Indonesian Journal of Pharmaceutical Science and Technology Journal Homepage : http://jurnal.unpad.ac.id/ijpst/
Research Article

## UNPAD

## Development and Characterization of Orally Ibuprofen Self Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS)
Fitrianti Darusman * , Frida A.K. Amalia, Sani E. Priani Department of Pharmacy, Faculty of Mathematics and Natural Sciences, Universitas Islam Bandung,
West Java, Indonesia
Submitted 04 November 2021; Revised 12 April 202 2 ; Accepted 01 May 202 2 ; Published 09 June 2022 *Corresponding author: efit.bien@gmail.com
Abstract
Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) were developed as a method to increase lipophilic drug  solubility  such  as  ibuprofen,  and  to  increase  the  absorption  and  rate  of  drug  dissolution. Therefore, the purpose of this study is to develop a new pharmaceutical dosage qualified ibuprofen SEDDS  formulation  and  to  increase  ibuprofen  bioavailability.  The  SEDDS  formula  was  obtained from the ibuprofen solubility test and the optimization of the formula on various concentrations of oils, surfactants and cosurfactants. Oleic acid, cremophor RH 40 and propylenglycol respectively use as oil, surfactant and cosurfactant with comparison of oil phase:(surfactant + cosurfactant) 1:9 and comparison of surfactant: cosurfactant (3:2). Evaluations of the optimum SEDDS formula included transmittance percentage measurement, dispersibility test, robustness test, stability test, particle size measurement and dissolution rate test. The best ibuprofen SEDDS formula have met requirement of transmittance percent (99.7±0.872%), dispersibility test (41.48±1.3 seconds), the SEDDS formula was stable on the robustness test, no separation of phase in stability test and globule size in the micrometer range of 114.7±0.692 nm. The in vitro dissolution rate test results at the 10th minute showed that the ibuprofen SEDDS preparation was higher than the pure ibuprofen powder, namely 90.04 ± 1.764% and 59.33 ± 1.638%, respectively.
Keywords: antiinflammation, ibuprofen, oleic acid, oral, SEDDS
Pembuatan dan Karakterisasi Self Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) Ibuprofen Secara Oral

## Abstrak
Self emulsifying drug delivery systems (SEDDS) dikembangkan sebagai metode untuk meningkatkan kelarutan obat lipofilik seperti ibuprofen, serta untuk meningkatkan absorpsi dan laju disolusi obat. Oleh  karena  itu  penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengembangkan  formulasi  sediaan  baru  SEDDS ibuprofen  yang  memenuhi  syarat  secara  farmasetik  dan  meningkatkan  bioavailabilitas  ibuprofen. Formula SEDDS diperoleh dari uji kelarutan ibuprofen dan optimasi formula pada berbagai konsentrasi minyak, surfaktan dan kosurfaktan. Asam oleat, cremophor RH 40 dan propilenglikol masing-masing terpilih sebagai minyak, surfaktan dan kosurfaktan dengan perbandingan fase minyak : (surfaktan + kosurfaktan) 1:9 dan pebandingan surfaktan : kosurfaktan (3:2). Formula SEDDS optimum dievaluasi meliputi  pengukuran  persen  transmitan,  pengujian  dispersibilitas,  pengujian robustness ,  pengujian stabilitas (sentrifugasi, heating cooling cycle , freeze thaw cycle ), penentuan ukuran partikel dan uji laju disolusi. Formula SEDDS ibuprofen terbaik memenuhi persyaratan persen transmitan (99,7% ± 0,872), waktu dispersibilitas (41,48 detik ± 1,3), stabil pada pengujian robustness , tidak terjadi pemisahan fasa pada pengujian stabilitas, serta memiliki ukuran globul dalam kisaran mikrometer yaitu 114,7

## 1.  Introduction
Self Emulsifying Drug Delivery Systems ( SEDDS) adalah campuran isotropik dari minyak, surfaktan, kosurfaktan dan obat lipofilik.  Sistem  ini  merupakan  emulsi  pra- konsentrat atau bentuk emulsi anhidrat. Pada agitasi ringan yang disebabkan oleh gerakan gastrointestinal  diikuti dengan  pengenceran pada media berair, SEDDS dapat membentuk emulsi  minyak  dalam  air  secara  spontan. 1 Sediaan obat dalam formulasi SEDDS menghasilkan globul/droplet berukuran sangat kecil yang dapat meningkatkan luas permukaan sentuh dengan cairan biologis sehingga  meningkatkan  absorbsi  obat. 2 SEDDS mencakup Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS) dan Self- Nanoemulsifying Drug Delivery Systems (SNEDDS). SMEDDS dengan kisaran ukuran globul  antara  100  dan  250  nm.  SNEDDS dengan kisaran ukuran globul lebih rendah dari 100. 1 Ibuprofen merupakan obat golongan antiinflamasi  non  steroid  derivat  asam propionat yang mempunyai aktivitas analgetik-antipiretik  yang  diklasifikasikan dalam golongan BCS ( Biopharmaceutical Clasification  System ) kelas II dengan kelarutan praktis tidak larut dalam air. 2 Hal ini membatasi laju disolusi dan absorbsi obat yang mengarah pada rendahnya bioavailabilitas obat di dalam darah sehingga mengakibatkan efek  terapi  lambat  atau  berkurang. 3,4 Oleh karena itu, ibuprofen yang merupakan obat lipofilik  dapat  diformulasikan  dalam  sistem SEDDS.
