Volume X, Nomor 2, Tahun 2018 Terakreditasi DIKTI dengan masa berlaku 3 Juli 2014 - 2 Juli 2019 Dasar SK Menteri Pendidikan dan Kebudayaan RI Nomor 212/P/2014

## PENELITIAN
Perbandingan Penggunaan Ajuvan Klonidin dan Ajuvan Fentanyl Pada Spinal  Bupivakain  Isobarik  0,5  %    dalam  Menekan  Reaksi  Inflamasi Dilihat Dari Kadar Netrofil Pada Operasi Ortopedi Ekstremitas Bawah

## ABSTRACT
Background :  Surgery  is  a  physical  and  psychological  stress.  Surgery  causes  various neuroendocrine,  metabolic,  and  immune  systems  changes.  Those  changesare  closely related to the production and release of proinflammatory substances in inflamed tissues. Epidural  analgesia  may  affect  perioperative  immune  responses  and  reduce  neutrophil chemoatractants  in  traumatized  tissues.  Fentanyl  and  clonidine  are  adjuvants  that  are often added to epidural analgesia
Objective :  This  study  aims  to  determine  the  comparison  of  the  use  of  adjuvant clonidine  and  fentanyl  in  suppressing  inflammatory  reaction  seen  from  the  level  of neutrophils in orthopedic lower limbsurgery.
Methods :  Double-blind,  randomized  clinical  trials  were  performed  on  30  eye  surgery patients whom met the study criteria underwent elective surgical procedure preparation. Vein blood sampling was performed to examine neutrophil levels prior to epidural and 4 hours postoperative. Loading dose and maintenance in group I using 0.5% bupivacaine with adjuvant clonidine 75mcg via epidural catheter with volume as calculated, whereas in group II using 0.5% bupivacaine with 50mcg fentanyl adjuvants. In both groups, VAS values,  blood  pressure  and  pulse  at  0,  1,  6,  12  and  24  hours.  The  data  were  analyzed statistically using Mann Whitney U test, considered significant at p <0.05.
Result :  Analgetic  duration  of  the  clonidine  group  was  significantly  longer  than fentanyl  (P  <0.01),  the  VAS  value  in  the  clonidine  group  showed  significantly  lower values than the fentanyl group (P <0.01). While blood pressure and pulse in both groups did  not  get  significant  difference  (P> 0,01). Increased neutrophil concentrations  in  the clonidine group were lower by means of the fentanyl group (P <0.01) Conclusions : The use of 75 mcg adjuvant clonidine in 0.5% bupivacaine showed better
* Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro/ RSUP Dr. Kariadi Semarang
 C orespondence/ Korespondensi : dizz2frezzy@yahoo.com
Comparison  of  Clonidine  and  Fentanyl  as  Adjuvant  for  Spinal  Isobaric Bupivacaine  0,5%  In  Suppressing  Inflamatory  Reactions  Seen  From Neutrophyl Level in Orthopedic Lower Limb Surgery
Fittriyandi Ranudinata  * , Mohamad Sofyan Harahap *

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
postoperative  inflammatory  reaction  suppression,  where  postoperative  neutrophil enhancement was significantly lower than the 50 mcg adjuvant fentanyl.
