Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, Vol 6.No.2 Desember 2020 Avaiable online at www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi p-ISSN : 2442-6032 e-ISSN :  2598-9979
Review  Artikel  :  Peran  Faktor  Transkripsi  Nuclear  Factor  Kappa- Light-Chain-Enhancer  of  Activated  B  Cells  (NF- κ B)Terhadap  Sel Kanker Payudara
Adryan Fristiohady, Mini Bekti Ningsih, Fadhliyah Malik Jurusan Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Halu Oleo,Kampus Hijau Bumi Tridharma, Anduonohu, Kec. Kambu, Kota Kendari, Sulawesi Tenggara 93232,  Indonesia

## ABSTRAK
Kanker payudara merupakan jenis kanker dengan angka  kejadian  paling  tinggi  pada  perempuan. Diperkirakan  jumlah  kasusnya  lebih  dari 1.000.000  per  tahun.  Berdasarkan  estimasi International  Agency  for  Research  on  Cancer, diperkirakan  angka  kejadian  pada  tahun  2020 adalah  1,15  juta  kasus  kanker  payudara  dengan lebih  dari  400.000  kematian.  Kanker  payudara adalah  penyakit  yang  ditandai  adanya  jaringan payudara  yang  tumbuh  secara  invasif  sehingga dapat  menyebabkan  kematian.  Aktivasi  NF-κB yang  berlebihan  dan  dideregulasi  menyebabkan inflamasi yang tidak terkontrol. Respon inflamasi sistemik  dan  teregulasi  adalah  bagian  dari pertahanan  tubuh  terhadap  cedera,  infeksi  dan penyakit. Sehingga menekan jalur aktivasi NF-κB dan menekan NF-κB adalah strategi yang menarik untuk pengembangan molekul anti-
inflamasi.Tujuan  da  fokus  dari  penulisan  artikel ini  adalah  untuk  memberikan  pemahaman mengenai  peran  NF-κB  dalam  proses  inflamasi tubuh sehingga dapat dilakukan studi lebih lanjut mengenai  pengembangan  molekul  anti-inflamasi. Penulisan  Review  jurnal  ini  menggunakan  studi pustaka  tentang  peran  NF-κB  terhadap  kanker payudara dengan melihat aktivitas proliferasi dan apoptosis secara in vivo dan in vitro.

## Kata kunci : Kanker Payudara, Inflamasi, NF-κB
Penulis Korespondensi :
Adryan Fristiohady Jurusan  Farmasi,  Fakultas  Farmasi,  Universitas Halu Oleo E-mail : adryanfristiohady@uho.ac.id

## PENDAHULUAN
Kanker  adalah  penyakit  yang ditandai  adanya  jaringan  yang  tubuh dengan  sangat  cepat  dan  sangat  invasif sehingga  dapat  menyebabkan  kematian (Jahya  dan  Putu.,  2019).  Kanker payudara merupakan jenis kanker dengan angka  kejadian  paling  tinggi  pada perempuan.  Diperkirakan  peningkatan jumlah  kasusnya  lebih  dari  1.000.00  per tahun. Berdasarkan
estimasi
International  Agency  for  Research  on Cancer,  diperkirakan  pada  tahun  2020 terdapat  1,15  juta  kasus  kanker  payudara
dengan  lebih  dari  400.000  kematian (Sinthya  dkk.,  2019).  Menurut  Penelitian yang  dilakukan  oleh  Bray  dkk  Tahun 2018  angka  kejadian  baru  kanker payudara di Indonesia lebih dari 130.000 dengan  jumlah  kematian  lebih  dari 18.000  kasus  tiap  tahunnya  (Bray  dkk., 2018).
Nuclear factor kB (NF-κB)
merupakan  aktivator  transkripsional  gen respon  inflamasi  yang  kuat  (Ngo  dkk., 2020).Aktivasi  jalur  NF-κB  mengarah  ke beberapa  respons  fisiologis,  misalnya
respon sel bertahan hidup atau proliferasi sel,  respon  inflamasi  atau  imun  (Tran dkk.,  2017).  Pada  tahun  1980  NF-κB dalam  bentuk  molekulnya  pertama  kali ditemukan  dan  dikenalkan  dengan fungsinya  sebagai  pengatur  transkripsi gen  immunoglobulin  pada  sel  B.  Untuk aktivasi  ekspresi  gen  molekul  NF-κB secara sederhana yaitu melalui pembentukan  dimer.  Diketahui  bahwa NF-κB  merupakan  pada  5  jenis  protein, yaitu p50, p52, p65 (Rel-A), Rel-B, dan c- Rel  yang  dapa  berbentuk  homodimer maupun  heterodimer.  Kemudian  dimer yang  terbentuk  memisah  dengan  I-kB inhibitor  protein  melalui  jalur  klasik.