Berdasarkan latar belakang tersebut, peneltian ini dilakukan untuk mendapatkan formula baru yang optimum dari SEDDS ibuprofen sebagai obat analgetik antipiretik yang memenuhi persyaratan farmasetik dan mengetahui perbandingan hasil disolusi SEDDS ibuprofen terhadap bahan baku
ibuprofen murni.

## 2.  Metode
2.1. Alat
Timbangan analitik (Mettler Toledo, AL 204), hot plate (Cimarec, Thermo Scientific), magnetic  stirrer (Termolyne S131120- 33Q),    sonikator  (Bransonic  CPX2800-E), sentrifugasi ( Table Top Low Speed Centrifuge 12 hole ),    alat  uji  disolusi  (Vanguard), spektrofotometer    UV-Vis    (Shimadzu- UV  mini-1240), Particle Size Analyzer (Beckman Coulter Delsa™ Nano Common), Vortex (Thermo Scientific),  vial, termometer, mikropipet, stopwatch ,  dan  alat-alat  gelas yang digunakan di laboratorium.
2.2.  Bahan Ibuprofen (IOL Chemical & Pharmaceutical LTD.), asam oleat, isopropil miristat,  minyak  kedelai,  minyak  biji  bunga matahari,  Tween  80, cremophor RH  40, Polietilenglikol 400, propilenglikol, asam klorida, dinatrium hidrogenfosfat, dikalium hidrogenfosfat, aquadest.

## 2.3.  Prosedur
2.3.1. Optimasi formula SEDDS ibuprofen 1. Uji Kelarutan Ibuprofen Sebanyak 100 mg ibuprofen dimasukan ke dalam tabung reaksi masing masing berisi pembawa yaitu minyak, surfaktan dan kosurfaktan masing-masing dimulai dalam 1 mL, lalu di vortex selama 5 menit, dan diamati kelarutannya. 5
2.  Optimasi  basis  formula  SEDDS ibuprofen Dibuat 15 formula SEDDS dengan perbandingan minyak dan (surfaktan+kosurfaktan)  1:9;  1:8;  1:7;  1:6 dan  2:8    serta  perbandingan  surfaktan  : kosurfaktan    yaitu  2:1;  3:1;  3:2. 13 SEDDS
± 0,692 nm. Hasil uji laju disolusi in vitr o pada menit ke-10 menunjukkan bahwa sediaan SEDDS ibuprofen lebih tinggi dibandingkan dengan serbuk ibuprofen murni, yaitu masing-masing sebesar 90,04 ± 1,764% dan 59,30 ± 1,638%.
Kata Kunci: antiinflamasi, ibuprofen, asam oleat, oral, SEDDS
dibuat dengan cara mencampurkan basis berupa minyak, surfaktan dan kosurfaktan kemudian campuran dipanaskan pada suhu 40°C kemudian diaduk menggunakan vortex sampai  homogen.  Terhadap  formula hasil optimasi dilakukan evaluasi meliputi pengukuran nilai persen transmitan dan pengujian dispersibilitas untuk mendapatkan formula terbaik 6 .
3.  Optimasi  dosis  ibuprofen  dan pembuatan formula SEDDS ibuprofen Dilakukan optimasi dosis ibuprofen untuk formula SEDDS yaitu, 200 mg, 100 mg, 50  mg, dan 20 mg dengan mencampurkan pembawa minyak, surfaktan, kosurfaktan dan ibuprofen dipanaskan pada suhu 40 o C, dan diaduk menggunakan vortex sampai homogen, lalu disonikasi selama 15 menit. 6,7
2.3.2. Evaluasi formula SEDDS Formula SEDDS ibuprofen dilakukan evaluasi, meliputi:
1. Pengukuran persen transmitan Sebanyak 1 mL formula SEDDS Ibuprofen masing-masing ditambahkan ke dalam aquadest sampai 100 mL lalu dikocok hingga  homogen.  Selanjutnya  dilakukan pengukuran persen transmitan digunakan aquadest sebagai blanko. Diukur pada panjang gelombang 650 nm. 8
2.  Pengujian  dispersibilitas  dan emulsification time Sebanyak 1 mL formula SEDDS masing-masing ditambahkan 500 mL aquadest pada  suhu  37 o C  dengan  kecepatan  50  rpm. Pengujian ini dilakukan menggunakan alat uji disolusi tipe II (dayung). Formulasi SEDDS dinilai secara visual disesuaikan dengan tingkat emulsifikasi grade A, B, C, D atau E9.
