## EVALUASI PENGGUNAAN OBAT ANTIHIPERTENSI ACE INHIBITOR LISINOPRIL TERHADAP KEJADIAN BATUK KERING PADA PASIEN HIPERTENSI DI KOMUNITAS GEREJA DI KABUPATEN MALANG

## EVALUATION OF THE USE OF ANTIHYPERTENSIVE DRUGS ACE INHIBITOR LISINOPRIL AGAINST THE INCIDENCE OF DRY COUGH IN HYPERTENSIVE PATIENTS IN THE CHURCH COMMUNITY AT MALANG DISTRICT
1 Rehmadanta Sitepu * , 1 Eva Sefiana, 1 F.X. Haryanto Susanto
1 Program Studi Farmasi, Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Ma Chung Malang
Info Artikel Abstrak
Sejarah Artikel : Latar  belakang: Lisinopril  adalah  obat  antihipertensi  dari  golongan  obat angiotensin  converting  enzyme  inhibitor (ACEi)  yang  dapat  memiliki  efek samping batuk kering. Tujuan: Penelitian ini memiliki tujuan untuk memberikan menilai resiko pada penggunaan obat golongan ACE inhibitor yang menimbulkan batuk kering pada pasien hipertensi di lingkup gereja. Metode: Desain penelitian ini  analitic  case  control.  Kriteria  inklusi  adalah  pasien  hipertensi  yang menggunakan obat golongan ACE inhibitor >3 bulan, rentang umur 35-60. Subjek terdiri dari 49 pasien yang menggunakan Lisinopril ( ACE inhibitor ) dan 49 pasien yang  tidak  menggunakan  Lisinopril  ( Non-ACE  inhibitor )  yang  diambil  secara nonprobability  sampling  pada  bulan  April-Mei  2020.  Alat  pengumpulan  data menggunakan wawancara terstruktur dan kuesioner. Kejadian batuk kering akibat dievaluasi menggunakan Algoritma Naranjo. Data dianalisis menggunakan analisis univariat, bivariat, dan multivariat. Hasil: Responden dengan usia 46-50 tahun dan Ibu rumah tangga  memiliki resiko kejadian batuk kering lebih kecil 0,8 (p= 0,035, 95%;  CI=  0,004-0,817)  dan  2,78  (p=  0,016,  95%;  CI=  1,51-57,65)  kali dibandingkan dengan responden Non-ACE inhibitor . Sedangkan responden dengan riwayat  tidak  merokok  memiliki  resiko  kejadian  batuk  kering  empat  kali  lebih besar  pada  pengobatan  dengan ACE  inhibitor (p=  0,043,  95%;  CI=  1,00-8,00). Simpulan: Penggunaan ACE  inhibitor memiliki  hubungan  yang  bermakna  pada faktor usia, pekerjaan, dan riwayat merokok.
Submitted: 24 Maret 2021 Accepted : 10 Juni 2021 Publish Online : 24 November 2021
Kata Kunci: hipertensi, ACE inhibitor , lisinopril, batuk kering Keywords: hypertension, ACE inhibitor, lisinopril, dry cough

## Abstract
Background:  Lisinopril  is  an  antihypertensive  drug  from  the  angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEi) class of drugs which can have a side effect of dry cough.  Objectives: This study to assess the risk of using ACE inhibitor which causes  dry  cough  in  hypertensive  patients  in  the  church  setting.  Methods:  The design of this study is analytic case control. The criteria which were included were hypertensive  patients  with  ACE  inhibitor  treatment  >  3  months,  range  of  age between 35-60 years. Subject consists of 49 patients which had been treated using Lisinopril  (ACE  inhibitor)  and  49  patients  did  not  use  Lisinopril  (Non-ACE inhibitor).  This  study  was  held  in  April  until  May  2020.  Data  was  collected through structured interviews and questionnaires. Results: Range of Age between 46-50 years old and housewife had a tiny risk of dry cough if we compare between ACE inhibitor and Non-ACE inhibitor group. They were 0,8 (p= 0,035, 95%; CI= 0,004-0,817) and 2,78 (p= 0,016, 95%; CI= 1,51-57,65) times smaller. However, respondents with no smoking history hadcc four times higher for dry cough event in  ACE  inhibitor  treatment. Conclusions:  Respondents  with  ACE  inhibitor  had  a significant relation with age, type of job, and a history of smoking.

