ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063
Pengaruh kombinasi Superdisintegrant Crospovidone dan Croscarmellose  Sodium pada  sifat  fisik  dan  disolusi Fast Disintegrating Tablet Hidroklorotiazid
The  Effect  of  Superdisintegrant  Combination  of  Crospovidone  and Croscarmellose  Sodium  on  Physical  Properties  and  Dissolution  of  Fast Disintegrating Tablets Hydrochlorothiazide
Dewi Farahiyah 1 , Teuku Nanda Saifullah Sulaiman 2* 1 Program S-1 Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
2 Laboratorium Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
Corresponding author: Teuku Nanda Saifullah Sulaiman: Email: tn_saifullah@ugm.ac.id Submitted: 30-11-2020 Revised: 01-12-2020 Accepted: 15-12-2020

## ABSTRAK
Hidroklorotiazid  (HCT)  merupakan  obat  lini  pertama  untuk  penanganan  hipertensi.  HCT memiliki kelemahan terkait bioavailabilitasnya yang rendah dan umumnya tersedia dalam bentuk sediaan tablet konvensional sehingga dapat menimbulkan masalah tersendiri bagi pasien yang tidak mampu  menelan  tablet. Fast  disintegrating  tablet (FDT)  HCT  merupakan  tablet  yang  dapat terdisintegrasi  dan  terdisolusi  dengan  cepat  di  dalam  mulut  yang  memungkinkan  obat  dapat diabsorpsi di daerah pregastric sehingga meningkatkan bioavailabilitas obat. Penelitian ini bertujuan untuk  mendapatkan  formula  FDT  HCT  yang  menghasilkan  sifat  fisik  optimum  dengan  kombinasi superdisintegrant  crospovidone (CP)  dan croscarmellose  sodium (CCS).  FDT  HCT  diformulasikan menggunakan kombinasi superdisintegrant CP:CCS pada rentang konsentrasi CP 2-6% dan CCS 1-5%. FDT dibuat dengan  metode kempa langsung. Tablet FDT yang dihasilkan, dilakukan uji sifat fisik tablet yaitu kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu pembasahan, rasio absorpsi air, dan uji disolusi. Data diolah dengan metode simplex lattice design menggunakan software Design Expert ® untuk  memprediksi  formula  optimum.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa    CP  berpengaruh signifikan dalam  mempercepat  waktu  pembasahan,  waktu  disintegrasi,  dan  disolusi  tablet, sedangkan  CCS  berpengaruh  signifikan  dalam  menurunkan  kekerasan,  meningkatkan  kerapuhan dan rasio absorpsi air.
Kata kunci: FDT; hidroklorotiazid; crospovidone ; croscarmellose sodium
ABSTRACT Hydrochlorothiazide  (HCT)  is  one  of  the  preferred  pharmacological  treatment  for hypertension. HCT has a disadvantage due to its low bioavailability, and it is generally available in tablet dosage forms that can cause problems for same patients for using. Fast disintegrating tablet (FDT) HCT is a tablet that is disintegrated or dissolved rapidly in the mouth so that some drugs may be absorbed in the pregastric region and then, increase its solubility The aim of this study is to get a formula of FDT HCT with a combination of superdisintegrant crospovidone (CP) and croscarmellose sodium (CCS) that can produce tablets with optimum physical properties. FDT HCT was formulated using a combination of superdisintegrant CP: CCS at a range concentration of 2-6% CP and 1-5% CCS. FDT  was  prepared  by  direct  compression.  FDT  tablets  were  manufactured,  tested  for  physical properties such as hardness, friability, disintegration time, wetting time, water absorption ratio, and dissolution. Data from different parameters were processed with simplex lattice design method using Design Expert ® software to predict an optimum formula. The results showed that CP had a significant effect  in  increasing  wetting  time,  disintegration  time,  and  dissolution  of  tablets,  while  CCS  had  a significant effect in reducing hardness, increasing friability and water absorption ratio.
