## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

## Akreditasi PD IAI–2 SKP
Laurencia.Ardi@kalbe.co.id

## Manfaat Omega-3 Parenteral di Dunia Medis

## Laurencia Ardi
Departemen Medical PT Kalbe Farma, Tbk Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Emulsi lemak intravena merupakan komponen penting nutrisi parenteral. Awalnya emulsi lemak digunakan sebagai sumber energi non-glukosa yang efisien untuk mengurangi efek samping hiperglikemia dan sebagai sumber asam lemak esensial. Penelitian menunjukkan efek omega-3 dan omega-6 pada metabolisme, inflamasi, respons kekebalan tubuh, koagulasi, dan sinyal sel, sehingga dapat bermanfaat untuk terapi bedah, kanker, dan penyakit kritis serta pada pasien yang membutuhkan nutrisi parenteral jangka panjang. Pembahasan berikut meliputi mekanisme kerja dan manfaat omega-3 di dunia medis.
Kata kunci: Asam lemak omega-3, emulsi lemak, nutrisi parenteral

## ABSTRACT
Intravenous lipid emulsions are essential component of parenteral nutrition regimens, originally employed as an efficient non-glucose energy source to reduce the adverse effects of high glucose intake and provide essential fatty acids. Research demonstrates the effects of omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids (PUFA) on key metabolic functions, inflammatory, and immune response, coagulation, and cell signaling; potentially benefit surgical, cancer, and critically ill patients as well as patients requiring long-term parenteral nutrition. This review provides an overview on the mechanisms of action and benefits of omega-3 in medicine. Laurencia Ardi. The Role of Parenteral Omega-3 in Medicine
Keywords: Lipid emulsion, omega-3 fatty acid, parenteral nutrition

## PENDAHULUAN
Emulsi lemak intravena merupakan komponen tak terpisahkan dari regimen nutrisi parenteral. 1 Emulsi  lemak “first generation” berasal  dari soybean oil atau cottonseed . Soybean oil kaya  akan polyunsaturated fatty acid (PUFA) omega-6  dan  mengandung  sejumlah  besar linoleic acid dan  sebagian α -linolenic acid , dengan  rasio  omega-6/omega-3  sekitar  7:1. 2 Emulsi  lemak  awal  ini  terutama  digunakan sebagai  sumber  energi  non-glukosa  yang efektif  untuk  menurunkan  efek  samping akibat  asupan  glukosa  yang  tinggi,  dengan dua fungsi utama, yaitu menyediakan sumber energi, suplai asam lemak esensial, vitamin E dan  K. 3 Emulsi  lemak  berasal  dari soybean oil diperkenalkan  pada  tahun  1961  dan  dapat diterima keamanan dan toleransinya; 1 namun kelemahannya  yaitu  tinggi  kandungan omega-6  dan linoleic acid yang  bersifat  pro- inflamasi dan imunosupresif. 3
Emulsi  lemak  generasi  kedua  dan  ketiga tidak  lagi  mengandung soybean oil tetapi menggunakan sumber lemak alternatif seperti medium-chain trygliceride (MCT), olive oil dan/ atau fish oil /asam  lemak  omega-3.  Emulsi lemak  mengandung  omega-3  memberi kombinasi  lebih  seimbang  dengan  rasio omega-6/omega-3  sekitar  2:1  –  4:1.  Emulsi lemak  mengandung  omega-3  mendapat perhatian  khusus  karena  dapat  memodulasi fungsi metabolik, respons inflamasi, koagulasi, dan signaling sel. 1,4,5

