## Asosiasi Genotip Apolipoprotein E dengan Keluaran Pasien Pasca Stroke Iskemik

## Everhardus Sebastian, Endang Kustiowati, Noorwijayahadi
Latar belakang  : Gen Apolipoprotein E  (ApoE) diduga mempunyai peranan  dalam  kepekaan  kejadian  dan  keluaran  stroke.  ApoE berperan  dalam  plastisitas  susunan  saraf  pusat  dengan melindungi  dan  memperbaiki  neuron  secara  langsung  maupun melalui  protein  yang  dibentuknya.  Alel  ApoE  є4  memiliki  kadar kolesterol  plasma  yang  lebih  tinggi  serta  kurang  efektif  dalam memproteksi neuron dari proses inflamasi dibandingkan alel ApoE є2 dan є3. Hubungan antara genotip ApoE dan keluaran fungsional pada pasien stroke iskemik masih kontroversi. Tujuan penelitian ini adalah mengetahui adanya asosiasi antara alel genotip ApoE dan faktor  risiko  stroke  dengan  keluaran  pada  pasien  pasca  stroke iskemik.
Metode  : penelitian  belah  lintang  dari  bulan  April  –  Juni  2012 dengan  pengambilan  sampel  secara  konsekutif  sebanyak 34  pasien  pasca  stroke  iskemik  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang. Dilakukan  anamnesis,  pemeriksaan  status  neurologis  dengan NIHSS,  pemeriksaan  laboratorium  darah  serta  pemeriksaan genotip  ApoE  dengan  metode  PCR-RFLP.  Analisis  data menggunakan    analisis  univariat  dan  bivariat  dengan  pengolah data statistik.
Hasil : Tidak didapatkan asosiasi antara genotip ApoE dengan skor NIHSS.  Terdapat  asosiasi  antara  umur,  kadar  kolesterol  total dengan skor NIHSS ( p <0,05) Simpulan : Tidak didapatkan asosiasi antara genotip ApoE dengan keluaran pasien pasca stroke iskemik.
Kata kunci : Genotip ApoE, Skor NIHSS, Stroke Iskemik
Bagian/SMF Ilmu Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/RSUP Dr. Kariadi Semarang

## Abstrak
Background : The Apolipoprotein E gene (ApoE) is suspected to have a role in susceptibility and stroke outcome. ApoE plays a role in the plasticity of the central nervous system by protecting and repairing neurons directly or through the protein formation. Є4 ApoE  alleles  have  higher  plasma  cholesterol  levels  and  less effective  in  protecting  neurons  from  inflammatory  processes compared  to  ApoE  є3  allele  and  є2.  The  relationship  between ApoE  genotype  and  the  functional  outcome  in  patients  with ischemic stroke is still controversial. The purpose of the study was to know the association between ApoE genotype and stroke risk factor   with outcome in post ischemic stroke patients.
Methods  : cross  sectional  study  from  April  –  June  2012  with consecutive sampling in post ischemic stroke patients at RSUP Dr. Kariadi Semarang. Performed on Examination of neurological status examination using NIHSS, laboratory examinations of blood, and ApoE genotyping by PCRRFLP. Data analysis using univariate and bivariate analysis with statistical data processing.
Results : There were no associations between ApoE genotype with NIHSS score. There is an association between age, total cholesterol with NIHSS score ( p <0.05). Conclusion : There were no associations between ApoE   genotype with ischemic stroke patients post output.
Keywords : ApoE Genotype, NIHSS score, post ischemic stroke

