## Juli 2021
Med Hosp 2021 Vol 8 (2)

## Original Articles
Case Report
Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil terhadap Penyembuhan Luka Full Thickness Skin Graft Ditinjau dari Proliferasi Endotel Progenitor Cell dan Angiogenesis pada Tikus

## Sprague Dawley
Pengaruh  Ekstrak  Daun  Wungu  terhadap  Kadar  Malondialdehid  Darah  pada  Tikus Diabetes Melitus Tipe 1
Hormone and Macroscopic Profile of Classical and Follicular Variant Papillary Thyroid Carcinoma
Pengaruh Latihan Zumba terhadap Kadar LDL dan Tingkat Stres Oksidatif Wanita Usia Dewasa Muda
Hubungan  Faktor  Fisik,  Penyakit  Komorbid,  dan  Faktor  Psikis  dengan  Kualitas  Hidup Lansia Penderita Osteoartritis
Pengaruh Senam 'Permata-Ku' terhadap Perbaikan Skor OSDI pada Penderita Computer Vision Syndrome
The  difference  of  physical  fitness  of  short  stature  children  with  and  without  Channa striata extract (CSE) supplementation
Analisis Fibrinogen dan D-Dimer pada Pasien Covid-19 Rawat Inap The Effect of Plyometrics and Aerobic Exercises on Short-Term Memory Validasi  Temporal  Prediktor  Kejadian  Kardiovaskular  Mayor  pada  Penderita  Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST
Pola Pemberian Antibiotik di Era Pandemi Covid-19 (Studi Kasus di Rumah Sakit Nasional Diponegoro)
Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1 dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring Pengaruh Suplementasi Koenzim Q10 terhadap Kadar Laktat Dehidrogenase Penderita Limfoma Non-Hodgkin yang Menjalani Kemoterapi di RSUP Dr. Kariadi Semarang Perbedaan Kadar Gula Darah Sewaktu pada Pasien Skizofrenia yang Mendapat Terapi Antipsikotik Generasi Kedua Selama kurang dari Empat Bulan dan lebih dari Empat Bulan
Efektivitas Ozonated  Virgin  Coconut  Oil terhadap  Penyembuhan Full  Thickness  Skin Defect pada Tikus Sprague Dawley Perbedaan  Efektivitas  Latihan Core dengan Swissball dan Resistance  Band terhadap Peningkatan Endurance Otot Core Remaja Obesitas
Seorang Pasien dengan Batu Staghorn Bilateral dan Spondilitis Ankilosis : Laporan Kasus Langka
Peran  Latihan  Terapeutik  pada  Pasien  Wanita  23  Tahun  dengan  Lupus  Eritematosus
Sistemik (LES)
Erupsi Akneiformis pada AML dengan Regimen Kemoterapi “3+7”
Immunoassay interference: Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
www.medicahospitalia.rskariadi.co.id

## Alamat Redaksi & Sirkulasi
Bagian Diklit RSUP Dr. Kariadi Jl. Dr. Sutomo No. 16 -18 Semarang Website E-Journal: www.medicahospitalia.rskariadi.co.id Email: medicahospitalia@rskariadi.co.id atau medica.hospitalia@yahoo.com
Advisory Board Dr. dr. Dodik Tugasworo Pramukarso, Sp.S(K) /RSUP Dr. Kariadi
Editor-in-chief Dr. dr. Erwinanto, Sp.OG(K) /RSUP Dr. Kariadi
Jurnal Manager dr. Maya Nuriya Widyasari, Sp.Rad (K) /RSUP Dr. Kariadi
Editors Dr. dr. Mexitalia Setiawati Estiningtyas M, Sp.A (K) / RSUP Dr. Kariadi Dr. dr. Antonius Gunawan Santoso, Sp.Rad(K) / RSUP Dr. Kariadi
Dr. dr. Eriawan Agung Nugroho, Sp.U / RSUP Dr. Kariadi Dr. dr. Santosa, Sp.PD–KHOM / RSUP Dr. Kariadi Dr. dr. Mohamad Sofyan Harahap, Sp.An, KNA / RSUP Dr. Kariadi Dr. dr. Muyassaroh, Sp.THT–KL (K), M.Si.Med / RSUP Dr. Kariadi dr. Niken Puruhita, M.Med.Sc, Sp.GK(K) / Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro dr. Aditya Kurnianto, SpS / RSUP Dr. Kariadi Elyana Sri Sulistyowati, S.Kep.Ns, MARS / RSUP Dr. Kariadi Arif Basuki Rahmat, S.Kep, Ns, MANP / RSUP Dr. Kariadi
Peer-Reviewers
Secretary
Aziz Alfarisy, S.Hum
Treasurer Kusmanto, S.Kom

## p-ISSN 2301-4369 e-ISSN 2685-7898
Juli 2021
dr. Erythrina Permata Sari, SpBP-RE(K) / KSM Bedah RSUP Persahabatan, Jakarta Dra. Ani Margawati, MKes, PhD / Ketua Departemen Ilmu Gizi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Prof. dr. Edi Dharmana, PhD, SpParK  / Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang dr. Fransiscus Arifin, MSi, SpB-KBD, FInaCS, FICS. / RSUD dr M Soewandhie Surabaya dr. Anggoro Budi Hartopo, MSc, PhD, SpPD, SpJP / Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, Fakultas Kedokteran Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada / RSUP. Dr. Sardjito Dr.dr. Neneng Ratnasari SpPD. KGEH, FINASIM / Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada Prof. Dr. dr. Winarto, DMM., SpMK., SpM(K) / Bagian Mikrobiologi Klinik dan Ilmu
Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Dr. dr. Agustini Utari, Msi.Med, Sp.A(K) / Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran UNDIP Dr.dr.Andaru Dahesihdewi, M.Kes, Sp.PK(K) / Fakultas Kedokteran Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada / RSUP. Dr. Sardjito Laksita Barbara, S.Kep.,Ns. Mnurs / Fakultas Kesehatan UPN Veteran Jakarta dr. Bahrudin, MSi.Med, PhD, SpJP, FIHA / Program Studi Jantung dan Pembuluh Darah,
Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro dr.Shinta Oktya Wardhani,Sp.PD-KHOM / Fakultas Kedokteran  Universitas Brawijaya Malang/ RSU Dr. Saiful Anwar Malang Dr. dr. Wijana, SpT.H.T.K.L(K).FICS / Departemen Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran dr. Agus Surono, Ph.D., M.Sc., Sp.THT-KL / Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada
Yogyakarta
Prof. Dr. Dyah Aryani Perwitasari., Ph.D., Apt / Fakultas Farmasi Universitas Ahmad
Dahlan Yogyakarta
Jajah fachiroh, S.P., M.Si, Ph.D. / Departemen Histologi dan Biologi Sel Fakultas
Kedokteran Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada
dr. Mochamad Ali Sobirin, PhD, SpJP / Program Studi Jantung dan Pembuluh Darah, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Ns.  Wiwin Winarti,  M.  Epid.,  MN / Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Pembangunan Nasional Veteran Jakarta
dr. Hari Peni Julianti, M.Kes (Epid),  SpKFR,  FISPH,  FISCM / Bagian Ilmu Kesehatan Masyarakat-Kedokteran Pencegahan dan Prodi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang dr. Nadia Ayu Mulansari, Sp.PD-KHOM / Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta
Prof. dr. C Suharti, PhD, SpPD, KHOM, FINASIM / Sub bagian Hematologi Onkologi Medik, Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UNDIP
Dr. dr. Suhartono, M.Kes. / Bagian Kesehatan Lingkungan Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Diponegoro
Dr. dr. Muchlis Achsan Udji Sofro, SpPD, K-PTI / KSM Ilmu Penyakit Dalam RSUP Dr. Kariadi
Dr.dr. Neni Susilaningsih, M.Si / Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang dr. Martha Irene Kartasurya, MSc, PhD / Bagian Gizi Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Diponegoro dr. Eko Sudarmo DP, SpPD, FINASIM / RSUD dr. Chasan Boeshoirie Ternate/Fakultas Kedokteran Universitas Khairun Ternate
Dr. dr. Harsan, SpBS, Mkes / Departemen Bedah Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Pelita Harapan /RS Siloam dr. Indra Wijaya, SpPD-KHOM / RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung Dr. dr. Dody Novrial, M.Si.Med, Sp.PA / Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman dr. Isa Multazam Noor, MSc, SpKJ(K) / RSJ Dr Soeharto Heerdjan Grogol Jakarta Barat Dr. dr. Maria Regina Rachmawati, PA(K), SpKFR / Fakultas Kedokteran Universitas Gunadarma Depok Dr. Judiono, MPS / Politeknik Kesehatan Kemenkes Bandung
Dr.dr Agus Susanto Kosasih Sp.PK.MARS / RS Kanker Dharmais . Pusat Kanker Nasional

## Original Articles
133 Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil
terhadap Penyembuhan Luka Full Thickness Skin Graft Ditinjau dari Proliferasi Endotel
Progenitor Cell dan Angiogenesis pada Tikus Sprague Dawley
1 1 2
Rollin Hansen Sidauruk , Renny Yuniati , Djoko Handojo
1 Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Bagian Bedah Onkologi Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi
Ozonated VCO efektif dalam penyembuhan luka full thicknes skin graft ditinjau dari proliferasi EPC dan angiogenesis. Dosis ozonated VCO 202,5 mg/ml memiliki efek terbaik terhadap penyembuhan luka.

## 139 Pengaruh Ekstrak Daun Wungu terhadap Kadar
Malondialdehid Darah pada Tikus Diabetes Melitus Tipe 1
1 2
Jasmine Elnitiarta , Hermawan Istiadi , Meita
3 3 Hendrianingtyas , Dwi Retnoningrum
1 Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
2 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro 3 Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Ekstrak daun wungu dapat menurunkan kadar malondialdehid darah pada tikus diabetes melitus tipe 1.
144 Hormone and Macroscopic Profile of Classical and Follicular Variant Papillary Thyroid Carcinoma
1 2
Alin Nabila , Hermawan Istiadi , Edmond Rukmana
3 2 2 Wikanta , Ika Pawitra Miranti , Dik Puspasari
1 Faculty of Medicine, Diponegoro University
2 Department of Anatomy Pathology, Faculty of Medicine, Diponegoro University
3 Department of Surgery, Sub-Division of Oncology Surgery, Faculty of Medicine, Diponegoro University
There was significant difference between the category of age at diagnosis, and there was no significant difference between the macroscopic size of the tumor and the hormonal profile of Classical Papillary Carcinoma and Follicular Variant in Dr. Kariadi Hospital, Semarang.

## 149 Pengaruh Latihan Zumba terhadap Kadar LDL dan Tingkat Stres Oksidatif Wanita Usia Dewasa Muda
1 2 Alda Aulia Rahma Ananto Putri , Yuswo Supatmo , 3 2
Erna Setiawati , Endang Ambarwati
1 Departemen Kedokteran, FakultasKedokteran, Universitas Diponegoro
2 Bagian Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
3 Program Studi Ilmu Kesehatan Fisik dan Rehabilitasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Latihan Zumba dengan frekuensi 2 kali seminggu selama 8 minggu secara virtual tidak dapat menurunkan kadar LDL namun dapat menurunkan kadar MDA secara signifikan.
154 Hubungan Faktor Fisik, Penyakit Komorbid, dan Faktor Psikis dengan Kualitas Hidup Lansia Penderita Osteoartritis
1 2
Nur Laelatul Rasyidin , Hari Peni Julianti , Dwi
3 3
Ngestiningsih , Yosef Purwoko
1 Program S–1 Ilmu Kedokteran/Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi/Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
3 Program Studi Ilmu Penyakit Dalam/Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Faktor fisik (tingkat nyeri) berhubungan secara signfikan dengan kualitas hidup lansia penderita osteoartitis lutut.

## 160 Pengaruh Senam 'Permata-Ku' terhadap
Perbaikan Skor OSDI pada Penderita Computer Vision Syndrome
1 2
Fuadah Uyun , Fifin Luthfia Rahmi , Arnila Novitasari
2 3
Saubig , Hari Peni Julianti
1 Program S-1 Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
2 Bagian Ilmu Kesehatan Mata, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro 3 Bagian IlmuKedokteran Fisik dan Rehabilitasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Senam PERMATA-KU yang dilakukan selama 14 hari dapat memperbaiki skor OSDI pada Computer Vision Syndrome .
166 The difference of physical fitness of short stature children with and without Channa striata extract (CSE) supplementation
Arif Faiza, Mohammad Syarofil Anam, Anindita Soetadji, Maria Mexitalia
Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Diponegoro University / Dr. Kariadi Hospital, Semarang
There was no differences between hemoglobin level and PAL in both of groups. There was no difference between physical fitness in short stature children with CSE supplementation or placebo.
ii
Juli 2021

## 172 Analisis Fibrinogen dan D-Dimer pada Pasien Covid-19 Rawat Inap

## Aditya Sri Listyoko, Susanthy Djajalaksana, Yani Jane Sugiri
SMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya / RS Dr. Saiful Anwar
D-dimer berhubungan dengan derajat keparahan penyakit pasien COVID-19 rawat inap, sedangkan peningkatan kadar fibrinogen berkorelasi terbalik dengan derajat oksigenasi yang dinilai dari PaO2/FiO2.
179 The Effect of Plyometrics and Aerobic Exercises on Short-Term Memory
1 2 2 Yohana Novelia Christin , Endang Kumaidah , Hardian , 2
Yuriz Bakhtiar 1 Faculty of Medicine, Diponegoro University
2 Department of Physiology, Faculty of Medicine, Diponegoro University
Plyometrics and aerobic exercises improve short-term memory of Medical students of Diponegoro University.
The most significant improvement was found in the plyometrics group.

## 185 Validasi Temporal Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Penderita Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST
1 1,2 Robert Adrianto Raharjo , Susi Herminingsih , Pipin 1,2 1,2 Ardhianto , Yan Herry 1 Program Studi Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 KSM Jantung RSUP Dr. Kariadi Semarang
Skor risiko KARIADI mungkin belum valid dalam memprediksi KKvM selama rawat inap pada penderita IMA-EST yang menjalani IKP primer.

## 194 Pola Pemberian Antibiotik di Era Pandemi
Covid-19 (Studi Kasus di Rumah Sakit Nasional Diponegoro)
1 2 Dominikus Evano Putra , Dwi Retnoningrum , 3 4 Nahwa Arkhaesi , Setyo Gundi Pramudo
1 Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
2 Bagian Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
3 Bagian Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
4 Bagian Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Secara kuantitas, antibiotik yang paling banyak digunakan adalah azithromycin. Secara kualitas, 35,4% antibiotik digunakan dengan rasional berdasarkan kriteria Gyssens.
200 Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1 dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring
1 1 1 Franky Yusuf , Awal Prasetyo , Vega Karlowee , 1 2
Rizky Widya Nur , Meira Dewi Kusuma Astuti
1 Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 KSM Patologi Anatomik RSUP Dr. Kariadi Semarang
Tingkat ekspresi PD-L1 tidak berhubungan dengan faktor prognostik pada pasien KNF. Namun ekspresi PD-L1 menunjukkan hubungan yang bermakna dengan tipe histopatologi, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar dan periode yang lebih lama.
207 Pengaruh Suplementasi Koenzim Q10 terhadap Kadar Laktat Dehidrogenase Penderita Limfoma Non-Hodgkin yang Menjalani
Kemoterapi di RSUP Dr. Kariadi Semarang
1 1 1 Farryanto Kusulistyo , Suprihati , Willy Yusmawan , Dwi 2 2 2 2
Antono , Rery Budiarti , Farokah , Pujo Widodo
1 Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok – Bedah Kepala Leher, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
2 Kelompok Staf Medis Telinga Hidung Tenggorok – Bedah Kepala Leher, RSUP Dr. Kariadi Semarang
Suplementasi koenzim Q10 pada pasien LNH yang mendapat terapi standar diduga dapat menurunkan kadar LDH. Terdapat perbedaan bermakna secara statistik pada penelitian ini.
213 Perbedaan Kadar Gula Darah Sewaktu pada Pasien Skizofrenia yang Mendapat Terapi Antipsikotik Generasi Kedua Selama kurang dari Empat Bulan dan lebih dari Empat Bulan
1 2 2
Rani Rahayu , Faizah Fulyani , Innawati Jusup , Alifiati
3
Fitrikasari
1 Program Studi Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
2 Bagian Biologi Kedokteran dan Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
3 Bagian Psikiatri Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
Tidak terdapat perbedaan kadar gula darah sewaktu pada pasien skizofrenia yang mendapatkan terapi antipsikotik generasi kedua kurang dari empat bulan dan lebih dari empat bulan.
220 Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil terhadap Penyembuhan Full Thickness Skin Defect pada Tikus Sprague Dawley
1 2 Herry Maha Putra Surbakti , Renny Yuniati , Djoko 3 Handojo
1 Magister Ilmu Biomedik – Konsentrasi Klinik Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
3 Bedah Onkologi Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi, Semarang
Pemberian ozonated virgin coconut oil efektif dalam meningkatkan ekspresi TGF-β pada full thickness defect tikus Sprague Dawley serta efektif dalam meningkatkan penyusutan ukuran luka pada full thickness defect tikus Sprague Dawley .
229 Perbedaan Efektivitas Latihan Core dengan Swissball dan Resistance Band terhadap
Peningkatan Endurance Otot Core Remaja
Obesitas
1 2 Iceu Helmina Hurriawati , Rudy Handoyo , Hari Peni 3 Julianti
1 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RSUP Dr. Kariadi Semarang
3 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RS Nasional Diponegoro Semarang
Latihan core dengan resistance band dapat meningkatkan endurance otot core remaja obesitas lebih tinggi dibandingkan dengan latihan core dengan Swissball .
237 Seorang Pasien dengan Batu Staghorn Bilateral dan Spondilitis Ankilosis : Laporan Kasus
Langka
1 2 2 Sibin Chandra , Sofyan Rais Addin , Ardy Santosa ,
2 2
Eriawan Agung Nugroho , Mohamad Adi Soedarso , Dimas 2 2 Sindhu Wibisono , Nanda Daniswara
1 Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Divisi Urologi, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RSUP Dr. Kariadi
Pasien didiagnosis dengan spondilitis ankilosis dan nefrolitiasis staghorn bilateral. Prosedur penegakan diagnosis melalui anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang perlu dilakukan dengan tepat untuk menghindarai kesalahan diagnosa. Penatalaksanaan nefrolitiasis perlu memperhatikan banyak aspek seperti ukuran batu, ketersediaan sarana dan prasarana, serta mobilitas pasien, supaya dicapai tingkat kesembuhan yang tinggi.

## 242 Peran Latihan Terapeutik pada Pasien Wanita
23 Tahun dengan Lupus Eritematosus Sistemik (LES)
1 2
Rahmatika , Rudy Handoyo
1 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi
Setelah empat minggu terapi, pasien mengalami perbaikan dalam menggenggam dan memakai pakaian dalam serta dapat berjalan dalam jarak sekitar 100m tetapi pasien masih berjalan jinjit pada kaki kiri akibat kekakuan lutut dan pergelangan kaki kiri.

## 248 Erupsi Akneiformis pada AML dengan Regimen Kemoterapi “3+7”

## Bayu Prio Septiantoro, Indra Pradipta
Instalasi Farmasi, RSUP Dr. Kariadi, Semarang
Reaksi kulit berupa erupsi akneiformis dapat muncul pada pasien yang mendapatkan obat selain EGFR inhibitor dan antibodi monoclonal yaitu daun orubisin dan atau sitarabin. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui agen spesifik yang menjadi penyebab, serta mekanisme terjadinya reaksi tersebut.

## 252 Immunoassay interference:
Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
1 2 Like Rahayu Nindhita , Dian Widyaningrum
1 Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
2 Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi
Berdasarkan data klinis dan laboratoris pasien ini didiagnosis  SLE derajat berat, nefritis lupus kelas IV, sindroma mielodisplasia dan neuropsikiatrilupus. Anti Sm negatif kemungkinan disebabkan fenomena “cross reactivity” atau “Hook Effect” sehingga menyebabkan interferensi hasil negatif palsu. Anti Sm negatif tidak dapat menyingkirkan diagnosis SLE.
Case Report

## Editorial
Hampir satu setengah tahun pandemi Covid-19 terus berjalan. Bangsa Indonesia masih berkutat dan berperang sejalan dengan naik turunnya jumlah kasus baru maupun jumlah kematian penduduk. Beberapa strategi sudah dilancarkan seperti  meningkatkan  pengetesan  dan  pelacakan,  menerapkan  karantina  wilayah,  dan  mempercepat  vaksinasi, termasuk memperbaiki fasilitas layanan kesehatan dan memperbanyak persediaan obat-obatan.
Pandemi global Covid-19 ini membuat kita semua bahkan seluruh dunia jatuh dalam sebuah utopia, kapankah kondisi ini berakhir, atau dapatkah kondisi ini diselesaikan? Pandemi ini merupakan rangkaian disrupsi dan menambah disrupsi sebelumnya  yang  dipicu  revolusi  industri  4.0.  Perdagangan  telah  bergeser  menjadi e-commerce ,  dunia  perbankan terdisrupsi oleh fintech dan berbagai macam e-payment , profesional hukum oleh rechtech , dunia kedokteran dan farmasi oleh healhtech , dan dunia pendidikan telah terdisrupsi besar-besaran oleh edutech .
Terkait dengan ini, maka lembaga manapun harus memperkuat posisi sebagai edutech institution , dengan memanfaatkan teknologi digital, dengan tujuan bersama-sama memecahkan masalah sosial dengan ilmu pengetahuan dan teknologi, dengan  inovasi  berkelanjutan.  Penelitian  dan  pengembangan  dalam  dunia  kedokteran  tidak  akan  pernah  berhenti. Bahkan dengan adanya pandemi, justru memunculkan banyak penelitian dan temuan baru demi membantu kehidupan sesama umat.
Terlebih  dari  itu,  tim  editor  berusaha  menampilkan  penelitian-penelitian  yang  berkualitas  dengan  mekanisme administrasi  yang  lebih  teratur.  Pada  gilirannya  nanti,  akan  terbentuk  sebuah  mekanisme  yang  sinergis  antara manajemen administrasi dengan tingkat pemanfaatan jurnal Medica Hospitalia ini.
Salam semangat melawan pandemi.
Editor.

## Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil terhadap
Penyembuhan Luka Full Thickness Skin Graft Ditinjau dari Proliferasi Endotel Progenitor Cell dan Angiogenesis pada Tikus Sprague Dawley 1 1 2
Rollin Hansen Sidauruk , Renny Yuniati , Djoko Handojo
Latar  belakang  : Full  thickness  skin  graft merupakan  salah  satu  tekhnik  dalam mempercepat  penyembuhan  luka.  Proliferasi Endotel  Progenitor  Cell (EPC)  dan pembentukan  pembuluh  darah  baru  memiliki  peran  penting  dalam  keberhasilan Full thicknessskin graft . Kandungan ozon dalam Ozonated Virgin Coconut Oil (VCO) memiliki kemampuan  dalam  meningkatkan growth  factor sehingga  dapat  mempercepat penyembuhan  luka.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  membuktikan  efek ozonated  VCO dalam berbagai dosis dalam meningkatkan proliferasi EPC dan angiogenesis pada luka full thickness skin graft . Metode : Penelitan ini adalah studi eksperimental dengan randomized post test only with parallel  group  design .  Empat  puluh  ekor  tikus Sprague  Dawley dilakukan skin  graft autologous pada waktu yang bersamaan. Sampel dibagi secara acak menjadi 8 grup. Dua grup kontrol (X1 dan X5), dan 6 grup lagi lainnya diberikan ozonated VCO dosis bertingkat 50,6 mg/ml (X2, X6); 101,3 mg/ml (X3, X7); 202,6 mg/ml (X4, X8). Dilakukan terminasi pada  hari  ke-6  dan  hari  ke-12.  Dilakukan  pemeriksaan  jumlah  proliferasi  EPC  dengan pewarnaan IHC CD34 menggunakan pembesaran 1000x dengan bantuan minyak emersi secara single blind serta jumlah angiogenesis dengan menggunakan mikroskop binokuler pembesaran  100x  dengan  pewarnaan  HE  pada  masing-masing  grup.  Data  dianalisis dengan metode Saphiro Wilk , ANOVA, post-hoc Benferonni dan Pearsons menggunakan SPSS.
Hasil : Jumlah proliferasi EPC pada kelompok X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 masing-masing memiliki rerata 6,2 ± 0,837; 10 ± 1,581;13,80 ± 2,049; 14,80 ± 2,280; 9,40 ± 2,074; 13,20 ± 1,483; 19,0 ± 2,055 dan 19,20 ± 1,095 lapang pandang mikroskop. Jumlah angiogenesis pada kelompok X5, X6, X7, X8 memiliki rerata 9,20 ± 1,095; 14,60 ± 2,881; 17,40 ± 3,286; 18,80 ± 2,168. Pemberian ozonated VCO dosis 202,5 mg/ml memberikan hasil terbaik dalam jumlah proliferasi EPC ( p =≤0,01) dan jumlah angiogenesis ( p =≤0,001). Simpulan  : Ozonated  VCO efektif  dalam  penyembuhan  luka full  thicknes  skin  graft ditinjau dari proliferasi EPC dan angiogenesis. Dosis ozonated VCO 202,5 mg/ml memiliki efek terbaik terhadap penyembuhan luka.
Kata kunci : Full thicknes skin graft , ozonated virgin coconut oil , endotel progenitor cell , angiogenesis
1 Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Bagian Bedah Onkologi Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RSUP Dr. Kariadi
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 133–138 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.446
Diajukan: 01 September 2020 Diterima: 29 Maret 2021

## Afiliasi Penulis:
Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Korespondensi Penulis: Rollin Hansen Sidauruk Jl. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang, Semarang, Jawa Tengah 50275, Indonesia
E-mail: rollin.sidauruk1988@gmail.com
Background : Full thickness skin graft is one technique to accelerate wound healing. Endothelial Progenitor Cell (EPC) proliferation and new blood vessel formation have an important role in the success of Full thickness skin graft. Ozone content in ozonated virgin coconut oil (VCO) has the ability to increase growth factors so that it can accelerate wound healing. This study was aimed to prove the effects of ozonated VCO in various doses in increasing EPC proliferation and angiogenesis in full thickness skin graft wounds.
Methods : This research is an experimental study with randomized post test only with parallel group design. 40 Sprague Dawley rats performed autologous  Skin grafts at the same time. Samples were randomly divided into 8 groups, two control groups (X1 and X5), and 6  other  groups  were  given  a  multi-dose  ozonated  VCO  50.6  mg/ml  (X2,  X6);  101.3  mg/ml  (X3,  X7);  202.6  mg/ml  (X4,  X8).  Conduct termination on day 6 and day 12. The number of EPC proliferation was examined with IHC CD34 staining using 1000x magnification with the aid of emersion oil. The amount of angiogenesis was examined using 100x magnification of binocular microscope with HE staining in each group. Data were analyzed by Saphiro Wijk, ANOVA, post hoc benferonni and pearsons with SPSS.
Results : The number of EPC proliferation in groups X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 has a mean of 6.2 ± 0.837; 10 ± 1.581; 13.80 ± 2.049; 14.80 ± 2.280; 9.40 ± 2.074; 13.20 ± 1.483; 19.0 ± 2.055 and 19.20 ± 1.095. The number of angiogenesis in groups X5, X6, X7, X8 has a mean of 9.20 ± 1.095; 14.60 ± 2.881; 17.40 ± 3.286, 18.80 ± 2.168, 17.40 ± 3.286, 18.80 ± 2.168. The administration of ozonated VCO  dose of 202.6 mg/ml gave the best results in the amount of angiogenesis ( p =≤0.001). Conclusion : Ozonated VCO can increase the number of EPC proliferation and angiogenesis in the wound healing process of full thickness skin graft. The ozonated VCO dose of 202.6 mg / ml showed the best effect on increase wound healing process.
Keyword s : Full thicknes skin graft, ozonated virgin coconut oil , endotel progenitor cell, angiogenesis

## Abstract
The Effectivity of Ozonated Virgin Coconut Oil on Healing Full Thickness Skin graft Study on Endothelial Progenitor Cell Proliferation and Angiogenesis
in Sprague Dawley Mice

## PENDAHULUAN
Luka  merupakan  terputusnya  kontinuitas  integritas 1 kulit,  permukaan  mukosa  ataupun  organ  jaringan. Secara  khusus  berdasarkan  kedalaman  luka  ataupun struktur lapisan kulit, luka dapat dibagi menjadi 3 yaitu
1,2 superfisial, partial  thickness ,  dan full  thickness . Penanganan  luka  saat  ini  merupakan  permasalahan global   dan dapat menimbulkan komplikasi yang berat jika  tidak  ditangani  dengan  baik.  Di  Amerika  Serikat, lebih  dari  7  juta  orang  setiap  tahun  mengalami peradangan  kronis  pada  kulit  yang  disebabkan  oleh tekanan,  stasis  vena,  atau  diabetes  mellitus  yang memperparah  kondisi  luka.  Proses  fisiologis  dalam penyembuhan  luka  dimulai  dari  hemostasis,  inflamasi,
1 proliferasi, dan remodelling .  Beberapa proses yang terjadi pada  penyembuhan  luka  diantaranya  munculnya endothel  progenitor  cell (EPC)  yang  terjadi  akibat kerusakan  endotel  sehingga  akan  memicu  proses vaskulogenesis dan proses angiogenesis. Selain itu saat proses  penyembuhan  luka  terjadi  epitelisasi  luka  yang dimulai  dari  deposit  kolagen,  pembentukan  jaringan 1,2 granulasi, kontraksi luka dan penutupan luka.  Proses penyembuhan  luka  dapat  dipengaruhi  oleh  teknik 2,3 penanganan dan perawatan luka. Skin graft merupakan tindakan memindahkan sebagian atau seluruh tebalnya kulit dari satu tempat ke tempat lainnya supaya hidup di tempat  baru  tersebut  dan  dibutuhkan  revaskularisasi untuk  menjamin  kelangsungan  hidup  kulit  yang
dipindahkan  tersebut.  Metode  ini  digunakan  dalam penutupan  defek  kulit  yang  luas  untuk  rekonstruksi
4,5 pada operasi plastik.  Berdasarkan   ketebalannya skin graft dibagi menjadi 2 yaitu split thickness skin graft (STSG) 4-6 dan full  thickness  skin  graft (FTSG).   Namun  dalam pelaksanaannya  banyak  faktor  yang  dapat  menjadi
6 permasalahan dalam melakukan FTSG.
Oksigen  merupakan    modalitas  penting  yang membantu  dalam  penanganan  luka.  Ozon  (O3)  telah diakui secara luas memiliki efek bakterisida yang terbaik, antiviral, dan anti jamur serta saat ini secara empiris telah digunakan  sebagai  modalitas  terapi  klinis  untuk  luka kronis, seperti ulkus tropik dan ulkus iskemik. Tiga atom oksida  yang  dimiliki  oleh  ozon  jika  dilepaskan  akan berikatan  dengan  oksida  bebas  dalam  tubuh  dan menghasilkan  produk  oksigen  yang  akan  memberikan efek  positif  bagi  tubuh.  Efek  menguntungkan  dari perawatan  luka  dengan  menggunakan  ozon  akan memberikan  dampak  terhadap  penurunan  infeksi bakteri  dan  penyembuhan  kerusakan  kulit  yang terganggu  atau  peningkatan  tekanan  oksigen  oleh
7 paparan  ozon  di  area  luka.   Ozon  berpotensi  sebagai alternatif  dalam  membantu  penyembuhan  luka  pada kulit. Ozon bereaksi pada setiap organ dan permukaan tempat berkontaknya seperti sel endotel. Dengan dasar inilah, masih diperlukan penelitian lebih lanjut tentang ozon yang akan mengalami pemecahan menjadi oksigen, dan apakah hal ini   akan meningkatkan penyembuhan luka pada keadaan FTSG jika diberikan secara topikal.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  studi  eksperimental  hewan dengan  desain “randomized  post-test  with  control  group” pada  40  ekor  tikus  jantan Sprague  Dawley yang  diinsisi pada  punggung  kanannya  dengan  panjang  luka  2cm  x 2cm dan kedalaman luka 2mm. Kriteria inklusi penelitian ini yaitu tikus jantan berumur ±2–3 bulan, dengan berat badan 250 ± 50 gram setelah aklimatisasi, serta tidak ada kelainan  anatomis.  Semua  subjek  diperlakukan  secara sama  dari  segi  paska  operasi  dan  diet  dalam  jumlah normal.  Subjek  hewan  percobaan  dibagi  secara  acak menjadi delapan grup sama rata dengan jumlah masing- masing kelompok 5 ekor (2 kelompok kontrol dan 6  kelompok  intervensi),  yaitu  kelompok  kontrol  1  (X1) diberikan  perawatan  dengan  NaCl  0,9%  1  kali  sehari selama 6 hari dan kelompok kontrol 2 selama 12 hari (X5). Kelompok  perlakuan  diberikan ozonated  VCO dengan dosis bertingkat yaitu 50,6 mg/ml (X2,X6); 101,3mg/ml (X3,X7);  dan  202,6mg/ml  (X4,X8).  Pada  penelitian  ini tidak ada subjek penelitian yang drop out . Ozonated VCO diperoleh  dari  pencampuran  antara  ozon  dan  VCO. Pembuatan ozonated  VCO dilakukan  di center  plasma research Universitas  Diponegoro,  Semarang.  Sedangkan proses   pembuatan luka dan penerapan full thikness skin graft terhadap tikus, serta proses pengambilan jaringan dilakukan  di  Laboratorium  Penelitian  dan  Pengujian Terpadu  (LPPT)  Universitas  Diponegoro  (UNDIP), Semarang.  Pada  hari  ke-6,  terminasi  dilakukan  pada kelompok  X1,  X2,  X3  dan  X4  dan  hari  ke  12  terminasi dilakukan pada kelompok X5, X6, X7 dan X8. Kemudian jaringan luka diambil dan dilakukan pemeriksaan secara mikroskopis.  Pemeriksaan  jumlah  proliferasi  EPC dengan  pewarnaan  IHC  CD34  menggunakan
pembesaran 1000x dengan bantuan minyak emersi secara single blind . Sedangkan pemeriksaan jumlah angiogenesis dengan cara menghitung jumlah percabangan baru pada jaringan luka yang memiliki tunika intima yang tipis dan tidak  memiliki  tunika  media    pada  5  lapang  pandang menggunakan  mikroskop  binokuler  pembesaran  100x dengan pewarnaan HE pada masing-masing grup. Data yang  diperoleh  kemudian  dianalisis  dengan  progam SPSS 21.0.

