Pengaruh Seduhan Kayu Manis ( Cinnamomum burmanii ) Terhadap Struktur Pankreas Mencit ( Mus musculus ) Strain Balb-C Diabetik
The Effect of Cinnamon ( Cinnamomum burmanii ) Aqueous Extract on Pancreas Structure of Diabetic Mice ( Mus musculus ) Strain Balb-C
Ika Dewi Kusumaningtyas, Susantin Fajariyah* ) , & Eva Tyas Utami Jurusan Biologi FMIPA Universitas Jember
* ) Email:susantin.fmipa@gmail.com

## ABSTRACT
The  objectives  of  this  study  were  to  observe  effect  and    the  effective  dose    of  cinnamon  ( Cinnamomum burmanii ) aqueous extract on pancreas structure of strain Balb-C mice ( Mus musculus ) diabetic after alloxan exposure.  A total of 30 strains Balb-C mice ( Mus musculus L.) were divided into 5 groups. Negative control group  was  not    induced    by    alloxan  and  a  positive  control  group  was  induced  alloxan  0,15  mg/g  bw intraperitoneally for 9 days. The treatment group was divided into 3 groups was induced alloxan 0,15 mg/g bw and given an aqueous  extract of cinnamon at a dose of 0,73 mg/g bw; 1,09 mg/g bw and 1,45 mg/g bw orally for  7  days.  Mice  were  dissected  pancreas  histhological  taken  using  paraffin  method  and  Haematoxylin-eosin (HE)  stain.  The  result  showed  giving  aqueous  extract  of  cinnamon  gave  a  strong  effect  in  the  repairing  of pancreas structure after giving the alloxsan and the most effective aqueouse xtract of cinnamon with dose of 0,73 mg/g bb was able to repair the structure of mice's pancreas after giving the alloxan.
Keywords : Cinnamon,  pancreas structur,diabetic mice

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  (DM)  merupakan  penyakit  atau gangguan  metabolisme  kronis  yang  ditandai  dengan kadar  gula  darah  diatas  normal  (hiperglikemia) disertai  dengan  gangguan  metabolisme  karbohidrat, lipid  dan  protein  (Depkes,  2012) . Peningkatan tertinggi jumlah penderita diabetes mellitus terjadi di Asia  Tenggara.  Pada  tahun  2025  Indonesia diperkirakan akan menempati peringkat lima di dunia dengan jumlah pasien sebanyak 12,4 juta orang, naik dua  tingkat  dibandingkan  tahun  1995  dengan  jumlah pasien sebanyak 4,5 juta orang (WHO, 2012)
Kondisi  hiperglikemia  pada  penderita  diabetes terjadi  karena  kelainan  sekresi  insulin,  kerja  insulin atau  kedua-duanya.  Hiperglikemia  ini  dapat menyebabkan  produksi reactive  oxygen  species (ROS)  atau  radikal  bebas  yang  berlebihan  dan  akan memicu  terjadinya  stress  oksidatif  (Moussa,  2008). Stress  oksidatif  menyebabkan  kerusakan  sel  beta pankreas  yang  dapat  menyebabkan  terjadinya diabetes.  Kondisi  diabetes  pada  hewan  percobaan dapat diinduksi dengan senyawa kimia tertentu, salah satunya adalah aloksan (Yuriska, 2009).
Pengobatan diabetes mellitus selama ini umumnya dilakukan  secara  medis  menggunakan  obat-obatan sintetis dan suntikan insulin yang dapat menyebabkan komplikasi  jangka  panjang  dan  kelainan  beberapa organ.  Diabetes  mellitus  juga  dapat  diatasi  dengan pengobatan  alami  dengan  memanfaatkan  tanaman berkhasiat  obat  (Wijayakusuma,  2004).  Salah  satu tanaman obat tradisional yang dapat digunakan untuk
menurunkan kadar glukosa darah adalah Cinnamomum  burmanni (C. burmannii )  atau  kayu manis.
Kayu  manis  mempunyai  komponen  bioaktif cinnamaldehyde yang  merupakan  antioksidan  yang mampu  melawan  radikal  bebas  (Lee,  2002). Pemberian  kayu  manis  dengan  dosis  1-6  g/hari  pada penderita  DM  tipe  2  selama  40  hari  mampu menurunkan  glukosa  darah  (Khan et  al .,  2003). Pemberian  seduhan  kayu  manis  ( Cinnamomum burmanii ) dengan dosis 4 g/hari selama 7 hari mampu menurunkan  kadar  gula  darah  pada  mencit  yang diinduksi aloksan (Hardiyani,  2013).
Penelitian  tentang  pengaruh  kayu  manis  terhadap kadar  gula  darah  sudah  pernah  dilakukan  tetapi terhadap  struktur  pankreas  masih  jarang  dilaporkan. Berdasarkan  latar  belakang  tersebut  perlu  dilakukan penelitian  lebih  lanjut  mengenai  pengaruh  seduhan kayu manis terhadap struktur pankreas mencit setelah pemaparan aloksan.

