Majalah Farmaseutik Vol. 19 No. 2 : 237-245
ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Penyesuaian  Dosis  Obat  Pasien  Penyakit  Ginjal  Kronik  di  RSUD  Kardinah Tegal
Drug  Dosage  Adjustment  of  Chronic  Kidney  Disease  Patients  at  Kardinah  Hospital Tegal
Nur Amalia Rosyada 1* , Purwantiningsih 2 , Tri Murti Andayani 2 1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Nur Amalia Rosyada: Email: nur.amalia.rr@gmail.com Submitted: 08-06-2022 Revised: 17-07-2022 Accepted: 19-07-2022
ABSTRAK Adanya gangguan  pada ginjal dapat menyebabkan akumulasi obat dan  dapat  menginduksi nefrotoksisitas. Hal ini dapat dihindari dengan  pemilihan dan  penyesuaian dosis obat yang tepat untuk  memastikan  luaran  klinik  yang  optimal  dan  mencegah  terjadinya  efek  samping  obat. Penelitian  ini  dilakukan  dengan  tujuan  melihat  prevalensi  kesesuaian  dosis  obat  pada  pasien Penyakit Ginjal Kronik (PGK) dan hubungan kesesuaian dosis obat dengan luaran klinik di Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Kardinah. Penelitian ini menggunakan metode observasional analitik dengan rancangan kohort dan pengambilan data secara retrospektif. Subjek penelitian adalah pasien PGK  rawat  inap  di  RSUD  Kardinah  periode  tahun  2019,  data  diperoleh  dari  rekam  medik. Perhitungan  estimasi  laju  filtrasi  glomerulus  menggunakan  formula Chronic  Kidney  Disease Epidemiology  Collaboration (CKD-EPI)  dan  kesesuaian  obat  dibandingkan  dengan  pustaka  dan formula Giusti Hayton. Analisis data statistik dalam penelitian ini menggunakan chi square test untuk mengetahui  hubungan  antara  kesesuaian  dosis  obat  dengan  luaran  klinik  pasien  PGK  di  RSUD Kardinah.  Analisis  data  multivariat  menggunakan multiple  logistic  regression untuk  melihat hubungan  variabel  perancu  dengan  luaran  klinik.  Hasil  penelitian  menunjukkan  dari  84  rekam medik  sejumlah  829  obat  diresepkan,  427  obat  (51,5%)  diantaranya  memerlukan  penyesuaian dosis. Dari 427 obat tersebut, obat yang sesuai dosis sebanyak 376 obat (88%) dengan luaran klinik membaik 336 obat (89%). Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara kesesuaian dosis dengan luaran  klinik  (RR=1,222,  95%  CI=0,994-1,503,  p=0,074).  Variabel  perancu  yang  mempengaruhi luaran klinik adalah hemodialisis (RR = 4,643, 95% CI=1,11-19,425, p=0,036). Kata kunci: CKD-EPI; kesesuaian dosis obat; luaran klinik; penyakit ginjal kronik
ABSTRACT
Disorders in the kidneys can lead to drug accumulation and can induce nephrotoxicity. It can be avoided by proper selection and dose adjustment to ensure optimal clinical outcomes and prevent drug side effects. This study was conducted with the aim of the prevalence of dose adjustment in CKD  patients  and  the  relationship  between  dose  adjustment  and  clinical  outcomes  at  Kardinah Hospital. This study used an analytic observational method with a cohort design and retrospective data  collection.  The  research  subjects  were  inpatient  CKD  patients  at  Kardinah  Hospital  for  the period 2019, data obtained from medical records. Calculation of the estimated glomerular filtration rate using the CKD-EPI formula and the dose adjustment was compared with the literature and Giusti Hayton's formula. Statistical data analysis in this study used the chi square test to determine the relationship between drug adjustment and the clinical outcome of CKD patients at Kardinah Hospital. Multivariate data analysis used multiple logistic regression to see the relationship of confounding variables with clinical outcomes. The results showed that from 84 medical records, a total of 829 drugs were prescribed, and 427 drugs (51.5%) of which required dose adjustment. There were 376 from 427 drugs (88%) that have an appropriate doses, and an improving of clinical outcomes were 336  drugs  (89%).  There  was  not  significant  relationship  between  dose  adjustment  and  clinical outcome  (RR=1,222,  95%  CI=0,994-1,503,  p=0,074).  Variable  that  affects  clinical  outcome  is hemodialysis (RR = 4.643, 95% CI=1,11-19,425, p=0,036).
Keywords: Chronic Kidney Disease; CKD-EPI; clinical outcome; dose adjustment

## PENDAHULUAN
Ginjal  merupakan  organ  penting  yang berfungsi  menjaga  komposisi  darah  dengan mencegah menumpuknya limbah dan mengendalikan  keseimbangan  cairan  dalam tubuh, menjaga level elektrolit seperti sodium, potassium,  dan  fosfat  tetap  stabil,  serta memproduksi  hormon  dan  enzim  yang membantu  dalam  mengendalikan  tekanan darah, membuat sel darah merah dan menjaga tulang tetap  kuat (Kemenkes, 2017).
