Korespondensi: Dian Oktianti, S. Farm. Apt STIKES Ngudi Waluyo Jl. Gedong Songo, Mijen, Ungaran, Kab. Semarang Email  : di4n.oktianti@gmail.com

## PERBANDINGAN RESPON AWAL PEMBERIAN WARFARIN PADA PASIEN OBESITAS DENGAN NON-OBESITAS

## COMPARISON OF INITIAL WARFARIN RESPONSE IN OBESE AND NON OBESE PATIENTS
Dian Oktianti 1) , I Dewa Putu Pramantara 2) , Djoko Wahyono 3) 1) Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta 2) Fakultas Kedokteran, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
3) Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

## ABSTRAK
Pendosisan dan respon terapi warfarin bervariasi antara setiap pasien tergantung dari umur, tingkat keparahan penyakit, status nutrisi, berat badan, pengobatan lain, dan ada tidaknya polimorfisme genetik dari CYP2C9 atau VKORC 1 . . Sesuai atau tidaknya dosis warfarin  dapat  dilihat  dari  pemeriksaan  nilai international  normalized  ratio (INR).  Penelitian  bertujuan  untuk  membandingkan respon awal pemberian warfarin pada pasien obesitas dan non obesitas. Penelitian ini adalah penelitian retrospektif yang bersifat deskriptif dan observasional. Subyek penelitian adalah pasien rawat jalan yang menerima terapi warfarin pertama kali di RSUP dr Sardjito Yogyakarta disertai dengan pemeriksaan nilai INR. Analisis nonparametrik dengan uji Kaplan-Meier dilakukan untuk melihat lama hari yang diperlukan untuk mencapai target nilai INR. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dari 92 pasien yang memenuhi kriteria inklusi, terdapat pasien obesitas sebanyak 44 orang dan pasien nonobesitas sebanyak 48 orang. Berdasarkan uji Kaplan-Meier diperoleh median dari waktu untuk mencapai target nilai INR pada kelompok obesitas adalah 56 hari dan untuk kelompok nonobesitas adalah 57 hari tidak ada perbedaan bermakna antara kelompok pasien dengan berat badan normal dan kelompok pasien obesitas untuk mencapai target nilai INR.
Kata kunci : warfarin, respon awal, obesitas, nilai INR

## ABSTRACT
There are variability in warfarin dose and therapeutic response among the patients depend on age, influence of another disease, nutritional  status,  weight,  concomitant  medicine,  and  influence  of  genetic  polymorphism  of  the CYP2C9 or VKORC 1 .  Optimal  dose warfarin can be determined with international normalized ratio (INR). This study aimed to compare initial warfarin response between obese and non obese patient. This was a descriptive and observational retrospective research. The research subjects were outpatients who received warfarin therapy for the first time at dr Sardjito  Yogyakarta  hospital from 2012 to 2013 as well as having their INR values inspected. Non-parametric analysis with a Kaplan-Meier test was conducted to determine how many days were needed to reach the targeted INR value The results showed from 92 patients, which fulfilled the inclution criteria, there were 44 obese patients and 48 non-obese patients. Based on the Kaplan-Meier test, a median time was obtained to reach the targeted INR value for the obese group was 56 days and for the non-obese group was 57 days there was no significant difference between  the non-obese patient group and the obese patient group to achieve the targeted INR value.
Keywords : warfarin, initial response, obesity, INR value

## PENDAHULUAN
Warfarin  adalah  antikoagulan  oral  yang paling banyak digunakan di dunia. Penggunaan warfarin  biasanya  untuk  mencegah  kejadian thromboembolic yang  disebabkan  karena  atrial fibrilasi, prosthetic heart valves , atau adanya riwayat vascular  thrombosis yang  pernah  dialami  oleh pasien (Anderson et al., 2007). Pendosisan warfarin sangat bervariasi pada setiap pasien dan respon terapi  tergantung  dari  umur,  tingkat  keparahan penyakit, status nutrisi, berat badan, pengobatan yang  lain,  dan  ada  tidaknya  polimorfisme genetik baik itu CYP2C9 atau VKORC 1 (Schwarz et al. , 2008). Sesuai atau tidaknya dosis warfarin
dapat dilihat dari pemeriksaan nilai International Normalized Ratio (INR).
Kejadian venous thromboembolism , ischaemic heart  disease serta  semua  masalah  kesehatan, berhubungan  dengan  peningkatan  BMI  ( body mass  index )  hal  ini  disebabkan  semakin  banyak orang  yang  mengalami  obesitas  (Anderson  dan Spencer,  2003;  Kopelman,  2000).  Akibatnya semakin banyak pasien dengan penyakit tersebut yang disertai obesitas akan menerima pengobatan dengan  antikoagulan  (Patel et  al. ,  2011).  Di Indonesia,  angka  kejadian  obesitas  mengalami peningkatan, hal ini dapat dilihat pada hasil Riset Dasar Kesehatan (Riskesdas) yang dilaksanakan pada tahun 2010. Tujuan penelitian adalah untuk mengetahui  waktu  yang  diperlukan  untuk mencapai  nilai  INR  sesuai  target  pada  pasien obesitas dan non obesitas yang menerima terapi warfarin di RSUP dr. Sardjito Yogyakarta.
Volume 4 Nomor 3 - September 2014

