Hubungan Antara Tingkat Depresi pada Penderita Kanker Payudara Lanjut Lokal dengan Kadar Kortisol Serum Darah

## Selamat Budijitno
Latar belakang : Stress neurologis, melalui sitokin-sitokin internal di  dalam  sawar  otak  akan  menyebabkan  sekresi  kortisol  oleh kelenjar  adrenal  melalui  HPA  axis.  Tujuan  penelitian  ini  adalah membuktikan bahwa terdapat korelasi antara pengaruh depresi terhadap kadar kortisol pada penderita tumor payudara stadium III B.
Metode  : Penelitian  ini  merupakan  penelitian  klinis Cross- Sectional , yang dilakukan pada 40 pasien wanita penderita kanker payudara duktal invasif stadium lanjut lokal (stadium IIIA, IIIB, dan IIIC).  Tingkat  depresi  diukur  dengan  quesioner  standar Beck Depression  Inventory (BDI).  Kadar  kortisol  dihitung  dengan metode ELISA, dan diambil dari serum sampel pada jam 09.00- 10.00.
Hasil  : Kadar  kortisol  rerata  254,98;  SD  48,65  ng/ml,  hasil  BDI minimum  4,  maksimal  9,  dengan  median  7.  Berdasarkan  hasil Spearman corellation terdapat hubungan   bermakna antara nilai BDI dengan kadar kortisol ( p <0,001, r=0,868).
Simpulan  : Sesuai  dengan  teori  yang  ada,  kadar  kortisol berhubungan erat dengan ekspresi kortisol. Proses sitokin-sitokin internal di otak pada pasien dengan IDC masih berlangsung sesuai teori,  tetapi  hal  ini  masih  perlu  diteliti  lebih  lanjut  lagi.  Pada penelitian  ini  juga  terbukti  quesioner  BDI  mempunyai  korelasi yang  kuat  untuk  pengukuran  tingkat  depresi  yang  dilihat  dari parameter kortisol.
Kata  kunci  : kanker  payudara,  kortisol,  skala beck  depression inventory
Program Studi PPDS Ilmu Bedah Onkologi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro-RS Dr. Kariadi Semarang; Program Studi Magister Epidemiologi Pasca Sarjana Universitas Diponegoro

## Abstrak
Background : Neurological Stress, through internal cytokines in the brain barrier will cause secretion of cortisol by the adrenal glands via the HPA axis. The aim is to prove correlation between the effect of depression and cortisol level in patients with stage III B breast cancer.
Methods : This is a Cross-sectional study, performed on 40 women with invasive ductal breast cancer locally advanced (stage IIIA, IIIB, and IIIC). Depression levels measured by standard questionnaires Beck Depression Inventory (BDI). Cortisol levelscalculated by ELISA, and serum samples is taken from 09:00 am to 10:00 am.
Results : Mean of Cortisol level is 254.98; SD 48.65 ng/ml, the result of  BDI  minimum  4,  maximum  9,  with  median  7.  Based  on Spearman  test  corellation,  there  is  a  significant  relationship between  the  value  of  the  BDI  with  cortisol  levels  (p<0.001, r=0.868).
Conclusion  : Cortisol  levels  are  closely  related  to  cortisol expression.  The  process  of  internal  cytokines  in  the  brain  on patients  with  IDC  is  still  ongoing,  but  needs  to  be  investigated further. In this study, questionnaires BDI has also proven a strong correlation between level of depression and level of cortisol.
Key words : breast cancer, cortisol, beck depression inventory scale

## Abstract
Correlation between of the depression level in patients with locally advanced breast cancer and blood cortisol levels