## METODE

## Tempat  dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di Laboratorium Zoologi Jurusan Biologi  MIPA  Universitas  Jember.  Penelitian  ini dilaksanakan  pada  bulan  Juni  2012  sampai  bulan Februari 2013.

## Alat dan Bahan
Alat  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah kandang  hewan  uji  berupa  bak  plastik  dan  kawat
penutup,  tempat  minum,  timbangan  analitik, pengaduk, syringe ukuran  1  ml,  jarum  sonde, glukometer (Easy Touch® GCU meter), kaos tangan, beaker  glass ,  jarum  suntik  ukuran  22-24  G, seperangkat  alat  bedah  dan  papan  seksi,  lampu bunsen,  kertas  saring,  sarung  tangan,  kaos  tangan, petridish, gelas arloji, botol flakon, oven, kotak kecil dari  kertas  manila,  lampu  bunsen, holder , rotary microtom ,  gelas  benda, hot  plate , staining  jar ,  gelas penutup,  kertas  lebel,  mikroskop  dengan  mikrometer okuler dan objektif dan kamera.
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah mencit ( Mus musculus L.) jantan strain Balb-C, pakan mencit  berupa  pellet  CP  521  (PT.  Charoen Phokphand,  Surabaya),  aloksan  monohidrat  (SIGMA ADRICH, Steindhelm), blood glucose test strips Easy Touch®,  bubuk  kayu  manis  Cassiavera  Powder  (PT. Pawon  Gemilang  Rasa,  Tangerang),  sekam,  kapas, tisu, aquadest ,  NaCl  0,9%,  larutan  buffer  normal formalin  (BNF)  10%,  parafin,  pewarna  HE,  xylol, albumin gliserin dan entellan.

## Persiapan hewanuUji
Hewan  uji  yang  digunakan  sebanyak  30  ekor  mencit ( Mus  musculus L.)  jantan  strain  Balb-C  dewasa dengan  berat  badan,,  sekitar  20-30  gram.  Sebelum dilakukan  perlakuan  hewan  uji  diaklimatisasi  selama dua  minggu  dibawah  kondisi  standar  labolatorium, diberi  makan  pellet  dan  minum  secara ad  libitum . Selanjutnya  hewan  uji  dibagi  menjadi  2  kelompok secara  acak  yaitu  kelompok  kontrol  dan  kelompok perlakuan.  Kelompok  kontrol  dibagi  menjadi  2 kelompok yaitu kelompok kontrol negatif dan kontrol positif  (diabetes).  Kelompok  perlakuan  meliputi  P1, P2 dan P3.

## Pemaparan aloksan pada mencit
Pemaparan aloksan dilakukan pada hewan uji selama 9  hari  dengan  interval  3  hari  sekali  secara intraperitoneal.  Dosis  aloksan  yang  diberikan  adalah 0,15 mg/g bb dengan pelarut 0,9 % NaCl. Kelompok kontrol  negatif  diberi  0,9  %  NaCl  secara intraperitoneal  dengan  volume  pemberian  0,1  ml. Setelah  9  hari  pemaparan,  hari  ke-10  dilakukan pengukuran  kadar  glukosa  darah  hewan  uji.  Hewan uji dengan kadar glukosa darah puasa lebih besar dari 180 mg/dl digunakan untuk perlakuan selanjutnya.

