## PERAN KAPSAISIN PADA PENGHAMBATAN TERJADINYA KANKER
Fery Setiawan 1 , Arif Rahman Nurdianto 2* , Rizal Fauzi Nurdianto 3 , Heribertus Agustinus B Tena 4 , Jenny Sunariani 5, Riza Mazidu Sholihin 6
1) Mahasiswa Program Study Doktor, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya-Indonesia
2) Kepala Puskesmas Trosobo
3) Mahasiswa Program Study Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Wijaya Kusuma, Surabaya-Indonesia
4) Departemen Kedokteran dan Kesehatan Polda Nusa Tenggara Timur
5) Professor Departemen Biologi Oral, Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Airlangga, Surabaya-Indonesia
6) Akafarma Sunan Giri Ponorogo
e-mail: 1) fery.setiawan-2020@fk.unair.ac.id
2) didins99@gmail.com
3) rizalfauzinurdianto@gmail.com
4) heribertus.agustinus.b.tena-2018@pasca.unair.ac.id
5) jenny-s@fkg.unair.ac.id

## ABSTRAK
Kapsaisin (8-methyl-N-vanillyl-6-nonanenamide) adalah rasa pedas utama dalam batang  cabai  yang  dikonsumsi  secara  umum.  Fungsi  utama  kapsaisin  adalah mengurangi  rasa  nyeri  dan  inflamasi  neurogenik,  selain  itu  juga  memiliki  efek anti-tumor.  Reseptor  kapsaisin dan  substansi  lain  yang  terkait  dengan  kapsaisin telah  diidentifikasi  dan  dikloningkan.  Reseptor  ini  adalah  reseptor  vaniloid subtipe  1  (VR-1),  yang  membentuk  saluran  kation  non-selektif  dalam  membran plasma yang memediasi beberapa efek pleitropik. Kapsaisin dan substansi analog yang sejenis mempunyai efek anti-proliferatif dalam sel kanker manusia melalui induksi  siklus  sel  fase  G0/G1  sehingga  proliferasi  sel  terhenti  dan  terjadi apoptosis  pada  beberapa  sel  yang  mengalami  transformasi.  Kemampuan  untuk menginduksi  apoptosis  merupakan  aktivitas  supresi  plasma  membran  NADH- oksidoreduktase  (PMOR),  enzim  yang  mentransfer  elektron  dari  sitoplasmik NADH  melalui  ko-enzim  Q  (ubikuinon)  ke  akseptor  elektron  eksternal,  seperti oksigen.  Selain  menginduksi  apoptosis  melalui  PMOR,  kapsaisin  juga menginduksi  peningkatan  p21,  Bax,  dan  Poly  ADP  Ribose  Polymerase  (PARP). Mekanisme  antitumor kapsaisin secara utama  dengan melakukan stabilisasi  dan aktivasi  gen  p53.  Kapsaisin  secara substansial  memperpanjang siklus  hidup  p53 dan  secara  signifikan  meningkatkan  aktivitas  transkripsional  p53.  PMOR diperkirakan terlibat dalam pengaturan pertumbuhan sel dan proliferasi dengan menjaga rasio NADH+/NADH yang sesuai dengan kebutuhan sel.
Kata kunci: apoptosis, capsaicin-cancer, fase G0/G1, p53, β-cathenin.

## ABSTRACT
Capsaicin (8-methyl-N-vanillyl-6-nonanenamide) is the major pungent ingredient in chilli which  is  widely  consumed.  Inspite  of  its  potent  pain-relieving  efficacy  and  neurogenic
inflammation under certain physiologic conditions, capsaicin also has antitumor  activity in several tumors model. A receptor for capsaicin and other structurally related substances was  identified  and  cloned.  This  receptor,  vaniloid  receptor  subtype  1  (VR-1),  forms  a nonselective  cation  channel  in  plasma  membrane  that  mediates  some  of  the  pleiotropics effects. Capsaicin, or a related analogue, had a profound anti-proliferative effect on human cancer cells via inducing cell cycle G0/G1 phase arrest and apoptosis in some transformed cells and in activated T cells. This ability to induce apoptosis caused by the suppression of plasma  membrane  NADH-oxidoreductase  (PMOR). PMOR is  an  enzyme  that  transfers electrons  from  cytoplasmic  NADH  via  coenzyme  Q  (ubiquinone)  to  external  electron acceptors such as oxygen. PMOR is thought to be involved in the control of cell growth and  proliferations  by  maintaining  the  proper  NADH+/NADH  ratio  required  for  cell viability. Inspite  of inducing apoptosis  via PMOR, capsaicin also induces an increase of p21, Bax, and cleaved Poly ADP Ribose Polymerase (PARP). The underlying mechanism of  capsaicin’s  antitumor  effect  potency  was  mainly  attributed  to  the  stabilization  and activation of p53. Capsaicin substantially prolonged the half-life of p53 and significantly elevated the transcriptional activity of p53. Capsaicin, or a related analogue, may have a role in the management of human cancer.
