Perbandingan Efektivitas Analgesik Oral Controlled Release Oksikodon 10 Mg dan Parasetamol 1000 Mg dengan Tramadol 50 Mg dan Parasetamol 1000 Mg dalam Mengatasi Nyeri Pascaseksio Sesarea
Darto Satoto 1 , Rahendra 1 *, Mujahidin 2 , Imai Indra 3 , Rifky Jamal 1
1. Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia
2. Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada
3. Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala, RSUD dr. Zainoel Abidin Aceh

## ABSTRAK
Latar Belakang : Teknik multimodal analgesia dengan menggunakan dua atau lebih obat analgesik yang  berkerja  pada  dua  atau  lebih  jalur  nyeri  yang  berbeda  merupakan  rekomendasi  teknik manajemen  nyeri  akut  pascaseksio  sesarea.  Teknik  yang  paling  sering  dipakai  adalah  dengan menggunakan analgesik intravena diikuti dengan penggunaan analgesik oral. Penelitian ini bertujuan membandingkan efektifitas analgesik oral controlled release oksikodon 10 mg dan parasetamol 1000 mg dengan tramadol 50 mg dan parasetamol 1000 mg untuk mengatasi nyeri pascaseksio sesarea dalam 24 jam pertama.
Metode: Penelitian  ini  menggunakan  metode  uji  klinis  prospektif  acak  tersamar  ganda  pada  58 pasien yang menjalani operasi seksio sesarea dengan anestesi spinal. Pasien dibagi menjadi dua kelompok sama besar untuk penanganan nyeri pascabedah. Kelompok oksikodon sebanyak 29 orang diberikan oksikodon controlled release 10 mg oral setiap 12 jam dan parasetamol 1000 mg oral setiap 8 jam sedangkan kelompok tramadol sebanyak 29 orang diberikan terapi tramadol 50 mg oral tiap 6 jam dan parasetamol 1000 mg oral tiap 8 jam. Penilaian nyeri pascabedah menggunakan Numerical Rating Scale (NRS) dalam posisi duduk, istirahat, menarik napas, dan interval waktu yang berbeda yaitu jam ke-1, 6, 12, 18, dan 24 pascapemberian obat pertama. Data yang terkumpul dianalisa lebih lanjut dengan secara statistik.
Hasil: Oksikodon controlled release 10  mg  dan  parasetamol  1000  mg  lebih  efektif  dibandingkan tramadol 50 mg dan parasetamol 1000 mg dalam mengatasi nyeri pascaseksio sesarea dengan NRS kelompok  oksikodon  lebih  rendah  secara  signifikan  dibandingkan  kelompok  tramadol  pada  tiap posisi pengukuran (P < 0,001).
Simpulan : Oksikodon 10 mg controlled release oral ditambah dengan parasetamol 1000 mg lebih efektif  untuk  mengatasi  nyeri  pascaseksio  sesarea  dibandingkan  dengan  tramadol  50  mg  oral ditambah dengan parasetamol 1000 mg.
Kata Kunci : Numerical Rating Scale ; oksikodon; parasetamol; seksio sesaria; tramadol
155

## ARTIKEL PENELITIAN
*penulis korespondensi DOI: 10.55497/majanestcricar.v38i3.206

## ABSTRACT
Background: Multimodal analgesia technique using two or more analgesic drugs acting on two or more different pain pathways is a recommended technique for post-cesarean section acute pain management. Most commonly used technique is intravenous analgesics followed by oral analgesics. This  study  aimed  to  compare  the  effectivity  of  oral  controlled  release  oxycodone  10  mg  and paracetamol 1000 mg with tramadol 50 mg and paracetamol 1000 mg to treat post-cesarean pain in the first 24 hours.
Methods: This  study  was  a  prospective  double-blind  randomized  clinical  trial  in  58  patients underwent cesarean section surgery under spinal anesthesia. Patients were randomized into two groups, oxycodone group and tramadol group. Twenty nine subjects in oxycodone group  were given controlled release oxycodone 10 mg orally every 12 hours and paracetamol 1000 mg orally every 8 hours, while twenty nine subjects in tramadol group were given tramadol 50 mg orally every 6 hours  and  paracetamol  1000  mg  orally  every  8  hours.  Postoperative  pain  assessment  using  the Numerical Rating Scale (NRS) in different positions (sitting, resting, and take a deep breath) and time intervals, which are 1, 6, 12, 18 and 24 hours after the first drug administration. Collected data were statistically analyzed.
Results: NRS score in oxycodone group was significantly lower than tramadol group with p-value <0.001, Oxycodone controlled release 10 mg and paracetamol 1000 mg were more effective than tramadol 50 mg and paracetamol 1000 mg in treating post-cesarean pain. Conclusion: Oxycodone 10 mg oral controlled release with 1000 mg paracetamol is more effective in treating post-cesarean pain compared to tramadol 50 mg orally with 1000 mg paracetamol.
Keywords: cesarean delivery; numerical rating scale; oxydocone; paracetamol; tramadol

## ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author
Comparison of Oral Analgesics Effectivity for Post Caesarean Pain: Oxycodone 10 mg and Paracetamol 1000 mg versus Tramadol 50