Berdasarkan  fungsi  ginjal  di  atas,  maka diperlukan perhatian agar organ tersebut dapat berfungsi  dengan  baik.  Gangguan  pada  ginjal dapat berupa penyakit ginjal kronik (PGK) yang didefinisikan  sebagai  kerusakan  ginjal  dan  / atau  penurunan Glomerulus  Filtration  Rate (GFR)  kurang  dari  60  mL/menit/1,73  m 2 selama minimal 3 bulan (KDIGO, 2013). Banyak obat yang diekskresikan melalui ginjal  terutama  obat  larut  air  baik  melalui sekresi  tubular,  filtrasi  glomerulus,  ataupun kombinasi keduanya. Obat tersebut diekskresikan  dalam  bentuk  tidak  berubah ataupun  sebagai  metabolit. Adanya gangguan pada ginjal dapat menyebabkan akumulasi obat dan dapat menginduksi nefrotoksisitas (Soetikno dkk., 2009). Fungsi ginjal merupakan faktor  penting  untuk  dipertimbangkan  pada pemberian  dosis  obat  terutama  obat  yang dieliminasi melalui ginjal. Beberapa studi klinik menunjukkan  ketidakpatuhan  pada  pedoman pendosisan ginjal sangat tinggi dan hal ini dapat mempengaruhi luaran klinik pasien yang lebih buruk (Jarab dkk., 2020).
Masalah  terkait  obat  yang  mungkin terjadi  akibat  gangguan  ginjal  dapat  dihindari dengan pemilihan  dan penyesuaian dosis obat yang  tepat  untuk  memastikan  luaran  klinik yang  optimal  dan  mencegah  terjadinya  efek samping  obat.  Pedoman Drug  Prescribing  in Renal  Failure:  Dosing  Guidelines  for  Adults menyarankan metode untuk penyesuaian dosis pemeliharaan adalah penurunan dosis, memperpanjang  interval  dosis  atau  keduanya (Munar dan Singh, 2007).
Penelitian  yang  berhubungan  dengan penyesuaian dosis obat  terhadap luaran klinik telah  diteliti  oleh  Andriani  dkk  (2019)  yang menyatakan  adanya  hubungan yang signifikan antara  penyesuaian  dosis  obat  dengan  luaran klinik pada pasien yang menderita CKD. Hal ini tidak  sejalan  dengan  penelitian  Haryati  dkk., (2019) yang menunjukkan tidak ada hubungan
yang bermakna antara ketepatan dosis dengan luaran klinik.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui  prevalensi  kesesuaian  dosis  obat dan  hubungan antara kesesuaian dosis dengan luaran  klinik  pada pasien PGK yang  menjalani rawat inap.

## METODE

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian non-eksperimental analitik dengan menggunakan  rancangan  penelitian  kohort retrospektif.  Penelitian  ini  dilakukan  di  RSUD Kardinah Tegal dengan mengambil data rekam medik  pasien  bulan  Januari-Desember  2019. Penelitian  ini  dilaksanakan  setelah  mendapat persetujuan komite etik oleh MHREC Faculty of
Medicine  Gadjah  Mada  University-Dr.  Sardjito General Hospital dengan nomor Ref:
KE/FK/1097/EC/2021.
Subyek Penelitian Subyek penelitian ini adalah pasien rawat inap  dengan  diagnosis  penyakit  ginjal  kronik usia ≥ 18 tahun dan menerima minimal 1 obat yang  memerlukan  penyesuaian  dosis  dengan data rekam medik lengkap. Pasien dengan masa perawatan  <  48  jam  dan  ibu  hamil  dieksklusi dari  penelitian  ini.  Sejumlah  84  rekam  medik pasien  digunakan  pada  penelitian  ini  yang diambil dengan consecutive sampling .
Kesesuaian Dosis Obat Fungsi  ginjal  pasien  diestimasikan dengan  menghitung  laju  filtrasi  glomerulus (eGFR)  menggunakan  formula  CKD-EPI  sesuai persamaan :
GFR laki−laki =
141𝑥𝑚𝑖𝑛 ( SCr 𝑘 , 1) ∝ 𝑥 max ( SCr 𝑘 , 1) −1,209 𝑥0,993 usia
GFR wanita =  1,018 x GFR laki−laki
Keterangan : K : 0,7 untuk wanita dan 0,9 untuk laki-laki; α  : -  0,329  untuk  wanita  dan  -0,411 untuk laki-laki; min mengindikasikan minimum 𝑆𝐶𝑟 𝑘 atau 1, dan max mengindikasikan maksimum 𝑆𝐶𝑟 𝑘 atau 1.
Menilai
kesesuaian
dosis obat berdasarkan pustaka Drug Information Handbook,  27 th ed tahun  2018  dan The  Renal Drug Handbook 5 th ed tahun 2017.

## Penyesuaian Dosis Obat Pasien Penyakit Ginjal Kronik di RSUD Kardinah Tegal
Jika dosis tidak sesuai pustaka, maka dihitung menggunakan formula Giusti Hayton sebagai berikut :
G = KU KN = 1 −   𝑓 𝑒 (1 − CLCr U CLCr N )
Du = DN x G
Keterangan :  G = Faktor Giusti Hayton; fe = fraksi obat  yang  diekskresi unchanged melalui  urin; DU= dosis pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal ;        DN  =  dosis  pada  pasien  dengan  fungsi ginjal normal; KU = tetapan kecepatan eliminasi pasien  dengan  penurunan  fungsi  ginjal;  KN  = tetapan  kecepatan  eliminasi  pasien  dengan fungsi ginjal normal.

