Potensi Formulasi Self Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS) Ekstrak Biji Kedelai (Glycine soja) Terhadap Penurunan Kolesterol pada Penyakit Jantung Koroner
I Nengah Raka Swastika * , Ni Ketut Ristiani * , Adrian Wiryanata Gorintha * , Agung Wiwiek Indrayani **
* Program Studi Sarjana Kedokteran dan Profesi Dokter Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana,
** Departemen Farmakologi dan Terapi Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana

## ABSTRACT
Background: Coronary heart diseases (CHD) is a disorder that caused by blockage of coronary arteries due to the process of atherosclerosis which disrupts the blood supply to the heart muscle. According to Sample Registration System (SRS) Indonesia in 2014, CHD is a second highest cause of death after stroke that is 12,9% of all cause of death in Indonesia. Therefore, this study aims to examining the effect of soybean extract encapsulated with Self Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS) on LDL levels in coronary heart model rats. Based on various study, isoflavone aglycone genistein is the main flavonoid in soybean seed that has potential as an antioxidant. To increase bioavailability of aglycone isoflavones, a SMEDDS is needed. In this regard, the purpose of this reseach is to examine the potential of soybean seed (Glycine soja) extract to reduced cholesterol in CHD.
Methods: The method used is a literature review with literature sources in the form of relevant articles from  the  search  engines,  namely  Google  Scholar,  Pubmed,  ScienceDirect,  and  Research  Gate. Inclusion  criteria  included  journals  containing  the  keywords  “soybean  (Glycine  soja)”,  “Coronary Heart Disease”, “SMEDDS”, and “genistein isoflavone aglycone”.
Result: Isoflavone aglycone as an potential antioxidant that is able to bind free radicals and and also lowering LDL, Triglycerides, and glucose levels in hyperglycemic states and increasing HDL. Conclusion : Soybean seed extract  with SMEDDS encapsulation have a potential to decrease LDL level in coronary heart disease.
Keywords: Coronary  heart  disease;  Isoflavone  aglycone  genistein;  Lowering  LDL;  SMEDDS; Soybean seed

## JEKK
Jurnal Epidemiologi Kesehatan Komunitas 6 (2), 2021, 247-253

## Pendahuluan
Penyakit  Jantung  koroner  masih  menjadi permasalahan yang penting di dunia kesehatan. Dimana  penyakit  jantung  koroner  (PJK)  ini merupakan  suatu  kelainan  yang  diakibatkan oleh adanya penyumbatan pada arteri koronaria karena  proses  aterosklerosis  sehingga  akan mengganggu  suplai  darah  yang  kaya  oksigen dan  nutrisi  ke  otot  jantung. 1 PJK  merupakan salah satu penyakit kardiovaskular yang sangat mematikan.  Menurut Sample  Registration System (SRS)  Indonesia  tahun  2014,  PJK merupakan  penyebab  kematian  tertinggi  kedua setelah stroke yaitu sebesar 12,9% dari seluruh penyebab  kematian  di  Indonesia.  Berdasarkan jenis kelamin, prevalensi PJK lebih tinggi pada perempuan yaitu 1,6% dan pada laki-laki yaitu 1,3%. 2
Pemerintah  sudah  menerapkan  beberapa langkah  dalam  mengatasi  peningkatan  risiko terjadinya  PJK,  salah  satunya  adalah  Gerakan Masyarakat  Hidup  Sehat  (GERMAS).  Selain itu, sudah ada pula obat yang digunakan untuk mengatasi  PJK,  seperti  niasin.  Akan  tetapi, niasin ternyata memiliki beberapa efek samping dalam penggunaanya, dimana dapat menimbulkan  tekanan  darah  rendah  jika dikonsumsi dalam jangka waktu yang panjang. 3
