## ANALISIS
107

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM
PERAWATAN KEDARURATAN. 4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## Efek Terapi
Citicoline terhadap Pemulihan Kognitif dan Motorik Pasien Stroke Iskemik Akut dengan Polimorfisme ApoE4 rs429358 dan rs7412
Faizal Muhammad, 1 Afifah Syifaul Ummah, 2 Farida Aisyah, 2 Rivan Danuaji, 1 Subandi, 1 Diah Kurnia Mirawati 1

## Laporan Kasus Berbasis Bukti
1 Departemen Neurologi, Rumah Sakit Umum Daerah Moewardi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
2 Program Studi Profesi Dokter, Rumah Sakit UNS, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret, Surakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Citicoline memiliki efek neuroprotektan terutama pada stroke ringan hingga sedang. Adanya alel ε 4 pada gen ApoE dikaitkan dengan fenotip berat stroke iskemik akut (SIA), di samping risiko neurodegeneratif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek citicoline terhadap pemulihan kognitif dan motorik pada SIA berat secara biomolekuler, yaitu SIA dengan polimorfisme ApoE4 rs429358 dan rs7412. Perempuan berusia 64 tahun didiagnosis SIA onset 6 jam dengan skor NIHSS 25, MMSE 21. Tingkat keparahan SIA pasien adalah sangat berat yang secara biomolekuler dibuktikan dengan PCR-RFLP ( polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism ) ApoE4 memberikan hasil 482 bp pada rs429358 ( codon 112 ) dan 249 bp 167 bp pada rs7412 ( codon 158 ) pada visualisasi elektroforesis. Pasien mendapat terapi citicoline 3x500 mg intravena selama 4 hari dilanjutkan dengan 1.000 mg intravena selama kontrol poliklinik 5 hari berturut-turut. Hari ke-9 pasien mengalami perbaikan fungsi kognitif MMSE skor 29 dan kekuatan motorik superior (4/5) inferior (5/5). Citicoline merupakan agen neuroprotektan yang bermanfaat untuk pemulihan fungsi kognitif dan motorik pada SIA berat secara biomolekuler (ApoE4, C/C, Arg112/Arg158) karena dapat menyelamatkan area penumbra dari infark.
Kata Kunci: Citicoline , kognitif, motorik, stroke iskemik, polimorfisme.

## ABSTRACT
Citicoline has a neuroprotectant effect, especially in mild-to-moderate stroke. The presence of the ε 4 allele in the ApoE gene is associated with a severe acute ischemic stroke (AIS) phenotype, in addition to neurodegenerative risk. This study aims to determine the effect of citicoline on cognitive and motoric recovery in severe AIS biomolecularly, such as ApoE4 rs429358 and rs7412 polymorphisms. A 64-year-old woman was diagnosed with AIS with a 6-hour onset and with a NIHSS score of 25 and MMSE score of 21. The patient’s AIS was biomolecularly severe as proven by PCR-RFLP ( polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism ) ApoE4 which yielded 482 bp at rs429358 (codon 112) and 249 bp 167 bp at rs7412 (codon 158) on electrophoretic visualization. The patient received 3x500 mg intravenous citicoline for 4 days followed by another 1000 mg of citicoline intravenous during polyclinic control for 5 consecutive days. On the 9th day, the patient experienced improvement in cognitive function with an MMSE score of 29 and superior (4/5) and inferior (5/5) motoric strength. Citicoline is a neuroprotectant agent that is beneficial for the recovery of cognitive and motoric function in biomolecularly severe SIA (ApoE4, C/C, Arg112/Arg158) because it can save the penumbra area from infarction. Faizal Muhammad, Afifah Syifaul Ummah, Farida Aisyah, Rivan Danuaji, Subandi, Diah Kurnia Mirawati. The Effects of Citicoline on Cognitive and Motor Recovery in Acute Ischemic Stroke with ApoE4 rs429358 and rs7412 Polymorphism.
Keywords: Citicoline, cognitive, motoric, ischemic stroke, polymorphism.

