Perbandingan Efektivitas Penurunan Tekanan Darah Kombinasi Obat Angiotensin  Receptor  Blocker +Beta Blocker (ARB+BB) dan C alcium Channel Blocker +Beta Blocker (CCB+BB) Pasien Hypertensive Heart Disease (HHD)
Yanti Harjono Hadiwiardjo 1,a* , Citra Ayu Aprilia 2,b , Mila Citrawati 3,c
1 Fakultas Kedokteran, UPN Veteran Jakarta, Jl. RS Fatmawati Jakarta Selatan 12450
2 Fakultas Kedokteran, UPN Veteran Jakarta, Jl. RS Fatmawati Jakarta Selatan 12450
3 Fakultas Kedokteran, UPN Veteran Jakarta, Jl. RS Fatmawati Jakarta Selatan 12450
a yantiharjono@upnvj.ac.id* ; b citra.ayuaprilia@upnvj.ac.id ; c milacitrawati@upnvj.ac.id * corresponding author

## 1. Pendahuluan
Hipertensi merupakan salah satu penyakit yang menyebabkan angka kematian cukup tinggi di  dunia,  kematian  yang  berkaitan  dengan  penyakit  jantung  sebesar  45%  dan  stroke  51%  ( World Health  Organization 2013,  hlm.  9).  Prevalensi  hipertensi  di  Kanada  tahun  2012-2013  sebesar 22,6%  pada  orang  dewasa  (Padwal et  al. ,  2016).  Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Neupane menyimpulkan  bahwa  prevalensi  hipertensi  di  Asia  Selatan-Timur  sebesar  27%(Neupane et  al. , 2014).  Di  Indonesia  hipertensi  menempati  urutan  ke-enam  untuk  penyakit  tidak  menular,  dengan angka kejadian sebesar 25,8% pada usia ≥18 tahun [1].
Dari  hasil  pengukuran  tekanan  darah  di  Provinsi  Banten,  sebanyak  1.705.025  orang  atau 30,23  persen  dinyatakan  hipertensi/tekanan  darah  tinggi  [2].  Di  Kota  Serang  sendiri  dari  hasil pengukuran  darah  dari  38.409  yang  diukur  tekanan  darahnya  didapatkan  10.845  yang  menderita hipertensi  atau  sebesar  28,2  persen  dengan  jumlah  persentase  lebih  tinggi  pada  perempuan  yaitu sebanyak 7.659 atau sebesar 32,8 persen [3].

## A R T IC L E IN F O

## A B S T R A C T
Keywords
ARB BB CCB
Effectivities HHD
Hypertension  in  Indonesia  ranks  sixth  for  non-communicable  diseases with  an  incidence  rate  of  25.8%  at  ≥18  years  of  age.  In  Serang  City itself,  from  the  results  of  blood  measurements  from  38,409  measured blood  pressure,  it  was  found  that  10,845  had  hypertension  or  28.2% with  a  higher  percentage  of  women,  namely  7,659  or  32.8%.  The guidelines  for  managing  hypertension  according  to  the  Joint  National Committee  (JNC)  8  consider  age,  race,  and  complications  to  achieve blood  pressure targets. This research  is  an  observational  analytic  study with a cross sectional design. The population of this study were patients with Hypertensive Heart Disease (HHD) at RSUD Drajat Prawiranegara Serang  who  met  the  criteria,  namely  HHD  patients  with  anti- hypertensive drugs combination Angiotensin Receptor Blocker (ARB) + Beta  Blocker  (BB)  and  Calcium  Channel  Blocker  (CCB)  +  Beta Blocker. (BB) as many as 35 patients. The sampling technique used was purposive sampling. Chi-square statistical test obtained p value = 0.830 on  the  relationship  between  the  use  of  antihypertensive  drugs  with  a decrease in blood pressure in patients with Hypertensive Heart Disease. There was no difference in the effectiveness of lowering blood pressure between the combination of ARB + BB and CCB + BB antihypertensive drugs in HHD patients.
