## ABSTRACT
Apoptosis occurs during normal and abnormal pregnancy. Apoptosis has been demonstrated occurs in smooth muscle cell (VSMC) desidual and amniotic membrane. The purpose of this paper is to determine the mechanism of apoptosis of smooth muscle cell (VSMC), decidual and amniotic membrane in normal and abnormal  pregnancies. Apoptosis in  normal pregnancy VSMC  express TRAIL (DR4  and DR5) that cause apoptosis in VSMC associated with remodeling uterine spiral arteries in the first trimester of pregnancy. In the induction of apoptosis in the desidua by steroid hormones such as estrogen, progester- one and hCG improved so that the regulation of FasL in the desidua basalis that play a role in the process of implantation. Apoptosis in the amniotic membrane, there are two paths namely death receptor path- way and mitochondrial pathway.
Keywords: Apoptosis, Pregnancy Normal, Abnormal Pregnancy

## KAJIAN PUSTAKA TENTANG APOPTOSIS PADA KEHAMILAN NORMAL DAN ABNORMAL

## Zainabur Rahmah

## Program Studi
(Kesehatan Lingkungan)

## JURNAL  ILMIAH  KESEHATAN  MEDIA  HUSADA
Apoptosis terjadi selama kehamilan normal dan abnormal. Apoptosis telah ditunjukkan terjadi di dalam smooth muscle cell (VSMC) membran desidua dan membran amnion. Tujuan dari makalah ini adalah untuk menentukan mekanisme apoptosis smooth muscle cell (VSMC), desidua dan membran ketuban pada kehamilan yang normal dan abnormal. Apoptosis pada kehamilan normal VSMC mensekpresikan TRAIL  (DR4  dan  DR5)  yang  menyebabkan  apoptosis  pada  VSMC  terkait  dengan  renovasi  arteri spiralis uterus pada trimester pertama kehamilan. Apoptosis pada desidua diinduksi oleh hormon steroid seperti  estrogen,  progesteron  dan  hCG  sehingga  meningkatkan  regulasi  FasL  dalam  desidua  basalis yang  memainkan  peran  dalam  proses  implantasi.  Apoptosis  pada  membran  ketuban  ada  dua  jalur yaitu jalur  kematian reseptor dan jalur mitokondria.

## Kata kunci: Apoptosis, Kehamilan Normal, Kehamilan Abnormal

## I.    PENDAHULUAN

## Latar  Belakang
Apoptosis  berasal  dari  bahasa  Yunani  apo  = “dari” dan ptosis = “jatuh”, yaitu mekanisme  biologi berupa  kematian  sel  yang  terprogram. Apoptosis digunakan  oleh  organisme  multi-seluler  untuk membuang sel  yang  sudah  tidak  diperlukan  oleh tubuh. Apoptosis berbeda dengan nekrosis. Apoptosis pada  umumnya  berlangsung  seumur  hidup  dan bersifat meng-untungkan  bagi tubuh,  sedangkan nekrosis ada-lah kematian sel yang disebabkan oleh kerusakan  sel  secara  akut.  Bila  sel  kehilangan kemampuan melakukan apoptosis maka sel tersebut dapat membelah secara tak terbatas dan akhirnya menjadi  kanker (Parslow  et  al.,  2001).
Proses apoptosis atau  program kematian sel yang berjalan bersama dengan proliferasi sel dan diferensiasi  memainkan  peran  penting  selama embriogenesis  normal  (Joswig  et  al.,  2003).  Hal ini dapat dibuktikan bahwa pada kehamilan yang mengalami  komplikasi  dan  terjadi  anomali struktural bawaan memang didahului oleh apop- tosis  yang  berlebihan pada  jaringan  embrio  dan ekstra-embrio  (Toder et al., 2002). Telah dibukti- kan  bahwa  apoptosis  yang  terjadi  pada  sel  otot polos vaskuler/vascular smooth muscle cell, desidua, dan sel epitel membran amnion pada kehamilan yang  bertanggung  jawab  untuk  pertumbuhan dan remodeling jaringan, dan keseimbangan antara proliferasi dan diferensiasi sel (Smith et al., 1997).
Terjadinya kehamilan sampai terjadi kelahir- an bayi   berhubungan dengan  proses ke-matian sel yang terprogram yang disebut apop-tosis. Hal ini  dibuktikan  dari  penelitian  yang  pernah dilakukan, bahwa derajat apoptosis sel otot polos vaskuler/vascular smooth muscle cell, desidua (Ru- nic  et  al  .,  1998;  Helwing  and  Bou-teller,  2007) dan  membran  amnion  (Kumagai  et  al.,  2001) berfluktuasi  sesuai  dengan  usia  dan  kondisi kehamilan  (Norwitz,  2001).
Indeks apoptosis pada vasculer smooth muscle cell dan desidua manusia pada kehamilan usia 37- 42  minggu  lebih  tinggi  dibandingkan  pada  usia kehamilan  23-30  minggu  (Runic  et  al.,  1998)  dan persentase apoptosis  pada epitel membran amnion manusia  tertinggi  terjadi  di  usia  40-41  minggu dibandingkan dengan usia  16-27 minggu (Kumagai et  al.,  2001).  Hal  ini  diperkuat  dengan  bukti bahwa  derajat  apoptosis sel  plasenta  bayi  aterm yang  lahir  spontan  tidak  berbeda  bermakna dengan  plasenta  bayi  aterm  yang  lahir  melalui tindakan  operasi  caesar  (Thiet  et  al.,  2000). Apoptosis  juga  memegang  peranan  penting dalam perkembangan kehamilan normal maupun patofisiologi  kehamilan  yang  terganggu  akibat penyakit  (Goltein,  1997).
Secara fisiologis proses apoptosis digunakan oleh tubuh sebagai salah satu mekanisme homeo- stasis  misalnya  organogenesis  sehingga  pada akhirnya  akan  terbentuk  organ  yang  sempurna fungsinya. Apoptosis di vascular smooth muscle cell, desidua  dan  sel  epitel  membran  amnion  adalah salah  satu  contoh  proses  apoptosis  yang  terus diperlukan sepanjang kehamilan normal sampai saat  yang  tepat  janin  lahir  sebagai  bayi. Kegagalan kehamilan atau berakhirnya kehamil- an sebelum waktunya pada dasarnya disebabkan peningkatan  apoptosis  di  vascular  smooth  muscle cell, desidua, dan sel epitel membran amnion yang terjadi  baik  karena  adanya  faktor  ekstrinsik seperti  infeksi  maupun  faktor-faktor  sistemik yang saling berpengaruh satu dengan yang lain.

