JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 5(2), 127-138, 2019

## OPTIMASI HYDROXYPROPYL METHYLCELLULOSE DAN CHITOSAN PADA TABLET FLOATING-MUCOADHESIVE SIMETIDIN DENGAN METODE DESAIN FAKTORIAL
Submitted : 1 Juli 2019 Edited : 20 Desember 2019 Accepted : 30 Desember 2019
Mohammad Zulfikhar A. 1 , Dwi Nurahmanto 2 , Lusia Oktora R.K.S. 2
1 Mahasiswa Fakultas Farmasi Universitas Jember
2 Dosen Fakultas Farmasi Universitas Jember Email : zulfikhararif@gmail.com

## ABSTRACT
Cimetidine is an H2 receptor antagonist which can be used to reduce acid secretion in the stomach  by  inhibiting  selective binding  of  histamine to  H2  receptors  so  that  it can  reduce the concentration of cyclic-adenosine monophosphate (c-AMP) which plays a role in the proton pump mechanism.  The  combination  of  floating  and  mucoadhesive  systems  is  used  to  increase  drug retention in the stomach so that it can reduce the drug interval and increase bioavailability of the drug. The  purpose  of  this  study  was  to  make floating-mucoadhesive  cimetidine  tablets  using Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) as a floating polymer and chitosan as a mucoadhesive polymer. Tablets are expected to have the ability to maintain the dosage form in the stomach for approximately 12 hours. The evaluations carried out included the flow characteristics and the angle repose of the powder mixture, tablet weight uniformity, tablet hardness, tablet friability, floating  lag  time,  floating  duration  time  and  tablet  mucoadhesive  strength.  The  responses observed were the ability to float and the mucoadhesive strength of tablets. The tablet release test (dissolution) for the optimum formula was performed to determine the character of tablet release. The  optimum  amount  for  HPMC  is  146,686  mg  and  chitosan  are  50  mg.  The  combination  of polymers with this amount produces a floating lag time of 43,458 seconds, floating duration time >12 hours and the strength of mucoadhesive is 100 grams. The release of the optimum formula in  the  720th  minute  is  about  73,180%  following  the  Higuchi  release  model  with  dissolution efficiency (DE720) about 67,855%.

## Keywords: floating mucoadhesive tablet, cimetidine, HPMC, chitosan

## PENDAHULUAN
Simetidin merupakan golongan antogonis reseptor H-2 yang dapat digunakan untuk  mengurangi  sekresi  asam  pada lambung  dengan  menghambat  pengikatan histamin  secara  selektif  pada  reseptor  H-2 sehingga  dapat  menurunkan  konsentrasi cyclic-adenosin  monophosphate (c-AMP) yang  berperan  dalam  mekanisme pompa proton  ion  hidrogen (1) .  Simetidin  dapat digunakan untuk pengobatan penyakit seperti pada  ulkus  peptikum, gastroesophageal reflux  disease (GERD),  dispepsia  persisten
dan  keadaan  hipersekresi  patologis  seperti sindrom
Zollinger-Ellison.
Simetidin memiliki  waktu  paruh  sekitar  2  jam.  Dosis simetidin bervariasi yaitu antara 200-800 mg dua  sampai  empat  kali  sehari  bergantung pada  keadaan  yang  diobati (2) .  Frekuensi pemberian ini dapat mempengaruhi kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat.
Gastroretentive Drug Delivery System (GRDDS)  merupakan  metode  yang  dapat digunakan untuk meningkatkan waktu retensi obat dalam saluran pencernaan bagian atas (3) . GRDDS memiliki keuntungan yaitu
memperpanjang  waktu  retensi  obat  dalam saluran pencernaan sehingga dapat mengurangi  interval  pemberian  obat  dan dapat  meningkatkan  bioavaibilitas  obat (4) . Penelitian  ini  bertujuan  menggabungkan sistem floating dan mucoadhesive untuk meningkatkan  penghantaran  obat  dalam saluran  cerna  bagian  atas. Kombinasi  dari kedua  sistem  ini  diharapkan  dapat  saling melengkapi  kekurangan  dari  masing-masing sistem.
Polimer yang digunakan dalam formulasi  adalah  HMPC  sebagai  polimer floating dan chitosan sebagai  polimer mucoadhesive.  HPMC  memiliki  densitas yang  lebih  rendah  dari  cairan  lambung (5) , sehingga dapat menurunkan densitas sediaan dan  membuat  sediaan  dapat  mengapung. HPMC  dengan  konsentrasi  tinggi  dapat membentuk barrier gel  dengan  viskositas yang  tinggi  sehingga  dapat  memperangkap gas  karbon  dioksida  yang  terbentuk  akibat interaksi gas  generating  agent yaitu  asam sitrat  dan  natrium  bikarbonat. Chitosan merupakan  polimer  kationik  yang  sering digunakan  dalam  formulasi  sediaan  farmasi karena dapat membentuk ikatan elektrostatik yang  kuat  dengan  musin  dan  memberikan kemampuan mucoadhesive yang baik (6) . Berdasarkan  pemaparan  diatas,  maka perlu  dilakukan  penelitian  tentang optimasi penggunaan  jumlah  HPMC  dan chitosan. Setiap  formula  akan  dibandingkan  untuk melihat  pengaruh  HPMC  dan chitosan dengan  variasi  jumlah  terhadap  hasil karakteristik  tablet floating-mucoadhesive yaitu floating lag time, floating duration time dan kekuatan mucoadhesive.

