Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp

## HIJP : HEALTH INFORMATION JURNAL PENELITIAN
Pemberian Ringer Lactate Vs Normal Saline Untuk Tatalaksana Ketoasidosis Diabetik : Manakah Yang Lebih Baik ?
Winnia Tanely 1* , Cindy Fahira 2 , Vanessa Analdi 3 , Yosie Khanna 4 , Laetitia Ngamelubun 5
1 Universitas Tarumanagara, Indonesia; winniatanely@gmail.com
2 Universitas Tarumanagara, Indonesia; cindy_fahiraa@yahoo.com
3 Universitas Tarumanagara, Indonesia; analdivanessa1@gmail.com
4 Universitas Tarumanagara, Indonesia; yosiekhanna@gmail.com
5 Universitas Tarumanagara, Indonesia; oohlaetitia@gmail.com
*(Korespondensi e-mail: winniatanely@gmail.com )

## ABSTRAK
Ketoasidosis diabetik (KAD) merupakan suatu kondisi diabetes yang mengancam jiwa yang ditandai dengan  gangguan  metabolisme  dan  homeostasis.  Selain  identifikasi  faktor  penyebab  secara  tepat, langkah  pertama  dalam  penatalaksanaan  akut  meliputi  pemberian  cairan  intravena  (IV)  secara  cepat. Umumnya, terdapat dua jenis cairan IV yang digunakan untuk resusitasi cairan pada pasien rawat inap, yaitu  larutan  dengan  elektrolit  seimbang  seperti  Ringer  Laktat  (RL)  dan  normal  salin  (NS)  0,9%. Menurut pedoman, penggunaan NS disarankan sebagai cairan resusitasi. Namun, tingginya kandungan klorida dalam NS dapat menyebabkan metabolisme hiperkloremik. Larutan dengan elektrolit seimbang seperti  larutan  RL  telah  diusulkan  sebagai  alternatif  karena  memiliki  risiko  yang  lebih  rendah  untuk menyebabkan  komplikasi  tersebut  dan  berpotensi  dapat  memfasilitasi  resolusi  yang  lebih  cepat.  Uji klinis  mengenai  penggunaan  larutan  dengan  kadar  elektrolit  seimbang  pada  KAD  masih  terbatas. Menentukan apakah penggunaan larutan dengan kadar elektrolit seimbang sebagai cairan resusitasi pada KAD  menyebabkan  resolusi  yang  lebih  cepat. Jenis penelitian  ini  berupa  tinjauan  literatur.  Studi ini melibatkan penelusuran literatur secara komprehensif dari Pubmed, Google Scholar, EBSCO dan Sci- ence Direct perihal uji klinis yang membahas penggunaan larutan dengan cairan seimbang dan NS dalam penatalaksanaan resusitasi cairan pada KAD. Pencarian literatur mencakup 19 kepustakaan yang telah diseleksi. Sebanyak 5 dari 24 kepustakaan dieksklusi dikarenakan tidak adanya hubungan dalam pem- bahasan.
