## Efek Alopurinol terhadap Kadar Blood Urea Nitrogen dan Kreatinin Serum pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis
The Effect of Alopurinol on Blood Urea Nitrogen and Creatinine Serum Levels in Patients with Chronic Kidney Disease
Miftakhul Huda 1 , Pulong Wijang Pralampita 2* , Dini Agustina 3 , Cholis Abrori 4 , Septa Surya Wahyudi 5 1 Progam Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember
2 Laboratorium Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember 3 Laboratorium Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember 4 Laboratorium Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember 5 Laboratorium Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember *Email korespondensi: pulong.wijang@unej.ac.id

## Abstrak
Penyakit  ginjal  kronis  (PGK)  telah  menjadi  masalah  kesehatan  di  seluruh  dunia  dan  talaksanaannya memberikan beban ekonomi yang cukup besar pada sistem kesehatan. Nilai GFR ( glomerular filtration rate ) yang menurun pada PGK diketahui dapat menyebabkan retensi asam urat sehingga kadar serum asam urat meningkat (hiperurisemia). Golongan obat antihiperurisemia adalah inhibitor xanthine oxidase . Salah satu obat  dari  golongan  inhibitor xanthine  oxidase yang  umum  digunakan  adalah  alopurinol.  Tujuan  dari penelitian ini adalah mengetahui adakah efek alopurinol terhadap fungsi ginjal pasien PGK. Hasil penelitian ini  diharapkan  dapat  memberi  masukan  dalam  terapi  hiperurisemia  pada  pasien  PGK  serta  menurunkan progresivitas  PGK.  Penelitian  ini  menggunakan  rancangan  analitik  observasional  retrospektif  dengan pendekatan cross-sectional .  Penelitian  ini  menggunakan  data  sekunder  yang  didapat  dari  rekam  medis pasien  PGK  di  Rumah  Sakit  Bina  Sehat  Jember.  Data  sekunder  yang  diperoleh  berupa  data  identitas  dan hasil  pemeriksaan  laboratorium  pasien.  Hasil  uji  bivariat  kadar  blood  urea  nitrogen  dan  kreatinin  serum pada pasien PGK masing-masing didapatkan nilai p < 0,001. Berdasarkan hasil tersebut terdapat hubungan yang  signifikan  antara  kadar  blood  urea  nitrogen  dan  kreatinin  serum  sebelum  dengan  sesudah mengonsumsi alopurinol. Kesimpulan yang didapatkan adalah alopurinol terbukti mampu memberikan efek perbaikan pada fungsi ginjal pasien PGK berdasarkan kadar blood urea nitrogen dan kreatinin serum.
Kata kunci: Penyakit ginjal kronik, hiperurisemia, alopurinol

## Abstract
Chronic kidney disease (CKD) is a structural and function disorder of renal for > 3 months with implications for  individual  health.  The  decreasing  value  of  GFR  (glomerular  filtration  rate)  in  CKD  can  cause  uric  acid retention so that serum uric  acid levels increase (hyperuricemia). The group of antihyperuricemic  drugs is xanthine oxidase inhibitors. The commonly used xanthine oxidase inhibitor drug is allopurinol. The purpose of this study was to determine whether there was an effect of allopurinol on kidney function in CKD patients. The results of this study are expected to provide input in the treatment of hyperuricemia in CKD patients and reduce the progression of CKD. This study used a retrospective observational analytic design with a cross- sectional approach. This study uses secondary data obtained from medical records of CKD patients at Bina Sehat Hospital Jember. Secondary data obtained in the form of identity data and the results of laboratory tests of patients. The medical record data that has been obtained is distributed and analyzed using a paired T-test to compare the mean or mean differences of the two groups in pairs.  The bivariate test results for blood  urea  nitrogen and  serum  creatinine  levels  in  CKD  patients  were  obtained  p  <0.001.  Based  on these results  there  is  a  significant  relationship  between  blood  urea  nitrogen  and  serum  creatinine  levels  before and after consuming allopurinol. The conclusion was that allopurinol was shown to be able to provide an effect on the kidney function of CKD patients based on blood urea nitrogen and serum creatinine levels.
Keywords : Chronic kidney disease, hyperuricemia, allopurinol

## Pendahuluan
Penyakit  Ginjal  Kronik  (PGK)  adalah  kelainan struktur  atau  fungsi  ginjal  selama  lebih  dari  3 bulan  dengan  implikasi  terhadap  kesehatan individu.  PGK  telah  menjadi  masalah  kesehatan di  seluruh  dunia  dan  talaksananya  memberikan beban  ekonomi  yang  cukup  besar  pada  sistem kesehatan.  Inggris  dan  Amerika  Serikat  masing- masing  mengeluarkan  dana  sebesar  £1,44-1,45 miliar  (Rp  27  triliun)  dan  $49,3  miliar  (Rp  703 triliun)  untuk  pengobatan  PGK,  sedangkan  di Indonesia  PGK  merupakan  penyakit  katastropik kedua  terbesar  setelah  penyakit  jantung  yang menghabiskan  biaya  kesehatan  sebesar  Rp  2,6 triliun.  Prevalensi  PGK  tercatat  sebesar  13,4% secara global, berkisar 10-16% pada daerah  Asia Tenggara dan di Indonesia bernilai 12,5%. Pasien dengan  PGK  dapat  mengalami  kenaikan  kadar serum asam urat. Nilai GFR ( glomerular filtration rate )  yang  menurun  pada  PGK  diketahui  dapat menyebabkan  retensi  asam  urat  sehingga  kadar serum  asam  urat  meningkat.  Kadar  serum  asam urat yang meningkat disebut hiperurisemia.
