## ANALISIS
nugroho.nitiyoso@kalbe.co.id

## Pilihan Pengobatan Sistemik pada Psoriasis

## Nugroho Nitiyoso
Departemen Medical PT. Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Psoriasis adalah salah salah satu penyakit autoimun dengan prevalensi tinggi. Gejala dan tanda psoriasis sangat bervariasi mulai dari ruam kulit kecil sampai luas, nyeri sendi, bahkan komorbiditas sistemik. Pengobatan psoriasis perlu disesuaikan, serta mempertimbangkan efikasi, keamanan, dan kenyamanan pasien. Apabila pengobatan topikal tidak berhasil, dapat dipertimbangkan pengobatan sistemik. Artikel ini akan membahas kelebihan dan keterbatasan pilihan-pilihan pengobatan sistemik untuk psoriasis.
Kata kunci: Antibodi monoklonal, psoriasis

## ABSTRACT
Psoriasis is an autoimmune disease with a high prevalence. Symptoms and signs of psoriasis vary widely from small to extensive skin rashes, joint pain, and even systemic comorbidities. Treatment need to be tailored to each patient’s needs, also to efficacy, safety, and patient’s comfort. Systemic treatment could be considered if topical treatment is unsuccessful. This article will discuss the advantages and limitations of systemic treatment options in psoriasis. Nugroho Nitiyoso. Choices for Psoriasis Treatment
Keywords: Monoclonal antibody, psoriasis,

## PENDAHULUAN
Psoriasis adalah penyakit autoimun dengan gejala utama ruam eritema disertai skuama kulit. 1 Meskipun gejala dan tanda utama psoriasis adalah di kulit, psoriasis sering menyebabkan gejala, tanda, ataupun komorbiditas sistemik. 1 Etiologi psoriasis belum sepenuhnya diketahui, patofisiologi psoriasis melibatkan proses inflamasi sistemik kronik. 1 Proses inflamasi sistemik kronis ini menyebabkan variasi gejala dari gejala kulit ringan sampai dengan nyeri sendi serta komorbiditas sistemik yang dapat mengganggu kualitas hidup. 1
Prevalensi psoriasis bervariasi antar negara. Prevalensi psoriasis di Amerika Serikat diperkirakan 0,9%, di Inggris diperkirakan 1,3%, dan di Singapura 1%. 2 Di Indonesia belum didapatkan data prevalensi psoriasis yang akurat.

## PATOFISIOLOGI
Psoriasis adalah penyakit multifaktor kompleks yang dipengaruhi oleh faktor genetik dan perjalanan penyakitnya dimediasi sistem imun. 3 Patogenesis psoriasis belum sepenuhnya dipahami, beberapa teori faktor
pemicu proses psoriasis, antara lain: episode infeksi, cedera kulit, atau tekanan akibat musibah yang dialami pasien. 3 Pada banyak pasien, tidak ditemukan pemicu spesifik.
Pada perjalanan penyakit, muncul lesi plak psoriasis khas, biasanya ditandai oleh ruam eritematosa dan lapisan skuama putih tebal. 3
Lesi khas ini terjadi akibat inflamasi dan proliferasi keratinosit. 3 Pada pemeriksaan histologi dan pewarnaan plak psoriatik imunohistokimia, tampak infiltrasi sel T teraktivasi dalam jumlah besar di jaringan lesi psoriasis. 3 Sel-sel T teraktivasi ini diduga menghasilkan berbagai mediator inflamasi yang memicu inflamasi kronik serta proliferasi keratinosit. 3 Proses inflamasi diketahui berkaitan dengan produksi dan peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi antara lain: tumor necrosis factor- α (TNF- α ), interferon-gamma, interleukin-12, dan interleukin-17/23. 3
Banyak fitur klinis psoriasis dapat dikaitkan dengan produksi berbagai mediator tersebut, misalnya peningkatan kadar TNF- α secara spesifik ditemukan berkorelasi dengan flare atau memberatnya gejala dan tanda psoriasis. 3

## GEJALA DAN TANDA
Manifestasi kulit yang paling umum adalah scaling, makula eritematosa, papula, dan plak. 4 Biasanya, makula berkembang menjadi makulopapula, dan akhirnya berbatas tegas, tidak koheren, plak perak yang menutupi eritema homogen mengilap. 4
Psoriasis, secara klinis, dapat dibagi menjadi 2 kelompok utama, yaitu: lesi non-pustular dan lesi pustular: 4
1.  Psoriasis non-pustular: psoriasis vulgaris, psoriasis gutata , erythrodermic psoriasis , psoriasis palmoplantar, psoriatic arthritis, inverse psoriasis
2.  Psoriasis pustular: generalized pustular psoriasis (von Zumbusch), impetigo herpetiformis, localized pustular psoriasis , terdiri dari: palmoplantar pustular psoriasis (tipe Barber) dan acrodermatitis continua Hallopeau