3. Pengujian robustness
Sebanyak 1 mL formula SEDDS Ibuprofen dimasukkan ke dalam 100 kali media  berbeda  pH  seperti    HCl  0,1  N, aquadest dan  dapar  fosfat  pH  6,8  kemudian diaduk dengan kecepatan 100 rpm pada suhu 37 o C.  Selanjutnya  dilakukan  penyimpanan pada suhu kamar selama 24 jam. Kemudian
setiap tanda-tanda pemisahan fase diamati secara visual. 9
4. Pengujian stabilitas a. Sentrifugasi Formula SEDDS Ibuprofen disentrifugasi pada kecepatan 3500 rpm selama 30 menit. 3
b. Heating cooling cycle Pengujian  dilakukan  pada  formula SEDDS Ibuprofen sebanyak tiga siklus antara suhu  lemari pendingin 4oC dan 45 o C dengan penyimpanan pada setiap suhu tidak kurang dari 48 jam. 3 c. Freeze thaw cycle Pengujian  dilakukan  pada  formula SEDDS Ibuprofen sebanyak tiga siklus pada suhu beku yaitu -21 o C dan suhu kamar yaitu 25 o C dengan penyimpanan pada setiap suhu tidak kurang dari 48 jam. 3
2.3.3. Evaluasi sediaan akhir formula SEDDS hasil optimasi 1. Evaluasi Farmasetika Evaluasi farmasetika sediaan SEDDS ibuprofen meliputi organoleptik, indeks bias, dan persen transmitan.

## 2. Penentuan Ukuran Partikel
Sebanyak 100 µL sediaan SEDDS Ibuprofen dilarutkan ke dalam 50 mL aquadest kemudian dilakukan pengadukan dan ditentukan ukuran partikelnya menggunakan alat Particle Size Analyzer . 10

## 3. Penetapan Kadar Zat Aktif
Sediaan SEDDS ibuprofen ditimbang setara dengan 20 mg serbuk ibuprofen murni lalu dimasukkan ke dalam labu takar 1000 mL, ditambahkan larutan dapar fosfat pH 7,4  hingga tanda batas, dikocok hingga homogen dan disaring dengan kertas saring Whatman .  Kemudian  diukur  absorbansinya pada panjang gelombang serapan maksimum 235 nm menggunakan spektrofotometer UV. 3

## 4. Pengujian laju disolusi
Uji laju disolusi dilakukan pada sediaan SEDDS ibuprofen yang dibandingkan terhadap serbuk ibuprofen murni menggunakan alat uji disolusi apparatus type
II USP (dayung). Sediaan SEDDS ibuprofen ditimbang setara dengan 20 mg serbuk ibuprofen murni, kemudian dimasukkan ke dalam  medium  larutan  dapar  fosfat  pH  7,4 sebanyak 900 mL dengan kecepatan putaran 50  rpm  dan  suhu  37ºC.  Sampel  obat  yang terlarut dalam medium diambil pada menit ke-5, 10, 15, 30, 45, dan 60, masing-masing sebanyak 5 mL. Jumlah medium yang terambil digantikan dengan medium baru dengan jumlah yang sama sehingga volume medium selalu  konstan.  Tiap  sampel  yang  diambil dari medium disolusi kemudian disaring dan diamati  dengan  spektrofotometer  UV  pada panjang  gelombang  serapan  maksimum  235 nm. 3
3.  Hasil
3.1.  Optimasi formula SEDDS ibuprofe n 3.1.1. Uji kelarutan ibuprofen Hasil  uji  kelarutan  ibuprofen  dalam berbagai pembawa, yaitu minyak, surfaktan dan kosurfaktan yang dipilih berdasarkan kemampuannya untuk melarutkan ibuprofen secara  maksimal.  Berdasarkan  pengujian, pembawa yang mampu melarutkan ibuprofen dengan baik pada perbandingan 1:1, yaitu asam  oleat  sebagai  fase  minyak,  tween  80 dan cremophor RH 40 sebagai surfaktan serta polietilengklikol 400 dan  propilenglikol
sebagai  kosurfaktan.  Setelah  itu  dilanjutkan dengan uji ketercampuran minyak, surfaktan dan  kosurfaktan  (Tabel  1).  Berdasarkan uji  ketercampuran  didapatkan  komponen minyak yang terpilih adalah asam oleat, surfaktan yang terpilih adalah cremophor RH 40 dan kosurfaktan yang terpilih adalah propilenglikol.