Keywords :  neutrophils;  bupivacaine;  clonidine;  fentanyl;  duration;  VAS;  blood pressure; pulse

## ABSTRAK
Latar  Belakang :  Pembedahan  merupakan  suatu  stres  fisik  dan  psikologis. Pembedahan  itu  sendiri  menimbulkan  berbagai  perubahan  neuroendokrin,  metabolik, dan sistem imun. Perubahan ini berkaitan erat dengan produksi dan pelepasan substansi proinflamasi  pada  jaringan  yang  mengalami  inflamasi.  Epidural  analgesia  dapat mempengaruhi  respon  imun  perioperatif  dan  mengurangi  kemoatraktan  neutrofil  pada jaringan  yang  mengalami  trauma.  Fentanyl  dan  klonidin  merupakan  adjuvant  yang sering di tambahkan pada epidural analgesia
Tujuan: Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  perbandingan  penggunaan adjuvant klonidin dan fentanyl dalam menekan reaksi inflamasi dilihat dari kadar netrofil pada operasi ortopedi lower limb
Metode : Dilakukan uji klinis acak tersamar ganda terhadap 30 pasien rencana operasi ortopedi lower limb yang memenuhi kriteria penelitian Penderita yang memenuhi kriteria penelitian menjalani prosedur persiapan operasi elektif. Dilakukan pengambilan sampel darah vena untuk pemeriksaan kadar neutrofil pada saat sebelum pemasangan epidural dan  4  jam  pascabedah.  Pada  kelompok  I  menggunakan  bupivakain  0,5%  dengan adjuvant  klonidin  75mcg    via  kateter  epidural  dengan  volume  sesuai  perhitungan, sedangkan  padakelompok  II  menggunakan  bupivakain  0,5%  dengan  adjuvant  fentanil 50mcg. Pada kedua kelompok perlakuan di lakuakan pengambilan data durasi obat, nilai VAS,  tekanan  darah  dan  nadi  pada  jam  ke  0,  1,  6,  12  dan  24.  Data  dianalisa  secara statistik menggunakan uji Mann Whitney U, dianggap bermakna bila p< 0,05.
Hasil :  Durasi  analgetik  kelompok  klonidin  lebih  lama  secara  bermakna  dari  pada fentanyl (P<0,01), nilai VAS pada kelompok clonidin menunjukan nilai yang lebih rendah secara  bermakna  dibandingkan  kelompok  fentanyl  (P<0,01).  Sedangkan  tekanan  darah dan  nadi  pada  kedua  kelompok  tidak  didapatkan  perbedaan  yang  bermakna  (P>0,01). Peningkatan  Kadar  netrofil  pada  kelompok  klonidin  lebih  rendah  secara  bermakana dibandingkan kelompok fentanyl(P<0,01)
Kesimpulan :  penggunaan  adjuvant  klonidin  75  mcg  pada  bupivacain  0,5% menunjukan  penekanan  reaksi  inflamasi  pasca  operasi  yang  lebih  baik,  Dimana peningkatan netrofil pasca operasi lebih rendah secara signifikan dibandingkan adjuvant fentanyl 50 mcg.
KataKunci :  neutrofil;  bupivakain;  klonidin;  fentanyl;  durasi;  VAS;  tekanan  darah; nadi

## PENDAHULUAN
Pembedahan  menimbulkan  berbagai perubahan neuroendokrin, metabolik, dan sistem imun. Perubahan ini berkaitan erat dengan produksi  dan pelepasan substansi proinflamasi pada jaringan yang mengalami  inflamasi,  yang  secara  alami terdapat pada sel-sel yang berperan dalam sistem imun, misalnya granulosit, monosit,  makrofag  dan  limfosit,  yang berfungsi  dalam  penyembuhan  dan pertahanan tubuh. 1,2,3 Penggunaan  anestesi epidural  telah  banyak  diteliti  dapat memberikan  efek  yang  menguntungkan terhadap  sistem  kekebalan  serta  respon stres. 4,5 Bupivacaine merupakan obat anestesi lokal  yang  sering  digunakan  sebagai agent  epidural. 7,8 Untuk  meminimalkan efek  samping  anestetik  lokal  dan memaksimalkan  efek  analgesi  epidural, banyak  obat  telah  diberikan  ke  dalam ruang  epidural. 9 Beberapa  studi  telah meneliti obat-obat yang dapat ditambahkan seperti  opioid, clonidine ,  neostigmine, hyaluronidase dan bikarbonat. 10
Berdasarkan  hal  tersebut  diatas,
