ISSN: 1410-8917
Jurnal Kimia Sains dan Aplikasi 19 (3) (2016) : 118 – 125
Jurnal Kimia Sains dan Aplikasi Journal of Scientific and Applied Chemistry
Journal homepage: http://ejournal.undip.ac.id/index.php/ksa
Studi Interaksi antara Segmen Dimer Kitosan dengan Peptida Ac- CA-NH 2 dan Ac-TP-NH 2 secara Komputasi Ab-Initio
Diky Yopianto a , Marta J. Sipangkar a , Rikno Budiyanto a , Parsaoran Siahaan a,*
a Chemistry Department, Faculty of Sciences and Mathematics, Diponegoro University, Jalan Prof. Soedarto, Tembalang, Semarang * Corresponding author: siahaan.parsaoran@live.undip.ac.id
A r t i c l e   I n f o

## A b s t r a c t
Keywords: drug delivery, peptide, ab inito quantum, ADT-C1
The binding energy between chitosan and ADTC1 is a most important factor in  drug delivery system of chitosan matrix. The two functional groups of – OH and – NH 2 of chitosan monomer interacted with functional groups of – Ac dan – NH 2 of amino acid of A, C, T, dan P in ADTC1 peptide which results in the binding energy. The interaction between Ac-CA-NH 2 and Ac-TP- NH 2 peptide and chitosan dimer was studied. The purpose of this study to determine the energy of interaction between Ac-CA-NH 2 and Ac-TP-NH 2 peptide with chitosan dimer segment. The energy of interactions were calculated by ab initio quantum method at the level of theory and basis  set  HF/  6-31G(d,p).  The  interaction  energy  of  configuration-1  and  configuration-2 between chitosan dimer segment with Ac-CA-NH 2 peptide were -26.144 kJ mol -1 and -66.5296 kJ  mol -1 ,  respectively,  with  the  average  length  of  H-bonding  was  2.010 Ǻ .  Meanwhile,  the interaction  energy  of  configuration-1  and  configuration-2  between  chitosan  dimer  segment with  Ac-TP-NH 2 peptide  were  -41.5616  kJ  mol -1 and  -54.7272  kJ  mol -1 , respectively,  and the average length of H-bonding was 2.053 Ǻ The conclusion was that the chitosan dimer segment has a moderate and different affinity of H-bonding with Ac-CA-NH 2 and Ac-TP-NH 2 peptide which was predicted as a basic principle of system delivery of ADTC1 and Chitosan.

## A b s t r a k
Kata Kunci: drug delivery ,
peptida , kuantum ab inito , ADTC1
Salah  satu  faktor  yang  mempengaruhi  sistem drug delivery dengan  kitosan  adalah  kekuatan binding antara kitosan dengan ADTC1. Interaksi antara molekul kitosan dengan ADTC1 adalah melalui  gugus – OH  dan – NH 2 pada  monomer  kitosan  dengan  gugus – Ac  dan – NH 2 pada monomer  asam  amino  A,  C,  T,  dan  P  pada  peptida  ADTC1.  Telah  dipelajari  interaksi  antara molekul  Ac-CA-NH 2 dan  Ac-TP-NH 2 penyusun  peptida  ADTC1  (Ac-CADTPPVC-NH 2 )  dengan dimer  kitosan.  Konfigurasi  interaksi  yang  lebih  disukai  atau  lebih  stabil  dapat  diperkirakan melalui  interaksi  komponen  penyusun  kitosan  dan  komponen  penyusun  peptida  ADTC1 tersebut.  Penelitian  dibatasi  pada  dimer  kitosan  dan  peptida  Ac-CA-NH 2 dan  Ac-TP-NH 2 . Tujuan  penelitian  adalah untuk  menentukan  energi  interaksi  antara  peptida  Ac-CA-NH 2 dan Ac-TP-NH 2 dengan  segmen  dimer  kitosan. Penelitian  dilakukan dengan metode  kuantum ab initio pada  tingkat  teori  dan  basis  set  HF/6-31  G(d,p). Hasilnya  adalah  energi  interaksi konfigurasi-1  dan  konfigurasi-2  antara  dimer  kitosan  dengan  peptida  Ac-CA-NH 2 masing- masing adalah -26,144 kJ mol -1 dan -66,5296 kJ mol -1 dengan panjang ikatan-H yang terbentuk rata-rata  2,010 Ǻ .  Sedangkan  energi  interaksi  konfigurasi-1  dan  konfigurasi-2  antara  dimer kitosan  dengan  peptida  Ac-TP-NH 2 masing-masing adalah  sebesar  -41,5616  kJ  mol -1 dan  - 54,7272 kJ mol -1 dengan panjang ikatan-H yang terbentuk rata-rata 2,053 Ǻ . Kesimpulannya adalah energi interaksi cukup besar sehingga kitosan dapat menjadi sistem delivery bagi ADTC1, dan terdapat berbagai konfigurasi dengan energi interaksi yang berbeda yang diduga sebagai dasar pelepasan secara berkala peptida ADTC1 pada sistem delivery matrik kitosan.
