## Kardiomiopati Tirotoksikosis
Nikolaus Lizu Tallo, 1 Meri Estivo Sihombing 2 1 Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UNIKA Atma Jaya, Jakarta 2 Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat, dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Tirotoksikosis merupakan sindrom klinis akibat berlebihnya produksi hormon tiroid (hipertiroidisme). Perubahan konsentrasi hormon tiroid secara langsung memengaruhi terjadinya perubahan abnormal struktur dan/atau fungsi jantung yang menyebabkan kardiomiopati dan meningkatkan risiko komplikasi seperti gagal jantung dan aritmia yang mengancam jiwa. Data global menunjukkan sekitar 1% pasien tirotoksikosis mengalami kardiomiopati dilatasi yang menyebabkan gangguan berat fungsi ventrikel kiri dan berujung pada syok kardiogenik. Diagnosis dini dan tata laksana yang tepat sangat diperlukan untuk luaran dan prognosis yang lebih baik.
Kata Kunci: Gagal jantung, hipertiroidisme, kardiomiopati, tirotoksikosis.

## ABSTRACT
Thyrotoxicosis refers to a syndrome caused by excessive secretion of thyroid hormone (hyperthyroidism). Changes in thyroid hormone levels directly affect the occurrence of abnormal changes in the structure and/or function of the heart, leading to cardiomyopathy, and increase the risk of complications such as heart failure and life-threatening arrhythmias. Global data shows approximately 1% of thyrotoxicosis patients develop dilated cardiomyopathy, leading to severe impairment of left ventricular function and cardiogenic shock. Early diagnosis and proper management are necessary for a better outcome and prognosis. Nikolaus Lizu Tallo, Meri Estivo Sihombing. Thyrotoxicosis Cardiomyopathy.
Keywords: Heart failure, hyperthyroidism, cardiomyopathy, thyrotoxicosis.

## PENDAHULUAN
Tirotoksikosis merupakan sindrom klinis akibat kelebihan hormon tiroid dalam darah, baik disebabkan oleh hipertiroidisme maupun mekanisme lain yang menyebabkan hormon tiroid dilepas berlebihan ke dalam sirkulasi sistemik. 1,2 Hormon tiroid memberikan efek hampir di semua sel berinti dan berperan dalam proses pertumbuhan normal dan metabolisme energi. 3 Peran hormon tiroid tidak dapat dipisahkan dengan sistem kerja kardiovaskular dalam mempertahankan tekanan darah sistolik dan diastolik, laju detak jantung, kontraktilitas, curah jantung, dan resistensi vaskular sistemik. 1
Perubahan konsentrasi hormon tiroid secara langsung memengaruhi terjadinya perubahan abnormal struktur dan/atau fungsi jantung yang menyebabkan kardiomiopati dan meningkatkan risiko komplikasi, seperti gagal jantung dan aritmia yang mengancam jiwa .4,5 Dampak tirotoksikosis terhadap prognosis pasien penting untuk dideteksi lebih awal.

## EPIDEMIOLOGI
Prevalensi penderita hipertiroid di Amerika Serikat pada tahun 1988 hingga 1994 sebesar 1,3%, didominasi oleh penyakit Graves dengan insiden 20-50 kasus per 100.000 penduduk dan diproyeksikan akan terus meningkat dari 36,9% di tahun 2010 menjadi 40,5% pada tahun 2030. 3,6,7 Berdasarkan Riskesdas tahun 2013, prevalensi penyakit hipertiroid di Indonesia adalah sebesar 0,6% pada wanita dan 0,2% pada pria, dengan rincian 0,4% pada usia 15-24 tahun, 0,3% pada usia 25-34 tahun, dan 0,5% pada usia di atas sama dengan 35 tahun .8,9
Beberapa studi epidemiologi menunjukkan angka yang bervariasi terkait kejadian penyakit jantung pada tirotoksikosis. Sekalipun belum ada publikasi di Indonesia yang melaporkan angka kejadian kardiomiopati pada pasien tirotoksikosis, data global menunjukkan sekitar 1% pasien tirotoksikosis mengalami kardiomiopati dilatasi yang menyebabkan gangguan berat fungsi ventrikel kiri dan
berujung pada syok kardiogenik. 1

