Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi

## EFEKTIVITAS DAN KEAMANAN ANTIKOAGULAN PADA SINDROMA KORONER AKUT TANPA ELEVASI SEGMEN ST

## EFFICACY AND SAFETY OF ANTICOAGULANT IN NON ST SEGMENT ELEVATION ACUTE CORONARY SYNDROMES
Dina Catur Hapsari 1) , Suwaldi 2) , Wara Kusharwanti 3) 1) Magister Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada
2) Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Yogyakarta
3) Instalasi Farmasi, Rumah Sakit Panti Rapih Yogyakarta

## ABSTRAK
Sindroma koroner akut (SKA) disebabkan oleh ketidakseimbangan antara pasokan oksigen dengan kebutuhan oksigen di miokardium.  Terapi  antikoagulan  pada  SKA  dapat  mengurangi  kejadian  kardiovaskuler,  tetapi  juga  sangat  berhubungan  dengan risiko  pendarahan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  perbedaan  efektivitas  dan  keamanan  antikoagulan  fondaparinux dibandingkan enoxaparin pada SKA tanpa elevasi segmen ST. Penelitian ini menggunakan desain kohort. Data dikumpulkan secara retrospektif  dari  rekam  medis  periode  Januari  2012  sampai  Desember  2013.  Subyek  penelitian  adalah  pasien  SKA  tanpa  elevasi segmen ST yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi. Jumlah subyek sebanyak 120 pasien yang dibagi ke dalam dua kelompok. Data  dianalisis  secara  deskriptif,  kuantitatif,  dan  statistik  menggunakan  uji  Chi-square.  Hasil  akhir  efektivitas  (pasien  yang  tidak mengalami  infark  miokard  atau  iskemik  berulang)  terjadi  pada  45  pasien  (75%)  pada  kelompok  fondaparinux  dan  40  pasien (66,7%) pada kelompok enoxaparin (p=0,315; RR=1,125; 95% CI 0,893-1,417). Tidak terdapat perbedaan signifikan pada efektivitas fondaparinux dan enoxaparin (nilai p >0,05). Hasil akhir keamanan (pasien yang tidak mengalami pendarahan minor) terjadi pada 49  pasien  (81,7%)  pada  kelompok  fondaparinux  dan  39  pasien  (65%)  pada  kelompok  enoxaparin  (p=0,039;  RR=1,256;  95%  CI 1,007-1,567). Terdapat perbedaan signifikan pada keamanan fondaparinux dan enoxaparin (nilai p <0,05). Pendarahan mayor tidak ditemukan  pada  kelompok  fondaparinux  dan  enoxaparin.  Efektivitas  fondaparinux  sama  dengan  enoxaparin,  tetapi  keamanan fondaparinux lebih baik dibandingkan enoxaparin pada pasien SKA tanpa elevasi segmen ST.
Kata kunci : SKA tanpa elevasi segmen ST, enoxaparin, fondaparinux

## ABSTRACT
Acute  coronary  syndromes  (ACS)  are  caused  by  imbalance  oxygen  supply  and  oxygen  demand  in  myocardium. Anticoagulant in ACS can reduce cardiovascular events, but also associated with risk of bleeding. The objective of this study was to assess efficacy and safety of fondaparinux and enoxaparin in non ST segment elevation ACS. This study was performed using a cohort design. The data were collected retrospectively during January 2012 to December 2013. The subjects were non ST segment elevation ACS pasients considering the inclusion and exclusion criteria. The number of subjects was 120 patients that divided into 2 groups. The data were processed descriptively and quantitatively, and analyzed statistically using Chi-square test. The efficacy end points (patients who didn’t experience myocardial infarction or recurrent ischemic) occurred in 45 patients (75%) in fondaparinux group and  40  patients  (66,7%)  in  enoxaparin  group  (p=0,315;  RR=1,125;  95%  CI  0,893-1,417).  No  significat  difference  was  found  in efficacy  between  fondaparinux  versus  enoxaparin  (p  value  >0,05).  The  safety  end  points  (patients  who  didn’t  experience  minor bleeding) occurred in 49 patients (81,7%) in fondaparinux group and 39 patients (65%) in enoxaparin group (p=0,039; RR=1,256; 95%  CI  1,007-1,567).  Significant  difference  was  found  in  safety  between  fondaparinux  versus  enoxaparin  (p  value  <0,05).  Major bleeding  wasn’t  found  in  fondaparinux  and  enoxaparin  groups.  The  efficacy  of  fondaparinux  is  similar  with  enoxaparin,  but  the safety of fondaparinux is better than enoxaparin in patients with non ST segment elevation ACS.