## Luaran Klinik Obat
Data  luaran  klinik  dibedakan  menjadi membaik  dan  tidak  membaik.  Luaran  klinik dikatakan  membaik  bila  ditemukan  perbaikan tanda  vital  pasien,  tanda/gejala  klinik  pasien, hasil  laboratorium  dan/  atau  keterangan membaik  dari  dokter  yang  merawat.  Luaran klinik  tidak  membaik,  bila  tidak  ditemukan perbaikan  tanda  vital  pasien,  tanda/gejala klinik  pasien,  hasil  laboratorium  dan/  atau keterangan  membaik  dari  dokter  yang merawat.
Analisis Statistik Karakteristik subjek penelitian dianalisis secara  deskriptif.  Analisis  hubungan  antara kesesuaian  dosis  obat  dengan  luaran  klinik menggunakan  uji Chi-square .  Analisis  data variabel perancu menggunakan analisis multivariat yaitu multiple logistic regression.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Data  karakteristik  subjek  penelitian meliputi usia, jenis kelamin, penyakit penyerta, tahapan  PGK,  dan  hemodialisis  tertera  pada Tabel I. Data usia dibedakan menjadi dewasa (18- 59  tahun)  dan  lanjut  usia (≥  60  tahun).  Usia pasien rata-rata 51 tahun dengan  rentang usia 25-91 tahun. Pada penelitian ini pasien dewasa 18-59  tahun  (79%)  lebih  banyak  daripada pasien lanjut usia ≥ 60 tahun (21%). Hal ini tidak sejalan  dengan  hasil  Riskesdas  tahun  2018 dimana prevalensi PGK tertinggi pada kategori usia  65-74  tahun  (0,82%).  Perbedaan  data  ini kemungkinan terjadi karena sesuai dengan data BPS  dimana  penduduk  Kota  Tegal  pada  tahun
2019  didominasi  usia  15-59  tahun  (65,82%) (BPS, 2019).
Pada  penelitian  ini,  jumlah  pasien  laki- laki  sebanyak  46  orang  (55%)  lebih  banyak dibandingkan dengan jumlah pasien  wanita 38 orang  (45%).  Hal  ini  sejalan  dengan  hasil Riskesdas  tahun  2018  dimana  prevalensi  PGK pada    laki-laki  (0,42  %)  lebih  tinggi dibandingkan  dengan  wanita  (0,35%)  (Badan Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan, 2019).  Hal  ini  juga  sesuai  dengan  data  BPS dimana  penduduk  Kota  Tegal  tahun  2019 berjenis kelamin laki-laki (50,1%) sedikit lebih banyak  dibandingkan  wanita  (49,9%) (BPS,
2019). Penyakit penyerta yang dihitung menggunakan Charlson  Comorbidity  Index menunjukkan pasien dengan kategori ringan (≤ 3 poin skor CCI) sebanyak 73 orang (87%) dan kategori sedang (4-5 poin skor CCI) sebanyak 11 orang (13%). Hal ini sejalan dengan penelitian Andriani  (2019)  dimana  pasien  PGK  dengan penyakit  penyerta  kategori  ringan  memiliki prevalensi  tertinggi  sebesar  60,5%.  Penyakit penyerta yang diidap pasien antara lain anemia (22,5%),  hipertensi  (18,5%),  diabetes  mellitus (11%), congestive  heart  failure (10%),  dan hypertensive heart disease (7%).
Glomerular  Filtration  Rate pasien  yang dihitung  menggunakan  CKD-EPI  menunjukkan bahwa  pasien  PGK  tahap  5  (GFR  <  15 mL/menit/1,73  m 2 )  memiliki  prevalensi tertinggi  sebesar  89%  (75  pasien),  diikuti pasien PGK tahap 4 (GFR 15-29 mL/menit/1,73 m 2 )  sebesar  11%  (9  pasien).  Hasil  ini  sejalan dengan  penelitian  lain  yang  menunjukkan bahwa mayoritas pasien PGK yang dirawat inap di rumah sakit adalah pasien PGK tahap 5, yaitu 83%  pada  penelitian  Andriani  (2019),  43,93% pada  penelitian  Veryanti  (2018),  dan  41,3% pada  penelitian  Tjekyan  (2014).  Hasil  ini  juga sejalan dengan data IRR 2018 yang menyatakan bahwa  proporsi  terbanyak  adalah  pasien  yang memerlukan  hemodialisis  kronik,  yaitu  pasien PGK  tahap  5  (IRR,  2018).  Terdapat  3  pasien tahap  5  yang  tidak  menjalani  HD.  Menurut keterangan perawat, hal ini dikarenakan pasien menolak HD atau kondisi pasien yang buruk.
Berdasarkan hasil penelitian, pasien yang menjalani  hemodialisis  sebanyak  72  pasien (86%). Hal ini sejalan dengan prevalensi pasien PGK tahap 5 sebesar 75 pasien (89%). Hasil ini juga  sejalan  dengan  data  IRR  2018  yang menyatakan  bahwa  proporsi  terbanyak  adalah
pasien  yang  memerlukan  hemodialisis  kronik (IRR, 2018).