## mg and Paracetamol 1000 mg
Darto Satoto 1 , Rahendra 1 *, Mujahidin 2 , Imai Indra 3 , Rifky Jamal 1
Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jakarta, Indonesia 1.  Department of Anesthesiology and Intensi ve Care, Faculty of Medicine,  Universitas Indonesia,
2.  Department of Anesthesiology and Intensi ve Care, Faculty of Medicine, Universitas Gadjah Mada 3.  Depar t ment  of  Anesthesiology  and  Intensi ve Care,  Faculty  of  Medicine,  Universitas  Syiah Kuala, RSUD dr. Zainoel Abidin Aceh
Nyeri  didefinisikan  sebagai  suatu  pengalaman sensoris atau emosional yang  tidak menyenangkan  dan  berhubungan  dengan kerusakan  jaringan  aktual  atau  potensial. 1 Peningkatan  insidensi  seksio  sesarea  sebesar 15,3%  di  Indonesia  sesuai  Riset  Kesehatan Dasar  (RISKESDAS)  2010  menunjukkan  tingkat persalinan  seksio  sesarea  melebihi  indikator normal  yang  ditetapkan  oleh  World  Health Organisastion  (WHO)  yaitu  sebesar  5-15% akan  memberikan  permasalahan  baru  yang berhubungan dengan nyeri pascaseksio sesarea. 2 Masalah utama pada pasien pascaseksio sesarea adalah  nyeri  pascabedah  yang  berkisar  antara nyeri  sedang  dan  berat,  sehingga  memberikan efek  terhadap  lama  rawatan  dan  kemampuan ibu  untuk  menyusui.  Nyeri  juga  merupakan gejala klinis yang paling sering dikeluhkan oleh ibu yang menjalani seksio sesarea. 3 Tingkat  insidensi  nyeri  pascaseksio  sesarea adalah  92,7%  dengan  nilai  rerata Numerical Rating Scale (NRS) untuk nyeri terberat adalah 6,6. 4 Tingkat insidensi nyeri pascaseksio sesarea ini  masih  jauh  dari  target  yang  dicanangkan oleh Royal  College  of  Anesthesiologist yaitu nyeri terberat dengan Visual Analog Scale (VAS) kurang dari 3 pada lebih dari 90% ibu. 5 Dengan berbagai  teknik  dan  obat  analgesia    yang tersedia hingga saat ini masih belum ditemukan terapi  yang  cukup  efektif  untuk  menurunkan skor  nyeri  sesuai  target  bebas  nyeri  yang direkomendasikan.
Nyeri pascaseksio sesarea minimal memiliki dua komponen,  yaitu  nyeri  yang  berasal  dari  insisi pada abdomen dan nyeri yang berasal dari insisi pada  uterus.  Komponen  ketiga  diperkirakan berasal  dari  nyeri  yang  berhubungan  dengan proses  involusi  uterus  pascapersalinan.  Nyeri somatis  yang  berasal  nosiseptor  pada  luka abdomen  memiliki  komponen  kutaneus (permukaan) dan organ dalam. 5 Analgesik pascaseksio sesarea yang ideal adalah analgesik yang mudah  dijalankan, memberikan efek  antinyeri  yang  efektif  pada  mayoritas populasi,  memiliki  efek  samping  rendah,  dan tidak  memiliki  efek  bagi  ibu  dan  anak  yang disusuinya. 6 Saat ini teknik multimodal analgesia adalah teknik yang direkomendasikan untuk pengelolaan nyeri
pascaoperasi yang efektif. 7 Multimodal analgesia dapat dicapai dengan menggunakan kombinasi obat yang berkerja di jalur mekanisme nyeri yang berbeda  sehingga  menghasilkan  efek  antinyeri yang lebih poten, mengurangi dosis pemberian, dan menurunkan efek samping. 8
Opioid  merupakan  obat  yang  paling  sering digunakan  dalam  teknik  multimodal  analgesia dan  paling  efektif  dalam  penanganan  nyeri sedang  berat  pascaoperasi. 9 Opioid  oral umumnya  digunakan  sebagai  obat  rawat  jalan untuk  menggantikan  opioid  intratekal  ataupun opioid  intravena  selama  masa  perawatan di  rumah  sakit  namun  penelitian  terbaru menujukkan bahwa opioid oral tidak lebih inferior dibandingkan dengan terapi analgesik intravena standar pascaseksio. 10 Opioid oral juga memiliki efek yang lebih superior pada manajemen nyeri pascaseksio  sesarea  dibandingkan  dengan morfin intravena. 11 Analgesik oral juga memiliki kelebihan dibandingkan dengan jalur pemberian lainnya  karena  lebih  mudah  diberikan,  non- invasif, dan ekonomis. 12
Carvalho  dkk.  merekomendasikan  pemberian opioid  oral  (oksikodon,  hidrokodon,  dan tramadol)  untuk  nyeri  sedang  pascaseksio sesarea  dan  menggunakan  opioid  intravena hanya pada kondisi nyeri berat atau pada pasien dengan  intoleransi  terhadap  opioid  oral. 13 Hingga saat ini masih belum ada penelitian yang membandingkan  efektivitas  antar-opioid  oral untuk  menangani  nyeri  pascaseksio  sesarea sebagai  unimodal  maupun  sebagai  bagian  dari multimodal analgesia.
Tramadol  adalah  analgesik  yang  cukup  efektif untuk  mengatasi  nyeri  pascaseksio  sesarea bahkan  bila  diberikan  secara  tunggal. 14 Tramadol  hidroklorat  adalah  analgesik  yang bekerja  sentral  dan  memiliki  struktur  yang sangat  dekat  dengan  kodein  dan  morfin. 15 Tramadol memiliki 2 enantiomer yang berkerja memberikan  analgesia  melalui  dua  jalur  yang berbeda. Salah satunya memblok nyeri dengan menghambat  serotonin re-uptake dan  lainnya menghambat norepinephrine  re-uptake ,  yang akan  meningkatkan  proses  inhibisi  nyeri  di medula  spinalis.  Kedua  jalur  tersebut  bekerja secara  sinergistik  dan  saling  melengkapi sehingga meningkatkan efikasi dan tolerabilitas antar-ras. 16 Tramadol  memiliki  efek  samping

## METODE PENELITIAN
yang sangat rendah terutama efek samping yang berhubungan dengan depresi napas, konstipasi dan penyalahgunaan obat. 17 Penggunaan  tramadol  sebagai  analgesik pascaseksio  sesarea  dengan  kombinasi analgetik  lainnya  dalam  teknik  multimodal analgesia menunjukkan efikasi yang baik. Suatu studi  membandingkan  90  pasien  pascaseksio sesarea  dengan  tramadol,  natrium  diklofenak dan  kombinasi  keduanya  dengan  dosis  yang dikurangi dengan hasil kombinasi tramadol dan diklofenak menunjukkan efikasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan hanya tramadol. 18 Oksikodon  parenteral  telah  digunakan  lama sebagai analgesik  pascaoperasi mayor. Controlled  Release oksikodon  (CR  Oksikodon) diserap  secara  bi-eksponensial.  Fase  cepat dengan waktu paruh 37 menit yang terdiri dari 37%  dari  total  dosis  dan  fase  lambat  dengan waku paruh 6,2 jam yang mengandung sisa 62% dosis.  Biovailibilitas  oral  CR  oksikodon  setara dengan normal-release (NR)  oksikodon.  Waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum adalah 3,2±2,2 jam pada CR oksikodon dan 1,4±0,7 jam pada NR oksikodon. 19 Sediaan oral CR oksikodon diperkenalkan  sebagai  analgesik  pascaoperasi sebagai  alternatif  sediaan  intravena. 20 Sebuah studi  lanjutan  menunjukkan  bahwa  bahwa  CR oksikodon  oral  setara  dengan  standar  terapi termasuk  epidural  untuk  penanganan  nyeri pasca bedah. 21,22 Penggunaan  oksikodon  sebagai  analgesik pascaseksio  sesarea  juga  bukan  merupakan hal  baru.  Studi  terhadap  120  wanita  yang melahirkan dengan seksio sesarea menunjukkan oral immediate release (IR) oksikodon memiliki efikasi  setara  dengan  intratekal  morfin  dengan resiko  pruritus  lebih  rendah  (87%  vs.  56%, P=0,001). 23 Studi  lainnya  menyatakan  bahwa oral  oksikodon  sebagai  manajemen  nyeri pascaoperasi  tidak  lebih  inferior  dibandingkan dengan opioid intravena lainnya. 11,24,25 Keamanan bagi neonatus yang mengkonsumsi ASI dari ibu yang mendapat terapi oksikodon sebagai bagian dari  terapi  analgesik  pascaseksio  sesarea  juga cukup baik. 24,26 Kombinasi parasetamol dan analgesik lainnya  dapat  meningkatkan  efek  analgesia dan  mengurangi  efek  samping.  Sebuah studi  oleh  Kilicaslan  menunjukkan  bahwa
penambahan  parasetamol  dalam  manajemen nyeri  pascaseksio  sesarea  akan  meningkatkan analgesia dan menurunkan konsumsi tramadol. 27 Profil  keamanan  parasetamol  yang  sangat  baik juga  mendukung  pemberiannya  untuk  segala usia dan cukup aman bagi ibu hamil. 28
Penelitian  ini  bertujuan  membandingkan efektifitas  analgesik  oral  CR  oksikodon  10  mg dan parasetamol 1000 mg dengan tramadol 50 mg dan parasetamol 1000 mg untuk mengatasi nyeri  pascaseksio  sesarea  dalam  24  jam pertama. Selain itu penelitian ini juga bertujuan untuk  mengetahui  kualitas  analgesia  antara 2  kelompok  sampel,  mengetahui  kebutuhan analgesik  penyelamat  selama  penelitian  dan mengetahui efek samping yang muncul selama pemantauan.

