## Sasambo Journal of Pharmacy
https://jffk.unram.ac.id/index.php/sjp
___________ Email: yusra@unram.ac.id (*Corresponding Author)
Copyright © 2023, The Author(s). This article is distributed under a Lisensi Creative Commons Atribusi 4.0 Internasional .

## Peranan ACE-Inhibitor pada penyakit jantung bawaan
Yusra  Pintaningrum 1* ,  Alit  Utamayasa 2 ,  Mahrus  A.  Rahman 2 ,  Teddy  Ontoseno 2 ,  Ketut  Angga Aditya Putra Pramana 3 1 Interventional  Cardiology  Division,  Cardiology  and  Vascular  Department,  Faculty  of  Medicine,  Universitas  Mataram,  West  Nusa Tenggara General Hospital, Mataram, Indonesia
2 Cardiology and Vascular Department, Faculty of Medicine, Universitas Airlangga, dr Soetomo General Hospital, Surabaya, Indonesia
3 General Practitioner Intern of Bhayangkara Mataram Hospital, Mataram, Indonesia
DOI: https://doi.org/10.29303/sjp.v4i2.240
Article Info Abstract: Angiotensin-converting  enzyme  inhibitors  have  been  shown  to  have  the broadest impact of any drug in cardiovascular medicine. Dual role of ACE inhibitors, both  preventing  and  treating  cardiovascular  disease. ACE  inhibitors have  an indirect effect on primary prevention by lessening hypertension and decreasing left ventricular hypertrophy, especially in patients with cardiac failure. In children, the causes of cardiac failure are significantly different and many cases are due to congenital malformations, such as left-to-right- shunts. In these patients, the function of both the right and the left ventricles  will  be  affected  and  these children  suffer from  high-output  cardiac  failure. Therefore, in carefully selected patients with congenital heart disease, the response to systemic  afterload  reduction  with  ACE  inhibitors  appears  favorable.  Nevertheless,  a more comprehensive controlled trial to assess the hemodynamic and functional effects of ACE inhibitors in such patients should be undertaken. Received : 2023-04-01 Revised : 2023-09-16 Accepted : 2023-09-20
Keywords: ACE inhibitors, congenital heart disease.
Citation: Pintaningrum, Y., Utamayasa, A., Rahman, M. A., Ontoseno, T., & Pramana, K. A. A. P. (2023). Peranan ACE- Inhibitor  pada  penyakit  jantung  bawaan. Sasambo  Journal  of  Pharmacy , 4 (2),  69-76.  doi: https://doi.org/10.29303/sjp.v4i2.240

## Pendahuluan
Penyakit  jantung  bawaan  (PJB)  terjadi  pada  36 ribu bayi per tahun. Paling tidak terdapat 35 tipe defek yang  teridentifikasi,  yang  terbanyak  adalah ventricular septal  defect (VSD)  sekitar  20-25%, atrial  septal  defect (ASD)  sekitar  8-13%, patent  ductus  arteriosus (PDA)  6- 11%  (tidak  termasuk  bayi  prematur),  dan  koarktasio aorta  sebanyak  5-7%.  PJB  memiliki  berbagai  macam komplikasi  yang  dapat  terjadi,  dari  gagal  jantung kongestif ringan sampai dengan hipoksemia berat dan syok (Varela-Chinchilla et al., 2022).
Obat  golongan  penghambat  ACE  ( angiotensin- converting enzyme ) atau ACE inhibitor memiliki peranan pada  PJB  tertentu. ACE  inhibitor jenis  captopril, diperkenalkan  pertama  kali  pada  tahun  1977  oleh Squibb  Group  yang  dipimpin  oleh  Ondetti  dan
Cushman. ACE inhibitor tidak hanya menjadi landasan terapi gagal jantung, tapi juga memiliki peranan sebagai terapi  hipertensi  dan  proteksi  kardiovaskular  (Soares, 2018).
Pada  beberapa  PJB, ACE  inhibitor memiliki peranan melalui efek penurunan afterload sistemik dan anti remodelling. Namun, masih dibutuhkan beberapa percobaan yang komprehensif sebagai acuan pemberian ACE inhibitor pada PJB (Wu et al., 2020). Untuk itu, pada makalah  ini  akan  membahas  tentang  peranan ACE inhibitor , terutama pada PJB.

## Pembahasan
Mekanisme Kerja ACE inhibitor ACE inhibitor bekerja dengan mempengaruhi efek angiotensin  II  (Gambar  1).  Aktivitas ACE ditemukan
terutama pada endotel vaskular paru, dan dapat terjadi pada  semua  lapisan  vaskular  termasuk  arteri  koroner. Angiotensin-1  berasal  dari  liver,  dari  angiotensinogen dipengaruhi  oleh  enzim  renin,  suatu  protease  yang dibentuk  di  sel  juxtaglomerular  renal.  Renin  dilepas apabila  terdapat  gangguan  aliran  darah  renal  seperti iskemia  atau  hipotensi,  deplesi  garam  atau  sodium diuresis, dan stimulasi β adrenergic (Roche et al., 2016).
Gambar 1 . Peranan ACE inhibitor dalam penyakit kardiovaskular
Obat  golongan ACE  inhibitor memiliki  peranan ganda,  baik  dalam  pencegahan  maupun  pengobatan penyakit  kardiovaskular .  ACE  inhibitor memiliki  efek tidak  langsung  dalam  pencegahan  primer  untuk hipertensi dan mengurangi hipertrofi ventrikel kiri ( left ventricle hypertrophy/LVH ). ACE inhibitor juga melindungi  pembuluh  darah  secara  tidak  langsung melalui  efek  antihipertensi  dan  secara  tidak  langsung menghambat  atherogenesis  karotis  dan  trombogenesis serta  diberikan  pada  awal  infark  miokard,  untuk memperbaiki mortalitas penderita dengan resiko tinggi. Selain itu, ACE inhibitor juga dapat juga dapat mencegah kematian  mendadak  paska  infark  melalui  efek antiaritmia. Dengan mengurangi tekanan dinding, ACE inhibitor berguna  untuk  remodelling  paska  infark  dan mengurangi  insiden  kegagalan  ventrikel  kiri.  Konsep perubahan  sekuensial  memicu  rantai  kejadian  faktor resiko pada kegagalan ventrikel kiri berdasarkan Dzau dan  Braunwald  pada  Gambar-1  (Roche  et  al.,  2016; Soares, 2018).