## PENDAHULUAN
Hipertensi  merupakan  keadaan  gangguan  sistem  di  peredaran  darah  yang  mengelami kenaikan tekanan di atas nilai normal akibat dari adanya peningkatan tekanan darah yang secara kronis  dalam  jangka  waktu  yang  panjang.  Hipertensi  sebagai  tekanan  darah  persisten  dimana ketika  darah  sistolik  lebih  dari  140  mmHg  dan  diastolik  lebih  dari  90  mmHg.  Peningkatan tekanan  darah  dapat  menyebabkan  terjadinya  komplikasi  yaitu  gangguan  kardiovaskular, gangguan  gagal  ginjal,  stroke,  serta  pada  organ  vital  lainnya  hingga  dapat  menyebabkan kematian (Sari et al., 2014). Menurut riset Kesehatan Dasar pada tahun 2013 hipertensi dapat dilihat menduduki  peringkat  ke  6  penyakit tidak menular  dengan  prevalensi sebesar  26,5% di Indonesia.    Provinsi  yang  menduduki  peringkat  tertinggi  alam  metode  pengukuran  adalah provinsi  Bangka  Belitung  dengan  prevalensi  sebesar  3,9%  sedangkan  provinsi  Jawa  Timur menduduki  peringkat  ke  12  di  Indonesia  dan  meemiliki  prevalensi  sebesar  26,25.  Hipertensi dapat disebabkan oleh berbagai faktor resiko baik yang dapat dikendalikan maupun faktor yang tidak  dapat  dikendalikan  yaitu  faktor  risiko  yang  tidak  dapat  dikendalikan  adalah  usia, keturunan,  dan  jenis  kelamin  sedangkan  faktor  risiko  yang  dapat  dikendalikan  adalah  gaya hidup sehat, konsumsi makanan yang rendah garam, aktivitas fisik, stress, rokok serta konsumsi alkohol (Ramadhan et al., 2019).
Efek samping dari penggunaan ACE inhibitor yaitu batuk kering yang merupakan efek samping  dengan kejadian yang sering  terjadi  berkisar  5-20%,  lebih  sering terjadi  pada  wanita dan batuk ini sering terjadi saat malam hari dan dapat terjadi segera maupun setelah melakukan pengobatan  dalam  jangka  waktu  panjang.  Efek  samping  batuk  ini  disebabkan  karena peningkatan kadar bradykinin (Hallberg et al., 2017) dan substansi prostaglandin (Sukalo et al., 2016). Gangguan pengecapan juga sering terjadi pada penggunaan kaptropil, tetapi juga  dapat terjadi  pada  golongan  ACE  inhibitor  lain.  Hal  ini  disebabkan  karena  gugus  sulfhidril  pada kaptropil  yang  tidak  dimiliki  ACE  inhibitor  lain  (Matveev  et  al.,  2019).  Deteksi  dalam pengobatan  dini  pada  pasien  hipertensi  dapat  menurunkan  mortalitas  yang  terkait  dengan serangan jantung, gagal jantung, stroke, dan gagal ginjal sehingga diperlukan monitoring reaksi obat tidak dikehendaki (ROTD) yang sangat penting dilakukan terutama pada penyakit kronis seperti hipertensi yang memerlukan waktu pengobatan jangka panjang.
Berdasarkan  apa  yang  telah  dipaparkan  di  atas,  maka  perlu  adanya  evaluasi  terhadap terjadinya batuk pada penggunaan ACE inhibitor. Data yang komprehensif dalam mengevaluasi terjadinya  batuk  kering  pada  penggunaan  obat  golongan  ACE  inhibitor  yang  berkepanjangan sampai  saat  ini  masih  minim.  Dalam  rangka  itu  penelitian  ini  dilakukan  guna  mengevaluasi penggunaan  dan  pemberian  ACE  inhibitor  pada  pasien  hipertensi  sehingga  kualitas  hidup pasien terjaga.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  deskriptif,  rancangan  penelitian  observasi menggunakan metode analitic case control dengan mengidentifikasi faktor resiko . Penelitian ini mengambil  data  retrospektif  dengan  mengamati  peristiwa-peristiwa  yang  sudah  terjadi. Pengujian  dengan  statistika  menggunakan  uji Chi  Square dengan  jenis  uji  komparatif  non parametrik yang dilakukan pada dua variabel dan empat variabel saling bebas (Wibowo, 2016).

## Populasi dan sampel
Populasi  dalam  penelitian  ini  adalah  kriteria  jemaat  yang  berusia  35-60  tahun. Berdasarkan  jumlah  jemaat  yang  ada  di  lingkup  gereja  sebanyak  130  keluarga  yang  diberi kuesioner  Algoritma  Naranjo  untuk  mengidentifikasi  efek  samping  batuk  kering  pada responden.
Cara  pengambilan  sampel  menggunakan nonprobability  sampling karena  tidak adanya sampling frame. Penentuan sampel untuk metode case control untuk variabel kuantitatif dilakukan dengan cara menentukan ukuran sampel dengan persamaan dibawah ini:
……………… (1)

## Kriteria inklusi dan ekslusi
Kriteria  inklusi  dalam  penelitian  ini  adalah  responden  mendapatkan  terapi antihipertensi  minimal  3  bulan  dan  berusia  35-60  tahun.  Sedangkan  kriteria  ekslusinya  adalah responden yang tidak memenuhi kriteria inklusi pada penelitian ini.

## Pengambilan data
Sumber  data  yang  didapatkan  pada  penelitian  ini  diperoleh  secara  langsung  dari responden  melalui  pengisian  kuesioner,  pengambilan  data  dilakukan  selama  5  bulan  terhitung pada  tanggal  20  April  hingga  16  September  2020.  Kuesioner  dalam  penelitian  ini  terdapat  3 bagian,  yaitu  bagian  pendahuluan,  bagian  riwayat  responden  dan  pengetahuan  pasien  yang mengacu  pada  kuesioner  Algoritma  Naranjo  (Acharya  et  al.,  2020).  Kuesioner  sebelum digunakan sebelumnya dilakukan uji validitas dan reliabilitas.

## Analisis Data
Tingkat  pengetahuan  memiliki  4  kategori  tingkat doubtful /ragu  (skor  0),  tingkat kemungkinan  terjadi  (skor  1-3),  tingkat  kemungkinan  besar  terjadi  (skor  4-8),  tingkat  pasti terjadi  (skor  9-13)  yang  didapatkan  dari  kuesioner,  Teknik  pengujian  yang  untuk  uji  validitas adalah  menggunakan  korelasi bivariate  Pearson (Produk  Momen Pearson ).  Penelitian  ini digunakan nilai p-value untuk menentukan validitas tiap item pertanyaan yang mana pertanyaan dapat  dikatakan  valid,  dan    kuesioner  yang  reliabel  berpatokan  pada  nilai Chronbach  Alpha yang merujuk nilai antara 0,6 sampai 0,9. Pengolahan data dilakukan dengan SPSS statistic-24. Uji Chi-Square digunakan  untuk  uji  komparatif  non  parametris  pada  dua  variabel,  yang  mana pada  skala  data  kedua  variabel  adalah  nominal  (Sastroasmoro,  2011).  Pengujian  univariat digunakan  untuk  mendapatkan  gambaran  mengenai  karakteristik  yang  dimiliki  pasien  yang mengalami  batuk  dan  tidak  batuk  serta  melihat  adanya  kecenderungan  resiko  yang  muncul menggunakan odds ratio (OR).
Uji Chi-Square dapat dirumuskan sebagai berikut:
……………………. (2)
Keterangan :
= Distribusi Chi-Square
= Nilai observasi (pengamatan) ke-i = Nilai ekspektasi ke-i