Keywords : FDT; hydrochlorothiazide; crospovidone; croscarmellose sodium

## PENDAHULUAN
Hidroklorotiazid (HCT) merupakan obat golongan  diuretik  tiazid  yang  umumnya digunakan  sebagai  lini  pertama  untuk penanganan hipertensi (DepKes RI, 2006). Obat ini  bekerja  pada  ginjal  dengan  meningkatkan ekskresi air dan natrium sehingga curah jantung berkurang. Hal ini menyebabkan tekanan darah menjadi  turun  (Nugroho,  2012).  Penggunaan HCT sebagai antihipertensi memiliki kelemahan,  yaitu  bioavailabilitas  yang  rendah sekitar  65-70%  (Moffat  dkk.,  2011).  HCT umumnya tersedia dalam bentuk sediaan tablet konvensional.  Bentuk  sediaan  ini  dapat menimbulkan  permasalahan  bagi  pasien  yang memiliki  kesulitan  menelan  tablet.  Salah  satu solusi yang dapat dilakukan, yaitu memformulasikan  HCT  dalam  bentuk  sediaan fast disintegrating tablet (FDT). FDT  merupakan  sediaan  tablet  yang didesain  untuk  terdisintegrasi  dalam  waktu kurang dari 1 menit ketika kontak dengan cairan saliva  yang  terbatas  (Allen  dkk.,  2011).  Tablet yang terdisintegrasi cepat di dalam mulut akan segera  melepaskan  zat  aktifnya.  Zat  aktif selanjutnya akan melarut atau terdispersi dalam cairan  saliva.  Selain  itu,  sejumlah  bagian  obat ada yang dapat diabsorpsi di daerah pregastric seperti mulut, faring, dan esofagus ketika saliva turun ke lambung sehingga dapat meningkatkan bioavailabilitas obat (Bhowmik dkk., 2009). FDT juga menawarkan kemudahan dalam penggunaannya,  khususnya  untuk  pasien  yang mengalami disfagia. Tablet cukup diletakkan di atas  lidah  yang  akan  segera  hancur  menjadi bentuk  granul  kecil  kemudian  melarut  dalam saliva sehingga mudah ditelan (Fu dkk., 2004). Formulasi  FDT  dapat  dilakukan  dengan penambahan superdisintegrant yang  dapat memfasilitasi hancurnya matriks tablet dengan cepat.  Dalam  penelitian  ini  digunakan superdisintegrant crospovidone (CP) dan croscarmellose sodium (CCS).
CP sebagai bahan penghancur mempunyai mekanisme utama, yaitu penyerapan  air  ( water  wicking ).  Hal  ini disebabkan  struktur  partikelnya  yang  sangat berpori  sehingga  dapat  dengan  cepat mengabsorpsi medium ke dalam tablet melalui aksi  kapiler  dan  mempercepat  waktu pembasahan.  Selain  itu,  CP  menunjukkan kompaktibilitas  dan  kompresibilitas yang lebih
baik  dibandingkan  dengan  CCS  (Battu  dkk., 2007; Gohel dkk., 2007).
CCS sebagai bahan penghancur mempunyai mekanisme utama, yaitu pengembangan ( swelling ). CCS dapat mengembang  4-8  kali  dari  ukuran  semula sehingga  tablet  dapat  cepat  terdisintegrasi (Guest, 2009). CCS konsentrasi 2% sudah dapat menghasilkan waktu disintegrasi yang optimum,  sedangkan  CP  pada  konsentrasi  5% (Zhang dkk., 2010).
Penggabungan  mekanisme  dari  CP  dan CCS dapat meningkatkan kecepatan disintegrasi dan memperbaiki sifat fisik FDT HCT. Penelitian ini  dilakukan  untuk  melihat  pengaruh penggunaan superdisintegrant CP dan  CCS terhadap  sifat  fisik  dan  disolusi  tablet  yang dihasilkan. Selain itu juga untuk mengoptimasi formula  FDT  HCT  dengan  menggunakan kombinasi superdisintegrant CP dan  CCS sehingga dihasilkan formula optimum.

## METODOLOGI
Bahan Hidroklorotiazid  (Changzhou-Pharma), Crospovidone (BASF), Croscarmellose  sodium (JRS Pharma) , Microcrystalline cellulose PH 102 (Asahi  KASEI),  Tropicana  Slim ® (PT.  Nutrifood Indonesia),  Manitol  (Cargill  Inc.),  PEG  6000 (Clariant),  dan Cab-O-Sil ® (Wacker Chemicals). zat  warna  FDC Strawberry  Red ,  akuades,  dan dapar  fosfat  pH  6,8.  Semua  bahan  merupakan pharmaceutical grade .
