This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Efektivitas  Pemberian  Penyekat  Pompa Proton  Rute  Intravena  Drip dan Intermiten Pada Perdarahan Saluran Cerna Atas Nonvariseal
Effectiveness  of  Intravenous  Drip  and  Intermittent  Proton  Pump  Blocker Administration in Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding
Berliana Luthfiananda 1* , Ika Puspita Sari 2 , Catharina Triwikatmani 3 1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
3 Rumah Sakit Umum Pusat dr. Sardjito, Yogyakarta Corresponding author: Berliana Luthfiananda: Email: berliana.luthfiananda@mail.ugm.ac.id
Submitted: 24-05-2023 Revised: 19-07-2023 Accepted: 19-07-2023

## ABSTRAK
Perdarahan  saluran  cerna  bagian  atas  (PSCBA)  nonvariseal  merupakan  perdarahan  yang memiliki insidensi yang tinggi dan tingkat hospitalisasi yang terus meningkat. Salah satu terapi yang dapat  membantu  mengurangi  risiko  perdarahan  adalah  Penyekat  Pompa  Proton  ( Proton  Pump Inhibitor /PPI) yang sampai saat ini masih mengalami perdebatan terkait rute pemberian intravena drip dan intermiten. Pembahasan ini bertujuan untuk menganalisis rute pemberian yang tepat pada PSCBA nonvariseal untuk meningkatkan efektivitas terapi. Literatur yang digunakan dicari dengan pustaka elektronik melalui database Google Scholar, Pubmed, dan Science direct dari tahun 2013 – 2023. Luaran klinik yang diamati ialah adanya perdarahan ulang atau lama rawat inap dirumah sakit. Pemberian dengan rute intravena drip dan intermiten tidak berbeda signifikan berdasarkan luaran klinik tingkat perdarahan dan perdarahan ulang. Pemberian dengan rute intravena intermiten masih dapat digunakan untuk mengurangi peningkatan biaya perawatan.
Kata Kunci: Infusi Intravena; Lama Rawat Inap: Perdarahan Saluran Cerna; Proton Pump Inhibitor

## ABSTRACT
Nonvariceal upper gastrointestinal bleeding (NVUGIB) is bleeding that has a high incidence and continues to increase hospitalization rates. One of the therapies that can help reduce the risk of bleeding is a proton pump inhibitor (PPI), which is currently still being debated regarding drip and intermittent  intravenous  administration  routes.  This  discussion  aims  to  analyse  the  appropriate route of administration in nonvariceal PSCBA to increase the effectiveness of therapy. The literature used was searched with electronic libraries through the Google Scholar, Pubmed, and Science Direct databases  from  2013 – 2023.  The  clinical  outcomes  observed  were  rebleeding  or  length  of  stay. Administration by intravenous drip and intermittent routes did not differ significantly based on the clinical outcome of bleeding and rebleeding rates. Administration by intermittent intravenous routes can still be used to reduce the increased cost of care. Keywords: Intravenous  Infusion;  Length  of  Stay:  Gastrointestinal  Haemorrhage;  Proton  Pump Inhibitors
PENDAHULUAN Perdarahan  Saluran  Cerna  Bagian  Atas  (PSCBA)  nonvariseal  terjadi  akibat  adanya  trauma pada mukosa lambung yang disebabkan diantaranya karena ulkus peptikum maupun dipicu  oleh obat seperti antiinflamasi non steroid ( Non-steroidal anti-inflammatory drugs/ NSAIDs) (Worden & Hanna, 2017). Perdarahan ini memiliki insidensi yang tinggi sebesar 36 dari 172/100.000 penduduk pertahun  (Hreinsson  et  al.,  2013).  Tingkat  hospitalisasi  yang  tinggi  membuat  terapi  dari  PSCBA mengalami perkembangan. Terapi utama dari perdarahan nonvariseal adalah tindakan endoksopi. Berdasarkan  tatalaksana  Konsensus  Asia  Pasifik  (2018)  tahapan  terapi  dari  PSCBA  meliputi  pre endoskopi,  endoskopi,  dan  paska  endoskopi  (Sung  et  al.,  2018).  Salah  satu  terapi  penunjang  dan berpengaruh terhadap pengurangan risiko dari endoskopi adalah penyekat pompa proton ( Proton Pump Inhibitor/ PPI). Terapi ini dipercaya dapat menurunkan risiko perdarahan (Alzubaidi & Basilim, 2022).
