## PENGARUH PERBEDAAN CHEMICAL PENETRATION ENHANCER PADA PENETRASI TRANSDERMAL PATCH PROMETAZIN HCL
Submitted : 3 November 2016 Edited : 18 November 2016
Accepted : 30 November 2016
Dwi Nurahmanto
Fakultas Farmasi Universitas Jember Email : dwinurahmanto.farmasi@unej.ac.id

## ABSTRACT
This  research  aims  is  to  create  a  promethazine  HCl  patch  transdermal  drug  delivery systems with the most excellent penetration. Transdermal drug delivery can be efficiently used for the active agents which undergo rapid first pass metabolism and oral absorption is often disrupted by nausea and vomiting, hence the transdermal patches of promethazine HCl were prepared by using different penetration enhancers,  propylene glycol, oleic acid and isopropyl alcohol.  The prepared  formulations  were  evaluated  for  thickness,  weight  variation,  moisture content,  drug  content,  morphology,  and  in  vitro  permeation  studies.  The  patch  morphology studies were performed by Scanning Electron Microscopy (SEM). The amount of promethazine HCl transfered by propylene glycol  25.77 ± 3.0396 ug, isopropil alcohol 25.758 ± 2.9022 ug and oleic acid 25.017 ± 8.1300 ug. The penetration of promethazine HCl patch with oleic acid enhancer, produce the highest penetration than isopropil alcohol and propylene glycol. there was no difference in penetration using propylene glycol and isopropyl alcohol. Oleic acid is the best  enhancer  for  preparations  patch  containing  promethazine  HCl  although  the  amount  of promethazine HCl contained is the least. The whole formulations comply with the  patch dosage requirements.
Keywords : patch, prometazin HCl, penetration enhancer, transdermal
PENDAHULUAN
Sistem  penghantaran  obat  secara transdermal mulai disukai dalam
penggunaan pengobatan melalui kulit untuk tujuan  efek  terapi  lokal  pada  penyakit  kulit serta  untuk  penggunaan  obat  secara sistemik.  Kulit  sebagai  tempat  pemberian obat  memiliki  sejumlah  keunggulan  yang signifikan  dibanding  dengan  penggunaan obat  menggunakan  rute  yang  lainnya. Kemampuan  dalam  menghindari  masalah iritasi  lambung,  pH  dan  efek  pengosongan lambung,  menghindari  metabolisme  hati lintas  pertama  sehingga  meningkatkan bioavailabilitas obat, mengurangi resiko efek samping  sistemik  dengan  mengurangi
konsentrasi  plasma  jika  dibandingkan  rute oral.  Terapi  dapat  diberhentikan  dengan cepat  dengan melepas sediaan,  mengurangi fluktuasi konsentrasi plasma serta menghindari  rasa  sakit  terkait  dengan penggunaan injeksi (1) .
Mual dan  muntah pada  kehamilan atau  yang  sering  di  sebut morning  sickness adalah kondisi medis  yang  paling umum terjadi  pada  saat kehamilan.    Sekitar  80% dari semua wanita hamil mengalami hal ini dan akan mereda setelah umur kehamilan 16 minggu,    akan  tetapi  terkadang  20%  nya akan  terus  memiliki  gejala  hingga  akhir kehamilan.  NVP  yang parah  ( hiperemesis gravidarum )  terjadi  kurang  dari  1% pada
wanita  hamil,  tetapi  dapat  menyebabkan kondisi  menjadi  lemah,  kadang-kadang memerlukan  rawat  inap  dan  rehidrasi (2) . Obat  ini  mengalami  efek  lintas  pertama hepatik  sehingga  memiliki  bioavilabilitas yang  relatif  rendah  yaitu  sekitar  25% (3) . Absorbsi  oral  sering  terganggu  oleh  mual dan  muntah,  sehingga  bioavilabilitas  obat semakin rendah dan morning sickness tidak terterapi  dengan  baik (4) .  Prometazin  HCl telah  diteliti  dalam  pembuatan  sediaan transdermal  film (5) dan  iontoforesis (6) yang dapat menembus kulit tikus secara in vitro.