## METODE PENELITIAN
Alat dan Bahan Penelitian Alat Penelitian
Peralatan  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  alat  uji  disolusi  tipe dayung (Pharmeq),
spektrofotometer (Genesys tipe 10S UV-Vis) alat uji kerapuhan
tablet  (Pharmeq tipe  TAB),  alat  uji mucoadhesive (TAXT  plus  Stable  Micro System,  U.K),  timbangan  analitik  digital (Adventure  Ohaus),  alat  pencetak  tablet single  punch (Healthty),  alat  uji  sifat alir bentuk corong (Pharmeq), alat uji kekerasan tablet (Stokes-Monsanto), mortir dan samper, alat-alat  gelas, stopwatch,  serta software pengolah data (Microsoft Office Excel 2007, Desain Expert 11, IBM SPSS Statistik).

## Bahan Penelitian
Bahan yang digunakan dalam
penelitian  ini  adalah simetidin  (PT.  Kimia Farma.  Tbk.),  HPMC  K100M, chitosan, NaHCO 3 ,  asam  sitrat,  Mg  stearat,  avicel, larutan dapar HCl pH 1,2, akuades.

## Metode Penelitian
Pembuatan  serbuk  untuk tablet floating- mucoadhesive simetidin
Jumlah bahan yang digunakan berdasarkan  pada  susunan  formula  yang ditunjukkan  oleh  Tabel  1.  Asam  sitrat, NaHCO 3 ,  HPMC  dan chitosan di  campur selama  5  menit,  kemudian  ditambahkan simetidin  dan  avicel  selama  5  menit.  Tahap terakhir yaitu penambahan Mg stearat.
Tabel 1. Susunan Formula
N Komposisi F1 (mg) F2 (mg) F3 (mg) F4 (mg) Simetidin 200 200 200 200 HPMC 125 160 125 160 Chitosan 25 25 50 50 NaHCO 3 50 50 50 50 Asam sitrat 20 20 20 20 Mg stearat 5 5 5 5 Avicel 75 40 50 15

## Evaluasi sifat alir dan sudut diam serbuk
Serbuk  sebanyak  100  gram  dialirkan melalui  corong  dengan  bagian  bawah  yang tertutup.  Waktu  yang  dibutuhkan  serbuk tersebut  melewati  corong  dicatat,  kemudian diukur tinggi (h) dan jari-jari (r) serbuk. Sudut diam (α) dapat ditentukan denga n menghitung tangen α, yaitu membagi h dengan r. Kecepatan alir didapatkan dengan membagi jumlah serbuk dengan  waktu  yang  dibutuhkan  untuk  serbuk tersebut  melewati  corong.  Persyaratan  untuk sudut diam yang baik yaitu tidak lebih dari 30°, sedangkan untuk kecepatan alir yang baik tidak lebih dari 10 detik setiap 100 g (7) .

## Pencetakan Tablet
Serbuk  dicetak  satu  persatu  menjadi tablet menggunakan mesin tablet single punch dengan bobot tiap tablet 500 mg.

## Pentuan Panjang Gelombang Maksimum
Panjang  gelombang  ditentukan  dengan scanning menggunakan  spektro-fotometer pada panjang gelombang 200-400 nm. Larutan yang di scanning yaitu larutan standar simetidin dengan  konsentrasi  5  µg/mL  dalam  HCl  pH 1,2.

## Pembuatan Kurva Baku
Simetidin sebanyak 100 mg dan 300 mg ditimbang  secara  akurat  dan  masing-masing dilarutkan  dalam  100  mL  dapar  HCl  pH  1,2 sehingga  diperoleh  larutan  simetidin  dengan konsentrasi 1000 ppm dan 3000 ppm. Larutan induk  kemudian  diencerkan  hingga  didapat larutan standar dengan konsentrasi 3 – 8 ppm.

## Uji Keseragaman Bobot Tablet
Tablet  simetidin diambil  sebanyak  30, 20 tablet digunakan untuk penetapan kadar zat aktif dan 10 tablet untuk ditimbang satu persatu secara  saksama.  Penetapan  kadar  dilakukan dengan  menghaluskan  sebanyak  20  tablet kemudian ditimbang saksama sejumlah serbuk setara  dengan  ±100,0  mg  simetidin.  Serbuk dimasukkan  ke  dalam  labu  ukur  100  ml  dan
ditambahkan dengan larutan dapar HCl pH 1,2 sampai batas tanda. 5 mL larutan diambil dan dipindahkan  ke  dalam  labu  ukur  50  mL, ditambah  larutan  dapar  HCl  pH  1,2  sampai batas tanda, kemudian diambil sebanyak 5 mL dari larutan terakhir dan diencarkan dalam labu ukur  100  mL.  Larutan  kemudian  diukur serapannya  dengan  spektrofometer  pada panjang gelombang maksimum. Kadar simetidin dapat dihitung dengan  memasukkan serapan  yang  diperoleh  ke  dalam persamaan regresi  dari  kurva  baku  simetidin.  Nilai  yang didapat dari hasil penetapan kadar disebut hasil A (kandungan zat aktif) (8) .
Tablet yang telah ditimbang satu persatu secara  saksama  kemudian  ditentukan  nilai  X (perkiraan masing-masing kandungan dari tiap satuan yang diuji dengan rumus sebagai berikut :

