Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## PERBANDINGAN ANTARA PEMBERIAN REMDESIVIR DAN FAVIPIRAVIR
TERHADAP LAMA RAWAT INAP PASIEN COVID-19

## (COMPARISON BETWEEN THE ADMINISTRATION OF REMDESIVIR AND FAVIPIRAVIR ON THE LENGTH OF STAY OF COVID-19 PATIENTS)
Alliza Herindar 1 , Hany Yusmaini 2 , Cut Fauziah 3 , Boenga Nurcita 4
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Pembangunan Nasional “Veteran” Jakarta, Jakarta Selatan, DKI Jakarta, Indonesia
2 Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Pembangunan Nasional “Veteran” Jakarta, Jakarta Selatan, DKI Jakarta, Indonesia
3 Departemen Biologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Pembangunan Nasional “Veteran” Jakarta, Jakarta Selatan, DKI Jakarta, Indonesia
4 Departemen Histologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Pembangunan Nasional “Veteran” Jakarta, Jakarta Selatan, DKI Jakarta, Indonesia

## Email korespondensi: allizaherindar@upnvj.ac.id

## ABSTRAK
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat global yang diperkirakan memiliki progresivitas penyakit parah dan memerlukan rawat inap. Terapi  farmakologik  berupa  antivirus  yang  dianjurkan  dalam  buku  panduan  tatalaksana COVID-19 di Indonesia adalah remdesivir dan favipiravir. Tujuan terapi farmakologik adalah untuk memperbaiki klinis pasien yang dirawat inap yang keberhasilannya dapat diukur melalui durasi  atau  lama  rawat  inap.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  bagaimana perbandingan  antara  pemberian  terapi  remdesivir  dan  favipiravir  terhadap  lama  rawat  inap pasien  COVID-19.  Desain  penelitian  adalah cross-sectional dengan  sampel  42  rekam  medis pasien didiagnosis COVID-19 yang dirawat inap selama periode Mei sampai dengan November 2021. Hasil penelitian menunjukkan terdapat perbedaan bermakna antara pemberian remdesivir dan favipiravir terhadap lama rawat inap pasien COVID-19 (p<0,05). Rerata lama hari rawat inap pasien COVID yang menerima terapi favipiravir lebih singkat yaitu 7,33 ± 1,983 ( mean ± SD) dibandingkan remdesivir yaitu 9,29 ± 1,927 ( mean ± SD). Kesimpulan dari penelitian ini adalah  favipiravir  lebih  efektif  dibandingkan  remdesivir  dalam  mengurangi  lama  rawat  inap pasien COVID-19 yang sesuai dengan kriteria pada penelitian ini.
Kata kunci : COVID-19, favipiravir, lama rawat inap, remdesivir
DOI:
DOI

## ARTIKEL PENELITIAN

## ABSTRACT
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a global public health problem that is estimated to have  a  severe  disease  progression  and  requires  hospitalization.  Pharmacological  therapy, remdesivir, and favipiravir are antiviral drugs recommended in the guidelines for managing COVID-19  in  Indonesia.  Pharmacological  therapy  aims  to  improve  the  clinical  inpatients whose success can be measured by the duration of hospitalization. The purpose of this study was  to  compare  the  administration  of  remdesivir  and  favipiravir  on  the  length  of  stay  of COVID-19  patients.  The  study  used  a  cross-sectional  design  with  a  sample  of  42  medical records of confirmed COVID-19 patients from May 2021 to November. The results indicated a significant difference between the administration of remdesivir and favipiravir on the length of stay of COVID-19 patients (p <0.05). The average length of stay of COVID-19 patients who received favipiravir was shorter, which was 7.33 ± 1.983 (mean ± SD) compared to remdesivir, 9.29 ± 1.927 (mean ± SD). Based on the result, Favipiravir is more effective than remdesivir in decreasing the length of stay of COVID-19 patients for patients who fit the criteria of this study.