## HASIL PENELITIAN Sumber Informasi dan Lokasi
Pengambilan  sampel  dilakukan  di  wilayah  Singosari-Lawang  berasal  dari  jemaat  di salah satu gereja di Singosari. Kuesioner disebarkan di lokasi Lawang, Singosari, Randuagung dan Toyomarto untuk mendapatkan informasi dari responden melalui online dikarenakan Social Distancing.  Tabel  1  menunjukkan  jumlah  responden  paling  banyak  diperoleh  dari  wilayah Lawang sejumlah 35 responden, sedangkan jumlah responden paling sedikit, yaitu sebanyak 14 orang berada di wilayah Randu Agung.
Informasi didapatkan dari responden melalui pengisian kuesioner secara individu. Ada juga yang dilakukan dengan bantuan oleh kerabat dan melalui wawancara via telepon. Sebelum mengisi  data-data  tersebut,  responden  dipastikan  sudah  menyetujui  penelitian  ini  dengan adanya  surat  inform  consent  form  dan  mengisi  form  kesediaan  mengikuti  penelitian.  Setelah mengisi form terrsebut dilakukan proses pengambilan data kuesioner. Jumlah total sampel dari empat lokasi sebanyak 98 pasien.

## Tabel 1. Data Lokasi Responden

## Validitas
Tabel  2  menunjukkan  bahwa  semua  item  pertanyaan  mengenai  batuk  kering  tersebut valid yaitu kurang dari batas penerimaan hipotesis nol ( P ≤ 0,05). Adapun secara berurutan jika dilihat  dari  nilai  koefisien  korelasi  (r)  dari  P1  hingga  P10  adalah  sebesar  0.431,  0.641,  0.390, 0.677, 0.472, 0.409, 0.459, 0.393, 0.435 dan 0.523 menunjukkan nilai korelasi (r) yang sesuai pada  tabel  3.  Nilai  r  tersebut  memiliki  arti  bahwa  semua  pernyataan  saling  berkorelasi  antara variabel  nol  yang  valid  atau  dengan  kata  lain  korelasi  antara    variabel  nol  yang  valid  atau dengan  kata  lain  korelasi  antara  masing-masing  pertanyaan  per-item  denan  total  skor  yang berhubungan signifkan. Setelah melalui tahap uji validitas untuk kuesioner batuk kering akibat penggunaan  lisinopril  selanjutnya  dilakukan  uji  reliabilitas  yang  berpatokan  pada Chronbach Alpha rentang 0,6 sampai 0,9.

## Tabel 2. Uji Validitas Kuesioner Batuk Kering Pengguna Lisinopril (Kuesioner Naranjo)
No Item Koefisien Korelasi (r) Keterangan 1 P1 0.431 Valid 2 P2 0.641 Valid 3 P3 0.390 Valid 4 P4 0.677 Valid 5 P5 0.472 Valid 6 P6 0.409 Valid 7 P7 0.459 Valid 8 P8 0.393 Valid 9 P9 0.435 Valid 10 P10 0.523 Valid Reliabilitas No. Lokasi Responden Jumlah 1 Lawang 35 2 Singosari 29 3 Randu Agung 14 4 Toyomarto 20 Total 98
Uji  reliabilitas  menunjukkan Chronbach  Alpha  (Alpha  reliability) adalah  sebesar  0,625 pada Kuesioner Batuk Kering yang telah di ujikan kepada responden. Pada uji ini menunjukkan suatu  konsistensi  alat  pengukur.  Hasil  uji  dapat  disimpulkan  bahwa  bahwa  uji  reliabilitas terpenuhi dikarenakan Alpha tidak kurang dari 6.00 maka dapat dikatakan reliabel dapat dilihat dari Tabel 3.
Tabel 3. Uji Reliabilitas (Alpha reliability = 0,623; Standardized alpha = 0,654)

## Karakteristik responden
Jumlah responden  yang masuk  dalam  penelitian  sebanyak  98  responden  yang  masuk dalam kriteria inklusi dan ada 11 responden yang tidak diikut sertakan dikarenakan tidak sesuai dengan  kriteria  inklusi  karena  usia  pasien  lebih  dari  60  tahun.  Kelompok  karakteristik  terdiri dari  kelompok  “Batuk”  dan  kelompok  “Tidak  Batuk”.  Kedua  kelompok  dilakukan  penjelasan yang  mendeskripsikan mengenai  data responden  yang  terdapat  pada  penelitian. Data  disajikan juga dalam bentuk  presentase (%) seperti pada Tabel 4 dan Tabel 5.