## PENDAHULUAN
Stroke iskemik akut (SIA) merupakan defisit neurologis akibat hipoperfusi dan infark fokal akut serebral, spinal, ataupun retinal. 1 SIA menyumbang morbiditas ketiga terbanyak dan mortalitas kedua terbanyak di dunia. 2 Stroke berkontribusi pada 15,4% mortalitas di Indonesia dengan prevalensi 0,022% di perkotaan dan 0,0017% di pedesaan. 3
Sebanyak 2.120.362 penduduk berusia 15 tahun ke atas (10,9%) di Indonesia mengalami kecacatan permanen minor hingga mayor
Alamat Korespondensi email: faizal9m@student.uns.ac.id
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya
PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN. 4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6
Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal
Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
ANALISIS
akibat stroke pada tahun 2018; dengan sebaran 42,9% SIA, 18,5% perdarahan intraserebral, dan 1,4% perdarahan subarakhnoid. 4 Studi melaporkan beban medis SIA di tahun 2016 sebesar Rp 1,27 triliun dengan tren peningkatan 10,4% tiap tahunnya. Lebih dari 80% paket tarif INA-CBGs Rp 1.107.055.700 didominasi oleh pengobatan fibrinolitik, trombektomi, dan total biaya rawat inap (ranap) bangsal ataupun intensive care unit (ICU). 4
Fibrinolitik, antiplatelet , dan trombektomi adalah rekomendasi terapi reperfusi setelah diagnosis SIA ditegakkan oleh CT scan dalam onset 3 jam.
Tata laksana lain yang juga direkomendasikan meliputi antiplatelet, statin, antihipertensi, antipiretik, dan obat hipoglikemik oral. 5 Citicoline adalah nama generik dari cytidine- 50-diphosphocholine ( CDP-choline ) identik dengan prekursor intraseluler alami fosfolipid fosfatidilkolin. 6 Studi systematic review dan meta- analysis menunjukkan citicoline meningkatkan fungsi kognitif, dengan beda rerata standar dari 0,56 (95% CI: 0,37–0,75) hingga 1,57 (95% CI: 0,77– 2,37). Citicoline 3x500 mg intravena (IV) selama 6 minggu juga menunjukkan efikasi 10%-12% penurunan absolut morbiditas jangka panjang - OR 1,33 (95% CI: 1,10-1,62) dibandingkan 1x100 mg sugar pill plasebo, untuk pemulihan motorik lengkap pasien SIA ringan hingga sedang (skor NIHSS 5-14). Namun, belum terdapat bukti klinis pengaruh citicoline terhadap pemulihan kognitif dan motorik pada pasien SIA berat menurut tingkat biomolekuler. 7
Studi berbagai ras etnis dunia melaporkan variasi asosiasi polimorfisme gen ApoE pada SIA. Variasi pada restriction site (rs) 429358 dan rs7412 berupa alel E4 (ApoE4) memberikan fenotip SIA terberat disertai peningkatan tren transformasi hemoragik dengan OR 2,744 (95% CI: 1,43–5,10). 8 Penelitian ini bertujuan mengetahui efek terapi citicoline terhadap pemulihan kognitif dan motorik pada SIA berat secara biomolekuler, yaitu pasien SIA dengan polimorfisme ApoE4 rs429358 dan rs7412.

## KASUS
Perempuan berusia 64 tahun dengan kelemahan tubuh sisi kanan dan penurunan kesadaran sejak 6 jam sebelum masuk rumah sakit. Pasien memiliki riwayat hipertensi dan diabetes kronis. Pada pemeriksaan fisik didapatkan kesadaran apatis dengan GCS E3V4M5, tekanan darah 152/91 mmHg, nadi
Gambar 1 . Diagram skematik genotyping ApoE manusia. ApoE terletak di kromosom 19 dengan polimorfisme pada dua nukleotida tunggal (rs429358 dan rs7412) dan menghasilkan tiga alel berbeda ( ε 2, ε 3 dan ε 4). Amplifikasi alel APOE ε 2, ε 3 dan ε 4 dengan metode PCR-RFLP menghasilkan identitas alel sesuai produk pita menurut ukuran base pair (bp). Gen ApoE4 mentranslasi asam amino arginine yang memberikan fenotip SIA tingkat keparahan terberat. 10
Gambar 2 . Hasil uji polimorfisme ApoE4 rs429358 dan rs7412 pada kasus ini. Hasil PCR-RFLP gen ApoE pada elektroforesis terletak pada ukuran 482 bp untuk rs429358 dan 249, 167 bp untuk rs7412. Pasien memiliki polimorfisme genotip ApoE4, yang memberikan fenotip tingkat keparahan sangat berat untuk SIA.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m.
Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer  Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
92 x/menit, laju napas 20 x/menit, suhu 37,2 o C, paresis N.VII (+/-), deviasi lidah (+), Babinski (+/-), motorik superior (5/2) dan inferior (5/2).
Skor NIHSS 25 (defisit neurologis sangat berat). Pemeriksaan penunjang menunjukkan gula darah sewaktu 189 mg/dL, leukosit 14.370 uL, kreatinin 2,66 mg/dL, K + 2,30 mmol/L, Na + 130,46 mmol/L, Ca 2+ 0,99 mmol/L. Isolasi PBMC hingga DNA dari leukosit darah vena segera dilakukan untuk keperluan identifikasi
polimorfisme ApoE4 rs429358 dan rs7412 dengan metode PCR-RFLP ( polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism ) pada hari ke-9. Pemeriksaan thorax AP normal dan non-contrast CT scan menunjukkan iskemi crus posterius kapsula interna sinistra, corticomedullar lobus frontal sinistra, dan atrofi ringan lobus parietotemporal sinistra.
Pasien didiagnosis SIA dan memperoleh terapi
infus ringer laktat 20 tpm dan paracetamol 3x500 mg, O 2 nasal kanul 3 lpm, aspirin 80 mg 1x4, clopidogrel 75 mg 1x4, amlodipine 10 mg 1x1. Nilai mini mental state examination (MMSE) 21 setelah kondisi umum stabil dan kesadaran kompos mentis. Pasien memperoleh program terapi aspirin 1x80 mg, clopidogrel 1x75 mg, dan injeksi citicoline 3x500 mg intravena. Pasien berespons baik terhadap terapi. Pasien dipulangkan setelah 4 hari rawat inap bangsal biasa dengan obat pulang per oral, dijadwalkan kontrol rawat jalan pada hari ke-5 hingga ke-9 dengan injeksi citicoline 1x1.000 mg intravena setiap kontrol.
Evaluasi hari-9 berfokus pada penilaian kognitif, fungsi motorik, dan polimorfisme gen ApoE. Fungsi kekuatan motorik superior (4/5) inferior (5/5), fungsi kognitif MMSE skor 29. Identifikasi polimorfisme dilakukan pada kromosom 19q13.2 yang terdiri dari empat ekson dan tiga intron. 9 Exon 4 ApoE memiliki dua situs polimorfik, yaitu di codon 112 dan 158, sehingga menghasilkan tiga isoform: ApoE2 (T/T, Cys112/Cys158), ApoE3 (T/C, Cys112/Arg158), ApoE4 (C/C, Arg112/Arg158). Situs ApoE4 pada codon 112 (rs429358) adalah 482 bp dan codon 158 (rs7412) adalah 249 bp dan 167 bp pada visualisasi elektroforesis ( Gambar 1 ). Urutan primer forward : 5'-TCGGAACTGGAGGAACAACT-3' dan reverse : 5'-CCTGCTCCTTCACCTCGT-3'. Campuran PCR mengandung 150 ng dari setiap primer dan 50-80 ng DNA dengan adanya 2,5 mM Mg, 2,5 mM dNTPs, dan 1 U TaqTM DNA polimerase. Kondisi siklus adalah denaturasi awal 10 menit (94°C) diikuti 35 siklus (94°C 30 detik; 68°C 30 detik; 72°C 30 detik) dengan ekstensi 10 menit (72°C). Produk PCR didestruksi selama 3 jam (37°C) menggunakan 1 U enzim restriksi (AflIII dan HaeII). Produk yang dicerna dipisahkan pada gel poliakrilamida 6% dalam buffer 1x Tris-borat-EDTA dengan HaeIII DNA marker.