Keywords: COVID-19, favipiravir, length of stay, remdesivir

## PENDAHULUAN
Coronavirus disease 2019 (COVID- 19)  adalah  salah  satu  masalah  kesehatan masyarakat  global  yang  bermula  di  kota Wuhan  di  Provinsi  Hubei,  Tiongkok  pada bulan Desember 2019 dan diakibatkan oleh infeksi Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). 1 COVID-19 dapat  ditularkan  dari  manusia  kepada manusia yang lain melalui inhalasi droplet. 2
Diperkirakan  pasien  yang  didiagnosis COVID-19  akan  memiliki  progresifitas penyakit parah dan memerlukan rawat inap, sekitar  25%  diantaranya  membutuhkan perawatan  di  ruang Intensive  Care  Unit (ICU) dengan lama rawat inap pasien mulai dari  awal  gejala  sampai  masuk  ICU diperkirakan  9,5  hari. 3 Pada  tanggal  08  Juli 2022,  total  di  dunia  terdapat  551.226.298 kasus  positif    COVID-19  dan  lebih  dari    6 juta kasus kematian. Menurut data COVID- 19  di  Indonesia,  sudah  terdapat  6.106.024
kasus  positif  dengan  jumlah  kasus  sembuh lebih  dari  5  juta  orang  dan  jumlah  kasus kematian sebanyak 156.781 orang. 4
Terapi famakologi untuk COVID-19 yang  sesuai  etiologinya  adalah  pemberian antivirus. Golongan antivirus yang direkomendasikan  pada  pasien  COVID-19 diantaranya lopinavir,
ritonavir, chloroquine, hydroxychloroquine, favipiravir  dan  remdesivir. 1 Obat  antivirus yang  dianjurkan  dalam  buku  panduan tatalaksana  COVID-19  di  Indonesia  adalah favipiravir  dan  remdesivir. 5 Remdesivir bertindak sebagai inhibitor RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) dengan menargetkan  proses  replikasi  pada  genom virus. 6 Pada  Januari  2020  di  Amerika Serikat, pasien COVID-19  pertama berhasil sembuh  sesudah  diberikan  obat  remdesivir untuk  kondisi  pneumonia  pasien  pada  hari ke 7 rawat inap. 7 Favipiravir adalah analog
basa  purin  yang  diubah menjadi  favipiravir ribofuranosyl-5B-triphosphate  (favipiravir-
RTP) aktif melalui fosforibosilasi intraseluler. 8 Keberhasilan  favipiravir  pada pasien terinfeksi SARS-CoV-2 pertama kali dilaporkan  dikatakan  bahwa  favipiravir secara signifikan memperbaiki temuan klinis pada gambaran radiologik pasien dibandingkan dengan lopinavir/ritonavir. 9
Terapi farmakologik bertujuan untuk memperbaiki  klinis  pasien  rawat  inap  yang keberhasilannya dapat diukur dengan durasi rawat  inap. 10 Selain  terapi  farmakologik, terdapat  faktor-faktor  yang  berhubungan dengan durasi rawat inap seperti karakteristik klinis termasuk usia pasien dan derajat  keparahan  penyakit  COVID-19. Derajat  keparahan  penyakit  COVID-19 dapat  ditentukan  salah  satunya  melalui saturasi  oksigen  pasien. 11 Penelitian  ini bertujuan  untuk  mengetahui  perbandingan antara pemberian remdesivir dan favipiravir terhadap lama rawat inap pasien COVID-19 di RSUD R Syamsudin SH Sukabumi.

## BAHAN DAN METODE
Desain  penelitian  ini  merupakan analitik  observasional  dengan  pendekatan cross  sectional .  Penelitian  dilakukan  di RSUD  R  Syamsudin  SH  Sukabumi  pada November-Desember  2022.  Penelitian  ini telah dinyatakan laik etik oleh Komisi Etik Penelitian  Kesehatan  RSUD  R  Syamsudin
SH dengan nomor 445/1567/Diklit- RSU/2022.  Pengambilan  data  dilakukan secara purposive  sampling menggunakan instrumen  penelitian  berupa  rekam  medis pasien COVID-19 yang dirawat inap selama periode Mei-November tahun 2021. Kriteria inklusi meliputi terdapat  data  rekam  medik pemberian obat remdesivir atau favipiravir, terdapat  tanggal  mulai  rawat  inap  sampai dipulangkan dalam keadaan sembuh, derajat keparahan  COVID-19  kategori  berat  (SpO 2 <=  93%),  usia  dewasa  25-61  tahun. 12
Kriteria eksklusi meliputi pasien COVID-19 yang  disertai  komorbid,  diberi  antivirus kombinasi  di  rawat  inap  namun  meninggal serta data status pasien tidak lengkap, hilang dan tidak terbaca jelas.