## Farmakologi
Angiotensin-converting Enzyme (ACE) ACE bekerja  dengan  mengubah  angiotensin  I menjadi  angiotensin  II.  Angiotensin  II  bekerja  pada angiotensin II tipe I reseptor yang terletak pada sel otot polos, korteks adrenal, ginjal dan otak, yang merupakan kunci  regulasi  utama  dari  tekanan  darah  dan  volume ekstraseluler. Angiotensin II menyebabkan vasokonstriksi  arteriol  dan  meningkatkan  pelepasan
adrenalin  dari  medula  adrenal  dan  meningkatkan reabsorbsi  natrium  pada  tubular  proksimal  sehingga menyebabkan peningkatan tekanan darah. Efek lainnya adalah adanya stimulasi haus, penurunan sekresi renin, peningkatan  sekresi  antidiuretic  hormone  dari  sistem saraf  pusat  dan  mitogenesis  dari  kardiak  dan  sel  otot vascular (Dolezal, n.d.; Roche et al., 2016; Utamayasa et al., 2020).
ACE inhibitor menghambat produksi Angiotensin II  dan  meningkatkan  efek  vasodilator  dengan menghambat degradasi bradikinin. Sedangkan bradikinin  menurunkan  tekanan  darah  melalui vasodilatasi melalui endothelial nitric oxyde , menurunkan tahanan  vaskuler  perifer,  dan  menyebabkan  diuresis dan  natriuresis, serta meningkatkan  aliran  darah  pada pembuluh darah coroner dan juga mencegah hipertrofi ventrikel  kiri  (Dolezal,  n.d.;  Roche  et  al.,  2016; Utamayasa et al., 2020). Bradikinin bertanggung jawab terhadap  efek  samping  batuk,  hipotensi,  dan angioedema (Dolezal, n.d.).
Tidak  semua  angiotensin-II  dihasilkan  dari aktivitas ACE .  Pada  jalur  non- ACE ,  angiotensin-II berkaitan  dengan  chymase-like  serine  proteases,  yang dapat  melakukan  pekerjaan  yang  sama  seperti  ACE. Peranan  terpenting  pada  jalur  non ACE  masih  berupa kontroversi.  Pada  kondisi  gagal  jantung  yang  berat, lebih  dari  75%  angiotensin  II  dibentuk  dari  aktivitas chymase.  Sedangkan  hambatan  dari  chymase  dapat mencegah fibrosis kardiak dan membatasi progresi dari gagal  jantung.  Bagaimanapun,  jika  jalur  ini  sungguh penting pada gagal jantung, yang masih dipertanyakan bahwa  mengapa  terapi  dengan angiotensin  reseptor blocker ( ARB )  yang  dapat  menghambat  semua angiotensin  II  baik  oleh  chymase  dan ACE tapi  secara klinik  tidak  memberikan  hasil  yang  lebih  superior dibandingkan terapi ACE inhibitor (Roche et al., 2016).

## Sistem Renin Angiotensin Aldosteron (RAA)
Faktor utama yang merangsang pelepasan renin dari sel juxtaglomerular ginjal adalah: pertama, melalui peningkatan  aktivitas  β1-simpatetik;  kedua,  bila terdapat tekanan darah arteri yang rendah; ketiga, bila terjadi  penurunan  reabsorbsi  sodium  pada  tubulus distal;  keempat,  adanya  penurunan  volume  darah. Renin merubah angiotensinogen menjadi angiotensin I yang  inaktif.  Dengan  bantuan Angiotensin  Converting Enzyme ( ACE ), angiotensin I diubah menjadi angiotensin II yang mempunyai efek vasokonstriksi arteriolar eferen pada  glomerulus  ginjal.  Keadaan  ini  menyebabkan tahanan  vaskuler  perifer  meningkat  ( afterload meningkat).  Jadi,  pada  kondisi  hipotensi,  peningkatan vasokonstriksi  arteriolar  eferen  yang  dihasilkan  dari peningkatan  angiotensin-II  akan  membantu  perbaikan fungsi ginjal dengan menjaga tekanan intraglomerulus. Sementara  itu  sekresi  aldosteron  menyebabkan  retensi
cairan dan natrium (preload meningkat) (Castaldi et al., 2023; Roche et al., 2016; Soares, 2018; Utamayasa et al., 2020).
Mekanisme  balik  dari  penghambatan  renin  oleh angiotensin  II  menunjukkan  bahwa  pelepasan  renin ditekan  baik  secara  langsung  oleh  angiotensin  II  dan secara  tidak  langsung  oleh  retensi  natrium  yang berkaitan  dengan  peningkatan  aldosteron.  Stimulasi aldosteron  oleh  angiotensin  II  menunjukkan  adanya stimulasi  yang  melepaskan sodium-retaining  aldosterone hormone dari korteks adrenal. Jadi, hambatan pada ACE berkaitan  dengan  penurunan  aldosteron  dan  memiliki efek tidak langsung terhadap natriuretik dan potassium. Jadi,  pembentukan  aldosteron  akan  terhambat  selama pemberian ACE inhibitor (Roche et al., 2016) .