## Desain Penelitian
Penelitian ini adalah uji klinis acak tersamar ganda dengan  kontrol  aktif  untuk  membandingkan efektivitas  analgesik  oral  CR  oksikodon  10  mg dan parasetamol 1000 mg dengan tramadol 50 mg dan parasetamol 1000 mg untuk mengatasi nyeri  pascaseksio  sesarea.  Besar  sampel dihitung untuk mendapatkan perbedaan rerata nilai NRS pada waktu perubahan posisi dari tidur terlentang  menjadi  duduk  antara  2  kelompok dengan perkiraan drop out sebesar 10%, sehingga jumlah  sampel  dalam  penelitian  ini  adalah  58 orang.  Pengambilan  sampel  dilakukan  setelah mendapat persetujuan dari Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Penelitian ini dilakukan  di  ruang  Instalasi  Bedah  Sentral  dan ruang rawat kebidanan RSUD dr. Zainoel Abidin Aceh  selama  bulan  Juni  2018  sampai  dengan bulan Juli 2018.

## Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Populasi  penelitian  ini  adalah  semua  pasien yang  akan  menjalani  seksio  sesarea  di  RSUD dr.  Zainoel  Abidin  Aceh  dalam  periode  waktu penelitian yang telah ditentukan. Sampel adalah pasien  di  dalam  populasi  yang  memenuhi kriteria  penerimaan  dan  tidak  terkena  kriteria penolakan  maupun  kriteria  pengeluaran,  serta bersedia  menjadi  subjek  penelitian  dengan menandatangani surat persetujuan.
Kriteria penerimaan ini adalah wanita hamil usia
18-40  tahun,  status  fisik  ASA  I-II,  dijadwalkan untuk menjalani seksio sesarea dengan dengan teknik anestesi spinal. Kriteria penolakan adalah memiliki  riwayat  alergi  atau  hipersensitivitas terhadap  parasetamol  dan/atau  opioid, menggunakan  analgesik  kurang  dari  12  jam prabedah,  memiliki  gangguan  fungsi  ginjal, pembekuan  darah,  hati,  asma  berat,  depresi napas  dan  ileus  paralitik,  bayi  yang  dilahirkan memiliki  nilai  APGAR  di  bawah  7  pada  menit pertama dan ke-5 setelah persalinan sesar, serta pasien  memiliki  sumber  nyeri  lain  selain  nyeri akibat seksio sesarea.

## Protokol Penelitian
Ibu hamil yang menjalani operasi seksio sesarea yang  memenuhi  kriteria  pemasukan  dan tidak  termasuk  kriteria  penolakan  dilakukan informed  consent tertulis.  Kemudian  dilakukan randomisasi  menggunakan  bantuan  komputer. Subjek penelitian dicatat data dasar yaitu: usia, berat badan, tinggi badan, Indeks Massa Tubuh (IMT),  nomer  rekam  medis  dan  Pendidikan terakhir di formulir penelitian. Pasien  dilakukan  anestesi  spinal  menggunakan bupivacaine  0,5%  hiperbarik  sebanyak  12,5 mg.    Setelah  prosedur  operasi  selesai,  pasien dirandomisasi  menjadi  2  kelompok  penelitian yaitu  kelompok  oksikodon  (O)  dan  kelompok tramadol  (T)  dan  diberikan  obat  2  jam  setelah anestesi  spinal.  Kelompok  O  diberikan  CR oksikodon 10 mg dan parasetamol 1000 mg oral dan kelompok (T) diberikan tramadol 50 mg dan parasetamol 1000 mg oral.
Selanjutnya  kelompok  (O)  akan  mendapatkan CR  oksikodon  10  mg  pada  jam  ke-12,  plasebo pada jam ke-6 dan 16, serta Parasetamol 1000 mg  pada  jam  ke-8  dan  18.  Jadwal  pemberian obat  dihitung  dari  pemberian  obat  pertama. Kolompok T akan medapatkan tramadol 50 mg pada  jam  ke-6,  12,  dan  18  serta  parasetamol 1000 mg oral pada jam ke-8 dan 16, dengan total pemberian 200 mg tramadol oral dan 3000 mg parasetamol oral dalam 24 jam pertama. Jadwal pemberian  obat  dihitung  dari  pemberian  obat pertama.
Data  NRS,  tanda  vital  dan  efek  samping  obat dinilai  pada  jam  ke-1,  6,  12,  18,  dan  24  jam pascabedah. Data NRS diambil pada perubahan posisi  dari  berbaring  ke  posisi  duduk,  menarik napas,  dan  posisi  istirahat.  Seluruh  data  yang diperoleh  dicatat  di  lembar  penelitian  untuk analisa statistik.

## Analisis Statistik
Data yang diperoleh akan dianalisis secara statistik dengan  menggunakan software  Statistical Package for Social Scientist (SPSS) versi 20. Data dengan  variabel  kategorik  akan  ditampilkan dalam bentuk persentase. Data dengan variabel numerik akan ditampilkan dalam bentuk rerata dan simpang baku jika sebaran normal, atau nilai median  dan  nilai  minimum  –  maksimum  jika sebaran tidak normal. Statistik yang digunakan untuk  perbandingan  nilai  rata-rata  NRS  adalah uji analitik komparatif tidak berpasangan untuk 2 kelompok yaitu uji T tidak berpasangan.
Gambar 1. Skema Penelitian
Karakteristik Kelompok O Kelompok T Usia (tahun)* 29,5 ± 5,59 29,51 ± 5,57 Pendidikan (%) ** Dasar 2 (6,9) 2 (6,9) Menengah 23 (79,3) 21 (65,5) Tinggi 4 (13,8) 8 (20,7) Seksio Ke – (%) ** 1 20 (69) 21 (72,4) 2 8 (27,6) 6 (42,9) 3 1 (3,4) 2 (6,9) Berat Badan (kg) * 72,93 ± 13,82 73,37 ± 8,32 Tinggi badan (cm) * 158,06 ± 4,94 157,79 ± 4,63 Tekanan Darah Sistolik Awal (mmHg) * 126,24 ± 15,63 127,06 ± 16,95 Tekanan Darah Diastolik Awal (mmHg) * 75,62 ± 9,64 78,93 ± 10,79 Laju Nadi Awal (kali/menit) * 93,27 ± 12,01 90,79 ± 14,49 Laju Napas Awal (kali/menit) * 20,44 ± 1,45 21,06 ± 2,17 Suhu Awal (°C) * 36,68 ± 0,25 36,58 ± 0,28 Lama Operasi (menit) * 79,65 ± 18,56) 75,51 ± 12,91
*Nilai disajikan dalam rerata ± SD dan n (%). ** nilai disajikan dalam n (%)

## Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian

## HASIL PENELITIAN
Pengambilan data penelitian dimulai dari bulan Juni hingga Juli 2018 di Instalasi Bedah Sentral RSUPN  Dr.  Cipto  Mangunkusumo  dan  Ruang Rawat  kebidanan  RSUD  Zainoel  Abidin  Banda Aceh.  Selama  periode  tersebut  dilakukan penelitian  pada  58  orang  yang  masuk  dalam kriteria  inklusi  dan  bersedia  menjadi  subjek
penelitian. Dari  tabel  1  tampak  perbandingan  karakter demografik  pada  pasien  kelompok  oksikodon dan kelompok tramadol didapatkan karakteristik antara  2  kelompok  tidak  berbeda  jauh.  Data distribusi karakteristik diajikan pada Tabel 1.