## PATOFISIOLOGI
Peningkatan hormon tiroid pada tirotoksikosis dapat disebabkan oleh beberapa etiologi (Tabel  1). Pada populasi dengan tingkat kecukupan yodium yang baik, disfungsi tiroid lebih banyak disebabkan oleh autoimunitas, seperti penyakit Graves, toxic multinodular goiter , dan toxic adenoma . Selain itu, faktor genetik, etnis, kerentanan, kebiasaan merokok, konsumsi alkohol, infeksi, sindrom bawaan, dan riwayat paparan obat-obatan diketahui ikut berpengaruh terhadap kejadian disfungsi kelenjar tiroid. 3
Produksi hormon tiroid oleh kelenjar tiroid diatur melalui aksis hipotalamus-hipofisis- tiroid. Hipotalamus memproduksi thyrotropin- releasing hormone (TRH) yang menstimulasi sel-sel tirotropik hipofisis untuk memproduksi thyroid stimulating hormone (TSH), yang selanjutnya menstimulasi kelenjar tiroid agar memproduksi dan melepaskan tiroksin (T4)
nikolaus.tallo@gmail.com, meriestivo@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce
e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
dan tri-iodotironin (T3) ke sirkulasi darah. 11 Kelenjar tiroid menyintesis T4 lebih banyak dibanding T3. T3 merupakan bentuk aktif hormon tiroid yang lebih banyak dibentuk di
jaringan perifer melalui proses deiodinisasi T4 oleh deiodinase. 12 Miokardium didominasi oleh pengaruh T3 karena tidak ada aktivitas deiodinisasi intraseluler pada miosit. Efek
hormon tiroid pada miokardium dan sel otot polos vaskular menyebabkan perubahan hemodinamik. 5
Hormon tiroid memengaruhi fungsi kardiovaskular melalui mekanisme genomik dan non-genomik (Gambar  1). Pada mekanisme genomik, reseptor hormon tiroid (THR) berikatan dengan T3. Ikatan T3-THR menyebabkan nukleus mengaktivasi ekspresi gen terkait fungsi kontraktilitas jantung, seperti -myosin heavy chains (MHC ), sarco/ endoplasmic reticulum free calcium (Ca 2+) ATPase2 (SERCA2a), voltage-gated potassium channels , Na + /K + ATPase, dan 1-adrenergic receptor adenine nucleotide translocase . Di sisi lain, ikatan T3-THR menekan ekspresi myosin heavy chain (MHC ), phospholamban (SERCA2a inhibitor ), Na + /K + exchanger (NCX- 1), adenylate cyclase tipe V dan VI, dan thyroid hormon receptor - I (THR  -I). Perubahan- perubahan ekspresi gen ini menyebabkan peningkatan fungsi diastolik, inotropik, dan kronotropik jantung yang pada akhirnya akan meningkatkan curah jantung. 1,5,13