Pada penelitian ini bertujuan membuat sediaan  patch  dengan enhancer bervariasi untuk mendapatkan  jumlah prometazin HCl yang  berpenetrasi  kedalam  pembuluh  darah melalui kulit yang paling baik. Asam oleat, propilenglikol  dan  isopropil  alcohol  dapat meningkatkan  penetrasi  sediaan patch kalium  losartan (7) .  Propilen  glikol,  asam oleat  dan  isopropil alcohol  pada  penelitian ini dibandingkan untuk mengetahui enhacer yang  terbaik  dalam  meningkatkan  penetrasi dalam patch prometazin HCl. Penelitian ini menggunakan  metode  analisa  statistika dengan  uji One  Way ANOVA  untuk mengetahui  nilai  % moisture  content dan fluks  antan  formula  apakah  menunjukkan berbeda  makna  atau  tidak.  Untuk mengetahui data yang menunjukkan berbeda bermakna,  dilakukan  uji  LSD  ( Least Significant Difference ).

## BAHAN DAN METODE Alat dan Bahan
Bahan  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah membran  kulit  tikus dari  tikus  jantan  galur  Wistar berusia 2-3 bulan  (Bagian  Biomedik  Fakultas  Farmasi Universitas  Jember), Prometazin  HCl, propilen  glikol  (Bratachem), isopropil alkohol (Bratachem), asam oleat
(Bratachem),  aquadest,  natrium  dihidrogen fosfat  monohidrat
(E.Merck),  kalium dihidrogen  fosfat (E.Merck),    natrium
klorida (E.Merck),  PVP  K-30  (Bratachem), Etil  selulosa  (Bratachem),  Polietilenglikol 400 (Bratachem), etanol (Bratachem). Alat-alat yang digunakan  dalam penelitian  ini  adalah Scanning  Electron Microscopy (Hitachi  TM  3000), ultrasonic cleaner (elmasonic E 30H), spektrofotometer  (Genesys  10S  UV-Vis), pH  meter  (Elmeteron),  Neraca  analitik
( Centarus  scale ),  jangka  sorong,  alat  uji Franz cell , alat-alat gelas.
Metode
Pembuatan  sediaan patch prometazin HCl Serbuk  PVP  K-30  dilarutkan  dalam etanol  5  mL  kemudian  dilarutkan  dengan bantuan  ultrasonik  selama  15  menit. Kemudian  ditimbang  EC  N-22  dan dilarutkan  dalam  etanol  5  mL  kemudian dilarutkan dengan bantuan ultrasonik selama 15 menit. Kedua polimer PVP K-30 dan EC N-22  di  ultrasonik  selama  15  menit. Kemudian  ditambahkan  dengan  prometazin HCl  yang  sudah  dilarutkan  dalam  air, enhancer dan  polietilenglikol  selama  30 menit. Kemudian larutan polimer obat yang telah  terlarut  dituang  ke  dalam  cetakan dengan  diameter  4,2  cm  dan  dikeringkan pada  suhu  ruang  selama  24  jam.  Formula sediaan patch dapat dilihat dalam tabel 1.

## Pengujian organoleptis
Pengujian meliputi bentuk, warna, dan bau patch yang  dihasilkan.  Pengujian organoleptis dilakukan secara visual.

## Pengujian Thickness
Uji  ini  dilakukan  untuk  menjamin keseragaman  tebal  pada  setiap  sediaan, dengan  menggunakan jangka sorong. Metode  pengujian  ini  mengukur  ketebalan matrix  di  6  titik  yang  berbeda  pada permukaan sediaan patch (8) .  Syarat  rentang CV <2% (9) .
Tabel 1. Formula sediaan patch promethazine HCl
Komposisi Fungsi Formula (mg) F(1) F(2) F(3) Prometazin HCl Bahan aktif 25 25 25 PVP K-30 Polimer hidrofilik 72 72 72 Etil selulosa Polimer hidrofobik 168 168 168 Propilen Glikol Enhancer 75 - - Isopropil Alkohol Enhancer - 75 - Asam Oleat Enhancer - - 75 Polietilen Glikol 400 Plasticizer 160 160 160 Jumlah 500 500 500 Pengujian Keseragaman Berat Uji  ini  dilakukan  untuk  menjamin keseragaman  berat  dan  sediaan patch . Digunakan 10 sediaan patch masing-masing sediaan  kemudian  ditimbang  dan  dilihat variasi bobotnya (10) .
Pengujian Morfologi Uji  ini  dilakukan  untuk  mengetahui morfologi  permukaan patch dan  sebaran aktif  dalam  sediaan.  Uji  ini  menggunakan metode Scanning  Electron  Microscopy (SEM).