## Psoriasis Vulgaris
Bentuk klinis psoriasis yang paling sering ditemukan, meliputi hampir 90% kasus. 4 Klinis tampak sebagai plak eritematosa dengan batas tegas ditutupi skuama pearlescent . 4 Distribusi lesi simetris, paling sering terlokalisasi di lutut,

## ANALISIS
siku, kulit kepala, dan daerah sakral. Predileksi ini mungkin akibat cedera/trauma. 4

## Psoriasis Gutata
Jenis ini sering pada anak-anak dan dewasa muda. 4 Lesi timbul tiba-tiba dengan penampilan seperti tetesan kecil, lebih jarang sebagai papula psoriatik skuamosa, umumnya bermanifestasi setelah infeksi Streptococcus . 4

## Erythrodermic Psoriasis
Lesi psoriasis mengenai hampir 80% permukaan tubuh. 4 Terlihat lesi eritematosa yang dominan, papula dan plak kehilangan ciri khasnya. 4 Deskuamasi tidak tampak jelas pada tipe ini. 4

## Psoriasis Palmoplantar
Biasanya jenis ini melibatkan telapak tangan dan telapak kaki simetris, daerah tenar lebih sering terpengaruh daripada daerah hipotenar. 4 Skuama dominan; eritema tidak selalu ditemukan, jika ada, muncul sebagai lesi kuning-merah muda. 4

## Psoriatic Arthritis (PsA)
Prevalensi psoriatic arthritis antara 5,4-7% di antara pasien psoriasis. 4 Tidak seperti psoriasis yang terutama pada usia dekade kedua atau ketiga, prevalensi psoriatic arthritis meningkat pada dekade ketiga. 4 Pada 75% pasien PsA, serangan psoriasis mendahului gejala rematik, pada 15% kasus, lesi kulit terlihat bersamaan dengan artritis. Pada 10% pasien, artritis bermanifestasi sebelum muncul lesi kulit. 4

## Inverse Psoriasis
Psoriasis terlokalisasi dalam lipatan kulit. 4 Lesi skuamosa tidak terbentuk karena gesekan dan kelembapan pada lipatan kulit. Lesi bermanifestasi sebagai merah cerah, simetris, dan infiltratif. 4

## Generalized Pustular Psoriasis
Bentuk psoriasis yang jarang, muncul dengan tanda pustula, 4 paling sering pada individu muda. 4 Bentuk ini dapat berkembang secara independen atau sebagai komplikasi dari psoriasis vulgaris, misalnya sekunder akibat penghentian terapi steroid sistemik tiba-tiba. 4 Bentuk ini tiba-tiba muncul dengan tampilan eritematosa disertai gejala-gejala umum, seperti demam, lesu, dan nyeri sendi. 4

## Impetigo Herpetiformis
Jenis psoriasis yang jarang. 4 Bentuk ini
ditandai dengan lesi eritema tertutup pustula. 4 Selama perjalanannya, dapat disertai keterlibatan selaput lendir, dan onikolisis sekunder dari pustula subungual. Lesi gatal atau menimbulkan sensasi terbakar dan dapat berbau busuk. 4 Selain memburuknya kesehatan umum, gejala lesu, demam, menggigil, mual, dan muntah mungkin ada. 4

## Localized Pustular Psoriasis
4 Dibagi menjadi 2 tipe: 1.  Palmoplantar pustular psoriasis (tipe Barber) 4 Bentuk kronis, berulang; lebih sering pada wanita dan yang memiliki riwayat keluarga. 4 Klinis tampak sebagai pustula berukuran 2-4 mm terlokalisasi di daerah palmoplantar, khususnya daerah eritematosa tenar dan hipotenar. 4 2.  Acrodermatitis continua Hallopeau 4 Kelainan kulit progresif ditandai erupsi pustular steril yang melibatkan jari tangan dan kaki, pada kasus parah menyebabkan hilangnya kuku dan falang distal. Pustula bergabung menghasilkan vesikel kecil, polisiklik, dan purulen. 4