Keywords: apoptotic, capsaicin-cancer, G0/G1 phase, p53, β-cathenin,

## PENDAHULUAN
Manusia (mamalia) memiliki sistem keseimbangan yang dikenal sebagai homeostasis.  Bermacam-macam  sistem  homeostasis  dapat  ditemukan  di  dalam tubuh  manusia,  salah  satunya  adalah  rongga  mulut.  Rongga  mulut  dapat merasakan  lima  rasa  dasar  (manis,  pahit,  asin,  asam,  dan  umami)  dan  empat indera pengecap rasa tambahan (pedas, air, logam, dan kalsium). Perubahan rasa pengecap  pada  rongga  mulut  merupakan  tanda  adanya  perubahan  sistem homeostasis dalam tubuh, misalnya olahraga berat, makan makanan yang asin, beracun.  Perubahan  rasa  pengecap  juga  dapat  terjadi  karena  penyakit  kanker, reaksi  radikal  bebas,  hipertensi,  diabetes  mellitus,  gagal  ginjal  kronis,  dan masuknya bakteri ke dalam tubuh (misalnya bakteri Salmonella thyposa). Dalam penulisan ini, akan dibahas salah satu jenis rasa pengecap, yaitu rasa pedas. Rasa pedas  dalam  rongga  mulut  ini  pada  beberapa  orang,  penting  untuk meningkatkan  nafsu  makan,  tetapi  pada  semua  orang  akan  menimbulkan  rasa nyeri yang berlebihan. Rasa nyeri yang berasal dari rangsangan mekanis terjadi karena  intensitas  rangsangan  yang  tinggi  terhadap  rasa  tekan  sehingga  juga berdampak pada terhambatnya aliran darah di dalam pembuluh darah, sehingga terjadi  penurunan  oksigen  (hipoksemia).  Rasa  nyeri  yang  disebabkan rangsangan  kimia  berasal  dari  kapsaisin  dari  cabai  dan  khavaisin  dari  merica
yang diterima oleh free nerve ending (Sunariani, 2006; Sunariani, 2014; Setiawan et al ., 2020).
Kapsaisin  adalah  komponen  rasa  pedas  yang  terutama  terdapat  dalam batang  cabai  dan  dikonsumsi  secara  luas  di  negara  Asia  Selatan  dan  Amerika Latin.  Kapsaisin  tidak  hanya  digunakan  sebagai  rempah-rempah  untuk  bahan makanan,  tetapi  dapat  meningkatkan  panas  tubuh  yang  dapat  menyebabkan pengeluaran panas tubuh. Kapsaisin adalah suatu komponen yang bersifat larut dalam  lemak  yang  dapat  menimbulkan  rasa  pedas  jika  dilarutkan  dalam  air. Kapsaisin  memiliki  beberapa  struktur  kimia,  yaitu:  N-[(4-Hidroxy-3- methoxybenzyl]-8-methyl-trans-6-nonenamide, N-[(4-Hidroxy-3-methoxy-
phenyl)methyl]-8-methyl-trans-6-nonenamide,  N-(3-Methoxy-4-hydroxybenzyl)- 8-methyl-non-trans-6-enamide, trans-8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide, Isidecenoic acid vanillylamide and 8-Methylnon-6-enoyl-4-hydroxy-3-
methoxybenzylamide.  Kapsaisin  adalah  suatu  amida  asam  desilenik  keluarga amina vanilil (Arora et al., 2011; Jin et al., 2014; Sunariani et al ., 2017; Setiawan et al., 2021a; Setiawan et al., 2021b; Setiawan et al., 2021c).
Kapsaisin berasal dari buah capsicum (suatu merica yang bersifat panas) yang  sering  digunakan  sebagai  komposisi  rasa  pedas.  Kapsaisin  berasal  dari Bolivia  dan  bagian  dari  Brasil  dan  telah  diimpor  selama  kurang  lebih  7.000 tahun.  Merica  pedas  terutama  dikonsumsi  secara  global  sebagai  zat  aditif bersama dengan makanan karena keunikan rasa, aroma, dan tingkat kepedasan. Kapsaisin adalah alkaloid utama di antara capsaisinoids yang diproduksi secara utama dalam buah capsicum. Genus capsicum adalah solanaceae terdiri atas 200 varietas yang  berkisar  antara habanero yang  sangat pedas sampai merica  yang manis.  Varietas-varietas  ini  diklasifikasikan  sebagai  rasa  pedas  atau  rasa manis berdasarkan  pada  Scovile  Heat  Units  (SHU)  (Arora  et  al.,  2011).    Kanker (neoplasma)  merupakan  sekumpulan  sel  yang  mengalami  perubahan  dalam pengaturan  proliferasi  sel  yang  dapat  memberikan  pengaruh  negatif  pada jaringan di sekitar. Kanker terdiri dari dua jenis, yaitu kanker jinak (benigna) dan kanker  ganas  (maligna).  Kanker  ganas  (maligna)  adalah  golongan  neoplasma yang  merugikan  fungsi  organ  sekitar  dan  sering  berinvasi  ke  jaringan  sekitar yang dapat menimbulkan terjadinya metastasis (anak sebar) di tempat yang lain. Kanker  jinak  (benigna)  adalah  golongan  neoplasma  yang  terdiri  dari  sel-sel
normal  dan  tidak  mengadakan  metastasis  (anak  sebar)  ke  tempat  yang  lain. Kanker  adalah  pembunuh  terbesar  kedua  di  Amerika  Serikat  setelah  penyakit jantung  dengan  jumlah  kasus  baru  setiap  tahun  sebesar  100.000  kanker  ganas dengan  tingkat  mortalitas  sebesar  22%.  Kanker  terjadi  akibat  mutasi  pada  gen pengkode  protein  yang  mengatur  proses  pembelahan  sel,  kegagalan  proses apoptosis dan mutasi pada gen p53 yang dikenal sebagai “guardian of genome”. Apoptosis diatur oleh dua macam kelompok gen, yaitu: gen pro-apoptosis (Bax, Bak, Bad, Bcl-Xs, Bid, Bik, Bim, dan Hrk) dan gen anti-apoptosis (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W,  Bfl-1,  dan  Mcl-1).  Protein  anti-apoptosis  mengatur  terjadinya  apoptosis dengan  cara  memblok  pelepasan  sitokrom-c  oleh  mitokondria,  sedangkan protein  pro-apoptosis  mengatur  terjadinya  apoptosis  dengan  cara  merangsang pelepasan  sitokrom-c  oleh  mitokondria  (Bai  and  Zhu,  2006;  Pasaribu,  2006; Rastogi et al., 2009; Wong, 2001; Nurdianto et al ., 2019; Nurdianto et al ., 2020).