Peningkatan  tekanan  darah  dapat  meningkatkan  risiko  kerusakan  organ  bergantung  pada tingginya tekanan darah pasien dan berapa lama tekanan darah tinggi tersebut tidak terkontrol dan tidak  diobati  [4].  Studi  epidemiologi  yang  dilakukan  oleh  Rahimi  menyimpulkan  bahwa peningkatan tekanan darah, pada semua usia dan jenis kelamin berkaitan dengan peningkatan risiko kematian  karena  penyakit  jantung  iskemik,  stroke,  dan  penyakit  vaskular  [5][6].  Di  Indonesia hipertensi  merupakan  salah  satu  penyebab  utama  morbiditas  dan  mortalitas  di  Indonesia  [7]. Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Djafri,  Monalisa  et.al  menyimpulkan  bahwa  hipertensi  memiliki risiko  paling  tinggi  terhadap  penyakit  jantung  koroner  yang  dapat  menyebabkan  kematian[7]. Penelitian  yang  dilakukan  pada  RSUP  H  Adam  Malik  Medan    menyatakan  prevalensi  penyakit jantung hipertensi ( Hypertensive Heart Disease ) pada gagal jantung kongestif dewasa (usia di atas 20 tahun) yang dirawat di unit rawat kardiovaskular RSUP H.AdamMalik Medan pada tahun 2011 masih sangat tinggi, yaitu sebesar 44,5% sehingga pada pasien hipertensi  diperlukan pengontrolan tekanan  darah  secara  rutin  agar  tidak  sampai  menjadi  komplikasi  penyakit  jantung  hipertensi  dan gagal jantung kongestif [5].
Kejadian  hipertensi  yang  masih  tinggi  di  dunia  mendorong  para  pakar  untuk  membuat pedoman  penatalaksanaan  yang  didasarkan  oleh  bukti  ilmiah  terbaik,  pedoman  penatalaksanaan hipertensi menurut Join National Committee (JNC) 8 mempertimbangkan usia, ras, dan komplikasi untuk  mencapai target tekanan  darah. Pada usia ≥ 60 tahun dengan target tekanan  darah <150/90 mmHg, pada usia 30 – 59 tahun dengan target tekanan darah <140/90 mmHg. Pada ras bukan hitam obat  inisial  yang  digunakan  adalah  diuretik, Calcium  Channel  Blocker (CCB), Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACE-I), dan Angiotensin Receptor Blocker (ARB) [6].
Menurut  penelitian  yang  dilakukan  Wijayanti  menyatakan  bahwa    kombinasi  obat amlodipin dan bisoprolol (CCB+BB) paling efektif dibandingkan dengan kombinasi amlodipin dan furosemid  (CCB+diuretikkuat)  [7].  Demikian  juga  menurut  penelitian  yang  dilakukan  Jesicca menyatakan  bahwa    dari  segi  efektivitas  pengobatan,  kombinasi  antara  amlodipin  dan  bisoprolol (CCB  +  BB)  lebih  efektif  dibandingkan  dengan  kombinasi    amlodipin  dan  furosemid (CCB+diuretikkuat) [9].
Menurut penelitian Nurhikma et al menyatakan bahwa  golongan ARB + BB (Candersatan + Bisoprolol) lebih cost effective dibandingkan golongan ARB + CCB (Candersatan + Amlodipin) [8][9]. Berdasarkan hal diatas maka peneliti ingin mengetahui perbandingan efektivitas pengobatan kombinasi ARB + BB dan CCB+ BB pada pasien Hypertensive Heart Disease di RSUD dr Dradjat Prawiranegara Kabupaten Serang.

## 2. Metode
Jenis  penelitian  ini  adalah  penelitian  analitik  observasional  dengan  desain  potong  lintang, yaitu  penelitian  analitik  adalah  penelitian  yang  bertujuan  untuk  mengetahui  hubungan  antar variabel [7]. Populasi dalam penelitian ini adalah rekam medik seluruh pasien Poli Jantung RSUD Drajat Prawiranegara Kabupaten Serang Tahun 2018. Sampel penelitian adalah rekam medik yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang ditetapkan oleh peneliti.
Besar  sampel  dalam  penelitian  ini  total  sampling  yaitu  seluruh  rekam  medik  pasien  HHD yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eklusi yang telah ditetap oleh peneliti sejumlah 35 rekam medik pasien. Kriteria inklusinya adalah:
a. Pasien dengan diagnosis HHD.
b. Usia minimal 45 tahun.
c. Data rekam medis lengkap mencakup tekanan darah sebelum dan sesudah diberikan obat anti hipertensi.
d. Konsumsi obat kombinasi kombinasi golongan ARB+BB dan CCB+BB .