Jurnal Kimia Sains dan Aplikasi 19 (3) (2016) : 118 – 125

## 1. Pendahuluan
Interaksi  antarmolekul  adalah  konsep  paling penting  untuk  memahami  dan  bahkan  memprediksi sifat-sifat  fisik  sistem-sistem  makroskopik.  Perbedaan titik  didih  dan  titik  leleh  zat  adalah  akibat  perbedaan interaksi antarmolekul. Titik didih air yang tinggi (100 o C pada  1  atm)  adalah  disebabkan  oleh  ikatan-H  antara molekul H 2 O...H 2 O. Hasil perhitungan komputasi ab initio pada tingkat teori dan basis set HF/3-21G** dan HF/6- 31G** dalam keadaan fasa gas masing-masing adalah - 23,098  kJ/mol  dan  -23,183  kJ/mol.  Dimetil  eter  dengan titik didih -25 o C (1 atm) mempunyai energi interaksi  - 7,539 kJ/mol (HF/6-31G**) [1]. Energi interaksi ikatan- H  pada  molekul-molekul  kecil  H 2 O...H 2 O  dan  CH 3 -O- CH 3 ...CH 3 -O-CH 3 masing-masing  dapat  dikelompokkan pada  ikatan-H  kuat  dan  ikatan-H  sedang  [2].  Bahkan energi  interaksi  antarmolekul, ε ,  dapat  mempengaruhi modulus  bulk  material  seperti  modulus  Bulk, 𝐾 = 6,3𝑛𝑁 𝐴 𝜀 𝑉 𝑜 ⁄ , [3]. Struktur dan dinamika gerak difusi rotasi molekul  juga  mempengaruhi  interaksi  antarmolekul yang menyebabkan senyawa organik seperti benzena dan turunannya  yang  mempuyai  massa  yang  hampir  sama tetapi mempunyai titik leleh yang berbeda [4], dan waktu relaksasi T 1 yang  berbeda  [5].  Pemahaman  di  atas  telah mendorong  penelitan  interaksi  molekul  pada  sistem- sistem yang lebih besar seperti DNA, polimer kitosan dan peptida/protein.  Interaksi  antarmolekul  menjadi  dasar yang menyebabkan terjadinya perbedaan sifat-sifat fisik polimer. Faktor yang mempengaruhi interaksi antarmolekul  adalah  muatan  parsial  sisi  aktif.  Muatan sisi  aktif  mempengaruhi  energi  interaksi  yang  sangat berperan menentukan kestabilan sistem yang berinteraksi.  Kestabilan  adalah  faktor  penting  bila kitosan digunakan sebagai drug delivery .
Efek  muatan  pada  kestabilan  terjadi  pada  DNA. Tolakan antar gugus fosfat yang bermuatan negatif telah menyebabkan  ketidakstabilan  pada  DNA.  Penambahan kation  pada  jumlah  tertentu  dapat  meningkatkan kestabilan  DNA.  Fakta  lain  adalah  ikatan-H  antara kolesterol  dengan  fosfolipid dapat mengatur  kestabilan dan  fleksibilitas  fosfolipid.  Sistem  DNA  dan  fosfolipid adalah  menunjukkan  pentingnya  pemodelan  molekul dan  interaksi  antarmolekul  [3].  Muatan  sisi  aktif  yang penting  pada  interaksi  antarmolekul  adalah  parameter yang  perlu  ditentukan  pada  supramolekul  [1].  Muatan menentukan struktur dan fungsi molecular assembly [6,7] dan katalis skala nano [8].
Kitosan  dapat  digunakan  sebagai drug  delivery adalah  karena  kemampuannya  menyediakan  sisi  aktif pada rantainya untuk berinteraksi dengan molekul lain. Interaksi  antara  rantai  kitosan  dengan  peptida  Ac-CA- NH 2 atau  Ac-TP-NH 2 adalah  berkompetisi  dengan interaksi  antara  rantai  kitosan  dengan  rantai  kitosan. Sifat-sifat interaksi ( self-assembly ) rantai kitosan dapat dipahami dari sifat-sifat interaksi pada rantai selulosa, yaitu ditentukan oleh interaksi antarmolekul antar rantai melalui ikatan-H, Gambar 1 [9]. Interaksi pada selulosa dan  kitosan  sangat  kuat  karena  kekuatan  interaksi bersifat  kooperatif  yaitu  penjumlahan  ikatan-H  antar rantai  [10].  Ikatan-H  terjadi  antara  sisi  aktif  kedua
molekul  yang  berinteraksi.  Sisi  aktif  yang  berinteraksi antara  molekul  Ac-CA-NH 2 atau  Ac-TP-NH 2 dengan rantai kitosan adalah bermuatan positif atau negatif
Gambar 1 . Geometri molekul dan ikatan-H antar rantai polimer selulosa [9]
Interaksi antarmolekul antar rantai polimer selulosa melalui  ikatan-H,  Gambar  1,  selain  dipengaruhi  oleh rotasi  rantai  utama  pada  ikatan β -1,4-glikosida,  juga dapat  dipengaruhi  oleh  mobilitas  gugus  lokal – CH 2 OH, Gambar 2. Ikatan-H antara gugus – OH yang terikat pada C3  dengan  H  yang  terikat  pada – CH 2 OH  dapat dipengaruhi  oleh  rotasi  pada  gugus  lokal – CH 2 OH  itu sendiri.  Rotasi  ikatan  peptida  juga  dapat  terjadi  pada molekul  Ac-CA-NH 2 atau  Ac-TP-NH 2 yang  dapat mempengaruhi  interaksi  dengan  kitosan.  Rotasi  rantai utama  dan  gugus  lokal  pada  polimer,  misalnya  karena pengaruh temperatur ( 𝐸 𝑘 = 3𝑘𝑇 2 2 ⁄ ), akan mempengaruhi gaya-gaya  interaksi  antarmolekul  dan  akhirnya  pada sifat-sifat dan karakteristik sistem [11].
Interaksi  antarmolekul  antara  kitosan  dengan molekul Ac-CA-NH 2 atau Ac-TP-NH 2 diperkirakan akan dipengaruhi  rotasi  rantai  utama  peptida  sama  halnya seperti pada ikatan β -1,4-glikosida yaitu rotasi dua sudut dihedral  C3-C2-O7-C8  ( ɸ )  dan  C13-C8-O7-C2  ( ψ ), Gambar  2,  dan  dapat  digambar  kan  dengan  kontur permukaan  energi  potensial  (PES)  fungsi  dua  sudut dihedral,  Gambar  3,  menunjukkan  perubahan  energi dengan  perubahan  kedua  sudut  dihedral  C3-C2-O7-C8 ( ɸ )  dan  C13-C8-O7-C2  ( ψ ),  yang  dikenal  dengan Ramachandran plot [3].
