## PORPHYROMONAS GINGIVALIS DAN PATOGENESIS DISFUNGSI KOGNITIF:

## ANALISIS PERAN SITOKIN NEUROINFLAMASI
(Tinjauan Pustaka)
PORPHYROMONAS GINGIVALIS AND PATHOGENESIS OF COGNITIVE DISFUNCTION:

## ROLE OF NEUROINFLAMMATION CYTOKINE
(Literature Review)
Citra Feriana Putri 1 , Endang Winiati Bachtiar 2
1 Mahasiswa Program Magister Biologi Oral Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Indonesia dan Staf Pengajar Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Syiah Kuala
2 Staf Pengajar Bidang Ilmu Biologi Oral Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Indonesia Corresponding Author: endangwiniati08@yahoo.com

## Abstrak
Porphyromonas  gingivalis merupakan  bakteri  utama  penyebab  penyakit  periodontal.  Bakteri  ini memiliki  faktor  virulensi  seperti  lipopolisakarida  dan  gingipain.  Faktor  virulensi  ini  dapat membuatnya lolos dari sistem imun periodontal lalu masuk ke dalam sirkulasi darah atau bakterimia. Bakterimia  yang  terjadi  kemudian  menyebabkan  bakteri  berpindah  ke  sistem  saraf  pusat  sehingga mengaktivasi  mikroglia  dan  respon  neuroinflamasi.  Neuroinflamasi  merupakan  proses  inflamasi kompleks  yang terjadi di sistem saraf pusat sebagai mekanisme pertahanan dalam  melawan patogen, toksin,  atau  faktor  yang  menyebabkan  neurodegenerasi.  Proses  neuroinflamasi  ini  diregulasi  oleh aktivitas sel neuron, glia, dan sel endotel di dalam sistem neurovaskular. Produksi mediator inflamasi yang  berlebihan  oleh  sel-sel  tersebut  dapat  menyebabkan  kematian  sel  neuron  dan  berhubungan dengan  terjadinya  disfungsi  kognitif,  seperti  penyakit  Alzheimer.  Dalam  tinjauan  pustaka  ini  akan dipaparkan  tentang  imunopatogenesis Porphyromonas  gingivalis pada  disfungsi  kognitif  melalui aktivasi neuroinflamasi di otak.
Kata Kunci: Neuroinflamasi, Porphyromonas gingivalis, Inflamasi Sistemik, Sel  glia

## Abstract
Porphyromonas  gingivalis  is  the  main  bacterium  that causes  periodontal  disease. This  bacterium  has virulence  factors  such  as  lipopolysaccharide  and  gingipain.  This  virulence  factor  can  make P.gingivalis escape  the  periodontal  immune  system  and  enter  the  blood  circulation  or  bacteremia. Bacteremia  leads  bacteria  to  enter  the  central  nervous  system  then  activates  microglia  and neuroinflamation  responses.  Neuroinflamation  is  a  complex  inflammatory  process  that  occurs  in  the central  nervous  system  as  a  defense  mechanism  against  pathogens,  toxins,  or  factors  that  cause neurodegeneration.  This  neuroinflamation  process  is  regulated  by  the  activity  of  neuron  cells,  glia, and  endothelial  cells  in  the  neurovascular  system.  The  production  of  excessive  inflammatory mediators  by  these  cells  can  cause  neuronal  cell  death  and  is  associated  with  cognitive  dysfunction, such  as  Alzheimer's  disease.  This  literature  review  will  explain  about  the  immunopathogenesis  of Porphyromonas  gingivalis  in  cognitive  dysfunction  through  activation  of  neuroinflamation  in  the brain.
