## FARMAKOGENETIK PENGOBATAN BETA 2 AGONIST DAN STEROID PADA PENDERITA ASMA

## EM Sutrisna
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Bagian Farmakologi Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta Korespondensi: Em.Sutrisna@ums.ac.id atau em_sutrisna@yahoo.com

## ABSTRACT
In the worldwide about 300 million people have asthma. β -2 agonists and steroids are  widely prescribed drugs  in  the  treatment  of  asthma.  Different  responses  raises  the  suspicion  of  a  genetic  in � uence  on  the  host  s response to the treatment of this disease. The purpose of this review is to provide a comprehensive understanding of  the  in � uence  of  genetic  factors  on  the  treatment  of  asthma.  This  review  is  done  by  the  method  in  Pubmed search using keywords Pharmacogenetic asthma; polymorphism beta agonist AND asthma. The analysis shows that there are several genes that affect treatment response. ADRB2 gene affects the bronchodilatation response for asthmatics treated with β -2 agonist. CRHR1 gene polymorphism, Glucocorticoid-complex genes, and  CER2 genes and TBX21 genes affect the response to corticosteroids inhalers.
Keywords : Asthma, Pharmacogenetics, Treatment response

## PENDAHULUAN
Asma merupakan gangguan respirasi yang dide � nisikasn  sebagai  in � amasi  kronis  saluran nafas  yang  ditandai  dengan  responsivitas  dari tracheobronkhila  terhadap  berbagai  stimuli (McFadden,  2005).  Diperkirakan  Sebanyak  300 juta  penduduk  dunia  terserang  asma  (Weiss, 2006).  Gejala  klinis  dari  asma  terjadi  karena edem  dan  in � ltrasu  dari  berbagai  sel  seperyi eosino � l,  netro � l  dan  limfosit.  Gejala  klinis tersebut  terjadi  karena  interaksi  yang  simultan dari  adanya  in � ltrasi  sel-sel  in � amasi,  mediator- mediator  in � amasi  dan  sitokin.  Sel-sel  yang diduga  berperan  dalam  in � amasi  antara  lain  sel mast, eosino � l, limfosit, dan sel epitel jalan nafas. Salah satu mediator yang dikeluarkan pada asma adalah endotelin-1. Mediator ini memberikan efek bronkhokonstriksi. Sedang sitokin yang berperan antara  lain  GM-CSF,  IL-8,  Rantes  ( regulation on  activation ),  eotaxin  yang  memberiakan  efek in � amasi. Growth factor yang terlibat antara lain EGF  ( Epidermal  growth  factor ),  IGF-1  ( Insulin like  growth  factor ,  dan  PDGF  ( Platelet  derivate growth factor ) (McFadden, 2005).
Obat-obat untuk asma dikelompokan dalam dua  kelompok  yaitu  obat  yang  menghambat konstriksi  otot  polos  jalan  nafas.  Termasuk
dalam  kelompok  ini  adalah beta  adrenergic agonist , methylxantin dan antikolinergik. Obat  kelompok  ini  memberikan  efek  cepat. kelompok kedua merupakan longterm medication karena  mempunyai  efek  mencegah  dan  atau menghilangkan  in � amasi.  Termasuk  kelompok kedua ini adalah LABA ( long acting beta 2 agonist glukokortikoid  maupun  methylxantin,  stabilizer mast  sel  dan  leukotrin  modi � ers)  (McFadden, 2005).
Dalam perkembangannya ternyata didapatkan  respon  yang  berbeda  antar  kelompok penderita asma dengan terapi yang sama. Variasi genetik  memegang  peranan  penting  dalam pengobatan asma.