Pengujian Keseragaman Kadar Dalam Sediaan Patch Prometazin HCl Patch transdermal dipotong menjadi 5 bagian  dan  masukan  kedalam  larutan  dapar fosfat  pH  7,4  isotonis.  Kemudian  gojok campuran  tersebut  selama  24  jam  agar tercapai  larutan  yang  homogen  selanjutnya dilakukan  filtrasi.  Pengukuran  kadar menggunakan  metode  pengukuran  kadar prometazin  HCl  dengan  spektrofotometri uv-vis  yang  sudah  tervalidasi (8) .  Sediaan patch yang  telah  dipreparasi  di  ukur serapannya  dengan  spektrofotometer  UV- Vis  pada  panjang  gelombang  254  nm dengan menggunakan persamaan garis lurus Y=0,0821X-0,008 (8) .
Uji % Moisture content
Uji  ini  dilakukan  untuk  mengetahui seberapa  besar  kandungan  air  pada  sediaan patch .  Uji  ini  dilakukan  dengan  cara menyimpan  sediaan patch yang  telah ditimbang  di  dalam  desikator  yang mengandung  kalsium  kiorida  pada  suhu ruang  selama  24  jam.  Kemudian  ditimbang sampai beratnya konstan. Nilai rentang yang dikehendaki < 10 % (11) .

## Uji penetrasi prometazin HCl secara in vitro
Kulit tikus yang  diperoleh  dari  tikus jantan  galur  Wistar  dengan  usia  sekitar 2-3 bulan dengan berat 150 – 210 g yang telah dikorbankan melalui dislokasi leher, dicukur rambutnya dengan  menggunakan alat cukur listrik. Lemak  yang  ada  pada  sisi  dermis dihilangkan  dengan  skalpel.  Kulit  yang sudah bersih, direndam selama 1 jam dalam larutan dapar fosfat isotonis pH 7,4 sebelum uji penetrasi dilakukan.
Uji  penetrasi  dilakukan  dengan menggunakan Franz-like  diffusion  cell . Bagian donor berisi sediaan patch uji sesuai dengan  formula.  Membran  pemisah kompartemen donor dan aseptor adalah kulit tikus dengan luas membran efektif 1,77 cm 2 . Membran  diletakkan  antara  kompartemen
donor dan kompartemen aseptor dengan sisi dermis  menghadap  kompartemen  aseptor. Kompartemen  aseptor  berisi  PBS  pH  7,4 sebanyak 25 ml dan distirer pada suhu 35°C (mendekati  suhu  tubuh).  Pengamatan dilakukan selama 4 jam dan sampel diambil pada menit ke 0, 30, 60, 90, 120, 180, 300 dan  360  setiap  kali  pengambilan  sampel  (1 ml)  dilakukan  penambahan  PBS  pH  7,4 sebanyak  1  ml.  Dari  masing-masing cuplikan  ditetapkan  kadar  prometazin  HCl dengan  metode  spektrofoometer  UV-Vis menggunakan metode yang sudah tervalidasi(Nurahmanto).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada  pembuatan  sediaan patch PVP K-30  dan  EC  N-22  digunakan  sebagai polimer  dilarutkan  dalam  etanol  dan di ultrasonic sehingga  dapat  mempercepat kelarutan  dari  polimer-polimer  tersebut. Prometazin  HCl  dilarutkan  dalam  air, enhancer yang  berbeda  beda  dan  polietilen glikol. Enhancer yang  digunakan  dalam formulasi  antara  lain,  propilen  glikol, isopropil alcohol dan asam oleat. Campuran dari kedua bagian tersebut dituang kedalam alat cetakan yang sebelumnya sudah dilapisi dengan backing .  Larutan patch yang  sudah dituang dalam cetakan di diamkan selama 24 jam  dalam  suhu  ruang  hingga  permukaan patch kering  karena  pelarutnya  sudah menguap.
Uji  organoleptis  dilakukan  untuk mengetahui  tampilan luar patch yang
dihasilkan  telah  memenuhi  persyaratan estetika  atau  tidak.  Pengamatan  ini dilakukan  secara  visual  tanpa  bantuan  alat khusus  meliputi  warna,  bau,  bentuk  dan kondisi  permukaan.  Hasil  pengujian organoleptis dapat dilihat pada tabel 2.