Selanjutnya I-kB inhibitor protein masuk dalam  nukleus  (inti  sel)  dan  berikatan dengan  DNA.  Jalur  aktivasi  ini  terjadi sangat cepat dan merupakan respon akut (stress)  akan  adanya  sinyal  dalam  sel yang  kemudian  dapat  merusak  DNA.
Sehingga  peningkatan  aktivitas  NF-κB yang  tidak  normal  tersebut  mampu menyebabkan  berbagai  jenis  kanker (Mutiah, 2015; CCRC UGM). Aktivasi NF- B  yang  berlebihan  dan  dideregulasi menyebabkan  inflamasi  yang  tidak terkontrol. Respon inflamasi sistemik dan teregulasi  adalah  bagian  dari  pertahanan tubuh  terhadap  cedera,  infeksi  dan penyakit.
Inhibisi/penekanan NF-kB diketahui mampu meningkatkan sensitivitas  sel  kanker  terhadap  reaksi apoptosis
pada kemoterapi dan radioterapi.  Sehingga  diketahui  menekan
jalur  akivasi  NF-κB  dan  menekan  NF-κB merupakan  strategi  yang  menarik  untuk pengembangan  suatu  agen  anti-inflamasi (Patwardhan dkk., 2016).

## METODE PENELITIAN
Data  yang  digunakan  dalam penulisan  review  jurnal  ini  dikumpulkan menggunakan metode studi pustaka, baik yang berasal dari pustaka primer maupun sekunder. Penelusuran pustaka dilakukan menggunakan instrument pencarian pustaka  berbasis  online  seperti  Google, NCBI-PubMed,  Google  Scholar,  dan Elsevier.  Kata  kunci  yang  digunakan untuk  penelusuran  pustaka  terkait dengan  “breast  cancer”,  “NF-κB  breast cancer”,  dan  “NF-κB  inflammatory”  dan juga  dalam  bahasa  indonesia  yaitu “aktivasi NF-κB”, Nuclear factor kB (NF- κB) inflamasi dan “jalur NF-κB”. Pustaka yang  sudah  didapat  kemudian  disusun sesuai  kerangka,  data  hubungan  NF-κB dengan  kanker  payudara  dan  penulisan review  jurnal  dilakukan  sesuai  format yang  diberikan.  Dari  hasil  studi  literatur yang  berasal  dari  tahun  2014-2020 diperoleh lebih dari 30 jurnal dan artikel yang memuat informasi mengenai hubungan  ekspresi  gen  NF-κB  terhadap kanker  payudara.  Pembatasan  referensi bertujuan  untuk  memberikan  data  yang terbaru, akurat dan terus berinovasi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Nuclear  factor  kappa  B  (NF-κB) atau  Faktor  nuklir  kappa  B  merupakan molekul  protein  yang  terletak  dalam
Fristiohady dan Ningsih,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(2);2020 : 81-90
sitoplasma  sel  dalam  bentuk  inaktif  dan terikat dalam sel. Molekul ini
menjalankan fungsinya untuk meregulasi inflamasi/pembengkakan, respons imunitas,  penyembuhan  terhadap  luka, serta  apoptosis  dan  fungsi  sel  (Supriono, 2018).  NF-κB  merupakan  kunci  dari terjadinya transkripsi.
Faktor ini
menghubungkan inflamasi dengan kanker yang terlibat dalam tumorigenesis dari  kanker  payudara  dan  resistensi terapi  endokrin.  NF-κB  ini  mampu membentuk  kompleks  faktor  transkripsi yang  bertindak  sebagai  integrator  utama respon inflamasi pada penyakit malignan dan  non-malignan  (tumor  dan  kanker).
