KLIK: Kajian Ilmiah Informatika dan Komputer ISSN 2723-3898 (Media Online) Vol 3, No 6, Juni 2023, Hal 719-727 DOI 10.30865/klik.v3i6.932 https://djournals.com/klik

## Integrasi data Protein-Protein Interactions dan Pathway untuk Menentukan Score pada pathway Menggunakan Analisis Graf
Lailan Sahrina Hasibuan 1* , Ahmad Fariqi 1 , Lilik Prayitno 2 , Melly Br Bangun 3
1 FMIPA, Departemen Ilmu Komputer, Institut Pertanian Bogor, Bogor, Indonesia
2 Balai Besar Pengujian Mutu dan Sertifikasi Obat Hewan, Bogor, Indonesia
3 Fakultas Ilmu Pendidikan, Pendidikan Luar Sekolah, Universitas Negeri Medan, Medan, Indonesia Email: 1,* lailan.sahrina@apps.ipb.ac.id, 2 fariqiahmad@gmail.com, 3 lilikprayitno58@gmail.com, 4 mellybgn@unimed.ac.id Email Penulis Korespondensi: lailan.sahrina@apps.ipb.ac.id
Abstrak− Perkembangan teknologi biologi molekuler menghasilkan omics data dalam jumlah besar. Integrasi omics data bermanfaat untuk  analisis  proses  biologi  pada  level  molekuler,  seperti  ekspresi  protein,  mekanisme  obat  terhadap  penyakit,  dan  mekanisme pewarisan sifat. Penelitian ini bertujuan mengintegrasikan data biologi molekuler protein melalui protein-protein interactions (PPIs), pathway, module dan orthology, untuk menghitung pathway score. Perhitungan score menggunakan perhitungan degree pada konsep graf. Protein, pathway, module dan ortholog berperan sebagai node, sementara interaksi diantaranya sebagai edge. Selanjtnya, sesuai dengan  konsep  graf  bahwa  node  dengan  degree  yang  tinggi  menyatakan  node  yang  memiliki  peran  penting  dalam  suatu  graf. Berdasarkan konsep ini, pathway yang paling penting terkait suatu protein adalah pathway dengan degree tertinggi pada multipartite graf  yang  dibentuk  oleh  PPIs,  module,  ortholog  dan  pathway.  Keluaran  dari  penelitian  ini  berupa  package  pada  bahasa  R  untuk melakukan integrasi data biologi molekuler protein, pathway, module dan orthology, selanjutnya menampilkan pathway yang paling berperan  terhadap  protein  berdasarkan  urutan  score  tertinggi.  Package  ini  diuji  menggunakan  masukan  protein  Insulin  (INS)  dan Xanthine dehydrogenase (XDH). Hasil perhitungan score pada pathway untuk INS menghasilkan pathway dengan score tertinggi yaitu MAPK signaling pathway (0.18) jalur 1, Pathways in cancer (0.137) jalur 2, Ubiquitin mediated proteolysis (0.28) jalur 3. Input protein XDH menghasilkan pathway Purine metabolism (0.67) jalur 1, Metabolic pathways (0.48) jalur 2 dan Purine metabolism (0.23) jalur 3. Hasil ini dapat dimanfaatkan untuk enrichment analysis mengenai hubungan antara protein dan pathway.
Kata Kunci: Module; Multipartite Graph; Orthologue; Pathway Score; Protein-Protein Interactions (PPIs)
Abstract− The development of molecular biology technology produces large amounts of omics data. Integration of omics data is useful for  the  analysis  of  biological  processes  at the  molecular  level,  such  as protein  expression,  drug  mechanisms against  diseases,  and mechanisms of inheritance. This study aims to integrate protein molecular biology data through protein-protein interactions (PPIs), pathways, modules and orthology, to calculate pathway scores. The score calculation uses the degree calculation on the graph concept. Proteins, pathways, modules and orthologs act as nodes, while the interactions between them act as edges. Furthermore, according to the concept of a graph, nodes with a high degree represent nodes that have an important role in a graph. Based on this concept, the most important pathway related to a protein is the pathway with the highest degree in a multipartite graph formed by PPIs, mo dules, orthologs and pathways. The output of this study is a package in the R language to integrate data on molecular biology of proteins, pathways, modules and orthology, then displays the pathways that have the most role in protein based on the order of the highest score. This package was tested using protein Insulin (INS) and Xanthine dehydrogenase (XDH) inputs. The results of calculating the score on the pathway for INS produced the pathway with the highest score, namely MAPK signaling pathway (0.18) lane 1, Pathways in cancer (0.137) lane 2, Ubiquitin mediated proteolysis (0.28) lane 3. XDH protein input produces Purine metabolism pathway (0.67) lane 1,  Metabolic  pathways  (0.48) lane 2  and  Purine metabolism  (0.23) lane 3.  These  results  can be  used  for  enrichment  analys is regarding the relationship between proteins and pathways.
Keywords : Module; Multipartite Graph; Orthologue; Pathway Score; Protein-Protein Interactions (PPIs)