Hiperurisemia  bisa  terjadi  karena  peningkatan metabolisme  asam  urat  (overproduction), penurunan  pengeluaran  asam  urat  urin (underexcretion),  atau  gabungan  keduanya. Pengobatan  terhadap  hiperurisemia  dapat menjadi target terapi potensial untuk memperlambat  perkembangan  PGK.  Golongan obat  yang  memiliki  efektivitas  baik  dan keamanan  jangka  panjang  adalah  inhibitor xanthine  oxidase  yang  saat  ini  juga  merupakan pengobatan  pilihan  pertama  dari  hiperurisemia terkait  dengan  PGK.  Inhibitor  xanthine  oxidase diketahui  dapat  memperbaiki  kerusakan  ginjal, tidak  hanya  dengan  mengurangi  sirkulasi  kadar asam  urat,  tetapi  juga  melalui  berbagai mekanisme  di  tingkat  ginjal,  termasuk pengurangan  peradangan  dan  stres  oksidatif, pencegahan  hipertensi  glomerulus,  penebalan arteriol  aferen  dan  perubahan  histologis  ginjal iskemik.  Salah  satu  obat  dari  golongan  inhibitor xanthine  oxidase  yang  umumnya  digunakan adalah alopurinol.
Penggunaan alopurinol sebagai terapi hiperurisemia diketahui memiliki efek renoprotektif  kepada  ginjal  pada  pasien  PGK. Penelitian  menunjukkan  terdapat  perlambatan laju penurunan GFR sebesar 4,10 mL/menit/1,73 m 2 per  tahun  pada  pasien  hiperurisemia  yang diterapi  dengan  alopurinol.  Hal  ini  dapat disebabkan  karena  efek  antioksidatif  dari
alopurinol.  Selain  itu  alopurinol  juga  dikatakan dapat  memperbaiki  disfungsi  endotel  dan peradangan pada ginjal.
Kreatinin  adalah  produk  pemecahan  kreatin fosfat  dalam  otot  yang  umumnya  diproduksi pada  tingkat  yang  cukup  konstan  oleh  tubuh. Kadar  kreatinin  serum  direkomendasikan  oleh The  National  Kidney  Disease  Education  Program dalam  menghitung  GFR  untuk  menilai  fungsi ginjal. Selain kreatinin, blood urea nitrogen (BUN) merupakan  indeks  klinis  yang  digunakan  untuk menilai fungsi ginjal. Peningkatan BUN diketahui berhubungan  dengan  penyakit  atau  kegagalan ginjal.    BUN  adalah  konsentrasi  urea  yang terdapat  dalam  darah,  sedangkan  urea merupakan  produk  akhir  utama  nitrogen  dari protein  dan  katabolisme  asam  amino  yang diproduksi  oleh  hati  dan  didistribusikan  ke seluruh  cairan  intraseluler  dan  ekstraseluler.  Di ginjal  urea  disaring  keluar  dari  darah  oleh glomerulus  dan  sebagian  diserap  kembali bersama air.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  rancangan  analitik observasional  retrospektif  dengan  pendekatan cross-sectional yang  menguji  efek  alopurinol terhadap kadar blood urea nitrogen dan kreatinin serum  pada  pasien  PGK.  Teknik  pengambilan sampel  pada  penelitian  ini  adalah  dengan  cara purposive  sampling  yang  merupakan  non probability  sampling.  Populasi  dalam  penelitian ini adalah semua pasien PGK di Rumah Sakit Bina Sehat  Jember  pada  bulan  Januari  2018  sampai dengan bulan Januari 2019. Sampel yang diambil adalah seluruh data rekam medis yang mencatat pasien  PGK  yang  mengonsumsi  alopurinol  di Rumah  Sakit  Bina  Sehat  Jember  pada  bulan Januari 2018 sampai dengan bulan Januari 2019.
