Hubungan Kadar TSH dan FT4 terhadap Koagulasi Darah yang Dinilai dengan PPT dan PTTK pada Pasien Hipertiroid
1
2
Irenne , Lisyani Budipradigdo Suromo
Latar  belakang  : Gangguan  pada  fungsi  tiroid  diketahui mempunyai  pengaruh  terhadap  sistem  koagulasi.  Kondisi hipertiroid diamati mengalami peningkatan kadar von Willrbrand (vWF)  dan  fibrinogen.  Penelitian  mengenai  hubungan thyroid stimulating  hormone (TSH)  dan free  tetraiodothyronine (FT4) terhadap faktor koagulasi pada kondisi hipertiroid pernah diteliti tetapi terdapat perbedaan hasil dan terdapat kesenjangan antara teori  dan  praktik.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  membuktikan hubungan TSH dan FT4 terhadap nilai plasma prothrombin time (PPT)  dan partial  thromboplastin  time  with  kaolin (PTTK)  pada pasien hipertiroid.
Metode  : Empat  puluh  dua  pasien  hipertiroid  yang  memenuhi kriteria inklusi pada bulan Juni–Agustus 2016 di RSUP Dr. Kariadi Semarang.  Desain  penelitian  analitik  observasional  dengan pendekatan  belah  lintang.  TSH  dan  FT4  diukur  menggunakan metode ELFA, PPT dan PTTK diukur menggunakan alat hematologi analyzer. Uji normalitas Saphiro-Wilk test dan uji korelasi TSH, FT4, PPT, dan PTTK menggunakan Spearman test . Hasil : Analisis korelasi terdapat hubungan bermakna antara kadar TSH  dan  PPT  ( p =0,023;  r=0,35).  Tidak  terdapat  hubungan bermakna antara kadar TSH dan FT4 ( p =0,908; r = -0,018), TSH dan PTTK ( p =0,165; r = 0,218), FT4 dan PPT ( p =0,164; r = 0,219), FT4 dan PTTK ( p =0,485; r = -0,111) pada pasien hipertiroid.
Simpulan : Terdapat hubungan positif lemah antara TSH dan PPT. Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara TSH dan FT4, TSH dan PTTK, dan FT4 terhadap PPT dan PTTK. Dibutuhkan penelitian kohort pada pasien hipertiroid dengan terapi untuk membuktikan apakah hormon tiroid mempunyai hubungan dengan perubahan koagulasi.
Kata kunci : Hipertiroid, TSH, FT4, PPT, PTTK
1 Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran UNDIP/RSUP Dr. Kariadi, Semarang
2 Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang

## Abstrak
Background  : Thyroid  disorder  affects  all  coagulation  system. Hyperthyroid known has increased of vWF and fibrinogen levels. Research  on  the  relationshipthyroid  stimulating  hormone  (TSH) and  free  tetraiodothyronine  (FT4)against  coagulation  factors  in hyperthyroid condition has been studied, but there are differences in the results and there is a gap between theory and practice. This study purpose to prove the correlation of TSH and FT4 with plasma prothrombin  time  (PPT)  and  partial  thromboplastin  time  with kaolin (PTTK) value in hyperthyroid patients.
Methods  : A  total  of    fourty  two  hyperthyroid  patient  in June–August 2016 at Dr. Kariadi hospital, Semarang, that fulfilled the  inclusion  criteria.  Study  design  with  cross-sectional observational analysis. Level of TSH and FT4 were measured with ELFA  method,  PPT  and  PTTK  were  measured  with  hematology analyzer. Normality test with Saphiro-Wilk test dan correlation test for TSH, FT4, PPT, PTTK were measured with Spearman test. Results  : Correlation  analysis  have  a  significant  correlation between TSH level and PPT value ( p =0.023; r = 0.35). There are no significant correlation between TSH and FT4 level ( p =0.908; r = - 0.018), TSH level and PTTK value ( p =0.165; r = 0.218), FT4 level and PPT value ( p =0.164; r = 0.219), FT4 and PTTK value ( p =0.485; r = - 0.111) in hyperthyroid.
Conclusion : There is a positif weak correlation between TSH and PPT. There are no correlation between TSH and FT4 level, TSH level and PTTK value, FT4 level and PPT value, FT4 level and PTTK value. It takes a cohort of hyperthyroid patients with therapy to prove whether  thyroid  hormones  have  a  relationship  with  changes  in coagulation.
Keywords : Hyperthyroid, TSH, FT4, PPT, PTTK