## 1.2.  Rumusan  Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan diatas, maka dikemukakan rumusan masalah sebagai berikut  :
Bagaimanakah  mekanisme  apoptosis  vascu- lar smooth muscle cell, desidua, dan membran am- nion  pada  kehamilan  normal  dan  abnormal?

## 1.3.  Tujuan
Makalah ini bertujuan untuk mengetahui meka- nisme apoptosis vascular smooth muscle cell, desidua, dan membran amnion pada kehamilan normal dan abnormal.

## II.  TINJAUAN  PUSTAKA
2.1.  Proses  Perkembangan    dan  Kematian  Sel
Sel merupakan unit terkecil dalam kehidupan atau yang menyusun  jaringan tubuh organisme (Campbell  et  al.,  2000).  Organisme  multiseluler yang  kompleks  seperti  manusia  dapat  hidup dilingkungan  yang  mempunyai  kemampuan mempertahankan  keadaan  di  dalamnya.  Upaya mempertahankan  keadaan  lingkungan  yang stabil disebut homeostasis yang berasal dari kata yunani homeo (sama) dan stasis (mempertahankan keadaan  lingkungan)  (Siagian,  2004).
Kematian  sel  diciptakan  oleh  sel  itu  sendiri agar  bertahan  hidup  pada  kondisi  nor- mal.  Proses  inilah  yang  memungkinkan  tubuh bisa melepaskan diri dari sel-sel yang mengalami kerusakan.  Oleh  karena  itu,  program  kematian dan  program  kehidupan  bekerja  secara  ber- samaan dalam tubuh manusia dan benda hidup lainnya. Hebatnya kematian sel yang diprogram, memerankan  peranan  penting  dalam  sistem kekebalan  tubuh. Andai  saja  tidak  ada  program kematian sel, tentu tubuh tidak mampu melawan penyakit.  Bahkan  proses  ini  menguasai  proses perlindungan tubuh saat terkena inflamasi yang bermacam-macam,  sehingga tubuh bisa melepaskan sel-sel  yang  jika masih  hidup, akan  menyebabkan penyakit (Parslow  et al.,  2001).

## 2.2.  Nekrosis dan Apoptosis
Nekrosis  adalah  kematian  sel  yang  terjadi pada  organisme  sebagai  akibat  dari  adanya  ke- rusakan  sel  akut  atau  trauma  (misalnya:  ke- kurangan  oksigen,  perubahan  suhu  yang ekstrem,  dan  cedera  mekanis).  Kematian  sel karena  nekrosis  terjadi  secara  tidak  terkontrol yang dapat  menyebabkan rusaknya  sel ditandai adanya  respon  inflamasi  dan  sangat  berpotensi menyebabkan  masalah  kesehatan  yang  serius (Jacobson  et  al.,    1999).
Apoptosis adalah program kematian sel yang secara aktif menginduksi kematian untuk dirinya
sendiri  (Campbell  et  al.,  2000).  Proses  apoptosis merupakan  mekanisme  fisiologis  yang  dimulai tanpa gejala inflamasi dan melibatkan pengguna- an energi serta sintesis aktif pada protein. Apop- tosis terjadi selama perkembangan normal sel dan penting  bagi  keseimbangan  yang  tepat  dalam pembentukan  jaringan  dan  organ-organ  ter- tentu.  Apoptosis  berperan  dalam  mekanisme biologis seperti perkembangan, pemeliharaan dan perbaikan  jaringan.  Pada  hewan  dalam  proses perkembangannya  apoptosis  berperan  untuk menetapkan  arsitektur  jaringan  (Yuan  and Yankner,  2000),  sedangkan  dalam  sistem  imun apoptosis  berperan  dalam  regulasi/pematangan limfosit,  dan  homeostasis  (Green,  2003).
Apoptosis memiliki ciri morfologis yang khas seperti blebbing membran plasma, pengerutan sel, kondensasi  kromatin  dan  fragmentasi  DNA, kehilangan  hubungan normal antar sel,  dan  pem- bentukan  badan-badan  apoptotik.  Sel  segera difagosit  dan  dimakan  oleh  sel-sel  tetangga  dan makrofag.  Pada  proses  apoptosis  sel    tidak mengeluarkan isi sel ke daerah antar sel sehingga tidak dapat menyebabkan inflamasi (Hengartner, 2000).  Tabel  1  berikut  menjelaskan  perbedaan antara  apoptosis  dan  nekrosis.

