## POTENSI PITAVASTATIN DENGAN NANOPARTIKEL
POLY (DL- LACTIDE-CO-GLYCOLIDE ) (PLGA) DRUG DELIVERY SYSTEM SEBAGAI TERAPI ADJUVAN PADA PENYAKIT JANTUNG KORONER
Visakha Vidyadevi Wiguna, 1 Abiyyu Didar Haq, 2 Luh Gde Sri Adnyani Suari 3
Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Mataram ,

## Mataram

## ABSTRAK
Pendahuluan: Selama  pandemi  COVID-19,  terjadi  peningkatan  kebiasaan gaya  hidup  yang  tidak  sehat  terutama  gaya  hidup  sedentari  yang meningkatkan  risiko  terkait  penyakit  kardiometabolik.  Salah  satu  penyakit yang  memiliki  hubungan  erat  dengan  gaya  hidup  sedentarisme  adalah Penyakit  Jantung  Koroner  (PJK).  PJK  adalah  penyebab  kematian  paling umum penyakit kardiovaskular dengan 12% dari semua kematian di seluruh dunia.  Terapi Percutaneous  coronary  intervention (PCI)  pada  fase  akut infark  miokard  dapat  mengurangi  luas  infark,  tetapi  akibat  adanya  cedera reperfusi membatasi efikasi terapeutiknya.
Metode: Metode  yang  digunakan  dalam  penulisan  tinjauan  pustaka  ini adalah  dengan  pencarian  dan  tinjauan  literatur  dari  berbagai  pusat  data daring dan search  engine. Pencarian  dilakukan dengan menggunakan kata ku nci  “ pitavastatin”,  “drug  delivery  system”,  “nanoparticle”,  “PLGA”, “myocardial  infarction”,  “ischemic-reperfusion  injury” .  Dari  hasil  pencarian literatur, 34 literatur relevan dan digunakan untuk tinjauan pustaka ini. Pembahasan: Pitavastatin  merupakan  statin  yang  memiliki  efek  signifikan terhadap  perubahan  pada  LDL-C,  TG,  dan  HDL-C.  Selain  itu,  pitavastatin juga  memiliki  efek  kardioprotektif  pada  cedera  iskemia  reperfusi  dengan menurunkan  stres  oksidatif  dan  meningkatkan  antioksidan  intraseluler. Nanopartikel PLGA mampu meningkatkan efek terapeutik, dari pitavastatin, terutama  untuk  cedera  iskemik-  reperfusi  dengan  sistem  penghantaran  zat aktif yang cepat dan efek anti-inflamasi yang dimilikinya.
Simpulan: Pitavastatin  yang  dienkapsulasi  dengan  nanopartikel  PLGA mampu  mencegah  terjadinya  cedera iskemik-reperfusi  miokardial  pada pasien infark miokard. Tindakan pencegahan untuk cedera iskemik-reperfusi miokardial  yang  seringkali  mengalami  hambatan  dalam  penghantaran  obat akibat  durasi  yang  tersedia  sangat  singkat  dapat  diatasi  dengan nanopartikel PLGA.
Kata  Kunci :  Infark  miokard,  Nanopartikel,  Penyakit  Jantung  Koroner, Pitavastatin, PGLA
Korespondensi:

## Visakha Vidyadevi Wiguna
Email Korespondensi: visakhawiguna@gmail.com
Riwayat Artikel
Diterima: 13 – 08 – 2021
Selesai revisi: 31 – 10 – 2021 DOI : 10.53366/jimki.v9i3.453
e-ISSN : 2721-1924
ISSN : 2302-6391
PITAVASTATIN COMBINED WITH PLGA DRUG DELIVERY SYSTEM AS A POTENTIAL ADJUVANT THERAPY FOR CORONARY ARTERY DISEASE

## ABSTRACT
Background: During  COVID-19  pandemic, people’s  mobility  is  decreased.  This phenomenon  leads  to  the  increase  of  sedentary  lifestyle  hence  increasing  the  risk  of cardiometabolic  diseases.  One  of  the  disease  that  has  a  strong  connection  with sedentary  lifestyle  is  Coronary  Artery  Disease  (CAD).  CAD  is  the  most  common cardiovascular disease that causes death contributing as much as 12% of all death in the world. Percutaneous coronary intervention (PCI) therapy in the acute phase of myocardial infarct  can  lower  the  infarct  area  but  the  risk  of  ischemic-reperfusion  injury  limits  its therapeutic effect.
Methods: This  literature  review  uses  journal  articles  that  are  sourced  from  online databases  such  as  PubMed  and  Google  Scholar.  The  literature  search  utilized  several keywords  such  as “ pitavastatin”,  “drug  delivery  system”,  “nanoparticle”,  “PLGA”, “myocardial  infarction”,  “ischemic-reperfusion  injury”.  The  search  yielded  34  relevant literatures which used in this literature review Discussion: Pitavastatin  is  a  statin  which  possesses  a  significant  effect  on  LDL-C,  TG, and  HDL-C.  Furthermore,  pitavastatin  also  possess  cardioprotective  effect  on  ischemic- reperfusion  injury by decreasing oxidative stress and  increasing  intracellular antioxidant. PLGA nanoparticle is proven to increase the therapeutic effect of pitavastatin because of its ability to deliver timely and its anti-inflammatory effect. . Conclusion: Pitavastatin  encapsulated  by  PLGA  nanoparticle  has  the  ability  to  prevent ischemic-reperfusion  injury.  Current  therapeutic  strategy  has  not  been  able  to  deliver pitavastatin into the infarct site adequately in the timely manner hence PLGA needed as drug delivery system.
Keywords :  Coronary  Artery  Disease  (CAD),  Myocardial  Infarct  (MI),  Nanoparticle, Pitavastatin, PLGA

## 1.  PENDAHULUAN
Pandemi Coronavirus  Disease 2019 (COVID-19),  yang  kini  menjadi krisis  kesehatan  global,  mengejutkan otoritas  kesehatan  di  seluruh  dunia. Langkah-langkah  yang  diambil  untuk membatasi  penyebaran  wabah  COVID- 19  telah  menimbulkan  masalah  di seluruh populasi. [1] Rekomendasi kesehatan masyarakat  dan  tindakan  pemerintah selama pandemi COVID-19 telah mengakibatkan banyak pembatasan pada  kehidupan  sehari-hari  termasuk pembatasan sosial, dan dilakukan isolasi mandiri di rumah masing-masing.