## Pemberian seduhan
Kelompok  perlakuan  diberi  seduhan  bubuk  kayu manis  secara  gavage  selama  7  hari  dengan  volume pemberian  1  ml,  sedangkan  kelompok  kontrol  tidak diberi  seduhan  bubuk  kayu  manis.  Pembuatan seduhan  dilakukan  dengan  mendidihkan  200  ml  air, kemudian diamkan sampai suhu air mencapai      70 o C. Tuangkan air ke dalam gelas ukur sebanyak 50 ml untuk  setiap  dosis.  Tuangkan  ke  dalam beaker  glass yang telah berisi bubuk kayu manis sebanyak 967,25 mg;  1444,25  mg;  1929,2  mg.  Selanjutnya  diaduk
hingga  merata.  Dosis  seduhan  bubuk  kayu  manis yang diberikan adalah sebagai berikut:
Kontrol  (-)  =  tanpa  aloksan  +  tanpa  seduhan  bubuk kayu manis
Kontrol (+)  =  aloksan + tanpa seduhan bubuk kayu manis
P1  =  aloksan  +  0,73  mg/g  bb  seduhan  bubuk  kayu manis
P2  =  aloksan  +  1,09  mg/g  bb  seduhan  bubuk  kayu manis
P3  =  aloksan  +  1,45  mg/g  bb  seduhan  bubuk  kayu manis

## Pengambilan sampel darah
Pengukuran  kadar  glukosa  darah  puasa  dilakukan pada  hari  ke-10  (sebelum  perlakuan)  dan  hari  ke-18. Sebelum dilakukan pengukuran, hewan uji dipuasakan  selama  16  jam  (setelah  perlakuan). Pengambilan  darah  dilakukan  dengan  pemotongan pada  pembuluh  darah  ekor  sebesar  0,5  cm.  Tetesan darah  pertama  dibuang  kemudian  tetesan  kedua diteteskan  pada  strip  glukotes  yang  telah  terpasang pada glukometer.

## Pembuatan preparat histologi
Pankreas  dimasukkan  kedalam  larutan  BNF  10%. Preparat  histologi  pankreas  dibuat  menggunakan metode  parafin.  Pengirisan  dilakukan  menggunakan rotary  microtom dengan  ketebalan  sayatan  8  mikron dan pewarnaan menggunakan Hematoxylin-Eosin.

## Pengamatan
Pengamatan histologi pankreas dilakukan pada irisan melintang pankreas untuk setiap perlakuan. Pengamatan  preparat  menggunakan  mikroskop dengan perbesaran 400x. Pengamatan kerusakan pada struktur  pankreas  dilakukan  dengan  cara  pemberian skor yang dibagi menjadi 4 kategori sebagai berikut:
Skor   0 : tidak terdapat kerusakan Skor 1: kerusakan terdapat pada bagian   perifer. Skor   2: kerusakan Pulau Langerhans ≤ 50% Skor   3: kerusakan Pulau Langerhans > 50%