## HASIL
Setelah  dilakukan  pengambilan  jaringan,  jaringan diberikan  pengecatan  immunohistokimia  CD34. Pembacaan  preparat  jaringan  dilakukan  oleh  patolog pada setiap kelompok dengan single blind .
Grafik 1 menunjukkan bahwa adanya perbedaan jumlah endothel  progenitor  cell pada  masing-masing kelompok dengan kelompok yang diberikan NaCl 0,9% 1 kali sehari selama 6 hari yaitu 6,2 ± 0,837 lapang pandang mikroskop;  kelompok  yang  diberikan ozonated  VCO topikal 50,6 mg/ml selama 6 hari yaitu 10 ± 1,581 lapang pandang mikroskop; kelompok yang diberikan ozonated VCO topikal  101,3  mg/ml  selama  6  hari  yaitu  13,80  ± 2,049  lapang  pandang  mikroskop;  kelompok  yang diberikan ozonated VCO topikal 202,6 mg/ml selama 6  hari  yaitu  14,80  ±  2,280  lapang  pandang  mikroskop; kelompok yang diberikan NaCl 0,9% selama 12 hari yaitu 9,40 ± 2,074 lapang pandang mikroskop; kelompok yang diberikan ozonated VCO topikal   50,6 mg/ml selama 12 hari yaitu 13,20 ± 1,483 lapang pandang mikroskop; kelompok  yang  diberikan ozonated  VCO topikal  101,3 mg/ml  dan  202,6  mg/ml  selama  12  hari  yaitu  19,0  ± 2,055dan 19,20 ± 1,095 lapang pandang mikroskop.
Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil terhadap Penyembuhan Luka Full Thickness Skin Graft Ditinjau dari Proliferasi Endotel Progenitor Cell dan Angiogenesis pada Tikus Sprague Dawley
Gambar 1. Gambaran Proliferasi EPC pada hari ke 6 perawatan
(menggunakan  pewarnaan IHC CD34 dengan pembesaran 1000x dengan bantuan minyak emersi)
Gambar 2. Gambaran Proliferasi EPC pada hari ke 12 perawatan (menggunakan  pewarnaan IHC CD34 dengan pembesaran 1000x dengan bantuan minyak emersi)
Grafik 1. Grafik box plot data Jumlah Proliferasi EPC pada kelompok X1 – X8
25 20 15 10 5 Ju m la h E P C x1 x2 x3 x4 x5 x6 x7 x8 Kelompok 26 39 40 P=0,023* P=0,023* P=0,023* P=1,00 P=0,001* P=0,008* P=0,574 P=0,103 P=0,0001* P=0,023* P=0,021* P=1,00
EPC : Endothelial Progenitor Cell
X1 : kelompok kontrol yang diberi NaCl 0,9% dan diterminasi pada hari ke-6 X2 : kelompok yang diberi ozonated VCO 50,6 mg/ml dan diterminasi pada hari ke-6 X3 : kelompok yang diberi ozonated VCO 101,3 mg/ml dan diterminasi pada hari ke-6 X4 : kelompok yang diberi ozonated VCO 202,6 mg/ml dan diterminasi pada hari ke-6 X5 : kelompok kontrol yang diberi NaCl 0,9% dan diterminasi pada hari ke-12 X6 : kelompok yang diberi ozonated VCO 50,6 mg/ml dan diterminasi pada hari ke-12 X7 : kelompok yang diberi ozonated VCO 101,3 mg/ml dan diterminasi pada hari ke-12 X8 : kelompok yang diberi ozonated VCO 202,6 mg/ml dan diterminasi pada hari ke-12
Berdasarkan  hasil  uji One  Way ANOVA didapatkan  nilai p =0,00,  maka  dapat  disimpulkan terdapat  perbedaan  bermakna  jumlah  proliferasi  EPC pada  kelompok  yang  diberikan  NaCl  0,9%  1x  sehari selama  6  hari,  kelompok  yang  diberikan ozonated  VCO topikal  50,6  mg/ml  selama  6  hari,  kelompok  yang diberikan ozonated VCO topikal  101,3 mg/ml selama 6  hari  dan  kelompok  yang  diberikan ozonated  VCO topikal 202,6 mg/ml selama 6 hari.
Pembuluh  darah  baru  yang  muncul  dapat dibedakan  dengan  pembuluh  darah  lama  dengan melihat tunika media. Dari grafik 2, menunjukkan bahwa adanya  perbedaan  jumlah  angiogenesis  pada  masing- masing  kelompok  kontrol  dengan  kelompok  yang
diberikan perlakuan. Jumlah pembuluh darah baru yang muncul  paling  banyak  terdapat  pada  kelompok  X8. Berdasarkan hasil uji One Way ANOVA didapatkan nilai p =0,00,  maka  dapat  disimpulkan  ada  perbedaan bermakna  jumlah  angiogenesis  pada  kelompok  yang diberikan  NaCl  0,9%  selama  12  hari,  kelompok  yang diberikan ozonated VCO topikal   7,59 mg selama 12 hari, kelompok  yang  diberikan ozonated  VCO topikal 15,195 mg dan 30,375 mg selama 12 hari.

## DISKUSI
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  melihat  efektivitas pemberian ozonated virgin coconut oil (VCO) secara topikal
Gambar 3. Gambaran Angiogenesis (Pembuluh darah baru) pada kelompok penelitian (Menggunakan pewarnaan HE dengan pembesaran 1000x)
Hari -12 x1 x2 x3 x4 x5 x6 x7 x8 35 38 40 11 17 13 21 24 Kelompok 5 10 15 20 25 Ju m la h v as ku la ri sa si
Grafik 2. Grafik box plot data Jumlah Angiogenesis pada kelompok X1–X8
Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil terhadap Penyembuhan Luka Full Thickness Skin Graft Ditinjau dari Proliferasi Endotel Progenitor Cell dan Angiogenesis pada Tikus Sprague Dawley
dalam  meningkatkan  respon  penyembuhan  luka  pada FTSG kulit Sprague Dawley ditinjau dari proliferasi EPC dan  jumlah  angiogenesis  dimana  dilakukan  perlakuan selama  6  dan  12  hari.  Kemudian  dilihat  dengan pewarnaan  staining  IHC  CD34  untuk  melihat  jumlah proliferasi EPC dan angiogenesis melalui pewarnaan HE. Peneliti  menggunakan  ozonated  VCO  yang  dihasilkan dari generator yang akan dicampurkan ke dalam VCO, karena  kandungan  senyawa  VCO  efektif  dalam mengatasi inflamasi pada setiap luka. VCO secara topikal dapat berguna sebagai pelindung pada kulit dari radikal bebas  dan  dapat  melembabkan  kulit.  Polifenol  yang terkandung  dalam  VCO  diketahui  dapat  berperan sebagai  antioksidan.  VCO  dapat  mempercepat  waktu penyembuhan luka, mengecilkan ukuran diameter luka serta  menurunkan  serum  alkaline  phosphatase.VCO dapat  menurunkan  puncak  konsentrasi  TNF-alpha,
8-10 IL-ß,dan IL-6. Tiap  kelompok  diberikan  perlakuan  dengan menggunakan ozonated VCO dengan dosis yang berbeda- beda. Pada kelompok   dengan pemberian ozonated VCO dosis  15,195  mg  (101,3  mg/ml)  dan  30,375mg  (202,5 mg/ml)  menunjukkan jumlah proliferasi EPC yang lebih tinggi dan kelompok yang dilakukan pemberian ozonated VCO dosis  202,4  mg/ml  menunjukkan  jumlah angiogenesis  yang  lebih  tinggi.  Hal  tersebut  sejalan dengan  teori  yang  menyebutkan  bahwa  ozon  akan menghasilkan  produk  H2O2  dan  ROS.  ROS  yang dihasilkan  oleh  ozon  akan  mengaktivasi  ekspresi  gene Nitric  oxide  synthase  sehingga  akan  meningkatkan pembentukan  nitric  oxide.  Nitric  oxide  akan merangsang  endothel  untuk  berproliferasi  melalui eNOS.  eNOS  akan  mengirimkan  sinyal  dan  akan mengaktivasi  EPC  dari bone  marrow dan  akan 11–14 memobilisasi EPC ke pembuluh darah perifer. Ozon juga akan meningkatkan jumlah fibroblast, kolagen dan kadar VEGF yang merupakan komponen penting dalam proses  angiogenesis.  Ozon  akan  berperan  untuk memanggil sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-6, Il-8, IL-10  untuk  menimbulkan  kaskade  penyembuhan dengan  mendorong  terstimulasinya  VEGF (Vascular endothelial growth factor) dan memastikan suplai fibroblast dapat  mencapai  tujuan  agar  bisa  menciptakan  kolagen 11-12,15-17 untuk perlekatan donor.
Penelitian ini juga memiliki beberapa kekurangan seperti bahan yang diuji hanya pada beberapa mediator inflamasi  serta  VCO  sebagai  bahan  pelarut  ozon  dapat memberikan  bias  hasil  dikarenakan  VCO  juga mempunyai  efek  anti  inflamasi  dan  mempercepat penyembuhan luka.

## SIMPULAN
Pemberian ozonated  VCO dapat  mempercepat penyembuhan  luka full  thickness  skin  graft yang  dapat dilihat berdasarkan indikator jumlah proliferasi endothel
progenitor  cell dan  angiogenesis  dibandingkan  dengan pemb erian  NaCl  0,9%.  Dosis  t erb aik   unt uk penyembuhan  luka full  thickness  skin  graft adalah 202,6 mg/ml.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Velnar T, Bailey T, Smrkolj V. The wound healing process: an overview of the cellular and molecular mechanisms. J Int Med Res. 2009;37(5):1528–42
2. Geoffrey C, Victor W. Wound Healing: Normal and Abnormal. In: Thorne CH, editor. Grabb and Smith's Plastic Surgery. 7 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2014; 20–35.
3. Harper D, Young A, McNaught C-E. The physiology of wound healing. Basic Science. Surgery 2014;32(9):445–50.
4. Lee CK, Hansen SL. Management of acute wound. Surg Clin North Am. 2009; 89(3):659–76.
5. Thorne  CH.  Technique  and  Principles  in  Plastic  Suqery.  In: Thorne  CH,  editor.  Grabb  and  Smith's  Plastic  Surgery.  7  ed. Philadelphia: Lippincott William . Wilkins. 2014; 1–19.
6. I. C. Valencia, A. F. Falabella, W. H. Eaglstein. Skin grafting. Dermatologic Clinics 2000;18(3.):521–32.
7. Kim, H.S., Noh, S.U., Han, Y.W., Kim, K.M., Kang, H., Kim, H. O, et al . Therapeutic Effects of Topical Application of Ozon on Acute Cutaneous Wound Healing. J Korean Med Sci. 2009; 24: 368–74.
8. Aggarwal  B,  Lamba  HS,  Sharma  P,  Ajeer.  Various Pharacological  Aspects  of  Cocos  nucifera-A  Review.  J Pharmacol Sci.2017: 5:25–30.
9. Rajagukguk H, Syukur S, Ibrahim S, Syafrizayanti S. Beneficial Effect of Application of Virgin Coconut oil (VCO) Product from Padang  West  Sumatra,  Indonesia  on  Palatoplasty  Wound Healing. ASRJETS. 2017: 34:231–6.
10. GhaniNAA,  Channip  A-A,  Hwa  PCH,  Ja'Faar  F,  Yasin  HM, Usman A. Physicochemical properties, antioxidant capacities, and metal content of virgin coconut oil produced by wet and dry processes. Food Sci Nutr J. 2018: 6:1298–306.
11. Smith  NL,  Wilson  AL,  Gandhi  J,  Vatsia  S,  Khan  SA.  Ozon Therapy: an overview of pharmacodynamics, current research, and clinical utility.Med Gas Res J. 2017; 7(3): 212–219.
12. Valacchi G, Zanardi I, Lim Y, Belmonte G, Miracco C, Sticozzi C, et al. Ozonated sesame oil enhances cutaneous wound healing in SKH1 mice.Int J Pharm. 2013; 458(1):65–73.
13. George,  A.  L.,  Bangalore-Prakash,  P.,  Rajoria,  S.,  Suriano,  R., Shanmugam,  A.,  Mittelman,  A. et  al .  Endothelial  Progenitor Cell  Biology  In  Disease  And  Tissue  Regeneration.  J  Hematol Oncol2011;4(1):24–31.
14. Napoli C, Paolisso G, Casamassimi A, Al-Omran M, Barbieri M, Sommese  L,  MD, et  al .  Effects  of  nitric  oxide  on  cell proliferation:  novel  insights.  J  Am  Coll  Cardiol2013;62(2): 89–95.
15. Tepper  O,  Capla  J,  Galiano  R,  Ceradini  D,  Callaghan  M, Kleinman M, et al . Adult vasculogenesis occurs through in situ recruitment, proliferation, and tubulization of circulating bone marrow-derived cells. Blood. 2005;105(3);1068–7.
16. Li W, Liu ZQ, Wei J, Liu Y, Hu LS. Contribution of endothelial progenitor cells to neovascularization (Review). International J of Molecular Medicine2012;30(5):1000–6.
17. Yang Y, Qi PK, Yang ZL, Huang N. Nitric oxide based strategies for  applications  of  biomedical  devices.  Biosurface  and Biotribology12015;177201.

## Pengaruh Ekstrak Daun Wungu terhadap Kadar Malondialdehid Darah pada Tikus Diabetes Melitus Tipe 1
1 2 3 3
Jasmine Elnitiarta , Hermawan Istiadi , Meita Hendrianingtyas , Dwi Retnoningrum
Latar  belakang  : Diabetes  melitus  (DM)  merupakan  penyakit  kronik  dengan  gejala glukosa darah yang tinggi (hyperglycaemia) . Pada DM, peningkatan proses auto oksidasi glukosa menyebabkan keadaan stress oksidatif. Salah satu biomarker dari stress oksidatif adalah malondialdehid. Daun wungu (Graptophyllum pictum (L.) Griff) memiliki alkaloid dan flavonoid yang bersifat antioksidan untuk mengurangi radikal bebas. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh ekstrak daun wungu (Graptophyllum pictum (L.) Griff) terhadap kadar malondialdehid darah pada tikus DM tipe 1. Metode : Desain percobaan menggunakan post-test only control group design . Penelitian ini menggunakan tikus wistar jantan sebanyak 24 ekor yang dibagi menjadi 6 tikus setiap kelompok. Kelompok kontrol negatif diberikan aloksan, kelompok perlakuan 1, kelompok perlakuan 2, dan kelompok perlakuan 3 diberikan ekstrak daun wungu dengan dosis 50, 100  dan  200  mg/kgBB  per  oral  kemudian  kadar  glukosa  darah  diperiksa  untuk memastikan  bahwa  tikus  sudah  diabetes  melitus.  Setelah  tikus  diabetes  melitus, dilakukan  tindakan  tiap  kelompok.  Pada  hari  ke-14  tikus  diambil  data  kadar malondialdehid darahnya. Data diuji dengan uji normalitas Saphiro-Wilk . Lalu, dilakukan uji ANOVA kemudian dilakukan uji post-hoc . Hasil : Didapatkan penurunan kadar MDA darah pada tikus yang diberikan daun wungu. Hasil  signifikan  didapatkan  antara  kelompok  perlakuan  3  dengan  kelompok  kontrol negatif dan kelompok perlakuan lainnya.
Simpulan : Ekstrak daun wungu dapat menurunkan kadar malondialdehid darah pada tikus diabetes melitus tipe 1.
Kata kunci : Daun wungu; Diabetes Melitus; malondialdehid darah
1 Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
2 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
3 Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 139–143 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.494
Diajukan: 05 Oktober2020 Diterima: 31 Maret 2021

## Afiliasi Penulis:
Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro

## Korespondensi Penulis:
Jasmine Elnitiarta Jl. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang, Semarang, Jawa Tengah 50275,
Indonesia
E-mail: jasmineelnitiarta@students.undip.ac.id
Background  : Diabetes  mellitus  (DM)  is  a  chronic  disease  with  symptoms  of  high  blood  glucose  (hyperglycaemia).  Higher  glucose autooxidation process in DM induced oxidative stress. Malondialdehyde is one of oxidative stress biomarker. Graptophyllum pictum (L.) Griff contains active metabolites such as alkaloids and flavonoids which act as antioxidants to reduce levels of free radicals levels. The objectives of this study was to determine the effect of Graptophyllum pictum (L.) Griff against blood malondialdehyde level in type 1 diabetic Wistar rats Methods : Post-test only group design is used to be the experimental design. In this study 24 male wistar rats were divided into 5 groups. Negative control (K-1) was given alloxan intraperitoneally and 3 treatment group (K-2,K-3,K-4) which was given was given 50, 100, 200 mg/kg dose of the Graptophyllum pictum (L.) Griff leaf extract. Blood glucose was measured to ensure that rats have had diabetes mellitus. th
The treatment groups were given Graptophyllum pictum (L.) Griff leaf extract according to the prescribed dose. On 14  day, the blood malondialdehyde level was measured from the rats. Obtained data as in rats' blood MDA levels was then analyzed with Saphiro-Wilk normality test. In this study the data was normally distributed ( p < 0.05) so that the ANOVA test was performed and continued with post-hoc test.
Results : Reduction in blood MDA levels was obtained in all treatment groups against negative controls. Significant result was obtained in all groups against the third treatment gorup.
Conclusion : Graptophyllum pictum (L.) Griff leaf extract reduces blood malondialdehyde levels in DM rats.
Keywords : Blood Malondialdehyde level; diabetes mellitus; Graptophyllum pictum (L.) Griff leaf

## Abstract

## Effect of Wungu Leaves Extract on Blood Malondialdehid Levels in Type 1 Diabetes Mellitus Rat

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan  suatu  penyakit metabolik  dimana  kadar  glukosa  darah  yang  tinggi
1 (hyperglycaemia) pada  tubuh.   Berdasarkan  kebutuhan atas  insulin,  diabetes  dapat  dibagi  menjadi  diabetes melitus yang tergantung dengan insulin atau sering juga disebut  DM  tipe  I  dan  diabetes  melitus  yang  tidak tergantung dengan insulin atau sering juga disebut DM
2 tipe  II.   Data  Riskesdas  (2018)  menunjukkan  bahwa terjadi  peningkatan  jumlah  penderita  DM  di  Indonesia
3 sebesar 2% dibandingkan pada tahun 2013.  Penyakit DM tipe  II  dapat  disebabkan  berbagai  faktor  salah  satunya karena  kerusakan  sel  beta  Langerhans  pada  pancreas, sehingga  pancreas  tidak  dapat  menghasilkan  insulin. Stres  oksidatif  dapat  menjadi  penyebab  kerusakan  sel beta  Langerhans.  Stres  oksidatif  merupakan  suatu keadaan yang dimana terjadi ketidakseimbangan antara oksidan  dan  antioksi  dan  dalam  tubuh.  Marker  stres oksidatif  yang  dapat  dipakai  adalah  Malondialdehid (MDA)  karena  pengukurannya  lebih  murah  dan 6–4 mudah.   Penelitian  sebelumnya  menyatakan  bahwa penderita  DM  mengalami  peningkatan  yang  signifikan 5 pada kadar MDA.
Senyawa  aloksan  merupakan  salah  satu  bahan kimia yang digunakan untuk menginduksi diabetes pada binatang  percobaan  karena  senyawa  ini  bersifat  toksik selektif  terhadap  sel beta  pancreas .  Keuntungan pemberian  aloksan  pada  binatang  percobaan  adalah cepat  dalam  menghasilkan  kondisi  keadaan 6 hiperglikemik seperti pada kondisi DM tipe 1.
Dalam penelitian sebelumnya menyatakan bahwa
senyawa  alkaloid,  tanin  dan  flavonoid  memiliki  sifat antioksidan  yang  dapat  mengurangi  stress  oksidatif. Senyawa  tersebut  terdapat  pada  beberapa  tanaman seperti  buah  mahkota  dewa,  sambiloto,  brotowali  dan mengkudu.  Penelitian  terdahulu  menemukan  bahwa buah  mahkota  dewa  berpengaruh  secara  bermakna terhadap kadar MDA darah tikus wistar yang diinduksi aloksan.  Buah  mahkota  dewa  termasuk  dalam  famili Acanthaceae , sehingga kemungkinan tanaman lain yang berasal  dari  famili  yang  sama  memiliki  khasiat  sama, s a l a h   s a t u n y a   a d a l a h   d a u n   w u n g u ( Graptophyllumpictum (L.)  Griff).  Daun  wungu  memiliki senyawa tannin dan flavonoid. Oleh sebab itu, penelitian ini  dilakukan  untuk  mengetahui  aktivitas  anti  diabetes dengan menggunakan Graptophyllumpictum (L.) Griff.

## METODE PENELITIAN
Desain penelitian adalah true experimental design dengan menggunakan  rancangan Post  Test  Only  Control  Group Design . Penelitian ini menggunakan 24 ekor tikus Wistar jantan sebagai objek penelitian. Tikus wistar merupakan tikus outbred  stocks yang  pada  tahun  1906  diteliti  di Institut  Wistar  untuk  digunakan  dalam  penelitian kedokteran.  Keuntungan  menggunakan  tikus outbred stocks atau  tikus  wistar  adalah  tikus  memiliki  rentang hidup  yang  lebih  panjang,  tidak  mudah  terserang penyakit  kronis,  dan  dapat  berkembang  biak  dengan 7 cepat.
Percobaan  menghabiskan  waktu  selama  21  hari dimana  7  hari  merupakan  masa  adaptasi  dan  14  hari lainnya  adalah  waktu  untuk  pemberian  perlakuan.
Hewan coba dikelompokkan menjadi 4 kelompok yaitu (1) Kontrol negatif (K-1), diinduksi dengan aloksan, (2) Kelompok esktrak daun wungu (K-2, K-3, K-4) dengan dosis 50 mg/kg bb, 100 mg/kg bb, dan 200 mg/kg bb.
Kriteria pada hewan coba yaitu (1) Kriteria inklusi: (1)  tikus  wistar  jantan  yang  sehat  (bergerak  aktif), (2)  berat  badan  200–400  gram,  (3)  umur  2–3  bulan,  (2) Kriteria eksklusi: Tikus dengan berat badan kurang dari 200 gram atau lebih dari 400 gram, (3) Kriteria Drop Out: Tikus mati sebelum tiba waktu observasi dan tikus wistar tidak menderita DM setelah injeksi aloksan .
Pengukuran  kadar  glukosa  darah  dilakukan menggunakan  metode  enzimatis  dengan  alat  ukur glukometer  untuk  mengamati  tikus  sudah  DM  atau belum. Pengukuran kadar MDA darah dilkakukan pada hari ke-14. Dari data kadar MDA darah yang diperoleh, dapat  dihitung  masing  masing  kelompok  uji  terkait kadar  MDA  darah  relatif.  Data  persentase  kadar  MDA darah relatif dilakukan uji deskriptif untuk mengetahui mean,  standar  deivasi  dan  median.  Uji  dilakukan menggunakan software SPSS Statistics version 23.0 . Setelah itu  dilakukan  uji  normalitas Saphiro-Wilk dilanjutkan dengan uji ANOVA dan Post-Hoc . Komisi Etik Penelitian Kesehatan  (KEPK)  Fakultas  Kedokteran  Universitas Diponegoro  sudah  memberikan  izin  untuk  penelitian dengan Nomor 50/EC/H/KEPK/FK-UNDIP/V/2019.

## HASIL PENELITIAN
Selama penelitian terdapat satu tikus yang mati dan tiga tikus yang tidak mengalami DM sehingga terdapat 4 tikus yang masuk dalam kriteria drop out . Tikus yang bertahan hidup sampai akhir masa perlakuan berjumlah 21 ekor.
Hasil  analisis  data  menunjukan  kelompok  K1 memiliki  rerata  kadar  malondialdehid  darah  3,91  ± 0,37mg/dL dengan median 3,52 mg/dL, minimum 3,18 mg/dL, maksimum 5,17 mg/dL. Kelompok K2 memiliki rerata kadar malondialdehid darah   3.25 ± 0,23 mg/dL dengan  median  3,47  mg/dL,  minimum  2,50  mg/dL, maksimum  3,82  mg/dL.  Kelompok  K3  memiliki  rerata kadar malondialdehid darah 3,25 ± 0.48  mg/dL dengan median 3,02mg/dL, minimum 2,08 mg/dL, maksimum 4,99  mg/dL.  Kelompok  K4  memiliki  rerata  kadar malondialdehid darah 1,14± 0.52 mg/dL dengan median 0,61  mg/dL,  minimum  0,11  mg/dL,  maksimum  2,86 mg/dL.
Uji normalitas menggunakan uji Saphiro-Wilk dan didapatkan distribusi data normal pada setiap kelompok dengan kelompok K1 sebesar 0,301; kelompok K2 sebesar 0.658; kelompok K3 sebesar 0,385; kelompok K4 sebesar 0,334 ( p >0,05).
Pengaruh Ekstrak Daun Wungu terhadap Kadar Malondialdehid Darah pada Tikus Diabetes Melitus Tipe 1
24 ekor tikus Wistar Randomisasi 24 tikus diinduksi aloksan Pemeriksaan kadar glukosa darah 6 tikus  induksi alosan 6 tikus  ekstrak daun wungu 50 mg/kgBB 6 tikus  ekstrak daun wungu 100 mg/kgBB 6 tikus  ekstrak daun wungu 200 mg/kgBB Pengambilan darah
Gambar 1. Alur Penelitian
Uji beda menggunakan uji Anova / Post-Hoc yang bertujuan  mengetahui  perbedaan  pada  selisih  kadar malondialdehid  darah  pada  keempat  kelompok perlakuan.  Dari  hasil  uji Post-Hoc didapatkan perbedaan/  tidak  ada  perbedaan  bermakna  di  antara keempat perlakuan tersebut ( p <0,05). Pada analisis One W a y A N O V A   d i d a p a t k a n   p e r b e d a a n   k a d a r malondialdehid  darah  yang  bermakna  di  antara kelompok ( p =0,001).
Tabel 1 menunjukan bahwa kontrol negatif lebih tinggi secara signifikan terhadap perlakuan 3 ( p =0,000), perlakuan  1  lebih  tinggi  secara  signifikan  terhadap perlakuan 3 ( p =0,002) dan perlakuan 2 lebih tinggi secara signifikan  terhadap  perlakuan  3  ( p =0,002).  Hasil perbedaan  tidak  signifikan  didapatkan  pada  kontrol negatif terhadap perlakuan 1 dan perlakuan 2. Selain itu, hasil  perbedaan  tidak  signifikan  juga  didapatkan  pada perbandingan  antara  kelompok  perlakuan  1  dan perlakuan 2 dengan nilai p >0,05.

## DISKUSI
Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui pengaruh  ekstrak  daun  wungu  terhadap  kadar malondialdehid pada tikus wistar. Total sampel adalah 24  ekor  tikus  wistar  yang  kemudian  dikelompokkan menjadi  4  kelompok.  Kelompok  kontrol  negatif,  dan kelompok  perlakuan  dengan  tiga  dosis  berbeda. Kelompok  negatif  dan  kelompok  perlakuan  diinduksi dengan  aloksan.  Induksi  aloksan  menyebabkan  tikus mengalami  karakteristik  yang  mirip  dengan  diabetes melitus  tipe  1.  Aloksan  menyebabkan  diabetes  karena dapat  mendegradasi  sebagian  sel  β  pankreas  sehingga dapat menurunkan kuantitas dan kualitas insulin.
Berdasarkan hasil analisis data menggunakan uji Anova,  didapatkan  hasil  signifakan  antara  kelompok yang diujikan. Berdasarkan hasil uji post-hoc , didapatkan hasil  signifikan  ( p <0,05)  yang  lebih  tingi  pada  dengan kelompok  perlakuan  3  daripada  kelompok  kontrol negatif.  Hasil  yang  sama  pun  juga  didapatkan  pada kelompok  perlakuan  1  dengan  kelompok  perlakuan  3 dan juga antara kelompok perlakuan 2 dengan kelompok
perlakuan  3.  Perbandingan  kelompok  kontrol  dengan kelompok  perlakuan  1  dan  kelompok  perlakuan  2 didapatkan hasil yang tidak signifikan pada perbedaan. Hasil perbedaan tidak signifikan juga didapatkan antara kelompok  perlakuan  1  bila  dibandingkan  dengan kelompok  perlakuan  2.  Antar  kelompok  perlakuan  1,2 dan  3  didapatkan  hasil  signifikan  yang  menunjukan bahwa  terdapat  perbedaan  yang  berarti  dari  masing- masing kelompok perlakuan. Namun, hanya kelompok perlakuan 3 yang signifikan terhadap kelompok kontrol negatif  yang  menunjukan  bahwa  pemberian  ekstrak yang berasal dari daun wungu dengan pemberian dosis sebesar 200mg/kgBB yang dapat berpengaruh terhadap kadar malondialdehid darah.
Rerata  MDA  pada  ketiga  kelompok  perlakuan lebih  rendah  daripada  rerata  MDA  kelompok  kontrol negatif. Penurunan tajam terlihat pada rerata kelompok 3 dengan  kelompok  kontrol  negatif.  Berdasarkan penelitian  di  atas  didapatkan  data,  daun  wungu  dapat menurunkan  kadar  malondialdehid  darah  pada  dosis 200mg/kgBB. Malondialdehis merupakan bimarker dari stres  oksidatif.  Stres  oksidatif  pada  DM  tipe  1  terjadi melalui  tiga  mekanisme,  yakni  glikasi  nonenzimatik pada protein, jalur poliol sorbitol (aldosa reduktase), dan autooksidasi  glukosa.  Perubahan  aktivitas  antioksidan endogen  serta  meningkatnya  kerusakan  biomolekul 8 secara oksidatif mendakan perubahan status oksidatif.
Pada penelitian terdahulu, ekstrak mahkota dewa, yang  mengandung  alkaloid,  flavonoid  dan  saponin,
9 terbukti dapat menurunkan kadar MDA pada tikus DM. Kandungan-kandungan  tersebut  juga  terdapat  dalam daun  wungu.  Penurunan  kadar  MDA  pada  kelompok perlakuan diakibatkan oleh adanya kandungan senyawa flavonoid,  alkaloid,  saponin,  dan  tanin  pada  daun wungu.  Senyawa-senyawa  ini  bersifat  antioksidan sehingga dapat merendam radikal bebas pada tikus DM akibat  pemberian  aloksan.  Pada  peneltian  terdahulu, saponin terbukti bekerja sebagai free radical scavenger , dan memiliki  kekuatan  reduksi  dan  kemampuan iron chelating yang sangat baik dalam pengobatan penyakit 1 0 dimana  ROS  terlibat.   Saponin  meningkatkan pemakaian  glukosa  oleh  hepar,  mengurangi  proses
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## Kelompok

## TABEL 1
Uji beda kadar malondialdehid darah post test antar 4 kelompok perlakuan Kontrol Negatif Perlakuan 1 Perlakuan 1 Perlakuan 2 0,997
– 0,997 0,002*
0,280 – 0,279 0,002* 0,000* Perlakuan 2
Perlakuan 3 Perlakuan 3 0,002* 0,002* – Keterangan: Uji menggunakan uji Post–Hoc LSD, berbeda bermakna bila p <0,05
glukoneogensis  dengan  menghambat  dua  enzim  kunci yaitu glucose-6-phosphat dan fructose-1,6 bisphosphatase dan meningkatkan  oksidasi  glukosa  dengan  mengaktifkan 10 glucose-6-phasphate dehydrogenase melalui shunt pathway . Flavonoid  pada  daun  wungu    dapat  bereaksi  dengan anion  superoksida  dan  secara  konstan  menghambat peroksidasi  lipid  sehingga  menghasilkan      penurunan 11,12 kadar  MDA. Flavonoid  dapat  menetralisasi  radikal bebas  dengan  menyumbangkan    ion  H+  yang  akan 13 menstabilkan  radikal  bebas  dalam  bentuk  H2O. Flavonoid  dapat  menghambat free  radical-producing enzymes seperti  xanthine  oxidase,  lipoxifenase,  protein kinase  C,  microsomal  monoxygenase,  cyclooxygenase, NADPH  oksidase  dan  mitokondrial  sucoxyase  yang 14 membuat flavonoid sebagai antikosidan indtraseluler.
T a n i n   p a d a   d a u n   w u n g u   m e m b e r i k a n perlindungan  terhadap  radikal  bebas  dengan menghambat  enzim prooksidatif dan peroksidasi lipid. Tanin  juga  dapat  mengurangi  kekuatan  oksidasi  dan 15,16 aktivitas dari radikal bebas.
Selama penelitian berlangsung, terdapat beberapa kelemahan  dari  penelitian  ini,  antara  lain  tikus  wistar tidak mengalami kondisi hiperglikemi dalam satu waktu dan  menyebabkan  pengecekan  glukosa  darah  tidak dilakukan secara serentak. Selain itu, belum dilakukan uji fitokimia  untuk  mengetahui  komposisi  daun  wungu tidak dilakukan pada penelitian ini dan juga uji toksisitas dari daun wungu.