Keyword: Neuroinflammation, Porphyromonas gingivalis, Systemic Inflammation, glia cell

## PENDAHULUAN
Disfungsi  kognitif  merupakan  gejala hilangnya  fungsi  intelektual  seperti  berpikir dan  mengingat.  Gejala  ini  sering  ditemukan pada  penderita  Alzheimer.  Penelitian  telah menemukan bahwa penyakit Alzheimer, selain dapat  dipicu  oleh  adanya  faktor  genetik  dan lingkungan,  terdapat  keterlibatan  antigen bakteri  yang  berada  dalam  sirkulasi  darah. Antigen bakteri dari darah memiliki kemampuan  untuk  masuk  ke  sistem  saraf  dan menyebabkan  kerusakan  neuron  sehingga fungsi neuron akan terganggu dalam patogenesis disfungsi kognitif,. 1, 2
Patogen yang berperan pada periodontitis  yaitu Porphyromonas  gingivalis (P.gingivalis) memiliki  faktor  virulensi  yang membuatnya  dapat  lolos  dari  sistem  imun  dan masuk  ke  dalam  sirkulasi  darah.  Bakteri  ini atau  produknya  merupakan  bakteri  rongga mulut  yang  sering  dilaporkan  dapat  dideteksi dalam peredaran darah, maka tinjauan pustaka ini akan membahas P.gingivalis atau produknya dalam patogenesis disfungsi kognitif. 1, 2
Bakteri P gingivalis dan faktor virulensinya,  seperti fimbriae ,  gingipain,  dan Lipopolysaccharide (LPS)  adalah  yang  paling berperan  dalam  menginduksi  periodontitis. Mikroorganisme  ini  beserta  produknya  dapat masuk ke dalam sirkulasi darah dan menyebabkan  bakterimia  serta  penyebaran produk  bakteri  secara  sistemik. P.  gingivalis memiliki  kemampuan      menginvasi  jaringan otak  dengan  menembus Blood  Brain  Barrier. Mekanisme  ini  kemudian  mengaktivasi  sel mikroglia  di  dalam  sistem  saraf  pusat  yang dapat  menyebabkan  neurodegenerasi  pada kejadian  disfungsi  kognitif,  sebagai  awal  dari patogenesis penyakit Alzheimer. 3, 4
Mekanisme peningkatan molekul inflamasi  di  otak  akibat  molekul  proinflamasi perifer  terdiri  dari  dua  jalur,  yaitu  sirkulasi sistemik  dan  jalur  neuron.  Ketika  mencapai otak,  molekul  proinflamasi  dapat  secara langsung meningkatkan ekspresi sitokin proinflamasi,  atau  secara  tidak  langsung mengkativasi sel glia yang kemudian mensekresi sitokin proinflamasi. 3, 4
Kamer et al menyatakan bahwa sejumlah  molekul  inflamasi  di  otak  dapat diinduksi  oleh  bakteri  pemicu  periodontitis, yang  ditandai  dengan  meningkatnya  level inflamasi dan terjadinya perkembangan
penyakit  Alzheimer. 5 Penelitian  lainnya  juga menunjukkan adanya hubungan antara mediator  imun  seperti  TNF-α  dan  antibodi terhadap  patogen  periodontal  dengan  penyakit Alzheimer. 6 Penelitian  oleh  Sophie  juga menunjukkan  bahwa  LPS  dari  patogen periodontal seperti P.gingivalis dapat mencapai  otak  pada  pasien  Alzheimer. 7
Beberapa  penelitian  tersebut  menunjukkan bahwa  terdapat  korelasi  antara  infeksi  bakteri periodontal  seperti P.  gingivalis dengan kejadian  penyakit  neurodegeneratif  seperti Alzheimer.
Mekanisme neuroinflamasi
juga berperan  penting  pada  terjadinya  gangguan kognitif  dan  memori  yang  dimediasi  oleh aktivasi  jalur  persinyalan  TLR4. 8 Tidak  hanya LPS P.  gingivalis yang  dapat  masuk  ke  otak dan menyebabkan neuroinflamasi, tetapi endotoksinnya  seperti  gingipain  juga  dapat memicu  gangguan  kognitif.  Hasil  penelitian yang dikemukakan oleh Amburst dkk menunjukkan  bahwa  Gingipain  R2  (RgpB) dapat mengaktivasi  meprin β yang  merupakan enzim alternatif dari β-secretase pada amyloid precursor protein (APP) dan memicu terjadinya penumpukan plak amyloid penyakit Alzheimer. 9 Pada  tinjauan  pustaka  ini  akan dibahas  mengenai  keterkaitan  antara  infeksi bakteri P.  gingivalis di  rongga  mulut  dengan induksi  neuroinflamasi  di  otak  yang  dapat menyebabkan penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer.