Sampel  yang  diambil  dalam  penelitian  ini memenuhi  karakteristik  berdasarkan  kriteria inklusi  dan  eksklusi  penelitian.  Kriteria  inklusi dalam  penelitian  ini  adalah  1)  Pasien  PGK  yang dirawat  di  Rumah  Sakit  Bina  Sehat  Jember.  2) Pasien PGK dengan hiperurisemia. 3) Pasien PGK nonhemodialisis.  4)  Pasien  mengonsumsi alopurinol selama 2 minggu dengan dosis 100mg. Kriteria  eksklusi  dalam  penelitian  ini  adalah  1) Pasien  PGK  dengan  keganasan  atau Systemic Lupus  Erythematosus .  2)  Pasien  PGK  dengan kehamilan.  3)  Pasien  PGK  dengan  data  rekam medis  yang  tercatat  tidak  lengkap  (tanpa
pemeriksaan  laboratorium).  Besar  sampel dihitung dengan menggunakan program G*Power ( effect size = 0,5; α = 0,05; power = 0,8). Jumlah  sampel  minimal  berdasarkan  program G*Power adalah sebanyak 34 sampel yang dipilih berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  kriteria  eksklusi pada populasi.

## Hasil Penelitian
Tabel 1. Distribusi data penelitian Variabel Jumlah % Usia (Tahun) 33-38 7 19% 39-44 4 11% 45-50 3 8% 51-56 9 24% 57-62 7 19% 63-68 7 19% Jenis Kelamin Laki-laki 20 54% Perempuan 17 46% Tabel 2. Hasil pengukuran BUN dan Kreatinin Serum Variabel Sebelum (mg/dL) Sesudah (mg/dL) BUN 121,67   2,41 104,67   1,39 Kreatinin Serum 2,96   0,11 2,54   0,11 *Nilai rerata ± SE
Sampel  penderita  PGK  paling  banyak  terdapat pada  kelompok  usia  51-56  tahun  yaitu sejumlah 9  pasien  dan  paling  sedikit  pada  kelompok  usia 45-50  tahun  yaitu  sejumlah  3  pasien. Berdasarkan  persebaran  jenis  kelamin  terdapat 20 pasien berjenis kelamin laki-laki dan 17 pasien dengan  jenis  kelamin  perempuan.  Dalam kelompok  usia  33-50  tahun  terdapat  10  sampel dengan  jenis  kelamin  perempuan  dan  4  sampel dengan  jenis  kelamin  laki-laki,  sedangkan  dalam kelompok  usia  51-68  tahun  terdapat  7  sampel dengan jenis kelamin perempuan dan 16 sampel dengan jenis kelamin laki-laki.
Pasien  PGK  sebelum  mengonsumsi  alopurinol memiliki  rerata  BUN  yang  lebih  tinggi dibandingkan  setelah  mengonsumsi  alopurinol. BUN  tertinggi  dan  terendah  pada  pasien  PGK sebelum mengonsumsi alopurinol masing-masing bernilai 146,31 dan 97,10 mg/dL, sedangkan BUN tertinggi  dan  terendah  pada  pasien  PGK  setelah mengonsumsi  alopurinol  masing-masing  bernilai 120,52 dan 83,57 mg/dL.
Pasien  PGK  sebelum  mengonsumsi  alopurinol memiliki rerata kreatinin serum yang lebih tinggi dibandingkan  setelah  mengonsumsi  alopurinol.
Kreatinin  serum  tertinggi  dan  terendah  pada pasien  PGK  sebelum  mengonsumsi  alopurinol masing-masing  bernilai  4,31  mg/dL  dan  1,61 mg/dL,  sedangkan  kreatinin  serum  tertinggi  dan terendah pada pasien PGK setelah mengonsumsi alopurinol  masing-masing  bernilai  4,02  mg/dL dan 1,29 mg/dL.
Gambar  1.  Nilai  rerata  BUN  sebelum  dan  sesudah mengonsumsi alopurinol (mg/dL) * p < 0,001 ** Nilai rerata ± SE
Gambar  2.  Nilai  rerata  kreatinin  serum  sebelum  dan sesudah mengonsumsi alopurinol (mg/dL) * p < 0,001 ** Nilai rerata ± SE
Berdasarkan  hasil  uji  normalitas  Saphiro-Wilk didapatkan  p  >  0,05  yang  berarti  data terdistribusi  normal.  Hasil  uji-T  berpasangan menunjukkan  nilai  p  <  0,001  yang  berarti terdapat  perbedaan  yang  signifikan  dari  mean atau  rerata  BUN  dan  kreatinin  serum  antara sebelum dengan sesudah mengonsumsi alopurinol pada pasien PGK.

## Pembahasan
Hasil  pada  penelitian  ini  menunjukkan  adanya perbedaan  BUN  dan  kreatinin  serum  yang signifikan  antara  sebelum  dengan  sesudah mengonsumsi alopurinol. Hasil ini sesuai dengan penelitian  Choi  et  al.  (2015)  yang  menunjukkan bahwa  pemberian  alopurinol  diketahui  dapat mengakibatkan  penurunan  yang  signifikan terhadap BUN, kreatinin serum, dan
malondialdehyde yang merupakan indikator stres oksidatif  karena  peroksidasi  lipid  dalam  jaringan ginjal. Selain itu, pada penelitian tersebut terjadi peningkatan  kadar  superoxide  dismutase  secara signifikan  yang  merupakan  antioksidan  endogen untuk  menetralisasi  kadar  ROS  (Reactive  oxygen species) dalam tubuh.