## Original Article
Med Hosp 2015; vol 3 (2) : 116–119

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
Kanker payudara banyak diderita oleh wanita dan sangat jarangditemukan  pada  laki-laki.  Sekitar  600.000  kasus kanker  payudara  baru  didiagnosa  setiap  tahun  dan 350.000  kasus  di  antaranya  ditemukan  di  negara  maju, sedangkan  250.000  kasus  lainnya  ditemukan  di  negara
1 berkembang.  Data Badan Registrasi Kanker Ikatan Ahli Patologi  Indonesia  (BRK–IAPI)  1994  memperlihatkan bahwa persentase kanker payudara wanita menduduki urutan  kedua  tertinggi  (11,77%)setelah  kanker  rahim 2,3 (17,70%).   Penyakit  kanker  umumnya  dipandang  oleh masyarakat  sebagai  penyakit  yang  tidak  dapat disembuhkan  dan  berakhir  dengan  kematian  disertai dengan penderitaan hebat, hal ini sangat menimbulkan stress bagi penderitanya. Di samping itu, kanker sendiri secara  biologis  sudah  menimbulkan  stress  metabolik
4 karena  adanya  paraneoplastik  sindrom.   Respon  stres fisiologis  dan  psikososial  dianggap  salah  satu  faktor mediator  pada  perkembangan  kanker.  Respon  stres secara keseluruhan melibatkan aktivasi beberapa sistem tubuh termasuk sistem saraf otonom dan hipotalamus- hipofisis-adrenal  (HPA)  axis. The  'fight  or  flight' respon ditimbulkan  oleh  produksi  mediator  seperti Norepinefrin  (NE)  dan  Epinefrin  (E)  dari  sistem  saraf simpatik  (SNS)  dan  medula  adrenal.  Respon  HPA termasuk  pelepasan corticotropin-releasing  hormon dari hipotalamus,  yang  menginduksi  sekresi  hormon adrenocorticotrophic dari  hipofisis  anterior,  yang mengakibatkan  dilepaskannya  glukokortikoid  (GC)
5 seperti  kortisol  dari  korteks  adrenal.   Faktor neuroendokrin  tambahan  juga  dilepaskan  akibat  dari respon  terhadap  stres,  termasuk  dopamin,  prolaktin,
6,7 NGF,  substansi  P  dan  oksitosin.   Kortisol  adalah  GC manusia  yang  paling  penting.  Hal  ini  penting  bagi k e h i d u p a n   d a n   m e n g a t u r   b e r b a g a i   s i s t e m kardiovaskular  penting,  metabolisme,  imunologi  dan
8 fungsi  homeostasis.   Kortisol  disekresi  oleh  korteks 9,10 adrenal  dalam  menanggapi  stres. Kortisol  adalah hormon  glukokortikoid  disintesis  dari  kolesterol  oleh enzim  dari  P450  keluarga  sitokrom  di  fasciculata  zona, wilayah  tengah  korteks  adrenal.  Diatur  melalui  sumbu HPA, kortisol adalah hormon utama yang bertanggung jawab untuk respon stres. Disekresi tertinggi di pagi hari, fungsi  utama  kortisol  adalah  untuk  mengembalikan homeostasis  akibat  paparan  stres.  Efek  kortisol  adalah sistemik dan berdampak pada mekanisme homeostasis. Sementara  target  utama  kortisol  adalah  metabolisme,
6 juga  mempengaruhi  transport  ion,  dan  respon  imun. Pengaktifan  HPA  axis  ini  memiliki feedback negatif,  di mana ada mekanisme penghambatan sekresi kortisol bila rangsang  stress  sudah  cukup  tinggi. Sejumlah penelitian  telah  menunjukkan  bahwa  stres  dapat 12 mengganggu  ritme  sirkadian  neuroendokrin   dan 14 memicu  pertumbuhan  tumor  serta  metastasis.   GC mungkin  memiliki  efek  bimodal,  pada  dosis  rendah,
11-3
dapat  merangsang  pertumbuhan  tumor,  tetapi  pada dosis  yang  lebih  tinggi  itu  menghambat  pertumbuhan 15 tumor.   Selain  itu,  kortisol  dapat  bertindak  secara sinergis dengan katekolamin. Misalnya, efek hormon GC pada  proliferasi  sel  kanker  telah  dilaporkan  bahwa kortisol terbukti mempotensiasi peningkatan akumulasi isoproterenol dalam cAMP. Zhao dan rekan mengamati kortisol dan metabolitnya merangsang pertumbuhan sel- sel  kanker  prostat  dengan  tidak  adanya  androgen  dan
16 meningkatkan  sekresi  antigen  spesifik  prostat.   Simon meneliti  efek  dari  beberapa  hormon  steroid  pada  sel karsinoma  mammae  manusia  dan  menemukan  bahwa kenaikan  konsentrasi  kotisolakan  meningkatkan
17 proliferasi sel hampir dua kali lipat.  Peran hormon GC dalam  konteks  hormon  neuroendokrin  lainnya  masih harus dipelajari berkaitan dengan dampaknya terhadap 72 proliferasi.  Demikian pula, kortisol menstimulai adhesi 18 fibronectin  dalam  cAMP  melaluijalur  EPAC-Rap1. Dengan  demikian,  hormon  stres  dapat  memicu perlekatan  matriks  sel  dari  sel  kanker.  Stress  sangat berpengaruh terhadap imunitas tubuh melalui stimulasi sekresi kortisol dari korteks dan medula adrenal. Kortisol juga berpengaruh terhadap pelepasan noradrenalin dari postganglion simpatik terminal saraf di pembuluh darah dan organ lymfoid. Efeksistemik dari glukokortikoid dan katekolamin ini mempengaruhi pengaturansitokin tipe 1 dan tipe 2. Stress akan menurunkan produksi sitokin tipe 1  yang  dibutuhkan  dalam  respon  imunitas  seluler 19 terhadap tumor.
Bentuk dari stressor psikis tersebut berupa depresi. Depresi merupakan suatu keadaan yang mempengaruhi tubuh, pikiran, dan perassan serta mempengaruhi pola makan  tidur  dan mood individu  (Hect  &  Shiel,2003). Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Bukberg, Penman and Holland (1984) diketahui bahwa sebanyak 42  dari  62  pasien  kanker  yang  menjalani  perawatan  di Rumah  Sakit  mengalami  depresi  baik  berat  maupun sedang.  Pengukuran  depresi  dapat  dilakukan  dengan skoring  menggunakan Beck  Depression  Inventory (BDI). 20 BDI pertama kali diterbitkan pada tahun 1961,  terdiri dari  21  pertanyaan  tentang  bagaimana  yang  telah dirasakan  pada  minggu  terakhir.  Setiap  pertanyaan setidaknya  memiliki  empat  tanggapan,  urut  sesuai intensitas. Konsistensi kuesioner internal untuk BDI baik, dengan  koefisien  alpha  Cronbach  sekitar  0,85,  yang berarti bahwa item pada inventory sangat berhubungan 21 satu  dengan  yang  lain.   Mengingat  pentingnya pengaruh  stress  terhadap  progresifitas  kanker,  dan apakah stress masih bisa meningkatkan sekresi kortisol pada kelompok individu yang sudah mengalami stress metabolik  yang  tinggi,  maka  penelitian  ini  bertujuan ingin melihat korelasi antara tingkat depresi yang diukur melalui skoring Beck Depression Inventory dengan kadar kortisol  darah  pada  populasi  pasien  yang  telah menderita kanker payudara stadium lanjut lokal.

