## Efektivitas  Penggunaan  Asam  Folat  Dalam  Memperbaiki  Luaran  Fungsional Pasien Stroke Iskemik Akut
The Effectiveness of Folic Acid in Improving Functional Outcome of Patients with Acute Ischemic Stroke Ratih Rakasiwi 1 , Zullies Ikawati 1* , Ismail Setyopranoto 2
1 Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Zullies Ikawati; Email: zullies_ikawati@ugm.ac.id
Submitted: 31-05-2021 Revised: 30-06-2021 Accepted: 08-07-2021

## ABSTRAK
Hiperhomositeinemia terjadi pada pasien stroke iskemik akut dan dapat memperburuk luaran terapi  karena  bersifat  neurotoksik.  Asam  folat  merupakan  salah  satu  pilihan  terapi  yang  dapat menurunkan kadar homosistein. Studi mengenai efektivitas asam folat pada pasien stroke iskemik akut masih terbatas. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efektivitas penggunaan asam folat dalam membantu memperbaiki luaran fungsional dan mengurangi durasi rawat inap pasien stroke iskemik akut. Penelitian dilakukan secara observasional-analitik dengan desain kohort retrospektif. Dari 168 pasien yang memenuhi kriteria inklusi, diperoleh 72 pasien menerima asam folat dan 96 pasien sebagai kelompok kontrol dimana tidak menerima asam folat selama rawat inap. Efektivitas penggunaan asam folat dalam membantu memperbaiki luaran fungsional diukur menggunakan skala Modified Barthel Index (MBI) dengan membandingkan perubahan skor MBI antara kedua kelompok ketika masuk rumah sakit dan ketika evaluasi pada minggu pertama perawatan. Perubahan skor MBI pada kelompok asam folat dan kelompok kontrol masing-masing sebesar 3,03±2,79 dan 2,55±2,59 (p=0,343)  dengan  rerata  durasi  rawat  inap  selama  7,12±1,44  dan  7,46±1,84  hari  (p=0,442). Penggunaan asam folat selama pengamatan pada minggu pertama tidak signifikan secara statistik baik dalam membantu memperbaiki luaran fungsional maupun mengurangi durasi rawat inap pasien stroke  iskemik  akut.  Penelitian  lebih  lanjut  dengan  intervensi  dan  pengamatan  yang  lebih  lama hingga fase kronik (selama 3-6 bulan) perlu untuk dilakukan.
Kata kunci: asam folat; stroke iskemik akut; luaran fungsional; durasi rawat inap

## ABSTRACT
Homocysteine levels were elevated among acute ischemic stroke (AIS) patients, it aggravated the  outcome  due  to  neurotoxic  effect.  Folic  acid  as  one  of  therapeutic  options  can  reduce homocysteine  levels.  Hence  there  were  limited  studies  on  acute  ischemic  stroke,  this  study  was conducted to determine the effectiveness of folic acid in improving functional outcome and reducing duration  of  hospitalization  patients  with  AIS.  This  was  an  analytical  observational  study  using retrospective cohort design. The data from 168 patients, showed that 72 patients received folic acid during  hospitalization  while  96  patients  as  a  control  group.  The  effectiveness  of  folic  acid  in improving  functional  outcome  was  measured  using  the  Modified  Barthel  Index  (MBI)  scale  by comparing  the  change  of  MBI  score  between  these  two  groups  at  admission  and  first  week  of hospitalization.  The  change  of  the  MBI  score  in  folic  acid  and  control  group  were  3.03±2.79  and 2.55±2.59 (p=0.343) respectively, with the duration of hospitalization were 7.12±1.44 and 7.46±1.84 days (p=0.442). The use of folic acid in patient with AIS during first week hospitalization was not statistically  significant  either  in  improving  functional  outcome  or  reducing  the  duration  of hospitalization.  Further  study  with  longer  intervention  until  the  chronic  phase  (3-6  months)  is needed.
Keywords : folic acid; acute ischemic stroke; functional outcome; duration of hospitalization

## PENDAHULUAN
Kecacatan merupakan salah satu dampak utama yang ditimbulkan akibat stroke. Proporsi disabilitas  lansia  usia  ≥  60  tahun  berdasarkan
penyakit  yang  di  derita  dengan  kategori ketergantungan  total  yang  dapat  mengganggu kualitas  hidup  pasien  disebabkan  oleh  stroke yaitu sebesar 13,9% (Kemenkes RI, 2018). Salah

