## HUBUNGAN DERAJAT TROMBOSITOPENIA DENGAN MALARIA BERAT PADA PASIEN MALARIA DI RUMAH SAKIT KANUJOSO DJATIWIBOWO BALIKPAPAN
Submitted : 8 Oktober 2018 Edited : 10 Desember 2018 Accepted : 20 Desember 2018
Loly R.D Siagian 1,2 *, Mona Zubaidah 2 , Riski Ayu Rimadani 3
1 Laboratorium Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman / RSUD AW Syahranie Samarinda
2 Laboratorium Parasitologi Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman
3 Program Studi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman Email : lonita_ui@yahoo.com

## ABSTRACT
Malaria  is  one  of  the  health  problems  in  Indonesia.  Kanujoso  Hospital  Djatiwibowo Balikpapan is a referral hospital for Balikpapan, Penajam Paser Utara and Paser. Kabupaten Penajam Paser Utara is the district with the highest incidence of malaria in East Kalimantan. In  malaria  there  is  a  change  of  hematology  one  of  them  is  thrombocytopenia.  Several  studies have suggested the involvement of thrombocytopenia with severe malaria events. The aim of this reasearch  was  to  know  the  relations  of  degree  of  thrombocytopenia  with  severe  malaria  in malaria patients treated at Kanudjoso Djatiwibowo Hospital Balikpapan period 2013-2017. This  research  was  conducted  by  using  analytic  observational  research  method  with  cross sectional  design.  The  sample  was  taken  from  the  patient's  medical  record  at  Kanujoso Djatiwibowo Hospital Medical Record Installation for 2013-2017 period with the sample of 81 patients. The data were analyzed by using Fisher test. The results of this research showed that distribution malaria patients based on degree of thrombocytopenia were moderate, severe and mild respectively 41,98%;  40,79% and 17,28%. Severe malaria found in 13.58% patients. We found  correlation  between  degree of  thrombocytopenia  with  severe  malaria  with  Fisfer  test ((p=0,043).  Our  study  found  correlation  between  degree  of  thrombocytopenia  with  severe malaria in malaria patientspatients at Kanudjoso Djatiwibowo Hospital Balikpapan

## Keywords : Thrombocytopenia, Degree of Thrombocytopenia, Severe malaria

## PENDAHULUAN
Malaria  merupakan  penyakit  yang disebabkan  oleh  parasit  plasmodium  dan ditularkan oleh nyamuk Anopheles betina (1) .
Ada  5  macam  spesies  plasmodium  yang ditemukan  di  Indonesia  yaitu Plasmodium falciparum (P.  falciparum), Plasmodium vivax (P.  vivax), Plasmodium  ovale (P. ovale), Plasmodium  malariae (P.  malariae) dan Plasmodium  knowlesi (P.  knowlesi). Parasit  yang  terakhir  disebutkan  ini  belum banyak dilaporkan di Indonesia (1) .
World Malaria Report 2016 menyebutkan  malaria  dianggap  endemik  di
91 negara dan wilayah. Kasus malaria secara global  pada  tahun  2015  adalah  212  juta kasus baru dan 429.000 kematian (2) .
Gejala  klinis yang  umum  pada penderita  malaria tanpa  komplikasi adalah demam,  lesu,  mual,  muntah,  malaise,  nyeri otot, sakit perut dan diare ringan (3) . Penderita malaria  berat  memiliki  satu  atau  beberapa tanda  dan  gejala komplikasi berikut  yaitu penurunan  kesadaran,  hipoglikemi,  asidosis, anemia  berat,  gangguan  fungsi ginjal,
jaundice, pendarahan spontan, distres
pernapasan, syok,  hiperparasitemia dan
edema paru (1) . Pada malaria terjadi perubahan hematologi  karena  beberapa faktor,  hal tersebut berperan penting dalam patogenesis malaria,  perubahan  ini  melibatkan eritrosit, leukosit dan trombosit (1,3) . Trombositopenia dilaporkan  sering  terjadi  pada  infeksi malaria (4) . Trombosit dan produk aktivasinya terlibat  dalam  sekuestrasi dari  eritrosit  yang terinfeksi  pada  endotel  kapiler  dan  venula yang  berkaitan  dengan  terjadinya  malaria berat (5) .