## Abstract
The relationship between ApoE genotype and the functional outcome in patients with ischemic stroke

## Original Article
Med Hosp 2013; vol 1 (3) : 169-174

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
Stroke  adalah  salah  satu  sindrom  neurologi  dengan ancaman  terbesar  menimbulkan  kecacatan  dalam 1 kehidupan  manusia.   Di  Amerika  Serikat  stroke merupakan    penyebab  kematian  urutan  ketiga  setelah 1,2 penyakit  jantung  dan  kanker.   Setiap  tahun  terdapat hampir  700.000  kasus  stroke  dengan  lebih  dari
2 80% kasus adalah stroke iskemik.  Data nasional stroke pada  Riset  Kesehatan  Dasar  2007  menunjukkan  angka kematian  sebesar  15,4  %,  menjadikan  stroke  sebagai
1 penyebab  kematian  tertinggi  di  Indonesia. Berbagai penelitian  telah  dilakukan  dan  dikembangkan  dalam upaya  mencegah  dan  mengendalikan  stroke  melalui p e n y e l i d i k a n   f a k t o r - f a k t o r   r i s i k o   b a i k   y a n g konvensional  seperti  hipertensi,  dislipidemia,  diabetes,
merokok  dan  riwayat  keluarga  maupun  penemuan faktor-faktor risiko yang baru. Penelitian-penelitian yang baru  dikembangkan  adalah  penelitian  mengenai p e n g a r u h   g e n e t i k   p a d a   p e n y a k i t - p e n y a k i t serebrovaskuler  khususnya  stroke.  Saat  ini  telah diketahui  bahwa  polimorfisme  genetik  mempunyai peranan  penting  dalam  kerentanan  dan  keluaran  pada
3 penyakit neurologis.  Salah satu gen yang sering diteliti pada  stroke  iskemik  adalah  gen  apolipoprotein  E 4 (ApoE).
Apolipoprotein  E  (ApoE)  merupakan  protein yang  dihasilkan  oleh  gen  ApoE  yang  berperan  dalam metabolisme  dan  transport  lipid,  dalam  sistem  saraf pusat ApoE juga berperan memelihara memperbaiki dan
3 regenerasi  saraf.   Gen  ApoE  yang  terletak  pada  lengan panjang kromosom 19 memiliki tiga alel tersering, yaitu epsilon є2, є3, dan є4, yang mengkode tiga isoform ApoE,
4 yaitu E2, E3, dan E4.  Ketiga alel tersebut menghasilkan enam  genotip  yaitu  є2/є2,  є3/є  3,  є4/є4,  є4/є3,  є4/є2,
6 є3/є2.   ApoE  berfungsi  sebagai  mediator  pengambilan lipid oleh jaringan dan mediator primer transport lipid di otak  serta  berhubungan  dengan  kadar  lipoprotein 4-7 serum.
Berbagai penelitian terdahulu telah menunjukkan peran  alel  Gen  ApoE  pada  penyakit  aterosklerosis  di jantung, cedera kepala maupun gangguan kognitif pada demensia  alzheimer,  namun  penelitian-penelitian  yang telah  dilakukan  tersebut  menunjukkan  hasil  yang berbeda terhadap peran gen ApoE pada penyakit stroke khususnya stroke iskemik. Penelitian Remy Couderc dan kawan-kawan  menunjukkan  fenotip  ApoE  merupakan
8 prediktor independen pada penyakit stroke iskemik. Hal ini memperkuat penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Margaglioni dkk dan Mc Carron dkk, menunjukkan prevalensi alel є4 lebih tinggi pada pasien stroke iskemik dibandingkan  grup  kontrol.  Penelitian  pada  hewan percobaan  yang  dilakukan  oleh  Peidrahita  dkk  dan Laskowitz dkk mempelajari peran ApoE pada keluaran stroke  dengan  menggunakan  hewan  tikus.  Pada  tikus yang  mendapat  perlakuan  iskemia  fokal  dan  reperfusi dengan  oklusi  sementara  arteri  cerebri  media,  tikus dengan  defisiensi  ApoE  secara  signifikan  mempunyai volume  infark  yang  lebih  luas  dibandingkan  kontrol. Pada penelitian lain yang dilakukan oleh Horsburgh dkk, menunjukkan  tikus  dengan  defisiensi  ApoE  terjadi peningkatan  kerusakan  neuron  yang  bermakna  paska 9 episode  iskemia  global  dibandingkan  tikus  kontrol. Pada penelitian retrospektif yang dilakukan Basun dkk untuk  melihat  hubungan  antara  genotip  ApoE  dan insidens stroke tromboembolik didapatkan bahwa tidak ada  hubungan  antara  kejadian  stroke  dengan  genotip ApoE, tetapi dijumpai lebih banyak pasien selamat dari stroke  mempunyai  frekuensi  alel  E3/E4  yang  sedikit sehingga  hasil  penelitian  ini  mendukung  hipotesis genotip ApoE tidak mempengaruhi risiko stroke namun berpengaruh  terhadap  pemulihannya.  Mekanisme  alel
Gen ApoE yang diduga mempengaruhi keluaran pasien stroke  adalah  melalui:  berkurangnya  integritas sitoskeleton,  kerusakan  oksidatif,  bertambahnya  udem 10 dan rendahnya mobilisasi  kolesterol  dan lipid.