## III.  PEMBAHASAN

## 3.1  Peran  Apoptosis  Pada  Kehamilan  Normal dan  Abnormal
Apoptosis  pada  vascular  smooth  muscle  cell, desidua  dan  membran  amnion    yang  terjadi selama  kehamilan  berlangsung  sudah  banyak diteliti  oleh  para  ilmuwan  (Runic  et  al.,  1998). Vascular smooth muscle cell, desidua, dan membran amnion  manusia  mengalami  apoptosis  selama kehamilan  berlangsung  dan  berhubungan dengan  kelahiran. Pada  trimester awal  kehamil- an  terjadi  apoptosis  sel-sel  T  desidua  bertujuan untuk  memelihara  penyesuaian  sistem  imun yaitu pertahanan diri terhadap penolakan alograf janin oleh sistem kekebalan ibu (De Luca  et al., 2005).
Selama  kehamilan  normal  diendometrium ditempat implantasi, jumlah makrofag  20-30%, dan tetap tinggi selama kehamilan berlangsung (Mor  et al.,  2005).  Gambar  1  menunjukkan  Per-bedaan distribusi  makrofag  dan  produksi  sitokin  pada kehamilan normal dan abnormal (IUGR/preeklamsi).
Gambar 1. Perbedaan Distribusi Makrofag dan Produksi  Sitokin  pada  Kehamilan  Normal  dan Abnormal  (IUGR/preeklamsi).
(A). Pada kehamilan normal sel-sel makrofag mendukung  kehidupan trofoblas  dengan memfasilitasi invasi trofoblas dan arteri spiralis
(B). Pada kondisi patologis seperti preeklamsi/
IUGR, makrofag berfungsi sebagai peng- halang  pada  waktu  invasi  trofoblas  dengan menginduksi apoptosis trofoblas  Sumber (Mor et al., 2005).
Pada  kehamilan  normal,  sel  endotel  uterus mengalami  apoptosis.  Sel-sel  apoptosis  ini menginduksi  makrofag  untuk  memproduksi sitokin  Th2  seperti  IL-10,  IL-6,  IL-4  dan  TGF-â yang  bersifat  anti-inflamasi  dan  Immunosupresi dan  menekan  sekresi  sitokin  Th1.  Suasana lingkungan  ini  menyebabkan  kelangsungan kehidupan trofoblas seperti Gambar 2  yaitu pada kehamilan  normal  sel-sel  makrofag  mendukung dengan  memfasilitasi  invasi  trofoblas  dan  arteri spiralis.  Pada  kehamilan  yang  mengalami  kom- plikasi seperti preeklamsi, makrofag mensekresi- kan sitokin proinflamasi seperti TNF-á dan IFN- ã  dan  menyebabkan  apoptosis  sel  trofoblas ekstravilous    (Mor  et  al.,  2005).
Kondisi lokal ditempat implantasi ditentukan oleh  faktor-faktor  terlarut  yang  diproduksi ditempat itu.  Studi pada manusia dan  tikus me- nunjukkan bahwa Leukemia inhibitory factor (LIF), IL-1,  IL-6,  IL-11,  heparin-binding  epidermal  growth factor  (HB-EGF),  TGF-â,  sel  denritik  dan  IL-17 berperan penting pada proses implantasi dengan memodulasi  proses  angiogenesis,  diferensiasi trofoblas  dan  sistem  imun  (Yoshinaga,  2008).
Interleukin  17  merupakan  sitokin  proin- flamasi  yang  berperan  penting  pada  induksi inflamasi  dan  diperlukan  pada  awal  kehamilan untuk proses implantasi. Inflamasi yang berlebih-
an menyebabkan janin mengalami aborsi Sel Treg diketahui dapat berfungsi mengontrol terjadinya inflamasi  yang  berlebih  dan    menghambat proliferasi  dan  produksi    oleh  CD4 + dan  CD8 + (Arruvito  et  al.,  2007). .
Hubungan timbal  balik antara sel  Th17 dan sel  Treg  di  daerah  perifer  dan  desidua  dapat dikontrol oleh IL-6.  IL-6 merupakan sitokin yang menghambat perkembangan sel Treg dan meng- induksi diferensiasi Th-17 temuan ini menunjuk- kan  bahwa  IL-6  berperan  penting  dalam peningkatan  Th-17.  Peningkatan  IL-1  dan  IL-6 dan  penurunan  produksi  TGF-â  menyebabkan peningkatan  Th-17  dan  penurunan  sel  Treg  di dalam  rahim  (Arruvito  et  al.,  2007).