## Efektivitas Penggunaan Asam Folat Dalam Memperbaiki Luaran Fungsional
satu  tujuan  terapi  stroke  adalah  memperbaiki luaran  fungsional  dan  mengurangi  disabilitas jangka  panjang  sehingga  dapat  meningkatkan kualitas hidup pasien (Ikawati, 2018).
Salah  satu  terapi  farmakologi  yang digunakan untuk memperbaiki luaran fungsional  pasien  stroke  adalah  pemberian neuroprotektor, seperti pirasetam dan sitikolin. Pada  era  Jaminan  Kesehatan  Nasional  (JKN) dengan  panduan  Formularium  Nasional (FORNAS)  sebagai  acuan  dalam  pengelolaan dan  penggunaan  obat  di  fasilitas  pelayanan kesehatan di Indonesia. Pirasetam dan sitikolin tidak  tercantum  di  dalam  FORNAS  sehingga banyak  tidak  digunakan.  Obat  yang  digunakan di  fasilitas  pelayanan  kesehatan  pada penyelenggaraan  JKN  wajib  mengacu  pada FORNAS (Menkes RI, 2018).
Pada kondisi  stroke terjadi  peningkatan kadar homosistein yang signifikan atau disebut sebagai hiperhomosisteinemia (Jia dkk., 2016), dimana  kondisi  ini  dapat  menyebabkan gangguan neurologi (Malouf dkk., 2008). Salah satu  penyebab  terjadinya  peningkatan  kadar homosistein  ialah  defisiensi  asam  folat  (Hsu dkk., 2018).
Asam folat terlibat dalam proses metilasi penting  untuk  pemeliharaan  fungsi  otak  pada manusia  dewasa  hingga  lanjut  usia  (Malouf dkk.,  2008).  Asam  folat  sebagai  substrat pendonor  gugus  metil  yang  terlibat  dalam proses metabolisme homosistein dapat menurunkan  kadar  total  homosistein  sebesar 20-25% (Homocysteine  Lowering  Trialists’ Collaboration, 2005). Penurunan kadar
homosistein sebesar 25% ini dikaitkan dengan penurunan  19%  risiko  terjadinya  stroke (Homocysteine Studies Collaboration, 2002). Pemberian  asam  folat  400  µg/hari selama 6 dan 12 bulan secara signifikan dapat meningkatkan  fungsi  kognitif  pada  pasien Alzheimer  dengan mild  cognitive  impairment (MCI) (Ma dkk., 2016). Penelitian oleh Yukawa dkk.,  (2001),  melaporkan  bahwa  pemberian terapi  asam  folat  dapat  memperbaiki  gejala neuropati  dalam  2  bulan  penggunaan.  Studi meta  analisis  menyatakan  bahwa  penggunaan vitamin B (asam folat atau vitamin B9, vitamin B12, dan vitamin B6) pada pasien stroke dapat mengurangi  kejadian  stroke  berulang  secara signifikan (Wang dkk., 2015).
Asam folat memiliki peran penting dalam proses  metabolisme  homosistein,  tingginya kadar  asam  folat  berkorelasi  negatif  dengan
kadar homosistein di dalam tubuh (Wang dkk., 2007). Penurunan kadar homosistein dikaitkan dengan perbaikan fungsi neurologi. Oleh karena itu,  penggunaan  terapi  asam  folat  diduga memiliki potensi yang baik dalam menurunkan kadar  homosistein  sehingga  dapat  mencegah kerusakan  neurologis  yang  lebih  luas  serta dapat membantu
memperbaiki luaran fungsional  pasien  stroke  iskemik  akut. Perbaikan  luaran  fungsional  yang  dimaksud pada  penelitian  ini  ialah  berkurang  atau hilangnya  keluhan  neurologis  sehingga  dapat memperbaiki kemampuan pasien stroke untuk melakukan aktivitas sehari-hari, yang dalam hal ini diukur menggunakan skala Modified Barthel Index (MBI) sebelum dan sesudah mendapatkan terapi. Selain penurunan kemampuan fungsional,  dampak  lain  yang  dapat  timbul akibat  stroke  ialah  tingginya  biaya  pelayanan kesehatan  selama  masa  rawat  inap.  Semakin lama pasien dirawat inap, maka semakin besar biaya  yang  harus  dikeluarkan  (Aulia  dkk., 2017). Durasi rawat inap pasien stroke iskemik dapat  dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor,  salah satunya  ialah  tingkat  keparahan  penyakit. Pemberian tindakan dan terapi obat yang tepat dapat  mengurangi  keparahan  penyakit  dan memberikan  capaian  luaran  terapi  yang  baik (Chang dkk., 2002). Sehingga, pemberian terapi asam  folat  pada  pasien  stroke  iskemik  diduga juga dapat mengurangi durasi rawat inap pasien di rumah sakit.
Saat  ini,  peresepan  asam  folat  telah banyak  diberikan  pada  pasien  stroke  iskemik akut,  khususnya  di  RSUP  Dr.  Sardjito.  Namun demikian,
studi
mengenai efektivitas penggunaan  asam  folat  pada  pasien  stroke  di Indonesia  masih  sangat  terbatas.  Oleh  karena itu,  penelitian ini  bertujuan untuk mengetahui efektivitas  dari  penggunaan  asam  folat  dalam memperbaiki
luaran
fungsional dan mengurangi  durasi  rawat  inap  pasien  stroke iskemik akut.

## METODOLOGI

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional  analitik  dengan  rancangan retrospective  cohort  study yang  dilakukan  di Instalasi Catatan Medik (ICM) RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta secara consecutive sampling melalui penelusuran  data  catatan  medik  pasien  yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi selama
Ratih Rakasiwi, et al
periode  Januari  2018  -  Oktober  2020. Pengambilan  data  dilakukan  pada  bulan November 2020 - Februari 2021.
Pelaksanaan penelitian ini telah mendapatkan  persetujuan  dari  Komite  Etik Penelitian  Komisi  Etik  Fakultas  Kedokteran, Kesehatan  Masyarakat  dan  Keperawatan Universitas  Gadjah  Mada,  Yogyakarta  dengan nomor KE/FK/0972/EC/2020.

## Subjek Penelitian
Subjek penelitian pada penetian ini ialah pasien  dengan  diagnosa  stroke  iskemik  akut yang menjalani rawat inap di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta  selama  periode  Januari  2018 – Oktober  2020  yang  memenuhi  kriteria  inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi pada penelitian ini meliputi  pasien  stroke  iskemik  akut  yang mendapat dan tidak mendapat terapi asam folat selama  rawat  inap,  berjenis  kelamin  laki-laki maupun perempuan, berusia ≥ 20 tahun, lama rawat inap ≥ 6 hari serta memiliki data catatan medik  yang  lengkap  dan  dapat  ditelusuri  dari awal  terapi  sampai  kondisi  pasien  membaik. Kriteria eksklusi meliputi pasien stroke iskemik akut  dengan status keluar rumah  sakit berupa pulang  atas  permintaan  sendiri,  dirujuk  ke rumah sakit lain atau meninggal, pasien stroke iskemik  akut  dengan  skor National Institute of Health  Stroke  Scale (NIHSS)  pada  saat  masuk rumah  sakit  ≥  16, memiliki  riwayat  penyakit neurologis  yang  lain,  seperti  Alzheimer, Parkinson  dan  dementia,  mendapatkan  obat- obatan  lain  yang  dapat  memengaruhi  luaran fungsional,  seperti  vitamin  B12,  mecobalamin, vitamin  B6  dan  neuroprotektan  selama  masa rawat inap, hamil dan menyusui serta memiliki riwayat  dan/atau  komorbid  penyakit  gagal ginjal kronik.
Berdasarkan  data  hasil  pengambilan sampel,  diperoleh  sejumlah  168  pasien  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi,  yaitu terdiri  dari  72  pasien  yang  menerima  terapi asam  folat  dan  96  pasien  sebagai  kelompok kontrol yang tidak menerima terapi asam folat selama masa rawat inap.

## Tahap Penelitian
Catatan  medik  yang  memenuhi  kriteria inklusi  dan  eksklusi  direkap  menggunakan lembar  pengumpul  data.  Pengamatan  luaran fungsional  pasien  stroke  iskemik  akut menggunakan instrumen skala Modified Barthel
Index (MBI)  yang  tercatat  di  dalam  catatan medik pasien.