## Tabel 4. Karakteristik Responden dengan 2 Kelompok Bebas
No. Karakteristik ACEi (Lisinopril) P value Non ACEi P value Batuk kering Non Batuk kering Batuk kering Non Batuk kering 1 Jenis Kelamin (n=26) (n=22) (n=22) (n-28) Pria 10 (10,2%) 11 (11,2%) P= 0,087 3 (3,0%) 8 (8,2%) P= 0,208 Wanita 16 (16,3%) 11 (11,2%) 19 (19,3%) 20 (20,4%) 2 Usia (tahun)
P=
0,244 P= 0,686 35-40 0 (0%) 2 (2,0%) 7 (7,1%) 14 (14,3%) 41-45 1 (1,0%) 3 (3,0%) 8 (8,1%) 4 (4,0%) 46-50 2 (2,0%) 6 (6,1%) 3 (3,0%) 3 (3,0%) 51-55 11 (11,2%) 5 (5,1%) 3 (3,0%) 2 (2,0%) 56-60 12 (12,2%) 6 (6,1%) 1 (1,0%) 5 (5,1%) 3 Indeks Massa Tubuh (IMT) 1 Underweight (<18,5) 4 (4,0%) 1 (1,0%) P= 0,418
1 (1,0%) 2 (2,0%)
P= 0,460 2 Normal (18,5- 24,9) 18 (18,3%) 19 (19,4%) 19 (19,4%) 19 (19,4%) 3 Overweight (25-29,9) 4 (4,0%) 2 (2,0%) 2 (2,0%) 7 (7,0%) 4 Obesitas (>30) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 4 Pekerjaan P = Item Alpha r (item total) P1 0,599 0,309 P2 0,587 0,367 P3 0,617 0,201 P4 0,571 0,413 P5 0,606 0,259 P6 0,603 0,287 P7 0,595 0,340 P8 0,605 0,269 P9 0,599 0,316 P10 0,584 0,413
No. Karakteristik ACEi (Lisinopril) P value Non ACEi P value Batuk kering Non Batuk kering Batuk kering Non Batuk kering IRT 6 (6,0%) 7 (7,0%) 0,005* 4 (4,0%) 13 (13,3%) P= 0,490 Pensiunan Guru 2 (2,0%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (2,0%) 4 (4,0%) 6 (6,0%) 6 (6,0%) 1 (1,0%) Petani 7 (7,0%) 11 (11,2%) 5 (5,0%) Pedagang 5 (5,0%) 2 (2,0%) 2 (2,0%) Pegawai Sipil 2 (2,0%) 1 (1,0%) 2 (2,0%) Wiraswasta 0 (0%) 1 (1,0%) 5 (5,0%) 5 TekananDarah P = 0,971 P= 0,850 Hipertensi T. 1 17 (17,3%) 12 (12,2%) 10(10,2%) 9 (9,1%) Hipertensi T.2 7 (7,0%) 9 (9,1%) 12 (12,2%) 16 (16,3%) Hipertensi T.3 2 (2,0%) 1 (1,0%) 0 (0%) 1 (1,0%) 6 Riwayat Merokok Merokok 6 (6,0%) 10 (10,2%) P= 0,067 12 (12,2%) 4 (4,0%) P= 0,047* Tidak Merokok 20 (20,4%) 12 (12,2%) 10 (10,2%) 24 (24,5%)
Intrepetasi  hasil  responden  yang  ditunjukkan  pada  Tabel  4  bisa  memberikan  gambaran karakteristik  tertentu  yang  mempengaruhi  kejadian  batuk  pada  responden.  Responden didominasi oleh wanita pada kelompok pada kelompok ACEi dengan batuk kering (16,3%) dan juga pada kelompok Non ACEi dengan dan tanpa batuk kering (19,3% dan 20,4%). Usia yang mendominasi pada kelompok ACEi adalah sub kelompok batuk kering dengan usia 51-55 tahun (11,2%) dan 56-60 tahun (12,2%). Sebaliknya, kelompok Non ACEi malah didominasi oleh sub kelompok usia 34-40 tahun (14,3%). Penelusuran dari Indeks Massa Tubuh (IMT) menunjukkan responden  didominasi  oleh  IMT  yang  normal  baik  itu  pada  kelompok ACEi dengan  sub kelompok batuk (18,3%) dan tanpa batuk (19,4%), begitu juga kelompok Non ACEi dengan sub kelompok batuk (19,4%) dan tanpa batuk.Tekanan darah responden yang paling dominan adalah hipertensi tipe 1, yaitu 17,3% pada ACEi dengan batuk, sedangkan pada kelompok Non ACEi , hipertensi tipe 2 paling dominan pada sub kelompok tanpa batuk dengan persentase 16,3%. Baik kelompok ACEi dan Non  ACEi, persentase  responden  yang  merokok  tidaklah  dominan.  Sub kelompok batuk pada kelompok ACEi dan sub kelompok tanpa batuk pada kelompok Non ACEi yang menunjukkan persentase paling besar (20,4% dan 24,5%).
Analisis  statistik chi-square dapat  memberikan  gambaran  yang  signifikan  terkait dengan  hal-hal  yang  mempengaruhi  terjadinya  kejadian  batuk  pada  responden  dengan  riwayat hipertensi. p-Value pada Tabel 4 merupakan manifestasi perhitungan statistik menggunakan uji beda dua kelompok yang saling bebas, sedangkan Tabel 5 menunjukkan nilai p-value uji beda empat  kelompok  yang  saling  bebas.  Hanya  pekerjaan  yang  menunjukkan  adanya  perbedaan signifikan  ( p-value =  0,005)  pada  kelompok ACEi ,  diikuti  dengan  riwayat  merokok  pada kelompok Non ACEi ( p value = 0,047). Namun, jika merujuk kepada 4 kelompok saling bebas yang ditunjukkan oleh Tabel 5, usia menunjukkan perbedaan yang signifikan antar kelompok uji dengan p value= 0,019 .