Alat Cube  mixer Erweka ® (Jerman),  Mesin tablet single  punch (Korch  tipe  PE  246  SRC, Jerman) , Alat  uji  kekerasan  Stokes  Mosanto ® Tablet  Hardness  Tester, Alat  uji  disolusi (Erweka ® tipe  DT-700,  Jerman),  Alat  uji kerapuhan Erweka ® friabilator abbrasive tester (Erweka ® tipe  TA-10/TA-20.,  Jerman) , dan Spektrofotometer Genesys ® .

## Jalannya penelitian
Pembuatan sediaan fast disintegrating tablet FDT  HCT  dibuat  dengan  metode  kempa langsung  dengan  formula  seperti  tercantum pada Tabel I. HCT dan MCC PH 102 dimasukkan ke  dalam cube  mixer kemudian  dilakukan homogenisasi dengan kecepatan 40 rpm selama 10  menit. Crospovidone,  croscarmellose sodium,
manitol ,  Tropicana  Slim ® dan  Cab-O-Sil ® kemudian  ditambahkan  dan  dihomogenisasi selama  5  menit.  Selanjutnya  ditambahkan  PEG 6000 dan terakhir dilakukan homogenisasi lagi dengan  kecepatan  40 rpm selama  5  menit. Campuran bahan kemudian dikempa menggunakan mesin tablet single punch dengan ukuran dies 7 mm.

## Pengujian sifat alir campuran bahan
Sebelum dikempa, campuran bahan diuji sifat  alirnya  dengan  metode  sudut  diam. Sejumlah 100 gram bahan ditimbang, kemudian dituangkan  secara  perlahan-lahan  ke  dalam corong  pengukur  yang  tertutup  bagian bawahnya. Penutup corong selanjutnya dibuka dan  bahan  dibiarkan  mengalir.  Pengukuran sudut  diam  dilakukan  dengan  mengamati tinggi dan diameter kerucut yang terbentuk.
Pengujian sifat fisik fast disintegrating tablet Tablet  yang  dihasilkan  kemudian dilakukan  pengujian  sifat  fisik,  meliputi kekerasan,  kerapuhan,  waktu  disintegrasi, waktu  pembasahan,  rasio  absorpsi  air,  dan  uji disolusi.
K ekerasan Uji kekerasan dilakukan menggunakan alat  uji  kekerasan  Mosanto ® Tablet  Hardness Tester dengan mengambil 6 tablet dari masing- masing formula. Sebuah tablet diletakkan secara vertikal dan tegal lurus terhadap tuas yang telah diatur  pada  skala  nol  sebelum  pengujian.  Ulir diputar  sehingga  tablet  akan  terjepit  dan tertekan  semakin  kuat  hingga  pada  akhirnya tablet pecah. Besarnya tekanan tersebut dibaca dan dicatat sebagai kekerasan tablet.
Kerapuhan Uji  kerapuhan  dilakukan  menggunakan alat uji kerapuhan Erweka ® friability tester . Dua puluh  tablet  dibebasdebukan  dan  ditimbang terlebih  dahulu  untuk  mengetahui  bobot  awal. Tablet  tersebut  selanjutnya  dimasukkan  ke dalam  friabilator  dan  diputar  sebanyak  100 putaran  (4  menit)  atau  25 rpm .  Tablet selanjutnya  ditimbang  kembali  dan  dihitung persentase  kehilangan  bobot  sebelum  dan sesudah perlakuan.
Waktu disintegrasi Uji waktu disintegrasi dilakukan dengan cara mengadaptasi dan memodifikasi prosedur yang  dilakukan  oleh  Vaghela  dkk.  (2011).  FDT ditempatkan  pada  cawan  petri  berdiameter  5 cm  yang  sudah  berisi  air  20  mL.  Waktu disintegrasi  yang  diperlukan  oleh  6  tablet dicatat kemudian dihitung reratanya.
Waktu pembasahan
Penentuan  uji  waktu  pembasahan dilakukan dengan mengadaptasi dan memodifikasi  prosedur  yang  dilakukan  oleh Bhowmik dkk. (2009). Uji ini dilakukan dengan cara meletakkan 5 lembar kertas tisu ke dalam cawan  petri  berdiameter  10  cm  yang sebelumnya  telah  diisi  10  mL  akuades  yang mengandung  zat  warna  merah . Sebuah  tablet kemudian diletakkan di atas kertas tisu tersebut secara perlahan. Waktu yang diperlukan untuk menimbulkan  warna  merah  di  seluruh permukaan  tablet  dihitung  sebagai  waktu pembasahan.

