## PENATALAKSANAAN MINOR ERYTHEMA MULTIFORME

## (MANAGEMENT OF MINOR ERYTHEMA MULTIFORME)
Setya Wardani*, Mintarsih Djamhari K**, Dwi Setianingtyas***
* Resident Departemen Oral Medicine
** Departemen Oral Medicine
Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Airlangga Jl. Mayjend. Prof. Dr. Moestopo No. 47 Surabaya 60132, Indonesia
*** Medical staff  RSAL dr. Ramelan
Jl. Gadung No. 1 Surabaya 60244, Indonesia E-mail: danikresna@yahoo.co.id

## Abstract
Erythema multiforme is an acute vesiculo-bullous disease on the skin and membrane mucous, self limiting, and it presents with clinical variation (multiforme). Patients who suffer EM will feel painful of the oral lesion, wich could interfere in intaking of food and nutrition, and further more can bring down the body resistance. Approximatelly 50% case of EM caused  by  medicamen  hiperensitivity  reaction,  most  often  because  the  class  of  sulfonamide  drugs,  NSAIDs,  and anticonvulsants.  A  male  patient  aged  41  years,  suffering  of  painful  blisters  with  spontaneous  bleeding  on  the  mouth, difficulty  in  eating  and  talking.  Patient  was  taking  carbamazepine  and  amitriptyline  given  by  neurologist.  Patient  also finished  taking  amoxicillin  provided  by  dentist  two  days  ago.  Extra  oral  shows  erosion  and  ulcers,  painful  and  easily bleeding  on  the  red  upper  and  lower  lips.  Most  ulcers  were  covered  by  erythematous-brown  crust.  Intra  oral  showed erosion/ ulcers, painful, easily bleeding, and covered by yellow-white pseudomembrane. There were no abnormalities on the skin. In conclusion to stop using all drugs that suspected as the cause, systemic corticosteroid administration, topical anesthesia, supportive therapy, and education for patient responded positively to patient’s recovery.
Key words: corticosteroid, carbamazepine, amitriptyline

## PENDAHULUAN
Erythema  multiforme (EM)  adalah  penyakit  vesi- kulobulosa akut pada kulit dan mukosa, bersifat self- limiting , dapat timbul dengan berbagai variasi klinis. Penyakit  ini  sering  dihubungkan  dengan berbagai faktor penyebab seperti infeksi virus, infeksi jamur, postvaccination , dan obat. 1,2 Sekitar 50% kasus EM disebabkan  oleh  reaksi  hipersensitivitas  terhadap obat,  yang  paling  sering  adalah  golongan sul- fonamide ,  NSAID,  dan  antikonvulsan. 3,4 Menurut laporan  FDA  tahun  2010,  dari  28.097  orang  yang mengalami side effect carbamazepine , 145 orang di antaranya (0,45%) mengalami EM . wanita 52,60% , dan  terjadi  pada  usia  40-49  tahun  sebanyak 27,08%. 5 EM  lebih  banyak  terjadi  pada  pria  di- bandingkan wanita dengan rasio 3:1 sampai 2:1, ter- banyak pada usia dekade 2-4. 4
Secara  klinis  EM  dibagi  menjadi  minor  EM  dan mayor  EM ( Steven-Johson Syndrome /SJS). Sekitar 20-30% kasus minor EM terjadi pada mukosa oral, lesi  juga  dapat  dijumpai  pada  kulit,  mukosa  mata,
dan  genitalia.  Lesi  berupa  vesikula  multipel,  yang setelah  pecah  menimbulkan  ulser/erosi  dan  nyeri. Minor  EM  di  mukosa  oral  membuat  pasien  men- derita  akibat  nyeri  dari  lesi,  sehingga  mengganggu asupan  makanan/nutrisi,  selanjutnya  daya  tahan tubuh  akan  menurun.  Ulser  mudah  berdarah,  se- hingga  lesi  pada  merah  bibir  sering  ditutupi  krusta merah  kehitaman/  kecoklatan.  Ulser  intra  oral kadang  tertutup  pseudo-membran  berwarna  putih kekuningan. Pada kulit sering terlihat lesi berbentuk makulopapular  ke-merahan  yang  khas  ( iris-like lesions ) disebut lesi target. Gejala klinis mayor EM ( Steven-Johnson’s  Syndrome )  mirip  dengan  minor EM, hanya pada mayor EM, lesi minimal muncul di 3 lokasi misal-nya pada mukosa oral dan kulit, serta salah  satu dari  mukosa konjungtiva, genital,  faring, laring, esofagus atau bronkial. 2