## Farmakokinetik
Indikasi dari pemberian ACE inhibitor diantaranya  gagal  jantung,  hipertensi,  infark  miokard akut, dan follow up post infark, proteksi ginjal, nefropati diabetik,  hipertensi,  dan  proteksi  kardiovaskular.  Dari struktur kimia dan bentuk aktifnya, ACE inhibitor dibagi menjadi  3  kelas.    Kelompok  pertama,  captoril  adalah prototype  dari  sulfhydryl  yang  berisikan  bentuk  aktif ACE  inhibitor (kelas  I).  Captopril  merupakan ACE inhibitor pertama  yang  dapat  diberikan  secara  oral. Ondetti, Cushman dan kawan-kawan memperkenalkan captopril pertama kali pada tahun 1977. Obat ini dibuat berdasarkan analogi antara karboksipeptidase A (yang diketahui  dihambat  oleh  asam  D-benzilsuksinat) dengan angiotensin  converting  enzyme yang  merupakan karboksipeptidase. Mereka mendesain derivate-derivat asam  suksinat  dengan  suatu  asam  amino  sebagai penghambat angiotensin  converting  enzyme .  Dan  yang paling  efektif  diantaranya  adalah  captopril  yang merupakan  3-merkapto-2-D-metilpropanolil-L-prolin. Captopril dibedakan dari ACE inhibitor lain berdasarkan waktu  paruhnya  yang  pendek    (Roche  et  al.,  2016; Soares, 2018; Utamayasa et al., 2020).
Kelompok  kedua  berisikan pro-drug yang  baru aktif  setelah  dimetabolisme  di  hepar,  yaitu  enalapril (klas  II)  Kelompok  ketiga,  lisinopril,  adalah  obat  yang larut dalam air, tidak dimetabolisme, tanpa penetrasi ke jaringan dan dieskresi melalui ginjal dalam bentuk yang tidak  berubah  (klas  III).    Selain  captoril,  menurut Douglas  (1980)  dan  Givertz  (2001),  kebanyakan ACE inhibitor lainnya  berisikan carboxyl  (Roche  et  al.,  2016; Soares, 2018; Utamayasa et al., 2020).
Kebanyakan ACE inhibitor tersedia dalam bentuk pro-drug yang inaktif sebelum dimetabolisme di hepar. Bentuk  ini  meningkatkan  bioavailabilitas  oral dibandingkan  dengan  bentuk  aktifnya  (Roche  et  al., 2016; Utamayasa et al., 2020).
Mekanisme  kerja ACE  inhibitor terletak  pada endotel  vaskular,  baik  yang  larut  lemak  atau  tidak.
Menurut  studi  HOPE  dan  EUROPA,  ramipril  dan perindopril  merupakan  agen  yang  berkaitan  dengan proteksi  mayor  kardiovaskular  yang  larut  lemak, sehingga  dapat  menembus  sel  miokard  (Roche  et  al., 2016; Utamayasa et al., 2020).
Efek samping yang ditimbulkan dari penggunaan ACE  inhibitor  bervariasi,  diantaranya  hipotensi,  gagal ginjal,  hiperkalemia,  batuk,  angioedema, rash , proteinuria, sesak ringan terutama pada penderita asma, reaksi anafilaktik. Pada anak-anak, ACE inhibitor dapat mempengaruhi sistem hematopoetik sehingga mengubah morfologi dari granulosit (Roche et al., 2016; Utamayasa et al., 2020).

## Pengaruh  Ace-Inhibitor  Pada  Penderita  Penyakit Jantung Bawaan Penyakit Jantung Bawaan Asianotik
Anak-anak  seringkali  mengalami  gagal  jantung yang disebabkan oleh kelainan kongenital. Potensi gagal jantung umumnya terjadi pada pirau kiri ke kanan yang sedang sampai besar, sedangkan pada pirau yang kecil jarang  terjadi.  Sehingga  kebutuhan ACE  inhibitor pun hanya  pada  kasus  pirau  kiri  ke  kanan  yang  sedang sampai besar (Castaldi et al., 2023; Masarone et al., 2017; Okutan et al., 2008).
Sekitar 90 % dari semua kasus gagal jantung pada anak-anak  terjadi  sebelum  akhir  tahun  pertama kehidupan.  Pada  minggu  pertama,  adanya  obstruksi dan duct-dependent  lesion dapat  menimbulkan  gagal jantung atau syok akut. Terjadinya gagal jantung akibat pirau kiri ke kanan biasanya menunggu saat turunnya resistensi  vaskular  pulmonal,  yaitu  pada  4-6  minggu. Namun,  pada  kondisi  VSD  yang  besar,  PDA, atrio- ventriculo  septal  defect (AVSD)  dan aorto-pulmonary window yang  dapat  menyebabkan  gagal  jantung  pada minggu  kedua  kehidupan.  ASD  sendiri  hampir asimtomatik,  bila  terjadi  gagal  jantung  berarti  curiga adanya Total  Anomalous  Pulmonary  Venous  Connection (TAPVC) (Masarone et al., 2017).
Obat  penghambat  enzim ACE  digunakan  untuk menurunkan  tahanan  pembuluh  darah  sistemik sehingga  dapat  menurunkan  pirau  dari  kiri  ke  kanan. Pada  gagal  jantung,  ACE  inhibitor  dapat  menurunkan tahanan vaskular sistemik ( systemic vascular resistance /SVR)  dan  tekanan  darah  ( afterload ). Menurunkan  preload  dan  tahanan  vaskular  pulmonal ( pulmonary  vascular  resistance /PVR),  meningkatkan curah  jantung  dan  meningkatkan  waktu  toleransi latihan (Roche et al., 2016; Utamayasa et al., 2020).
Ventricular Septal Defect (VSD) dan Atrio Ventricular Septal Defect (AVSD) Pada  VSD  maupun  AVSD  terjadi  volume overload  pada  ventrikel  kiri,  akibat  adanya  pirau  kiri dan  kanan  yang  besar,  sehingga  dapat  menyebabkan
gagal  jantung  yang  jarang  terjadi  pada  dua  minggu pertama kehidupan. Bila terjadi, kemungkinan terdapat penyebab tambahan seperti koarktasio aorta atau Total Anomalous  Pulmonary  Vascular  Connection (TAPVC). VSD sendiri dapat menyebabkan gagal jantung sekitar minggu  ke  6-8,  karena  pirau  dari  kiri  ke  kanan meningkat  akibat  penurunan  tahanan  pulmonal (Masarone et al., 2017; Towbin, 2010).