Kata kunci: Ketoasidosis diabetik, Ringer Laktat, Normal Salin, Resusitasi Cairan

## Abstract
Diabetic  ketoacidosis  (DKA)  is  a  life  threatening  diabetic  condition  characterized  by  metabolic  and homeostasis disturbance. In addition to timely identification of the precipitating cause, the first step in acute management of these disorder includes aggressive administration of intravenous  (IV) fluid. Two types  of  IV  fluids  commonly  used  for  general  fluid  replacement  in  hospitalized  patients,  Balanced Electrolyte  Solutions  (BES)  such  as  Ringer  Lactate  (RL)  and  Normal  Saline  0,9%  (NS).  Current guideline suggest the use of NS as the preferred resuscitation fluid. However, the excess chloride content of  NS  might  cause  hyperchloremic  metabolic.  BES  such  as  Ringer  Lactate  (RL)  solution  have  been proposed as an alternative due to a lower propensity to cause this complication and potentially could facilitate  more-rapid  resolution.  Evidence  regarding  the  use  of  BES  in  DKA  remains  limited.  To determine if the use of RL in fluid resuscitation leads to faster resolution of DKA compared to NS. This type of research is a literature review. The study involves a comprehensive search of literature from PubMed, Google Scholar, EBSCO, and Science Direct of clinical trials addressing the use of BES vs NS in fluid resuscitation in DKA. The time to resolution of DKA was examined as the primary endpoint. The literature search included 19 studies that were screened individually. A total of 24 studies were
identified  but  5  studies  were  excluded  due  to  irrelevance  in  the  outcome  of  interest  and  target population. These review suggest that the use of RL for fluid resuscitation in DKA was shown to be superior to 0,9% NS in terms of alleviating DKA quicker
Keywords: Diabetic Ketoacidosis, Ringer Lactate, Normal Saline, Fluid Resuscitation

## PENDAHULUAN
Ketoasidosis diabetik (KAD) merupakan keadaan darurat yang dapat mengancam jiwa. Gangguan metabolik dan homeostasis merupakan komplikasi yang dapat terjadi pada kondisi tersebut  (Aditianingsih  et  al.,  2017;Alghamdi  et  al.,  2022).  Hal  ini  ditandai  dengan  hiper- glikemia yang tidak terkontrol, asidosis metabolik, dan peningkatan konsentrasi keton dalam tubuh (Bergmann et al., 2018). KAD umumnya terjadi pada pasien dengan Diabetes Melitus (DM)  tipe  1,  namun  dapat  juga  terjadi  pada  pasien  dengan  DM  tipe  2.  Faktor  pencetus  ter- jadinya KAD dalam sebagian besar kasus yang ditemukan adalah penderita diabetes yang baru terdiagnosis, infeksi dan kurangnya kepatuhan terhadap pengobatan (Farsani et al., 2017).
Data prevalensi menunjukkan kejadian KAD paling sering terjadi pada pasien anak dan remaja. Insidensi dan prevalensi KAD pada pasien dewasa dengan DM tipe 1 bervariasi dari usia, jenis kelamin, hingga wilayah geografis. Secara global, insidensi KAD berkisar dari 0-56 kasus per 1000 orang per tahun. Prevalensi KAD pada anak-anak sangat  bervariasi dari satu negara ke negara lain. Data insidensi menunjukkan angka kejadian tertinggi ditemukan di Swe- dia dan Finlandia, dengan 41.0 dan 37.4 per 100.000. Angka terendah ditemukan di  Nigeria (2,9 kasus per 100.000) (Karslioglu French et al., 2019). Di Indonesia, tidak terdapat data epi- demiologi terkait KAD. Meskipun demikian, berdasarkan data RISKESDAS 2018 prevalensi DM berdasarkan pemeriksaan gula darah menujukkan 8.5 %. Prevalensi DM di Indonesia pada penduduk  berusia  >15  tahun  sebesar  2%.  Angka  ini  menunjukkan  peningkatan  1,5%  bila dibandingkan dengan tahun 2013.6  Tingkat kematian akibat KAD paling banyak terjadi pada laki-laki (40.5 kematian per 10.000 kasus) dibandingkan perempuan (35.3 kematian per 10.000 kasus).  Menurut  usia,  kematian  tertinggi  pada  pasien  KAD  berentang  dari  usia  1-17  tahun (Ferreira et al., 2017).
Patofisiologi terjadinya KAD disebabkan oleh adanya defisiensi insulin dan peningkatan hormon counter-regulatory sehingga menyebabkan pelepasan asam lemak bebas ke dalam sir- kulasi dari jaringan adiposa atau yang disebut lipolisis. Hal ini mencetus terjadinya peristiwa oksidasi  asam  lemak  hati  menjadi  badan  keton  yang  mengakibatkan  ketonemia  dan  asidosis metabolik (Gershkovich et al., 2019).