Patogenesis  EM belum   sepenuhnya   dipahami, tampaknya melibatkan  reaksi hipersensitivitas yang dipicu oleh berbagai faktor seperti infeksi virus, bak- teri,  atau  obat. 4 Mayor  EM  ( Steven-Johnson’s  Syn- drome )  sering  dihubungkan  dengan  reaksi  hiper-
sensitivitas  tipe  III  dan  reaksi  hipersensitivitas  tipe IV. 6 Reaksi  tipe  III  terjadi  bila  kompleks  antigen- antibodi  ditemukan  dalam  sirkulasi/dinding  pem- buluh  darah/jaringan,  dan  mengaktifkan  komple- men.  Antibodi yang berperan  adalah  IgM dan  IgG. Komplemen  yang  diaktifkan  melepas Macrophage Chemotactic  Factor (C3a  dan  C5a/anafilatoksin), yang merangsang sel mast dan basofil melepas ber- bagai  mediator.  Komplemen  dapat  melisiskan  sel bila  diendapkan  di  jaringan.  Bahan  vasoaktif  yang dibentuk sel mast dan trombosit menimbulkan vaso- dilatasi, peningkatan permeabilitas vaskular, dan in- flamasi. 7 Faktor  kemotaktis  menarik  PMN  ke tempat  kompleks  imun  dan  memfagositnya. Sel limfosit-T  yang  dilengkapi  reseptor  teraktivasi,  se- dangkan  makrofag  mengikat  antigen.  Sel  T  yang tersensitisasi  melepaskan  limfokin  yang  bertindak sebagai mediator reaksi hipesensitivitas tipe lambat. 8 Diagnosis  klinis  minor  EM  ditegakkan  berdasar- kan  keluhan  dan  gejala,  seperti demam, malaise , myagia , arthralgia ,  dan  sakit  kepala  ±24  jam. Lesi di  kulit  dan  mukosa  timbul  secara  progresif, bilateral, didahului burning sensation di daerah yang ter-libat. 3,4 Tidak  ada pemeriksaan  laboratorium yang  spesifik  untuk  menegakkan  diagnosis  EM, sebaliknya  pemeriksaan  laboratorium  dilakukan untuk mengetahui adanya keterlibatan organ internal dan  untuk  pertimbangan  terapi.  Biopsi  hanya dilakukan  bila  gambaran  klinis  kurang  spesifik. 9
Gambaran histopatologi  menunjukkan  infiltrasi  sel- sel  limfosit  di  antara  lapisan  epidermis-dermis  dan di  sekitar  pembuluh  darah  dermis. 4 Pemeriksaan immunofluorecence digunakan  untuk  melihat  anti- gen  HSV  dalam  keratinosit,  dan  pemeriksaan  PCR dilakukan untuk mendeteksi DNA HSV. 9 EM perlu didiagnosis-bandingkan  dengan primary  herpetic stomatitis. 1,2
Dasar  penatalaksanaan  EM  adalah  mengidenti- fikasi  dan  mengeliminasi  berbagai  faktor  yang  di- curigai  sebagai  penyebab,  pemberian  paliatif  topi- kal, dan  steroid. Pada kasus lanjut perlu diberi terapi rehidrasi,  peningkatan  nutrisi,  tirah-baring,  dan  pe- rawatan di rumah sakit bila diperlukan. 2,3,9

## KASUS
Pasien  laki-laki  41  tahun  datang  ke  klinik  FKG Universitas  Airlangga,  dengan  keluhan  sejak  satu hari lalu mulut dan bibir melepuh serta berdarah bila digerakkan.  Selain  itu, adanya rasa sakit sehingga sulit  makan  dan  berbicara, dan dua hari  sebelum bibir  melepuh,  pasien  mengalami  demam.  Pasien mengonsumsi carbamazepine dan amitriptyline yang  diberikan  dokter  spesialis  syaraf  selama  lima hari,  karena  sering  mengalami  sakit  kepala,  mual,
gelisah, dan sulit tidur setelah kecelakaan motor ±1 bulan lalu. Lima hari lalu pasien juga mengonsumsi amoxicillin 500  mg  3x1/hari,  selama  3  hari  yang diberikan  oleh  dokter  gigi,  terakhir  dikonsumsi  2 hari  lalu.  Pasien  belum pernah  mengalami  hal seperti  ini,  dan  belum  pernah  mengonsumsi carbamazepine dan amitriptyline .  Selama  ini  tidak ada  masalah  bila  mengonsumsi amoxicillin .  Tidak ada riwayat alergi pada pasien/ keluarganya.