Efek non-genomik hormon tiroid memengaruhi kanal membran natrium, kalium, kalsium, serta otot polos endotel dan nitric oxide synthase endotel (eNOS) yang secara bersama-sama menyebabkan penurunan resistensi sistemik vaskular hingga 50%-70%. Penurunan resistensi sistemik vaskular bersama-sama dengan peningkatan curah jantung menstimulasi sel-sel juksta- glomerulus ginjal untuk meningkatkan produksi renin dan aldosteron serta absorpsi natrium ginjal, sehingga terjadi penambahan volume sirkulasi efektif dan volume akhir diastolik. Selain itu, hormon tiroid juga menstimulasi produksi eritropoietin yang akhirnya ikut menambah volume darah sistemik hingga 25%. Semua keadaan ini berkontribusi dalam peningkatan pre-load , penurunan afterload , dan peningkatan curah jantung hingga 300%. 1
Hormon tiroid juga menimbulkan efek peningkatan laju depolarisasi sistolik dan diastolik, serta memperpendek waktu refraktori miosit yang menyebabkan sinus takikardia. 14 Waktu refraktori miosit yang makin memendek akan meningkatkan risiko fibrilasi atrium, karena permukaan miosit atrium memiliki lebih banyak reseptor  -adrenergik. Hal ini menjelaskan mengapa kejadian fibrilasi
Tabel 1 . Etiologi tirotoksikosis. 2,10
1. Stimulasi Berlebihan pada Reseptor TSH
Penyakit Graves (TRAb) Hipertiroid gestasional ( human chorionic gonadotropin )
Penyakit trofoblastik ( human chorionic gonadotropin )
Resistensi terhadap hormon tiroid TSH-producing pituitary adenoma Familial non-autoimunne autosomal dominant hyperthyroidism (FNAH), persistent sporadic congenital non-autoimmune hyperthyroidism (PSNAH)
2. Sekresi Hormon Tiroid Secara Otonom Multinodular toxic goiter Solitary toxic thyroid adenoma Congenital activating TSH-receptor mutation
3. Destruksi Folikel Disertai Pelepasan Hormon Painless thyroiditis , tiroiditis Hashimoto, atau tiroiditis postpartum (autoimun) Tiroiditis subakut de Quervain (infeksi virus) Tiroiditis akut (infeksi bakterial ataupun jamur) Drug-induced thyroiditis seperti amiodarone , lithium , interferon- , interleukin-2, multi- targeted receptor tyrosine kinase inhibitor ( sorafenib , sunitinib , dll) 4. Produksi Hormon Tiroid Ekstratiroidal
Iatrogenik (terapi sulih hormon tiroid yang berlebih)
Suplementasi atau makanan dengan kandungan hormon tiroid berlebihan Karsinoma tiroid metastasis Struma ovarium (teratoma ovarium)
Keterangan: TRAb: thyrotropin receptor antibodies ; TSH: thyroid stimulating hormone.
Gambar 1. Efek genomik dan non-genomik hormon tiroid pada sel jantung dan pembuluh darah. 13 Keterangan: SERCA2: sarco/endoplasmic reticulum free calcium ATPase2; PLB: phospholamban , NCX-1: Na+/K+ exchanger ; MHCα : α-myosin heavy chain ; MHCβ: myosin β heavy chain ; TR α-I: thyroid hormon receptor -αI ;