Gambar 2 . Rotasi rantai utama ikatan β -1,4-glikosida atau rotasi sudut dihedral C3-C2-O7-C8 ( ɸ ) dan C13- C8-O7-C2 ( ψ ), [12].
Gambar 3 . Kontur permukaan energi potensial (PES) rotasi rantai utama pada ikatan β -1,4-glikosida atau rotasi sudut dihedral C3-C2-O7-C8 ( ɸ ) dan C13-C8-O7- C2 ( ψ ), [12].
Mengapa dimer kitosan? Drug Delivery System adalah sistem  pembawa  zat/obat  terdiri  dari  matrik  pembawa dan  zat/obat  yang  dibawa.  Sistem  ini  dapat  mengatur pelepasan zat/obat secara terkontrol [13] ke tujuan yang ditargetkan  (sel  target)  dan  melindungi  zat/obat  dari lingkungan  yang  dapat  mendegradasinya.  Untuk meningkatkan  jumlah  zat  dalam Drug  Delivery  System dapat  dilakukan  dengan  proses  enkapsulasi  dengan menambahkan  zat crosslink [14]. Drug  Delivery  System dapat  menggunakan  berbagai  material  sebagai  matrik seperti polimer alam atau sintetik, lipid, dan surfaktan, yang dapat langsung menghantarkan zat/obat ke target secara  spesifik  [15,16].  Pembawa  yang  paling  umum digunakan  dalam drug  delivery  system adalah  kitosan. Kitosan  merupakan  biopolimer  yang  diperoleh  melalui proses  deasetilasi  basa  kitin.  Kitosan  mempunyai  sifat tidak  larut dalam air, mudah terurai oleh  bakteri,  tidak beracun  serta  pada  struktur  kitosan  terdapat  banyak gugus aktif yang dapat berinteraksi dengan molekul lain, sehingga  dapat  diaplikasikan  sebagai  drug  delivery [17,16].
Drug Delivery System adalah upaya untuk mengatasi masalah penghantaran dengan mengubah molekul obat menjadi prodrug yang  lebih  mudah  ditransporkan ( transportable )  [18].  Dalam  sistem  penghantaran  obat, partikel matrik yang berperan sebagai pembawa ( carrier ) diusahakan  berukuran  nano  Proses  pembuatan  sistem adalah  dengan  cara  melarutkan,  mengenkapsulasi  atau menempelkan  obat  di  dalam  matrik  [19].  Partikel  nano polimer seperti kitosan dapat digunakan sebagai sistem penghantaran  obat  karena  memiliki  kemampuan menyebarkan obat, protein atau peptida di dalam organ tubuh dalam waktu tertentu.
Mengapa  peptida  Ac-CA-NH 2 atau  Ac-TP-NH 2 ? Kedua jenis peptida adalah urutan dua asam amino yang terdapat  pada  peptida  ADTC1  (Ac-CADTPPVC-NH 2 ). Peptida  ADT1  adalah  peptida  sintetik  yang  mampu meningkatkan  porositas  BBB. Blood  Brain  Barrier atau lebih  dikenal  dengan  sigkatan  BBB  adalah  struktur membran  yang  berperan  untuk  melindungi  otak  dari
bahan-bahan  kimia  dalam  darah,  namun  fungsi metabolik masih dapat dilakukan. BBB terdiri dari sel-sel endothelial,  disegel  oleh tight  junction ,  tersusun  sangat rapat di kapiler otak, dan membentuk ikatan yang rapat dan kuat sehingga membatasi difusi interseluler [20,21]. Kerapatan BBB yang tinggi membatasi lewatnya zat-zat dari aliran darah dibandingkan sel-sel endotelial kapiler tubuh  lainnya  [22].  Kerapatan  BBB  yang  tinggi  juga berfungsi  melindungi  Sistem  Saraf  Pusat  (SSP), mempertahankan  homeostasis  lingkungan  rnikro  otak, serta sebagai membran permeabel selektif yang menjaga SSP  dari  kerusakan  [20].  Tingkat  kerapatan  BBB  yang tinggi  menyebabkan  pengobatan  otak  menjadi  sulit. Peptida  sintetik  ADT  telah  mampu  meningkatkan porositas  BBB.  Permasalahannya  adalah  mekanisme interaksi antarmolekul antara peptida ADT dengan BBB belum banyak diketahui dan diteliti.
BBB  adalah  interaksi  antarmolekul  antara E- cadherin dengan E-cadherin .  Satu  rantai  molekul E- cadherin adalah  polimer  protein  yang  terdiri  dari  lima domain yaitu EC-1, EC-2, EC-3, EC-4, dan EC-5. Domain ekstraselular pertama (EC-1) adalah domain E-cadherin yang  memediasi  adhesi  sel-sel.  Hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  daerah bulge dan groove EC-1 adalah  yang  bertanggung  jawab  atas  interaksi  trans antara dua rantai polimer peptida E-cadherin . ADTC1 (Ac- CADTPPVC-NH 2 )  adalah  salah  satu  peptida  dari  dua kelompok  besar  peptida  ADT-6  dan  HAV-6,  Gambar  4, yang  dirancang  berdasarkan  daerah groove dan groove EC-1  [23]. Hasil  penelitian menunjukan bahwa  turunan peptida  ADT-6  dan  HAV-6,  dan  salah  satunya  adalah ADTC1 (Ac-CADTPPVC-NH 2 ), dapat mengganggu ikatan homofilik  antara E-cadherin yang  mengakibatkan meningkatkan permeabilitas parasellular pada sel epitel [24]. Modulasi integritas persimpangan interselular oleh peptida cadherin tergantung pada jenis sel epitel: Madin- Darby canine kidney (MDCK) monolayer sel lebih sensitif untuk efek HAV-6 dari sel Caco-2.
