Afif Ferdian, R. Mohamad Javier, Himawan Wicaksono, Budi Prakoso, Ananingati, Akhmad Rusli Budi Ansyah (2023) Pengaruh kejadian Tetralogy of Fallot pada anak dengan riwayat Diabetes Mellitus Tipe II dengan Labiopalatochiszis, (5) 5, https://doi.org/10.36418/syntax-idea.v3i6.1227
E-ISSN:
2684-883X
Published by:
Ridwan Institute

## PENGARUH KEJADIAN TETRALOGY OF FALLOT PADA ANAK DENGAN RIWAYAT DIABETES MELLITUS TIPE II DENGAN LABIOPALATOCHISZIS
Afif Ferdian 1 , R. Mohamad Javier 2 , Himawan Wicaksono 3 , Budi Prakoso 4 , Ananingati 5 , Akhmad Rusli Budi Ansyah 6
1,2 Pendidikan Profesi Dokter UMM, 3 RS Mitra Keluarga Cikarang, 4 RST dr Soepraoen Malang, 5 RS Bhayangkara Kediri, 6 Kasubdityankes Puskes TNI AD Email: dr.afifferdian@gmail.com, javierbedah@webmail.umm.ac.id, drhimawanw@yahoo.co.id, budiprakoso87@gmail.com, ningati@umm.ac.id, ruslibudi@gmail.com

## Abstrak
Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  Pengaruh  Kejadian  Tetralogy  of  Fallot pada  anak  dengan  riwayat  diabetes  mellitus  tipe  II  dan  Labiopalatochiszis.  Metode penelitian  ini  merupakan  Systematic  Review  dengan  menggunakan  metode  Preferred Reporting  Items  for  Systematic  Reviews  and  Meta-analyses  atau  biasa  disebut PRISMA,  metode  ini  dilakukan  secara  sistematis  dengan  mengikuti  tahapan  atau protokol penelitian yang benar. Sumber diambil dari situs Google Scholar dengan jurnal terbitan tahun 2017-2023 lalu dilakukan screening didapatkan hasil 1.870 jurnal. Hasil penelitian  ini  dilakukan  klasterisasi  jurnal  dan  didapatkan  jumlah  jurnal  terindex  Q1 sejumlah 4 jurnal, Q3 sejumlah 1 jurnal, dan Q4 sejumlah 1 jurnal sehingga terdapat 6 jurnal  yang  diekstraksi.  Kesimpulan  dari penelitian  ini  adalah  keseluruhan  jurnal  tidak membahas secara langsung hubungan antara variabel-variabel penelitian, namun hanya memberikan  gambaran  pengaruh  terjadi  TOF  pada  ibu  memiliki  kondisi  diabetes mellitus tipe 2 dan terjadinya labiopalatochiszis.
Kata Kunci: Tetralogy of Fallot; Type II Diabetes Mellitus; Labiopalatochiszis .

## Abstract
The  purpose  of  this  study  was  to  determine  the  effect  of  the  incidence  of  tetralogy  of fallot in children with a history of type II diabetes mellitus and Labiopalatochiszis. This research  method  is  a  Systematic  Review  using  the  Preferred  Reporting  Items  for Systematic  Reviews  and  Meta-analyses  method  or  commonly  called  PRISMA,  this method  is  carried  out  systematically  by  following  the  correct  research  stages  or protocols. Sources taken from the Google Scholar site with journals published in 2017- 2023 and then screened 1,870 journals. The results of this study were clustered journals and obtained the number of journals indexed Q1 amounting to 4 journals, Q3 amounting to 1 journal, and Q4 amounting to 1 journal so that there were 6 journals extracted. The conclusion  of  this  study  is  that  the  entire  journal  does  not  discuss  directly  the relationship between research variables, but only provides an overview of the influence of TOF on mothers who have type 2 diabetes mellitus conditions and the occurrence of labiopalatochiszis.
JURNAL SYNTAX IDEA p–ISSN: 2723-4339 e-ISSN: 2548-1398 Vol. 5, No. 5, Mei 2023
Keywords: Tetralogy of Fallot; Type II Diabetes Mellitus; Labiopalatochiszis .