## Observasi Luaran Penelitian
Luaran  primer  penelitian  ini  ialah perbaikan  luaran  fungsional  yang  dinilai  dari berkurang  atau  hilangnya  keluhan  neurologi pasien  stroke  iskemik  akut  berdasarkan  hasil pengukuran  menggunakan  instrumen  skala MBI,  yaitu  dengan  membandingkan  skor  MBI ketika  pasien  masuk  rumah  sakit  (MRS)  dan ketika  evaluasi  pada  minggu  pertama  pasien dirawat berdasarkan data pada rekam medik.
Selanjutnya,
untuk mengetahui efektivitas  penggunaan  asam  folat  dalam memperbaiki  luaran  fungsional  pasien  stroke iskemik akut dilakukan dengan membandingkan  delta  skor  MBI  antara kelompok  pasien  yang  menerima  terapi  asam folat dan kelompok kontrol.
Luaran sekunder pada penelitian ini ialah durasi  rawat  inap  pasien,  yang  didefinisikan sebagai lama waktu (dalam hari) pasien dirawat dari  awal  MRS  karena  diagnosis  utama/kerja stroke  iskemik  akut  sampai  dengan  pasien dinyatakan  keluar  rumah  sakit  (KRS) berdasarkan data catatan medik pasien
Analisis Data Metode  analisis  yang  digunakan  untuk membandingkan rerata skor MBI pada saat MRS dan pada saat evaluasi di minggu pertama dari masing-masing kelompok penelitian ialah uji T- berpasangan  atau  alternatifnya  uji Wilcoxon . Sedangkan  untuk  membandingkan  rerata durasi  rawat  inap  serta  delta  rerata  dari  skor MBI  pada  kedua  kelompok  penelitian  ialah menggunakan  uji  T-tidak  berpasangan  atau alternatifnya uji Mann Whitney , dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Pasien Gambaran  karakteristik  subjek  pada penelitian  ini  disajikan  dalam  Tabel  I.  Nilai p>0,05  menunjukkan  bahwa  perbedaan karakteristik  yang  dapat  diamati  pada  kedua kelompok  sampel  tidak  berbeda  secara signifikan, yang berarti kedua kelompok sampel memiliki kondisi baseline yang sama.
Pada  penelitian  ini,  pasien  dengan  jenis kelamin  pria  memiliki  persentase  lebih  besar dibandingkan    dengan    pasien    wanita.    Hasil