Parameter  yang  menjadi  pembanding  antara  efektivitasnya  adalah  kejadian  perdarahan maupun  perdarahan  ulang  setelah  diberikan  intervensi  PPI  atau  lama  rawat  inap  di  rumah  sakit (Rattanasupar  &  Sengmanee,  2016;  Yao  et  al.,  2015).  Perbedaan  efektivitas  dari  kedua  rute pemberian  tersebut  dipengaruhi  salah  satunya  oleh  parameter  farmakokinetika  obat,  dimana pemberian intravena drip menunjukkan jumlah konsentrasi dibawah kurva (AUC/ Area Under Curve ) yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  intravena  intermiten  dimana  penggunaan  intravena intermiten memiliki konsentrasi yang fluktuatif. Meskipun demikian ketika mencapai kadar tunak, keduanya memiliki kadar yang stabil. Perbedaan nilai AUC tersebut berdampak pada jumlah obat yang terikat pada reseptor sehingga akan mempengaruhi efektivitas obat didalam tubuh (Chambers, 2019).  Penggunaan PPI rute intravena drip juga berefek pada stabilisasi pH intragastrik yang mana dapat  mempertahankan  kondisi  pH  sehingga  berkolerasi  pada  penurunan  risiko  perdarahan. Berdasarkan  perbedaan  tersebut  sampai  saat  ini,  rute  pemberian  dari  PPI  masih  mengalami perdebatan  terhadap  tingkat  efektivitasnya  diantara  intravena  drip  dan  intermiten.  Beberapa penelitian telah dilakukan untuk membandingkan tingkat efektivitas dari penggunaan PPI dengan rute  pemberian  intravena  drip  dan  intermiten  dengan  perbedaan  metode  tetapi  masih  jarang dilakukan  dimana  memiliki  perbandingan  terbalik  terhadap  kejadian  PSCBA  yang  semakin meningkat.  Pada narrative  review ini  akan  merangkum  beberapa  penelitian  terkait  yang  telah dilakukan untuk membandingkan PPI yang diberikan secara intravena drip dan intermiten maupun penggunaan dari salah satu rute tersebut sehingga diharapkan dapat menjadi referensi penggunaan PPI oleh tenaga kesehatan di Indonesia.

## METODE
Literatur  yang  digunakan  berdasarkan  publikasi  dari  tahun  2013 – 2023  melalui database Google  Scholar,  Pubmed, dan Sciencedirect .  Kata  kunci  yang  dengan  kombinasi  “ Proton  Pump Inhibitor”  “Gastrointestinal  Hemorrhage”  “Administration,  Intravenous” .  Artikel  harus  mencakup kriteria  inklusi  yaitu  (1)  Subjek  mengalami  perdarahan  saluran  cerna  nonvariseal  (2)  Subjek menggunakan PPI intravena drip dan/atau intermiten. Berdasarkan kriteria tersebut artikel yang didapatkan  sebanyak  6  artikel  yang  meliputi  penelitian cohort  retrospective,  prospective, dan randomized controlled trial .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dosis Pemberian Penyekat Pompa Proton ( Proton Pump Inhibitor/ PPI)
Pemberian  PPI  pada  pasien  dapat  diberikan  pada  tahap  pre  endoskopi  maupun  paska endoskopi. Beberapa panduan terkait masih memiliki perdebatan terkait efektivitas pemberian pre endoskopi. European  Society  of  Gastrointestinal  Endoscopy (ESGE)  merekomendasikan  pemberian PPI  pada  tahap  pre  endoskopi  dengan  dosis  tinggi.  Tujuan  dari  pemberian  ini  adalah  untuk menurunkan  risiko  dari  perdarahan  tersebut  dan  untuk  menurunkan  kebutuhan  dari  endoskopi. Dosis  yang direkomendasikan adalah  dengan pemberian intravena intermiten setiap 12 jam atau diberikan  dalam  bentuk  oral  sebagai  alternatif  (Gralnek  et  al.,  2021).  Pemberian  dosis  PPI  dari masing-masing studi yang pernah dilakukan berbeda-beda.