Penanganan penyakit jantung koroner dengan memanfaatkan  esktrak dari biji  kedelai berpotensi  menjadi  salah  satu  solusi  alternatif yang lebih murah, efektif dan mudah didapat. Di Indonesia  kedelai  adalah  komoditas  pangan utama  setelah  padi  dan  jagung. 3 Kedelai merupakan  salah  satu  tanaman  golongan Leguminase yang  kaya  akan  kandungan antioksidan terutama yaitu kandungan isoflavon.  Kandungan  isoflavon  pada  kedelai terutama isoflavone aglikon genistein merupakan  senyawa  yang  memiliki  efek  kuat dalam  penurunan  kolesterol  pada  darah. 4 FDA ( Food and Drug Administration ) telah mengakui  bahwa  makanan  yang  mengandung protein kedelai merupakan salah satu pelindung manusia dari penyakit jantung koroner. Asupan 25  g  protein  kedelai  per  hari  diakui  akan mengurangi kolesterol (3,77%), LDL-kolesterol (5,25%), triasilgliserol (7,27%) dan peningkatan serum secara signifikan HDL-kolesterol (3,03%). 5 Isoflavon akan menginduksi peningkatan  eksresi  fekal  asam  empedu  dan
steroid,  kemudian  memberikan  respon  ke  hati untuk  mengubah  kolesterol  menjadi  empedu sehingga  hal  ini  dapat  menurunkan  kolesterol LDL tubuh dan pada akhirnya kadar kolesterol pada darah akan mengalami penurunan. 6
Senyawa  bioaktif  pada  isoflavon  yang berperan  penting  dalam  penurunan  kolesterol adalah isoflavon yang tidak terikat oleh glukosa atau  sering  disebut  aglikon  ini  memiliki  sifat non polar atau sifat yang sukar larut dalam air. 5 Untuk meningkatkan bioavaibilitas dari isoflavon  aglikon  ini,  maka  diperlukan  suatu strategi  formulasi  agar  senyawa  ini  dapat  larut mudah  di  dalam  air  sehingga  penyebarannya dapat  menyeluruh  ke  seluruh  tubuh. Self Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS) ini merupakan salah satu pendekatan  yang  paling  menarik  dalam peningkatan kelarutan, penyerapan, dan pelepasan  oral  untuk  obat  yang  memiliki kelarutan  yang  buruk  di  dalam  air.  Sebelum dapat diadministrasikan secara oral, pembentukan  SMEDDS  diperlukan  campuran antara  minyak,  surfaktan,  sedikit  air  dan senyawa-senyawa kosurfaktan sebagai hydrophobic drug carrier . 7

## Metode
Metode  penelitian  yang  digunakan  adalah literature  review dimana  data  diperoleh  dari sumber  literatur  yang  relevan  dan database ilmiah  berbasis online ,  yaitu Google  Scholar , Pubmed , ScienceDirect, dan Research  Gate . Literatur  selanjutnya  disaring  menurut  kriteria inklusi  dan  eksklusi.  Kriteria  inklusi  meliputi jurnal  yang  mengandung  kata  kunci  (“biji kedelai  ( Glycine  soja )”,  “Penyakit  Jantung Koroner”, “SMEDDS”, dan “ isoflavone aglikon genistein ”),  baik  jurnal  review  artikel  maupun jurnal memiliki jangka waktu maksimal sepuluh tahun  terakhir.  Kriteria  eksklusi  adalah  jurnal yang  tidak  membahas  informasi  kata  kunci, hanya  artikel  protokol  jurnal  dan  memiliki jangka  waktu  jurnal  maksimal  sepuluh  tahun terakhir,  kecuali  tidak  ada  penelitian  terbaru yang  relevan  dengan  referensi  penelitian  ini. Setelah dilakukan studi literatur, tahap selanjutnya adalah melakukan skrining, sehingga  didapatkan 24  artikel  yang  relevan untuk dijadikan referensi dalam literatur ini.