## METODOLOGI PENELITIAN
Desain  penelitian  ini  adalah  penelitian  kepustakaan (literature  review) dimana  data-data  atau  bahan  yang  digunakan  untuk  menyelesaikan  penelitian didapatkan  dari  berbagai  informasi  kepustakaan  yang  berupa textbook ,  buku elektronik,  dan  jurnal  ilmiah  yang  terakreditasi  internasional-nasional  yang didapatkan  baik  dari  penelusuran  manual  dan elektronik.  Jenis literature review yang  digunakan  adalah narrative  review  (traditional  review) yang  berarti  suatu kajian  yang  menguraikan  memberikan  penjelasan,  menilai,  dan  membahas secara kritis serta merangkum literatur-literatur yang relevan dengan topik yang diteliti  hanya  saja  Teknik  mengumpulkannya  tidak  menggunakan  pendekatan metodologi  ilmiah  sebagaimana  ketika  melakukan systematic  review dan meta- analysis .
Sumber  Data  Penelitian. Sumber  yang  digunakan  pana  penelitian  ini  adalah data  sekunder.  Definisi  data  sekunder  adalah  laporan  ilmiah  primer  atau  asli yang  terdapat  di  dalam  artikel  atau  jurnal  terkait  pengaruhnya  dengan kemampuan kapsaisin dalam mencegah kanker dan sifat-sifat kapsaisin.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Kapsaisin  (C 18 H 27 NO 3 )  adalah sebuah kristal  berwarna  putih yang  tidak berbau  yang  memiliki  beberapa  derajat  tingkat  kepedasan.  Kapsaisin  memiliki berat  molekul  305.4118  g/mol,  titik  leleh  65ºC,  titik  didih  pada  0.01  mmHg  di atas suhu 210-220ºC, menguap pada suhu 115ºC, panjang gelombang 227,281 nm, sedikit  larut  dalam  karbon  disulfid  dan  air  panas,  tidak  larut  dalam  air,  larut secara bebas dalam alkohol, eter, benzena, dan kloroform, serta tahan terhadap asam  dan  larutan  alkali  pada  suhu  kamar.  Struktur  kimia  kapsaisin  dapat berbentuk isomer cis/trans, tetapi sering ditemukan dalam bentuk isomer trans karena pada bentuk isomer cis, bentuk –CH(CH 3 ) 2 dan rantai sisi lain yang lebih panjang akan dekat satu dengan yang lain yang menyebabkan rintangan sterik karena terdapat sedikit tolakan di antara kedua rantai tersebut (Arora et al., 2011; Sunariani, 2014).
Kapsaisin  memiliki  genotip  yang  menunjukkan  akumulasi  kapsaisin dalam  respon  terhadap  genetik  dan  faktor  lingkungan.  Analis  genetik  telah menemukan  genotip  kapsaisin  terletak  pada  Quantitative  Trait  Locus  (QTL) yang  berkontribusi  dengan  derajat  kepedasan.  Rasa  pedas  diketahui  sebagai sebuah  trait  rasa  dominan  dan  dikaitkan  dengan  lokus  PunI.  Lokus  PunI menghasilkan AT3 yang berkorespondensi terhadap acyltransferase dan bersifat spesifik terhadap genotip rasa pedas (Arora et al., 2011).
Kapsaisin  mempunyai  suatu  reseptor  yaitu  reseptor  vaniloid  sub-tipe  1 (VR-1)  yang  merupakan  keluarga  Transient  Receptor  Potential  Vaniloid  type  1 (TRPV-1).  VR-1/TRPV-1  adalah  sebuah  reseptor  non-selektif  yang  diaktifkan oleh  kapsaisin  (substansi  yang  sejenis)  dan  terletak  pada  free  nerve  ending. TRPV-1  dan  VR-1  beraksi  sebagai  integrator  berbagai  macam  rangsangan nosiseptif  fisikal  dan  kimiawi,  yang  dapat  diaktifkan  oleh  rangsangan  panas (suhu diatas 43ºC), pH yang rendah, dan lemak endogenous oleh neuron sensoris primer  yang  berperan  dalam  transmisi  rasa  nyeri.    VR-1  juga  disensitiasi  oleh sejumlah faktor kimiawi yang diproduksi ketika terjadi proses inflamasi, seperti proton  ekstraseluler  dan  metabolit  lemak  yang  bereaksi  dengan  saluran  VR-1 secara  langsung  untuk  mempotensiasi  pengaruh  dari  kapsaisin  atau  panas. Eksitasi  awal  neuron  sensoris  primer  diikuti  oleh  keadaan  eksitasi  yang  agak
lama, yang secara tradisional disebut sebagai keadaan desentisasi yang memiliki potensial terapeutik yang jelas (Jordt and Julius, 2002; Spirova and Pallecek, 2008; Szallasi, 2002).