Sedangkan  kriteria eksklusinya adalah:
a. Pasien hipertensi dengan komplikasi gagal jantung, disfungsi sistolik, Diabetes Melitus
p-ISSN 2527-9548
(DM),  Gagal  Ginjal  Kronik  (GGK),  infark  miokardial,  retinopati,  stroke,  hipertensi pulmonal, hipertiroid.
b. Pasien hipertensi yang merokok dan mengkonsumsi alkohol.

## Tabel 1 . Definisi Operasional
Instrumen penelitian ini berupa data rekam medik berupa karakteristik reponden nama, usia dan  jenis  kelamin),  tekanan  darah  sebelum  dan  sesudah  pengobatan  selama  satu  bulan  dan  jenis obat yang  diberikan untuk responden yang  memenuhi  kriteria inklusi dan  eksklusi di Poli Jantung RSUD Drajat Prawiranegara Kabupaten Serang Tahun 2018.
Analisis yang digunakan pada penelitian ini adalah analisis univariat dan bivariat. Analisis univariat  untuk  melihat  gambaran  dari  masing-masing  variabel  independen  dan  dependen sedangkan analisis bivariat untuk  melihat perbandingan antara variabel  independen dan dependen. Variabel  independen pada penelitian ini  adalah jenis obat kombinasi (ARB + BB dan CCB +BB) dan  variabel  dependen  penurunan  tekanan  darah.  Analisis  bivariat  yang  digunakankan  adalah  uji Chi-Square.

## 3. Hasil dan Pembahasan
Pada  tabel  2  dapat  dilihat  bahwa  pasien  HHD  paling  banyak  pada  usia  >65  tahun  yaitu sebanyak  12  orang  (34,3  %)  dan  paling  sedikit  pada  usia  <46  tahun  yaitu  sebanyak  2  orang  (5,7 %).Faktor–faktor  penyebab  terjadinya  hipertensi  salah  satunya  adalah  usia.  Dari  hasil  penelitian Hasan  Basri  Nasution,  2017.  Hasil  penelitian  menunjukkan  usia  terbanyak  yang  menderita hipertensi yaitu yang berusia 51-55 tahun yang berjumlah 11 orang (37%). Menurut  Freitag 2011, semakin  lanjut  usia  seseorang  maka  semakin  tinggi  tekanan  darah  seseorang  karena  elastisitas pembuluh darah menurun dan fungsi ginjal sebagai penyeimbang tekanan darah pun menurun [4].
No Variabel Definisi Operasional Alat Ukur Cara Ukur  Hasil Ukur Skala Ukur 1 Golongan obat anti hipertensi kombinasi Pemberian 2 (dua) obat anti hipertensi Rekam Medis Melihat data rekam medis 0 : ARB - BB 1 : BB – CCB Nominal 2 Penurunan tekanan darah Penurunan tekanan darah mencapai target menurut JNC 8 yaitu pada populasi usia ≥18 tanpa DM atau GGK yaitu ≤140/90 mmHg (Muhadi, 2014). Rekam Medis Melihat data rekam medis 0 : Ya 1 : Tidak Nominal
Tabel 2 . Distribusi Pasien HHD Berdasarkan Usia Usia Frekuensi (n) Persentase (%)
Pada tabel 3 dapat dilihat bahwa pasien HHD paling banyak berjenis kelamin perempuan yaitu sebanyak 22 orang (62,9 %). Hal ini berbeda dengan penelitian yang  dilakukan  oleh Leny Suarni, 2017  yang  menyatakan  distribusi  berdasarkan  jenis  kelamin  dapat  diketahui  bahwa  dari  20 responden  (100%) yang dominan  terkena hipertensi adalah laki-laki sebanyak 17 orang (85%) [6].
