## PENELITIAN
Hubungan Penanda Infeksi, Penanda Oksigenasi, dan Faktor Risiko  Lainnya  terhadap  Mortalitas  Pasien  COVID-19 dengan  Pneumonia  Saat  Admisi  di  Unit  Perawatan  Intensif RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo
The Relationship of Infection Markers, Oxygenation Marker, and Other Risk  Factor  toward  Mortality  of  COVID-19  Patient  with  Pneumonia During  Admission  at  Intensive  Care  Unit  Wahidin  Sudirohusodo Hospital
Andi  Taufik  Amiruddin  ,  Haizah  Nurdin, Syafri  K.  Arif,  Andi  Muh.  Takdir  Musba, Andi Salahuddin, Ari Santri Palinrungi
Departemen  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Hasanuddin, Makassar, Indonesia
 Korespondensi: anditaufikamrddn@gmail.com
ABSTRACT Background: World Health Organization (WHO) has declared an emergency situation for the spread of coronavirus disease (COVID-19). Mortality risk factors of COVID-19 critical patients have not been widely studied.
Objective: To determine the correlation between risk factors and pneumonia COVID-19 patients’ mortality.
Methods: A retrospective study was conducted at Dr. Wahidin Sudirohusodo Hospital infection  centre  intensive  care  unit  (ICU),  Makassar  from  April  -  August  2020.  Study sample  was  COVID-19  patients’  data  who  were  admitted  to  infection  centre  ICU. Patients  were  divided  into  two  groups:  survivor  group  (SG)  and  non-survivor  (NSG). Study  variables  were  infection  markers,  oxygenation  parameters,  and  risk  factors obtained  from  patient's  medical  record.  Bivariate  and  multivariate  analysis  were performed on all variables.
Comparison  of  sex  and  body  mass  index  (BMI)  between  groups  revealed  no significance  statistically.  There  was  no  difference  in  c-reactive  protein  (CRP)  levels between  NSG  group  with  a  median  of  91.1  (IQR  32.3-200.45)  and  SG  88.95  (IQR 33.50-177.80),  P  =  0.899.  The  risk  factors  for  old  age,  diabetes  mellitus  DM,  and increased neutrophil-lymphocyte ratio (RNL) were statistically significant in mortality between the two groups. At (NSG) the median age was 60.5 (IQR 53-67.25) vs SG 56 (IQR 35-61.25), P = 0.02. DM SG 8 of 46 patients (17.4%) and NSG 17 of 46 patients (37%), P = 0.035. On examination of NLR levels > 3.4 NSG 42 of 46 patients (91.3%) and NS 11 of 46 (23.9%), P = 0.048. Multivariate logistic regression analysis showed P / F ratio is an independent risk factor. Mortality of COVID-19 patients with pneumonia (OR 0.99 95% CI 0.988-1.00, P = 0.043).
Conclusion: Age  above  60  years,  DM,  NLR,  and  oxygenation  index  are  statistically
significant  to  mortality  incidence  in  pneumonia  COVID-19  patients,  where  low oxygenation index was correlated with higher mortality incidence.
Keywords : COVID-19;  inflammation  marker;  mortality ; oxygenation  parameter; pneumonia; risk factors

## ABSTRAK
Latar  Belakang: Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO)  mendeklarasikan  penyebaran dari coronavirus disease 2019  (COVID-19).  Faktor  risiko  terhadap  mortalitas  pasien COVID-19 rawat intensive care unit (ICU) belum banyak diteliti.
Tujuan: Mengetahui hubungan penanda infeksi, penanda oksigenasi  dan  faktor risiko lainnya terhadap mortalitas pasien COVID-19 dengan pneumonia.
Metode: Penelitian retrospektif dilakukan di ICU Infection Centre RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo,  Makassar  pada  April  –  Agustus  2020.  Sampel  penelitian  adalah  data pasien COVID-19 dengan pneumonia yang dirawat di ICU. Pasien dibagi ke dalam dua kelompok survivor  grup (SG) dan non-survivor (NSG).  Variabel  penelitian  berupa penanda  infeksi,  penanda  oksigenasi  dan  faktor  risiko  yang  didapatkan  dari  rekam medis  pasien.  Analisis  bivariat  dan  multivariat  dilakukan  terhadap  semua  variabel penelitian.
Hasil: Dari 92 pasien didapatkan 46 NSG dan 46 SG. Perbandingan jenis kelamin dan indeks massa tubuh antara kedua kelompok tidak signifikan bermakna secara statistik. Tidak  didapatkan  perbedaan  signifikan  secara  statistik  pada  level c-reactive  protein (CRP)  antara  kelompok  NSG  dengan  median  91,1  (IQR  32,3-200,45)  dan  SG  88,95 (IQR  33,50-177,80), p =  0,899.  Faktor  risiko  usia  tua,  diabetes  mellitus  (DM),  dan peningkatan  rasio  neutrofil-limfosit  (RNL)  berdasarkan  klasifikasi cut-off signifikan secara  statistik  pada  mortalitas  antar  kedua  kelompok.    Pada  NSG  didapatkan  median usia 60,5 (IQR 53-67,25) vs SG 56 (IQR 35-61,25), p = 0.02. Komorbid DM SG 8 dari 46  pasien  (17,4%)  dan  NSG  17  dari  46  pasien  (37%), p =  0,035.  Pemeriksaan  kadar RNL berdasarkan klasifikasi cut-off > 3,4 NSG 42 dari 46 pasien (91,3%) dan NS 11 dari  46  (23,9%), p =  0,048.    Analisis  multivariat  regresi  logistik  didapatkan  rasio  P/F merupakan  faktor  risiko  independen.  Mortalitas  pasien  COVID-19  dengan  pneumonia (OR 0,99 95% CI 0,988-1,00, p = 0,043).