Penatalaksanaan KAD saat ini meliputi pemberian larutan untuk meningkatkan volume sirkulasi dan perfusi  jaringan, memperbaiki kondisi hiperglikemia dengan pemberian insulin yang tepat, mengembalikan defisit elektrolit, mencari faktor pencetus KAD serta penggunaan insulin rumatan untuk mencegah kekambuhan KAD (Gershkovich et al.,  2019). Penggunaan carian normal salin (NS) 0,9% telah digunakan sebagai larutan resusitasi pada KAD.8 Namun, bukti  terbaru  menunjukkan  bahwa  pemberian  NS  dalam  volume  besar  berkontribusi  pada perkembangan  asidosis  metabolik.  Efek  terjadinya  hal  tersebut  adalah  akibat  pemberian  ion klorida yang terkandung dalam normal saline secara berlebihan (Yung et al., 2017). Asidosis metabolik  hiperkloremik  ini  dijelaskan  dalam  endotoksemia  (Große  et  al.,  2018).  Penelitian lainnya menunjukkan bahwa penggunaan Ringer Laktat (RL) juga dapat menyebabkan pening- katan  kadar  laktat  serum  yang  bila  berlebihan  dapat  menyebabkan  kejadian  gagal  hati  serta gangguan hemodinamik (Jahangir et al., 2022).
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan apakah penggunaan larutan RL lebih unggul daripada NS 0.9% jika digunakan sebagai larutan resusitasi primer pada pasien
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
dengan KAD mengenai waktu kecepatan resolusi KAD, efek samping terapi larutan serta lama perawatan yang diterima.

## METODE
Jenis penelitian ini berupa tinjauan literatur. Sumber data yang digunakan adalah sumber sekunder. Studi ini melibatkan penelusuran literatur secara komprehensif dari Pubmed, Google Scholar, EBSCO dan Science Direct perihal uji klinis yang membahas penggunaan BES dan NS  dalam  penatalaksanaan  resusitasi  cairan  pada  DKA  (Catahay  et  al.,  2022).    Pencarian literatur mencakup 19 kepustakaan yang telah diseleksi dari 24 kepustakaan. 5 studi dieksklusi dikarenakan  tidak  adanya  hubungan  dalam  pembahasan.  Literatur  yang  digunakan  adalah literatur yang terbit dalam rentang waktu 5 tahun terakhir. Penulisan dimulai dengan peninjauan isi dari setiap literatur yang memenuhi kriteria.

## HASIL
Menurut  pedoman American  Diabetes  Association (ADA),  resusitasi  larutan  ke ekstraseluler melalui intravena merupakan langkah pertama dalam tatalaksana KAD. Hal  ini bertujuan  untuk  menstabilkan  fungsi  kardiovaskular  serta  meningkatkan  sensitifitas  insulin dengan  mengurangi  osmolalitas  plasma,  mengurangi  vasokonstriksi,  serta  meningkatkan perfusi. Penggunaan larutan NS sering digunakan dalam menangani KAD namun memiliki pH ( power of Hydrogen ) atau tingkat keasaman yang cukup rendah yaitu pH 5,5 dengan kandungan klorida yang tinggi sehingga dapat menyebabkan hiperkloremik metabolik bila diberikan dalam volume besar (Jayashree et al., 2019). Kandungan klorida dalam NS adalah 154 mEq/L, dan dengan meningkatnya konsentrasi klorida pada plasma darah, ion bikarbonat dan anion lainnya menjadi  berkurang.  Hal  inilah  yang  mencetus  terjadinya  asidosis  metabolik  hiperkloremik. Oleh sebab itu, penggunaan larutan NS pada KAD dapat memburuk kejadian asidosis metabolik sehingga  memperpanjang  durasi  perawatan  dan  meningkatnya  insidens  gagal  ginjal  akut (Jahangir et al., 2022).