## Analisis data
Hasil  pengamatan  pengaruh  pemberian  seduhan bubuk  kayu  manis  setelah  pemaparan  aloksan dianalisis  dengan  uji  Kruskal-Wallis  (p<0.01). Apabila  hasil  uji  Kruskal-Wallis  menunjukkan adanya  perbedaan  bermakna,  maka  dilanjutkan dengan uji Mann-Whitney.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pengaruh  pemaparan  aloksan  terhadap  rerata  skor kerusakan  pankreas  dapat  dilihat  pada  Tabel  1  yang menunjukkan  bahwa  pada  struktur  pankreas  untuk kelompok  kontrol  negatif  (K-)  tidak  dijumpai kerusakan  (0.00)  dan  kelompok  kontrol  positif  (K+)
dijumpai  adanya  kerusakan  dengan  rata-rata  skor 1,50.  Berdasarkan  Uji  Mann-Whitney dengan  taraf signifikansi  1%  diperoleh  nilai  probabilitas  sebesar 0,002  (p<0,01).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa pemaparan  aloksan  dengan  dosis  0,15  mg/g  bb berpengaruh sangat nyata terhadap kerusakan struktur pankreas.  Struktur  pankreas  pada  kelompok  kontrol negatif  (tanpa  aloksan)  dan  kontrol  posistif  (dengan aloksan) dapat dilihat pada Gambar 1.
Tabel  1.  Rerata  skor  kerusakan  struktur      pankreas mencit  ( Mus  musculus )  Strain  Balb-C setelah pemaparan aloksan Perlakuan Ulangan Rata-rata (X) ±Sd K (-) 6 0,00 + 0,00 a K (+) 6 1,50 + 0,55 b
Ket: Huruf yang berbeda pada kolom yang sama menunjukkan ada perbedaan yang signifikan pada taraf 1%
Gambar  1.  Struktur  pankreas  mencit  perbesaran 400x A. Kontrol negatif (K-) B. Kontrol positif (K+)
Hasil  pengamatan  struktur  histologi  pankreas menunjukkan  bahwa  pada  mencit  normal  (kontrol negatif)  sel-sel  pada  Pulau  Langerhans  terlihat kompak dan memadat. Pada mencit diabetes (kontrol positif)  menunjukkan  adanya  ruang-ruang  kosong (vakuolisasi)  pada  pulau  Langerhans.  Hal  ini
menunjukkan  bahwa  pulau  Langerhans  mengalami kerusakan struktur akibat pemaparan aloksan.
Aloksan  (2,4,5,6-tetraoxypyrimidine;  2,4,5,6- pyrimidinetetrone) adalah senyawa diabetogenik yang merupakan  derivat  pirimidin  teroksidasi  dan  derivat asam  barbiturat  (5-ketobarbituric  acid)  (Lenzen, 2007).  Aloksan  merupakan  senyawa  kimia  yang hidrofilik  dan  sangat  tidak  stabil  serta  memiliki struktur  yang  sangat  mirip  dengan  glukosa.  Struktur molekul  aloksan  yang  mirip  dengan  glukosa  akan membuat glucose  transporter  2 (GLUT2)  di  dalam sel beta pankreas mengenali aloksan sebagai glukosa (Lenzen, 2007).
Di  dalam  sel  beta,  aloksan  menimbulkan depolarisasi  sebagai  akibat  ion  Ca 2+ yang  masuk diikuti  dengan  penggunaan  energi  berlebih  sehingga terjadi  kekurangan  energi  dalam  sel.  Mekanisme  ini mengakibatkan  terjadi  penurunan  pelepasan  insulin yang  menyebabkan  terjadinya  diabetes  mellitus (Sulistyowaty,  2009).