Hasil pengujian organoleptis menghasilkan  sediaan patch transparan hanya bagian backing yang terlihat berwarna putih.  Sediaan patch prometazin  HCl memiliki  bau  khas  yang  tercium  memiliki bau yang sama dalam setiap formula patch . Patch yang  dihasilkan  kering  dan  sedikit kasar.
Tabel 2. Hasil pengujian organoleptis sediaan patch Formula Warna Bau Kondisi Permukaan F1 Transparan Khas Kering, sedikit kasar F2 Transparan Khas Kering, sedikit kasar F3 Transparan Khas Kering, sedikit kasar Ketebalan patch dipengaruhi  oleh tehnik  penuangan  larutan patch ke  dalam cetakan. Ketebalan patch diukur pada 5 titik berbeda  dengan  menggunakan  jangka sorong.  Pada  penelitian  ini  rata  rata ketebalan patch sekitar 0,4933 – 0,5033 mm. Hasil pengujian thickness dapat dilihat pada tabel 3.
Tabel 3. Hasil  pengujian thickness, keseragaman  berat,  keseragaman  kadar  dan % moisture content sediaan patch Ketebalan Patch(mm) ± SD Berat Patch (mg) ± SD Keseragaman Kadar ± SD % Moisture Content ± SD Formula 1 0,4933 ± 0,0103 175,06 ± 3,1897 2,4265 ± 0,0188 1,859 ± 0,556 Formula 2 0,5033 ± 0,0081 157 ± 1,6504 2,3936 ± 0,0467 5,389 ±0,742 Formula 3 0,4966 ± 0,0081 163,8 ± 2,2076 0,7558 ± 0,0123 3,997 ±0,622
Bobot patch berpengaruh  pada kandungan  bahan  di  dalamnya.  Bila  bobot patch berkurang  dari  bobot  yang  telah ditentukan,  maka  kemungkinan  ada  salah satu  bahan  yang  beratnya  berkurang.  Bila salah  satu  bahan  yang  berkurang  adalah bahan  aktif  maka  akan  berpengaruh  pada jumlah  bahan  aktif  pada  uji  penetrasi,  oleh karena itu bobot diperhatikan.
Pengujian  keseragaman  berat  sediaan patch dilakukan sebanyak  10 sediaan patch tiap  formula  kemudian  dihitung  nilai  SD- nya.  Berat patch prometazin  HCl  yang dihasilkan sekitar 155,2 – 180, 1 mg seperti pada tabel 3. Rata-rata dan SD tiap formula adalah,  formula  1  (175,06  ±  3,1897mg), formula 2 (157 ± 1,6504 mg) dan formula 3 (163,8  ±  2,2076  mg).  Seluruh  formula memiliki  CV  <  2  %  hal  ini  menunjukan bahwa  keseragaman  berat  tercapai.  Variasi kehilangan berat patch yang mengakibatkan pada perbedaan berat patch bisa diakibatkan karena patch dibuat  menggunakan  metode cating method  atau  metode  penuangan dengan  larutan patch yang  dibuang  ke cetakan. Metode penuangan ini menyebabkan  kemungkinan  larutan patch
masih  tertinggal  pada  beaker  glass.  Selain itu juga dikarenakan  massa patch ada  yang tertinggal  di  cetakan  pada  saat patch diambil.
Uji  morfologi  dilakukan  untuk mengetahui  morfologi  permukaan  pach  dan sebaran  aktif  dalam  sediaan.  Uji  ini menggunakan  metode Scanning  Electron Microscopy (SEM).  Pada  hasil  pengamatan SEM  dengan  pembesaran  25x  (gambar  1) menunjukan  bahwa  penggunaan  propilen glikol  sebagai penetration  enhancer pada patch formula  1  menghasilkan patch yang memiliki  pori-pori  paling  besar.  Formula  2 dengan penetration  enhancer isopropil alcohol memiliki  pori-pori  dengan  ukuran sedang,  sedangkan  formula  3  dengan penetration enhancer asam  oleat  memiliki pori-pori  yang  paling  kecil.  Pori-pori  pada patch bermanfaat  dalam  proses  pelepasan obat dari sediaan patch , pori-pori yang besar memungkinkan obat lebih mudah lepas dari matriknya. Pelepasan obat bukan merupakan faktor  utama  pada  besarnya  obat  yang tertransfer, kemudahan obat untuk ditransfer juga  menjadi  faktor  lain  dalam  transfer melalui kulit. Kemudahan transfer obat salah satu  penyebabnya  karena  adanya  senyawa enhancer (12) .