Meskipun  langkah-langkah  ini  sangat penting  untuk  meredakan  penyebaran wabah COVID-19, dampak dari pembatasan ini terhadap perilaku
kesehatan  dan  gaya  hidup  di  rumah  di masa  pandemi  COVID-19  memiliki  efek negatif  pada  semua  tingkat  intensitas
aktivitas  fisik  (aktivitas  fisik  berat, sedang, berjalan dan secara keseluruhan).  Selain  itu,  waktu  duduk harian meningkat dari 5 jam/hari menjadi  8  jam/hari.  Konsumsi  makanan dan  pola  makan  (jenis  makanan, perilaku  makan  yang  tidak  terkontrol, mengonsumsi  makanan  ringan  atau camilan  di  antara  waktu  makan,  jumlah makanan  utama)  lebih  tidak  sehat selama  isolasi  mandiri,  dengan  hanya pesta  minuman  keras/alkohol  yang mengalami  penurunan  secara  signifikan . [2]
Isolasi  mandiri  di  rumah  juga menimbulkan efek negatif pada
kesehatan mental dan kondisi emosional dan tingkat psikososial, dikaitkan  dengan  adanya  perilaku  gaya hidup  yang  tidak  sehat,  ketidakaktifan fisik  dan  sosial,  kualitas  tidur  yang buruk,  kebiasaan  makan  yang  tidak sehat,  dan  semakin  banyaknya  orang
yang kehilangan pekerjaan/menjadi pengangguran. [3] Dikarenakan  pandemi  COVID-
19,  seluruh  masyarakat  diminta  untuk tinggal  di  rumah  untuk  isolasi  mandiri selama beberapa minggu hingga berbulan-bulan, yang dengan sendirinya merupakan  tantangan  terhadap  risiko kesehatan  yang  signifikan.  Data  dari penelitian menunjukkan bahwa pengecilan  otot  terjadi  dengan  cepat, dapat  dideteksi  dalam  dua  hari  setelah tidak  aktif.  Hilangnya  massa  otot  ini dikaitkan dengan denervasi saraf, kerusakan junction neuromuskuler,  dan peningkatan regulasi pemecahan protein,  tetapi  sebagian  besar  terjadi karena  penurunan  sintesis  protein  otot. Ketidakaktifan juga mempengaruhi homeostasis  glukosa  karena  hanya beberapa  hari  pengurangan  langkah atau istirahat di tempat tidur,
mengurangi sensitivitas insulin, terutama  di  otot.  Selain  itu,  kapasitas aerobik  terganggu  di  semua  tingkat kaskade O2, dari sistem kardiovaskular, termasuk  sirkulasi  perifer,  hingga  fungsi oksidatif  otot  rangka.  Keseimbangan energi  positif  selama  ketidakaktifan aktivitas fisik dikaitkan dengan penimbunan  lemak,  terkait  dengan inflamasi sistemik dan aktivasi pertahanan  antioksidan,  memperburuk kehilangan massa otot. Dampak sedentarisme,  yang  disebabkan  oleh isolasi mandiri di masa pandemi COVID- 19 terkait dengan sistem neuromuskuler, kardiovaskular, metabolik,  dan  endokrin.  Gaya  hidup menetap  hanya  beberapa  hari  saja sudah cukup untuk menginduksi hilangnya massa otot, kerusakan junction  neuromuskuler  dan  denervasi saraf,  resistensi  insulin,  penurunan kapasitas  aerobik,  penumpukan  lemak dan inflamasi sistemik tingkat rendah. [4]
Latihan rutin aktivitas fisik memainkan  peran  mendasar  dalam mencegah  dan  mengobati  penyakit kardiovaskular seperti
obesitas,
hipertensi, diabetes, dan sindrom metabolik. Selama pandemi yang disebabkan oleh COVID-19 dan dilakukan lockdown , orang telah banyak mengurangi  mobilitas  dan  aktivitas motorik  mereka,  yang  menyebabkan peningkatan kebiasaan gaya hidup yang tidak  sehat  (pola  makan  yang  buruk,
aktivitas fisik yang kurang dan pola tidur yang  terganggu),  meningkatkan  risiko terkait penyakit kardiometabolik. [5,6]
Salah satu penyakit yang memiliki  hubungan  erat  dengan  gaya hidup  sedentarisme  adalah  penyakit kardiovaskuler.  Wilayah  Asia  Tenggara, yang menyumbang seperempat populasi  dunia  dan  40%  dari  penduduk kurang  mampu  di  dunia,  menghadapi transisi  epidemiologis  yang  cepat. [7] Hal ini menyebabkan tingginya angka kematian  dini  akibat  penyakit  tidak menular  (NCD),  terutama  dari  penyakit kardiovaskular  (CVD). [8] Dari  7,9  juta PTM  tahunan,  di  Asia  34%  terjadi sebelum  usia  60  tahun  dibandingkan dengan  16%  di  kawasan  Eropa  dan 23% di negara lain. Separuh dari beban kardiovaskular dunia diperkirakan terjadi di Asia. [9]
Penyakit
kardiovaskular menduduki  peringkat sebagai  penyebab utama  kematian  di  seluruh  dunia, bertanggung  jawab  atas  17,1  juta kematian  secara  global  setiap  tahun. Penyakit  jantung  membunuh  satu  orang setiap  34  detik  di  Amerika  Serikat. Beban  penyakit  ini  memiliki  dampak finansial  yang  besar  pada  sistem perawatan kesehatan global dan konsekuensi ekonomi utama bagi ekonomi dunia. [10]
Penyakit  Arteri  Koroner  (CAD) adalah penyebab kematian paling umum akibat penyakit kardiovaskular (45% dari semua penyakit kardiovaskular), dengan 7.200.000  kematian/tahun,  atau  12 persen  dari  semua  kematian  di  seluruh dunia. [11] Prevalensi  penyakit  jantung koroner berdasarkan diagnosis dokter di Indonesia adalah 1,5% (1.017.290 pasien) pada tahun 2018. [12]
Aterosklerosis  adalah  penyebab terpenting  dari  penyakit  kardiovaskular termasuk  CAD.  Pembentukan  plak aterosklerotik  diprakarsai  oleh  retensi fokal  lipoprotein  apo  B  (LPs)  pada subendotel matriks ekstraseluler.
Lipoprotein  Apo  B  dipertahankan  oleh molekul aksesori kemudian dikumpulkan dan  dioksidasi.  Perkembangan  plak tersebut  berasal  dari  interaksi  antara akumulasi  lipid  subendotel  dan  respon inflamasi.  Di  dalam  intima  dinding vaskuler, molekul adhesi dan reseptornya  diinduksi  sebagai  respon terhadap  akumulasi  Lipoprotein  Apo  B.