Reactive  oxygen  species  merupakan  radikal bebas  yang  diproduksi  selama  metabolisme seluler normal. ROS diketahui dapat merusak sel endotel ginjal, sel mesangial glomerulus, dan sel epitel  tubulus  ginjal  sehingga  mempengaruhi fungsi  dan  struktur  ginjal.  ROS  seperti  anion superoksida,  radikal  hidroksil,  dan  hidrogen peroksida dapat menyebabkan kematian sel pada paparan yang berlebihan (Choi et. al., 2015). ROS dapat  menyebabkan stres  oksidatif  akibat  reaksi berantai  yang  melibatkan  penghapusan  proton dari  asam  lemak  tak  jenuh  untuk  membentuk radikal bebas, diikuti oleh reaksi dengan oksigen untuk membentuk peroksi radikal dan peroksida lipid. Peroskidasi lipid dari polyunsaturated fatty acids  dan  biomembran  fosfolipid  akan mengakibatkan  disfungsi  mitokondria,  gangguan metabolisme  energi,  dan  gangguan  homeostasis kalsium seluler pada sel ginjal. Pembentukan ROS dapat  berasal  dari  stimulasi  xanthine  oxidase atau  reaksi  transpor  elektron  pada  mitokondria. Saat  terjadi  iskemia,  konversi  xanthine dehydrogenase  menjadi  xanthine  oxidase  serta degradasi  hypoxanthine  dan  xanthine  akan meningkat dan menyebabkan produksi ROS juga meningkat.  Efek  penghambatan  enzim  xanthine dehydrogenase  dan  xanthine  oxidase  yang dimiliki  alopurinol  akan  menyebabkan  produksi ROS dalam ginjal menjadi berkurang (Rhoden et. al., 2002).
Penelitian Prieto-Moure et al. (2014)
menunjukkan bahwa alopurinol dapat digunakan sebagai antioksidan untuk menghambat terjadinya kerusakan ginjal yang disebabkan oleh cedera  iskemia  pada  ginjal.  Mekanisme  dari manfaat  perlindungan  alopurinol  terhadap cedera  iskemia ginjal disebabkan oleh penghambatan  pemecahan  metabolit  purin seperti hypoxanthine dan xanthine. Hal tersebut kemudian  akan  menghambat  stimulsi  xanthine oxidase  untuk  memproduksi  ROS  pada  ginjal. Selama  iskemia,  xanthine  dioksidasi  menjadi asam urat oleh xanthine oxidase. ROS terbentuk akibat  transfer  elektron  oleh  xanthine  oxidase saat  terjadi  oksigenasi  untuk  membentuk molekul  asam  urat  (Choi  et.  al.,  2015).  Selain menghambat pembentukan ROS melalui
penghambatan xanthine oxidase, alopurinol juga dapat mengikat radikal bebas, menjaga integritas membran  mitokondria,  dan  mengurangi  respon inflamasi (Corda et. al., 2001; Lee dan Lee, 2006; Choi et. al., 2015).
Hasil  serupa  juga  ditemukan  dalam  penelitian Tripatara  et  al.  (2007)  di  London  yang  meneliti tentang efek nitrite-derived nitric oxide terhadap cedera  iskemik  pada  ginjal.  Hasil  penelitian tersebut  menunjukkan  kadar  serum  kreatinin yang  secara  signifikan  lebih  rendah  pada  model tikus yang diberi alopurinol (176,2 ± 8,0 µmol/L) dibandingkan  dengan  yang  tidak  diberikan alopurinol  (200,3  ±  7,4  µmol/L).  Penelitian Rhoden  et  al.  (2002)  juga  menunjukkan  bahwa terapi  alopurinol  dapat  menurunkan  kadar kreatinin  serum  dan  memiliki  kecenderungan untuk  memberikan  efek  pelindung  parsial  pada atrofi tubulus dan fibrosis interstitial pada model tikus dengan renal iskemia.
Jaringan  ginjal  secara  signifikan  memproduksi sejumlah  NO  dari  nitrite.  Dalam  kondisi  normal, NO  akan  dioksidasi  kembali  menjadi  nitrite. Nitrite  sendiri  diketahui  dapat  menghambat disfungsi endotel yang terjadi pada ginjal. Namun dalam  keadaan  iskemik  atau  hipoksia,  nitrite akan diubah kembali menjadi NO oleh aksi nitrite reductase  dari  hemoglobin  terdeoksigenasi, suasana  asam  yang  terdisproporsionasi,  dan xanthine oxidoreductase. Berdasarkan penelitian Tripatara et al. (2007), alopurinol diketahui dapat mengurangi produksi NO secara signifikan   pada jaringan  ginjal  sehingga  kadar  nitrite  dapat dipertahankan.