## SIMPULAN
Kesimpulan  dari  penelitian  ini  adalah  ekstrak  daun wungu memiliki pengaruh pada kadar malondialdehid darah tikus wistar yang diberi perlakuan dibandingkan dengan  tikus  pada  kelompok  kontrol.  Kelompok perlakuan 3 memiliki kadar MDA darah terendah (dosis ekstrak 200mg/ kgBB). Pada penelitian ini masih perlu dilakukan  uji  fitokimia  untuk  mengetahui  kadar  pasti flavonoid  dan  alkaloid  dalam  daun  wungu.  Selain  uji fitokimia, perlu juga dilakukan uji toksisitas daun wungu dan juga inovasi mengenai cara pengolahan ekstrak daun wungu.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Nelson DL, Cox MM. Carbohydrate biosynthesis in plants and bacteria [Internet]. Lehninger principles of biochemistry. 2008. 773–786 p. Available from: http://link.springer.com/10.1007/ 978-3-662-08289-8
2. Mycek MJ, Hartanto H, Harvey R., Champe PC. Farmakologi nd Ulasan  Bergambar  2 ed.  Jakarta:  Widya  Medika;  2001. 145–150 p.
3. RI K. Riset Kesehatan Dasar. Jakarta: Balitbang Kemenkes Ri;
4. Zulhipri,  Alsuhendra,  Ridawati  dan  EL.  Ekstraksi  dan Karakteristik  Senyawa  Fenolik  dari  Biji  Alpukat  (Persea Americana  Mill).  [Bandung]:  Proseding  Seminar  Nasional PATPI; 2007.
5. Subandrate.  Hubungan  Kadar  Glukosa  Darah  dengan Peroksidasi  Lipid  pada  Pasien  Diabetes  Melitus  tipe  2.  Dep Biokimia Fak Kedokt Univ Sriwij. 2016;43(7):487–9.
6. G a w e l   S ,   W a r d a s   M ,   N i e d w o r o k   E ,   W a r d a s   P . Malondialdehyde (MDA) as a lipid peroxidation marker. Wiad Lek. 2004;57(9–10):453–5.
7. Suckow MA, Steven H, Craig L. The Laboratory Rat [Internet]. Vol. 2, Elsevier Science. California (USA); 2006. 45 p. Available from: https://books.google.co.id/books?id=cm-9DwAAQBAJ
8. Ayuningati LK, Murtiastutik D, Hoetomo M. Perbedaan Kadar Malondialdehid  (MDA)  pada  Pasien  Dermatitis  Atopik  dan Nondermatitis  Atopik  (Difference  Level  of  Malondialdehyde [MDA]  in  Atopic  Dermatitis  and  Non-  atopic  Dermatitis Patients).  Berk  Ilmu  Kesehat  Kulit  dan  Kelamin  –  Period Dermatology Venereol. 2018;30(1).
9. Edward Zu, Yerizel E. Efek Ekstrak Mahkota Dewa (Phaleria Macrocarpa)  terhadap  Kadar  Malondialdehid  Serum  pada Mencit  Diabetes  akibat  Induksi  Aloksan  [Internet].  Vol.  33, Majalah  Kedokteran  Andalas.  2009.  Available  from: http://www.plantamor.com/species/phaleria-macrocarpa 10.  Barky A El, Hussein SA. Saponins and Their Potential Role in Diabetes Mellitus. Res gate. 2017;7:148–58.
11.  Arifiani  R,  Soeprodjo,  Saptorini.  Pengaruh  Pembelajaran Kolaborasi  Guided  Discovery-Experiental  Learning Berbantuan Lembar Kerja Siswa. Chem Educ. 2012;2(1):130–5.
12.  Rajanandh  M.  Moringa  oleifera  Lam.  A  herbal  medicine  for hyperlipidemia: A pre-clinical report. Asian Pacific J Trop Dis. 2012;S790–S795. Available at: http://dx.doi.org/10.1016.
13.  Tjahjani  N,  Kristina  T,  Lestari  E.  Effectiveness  of  purple  leaf ethanol extract (Gratophyllum pictum (L.)) to reduce levels of TNF-α and NO. Pharmaciana. 2018;6(2):191–200.
14.  Banjarnahor S, Artanti N. Antioxidant properties of flavonoids. Med J Indones. 2014;23(4):239–44.
15.  Sung S, Kim K, Jeon B, Cheong S, Park J, Kim D. Antibacterial and antioxidant activities of tannins extracted from agricultural by-products. J Med Plants Res. 2012;6(15):3072–9.
16.  Kusumaningsih T, Firdausi A, Diyatri I, Ridwan RD, Arundina I,  Yuliati.  Antioxidant  effects  of  graptophyllum  pictum  leaf extract on malondialdehyde (MDA) levels of mice induced by a toxic  dose  of  paracetamol.  J  Krishna  Inst  Med  Sci  Univ. 2018;7(3):59–64.
Pengaruh Ekstrak Daun Wungu terhadap Kadar Malondialdehid Darah pada Tikus Diabetes Melitus Tipe 1

## Hormone and Macroscopic Profile of Classical and Follicular Variant Papillary Thyroid Carcinoma
1 2 3 Alin Nabila , Hermawan Istiadi , Edmond Rukmana Wikanta ,
2 2 Ika Pawitra Miranti , Dik Puspasari
Background  : New  cases  of  Papillary  Thyroid  Carcinoma  (PTC)  patients  at  Dr.  Kariadi Hospital, Semarang is quite high, where the most types are Classical Papillary Thyroid Carcinoma  and  Follicular  Variant  Papillary  Thyroid  Carcinoma.  On  the  other  hand,  in diagnosing PTC, histopathological examination which is a gold standard sometimes has a subjective  value.  Therefore,  it  is  necessary  to  have  a  correlation  with  the  clinical characteristics of the patient in order to get a correct diagnosis. The aims of this study was to understanding the differences in age category, tumor macroscopic size and hormone profile between patients at Dr. Kariadi Hospital, Semarang.
Methods : Analytic observational research with cross sectional design. Obtained a total sample of 38 patients who were recorded in CM in which 18 cases of Classic Papillary Thyroid Carcinoma and 20 cases of Follicular Variant Papillary Thyroid Carcinoma. Data with anominal scale, namely age category were analyzed using the Fisher exact test to test the significance of the comparative hypothesis, while the data with a numerical scale, namely  the  macroscopic size  of  the  tumor  and  the  hormone  profile,  were  tested  for normality of Saphiro Wilk then continued with the Mann-Whitney test.
Results  : Based  on  the  Fisher  exact  test,  there  wassignificant  difference  ( p =0.009) between age category and Classical Papillary Thyroid Carcinoma and Follicular Variant. In the  Mann–Whitney  test  there  was  no  significant  difference  ( p =0.3)  between  the macroscopic size of the classical papillary carcinoma and follicular variant and there was no significant difference TSHs ( p = 0.501) and fT4 ( p = 0.953) hormone profiles between Classic Papillary Thyroid Carcinoma and Follicular Variant.
Conclusion : There wassignificant difference between the category of age at diagnosis, and there was no significant difference between the macroscopic size of the tumor and the hormonal profile of Classical Papillary Carcinoma and Follicular Variant in Dr. Kariadi Hospital, Semarang.
Keywords  : Age  category;  Classical  Papillary  Thyroid  Carcinoma;  Follicular  Variant Papillary Thyroid Carcinoma;Hormone profile; Tumor macroscopic size.
1 Faculty of Medicine, Diponegoro University
2 Department of Anatomy Pathology, Faculty of Medicine, Diponegoro University
3 Department of Surgery, Sub-Division of Oncology Surgery, Faculty of Medicine, Diponegoro University
Abstract

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 144–148
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.508
th
Accepted: November 11 , 2020 th Approved: February 15 , 2021
Author Affiliation: Faculty of Medicine, Diponegoro University
Author Correspondence: Alin Nabila Jl. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang, Semarang, Central Java  50275, Indonesia
Email Address: alinnabilala@gmail.com

## INTRODUCTION
Thyroid  carcinoma  is  a  malignancy  that  occurs  in  the endocrine  gland,  which  is  most  often  found,  which  is about 95% of all endocrine malignancies in Asia.Thyroid
1,2 malignancy with the highest incidence is PTC.  A new case  of  a  patient  with  a  PTC  at  Dr.  Kariadi  Hospital, Semarang is quite high, where the most types are classic PTC and PTCVF with an incidence of 90%. However, the high  incidence  of  PTC  is  not  comparable  with publications  regarding  clinical  comparisons  of  the  two types  of  PTC.  On  the  other  hand,  in  diagnosing  PTC, histopathological examination which is the gold standard sometimes has a subjective value, where the criteria for benign or malignant are only based on papillary nuclear features  and  microscopic  architecture.  Therefore,  it  is necessary to correlate with the clinical characteristics of the patient in order to obtain a correct diagnosis.
The  hypothesis  of  this  study  is  that  there  are differences in the age category, tumor macroscopic size and hormone profile between Classical Papillary Thyroid Carcinoma  and  Follicular  Variant  Papillary  Thyroid Carcinoma  patients  in  Dr.  Kariadi  Hospital,  Semarang. The  purpose  of  this  study  was  to  determine  the differences  in  age  characteristics,  tumor  macroscopic size,  and  hormone  profile  between  classical  papillary thyroid  carcinoma  and  follicular  variant  papillary thyroid carcinoma in Dr. Kariadi Hospital, Semarang

## METHODS
This  research  has  received  permission  from  the  Ethics Commission  for  Health  Research,  Faculty  of  Medicine, Diponegoro University. Permit was granted on April 14, 2020 with number No. 37 / EC / KEPK / FK-UNDIP / IV / 2020. This research is an observational-analytic study with a cross sectional design usingsecondary data from medical records inpatients. This research was carried out in  the  medical  record  section  of  Dr.  Kariadi  Hospital, Semarang. The time of the data to be examined is from January to June 2019.
In  this  study,  a  consecutive  sampling  technique was  used  where  medical  record  data  that  met  the inclusion  criteria  were  used  as  the  study  sample.  The sample  in  this  study  were  patients  who  had  been diagnosed  with  classical  papillary  carcinoma  and follicular variant in Dr. Kariadi Hospital, Semarang who met the inclusion criteria to prevent bias. The inclusion criteria in this study were all medical records of patients diagnosed  with  Classical  Papillary  Thyroid  Carcinoma and  Follicular  Variants  which  included  age  category
3 (≤55years or > 55 years) , macroscopic size of the tumor that measured in dimensions length x width x high and hormone  profile  (TSHs  and  fT4).  Based  on  the  cross sectional formula, the minimum required sample size is 30 samples.
The  medical  record  data  that  had  been  collected  were analyzed  using  the  Statistical  Product  and  Service Solutions  (SPSS)  25  program,  where  the  nominal  scale data, namely age category were analyzed by fisher exact test, while the numerical scale data were the macroscopic tumor  size  and  hormone  profile  by  Saphiro  Wilk normality test is then continued with the Mann–Whitney test. Then it is presented in descriptive form in the form of tables and narration.

## RESULTS
This  study  was  conducted  for  approximately  3  weeks between June – July 2020. From the samples obtained, the number  of  patients  diagnosed  with  Classic  Papillary Thyroid Carcinoma was 33 and the number of patients diagnosed  with  Follicular  Variant  Papillary  Thyroid Carcinoma was 51 but only 18 cases of Classical Papillary Thyroid  Carcinoma  and  20  cases  of  Follicular  Variant Papillary Thyroid Carcinoma that matched the inclusion criteria.  Variables  observed  included  age  category  at diagnosis,  macroscopic size  of  the  tumor  and  hormone profile (TSHs and fT4). Patient clinicopathological data can be seen in table 1.
This study shows that most of the Classical PTC patients at Dr. Kariadi Hospital, Semarangwas diagnosed at the age category of less than 55 years as many as 17  patients  while  1  patient  were  diagnosed  at  the  age category  of  more  than  55  years.  Likewise,  with  PTCVF patients at Dr. Kariadi Hospital, Semarang where most of the patients were diagnosed at the age of less than 55 years, 11 patients and 9 patients were diagnosed at the age of more than 55 years with the number of Classical

## Medica Hospitalia
| Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## TABLE 1
Clinicopathological Data for Patients with Classical PTC and PTCVF
Age Category Classical PTC (n= 18) PTCVF
(n= 20) Hormone Profile Macroscopic Size Tumor 2.5 ± 4.4* 0.014 – 14.095^ 7.4 ± 15.6* 0.004 – 65.253^
3.59 – 18.06^
17
1 11 9 fT4 ≤55 years
>55 years TSHs 7.9 ± 14.1* 0.04 – 47.04^ 8.3 ± 26.9* 0.02 – 122.43^ 13.8 ± 3.5* 2.43 – 19.65^ 13.9 ± 3.6*
Description: * Mean ± standard deviation, ^ Minimum – maximum
PTC patients as many as 18 people and PTCVF as many as 20 people. The overall mean macroscopic tumor size of
3 Classical  PTC  patients  was  2.5  ±  4.4  cm .  Whereas  in
3 PTCVF patients it was 7.4 ± 15.6 cm . Furthermore, the average  profile  of  the  TSHs  hormone  in  Classical  PTC patients was 7.9 ±14.1 µIU / mL and in PTCVF it was 8.3 ± 26.9 µIU / mL. For the mean fT4 hormone profile in Classical PTC patients was 13.8 ± 3.5 pmol / L. Whereas in PTCVF patients is 13.9 ± 3.6 pmol / L.

## Data Normality Test
Numerical scale data such as tumor microscopic size and hormone  profile  were  tested  for  normality  using  the Saphiro Wilk test.
From  the  normality  test  of  Saphiro  Wilk,  it  was found that the p value was <0.05. So, it can be concluded that the distribution of data is not normal, so it continues with the Mann Whitney test.

## Test Analytics Statistics
After  the  Mann  Whitney  test,  it  was  found  that  the Classical PTC patients have a mean macroscopic tumor size  smaller  than  in  PTCVF  patients.  Classical  PTC patients  also  had  lower  mean  TSHs  and  fT4  hormone levels  than  PTCVF  patients.  However,  there  were  no significant differences in tumor macroscopic size, TSHs and  fT4  hormone  levels  statistically  between  Classical PTC and PTCVF patients.
Furthermore,  for  variables  on  annominal  scale, namely the age category at diagnosis, a non-parametric Fisher's Exact test was performed with a significance of p <0.05.
Based on the results of the Fisher's Exact test, it was found  that  classic  PTC  and  PTCVF  patients  had statistically significant differences at the age category of diagnosis with a p value <0.05 (0.009).

## DISCUSSION

## Differences in age category between Classical Papillary Thyroid Carcinoma and Follicular Variant
Based  on  this  study,  both  Classical  PTC  and  PTCVF patients  at  Dr.  Kariadi  Hospital,  Semarang  is  mostly diagnosed at the age category of less than 55 years. This is in  accordance  with  the  literature  which  states  that  the average  patient  is  diagnosed  with  PTC  at  the  age  of
4 30–50 years.  Because in this age range the proliferation
5 and activity of thyroid cells is faster and increases.  From epidemiological studies also obtained results where the average  The  average  age  of  patients  diagnosed  with Classical PTC and PTCVF is >45 years. This is because the proportion  of  positive  BRAFV600E  gene  mutation
6,7 expression is higher in the age category > 45 years.  This statement  is  in  line  with  studies  conducted  in  the  USA where the average age of patients when diagnosed with a Classical PTC is 43 years and the average age of patients when diagnosed with PTCVF was 44 years with a p – value 8 of  0.435  ( p >0.05).   Research  conducted  in  Korea  also stated that the average age of patients when diagnosed with  Classical  PTC  and  PTCVF  was  46  years  with  a 9 p–value of  0.861  ( p >0.05).   The  results  of  this  study  and previous  studies  both  state  that  the  average  age  of patients diagnosed with Classical PTC and PTCVF was 8,9 more at the age of less than 55 years.
Hormone and Macroscopic Profile of Classical and Follicular Variant Papillary Thyroid Carcinoma

## TABLE 2
Saphiro Wilk Normality test Result
Macroscopic size tumor p (Classical PTC) 0.044 0.022 p (PTCVF) Hormone profile 0.000 0.000 0.000 0.000
Description: * Mean ± standard deviation, ^ Minimum – maximum
fT4 TSHs
TABLE 3 Mann-Whitney Test result
Macroscopic size tumor p 0.953 Hormone profile
0.300
0.501
Description: * Mean ± standard deviation, ^ Minimum – maximum
fT4 TSHs TABLE 4
Fisher's Exact test results
Age Category
p 0.009
>55 years ≤55 years
Based on statistical tests, the statistics in this study obtained  a p–value of  0.009  ( p <0.05),  which  means  that there was significant difference between the age category when diagnosed with Classical PTC and PTCVF at Dr. Kariadi Hospital, Semarang. This is difference with previous studies which state that there is no significant difference  between  age  category  when  diagnosed  with 8,9 Classical PTC and PTCVF.
Difference in tumor macroscopic size between classical papillary thyroid carcinoma and follicular variant
Based on this study, the mean macroscopic tumor size in Classical  PTC  patients  after  total  thyroidectomy  at Dr. Kariadi Hospital, Semarang is 2.5 cm and in PTCVF patients  is  7.4  cm.  The  results  of  this  study  are  in accordance with the literature which states that usually the tumor mass in Classical PTC patients is 2–3 cm in size, while the tumor mass in PTCVF patients is 5–10 cm in size and even bigger. This is because PTCVF involves the RAS gene which consists of guanine nucleotide proteins that play a role in controlling cell growth and differentiation and if malignancy occurs there is a RAS gene mutation that  allows  the  protein  to  be  active  and  results  in
4 abnormal cell growth.  China where the tumor mass in Classical PTC patients was between 0.9 – 3.5 cm while the tumor mass in PTCVF patients was between 3–10 cm with
10 a p-value of 0.03 ( p <0.05).  This is also consistent with with  a  study  conducted  in  the  USA  where  the  results showed  that  the  tumor  mass  in  PTCVF  patients  was greater  than  the  tumor  mass  in  Classical  PTC  patients 8 with a p value of <0.001.
Based on the statistical test in this study, the p-value was 0.3 ( p > 0.05), which means that there was no significant difference between the macroscopic size of the Classical  PTC  tumor  and  PTCVF  tumor  in  Dr.  Kariadi Hospital,  Semarang.  This  is  different  from  previous studies  conducted  in  China  ( p <0.05)  and  in  the  USA ( p <0.001),  which  means  that  there  is  a  significant difference between the macroscopic size of the Classical 8,10 PTC tumor and PTCVF. This is probably due to the lack of variation in data when compared to previous studies 8 where in the previous study there were 542 samples.
Difference in hormone profile (TSHs and fT4) between classical  papillary  thyroid  carcinoma  and  follicular variant
Based  on  this  study,  the  mean  levels  of  TSHs  and  fT4 hormones  in  Classical  PTC  patients  at  Dr.  Kariadi Hospital, Semarang was 7.9 µIU / mL and 13.8 pmol / L, while the mean levels of TSHs in PTCVF patients were 8.3 µIU / mL and 13.9 pmol / L. From these results it can be  interpreted  that  the  average  level  of  TSHs  in  both Classical  PTC  and  PTCVF  patients  increases  where  the normal level of TSHs is 0.51 – 4.94 µIU / mL. Meanwhile, the mean levels of the fT4 hormone in the classic PTC and PTCVF patients in this study were classified as normal,
where the normal levels of the fT4 hormone were 10.6 - 19.4 pmol / L. Increased levels of TSHs in patients with a diagnosis of Classic PTC can be related to mutations in the  BRAFV600E  gene  which  result  in  overactivation  of RAF Kinase which interferes with the proliferation and differentiation processes and results in uncontrolled cell 11,12 division  and  hormonal  imbalance. This  is  in accordance with the literature which states that in PTC patients, both classic and PTCVF TSHs levels tended to be higher / within normal limits while fT4 levels tended to
13 be  lower  /  within  normal  limits.   Higher  TSHs  levels were  associated  with  a  higher  incidence  and  advanced
14 stage  of  malignancy.   The  results  of  this  study  are consistent  with  research  conducted  in  Hawaii  which states  that  an  increase  in  TSHs  hormone  levels  in  all variants of PTC and an increase in TSHs hormone levels is associated with a poor prognosis. Meanwhile, the results of this study indicate that fT4 is lower / within normal limits and is not significantly related to the incidence of
15 PTC.   The  results  of  previous  studies  conducted  in Departement of Anatomy Pathology, Faculty of Medicine USU/ Haji Adam Malik Hospital Medan, Indonesia also stated that both Classical PTC and PTCVF levels of TSHs increased while fT4 was within normal limits / tended to
13 be lower.
Based on the statistical test in this study, the p-value was  0.501  ( p >0.05)  for  the  difference  in  TSHs  levels between Classical PTC and PTCVF patients. Whereas for the  difference  in  fT4  levels  between  Classical  PTC  and PTCVF  patients,  the p-value was  0.953  ( p >  0.05),  which means that there was no significant difference between thehormonal  profiles  of  both  TSHs  and  fT4  in  patients with  Classical  PTC  and  PTCVF.  This  is  in  line  with previous  research  conducted  in  Hawaii  with  a p-value >0.05 and previous studies in Indonesia with a p-value of 0.328 ( p >0.05), which means that there is no significant difference between the hormonal profiles of both TSHs 13,15 and fT4 in Classical PTC patients and PTCVF.
Suggestions for further research are the need for further  research  on  other  clinical  aspects  that  can distinguish classical papillary carcinoma from follicular variants,  and  direct  intervention  is  needed  in  patients with classical papillary carcinoma and follicular variants to find environmental factors.

## CONCLUSION
The conclusion of this study is that there was significant difference between the category of age at diagnosis, and there  was  no  significant  difference  between  the macroscopic size of the tumor and the hormonal profile of Classical Papillary Carcinoma and Follicular Variants in Dr. Kariadi Hospital, Semarang.

## REFERENCES
1. Putri  E,  Khambri  D,  Rusjdi  SR.  Hubungan  Daerah  Tempat Tinggal  dengan  Gambaran  Histopatologi  Karsinoma  Tiroid pada Masyarakat Sumatera Barat. Jurnal Kesehatan Andalas. 2017; 36(21):171–4.
2. Ridho MA, Qodir N, Triwani. Karakteristik Pasien Karsinoma Tiroid Papiler di Rumah Sakit Umum Pusat Dr . Mohammad Hoesin Periode Januari–Desember 2016. Majalah Kedokteran Sriwijaya. 2018; 50(4):1–9.
3. American Thyroid Association. Thyroid Cancer (Papillary and Follicular). 2016; 26(1):2–15.
4. Erickson LA. Atlas of Endocrine Pathology. American Journal of Clinical Pathology. Rochester,USA: Mayo Clinic College of Medicine; 1998.
5. Haymart  MR.  Understanding  the  Relationship  Between  Age and  Thyroid  Cancer.  The  Oncologist  Express.  2009; 14(3):216–21.
6. Antika  ID,  Hanriko  R,  Larasati  TA.  Studi  Diagnostik Ultrasonografi dalam Mendiagnosis Nodul Tiroid di RSUD Dr. H. Abdul Moeloek Bandar Lampung. Jurnal Kedokteran Unila. 2017; 8(2).
7. Zaid L, Zuraidah E, Stephanie A. Peran Rearrangement RET / PTC pada Karsinoma Papiler Tiroid. Majalah Pratista Patologi. 2019; 6(1):1–13.
8. Henke  LE,  Pfeifer  JD,  Baranski  TJ,  Dewees  T,  Grigsby  PW. Long-term  outcomes  of  follicular  variant  vs  classic  papillary t h y r o i d   c a r c i n o m a .   E n d o c r i n e C o n n e c t i o n s . 2018;7(12):1226–1235.
9. Jeon  EJ,  Jeong  YJ.  Ultrasonographic  Characteristics  of  the Follicular  Variant  Papillary  Thyroid  Cancer  according  to  the Tumor  Size.  Journal  of  Korean  Medical  Science. 2016;31(3):397–402.
10. Yang J, Gong Y, Yan S, Shi Q, Zhu J, Li Z, et al . Comparison of the clinicopathological  behavior  of  the  follicular  variant  of papillary  thyroid  carcinoma  and  classical  papillary  thyroid carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Molecular and Clinical Oncology. 2015; 3(4):753–64.
11. Zarkesh  M,  Zadeh  VA,  Azizi  F,  Fanaei  SA,  Foroughi  F, Hedayati  M.  The  association  of  BRAF  V600E  mutation  with tissue  inhibitor  of  metalloproteinase  expression  and clinicopathological  features  in  papillary  thyroid  cancer. International  Journal  of  Endocrinology  and  Metabolism. 2018;16(2):56.
12. Armerinayanti  NIW.  Ekspresi  Matriks  Metaloproteinase  9 pada  Infiltrasi  Karsinoma  Tiroid  Papiler  Klasik  dan  Varian Folikuler. Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Denpasar. 2015; 26(2):1–7.
13. Fitriyani H. Hubungan Kadar Serum Tsh , T3 dan T4 dengan Tipe Histopatologi Karsinoma Tiroid di Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran USU / RSUP H. Adam Malik Medan Tahun 2013–2015. 2016
14. Franco AT, Malaguarnera R, Refetoff S, Liao XH, Lundsmith E, Kimura S, et al . Thyrotrophin receptor signaling dependence of Braf-induced thyroid tumor initiation in mice. Proceedings of the  National  Academy  of  Sciences  of  the  United  States  of America. 2015; 108(4):1615–20.
15. Huang  H,  Rusiecki  J,  Zhao  N,  Chen  Y,  Ma  S,  Yu  H, et  al . Thyroid-Stimulating 51 Hormone, Thyroid Hormones and Risk of  Papillary  Thyroid  Cancer:  A  Nested  Case-Control  Study. 2019; 26(8):1–20.
Hormone and Macroscopic Profile of Classical and Follicular Variant Papillary Thyroid Carcinoma

## Pengaruh Latihan Zumba terhadap Kadar LDL dan Tingkat Stres Oksidatif Wanita Usia Dewasa Muda
1 2 3 2
Alda Aulia Rahma Ananto Putri , Yuswo Supatmo , Erna Setiawati , Endang Ambarwati
Latar  belakang  : Gaya  hidup  sedenter  menyebabkan  penurunan  aktivitas  fisik  yang merupakan faktor terjadinya penyakit tidak menular salah satunya dislipidemia. Zumba sebagai  bentuk  latihan  aerobik  yang  banyak  diminati  oleh  dewasa  muda  dapat menurunkan  kadar  LDL  dan  tingkat  stres  oksidatif  yang  diukur  dengan  biomarker malondialdehid  (MDA).  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  latihan Zumba terhadap kadar LDL dan MDA pada wanita usia dewasa muda.
Metode : Penelitian ini merupakan jenis penelitian eksperimental dengan rancangan two groups  pre  and  post  test  design .  Subjek  penelitian  sebanyak  36  orang  wanita,  dibagi menjadi kelompok perlakuan (n=18) dan kelompok kontrol (n=18). Kelompok perlakuan melakukan latihan Zumba selama 60 menit dengan frekuensi 2 kali seminggu selama 8 minggu secara virtual. Pengukuran kadar LDL dan MDA menggunakan sampel darah subjek penelitian. Analisis data dengan uji t -berpasangan, uji Wilcoxon dan uji Mann- Whitney . Hasil : Tidak terdapat penurunan kadar LDL namun terjadi penurunan kadar MDA yang signifikan  pada  kelompok  perlakuan  setelah  latihan  Zumba  selama  8  minggu.  Pada kelompok  perlakuan  kadar  LDL  meningkat  dari  94,18±25,60  mg/dL  menjadi 105,82±27,64 mg/dL ( p <0,05) dan kadar MDA menurun dari 1,71±0,28 µmol/L menjadi 0,37±0,64  µmol/L  ( p <0,05).  Tidak  terdapat  perbedaan  kadar  LDL  yang  bermakna, sebaliknya terdapat perbedaan kadar MDA yang bermakna antara kelompok perlakuan dan kontrol.
Simpulan : Latihan Zumba dengan frekuensi 2 kali seminggu selama 8 minggu secara virtual tidak dapat menurunkan kadar LDL namun dapat menurunkan kadar MDA secara signifikan.
Kata kunci : latihan Zumba, low density lipoprotein , malondialdehid
1 Departemen Kedokteran, FakultasKedokteran, Universitas Diponegoro
2 Bagian Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
3 Program Studi Ilmu Kesehatan Fisik dan Rehabilitasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 149–153 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.532
Diajukan: 15 Desember 2020 Diterima: 27 Januari 2021
Afiliasi Penulis: Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Korespondensi Penulis: Alda Aulia Rahma Ananto Putri Jl. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang, Semarang, Jawa Tengah 50275, Indonesia
E-mail: aldaaulia74@gmail.com
Background : Sedentary lifestyle which refers to physical inactivity is one of the risk factors for non-communicable diseases, one of which is dyslipidemia. Zumba, as a form of aerobic exercise, is in great demand by young adults recently. This exercise has effects on reducing LDL levels and oxidative stress measured by malondialdehyde (MDA) levels as the biomarker. The objectives of this study was to examine the effect of Zumba exercise on LDL and MDA levels in young adult women.
Methods : This experimental study used two groups pre and post test design. Research subjects were 36 women, divided into intervention group (n=18) and control group (n=18). Zumba exercise was done by intervention group 2 times a week (60 minutes per session) for 8 weeks virtually. LDL and MDA levels were measured using blood samples of research subjects. Result data was analysed using T-paired test, Wilcoxon test and Mann–Whitney test.
Results : T here is no decrease in LDL levels from intervention group after 8 weeks of Zumba exercise. However, there is significant decrease in MDA levels. LDL levels increased from 94.18±25.60 mg/dL to 105.82±27.64 mg/dL ( p <0.05) and MDA levels decreased from 1.71±0.28 µmol/L to 0.37±0.64 µmol/L ( p <0.05). There is no meaningful difference in LDL levels between intervention and control group. Nonetheless, there is meaningful difference in MDA levels among both groups.
Conclusion : Zumba exercise 2 times a week for 8 weeks virtually can not reduce LDL levels but can significantly reduce MDA levels.
Keywords : low density lipoprotein, malondialdehyde, Zumba exercise

## Abstract

## The Effects of Zumba Exercise on LDL Levels and Oxidative Stress of Young Adult Women

## PENDAHULUAN
Seiring  dengan  perkembangan  zaman  dan  kemajuan teknologi,  terlihat  pula  adanya  perubahan  gaya  hidup yang biasa disebut dengan sedentary lifestyle yang dapat didefinisikan  dengan  gaya  hidup  yang  minim  akan 1,2 aktivitas  fisik.   Kurangnya  aktivitas  fisik  merupakan salah  satu  faktor  risiko  utama  pada  penyakit  tidak 3 menular  atau Non-communicable  diseases (NCDs).   Salah satu contoh non-communicable disease adalah dislipidemia. Menurut Riskesdas 2018, prevalensi dislipidemia: 28,8% pada  penduduk  usia  ≥15  tahun  didominasi  wanita, sekitar  72,8%  mengalami  peningkatan  LDL  >100 4,5 mg/dL.  Di sisi lain, dalam 20 dekade terakhir ini senam Zumba  menarik  perhatian  masyarakat  terutama  di kalangan dewasa muda. Kurang lebih 15 juta individu di 180 negara mengambil kelas Zumba rutin tiap minggu. Senam  Zumba  merupakan  latihan  aerobik  yang 6 menggabungkan ritme tarian Latin musik yang energik.
Olahraga  aerobik  berperan  penting  dalam pencegahan  penyakit  kardiovaskular  karena menurunkan LDL. Pada saat olahraga, lipid digunakan sebagai sumber energi yang meningkatkan kemampuan otot skeletal; suplai darah; kemampuan pembuluh darah
7 dalam  mengalirkan  darah  secara  efisien.   Selain  itu, olahraga dapat menurunkan tingkat stres oksidatif, atau ketidakseimbangan  produksi  dan  akumulasi reactive oxygen  species (ROS)  pada  sel  dan  jaringan  dengan 8,9 mekanisme  antioksidan.   Olahraga  secara  rutin menghambat  akumulasi  kerusakan  sel  akibat  ROS dengan  meningkatkan  mekanisme  proteksi  oleh 10 antioksidan.  Malondialdehid (MDA) merupakan hasil peroksidasi  lipid  yang  sering  digunakan  sebagai biomarker  tingkat  stres  oksidatif.  Metode  pengukuran kadar  MDA  dalam  serum  adalah thiobarbituric  acid 11 reactive  substances (TBARS).   Penelitian  ini  dilakukan
untuk  menganalisis  pengaruh  latihan  Zumba  terhadap kadar  LDL  dan  tingkat  stres  oksidatif  yang  diukur dengan biomarker kadar MDA pada wanita usia dewasa muda.

## METODE PENELITIAN
Jenis  penelitian  ini  penelitian  eksperimental  dengan rancangan two  groups  pre  and  post  test  design ,  bulan Agustus–Oktober  2020.  Subjek  penelitian  mahasiswa Fakultas  Kedokteran  Universitas  Diponegoro  yang memenuhi  kriteria  perempuan,  usia  18–22  tahun,  BMI
2 normal (17–23 kg/m ), tidak rutin melakukan aktivitas fisik,  tidak  memiliki  penyakit  metabolik  dan/atau gangguan  profil  lipid,  tidak  merokok  atau  minum alkohol, mampu melakukan latihan Zumba selama 8 minggu dan bersedia menjadi subjek penelitian dengan mengisi lembar persetujuan.
Besar  sampel  ditentukan  menggunakan  rumus numerik  berpasangan.  Pemilihan  subjek  dengan purposive  sampling .  Subjek  penelitian  :  36  orang  dibagi menjadi  kelompok  perlakuan  dan  kontrol.  Penentuan kelompok  subjek  dilakukan  dengan  prosedur  alokasi random. Kelompok perlakuan : latihan Zumba selama 60  menit  frekuensi  2  kali  seminggu  selama  8  minggu secara virtual menggunakan video Zumba yang dibuat oleh instruktur. Video latihan Zumba dikirimkan melalui group  chat kelompok  perlakuan.  Setelah  melakukan latihan  Zumba,  subjek  diminta  mengisi  form follow-up mengenai waktu, nadi sebelum dan sesudah latihan serta intensitas  yang  dirasakan  (skala  1–5)  sebagai  upaya pemantauan kepatuhan subjek. Intervensi Zumba yang dilakukan merupakan tingkat pemula dan setiap 2  minggu  video  latihan  diperbarui  serta  ditingkatkan intensitasnya.  Subjek  penelitian  diminta  untuk  tidak melakukan latihan fisik lain selama 8 minggu intervensi
berlangsung.  Pengukuran  kadar  LDL  dan  MDA dilakukan  1  minggu  sebelum  dan  sesudah  intervensi latihan  Zumba  selama  8  minggu.  Pengambilan  data dilakukan  dengan  menerapkan  protokol  kesehatan COVID-19.
Data  penelitian  dianalisis  dengan  program komputer IBM SPSS Statistics 25. Karena jumlah subjek penelitian  <50  maka  normalitas  data  menggunakan  uji Shapiro–Wilk . Data yang berdistribusi normal dilakukan uji t –berpasangan  untuk  membandingkan  hasil pre-test dan post-test ,  kemudian  dilakukan  uji t -tidak berpasangan  untuk  membandingkan  hasil  antara kelompok  perlakuan  dan  kontrol.  Data  yang  tidak berdistribusi  normal  dilakukan  uji Wilcoxon untuk membandingkan  hasil pre-test dan post-test ,  kemudian dilakukan  uji Mann–Whitney untuk  membandingkan hasil antara kelompok perlakuan dan kontrol.
Penelitian  dilakukan  setelah  mendapat persetujuan ethical  clearance dari  Komisi  Etik  Penelitian Kesehatan  (KEPK)  Fakultas  Kedokteran  Universitas Diponegoro  dengan  Nomor  119/EC/KEPK/FK- U N D I P / V I / 2 0 2 0 .   S u b j e k   p e n e l i t i a n   t e l a h menandatangani lembar persetujuan.