Molekul-molekul  ini  termasuk  VCAM-1, intracellular  adhesion  molecule-1,  dan E-selectin.  Sel  fagositik  mononuklear masuk  ke  subendotelium  dan  menelan LP  yang  ada  di  dinding  intima  dan diubah  menjadi  sel  foam  yang  sarat kolesterol.  Sel  T,  sel  mast,  dan  sel inflamasi lain selain makrofag berkontribusi menimbulkan respon inflamasi.  Sel  otot  polos  kemudian bermigrasi  ke  intima  dan  mendorong pembentukan fibrous cap. Saat aterosklerosis  berkembang,  terdapat apoptosis  makrofag  dan  akhirnya,  area nekrosis dipenuhi dengan debris ekstraseluler, kristal kolesterol, protease, bahan prokoagulan dan faktor trombotik. [13] Selain  itu,  angiogenesis dengan neovaskulatur prematur terimplikasi  mudah  terjadi  perdarahan, akhirnya pertumbuhan dan perkembangan  plak  menjadi  plak  yang tidak  stabil. [14] Disrupsi  plak  juga  bisa terjadi karena stres oksidatif, peradangan, dan molekul protease yang memecah  kolagen  kerangka  plak,  yang menyebabkan rupturnya plak dan menyebabkan infark miokard. [13] Percutaneous coronary intervention (PCI)  pada  fase  akut  infark miokard  mengurangi  luas  infark,  tetapi cedera  reperfusi  membatasi  efikasi terapeutiknya. [15] Setelah  reperfusi  arteri koroner,  monosit/makrofag  terakumulasi ke  area  infark.  Pada  fase  akut,  monosit inflamasi  Ly-6Chigh  menyusup  ke  area infark dan berdiferensiasi menjadi makrofag  inflamasi  'M1'.  Makrofag  ini melepaskan sitokin inflamasi dan berbagai  proteinase  yang  mendorong apoptosis kardiomiosit. Selanjutnya, makrofag  'M2'  yang  tidak  mengalami inflamasi, menumpuk dan meningkatkan penyembuhan infark. [16]
Setelah  infark  miokard  (IM), jaringan iskemik menarik monosit inflamasi  Ly6Chigh.  Dalam  waktu  30 menit  setelah  ligasi  koroner,  sel-sel  ini banyak direkrut, awalnya bahkan melebihi  jumlah  neutrophil. [17] Jumlah jaringan  neutrofil  mencapai  puncaknya 24 jam setelah onset iskemia, sedangkan  puncak  monosit  inflamasi sekitar  hari  ke  3.  Perekrutan  monosit Ly6Chigh bergantung pada MCP-
1/kemokin  CCR2  /interaksi  reseptor kemokin. [18] Selanjutnya,
endotel meningkatkan  ekspresi  molekul  adhesi
seperti  selektin  dan vascular  cell adhesion  molecule-1.  Setelah  direkrut, banyak  monosit  bisa  berdiferensiasi menjadi makrofag inflamasi, maka marker F4/80 diekspresikan cukup tinggi beberapa  hari  setelah  IM.  Baik  monosit dan  makrofag  menghasilkan  sitokin inflamasi, katepsin, dan matriks metaloproteinase.
Dipresumsikan, fungsi utama dari monosit dan makrofag ini  adalah  untuk  menghilangkan  debris, miosit yang mati, dan neutrofil apoptosis untuk mempersiapkan remodelling jaringan dan regenerasi jaringan. [16]
Penyembuhan  infark  miokard
(IM)  adalah  proses  inflamasi  yang  rumit di  mana  monosit  dan  makrofag  adalah efektor dan regulator sentral. Penyembuhan IM yang optimal bergantung  pada  derajat  inflamasi  yang sesuai  dan  resolusi  waktu    yang  tepat. Sebagai  penanda  penting  dari  cedera reperfusi  iskemia  berat  di  miokardium, obstruksi  mikrovaskuler  (MVO)  dan perdarahan intramyocardial (IMH) terjadi pada  sejumlah  besar  pasien  IM  akut setelah  terapi  reperfusi.  Mekanisme perekrutan monosit ke daerah MVO dan IMH  selama  proses  penyembuhan  dan pengaruhnya terhadap prognosis pasien masih belum jelas. [19]
Monosit  dan  makrofag  awalnya terakumulasi  di  zona  perbatasan  infark, kemungkinan  karena  akses  vaskular masih utuh di miokardium yang berdekatan dengan jaringan yang mengalami  iskemik.  Seiring  waktu, makrofag  tersebut  bermigrasi  ke  inti infark.  Migrasi  ini  belum  diamati  secara langsung; Namun, jumlah monosit meningkat di inti  infark lebih lambat dari pada  zona  perbatasan,  menurut  studi histologi  yang  dilakukan  pada  manusia.
[20]
Jika  reperfusi  terjadi  dan  tidak ada  obstruksi  mikrovaskuler,  maka monosit  dapat  langsung  didistribusikan ke  inti  infark  segera  setelah  cedera iskemik.  Peradangan  awal  diikuti  oleh fase  proliferasi  di  mana  matriks  baru dihasilkan  untuk  memberikan  stabilitas mekanis ke ventrikel kiri. Tetapi jika fase ini  terganggu,  bekas  luka  infark  bisa ruptur atau meluas, menyebabkan kematian mendadak dan dilatasi ventrikel kiri. [16]
Kesadaran yang muncul tentang peran makrofag dalam inflamasi setelah
IM  menunjukkan  bahwa  meskipun  sel- sel ini mutlak diperlukan untuk penyembuhan  luka  yang  adekuat  dan menghasilkan  bekas  luka  yang  stabil yang  akan  mempertahankan  geometri ventrikel  kiri,  namun  makrofag  pro- inflamasi yang berlebihan juga berbahaya.  Resolusi  inflamasi  yang tepat waktu, yaitu transisi dari Ly6Chigh ke  fenotipe  monosit  Ly6Clow  dalam infark, merupakan prasyarat untuk proses  regeneratif.  Jika  kedua  fase  ini rusak dan peradangan infark masih ada, maka  penyembuhan  akan  terhambat dan gagal jantung terjadi. [16] Terlepas dari tantangan,
penargetan makrofag menghadirkan peluang  menarik.  Nanopartikel  mungkin sangat  cocok  untuk  mengantarkan  obat ke  makrofag.  Dengan  menggunakan enkapsulasi  nanopartikel lipidoid, siRNA yang disuntikkan secara sistemik dikirim ke monosit  dengan  tepat,  menghasilkan penurunan  aktivitas  kemokin  CCR2. Akibatnya,
perekrutan monosit proinflamasi,  yang  bergantung  pada interaksi  antara  CCL2  dan  CCR2 terhambat, menurunkan
cedera reperfusi iskemia. [16]

## 2.  METODE
Metode yang digunakan dalam penulisan  tinjauan  pustaka  ini  adalah dengan pencarian dan tinjauan literatur dari  berbagai  pusat  data  daring  dan search engine. Pusat data daring yang digunakan  untuk  mencari  literatur adalah  PubMed,  sedangkan  search engine  yang  digunakan adalah Google dan Google Scholar. Pencarian dilakukan  dengan  menggunakan  kata kunci  “ pitavastatin”,  “drug  delivery system”, “nanoparticle”,
“PLGA”, “myocardial infarction”, “ischemic- reperfusion  injury” . Literatur yang masuk  dalam  tinjauan  pustaka  ini adalah  pustaka  yang  relevan  dengan topik  yang  ingin  ditinjau.  Dari  hasil pencarian  literatur,  34  literatur  relevan dan  digunakan  untuk  tinjauan  pustaka ini.