## Tabel 5. Uji chi-square Karakteristik dengan 4 Kelompok Bebas
No. Karakteristik
ACEI (Lisinopril) Non ACEI P value Batuk kering Non Batuk kering Batuk kering Non Batuk kering 1 Jenis Kelamin (n=26) (n=22) (n=22) (n-28) Pria 10 (10,2%) 11 (11,2%) 3 (3,0%) 8 (8,2%) P = 0,57 Wanita 16 (16,3%) 11 (11,2%) 19 (19,3%) 20 (20,4%)

## Perhitungan Odd Ratio (OR)
Metode case  control dirancang  untuk  membantu  menentukan  apakah  pemaparan dikaitkan  dengan  hasil.  Secara  teori, case  control  study dapat  dijelaskan  secara  sederhana. Pertama,  identifikasi  kasus  dan  kontrol  dilakukan  menurut  hasil  kuesioner  yang  ada  yaitu mengalami batuk kering dan tidak megalami batuk kering. Subjek dalam setiap kelompok kasus ke kelompok kontrol. Kasus ini, sampel dibagi menjadi 4 bagian besar. Kelompok kasus terbagi atas  pasien  dengan  kasus  batuk  kering  dengan  menggunakan  obat  golongan  ACE inhibitor sebagai  obat  antihipertensi  (A)  selain  golongan  ACE inhibitor sebagai  obat  hipertensi  (C), kelompok kontrol pasien yang tidak terjadi kasus batuk kering dan menggunakan ACE inhibitor sebagai  obat  hipertensi  (B)  kemudian  pasien  tidak  terjadi  kasus  batuk  dan  menggunakan  obat selain ACE inhibitor sebagai obat antihipertensi (D). Kelompok A memiliki jumlah 25 sampel, kelompok  B  memiliki  jumlah  24  sampel,  kelompok  C  memiliki  jumlah  24  sampel  dan kelompok  D  memiliki  jumlah  25  sampel.  Adapun  tabel case  control dapat  dijabarkan  dalam Tabel  7  yang  menggambarkan  hasil odds  ratio dalam  studi  yang  dilakukan.  Hasil  dari  OR sejalan dengan hasil uji yang diperoleh pada Tabel 4 dan Tabel 5. Usia 46-50 tahun ditemukan memberikan pengaruh signifikan dengan kejadian batuk kering pada ACEi 0,8 kali lebih besar dibandingkan  dengan Non  ACEi (OR=  0,8; p =  0,035;  n  =  14).  Pekerjaan  sebagai  IRT  (Ibu Rumah  Tangga)  memiliki  resiko  lebih  kecil  2,78  kali  pada  pengguna ACEi dibandingkan
No. Karakteristik ACEI (Lisinopril) Non ACEI P value Batuk kering Non Batuk kering Batuk kering Non Batuk kering
2 Usia (tahun) P =0,019* 35-40 0 (0%) 2 (2,0%) 7 (7,1%) 14 (14,3%) 41-45 1 (1,0%) 3 (3,0%) 8 (8,1%) 4 (4,0%) 46-50 2 (2,0%) 6 (6,1%) 3 (3,0%) 3 (3,0%) 51-55 11 (11,2%) 5 (5,1%) 3 (3,0%) 2 (2,0%) 56-60 12(12,2%) 5 (6,1%) 1(1,0%) 5(5,1%) 3 IMT Underweight 4 (4,0%) 1 (1,0%) 1 (1,0%) 2 (2,0%) P =0,460 Normal 18 (18,3%) 19 (19,4%) 19 (19,4%) 19 (19,4%) Overweight 4 (4,0%) 2 (2,0%) 1 (2,0%) 7(7,0%) Obesitas 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 4 Penggunaan obat P=0,499 <8 bulan 21(21,4%) 20(20,3%) 19(19,3%) 29(29,7%) >9 bulan 6(6,0%) 5(5,1%) 3(3,1%) 19(19,3) 5 Pekerjaan IRT 6 (6,0%) 7 (7,0%) 4 (4,0%) 13 (13,3%) P=0,208 Pensiunan Guru 2 (2,0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1,0%) Petani 7 (7,0%) 11 (11,2%) 2 (2,0%) 5 (5,0%) Pedagang 5 (5,0%) 2 (2,0%) 4 (4,0%) 2 (2,0%) PNS 2 (2,0%) 1 (1,0%) 6 (6,0%) 2 (2,0%) Wiraswasta 0 (0%) 1 (1,0%) 6 (6,0%) 5 (5,0%) 6 Tekanan Darah P= 0,973 Hipertensi T.1 17 (17,3%) 12 (12,2%) 10 (10,2%) 9 (9,1%) Hipertensi T.2 7 (7,0%) 9 (9,1%) 12 (12,2%) 16 (16,3%) 2 Hipertensi T.3 2 (2,0%) 1 (1,0%) 0 (0%) 1 (1,0%) 7 Riwayat Merokok Merokok 6 (6,0%) 10 (10,2%) 12 (12,2%) 4 (4,0%) P= 0,114 Tidak Merokok 20 (20,4%) 12 (12,2%) 10 (10,2%) 24 (24,5%)
dengan Non  ACEi (OR=  2,78; p= 0,016;  n  =  30).  Responden  yang  tidak  mempunyai  riwayat merokok memiliki  resiko  batuk  lebih  besar  4  kali  pada  responden ACEi dibandingkan  dengan Non ACEi .  Hal  ini  ditunjukkan  oleh  nilai  OR=  4  (CI  =  1,033-8,000)  dengan p  value =  0,043. Reaksi Obat Tidak Dikehendaki (ROTD) diperlihatkan  pada Tabel 6 yang menjelaskan bahwa ada 14 kasus yang mencakup kategoti pasti (14,3%) ROTD dan 36,7 % meragukan. 37,8% atau 27 responden kemungkinan Non ROTD dan selebihnya masuk dalam kategori meragukan.