## Parameter Luaran Klinis
Adapun  luaran  klinik  yang  diamati  penelitian  satu  dengan  penelitian  yang  lain  memiliki perbedaan. Perdarahan pada penelitian Lim (2015) dikonfirmasi dengan endoskopi pada saluran cerna  bagian  atas.  Penelitian  ini  membuktikan  bahwa  penggunaan  dari  PPI  dosis  rendah  yang diadministrasikan  dapat  meningkatkan  kelangsungan  hidup  pasien  gagal  ginjal  kronis  dan mengurangi adanya perdarahan serta perburukan kondisi perdarahan nonvariseal. Jika dilihat dari karakteristik  dasar  pasien,  pasien  yang  mendapatkan  PPI  dosis  rendah  memiliki  tingkat komorbiditas yang lebih tinggi dibandingkan pasien yang tidak mendapatkan PPI. Tidak dijelaskan lebih  lanjut  pada  masing-masing  dosis  dan  jenis  PPI  apa  yang  paling  efektif  pada  penelitian  ini. Namun, semua sampel pada penelitian ini  menerima aspirin dengan indikasi adanya pencegahan terhadap kejadian kardiovaskular. Peningkatan kejadian perdarahan aspirin terjadi akibat adanya mekanisme  antiplatelet  dimana  aspirin  dapat  secara  ireversibel  menghambat  produksi  dari tromboksan  A2  (TXA2)  yang  merupakan  promotor  agregasi  platelet  yang  kuat  (Rodríguez  et  al.,
2016). Hasil yang didapatkan bahwa tidak signifikan kejadian perdarahan yang terjadi antara pasien yang menerima dosis rendah PPI dan yang tidak menerima ( p = 0,113). Namun saat dianalisis pada subgrup dialysis, pasien yang melakukan dialysis dan menerima aspirin memiliki tingkat perdarahan yang lebih rendah ( p = 0,037). Hal ini belum diketahui secara pasti penyebab dari kejadian tersebut. Namun hal ini kemungkinan terjadi pada pasien yang menerima peritoneal dialysis dimana dialysis ini  tidak  memerlukan  paparan  dari  membrane  buatan  untuk  mengobati  pasien  dengan  risiko perdarahan  yang  tinggi  yang  mana  dapat  menginduksi  aktivasi  trombosit,  sehingga menyebabkankan disfungsi dari trombosit itu sendiri (van Eck van der Sluijs et al., 2021)
Penelitian  dari  Yao  (2015)  membuktikan  penggunaan  yang  tepat  dari  rute  pemberian  PPI dimana yang digunakan adalah Pantoprazole intravena dan oral. Luara klinis ialah perdarahan ulang yang  diamati  selama  12  bulan  pengamatan.  Pada  pengamatan  ini  dibuktikan  bahwa  pasien  yang mendapatkan  intervensi  selama  30  hari  pertama  memiliki  kasus  perdarahan  yang  lebih  rendah dibandingkan pasien control (satu kasus 0,3% vs 7 kasus 2,7% p 0,032). Hal ini sesuai dengan teori dimana rute intravena dan oral memiliki perbedaan onset dan konsentrasi maksimum. Intravena Pantoprazole memiliki konsentrasi maksimum (Cmax) yang lebih tinggi dibandingkan dengan oral
Tabel I. Hasil penelusuran artikel
No Peneliti Desain Studi Jumlah Sampel Hasil 1 (Lim, 2015) Retrospective 500 pasien Pasien CKD yang mendapatkan PPI dosis rendah tidak  mengurangi  risiko  dari  perdarahan  ( p 0,133).  Namun,  pasien  dengan  dialysis  dapat secara signifikan mengurangi insiden perdarahan saluran cerna dibandingkan dengan pasien yang tidak menggunakan PPI ( p 0,032) 2 (Yao et al., 2015) Randomized Controlled Trial 504 pasien Tingkat  perdarahan  dalam  30  hari  pada kelompok yang menggunakan PPI intravena dan oral  lebih  rendah  dibandingkan  dengan pemberian  secara  oral  saja  (0,3%  vs  2,7% p 0,032) 3 (Rattanasupar & Sengmanee, 2016) Prospective, Randomized Controlled Trial 100 pasien Tidak ada perbedaan yang signifikan pada kedua kelompok  (58  pasien  dengan  intravena  bolus dilanjutkan dengan intravena drip dan 55 pasien dengan  intravena  intermiten)  pada  parameter rerata lama rawat inap di rumah sakit (3,03 dan 2,89  hari p >0,05),  jumlah  unit  transfusi  darah (1,79  dan  1,63  unit, p >  0,05),  dan  komplikasi setelah  endoskopi  seperti  perdarahan  ulang  (0 dan 1 pasien, p >0,05) 4 (Mahajan et al., 2018) Randomized Controlled Trial 118 pasien Dari 118 pasien didapatkan 7 pasien mengalami perdarahan ulang, 2 pasien diperlukan tindakan lanjutan,  dan  10  pasien  meninggal  setelah  30 hari pengamatan 5 (Alzubaidi & Basilim, 2022) Retrospective 97 pasien Tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara penggunaan intermiten dan drip pada parameter perdarahan  ulang  ( rebleeding )  dalam  kurun waktu  30  hari  (5  [8,9%]  vs  1  [2,4%] p 0,396), lama rawat inap di rumah sakit (4 vs 5 p 0,067) dan  angka  mortalitas  (1  [1,7%]  vs  3  [7,3%] p 0,308) pada kedua kelompok. 