Hasil pemeriksaan klinis ekstra oral, menunjukkan pada  bibir  atas  dan  bawah  tampak  krusta  merah kecoklatan.  Pemeriksaan  intra  oral  pada  mukosa bibir  atas  dan  bawah,  mukosa  pipi  kanan-kiri,  dan mucco  buccal  fold atas-bawah  kiri-kanan  terdapat ulser  dan  erosi,  ditutupi  pseudomembran  putih kekuningan,  mudah  berdarah,  dan  nyeri.  Pada  pa- latum  tampak  ulser multiple ,  diameter  1-2  mm, bagian sentral putih kekuningan, tepi eritematus, dan nyeri tetapi tidak ada kelainan pada kulit.
Gambar 1.  Kunjungan  ke-1  A.  Ekstra  oral  pada  merah bibir  atas  &  bawah  terdapat  krusta  merah kecoklatan.    B.  Intra  oral    mukosa  bibir bawah,  atas,  dan  mukosa  pipi  kiri  terdapat erosi  dan  ulser,  ditutupi  pseudomembran putih kekuningan, mudah berdarah, dan nyeri

## PENATALAKSANAAN KASUS
Diagnosis  klinis  minor  EM  ditegakkan  ber- dasarkan  anamnesis,  pemeriksaan  klinis,  dan  me- lakukan  diagnosis  banding . Perawatan  yang  di- lakukan  adalah  menghentikan  pemakaian  obat car- bamazepine dan amitriptyline yang  diduga  sebagai penyebab.  Kemudian  diberikan methylprednisolone sebagai  anti  inflamasi. Benzydamine  HCL 0,15% diberikan  sebagai  terapi  paliatif  topikal  untuk dikumur  3-4x/hari  sebelum  makan.  Terapi  suportif diberikan  multivitamin  dan  mineral  tablet  100  mg dengan dosis 1x1/hari dan diberikan  makanan   cair TKTP  (Tinggi  Kalori  Tinggi  Protein)  dalam kemasan. Pasien dianjurkan mengonsumsi makanan lunak/  cair,  seperti  susu,  jus  buah,  roti,  bubur,  dan memperbanyak minum air putih.
Pasien diminta datang kontrol pada hari ke-7. Ber- dasarkan  anamnesis diketahui bahwa 3 hari  setelah mengonsumsi  obat  mulut  sudah  tidak  sakit,  dapat makan dengan nyaman, hanya bibir kering, dan obat digunakan  sesuai  aturan.  Pemeriksaan  klinis  ekstra
A B
oral merah bibir atas tampak deskuamasi dan fisura, pada  merah  bibir  bawah  tampak  deskuamasi.  Pe- meriksaan  klinis  intra  oral  sudah  tidak  tampak  ke- lainan.  Pasien  diberikan  lagi methylprednisolone 4 mg  dengan  dosis tappering  off 3x1/hari,  dan  salep oles bibir racikan yang mengandung hydrocortisone 0,5 gr , lanolin 2,5 gr, dan vaselin ad 25 gr.
Gambar 2.  Kunjungan  ke-2  A,  B.  Pada  bibir  atas  ter- dapat fisura dan deskuamasi
Kontrol ke-2 dilakukan pada hari ke-11, berdasar- kan anamnesis luka di bibir atas telah sembuh, bibir tidak kering lagi, dan obat digunakan sesuai aturan. Secara klinis  ekstra  dan  intra  oral  tidak  ditemukan kelainan. Untuk pengobatan diberikan tappering off dose methylpred-nisolone 4  mg  2x1/hari  selama  2 hari dilanjutkan sampai dosis 1x1/hari selama 2 hari.
Gambar 3.  Kunjungan  ke-3  A  &  B.  Tidak  ada  kelainan ekstra & intra oral
Kontrol ke-3 dilakukan pada hari ke-14, dan tidak ada  keluhan  dari  pasien. Tidak  dijumpai  kelainan pada pemeriksaan klinis ekstra dan intra oral.