Variabel  bebas  pada  penelitian  ini adalah antivirus  remdesivir  dan  favipiravir. Variabel  terikat  pada  penelitian  ini  adalah Lama  Rawat  Inap  Pasien  COVID-19. Analisis univariat dilakukan untuk menganalisis  pemberian  remdesivir  atau favipiravir yang didasarkan pada karakteristik  klinis  pasien  COVID-19 meliputi  usia  dan  jenis  kelamin.  Analisis bivariat menggunakan Uji T tidak berpasangan  dilakukan  untuk  mendapati hubungan  antara  variabel  dependen  dan variabel independen secara komparatif.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Tabel 1 Karakteristik subjek penelitian
Karakteristik Jumlah (n) Persentase (%) 1. Usia Mean (Minimum – Maksimum) 45 (28–59) tahun 2. Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 15 27 35,7 64,3 Total 42 100%
Berdasarkan  Tabel  1,  didapatkan data  subjek  penelitian  memiliki  usia  antara 28 hingga 59 tahun dengan rerata berusia 45 tahun.  Diketahui  usia  berkaitan  dengan meningkatnya  risiko  terkena  COVID-19. 13
Selama  penuaan,  sistem  kekebalan  dapat mengalami  perubahan  salah  satunya  adalah penyusutan berangsur dalam fungsi kekebalan yang disebut immunosenescence , yang  dapat  mencegah  pengenalan  patogen, pensinyalan,  peringatan,  dan  pembersihan. Supaya sistem kekebalan dapat secara efektif menekan  kemudian  menghilangkan  SARS- CoV-2,  ia  harus  memenuhi  empat  tugas utama:  (1)  pengenalan,  (2)  peringatan,  (3) penghancuran dan (4) pembersihan.
Sedangkan  masing-masing  mekanisme  ini diketahui disfungsional dan semakin heterogen  pada  orang  tua. 13 Berdasarkan data  jenis  kelamin  sebagian  besar  subjek pada penelitian berjenis kelamin perempuan
yaitu  sebanyak  27  orang  (64,2%).  Hal tersebut  dapat  diakibatkan  karena  laki-laki dan perempuan memiliki perbedaan fisiologis dengan adanya hormon perempuan (estrogen  dan  progesteron)  yang  dikaitkan dengan  kekebalan  yang  lebih  baik. 14
Estrogen berkontribusi pada vasodilatasi dan penghambatan replikasi virus dengan menstimulasi  katalisis  nitrat  oksida  (NO) dari  L-arginin.  Estrogen  mengaktifkan reseptor estrogen, yang membantu memulai transkripsi  gen  eNOS  dengan  mengikat elemen  respons  estrogen  dalam  promotor gen, sehingga berkontribusi pada pembentukan  NO.  Dampak  estrogen  pada NO  dapat  memberikan  lapisan  pertahanan tambahan  terhadap  COVID-19.  Selain  itu, kadar testosteron menurun seiring bertambahnya  usia,  dan  defisiensi  hormon meningkatkan  regulasi  sitokin  inflamasi, misalnya TNF-α, IL1β, dan IL2. 15
Tabel 2 Gambaran pemberian Remdesivir pada pasien rawat inap COVID-19 Karakteristik Jumlah (n) Persentase (%) 1. Usia Mean (Minimum – Maksimum) 44 (29–59) tahun 2. Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 10 11 47,6 52,4 Total 21 100%
Berdasarkan  Tabel  2,  diketahui bahwa  subjek  penelitian  yang  menerima terapi  remdesivir  memiliki  usia  antara  29 hingga  59  tahun  dengan  rerata  berusia  45 tahun.  Berdasarkan  data  jenis  kelamin
sebagian  besar  subjek  penelitian  yang menerima  terapi  remdesivir  memiliki  jenis kelamin  yaitu  perempuan  sebanyak  11 orang (52,4%).