## PENDAHULUAN
Celah  bibir  dan/atau celah  langit-langit adalah  bawaan  sejak lahir  kelainan,  yang disebabkan oleh gangguan ancaman teratogenik pada tahap awal perkembangan embrio (McLeod, Urioste, & Saeed, 2004) . Celah bibir dan langit-langit adalah cacat lahir yang terjadi  ketika  bibir  atau  mulut  bayi  tidak  terbentuk  dengan  baik  selama  kehamilan. Kedua  cacat  lahir  ini  biasa  disebut  "celah  orofasial".  Bibir  terbentuk  antara  minggu keempat  dan  ketujuh  kehamilan.  Saat  bayi  berkembang  selama  kehamilan,  jaringan tubuh  dan  sel-sel  khusus  dari  setiap  sisi  kepala  tumbuh  ke  arah  tengah  wajah  dan bergabung  bersama  untuk  membentuk  wajah.  Penggabungan  jaringan  ini  membentuk fitur wajah, seperti bibir dan mulut.
Sebuah  studi  sebelumnya  mengungkapkan  bahwa  populasi  Afrika  memiliki insiden penyakit terendah, yaitu sekitar 0.4/1000, di India, indeks prevalensi rata-rata ini penyakit adalah 0.398/1000 dari tahun 2007 hingga 2011 (Yang, Liu, Ma, & Jin, 2018) . Di Eropa kejadiannya sekitar 1/1000, Asia dan Amerika Selatan memiliki insiden relatif tinggi  sekitar  2/1000 (Michael,  Marazita,  Dixon,  Beaty,  &  Murray,  2011) .  Tingkat kelahiran  dengan  celah  bibir  atau  langit-langit  tertinggi  terdapat  di  Asia  (terutama  di Cina dan Jepang), Yu (2017) dan Cina adalah salah satu daerah dengan insiden tertinggi sekitar 1.663/1000 (Yang et al., 2018) .
Celah  bibir,  atau  bibir  sumbing terjadi  jika  jaringan  yang membentuk  bibir  tidak bergabung sepenuhnya sebelum lahir. Ini menghasilkan lubang di bibir atas. Bukaan di bibir dapat berupa celah kecil atau bukaan besar yang melewati bibir ke hidung. Bibir sumbing bisa berada di satu atau kedua sisi bibir atau di tengah bibir, yang sangat jarang terjadi. Anak-anak dengan bibir sumbing juga dapat mengalami celah langit-langit. Atap mulut (langit-langit) terbentuk antara minggu keenam dan kesembilan kehamilan. Celah langit-langit  terjadi  jika  jaringan  yang  membentuk  langit-langit  mulut  tidak  menyatu sepenuhnya selama kehamilan. Untuk beberapa bayi, bagian depan dan belakang langit- langit terbuka dan ada pula yang hanya sebagian langit-langit mulut yang terbuka.
Bibir sumbing dapat membawa beban kesehatan yang sangat besar kepada pasien dan  keluarga,  dan  memiliki  dampak  negative  pada  kesehatan  mental  dan  kualitas kehidupan  pasien (Wehby  &  Cassell,  2010) .  Penyakit  ini  biasanya  disertai  dengan berbagai  komplikasi,  yang  terutama  mempengaruhi  suara  dan  wajah (Suleiman, Hamzah, Abusalab, & Samaan, 2005) . Anak-anak dengan celah bibir dengan atau tanpa langit-langit sering mengalami masalah dengan makan dan berbicara dengan jelas, dapat mengalami  infeksi  telinga,  kesulitan  saat  makan.  Mereka  juga  mungkin  memiliki masalah pendengaran dan masalah dengan gigi mereka.
Penyebab celah orofasial pada sebagian besar bayi tidak diketahui. Beberapa anak memiliki bibir sumbing atau celah langit-langit karena perubahan gen. Celah bibir dan celah langit-langit dianggap disebabkan oleh kombinasi gen dan faktor lain, seperti hal- hal  yang  berhubungan  dengan  ibu  di  lingkungannya,  atau  apa  yang  dimakan  atau diminum ibu, atau obat-obatan tertentu yang dia gunakan selama kehamilan. Memahami
faktor-faktor yang lebih umum terjadi pada bayi dengan cacat lahir akan membantu kita mempelajari lebih lanjut tentang penyebabnya.
Baru-baru  ini,  sebuah  studi  melaporkan  temuan  penting  dari  studi  penelitian tentang  beberapa  faktor  yang  meningkatkan  kemungkinan memiliki  bayi  dengan  celah orofasial,  diantaranya  adalah  merokok,  wanita  yang  merokok  selama  kehamilan  lebih cenderung  memiliki  bayi  dengan  celah  orofasial  daripada  wanita  yang  tidak  merokok (Honein  et  al.,  2007) ; (Little,  Cardy,  &  Munger,  2004) .  Selanjutnya  adalah  diabetes, wanita  dengan  diabetes  yang  didiagnosis  sebelum  kehamilan  memiliki  peningkatan risiko  memiliki  anak  dengan  bibir  sumbing  dengan  atau  tanpa  celah  langit-langit, dibandingkan  dengan  wanita  yang  tidak  menderita  diabetes (Correa  et  al.,  2009) . Penggunaan obat-obatan tertentu, wanita yang menggunakan obat-obatan tertentu untuk mengobati epilepsi, seperti topiramate atau asam valproat, selama  trimester pertama (3 bulan  pertama)  kehamilan  memiliki  peningkatan  risiko  melahirkan  bayi  dengan  bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit dibandingkan dengan wanita yang tidak meminum obat ini (Margulis et al., 2012) ; (Werler et al., 2011) .
Celah bibir dan langit-langit seringkali dikaitkan dengan osteogenesis imperfecta. Osteogenesis  Imperfecta  (OI),  juga  dikenal  sebagai  “penyakit  rapuh  tulang,”  adalah kelainan  bawaan  yang  langka  (prevalensi  8  per  100.000  orang)  yang  ditandai  dengan kekambuhan patah tulang dan, dalam kasus yang parah, kelainan bentuk tulang (Forlino &  Marini,  2016) .  Osteogenesis  Imperfecta  mempengaruhi  perkembangan  gigi  dan kraniofasial  dan  karenanya  dapat  mengganggu  kualitas  hidup  terkait  kesehatan  mulut (Najirad et al., 2018) .