## Hasil

## Patogenesis Penyakit Jantung Koroner
Penyakit Jantung Koroner (PJK) merupakan penyakit  yang  terjadi  pada  arteri  koronaria dimana  terjadi  penyempitan  pada  arteri koronaria yang diakibatkan oleh aterosklerosis. 8
Proses  aterosklerosis  pada  arteri  koronaria diawali  dengan  sel  endotelial  disfungsional yang distimulasi oleh senyawa-senyawa proinflamasi,  peningkatan  aktivasi Nuclear Factor  Kappa  B (NF-kB)  dan  tertahannya lipoprotein seperti LDL pada daerah subendotelial.  LDL  yang  tertahan  akan dimodifikasi menjadi Oxidized LDL (Ox LDL) yang  bersifat  aterogenik.  Hal  ini  akan mendorong  aktivasi  sel  endolel,  sehingga  sel endotel yang teraktivasi akan mengeluarkan sel- sel  adhesi  seperti Selectin,  Vascular  Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) dan chemoattractants (MCP-1)
yang mengakibatkan terjadinya pelekatan dan transmigrasi  sel  monosit  ke  subendotelial. Setelah  itu,  sel  monosit  akan  berdiferensiasi menjadi  makrofag.  Makrofag  selanjutnya  akan melakukan  fagositosis  terhadap  Ox  LDL sehingga menjadi sel busa ( foam cell ). 9 Sel busa lama-kelamaan akan berubah menjadi inti lipid dengan pelindung berupa fibrous cap. Penimbunan  sel  busa  dengan fibrous  cap pada arteri  koronaria  akan  menyebabkan  terjadinya penyumbatan  vaskularisasi  atau  Penyakit Jantung Koroner (PJK). 10
Ekstrak Isoflavon Pada Biji Kedelai (Glycine soja)
Senyawa  isoflavon  merupakan  flavonoid utama  dalam  kandungan  biji  kedelai  yang memiliki  potensi  sebagai  antioksidan  untuk mencegah  terjadinya  oksidasi  lemak  di  dalam tubuh. Pada biji kedelai, isoflavon ini terbentuk sebagai  glikon  yang  tidak  dapat  diserap  dalam
bentuk  aslinya  karena  sifatnya  yang  hidrofilik dan  memiliki  berat  molekul  yang  tinggi. 11 Hal inilah yang mengakibatkan wajibnya dilakukan konversi dari glikon menjadi aglikon. Diantara berbagai  jenis  turunan  senyawa  isoflavon, aktivitas  antioksidan  tertinggi  dimiliki  oleh isoflavon  aglikon,  lebih  tepatnya  adalah senyawa isoflavone aglikon genistein . 4 Patogenesis  penyakit  jantung  koroner  dapat dilihat pada gambar 1.

## SMEDDS
SMEDDS  merupakan  suatu  campuran  yang jelas dari minyak, surfaktan dan kosolven  atau kosurfaktan. SMEDDS dirancang untuk membentuk  mikroemulsi  O/W  dengan  agitasi ringan  yang  dihasilkan  oleh  motilitas  GIT diikuti  oleh  solubilisasi  dan  absorpsi  obat. 12 Formulasi  SMEDDS  meningkatkan  kelarutan obat  dan  penyerapan  dengan  menjadikan  area permukaan interfacial yang lebih luas. Komposisi dari SMEDDS terdiri dari komponen minyak,  surfaktan,  kosurfaktan,  dan  obat  itu sendiri.  Minyak  merupakan  komponen  penting dari  SMEDDS,  sebagai  solubilisasi  dan  akses obat  yang  sulit  larut  dalam  air  ke  sirkulasi limfatik.  Surfaktan  dalam  SMEDDS  berperan penting  dalam  melarutkan  cairan  hidrofobik. Perilaku solubilisasi surfakan dalam obat akhir- akhir  ini  sedang  populer  karena  efek  dari penghambatannya  dalam  pengendapan  obat  in vivo.  Cosolvent  berperan  dalam  memutuskan ikatan surfaktan dengan obat hidrofobik karena tugas selanjutnya adalah akan memasukkan air ke  dalam  formulasi  ini.  Ketika  kelarutan  obat yang buruk dalam air (seperti isoflavon aglikon) menjadi  alasan  utama  dalam  penyerapan  obat yang  tidak  memadai,  maka  formulasi  dalam bentuk lipid akan lebih disukai. 13