Produksi  NO  umumnya  dipengaruhi  oleh  enzim NO  synthase  (NOS)  yang  memiliki  tiga  isoform yaitu;  Endothelial  NOS  (eNOS-derived  NO), inducible NOS (iNOS), dan neuronal NOS (nNOS). Endothelial  NOS  (eNOS-derived  NO)  memainkan peran  penting  dalam  memelihara  fungsi  ginjal normal,  misalnya  pada  reabsorpsi  natrium  di tubulus  proksimal.  Tetapi  dalam  konsentrasi tinggi,  NO  juga  berkontribusi  terhadap patofisiologi  ginjal  seperti  seperti  pada  cedera iskemik  tubulus  proksimal.  Penghambatan aktivitas  dari  iNOS  diketahui  dapat  mengurangi cedera  ginjal  pada  tubulus  proksimal  yang disebabkan  oleh  iskemia.  Hal  tersebut menunjukkan bahwa NO dari iNOS berkontribusi terhadap  cedera  ginjal.  Neuronal  NOS  (nNOS) umumnya  terdapat  pada  makula  densa  yang berfungsi  sebagai  pengatur  respon  umpan  balik tubuloglomerular.  Selama  iskemia,  aktivitas
eNOS  terganggu  akibat  ketergantungan  esensial pada  oksigen  dan  kondisi  asidosis  yang meningkat.  Namun,  nitrite  endogen  akan berfungsi  sebagai  sumber  alternatif  NO  dengan menyediakan generasi NO yang tidak tergantung pada  NOS.  Sumber  NO  tersebut  akan mengkompensasi berkurangnya produksi NO dari NOS.  Tiga  mekanisme  utama  yang  berperan dalam reduksi nitrit tersebut antara lain; reduksi nitrit  secara  acidic  disproportionation,  reduksi nitrite  oleh  hemoglobin  terdeoksigenasi,  dan konversi  enzimatik  nitrit  oleh  xanthine oxidoreductase (Tripatara et. al., 2007).
Penelitian  Wang  et  al.  (2012)  menunjukkan bahwa  alopurinol  dapat  melindungi  ginjal  dari perubahan  iskemik  yang  menyebabkan  cedera pada  ginjal.  Dalam  penelitian  tersebut,  8- isoprostane  digunakan  sebagai  biomarker terhadap  iskemia  pada  ginjal.  Hasil  penelitian tersebut menunjukkan kadar 8-isoprostane yang lebih rendah pada kelompok tikus yang diberikan alopurinol  (17.87  ±  6.65  pg/mL/g)  dibandingkan dengan  yang  tidak  diberikan  alopurinol  (20.29  ± 9.43 pg/mL/g). Hasil serupa juga ditemukan pada penelitian  Keel  et  al.  (2013).  Penelitian  tersebut menunjukkan  terjadi  penurunan  stres  oksidatif dan  cedera  iskemia  pada  kelompok  tikus  yang diberikan  alopurinol  dibandingkan  dengan  yang tidak  diberikan  alopurinol.  Hasil  penelitian tersebut  menunjukkan  nilai  8-isoprostane  yang lebih  rendah  secara  signifikan  pada  kelompok tikus  yang  diberikan  alopurinol  (30,2  pg/mL/g) dibandingkan  dengan  kelompok  yang  tidak diberikan alopurinol (51,4 pg/mL/g).
Penelitian Kang et al. (2002) menunjukkan bahwa alopurinol  secara  signifikan  dapat  mengurangi peningkatan  kreatinin  serum  pada  model  tikus yang  diberikan  alopurinol  (1,12  ±  0,15  mg/dL) dibandingkan  dengan  yang  tidak  diberikan alopurinol  (1,23  ±  0,13  mg/dL).  Hasil  penelitian tersebut  juga  menunjukkan  bahwa  terdapat aktivitas  proliferasi  dan  hipertrofi  otot  polos secara  signifikan  pada  arteri  aferen  yang  lebih rendah  pada  kelompok  tikus  yang  diberikan alopurinol  dibandingkan  dengan  yang  tidak diberikan  alopurinol.  Yelken  et  al.  (2012)  dalam penelitiannya  menunjukkan  bahwa  alopurinol dapat  menginduksi  perbaikan  dari  disfungsi endotel  pada  jaringan  ginjal.  Dalam  penelitian tersebut,  fungsi  endotel  dinilai  dengan menggunakan  metode  endothelium-dependent dilation  (EDD).  Hasil  penelitian  tersebut menunjukkan  nilai EDD  yang lebih  tinggi  setelah mengonsumsi  alopurinol  (EDD=  11,37  ±  9%)
dibandingkan  dengan  sebelum  mengonsumsi alopurinol (EDD= 5,42 ± 4%).