3.1.2. Optimasi basis formula SEDDS Dibuat sebanyak 15 formula SEDDS dengan berbagai perbandingan minyak : (surfaktan & kosurfaktan) dan surfaktan : kosurfaktan untuk mendapakan perbandingan yang  terbaik.  Berdasarkan  hasil  pengukuran terpilih beberapa formula basis SEDDS dengan  nilai  persen  transmitan  >90%,  yaitu F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7, F8, dan F9. Hal ini berarti campuran tersebut homogen dan memiliki tampilan yang jernih. 11 Selanjutnya basis formula SEDDS terpilih dilakukan pengujian  dispersibilitas  dan  emulsification time.  Hasil  optimasi  basis  formula  SEDDS dirangkum pada Tabel 2.
Pada pengujian ini ditetapkan penilaian grade , dimana keberhasilan terbentuknya self- emulsifying yang berukuran nano memiliki grade A dan B9. Basis formula SEDDS yang memenuhi grade A adalah F1, F2, F3, dan F4 dan grade B adalah F5 dan F6 (Tabel 2).
Tabel 1. Hasil uji ketercampuran dan pengukuran nilai transmitan
Minyak : Surfaktan : Kosurfaktan Perbandingan Minyak : Surfaktan+ Kosurfaktan dan (Surfaktan : Kosurfaktan) Rata-rata (%T) ± SD Asam oleat – Tween 80 – Polietilenglikol 400 1 : 9 (2 : 1) 70,20 ± 0,1 1 : 9 (3 : 1) 63,20 ± 0,1 1 : 9 (3 : 2) 63,13 ± 0,057 Asam oleat – Tween 80 - Propilenglikol 1 : 9 (2 : 1) 79,73 ± 0,115 1 : 9 (3 : 1) 72,20 ± 0,1 1 : 9 (3 : 2) 79,74 ± 0,053 Asam oleat – Cremophor RH 40 - Polietilenglikol 400 1 : 9 (2 : 1) 94,80 ± 0,1 1 : 9 (3 : 1) 96,43 ± 0,152 1 : 9 (3 : 2) 97,40 ± 0,2 Asam oleat – Cremophor RH 40 – Propilenglikol 1 : 9 (2 : 1) 99,43 ± 0,152 1 : 9 (3 : 1) 100,60 ± 0,2 1 : 9 (3 : 2) 99,53 ± 0,2
Selanjutnya, formula F1 hingga F6 dilakukan optimasi penentuan dosis ibuprofen.
3.1.3. Optimasi Dosis Ibuprofen Dosis ibuprofen yang terpilih dalam formula SEDDS berdasarkan nilai persen transmitan  >90%  yaitu  20  mg/mL  pada formula F1, F2, F3, dan F6.
3.1.4. Pembuatan Formula SEDDS Ibupro - fen Dilakukan pengembangan formula SEDDS ibuprofen dosis 20 mg/mL pada formula F1, F2, F3, dan F6.

## 3.2.  Evaluasi Awal Formula SEDDS Ibuprofen
Hasil  evaluasi  awal  formula  SEDDS ibuprofen 20 mg/mL terdapat pada Tabel
3.  Hasil  pada  Tabel  3  menunjukkan  bahwa formula terbaik yang memenuhi syarat pengujian  persen  transmitan,  dispersibilitas dan emulsification  time , robustness serta stabilitas yang meliputi sentrifugasi, heating cooling dan freeze thaw cycle adalah formula F3.

## 3.3.  Evaluasi Farmasetika Sediaan SEDDS
Hasil  evaluasi  farmasetika  Sediaan SEDDS ibuprofen 20 mg/mL meliputi organoleptik, indeks bias, persen transmitan, ukuran partikel, indeks polidispersitas dan penetapan kadar zat aktif, dirangkum pada Tabel 4 dan ditunjukkan pada Gambar 1.