Keywords : non ST segment elevation acute coronary syndromes, enoxaparin, fondaparinux

## PENDAHULUAN
Penyakit  Jantung  Koroner  (PJK)  atau penyakit  kardiovaskuler  saat  ini  merupakan salah  satu  penyebab  utama  kematian  di  negara maju dan berkembang. Salah satu manifestasi

## Korespondensi:
Dina Catur Hapsari, S.Farm., Apt. Magister Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada Jl. Sekip Utara Yogyakarta Email : dinacatur@gmail.com HP
: 0856 4394 3139
klinis PJK adalah Sindroma Koroner Akut (SKA) tanpa      elevasi    segmen      ST    (TESST).  Terapi SKA TESST meliputi empat kategori, yaitu obat antiiskemia,  antiplatelet,  antikoagulan,  dan tindakan revaskularisasi koroner  (Bassand dkk., 2007). Berdasarkan pedoman, terapi antikoagulan  yang  direkomendasikan  pada pasien SKA TESST antara lain fondaparinux dan enoxaparin  (Anderson  dkk.,  2013;  Hamm  dkk., 2011).
Volume 4 Nomor 2 – Juni 2014
Menurut
European  Medicines  Agency (EMA),
kriteria efikasi penggunaan antikoagulan  pada  SKA  TESST  dikaitkan dengan  tujuan  terapi  yaitu  mencegah  kejadian morbiditas,  kematian,  dan  infark  miokard. Kriteria  efikasi  dapat  dilihat  dari  penurunan kejadian  mortalitas,  infark  miokard  baru,  dan refractory  angina  pectoris .  Kriteria  keamanan antikoagulan  dapat  dilihat  dari  berkurangnya kejadian  pendarahan,  trombositopenia,  efek terhadap  variabel  laboratorium,  dan  efek terhadap  penyakit  penyerta  (Committee  for Proprietary Medical Products, 2000).
Hasil penelitian OASIS-5 tentang perbandingan efektivitas dan keamanan fondaparinux  dengan  enoxaparin  pada  pasien SKA  TESST  menunjukkan  bahwa  efektivitas fondaparinux  sama  dengan  enoxaparin  (jumlah kematian,  miokard  infark,  dan  refraktori iskemik),  sedangkan  untuk  keamanan,  jumlah pendarahan mayor lebih sedikit ditemukan pada pasien yang menggunakan fondaparinux (Yusuf dkk.,  2006).  Penelitian  farmakoekonomi  yang mengambil data dari OASIS-5 juga menunjukkan  bahwa  fondaparinux  lebih cost- effective dibanding  enoxaparin  (Sculpher  dkk., 2009). Penelitian mengenai penggunaan enoxaparin  dan unfractionated  heparin (UFH) pada  penanganan  UA/NSTEMI  menunjukkan bahwa  enoxaparin  lebih  baik  dibanding  UFH dalam  menurunkan  jumlah  kematian  dan kejadian  iskemik  jantung  tanpa  menyebabkan peningkatan rata-rata pendarahan  mayor secara signifikan (Antman dkk., 1999).

## METODE
Penelitian
menggunakan desain penelitian  kohort  retrospektif.  Data  diambil secara nonprobability consecutive sampling melalui penelusuran terhadap rekam medik pasien SKA tanpa  elevasi  segmen  ST  (UA/NSTEMI)  yang mendapatkan  antikoagulan  fondaparinux  dan
enoxaparin  di  Rumah  Sakit  Panti  Rapih Yogyakarta  selama  bulan  Januari  2012  hingga Desember  2013.  Total  subyek  yang  digunakan adalah  120  pasien  dan  dibagi  ke  dalam  2 kelompok  masing-masing  60  pasien.  Efektivitas dilihat dari jumlah pasien yang tidak mengalami infark  miokard,  sedangkan  keamanan  dilihat dari  jumlah  pasien  yang  tidak  mengalami pendarahan mayor dan minor.