Ketika  NF-κB  teraktivasi  maka  akan mengikat urutan konsensus DNA (bagian:
(5’ ‒ GGG[A/G]N[C/T]4CC ‒ 3’).  Terdapat hubungan  antara  NF-κB  dan  hypoxia- inducible  factors  (HIFs).  Berdasarkan penelitian  Rey  dkk  Tahun  2017  fungsi Ekspresi  gen  NF-κB  proinflamasi  akan menghilang  karena  teraktivasinya  fungsi HIF-1α  secara  in  vitro  pada  pasien  yang mengandung karsinoma payudara invasif, meskipun  tidak  ada  inflamasi  sistemik.
Sehingga  sebaliknya  dengan  hilangnya fungsi  aktivasi  NF-κB  akan  mengganggu
induksi  hipoksik  sitokin  proinflamasi, kadar  protein  HIF-1α  dan  transaktivasi dalam  sel  dan  jaringan  tikus  yang  tidak ganas.  Sehingga  ini  menjadi  potensi pengembangan  imunoterapi  baru  pada kanker payudara (Schito dan Rey., 2017).
NF-κB  mengatur  lebih  dari  500 gen  yang  terlibat  dalam  inflamasi, perubahan  seluler,  kelangsungan  hidup, proliferasi,  angiogenesis,  invasi,  dan metastasis.  Aktivasi  NF-κB  telah  diamati pada kanker payudara dan beberapa jenis kanker lainnya, dan berhubungan dengan onkogenesis,  kelangsungan  hidup  sel, proliferasi,  angiogenesis,  metastasis,  dan resistensi kemoterapi dan radio terapi(Wang.,  2014).  Keluarga  NF-κB termasuk  RelA  (p65),  c-Rel,  RelB,  p50 /10,  p52/100  dan  CD44  telah  menjadi garis  terdepan  dalam  penelitian  kanker payudara. NF-κB dapat memasuki nukleus (inti sel), berikatan dengan DNA dan mengaktifkan transkripsi gen targetnya.  Aktivasi  ekspresi  CD44  dan NF-κB    berkorelasi  dengan  respons radiasi  yang  buruk  dan  menurunkan kelangsungan hidup pada pasien glioblastoma (Smith dkk., 2014).

## Tabel. 1 Jalur Persinyalan NF-κB  pada Kanker Payudara (Khongthong., 2019)
No.   Jenis Definisi Mekanisme 1. Jalur Kanonikal diinduksi  oleh  TNF-α,  IL-1 dan  rangsangan  lainnya,  dan kaskade yang bergantung IKKβ Aktivasi  kaskade  mengarah  ke  fosforilasi IkBαmengakibatkan degradasi oleh
proteasom.  Sehingga  terbentuk  kompleks NF-κB    dan  memungkinkannya  untuk pindah ke nukleus
Fristiohady dan Ningsih,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(2);2020 : 81-90
2. Jalur  Non Kanonikal diinduksi  oleh  rangsangan spesifik seperti lymphotoxin α dan merupakan kaskade yang tergantung IKKα Aktivasi kaskade ini menghasilkan
fosforilasi  NIK,  diikuti  oleh  fosforilasi IKKα  dan  fosforilasi  berikutnya  dari subunit p100 NF-κB. Subunit ini kemudian diproses ke p52, yang mengarah pada  aktivasi  p52-RelB  heterodimer. Heterodimer kemudian dapat mentranslokasi  ke  inti  di  mana  ia mengontrol  transkripsional  pemrosesan gen targetnya.
NF-κB  mengatur  promosi  dan progresi dalam siklus sel melalui regulasi gen-gen  seperti  cyclin  D1,  D2,  D3  dan cyclin E, c-myc dan c-mycb yang berperan dalam  siklus  sel.  Sehingga  NF-κB  diduga berhubungan  pula  dengan  aktivitas  pRb melalui  cyclin  D1.  Mekanisme  anti- apoptosis  NF-κB  menimbulkan  konsep umum  bahwa  aktivasi  NFkB  berperan terhadap  resistensi  apoptosis  (Ratnasari dkk., 2016). Persinyalan
NF-B
digolongkan  dalam  jalur  sel  kanonikal (klasik)  atau  non-kanonikal  (alternatif) melalui  mobilisasi  kedua  kompleks heterodimer-homodimer.  Aktivasi  dan pembebasan protein NF-κB terjadi secara
khas  sebagai  respons  terhadap  sejumlah ligan  ekstraseluler,  serta  agen  yang menghasilkan  respons  kerusakan  DNA, menghasilkan  lokalisasi  nuklir  dimer protein  pengikat  DNA  setelah  disosiasi dari  molekul  IκB.  Penggambaran  skema dari  NF-κB,    Nuclear  inducing  kinase (NIK)  dan  Inhibitory-κB kinase (IKK) α dan pensinyalan sel yang dimediasi IKKβ yang  mencakup  kaskade  NF-κB  non- kanonik,  kaskade  NF-κB  kanonik  dan jalur-jalur  NK-κB  yang  bergantung  pada IKKα  dan  potensial  (mis.,  oleh  garis putus-putus).  Tabel  1  dan  Gambar  1 menunjukkan  jalur  persinyalan  NF-κB dalam memediasi inflamasi (Paul., 2018).