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
atrial dan supraventrikular ekstrasistol lebih sering pada tirotoksikosis dibandingkan pada populasi umum. 1,5
Penurunan resistensi vaskular sistemik, peningkatan curah jantung, peningkatan tekanan dan volume darah akibat aktivasi aksis renin-angiotensin-aldosteron (RAA), serta peningkatan tonus simpatis meningkatkan preload dan beban kerja jantung yang berakibat hipertrofi miokardium. Peningkatan preload dan hipervolemia juga meningkatkan tekanan pengisian ventrikel yang mengakibatkan terjadinya kongesti pulmoner dan perifer. Beban hiperdinamis dan stres akibat tingginya curah jantung akhirnya menyebabkan penurunan fungsi diastolik dan sistolik jantung (Gambar 2) . 12

## PRESENTASI  KLINIS  DAN  PENEGAKAN DIAGNOSIS
Penegakan diagnosis kardiomiopati tirotoksikosis diawali dengan evaluasi presentasi klinis dan pemeriksaan fisik yang sugestif menunjukkan adanya kondisi gagal jantung. Evaluasi ekokardiografi menunjukkan

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
Keterangan: AF: atrial fibrillation; LV : left ventricle; CHD : chronic heart disease.
Normal left ventricle wall
temuan gagal jantung high output dan pemeriksaan lanjutan lain yang membuktikan adanya hipertiroidisme menjadi dasar diagnosis kardiomiopati tirotoksikosis (Gambar 3) . 1,5
Pasien hipertiroid biasanya datang dengan gejala cemas, keringat berlebihan, gangguan tidur, merasa kepanasan, dan palpitasi. Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan tanda berupa kulit teraba hangat, rambut halus dan tipis, takikardia, nadi ireguler, hipertensi sistolik, hiperdinamik prekordium, tremor jari, hyperreflexia, dan eksoftalmos. Pada sebagian kasus dapat ditemukan pembesaran kelenjar tiroid dan nyeri tekan. Temuan klinis yang mengarah pada gagal jantung high output antara lain dispnea, takipnea, edema perifer, mudah lelah, dan tanda-tanda efusi pleura. Tanda dan gejala ini akan memberat seiring dengan meningkatnya status metabolik tubuh yang dikompensasi oleh jantung melalui peningkatan
curah jantung dan remodelling miokardium . 1,15
Evaluasi fungsi tiroid dilakukan dengan pemeriksaan hormon tiroid free T3 (FT3), free T4 (FT4), TSH, thyrotropin receptor antibodies (TRAb), pemindaian radioisotop, ultrasonografi tiroid, dan biopsi jarum halus. Pemeriksaan FT4 bersamaan dengan TSH dapat menunjang akurasi diagnosis gangguan fungsi tiroid karena kadar TSH serum sering berubah akibat aktivitas obat ataupun infeksi akut. Kadar T3 serum juga dapat membantu identifikasi peran tiroid terhadap kejadian gagal jantung karena T3 erat kaitannya dengan terjadinya fibrosis, gangguan perfusi, dan metabolisme miokardium. 5
Diagnosis gagal jantung melibatkan 3 pemeriksaan penunjang, yaitu elektrokardiografi, ekokardiografi, dan pemeriksaan kadar peptida natriuretik (Tabel 2) . 16
Ekokardiografi mengevaluasi dimensi ruang jantung, fungsi sistolik-diastolik ventrikel, ketebalan dinding jantung, dan fungsi katup. Temuan ekokardiografi berupa peningkatan cardiac index ≥4 L/menit/m 2 , dilatasi vena cava inferior, pembesaran ruang ventrikel kanan, dan adanya peningkatan tekanan arteri pulmoner membantu meningkatkan kecurigaan terhadap terjadinya gagal jantung high output . 1,5 Beberapa tanda khas seperti prolaps katup mitral cukup sering ditemukan pada gagal jantung akibat penyakit Graves karena degenerasi miksoma endokardium dan deposisi glikosaminoglikan atau akibat hilangnya tonus otot dan overdistensi muskulus papilaris; insufisiensi katup jantung yang menyebabkan gagal jantung kanan lebih sering ditemukan pada pasien tirotoksikosis akibat efek hormon tiroid pada sirkulasi pulmoner .1
Peningkatan brain natriuretic peptide (BNP) memberikan konfirmasi adanya overstretching miokardium dan efek langsung FT3 terhadap miosit. Peningkatan BNP ini dilaporkan dapat mencapai 4 kali lipat dari nilai normal. 1

## TATA LAKSANA
Prinsip tata laksana gagal jantung akibat tirotoksikosis adalah mengembalikan fungsi tiroid menjadi eutiroid dan mengatasi manifestasi kardiovaskular. Keberhasilan mencapai kondisi eutiroid memegang peranan penting karena berkaitan dengan prognosis yang lebih baik dan perbaikan parameter fisiologis kardiovaskular .1