## Rasio absorpsi air
Penentuan  rasio  absorpsi  air  dilakukan dengan menggunakan serangkaian alat uji  daya
Tabel I. Formula fast disintegrating tablet hidroklorotiazid
Bahan (mg) Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Hidroklorotiazid 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 Crospovidone 9 6 7,5 3 4,5 Croscarmellose sodium 1,5 4,5 3 7,5 6 MCC PH 102 82,5 82,5 82,5 82,5 82,5 Manitol 11 11 11 11 11 Tropicana Slim ® 24 24 24 24 24 Cab-O-Sil ® 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 PEG 6000 8 8 8 8 8 Total 150 150 150 150 150
serap.  Tablet  diletakkan  di  atas  kertas  saring yang  telah  dijenuhkan  pada  daerah  A.  Tablet akan menyerap air yang berarti air  pada botol penampung  di  atas  neraca  analitik  (daerah  B) berkurang.  Berkurangnya  bobot  air  di  atas neraca  analitik  inilah  yang  nantinya  dihitung sebagai bobot air yang diserap tablet (Soebagyo dkk., 2013).
Uji disolusi Uji  disolusi  FDT  secara in  vitro didasarkan  pada  metode  yang  terdapat  pada USP apparatus 2  ( paddle  type )  dengan kecepatan  putar  pengaduk  50  rpm  dalam  900 mL  medium  disolusi  (dapar  fosfat  pH  6,8)  , temperatur 37 ± 0,5 o C. Uji dilakukan selama 15 menit  dengan  rentang  pengambilan  sampel sebanyak 10 mL pada menit ke-1, 3, 5, 10, dan 15 menit. Setiap kali pengambilan pada masing- masing  interval  waktu  pengambilan,  media disolusi  diganti  dengan  media  disolusi  baru sebanyak 10 mL. Sampel yang diambil kemudian disaring  dan  diukur  serapannya  pada  panjang gelombang maksimal dan diplotkan pada kurva baku untuk mendapatkan kadar HCT terukur.

## Analisis Hasil
Analisis data untuk memperoleh formula optimum  yang  memberikan  respon  sifat  fisik optimum  dilakukan  dengan  menggunakan software Design  Expert ® version  9.0.3.1 ( trial ) dengan  metode simplex  lattice  design. Data respon  hasil  uji  sifat  fisik  tablet dari  kelima formula  kemudian  dimasukkan  ke  dalam program  sehingga  diperoleh  grafik  2  dimensi dan      didapatkan      persamaan     SLD       untuk
masing-masing sifat fisik. Grafik dari Numerical Optimization akan menunjukkan point prediction yang  merupakan  formula  optimum terpilih.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  uji  sifat  fisik  tablet  dan  disolusi tercantum pada Tabel II. Sediaan FDT ini dibuat dengan   metode    kempa   langsung,   salah   satu persyaratan  material  untuk  dapat  dikempa langsung  adalah  campuran  bahan  tersebut dapat mengalir dengan baik (sifat alirnya baik). Menurut British Pharmacopoeia (2014), granul yang memiliki sudut diam antara 25-30 derajat dikatakan  memiliki  sifat  alir  yang  sangat  baik. Data  dari  Tabel  II  menunjukkan  kelima  run memiliki  sudut  diam  antara  25-30 o sehingga memenuhi  persyaratan  sifat  alir  yang  baik untuk kempa langsung.
Tablet  dalam  penelitian  ini  dikempa dengan  penurunan punch atas  yang  sama (tekanannya  sama)  agar  dapat  memberi gambaran bagaimana pengaruh bahan penghancur  pada  kekerasan  dan  juga  waktu hancur  serta  disolusi.  Hasil  uji  kekerasan pada  Tabel  II  menunjukkan  bahwa  tablet  FDT memiliki kekerasan sekitar 3-5 kg/cm 2 . Dari data Tabel II, selanjutnya dianalisis dengan software design  expert  untuk  melihat pengaruh superdisintegrant terhadap sifat fisik dan  disolusi. Contour  plot yang  dihasilkan tercantum pada Gambar 1.