Gambar dibandingkan dengan permukaan patch pada  pembesaran  100x, untuk  memperjelas  pengamatan.  Hasil pengujian  pada  pembesaran  100x  dapat dilihat pada gambar 2.
Gambar 1. Hasil SEM F1, F2 dan F3 dengan pembesaran 25x
Gambar 2. Hasil SEM F1, F2 dan F3 dengan pembesaran 100x
Gambar 3. Histogram nilai % moisture content ketiga sediaan patch
Pengujian  kadar sediaan  dilakukan untuk  mengetahui  keseragaman  kadar prometazin  HCl  dalam  sediaan patch .  Nilai serapan yang diperoleh dimasukan  kedalam persamaan  regresi.  Pengujian  keseragaman kandungan  dilakukan  dengan  menghitung CV-nya.  Kadar  sediaan  dikatakan  seragam jika  nilai  CV  tidak  melebihi  6  %. Berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan (tabel  3)  dapat  disimpulkan  bahwa  semua sediaan patch telah  memenuhi  persyaratan keseragaman  kadar  yang  ditetapkan. Pada pengujian  kadar  sediaan patch , patch F3 menunjukan  kadar  yang  berbeda  dengan kadar  pada  F1  dan  F2.  Pada  penggunaan penetration  enhancer asam  oleat  di  semua sediaan patch pada  penelitian  ini,  kadar prometazin  HCl  paling  kecil  dibanding formula lainnya.
Pengujian  % moisture  content
bertujuan
untuk  mengetahui  besar kandungan  air  pada  sediaan patch .  Hasil pengujian dapat dilihat pada tabel 3. Sediaan
patch yang  diinginkan  adalah  mengandung sedikit  air  dengan rentang kurang  dari  10 % (11) .  Kadar  air  dalam  sediaan patch menunjukan patch benar-benar  stabil  dan kering,  dengan  nilai  %  moisture  content yang rendah akan melindungi sediaan patch dari  kontaminasi  mikroba.  Pengujian moisture  content  ini  dilakukan  tiga  kali replikasi  kemudian  dihitung  nilai  CV.  Pada gambar  3  menunjukan  hasil  pengujian  % moisture  content patch F2  >  F3  >  F1. Rentang  % moisture  content yang diinginkan  untuk  menentukan  formula optimal adalah <10%.
Hasil  perhitungan  statistik  pada parameter    % moisture  content ,  uji normalitas  menunjukan  bahwa  data terdistribusi  normal.  Data terdistribusi normal ditunjukkan dengan  nilai  p>0,05. Setelah uji normalitas kemudian dilanjutkan uji homogenitasnya. Hasil uji
homogenitasnya  menunjukan  nilai  p>0,05 sehingga dapat disimpulkan bahwa tidak ada
0 1 2 3 4 5 6 Formula 1 Formula 2 Formula 3 M oi st ur e Co nt en t( % ) % Moisture Content
perbedaan  varian  antara  kelompok  yang dibandingkan dan  data  bersifat  homogen. Selanjutnya, dianalisis menggunakan Analysis  of  Variance (ANOVA)  dengan taraf kepercayaan 95% (α=0,05)
menunjukan  nilai  signifikan  p<0,05  yaitu sebesar 0,002.
Hal  ini  berarti  ada  perbedaan bermakna  minimal  satu  jenis  formula pada parameter % moisture content . Karena nilai % moisture  content menunjukan  p<0,05 maka uji anova dilanjutkan dengan uji LSD ( Least Significance Difference ) dengan taraf kepercayaan  95%  dan  diperoleh  hasil  yang tertera pada tabel 4.
Berdasarkan data LSD diketahui nilai signifikansi  F1  dan  F2  p<0,05.  Jadi  secara statistic terdapat perbedaan bermakna antara %  moisture  content  pada  formula  1  dan formula 2.
Uji penetrasi prometazin HCl melalui kulit tikus dengan alat yang dinamakan franz diffusion cell dilakukan replikasi sebanyak 3 kali.  Uji  penetrasi  di  tunjukan  dengan besaran  jumlah  prometazin  yang  tertransfer melalui  kulit  tikus.  Semakin  besar  jumlah yang  tertransfer,  menunjukan  semakin  baik pula  sediaan patch dapat  menghantarkan prometazin  HCl melalui  kulit.  Gambar  4 menunjukan  grafik  penetrasi  prometazin HCl pada ketiga formulasi sediaan patch .