## =
Keterangan :
X : perkiraan  masing-masing  kandungan dari bahan yang diuji
W : bobot  masing-masing  satuan  tablet yang diuji
: rata-rata  dari  bobot  masing-masing satuan tablet yang diuji
A : kandungan zat aktif
Keseragaman sediaan memenuhi syarat  jika  nilai  penerimaan  10  unit  sediaan tidak kurang atau sama dengan L1% yaitu 15. Nilai  penerimaan  diperoleh  dengan  rumus sebagai berikut :
Nilai penerimaan = | M - | ks
Keterangan :
M : Nilai rujukan : rata-rata dari masing-masing
kandungan (X 1 , X 2 ,..., X n )
k : konstanta  penerimaan  (untuk  n  =  10 nilai k = 2,4)
s : simpangan baku sampel
Uji Kekerasan Tablet Pengujian kekerasan tablet
menggunakan  alat Pharmeq  Stokes-Mosanto Hardness  Tester.  Cara pengujiannya yaitu tablet  dijepitkan  dengan  posisi  tegak  pada penjepit dan tablet diatur supaya tidak bergerak. Mistar ukur digeser hingga skala pada alat tepat pada angka nol segaris dengan garis penunjuk, kemudian  mistar  ukur  ditahan  agar  tidak bergerak.  Knop  ulir  diputar  searah  jarum  jam sampai  tablet  pecah.  Pada  saat  tablet  pecah, skala yang terbaca merupakan kekerasan tablet uji  yang  dinyatakan  dalam  satuan  kilogram. Replikasi  sebanyak  10  kali  dan  dihitung  nilai rata-ratanya.  Kekerasan  yang  dikehendaki untuk tablet lepas lambat adalah 4 - 8 kg (9,16) .

## Uji Kerapuhan Tablet
Pengujian  kerapuhan  tablet  dilakukan dengan alat Pharmeq Friability Tester dengan cara sebagai  berikut:  sebanyak  10  tablet diambil  dan  dibersihkan  dari  serbuk  yang menempel.  Tablet  kemudian  ditimbang  (W1) dan dimasukkan dalam alat uji. Alat dijalankan dengan  kecepatan  25  rpm  selama  4  menit. Tablet  dikeluarkan  dari  alat  dan  dibersihkan dari serbuk  yang  menempel,  kemudian  tablet tersebut  ditimbang  lagi  (W2)  dan  dihitung  % kerapuhannya.
Uji Kemampuan Mengapung Tablet (Floating  Lag  Time dan Floating  Duration Time) Evaluasi kemampuan mengapung ditentukan  dengan  pengukuran floating  lag time dan floating duration time dilakukan pada keempat formula dengan cara mengambil satu tablet  secara  acak  dari  setiap  formula.  Tablet tersebut  kemudian  dimasukkan  dalam  gelas beker 100 mL yang berisi larutan dapar HCl pH 1,2 (10,11) .  Waktu  yang  dibutuhkan  tablet untuk mencapai permukaan disebut floating lag time. Waktu  selama  tablet  bertahan  di  permukaan media disebut floating duration time. Pengujian ini  dilakukan  dengan  replikasi  3  kali  untuk setiap  formula (12) .  Waktu  yang  dibutuhkan
tablet  untuk  mengapung  (floating  lag  time) mempunyai  persyaratan  dapat  mengapung antara  10-600  detik,  dan  durasi  apung  tablet (floating duration time) yang diinginkan tidak kurang dari 12 jam.

## Uji Kekuatan Mucoadhesive Tablet
Kemampuan mucoadhesive tablet setiap formula  dievaluasi  menggunakan texture analyzer (TAXT  plus,  Stable  Micro  System, Maidstone,  UK).  Lambung  kelinci  segar dipotong  menjadi  ukuran  2×2  cm  dan diletakkan menggunakan penjepit pada sebuah holder dan dibenamkan pada larutan dapar HCl 0,1N  pH  1,2  dengan  suhu  penjagaan  37°C. Tablet  yang  akan  diuji  dilekatkan  pada probe (probe stainless  steel berbentuk  silinder berdiameter  10  mm)  dengan  menggunakan perekat  dua  sisi. Probe diatur  pada  kecepatan 0,5  mm/detik  sampai  terjadi  kontak  antara tablet  dengan  jaringan  mukosa.  Gaya  konstan sebesar  500  gram  diaplikasikan  selama  60 detik,  setelah  itu probe ditarik  dengan kecepatan  0,5  mm/detik  pada  jarak  15  mm. Puncak  yang  terdeteksi  dari  pemberian  gaya konstan digunakan untuk menetapkan kekuatan mucoadhesive dengan bantuan texture
exponent  software.  Pengujian  dilakukan dengan replikasi tiga kali pada masing-masing formula (13,14) .  Kekuatan mucoadhesive yang diinginkan  sebesar  50-100  gram  dengan harapan tablet dapat melekat cukup kuat pada lapisan  mukosa  lambung  dan  tahan  terhadap pergerakan cairan dalam lambung.

## Penentuan Formula Optimum
Data  hasil  pengujian  menunjukkan harga masing-masing respon, sehingga persamaan  umum  menjadi  Y  =  b 0 +  b 1 X A + b 2 X B +  b 12 X A X B dan  diperoleh  persamaan umum hubungan antara  faktor  dan  respon (floating  lag  time, floating  duration  time dan kekuatan mucoadhesive).  Hasil  perhitungan kemudian  dibuat contour  plot menggunakan program desain  expert dengan  melibatkan floating  lag  time, floating  duration  time dan
kekuatan mucoadhesive untuk mengetahui efek faktor terhadap respon dan efek interaksi kedua faktor terhadap respon. Contour plot kemudian digabung menjadi overlay plot untuk mengetahui  komposisi  optimum  HPMC  dan chitosan sebagai polimer.