## METODE Subjek Penelitian
Subjek penelitian adalah pasien rawat jalan yang  menerima  warfarin  untuk  pertama  kali  di RSUP  dr.  Sardjito  Yogyakarta  pada  2012  -  2013. dengan disertai rekam medis yang lengkap dan disertai  pemeriksaan  nilai  INR  dan  kategori Indeks Massa Tubuh (IMT) normal > 18,4 – 22,9 kategori obesitas > 25.
Kriteria  eksklusi  adalah  pasien  anak- anak,  wanita  hamil,  pasien  dengan  gangguan hati,  dan  pasien  yang  menerima  terapi  bersama dengan  amiodaron,  flukonazol,  metronidazol, karbamazepin,  cotrimoksazol,  rifampisin  serta fenobarbital.
Penelitian
ini adalah penelitian
observasional  yang  bersifat  deskriptif  dan analitis.  Pengumpulan  data  dilakukan  secara retrospektif dengan melihat rekam medis pasien yang menerima warfarin. Metode sampling yang digunakan berupa purposive sampling. Perhitungan besar  sampel  sesuai  dengan  perkiraan  besar sampel oleh Dahlan (2008) yaitu besar sampel dari penelitian analitik dengan variabel numerik tidak berpasangan,  maka  diperoleh  jumlah  sampel untuk tiap kelompok adalah 39 pasien.
Cara Pengumpulan Data
Penelitian dilaksanakan setelah mendapat persetujuan dari Komisi Etik Fakultas Kedokteran Universitas  Gadjah  Mada,  dan  dilakukan  setiap hari  selama  waktu  penelitian  dengan  beberapa tahapan  yaitu  mencari  dan  menetapkan  subyek penelitian berdasarkan kriteria inklusi, mencatat identitas  subjek  penelitian  dan  mereview  status kesehatannya,  membuat  ringkasan  data  subyek penelitian meliputi diagnosa, berat badan pasien, dosis  obat  yang  digunakan,  penyesuaian  dosis, dan nilai INR.

## Analisa Hasil
Pengolahan  dan  analisis  data  dilakukan dengan  tahapan  pemeriksaan  kebenaran  dan kelengkapan  data,  pemberian  kode,  tabulasi, dan  perhitungan.  Hasil  perhitungan  dan  data yang diperoleh disajikan dalam bentuk Tabel dan diagram. Untuk melihat karakteristik dasar dari data tersebut maka dilakukan analisa deskriptif. Untuk  mengetahui  waktu  yang  dibutuhkan dalam  mencapai  nilai  INR  sesuai  dengan  target terapi  dianalisa  menggunakan  metode  non parametrik Kaplan-Meier.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik dasar subjek
Penelitian
menggunakan metode pengambilan  data  secara  retrospektif  dengan melihat  data  rekam  medis  pasien.  Catatan medis  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  adalah 92 buah catatan medis. Dari catatan medis yang tersedia,  jumlah  pasien  dengan  IMT  kategori normal  berjumlah  48  orang  sedangkan  pasien yang  memiliki  IMT  kategori  obesitas  berjumlah 44  orang.  Indikasi  pemakaian  warfarin  sebagai antikoagulan  paling  banyak  digunakan  dalam terapi congestive  heart  failure ,  urutan  selanjutnya adalah untuk terapi pada pasien yang mengalami mitral stenosis .
Berdasarkan  catatan  medis,  pasien  selain menerima warfarin juga mendapatkan obat lain. Obat  yang  paling  banyak  digunakan  bersama- sama  dengan  warfarin  adalah  furosemid. Furosemid  merupakan  obat  diuretik  dengan klasifikasi  interaksi  IV  ( highly  improbable )  yang artinya  hanya  kemungkinan  kecil  saja  akan mempengaruhi efek klinis Holbrook et al ., (2005) Obat lain yang paling banyak digunakan bersama dengan  warfarin  adalah  bisoprolol,  akan  tetapi bisoprolol  tidak  memiliki  interaksi  tertentu dengan warfarin. Analisis statistika karakteristik dasar  subyek  penelitian,  pada  kategori  usia terdapat  perbedaan  bermakna  antara  kelompok berat  badan  normal  dan  obesitas  dengan  nilai p=0,044 (p< 0,05) (Tabel I).
Perbandingan Respon Awal Pemberian Warfarin pada Pasien Obesitas dan Non-