Kriteria  inklusi  terdiri  dari  (1)  pasien SKA  yang  mendapatkan  fondaparinux  atau enoxaparin;  (2)  pria  dan  wanita  usia  ≥18  tahun; (3)  pasien  dirawat  >2  hari  di  rumah  sakit. Kriteria  ekslusi  terdiri  dari  (1)  pasien  dengan rekam  medik  tidak  lengkap;  (2)  pasien  SKA tanpa  elevasi  segmen  ST  yang  mendapatkan antikoagulan  lebih  dari  satu  macam;  (3)  pasien menderita  penyakit  keganasan/kanker;  (4) pasien dirujuk ke RS lain; (5) pasien gagal ginjal.
Data karakteristik dasar pasien dihitung secara deskriptif dan kuantitatif untuk mengetahui  rata-rata,  standar  deviasi,  dan proporsinya.  Perbandingan  efektivitas  (jumlah pasien  yang  tidak  mengalami  infark  miokard dan  iskemik  berulang)  dan  keamanan  (jumlah pasien  yang  tidak  mengalami  pendarahan mayor dan minor) dianalisis menggunakan Chi- Square  test .  Dalam  penelitian  ini  menggunakan interval  kepercayaan  95%  dan  taraf  signifikan 5%. Hasil dikatakan berbeda bermakna jika nilai p <0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Jumlah  pasien  sindroma  koroner  akut tanpa  elevasi  segmen  ST  (SKA  TESST)  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  ekslusi  diambil sebanyak 120 pasien, terdiri dari 60 pasien yang mendapatkan  antikoagulan  fondaparinux  dan 60  pasien  yang  mendapatkan  antikoagulan enoxaparin.  Karakteristik  dasar  subyek  pada masing-masing  kelompok  dapat  dilihat  pada tabel 1.
Tabel 1. Karakteristik dasar pasien SKA TESST yang mendapatkan fondaparinux dan enoxaparin Karakteristik Fondaparinux Enoxaparin Usia (tahun) 61,27 ± 11,75 61,72 ± 12,33 Jenis kelamin Laki-laki 42 (70%) 37 (61,7%) Wanita 18 (30%) 23 (38,3%) Diagnosis
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi Tabel I. (Lanjutan) Karakteristik Fondaparinux Enoxaparin NSTEMI 44 (73,3%) 46 (76,7%) UA 16 (26,7%) 14(23,3%) TDS (mmHg) 147,53 ± 28,97 155,92 ± 31,90 TDD (mmHg) 87,10 ± 16,38 89,50 ± 19,30 Nadi (kali/menit) 94,38 ± 25,64 85,08 ± 19,79 SCr (mg/dL) 1,23 ± 0,76 1,10 ± 0,37 Penyakit komorbid Hipertensi 25 (41,7%) 26 (43,3%) Dislipidemia 6 (10,0%) 2 (3,3%) DM 15 (25,0 %) 19 (31,7%) CHF 15 (25,0%) 6 (10,0%) Obat selama di rumah sakit Antiplatelet 60 (100%) 60 (100%) - Tunggal 4 (6,7%) 3 (5,0%) - Kombinasi dua 56 (93,3%) 57 (95,0%) Nitrat 45 (75,0%) 31 (51,7%) ACE inhibitor 18 (30,0%) 14 (23,3%) ARB 15 (25,0%) 17 (28,3%) Beta blocker 13 (21,7%) 22 (36,7%) CCB 7 (11,7%) 13 (21,7%) Statin 44 (73,3%) 49 (81,7%) Dosis fondaparinux 2,5 mg/24 jam 60 (100%) Dosis enoxaparin 40 mg/12 jam 11 (18,3%) 60 mg/12 jam 49 (81,7%) Durasi antikoagulan (hari) 4,27 ± 1,01 4,24 ± 0,92 LOS (hari) 6,43 ± 2,92 7,23 ± 2,19
Keterangan: NSTEMI = non ST elevation myocardial infarction , UA = unstable angina , TDS = tekanan darah sistolik, TDD =  tekanan  darah  diastolik,  SCr  =  serum  kreatinin,  DM  =  diabetes  melitus,  CHF  =  c ongestive  heart  failure ,  ARB  = angiotensine receptor blocker , CCB = calcium channel blocker , LOS = length of stay , p = nilai signifikansi antara kelompok fondaparinux dan enoxaparin

## Dosis  fondaparinux  yang  digunakan  di
Rumah  Sakit  Panti  Rapih  Yogyakarta  dalam penanganan  SKA  TESST  adalah  2,5  mg  sekali sehari  secara  subkutan,  sedangkan  dosis enoxaparin adalah 40 mg (BB <50 kg) atau 60 mg (BB  >50  kg)  tiap  12  jam  secara  subkutan.  Dosis enoxaparin  yang  direkomendasikan  adalah  1 mg/kg  BB  dua  kali  sehari  (Hamm  dkk.,  2011). Klirens  enoxaparin  tergantung  pada  berat badan,  oleh  karena  itu  penyesuaian  dosis berdasarkan  berat  badan  direkomenasikan untuk  meminimalkan  variabilitas  antar  pasien terhadap  paparan  obat  dan  risiko  pendarahan (Bruno dkk., 2003). Fondaparinux dan enoxaparin  diberikan  selama  3  sampai  5  hari. Pasien  dengan  diagnosa  NSTEMI  diberikan antikoagulan  selama  5  hari,  sedangkan  UA diberikan antikoagulan selama 3 hari.