## Verifikasi Formula Optimum
Formula  dengan  jumlah  optimum HPMC  dan chitosan yang  didapatkan  dari penentuan formula optimum dengan menggunakan desain faktorial kemudian dibuat kembali  menjadi  tablet.  Tablet  kemudian dievaluasi  yang  meliputi  uji  kemampuan mengapung  tablet  (floating  lag time  dan floating  duration  time)  dan  uji  kemampuan mucoadhesive. Hasil evaluasi yang didapatkan setelah  itu  dibandingkan  dengan  prediksi  dari desain  faktorial  menggunakan  pendekatan statistik uji-t satu sampel dengan program IBM SPSS Statistik.

## Uji Disolusi
Uji disolusi simetidin dari matriks tablet floating-mucoadhesive dilakukan menggunakan  alat  uji  disolusi  tipe  II (konstruksi  dayung).  Alat  diatur  dalam kecepatan  50  rpm  dan  pada  suhu  37±0.5°C. Labu diisi dengan 900 mL larutan HCl pH 1,2 sebagai media (14) . Pengambilan sampel dilakukan pada waktu 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180,  240,  300,  360,  420,  480,  540,  600,  660, 720  menit  dengan  cara  mengambil  5  mL larutan dari alat dan mengganti sejumlah yang sama dengan media (HCl pH 1,2). Tiap sampel kemudian disaring menggunakan kertas saring dan diukur serapannya menggunakan spektrofotometer  pada  panjang  gelombang maksimum. Kadar  simetidin  dapat  ditentukan dengan memasukkan serapan sampel ke dalam persamaan  regresi  dari  kurva  baku.  Profil pelepasan  simetidin  dari  matriks  tablet diperoleh  dari  memplotkan  jumlah  obat  yang dilepaskan  (%)  terhadap  waktu.  Dari  kurva profil  disolusi  dihitung  AUC  (area  under curve)  untuk  penentuan  efisiensi  disolusi
(dissolution  efficiency)  pada  menit  ke-720 (DE 720 ).

## Analisis kinetika pelepasan simetidin
Hasil  uji  pelepasan  simetidin  dari matriks tablet masing-masing formula kemudian  dianalisis  profil  pelepasannya menggunakan  persamaan  orde  nol,  orde  satu dan  model  Higuchi  untuk  mengetahui  model pelepasan  yang  paling  cocok  yang  dapat ditentukan dengan nilai koefisien korelasi dan koefisien penentu.

## Analisis efisiensi disolusi (DE)
Efisiensi  disolusi  (DE)  merupakan  luas daerah  dibawah  kurva  disolusi  dibagi  luas persegi.  DE  menunjukan  persen  zat  terlarut pada  waktu  tertentu.  DE  dihitung  pada  menit ke-720 (DE 720 ) dengan cara sebagai berikut :
% DE = area dibawah kurva pada waktu t area persegi pada waktu t × 100%

## METODE PENELITIAN

## Hasil Penelitian Hasil Uji Sifat Alir
Hasil  pengujian  serbuk  pada  keempat formula menunjukkan bahwa keempat formula tidak  dapat  mengalir  melalui hopper corong sehingga  sudut  diam  serbuk  dari  keempat formula juga tidak dapat diukur.

## Hasil Scanning Panjang Gelombang
Panjang  gelombang  maksimum yang diperoleh yaitu 218 nm. Hal ini sesuai dengan panjang gelombang simetidin menurut Farmakope  Indonesia  V (8) .  Hasil scanning panjang  gelombang  maksimum  ditunjukkan oleh  Gambar  1.  Kurva  baku  menggunakan rentang  konsentrasi  3,001 – 8,008  ppm  yang ditunjukkan oleh Gambar 2 dengan persamaan y = 0,0928x + 0,05497. Persamaan regresi yang didapat dapat dikatakan baik. Hal ini didukung dengan nilai r = 0,9994; Vx0 = 1,4668 dan Xp =  0,6021  yang  memenuhi  persyaratan linearitas.
Gambar 1. Hasil scanning panjang gelombang simetidin  dalam larutan dapar HCl pH 1,2
Gambar 2. Kurva baku  simetidin  dalam larutan dapar HCl pH 1,2

## Hasil Uji Keseragaman Bobot
Hasil  pengujian  keseragaman  bobot tablet pada Tabel 2 yang menunjukkan bahwa tablet dari masing-masing formula memenuhi persyaratan nilai penerimaan yaitu <15.

## Tabel 2. Hasil perhitungan nilai penerimaan keseragaman bobot tablet
Formula Nilai Penerimaan 1 11,06 A 13,85 B 8,88 AB 10,86

## Hasil Uji Kekuatan Mekanik Tablet
Hasil  uji kekerasan  ditunjukkan  oleh Tabel  3  dengan  rentang  kekerasan  yang diperoleh  yaitu  4-6  kg,  sedangkan  hasil  uji kerapuhan tablet ditunjukkan oleh Tabel 4. Hasil uji  kerapuhan  tablet  untuk  keempat  formula memenuhi bobot hilang maksimum yang dapat diterima yaitu tidak lebih dari 1% (15) . Tabel 3. Hasil uji kekerasan tablet Formula Kekerasan tablet (kg) 1 5,00 ± 4,61 A 5,50 ± 6,05 B 4,60 ± 3,68 AB 6,20 ± 4,68 *Data disajikan sebagai rerata ± SD (n=10) Tabel 4. Hasil uji kerapuhan tablet Formula % kerapuhan tablet 1 0,315 ± 0,016 A 0,072 ± 0,006 B 0,217 ± 0,024 AB 0,150 ± 0,018
*Data disajikan sebagai rerata ± SD (n=3)

## Hasil Uji Kemampuan Mengapung Tablet
Hasil uji  kemampuan  mengapung tablet ditunjukkan  oleh  Tabel  5  dengan  rentang floating lag time sesuai dengan yang diinginkan yaitu 10 – 600 detik dan floating duration time >12 jam.