## Perbandingan Terapi Larutan pada DKA
Menurut  Self  et  al.,  durasi  untuk  resolusi  KAD  secara  signifikan  lebih  singkat  pada penggunaan Balanced Electrolyte Solution (BES)  seperti RL bila dibandingkan dengan NS. BES membutuhkan waktu 13 jam sementara NS membutuhkan waktu 16.9 jam untuk mencapai resolusi KAD yaitu serum glukosa <11,1 mmol/l, kadar serum bikarbonat  ≥18 mmol/L dan pH >7,3. Hasil serupa ditemukan dalam penelitian oleh Alghamdi et al. (2022) yang dimana dalam penelitian tersebut didapatkan bahwa penggunaan NS dikaitkan dengan waktu yang lebih lama dalam resolusi KAD (Oliver et al., 2018). Serum bikarbonat paska resusitasi ditemukan lebih rendah dengan larutan NS.
Menurut Jahangir et al., (2022) intervensi berupa larutan rendah klorida yang diberikan pada populasi orang dewasa maupun anak memiliki hasil yang serupa dalam hal perbaikan pH darah dengan pemberian larutan NS. Penelitian Sardar et al (2022). menyatakan bahwa untuk mencapai pH 7,32 dibutuhkan waktu 600 menit bagi pasien yang menggunakan RL dan 730 menit  untuk  pasien  yang  menggunakan  NS  0,9%. Hal  ini  menunjukkan  perbaikan  keasaman darah atau pH membutuhkan waktu lebih lama bila menggunakan larutan NS 0,9%. Menurut penelitian Basnet et al., (2020) penurunan osmolalitas serum secara efektif lebih tinggi pada setengah NS grup C ketika dibandingkan dengan NS grup A (rata-rata 23,9 + 15,7 mOsm/kg vs 16,2 + 13,2 mOsm/kg).
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
Hasil lain ditemukan oleh Yung et al. yang menyatakan bahwa pemberian BES berupa Hartmann’s Solution (HS) atau RL tidak mempersingkat waktu untuk mencapai kadar normal HCO 3 (≤15  mmol/L)  namun  bila  diberikan  pada  kelompok  dengan  KAD  derajat  berat, stabilisasi  pH  mencapai  kadar  normal  (pH  7,3)  jauh  lebih  cepat.  Penelitian  tersebut menyimpulkan  bahwa  larutan  HS  atau  RL  merupakan  larutan  resusitasi  yang  dapat  diterima untuk KAD karena waktu untuk mengatasi asidosis serupa dengan NS tanpa peningkatan risiko hiponatremia.
Penelitian Van Zyl et all. (Ramphul & Joynauth, 2020) menunjukkan hasil yang berbeda. Penelitian  tersebut  gagal  dalam  membuktikan  bahwa  larutan  RL  lebih  baik  daripada  larutan 0,9%  NaCl  dalam  hal  waktu  untuk  mencapai  pH  normal  (pH  7,32).  Meskipun  demikian, penelitian tersebut  berhasil menunjukkan bahwa waktu  untuk  mencapai  kadar  glukosa  darah target (14 mmol/L) secara signifikan lebih lama  dibandingkan dengan penggunaan larutan RL (Galm et al., 2019).
Literatur lainnya menunjukkan bahwa resolusi pH pada pasien yang diresusitasi dengan larutan RL terjadi lebih cepat dibandingkan dengan penggunaan NS meskipun perbedaan waktu tersebut tidak signifikan. Literatur tersebut mendapatkan waktu rata-rata untuk mencapai pH vena  7,32  adalah  683  menit  pada  larutan  NS  dan  540  menit  pada  larutan  RL.  Waktu  untuk mencapai  kadar  bikarbonat  menjadi  18  mmol/L  pada  pemberian  NS  lebih  lama  bila dibandingkan RL yaitu masing-masing 743 menit dan 540 menit. Untuk menurunkan glukosa darah menjadi 414 mmol/L, RL memerlukan waktu lebih lama yaitu 410 menit dibandingkan NS yang hanya membutuhkan waktu 300 menit.