Selain  itu,  aloksan  juga  dapat  membangkitkan reactive  oxygen  species (ROS)  melalui  siklus  reaksi yang  hasil  reduksinya  berupa  asam  dialurik.  Asam dialurik  ini  akan  mengalami  siklus  redoks  dan  hasil akhir dari reaksi ini berupa radikal hidroksil. Radikal hidroksil  inilah  yang  menyebabkan  kerusakan  pada sel  beta  pankreas  yang  disebut  sebagai  “ alloxan diabetes ”  pada  hewan  uji  (Szkudelski,  2001).  Efek hiperglikemia  pada  mencit  yang  diinduksi  aloksan dengan dosis 70 mg/kg kadar glukosa darahnya tetap tinggi selama 35 hari serta terdapat penurunan jumlah dan massa sel beta pankreas (Murder et al ., 2000).
Tabel  2.  Rerata  skor  kerusakan  struktur  pankreas setelah  pemberian  seduhan  kayu  manis ( Cinnamomum  burmanii )  pada  mencit jantan  ( Mus  musculus )  Strain  Balb-C setelah pemaparan aloksan Perlakuan mg/g bb Ulangan Rata-  rata x ± Sd K(+)/ aloksan 6 1,50+0,55 a P1(aloksan)+0,73) 6 0,04+0,10 b P2(aloksan+1,09) 6 0,66+0,44 c P3(aloksan+1,45) 6 1,84+0,48 ad
Ket: Huruf yang berbeda pada kolom yang sama menunjukkan ada perbedaan yang signifikan pada taraf 1%
Pengaruh  pemberian  seduhan  kayu  manis ( Cinnamomum  burmanii )  setelah  pemaparan  aloksan terhadap rerata skor kerusakan pankreas dapat dilihat pada  Tabel  2.  Tabel  2  menunjukkan  rerata  skor kerusakan  pankreas  untuk  kelompok  kontrol  positif (K+), seduhan bubuk kayu manis dosis 0,73 mg/g bb (P1), dosis 1,09 mg/g bb (P2) dan dosis 1,45 mg/g bb (P3)  berturut-turut  adalah  1,50  ;  0,04  ;  0,66  ;  dan
A
B
1,84.  Hasil  uji  Kruskal-Wallis  dengan  taraf signifikansi  1%  diperoleh  nilai  probabilitas  sebesar 0,000  (p<0,01).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa pemberian  seduhan   kayu  manis  ( Cinnamomum burmanii )  berpengaruh  terhadap  perbaikan  struktur pankreas setelah pemaparan aloksan.
Hasil  uji  Mann-Whitney  menunjukkan  bahwa pemberian  seduhan  bubuk  kayu  manis  dosis  0,73 mg/g bb dan dosis 1,09 mg/g bb memiliki perbedaan sangat  nyata  terhadap  struktur  pankreas  kelompok kontrol  positif  dan  berbeda  dengan  pemberian seduhan  bubuk  kayu  manis  dosis  1,45  mg/g  bb. Sedangkan,  pemberian  seduhan  bubuk  kayu  manis dosis  1,45  mg/g  bb  tidak  terdapat  perbedaan  yang signifikan dengan struktur pankreas kelompok kontrol positif.
Pemberian seduhan bubuk kayu manis dosis 0,73 mg/g  bb  dan  1,09  mg/g  bb  menunjukkan  bahwa struktur pankreas mencit  mengalami  perbaikan  dibandingkan  dengan struktur pankreas kelompok kontrol positif. Pemberian  seduhan  kayu  manis  dosis   1,45  mg/g  bb mengalami  peningkatan  kerusakan  struktur  pankreas dibandingkan  dengan  dosis  0,73  mg/g  bb  dan  1,09 mg/g  bb.  Diantara  ketiga  dosis  tersebut,  dosis  0,73 mg/g bb merupakan dosis yang paling optimum untuk memperbaiki kerusakan pada struktur pankreas.