## Tabel 5. Hasil  uji  kemampuan  mengapung tablet
Formula Floating lag time (detik) Floating Duration Time (jam) 1 30,00 ± 2,00 >12 A 46,33 ± 3,51 >12 B 29,00 ± 1,00 >12 AB 52,33 ± 2,51 >12
*Data disajikan sebagai rerata ± SD (n=3)
-0,1 0 0,1 0,2 0,3 200 250 300 350 400
Scanning Panjang Gelombang Simetidin dalam Larutan Dapar HCl 0,1 N pH 1,2 y = 0,0928x + 0,05497 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 3 4 5 6 7 8 9 A bs or ba ns i Konsentrasi (ppm)
Analisis data kemampuan mengapung dengan desain faktorial menghasilkan contour plot yang ditunjukkan oleh Gambar 3 dengan persamaan sebagai berikut:
Final Equation in Terms of Coded Factors :
Y = 39,42+9,92*A+1,25*B+1,75*AB
Final Equation in Terms of Actual Factors :
Y  = – 2,333  +  0,266667  *HPMC - 1,04000*Chitosan +  0,00800  *HPMC * Chitosan
Gambar 3. Contour plot respon Floating
Hasil Uji Kekuatan Mucoadhesive Tablet Hasil pengujian kekuatan
mucoadhesive pada  Tabel  6  menunjukkan bahwa  formula  (1)  tidak  memenuhi  rentang yang  diinginkan  yaitu  50 – 100  gram  dengan urutan kekuatan mucoadhesive AB>A>B>1.

## Tabel 6. Hasil uji kekuatan mucoadhesive
Formula Kekuatan mucodhesive (gram) 1 26,50 ± 1,61 A 77,77 ± 1,09 B 45,00 ± 2,22 AB 133,77 ± 1,81 *Data disajikan sebagai rerata ± SD (n=3) Analisis data kekuatan mucoadhesive dengan  desain  faktorial menghasilkan contour plot yang ditunjukkan  oleh  Gambar  4  dengan persamaan sebagai berikut:

## Final Equation in Terms of Coded Factor
Y  =  70,76  +  35,01*A  +  18,63*B  + 9,37*AB
Final Equation in Terms of Actual Factors
Y  = -41,16667  +  0,393333  *HPMC – 4, 61714*Chitosan + 0,042857 *HPMC*Chitosan

## Gambar 4. Contour plot respon  kekuatan Lag Time mucodhesive

## Hasil Verifikasi Formula Optimum
Formula  optimum  yang  diinginkan yaitu formula yang memiliki respon yang memenuhi  rentang  yang  diinginkan  dan memberikan  respon  dengan  nilai  yang terbaik.  Nilai  terbaik  yang  diinginkan untuk floating  lag  time yaitu  respon dengan  nilai  minimum  serta  untuk kekuatan mucoadhesive adalah  respon dengan  nilai  maksimum.  Hasil overlay plot  dari  setiap  formula  dan  respon ditunjukkan oleh Gambar 5.
Gambar 5. Overlay plot formula optimum
Jumlah  optimum  polimer  terpilih berdasar  nilai desirability tertinggi  yaitu 146,686  mg  untuk  HPMC  dan  50  mg untuk chitosan.  Hasil  verifikasi  formula optimum  ditunjukkan  oleh  Tabel  7, sedangkan  hasil  uji-t  ditunjukkan  oleh Tabel 8.
Tabel 7. Hasil verifikasi formula optimum Respon Rata-rata ± SD Floating Lag Time (detik) 42,33± 1,25 Kekuatan Mucoadhesive (gram) 100,9 ± 0,29 Tabel 8. Hasil  signifikansi  uji-t  (One sample T-test) Respon Signifikansi Floating Lag Time 0,33 Kekuatan Mucoadhesive 0,05 Hasil Uji Disolusi Formula Optimum Hasil  uji  disolusi  tablet  formula optimum sampai menit ke-720
ditunjukkan oleh Gambar 6.
Gambar 6. Grafik % pelepasan simetidin terhadap waktu
0,000 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 80,000 90,000 0 100 200 300
400 500 600 700 800
% p ele pa sa n waktu (menit)

## Grafik Pelepasan Simetidin vs Waktu
Rata-rata  nilai  pelepasan  simetidin yang diperoleh adalah 73,18 %. Penentuan model pelepasan dilakukan dengan melihat  nilai  koefisien  korelasi  (r)  dan koefisien penentu (r 2 ). Data yang diperoleh dari uji disolusi juga digunakan untuk  menghitung  DE  dari  formula optimum. Hasil perhitungan
DE ditunjukkan oleh Tabel 9. Tabel 9. Model pelepasan obat Replikasi Orde nol Orde satu Model Higuchi 1 r =0,970 r 2 =0,941 r = 0,738 r 2 = 0,859 r = 0,978 r 2 = 0,957 2 r = 0,953 r 2 =0,909 r = 0,736 r 2 = 0,858 r = 0,983 r 2 = 0,967 3 r = 0,963 r 2 =0,927 r = 0,860 r 2 = 0,740 tabel 10 r = 0,987 r 2 = 0,975