penelitian  ini  didesain  untuk  melihat perbandingan penggunaan adjuvant Clonidine 75  mcg  dan fentanyl 50  mcg pada  epidural bupivacaine 0,5%  dalam menekan  reaksi  inflamasi  pada  pada operasi ortopedi ekstremitas bawah. 11-15

## METODE
Penelitian  ini  termasuk  jenis  uji klinis  non  acak  tersamar  ganda  yang bertujuan untuk membandingkan penggunaan adjuvant  Clonidine  75mcg
dan fentanyl  50mcg pada  epidural bupivacaine isobarik  0,5  %  dalam menekan  reaksi  inflamasi  yang  dilihat
dari  kadar  netrofil  pada  operasi  ortopedi ekstremitas  bawah  dalam  kurun  waktu Juni 2018. 16,17
Kriteria  Inklusi  :  akan  menjalani pembedahan elektif  ortopedi ekstremitas bawah, Physical status American Society of Anesthesiologist (ASA) 1-2, usia 18-60 th,  tidak  ada  kontra  indikasi  dilakukan Epidural Anestesi, tidak sedang
mengkomsumsi  obat  kortiskosteroid  dan antiinflamasi  nonsteroid  (AINS),  Leukosit dalam batas normal. 18,19
Kriteria  eksklusi  :  Pasien  dengan tindakan  operasi  ulang,  riwayat  alergi terhadap obat  anestesi  lokal bupivacaine , syok atau komplikasi mayor anestesi atau bedah lainnya selama operasi. 20
Subjek  penelitian  dipilih  sesuai kriteria inklusi dan eksklusi. Pengambilan sampel darah dilakukan untuk
pemeriksaan  kadar  neutrofil  sebelum operasi.  Kemudian  pasien  diberikan premedikasi  midazolam  2  mg  intravena sebelum  anestesi  regional  epidural.  Lalu pasien  diposisikan  duduk  atau  posisi left lateral decubitus . Tentukan titik landmark yaitu  pada  space  intervertebrae  setinggi Lumbal  3-4.  Infiltrasi  lokal  dahulu dengan lidocaine 2%. Dilakukan penusukan  dengan  jarum  Tuohy  epidural dan  identifikasi  ruang  epidural  dengan tehnik  loss  of  resistence  atau  hanging drop.  Lalu  masukkan  kateter  epidural. Dilakukan test dose ( Lidokain 0,2 % 1,7 cc  +  Pehacain  1,3  cc)  setelah  dipasang kateter  epidural.Setelah  test  dose,  maka diberikan  anestesi  lokal  12-14  ml Bupivacaine 0,5  %  + Clonidine  75  mcg (Kelompok  I)  dan  12-14  ml  Bupivacain 0,5  %  + Fentanyl  50mcg (Kelompok  II) via  kateter  epidural. 21,22 Pengukuran durasi, skor VAS , dan tanda vital dinilai

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
sejak  obat  mulai  masuk,  jam  ke  1,6,12 dan 24 paska operasi. 23
Analgetik  paska  operasi  kelompok perlakuan  1  (K  1)  menggunakan bupivakain  0,5%  dan adjuvant fentanyl 50  mcg  dilarutkan  dengan  NaCl  dalam spuit  50  cc,  dijalankan  menggunakan syring  pump  melalui  kateter  epidural dengan kecepatan jalan 3-4 cc/jam selama 24 jam. Kelompok 2 (K 2) menggunakan bupivakain  0.5%  dan adjuvant  fentanyl 50  mcg  dilarutkan  dengan  NaCl  dalam spuit  50  cc,  dijalankan  menggunakan syring  pump  melalui  kateter  epidural dengan kecepatan jalan 3-4cc/jam selama 24 jam. Pemeliharaan anestesi menggunakan  oksigen  3  liter/menit.  Bila terjadi hipotensi (tekanan darah <90/60mmHg),  obat  dikurangi  dosisnya dan  injeksi  efedrin  10  mg  i.v.  Bila  mual muntah, diberikan antiemetik
metokloperamid  10  mg  i.v  bila  perlu ditambah ondansentron 4 mg i.v setiap 8 jam.  Bila  terjadi  bradikardi,  diberikan injeksi  sulfas  atropin  0,5  mg  i.v. Analgetik  setelah  24  jam  paska  operasi menggunakan  tramadol  50  mg  dan ketorolak  30  mg  intravena  tiap  8  jam selama 2 hari.
Empat jam pasca bedah dilakukan pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan  kadar  neutrofil.  Pengukuran kadar  neutrophil  dilakukan  di  Laboratorium RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang.  Seluruh data  dikumpulkan  dan  dicatat  untuk dianalisis.