Blue light emitting diode UV transilluminator ( λ = 470 mm) menunjukkan polimorfisme rs429358 dan rs7412 pasien SIA ini adalah ApoE4 (C/C, Arg112/Arg158), SIA derajat berat secara biomolekuler ( Gambar 2 ).

## RUMUSAN MASALAH METODE
Pencarian literatur menggunakan database PubMed, Scopus, dan ScienceDirect dari 1 hingga 15 Mei 2023. Logika Boolean “ AND ”, “ OR ”, dan kata kunci MeSH meliputi stroke , citicoline , ApoE, polymorphism , ataupun terminologi
Tabel 1 . Formulasi pasien/ problem (P), intervention (I), comparison (C), outcome (O). P I C O
Pasien SIA tingkat keparahan sangat berat secara biomolekuler, yaitu polimorfisme genotip ApoE4 rs429358 dan rs7412 dengan terapi standar sesuai rekomendasi umum tata laksana stroke . Citicoline 3x500 mg IV saat rawat bangsal selama 4 hari. Citicoline 1x100 mg IV tiap kontrol poliklinik selama 5 hari. ---- Pemulihan fungsi kognitif berdasarkan MMSE dan motorik berdasarkan pemeriksaan fisik. Tipe Pertanyaan Klinis Terapi SIA tingkat keparahan sangat berat secara biomolekuler (pasien polimorfisme jenis ApoE4). Desain Studi Evidence-based case report (EBCR) Tabel 2 . Metode penelusuran literatur. Database Strategi Penelusuran dan Kata kunci Temuan PubMed ((((((((((stroke[MeSH Terms]) AND (citicoline[MeSH Terms])) AND (polymorphism[MeSH Terms])) AND (ApoE[MeSH Terms]))) OR (cerebrovascular accident[MeSH Terms])) AND (citicoline[MeSH Terms])) OR (acute stroke[MeSH Terms])) AND (ApoE[MeSH Terms])) NOT (intracerebral hemorrhage[MeSH Terms])) NOT (intracranial subarachnoid hemorrhage[MeSH Terms]) 301 Scopus ( “Stroke” AND ”citicoline” AND ”polymorphism” AND ”apoe” OR ”cerebrovascular accident” AND ”citicoline” AND ”apoe”) 18 ScienceDirect ( (“Stroke” AND ”citicoline” AND ”apoe polymorphism” AND ”apoe gene” OR ”cerebrovascular accident” AND ”citicoline” AND ”apoe4”) NOT (“intracerebral hemorrhage” OR “subarachnoid hemorrhage”)) 109

## ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif
Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif. Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah  Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI  Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
ANALISIS
624 CDK-322/ vol. 50 no. 11 th. 2023 serupa digunakan untuk memperoleh judul, abstrak, dan artikel yang sesuai tujuan penelitian ( Tabel 2 ). Kriteria inklusi meliputi:
(1) Studi case-report, case series, cohort, case- control, cross-sectional, randomized controlled trial (RCT), ataupun review ; (2) Uji klinis citicoline pada pasien SIA dewasa; (3) Publikasi 10 tahun terakhir dan terindeks minimal di PubMed. Selain itu, daftar referensi dari studi terpilih juga diselidiki untuk mengenali hasil terkait. Kriteria eksklusi: (1) Artikel lengkap tidak tersedia; (2) Pasien SIA dengan komorbid
seperti stroke perdarahan, stroke rekuren, infeksi lokal/sistemik, gagal ginjal, paru, atau penyakit metabolik lainnya; (3) Pasien dengan penyakit neurodegeneratif kronis.
Tabel 3 . Karakteristik studi.