Bakteri Porphyromonas gingivalis dan Faktor Virulensinya
Porphyromonas  gingivalis merupakan bakteri yang tersering dikaitkan dgn patogensis  periodontitis . Hampir  40-100% kasus  periodontitis  dipicu  oleh  antigen  bakteri opurtunistik  ini.  Studi  pada  plak  subgingiva pasien  periodontitis  kronis  ditemukan  adanya bakteri  ini  sebanyak  85,75%.  Ciri  utama  dari P.  gingivalis diantaranya  adalah  bakteri  Gram negatif,  berbentuk  batang, non-motile, bersifat anaerob, dan assacharolytic (Gambar 1). 1
Gambar  1  Pencitraan Porphyromonas  gingivalis scanning dengan menggunakan electron
microscope 10
Penciri    lainnya,  pada  medium  agar yang  dieramkan  selama  6-10  hari  pada  biakan agar  darah,  koloni P.  gingivalis tampak mengandung  pigmen  hitam      yang  disebabkan oleh  akumulasi  heme  dari  hemoglobin  pada blood agar plate . 11, 12
Sebagai  bakteri  oportunistik  pemicu periodontitis, P.gingivalis mengekspresikan berbagai  faktor  virulensi,  seperti  fimbriae, kapsul, lipopolysaccharide  (LPS), protein membran,  dan  vesikel  membran.  Faktor virulensi  ini  diperlukan  untuk  menghindari respon  imun  inang.  Selain  itu,  faktor  virulensi lainnya, seperti gingipain dan lipopolysaccharide  (LPS), digunakan  untuk menginvasi  jaringan periodonsium. 13, 14
Sebagai  bagian  dari  biofilm  pada  poket periodontal, P  gingivalis memiliki fimbriae  A (FimA)  yang  membuatnya dapat melekat pada kelompok early  colonizer plak  subgingiva seperti spesies Streptococcus dan Actinomyces . FimA  pada P.  gingivalis juga  berfungsi  untuk melekat  pada  area  epitel  gingiva  melalui interaksi  dengan  reseptor  integrin  sel  epitel. FimA  juga  dapat  berikatan  dengan  fibrinogen, fibronektin, salivary  proline-rich protein  dan laktoferin. 13, 14
Lipopolysaccharide (LPS)  dari  bakteri P.  gingivalis berkontribusi  pada  patogenesis penyakit  periodontal,  seperti  dalam  proses resorpsi tulang alveolar, dengan cara mengaktivasi  osteoklas.  Resorpsi  tulang  juga melibatkan  peran  sitokin,  seperti  IL-1β,  TNF- α, dan PGE2, yang disekresikan oleh sel inang, dan  dinduksi  oleh P.  gingivalis .  Selain  itu, lipid  A  pada  LPS P.  gingivalis memiliki struktur  yang  unik,  yaitu,  bentuk  tetra-acyl nonphosporylated  dari  lipid  A P.  gingivalis tersebut  merupakan  ligand  dari Toll-Like Receptor 4  (TLR  4).  Interaksi  antara  LPS P. gingivalis dan TLR-4 inilah yang menginisiasi mekanisme sekresi sitokin tersebut di atas, dan secara  klinis  termanifestasikan  sebagai  respon inflamasi    dalam  proses  biologis  penyakit jaringan periodontal.. 13, 15
Porphyromonas  gingivalis merupakan organisme asakarolitik, maka sumber nutrisinya  adalah  protein.  Dengan  demikian bakteri  ini  mengsekresikan  sejumlah  protease. Protease  yang  paling  utama  adalah  gingipain, yang  terdiri  dari  RgpA  dan  RgpB  (arginine) dan Kgp (Lysine). Spesifikasi enzim ini sangat luas  di  antaranya  dapat  menghancurkan struktur  protein  inang,  seperti  kolagen,
fibronektin,  dan  laminin.  Selain  itu,  enzim  ini juga  menonaktifkan  protein  efektor  imunitas seperti sitokin, antibodi, komponen komplemen, peptida antimikroba, dan reseptor pada permukaan sel leukosit. 13, 16, 17
Gingipain  juga  dapat  mengaktivasi kallikrein cascade dan menyebabkan dilepaskannya kinins dan menginduksi permeabilitas vaskular sehingga memungkinkan  penyebaran P.  Gingivalis ke sirkulasi  darah.  Gingipain  juga  mengkaktifkan matrix  metalo  proteinase (MMP)-2,  8,  dan  -9 yang berfungsi untuk mendegradasikan membran  basal  periodontal  dan  mendestruksi jaringan  periodontal.  Sebagai  faktor  virulensi, enzim ini juga mendegradasi inhibitor jaringan untuk MMP. 12, 13, 15-17

## Neuroinflamasi,  Mikroglia,  dan  Sitokin Proinflamasi
Neuroinflamasi  didefinisikan  sebagai respon  inflamasi  yang  terjadi  di  dalam  otak dan  korda  spinalis.  Inflamasi  ini  dimediasi oleh  produksi  sitokin, chemokines , Reactive Oxidative  Species (ROS),  dan secondary massanger .
Mediator inflamasi ini diekspresikan  oleh  mikroglia,  astrosit,  sel imun  perifer,  serta  sel  endotel  dari  pembuluh darah  di  otak.  Sel  mikroglia  merupakan  sel yang  pertama  berespon  terhadap  perubahan pada  jaringan  otak.  Sel  ini  akan  berakumulasi pada  area  injuri  dan  menjaga  homeostasis jaringan  otak.  Sel  mikroglia  juga  berespon ketika  sel  neuron  mengalami  injuri  atau masuknya  benda  asing  ke  otak.  Dengan mengekspresikan  mediator  inflamasi,  sel mikroglia  bertanggung  jawab  pada  respon imun innate dan acquired pada  jaringan  otak.