TRPV-1 secara dominan diekspresikan pada neuron sensoris primer, dan reseptor  ini  mengandung  serabut  C-fiber  yang  tidak  ber-myelin  yang mempunyai  somata  (suatu  akhiran  dari  saraf  tempat  ditemukan  nukleus  sel) pada  dorsal  root  (DRG)  dan  trigeminal  ganglia  (TG).  Bagian  tepi  dari  saraf  ini mengandung  nociceptor  yang  merupakan  tempat  untuk  dilepaskannya neuropeptida  pro-inflamasi  yang  akan  memulai  proses  inflamasi  secara neurogenik. Akson  bagian pusat dari reseptor ini masuk ke dalam sistem saraf pusat  bagian  tengah,  yang  akan  membentuk  suatu  sinapsis  dengan  neuron kedua dari dorsal horn medulla spinalis (neuron DRG) atau nucleus spinal dari traktus trigeminal (neuron TG) (Jordt and Julius, 2002; Oseguara et al., 2010). Rangsangan kapsaisin pada sel nociceptor menyebabkan terjadinya eksitasi pada saraf  dan  menyebabkan  terlepasnya  media  inflamatori  yang  bersifat  lokal (substansi  P  dan  Neuropeptida  Y).  Paparan  kapsaisin  yang  terlalu  sering  akan menyebabkan  penurunan  sensitivitas  nosiseptor  kapsaisin.  Penurunan sensitivitas  ini  digunakan  untuk  mengurangi  rasa  nyeri  karena  otak  yang menerima  sinyal  rasa  nyeri  tersebut  akan  memberikan  respon  berupa pengeluaran hormon endorphin (natural opioid yang berperan sebagai analgesik yang dapat menghilangkan rasa nyeri dan menimbulkan perasaan lebih sehat). Selanjutnya  substansi  rasa  pedas  akan  menghambat/meredam  aktivitas  otak ketika  menerima  sinyal  rasa  nyeri  dari  pusat system saraf  pusat,  sehingga  rasa nyeri akan berkurang. Selain itu, mengkonsumsi cabai juga dapat menyebabkan simultan kuat untuk jantung dan aliran darah karena cabai ini sifatnya panas dan masuk ke dalam meridian jantung dan pankreas. Kapsaisin juga dapat berkhasiat sebagai  suatu  zat  antirematik,  menghancurkan  bekuan  darah  (antikoagulan), meningkatkan  nafsu  makan,  bersifat  merangsang  kulit,  flatus/buang  angin (karminoatif), peluruh keringat (diaforetik), peluruh saliva dan peluruh kencing (diuretic).  Cabai  juga  mengandung  vitamin  C  dan  beta  karoten  yang  tinggi, sehingga  cabai  juga  dapat  berfungsi  sebagai  suatu  zat  anti-oksidan,  yang berguna untuk mengatasi sariawan, inferetilitas, dan menghambat penuaan dini (Sunariani, 2014; Nurdianto et al ., 2021).
Ketika cabai masuk ke mulut dan menyentuh lidah, kandungan atau zat yang  terdapat  di  dalam  batang  cabai  akan  dirasakan  oleh  taste  buds  yang terdapat  di  dalam  papil-papil  lidah  oleh  reseptor  VR-1  atau  TRPV-1.  TRPV-1 merupakan suatu komponen molekul yang memediasi aliran heat-activated. VR- 1  merupakan  proton  yang  menimbulkan  rasa  terbakar  atau  panas  dan mengaktifkan capsaicin-gated ion channel yang diekspresikan paling dominan di dalam  nosiseptor  C  sehingga  memodulasi  aktivitas  cascade  second  messenger pada  TRCs  yang  mengakibatkan  ion  Na + dan  Ca 2+ masuk  ke  dalam  sel  indera pengecap dan diteruskan oleh akson ke dorso-lateral ganglion untuk diteruskan ke korteks serebri sebagai rasa nyeri (Assegaf et al., 2007; Sunariani, 2006).
Reseptor free nerve endings pada taste buds dilayani oleh nervus cabang chorda thympani  dan  mengirimkan  rasa  pedas  ke  otak  sehingga  otak  akan  menerima dan  menginterpretasikannya  sebagai  rasa  nyeri.  Kapsaisin  pada  taste  buds menyebabkan  sensasi  terbakar  dan  nyeri  yang  disensitisasi  oleh  VR-1  yang berada di pusat saraf neuron dengan merangsang saraf unmyelinated dan thinly myelinated.  Rasa  pedas  ini  akan  terasa  pedas  sekali  sehingga  terus  menerus mengecap  rasa  tajam,  lidah  akan  meradang  dan  terjadi  kemerahan  pada  papil pengecap  dan  menyebabkan  sensitivitas  rasa  pengecap  turun  (Assegaf  et  al., 2007; Sunariani, 2006).
Sel memiliki empat tahap siklus sel, yaitu: fase siklus G1, S, G2, dan M. Siklus G1 adalah fase sel mempersiapkan sintesis DNA. Pada akhir siklus G1, sel melewati  restriction  point  (R)  yang  diperlukan  untuk  melengkapi  keseluruhan fase siklus. Siklus S adalah fase sel mensintesis dan mereplikasi DNA. Siklus G2 adalah persiapan sel untuk pembelahan sel dan memeriksa hasil replikasi DNA menggunakan enzim DNA repairing.  Siklus M adalah fase sel mempersiapkan untuk pembelahan  meiosis  dan mitosis, serta  fase  sel untuk masuk  kembali  ke fase  G1/G0.  Siklus  sel  tersebut  dikontrol  oleh  beberapa  protein,  yaitu:  MAP Kinase (MAPK), Protein Kinase C (PKC), dan jalur Just Another kinase or Janus Kinase/Signal  Transduction  Activators  of  Transcription  (JAK/STAT).  Protein signal  transduksi  tersebut  dikirimkan  oleh  proto-onkogen  ke  inti  sel  untuk menstimulasi pembelahan sel. Jalur transduksi ini melibatkan reseptor membran untuk  proses  transduksi  signal,  protein  intermediet  yang  membawa  signal
melewati sitoplasma, dan faktor transkripsi di dalam nukleus yang mengaktifkan gen untuk proses pembelahan sel (Roche, 2008).