Gambar 4 . Diagram turunan peptida ADT6 dan peptida HAV [25,26]
Mekanisme interaksi antara ADTC1 (Ac-CADTPPVC- NH 2 )  dengan  E-cadherin  yang  belum  diketahui  dengan pasti  telah  mendorong  dilakukannya  penelitian  baik secara  eksperimen  NMR  maupun  dengan  komputasi. Bersamaan  dengan  penelitian  studi  interaksi  antara ADTC1  (Ac-CADTPPVC-NH 2 )  dengan  E-cadherin  juga dilakukan  penelitian  studi  interaksi  antara  kitosan dengan  peptida  peptida  ADTC1  (Ac-CADTPPVC-NH 2 ). Studi  interaksi  antarmolekul  pada  sistem drug  delivery telah banyak dilakukan dengan metode komputasi [27].
Ukuran  molekul  pada  metode  komputasi  sangat mempengaruhi  lamanya  perhitungan.  Dimer  kitosan sebagai  unit  terkecil  polimer  kitosan  dapat  dianggap mewakliki  molekul  polimer  kitosan.  Interaksi  kitosan dengan  ADTC1  (Ac-CADTPPVC-NH 2 )  dapat  terjadi melalui  asam amino  penyusunnya,  dan  pada  penelitian ini  akan  diteliti  peptida  Ac-CA-NH 2 atau  Ac-TP-NH 2 . Berdasarkan  penelitian  sebelumnya  interaksi  molekul peptida Ac-AD-NH 2 dan Ac-PV-NH 2 dan segmen dimer kitosan secara molekular telah diketahui interaksi yang lebih stabil dari 2 konfigurasi pada posisi yang berbeda Pada  penelitian  ini  juga  akan  dilakukan  perhitungan energi interaksi untuk beberapa konfigurasi [28].
Interaksi  antara  segmen  dimer  kitosan  dengan peptida  Ac-CA-NH 2 dan  Ac-TP-NH 2 yang  merupakan sekuens  dari  peptida  ADTC1  dapat ditingkatkan dengan simulasi  molekul  berbasis  energi  potensial.  ADTC1 tersusun dari beberapa unit asam amino yaitu Alanin (A), Cistein  (C),  Aspartat  (D),  Treonin  (T),  Prolin  (P),  dan Valin (V) bergabung dengan ikatan peptida membentuk senyawa Ac-CADTPPVC-NH 2 .
Tujuan penelitian adalah untuk menentukan energi interaksi  antara  dimer  peptida  Ac-CA-NH 2 dan  Ac-TP- NH 2 dan mengetahui beberapa konfigurasi interaksi yang disukai dengan segmen dimer kitosan.

## 2. Metodologi Penelitian
Penentuan  energi  interaksi  dilakukan  dengan komputasi metode mekanika kuantum ab initio pada teori dan basis set RHF/6-31G** [28]. Perhitungan dilakukan dengan  seperangkat  komputer  sistem operasi  Windows XP 2007, software NWCHEM [29], gaussian, chemcraft, notepad++, gaus view, GROMACS [30].

## Optimasi Geometri Molekul Tunggal
Optimasi geometri molekul tunggal dimulai dengan penentuan struktur awal molekul dengan matriks-Z dan dibuat  menjadi  bagian  data  input.  Kemudian  dilakukan optimasi  geometri  terhadap  struktur  awal  molekul peptida  Ac-CA-NH 2 (disingkat  CA),  Ac-TP-NH 2 (disingkat  TP)  dan  dimer  kitosan  (disingkat  DK). Perintah  optimasi  yang  digunakan  adalah  perintah “opt”. Energi  hasil  optimasi  disebut E CA , E TP ,  dan E DK masing-masing untuk molekul tunggal Ac-CA-NH 2 , Ac- TP-NH 2 , dan dimer kitosan.

## Optimasi Geometri Molekul Berasosiasi
Optimasi  geometri  molekul  berasosiasi  dilakukan dengan  cara  menginteraksikan  molekul  hasil  optimasi geometri  molekul  tunggal.  Optimasi  geometri  molekul berasosiasi  yang  dilakukan  meliputi  asosiasi  dimer kitosan..Ac-CA-NH 2 dan  dimer  kitosan...Ac-TP-NH 2 . Energi hasil optimasi disebut E DK ... CA dan E DK ... TP masing- masing untuk molekul asosiasi DK...CA dan DK...TP.

## Perhitungan Energi Vibrasi Untuk Mendapatkan
Spektra Inframerah (IR).
Perhitungan  frekuensi  vibrasi  dilakukan  dengan menambahkan  perintah  “freq”  pada  data  input.  Hasil perhitungan  berupa  data  frekuensi  vibrasi  molekul  dan dapat ditampilkan spektra infamerah [31].

## Perhitungan Energi dengan Variasi Jarak Interaksi
Perhitungan  energi  sebagai  variasi  jarak  dilakukan dengan menambahkan perintah “scan” pada data input molekul  berasosiasi  teroptimasi.  Energi  interaksi, E int , adalah selisih energi molekul setelah berasosiasi dengan penjumlahan  energi  molekul  tunggal,  dan  dihitung dengan persamaan:
𝐸 𝑖𝑛𝑡 (𝑅) = 𝐸 𝐷𝐾…𝐶𝐴 (𝑅) − (𝐸 𝐷𝐾 + 𝐸 𝐶𝐴 ) ....(1) 𝐸 𝑖𝑛𝑡 (𝑅) = 𝐸 𝐷𝐾…𝑇𝑃 (𝑅) − (𝐸 𝐷𝐾 + 𝐸 𝐶𝐴 ) ....(2)
Grafik  hubungan  antara  energi  interaksi, E int (R), dengan jarak antarmolekul, R, pada range 1Å sampai 7Å dibuat dari data energi.