Pada  tabel  3  dapat  dilihat  bahwa  obat  yang  paling  banyak  digunakan  pada  responden  yang menderita HHD adalah kombinasi ARB-BByaitu sebanyak 19 pasien (54,3 %).Hasil penelitian ini berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Rustiani yang mana pada penelitiannya pemakaian kombinasi  CCB+BB  lebih  banyak  dibandingkan  ARB+BB  (Rustiani,  Andrajati  and  Arsyanti, 2013).  Hal  ini  berbeda  dengan  yang  direkomendasikan  oleh  guideline  ESH-ESC  yaitu  salah  satu kombinasi obat antihipertensi yang disarankan adalah kombinasi CCB+BB [5].  Hasil penelitian ini juga  berbeda  dengan  kombinasi  obat  antihipertensi  yang  direkomendasikan  oleh  guideline UKNICE yang pertama merekomendasikan kombinasi obat ACE inhibitor atau ARBdengan CCB. Hasil penelitian ini sesuai dengan hasil penelitian yang dilakukan oleh Puspitasari et al  pada pasien hipertensi dengang compelling indication bahwa 2 kombinasi obat yang paling banyak diresepkan adalah kombinasi ARB + BB [8].
Tabel 4. Distribusi pasien HHD Berdasarkan Penggunaan Obat
Kombinasi obat Frekuensi (N) Persentase (%) Kombinasi ARB+BB 19 54.3 Kombinasi CCB+BB 16 45.7 Total 35 100
Pada  tabel  4  dapat  dilihat  bahwa  ada  jenis  ARB  yang  dipakai  sebagai  kombinasi  dari  BB (Bisoprolol)  yaitu  Candesartan,  Valsartan  dan  Irbesartan.  Padapemberian  kombinasi  BB (Bisoprolol)  dengan  CCB,  CCB  yang  digunakan  hanyalah  jenis dihydropyridine CCB  yaitu Amlodipin. Hal ini sesuai dengan teori dimana kombinasi dihydropyridine CCB adalah kombinasi yang  baik,  namun  adanya  efek  samping  atrioventricular  blok  dan  bradikardi,  maka  kombinasi  BB dan Verapamil ( nondihydropyridine CCB) tidak disarankan [9].
<46 tahun 2 5.7 46-55 tahun 11 31.4 56-65 tahun 10 28.6 >65 tahun 12 34.3 Total 35 100 Tabel 3 . Distribusi Pasien HHDMenurutJenisKelamin Usia Frekuensi (n) Persentase (%) Laki-laki 13 37.1 Perempuan 22 62.9 Total 35 100
p-ISSN 2527-9548
Tabel 5. Distribusi Pasien HHD Berdasarkan Nama Kombinasi Obat
Nama N % Kombinasi ARB dan BB Candesartan 8 mg + concor 5 mg 15 42.9 Valsartan 80 mg + concor 5 mg 2 5.7 Irbesartan 150  mg + concor 5 mg 2 5.7 Kombinasi CCB dan BB Amlodipin 10 mg + Concor 5 mg   16 45.7 Total 35 100
Pada  tabel  5  dapat  dilihat  bahwa  pasien  HHD  paling  banyak  tidak  mengalami  penurunan tekanan darah yaitu sebanyak 19 pasien (54,3 %).
Tabel 6 . Distribusi pasien HHD Berdasarkan Penurunan  Tekanan Darah Penurunan Tekanan Darah Frekuensi (n) Persentase (%) Ya 16 45.7 Tidak 19 54.3 Total 35 100
Pada  tabel  6  dapat  dilihat  bahwa  pada  pasien  HHD  yang  menggunakan  kombinasi  ARB+BB lebih  banyak  yang  tidak  mengalami  penurunan  tekanan  darah  yaitu  sebanyak  10  pasien  (52,6  %) dan  yang  menggunakan  kombinasi  CCB+BBjuga  sama  yaitu  lebih  banyak  yang  tidak  mengalami penurunan  tekanan  darah  yaitu  sebanyak  9  pasien  (56,3%)  yang  berarti  bahwa    pada  pemberian obat kombinasi ARB + BB lebih banyak yang tidak mengalami penurunan tekanan darah demikian pula dengan pemberian kombinasi CCB + BB.