## Efektivitas Analgesia
Efektivitas  analgesia  dinilai  dari  perbandingan rerata nilai NRS yang diambil pada jam ke-1, 6, 12, 18, dan 24 pada saat perubahan posisi dari berbaring menjadi duduk (Tabel 2). Uji  T  tidak  berpasangan  dilakukan  untuk membandingkan  skor  nyeri  pada  kelompok  O dan kelompok T di setiap waktu pengukuran pada posisi  duduk.  Didapatkan  perbedaan  signifikan rerata  NRS  pada  tiap  waktu  pengukuran  pada posisi  duduk  antara  kelompok  O  dengan kelompok T.
Sebagai  data  tambahan  juga  dilakukan pengukuran  nilai  NRS  pada  posisi  istirahat  dan menarik  napas  seperti  yang  terlihat  juga  pada Tabel 2.
Uji  T  tidak  berpasangan  juga  dilakukan  untuk membandingkan  skor  nyeri  pada  kelompok  O dan  kelompok  T  di  setiap  waktu  pengukuran pada posisi istirahat dan menarik napas dalam. Didapatkan  perbedaan  signifikan  rerata  NRS pada tiap waktu pengukuran pada posisi istirahat dan  menarik  napas  dalam  antara  kelompok  O dengan kelompok T.
Kualitas  Analgesia,  Konsumsi  Analgesik Penyelamat,  Efek  Mual,  Muntah,  Gatal, Bradipnea, dan Sedasi Kualitas  Analgesia,  konsumsi  analgesik penyelamat, dan efek samping obat dapat dilihat pada tabel 3.Kualitas analgesia dinilai dari rerata NRS tertinggi selama 24 jam penilaian. Analgesik
Tabel 3. Kesesuaian Diameter Rerata, Collapsibility Index , Diameter Maksimal IVC dengan Nilai VPW
Variabel Kelompok O (n=29) Kelompok T (n=29) Nilai P Posisi Berbaring ke Posisi Duduk NRS Jam ke-1 2,13 ± 0,74 3 ± 0,59 < 0,001* NRS Jam ke-6 2,79 ± 0,94 3,75 ± 0,83 < 0,001* NRS Jam ke-12 2,82 ± 0,71 3,86 ± 0,74 < 0,001* NRS Jam ke-18 2,65 ± 0,55 3,96 ± 0,49 < 0,001* NRS Jam ke-24 2,68 ± 0,54 3,82 ± 0,38 < 0,001* Menarik Napas NRS Jam ke-1 1,10 ± 0,72 2,10 ± 0,77 < 0,001* NRS Jam ke-6 1,58 ± 0,98 3,03 ± 0,78 < 0,001* NRS Jam ke-12 1,89 ± 086 3,31 ± 0,71 < 0,001* NRS Jam ke-18 1,69 ± 0,71 3,13 ± 0,52 < 0,001* NRS Jam ke-24 1,72 ± 0,59 3,00 ± 0,53 < 0,001* Posisi Istirahat NRS Jam ke-1 0,76 ± 0,63 1,69 ± 0,60 < 0,001* NRS Jam ke-6 1,38 ± 0,98 2,31 ± 0,54 < 0,001* NRS Jam ke-12 1,10 ± 0,61 2,45 ± 0,63 < 0,001* NRS Jam ke-18 1,10 ± 2,55 2,55 ± 0,69 < 0,001* NRS Jam ke-24 1,17 ± 0,38 2,45 ± 0,57 < 0,001* * Uji T tidak berpasangan. Nilai dinyatakan dengan rerata ± SD
yang berkualitas mampu memberikan skor NRS sekecil mungkin selama pemakaian obat. Kelompok  O  memberikan  rerata  nilai  NRS tertinggi  lebih  kecil  dibandingkan  kelompok T.  Uji  T  tidak  berpasangan  dilakukan  untuk membandingkan rerata skor nyeri tertinggi pada kelompok  O  dan  kelompok  T  selama  24  jam. Didapatkan  perbedaan  signifikan  antara  rerata NRS tertinggi kelompok O dan kelompok T. Data tambahan nilai skor NRS terendah selama 24  jam  juga  memberikan  hasil  yang  serupa dimana  kelompok  O  memberikan  rerata  nilai NRS yang lebih rendah dibandingkan kelompok T. Uji T tidak berpasangan menyimpulkan adanya perbedaan  signifikan  rerata  NRS  antar-kedua kelompok.
Pada  penelitian  ini,  analgesik  penyelamat berupa  injeksi  fentanyl  25  mcg  intravena  akan diberikan pada pasien yang mengeluhkan nyeri dengan  skor  NRS  >4.  Pemberian  akan  diulang dengan interval 10 menit hingga NRS ≤4. Jumlah pasien  yang  mendapat  analgesik  penyelamat
dicatat dan disajikan dalam table 3 di mana hasil analisa  statistik  menunjukkan  bahwa  3  subjek (10,3%) dari kelompok O dan 8 subjek (27,6%) dari kelompok T mendapatkan fentanyl. Hasil uji Chi Square didapatkan nilai P sebesar 0,18 yang berarti kelompok O memiliki konsumsi fentanyl 25 mcg yang sebanding dengan kelompok T. Efek  samping  yang  dinilai  dari  pemberian analgesia  multimodal  CR  oksikodon  10  mg ditambahkan  parasetamol  1000  mg  atau tramadol  50  mg  ditambahkan  parasetamol 1000  mg  adalah  kejadian  mual,  muntah,  gatal, bradipnea, dan efek sedasi.
Hasil  analisa  statistik  menunjukkan  5  pasien (17,2%)  mengeluhkan  mual  pada  kelompok O  dan  1  pasien  (3,4%)  dari  kelompok  T  yang mengeluhkan mual selama penelitian dilakukan. Sedangkan efek samping lainnya yaitu muntah, gatal,  bradipnea,  dan  sedasi  tidak  terjadi  pada kelompok  O  maupun  kelompok  T  selama penelitian  berlangsung.  Sebaran  efek  samping dapat dilihat pada tabel 3.