Terdapat  beberapa  studi  mengenai  penggunaan ACE inhibitor pada gagal jantung yang terjadi pada anak- anak.  Dari  studi  yang  dilaporkan  Leversha  dkk  tahun 1994,  dari  63  penderita  dengan  disfungsi  LV,  baik kongenital  maupun  didapat,  yang  mendapatkan enalapril  rata-rata  0,3  mg/kg/hari,  58%  penderita mengalami  perbaikan,  30%  tidak  ada  perubahan,  dan 12%  memiliki  efek  samping  akibat  pemberian ACE inhibitor ,  dan  3  penderita  meninggal  karena  gagal jantung atau gagal ginjal (Castaldi et al., 2023).
Pada  tahun  1988,  Shaw  dkk  melaporkan  bahwa pada 20 penderita dengan pirau kiri ke kanan dan gagal jantung, dengan pemberian captopril 0,9–2,5 mg/kg/hari  menunjukkan  perbaikan  klinis  pada hampir  semua  penderita,  4  diantaranya  terjadi  gagal ginjal  atau  hipotensi.  Namun  perbaikan  dalam  hal peningkatan  berat  badan  dan  pernafasan  dilaporkan (Castaldi et al., 2023).
Kemudian  pada  tahun  1989,  Frenneaux  dkk melaporkan 6 penderita dengan VSD dan gagal jantung yang  mendapat  enalapril  0,12-0,43  mg/kg/hari, mengalami  perbaikan  pada  semua  penderita,  dan perbaikan  dalam  hal  berat  badan  dan  makanan. Sedangkan  Sluysmans  dkk  pada  tahun  1992, melaporkan pada 8 penderita dengan VSD disertai gagal jantung, yang mendapatkan enalapril 0,16 mg/kg/hari, menunjukkan secara klinik efektif dan dapat ditoleransi pada semua penderita (Castaldi et al., 2023).

## Patent Ductus Arteriosus (PDA)
Pada PDA yang besar dapat terjadi pirau kiri ke kanan, sehingga terjadi volume overload di ventrikel kiri dan  mengakibatkan  gagal  jantung  (Masarone  et  al., 2017). Bayi  premature  dengan  PDA  biasanya  memiliki kemampuan  miokard  yang  buruk  sehingga  dapat terjadi gagal jantung pada minggu pertama kehidupan. ACE inhibitor memiliki peranan pada PDA dengan gagal jantung (Towbin, 2010).

## Koarktasio aorta
Koarktasio  aorta  merupakan  penyempitan  atau konstriksi  pada  aorta,  biasanya  pada  distal  dari  arteri subklavia  kiri  dan  proksimal  dari  duktus  arteriosus, yang  menyebabkan  obstruksi left  ventricular  outflow . Komplikasi  yang  sering  terjadi  adalah  penurunan perfusi  perifer,  meningkatkannya  tekanan  atrium  kiri dan ventrikel kiri akibat tahanan aliran darah dari aorta
dan  kongesti  pulmonal  yang  berasal  dari  tekanan  sisi kiri yang tinggi. Terjadinya gagal jantung pada kasus ini terjadi dalam 3 bulan pertama, dan paling banyak pada minggu  pertama  kehidupan,  sehingga ACE  inhibitor memiliki peranan (Raza et al., 2023; Roche et al., 2016).
ACE  inhibitor berguna  untuk  menurunkan tahanan vaskular sistemik ( systemic vascular resistance /SVR)  sebagai  upaya  dalam  menurunkan pirau kiri ke kanan. Dan juga berguna untuk mengatasi rebound  hypertension  pada  koarktasio  aorta.    Dari golongan ACE  inhibitor ,  yang  paling  banyak dipublikasikan adalah golongan captopril dan enalapril. Dosis  awal  captopril  untuk  bayi  dan  anak-anak umumnya 0,25 – 0,75 mg/kg/hari dibagi setiap 6-8 jam. Dosis dapat secara bertahap dinaikkan 0,5 mg/kg/hari sampai  maksium  dosis  6  mg/kg/hari  berdasar  respon klinik.  Bayi  prematur  mungkin  lebih  peka  terhadap pemberian  captopril.  Karena  beresiko  tinggi  terhadap gangguan  aliran  darah  pada  ginjal  dan  serebral,  dosis awalnya  dapat  dikurangi,  menjadi  0,01  sampai  0,05 mg/kg  dan  diberikan  tiap  8-12  jam  (Raza  et  al.,  2023; Roche et al., 2016).
Chaturvedi dkk pada Symposium on Advances in Cardiology-II tahun 2009 menjelaskan, jika terjadi gagal jantung  akut  pada  neonatus,  dosis  yang  diberikan Captopril  0,1-1  mg/kg/hari,  diberikan  tiap  8  jam. Sedangkan  pada  gagal  jantung  kronik  untuk  neonatus diberikan 0,4-1,6 mg/kg/hari dibagi 3 dosis. Sedangkan untuk  bayi  dan  anak-anak  0,5-4  mg/kg/hari  dibagi  3 dosis.  Untuk  pemberian  enalapril  menggunakan  dosis 0,1-0,5  mg/kg/hari,  dibagi  dua  dosis,  namun  hindari pemberiannya pada neonates (Masarone et al., 2017).