## Abstract
Correlation of TSH and FT4 level with coagulation test measured by PPT and PTTK value in hyperthyroid patients

## Original Article
Med Hosp 2018; vol 5 (1) : 15–17

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
Hipertiroid  adalah  kondisi  yang  mengacu  pada peningkatan  hormon  tiroid  yang  berlebihan,  dapat ditimbulkan secara langsung dari peningkatan produksi 1,2 kelenjar  hormon  tiroid.   Berdasarkan  riset  kesehatan dasar  2013  ditemukan  bahwa  prevalensi  penyakit hipertiroid  di  Indonesia  diperkirakan  sebesar  0,4% dimana  prevalensi  pada  perempuan  cenderung  lebih 2 tinggi dibandingkan pada laki-laki.
Gangguan  pada  fungsi  tiroid  diketahui mempunyai  pengaruh  terhadap  sistem  koagulasi. Kondisi  hipertiroid  diamati  mengalami  peningkatan kadar  vWF  dan  fibrinogen.  Umumnya  kadar  FT4 dihubungkan  dengan  perubahan  parameter  koagulasi namun  belum  diketahui  apakah  efek  tersebut  sebagian
3 diantarai  oleh  TSH.   Penelitian  Li  Ll et  al melaporkan bahwa  pasien  hipertiroid  diketahui  mengalami pemendekan  PTTK  dan  mempunyai  kadar  fibrinogen lebih  tinggi  dibandingkan  pada  orang  dengan  fungsi
4 tiroid normal.  Penelitian mengenai hubungan TSH dan FT4 terhadap faktor koagulasi pada kondisi hipertiroid pernah  diteliti  tetapi  terdapat  perbedaan  hasil  dan terdapat kesenjangan antara teori dan praktik. Penelitian oleh  Debeij et  al melaporkan  bahwa  kadar  TSH  yang tinggi  bukan  penyebab  utama  peningkatan  faktor 3 koagulasi.   Sedangkan  penelitian  oleh  Kilic et  al menyatakan  hiperkoagulasi  dapat  juga  terjadi  pada 5 hipotiroid.  Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan hubungan  TSH  dan  FT4  terhadap  nilai  PPT  dan  PTTK pada pasien hipertiroid.

## METODE
Desain penelitian adalah analitik observasional dengan pendekatan  belah  lintang.  Data  diperoleh  dari  rekam
medis  pasien  yang  didiagnosis  hipertiroid  di  RSUP Dr.  Kariadi  Semarang  pada  bulan  Juni  sampai  bulan Agustus 2016. Sampel penelitian sejumlah 42 orang yang melakukan  pemeriksaan  fungsi  tiroid  dan  koagulasi. Kriteria  inklusi  penelitian  ini  adalah  pasien  yang didiagnosis hipertiroid, berusia diatas 18 tahun, wanita dengan  menstruasi  teratur,  hasil  pemeriksaan hematologi dalam batas nilai rujukan, gambaran sediaan hapus darah tepi normal, hasil pemeriksaan fungsi hepar dalam batas rujukan sedangkan kriteria eksklusi adalah penderita  pasca  operasi,  mengkonsumsi  obat-obatan yang  mengganggu  koagulasi.  Data  TSH  dan  FT4 dideteksi  dengan  menggunakan  metode enzyme  linked fluorescence  assay .  Data  PPT  dan  PTTK  diukur  dengan menggunakan alat hematologi analyzer .
Data  dianalisis  dengan  menggunakan  uji normalitas Saphiro–Wilk  test dan  didapatkan  distribusi data  tidak  normal  yang  kemudian  disajikan  dalam bentuk median . Korelasi TSH, FT4, PPT, dan PTTK dinilai menggunakan Spearman test .