## RESPON TERAPI PADA PENDERITA ASMA DENGAN VARIASI GENETIK BETA
DUA AGONIS ( Β -2 AGONIST ) β -2  agonist merupakan  obat  yang  sangat umum  diresepkan  dalam  pengobatan  asma. Terdapat  dua  kelompok  yaitu short  acting dan long  acting .  Beta  2  agonis  bekerja  dengan  cara mengikat  beta  2  adrenergic  receptor  (Beta  2 AR).  Beta  2  AR  yang  terangsang  menyebabkan peningkatan produksi cyclic adenosine monophosphate (cAMP)  dan  protein  kinase  A
(PKA). Hal ini menyebabkan relaksasi otot polos jalan nafas ( Johson, et al. 2006).
Beta  2  AR  dikode  gena  ADRB2  ( ADRB2 gene ). Gen ini merupakan gen kecil yang terletak pada kromosom 5q31. Terdapat 80 polimor � sme pada gen ini dengan 45 SNPs ( Single nucleotide polymorphism )  dan  2  insersi  /delesi  yag  telah divalidasi.  Dua  polimor � sme  Non  synonymous yang banyak berkaitan dengan respon β -2 agonist adalah    16  (Gly16Arg)    dan  27  (Gln27Glu)  ( Green et al ., 1995, Green et al ., 1995).
Studi  yang  dilakukan  untuk  mencari hubungan antara polimor � sme Gly16Arg memberikan  hasil  yang  berbeda  beda.  Sejumlah studi  menyatakan  bahwa  individu  dengan homozigout
16Arg memberikan respon bonkodilatasi  lebih  baik  dari  homozigout  Gly16 (Lima et  al ,  1999).  Studi  dengan  hasil  yang sama  juga  dilakukan  oleh  Martinez  1997  dan Choudhry  2005.  Studi  Martinez  melibatkan  269 anak  ras  kaukasia  dan  Hispanic.  Sebanyak  78 diantaranya menderita serangan wezzhing selama beberapa tahun terakhir ini. Dalam studi tersebut di dapatkan hasil bahwa anak dengan Homozigot Arg16  memberikan  respon  5,6  kali  lebih  baik dari  homozigot  Gly16  pada  pengobatan  dengan albuterol.  Sementara  juga  didapatkan  tidak  ada hubungan yang signi � kan respon dilatasi bronchus dari anak dengan Glu27 dengan Gln27. Penelitian yang  dilakukan  Choudry  melibatkan  penderita asma dari ras Puoerto rican dan Mexican. Hasilnya adalah Pada penderita ras Puerto Rican didapatkan hasil  penderita  dengan  Arg16  memberikan respon terapi terhadap albuterol lebih baik secara signi � kan  tetapi  tidak  pada  ras  Mexican.  Studi oleh  Israel  yang  melibatkan  190  penderita  asma mendapatkan bahwa penderita dengan homozigot Arg16  mengalami  penurunan  PEFR  ( Peak expiratory � ow  rates )  pada  pagi  dan  sore  hari (Israel et al., 2000).
Hasil  yang  berbeda  didapatkan  dari penelitian tahun 2008 yang dilakukan oleh Blake et  al. Dalam  studi  tersebut  melibatkan  lebih dari 500 pasien asma. Hasilnya adalah tidak ada hubungan  antara  SNPs  pada  ADRB2  dengan respon bronkodilatasi pada pasien asma (Blake et al ., 2008)
Pada  pemberian  salmeterol  (suatu  LABA) yang  dilakukan  oleh  Wechsler et  al. ,  2006 menunjukkan hasil bahwa penderita asma dengan genotype homozigot Arg16 mengalami penurunan