Keuntungan  enalapril  dibanding  captopril terletak  pada  durasi  kerjanya  yang  lebih  lama  pada pemberian  enalapril.  Untuk  enalapril,  dapat  diberikan sekali sehari pada bayi atau anak-anak dengan dosis 0,1 mg/kg, dapat dititrasi menjadi 0,5 mg/kg/hari. Hampir sama  dengan  captopril,  enalapril  dapat  menyebabkan hipotensi  yang  berlebihan  pada  bayi  prematur.  Dosis awal  sebaiknya  lebih  rendah,  menjadi  0,01  mg/kg dengan  titrasi  sampai  tekanan  darah  dapat  dikontrol secara  adekuat.  Sebagai  tambahan,  bentuk  aktif  dari enalapril, enalaprilat, dapat diberikan secara intravena. Dosis intravena sekitar 0,01 mg/kg diberikan pada bayi dan anak-anak setiap 8 sampai 24 jam, sementara dosis 0,005 sampai 0,01 mg/kg diberikan pada bayi premature (Masarone et al., 2017; Raza et al., 2023; Towbin, 2010).
Suatu  studi  di  Ohio,  dari  24  penderita  yang diikutkan dalam penelitian, terdapat 11 bayi berumur 1- 24  bulan  dan  13  anak  berumur  2-6  tahun  dengan diagnosis  PJB,  yang  diberikan  quinapril  dengan  dosis 0,2  mg/kg  dengan  sirup,  dilaporkan  bahwa  quinapril dapat  ditoleransi  dengan  baik  (Faisal  et  al.,  2021; Masarone et al., 2017; Raza et al., 2023).
Ramipril  dan  lisinopril  lebih  banyak  digunakan pada anak-anak dengan hipertensi, dan belum ada data yang  dipublikasikan  mengenai  penggunaan  obat tersebut  pada  gagal  jantung  dan  belum  ada  studi mengenai  perindopril  pada  anak-anak  (Castaldi  et  al., 2023). Hipotensi, insufisiensi ginjal kronik, gagal ginjal akut, hiperkalemi, neutropenia, kemerahan, angioedema,  dan  batuk  dilaporkan  sebagai  efek samping dari captopril dan enalapril. Untuk itu monitor tekanan  darah,  fungsi  ginkal,  serum  kalium,  dan  sel darah  putih  penting  sebagai  evaluasi  awal  pada pemberian ACE inhibitor (Roche et al., 2016).

## Penyakit Jantung Bawaan Sianotik
Transposition of Great Arteries (TGA)
Pada  TGA  terjadi  perubahan  posisi  aorta  dan arteri  pulmonalis  ( pulmonary  artery /PA).  TGA  dibagi menjadi dua, Dextro-transposition TGA  (D-TGA),  yakni bila  aorta  keluar  dari  ventrikel  kanan,  dan  terletak  di sebelah  anterior  dan  kanan  dari  PA,  sedangkan  PA keluar  dari  ventrikel  kiri,  terletak  posterior  terhadap aorta,  dan  L- transposition TGA  bila  aorta  terletak disebelah  kiri  dari  PA.    Akibatnya,  aorta  menerima darah  vena  sistemik  dari  vena  kava,  atrium  kanan, ventrikel  kanan,  dan  darah  diteruskan  ke  sirkulasi sistemik,  sedang  darah  dari  vena  pulmonalis  dan seterusnya  ke  paru.  Dengan  demikian  maka  kedua sirkulasi  sistemik  dan  paru  tersebut  terpisah,  dan kehidupan  hanya  dapat  berlangsung  apabila  ada komunikasi  antara  dua  sirkulasi  ini,  jadi  apabila  ada percampuran dari aliran balik paru dan distemik. Pada neonatus darah dari aorta via duktus arteriosus masuk ke PA dan dari atrium kiri, via foramen ovale ke atrium kanan.  Apabila  terdapat  VSD  yang  besar,  PDA  besar, atau  keduanya,  dapat  terjadi  gagal  jantung  kongesti karena  aliran darah ke paru akan bertambah, terutama pada  kondisi    penderita  yang unprotected ,  yaitu penderita  tanpa  stenosis  pulmonal  sehingga ACE inhibitor memiliki peranan pada kasus ini (Castaldi et al., 2023; Masarone et al., 2017; Roche et al., 2016; Warnes, 2006).

## Total  anomalous  pulmonary  venous  connection (TAPVC)
Anomali  total  drainase  vena  pulmonalis  ( total anomalous pulmonary  venous connection /TAPVC) merupakan  penyakit  jantung  bawaan  yang  sangat jarang, dimana drainase keempat vena pulmonalis yang seharusnya  ke  atrium  kiri,  secara  abnormal,  langsung atau tidak langsung bermuara ke dalam atrium kanan. TAPVC dibagi menjadi dua tipe, yaitu supradiafragmatik  (suprakardiak  dan  kardiak),  dan infradiafragmatik.  Pada  kedua  tipe,  agar  darah  dapat masuk  ke  jantung  kiri  maka  harus  terdapat  ASD  atau patent foramen ovale (PFO). Bayi dengan obstruksi vena
pulmonalis,  pada  hari-hari  pertama  menunjukkan sianosis  dengan  gejala  kongesti  paru  yang dapat  jatuh pada  keadaan  gagal  jantung sehingga  dapat  diberikan ACE inhibitor (Roche et al., 2016; Seale et al., 2010).
Truncus Arteriosus (TA)
Kelainan  ini  ditandai  oleh  keluarnya  pembuluh tunggal dari jantung yang menampung aliran darah dari kedua  ventrikel,  yang  memasok  darah  sistemik,  paru, dan  koroner.  Kedua  ventrikel  memompakan  darah  ke truncus  arteri  pulmonalis  yang  keluar  dari  truncus biasanya tidak stenotik,  sehingga aliran  darah  ke  paru hanya ditentukan oleh resistensi vaskular paru. Dalam hari-hari  pertama  paska  lahir  tahanan  vaskular  paru masih tinggi, hingga aliran darah paru tidak bertambah, biasanya penderita asimtomatik. Bila resistensi vaskular paru  menurun,  terjadi  aliran  darah  paru  yang meningkat,  sehingga  penderita  menunjukkan  gejala gagal jantung (Castaldi et al., 2023; Masarone et al., 2017; Roche et al., 2016; Warnes, 2006).