Kesimpulan: Umur  di  atas  60  tahun,  DM,  RNL,  dan  indeks  oksigenasi  bermakna secara  signifikan  terhadap  kejadian  mortalitas  pasien  COVID-19  dengan  pneumonia, dimana pada indeks oksigenasi yang rendah didapatkan kejadian mortalitas yang tinggi.
Kata  Kunci :  COVID-19;  faktor  risiko;  mortalitas;  parameter  oksigenasi;  penanda inflamasi; pneumonia

## PENDAHULUAN

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO) telah  mendeklarasikan  kondisi  gawat darurat  akan  penyebaran  dari  virus coronavirus  deases 2019  (COVID-19) pada januari 2020. 1 Meluasnya COVID- 19  ke  berbagai  negara  dengan  risiko penyebaran  termasuk  ke  Indonesia terkait  dengan  adanya  mobilitas  dari penduduk. Maka dari itu, diperlukan lah upaya-upaya  khusus  dalam  menangani kasus  ini  di  Indonesia.  Per  22  Februari 2021,  terdapat  34.691  pasien  yang meninggal karena COVID-19. 2
Saat  ini  mulai  banyak  data  penelitian mengenai kondisi kritis pasien dan hasil dari  perawatan  pasien  COVID-19, namun masih sedikit diketahui mengenai  faktor  risiko  dan  kondisi kritis  khusunya  yang  berhubungan dengan status respirasi.
Indeks oksigenasi dan penanda inflamasi seperti  d-dimer,  ferritin,  rasio  netrofil- limfosit,  dan C-Reactive protein  telah teridentifikasi sebagai salah satu penanda  potensial  dengan  kondisi  kritis pasien. Berbagai model penelitian untuk memprediksi faktor risiko telah dilakukan,  akan  tetapi  pada  penelitian kohort  yang  dilakukan  masih  dalam populasi  kecil  dan  mempunyai  risiko bias. 3 Penelitian  ini  menjadi  penting sehingga  dapat  menjadi  masukan  untuk keperluan manajemen pasien dan prediksi outcome pasien yang dirawat di ruang ICU di masa mendatang.

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  desain penelitian  retrospektif  yang  dilakukan dengan mengambil data pasien COVID- 19  yang  dirawat  dengan  pneumonia  di ICU Infection  Centre RSUP  Dr. Wahidin  Sudirohusodo  Makassar  mulai bulan  1  Maret  –  31  Agustus  2020. Populasi yang termasuk dalam penelitian  ini  adalah  pasien  COVID-19 yang dirawat dengan pneumonia di ICU
Infection  Centre RSUP  Dr.  Wahidin Sudirohusodo Makassar selama bulan 1 Maret-31 Agustus 2020. Sampel penelitian  ini  adalah  data  pasien COVID-19  yang  dirawat  di  ICU infection  centre ,  baik  yang  bertahan
(dipindahkan ke ruang perawatan biasa) maupun yang tidak bertahan (meninggal)  dalam  rentang  waktu  1 Maret – 31 Agustus 2020.
Data rekam medis pasien yang memenuhi kriteria inklusi untuk penelitian adalah sebagai berikut: Pasien  dengan  diagnosis  pneumonia yang terinfeksi COVID-19 yang
dikonfirmasi dengan pemeriksaan polymerase  chain  reaction (PCR).
Dirawat  inap  diruang  ICU infection centre di RSUP Dr. Wahidin
Sudirohusodo. Data rekam medis pasien yang  dieksklusi  dari  penelitian  adalah rekam  medis  pasien  terkonfirmasi pneumonia  infeksi  COVID-19  yang sulit  dibaca  atau  tidak  dilakukan pemeriksaan yang lengkap, usia dibawah 18 tahun, dan wanita hamil.
Data  pasien  dibagi  ke  dalam  dua kelompok:  Data  pasien survivor dan non-survivor .  Data  yang  diambil  pada rekam medis mencakup identitas, umur, jenis kelamin, dan serta adanya penyakit penyerta  (hipertensi,  diabetes  mellitus, riwayat  penyakit  jantung,  karsinoma dan obesitas). Selain itu, data pemeriksaan  penunjang  pada  rekam medis  mencakup  neutrofil,  limfosit,
RNL,  CRP,  serta  hasil  rasio  P/F  juga diambil.  Hasil  pemeriksaan  didapatkan dari data saat pasien dikonsul masuk ke ICU hingga pasien keluar dari Perawatan ICU atau meninggal.