## METODE
Jenis  penelitian  ini  adalah  observasional.  Rancangan penelitian  belah  lintang (cross  sectional) dimana pengukuran variabel bebas dan terikat dilakukan pada waktu yang bersamaan. Variabel bebas dalam penelitian ini  adalah  genotip  APOE,  variabel  terikat  adalah  Skor NIHSS,  dan  variabel  perancunya  adalah  usia,  jenis kelamin,  tekanan  darah,  kadar  gula  darah,  merokok, kadar profil lipid, serta jumlah infark dan lokasi infark. Penelitian  ini  dilakukan  pada  bulan  April  –  Juni  2012, tempat penelitian di Poli Saraf Rumah Sakit Umum Pusat Dr.  Kariadi  Semarang  dan  Laboratorium  Biologi Molekular Universitas Gajah Mada Yogyakarta. Populasi penelitian adalah pasien laki-laki dan perempuan pasca stroke  iskemik  onset  lebih  dari  3  bulan,  dibuktikan dengan pemeriksaan Skor Siriraj dan CT Scan otak saat pasien dirawat, serta pasien atau keluarga setuju untuk diikutsertakan  dalam  penelitian  dan  menandatangani inform  consent .  Kriteria  eksklusi  adalah  pasien  stroke ulang, pasien  dengan  migren  hemiplegik  familial  dan ataksia  episodik  yang  terkait  dengan  penyakit  yang berhubungan dengan kromosom 19. Besar subyek dalam penelitian ini adalah 34 subyek.
Analisis  univariat  untuk  deskripsi  seluruh  data penelitian.  Analisis  bivariat  untuk  menguji  hubungan genotip gen ApoE dengan skor NIHSS dilakukan uji Chi- square atau uji Fisher's Exact dengan tingkat kepercayaan 95%.  Persetujuan  penelitian  diperoleh  dari  Komisi  Etik Penelitian  Fakultas  Kedokteran  UNDIP/RSDK Semarang, dan seluruh biaya penelitian ditanggung oleh peneliti.

## HASIL
Didapatkan  sebanyak  34  subyek  penelitian  yang memenuhi  kriteria  inklusi.  Genotip  yang  terbanyak dijumpai  adalah  alel  ε3/ε3  (44,1%)  yang  kedua adalah  alel  ε4/ε3  (29,4%),  diikuti  alel  ε2/ε3  (14,7%), terakhir alel ε2/ε2 dan ε4/ε2 (masing-masing 5,9%). Data umur  subyek  menunjukkan  rerata  umur    subyek  yang memiliki  skor  NIHSS  sedang-berat  adalah  64,83 (SD=7,73)  tahun,  sedangkan  rerata  umur  subyek  yang memiliki  skor  NIHSS  ringan  adalah  57,93  (SD=6,02) tahun.  Didapatkan  perbedaan  umur  yang  bermakna antara subyek yang memiliki skor NIHSS ringan dengan subyek  yang  memiliki  skor  NIHSS  sedang-berat ( p =0,021).  Subyek  laki-laki  lebih  banyak  daripada perempuan (82,4% vs 17,6%) baik yang mempunyai skor NIHSS ringan maupun sedang-berat. Tidak didapatkan perbedaan yang bermakna antara jenis kelamin dengan
skor  NIHSS  ( p =0,086),  RP=0,167  (0,024–1,135).  Tingkat pendidikan  sebagian  besar  subyek  adalah  SLTA  dan diikuti  Sarjana.  Jenis  pekerjaan  terbanyak  dari  subyek adalah pensiunan dan dan diikuti PNS. Tidak didapatkan hubungan  yang  bermakna  antara  faktor-faktor  risiko