Gambar 1. Pensinyalan NF-κB pada Jalur Kanonikal dan Nonkanonikal (Paul., 2018)
Berdasarkan hasil pengumpulan data berdasarkan  artikel dan  jurnal, hubungan atau peran NF-κB pada kanker payudara dapat terlihat pada Tabel 2.

## Tabel. 2 Peran NF-κB pada kanker payudara
No. Mekanisme  Metode Pengujian Lini sel Hasil dan Pembahasan Sumber 1. Infeksi Reovirus Reovirus apoptotic assays, Microarray analysis  dan Q-PCR HTB133, 132,  130 dan MCF7 Faktor  transkripsi  nuklir  faktor- kappa  B  (NF-κB)    terbukti menginduksi apoptosis oleh reovirus strain tipe 3 Abney dalam garis sel karsinoma serviks Hela. Thirukku maran dkk., 2017 2. Aktivasi NF-κB dan C-Myc. Western  blot analysis  dan Cell proliferation assays MCF10A MCF7, T47D, MDA- MB-231, MDA- MB-435, MDA- MB-468 C-myc dan NF-κB mengurangi ekspresi primiR-196a. C-Myc menghambat ekspresi mikroRNA
melalui: (1) C-myc berikatan dengan promotor gen miRNA dan mampu menghambat faktor transkripsi transkrip pri-miRNAs;
(2) C-myc mampu menghambat pada  pemrosesan miRNA dengan transkripsi;
(3) faktor transkripsi onkogenikc-
Myc menghambat ekspresi dari miR onkogenik yang biasanya terlibat dalam kanker, penyakit terkait inflamasi dan autoimun. Yuan dkk, 2016 3. Interaksi lnc- SLC4A1-1 dengan NF-κB MTT  assay, dan  Western blotting MCF10A, MCF-7 and MDA- MB-231 Aktivasi NF-κB  dapat mengatur ekspresi dari kelompok Bcl-2 untuk menginduksi apoptosis sel. Khususnya, aktivasi dari NF-κB
dilaporkan memainkan peran kunci dalam proliferasi dan apoptosis sel pada kanker payudara manusia.  lnc-SLC4A1-1 menginduksi overekspresi CXCL8, sementara antagonis NF-κB menghambat ekspresi CXCL8, menyarankan lnc-SLC4A-1dapat mengaktifkan CXCL8 tergantung- NF-κB. Hal ini merupakan
overekspresi yang menginduksi kanker payudara. Yi  dkk, 2019 4. NF-κB  dan Inhibitorny a  I-kB  juga Hubungan SNP dan NF-κB Desain  studi kasus- kontrol, - Ketidakseimbangan pada jalur NF- κB-IκB adalah kunci terhadap inflamasi dan respon imunitas yang tidak teratur, serta perkembangan kanker,  termasuk kanker payudara. Uptake NF-κB Ghali, 2018
Fristiohady dan Ningsih,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(2);2020 : 81-90
pada SNP memengaruhi risiko kanker payudara dengan mengubah pengikatan NF-κB pada targetnya, termasuk Erα dan elemen kaskade pensinyalan. Hasil nya menunjukkan  bahwa  varian  alelik pada gen NF-κB1 mampu mempengaruhi hasil kanker payudara. Sejak status HER2 / ER, triple negative, dan hormonal yang berpotensi metastasis. 5. Ekspresi MMP9 RT-PCR, Western blotting analysis MTT Aktivasi keterlibatan jalur NF-κB teraktivasi dalam upregulasi ekspresi MMP-9, analsis promotor proksimal gen MMP-9. Promotor proksimal MMP-9 diatur melalui area pengikatan NF-κB yang terletak pada hulu dari area awal transkripsi. Secara keseluruhan, terdapat hasil yang disarankan bahwa AGEs meningkatkan aktivitas promotor proksimal