Manusia  memiliki  tiga  macam  jenis  gen,  yaitu:  gen  proto-onkogen,  gen penekan  tumor  (gen  p53),  dan gen  perbaikan  DNA. Proto-onkogen  adalah gen pembuat  protein  yang  meningkatkan  pembelahan  sel  dan  menghambat  proses kematian sel yang normal, sedangkan gen penekan tumor adalah gen pembuat protein  yang  secara  normal  menghambat  proses  pembelahan  sel  dan meningkatkan proses kematian sel. Gen proto-onkogen dan gen penekan tumor bekerja  sebagai  akselerator  dan  inhibitor  pada  pertumbuhan  sel,  sehingga terdapat  keseimbangan  antara  proses  pembelahan  sel  dan  kematian  sel (Pasaribu, 2006; Roche, 2008).
Kanker  dapat  terjadi  akibat  kegagalan  proses  apoptosis,  mutasi  protein proto-onkogen,  tumor  supresor  gen  dan  adanya  aktivitas  transkripsi  β- catenin/T-Cell  Factor  (TCF).  Mutasi  onkogen  akan  mempercepat  proses pembelahan sel yang dapat mempengaruhi gen penekan tumor untuk mencegah proses penghambatan pembelahan sel.  Mutasi proto-onkogen menjadi onkogen mungkin  dapat  disebabkan  oleh  mutasi  pada  onkogen,  penyusunan  ulang  gen dalam  kromosom  yang  menyebabkan  perpindahan  proto-onkogen  ke  tempat yang  baru,  peningkatan  jumlah  replikasi  proto-onkogen  yang  normal,  atau terdapat infeksi virus yang masuk ke DNA proto-onkogen atau daerah di sekitar proto-onkogen  yang  menyebabkan  perubahan  menjadi  onkogen.  Mutasi  proto- onkogen menjadi onkogen berupa mutasi yang dominan (satu replikasi onkogen adalah  cukup  untuk  mempengaruhi  terjadinya  mutasi).  Mutasi  pada  tumor suppresor  gen  (gen  p53)  dapat  menyebabkan  proliferasi  sel  yang  tidak terkendali, karena  gen p53  terkait  dengan siklus  sel,  kemampuan menginduksi apoptosis,  pemberhentian  siklus  sel,  dan  perbaikan  DNA  (Bai  and  Zhu,  2006; Roche, 2008).
Penyebab  penting  lain  yang  dapat  menimbulkan  kanker  adalah  gen transkripsional β-catenin/T-Cell Factor (TCF) karena aktivitas ini penting dalam mengontrol  proliferasi  dan  kematian  sel  pada  beberapa  jenis  sel  kanker.  Gen transkripsional  β-catenin/  TCF  akan  berinteraksi  dengan  casein  kinase  1α, glycogen synthase kinase-2β (GSK-2β), axin. Jika tidak terdapat protein Wnt, β- catenin  akan  distabilkan  oleh  proses  fosforilasi  dan  degradasi  proteosomal
melalui  aktivitas  GSK-2β.  β-catenin  yang  bebas  akan  terakumulasi  dalam sitoplasma  dan  mengalami  translokasi  ke  nukleus,  yang  selanjutnya  berikatan dengan  anggota  (TCF).  Ikatan  β-catenin  dan  TCF  akan  mengaktifkan  beberapa target gen, seperti: Cyclin D1, c-myc, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR-δ) yang selanjutnya terlibat dalam proliferasi keganasan sel kanker (Lee et al., 2012). 9
Apoptosis  (Programmed  Cell  Death/PCD)  berasal  dari  bahasa  Yunani, “aπο“dan    “πτωsιζ“  yang  berarti  salah  satu  bentuk  kematian  sel  aktif  yang dikarakterisasikan  oleh  proses  morfologikal  dan  biokimia,  terutama  oleh kondensasi  kromatin,  fragmentasi  polinukleosomal  DNA,  dan  fragmentasi  sel menjadi  apoptotic  bodies.  Apoptosis  berperan  penting  dalam  pertumbuhan normal, keseimbangan jaringan, pembuangan sel yang terinfeksi dan yang rusak, serta sel yang tidak diinginkan (kanker) (Baba, 2009; Petros et al., 2004; Willis et al., 2003; Wong, 2011; Wu et al., 2001).