## PEMBAHASAN
Tabel 3. Kualitas Analgesia, Konsumsi Analgesik Penyelamat, Efek Mual, Muntah,
Gatal, Bradipnea, dan Sedasi Variabel Kelompok O (n=29) Kelompok T (n=29) Nilai P NRS Tertinggi 3,13 ± 0,83 4,34 ± 0,81 < 0,001 a NRS Terendah 0,68 ± 0,54 1,66 ± 0,56 < 0,001 a Pemberian Fentanyl Ya 3 (10,3) 8 (27,6) 0,18 b Tidak 26 (89,7) 21 (72,4) Efek Mual Ya 5 (17,2) 1 (3,4) 0,97 c Tidak 24 (82,8) 28 (96,6) Muntah Ya 0 (0) 0 (0) - Tidak 29 (100) 29 (100) Gatal Ya 0 (0) 0 (0) - Tidak 29 (100) 29 (100) Bradipnea Ya 0 (0) 0 (0) - Tidak 29 (100) 29 (100) Sedasi Ya 0 (0) 0 (0) - Tidak 29 (100) 29 (100) a Uji T tidak berpasangan, Nilai disajikan dengan rerata ± SD
b Uji Chi Square, Nilai disajikan dengan n (%)
c Uji Fischer, Nilai dinyatakan dengan n (%)
Teknik  multimodal  analgesia  merupakan rekomendasi  teknik  untuk  pengendalian  nyeri pascabedah.  Prinsip  dari  multimodal  analgesia adalah  menggunakan  dua  atau  lebih  obat analgesik  yang  berkerja  pada  dua  atau  lebih jalur  nyeri  yang  berbeda.  Keuntungan  utama dari  penggunaan  teknik  multi  modal  analgesia adalah efek aditif dan sinergis serta minimalnya efek samping.

## Efektivitas dan Kualitas Analgesia
Pada  penelitian  ini  pengukuran  derajat  nyeri dilakukan menggunakan Numerical Rating Scale (NRS) dengan skala bilangan bulat dari 0 sampai dengan 10 sesuai dengan penilaian derajat nyeri yang digunakan oleh Rumah Sakit Zainoel Abidin Banda Aceh pada pasien dewasa.  Pengukuran nyeri  dengan  skala  NRS  memiliki  keuntungan waktu  aplikasinya  yang  singkat,  mudah, ekonomis dan dapat   dinilai pada pasien dengan berbagai  tingkat  pendidikan  dengan  minimal adaptasi. 29
Penilaian nyeri pada penelitian ini dilakukan pada interval  waktu  dengan  posisi  pasien  tertentu. Penilaian nyeri dengan skala NRS pada interval
jam ke-1, 6, 12, 18, dan 24 pascaseksio sesarea dihitung  dari  pemberian  obat  obat  pertama. Kelompok O diberikan CR oksikodon 10 mg tiap 8 jam dan parasetamol 1000 mg per oral tiap 8 jam sedangkan kelompok T diberikan tramadol 50 mg per oral tiap 6 jam dan parasetamol 1000 mg  per  oral  tiap  8  jam.  Pemberian  dosis  dan interval  obat  berdasarkan  dosis  rekomendasi pemberian  masing-masing  obat.  Pemberian obat  pertama  adalah  2  jam  pasca-anestesi spinal  sesuai  perkiraan  durasi  anestesi  spinal dengan bupivakain 0,5% heavy 12,5 mg. Pasien dengan  durasi  seksio  sesarea  lebih  dari  2  jam atau perubahan teknik anestesi spinal menjadi umum akan dikeluarkan dari penelitian. Posisi dari berbaring ke duduk merepresentasikan nyeri  dalam  keadaan  bergerak.  Rerata  nyeri pada kelompok O satu jam pascaseksio sesarea adalah 2,13 ±0,74 sedangkan pada kelompok T sebesar 3,0 ±0,59. Analisa statistik menunjukkan adanya  perbedaan  signifikan  rerata  nilai  NRS antara kelompok O dengan kelompok T dengan nilai  P  <0,05.  Rerata  nilai  NRS  pada  jam  ke- 6,  12,  18,  dan  24  antara  kelompok  O  dengan kelompok  T  juga  menunjukkan  perbedaan signifikan  dengan  nilai  P  <  0,05.  Kelompok  O
menunjukkan tingkat nyeri ringan dengan rerata NRS  <3  pada  setiap  pengukuran  sedangkan kelompok  T  yang  berada  pada  nyeri  sedang. Pada  penelitian  ini  didapatkan  CR  oksikodon oral  10  mg  ditambahkan  dengan  parasetamol 1000 mg dibandingkan dengan tramadol 50 mg oral ditambahkan dengan parasetamol 1000 mg lebih efektif untuk mengatasi nyeri pascaseksio sesarea.
Kekuatan  analgesia  oksikodon  oral  ini  sesuai dengan  penelitian  sebelumnya.  McDonnel meneliti  efek  oksikodon Immediete-Release (IR) untuk mengatasi nyeri pascaseksio sesarea dibandingkan  dengan  morfin  intratekal.  Pada penelitian  tersebut  McDonnel  melaporkan oksikodon    mampu  menurunkan  skor  nyeri setara dengan morfin intratekal yang merupakan baku emas  analgesik pascaseksio sesarea. 23 Penelitian lainnya juga menunjukkan efektivitas oksikodon  dalam  mengatasi  nyeri  pascaseksio sesarea.  Niklasson  meneliti  perbandingan  efek analgesik  oksikodon  oral  dan  morfin  IV  pada pasien  pascaseksio  sesarea.  Pada  penelitian tersebut oksikodon memberikan rerata skor  skor nyeri lebih rendah pada seluruh interval waktu pengukuran dibandingkan dengan morfin IV. 24 Penilaian  status  nyeri  selama  dalam  posisi bergerak  memiliki  nilai  yang  lebih  baik dibandingkan  nyeri  saat  istirahat  pada  pasien yang menjalani operasi. Skor nyeri yang rendah saat istirahat dapat membuat pasien beristirahat secara  nyaman  akan  tetapi  skor  nyeri    rendah saat  mobilisasi, napas dalam, atau batuk dapat membantu  pasien  untuk  segera  kembali  ke aktifitas normal dan menurunkan resiko emboli pascabedah. 30 Kontrol nyeri yang baik  pada ibu pascaseksio sesarea akan memperpendek masa rawatan  dan  membantu  ibu  untuk  lebih  aktif untuk merawat bayinya.
Penilaian nyeri saat istirahat dan menarik napas dalam  dalam  interval  waktu  tertentu,  yaitu jam ke-1, 6, 12, 18, dan 24 pascaseksio sesarea dihitung  dari  pemberian  obat  obat  pertama. Seluruh  pengukuran  nyeri  pada  interval tersebut memberikan nilai P dibawah 0,05 yang menunjukkan  adanya  beda  bermakna  rerata nyeri antar-kedua kelompok. Kelompok dengan pemberian oksikodon memberikan rerata nyeri lebih  rendah  dibandingkan  dengan  kelompok pemberian tramadol.
Penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Zhong membandingkan penggunaan oksikodon dengan epidural  untuk  mengatasi  nyeri  pascaseksio sesarea menyatakan bahwa oksikodon terbukti memberikan  kontrol  nyeri  yang  lebih  baik dengan  nilai  skor  VAS  yang  lebih  rendah  pada saat  istirahat  pada  tiap  interval  pengukuran dibandingkan dengan teknik epidural. 31
Kualitas  analgesia  menilai  kemampuan  suatu obat analgesik untuk menekan skor nyeri nyeri serendah  mungkin.  Pada  penelitian  ini  rerata NRS  tertinggi  pada  tiap  kelompok  sampel dianalisa  secara  statistik  untuk  mengevaluasi kualitas analgesia.
Rerata  skor  NRS  tertinggi  pada  kelompok oksikodon  adalah  3,13  dengan  standar  deviasi sebesar  0,83  dan  kelompok  tramadol  sebesar 4,34  dengan  standar  deviasi  sebesar  0,81. Terdapat  perbedaan  bermakna  antara  skor nyeri  pada  kedua  kelompok  dengan  nilai  P <0,05 dimana kelompok oksikodon memberikan skor  nyeri  tertinggi  lebih  rendah  dibandingkan dengan  kelompok  tramadol.  Hasil  penelitian ini  menunjukkan  CR  oksikodon  oral  10  mg ditambahkan  dengan  parasetamol  1000  mg memberikan  kualitas  analgesia  lebih  baik dibandingkan  dengan  tramadol  50  mg  oral ditambahkan  dengan  parasetamol  1000  mg pada pasien pascaseksio sesarea.
Penelitian  oleh  Sunshine  pada  tahun  1996 menunjukkan  CR  oksikodon  memberikan  nilai skor  nyeri  lebih  rendah  dibandingkan  dengan regimen obat lainnya. CR Oksikodon oral mampu menjadi alternatif terapi nyeri pascabedah  yang memberikan analgesia lebih lama dengan tingkat keamanan  yang  baik  dibandingkan  dengan teknik analgesia lainnya. 20
CR oksikodon memiliki rentang harga yang cukup jauh  bila  dibandingkan  dengan  tramadol  oral, namun nilai ekonomis bukan merupakan tujuan utama  dalam  manajemen  nyeri  pascabedah. Kualitas analgesia CR oksikodon yang lebih baik menjadi  pertimbangan  pemilihan  analgesik tersebut  dibandingkan  tramadol.  Selain  itu oksikodon CR memiliki lepasan obat terkontrol sehingga kadar obat dalam plasma terjaga dalam batas terapeutik. Oksikodon juga memiliki durasi kerja dan interval minum obat lebih panjang (2 kali per hari) sehingga meningkatkan kepatuhan untuk  minum  abat  dan  mengurangi  analgesik
gap  (waktu  dimana  pasien  merasakan  nyeri karena  terputusnya/terlambatnya  pemberian analgesik).