## 1. PENDAHULUAN
Bioinformatika adalah  multidisipliner ilmu, yaitu gabungan antara ilmu  biologi  molekuler  dan ilmu komputer  [1] [2]. Perkembangan teknologi biologi molekuler telah menghasilkan data biologi molekuler dalam jumlah besar dan kompleks. Ilmu komputer diperlukan untuk menjawab permasalahan tentang data biologi molekuler menggunakan teknik algoritmik dan komputasi [3].
Diantara data biologi molekuler adalah omics data . Omics data terkait protein disebut proteomics yang tersedia pada repositori basis data Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING-db) [4], data gen disebut genomics yang tersedia di repositori basis data PubChem [5], dan data terkait pathway tersedia di repositori basis data Kyoto  Encyclopedia  of  Genes  and  Genomes (KEGG)  [6].  Data  biologi  molekuler  atau  data  bioinformatika  saling berhubungan satu sama lain. Data bioinformatika tersebut perlu diintegrasikan dan dianalisis untuk keperluan enrichment analysis guna mendapatkan informasi penting yang dibutuhkan manusia, seperti mengetahui gambaran ekspresi protein, mekanisme obat terhadap suatu penyakit, dan pewarisan sifat.
Protein adalah komponen utama organisme hidup dan kelas molekul yang sangat penting dalam setiap proses di dalam sel [7]. Sebagian besar fungsi protein adalah berinteraksi dengan molekul lain, terutama berinteraksi dengan sesama protein, juga dengan objek biologi molekuler lain, seperti pathway , module , dan orthology [8]. Interaksi  suatu  protein dengan  protein  lainnya  dikenal  dengan  istilah Protein-Protein  Interactions (PPIs).  PPIs  terjadi  dalam  banyak  proses biologis  dan  berbagai  penyakit.  PPIs  perlu  diintegrasikan  dan  dianalisis  dengan  objek  bioinformatika  lain,  seperti pathway , module ,  dan orthology untuk  mengungkap  dan  menganalisis  lebih  lanjut  tentang  fungsi  protein.  Selain  itu perthitungan score pada pathway juga diperlukan untuk mengungkap hubungan antara protein dengan pathway .
Lailan  Sahrina  Hasibuan,  Integrasi  data  Protein-Protein  Interactions  dan  Pathway  untuk  Menentukan  Score  pada pathway Menggunakan Analisis Graf
Penelitian sebelumnya yang membahas mengenai integrasi dan perhitungan score pada omics data telah banyak dilakukan,  di  antaranya  adalah  penelitian  tentang  integrasi  dan  perhitungan score Single  Nucleotide  Polymorphisms (SNPs) dengan gen dan pathway yang dilakukan oleh Lamparter et al. [9] dan prediksi PPIs dengan algoritma K-Nearest Neighbors yang dikombinasikan dengan Conjoint Triad (CT), Auto Covariance (AC) and Local Descriptor (LD)  yang dilakukan oleh Yuanmiao Gui dan Xue Wang [7]. Selanjutnya, [10] melakukan scoring pada pathway terkait dua buah protein berdasarkan banyaknya pathway yang beririsan antara dua protein tersebut. Namun, integrasi data tentang PPIs, pathway , module ,  dan orthology belum  dilakukan.  Selain itu,  penelitian  tentang  integrasi  dan  pergitungan score pada omics  data masih  perlu  untuk  terus  dilakukan  guna  menghasilkan  pengetahuan  baru  dan  menguraikan  sistem  biologi molekuler yang kompleks [11].
Hal  inilah  yang  melatarbelakangi  penelitian  ini.  Maka  pada  penelitian  ini  dilakukan  integrasi  basis  data bioinformatika  yang  berfokus  pada  integrasi  data  PPIs  dengan module , pathway ,  dan orthology .  Selain  itu  dilakukan perhitungan score pada pathway untuk  melihat pathway paling  berpengaruh.  Perhitungan score pathway dilakukan melalui tiga jalur berdasarkan data module dan orthology dengan menghitung nilai degree . Penelitian ini menggunakan data  masukan  berupa  Protein  Insulin  (INS)  dan  Xanthine  dehydrogenase  (XDH)  untuk  melihat pathway yang berhubungan  dengan  protein  tersebut.  Protein  INS  dipilih  karena  berkaitan  dengan  penyakit  diabetes  mellitus  [12]. Sedangkan  protein  XDH  dipilih  karena  berkaitan dengan  penyakit  gout  atau  lebih  dikenal  dengan penyakit  asam  urat [13]. Penyakit diabetes mellitus dan gout termasuk penyakit yang banyak diderita oleh masyarakat Indonesia.
Hasil  penelitian  ini  berupa package untuk  mengintegrasikan  data  biologi  molekuler  mengenai  PPIs, pathway , module , dan orthology , serta melakukan perhitungan score pathway dengan menghitung nilai degree. Hasil penelitian ini dapat dimanfaatkan untuk enrichment analysis yang berguna untuk memahami hubungan antara protein dan pathway dan mendapatkan informasi lebih lanjut yang dibutuhkan oleh manusia.