Hasil perbandingan hasil akhir efektivitas dan keamanan fondaparinux dibandingkan  enoxaparin  pada  pasien  SKA
TESST  selama  perawatan  di  rumah  sakit  dapat dilihat  pada  tabel  2.  Hasil  akhir  efektivitas dilihat dari jumlah pasien yang tidak mengalami infark  miokard  dan  iskemik  berulang.  Jumlah pasien  yang  tidak  mengalami  infark  miokard pada  kelompok  fondaparinux  sebanyak  57 pasien (95%) dan kelompok enoxaparin sebanyak  53  pasien  (88,3%)  ( p =0,186;  RR=1,075; 95%  CI  0,965  – 1,199).  Perbedaan  jumlah  pasien yang tidak mengalami iskemik berulang yaitu 48 pasien  (80%)  pada  kelompok  fondaparinux  dan 44  pasien  (73,3%)  pada  kelompok  enoxaparin ( p =0,388; RR=1,091; 95% CI 0,895 – 1,330). Jumlah pasien  yang  tidak  mengalami  infark  miokard atau iskemik berulang, pada kelompok fondaparinux terdapat 45 pasien (75%), sedangkan  pada  kelompok  enoxaparin  terdapat 40  pasien  (66,7%)  ( p =0,315;  RR=1,125;  95%  CI
0,893 – 1,417). Hasil analisis statistik menunjukkan nilai p >0,05; hal ini menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna
Volume 4 Nomor 2 – Juni 2014
pada  hasil  akhir  efektivitas  antara  kelompok fondaparinux dan enoxaparin.
Perbandingan  hasil  akhir  keamanan dilihat dari jumlah pasien yang tidak mengalami pendarahan minor, pada kelompok fondaparinux  sebanyak  49  pasien  81,7%)  tidak mengalami  pendarahan  minor,  sedangkan  pada kelompok enoxaparin sebanyak 39 pasien (65%) ( p =0,039;  RR=1,256;  95%  CI  1,007  –  1,567).  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  secara  statistik terdapat  perbedaan  yang  bermakna  antara kelompok  fondaparinux  dan  enoxaparin  ( p <0,05).  RR=1,256  memiliki  arti  bahwa  bahwa pasien SKA TESST yang mendapatkan fondaparinux  memiliki  risiko  untuk  tidak mengalami  pendarahan  minor  1,256  kali  lebih besar dibandingkan enoxaparin. Pada penelitian ini tidak ditemukan adanya kejadian pendarahan mayor pada kelompok fondaparinux  dan  enoxaparin.  Apabila  terjadi pendarahan minor maka penggunaan antikoagulan  untuk  sementara  ditunda  atau dihentikan,  tetapi  pada  beberapa  pasien  juga dilakukan  penghentian  sementara  penggunaan antiplatelet.  Antiplatelet  dan  antikoagulan merupakan  terapi  mendasar  pada  pasien  SKA, keduanya mampu menurunkan angka morbiditas dan mortalitas. Akan tetapi penurunan  kejadian  iskemik  yang  didapatkan dari  kedua  obat  tersebut  juga  disertai  dengan peningkatan  risiko  komplikasi  pendarahan (Singh dkk., 2014).