## 3.1.1 Apoptosis pada Vascular Smooth Muscle Cell
Apoptosis  atau  kematian  sel  terprogram adalah  mekanisme  alami  tubuh  untuk  meng- hilangkan yang  tidak perlu  atau berpotensi  ber- bahaya  dan  untuk  mempertahankan  fungsi  ja- ringan  normal.  Selama  implantasi  apoptosis berperan  penting  untuk  terjadinya  remodeling jaringan  pada  desidua  ibu  dan  invasi  trofoblas pada perkembangan embrio (Krussel, et al., 2003)
Keberhasilan  proses  implantasi  tergantung pada  sinkronisasi  antara  tahap  perkembangan embrio  dan  rangkaian  peristiwa  molekuler  dan seluler di dalam rahim ibu (Krussel,  et al., 2003). Proses  implantasi  terjadi  mulai  hari  keenam sampai  ketujuh  setelah  pembuahan  (Vigano,  et al.,  2003)  dan  pada  dasarnya  terdiri-dari  tiga tahap,  yaitu  (1)  Aposisi  yang  menunjukkan adhesi awal, masih stabil, dan merupakan adhesi blatokista  ke  sel  desidua  (2). Adhesi  yang  stabil menunjukkan  adhesi  antara  blatokista  ke  epitel uterus  (3).  Proses  invasi  yang  di  mulai  dengan penetrasi sinsitiotofoblas melalui epitel uterus dan diikuti  oleh  infiltrasi  mononuclear  sitotrofoblas masuk  ke  dalam  endometrium  dan  pembuluh darah uterus.  Hal ini menunjukkan  sel trofoblas berada  kontak  langsung  dengan  darah  ibu  dan membentuk  sirkulasi  uteru  plasenta  (Norwitz, et al.,  2001).
Pada  trimester  pertama  dari  kehamilan manusia,  dinding  pembuluh  darah  mengalami remodelling  melalui  perubahan  degeneratif  yang mengubah  arteri  spiralis  rahim  yang  terletak  di dalam desidua  basilis menjadi datar   Arteri   ter- buka  lebar,  sehingga  memungkinkan  suplai  da- rah berlimpah ke  daerah pertukaran feto-mater- nal  dalam  plasenta.  Telah  diketahui  bahwa  sito- trofoblas  ektravillus  berasal  dari  sitotrofoblas janin yang bermigrasi ke dalam segmen dinding arteri spiralis melalui jalur endovaskuler dan jalur migrasi intertisial ke desidua basalis untuk memicu
hilangnya endotel dan vasculer smooth muscle cell (VSMC).  Pada  proses  ini  sel  trofoblas  tertimbun di  dalam  lapisan  fibrinoid  yang  menggantikan lapisan  medial  otot  di  desidua.  Invasi  trofoblas menyebabkan ujung arteri spiralis menjadi pem- buluh  darah  yang  melebar  dan  dapat  mengalir- kan darah ibu ke janin lebih banyak di dalam plasenta ditunjukkan  seperti Gambar  3A (Pijnenborg  et  al., 2006).
Pada waktu implantasi terjadi apoptosis pada vascular smooth muscle cell (VSMC)/ sel otot polos vaskuler.  Terjadinya  apoptosis  dipicu  oleh  sig- nal  parakrin  berasal  dari  trofoblas.  Apoptosis pada sel trofoblas di bagi menjadi dua jalur yaitu jalur  intrinsik  mitokondria  yang  mengikat membran death receptor dari tumor necrosis reseptor family  dan  jalur  ekstrinsik  yang  menginduksi apoptosis pada sel (Redman and Sargent, 2005).
Proses  apoptosis  pada sel  trofoblas  dapat  di jelaskan  sebagai  berikut  :  tumor  necrosis  receptor family death  receptor  atau  dikenal sebagai  reseptor Fas mengikat ligan kognitifnya yaitu FasL muncul dalam ruang ekstraseluler, menginduksi reseptor trimerisasi  dan  mengikat  adaptor  protein  FADD (Fas Associated Death Domain) kebagian intraseluler dari  reseptor  Fas.  Fas/FADD  kompleks  meng- konversi  procaspase  8  menjadi  caspase  8  aktif yang  selanjutnya  mengaktifkan  downstream  cas- pase  yang  pada  akhirnya  menyebabkan  pem- belahan  DNA  dan  pembelahan  protein  seluler. Apoptosis dipicu oleh terlepasnya cairan FasL dari invasi  trofoblas  dapat  berkontribusi  pada hilangnya  sel  endotel  VSMC  dari  dinding  arteri spiralis  (Kimberley  and  Screaton,  2004).  Sel trofoblas  juga  mengekspresikan  Tumor  necrosis factor  apoptosis  inducing  ligand  (TRAIL)  yang menyebabkan  apoptosis  pada  VSMC.  Gambar  2 menunjukkan  skematis  yang  menggambarkan invasi trofoblas pada arteri spiralis perjalanan dari miometrium  ke  desidua  basalis.
Gambar  2  :  Skematis  yang  Menggambarkan Invasi Trofoblas pada Arteri Spiralis Perjalanan dari  Miometrium  ke  Desidua  Basalis.
(A)  Sel  trofobals  berasal  dari  ruang  interviluos menginvasi arteri spiralis melalui intertisial atau endovaskuler.  Pada bagian  arteri  spiralis  yang terbuka  luas  di  ruang  intravillous,  trofoblas endovaskuler  mengambil tempat  endothelium dan  intramular  trofoblas  meng-ambil  tempat pada VSMC (B). Sel trofoblas melepaskan TRAIL yang mengikat  VSMC trimeric death receptors  4 dan  5  (DR4/5),  yang  mempromosikan  peng- rekrutan  protein  FADD.  FADD  mengikat  dan membelah  procaspase  8  diaktifkan  menjadi caspase  8.  Hal  ini  memicu  aktivasi  kaskade caspase yang akhirnya menyebabkan apoptosis VSMC  (Helwig and Bouteller, 2007)
Selama  proses  implantasi  terjadinya  re- modelling arteri spiralis di desidua terdapat peran sel uterine natural killer (uNK).  Sel ini  jumlahnya me-ningkat di desidua selama kehamilan (Redman and Sargent, 2005). Peran sel uNK selama remod- elling  arteri  spiralis  yaitu  (1),  sel  uNK  berperan pada remodeling vascular smooth muscle cell (VSMC)/ sel  otot  polos  vaskuler  (Croy  et  al.,  2003)  (2),  sel uNK  memproduksi  sitokin  interferon  ã  yang berpartisipasi  pada  modifikasi  arteri  spiralis (Ashkar  et  al.,  2000).  Sel  uNK  juga  melepaskan IL-8  yang  berfungsi  mengontrol  invasi  trofoblas pada desidua basalis (Le Bauteiller and Tabiasco, 2006).
Studi pada manusia dan tikus menunjukkan bahwa IL-6, IL-11, TGF-â, LIF, dan  IL-1 berperan penting  untuk  implantasi  dengan  memodulasi proses  angiogenesis  dan  diferensiasi  trofoblas (Yoshinaga,  2008).  IL-1  terdapat  pada  interaksi feto-maternal,  diproduksi  oleh  sel  trofoblas  dan sel stroma desidua dan menjadi salah satu sinyal pertama  pada  blatokista yang  melakukan  invasi ke endometrium. Interleukin-1 juga dapat meng- induksi sel trofoblas mengalami apoptosis selama proses  implantasi  dan  menginduksi  aktivitas MMP-9  dalam  trofoblas  sehingga  mendorong invasi  trofoblas  ke  endometrium  (Simon,  et  al., 1994).