Contour  plot untuk  respon  kekerasan berupa  garis  yang  linear,  dengan  persamaan seperti        tercantum         pada         Tabel        III.
Tabel II. Hasil uji sifat dan disolusi fast disintegrating tablet hidroklorotiazid (rata-rata ± SD)
Formula Sudut diam ( o ) Kekerasan (kg/cm 2 ) Kerapuhan (%) Waktu disintegrasi (detik) Waktu pembasahan (detik) Rasio absorpsi air (%) Q 15 (%) Run 1 28,07 ± 0,52 4,62 ± 0,14 0,24 ± 0,00 9,02 ± 0,41 8,94 ± 0,30 63,08 ± 2,11 89,13 ± 2,11 Run 2 28,07 ± 0,52 4,50 ± 0,23 0,25 ± 0,02 11,70 ± 0,83 10,10 ± 0,61 65,38 ± 0,69 87,27 ± 2,31 Run 3 27,77 ± 0,52 4,53 ± 0,09 0,26 ± 0,02 10,27 ± 0,33 9,96 ± 0,71 64,59 ± 1,76 88,44 ± 2,23 Run 3 27,47 ± 0,00 4,15 ± 0,09 0,32 ± 0,10 18,83 ± 0,46 16,28 ± 0,99 68,57 ± 0,68 88,73 ± 4,73 Run 5 27,17 ± 0,52 4,06 ± 0,12 0,29 ± 0,07 16,94 ± 0,28 14,09 ± 1,08 66,14 ± 1,17 88,48 ± 3,33
Dari  persamaan  tersebut  dapat  disimpulkan bahwa  peningkatan  proporsi  CP  dan  CCS berbanding lurus dengan peningkatan kekerasan. Nilai koefisien CP (0,69) lebih besar dari  CCS  (0,54),  sehingga pengaruh  CP  lebih besar  dalam  meningkatkan  respon  nilai kekerasan dibandingkan CCS.
Menurut penelitian yang dilakukan Gohel dkk. (2007), CP
memiliki  kompaktibilitas  dan  kompresibilitas yang  lebih  baik  dibandingkan  CCS  sehingga ketika dikempa dengan tekanan kompresi yang sama, CP akan menghasilkan tablet dengan nilai kekerasan yang lebih tinggi dibandingkan CCS.
Hasil  uji  kerapuhan  menunjukkan  hasil yang selaras dengan hasil uji kekerasan tablet, semakin  tinggi  kekerasan,  semakin  rendah
Gambar 1. Grafik SLD respon uji kekerasan, kerapuhan, waktu pembasahan, rasio absorbsi air, waktu disintegrasi dan disolusi FDT hidroklorotiazid
kerapuhan. Contour plot respon uji kerapuhan (Gambar  1)  menunjukkan  pola  yang  linier. Proporsi CP yang meningkat akan menghasilkan tablet  dengan  nilai  kerapuhan  yang  semakin rendah.  Semua formula memenuhi persyaratan kerapuhan       tablet       pada        batas          yang diperbolehkan  (<  1%).  Persamaan  yang diperoleh    Y  =  0,03(A)  +  0,05(B).  Hal  ini menunjukkan  bahwa  CP  dan  CCS  memberikan pengaruh positif dalam meningkatkan kerapuhan  tablet,  dengan  nilai  koefisien CCS
lebih besar dari CP. CCS
memiliki  kompaktibilitas  yang  kurang  baik sehingga  tablet  yang  dihasilkan  kurang mampat  ketika  mendapatkan  tekanan  (Gohel dkk.,  2007)  dan  menyebabkan  ikatan antarpartikel  lemah  sehingga  tablet  menjadi rapuh.