Pemberian seduhan bubuk kayu manis ( Cinnamomum  burmannii )  dosis  0,73  mg/g  bb  dan dosis  1,09  mg/g  bb  mampu  memperbaiki  kerusakan struktur  pankreas.  Perbaikan  struktur  pancreas tersebut    diduga    karena    adanya antioksidan cinnamaldehyde dalam  seduhan  bubuk kayu  manis  yang  mampu  menangkal  radikal  bebas akibat pemaparan aloksan. Cinnamaldehyde merupakan  salah  satu  kelompok  senyawa  polifenol yang  bertindak  sebagai  antioksidan  (Kwon et  al ., 2013). Cinnamaldehyde mampu   menangkal  radikal bebas  dengan  cara  memberikan  atom  hidrogen  ke radikal  bebas  dan   mengubahnya  ke  bentuk  yang lebih stabil (Lee, 2002).
Diduga  bahwa cinnamaldehyde dalam  seduhan bubuk  kayu  manis  pada  dosis  0,73  mg/g  bb  sudah cukup  untuk  menangkal  radikal  bebas  dan memperlambat  laju  autooksidasi.  Senyawa  flavonoid yang merupakan kelompok dari polifenol mempunyai kemampuan untuk memperlambat laju autooksidasi.
Pemberian  seduhan  bubuk  kayu  manis  mampu memperbaiki  struktur  pankreas  mencit  setelah pemaparan aloksan dengan dosis optimum 0,73 mg/g bb.  Pulau  Langerhans  yang  mengalami  perbaikan struktur  ditandai  dengan  struktur  sel  yang  kompak dan memadat. Hal ini diduga karena sel beta pankreas mampu melakukan regenerasi.
Pengaruh  pemberian  seduhan  bubuk  kayu  manis ( Cinnamomum  burmanii )  setelah  pemaparan  aloksan terhadap  struktur  histologi  pankreas  dapat  dilihat pada Gambar 2.
.
Gambar  2.    Penampang  melintang  struktur pankreas  setelah  pemberian  seduhan kayu  manis  pada  mencit  setelah pemaparan aloksan perbesaran 400x A. Dosis 0,73 mg/g bb B. Dosis 1,09 mg/g bb C. Dosis 1,45 mg/g bb
Perbaikan  struktur  pankreas  setelah  pemberian seduhan  kayu  manis  diduga  adanya  regenerasi  dari sel-sel  pankreas.  Pankreatektomi  90%  pada  tikus dewasa  dapat  mengalami  regenerasi.  Pada  pankreas yang  tersisa  terjadi  peningkatan  proliferasi  sel  beta dan  pembentukan  lobus  pankreas  yang  baru  dalam waktu  8  minggu  (Bonner et  al .,  2010).  Pulau Langerhans  yang  mengalami  regenerasi  terdapat  dua
B
A
C
tipe  sel  prekursor,  yang  pertama  mengekspresikan glucose  transporter 2  (Glut  2)  dan  yang  kedua mengekspresikan insulin dan somatostatin. Kedua sel prekursor  tersebut  berasal  dari  epitel  duktus pankreatikus (Guz et al ., 2001).  Kedua sel prekursor tersebut  berasal  dari  epitel  duktus  pankreatikus. Namun  sel  yang  baru  mengalami  regenerasi  tidak selalu diikuti dengan perbaikan fungsi (Ktorza et al ., 1998).
Kemampuan  regenerasi  sel  beta  pankreas  pada mencit  hiperglikemia  tergantung  pada  pengaturan kadar  glukosa  darah  normal  (Guz et  al .,  2001). Didalam  seduhan  bubuk  kayu  manis  terdapat senyawa double-linked procyanidin type-A polymerase yang  memiliki  aktivitas  mirip  insulin yang  mampu  berperan  dalam  pengaturan  kadar  gula darah normal (Anderson et al. , 2004).