Temuan  otopsi  menunjukkan  ciri  khas  OI  tipe  II,  termasuk  calvarium  lunak, ekstremitas  yang  cacat,  pinggul  fleksi  dan  abduksi,  dan  ciri  yang  tidak  umum,  seperti sklera  putih,  coxa  vara,  tidak  adanya  beberapa  tulang  dan  organ,  bibir  sumbing,  dan asimetris. telinga. Gambar radiologis mengungkapkan anomali dan variasi seperti celah langit-langit,  displasia  mandibula,  spina  bifida,  costa  cervicalis,  dan  fusi  tulang  rusuk dan tulang belakang, yang sulit dideteksi selama otopsi konvensional.
Berkenaan dengan itu, sifat dan tingkat keparahan penyakit jantung bawaan pada 78 pasien yang mengalami celah bibir dan/atau langit-langit telah dilaporkan. Prevalensi celah bibir dan langit-langit bilateral pada pasien dengan lesi jantung  jauh lebih tinggi daripada  pasien  celah  dengan  jantung  normal (Wyse,  Mars,  Al-Mahdawi,  Russell- Eggitt, & Blake, 1990) . Penyakit ini diguga diakibatkan oleh penggunaan asam valproat pada  ibu  yang  menderita  skizofrenia  katatonik.  Asam  valproat  dikenal  sebagai teratogen,  menimbulkan  gambaran  kraniofasial  yang  khas,  sindrom  valproat  janin. Sindrom valproat janin juga dapat menyebabkan malformasi jantung bawaan. Selain itu, diabetes  mellitus  ibu  dikaitkan  dengan  peningkatan  risiko cacat jantung  bawaan  (PJK) keturunan.
Beberapa  penelitian  melaporkan  bahwa  diabetes  mellitus  tipe  2  pada  ibu  dan penggunaan asam  valproate  pada ibu  sebagai  pengobatan  skizofrenia  katatonik  selama mengandung  berpotensi  menimbulkan  penyakit  jantung  bawaan  yang  biasanya didominasi oleh Tetralogy of Fallot, yang mana Tetralogy of Fallot ini dikaitkan dengan
osteogenesis  imperfect  akibat  bentukan  DNA  triple  helix  pada  kolagen.  Selain  itu osteogenesis  imperfect  juga  dikaitkan  karena  adanya  mutasi  heterozigot  COL1A2. Dimana  osteogenesis  diduga  memiliki  hubungan  dengan  terjadinya  celah  bibir  dan langit-langit, selain itu, ada pula kaitan pada keparahan penyakit jantung dengan kondisi celah bibir dan langit-langit.
Oleh  karena  itu,  peran  ostegogenesis,  tetralogy  of  fallot,  penggunaan  asan valproate  dan  diabetes  mellitus  pada  ibu  hamil  dalam  kaitannya  pada  anak  dengan kondisi  celah  bibir  dan  langit-langit  masih  kontroversial.  Untuk  menjawab  pertanyaan tersebut, Hubungan Antara Kejadian Celah Bibir dan Langit-langit dengan osteogenesis imperfecta dengan mutasi heterozigot COL1A2 dan bentukan DNA triple helix disertai Tetralogy  of  Fallot  pada  anak  dengan  riwayat  ibu  skizofrenia  katatonik  diikuti penggunaan asam valproat dan diabetes mellitus tipe II.
Sebuah  studi  sebelumnya  mengungkapkan  bahwa  populasi  Afrika  memiliki insiden penyakit terendah, yaitu sekitar 0.4/1000, di India, indeks prevalensi rata-rata ini penyakit adalah 0.398/1000 dari tahun 2007 hingga 2011, di Eropa kejadiannya sekitar 1/1000,  Asia  dan  Amerika  Selatan  memiliki  insiden  relatif  tinggi  sekitar  2/1000 (Michael  et  al.,  2011) .  Tingkat  kelahiran  dengan  celah  bibir  dan/atau  langit-langit tertinggi  terdapat  di  Asia  (terutama  di  Cina  dan  Jepang), Yu  (2017) dan  Cina  adalah salah satu daerah dengan insiden tertinggi sekitar 1.663/1000 (Yang et al., 2018) .
Perkembangan  embriologi  bibir  dimulai  pada  minggu  ke-4  kehamilan  dengan munculnya  penonjolan  maksila  berpasangan  dan  penonjolan  frontonasal  yang  tidak berpasangan. Di dalam minggu ke-5, prosesus nasal medial dan lateral berkembang dari invaginasi  plakat  hidung.  Sepasang  maxillary  prominences  meluas  ke  medial  pada minggu ke 6 sampai 7 dan memenuhi proses hidung untuk membentuk bibir atas.
Berdasarkan  latar  belakang  yang  telah  dipaparkan,  didapatkan  rumusan  masalah “Bagaimana hubungan antara kejadian celah bibir dan langit-langit dengan osteogenesis imperfecta dengan mutasi heterozigot COL1A2 dan bentukan DNA triple helix disertai Tetralogy  of  Fallot  pada  anak  dengan  riwayat  ibu  skizofrenia  katatonik  diikuti penggunaan asam valproat dan diabetes mellitus tipe II”.
Tujuan dari penelitian ini adalah  (a) Mengetahui Pengaruh Kejadian Tetralogy of Fallot  pada  anak  dengan  riwayat  diabetes  mellitus  tipe  II  dan  Labiopalatochiszis.  (b) Mengetahui  gambaran  konsep  mengenai  osteogenesis  imperfecta  dengan  mutasi heterozigot COL1A2 dan bentukan DNA triple helix. (c) Mengetahui gambaran konsep Tetralogy  of  Fallot  pada  anak  dengan  riwayat  ibu  diabetes  mellitus  tipe  II.  (d) Menganalisis  gambaran  konsep mengenai  Pengaruh  Kejadian  Tetralogy  of  Fallot  pada anak  dengan  riwayat  diabetes  mellitus  tipe  II  dan Labiopalatochiszis.  Adapun manfaat dari penelitian ini adalah hasil penelitian ini dapat menambah wawasan ilmu kedokteran dalam  menangani  Pengaruh  Kejadian  Tetralogy  of  Fallot  pada  anak  dengan  riwayat diabetes  mellitus  tipe  II  dan  Labiopalatochiszis.  Selain  itu,  diharapkan  penelitian  ini dapat dijadikan objek penelitian dalam pendidikan kedokteran di Indonesia.