Penulis (Tahun); Desain Tujuan Penelitian Hasil Simpulan Qiao, et al. (2022): 8 Systematic Review dan Meta-Analysis (Tingkat bukti: 1) Mengetahui potensi hubungan antara gen ApoE dan AIS 55 penelitian dengan jumlah 12.207 kasus SIA dan 27,742 kontrol. Hubungan antara ApoE4 mutasi dan SIA dikonfirmasi ( ε 4 vs ε 3 alel: OR = 1:374, 95% CI, 1,214- 1,556; ε 2/ ε 4 vs. ε 3/ ε 3: OR = 1:233, 95% CI, 1,056-1,440; ε 3/ ε 4 vs. ε 3/ ε 3: OR = 1:340, 95% CI, 1,165-1,542; ε 4/ ε 4 vs. ε 3/ ε 3: OR = 1:833, 95% CI, 1.542-2.179, dan carrier APOE ε 4 vs non - carrier ε 4: OR = 1:377; 95% CI, 1.203- 1.576).
Polimorfisme gen ApoE jenis ε 4 secara signifikan terkait dengan risiko SIA dengan tingkat keparahan sangat berat.
Secades, et al . (2016): 7 Systematic Review dan
Meta-Analysis (Tingkat bukti: 1) Mengetahui efikasi terapi citicoline dalam 14 hari sejak onset awal SIA
Pemberian citicoline berkaitan dengan tingkat independensi kognitif dan motorik yang signifikan lebih tinggi, terlepas dari metode evaluasi post terapi yang digunakan (OR 1,56, 95% CI = 1,12-2,16 di bawah efek acak; OR 1,20, 95% CI = 1,06-1,36 dengan efek tetap). Hasil lebih lanjut, subkelompok tanpa rtPA (OR 1,63, 95% CI = 1,18-2,24 dengan efek acak; ATAU 1,42, 95% CI = 1,22-1,66 dengan efek tetap).
Studi menunjukkan efikasi citicoline
pada SIA. Tetapi, apabila citicoline diberikan post-rtPA terjadi efek delusi sehingga efek terapi menjadi terbatas.
Agarwal, et al . (2022): 11
Randomized controlled trial (Tingkat bukti: 1) Pemberian citicoline tepat setelah reperfusi SIA apakah dapat memperbaiki hasil klinis dan radiologis di bulan ketiga.
Volume infark turun dari minggu 1 ke minggu 6 sebesar 2,6 cm 3 pada plasebo dibandingkan 4,2 cm 3 pada citicoline (p=0,483). OR untuk mencapai NIHSS 0–2, mRS 0–2 dan indeks Barthel ≥95 dengan citicoline masing- masing sebesar 0,96(95%CI 0,39–2,40), 0,92(95%CI 0,40– 2,05) dan 0,87 (95%CI 0,22–2,98).
Citicoline melindungi area penumbra dari iskemi menuju infark permanen apabila digunakan tepat setelah reperfusi. Namun, tidak ditemukan perbedaan signifikan antara citicoline atau plasebo terkait pemulihan motorik tepat setelah reperfusi.
Tabel 4 . Telaah kritis menurut Oxford Centre of Evidence-Based Medicine.
Pertanyaan Qiao, et al . (2022) Secades, et al. (2016) Agarwal, et al . (2022) Telaah Validitas Pemberian terapi dilakukan secara acak? Ya Ya Ya Karakteristik awal setiap kelompok adalah sama? Ya Ya Ya Setiap kelompok memperoleh intervensi yang sama? N/A Ya Ya Semua pasien intervensi diperhitungkan dan dianalisis dalam kelompok yang diacak? Ya Ya Ya Pasien ataupun dokter adalah blind terhadap intervensi yang diterima atau dilakukan? N/A Ya Ya Telaah Kepentingan Signifikansi efek terapi ApoE4 berhubungan signifikan dengan SIA sangat berat, sehingga menjadi tantangan terapi. Citicoline bermanfaat pada SIA yang tidak memperoleh rtPA.