Data yang diperoleh diolah dan hasilnya ditampilkan  dalam  bentuk  narasi,  tabel. Variabel numerik disajikan berupa rata- rata  ±  standar  deviasi,  jika  distribusi
data  normal,  dan  median  (kisaran interkuartil),  jika  distribusi  data  tidak normal.  Variabel  kategorik  disajikan berupa frekuensi (persentase). Hubungan  antara  kelompok survivor
dan non-survivor dengan variabel numerik  di  analisis  dengan  uji  t-tidak berpasangan  jika  memenuhi  syarat  data berdistribusi  normal.  Jika  data  tidak memenuhi  syarat,  maka  digunakan  uji alternatif  Mann-Whitney.  Selanjutnya, hubungan antara kelompok survivor dan non-survivor dengan  variabel  kategorik (usia, jenis kelamin dan faktor komorbid) dianalisis dengan
menggunakan  uji  Chi- Square (X 2 ). Syarat  untuk  uji  Chi- Square adalah  sel yang  mempunyai  nilai expected kurang 5  maksimal  20%  dari  jumlah  sel.  Jika syarat  uji  Chi- Square tidak  terpenuhi maka uji alternatifnya adalah uji Fisher. Jika p < 0,05 maka hubungan dianggap signifikan.
Untuk melihat kejelasan tentang dinamika  hubungan  antara  faktor  risiko dan  mortalitas  dilihat  melalui  analisis bivariat.  Uji  statistik  pada  analisis bivariat  menghasilkan  nilai odds  ratio (OR)  untuk  menentukan  besar  risiko determinan (variabel independen) terhadap  variabel  dependen.  Analisis multivariat  dilakukan  terhadap  semua variabel  penelitian.  Variabel  yang  akan diuji  secara  multivariat  adalah  variabel bebas  yang  dalam  analisis  bivariat menunjukkan  kekuatan  hubungan  yang bermakna,  atau  jika  tidak  menunjukkan kekuatan  hubungan  bermakna  namun variabel  tersebut  bila  ditinjau  secara teoretis  mempunyai  hubungan  terhadap mortalitas.  Semua  data  di  analisis dengan  menggunakan  SPSS  25  untuk Windows.
HASIL
Faktor Risiko Pada  kelompok survivor dan non- survivor ,  subjek  laki-laki  berjumlah  31 orang (67,4%) dan perempuan berjumlah 15 orang (32,6%) pada kedua kelompok.  Perbandingan  jenis  kelamin antara  kedua  kelompok  tidak  signifikan secara statistik.
Pada  kelompok survivor ,  median  umur subjek  56  tahun  (IQR  35-61,25  tahun) sedangkan median umur pada kelompok non-survivor 60,5  tahun  (IQR  53-67,25 tahun). Terdapat perbedaan yang
signifikan  secara  statistik  antara  kedua kelompok,  di  mana  pada  kelompok survivor didapatkan  pasien  dengan median  dan  kisaran  interkuartil  usia yang lebih rendah dibandingkan kelompok non-survivor .  Berdasarkan kategori umur, subjek di bawah usia 60 tahun pada kelompok survivor
berjumlah 32 orang (69,6%) dan subjek berusia  60  tahun  ke  atas  berjumlah  14 orang  (30,4%).  Pada  kelompok non- survivor ,  jumlah  subjek  berusia  di bawah  60  tahun  21  orang  (45,7%)  dan subjek  berusia  60  tahun  ke  atas sebanyak  25  orang  (54,3%).  Subjek penelitian  yang  dimasukkan  ke  dalam penelitian  ini  menunjukkan  jumlah pasien  kelompok  usia  60  tahun  ke  atas lebih besar pada kelompok non-survivor dibandingkan dengan kelompok survivor .
Median  indeks  massa  tubuh  (IMT) subjek  pada  kelompok survivor 23,55 kg/m 2 (IQR  21,48-25,39  kg/m 2 )  dan pada  kelompok non-survivor 23,53
kg/m 2 (IQR 21,61-35,39 kg/m 2 ).
Analisis  statistik  pada  variabel  tersebut menunjukkan  perbedaan  yang  tidak signifikan.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Dari 46 subjek pada kelompok survivor , 14 orang memiliki komorbid hipertensi, 8  orang  memiliki  komorbid  DM,  6 orang  memiliki  komorbid  penyakit jantung, 3 orang yang memiliki komorbid chronic kidney disease (CKD)  atau  gagal  ginjal  kronis,  dan tidak  ada  subjek  dengan  komorbid merokok.  Pada  kelompok non-survivor ,
19 orang memiliki komorbid hipertensi,
17  orang  memiliki  komorbid  DM,  9 orang dengan komorbid penyakit jantung,  8  orang  dengan  komorbid CKD,  dan  4  orang  dengan  komorbid merokok. Analisis statistik pada variabel ini tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan, kecuali pada komorbid  DM.  Perbandingan  komorbid ditampilkan pada Gambar 1.