## HASIL PENELITIAN

## Karakteristik subjek penelitian
Penelitian ini melibatkan 36 orang responden mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro. Sebanyak 18  orang  kelompok  perlakuan  yang  melakukan intervensi latihan Zumba selama 8 minggu. Selanjutnya,
18  orang  kelompok  kontrol  yang  melakukan  aktivitas seperti biasa tanpa intervensi latihan Zumba. Terdapat 1  responden drop  out karena  tidak  mengikuti  latihan Zumba lebih dari 4 kali. Karakteristik subjek penelitian ditampilkan dalam tabel 1.
Tabel  1  menunjukkan  bahwa  rerata  usia  20,37  ± 0,91 tahun, usia termuda 19 tahun dan tertua 22 tahun. Rerata berat badan 50,83 ± 5,91 kg dan rerata tinggi badan 158,78 ± 6,16 cm.

## Perbandingan kadar LDL
Berdasarkan tabel 2, setelah dilakukan uji t –berpasangan pada  data  kelompok  perlakuan  didapatkan  perbedaan rerata  kadar  LDL  yang  bermakna  ( p <0,05).  Dengan  uji Wilcoxon terdapat  perbedaan  yang  bermakna  antara kadar  LDL pre-test dan post-test kelompok  kontrol ( p =0,020)  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  terdapat peningkatan kadar LDL yang bermakna pada kelompok perlakuan  yang  melakukan  intervensi  latihan  Zumba selama  8  minggu.  Uji Mann–Whitney dilakukan  untuk membandingkan selisih kadar LDL kelompok perlakuan dan  kontrol.  Didapatkan  nilai p =0,364  ( p >0,05)  yang menunjukkan  bahwa  tidak  terdapat  perbedaan  yang signifikan antara selisih kadar LDL kelompok perlakuan dan kontrol.

## Perbandingan kadar MDA
Berdasarkan  tabel  3, Wilcoxon pada  data  kelompok perlakuan  didapatkan  perbedaan  kadar  MDA  yang bermakna p =0,001 ( p <0,05). Pada data kelompok kontrol didapatkan  perbedaan  kadar  MDA  yang  bermakna
Pengaruh Latihan Zumba terhadap Kadar LDL dan Tingkat Stres Oksidatif Wanita Usia Dewasa Muda
Karakteristik TABEL 1 Karakteristik Subjek Penelitian Rerata ± SD Usia (tahun)
(Min–Maks)
(19,00 – 22,00) Median 20,37 ± 0,91 20,00
Berat Badan (kg) (41,00 – 62,80)
50,83 ± 5,91 51,50
Tinggi Badan (cm)
(148,00 – 173,00) 158,78 ± 6,16
158,00 BMI 2 (kg/m ) (17,30 – 23,00) 20,09 ± 1,94 19,70 LDL

## TABEL 2
Perbedaan kadar LDL sebelum, sesudah, dan selisihnya menurut kelompok penelitian
Pre test p Post test Kelompok
p
Selisih 0,655*** 0,338*** 0,364*** Perlakuan 0,031* 94,18 ± 25,60 105,82 ± 27,64 0,020** 97,00 ± 37,37 100,50 ± 36,31 Kontrol
11,65 ± 20,34 3,50 ± 30,68
Keterangan : * Uji t Berpasangan, **Uji Wilcoxon, *** Uji Mann–Whitney
p =0,003  ( p <0,05).  Dapat  disimpulkan  bahwa  terdapat penurunan kadar LDL yang bermakna pada kelompok perlakuan  yang  melakukan  intervensi  latihan  Zumba selama  8  minggu.  Uji Mann–Whitney dilakukan  untuk membandingkan  selisih  kadar  MDA  kelompok perlakuan dan kontrol. Didapatkan nilai p =0,010 ( p <0,05) yang  menunjukkan  bahwa  terdapat  perbedaan  yang signifikan antara selisih kadar LDL kelompok perlakuan dan kontrol.

## DISKUSI
Hasil uji statistik pada penelitian ini menunjukkan tidak ada  penurunan  kadar  LDL  pada  kelompok  perlakuan dengan intervensi latihan Zumba selama 8 minggu dan tidak ada pula perbedaan yang bermakna antara kadar LDL  kelompok  perlakuan  dan  kelompok  kontrol. Namun,  terdapat  penurunan  kadar  MDA  yang signifikan  pada  kelompok  perlakuan  dan  terdapat perbedaan  bermakna  antara  penurunan  kadar  MDA pada kelompok dibandingkan kelompok kontrol.
Tidak  seperti  HDL  yang  memiliki  pengaruh positif terhadap latihan fisik, LDL dilaporkan memiliki hasil  yang  tidak  konsisten  bahkan  bertolak  belakang. Beberapa  penelitian  menunjukkan  latihan  aerobik sendiri  tidak  merubah  kadar  LDL  kecuali  apabila 1 2 terdapat  penurunan  berat  badan.   Penelitian Sittiwicheanwong et al tentang pengaruh latihan aerobik intensitas  sedang  selama  12  minggu  pada  kelompok sedenter  wanita  di  Thailand  tidak  menunjukkan 13 penurunan  signifikan  kadar  LDL.   Penelitian  lain menyebutkan  bahwa  untuk  mendapatkan  pengaruh yang  positif  pada  kadar  LDL  sebaiknya  tidak  hanya dilakukan  olahraga  tetapi  perlu  dilakukan  modifikasi
7 gaya hidup seperti merubah pola makan.
Meskipun  hasil  saat  ini  respon  kadar  LDL terhadap latihan aerobik tidak menghasilkan perubahan yang signifikan, penelitian masih menunjukkan potensi terjadinya  perbaikan  kardio  protektif  pada  subfraksi LDL.  LDL  diklasifikasikan  menurut  ukuran  dan kepadatannya.  Sub  fraksi  LDL  yang  berhubungan
langsung  dengan  kejadian  kardiovaskular  memiliki 12 ukuran  yang  lebih  kecil  dan  padat.   Pada  beberapa pasien  dengan  dislipidemia  ringan  sampai  sedang, penelitian  sebelumnya  menemukan  bahwa  setelah beberapa bulan latihan aerobik, kadar LDL tidak berubah secara  signifikan,  tetapi  konsentrasi  partikel  LDL  kecil yang aterogenik menurun, dan ukuran rata-rata partikel LDL meningkat. Oleh karena itu, dampak latihan aerobik pada  kadar  LDL  tidak  hanya  terbatas  pada  LDL  total,
14 tetapi subfraksi LDL harus dipertimbangkan.
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  penurunan kadar  MDA  setelah  latihan  Zumba  selama  8  minggu yang  mana  sejalan  dengan  penelitian  Anam et  al yang menunjukkan  bahwa  terdapat  penurunan  kadar  MDA setelah dilakukan latihan fisik treadmill intensitas sedang 15 pada  wanita  dengan  obesitas.   Penelitian  Arslan et  al sejalan dengan hasil penelitian ini yaitu penurunan kadar MDA setelah dilakukan latihan fisika erobik selama
16 12 minggu.
Latihan fisik melibatkan aliran energi yang besar dan  pergeseran  metabolisme  pada  mitokondria  yang menyebabkan  peningkatan  produksi  superoksida. Tubuh  akan  mengalami  peningkatan  metabolisme  dan stres  oksidatif  selama  atau  sesaat  setelah  melakukan latihan  fisik.  Namun  karena  adanya  efek  hormesis, peningkatan konsumsi O  selama aktivitas olahraga akan 2 meningkatkan sistem pertahanan tubuh terhadap radikal bebas,  sebagai  contohya  itu  meningkatkan  kadar superoksida  dismutase dan glutathione  peroxidase serta menurunkan glutathione pada otot. Apabila latihan fisik dilakukan  dengan  konsisten  maka  stres  oksidatif  yang diinduksi  oleh  olahraga  akan  memperbaiki  resistensi insulin dan menyebabkan terbentuknya respon adaptif yang  akan  meningkatkan  kapasitas  pertahanan  tubuh 17,18 yaitu respon antioksidan endogen.
Penelitian  ini  dilakukan  secara  virtual  sehingga memiliki  keterbatasan  dalam  memantau  seberapa  aktif subjek  penelitian  dalam  melakukan  latihan  Zumba. Peneliti asupan makanan, paparan zat toksik seperti asap rokok dan radiasi ultraviolet yang dapat mempengaruhi kadar LDL dan MDA pada subjek penelitian.
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## MDA

## TABEL 3
Tabel perbedaan kadar MDA sebelum, sesudah, dan selisihnya menurut kelompok penelitian
Pre test p Post test
Kelompok
p Selisih 0,003** 0,656*** 0,010*** Perlakuan 0,001* 1,71 ± 0,28 0,61 ± 0,64 0,003* 1,33 ± 0,40 0,75 ± 0,67 Kontrol -1,10 ± 0,71
-0,58 ± 0,61 Keterangan : * Uji Wilcoxon , ** Uji t Tidak Berpasangan, *** Uji Mann–Whitney

## SIMPULAN
Latihan Zumba tidak dapat menurunkan kadar LDL dan tidak  terdapat  perbedaan  kadar  LDL  antara  kelompok yang  melakukan  intervensi  latihan  Zumba  dan  yang tidak  melakukan  intervensi.  Namun,  latihan  Zumba dapat menurunkan kadar MDA dan terdapat perbedaan kadar MDA antara kedua kelompok.
Perlu  dilakukan  penelitian  lebih  lanjut  dengan pemantauan latihan Zumba secara bersamaan via online meeting dan perlu mempertimbangkan asupan makanan dari subjek penelitian dapat dilakukan dengan cara food recall; dan  paparan  zat  toksik:  asap  rokok,  radiasi ultraviolet.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Mandriyarini R, Sulchan M, Nissa C. Sedentary lifestyle sebagai risiko  kejadian  obesitas  pada  remaja  SMA  stunted  di  Kota Semarang. J Nutr Coll. 2017;6(2):149.
2. Kim SY. Sedentary lifestyle and cardiovascular health. Korean J Fam Med. 2018;39(1):1.
3. Sheikholeslami  S,  Ghanbarian  A,  Azizi  F.  The  impact  of physical  activity  on  non-communicable  diseases:  Findings from  20  years  of  the  Tehran  lipid  and  glucose  study.  Int  J Endocrinol Metab. 2018;16.
4. Kementerian  Kesehatan  RI  Badan  Penelitian  dan Pengembangan.  Hasil  Utama  Riset  Kesehatan  Dasar. Kementrian  Kesehatan  Republik  Indones  [Internet]. 2018;1–100.  Available  from:  http://www.depkes.go.id/ resources/download/info-terkini/hasil-riskesdas-2018.pdf
5. FKUI H. Upaya Perbaikan Praktik Diet pada Wanita Usia Subur dengan  Dislipidemia  di  Minangkabau,  Peneliti  FKUI  Susun Panduan  Gizi  Seimbang  Berbasis  Pangan  Lokal  [Internet]. Fakultas  Kedokteran  Universitas  Indonesia.  2020.  Available from:  https://fk.ui.ac.id/berita/upaya-perbaikan-praktik- diet-pada-wanita-usia-subur-dengan-dislipidemia-di- minangkabau-peneliti-fkui-susun-panduan-gizi-seimbang- berbasis-pangan-lokal.html
6. Sharma R, Suri M. The Physiological Responses of Zumba: An Overview  Understanding.  Indian  J  Phys  Edeucation,  Sport Appl Sci. 2017;7(4):23–31.
7. Albarrati  AM,  Alghamdi  MSM,  Nazer  RI,  Alkorashy  MM, Alshowier  N,  Gale  N.  Effectiveness  of  Low  to  Moderate Physical  Exercise  Training  on  the  Level  of  Low-Density Lipoproteins: A Systematic Review. Biomed Res Int. 2018;16.
8. Pingitore  A,  Lima  GPP,  Mastorci  F,  Quinones  A,  Iervasi  G, Vassalle C. Exercise and Oxidative Stress: Potential Effects of Antioxidant Dietary Strategies in Sports. Nutrition [Internet]. 2015;  Available  from:  http://dx.doi.org/10.1016/ j.nut.2015.02.005
9. Pizzino G, Irrera N, Cucinotta M, Pallio G, Mannino F, Arcoraci V, et al . Review Article Oxidative Stress: Harms and Benefits for Human Health. 2017;13.
10.  Golbidi  S,  Laher  I.  Exercise  and  the  Cardiovascular  System. Cardiol Res Pract. 2012;2012:15.
11.  Kil  H,  Eom  S,  Park  J,  Kawamoto  T,  Kim  Y,  Kim  H.  A  Rapid Method  for  Estimating  the  Levels  of  Urinary  Thiobarbituric Acid  Reactive  Substances  for  Environmental  Epidemiologic Survey. 2014;30(1):7–11.
12.  Wang  Y,  Xu  D.  Effects  of  aerobic  exercise  on  lipids  and lipoproteins. Lipids Health Dis. 2017;16(1):1–8.
13.  Sittiwicheanwong  R,  Ariyapitipun  T,  Gulsatitporn  S, Nopponpunth V, Abeywardena M, Dahlan W. Alterations of atherogenic  low-density  lipoproteins  and  serum  fatty  acids after  12    week  moderate  exercise  training  in  sedentary  Thai women. Asia Pac J Clin Nutr. 2007;16(4):602–8.
14.  Varady KA, St-Pierre AC, Lamarche B, Jones PJH. Effect of plant sterols  and  endurance  training  on  LDL  particle  size  and distribution    in  previously  sedentary  hypercholesterolemic adults. Eur J Clin Nutr. 2005 Apr;59(4):518–25.
15.  Anam  SC,  Purwanto  B.  Acute  Response  Moderate  Intensity Treadmill Training On Decrease Malondialdehyde in Obesity Women. 2020;9(2):35867.
16.  Arslan M, Ipekci SH, Kebapcilar L, Dede ND, Kurban S, Erbay E, et al. Effect of Aerobic Exercise Training on MDA and TNF-α Levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Int Sch Res Not. 2014;2014:5.
17.  Poljsak B. Strategies for reducing or preventing the generation of oxidative stress. Oxid Med Cell Longev. 2011;15.
18.  Kawamura T, Muraoka I. Exercise-induced oxidative stress and the  effects  of  antioxidant  intake  from  a  physiological viewpoint. Antioxidants. 2018;7(9).
Pengaruh Latihan Zumba terhadap Kadar LDL dan Tingkat Stres Oksidatif Wanita Usia Dewasa Muda
Hubungan Faktor Fisik, Penyakit Komorbid, dan Faktor Psikis dengan Kualitas Hidup Lansia Penderita Osteoartritis
1 2
3 3
Nur Laelatul Rasyidin , Hari Peni Julianti , Dwi Ngestiningsih , Yosef Purwoko
Latar belakang : Osteoartritis merupakan penyebab disabilitas keempat di dunia pada tahun 2020. Pembatasan aktifitas fisik yang terjadi pada lansia dengan osteoartritis dapat berpengaruh  pada  aspek  sosial-ekonomi  lansia  sehingga  menyebabkan  penurunan health-related quality of life (HRQoL). Selain osteoartritis, studi terbaru menunjukkan adanya hubungan antara riwayat hipertensi, diabetes, dan dukungan keluarga terhadap kualitas hidup lansia. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis hubungan faktor fisik, penyakit komorbid, dan faktor psikis dengan kualitas hidup lansia penderita osteoartritis lutut.
Metode : Penelitian belah lintang ini melibatkan sebanyak 61 pasien lansia penderita OA lutut yang sedang menjalani terapi di Rumah Sakit William Booth Semarang dan Rumah Sakit  Nasional  Diponegoro.  Pemilihan  responden  dilakukan  melalui consecutive sampling . Uji analisis dilakukan dengan metode Chi–Square dan regresi logistik, nilai p dianggap  bermakna  apabila p <0,05.  Instrumen  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini adalah kuesioner karaktersitik demografi, VAS, family APGAR, dan OPQOL–35. Hasil  : Terdapat  hubungan  yang  signifikan  pada  penilaian  tingkat  nyeri  dan  fungsi keluarga terhadap kualitas hidup lansia dengan OA lutut ( p =0,003 dan p =0,042). Penilaian faktor  fisik  lainnya  yang  terdiri  atas  jenis  kelamin  ( p =0,637),  lama  sakit  ( p =0,2),  dan derajat radiologi ( p =0,532) serta faktor komorbid yang terdiri atas hipertensi ( p =0,37) dan diabetes ( p =0,663) menujukkan hubungan yang tidak signifikan terhadap kualitas hidup  lansia  dengan  OA  lutut.  Faktor  dominan  yang  berhubungan  terhadap  kualitas hidup lansia dengan OA lutut adalah tingkat nyeri ( p =0,022) RP= 14,1. Simpulan  : Faktor  fisik  (tingkat  nyeri)  berhubungan  secara  signfikan  dengan  kualitas hidup lansia penderita osteoartitis lutut.
Kata kunci : OA lutut, Kualitas Hidup, Lansia
1 Program S–1 Ilmu Kedokteran/Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi/Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
3 Program Studi Ilmu Penyakit Dalam/Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 154–159 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.534
Diajukan: 23 Desember 2020 Diterima: 24 Maret 2021

## Afiliasi Penulis:
Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro

## Korespondensi Penulis:
Hari Peni Julianti Jl. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang, Semarang, Jawa Tengah 50275, Indonesia
E-mail: hari_peni@yahoo.com
Background : Osteoarthritis were the fourth cause of disability in the world in 2020. Limitation of physical activity that occurred in elderly with osteoarthritis can affect the socio–economic aspects of the elderly, causing a decrease in health–related quality of life (HRQoL). In addition to osteoarthritis, recent studies have shown an association between history of hypertension, diabetes, and family support on quality of life in the elderly. The aims of this study was to analyze the relationship between physical factors, comorbid diseases, and psychological factors on the quality of life of the elderly with knee osteoarthritis.
Methods : This cross sectional study involved 61 elderly patients with knee OA who were undergoing therapy at the William Booth Hospital Semarang  and  the  Diponegoro  National  Hospital.  Respondents  were  selected  through  consecutive  sampling.  The  analysis  test  was performed using the Chi–Square method and logistic regression, the p value was considered significant if p <0,05. The instruments used in this study were the demographic characteristics questionnaire, VAS, APGAR family, and OPQOL–35.
Results : There was a significant relationship in the assessment of the level of pain and family function on the quality of life of the elderly with knee OA ( p = 0.003 and p = 0.042). Assessment of other physical factors consisting of gender ( p = 0.637), duration of illness ( p = 0.2), and degree of radiology ( p = 0.532), as well as comorbid factors consisting of hypertension ( p = 0.37) and diabetes ( p = 0.663), showed an insignificant relationship to the quality of life of the elderly with knee OA. The most related factor to quality of life of elderly with knee OA was the level of pain ( p = 0.022) RP = 14.1. Conclusion : Physical factors (level of pain) was significantly related to the quality of life of the elderly with knee osteoarthritis
Keywords : knee OA, Quality of Life, Elderly

## Abstract

## Correlation between Physical Factors, Comorbid Diseases, and Psychic Factors on Quality of Life of the Elderly with Osteoarthritis

## PENDAHULUAN
Pada  tahun  2016  jumlah  populasi  lansia  di  Indonesia adalah  10%  dari  total  penduduk  Indonesia.  Jumlah  ini diprediksi  akan  terus  mengalami  peningkatan  hingga
1 menjadi 15,8% pada tahun 2030–2035 mendatang.  Lansia dapat  mengalami  berbagai  gangguan  fungsi  dan psikomotor  sehingga  dapat  menurunkan  kemampuan
2 tubuh dalam beraktifitas.  Osteoartritis merupakan salah satu  penyebab  tersering  terjadinya  penurunan  aktifitas
3–5 fisik  lansia  akibat  nyeri. Prevalensi  tertinggi osteoartritis  terletak  pada  sendi  lutut,  yakni  sebesar 4,5 83%.   Osteoartritis  lutut  tergolong  dalam  penyakit degeneratif  kronik  yang  terjadi  akibat  adanya  proses degenerasi  tulang  disertai  dengan  reaksi  peradangan pada tulang dan jaringan ikat sendi, sehingga berakibat 6,7 pada  penyempitan  dan  perubahan  struktur  sendi. Manifestasi  klinis  yang  timbul  pada  osteoartritis  di antaranya berupa rasa nyeri, serta dapat disertai dengan timbulnya  pelemahan  otot  quadriseps  femuris  dan penurunan  stabilitas  ruang  gerak  sendi,  sehingga berakibat  pada  penurunan  kemampuan  tubuh  dalam 7 beraktifitas.
Nyeri  pada  osteoartritis  berpengaruh  juga  pada interaksi  sosial  dan  ekonomi  sehingga  menyebabkan 6,8 penurunan health-related  quality  of  life (HRQoL). Hipertensi dan diabetes merupakan salah satu penyakit
9 yang  sering  terjadi  pada  usia  lanjut.   Lansia  dengan hipertensi berisiko mengalami penurunan kualitas hidup
9 4 kali lebih besar dibandingkan lasia tanpa hipertensi. Lama  penyakit  pada  diabetes  juga  memiliki  hubungan 10 yang  signifikan  terhadap  penurunan  kualitas  hidup.
Dalam manajemen perawatan pasien dengan usia lanjut, kualitas hidup merupakan salah satu indikator penting yang  harus  dipertimbangkan  untuk  menentukan permasalahan  kesehatan  serta  perencanaan  tatalaksana
10 yang  akan  diberikan.   Penelitian  ini  bertujuan  untuk menganalisis  apakah  terdapat  hubungan  antara  faktor fisik,  penyakit  komorbid  hipertensi  dan  diabetes,  serta faktor  psikis  dengan  kualitas  hidup  lansia  penderita osteoartritis lutut.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  observasional  analitik  dengan  pendekatan belah  lintang (cross  sectional) ini  dilakukan  pada  lansia dengan osteoartritis lutut yang sedang menjalani terapi di Rumah Sakit William Booth dan Rumah Sakit Nasional Diponegoro  selama  periode  bulan  Juni–Agustus  2020. Teknik sampling dilakukan  adalah consecutive  sampling dengan  jumlah  subjek  penelitian  sebesar  61  orang. Jumlah  ini  telah  memenuhi  syarat  perhitungan  besar sampel  minimal  penelitian  sebesar  39  orang.  Kriteria inklusi  adalah  lansia  dengan  osteoartritis  yang  berusia minimal  60  tahun  dan  bersedia  mengikuti  penelitian dengan  menandatangani informed  consent .  Kriteria eksklusi adalah lansia dengan gangguan penglihatan dan pendengaran  serta  memiliki  komorbiditas  lain  selain hipertensi dan diabetes.
Variabel  dependen  pada  penelitian  ini  adalah status  kualitas  hidup.  Variabel  independen  pada penelitian  ini  adalah  faktor  fisik  (terdiri  atas  jenis kelamin, lama sakit, tingkat nyeri, dan derajat radiologi), penyakit komorbid (terdiri atas diabetes dan hipertensi),
serta  faktor  psikis  yang  dinilai  dari  fungsi  keluarga. Metode  pengukuran  yang  digunakan  dalam  menilai tingkat  nyeri  pada  faktor  fisik  adalah  adalah  VAS. Penilaian  fungsi  keluarga  dilakukan  dengan menggunakan  kuesioner  family  APGAR.  Derajat radiologi diukur dengan Kellgren Lawrence Grading Scale , sedangkan  penilaian  kualitas  hidup  dilakukan  dengan menggunakan  OPQOL-35.  Kelengkapan  data  pribadi, lama sakit, status hipertensi, dan status diabetes melitus dinilai  melalui  wawancara  dan  catatan  rekam  medik pasien.
Pengolahan  dan  analisis  data  dilakukan  dengan menggunakan program analisis komputer. Analisis data terdiri  dari  analisis  univariat,  bivariat,  dan  multivariat. Analisis  univariat  dilakukan  untuk  mendeskripsikan sebaran  distribusi  frekuensi  masing-masing  variabel. Analisis  bivariat  dilakukan  untuk  menganalisis hubungan antara variabel bebas dan terikat. Analisis ini dilakukan dengan uji korelasi Chi–Square dengan nilai p dianggap  bermakna  bila p <0,05  dengan  95% confidence interval pada data berskala nominal dikotom. Pada data yang  tidak  memenuhi  nilai expected  count ,  analisis dilakukan  dengan  menggunakan  uji Fisher  exact untuk selanjutnya  dilakukan  analisis  multivariat  dengan
metode regresi logistik. Penelitian ini telah mendapatkan persetujuan  dari  Rumah  Sakit  William  Booth,  Rumah Sakit  Nasional  Diponegoro,  serta  komisi  etik  KEPK Fakultas  Kedokteran  Universitas  Diponegoro  melalui surat nomor 133/EC/KEPK/FK-UNDIP/VI/2020.

## HASIL
Responden  penelitian  merupakan  lansia  dengan osteoartritis lutut yang sedang menjalani pengobatan di RS  William  Booth  dan  RS  Nasional  Diponegoro  pada periode Juni–September 2020. Selama periode penelitian jumlah  pasien  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  adalah sebanyak 63 pasien, dengan 13 pasien diantaranya pada instalasi  rawat  jalan  poli  rehab  medik  RS  Nasional Diponegoro  dan  sebanyak  50  pasien  pada  poli  rehab medik RS William Booth Semarang. Sebanyak 2 sampel mengalami drop out karena pemeriksaan radiologi yang tidak  lengkap,  sehingga  jumlah  sampel  pada  akhir penelitian ini adalah sebanyak 61 sampel.
Gambaran  karakteristik  responden  dan  juga hubungan  masing-masing  variabel  dalam  penelitian dapat  diamati  pada  tabel  1.  Secara  umum  mayoritas responden memiliki jenis kelamin perempuan, sebanyak
Hubungan Faktor Fisik, Penyakit Komorbid, dan Faktor Psikis dengan Kualitas Hidup Lansia Penderita Osteoartritis
Variabel penelitian
TABEL 1
Karakteristik Subjek Penelitian
Faktor Fisik
Jenis Kelamin Fisher Eksak (p) 0,637 Lama Sakit Laki-Laki Perempuan 0,2 <1 Tahun
>1 Tahun
Tingkat Nyeri 0,003* Nyeri Berat (VAS ≥7) Nyeri Ringan - Sedang (VAS <7) Derajat Radiologi 0,532 Derajat III–IV Derajat I–II Penyakit Komorbid Hipertensi 0,37 Terdapat Riwayat Hipertensi Tidak Terdapat Riwayat Hipertensi Diabetes 0,663 Terdapat Riwayat Diabetes TidakTerdapat Riwayat Diabetes Faktor Psikis Fungsi Keluarga
*Berpengaruh secara signifikan terhadap penurunan  Kualitas Hidup
Disfungsi (APGAR <7) Fungsional (APGAR ≥7)
Kualitas Hidup Buruk
2 5 1 6
6 1 7 0
4 3
2
5 3 4 Kualitas Hidup Sedang 15 39 21
33
13
41 49
5 23 31
16
38 5 49 Rasio Prevalensi 1,035 3,385 13,263 0 1.679 0,956 4,969 95% CI 0,182 – 5,953 0,429 – 33,999 2,082 – 171,982 1,012 – 1,200 0,366 – 8,833 0,167 – 5,417 1,268 – 42,599 0,042*
72,1%,  dengan  keluhan  nyeri  ringan–sedang  dan  lama sakit yang diderita lebih dari 1 tahun (67,2% dan 63,9%). Sebanyak  91,8%  responden  memiliki  derajat  radiologis pada  sebagian  besar  responden  berada  pada  derajat III–IV.  Pada  penyakit  komorbid,  sebanyak  55,7% responden tidak memiliki riwayat hipertensi dan 70,5% responden  tidak  memiliki  riwayat  penyakit  diabetes. Fungsi  keluarga  yang  baik  dengan  nilai  APGAR  ≥7 didapatkan  pada  mayoritas  responden  sebesar  86,9%. Status kualitas hidup yang didapatkan pada 8,5% lansia adalah  sedang,  dengan  11,5%  lansia  memiliki  kualitas hidup buruk. Pada penelitian ini tidak ditemukan adanya lansia dengan kualitas hidup baik.
Pada  analisis  faktor  fisik,  hasil  penelitian menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara tingkat  nyeri  dengan  kualitas  hidup  lansia  dengan osteoartritis ( p = 0,003), sedangkan hubungan yang tidak signifikan  didapatkan  pada  variabel  jenis  kelamin ( p = 0,637), lama sakit ( p = 0,200), dan pengukuran derajat radiologi  ( p =  0,532).  Pada  analisis  riwayat  penyakit komorbid,  didapatkan  adanya  hubungan  yang  tidak signifikan  antara  riwayat  penyakit  hipertensi  dan diabetes terhadap tingkat kualitas hidup lansia ( p = 0,37 dan p =  0,663).  Berdasarkan  analisis  faktor  psikis  yang dinilai melalui dari fungsi keluarga, didapatkan adanya hubungan  yang  signifikan  antara  skor family APGAR dengan tingkat kualitas hidup lansia ( p = 0,042).
Tabel 2 menunjukkan analisis faktor-faktor yang mempengaruhi kualitas hidup lansia dengan OA lutut. Pada  analisis  multivariat  didapatkan  faktor  dominan yang mepengaruhi kualitas hidup lansia adalah tingkat nyeri ( p =0,024). Faktor psikis yang dinilai melalui fungsi keluarga diketahui tidak berpengaruh secara signifikan terhadap  kualitas  hidup  lansia  dengan  OA  lutut ( p = 0,211). Pada penelitian ini didapatkan bahwa lansia dengan  keluhan  tingkat  nyeri  yang  buruk  berisiko 14,1  kali  lebih  besar  untuk  mengalami  perburukan kualitas  hidup  dibandingkan  lansia  dengan  keluhan tingkat nyeri ringan–sedang.