## 2. METODOLOGI PENELITIAN
Tahapan metode penelitian terdiri atas akuisisi data, integrasi data/ pembentukan draf, perhitungan score , dan analisis dan evaluasi, seperti ditunjukkan pada Gambar 1.

## Gambar 1. Tahapan penelitian

## 2.1 Akuisisi Data
Akuisisi  data  adalah  tahap  pengambilan  data  dari  repositori  basis  data  STRING-db  dan  KEGG.  Tahap  ini  dilakukan menggunakan  dua  metode,  yaitu  API  untuk  akuisisi  data  dari  STRING-db  dan web  scraping untuk  akuisisi  data  dari KEGG. Hasil akuisisi data berupa data PPIs, pathway , module , dan orthology , disimpan dalam array dalam format json. Tahap  akuisisi  data  menggunakan  dua  metode,  pertama  akusisi  data  menggunakan Application  Programming Interface (API), kedua teknik web scraping. Data yang menjadi masukan adalah data nama gene dari protein Insulin (INS) dan Xanthine dehydrogenase (XDH). Akuisisi data menggukanan API dilakukan untuk mengambil data PPIs dan pathway dari  STRING-db. Sedangkan akuisi  data menggunakan teknik web scraping dilakukan untuk mengambil  data module , pathway , dan orthology dari KEGG. Tahapan akuisisi data dapat dilihat pada Gambar 2.
Lailan  Sahrina  Hasibuan,  Integrasi  data  Protein-Protein  Interactions  dan  Pathway  untuk  Menentukan  Score  pada pathway Menggunakan Analisis Graf
a. Application Programming Interface (API)
API  memungkinkan  akuisisi  data  yang  diinginkan  tanpa  menggunakan user  interface dari  sebuah  halaman  web. Alasan digunakannya API adalah karena data yang dihasilkan oleh STRING-db bersifat dinamis dan proses akuisisi data menggunakan API lebih cepat dan mudah karena disediakan secara legal oleh STRING-db.
b. Web scraping
Web scraping adalah proses pengambilan sebuah dokumen semi terstuktur dari internet, umumnya berupa halaman web dalam bahasa markup seperti HTML atau XHTML, dan menganalisis dokumen dari halaman tersebut untuk diambil data tertentu untuk digunakan bagi kepentingan lain. Teknik web scraping digunakan karena KEGG tidak menyediakan API. Web scraping memiliki empat langkah, yaitu: Create Scraping Template , mempelajari struktur dokumen  HTML dari  halaman  web.  Struktur  dokumen  HTML  dipelajari  untuk  mengetahui tag HTML  yang mengapit  informasi  yang  diambil  dan  teknik  pengambilan  informasi  tersebut. Explore  Site  Navigation, Peneliti mempelajari  teknik  navigasi  pada  halaman  web.  Teknik  navigasi  diperlukan  untuk  diaplikasikan  pada  program . Automate Navigation and Extraction , Berdasarkan informasi yang didapatkan pada langkah satu dan dua, program dibuat  untuk  mengotomatisasi  pengambilan  informasi  dari  halaman  web  yang  ditentukan. Extracted  Data  and Package History , Informasi yang didapatkan dari langkah tiga disimpan dalam tabel-tabel penyimpanan data [14]. Langkah-langkah web scraping dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3. Alur web scraping

## 2.2 Integrasi data/ pembentukan graf
Tahapan  ini  adalah  tahapan  untuk  mengintegrasikan  data  keluaran  STRING-db  dan  KEGG,  serta  menyimpan  data keluaran tersebut dalam bentuk graf. Integrasi data dilakukan dengan menghubungkan hasil akuisisi data bioinformatika dari STRING-db dengan KEGG.