Pasien SKA mempunyai hubungan yang erat dengan kejadian pendarahan, kematian, dan infark  miokard  berulang.  Hasil  dokumentasi menunjukkan bahwa pasien SKA yang mengalami  pendarahan  mayor  mempunyai kemungkinan  60%  lebih  besar  terjadinya kematian selama di rumah sakit dan 5 kali lebih besar terjadinya kematian selama 1 tahun (35,9% dibanding  7,4%  pada  pasien  tanpa  pendarahan mayor). Kejadian infark miokard dalam setahun juga  5  kali  lebih  besar  ditemukan  pada  pasien dengan  pendarahan  mayor  (Moscucci  dkk., 2003; Segev dkk., 2005).
Pasien  usia  lanjut,  wanita,    anemia, disfungsi  ginjal,  SKA  risiko  tinggi,  diabetes, hipertensi,  dan  pasien  yang  menjalani  prosedur invasif  memiliki  risiko  sangat  tinggi  untuk mengalami  pendarahan  (Fitchett,  2007).  Risiko pendarahan  meningkat  pada  pasien  dengan penurunan  fungsi  ginjal  ( renal  insufficiency ). Hasil  penelitian  meta  analisis  enoxaparin menunjukkan  adanya  risiko  relatif  kejadian pendarahan  mayor  pada  pasien severe  renal insufficiency 2,25  kali  (95%  CI  1,19-4,27) dibandingkan  pasien  dengan  fungsi  ginjal normal  (Lim  dkk.,  2006;  Sohal  dkk.,  2006). Penelitian  Fox  dkk  (2007)  menunjukkan  adanya perbedaan  kejadian  pendarahan  mayor  antara fondaparinux  dengan  enoxaparin  pada  pasien dengan  GFR  <58  mL/menit/1,73  m 2 .  Faktor- faktor  yang  mempengaruhi  pendarahan  minor pada  penelitian  ini  dapat  dilihat  pada  tabel  III.
Tabel II. Perbandingan efektivitas dan keamanan kelompok fondaparinux dan enoxaparin
Outcome Fondaparinux Enoxaparin p RR 95% CI Efektivitas Tidak infark miokard 57 (95,0%) 53 (88,3%) 0,186 1,075 0,965 – 1,199 Tidak iskemik berulang 48 (80,0%) 44 (73,3%) 0,388 1,091 0,895 – 1,330 Tidak infark miokard atau iskemik berulang 45 (75,0%) 40 (66,7%) 0,315 1,125 0,893 – 1,417 Keamanan Tidak pendarahan mayor 60 (100%) 60 (100%) Tidak pendarahan minor 49 (81,7%) 39 (65%) 0,039* 1,256 1,007 – 1,567
Keterangan: * = nilai p<0,05 menunjukkan terdapat perbedaan bermakna antara kedua kelompok secara statistik
Tabel III. Faktor yang Mempengaruhi Pendarahan Minor pada Kelompok Fondaparinux dan  Enoxaparin (n=32 pasien)
Faktor yang mempengaruhi Rata-rata/Jumlah Persentase Usia (tahun) 64,44 ± 11,51 - <65 tahun 13 pasien 40,6% - ≥65 tahun 19 pasien 59,4% Wanita 16 pasien 50% Cl CR (mL/menit) 59,47 ± 26,32 - Cl CR ≥60 mL/menit 10 pasien 34,5% - Cl CR 30-59 mL/menit 17 pasien 58,6% - Cl CR <30 mL/menit 2 pasien 6,9%

## Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
Tabel III. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Pendarahan Minor pada Kelompok Fondaparinux dan  Enoxaparin (n=32
pasien) (Lanjutan) Faktor yang mempengaruhi Rata-rata/Jumlah Persentase Diabetes 10 pasien 31,3% Hipertensi 15 pasien 46,9% Tabel IV. Kriteria Pendarahan Minor yang Terjadi pada Kelompok Fondaparinux dan Enoxaparin (n=32 pasien) Kriteria pendarahan minor Jumlah (pasien) Hematuria 27 Batuk darah 2 Pendarahan di tempat injeksi 2 Mimisan 1 Melena 1 Sklera kemerahan 1
Tabel V. Onset Munculnya Pendarahan Minor pada Kelompok Fondaparinux dan