## KLASIFIKASI DAN MEKANISME KERJA
Asam lemak terdiri dari rantai karbon dengan gugus methyl pada  salah  satu  rantainya (disebut  omega)  dan  gugus carboxyl pada rantai  lain.  Rantai  karbon  di  gugus carboxyl disebut α carbon , dan yang berikutnya disebut β carbon .  Huruf n sering  digunakan  untuk menunjukkan posisi ikatan rangkap pada akhir
gugus methyl , yang dalam bahasa Latin sering disebut omega. 6
Gambar 1. Nomenklatur asam lemak. 6
Asam  lemak  diklasifikasikan  berdasarkan strukturnya,  panjang  rantai  karbon  (pendek, sedang, atau panjang), derajat saturasi (jumlah ikatan rangkap), dan lokasi ikatan rangkapnya (dihitung  dari methyl carbon pada  rantai hidrokarbon).  Berdasarkan  jumlah  ikatan rangkapnya,  asam  lemak  dibedakan  menjadi asam  lemak  jenuh  ( saturated fatty acid )  dan asam  lemak  tidak  jenuh  ( unsaturated fatty acid ).  Asam  lemak  tidak  jenuh  dibedakan menjadi  MUFA  ( monounsaturated fatty acid ) artinya hanya mempunyai satu ikatan rangkap dan  PUFA (polyunsaturated fatty acids)

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Gambar 2. Sumber dan metabolisme PUFA omega-3 6,8
mempunyai  ikatan  rangkap  lebih  dari  satu. Jika  ikatan  rangkap  di  antara  atom carbon 3 dan 4 carbon ω disebut asam lemak omega-3 ( α -linolenic acid ). Jika ikatan rangkap di antara atom carbon 6  dan  7,  disebut  dengan  asam lemak omega-6 ( linoleic acid ). 1,6
Kandungan  aktif fish oil adalah  asam lemak  rantai  panjang  PUFA  omega-3: EPA  ( eicosapentaenoic acid )  dan  DHA ( docosahexaenoic acid ),  serta  asam  lemak rantai  panjang  PUFA  omega-6: arachidonic acid (AA). Arachidonic acid mempunyai efek  pro-inflamasi,  sedangkan  EPA  dan DHA mampu menurunkan inflamasi melalui  mekanisme  anti-inflamasi  dan imunomodulator. 1,7 Berbagai  jenis fish oil mengandung  jumlah  asam  lemak  omega-3 yang  berbeda,  yang  berpengaruh  terhadap kandungan  EPA  dan  DHA  produk  enteral dan  parenteral,  sehingga  analisis  kandungan campuran  nutrisi  parenteral  penting  agar jumlah tepat EPA dan DHA diketahui. Sejumlah uji  klinik  menunjukkan  bahwa  suplementasi fish oil mempunyai  efek  antiaterogenik  dan
imunomodulasi. 1,7,8
Inflamasi  dan  imunosupresi  berlebihan dan  tidak  sesuai  merupakan  respons  pada pembedahan,  trauma,  infeksi,  dan  secara progresif  dapat  menyebabkan  sepsis  dan syok  septik.  Hiperinflamasi  ditandai  dengan produksi  sitokin  inflamasi eicosanoid yang diturunkan  dari arachidonic acid ,  serta mediator  inflamasi  lainnya,  imunosupresi juga  ditandai  dengan  gangguan  pelepasan antigen dan respons limfosit T-helper tipe-1. 1
Asam  lemak  rantai  panjang  omega-3  dari fish oil dapat  menurunkan  produksi  sitokin inflamasi dan eicosanoid , yang bekerja secara langsung (dengan menggantikan arachidonic acid sebagai substrat eicosanoid dan dengan menghambat metabolisme arachidonic acid ),  serta  secara  tidak  langsung  (dengan mengubah ekspresi gen inflamasi melalui efek pada aktivasi faktor transkripsi). 9 ( Gambar 3 )
Oleh  karena  itu,  asam  lemak  omega-3 berpotensi  sebagai  antiinflamasi  dan  dapat bermanfaat  pada  pasien  dengan  risiko
hiperinflamasi  dan  sepsis.  Nutrisi  parenteral yang  meliputi  asam  lemak  omega-3 tampaknya  dapat  menjaga  fungsi  imun lebih baik dibandingkan formula standar dan dapat  mengurangi  respons  inflamasi  yang berlebihan.  Studi  juga  telah  menunjukkan manfaat  pemberian  asam  lemak  omega-3, termasuk pada pasien pasca-operasi. 1,9,10

## PERANAN OMEGA-3 PADA KESEHATAN
Asam  lemak  tidak  hanya  digunakan  sebagai sumber  dan  simpanan  energi  di  dalam tubuh,  tetapi  juga  diperlukan  sebagai  bahan untuk fungsi biologi. Asam lemak merupakan struktur  utama  dari  komponen  membran sel  (fosfolipid),  memperkuat  integritas  dan fluiditas membran. Asam lemak juga sebagai prekoursor  dari  mediator  bioaktif  seperti eicosanoid (prostaglandin,  leukotrien,  dan tromboksan) dan hormon steroid (kolesterol). Yang terpenting, lemak mengatur ekspresi dari berbagai  macam  gen  dan  memodulasi  jalur signaling sel (apoptosis, inflamasi, dan respons imun yang dimediasi oleh sel). Namun, lemak dapat  memodulasi  proses  metabolik  lokal, regional, dan menyeluruh. 5,7

## Kardioproteksi, Antihipertensi, dan Antitrombolisis
EPA  dan  DHA  sebagian  akan  menggantikan AA pada membran fosfolipid; sehingga asam lemak  omega-3  dapat  memperbaiki  struktur membran,  ikatan  dengan  reseptor,  sekresi enzim,  pelepasan  antigen,  dan  aktivasi  jalur signaling intraseluler.  Penurunan  availabilitas AA  yang  diturunkan  dari  asam  lemak sebagai  bahan  untuk  sintesis  eikosanoid oleh  siklooksigenase  dan  lipoksigenase  di trombosit,  monosit,  dan  makrofag,  EPA  dan DHA akan memperlambat agregasi trombosit dan  proses  aterogenesis.  Oleh  karena  itu, omega-3  bermanfaat  untuk  mencegah penyakit  kardiovaskuler  dan  komplikasinya. Hal  ini  ditunjukkan  dari  uji  klinik  acak dengan  kontrol  untuk  menilai  pencegahan sekunder pada pasien penyakit jantung yang mengonsumsi  ikan  laut  dalam  jumlah  besar. Mekanismenya  tidak  diketahui  pasti,  diduga melalui  penghambatan  trombogenesis  dan inflamasi  akibat  sitokin.  Total  dosis  yang direkomendasikan  adalah  >3  g/hari,  EPA dan  DHA  dapat  menurunkan  faktor  risiko penyakit kardiovaskuler dengan menurunkan trigliserida  plasma,  tekanan  darah,  agregasi trombosit,  inflamasi,  dan  meningkatkan reaktivitas pembuluh darah. 11

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Gambar 3. Mekanisme aksi PUFA omega-3 sebagai anti-inflamasi 9
Studi  preklinis  yang  membandingkan  efek  4 jenis  emulsi  lemak  mengandung  MCT, olive oil , safflower oil , atau fish oil pada lemak plasma dan hati hewan dengan nutrisi parenteral total menunjukkan  bahwa  hewan  yang  diinfus emulsi fish oil atau safflower oil mempunyai pola  lemak  plasma  yang  sama  dengan hewan  yang  diberi chow diet ,  sedangkan hewan  yang  mendapat  infus  MCT  atau olive oil menunjukkan  hiperlipidemia.  Akumulasi lemak  hati  juga  ditemukan  pada  kelompok olive oil dan safflower oil .  Pada  kelompok fish oil ,  kandungan  lemak  hati  lebih  rendah dibanding  kelompok olive oil dan safflower oil .  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  pemberian emulsi  lemak fish oil tidak  menyebabkan hiperlipidemia atau steatosis hati pada hewan coba. 12