## METODE
Penelitian ini merupakan penelitian klinis cross-sectional , yang dilakukan pada 40 pasien wanita penderita kanker payudara  duktal  invasif  stadium  lanjut  lokal  (stadium IIIA, IIIB, dan IIIC). Kriteria inklusi adalah pasien dengan diagnosis  karsinoma  payudara  duktus  invasif  stadium lanjut  lokal,  usia  berkisar  antara  40–60  tahun, menopause,  jumlah  lekosit  >4000/mm3,  trombosit ≥150.000/mm3, kadar Hb ≥ 10 mg/dL, dengan kriteria eksklusi  mempunyai  riwayat    gangguan  imun/alergi, sedang  menjalani  terapi  hormonal/kortikosteroid, sedang atau sudah dilakukan terapi radiasi, kemoterapi, atau terapi lainnya, menderita penyakit sistemik kronis, DM, Hipertensi, anemia, kelainan jantung, fungsi hepar, dan  ginjal,  menderita  penyakit  keganasan  lain,  status Performance (Karnovsky  Index)  <60,  dan  menolak diikutsertakan dalam penelitian.Tingkat depresi diukur dengan quesioner standar Beck Depression Inventory (BDI). Kadarkortisol  dihitung  dengan  metode  ELISA,  dan diambil  dari  serum  sampel  pada  jam  09.00–10.00. Dilakukan uji korelasi Spearman's antara skor BDI dengan kadar kortisol darah.