MMP-9 melalui aktivasi NF-κB jalur klasik. Lee  dkk, 2018 6. Knockdown IKK ϵ Western blotting analysis - ΙΚΚ ϵ berperan sebagai onkogen pada kanker payudara. IKK ϵ dihipotesiskan mengatur pensinyalan NF-κB klasik atau alternatif untuk mengendalikan beragam fungsi onkogenik di TNBC. Ekspresi vektor dan gangguan RNA digunakan untuk menyelidiki peran fungsional IKK ϵ
dalam sel-sel kanker payudara triple-negatif. Data  yang
didapatkan menunjukkan bahwa kadar protein p52 dan aktivitas mengikat berbanding terbalik dengan ΙΚΚ. House, 2018 7. Faktor diferensiasi osteoblas Western  blot analysis - Tingkat ekspresi NF-κB  yang tinggi tampaknya terkait dengan infiltrasi karsinoma payudara yang berdiferensiasi dengan buruk. Ekspresi molekul  tersebut mampu menginduksi diferensiasi osteoblastik dari sel punca mesenkhimal selama metabolisme. Scimeca, 2018 8. Respon antivirus Western  blot dan Chromatin MDA MB 231,  dan HER2+ Pensinyalan NF-κB penting dalam perkembangan kanker. KKε memiliki beragam fungsi, dari House, 2018
Fristiohady dan Ningsih,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(2);2020 : 81-90
immunopreci pitation- qPCR  (ChIP- qPCR) assay mengaktifkan IRF3 dan IRF7
sebagai bagian dari respon anti- virus. Kinase ini juga telah terbukti mengaktifkan pensinyalan NF-κB
kanonikal dengan memfosforilasisubunitRelA/p65 secara langsung. ΙΚΚε merupakan onkogen pada kanker payudara dengan ekspresi konstitutif pada beberapa lini sel kanker payudara dan sampel pasien. 9. NF-κBA dan  NF-κB B - - Kesebelas jalur NF-κB terkait gen diklasifikasikan menjadi dua kategori: satu terdiri dari NF-κB1, NF-κB2, REL, RELA dan RELB (NF-κB jalur gen) dan yang
lainnya terdiri dari SP1, STAT3,TBP, FOXC1, IRF1 dan
TP53 (gen pengatur gen jalur NF-
κB). Hubungannya adalah Multiple myeloma yang merupakan malignansi hematologis diatur oleh
transaktivasinya Sp1, Jalur NF-κB, downregulasi Sp1 dan RelA
menginduksi regresi tumor. Tersupresinya aktivitas Sp1 akan mengganggu interaksi fisik Sp1/RelA, sehingga menurunkan jalur NF-κB Kim  dkk, 2016 10. NF-κB    dan BCL-2 flow cytometry MCF-7 Induksi faktor antiapoptosis diketahui sebagai salah satu mekanisme utama yang melibatkan NF-κB dalam
resistensi sel kanker terhadap terapi. Induksi NF-κB mengatur anggota keluarga BCL-2dan anggota keluarga IAP yang menjembatani jalur apoptosis intrinsik dan ekstrinsik. Selain itu, NF-κB mengatur survivin, yang diekspresikan dalam beberapa tipe kanker dan dianggap sebagai indikator resistensi pengobatan dan salah satu target terapi dalam pengobatan kanker. Tyagi dkk, 2019
NF-kB  terbukti  mempromosikan transkripsi  dalam  regulasi  invasi  kanker dan  proliferasinya,  termasuk  sitokin,
kemokin,  sel  molekul  adhesi  dan  enzim pro-inflamasi yang diinduksi. Juga, NF-kB dikatakan  sebagai  penanda  yang  berguna
Fristiohady dan Ningsih,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(2);2020 : 81-90
transformasi  epitel-mesenkim  (EMT)  dan invasi  pada  kanker  payudara  (Arora., 2014).    Mekanisme  dalam  aktivasi  NF-κB dipaparkan  dalam  bentuk  penghambatan proliferasi  sel  dan  induksi  apoptosis  sel.