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pembuatan  sistem floating tablet simetidin  dibuat  menggunakan  metode effervescent dengan penambahan gas generating sistem yaitu  asam  sitrat  dan natrium  bikarbonat.  Sistem floating obat  di lambung dapat dibuat dengan cara membuat ruang  berisi  udara  atau  gas  inert  yang terbentuk  akibat  interaksi gas  generating sistem dengan cairan lambung (17) .
Sistem floating dapat  menggunakan bahan  polimer  yang  dapat  mengembang seperti  HPMC  dan  chitosan. Mekanisme floating diawali dengan adanya kontak cairan lambung  dengan  tablet  yang  menyebabkan polimer  mengalami  hidrasi  membentuk lapisan gel yang dapat menahan gas CO 2 yang terbentuk akibat interaksi natrium bikarbonat dengan  asam  sitrat  sehingga  tablet  dapat mengembang dan dapat mengapung (18) .
Tabel 5 menunjukkan bahwa
kemampuan floating  lag  time pada  formula AB>A>(1)>B, sedangkan untuk kemampuan floating  duration  time semua  formula memberikan  hasil  yang  sama  yaitu  dapat mengapung  lebih  dari  12  jam.  Berdasarkan hasil pengujian kemampuan floating lag time tablet  pada  tabel  5  menunjukkan  bahwa penggunaan HPMC dengan konsentrasi aras tinggi pada formula A dibandingkan dengan formula  (1)  dan  formula  AB  dibandingkan dengan formula B dapat memperlama waktu floating  lag  time,  sedangkan  penggunaan chitosan pada  aras  tinggi  pada  formula  AB dibandingkan  dengan  formula  A  dapat memperlama  waktu floating  lag  time tablet. Penggunaan aras rendah HPMC dan chitosan dapat  mempercepat  waktu floating  lag  time tablet,  akan  tetapi  pada  formula  (1)  dengan aras  rendah chitosan menghasilkan  waktu floating lag  time lebih  lama  dibandingkan penggunaan  aras  tinggi chitosan pada formula B.
Persamaan coded factor dari software design  expert versi  11  polimer HPMC  dan chitosan menunjukkan  nilai  positif pada respon floating lag time, hal ini menunjukkan penggunaan kedua polimer dapat meningkatkan floating  lag time.  HPMC  dan chitosan merupakan  polimer  hidrokoloid hidrofilik yang dapat membentuk barrier gel dengan viskositas yang tinggi, sehingga dapat memperlambat laju penetrasi cairan lambung dan  mengakibatkan semakin  sedikit  jumlah gas  generating  agent yang  kontak  dengan cairan lambung sehingga dapat
meningkatkan floating lag time tablet.
Pengujian kekuatan mucoadhesive digunakan  untuk  menggambarkan  secara in vitro kemampuan  sistem  untuk  berikatan dengan  membran  mukosa.  Mukosa  yang dipakai berasal dari hewan kelinci (Orytolagus  cuniculus)  jantan  umur  6-7 bulan dengan berat 1,5-2 kg. Parameter yang diuji  yaitu  besarnya  puncak  yang  terbentuk
akibat  perlekatan  antara  tablet  dengan membran  mukosa  menggunakan  alat TAXT plus  Stable  Micro  System  Analyzer dan texture exponent software.
Tabel  6 menunjukkan hasil  kekuatan mucoadhesive terbesar  yaitu  pada  formula AB  dengan  hasil  formula  AB>A>B>(1). Persyaratan  respon  kekuatan mucoadhesive yaitu 50 sampai 100 gram (14) . Hasil pengujian menunjukkan  formula  (1),  B  dan AB  tidak memenuhi persyaratan.
Semakin tinggi konsentrasi HPMC dan chitosan respon  yang  dihasilkan  semakin besar.  Hal  ini  dikarenakan  HPMC  memiliki gugus hidroksil yang dapat berikatan dengan glikoprotein  membran  mukosa  membentuk ikatan hidrogen. Interaksi dari atom elektronegatif dan elektropositif tanpa terjadinya transfer elektron akan membentuk ikatan  hidrogen. Chitosan juga  dapat berikatan  dengan  membran  mukosa  dengan membentuk ikatan elektrostatik antara gugus amin  dan  asam  sialat  dari  mucin  membran mukosa lambung sehingga dapat