## METODE PENELITIAN
Kajian  ini  merupakan  kajian  sistematis  dengan  menggunakan  metode  Prisma (Preferred Reporting Items for Systematic Review dan Meta-analyses), yang dilakukan secara  sistematis  dengan  mengikuti  prosedur  yang  benar  dalam  melakukan  penelitian. Penelitian  ini  memanfaatkan  tinjauan,  studi,  evaluasi  terstruktur,  klasifikasi,  dan kategorisasi  berbasis  bukti  sebelumnya.  Langkah-langkah  tinjauan  sistematis  sangat terencana  dan  terstruktur,  yang  membedakannya  dari  metode  lain  yang  hanya mengkomunikasikan  literatur  studi.  Langkah-langkahnya  adalha  sebagai  berikut  1) Mempersiapkan  Latar  Belakang  dan  Tujuan  2)  Masalah  Penelitian  3)  Menemukan Literatur 4) Standar Seleksi 5) Layar Latihan 6) Prosedur Kualitas dan Daftar Periksa 6) Strategi Ekstraksi Data, dan 7) Strategi Sintesis Data.
Gambar 1 Diagram PRISMA: Tahapan systematic review
Dalam  penelitian  ini,  peneliti  melakukan  pencarian  data  melalui  website  portal jurnal yang dapat dengan mudah diakses yaitu Google Scholar. Berdasarkan tema yang diambil peneliti mengenai   hubungan celah bibir dan langit-langit dengan osteogenesis imperfect,  diikuti  mutasi  heterozigot  COL1A2  dan  bentukan  DNA  triple  helix  pada osteogenesis imperfecta, kemudian hubungan osteogenesis imperfecta  dan Tetralogy of Fallot,  skizofrenia  katatonik  dengan  penggunaan  asam  valproat  dan  diabetes  mellitus tipe  II  pada  Tetralogy  of  Fallot,  dan  yang  terakhir  adalah  hubungan  celah  bibir  dan
langit-langit  dengan  diabetes  mellitus  tipe  II  dan  penggunaan asam  valproate  pada  ibu yang mengandung. Jurnal yang didapatkan pada tahap ini sebanyak 1.870 artikel jurnal.
Penilaian  kualitas  dalam  penelitian  ini  yaitu  dengan  melakukan  eksklusi  dan inklusi terhadap penelitian yang akan dimasukkan dalam systematic review berdasarkan kualitas. Kriteria tersebut dapat membatalkan jurnal yang sudah didapat untuk dianalisis lebih  lanjut.  Penilaian  dilakukan  pada  jurnal  dengan  apakah  jurnal  diterbitkan  dengan waktu yang sudah ditetapkan yaitu 2017-2023, apakah topik permasalahan dalam jurnal yaitu  hubungan  celah  bibir  dan  langit-langit  dan  osteogenesis  imperfect.  Jurnal  yang sudah  dilakukan  screening  sejumlah  1.870  jurnal  terbitan  7  tahun  terakhir.  Dan  jurnal yang dapat diakses penuh sejumlah 285 artikel.
Ekstraksi data dapat dilakukan jika semua data yang telah memenuhi syarat telah diklasifikasikan untuk semua data yang ada. Setelah proses screening dilakukan, maka hasil ekstraksi data ini dapat diketahui pasti berapa yang masih memenuhi syarat untuk selanjutnya  dianalisis  lebih  jauh.  Melakukan  ekstraksi  data  dari  studi  individual  untuk mendapatkan temuan pentingnya. Dalam systematic review ini ekstraksi data dilakukan dengan  melihat  secara  keseluruhan  ke-5  artikel  publikasi  yang  telah  dipilih  kemudian dituliskan temuan-temuan penting dari artikel tersebut sehingga dari hasil ekstraksi ini kemudian dapat dilanjutkan ke tahap selanjutnya yaitu sintesis data.
Melakukan  sintesis  hasil  dengan  teknik metaanalysis (forest  plot)  atau  teknik naratif  (metasintesis).  Naratif  merupakan  metode  yang  digunakan  dalam  mensintesis penelitian ini, metode ini mengelompokan data yang telah diekstraksi. Dalam tahap ini dilakukan pengelompokan data penting kemudian dikaji secara mendalam dengan data, fakta dan informasi yang diperoleh dari artikel penelitian tersebut sehingga selanjutnya dapat diambil kesimpulan yang dapat menjawab tujuan.
Data  yang  digunakan  untuk  mencari  literatur  adalah  melalui  pemilihan berdasarkan  hubungan  celah  bibir  dan  langit  dan  osteogenesis  imperfecta,  yang menyangkut  penelitian  medis  dan  kesehatan  sosial.  Selanjutnya,  menerapkan  tinjauan literatur yang berkaitan dengan celah bibir, osteogenesis imperfect, Tetralogy of Fallot, skizofrenia katatonik, dan diabetes mellitus tipe II. Artikel dicari dengan menggunakan Google  Scholar  sebagai  basis  data.  Pencarian  artikel  penelitian  yang  relevan  dengan topik penelitian ini dilakukan dengan menggunakan kata kunci: celah bibir dan langit- langit,  osteogenesis  imperfect,  Tetralogy  of  Fallot,  skizofrenia  katatonik,  dan  diabetes mellitus  tipe  II,  celah  bibir  dan  langit-langit  dan  osteogenesis  imperfect,  tetralogy  of fallot  dan celah  bibir  dan  langit-langit,  dan  diabetes mellitus tipe  2  dengan celah bibir dan langit-langit. Jurnal yang diambil yaitu jurnal terbitan tahun 2017-2023.
Berikut adalah kriteria inklusi: (1) Artikel penelitian terbitan tahun 2017-2023. (2) Variabel  dependen  dalam  artikel  penelitian  yaitu  diabetes  mellitus  dan  penggunaan asam valproat. (3) Variabel independen dalam artikel penelitian adalah celah bibir dan ostegenesis imperfecta. (4) Artikel yang terindeks Q 1, 2, 3, dan 4.
Berikut  adalah  kriteria  eksklusi  (1)  Artikel  penelitian  dengan  teks  tidak  lengkap. (2) Artikel berbasis literature review / systematic review. (3) Tidak membahas variabel dependen / artikel yang tidak berkaitan. (4) Artikel dengan konten yang tidak lengkap.
Penelusuran publikasi pada Google Scholar menggunakan kata kunci yang dipilih yakni  celah  bibir  dan  langit-langit,  osteogenesis  imperfect,  Tetralogy  of  Fallot, skizofrenia katatonik, dan diabetes mellitus tipe II.