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  menggunakan  metode penelitian  analitik observasional  dengan desain  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini adalah cross  sectional yang  dilaksanakan dengan  melihat  data  rekam  medik  pasien  di Instalasi  Rekam  Medik  Rumah  Sakit Kanujoso  Djatiwibowo  Balikpapan periode
2013-2017  yang  dilakukan  pada bulan Februari-Maret 2018. Populasi dalam penelitian  ini  adalah  semua  pasien  yang terdiagnosis malaria  di  Rumah  Sakit
Kanujoso  Djatiwibowo  Balikpapan periode 2013-2017 dengan  besar  minimal  sampel adalah 81 pasien berdasarkan  rumus perhitungan sampel.
Sampel  pada  penelitian  ini sesuai dengan  kriteria  inklusi  dan  ekslusi dengan teknik sample Purposive Sampling. Variable pada penelitian ini adalah derajat trombositopenia  berat  dan  malaria  berat.
Derajat  trombositopenia  di  klasifikasikan menjadi 3 derajat, yaitu derajat trombositopenia ringan (100.000-50.000/µl), sedang (50.000-100.000/µl) dan berat (<50.000/µl).  Malaria  berat  ditentukan sesuai  dengan  kriteria  WHO  untuk  malaria berat. Analisis dilakukan dengan
menggunakan  uji Chi-Square.  Jika  tidak memenuhi  syarat  uji Chi-Square,  maka digunakan  uji  alternatifnya  yaitu  uji Fisher. Derajat  trombositopenia  ringan  dan  sedang digabungkan  menjadi  satu  kelompok  untuk dapat diuji dengan uji Fisher.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  penelitian  bisa  dilihat  pada tabel-tabel dibawah ini.

## Tabel 1. Distribusi Pasien Malaria berdasarkan Derajat Trombositopenia di RSKD Balikpapan
periode 2013-2017
Derajat Trombositopenia Jenis Plasmodium Total P.falciparum P.vivax P.falcifarum+P.vivax Ringan 6 (12,77%) 5 (20%) 3 (33,33%) 14 (17,28%) Sedang 19 (40,43%) 11 (44%) 4 (44,45%) 34 (41,98%) Berat 22 (46,80%) 9 (36%) 2 (22,22%) 33 (40,74%) Total 47 (100%) 25 (100%) 9 (100%) 81 (100%)
Tabel 2. Distribusi  Jumlah  Pasien  Malaria  dengan  Trombositopenia  yang  Mengalami Malaria Berat di RSKD Balikpapan periode 2013-2017
Jenis Plasmodium Total P.falciparum P.vivax P.falcifarum+P.vivax Malaria Berat 7 (14,89%) 1 (4%) 3 (33,33%) 11 (13,58%) Tidak Malaria Berat 40 (85,11%) 24 (96%) 6 (66,67%) 70 (86,42%) Jumlah 47 (100%) 25 (100%) 9 (100%) 81 (100%)
Tabel 3. Hubungan Derajat Trombositopenia  dengan  Malaria  Berat  di  RSKD  Balikpapan periode 2013-2017
Derajat Trombositopenia Malaria Berat Total Nilai P Ya Tidak Ringan Sedang 3 (3,70%) 45 (55,56%) 48 (59,26%) Tes Fisher 0,043 Berat 8 (9,88%) 25 (30,86%) 33 (40,74%) Jumlah 11 (13,58%) 70 (86,42%) 81 (100%)
Jumlah  trombosit  yang  digunakan adalah  jumlah  trombosit  penderita  pada awal  pemeriksaan  dan  berkisar  antara 12.000-148.000/µL. Berdasarkan  tabel  1 terdapat 81 pasien yang  mengalami trombositopenia dengan 34 pasien (41,98%) diantaranya mengalami derajat
trombositopenia sedang.
Pada  tabel 2 didapatkan  dari  81 pasien  yang  mengalami trombositopenia, sebanyak  11  pasien  (13,58%)  menderita malaria berat.
Pada  tabel  3 menunjukkan  bahwa pasien  malaria dengan  trombositopenia derajat  berat  adalah  yang  paling  banyak mengalami  malaria  berat  yakni  sebanyak  8 orang (9,88%).