Enoxaparin (32 pasien) Onset munculnya pendarahan Jumlah (pasien) Hari ke-1 8 Hari ke-2 7 Hari ke-3 5 Hari ke-4 7 Hari ke-5 2 Hari ke-6 2 Hari ke-7 1
Dari  total  120  pasien,  jumlah  pasien yang mengalami pendarahan minor sebanyak 32 pasien.  Dari  data  kelompok  enoxaparin  yang mengalami pendarahan minor, terdapat 3 pasien (15,8%)  yang  mendapatkan  dosis  enoxaparin berlebihan. Penelitian Lapointe dkk menjelaskan adanya perbedaan signifikan kejadian pendarahan  dan  kematian  pada  pasien  yang mendapatkan  dosis  enoxaparin  berlebihan dibandingkan  dengan  dosis  enoxaparin  yang tepat (Lapointe dkk., 2007). Kriteria pendarahan minor  yang  terjadi  pada  penelitian  ini  dapat dilihat  pada  tabel  4.  Rata-rata  onset  munculnya pendarahan  minor  pada  32  pasien  dalam penelitian ini terjadi pada hari ke-2,94 (SD=1,68) dengan rentang antara hari ke-1 hingga hari ke-7 setelah pemberian enoxaparin atau fondaparinux  dosis  pertama  (Tabel  5).  Hasil penelitian  ini  mempunyai  kesamaan  dengan hasil  penelitian  OASIS-5.  Jumlah  pasien  yang mengalami  pendarahan  minor  lebih  sedikit
ditemukan pada kelompok fondaparinux dibandingkan  enoxaparin,  jumlah  kejadian infark  miokard  dan  iskemik  berulang  antara kedua kelompok tidak berbeda bermakna. Pada penelitian  ini  jumlah  pasien  yang  mengalami pendarahan minor pada kelompok fondaparinux  dibandingkan  enoxaparin  adalah 11  pasien  (18,3%)  dibanding  21  pasien  (35%). Kejadian  infark  miokard  pada  kelompok fondaparinux dan enoxaparin sebanyak 3 pasien (5%)  dan  7  pasien  (11,7%).  Kejadian  iskemik berulang  terjadi  pada  13  pasien  fondaparinux dan 16 pasien enoxaparin.

## KESIMPULAN
Penggunaan antikoagulan fondaparinux dan  enoxaparin  pada  pasien  SKA  tanpa  elevasi segmen  ST  memiliki  efektivitas  yang  sama, tetapi  fondaparinux  memiliki  keamanan  yang lebih baik dibandingkan enoxaparin.

## DAFTAR PUSTAKA
Anderson,  J.L.,  Adams,  C.D.,  Antman,  E.M., Bridges,  C.R.,  Califf,  R.M.,  Casey,  D.E., dkk.,  2013.  2012  ACCF/AHA  Focused Update  Incorporated  Into  the  ACCF/AHA 2007  Guidelines  forThe  Management  of
Patients  With  Unstable  Angina/Non–ST- Elevation  Myocardial  Infarction:  A  Report of  the  American  College  of  Cardiology Foundation/American  Heart  Association Task Force on Practice Guidelines. Journal of

## Volume 4 Nomor 2 – Juni 2014
the  American  College  of  Cardiology , 61 :  179–
347.
Antman,  E.M.,  McCabe,  C.H.,  Gurfinkel,  E.P.,
Turpie,  A.G.,  Bernink,  P.J.,  Salein,  D.,  dkk., 1999.  Enoxaparin  Prevents  Death  and Cardiac  Ischemic  Events  in  Unstable
Angina/Non-Q-Wave Myocardial
Infarction:  Results  of  The  Thrombolysis  in Myocardial  Infarction  (TIMI)  11B  Trial.
Circulation , 100 : 1593–1601.
Bassand,  J.P.,  Hamm,  C.W.,  Ardissino,  D., Boersma, E., Budaj, A., Fernandez, F., dkk., 2007.  Guidelines  For  The  Diagnosis  and Treatment  of  Non-ST-Segment  Elevation Acute Coronary Syndromes. European Heart Journal , 28 : 1598–1660.
Bruno,  R.,  Baille,  P.,  Retout,  S.,  Vivier,  N., Veyrat,  C.,  Sanderink,  G.J.,  dkk.,  2003.