## Efektivitas Penggunaan Asam Folat Dalam Memperbaiki Luaran Fungsional
serupa  ditunjukkan  pada  sebuah systematic review oleh  Appelros  dkk.,  (2009)  yang menyatakan bahwa prevalensi stroke pada pria 33%  lebih  tinggi  dibandingkan  pada  wanita. Penelitian  lain  menyatakan  angka  kejadian stroke  1,25  kali  lebih  tinggi  pada  pria dibandingkan pada wanita dan terus meningkat seiring  bertambahnya  usia  baik  pria  maupun wanita (Martin-Schild dan Samai, 2015). Hal ini diduga  berhubungan  dengan  kecenderungan merokok  pada  pria,  dimana  perokok  memiliki resiko  1,61  kali  lebih  besar  mengalami  stroke dibandingkan dengan bukan perokok (95% CI, 1,34-1,93, P<0,001) (Pan dkk., 2019). Selain itu, hal ini juga dikaitkan dengan efek neuroprotektif  dari  hormon  esterogen  yang disekresi  wanita  sebelum  fase  menopause (Martin-Schild dan Samai, 2015).
Selain ras, genetik dan jenis kelamin, usia juga merupakan faktor resiko stroke yang tidak dapat  dimodifikasi  (Ikawati,  2018).  Rata-rata usia  pasien  stroke  iskemik  pada  penelitian  ini ialah 59,17 ± 11,21 tahun pada kelompok asam folat  dan  59,80  ±  10,58  tahun  pada  kelompok
kontrol  (p>0,05).  Kejadian  stroke  meningkat seiring  bertambahnya  usia,  yaitu  hingga mencapai  dua  kali  lipat  setiap  pertambahan 10  tahun  setelah  usia  55  tahun  (Setyopranoto dkk.,  2019).  Hasil  RISKESDAS  tahun  2013 menyebutkan  bahwa  prevalensi  stroke  pada usia  lanjut  lebih  banyak  dibandingkan  dengan usia  muda,  yaitu  sebesar  33%  (55-64  tahun), 46,1%  (65- 74  tahun),  dan  67%  (≥75  tahun). Hasil  tersebut  memberikan  gambaran  bahwa seseorang  dengan  umur  lebih  tua  memiliki resiko stroke iskemik lebih besar dibandingkan dengan  usia  muda.  Hal  ini  berkaitan  dengan peningkatan  faktor  risiko  lain  seperti  adanya penyakit  diabetes  tipe  2,  hipertensi,  serta perubahan  struktur  dan  fungsi  endotel pembuluh  darah  yang  mendasari  terjadinya aterosklerosis  seiring  dengan  bertambahnya usia (Setyopranoto dkk., 2019).
Beberapa  komorbid  penyakit  yang diamati  pada  penelitian  ini  diantaranya  ialah hipertensi,  diabetes,  gangguan  jantung,  atrial fibrilasi,  dan  hiperlipidemia.  Tekanan  darah yang  tidak  terkontrol  merupakan  salah  satu
Tabel I. Karakteristik Pasien Stroke Iskemik Akut di Bangsal Rawat Inap RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta Periode Januari 2018 – Oktober 2020 Karakteristik Kelompok Nilai p Asam Folat n(%) Rerata ± SD (n = 72) Tanpa Asam Folat n (%) Rerata ± SD (n = 96) Jenis Kelamin Pria 40 (55,6) 54 (56,3) 1 1,000 Wanita 32 (44,4) 42 (43,8) Status Merokok Ya 29 (40,3) 32 (33,3) 1 0,445 Riwayat Stroke Ya 23 (31,9) 27 (28,1) 1 0,715 Hipertensi Ya 58 (80,6) 74 (77,1) 1 0,724 Diabetes Melitus Ya 23 (31,9) 37 (38,5) 1 0,471 Gangguan Jantung  Ya 23 (31,9) 34 (35,4) 1 0,760 Atrial Fibrilasi Ya 5 (6,9) 13 (13,5) 1 0,264 Hiperlipidemia Ya 41 (56,9) 64 (66,7) 1 0,260 Fibrinolitik Ya 0 (0) 0 (0) - Antiplatelet Ya 67 (93,1) 92 (95,8) 2 0,500 Antikoagulan Ya 3 (4,2) 7 (7,3) 2 0,518 Antihipertensi Ya 58 (80,6) 72 (75,0) 1 0,506 Antidiabetes Ya 22 (30,6) 31 (32,3) 1 0,943 Antidislipidemia Ya 47 (65,3) 69 (71,9) 1 0,455 Usia (tahun) 59,17 ± 11,21 59,80 ± 10,58 3 0,667 IMT (kg/m 2 ) 24,13 ± 3,83 24,53 ± 3,92 4 0,510 TDS (mmHg) 159,51 ± 37,68 170,19 ± 34,46 3 0,512 TDD (mmHg) 88,83 ± 18,25 93,16 ± 17,62 3 0,959 Suhu ( 0 C) 36,56 ± 0,29 36,66 ± 0,44 4 0,144 Skor NIHSS 6,54 ± 4,12 6,26 ± 4,13 4 0,591
Ratih Rakasiwi, et al
faktor resiko stroke iskemik yang paling umum terjadi  (Soliman  dkk.,  2018).  Pernyataan tersebut sejalan dengan hasil pada penelitian ini yang menunjukkan bahwa hipertensi merupakan  penyakit  penyerta  yang  paling sering  terjadi  diantara  penyakit  penyerta lainnya  (diabetes,  gangguan  jantung,  atrial fibrilasi dan hiperlipidemia) dengan presentase 80,6%  pada  kelompok  asam  folat  dan  77,1% pada  kelompok  kontrol.  Rata  -rata  tekanan darah  sistolik  pada  saat  pasien  MRS  ialah 159,51  ±  37,68  mmHg  pada  kelompok  asam folat dan 170,19 ± 34,46 pada kelompok kontrol (p>0,05).
Hipertensi  dapat  memicu  pembentukan aterosklerosis,  lipohialinosis,  hipertrofi  dan remodeling  otot  polos  pembuluh  darah  arteri serebral, penurunan aliran darah ke otak serta disfungsi baroreflek arteri. Perubahan mekanis inilah  yang  kemudian  dapat  menyebabkan terjadinya oklusi pada pembuluh darah serebral (Yu  dkk.,  2011).  Penurunan  tekanan  darah sistolik sebesar 10 mmHg berhubungan dengan penurunan  resiko  stroke  sebesar  40%-50% pada usia <60 tahun, 30%-40% pada usia 60-69 tahun  dan  20%- 30%  pada  usia  ≥70  tahun (Lawes dkk., 2004). Selain itu, terdapat evidence yang kuat bahwa penggunaan terapi antihipertensi pada penderita hipertensi dapat mengurangi  resiko  terjadinya  stroke,  tanpa memandang usia, jenis kelamin, atau etnis  (Yu dkk.,  2011).  Sebaliknya,  penghentian  terapi antihipertensi
berhubungan dengan peningkatan  28%  resiko  stroke  (Breekveldt- Postma dkk., 2008).
Adanya  penyakit  penyerta  lain  seperti diabetes, hiperlipidemia, gangguan jantung dan atrial fibrilasi  juga  dapat  meningkatkan  resiko terjadinya  serangan  stroke  iskemik.  Pada penelitian  ini,  terdapat  31,9%;  56,9%;  31,9%; dan  6,9%  pasien  dari  kelompok  terapi  asam folat yang memiliki penyakit penyerta diabetes melitus,  hiperlipidemia,  gangguan  jantung  dan atrial fibrilasi secara berturut-turut. Sedangkan pada  kelompok  kontrol  terdapat  masing- masing 38,5%; 66,7%; 35,4%; dan 13,5% pasien yang memiliki penyakit penyerta tersebut. Sebuah penelitian The Greater Cincinnati Northern  Kentucky  Stroke  Study  (GCNKSS) menyatakan bahwa penderita diabetes dengan usia <65 tahun memiliki resiko lebih dari 5 kali lipat  mengalami  stroke  iskemik  (Khoury  dkk., 2013). National  Stroke  Association (2018), peningkatan  kadar  gula  darah  yang  tidak
terkontrol  dapat  menyebabkan  peningkatan deposit  lemak  pada  dinding  pembuluh  darah sehingga dapat memicu terjadinya aterosklerosis baik pada pembuluh darah kecil maupun besar termasuk pembuluh darah yang menyuplai darah ke otak. Adanya aterosklerosis pada  pembuluh  darah  otak  sangat  beresiko mengakibatkan timbulnya serangan stroke. Pada penelitian ini, didapatkan lebih dari 50%  pasien  memiliki  penyakit  penyerta hiperlipidemia.  Peningkatan  kadar  kolesterol juga  dikaitkan  dengan  peningkatan  resiko stroke  iskemik,  utamanya  pada  saat  kadar kolesterol total >240 mg/dL (Abid dkk., 2012). Namun  demikian,  resiko  stroke  dapat diturunkan  pada  sejumlah  populasi  pasien dengan  pemberian  terapi HMG-CoA  reductase (statin),  dimana  setiap  penurunan  1  mmol/L LDL-C  dikaitkan  dengan  penurunan  17% kejadian  stroke (Cholesterol  Treatment Trialists’ (CTT) Collaborator, 2005) . Seperti  halnya  diabetes,  gangguan jantung  juga  berkontribusi  pada  terjadinya serangan stroke. Beberapa
penelitian melaporkan bahwa sepertiga dari pasien stroke memiliki  penyakit  penyerta  gangguan  jantung (Setyopranoto dkk., 2019). Pernyataan tersebut sesuai  dengan  hasil  pada  penelitian  ini,  yaitu terdapat 31,9% dan 38,5% pasien yang memiliki penyakit  penyerta  gangguan  jantung  pada kelompok  terapi  asam  folat  dan  kelompok kontrol  secara  berturut-turut  (p>0,05).  Salah satu  gangguan  jantung  yang  menjadi  faktor resiko  penting  dari  stroke  ialah  atrial  fibrilasi (AF), pasien dengan AF memiliki resiko stroke 4-5  kali  lipat  lebih  tinggi  (Son  dkk.,  2017). Disritmia  pada  kondisi  AF  menyebabkan terjadinya disfungsi kontraktil dan stasis darah di atrium kiri, hal ini selanjutnya dapat memicu pembentukkan trombus dan embolisasi ke otak (Kamel dkk., 2016).

## Gambaran  Penggunaan  Asam  Folat  pada
Pasien Stroke Iskemik Akut Tujuan  utama  penatalaksanaan  terapi stroke  iskemik  akut  ialah  mengurangi mortalitas,  morbiditas  serta  angka  kecacatan pasien (PERDOSSI, 2011). Beberapa obat telah telah  banyak  digunakan  untuk  tujuan memperbaiki luaran fungsional guna mengurangi  angka  kecacatan  pasien  stroke iskemik, seperti penggunaan agen neuroprotektor  (sitikolin  dan  pirasetam)  dan asam folat.