## Tabel 6. Kualitas ROTD Batuk Kering
Kategori ROTD Jumlah Pasien (n) Kontrol Kasus Persen (%) ROTD Pasti (definite) 14 6 8 14,3% Besar Kemungkinan (probable) 24 11 13 36,7% Non ROTD Mungkin (Possible) 27 17 10 37,8% Meragukan (doubtful) 23 11 12 12,2%

## Tabel 7. Odd Ratio Responden
Karakteristik Penggunaan Antihipertensi Kasus Kontrol Total P value OR (CI) Jenis Kelamin Pria ACEI Non ACEI Total 10 3 13 11 8 19 21 11 32 P= 0,923 2,42(0,23- 4,88) Wanita ACEI Non ACEI Total 16 11 27 19 20 39 35 31 66 P= 0,623 1,53(0,48- 3,33) Usia (tahun) 35-40 ACEI Non ACEI Total 0 7 7 2 14 16 2 21 23 P= 0,999 0,0 (0,00) 41-45 ACEI Non ACEI Total 1 8 9 3 4 7 4 12 16 P= 0,170 0,16 (0,013- 2,160) 46-50 ACEI Non ACEI Total 2 3 5 6 3 9 8 6 14 P= 0,035* 0,8 (0,004- 0,817) 51-55 ACEI Non ACEI Total 11 3 14 5 2 7 16 5 21 P =0,060 1,46 (0,907- 110,282) 56-60 ACEI Non ACEI Total 12 1 13 6 5 11 18 6 24 P = 0,384 4,8 (0,238- 41,507) Lama Pengobatan < 8 bulan >9bulan ACEI Non ACEI Total ACEI Non ACEI Total 21 19 40 6 3 9 20 19 39 5 5 10 41 38 79 11 8 19 P= 0,366 P= 0,570 1,05(0,621- 3,648) 2,0(0,076- 4,144) Indeks Masa Tubuh (IMT) 1 Underweight (<18,5) ACEI Non ACEI 4 1 1 2 5 3 P = 0,210 8 (0,310- 206,371)
Karakteristik Penggunaan Antihipertensi Kasus Kontrol Total P value OR (CI) Total 5 3 8 2 Normal (18,5- 24,9) ACEI Non ACEI Total 18 19 37 19 19 38 37 38 75 P = 0,384 0,94 (0,384- 2,351) 3 Overweight (25- 29,9) ACEI Non ACEI Total 4 2 6 2 7 9 6 9 15 P = 0,207 7 (0,40-68,94) 4 Obesitas (>30) ACEI Non ACEI Total 0 0 0 0 0 0 0 0 0 P = 0 0 (0) Pekerjaan Ibu Rumah Tangga ACEI Non ACEI Total 6 4 10 7 13 20 13 17 30 P= 0,016* 2,78 (1,51- 57,65) Pensiunan Guru ACEI Non ACEI Total 2 0 2 0 1 1 2 1 3 P= 0,999 0,0 Petani ACEI Non ACEI Total 7 2 9 11 5 16 18 7 25 P = 0,512 0,85 (0,200- 25,369) Pedagang ACEI Non ACEI Total 5 4 9 2 5 7 7 9 16 P= 0,592 3,12 (0,065- 4,75) Pegawai Sipil (PNS) ACEI Non ACEI Total 2 6 8 1 5 6 3 11 14 P= 0,256 1,6 (0,017- 2,970) Wiraswasta ACEI Non ACEI Total 0 6 6 1 5 6 1 11 12 P= 0,999 0,0 (0) Tekanan Darah Hipertensi Tk. 1 (140-159/90-100) ACEI Non ACEI Total 17 10 27 12 9 21 29 19 48 P= 0,922 1,27 (0,298- 2,988) Hipertensi Tk. 2 (160-179/90-100) ACEI Non ACEI Total 7 12 19 9 16 25 16 28 44 P= 0,757 1,02 (0,245- 2,783) Hipertensi Tk. 3 (≥180) ACEI Non ACEI Total 2 0 2 1 1 2 3 1 4 P= 0,999 0,0 Riwayat Merokok Merokok ACEI Non ACEI Total 6 12 18 10 4 14 16 16 32 P= 0,296 0,2 (0,476- 11,441) Tidak Merokok ACEI Non ACEI Total 20 10 30 12 24 36 32 34 66 P= 0,043* 4 (1,033- 8,000)