## Mekanisme Konstruksi Ekstrak Biji Kedelai (Glycine soja) Terenkapsulasi SMEDDS
Pertama-tama  biji  dari  tanaman  kedelai  ini digiling  dengan  menggunakan  penggiling tepung  untuk  dijadikan  tepung.  Setelah terbentuk tepung, kemudian tepung ini dimaserasi dengan etanol dengan perbandingan 1:5  selama  1-2  hari.  Tahap  selanjutnya  yaitu dilakukan  filtrasi  dengan  kertas  saring.  Hasil dari  maserasi  akan  diuapkan  dengan  alat ekstraksi dengan metode soxhlet, sehingga akan
Gambar 1. Patogenesis Penyakit Jantung Koroner 8,9
didapatkan ekstrak kental. Sementara pembuatan  formulasi  SMEDDS  dibuat  dengan mencampurkan  minyak  dengan  tween  80  dan PEG 400 sesuai dengan tabel 1, yang kemudian dilakukan optimasi dengan software SPSS 20.0 untuk  medapatkan  formula  yang  optimum. Campuran dihomogenkan dengan menggunakan vortex selama 5 menit, setelah itu dicampurkan dengan 10 mL formulasi SMEDDS  dengan  20  mg  ekstrak  isoflavone. Campuran  ini  kemudian  diaduk  dengan menggunakan magnetic stirrer dengan kecepatan  300  rpm  selama  satu  jam,  yang dilanjutkan  dengan  menambahkan  100  mL  air suling  kemudian  diaduk  dengan magnetic stirrer pada  suhu  37 0 C  dengan  kecepatan  300 rpm. 14,15
Tabel  1. Perbandingan  Formulasi  Minyak,

## Surfaktan, dan Kosurfaktan SMEDDS
Minyak (mL) Tween 80 (mL) PEG 400 (mL) 2,500 1,875 1,250 2,500 1,250 1,875 1,250 2,188 1,875 1,875 5,625 6,875 6,250 5,000 6,875 5,625 7,500 6,250 6,250 6,563 1,875 1,250 2,500 2,500 1,875 2.500 1,250 1,563 1,875 1,563 Mekanisme  Administrasi  dan  Distribusi Ekstrak Biji Kedelai (Glycine soja) Terenkapsulasi SMEDDS
Pengunaan metode SMEDDS untuk mendistribusikan  obat  dapat  memberikan keuntungan  lebih  bila  menggunakan  metode distribusi  oral.  Selain  kemudahan  administrasi dan  faktor  kenyamanan  pasien,  permasalahan bioavailabilitas  dan  tingkat  penyerapan  yang sering muncul dalam pemberian obat rute oral, dapat diatasi dengan metode formulasi SMEDDS.  Surfaktan  yang  digunakan  dalam SMEDDS  berpean  penting  untuk  melarutkan cairan  hidrofobik,  sementara  itu  minyak  yang dipakai  dalam  formulasi  SMEDDS  berpean penting  untuk  meningkatkan  solubilitas  dan akses obat yang sulit terlatur dalam air ke sistem
sirkulasi limfatik. Karena beberapa keunggulan inilah  maka  rute  administrasi  via  oral  lebih diminati. 10 Formulasi  SMEDDS  sendiri  telah diketahui  dapat  meningkatkan  bioavailabilitas obat Mefenamic acid , Osthole dan methrotrexate . 16,17,18
Mekanisme  Kerja  Ekstrak  Biji  Kedelai (Glycine soja) Terenkapsulasi SMEDDS