Apoptosis  terjadi  melalui  tiga  jalur,  yaitu  jalur  intrinsik  (mitokondrial), jalur  ekstrinsik  (receptor  death),  dan  jalur  enzim  perforin/granzyme A-B.  Jalur intrinsik  apoptosis  diinisiasi  oleh  rangsangan  internal  (kerusakan  genetik  yang tidak  dapat  diperbaiki,  keadaan  hipoksia,  konsentrasi  ion  Ca 2+ yang  secara ekstrim  tinggi,  dan  adanya  stress  oksidatif)  yang  memicu  apoptosis  melalui mitokondria.  Jalur  intrinsik  terjadi  karena  adanya  peningkatan  permeabilitas mitokondria  dan  pelepasan  molekul  pro-apoptosis  (sitokrom-c)  ke  dalam sitoplasma.  Jalur  intrinsik  diregulasi  oleh  anggota  group  protein  family  Bcl-2, yang sering disebut protein pro-apoptosis (Bax, Bak, Bad, Bcl-Xs, Bid, Bik, Bim, dan  Hrk)  dan  protein  anti-apoptosis  (Bcl-2,  Bcl-XL,  Bcl-W,  Bfl-1,  dan  Mcl-1). Protein  anti-apoptosis  mengatur  terjadinya  apoptosis  dengan  cara  memblok pelepasan  sitokrom-c  oleh  mitokondria,  sedangkan  protein  pro-apoptosis mengatur  terjadinya  apoptosis  dengan  cara  merangsang  pelepasan  sitokrom-c oleh  mitokondria.  Sitoplasmik  melepaskan  sitokrom-c  sehingga  mengaktifkan caspase  3  melalui  pembentukan  komplek  yang  diketahui  adalah  apoptosome, yang dibuat dari kombinasi sitokrom-c, Apaf-1, dan caspase 9 (Wong, 2001).
Jalur ketiga apoptosis melalui mekanisme jalur perforin/enzim granzyme A  atau  granzyme  B.  Granzyme  A  atau  granzyme  B  dilepaskan  oleh  limfosit  T sitotoksik dan sel NK. Granzyme A yang menginduksi apoptosis adalah sebuah
jalur independen caspase melewati ikatan rantai tunggal DNA yang rusak/cacat. Apoptosis  jalur  intrinsik,  ekstrinsik,  dan  granzyme  B  secara  bersama-sama memicu kematian sel pada titik yang sama yaitu lewat aktivasi caspase 3 atau 7 yang  selanjutnya  diikuti  oleh  pengerutan  sel,  kondensasi  kromatin,  dan fragmentasi  kromosom  DNA  serta  degradasi  inti  sel  dan  protein  sitoskeleton. Caspase terdapat dalam bentuk inaktif dalam sel dan jika terdapat faktor aktivasi akan  memicu  signal  apoptosis  yang  diikuti  oleh  proses  kematian  sel  akibat aktivitas proteolitik (Rastogi et al,. 2009).
Peran kapsaisin dalam penghambatan kanker bersifat selektif yang hanya menginduksi proses apoptosis tingkat seluler pada sel kanker dan sel yang tidak normal. Kemampuan kapsaisin untuk menghambat kanker terjadi secara in vivo dan  in  vitro.  Kapsaisin  secara  in  vivo  menghambat  kanker  karena  mampu menghambat  proses  respirasi  tingkat  mitokondria,  mampu  mengaktivasi  sel  T (sering  dihubungkan  dengan  penekanan  pada  membran  plasma  NADH- oxyreductase  (PMOR)).  PMOR  adalah  sebuah  enzim  yang  mampu mentransfer elektron  melalui  ko-enzim  Q  (ubiquinone)  dari  sitoplasma  NADH  ke  akseptor elektron  eksternal  (misalnya:  oksigen).  PMOR  sering  terlibat  dalam  proses kontrol pertumbuhan dan proliferasi sel dengan cara memelihara keseimbangan rasio NADH/NADH+ yang dibutuhkan untuk viabilitas sel. Ko-enzim Q adalah enzim yang bersifat lipofilik, dan merupakan sistem membran transport elektron yang  sangat  penting  terhadap  pertumbuhan  sel  dan  respon  seluler  terhadap adanya perubahan sel. Proses penggabungan sel Lymphoblastoic pada manusia yang  belum  dilakukan  inkubasi  dengan  ko-enzim  Q  yang  telah  diinduksi kapsaisin akan mengakibatkan terjadinya proses apoptosis. Hal ini menunjukkan bahwa  kapsaisin  (analog  quinolone)  menginduksi  apoptosis  dengan  cara berkompetisi  dengan  substansi  ko-enzim  Q  dalam  sistem  redoks  membran plasma.  Kapsaisin  dapat  menghambat  NADH  (Ko-enzyme  Qocydoreductase) yang mempunyai aktivitas dalam mitokondria sebagai sistem transport elektron, sehingga  kapsaisin  menyebabkan  pemblokan  pada  aktivitas  mitokondria komplek  I  dan  aktivitas  PMOR  (Arora  et  al.,  2011;  Shengzhang  et  al.,  2013; Sunariani, 2014).
Kapsaisin juga menyebabkan apoptosis dengan cara meningkatkan peran protein pro-apoptotik dan jalur intrinsik yang menyebabkan terjadinya aktivasi
caspase. Kapsaisin juga meningkatkan siklus hidup gen p53 yang sering disebut sebagai  “guardian  of  genome”  (kemampuan  menjaga  stabilitas  genom). Kerusakan  DNA  akibat  radiasi  sinar  UV,  radikal  bebas,  dan  paparan  bahan karsinogen  memicu  terjadinya  pemutusan  rantai  double-stranded  DNA  yang akan  mengaktifkan  protein  kinase  Chk2  dan  ATM  (Ataxia-Telengiectasia Mutated).  Protein  kinase  Chk2  dan  ATM  yang  aktif  akan  memfosforilasi  p53 sehingga  terjadi  pemberhentian  siklus  sel  atau  apoptosis  dan  memicu pemblokiran  proses  replikasi  dengan  cara mengaktifkan  ATR  (ATM  dan  Rad3- related)  kinase.  Aktivasi  ATR  dan  Chk1  akan  mengaktifkan  p53  yang membangkitkan  respon  terjadi  proses  apoptosis  atau  perbaikan  siklus  sel  (Bai and Zhu, 2006; Jin et al., 2014).