18
Mikroglia  berperan  pada  proses innate immune  system , primary  immune  survailence dan  aktivitasnya  mirip  makrofag  di  dalam sistem  saraf  pusat,  termasuk  produksi  sitokin dan chemokines. Sel ini berada pada white and grey  matter otak  dan  korda  spinalis.  Secara umum, mikroglia berjumlah 10% dari populasi sistem  saraf  pusat.  Mikroglia  tumbuh  pada tahap  awal  embriogenesis  dari  sel  prekursor myeloid  di  dalam embrionic  yolk  sac ,  dan bermigrasi  ke  area  sistem  saraf  pusat  sekitar usia embrio 8,5 hari. 18
Aktivasi  mikroglia  dapat  menyebabkan neurotoksik  atau  neuroprotektif.    Mikroglia yang  teraktivasi  dapat  memproduksi  mediator
inflamasi  dan  faktor  neurotropik  seperti insulin-like  growth  factor-1,  glial  cell-derived neurotrophic factor, dan brain-derived neurotrophic  factors. Selain  itu,  respon inflamasi yang kuat dapat membuat terdorongnya  sel  T  dan  makrofag  melewati BBB,  kemudian  berinteraksi  juga  dengan mikroglia. diantaranya adalah ekspresi TLR 4, MHC II, CD4 dan CD8. 19, 20

## Efek  Positif  dan  Negatif  Neuroinflamasi pada Gangguan Kognitif
Neuroinflamasi  yang  terjadi  pada  otak dapat  memiliki  dampak  yang  menguntungkan maupun  dampak  yang  merugikan  bagi  host. Komunikasi neuro-imun, propagasi sinyal, dan behaviour  output adalah  mekanisme  yang dimediasi  sitokin  dan  beberapa  sitokin proinflamasi  seperti  IL-1β,  TNF-α,  dan  IL-6. Perlu  digarisbawahi  bahwa  paparan  sitokin yang  memiliki  efek  positif  adalah  singkat  dan sementara,  ditandai  dengan  aktivasi  sementara dari  mikroglia  dan  astrosit.  Respon  ini memiliki  regulasi  yang  baik  dan  cepat diperbaiki,  menandakan  bahwa  sistem  saraf pusat  didesain  untuk  menghadapi  level neuroinflamasi  ini  sebagai  respon  yang menguntungkan.  Interaksi  imun-neuron  yang terjadi  tidak  menyebabkan  rusaknya  BBB, masuknya  sel  imun  perifer,  atau  terjadinya neuropatologi.  Selain  itu, sickness  behaviour menandakan  adanya  proses  penyembuhan setelah  infeksi.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa komunikasi antara imun dan neuron menghasilkan  respon  inflamasi  akut  yang adaptif dan menguntungkan. 18, 19, 21
Selain  itu,  terdapat  pengaturan  yang baik  pada  pelepasan  IL-1  dan  IL-4  pada pembelajaran  dan  memori.  Ketika  terjadi trauma  pada  sistem  saraf  pusat,  IL-4 membawa  repolarisasi  pada  makrofag  (M2) yang  telah  terbukti  sangat  efektif  dalam mendukung  penyembuhan  dan  pertumbuhan kembali  akson. Immune  preconditioning atau euflammation ,  membuat  suatu  metode  untuk melatih sistem imun innate untuk menghasilkan  fenotip  neuroprotektif  lebih banyak. 21, 22
Intensitas dan durasi inflamasi berhubungan  dengan  sinyal  imun  yang dilepaskan,  apakah  bersifat  suportif  atau destruktif  bagi  sistem  saraf  pusat.  Respon maladaptif dari inflamasi, kronis, dan inflamasi  tak  terkontrol  ditandai  dengan
peningkatan  produksi  sitokin  (IL-1  dan  TNF), ROS dan mediator inflamasi lainnya (inducible  nitric  oxide  synthase). Marker  ini akan  diproduksi  berlebihan  ketika  terjadi trauma  sistem  saraf  pusat  yang  diikuti  dengan masuknya  makrofag  perifer  dan  neutrofil  ke area  injuri.  Inflamasi  transient  setelah  stress berulang  juga  dapat  menyebabkan  rekrutmen monosit  dan  makrofag  dan  menyebabkan kecemasan  dan  depresi.  Selain  itu, low  level inflammation dan  respon  inflamsi  kronis karena ekspresi IL-1 dan IL-6 karena penuaan, fase akut trauma sistem saraf pusat, menyebabkan neuronal plastisity dan gangguan  kognitif.  Inflamasi  kronis  dalam jumlah  besar  akan  sangat  merusak  sistem nervus  dan  ditandai  dengan  adanya  penyakit neurodegeneratif. 18, 21-23