## 3.  PEMBAHASAN
3.1 Pitavastatin
Pitavastatin  (NK-104)  adalah inhibitor 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-
CoA  (HMG  CoA)  reduktase  dan inducer reseptor low density lipoprotein
cholesterol (LDL-C)  hepatosit.  Statin memiliki  struktur  menyerupai  HMG- CoA  dan  memiliki  afinitas  beribu  kali lebih besar dengan HMG-CoA reduktase. Statin menghambat produksi  mevalonate  dari  HMG-CoA dan mengurangi kadar kolesterol intraseluler sehingga merangsang aktivitas reseptor LDL dan meningkatkan uptake non-HDL  dari sirkulasi sistemik. [21, 22]
Struktur pitavastatin terdiri atas heptanoat  sebagai  struktur  dasar, cincin  kuinolin  inti  dan  rantai  samping yang  mencakup  bagian  fluorofenil  dan siklopropil. [21,23]
Gugus siklopropil menghasilkan  beberapa  keuntungan dibandingkan  statin  lainnya,  termasuk penghambatan sintesis kolesterol yang efektif  dan  meningkatkan  ekspresi lipoprotein  lipase  dan  HDL  pada  dosis lebih  rendah  daripada  statin  lain,  serta peningkatan aktivitas apolipoprotein A1 yang  signifikan  seiring  berjalannya waktu. [22] Dalam  percobaan  in  vitro, pitavastatin  berikatan  dengan  HMG- CoA  reduktase  dengan  afinitas  1,6- dan  3,5  kali  lipat  lebih  besar  daripada simvastatin atau pravastatin. [21]
Pitavastatin  menghambat  HMG-CoA reduktase  dengan  cara  kompetitif  dan bergantung  pada  konsentrasi  yaitu  2,4 kali  lebih  kuat  dari  simvastatin  dan  6,8 kali lebih kuat dari pada  pravastatin. [21, 22,  23] Pitavastatin  juga  meningkatkan pengikatan
reseptor
LDL dan internalisasi  LDL,  dengan  peningkatan pengikatan  2,7  kali  lipat  pada  10 −6 M (P  <0,01  vs.  tanpa  pitavastatin)  dan peningkatan  internalisasi  2,4  kali  lipat pada  10 −6 M  (P  <0,01). [22] Pitavastatin juga  berperan  menghambat  sintesis kolesterol  dan  meningkatkan  ekspresi mRNA  reseptor  LDL  secara  signifikan dibanding  atorvastatin  dan  simvastatin di  percobaan in  vitro. Hasil uji klinis  ini menunjukkan  pitavastatin  menurunkan LDL-C  lebih  efektif  dengan  dosis  yang lebih rendah dibanding statin lain. [21, 22,
23]
Studi  pada  sel  HepG2  secara in vitro menunjukkan bahwa
pitavastatin mendorong degradasi apolipoprotein  B  (apoB)  yang  baru disintesis, mengurangi very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), sekresi apoB, dan meningkatkan aktivitas  lipoprotein  lipase  30%  lebih
banyak  dari  statin  lainnya.  Bahkan, pitavastatin  tampaknya  memiliki  efek menguntungkan  pada  kadar  HDL-C. Sebuah  studi  berbasis  ELISA  di HepG2  sel,  misalnya,  menunjukkan bahwa  pitavastatin  3  μM  secara dependen menginduksi ekspresi apoAI -  komponen  protein  utama  HDL-C  - lebih besar daripada simvastatin 10 μM atau  atorvastatin  30  μM.  Selanjutnya, pitavastatin meningkatkan ekspresi mRNA  transporter  ABCA1  (protein pengatur efflux kolesterol). [22]

## 3.2  Farmakokinetik,  Keamanan  dan Toleransi
Penyerapan  oral  pitavastatin, pada  80%,  kedua  setelah  fluvastatin dan tingkat pengikatan proteinnya juga termasuk  yang  tertinggi  (>  95%  untuk pitavastatin,  simvastatin,  atorvastatin dan lovastatin vs. 50% untuk pravastatin). [21, 23] Bioavaibilitas
pitavastatin  adalah  >60%,  lebih  tinggi dari  statin  lainnya.  Kebanyakan  statin diberikan  secara  oral  sebagai  bentuk asam aktif. Lovastatin, simvastatin dan atorvastatin  dimetabolisme  terutama oleh CYP3A4, fluvastatin dan rosuvastatin dimetabolisme oleh CYP2C9.  Tidak  seperti  statin  lainnya, gugus siklopropil pitavastatin mengurangi  metabolisme  obat  oleh sitokrom  P450  (CYP)3A4  dan  hanya memungkinkan sebagian
kecil metabolisme  yang  secara  klinis  tidak signifikan  oleh  CYP2C9. [21, 23, 22]
Pitavastatin  bersifat  lipofilik,  namun sifat  metabolisme  pitavastatin  mirip dengan  statin  hidrofilik,  diklasifikasikan sebagai  tipe  non-CYP. [23] Akibatnya hanya  sejumlah  kecil  pitavastatin  yang dimetabolisme  dan  sebagian  besar fraksi  yang  tersedia  dari  dosis  oral diekskresikan  tidak  berubah  dalam empedu dan diserap kembali oleh usus halus  untuk  resirkulasi  enterohepatik.
[21, 22] Kurang dari 5% dosis pitavastatin diekskresikan  di  air  seni.  Selain  itu, studi  dengan  mikrosom  hati  manusia menunjukkan  bahwa  pitavastatin  dan laktonnya mengalami metabolisme yang  terbatas. [21] Proses  metabolisme tersebut berkontribusi menjelaskan peningkatan  ketersediaan  pitavastatin dibandingkan  sebagian  besar  statin lain,  durasi  kerjanya  yang  lama, memungkinkan pemberian dosis sekali
sehari. [21,  22] Pitavastatin  dan  laktonnya tidak  memiliki  efek  menghambat  pada CYP  dan  inhibitor  CYP3A4  tidak mempengaruhi kadar pitavastatin. Data ini  menunjukkan  bahwa  pitavastatin memiliki  interaksi  obat-obat,  makanan- obat  yang  minimal  melalui  kompetisi CYP,  terutama  CYP3A4,  dan  oleh karena  itu,  mungkin  lebih  aman  untuk digunakan  daripada  statin  lain  dalam kombinasi  dengan  berbagai  obat  yang dimetabolisme CYP. [23, 22]
Keamanan,  tolerabilitas  dan farmakokinetik  pitavastatin  dan  lakton pitavastatin  telah  diteliti.  Hasil  suatu penelitian  menunjukkan  pitavastatin cepat  diserap  dengan  median  T max 1.0−1.8  jam.  C max dan  AUC  untuk pitavastatin  dan  lakton  pitavastatin meningkat  proporsional  sesuai  dosis untuk  administrasi  tunggal  dan  ganda sekali  sehari  dan  tidak  ada  akumulasi obat yang relevan. Rata-rata t 1/2 adalah 8−9  jam  setelah  pemberian  dosis tunggal  dan  9-12  jam  setelah  dosis multipel. Dalam penelitian ini, pitavastatin  1−64  mg  dapat  ditoleransi dengan baik tanpa efek samping serius dan  tidak  ada  perubahan  signifikan dalam  keselamatan  atau  parameter laboratorium. [22]

## 3.3 Efek Pleiotropik
Sebuah  studi  menunjukkan menunjukkan bahwa pitavastatin menghasilkan  perubahan  yang  lebih signifikan  dari baseline pada  LDL-C, TG,  dan  HDL-C  pada  pasien  dengan hiperkolesterolemia dan sindrom metabolik. [21] Seperti  statin  lainnya, pitavastatin  memiliki  sejumlah  efek pleiotropik
yang diharapkan berkontribusi  pada  pengurangan  risiko residu kardiovaskular. Misalnya,
pitavastatin dapat meningkatkan fungsi endotel;  mengurangi  aktivasi,  migrasi monosit, penanda inflamasi dan oksidasi; menghambat adhesi monosit- endotel, pembentukan trombosis, diferensiasi adiposit; mengurangi pembentukan  sel  busa  dan  akumulasi kolesterol; dan stabilisasi plak. [21, 24]
1. Fungsi endotel Disfungsi  endotel  merupakan
penanda awal untuk aterosklerosis dan merupakan prediksi
kejadian
kardiovaskular  di  masa  depan.  Hal  ini
sering terjadi pada penderita hiperkolesterolemia, penyakit arteri koroner,  diabetes  tipe  2  dan  ditandai dengan  penurunan  kadar  nitrat  oksida turunan endotelium (eNO) dan
peningkatan  kadar  endotelin-1  (ET-1). Untuk  mengevaluasi  efek  pitavastatin pada fungsi  endotel, sebuah penelitian melakukan  analisis microarray DNA pada kultur sel endotel vena umbilikalis manusia  (HUVEC)  diinkubasi  dengan atau  tanpa  pitavastatin. Setelah  8  jam, pitavastatin
meningkatkan kadar
mRNA nitrat oksida synthase-3 (eNOS) dan penurunan tingkat mRNA ET-1 [21] .