## 3.1.2 Apoptosis pada Desidua
Selama kehamilan makrofag dan sel  limfosit tinggi  di  interaksi  feto-maternal.  Large  granular limfosit, limfosit T, dan  makrofag terdiri-dari 70, 20, dan 10% dari populasi leukosit yang terdapat di desidua (Loke and King, 1995). Selama terjadi invasi  trofoblas  ke  desidua  sistem  imun mengalami supresi sehingga terjadi toleransi pada janin  (Giffith  et  al.,  1995).  Pada    trimester  awal kehamilan juga terjadi apoptosis sel T di desidua yang bertujuan untuk  penyesuaian sistem imun yaitu pertahanan diri terhadap penolakan alograf janin oleh sistem imun ibu (De Luca et al., 2005).
Hormon steroid ibu  memiliki peran penting dalam  pembentukan  desidua  endometrium  se- lama  kehamilan.  Selam  et  al  (2001),  telah  me- nunjukkan  bahwa  siklus  regulasi  tergantung pada ekspresi FasL dalam endometrium manusia, dan  bahwa FasL regulasinya di tingkatkan oleh hormon  estrogen  dan  progesteron  dalam  sel stroma  dan  endometrium  (Galan  et  al.,  2000). Apoptosis  sel  glandular  meningkat  pada  waktu terjadi    implantasi,  menunjukkan  bahwa  apop- tosis  berperan  penting selama  proses  implantasi manusia  (Rogerson  et  al.,  1998).
Selama  implantasi  hormon  human  chorionic gonadotropin (hCG) yang dihasilkan oleh trofoblas berperan  dalam  imunotoleransi  ibu  pada  janin, dan menginduksi  terjadinya  apoptosis di desidua oleh  regulasi  Fas-FasL  (Kayisli  et  al.,  2003). Regulasi FasL  ditingkatkan oleh  hCG dalam  en- dometrium manusia dapat memiliki beberapa peran dalam implantasi  yang salah  satu peran  potensial yaitu menstimulasi  apoptosis sel  stroma  sehingga memungkinkan  invasi  trofoblas  ke  dalam  en- dometrium. Diferensiasi dan apoptosis sel stroma dan  kelenjar  selama  decidualisasi  dari  en- dometrium  sangat  penting  untuk  mengkontrol invasi  trofoblas dan interaksi dengan pembuluh darah  ibu  (Bellgrau  et  al.,  1995)
Selama  implantasi  sistem  imun  ibu  meng- alami supresi sehingga terjadi toleransi pada an- tigen  paternal  (Tafuri  et  al.,  1995;  Hunt  et  al., 1997).  Hal  ini  di  mediasi  oleh  sel  trofoblas  yang mengekspresikan HLAG dan  ekspresi FasL oleh sel  desidua  (Rossant    and  Cross,  2001).  Banyak mekanisme  yang  melindungi  janin    dari  sistem imun ibu diantara yaitu  ekspresi molekul  MHC nonclassical    (Ishitani  et  al.,  2003).  Sel  plasenta dan desidua menghasilkan katabolisme triptofan oleh  enzim  IDO  (indolamine  2,3-dioxygenase) (Munn  et  al.,  1998),  apoptosis  sel  T  (Hunt  et  al., 1997).  Studi  terbaru  juga  mendokumentasikan peran  sel  T  regulatory  (Tregs)  (Somerset  et  al., 2004). Interaksi antara berbagai mekanisme pada imunosupresi/toleransi fetomaternal di tunjukkan  seperti
Gambar  3.  Interaksi  antara  Berbagai  Meka- nisme  pada  Imunosupresi/Tole-ransi  Feto-ma- ternal
Interaksi  antara  beberapa  mekanisme  pada toleransi  Feto-maternal.  a,  MHC  berasosiasi dengan HLA-G  bisa menyebabkan apoptosis sel T  alogenik  melalui  jalur-  Fas  FasL.  b,  Tregs  me- rupakan komponen penting dalam pemeliharaan toleransi  perifer  ke  jaringan-spesifik  self-Ags Tregs  dapat  menginduksi  DC  naif  untuk  meng- hasilkan IDO disebut sebagai IDO + regulatory DC. IDO  dapat  menghambat    proliferasi  sel  T    oleh catabolizing triptofan (Guleria et al., 2007).