## PEMBAHASAN
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  rerata  usia responden  penelitian  67,38  ±  5,68  tahun.  Hal  ini  sesuai
dengan  penelitian  sebelumnya  yang  menunjukkan sebagian besar pasien OA lutut merupakan lansia akhir
11 dan manula.  Jenis kelamin mayoritas responden pada penelitian  ini  adalah  wanita,  yakni  sebanyak  72,1%. Penelitian  lainnya  juga  menunjukkan  prevalensi  OA lutut lebih sering terjadi pada wanita, dimana penelitian yang dilakukan pada pasien pre–lansia dan lansia juga menyebutkan  bahwa  wanita  81,8%  lebih  banyak 12,13 menderita  OA  dibandingkan  pria. Lama  sakit  yang diderita oleh sebagian besar responden adalah >1 tahun, yakni  63,9%.  Hasil  ini  sesuai  dengan  penelitian sebelumnya  yang  menyebutkan  sebanyak  87%
14 responden memiliki lama sakit osteoatritis >1 tahun.
Pada  aspek  faktor  fisik,  hasil  penelitian menunjukkan  tidak  adanya  hubungan  yang  signifikan antara  variabel  jenis  kelamin  ( p =0,637)  dan  lama  sakit ( p =0,2)  terhadap  kualitas  hidup  lansia  dengan osteoartritis.  Pada  masa  pandemi  Covid-19  terjadi penurunan  kunjungan  terapi  lansia  pada  poli  rehab medik  dengan  jumlah  total  kunjungan  pasien  laki-laki yang lebih rendah dibandingkan pasien wanita. Hal ini dimungkinkan  dapat  mempengaruhi  hubungan  jenis kelamin  terhadap  kualitas  hidup  lansia  dengan osteoartritis.  Pada  lansia  dengan  osteoartritis,  kualitas hidup yang lebih baik dapat diraih apabila lansia tersebut bisa  tetap  merasa  berguna  pada  masa  tuanya.  Hal  ini dipengaruhi  oleh  kemampuan  lansia  dalam  menerima dan menyesuaikan diri terhadap perubahan yang terjadi serta  dukungan  dan  perilaku  positif  diberikan  oleh
15 lingkungan  di  sekitarnya.   Pada  penilaian  domain Kesejahteraan Psikologis dan Emosi kuesioner OPQOL, didapatkan  sebanyak  81,96%  responden  menyatakan bahwa  dirinya  menerima  kehidupan  apaadanya  dan berusaha  melakukan  yang  terbaik.  Berdasarkan  hasil anamnesis, mayoritas responden penelitian menyatakan bahwa  dengan  melakukan  terapi  secara  rutin,  pasien dapat merasakan nyeri yang dialaminya cenderung lebih membaik.  Pasien  osteoartritis  dengan  lama  penyakit kronis  juga  cenderung  lebih  terbiasa  untuk  melakukan perilaku  yang  bertujuan  menghindari  timbulnya  rasa nyeri,  seperti  menghindari  jalanan  curam,  menaiki tangga secara perlahan, membatasi jarak dalam berjalan, serta melakukan kunjungan fisioterapi secara rutin.
Penelitian  ini  menunjukkan  adanya  hubungan
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## Variabel

## TABEL 2
Hasil Analisis Multivariat
Lama Sakit
Tingkat Nyeri Analisis Multivariat
Fungsi Keluarga
0,247
3,390
14,100
95% CI 1,471 – 135,154
Uji Regresi Logistik (p) Rasio Prevalensi 0,550 0,022 2,089 0,429 – 26,772 0,186 – 23,424
yang  signifikan  antara  tingkat  nyeri  terhadap  status kualitas  hidup  lansia  dengan  osteoartritis.  Pengukuran tingkat  nyeri  pada  penelitian  ini  dilakukan  dengan menggunakan visual  scale  analog yang  kemudian dikelompokan  menjadi  nyeri  ringan–sedang  dan  nyeri berat.  Nyeri  yang  dikeluhkan  oleh  sebagian  besar responden adalah nyeri ringan–sedang, sebanyak 67,2%, sedangkan  kualitas  nyeri  berat  dikeluhkan  oleh  32,8% responden.  Lansia  dengan  tingkat  nyeri  yang  berat, berisiko untuk mengalami perburukan kualitas hidup 13  kali  lebih  besar  dibandingkan  lansia  yang mengeluhkan  nyeri  ringan–sedang  ( p =  0,003).  Hal  ini mendukung penelitian sebelumnya yang menyebutkan sebanyak 10% dan 51% lansia dengan OA mengeluhkan nyeri  ringan  dan  sedang,  sedangkan  39%  responden
14 mengeluhkan  tingkat  nyeri  yang  berat.   Berdasarkan penelitian  sebelumnya  yang  dilakukan  pada  85  pasien OA  menunjukkan  adanya  hubungan  yang  signifikan antara tingkat nyeri dan kualitas hidup pada komponen
14 nyeri  tubuh  dan  vitalitas  ( p =0,000  dan  0,005).   Proses degeneratif  pada  osteoartritis  dapat  menyebabkan terjadinya  reaksi  peradangan,  penipisan  lapisan kartilago sendi, serta pembentukan kista subkodral dan osteofit.  Reaksi  peradangan  tersebut  dapat  memicu terjadinya  pembengkakan  sendi,  peregangan  ligament, serta penebalan kapsul dan membran sinovial sehingga menyebabkan  deformitas  dan  ketidakstabilan  sendi. Efusi synovial dengan difuse atrofi dan spasme otot juga dapat terjadi pada osteoartritis sehingga berakibat pada pelemahan jaringan otot di sekitar sendi yang kemudian 7,16 berpengaruh pada timbulnya rasa nyeri.
Derajat  radiologis  III–IV  KL  didapatkan  pada 91,8%  lansia  dengan  osteoartritis.  Beberapa  penelitian sebelumnya  juga  menyebutkan  bahwa  klasifikasi radiologik  OA  yang  paling  banyak  ditemukan  pada lansia  dengan  OA  adalah  klasifikasi  derajat  III  dan  IV 14,17 KL. Pada penilaian derajat radiologi juga didapatkan adanya  hubungan  yang  tidak  signifikan  terhadap kualitas  hidup  lansia  dengan  osteoartritis  ( p =0,532). Meskipun  tidak  signifikan  secara  statistik,  hasil penelitian  ini  sesuai  dengan  penelitian  yang  dilakukan oleh  Vaquero et  al .  yang  menunjukkan  tidak  adanya hubungan  yang  signifikan  antara  klasifikasi  hasil 18 radiologi terhadap kualitas hidup.
Riwayat  hipertensi  dan  diabetes  tidak ditemukankan pada mayoritas responden penelitian ini. Penelitian  sebelumnya  menyebutkan  bahwa  status hipertensi  ditemukan  pada  33,3%  pasien  dengan osteoartitis  dimana  hanya  sejumlah  9,9%  di  antaranya 9 adalah  lansia.   Penelitian  lainnya  yang  dilakukan  pada penderita  OA  lutut  di  RSUP  Prof.  Dr.  R.D.  Kandou Manado mendapatkan sebanyak 70,4% responden tidak 12 memiliki riwayat diabetes melitus.  Pada penelitian ini analisis hubungan riwayat penyakit komorbid hipertensi dan  diabetes  terhadap  kualitas  hidup  lansia  dengan osteoartritis  menunjukkan  hubungan  yang  tidak
signifikan. Hasil penelitian ini tidak sesuai dengan teori yang menyebutkan bahwa obesitas dan penyakit kronis lainnya  seperti  hipertensi  dan  diabetes  pada  lansia dikaitkan  dengan  komplikasi  kardiovaskular  dan metabolik  sehingga  dapat  mempengaruhi  penurunan
19 kualitas hidup (HRQoL).  Meskipun tidak sesuai dengan teori, hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian lainnya yang dilakukan oleh Makdessi et al . yang menyebutkan hipertensi  dan  diabetes  melitus  tidak  berhubungan secara  signifikan  terhadap  kualitas  hidup  KOOS-QoL
20 serta perburukan rasa nyeri.
Mayoritas  lansia  mempunyai  fungsi  keluarga sehat dengan nilai APGAR ≥7, sebesar 86,9% responden. Hasil penelitian ini mendukung penelitian sebelumnya yang  menunjukkan  sebanyak  58,8%  lansia  dengan osteoartritis  memiliki  fungsi  keluarga  yang  sehat  atau keluarga  fungsional.  Hubungan  yang  signifikan didapatkan  pada  penilaian family APGAR  terhadap kualitas  hidup,  dimana  lansia  dengan  fungsi  keluarga yang buruk atau disfungsional berisiko untuk memiliki perburukan  kualitas  hidup  4,97  kali  lebih  besar dibandingkan lansia dengan osteoartritis yang memiliki fungsi  keluarga  yang  baik.  Penelitian  ini  mendukung penelitian  sebelumnya  yang  juga  menyebutkan  bahwa keluarga  yang  disfungsional  memiliki  pengaruh  yang signifikan  dalam  menurunkan  kualitas  hidup  pasien
21 dengan  osteroatritis.   Hal  ini  dikarenakan  keluarga merupakan  bagian  dari  lingkungan  memiliki  peran penting  dalam  perawatan  hidup  lansia  sehari-hari, sehingga  penurunan  pada  fungsi  keluarga  dapat  ikut 15,22 berakibat  pada  penurunan  kualitas  hidup  lansia. Dukungan  yang  diberikan  oleh  keluarga  dapat  juga berpengaruh  terhadap  kualitas  hidup  lansia,  lansia dengan fungsi keluarga yang sehat mempunyai kualitas hidup  yang  baik  dibandingkan  lansia  dengan  fungsi 22 keluarga yang buruk atau disfungsional.
Berdasarkan  penelitian  ini  didapatkan  bahwa faktor  dominan  yang  berhubungan  terhadap  kualitas hidup  lansia  dengan  osteoartritis  lutut  adalah  faktor kesehatan  fisik  yang  dinilai  dari  tingkat  nyeri  dengan nilai p = 0,022 ( p < 0,05) dan nilai Rasio Prevalensi sebesar 14,1 (RP>1). Hasil penelitian ini mendukung penelitian sebelumnya  yang  menyebutkan  faktor  kesehatan  fisik merupakan faktor dominan yang berhubungan terhadap kualitas  hidup  lanjut  usia  di  Kelurahan  Tarok  Dipo
15 Wilayah Kerja Puskesmas Guguk Panjang Bukittinggi. Tingkat  aktivitas  fisik  yang  lebih  rendah  merupakan salah satu faktor utama yang mempengaruhi penurunan
21 kualitas  hidup  lansia  dengan  osteoartritis.   Lansia dengan kesehatan fisik yang baik berpeluang lebih besar untuk  menjalani  masa  tuanya  dengan  baik  sehingga ketidaksiapan lansia dalam menghadapi perubahan fisik yang terjadi menjelang usia lanjut dapat berakibat pada 15 pencapaian tingkat kualitas hidup yang lebih rendah.
Hasil penelitian ini menujukkan faktorfisik yang dinilai  melalui  tingkat  nyeri  berhubungan  secara
Hubungan Faktor Fisik, Penyakit Komorbid, dan Faktor Psikis dengan Kualitas Hidup Lansia Penderita Osteoartritis
signifikan  terhadap  kualitas  hidup  lansia  penderita osteoartritis  lutut.  Faktor  psikis  yang  dinilai  melalui fungsi  keluarga  serta  faktor  penyakit  komorbid hipertensi  dan  diabetes  tidak  berhubungan  secara signifikan  terhadap  kualitas  hidup  lansia  penderita osteroartritis.  Keterbatasan  penelitian  ini  adalah  tidak dapat  menjelaskan  pengaruh  masing  masing  faktor terhadap kualitas hidup lansia dengan osteoartritis. Pada penelitian  ini  juga  tidak  dilakukan  analisis  lebih  lanjut mengenai  pengaruh  pemberian  program  terapi  rawat jalan terhadap kualitas hidup lansia dengan osteoartritis. Sehingga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan penilaian  besarnya  pengaruh  dan  mengikut  sertakan variabel pemberian terapi.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Kementrian  Kesehatan  RI.  Situasi  Lanjut  Usia  (LANSIA)  di Indonesia. InfoDATIN. 2016;10(16):63–4.
2. Nagai  T,  Tsurusaki  M,  Horaguchi  T,  Uei  H.  Verification  of phycological factors related to health-related quality of life in elderly  knee  osteoarthritis:  A  prospective  cohort  study.  J Orthop Sci. 2020;1–13.
3. Kiadaliri  AA,  Lamm  CJ,  Verdier  MG  De,  Engström  G, Turkiewicz A, Lohmander LS, et al . Association of knee pain and  different  definitions  of  knee  osteoarthritis  with  health- related  quality  of  life:  a  population–based  cohort  study  in southern Sweden. Health Qual Life Outcomes. 2016;1–7.
4. Abbott  JH,  Usiskin  IM,  Wilson  R,  Hansen  P,  Losina  E.  The quality-of-life  burden  of  knee  osteoarthritis  in  New  Zealand adults: A model-based evaluation. PLoS One. 2017;12(10):1–12.
5. Spitaels D, Mamouris P, Vaes B, Smeets M, Luyten F, Hermens R, et al . Epidemiology of knee osteoarthritis in general practice: a registry-based study. BMJ Open. 2020;10(1):e031734.
6. Aşkın A, Özkan A, Tosun A, Demirdal ÜS, İsnaç F. Quality of life  and  functional  capacity  are  adversely  affected  in osteoarthritis patients with neuropathic pain. Kaohsiung J Med Sci. 2017;33(3):152–8.
7. Fang W, Huang G, Chang H, Chen C, Kang C, Wang C, et al . Gender  differences  between  WOMAC  index  scores,  health- related quality of life and physical performance in an elderly Taiwanese  population  with  knee  osteoarthritis.  BMJ  Open. 2015;5:1–8.
8. Törmälehto  S,  Mononen  ME,  Aarnio  E,  Arokoski  JPA, Korhonen  RK.  Health–related  quality  of  life  in  relation  to symptomatic  and  radiographic  definitions  of  knee osteoarthritis: data from Osteoarthritis Initiative (OAI) 4-year follow- up study. 2018;1–12.
9. Sekeon  SA.,  Kalesaran  AFC,  Kandou  GD.  The  association between  hypertension  and  quality  of  life  among  elderly:  A population based comparison study with general population in Tomohon , Indonesia. Glob J Med Public Heal. 2017;6(6):2277.
10.  Nguyen  HTT,  Moir  MPI,  Nguyen  TX,  Vu  AP,  Luong  LH,
Nguyen  TN, et  al .  Health–related  quality  of  life  in  elderly diabetic  outpatients  in  Vietnam.  Patient  Prefer  Adherence. 2018;12:1347–54.
11.  Agung AP, Priambodo A, Julianti HP. Perbedaan Jenis Total Knee  Athroplasty  Terhadap  Derajat  Fungsional  Lutut  dan Kualitas  Hidup  Pasien  Osteoatritis  Lutut.  J  Kedokt Diponegoro. 2017;6(1):1–11.
12.  Soeryadi  A,  Gessal  J,  Sengkey  LS.  Gambaran  Faktor  Risiko Penderita  Osteoartritis  Lutut  di  Instalasi  Rehabilitasi  Medik RSUP Prof . Dr . R . D . Kandou Manado. 2017;23.
13.  Tarigan GJ, Rante SDT, Pakan PD. Hubungan Intensitas Nyeri Dengan  Kualitas  Hidup  Pasien  Osteoartritis  Lutut.  Cendana Med Journa. 2019;17(3):267–72.
14.  Afina  SN,  Yuniarti  L,  Masria  S,  Rathomi  HS,  Dharmmika  S. Hubungan  Derajat  Nyeri  dan  Klasifikasi  Radiologik  dengan Kualitas  Hidup  Pasien  Osteoartritis  Lutut  Radiographic Classification  with  Quality  of  Life  in  Knee  Osteoarthritis Patient. J Integr Kesehat Sains. 2019;1(2):91–6.
15.  Hayulita  S,  Bahasa  A,  Sari  AN.  Faktor  Dominan  yang Berhubungan  dengan  Kualitas  Hidup  Lansia.  Afiyah. 2018;5(2):42–6.
16.  Ismaningsih,  Iit  S.  Penatalaksanaan  Fisioterapi  pada  Kasus Osteoarthritis  Genue  Bilateral  dengan  Intervensi Neuromuskuler  Taping  dan  Strengthening  Exercise  untuk Meningkatkan  Kapasitas  Fungsional.  J  Ilm  Fisioter. 2018;1:38–46.
17.  Özden F, Karaman ÖN, Tuğay N, Kilinç CY, Kilinç RM, Tuğay BU.  The  relationship  of  radiographic  findings  with  pain, function, and quality of life in patients with knee osteoarthritis. J Clin Orthop Trauma. 2020;11:S512–7.
18.  Hernández-Vaquero  D,  Fernández-Carreira  JM.  Relationship between  radiological  grading  and  clinical  status  in  knee osteoarthritis.  a  multicentric  study.  BMC  Musculoskelet Disord. 2012;13.
19.  Hajian-Tilaki  K,  Heidari  B,  Hajian-Tilaki  A.  Solitary  and combined  negative  influences  of  diabetes,  obesity  and hypertension  on  health-related  quality  of  life  of  elderly individuals:  A  population-based  cross-sectional  study. Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2016;10(2):S37–42.
20.  Makdessi  M,  Barton  C,  Goro  P,  Dundules  K,  Francis  M, Crossley KM, et al . Do comorbidities impact on quality of life and pain in patients with knee osteoarthritis? Osteoarthr Cartil. 2020;28(2020):S356.
21.  Verges J, Vitaloni M, Bibas M, Sciortino R, Quintero M, Monfort J, et  al .  Global  oa  management  begins  with  quality  of  life assessment in knee oa patients: a systematic review. Osteoarthr Cartil. 2019;27(2019):S229–30.
22.  Indrayani  I,  Sudarto  R.  Faktor-Faktor  yang  Berhubungan dengan Kualitas Hidup Lansia di Desa Cipasung Kabupaten Kuningan. J Kesehat Reproduksi. 2018;9(1):69–78.

## Pengaruh Senam 'Permata-Ku' terhadap Perbaikan Skor OSDI pada Penderita Computer Vision Syndrome
1 2 2 3
Fuadah Uyun , Fifin Luthfia Rahmi , Arnila Novitasari Saubig , Hari Peni Julianti
Latar belakang : Computer Vision Syndrome (CVS) merupakan kumpulan masalah pada mata dan penglihatan akibat dari penggunaan komputer, telepon seluler, tablet, dan e-reader yang berkepanjangan. Dry eye (mata kering) merupakan salah satu gejala pada CVS. Pada penelitian ini diperkenalkan senam 'PERMATA-KU' (Pelihara Mata – Kendorkan Bahu) sebagai senam tambahan untuk mengurangi gejala dry eye pada CVS. Penelitian ini bertujuan  untuk  membuktikan  adanya  perbaikan  skor  OSDI (Ocular  Surface  Disease Index) sebelum dan setelah senam “PERMATA-KU” pada CVS. Metode  : Jenis  penelitian  adalah  penelitian  ekperimen  kuasi  dengan Pre-Post  with Control Design . Subjek penelitian adalah mahasiswa Fakultas Kedokteran UNDIP yang mengalami CVS dan memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang dikelompokkan menjadi kelompok perlakuan dan kelompok kontrol secara acak. Kelompok perlakuan diberikan intervensi edukasi ergonomis penggunaan komputer dan senam PERMATA-KU selama 14  hari.  Kelompok  kontrol  diberikan  intervensi  edukasi  ergonomis  penggunaan komputer.  Skor  OSDI  diukur  sebelum  dan  setelah  intervensi  menggunakan  kuesioner Ocular Surface Disease Index . Hasil : Subjek yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi sebanyak 32 mahasiswa, dibagi secara acak 16 siswa dalam kelompok perlakuan dan 16 mahasiswa sebagai kelompok kontrol. Satu mahasiswa di kelompok kontrol dan satu mahasiswa di kelompok perlakuan dikeluarkan,  oleh  karena  itu  hanya  30  subjek  yang  menyelesaikan  penelitian  dan dianalisis.  Skor  OSDI  setelah  intervensi  pada  kelompok  perlakuan  meningkat  secara signifikan  dan  lebih  baik  dengan  penurunan  nilai  skor  OSDI  dibandingkan  dengan kelompok  kontrol  ( p <0,05).  Skor  OSDI  setelah  intervensi  pada  kelompok  perlakuan mengalami penurunan signifikan ( p <0,05). Skor OSDI setelah intervensi pada kelompok perlakuan  lebih  baik  daripada  kelompok  kontrol  ( p <0,05).  Perbaikan  skor  OSDI  pada kelompok  perlakuan  lebih  baik  dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol  tetapi  tidak signifikan ( p =0,595). Simpulan : Senam PERMATA-KU yang dilakukan selama 14 hari dapat memperbaiki skor OSDI pada Computer Vision Syndrome .
Kata kunci : Computer Vision Syndrome (CVS), dry eye , Ocular Surface Disease Index (OSDI), Senam PERMATA-KU
1 Program S-1 Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
2 Bagian Ilmu Kesehatan Mata, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
3 Bagian Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 160–165 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.543
Diajukan: 23 Desember 2020 Diterima: 07 April 2021

## Afiliasi Penulis:
Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Korespondensi Penulis: Fuadah Uyun Jl. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang, Semarang, Jawa Tengah 50275, Indonesia
E-mail: fuadahuyun@gmail.com
Background : Computer Vision Syndrome (CVS) is a group of symptoms that affects the eye and vision due to prolonged use of computer, cellphone, tablet, and e-reader. Dry eye is one of the symptoms of CVS. However, the established eye exercises not always give satisfactory results. In this study we introduce 'senam PERMATA-KU' (Pelihara Mata – Kendorkan Bahu) as alternative exercise to reduce dry eye in CVS. The aims of this study was to reveal the improvement of OSDI (Ocular Surface Disease Index) score of CVS subject after doing “senam PERMATA-KU”.
Methods : The design study of quasi experimental which isa Pre-test-Post-test with Control Design was done. The subjects consist of students of Medical Faculty of Diponegoro University who had CVS and met the inclusion and exclusion criteria that which randomly were divided into experimental group and control group. The experimental group were given an education about using computer ergonomically and 'senam PERMATA-KU' for 14 days. The control group were given an education about using computer ergonomically. OSDI score were measured before and after intervention by Ocular Surface Disease Index questionnaire.
Results : The subjects who fulfill the inclusion and exclusion criteria were 32 students, randomly divided 16 students in the experimental group and 16 students in the control group. One student in the control group and one student in the experimental group were dropped out, therefore  only  30  subjects  were  finishing  the  study  and  being  were  analyzed.  OSDI  score  after  intervention  in  experimental  group significantly improved and better by decreased of the value of OSDI score compare to control group ( p <0.05). Conclusion : 'senam PERMATA-KU' for 14 days can improve OSDI score in Computer Vision Syndrome Students of Medical Faculty of Diponegoro University.
Keywords : Computer Vision Syndrome (CVS), Ocular Surface Disease Index (OSDI), dry eye, 'senam PERMATA-KU'

## Abstract
Improvement of Osdi Score After 'Senam Permata-Ku'

## in Computer Vision Syndrome Subject

## PENDAHULUAN
Computer Vision Syndrome (CVS) merupakan kumpulan masalah pada mata dan penglihatan sebagai akibat dari penggunaan komputer, telepon seluler, tablet, dan
1 e-reader yang berkepanjangan.  Menurut Gowrisankaran
2 dkk. 64–90% pengguna komputer mengalami CVS. Dry eye (matakering)  merupakan  salah  satu  gejala  okuler CVS. Penelitian yang dilakukan oleh Maheshgaori R dkk. Menyimpulkan  bahwa  38,86%  penderita  CVS
3 mengeluhkan  mata  kering. Dry  eye adalah  kelainan multifaktorial pada air mata dan permukaan mata yang menimbulkan  gejala  ketidaknyamanan,  gangguan
4 penglihatan,  dan  ketidakstabilan  pelapis  air  mata. Keluhan  mata  kering  muncul  karena  berkurangnya sekresi  air  mata  dan  peningkatan  penguapan  air  mata akibat kebutuhan dalam memusatkan penglihatan pada monitor komputer. Pemakaian komputer dengan durasi yang  lama  menyebabkan  kedipan  yang  tidak menyeluruh (incomplete blinking) dan penurunan jumlah 5 kedipan  per  menit.   Penelitian  Joan  K.  dkk. Menyimpulkan bahwa semakin banyak jumlah kedipan yang  tidak  menyeluruh,  semakin  tinggi  skor  gejala dry 5 eye . Ocular  Surface  Disease  Index (OSDI)  adalah  skala untuk penilaian gejala yang berkaitan dengan dry eye dan 6 pengaruhnya  terhadap  penglihatan.   Penelitian  yang dilakukan  Patil  dkk  menunjukkan  bahwa  skor  OSDI meningkat  seiring  dengan  peningkatan  durasi 7 penggunaan komputer. Computer  Vision  Syndrome berdampak  negatif tidak  hanya  pada  penglihatan  dan  muskuloskeletal
namun  juga  pada  ekonomi,  efektivitas,  efisiensi  serta
8 produktivitas kerja.  Penanganan dan pencegahan CVS menurut American Optometric Association adalah dengan metode  20-20-20  dan  penyesuaian  ergonomis (pencahayaan ruang, jarak mata dengan komputer, posisi pandangan  mata  dengan  komputer,  dan  perbaikan
1,9 resolusi monitor).  Latihan mata seperti blinking exercise diketahui  dapat  memperbaiki  fungsi  kelenjar 10 lakrimalis.
Penelitian  sebelumnya  telah  membuktikan terdapat pengaruh senam mata terhadap perbaikan CVS namun belum dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai pengaruh senam mata terhadap perbaikan gejala dry eye 11 pada  penderita  CVS.   Penelitian  ini  dilakukan  untuk mengetahui pengaruh senam 'PERMATA-KU' terhadap perbaikan  gejala dry  eye pada  penderita  CVS.  Senam 'PERMATA-KU'  adalah  terapi  latihan  yang  berupa latihan berkedip, latihan fleksibilitas dan endurance pada mata,  ekstremitas,  punggung,  leher,  dan  bahu.  Latihan berkedip,  latihan  fleksibilitas  dan endurance pada  mata bertujuan  untuk  mengurangi  gejala  okuler  CVS sedangkan  latihan  fleksibilitas  dan endurance pada ekstremitas,  punggung,  leher,  dan  bahu  bertujuan mengurangi  gejala  ekstraokuler  CVS.  Senam 'PERMATA-KU'  dilakukan  di  tempat  duduk  sehingga mudah diterapkan dan tidak mengganggu pekerjaan.

## METODE
Jenis  penelitian  adalah  penelitian  ekperimen  kuasi dengan Pre-Post  with  Control  Design .  Penelitian
dilaksanakan  di  tempat  tinggal  masing-masing  subjek penelitian  pada  bulan  April–Juli  2020.  Pengambilan sampel secara simple random sampling dengan tabel angka random  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi. Kriteria  inklusi  pada  penelitian  ini  adalah  mahasiswa Fakultas Kedokteran UNDIP angkatan 2017, 2018, 2019 yang mengalami CVS dan bersedia mengikuti penelitian dan  tidak  mengikuti  olahraga  berat  selain  perlakuan selama  penelitian.  Kriteria  eksklusi  pada  penelitian  ini adalah  penderita  hipertensi,  sedang  menderita  radang mata,  memiliki  keluhan  pada  telinga,  gigi,  menderita miopi  tinggi,  sedang  menjalani  pengobatan  sistemik (seperti  analgesik,  antihistamin,  antihipertensi, decongestan,  antipiretik),  dan  sedang  menggunakan lubrikan  mata.  Subjek  penelitian  dianggap drop  out apabila tidak melakukan senam 3 kali selama berturut- turut.
Besar  sampel  penelitian  untuk  penelitian eksperimental dihitung berdasarkan rumus uji hipotesis terhadap rerata dua populasi independen. Berdasarkan hasil  perhitungan  besar  sampel,  subjek  penelitian minimal  untuk  masing-masing  kelompok  adalah  14, untuk  mengantisipasi  kemungkinan drop  out ,  subjek penelitian  untuk  masing-masing  ditambah  menjadi 16 orang per kelompok sehingga untuk kedua kelompok total subjek penelitian adalah 32 orang. Subjek penelitian yang  berjumlah  32  orang  dikelompokkan  menjadi kelompok kontrol dan kelompok perlakuan dengan tabel angka  random.  Pelaksanaan  penelitian  dapat  dilihat dalam  diagram  CONSORT (Consolidated  Stamdarts  of Reporting Trials) pada gambar 1.
Subjek  penelitian  yang  bersedia  mengikuti penelitian  telah  menyetujui informed  consent yang diberikan  sebelumnya.  Subjek  penelitian  diberikan
Pengaruh Senam 'Permata-Ku' terhadap Perbaikan Skor OSDI pada Penderita Computer Vision Syndrome
80 Peserta Penelitian Mahasiswa FK UNDIP angkatan 2017, 2018, 2019 CVS
Eksklusi (20) Menolak berpartisipasi (5)
Kriteria eksklusi (15)
60 Peserta Penelitian
yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi 32 subjek penelitian Simple random sampling Simple random sampling
Alokasi untuk intervensi kelompok perlakuan (16) Alokasi intervensi yang diterima (16) Alokasi intervensi yang tidak diterima (0) Alokasi untuk intervensi kelompok kontrol (16) Alokasi intervensi yang diterima (16) Alokasi intervensi yang tidak diterima (0) Hilang untuk Follow Up (0) Tidak meneruskan intervensi (1) Hilang untuk Follow Up (0) Tidak meneruskan intervensi (1) Analisis (15) Dikeluarkan dari analisis (0) Analisis (15) Dikeluarkan dari analisis (0)
Gambar 1. Diagram CONSORT
intervensi  edukasi  ergonomis  penggunaan  komputer namun  kelompok  perlakuan  diberikan  tambahan intervensi  senam  PERMATA-KU.  Subjek  diberikan edukasi ergonomis penggunaan komputer dengan leaflet yang  dibuat  sesuai  panduan  Kemenkes  RI.  Senam PERMATA-KU  berdurasi  8  menit  48  detik  dengan gerakan berkedip, menutup mata, melirik ke kanan, ke kiri,  ke  atas,  ke  bawah,  melirik  ke  kanan  atas,  kanan bawah, kiri atas, dan kiri bawah dan dilanjutkan dengan gerakan  ekstraokuler  yaitu  menunduk,  menengadah, tengok kanan, tengok kiri, memiringkan leher ke kanan dan kiri, memutar bahu ke depan dan ke belakang, fleksi punggung, menarik tangan ke atas, serta putar badan ke kanan  dan  ke  kiri.  Senam  PERMATA-KU  dilakukan setiap  hari  selama  14  hari  berturut-turut  di  pagi  hari. Pengukuran skor OSDI dilakukan sebelum dan setelah intervensi menggunakan kuesioner Ocular Surface Disease Index yang  telah  diterjemahkan  dari  penelitian sebelumnya.
Pengolahan dan analisis menggunakan program SPSS komputer. Data dilakukan uji normalitas distribusi data  menggunakan  uji Saphiro–Wilk .  Data  berdistribusi normal  bila p >0,05.  Analisis  perbedaan  skor  OSDI sebelum  dan  setelah  intervensi  serta  delta  skor  OSDI antar  kelompok  penelitian  menggunakan  uji Mann
Whitney .  Analisis  perbedaan  skor  OSDI  sebelum  dan setelah  intervensi  pada  kelompok  perlakuan menggunakan  uji Wilcoxon .  Analisis  perbedaan  skor OSDI  sebelum  dan  setelah  intervensi  pada  kelompok kontrol  menggunakan  uji t-test berpasangan.  Nilai p dianggap  bermakna  bila  p<0,05.  Penelitian  ini  telah mendapat  persetujuan  Komisi  Etik  Penelitian Kedokteran  (KEPK)  Fakultas  Kedokteran  Universitas Diponegoro  dengan  Nomor  143/EC/KEPK/FK- UNDIP/VI/2020.

## HASIL
Subjek  penelitian  berjumlah  32  orang  dengan  16  orang pada kelompok perlakuan dan 16 orang pada kelompok kontrol.  Namun,  hanya  15  orang  pada  tiap  kelompok yang menyelesaikan penelitian dan dianalisis. Satu orang pada kelompok kontrol dan satu orang pada kelompok perlakuan drop out karena tidak melanjutkan intervensi yang diberikan.
Penelitian  yang  telah  dilakukan  menghasilkan data  berupa  karakteristik  subjek  penelitian  dan  skor OSDI  sebelum  dan  setelah  penelitian.  Data  tersebut disajikan dalam bentuk tabel yang dibagi menjadi 2  bagian.  Tabel  1  menyajikan  karakteristik  subjek
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Rerata ± SB Skor OSDI

## TABEL 2
Perbedaan skor OSDI (sebelum, sesudah dan delta) antara kelompok perlakuan dan kontrol
Sebelum
Sesudah Kelompok 0,007* ¶ 0,116 Nilai p ¶ *Uji Mann–Whitney , **Uji Wilcoxon ,   Uji t berpasangan 23,33 ± 17,751 Perlakuan (n=15)
Kontrol (n=15) p Delta 10,97 ± 7,653 0,008** 12,361 ± 17,79 31,94 ± 17,933 26,67 ± 15,414 0,361** 5,27 ± 21,634 0,595* Kelompok

## TABEL 1
Karakteristik subjek penelitian
Usia
Jenis Kelamin Kelompok Perlakuan β 0,705 β 0,777 Kelompok Kontrol Nilai p
Rerata ± SD skor OSDI sebelum intervensi µ 0,494
β µ
Uji Chi Square ,  Uji t test tidak berpasangan 9 6 n 19,33 ± 0,976 23,33 ± 17,751 Rerata ± SD 10 5 n 19,8 ± 0,941 31,94 ± 17,933 Rerata ± SD
Laki-laki Perempuan
penelitian dan tabel 2 menyajikan perbedaan skor OSDI (sebelum,  sesudah  dan  delta)  antara  kelompok penelitian.
Jenis  kelamin  subjek  penelitian  lebih  banyak perempuan  daripada  laki-laki.  Rerata  usia  kelompok perlakuan dan kelompok kontrol adalah 19 tahun. Hasil uji menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan secara bermakna  usia,  jenis  kelamin,  dan  rerata  skor  OSDI sebelum  intervensi  antara  kelompok  perlakuan  dan kontrol ( p >0,05). Hasil ini menunjukkan bahwa usia, jenis kelamin, skor OSDI sebelum intervensi antara kelompok perlakuan  dan  kontrol  adalah  homogen  sehingga  usia, jenis  kelamin,  skor  OSDI  tidak  akan  memengaruhi kelompok perlakuan dan kontrol.
Uji  normalitas Saphiro-Wilk pada  skor  OSDI kelompok perlakuan menunjukkan distribusi data yang tidak normal ( p <0,05) sehingga analisis menggunakan uji non-parametrik  (Uji Wilcoxon dan  Uji Mann  Whiney ). Pada  kelompok  kontrol  menunjukkan  distribusi  data yang normal ( p >0,05).
Hasil  uji  beda  menunjukkan  bahwa  terdapat penurunan  bermakna  skor  OSDI  sebelum  dan  sesudah intervensi  pada  kelompok  perlakuan  ( p =0,008) sedangkan  pada  kelompok  kontrol  tidak  terdapat penurunan  bermakna  skor  OSDI  sebelum  dan  sesudah intervensi  ( p =0,361).  Hasil  penelitian  menunjukkan perbedaan skor OSDI yang signifikan ( p =0,007) sesudah intervensi  antar  kelompok  perlakuan  dan  kelompok kontrol.  Delta  skor  OSDI  antara  kelompok  perlakuan dengan  kelompok  kontrol  tidak  menunjukkan perbedaan yang bermakna namun rerata delta skor pada kelompok  perlakuan  lebih  besar  daripada  kelompok kontrol.