## HASIL
Hasil penelitian terhadap pasien hipertiroid sejak bulan Juni  –  Agustus  2016  di  RSDK  didapatkan  42  subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Karakteristik  pasien  terdiri  dari  73,8%  perempuan  dan 26,2%  laki-laki  dengan  rerata  umur  48,24  ±  14,2  tahun. Data karakteristik pasien dapat dilihat pada tabel 1.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar TSH tidak  mempunyai  hubungan  terhadap  kadar  FT4 ( p =0,908; r = -0,018). Kadar TSH mempunyai hubungan positif lemah terhadap PPT ( p =0,023; r = 0,35) dan tidak berhubungan dengan PTTK ( p =0,165; r = 0,218). Berbeda dengan  hasil  penelitian  Debeij et  al yang  menyatakan bahwa umumnya kadar FT4 yang dihubungkan dengan

## Medica Hospitalia
| Vol. 5, No. 1, Mei 2018

## Parameter
Umur (tahun) Jenis kelamin Rerata ± SB Median (Min–Maks) Pria
Wanita 31 (73,8)
TSH (µIU/mL)
FT4 (pmol/L) 11 (26,2) TABEL 1 Karakteristik Pasien Hipertiroid (n=42) 0,115 (0.04 – 3,54) n (%) 21,39 (12,77 – 56,52) 48,24 ± 14,2 PPT (detik) PTTK (detik)
34,5 (25 – 73) 10,01 (9,4 – 16,6)
µIU : micro international unit, mL : milliliter, pmol: picomol, L: liter, TSH : thyroid stimulating hormone, FT4 : free tetraiodothyronine, PPT : plasma prothrombin time, PTTK : partial thromboplastin time with kaolin
perubahan parameter koagulasi namun belum diketahui 3 apakah efek tersebut sebagian diantarai oleh TSH.

## DISKUSI
Respon  hipofisis  TSH  tergantung  pada  besar penyimpangan  kadar  sirkulasi  FT4  dari  titik optimumnya  dan  dapat  mengalami  perubahan  yang kurang  kuat  atau  berlebihan  sesuai  dengan  besarnya
6 deviasi  penurunan  FT4.   Hong  Lidalam  penelitiannya menyatakan bahwa tingkat keparahan hipertiroid hanya berkorelasi  sebagian  dengan  serum  FT4  dan  tidak terdapat  korelasi  yang  kuat  antara  simptom  tiroid  dan
7 kadar  serum  FT4.   Hasil  FT4  dapat  dipengaruhi  oleh banyak  faktor,  seperti  tiroglobulin  (TBG),  penyakit serius,  atau  obat-obatan  tertentu  yang  dapat 7,8 mengganggu ikatan FT4 dengan hormon.
H o r m o n   m e m p e n g a r u h i   k e s e i m b a n g a n
9 hemostasis secara langsung.  Penelitian Debeij et al pada pasien  dengan  kadar  FT4  stabil  disertai  peningkatan kadar  TSH  menunjukkan  tidak  adanya  pengaruh  yang jelas  pada  parameter  koagulasi  yang  dapat  diamati. Pasien dengan kadar TSH tinggi dan kadar FT4 rendah kemudian  mengalami  perubahan  menjadi  TSH  rendah dan kadar FT4 agak meningkat, terjadi peningkatan yang jelas tampak pada kadar FVIII, FIX, vWF dan fibrinogen. Hal  ini  telah  membuktikan  bahwa  perubahan  kadar parameter  koagulasi  sebanding  dengan  peningkatan
3 kadar  FT4,  bukan  karena  perubahan  kadar  TSH. Penelitian Li Ll et al melaporkan bahwa pasien hipertiroid diketahui  mengalami  pemendekkan  PTTK  dan  kadar fibrinogen lebih tinggi dibandingkan pada orang dengan
4 fungsi  tiroid  normal.   Terdapat  dua  kemungkinan mekanisme bagaimana hormon tiroid berpengaruh pada koagulasi  yaitu:  pertama,  kelebihan  atau  defisiensi hormon  tiroid;  dan  kedua,  penyakit  autoimun  yang
3 berkaitkan  dengan  penyakit  tiroid.   FT4  kemungkinan mempunyai efek langsung terhadap transkripsi gen pada hepatosit  dan  sel-sel  endothelial  yang  nantinya menyebabkan  peningkatan  produksi  faktor-faktor
10 koagulasi.   Sampai  saat  ini  belum  terdapat  teori  dan penjelasan  tentang  mekanisme  hormon  tiroid 3,10 mempengaruhi koagulasi.