Senyawa  isoflavon  merupakan  flavonoid utama  dalam  kandungan  biji  kedelai  yang memiliki  potensi  sebagai  antioksidan  untuk mencegah  terjadinya  oksidasi  lemak  di  dalam tubuh. 19 Pada  biji  kedelai,  isoflavon  ini terbentuk  sebagai  glikon  yang  tidak  dapat diserap  dalam  bentuk  aslinya  karena  sifatnya yang hidrofilik dan memiliki berat molekul yang tinggi. Hal inilah yang mengakibatkan wajibnya dilakukan konversi dari glikon menjadi aglikon. Diantara  berbagai  jenis  turunan  senyawa isoflavon, aktivitas antioksidan tertinggi dimiliki  oleh  isoflavon  aglikon,  lebih  tepatnya adalah senyawa isoflavone aglikon genistein . 20,21 Mekanisme  dari  penurunan kolesterol dari kandungan biji kedelai dikarenakan  isoflavon  ini  memiliki  sifat estrogenik yang dapat menyebabkan terjadinya penurunan  LDL,  TG  dan  kenaikan  HDL  dan penurunan  kolesterol  total  dalam  darah  akan terjadi. 22 Peningkatan  kolesterol  HDL  yang dipromosikan  oleh  kedelai  ini  disebabkan  oleh mekanisme  yang  membalikan  transportasi kolesterol melalui pensinyalan PPAR dan Liver
X Receptor (LXR) dan penghambatan pensinyalan  SREBP-1c.  Isoflavon  dianggap sebagai  aktivator  PPAR  γ  yang  mampu menghambat potent  pro-inflammatory  nuclear factor , NFkB. Selain sebagai penurun kolesterol dalam  tubuh,  peran  isoflavon  secara  langsung juga  berdampak  dalam  menghindari  proses inflamasi, disfungsi endotel, dan stress oksidatif yang  mana  proses  tersebut  berkaitan  dalam perkembangan penyakit jantung koroner. 6
Efek  Klinis  Ekstrak  Biji  Kedelai  (Glycine soja) Terenkapsulasi SMEDDS
Isoflavon yang terkandung dalam biji kedelai ( Glycine  soja )  berfungsi  sebagai  antiosidan yang  mampu  mengikat  radikal  bebas  dan mencegah reaksinya. Pemberian isoflavon dapat menurunkan kadar LDL, TG, serta
meningkatkan  HDL.  Selain  itu,  isoflavon  juga dapat  menghambat  kerja  enzim  tirosin  kinase sehingga dapat menghambat perkembangan sel- sel  kanker    seperti  kanker  payudaya  dan prostat. 23 Diantara  berbagai  jenis  turunan senyawa isoflavon, aktivitas antioksidan tertinggi  dimiliki  oleh  isoflavon  aglikon,  lebih tepatnya  adalah  senyawa isoflavone  aglikon genistein . 4 Genistein  berperan  dalam cell repairing, metabolisme lemak dan glukosa serta melindungi  sel  β-pankreas  sehingga  dapat mencegah  diabetes  mellitus,  apoptosis  sel berlebihan  seerta  penyakit  jantung  seperti penyakit jantung koroner. 24 Kemungkinan jalur molekuler  yang  memodulasi  isoflavon  kedelai dalam adiposity dapat dilihat pada gambar 2.

## Kesimpulan
Adapun  kesimpulan  yang  dapat  ditarik  dari pembahasan  diatas  ialah  ekstrak  biji  kedelai dapat  diformulasikan  dalam  bentuk  SMEDDS dimana  pengunaan  metode  SMEDDS  untuk mendistribusikan  obat  dapat  memberikan keuntungan  lebih  bila  menggunakan  metode distribusi  oral. Isoflavone yang  terkandung dalam biji kedelai bersifat esterogenik dan dapat menyebabkan  penurunan  LDL,  TG,  dan meningkatkan  HDL.  Mekanisme  ini  terjadi melalui  pensinyalan  PPAR  dan Liver  X Receptor (LXR) serta penghambatan pensinyalan  SREBP-1c  sehingga  mampu menghambat potent  pro-inflamatory  nuclear
factor dan  NFkB.  Selain  itu, isoflavone juga dapat  secara  langsung  menghindari  proses inflamasi, disfungsi endotel dan stress oksidatif yang  berkaitan  dengan  penyakit  jantung koroner. Isoflavone terutama genistein berperan dalam cell  repairing, metabolisme  lemak sehingga dapat digunakan sebagai preventif dan terapi  untuk  penyakit  jantung  seperti  penyakit jantung koroner.