## HASIL
Sejumlah  30  pasien  memenuhi kriteria inklusi dan memberikan persetujuan  untuk  mengikuti  penelitian ini,  dan  keseluruhannya  dibagi  ke  dalam
dua kelompok. Kelompok pertama terdiri dari  15  pasien  yang  mendapatkan Clonidine 75mcg  dan  kelompok  kedua terdiri  dari  15  pasien  dan  menerima fentanyl 50mcg.  Usia  pasien  yang mengikuti  penelitian  ini  berkisar  dari  27 hingga  60  tahun,  dengan  rerata  kadar neutrofil  pra-operasi  54,833  (SD  6,13) dan  rerata  inflamasi  pasca-operasi  72,57 (SD 8,80), pada Tabel 1.
Dari  durasi  analgetik  didapatkan hasil perbedaan yang signifikan
(P<0,001).  Pada  kelompok  dengan clonidin rata rata durasi analgetiknya dua ratus  sepuluh  menit,  hal  ini  lebih  lama dari  kelompok fentanyl yang  rata  rata durasi  analgetiknya  seratus  enam  puluh menit. 24
Selanjutnya, VAS pasien dipantau selama  24  jam  pasca-operasi.  Hasil  yang didapat  menunjukkan  adanya  perbedaan VAS  yang  bermakna  antara  kedua kelompok intervensi pada jam 6, 12, dan 24  pasca-operasi  (masing-masing  P  = 0,001; P = 0,001; dan P = 0,007). Derajat VAS  pada  kelompok clonidine pada  jam 6, 12, dan 24 adalah 2 (2 – 2); sedangkan, tingkat nyeri pada pasien pasca intervensi fentanyl pada jam 6, 12, dan 24 masing- masing adalah 3 (3 – 3), 3 (3 – 3), dan 2 (2 – 3), pada Tabel 2.
Selanjutnya,  berdasarkan  kadar neutrofil  pra-operasi,  kedua  kelompok tersebut  sebanding,  sehingga  dapat dikatakan bahwa kadar neutrofil praoperasi  bukan  merupakan  salah  satu perancu adanya perbedaan kadar neutrofil pasca-operasi. Kadar neutrofil pascaoperasi  dan  selisih  neutrofil  antar kedua intervensi berbeda secara bermakna. Dapat terlihat bahwa intervensi  dengan Fentanyl 50mcg
menimbulkan inflamasi yang relatif lebih tinggi  dibandingkan Clonidine 75mcg. Peningkatan kadar netrofil pada kelompok  yang  mendapatkan adjuvant fentanyl 22,87 ± 5,84 hal ini lebih tinggi dibandingkan  pada  kelompok adjuvant clonidine 12,60 ± 3,87. Berdasarkan  perbandingan  kadar netrofil  pada  operasi  atroskopi  dan  TKR yang  mendapatkan adjuvant  clonidine didapatkan  peningkatan  netrofil  yang lebih  tinggi  pada  operasi  TKR  yaitu 14,17  ±  4,62  dibandingkan  pada  operasi atroskopi  11,56  ±  3,13,    tercantum  pada Tabel 4. Variabel Adjuvan P Clonidine 75mcg Fentanyl 50mcg Usia 44,67 ± 10,42 55,13 ± 3,50 0,002 § * Jenis kelamin Laki-laki 5 (33,3%) 5 (33,3%) 1,000 ¥ Perempuan 10 (66,7%) 10 (66,7%) ASA I 2 (13,3%) 1 (6,7%) 0,500 ¥ II 13 (86,7%) 14 (93,3%) Jenis operasi Atroskopi 9 (60%) 0 (0%) 0,001 ¥ TKR 6 (40%) 15 (100%)
Tabel 1. Tabel Karakteristik penelitian
Keterangan : * Signifikan; § Independent t; ‡ Mann Whitney; ¥ Chi square
Tabel 2. Tabel data penilaian VAS
VAS Adjuvan P Clonidin 75mcg Fentanil 50mcg Jam 0 0 (0 – 0) 0 (0 – 0) 1,000 ‡ Jam 1 0 (0 – 0) 0 (0 – 0) 1,000 ‡ Jam 6 2 (2 – 2) 3 (3 – 3) <0,001 ‡ * Jam 12 2 (2 – 2) 3 (3 – 3) <0,001 ‡ * Jam 24 2 (2 – 2) 2 (2 – 3) 0,007 ‡ *