## 2.3 Perhitungan score
Perhitungan score dilakukan  dengan  menghitung degree. Perhitungan score dengan  menggunakan degree dilakukan untuk  menentukan pathway yang  paling  berpengaruh.  Persamaan  (1)  merupakan  persamaan  yang  digunakan  untuk mendapatkan nilai degree [15] .
𝐶𝑑(𝑖)   = 𝑑(𝑖) 𝑛 − 1 (1)
Keterangan: 𝐶𝑑(𝑖) = degree suatu node ke-i. 𝑑(𝑖) = banyaknya edge yang terbentuk antara node ke-i dengan node lain. 𝑛 = jumlah node . Node merepresentasikan data pathway , module , atau orthology . Edge merepresentasikan hubungan antara pathway dan module atau pathway dan orthology . Ilustrasi perhitungan score dapat dilihat pada Gambar 4.
Gambar 4. Ilustrasi perhitungan score
Gambar 4. Jalur perhitungan score pathway
Perhitungan score pathway dilakukan  melalui  tiga  jalur,  yaitu  jalur  1,  jalur  2  dan  jalur  3.  Jalur  1  melakukan perhitungan score  pathway berdasarkan module . Pada  jalur  pertama,  data pathway diambil  dari  STRING-db  dan  data module diambil dari  KEGG.  Jalur 2 melakukan perhitungan score pathway berdasarkan orthology . Data pathway dan orthology diambil dari KEGG. Jalur 3 melakukan perhitungan score pathway berdasarkan module. Perbedaan antara jalur
Lailan  Sahrina  Hasibuan,  Integrasi  data  Protein-Protein  Interactions  dan  Pathway  untuk  Menentukan  Score  pada pathway Menggunakan Analisis Graf
satu dengan jalur tiga adalah data pathway pada jalur satu diambil dari STRING-db, sedangkan pada jalur 3 data pathway diambil dari KEGG. Ketiga jalur perhitungan score pathway dapat dilihat pada Gambar 5.

## 2.4 Analisis dan evaluasi
Analisis  dan  evaluasi  dilakukan  dengan  mengkaji  hasil  perhitungan score pada pathway dari  tiga  jalur  terhadap  studi literatur  berkaitan  protein  INS  dan  XDH.  Konsep degree pada graph  mining menyebutkan  bahwa  nilai degree yang semakin tinggi pada suatu node menandakan node tersebut berperan penting pada graf [16].

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN

## 3.1 Akuisisi Data
Akuisisi  data  adalah  tahap  pengambilan  data  dari  repositori  basis  data  STRING-db  dan  KEGG.  Tahap  ini  dilakukan menggunakan  dua  metode,  yaitu  API  untuk  akuisisi  data  dari  STRING-db  dan web  scraping untuk  akuisisi  data  dari KEGG. Hasil akuisisi data berupa data PPIs, pathway , module , dan orthology , disimpan dalam array dalam format json. Penelitian ini menggunakan data masukan berupa protein Insulin (INS) dan Xanthine dehydrogenase (XDH).

## 3.1.1 Application Programming Interface (API)
API digunakan untuk melakukan akuisisi data PPIs dan pathway dari STRING-db. Data yang pertama kali diakuisisi dari STRING-db adalah PPIs. Berikut adalah API untuk akuisisi data PPIs, https://string- db.org/api/json/network?identifiers=[ identifiers ]. Identifier yang digunakan sebagai masukan untuk mendapkan data PPIs adalah nama gen dari protein. Misalnya pada penelitian ini untuk mendapatkan PPIs dari protein Insulin dan Xanthine dehydrogenase identifier yang digunakan adalah nama gen dari protein  Insulin yaitu INS dan nama gen dari Xanthine dehydrogenase yaitu XDH. Nama gen dari protein tersebut diperoleh dari respositori basis data The Universal Protein Resource (UniProt) [17].
Akuisisi  data  PPIs  menggunakan  API  menghasilkan  13  atribut,  yaitu  atribut  stringId_A,  stringId_B, preferredName_A,  preferredName_B,  ncbiTaxonId,  score,  nscore,  fscore,  pscore,  ascore,  dscore,  dan  tscore.  Dari  13 atribut  yang  dihasilkan  hanya  dua  atribut  yang  merupakan  data  PPIs,  yaitu  atribut  preferredName_A  dan preferredName_B.  Selain atribut preferredName_A dan preferredName_B bukan data PPIs sehingga tidak diperlukan. Contoh  data  PPIs  yang  diperoleh  dari  protein  Insulin  dan  Xanthine  dehydrogenase  dapat  dilihat  pada  Gambar  6  dan Gambar 7.
Gambar 5. Data hasil API dengan masukan INS. (a) Nama atribut yang menyimpan data PPIs. (b) Data PPIs
Gambar 6. Data hasil API dengan masukan XDH. (a) Nama atribut yang menyimpan data PPIs. (b) Data PPIs
Data PPIs yang diperoleh selanjutnya digunakan sebagai identifier untuk akuisisi data pathway . API untuk akuisisi data pathway adalah sebagai berikut, https://string-db.org/api/tsv/enrichment?identifiers=[ identifiers ]. Hasil akuisisi data pathway menghasilkan  10  atribut,  yaitu  atribut  category,  term,  number_of_genes,  ncbiTaxonId,  inputGenes, preferredNames,  p_value,  fdr,  bonferroni,  dan  description.  Data pathway disimpan  pada  atribut  term  dengan  nama category KEGG. Contoh data pathway dari hasil akuisisi data dapat dilihat pada Gambar 8 dan Gambar 9.
Gambar 7. Data hasil API dengan masukan PPIs dari XDH. (a) Nama category untuk data pathway. (b) Data pathway
Lailan  Sahrina  Hasibuan,  Integrasi  data  Protein-Protein  Interactions  dan  Pathway  untuk  Menentukan  Score  pada pathway Menggunakan Analisis Graf
Gambar 8. Data hasil API dengan masukan PPIs dari INS. (a) Nama category untuk data pathway. (b) Data pathway
Hasil akuisisi data PPIs dengan masukan INS menghasilkan sepuluh protein yang berinteraksi dengan INS, dan hasil  akuisisi  data  PPIs  dengan  masukan  XDH  juga  menghasilkan  sepuluh  protein  yang  berinteraksi  dengan  XDH. Visualisasi PPIs dengan masukan INS dan XDH dapat dilihat pada Gambar 10.
Gambar 9. Visualisasi PPIs dengan masukan adalah protein yang berwarna merah. (a) Visualisasi PPIs dengan masukan INS. (b) Visualisasi PPIs dengan masukan XDH