PEFR  dibanding  dengan    homozigot  Gly16. Hasil  berkebalikan  dilakukan  oleh  Bleecker 2007  yang  menyatakan  tidak  ada  perbedaan respon  antara  Ag16  dan  Gly16  pada  pemberian Salmeterol.  Studi  Bleecker  tahun  2010  yang melibatkan jumlah penderita asma 544 yang diberi salmeterol  sendirian  dan  diberi  salmeterol  yang dikombinasikan  dengan � utocasone  propionate selama  16  minggu  mendapatkan  hasil  bahwa baik pada penderita dengan Arg16 maupun Gly16 homozigot terjadi perbaikan PEFR pagi hari baik yang  diberikan  salmeterol  sendirian  maupun dikombinaskan  dengan � utocasone  propionate. Tidak  ada  perbedaan  efek  respon  terhadap pemberian  salmeterol  antara  penderita  Arg16 dengan Gly16 (Bleecker et al . 2010). SNPs pada ADRB2 dimana terjadi subtitusi arginin ke glysin meningkatkan  responsivitas  terapi  albuterol/ salmeterol. Pemakaian jangka panjang β -2 agonist berhubungan dengan pemburukan fungsi paru dan peningkatan  eksaserbasi  asma  (YU et  al ,  2008). Varian  ADRB2  berupa  Ile164  dan  insersi  basa -376 (-376ins) meningkatkan resiko efek samping jika diberikan LABA (Ortega et al ., 2014)

## KORTIKOSTEROID
Kortiskosteroid  terutama  dalam  bentuk inhaler  merupakan  terapi  asma  yang  sangat efektif  bahkan  merupakan  terapi  lini  pertama ( � rst line ) pada asma persisten. Suatu studi yang dilakukan  oleh Tantisira et  al ,  2004  menyatakan bahwa  terdapat  hubungan  signi � kan  CRHR1 ( Corticotropin-releasing  hormone  receptor  1 ) dengan  respon  terhadap  terapi  steroid  inhaler. Pasien  homozygot  pada minor  allele rs242941 ( Minor  allele  frequency <  30%)    memiliki perubahan  dalam    FEV1( Forced  expiratory volume )  secara  signi � kan  setelah  terapi  steroid inhalasi (2-3x) dibanding tanpa variant (Tse et al , 2010).
Kandidat  polimor � sme  lain  adalah  pada Glukokortikoid  receptor .  Dilaporkan  ditemukan SNPs dalam 8 Glucocorticoid-complex genes pada 382  populasi  kulit  putih  yang  mendapat  terapi Inhaler  corticosteroids  (ICs).  Dia  menemukan terdapat  beberapa  SNPs  di  gen  STIP1  (  Stress induced phosprotein-1) yang berhubungan dengan persen perubahan FEV1 setelah pengobatan ICs 4 dan 8 minggu (Hawkins et al ., 2009). Rs6591838 berkorelasi dengan peningkatan paling besar dalam FEV1  (20.70%  ±  28.29%)  setelah  pengobatan  8 minggu pada allel GG (Hawkins et al ., 2009)
Gena lain adalah FCER2 gene (Fc epsilon RII)  yang  mengkode  CD23.  Dimana  CD23 mempunyai  a � nitas  yang  rendah  terhadap IgE receptor dan  glukokortikoid  yang  ditunjukkan dengan  ekspresi  FCER2  dan  produksi  CD23. (Fischer et  al .,  1990).  Variant  FCER2  yang disebut T2206C dilaporkan  berhubungan dengan peningkatan  kadar  igE  pada  anak  dengan  asma eksaserbasi  berat  meskipun  menggunakan  ICs. Penderita  asma  anak  dengan homozigot  mutant allel e T2206C 3,95 kali lebih besar (95% CI 1.64  9.51) terserang asma exaxerbasi berat (Tantisira et al .,  2007)
Gen  TBX21  ( T-box  trnascripstion  factor 21 )  mengkode nuclear  transcription  factor T-bet .  T-bet  inilah  yang  bertanggung  jawab atas  diferensiasi  naive  T  limfosit  ke  dalam  sel Th1  sementara  secara  bersamaan  menekan  sel Th2  (Szabo,  2000).  Penderita  asma  memiliki penurunan  ekspresi  T-bet  secara  signi � kan    di CD4  +limfosit  peribronchialnya  (  Finnoto, et  al . 2002). Rs2240017, suatu variasi nonsynonymous pengkode    penggantian  histidin  33  dengan glutamin (H33Q, MAF 4,5% ras  Kaukasia), telah dikaitkan  dengan    respon  yang  meningkat  pada jalan  nafas  pada  anak  yang  mendapat  terapi  ICs (Tantisira et al .,  2004).