## Efektivitas Penggunaan Asam Folat Dalam Memperbaiki Luaran Fungsional
Pada penelitian ini membahas mengenai efektivitas  penggunaan  asam  folat  dalam memperbaiki  luaran  fungsional  pasien  stroke iskemik  akut.  Pada  Tabel  II  dapat  diketahui dosis  asam  folat  yang  digunakan  pada  pasien stroke iskemik di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta berbeda-beda,  dimana  dosis  1  mg  tiap  12  jam merupakan dosis yang paling sering digunakan (41,67%).  Tidak  ada  aturan  standar  mengenai dosis  penggunaan  asam  folat  pada  pasien stroke.  Pada  beberapa  penelitian  sebelumnya mengenai  penggunaan  asam  folat  untuk pencegahan stroke juga didapatkan dosis yang bervariasi, yaitu  pada rentang 0,4-5,0  mg/hari (Hsu  dkk.,  2018;  Tian  dkk.,  2017).  Penelitian oleh  Tian  dkk.,  (2017)  menyatakan  bahwa suplementasi  asam  folat  dengan  dosis  <  2 mg/hari dapat menurunkan resiko stroke pada pasien  dengan  penyakit  jantung  secara signifikan  (RR  =  0,78;  95%  CI  :  0,68-0,89;  P  = 0,01). Selain asam folat, pasien juga mendapatkan terapi obat lain dalam penanganan  stroke  iskemik  akut,  di  antaranya antiplatelet, antikoagulan, antihipertensi, antidiabetes, antidislipidemia. Terapi
farmakologi lain yang diberikan kepada pasien stroke iskemik akut tersaji dalam Tabel I. Salah satu terapi farmakologi pada pasien stroke iskemik akut ialah pemberian fibrinolitik. Pada  penelitian  ini  tidak  terdapat  pasien  yang menerima terapi fibrinolitik, hal ini disebabkan karena  pasien  tidak  memenuhi  kriteria  inklusi dan eksklusi untuk menerima terapi fibrinolitik, dimana salah satu penyebab yang paling umum ialah  awitan  stroke  terjadi  >  3 – 4,5  jam  sejak diagnosa stroke iskemik ditegakkan atau sudah melewati golden periode .
Efektivitas Terapi Asam Folat Stroke  iskemik  merupakan  tipe  stroke yang paling sering terjadi pada populasi lansia yaitu  sekitar  60-70%  dari  semua  tipe  stroke,
dengan tingkat kekambuhan dan kematian yang tinggi  (Yuan  dkk.,  2018).  Beberapa  penelitian menyatakan  bahwa  kadar  homosistein  yang tinggi  merupakan  faktor  resiko  independent dari  terjadinya  stroke  iskemik.  Homosistein berpartisipasi  dalam  stress  oksidatif  yang kemudian  dapat  menyebabkan  disfungsi endotel  vaskular  dan  menurunkan  elastisitas dinding  arteri.  Selain  itu,  homosistein  dapat menyebabkan peningkatan adhesi dan agregasi trombosit  serta  produksi  trombin,  sehingga dapat memicu terbentuknya trombosis aterosklerotik (Markišić dkk., 2017) .
Homosistein bersifat neurotoksik dan berhubungan  dengan  terjadinya  kerusakan pada otak (Obeid dan Herrmann, 2006). Kondisi homosisteinemia atau tingginya kadar homosistein  di  dalam  darah  secara  signifikan berhubungan  dengan  luaran  yang  buruk  pada pasien stroke iskemik akut (Zhong dkk., 2014).
Proses metabolisme
homosistein membutuhkan kofaktor antara lain vitamin B12, vitamin B6 dan asam folat, yang apabila terjadi defisiensi  maka  dapat  memengaruhi  aktivitas enzim  dan  proses  metabolisme  homosistein sehingga  kadarnya  dalam  tubuh  dapat meningkat.  Pada  penelitian  sebelumnya menunjukkan  adanya  korelasi  negatif  antara kadar  homosistein  dengan  kadar  vitamin B12, vitamin B6 dan asam folat di dalam tubuh (Toole  dkk.,  2004).  Asam  folat  sebagai substrat  pendonor  gugus  metil  yang  terlibat dalam  proses  metabolisme  homosistein  dapat menurunkan  kadar  total  homosistein  sebesar 20-25% (Homocysteine  Lowering  Trialists’ Collaboration,
2005). Penurunan kadar homosistein sebesar 25% ini dikaitkan dengan penurunan  19%  risiko  terjadinya  stroke (Homocysteine Studies Collaboration, 2002). Salah satu tujuan dari penelitian ini ialah untuk mengetahui efektivitas penggunaan asam folat  dalam  memperbaiki  luaran  fungsional pasien  stroke  iskemik  akut.  Luaran  fungsional
Tabel II. Gambaran Dosis Penggunaan Asam Folat pada Pasien Stroke Iskemik Akut di Bangsal Rawat Inap RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta Periode Januari 2018 – Oktober 2020 Nama Obat Dosis n (%) Asam Folat (n = 72) 2 x 400 mcg 15 (20,83) 3 x 400 mcg 2 (2,78) 1 x 1 mg 3 (4,17) 2 x 1 mg 30 (41,67) 3 x 1 mg 22 (30,56)
Ratih Rakasiwi, et al
pada penelitian ini diukur  menggunakan skala MBI,  yaitu  dengan  membandingkan  skor  MBI ketika  pasien  masuk  rumah  sakit  (sebelum mendapat terapi) dan ketika evaluasi di minggu pertama  pasien  dirawat  (sesudah  mendapat terapi) pada masing-masing kelompok penelitian.  Rerata  skor  MBI  pada  kedua kelompok  penelitian  disajikan  pada  Tabel  3. Berdasarkan hasil analisis statistik, pada kedua kelompok  penelitian  menunjukkan  adanya peningkatan  skor  MBI  yang  signifikan  pada evaluasi  diminggu  pertama  pasien  dirawat, yaitu dengan peningkatan skor MBI dari 9,29 ± 4,10  menjadi  12,32  ±  4,94  (p<0,05)  pada kelompok  asam  folat  dan  9,61  ±  4,26  menjadi 12,17 ± 5,40  pada kelompok kontrol (p<0,05). Hal  ini  menunjukkan  bahwa  baik  pemberian terapi standard dengan atau tanpa penambahan asam  folat  selama  perawatan  minggu  pertama dapat  memperbaiki  luaran  fungsional  secara signifikan.
Selanjutnya, untuk mengetahui pengaruh penggunaan terapi asam folat dalam membantu memperbaiki luaran fungsional, maka dilakukan  perbandingan  rearata  perubahan atau  delta  skor  MBI  pada  kedua  kelompok penelitian.  Perbedaan  rerata  perubahan  skor MBI  pada  kedua  kelompok  disajikan  pada Tabel  IV.  Berdasarkan  hasil  analisis  diskriptif didapatkan  kelompok  pasien  yang  menerima terapi  asam  folat  memiliki  rerata  perubahan skor  MBI  lebih  besar  dibandingkan  pada kelompok  kontrol,  yaitu  dengan  rerata perubahan  pada  masing-masing  kelompok sebesar  3,03  ±  2,79  dan  2,55  ±  2,59.  Namun demikian,  berdasarkan  hasil  analisis  statistik, rerata  perubahan  skor  MBI  pada  kedua kelompok  tidak  berbeda  secara  signifikan (p>0,05).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  efek perbaikan  luaran  fungsional  dari  penggunaan asam  folat  pada  kondisi  stroke  iskemik  akut selama perawatan pada minggu  pertama  tidak signifikan secara statistik.
Penelitian    sebelumnya  oleh  Yuan  dkk.,
(2018) mengenai efek penggunaan mecobalamin terhadap luaran fungsional pada pasien stroke iskemik dengan hipertensi tipe H yang  diukur  menggunakan  skala Barthel  Index (BI) dan NIHSS menunjukkan bahwa penggunaan mecobalamin selama 2 hari, 4 dan 8  minggu  belum  memberikan  efek  perbaikan luaran  fungsional  yang  signifikan  (p>0,05). Efek  yang  signifikan  pada  kedua  metode penilaian luaran fungsional ditunjukkan setelah
penggunaan mecobalamin selama 3 dan 6 bulan (p<0,05).
Hasil serupa ditunjukkan pada penelitian oleh Markišić  dkk.,  (2017) yang  menyatakan bahwa peningkatan konsentrasi serum vitamin B12  berhubungan  dengan  perbaikan  luaran fungsional  pasien  stroke  iskemik  akut  yang diukur  menggunakan  skala Barthel  Index (BI), Modified  Rankin  Scale (mRS) dan  NIHSS  pada pengamatan bulan ke 3 dan ke 6 pasca serangan stroke. Markišić dkk., (2017) juga menyatakan bahwa  penurunan  kadar  homosistein  pada pasien  stroke  iskemik  tidak  berhubungan dengan luaran fungsional yang dicapai.
Oleh  karena  itu,  diduga  pada  penelitian ini penggunaan asam folat selama kurang lebih satu minggu pasca serangan stroke juga belum cukup mencapai onset untuk memberikan efek perbaikan  luaran  fungsional  yang  lebih  baik. Untuk mengetahui
efektivitasnya pada penggunaan jangka panjang (3-6 bulan) seperti pada  penelitian  sebelumnya,  maka  diperlukan penelitian lebih lanjut.
Tercapainya  target  terapi  pasien  stroke iskemik akut dapat dipengaruhi oleh  beberapa faktor,  diataranya  kondisi  demografi  pasien (usia  dan  jenis  kelamin),  penyakit  penyerta/ komorbid,  keparahan  penyakit,  dan  terapi farmakologi  lain  yang  diterima  pasien  (Aguila dkk.,  2019).  Di  antara  faktor-faktor  tersebut, Aguila dkk., (2019) menyatakan bahwa tingkat keparahan  stroke  merupakan  variabel  yang paling  kuat  berkorelasi  dengan  tercapainya target  luaran  terapi.  Keparahan  stroke  yang diukur  menggunakan  skala  NIHSS  secara independen  berhubungan  dengan  penurunan fungsi  neurologis  selama  rawat  inap  dan mortalitas pada hari ke 7, 30 dan 1 tahun pasca serangan  (Bhaskar  dkk.,  2017).  Pasien  dengan skor  baseline  NIHSS  ≥  16  diprediksi  memiliki probabilitas  kematian  yang  tinggi  atau kecatatan  yang  parah,  sedangkan  skor  ≤  6 diprediksi  memiliki  probabilitas  pemulihan yang baik (Adams dkk., 1999).
Luaran sekunder pada penelitian ini ialah durasi rawat inap pasien di rumah sakit. Rerata durasi  rawat  inap  kelompok  pasien  yang menerima  terapi  asam  folat  dan  kelompok kontrol masing-masing ialah selama 7,12 ± 1,44 hari  dan  7,46  ±  1,84  hari.  Berdasarkan  hasil analisis statistik, didapatkan nilai p>0,05. Hal ini menunjukkan  bahwa  penggunaan  terapi  asam folat tidak secara signifikan  dapat  mengurangi durasi rawat inap pasien stroke iskemik akut di