Tabel 7 . Hubungan Antara Kombinasi Obat dan Penurunan Tekanan Darah
Penurunan Tekanan Darah Total p Ya Tidak n % n % n % Jenis obat KombinasiARB+BB 9 47.4  10  52.6  19  100 0.830 Kombinasi CCB+BB 7 43.8 9 56.3  16  100 Total 16  45.7  19  54.3  35  100
Hal  ini  tidak  sesuai  dengan  teori  dimana  kombinasi  2  obat  dapat  menurunkan  tekanan darah yang  lebih baik  dibanding dengan satu obat monoterapi. Obat golongan CCB dihidropiridin menunjukkan  keefektivitasan  bersama  dengan  BB  disbanding  dengan  pilihan  golongan  obat  yang
lain. Kombisasi BB dosis rendah dengan cara menekan sekresi renin yang memiliki potensi sebagai vasodilator,  yaitu  kombinasi  dan  felodipine,  Kombinasi  ini  memiliki  efek  aditif  dalam  penurunan tekanan darah [10].
Studi  yang  dilakukan  oleh  Bisognano  dan  kolega-koleganya,  terdapat  4  penelitian  klinik yang  efektif,  yang  berhubungan  yang  rerata  tekanan  darah  sistolik  atau  persentase  pasien-pasien sesuai  dengan  tujuan  target  tekanan  JNC  VI/JNC  7  darah,  bila  dikombinasi  dengan  CCBs,  ACEI, dan  ARBs  bila  ditambahkan  dengan  BB  pada  penelitian multicenter  ambulatory  practice  setting. Penelitian ini merupakan suatu studi kohortretrospektif menggunakan suatu database rekam medis elektronik[10].
Obat  yang  paling  umum  diresepkan  CCB  adalah  amlodipin:  yang  tersedia  obat  generic monoterapi dan juga kombinasi multipel, biasanya dengan ARB. Golongan obat ini bekerja dengan penurunan  resistensi  vaskuler  peripheral  melalui  penghambatan  perpindahan  kalsium  trans membran, menurunkan tonus ototpolosvaskuler.
Sebelumnya,  BB  digunakan  sebagai  kombinasi  dengan  CCB  kerja-singkat  dalam menurunkan takikardia yang diinduksi oleh obat-obat ini. Dengan perkembangan obat CCB kerja- panjang yaitu nifedipin dan felodipin, adanya penuruan yang signifikan akibat peningkatan denyut nadi (Richards and Tobe[10].
Sebagai  tambahan  untuk  pengaturan  denyut  jantung,  kombinasi  BB  dan  CCB  golongan dihidropirin  (DHP)  dapat  menyebabkan  penurunan  TD  yang  lebih  baik  disbanding  monoterapi masing-masing  obat  tersebut,  Golongan  CCB  bersifat  mudah  untuk  dimetabolisme,  sehingga menjadi  pilihan  favorit  untuk  manajemen  awal  pasien-pasien  hipertensi  berat  dan  atau  dengan komplikasi  metabolik.  Walaupun,  CCB  memiliki  kurva  dosis-respon  yang  linier,  terdapat  kondisi yang sangat sinergi untuk pengontrolan TD bila dikombinasi dengan obat antihipertensi lain seperti BB.  Sebagai  kesimpulan,  BB  dan  CCB  golongan  DHP  kerja-panjang  merupakan  kombinasi  yang cocok ([18].
Penelitian  lain  menyimpulkan  bahwa  dimana  BB  bila  dikombinasikan  dengan  CCB  dapat menambahkan  efek  penurunan  tekanan  darah  demikian  juga  dengan  jika  BB  ditambahkan  dengan ARB  [18]. The  Seventh  Report  of  the  Joint  National  Committee  on  Prevention,  Detection, Evaluation,  and  Treatment  of  High  Blood  Pressure  (JNC  VII) menyarankan  adanya  rekomendasi fixed-dose  combinations yang  disesuaikan  dengan  “20/10  rule”  (sebagai  contoh,  invidual  dengan hipertensi  stage  2,  dengan  160/100  mm  Hg  dan  adanya  penurunan  TD  20/10  mm  Hg  pada  target dan kontrol TD [16].
Konsentrasi renin pada individual dengan BB dengam ACEI secara signifikan dalam penurunan TD dibandingkan dengan kelompok yang tidak mendapatkan BB. Data menunjukkan adanya suatu upregulation renin melalui terapi dengan ACEI, diuretic, atau keduanya (Heart, 1998 dalam Panja, 2009).  ACEI/ARB  dan  BB  menghasilkan  adanya  penurunan  secara  signifikan  kadar  Hcy  plasma pada pasien hypertensi [17].