## Kesesuaian Dosis Obat
Pada  penelitian  ini  sejumlah  829  obat diresepkan. Dari 829 obat yang diresepkan, 402 obat  (48,5%)  tidak  perlu  penyesuaian  dosis sedangkan 427 obat (51,5%) perlu penyesuaian dosis.  Dari  427  obat  yang  perlu  penyesuaian dosis,  obat  yang  sesuai  sebanyak  376  obat (88%) sedangkan 51 obat (12%) tidak sesuai.
Obat-obat yang belum tepat pendosisannya
tersaji pada Tabel II, diantaranya sebagai berikut :
Asam traneksamat Sebanyak  7  resep  asam  traneksamat dievaluasi  pada  penelitian  ini,  dengan  100% peresepan  ditemukan  ketidaksesuaian  dosis. Asam  traneksamat  merupakan  antifibrinolitik yang  digunakan  untuk  mengatasi  perdarahan. Asam  traneksamat  diekskresikan  sebagai  obat yang tidak berubah terutama oleh ekskresi urin melalui filtrasi glomerulus dengan nilai f = 90%. Pada pasien dengan CrCl 10-20ml/min/1,73 m 2 , dosis asam traneksamat yang dianjurkan adalah 10 mg/kg per 24 jam pada penggunaan injeksi dan 25 mg/kg tiap 12 – 24 jam pada penggunaan
peroral.  Sedangkan  pada  pasien  dengan  CrCl <10ml/min/1,73  m 2 ,  dosis  yang  dianjurkan adalah  5mg/kg  per  24  jam  pada  penggunaan injeksi  dan  12,5  mg/kg  tiap  24  jam  pada penggunaan  peroral  (Ashley  dan  Dunleavy, 2017).
Sedangkan penyesuaian
dosis berdasarkan  formula  Giusti  Hayton  adalah 61,25-193,6 mg/8 jam pada penggunaan injeksi dan  0,12-0,18  g/6-12  jam  pada  penggunaan peroral. Asam traneksamat dikontraindikasikan pada  gangguan  ginjal  parah  karena  resiko akumulasi (Chaplin, 2016).

## Sukralfat
Sebanyak  8  resep  sukralfat  dievaluasi pada  penelitian  ini,  dengan  6  resep  (75%) ditemukan  ketidaksesuaian  dosis.  Sukralfat adalah  garam  aluminium  hidroksida  dan sukrosa  sulfat  yang  tidak  larut  dalam  air. Sukralfat digunakan terutama untuk pengobatan  dan  pencegahan  tukak  duodenum, serta untuk profilaksis ulkus stres pada pasien sakit  kritis  (Hemstreet,  2001).  Sukralfat  harus digunakan  dengan  hati-hati  pada  gangguan ginjal  karena  aluminium  dapat  diserap  dan terakumulasi.  Pada  gangguan  ginjal  parah  dan pasien  yang  menerima  dialisis,  sukralfat  harus digunakan dengan ekstra hati-hati dan hanya
Tabel I. Data Karakteristik Pasien Rawat Inap dengan Diagnosis PGK di RSUD Kardinah
Tegal Karakteristik Jumlah Pasien (n=84) Persentase (%) Rata-rata ± SD Usia 50,7 ± 11,6 18-59 tahun 66 79 ≥ 60 tahun 18 21 Jenis Kelamin Laki-laki 46 55 Wanita 38 45 Penyakit Penyerta Ringan 73 87 Sedang 11 13 Berat 0 0 Tahapan PGK Tahap 3 0 0 Tahap 4 9 11 Tahap 5 75 89 Hemodialisis Hemodialisis 72 86 Tidak Hemodialisis 12 14
Keterangan : PGK = Penyakit Ginjal Kronik
Tabel II. Daftar Obat yang Tidak Tepat Penyesuaian Dosis Nama Obat Jumlah peresepan N (%) CrCl (ml/ min) Dosis Pemberian RS Dosis Penyesuaian DIH/Renal Drug Handbook Giusti Hayton Cefixim po 1 (0,23) 13 200 mg/12 jam  200 mg/24 jam 165-330 mg/24 jam Cefotaxim iv 2 (0,46) < 20 1 g/ 8 jam 0,5 g/8 jam 0,43-0,89 g/8 jam Ceftazidim iv 1 (0,23) 3,7 1 g/8 jam 0,5-1 g/48 jam 333,25 mg/8 jam Ceftriaxon iv 3 (0,69) < 30 2 g/12 jam maks. 2 g/ hari 0,4-1 g/12-24 jam Ciprofloxacin po 2 (0,46) 5-29  500mg/12 jam 250-500 mg/18 jam 84,1-258,6 mg/12 jam Cotrimoksazol po 1 (0,23) 3,3 480 mg/ 12 jam 240-480 mg/24 jam 201-403 mg/24 jam Levofloxacin iv 1 (0,23) 3,9 500 mg/ 48 jam Awal 250-500 mg lalu 125 mg/24-48 jam 41-123 mg/24 jam Levofloxacin po 1 (0,23) 8,1 500 mg/ 24 jam Awal 250-500 mg lalu 125 mg/24-48 jam 50-150 mg/24 jam Allopurinol po 3 (0,69) <10 300 mg/ 24 jam 100 mg/hari 89-267 mg/24 jam 10- 20 300 mg/ 24 jam 100-200 mg/hari  90-269 mg/24 jam Asam traneksamat iv 6 (1,38) <10 500 mg/8-12 jam 5 mg/kg/24 jam 61-175 mg/8 jam 10- 20 500 mg/ 12 jam 10 mg/ kg/ 24 jam 97-194 mg/ 8 jam Asam traneksamat po 1 (0,23) 2,2 500 mg/ 12 jam 12,5 