Telah  diketahui  bahwa  asidosis  hiperkloremik  dapat  terjadi  pada  KAD  dan  dapat mempengaruhi interpretasi asam basa selama perawatan. Penelitian oleh Pablo Ferreira et al. (2020)  bertujuan  untuk  membuktikan  peran  klorida  pada  larutan  NaCl  dapat  menyebabkan asidosis  metabolik  hiperkloremik.  Penelitian  tersebut  berhasil  dalam  membuntukan peningkatan prevalensi terjadinya hiperkloremik setelah mendapatkan perawatan intensif yang bertambah  dari  23%  menjadi  77%,  dengan  88%  subjek  diantaranya  menunjukkan  serum bikarbonat >15 mEq/L.

## Perbandingan Efek Samping Terapi Larutan Pada DKA
DKA  termasuk  kondisi  yang  mengancam  jiwa  dengan  angka  kematian  relatif  tinggi antara  15%-51%.  Penyebab  utama  kematian  ialah  asidosis  metabolik  berat,  syok  sepsis  dan kegagalan  sirkulasi. 17 NS  merupakan  larutan  utama  yang  direkomendasikan  dalam  pedoman praktik  klinis  dengan  konsentrasi  klorida  dalam  salin  (154  mmol/L)  lebih  tinggi  daripada plasma  manusia  (94-111  mmol/L)  sehingga  mencetus  terjadinya  asidosis  metabolik hiperkloremik bila diberikan dalam jumlah besar (Castellanos et al., 2020). Hal ini berpotensi mengganggu  koagulasi,  kontraktilitas,  miokard,  fungsi  imun  serta  fungsi  ginjal  (Long  et  al., 2021). Terjadinya vasokonstriksi  arteriol pada  ginjal  memicu oliguria dan deselerasi  koreksi asidosis.  Lain  halnya  dengan  larutan  RL  yang  mengandung  konsentrasi  klorida  yang  serupa dengan  plasma  manusia  dan  tidak  menyebabkan  asidosis  metabolik.  Akan  tetapi,  beberapa literatur menunjukkan bahwa pemberian larutan  RL dapat  menyebabkan  terjadinya alkalosis dan hiperkalemia (Agarwal et al., 2022).
Pemilihan  larutan  resusitasi  pada  KAD  baik  NS  atau  RL,  berhubungan  dengan  waktu resolusi  tatalaksana  KAD.  Penggunaan  carian  rendah  klorida,  salah  satunya  RL  berkaitan dengan normalisasi pH dan ion bikarbonat yang lebih cepat dibandingkan larutan NS (Carrillo et al., 2022). Akan tetapi, perbaikan hiperglikemia KAD pada penggunaan RL membutuhkan waktu yang lebih lama. Hal ini berhubungan dengan metabolisme laktat yaitu glukoneogenesis laktat  dan  pemsbersihan  laktat  melalui  oksidasi.  Glukoneogenesis  terjadi  terutama  di  hepar melalui produksi piruvat dan menghasilkan peningkatan glukosa darah. Oksidasi laktat terjadi
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
terutama di hepar tetapi juga terjadi pada ginjal, jantung dan sel otot rangka pada tingkat yang lebih rendah. Selama oksidasi laktat, CO2 dan H2O terbentuk dan ion hidrogen di konsumsi. Konsumsi ion H+ meninggalkan OH untuk mengikat CO2 dan membentuk HCO3. Produksi bikarbonat dari laktat memiliki waktu paruh 10-15 menit yang bermanfaat dalam mengurangi asidosis pada kasus KAD (Zheng et al., 2022).