Beberapa  studi  menunjukkan  adanya  manfaat ACE  inhibitor dalam  menurunkan afterload pada penderita  dengan  penyakit  jantung  yang  didapat. Sedangkan untuk penderita dengan PJB sianotik, karena potensial untuk meningkatnya pirau dari kanan ke kiri dan  lebih  lanjut  dapat  menurunkan  saturasi  oksigen arterial,  maka  keamanan ACE  inhibitor untuk menurunkan afterload sistemik dipertanyakan. Sehingga,  dapat  dikatakan  hanya  pada  beberapa  PJB sianotik  yang  mendapatkan  manfaat  dari  pemberian ACE  inhibitor , terutama  pada  PJB  sianotik  yang ductal- independent mixing lesions (Lee, 2010; Wu et al., 2020). Penderita  dengan single  ventricle yang protected dengan  PS  secara  hemodinamik  jarang  terjadi  gagal jantung.  Pada  kondisi single  ventricle yang unprotected dapat  terjadi volume  overload pada  ventrikel  sehingga terjadi  regulasi  dari  sistem  RAA  yang  menyebabkan vasokonstriksi  periferal  dan  memicu  apoptosis  dan fibrosis  seluler.   Terapi ACE inhibitor berperan  sebagai efek  antihipertrofi  pada  kondisi pressure  overload yang memicu  hipertrofi.  Namun,  baru-baru  ini  percobaan yang  dilakukan  Pediatric  Heart  Network  terhadap kasus single  ventricle menunjukkan  kegagalan  peranan ACE  inhibitor sebagai  antihipertrofi  karena  ternyata banyak variasi dari gen sistem RAA sehingga peran ACE inhibitor masih  memerlukan  penelitian  lebih  lanjut. Namun  untuk  kondisi  setelah  prosedur  Fontan  pada single  ventricle , ACE  inhibitor dapat  dipertimbangkan untuk  dapat  menurunkan  afterload  (Mital  et  al.,  2012; Rao, 2021).
TOF secara hemodinamik tidak bisa terjadi gagal jantung,  kecuali  pada  kondisi  tertentu  seperti  anemia, endokarditis  infeksiosa, bicuspid  aortic  valve dengan aorta regurgitasi, atau overshunting dari aortopulmonary shunts .  Penderita  dengan  PJB  terjadi  penurunan
transpor  oksigen  sistemik.  Hipoksemia  arterial  dapat menurunkan kandungan oksigen. Adanya peningkatan aliran  darah  pulmonal  akibat shunt kiri  ke  kanan, disfungsi  ventrikel,  dan  regurgitasi  valvular  dapat menurunkan aliran darah sistemik. Walaupun transpor oksigen  sistemik  tergantung  pada  kapasitas  darah pembawa  oksigen  dan  curah  jantung  sistemik,  aliran tampak  penting  diperhatikan.  Juga,  pada  penderita dengan  sianosis,  saturasi  oksigen  arteri  tidak  hanya tergantung pada kekuatan shunt dari kanan ke kiri, tapi juga saturasi pada aliran darah yang tercampur ( mixed venous  blood ).  Penurunan  pada  saturasi  oksigen  vena yang  tercampur  akibat  penurunan  curah  jantung sistemik secara progresif akan menghasilkan desaturasi oksigen  arterial  secara  progresif.  Pemberian ACE inhibitor dapat  meningkatkan  pirau  kanan  ke  kiri sehingga  meningkatkan  aliran  darah  sistemik,  juga dapat  meningkatkan  saturasi  oksigen  vena  yang tercampur  ( mixed  venous  oxygen  saturation )  (Castaldi  et al., 2023; Masarone et al., 2017; Roche et al., 2016).
Pemberian ACE  inhibitor pada Gagal  Jantung Kanan dan Hipertensi Pulmonal
Fungsi  jantung  kanan  menentukan  prognosis pada hipertensi pulmonal ( pulmonary arterial hypertension /PAH).  Sebenarnya  belom  ada  terapi khusus  yang  secara  langsung  untuk  ventrikel  kanan. Sama seperti gagal jantung kiri ( left heart failure /LHF), sistem saraf simpatetik dan sistem RAA teraktifasi pada kondisi PAH. Dari LHF dapat dipelajari bahwa melalui proses  ini,  baik  dengan  penghambatan  ACE  atau blokade β, bermanfaat untuk jangka panjang (Handoko et al., 2010; Hemnes et al., 2018).
Sistem RAA telah lama dikenal memiliki peranan penting  dalam  pulmonary  vascular  remodelling  dan vasokonstriksi  pulmonal.  Oleh  karena  itu,  ketika captopril sebagai ACE inhibitor pertama muncul, sudah pernah  dicoba  pada  penderita  dengan  PAH,  namun masih belum menunjukkan terapi yang efektif pada saat itu. Pada tahun 1980-an, terdapat 4 serial kasus kecil (26 total  penderita)  yang  dilaporkan  adanya  efek hemodinamik pada penderita PAH yang mendapatkan captopril. Tiga dari studi tersebut positif dan ditemukan bahwa  terdapat  peningkatan  signifikan  pada  curah jantung  dan  kapasitas  latihan.  Studi  preklinik  dengan menggunakan  berbagai  model  PAH  dan  kegagalan jantung kanan, menunjukkan bahwa penggunaan ACE inhibitor atau  angiotensin  blockers  secara  signifikan mengurangi  remodelling  ventrikel  kanan  dan memperbaiki  fungsi  kardiak  dan  kelangsungan  hidup (Handoko et al., 2010).