Tabel 4. Hasil Uji LSD % Moisture Content Sediaan Patch Prometazin HCl Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 1 * Formula 2 *
Formula 3 Keterangan : *) berbeda secara signifikan (P<0,05)
Gambar 4. Grafik penetrasi prometazin HCl
0 5 10 15 20 25 30 0 30 60 90 120 180 300 360 Q (u g/ cm 2) Waktu (menit) F1 F2 F3
Jika dilihat dari grafik semua formula terjadi penetrasi yang besar pada menit awal yaitu  menit  30. Pada  menit-menit selanjutnya  kenaikan  jumlah prometazin HCl meningkat dengan kecepatan yang lebih kecil  dibanding  kecepatan  pada  menit  30. Pada menit 360 ketiga formula menunjukan jumlah  total  prometazin  HCl  yang  relatif sama.
Tabel  5  menginformasikan  bahwa fluk  penetrasi  prometazin  HCl  yang tertransfer  dari  sediaan patch dengan berbagai penetration enhancer .  Fluk  paling besar  dimiliki  oleh  formula  3  0,0341  ± 0,0144,  diikuti  formula  2  sebesar  0,0326  ± 0,0115 dan yang paling kecil adalah formula 1  0,0241  ±  0,0093  μg/cm 2 .  menit.    Selain itu, jika dilihat dari jumlah prometazin yang terkandung  dalam  setiap  formula  adalah tidak  sama. Patch yang  memiliki
penetration  enhancer asam  oleat  hanya mengandung  jumlah  prometazin  lebih  kecil dibandingan patch propilen  glikol  dan isopropil  alkohol.  Penetrasi  obat  melalui kulit  akan  lebih  besar  pada  obat  yang kadarnya  lebih tinggi  dibanding  yang rendah (13) .  Pada  penelitian  ini  menunjukan bahwa  asam  oleat  merupakan penetration
enhancer yang  paling  baik  dibandingkan propilen  glikol  dan  isopropil  alcohol walaupun berdasarkan tabel 6 secara statistik antar formula tidak ada satu pun perbedaan fluk secara bermakna.
Hasil  perhitungan  statistik  parameter fluk    penetrasi,  uji  normalitas  menunjukan bahwa  data  terdistribusi  normal.  Data terdistribusi  normal  ditunjukkan  dengan nilai  p>0,05.  Setelah  uji  normalitas kemudian  dilanjutkan  uji  homogenitasnya. Hasil  uji  homogenitasnya  menunjukan  nilai p>0,05  sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa tidak ada perbedaan varian antara kelompok yang  dibandingkan dan  data  bersifat homogeny. Selanjutnya, dianalisis menggunakan Analysis  of  Variance
(ANOVA)  dengan  taraf  kepercayaan  95% (α=0,05) menunjukan nilai signifikan p>0,05 yaitu sebesar 0,722.Hal ini berarti tidak ada perbedaan  bermakna  pada  parameter  besar penetrasi.  Karena  nilai  besar  penetrasi menunjukan  p>0,05  maka  uji  anova dilanjutkan  dan  dibuktikan  dengan  uji  LSD ( Least Significance Difference) dengan taraf kepercayaan  95%  dan  diperoleh  hasil  yang tertera pada tabel dibawah.

## Tabel 5. Besar Fluk yang berpenetrasi melalui kulit
Fluk penetrasi prometazin HCl ± SD (ug/cm 2 .menit) Formula 1 Formula 2 Formula 3 0,0241±0,0093 0,0326 ± 0,0115 0,0341 ± 0,0144
Tabel 6. Besar Penetrasi Sediaan Patch Prometazin HCl Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 1 TBB TBB Formula 2 TBB TBB Formula 3 TBB TBB TBB = Tidak Berbeda Bermakna
Berdasarkan data LSD diketahui nilai signifikansi  F1,F2  dan  F3  p>0,05.  Jadi secara  statistik  tidak  terdapat  perbedaan bermakna  antara  besar  penetrasi  pada formula.

