiocytosis? Sebuah Laporan Kasus 35-40
Pada  pasien  ini  ditemukan  adanya  lesi  kulit berupa  papula  eritem,  purpura  kecoklatan  seperti ekzema  seboroik,  alopesia  di  kepala  dan  elevasi ungula pada kuku kaki, riwayat discharge di telinga, anoreksia, penurunan berat badan, infiltrat noduler pada  paru  yang  meluas,  limfadenopati,  litik  pada tulang  kepala,  hepatomegali,  dan  anemia.  Hal tersebut menunjukkan keterlibatan multiorgan, yaitu kulit,  kuku,  telinga,  kelenjar  limfe,  paru,  hati,  dan tulang. Selain itu, didapatkan anemia, leukositosis, dan trombositosis. Keterlibatan sumsum tulang dan sistem hematopoeitik biasanya ditunjukkan dengan adanya anemia, leukopenia, dan trombositopenia. 1,4 Pada  pasien  kami  terdapat  leukositosis  dan trombositosis  yang  merupakan  kompensasi  dari anemia.
Sel Langerhans merupakan bagian dari antigen- presenting  histiocytes  yang  dibentuk  di  sumsum tulang. Dalam kondisi normal, sel Langerhans akan ditemukan di kulit, kadang-kadang juga ditemukan bronchus,  mukosa  oral,  oesophagus,  thymus,  dan lain-lain. 2 Dengan  adanya  keterlibatan  multiorgan, pasien  ini  termasuk  dalam  histiocytosis  sel Langerhans subtipe ke-3 yang sebelumnya disebut disseminated histiocytosis atau Letterer-Siwe. Selain keterlibatan  multiorgan,  akan  disertai  demam persisten,  iritabilitas,  anoreksia, failure  to  thrive, purpuric rash, superinfection, diarrhea, pancytopenia, dan  sepsis  dengan  perjalanan  yang  progresif  serta sering  berakibat  fatal. 4 Histicytosis  sel  Langerhans dibagi menjadi 2 kelompok besar berdasarkan jumlah organ  yang  terlibat  (lihat  table  2). 5

## Diagnosis
Diagnosis  rutin  biasanya  didasarkan  hasil pemeriksaan histologis, di mana pada pemeriksaan mikroskopis  akan  didapatkan  kumpulan  sel Langerhans bercampur dengan eosinofil dan sel-sel radang yang lain. 2 Bentuk kelainan dasarnya berupa granuloma yang dibentuk oleh histiosit, granulosit, dan limfosit. Pada awalnya, lesi akan menyebar dan merusak,  namun  kemudian  menjadi  jaringan  mati
yang  kemudian  dibersihkan  oleh  makrofag.  Pada lesi yang seperti ini, bisa jadi sel Langerhans tidak lagi  ditemukan. 1 Hal  tersebut  seperti  yang  terjadi pada  pasien  kami,  di  mana  dari  pemeriksaan histopatologis tidak ditemukan lagi sel Langerhans.
Sebelumnya  diagnosis  pasti  penyakit  ini ditegakkan  dengan  ditemukannya  CD1a  dengan imunohistokimia  atau  granula  Birbeck  dengan elektron mikroskop. Kini, keberadaan granula Birbeck dapat  dideteksi  melalui  imunohistokimia  dengan adanya langerin (CD207), suatu bagian dalam intrasel granula  Birbeck. 1,4 Pasien  kami  didiagnosis berdasarkan  manifestasi  klinis,  pemeriksaan  darah dan radiologis yang mendukung ke arah histiocytosis. Pemeriksaan CD1a tidak dilakukan karena keterbatasan biaya  mengingat  anak  dari  keluarga  dengan  sosial ekonomi  yang  lemah.

## Tata Laksana
Beberapa  obat  kemoterapi  seperti  carboplatin, 2-chlorodeoxyadenosine, chlorambucil, cyclophosphamide, cytosine arabinoside, daunomycin, etoposide, mercaptopurine, methotrexate, mechlorethamine,  procarbazine,  vinblastine, vincristine, dan vindesine menunjukkan efektif pada 50-60% pasien meskipun ada kemungkinan terjadinya relaps dan <5% akan memicu timbulnya keganasan sekunder. 4 Pada  pasien  kami,  dengan  pengobatan fase initial yang terdiri dari 6 MP po, dexamethasone po,  etopzoside  iv  dan  methotrexate  iv  selama  10 minggu  yang  kemudian  dilanjutkan  dengan  fase rumatan  dengan  obat  methotrexate  iv,  vinblastine iv, dexamethasone po dan 6-MP po sampai dengan 68 minggu, menunjukkan respons yang baik. Setelah menjalani pengobatan, minggu ke-2 demam turun, lesi  kulit  mulai  menghilang,  nafsu  makan  anak bertambah  sehingga  berat  badan  mulai  naik. Limfadenopati  dan  hepatomegali  juga  berkurang. Dengan pemeriksaan darah tepi tampak hemoglobin naik,  leukosit  normal  dengan  angka  trombosit perlahan-lahan  menurun.
Tabel 2: Histicytosis sel Langerhans berdasarkan jumlah organ yang terlibat LCH sistem tunggal A.  Satu tempat (satu limphonodi, tulang, paru-paru, kelenjar pituitari atau tulang) B.  Penyakit multifocal (multifocal pada tulang atau limfonodi multipel) LCH multisistem A.  Dua atau lebih organ yang terlibat pada saat diagnosis tanpa disertai disfungsi organ B.  Dua atau lebih organ yang terlibat pada saat diagnosis dengan disertai bukti-bukti disfungsi organ: i. High Risk: angka kejadian mortalitas yang tinggi dengan keterlibatan satu atau lebih “risk organ” (hati, paru-paru, lien atau system hematopoeitik)
ii. Low Risk: prognosisnya baik, keterlibatan pada organ-organ lain.
SRI MULATSIH, RINI DWI LESTARI. 35-40