Suatu  studi  di  Liaocheng,  China,  meneliti  efek captopril  pada  tekanan  arteri  pulmonal  ( pulmonary artery  pressure /PAP)  dan  sirkulasi  endothelin-1  (ET-1) setelah  operasi  TOF. Dari  76  penderita  dibagi  menjadi
kelompok  yang  mendapat  captopril  dan  kontrol. Kelompok  captopril  diterapi  oral  dengan  dosis 0,2mg/kg/hari  selama  12  bulan.  Kemudian,  PAP sistolik  dan  fungsi  ventrikel  dinilai  dengan ekhokardiografi.  Pada  kelompok  kontrol  didapatkan peningkatan  ET-1  dan  PAP  sistolik  setelah  operasi (p<0,05).  Dan  pada  kelompok  captopril,  tidak  ada peningkatan yang signifikan pada PAP sistolik dan ET- 1  selama  12  bulan follow  up .  Dengan  demikian,  PAP sistolik  meningkat  setelah  koreksi  total  dari  TOF. Peningkatan  sirkulasi ET-1  mungkin  berkaitan dengan peningkatan  PAP.  Terapi  captopril  dapat  mencegah peningkatan  PAP  sistolik  dan  sirkulasi  ET-1  paska operasi  (Ma  et  al.,  2009).  Hal  tersebut  didukung percobaan  dengan  tikus  yang  dilakukan  pada  tahun 1998, dimana ACE inhibitor dapat menekan remodelling vaskular  terutama  pada  hipertensi  pulmonal  primer (Hemnes et al., 2018).

## Kesimpulan
ACE inhibitor memiliki peranan yang luas sebagai obat kardiovaskular. Selain sebagai antihipertensi, ACE inhibitor juga  memiliki  peranan  untuk  mengurangi hipertrofi ventrikel kiri atau anti remodelling, terutama pada  penderita  gagal  jantung.  Pada  anak-anak, penyebab  dari  gagal  jantung  kebanyakan  disebabkan oleh kelainan kongenital, seperti kejadian pirau kiri ke kanan  ke  kiri.    Sehingga  menyebabkan  fungsi  dari ventrikel kanan dan kiri menurun, penderita juga jatuh pada keadaan gagal jantung high-output.  Namun tidak semua  penderita  PJB  dapat  diberikan ACE  inhibitor . Untuk  penderita  dengan  PJB  asianotik, ACE  inhibitor dapat diberikan pada penderita VSD, AVSD, koarktasio aorta,  dan  PDA.  Sedangkan  untuk  penderita  PJB sianotik,  diberikan  pada  penderita  yang  mengalami gagal  jantung  dan  terjadi ductal-independent  mixing lesions seperti  TGA,  TAPVC,  dan  truncus  arteriosus. Obat  penghambat  enzim  ACE  digunakan  untuk menurunkan  tahanan  pembuluh  darah  sistemik sehingga  dapat  menurunkan  pirau  dari  kiri  ke  kanan. Pada  gagal  jantung, ACE  inhibitor dapat  menurunkan tahanan vaskular sistemik ( systemic vascular resistance /SVR)  dan  tekanan  darah  ( afterload ). Menurunkan  preload  dan  tahanan  vaskular  pulmonal ( pulmonary  vascular  resistance /PVR),  meningkatkan curah  jantung  dan  meningkatkan  waktu  toleransi latihan. Beberapa studi preklinik dengan menggunakan berbagai  model  penderita  dengan  hipertensi  arteri pulmonal  ( pulmonary  artery  hypertension /  PAH)  dan kegagalan  jantung  kanan,  menunjukkan  bahwa penggunaan ACE  inhibitor atau angiotensin  blockers secara  signifikan  mengurangi  remodelling  ventrikel kanan  dan  memperbaiki  fungsi  kardiak  dan kelangsungan  hidup.  Namun,  penggunaan  obat ACE
inhibitor PAH  masih  memerlukan  investigasi  lebih lanjut. Chaturvedi dkk pada Symposium on Advances in  Cardiology-II  tahun  2009  menjelaskan,  jika  terjadi gagal jantung akut pada neonatus, dosis yang diberikan Captopril  0,1-1  mg/kg/hari,  diberikan  tiap  8  jam. Sedangkan  pada  gagal  jantung  kronik  untuk  neonatus diberikan 0,4-1,6 mg/kg/hari dibagi 3 dosis. Sedangkan untuk  bayi  dan  anak-anak  0,5-4  mg/kg/hari  dibagi  3 dosis.  Untuk  pemberian  enalapril  menggunakan  dosis 0,1-0,5  mg/kg/hari,  dibagi  dua  dosis,  namun  hindari pemberiannya pada neonatus.

## Daftar Pustaka
Castaldi,  B.,  Cuppini,  E.,  Fumanelli,  J.,  Di  Candia,  A., Sabatino, J., Sirico, D., Vida, V., Padalino, M., & Di Salvo,  G.  (2023).  Chronic  Heart  Failure  in Children: State of the Art and New Perspectives.
Journal
of Clinical
Medicine , 12 (7). https://doi.org/10.3390/jcm12072611
Dolezal T. (2006). Imidapril in heart failure. Journal of the renin-angiotensin-aldosterone  system:  JRAAS,  7 (3), 146–154. https://doi.org/10.3317/jraas.2006.024
Faisal,  M.,  Cawello,  W.,  &  Laeer,  S.  (2021).  Clinical Pharmacokinetics of Enalapril and Enalaprilat in Pediatric  Patients—A  Systematic  Review. Frontiers in Pediatrics , 9 (February), 1–9. https://doi.org/10.3389/fped.2021.611322
Handoko, M. L., De Man, F. S., Allaart, C. P., Paulus, W.