## 3.1.2 Web scraping
Teknik web scraping digunakan untuk akuisisi  data module , orthology , dan pathway dari repositori basis data KEGG. Struktur halaman web KEGG disimpan di dalam tabel dan tag tertentu. Hasil empat tahap web scrapping basisdata KEGG adalah sebagai berikut:
a. Create Scrapping Template
Secara umum create scraping template untuk akuisisi data pada halaman web KEGG adalah kegiatan menemukan class dari tabel penyimpanan data, mengambil semua tag <th> melalui class dari tabel penyimpanan data, menemukan tag <nobr> yang berisi nama data yang akan diambil, mengambil data melalui tag <nobr>, data module disimpan di dalam tag <a> yang bersarang pada tag <nobr>. Tampilan halaman dan struktur HTML halaman web KEGG pathway yang menyimpan data module dapat dilihat pada Gambar 11.
Gambar 10. KEGG pathway untuk akuisisi data module. (a) Tampilan halaman  KEGG pathway. (b) Struktur halaman KEGG pathway dan scraping template untuk proses akuisisi data module pada KEGG pathway.
Data orthology disimpan di dalam tag <a>. Tampilan halaman dan struktur HTML halaman web KEGG pathway yang menyimpan data orthology dapat dilihat pada Gambar 12. Data module disimpan di dalam tag <a> yang bersarang pada tag <nobr>. Tampilan halaman dan struktur HTML halaman web KEGG orthology yang menyimpan data module dapat dilihat pada Gambar 13.
Lailan  Sahrina  Hasibuan,  Integrasi  data  Protein-Protein  Interactions  dan  Pathway  untuk  Menentukan  Score  pada pathway Menggunakan Analisis Graf
Gambar 11. KEGG module untuk akuisisi data orthology .(a) Tampilan halaman KEGG module. (b) Struktur halaman KEGG module dan scraping template untuk proses akuisisi data orthology pada KEGG modul.
Gambar 12. KEGG orthology untuk akuisisi data module.(a) Tampilan halaman KEGG orthology . (b) Struktur halaman KEGG orthology dan scraping template untuk proses akuisisi data module pada KEGG orthology .
b. Explore Site Navigation
Tahap e xplore site navigation dilakukan dengan mengidentifikasi  dan memahami logika struktur URL. Berikut adalah struktur URL halaman web KEGG untuk akuisisi data: Module berdasarkan pathway : https://www.genome.jp/dbget-bin/www_get?pathway:hsa[ identifier ]. Orthology berdasarkan module dan pathway berdasarkan module : https:// https://www.genome.jp/dbget-bin/www_get?[ identifier ]. Pathway dan module berdasarkan orthology: http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ko:[ identifier ]. Setiap URL dari halaman web KEGG memiliki identifier . Identifier adalah data masukan yang nilainya berubah jika sebuah halaman web diobservasi.
c. Automate Navigation and Extraction
Langkah automate navigation and extraction dibuat sesuai dengan alur akuisisi data yang telah dibuat berdasarkan langkah create  scraping  template. Langkah automate  navigation  and  extraction diawali  dengan    membuat request halaman web KEGG . Kemudian untuk  mendapatkan data module , orthology , dan pathway digunakan html.parser dan beberapa method dari package BeautifulSoup. Data module , orthology , dan pathway didapatkan dengan mengekstrak tabel pada halaman web KEGG.
d. Extracted Data and Package History
Langkah  terakhir  dari web  scraping adalah extracted  data  and  package  history. Data module , orthology ,  dan pathway yang  telah  berhasil  diakuisisi  disimpan  di  dalam  tabel-tabel array json.  Contoh  potongan  program  untuk menyimpan data dapat dilihat pada Gambar 14, dan contoh hasil akuisisi data menggunakan teknik web scraping dapat dilihat pada Gambar 15.
Gambar 14. Potongan program untuk menyimpan data Gambar 135. Data hasil akuisisi data menggunakan web scraping
3.2. Integrasi Data/ Pembentukan Graf
Lailan  Sahrina  Hasibuan,  Integrasi  data  Protein-Protein  Interactions  dan  Pathway  untuk  Menentukan  Score  pada pathway Menggunakan Analisis Graf
Tahap integrasi data dilakukan dengan menghubungkan data yang didapatkan dari hasil akuisisi data. Alur integrasi data dilakukan sesuai dengan alur akuisisi data yang telah dibuat. Alur integrasi data adalah sebagai berikut: integrasi PPIs dengan pathway pada STRING-db, integrasi pathway dengan module pada KEGG, integrasi module dengan orthology pada  KEGG,  integrasi orthology dengan pathway pada  KEGG,  integrasi orthology dengan module pada  KEGG,  dan integrasi module dengan pathway pada KEGG.
Data hasil integrasi disimpan dalam bentuk graf dalam format json. Graf yang dihasilkan disimpan di dalam array dalam format json, seperti ditunjukkan pada Gambar 16.
Gambar 146. Graf dalam bentuk array json
Graf  dalam  bentuk array json  kemudian  dikonversi  ke  dalam  format  csv  dan  divisualisasikan  menggunakan perangkat lunak Cytoscape versi 3.6.1. Hasil visualisasi graf dengan masukan INS dan XDH dapat dilihat pada Gambar 17.
Gambar 157. Visualisasi data hasil integrasi pathway, module, dan orthology dalam bentuk graf. Warna hijau adalah pathway, warna merah adalah orthology , dan warna biru adalah module. (a) Graf integrasi untuk protein INS. (b) Graf integrasi untuk protein XDH