## 3.1.2. Evaluasi Performa Sediaan SEDDS
Ibuprofen

## Tabel 2. Hasil optimasi basis formula SEDDS
Formula Minyak : Surfaktan & Kosurfaktan Surfaktan : Kosurfaktan Transmitan (%T) Dispersibilitas (detik) Kerjernihan Grade F1 1 : 9 2 : 1 99,70 ± 0,10 50,69 ± 0,509 Jernih A F2 1 : 9 3 : 1 99,57 ± 0,15 48,86 ± 0,415 Jernih A F3 1 : 9 3 : 2 99,20 ± 0,10 34,43 ± 0,573 Jernih A F4 1 : 8 2 : 1 99,60 ± 0,10 58,47 ± 1,039 Jernih A F5 1 : 8 3 : 1 97,57 ± 0,25 60,16 ± 0,045 Putih B F6 1 : 8 3 : 2 97,80 ± 0,519 36,275 ± 0,078 Putih B F7 1 : 7 2 : 1 94,40 ± 0,173 > 1 menit Putih C F8 1 : 7 3 : 1 94,10 ± 0,153 > 1 menit Putih C F9 1 : 7 3 : 2 95,26 ± 0,153 > 1 menit Putih C Tabel 3. Hasil evaluasi awal formula SEDDS ibuprofen 20 mg/mL
Formula %T ± SD Dispersibilitas (detik) ± SD Kerjernihan Grade Robustness Stabilitas F1 99,07 ± 0,568 50,63 ± 1,131 Jernih A Tidak terjadi pemisahan fase Stabil F2 99,53 ± 0,757 50,37 ± 0,587 Jernih A Tidak terjadi pemisahan fase Stabil F3 99,70 ± 0,872 41,48 ± 1,293 Jernih A Tidak terjadi pemisahan fase Stabil F6 92,73 ± 0,288 53,71 ± 1,427 Putih kebiruan B Tidak terjadi pemisahan fase Stabil
Hasil evaluasi performa sediaan SEDDS ibuprofen  20  mg/mL  dilakukan  dengan  uji laju  disolusi  yang  dibandingkan  terhadap serbuk  ibuprofen  murni,  ditunjukkan  pada Gambar 2.
4.  Pembahasan Rute pemberian obat secara oral adalah rute yang paling menguntungkan untuk pemberian obat. Namun, hampir setengah dari zat aktif obat saat ini menunjukkan kelarutan yang rendah dalam air, sehingga mengarah pada terbatasnya bioavailabilitas dan efek klinis  secara  oral.  Salah  satu  pendekatan seperti penggunaan formulasi self-emulsifying telah dikembangkan untuk meningkatkan bioavailabilitas dan tingkat disolusi obat yang lipofilik seperti ibuprofen. 10
Self Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) digambarkan sebagai campuran isotropik dari minyak, surfaktan, kosurfaktan dan  obat  lipofilik.  Sistem  ini  membentuk emulsi minyak dalam air saat dimasukan ke dalam fase berair di bawah agitasi ringan yang diberikan oleh gerakan gastrointestinal yang mampu membentuk emulsi dengan cepat dalam cairan gastrointestinal. Pada sistem ini
obat lipofilik tersedia dalam larutan berbentuk droplet yang mengarah pada meningkatnya luas permukaan sehingga dapat meningkatkan absorpsi. 3 Keberhasilan formulasi SEDDS tergantung pada kelarutan ibuprofen dalam berbagai  pembawa.  Minyak,  surfaktan dan kosurfaktan dipilih berdasarkan kemampuannya untuk melarutkan ibuprofen secara  maksimal  dengan  uji  kelarutan serta perbandingan rasio pada setiap komponennya. 12 Peran penting surfaktan dalam menurunkan tegangan permukaan serta bantuan kosurfaktan untuk  meningkatkan fluiditas  film  antarmuka  dengan  menembus ke dalam lapisan tunggal surfaktan dan energi bebas menjadi minimum. 13
Pengujian  nilai  persen  transmitan dilakukan  untuk  melihat  kejernihan  formula sediaan setelah dilakukan pengenceran 1:100. 14 Optimasi formula dilakukan  untuk mendapatkan perbandingan komposisi antara fase minyak, surfaktan dan kosurfaktan yang mampu menghasilkan fasa homogen dan  jernih  setelah  pencampuran.  Formula SEDDS yang baik adalah yang memiliki nilai persen transmitan lebih dari 90% yang
Table 4. Hasil evaluasi farmasetika sediaan SEDDS ibuprofen 20 mg/mL