Patogenesis Porphyromonas gingivalis Menginvasi Jaringan Otak dan Menginduksi Penyakit Alzheimer
Sebagai  mikroorganisme  oportunis, P. Gingivalis memiliki  karakter  patogen  yang dapat  dipengaruhi  oleh  keadaan  disbiosis biofilm  rongga  mulut.  Dengan  demikian, apabila  bakteri  ini  dapat  menghindari  sistem imun jaringan periodontal, maka akan mengakibatkan    bakterimia,  yaitu    masuknya bakteri  ke  peredaran  darah.  Selanjutnya, bersama  dengan  sirkulasi  darah, P.  gingivalis akan  terbawa  ke  organ  lainnya  seperti  jantung dan  otak.  Jika  invasi  bakteri  mencapai  otak, maka  bakteri  dapat  menyerang  sel  neuron  dan terjadi  kerusakan  depresif  sehingga  dapat memicu terjadinya penyakit Alzheimer. 12, 25
Faktor  virulensi  LPS  pada  bakteri  ini menyebabkan  destruksi  periodontal  secara tidak  langsung  akibat  teraktivasinya  sitokin IL-1β,  TNFα,  dan  PGE2.  Gingipain  yang dilepaskan  mengakibatkan  terjadinya  interaksi antara P.  gingivalis dengan  sel  dendritik sehingga bakteri  dapat memanipulasi sel  imun melalui  supresi  dan  inhibisi  IL-2  dan ketidakseimbangan ekspresi Th17/Treg, menyebabkan  menurunnya  kinerja  sel  T. Gingipain  juga  memicu  teraktivasinya  MMP yang  berperan  dalam  destruksi  tulang  alveolar dan  jaringan  lunak  periodontal. 13,  26 Selain  itu,
MMP  juga  mampu  mendestruksi  lapisan endotel  pada  pembuluh  darah  sehingga memungkinkan bakteri ini dan faktor virulensinya  masuk  ke  peredaran  darah. Bakterimia yang terjadi memungkinkan
bakteri  mencapai  otak  dan  mampu  menembus BBB.  Setelah  melewati  membran  BBB, bakteri  dan  faktor  virulensinya  mengaktifkan sel mikroglia yang bertanggung jawab terhadap  serangan  antigen  di  otak.  Sitokin yang  dilepaskan  karena  interaksi  tersebut menyebabkan ditangkapnya IL-1β oleh reseptor IL-1R. Mekanisme ini akan mengaktifkan  Cathepsin  B  di  lisosom  sebagai pemicu  terdegrasinya  APP  dari  dalam  sel neuron. Terdegradasinya
APP akan membentuk plak  Amyloid Beta. Amyloid beta yang persisten dapat menyebabkan hiperfosforilasi Protein Tau pada mikrotubulus neuron  sehingga  protein  Tau  terdegradasi  dan membentuk  NFT.  Adanya  penumpukan  plak amyloid  beta  dan  NFT  di  otak  menjadi penanda neuropatologi pada penyakit Alzheimer. 2, 12, 17
Keberadaan P.gingivalis atau  faktor virulensinya  di  otak  akan  ditangkap  sebagai
antigen  oleh  sel  mikroglia,  yaitu Antigen Presenting  Cell (APC)  di  otak.  TLR4  dan CD14  pada  mikroglia  akan  berikatan  dengan antigen kemudian melepaskan mediator inflamasi  IL-1β.  Mediator  inflamasi  ini kemudian  berikatan  dengan  IL-1R  pada  sel neuron dan meningkatkan aktivitas cathepsin B  pada  lisosom.  Hal  ini  diduga  menjadi pencetus  terbentuknya  plak  amyloid  beta  di otak.  Peningkatan  plak  amyloid  beta  yang terus  menerus  terjadi  diduga  mempengaruhi hiperfosforilasi pada protein Tau pada intraselular  neuron  sehingga membentuk
Neurofibrillary  tangle (NFT).  Teraktivasinya sel  NF-kB  karena  respon  inflamasi  dari antigen  oleh  sel  mikroglia  juga  melepaskan enzim glycogen  synthase-3β (GSK-3β)  yang berperan  dalam  terbentuknya  NFT  (Gambar 2). 16, 17, 26
Gambar 2. Ilustrasi Hipotesis tentang jalur langsung bagaimana aktivitas Porphyromonas gingivalis di otak dapat memicu terjadinya fenotip Alzheimer. 17