Waktu  disintegrasi  tablet  merupakan waktu  yang  diperlukan  tablet  untuk  hancur menjadi
granul atau partikel-partikel penyusunnya  yang  lebih  halus  ketika  terjadi kontak  dengan  cairan.  Department  of  Health (2014) dalam British Pharmacopoeia mensyaratkan  waktu  disintegrasi  FDT  tidak lebih dari 3 menit.  Hasil uji waktu disintegrasi pada  Tabel  II  menunjukkan  bahwa  kelima formula memenuhi persyaratan waktu disintegrasi   FDT.   Grafik   SLD respon uji waktu disintegrasi  yang  ditampilkan  pada  Gambar  1 menunjukkan pola yang linier.  Proporsi CP yang semakin
tinggi
dalam kombinasi superdisintegrant CP-CCS  akan  menghasilkan tablet dengan waktu disintegrasi yang semakin cepat. Persamaan simplex  lattice  design yang diperoleh  untuk  respon  waktu  disintegrasi seperti tercantum pada Tabel III. Persamaan ini menunjukkan  bahwa  CCS  dapat  memperlama waktu  disintegrasi  dengan  nilai  koefisien sebesar 3,41. CCS memiliki kompaktibilitas yang
kurang  baik  (Gohel  dkk.,  2007)  sehingga penggunaannya  pada  konsentrasi  yang  tinggi akan menghasilkan tablet yang kurang mampat ketika mendapat tekanan. Hal ini menyebabkan tablet  memiliki  struktur  pori  yang  besar  dan banyak.  Struktur  pori  yang  besar  akan mengurangi  efektifitas  disintegrasi  tablet  oleh superdisintegrant yang  memiliki  mekanisme utama swelling karena  pendesakan  yang  yang terjadi  tidak  cukup  kuat  untuk  mendesak partikel  lainnya  (Schiermeier  dan  Schmidt, 2002; Sulaiman, 2007).
Waktu  pembasahan  tablet  merupakan waktu  yang  diperlukan  untuk  membasahi seluruh  permukaan  tablet.  Parameter  waktu pembasahan  digunakan  untuk  mengetahui seberapa  cepat  FDT  dapat  menyerap  air, kecepatan penyerapan air ini akan mempengaruhi  kecepatan  disintegrasi  tablet. Hasil  uji  waktu  pembasahan  ditunjukkan  pada Tabel II. Semakin cepat waktu pembasahan akan semakin baik karena dapat mempercepat waktu disintegrasi  tablet  (Gohel  dkk.,  2007).  Grafik SLD respon uji waktu pembasahan (Gambar 1) menunjukkan pola yang linier. Proporsi CP yang semakin  tinggi  dalam  kombinasi,  akan menghasilkan tablet dengan waktu pembasahan yang  semakin  cepat.  Persamaan simplex lattice design yang  diperoleh  untuk  respon  wakstu pembasahan  adalah  Y  =  0,89(A)  +  2,77(B). Persamaan  ini  menunjukkan  bahwa  CCS  dapat memperlama  waktu  pembasahan  dengan  nilai koefisien sebesar 2,77 (lebih kecil dibandingkan CP). Hal ini karena CCS ketika kontak dengan air dapat mengembang dengan cepat (4-8 kali dari ukuran  semula),  sehingga  volume  tablet menjadi semakin besar dan semakin lama waktu yang  dibutuhkan  untuk  membasahi  seluruh permukaan tablet.
Hasil  uji  rasio  absorpsi  air  ditunjukkan pada    Tabel   II.  Grafik   SLD   respon   uji   rasio
Tabel III. Persamaan berdasarkan simplex lattice design untuk berbagai respon uji sifat
fisik tablet FDT hidroklorotiazid Parameter Persamaan Kekerasan Y = 0,69(A) + 0,54(B) Kerapuhan Y = 0,03(A) + 0,05(B) Waktu pembasahan Y = 0,89(A) + 2,77(B) Rasio absorbsi air Y = 8,83(A) + 10,08(B) Waktu disintegrasi Y = 0,78(A) + 3,41(B) Disolusi Y = 12,97(A) + 13,20(B)-0,30(A)(B)
absorpsi  air  yang  ditampilkan  pada  Gambar  1 menunjukkan  pola  yang  linier.  Proporsi  CCS yang  semakin  tinggi  dalam  kombinasi superdisintegrant CP-CCS  akan  menghasilkan tablet  dengan  rasio  absorpsi  air  yang  semakin besar.  Persamaan simplex  lattice  design yang diperoleh  untuk  respon  rasio  absorpsi  air adalah  Y  =  8,83(A)  +  10,08(B).  Persamaan  ini menunjukkan  bahwa  CP  dan  CCS  memberikan pengaruh  positif  dalam  meningkatkan  respon rasio  absorpsi  air  dengan  nilai  koefisien CCS  lebih  besar  dari  CP  sehingga memberikan pengaruh yang lebih besar dalam meningkatkan respon  rasio  absorpsi  air.  CCS  memiliki struktur  yang  berserabut.  Setiap  serabutnya dapat  berperan  sebagai  saluran  hidrofilik ( hydrophilic channels )  untuk  memfasilitasi water uptake ke dalam matriks tablet (Zhao dan Augsburger, 2005). Kenaikan rasio absorpsi air disebabkan  karena  kapasitas water  uptake yang semakin tinggi seiring dengan bertambahnya  konsentrasi  CCS  (Battu  dkk., 2007).