Gambar 1 . Perbandingan komorbid pada grafik menunjukkan subjek dengan komorbid DM, hipertensi, penyakit jantung, CKD dan perokok ditemukan lebih banyak pada kelompok non-survivor dibandingkan kelompok survivor
Kadar Neutrofil Median kadar neutrofil saat masuk ICU pada  kelompok survivor sebesar  81,7% (IQR  68,13-89,20%).  Pada  kelompok non-survivor ,  median  kadar  neutrofil lebih tinggi dibanding kelompok survivor ,  yaitu  sebesar  84,45%  (IQR 75,6-88,33%)  tetapi  tidak  signifikan secara statistik.
Kadar Limfosit
Median kadar limfosit kelompok survivor saat masuk ICU sebesar 9,15% (IQR  5,35-18,15%).  Median  kadar limfosit  kelompok non-survivor 9,3% (IQR  6,78-14,45%).  Tidak  terdapat perbedaan  signifikan  antara  kedua kelompok.

## Rasio neutrofil-limfosit (RNL)
Median  RNL  saat  masuk  ICU  pada kelompok survivor sebesar  8,94  (IQR 3,41-17,35),  sedangkan  pada  kelompok non-survivor sebesar  8,75  (IQR  5,53- 13,12).  Perbandingan  RNL  ini  tidak bermakna  secara  statistik.  Klasifikasi RNL  berdasarkan  nilai cut-off 3,4 didapatkan  11  subjek  (23%)  memiliki RNL  di  bawah  3,4  dan  35  subjek dengan RNL 3,4 ke atas pada kelompok survivor .  Pada  kelompok non-survivor ,
4  subjek  (8,7%)  memiliki  RNL  di bawah  3,4  dan  42  subjek  (91,3%) memiliki
RNL 3,4 ke atas. Perbandingan kedua kelompok berdasarkan klasifikasi RNL
0 5 10 15 20 Hipertensi DM Penyakit Jantung CKD Merokok 14 8 6 3 0 19 17 9 8 4 Komorbid Survivor Non Survivor

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
menunjukkan perbedaan yang bermakna secara statistik.
Kadar CRP Median  kadar  CRP  kelompok survivor saat  masuk  ICU  88,95  mg/L  (IQR 33,50-177,80  mg/L),  lebih  rendah daripada  kelompok non-survivor 91,1 mg/L  (32,3-200,45  mg/L),  meskipun tidak signifikan secara statistik.
Parameter Oksigenasi Rasio  P/F  menggambarkan  parameter oksigenasi.  Pada  kelompok survivor , median  rasio  P/F  saat  masuk  ICU sebesar  175  (119,43-251,17)  sedangkan pada  kelompok non-survivor sebesar 138,1  (106,93-189,54).  Perbandingan rasio  P/F  ini  tidak  signifikan  secara statistik.
Analisis Multivariat
Tabel  1  menjabarkan  hasil  analisis multivariat  pada  penelitian.  Terdapat enam  variabel  yang  memenuhi  syarat untuk dilakukan analisis regresi logistik, yaitu  kelompok  umur,  lama  perawatan, intubasi, DM, CKD, dan rasio P/F. Dari analisis  multivariat,  terlihat  bahwa variabel  kelompok  umur  ( crude OR
0,422;  95%  CI  0,157-1,134),  lama perawatan  ( crude OR  0,926;  95%  CI 0,847-1,013), intubasi (crude OR 0,453;
95%  CI  0,139-1,474),  DM  ( crude OR 0,441;  95%  CI  0,144-1,353),  CKD ( crude OR 0,265; 95% CI 0,042-1,652), dan rasio P/F (OR 0,994; 95% CI 0,998- 1,000) memiliki korelasi negatif dengan luaran ( survivor dan non-survivor ). Dari keenam  variabel  tersebut,  hanya  rasio P/F signifikan secara statistik. Tabel 1 . Analisis multi variat No. Variabel β Bivariate Crude OR (95% CI) Nilai p 1 Kelompok umur -0,864 0,422 (0,157-1,134) 0,087 2 Lama perawatan -0,077 0,926 (0,847-1,013) 0,093 3 Intubasi -0,793 0,453 (0,139-1,474) 0,188 4 DM -0,818 0,441 (0,144-1,353) 0,153 5 CKD -1,328 0,265 (0,042-1,652) 0,155 6 P/F ratio -0,006 0,994 (0,998-1,000) 0,043*