SIMPULAN: 1.  Terapi β -2 agonist dan kortikosteroid penderita asma bersifat individual
2.  Polimor � sme pada gen ADRB2 mempengaruhi respon bronkhodilatasi penderita asma
3.  Polimor � sme  gen  CRHR1, Glucocorticoid- complex genes , gen CER2 dan gen Gen TBX21 mempengaruhi  respon  terhadap  pemberian kortikosteroid inhaler

## DAFTAR PUSTAKA
Antisira KG, Hwang ES, Raby BA, Silverman ES, Lake SL,  Richter  BG,  et  al. TBX21:  afunctional variant  predicts  improvement  in  asthma with the use of inhaled corticosteroids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101(52):18099  18104
Blake KV, Feng H, Tantisira K, et al. Bronochodilator response  and  B2-adrenergic  receptor ADRB2 haplotype tagging single nucleotide polymorphisms  (htSNPs)  [abstract].  Am  J Respir Crit Care Med 2008;177:A568.
Bleecker ER, Nelson HS, Kraft M, Corren J, Meyers DA,  Yancey  SW,  et  al.  Beta2-receptor
polymorphisms  in  patients  receiving salmeterol  with  or  without � uticasone propionate.  Am  J  Respir  Crit  Care  Med. 2010; 181(7):676  687. [PubMed: 19910613] Bleecker ER, Postma DS, Lawrance RM, Meyers DA, Ambrose HJ, Goldman M. Effect ofA DRB2 polymorphisms  on  response  to  longacting beta2-agonist  therapy:  a  pharmacogenetic analysis of two randomised studies. Lancet. 2007;  370(9605):2118  2125.  [PubMed:
18156033]
Choudhry S, Ung N, Avila PC, et al. Pharmacogenetic differences in response to albuterol between Puerto  Ricans  and  Mexicans  with  asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:563  570. [PubMed:15557128]
Finotto  S,  Neurath  MF,  Glickman  JN,  Qin  S,  Lehr HA,  Green  FH,  et  al.  Development  of spontaneous  airway  changes  consistent with  human  asthma  in  mice  lacking  T-bet. Science. 2002;295(5553):336  338.
Fischer A, Konig W. Regulation of CD23 expression, soluble  CD23  release  and  immunoglobulin synthesis  of  peripheral  blood  lymphocytes by  glucocorticoids.  Immunology.  1990; 71(4):473  479.
Green SA, Turki J, Bejarano P, et al. In � uence of beta 2-adrenergic  receptor  genotypes  on  signal transduction  in  human  airway  smooth muscle  cells.  Am  J  Respir  Cell  Mol  Biol 1995;13:25  33.[PubMed: 7598936]
Green  SA,  Turki  J,  Innis  M,  Liggett  SB.  Amino- terminal  polymorphisms  of  the  human beta  2-  adrenergic  receptor  impart distinct agonist-promoted regulatory properties.  Biochemistry  1994;33:9414  9419.  [PubMed:  7915137](Erratum  in Biochemistry 1994 29; 33:14368)
Hawkins  GA,  Lazarus  R,  Smith  RS,  Tantisira KG,  Meyers  DA,  Peters  SP,  et  al.  The glucocorticoid receptor heterocomplex gene  STIP1  is  associated  with  improved lung  function  in  asthmatic  subjects  treated with inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(6):1376  1383.e1377 Israel  E,  Drazen  JM,  Liggett  SB,  Boushey  HA, Cherniack  RM,  Chinchilli  VM,  et  al.  The effect  of  polymorphisms  of  the  beta(2)- adrenergic  receptor  on  the  response  to regular  use  of  albuterol  in  asthma.  Am  J Respir Crit Care Med. 2000; 162(1):75  80. [PubMed: 10903223]
Johnson  M.  Molecular  mechanisms  of  beta(2)- adrenergic  receptor  function,  response,  and