WHO  (2005)  menyebutkan  bahwa persyaratan disolusi untuk sediaan tablet yang termasuk dalam kategori very rapidly dissolving adalah  tidak  boleh  kurang  dari  85%  zat  aktif terdisolusi      dalam      waktu    15      menit.    Hasil ujidisolusi  pada  Tabel  II  menunjukkan  bahwa semua  formula  pada  menit  ke-15  sudah terdisolusi lebih dari 85% sehingga  memenuhi persyaratan uji disolusi yang ditetapkan. Grafik SLD respon  uji disolusi yang ditampilkan pada Gambar 1 menunjukkan pola quadratic dengan garis  yang  melengkung  ke  bawah  sehingga dapat diartikan bahwa terdapat interaksi antara CP  dan  CCS  yang  menyebabkan  penurunan disolusi  obat.  Hal  yang  sama  juga  ditunjukkan dari  persamaan simplex  lattice  design respon disolusi.  Persamaan simplex  lattice  design yang  diperoleh  untuk  respon  disolusi adalah  Y  =  12,97(A)  +  13,20(B)-0,30(A)(B). Persamaan  ini  menunjukkan  bahwa  interaksi keduanya  memberikan  pengaruh  negatif terhadap  disolusi  obat  dengan  nilai  koefisien -0,30.
Gambar 2. Grafik contour plot untuk prediksi formula optimum

## Tabel IV. Pemberian nilai dan bobot tiap parameter
Respon Goal Lower Upper Importance Kekerasan in range 3 kg/cm 2 5 kg/cm 2 - Kerapuhan minimize 0,10 % 0,90 % +++ Waktu disintegrasi minimize 5 detik 30 detik +++++ Waktu pembasahan minimize 5 detik 30 detik ++++ Disolusi maximize 85% 90% ++++
Keterngan : maximize = nilai respon yang diinginkan mendekati titik maksimum ( upper ); minimize = nilai respon yang diinginkan mendekati titik minimum ( lower )
Design-Expert® Software Component Coding: Actual
Desirability
Design Points
X1 = A: Crospovidone X2 = B: Croscarmellose sodium
2 5 3 4 4 3 5 2 6 1 A: CP (%) B: CCS (%) D e s ir a b il it y 0.000 0.200 0.400 0.600 0.800 1.000 Prediction 0.858 Two Component Mix
Penentuan  formula  optimum  dilakukan dengan menggunakan software Design Expert ® version  9.0.3.1 ( trial ). Goal ,  batas  bawah  dan batas atas serta importance dari parameter sifat fisik  tablet  (kekerasan,  kerapuhan,  waktu disintegrasi,  waktu  pembasahan)  dan  disolusi ditunjukkan pada tabel IV.
Grafik contour  plot hasil  optimasi  untuk prediksi formula optimum berdasarkan parameter-parameter yang
ditentukan disajikan  pada  Gambar  2.  Formula  optimum dipilih  yang memiliki nilai desirability tertinggi. Gambar  2  memberikan  informasi  bahwa  titik optimum  ditunjukkan  pada  formula  dengan kombinasi superdisintegrant CP-CCS 6:1 dengan nilai desirability 0,858.

## KESIMPULAN
Kombinasi  kadar superdisintegrant CP- CCS berpengaruh terhadap sifat fisik FDT HCT. Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa    CP berpengaruh  signifikan dalam  mempercepat waktu  pembasahan,  waktu  disintegrasi,  dan disolusi  tablet,  sedangkan  CCS  berpengaruh signifikan  dalam  menurunkan  kekerasan, meningkatkan kerapuhan dan rasio absorpsi air. Komposisi  formula  optimum  FDT  HCT  terdiri dari  kombinasi superdisintegrant dengan perbandingan  CP  6%-CCS  1%    terhadap  bobot tablet.