Penelitian  oleh  Goicoechea  et  al.  (2010) menunjukkan bahwa alopurinol dapat mengurangi  penurunan  GFR  pada  pasien  PGK. Hasil  penelitian  tersebut  menunjukkan  bahwa kelompok yang mengonsumsi alopurinol mengalami  penurunan  GFR  sebesar  1,3  ±  0,7 mL/min/1,73  m2,  sedangkan  kelompok  yang tidak  mengonsumsi  alopurinol  mengalami penurunan  GFR  sebesar  3,3  ±  1,2  mL/min/1,73 m2. Hasil serupa juga ditemukan pada penelitian Su  et  al.  (2017).  Pada  penelitian  tersebut didapatkan  perbedaan  rata-rata  dalam  tingkat penurunan  GFR  sebesar  4,10  mL/min/1,73  m2 per tahun lebih lambat pada penerima alopurinol dibandingkan  dengan  kelompok  yg  tidak mengonsumsi  alopurinol  (95%  CI,  1,86-6,35). Penelitian oleh Stamp et al. (2017) menunjukkan bahwa  alopurinol  efektif  untuk  menurunkan kadar  asam  urat  pada  penderita  hiperurisemia dengan  GFR  <30  mL/min.  Hasil  pada  penelitian tersebut  menunjukkan  bahwa  penggunaan alopurinol  dinilai  aman  untuk  mencapai  nilai target asam urat pada pasien PGK stage 4 sampai dengan  5.  Alopurinol  juga  dinilai  baik  untuk memperlambat  progresivitas  PGK  pada  stage awal  meskipun  dosis  yang  diberikan  untuk mencapai nilai target asam urat pada pasien PGK relatif lebih  rendah dibandingkan dengan pasien tanpa gangguan ginjal.

## Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan didapatkan kesimpulan yaitu pemberian alopurinol  dapat  menurunkan  kadar  BUN  dan kreatinin serum pada pasien PGK di RS Bina Sehat Jember.

## Daftar Pustaka
Andreoli, T. E., C. C. J. Carpenter, dan R. C. Griggs. 2004.  Approach  to  the  patient  with  renal disease. CECIL Essentials of Medicine. Edisi 6. Philadelphia: Saunders.
Arici,  M.  2014.  Clinical  assessment  of  a  patient with  chronic  kidney  disease.  Management of  Chronic  Kidney  Disease.  Heidelberg: Springer.
Badan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan Kementerian  Kesehatan  RI.  2013.  Riset
Kesehatan Dasar. Jakarta: Badan
Litbangkes.
Becker dan J. Meenaskshi. 2005. Clinical gout and pathogenesis  of  hyperuricaemia.  Arthritis and  Allied  Conditions,  A  Textbook  of Rheumatology.  Edisi  13.  Baltimore: Williams & Wilkins a Waverly comp.
Benn, C. L., P. Dua, R. Gurrell, P. Loudon, A. Pike, R.  I.  Storer,  dan  C.  Vangjeli.  2018. Physiology  of  hyperuricemia  and  urate- lowering treatments. Frontiers in Medicine.
5: 160.
Cannata-Andia,  J.  B.,  N.  Carrillo-López,  M. Rodriguez-García,  dan  J.  Torregrosa.  2014. Mineral  and  bone  disorders  in  chronic kidney  disease.  Management  of  Chronic Kidney Disease. Heidelberg: Springer.
Chandra,  B.  2008.  Metodologi  Penelitian Kesehatan. Jakarta : EGC
Choi, E.K., H. Jung, K. H. Kwak, J. Yeo, S. J. Yi, C. Y. Park, T. H. Ryu, Y. H. Jeon, K. M. Park, dan D.  G.  Lim.  2015.  Effects  of  allopurinol  and apocynin  on  renal  ischemia-reperfusion injury in rats. Transplantation Proceedings. 47(6): 1633-1638.
Corbett,  J.  V.  2008.  Laboratory  Tests  and Diagnostic  Procedures  with  Nursing Diagnoses. Edisi 7. London: Pearson.
Corda, S., C. Laplace, E. Vicaut, dan J. Duranteau. 2001.  Rapid  reactive  oxygen  species production  by  mitochondria  in  endothelial cells exposed to tumor necrosis factor-α is mediated by ceramide. American Journal of Respiratory  Cell  and  Molecular  Biology. 24(6): 762-768.
Goicoechea, M., S. G. de Vinuesa, U. Verdalles, C. Ruiz-Caro,  J.  Ampuero,  A.  Rincón,  D. Arroyo,  dan  J.  Luño.  2010.  Effect  of allopurinol  in  chronic  kidney  disease progression and cardiovascular risk. Clinical Journal  of  the  American  Society  of Nephrology. 5(8): 1388-1393.
Gowda, S., P. B. Desai, S. S. Kulkarni, V. V. Hull, A. A. Math, dan S. N. Vernekar. 2010. Markers of  renal  function  tests.  North  American Journal of Medical Sciences. 2(4): 170.
Grams,  M.  E.  dan  S.  P.  McDonald.  2018. Epidemiology of chronic kidney disease and dialysis.
Comprehensive Clinical Nephrology. Edisi 6. Philadelphia: Elsevier.
Grosser,  T.,  E.  M.  Smyth,  dan  G.  A.  FitzGerald. 2018.  Pharmacotherapy  of  inﬂammation, fever, pain, and gout. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Edisi 13. New York: McGraw-Hill Education.