## 3.3 Perhitungan Score
Perhitungan score dilakukan dengan menghitung nilai degree. Pathway dominan hasil perhitungan score pathway dengan masukan protein INS dari tiga jalur perhitungan dapat dilihat pada Tabel 1, dan pathway dominan hasil perhitungan score pathway dengan masukan protein XDH dari tiga jalur dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 1. Pathway dominan hasil perhitungan score pathway dengan masukan protein INS
No Jalur  Kode pathway Score Nama pathway 1 1 04010 0.18 MAPK signaling pathway 2 2 ko05200 0.137 Pathways in cancer 3 3 map04120 0.28 Ubiquitin mediated proteolysis
Tabel 2. Pathway dominan hasil perhitungan score pathway dengan masukan protein XDH
No  Jalur  Kode pathway Score Nama pathway 1 1 00230 0.67 Purine metabolism 2 2 ko01100 0.48 Metabolic pathways 3 3 map00230 0.23 Purine metabolism
3.4 Analisis dan Evaluasi
Konsep degree pada graph mining menyebutkan bahwa nilai degree yang tinggi dianggap sebagai node yang berperan penting  pada  graf  tersebut.  Dengan  menggunakan  konsep  ini,  dapat  disimpulkan  bahwa pathway yang  paling  penting untuk  protein  INS  adalah  MAPK signaling  pathway , Pathways  in  cancer ,  dan Ubiquitin  mediated  proteolysis ,  serta pathway yang paling penting untuk protein XDH adalah Purine metabolism dan Metabolic pathways berdasarkan jalur 1, jalur 2, dan jalur 3.
Menurut J. Barletto Sousa Barros, et. al. dalam [18], insulin memiliki peranan besar dalam mengaktifkan MAPK signalling  pathway,  yang  mana  MAPK  signalling  pathway  memiliki  peranan  penting  dalam  perkembangan  penyakit diabetes. Hal ini dikonfirmasi kembali oleh Kurauti, et. al. dalam penelitiannya mengenai insulin dan aging bahwa insulin menstimulasi  mitogenesis  melalui  peangaktifan  mitogen-activated  protein  kinase  (MAPK)  pathway  [19]. Selanjutnya,
Lailan  Sahrina  Hasibuan,  Integrasi  data  Protein-Protein  Interactions  dan  Pathway  untuk  Menentukan  Score  pada pathway Menggunakan Analisis Graf
penelitian  (Poloz  dan  Stambolic)  mengenai  obesitas  dan  kanker  mengungkapkan  bahwa  penyakit  diabetes  memiliki hubungan yang kuat terhadap obesitas. Penderita obesitas memiliki jaringan adiposa yang tidak normal dan ini memicu diabetes  maupun  kanker  melalui  respon  tubuh  terhadap  insulin,  baik  untuk insuline  resistance (IR)  maupun hyperinsulinemia [20].  Sementara  itu,  penelitian  [21]  mengungkap  hubungan  antara  insulin  dan Ubiquitin  mediated proteolysis .   Sistem ubiquitin/protea-some (UPS) memengaruhi  fungsionalitas  IIS (insulin/insulin-like growth factor-1 (IGF-1) signaling) melalui jalur ubiquitylation yang dapat diinduksi yang mengatur internalisasi reseptor insulin/IGF-1, stabilitas target pensinyalan insulin/IGF-1 hilir, dan aktivitas reseptor inti sel untuk pengontrolan ekspresi gen.
Selanjutnya  untuk  protein  XDH  (Xanthine  dehydrogenase),  [22]  menyebutkan  XDH  bahwa  adalah  enzim pembatas laju dalam katabolisme purin dengan mengubah hipoksantin menjadi xantin dan xantin menjadi asam urat. Ini menunjukkan hubungan yang erat antara XDH dan penyakit gout yang disebabkan tingginya kadar asam urat di dalam darah.  Sementara hubungan antara XDH dan Metabolic pathways sangat  luas, karena Metabolic pathways merupakan pathway yang mengatur metabolisme di dalam tubuh.
Hasil  penelitian  ini  dapat  dimanfaatkan  untuk enrichment  analysis yang  berguna  untuk  memahami  hubungan antara protein dan pathway dan mendapatkan informasi lebih lanjut yang dibutuhkan oleh manusia. Enrichment analysis yaitu  analisis  yang  dilakukan  untuk  melihat  proses  atau  temuan  lain  pada  suatu  proses  biologi  molekuler  [23].  Pada penelitian ini digunakan protein INS yang berkaitan dengan penyakit diabetes mellitus dan protein XDH yang berkaitan dengan penyakit gout atau asam urat, maka enrichment analysis dilakukan untuk melihat temuan lain hubungan protein INS dengan penyakit atau proses lain dan hubungan protein XDH dengan penyakit atau proses lain.