Tabel 3. Tabel kadar netrofil Variabel Adjuvan P Clonidin 75mcg Fentanil 50mcg Neutrofil pre 53,67 ± 5,00 56,00 ± 7,07 0,305 § Neutrofil post 66,27 ± 5,74 78,87 ± 6,52 <0,001 § * Selisih neutrofil 12,60 ± 3,87 22,87 ± 5,84 <0,001 § *
Tabel 4. Data kadar netrofil pada pasien dengan adjuvant clonidine berdasarkan jenis operasi Netrofil Jenis Operasi dengan adjuvant clonidine p Atroskopi TKR Pre 52,56 ± 4,90 55,33 ± 5,09 0,309 § Post 64,11 ± 5,90 69,50 ± 3,94 0,073 § P <0,001 ¶ 0,001 ¶ Selisih 11,56 ± 3,13 14,17 ± 4,62 0,212 §

## PEMBAHASAN
Dari  penelitian  ini  didapatkan durasi analgetik  yang lebih panjang pada pemberian adjuvant  clonidine .  Satu  hal yang dapat dipertimbangkan adalah VAS yang  dilaporkan  pasien,  meskipun  mem- berikan  hasil  statistik  yang  berbeda secara  bermakna,  Selama  6  jam  pertama pascaoperasi,  nyeri  yang  dilaporkan kedua  kelompok  pasien  tidak  berbeda (VAS 0), namun dari jam ke-6 hingga-24, terdapat  hasil  penilaian  nyeri  yang berbeda.  Pasien  yang  mendapatkan fentanyl melaporkan  nilai  VAS  3,
sedangkan pasien yang diberikan clonidine melaporkan  tingkat  nyeri setinggi  2.  Satu  pertimbangan  terkait nyeri  yang  dapat  digunakan  adalah pemberian kombinasi bupivacaine
dengan clonidine memberikan  durasi analgetik  yang  lebih  lama  dibandingkan kombinasi bupivacaine dengan fentanyl . Hipotesis  yang  diajukan  pada
penelitian ini adalah penggunaan Clonidine lebih  efektif  dalam  menekan inflamasi  dibandingkan fentanyl .  Hasil penelitian  ini  membuktikan  hal  tersebut dengan kadar neutrofil pascaoperasi yang lebih  tinggi  secara  bermakna  pada kelompok pasien yang diberikan fentanyl dibandingkan  kelompok  pasien  yang diberikan clonidine .  Selanjutnya,  selisih kadar  neutrofil  antara  kedua  kelompok pasien  juga  berbeda  secara  bermakna dengan  adanya  peningkatan  yang  lebih besar  pada  kelompok  pasien  yang diberikan fentanyl dibandingkan clonidine .
Temuan  ini  serupa  dengan kepustakaan  yang  menunjukkan  bahwa anestesi epidural dapat menekan inflamasi pascaoperasi. 2
Diketahui bahwa  derajat  inflamasi  yang  lebih rendah berhubungan dengan tingkat nyeri yang  lebih  rendah  dan  penyembuhan pascaoperasi yang lebih baik. 4,6 Hasil dari penelitian  ini  memberikan  pertimbangan
tambahan  dalam  menentukan  kombinasi bupivacaine dan clonidine anestesi epidural kepada pasien yang menjalankan pembedahan  ortopedi  ekstremitas  bawah dengan adanya penekanan kadar inflamasi pascaoperasi yang lebih efektif.
25
Dilihat  dari  perbandingan  kadar
netrofil  pada  operasi  atroskopi  dan  TKR yang  sama  sama  mendapatkan adjuvant clonidine didapatkan peningkatan netrofil yang  lebih  tinggi  pada  TKR  hal  ini menunjukan  jenis  tindakan  yang  lebih manipulatif,  trauma  jaringannya  akan lebih  besar,  seperti  pada  TKR  reaksi inflamasinya akan lebih tinggi.