Hill, N. R., S. T. Fatoba, J. L. Oke, J. A. Hirst, C. A. O’Callaghan,  D.  S.  Lasserson,  dan  F.  R. Hobbs.  2016.  Global  prevalence  of  chronic kidney  disease–a  systematic  review  and meta-analysis. PloS one. 11(7): e0158765.
Hundert, J. S. dan A. K. Singh. 2014. Anemia and disorders  of  hemostasis  in  chronic  kidney disease.  Management  of  Chronic  Kidney Disease. Heidelberg: Springer.
Jennette,  J.C.  dan  R.  J.  Falk.  2013.  Glomerular clinicopathologic  syndromes.  National Kidney  Foundation's  Primer  on  Kidney Diseases. Edisi 6. Philadelphia: Elsevier.
Johnson,  R.  J.,  T.  Nakagawa,  D.  Jalal,  L.  G. Sánchez-Lozada,  D.  H.  Kang,  dan  E.  Ritz. 2013. Uric acid and chronic kidney disease: which  is  chasing  which?.  Nephrology Dialysis Transplantation. 28(9): 2221-2228.
Kang, D. H., T. Nakagawa, L.  Feng, S. Watanabe, L. Han, M. Mazzali, L. Truong, R. Harris, dan R.  J.  Johnson.  2002.  A  role  for  uric  acid  in the progression of renal disease. Journal of the  American  Society  of  Nephrology. 13(12): 2888-2897.
Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. 2017. Situasi  Penyakit  Ginjal  Kronis.  Jakarta: Pusat Data dan Informasi.
Kerr,  M.,  B.  Bray,  J.  Medcalf,  D.  J.  O'donoghue, dan  B.  Matthews.  2012.  Estimating  the financial  cost  of  chronic  kidney  disease  to the  NHS  in  england.  Nephrology  Dialysis Transplantation. 27(suppl_3): iii73-iii80.
Kidney  Disease:  Improving  Global  Outcomes (KDIGO)  PGK  Work  Group.  2012.  KDIGO 2012  clinical  practice  guideline  for  the evaluation  and  management  of  chronic kidney  disease.  Kidney  International Supplements. 3(1): 1-150.
Lee,  W.  Y.  dan  S.  M.  Lee.  2006.  Synergistic protective effect
of
ischemic preconditioning and allopurinol on ischemia/reperfusion  injury  in  rat  liver. Biochemical  and  Biophysical  Research Communications. 349(3): 1087-1093.
Madero, M., M. J. Sarnak, X. Wang, T. Greene, G. J.  Beck,    J.  W.  Kusek,  A.  J.  Collins,  A.  S. Levey,  dan  V.  Menon.  2009.  Uric  acid  and long-term  outcomes  in  CKD.  American Journal of Kidney Diseases. 53(5): 796-803.
Murti,  B.  2003.  Prinsip  dan  Metode  Riset Epidemiologi.  Edisi  II.  Yogyakarta:  Gajah Mada University Press.
Naderi,  A.  S.  A.  dan  R.  F.  Reilly.  2008.  Primary care  approach  to  proteinuria.  The  Journal of the American Board of Family Medicine.
21(6): 569-574.
National  Institutes  of  Health.  2013.  Atlas  of chronic kidney disease and end-stage renal disease  in  the  united  states.  National Institute  of  Diabetes  and  Digestive  and Kidney Diseases.
Negm,  A.  A.  dan  D.  E.  Furst.  2018.  Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying antirheumatic drugs, nonopioid analgesics, &  drugs  used  in  gout.  Basic  &  Clinical Pharmacology.  Edisi  14.  New  York: McGraw-Hill Education.
Notoatmodjo,  S.  2012.  Metodologi  Penelitian Kesehatan. Jakarta: Rineka Cipta
Pisano,  A.,  V.  Cernaro,  G.  Gembillo,  G.  D’Arrigo, M.  Buemi,  dan  D.  Bolignano.  2017. Xanthine  oxidase  inhibitors  for  improving renal  function  in  chronic  kidney  disease patients: an updated systematic review and meta-analysis.  International  Journal  of Molecular Sciences. 18(11): 2283.
Prieto-Moure,  B,  A.  Carabén-Redaño,  A.  Aliena- Valero, D. Cejalvo, A. H. Toledo, M. Flores- Bellver,  N.  Martínez-Gil,  L.  H.  Toledo- Pereyra,  dan  J.  M.  Lloris  Carsi.  2014. Allopurinol  in  renal  ischemia.  Journal  of Investigative Surgery. 27(5): 304-316.
Putra,  T.  R.  2014.  Hiperurisemia.  Buku  Ajar  Ilmu Penyakit  Dalam.  Edisi  IV.  Jakarta:  Interna Publishing.
Raghavan,  R.  dan  G.  Eknoyan.  2014.  What  is chronic  kidney  disease?.  Management  of Chronic  Kidney  Disease.  Heidelberg: Springer.
Rhoden, E., C. Telöken, M. Lucas, C. Rhoden, M. Mauri,  C.  Zettler,  A.  Belló-Klein,  dan  E. Barros.  2000.  Protective  effect  of allopurinol  in  the  renal  ischemia– reperfusion  in  uninephrectomized  rats.