## Lama Perawatan
Subjek yang menerima NS memiliki waktu yang lebih lama untuk tinggal di rumah sakit dibandingkan  subjek  yang  menerima  larutan  RL. Menurut    Sardar  Jahan,  et.  al.,  rerata  lama rawat inap di kelompok NS dan kelompok RL masing-masing adalah 13,11 jam dan 11,5 jam. 11 Hal ini serupa dengan penelitian yang dilakukan Alghamdi N.A., et al (2020) yang menyatakan bahwa durasi perawatan antara kelompok yang menerima kristaloid dan NS adalah 0,89 hari lebih lama pada kelompok NS. Menurut Lee Melisa, et al., (2023) rata-rata durasi perawatan pada  kelompok  kristaloid  dan  NS  adalah  2  hari. Hasil  yang  berbeda  dikemukakan  oleh penelitian Horng-Ruey Chua et al. yang meneliti antara penggunaan larutan Plasma-Lyte (PL) 148 dengan larutan 0.9% NS. Penelitian tersebut menunjukkan rerata durasi perawatan dengan larutan PL adalah 43 jam dan NS adalah 37 jam. Penelitian lainnya yang dilakukan oleh Yung M  et  all.  (2021)  juga  membuktikan  bahwa  kelompok  yang  menerima  larutan Hartmann’s Solution atau  RL  memiliki  durasi  perawatan  6  jam  lebih  singkat  dibandingkan  dengan kelompok NS (Ibarra et al., 2020).

## KESIMPULAN
Larutan RL merupakan larutan yang lebih unggul untuk resusitasi cairan pada kejadian KAD bila dibandingkan dengan larutan NS. Penggunaan larutan RL dikaitkan dengan waktu yang  lebih  cepat  dalam  mencapai  resolusi  serta  durasi  perawatan  yang  lebih  singkat.  Saran untuk  peneliti  selanjutnya  agar  dapat  mengembangkan  penelitian  lebih  lanjut  dengan menambah  studi  literatur  maupun  sumber  referensi  dan  melakukan  penelitian  lebih  lanjut mengenai efektifitas penggunaan larutan RL terhadap resolusi KAD.

## DAFTAR PUSTAKA
Aditianingsih, D., Djaja, A. S., & George, Y. W. H. (2017). The effect of balanced electrolyte solution versus normal saline in the prevention of hyperchloremic metabolic acidosis in diabetic  ketoacidosis  patients:  a  randomized  controlled  trial. Medical  Journal  of Indonesia , 26 (2),
134–140.
https://doi.org/http://mji.ui.ac.id/journal/index.php/mji/article/view/1542
Agarwal, A., Jayashree, M., Nallasamy, K., Dayal, D., & Attri, S. V. (2022). PP210 [Combined Organ Systems »  Endocrine /  Inborn Metabolic  Disease]:  0.9% Saline Versus Ringer’s Lactate  As  Initial  Fluid  In  Children  With  Diabetic  Ketoacidosis:  A  Double  Blind Randomized Controlled Trial. Pediatric Critical Care Medicine , 23 (Supplement 1 11S). https://doi.org/10.1097/01.pcc.0000900688.52715.05
Alghamdi, N. A., Major, P., Chaudhuri, D., Tsui, J., Brown, B., Self, W. H., Semler, M. W., Ramanan,  M.,  &  Rochwerg,  B.  (2022).  Saline  Compared  to  Balanced  Crystalloid  in Patients  With  Diabetic  Ketoacidosis:  A  Systematic  Review  and  Meta-Analysis  of Randomized Controlled Trials. Critical Care Explorations , 4 (1), e0613. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000000000613
Bergmann, K. R., Abuzzahab, M. J., Nowak, J., Arms, J., Cutler, G., Christensen, E., Finch,
M., & Kharbanda, A. (2018). Resuscitation With Ringer’s Lactate Compared With Normal Saline  for  Pediatric  Diabetic  Ketoacidosis. Pediatric  Emergency  Care , Publish  Ah (5), e236–e242. https://doi.org/10.1097/PEC.0000000000001550
Carrillo,  A.  R.,  Elwood,  K.,  Werth,  C.,  Mitchell,  J.,  &  Sarangarm,  P.  (2022).  Balanced Crystalloid Versus Normal Saline as Resuscitative Fluid in Diabetic Ketoacidosis. Annals of Pharmacotherapy , 56 (9), 998–1006. https://doi.org/10.1177/10600280211063651
Castellanos,  L.,  Tuffaha, M.,  Koren,  D., &  Levitsky,  L.  L. (2020). Management  of Diabetic Ketoacidosis in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus. Pediatric Drugs , 22 (4), 357–367. https://doi.org/10.1007/s40272-020-00397-0
Catahay, J. A., Polintan, E. T., Casimiro, M., Notarte, K. I., Velasco, J. V., Ver, A. T., Pastrana, A.,  Macaranas,  I.,  Patarroyo-Aponte,  G.,  &  Lo,  K.  B.  (2022).  Balanced  electrolyte solutions versus isotonic saline in adult patients with diabetic ketoacidosis: A systematic review and meta-analysis.