## 3.1.3  Apoptosis  pada  Sel  Epitel  Membran  Am- nion
Penelitian  tentang  apoptosis  sudah  banyak dilakukan  pada  jaringan  berbagai  reproduksi, seperti endometrium (Yamashita et al, 1999.), ova- rium folikel atretik (Tilly et al, 1991.) dan plasenta (Levy  dan  Nelson,  2000).  Apoptosis  juga dilaporkan  terjadi    di  membran  amnion  janin tikus  (Lei  et  al.,  1999)  dan  di  membran  amnion manusia  (Kumagai  et  al.,  2001).
Beberapa penelitian tentang apoptosis di en- dometrium  manusia  menunjukkan  adanya ekspresi Fas dan FasL (Yamashita et al., 1999) dan ekspresi  siklik  dari  Bcl-2  memuncak  pada  fase proliferatif  (Tabibzadeh  et  al.,1995)  keduanya sangat  terkait  dengan apoptosis  dalam  endome- trium manusia juga ekspresi Bcl-2 pada trofoblas manusia, dalam kaitannya dengan deposisi fibrin (Marzioni et al., 1998). Selama kehamilan sel epitel membran  amnion  ruptur  pada  waktu  terjadi apoptosis tidak meng-ekspresikan Bcl-2 (McLaren et al, 1999). Selama kehamilan normal  menunjuk- kan bahwa persentase sel apoptosis  pada epitel
amnion  manusia  tertinggi  terjadi  di  usia  40-41 minggu dibandingkan dengan usia 16-27 minggu (Kumagai et al., 2001). Sebaliknya pada kehamilan dengan  komplikasi  persentase  apoptosis  pada epitel  amnion  tertinggi  pada  usia  23-30  minggu di bandingkan pada  usia  37- 42  minggu (Runic et al.,  1998).
Mekanisme apoptosis pada sel epitel membran amnion  dapat  ditunjukkan  pada  Gambar  5 apoptosis pada sel epitel membran amnion di bagi menjadi  2  jalur  yaitu  :  death  reseptor  dan  jalur mitokondria.  (1).  Jalur  death  reseptor  melibatkan Fas,  sebuah  tipe  I  membran  protein  termasuk tumour necrosis factor (TNF) reseptor/receptor family (Nagata and Golstein, 1995), dan ligan Fas (FasL) dan protein adaptornya (FADD). Pengikatan Fas- FasL  menginduksi  clustering  reseptor  dan  pem- bentukan  death-inducing  signaling  complex.  FasL terikat  pada  membran  dirubah  ke  bentuk  FasL terlarut/soluble  oleh  aksi  dari  matrix  metal- loproteineses (MMP) (Tanaka et al., 1996). Penelitian menunjukkan  aktivasi  matrix  metalloproteineses (MMP) meningkat pada sel epitel membran am- nion  aterm  (MacLaren  et  al.,  2000).  Beberapa molekul  procaspase-8  menghasilkan  aktivasi caspase-8.  Diaktifkannya  caspase-8 memotong/ Cleaves procaspase-3 untuk mendapatkan bentuk aktif. ownstream/penurunan  dari  caspase-3  meng- induksi  pembongkaran  dan  degenerasi  produksi aktin,  DNase, dan  lamins (Cohen,  1997). (2).  Jalur mitokondria dimulai dari pelepasan sitokrom c dari ruang antar  membran  mitokondria.  Pada  waktu terjadi  pelepasan  sitokrom  c  dia  tidak  meng- ekspresikan  Bcl2  tetapi  mengekspresikan  Bax. Sitokrom c kemudian diasosiasikan dengan Apaf- 1 dan procaspase 9 mengaktifkan caspase 9 dan 3.  Aktifasi  caspase  3  dan  8  terus  bertambah berbanding  lurus  dengan  usia  kehamilan. Dengan  aktifnya  caspase  3  dan  8  menyebabkan terjadinya  DNA  fragmentasi  dan  kondensasi kromatin di nucleus sel  epitel mambran amnion (Kumagai  et  al.,  2001).
Gambar  4  :  Jalur  Sinyal  Apoptosis  pada  Mem- bran  Amnion  Aterm  Manusia.    (Sumber  :    Ku- magai et al.,  2001).
Keterangan  :  PT  :  Permeability  transition,   AIF  : Apoptosis Inducing Factor, CAD : Cas-pase Activated DNase;  DNA  :  Dinucleotida  Acid;  FADD;    Associ- ated death domain; DD : Death domain.