## KOMORBIDITAS
Proses inflamasi sistemik pada patogenesis psoriasis telah dikaitkan dengan meningkatnya komorbiditas. 5 Psoriasis telah dikaitkan dengan peningkatan risiko beberapa komorbiditas berikut: aterosklerosis dan kejadian kardiovaskular, sindrom metabolik, berat badan berlebih dan obesitas, diabetes tipe 2, dan gangguan psikiatri. 5

## SKORING
Ada 3 instrumen utama untuk menilai derajat gejala dan tanda psoriasis, yaitu: BSA, PASI, dan DLQI. 6 BSA ( body surface area ) adalah sistem skoring relatif sederhana yang mengevaluasi luas area tubuh yang terkena psoriasis relatif terhadap luas permukaan tubuh. 6 PASI ( psoriasis area severity index ) adalah sistem skoring yang mengevaluasi lesi berdasarkan karakteristik eritema, indurasi, dan skuamasi, serta mengevaluasi luas permukaan yang terkena, bertujuan untuk evaluasi keseluruhan keparahan lesi 6 (Lampiran). PASI biasa digunakan untuk menilai keparahan psoriasis dan digunakan dalam sebagian besar uji klinis internasional sebagai titik akhir primer atau sekunder. 6 Skor ini, terlepas dari beberapa keterbatasan metodologis, paling berguna pada psoriasis sedang hingga parah dan telah
terbukti dapat diandalkan untuk mengevaluasi keberhasilan atau kegagalan pengobatan. 6 Parameter hasil yang paling umum digunakan untuk menilai dampak penyakit pada kualitas hidup adalah DLQI ( dermatologic life quality index ). 6

## SASARAN PENGOBATAN
Sasaran pengobatan psoriasis berbeda untuk psoriasis tipe ringan ( mild ) dengan psoriasis tipe sedang – berat ( moderate – severe ). 7 Definisi psoriasis ringan adalah memenuhi 3 kriteria berikut: BSA <10 dan PASI <10, dan DLQI  <10. Definisi psoriasis sedang – berat adalah (BSA >10 atau PASI >10) dan DLQI >10. 7
Psoriasis ringan biasanya dapat dikontrol dengan pengobatan topikal atau disertai fototerapi, psoriasis sedang – berat membutuhkan sasaran pengobatan yang lebih spesifik:
1.  Keberhasilan Pengobatan
Tercapainya penurunan skor PASI sebesar 75% dari baseline , atau dikenal sebagai PASI75. 7
2.  Kegagalan Pengobatan ( Treatment Failure ) Tidak tercapainya penurunan skor PASI sebesar 50% dari baseline ; artinya tidak tercapainya PASI50. 7 3.  Respons Intermediate
Penurunan skor PASI antara 50% sampai 75% dari baseline . 7

## PENGOBATAN TOPIKAL
Beberapa pengobatan topikal antara lain: corticosteroid ( clobetasol, halobetasol , dll), retinoid ( tazarotene, bexarotene ), imunomodulator ( calcineurin inhibitor ), salicylic acid , coal tar , anthralin, dan emolien. 8 Pengobatan topikal secara umum efektif dan relatif aman dibandingkan pengobatan sistemik, karena penyerapan pengobatan topikal sistemik terbatas. 8 Pada pasien-pasien yang tidak terkontrol melalui pengobatan topikal, perlu dipertimbangkan fototerapi atau pengobatan sistemik. 8

## FOTOTERAPI
Pasien-pasien psoriasis plak atau psoriasis gutata yang tidak berhasil dengan pengobatan topikal, dapat dipertimbangkan menggunakan fototerapi. 9 Beberapa jenis fototerapi, antara lain: Narrowband-Ultraviolet B (NB-UVB), Broadband-Ultraviolet B (BB-UVB), PUVA (Psoralen Ultraviolet A ), excimer laser, Grenz Ray therapy, dan Goeckerman therapy . 9