## 3. Hasil dan Pembahasan
Interaksi  antarmolekul  atau  ikatan  non-kovalen adalah konsep dasar yang telah dikenal sejak lama untuk menjelaskan berbagai fenomena sifat-sifat makroskopik atau bulk dalam  bidang  kimia.  Berbagai  jenis  interaksi antarmolekul  adalah  ikatan  dipol...dipol,  dipol...ion, dipol...dipol terinduksi, ikatan van der waals, ikatan-H, gaya  london,  dan  efek  hidrofobik  dan  hidrofilik  [3,  10]. Ikatan-H  adalah  jenis  interaksi  antarmolekul  yang banyak terjadi pada senyawa organik, termasuk peptida dan  polimer.  Pada  sistem drug  delivery yang menggunakan  konsep  pelepasan  terkontrol  atau time release adalah  berdasarkan  variasi  kekuatan  ikatan-H yang  terdapat  pada  sistem.  Jeffrey  [2]  telah mengelompokkan  ikatan-H  menjadi  tiga  bagian berdasarkan kekuatannya yaitu ikatan-H lemah, sedang, dan kuat, masing-masing dengan energi lebih kecil dari 20  kJmol -1 ,  antara  20-140  kJmol -1 ,  dan  lebih  besar  dari 140 kJmol -1 .

## Geometri Optimasi Peptida Ac-CA-NH
2
Hasil  optimasi  geometri  peptida  Ac-CA-NH 2 menunjukkan  bahwa  energi  molekulnya  adalah  - 2,5342767.10 6 kJ/mol dengan momen dipol 4.4577 Debye. Panjang ikatan peptida, C 3 -N 12 , pada molekul Ac-CA-NH 2 adalah  1,340  Å.  Rata-rata  panjang  ikatan  O-H  adalah 0,955  Å,  ikatan  C-H  adalah  1,084  Å,  dan  ikatan  N-H adalah 1,001 Å. Beberapa sudut ikatan dapat dilihat pada Gambar 5. Terdapat satu ikatan-H (H 18 ...O 4 ) antara asam amino  A  (alanin)  dan  C  (sistein).  Ikaran-H  dapat menyebabkan  rotasi  ikatan  rantai  utama  peptida  atau polimer [5,11,12].
Gambar 5 . Geometri optimasi peptida Ac-CA-NH 2 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6- 31G**
Gambar 6. Spektra IR peptida Ac-CA-NH 2 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6-31G**.
Spektra IR peptida Ac-CA-NH 2 menunjukan adanya gugus-gugus  spesifik.  Vibrasi  ulur  O-H  terjadi  pada bilangan gelombang 4.165,04 cm -1 . Puncak pada daerah bilangan  gelombang  antara  3.744,12  cm -1 dan  3.867,35 cm -1 menunjukan  vibrasi  ulur  N-H.  Vibrasi  ulur  S-H terjadi  pada  gelombang  pada  bilangan  gelombang 2.901,29  cm -1 ,  dan  daerah  bilangan  gelombang  antara 1.695,33  cm -1 dan  1.808,29  cm -1 menunjukan  vibrasi tekuk  H-N-H.  Data-data  vibrasi  hasil  perhitungan ikatan-ikatan  pada  peptida  Ac-CA-NH 2 secara  lengkap terdapat pada Tabel 1.
Tabel 1 . Vibrasi ikatan pada peptida Ac-CA-NH 2 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6-
31G** No. Jenis Vibrasi Bilangan Gelombang/cm -1 1 Ulur O-H 4.165,04 2 Ulur N-H 3.744,12-3.867,35 3 Ulur C-H 3.193,87-3.323,39 4 Ulur S-H 2.901,29 5 Ulur C=O 1.947,87-2.063,57 6 Tekuk H-N-H 1.695,33-1.808,29 Geometri Optimasi Peptida Ac-TP-NH 2
Hasil  optimasi  geometri  peptida  Ac-TP-NH 2 menunjukan bahwa energi molekulnya adalah -1,991521 10 6 kJ/mol  dengan  momen  dipol  6,1098  debye.  Peptida Ac-TP-NH 2 lebih labil dan lebih polar dari pada peptida Ac-CA-NH 2 . Panjang  ikatan  peptida,  N 16 -C 6 ,  pada molekul Ac-TP-NH 2 adalah 1,373 Å. Panjang ikatan N 16 - C 6 lebih besar dari pada C 3 -N 12 pada molekul Ac-CA-NH 2 yaitu  sebesar  1,340  Å.  Panjang  ikatan  O 19 -H 21 adalah 0,946  Å,  ikatan  C-H  1,087  Å,  dan  ikatan  N 1 -H 7 adalah 0,995 Å, Gambar 7.
Gambar 7. Geometri optimasi peptida Ac-TP-NH 2 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6- 31G**.
Spektra IR Ac-TP-NH 2 menunjukkan intensitas dan frekuensi gerak vibrasi molekul saat mencapai  keadaan optimasi. Vibrasi ulur gugus O-H dan C=O terlihat jelas yaitu  masing-masing  pada  daerah  bilangan  gelombang 4.133,48-4.147,34  cm -1 dan  1.937,89-2.028,77  cm -1 . Vibrasi  ulur  ikatan  N-H  terlihat  pada  daerah  bilangan gelombang 3.865,77-3.878,81 cm -1 . Vibrasi tekuk H-N-H adalah pada bilangan gelombang 1.679,87 cm -1 , Gambar 8.  Data-data  vibrasi  hasil  perhitungan  ikatan-ikatan pada  peptida  Ac-TP-NH 2 secara  lengkap  terdapat  pada Tabel 2.
Gambar 8. Spektra IR peptida Ac-TP-NH 2 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6-31G**.