Uji  hipotesis pada  penelitian  ini menggunakan uji Chi-Square. Namun pada penelitian  ini tidak  memenuhi  syarat  uji Chi-Square, maka digunakan uji alternatifnya  yaitu  uji Fisher. Analisis fisher didapatkan hasil berupa nilai signifikansi sebesar 0,043 (p < 0,05). Penelitian ini mendapatkan trombositopenia  derajat  sedang  menempati persentase terbesar. Kisaran derajat trombositopenia  yang  digunakan  pada penelitian  ini  sama  dengan  penelitian sebelumnya  yaitu,  derajat  ringan  antara 100.000-150.000/µL,  derajat  sedang  antara 50.000-100.000/µL dan derajat berat <50.000/µL.  Penelitian  ini  serupa  dengan penelitian  Rao et  al. (2015)  di  India terhadap  73  pasien  yang  mengalami trombositopenia. Didapatkan hasil  28
pasien (38,36%) mengalami
trombositopenia  derajat  sedang,  27  pasien
(36,98  %)  derajat  ringan dan 18  pasien
(24,66%)  derajat berat (4) Di  Indonesia  hasil yang  serupa  didapatkan  pada  penelitian  di
Kalimantan Timur bahwa derajat trombositopenia sedang menempati persentasi terbanyak dengan 45,65% (6) .
Hasil  penelitian  ini  tidak  sesuai dengan penelitian Arif et al. (2016) di India yang  meneliti  79  pasien  malaria  dengan trombositopenia. Sebanyak 51 pasien (64,55%) mengalami trombositopenia derajat  berat  (<50.000/µL)  dan  28  pasien (35,45%) lainnya mengalami trombositopenia ringan dan sedang (7) .
Trombositopenia adalah keadaan defisiensi  trombosit  dalam  sirkulasi  yang jumlahnya  <  150.000/  µL  darah dan merupakan kondisi yang sering terjadi pada infeksi P.falciparum dan  infeksi P.vivax dari hampir setiap bagian dunia (7) . Penyebab  trombositopenia  pada  malaria belum  diketahui  secara  pasti,  teori  yang dikemukakan  yaitu  sekuestrasi trombosit dan  meningkatnya  destruksi  trombosit (5) . Mekanisme  imun  dan  stress  oksidatif juga diperkirakan menimbulkan trombositopenia pada malaria (7) .
Pada malaria, IgG yang berhubungan dengan trombosit (PAIgG) mengikat secara langsung  antigen  malaria  dalam trombosit sehingga  akan  menyebabkan  trombosit lisis (8) . PAIgG diduga mengaktivasi membran  trombosit  dan  menyebabkan
pembuangan trombosit oleh sistem
retikuloendotelial (RE) terutama di limpa (9) . Limpa  memiliki  peranan  penting dalam  respon  imun  terhadap  parasit malaria (9) . Produksi  sel-sel  makrofag  dan limposit  yang  bertugas  menghancurkan parasit  akan  meningkat  dan  mengakibatkan pembesaran  limpa (10) .  Limpa  akan  teraba  3 hari  setelah serangan  infeksi  aku (5) . Selama infeksi  akut  terjadi  sekuestrasi  trombosit didalam limpa dan menjadi tempat destruksi,  serta  penyimpanan  trombosit sebelum dikeluarkan kedalam sirkulasi (11) .
Makrofag  diduga  berperan  dalam destruksi trombosit, uji klinis kadar M-CSF macrophage-colony  stimulating  factor (M- CSF) plasma yang meningkat pada malaria, meningkatkan  aktifasi  makrofag  sehingga memediasi  penghancuran  trombosit  pada hati dan limpa dan menyebabkan trombositopenia. 3 Malaria berat
berhubungan  dengan  kadar  M-CSF  plasma yang lebih tinggi dari normal (3) .
Membran  trombosit  yang  kurang tahan  terhadap  proses  stres  oksidatif, melalui lipid  peroxidation menyebabkan kematian  trombosit  premature (3) . Penelitian di Turki mendapatkan kadar lipid peroxidation trombosit  pada  penderita malaria  lebih  tinggi  dari  orang  normal (p<0,001), oksidasi pada lipid menyebabkan hilangnya  elastisitas  membran,  kerusakan permeabilitas selektif serta disfungsi reseptor  membran  trombosit  yang  akhirnya menyebabkan kematian sel dan mengakibatkan trombositopenia (12) .