## HASIL
Penelitian  ini  adalah  penelitian  klinis  yang  sudah mendapat persetujuan Ethical Clearance dari Komite Etik P e n e l i t i a n   K e s e h a t a n   F a k u l t a s   K e d o k t e r a n UNDIP–RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang.  Selama  periode penelitian  didapatkan  87  pasien  dengan  karsinoma payudara stadium lanjut lokal. Setelah dilakukan seleksi didapatkan  56  pasien  yang  memenuhi  kriteria  inklusi, dari 56 pasien tersebut, 16 pasien di eksklusi. Pasien yang dieksklusi  tersebut  meliputi  4  pasien  dengan  riwayat asthma dengan ditemukan wheezing ; 6 pasien menderita DM;lima  pasien  dengan  decompensatio  cordis  NYHA II–III;  3  orang  pasien  dengan  Karnovsky  Index  kurang dari  60;  satu  orang  menolak  masuk  dalam  penelitian karena  alasan  penggunaan  tambahan  terapi  herbal; sedangkan  3  orang  pasien  dieksklusi  karena  sudah menggunakan  terapi  alternatif  sebelumnya  yang  tidak jelas kriterianya.
Umur rata-rata seluruh sampel dalam penelitian ini adalah 51,05 ± 5,70 tahun. Tingkat pendidikan lulusan SD atau  setara  12  (30%)  orang,  lulusan  SMP/sederajat  19 (47,5%)  orang,  dan  lulusan  SMA  atau  yang  setara  9 (22,5%)orang. Jenis pekerjaan adalah ibu rumah tangga 16 (40%) orang, dan petani/buruh tani sebanyak 24 (60%) orang.  Nilai  rerata Body  Mass  Index (BMI)  dari  seluruh sampel adalah 26,36 ± 2,12. Klinis status kelenjar getah bening  yang  positif  35  (87,5%)  orang,  dan  negatif  5 (12,5%). Grading histologi  dalam  penelitian  ini  adalah grade 1 6 (15%) orang, grade 2 18 (45%) orang, sedangkan grade 3 16 (40%) orang. Status reseptor hormonal dalam
penelitian  ini  27  (67,5%)  reseptor  estrogen  positif  dan 25(62,5%)  reseptor  progesteron  positif.  Reseptor  Her–2 yang positif dalam penelitian ini 11 (27,5%) orang. Rerata kadar serum kortisol ( mean 254,98; SD 48,65) ng / ml. Skor BDI  minimum  4,  maksimal  9,  dengan median 7. Berdasarkan  hasil  analisis  dengan Spearman  corellation terdapat hubungan   bermakna antara nilai BDI dengan kadar kortisol ( p <0,001, r=0,868).

## DISKUSI
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melihat korelasi antara  skoring Beck  Depression  Inventory dengan  kadar kortisol  dara  pada  populasi  pasien  yang  menderita kanker  payudara  stadium  lanjut  lokal,  secara  hipotesis diharapkan ada korelasi antara skor BDI dengan kadar kortisol  serum.  Kami  menemukan  bahwa  terdapat korelasi  yang  bermakna  antara  kami  eksplorasi moderator  dari  hubungan  ini  menunjukkan  bahwa hubungan antara skor BDI dengan kadar kortisol serum.
Respon stres manusia melibatkan jalur sinyal yang kompleks antara neuron dan sel-sel somatik. Sementara pemahaman kita tentang interaksi kimia yang mendasari respon  stres  meningkat  jauh  dalam  beberapa  tahun terakhir,  masih  banyak  kurang  dipahami.  Peran  dua hormon  peptida, corticotropin-releasing  hormone (CRH) dan arginin-vassopressin (AVP)  telah  dipelajari mempunyai  peran  yang  kuat.  Apabila  dirangsang  oleh stressor  lingkungan,  neuron  di  hipotalamus  akan mensekresi CRH dan AVP. CRH merupakan polipeptida pendek,  diangkut  ke  hipofisis  anterior,  yang  akan
8 merangsang  sekresi  kortikotropin.   Akibatnya,  hormon corticotropin akan menstimulasi produksi kortikosteroid termasuk  kortisol,  hormon  utama  yang  langsung
10 berdampak  pada  respon  stres.   CRH  dan  vasopresin secara  bersamaan  mengaktifkan hipotalamus-hipofisis- adrenal (HPA) axis . HPA axis terdiri dari sistem interaksi umpan balik antara hipotalamus, kelenjar pituitari, dan 12 kelenjar  adrenal.   Hipotalamus  melepaskan  CRH  dan vasopresin,  yang  mengaktifkan  sumbu  HPA.  CRH merangsang  hipofisis  anterior  untuk  melepaskan corticotropin ,  yang  beredar  melalui  aliran  darah  ke korteks  adrenal,  di  mana corticoptropin akan meningkatkan  produksi  kortisol  yang  akan  beredar  di 10 seluruh  tubuh  untuk  menyebarluaskan  respon  stres. Hal  ini  masih  relevan  dengan  penelitian-penelitian sebelumnya, bahwa stress akan meningkatkan kortisol, meskipun  pada  kelompok  populasi  yang  sudah mengalami  stress  yang  cukup  tinggi  yaitu  pada kelompok penderi kanker payudara stadium lanjut.