## Ucapan Terima Kasih
Terima  kasih  kami  sampaikan  kepada seluruh tin dan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana  atas  kesempatan  mengikuti  PKM- Dikti 2020.

## Daftar Pustaka
1. Marleni L, Alhabib A. 2017. Faktor Risiko Penyakit  Jantung  Koroner  di  RSI  SITI Khadijah  Palembang.  Jurnal  Kesehatan. 8(3):478.
2. P2PTM Kemenkes RI. 2021. Hari Jantung Sedunia (HJS) Tahun 2019 : Jantung Sehat, SDM Unggul - Direktorat. [Internet]. [cited
7 August 2021]. Available from:
http://p2ptm.kemkes.go.id/kegiatan-
p2ptm/pusat-/hari-jantung-sedunia-hjs- tahun-2019-jantung-sehat-sdm-unggul
3. Pusdatin  Kemenkes  RI.  Situasi  Kesehatan Jantung.  [Internet].  [cited 7 August 2021]. Available from: https://www.kemkes.go.id/download.php?f ile=download/pusdatin/infodatin/infodatin- jantung.pdf
4. Wang  X,  Liu  S,  Yin  X,  Bellaloui  N, McClure  M,  Mengistu  A.  2019.  Soybean seed  isoflavones  respond  differentially  to phosphorus  applications  in  low  and  high phosphorus  soils.  Nutrient  Cycling  in Agroecosystems. 113(3):217-230.
5. Swart A, Johannes I, Sathyapalan T, Atkin
S. 2019. The Effect of Soy Isoflavones on Steroid Metabolism. Frontiers in Endocrinology. 10:229 Gambar 2. Kemungkinan jalur molekuler yang memodulasi isoflavon kedelai dalam adiposity 6
6. de Piano A, Masquio D, Dâmaso A. 2019.
The  Effects  of  Soy  Products  and Isoflavones  in  Metabolic  Syndrome  and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Bioactive Food as Dietary Interventions for Diabetes. 121-136.
7. Zhang H, Wang Q, Sun C, Zhu Y, Yang Q, Wei  Q  et  al.  2019.  Enhanced  Oral Bioavailability,  Anti-Tumor  Activity  and Hepatoprotective  Effect  of  6-Shogaol Loaded  in  a  Type  of  Novel  Micelles  of Polyethylene  Glycol  and  Linoleic  Acid Conjugate. Pharmaceutics. 11(3):107.
8. Wang H, Liu Z, Shao J, Jiang M, Lu X, Lin L,  et  al.  2020.  Pathogenesis  of  premature coronary  artery  disease:  Focus  on  risk factors  and  genetic  variants.  Genes  & Diseases. 15-32.
9. Linton MRF, Yancey PG, Davies SS, et al. The  Role  of  Lipids  and  Lipoproteins  in Atherosclerosis. [Updated 2019 Jan 3]. In:
Feingold KR,  Anawalt  B, Boyce A, et  al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth  (MA):  MDText.com,  Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK 343489/
10. Sianturi  E, Kurniawaty  E. 2019. Pengaruh Pektin terhadap Penurunan Risiko Penyakit Jantung  Koroner  The  Effect  of  Pectin  on Reducing  the  Risk  of  Coronary  Heart Disease. Majority. 8(1):162–167.