Pada penelitian ini didapatkan
P.falciparum paling  banyak  menyebabkan trombositopenia  derajat  berat  yaitu  22 pasien  (46,80%).  Untuk P.vivax paling banyak  mengalami  trombositopenia  derajat sedang  yaitu  11  pasien  (44%)  begitu  juga dengan mixed  infection yang  banyak menyebabkan trombositopenia derajat
sedang dengan 4 pasien (44,45%).
Penelitian ini sejalan dengan penelitian Gill
et.al (2013)  di  India  bahwa  pasien  dengan infeksi
P.falcifarum sebagian besar mengalami  trombositopenia  berat  yaitu  6 pasien  (37,5%)  dan  yang  terinfeksi P.vivax paling  banyak  mengalami  trombositopenia sedang  yaitu  18  pasien  (36%).  Pasien dengan mixed  infection paling  banyak mengalami  trombositopenia  derajat  sedang dengan 4 pasien (40%) (13) . Hasil studi yang berbeda didapatkan oleh Rao et.al (2015) di India,  pasien  yang  terinfeksi P.falcifarum lebih  banyak  mengalami  trombositopenia derajat  sedang  yaitu  12  pasien  (41,3%). Pasien  dengan P.vivax paling  banyak menderita  trombositopenia  derajat  ringan yaitu  18  pasien  (42,8%)  dan  pasien mixed infection mengalami trombositopenia derajat berat dengan 2 pasien (100%) (4) . Trombositopenia pada malaria umumnya  disebabkan  oleh P.falciparum dan P.vivax, trombositopenia berat biasanya dilaporkan  pada  malaria P.falciparum dan jarang  pada  infeksi  P.vivax (14) . Hal  ini berkaitan  dengan  perbedaan  mekanisme infeksi P.falcifarum dan P.vivax. Eritrosit yang terinfeksi P. falciparum memiliki sifat mudah  melekat  pada  eritrosit  lainnya  yang tidak  terinfeksi,  trombosit  dan  endotel kapiler. Perlengketan eritrosit dengan trombosit dapat mengakibatkan trombositopenia (15) . Proses  lisisnya  eritrosit juga memicu immunomodulator multipoten CD40L  dan  reseptornya  yaitu  CD40  dalam penghancuran  platelet  dan  pembentukan mikropartikel platelet. Pembentukan mikropartikel platelet
mengakibatkan penurunan  yang  signifikan  dari  IFN- γ  dan
IL-2  dan  peningkatan  IL-10  sehingga terjadi  gangguan  dalam  respon  imun  sel mediator. Perubahan sel mediator menyebabkan  munculan  klinis  berupa trombositopenia (15) .  Proses  perlengketan tidak  terjadi  pada P.vivax dan  hanya  bisa dilakukan oleh P.falcifarum, sehingga pada P.falcifarum cenderung menimbulkan trombositopenia yang lebih berat (15) .
Berdasarkan  hasil  penelitian  ini didapatkan  bahwa  pasien  trombositopenia dengan  malaria  berat banyak terinfeksi P.falciparum. Hal  ini  sejalan  dengan  Rao et.al (2015)  yang  mendapatkan  10  pasien (58,8%)  terinfeksi P.falciparum dari  17 pasien  trombositopenia  dengan  malaria berat (4) . Hal ini diperkuat dengan penelitian yang  dilakukan  Galeta  dan  Ketema  (2016) di Etiopia dari 263 pasien terdapat 46 anak- anak  positif  malaria  falciparum yang menunjukkan  setidaknya  1  gejala  kriteria malaria  berat  dan  memiliki  hubungan  yang signifikan p<0,05 dibanding dengan plasmodium lainnya (17) .
Malaria  berat lebih  sering  terjadi pada P.falcifarum dibandingkan P.vivax (17) .
Hal  ini  diduga  karena  pada P.falcifarum terjadi proses sitoadherens pada venule pos- kapiler  yang  merupakan  faktor  kunci terjadinya  malaria  berat  sedangkan  pada P. vivax tidak  terjadi  sitoadherens  atau sekuester  di  mikrovaskular (10) .  Penelitian Toshihiro et  al. menemukan  bahwa
P.Falcifarum
dapat menghasilkan
prostaglandin  D2,  E2, PGF 2α yang  secara langsung berkontribusi pada demam, penurunan kesadaran, hingga diduga berperan dalam timbulnya malaria berat (16) . Hasil  penelitian  ini  menunjukan terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara derajat  trombositopenia  dengan  malaria berat (p  <  0,05). Penelitian  Rao et  al. (2015)  di  India  memberikan  hasil  yang serupa,  dari  73  pasien  sebanyak  17  pasien (23,28%)  mengalami  malaria  berat  yang terdiri  dari 10  pasien  (58,82%)  dengan trombositopenia berat dan 7 pasien (41,17%)  dengan  trombositopenia  ringan- sedang.  Pasien  dengan  trombositopenia berat  lebih  beresiko  berkembang  menjadi malaria berat dengan nilai (p<0,001) (4) .