## PEMBAHASAN
Faktor Risiko Pada  kelompok survivor dan non- survivor ,  subjek  laki-laki  berjumlah lebih  banyak  daripada  perempuan. Penelitian  pendahuluan  pertama  yang meneliti  peran  jenis  kelamin  terhadap morbiditas  dan  mortalitas  pada  pasien COVID-19  menunjukkan  pasien  laki- laki  dengan  COVID-19  lebih  berisiko mengalami  luaran  yang  buruk  dan kematian, terlepas dari usianya. 4 Beberapa  penelitian  lain  melaporkan laju  mortalitas  COVID-19  yang  lebih tinggi pada laki-laki. 5
Pada  kelompok survivor ,  didapatkan pasien  dengan  median  dan  kisaran interkuartil  usia  yang  lebih  rendah dibandingkan  kelompok non-survivor . Berdasarkan  kategori  umur,  subjek berusia 60 tahun ke atas pada kelompok non-survivor lebih banyak dibandingkan  pada  kelompok survivor . Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian mengenai  risiko  insidens dan mortalitas COVID-19  di  Provinsi  Hubei  dan beberapa  tempat  lain  di  Cina,  di  mana didapatkan  risiko  insidens  yang  relatif rendah  untuk  usia  muda  tetapi  risiko mortalitas  yang  sangat  tinggi  untuk orang  tua. 4 Hasil  serupa  didapatkan pada penelitian oleh Iaccarino dkk yang

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
menunjukkan usia dan komorbid merupakan  determinan  kematian  yang paling penting pada pasien COVID-19. 6 Hasil  serupa  juga  didapatkan  pada penelitian  oleh  Wu  dkk,  usia  lanjut berhubungan  dengan  risiko  terjadinya acute  respiratory  distress  syndrome (ARDS) dan kematian yang lebih besar, kemungkinan dikarenakan respons imun yang kuat. 7
Terdapat  hubungan  yang  mencolok antara  IMT  dengan  risiko  kematian pada  pasien  dengan  diagnosis  COVID- 19  pada  sistem  layanan  kesehatan terintegrasi.  Hubungan  ini  bersifat independen  pada  komorbid  terkait obesitas  dan  perancu  potensial  lainnya. Obesitas  berat,  khususnya  pada  pasien muda, melampaui risiko mortalitas yang dimiliki keadaan terkait obesitas lainnya, seperti riwayat infark
miokardium,  DM,  hipertensi,  atau hiperlipidemia, yang menunjukkan hubungan patofisiologis
signifikan antara  kelebihan  adipposit  dengan penyakit  COVID-19  berat.  Penelitian Lippi  dkk  mendapatkan  Analisis  yang dikumpulkan  dari  literatur  saat  ini menunjukkan  bahwa  hipertensi  dapat dikaitkan  dengan  risiko  COVID-19 parah  atau  fatal  hingga  2,5  kali  lipat lebih  tinggi,  terutama  pada  orang  yang lebih tua. 8 Mehra dkk juga mengkonfirmasi pengamatan
sebelumnya  yang  menunjukkan  bahwa penyakit kardiovaskular yang mendasari dikaitkan  dengan  peningkatan  risiko kematian di rumah sakit di antara pasien yang  dirawat  di  rumah  sakit  dengan COVID-19. Tidak mengkonfirmasi kekhawatiran  sebelumnya  mengenai hubungan yang berbahaya antara penghambat  ACE  atau  ARB  dengan kematian  di  rumah  sakit  dalam  konteks klinis  ini. 9 Penyakit  Ginjal  sendiri, terkhusus  pada  pasien  dengan  CKD  di ungkapkan  oleh  Cheng  dkk  pada
penelitian  di  Wuhan  bahwa  pasien dengan  peningkatan  kreatinin  serum awal  lebih  cenderung  dirawat  di  unit perawatan intensif dan menjalani ventilasi  mekanis,  menunjukkan  bahwa penyakit ginjal saat masuk menunjukkan  risiko  mortalitas  yang lebih  tinggi. 10 Selain  penyakit  kronik, adiposit viseral juga mendorong peningkatan mortalitas pada pasien sakit kritis  dengan  ARDS.  Akan  tetapi,  pada penelitian ini tidak didapatkan perbedaan  yang  signifikan  pada  IMT kedua kelompok dan variabel IMT tidak memenuhi  syarat  untuk  dilakukan analisis regresi logistik.