Gangguan  pada  Apoptosis  melibatkan banyak  protein,  salah  satunya  adalah molekul  protein  NF-κB.  NF-κB  termasuk dalam  keluarga  fakor  transkripsi  yang memiliki  jangkauan  spektrum  kerja  yang luas, yakni mampu menginduksi
pertahanan  sel,  proliferasi/pertumbuhan
sel  serta  berperan  dalam  regulasi  sistem imunitas
dan respons inflamasi. Aktivasinya  pada  sel  normal  akan menjalankan aktivitas
dalam penghambatan  apoptosis  sel  melalui  jalur mitokondria  atau  reseptor  kematian.  NF- κB  menginduksi  ekspresi  inhibitors  of apoptosis  (IAPs)  dan  juga  dari  keluarga anti-apoptosis  BCL2.  NF-κB  pun  mampu melakukan  interferensi  terhadap  pada aktivitas  transkripsional  p53  dengan  cara peningkatan gen antiapoptosis dan supresi 53 sehingga menghambat proses apoptosis yang  diinduksi  oleh  p53  (Ratnasari  dkk., 2016).  Strategi  dalam  pengembangan molekul  antiinflamasi  ini  adalah  dengan peningkatan sensitasi CSC (Cancer Steam
Cell)  terhadap  pengobatan  endokrin dengan  cara  menghambat  jalur  seperti NF-kappaB  dan  BCL-2  karena  keluarga BCL-2 dideregulasi dalam kanker
payudara  dan  meningkatkan  resistensi
obat (Ghasemi., 2019). Penargetan resistensi dimaksudkan untuk meningkatkan
respons terhadap pengobatan dengan agen penargetan yang sama  (misal  HER2)  (D’Amato.,  2015). Down-regulasi NF-κB menghasilkan ekspresi COX-2 yang terhambat, cyclin D1, pro-MMP2,  dan  MMP9  (Ghasemi  dkk., 2019).  Sehingga  dengan  penargetan  gen yang  diinduksi  oleh  aktivasi  NF-κB,  atau inaktivasi  jalur  NF-κB  dapat  berfungsi. sebagai target terapeutik untuk pengobatan  Kanker  Payudara  (Arora., 2014).

## KESIMPULAN
Faktor  Nuklir  Kappa  B  (NF-κB) memiliki  fungsi  dalam  respon  seluler terhadap  berbagai  rangsangan  seperti stress,  sitokin,  dan  lainnya.  NF-κB berperan  sebagai  penanda  respon  imun terhadap  infeksi  baik  itu  virus,  iradiasi UV,  bakteri,  bahkan  LDL  yang  telah teroksidasi. Overekspresi dan downregulasi  dari  NF-κB    memiliki hubungan  dengan  mekanisme  terjadinya kanker  payudara.  Sehingga  diharapkan pengembangan  suatu  inhibitor  terhadap NF-κB  yang  dapat  digunakan  sebagai terapi baru terhadap kanker payudara.

## DAFTAR PUSTAKA
Arora, Ritu., Clayton Yates , Bernard D. Gary , Steven  McClellan  ,  Ming  Tan  , Yaguang  Xi  ,  Eddie  Reed  ,  Gary  A. Piazza1  ,  Laurie  B.  Owen  ,  Windy Dean-Colom., 2014.,
Panepoxydone  Targets  NF-kB  and FOXM1  to  Inhibit  Proliferation, Induce  Apoptosis  and  Reverse Epithelial to Mesenchymal
Fristiohady dan Ningsih,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(2);2020 : 81-90

## Transition in Breast Cancer., PLOS ONE.
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL,
Torre  LA,  Jemal  A.  Global  cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and
mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.
Cătană,  C.,  Calin,  G.  A.,  &  Neagoe,  I. (2015). Inflamma-miRs  in  Aging and  Breast  Cancer:  Are  They Reliable  Players?  Frontiers  in Medicine, 2. doi:10.3389/fmed.2015.00085.
D’Amato.,
Lucia Raimondo , Luigi
Formisano, Mario Giuliano, Sabino De Placido, Roberta Rosa  , Roberto Bianco  2015.,  Mechanisms  of lapatinib  resistance  in  HER2- driven  breast  cancer.,  Cancer Treatment Reviews.
Ghali, R. M., Mahjoub, S., Zaied, S., Bhiri, H., Bahia, W., Mahjoub, T., & Almawi,
W. Y. (2018). Association of Genetic  Variants  in  NF-κB    with Susceptibility  to  Breast  Cancer:  a Case  Control  Study.  Pathology  & Oncology Research. doi:10.1007/s12253-018- 0452-2.