Gambar 4.  Kunjungan ke-4, A & B. Tidak ada ke-lainan ektra & intra oral
Perawatan  yang  diberikan  adalah  edukasi  kepada pasien  agar  menghindari  agen  penyebab  dan  bila dikemudian hari berobat ke dokter hendaknya mem- berikan  informasi  obat  apa  saja  yang  pernah  me- nimbulkan hipersensitivitas bagi dirinya.

## PEMBAHASAN
Pada  kasus  ini  diagnosis  minor  EM  ditegakkan berdasarkan  anamnesis,  pemeriksaan  klinis,  dan melakukan  diagnosis  banding  secara  cermat. Terdapat  riwayat  pemakaian  obat  ( carbamazepine dan amytriptyline )  selama  5  hari,  terdapat  gejala prodromal  selama ±24 jam  setelah 3 hari pemakai- an  obat  tersebut.  Gambaran  klinis  lesi  di  rong- ga  mulut  tampak  krusta,  erosiulser  yang  ditutupi pseudomembran  putih  kekuningan,  mudah  ber- darah,  dan  nyeri.  Berdasarkan  literatur,  bila  hanya mengenai  satu  jaringan  maka  diklasifikasikan sebagai  minor  EM,  dimana  lebih  sering  mengenai mukosa mulut. 10
Diagnosis  banding  pada  kasus  ini  adalah  infeksi virus Herpes  Simplex. Erosi  pada  bibir  (terutama bibir  bawah),  adanya spontaneus bleeding pada ulser  disertai  gejala  sistemik  dan  riwayat  konsumsi obat merupakan point utama pada kasus EM. Biopsi tidak dilakukan karena selain kondisi lesi yang akut, juga  tidak  ada  gambaran  histopatologi  yang  spe- sifik. 1 Tes provokasi obat adalah salah satu uji diag- nostik  yang  dapat  diandalkan  untuk  alergi  obat. 11,12 Namun pada kasus ini tidak dilakukan, karena perlu waktu  relatif  lama,  biaya  relatif  mahal,  dan  risiko terjadinya  syok  anafilaktik,  sehingga  harus  diper- timbangkan  dengan  seksama  dan  hanya  dilakukan bila kondisi memungkinkan.
Obat  yang  dicurigai  sebagai  penyebab  utama adalah carbamazepine. Selama  ini carbamazepine sering  dikaitkan  dengan  timbulnya  reaksi  hiper- sensitivitas  dan  sering  menimbulkan  EM/SJS. 13 Carbamazepine merangsang  sub  kelompok  utama sel T (CD4 + dan CD8 + ), menyebabkan sekresi IL-5 sehingga  terjadi  pematangan  eosinofil  yang  ber- peran  dalam  reaksi  hipersensitivitas.  Ketidak- mampuan  genetik  dalam  mendetoksifikasi  racun arene  oxide  metabolic yang  diproduksi carbama- zepine, juga  penyebabkan  terjadinya  reaksi  hiper- sensitivitas. Amitriptyline merupakan tricyclic anti- depressant ,  yang  juga  sering  dihubungkan  dengan reaksi  hipersensitivitas  dan skin  rashes . 14 Amoxi- cillin disebut  sebagai  salah  satu  obat  yang  dapat menimbulkan  EM. 12,15 Meskipun  demikian  obat penyebab  utama  pada  kasus  ini  sulit  ditentukan, karena  pasien  mengonsumsi  ketiga  obat  tersebut dalam waktu hampir bersamaan.