6 (Leung et al., 2022) Retrospective 446 pasien Pasien yang mendapatkan PPI dengan intravena drip kontinu memiliki tingkat perdarahan ulang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien dengan intravena intermiten (33,8% vs 23,09% p 0,012)
(Kearns et al., 2008). Berbeda dengan 2 penelitian sebelumnya yang pengamatan luaran klinisnya adalah  adalah  perdarahan.  Penelitian  Rattanasupar  (2016)  mengamati  tingkat  perdarahan  ulang, lama  rawat  inap  di  rumah  sakit,  dan  volum  dari  transfusi  darah.  Hasil  yang  didapatkan  tingkat perdarahan ulang tidak terdapat perbedaan baik pada kelompok Esomeprazole dan Lansoprazole. Perbedaan terdapat pada lama rawat inap di rumah sakit ( p <0,001) dan volume transfusi darah ( p >0,1). Pasien yang diterapi  dengan oral saja (Lansoprazole) memiliki lama rawat inap yang lebih rendah dibandingkan pasien yang diberikan intravena intermiten (Esomeprazole) (1,8 hari vs 3,9 hari).  Penggunaan  PPI berkaitan  dengan efek penurunan pada pH intragastrik dimana kecepatan
Tabel II. Rangkuman populasi, sampel, dan dosis PPI
No Penelitian Populasi Sampel Dosis PPI 1 (Lim, 2015) Pasien  dengan diagnosis gagal ginjal kronis 191  pasien  dengan  PPI dosis  rendah  dan  309 pasien tanpa PPI 20 mg Esomeprazole 15 mg Lansoprazole 20 mg Pantoprazole 10 mg Rabeprazole 2 (Yao  et  al., 2015) Pasien Sindrom Koroner  Akut (SKA)  dengan risiko tinggi perdarahan 252 pasien mendapatkan intravena  pantoprazole untuk  5  hari  dan  oral pantoprazole  selama  12 bulan  dan  252  pasien hanya mendapatkan oral pantoprazole  selama  12 bulan Pantoprazole  intravena  40 mg  setiap  12  jam  dan pantoprazole  oral  40  mg setiap 24 jam 3 (Rattanasupar &  Sengmanee, 2016) Pasien  dengan ulkus peptic setelah endoskopi 50  pasien  kelompok Esomeprazole  dan  50 pasien kelompok Lansoprazole Esomeprazole  intravena  40 mg  setiap  6  jam  selama  3 hari dilanjutkan Esomeprazole  40  mg  oral setiap  24  jam  selama  2 bulan. Lansoprazole  oral  30  mg setiap  6  jam  selama  3  hari dilanjutkan  setiap  24  jam selama 2 bulan. 4 (Uday  et  al., 2018) Pasien  dengan ulkus peptik 59 pasien kelompok drip (Pantoprazole)  dan  59 pasien kelompok intermiten (Pantoprazole) Kelompok drip Pantoprazole  mendapatkan dosis  8  mg/jam  infuse  dan kelompok intermiten Pantoprazole  mendapatkan 40 mg dosis setiap 12 jam 5 (Alzubaidi  & Basilim, 2022) Pasien  dengan perdarahan saluran  cerna atas nonvariseal yang masuk ICU 56  pasien  kelompok intermiten dan 41 pasien kelompok drip Kelompok  intravena  drip mendapatkan  dosis  drip  8 mg/jam  selama  3  hari. Sedangkan kelompok intravena  intermiten  40-80 mg setiap 12 jam 6 (Leung  et  al., 2022) Pasien  dengan PSCBA 209 pasien menggunakan intermiten dan 237 pasien menggunakan intravena drip Kelompok intravena intermiten  akan  diberikan Esomeprazole atau Pantoprazole  40  mg  setiap 12  jam  tidak  dijelaskan berapa dosis yang diberikan pada pemberian drip
Esomeprazole  memiliki  waktu  yang  lebih  cepat  dan  stabil  dalam  menjaga  pH  diatas  4,0. Esomeprazole juga memiliki onset dan supresi asam lebih besar dibandingkan dengan Lansoprazole sehingga perbedaan luaran klinik berupa lama rawat inap kemungkinan karena sebab lain yang tidak dijelaskan dalam penelitian (Pisegna et al., 2008).