11. Cao Y, Xing H, Yang Q, Bao Z, Su B, Yang Y,  et  al.  2012.  Separation  of  soybean isoflavone  aglycone  homologues  by  ionic liquid-based extraction. Journal of Agricultural Food Chemistry. 60(13):3432–40.
12. Dokania  S,  Joshi  AK.  2015.  Self- microemulsifying  drug  delivery  system (SMEDDS)-challenges  and  road  ahead. Drug Delivery. 22(6):675–90.
13. Akula S, Gurram AK, Devireddy SR. 2014.
Self-Microemulsifying Drug Delivery
Systems:  An  Attractive  Strategy  for Enhanced Therapeutic Profile. International  Scholarly  Resarch  Notices. 2014:1–11.
14. Wiwiek IA, Martodihardjo S,. S,. J, Ngurah Budiana  IGM,.  M.  2017.  Preparation  and In-Vitro  characterization  of  Self-Nano emulsifying  system  of  C-  Phenylcalix-[4]- Resorcinaryl Octacinnamate  and  C-Methylcalix-[4]- Resorcinaryl  Octabenzoate  as  ultraviolet absorbers. Bali Medical Journal. 2017;6(3):569-577.
15. Mandić J, Pirnat V, Luštrik M, German Ilić I,  Vrečer  F,  Gašperlin  M,  et  al.  2020. Solidification  of  SMEDDS  by  fluid  bed granulation and manufacturing of fast drug release  tablets.  Internarional  Journal  of Pharmaceutics. 583:8
16. Kumar  M,  Singh  D,  Bedi  N.  2019. Mefenamic  acid-loaded  solid  SMEDDS:
An innovative aspect for dose reduction and improved pharmacodynamic profile.
Therapeutic Delivery. 10(1):21–36.
17. Sun C, Gui Y, Hu R, Chen J, Wang B, Guo
Y, et al. 2018. Preparation and
Pharmacokinetics Evaluation of Solid Self- Microemulsifying  Drug  Delivery  System (S-SMEDDS) of Osthole. AAPS
PharmSciTech. 19(5):2301-2310.
18. Kim  DS,  Cho  JH,  Park  JH,  Kim  JS,  Song ES, Kwon J, et al. 2019. Self- microemulsifying  drug  delivery  system (SMEDDS) for improved oral delivery and photostability of methotrexate.
International  Journal  of  Nanomedicine.
14:4949-4960.
19. Yoon,  G.,  &  Park,  S.  2014.  Antioxidant action  of  soy  isoflavones  on  oxidative stress and antioxidant enzyme activities in exercised  rats.  Nutrition  Research  and Practice. 8(6):618-624.
20. Suarsana IN, Widyastuti S, Priosoeryanto BP.  2012.  Ketersediaan  hayati  isoflavon
dalam  plasma  dan  pengaruhnya  terhadap nilai biokimia darah pada tikus hiperglikemia. Jurnal Veteriner. 13(1):86- 91.
21. Fawwaz M, Natalisnawati A, dan Baits M. Kadar isoflavon aglikon pada ekstrak susu kedelai  dan  tempe.  Jurnal  Teknologi  dan Manajemen Agroindustri. 6(3): 152-158.
22. Setyawan,  F.  2017.  Kajian  Tentang  efek pemberian  nutrisi  kedelai  (glicine  max) terhadap  penurunan  kadar  kolesterol totalpada  menopause.  Jurnal  Pendidik
Fakultas
Kedokteran Universitas
Muhammadiyah Malang. 1(4): 33-50.
23. Ambrosio  R,  Ombra  MN,  Gridelli  C, Picariello G, Di Stasio M, Volpe MG. 2016.
Isoflavone  Extracts  Enhance  the  Effect  of
Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in NSCLC Cell Lines. Anticancer
Research. 36(11):5827-34.
24. Yulifianti,  R.,  Muzaiyanah,  S.,  &  Utomo, J.S.  2018.  Kedelai  sebagai  bahan  pangan kaya isoflavon. Buletin Palawijaya.
16(2):84-93.