## Konsumsi Analgesik Penyelamat
Penelitian  ini  juga  menilai  konsumsi  analgesik penyelamat selama 24 jam penelitian. Fentanyl 25  mcg  akan  diberikan  bila  nilai  NRS  saat evaluasi berada > 4. Tujuan utama manajemen nyeri adalah pencegahan dan kontrol nyeri, nilai ambang skor nyeri yang membutuhkan analgesik tambahan  berbeda  di  tiap  institusi,  namun ambang yang paling sering dipakai adalah diatas 4. 32 Nyeri kategori ringan terbukti memiliki efek yang minimal terhadap kualitas hidup. 33
Fentanyl  25  mcg  diberikan  kepada  3  pasien dari  kelompok  O  dan  8  pasien  dari  kelompok T  sebagai  analgesia  penyelamat.  Hasil  uji Chi Square mendapatkan nilai P sebesar 0,18 yang berarti  bahwa  analisa  statistik  menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan kebutuhan fentanyl diantara kedua kelompok. Kedua jenis analgesik mampu memberikan efek analgesia yang cukup tanpa  memerlukan  analgesik  penyelamat walaupun  kelompok  O  memberikan  nilai  NRS yang lebih rendah dibandingkan kelompok T. Keuntungan  utama  tramadol  sebagai  analgesia pascabedah adalah tramadol mampu memberikan  efek  analgesia  yang  cukup  poten dengan  tingkat  sedasi  rendah,  angka  kejadian depresi napas yang rendah, ileus gastrointestinal yang  jarang  dan  rendahnya  potensi  untuk disalahgunakan  sebagai  narkotika. 34 Pada penelitian  ini  tramadol  tampak  lebih  inferior dibandingkan  dengan  oksikodon  pada  setiap interval  pengukuran  namun  rentang  dosis terapeutik  tramadol  sangatlah  lebar  sehingga masih  dimungkinkan  dilakukan  peningkatan dosis untuk memperkuat efek analgesia. Sebuah review oleh Bloor pada tahun 2012 menegaskan tramadol cukup efektif untuk mengurangi nyeri pascaseksio  sesarea.  Efek  analgesia  tramadol juga  dapat  ditingkatkan  dengan  pemberian bersama analgesik lainnya. 35
Penggunaan  parasetamol  sebagai  bagian  dari teknik  multimodal  pada  pasien  pascabedah mampu  meningkatkan  potensi  analgesik  yang juga akan mampu menurunkan dosis konsumsi obat analgesik dan menurunkan angka kejadian efek  samping.    American  Pain  Society  dalam
panduan  pemberian  analgesik  pascabedah merekomendasikan  pemberian  parasetamol dan/atau NSAID bersama dengan opioid karena mampu  mengurangi  nyeri  pascabedah  lebih baik  dibandingkan  dengan  pemberian  opioid secara  tunggal.  Pemberian  parasetamol  dalam teknik  multimodal  juga  mampu  menurunkan kebutuhan  opioid  pascabedah  dibandingkan pemberian opioid secara unimodal. 36 Pada kasus ibu yang menjalani seksio sesarea, penggunaan parasetamol  sebagai  bagian  dari  multimodal analgesia  juga  tergolong  aman  untuk  ibu menyusui dan mampu menurunkan dosis opioid yang dipakai selama proses penyembuhan luka.