## PEMBAHASAN
Karakteristik  responden  yang  dipaparkan  pada  Tabel  4  dan  Tabel  5  sangat  berkaitan dengan beberapa penelitian terkait yang telah dilakukan sebelumnya. Jumlah responden wanita pada  penelitian  ini  lebih  besar  dibandingkan  responden  pria,  dimana  persentase  responden wanita  pengguna ACEi sebesar  56,25%.  Tekanan  darah  yang  mendominasi  adalah  tekanan
darah  pada  stadium  1  dan  2.  Hal  ini  sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Farida, dimana responden wanita yagn menggunakan obat antihipertensi ialah sebesar 58,33%. Tekanan darah  stadium  1  dan  2  mendominasi  dengan  persentase  32,14%  dan  35,71%.  Hasil  pada kelompok  usia  pasien  pengguna  antihipertensi  juga  memiliki  relevansi  yang  sama.  Pada penelitian ini persentase  terbesar ada pada usia 51-55 tahun dan 56-60 tahun, sedangkan pada penelitian  yang  dilakukan  Farida,  kelompok  usia  51-57  dan  58-64  memberikan  persentase terbesar (23,81% dan 28,57%) (Farida and Cahyani, 2018). Tabel 5 juga memberikan informasi bahwa umur mempengaruhi terkait kejadian batuk kering yang muncul. Adanya pengaruh umur ini  perlu  dilakukan  evaluasi  untuk  memperjelas  keterkaitan  umur  dengan  batuk  kering  pada penggunaan  obat ACEi ,  misalnya  dengan  mengevaluasi  variasi  genetik  yang  ada  di  promoter reseptor  Bradikinin  dan  gen ACE itu  sendiri  (Rohman  et  al.,  2018).  Namun,  hasil  evaluasi  ini juga  diperkuat  dari  data odd  ratio pada  Tabel  7,  dimana  umur  46-50  tahun  memiliki kecenderungan  untuk  mendapatkan  peluang  terjadinya  batuk  kering  lebih  kecil  (OR,  0,8;  CI, 0,004-0,817).
Kejadian  batuk  kering  yang  terjadi  pada  pengguna ACEi dilaporkan  memiliki  rentang kejadian 5-20% pada populasi kulit putih dan 40% pada populasi di Asia (Borghi and Veronesi, 2019).  Kemunculan  frekuensi  batuk  kering  lebih  banyak  terjadi  pada  wanita  (Borghi  and Veronesi,  2019;  Fernandez-Rando  et  al.,  2021).  Hal  ini  bertentangan  dengan  hasil  yang diperoleh pada penelitian ini dimana pekerjaan ibu rumah tangga  pada memiliki peluang yang lebih  kecil  akan  kemunculan  batuk  kering  (Tabel  7)  dengan  nilai odd  ratio 2,78  (CI  =  1,51- 57,65).
Penelitian  ini  juga  sedikit  berseberangan  dengan  studi  sebelumnya  mengenai  golongan obat antihipertensi ACE inhibitor yang dapat menyebabkan batuk kering yaitu penggunaan obat kaptropil.  Studi  ini  menjelaskan  bahwa  penggunaan ACE inhibitor tidak  memiliki  hubungan yang  signifikan  dengan  kejadian  batuk  kering  dengan  nilai p sebesar  0,676  (>  95%)  (Sania  et al., 2014). Pada studi yang terpisah, ACE inhibitor mimiliki pengaruh pada kelompok usia 56- 60 tahun, dimana pasien yang mendapatkan ACE inhibitor memiliki resiko insomnia lebih kecil dibandingkan dengan  pasien  yang  mendapatkan pengobatan  dengan Calcium  Channel  Blocker (CCB)  (Aditya  et  al.,  2019).  Jika  dikaitkan  dengan  penelitian  ini,  kemungkinan  resiko  kecil sejalan  dengan  kecilnya  resiko  pasien ACE  inhibitor yang  mengalami  kejadian  batuk  kering (Shim et al., 2020). Namun, perlu pengkajian lebih mendalam terkait hal ini.
Hasil penelitian lain sedikit berseberangan dengan yang dilakukan dimana  penelitian lainnya  yang  menyebutkan  bahwa ACE  inhibitor tidak  menyebabkan  hubungan  bermakna antara  penggunaan  obat  golongan ACE inhibitor dengan  efek  samping  batuk  kering.  Studi  ini hanya  mengevaluasi ACE inhibitor yang  penggunaannya  kurang  dari  satu  bulan  (Diatmika  et al., 2018). Golongan ACE inhibitor yang dievaluasi yaitu kaptropil, lisinopril dan ramipril. Hambatan  dalam  pengambilan  sampel  pada  penelitian  ini  adalah  keterbatasan pengetahuan pasien untuk membaca dan kendala bahasa dalam membaca kuesioner. Masyarakat di  pedesaan  lebih  sering  menggunakan  bahasa  daerah  (bahasa  Jawa)  karena  saat  dilakukan pemeriksaan  adapun  keterbatasan  dalam  penelitian  adalah  komunikasi  dengan responden  pada masa pandemi.

## SIMPULAN
Penggunaan ACE  inhibitor mempengaruhi  kejadian  batuk  kering  pada  kelompok  usia 46-50 tahun, namun resiko munculnya batuk kering cenderung lebih kecil dibandingkan dengan Non-ACE  inhibitor .  Penggunaan  obat  antihipertensi  ini  juga  memiliki  resiko  kejadian  batuk kering  berdasarkan  pekerjaannya.  Pekerjaan  sebagai  Ibu  Rumah  Tangga  memiliki  resiko kejadian  batuk  kering  lebih  kecil  dibandingkan  dengan  pengguna Non-ACE  Inhibitor .  Pada
responden dengan riwayat tidak merokok menunjukkan resiko yang lebih besar kejadian batuk kering dengan penggunaan ACE inhibitor .

## SARAN
Saran  dari  penelitian  ini  adalah  perlunya  tindak  lanjut  penelitian  menggunakan  data- data  parametrik  sehingga  mendapatkan  data  yang  lebih  terukur  untuk  memastikan  adanya kejadian batuk  kering  ini. Studi selanjutnya  dapat difokuskan tidak  hanya  pada golongan  obat ACE inhibitor , tetapi juga pada golongan obat antihipertensi lainnya.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kepada Lembaga Penelitian dan Pengabdian kepada Masyarakat (LPPM) Universitas Ma Chung yang telah memberikan pendanaan dalam terselengaranya penelitian ini. Terima  kasih  juga  kepada  komunitas  gereja  di  lingkungan  Wilayah  Singosari  yang  bersedia menjadi responden dalam penelitian ini.