## DAFTAR PUSTAKA
Allen,  L.V.,  Popovich,  N.G.,  &  Ansel,  H.C.,  2011, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug  Delivery  Systems, 9 th Ed.,  228,233, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. Battu,  S.K.,  Repka,  M.A.,  Majumdar,  S.,  & Madhusudan, R.Y., 2007, Formulation and Evaluation  of  Rapidly  Disintegrating Fenoverine Tablets: Effect of
Superdisintegrants, Drug  Development and Industrial Pharmacy, 33 (11), 1225- 1232.
Bhowmik,  D.,  Krishnakanth,  C.B.,  Pankaj.,  & Chandira,  R.M.,  2009,  Fast  Dissolving Tablet : An Overview, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research , 1 (1), 163- 177. Departemen Kesehatan RI, 2006, Pharmaceutical  Care  Untuk  Penyakit Hipertensi , 13,37,42, Departemen
Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta.
Department of Health, 2014, British Pharmacopoiea, Vol. III, 75, Appendix XII
B,  345,  The  Departement  of  Health, London.
Fu, Y., Yang S., Jeong,  S. H., Kimura, S., & Park, K., 2004, Orally Fast Disintegrating Tablets: Developments,       Technologies,      Taste- Masking  and  Clinical  Studies, Critical Review  in  Therapeutic  Drug  Carrier System , 21 (6), 433-475. Gohel,  M.C.,  Parikh,  R.K.,  Brahmbhatt,  B.K.,  & Shah,  A.R.,  2007,  Improving  the  Tablet Characteristic  and  Dissolution  Profile  of Ibuprofen by Using a Novel Coprocessed Superdisintegrant:  A  Technical  Note, AAPS Pharm. Sci. Tech. , 8 (1), 1-6. Guest, R.T., 2009, Croscarmellose Sodium, dalam Rowe,  R.C.,  Sheskey  P.J.,  &  Quin,  M.E., (Eds.), Handbook  of  Pharmaceutical Excipients , 6 th Ed., 206-208, Pharmaceuticals Press, Washington D.C. Moffat, A.C., Osselton, M.D., & Widdop, B., (Eds.), 2011,  Clarke’s  Analysis  of  Drugs  and Poisons, 4 th Ed., 1493-1494, Pharmaceutical Press, London. Nugroho,  A.E.,  2012, Farmakologi:  Obat-obat Penting  dalam  Dunia  Pendidikan  dan Kesehatan ,  Cetakan  I,  103,107,111,
Pustaka Pelajar, Yogyakarta.
Schiermeier,  S.  dan  Schmidt,  P.C.,  2002,  Fast Dispersible Ibuprofen  Tablets, European Journal  of  Pharmaceutical  Sciences, 15 (3), 295-305.
Soebagyo,  S.S.,  Fudholi,  A.,  Sulaiman,  T.N.S.,  & Kuswahyuning,  R.,  2013, Petunjuk Praktikum     Teknologi     dan      Formulasi Sediaan  Padat, Laboratorium  Teknologi Farmasi  Bagian  Farmasetika  Fakultas
Farmasi  Universitas  Gadjah  Mada, Yogyakarta. Sulaiman, T.N.S., 2007, Teknologi dan Formulasi Sediaan Tablet, Cetakan I, 95-
103,128,200,  Pustaka  Laboratorium Teknologi  Farmasi  Fakultas  Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
Vaghela, B.J., Kayastha, R.R., Bhatt, N.M., Pathak, N.L.,  Chudasama,  A.H.,  &  Darediya,  A.A., 2011, Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating  Tablet  of  Diclofenac Sodium, International Journal of Pharmaceutical Research and
Development, 3 (6), 17-22. World Health Organization, Proposal to Waive in
vivo Bioequivalence Requirements for The WHO  Model  List  of  Essential  Medicines
Immediate  Release:  Solid  Oral  Dosage
Forms Geneva , October 2005. Zhang,  Y.,  Wrzesinski,  A.,  Moses,  M.,  & Bertrand, H., 2010, Comparison of        Superdisintegrants        in         Orally
Disintegrating  Tablets, Pharmaceutical Technology , 54-61.
Zhao,     Na.     dan      Augsburger,      L.L.,      2005, Functionality Comparison of 3 Classes of Superdisintegrants in Promoting Aspirin Tablet  Disintegration  and  Dissolution, AAPS Pharm. Sci. Tech., 6 (4), 634-640.