Formula Organoleptik Indeks Bias Transmitan (%) Ukuran Partikel (nm) Indeks Polidispersitas Penetapan Kadar (% b/b) F3 Jernih 1,3328 ± 0,018 99,20 ± 0,388 114,7 ± 0,692 0,428 ± 0,011 98,82 ± 0,810
Gambar 1 . Organoleptik sediaan SEDDS ibuprofen 20 mg/mL
mengindikasikan  kejernihan. 11 Berdasarkan Tabel 2, nilai transimitan dari semua formulasi (F1-F9) memiliki nilai diatas 90%  yang  mengindikasikan  bahwa  basis formula SEDDS terdispersi sempurna, jernih, sehingga luas permukaan partikel meningkat, meningkatkan area tegangan antarmuka sehingga pelepasan dan absorbsi obat di saluran pencernaan juga lebih cepat. 11
Hasil dari uji dispersibiitas dapat dilihat pada Tabel 3. Pengujian ini dilakukan untuk melihat proses dan waktu yang dibutuhkan untuk terbentuknya nanoemulsi secara in vitro dengan pengamatan visual menggunakan sistem grading . 9 Berdasarkan hasil pengujian ini,  formula  F1,  F2,  F3,  dan  F6  memiliki waktu dispersibilitas kurang dari 1 akan tetapi F3 memiliki waktu dispersibilitas yang lebih cepat.  Selain  itu,  formula  F1-F3  termasuk kedalam  grade  A  menunjukkan  bahwa formulasi ini membentuk nanoemulsi dengan cepat (dalam 1 menit), dan menghasilkan nanoemulsi  yang  jenih.  Sedangkan  formula F2 termasuk ke dalam grade B dikarenakan emulsi memiliki penampilan putih kebiruan. 21 Hasil  dari  pengujian robustness menunjukkan bahwa formula F1, F2, F3, dan
F6 tidak terjadi pemisahan fase (Tabel 3) yang mengindikasikan bahwa formula SEDDS stabil.  Selain  itu,  pengujian  ini  dilakukan untuk melihat kemampuan formula SEDDS ketika diencerkan pada media yang mewakili pH lambung dan usus yang ada dalam saluran pencernaan tidak membentuk pemisahan fasa. 9 Pengujian stabilitas SEDDS dilakukan dengan metode sentrifugasi, heating cooling cycle dan f reeze thaw cycle . Pengujian stabilitas dengan metode sentrifugasi dilakukan untuk melihat kekeruhan sediaan dan pemisahan fase akibat gaya gravitasi. Pengujian stabilitas secara termodinamika dilakukan dengan 2 metode yaitu heating cooling cycle dan f reeze thaw cycle , bertujuan untuk menguji stabilitas sistem emulsi terhadap perubahan suhu yang ekstrim sehingga dapat membedakan antara mikroemulsi atau nanoemulsi yang terbentuk dari  makroemulsi.  Pada  dasarnya  sediaan emulsi konvensional memiliki ketidakstabilan kinetik dan termodinamika yang dapat menyebabkan  terjadinya  pemisahan  fasa. 3,9 Hasil  pengujian  stabilitas  menunjukkan bahwa  formula  F1,  F2,  F3,  dan  F6  stabil (Tabel 3).
Gambar 2 . Profil disolusi SEDDS ibuprofen dan ibuprofen murni
Formulasi
Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) ditandai dengan ukuran  globul  dari  100-300  nm15.  SEDDS terdiri dari sistem penghantaran obat s elf- microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) dan self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS).  SMEDDS menunjukkan  formulasi  yang  menghasilkan mikroemulsi transparan dengan ukuran globul antara 100 sampai 250 nm, sedangkan SNEDDS membentuk emulsi dengan kisaran ukuran  globul  kurang  dari  100  nm. 16,17 Dari hasil penentuan ukuran partikel diketahui bahwa formula SEDDS ibuprofen 20 mg/mL memiliki ukuran globul 114,7 nm (Tabel 4). Hal  tersebut  menunjukkan  bahwa  formula SEDDS ibuprofen 20 mg/mL termasuk ke dalam range mikro sehingga dapat disebut self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS).