## ANALISIS

## PENGOBATAN SISTEMIK NON-BIOLOGI
Pengobatan sistemik non-biologi perlu dipertimbangkan apabila memenuhi semua kriteria berikut : 8
 Pengobatan topikal/fototerapi tidak berhasil, dan 8
 Gejala psoriasis berdampak buruk bermakna pada aspek fisik, psikologis atau sosial, dan 8
 Memenuhi satu atau lebih kriteria berikut: 8
- Psoriasis ekstensif (kriteria psoriasis sedang – berat), atau 8 - Psoriasis lokal, tetapi mengakibatkan gangguan fungsi berat atau mengakibatkan stres emosional, atau 8 - Fototerapi tidak efektif atau tidak bisa dilakukan. 8
Pengobatan sistemik non-biologi biasanya memiliki mekanisme kerja imunosupresan. 8 Beberapa pilihan pengobatan sistemik non- biologi antara lain: methotrexate, acitretin, dimethylfumarate, ponesimod, ciclosporin, apremilast , dan tofacitinib . 8
Menurut panduan NICE (National Institute for Health and Care Excellence) , untuk pasien psoriasis yang memenuhi kriteria penggunaan obat sistemik, disarankan methotrexate sebagai pilihan pertama, karena efikasi dan keamanan yang baik. 8 Ciclosporin bisa dipertimbangkan apabila pasien mengalami kondisi berikut: membutuhkan kontrol gejala penyakit segera (misalnya pada flare ) atau psoriasis tipe pustulosis palmoplantar. 8 Apabila methotrexate gagal, dapat dipertimbangkan pengobatan lain, misalnya ciclosporin atau acitretin . 8

## AGEN BIOLOGI
Berdasarkan mekanisme kerjanya, agen biologi pada psoriasis dapat dibagi menjadi 4 kelompok yaitu: tumor necrosis factor- α (TNF- α ) inhibitor, interleukin-17 inhibitor, interleukin-12/23 inhibitor, dan interleukin-23 inhibitor : 10
Penggunaan agen biologi dapat dipertimbangkan, apabila 2 kondisi di bawah ini terpenuhi: 8
 Psoriasis sedang – berat, yaitu (BSA >10
atau PASI >10) dan DLQI >10. 8
 Psoriasis belum memberikan respons terhadap pengobatan standar, termasuk ciclosporin, methotrexate, dan PUVA; atau jika pasien tidak bisa menoleransi, atau
memiliki kontraindikasi pengobatan- pengobatan ini. 8
Dalam panduan NICE 8 maupun AAD, 10 tidak disebutkan secara spesifik pengobatan
biologi yang sebaiknya dimulai lebih dulu, tetapi jika tidak berhasil dalam 16 minggu, sebaiknya pertimbangkan untuk mengganti pengobatan. Kriteria keberhasilan pengobatan adalah : 8
Tabel 1. Klasifikasi agen biologi yang digunakan pada psoriasis. 10 Adalimumab TNF - α Inhibitor Etanercept Infliximab Certolizumab Secukinumab Interleukin-17 Inhibitor Ixekizumab Brodalumab Ustekinumab Interleukin-12/23 Inhibitor Guselkumab Interleukin-23 Inhibitor Tildrakizumab
Gambar 3. Perbandingan relative risk (RR) untuk mencapai PASI90. 11
RR: relative risk ; ACI: acitretin ; ADA: adalimumab ; APRE: apremilast ; BRODA: brodalumab ; CERTO: certolizumab ; CICLO: ciclosporin ; ETA: etanercept ; FUM: fumaric acid ; IFX: infliximab ; ITO: itolizumab ; IXE: ixekizumab ; GUSEL: guselkumab ; MTX: methotrexate ; PBO: plasebo ; PONE: ponesimod ; SECU: secukinumab ; TILDRA: tildrakizumab ; TOFA: tofacitinib ; USK: ustekinumab . 11
Gambar 4. Perbandingan skor SUCRA untuk mencapai PASI75. 12

## ANALISIS
 Tercapainya penurunan skor PASI sebesar 75% dari baseline, atau dikenal sebagai PASI75. 8
 Tercapainya penurunan skor PASI antara 50% sampai 75% dari baseline , disertai penurunan skor DLQI sebesar 5 poin dari baseline . 8
Untuk pemilihan obat biologi, dapat dipertimbangkan efektivitas dan keamanan masing-masing obat. 8