regulation.  J  Allergy  Clin  Immunol.  2006; 117(1):18  24. quiz 25. [PubMed: 16387578]
Lima  JJ,  Mohamed  M,  Eberle  LV,  et  al.  Impact  of genetic polymorphisms of the β 2-adrenergic receptor  on  albuterol  bronchodilator pharmacodynamics.  Clin  Pharmacol  Ther 1999;65:519  525. [PubMed: 10340917]
Martinez FD, Graves PE, Baldini M, et al. Association between  genetic  polymorphisms  of  the beta2- adrenoceptor and response to albuterol in  children  with  and  without  a  history  of wheezing.  J  Clin  Invest  1997;100:3184  3188. [PubMed: 9399966]
McFadden,  ER.  Asthma,  dalam  Kasper  et  al., The Principles  of  internal  medicine ed  16. McGrawhill. 2005.NewYork.1508-12
Ortega  VE,  Hawkins  GA,  Moore  WC,  Hastie  AT, Ampleford EJ, Busse WW, Castro M, Chardon D,  Erzurum  SC,  Israel  E,  Montealegre  F, Wenzel SE, Peters SP, Meyers DA, Bleecker ER.  Effect  of  rare  variants  in  ADRB2  on risk  of  severe  exacerbations  and  symptom control during longacting β agonist treatment in a multiethnic asthma population: a genetic study.
Lancet  Respir  Med.  2014  Mar;2(3):204-13.  doi:
10.1016/S2213-2600(13)70289-3. Epub
2014 Jan 27.
Syamsu,  Yusuf  I,  Budu,  Patellongi  I.  The  effect of  polymorphism  of  the  beta-2  adrenergic receptor on the response tobeta-2 agonist in bronchial asthma patients.
Acta Med Indones. 2007 Jan-Mar;39(1):8-12 Szabo SJ, Kim ST, Costa GL, Zhang X, Fathman CG, Glimcher  LH. A  novel  transcription  factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment. Cell. 2000; 100(6):655  669
Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, Palmer LJ, Lazarus R,  Silverman  EK,  et  al.  Corticosteroid pharmacogenetics:  association  of  sequence
variants  in  CRHR1  with  improved  lung function  in  asthmatics  treated  with  inhaled corticosteroids.  Hum  Mol  Genet.  2004; 13(13):1353  1359
Tantisira  KG,  Silverman  ES,  Mariani  TJ,  Xu  J, Richter BG, Klanderman BJ, et al. FCER2: a  pharmacogenetic  basis  for  severe exacerbations  in  children  with  asthma.  J Allergy  Clin  Immunol.2007;  120(6):1285  1291.
Tantisira  KG,  Small  KM,  Litonjua  AA,  Weiss  ST,
Liggett  SB.  Molecular  properties  and pharmacogenetics  of  a  polymorphism  of adenylyl cyclase type 9 in asthma: interaction between  beta-agonist  and  corticosteroid pathways.
Hum  Mol  Genet.  2005  Jun  15;14(12):1671-7.  Epub 2005 May 6.
Taylor  DR,  Drazen  JM,  Herbison  GP,  Yandava  CN, Hancox RJ, Town GI. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: in � uence of beta(2) adrenoceptor polymorphism.
Thorax. 2000 Sep;55(9):762-7.
Wechsler  ME,  Lehman  E,  Lazarus  SC,  Lemanske RF Jr, Boushey HA, Deykin A, et al. beta- Adrenergic  receptor  polymorphisms  and response  to  salmeterol.  Am  J  Respir  Crit Care Med. 2006; 173(5):519  526. [PubMed:
16322642]
Weiss ST, Litonjua AA, Lange C,  Lazarus R, Liggett SB,  Bleecker ER, Tantisira KG. Overview of the pharmacogenetics of asthma Treatment, The  Pharmacogenomics  Journal  (2006)  6, 311  326
Yu  IW,  Bukaveckas  BL.  Pharmacogenetic  tests in  asthma  therapy.  Clin  Lab  Med.  2008 Dec;28(4):645-65. doi: 10.1016/j.
cll.2008.05.001.