Pitavastatin meningkatkan
fungsi endotel, produksi oksida nitrat, menghambat sel adhesi, dan mengurangi  kontraksi  sel  otot  polos. [24] Efek  ini  cenderung  meningkatkan relaksasi  vaskular  dan  menghambat agregasi  trombosit,  proliferasi  sel  otot polos  pembuluh  darah,  dan  interaksi endotel-leukosit. [21] Bahkan  pada  dosis rendah, pitavastatin menghambat
proliferasi  sel  otot  polos  arteri  koroner manusia lebih baik
daripada atorvastatin,  simvastatin,  fluvastatin, rosuvastatin, dan pravastatin. [24]
Pitavastatin juga dikaitkan
dengan  penurunan  kekakuan  arteri karotis  dan  perbaikan  fungsi  sistolik dan  diastolik  ventrikel  dibandingkan tanpa  statin.  Dilatasi  secara  signifikan lebih  besar  pada  pasien  dengan hiperkolesterolemia diobati dengan pitavastatin  2  mg  sehari  dibandingkan dengan  atorvastatin  10  mg  penerima setiap  hari (11,5%  vs 8,6%; p <0,001). Selain itu, pitavastatin dikaitkan dengan pemulihan fungsi endotel pada perokok kronis. [24]
2. Stabilisasi plak
Statin dianggap dapat mengurangi  risiko  penyakit  jantung koroner dengan memperbaiki komposisi  dan  stabilitas  plak  yang rentan  dengan  meningkatkan  deposisi kolagen  dan  menurunkan  infiltrasi makrofag. [24] Efek menguntungkan dari pitavastatin  pada  plak  koroner  terlihat pada kelinci diobati dengan pitavastatin 0,5 mg/kg selama 16 minggu. Pitavastatin  mengurangi  kadar  lipid plasma  dan  menurunkan  area  lesi aorta  sebesar  39%,  mengurangi  area positif  makrofag  di  plak  aorta  sebesar
39%, meningkatkan area yang ditempati  oleh  kolagen  dan  α-SMA masing-masing 66% dan 92%, meningkatkan  ketebalan  rata-rata  dari α-SMA  pada  plak  sebesar  97%  dan mengurangi indeks kerentanan kardiovaskular sebesar 76%. Meskipun penelitian  belum  memastikan  apakah pitavastatin mengurangi risiko kardiovaskular  pada  manusia, Japan Assessment of Pitavastatin dan Atorvastatin in Acute Coronary Syndrome (JAPAN-ACS) menunjukkan bahwa pitavastatin menginduksi penurunan  17%  volume  plak  pada pasien dengan SKA. Hasil ini menunjukkan bahwa pitavastatin memiliki  potensi  untuk  mengurangi risiko kardiovaskular pada orang dengan SKA oleh memperbaiki komposisi  plak  aterosklerotik  dan stenosis. [21]

## 3. Anti-inflamasi
Studi  in  vitro  menunjukkan bahwa  tingkat  inflamasi  menentukan derajat  ketebalan  neointimal  pada pembuluh  darah  yang  cedera  dan karena  itu  memainkan  peran  penting dalam  restenosis  setelah  pemasangan stent. Sebuah penelitian pada pembuluh koroner babi setelah pemasangan stent menunjukkan bahwa  pemberian  pitavastatin  40  mg dalam  7  hari  sebelum  pemasangan stent  sampai  3  atau  28  hari  setelah pemasangan stent menghambat respon  inflamasi  pada  luka  arteri koroner.
Pemindaian mikroskop
elektron  menunjukkan  bahwa  terjadi penurunan tingkat infiltrasi sel inflamasi secara  signifikan  di  pembuluh  darah yang diobati dibandingkan tidak diobati. [21]
Efek anti-inflamasi diamati dengan pitavastatin dalam studi in vitro termasuk penghambatan protein reaktif
C (CRP) terinduksi IL-8 yang diproduksi oleh sel endotel, penurunan tumor-necrosis  factor- α  serum  yang signifikan  dari  baseline  pada  pasien dengan  ACS  monosit  chemoattractant protein-1,  dan  penghambatan  ekspresi pentraxin  3  (PTX3). [21,  24] Jumlah high sensitivity  CRP (hsCRP),  yang  tinggi merupakan  faktor  risiko  independen SKA.
Pitavastatin menghambat inhibitor  aktivator  plasminogen-1  (PAI-
1) dan menginduksi aktivator plasminogen jaringan dan trombomodulin,  proses  yang  mungkin menguntungkan pada kejadian aterotrombosis.
Dalam  sebuah  uji  komparatif dengan  statin  lain,  pitavastatin  2  mg atau  4  mg  sehari  dikaitkan  dengan penurunan  yang  serupa  dalam  kadar hsCRP dengan simvastatin 20 mg atau 40 mg setiap hari dalam suatu studi 12 minggu pada pasien dengan hiperkolesterolemia  atau  dislipidemia campuran. [24] 4. Antioksidan Pitavastatin telah terbukti mengurangi pembentukan spesies oksigen  reaktif  dan  meningkatkan produksi  Apo-A1. [24] Diketahui  juga bahwa  akumulasi  LDL  teroksidasi dalam  sel  busa  merupakan  pusat pembentukan plak
aterosklerotik.