Ghasemi,  F.,  Shafiee,  M.,  Banikazemi,  Z., Pourhanifeh,  M.  H.,  Khanbabaei, H.,  Shamshirian,  A.,  …  Mirzaei,  H. (2019). Curcumin  inhibits  NF-kB and  Wnt/β-catenin  pathways  in cervical  cancer  cells.  Pathology  -
Research and Practice, 152556. doi:10.1016/j.prp.2019.152 556 . Ghasemia,    Parisa  Zia  Sarabib,  Seyyed Shamsadin Atharic, Abdolreza Esmaeilzadeh., 2019., Therapeutics strategies  against  cancer  stem  cell in  breast  cancer.,  International Journal  of  Biochemistry  and  Cell Biology.
House,  Valentina  Grajales,  Michelle  Ozaki, Elizabeth Jordan, Helmae Wubneh, Danielle C. Kimble, Jana M. James, Marianne K. Kim and Christina M. Annunziat.  2018.IΚΚε  cooperates with  either  MEK  or  non-canonical NF-κB  driving  growth  of  triple- negative  breast  cancer  cells  in different contexts.BMC Cancer.
House, Valentina Grajales, Michelle Ozaki, El izabeth Jordan, Helmae Wubneh,
Danielle Kimble, Marianne Kim an d Christina M. Annunziata. 2018.Abstract  5470:  IKK-epsilon supports  anchorage  independent growth  via  alternative  NF-κB signaling  in  triple-negative  breast cancer.Molecular  and  Cellular
Biology / Genetics.
https://ccrc.farmasi.ugm.ac.id/?p=
1352 di  Akses  pada  9  Desember
2020.
Jahya  A.  dan  Putu  Anda  Tusta  Adi.  2020.
Evaluasi Penggunaan Totally
Implantable  Venous  Access  Port Untuk  Kemoterapi  Pada  Pasien Kanker  Payudara  Di  Rumah  Sakit Umum  Pusat  Sanglah  Tahun 2016.Jurnal Medika Udayana.
Khongthong,  P.,  Antonia K Roseweir  dan Joanne  Edwards.  The  NF-ΚB pathway  and  endocrine  therapy resistance in breast
cancer.Endocrine-Related Cancer. Kim,  Hae  Hyun  Jung,  SoominAhn,  SooYoun Bae,  Se  Kyung  Lee,  SeokWon  Kim Jeong  Eon  Lee,  Seok  Jin  Nam,  Jin SeokAh,  Yung-Hyuck  Im&  Yeon Hee  Park.  2016.The  relationship between  nuclear  factor  (NF)-κB family gene expression and prognosis  in  triplenegative  breast cancer  (TNBC)  patients  receiving adjuvant doxorubicin
treatment.Scientific Reports.
Lee, K. J., Yoo, J. W., Kim, Y. K., Choi, J. H., Ha, T.-Y., & Gil, M. 2018. Advanced glycation  end  products  promote triple  negative  breast  cancer  cells via  ERK  and  NF-κB  pathway.
Biochemical and Biophysical Research Communications. 495(3),
2195– 2201. doi:10.1016/j.bbrc.2017.11.18
2.
Mutiah,  Roihatul.  2015.Evidence  Based
Kurkumin  Dari  Tanaman  Kunyit (Curcuma  Longa)  Sebagai  Terapi Kanker Pada Pengobatan Modern.Jurnal Farma Sains.
Ngo,  Kim.,  Kensei  Kishimoto,  Jeremy  Davis- Turak,  Aditya  Pimplaskar,  Zhang Cheng, Roberto Spreafico, Emily Y. Chen,  Amy  Tam,  Gourisankar Ghosh, Simon Mitchell, and Alexander Hoffmann. 2020.Dissecting  the  Regulatory Strategies  of  NF-κB  RelA  Target Genes in the Inflammatory
Fristiohady dan Ningsih,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(2);2020 : 81-90
Response Reveals Differential Transactivation Logics. Cell Reports. Patwardhan,  R.  S.,  Sharma,  D.,  Thoh,  M., Checker, R., & Sandur, S. K. (2016). Baicalein exhibits anti- inflammatory  effects  via  inhibition of NF-κB transactivation.
Biochemical  Pharmacology.  108, 75–89. doi:10.1016/j.bcp.2016.03.013.