## TABEL 1 Karakteristik umum subyek penelitian
Umur Variabel Skor NIHSS Ringan 57,93 ± 6,024 Sedang–Berat n (%) n=28 n (%)
n=6
p
Risk Estimate 95% Cl Rerata ± SB Rerata ± SB Jenis kelamin
Laki-laki
Perempuan Tingkat Pendidikan Tidak sekolah
SD
SLTP SLTA Sarjana Pekerjaan Pensiunan PNS Swasta Tidak bekerja Hipertensi Ya Tidak Diabetes Mellitus Ya Tidak Penyakit Jantung Ya Tidak Merokok Ya Tidak Dislipidemia Ya Tidak 24 4
0
0 3 15 10 14 9 2 3 24 4 9 19 6 22 11 17 19 9 (85,7) (14,3) (0,0) (0,0) (75,0) (88,2) (90,9) (41,2) (26,5) (5,9) (8,8) (85,7) (14,3) (32,1) (67,9) (21,4) (78,6) (39,3) (60,7) (67,9) (32,1) 3 3 1 1 1 2 1 4 0 0 2 4 2 2 4 1 5 2 4 5 1 (50,0) (50,0) (100) (100) (25,0) (11,8) (9,1) (11,8) (0) (0) (5,9) (66,7) (33,3) (33,3) (66,7) (16,7) (83,3) (33,3) (66,7) (83,3) (16,7) 64,83 ± 7,731 0,021 § 0,086 ¥ 0,281 ¥ 1,000 ¥ 1,000 ¥ 1,000 ¥ 0,644 ¥ 0,167 (0,024–1,135) 0,333 (0,045–2,464) 1,056 (0,162–6,873) 0,733 (0,071–7,530) 0,773 (0,120–4,959) 1,364 (0,133–14,002)
seperti  hipertensi,  diabetes  mellitus,  penyakit  jantung, merokok dan dislipidemia.
Dari hasil pemeriksaan  kadar  kolesterol  pada tabel  2  terlihat  genotip  ApoE  ε  4/2  memiliki  kadar kolesterol yang tinggi dibandingkan genotip yang lain.
0,506* 0,597* 0,442* 0,033*

## TABEL 2
Karakteristik Kadar Profil Lipid Menurut Genotip ApoE Kolesterol Profil Lipid LDR
Trigliserid HDL
p ε 2/2
(n=2) 150,0 ± 32,53 98,5 ± 37,48 107,5 ± 28,99 31,5 ± 0,71 ε 2/3 (n=5) 196,4 ± 34,17 105,8 ± 17,31 123,2 ± 50,03 49,8 ± 7,73 ε 3/3 (n=15) 189,8 ± 30,74 119,9 ± 27,46 101,7 ± 31,95 42,1 ± 6,71 ε 4/2 (n=2) 209,5 ± 85,56 98,0 ± 7,07 116,0 ± 24,04 41,0 ± 4,24 ε 4/3 (n=10) 182,0 ± 37,43 117,2 ± 27,56 132,8 ± 48,71 40,6 ± 6,84
Genotip ApoE ε 2/3 memiliki kadar HDL paling tinggi dibandingkan genotip yang lain yang bermakna secara statistik  ( p =0,033).  Genotip  ApoE  ε  4/2  memiliki  kadar kolesterol yang tinggi dibandingkan genotip yang lain. Genotip ApoE ε 2/3 memiliki kadar HDL paling tinggi dibandingkan genotip yang lain yang bermakna secara statistik  ( p =0,033).  Rerata  profil  lipid  pada  kelompok genotip ApoE ε 4 dan non ε 4 berada dalam batas normal. Tidak  didapatkan perbedaan  bermakna  profil  lipid antara kedua kelompok.
Hasil  analisis  bivariat  parameter  fisik  dan  hasil laboratorium dengan skor NIHSS dengan menggunakan uji Pearson untuk data normal dan uji Spearman rho untuk data  yang  tidak  normal,  didapatkan  hubungan  yang bermakna  antara  umur  ( p =0,007)  dan  kadar  LDL ( p =0,034)  dengan  skor  NIHSS.  Umur  dan  kadar  LDL dalam  darah  mempunyai  korelasi  positif  dengan koefisien korelasi sebesar 0,452 dan 0,364.
Data pada tabel 4 didapatkan kelompok genotip ApoE non ε 4 sebagian besar memiliki skor NIHSS ringan.
0,452* 0,271* -0,031* 0,364* (r) 0,020* -0,050** 0,117** 0,064**
-0,030** 2 r 0,205 0,073 0,001 0,133 0,000 0,002 0,003 0,014 0,003 r adjust. 0,180 0,044 0,030 0,106 -0,031 -0,029 -0,028 -0,017 -0,028 Korelasi 0,007 0,122 0,861 0,034 0,911 0,777 0,511 0,718 0,867