Tabel 3 Gambaran pemberian Favipiravir pada pasien rawat inap COVID-19
Karakteristik Jumlah (n) Persentase (%) 1. Usia Mean (Minimum – Maksimum) 46 (28–59) tahun 2. Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 5 16 23,9 76,1 Total 21 100%
Berdasarkan Tabel 3, menunjukkan bahwa  subjek  penelitian  yang  menerima terapi  favipiravir  memiliki  usia  antara  28 hingga  59  tahun  dengan  rerata  berusia  46 tahun.  Berdasarkan  data  jenis  kelamin
sebagian  besar  subjek  penelitian  yang menerima terapi favipiravir berjenis kelamin  perempuan  yaitu  sebanyak  16 orang (76,1%).
Tabel 4 Gambaran pemberian Remdesivir dan Favipiravir berdasarkan lama rawat inap
pasien COVID-19 Kelompok N Mean Standar Deviasi Standar Error Mean Lama  Rawat Inap Remdesivir Favipiravir 21 21 9,29 7,33 1,927 1,983 ,421 ,433
Diketahui dari Tabel 4, bahwasanya rerata dari lama rawat inap pasien COVID- 19  di  RSUD  R  Syamsudin  SH  Sukabumi yang  menerima  terapi  favipiravir  lebih singkat yaitu 7,33 hari dibandingkan pasien yang menerima remdesivir yaitu 9,29 hari. Hal  ini  sejalan  dengan  penelitian  yang menyatakan  pasien  yang  diberikan  terapi favipiravir  mempunyai  lama  rawat  inap rerata 7,5 hari. 16 Hal ini dapat terjadi karena dibandingkan remdesivir, favipiravir memiliki  tiga  mekanisme  kerja  yaitu penghambatan  langsung  SARS-CoV-2-
RdRp  oleh  favipiravir  ribose  triphosphate (FVP-RTP),  pemutusan  rantai  dini  sintesis RNA virus dan penggabungan FVP-RTP ke dalam  molekul  virus  yang  menyebabkan mutasi genetik. 17
Analisis untuk uji hipotesis Perbandingan Antara Pemberian Remdesivir dan Favipiravir Terhadap Lama Rawat  Inap  penelitian  ini  mempergunakan analisis perbandingan uji T tidak berpasangan.  Dari  hasil  uji  tersebut diperoleh hasil analisis yang dapat ditinjau pada tabel 5.
Tabel 5 Perbandingan pemberian Remdesivir dan Favipiravir terhadap lama rawat inap
pasien COVID-19 Uji Homogenitas (Levene’s Test) Nilai P Lama Rawat Inap F Sig. ,002 ,351 ,557
Berdasarkan  Tabel  5,  diketahui bahwa untuk variabel lama rawat inap nilai F hitung levene’s test sebesar 0,351 dengan probabilitas adalah 0,557 karena probabilitas  >  0,05  berarti  variabel  lama rawat  inap mempunyai  varian  yang  sama, oleh  karena  itu  didapatkan  analisis  uji  T tidak  berpasangan  probabilitasnya  adalah 0,002. Nilai P tersebut dianggap bermakna karena nilai P kurang dari 0,05.