## SIMPULAN
Terdapat hubungan positif lemah antara TSH dan PPT. Tidak terdapat hubungan bermakna antara TSH dan FT4, TSH  dan  PTTK,  dan  FT4  terhadap  PPT  dan  PTTK. Dibutuhkan  penelitian  kohort  pada  pasien  hipertiroid dengan  terapi  untuk  membuktikan  apakah  hormon tiroid  mempunyai  hubungan  dengan  perubahan koagulasi.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Giannelli  FR.  Hyperthyroidism.  J  American  Academy  of Physician Assistans, 2015; 28(8): p57–8.
2. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI. Riset Kesehatan Dasar 2013. 2013.
3. Li Ll, et al . Negative association between free triiodothyronine level and international normalized ratio in euthyroid subjects with acute myocardial infarction. Acta Pharmacologica Sinica, 2011; 32: 1352–6.
4. Debeij J, et al . The effect of changes in thyroxine and thyroid- stimulating  hormone  levels  on  the  coagulation  system.  J Thromb Haemost, 2010; 8: 2823–44.
5. Killic  N, et  al .  Procoagulant  and  anticoagulant  factors  in childhood  hypothyroidism.  International  Journal  of Endocrinology. Volume 2012.
6. Hoermann  R,  Eckl  W,  Hoermann  C,  Larisch  R.  Complex relationship between free thyroxine and TSH in the regulation of thyroid function. Eur J Endocrinol, 2010; 162: p.1123–29.
7. Li Hong et al . Clinical evaluation of various thyroid hormones on thyroid function. International J Endocrinol, 2014, Article ID 618572, 5 pages, 2014. doi:10.1155/2014/618572.
8. Turgeon ML. Linne & Ringsrud's Clinical Laboratory Science. th 6  ed. Maryland: Elsevier. 2012.p.252–3.
9. Squizzato  A,  Romualdi  E,  Büller  R,  Gerdes  V  E  A.  Clinical review:  Thyroid  disfunction  and  effects  on  coagulation  and fibrinolysis:  A  systematic  review.  J  Clin  Endocrinol  Metab, 2007; 92(7): p.2415–20.
10. Debeij  J, et  al .  Increased  levels  of  free  thyroxine  and  risk  of venous  thrombosis  in  a  large  population-based  prospective study. J Thromb Haemost, 2012; 10: p.1539–46.
Hubungan Kadar TSH dan FT4 terhadap Koagulasi Darah yang Dinilai dengan PPT dan PTTK pada Pasien Hipertiroid
Variabel
TSH
FT4 FT4 TABEL 2 Hubungan kadar TSH dan FT4 terhadap nilai PPT dan PTTK pada pasien hipertiroid *Koefisien korelasi signifikan pada 0,05 (2–tailed) -0,018 r – 0,908 p – FT4 FT4 0,350* r
0,219 0,023 p
0,164 0,218 r
-0,111 0,165 p 0,486