Kapsaisin  secara  in  vitro  menghambat  kanker  melalui  gen  p53  dan menekan  aktivitas  transkripsi  β-catenin/  TCF.  Gen  p53  menginduksi  proses pemberhentian siklus sel pada fase G1, G2, dan S. Proses induksi pemberhentian siklus  sel  tersebut  menyediakan  waktu  bagi  sel  untuk  memperbaiki  kerusakan genom sebelum memasuki tahap sintesis DNA dan mitosis. Penghentian siklus sel  dapat  kembali  ke  proses  proliferasi  melalui  fungsi  biokimiawi  p53  yang memfasilitasi  perbaikan  DNA  termasuk  perbaikan  eksisi  nukleotida  dan perbaikan eksisi basis. Target utama gen p53 adalah gen p21waf1/cip1 yang juga merupakan  inhibitor  CDK  (Cyclin-Dependent  Kinase).  p21waf1/cip1  adalah mediator  dependent  utama  p53  dependent  penghentian  siklus  sel  G1  yang mengikuti kerusakan DNA. Gen p53 meningkatkan level endogen p21waf1/cip1 mRNA  dan  level  protein  sebagai  respon  terhadap  kerusakan  seluler. Overekspresi  p21waf1/cip1  menginduksi  penghentian  siklus  sel  G1  dengan memblok  cyclin  E/CDK2-mediated  phosphorylation  of  Rb  dan  pelepasan  E2F yang  berfungsi  menginduksi  ekspresi  gen  yang  dibutuhkan  untuk  memasuki siklus sel S. Peningkatan ekspresi gen Gadd45 memfasilitasi penghentian siklus sel G2. Gadd45 berikatan dengan CDK2 yang mencegah pembentukan kompleks cyclin B/CDC2 dan menghambat aktivitas kinase (Bai and Zhu, 2006; Jin et al., 2014).
Gen p53 menginduksi apoptosis melalui pengaturan target gen dan signal transkripsi  yang  independent.  Protein  p53  dapat  menginduksi  permeabilisasi membran  luar  mitokondria  secara  langsung  dengan  cara  membentuk  ikatan
komplek  dengan  protein  BclXL  dan  Bcl-2  yang  selanjutnya  menghasilkan pelepasan  sitokrom  c.  Gen  p53  berikatan  dengan  BclXL  melalui  domain  ikatan DNA.  Mutasi  gen  p53  akan  menyebabkan  kehilangan  kemampuan  untuk berikatan dengan BclXL sehingga tidak dapat merangsang pelepasan sitokrom c (Mihara et al., 2003).

## SIMPULAN
Peran  kapsaisin  dalam  menekan  aktivitas  transkripsi  β-catenin/  TCF  adalah melalui  penekanan  transkripsi  gen  β-catenin/TCF,  aktivasi  degradasi proteosomal β-catenin/TCF, dan mengganggu interaksi β-catenin/ TCF dengan sel  kanker.  Kapsaisin  memediasi  apoptosis  gen  PPAR-γ  yang  dapat menyebabkan  pengurangan  ekspresi  Cyclin  D-1  sehingga  proses  proliferasi keganasan sel kanker akan berhenti.

## ACKNOWLEDGEMENT
Penulisan karya ilmiah ini ditujukan dan didedikasikan kepada Prof. Dr. Jenny Sunariani,  drg.,  MS.,  AIFM.,  PBO  karena  pokok  tulisan  yang  ada  di  dalam naskah ini merupakan bagian dari pohon ilmu “Taste dan Indera Rasa Pengecap di dalam Rongga Mulut”.

## DAFTAR PUSTAKA
Arora  R,  Gill  NS,  Chauhan  G,  Rana  AC.  2011  An  Overview  About  Versatile Molecule Capsaicin. IJPSDR 3 (4): 280-6.
Assegaf S, Sunariani J, Syuhada A. 2007. The Difference of Sweet Taste Sensitivity Between  Spicy  Food  Consuming  Habit  and  Not. Majalah  Ilmu  Faal Indonesia :  1- 6 Baba. 2009. Apoptosis and Necrosis. J Med Veterin 42 (2): 347-59 Bai & Zhu. 2006. P53: Structure, Function, and Therapeutic Applications. JCOM 2(4): 141-53.
Costa  RM,  Liu  L,  Miguel  AL  Nicolelis,  SA  Simon.  2005.  Gustatory  Effects  of Capsaicin that are Independent of TRPV1 Receptors. Chem. Senses 30: 198- 200
Guyton  AC  and  Hall  JE.  2010. Fisiologi Kedokteran . Penerjemah:  Widjajakusuma MH dan Tanzil A. Jakarta, Saunders Elsevier. Singapore.
Jin J, Lin G, Huang H, Xu D, Yu H, Ma X, Zhu L, Ma D, Jiang H. 2014. Capsaicin Mediates Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Human Colon Cancer Cells via Stabilizing and Activating p53. Int. J. Bio. Sci. 10 (3),: 285-95. Jordt & Julius. 2002. Molecular Basis for Species-Specific Sensitivity to Hot Chilli Peppers. Cell 108: 421-430.