## IV.  KESIMPULAN
Pada dasarnya apoptosis pada vascular smooth muscle  cell,  desidua  dan  membran  amnion  sama yaitu  terdiri-dari  dua  jalur  yaitu  jalur  reseptor dan jalur intrinsik. Selama kehamilan normal sel makrofag  yang  berada  di  desidua  mendukung kehidupan trofoblas dengan memfasilitasi invasi trofoblas  pada  arteri  spiralis.  Pada  kehamilan abnormal atau yang mengalami komplikasi seperti preeklamsi,  makrofag  mensekresikan  sitokin proinflamasi sehingga menyebabkan apoptosis sel trofoblas.

## DAFTAR  PUSTAKA
- Arruvito  L;  Sanz  M;  Banham AH;  Fain- boim  L.  2007.  Expansion  of  CD4+CD25+ and FOXP3+ Regulatory T Cells During the Follicular  Phase  of  the  Menstrual  Cycle:
Implications  for  Human  Reproduction.  J
Immunol;  178:2572–2578.
- Ashkar AA;  Di  Santo  JP;    Croy  BA.  2000. Interferon  Gamma  Contributes  to  Initia- tion  of  Uterine  Vascular  Modification,  De- cidual Integrity, and Uterine Natural Killer Cell  Maturation  During  Normal  Murine Pregnancy.  J  Exp  Med.192:259  –270.
- Joswig  A;  Gabriel  HD;  Kibschull  M;
Winterhagen E. 2003. Apoptosis in Uterine Epi- thelium and Decidua in Response to Implanta- tion:  Evidence  for  Two  Different  Pathways. Reprod  Biol  Endocrinol;  26(1):  44-53. - Kayisli,  UA;  Selam,  B;  Kayisli-Ozlem Guzeloglu;  Demir  R; Arici,  A.  2003.  Human Chorionic  Gonadotropin  Contributes  to  Ma- ternal  Immunotolerance  and  Endometrial Apoptosis  by  Regulating  Fas-Fas  Ligand  Sys- tem. J Immunol 2003;171;2305-2313.
- Krussel JS; Bielfeid P; Polan ML; Simon C. 2003.
Regulation  of  Embryonic  Implantation.  Euro- pean Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive  Biology.  110:2-9.doi:10.1016/ S0301-2115(03)00167-2.
- Kumagai,  K;  Otsuki,  Y;  Ito,  Y;  Shibata,  MA;  Abe H; Ueki, M. 2001.  Apoptosis in the  normal hu- man amnion at term, independent of Bcl-2 regu- lation  and  onset  of  labour.  Molecul  Human Reproduction.  Vol.7,  No.7  pp.  681-689.
- Kimberley FC, Screaton GR. 2004. Following a TRAIL:  update  on  a  ligand  and  its  five  recep- tors. Cell Research;14:359 –372.
- Le  Bouteiller  P;  Tabiasco  J.  2006.    Killers  Be- comes  Builders  During  Pregancy.  Nat  Med. 12:991–992.
- McLaren, J; Taylor, D.J;  Bell, S.C.  2000.  Increased Concentration of pro-matrix Metalloproteinase 9 in term Fetal Membranes Overlying the Cervix Before Labor: Implications for Membrane Remodeling and Rupture. Am. J. Obstet. Gynecol., 182, 409–416.
- Mor G; Abraham VM; Chavez S; L Shawn. 2005.
The Role of Apoptosis in the Regulation of Tro- phoblast  Survival  and  Differentiation  During Pregnancy.    Reproductive  Biology  and  Endo- crinology.  26(7):  877-897.
- Munn, DH;  Zhou, M;  Attwood, JT;  Bondarev, I;  Conway,  SJ;  Marshall,  B;    Brown,  C;  Mellor, AL. 1998. Prevention of Alogeneic Fetal Rejec- tion  by  Tryptophan  Catabolism.  Science  281: 1191–1193.