## Efektivitas Penggunaan Asam Folat Dalam Memperbaiki Luaran Fungsional
rumah  sakit.  Hasil  tersebut  sesuai  dengan penelitian  sebelumnya  oleh  Rasyid  dan Soertidewi  (2007)  yang  menyatakan  hanya seperlima  pasien  stroke  yang  di  rawat  selama kurang dari 7 hari. Pada umumnya durasi rawat inap pasien stroke iskemik berkisar antara 7-10 hari (Pinzon dan Asanti, 2010). Beberapa faktor yang  dapat  memengaruhi  durasi  rawat  inap pasien  stroke  iskemik  akut  ialah  tingkat keparahan stroke dan jumlah komorbid. Pasien dengan  kategori  nilai  NIHSS  awal  berat memiliki  rerata  durasi  rawat  inap  yang  lebih panjang  dibandingkan  kategori  ringan  dan sedang.  Selain  itu,  pasien  dengan  3  jenis komorbid  juga  memiliki  rearata  durasi  rawat inap  yang  lebih  panjang  dibandingkan  pasien tanpa komorbid (Roza, 2010).
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan,  antara  lain  penelitian  hanya dilakukan  di  salah  satu  rumah  sakit  dengan total  sampel  168  pasien,  sehingga  hasil yang  dipresentasikan  kemungkinan  kurang menggambarkan  kondisi  yang  sesungguhnya, penelitian dilakukan secara retrospektif melalui
penelusuran  catatan  medik  pasien,  sehingga terdapat  beberapa  data  dan  faktor-faktor perancu yang tidak dapat diteliti dan dikontrol oleh  peneliti  yang  kemungkinan  dapat memengaruhi  hasil  penelitian.  Selain  itu, pengamatan  pada  penelitian  ini  hanya dilakukan hingga minggu pertama penggunaan obat,  sehingga  tidak  diketahui  efektivitasnya pada penggunaan jangka  panjang.  Oleh karena itu,  saran  untuk  penelitian  selanjutnya penelitian  dapat  dilakukan  secara  prospektif dengan  intervensi  dan  pengamatan  yang  lebih lama hingga fase kronik (selama 3-6 bulan).

## KESIMPULAN
Penggunaan  terapi  asam  folat  tidak berpengaruh  signifikan  secara  statistik  dalam memperbaiki  luaran  fungsional  (p=0,343)  dan mengurangi  durasi  rawat  inap  pasien  stroke iskemik akut (p=0,442).