Indeks polidispersibilitas merupakan patokan homogenitas dari ukuran droplet yang nilainya bervariasi dari 0,0 hingga 1,0.  Polidispersibilitas  adalah  rasio  deviasi standar yang berarti ukuran tetesan dalam  suatu  formulasi.  Semakin  tinggi indeks polidispersibilitasnya, semakin rendah keseragaman ukuran droplet dalam  formulasi.  Semakin  mendekati  nol indeks  polidispersibilitas,  menunjukkan ukuran  droplet  semakin  homogen. 3 Indeks polidispersibilitas dengan nilai 0,0 sampai 0,5  menunjukkan  formula  monodispersi serta mengindikasikan formula memiliki keseragaman  ukuran  globul. 18,19,20 Hasil evaluasi farmasetika sediaan SEDSS ibuprofen 20 mg/mL dapat dilihat pada Tabel 4. SEDDS ibuprofen memiliki indeks polidispersibilitas sebesar  0,428  yang  menunjukan  formula SEDDS ibuprofen memiliki keseragaman ukuran  tetesan  yang  baik. 3 Indeks bias dari formulasi  yang  dihasilkan  sebesar  1,3328 ±  0,018  mirip  dengan  indeks  bias  air  yaitu 1,333.  Selain  itu,  formulasi  menunjukkan nilai transmittan lebih dari 99%. Indeks bias dan  persen  data  transmitansi  menunjukkan formula SEDDS ibuprofen tersebut transparan (Gambar 1). 3 Penetapan kadar zat aktif dilakukan untuk menuntukan kandungan ibuprofen
dalam formula SEDDS. Menurut Farmakope Indonesia  Edisi  V,  kadar  ibuprofen  yang memenuhi  syarat  tidak  kurang  dari  97,0% dan tidak lebih dari 103,0%. Hasil penetapan kadar ibuprofen dalam sediaan SEDDS adalah 98,82  ±  0,810%,  sehingga  diketahui  bahwa kadar zat aktif memenuhi syarat (Tabel 4). Profil uji laju disolusi in vitro pada menit ke-10  menunjukkan  bahwa  sediaan  SEDDS ibuprofen lebih tinggi dibandingkan dengan serbuk ibuprofen murni, yaitu masing-masing sebesar 90,04 ± 1,764% dan 59,33 ± 1,638% (Gambar  2).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa proses disolusi obat berhubungan dengan ukuran  globul.  Ukuran  globul  menurun mengakibatkan luas permukaan meningkat dan menghasilkan disolusi atau pelepasan obat yang lebih cepat. 22
5.  Simpulan Penelitian ini menghasilkan formula baru untuk SEDDS ibuprofen 20 mg/mL dengan menggunakan fasa minyak asam oleat, surfaktan cremophor RH 40 dan kosurfaktan propilenglikol dengan perbandingan fase minyak : (surfaktan + kosurfaktan) 1:9 dan pebandingan surfaktan : kosurfaktan 3:2.  Formula  tersebut  merupakan  formula terbaik karena memenuhi persyaratan persen transmitan  (99,7%),  waktu  dispersibilitas (<60 detik), tidak terjadi pemisahan fasa pada pengujian  robustness  dan  pada  pengujian stabilitas  tidak  terjadi  pemisahan  fasa. Memiliki ukuran globul rata-rata 114,7 ± 0,692 nm. Hasil uji laju disolusi in vitro pada menit ke-10  menunjukkan  bahwa  sediaan  SEDDS ibuprofen lebih tinggi dibandingkan dengan serbuk ibuprofen murni, yaitu masing-masing sebesar 90,04 ± 1,764% dan 59,33 ± 1,638%. Saran  penelitian  serlanjutnya  dialkukan  uji stabilitas dari produk SEDDS ibuprofen 20 mg/mL yang dihasilkan.

## Daftar Pustaka
1.  Meirinho  ,S.,  Rodrigues,  M.,  Santos, A.O.,  Falcão,  A.,  Alves,  G.  Self- Emulsifying Drug Delivery Systems: An Alternative Approach to Improve Brain Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs through Intranasal Administration.
Pharmaceutics.  2022;14(7):1487.  doi: 10.3390/pharmaceutics14071487.
2.  Zanchetta,  B.,  Chaud,  M.V.,  Santana, M.H.A.  Self-emulsifying  drug  delivery system  (SEDDS)  in  pharmaceutical development. J Adv Chem Eng. 2015;5(3).
3.  Saritha,  D.,  Bose,  P.S.C.,  Nagaraju,  R. Formulation and Evaluation of Self- emulsifying drug delivery systems (SEDDS) of Ibuprofen. IJPSR. 2014;5(9):3511-3519.
4.  Khames, A. Investigation of the effect of solubility increase at the main absorption site on bioavailability of BCS class II drug (risperidone)  using  liquisolid  technique. Drug Deliv. 2017 Nov;24(1):328-338
5.  Chavda,  H.,  Patel,  J.,  Chavada,  G., Dave,  S.,  Patel,  A.,  Patel,  C.  Self- nanoemulsifying powder of isotretinoin: preparation and characterization. Journal of Powder Technology. 2013;1-9.
6.  Shah,  S.E.,  Parikh,  R.H.,  Chavda,  J.R., Sheth,  N.R.  Self-nanoemulsifying  drug delivery system of glimepiride : Design, development  and  optimization.  J  Pharm Sci and Tech. 2013;67(3):201-213.
7.  Wadhwa,  J.,  Asthana,  A.,  Shilakari,  G., Chopra,  A.K.,  Singh,  R.  Development and evaluation of nanoemulsifying preconcentrate of curcumin for colon delivery.  The  Scientific  World  Journal. 2015;1-15.