Mekanisme  Pertahanan  Host  terhadap Penyakit Alzheimer
Gangguan metabolisme otak yang menyebabkan penyakit Alzheimer
diperkirakan  dimulai  pada  10-20  tahun sebelum gejala klinis muncul, seperti hilangnya kemampuan kognitif. Pada tahap ini peran  dari innate  immunity sangatlah  penting. Plak amyloid beta yang  muncul pada penyakit Alzheimer  akan  mengaktivasi  sel  glia  di sekitar  deposit  plak,  yang  kemudian  akan beragregasi membentuk senile plaque. Mikroglia merupakan sel pertama di otak yang
bereaksi  terhadap  plak  ini  dengan  melakukan fagositosis  dan  mendegradasi  plak  amyloid beta. Aktivasi mikroglia menyebabkan terekspresinya major histocompatibility (MHC) kelas 1 dan II, komponen komplemen, prostaglandin,  dan  sitokin.  Mikroglia  yang teraktivasi  akan  berubah  morfologinya  dan mulai  melakukan  fagositosis  dan  degradasi plak  amyloid  beta.  Sitokin  yang  diproduksi oleh  mikroglia  akan  mengaktivasi  astrosit  di sekelilingnya  sehingga  membantu  neuron untuk tetap bertahan. Beberapa tahun kemudian  jika  tahap  ini  tetap  berjalan  konstan
antara  produksi  dan  degradasi  amyloid  beta maka  tidak  akan  mengganggu  fungsi  neuron (Gambar 3). 24
Komplemen komplemen C1q membantu untuk  meningkatkan  opsonisasi  plak  amyloid beta,  dan  interleukin  (IL)-6  serta transforming growth  factor (TGF)β1  membantu  untuk mengaktivasi sel-sel di sekitarnya. Selanjutnya,  TGFβ1  melindungi  sel  neuron dari amyloid beta dan neurotoksin dengan cara meningkatkan  ekspresi  faktor  antiapoptosis, seperti  Bcl-2  dan  Bcl-XL.  Ekspresi  IL-6  juga
memiliki  efek protektif,  meskipun  ekspresinya yang  berlebihan  dapat  berkontribusi  dalam patologi penyakit di sistem saraf pusat. Tumor Necrosis  Factor (TNF-α)  juga  salah  satu sitokin  yang  diekspresikan  pada  tahap  awal dengan  konsentrasi  yang  rendah. Tumor Necrosis  Factor (TNF-α)  dapat  menstimulasi faktor  pertahanan  neuron  seperti  calbindin, manganese-superoxide  dismutase  dan  Bcl-2, dan  juga  dalam  kondisi  tertentu  dapat melindungi dari toksisitas plak amyloid beta. 24
Gambar 3. Mekanisme Innate Immune System Pada Penyakit Alzheimer. 24
Mekanisme  pertahanan  host  terhadap antigen  juga  terjadi  melalui    sistem  imun adaptif.  Dalam  proses  ini,  plak  amyloid  beta yang  pada  tahap innante  immunity dikenali oleh antigen  presenting  cell (APC)    akan dibawa  ke  limfosit  T-helper  CD4  yang kemudian  akan  memproduksi  sitokin  seperti IL-4  dan  IL-5  serta  mengaktivasi  sel  B  untuk memproduksi  antibodi  yang  dapat  berikatan
dengan plak amyloid beta atau antigen lainnya seperti bakteri dan membantu mengeliminasinya  dari  sistem  saraf  pusat. Selama  proses  ini,  sel  Th1,  CD4+  dan  CD8+ limfosit sitotoksik juga akan teraktivasi. Kedua sel  ini    akan  memproduksi  sitokin,  seperti interferon  (IFN)  gamma  dan  TNFα  yang kemudian  akan  mengeliminasi  plak  amyloid beta atau antigen lainnya di otak (Gambar 4). 24
Pada  keadaan  normal,  produk innate immunity yang  berlebihan  dapat  dicegah dengan  sinyal  elektrik  dari  neuron  aktif  yang melepaskan  neurotransmitter seperti  glutamate sehingga  menekan  respon  inflamasi  yang sangat  kuat  dari  mikroglia  dan  astrosit.  Akan tetapi,  pada  penyakit  Alzheimer,  neuron  terus menerus  terekspos  dengan  plak  amyloid  beta sehingga  neuron  kehilangan  kapasitasnya dalam  menekan  respon  inflamasi  berlebihan.