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  ini  maka  dapat  diambil kesimpulan  bahwa  pemberian  seduhan  bubuk  kayu manis  dengan  dosis  0,73  mg/g  bb  mampu memperbaiki  struktur  pankreas  mencit  jantan  strain Balb-C setelah pemaparan aloksan.

## DAFTAR PUSTAKA
Anderson,  R.A.,  Broadhurst,  C.L.,  Polansky,  M.M., Schmidt,  W.F.,  Khan,  A.,  Schoene,  N.W,  & Graves, D.J. 2004. Isolation and Characterization of  Polyphenol  type-A  Polymers  from  Cinnamon with Insulin-like Biological Activities, Journal of Agricultural and Food Chemistry. Vol. 52(1) : 65- 70.
Bonner-Weir,  S.,  Li,  W.C.,  Yahalom,  L.O.,  Guo,  L., Weir,  G.C.  &  Sharma,  A.  2010.    ß-Cell  Growth and Regeneration: Replication is Only Part of the Story, Diabetes . Vol 59: 2340-2348.
Depkes.RI.  2012,. Pharmaceutical  Care untuk Penyakit  Diabetes  Mellitus.  Jakarta:  Direktorat Bina  Farmasi  Komunitas  dan  Klinik,  Direktorat Jenderal  Bina  Kefarmasian  dan  Alat  Kesehatan, Depkes.RI. [On line]. Available: http://www.depkes.go.id/index.php/component/co ntent/article/1386.html.
Guz,  Y.,  Nasir,  I.,  &  Teitelman,  G.,  2001. Regeneration of Pancreatic ß Cells from Intra-islet Precursor  Cells  in  An  Experimental  Model  of Diabetes. Endocrinology .  Vol.  142(11):  4956- 4968.
Hardiyani,  S.  2013.  Pengaruh  Seduhan  Kayu  Manis (Cinnamomum burmanii) Terhadap Kadar Glukosa  Darah  Mencit  (Mus  musculus  L.)  Strain Balb-C  Diabetik  Setekah  Pemaparan  Aloksan. Tidak  Diterbitkan. Skripsi. Jember:  Universitas Jember. Jati, SH. 2008. Efek antioksidan ekstrak etanol 70% daun  Salam  ( Syzygium  polyanthum [wight.] Walp.) Pada hati Tikus Putih Jantan Galur Wistar
yang  Diinduksi  Karbontetraklorida  (CCl 4 ).  Tidak Diterbitkan. Skripsi. Surakarta:  Fakultas  Farmasi Universitas Muhammadiyah.
Khan, A., Safdar, M., Khan, M.M.A., Khattak, K.N., &  Anderson,  R.A.  2003.  Cinnamon  Improve Glucose  and  Lipids  of  People  with  Type  2 Diabetes, Diabetes  Care, Vol.  26  (2)  :  3215- 3218.
Ktorza, A., Bernard, C., Thibault, C., Berthault, M.F., Magnan,  C.,  Saulnier,  B.,  Pralong,  W.F.,  &
Penicaud, L. 1998. Pancreatic ß-Cell
Regeneration  After    48-h  Glucose  Infusion  in Mildly  Diabetic  Rats  is  Not  Correlated  with Functional Improvement, Diabetes . Vol 47:1058- 1065.
Kwon, H., Hwang, J., So, J., Lee, C., Sahoo, A., Ryu, J.,  Jeon,  W.,  Ko,  B.,  Im,  C.,  Lee,  S.,  Park,  Z.  & Im,  S.  2013. Cinnamon Extract  Induces  Tumor
Cell Death Through Inhibition of NF α B and AP1, [On line].
Available: http://www.biomedcentral.com/1471-
2407/10/392.
Lee, H-S. 2002.  Inhibitory Activity of Cinnamomun cassia Bark Derived Component Againt Rat Lens Aldosa  Reductase, J  Pharm  Sci .  Vol.5(3):  226- 230.
Lenzen,  S.  2007.  The  Mechanisms  of  Alloxan  and Streptozotocin-Induced  Diabetes, Diabetologia. Vol 51: 216-226.
Moussa,  S.A.  2008.  Oxidative  Stress  in  Diabetes Mellitus. Romanian J. Biophys. Vol 18 (3) : 225- 236.
Murder, H., Medhin, S.G., Betsholtz, C., Sundler, F., &  A.  Bo.  2000.    Islet  Amyloid  Polypeptide (amylin)-Deficient  Mice  Develop  a  More  Severe form of Alloxan-Induced Diabetes, Am J Physiol Endocrinol Metab . Vol 278: E684–E691. Sulistyowaty  D.  2009.  Efek  Diet  Rumput  Laut Eucheuma  sp.  Terhadap  Kadar  Glukosa  Darah Tikus  Wistar  Yang  Disuntik  Aloksan.  Tidak Diterbitkan. Skripsi .  Semarang:  Universitas Diponegoro.
Szkudelski, T. 2001. The Mechanism of Alloxan and Streptozotocin  Action  in  Beta  Cells  of  the  Rat Pancreas, Physiol Res . Vol. 50: 537-546. Wijayakusuma H. 2004. Bebas Diabetes Mellitus Ala Hembing .  Jakarta: Puspa Swara..
WHO (World Health Organization). 2012. Definition and  Diagnosis  of  Diabetes  Mellitus  and Intermediate  Hyperglycemia:  Report  of  a WHO/IDF  Consultation,  World  Health  Org. Geneva.
[On line]. Available:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18087687. Yuriska,  A.  2009.  Efek  Aloksan  Tadap  Kadar Glukosa  Darah  Tikus  Wistar.  Tidak  Diterbitkan. Skripsi . Semarang: Universitas Diponegoro.