## Tabel 1

## Strategi Penelusuran Publikasi pada data base Google Scholar dan PubMed
Strategi Penelusuran Publikasi Langkah penelusuran melalui database Langkah penelusuran melalui database
a. Celah bibir dan langit-langit, osteogenesis imperfecta
b. Celah bibir dan langit-langit
c. osteogenesis imperfecta , COL1A2 d. osteogenesis imperfecta , bentukan DNA triple helix e. osteogenesis imperfect, Tetralogy of Fallot
f. Tetralogy of Fallot, skizofrenia katatonik, asam valproat
g. Tetralogy of Fallot, diabetes mellitus tipe II
h. Celah bibir dan langit-langit, Tetralogy of Fallot
i. Celah bibir dan langit-langit, diabetes mellitus tipe II
j. Celah bibir dan langit-langit, asam valproat

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## A. Analisis Jurnal
N o Judul Jurnal dan Nama Peneliti Tujuan Populasi/ Sampel
Instrumen Analisis
Data / Metode Penelitian Hasil Klasteris asi Jurnal 1 Oral health- related quality of life in children and adolescents with osteogenesi s imperfecta:
cross- sectional study (Najirad et
al., 2018)
Mengeksplor asi pengaruh keparahan OI pada kualitas hidup terkait kesehatan mulut di anak-anak dan remaja 138 anak dan remaja dengan tipe OI yang memiliki data OHRQoL (Oral Health- Related Quality of Life)
dalam dua tahun studi dari 6 Agustus 2015 hingga 3
Agustus 2017 Kuisioner  dengan  kertas  yang hasilnya  dimasukkan  ke  dalam sistem pengambilan data online yaitu dikelola  oleh  Study  Data Management  and  Coordinating Center  (University  of  South Florida). Analisis statistik dilakukan dengan perangkat lunak menggunaka n Stata 13.0 dan nilai signifikansi
5%
Manifestasi orofasial (celah bibir dan langit- langit)
dikaitkan dengan
Osteogenesis Imperfecta.
OI mempengaru hi perkembanga n gigi dan kraniofasial dan karenanya dapat mengganggu kualitas hidup terkait kesehatan mulut.Remaj a dengan OI memiliki keterbatasan fungsional dan gejala oral yang lebih buruk dibandingka n dengan
yang tidak.
Q1 2 Pregnancy in women with osteogenesi s imperfecta:
Kehamilan pada wanita dengan osteogenesis imperfekta: karakteristik 132 orang
dengan kondisi OI
Survey cross- sectional, studi berbasis survei.
Wanita dengan
kondisi OI meningkatka n risiko defek pada Q1
pregnancy characteristi cs, maternal, and neonatal outcomes (Rao et al., 2021) kehamilan, hasil maternal, dan neonatal bayi yang dilahirkan sebanyak 3%, defek tersebut termausk juga orofacial defek yaitu celah bibir dan langit- langit. 3 Perinatal
Outcomes in a
Longitudina l Birth Cohort of First Nations Mothers with Pregestation al Type 2 Diabetes and Their Offspring: The Next Generation Study (Pylypjuk, Sellers, & Wicklow, 2021) Mengetahui tingkat kesehtan anak yang dilahirkan dari ibu dengan kondisi diabetes 112 pasangan anak ibu dengan ibu yang menderita diabetes mellitus tipe 2 Instrumen yang digunakan adalah literature terkait Studi literature Bayi yang lahir dengan ibu dengan kondisi diabetes memiliki tingkat anomali sebesar
20,5%
(4 kasus anomali jantung dan masing- masing 1 kasus ginjal polikistik mikrosefali, langit-langit mulut sumbing dan atresia jejunum).
Q1 4 Teratogenic ity of
Antiepilepti c Drugs (Güveli et al., 2017) studi tentang malformasi pada anak yang lahir dari ibu yang menggunaka n atau menghentika n penggunaan obat valproic acid selama kehamilan mereka. 117 anak yang lahir dari 88 ibu yang menderita epilepsi Instrumen yang digunakan adalah literature terkait Studi retrospektif dengan analisis statistic menggunaka n SPSS
Anak-anak terpapar asam valproik, yang dapat menyebabka n tingkat dismorfisme wajah yang lebih tinggi. Artinya risiko lahir dengan kondisi celah bibir atau langit-langit lebih tinggi. Q3 5 Maternal Risk Factors
Associated with the Developme nt of Cleft
Lip and Cleft Palate in Mexico: A Case-
Control
Study
(Angulo-
Castro et al., 2017)
menentukan faktor risiko ibu yang terkait dengan perkembang an celah bibir dan celah langit- langit.
pasien yang melahirkan bayi dengan dan tanpa celah bibir dan langit-
langit dari
Januari 2010 hingga Desember 2015 di
rumah sakit wanita
Culiacan,
Meksiko
Instrumen yang digunakan adalah literature terkait studi kasus kontrol di Rumah Sakit Wanita di Culiacan, Meksiko. Rekam medis dianalisis, termasuk pasien yang melahirkan bayi dengan dan tanpa celah bibir dan langit- langit dari Januari 2010 hingga Desember Faktor risiko utama yang terkait dengan perkembanga n bibir
sumbing dan celah langit- langit pada populasi Meksiko di Rumah Sakit Wanita di Culiacan, Sinaloa,
Meksiko adalah merokok, penyalahgun Q4
2015. Beberapa variabel dianalisis, termasuk usia kehamilan, berat badan saat lahir, penggunaan asam folat dan multivitamin selama kehamilan, merokok, penyalahgun aan alkohol, penggunaan narkoba, riwayat infeksi menular seksual, status perkawinan, status sosial ekonomi, pendidikan, dan status gizi. Data dianalisi dengan metode deskriptif statistic. aan alkohol, dan pasien yang tidak mengonsums i asam folat dan multivitamin selama kehamilan.
6 The 22q11.2 Microdeleti
on in Pediatric Patients with Cleft
Lip, Palate, or Both and Congenital Heart Disease: A Systematic
Review
(Cárdenas- Nieto, Forero- Castro, Esteban- Pérez, Martínez- Lozano, &
Briceño- Balcázar,
2020) Mengetahui hubungan antara celah bibir dan langit-langit dan kondisi penyakit jantung bawaan pada sindrom penghapusan 22q11.2 Sebanyak 2.391 artikel dinilai. Setelah duplikat penghapusa n dan penyaringa n studi, 1989 artikel dipilih. Menurut kriteria inklusi dan eksklusi, teks lengkap artikel dinilai kelayakann ya, dan data dari 49 artikel dimasukka
n
Instrumen yang digunakan adalah literature terkait. Pencarian dilakukan di PubMed dan National Center for Biotechnology Information (NCBI) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ omim/) menggunakan deskriptor berikut: 22q11.2DS, sindrom DiGeorge, Sindrom Velo-Cardio-Facial, sindrom Takao, Opitz-GBBB, anomali konotrunkal pada sindrom wajah, CL/P, PJK, kelainan jantung, kelainan palatum, dan 22q11. Artikel terpilih diterbitkan antara tahun 1993 dan 2018.
Pencarian sistematis literatur dilakukan mengikuti Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Pedoman Meta- Analisis (PRISMA). Sindrom penghapusan 22q11.2 (22q11.2DS) hadir di sekitar 5 sampai 8%
dari pasien dengan celah bibir, langit- langit, atau keduanya (CL/P) dan
75 sampai 80% pasien dengan penyakit jantung (PJK) diman 30% nya adalah kondisi trealogy of fallot. Sehingga ada asosiasi pasien anak dengan CL/P dan PJK, dalam hal ini adalah tetralogy of fallot. Q1