mg/ kg/24 jam 120-180 mg/6-12 jam Cetirizin po 2 (0,46) <10 10 mg/24 jam 5 mg/24 jam 2,2-4,4 mg/24 jam Digoxin po 1 (0,23) 7,5 125 mcg/ 12 jam 62,5 mcg/ 24-48 jam 19-153 mcg/24 jam Fondaparinux sc 2 (0,46) < 10 2,5 mg/24 jam Kontra indikasi 0,7 mg/24 jam Hidroklorotiazi d po 5 (1,15) < 10 25-50 mg/ 24 jam Tidak direkomendasi Ketorolac iv 3 (0,69) < 10- 20 30 mg/8 jam Maks. 60 mg/hari 13-58 mg/24 jam Meloxicam po 1 (0,23) 4,7 7,5 mg/12 jam Tidak direkomendasi 5-14,5 mg/24 jam Metformin po 3 (0,69) <30 500 mg/8 jam Kontra indikasi 60-185 mg/8 jam Pregabalin po 2 (0,46) <15 75 mg/24 jam 25 mg/hari 9-36 mg/24 jam Ranitidin po 4 (0,92) < 20 150 mg/ 12 jam 150 mg/24 jam 100 mg/12 jam atau 200 mg/24 jam Sucralfat po 6 (1,38) < 10- 20 1,5 g/8 jam 2-4 g/hari 0,97 g/6 jam 20- 50 1,5 g/8 jam 4 g/hari 0,97 g/6 jam
Keterangan :  DIH  : Drug  Information Handbook edisi  27,2018; iv :  intravena; po : peroral; sc : subkutan; CrCl : creatinine clearance yang dihitung dengan formula CKD-EPI
untuk  waktu  yang  singkat  karena  aluminium yang  diserap  terikat  pada  protein  plasma  dan tidak dapat didialisis. Pada pasien dengan CrCl 20-50ml/min/1,73  m 2 ,  dosis  sukralfat  yang dianjurkan adalah 4g/hari dan pada  CrCl < 10- 20ml/min/1,73  m 2 adalah  2-4g/hari  (Ashley dan Dunleavy, 2017). Akumulasi dan toksisitas aluminium telah dilaporkan dengan penggunaan  sukralfat  pada  pasien  dengan gangguan  fungsi  ginjal.  Risiko  toksisitas kemungkinan  besar  merupakan  komplikasi jangka panjang. Pasien dengan gagal ginjal atau insufisiensi  ginjal  yang  menjalani  terapi sukralfat  berkepanjangan  harus  dipantau potensi  tanda-tanda  toksisitas  aluminium (Hemstreet,  2001).  Manifestasi  toksisitas alumunium seperti dysarthria, apraxia, myoclonus,  dementia, kejang,  dan osteomalacia tidak dipantau pada pasien ini.
Hidroklorotiazid Dari  hasil  penelitian  ditemukan  5 peresepan  hidroklorotiazid,  dengan  100% peresepan  ditemukan  ketidaksesuaian  dosis. Tiazid  adalah  agen  lini  pertama  untuk mengatasi  hipertensi uncomplicated ,  namun tidak  direkomendasikan  jika  kreatinin  serum lebih  tinggi  dari  2,5  mg/dL  atau  jika  klirens kreatinin  lebih  rendah  dari  30  mL/menit (Munar  dan  Singh,  2007).  Penggunaan hidroklorotiazid  seharusnya  dihindari  pada pasien dengan klirens kreatinin   < 30 mL/menit karena  sudah  tidak  efektif  lagi,  tetapi  dapat tetap  diberikan  bila  dikombinasi  dengan  obat loop  diuretic  (Aronoff,  2007).  Pada  penelitian ini,  hidroklorotiazid  digunakan  bersamaan dengan  furosemid  sehingga  pasien  dapat mencapai  penurunan  tekanan  darah  dan diperbolehkan pulang (luaran klinik membaik).

## Ranitidin
Dari  hasil  penelitian  ditemukan  4 peresepan  ranitidin  oral,  dengan  100% peresepan  ditemukan  ketidaksesuaian  dosis. Ranitidin  diekskresikan  melalui  ginjal  dalam bentuk  tidak  berubah  sekitar  30-35%  untuk dosis  oral  (Ashley  dan  Dunleavy,  2017). Berdasarkan  penelitian  sebelumnya,  pada pasien  gagal  ginjal  ranitidine  akan  mengalami perpanjangan waktu paruh eliminasi dibandingkan  pasien  dengan  fungsi  ginjal normal. Perpanjangan waktu paruh eliminasi ini proporsional  sesuai  tingkat  kerusakan  ginjal yang  ditandai  dengan  nilai  laju  filtrasi
glomerulus  (Dixon  dkk.,  1994).  Pasien  dengan klirens kreatinin < 50 mL/menit maka dosis oral yang direkomendasikan adalah 150 mg/24 jam (Alexander dkk., 2018). Penelitian sebelumnya menyebutkan  bahwa  eliminasi  ranitidin  cukup menurun  pada  insufisiensi  ginjal  sehingga dianjurkan  dosis  standar  150  mg  harus dikurangi  setengahnya  sembari  menjaga interval  pemberian  dosis  tidak  berubah  (12 jam) pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin kurang dari 30 ml/menit) (A. Hammad dkk., 2016).