## DAFTAR PUSTAKA
Abid,  N.,  Khan,  S.A.,  dan  Taseer,  I.U.H.,  2012. Frequency of  Hyperlipidemia  in  Patients
Tabel III. Rerata Skor Modified Barthel Index Terapi Asam Folat dan Tanpa Asam Folat pada Pasien Stroke Iskemik Akut Asam Folat (n = 72) Tanpa Asam Folat (n = 96) Saat MRS Saat Evaluasi Minggu I Saat MRS Saat Evaluasi Minggu I Rerata skor Modified Barthel Index 9,29 ± 4,10 12,32 ± 4,94 9,61 ± 4,26  12,17 ± 5,40 Signifikansi Statistik p = 0.000<0.05* p = 0.000<0.05*
Uji Wilcoxon dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05); MRS : Masuk Rumah Sakit
Tabel IV. Perubahan Skor Modified Barthel Index pada Saat Masuk Rumah Sakit dan pada Saat Evaluasi Minggu Pertama pada pasien Stroke Iskemik Setelah Mendapatkan Terapi
Asam Folat Kelompok Sampel Rerata Perubahan Skor Modified Barthel Index ± SD Sig. Asam Folat (n = 72) 3,03 ± 2,79 p=0,343 Tanpa Asam Folat (n = 96) 2,55 ± 2,59
Uji Mann-Whitney dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05)
Tabel V. Durasi Rawat Inap Pasien Stroke Iskemik Akut
Kelompok Sampel Rerata Durasi Rawat Inap ± SD Sig. Asam Folat (n = 72) 7,12 ± 1,44 p=0,442 Tanpa Asam Folat (n = 96) 7,46 ± 1,84
Uji Mann-Whitney dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05)
Ratih Rakasiwi, et al
Presenting with Ischemic Stroke.
Pakistan  Journal  of  Medical  and  Health Sciences , 6 : 423 – 428.
Adams, H.P.Jr., Davis, P.H., Leira, E.C., Chang, K.C., Bendixen,  B.H.,  Clarke,  W.R.,  dkk.,  1999. Baseline NIH Stroke Scale Score Strongly Predicts Outcome After Stroke: A Report of The Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST). Neurology , 53 : 126 – 131.
Aguila,  N.P.T.,  Carrera,  C.,  Muiño,  E.,  Cullell,  N., Cárcel-Márquez,  J.,  Gallego-Fabrega,  C., dkk., 2019. Clinical Variables and Genetic Risk  Factors  Associated  with  the  Acute Outcome  of  Ischemic  Stroke:  A Systematic Review. Journal of Stroke , 21 : 276 – 289.
Appelros, P., Stegmayr, B., dan Terént, A., 2009. Sex Differences in Stroke Epidemiology: A Systematic  Review. Stroke , 40 :  1082 – 1090. Aulia, D., Ayu, S.F., dan Nefonafratilova, N., 2017. Analisis  Perbandingan  Biaya  Langsung (Direct  Cost)  dan  Biaya  Tidak  Langsung (Indirect  Cost)  pada  Pasien  Stroke  Di Rumah  Sakit. Jurnal  Ekonomi  Kesehatan Indonesia , 2 : 82 – 88.
Bhaskar,  S.,  Stanwell,  P.,  Bivard,  A.,  Spratt,  N., Walker,  R.,  Kitsos,  G.H.,  dkk.,  2017.  The Influence  of  Initial  Stroke  Severity  On Mortality,  Overall  Functional  Outcome and  In-Hospital  Placement  at  90  Days Following  Acute  Ischemic  Stroke:  A Tertiary  Hospital  Stroke  Register  Study. Neurology India , 13 : 1252 – 1259. Breekveldt-Postma,  N.S.,  Penning-van  Beest, F.J.A., Siiskonen, S.J., Falvey, H., Vincze, G., Klungel,  O.H.,  dkk.,  2008.  The  Effect  of
Discontinuation  of Antihypertensives on
The  Risk  of  Acute  Myocardial  Infarction and Stroke. Current Medical Research and Opinion , 24 : 121 – 127.
Chang, K.-C., Tseng, M.-C., Weng, H.-H., Lin, Y.-H., Liou,  C.-W.,  dan  Tan,  T.-Y.,  2002. Prediction of Length of Stay of First-Ever Ischemic Stroke. Stroke , 33 : 2670 – 2674.
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborator,  2005.  2005  Efficacy  and Safety of Cholesterol Lowering Treatment: Prospective Meta-Analysis of Data  from  90.056  Participants  in  14
Randomised  Trials  of  Statins. Lancet , 366 : 1267 – 1278.
Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration,  2005.  Dose-Dependent Effects  of  Folic  Acid  on  Blood Concentrations of Homocysteine: A Meta-
Analysis  of  The  Randomized  Trials. The American Journal of Clinical Nutrition , 82 : 806 – 812. Homocysteine  Studies  Collaboration,  2002. Homocysteine and Risk of Ischemic Heart Disease  and  Stroke:  A  Meta-analysis.
JAMA , 288 : 2015. Hsu, C.-Y., Chiu, S.-W., Hong, K.-S., Saver, J.L., Wu, Y.-L.,  Lee,  J.-D.,  dkk.,  2018.  Folic  Acid  in
Stroke  Prevention  in  Countries  without Mandatory Folic Acid Food Fortification: A Meta-Analysis of Randomized Controlled  Trials. Journal  of  Stroke , 20 : 99 – 109. Ikawati,  Z.,  2018. Tatalaksana  Terapi  Penyakit Sistem  Syaraf  Pusat .  Bursa  Ilmu, Yogyakarta. Jia, J., Wang, A., Wang, J., Wu, J., Yan, X., Zhou, Y., dkk.,  2016.  Homocysteine  and  Its Relationship  to  Asymptomatic  Carotid Stenosis  in  a  Chinese  Community Population. Scientific Reports , 6 : 37361. Kamel,  H.,  Okin,  P.M.,  Elkind,  M.S.V.,  dan Iadecola, C., 2016. Atrial Fibrillation and Mechanisms  of  Stroke:  Time  for  a  New Model. Stroke , 47 : 895 – 900. Kemenkes RI, 2018. Hasil Utama Riskesdas 2018 .
Kemenkes RI, Jakarta.
Khoury, J.C., Kleindorfer, D., Alwell, K., Moomaw,
C.J.,  Woo,  D.,  Adeoye,  O.,  dkk.,  2013. Diabetes  Mellitus:  A  Risk  Factor  for Ischemic  Stroke  in  a  Large  Biracial Population. Stroke , 44 : 1500 – 1504. Lawes,  C.M.M.,  Bennett,  D.A.,  Feigin,  V.L.,  dan Rodgers,  A.,  2004.  Blood  Pressure  and Stroke:  An  Overview  of  Published Reviews. Stroke , 35 : 776 – 785. Ma, F., Wu, T., Zhao, J., Song, A., Liu, H., Xu, W.,
dkk.,  2016.  Folic  Acid  Supplementation Improves Cognitive Function By Reducing  The  Levels  of  Peripheral Inflammatory  Cytokines  in  Elderly
Chinese  Subjects  with  MCI. Scientific Reports , 6 : 37486. Malouf, R., Grimley Evans, J., dan Areosa Sastre,
A.,  2008.  Folic  Acid  With  or  Without Vitamin B12 for Cognition and Dementia, dalam: The Cochrane Collaboration (Ed.), The  Cochrane  Database  of  Systematic