## B. Hubungan Tetralogy of Fallot dengan Diabetes Mellitus Tipe II
OI  dapat  dideteksi  pada  janin  pada  usia kehamilan  yang  berbeda,  tergantung pada  apakah  pertanyaan  klinis  diajukan  mengenai  riwayat  keluarga  atau pemeriksaan  ultrasonografi  rutin.  Janin  biasanya  berisiko  50%  untuk  OI  ketika orang  tuanya  menderita  OI (Byers,  Krakow,  Nunes,  &  Pepin,  2006) .  Artinya,  ibu dengan  kondisi  OI  kemungkinan  besar  menurunkannya  kepada  bayi  yang dikandungnya.  OI  sendiri  seringkali  dikaitkan  dengan  celah  bibir  dan  langit-langit. Celah bibir dan langit-langit adalah cacat lahir yang terjadi ketika bibir atau mulut bayi  tidak  terbentuk  dengan  baik  selama  kehamilan.  Kedua  cacat  lahir  ini  biasa disebut  "celah  orofasial".  Penyebab  celah  orofasial  pada  sebagian  besar  bayi  tidak diketahui.
Beberapa  anak  memiliki  bibir  sumbing  atau  celah  langit-langit  karena perubahan  gen.  Celah  bibir  dan  celah  langit-langit  dianggap  disebabkan  oleh kombinasi  gen  dan  faktor  lain,  seperti  hal-hal  yang  berhubungan  dengan  ibu  di lingkungannya, atau apa yang dimakan atau diminum ibu, atau obat-obatan tertentu yang  dia  gunakan  selama  kehamilan.  Memahami  faktor-faktor  yang  lebih  umum terjadi  pada  bayi  dengan  cacat  lahir  akan  membantu  kita  mempelajari  lebih  lanjut tentang penyebabnya.
Osteogenesis  Imperfecta  mempengaruhi  perkembangan  gigi  dan  kraniofasial dan karenanya dapat mengganggu kualitas hidup terkait kesehatan mulut (Najirad et al.,  2018) .  Temuan  otopsi  menunjukkan  ciri  khas  OI  tipe  II,  termasuk  calvarium lunak, ekstremitas yang cacat, pinggul fleksi dan abduksi, dan ciri yang tidak umum, seperti  sklera  putih,  coxa  vara,  tidak  adanya  beberapa  tulang  dan  organ,  bibir sumbing,  dan  asimetris.  telinga.  Gambar  radiologis  mengungkapkan  anomali  dan variasi seperti celah langit-langit, displasia mandibula, spina bifida, costa cervicalis, dan  fusi  tulang  rusuk  dan  tulang  belakang,  yang  sulit  dideteksi  selama  otopsi konvensional.  Penjelasan  tersebut  memberikan  gambaran  mengenai  hubungan adanya  celah  bibir  dan  langit-langit  terhadap  ostegenesis  imperfecta.  Artinya,  ibu dengan  kondisi  OI  kemungkinan  akan  melahirkan  bayi  dengan  kondisi  celah  bibir atau langit-langit.
C. Pengaruh mutasi heterozigot COL1A2 dan bentukan DNA triple helix dengan kejadian labiopalatochiszis dan tetralogy of fallot
Gambar 2 Treatment and mechanism of Tetralogy of Fallot and effect on Labiopalatochiszis
Di  dalam  sekitar  90%  individu  dengan  diagnosis  klinis  OI,  terjadi  mutasi dominan  pada  gen  yang  mengkode  tipe  1  rantai  alfa  kolagen  (COL1A1  dan COL1A2) (Rauch,  Lalic,  Roughley,  &  Glorieux,  2016) .  Artinya,  mutase  tersebut
adalah yang paling sering terjadi pada kasus osteogenesis imperfect. Kolagen tipe II (COL1A2) adalah komponen penting dari matriks ekstraseluler kartilago, dan sangat penting  dalam  pembentukan  tulang  endokhondral,  pertumbuhan,  dan  fungsi  sendi normal.  Hal  ini  juga  diperlukan  untuk  perkembangan  dan  fungsi  normal  mata  dan telinga  bagian  dalam.  Gangguan  kolagen  tipe  II  mencakup  beragam  kelompok fenotipe klinis yang ditandai dengan salah satunya adalah kelainan orofasial (celah bibir dan langit-langit.
OI  tipe  I  biasanya  karena  mutasi  pada  gen  COL1A1,  menghasilkan  sintesis kira-kira setengah dari jumlah normal rantai pro-α1 fungsional, karena satu alel nol. Hanya sebagian kecil individu dengan OI tipe 1 yang ditemukan memiliki substitusi untuk  glisin  oleh  asam  amino  kecil  (sistein,  alanin,  dan  serin)  di  dekat  ujung terminal  amino  dari  domain  triple-heliks  dari  gen  COL1A1  atau  COL1A21.  Oleh karena  itu,  mutasi  pada  gen  COL1A2,  merupakan  penyebab  OI  tipe  1  yang  lebih jarang.  Kemudian,  tingkat  keparahan  klinis  Osteogenesis  Imperfecta,  berhubungan dengan  tingkat  perubahan  konformasi  dalam  heliks  rangkap  tiga  (triple  helixs) kolagen  yang  diinduksi  oleh  mutasi  substitusi  Gly.  Osteogenesis  imperfekta merupakan penyakit keturunan akibat mutasi pada gen prokolagen tipe I.

## D. Pengaruh  Kejadian  Tetralogy  of  Fallot  pada  anak  dengan  riwayat  diabetes mellitus tipe II dan Labiopalatochiszis
Gambar 3 Mechanism of Tetralogy of Fallot and Outcome Caused by Diabetes Mellitus Type II
Salah  satu  manifestasi  ekstra  skeletal  dari  labiopalatochiszis  adalah keterlibatan  penyakit  jantung.  Cacat  jantung  bawaan  terjadi  pada  8  dari  1000 kelahiran  hidup  dan  merupakan  penyebab  utama  kematian  akibat  cacat  lahir (Glidewell  et  al.,  2019) .  Di  antaranya  tetralogi  Fallot  (TOF)  adalah  yang  paling
umum  terjadi.  Individu  dengan  TOF  hadir  dengan  kombinasi  kelainan  (stenosis katup  pulmonal,  hipertrofi  ventrikel  kanan,  defek  septum  ventrikel,  dan  overriding aorta) yang bersama-sama menyebabkan oksigenasi jaringan yang tidak mencukupi. Faktor  genetik  merupakan  kontributor  utama  etiologi  TOF,  20%  pasien  memiliki varian nomor salinan patogenik atau anomali kromosom yang lebih  besar (Mercer- Rosa  et  al.,  2015) ; (Morgenthau  &  Frishman,  2018) .  Dengan  demikian,  adanya osteogenesis imperfekta dapat dikatakan menjadi pemicu terhadinya kondisi TOF.
TOF sendiri erat kaitannya dengan kondisi celah bibir dan langit-langit. Celah bibir,  langit-langit,  atau  keduanya  (CL/P)  adalah  yang  paling  sering  terjadi  cacat lahir  yang  diamati  pada  bayi  baru  lahir,  dengan  prevalensi  1:500  hingga  1:2.500 kelahiran hidup. CL/P merupakan sindrom pada 30% kasus kasus dan nonsyndromic di  70%  sisanya.  Sindrom  CL/P  adalah  bagian  dari  konstelasi  tambahan  fisik  atau kelainan  kognitif,  sementara  CL/P  nonsyndromic  terjadi  sebagai  temuan  terisolasi atau terjadi dengan fenotipe tidak terkait dengan CL/P. Sindrom CL/P terkait dengan 400 hingga 500 sindrom genetik, 275 di antaranya disebabkan oleh mutasi pada gen tunggal, kelainan kromosom, atau teratogen.
CL/P  dan  CHD  (conginetal  heart  disease)  dengan  30%  kasusnya  adalah Tetralogy of Fallot adalah beberapa yang paling heterogen kondisi bawaan, dengan etiologi  yang  kompleks  dipengaruhi  oleh  faktor  risiko  genetik  dan  lingkungan. 22q11.2 mikrodelesi hadir dalam 5 sampai 8% kasus dengan  CL/P. Demikian pula, telah  dilaporkan  bahwa  sekitar  75  sampai  80%  dari  pasien  dengan  mikrodelesi 22q11.2 memiliki PJK, yang merupakan penyebab utama kematian.

## E. Menganalisis  gambaran  konsep  mengenai  Pengaruh  Kejadian  Tetralogy  of Fallot  pada  anak  dengan  riwayat  diabetes  mellitus  tipe  II  dan Labiopalatochiszis
Kondisi  ibu  saat  mengandung,  termasuk  apa  yang  dikonsumsinya  akan mempengaruhi janin yang dikandungnya. Diketahui kondisi diabetes mellitus tipe 2 pada  ibu  dan  penggunaan asam  valproate  pada  ibu  sebagai  pengobatan  skizofrenia katatonik  selama  mengandung  berpotensi  menimbulkan  penyakit  jantung  bawaan. Dan seperti yang telah dijelaskan diata, bahwa penyakit jantung bawan yang sering terjadi  biasanya  didominasi  oleh  Tetralogy  of  Fallot.  Penjelasan  diatas  juga menjelaskan bahwa Tetralogy of Fallot ini dikaitkan dengan osteogenesis imperfect akibat bentukan DNA triple helix pada kolagen.
Fakta  bahwa  banyak  bayi  yang  lahir  dengan  kondisi  TOF  dari  ibu  yang menderita  diabetes  dan  mengkonsumsi  asam  valproate  juga  menjadikannya  saling berhubungan.  Kemudian,  penjelasan  diatas  juga  menjelaskan  bawa  osteogenesis imperfect juga berhubungan dengan kondisi celah bibir dan langit-langit. Sehingga daapt  dikaakan  bahwa  bayi  yang  lahir  dengan  kondisi  celah  bibir  berisiko mengalami  masalah  jantung  juga.  Hal  ini  dijustifikasi  dengan  fakta  bahwa  bayi dengan kondisi celah bibir dan langit-langit seringkali lahir dnegan kelainan bawaan lain, meskipun tidak selalu demikian.