Berdasarkan  hasil  tersebut  didapati  ada perbedaan yang signifikan antara pemberian  remdesivir  dan  favipiravir
terhadap lama rawat inap pasien COVID-19 di  RSUD  R  Syamsudin  SH  Sukabumi. Meskipun  keduanya  merupakan  molekul prodrug  dengan  golongan  yang  sama, namun perbedaan mekanisme farmakologik dan farmakokinetik telah diidentifikasi. 17
Remdesivir bertindak sebagai RNA- dependent  RNA  polymerase  inhibitor (RdRp)  dengan  proses  replikasi  genom virus  sebagai  target. 6 Saat  memasuki  sel target,  remdesivir  monophosphate  dengan cepat  diubah  menjadi  bentuk  trifosfat aktifnya.  Pada  virus  RNA,  remdesivir
triphosphate  yang  aktif  secara  metabolik bertindak  sebagai  substrat  untuk  replikasi virus  dan  bersaing  dengan  adenosine- triphosphate (ATP) endogen dan menyebabkan  penghentian  sintesis  dengan menginduksi  penghentian  rantai  yang tertunda. 18 Hasil  uji  solidaritas  dari  WHO yang menyatakan bahwa remdesivir minim atau  tidak  berpengaruh  pada  pasien COVID-19  yang  dirawat  di  rumah  sakit, berdasarkan dengan angka kematian secara keseluruhan. 19 Hasil tersebut sejalan dengan penelitian ini sesuai dengan tabel 4, menunjukkan bahwa pasien yang menerima remdesivir memiliki durasi rawat inap yang lebih panjang daripada favipiravir.
Favipiravir  adalah  antivirus  yang secara biokimia diubah menjadi FVP ribose monophosphate  (FVP-RMP),  dan  setelah fosforilasi  diubah  menjadi  FVP  ribose triphosphate (FVP-RTP).
FVP-RTP mengikat  kompleks  SARS-CoV-2-RdRp
dan berintegrasi ke dalam rantai RNA virus, menyebabkan kemungkinan efek mutagenik  pada  genom  virus,  karena beberapa transisi basa purin dan pirimidin. Terdapat  tiga  mekanisme  molekuler  untuk aksi  antivirus  favipiravir  yang  telah diketahui:  penghambatan  langsung  SARS- CoV-2-RdRp  oleh  FVP-RTP,  pemutusan rantai  dini  sintesis  RNA  virus  dan penggabungan FVP-RTP ke dalam molekul virus  yang  menyebabkan mutasi  genetik. 17
Profil farmakokinetik favipiravir
bergantung  pada  waktu  dan  dosis,  serta memungkinkan pemberian molekul antivirus secara oral (bioavailabilitas 94%, pengikatan  protein  54%,  dan  volume distribusi  10–20 L).  Cmax  tercapai  setelah 2 jam dan setelah dosis tunggal. Selain itu, setelah  pemberian  berkali-kali,  Tmax  dan t½  (waktu  paruh)  meningkat.  Metabolit FVP  memiliki  t½  pendek  (2,5–5 jam), menghasilkan  pembersihan  ginjal  yang cepat.  Dua  enzim  terlibat  dalam  proses pembersihan,  yaitu  aldehida  oksidase  dan xanthine oksidase. 17
Hasil  penelitian  ini  didukung  oleh penelitian  dengan  hasil  bahwa  kondisi klinis terapi kelompok favipiravir lebih baik daripada  kelompok  terapi  non-favipiravir dan  dikatakan  bahwa  favipiravir  secara signifikan memperbaiki temuan klinis pada gambaran radiologi pasien. 9,14 Pada penelitian  tersebut  didapatkan  bahwa setelah  analisis  stratifikasi,  pemberian favipiravir  pada  kasus  derajat  berat menunjukkan perbaikan kondisi klinis yang signifikan  dibandingkan  dengan  non- favipiravir  dikarenakan  semakin  parah derajat COVID-19, semakin besar kemungkinan terjadinya peningkatan reaksi inflamasi.  Hal  ini  mungkin  terjadi  karena favipiravir  dapat  mengontrol  mediator inflamasi. 14,20
Favipiravir secara efisien dimasukkan ke dalam untai RNA yang baru terbentuk  dan  penggabungan  tunggal
sebagian molekulnya mencegah