8.  Senapati,  P.C.,  Sahoo,  S.K.,  Sahu, A.N. Mixed surfactant based (SNEDDS) self- nanoemulsifying drug delivery system presenting efavirenz for enhancement of oral bioavailability. Biomed Pharmacother. 2016;80:42-51.
9.  Nasr  A,  Gardouh  A,  Ghonaim  H, Abdelghany E, Ghorab M. Effect of oils, surfactants and cosurfactants on phase behavior and physicochemical properties of self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for irbesartan and olmesartan. Int j app pharm. 2016;8(1):13- 24.
10. Baloch  J,  Sohail  MF,  Sarwar  HS,  Kiani MH,  Khan  GM,  Jahan  S,  Rafay  M, Chaudhry  MT, Yasinzai  M,  Shahnaz  G. Self-Nanoemulsifying Drug Delivery
System (SNEDDS) for Improved Oral Bioavailability of Chlorpromazine: In
Vitro  and  In Vivo  Evaluation.  Medicina (Kaunas). 2019 May 24;55(5):210.
11. Anindhita, M.A., Oktaviani, N. Formulasi self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) ekstrak daun pepaya (Carica papaya l.) dengan virgin coconut oil  (VCO)  sebagai  minyak  pembawa. Jurnal Pena Medika. 2016;6(2).
12. Amrutkar,  C.,  Salunkhe,  K.,  Chaudhari S.  Study  on  self  nano  emulsifying  drug delivery system of poorly water soluble drug  rosuvastatin  calcium.  World Journal  of  Pharmaceutical  Research. 2014;3(4):2137-2151.
13. Priani,  S.E.,  Nurrayyan.,  Darusman,  F. Formulasi self nano emulsifying drug delivery system (SNEDDS) glimepirid dengan fasa minyak asam oleat.   J u r n a l Pharmaciana. 2017;7(2); 267-276.
14. Sharma, S., Sharma, A.D., Naseer, M.D.A., Singh, R. Formulation and evaluation of self emulsifying drug delivery system of iburofen using castor oil. Int J Pharm Pharm Sci. 2011;3(4):299-302
15. Nicholas,  O.,  Lydia,  U.,  Lawrence,  E., Sunday,  O.,  Vegil,  O.,  Amarauche,  C. Ibuprofen self-emulsifying drug delivery system.  World  journal  of  pharmacy  and pharmaceutical sciences. 2015;4(02):887-
899.
16. Parthasarathi, K.P., Mudit, D., Prudhvi,  R.,  Lavanya,  D.,  Krishna, L.N.V.  Formulation  and  evaluation  of positively charged self-emulsifying drug delivery  systems  containing  ibuprofen.
International Research Journal of Pharmacy. 2011;2(8):82-91.
17. Indriani,  V.,  Tobing,  N.E.K.P.,  Rijai,  L. Formulasi self-nanoemulsifying drug delivery  system  (SNEDDS)  ekstrak  biji ramania (bouea macrophylla griff) dengan asam oleat (oleic acid) sebagai minyak pembawa.  Proceeding  of  Mulawarman Pharmaceuticals Conferences. 2018;8(1):276-284.
18. Tan,  M.E.,  He,  C.H.,  Jiang,  W.,  et  al. Development of solid lipid nanoparticles containing  total  flavonoid  extract  from
Dracocephalum  moldavica  L.  and  their therapeutic  effect  against  myocardial ischemia-reperfusion injury in rats. Int J Nanomedicine. 2017;12:3253-3265.
19. Zhu, Y., Ye, J., Zhang, Q. Self-emulsifying Drug Delivery System Improve Oral Bioavailability: Role of Excipients and
Physico-chemical Characterization. Pharm  Nanotechnol.  2020;8(4):290-301. doi:  10.2174/2211738508666200811104 240.
20. Sharma, R., Katageri, S.B. Development, optimization and characterization of oral solid self nanoemulsifying drug delivery systems (S-SNEDDS) of repaglinide tablets for type-II diabetes. International
Journal for Pharmaceutical Research Scholars. 2015;4(I-3);123-138.
21. Nasr  A,  Gardouh  A,  Ghorab  M.  Novel Solid Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (S-SNEDDS) for Oral Delivery of Olmesartan Medoxomil: Design, Formulation, Pharmacokinetic and Bioavailability Evaluation. Pharmaceutics. 2016; 8(3):20.
22. Verma  R,  Kaushik  D.  Design  and optimization of candesartan loaded self-nanoemulsifying drug delivery system for improving its dissolution rate  and  pharmacodynamic  potential. Drug  Deliv.  2020;27(1):756-771.  doi: 10.1080/10717544.2020.1760961.