## Ketorolak
Sebanyak  4  resep  injeksi  ketorolak dievaluasi  pada  penelitian  ini,  dengan  3  resep (75%)  ditemukan  ketidaksesuaian  dosis.  Efek samping ginjal dari NSAID termasuk gagal ginjal akut;  sindrom  nefrotik  dengan  nefritis interstisial; dan gagal ginjal kronis dengan atau tanpa  glomerulopati,  nefritis  interstitial,  dan nekrosis papiler. Risiko gagal ginjal akut tiga kali lebih  tinggi  pada  pengguna  NSAID  daripada pengguna non-NSAID.
Efek  samping  lain  dari  NSAID  termasuk penurunan  ekskresi  kalium,  yang  dapat menyebabkan  hiperkalemia,  dan  penurunan ekskresi  natrium,  yang  dapat  menyebabkan edema  perifer,  tekanan  darah  tinggi,  dan dekompensasi  dari  gagal  jantung  (Munar  dan Singh, 2007). Efek samping pada penelitian ini tidak terjadi karena digunakan bersama dengan ranitidin dan dalam jangka waktu pendek (1-4 hari). Pada pasien dengan CrCl < 20 mL/menit, direkomendasikan untuk
menghindari penggunaan  ketorolak  (Ashley  dan  Dunleavy, 2017),  sedangkan  menurut Drug  Information Handbook dosis ketorolak 15 mg dosis tunggal atau  15mg/6  jam  (maksimal  60mg/hari) (Alexander dkk., 2018).
Metformin Metformin  90-100  %  diekskresikan melalui ginjal, penggunaannya tidak direkomendasikan ketika kreatinin serum lebih tinggi dari 1,5 mg/dL pada pria atau 1,4 mg/dL pada wanita, pada pasien berusia lebih dari 80 tahun, atau pada pasien dengan chronic heart failure . Perhatian utama tentang penggunaan metformin  pada  pasien  dengan  insufisiensi penyakit  ginjal  adalah  kondisi  hipoksemia lainnya  (misalnya  infark  miokard  akut,  infeksi berat,  penyakit  pernafasan,  penyakit  hati)
meningkatkan risiko asidosis laktat (Munar dan Singh,  2007).  Pada  pasien  dengan  klirens kreatinin  <  30  mL/menit,  penggunaan metformin  dikontraindikasikan  (Alexander dkk.,  2018).  Dari  hasil  penelitian  ditemukan  3 peresepan metformin, dengan 100% peresepan ditemukan  ketidaksesuaian  dosis.  Sayangnya tidak  didapat  luaran  klinik  yang  terkait penggunaan  metformin.  Penurunan  GDS  tidak dapat  diamati  karena  tidak  ada  pemeriksaan GDS setelah penggunaan obat. Meskipun begitu, creatinin  pasien  tidak  mengalami  peningkatan disebabkan  pasien  menjalani  hemodialisis  dan penggunaan  metformin  dalam  jangka  waktu pendek (1-4 hari).
Ciprofloxacin Ciprofloxacin merupakan antibiotik golongan fluorokuinolon dose-dependent . Berdasarkan  hasil  penelitian,  pada  sebagian pasien yang menggunakan ciprofloxacin terjadi peningkatan  nilai  kreatinin  serum.  Pada beberapa  kasus,  penggunaan  jangka  panjang ciprofloxacin (1-8 minggu penggunaan berkelanjutan)  menyebabkan  gagal  ginjal  akut (Lomaestro, 2000).  Terkait efek nefrotoksik ini, dosis pada pasien gagal ginjal harus disesuaikan untuk mengurangi risiko toksisitas. Berdasarkan  data  farmakokinetik,  40- 70% ciprofloxacin diekskresikan dalam bentuk tidak  berubah  melalui  ginjal  (Ashley  dan Dunleavy,  2017).  Pada  penelitian  terdapat  2 peresepan  ciprofloxacin  oral,  dengan  100% peresepan  ditemukan  ketidaksesuaian  dosis.
Creatinine pasien tidak mengalami peningkatan disebabkan pasien menjalani hemodialisis.