## PEMBAHASAN
Hasil  penelitian  menunjukkan  tidak  ditemukan perbedaan  bermakna  skor  OSDI  sebelum  intervensi antara  kelompok  perlakuan  dan  kelompok  kontrol (Tab.1). Skor OSDI sebelum dan sesudah intervensi pada kelompok perlakuan terdapat perbedaan yang bermakna (Tab.2). Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa senam “PERMATAKU” secara statistik memberikan pengaruh bermakna terhadap skor OSDI. Senam “PERMATAKU” terdiri dari gerakan bola mata dan latihan berkedip yang dapat  menurunkan  gejala dry  eye .  Penelitian  yang dilakukan Sang-Dol dkk menunjukkan bahwa yogic eye exercise yang  terdiri  dari  gerakan  berkedip,  menutup mata, menggerakkan bola mata, dan latihan akomodasi dapat  memperbaiki  skor eye  fatigue pada  mahasiswa 12 keperawatan.   Penelitian  Intan  dkk  menunjukkan bahwa  senam  mata  efektif  terhadap  penurunan  gejala 1 1 Computer  Vision  Syndrome .   Latihan  berkedip menyebabkan penekanan kelenjar meibomian oleh otot Riolan  saat  berkedip  sehingga  menstimulasi  sekresi lemak meibomian yang melumasi permukaan mata dan
14 menghambat  penguapan.   Stimulasi  sekresi  lemak meibomian ini akan mengurangi hiperosmolaritas pada lapisan  air  mata.  Berkedip  juga  memungkinkan penyebaran  lapisan  lemak  air  mata  merata  di  seluruh 14 permukaan mata sehingga mengurangi gejala dry eye . Gerakan  bola  mata  bertujuan  untuk  penguatan  dan relaksasi  otot-otot  mata  luar  sehingga  mengurangi 12,15 kelelahan pada mata.
Pada  kelompok  kontrol  skor  OSDI  sebelum  dan setelah  intervensi  tidak  terdapat  perbedaan  bermakna (Tab.2).  Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa pemberian  edukasi  mengenai  ergonomik  penggunaan komputer saja pada kelompok kontrol tidak memberikan pengaruh  bermakna  pada  skor  OSDI  secara  statistik. Keberhasilan  dari  edukasi  sangat  bergantung  kepada kepatuhan  individu  dalam  melaksanakannya  sehingga kurang efektif dalam memperbaiki gejala dry eye .
Delta  skor  OSDI  antara  kelompok  perlakuan dengan  kelompok  kontrol  tidak  ditemukan  secara statistik  perbedaan  yang  bermakna  (Tab.2).  Hasil  ini dapat terjadi karena penurunan intensitas dan frekuensi penggunaan  komputer  oleh  subjek  penelitian  pada kelompok kontrol sehingga terjadi perbaikan skor OSDI juga terjadi pada kelompok kontrol. Namun, rerata delta skor  OSDI  pada  kelompok  perlakuan  lebih  besar daripada  kelompok  kontrol.  Hasil  inimenunjukkan bahwa perbaikan skor OSDI lebih baik pada kelompok perlakuan  yang  diberikan  edukasi  ergonomis penggunaan  komputer  dan  senam  “PERMATAKU” daripada  kelompok  kontrol  yang  hanya  diberikan edukasi  ergonomik  penggunaan  komputer  meskipun secara statistik tidak ditemukan perbedaan bermakna.
Hasil  penelitian  menunjukkan  terdapat perbedaan  bermakna  (Tab.2)  rerata  skor  OSDI  sesudah intervensi  antara  kelompok  perlakuan  dan  kelompok kontrol.  Hasil  ini  menunjukkan  bahwa  pemberian edukasi mengenai ergonomis penggunaan komputer dan senam  “PERMATAKU”  lebih  efektif  menurunkan  skor OSDI  daripada  hanya  pemberian  edukasi  mengenai ergonomis komputer. Penelitian Kim dkk menunjukkan penurunan  skor eye  fatigue lebih  baik  pada  kelompok yoga dibandingkan dengan kelompok kontrol ( p <0,001). Gopinathan  dkk  melakukan  penelitian  efikasi  Trataka Yoga  Kriya  dan eye  exercise terhadap  ametropia  dan presbiopia. Hasil penelitiannya menunjukkan sebanyak 32,25%  pasien  mengalami  perbaikan  sedang  pada kelompok eye exercise dan 21,87% pasien pada kelompok 16 Trataka Yoga Kriya.  Berbagai hasil penelitian tersebut menunjukkan  bahwa  senam  mata  dapat  memperbaiki beberapa keluhan pada mata. Keterbatasan penelitian ini adalah  subjek  penelitian  tidak  dilakukan  wawancara mengenai lama waktu penggunaan komputer dan gadget dalam sehari yang merupakan variabel perancu sehingga tidak  dapat  dianalisis.  Selain  itu,  pada  penelitian  ini seluruh  subjek  penelitian  adalah  penderita Computer Vision  Syndrome namun  tidak  semuanya  penderita dry
Pengaruh Senam 'Permata-Ku' terhadap Perbaikan Skor OSDI pada Penderita Computer Vision Syndrome
eye .

## SIMPULAN
Penelitian yang telah dilakukan memberikan kesimpulan bahwa senam 'PERMATA-KU' dapat memperbaiki skor OSDI pada Computer Vision Syndrome . Skor OSDI setelah perlakuan pada kelompok perlakuan lebih kecil daripada kelompok kontrol pada CVS.
Penelitian lebih lanjut perlu menganalisis variabel perancu berupa lama waktu penggunaan komputer dan gadget dalam  sehari.  Penelitian  lebih  lanjut  juga diperlukan  untuk  mengetahui  perbandingan  efektifitas senam  mata  dengan  penanganan dry  eye yang  lain terhadap perbaikan dry eye . Penelitian selanjutnya dapat dilakukan  dengan  melibatkan  lebih  banyak  subjek penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Computer  Vision  Syndrome  [Internet].  [dikutip  28  Februari 2020].  Tersedia  pada:  https://www.aoa.org/patients-and- p u b l i c / c a r i n g - f o r - y o u r - v i s i o n / p r o t e c t i n g - y o u r - vision/computer-vision-syndrome
2. Gowrisankaran  S,  Sheedy  JE.  Computer  vision  syndrome:  A review. Work IOS Press. 2015;52(2):303–14.
3. Maheshgaori R, Apte P, Bhavsar D, Bramhabhatt G, Bakre P. Computer  vision  syndrome:  Are  medical  students  exempted from it?. Int J Ocular Oncol and Oculoplasty. 2018;4(2):93–100.
4. Nelson JD, Craig JP, Akpek EK, Azar DT, Belmonte C, Bron AJ, et  al .  TFOS  DEWS  II  Introduction.  Ocul  Surf.  Juli 2017;15(3):269–75.
5. Portello  JK,  Rosenfield  M,  Chu  CA.  Blink  Rate,  Incomplete Blinks  and  Computer  Vision  Syndrome.  Optom  Vis  Sci
[ I n t e r n e t ] .   2 0 1 3 ; 9 0 ( 5 ) .   T e r s e d i a   p a d a : https://journals.lww.com/optvissci/Fulltext/2013/05000/Bl ink_Rate,_Incomplete_Blinks_and_Computer_Vision.11.aspx
6. Dougherty BE, Nichols JJ, Nichols KK. Rasch Analysis of the Ocular Surface Disease Index (OSDI). Invest Ophthalmol Vis Sci  [Internet].  7  November  2011;52(12):86305.  Tersedia  pada: https://doi.org/10.1167/iovs.11–8027
7. Patil SD, Trivedi HR, Parekh N V, Jethva JJ. Evaluation of dry eye in computer users. Int J Community Med Public Health. 2016;3(12):3403–7.
8. Akinbinu TR, Mashalla YJ. Impact of computer technology on health:  Computer  Vision  Syndrome  (CVS).  Acad  Journals. 2014;5(November):20–30.
9. Turgut  B.  Ocular  Ergonomics  for  the  Computer  Vision Syndrome. J Eye Vis. 2018;1:1–2.
10.  Murakami D. Blinking exercises can be used to decrease partial blinking and improve gland function and symptoms in patients with evaporative dry eye. Am Acad Optom. 2014;
11.  Arisandi  IP.  Efektivitas  Senam  Mata  Terhadap  Computer Vision Syndrome (CVS). JOM FKp. 2018;5.
12.  Kim  S-D.  Effects  of  yogic  eye  exercises  on  eye  fatigue  in undergraduate  nursing  students.  J  Phys  Ther  Sci  [Internet]. 2016/06/28.  Juni  2016;28(6):1813–5.  Tersedia  pada: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27390422
13.  Desai R, Palekar T, Patel D, Rathi M, Joshi R, Shah A. Effects of yogic eye exercises for myopia among students. J Dent Res Rev [Internet].  1  Februari  2020;7(5):69–71.  Tersedia  pada: http://www.jdrr.org/article.asp?issn=2348–2915
14.  Wang MTM, Tien L, Han A, Lee JM, Kim D, Markoulli M, et al . Impact of blinking on ocular surface and tear film parameters. Ocul Surf. Oktober 2018;16(4):424–9.
15.  Gupta  S,  Aparna  S.  Effect  of  yoga  ocular  exercises  on  eye fatigue. Int J Yoga [Internet]. 1 Januari 2020;13(1):76–9. Tersedia pada: http://www.ijoy.org.in/article.asp?issn=0973–6131
16.  Gopinathan  G,  Dhiman  KS,  Manjusha  R.  A  clinical  study  to evaluate the efficacy of Trataka Yoga Kriya and eye exercises (non-pharmocological methods) in the management of Timira (Ammetropia  and  Presbyopia).  An  Int  Quarterly  Journal  of Research  in  Ayurveda  [Internet].  2012;33(4):543–6.  Tersedia pada: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23723673

## Medica Hospitalia
| Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## The difference of physical fitness of short stature children with and without Channa striata extract (CSE) supplementation
Arif Faiza, Mohammad Syarofil Anam, Anindita Soetadji, Maria Mexitalia
Background  : Physical  fitness  is  affected  by  aortic  elasticity  which  is  increased appropriately  with  insulin  like  growth  factor-1  (IGF-1).  Channa  striata  extract  (CSE) supplementation  increases  arginine  serum  level  and  further  increases  IGF-1  level, endothelial dysfunction remodeling,  and physical fitness. The current study aimed to explore the difference in physical fitness of short stature children with and without CSE supplementation.
Methods : This cross sectional study was conducted on 100 short stature children (male 58; female 42; CSE 50; placebo 50) aged 8–12 years in Brebes, Central Java Indonesia. Short stature was defined as the height/age Z score between -2 and -3 based on WHO 2007 growth chart standard. Physical fitness was measured by modified Harvard step test as stated as VO max, physical activity by physical activity record and stated as physical 2 activity level (PAL). Data were analyzed by independent t-test and Pearson correlation. Results : VO max level was higher in CSE 41.67 ± 6.967 ml/kg/minutes and placebo 41.16 2
±  5.238  mL/kg/minutes, p =0.682.  Hemoglobin  level  was  higher  in  CSE  than  placebo (13.12 ± 0.932; 12.99 ± 0.878) g/dL; p =0.5020. All children revealed an active category on PAL.  The  results  showed  a  significant  relationship  between  PAL  and  physical  fitness, hemoglobin  and  PAL  on  CSE  ( p <0.05),  however  there  was  no  correlation  between hemoglobin level and physical fitness.
Conclusion : In general, physical fitness in short stature children were categorized in the good category. There was no differences between hemoglobin level and PAL in both of groups. There was no difference between physical fitness in short stature children with CSE supplementation or placebo.
Keywords : physical fitness, short stature, physical activity, hemoglobin level
Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Diponegoro University / Dr. Kariadi Hospital, Semarang

## Abstract
Original Article Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 166–171
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.544 th
Accepted: December 23 , 2020 th Approved: April 15 , 2021

## Author Affiliation:
Department of Pediatrics, Faculty of Medicine Diponegoro University / Dr. Kariadi Hospital Semarang
Author Correspondence: Maria Mexitalia Dr. Sutomo Street No. 16 Semarang, Central Java 50244, Indonesia
Email Address: dr.mexitalia@gmail.com

## INTRODUCTION
Prevalence  of  short  stature  children  is  high  around  the 1 world  and associated with inadequate nutrition, lack of
2 3 micronutrients,   sociodemographic  condition,   limited 4
access  of  healthcare  services,   parents  with  low  formal
5 6
education   and  exposure  to  pesticides.   Global prevalence decreased from an estimated 40% in 1990 to
7 25%  in  2013  except  for  Africa  and  Indonesia.   Riset kesehatan  dasar  (Riskesdas)  data  in  2013  showed increasing prevalence of 36.8% in 2007 to 37.2%, while the
8 prevalence  of  children  aged  5  to  12  year  was  30,7%. Children with short stature suffer from both short-term and  long  term  consequences.  Short-term  consequences are  associated  with  high  mortality,  morbidity  and disability. Whilst long-term consequences are decreased adult  height,  low  intellectual  ability,  economical hardships,  low  reproductivity,  risk  of  metabolic  and 9 cardiovascular diseases.
Short stature is a condition in which the height-for- age z-scores (HAZ) of a child is below-2 SD according to Word  Health  Organization  (WHO)  2007  criteria 10 regardless of the causes.   Short stature is associated with
11 insuline  growth  factor-1  (IGF-1)  level.   IGF-1  plays  an 12 important role in child growth and vascular functions.
13 IGF-1 blood level is affected by food intake,  particularly 14 by proteins and minerals intake.  The preceding study by Soetadji  A et  al to  50  children  aged  9–12  year  at elementary  school  around  Brebes  region  found  28% (14/50)  children  were  having  short  stature  with  lower IGF-1 serum level compared to normal children (normal
15 children 112.08 ng/mL vs short stature 82.42 ng/mL). One  of  best  amino  acid,  fatty  acid  and  micronutrients sources is snakehead fish (Channa striata) . Channa Striata Extract (CSE) is known to contain high proteins, albumin,
16 fats,  amino  acid,  vitamins  and  minerals.   Dried  CSE incapsules  contain  500  mg  of  CSE/capsule,  consists  of proteins,  fats,  amino  acid  (mainly  glutamate  which  is 17,18 around  15  g/100g),  vitamins  and  minerals. CSE supplementation  is  expected  to  increase  IGF-1  and arginin blood level which plays critical role in vascular functions by inducing aortic elasticity. Physical fitness is associated with aortic elasticity and aortic intima-media
19 thickness in adolescents.  There are some tests to assess physical  fitness  including  Harvard  Step  Test  (HST). Harvard  step  test  is  a  test  to  assess  Physical  fitness  by taking  steps  up  and  down  on  a  platform  in  particular 20 rate.  According to WHO, in assessing cardiorespiratory endurance, VO or maximum oxygen consumption is 2max one of good indicators which can be estimated by direct or 21 indirect methods.
This  study  is  part  of  Anindita  Soetadji  research entitled  “The  Role  of  Channa  Striata  Extracts Supplementation on Arterial Functions of Short Stature Children: A Study of Insuline Growth Factor-1 (IGF-1), Arginin/Arginin Dimetil Asimetris Ratio (ADMA) Blood
Level.”  At  the  end  of  the  study,  an  assessment  was conducted  to  analyze  cardiovascular  fitness  using  HST methods  on  children  who  had  short  stature  with  and without  CSE  supplementation  by  considering confounding  factors  including  Hemoglobin  level  (Hb) and child physical activity level.

## METHODS
This study is an observational-analytical study with cross sectional design in children who have short stature aged 8 to 12 year after CSE supplementation or placebo for 6  months  in  Brebes  region,  Central  Java.  We  excluded children  who  were  obese  (BMI  for  age  >3  SD), underweight  (BMI  for  age  <  -3  SD)  and  children  with congenital disease. Minimum sample of 80 subjects was calculated by using formula for sample size calculation for  comparison  between  two  groups.  Subjects  were selected  using  consecutive  sampling  technique.  Short stature refers to condition in which the height-for-age z- scores (HAZ) of a child is below -2 SD according to Word Health Organization (WHO) 2007 growth chart standard. We assessed physical fitness by using modified version of Harvard  step  test(HST)  methods  to  evaluate  VO 2max (mL/kg/minute)  as  one  of  the  indicator.  The  platform used when conducting HSTwas at a height of about 25 cm. Steps rate were divided into 3 steps. On the first step the subjects stepped up and down at a rate of 15 steps per minute, followed by 3 minutes rest on completion of the test. During the second stepthe subjects stepped up and down at a rate of 22.5 steps per minute for 3 minutes followed by 3 minutes rest. At the end of the steps the subjects stepped up and down at a rate of 30 steps per minute for 3 minutes followed by rest on the end of the test. The test is terminated after the subject was exhausted and could not maintain the stepping rate. Heartbeat was measured  for  15  seconds  using  pulse  oxymeter  FOX-1 Elitech  after  5  seconds  at  the  end  of  each  steps.  The VO was calculated using following equation: 2max VO2 = (0.2 x total steps ) + (2.4 x height of the platform x total steps) + 3.5
HR max = 220 - age VO = (VO2 x HRmax) / HR excercised measured 2max Physical activity by 7 days physical activity record and stated as physical activity level. Data was analyzed using independent  t-test  and  Pearson  correlation.Written consentwere obtained from the parents. This study was approved  by  Ethics  Committee  Faculty  of  Medicine  of DiponegoroUniversity / Dr. Kariadi Hospital, Semarang No. 557/EC/FK-RSDK/2016.

## RESULTS
Observational-analytical  study  with  cross  sectional design was conducted in Brebes region on May 2016 to children with short stature aged 8 to 12 year who were
treated with CSE supplementation or placebo for 6 months period at fourelementary school in Bulakamba, Brebes region, Central Java. This study was conducted to 100 children with short stature who were already treated with CSE supplementation or placebo every day for 6  months  using  randomized  double  blind  technique. Characteristics of the subjects is presented in Table 1.
VO ,  hemoglobin  and  physical  activity  level 2max were assessed. Independent t-test was used to compare both groups, the result is presented in Table 2.
This study analyzed correlation among variables of VO , hemoglobin and physical activity level using 2max Pearson correlation. The analysis revealed weak positive correlation between physical activity level and VO ; 2max
The difference of physical fitness of short stature children with and without Channa striata extract (CSE) supplementation
Variable TABLE 1 Characteristics of the subjects Gender CSE (n=50)
Age (year)
10.08 (0.877)
9.92 (0.829)
20 28 22 30 Placebo (n=50) 8 – 12 8 – 11 Male Female Mean (SD) Min – Max
HAZ (SD)
BMI for age (SD)
-1.27 (0.962)
-1.29 (0.821) -2.98 – -2.01 -2.44 (0.313) -2.99 – -2.01 -2.45 (0.260) -2.97 – 1.57
-2.96 – 0.42
Mean (SD) Min – Max Mean (SD) Min – Max Variable TABLE 2
Comparison tests of VO , hemoglobin and physical activity level on SG and PG 2max VO (mL/kg/minute) 2max CSE (n=50) Hb (g/dL) 13.12 (0.932)
12.99 (0.878)
40.65 (31.2 – 54.5)
41.67 (6,.67)
41.30 (31.6 – 62.8)
41.16 (5.238) Placebo (n=50) 13.40 (10.90 – 14.60) 13.00 (11.10 – 15.10) Physical activity level 1.79 (1.54 – 2.02) 1.76 (0.140) 1.77 (1.32–2.11) 1.78 (0.097)
Male
Median (min – max) Mean (SD) Median (min – max) Mean (SD) Median (min – max) p 0.682 0.502 0.245 Parameter
TABLE 3
Correlations among VO , Hb and physical activity level 2max Hb level and VO 2max CSE (n=50)
Placebo (n=50) Physical activity level and VO 2max Hb and Physical activity level Total n=100 0.316* -0.28* -0.149 r 0.025 0.049 0.303 p 0.091 0.058 -0.051 r 0.528 0.688 0.724 p
*Pearson correlation
0.171 -0.152
-0.104 r 0.089 0.132 0.301
p
and  weak  negative  correlation  between  Hb  level  and physical activity level on Supplementation group, which is presented in Table 3.

## DISCUSSION
The  findings  of  this  study  revealed  no  significant difference was found on both groups ( p = 0,682). VO 2max 22 of both groups were classified as good physical fitness. Short stature is known to be associated with low IGF-1 11 level.   IGF-1  level  in  bloodis  affected  by  food  intake 14 particularly  proteins  and  minerals.   IGF-1  level  can  be 23 raised by increasing protein consumption.  In this study, we  expected  increased  level  of  IGF-1  in  children  who received  CSE  supplementation  every  day  for  6  months period. CSE is one of the best source of amino acid, fatty acid and micronutrient. This study did not assess IGF-1 level. CSE supplementation was expected to raise IGF-1 level that will furthermore increase aortic elasticity and improve  vascular  function.  Reports  of  a  randomized control trial (RCT) study by Pahkala et al to 916 adolescent aged  17  year  revealed  physical  fitness  was  associated with  aortic  elasticity  and  thickness  of  intima-media 19 layer.  Physical fitness is affected by aortic elasticity as well  as  nutritional  status,  hemoglobin  level  and  child physical activity.
We used modified version of Harvard step test to assess physical fitness in this study by using a platform at a height of 25 cm we expected would dfit the subjects with short stature aged 8 to 12 year. The height of the platform is in the range of staircase height/bench height which is 20 around 6–20 inches.  This modification is different from Harvard  step  test  conducted  by  Mexitalia  M et  al that assessed  body  composition  correlation  with  physical fitness by using Harvard step test and 20m shuttle run test in obese children. The subjects of the study were children of  elementary  school  age  with  normal  stature  and  the
24 platform used is at the height of 30 cm.  The subjects of this  study  were  children  at  elementary  school  aged 8–12  year  who  can  perform  Harvard  step  test cooperatively.
This  study  revealed  higher  hemoglobin  level  on CSE supplementation group compared to placebo group (13.12 ± 0.932 vs 12.99 ± 0.878 g/dL) but no significant difference  was  found  ( p =0.502).  Whereas  physical activity  level  on  both  groups  showed  no  significant difference (1.76 ± 0.140 vs 1.78 ± 0.097; p = 0.245). A cross- sectional  study  conducted  to  69  elementary  school children  in  Bulang,  in  South-west  China  resported  by Yap  P et  al found  that  children  with  short  stature  who were infected with T. trichiura had low level of Hb as well 25 as low level of VO compared to normal children. 2max The study used 20 m shuttle run test instead of step test to assess VO . A cross sectional study by Malina RM et al 2max conducted  to  688  children  aged  6  to  13  year,  revealed physical  fitness  of  normal  children  and  short  children
26 showed  no  difference  in  run  distant  range.   Whereas Amstrong  MEG et  al investigated  the  association  of anthropometric status of 10285 children aged 6 to 13 year in  South  Africa  with  verifying  socioeconomic  status, revealed  that  children  with  short  stature  had  poorer
27 physical fitness compared to normal children ( p < 0.001). Physical  fitness  was  assessed  using  standing  jump, sit-ups,  shuttle  run,  and  ball  throw.  Prista  A et  al investigation in Mozambique to 2316 children aged 6  to  18  year  found  physical  fitness  was  poorer  in  boys with  short  stature  compared  to  normal  children,  they
28 used  curl  up  and  standing  long  jump  methods. Nhantumbo L et al investigation to 797 children aged 6  to  17  year  in  Calanga,  a  countryside  community  in Mozambique, revealed physical fitness in children with short  stature  assessed  using  standing  long  jump, handgrip and 1-mile run were lower compared to normal children.  Whereas  in  malnourished  group,  physical fitness was poorer compared to normal children which was assessed using handgrip method (in boys), standing long jump, handgrip and 1-mile run, and 10 x 5 m run
29 (in girls).  Compared with this study, we didn't find the differences physical fitness because only involved short stature children.
This study analyzed correlations among variables: hemoglobin  level,  VO ,  and  physical  activity  level. 2max There was positive correlation between physical activity level and physical fitness in supplementation group with r  =  0.316  ( p <0.05);  and  negative  correlation  between hemoglobin  level  and  physical  activity  level  on supplementation  group  with  r  =  -0.280  ( p <0.05).  No significant  correlation  between  hemoglobin  level  and VO on  both  groups,  physical  activity  level  and 2max VO on placebo group, and between hemoglobin level 2max and physical activity level on placebo group. This finding revealed CSE supplementation did not affect hemoglobin level, physical activity level and VO . The findings on 2max supplementation group in this study was consistent with the  findings  of  Moselakgomo  VK et  al investigation  to 1361 children aged 9 to 12 year in South Africa, showing that  children  with  low  physical  fitness  was  associated
30 with  low  physical  activity.   Denker  M et  al reported positive  correlation  between  daily  physical  acivity  of children  aged  7.9  to  11.1  year  assessed  using accelerometer with r=0.23 p< 0.05.31 The correlations of the variables on placebo groups was consistent with the findings  of  Cruz  C et  al investigation  in  131  healthy children aged 14 to 18 year in Portugal, which revealed no correlation  between  physical  fitness,  physical  activity level and BMI. The study presented physical activity level
32 and  physical  fitness  in  categorical  scale  data.   The correlation  between  hemoglobin  level  and  physical activity  level  in  this  study  was  consistent  with  the findings of Hida A et al investigation conducted to 169 high  school  students  in  Japan  that  found  positive correlation between hemoglobin and body weight, BMI,
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
obesity level, body fat index, and lean body mass; they also found negative correlation to physical activity level. The  study  showed  weak  positive  correlation  between hemoglobin and BMI; and weak negative correlation to physical  activity  level.  High  physical  activity  level  and low BMI might decrease hemoglobin level. Hida A et al revealed  hemoglobin  level  measurement  using non-invasive vascular monitor and physical activity level
33 by assessing 24-hour activity.  Berntsen S et al conducted a cross sectional study to 2537 children age 9 to 10 year to figure out correlation between physical activity level and lung functional capacity. The study revealed higher lung functional capacity in children aged 9 to 10 year with high
34 physical  activity  level.   The  study  did  not  explore  the causality between lung functional capacity and physical activity  level.  Rowland  T et  al investigated  39  healthy boys aged 12 year and revealed VO was found higher 2max in children with high physical activity level compared to children with low activity level 166 ± 9 mL/kg/minute; 127  ±  11  mL/kg/minute)  and  maximal  stroke  index assessed  using  echocardiography  was  associated  with
35 VO2max (r = 0.52, p < 0.05).  The study used cycling test method to assessVO 2max.
This study has several limitations. Our data lacked on information of classification short stature and dietary intake  of  the  subjects.  We  did  not  conduct echocardiography to assess aortic elasticity and maximal stroke index associated with VO 2max.

## CONCLUSION
Physical  fitness  of  children  who  have  short  stature administered by CSE supplementation as well as placebo are  categorized  as  good.  No  differerence  found  on physical  fitness  assessed  by  using  Harvard  step  test, hemoglobin  level  and  physical  activitiy  level  in  short stature children with and without CSE supplementation.

## DECLARATION OF CONFLICT OF INTEREST
The  authors  have  no  conflict  of  interest  to  declare  in relation to the study.

## ACKNOWLEDGEMENT
We  thank  to  the  Indonesian  Pediatric  Society  for  IDAI Research Grants 2016, for the teachers, parents and their children who participated in this study.

## REFERENCES
1. deOnis  M,  Blοssner  M,  Borghi  E.  Prevalence  and  trends  of stunting among pre-school children, 1990–2020. Public Health Nutr. 2011:1–7.
2. Ferrari FBM. Impact of micronutrient deficiencies on growth: the  stunting  syndrome.  Ann  Nutr  Metab.  2002;46  (suppl 1):8–17.
3. Mushtaq  MU,  Gull  S,  Khurshid  U,  Shahid  U,  Shad  MA, Siddiqui AM. Prevalence and sociodemographic correlates of stunting  and  thinness  among  Pakistani  primary  school children. BMC Public Health. 2011;11:790.
4. Martorell  R,  Young  M.  Patterns  of  stunting  and  wasting: potential explanatory factors. Adv Nutr. 2012;3:227–33.
5. Semba RD, Pee Sd, Sun K, Sari M, Akhter N, Bloem MW. Effect of  parental  formal  education  on  risk  of  child  stunting  in Indonesia  and  Bangladesh:  a  cross-sectional  study.  Lancet. 2008;371:322–8.
6. Burns J, Williams P, Sergeyev O, Korrick S, Lee M, Revich B, et al .  Serum  concentrations  of  organochlorine  pesticides  and growth  among  Russians  Boys.  Environ  Health  Perspect. 2012;120:303–8.
7. deOnis  M  and  Branca  F.  Childhood  stunting:  a  global perspective. Matern Child Nutr. 2016; 12: 12–26.
8. Riset  Kesehatan  Dasar  2013.  Badan  Penelitian  dan Pengembangan  Kesehatan.  Kementerian  Kesehatan  RI  tahun 2013.
9. Black RE, Allen LH, Bhutta ZA, Caulfield LE, de Onis M, Ezzati M, et al . Maternal and child undernutrition: global and regional exposures and health consequences. Lancet. 2008:5–22.
10. World Health Organization. MDG update: Accelerate progress for children towards a post-2015 development agenda for all children.  Unicef  global  database.  Available  from: www.who.int/nutgrowthdb/aboutintroduction/en/index5. html.
11. Prendergast  AJ,  Rukobo  S,  Chasekwa  B,  Mutasa  K,  Robert Ntozini,  Mbuya  MNN, et  al .  Stunting  is  characterized  by chronic  inflammation  in  Zimbabwean  infants.  PLoSONE. 2014;9:e86928.
12. Higashi Y, Pandey A, Goodwin B, Delafontaine P. Insulin-like growth  factor-1  regulates  glutathione  peroxidase  expression and  activity  in  vascular  endothelial  cells:  Implications  for atheroprotective  actions  of  insulin-like  growth  factor-1. Biochim Biophys Acta. 2013;1832:391–9.
13. Costa  LG,  Giordano  G,  Furlong  CE.  Pharmacological  and dietary  modulators  of  paraoxonase  1  (PON1)  activity  and expression:  the  hunt  goes  on.  Biochem  Pharmacol. 2011;81:337–44.
14. Kerver JM, Gardiner JC, Dorgan JF, Rosen CJ, Velie EM. Dietary predictors of the insulinlike growth factor system in adolescent females:  results  from  the  Dietary  Intervention  Study  in Children (DISC). Am J Clin Nutr. 2010; 91:643–50.
15. Soetadji A, Suhartono S, Kartini A, Budiyono B, Hardaningsih G,  Utari  A.  Hubungan  antara  elastisitas  arteri  dengan  kadar IGF-1  pada anak  pendek di daerah pajanan kronis pestisida. Abstrak. Konika-16 Palembang. 2014.
16. HA Santoso. Ekstrak albumin Channa striata (Ophiocephalus striatus) [skripsi]. Malang. 2001.
17. Laporan  Hasil  Uji  Bioteknologi  Lembaga  Ilmu  Pengetahuan Indonesia (LIPI) nomor 035/LUB/A/12/2009.
18. Laporan  hasil  Uji  Bioteknologi  Lembaga  Ilmu  Pengetahuan Indonesia (LIPI) nomor 421/LUB/A/12/2009.
19. Pahkala K, Laitinen TT, Heinonen OJ, Viikari JSA, Ronnemaa T, Niinikoski H, et al . Association of Fitness With Vascular Intima- Media  Thickness  and  Elasticity  in  Adolescence.  Pediatrics 2013;132:e77.
20. Ohtake PJ. Field tests of aerobic capacity for children and older adults. Cardiopulm Phys Ther J. 2005;16(2):5–11.
21. Ortega FB, Ruiz JR, Castillo MJ, Sjostro M. Physical fitness in childhood and adolescence: a powerful marker of health. Int J Obes. 2008;32:1–11.
22. Rodrigues AN, Perez AJ, Carletti L, Bissoli NS and Abreu GR. Maximum  oxygen  uptake  in  adolescents  as  measured  by cardiopulmonary  exercise  testing:  a  classification  proposal. J
The difference of physical fitness of short stature children with and without Channa striata extract (CSE) supplementation
Pediatr (Rio J) . 2006; 82: 426–30.
23. Pucilowska  J,  Daenport  M,  Kabir  I,  Clemmons  D,  Thissen  J, Butler T, et al . The effect of dietary protein supplementation on insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in children  with  shigellosis.  J  Clin  Endocrinol  Metab. 1993;77:1516–21.
24. Mexitalia M, Anam MS, Uemura A, Yamauchi T. Hubungan komposisi  tubuh  dengan  kesegaran  kardiovaskuler  yang diukur dengan Harvard step test dan 20m shuttle run test pada anak obesitas. MMed Indones. 2012;46 (1): 12–19.
25. Yap P, Du ZW, Chen R, Zhang LP, Wu FW, Wang J, et al . Soil- transmitted helminth infections and physical fitness in school- aged Bulang children insouthwest China: results from a cross sectional survey. Parasites and vectors. 2012;5:50.
26. Malina RM, Reyes MEP, Tan SK, Little BB. Physical fitness of normal, stunted and overweight children 6-13 years in Oaxaca, Mexico. Eur JClin Nutr. 2011; 65:826–834.
27. Armstrong  MEG,  Lambert  MI,  Lambert  E.V.  Relationships between  different  nutritional  anthropometric  statuses  and health-related fitness of South African primary school children. AnnHum Biol. 2017; 44(3): 208–213.
28. Prista A, Maia JAR, Damasceno A, Beunen G. Anthropometric indicators of nutritional status: implications for fitness, activity, and  health  in  school-age  children  and  adolescents  from Maputo, Mozambique. Am J Clin Nutr 2003;77:952–9.
29. Nhantumbo  L,  Maia  JAR,  Dos  Santos  FK,  Jani  IV,  Gudo  ES, Katzmarzyk PT, et al. Nutritional status and its association with physical fitness, physical activity and parasitological indicators in youths from rural Mozambique. Am J Hum Biol. 2013;00:1–8.
30. Moselakgomo VK, Monyeki MA, Toriola AL. Physical activity, body composition and physical fitness status of primary school children  in  Mpumalanga  and  Limpopo  provinces  of  South Africa.  African  Journal  for  Physical,  Health  Education, Recreation and Dance (AJPHERD). 2014; 20(2): 343–356.
31. Dencker M, Thorsson O, Karlsson MK, Lindén C, Svensson J, Wollmer P. Daily physical activity and its relation to aerobic fitness  in  children  aged  8–11  years.  Eur  J  Appl  Physiol. 2006;96(5):587–92.
32. Cruz C, Sequeira S, Gomes H, Pinto D, Marques A. Relationship between  physical  fitness,  physical  activity  and  body  mass index of adolescents. Br J Sports Med 2011;45:e5.
33. Hida A, Yamanaka T, Nagata K, Kashiwaba N, Murakami H, Yokoyama  Y, et  al .  Hemoglobin  levels  correlated  with  body mass index and physical activity level in high school students. Journal of Japanese Society of Shokuiku. 2013: 7 (1): 33–40.
34. Berntsen  S,  Wisløff  T,  Nafstad  P,  Nystad  W.  Lung  function increases  with  increasing  level  of  physical  activity  in  school children. Pediatr Exerc Sci. 2008;20(4):402–10.
35. Rowland T, Kline G, Gaff D, Martel L, Ferrone L. Physiological determinants of maximal aerobic power in healthy 12-year-old boys. Pediatr Exerc Sci. 1999; 11: 317–326.