## Obesitas
Pasien  yang  memiliki  berat  normal secara  keseluruhan  berjumlah  48  orang  dengan 42  pasien  yang  dapat  mencapai  target  nilai INR    sedangkan  6  pasien  tidak  dapat  mencapai target terapi. Pasien dengan berat badan normal dikelompokkan  menjadi  tiga  kategori  usia yaitu  usia  <  50  tahun,  50-65  tahun,  dan  usia  > 65  tahun.  Pengelompokkan  ini  sesuai  dengan panduan  yang  dikeluarkan  oleh The  Pharmacy and  Therapeutic  Committee (2008)  bahwa  pasien yang  menerima  warfarin  dapat  dikelompokkan berdasarkan  sensitifitas  terhadap  warfarin  dan hal  ini  tergantung  pada  usia  masing-masing pasien.  Pada  kelompok  pasien  dengan  berat badan normal yang masuk dalam usia < 50 tahun
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
berjumlah  12  orang,  dan  yang  masuk  dalam usia 50-65 tahun dan > 65 tahun masing-masing berjumlah 15 orang.
Kelompok  pasien  dengan  berat  badan obesitas  berjumlah  44  orang,  dengan  41  pasien dapat  mencapai  target  nilai  INR  dan  3  pasien tidak  dapat  mencapai  target  nilai  INR.  Pasien kelompok obesitas yang masuk dalam kelompok usia  <  50  tahun  berjumlah  10  orang,  usia  50-65 tahun 24 orang dan usia > 65 tahun 7 orang.
Berdasarkan  data  pasien  yang  dapat mencapai target nilai INR pada kedua kelompok, maka  dapat  diketahui  rata-rata  dosis  awal warfarin  pada  kedua  kelompok.  Semakin bertambahnya usia, maka dosis awal pemakaian warfarin  akan  mengalami  penurunan  (Tabel II). Hal ini disebabkan pada pasien dengan usia lanjut, kemungkinan akan terjadi penghambatan sintesis faktor pembekuan darah yang tergantung pada  vitamin  K  yang  lebih  tinggi.  Selain  itu absorbsi warfarin menjadi lebih cepat, akan tetapi efeknya akan tertunda selama 24-36 jam sehingga dikhawatirkan akan terjadi perdarahan (Gedge et al ., 2000).
Uji  non  parametrik  Kruskall  Wallis membandingkan  dosis  awal  antara  kelompok berat badan normal dan obesitas diperoleh nilai p=0,362  (p>0,05)  sehingga  tidak  ada  perbedaan yang bermakna antara dosis awal pada kelompok berat  badan  normal  dan  obesitas  berdasarkan pada tingkatan usia.
Berdasarkan rata-rata dosis harian warfarin maka  antara  kelompok  pasien  dengan  berat badan normal dan obesitas terdapat pendosisan yang hampir sama yang dapat dilihat pada Tabel III. Uji statistika diperoleh nilai p=0,218 (p>0,05) sehingga  dosis  harian  warfarin  pada  kedua kelompok  usia  tidak  memiliki  perbedaan  yang bermakna.
Untuk melihat perbedaan yang terjadi pada kelompok pasien dengan berat badan normal dan pasien obesitas pada lama hari yang diperlukan untuk  mencapai  target  nilai  INR  dilakukan  uji statistika  dan  diperoleh  nilai  p=0,962  (p>0,05) yang artinya tidak ada perbedaan yang bermakna antara  kedua  kelompok  untuk  dapat  mencapai target nilai INR (Tabel IV).
Survival  analysis dimaksudkan  untuk mengetahui  nilai  tengah  dari  lama  hari  ( median
time  in  days )  untuk  mencapai  target  nilai  INR. Median  time adalah  waktu  dimana  50%  pasien mencapai target terapi seperti yang diharapkan. Pada penelitian ini target terapi yang diharapkan adalah tercapainya target nilai INR pada kisaran 2-3.  Oleh  karena  itu,  uji  yang  dilakukan  adalah menggunakan  metode Kaplan-Meier .  Gambar 1  menunjukkan  hasil  kurva Kaplan-Meier yang menggambarkan median  time pencapaian  target nilai  INR.  Berdasarkan  analisis Kaplan-Meier, Median time (dalam hari) yang dibutuhkan untuk maencapai target nilai INR antara pasien obesitas dan  pasien  dengan  berat  badan  normal  secara statistik  tidak  berbeda  bermakna.  Hal  ini  dapat dilihat dari nilai p = 0,316 (p > 0,05).
Median  time yang  diperlukan  pada kelompok pasien obesitas dalam mencapai target INR adalah 56 hari dan untuk pasien dengan berat badan  normal  adalah  57  hari. Median  time pada kelompok  obesitas  lebih  cepat  dibandingkan pada  kelompok  dengan  berat  badan  normal. Pencapaian median time yang hampir sama antara kelompok obesitas dan berat badan normal pada penelitian  ini  berbeda  dengan  penelitian  yang sudah pernah dilakukan oleh Wallace et al. ( 2013). Pada penelitian Wallace et al. (2013) diperoleh hasil nilai median time yang berbeda bermakna antara pasien  obesitas  dan  pasien  dengan  berat  badan normal. Pasien dengan berat badan normal lebih cepat dalam mencapai median time dibandingkan dengan  pasien  obesitas,  dengan  dosis  rata- rata harian adalah 6,66 mg pada pasien dengan obesitas  dan  5,6  mg  pada  pasien  dengan  berat badan  normal.  Hasil  dari  penelitian  ini  berbeda dengan  penelitian  sebelumnya  oleh  Wallace et al. , (2013) karena adanya perbedaan karakteristik subyek.
Pencapaian target terapi warfarin dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor,  antara  lain faktor genetik, perbedaan dalam farmakogenetik menyebabkan  berbagai  macam  variasi  respon individu  terhadap  terapi  warfarin  (Wadelius, 2009);  faktor  asupan  nutrisi,  menurut  Advisory Committee (2010) efek warfarin dapat dihambat oleh  makanan  yang  banyak  mengandung vitamin  K;  ketaatan  pasien  dalam  minum  obat, berdasarkan penelitian oleh (Kimmel et al ., 2007). Warfarin adalah salah satu obat yang mengalami banyak  interaksi  dengan  obat,  makanan,  dan