## SIMPULAN
Besar  fluk  penetrasi  sediaan patch prometazin  HCl  dengan enhancer propilen glikol 0,0241±0,0093  ug/cm2.menit  , isopropil  alkohol 0,0326  ±  0,0115
ug/cm2.menit dan  asam  oleat  0,0341  ± 0,0144 ug/cm2.menit.  Penetrasi  sediaan patch prometazin  HCl  dengan enhancer asam  oleat  menghasilkan  besar  penetrasi yang  paling  tinggi  dibanding  isopropil alkohol dan propilen glikol, walaupun secara statistic    tidak  ada  perbedaan  besar  fluk penetrasi  yang  signifikan.  Besar  penetrasi dipengaruhi jumlah kadar bahan aktif dalam patch. Asam  oleat  merupakan enhancer terbaik  karena  sediaan patch nya  hanya mengandung  prometazin  HCl paling  kecil diantara yang lain. Besar % moisture content sediaan patch prometazin  HCl  dengan enhancer propilenglikol  1,859  ±  0,556  %, isopropil alkohol 5,389 ± 0,742% dan asam oleat 3,997 ± 0,622 %.

## DAFTAR PUSTAKA
1. K.  C.  Garala,  A.  J.  Shinde,  and  P.  H. Shah.(2009).Formulation and in- vitro characterization  of  monolithic matrix  transdermal  systems  using HPMC/Eudragit  S  100  polymer blends. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences , vol. 1, no. 1, pp. 108–120 2. Strenkoski-Nix,  L.  C.,  J. Ermer,  et  al. (2000).Pharmacokinetics of Promethazine  Hydrochloride  After Administration  of  Rectal  Suppositories and Oral Syrup to Healthy Subjects . Am
J Health-Syst Ph 57 (16): 1499-1505. 3. Einarson, A., C. Maltepe, et al. (2007). Treatment  of  nausea  and  vomiting  in
pregnancy. Can  Fam  Physician . 53:
2109 - 2011.
4. Sharma,  S.,  Sharma,  N.,  Das,  G.  dan Gupta.2010.  Formulation  of  Fast-
Dissolving  Tablets  of  Promethazine Theoclate, Trop  J  Pharm  Res ,9  (5):
489-497.
5. Umesh.  D.  S.,  Pravin.  B.,  Suruse,T.S., Dahodwala,A.S. (2013).  Formulation and  Evaluation  of Transdermal  film  of Promethazine  Hydrochloride.  Journal of  Advanced  Pharmacy  Education  & Research. 3(4): 559-565 6. Nurahmanto,D., Nugroho, A.K., Marchaban. Pengaruh  Kadar  Propilen Glikol,  Tween  80  Dan  Besar  Arus Iontoforesis Terhadap Transpor Transdermal Prometazin  Hcl Secara  In
Vitro. Tesis. Yogyakarta:Universitas Gadjah Mada;2012 7. Widiastuti,  R.,2012.Pengaruh  Kadar Asam  Oleat,  Isopropil  Alkohol  dan Propilen  glikol  terhadap  Karakteristik Fisikokimia Patch Kalium  Losartan dengan Polimer Matrik s Hydroxypropyl  Methylcelulose  dan Polyvynil  Alcohol  beserta  Profil Transdermal In Vitro. Tesis . Yogyakarta 8. Nurahmanto, D.2013. Development and validation  of  UV  spectrophotometric method  for  quantitative  estimation  of Promethazine  HCl  in  phosphate  buffer saline  pH  7.4 .  International  Current Pharmaceutical Journal, 2(8) : 141-142 9. Harmita.  2004.  Petunjuk  Pelaksanaan Validasi Metode dan Cara Perhitungannya. Majalah Ilmu Kefarmasian . 1 (3):117-135
10. Yadav, B., Saroha, K., dan Sharma, B. 2011.  Transdermal Patch :  A  Discrete Dosage  Form.  Int  J  Curr  Pharm Res. 3 (3):98-108
11. Kumar,  S.  D.,  Sairam,  R.,  Anandabu,
S.,  Karpagavalli,  L.,  Maheswara,  A., dan  Narayanan,  N.,  2012.  Formulation
and Evaluation Of Transdermal Patch s
Of  Salbutamol. Res  Jour  Phar  Bio
Chem Sci. 3 (3):1132-1139 12. Williams,  A.C  dan  Barry,  B.W.  2004. Penetration  Enhancer. Advanced  Drug Delivery Reviews . 56:603-618
13. Prausnitz,  M.R.,  Elias,  P.M., Franz ,
T.J,  Schmuth,M.  ,    Tsai,J  ,  Menon, G.K.,    ,  Holleran,  M.H  and Feingold,K.R.  2012.  Skin  Barrier  and Transdermal  Drug  Delivery. Medical therapy .124:2065-2073