J., Westerhof, N., & Vonk-Noordegraaf, A. (2010). Perspectives  on  novel  therapeutic  strategies  for right  heart  failure  in  pulmonary  arterial hypertension:  Lessons  from  the  left  heart. European  Respiratory  Review , 19 (115),  72–82. https://doi.org/10.1183/09059180.00007109
Hemnes,  A.  R.,  Rathinasabapathy,  A.,  Austin,  E.  A., Brittain, E. L., Carrier, E. J., Chen, X., Fessel, J. P., Fike, C. D., Fong, P., Fortune, N., Gerszten, R. E., Johnson,  J.  A.,  Kaplowitz,  M.,  Newman,  J.  H., Piana, R., Pugh, M. E., Rice, T. W., Robbins, I. M., Wheeler,  L.,  …  West,  J.  (2018).  A  potential therapeutic  role  for  angiotensin-converting enzyme  2  in  human  pulmonary  arterial hypertension. European  Respiratory  Journal , 51 (6). https://doi.org/10.1183/13993003.02638-2017
Lee, J. Y. (2010). Clinical presentations of critical cardiac defects  in  the  newborn:  Decision  making  and initial  management. Korean  Journal  of  Pediatrics ,
53 (6),
669–679.
https://doi.org/10.3345/kjp.2010.53.6.669
Ma, Z. S., Ma, S. J., Dong, M. F., Wang, J. T., & Wang, L.
X. (2009). Effect of captopril on pulmonary artery pressure  following  corrective  surgery  for tetralogy of fallot. Journal of Cardiac Surgery , 24 (5),
553–557.
https://doi.org/10.1111/j.1540-
8191.2009.00873.x
Masarone,  D.,  Valente,  F.,  Rubino,  M.,  Vastarella,  R., Gravino, R., Rea, A., Russo, M. G., Pacileo, G., & Limongelli,  G.  (2017).  Pediatric Heart  Failure: A Practical  Guide  to  Diagnosis  and  Management. Pediatrics  and  Neonatology , 58 (4),  303–312. https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2017.01.001
Mital,  S.,  Chung,  W.  K.,  Colan,  S.  D.,  Sleeper,  L.  A., Manlhiot,  C.,  Arrington,  C.  B.,  Cnota,  J.  F., Graham, E. M., Mitchell, M. E., Goldmuntz, E., Li, J.  S.,  Levine, J. C., Lee,  T. M.,  Margossian, R., & Hsu, D. T. (2012). NIH Public Access . 123 (21), 2353– 2362.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1 10.004341.Renin-Angiotensin-Aldosterone
Okutan,  V.,  Kürekçi,  A.  E.,  Sarici,  S.  Ü.,  Atay,  A.  A., Yozgat,  Y.,  Azik,  F.,  Lenk,  M.  K.,  &  Özcan,  O. (2008). Neutrophil hypersegmentation in children receiving angiotensin  converting enzyme inhibitors. Turkish Journal of Pediatrics , 50 (5), 438– 442.
Rao  P.  S.  (2021).  Single  Ventricle-A  Comprehensive Review. Children  (Basel,  Switzerland),  8 (6),  441. https://doi.org/10.3390/children8060441
Raza, S., Aggarwal, S., Jenkins, P., Kharabish, A., Anwer, S., Cullington, D., Jones, J., Dua, J., Papaioannou, V.,  Ashrafi,  R.,  &  Moharem-Elgamal,  S.  (2023). Coarctation  of  the  Aorta:  Diagnosis  and Management. Diagnostics , 13 (13), 2189. https://doi.org/10.3390/diagnostics13132189
Roche, S. L., Timberlake, K., Manlhiot, C., Balasingam, M.,  Wilson,  J.,  George,  K.,  Mccrindle,  B.  W.,  & Kantor,  P.  F.  (2016).  Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Initiation and Dose Uptitration in  Children  With  Cardiovascular  Disease:  A Retrospective  Review  of  Standard  Clinical Practice  and  a  Prospective  Randomized  Clinical Trial. Journal of the American Heart Association , 5 (5),
1–11. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003230
Seale,  A.  N.,  Uemura,  H.,  Webber,  S.  A.,  Partridge,  J., Roughton, M., Ho, S. Y., McCarthy, K. P., Jones, S., Shaughnessy,  L.,  Sunnegardh,  J.,  Hanseus,  K., Berggren, H., Johansson, S., Rigby, M. L., Keeton,
B. R., & Daubeney, P. E. F. (2010). Total anomalous pulmonary venous connection: Morphology and outcome from an international population-based study. Circulation , 122 (25), 2718–2726. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1 10.940825
Soares,  A.  M.  (2018).  Mortality  for  critical  congenital heart  diseases  and  associated  risk  factors  in newborns. A cohort study. Arquivos Brasileiros de
Cardiologia , 111 (5), 674–675.
https://doi.org/10.5935/abc.20180203
Towbin, J. A. (2010). Preface: Heart Failure in Children.
Heart Failure Clinics , 6 (4). https://doi.org/10.1016/j.hfc.2010.06.006
Utamayasa,  A.,  Rahman,  M.  A.,  Ontoseno,  T.,  & Budiono.  (2020).  Comparison  of  angiotensin- converting  enzyme  inhibitor  (ACEI)  and angiotensin  receptor  blocker  (ARB)  for  heart failure treatment in congenital heart diseases with left-to-right  shunt. Indonesian  Biomedical  Journal , 12 (1),
62–68. https://doi.org/10.18585/INABJ.V12I1.997
Varela-Chinchilla,  C.  D.,  Sánchez-Mejía,  D.  E.,  & Trinidad-Calderón, P. A. (2022). Congenital Heart
Disease: The
State-of-the-Art
on its Pharmacological Therapeutics. Journal
of Cardiovascular  Development  and  Disease , 9 (7). https://doi.org/10.3390/jcdd9070201
Warnes, C. A. (2006). Transposition of the great arteries. Circulation ,
114 (24),
2699–2709.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1 05.592352
Wu, W., He, J., & Shao, X. (2020). Incidence and mortality trend  of  congenital  heart  disease  at  the  global, regional,  and  national  level,  1990-2017. Medicine (United States) , 99 (23).
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000020593