## Efek Samping
Observasi  tambahan  terhadap  efek  samping yang muncul pada penelitian ini yaitu hubungan dengan pemberian opioid yaitu mual, muntah, gatal,  bradipnea  dan  efek  sedasi  yang  dinilai pada  interval  waktu  tertentu.  Pasien  dengan efek  mual  dan/atau  muntah  akan  diberikan ondasetron 4 mg intravena, efek samping gatal akan diberikan difenhidramin 25 mg dan pasien dengan  efek  samping  bradipnea  dan  sedasi dalam diberikan nalokson 0,04 mg intravena. Mual  dan  muntah  adalah  gejala  yang  paling sering  muncul  pada  pemberian  opioid.  Hal  ini disebabkan oleh adanya peningkatan senstivitas vestibular,  rangsangan  reseptor  opioid  pada Chemoreceptor  Trigger  Zone (CTZ)  dan/atau keterlambatan  pengosongan  lambung.  Rasa mual  adalah  satu  satunya  efek  samping  yang muncul pada penelitian ini dengan 5 pasien yang mengeluhkan  mual  pada  kelompok  oksikodon dan  hanya  satu  pasien  yang  merasakan  mual pada  kelompok  tramadol.  Saat  ini  belum  ada yang  membandingkan  langsung  efek  samping mual  dan  muntah  antara  oksikodon  dan tramadol. Data insidensi mual dan muntah pada penggunaan  opioid  yang  ada  berasal  dari  data tambahan penelitan yang menilai efek analgesik opioid.  Menilai  efek  samping  sebagai  tujuan utama  penelitian  mungkin  akan  mengalami masalah etis.
Insidensi efek mual muntah bergantung terhadap dosis dan peningkatan konsentrasi obat di dalam plasma. Penelitian ini menggunakan teknik multi modal  analgesia  untuk  mencegah  penggunaan opioid dalam dosis tinggi. Selain itu penggunaan
sediaan controlled release pada obat oksikodon dan  sediaan  oral  pada  kedua  opioid  akan meningkatkan kadar konsentrasi plasma secara titrasi  sehingga  diharapkan  akan  menurunkan insidensi  mual  muntah.  Hal  ini  terlihat  dalam hasil  penelitian  yang  menunjukkan  tidak adanya  perbedaan  insidensi  mual  antar-kedua kelompok.
Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya yang menyebutkan efek mual dan muntah bagi opioid oksikodon dan tramadol sangat rendah. Sebuah  meta  analisis  tentang  efek  samping penggunaan oksikodon pada penanganan nyeri kanker mendapatkan risiko relatif efek samping mual  sebesar  0,88  dan  efek  samping  muntah sebesar  0,89.  Kedua  efek  samping  tersebut tidak  memiliki  perbedaan  signifikan  secara statistik  dibandingkan  dengan  agen  opioid lainnya sebagai kontrol. 37 Penelitian lainnya oleh McDonnel  menyebutkan  bahwa  penggunaan oksikodon  oral  memberikan  efek  samping mual  muntah  lebih  rendah  dan  konsumsi  obat antiemetic  lebih  sedikit  dibandingkan  dengan penggunaan  morfin  intratekal  pada  ibu  yang menjalani  seksio  sesarea. 23 Tramadol      juga memiliki  efek  samping  mual  muntah  yang cukup rendah. Sebuah review yang menilai efek samping tramadol pada penggunaanya sebagai analgesik pada nyeri sendi menunjukkan bahwa insidensi  mual  dan  muntah  pada  penggunaan tramadol IR berkisar antara 17,5-53,7% dan efek samping mual 5,0-18,5%. 34 Efek  samping  lainnya  yang  diobservasi  pada penelitian  ini  yaitu  muntah,  gatal,  bradipnea dan efek sedasi tidak terjadi selama penelitian ini berlangsung sehingga tidak dapat dilakukan uji  statistik.  Tidak  hadirnya  efek  samping  yang disebutkan diatas dimungkinkan karena jumlah sampel  yang  terbatas  pada  penelitian  ini  dan rendahnya  persentase  kejadian  efek  samping tersebut.

## Keterbatasan Penelitan
Penelitian  ini  memiliki  beberapa  keterbatasan antara lain pemilihan alat penilaian nyeri. Studi ini menilai nyeri dengan alat bantu NRS karena kepraktisannya  untuk  diterapkan.    Kelemahan dari  NRS  adalah  skala  ini  hanya  dapat  menilai nyeri  secara  unidimensional.    Penilaian  nyeri pada penelitian ini hanya menitikberatkan pada
nyeri karena luka operasi dan tidak menilai faktor lainnya  yang  mampu  memengaruhi  rasa  nyeri seperti  fungsi  emosional,  derajat  pengurangan rasa nyeri dan kepuasan pasien. Untuk penilaian nyeri  secara  multidimensi  dapat  dilakukan dengan  alat  bantu  lainnya  seperty Brief  Pain Inventory (BPI), McGill Pain Questionaire (MPQ) atau The  Initiative  on  Methods,  Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT). Kelemahan  lainnya  adalah  pada  penelitian  ini memberikan  analgesik  penyelamat  dengan menggunakan  bolus  intravena  bila  pasien mengeluhkan  nyeri.  Hal  ini  dapat  memberikan keterlambatan penanganan nyeri akut sehingga tidak  mampu  memberikan  gambaran  secara akurat tentang konsumsi analgesik penyelamat. Pemberian analgesik penyelamat menggunakan teknik Patient  Controlled  Analgesia (PCA) dianggap mampu memberikan angka konsumsi analgesik penyelamat yang lebih akurat.
Analisis  sebaran  efek  samping  pada  kedua kelompok  penelitian  dapat  disajikan  lebih  baik bila  dilakukan  dengan  jumlah  sampel  yang lebih banyak. Rendahnya tingkat insidensi efek samping pada pemberian opioid menyebabkan analisis  pengaruh  pemberian  oksikodon  atau tramadol  terhadap  munculnya  efek  samping menjadi terbatas.

## SIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  ini  dapat  disimpulkan bahwa  CR  Oksikodon  10  mg  oral  ditambah dengan  parasetamol  1000  mg  lebih  efektif untuk  mengatasi  nyeri  pascaseksio  sesarea dibandingkan  dengan  tramadol  50  mg  oral ditambah  dengan  parasetamol  1000  mg. Controlled  release oksikodon  10  mg  oral ditambah  dengan  parasetamol  1000  mg  juga memberikan  kualitas  analgesia  lebih  baik dengan  kebutuhan  analgesia  penyelamat  dan insidensi efek samping yang setara dibandingkan dengan tramadol 50 mg oral ditambah dengan parasetamol 1000 mg pada pasien pascaseksio sesarea.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Loeser JD, Treede R-D. The Kyoto protocol of IASP basic pain terminology. Pain. 2008; 137: 473–7.
2.  Suryati  T.  Persentase  operasi  caesaria  di Indonesia  melebihi  standar  maksimal, apakah sesuai indikasi medis. Bul Penelit Sist Kesehat. 2012; 15: 331–8.
3.  Chin EG, Vincent C, Wilkie D. A comprehensive description  of  postpartum  pain  after cesarean delivery. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2014; 43: 729–41.
4.  Borges  NC,  Silva  BC,  Pedroso  CF,  Silva  TC, Tatagiba BSF, Pereira LV. Postoperative pain in  women  undergoing  caesarean  section. Enferm Glob. 2017; 16: 354–83.
5.  Colvin JR, Peden C. Raising the standard: a compendium of audit recipes for continuous quality  improvement  in  anaesthesia.  Royal College of Anaesthetists; 2012.
6.  Kerai S, Saxena KN, Taneja B. Post-caesarean analgesia:  What  is  new?  Indian  J  Anaesth. 2017; 61: 200–14.
7.  Wolfe  RC.  Multimodal  analgesia  in  the perioperative  setting.  J  Perianesth  Nurs. 2018; 33: 563–9.
8.  Chapman  JLR,  Lalkhen  AG.  Postoperative analgesia.  Anaesth  Intensive  Care  Med. 2016; 17: 144–50.
9.  Savarese JJ, Tabler NG. Multimodal analgesia as  an  alternative  to  the  risks  of  opioid monotherapy in surgical pain management. J Healthc Risk Manag J Am Soc Healthc Risk Manag. 2017; 37: 24–30.
10. Bonnal  A,  Dehon  A,  Nagot  N,  Macioce  V, Nogue  E,  Morau  E.  Patient-controlled  oral analgesia versus nurse-controlled parenteral analgesia  after  caesarean  section:    A randomized  controlled  trial.  Obstet  Anesth Dig. 2017; 37: 45–6.
11. Davis  KM,  Esposito  MA,  Meyer  BA.  Oral analgesia  compared  with  intravenous patient-controlled  analgesia  for  pain  after cesarean delivery: A randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194: 967– 71.
12. Cheung CW, Ching W, Qiu Q, Wang X, Stanley S.  Oral  oxycodone  for  acute  postoperative pain: a review of clinical trials. Pain Physician. 2017; 20: 33–52.
13. Carvalho B, Butwick AJ. Postcesarean delivery analgesia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017; 31: 69–79.
14. Sara  M,  Amir  F,  Boheireh  F,  Samireh  F,
Farid A. Tramadol versus diclofenac in pain management after cesarean section: A cost analysis study. J Pharmacoeconomics Pharm Manag. 2015; 1: 22–4.
15. Kopp  SL,  Horlocker  TT,  Lennon  RL.  General and  regional  anesthesia  and  postoperative pain  control.  In:  Morrey  BF,  Sotelo,  JS, Morrey ME, editors. Morrey’s the Elbow and its  Disorders  (Fifth  Edition).  Philadelphia; 2018. 157–63.
16. Grond S, Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin Pharmacokinet. 2004; 43: 879–923.
17. Vadivelu  N,  Chang  D,  Helander  EM, Bordelon GJ, Kai A, Kaye AD, et al. Ketorolac, oxymorphone,  tapentadol,  and  tramadol. Anesthesiol Clin. 2017; 35: 1–20.
18. Shareef SM, Sridhar  I, Dakshayani  KM, Rao YV, Santhamma B. Evaluation of the effects of  tramadol  and  diclofenac  alone  and  in combination  on  post-cesarean  pain.  Int  J Basic Clin Pharmacol. 2017; 3: 470–3.
19. Riley  J,  Eisenberg  E,  Müller-Schwefe  G, Drewes AM, Arendt-Nielsen L. Oxycodone: a review of its use in the management of pain. Curr Med Res Opin. 2008; 24: 175–92. 20. Sunshine  A,  Olson  NZ,  Colon  A,  Rivera  J,
Kaiko  RF,  Fitzmartin  RD,  et  al.  Analgesic efficacy  of  controlled-release  oxycodone  in postoperative pain. J Clin Pharmacol. 1996; 36: 595–603.
21. Lemberg  KK,  Heiskanen  TE,  Kontinen  VK,
Kalso EA. Pharmacology of oxycodone: does it  explain  why  oxycodone  has  become  a bestselling strong opioid? Scand J Pain. 2009;
1: 18–23.
22. Manassero  A,  Fanelli  A,  Ugues  S,  Bailo C,  Dalmasso  S.  Oral  prolonged-release oxycodone/naloxone  offers  equivalent analgesia to intravenous morphine patient- controlled  analgesia  after  total  knee replacement. A randomized controlled trial. Minerva Anestesiol. 2018; 84: 1016–23. 23. McDonnell  NJ,  Paech  MJ,  Browning  RM, Nathan  EA.  A  randomised  comparison  of regular  oral  oxycodone  and  intrathecal
morphine for post-caesarean analgesia. Int J Obstet Anesth. 2010; 19: 16–23. 24. Niklasson B, Arnelo C, Ohman SG, Segerdahl M, Blanck A. Oral oxycodone for pain after caesarean section: A randomized comparison with  nurse-administered  IV  morphine  in  a pragmatic study. Scand J Pain. 2015; 7: 17– 24.
25. Dieterich M, Miller-Jordan K, Stubert J, Kundt G,  Wagner  K,  Gerber  B.  Pain  management after cesarean: a randomized controlled trial of oxycodone versus intravenous piritramide. Arch Gynecol Obstet. 2012; 286: 859–65. 26. Seaton S, Reeves M, McLEAN S. Oxycodone as a component of multimodal analgesia for lactating  mothers  after  caesarean  section: Relationships  between  maternal  plasma, breast milk and neonatal plasma levels. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2007; 47: 181–5. 27. Kiliçaslan  A,  Tuncer  S,  Yüceaktaş  A,  Uyar M,  Reisli  R.  The  effects  of  intravenous paracetamol  on  postoperative  analgesia and  tramadol  consumption  in  cesarean operations.  Agri  Agri  Algoloji  Derneginin Yayin  Organidir  J  Turk  Soc  Algol.  2010;  22: 7–12.
28. Mattia  A,  Coluzzi  F.  What  anesthesiologists should know about
paracetamol (acetaminophen). Minerva Anestesiol. 2009; 75: 644–53.
29. Hawker GA, Mian S, Kendzerska T, French M. Measures of adult pain: Visual analog scale for pain (VAS Pain), numeric rating scale for pain  (NRS  Pain),  McGill  pain  questionnaire (MPQ), short-form McGill pain questionnaire (SF-MPQ), chronic  pain  grade scale (CPGS), short  form-36  bodily  pain  scale  (SF-36). Arthritis Care Res. 2011; 63: 240–52.
30. Breivik  H,  Borchgrevink  PC,  Allen  SM, Rosseland LA, Romundstad L, Breivik HEK, et al. Assessment of pain. Br J Anaesth. 2008; 101: 17–24.
31. Zhong  TD,  Liu  Q,  Zhao  JN,  Wang  HW, Konstantatos  A.  A  randomized  trial  to compare  pain  control  using  oral  analgesia with  epidural  analgesia  after  cesarean section  following  combined  spinal-epidural anesthesia. Genet Mol Res. 2014; 13: 7086– 93.
32. Wells N, Pasero C, McCaffery M. Improving
the Quality of Care Through Pain Assessment and  Management.  In:  Patient  Safety  and Quality:  An  Evidence-Based  Handbook  for Nurses. USA: Agency for Healthcare Research and Quality; 2008.
33. Katz  N.  The  impact  of  pain  management on quality of life. J Pain Symptom Manage. 2002; 24: S38-47.
34. Langley PC, Patkar AD, Boswell  KA, Benson CJ,  Schein  JR.  Adverse  event  profile  of tramadol in recent clinical studies of chronic osteoarthritis  pain.  Curr  Med  Res  Opin. 2010; 26: 239–51.
35. Bloor  M,  Paech  MJ,  Kaye  R.  Tramadol  in pregnancy and lactation. Int J Obstet Anesth. 2012; 21: 163–7.
36. Chou  R,  Gordon  DB,  de  Leon-Casasola  OA, Rosenberg  JM,  Bickler  S,  Brennan  T,  et  al. Management of post-operative pain. J Pain. 2016; 17: 131–57.
37. Ma  H,  Liu  Y,  Huang  L,  Zeng  XT,  Jin  SH,  Yue GJ, et al. The adverse events of oxycodone in  cancer-related  pain:  A systematic  review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2016; 95: e3341.