memberikan  kemampuan mucoadhesive (19) .
Penggunaan  HPMC  dan chitosan dapat meningkatkan respon kekuatan
mucoadhesive dari  tablet,  semakin  besar jumlah HPMC dan chitosan yang digunakan, respon mucoadhesive yang dihasilkan semakin besar.
Chitosan merupakan polimer kationik yang memiliki kekuatan mucoadhesive yang lebih  baik  dibandingkan dengan golongan non  ionik  seperti  HPMC,  namun dari hasil penelitian menunjukkan HPMC lebih dominan,  hal  ini  dikarenakan konsentrasi
HPMC yang digunakan lebih besar dibandingkan  konsentrasi chitosan sehingga lebih banyak ikatan hidrogen yang terbentuk dibandingkan terbentuknya
ikatan elektrostastik oleh chitosan (20) .
Tabel  8  menunjukkan  bahwa  hanya respon floating  lag  time memiliki  nilai p>0,05, hal ini menunjukkan perbedaan tidak bermakna  pada  hasil  yang  di  verifikasi
dengan  hasil  prediksi  dari  desain  faktorial. Pada  respon floating  duration  time tidak dapat diprediksi hasil signifikansinya dikarenakan semua formula yang diuji dapat mengapung selama > 12 jam dan nilai standar deviasi pada floating duration time memiliki nilai  nol.  Respon  kekuatan mucoadhesive memiliki nilai 0,05 sehingga dapat disimpulkan  bahwa  terjadi  perbedaan  yang bermakna  pada  pengukuran  hasil  verifikasi dan  hasil  dari design  expert.  Penggunaan lambung kelinci dapat meningkatkan perbedaan pada hasil pengujian dikarenakan membran  mukosa  memiliki  ketebalan  yang bervariasi yaitu sekitar 50-450
mikrometer (21) .  Penggunaan  letak  bagian lambung  yang  berbeda  dapat  memberikan hasil yang berbeda, hal ini dipengaruhi oleh ketebalan  lapisan  mukosa  yang  berperan penting  dalam  kemampuan mucodhesive. Semakin tebal membran mukosa menyebabkan  semakin  kuat  ikatan  yang terbentuk  sehingga  kekuatan mucoadhesive yang dihasilkan semakin besar (22) .
Nilai pelepasan simetidin yang diperoleh adalah 73,180 %. Persen pelepasan tiap kurva kemudian dianalisis menggunakan persamaan  kinetika  orde  nol,  orde  satu  dan higuchi. Koefisien korelasi (r) dan koefisien penentu (r 2 ) dari setiap replikasi ditunjukkan oleh Tabel 9.
Tabel 9 menunjukkan bahwa formula optimum pada setiap replikasi memiliki nilai r  yang  lebih  besar  dari  nilai  r  tabel.  Hasil percobaan memperlihatkan formula optimum memiliki nilai koefisien penentu (r 2 ) tertinggi pada  model higuchi,  maka  dapat  dikatakan bahwa  mekanisme  pelepasan  obat  pada formula optimum adalah dengan cara difusi. HPMC dalam media disolusi dapat mengembang  membentuk  lapisan  gel  dan menahan  laju  penetrasi  air sehingga  obat terlepas melalui mekanisme difusi. Gambar 6 menunjukkan  pada  menit  ke  5,  15  dan  30 menunjukkan  pelepasan  yang  hampir  sama, hal  ini  dikarenakan  tablet  membutuhkan
waktu  untuk  terhidrasi  sehingga  obat  yang terlepas  sedikit.  Model  pelepasan higuchi mengikuti mekanisme difusi dimana terdapat hubungan  linier  antara  jumlah  obat  yang dilepaskan terhadap akar waktu, yang berarti pelepasan  obat  dipengaruhi  oleh  waktu. Semakin  lama  waktu  pelepasan,  obat  akan dilepaskan  dengan  kecepatan  rendah  akibat jarak  difusi  zat  aktif  semakin  panjang (23) . Efisiensi disolusi (DE) merupakan persentase antara  luas  daerah  bawah  kurva  waktu  t dengan  luas  bidang  pada  kurva  yang menunjukkan  semua  bahan  aktif  telah terlarut.  Efisiensi  disolusi  tablet  simetidin pada penelitian ini diamati sampai menit ke- 720  atau  selama  12  jam.  Data  DE 720 pada formula  optimum  dapat  dilihat  pada  Tabel 10.