## Hubungan  antara  Kesesuaian  Dosis  Obat dengan Luaran Klinik Obat
Data  luaran  klinik  dibedakan  menjadi membaik  dan  tidak  membaik.  Dari  376  obat dengan  dosis  sesuai,  336  obat  (89%)  dengan luaran  klinik  membaik  dan  40  obat  (11%) dengan luaran klinik tidak membaik. Sedangkan dari 51 obat dengan dosis tidak sesuai, 39 obat (76,5%)  dengan  luaran  klinik  membaik  dan 12  obat  (23,5%)  dengan  luaran  klinik tidak  membaik.  Luaran  klinik  dikatakan membaik/tidak  membaik  bila  ditemukan perbaikan/perburukan  tanda  vital  pasien, tanda/gejala  klinik  pasien,  hasil  laboratorium dan/atau keterangan membaik/memburuk dari dokter yang merawat. Luaran klinik yaitu data serum  kreatinin  dan  luaran  klinik  lainnya berupa  tanda-tanda  vital  (skala  nyeri,  suhu tubuh,  tekanan  darah,  nadi)  dan  hasil laboratorium (leukosit, kadar gula darah, kadar kolesterol,  kadar  asam  urat).  Luaran  klinik dinilai  minimal  memenuhi  1  kriteria  di  atas misalnya keterangan dari dokter yang merawat. Luaran  klinik  membaik  misalnya  pasien diperbolehkan  pulang  dan  luaran  klinik  tidak membaik misalnya pasien meninggal.
Hasil  analisis  data  hubungan  antara kesesuaian dosis obat dengan luaran klinik obat tersaji  pada  Tabel  III.  Hasil  uji  statistik menggunakan Chi  Square menunjukkan  tidak terdapat  hubungan  antara  kesesuaian  dosis
Tabel III. Hubungan Kesesuaian Dosis Obat dengan Luaran Klinik
Kesesuaian Dosis Luaran Klinik Jumlah (N) RR (95% CI) p Membaik N (%) Tidak Membaik N (%) Sesuai 44 (52,4%) 4 (4,8%) 48 (57,2%) 1,222 (0,994- 1,503) 0,074 Tidak sesuai 27 (32,1%) 9 (10,7%) 36 (42,8%) Jumlah 71 (84,5%) 13 (15,5%) 84 (100%) Tabel IV. Hubungan Variabel Perancu dengan Luaran Klinik Obat Variabel RR 95% CI p Usia 2,408 0,618-9,379 0,205 Jenis kelamin 1,010 0,283-3,608 0,988 Penyakit penyerta 1,580 0,293-8,509 0,594 Tahapan PGK 0,477 0,086-2,662 0,399 Hemodialisis 4,643 1,110-19,425 0,036
obat  dengan  luaran  klinik  (p  =0,074).  Hasil penelitian ini sejalan dengan penelitian Haryati dkk.,  (2019)  yang  menyatakan  terdapat  tidak ada hubungan yang bermakna antara ketepatan dosis  dengan outcome  clinic .  Hal  ini  sejalan dengan  penelitian  lain  yang  menyebutkan bahwa tidak terdapat hubungan yang signifikan antara ketepatan dosis antidiabetik oral dengan outcome  clinic (Oktaviani,  2016;  Praptiwi, 2017).
Variabel  perancu  yang  dianalisis  pada penelitian  ini  adalah  usia,  jenis  kelamin, penyakit  penyerta,  tahapan  PGK, dan hemodialisis.  Hasil  uji  statistik  analisis multivariat  menggunakan multiple  logistic regression pada  Tabel  IV  menunjukkan hemodialisis memiliki hubungan dengan luaran klinik  (p=0,036).  Banyak  penelitian  telah menunjukkan korelasi yang kuat antara HD dan luaran  klinik.  Penelitian  yang  dilakukan  El- Sheikh  dan  El-Ghazaly  menunjukkan  korelasi positif antara dialisis dan hemoglobin, albumin serum,  tingkat  katabolik  protein  yang dinormalisasi,  dan  kesehatan  fisik  (El-Sheikh dan El-Ghazaly, 2016).
Keterbatasan  penelitian  ini  antara  lain pertama, karena menggunakan metode retrospektif  menyebabkan  luaran  klinik didasarkan  pada  catatan  di  rekam  medik sehingga  tidak  dapat  dikonfirmasi  terkait parameter  laboratorium  atau  tanda/gejala untuk masing-masing obat.
Kedua, keterbatasan  jumlah  sampel.  Dari  jumlah sampel  minimal  42  pasien,  pada  penelitian  ini kelompok  yang  tidak  sesuai  dosis  hanya  36 pasien.  Ketiga,  durasi  pemberian  obat  tidak diteliti pada penelitian
ini.Keempat,
dikarenakan  sebagian  besar  pasien  menjalani HD  pada  penelitian  ini,  tidak  tercantumnya waktu  pemberian  obat  dan  tidak  diketahui jumlah  HD  pasien  tiap  minggu  menjadi keterbatasan  pada  penelitian  ini.Kelima,  jenis penyakit  (terutama  infeksi)  dan  tingkat keparahan
pasien tidak tercantum menyebabkan pertimbangan dalam kesesuaian dosis  berdasarkan  indikasi  penyakit  menjadi bias.

## KESIMPULAN
Prevalensi  kesesuaian  dosis  obat  pada pasien PGK adalah 48 pasien (57%) sesuai dosis dan  36  pasien  (43%)  tidak  sesuai  dosis.  Tidak terdapat  hubungan  antara  kesesuaian  dosis obat dengan luaran klinik obat (p=0,074).