Pada  Tabel  7  didapatkan  uji  statistik Chi-square didapatkan  nilai  p  =  0,830.  Berarti  tidak  ada perbedaan  efektivitas  penurunan  tekanan  darah  antara  kombinasi  obat  ARB+BB  dan  CCB+BB pada pasien HHD.Pada penelitian ini didapatkan bahwa tidak ada perbedaan efektivitas penurunan tekanan darah antara kombinasi obat ARB+BB dan CCB+BB pada pasien HHD.
Sejalan dengan penelitian Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation-VALUE , tidak menunjukkan  adanya  perbedaan  yang  tidak  terduga  untuk  kontrol  TD  khususnya  selama  tahun pertama, dimana pemberian amlodipine = 17.3/9.9 mmHg dan valsartan = 15.2/8.2 mmHg [18].
Pemilihan  obat  juga  selain  karena  kondisi  spesifik  pasien,  bisa  juga  berdasarkan  demografik, respon  terhadap  terapi  terdahulu,  dan  harga  obat,  serta  referensi  dokter  pemeriksa.  Tujuannya adalah selalu dengan prinsip cost-effective , terapi jangka panjang yang bisa mengontrol TD dengan obat yang aman, efektif, dan ditoleransi dengan baik oleh pasien [19].
p-ISSN 2527-9548

## 4. Kesimpulan
Pada  penelitian  ini  didapatkan:  mayoritas  pasien  HHD  menggunakan  obat  anti  hipertensi kombinasi  ARB+BB,  tidak  mengalami  penurunan  tekanan  darah  antara  kombinasi  obat  anti hipertensi golongan ARB+BB dan CCB+BB pada pasien HHD,

## Referensi
[1]Abraham,  H.  M.  A.,  White,  C.  M.  and  White,  W.  B.  (2015)  “The  Comparative  Efficacy  and Safety  of  the  Angiotensin  Receptor  Blockers  in  the  Management  of  Hypertension  and  Other Cardiovascular Diseases,” Drug Safety , 38(1), pp. 33–54. doi: 10.1007/s40264-014-0239-7.
[2]Badan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan  Kementerian  Kesehatan  RI  (2013) Riset Kesehatan Dasar 2013 . doi: 10.1517/13543784.7.5.803.
[3]Dinas Kesehatan Kota Serang (2016) “Profil Kesehatan Kota Serang Tahun 2016.”
[4]Dinas Kesehatan Provinsi Banten (2017) “Profil Kesehatan Provinsi Banten Tahun 2016.”
[5]Djafri,  D. et  al. (2017)  “Efek  modifikasi  faktor  risiko  modifiable  penyakit  jantung  koroner:  a hospital-based matched case control study,” Jurnal Kesehatan Masyarakat Andalas , 11(2), pp. 93–99.
[6]Gradman, A. H. et al. (2010) “Combination therapy in  hypertension,” Journal of the American Society of Hypertension . Elsevier Ltd, 4(2), pp. 90–98. doi: 10.1016/j.jash.2010.03.001.
[7]James,  P.  A. et  al. (2013)  “2014  Evidence-based  guideline  for  the  management  of  high  blood pressure  in  adults:  Report  from  the  panel  members  appointed  to  the  Eighth  Joint  National Committee (JNC 8),” JAMA - Journal of the American Medical Association , 311(5), pp. 507– 520. doi: 10.1001/jama.2013.284427.
[8]Jessica et  al. (2016)  “Obat  Kombinasi  Hipertensi  Ditinjau  dari  Efektivitas  Terapi  dan  Harga,” Farmasetika.com (Online) , 1(4), p. 9. doi: 10.24198/farmasetika.v1i4.10369.
[9]Kandarini, Y. (2013) “Strategi Pemilihan Terapi kombinasi Obat Anti Hipertensi.”
[10]Muhadi  (2016)  “JNC  8 :  Evidence-based  Guideline  Penanganan  Pasien  Hipertensi  Dewasa,” Cermin Dunia Kedokteran , 43(1), pp. 54–59.