## F. Keterbatasan penelitian
Keterbatasan  yang  dialami  peneliti  selama  menyusun  laporan  ini  adalah sebagai  berikut:  (a)  Banyaknya  variabel  penelitian  sehingga  menjadikan  penelitian ini kompleks. (b) Pembahasan topik yang komplek sehingga sulit untuk membahas materi  agar  sesuai  dengan  topik  (tidak  melebar).  (c)  Belum  banyak  jurnal  yang membahas  topik  ini  secara  tersurat  sehingga  untuk  menemukan  jurnal  yang  tepat dibutuhkan  waktu  yang  cukup  lama.  (d)  Dari  sedikit  jurnal  yang  ditemukan,  tidak seluruhnya memiliki akses untuk dibca secara menyeluruh.
Hasil dari penelitian menunjukkan bahwa ada hubungan antara kejadian celah bibir  dan  langit-langit  dengan  osteogenesis  imperfecta  dengan  mutasi  heterozigot COL1A2  dan  bentukan  DNA  triple  helix  disertai  Tetralogy  of  Fallot  pada  anak dengan  riwayat  ibu  skizofrenia  katatonik  diikuti  penggunaan  asam  valproat  dan diabetes  mellitus  tipe  II.  Dari  temuan  penelitian.  Diharapkan  dapat  memberikan pengetahuan baru bagi tenaga medis mengenai hubungan antara kondisi celah bibir dan  langit-langit,  osteogenesis  impeprfecta,  Tetralogy  of  Fallot,  penggunaan  asam valproate selama kehamilan, dan kondisi ibu dengan penyakit diabetes mellitus tipe 2 selama hamil.

## KESIMPULAN
Berdasarkan temuan dari jurnal-jurnal terkait yang sudah terindeks Q1-Q4 dengan melalui proses review sistematik, diketahui ada pengaruh mutase genetik COL1A2 dan bentukan DNA triple helix yang mempengaruhi kejadian TOF disertai diabetes mellitus pada  ibu.  Kemudian  kaitan  kondisi  tersebut  selama  mengandung juga  memicu  kondisi bayi  lahir  dengan  tetralogy  of  fallot.  Sehingga  secara  general  dapat  dikatakan  bahwa bayi yang lahir dengan kondisi labiopalatochiszis cenderung lebih potensial mengalami celah  bibir  dan  langit-langit  dan  tetralogy  of  fallot  atau  gangguan  jantung  bawaan. Namun demikian, tidak ada jurnal yang secara tersurat menjelaskan hubungan variabel- variabel.  Pembahasan  jurnal  hanya  membahas  mengenai  potensi-potensi  yang  mampu meningkatkan risiko terjadinya penyakit-penyakit tersebut dengan kondisi-kondisi yang disebutkan dalam variabel penelitian.