Tabel 2 . Vibrasi ikatan pada peptida Ac-TP-NH 2 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6-
31G** No. Jenis Vibrasi Bilangan Gelombang/cm-1 1 Ulur O-H 4.133,48-4.147,34 2 Ulur N-H 3.865,77-3.878,81 3 Ulur C-H 3.093,27-3.286,17 4 Ulur C=O 1.937,89-2.028,77 5 Tekuk H-N-H 1.679,87 Geometri Optimasi Asosiasi DK...CA (Dimer
Kitosan…P eptida Ac-CA-NH 2 )
Energi  molekul  asosiasi  DK...CA  konfigurasi-1 adalah  -5.818.10 6 kJmol -1 ,  dan  dengan  persamaan-1, energi  interaksi  adalah  -26,144  kJmol -1 ,  termasuk kategori  kekuatan  ikatan-H  sedang.  Panjang  ikatan-H asosiasi adalah 2,010 Ǻ . Tanda negatif pada molekul hasil optimasi  menyatakan  molekul  stabil,  sedangkan  tanda negatif pada energi interaksi adalah energi binding atau tarik menarik.
Pada  molekul  berinteraksi  atau  asosiasi  terjadi perubahan  panjang  ikatan,  sudut  ikatan,  dihedral,  dan muatan  parsial  dibandingkan  dengan  molekul  dalam keadaan  bebas  atau  molekul  tunggal.  Muatan  parsial atom  O48  berubah  dari  sebesar  -0,554  sebelum berinteraksi  menjadi  -0,593  setelah  berinteraksi, Gambar 9.
Vibrational spectrum Frequency, cm**-1 4,000 3,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 IR in te ns ity 480 460 440 420 400 380 360 340 320 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Vibrational spectrum Frequency, cm**-1 4,000 3,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 IR in te ns ity 420 400 380 360 340 320 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Gambar 9. Geometri optimasi molekul asosiasi DK...CA konfigurasi-1 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6-31G**. E int = -26,1442 kJ mol -1
Hasil  perhitungan  bahwa  terjadi  interaksi  antara dimer kitosan dengan peptida Ac-CA-NH 2 dengan energi interaksi sebesar -26,1442 kJmol -1 dengan jarak interaksi 2,010 Ǻ . Gambar 10 adalah kurva energi potensial (PES) hubungan energi in teraksi asosiasi DK…CA dengan jarak pada  range  jarak  interaksi  antara  0,5-7,0 Ǻ .  Energi interaksi  berkurang  setelah  dicapai  energi  kestabilan pada jarak 2,010 Ǻ .
Gambar 10. Kurva energi potensial (PES) interaksi asosiasi DK..CA konfigurasi-1 perhitungan perhitungan pada tingkat teori dan basis set HF/6-31G**.
Spektra  IR  molekul  tunggal  dan  asosiasi  DK..CA konfigurasi-, Gambar 11, sangat berbeda. Vibrasi ulur O- H  pada  molekul  asosiasi  DK...CA  terlihat  pada  daerah 3.913,93-4.170,00  cm -1 ,  tekuk  H-H-N  pada  daerah 1709,59-1.810,69  cm -1 .  Perbedaan  spektra  adalah disebabkan  adanya  interaksi  antara  H  dan  O  yang mengakibatkan perubahan jarak dan sudut antar molekul pada  peptida.  Data-data  vibrasi  asosiasi  DK...CA secara lengkap terdapat pada Tabel 3.
Gambar 11. Spektra IR interaksi asosiasi DK...CA konfigurasi-1 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6-31G** .
Tabel 3. Daerah bilangan gelombang spektra IR interaksi asosiasi DK...CA konfigurasi-1 perhitungan pada tingkat
teori dan basis set RHF/6-31G**. Jenis Vibrasi Bilangan Gelombang/cm -1 Uluran O-H 3.913,93-4.170,00 Uluran N-H 3.726,93-3.865,71 Uluran C-H 3.096,41-3.315,88 Uluran S-H 2.907,89 Uluran C=O 1.890,02-2.013,94 Tekukan N-H 1709,59-1.810,69
Geometri Optimasi Asosiasi DK...TP (Dimer Kitosan...dipeptida Ac-TP-NH 2 )
Energi  interaksi  yang  paling  stabil  terjadi  pada konfigurasi-1  yaitu  E=-5,267186.10 6 kJmol -1 ,  energi interaksi  -41,5616  kJmol -1 pada  jarak  2,053 Ǻ .  Panjang katan-H  antara  atom  O32  dengan  H48  adalah  2,053 Ǻ termasuk jenis ikatan hidrogen sedang.
Gambar 12. Geometri optimasi molekul asosiasi DK...TP konfigurasi-1 perhitungan pada tingkat teori dan tingkat teori dan basis set RHF/6-31G**. E int = -41,5616 kJmol -1
Gambar  13  adalah  kurva  energi  potensial  (PES) hubungan  energi  interaksi  asosiasi  DK...TP dengan variasi  jarak  0,5 Ǻ hingga  jarak  interaksi  7,0 Ǻ dengan interaval  0,05 Ǻ .  Energi  interaksi  berkurang  setelah dicapai energi kestabilan pada jarak 2,053 Ǻ
Gambar 13. Grafik hubungan energy interaksi denga jarak interaksi dimer kitosan dengan dipeptida Ac-TP- NH 2 konfigurasi 1.
Interaksi menyebabkan perubahan struktur molekul. Spektra IR puncak 2000 cm -1 merupakan daerah vibrasi untuk C=O pada daerah yang berinteraksi dengan dimer  kitosan.  Pada  spektra  konfigurasi-1  muncul  satu peak pada daerah panjang gelombang 1.939,37-2.017,36 cm -1 sedangkan  vibrasi  N-H  pada  bilangan  gelombang
-100 0 100 200 300 400 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 E nergi ( kJmol -1 ) Jarak ( Å ) Vibrational spectrum Frequency, cm**-1 4,000 3,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 IR in te ns ity 700 650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 -200 0 200 400 600 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 E nergi ( kJ m ol -1 ) Jarak ( Å )
3.725,02-3.898,68  cm -1 ,  Gambar  14.  Data-data  vibrasi asosiasi DK...CA secara lengkap terdapat pada Tabel 4.