Penelitian  telah  menunjukkan  bahwa partikel  HDL  dapat  melindungi  LDL melawan  oksidasi  melalui  aksi  serum paraoxonase 1 manusia (PON1), suatu komponen  intrinsik  dari  HDL.  Untuk menyelidiki  efek  statin  pada  tingkat PON1  in  vitro,  uji  reporter  gen digunakan  untuk  mengukur  transkripsi gen PON1 dalam sel HepG2 hepatoma dan ginjal
embrionik manusia. Pitavastatin, simvastatin,
dan atorvastatin masing-masing secara signifikan meningkatkan aktivitas
promotor PON1. [21]
5. Efek kardioprotektif
Efek  ini  masih  berhubungan dengan  beberapa  efek  anti-inflamasi dan  anti-oksidasi  yang  dijelaskan  di atas.  Studi  yang  dilakukan  oleh  Malik dkk. mengungkapkan bahwa pengobatan pitavastatin dapat melindungi miokardium dari perkembangan dan progresivitas cedera  iskemik-reperfusi  (IR)  pada tikus. Efek menguntungkan dari pitavastatin disebabkan karena melemahnya  stres  oksidatif  akibat peningkatan sistem pertahanan antioksidan  intraseluler  (GSH,  SOD, CAT,  dan  GSHPx)  dan  penurunan sinyal  inflamasi  melalui  penekanan
TNF-a, IKK, dan NF-kB. Hasil penelitian  saat  ini  juga  menunjukkan bahwa  pitavastatin  mempertahankan
fungsi  jantung  dengan  meningkatkan pAkt,  (p)  ekspresi  protein  e-NOS  dan pengurangan  inaktivasi  NO,  yang menghasilkan peningkatan bioavailabilitas  NO.  Studi  tersebut menunjukkan bahwa
pitavastatin mempertahankan  morfologi  miokard normal  pada  miokardium  IR  melalui pengaturan  jalur  apoptosis  dengan meningkatkan anti-apoptosis Bcl-2 dan penurunan  pro-apoptosis  Bax  dan Caspase-3.  Jadi,  efek  kardioprotektif baru pitavastatin ini tampaknya membatasi ukuran infark dengan mempertahankan  miokardium  di  zona serabut  iskemik,  yang  pada  akhirnya menyebabkan peningkatan fungsi kontraktil  dan  peningkatan  cadangan inotropik. [25]
Peningkatan  aktivitas  serum CK-MB  dan  penurunan  tingkat  LDH pada  kelompok  kontrol  IR.  Terapi sebelum  IR  dengan  0,64  mg/kg pitavastatin  selama  14  hari  secara signifikan  menurunkan  CK-MB  serum dan meningkatkan kadar LDH miokard. Temuan  ini  menunjukkan  pitavastatin juga berperan menjaga integritas struktural  dan  mencegah  kebocoran enzim  ini  dari  miokardium.  Pitavastatin mempertahankan morfologi normal miokardium  tanpa  bukti  terjadinya inflamasi, edema, dan  kerusakan miosit  sehingga  menunjukkan  efek kardioprotektif. [25]

## 3.4 Nanopartikel PLGA
Sejak beberapa dekade
terakhir,  berbagai  nanomaterial  telah diimplementasikan  fungsinya  sebagai salah  satu  pilihan  modalitas screening, diagnostik,  dan  terapeutik.  Hal  ini dikarenakan  sifat  yang  dimiliki  oleh nanopartikel PLGA ini sangat membantu dalam  pengantaran  zat  aktif  ke  target spesifik  dengan  lebih  cepat  dan  tepat dibandingkan metode penghantaran konvensional. [26] Dengan kemampuannya  dalam  mengantarkan obat secara spesifik,
aplikasi nanopartikel  PLGA  sebagai  modalitas terapeutik yang berkaitan dengan proses inflamasi menjadi semakin masuk  akal  karena  sistem  pengantaran obat dengan nanopartikel PLGA mampu memberikan efek anti inflamatoris secara  lokal  tanpa  menimbulkan  efek samping akibat pemberian secara
sistemik terutama parenteral. [27,  28] Telah digunakan  selama  lebih  dari  empat puluh tahun, nanopartikel PLGA mampu mengenkapsulasi  zat  aktif  yang  bersifat hidrofobik  dan  hidrofilik  dan  tidak  terlalu menimbulkan  kekhawatiran  mengenai keamanannya. Penelitian yang dilakukan Katsuki,  et  al.  pada  2014  menunjukkan bahwa  pitavastatin  yang  dihantarkan dengan  sistem  penghantaran  obat  yang menggunakan nanopartikel poly (DL- lactide-co-glycolide ) (PLGA) mampu menghambat  destabilisasi  atau  ruptur yang  terjadi  pada  plak  aterosklerotik. [28] Hal ini bisa dicapai dengan kemampuan makrofag untuk meng -uptake nanopartikel  PLGA  sehingga  memiliki potensi  untuk  meningkatkan  aktivitas antiinflamatoris dari pitavastatin. Kemampuan uptake dari  makrofag  ini dibuktikan dengan data yang menunjukkan bahwa kadar kontras yang dienkapsulasi dengan nanopartikel
PLGA  di  dalam  sitosol  dan  lisosom makrofag  lebih  tinggi  dibandingkan dengan  kadar  kontras  saja.  Mendukung data  tersebut,  penelitian  yang  dilakukan pada  tahun  2017  menemukan  bahwa uptake pitavastatin  yang  dienkapsulasi dengan nanopartikel PLGA dua kali lipat lebih  cepat  dan  bertahan  lebih  lama  di dalam sel dibandingkan dengan pitavastatin saja. [29] Pemberian pitavastatin yang terenkapsulasi dengan nanopartikel PLGA mampu menurunkan insidensi  kerusakan fibrous  cap serta biomarker serum (MCP-1, CD40L, VEGF,  dan  faktor  von  Willebrand)  yang menandakan terjadinya destabilisasi atau bahkan ruptur pada plak aterosklerotik. [28, 29] Selain itu, pemberian pitavastatin yang terenkapsulasi dengan nanopartikel PLGA  juga  mengurangi  luas  plak aterosklerotik dibandingkan dengan tanpa  terapi  ataupun  dengan  yang diberikan pitavastatin saja.