## BIBLIOGRAPHY
Angulo-Castro,  Emmanuel,  Acosta-Alfaro,  Luis  F.,  Guadron-Llanos,  Alma  M., Canizalez-Román, Adrian, Gonzalez-Ibarra, Fernando, Osuna-Ramírez, Ignacio, & Murillo-Llanes, Joel. (2017). Maternal risk factors associated with the development of  cleft  lip  and  cleft  palate  in  Mexico:  a  case-control  study. Iranian  Journal  of Otorhinolaryngology , 29 (93), 189. Google Scholar
Byers, Peter H., Krakow, Deborah, Nunes, Mark E., & Pepin, Melanie. (2006). Genetic evaluation  of  suspected  osteogenesis imperfecta  (OI). Genetics  in  Medicine , 8 (6), 383–388. https://doi.org/10.1097/01.gim.0000223557.546. Google Scholar
Cárdenas-Nieto,  Diana,  Forero-Castro,  Maribel,  Esteban-Pérez,  Clara,  Martínez-
Lozano, Julio, & Briceño-Balcázar, Ignacio. (2020). The 22q11. 2 microdeletion in pediatric  patients  with  cleft  lip,  palate,  or  both  and  congenital  heart  disease:  a systematic review. Journal of Pediatric Genetics , 9 (01), 1–8. https://doi.org/10.1055/s-0039-1698804. Google Scholar
Correa,  A.,  Gilboa,  S.  M.,  Besser,  L.  M.,  Botto,  L.  D.,  Moore,  C.  A.,  Hobbs,  C.  A., Cleves,  M.  A.,  Riehle-Colarusso,  T.  J.,  Waller,  D.  K.,  &  Reece,  E.  A.  (2009). Diabetes  mellitus  and  birth  defects. Obstetric  Anesthesia  Digest , 29 (1),  40–41. Google Scholar
Forlino,  Antonella,  &  Marini,  Joan  C.  (2016).  Osteogenesis  imperfecta. The  Lancet ,
387 (10028), 1657–1671. Google Scholar
Glidewell,  Jill,  Grosse,  Scott  D.,  Riehle-Colarusso,  Tiffany,  Pinto,  Nelangi,  Hudson, Jeff,  Daskalov,  Rachel,  Gaviglio,  Amy,  Darby,  Erin,  Singh,  Sikha,  &  Sontag, Marci.  (2019).  Actions  in  support  of  newborn  screening  for  critical  congenital heart disease—United States, 2011–2018. Morbidity and Mortality Weekly Report , 68 (5), 107. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6805a3. Google Scholar
Güveli,  Betül  Tekin,  Rosti,  Rasim  Özgür,  Güzeltaş,  Alper,  Tuna,  Elif  Bahar,  Ataklı, Dilek, Sencer, Serra, Yekeler, Ensar, Kayserili, Hülya, Dirican, Ahmet, & Bebek, Nerses. (2017). Teratogenicity of antiepileptic drugs. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience , 15 (1), 19. https://doi.org/10.9758/cpn.2017.15.1.19. Google Scholar
Honein,  Margaret  A.,  Rasmussen,  Sonja  A.,  Reefhuis,  Jennita,  Romitti,  Paul  A., Lammer, Edward J., Sun, Lixian, & Correa, Adolfo. (2007). Maternal smoking and environmental  tobacco  smoke  exposure  and  the  risk  of  orofacial  clefts. Epidemiology , 226–233. Google Scholar
Little, Julian, Cardy, Amanda, & Munger, Ronald G. (2004). Tobacco smoking and oral clefts: a meta-analysis. Bulletin of the World Health Organization , 82 (3), 213–218.
Google Scholar
Margulis,  Andrea  V,  Mitchell,  Allen  A.,  Gilboa,  Suzanne  M.,  Werler,  Martha  M., Mittleman,  Murray  A.,  Glynn,  Robert  J.,  Hernandez-Diaz,  Sonia,  &  Study, National Birth Defects Prevention. (2012). Use of topiramate in pregnancy and risk of  oral  clefts. American  Journal  of  Obstetrics  and  Gynecology , 207 (5),  405-e1. Google Scholar
McLeod,  Niall  M.  H.,  Urioste,  Marcelo  L.  Arana,  &  Saeed,  Nadeem  R.  (2004).  Birth prevalence of cleft lip and palate in Sucre, Bolivia. The Cleft Palate-Craniofacial Journal , 41 (2), 195–198. Google Scholar
Mercer-Rosa, Laura, Paridon, Stephen M., Fogel, Mark A., Rychik, Jack, Tanel, Ronn E.,  Zhao,  Huaqing,  Zhang,  Xuemei,  Yang,  Wei,  Shults,  Justine,  &  Goldmuntz, Elizabeth.  (2015).  22q11.  2  deletion  status  and  disease  burden  in  children  and adolescents  with  tetralogy  of  Fallot. Circulation:  Cardiovascular  Genetics , 8 (1),
74–81. https://doi.org/10.1161/circgenetics.114.000819. Google Scholar
Michael, Marazita, Dixon, Mary L., Beaty, Terri H., & Murray, Jeffrey C. (2011). Cleft lip  and  palate:  understanding  genetic  and  environmental  influences. Nature Reviews Genetics , 12 (3), 167–178. Google Scholar
Morgenthau, Ari, & Frishman, William H. (2018). Genetic origins of tetralogy of fallot.
Cardiology in Review , 26 (2), 86–92. Google Scholar
Najirad,  Mohammadamin,  Ma,  Mang  Shin,  Rauch,  Frank,  Sutton,  Vernon  Reid,  Lee, Brendan,  Retrouvey,  Jean  Marc,  Tosi,  B.  B.  D.  Sandesh  C.  S.  Nagamani  Francis Glorieux  Paul  Esposito  Eric  Rush  Michael  Bober  David  Eyre  Danielle  Gomez Gerald  Harris  Tracy  Hart  Mahim  Jain  Deborah  Krakow  Jeffrey  Krischer  Eric Orwoll Cathleen Raggio Peter Smith Laura, & Esfandiari, Shahrokh. (2018). Oral health-related  quality  of  life  in  children  and  adolescents  with  osteogenesis imperfecta:  cross-sectional  study. Orphanet  Journal  of  Rare  Diseases , 13 ,  1–8. https://doi.org/10.1186/s13023-018-0935-y. Google Scholar
Pylypjuk,  Christy,  Sellers,  Elizabeth,  & Wicklow,  Brandy.  (2021).  Perinatal  outcomes in  a  longitudinal  birth  cohort  of  first  nations  mothers  with  pregestational  type  2 diabetes  and  their  offspring:  the  Next  Generation  Study. Canadian  Journal  of Diabetes , 45 (1), 27–32. Google Scholar
Rao, Rashmi, Cuthbertson, David, Nagamani, Sandesh C. S., Sutton, Vernon Reid, Lee, Brendan H., Krischer, Jeffrey, & Krakow, Deborah. (2021). Pregnancy in women with  osteogenesis  imperfecta:  Pregnancy  characteristics,  maternal,  and  neonatal outcomes. American  Journal  of  Obstetrics  &  Gynecology  MFM , 3 (4),  100362. https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2021.100362. Google Scholar
Rauch,  Frank,  Lalic,  Liljana,  Roughley,  Peter,  &  Glorieux,  Francis  H.  (2016).
Relationship between genotype and skeletal phenotype in children and adolescents with osteogenesis imperfecta. Journal of Bone and Mineral Research , 25 (6), 1367– 1374. Google Scholar
Suleiman, A. M., Hamzah, S. T., Abusalab, M. A., & Samaan, K. T. (2005). Prevalence of  cleft  lip  and  palate  in  a  hospital‐based  population  in  the  Sudan. International Journal of Paediatric Dentistry , 15 (3), 185–189. Google Scholar
Wehby, G. L., & Cassell, Cynthia H. (2010). The impact of orofacial clefts on quality of life and healthcare use and costs. Oral Diseases , 16 (1), 3–10. Google Scholar
Werler,  Martha  M.,  Ahrens,  Katherine  A.,  Bosco,  Jaclyn  L.  F.,  Mitchell,  Allen  A., Anderka,  Marlene  T.,  Gilboa,  Suzanne  M.,  Holmes,  Lewis  B.,  &  Study,  The National  Birth  Defects  Prevention.  (2011).  Use  of  antiepileptic  medications  in pregnancy  in  relation  to  risks  of  birth  defects. Annals  of  Epidemiology , 21 (11), 842–850. Google Scholar
Wyse, Richard K. H., Mars, Michael, Al-Mahdawi, Sahar, Russell-Eggitt, Isabelle M.,
& Blake, Kim D. (1990). Congenital heart anomalies in patients with clefts of the lip and/or palate. Cleft Palate Journal , 27 (3), 258–265. https://doi.org/10.1597/1545-1569(1990)027. Google Scholar
Yang, Yanfen, Liu, Hui, Ma, Ruixin, & Jin, Lei. (2018). Prevalence of cleft lip/palate in the  Fangshan  District  of  Beijing,  2006-2012. The  Cleft  Palate-Craniofacial Journal , 55 (9), 1296–1301. Google Scholar
Yu, Yanqin, Zuo, Xianbo, He, Miao, Gao, Jinping, Fu, Yuchuan, Qin, Chuanqi, Meng, Liuyan,  Wang,  Wenjun,  Song,  Yaling,  &  Cheng,  Yong.  (2017).  Genome-wide analyses of non-syndromic cleft lip with palate identify 14 novel loci and genetic heterogeneity. Nature Communications , 8 (1), 14364. Google Scholar
Copyright holder:
Afif Ferdian, R. Mohamad Javier, Himawan Wicaksono, Budi Prakoso, Ananingati, Akhmad Rusli Budi Ansyah (2023)
First publication right:

## Syntax Idea
This article is licensed under: