## Status Imunitas Anak dengan Anemia Defisiensi Besi
Krisnarta Sembiring, Bidasari Lubis, Nelly Rosdiana, Selvi Nafianti, Olga Rasiyanti Siregar
Departemen Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik, Medan, Indonesia

## ABSTRAK
Anemia defisiensi besi merupakan penyakit akibat defisiensi nutrisi terbanyak di dunia. Anak dengan anemia defisiensi besi mengalami gangguan imunitas yang bervariasi, mencakup nonspesifik, seluler, dan humoral. Hal ini meningkatkan kerentanan terhadap infeksi pada populasi tersebut. Anemia defisiensi besi yang diperberat oleh infeksi akan menimbulkan dampak negatif yang lebih besar terhadap kondisi kesehatan anak.
Kata kunci: Anak, anemia defisiensi besi, imunitas

## ABSTRACT
Iron deficiency anemia is the most frequent disease caused by nutritional deficiency worldwide. Children with iron deficiency anemia suffer from  various  immunity  impairments,  including  nonspecific,  cellular,  and  humoral  immunity;  increasing  their  vulnerability  to  infection.  Iron deficiency anemia along with infection will aggravate negative impacts toward children’s health status. Krisnarta Sembiring, Bidasari Lubis, Nelly Rosdiana, Selvi Nafianti, Olga Rasiyanti Siregar. Immunity Status among Children wih Iron Deficiency Anemia

## Keywords: Children, immunity, iron deficiency anemia

## PENDAHULUAN
Defisiensi  besi  merupakan  defisiensi  nutrisi yang paling sering dijumpai di seluruh dunia, sehingga  anemia  defisiensi  besi  menjadi penyakit  akibat  defisiensi  nutrisi  yang  paling banyak  di  dunia.  Diperkirakan  30%  populasi dunia, terutama wanita hamil dan anak-anak, menderita  anemia  defisiensi  besi,  sebagian besar tinggal di negara berkembang. Populasi anak  penderita  anemia  defisiensi  besi  di seluruh  dunia  diperkirakan  sebesar  40%,  di mana 25% di antaranya dalam usia sekolah. 1-4
Anemia  defisiensi  besi  memberikan  dampak sistemik tidak hanya pada sistem hematologi, tetapi juga sistem lain termasuk sistem imun. Pengaruhnya bervariasi, mulai dari gangguan imunitas yang diperantarai sel, fungsi fagosit, komplemen, imunoglobulin, dan sitokin. Oleh karena  itu,  anak  dengan  anemia  defisiensi besi akan rentan terinfeksi dan memperburuk morbiditas dan mortalitasnya. Selain berdampak  personal,  anemia  defisiensi  besi dengan  kerentanan  infeksi  juga  berdampak negatif  terhadap  kondisi  kesehatan  regional dan global. 2,5

## ANEMIA DEFISIENSI BESI
Anemia  didefinisikan  sebagai  penurunan jumlah  hemoglobin  yang  mengakibatkan penurunan  kapasitas  pengangkutan  oksigen. Anemia  defisiensi  besi  adalah  anemia  akibat penurunan  besi  yang  dibutuhkan  dalam pembentukan hemoglobin. 3

## Diagnosis
Diagnosis  umumnya  ditegakkan  berdasarkan hasil  pemeriksaan  fisik  dan  laboratorium. Anemia hipokromik-mikrositik tanpa leukopenia  dan  trombositopenia  ditambah pemeriksaan  profil  besi  (penurunan  kadar besi  serum,  penurunan  kadar  transferin, peningkatan  kapasitas  pengikatan  besi  total) cukup  untuk  menegakkan  anemia  defisiensi besi. Saat ini, pemeriksaan laboratorium yang paling  sensitif  dan  paling  sering  digunakan untuk diagnosis anemia defisiensi besi adalah kadar  feritin  serum.  Di  fasilitas  kesehatan yang  kurang  memadai,  kondisi  anemia  yang membaik  (peningkatan  hemoglobin  ≥1  g/ dL) setelah terapi besi selama sebulan secara praktis  dapat  didiagnosis  sebagai  anemia defisiensi besi. 1,6

## ANEMIA DEFISIENSI BESI dan IMUNITAS
Usia  mempengaruhi  sistem  imun  manusia, terjadi  dinamika  terkait  sistem  imun  pada masing-masing kelompok usia. Pada populasi anak,  sistem  imun  masih  dalam  tahap perkembangan,  sistem  imun  nonspesifik lebih  mendominasi  dibandingkan  sistem imun seluler dan humoral, terutama neutrofil. Neutrofil  bersama  monosit  memproduksi sitokin yang berperan penting dalam regulasi sistem imun. 7 Di sisi lain, defisiensi besi yang menyebabkan  anemia  akan  mengganggu perkembangan  sistem  imun  pada  anak.  Hal ini  akan  menurunkan  respons  imun  normal dan  meningkatkan  kerentanan  infeksi. 2,3 Infeksi  akut  atau  kronis  akan  mengganggu pertumbuhan  karena  menurunkan  asupan makanan, mengganggu penyerapan nutrisi,  meningkatkan  kehilangan  energi, meningkatkan kebutuhan metabolisme, dan  menghambat  penghantaran  nutrisi ke  jaringan. 8 Lebih  lanjut,  infeksi  akan meningkatkan  risiko  penyakit  kardiovaskuler dan metabolik. 9
Besi  dibutuhkan  oleh  pejamu  untuk memberikan respons imun yang efektif,

## TINJAUAN PUSTAKA
meskipun  juga  diperlukan  oleh  kebanyakan patogen  untuk  kelangsungan  hidupnya,. Besi  berguna  dalam  regulasi  pertumbuhan dan  diferensiasi  sel,  termasuk  sel  imun. Besi  berperan  dalam  pembentukan  enzim peroksida dan nitrooksida yang penting dalam fungsi  sel  imun.  Besi  juga  berperan  sebagai perantara  dalam  sinyalisasi  pembentukan sitokin. 3,10
Besi berperan dalam banyak proses di tubuh manusia,  salah  satunya  adalah  proliferasi  sel termasuk  sel  imun.  Besi  diperlukan  sebagai kofaktor enzim ribonukleotida reduktase yang berfungsi  dalam  inisiasi  replikasi  DNA.  Enzim tersebut  berfungsi  mengkatalisis  perubahan ribonukleotida  menjadi  deoksiribonukleotida dan  memungkinkan  terjadinya  sintesis DNA.  Kurangnya  aktivitas  enzim  tersebut menyebabkan  stagnasi  mitosis  sel  pada  fase sintesis,  sehingga  proses  selanjutnya  tidak dapat  terjadi.  Anemia  defisiensi  besi  terbukti menyebabkan  penurunan  jumlah  limfosit T  dan  penurunan  produksi  interleukin  (IL)-2 oleh  limfosit  tersebut.  Selain  dalam  proses replikasi dan pengaturan siklus sel, perbaikan DNA ternyata juga memerlukan besi sebagai kofaktor. Hal ini didukung oleh hasil penelitian yang menunjukkan bahwa proliferasi sel akan meningkat setelah suplementasi besi. 4,10-13
Produksi  sitokin  seperti  IL-1,  IL-2,  IL-6,  IL-10, TNF- α , dan IFN- γ juga mengalami penurunan akibat  kurangnya  kadar  besi  di  dalam  tubuh. Sitokin-sitokin  tersebut  dihasilkan  oleh limfosit  T  yang  teraktivasi.  Akibat  penurunan jumlah sitokin, maka komunikasi dalam sistem imun  tubuh  tidak  berlangsung  sempurna. Sitokin  yang  berperan  sebagai  pengantar pesan  baik  secara  autokrin  maupun  parakrin tidak  dapat  mengaktifkan  sel  limfosit  T  lebih lanjut,  tidak  dapat  menghasilkan  sel  plasma dan  sel  memori  dari  sel  limfosit  B,  dan  tidak dapat memfasilitasi sistem komplemen untuk memusnahkan  patogen. Kurangnya  sitokin juga  membuat  sistem  imun  nonspesifik, seperti  makrofag,  sel natural killer, dan  sel fagosit lain, menjadi kurang agresif. 4,10,12,13
Diferensiasi  sel  tubuh  juga  dipengaruhi  oleh besi.  Sel  limfosit  T  yang  belum  teraktivasi diketahui  juga  mengekspresikan  reseptor transferin  pada  permukaannya.  Penelitian in vitro oleh  Kuvibidila  dan  Porretta menunjukkan  bahwa  besi  yang  berikatan dengan  reseptor  tersebut  akan  menginduksi
diferensiasi  dan  maturasi  limfosit  T  sehingga terbentuk sel T helper, killer, dan memori. 14 Hal ini  menunjukkan  bahwa  reseptor  transferin selain  berguna  untuk  memenuhi  kebutuhan besi,  juga  berperan  dalam  pengaturan imunitas seluler. 4,12
Penelitian  pada  binatang  percobaan  oleh Hallquist,  dkk.  menunjukkan  bahwa  imunitas nonspesifik dipengaruhi oleh kondisi defisiensi besi. 15 Kemampuan  neutrofil  dan  makrofag dalam  mengeliminasi  patogen  intraseluler terbukti menurun pada anak dengan anemia defisiensi besi karena penurunan kemampuan sel  imun  tersebut  untuk  menghasilkan oksigen reaktif guna melisis patogen di dalam lisosom. 2,3,5,10,13 Oksigen  reaktif  dihasilkan lewat  oksidasi  yang  diperantarai  oleh  enzim NADPH  yang  aktivitasnya  memerlukan  besi sebagai  kofaktornya.  Besi  juga  diperlukan untuk  diferensiasi  monosit  dan  makrofag. 2,3,10
Imunitas  humoral  tidak  terpengaruh,  terlihat dari  produksi  antibodi  yang  tetap  tinggi setelah imunisasi. 4,10,12,13,16
Kontroversi  seputar  pengaruh  besi  terhadap status  imunitas  masih  berlanjut  hingga  saat ini.  Penelitian  Ekiz,  dkk. 2 tidak  menunjukkan penurunan  jumlah  limfosit  T  pada  anak anemia  defisiensi  besi  dibandingkan  anak normal.  Masalahnya  lebih  cenderung  pada defek  fungsional  sel  imun  tersebut.  Kadar IgG4  dijumpai  menurun  namun  tidak memberikan  dampak  signifikan  terhadap imunitas humoral secara keseluruhan. 2 Sitokin yang  terpengaruh  pada  anemia  defisiensi besi adalah IL-6, yang berfungsi memfasilitasi imunitas  yang  diperantarai  sel  dan  aktivitas natural killer. Penurunan  kadar  IL-6  juga diduga meyebabkan disfungsi sel T. Penelitian tersebut  juga  menunjukkan  penurunan aktivitas fagositosis neutrofil dan monosit. 2
Gambar 1. Dampak anemia defisiensi besi terhadap status imunitas
Hassan, dkk. dalam penelitiannya menunjukkan bahwa  anemia  defisiensi  besi  berpengaruh terhadap  status  imunitas,  baik  imunitas humoral,  nonspesifik,  maupun  produksi sitokin.  Sitokin  yang  paling  dipengaruhi adalah IL-6, jumlahnya akan menurun seiring beratnya  defisiensi  besi.  Imunitas  nonspesifik terganggu  ditandai  dengan  kurangnya aktivitas  dan  fungsi  fagositosis  makrofag. Imunitas  humoral  hanya  sedikit  dipengaruhi, yaitu  fraksi  IgG4,  namun  tetap  bermakna terhadap respons imun. Imunitas seluler tidak terpengaruh dalam penelitian tersebut. 17
Contreras,  dkk.  menunjukkan  perbedaan signifikan jumlah IFN- γ dan TNF- α pada anak penderita anemia defisiensi; jumlah limfosit T mengalami penurunan bermakna. Pemberian preparat  besi  akan  menormalkan  jumlah
limfosit T dan sitokin proinflamatorik. 4
Penelitian  Das,  dkk.  juga  menunjukkan penurunan  jumlah  CD4  sebagai  mediator imunitas  seluler  tanpa  ada  penurunan imunitas humoral (imunoglobulin). Perbedaan jumlah CD4 tersebut juga menandakan bahwa diferensiasi  limfosit  T  mengalami  gangguan pada penderita anemia defisiensi besi. Kondisi tersebut  akan  kembali  normal  setelah  terapi preparat besi. 16
Penelitian di Afrika Selatan memberikan hasil yang  berbeda  karena  tidak  mendapatkan hubungan  antara  status  besi  dan  jumlah leukosit.  Hitung  jenis  leukosit  juga  tidak berbeda  bermakna  antara  anak  anemia defisiensi  besi  dan  anak  normal.  Penelitian tersebut  menyatakan  adanya  hubungan
positif  antara  kadar  feritin  serum  sebagai protein fase akut, dengan kadar CRP. 5
Namun,  jumlah  besi  berlebihan  juga  akan berdampak tidak menguntungkan. Kelebihan besi  di  dalam  tubuh  akan  meningkatkan produksi  oksigen  reaktif  yang  dapat merusak  lemak,  protein,  dan  DNA,  sehingga mengakibatkan  ketidakstabilan  gen  dan kematian sel. Di samping itu, kadar besi yang terlalu  tinggi  justru  dapat  meningkatkan kerentanan  terhadap  infeksi  karena  patogen dapat  mengakses  besi  yang  cukup  untuk keperluan biologisnya. 11