General  Pharmacology:  The  Vascular System. 35(4): 189-193.
Rodwell,  V. W.  2015.  Conversion  of  amino  acids to specialized products. Harper's Illustrated Biochemistry. Edisi 30. New York: McGraw- Hill Education.
Romagnani, P., G. Remuzzi, R. Glassock, A. Levin, K. J. Jager, M. Tonelli, Z. Massy, C. Wanner, dan  H.  J.  Anders.  2017.  Chronic  kidney disease.  Nature  Reviews  Disease  Primers. Halaman.17088.
Saag,  K.G,  A.  Whelton,  M.  A.  Becker,  P. MacDonald, B. Hunt, dan L. Gunawardhana. 2016. Impact of febuxostat on  renal  function  in  gout  patients  with moderate-to-severe  renal  impairment. Arthritis  &  Rheumatology.  68(8):  2035- 2043.
Sastroasmoro,  S.  dan  S.  Ismael.  2008.  Dasar- Dasar Metodologi Penelitian Klinis. Jakarta: Sagung Seto.
Sharbaf,  F.  G.  dan  F.  Assadi.  2018.  Effect  of alopurinol on the glomerular filtration rate of  children  with  chronic  kidney  disease. Pediatric Nephrology, Halaman.1-5.
Stamp, L. K., P. T. Chapman, M. Barclay, A. Horne,
C.  Frampton,  P.  Tan,  J.  Drake,  dan  N. Dalbeth.  2017.  The  effect  of  kidney function  on  the  urate  lowering  effect  and safety of increasing alopurinol above doses based  on  creatinine  clearance:  a  post  hoc analysis  of  a  randomized  controlled  trial. Arthritis Research & Therapy. 19(1): 283.
Stevens,  L.  A.,  S.  Shastri,  dan  A.  S.  Levey.  2010.
Assessment of renal function. Investigation of  Renal  Disease.  Philadelphia:  Lippincott Williams & Wilkins.
Su, X., B. Xu, B. Yan, X. Qiao, dan L. Wang. 2017. Effects  of  uric  acid-lowering  therapy  in patients  with  chronic  kidney  disease:  a metaanalysis. PLoS ONE 12(11): e0187550.
Suwitra, K. 2014. Penyakit ginjal kronik. Buku Ajar Ilmu  Penyakit  Dalam.  Edisi  IV.  Jakarta: Interna Publishing.
Terkeltaub,  R.  2001.  Gout,  epidemiology, pathology and pathogenesis. Primer on the Rheumatic  Diseases.  Edisi  12.  Atlanta Georgia : Arthritis Foundation.
Tomlinson, L. A. dan D. C. Wheeler. 2018. Clinical evaluation  and  management  of  chronic kidney  disease.  Comprehensive  Clinical Nephrology. Edisi 6. Philadelphia: Elsevier.
Tripatara,  P.,  N. S.  Patel,  A. Webb,  K.  Rathod,  F.
M.  Lecomte,  E.  Mazzon,  S.  Cuzzocrea,  M. M.  Yaqoob,  A.  Ahluwalia,  dan  C. Thiemermann.  2007.  Nitrite-derived  nitric oxide  protects  the  rat  kidney  against ischemia/rep  erfusion  injury  in  vivo:  role for xanthine oxidoreductase. Journal of the American  Society  of  Nephrology.  18(2): 570-580.
Universitas  Jember.  2016.  Pedoman  Penulisan Karya  Ilmiah.  Jember:  Badan  Penerbit Universitas Jember.
Vargas-Santos,  A.B.  dan  T.  Neogi.  2017.
Management of gout and hyperuricemia in CKD. American Journal of Kidney Diseases. 70(3): 422-439.
Wang,  Z.,  J.  L.  Colli,  C.  Kneel,  K.  Bailey,  L. Grossman,  D.  Majid,  dan  B.  R.  Lee.  2012.
Isoprostane: quantitation of renal ischemia and  reperfusion  injury  after  renal  artery clamping  in  an  animal  model.  Journal  of Endourology. 26(1): 21-25.
Widjajakusumah,  M.  D.  2014.  Diuretik  dan penyakit-penyakit  ginjal.  Guyton  dan  Hall Buku  Ajar  Fisiologi  Kedokteran.  Edisi  12. Singapore: Elsevier.
Yelken,  B.,  Y.  Caliskan,  N.  Gorgulu,  I.  Altun,  A. Yilmaz,  H.  Yazici,  H.  Oflaz,  dan  A.  Yildiz. 2012.  Reduction  of  uric  acid  levels  with allopurinol treatment improves endothelial function  in  patients  with  chronic  kidney disease.  Clinical  Nephrology.  77(4):  275- 282.
Zuo, Y., C. Wang, J. Zhou, A. Sachdeva, dan V. C. Ruelos.  2008.  Simultaneous  determination of  creatinine  and  uric  acid  in  human  urine by high-performance liquid chromatography. Analytical Sciences. 24(12): 1589-1592.