## PENELITIAN PERBANDINGAN EFIKASI ANTAR OBAT-OBAT PSORIASIS SISTEMIK
Sebuah metaanalisis di Cochrane Database of Systematic Review tahun 2017, membandingkan efektivitas berbagai pilihan pengobatan sistemik untuk chronic plaque psoriasis , dengan mengukur RR ( relative R=risk ) untuk mencapai skor PASI90. 11 Metaanalisis ini mengevaluasi data 109 uji klinik acak, hasilnya tampak pada Gambar 3 .
Dari hasil metaanalisis didapatkan hasil bahwa obat-obat golongan biologi, terutama golongan interleukin-17 inhibitor ( ixekizumab, secukinumab , dan brodalumab ), relatif lebih efektif dibandingkan obat-obat sistemik lain. 11
Sebuah metaanalisis lain mengevaluasi perbandingan efektivitas beberapa pengobatan sistemik untuk chronic plaque psoriasis , dengan cara membandingkan skor SUCRA ( surface under the cumulative ranking ) untuk mencapai PASI75. 12 Metaanalisis ini mengevaluasi data dari 17 uji klinik, hasilnya tampak pada Gambar 4.
Makin tinggi skor SUCRA ( surface under the cumulative ranking ), makin besar probabilitas untuk mencapai PASI7. WBD: weight-based dose . 12
Hasil metaanalisis ini serupa dengan metaanalisis sebelumnya, 11 yaitu bahwa
di antara obat-obat golongan biologi, golongan interleukin-17 inhibitor ( brodalumab, ixekizumab, dan secukinumab ), relatif lebih efektif dibandingkan obat-obat biologi lainnya. 12

## SIMPULAN
1.  Psoriasis adalah penyakit autoimun dengan gejala bervariasi dari ringan sampai sedang – berat.
2.  Beberapa modalitas utama pengobatan psoriasis antara lain: pengobatan topikal, fototerapi, dan pengobatan sistemik.
3.  Pilihan pengobatan sistemik dapat menggunakan obat non-biologi ataupun pengobatan biologi.
4.  NICE merekomendasikan memulai pengobatan sistemik psoriasis dengan methotrexate , jika tidak efektif atau tidak bisa menoleransi efek samping, dapat dipertimbangkan untuk mengalihkan ke pengobatan lain.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Golbari NM, Porter ML, Kimball AB. Current guidelines for psoriasis treatment: A work in progress. Cutis 2018;101(3S):10–2.
2.  Parisi R, Symmons DPM, Griffiths CEM, Ashcroft DM, Identification and management of psoriasis and associated comorbidiTy (IMPACT) project team. Global epidemiology of psoriasis: A systematic review of incidence and prevalence. J Invest Dermatol. 2013;133(2):377–85.
3.  Psoriasis: Practice essentials, background, pathophysiology [Internet]. 2019 Oct 21 [cited 2019 Oct 22]. Available from: https://emedicine.medscape.com/ article/1943419-overview#a3
4.  Sarac G, Koca TT, Baglan T. A brief summary of clinical types of psoriasis. North Clin Istanb. 2016;3(1):79–82.
5.  Menter MA, Armstrong AW, Gordon KB, Wu JJ. Common and not-so-common comorbidities of psoriasis. Semin Cutan Med Surg. 2018;37(2S):48–51.
6.  Oji V, Luger TA. The skin in psoriasis: Assessment and challenges. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(5 Suppl 93):14-9.
7.  Mrowietz U, Kragballe K, Reich K, Spuls P, Griffiths CEM, Nast A, et al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: A European consensus. Arch Dermatol Res. 2011;303(1):1–10.
8.  Overview | Psoriasis: Assessment and management | Guidance | NICE [Internet]. [cited 2019 Oct 25]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/cg153
9.  Elmets CA, Lim HW, Stoff B, Connor C, Cordoro KM, Lebwohl M, et al. Joint American Academy of Dermatology-National Psoriasis Foundation guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with phototherapy. J Am Acad Dermatol. 2019 Sep;81(3):775–804.
10.  Menter A, Strober BE, Kaplan DH, Kivelevitch D, Prater EF, Stoff B, et al. Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 2019 Apr;80(4):1029–72.
11.  Sbidian E, Chaimani A, Garcia-Doval I, Do G, Hua C, Mazaud C, et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: A network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12(12):CD011535.
12.  Sawyer LM, Cornic L, Levin LÅ, Gibbons C, Møller AH, Jemec GB. Long-term efficacy of novel therapies in moderate-to-severe plaque psoriasis: A systematic review and network meta-analysis of PASI response. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV. 2019;33(2):355–66.
13.  British Association of Dermatologists - Forms/Downloads [Internet]. [cited 2019 Oct 22]. Available from: http://www.bad.org.uk/healthcare-professionals/forms- downloads.

## ANALISIS

## LAMPIRAN
Gambar 1. Contoh evaluasi skor PASI menurut BAD ( British Association of Dermatologists ). 13

## ANALISIS
Gambar 2. Contoh evaluasi skor DLQI menurut BAD ( British Association of Dermatologists ). 13