## Antikanker, Antikaheksia, dan Menghambat Pertumbuhan Tumor
PUFA omega-3 dapat melemahkan pertumbuhan sel dan menginduksi apoptosis pada berbagai jenis sel kanker, seperti kolon, pankreas, prostat, dan payudara. 13 Melalui efek metabolisme eicosanoid ini,  PUFA  omega-3 juga  dapat  menurunkan  angiogenesis, menekan proliferasi sel endotelial, menurunkan  densitas  pembuluh  darah kecil,  dan  penurunan  pertumbuhan  tumor. 14 Penelitian  merekomendasikan  pemberian asam  lemak  omega-3  bersamaan  dengan obat  kemoterapi  dan  juga  dapat  digunakan untuk meningkatkan radiosensitivitas tumor. 1 Pada  pasien  kanker  dengan  kaheksia,  status pro-inflamatori  dapat  dimodulasi  dengan menekan penyebab infamasi dan melepaskan mediator  pro-inflamasi  seperti  sitokin  dan prostaglandin  melalui  sediaan  berasal  dari fish oil ,  sehingga  memungkinkan  terjadinya efek  anabolik. 14 Mekanisme  yang  mendasari efek  tersebut  adalah  inkorporasi  asam  lemak omega-3 ke dalam membran biologi sehingga memodulasi  ekspresi  protein  yang  terlibat dalam  pengaturan  siklus  sel  dan  apoptosis, seperti Bcl-2, Bax, dan c-Myc. 1,14

## Perkembangan Kognitif
PUFA  omega-3  dapat  menurunkan  risiko kelainan  neurologi  dengan  mempengaruhi membran neuronal dan aktivitas enzim yang berikatan  dengan  membran,  reseptor,  dan transporter. 15 EPA dan DHA berpengaruh pada neurotransmisi  dopaminergik,  noradrenergik, serotoninergik, dan GABA pada regio tertentu di  otak.  DHA,  bersama  AA,  penting  untuk
perkembangan  dan  pemeliharaan  struktur dan fungsi normal sistem saraf pusat. 1 Selama tumbuh  kembang,  janin  memperoleh  DHA melalui plasenta untuk fungsi neurotransmisi kolinergik.  Selain  itu,  DHA  dapat  melindungi otak  dari  radikal  bebas  dan reactive oxygen species (ROS)  dengan  meningkatkan  aktivitas katalase otak dan glutation peroksidase. DHA juga  penting  untuk  regenerasi  akson  dan dendrit jika terjadi trauma neuronal. 1,15
AA,  EPA,  dan  DHA  berperan  penting  pada perlindungan  sel  neuron  di  otak  dengan menghambat  sintesis tumor necrosis factor (TNF)- α ,  dengan  menambah  asetilkolin  dan pembentukan nitric oxide (NO) endotelial dan meningkatkan  asupan  glukosa  melalui  sel neuronal,  yang  akhirnya  dapat  memperbaiki memori. 1 Berdasarkan  penelitian, 16 asupan PUFA  omega-3  rendah  meningkatkan  risiko Alzheimer.  Selain  itu,  asupan  minyak  ikan dapat  menurunkan  risiko  demensia  melalui mekanisme  penurunan  sintesis  sitokin proinflamasi,  dan  menghambat  aktivitas phospholipase A2 dan caspase A1 . 17 Penelitian acak  tersamar  dengan  kontrol  yang  menilai efek EPA pada skizofrenia sedang dilakukan. 1,17

## Metabolisme Lemak dan Sensitivitas Insulin
Suplementasi PUFA omega-3 berasal dari fish oil mempunyai manfaat klinis yang bermakna dari penelitian meta-analisis, yaitu penurunan kadar trigliserida darah dan konsentrasi lemak normal  yang  tergantung  dosis,  termasuk
high density lipoproteins (HDL)  dan low density lipoproteins (LDL) pada pasien dengan hiperlipidemia. 18 Pada pasien diabetes tipe 2, suplementasi minyak ikan dapat menurunkan kadar trigliserida. 19
Dalam  suatu  studi  pada  bayi  dengan short bowel syndrome yang  mengalami  kolestasis (kadar  bilirubin  serum  >2  mg/dL),  bayi  yang mendapat  emulsi  lemak  berbasis fish oil mengalami perbaikan kolestasis 4,8 kali lebih cepat dibanding bayi yang mendapat emulsi lemak  berbasis soybean . 19 Pemberian  emulsi lemak berbasis fish oil tidak dikaitkan dengan defisiensi  asam  lemak,  hipertrigliseridemia, koagulopati, infeksi, atau hambatan pertumbuhan. 12 Disimpulkan  bahwa  emulsi lemak  berbasis fish oil parenteral  aman  dan dapat efektif dalam terapi panyakit hati yang dikaitkan dengan nutrisi parenteral. 12,19