## TABEL 3
Hasil analisis bivariat variabel faktor risiko dengan skor NIHSS
Umur Profil Lipid Kolesterol total Trigliserida LDL Skor NIHSS
p
HDL TD Sistolik
TD Diastolik
Gula darah puasa Gula darah 2 jam PP Sedang–Berat 19 (86,4 %) n (%) n (%) Ringan 2,111 (0,354–12,595) TABEL 4
Karakteristik Skor NIHSS genotip ApoE ε 4 dan non ε 4
ε 4 Genotip ApoE Non ε 4 Skor NIHSS Risk Estimate 95% Cl
0,641 ¥ p 9 (75,0 %) 3 (25,0 %) 3 (13,6 %)
Skor NIHSS sedang-berat didapatkan sama banyak pada kedua kelompok yaitu masing-masing 3 subyek, namun kelompok genotip non ε 4 mempunyai prosentase yang lebih  besar  yaitu  25%.  Tidak  didapatkan  perbedaan bermakna antara kelompok genotip ApoE ε 4 dan Non ε 4 ( p =0,641).

## PEMBAHASAN
Faktor demografis pada penelitian ini meliputi usia, jenis kelamin, tingkat pendidikan dan jenis pekerjaan. Rerata subyek dengan skor NIHSS sedang–berat lebih  tua  dari rerata   subyek   dengan   skor   NIHSS   ringan,   pada   uji statistik  didapatkan  perbedaan  yang  bermakna  antara usia  dengan  skor  NIHSS.  Penelitian  terdahulu melaporkan    usia    yang    lebih    muda    berhubungan dengan  keluaran  fungsional  stroke  yang  lebih  baik 11 dibandingkan  usia  tua.   Jumlah  subyek  dengan jenis  kelamin  laki-laki  lebih  banyak  daripada perempuan,  dan  tidak  didapatkan  perbedaan  yang bermakna antara jenis kelamin dengan keluaran stroke. Hal  ini  dapat  disebabkan  teknik  pengambilan  sampel yang  menggunakan  metode consecutive  sampling berdasarkan  pasien  yang  datang  kontrol  ke  poliklinik dan  memenuhi  kriteria,  tanpa  memperhitungkan perbandingan jumlah subyek laki-laki dan perempuan.
Karakteristik  beberapa  faktor  risiko  stroke  pada penelitan ini yaitu hipertensi, diabetes mellitus, penyakit jantung,  merokok  dan  dislipidemia  yang  ditunjukkan pada  parameter  fisik  serta  hasil  laboratorium menunjukkan  tidak  ada  perbedaan  bermakna  antara subyek  dengan  kelompok  keluaran  baik  (skor  NIHSS ringan)  dengan  keluaran  buruk  (skor  NIHSS sedang–berat).  Hal  ini  mungkin  disebabkan  oleh pengukuran  dan  pemeriksaan  laboratorium  diambil hanya satu kali saat subyek kontrol ke poliklinik, onset stroke yang telah melewati fase akut dan subyek masih mendapatkan  pengobatan  untuk  pengendalian  faktor risiko sehingga pengaruh faktor-faktor risiko stroke pada subyek  pada  penelitian  ini  tidak  menunjukkan perbedaan dalam mempengaruhi keluaran stroke.