Penyebab  paling  umum  dari  perdarahan  nonvariseal  adalah  ulkus  peptikum.  Dari  studi Alzubaidi  (2022)  mengamati  penggunaan  intravena  intermiten  dan  intravena  drip  pada  pasien nonvariseal yang disebabkan karena ulkus peptikum. Tidak dijelaskan PPI apa saja yang digunakan. Namun dijelaskan dosis yang diberikan pada setiap kelompok perlakuan. Pada luaran klinik tingkat perdarahan ulang dari intravena drip lebih tinggi dibandingkan dengan intermiten (33,8 vs 23,8%). Hal ini berbeda dengan peneitian sebelumnya dimana intravena drip memiliki angka perdarahan ulang yang lebih rendah (Uday et al., 2018). Namun hasil ini sama dengan studi yang dilakukan oleh Leung (2022) bahwa penggunaan drip memiliki insidensi perdarahan ulang dibandingkan dengan intermiten (33,8% vs 23% p 0,012). Namun hasil ini dijelaskan dalam penelitian bahwa pada kondisi tertentu dan beberapa faktor risiko dapat mempengaruhi luaran klinik terapi berupa perdarahan ulang. Pada kelompok intravena drip memiliki risiko yang lebih tinggi dan kondisi yang lebih buruk seperti adanya komplikasi organ yang tidak ditemukan pada kelompok intravena intermiten (Leung et al., 2022). Oleh karena itu diperlukan adanya kontrol terhadap faktor risiko yang kemungkinan akan  mempengaruhi  hasil  terapi.  Keterbatasan  penelitian  ini  adalah  beberapa  metode  masih digunakan  sehingga  akan  terjadi  perbedaan  hasil  yang  signifikan  sehingga  perlu  dilakukan persamaan  metode  baik retrospective , prospective, atau randomized  controlled  trial .  Persamaan metode diharapkan mendapatkan hasil yang lebih baik.

## KESIMPULAN
Beberapa penelitian telah dilakukan untuk membandingkan rute terbaik pemberian PPI pada kasus  PSCBA  nonvariseal.  Namun  hasil  yang  diberikan  masih  memiliki  banyak  perbedaan  yang disebabkan  salah  satunya  karena  adanya  perbedaan  karakteristik  dasar  pasien  antar  kelompok perlakuan. Hasil beberapa studi membuktikan sampai saat ini belum ada hasil yang signifikan pada perbedaan kedua rute tersebut.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada semua pihak Magister Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada. Terima kasih kepada Dr. apt. Ika Puspita Sari, M.Si dan dr. Catharina Triwikatmani, M.Kes., Sp.PD., KGEH atas arahan dan bimbingannya.

## DAFTAR PUSTAKA
Alzubaidi, A. S., & Basilim, A. F. (2022). Comparison of intermittent and continuous proton pump inhibitor  infusions  in  patients  with  non-variceal  upper  gastrointestinal  bleeding  at  King Abdulaziz  University  Hospital,  Jeddah,  Saudi  Arabia:  A  retrospective  study. Saudi  Medical Journal , 43 (8), 941 – 945. https://doi.org/10.15537/smj.2022.43.8.20220128 Chambers, D. J. (2019). Principles of intravenous drug infusion. Anaesthesia & Intensive Care Medicine ,
20 (1), 61 – 64. https://doi.org/10.1016/j.mpaic.2018.11.005
Gralnek,  I.  M.,  Stanley,  A.  J.,  Morris,  A.  J.,  Camus,  M.,  Lau,  J.,  Lanas,  A.,  Laursen,  S.  B.,  Radaelli,  F., Papanikolaou, I. S., Cúrdia Gonçalves, T., Dinis-Ribeiro, M., Awadie, H., Braun, G., De Groot, N., Udd, M., Sanchez-Yague, A., Neeman, Z., & Van Hooft, J. E. (2021). Endoscopic diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage (NVUGIH): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline – Update 2021. Endoscopy , 53 (03), 300 – 332. https://doi.org/10.1055/a-1369-5274
Hreinsson, J. P., Kalaitzakis, E., Gudmundsson, S., & Björnsson, E. S. (2013). Upper gastrointestinal bleeding:  Incidence,  etiology  and  outcomes  in  a  population-based  setting. Scandinavian Journal of Gastroenterology , 48 (4), 439 – 447.