Oleh  karena  itu,  inflamasi  kronis  dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan kematian  sel  neuron,  karena  aktivasi  kronis mikroglia  dan  astrosit  dapat  membunuh neuron  yang  berada  di  sekitarnya,  melalui penglepas produk inflamasi yang sangat toksik seperti reactive  oxygen , nitric  oxide, sitokin inflamasi,  serta  enzim  proteolitik  (Gambar 5). 24
Gambar 5. Mekanisme Inflamasi Kronis pada plak amyloid beta atau antigen lainnya seperti bakteri diduga dapat memicu gangguan kognitif. 24

## KESIMPULAN DAN SARAN
Infeksi  kronis  perifer  dari  mikroba seperti  oleh P.  gingivalis diduga  dapat menyebabkan penyakit neurodegeneratif melalui aktivasi neuroinflamasi di sistem saraf pusat.  Inflamasi  yang  kronis  dengan  mediator inflamasi  yang  dilepaskan  dalam  waktu  yang lama dan jumlah yang banyak dapat menyebabkan  neuroinflamasi  yang  bersifat destruktif. Hingga saat ini mekanisme patogenesis  pasti  yang  dapat  menjelaskan peran  bakteri  rongga  mulut  seperti P. gingivalis dalam menginduksi penyakit neurodegeneratif  masih  belum  jelas  diketahui. Pembuktian  lebih  lanjut  di  tingkat  seluler  dan eksperimen hewan coba masih perlu dilakukan untuk  menjelaskan,    apakah  patogen  tunggal dapat  menginduksi  penyakit  neurodegeneratif seperti Alzheimer.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Ding  Y,  Ren  J,  Yu  H,  Yu  W,  Zhou  Y.
Porphyromonas gingivalis, a
periodontitis causing bacterium, induces memory  impairment  and  age-dependent neuroinflammation  in  mice.  Immun Ageing. 2018;15:6.
2. Kamer  AR,  Craig  RG,  Dasanayake  AP, Brys  M,  Glodzik-Sobanska  L,  de  Leon
MJ.  Inflammation  and  Alzheimer's disease:  possible  role  of  periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4(4):242-50.
3. Wang  RP,  Ho  YS,  Leung  WK,  Goto  T,
Chang  RC.  Systemic  inflammation linking chronic periodontitis to cognitive  decline.  Brain  Behav  Immun. 2019;81:63-73.
4. Singhrao  SK,  Chukkapalli  S,  Poole  S, Velsko I, Crean SJ, Kesavalu L. Chronic
Porphyromonas gingivalis infection accelerates the occurrence of age-related granules  in  ApoE(-)(/)(-)  mice  brains.  J Oral Microbiol. 2017;9(1):1270602.
5. Kumar  V.  Toll-like  receptors  in  the pathogenesis  of  neuroinflammation.  J Neuroimmunol. 2019;332:16-30.
6. Rakic  S,  Hung  YMA,  Smith  M,  So  D, Tayler  HM,  Varney  W,  et  al.  Systemic infection modifies the neuroinflammatory  response  in  late stage Alzheimer's disease. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):88.
7. Poole  S,  Singhrao  SK,  Kesavalu  L, Curtis  MA,  Crean  S.  Determining  the presence  of  periodontopathic  virulence factors in short-term postmortem
Alzheimer's  disease  brain  tissue.  J
Alzheimers Dis. 2013;36(4):665-77.
8. Herrera-Rivero M, Santarelli F, Brosseron F, Kummer MP, Heneka MT.
Dysregulation  of  TLR5  and  TAM
Ligands  in  the  Alzheimer's  Brain  as Contributors  to  Disease  Progression. Mol Neurobiol. 2019;56(9):6539-50.
9. Armbrust F, Colmorgen C, Pietrzik CU, Becker-Pauly C. The Alzheimer's Associated  Bacterial  Protease  RgpB from P.gingivalis activates the Alternative  Beta  Secretase  meprin  Beta thereby increasing Amyloid Beta Generation. BioRvix. 2019:11. 10. Marsh PD, Martin MV. Oral
Microbiology.  Churchill  Livingstone: Elsevier; 2009. 232 p.
11. How  KY,  Song  KP,  Chan  KG. Porphyromonas gingivalis: An
Overview  of  Periodontopathic  Pathogen below  the  Gum  Line.  Front  Microbiol.
2016;7:53.
12. Singhrao  SK,  Harding  A,  Poole  S, Kesavalu  L,  Crean  S.  Porphyromonas gingivalis  Periodontal  Infection  and  Its
Putative Links with Alzheimer's Disease. Mediators Inflamm. 2015;2015:137357.
13. Lamont RJ, Hajishengallis GN,
Jenkinson  HF.  Oral  Microbiology  and Immunology.  Washington,  DC:  ASM Press; 2014. 531 p.