Karakteristik  genotip  ApoE  pada  penelitian  ini sama  dengan  populasi  Asia  pada  umumnya,  alel terbanyak adalah є3/3 (44,1) yang dianggap sebagai alel normal atau wild type . Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang dilakukan Eichner yang mendapatkan frekuensi  alel  ApoE  terbanyak  adalah  alel  є3/3  diikuti 12 alel є4/3 dan alel є2/.  Penelitian ini tidak mendapatkan subyek  dengan  alel  APOE  є4/4.  Penelitian  Gofir  dkk pada suku Jawa menemukan hasil yang sama, APOE ε3 paling banyak ditemukan (80,39%), sedangkan karier ε4 didapatkan  pada  21,6%  subyek,  dan  tidak  ada  subyek dengan alel ε4/4.
Penelitian  ini  tidak  mendapatkan  hubungan antara  genotip  APOE  dengan  keluaran  pasca  stroke iskemik.  Penelitian  Mc  Carron  dkk  juga  mendapatkan
tidak ada hubungan antara polimorfisme APOE terhadap 13 keluaran pasien pasca stroke iskemik. Hal serupa juga didapatkan pada penelitian yang dilakukan oleh Treger dkk  yang menyimpulkan  alel  APOE  є4    berhubungan dengan  peningkatan  prevalensi  afasia    tetapi  tidak mempengaruhi  keluaran  pasien  pasca  stroke 14 iskemik.  Hasil penelitian ini berbeda dengan  penelitian yang  dilakukan  Gromadzka  dkk  yang  menyimpulkan alel APOE є4 merupakan prediktor independen kematian 15 pasien  laki-laki  pasca  stroke  iskemik.   Perbedaan  hasil penelitian  ini  dapat  disebabkan  oleh  metode  penelitian yang  berbeda,  dimana  pada  penelitian  yang  dilakukan oleh Gromadzka dkk meneliti 657 pasien stroke iskemik pada fase akut dengan perbandingan jumlah pasien laki- laki  dan  perempuan  yang  sebanding  (326  laki-laki, 331 perempuan) yang dibagi menjadi 3 kelompok E2, E3 dan  E4  dan  diikuti  sampai  1  tahun,  penilaian  keluaran fungsional  stroke  yang  digunakan  adalah  Barthel  Scale 15 (BS) dan Oxford Handicap Scale Rankin (RS).
Tidak  terdapatnya  hubungan  antara  genotip APOE  dengan  keluaran  fungsional  stroke  pada penelitian ini kemungkinan disebabkan :
1.    Jumlah  subyek  masing-masing  genotip  ApoE  tidak proporsional,  dimana  didapatkan  lebih  banyak subyek dengan genotip ApoE non є4.
2. Tidak didapatkan subyek dengan alel genotip ApoE є4 homozigot.
3. Faktor risiko vaskuler relatif terkendali yang dapat mempengaruhi  efek  merugikan  dari  alel  gen  ApoE є4.
4. Penelitian  ini  tidak  melakukan  analisis  terhadap penggunaan  obat-obatan  pencegahan  faktor  risiko vaskuler yang digunakan subyek.
5. Perbedaan  metode  penelitian  yang  kami  lakukan dengan peneliti terdahulu.