## SIMPULAN
Anemia  defisiensi  besi  pada  anak  dapat berdampak terhadap sistem imun nonspesifik, seluler, dan humoral.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Sills R. Iron-deficiency anemia. In: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme III JW, Schor NF, Behrman RE, editors. Nelson textbook of pediatrics. 20 th Ed. Philadelphia:
Elsevier; 2016. p.2323-6.
2.  Ekiz C, Agaoglu L, Karakas Z, Gurel N, Yalcin I. The effect of iron deficiency anemia on the function of the immune system. Hematol J. 2005;5:579-83.
3.  Jonker FAM, van Hensbroek MB. Anaemia, iron deficiency and susceptibility to infections. J Infect. 2014;69:23-7.
4.  Contreras I, Paredes-Cervantes V, Garcia-Miranda LA, Pliego-Rivero FB, Estrada JA. Leukocyte production of IFN- γ and TNF- α in 8- to 12-y-old children with low serum iron levels. Nutrition 2016;32:546-52.
5.  Onabanjo OO, Jerling JC, Covic N, Van Graan A, Taljaard C, Mamabolo RL. Association between iron status and white blood cell counts in African schoolchildren of the North-West Province, South Africa. J Epidemiol Glob Health. 2012;2:103-10.
6.  Lanzkowsky P. Iron-deficiency anemia. In: Lanzkowsky P, Lipton JM, Fish JD, editors. Lanzkowsky’s manual of pediatric hematology and oncology. 6 th Ed. New York: Elsevier; 2016. p.69-83.
7.  Silveira-Nunes G, Speziali E, Teixeira-Carvalho A, Vitelli-Avelar DM, Sathler-Avelar R, Figueiredo-Soares T, et al. Lifewide profile of cytokine production by innate and adaptive immune cells from Brazilian individuals. Immun Ageing 2017;14:2.
8.  Stephensen CB. Burden of infection on growth failure. J Nutr. 1999;129:534-8.
9.  Liu RS, Burgner DP, Sabin MA, Magnussen CG, Cheung M, Hutri-Kahonen N, et al. Childhood infections, socioeconomic status, and adult cardiometabolic risk. Pediatrics 2016;137(6). pii: e20160236.
10.  Beard JL. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning. J Nutr. 2001;131:568-80.
11.  Zhang C. Essential functions of iron-requiring proteins in DNA replication, repair and cell cycle control. Protein Cell. 2014;5:750-60.
12.  Medical School Harvard University. The role of iron in cell proliferation and differentiation [Internet]. 1997 Oct [cited 2018 Jan]. Available from: dari:http://sickle.bwh. harvard.edu/iron_differentiation.html.
13.  Oppenheimer SJ. Iron and its relation to immunity and infectious disease. J Nutr. 2001; 131:616-35.
14.  Kuvibidila SR, Porretta C. Iron deficiency and in vitro iron chelation reduce the expression of cluster of differentiation molecule (CD)28 but not CD3 receptors on murine thymocytes and spleen cells. Br J Nutr. 2003;90:179-89.
15.  Hallquist NA, McNeil LK, Lockwood JF, Sherman AR. Maternal-iron-deficiency effects on peritoneal macrophage and peritoneal natural-killer-cell cytotoxicity in rat pups. Am J Clin Nutr. 1992;55:741-6.
16.  Das I, Saha K, Mukhopadhyay D, Roy S, Raychaudhuri G, Chatterjee M, et al. Impact of iron deficiency anemia on cell-mediated and humoral immunity in children: A case control study. J Nat Sci Biol Med. 2014;5:158-63.
17.  Hassan TH, Badr MA, Karam NA, Zkaria M, El Saadany HF, Rahman DMA, et al. Impact of iron deficiency anemia on the function of the immune system in children. Medicine. 2016;95:5395.