14. Mubarokah  SN,  Sumarno,  Muliartha IKG. 49,4 kda Outer Membrane Protein of  Porphyromonas  gingivalis  is  A
Hemagglutinin  and  Adhesin  Protein  to
Neutrophil. Jurnal Kedokteran Brawijaya. 2009;25(2):11. 15. Tribble JD, Kerr JE, Wang BY. Genetic diversity in the oral pathogen
Porphyromonas  gingivalis:  molecular mechanism and biological consequences. Future Microbiol. 2013;8(5):14. 16. Pritchard  AB,  Crean  S,  Olsen  I, Singhrao SK. Periodontitis,
Microbiomes and their Role in
Alzheimer's Disease. Front Aging
Neurosci. 2017;9:336.
17. Singhrao  SK,  Olsen  I.  Assessing  the role  of  Porphyromonas  gingivalis  in periodontitis  to  determine  a  causative relationship  with  Alzheimer's  disease.  J Oral Microbiol. 2019;11(1):1563405.
18. DiSabato  DJ,  Quan  N,  Godbout  JP. Neuro- inflammation: the  devil is in the details.  J  Neurochem.  2016;139  Suppl 2:136-53.
19. Chen  WW,  Zhang  X,  Huang  WJ.  Role of neuroinflammation in
neurodegenerative  diseases  (Review).
Mol Med Rep. 2016;13(4):3391-6.
20. Zhang J, Yu C, Zhang X, Chen H, Dong J,  Lu  W,  et  al.  Porphyromonas gingivalis  lipopolysaccharide  induces cognitive  dysfunction,  mediated  by neuronal  inflammation  via  activation  of the TLR4 signaling pathway in C57BL/6  mice.  J  Neuroinflammation. 2018;15(1):37.
21. Tohidpour  A,  Morgun  AV,  Boitsova EB,  Malinovskaya  NA,  Martynova  GP, Khilazheva ED, et al. Neuroinflammation and Infection:
Molecular Mechanisms  Associated  with Dysfunction  of  Neurovascular  Unit.
Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:276.
22. Subhramanyam  CS,  Wang  C,  Hu  Q,
Dheen ST. Microglia-mediated neuroinflammation in neurodegenerative diseases. Semin Cell Dev Biol. 2019;94:112-20. 23. Pudla M, Srisaowakarn C,
Utaisincharoen  P.  NLRP12  negatively modulates inducible nitric oxide synthase  (iNOS)  expression  and  tumor necrosis  factor-alpha  production  in Porphyromonas  gingivalis  LPS-treated mouse macrophage cell line
(RAW264.7). Inflamm Res.
2019;68(10):841-4.
24. Blasko  I,  Grubeck-Loebenstein  B.  Role
of the immune system in the pathogenesis,  prevention  and  treatment of  Alzheimer's  disease.  Drugs  Aging. 2003;20(2):101-13.
25. Harding  A,  Robinson  S,  Crean  S, Singhrao  SK.  Can  Better  Management of  Periodontal  Disease  Delay  the  Onset and Progression of Alzheimer's Disease? J Alzheimers Dis. 2017;58(2):337-48.
26. Olsen  I,  Taubman  MA,  Singhrao  SK. Porphyromonas  gingivalis  suppresses adaptive  immunity  in  periodontitis, atherosclerosis, and Alzheimer's disease.
J Oral Microbiol. 2016;8:33029.
27. Hasan  A,  Palmer  RM.  A  clinical  guide to periodontology: pathology of periodontal disease. Br Dent J. 2014;216(8):457-61.
28. Teixeira  FB,  Saito  MT,  Matheus  FC,
Prediger RD, Yamada ES, Maia CSF, et al. Periodontitis and Alzheimer's Disease: A Possible Comorbidity between  Oral  Chronic  Inflammatory Condition and Neuroinflammation.
Front Aging Neurosci. 2017;9:327.
29. Fitzsimmons  TR,  Ge  S,  Bartold  PM.
Compromised  inflammatory     cytokine response  to  P.  gingivalis  LPS  by fibroblasts from inflamed human gingiva. Clin Oral Investig. 2018;22(2):919-27.
30. Ilievski  V,  Zuchowska  PK,  Green  SJ, Toth  PT,  Ragozzino  ME,  Le  K,  et  al. Chronic oral application of a periodontal pathogen  results  in  brain  inflammation, neurodegeneration  and  amyloid  beta production  in  wild  type  mice.  PLoS One. 2018;13(10):e0204941.
31. Liu  Y,  Wu  Z,  Nakanishi  Y,  Ni  J, Hayashi Y, Takayama F, et al. Infection of microglia with Porphyromonas
gingivalis  promotes  cell  migration  and an  inflammatory  response  through  the gingipain-mediated
activation of protease-activated  receptor-2  in  mice. Sci Rep. 2017;7(1):11759.