## Volume 4 Nomor 3 - September 2014
Tabel II. Rata-rata Dosis Awal Warfarin berdasarkan pada Penggolongan Usia Pasien
Usia (tahun) Kelompok Nilai p Normal Obesitas < 50 2,29 ± 1,16 mg 2,00 ± 0,47 mg 0,362 50 – 65 2,09 ± 0,64 mg 2,04 ± 0,33 mg > 65 1,71± 0,49 mg 1,86 ± 0,38 mg Jumlah pasien 42 41
Tabel III. Rata-rata Dosis Harian Warfarin berdasarkan pada Penggolongan Usia Pasien
Usia (tahun) Kelompok p Normal Obesitas < 50 tahun 2,65 ± 1,06 mg 2,98 ±1,33 mg 0,218 50-65 tahun 2,31± 0,69 mg 2,35± 0,60 mg > 65 2,20± 0,56 mg 2,24 ±0,40 mg Jumlah pasien 42 41
Tabel I. Karakteristik Subyek Penelitian Karakteristik Keterangan Normal n = 48 Obesitas n = 44 Nilai p n (%) n (%) Usia (tahun) < 50 13    (27) 11     (25) 0,044 50 – 65 15    (31) 24     (55) > 65 20    (42) 9       (20) Jenis kelamin Perempuan 25    (52) 21     (50) 0,844 Laki-laki 23    (48) 21     (50) Indikasi pemakaian warfarin Deep Veinn Thrombosis 4      (8) 7       (16) Atrial Fibrilasi 8      (17) 5       (11) Ischaemic Heart Disease 2      (4) 4       (9) Mitral Stenosis 6      (13) 8       (18) Congestive Heart Failure 28    (58) 20     (46) Obat lain yang dipakai bersamaan Furosemid 33 29 Bisoprolol 15 13 Digoksin 15 11 Spironolakton 14 12 Simvastatin 10 15 Valsartan 9 16 Captopril 12 7 Aspilet (Aspirin) 5 10 KCl 3 7 Carvedilol 2 7 Amlodipin 2 4 Clopidogrel 3 2 ISDN 1 4 Rata-rata ± SD Dosis awal warfarin 1,99 ±0,77 mg 2,00±0,37 mg 0,862 Dosis harian 2,25±0,85 mg 2,49±0,80 mg 0,535 Lama hari tercapainya INR 69 hari 60 hari 0,276 Tabel IV. Rata-rata lama hari untuk mencapai target nilai INR 2,00-3,00 Usia (tahun) Kelompok p Normal Obesitas < 50 53 hari 73 hari 0,962 50 – 65 80 hari 52 hari > 65 74 hari 57 hari P 0.466 0.176
produk-produk herbal.