Gambar 14. Spektra IR interaksi asosiasi DK...TP-NH2 konfigurasi-1 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6-31G**
Tabel 4. Daerah bilangan gelombang spektra IR interaksi asosiasi DK...TP konfigurasi-1 perhitungan pada tingkat teori dan basis set RHF/6-31G**
Jenis Vibrasi Bilangan Gelombang/cm -1 Uluran O-H 4.033,14-4.174,63 Uluran N-H 3.725,02-3.898,68 Uluran C-H 3.100,69-3.291,57 Uluran C=O 1.939,37-2.017,36 Tekukan N-H 1.697,04-1.830,16
Energi ikatan-H hasil perhitungan penelitian ini dan penelitian  Saragih  [28]  diharapkan  dapat  menjelaskan mekanisme  enkapsulasi  kitosan  terhadap  BSA  karena BSA adalah protein yang tersusun dari asam-asam amino [14,16,17].  Selulosa  dan  kitin  dan  kitosan  mempunyai struktur rantai utama yang sama dan hanya berbeda pada gugus fungsi yang terikat pada C2 masing-masing – OH, -NH(COOH), dan – NH 2 . Hasil penelitian ini diharapkan juga  dapat  menjelaskan  mekanisme  pengaruh  fosfat pada  modulus  Young  tulang  buatan  berbasis  matriks polimer  kitin  dan  selulosa  [27],  dan  bahkan  untuk menjelaskan  mekanisme  peningkatan  porositas  BBB dengan peptida [23-26].

## 4. Kesimpulan
Energi interaksi cukup besar yaitu dengan ikatan-H berkekuatan  sedang  sehingga  kitosan  dapat  menjadi sistem delivery bagi  ADTC1,  dan  terdapat  berbagai konfigurasi  dengan  energi  interaksi  ikatan-H  yang berbeda  yang  diduga  sebagai  dasar  pelepasan  secara berkala  peptida  ADTC1  pada  sistem delivery matrik kitosan.

## 5. Ucapan terima kasih
Terimakasih  kepada  Prof.  Teruna  J.  Siahaan,  Ph.D. (Departemen  Kimia  Farmasi  Universitas  Kansas,  USA) yang  telah  memberikan  masukan  dan  diskusi  tentang penelitian drug delivery dan drug targetting pada sel dan sistem penghantaran obat. Terimaksih juga kepada Prof. Krzysztof Kuczera, Ph.D. (Departemen Kimia Universitas Kansas,  USA)  yang  telah  memberikan  masukan  dan diskusi  tentang  penelitian  pemodelan  komputasi molekul. Terimakasih kepada Kementerian Negara Riset
dan  Teknologi  Perguruan  tinggi.  Terimakasih  kepada Fakultas  Sains  dan  Matematika,  yang  telah  mendanai penelitian ini pada tahun 2013.

## 6. Daftar Pustaka
[1]   Siahaan,  P.,  2010,  Kimia  Supramolekul:  Metode Kimia  Komputasi,  Bahan  Ajar,  tidak  diterbitkan, Jurusan Kimia UNDIP, Semarang.
[2]  Jeffrey,  G.A.,  1997,  An  Introduction  to  Hydrogen Bonding, Oxford University Press, New York.
[3]  Atkins,  P.  and  de  Paula,  J.,  (2006),  Physical Chemistry,  8th  ed.,  p.721-723,  Oxford  University Press, UK.
[4]  Deitz, V., and Andrews, D.H., 1933, The Symmetry of the Benzene Molecule, J. Chem. Phys., 1, 62-67.
[5]  Siahaan, P., 2008, Kajian Antaraksi Molekul Benzena Tersubstitusi melalui Studi Relaksasi T 1 NMR 13 C dan Perhitungan Mekanika Kuantum ab initio .
[6]  Dethlefs,  K.M.  dan  Hobza,  P.,  (2000),  Noncovalent Interactions:  A  Challenge  for  Experiment  and Theory, Chem. Rev., Vol. 100, No. 1, 143-167.
[7]  Hobza, P., Zahradnik, R., dan Dethlefs, K.M., (2006), The  World  of  Non-Covalent  Interactions:  2006, Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 72, No. 4, 443- 531.
[8]  Mansoor i, G.E., (2005),
“Principles of Nanotechnology: molecular-based study of condensed  matter  in  small  systems”,  World Scientific, Singapore.
[9]  Siahaan,  P.,  Windarti,  T.,  (2009),  Struktur Molecular-Mikro Material: Pengantar Kimia Supramolekul  dan  Kimia  Nano,  Badan  Penerbit UNDIP Semarang.
[10] Anslyn,  E.  V.  and  Dougherty,  D.A.,  (2006),  Modern Physical  Organic  Chemistry,  p.175,  University Science Books, USA.
[11]  Billmeyer,  F.W.,  JR.,  (1984), Textbook  of  Polymer Science , 3 rd ed., John Wiley & Sons, New York.
[12] Siahaan,  P.  dan  Hildayani,  S.Z.,  (2015),  “Panduan Praktikum  Kimia  Terpadu,  Tugas  Riset,  dan Penelitian”,  Bahan  Ajar,  tidak  diterbitkan,  Jurusan Kimia UNDIP, Semarang.
[13] Patel,  M.  P.,  Patel,  R.  R.,  dan  Patel,  J.  K,  2010, "Chitosan Mediated Targeted Drug Delivery System: A  Review",  Journal  of  Pharmacy  &  Pharmaceutical Sciences : A Publication of the Canadian Society for Pharmaceutical  Sciences,  Soci é t é Canadienne  Des Sciences Pharmaceutiques, 13(4), 536 – 557.