Secara  umum  patogenesis  malaria berat  melibatkan  3  aspek  utama,  yang pertama proses sitoaderens eritrosit terinfeksi  parasit  pada  endotel  vaskular
yang  menyebabkan  sekuestrasi  parasit  di mikrosirkular (16) .  Kedua,  induksi  berbagai sitokin  pro-inflamasi  seperti  TNF-alfa  dan sitokin lainnya oleh toksin parasit malaria (9) . Ketiga,  destruksi  eritrosit  yang terinfeksi maupun tidak terinfeksi (16) .
Awalnya  eritrosit  yang  terinfeksi parasit  akan  berikatan  dengan  endotel vaskular  terutama  kapiler  postvenula  yang disebut sitoadherens (16) . P. falcifarum dapat memodifikasi  permukaan  eritrosit  yang terinfeksi  sehingga  membentuk  tonjolan- tonjolan  atau knob (9) . Pada knob terdapat protein parasit yang penting bagi sitoadherens  yaitu  PfEMP-1 (16) . Beberapa reseptor  yang  dapat  berikatan  dengan protein PfEMP-1 salah satunya CD36 yang terdapat  pada  trombosit  dan  endotel pembuluh  darah (18) . Perlekatan  terjadi  dengan cara molekul adhesif yang terletak di permukaan knob EP  melekat  dengan  molekul  adhesif  yang ada  di  permukaan  endotel  vaskuler (9,16) .  Selain melekat  pada  permukaan  endotel  vaskuler, eritrosit  terinfeksi  juga  akan  melekat  pada eritrosit  yang  tidak  terinfeksi  dan  trombosit (15) . Proses sitoadherens akan menyebabkan
sekuestrasi  parasit  di  jaringan  perifer  dan  dan menyumbat  aliran  darah  di  pembuluh  darah kapiler sehingga menimbulkan gangguan mikrosirkulasi  dan  menyebabkan  kerusakan  sel serta gangguan fungsi organ (16) . Trombosit dan faktor aktifitasnya terlibat dalam sekuestrasi dari eritrosit terinfeksi pada endotel kapiler dan  venula yang  menjadi kunci  dari  proses patologis malaria berat (9) .
Roseting  dan  clumping yaitu  ikatan antara  eritrosit  yang  terinfeksi  parasit dengan  beberapa  eritrosit  yang  tidak terinfeksi dan membentuk gumpalan (roset) (16) . Penggumpalan  eritrosit  tersebut terutama  dimediasi  oleh  reseptor  CD36 yang diekspresikan trombosit (19) .
Sitokin  berperan  penting  dalam
patogenesa malaria, IL-10 umumnya dianggap  sebagai sitokin  anti-inflamasi tetapi  peningkatan  kadar  IL-10  juga
memperbesar  resiko  menjadi  malaria  berat. IL-10 diperkirakan menyebabkan trombositopenia pada penderita malaria (20) .
Sampai sekarang masih belum dipastikan  aspek  mana  yang  lebih  dominan menyebabkan  gangguan  fungsi  organ, apakah  aspek  mekanis  yang  sekuestrasinya menyebabkan obstruksi mikrovaskular sehingga  oksigen  tidak  mencapai  organ vital atau aspek pelepasan sitokin
proinflamasi berlebihan menyebabkan
disfungsi organ (16) .

## SIMPULAN
Hasil penelitian menunjukkan adanya hubungan antara derajat
trombositopenia  dengan  pasien  malaria berat  di  RSUD  Kanudjoso  Djatiwibowo Balikpapan periode 2013-2017.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  kepada  penyandang dana penelitian ini yaitu
Islamic
Development Bank (IDB) tahun 2017.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Kementerian Kesehatan RI. Buku Saku
Penatalaksanaan Kasus Malaria.
Jakarta : Direktorat P2PTVZ, 2017.