[11]Nasution, H. B. (2017) “Faktor- faktor Penyebab Terjadinya Hipertensi di Rumah Sakit PTPN Bangkatan Binjai Tahun 2017,” Jurnal Riset Hesti Medan , 2(1), pp. 48–53.
[12]Neupane,  D. et  al. (2014)  “Prevalence  of  hypertension  in  member  countries  of  South  Asian Association  for  Regional  Cooperation  (SAARC):  Systematic  review  and  meta-analysis,” Medicine (United States) , 93(13), pp. 1–10. doi: 10.1097/MD.0000000000000074.
[13]Nurhikma,  E.,  Wulaisfan,  R.  and  Musdalipah  (2019)  “Cost  effectiveness  kombinasi antihipertensi  candesartan-  bisoprolol  dan  candesartan-amlodipin  pada  pasien  rawat  jalan penderita hipertensi 1,2,3,” Jurnal Profesi Medika , 13(2), pp. 54–61.
[14]Padwal, R. S. et al. (2016) “Epidemiology of Hypertension in Canada : An Update,” Canadian Journal of Cardiology , 32(5), pp. 687–694.
[15]Panja, M. et al. (2009) “Beta Blocker in Combination with Other Antihypertensives.”
[16]Puspitasari, A. I., Uddin, I. and Ardhianto, P. (2015) “Pola Terapi Antihipertensi Berdasarkan Compelling  Indication  Pada  Pasien  Rawat  Jalan  Unit  Pelayanan  Jantung  Rsup  Dr.  Kariadi Semarang,” Jurnal Media Medika Muda , 4(4), pp. 293–306.
[17]Rahimi, K., Emdin, C. A. and MacMahon, S. (2015) “The Epidemiology of Blood Pressure and Its  Worldwide  Management,” Circulation  Research ,  116(6),  pp.  925–935.  doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.304723.
[18]Richards,  T.  R.  and  Tobe,  S.  W.  (2014)  “Combining  other  antihypertensive  drugs  with  β- blockers in hypertension: A focus on safety and tolerability,” Canadian Journal of Cardiology , 30(5 S), pp. 42–46. doi: 10.1016/j.cjca.2013.08.012.
[19]Rustiani,  E.,  Andrajati,  R. and  Arsyanti,  L.  (2013)  “Analisis  Penggunaan  Obat  Antihipertensi di  Poliklinik  Rawat  Jalan  Rumah  Sakit  PMI  Bogor:  Perbandingan  Cost  Effectiveness  dan Kualitas Hidup Pasien,” Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia , 12(2), pp. 209–215. Available at: http://jifi.ffup.org/wp-content/uploads/2015/11/209-215_Erni.pdf.
[20]Suarni, L. (2017) “hubungan Pola Makan dengan Terjadinya Hipertensi pada Pasien Hipertensi di  rumah  Sakit  PTPN  II  Bangkatan  Binjai  Tahun  2017,” Jurnal  Riset  Hesti  Medan ,  2(2),  pp. 88–92.
[21]Waty,  M.  and  Hasan,  H.  (2013)  “Prevalensi  Penyakit  Jantung  Hipertensi  pada  Pasien  Gagal Jantung Kongestif di RSUP H . Adam Malik,” E-Journal FK USU , 1(1), pp. 1–5.
[22]Wijayanti,  N.  W.,  Mukaddas,  A.  and  Tandah,  M.  R.  (2016)  “Analisis  Efektifitas  Biaya Pengobatan  Kombinasi  Amlodipin  Furosemid  Dibandingkan  dengan  Kombinasi  Amlodipin Bisoprolol pada Pasien Hipertensi Rawat Jalan di Rsud Undata Palu Periode Agustus-Oktober Tahun 2014,” Online Jurnal of Natural Science , 5(1), pp. 101–110.
[23]Zaenurrohmah,  D.  H.  and  Rachmayanti,  R.  D.  (2017)  “Hubungan  pengetahuan  dan  Riwayat Hipertensi  dengan  tindakan  pengendalian  Tekanan  Darah  pada  Lansia,” Jurnal  Berkala Epidemiologi , 5(2), pp. 174–184. doi: 10.20473/jbe.v5i2.2017.174-184.