Pemeriksaan penunjang  medik  seperti pemeriksa- an  serologis  untuk  menyingkirkan  kemungkinan adanya infeksi virus tidak mutlak diperlukan, karena melihat riwayat penyakit, kondisi klinis pasien, dan melakukan  diagnosis  banding  secara  cermat,  di- agnosis klinis  menguat pada minor EM. Perawatan Erythema  multiforme adalah  memberikan  anti  in-
A B A B B A
flamasi steroid sistemik, terapi paliatif dengan pem- berian anastesi topikal, dan terapi suportif. 1, 15
Penatalaksanaan  pada  kasus  ini  dengan  meng- hentikan  pemakaian  obat  yang  diduga  sebagai  pe- nyebab yaitu carbamazepine dan amitriptyline yang ternyata  masih  dikonsumsi  pasien.  Selain  itu,  di- berikan anti inflamasi steroid secara sistemik dengan dosis tappering off sesuai progresifitas kesembuhan lesi.  Steroid  yang  diberikan  adalah methylpredni- solone yang merupakan steroid intermediate acting , memiliki  potensi  anti  inflamasi  lebih  besar  tetapi retensi natrium dan air lebih kecil dibanding predni- solone . Setelah diserap secara sistemik, steroid akan menyebar  ke  seluruh  membran  sel  dan  berikatan dengan  reseptor  sitoplasma.  Ikatan  ini  akan  masuk kedalam  inti  sel,  berikatan  dengan  DNA,  dan  me- rangsang transkripsi mRNA, sehingga menghambat proses  inflamasi.  Proses  penghambatan  inflamasi yaitu  dengan  transudasi  cairan  seluler,  endapan fibrin  di  sekitar  daerah  radang,  penurunan  prostag- landin dengan menghambat pembentukan asam ara- kidonat, dilatasi kapiler, proliferasi pembuluh darah, dan migrasi leukosit ke daerah yang mengalami ke- radangan. 16, 17
Benzydamine HCL 0,15% diberikan dalam bentuk obat  kumur  terapi  paliatif  topikal,  mengandung indazole  yang  mempunyai  sifat  antiedema,  anal- gesik,  dan  antipiretik,  tidak  menghambat cyclooxy- genase namun  menstabilkan  membran  sel,  se- hingga  mempunyai  efek  anestesi  topikal,  meng- hambat  produksi  sitokin  proinflamasi,  agregasi- adhesi  leukosit,  dan  sebagai  antimikroba. 18 Obat kumur ini diberikan terutama sebelum makan, untuk mengurangi  rasa  nyeri  sehingga  diharapkan  pasien dapat makan dengan nyaman.
Sebagai  terapi  suportif  diberikan  makanan  cair TKTP  untuk  meningkatkan  asupan  nutrisi  dalam tubuh,  karena  pasien  kesulitan  makan  akibat  lesi erosi-ulserasi yang nyeri. Multivitamin dan mineral diberikan  sebagai  mikronutrien  untuk  membantu meningkatkan  kekebalan  tubuh,  dan  mengoptimal- kan  respons  antibodi.  Mikronutrien  berkontribusi terhadap  pertahanan  tubuh  pada  3  tingkat  yaitu vitamin A, C, E, dan seng membantu meningkatkan physical  barrier (kulit/mukosa),  kemudian  vitamin A, B 6 , B 12 , C, D, E, asam folat, Fe, Zn, dan Cu be- kerja  bersama  dengan  selenium  mendukung  aktivi- tas  sel-sel  pertahanan  tubuh  dengan  meningkatkan imunitas  seluler,  dan  meningkatkan  produksi  anti- bodi. Meskipun  terpaksa  tetap bekerja, pasien  tetap dianjurkan  untuk  beristirahat  tirah-baring  sebanyak mungkin agar mempercepat proses penyembuhan. 19 Salep oles bibir racikan dengan komposisi hydro- cortisone, lanolin,  dan  vaselin  untuk  mengatasi  ke- luhan  bibir  yang  kering. Hydrocortisone berfungsi
menurunkan  inflamasi  dengan  menekan  migrasi PMN  dan  meningkatkan  permeabilitas  kapiler. 20 Lanolin digunakan untuk melembabkan kulit/merah bibir, dan vaselin sebagai bahan dasar salep.
Selain  itu  diberikan  edukasi  kepada  pasien  agar menghindari  agen  penyebab  dan  bila  berobat  ke dokter hendaknya memberi informasi obat yang me- nimbulkan hipersensitivitas bagi dirinya. Pada kasus ini proses penyembuhan dirasakan pasien mulai hari ke-3  dan  secara  klinis  lesi  menunjukkan  pe- nyembuhan pada hari ke-7. Pada hari ke-11 mukosa mulut tampak normal kembali.
Disimpulkan  bahwa  penatalaksanaan  yang  cepat dan  tepat  meliputi  penegakkan  diagnosis,  meng- hentikan konsumsi obat carbamazepine dan amitri- ptyline ,  pemberian  anti  inflamasi  steroid  secara sistemik ( methylprednisolone ), terapi paliatif topikal ( benzydamine  HCL 0,15%),  terapi  suportif  (multi- vitamin dan mineral, diet TKTP, rehidrasi), kemudi- an  pemberian  salep  dengan  komposisi hydro- cortisone dan moisturizing (lanolin dan vaselin), dan edukasi  kepada  pasien,  memberi  respon  positif  ter- hadap proses penyembuhan minor EM.