perpanjangan  lebih  lanjut  dari  untai  RNA. Kemudian  penggabungan  berturut-turut favipiravir secara menyeluruh akan mencegah  perpanjangan  lebih  lanjut  dari untai  RNA. 21 Dari  studi  klinis  pada COVID-19,  secara  keseluruhan  favipiravir telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam  studi  klinis  di  China,  Rusia,  dan Jepang,  dan  lebih  banyak  uji  coba  sedang berlangsung  di  beberapa  negara,  termasuk AS, Inggris, dan India. 8
Temuan  utama  dari  penelitian  ini adalah  bahwa  favipiravir  lebih  unggul untuk  pengobatan  COVID-19,  terutama untuk kasus derajat berat dengan katergori usia dewasa, ditinjau dari mekanisme kerja favipiravir  yang  memiliki  tiga  mekanisme molekuler  yaitu  penghambatan  langsung SARS-CoV-2-RdRp oleh FVP-RTP, pemutusan  rantai  dini  sintesis  RNA  virus dan  penggabungan  FVP-RTP  ke  dalam molekul  virus  yang  menyebabkan  mutasi genetik. 17
Penelitian  ini  memberikan  bukti untuk  membantu  dalam  merumuskan pedoman  pengobatan,  khususnya  pada populasi  Indonesia,  dengan  harapan  dapat mengurangi masalah kesehatan masyarakat. Dari  segi  harga  berdasarkan  Keputusan Menteri
Kesehatan nomor HK.01.07/MENKES/4826/2021 tentang harga  eceran  tertinggi  obat  saat  masa
pandemic COVID-19 di Indonesia,
remdesivir  merupakan  antivirus  termahal dengan  harga  Rp  510.000  per  vial sedangkan untuk favipiravir Rp 22.500/tablet. Diperlukan analisis
efektifitas  biaya  secara  lanjut  namun ditinjau  dari  hasil  penelitian,  penggunaan favipiravir cenderung lebih unggul terutama dari efektifitas terapi maupun harga.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  ini dapat disimpulkan bahwa terdapat perbedaan secara signifikan antara pemberian  remdesivir  dan  favipiravir terhadap  lama  rawat  inap  pasien  COVID- 19.  Rerata  durasi  rawat  inap  pasien COVID-19 yang menerima terapi favipiravir  lebih  singkat  yaitu  7,33  hari dibandingkan pasien yang menerima remdesivir yaitu 9,29 hari.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis  tidak  mempunyai  konflik kepentingan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada RSUD R Syamsudin SH Sukabumi dan  petugas  rekam  medis  RSUD  R Syamsudin  SH  Sukabumi  yang  telah membantu terselengggaranya penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Ahn DG, Shin HJ, Kim MH, Lee S,
Kim  HS,  Myoung  J, et  al .  Current
status  of  epidemiology,  diagnosis, therapeutics, and  vaccines  for  novel coronavirus  disease  2019  (COVID- 19). Vol. 30, Journal of
Microbiology  and  Biotechnology.
Korean  Society  for  Microbiology and Biotechnology; 2020. p. 313–24. https://doi.org/10.4014/jmb.2003.03 011 2.   Mudenda  S,  Witika  BA,  Sadiq  MJ, Banda M, Mfune RL, Daka V, et al.
Self-medication and its
consequences  during  &  after  the Coronavirus Disease 2019 (COVID- 19)  Pandemic:  A  Global  Health Problem.  Eur  J  Environ  Public Health.  2020  Nov  30;5(1):em0066. https://doi.org/10.29333/ejeph/9308
3.   Yetmar  ZA,  Issa  M,  Munawar  S,
Burton MC, Pureza V, Sohail MR, et al .  Inpatient  care  of  patients  with
COVID-19: A guide for hospitalists. Vol.  133,  American  Journal  of Medicine.  Elsevier  Inc.;  2020.  p. 1019–24. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.20 20.03.041
4.   Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia. Situasi terkini perkembangan COVID-19 [Internet]. Jakarta; 2022 Jul.
Available from:
https://covid19.who.int/data.
5.   Burhan E, Dwi Susanto A, Isbaniah F,  Aman  Nasution  S,  Ginanjar  E, Wicaksono Pitoyo C, et al. Pedoman Tatalaksana  COVID-19  Edisi  4. 2020.
6.   Hachfi  W,  ben  Lasfar  N,  Wissem Hachfi C. COVID-19: Main therapeutic  options.  Vol.  98,  LA TUNISIE MEDICALE. 2020.