2. WHO. World Malaria Report 2016. Geneva : WHO, 2016.
3. Lacerda,  M.  V., Mourao,  M.  P., Coelho, H. C., & Santos, J. B. (2011). Thrombocytopenia  in  Malaria:  Who Cares? Mem  Inst  Oswaldo  Cruz,  52- 63.
4. Rao,  B.,  Vanni,  M.,  Latha,  G.,  &
Lavanya, D. (2015). Incidence, Severity,  Prognostic  Significance  of Thrombocytopenia in Malaria. International  Journal  of  Research in Medical Sciences , 116-121.
5. Harijanto, Paul N. Malaria  dari molekuler  ke  klinis. Jakarta :  EGC,
2012. hal. 86.
6. Siagian, L. R., Asfrizal, V., Toruan, V. D., & Hasanah, N. (2018). Thrombocyte Count in Malaria Patient at East Kalimantan. IOP Conf.Series:Earth  adn  Enviromental Science 144(2018) 012007
7. Arif,  M.,  Jelia,  S.,  Meena,  S.  R.,  Jain,
P.,  Ajmera,  D.,  Jatav,  V.  S.,  & Agrawal,  V.  (2016).  A  Study  of Thrombocytopenia  in  Malaria  and  its Prognostic  Significance. International
Journal  of  Research  in  Medical Sciences, 2373-2378.
8. Bhandary,  N.,  Vikram,  G.,  &  Shetty, H. (2011). Thrombocytopenia in Malaria:  A  clinical  study. Biomedical Research, 489-491.
9. Natalia,  D.  (2014,  Desember  3). Peranan  Trombosit  dalam  Patogenesis Malaria. MKA FK UNAD, 219-225.
10. Suwandi,  J.,  Giovani,  M.,  &  Martua, R.  (2017).  Komplikasi  Malaria  Berat pada  Infeksi  Plasmodium  vivax. J
AgromedUnila, 86-91. 11. Sherwood, L. (2015). Fisiologi Manusia  Dari  Sel  ke  sistem. West Virginia: EGC.
12. Erel,  O.,  Vural,  H.,  Aksoy,  N.,  Aslan, G.,  & Ulunkanligil,  M.  (2001). Oxidative  Stress  of  Platelets  and Thrombocytopenia  in  patients  with Vivax Malaria. Elsevier, 341-344.
13. Gill,  M.,  Makkar,  M.,  Bhat,  S.,  Kaur, t.,  Jain,  K.,  &  Dhir,  G.  (2013). Thrombocytopenia  in  Malaria  and  Its Correlation  with  Different  Types  of Malaria. Ann Trop Med Public Health,
197-200.
14. Jagtap, S., Toshniwal, S., Kabra, M., & Devikar,  S.  (2016).  A  Study  of Severity  of  Malaria  with  Reference  to Thrombocytopenia. MedPulse –
International  Medical  Journal,  113-
116.
15. Afdhal,  M.  J.,  & Julizar.  (2014). Membandingkan  Status  Hematologis
Pasien  Malaria  Falcifarum  dengan Vivax  di  RSUP  M.Djamil  Januari 2011- Maret  2013. Jurnal  Kesehatan Andalas, 415-419.
16. Nugroho,  A.  (2012). Malaria  dari Molekuler ke Klinis. Jakarta: EGC.
17. Geleta,  G.,  &  Ketema,  T.  (2016). Severe Malaria Associated with plasmodium  falcifarum  and  P.vivax among  Children  in  Pawe  hosital,
Northwest Ethiopia. Malaria Research
and Treatment.
18. George,  I.,  &  Ewelike-Ezeani,  C.
(2011).  Haematological  Changes  in
Children  With  Malaria  Infection  in Negeria. JMMS, 768-711.
19. Onyambu, F. G., Tanui, S. B., Alwala, D.  S.,  Chebii,  K.,  &  Kigen  ,  B.  K. (2017).  Platelet-mediated  clumping adhesion phenotypes of P. falciparum- infected erythrocytes: A review.
Academic Journals.
20. Ivanna.  (2013). Hubungan  Antara Deajat  Keparahan  Malaria  dengan Jumlah Trombosit pada Pasien Malaria  di  RSU  Bethesda  Serukam Kabupaten Bengkayang Periode 2009- 2012. Pontianak: Universitas Tanjungpura.