Pada  pasien  dengan  faktor  risiko perokok  tidak  didapatkan  perbedaan bermakna.  Seperti  yang  diungkapkan oleh  Reddy  dkk  menyimpulkan  pada Covid-19  merokok  dan  tidak  merokok sama-sama meningkatan risiko
mortalitas. 11
Pada  penelitian  ini,  subjek  dengan komorbid  DM  ditemukan  lebih  banyak pada kelompok non-survivor dan perbedaannya signifikan secara statistik. Hal  ini  sesuai  dengan  temuan  sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa pasien diabetes dengan infeksi COVID- 19  memiliki  risiko  yang  lebih  tinggi untuk  masuk  ICU  selama  terinfeksi. Selain  itu,  DM  meningkatkan  risiko mortalitas  selama  terinfeksi  COVID- 19. 12 DM umumnya berhubungan dengan  progonosis  penyakit  infeksi yang  buruk,  tetapi  hingga  saat  ini  baru terbukti  pada  beberapa  laporan  berbeda pada  pasien  COVID-19  dan  belum dianalisis  secara  komprehensif.  Data yang  ada  menunjukkan  bahwa  pasien DM  memiliki  risiko  komplikasi  yang lebih  tinggi. 13 Pada  penelitian  lain, diabetes
berhubungan dengan peningkatan insidens dan derajat keparahan  COVID-19.    Terdapat  bukti

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
eksperimental  mengenai  efek  DM terhadap  masuknya  virus  ke  dalam  sel dan  respons  inflamasi  terhadap  infeksi. Penting  untuk  mengontrol  gula  darah pada pasien dengan COVID-19. 13
Penanda Inflamasi
Hasil penelitian ini menunjukkan hitung neutrofil  yang  jauh  di  atas  normal  pada kedua kelompok, meskipun tidak berbeda signifikan antara kedua kelompok.  Peningkatan  hitung  neutrofil ini sesuai dengan penelitian oleh Li dkk yang menunjukkan bahwa hitung
neutrofil  yang  tinggi  secara  independen memprediksi  terjadinya  sakit  kritis. 14
Peningkatan neutrofil menunjukkan kemungkinan infeksi bakteri atau respons inflamasi non-infeksius. Neutrofil  yang  lebih  tinggi  juga  dapat menjadi cerminan inflamasi berlebihan. 15
Pada penelitian ini, perbandingan hitung limfosit  tidak  menunjukkan  perbedaan yang  signifikan  secara  statistik  antara kedua  kelompok.  Hal  ini  berbeda dengan  temuan  sebuah  meta-analisis yang menunjukkan bahwa hitung limfosit yang lebih rendah berhubungan dengan  peningkatan  mortalitas,  ARDS, kebutuhan perawatan ICU, dan COVID- 19 berat. Hubungan ini tampaknya lebih kuat  pada  pasien  yang  lebih  muda dibandingkan  pasien  lansia. 16 Beberapa penelitian  sebelumnya  menunjukkan perbedaan hitung limfosit yang signifikan  antara  pasien  COVID-19 dengan  kasus  berat  dan  tidak  berat, antara  pasien  ICU  dan  non-ICU,  serta antara survivor dan non-survivor .
Mekanisme yang
menyebabkan limfopenia  pada  pasien  COVID-19 belum  jelas  tetapi  dapat  meliputi kematian limfosit yang disebabkan oleh infeksi  virus,  kerusakan  organ  limfatik (seperti  timus  dan  lien)  akibat  infeksi virus  langsung,  apoptosis  limfosit  yang
diinduksi  oleh  sitokin-sitokin  inflamasi, inhibisi limfosit akibat asidosis metabolik,  dan  translokasi  limfosit  dari darah  perifer  terhadap  organ  target seperti  paru.  Baik  hitung  limfosit  yang lebih  rendah  dan  persentase  limfosit yang  lebih  rendah  berhubungan  kuat dengan keparahan penyakit, juga memprediksi  progresi  penyakit  kritis. Pada  penelitian  lain,  hitung  limfosit yang  rendah  pada  saat  masuk  rumah sakit  merupakan  prediktor  independen dari  kasus  kritis  atau  progresi  ke penyakit kritis. 17
Pada  penelitian  ini,  nilai  RNL  antara kedua kelompok tidak signifikan secara statistik. Namun,  ketika dikelompokkan berdasarkan nilai cut-off (di atas atau di bawah cut-off ),  kelompok non-survivor yang  lebih  memiliki  nilai  RNL  di melebihi  nilai cut-off RNL  (3,4) memiliki  perbedaan  yang  signifikan secara  statistik  dibandingkan  kelompok non-survivor .  Hasil  ini  sesuai  dengan temuan dari ulasan sistematik dan meta- analisis  oleh  Li  dkk,  di  mana  RNL memiliki nilai prediktif terhadap derajat keparahan penyakit dan mortalitas pada pasien  dengan  infeksi  COVID-19. Mengevaluasi  RNL  dapat  membantu mengidentifikasi  dini  potensi  kasus berat,  melakukan  triase  dini,  dan memulai manajemen efektif tepat waktu, yang dapat mengurangi keseluruhan  mortalitas  COVID-19. 18 Penelitian  oleh  Shang  dkk  mengenai parameter  klinis  dalam  memprediksi derajat  keparahan  COVID-19,  RNL, CRP,  dan  trombosit  dapat  menilai derajat  keparahan  COVID-19  secara efektif,  di  mana  RNL  merupakan prediktor terbaik dari COVID-19 berat. 19 Akan  tetapi,  pada  penelitian  ini nilai  p  RNL  tidak  memenuhi  syarat untuk dilakukan regresi logistik sehingga tidak dapat dinilai hubungannya dengan luaran.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Perbandingan kadar CRP tidak signifikan secara statistik pada
penelitian  ini,  tetapi  pada  kelompok survivor kadar  CRP  lebih  rendah. Pernan  dari  CRP  pada  penyakit  ini melibatkan  inflamasi  yang  berlebihan dan  sel  imun  inang. 20 Pada  penelitian oleh Yamada dkk, demam, leukositosis, dan  peningkatan  CRP  berhubungan dengan luaran kritis. Leukopenia berhubungan  dengan  prognosis  yang lebih baik. Sama halnya yang diungkapkan  oleh  Xiaomin  dkk  pada penelitian di Wuhan ditemukan bahwan CRP  menjadi  predictor  yang  tepat menjadi  luaran  pasien  COVID-19. 21 Selain itu, leukositosis dan peningkatan CRP pada saat masuk rumah sakit dapat memprediksi  luaran  yang  buruk. 22 Pada penelitian  oleh  Luo  dkk,  kadar  CRP serum  saat  masuk  rumah  sakit  dapat membedakan dengan baik derajat keparahan  pasien  dan  memprediksi luaran  berbahaya  pada  pasien  dengan COVID-19. 15 Pasien dengan
peningkatan CRP bermakna saat  masuk rumah  sakit  harus  diberikan  perhatian lebih dan terapi yang lebih kuat. 23 Akan tetapi,  pada  penelitian  ini  tidak  dapat dilakukan  regresi  logistik  pada  variabel CRP  sehingga  tidak  dapat  dievaluasi mengenai hubungannya dengan luaran.