## Daftar Pustaka
1. Field  A,  Longman  L.  Erythema  multiforme.  In: Tyldesy’s  oral  medicine.  eds.    5 th ed.  New  York: Oxford University Press, 2004: 136.
2. Laskaris  G.  Erythema  multiforme.  In:  Laskaris  G. eds. Treatment of oral diseases, A concise textbook. New York: Thieme Stuttgart, 2005: 66.
3. Bruch  JM,  Treister  NS.  Erythema  multiforme . In: Bruch JM, Treister NS. eds. Clinical oral medicine and pathology. New York: Humana Press , 2010: 57.
4. Ogundele  M,  Silverberg  MA,  Foster  J.  Erythema multiforme.  2010 . <http://emedicine.medscape.com- /article/762333-overview> (Desember 2010).
5. Food Drug Association. Erythema multiforme in the use of carbamazepin who, when, how?. eHealthMe. <http://www.ehealthme.com/ds/carbamazepine/eryth ema+multiforme>(Desember 2010) .
6. Akib  AAP,  Takumansang  DS.  Sindrom  stevens- johnson. Buku ajar alergi imunologi anak. edisi ke-2., Ikatan  Dokter  Anak  Indonesia.  Jakarta:  Balai Penerbit IDAI, 2008: 308.
7. Baratawidjaja  KG.  Imunologi  dasar.  Edisi  ke-6. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia., 2004: 180.
8. Roeslan BU. Imunologi oral kelainan rongga mulut., Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia., 2002: 93-5.
9. Langlais RP, Miller CS. Color atlas of common oral disease.  3 rd ed.,  New  York:  Lippincott  Williams  co Wilkins., 2003; 152.
10. Oliveira  LR,  Zucoloto  S.  Erythema  multiforme  mi- nor:  A  revision.  J  Infections  Diseases 2008;  4(4): 224-31.
11. Plaza  JA,  Prieto  VG.  Erythema  multiforme. <http-://emedicine.medscape.com/  article/  1122915 overview> (Desember 2010) .
12. Lamintausta  K  Hipersensitivity  to  drugs.  Article. Duodecim  Medical  Publication  Ltd.  <http://www.- ebm  guidelines.com/ebmg/ltk.naytaartikkeli?p_arti- kkeli=ebm00296> (Desember 2010).
13. Devi  K,  Sandya  G,  Criton  S,  Suja  V,  Sridevi  PK. Carbamazepine  the  commonest  cause  of  toxic epidermal  necrolysis  and  Stevens  Johnson  Syn- drome: A study of 7 years. Indian J of Dermatology, Venereology, and Leprology. 2005; 71 (5): 325-28.
14. Millionis  HJ,  Skopelitou  A,  M  Elisaf.  Hyper- sensitivity syndrome caused by amtriptyline admini- tration. Postgrand Medical J . 2000; 76: 361-63.
15. Kellicker   P.  Erythema   multiforme.  University  of Southern  California . <http://www.somersetmedical- center.com/126944.cfm> (Januari 2011) .
16.  Faulding.  Methylprednisolon  sodium  succinate  for injection  USP.  RexMedic:Pharmautical  Informa- tion.<http://www.rxmed.com/b.main/b2.pharmaceuti
cal / b2.1.monographs / CPS-% 20Monographs/CPS- %20 (General % 20Monographs-%20M)/METHYL- PREDNISOLONE%20SODIUM%20SUCCINATE %20FOR%20INJECTION%20USP.html>  (Januari 2011).
17.  Carriches  CL, Gonzales  JMM,  Rodriguez  MD.  The use  methylprednisolone  versus  diclofenac  in  the treatment  of  inflamation  and  trismus  after  surgical removal of lower third molars. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006; 11: E440-45.
18.  Choulis  NH,  Ronson  JK.  Misscelaneous  drugs, material,  and  medical  devices.  side  effect  of  drugs. 2004; 27: 525-33.
19.  USANA Health Sciences. Multivitamins and healthy immune function.  British  Dental  J  Nutritions.  2007; 98 (1): S29-35.
20.  Serrano R Deborah, Zanotti-Magalhaes EM, Magal- haes  LA,  de  Carvalho  JF.  The  influence  of  hydro- cortisone  on  cellular  defence  mechanisms  of  biom- phalaria  glabrata.  Mem  Inst  Oswaldo  Cruz  Rio  de Jeneiro. 2002; 97 (6): 881-85.