Terdapat perbedaan yang bermakna  antara  jenis  operasi  yang dijalani  pasien  pada  kedua  kelompok intervensi,  dengan  penekanan  bahwa tidak  ada  pasien  pada  kelompok kombinasi bupivacaine dengan fentanyl yang  menjalani  tindakan  artoskopi.
Dengan  demikian,  meskipun  penelitian ini  memberikan  hasil  yang  positif terhadap
penggunaan
kombinasi bupivacaine dengan clonidine pada pasien  yang  menjalani  pembedahan ekstremitas  bawah,  hasil  ini  hanya terbatas pada tindakan TKR. Perbandingan pengaruh kombinasi bupivacaine dengan fentanyl dan bupivacaine dengan clonidine untuk tindakan atroskopi belum dapat disimpulkan  dari  hasil  yang  didapat. Artroskopi dan TKR, merupakan pembedahan  ekstremitas  bawah  dapat digunakan untuk menyimpulkan efektivitas clonidine yang  lebih  tinggi dalam  menekan  inflamasi  dan  nyeri dibandingkan fentanyl secara umum.

## KESIMPULAN
Pemberian Adjuvant Clonidine 75 mcg  pada  epidural bupivacaine 0,5% memberikan  penekanan  reaksi  inflamasi yang dilihat dari kadar netrofil lebih baik pada  pasien  yang  menjalani  operasi ortopedi ekstremitas bawah.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Desborough JP. The stress response to  trauma  and  surgery.  Br  J Anaesth. 2000;85:109-17.
2. Billert  H.  Epidural  anesthesia  and analgesia  in  the  perioperative setting  and  inflamatory  reactions. Nowiny  Lekarskie.  2005;74  (3): 333-41.
3. Moselli  NM,  Baricocchi  E,  Ribero D,  et  al.  Intraoperative  epidural analgesia prevents the early proinflamatory response to surgical trauma.  Results  from  a  prospective randomized clinical trial of intraoperative epidural versus general analgesia. Ann Surg Oncol.
2011; 18: 2722-31.
4. Fanning NF, Porter J, Shorten GD, et  al.  Inhibition  of  neutrophil apoptosis.  Journal  of  Surgery.
1999; 126(3): 527-534. 5. Butterfield TA, Best TM,
Merrick,MA.  The  dual  roles  of neutrophils  and  macrophages  in inflammation:  a  critical  balance between tissue damage and repair. J Athl Train. 2006; 41(4): 457-465. 6. Watkins  LR,  Mairer  SF,  Goehler LE.  Immune  activation  the  role  of proinflamatory cytokines
in inflammation,  illnes  responses  and pathological pain  stres.  Pain . 995; 63:289-302

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
7. Eid EA, Samarkandi AH, Alsaif F. Combined  epidural-general  anesthesia (CEGA)  in  patients  undergoing pancretic surgery: comparison between  Bupivacaine  0,125%  and 0,25%. AJAIC. 2007; 10(1): 1-9.
8. Hollmann  MW,  Durieux  ME. Local  anesthetics  and  the  inflamatory response; a new therapeutic indica- tions.  Anesthesiology.  2000;  93: 858-75.
9. Morgan  GE,  Butterworth  JF, Mackey  D,  Wasnick  D,  Mikhail MS.  Clinical  Anesthesiology  5th Edition. McGraw-Hill, USA: 2013; 937- 1087.
10.  Cottrel  D  &  Broadman  L.  Spinal and  Epidural  Anesthesia  for Ambulatory  Surgery  in  Spinal  and Epidural  Anesthesia.  Wong  (ed). McGraw-Hill, USA: 2007;  237-43.
11.  Elia  N,  Culebras  X,  Mazza  C,
Schiffer  E,  Tramer  MR.  Clonidine as  an  adjuvant  to  intrathecal  local anesthetics  for  surgery:  Systematic review  of  randomized  trials.  Reg Anesth Pain Med 2008;33:159‑67 12.  Niemi  L.  Effects  of  intrathecal clonidine on duration of bupivacaine spinal anesthesia, hemodynamics,  and  postoperative analgesia  in  patients  undergoing knee  arthroscopy.  Acta  Anaesthe- siol Scand 1994;38:724‑8.