## Medica Hospitalia
| Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## Analisis Fibrinogen dan D-Dimer pada Pasien Covid-19 Rawat Inap

## Aditya Sri Listyoko, Susanthy Djajalaksana, Yani Jane Sugiri
Latar  belakang  : Hiperkoagulopati  merupakan  salah  satu  komplikasi  pada  COVID-19. Mekanisme  koagulopati  pada  COVID-19  masih  belum  diketahui  secara  pasti,  dimana salah satunya adalah peningkatan fibrinogen bebas dalam darah yang merupakan salah satu  mekanisme  penyebab  koagulopati  pada  COVID-19.  Tujuan  penelitian  ini  adalah menganalisis faktor koagulopati pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dan hubungannya dengan derajat oksigenasi.
Metode  : Kami  melakukan  analisis  observasional, cross  sectional pada  25  pasien terkonfirmasi  COVID-19  di  RS  Dr.  Saiful  Anwar  Malang  dari  April  –  Juni  2020. Mann Whitney dipergunakan  untuk  menilai  hubungan  faktor-faktor  koagulasi  seperti fibrinogen, D-dimer, trombosit dan hubungannya dengan tingkat keparahan penyakit. Korelasi Pearson dipergunakan untuk menilai korelasi faktor koagulasi dengan derajat oksigenasi yang dinilai dari PaO2/FiO2.
Hasil : Subjek terdiri dari 12 pasien (48%) pada kelompok ringan–sedang dan 13 pasien (52%) pada kelompok berat. Penelitian ini didapatkan peningkatan faktor koagulasi yang dinilai  dari  kadar  D-dimer    dan  fibrinogen  pada  kedua  kelompok  baik  kelompok ringan–sedang maupun kelompok berat, dengan rerata masing-masing untuk D-dimer dan fibrinogen 1,30 mg/L (0,43 mg/L – 4,08 mg/L) dan 399,73 mg/dL (235,10 mg/dL – 529 mg/dL) serta pada kelompok berat didapatkan masing-masing rerata11,42 mg/L (0,34 mg/L – 66,30 mg/L) dan 444,31 mg/dL (284,7 mg/dL – 543,0 mg/dL). Analisis statistik menunjukkan  D-dimer  berkaitan  dengan  derajat  keparahan  penyakit  ( p =0,039)  dan fibrinogen  berkorelasi  terbalik  dengan  derajat  oksigenasi  yang  dinilai  dari  PaO2/FiO2 ( p =0.019; Pearson correlation = -4,67). Simpulan : D-dimer berhubungan dengan derajat keparahan penyakit pasien COVID-19 rawat inap, sedangkan peningkatan kadar fibrinogen berkorelasi terbalik dengan derajat oksigenasi yang dinilai dari PaO2/FiO2.
Kata kunci : COVID-19, D-dimer, Fibrinogen Koagulopati
SMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya / RS Dr. Saiful Anwar

## Abstrak
Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 172–178 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.549
Diajukan: 25 Januari 2021 Diterima: 26 April 2021

## Afiliasi Penulis:
SMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya – RS Dr Saiful Anwar
Korespondensi Penulis: Aditya Sri Listyoko Jl. Jaksa Agung Suprapto no 2 Malang, Jawa Timur, 65111, Indonesia
E-mail: adityalistyoko@ub.ac.id
Background  : Hipercoagulable  state  is  a  one  complication  of  COVID-19.  The  exact  mechanism  are  still  unclear,  however hyperfibrinogenemia  is  considered  one  of  the  mechanisms  for  COVID-19  coagulopathy.  Objective  of  the  study  was  to  analyze  the parameters of coagulation factors of COVID-19 patients and its correlation with degree of oxygenation Methods : We conducted an observational analytic, cross sectional, including 25 laboratory-confirmed COVID-19 patients in Dr. Saiful Anwar General Hospital, Malang, Indonesia from April–Juni 2020. Mann whitney performed to determine association coagulation factors like fibrinogen, D-dimer, thrombocyte to disease severity. Pearson correlation performed to determine coagulation factors to degree of oxygenation measured by PaO2/FiO2.
Results : Subjects consisted of 12 patients (48%) in the mild-moderate group and 13 patients (52%) in severe group. This study revealed that D-dimer and fibrinogen increase in both of mild-moderate and severe group with mean value 1.30 mg/L (0.43 mg/L – 4.08 mg/L) and 399.73 mg/Dl (235.10 mg/Dl – 529 mg/Dl) respectively vs 11.42 mg/L (0.34 mg/L – 66.30 mg/L) and 444.31 mg/Dl (284.7 mg/Dl – 543.0 mg/Dl) respectively. Statistical analysis revealed that D-dimer associated with disease severity ( p =0.039) and fibrinogen was inversely correlated with degree of oxygenation measured by PaO2/FiO2 ratio with moderate correlation strength ( p = 0.019; Pearson correlation = -4.67). Conclusion  : D-dimer  asscociated  with  disease  severity  in  COVID-19  hospitalized  patients,  while  increasing  of  fibrinogen  inversely correlated with degree of oxygenation measured by PaO2/FiO2 ratio.
Keywords : Coagulation ,COVID-19, D-dimer, Fibrinogen

## Abstract

## Analysis Fibrinogen and D-Dimer in Hospitalized Covid-19 Patients

## PENDAHULUAN
Pada  31  Desember  2019  ditemukan  kasus  pneumonia yang  tidak  diketahui  penyebabnya  di  Wuhan,  Hubei, China  dan  pada  tanggal  7  Januari  2020  otoritas  China mengidentifikasi  penyebabnya  adalah  tipe  baru  dari
1 Coronavirus.  Secara global prevalensi kasus COVID-19 semakin  meningkat  dimana  per  tanggal  28  Maret  2021 data  di  Indonesia  didapatkan  1.496.085  kasus 2 terkonfirmasi dengan tingkat mortalitas 2,7%.    Data di Jawa  Timur  per  tanggal  29  Maret  2021  didapatkan 3 138.966  kasus  konfirmasi  dengan  kematian  9854  jiwa sedangkan di Kota Malang per 29 Maret 2021 didapatkan 3 6187 kasus konfirmasi dengan 566 kasus meninggal. Pada  fase  awal  SARS-CoV-2  akan  berikatan dengan sel targetnya antara lain sel epitel nasal, bronkial dan pneumocyte melalui protein spike (S) yang terikat pada reseptor Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) dimana reseptor  ini  sangat  melimpah  pada  permukaan  sel 4 pneumocyte  tipe  2  alveolar.   Inflamasi  menjadi  dasar pathogenesis  COVID-19,  dimana  SARS-CoV-2 menginfeksi sel endothel kapiler pulmoner yang memicu respon  inflamasi  yang  mengawali  masuknya  neutrofil dan  monosit.  Kerusakan  barier  endothel,  disfungsi transport  oksigen  dari  alveolar-kapiler,  dan  gangguan pada  kapasitas  difusi  oksigen  merupakan  karakteristik
5 gambaran  COVID-19.   Interaksi  antara  inflamasi  dan koagulasi  –  thromboinflamasi  –  telah  dideskripsikan dengan  baik  pada  COVID-19.  Infeksi  COVID-19 berhubungan  dengan  abnormalitas  faktor  koagulasi seperti  peningkatan  faktor  pro-koagulan  termasuk fibrinogen  dan  D-dimer  dikaitkan  dengan  tingkat
6 mortalitas yang lebih tinggi.  Pasien COVID-19 dengan
kondisi  kritis  mengalami  hiperkoagulasi.  Meskipun belum  ada  data  epidemiologi  terpublikasi  yang  dapat dijadikan  rujukan  tentang  komplikasi  tromboemboli, berbagai  pengalaman  klinis  menyatakan  terdapatnya kejadian  tromboemboli  pada  COVID-19.  Berbagai laporan  kasus  menyatakan  kejadian  thrombosis  seperti
7 kejadian Deep Vein Thrombosis (DVT),  infark akut pada
8 cerebral,  studi post mortem yang didapatkan adanya DVT 9 dan  emboli  paru.   Pemantauan  kondisi  tersebut  juga didukung oleh berbagai temuan pada pasien COVID-19 rawat  inap  didapatkan  peningkatan  D-dimer  dan 10 fibrinogen.   Studi  ini  menilai  faktor  koagulasi  pada pasien COVID yang dilakukan rawat inap serta korelasi dengan  derajat  oksigenasi  yang  didapatkan  dari penilaian analisis gas darah.

## METODE
Desain  penelitian  ini  adalah  analitik  observasional dengan  pendekatan  potong  lintang (cross–sectional) . Penelitian dilaksanakan di RS Dr. Saiful Anwar Malang pada bulan April sampai Juli 2020 dengan menggunakan data sekunder dari rekam medis pasien yang dirawat di ruang  COVID  non  intensif  maupun  intensif.  Penelitian merupakan bagian penelitian berdasarkan etik penelitian dengan  nomer:  400/116/K.3/302/2020  dengan  judul Karakteristik Klinik Coronavirus Disease di Ruang Pinere RSUD Dr. Saiful Anwar Malang. Kriteria inklusi adalah seluruh pasien dewasa berusia lebih dari 18 tahun, pasien terkonfirmasi  COVID-19  baik  melalui  metode pemeriksaan  Tes  Cepat  Molekuler  (TCM)  SARS-CoV-2 menggunakan  metode  GeneXpert®  SARS-CoV-2 ataupun yang menggunakan metode real-time Polymerase
Chain Reaction (rt-PCR) yang dirawat di Ruang COVID RSUD Dr. Saiful Anwar Malang.
T i n g k a t   d e r a j a t   k e p a r a h a n   p e n y a k i t dikelompokkan  menjadi  ringan–sedang,  dan  berat dimana  “Gejala  Ringan”  mencakup  demam  >38°C, batuk,  nyeri  tenggorokan,  hidung  tersumbat,  dan malaise,  tanpa  gejala  pneumonia;  “gejala  sedang” mencakup  gejala  ringan  ditambah  sesak  napas;  dan “gejala  berat”  mencakup  demam  >38°C  yang  menetap ditambah gejala ISPA berat atau pneumonia (mencakup frekuensi napas >30 x/menit, distres pernapasan berat, atau  saturasi  oksigen  <90%  pada  udara  kamar).  Pasien dengan  kondisi critically  ill mencakup  kondisi  syok, Multiple  Organ  Dysfunction  Syndrome (MODS), Acute Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS)  dan  gagal  napas 11 dikelompokkan ke dalam kategori berat.
Pemeriksaan  parameter  laboratorium  dilakukan di  Laboratorium  Patologi  Klinik  RS.  Dr.  Saiful  Anwar Malang  dimana  nilai  normal  D-dimer  <0,5  mg/L  dan
f i b r i n o g e n   < 3 9 7 , 9   m g / d L .   A n a l i s i s   s t a t i s t i k menggunakan Chi–Square , Mann  Whitney atau independent  t  test dan  korelasi Pearson untuk  menilai korelasi  antara  variabel.  Semua  analisis  statistik dikerjakan  dengan  menggunakan  program  SPSS  versi 16.0.

## HASIL
Subjek  terdiri  dari  total  25  pasien  terkonfirmasi COVID-19  terbagi  menjadi  12  subjek  (48%)  kelompok ringan–sedang  dan  13  subjek  berat  (52%).  Karakterisik demografis dan gejala klinis diperlihatkan pada Tabel 1, dimana  usia  dengan cut-off 60  tahun  dan  gejala  sesak berhubungan  dengan  derajat  keparahan  penyakit ( p =0,035 dan p =0,019).
P e n i l a i a n   d a r i   p a r a m e t e r   l a b o r a t o r i u m ditunjukkan  pada  tabel  2  dimana  penelitian  kami menunjukkan bahwa peningkatan leukosit berhubungan
Parameter TABEL 1 Karakteristik Subjek
Jenis kelamin
Ringan Sedang (n=12)
Perempuan
7 (58,33%)
5 (38,46%)
8 (61,54%) 5 (41,67%) Berat (n=13) Laki-laki Usia ≥ 60 tahun Demam 7 (53,85%) 1 (8,33%) 11 (91,67%) 6 (46,15%) 9 (75%) 12 (92,31%) < 60 tahun Ada Tidak Ada Ada 9 (75%)
11 (84,62%)
3 (25%)
2 (15,38%)
Batuk Tidak Ada Sesak Tidak Ada 6 (50%) 1 (7,69%) 12 (92,31%) 6 (50%) Ada Produksi sputum
Ada 3 (25%) 4 (30,77%) 9 (75%) 9 (69,23%) Tidak Ada
Penurunan kesadaran atau hemiparese
Tidak Ada 11 (91,67%) 11 (84,62%) 2 (15,38%) 1 (8,33%)
Ada
p Value
0,320 0,035
0,238 0,548 0,019 0,748 0,588 3 (25%) 1 (7,69%) Data ditampilkan dalam n (%); uji statistik dengan Chi Square
dengan derajat keparahan penyakit ( p =0,05). Hitung jenis leukosit  didapatkan  peningkatan  kadar  neutrofil  dan penurunan  kadar  limfosit  yang  berhubungan  dengan derajat keparahan penyakit (masing masing p =0,022 dan p =0,017).  Trombositopenia  ( cut-off <142.000  /µL)  tidak berhubungan  dengan  derajat  keparahan  penyakit ( p =0,588).
D-dimer  didapatkan  peningkatan  pada  kedua kelompok  (Gambar  1),  dimana  pada  kelompok ringan–sedang  didapatkan  peningkatan  di  atas  batas normal  ( cut-off 0,5  mg/L)  sebanyak  11  pasien  (91,67%) dengan nilai rerata 1,3 mg/L dan pada kelompok berat didapatkan  peningkatan  di  atas  normal  sebanyak  11 pasien  (84,61%)  dengan  nilai  rerata  11,42  mg/L.
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Parameter

## TABEL 2
Parameter Laboratorium Hb (g/dL) Ringan Sedang (n=12) Neutrofil (/µL) 6137,83 (2117,70 – 9507,08) 10785,03 (3478,64 – 26502,40) 12231,54 (5080 – 27280) 8210,83 (3900 – 12600) Berat (n=13) Leukosit (/µL) Limfosit (/µL) Monosit (/µL) SGOT (U/L) 234.846,15 (128.000 – 471.000) 659,78 (290,25 – 1152,8) 335.833,33 (166.000 – 766.000) 505,59 (152,4 – 1408,33) 46,33 (9 – 86) 54,54 (16 – 130) Trombosit (/µL) SGPT (U/L) P/F rasio Fibrinogen (mg/dL) 399,73 (235,10 – 529) 444,31 (284,7 – 543,0) 1 (8,33%) 2 (15,38%) D-dimer (mg/L) Trombosit <142.000 /µL (batas bawah nilai normal lab RSSA)
p Value
D-dimer > 0, 5 mg/L (batas atas nilai normal lab RSSA) 10 (76,92%) 7 (58,33%) Fibrinogen > 397,9 mg/dL (batas atas nilai normal lab RSSA) 238,13 (72,5 – 592,85) 100,71 (48,3 – 202,86) 12,59 (8,4 – 15,0) 1431,83 (628,0 – 2609,50) 51,5 (17 – 106) 1,30 (0,43 – 4,08) 11 (91,67%) 14,4 (11,4 – 17,50) 929,66 (526,75 – 1540) 66,38 (30 – 113) 11,42 (0,34 – 66,30) 11 (84,61%) 0,605 0,193
0,588 0,319 0,008 0,022 0,05 0,073 0,073
0,034 0,017
0,128 0,039
0,588
Data ditampilkan dalam rerata (nilai terendah – nilai tertinggi) atau n (%); uji statistik dengan independent t test atau Mann Whitney
Gambar 1. Perbandingan Kadar D-dimer Kelompok Ringan–Sedang dan Berat
Peningkatan  D-dimer  berhubungan  dengan  derajat keparahan penyakit ( p =0,039). Fibrinogen (Gambar 2; cut- off 397,9  mg/dL)  didapatkan  lebih  meningkat  pada kelompok berat sebanyak 10 pasien (76,92%) walaupun analisis  statistik  tidak  berhubungan  signifikan  dengan derajat keparahan penyakit, tetapi fibrinogen (gambar 3) berkorelasi  dengan  derajat  penurunan  oksigenasi  yang dinilai  dari  PaO2/FiO2  ( p =0,019, Pearson  correlation –0,467).

## PEMBAHASAN
Komplikasi  dari  suatu  infeksi  pada  kondisi critically  ill adalah aktivasi koagulasi sistemik dan respon inflamasi yang penting untuk pertahanan tubuh host , tetapi di satu sisi  dapat  menyebabkan Disseminated  Intravascular
12 Coagulation (DIC).   DIC  ini  merupakan  sindroma dapatan  yang  ditandai  dengan  aktivasi  koagulasi intravaskuler  dimana  kondisi  ini  dapat  timbul  dari berbagai  sebab  serta  menyebabkan  kerusakan  pada 13 mikrovaskulatur dan menyebabkan disfungsi organ. COVID-19 associated  coagulopathy (CAC)  dipergunakan untuk  mendeskripsikan  perubahan  koagulasi  pada pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 sendiri tidak memiliki pro-koagulan intrinsik, walaupun hal ini memerlukan  pembuktian  lebih  lanjut.  Abnormalitas berbagai  parameter  faktor  koagulasi  pada  pasien COVID-19  menunjukkan  adanya  kemungkinan  respon 9 inflamasi tahap lanjut.
Studi  kami  menunjukkan  baik  pada  kondisi penyakit  ringan–sedang  dan  kelompok  berat menunjukkan  peningkatan  faktor  koagulasi  yaitu
Gambar 2. Perbandingan Kadar Fibrinogen Kelompok Ringan–Sedang dan Berat
600,00 0,00 Rasio PaO2/FiO2 Fi b ri n o ge n ( m g /d L) 100,00 300,00 500,00 600,00 500,00 400,00 300,00 200,00 200,00 400,00 P=0,019 Pearson Correlation - 0,467 R Sq Linear = 0,218
Gambar 3. Korelasi Fibrinogen dengan Derajat Oksigenasi dinilai dari PaO2/FiO2 ( p =0,019, Pearson correlation – 0,467)
D-dimer  dan  fibrinogen,  dimana  rerata  peningkatan D-dimer  ini  berhubungan  dengan  derajat  keparahan penyakit  sedangkan  fibrinogen  lebih  meningkat  pada kelompok  yang  berat.  Studi  kami  sejalan  dengan  studi Ranucci  dkk.  yang  menilai  pada  pasien  pneumonia COVID-19 dengan ARDS dimana pada baseline penelitian didapatkan peningkatan D-dimer, hiperfibrinogenemia, clot strength (CS), platelet contribution to clot strength (PCS) dan fibrinogen  contribution  to  clot  strength (FCS).  Studi Ranucci dkk. juga menilai penurunan kadar fibrinogen dan D-dimer serta CS, PCS dan FCS setelah pemberian
14 thromboprofilaksis.   Studi  lain  Guan  dkk.  juga menyatakan  didapatkan  peningkatan  D-dimer  ≥0,5
15 mg/L pada kelompok non–severe 43,2% vs severe 59,6%. Studi Tang dkk. Menunjukkan kelainan hasil koagulasi yang  ditandai  peningkatan  D-dimer, Fibrin  degradation product (FDP)  pada  kelompok non-survivor COVID-19 dimana angka keseluruhan kematian sebesar 11,5% dan juga didapatkan pemanjangan prothrombin time (PT) dan activated  partial  thromboplastin  time (a-PTT).  Studi  Tang dkk.  juga  menilai  pada  kelompok non-survivor didapatkan memenuhi kriteria DIC berdasarkan kriteria diagnosis International  Society  on  Thrombosis  and Haemostasis (ISTH) selama masa perawatan (71,4% non- 16 survivor vs 0,6% survivor ).
Pada  studi  kami,  fibrinogen  didapatkan  lebih meningkat  pada  kelompok  berat  dan  kadar  fibrinogen berkorelasi  dengan  rendahnya  derajat  oksigenasi  yang dinilai dari PaO2/FiO2. Peningkatan kadar fibrinogen ini berhubungan dengan respon hiperinflamasi yang terjadi pada  COVID-19.  Peningkatan  fibrinogen  merupakan bagian  dari  mekanisme  pertahanan  tubuh.  Pada  fase awal  fibrinogen  berperan  dalam  pengaturan  respon inflamasi, dimana tahap ini fungsi fibrinogen fase akut berhubungan  dengan  pembentukan  thrombus  yang terjadi  pada  tingkat  yang  rendah  dan  ditandai  dengan adanya peningkatan ringan dari D-dimer. Hal yang sama terlihat pada kondisi klinis lainnya terkait dengan respon fase akut, seperti pada kehamilan, trauma, pascaoperasi dimana  peningkatan  fibrinogen  bersifat  fisiologis  dan peningkatan  D-dimer  dilihat  tanpa  adanya  bukti  klinis kejadian thrombosis. Meskipun demikian, jika inflamasi terus  berlanjut  maka  sistem  homeostasis  dapat membentuk thrombus luas yang membatasi penyebaran mikroba  atau damage-associated  proteins .  Pembentukan thrombus  tersebut  ditandai  dengan  peningkatan D-dimer dan menyebabkan penurunan platelet sehingga fibrinogen  tidak  dikeluarkan  lagi  dari  platelet  dan kadarnya  menurun  seiring  dengan  peningkatan
17 D-dimer.
Penyebab  DIC  yang  paling  umum  adalah  sepsis yang  dapat  memproduksi  produk  koagulopati trombotik. Patogenesis Sepsis Induced Coagulopathy (SIC) sangat  kompleks.  Mikororganisme  dan  berbagai komponennya yang disebut Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMPs)  menginduksi  ekspresi  faktor  jaringan
pada  monosit  dan  makrofag  dengan  mengikat  PAMPs pada Pattern Recognizing Receptor (PRR). Faktor jaringan mengawali  jalur  yang  menginduksi  respon  pro- thrombotik dan pro-inflamasi melalui Protease Activated Receptors (PARs).  Faktor  jaringan  dan phosphatidyserine pada vesikel ekstraseluler juga berperan penting dalam aktivasi koagulan. Pada SIC tipe kogulopatinya adalah trombotik dimana gambarannya didapatkan penurunan trombosit, peningkatan D-dimer dan FDP, peningkatan PT,  peningkatan  fibrinogen,  peningkatan  PAI-1  dan 12 penurunan aktivitas antithrombin.
Profil  koagulasi  yang  dinilai  dari  studi  Spiezia d k k .   M e n g g a m b a r k a n   h i p e r k o a g u l a s i   b e r a t dibandingkan  dengan  koagulopati  konsumtif  yang ditandai adanya peningkatan fibrinogen dan berlebihnya polymerase fibrin yang disebabkan oleh infeksi. SARS- CoV-2 kecenderungan menyebabkan pembentukan dan deposisi fibrin yang sangat banyak yang ditandai dengan peningkatan  D-dimer.  Deposisi  fibrin  pada  interstitial dan  alveolar  paru  sebagai  bagian  dari  thrombosis mikrovaskuler  mungkin  juga  berkontribusi  pada perburukan dari gagal napas, prognosis yang buruk dan 18 kematian.
Kelemahan  dari  studi  kami  adalah  tidak menggambarkan  secara  lengkap  berbagai  faktor koagulasi yang berpengaruh pada proses hiperkoagulasi maupun DIC. Penilaian secara lengkap skoring DIC oleh ISTH  dengan  menilai  trombosit,  D-dimer,  Fibrinogen, pemanjangan  PT  serta  penilaian  faktor  koagulasi sistemik lainnya dapat dilakukan lebih lanjut pada studi berikutnya  untuk  menilai  abnormalitas  parameter koagulasi  pada  pasien  COVID-19  dan  mungkin  dapat memberikan  nilai  prognostik  dan  mengevaluasi keberhasilan  pemberian  antikoagulan,  antikoagulan sistemik  termasuk  pemberian  thromboprofilaksis  pada pasien COVID-19 yang dilakukan rawat inap.
Studi kami menunjukkan D-dimer berhubungan dengan  derajat  keparahan  penyakit  pasien  COVID-19 rawat  inap,  sedangkan  peningkatan  kadar  fibrinogen berkorelasi  terbalik  dengan  derajat  oksigenasi  yang dinilai  dari  PaO2/FiO2.  D-dimer  kemungkinan merupakan  faktor  kunci  berkembangnya  COVID-19 menjadi  kondisi  yang  lebih  berat  melalui  mekanisme koagulopati.  Fibrinogen  dapat  merupakan  marker hiperinflamasi yang dapat bekorelasi dengan gangguan oksigenasi pada pasien COVID-19 rawat inap.

## DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization.  Novel Coronavirus (2019-nCoV) S i t u a t i o n   R e p o r t - 1   2 1   J a n u a r i   2 0 2 0 . h t t p s : / / w w w . w h o . i n t / d o c s / d e f a u l t - source/coronaviruse/situation-reports/20200121-sitrep-1- 2019-ncov.pdf?sfvrsn=20a99c10_4.  Dipublikasikan  21  Januari 2020. Diakses 12 Maret 2020 jam 20.00.
2. Kemenkes  RI.  Infeksi  Emerging  :  Media  Informasi  Resmi T e r k i n i   P e n y a k i t   I n f e k s i   E m e r g i n g .
https://infeksiemerging.kemkes.go.id/dashboard/covid-19. Dipublikasikan 28Maret 2021. Diakses 29 Maret 2021 jam 15.00.
3. Pemerintah  Provinsi  Jawa  Timur.  Jatim  Tanggap  Covid-19. http://infocovid19.jatimprov.go.id/#peta. Dipublikasikan 29 Maret 2021. Diakses 29 Maret 2021 jam 15.00.
4. Bourgonje  AR,  Abdulle  AE,  Timens  W, et  al .  Angiotensin converting  enzyme  2  (ACE2),  SARS‐ CoV‐
2  and  the pathophysiology  of  coronavirus  disease  2019  (COVID-19). J pathol . 2020 Jul;251(3):228–48..
5. Wiersinga  WJ,  Rhodes  A,  Cheng  AC, et  al .  Pathophysiology, transmission, diagnosis, and treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. Jama . 2020 Aug 25;324(8):782–93.
6. Connors  JM,  Levy  JH.  Thromboinflammation  and  the hypercoagulability  of  COVID-19. J.  Thromb.  Haemost ..  2020 Jul;18(7):1559–61.
7. Davoodi,  L.,  Jafarpour,  H.,  Taghavi,  M. et  al .  Covid-19 presented with deep vein thrombosis: an unusual presenting. Journal of investigative medicine high impact case reports . 2020 June 4; 8, p.2324709620931239.
8. Zhou B, She J, Wang Y, Ma X. A Case of Coronavirus Disease 2019  With  Concomitant  Acute  Cerebral  Infarction  and  Deep Vein Thrombosis. Front Neurol . 2020 April 22;11:296.
9. Wichmann, D., Sperhake, J.P., Lütgehetmann, M., Steurer, S., Edler, C., Heinemann, A., Heinrich, F., Mushumba, H., Kniep, I., Schröder, A.S. and Burdelski, C., 2020. Autopsy findings and venous  thromboembolism  in  patients  with  COVID-19:  a prospective cohort study. Ann. Intern. Med , 173(4), pp.268–277.
10. Barrett  CD,  Moore  HB,  Yaffe  MB,  Moore  EE.  ISTH  interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19:  A  Comment. J.  Thromb.  Haemost .  2020 Aug;18(8):2060–3.
11. Kementrian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  Pedoman Kesiapsiagaan Menghadapi COVID-19 Revisi 4, 27 Maret 2020. Jakarta:  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  2020; 45–47
12. Iba  T,  Levy  JH,  Thachil  J,  Wada  H,  Levi  M.  The  progression from coagulopathy to disseminated intravascular coagulation in representative underlying diseases. Thrombosis research . 2019 Jul 1;179:11–4.
13. F.B.  Taylor,  C.H.  Toh,  W.K.  Hoots, et  al .  Towards  definition, clinical  and  laboratory  criteria,  and  a  scoring  system  for disseminated  intravascular  coagulation. Thromb.  Haemost .  86 (2001) 1327–1330.
14. Ranucci  M,  Ballotta  A,  Di  Dedda  U,  et  al.  The  procoagulant pattern  of  patients  with  COVID-19  acute  respiratory  distress syndrome. J. Thromb. Haemost . 2020 Jul;18(7):1747–51.
15. Guan  WJ,  Ni  ZY,  Hu  Y, et  al .  Clinical  characteristics  of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J.  Med . 2020 Apr 30;382(18):1708–20.
16. Tang  N,  Li  D,  Wang  X,  Sun  Z.  Abnormal  coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel  coronavirus  pneumonia. J.  Thromb.  Haemost .  2020 Apr;18(4):844–7.
17. Thachil J. The protective rather than prothrombotic fibrinogen in COVID-19 and other inflammatory states. J. Thromb. Haemost . 2020 Aug;18(8):1849–52.
18. Spiezia L, Boscolo A, Poletto F, Cerruti L, Tiberio I, Campello E, Navalesi  P,  Simioni  P.  COVID-19-related  severe hypercoagulability in patients admitted to intensive care unit for  acute  respiratory  failure. Thromb.  Haemost. .  2020 Jun;120(6):998.
Analisis Fibrinogen dan D-Dimer pada Pasien Covid-19 Rawat Inap
The Effect of Plyometrics and Aerobic Exercises on Short-Term Memory
1 2 2 2
Yohana Novelia Christin , Endang Kumaidah , Hardian , Yuriz Bakhtiar
Background : Person's desire to exercise is still a major problem in the realm of health, especially  in  indonesia.  Lack  of  exercise  affects  brain  structure,  which  is  a  smaller hippocampus volume in people who are not actively exercising. A shrinking hippocampus will  affect  a  person's  short-term  memory  abilities,  so  doing  plyometrics  and  aerobic exercises can be a solution to these problems because exercise can be easily done for health and increased cognitive abilities. The aims of this study was to examine the effect of plyometric and aerobic exercises on short-term memory Methods : This is a quasi-experimental study involving 54 students of the Medical Faculty of  Diponegoro  University,  aged  between  15  and  25  years.  Subjects  were  selected  by random  allocation  method.  Subjects  participated  in  the  measurement  of  short-term memory  before and 6 weeks after exercise. Subjects were divided into three groups, namely the plyometrics, aerobic and the control groups. The statistical analysis uses One- Way ANOVA.
Results  : The  SPMT  (Scenery  Picture  Memory  Test)  pre-test  assessed  the  memory function of participants. The pre-test SPMP score in the aerobic, plyometric and control groups were 14.94 ± 1.765, 14.83 ± 1.724 and 14.86 ± 2.423 respectively. However, the statistical  tests  shows  that  the  difference  was  not  significant  ( p =  0.986;  One-Way ANOVA). On the other hand, the post-test SPMT score at in the control, plyometric and aerobic groups were 14.78 ± 2.647, 19.50 ± 1.295 and 17.00 ± 1.749 respectively. The results of the One-Way ANOVA test showed that the difference was significant ( p <0.001). Conclusion : Plyometrics and aerobic exercises improve short-term memory of Medical students of Diponegoro University. The most significant improvement was found in the plyometrics group.
Keywords : Aerobic exercise; plyometrics exercise; short term memory.
1 Faculty of Medicine, Diponegoro University
2 Department of Physiology, Faculty of Medicine, Diponegoro University
Abstract
Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 179–184
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.557 th
Accepted: February 9 , 2021 th Approved: May 11 , 2021
Author Affiliation: Department of Physiology, Faculty of Medicine, Diponegoro University
Author Correspondence: Yuriz Bakhtiar Prof. H. Soedarto, S.H. Street, Tembalang, Semarang, Central Java 50725, Indonesia
Email Address: yuriz_b@fk.undip.ac.id

## INTRODUCTION
Person's desire to exercise is still a major problem in the realm  of  health,  especially  in  Indonesia.  Basic  Health Research in 2018 shows that only 25% of the population
1 aged  10  years  and  overdo  exercise.   A  study  from  the Boston University School of Medicine in 2012 shows that lack  of  exercise  affects  brain  work,  in  which  smaller hippocampusin  prefrontal  cortex  were  found  among people  who    do  less  excercise.  This  is  supported  by previous study conducted by Scott McGinnis, et al , stating that the brain has parts such as mind and memory control 2 (prefrontal cortex and medial temporal cortex).  Memory 3 is a component of cognitive  and a person's ability to store and  retains  some  information,  which  can  be  recalled
4 later.   In  connection  with  physical  activity,  it  was reported  that  there  was  an  increase  in  BDNF  (Brain Derived  Neurotrophic  Factor)  expression  in  the hippocampus  and  peripheral  cortex,  thus  correlating 5 with improved memory function better.
A study conducted by Meszler from the Institute of Sport Sciences and Physical Education, University of Pécs in 2019 on Pylometrics training, shows significant results th
6–8 at 6  week in improving fitness and cognitive function. Athletes, thereby, produce greater muscle strength and a
6–8 direct  effect  on  the  performance.   It  is  different  from aerobic  exercise,  most  people  in  Indonesia  are  more
9 aware of its benefits only as a fitness exercise.  Therefore, researchers want to examine and compare the effects of plyometrics and aerobic exercises on cognitive functions. Cognitive examination focused on short term memory.

## METHODS
This  study  used  an  experimental  design  with  pre  and post–test  designs  involving  three  parallel  groups.  The participants  of  this  study  were  students  who  met Inclusion criteria including active students of the Medical Faculty of Diponegoro University Semarang for the 2017, 2018 or 2019 academic years, male, between 15 and 2 25 years old, body mass index between 18 and 25 kg/m , normal blood pressure, doing no other sports and comply with  study  procedure  for  6  weeks.  Exclusion  criteria included  history  of  brain  injury  or  head  trauma,  heart disease,  anemia,  leg  injuries,  varicose  veins  on extremities,  consumption  of  neurotropic  or  brain supplements,  refractive  errors  of  the  eye,  and  mental conditions.  The  research  was  conducted  for  6  weeks th th between 24  July and 04  September 2020. Participants were randomly allocated (simple random sampling) into three  groups  consisting  of  control,  plyometrics  and aerobic  groups.    Participants  of  the  intervention  group (plyometrics  and  aerobic  groups)  who  did  not  comply with  the  six  weeks  exercises  were  excluded.  The  total number of samples was 54 people involving 18 people for each group. This study was conducted at the Physiology
Laboratory  of  the  Medical  Faculty  of  Diponegoro University.
The  tools  used  involved  agility  ladder, sphygmomanometer,  stopwatch,  and  writing instruments. The materials used were questionnaires and SPMT  as  reliability  test.  The  exercise  comparison  was then linked to short-term memory as measured by SPMT. Its test method can be used quickly and effectively against 10 short-term visual memory screening.
Participants who had signed the informed consent were selected into three groups. The control group was not given any treatment and did not do any sports for 6  weeks;  The  first  intervention  group  was  given plyometric  exercises  agility  ladder  for  6  weeks  with increasing  sets  each  week.  The  movement  in  one  set involved  side  shuffle,  straddle  hops,  bunny  hops,  and lateral jump lunge for 10 minutes. Between the first and second week, the subjects got 2 sets with an additional 1 set every 2 weeks. Exercises were conducted two times a week.  The exercise site has been mutually agreed upon at the  Diponegoro  Military  Command  IV  Shooting  Field, Semarang.  Compliance  with  the  subjects  was  obtained through education at the beginning before conducting the research  assisted  by  supervisors.  Training  supervision was carried out by a supervisor who is an athlete trainer, while assessment with SPMT was carried out by the main researcher.  The  second  intervention  group  was  given aerobic  exercise  involving  shuttle  run  20  meters for  6  weeks.  An  additional  set  was  conducted  every  2 weeks with 3 sets from the first to the second week, then two  additional  sets  every  two  weeks.  The  different additions between plyometric and aerobic sets are due to balance  loads.  The  determination  that  the  load  was balanced was calculated based on the subject's heart rate in 1 set.
Short-term  memory  was  measured  using  the SPMT  before  and  6  weeks  after  the  intervention.  The measurement  was  conducted  by  showing  the  subjects with  an  image  of  a  room  containing  23  objects. Participants were asked to memorize these objects within 1 minute. A forward digit span test was then carried out to outwit individuals up to 7 digits. They were asked to name  the  object  that  has  been  seen  and  memorized earlier. The criteria for good memory is when individuals 10 are able to name a minimum of 12 objects correctly.
This study has obtained ethical permission from the KEPK (Health Research Ethics Commission) Faculty of  Medicine,  UNDIP  with  No.  45  /  EC  /  KEPK  /  FK- UNDIP / IV / 2020.
Data  were  analayzed  using  the  Shapiro-Wilk normality  test  to  determine  the  data  distribution.  The hypothesis  about  the  different  SPMT  scores  between groups  before  and  after  exercises  was  tested  using  the paired sample t-test as the data were normally distributed ( p > 0.05). Furthermore, the hypothesis about the different pre-test and post-test between groups was tested by One-
Way ANOVA test as the data were normally distributed ( p <0.05). The Bonferroni Post-Hoc test was performed to compare the results between the control and intervention groups. The difference between groups was tested using the Kruskal Wallis test and followed by the Bonferroni Post-Hoc  test.  Data  analysis  used  software  of  the Statistical Product and Service Solutions (SPSS) Version 26.