Parameter Oksigenasi Pada  kelompok survivor didapatkan rasio P/F yang lebih tinggi dibandingkan  kelompok non-survivor meskipun  perbedaanya  tidak  bermakna secara  statistik.  Pada  penelitian  oleh Hernandez-Romieu menunjukkan, berdasarkan  rasio  P/F,  43%  subjek dengan  rasio  P/F ≤100,  33%  dengan rasio  P/F  101-200,  dan  39%  dengan rasio P/F 201-300. Tidak ada kecenderungan  yang  tampak  antara komplians
statis awal dengan mortalitas,  dan  penurunan  komplians tidak  berhubungan  dengan  proporsi
mortalitas  yang  lebih  tinggi. 24 Pada penelitian  oleh  COVID-UPO Clinical Team dan  Sainaghi  di  Italia,  rasio  P/F lebih  rendah  secara  signifikan  pada pasien non-survivor
dibandingkan dengan survivor ,  yang  mengidentifikasi gagal napas yang lebih besar dibandingkan survivor pada  keadaan basal  (246  [184-300] vs 126  [100-202], p<0,001).  Mortalitas  rawat  inap  juga berhubungan  dengan  hitung  neutrofil yang  lebih  tinggi  dan  peningkatan kreatinin  serum,  CRP,  dan  laktat dehydrogenase (LDH). 25
Pada model multivariabel yang meliputi variabel-variabel laboratorium yang paling  relevan,  rasio  P/F  merupakan satu-satunya yang mengkonfirmasi potensi  peran  prediktifnya.  Selain  itu, rasio P/F dikonfirmasi dapat memprediksi mortalitas, bersama dengan umur, pada model multivariabel lebih  lanjut  yang  meliputi  demografi dan  variabel-variabel  klinis. 25 Analisis multivariat  pada  penelitian  ini  juga menunjukkan  korelasi  negatif  antara rasio  P/F  dengan  luaran  dengan crude OR  0,265  (CI  0,042-1,652),  dan merupakan  satu-satunya  variabel  yang menunjukkan signifikansi secara statistik.

## KESIMPULAN
Umur  di  atas  60  tahun,  komorbid  DM, RNL  dan  indeks  oksigenasi  bermakna secara  signifikan  terhadap  kejadian mortalitas  pasien  COVID-19  dengan pneumonia. Indeks oksigenasi merupakan  variabel  independen  yang paling  besar  hubungannya  dengan mortalitas  pasien  COVID-19  dengan pneumonia, dimana pada indeks oksigenasi  yang  rendah  didapatkan kejadian mortalitas yang tinggi. Diperlukan  penelitian  lebih  lanjut dengan  jumlah  subjek  yang  lebih  besar dan  penelitian  kohort  prospektif  untuk

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
menilai hubungan faktor risiko, penanda inflamasi,  dan  penanda  oksigenasi dengan mortalitas pada pasien COVID- 19 dengan pneumonia.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Qin  C,  Zhou  L,  Hu  Z,  Zhang  S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of  immune  response  in  patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in  Wuhan,  China.  Clin  Infect  Dis. 2020; 20(20):4-10. 2.  Kementerian Kesehatan RI. Pedoman pencegahan dan pengendalian  coronavirus  disesase Indonesia. 2020. 3.  Haimovich  A,  Ravindra  NG,  et  al.
Development  and  validation  of  the COVID-19  severity  index  (CSI):  a prognostic tool for early respiratory decompensation. medRxiv [Internet]. 2020;2020.05.07.20094573. Available from: http://medrxiv.org/content/early/20 20/05/14/2020.05.07.20094573.abst ract 4.  Li H, Wang S, Zhong F, Bao W, Li Y, Liu L, et al. Age-dependent risks of  incidence  and  mortality  of COVID-19  in  Hubei  province  and other  parts  in  China.  Front  Med. 2020;7(190):1-6.
5.  Islam N, Khunti K, Dambha-Miller
H, Kawachi I, Marmot M. COVID- 19  mortality:  a  complex  interplay of  sex,  gender,  and  ethnicity. Europe J Pub Health. 2020;30(5):847-8. 6.  Iaccaroni  G,  Grassi  G,  Borghi  C, Ferri  C,  Salvetti  M,  et  al.  Age  and multimorbidity predict death among  COVID-19  patients;  results of  the  SARS-RAS  study  of  the
Italian  society  of  hypertension. Hypertension. 2020;1- 7.  Tartof SY, Qian L, Hong V, Wei R, Nadjafi  RF,  Fischer  H,  et  al.