## 4. KESIMPULAN
Penelitian  ini  menghasilkan package yang  dapat  digunakan  untuk  integrasi  data  biologi  molekuler  mengenai  PPIs, pathway , module , dan orthology , serta perhitungan score pathway dengan menghitung nilai degree. Selain itu penelitian ini  juga  berhasil  menganalisis  hubungan  antara  protein  dengan pathway yang  selanjutnya  dapat  digunakan  untuk melakukan enrichment analysis terkait protein dan pathway . Hasil perhitungan score pathway dengan masukan protein INS dan protein XDH dengan tiga jalur perhitungan menghasilkan lima pathway dominan. Masukan berupa protein INS menghasilkan pathway dominan MAPK signaling pathway , Pathways in cancer , dan Ubiquitin mediated . Selanjutnya, masukan  berupa  protein  XDH    menghasilkan pathway Purine  metabolism dan Metabolic  pathways .  Bukti  ilmiah mengenai  hubungan  antara  protein  masukan  dan pathway yang  dihasilkan  oleh package menunjukkan  bahwa  konsep degree pada teori graph dapat diterapkan pada multi-grap data biologi molekuler.

## REFERENCES
[1] A. Srivastava and A. Naik, “Big Data Analysis in Bioinformatics,” Adv. Bioinformatics , vol. 2021, pp. 405–429, 2021.
[2] J. Gauthier, A. T. Vincent, S. J. Charette, and N. Derome, “A brief history of bioinformatics,” Brief. Bioinform. , vol. 20, no. 6, pp. 1981–1996, Nov. 2019.
[3] M.  C.  Schatz et  al. ,  “Inverting  the  model  of  genomics  data  sharing  with  the  NHGRI  Genomic  Data  Science  Analysis, Visualization, and Informatics Lab-space,” Cell Genomics , vol. 2, no. 1, pp. 1–13, 2022.
[4] D. Szklarczyk et al. , “The STRING database in 2017: Quality-controlled protein-protein association networks, made broadly accessible,” Nucleic Acids Res. , vol. 45, no. D1, pp. D362–D368, 2017.
[5] S. Kim et al. , “PubChem 2019 update: Improved access to chemical data,” Nucleic Acids Res. , vol. 47, no. D1, pp. D1102– D1109, 2019.
[6] M. Kanehisa, M. Furumichi, M. Tanabe, Y. Sato, and K. Morishima, “KEGG: New perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs,” Nucleic Acids Res. , vol. 45, no. D1, pp. D353–D361, 2017.
[7] Y.  Gui  and  X.  Wang,  “Application  of  K-nearest  neighbors  in  protein-protein  interaction  prediction,” Highlights  Sci.  Eng. Technol. , vol. 2, pp. 125–131, 2022.
[8] A. Fadli, W. A. Kusuma, Annisa, I. Batubara, and R. Heryanto, “Screening of potential Indonesia herbal compounds based on multi-label classification for 2019 coronavirus disease,” Big Data Cogn. Comput. , vol. 5, no. 4, 2021.
[9] D. Lamparter, D. Marbach, R. Rueedi, Z. Kutalik, and S. Bergmann, “Fast and Rigorous Computation of Gene and Pathway Scores from SNP-Based Summary Statistics,” PLoS Comput. Biol. , vol. 12, no. 1, pp. 1–20, 2016.