13.  Gupta R, Verma R, Bogra J, Kohli M,  Raman  R,  Kushwaha  JK.  A Comparative  study  of  intrathecal dexmedetomidine  and  fentanyl  as adjuvants to Bupivacaine. J Anaes- thesiol Clin Pharmacol 2011;27:339‑43. 14.  Kanazi GE, Aouad MT, Jabbour‑Khoury SI, Al Jazzar MD,
Alameddine MM, Al‑Yaman, et al. Effect  of  low‑dose  dexmedetomi- dine  or  clonidine  on  the  character- istics  of  bupivacaine  spinal  block.
Acta Anaesthesiol Scand 2006;50:222‑7. 15.  Bajwa SJ, Bajwa SK, Kaur J, Singh G,  Arora  V,  Gupta  S,  et  al. Dexmedetomidine and clonidine in epidural  anaesthesia:  A  compara- tive evaluation. Indian J Anaesth. 2011;55:116–21. 16.  Eisenach  JC,  De  Kock  M, Klimscha  W.  Alpha  2  -adrenergic agonists  for  regional  anesthesia.  A clinical  review  of  clonidine  (1984- 95)  Anesthesiology.  1996;85:655– 74.
17.  De  Kock  M,  Gautier  P,  Fanard  L, Hody  JL,  Lavand’homme  P.
Intrathecal ropivacaine and clonidine for ambulatory arthrosco- py: A dose-response
study.  Anesthesiology.  2001;94:57
4–8. 18.  Ibrahim  FA.  A  comparative  study of adding intrathecal dexmedetomi- dine versus sufentanil to heavy bu- pivacaine for postoperative
analgesia  in  patients  undergoing inguinal  hernia  repair.  Benha M.J. 2009;26:207–17.
19.  Mervivirta  R,  Kuusniemi  K,  Jaak- kola P, Pihlajamaki K, Pitkanen M.
Unilateral  spinal  anesthesia  for outpatient  surgery:  A  comparison between  hyperbaric  bupivacaine and  bupivacaine-clonidine  combi- nation. Acta Anaesthesiol Scand. 2009;53:788–93. 20.  Jagtap  S,  Chhabra  A,  Dawoodi  S, Jain  A.  Comparison  of  intrathecal ropivacaine-fentanyl and
bupivacaine-fentanyl  for  major lower  limb  orthopaedic  surgery:  A randomised double-blind study.  Indian J Anaesth. 2014;58:442–6.
21.  Sagiroglu  G,  Sagiroglu  T,  Meydan B.  The  effects  of  adding  various doses of clonidine to ropivacaine in spinal  anesthesia.  Eurasian  J Med. 2009;41:149–53.
22.  Kawaraguchi  Y,  Otomo  T,  Ota  C, Uchida N, Taniguchi A, Inoue S. A prospective, double blind, randomized  trial  of  caudal  block using  ropivacaine  0.2%  with  or without  fentanyl  microg  kg  –  1  in children. Br J Anaesth. 2006;97:1– 4.
23.  Ivani  G,  Lampugnani  E,  Torre  M,
Calevo Maria G, DeNegri P, Borro-
meti F. Comparison of ropivacaine with  bupivacaine  for  pediatric caudal block. Br J Anaesth. 1998;81:247–8. 24.  Gaitini  LA,  Somri  M,  Vaida  SJ,
Yanovski  B,  Mogilner  G,  Sabo  E, et al. Does the addition of fentanyl to  bupivacaine  in  caudal  epidural block have an effect on the plasma level  of  catecholamine  in  chil- dren? Anesth  Analg. 2009;90:1029
–33. 25.  Ala-Kokko TI, Partanen A. Pharmacokinetics of 0.2% ropivacaine  and  0.2%  bupivacaine following caudal blocks in
children.  Acta            Anaesthesiol Scand. 2000;44:1099–102.