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  Lembaga  Pengelola  Dana  Pendidikan (LPDP)  sebagai  penyandang  dana  dalam penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
A. Hammad, M., Khamis, A.A., Al- Akhali, K.M., M. Ali,  T.,  M.  Alasmri,  A.,  Al-Ahmari,  E.M., dkk., 2016. Evaluation of Drug Dosing in Renal  Failure. IOSR  Journal  of  Pharmacy and Biological Sciences , 11 : 39 – 50. Alexander, J.F., Al-Gain, R., Al-Jazairi,
A.,  dkk.,  2018. Drug  Information  Handbook A Clinically  Relevant  Resource  for  All Healthcare Professionals ,  27 ed. American Pharmacists Associations . Andriani, S., Rahmawati, F., dan Andayani, T.M., 2019.  Penyesuaian  Dosis  Obat  pada Pasien Gagal Ginjal Kronis Rawat Inap di Rumah Sakit Kabupaten Tegal, Indonesia 17 : 8. Aronoff,  G.R.,  Bennett,  W.M.,  Berns,  J.S.,  Brier, M.E.,  Kasbekar,  N.,  Mueller,  B.A.,  Pasko, D.A.,  dan  Smoyer,  W.E.,  2007. Drug Prescribing  in  Renal  Failure  Dosing Guidelines for Adults and Children . 5 th ed. Philadelphia : ACP.
Ashley,  C.  dan  Dunleavy,  A.,  2017. The  Renal Drug Handbook , 5 ed. CRC Press. BPS,  2019.  Persentase  Penduduk  menurut Kelompok  Umur  dan  Jenis  Kelamin  di Kota Tegal 2017-2019, URL: https://jateng.bps.go.id/indicator/12/1 071/1/persentase-  penduduk-menurut- kelompok-umur-dan-jenis-kelamin-di- kota-tegal.html (diakses tanggal 31/5/2022).
Chaplin, S., 2016. The use of tranexamic acid in reducing  bleeding  complications. The Journal of Haemophilia Practice , 3 : 62 – 70. Dixon,  J.S.,  Borg-Costanzi,  J.M.,  Langley,  S.J.,
Lacey, L.F., dan Toon, S., 1994. The effect of renal function on the pharmacokinetics of ranitidine. European Journal of Clinical Pharmacology , 46 : . El-Sheikh,  M.,  dan  El-Ghazaly,  G.,  2016. Assessment of hemodialysis adequacy in patients  with  chronic  kidney  disease  in the hemodialysis unit at Tanta University Hospital  in  Egypt. Indian  journal  of nephrology , 26 (6), 398 – 404. Haryati,  N.,  Rahmawati,  F.,  dan  Wahyono,  D.,
2019. Penyesuaian Dosis Obat
Berdasarkan  Nilai  Kreatinin  Klirens pada Pasien Geriatri Rawat Inap di Rsup Dr.  Kariadi  Semarang,  Indonesia. Majalah Farmaseutik , 15 : 75. Hemstreet, B.A., 2001. Use of Sucralfate in Renal Failure 5. Indonesian Renal Registry, 2019. 11 th Report of Indonesian Renal Registry 2018. Jarab, F., Jarab, A.S., Mukattash,  T.L.,  Nusairat, B., dan Alshogran, O.Y., 2020. Antibiotic dosing  adjustments  in  patients  with declined  kidney  function  at  a tertiary hospital in Jordan. International Journal of Clinical Practice , 74 : . KDIGO,  2013.  KDIGO  2012  Clinical  Practice
Guideline  for  the  Evaluation  and Management of Chronic Kidney Disease. Kementerian  Kesehatan  RI,  2017.  Situasi Penyakit Ginjal Kronis, Infodatin.
Lomaestro,  B.M.,  2000.  Fluoroquinolone- induced  renal  failure. Drug  Safety , 22 : 479-485.
Munar,  M.Y.  dan  Singh,  H.,  2007.  Drug  Dosing Adjustments   in   Patients   with   Chronic
Kidney Disease 75 : 10. Oktaviani,  E.,  Wahyono,  D.,  dan  Probosuseno,
2016.  Evaluasi  Pendosisan  Antidiabetik Oral  Pada  Pasien  DM  Tipe  2  Dengan Gangguan  Fungsi  Ginjal  Rawat  Jalan  Di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Praptiwi, Wahyono, D., dan Probosuseno, 2017. Evaluasi  Pendosisan  Antidiabetika  Oral Pada  Pasien  DM  Tipe  2  Geriatri  Dengan Gangguan  Fungsi  Ginjal  Rawat  Jalan  Di RSUD Sleman Yogyakarta.
Soetikno,  V.,  Effendi,  I.,  Nafrialdi,  N.,  dan Setiabudy,  R.,  2009.  A  survey  on  the appropriateness  of  drug  therapy  in patients  with  renal  dysfunction  at  the Internal Medicine Ward FMUI/Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital. Medical Journal of Indonesia , 108.
Tjekyan,  R.M.S.,  2014.  Prevalensi  dan  Faktor Risiko  Penyakit  Ginjal  Kronik  di  RSUP DR. Mohammad Hoesin Palembang 8 Veryanti, P.R. dan Meiliana, M.L., 2018. Evaluasi Kesesuaian Dosis Obat Pada Pasien Gagal Ginjal Kronik 11 : 6.