Heart & Lung , 54 , 74–79. https://doi.org/10.1016/j.hrtlng.2022.03.014
Dhatariya, K. K., Glaser, N. S., Codner, E., & Umpierrez, G. E. (2020). Diabetic ketoacidosis. Nature Reviews Disease Primers , 6 (1), 40. https://doi.org/10.1038/s41572-020-0165-1
Farsani, S. F., Brodovicz, K., Soleymanlou, N., Marquard, J., Wissinger, E., & Maiese, B. A. (2017). Incidence and prevalence of diabetic ketoacidosis (DKA) among adults with type 1  diabetes  mellitus  (T1D):  a  systematic  literature  review. BMJ  Open , 7 (7),  e016587. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-016587
Ferreira, J. P., Hamui,  M.,  Torrents, M., Carrano, R., Ferraro, M., &  Toledo,  I.  (2017). The Influence of Chloride for the Interpretation of Plasma Bicarbonate During the Treatment of  Diabetic  Ketoacidosis. Pediatric  Emergency  Care , Publish  Ah (3),  e143–e145. https://doi.org/10.1097/PEC.0000000000001245
Galm,  B.  P.,  Bagshaw,  S.  M.,  &  Senior,  P.  A.  (2019).  Acute  Management  of  Diabetic Ketoacidosis in Adults at 3 Teaching Hospitals in Canada: A Multicentre, Retrospective Cohort Study. Canadian Journal of Diabetes , 43 (5), 309-315.e2. https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2018.11.003
Gershkovich, B., English, S. W., Doyle, M.-A., Menon, K., & McIntyre, L. (2019). Choice of crystalloid  fluid  in  the  treatment  of  hyperglycemic  emergencies:  a  systematic  review protocol. Systematic Reviews , 8 (1), 228. https://doi.org/10.1186/s13643-019-1130-5
Große, J., Hornstein, H., Manuwald, U., Kugler, J., Glauche, I., & Rothe, U. (2018). Incidence of Diabetic Ketoacidosis of New-Onset Type 1 Diabetes in Children and Adolescents in Different  Countries  Correlates  with  Human  Development  Index  (HDI):  An  Updated Systematic  Review,  Meta-Analysis,  and  Meta-Regression. Hormone  and  Metabolic Research , 50 (03), 209–222. https://doi.org/10.1055/s-0044-102090
Ibarra, G., Majmundar, M. M., Pacheco, E., Zala, H., & Chaudhari, S. (2020). Hypernatremia in diabetic ketoacidosis: rare presentation and a cautionary tale. Cureus , 12 (12).
Jahangir, A., Jahangir, A., Siddiqui, F. S., Niazi, M. R. K., Yousaf, F., Muhammad, M., Sahra, S., Javed, A., Sharif, M. A., Iqbal, Q. Z., & Krzyzak, M. (2022). Normal Saline Versus Low Chloride Solutions in Treatment of Diabetic Ketoacidosis: A Systematic Review of Clinical Trials. Cureus , 14 (1). https://doi.org/10.7759/cureus.21324
Jayashree, M., Williams, V., & Iyer, R. (2019). Fluid therapy for pediatric patients with diabetic ketoacidosis:  current  perspectives. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity:  Targets
and Therapy , 2355–2361.