[10]  S. Kitsiranuwat, A. Suratanee, and K. Plaimas, “Multi-data aspects of protein similarity with a learning technique to identify drug-disease associations,” Appl. Sci. , vol. 11, no. 7, p. 2914, Apr. 2021.
[11]  W. Zhang, F. Li, L. Nie, and W. Zhang WeiwenZhang, “Integrating multiple ‘omics’ analysis for microbial biology: application and methodologies.”
[12]  P.  S.  Nugroho, N.  A.  Tianingrum,  S.  Sunarti,  A.  Rachman,  D.  S.  Fahrurodzi,  and  R.  Amiruddin,  “Predictor  risk of  diabetes mellitus in Indonesia, based on national health survey,” Malaysian J. Med. Heal. Sci. , vol. 16, no. 1, pp. 126–130, 2020.
[13]  R. Afnuhazi, “Faktor - Faktor Yang Berhubungan Dengan Kejadian Asam Urat Pada Lansia (45 – 70 Tahun),” Hum. Care J. , vol. 4, no. 1, p. 34, 2019.
[14]  G. Ginde et al. , “ScientoBASE: a framework and model for computing scholastic indicators of non-local influence of journals via native data acquisition algorithms,” Scientometrics , vol. 108, no. 3, pp. 1479–1529, 2016.
[15]  A. Jain and B. V. R. Reddy, “Optimal degree centrality based algorithm for cluster head selection in wireless sensor networks ,” 2014 Recent Adv. Eng. Comput. Sci. RAECS 2014 , pp. 6–8, 2014.
[16]  Z. Huang et al. , “Network Pharmacology Approach to Uncover the Mechanism Governing the Effect of Simiao Powder on Knee Osteoarthritis,” Biomed Res. Int. , vol. 2020, pp. 1–12, 2020.
[17]  A. Bateman, “UniProt: A worldwide hub of protein knowledge,” Nucleic Acids Res. , vol. 47, no. D1, pp. D506–D515, 2019.
Lailan  Sahrina  Hasibuan,  Integrasi  data  Protein-Protein  Interactions  dan  Pathway  untuk  Menentukan  Score  pada pathway Menggunakan Analisis Graf
[18]  J. Barletto Sousa Barros, R. da Silva Santos, and A. Adamski da Silva Reis, “Implication of the MAPK Signalling Pathway in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy,” EMJ Diabetes , no. November, pp. 107–114, 2019.
[19]  M. A. Kurauti, G. M. Soares, C. Marmentini, G. A. Bronczek, R. C. S. Branco, and A. C. Boschero, “Insulin and aging,” Vitam. Horm. , vol. 115, pp. 185–219, Jan. 2021.
[20]  Y. Poloz and V. Stambolic, “Obesity and cancer, a case for insulin signaling,” Cell Death Dis. , vol. 6, no. 12, pp. e2037-11, 2015.
[21]  V. Balaji, W. Pokrzywa, and T. Hoppe, “Ubiquitylation Pathways In Insulin Signaling and Organismal Homeostasis,” BioEssays , vol. 40, no. 5, pp. 1–10, 2018.
[22]  M. M. Chen et al. , “Xanthine dehydrogenase rewires metabolism and the survival of nutrient deprived lung adenocarcinoma cells by facilitating UPR and autophagic degradation,” Int. J. Biol. Sci. , vol. 19, no. 3, pp. 772–788, 2023.
[23]  S. Mubeen, C. T. Hoyt, A. Gemünd, M. Hofmann-Apitius, H. Fröhlich, and D. Domingo-Fernández, “The Impact of Pathway Database Choice on Statistical Enrichment Analysis and Predictive Modeling,” Front. Genet. , vol. 10, no. November, pp. 1–13, 2019.