Citicoline berpotensi melindungi area penumbra dari jejas infark. Presisi perkiraan efek terapi N/A Tidak ada Tidak ada Telaah Penerapan Pasien kasus ini berbeda dengan pasien studi, sehingga hasil tidak dapat diterapkan? Tidak Tidak Tidak Terapi dapat dilaksanakan pada kondisi penulis Ya Ya Ya Apakah keuntungan terapi melebihi potensi kerugian pada pasien penulis? N/A Ya Ya

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## HASIL PENELUSURAN
Hasil 428 artikel di awal penelusuran dievaluasi menurut kriteria inklusi-eksklusi, telaah judul-abstrak dengan tujuan penelitian, dan keterbatasan penelitian ( Gambar 3 ). Hanya tiga artikel utama yang dikaji lebih lanjut dengan evaluasi Oxford Centre for Evidence- Based Medicine 2011 Level of Evidence ( Tabel 3 ).

## DISKUSI
ApoE adalah protein 299 asam amino yang dikodekan oleh gen ApoE dari tiga polimorfisme: ε 2, ε 3, dan ε 4. 9 Polimorfisme gen ApoE berhubungan dengan risiko stroke dan neurodegeneratif telah banyak diteliti. 12 ApoE ε 4 dikaitkan dengan peningkatan risiko SIA berat, sedangkan ApoE ε 2 dikaitkan dengan penurunan risiko SIA ataupun penyakit Alzheimer. 13,14 Protein produk translasi gen ApoE4 secara aktif mengikat very low-density lipoprotein (VLDL) yang lebih besar dan kaya trigliserida. 8 Studi juga menunjukkan bahwa potensi antioksidan ApoE adalah ε 2 > ε 3 > ε 4, sehingga ApoE4 dikaitkan dengan peningkatan stres oksidatif dan bersifat neurotoksik. 10
“ Time is brain ” karena hampir 2 juta neuron
mati setiap menit setelah SIA. Terpisah dari reperfusi, tujuan utama studi ini adalah menyelamatkan penumbra iskemik dengan neuroprotektan. 15 Citicoline adalah salah satu neuroprotektan, secara luas digunakan dalam tata laksana SIA tanpa kemanjuran yang jelas terbukti. 6 Citicoline pada SIA memberikan hasil terapeutik dengan dosis 500-2.000 mg/ hari, 6,7,11,15 dengan hasil perbaikan skor NIHSS >7. Citicoline / CDP-choline adalah senyawa larut dalam air dengan bioavailabilitas >90%.
CDP-choline dihidrolisis, diserap sebagai cytidine dan choline , serta disintesis kembali di otak oleh cytidine triphosphatephosphocholine (CTP)- cytidylyltransferase . Cytidine plasma diubah di otak menjadi uridin fosfat, yang pada gilirannya akan diubah menjadi cytidine triphosphate pada tingkat neuronal; kadar plasma memuncak secara bifasik, pada 1 jam setelah konsumsi diikuti oleh puncak kedua pada 24 jam setelah pemberian. 16 Dalam hal keamanan, ada sedikit laporan sakit kepala self-limited , dan parestesia. Tidak pernah tercatat adanya kelainan EKG dan EEG yang signifikan setelah pemberian citicoline . Pada 2.817 pasien usia 60-80 tahun hanya 5,01% pasien yang mengalami efek samping, sebagian besar intoleransi pencernaan. 17
Sesuai hasil seluruh telaah studi dengan tingkat bukti 1, kasus ini mendemonstrasikan efikasi terapeutik citicoline secara adekuat, berupa perbaikan fungsi kognitif dan motorik. Penelitian ini memiliki keterbatasan karena tidak ada komorbiditas, padahal secara umum SIA memiliki komorbid penyakit lain. Saran penelitian lebih lanjut berupa studi RCT intervensi citicoline pada pasien SIA berat (NIHSS skor ≥25) yang seragam secara biomolekuler, yaitu dengan polimorfisme ApoE4.

## SIMPULAN
Citicoline 3x500 mg intravena selama 4 hari, dilanjutkan dengan 1.000 mg intravena selama 5 hari memberikan perbaikan kekuatan motorik superior (4/5) inferior (5/5) dan fungsi kognitif skor MMSE 29 pada pasien fenotip SIA berat dengan polimorfisme ApoE4 (C/C, Arg112/Arg158) pada rs429358 dan rs7412. Citicoline memberikan efek terapeutik bersamaan dengan terapi SIA sesuai standar rekomendasi, kasus ini tidak memperoleh rtPA karena onset >6 jam.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Murphy SJ, Werring DJ. Stroke: Causes and clinical features. Medicine (Baltimore) 2020;48(9):561–6.