https://doi.org/10.3109/00365521.2012.763174
Kearns, G. L., Blumer, J., Schexnayder, S., James, L. P., Adcock, K. G., Reed, M. D., Daniel, J. F., Gaedigk, A., & Paul, J. (2008). Single-Dose Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Pantoprazole in
Children  and  Adolescents. The  Journal  of  Clinical  Pharmacology , 48 (11),  1356 – 1365. https://doi.org/10.1177/0091270008321811 Leung, T., Kedzior, S., Moore, K., Bierman,  J., & Coralic, Z. (2022). Intermittent  Versus Continuous
Infusion Dosing of Intravenous Proton Pump Inhibitors for Upper Gastrointestinal Bleeding. Annals of Pharmacotherapy , 56 (10), 1127 – 1132.
https://doi.org/10.1177/10600280211073936 Lim, H. (2015). Effect of low ‐ dose proton pump inhibitor on preventing upper gastrointestinal bleeding in chronic kidney disease patients receiving aspirin — Lim — 2015 — Journal of Gastroenterology and Hepatology — Wiley Online Library . https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jgh.12780 Mahajan, U., Rana, B.S., Kapoor, D., & Kumar, P. (2018, September). (PDF) A study to compare the efficacy of intermittent versus continuous regimen of pantaprazole in the management of upper gastrointestinal bleed (non variceal) . https://www.researchgate.net/publication/328524643_A_study_to_compare_the_efficacy_of _intermittent_versus_continuous_regimen_of_pantaprazole_in_the_management_of_upper_ga strointestinal_bleed_non_variceal
Pisegna, J. R., Sostek, M. B., Monyak, J. T., & Miner Jr, P. B. (2008). Intravenous esomeprazole 40 mg vs.  Intravenous  lansoprazole  30  mg  for  controlling  intragastric  acidity  in  healthy  adults. Alimentary  Pharmacology  &  Therapeutics , 27 (6),  483 – 490.  https://doi.org/10.1111/j.1365- 2036.2007.03592.x
Rattanasupar, A., & Sengmanee, S. (2016). Comparison of High Dose and Standard Dose Proton Pump Inhibitor before Endoscopy in Patients with Non-Portal Hypertension Bleeding. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet , 99 (9), 988 – 995. Rodríguez, L. A. G., Martín-Pérez, M., Hennekens, C. H., Rothwell, P. M., & Lanas, A. (2016). Bleeding Risk with Long-Term Low-Dose Aspirin: A Systematic Review of Observational Studies. PLOS ONE , 11 (8), e0160046. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160046 Sung, J. J., Chiu, P. W., Chan, F. K. L., Lau, J. Y., Goh, K., Ho, L. H., Jung, H., Sollano, J. D., Gotoda, T., Reddy,
N., Singh, R., Sugano, K., Wu, K., Wu, C.-Y., Bjorkman, D. J., Jensen, D. M., Kuipers, E. J., & Lanas,
A.  (2018).  Asia-Pacific  working  group  consensus  on  non-variceal  upper  gastrointestinal bleeding:  An  update  2018. Gut , 67 (10),  1757 – 1768.  https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018- 316276
van Eck van der Sluijs, A., Abrahams, A. C., Rookmaaker, M. B., Verhaar, M. C., Bos, W. J. W., Blankestijn, P.  J.,  Dekker,  F.  W.,  van  Diepen,  M.,  &  Ocak,  G.  (2021).  Bleeding  risk  of  haemodialysis  and peritoneal dialysis patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association  - European Renal Association , 36 (1), 170 – 175. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa216
Worden,  J.  C.,  &  Hanna,  K.  S.  (2017).  Optimizing  proton  pump  inhibitor  therapy  for  treatment  of nonvariceal  upper  gastrointestinal  bleeding. American  Journal  of  Health-System  Pharmacy , 74 (3), 109 – 116.
Yao, D.-K., Chen, H., Wang, L., Li, H.-W., & Wang, L.-X. (2015). Comparison of Intravenous plus Oral Pantoprazole Therapy and Oral Pantoprazole Alone for Preventing Gastrointestinal Bleeding in Acute Coronary Syndrome Patients with High Bleeding Risk. Heart, Lung and Circulation ,
24 (9), 885 – 890. https://doi.org/10.1016/j.hlc.2015.02.020