[14] Nastiti, P. S, 2015, "Pengaruh Berat Molekul Kitosan terhadap Efisiensi Enkapsulasi BSA ( Bovine Serum Albumin  )  Menggunakan  Agen  Crosslink  Na-TPP", Jurnal Kimia Sains dan Aplikasi 18(3), 104 – 109.
[15] Ngwuluka,  N.  C.,  Ochekpe,  N.  A.,  dan  Aruoma,  O.  I, 2014,  "Naturapolyceutics:  The  Science  of  Utilizing Natural Polymers for Drug Delivery, Polymers , 6 (5),
1312 – 1332.
[16] Amanullah,  B.,  dan  Siahaan,  P,  2015,  "Pengaruh Berat Molekul Kitosan terhadap Efisiensi
Enkapsulasi  BSA  (  Bovine  Serum  Albumin  ) Menggunakan  Agen  Crosslink  Asam", Jurnal  Kimia Sains dan Aplikasi , 18 (2), 62 – 66.
Vibrational spectrum Frequency, cm**-1 4,000 3,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 IR in te ns ity 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
Jurnal Kimia Sains dan Aplikasi 19 (3) (2016) : 118 – 125
[17] Kusuma, S., dan Windarti, T, 2013, "Kitosan sebagai Bahan Dasar Drug Delivery : Studi Interaksi Segmen Dimer Kitosan dengan Vitamin C secara Komputasi Ab  Initio  dan  Eksperimen", Jurnal  Kimia  Sains  dan Aplikasi 16(2), 63 – 68.
[18] Sinaga,  E.,  Jois,  S.  D.,  Avery,  M.,  Makagiansar,  I., Tambunan,  U.  S.  F.,  dan  Siahaan,  T.  J,  2010, "Modulasi Junction Antar Sel Menggunakan Peptida Kadherin Upaya Meningkatkan Penghantaran Obat",
MAKARA of Science Series , 8 (1).
[19] Prow, T. W., Grice, J. E., Lin, L. L., Faye, R., Butler, M., Becker,  W.,  Roberts,  M.  S,  2011,"Nanoparticles  and Microparticles for Skin Drug Delivery, Advanced Drug
Delivery Reviews , 63 (6), 470 – 491.
[20] itau, E, N and C. R. J. C. Newton, 2005, Blood – brain barrier  in  falciparum  Malaria,  volume  10  no  3  pp 285 – 292Laksitorini,  M.  D.,  2012,  Design  of  Cyclic- ADT Peptides to Improve Drug Delivery to the Brain via  Inhibition  of  E-Cadherin  Interactions  at  the Adherens Junction, Thesis, University of Kansas
[21] Yu,  M.,  2012,  Computational  Modeling  of  Protein Dynamics with GROMACS and Java, Master's Project , Paper 267
[22] Ngoc,H. On, Psul Kiptoo, Teruns J Siahaan,Donald W. Miller,  2014,  Modulatioin  of  Blood-Brain  Barrier Permeability  in  Mice  Using  Synthetic  E-Cadherin Peptide
[23] Sinaga,  E.,  Jois,  Seetharama  D.  S.,  Avery,  M., Makagiansar,  Irwan  T.,  Tambunan,  Usman  S.  F., Audus,  Kenneth  L.,  Siahaan,  T.  J.,  2002,  Increasing Paracellular  Porosity  by  E-Cadherin  Peptides: Discovery of Bulge and Groove Regions in the EC1- Domain  of  E-Cadherin, Pharmaceutical  Research , vol.19, No. 8
[24] Kiptoo,  P.,  Sinaga,  E.,  Calcagno,  A.M.,  Zhao,  H., Kobayashi, N., Tambunan, U.S.F., Siahaan, T.J., 2011, Enchancement  of  Drug  Absorption  through  the Blood  Brain  Barrier  and  Inhibition  of  Intercellular Tight  Junction  Resealing  by  E-cadherin  Peptides, Mol Pharm, 8(1): 239-249.
[25] Alaofi, A. L., 2015, Delivering Molecules to the Brain Using  Bood-Brain  Barrier  Modulators:  Mechanism of Action and Activity of Cyclic and Linear Peptides from E-cadherin, Disertasi, University of Kansas
[26] Laksitorini,  M.  D.,  2012,  Design  of  Cyclic-ADT Peptides  to  Improve  Drug  Delivery  to  the  Brain  via Inhibition  of  E-Cadherin  Interactions  at  the Adherens Junction, Thesis, University of Kansas
[27] Rahmani, Ade dan Windarti, Tri dan Siahaan, P, 2011, "Studi Interaksi antara Segmen Dimer Kitin dengan Molekul  Kalsium  Fosfat  Menggunakan  Metode  Ab Initio, Jurnal Kimia Sains dan Aplikasi , 14 , 43 – 47.
[28] Saragih, Imelda F, P. S, 2014, Kitosan sebagai Bahan Dasar Drug Delivery : Studi Interaksi antara Segmen Dimer  Kitosan  dengan  Dipeptida  Ac-AD-NH 2 dan Ac-PV-NH 2 , Jurnal  Kimia  Sains  dan  Aplikasi 17(2),
58 – 64.
[29] Valiev,  M.,  Bylaska,  E.  J.,  Govind,  N.,  Kowalski,  K., Straatsma, T. P., Van Dam, H. J. J., de Jong, W. A, 2010, "NWChem:  A  comprehensive  and  Scalable  Open- Source  Solution  for  Large  Scale  Molecular Simulations", Computer  Physics  Communications , 181 (9), 1477 – 1489.
[30] Paissoni,  C.,  Spiliotopoulos,  D.,  Musco,  G.,  dan Spitaleri, A, 2015, "GMXPBSA 2.1: A GROMACS Tool to  Perform  MM/PBSA  and  Computational  Alanine Scanning, Computer  Physics  Communications ,  186,
105 – 107.
[31] Foresman,  J.  B.,  &  Frisch,  A,  1996,  Exploring Chemistry  With  Electronic  Structure  Methods.pdf (second).