## Tata Laksana Hipertiroid
Terapi hipertiroid dengan obat-obat anti- tiroid, tiroidektomi, atau pemberian yodium radioaktif. Disfungsi dan gagal jantung dapat membaik dalam waktu kurang dari 6 bulan setelah tercapainya kondisi eutiroid.
Terapi antitiroid dan agen penghambat- diberikan untuk mengatur laju detak jantung, mencegah remodelling otot jantung, mencegah overload hemodinamik, dan menunjang perbaikan fisiologis fungsi jantung. 5
Obat antitiroid saat ini adalah methimazole dan propylthiouracil (PTU). Kedua obat ini bekerja dengan menghambat sintesis hormon tiroid, PTU juga bekerja menghambat konversi T4 menjadi T3 di perifer. Kadar T3
Tabel 2 . Klasifikasi gagal jantung berdasarkan kriteria ejeksi fraksi ventrikel kiri. 17 Tipe Gagal Jantung Kriteria
HFrEF (HF with reduced EF) LVEF ≤40% HRmrEF (HF with mid- range EF ) LVEF 40%-49%
Terdapat bukti peningkatan tekanan pengisian ventrikel kiri spontan/diprovokasi (peningkatan BNP, pengukuran hemodinamik invasif dan non-invasif ) HFpEF (HF with preserved EF) LVEF ≥50% Terdapat bukti peningkatan tekanan pengisian ventrikel kiri spontan/diprovokasi (peningkatan BNP, pengukuran hemodinamik invasif dan non-invasif ) Keterangan: LVEF: Left ventricle ejection fraction , BNP: Brain natriuretic peptide .
Tabel 3. Dosis methimazole berdasarkan kadar FT4. 1
Kadar FT4 Dosis Methimazole 2-3 ng/dL 5-10 mg/hari 3-4 ng/dL 10-20 mg/hari 4-6 ng/dL 30-40 mg/hari Tabel 4. Terapi penghambat-  yang digunakan dalam tata laksana tirotoksikosis. 18 Agen Dosis Frekuensi Catatan Propanolol 10 mg-40 mg 3-4 kali per hari Penghambat  1 non-selektif, pada dosis tinggi dapat menghambat deiodinisasi T4 menjadi T3, terapi pilihan pada kehamilan Atenolol 25 mg-100 mg 1-2 kali per hari Penghambat  1 selektif, tidak digunakan pada kehamilan Metoprolol 25 mg-50 mg 2-3 kali per hari Penghambat relatif  1 Esmolol 50-100 mcg/kgBB/ menit IV Digunakan pada manajemen tirotoksikosis berat atau thyroid storm

## TINJAUAN PUSTAKA
71 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
dilaporkan berkurang dalam 4-8 jam setelah pemberian 200 mg PTU. Pada penyakit Graves, pemberian antitiroid dapat dimulai dengan methimazole 30-60 mg/hari atau PTU 300-600 mg/hari. Terapi inisial methimazole direkomendasikan menyesuaikan kadar FT4 (Tabel 3) . Durasi terapi dapat selama 18 bulan secara berkelanjutan dengan memperhatikan efek samping seperti reaksi hipersensitivitas, ruam kulit kemerahan, agranulositosis, dan kolestasis. 1

## Tala Laksana Gangguan Jantung
Penentuan tata laksana gagal jantung berdasarkan ada tidaknya gangguan fungsi sistolik dan diastolik ventrikel kiri, sindrom kongestif, gangguan ritme jantung, serta
komplikasi seperti syok atau tamponade jantung.
Tata laksana gagal jantung kongestif dengan gangguan fungsi sistolik terdiri dari restriksi garam dan cairan, pemberian agen diuretik, vasodilator, antagonis aksis RAA, serta penghambat- . 5
Agen penghambat-  diberikan sebagai lini pertama terapi gangguan jantung pada tirotoksikosis dengan laju nadi istirahat lebih dari 90 kali per menit bertujuan untuk mengontrol laju detak jantung dan memperbaiki disfungsi ventrikel kiri (Tabel 4) . Digitalis dan diuretik dapat diberikan untuk mengurangi edema paru dan memperbaiki gagal jantung berat. Pemberian
digitalis untuk mengatasi atrial fibrilasi tidak direkomendasikan karena sulitnya memprediksi efek terapi akibat bersihannya yang meningkat pada hipertiroidisme. Terapi penghambat kanal kalsium sebaiknya juga dihindari karena berpotensi menurunkan tekanan darah secara berlebihan melalui efek pada sel otot polos arteriol yang dapat menyebabkan hipotensi akut dan syok kardiogenik. 5,18