2.   Béjot Y, Daubail B, Giroud M. Epidemiology of stroke and transient ischemic attacks: Current knowledge and perspectives. Rev Neurol (Paris) 2016;172(1):59–68.
3.   Danuaji R, Suroto S, Purwanto B, Indarto D, Muhammad F, Mirawati DK, et al. Association between carotid intima media thickness and acute ischemic stroke at an Indonesian tertiary referral hospital. J Taibah Univ Med Sci. 2023;18(4):771–7.
4.   Venketasubramanian N, Yudiarto FL, Tugasworo D. Stroke burden and stroke services in Indonesia. Cerebrovasc Dis Extra 2022;12(1):53–7.
5.   Qiu S, Xu Y. Guidelines for acute ischemic stroke treatment. Neurosci Bull. 2020;36(10):1229–32.
6.   Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline: Facts, doubts and unresolved issues. CNS Drugs 2014;28(3):185–93.
7.   Secades JJ, Alvarez-Sabín J, Castillo J, Díez-Tejedor E, Martínez-Vila E, Ríos J, et al. Citicoline for acute ischemic stroke: A systematic review and formal meta-analysis of randomized, double-blind, and placebo-controlled trials. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25(8):1984–96.
8.   Qiao SY, Shang K, Chu YH, Yu HH, Chen X, Qin C, et al. Apolipoprotein E ε4 polymorphism as a risk factor for ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis. Dis Markers 2022;2022:1–30.
9.   Zhong L, Xie YZ, Cao TT, Wang Z, Wang T, Li X, et al. A rapid and cost-effective method for genotyping apolipoprotein E gene polymorphism. Mol Neurodegener. 2016;11(1):2.
10.  Rajan KB, Aggarwal NT, Schneider JA, Wilson RS, Everson-Rose SA, Evans DA. Role of APOE ε4 allele and incident stroke on cognitive decline and mortality. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2016;30(4):318–23.
11.  Agarwal A, Vishnu VY, Sharma J, Bhatia R, Garg A, Dwivedi S, et al. Citicoline in acute ischemic stroke: A randomized controlled trial. In: De Rosa S, editor. PLoS One 2022;17(5):e0269224.
12.  Kloske CM, Gearon MD, Weekman EM, Rogers C, Patel E, Bachstetter A, et al. Association between APOE genotype and microglial cell morphology. J Neuropathol Exp Neurol. 2023;82(7):620–30.
13.  Zhao L, Su G, Chen L, Yan Q, Wang X, Yuan W, et al. Apolipoprotein E polymorphisms are associated with ischemic stroke susceptibility in a Northwest China Han population. Biosci Rep. 2017;37(6):BSR20171088. doi: 10.1042/BSR20171088.
14.  Li Y, Chang J, Chen X, Liu J, Zhao L. Advances in the study of APOE and innate immunity in Alzheimer’s disease. J Alzheimer’s Dis. 2023;93(4):1195–210.
15.  Martinov M, Gusev E. Current knowledge on the neuroprotective and neuroregenerative properties of citicoline in acute ischemic stroke. J Exp Pharmacol. 2015;7:17- 28. doi: 10.2147/JEP.S63544. eCollection 2015.
16.  Martí-Carvajal AJ, Valli C, Martí-Amarista CE, Solà I, Martí-Fàbregas J, Bonfill Cosp X. Citicoline for treating people with acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2020;8(8):CD013066. doi: 10.1002/14651858.CD013066.pub2.
17.  Gareri P, Castagna A, Cotroneo AM, Putignano S, De Sarro G, Bruni AC. The role of citicoline in cognitive impairment: Pharmacological characteristics, possible advantages, and doubts for an old drug with new perspectives. Clin Interv Aging 2015;10:1421.