Pitavastatin yang dienkapsulasi dengan nanopartikel PLGA juga mampu mencegah  terjadinya  cedera  iskemik- reperfusi  miokardial  pada  pasien  infark miokard. [28] Kemampuan  itu  diduga karena fakta bahwa selama ini, tindakan pencegahan  untuk  cedera  iskemik- reperfusi miokardial
mengalami hambatan  atau  kendala  dikarenakan penghantaran obat yang kurang adekuat
dalam  celah  waktu  yang  ada. [30] Inadekuasi tersebut akan sangat mempengaruhi  efektivitas  pitavastatin dalam  mencegah  terjadinya  cedera iskemik-reperfusi. Oleh karena itu, target terapeutik dari pitavastatin yang dienkapsulasi dengan nanopartikel PLGA  adalah  aktivasi  dari  kinase
PI3K.Akt  and  Erk1/2  yang  terkenal sebagai  kinase  penyelamat  cedera reperfusi atau reperfusion injury salvage kinase (RISK).  Efek  terapeutik  yang ditimbulkan oleh pitavastatin yang dienkapsulasi dengan nanopartikel PLGA  adalah  dengan  menginhibisi  jalur pensinyalan MCP-1/CCR-2 dengan cara menginaktivasi  produksi  sitokin  NF-kB sehingga  menurunkan  inflamasi  yang ditimbulkan oleh makrofag. Nanopartikel yang diinjeksikan secara intravena akan terakumulasi di miokardium yang mengalami  cedera,  termasuk  yang diakibatkan oleh iskemik-reperfusi. Dengan fakta bahwa sistem penghantaran dengan nanopartikel PLGA akan meningkatkan permeabilitas vaskular, sistem penghantaran ini memiliki  potensi  untuk  penanganan cedera iskemik-reperfusi
dengan menargetkan  sel –sel  inflamatoris  yaitu makrofag  dan  monosit. [31] Penelitian preklinik  yang  dilakukan  pada  tahun 2016  menunjukkan  bahwa  pitavastatin yang dienkapsulasi dengan nanopartikel PLGA mampu mengurangi jumlah miosit yang mengalami apoptosis dan nekrosis akibat  cedera  iskemik-reperfusi  melalui peningkatan antioksidan endogen, sintase  nitrat  oksida,  dan  supresi  dari NF-kB  terutama  yang  berkaitan  dengan sel makrofag. [32] Gagal jantung
akibat remodelling dan  dilatasi  yang  terjadi pada  ventrikel  kiri  setelah  terjadinya infark  miokardium  yang  mengalami peningkatan  prevalensi  ini  menandakan adanya peningkatan kebutuhan terhadap modalitas kardioprotektif untuk menyempurnakan  proses remodelling ventrikel  kiri  setelah  infark. [33] Inflamasi yang  terjadi  pada  miokardium  karena aktivitas  dari  monosit  setelah  infark diduga menjadi penyebab dari terjadinya remodelling yang  terjadi  pada  ventrikel kiri. [28] Penelitian  yang  dilakukan  pada tahun 2017 menunjukkan bahwa
pitavastatin yang dienkapsulasi nanopartikel PLGA mampu
menghambat  inflamasi  yang  terjadi setelah infark miokardium dengan mensupresi mobilisasi monosit ke dalam miokardium,  menginhibisi pelepasan monosit  yang  diakibatkan  Ang  II,  dan menurunkan fibrosis dan dilatasi ventrikel kiri. [34] Monosit  yang diproduksi oleh  limpa  sesaat  setelah  terjadinya infark  miokardium  akan  terakumulasi pada  miokadium  yang  mengalami  infark untuk  melakukan  perbaikan.  Reseptor angiotensin  tipe  I  pada  monosit  akan membentuk  dimer  reseptor  pada  saat mobilisasinya dari limpa ke lokasi infark. Mobilisasi  ini  akan  diinhibisi  oleh  delesi dari reseptor tersebut yang menandakan bahwa  pensinyalan  yang  dimediasi angiotensin  tipe  II  mengatur  mobilisasi monosit  pada  awal  infark  miokardium.
Data dari penelitian tersebut menunjukkan bahwa reduksi dari
pelepasan  monosit  yang  dimediasi  oleh angiotensin tipe II oleh pitavastatin yang dienkapsulasi  oleh  nanopartikel  PLGA sangat  mampu  menurunkan  inflamasi setelah infark miokardium. [34] Penurunan akumulasi  monosit  karena  pitavastatin yang  dienkapsulasi  oleh  nanopartikel PLGA  ini,  selain  dengan  menurunkan mobilisasi monosit, dengan menghambat  produksinya  dari  sumsum tulang.  Hal  ini  disebabkan  oleh  dengan pemberian pitavastatin
yang dienkapsulasi  oleh  nanopartikel  PLGA, terjadi  penurunan  selama 3  hari  setelah infark miokardium.

## 4.  KESIMPULAN
Pandemi  Coronavirus  Disease  2019 (COVID-19)  membuat  perubahan  di seluruh  dunia.  Masyarakat  mengurangi mobilitas  dan  aktivitas  motorik  mereka,
yang
menyebabkan peningkatan kebiasaan  gaya  hidup  sedentarisme.
Gaya  hidup  ini  erat  hubungannya dengan penyakit
kardiovaskuler.
Aterosklerosis adalah penyebab terpenting  dari  penyakit  CAD.  Disrupsi plak dapat terjadi akibat banyak hal dan menyebabkan infark
miokard.
Penyembuhan infark miokard (MI) adalah proses inflamasi yang rumit yang melibatkan monosit dan makrofag.
Pitavastatin memiliki efek kardioprotektif pada  cedera  iskemia  reperfusi  dengan menurunkan stres oksidatif dan meningkatkan  antioksidan  intraseluler. Nanopartikel PLGA mampu
meningkatkan  efek  terapeutik,  dari pitavastatin,  terutama  terkait  cedera iskemik- reperfusi dengan sistem penghantaran  zat  aktif  yang  cepat  dan sifat  anti-inflamasi  yang  dimilikinya. Sehingga pitavastatin yang dienkapsulasi dengan nanopartikel PLGA  mampu  mencegah  terjadinya cedera iskemik-reperfusi miokardial pada  pasien  infark  miokard.  Tindakan pencegahan  untuk  cedera  iskemik- reperfusi  miokardial  yang  seringkali mengalami
hambatan dalam penghantaran  obat  akibat  durasi  yang tersedia  sangat  singkat  dapat  diatasi dengan nanopartikel PLGA.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Clemente-Suárez  V,  Dalamitros  A,
Beltran-Velasco  A,  Mielgo-Ayuso  J, Tornero-Aguilera  JF.  Social  and Psychophysiological  Consequences of  the  COVID-19  Pandemic:  An Extensive  Literature  Review.  Front Psychol. 2020; 11(580225): p. 1-15.
2.  Ammar A. , Brach M., , Trabelsi K., , Chtourou  H.,  ,  Boukhris  O.,  M.
Effects of COVID-19 Home Confinement  on  Eating  Behaviour and  Physical  Activity:  Results  of  the ECLB-COVID19  International  Online Survey. Nutrients. 2020; 12:6(1583).
3.  Ammar  A,  Trabelsi  K,  Brach  M, Chtourou  H,  Boukhris  O.  Effects  of home  confinement  on  mental  health and  lifestyle  behaviours  during  the COVID-19 outbreak: insight from the “ECLB-COVID19”  multi  countries survey.  [Online].;  2020  [cited  2020  1
19. Available from: https://www.medrxiv.org/content/10.1 101/2020.05.04.20091017v1.
4.  Narici M, De Vito G, Franchi M, Paoli A,  Moro  T,  Marcolin  G,  et  al.  Impact of sedentarism due to the COVID-19 home confinement on
neuromuscular,  cardiovascular  and metabolic  health:  Physiological  and pathophysiological  implications  and recommendations  for  physical  and nutritional  countermeasures.  Eur  J Sport Sci.12:1-22. 2020;: p. 1-22.
5.  Chopra  S,  Ranjan  P,  Malhotra  A, Sahu  A,  Dwivedi  S.  Development and  validation  of  a  questionnaire  to evaluate the impact of COVID-19  on lifestyle-related  behaviours:  eating
habits,  activity  and  sleep  behaviour. Public  Health  Nutrition.  2020;:  p.  1- 16.
6.  Polero P, Rebollo-Seco C, Adsuar J, Pérez-Gómez  J.  Physical  Activity Recommendations  during  COVID- 19:  Narrative  Review.  International journal  of  environmental  research and public health. 2020; 18(65).
7.  Dhillon  P,  Jeemon  P,  Arora  N, Mathur  P,  Maskey  M,  Sukirna  R. Status  of  epidemiology  in  the  WHO South-East  Asia  region:  burden  of disease,  determinants  of  health  and epidemiological  research,  workforce and  training  capacity.  Int  J  Epidemi.