## Status Inflamasi
Efek omega-3 mengatur proses inflamasi dan respons seluler, sehingga sangat berpengaruh pada perkembangan dan perjalanan penyakit yang  berhubungan  dengan  status  inflamasi, seperti rheumatoid arthritis , Crohn’s disease , kolitis  ulseratif,  diabetes  tipe-1,  kistik  fibrosis, asma,  penyakit  alergi, chronic obstructive pulmonary disease (COPD),  psoriasis,  dan multiple sclerosis . 1 Uji  preklinis  pada  hewan coba  yang  mengalami  kolitis  diberi  emulsi lemak parenteral mengandung PUFA omega-3,  hasilnya  menunjukkan  penurunan

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
mediator  proinflamasi,  sehingga  inflamasi kolon  mengalami  perbaikan. 20 Sedangkan uji  acak  tersamar  dengan  kontrol  pada manusia  menunjukkan  pemberian  asam lemak omega-3 berasal dari minyak ikan pada pasien kritis menurunkan mortalitas (RR=0,71, 95% CI, 0,49, 1,04, P=0,08), lama penggunaan ventilator  ( weighted mean difference in days [WMD] −1,41, 95% CI −3,43, 0,61, P=0,17). 21

## Sistem Imun
Efek  lain  asam  lemak  omega-3  adalah menghambat  fungsi  inflamasi  dengan menurunkan  proliferasi  limfosit,  produksi sitokin, sitotoksisitas sel natural killer (NK), dan produksi  antibodi. 22 Selain  itu,  asam  lemak omega-3  menekan  kemotaktik  neutrofil sebagai  respons  terhadap  leukotrien  B4, menurunkan kapabilitas pengeluaran antigen, dan  menurunkan  ekspresi  molekul major
histocompatibility complex II (MHC  II)  untuk fagositosis mononuklear. 22 Perbaikan neutrofil dengan EPA dan DHA meningkatkan aktivitas anti-parasit. 1
Asam  lemak  omega-3  dan  omega-6 mempunyai  perbedaan  dalam  pengaruh fungsi  neutrofil.  Pada  penelitian  acak terbuka  pada  pasien  sepsis  yang  mengalami penurunan  fungsi  neutrofil,  pada  pasien yang  mendapat  asam  lemak  omega-6 terjadi  abnormalitas  asam  lemak  bebas  dan gangguan fungsi neutrofil, sedangkan pasien yang mendapat asam lemak omega-3 terjadi sebaliknya  dan  sitokin  pro-inflamasi  dapat ditekan. 1