## SIMPULAN
Dalam kondisi stressor metabolik berat seperti penderita kanker, peningkatan depresi pasien akan meningkatkan titer  kortisol  darah  yang  cukup  bermakna.  Meskipun
Medica Hospitalia | Vol. 3, No. 2, November 2015
secara  teoritik  respos  stress  terhadap  peningkatan kortisol diketahui mempunyai umpan balik negatif.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Shirley  IM,  MD.  Epidemiologi  kanker  payudara  dan pengendaliannya. Medika 2000;5:326–9.
2. Sugito  H.  Kanker  di  Indonesia  Tahun  1994  Data Histopatologik. Badan Registrasi Kanker Ikatan Ahli Patologi Indonesia. Dirjen YanMed Dep. Kes RI ; 1994 : 3–6.
3. Sarjadi,  Trihartini.  Cancer  registration  in  Indonesia.  Asian Pasific J Cancer Prev, IACR Supplement, 2001; 2: 21–4.
4. Elemkov  IJ  and  Chrousos  GP.  Stress  hormones,  Th1/th2 paterns, Pro/Antiinflamatory Cytokines and susceptibility to disease. TEM 1999;10(9):359–68.
5. McEwen  B.  Physiology  and  neurobiology  of  stress  and adaptation:  central  role  of  the  brain.  Physiol.  Rev 2007;87:873–904.
6. Ebner  K,  Saria  A,  Singewald  N.  Substance  P  in  the  medial amygdala: emotional stress-sensitive release and modulation of anxiety-related behavior in rats. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2004;101:4280–5. RN.
7. Lakshmanan  J.  Nerve  growth  factor  levels  in  mouse  serum: variations due to stress. Neurochem. Res 1987;12:393–7.
8. Rhen  T,  Cidlowski  J.  Anti-inflammatory  action  of glucocorticoids  new mechanisms for old drugs. N. Engl. J. Med 2005;353(16):1711.
9. Chrousos  GP,  Gold  PW.  The  concepts  of  stress  and  stress system  disorders.  Overview  of  physical  and  behavioral homeostasis. JAMA 1992;267(9):1244–52.
10. Sapolsky  RM,  Romero  LM,  Munck  AU.  How  do glucocorticoids  influence  stress  responses?  Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocr. Rev 2000;21(1): 55–89.
11. Antoni  MH,  Cruess  S,  Cruess  DG, et  al .  Cognitivebehavioral stress management reduces distress and 24-hour urinary free cortisol  output  among  symptomatic  HIV-infected  gay  men. Ann. Behav. Med 2000;22(1):29–37.
12. Sephton  S,  Spiegel  D.  Circadian  disruption  in  cancer:  a neuroendocrineimmune pathway from stress to disease? Brain Behav. Immun 2003;17(5):321–8.
13. Sephton SE, Sapolsky RM, Kraemer HC, et al . Diurnal cortisol rhythm as a predictor of breast cancer survival. J. Natl Cancer Inst 2000;92(12):994–1000.
14. Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, et al . Night-shift work and risk of colorectal cancer in the nurses' health study. J. Natl Cancer Inst 2003;95(11):825–8.
15. Kawamura A, Tamaki N, Kokunai T. Effect of dexamethasone on cell proliferation of neuroepithelial tumor cell lines. Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 1998;38(10):633638. discussion 638–40. 16. Zhao XY, Malloy PJ, Krishnan AV, et  al . Glucocorticoids can promote  androgen-independent  growth  of  prostate  cancer cells  through  a  mutated  androgen  receptor.  Nat.  Med 2000;6(6):703– 6.
17. Simon  WE,  Albrecht  M,  Trams  G, et  al . In  vitro growth promotion  of  human  mammary  carcinoma  cells  by  steroid hormones,  tamoxifen,  and  prolactin.  J.  Natl  Cancer  Inst 1984;73(2): 313–21.
18. Rangarajan  S,  Enserink  JM,  Kuiperij  HB, et  al .  Cyclic  AMP induces  integrin-mediated  cell  adhesion  through  Epac  and Rap1  upon  stimulation  of  the  β2-adrenergic  receptor.  J.  Cell Biol 2003;160(4):487–93.
19. Elemkov  IJ  and  Chrousos  GP.  Stress  hormones,  Th1/th2 paterns,  Pro/AntiinflamatoryCytokines  and  susceptibility  to disease. TEM 1999;10(9):359–68.
20. Beck  AT,  Ward  CH,  Mendelson  M,  Mock  J,  Erbaugh  J  (June 1961).  "An  inventory  for  measuring  depression". Arch.  Gen. Psychiatry 4 (6): 561–71.
21. Ambrosini  PJ,  Metz  C,  Bianchi  MD,  Rabinovich  H,  Undie  A (January  1991).  "Concurrent  validity  and  psychometric properties  of  the  Beck  Depression  Inventory  in  outpatient adolescents". Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry30 (1): 51–7.