## Efektivitas Penggunaan Asam Folat Dalam Memperbaiki Luaran Fungsional
Reviews .  John  Wiley  &  Sons,  Ltd, Chichester, UK, hal. 1 – 29.
Markišić, M., Pavlović, A.M., dan Pavlović, D.M., 2017.  The  Impact  of  Homocysteine, Vitamin  B12,  and  Vitamin  D  Levels  on Functional  Outcome  after  First-Ever Ischaemic  Stroke. BioMed  Research International , 2017 : 1 – 6. Martin-Schild,  S.  dan  Samai,  A.,  2015.  Sex Differences  in  Predictors  of  Ischemic Stroke:  Current  Perspectives. Vascular
Health and Risk Management , 11 : 427. Menkes RI, 2018. Peraturan Menteri Kesehatan RI  Nomor  54  Tahun  2018  Tentang Penyusunan Dan Penerapan Formularium Nasional Dalam Penyelenggaraan Program  Jaminan  Kesehatan .  Kemenkes RI, Jakarta.
Obeid, R. dan Herrmann, W., 2006. Mechanisms of  Homocysteine  Neurotoxicity  in Neurodegenerative Diseases With Special Reference  to  Dementia. Federation  of European  Biochemical  Societies , 580 : 2994 – 3005.
Pan, B., Jin, X., Jun, L., Qiu, S., Zheng, Q., dan Pan,
M.,  2019.  The  Relationship  Between Smoking  and  Stroke:  A  Meta-Analysis. Medicine , 98 : e14872. PERDOSSI, 2011. Guideline Stroke Tahun 2011
1 – 132.
Pinzon, R. dan Asanti, L., 2010. AWAS STROKE! Pengertian, Gejala, Tindakan, Perawatan,
Dan Pencegahan . Penerbit Andi,
Yogyakarta. Rasyid, A. dan Soertidewi, L., 2007. Unit Stroke:
Manajemen  Stroke  Secara  Komprehensif . Balai  Penerbit  Fakultas  Kedokteran
Indonesia, Jakarta. Roza, R., 2010. Lama Hari Rawat Pasien Stroke di  RSCUPN  Cipto  Mangunkusumo  dan Faktor-Faktor yang Mempengaruhi. CRID-TROPHID , Departement Neurology,
Universitas Indonesia. Setyopranoto,  I.,  Bayuangga,  H.F.,  Panggabean, A.S., Alifaningdyah, S., Lazuardi, L., Dewi, F.S.T.,  dkk.,  2019.  Prevalence  of  Stroke and  Associated  Risk  Factors  in  Sleman District  of  Yogyakarta  Special  Region,
Indonesia. Stroke Research and
Treatment , 2019 : 1 – 8.
Soliman, R.H., Oraby, M.I., Fathy, M., dan Essam, A.M., 2018. Risk Factors of Acute Ischemic Stroke in Patients Presented to Beni-Suef
University  Hospital:  Prevalence  and Relation to Stroke Severity at
Presentation. The  Egyptian  Journal  of
Neurology,  Psychiatry  and  Neurosurgery , 54 : 1 – 9. Son, M.K., Lim, N.-K., Kim, H.W., dan Park, H.-Y.,
2017. Risk of Ischemic Stroke After Atrial Fibrillation Diagnosis: A National Sample Cohort. PLoS ONE , 12 : 13. Tian,  T.,  Yang,  K.-Q.,  Cui,  J.-G.,  Zhou,  L.-L.,  dan
Zhou, X.-L., 2017. Folic Acid Supplementation  for  Stroke  Prevention in Patients With Cardiovascular Disease.
Am J Med Sci , 354 : 379 – 387. Toole,  F.J.,  Malinow,  M.R.,  dan  Chambless,  L.E., 2004.  Lowering  Homocysteine  in Patients with Ischemic Stroke to Prevent Recurrent  Stroke,  Myocardial  Infarction, and Death. The Vitamin Intervention for Stroke  Prevention  (VISP)  Randomized Controlled  Trial. ACC  Current  Journal Review , 13 : 20 – 21.
Wang, L., Cui, W., Nan, G., dan Yu, Y., 2015. Meta-
Analysis  Reveals  Protective  Effects  of Vitamin B on Stroke Patients.
Translational Neuroscience , 6 : 150 – 156. Wang, X., Qin, X., Demirtas, H., Li, J., Mao, G., Huo,
Y.,  dkk.,  2007.  Efficacy  of  Folic  Acid Supplementation in Stroke Prevention: A Meta-Analysis. The  Lancet , 369 :  1876 –
1882. Yu,  J.-G.,  Zhou,  R.-R.,  dan  Cai,  G.-J.,  2011.  From Hypertension to Stroke: Mechanisms and Potential Prevention Strategies: Hypertension and Stroke Prevention. CNS Neuroscience  &  Therapeutics , 17 :  577 – 584. Yuan,  M.,  Wang,  B.,  dan  Tan,  S.,  2018. Mecobalamin  and  Early  Functional Outcomes  of  Ischemic  Stroke  Patients With  H-Type  Hypertension. REV  ASSOC MED BRAS , 64 : 428 – 432.
Yukawa,  M.,  Naka,  H.,  Murata,  Y.,  Katayama,  S.,
Kohriyama,  T.,  Mimori,  Y.,  dkk.,  2001.
Folic Acid-Responsive Neurological
Diseases  in  Japan. Journal  of  Nutritional Science and Vitaminology , 47 : 181 – 187. Zhong, C., Lv, L., Liu, C., Zhao, L., Zhou,  M., Sun,
W.,  dkk.,  2014.  High  Homocysteine  and Blood Pressure Related to Poor Outcome of  Acute  Ischemia  Stroke  in  Chinese Population. PLoS ONE , 9 : e107498.