Obesity  and  mortality  among patients  diagnosed  with  COVID- 19:  results  from  an  integrated health  care  organization.  Annals Intern Med. 2020;1-10.
8.  Lippi  G,  Wong  J,  Henry  BM.
Hypertension  and  its  severity  or mortality  in  coronavirus  disease 2019  (COVID-19):  a  pooled analysis.  Polish  Arch  Intern  Med. 2020;1-22 9.  Mehra  MR,  Desai  SS,  Kuy  SR, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. New Eng J Med. 2020;1-8. 10. Cheng Y,  Luo R, Wang  K, Yao Y,
Ge  S,  Xu  G.  kidney  disease  is associated with in-hospital death of patients  with  COVID-19.  Kidney
Inter. 2020;97(5):P829-38. 11. Reddy RK, Charles WN, Sklavounos  A,  Dutt  A,  Seed  PT, Khajuria  A.  The  effect  of  smoking on COVID-19 severity: a systematic  review  and  meta- analysis. J Med Virol. 2020;1-12.
12.  Roncon  L,  Zuin  M,  Rigatelli  G,
Zuliani  G.  Diabetic  patients  with COVID-19  infection  are  at  higher risk  of  ICU  admission  and  poor short-term  outcome.  J  Clin  Virol.
2020;127:1-5.
13.  Singh  AK,  Gupta  R,  Ghosh  A,
Misra  A.  Diabetes  in  COVID-19: prevalence, pathophysiology, prognosis and practical conside ratio ns. Diabet Metab Synd: Clin Res Rev. 2020;14:303-10. 14.  Li  N,  Kong  H,  Zheng  XZ,  Li  XY, Ma  J,  Zhang  H,  et  al.  Early predictive  factors  of  progression from  severe type to  critical  ill  type
in patients with coronavirus disease 2019:  a  retrospective  cohort  study. Plos One. 2020;1-13.
15.  Seyit  M,  Avci  E,  Nar  R,  Senol  H, Yilmaz  A,  Ozen  M,  Oskay  A, Aybek H. Neutrophil to lymphocyte  ratio,  lymphocyte  to monocyte  ratio  and  platelet  to lymphocyte  ratio  to  predict  the severity  of  COVID-19.  Am  J Emerg Med. 2021
16.  Huang  I,  Pranata  R.  Lymphopenia in  severe  coronavirus  disease-2019 (COVID-19):  systematic  review and  meta-analysis.  J  Intens  Care. 2020;8(36):1-10.
17. Lin S, Mao W, Zou Q, Lu S, Zheng S. Associations between hematological parameters and disease  severity  in  patients  with SARS-CoV-2 infection.  J Clin Lab Anal.  2021  Jan;35(1):e23604.  doi: 10.1002/jcla.23604.  Epub  2020 Nov 13. PMID: 33184946; PMCID: PMC7843261.
18.  Li  N,  Kong  H,  Zheng  XZ,  Li  XY, Ma  J,  Zhang  H,  et  al.  Early predictive  factors  of  progression from  severe type to  critical  ill  type in  patients  with  Coronavirus Disease  2019:  a  retrospective cohort study. Plos One. 2020;1-13. 19.  Shang W, Dong J, Ren Y, Tian M,
Li  W,  Hu  J.  the  value  of  clinical parameters  in  predicting  the severity  of  COVID-19.  J  Med
Virol. 2020;92(10):2188-92.
20. Ma A, Cheng J, et al. Neutrophil-to- lymphocyte  ratio  as  a  predictive biomarker  for  moderate-severe ARDS  in  severe  COVID-19 patients. Crit Care. 2020;24(1):288. 21. Xiaomin L, Wei Z, et al. Prognostic value  of  C-reactive  protein  in patients  with  COVID-19,  Clinical Infectious  Diseases,  ,  ciaa641, Oxford  University  Press  for  the Infectious  Diseases  Society  of America; 2020. p. 1–21. 22. Luzy L, Radaelli MG. Influenza and obesity: its odd relationship and the lessons  for  COVID-19  pandemic. Acta  Diabetologica.2020(57);759– 64
23.  Yamada  T,  Wakabayashi  M, Yamaji  T,  Chopra  N,  Mikami  T,
Miyashita  H,  et  al.  Value  of leukocytosis  and  elevated C-
Reactive protein  in  predicting severe coronavirus
24.  Hernandez-Romieu  AC,  Adelman MW,  Hockstein  MA,  Robichaux CJ,  Edwards  JA,  Fazio  JC,  et  al. timing  of  intubation  and  mortality among  critically  ill  coronavirus disease  2019  patients:  a  single- center cohort study. 2020;48(11):e1045-53. 25.  COVID-UPO Clinical Team, Sainaghi  PP.  Fatality  rate  and predictors  of  mortality  in  a  large Italian  cohort  of  hospitalized
COVID-19  patients.  Res  Squar. 2020;1-19.