## REFERENSI
Acharya,  T.A.,  Trivedi,  M.D.,  Joshi,  K.J.,  Chhaiya,  S.B.,  Mehta,  D.S.,  2020.  A  study  of agreement  between  WHO-UMC  causality  assessment  system  and  the  Naranjo  algorithm for  causality assessment  of  adverse  drug reactions  observed  in medical  ICU  of a  tertiary care teaching hospital. Biomed. Pharmacol. J. 13, 79–83.
https://doi.org/10.13005/bpj/1863
Aditya, M., Sitepu, R., Notario, D., Cesa, F.Y., 2019. Pengukuran Risiko Gangguan Tidur pada Penggunaan  Angiotensin  Converting  Enzyme  Inhibitor  dan  Calcium  Channel  Blocker: Case  Control  Study  di  Puskesmas  Dau,  Malang.  Indones.  J.  Clin.  Pharm.  8. https://doi.org/10.15416/ijcp.2019.8.3.166
Borghi, C., Veronesi, M., 2019. Cough and ACE Inhibitors: The Truth Beyond Placebo. Clin. Pharmacol. Ther. 105, 550–552. https://doi.org/10.1002/cpt.1040
Diatmika,  I.K.D.P.,  Artini,  G.A.,  Ernawati,  D.K.,  2018.  Profil  Efek  Samping  Kaptopril  pada Pasien  Hipertensi  di  Puskesmas  Denpasar  Timur  I  Periode  Oktober  2017.  E-Jurnal  Med. Udayana 7, 221–225.
Farida, U., Cahyani, P.W., 2018. Pola Penggunaan Obat Antihipertensi Pada Pasien Hipertensi Rawat  Inap  Di  Rsud  Mardi  Waluyo  Blitar  Bulan  Juli-Desember  Tahun  2016.  J.  Wiyata Penelit. Sains dan Kesehat. 5, 29–33.
Fernandez-Rando, M., Herrera, M.D., Almeida-González, C. V., Grilo, A., 2021. Days Needed for the Disappearance of a Cough Due to the Use of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor and  Identification  of  Predisposing  Factors  Associated With  Its  Appearance in a Clinical  Cohort  of  Hypertensive  Patients.  J.  Clin.  Pharmacol.  61,  591–597. https://doi.org/10.1002/jcph.1786
Hallberg,  P.,  Nagy,  J.,  Karawajczyk,  M.,  Nordang,  L.,  Islander,  G.,  Norling,  P.,  Johansson, H.E., Kämpe, M., Hugosson, S., Yue, Q.Y., Wadelius, M., 2017. Comparison of Clinical Factors  Between  Patients  With  Angiotensin-Converting  Enzyme  Inhibitor–Induced Angioedema and Cough. Ann. Pharmacother. 51, 293–300.
https://doi.org/10.1177/1060028016682251
Matveev, A. V., Egorova, E.A., Matveeva, N. V., Krasheninnikov, A.E., Dormidor, A.G., 2019. Adverse reactions of ace inhibitors. Retrospective analysis of spontaneous reports in local database. New Armen. Med. J. 13, 10–17.
Ramadhan,  A.M.,  Ibrahim,  A.,  Utami,  A.I.,  2019.  Evaluasi  Hipertensi  Penggunaan  Obat Antihipertensi  Pada  Pasien  Hipertenssi  Rawat  Jalan Di  Puskesmas  Sempja  Samarinda.  J. Chem. Inf. Model. 53, 1689–1699.
Rohman, M.S., Fajar, J.K., Kuncahyo, B.H., Yunita, L., Sidarta, E.P., Saka, P.N.B., Heriansyah, T.,  Widodo,  N.,  2018.  Angiotensin-converting  enzyme  (ACE)  I/D  and  bradykinin  B2 receptor T/C genes polymorphism in patients with ACE inhibitors-related cough. Egypt. J. Med. Hum. Genet. 19, 307–313. https://doi.org/10.1016/j.ejmhg.2018.05.006
Sania,  Andrajati,  R.,  Tobing,  R.,  2014.  Monitoring  Efek  Samping  Batuk  Kering  pada  Pasien yang Mendapatkan Obat Kaptopril di RSU Universitas Kristen Indonesia Periode Maret- Mei 2014. Fak. Farm. Univ. Indones. Depok, Jawa Barat.
Sari,  A.P.,  Wahyuni,  E.D.,  Program,  M.,  Pendidikan,  S.,  Keperawatan,  F.,  Airlangga,  U.,
Pengajar,  S.,  Keperawatan,  F.,  Airlangga,  U.,  2014.  Perubahan  Tekanan  Darah  Pada Lansia  Dengan  Hipertensi  Melalui  Therapeutical  Gardening  Di  Upt  Pslu  Magetan.  Crit. Med. Surg. Nurs. J. 3, 1–10.
Sastroasmoro, S., 2011. Perkiraan Besar Sampel dalam Penelitian Klinis. Dasar-dasar Metodol. Penelit. 359.
Shim,  J.,  Song,  W.,  Morice,  A.H.,  2020.  Drug-Induced  Cough  Centre  for  Cardiovascular  and Metabolic Research , University of Hull , Hull York Medical School , 69, 81–92.
Sukalo,  A.,  Deljo,  D.,  Krupalija,  A.,  Zjajo,  N.,  Kos,  S.,  Curic,  A.,  Divkovic,  G.,  Hubjar,  S., Smailagic,  M.,  Hodzic,  E.,  Marjanovic,  D.,  Medjedovic,  S.,  2016.  Treatment  of Hypertension with Combination of Lisinopril/Hydrochlorothiazide. Med. Arch. (Sarajevo, Bosnia Herzegovina) 70, 299–302. https://doi.org/10.5455/medarh.2016.70.299-302
Wibowo, A., 2016. Uji Chi-Square pada Statistika dan SPSS. J. Ilm. SINUS 4, 38.