## SIMPULAN
Pasien pasca stroke iskemik pada penelitian ini sebagian besar  memiliki  genotip  ApoE  є3/3  (44,1  %)  yang merupakan  genotip  normal  pada  populasi.  Tidak didapatkan  genotip  ApoE  є4/4  homozigot  yang merupakan alel genotip dengan pengaruh yang buruk.
Penelitian  ini  menyimpulkan  tidak  terdapat asosiasi  antara  genotip  ApoE  dengan  keluaran  pasien pasca stroke iskemik. Terdapat asosiasi antara umur dan kadar  kolesterol  total  dengan  skor  NIHSS,  dimana semakin tua umur dan semakin tinggi kadar kolesterol maka semakin besar pula skor NIHSS.
Pemeriksaan  gen  maupun  serum  ApoE  dapat dipertimbangkan dilakukan pada pasien stroke dengan kesulitan  pengendalian  faktor  risiko  profil  lipid  yang dapat disebabkan oleh pengaruh genotip ApoE.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Soertidewi L, Misbach J. Epidemiologi stroke. In Stroke, Aspek diagnosis,  patofisiologi,  manajemen.  Jakarta:  Balai  Penerbit FKUI, 2011: 1–12,307.
2. Adams    RD,    Victor    M.    Cerebrovascular    disease.  In Principles  of Neurology, 8ed. United States; 2005:661–740
3. Waters RJ, Nicoll JAR, Genetic influences on outcome following acute neurological insults. In Curr opin crit care 2005;11:105–10
4. Tamam  Y,  Tasdemir  N,  Toprak  R,  Tamam  B,  Iltumur  K, Apolipoprotein  E  genotype  in  patients  with  cerebrovascular diseaseas and its effect on the disease outcome. International journal of Neuroscience. 2009; 119: 919–35.
5. Hagberg  JM,  Wilund  KR,  Ferrel  RE.  APOE  gene  and  gene environment effects on plasma lipoprotein lipid levels. Physiol Genomics 2000;4:101–8.
6. Davignon  J,  Gregg  RE  and  Sing  CF.  Apolipoprotein  E polymorphism and atherosclerosis. Arteroscler Thromb Vasc Biol 1998;8;1–21.
7. Sing  CF,  Davignon  J.  Role  of  the  apolipoprotein  E polymorphism  in  determining  normal  plasma  lipid  and lipoprotein variation. Am J Hum Genet 1985;37:268–82.
8. Couderc R, Maheux F, Baileal F, Fenelon G, Mary R, Fermenian J.  Prevalence  of  apolipoprotein  E  phenotypes  in  ischemic c e r e b r o v a s k u l a r   d i s e a s e .   A   c a s e   c o n t r o l   s t u d y . Stroke.1993;24:661–664.
9. Laskowitz DT, Horsburg K, Roses AD. Apolipoprotein E and the CNS response to injury. Review article, Journal of cerebral blood flow and metabolism. 1998;18:465–71.
10.  Mc Carron MO, Muir KW, Weir CJ, Dyker AG, Bone I, Nicoll JAR  et  al.  The  Apolipoprotein  E  є4  allele  and  outcome  in Cerebrovascular disease. Stroke 1998;29:1882–87.
11.  Masciochi  SN,  Diamond  PT,  Alves  WM,  Mertz  T.  Ischemic stroke: relation of age, lession location and initial neurologic deficit to functional outcome. Archives of Physical Medicine and   Rehabilitation. 1998;79(10):1255–57.
12.  Eichner JE,Dunn ST, Perveen G, Thompson DM, Stewart KE, Stroehla  BC.  Apolipoprotein  E  polymorphism  and cardiovascular  disease:  A  Huge  review.  Am  J  Epidemiol 2002;155:487–95.
13.  McCarron  MO,  Muir  KW,  Nicoll  JAR,  Stewart  J,  Currie  Y, Brown K et al. Prospective study of apolipoprotein E genotype and  functional  outcome  following  ischemic  stroke.Arch Neurol. 2000;57:1480–84.
14.  Treger I, Froom P, Ring H, Friedman G. Association between ApoE4  and  rehabilitation  outcome  in  hospitalised  ischemic stroke patients . Arch Phys Med Rehabil. 2003 Jul;84(7):973–6.
15.  Gromadzka B, Baranska-Gieruszack M, Sarzynska-Dlugosz I, Cieselska A, Czlonkowska A. The POE polymorphism and 1- year outcome in ischemic stroke: genotype gender interaction. Acta Neurol Scand. 2007 Dec; 116(6):392–8.

## Medica Hospitalia
| Vol. 1, No. 3, Mei 2013