## Tabel 10. Data DE720 formula optimum
Replikasi DE720 1 65,88% 2 70,17% 3 67,61%

## SIMPULAN
Peningkatan  aras
HPMC  dapat meningkatkan  respon floating  lag  time dan dominan  meningkatkan  respon  kekuatan mucoadhesive, sedangkan  peningkatan  aras chitosan dapat meningkatkan kekuatan mucoadhesive dan  dominan  meningkatkan waktu floating lag time.
Jumlah  polimer  yang  memberikan  respon optimum  adalah  146,686  mg  untuk  HPMC dan 50 mg untuk chitosan. Kombinasi polimer dengan jumlah tersebut menghasilkan floating lag  time sebesar  43,458  detik, floating duration  time >12  jam  dan  kekuatan mucoadhesive 100 gram.  Pelepasan  formula optimum pada menit ke 720 rata-rata sebesar 73,180% mengikuti model pelepasan Higuchi
dengan  efisiensi  disolusi  (DE 720 ) rata-rata 67,855%.
Penelitian  lebih  lanjut  dibutuhkan untuk memperbaiki sifat alir campuran serbuk dengan metode granulasi kering dan meningkatkan  dosis  simetidin  yang  sesuai dosis  harian  yang  dibutuhkan.  Penelitian in vivo dapat  dilakukan  untuk  mengetahui farmakokinetik  dan bioavailabilitas  dari formula optimum yang didapat.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Aziz, N.. Peran antagonis reseptor h-2 dalam  pengobatan  ulkus  peptikum. Sari Pediatri. 2002 3:222 – 226.
2. Iwakiri,  K.,  Y.  Kinoshita,  Y.  Habu,  T. Oshima,  N.  Manabe,  Y.  Fujiwara,  A. Nagahara, O.  Kawamura,  R.  Iwakiri,  S.
Ozawa,  K.  Ashida,  S.  Ohara,  H.
Kashiwagi,  K.  Adachi,  K.  Higuchi,  H. Miwa,  K.  Fujimoto,  M.  Kusano,  Y. Hoshihara,  T.  Kawano,  K.  Haruma,  M.
Hongo, K. Sugano, M. Watanabe, dan T. Shimosegawa.  Evidence-based  clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2015. Journal of Gastroenterology. 2016. 51(8):751 – 767.
3. Nayak,  A.  K.,  R.  Maji,  dan  B.Das. Gastroretentive  drug  delivery  systems : a review. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research.
2010. 3(1)
4. Neetika, B., D. Arsh, dan G. Manish. An overview on various approaches to oral controlled  drug  delivery  system  via gastroretentive  drug  delivery  system. International  Research  Journal  of Pharmacy. 2012. 3(4):128 – 133.
5. Rowe,  R.  C.,  P.  J.  Sheskey,  dan  M.  E.
Quinn. Handbook  f  Pharmaceutical Excipients. Edisi Sixth. London: Pharmaceutical Press. 2009.
6. Kumar, M. R. A comprehensive review on gastroretentive drug delivery system.
Acta  Chimica  Pharmaceutica  Indica. 2013. 3(2):149 – 164.
7. Lachman, L., H. A. Lieberman, dan J. L. Kanig. Teori  Dan  Praktek  Farmasi Industri.  Edisi  Edisi  Keti.  Jakarta: Universitas Indonesia Press. 1994.
8. Kemenkes  RI. Farmakope  Indonesia Edisi  V.  Jakarta:  Kementrian  Kesehatan RI. 2014.
9. Streubel,  A.,  J.  Siepmann,  dan  R.
Bodmeier. Gastroretentive drug delivery systems. Expert Opin. Drug Deliv. 2006. 3(2):217 – 233.
10. Li,  S.,  S.  Lin,  B.  P.  Daggy,  H.  L. Mirchandani, dan Y. W. Chien. Effect of formulation  variables  on  the  floating properties  of  gastric  floating  drug delivery system. Drug Development and Industrial  Pharmacy.  2002.  28(7):783 – 793.
11. Panigrahy, R. N., A. M. Mahale, dan D.
M. Sakarkar. Design development and in vitro testing of a combined bioadhesive- floating  oral  drug  delivery  system.
Journal  of  Pharmacy  Research.  2011. 4(7):2212 – 2215.
12. Kuraku, S., K. N. K. Reddy, S. Peddi, dan K. V. Ranjan. Formulation and evaluation  of  ambroxol  hydrochloride matrix  tablets. International  Journal  of Pharmaceutical, Chemical and Biological Sciences. 2015. 5(4):775 – 789.
13. Jimenez-castellanos,  M.  R.,  H.  Zia, dan  T.  Rhodes.  Design  and  testing  in vitro  of  a  bioadhesive  and  floating drug delivery system for oral application. International  Journal  of
Pharmaceutics. 1994. 105:65 – 70. 14. Arora,  G.,  K.  Malik,  I.  Singh,  dan  S.
Arora.  Formulation  and  evaluation  of controlled release mucoadhesive matrix  tablets :  assessment  of  myrrh
oleo gum resin as a natural pharmaceutical excipient. International Journal of Pharmaceutical  Sciences  and  Drug Research. 2011. 3(2):84 – 88.
15. British Pharmacopoeia Commission. The British Pharmacopoeia. London. London:  HMSO  (electronic  version). 2007.
16. Allen,  L.  V,  N.  G.  Popovich,  dan  H.  C. Ansel. Ansel’s  Pharmaceutical  Dosage
Forms and Drug Delivery Systems. Edisi Sembilan. Philadelphia: Lippicontt Williams & Wilkins. 2011. 17. Sharma, S., A. Nanda, dan L. Singh. An overview of gastroretentive drug delivery system  research. International  Research Journal of Pharmacy. 2011. 2(11):50 – 57. 18. ]Dixit, N. Floating drug delivery systems.
Journal  of  Current  Pharmaceutical Research. 2011. 1(6):4603 – 4611.
19. Chatterjee, B., N. Amalina, P. Sengupta, dan  U.  K.  Mandal.  Mucoadhesive polymers  and  their  mode  of  action :  a
recent  update. Journal  of  Applied Pharmaceutical Science. 2017. 7(05):195 – 203
20. Reddy,  K.  V.  R.,  V.  .  Nagabhushanam, dan  P.  S.  Chowdary.  Role  of  polymers and  their  role  in  functional  aspects  of swellable mucoadhesive hydrogel beads - a  review. Indo  American  Journal  of Pharmaceutical Research. 2016. 6(01) 21. Siddhapara,  M.,  V.  Tikare,  M. V Ramana, B. Sutariya, dan B. Vaghasiya. Gastroretentive  drug  delivery  system: stomach  specific  mucoadhesive  tablet. International Research  Journal of Pharmacy. 2010. 2(12):90 – 96.
22. Carvalho,  F.  C.,  M.  L.  Bruschi,  R.  C. Evangelista1,  dan  M.  P.  D.  Gremião. Mucoadhesive  drug  delivery  systems. Brazilian  Journal  of  Pharmaceutical Sciences. 2010. 46
23. Dash, S., P. N. Murthy, L. Nath, dan P. Chowdhury. Review kinetic modeling on drug  release  from  controlled  drug delivery systems. Acta Poloniae
Pharmaceutica  Drug  Research.  2010
67(3):217 – 223.