Karslioglu French, E., Donihi, A. C., & Korytkowski, M. T. (2019). Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic syndrome: review of acute decompensated diabetes in adult patients. BMJ , 365 , l1114. https://doi.org/10.1136/bmj.l1114
Kumar,  D.,  Shaikh,  F.,  Warsha,  F.,  &  Haider,  S.  (2021).  Fluid  Management  in  Diabetic Ketoacidosis; Comparing Balanced Fluids to Normal saline. In TP55. TP055 Mechanical Ventilation, Icu ManagemenT, AND CV (pp. A2833–A2833). American Thoracic Society.
Long, B., Lentz, S., Koyfman, A., & Gottlieb, M. (2021). Euglycemic diabetic ketoacidosis: Etiologies, evaluation, and management. The American Journal of Emergency Medicine , 44 , 157–160. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2021.02.015
Long,  B.,  Willis,  G.  C.,  Lentz,  S.,  Koyfman,  A.,  &  Gottlieb,  M.  (2020).  Evaluation  and Management  of  the  Critically  Ill  Adult  With  Diabetic  Ketoacidosis. The  Journal  of Emergency Medicine , 59 (3), 371–383. https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2020.06.059
Oliver, W. D., Willis, G. C., Hines, M. C., & Hayes, B. D. (2018). Comparison of Plasma-Lyte A  and  Sodium  Chloride  0.9%  for  Fluid  Resuscitation  of  Patients  With  Diabetic Ketoacidosis.
Hospital Pharmacy , 53 (5), 326–330. https://doi.org/10.1177/0018578718757517
Ramphul,  K.,  &  Joynauth,  J.  (2020).  An  Update  on  the  Incidence  and  Burden  of  Diabetic Ketoacidosis in the U.S. Diabetes Care , 43 (12), e196–e197. https://doi.org/10.2337/dc20- 1258
Sardar, J., Baqi, A., Nadeem, M., Khan, M., Khan, K. U., Omar, S. M., & Mumtaz, N. (2022). Comparison of Ringer’s Lactate Versus 0.9% Normal Saline Solution in the Management of Diabetic Ketoacidosis. Pakistan Journal of Medical and Health Sciences , 16 (2), 1082– 1084. https://doi.org/10.53350/pjmhs221621082
Self, W. H., Evans, C. S., Jenkins, C. A., Brown, R. M., Casey, J. D., Collins, S. P., Coston, T. D., Felbinger, M., Flemmons, L. N., Hellervik, S. M., Lindsell, C. J., Liu, D., McCoin, N. S., Niswender, K. D., Slovis, C. M., Stollings, J. L., Wang, L., Rice, T. W., & Semler, M. W. (2020). Clinical  Effects  of Balanced Crystalloids  vs Saline in  Adults With Diabetic Ketoacidosis.
JAMA Network Open , 3 (11), e2024596. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.24596
Spencer, N. R., Clark, S. M., & Harirah, H. M. (2023). Management of Diabetic Ketoacidosis in Pregnancy. Clinical Obstetrics & Gynecology , 66 (1), 186–195. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000758
Yung, M., Letton, G., & Keeley, S. (2017). Controlled trial of Hartmann’s solution versus 0.9% saline for diabetic ketoacidosis. Journal of Paediatrics and Child Health , 53 (1), 12–17. https://doi.org/10.1111/jpc.13436
Zheng, D. J., Iskander, S., Vujcic, B., Amin, K., Valani, R., & Yan, J. W. (2022). Comparison of  Adult  Diabetic  Ketoacidosis  Treatment  Protocols  From  Canadian  Emergency Departments. Canadian Journal of Diabetes , 46 (3), 269-276.e2. https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2021.10.010