7.   Jean  SS,  Lee  PI,  Hsueh  PR.
Treatment  options  for  COVID-19: The  reality  and  challenges.  Vol.  53,
Journal of Microbiology, Immunology and Infection. Elsevier Ltd; 2020. p. 436–43.
https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.0
3.034
8.   Joshi S, Parkar J, Ansari A, Vora A,
Talwar D, Tiwaskar M, et al. Role of favipiravir  in  the  treatment  of COVID-19.  Vol.  102,  International Journal  of  Infectious  Diseases. Elsevier  B.V.;  2021.  p.  501–8. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.1 0.069
9.   Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D,  Xia  J, et  al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering. 2020 Oct 1;6(10):1192–8.
http://dx.doi.org/10.1016/j.eng.2020 .03.007
10.  McFee RB. COVID-19: Therapeutics and interventions currently  under  consideration.  Vol. 66,  Disease-a-Month.  Mosby  Inc.;
2020.
https://doi.org/10.1016/j.disamonth.
2020.101058 11.  World Health Organization. Guideline  therapeutics and  COVID- 19: living guideline [Internet]. 2022. Available
from:
http://apps.who.int/bookorders. 12.  Dyussenbayev  A.  Age  periods  of human life. Adv Soc Sci Res J. 2017 Mar 25;4(6). https://doi.org/10.14738/assrj.46.29 24. 13.  Amber  L.  Mueller,  Maeve  S.
McNamara, David A. Sinclair. Why does  COVID-19  disproportionately affect older people? Aging.
2020;12(10).
https://doi.org/10.18632/aging.1033 44.
14.  Damayanti  H,  Sajinadiyasa  IGK,
Risni  HW,  Sauriasari  R.  The
Effectiveness and safety of favipiravir in COVID-19
hospitalized  patients  at  Tertiary Referral  Hospital,  Bali,  Indonesia. Kesmas. 2021 Nov 1;16(4):289–97.
15.  Taslem Mourosi J, Anwar S, Hosen
MJ. The sex and gender dimensions of COVID-19: A narrative review of
the potential underlying factors. Vol.
103, Infection, Genetics and Evolution.  Elsevier  B.V.;  2022.
https://doi.org/10.1016/j.meegid.202
2.105338
16.  Çalik Başaran N, Uyaroğlu OA, Tellı Dızman G, Özişik L, Şahın TK, Taş
Z, et  al. Outcome  of  noncritical COVID-19  patients  with  early hospitalization  and  early  antiviral treatment  outside  the  ICU.  Turk  J Med Sci.
2021;51(2):411–20. https://doi.org/10.3906/sag-2006- 173
17.  Negru PA, Radu AF, Vesa CM, Behl T, Abdel-Daim MM, Nechifor AC, et al. Therapeutic dilemmas in addressing  SARS-CoV-2  infection: favipiravir  versus  remdesivir.  Vol. 147, Biomedicine and Pharmacotherapy.  Elsevier  Masson s.r.l.; 2022. https://doi.org/10.1016/j.biopha.202 2.112700 18.  Simonis A, Theobald SJ,
Fätkenheuer G, Rybniker J, Malin JJ.
A comparative analysis of remdesivir and  other  repurposed  antivirals against  SARS‐CoV‐2.  EMBO  Mol
Med. 2021 Jan 11;13(1).
https://doi.org/10.15252/emmm.202 013105.
19.  WHO  Solidarity  Trial  Consortium.
Repurposed  antiviral  drugs  for
COVID-19 —  Interim  WHO
solidarity trial results. New England Journal of Medicine [Internet]. 2021 Feb  11;384(6):497–511.  Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/N
EJMoa2023184 20.  Yamamura H, Matsuura H, Nakagawa  J,  Fukuoka  H,  Domi  H, Chujoh  S.  Effect  of  favipiravir  and an  anti-inflammatory  strategy  for
COVID-19.  Vol.  24,  Critical  Care. BioMed Central; 2020. https://doi.org/10.1186/s13054-020-
03137-5
21.  Łagocka  R,  Dziedziejko  V,  Kłos  P,
Pawlik  A.  Favipiravir  in  therapy  of viral  infections.  Vol.  10,  Journal  of Clinical  Medicine.  MDPI;  2021.  p.
1–16.
https://doi.org/10.3390/jcm1002027 3.