Paul,  A.,  Edwards,  J.,  Pepper,  C.,  &  Mackay, S.  (2018).  Inhibitory-κB  Kinase (IKK)  α  and  Nuclear  Factor-κB (NFκB)-Inducing  Kinase  (NIK)  as Anti-Cancer  Drug  Targets.  Cells. 7(10),
176. doi:10.3390/cells7100176. Ratnasari,  Afif.,  Hariyono  Winarto,  Sigit Purbadi, Sri M. Sekarutami, Bambang Sutrisna., 2016., Hubungan  Ekspresi  NFκB  dengan Respons  Radiasi  Kanker  Serviks
Stadium Lokal Lanjut., eJKI.
Sari, 2018.  Apoptosis:  Mekanisme  Molekuler Kematian Sel.Jurnal Unsiyah. Schito,  L.,  &  Rey,  S.  (2017).  Hypoxic pathobiology  of  breast  cancer metastasis. Biochimica et
Biophysica  Acta  (BBA)  -  Reviews on  Cancer.  1868(1),  239–245. doi:10.1016/j.bbcan.2017.05.004.
Scimeca,  M.,  Antonacci,  C.,  Toschi,  N.,
Giannini, E., Bonfiglio, R., Buonomo,  C.  O.Bonanno,  E. (2018). Breast Osteoblast-like Cells:  A  Reliable  Early  Marker  for Bone  Metastases  From  Breast Cancer.  Clinical  Breast  Cancer. 18(4), e659–e669. doi:10.1016/j.clbc.2017.11.020
Shannon  M.  Smith,  Yi  Lisa  Lyu  ,  Li  Cai1.
2014.NF-κB    Affects  Proliferation and  Invasiveness  of  Breast  Cancer Cells by Regulating CD44 Expression.Plos One. Sinthya.,  Henny.  Diny  Atrizka,  Nurmaizar Nilawati Siregar. 2019.Hopelessness  Ditinjau  Dari Kepuasan  Hidup  Pada  Pasien Kanker  Payudara  Di  Rsud  Arifin Achmad  Provinsi  Riau.  Jurnal Psikologi Talenta. Vol. 5 No. 1.
Supriono  ,  Bogi Pratomo  ,  Dedy  Indra Praja.
2018.Pengaruh Kurkumin Terhadap Kadar NF-κB dan
Derajat  Fibrosis  Hati  pada  Tikus Fibrosis  Hati.  Jurnal  Penyakit Dalam Indonesia. Thirukkumaran, Zhong-Qiao Shi , Ponnampalam Thirukkumaran
Joanne  Luider,  Karen  Kopciuk, Jason  Spurrel,  Kate  Elzinga  dan Don  Morris.  2017.PUMA  and  NF- κB  Are  Cell Signaling  Predictors  of Reovirus  Oncolysis  of  Breast Cancer. Plos One.
Tran, Q. T. N., Wong, W. S. F., & Chai, C. L. L. (2017).  Labdane  diterpenoids  as potential anti-inflammatory agents. Pharmacological  Research.  124.
43–63. doi:10.1016/j.phrs.2017.07.019. Tyagi, M., & Patro, B. S. (2019). Salinomycin reduces  growth,  proliferation  and metastasis  of  cisplatin  resistant breast  cancer  cells  via  NF-κB deregulation. Toxicology in
Vitro. doi:10.1016/j.tiv.2019.05.00 4 Wang,  W.,  Nag,  S.,  &  Zhang,  R.  (2014).
Targeting  the  NFκB  Signaling Pathways for Breast Cancer
Prevention  and  Therapy.  Current Medicinal  Chemistry.  264–289. doi:10.2174/092986732166614110
6124315.
Yi, Xiaoqing Zhou, Kai Sang, Xuchen Huang,
Jian Zhou & Lan Ge. 2019.Activation  of  lncRNA  lnc- SLC4A1-1  induced  by  H3K27 acetylation promotes the
development  of  breast  cancer  via activating  CXCL8  and  NF-κB pathway.Artificial
Cells,
Nanomedicine, and Biotechnology. Yuan,  Durkeshwari  Anbalagan,  Lay  Hoon Lee,  Ramar Perumal  Samy,  Muthu K.  Shanmugam.  Alan  Prem  Kumar Gautam  Sethi,  Peter  E.  Lobie,  and Lina  H.  K.  Lim.  2016.ANXA1 inhibits  miRNA-196a  in  a  negative feedback  loop  through  NF-κB  and c-Myc  to  reduce  breast  cancer proliferation. Oncotarget.
Fristiohady dan Ningsih,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(2);2020 : 81-90