2012. 8.  World Health Organisation. Noncommunicable  diseases  in  the South-East Asia Region, 2011: situation and response. ; 2012.
9.  Ohira  T  ,  Iso  H.  Cardiovascular disease  epidemiology  in  Asia:  an overview.  Circ  J  2013;77:1646 –52. Circulation Journal. 2013.
10
. Beltrame JF , Dreyer R , Tavella R , Gaze  D.  Coronary  artery  disease  - current  concepts  in  epidemiology, pathophysiology,  diagnostics  and treatment. intech open. 2012 Mar 16.
11
. World  Health  Organization.  The Global  Burden  of  Disease:  2004 Update. Geneva:; 2004.
12 . Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia. Laporan Nasional Riskesdas 2018. ; 2018. 13 . Kim  KS  ,  Khang  G  ,  Lee  D. Application  of  Nanomedicine  in Cardiovascular Diseases and Stroke. Current Pharmaceutical Design. 2011; 17(18): p. 1825-1833. 14 . Slevin  M,  Badimon  L,  Grau-Olivares M,  Ramis  J,  Sendra  J,  Morrsion  M, et  al.  Combining  nanotechnology with  current  biomedical  knowledge for the vascular imaging and treatment  of  atherosclerosis.  Mol Biosyst. 2010;: p. 445-50.
15 . Koga  J  ,  Matoba  T  ,  Egashira  K. Anti-inflammatory  Nanoparticle  for Prevention of Atherosclerotic Vascular Diseases. Journal of atherosclerosis and thrombosis. 2016; 23(7): p. 757-765.
16 Frantz  S  ,  Nahrendorf  M..  Cardiac
. macrophages  and  their  role  in ischaemic heart disease. Cardiovasc
Res. 2014; 102(2): p. 240-248.
17
. Jung  K,  Kim  P,  Leuschner  F,
Gorbatov  R,  Kim  J,  Ueno  T,  et  al. Endoscopic  Time-Lapse  Imaging  of Immune  Cells  in  Infarcted  Mouse Hearts.  Circulation  research,  112(6),
891 –899. 2013; 112(6).
18
. Nahrendorf  M,  Swirski  F,  Aikawa  E, Stangenberg L, Wurdinger T,
Figuiredo  J,  et  al.  The  healing myocardium  sequentially  mobilizes two monocyte subsets with divergent and  complementary  functions.  The Journal  of  experimental  medicine.
2007; 204(12): p. 3037-47.
19
. Ye Y, Basse-Lusebrink T, Arias-Loza P, Kocoski V, Kampf T, Gan Q, et al. Monitoring  of  Monocyte  Recruitment in  Reperfused  Myocardial  Infarction With  Intramyocardial  Hemorrhage and  Microvascular  Obstruction  by
Combined  Fluorine  19  and  Proton Cardiac Magnetic Resonance Imaging.  Circulation,  AHA.  2013; 128(17): p. 1878-1888. 20 . van der Laan A, Ter Horst E, Delewi
R,  Begieneman  M, Krijnen  P,  Hirsch
A, et al. Monocyte subset accumulation  in  the  human  heart following  acute  myocardial  infarction and  the  role  of  the  spleen  as monocyte  reservoir.  European  heart journal. 2014; 35(6): p. 376-85.
21
. Saito  Y.  Pitavastatin:  An  Overview. Atherosclerosis  Supplements.  2011
November; 12(3). 22 . Catapano AL. Pitavastatin − pharmacological  profile  from  early phase studies. Atherosclerosis Supplements. 2010; 11. 23 . Alagona P. Pitavastatin: evidence for its place in treatment of hypercholesterolemia.
Core Evidence. 2010 October;(5). 24 . Silva  PM.  Are  All  Statins  the  Same? Focus on the Efficacy and Tolerability  of  Pitavastatin.  Am  J Cardiovascular Drugs. 2011; 11(2).
25
. Malik  S,  Sharma  A,  Bharti  S,  Nepal S, Bhatia J, Chandra T, et al. In Vivo Cardioprotection by Pitavastatin From Ischemic-reperfusion Injury
Through  Suppression  of  IKK/NF-kB
and  Upregulation  of  pAkt –e-NOS.  J
Cardiovascular  Pharmacology.  2011
August; 58(2).
26
. Danhier  F,  Ansorena  E,  Silva  J, Coco  R,  Breton  AL,  Preat  V.  PLGA- based  nanoparticles:  An  overview  of biomedical  applications.  Journal  of
Controlled Release. 2012 Juli; 161(2): p. 505-522.
27 . Koga JI, Matoba T, Egashira K. Anti- inflammatory Nanoparticle for Prevention of Atherosclerotic Vascular Diseases. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 2016 Juli ; 23(7): p. 757-765.
28
. Katsuki  S,  Matoba  T,  Nakashiro  S, Sato  K,  Koga  J,  Nakano  K,  et  al. Nanoparticle-Mediated  Delivery  of
Pitavastatin  Inhibits  Atherosclerotic Plaque  Destabilization/Rupture  in Mice  by  Regulating  the  Recruitment of Inflammatory Monocytes. Cicrulation. 2014 Februari; 129(8): p. 896-906. 29 . Liu  H,  Bao  P,  Li  L,  Wang  Y,  Xo  C, Deng M, et al. Pitavastatin nanoparticleengineered  endothelial progenitor cells repair injured vessels.  Nature  Scientific  Reports. 2017 Desember; 7.
30
. Hausenloy DJ, Yellon DM. Targeting Myocardial  Reperfusion  Injury —
The Search Continues. new England
Journal  of  Medicine.  2015  Agustus;
373(11): p. 1073-1075.
31
. Nagaoka  K,  Matoba  T,  Mao  Y, Nakano Y, Ikeda G, Egusa S, et al. A
New  Therapeutic  Modality  for  Acute Myocardial  Infarction:  Nanoparticle-
Mediated  Delivery  of  Pitavastatin
Induces Cardioprotection from Ischemia-Reperfusion Injury via Activation  of  PI3K/Akt  Pathway  and Anti-Inflammation  in  a  Rat  Model.
PLoS  One.  2015  Juli;  10(7):  p. e0132451.
32 . Malik S, Sharma AK, Bharti S, Nepal S,  Bhatia  J,  Nag  C,  et  al.  In  Vivo Cardioprotection by Pitavastatin From Ischemic-reperfusion Injury Through  Supression  of  IKK/NF-kB and  Upregulation  of  pAkt-e-NOS. Journal of Cardiovascular
Pharmacology. 2011 Agustus; 58(2):
p. 199-206. 33
. Nahrendorf M, Pittet MJ, Swirski FK. Monocytes:  protagonists  of  infarct inflammation  and  repair.  Circulation. 2011 Juni; 121(22): p. 2437-2445.
34
. Mao  Y,  Koga  JI,  Tokutome  M, Matoba T, Ikeda G, Nakano K, et al. Nanoparticle-Mediated  Delivery  of Pitavastatin to Monocytes/Macrophages Inhibits Left  Ventricular  Remodeling  After Acute Myocardial Infarction by Inhibiting Monocyte-Mediated Inflammation. International Heart
Journal. 2017 Juli; 58(4): p. 615-623.