## SIMPULAN
1.  Asam  lemak  diklasifikasikan  berdasarkan strukturnya,  panjang  rantai  karbon
(pendek,  sedang,  atau  panjang),  derajat saturasi  (jumlah  ikatan  rangkap),  dan lokasi  ikatan  rangkapnya  (dihitung  dari methyl carbon pada rantai hidrokarbon).
2.  Kandungan aktif fish oil adalah asam lemak rantai  panjang  PUFA  omega-3,  EPA  dan DHA,  serta  asam  lemak  rantai  panjang PUFA  omega-6,  asam arachidonic acid (AA).
3.  Manfaat  asam  lemak  omega-3  di  dunia medis terus berkembang. Jika sebelumnya hanya  digunakan  sebagai  sumber  energi non-glukosa  dan  asam  lemak  esensial, saat ini diduga bermanfaat kardioprotektif, sebagai  antihipertensi,  antitrombolitik, antikanker,  untuk  penglihatan  dan perkembangan  kognitif,  metabolisme lemak, inflamasi, dan sistem imun.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Klek S. Omega-3 fatty acids in modern parenteral nutrition: A review of the current evidence. J Clin Med. 2016;5:34. doi:10.3390/jcm5030034.
2.  Sobotka, L. Basics in clinical nutrition. 4 th ed. Galen: Prague, Czech Republic; 2011.
3.  Manzanares  W,  Dhaliwal  R,  Jurewitsch  B,  Stapleton  RD,  Jeejeebhoy  KN,  Heyland  DK.  Alternative  lipid  emulsions  in  the  critically  ill:  A  systematic  review  of  the evidence. Intensive Care Med. 2013;39(10):1683–94. doi:10.1007/s00134-013-2999-4.
4.  Driscoll DF. Lipid injectable emulsions. Nutr Clin Pract. 2006;21(4):381-6.
5.  Surette ME. The science behind dietary omega-3 fatty acids. CMAJ. 2008;178(2):177–80. doi:10.1503/cmaj.071356.
6.  Rustan AC, Drevon CA. Fatty acids: Structures and properties. Encyclopedia of Life Sciences. 2005. doi: 10.1038/npg.els.0003894.
7.  Whelan J, Rust C. Innovative dietary sources of n-3 fatty acids. Annu Rev Nutr. 2006;26:75-103.
8.  Calder PC. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: Nutrition or pharmacology? Br J Clin Pharmacol. 2012; 75 (3):645–62.
9.  Calder PC. Omega-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. Am J Clin Nutr. 2006;83(suppl):1505–19.
10.  Wei Z, Wang W, Chen J, Yang D, Yan R, Cai Q. A prospective, randomized, controlled study of ω -3 fish oil fat emulsion-based parenteral nutrition for patients following surgical resection of gastric tumors. Nutrition J. 2014;13:25.
11.  Weitz  D,  Weintraub  H,  Fisher  E,  Schwartzbard  AZ.  Fish  oil  for  the  treatment  of  cardiovascular  disease.  Cardiol  Rev.  2010;18(5):258–63.  doi:10.1097/ CRD.0b013e3181ea0de0.
12.  Gura KM, Lee S, Valim C, Zhou J, Kim S, Modi BP, et al. Safety and efficacy of a fish- oil –based fat emulsion in the treatment of parenteral nutrition–associated liver disease. Pediatrics 2008;121(3):678-86.
13.  Wendel M, Heller AR. Anticancer actions of omega-3 fatty acids—Current state and future perspectives. Anticancer Agents Med Chem. 2009;9:457–70. 14.  Yang P, Jiang Y, Fischer SM. Prostaglandin E3 metabolism and cancer. Cancer Lett. 2014;348:1–11. 15.  Chen W, Yeh S. Effects of fish oil in parenteral nutrition. Nutrition 2003;19:275-9. 16.  Kyle DJ, Schaefer E, Patton G, Beiser A. Low serum docosahexaenoic acid is a significant risk factor for Alzheimer’s dementia. Lipids 1999;34:245. 17.  Boston PF, Bennett A, Horrobin DF, Bennett CN. Ethyl-EPA in Alzheimer’s disease—A pilot study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004;71:341-6. 18.  Eslick GD, Howe PR, Smith C, Priest R, Bensoussan A. Benefits of fish oil supplementation  in  hyperlipidemia:  A  systematic  review  and  meta-analysis.  Int  J
Cardiol. 2009;136:4–16.
19.  Calder PC. Use of fish oil in parenteral nutrition: Rationale and reality. Proc Nutr Soc. 2006;65:264–77.
20.  Campos FG, Waitzberg DL, Logulo AF, Torrinhas RS, Teixeira WG, Habr- Gama A. Immunonutrition in experimental colitis: Beneficial effects of omega-3 fatty acids. Arq. Gastroenterol. 2002;39:48–54.
21.  Manzanares W, Langlois PL, Dhaliwal R, Lemieux M, Heyland DK. Intravenous fish oil lipid emulsions in critically ill patients: An updated systematic review and meta- analysis. Crit Care. 2015;19:167. doi: 10.1186/s13054-015-0888-7.
22.  Pompeia C, Lopes LR, Miyasaka CK, Procopio J, Sannomiya P, Curi R. Effect of fatty acids on leukocyte function. Braz J Med Biol Res. 2000;33:1255–68.