## INDEKS PENULIS

## Prognosis
Perhatian utama dalam penatalaksanaan pasien dengan  histiocytosis  sel  Langerhans  adalah mortalitasnya  dan  kemungkinan  reaktivasi  yang berakibat eksaserbasi akut dan squele yang menetap ( deficit  orthopedic,  diabetes  incipidus,  anterior pituitary disfunction dan neurodegeneration). 6 Faktor yang  menentukan  prognosis  penyakit  ini  adalah respons terhadap terapi initial, umur saat diagnosis, jumlah  organ  yang  terlibat,  serta  gangguan  fungsi pada  ‘ risk  organ’  (hematopoetik,  paru,  hati,  limpa dan sumsum tulang). 1,4 Pasien dengan penyakit yang berat  namun  berespons  dengan  cepat  terhadap terapi  dan  pasien  tanpa  keterlibatan  ‘ risk  organ’ mempunyai  prognosis  yang  bagus. 5
Tabel 3: Prognosis  berdasarkan jumlah organ yang terlibat dan disfungsi organ1
Jumlah organ :
•  1-2 •  3-4 •  5-6 •  7-8 Mortalitas: 0 35 60 100 Disfungsi organ •  Ada
•  Tidak ada 66 4 Tabel 4: Prognosis berdasarkan perjalanan penyakit 1 Group  Deskripsi Mortalitas (%) A B C Tidak ada progresivitas penyakit dalam 6-12 bulan Kelainan yang progresif tanpa disfungsi organ Timbulnya disfungsi organ dalam perjalanan penyakit 0 20 100
Histiocytosis  dikatakan  relaps  apabila  gejala kembali  muncul  setelah  dinyatakan  remisi. 1 Kemungkinan relaps terjadi pada 7-10% dari seluruh kejadian. Untuk itu, pasien yang dinyatakan remisi harus  diikuti  dan  diawasi  selama  minimal  5  tahun setelahnya. 7 Pada  awal  diagnosis,  pasien  kami
mempunyai  prognosis  yang  buruk  karena  terdapat keterlibatan  6  organ  disertai  gangguan  fungsi hematopoetik. Setelah pengobatan 2 minggu, anak mulai  menunjukkan  perbaikan  hingga  saat  ini. Sampai  minggu  ke-12,  gejala  yang  ada  sangat minimal. Berdasarkan respons terhadap pengobatan tersebut,  kami  harapkan  anak  ini  bisa  remisi total.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Lankowsky, P: Manual of Paediatric Hematology and Oncology Fourth Edition; Elsevier, 2005.
2.  Lam, KY: Langerhans cell histiocytosis (Histiocytosis X). P ostgraduate Medicine Journal 1997; 73: 391-39
3.  Glotzbecker,  MP;  Carpentieri,  DF;  Dormans,  JP: Langerhans  Cell Histiocytosis: Clinical Presentation, Pathogenesis, and Treatment from the  LCH  Etiology  Research  Group  at  The  Children’s  Hospital  of Philadelphia . The University of Pennsylvania Orthopaedic Journal 2002; 15:67-73
4.  Weitzman, S; Egeler, RM: Langerhans cell histiocytosis: update for the pediatrician. Current Opinion in Pediatrics 2008;20:23-29
5.  Mantadakis,  E;  Tsalkidis,  A;  Chatzimichael,  A:  Thrombocytosis  in Childhood. Indian Pediatrics 2008;45:669-677
6.  Minkov,  M:  Multisystem  Langerhans  Cell  Histiocytosis  in  Children. Peditrics Drugs 2011;13(2):75-86
7.  Sessa, BS; Sommelet, D; Lascombes, P; Prevot, J; France, N: Treatment of Langerhans-Cell Histiocytosis in Children. Journal of Bone and Joint
Surgery 1994;10:1513-1525
Bagaimana Prognosis Histiocytosis? Sebuah Laporan Kasus 35-40