## KESIMPULAN
Median  time untuk  mencapai  target  nilai INR sesuai terapi pada kelompok obesitas adalah 56 hari dan untuk kelompok pasien dengan berat badan normal adalah 57 hari dengan nilai p=0,316 dimana  nilai  p>0,05  yang  artinya  tidak  ada perbedaan bermakna lama hari antara kelompok pasien dengan berat badan normal dan kelompok pasien obesitas untuk mencapai target nilai INR.

## DAFTAR PUSTAKA
Advisory  Committee,  2010, Guideline  and Protocols:  Warfarin  Therapy  Management , http://www.bcguidelines.ca/pdf/warfarin_ management.pdf., diakses 5 Januari 2013. Anderson,  F.A.,  dan  Spencer,  F.A.,  2003,  Risk Factors  for  Venous  Thromboembolism. Circulation , 107 (23): 9 - 16.
Anderson,  J.L.,  Horne,  B.D.,  Stevens,  S.M., Grove,  A.S.,  Barton,  S.,  Nicholas,  Z.P., et al. ,  2007,  Randomized  Trial  of  Genotype- Guide,  Versus  Standard  Warfarin  Dosing in Patients Initiating Oral Anticoagulation.
Circulation , 116( 22 ) : 2563–2570. Dahlan, M.S., 2008, Statistik untuk Kedokteran dan Kesehatan , 3 rd Ed, Penerbit Salemba, Jakarta. Gedge,  J.,  Orme,  S.,  Hampton,  K.K.,  Channer, K.S.,  Hendra,  T.J.,  2000, A  Comparison  of a  Low-Dose  Warfarin  Induction  Regimen with  the  Modified  Fennerty  Regimen  in Elderly  Inpatients, Age  and  ageing , 29 (1):
31–34.
Holbrook,  A.M.,  Pereira,  J.A.,  Labiris,  R., McDonald,  H.,  Douketis,  J.D.,  Crowther, M., et  al. ,  2005,  Systematic  Overview of  Warfarin  and  Its  Drug  and  Food Interactions. Archives  of  internal  medicine ,
165 (10): 1095–1106.
Kimmel,  S.E.,  Chen,  Z.,  Price,  M.,  Parker,  C.S., Metlay,  J.P.,  Christie,  J.D., et  al. ,  2007, The  Influence  of  Patient  Adherence  on Anticoagulation  Control  with  Warfarin: Results from the International Normalized Ratio Adherence and Genetics (IN-RANGE) Study, Archives of Internal Medicine , 167 (3):
229–235.
Kopelman,  P.G.,  2000,  Obesity  as  a  Medical Problem, Nature , 404 (6778): 635–643.
Schwarz,  U.,  I.,  Ritchie,  M.,  D.,  Bradford,  Y.,  Li,
Gambar 1.  Grafik perbandingan lama waktu yang dibutuhkan untuk mencapai target nilai INR
Volume 4 Nomor 3 - September 2014
C., Dudek, S., M., Frye-Andersen, A., et al. , 2008, Genetic Determinants of Response to Warfarin  During  Initial  Anticoagulation, The New England Journal of Medicine , 358 (10): 999–1008. The Pharmacy and Therapeutic Committee, 2008, Anticoagulant  Management  Program  and Guidelines .  http://studywithgammakappa. yolasite.com/resources/Guidelines_ anticoagulation.pdf, diakses 5 Januari 2013. Thompson, D., Brown, J., B., Nichols, G., A., Elmer, P., J.,  Oster, G., 2001, Body Mass Index and Future  Healthcare  Costs:  a  Retrospective Cohort  Study, Obesity  Research , 9 (2):  210– 218. Wadelius,  M.,    2009,  Point:  Use    of Pharmacogenetics  in  Guiding  Treatment with  Warfarin, Clinical  Chemistry , 55 (4): 709–711. Wallace, J.L., Reaves, A.B., Tolley, E.A., Oliphant, C.S.,  Hutchison,  L.,  Alabdan,  N.A., et al. ,  2013,  Comparison  of  Initial  Warfarin
Response  in  Obese  Patients  Versus  Non- Obese  Patients, Journal  of  Thrombosis  and Thrombolysis , 36 (1): 96–101.