## SIMPULAN
Kondisi tirotoksikosis erat kaitannya dengan gangguan fungsi kardiovaskular dan dapat menyebabkan kardiomiopati. Diagnosis dini dan tata laksana yang tepat sangat penting untuk memperbaiki luaran dan prognosis.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Quiroz-Aldave JE, Durand-Vásquez MdC, Lobato-Jeri CJ, Muñoz-Moreno JM, Condori DCDG, Ildefonso-Najarro SP, et al. Thyrotoxic cardiomyopathy: State of the art. touchREV Endocrinol. 2023;19(1):78-84.
2.  Novodvorsky P, Allahabadia A. Thyrotoxicosis. Medicine (UK) 2017;45(8):510–6.
3.  Taylor PN, Albrecht D, Scholz A, Gutierrez-Buey G, Lazarus JH, Dayan CM, et al. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(5):301-16.
4.  Raguthu CC, Gajjela H, Kela I, Kakarala CL, Hassan M, Belavadi R, et al. Cardiovascular involvement in thyrotoxicosis resulting in heart failure: The risk factors and hemodynamic implications. Cureus 2022;14(1):e21213.
5.  Noor YA, Prasetya E, Mulia B, Prajitno J. Thyrotoxic heart failure: A narrative review of pathophysiology and principle management. Malays J Med Sci. 2021;17:276–82.
6.  Sharma A, Stan MN. Thyrotoxicosis: Diagnosis and management. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1048-64.
7.  Hussein M, Toraih E, Reisner ASC, Miller P, Corsetti R, Kandil E. Prevalence and mortality of cardiovascular events in patients with hyperthyroidism: A nationwide cohort study in the United States. Gland Surg. 2021;10(9):2608-21.
8.  Balitbangkes Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Riset kesehatan dasar 2013 [Internet]. [cited 2023 Jul 19]. Available from: https://www. badankebijakan.kemkes.go.id/laporan-hasil-survei/ .
9.  Kelompok Studi Tiroidologi Indonesia Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Pedoman pengelolaan penyakit hipertiroid. Jakarta: PB PERKENI; 2017.
10.  Hollenberg A, Wiersinga WM. Section 12: Hyperthyroid disorder. In: Melmed S, Koenig R, Rosen CJ, Auchus RJ, Goldfine AB, editors. Williams textbook of endocrinology. 14th Ed. Philadelphia: Elsevier; 2019. p. 364-403.
11.  Vale C, Neves JS, von Hafe M, Borges-Canha M, Leite-Moreira A. The role of thyroid hormones in heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2019;33(2):179- 88.
12.  Vargas-Uricoechea H, Bonelo-Perdomo A, Sierra-Torres CH. Effects of thyroid hormones on the heart. Clin Investig Arterioscler. 2014;26(6):296-309.
13.  Rutigliano G, Iervasi G. Section 2: Physiological role of thyroid hormone in the developed and mature heart. In: Iervasi G, Pingitore A, Gerdes AM,
Razvi S, editors. Thyroid and heart: A comprehensive translational essay. 2 nd ed. Switzerland AG: Springer Nature; 2020. p. 34-56.
14.  Razvi S, Jabbar A, Pingitore A, Danzi S, Biondi B, Klein I, et al. Thyroid hormones and cardiovascular function and diseases. J Am Coll Cardiol. 2018;71(16):1781-96.
15.  Shen Q, Hiebert J, Pierce JD. Underlying causes of high output heart failure. J Integr Cardiol. 2020;3(6):3-4.
16.  Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016;69(12):1167.
17.  Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022;79(17):1757-80.
18.  Ross DS, Burch HB, Cooper DS, Greenlee MC, Laurberg P, Maia AL, et al. 2016 American Thyroid Association guidelines for diagnosis and

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.