- Nagata,  S.  and  Golstein,  P.1995.  The  Fas  Death Factor. Science, 267, 1449–1456.
- Norwitz  ER;  Schust  DJ;  Fisher  SJ.  2001.  Im- plantation  and  Survival  of  Early  Pregnancy. N  Engl  J  Med.  345:1400-1408.doi:  10.1056/ NeJMra000763.
- Parslow  TG;  Stites  DP;  Terr  AI;  Imboden  JB.
2001. Medical Immunology. 10 th ed. University of  California  San  Francisco.
- Pijnenborg R; Vercruysse L; Hanssens M.  2006. The Uterine Spiral Artery in Human Pregnancy Facts  and  Controversies.  Placenta.;27:939-958.
- Redman CW; Sargent IL. 2005.  Latest Advances
in  Understanding  Preeclampsia.  Scienc.
308:1592–1594.
- Runic, R; Lockwood, C.J;  LaChapelle, L. 1998.  Apoptosis and Fas Expression in Human Fetal Membranes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 660–666.
- Rogerson  SJ;  Pollina  E;  Getachew A;  Tadesse E;  Lema  VM.  2003.  Placental  Monocyte  Infil- trates  in  Response  to  Plasmodium  falciparum Malaria  Infection  and  their Association  with Adverse  Pregnancy  outcomes.  Am  J  Trop  Med Hyg 68: 115–119.
- Simon  C;  Frances A;  Piquette  GN;  Danasouri EL;  Zurawski  G;  Dang  W;Polan  ML.  1994. Embryonic Implantation in Mice is Blocked by Interleukin-1 Receptor Antagonist. Endocrinol- ogy;  134:  521-528.  Doi:  10.12/en.124.2.521.
- Siagian,M. 2004. Homeotasis. Departemen Ilmu Faal. Fakultas Kedokteran Universitas Indone- sia.
- Somerset,  DA;  Zheng,  Y; Kilby,  MD;    Sansom, DM; Drayson, MT.  2004. Normal Human Preg- nancy  is Associated  with  an  Elevation  in  the Immune  Suppressive  CD25_CD4_  Regulatory T Cell Subset. Immunology 112: 38–43.
- Smith SC;  Baker PN;  Symonds MD.  1997. Pla- cental Apoptosis in Normal Human Pregnancy. Am  J  Obstet  Gynecol;177(1):  57-65.
- Tanaka,  M;  Suda,  T;    Haze,  K.  996  Fas  ligand  in human serum. Nature Med., 2, 317–322.
- Toder  V;  Carp  H;  Fein A;  Torchinsky A.  2002. The  role  of  Pro-  and Antiapoptotic  Molecular Interaction in Embryonic Maldevelopment. Am J  Reprod  Immunol;  48(4):  235-44.
- Thiet  MP;  Suwanvanichkji  V;  Hasselblatt  K; Yeh  J.  2000.  Apoptosis  in  Human  Term  Pla- centa:  A  Morpholgical  and  Gene  Expression Study.  Gynecol  Obstet  Invest  50:88-91.
- Vigono  P;  Mangioni  S;  Pompei  F;  Chiodo  I. 2003. Maternal-Conceptus Cross Talk- A Review Placenta.  24:S56-S61.  Doi:10.1016/S0143- 4004(03)00137-1.
- Yamashita, H; Otsuki, Y; Ito, Y. 1999.  Fas ligand, Fas  Antigen  and  Bcl-2  Expression  in  Human  En- dometrium During the Menstrual cycle. Mol. Hum. Reprod., 5, 358–364.
- Yoshinaga K. 2008. Review of Factors essential for  Blastocyst  Implantation  for  Their  Modu- lating  Effect  on  The  Maternl  Immune  System. Semin Cell Dev Biol. 19: 161-169.
- Yuan J and Yankner BA. 2000. Apoptosis in the Nervous  System.  Nature.  407(6805):  802-9.