Population Pharmacokinetics
and
Pharmacodynamics of Enoxaparin in Unstable  Angina  and  Non-ST-Segment Elevation  Myocardial  Infarction. British Journal of Clinical Pharmacology , 56 : 407–414.
Committee  for  Proprietary  Medical  Products,
2000.  'Points  to  Consider  on  The  Clinical Investigation  of  New  Medicinal  Products for  The  Treatment  of  Acute  Coronary Syndrome  (ACS)  Without  Persistent  ST- Segment  Elevation'.  European  Medicines Agency, London.
Fitchett,  D.,  2007.  The  Impact  of  Bleeding  in
Patients  With  Acute  Coronary  Syndromes: How to Optimize The Benefits of Treatment and  Minimize  The  Risk. The  Canadian Journal of Cardiology , 23 : 663–671.
Fox,  K.A.A.,  Bassand,  J.-P.,  Mehta,  S.R., Wallentin, L., Theroux, P., Piegas, L.S., dkk., 2007.  Influence  of  Renal  Function  on  The Efficacy  and  Safety  of  Fondaparinux Relative  to  Enoxaparin  in  Non  ST-Segment
Elevation  Acute  Coronary  Syndromes.
Annals of Internal Medicine , 147 : 304–310.
Hamm, C.W., Bassand, J.-P., Agewall, S., Bax, J., Boersma,  E.,  Bueno,  H.,  dkk.,  2011.  ESC Guidelines  For  The  Management  of  Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting Without  Persistent  ST-Segment  Elevation. European Heart Journal , 32 : 2999–3054.
Lapointe,  N.M.A.,  Chen,  A.Y.,  Alexander,  K.P., Roe, M.T., Pollack, C.V., Jr, Lytle, B.L., dkk.,
2007.  Enoxaparin  Dosing  and  Associated Risk  of  In-Hospital  Bleeding  and  Death  in Patients  with  Non  ST-Segment  Elevation Acute  Coronary  Syndromes. Archives  of Internal Medicine , 167 : 1539–1544.
Lim,  W.,  Dentali,  F.,  Eikelboom,  J.W.,  dan Crowther,  M.A.,  2006.  Meta-Analysis: Low-Molecular-Weight Heparin
and Bleeding  in  Patients  with  Severe  Renal Insufficiency. Annals  of  Internal  Medicine , 144 : 673–684.
Moscucci, M., Fox, K.A., Cannon, C.P., Klein, W., Lopez,  J.,  Montalescot,  G.,  dkk.,  2003. Predictors  of  Major  Bleeding  in  Acute Coronary  Syndromes:  the  Global  Registry of  Acute  Coronary  Events  (GRACE). European Heart Journal , 24 : 1815–1823.
Sculpher, M.J., Lozano-Ortega, G., Sambrook, J.,
Palmer, S., Ormanidhi, O., Bakhai, A., dkk., 2009.  Fondaparinux  Versus  Enoxaparin  in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes:  Short-Term  Cost  and  Long- Term  Cost-Effectiveness  Using  Data  From the  Fifth  Organization  to  Assess  Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators (OASIS-5) trial. American Heart Journal , 157 : 845–852.
Segev, A., Strauss, B.H., Tan, M., Constance, C., Langer,  A.,  Goodman,  S.G.,  dkk.,  2005. Predictors  and  1-Year  Outcome  of  Major Bleeding  in  Patients  with  Non-ST- Elevation  Acute  Coronary  Syndromes: Insights  from  The  Canadian  Acute Coronary  Syndrome  Registries. American Heart Journal , 150 : 690–694.
Singh,  D.,  Gupta,  K.,  dan  Vacek,  J.L.,  2014. Anticoagulation  and  Antiplatelet  Therapy in  Acute  Coronary  Syndromes. Cleveland Clinic Journal of Medicine , 81 : 103–114.
Sohal,  A.S.,  Gangji,  A.S.,  Crowther,  M.A.,  dan Treleaven,  D.,  2006.  Uremic  Bleeding: Pathophysiology  and  Clinical  Risk  Factors. Thrombosis Research , 118 : 417–422.
Yusuf, S., Mehta, S.R., Chrolavicius, S., Afzal, R., Pogue,  J.,  Granger,  C.B.,  dkk.,  2006. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin  in  Acute  Coronary  Syndromes. The  New  England  Journal  of  Medicine , 354 :
1464–1476.