Lee  SH,  Richardson  RL,  Dashwood  RH,  Baek  SJ.  2012.  Capsaisin  Represses Transcriptional Activity of β-catenin in Human Colorectal Cancers. J Nut Biochem 23(6): 646-655
Mihara  M,  Erster  S,  Zaika  A, Petrenko  O, Chittenden  T,  Pancoska  P, Moll UM. 2003.  P53  Has  a Direct  Apoptogenic Role  at  the Mitochondria. J  Mol Cel 11: 577-90
Nurdianto AR, Aryati A, Suryokusumo MG, Mufasirin M. 2019. Elevation of Bcl2 expression in artery spiralis of pregnant Rattus norvegicus infected with Tachyzhoite  of  Toxoplasma  gondii  with  hyperbaric  oxygen  therapy.
Qanun Jurnal Kedokteran 3(2): 157-67
Nurdianto  AR,  Aryati  A,  Suryokusumo  MG,  Mufasirin  M.  2020.  Efek  Proteksi dari  Terapi  Oksigen  Hiperbarik  terhadap  BCL-2  Miometrium  Rattus Norvegicus Bunting yang Terinfeksi oleh Tachyzoite Toxoplasma Gondii. Jurnal Ilmiah Kedokteran Widya Mandala 9(1): 85-96
Nurdianto AR, Setiawan F, Anwari F, Tena HAB, Nurdianto RF. 2021. Buku Ajar Imunologi  Forensik  dan  Imunohematologi.  Nizarmia  Learning  Centre:
Sidoarjo ISBN 978-623-265-581-2
Oseguara  AJ, Posadas AN,  Szallasi  A, Islas  LD, Rosenbaum  T. 2010.  Molecular Mechanism of TRPV1 Channel Activation. J Open Pain 3: 68-81. Pasaribu. 2006. Epidemiologi dan Etiologi kanker. Majalah kedokteran Nusantara V 39 (3): 266-9
Petros, Olejnicsak, & Fesik. 2004. Structural Biology of Bcl-2 Family of Proteins. J bbamer : 83-94. El Sevier Inc
Rastogi,  Richa,  &  Sinha.  2009.  Apoptosis:  Molecular  Mechanisms  and Pathogenicity. EXCLI Journ 8: 155-81. Roche.  2008. Apoptosis,  Cytotoxicity,  and  Cell  Proliferation .  Germany:  Roche Diagnostics
Setiawan F, Sunariani J, Yudianto A, Mooduto L, Radhianto E. 2020. Capsaicin’s Inhbition  Effects  on  Biofilm Aerococcus  viridans . Indian  Journal  of  Forensic Medicine & Toxicology 14(3): 1906-12
Setiawan F, Wahjuningrum DA, Yudianto A, Radhianto E, Sunariani J, Bhardwaj A. 2021. The Inhibition Effect of Capsaicin Extract Against Staphylococcus aureus : An In Vitro Experimental Study. J Int Oral Health 13(4): 393-9; DOI: 10.4103/jioh.jioh_45_21
Setiawan F, Yudianto A, Wahjuningrum DA, Sunariani J. 2021. Increase of CD 34 in  Bone  Defect  Healing  Lesions  of  Periodontitis  by  Capsaicin Administration. J Int Dent Med Res 2021 14(3): 954-8.
Setiawan  F,  Yudianto  A,  Wahjuningrum  DA,  Tena  HAB,  Nurdianto  AR.  2021. Capsaicin  As  an  Alternative  Herbal  Agent  to  Accelerate  The  Healing Process of Fractured Bone (Review Article). The 6 th JSMiD Joint Scientific Meeting in Dentistry.
Shengzhang L, Zhang J, Chen H, Chen K, Luo J, Wang Z, Zhang R, Tong H, Lai F,  Bu  H,  Li  H.  2013.  Involvement  of  Endoplasmic  Reticulum  Stress  in Capsaisin-Induced Apoptosis of Human Pancreatic Cells. J Ev Based Compl Alter Med 2013(6): 629750
Silverthorn  DU,  Johnson  BR,  Ober  WC,  Garrison  CW,  Silverthorn  AC.  2013.
Fisiologi  Manusia .  Edisi  6.  Alih  bahasa:  Ilyas  EII,  dkk.  Jakarta:  Penerbit
Buku Kedokteran EGC.
Spirova & Palecek. 2008. The Role of Spinal Cord Vanilloid (TRPV1) Receptors in Pain Modulation. Physiol. Res. 57 (3): S69-S77.
Sunariani  J,  Mooduto  L,  Yuliati  Y.  2017.  The  effect  of  capsicum  frutescens-l  to transient  receptor  potential  vinaloid-1,  toll  like  receptors  (tlr-4)  and interleukin  1  beta  (il-1Î²)  on  periodontitis. Journal  of  Dentomaxillofacial Science 2(2): 114-8 Sunariani  J.  2006. Mekanisme  Perubahan  Biologik  Taste  Buds  Indera  Rasa  Pengecap Pahit  Karena  Inflamasi  pada  Tikus  (Rattus  Norvegicus)  Strain  Wistar . Surabaya: Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga.
Sunariani  J.  2014. Indera  Rasa  Pengecap  di  Dalam  Rongga  Mulut .  Surabaya: Dwiputra Pustaka Jaya
Szallasi.  2002.  Vaniloid  (Capsaicin)  Receptors  in Health  and Disease. Am  J Clin Pathol 118: 110-21
Willis,  Day,  Hinds,  &  Huang.  2003.  The  Bcl-2  Regulated  Apoptotic  Pathway. J Cell Sci 116: 4053-6.
Wong.  2011.  Apoptosis  in  Cancer:  from  Pathogenesis  to  Treatment. J  Exp  Clin Cancer Res 87 Wu,  Ding,  &  Fisher.  2001. Apoptosis:  Molecular  Mechanisms.  Encyclopedia  of  Life Sciences . Nature Pub Group