## RESULTS
Based  on  the  figure  in  diagram  1,  participants  were allocated into three groups consisting of 18 participants for each group. For 6 weeks, there was a routine follow-up and  there  were  twice  exercises  each  week,  boththe plyometrics  and  aerobics  groups.  The  post-test  with SPMT was also given at the end of the study to 54 research subjects. No subject was dropped out during the study.
Based on table I, the average age of the research
subjects was 20.22 ± 0,925 with the youngest and oldest ages are 18 and 22 years old respectively. Subjects had an average height of 171.19 ± 6,420 cm and body weight of 63.98 ± 7,442kg. The average subject's body mass index is
2 of 22 kg / m . None of the subjects have history of injury or postural abnormalities.
Based  on  SPMT  measurements  on  table  II,  the SPMT pre-tests scores of aerobic, plyometric and control groups were 14.94 ± 1.765, 14.83 ± 1.724, and 14.86 ± 2.423 respectively with p 0.986, which is not significant as the p -value is <0.05. On the other hand, The SPMT post-test scores of control, plyometric and   aerobic groups were 14.78 ± 2.647, 19.50 ± 1.295, and 17.00 ± 1.749 respectively with p <0.001.
Based on figure 1, thereis an increased SPMT score in the plyometric and aerobic groups ( p <0.001), which showed  a  significant  result.  However,  there  is  no significant  SPMT  score  ( p =0.707)  between  pre-test  and
The Effect of Plyometrics and Aerobic Exercises on Short-Term Memory
Subjects who met the inclusion criteria (n=54)
Random Allocation (n=54)
Plyometrics Group (n=18) Control Group (n=18) Aerobic Group (n=18) Follow up (n=18) Follow up
(n=18)
Follow up (n=18) Analysis (n=18) Analysis (n=18) Analysis (n=18) Drop Out (n=0) Variable TABLE 1 Description of Research Subject
Age
N Weight Minimum Height IMT Std. Deviation 54 54 54 54 18 50 150 18 Maximum 22 81 187 25 Mean 20.22
63.98
171.19 22 .925 1.9420 7.442 6.420
Diagram 1. Consort Diagram

## post-test in the control group. DISCUSSION
The  Annals  of  Applied  Sport  Science  states  that  the physiological  adaptation  response  starts  after undergoing  exercise  2  times  a  week  for  6  weeks. Physiological adaptations occur in the form of endurance and  strength  adaptations,  which  is  related  to strengthening  joints,  tendons  and  ligaments  while increasing  focus,  coordination  and  cognitive performance, one of which is memory. No subject drops out in this study, all subjects comply with the research 11,12 until completion.
The averaged age was 20,22 ± 0,925years old. Age affects person's storage capacity. When people get older, their memory can drop. Short-term memory can drop at the age of 30 to 90 years old. It is linked to hippocampus volume  which  shrinked  affecting  cognitive  function,
13,14 particularly  memory. The  ideal  parameter  of  height
and weight is very important in this study because it will give normal body mass index (BMI) score. The BMI score can  affect  individuals  ability  performing  exercise,  both
15 plyometrics and aerobic, heightened the risk of injury.
2 The  BMI  score  in  this  research  was  22  kg/m   which  is considered normal and met the inclusion criteria for this study. Before the study, majority of subjects did not do routine  sports  and  exercise.  Subjects  in  the  treatment
6 group only did the mandated  weeks exercises while the control group did not do any exercise. Thus bias results can  be  avoided  since  all  subjects  are  in  the  same 16 condition.
Significant results were obtained in the treatment group, both in the plyometrics and aerobic groups. This is supported  by  previous  research  conducted  by  Kirk  I Erickson, et al . stating that there was an increased short- term  memory  among  subjects  with  aerobik  exercise compared to  those  without  exercise  on  the  Corsi  Block
17 Tapping  Task  (computerized  recall  test).   Their  study
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## Measurement Time

## TABLE 2
SPMT Memory Score Pretest ¶ p Skor SPMT Post-test Difference 14.86 ± 2.423; 14.50 ¶ 0.707 14.78 ± 2.647; 15.00 -11 ± 1.231; 0.00 § 0.986 ¥* <0.001 §* <0.001 Control (n=18) Average ±SD; § ¶ ¥ *Significant ( p < 0,05);  One–Way ANOVA;  Paired–Samples T test;  Kruskal Wallis
14.83 ± 1.724; 15.00 14.94 ± 1.765; 15.00 ¶*
<0.001 ¶* <0.001
19.50 ± 1.295; 19.50
17.00 ± 1.749; 17.00 4.67 ± 1.237; 4.00 2.06 ± 1.211; 2.00
Plyometrics (n=18)
Average ±SD;
Control (n=18)
Average ±SD; § p 20 Pre–test Measurement SP M T Sc o re 19 18 17 16 15 14 Post–test p <0.001 p <0.001 p =0,707 Group Control Plyometrics Aerobic
Figure 1. SPMT Memory Score difference at Pre-test and Post-test ( p -value <0.05)
shows  an  increased  volume  of  hippocampus  among subjects  doing  regular  exercise  due  to  smooth  blood supply to the brain and production of new brain cells. The increased cerebral blood supply occurs due to increased cardiac  output,  arterial  baroreflex  and  chemoreflex control.  The  increased  hippocampal  volume  was  also associated with an increased BDNF levels which was an effect of the increased anterior hippocampal volume. It shows  an  increasedcognitive  function,  particularly 5,17,18 memory among those doing sports.
The  results  are  more  significant  among  subjects doing  plyometrics  exercise  than  those  doing  aerobic exercise.  This  is  in  accordance  with  the  research conducted by Kang Sungwoo showing that plyometrics exercise  is  effective  in  increasing  neuromuscular response  as  more  explosive  movements  can  develop greater  strength  in  a  shorter  period  of  time.  This  is evaluated  using  Rate  of  force  development  (RFD)  to examine explosive strength and neuromuscular function 19 with maximum strength development in minimal time.
A good neuromuscular response is closely related to  improved  cognitive  function.  It  is  supported  by previous  study  by  Yael  Netz, et  al .  explaining  that exercises  with  repetitive  movements  and  a  lot  of coordination  movements  result  in  greater  muscle
20 strength and concentration.  Furthermore, it will affect metabolic processes in the brain which in turn increasing neuroplasticity of the brain improving cognitive function. Exercises involving a lot of learning and memorization, new  skills  and  movement  patterns  and  maintaining attention  can  help  to  improve  working  memory, attention,  and  overall  executive  abilities  in  comparison with  exercises  involve  single  movement  or  movement 11,20 pattern from beginning to end. This study might be better  if  conducted  longer  than  6  weeks  so  the  more significant  development  of  prefrontal  cortex  can  be examined. In addition, a more sophisticated tools such as fMRI may be used to detect the increased volume of pre frontal cortex during the study. A study by Kirk Erickson shows that doing sports in a year increases hippocampus volume and protects diminishing hippocampus volume due  to  aging.  Increased  volume  means  improved memory  function  and  higher  BDNF  (Brain  Derived Neurotrophic  Factor)  serum.  The  fMRI  was  used  to clearly observe the increased hippocampus volume every 17 six months.
In  conclusion,  the  six  weeks  plyometrics  and aerobic  exercises  have  a  positive  effect  on  short-term memory function in which the results are better among subjects  doing  plyometrics.  However,  no  improved short-term memory is noted among subjects in the control group. Plyometrics and aerobics could be an alternative to  keep  body  fit  and  to  improve  cognitive  function, especially  short  term  memory.  The  easy  movement  of plyometrics  and  aerobics  can  be  done  any  time. Plyometrics and aerobics could be exercised among those
aged 15–25 years old with normal range of BMI without history  of  ankle  and  knee  injuries  nor  posture abnormalities. Future research may be better conducted with a longer study duration with a more sophisticated tools such as fMRI to examine brain development.

## REFERENCE
1. Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas). 2018;44(8):1–200. Available from:  http://www.depkes.go.id/resources/download/ infoterkini/materi_rakorpop_20 18/Hasil Riskesdas 2018.pdf doi: 10.1088/1751–8113/44/8/085201
2. Weisser  B.  Lack  of  physical  activity.  Dtsch  Arztebl  Int. 2 0 1 5 ; 1 1 2 ( 3 3 – 3 4 ) : 5 6 3 .   h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 3 2 3 8 / arztebl.2015.0563b
3. Alpkaya U. The effect of physical activity on social physique th anxiety and academic achievement in the 8  grade secondary school  students.  Univers  J  Educ  Res.  2019;7(3):707–12. https://doi.org/10.13189/ujer.2019.070309
4. Mortimer JA, Ding D, Borenstein AR, Decarli C, Guo Q, Wu Y, et al. Changes in brain volume and cognition in a randomized trial of exercise and social interaction in a community-based sample of  non-demented  chinese  elders.  J  Alzheimer's  Dis. 2012;30(4):757–66. https://doi.org/10.3233/JAD-2012-120079
5. Cowan  N.  Working  Memory  Underpins  Cognitive Development,  Learning,  and  Education.  Educ  Psychol  Rev. 2014;26(2):197–223. https://doi.org/10.1007/s10648-013-9246- y
6. Sherwood  L.  Fisiologi  Manusia  Dari  Sel  ke  Sistem.  Edisi  8. octavianus Herman; Mahode, A.Agung, Ramadhani D, editor. Jakarta: EGC; 2010. 170–176 p.
7. Franchi M V, Monti E, Carter A, Quinlan JI, Philip J, Reeves ND, et  al .  Counteracting  muscle  ageing  with  plyometric  muscle loading. Switzerland: Frontiers in Physiology Specialty; 2019. 1–26 p. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00178
8. Meszler B, Váczi M. Effects of short-term in-season plyometric training  in  adolescent  female  basketball  players.  Physiol  Int. 2019;106(2):168–79. https://doi.org/10.1556/2060.106.2019.14
9. Booth  FW,  Roberts  CK,  Laye  MJ.  Lack  of  exercise  is  a  major cause of chronic diseases. Compr Physiol. 2012;2(2):1143–211. https://doi.org/10.1002/cphy.c110025
10.  Takechi  H,  Dodge  HH.  Scenery  picture  memory  test:  A  new type of quick and effective screening test to detect early stage Alzheimer's  disease  patients.  Geriatr  Gerontol  Int. 2 0 1 0 ; 1 0 ( 2 ) : 1 8 3 9 0 .   h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 1 1 1 1 / j.1447–0594.2009.00576.x
11.  Makhlouf  I,  Chaouachi  A,  Chaouachi  M,  Othman  A  Ben, Granacher U, Behm DG. Combination of agility and plyometric training provides similar training benefits as combined balance and plyometric training in young soccer players. Front Physiol. 2018;9(NOV):1–17. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01611 12.  Aghajani R, Hojjati Z, Elmiyeh A. The Effects of Plyometric and Resistance Training on Explosive Power and Strength of Young Male Volleyball Players. Ann Appl Sport Sci. 2014;2(1):45–52. https://doi.org/10.18869/acadpub.aassjournal.2.1.45
13.  Blasiman RN, Was CA. Why is working memory performance unstable?  A  review  of  21  factors.  Eur  J  Psychol. 2018;14(1):188–231. https://doi.org/10.5964/ejop.v14i1.1472 14.  Catinas  O.  Exploring  the  effects  of  ageing  on  short-term memory  performance.  Am  J  Sports  Med.  2017;Vol.  8:1–25. https://doi.org/10.13140/RG.2.2.32019.32808
15.  Radcliffe, James C.; Farentinos RC. High-Powered Plyometrics. Barnard M, editor. J Hum Kinet. 2017;34:1–297.
16.  Kinser PA, Robins JL. Control group design: Enhancing rigor in research  of  mind-body  therapies  for  depression.  Evidence-
based  Complement  Altern  Med.  2013;Vol.  23:1–10. https://doi.org/10.1155/2013/140467
17.  Erickson  KI,  Voss  MW,  Prakash  RS,  Basak  C,  Szabo  A, Chaddock  L, et  al .  Exercise  training  increases  size  of hippocampus and improves memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2 0 1 1 ; 1 0 8 ( 7 ) : 3 0 1 7 – 2 2 .   h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 1 0 7 3 / pnas.1015950108
18.  Hopkins ME, Davis FC, VanTieghem MR, Whalen PJ, Bucci DJ. Differential  effects  of  acute  and  regular  physical  exercise  on cognition and affect. Neuroscience [Internet]. 2012;215:59–68. Available  from:  http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.
2012.04.056 doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.04.056
19.  Kang S. Difference of neuromuscular responses by additional loads  during  plyometric  jump.  J  Exerc  Rehabil.  2018;14(6):
960–7. https://doi.org/10.12965/jer.1836428.214
20.  Netz  Y.  Is  There  a  Preferred  Mode  of  Exercise  for  Cognition Enhancement in Older Age? ––A Narrative Review. Front Med. 2 0 1 9 ; 6 ( M a r c h ) : 1 – 1 0 .   h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 3 3 8 9 / fmed.2019.00057
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## Validasi Temporal Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Penderita Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST
1 1,2 1,2 1,2 Robert Adrianto Raharjo , Susi Herminingsih , Pipin Ardhianto , Yan Herry
Latar belakang : Skor risiko KARIADI merupakan sistem skor dengan rentang skor 0–9; komponennya meliputi kelas Killip, final TIMI flow , total ischemic time , kadar kreatinin darah, kadar glukosa darah, tekanan darah sistolik, dan usia. Skor tersebut dikembangkan untuk  memprediksi  risiko  kejadian  kardiovaskular  mayor  (KKvM)  selama  rawat  inap (gabungan  kematian,  stroke, urgent  revascularization ,  syok  kardiogenik,  edema  paru akut,  atau  aritmia)  pada  penderita  infark  miokard  akut  dengan  elevasi  segmen  ST (IMA–EST) yang menjalani intervensi koroner perkutan (IKP) primer, namun performa skor risiko tersebut belum pernah divalidasi secara temporal. Penelitian ini bertujuan untuk melakukan validasi temporal terhadap skor risiko KARIADI.
Metode  : Penelitian  ini  merupakan  penelitian  kohort  prospektif  pada  109  penderita IMA–EST yang menjalani IKP primer di RSUP Dr. Kariadi dari Januari–November 2020. Sampel penelitian menjalani penilaian skor risiko KARIADI dan follow-up selama rawat inap  untuk  menentukan  ada/tidaknya  KKvM.  Validasi  dilakukan  dengan  menguji performa kalibrasi [dinilai dengan calibration-in-the-large (alfa), calibration slope (beta), serta  plot  kalibrasi]  dan  diskriminasi  (dinilai  dengan c-statistic dan  kurva receiver operating characteristic ). Hasil : Delapan belas pasien (16,5%) mengalami KKvM. Skor risiko KARIADI menunjukkan performa kalibrasi yang kurang baik (alfa -0,39; beta 0,71; plot kalibrasi kurang sesuai) dan performa diskriminasi sedang ( c-statistic 0,75; IK95% 0,62-0,87). Simpulan : Skor risiko KARIADI mungkin belum valid dalam memprediksi KKvM selama rawat inap pada penderita IMA-EST yang menjalani IKP primer.
Kata kunci  : Infark miokard akut dengan elevasi segmen ST, skor risiko KARIADI, validasi temporal
1 Program Studi Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 KSM Jantung RSUP Dr. Kariadi Semarang
Abstrak
Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 185–193
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.569
Diajukan: 15 Maret 2021 Diterima: 11 Mei 2021
Afiliasi Penulis: Program Studi Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Korespondensi Penulis: Robert Adrianto Raharjo Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: robert.adriantoraharjo@gmail.com
Background : KARIADI risk score is a 0-to-9 point system based on Killip class, final TIMI flow, total ischemic time, creatinine level, blood glucose, systolic blood pressure, and age. This score was developed to predict the risk of in-hospital major adverse cardiovascular events (MACE) (a composite of death, stroke, urgent revascularization, cardiogenic shock, acute pulmonary edema, or arrhythmia) in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing primary percutaneous intervention (PPCI), but its performance has never been validated temporally. The aims of this study was to perform temporal validation on KARIADI risk score.
Methods : This study was a prospective cohort study on 109 STEMI patients undergoing PPCI in Dr. Kariadi General Hospital during January- November 2020. Each sample underwent KARIADI risk score assessment and follow-up for in-hospital MACE. The risk score validation was performed  by assessing  calibration [measured  with  calibration-in-the-large (alpha),  calibration slope  (beta),  and  calibration plot]  and discrimination performance [measured with c-statistic and receiver operating characteristic curve).
Results  : Eighteen  patients  (16.5%)  had  MACE.  KARIADI  risk  score  demonstrated  unsuitable  calibration  (alpha  -0.39,  beta  0.71,  unfit calibration plot) and moderate discrimination performance (c-statistic 0.75, 95% CI 0.62-0.87).
Conclusion : KARIADI risk score may not be valid in predicting in-hospital MACE in patients with STEMI undergoing PPCI.
Keywords : ST-segment elevation myocardial infarction, KARIADI risk score, temporal validation

## Abstract

## Temporal Validation of Major Adverse Cardiovascular Events' Predictors in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Patients

## PENDAHULUAN
Infark  miokard  akut  dengan  elevasi  segmen  ST  (IMA- EST) merupakan suatu masalah kesehatan publik yang penting,  baik  di  negara  maju  maupun  negara berkembang, dengan angka insidensi antara 43 – 144 per
1,2 100.000 penduduk per tahun.  Kejadian kardiovaskular mayor  (KKvM),  yang  meliputi  aritmia,  revaskularisasi segera, stroke, dan kematian, merupakan komplikasi dari IMA-EST.  KKvM  dapat  terjadi  bahkan  pada  penderita IMA-EST  yang  telah  menjalani  intervensi  koroner perkutan  (IKP)  primer,  dengan  angka  kejadian  yang
3–7 tinggi di Indonesia, yaitu sebesar 5,9–25,5%.  Skor risiko 7 KARIADI   adalah  skor  risiko  prediksi  KKvM  selama perawatan di rumah sakit pada penderita IMA-EST pasca IKP primer yang dikembangkan oleh Asrial dkk. Dengan menggunakan  tujuh  variabel  prediktor  (umur,  tekanan darah sistolik, kelas Killip, kadar glukosa darah sewaktu, kadar kreatinin darah, durasi total ischemic time , dan final thrombolysis  in  myocardial  infarction [TIMI] flow ),  skor risiko  KARIADI  mampu  memprediksi  KKvM  dengan rentang  yang  luas  dan  gradual,  dari  1,2%  pada  skor terendah hingga 99,9% pada skor tertinggi, dengan hasil validasi  internal  yang  baik.  Tujuan  awal  dari dikembangkannya  skor  risiko  KARIADI  adalah  untuk menentukan pasien mana yang memerlukan perawatan di  ruang  rawat  intensif  berdasarkan  prediksi  risiko KKvM, namun konsep klinis ini belum dapat dibuktikan karena  ketepatan  prediksi  dari  skor  itu  sendiri  belum 7 divalidasi.
Untuk dapat digunakan dalam praktik klinis, skor 8–10 risiko perlu menjalani penelitian validasi. Maka dari itu,  penelitian  ini  dilakukan  dengan  tujuan  melakukan validasi temporal terhadap skor risiko KARIADI.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  kohort  prospektif pada penderita IMA-EST yang menjalani IKP primer di RSUP  Dr.  Kariadi  pada  periode  Januari–Oktober  2020. Pengambilan  sampel  dilakukan  dengan  metode consecutive sampling , dengan kriteria inklusi yaitu pasien dengan diagnosis IMA-EST yang menjalani IKP primer yang  berusia  18–80  tahun;  sementara  kriteria  eksklusi pada  penelitian  ini  yaitu  pasien  diketahui  menderita kanker  atau  penyakit  lainnya  yang  diperkirakan  dapat menjadi  penyebab  utama  kematian  selama  perawatan dan  pasien  mengalami  stroke  sebelum  atau  selama prosedur  IKP  primer.  Jumlah  sampel  minimal
11 berdasarkan studi simulasi oleh Vergouwe dkk  adalah sebesar 104 sampel.
Variabel terikat dalam penelitian ini adalah KKvM yang  timbul  selama  rawat  inap,  dengan  komponen kematian, syok kardiogenik, edema paru akut, aritmia, stroke,  dan/atau  revaskularisasi  segera.  Sementara  itu, variabel  bebas  dalam  penelitian  ini  adalah  skor  risiko KARIADI, yang memiliki variabel prediktor dan sistem penilaian seperti yang ditampilkan pada Tabel 1.
Penelitian ini menggunakan prinsip complete case , sehingga  semua  data  diharapkan  lengkap.  Data  akan dianalisis  menggunakan  perangkat  lunakR  versi  3.6.2. Validasi prediksi skor risiko KARIADI dinilai dengan uji kalibrasi  ( calibration-in-the-large dan calibration  slope dengan visualisasi menggunakan plot kalibrasi) dan uji d i s k r i m i n a s i   [ s t a t i s t i k - c   d e n g a n   v i s u a l i s a s i menggunakan  kurva receiver  operating  characteristics (ROC)].
Calibration-in-the-large ( intercept alfa)  merupakan selisih  antara  prediksi  probabilitas  KKvM  berdasarkan
skor risiko KARIADI dengan rerata KKvM yang benar- benar terjadi dalam penelitian ini. Calibration slope ( slope beta) adalah ukuran kesesuaian antara risiko luaran yang diprediksi skor risiko KARIADI dengan yang diobservasi di  seluruh  kisaran  prediksi.  Statistik-c (concordance) merupakan  kuantifikasi  dari  kemampuan  diskriminasi suatu model, di mana nilai c sama dengan area di bawah kurva ROC.
Penelitian  ini  telah  mendapatkan  keterangan layak etik dari Komite Etik Penelitian Kesehatan RSUP Dr.  Kariadi  Semarang,  dengan  nomor  458/EC/KEPK- RSDK/2020.

## HASIL
Alur pengumpulan sampel ditunjukkan pada Gambar 1 dan karakteristik dasar dari total 109 sampel penelitian validasi ini beserta data original yang digunakan untuk menderivasi  skor  risiko  KARIADI  ditampilkan  pada Tabel  2.  Dalam  evaluasi  selama  rawat  inap  paska  IKP primer,  KKvM  terjadi  pada  18  sampel  (16,5%),  dengan komponen  kematian  pada  9  sampel,  syok  kardiogenik pada  4  sampel,  edema  paru  akut  pada  2  sampel,  dan aritmia pada 3 sampel.
Perbandingan antara angka kejadian KKvM yang diobservasi  pada  data  derivasi  dan  validasi  dengan prediksi  KKvM  berdasarkan  skor  risiko  KARIADI ditunjukkan pada Gambar 2. Sementara itu, plot kalibrasi
Validasi Temporal Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Penderita Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST
Pasien IMA–EST di RSUP Dr. Kariadi periode Januari – November 2020 n = 180
Tidak direncanakan menjalani IKP primer n = 58 Meninggal sebelum IKP primer terlaksana n = 2 Menjalani angiografi koroner tanpa IKP primer n = 4
Pasien IMA-EST yang menjalani IKP primer n = 116
Kriteria eksklusi n =7 Tidak bersedia IC n = 6 Suspek tumor otak n = 1
Sampel penelitian n = 109 KKvM (+) n = 18 KKvM (-) n = 91
Variabel TABEL 1 7
Skor risiko KARIADI Kelas Killip Kategori Skor 2 0 Final TIMI flow Kadar kreatinin darah (mg/dl)
Durasi total ischemic time (jam) Kadar glukosa darah (mg/dl) Tekanan darah sistolik (mmHg) Usia >2 ≤2 <3 ≥2
>10 >180 ≤100 ≥63 3 <2 ≤10 ≤180 >100 <63
2 1
1
1 1 1
0
0 0
0
0
0
Gambar 1. Alur pengumpulan sampel penelitian

## Variabel

## TABEL 2

## Karakteristik dasar dari kohort validasi dibandingkan dengan kohort derivasi skor risiko KARIADI
Data Derivasi (n=208) Kohort Validasi (n=109) Kohort Validasi KKvM (-) (n=91) Kohort Validasi KKvM (+) (n=18) Usia, tahun Laki-laki Faktor risiko KV Diabetes Active smoker
FH Riwayat CAD 55,8 ± 10,0 166 (79,8%) TDL 42 (20,2%) 120,2 ± 26,6 57,8 ± 9,3 86 (78,9%) 64 (58,7%) 43 (39,4%) 15 (13,8%) 10 (9,2%) 23 (21%)
63 (57,8%)
32 (29,4%) 28 (25,7%)
19 (82,6%) 122,8 ± 24,9
Jenis kelamin
Perempuan
Hipertensi Dislipidemia
Ex-smoker Menopause TD sistolik, mmHg 57,5 ± 9,3 71 (78,0%) 20 (22,0%) 53 (58,2%) 34 (37,4%) 12 (13,2%) 7 (7,7%) 54 (59,3%)
26 (28,6%) 24 (26,4%) 16 (84,2%)
127,0 ± 22,6 59,2 ± 9,3
15 (83,3%)
3 (16,7%)
11 (61,1%) 9 (50%) 3 (16,7%) 3 (16,7%) 9 (50%)
6 (33,3%) 4 (22,2%)
3 (100%)
101,2 ± 25,7 Frekuensi detak jantung, kali/menit 81,2 ± 24,4 77,5 ± 19,6 77,7 ± 17,0 76,4 ± 30,2 1 3 Lokasi infark anterior
Kreatinin, mg/dL Door-to-wire crossing , jam CAD vessel disease 164 (78,9%) 3 (1,4%) 22 (10,6%) 56 (26,9%) 95 (87,1%) 56 (51,4%) 1,10 (0,95 – 1,40)
3,3 (2,3 – 4,4) 9 (8,3%) 2 (1,8%) 25,2 ± 3,0
147 (113 – 248)
10,2 (7,5 – 14,9)
35 (32,1%) Kelas Killip 2 4 2 IMT, kg/m Glukosa darah, mg/dL Total ischemic time , jam 1
81 (89,0%)
8 (8,8%) 47 (51,6%)
1,10 (0,95 – 1,30) 3,3 (2,3 – 4,4)
1 (1,1%) 25,2 ± 2,9 130 (110 – 228)
9,7 (7,2 – 12,4) 31 (34,1%) 14 (77,8%) 1 (5,55%)
9 (50%) 1,68 (0,99 – 2,00)
3,8 (2,7 – 4,6)
1 (5,55%) 25,3 ± 3,6 206 (177 – 319) 14,9 (9,6 – 20,2) 4 (22,2%) 19 (9,1%)
3 (2,8%) 1 (1,1%) 2 (11,1%) 98 (47,1%) TDL 1,13 (0,95 – 1,4) 156 (123 – 239) 2,8 (1,8 – 4,2) 8,0 (5,6 – 11,3)
3 LAD RCA 80 (38,5%) 45 (41,3%) 43 (39,4%) 9 (8,3%) 2 IRA LCx 38 (41,7%) 35 (38,5%) 8 (8,8%) 7 (38,9%) 8 (44,4%) 1 (5,6%) 56 (51,4%) 48 (52,7%)
8 (44,4%) 72 (34,6%) 29 (26,6%) 22 (24,2%) 7 (38,9%) TDL
Skor risiko Kariadi
Final TIMI flow <3 Total ischemic time >10 jam
TD sistolik ≤100 mmHg
Total skor 13 (11,9%) 23 (21,1%) 2 (1 – 2) 5 (4,6%)
38 (34,9%) 28 (25,7%)
18 (16,5%)
Killip >2 Kreatinin ≥2 mg/dL Glukosa darah >180 mg/dL Usia ≥63 tahun
KKvM 10 (11,0%) 1 (1,1%) 13 (14,3%) 1 (1 – 2) 26 (28,6%)
24 (26,4%)
– 3 (16,7%) 5 (27,8%) 10 (55,5%) 2,5 (1,25 – 4,75) 12 (66,7%) 4 (22,2%) – 17 (8,2%) 70 (33,7%) 17 (8,2%) 22 (10,6%) 55 (26,4%) 1 (0 – 2) 78 (37,5%) 55 (26,4%) 41 (19,7%) 57 (52,3%) 5 (4,6%) 2 (2,2%) 45 (49,5%) 3 (16,7%)
12 (66,7%)
Nilai yang ditampilkan adalah rerata ± SD, median (interquartile range) , atau n (%). CAD, coronary artery disease ; IKP, intervensi koroner perkutan; IMT, indeks massa tubuh; IRA, infarct related artery ; KKvM, kejadian kardiovaskular mayor; KV, kardiovaskular; LAD, left anterior descending ; LCx, left circumflex ; RCA, right coronary artery ; TD, tekanan darah; TDL, tidak dilaporkan.
Final TIMI flow
2 Panjang stent total, mm 12 (11,0%) 33 (24 – 49) 1 (0,9%) 96 (88,1%) 1 (0,9%) LM 3 1 9 (9,9%) 33 (24 – 52) 0 81 (89,0%) 1 (1,1%) 3 (16,7%) 34 (28 – 45) 1 (5,6%) 15 (83,3%) 0 191 (91,8%) 16 (7,7%) 1 (0,5%) TDL
Variabel Data Derivasi (n=208) Kohort Validasi (n=109) Kohort Validasi KKvM (-) (n=91) Kohort Validasi KKvM (+) (n=18)
Gambar 2. Perbandingan proporsi kejadian kardiovaskular mayor yang diobservasi pada kohort derivasi dan validasi vs. prediksi
skor  risiko  KARIADI  ditunjukkan  pada  Gambar  3. Interpretasi  alfa  dan  beta  serta  visualisasi  dari  plot kalibrasi  menunjukkan  bahwa  skor  risiko  KARIADI memiliki  performa  kalibrasi  yang  kurang  baik,  karena terdapat  ketidaksesuaian  antara  prediksi  probabilitas KKvM  dengan  kenyataan.  Secara  kuantitatif,  performa kalibrasi  skor  risiko  KARIADI  memiliki  nilai  alfa  -0,39 dan beta 0,71.
Dari  aspek  diskriminasi, c-statistic skor  risiko KARIADI  dalam  memprediksi  KKvM  adalah  0,75 (IK95%  0,62–0,87),  dengan  kurva receiver-operating
characteristic ditunjukkan  di  gambar  4.  Berdasar parameter  tersebut,  skor  risiko  KARIADI  dinilai 12 memiliki  performa  diskriminasi  sedang   atau possibly 13 helpful discrimination .
7 Penelitian  derivasi  skor  risiko  KARIADI mendapatkan titik potong terbaik pada skor  ≥3, dengan sensitivitas  87,8%  dan  spesifisitas  64,7%.  Namun,  saat skor  ≥3  diterapkan  pada  data  validasi  ini,  didapatkan sensitivitas 50%, spesifisitas 84,6%, positive predictive value 39,1%, dan negative predictive value 89,5%.
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Gambar 3. Plot kalibrasi skor risiko KARIADI A, alfa/ calibration-in-the-large ; B, beta/ calibration slope ; C, c-statistic ; KKvM, kejadian kardiovaskular mayor; SRK, skor risiko KARIADI.
Gambar 4. Kurva receiver-operating characteristic skor risiko KARIADI pada kohort validasi

## PEMBAHASAN
Penelitian ini menunjukkan bahwa skor risiko KARIADI menunjukkan  performa  kalibrasi  yang  kurang  baik dengan  performa  diskriminasi  sedang.  Secara  umum, ada  dua  faktor  utama  yang  dapat  mempengaruhi 14 validitas, yaitu case-mix dan koefisien.
Dalam  validasi  ini,  model  skor  risiko  KARIADI diaplikasikan  tanpa  mengubah  prediktor,  sistem penilaian, dan luaran. Hal tersebut dimaksudkan supaya distribusi prediktor dan luaran tidak berbeda antara data derivasi  dan  validasi  ( case-mix serupa).  Meskipun demikian, tetap terdapat perbedaan antara penelitian ini dengan  penelitian  awal  derivasi  skor  risiko  KARIADI, yaitu dalam hal kriteria inklusi. Asrial dkk menggunakan batasan awitan IMA-EST ≤48 jam, sementara penelitian ini  tidak  menggunakan  batasan  awitan  waktu  tersebut karena  menganut  konsep  IKP  primer  sesuai  dengan panduan  praktik  klinik  (PPK)  IMA-EST  dari European 15 Society  of  Cardiology (ESC)  yang  dipublikasikan  pada tahun  2017.  Hal  ini  sesuai  dengan  periode  waktu penelitian  Asrial  dkk  yang  menggunakan  data  periode 2015–2018,  sementara  penelitian  validasi  ini  dilakukan pada  tahun  2020.  Perbedaan  yang  kedua  adalah penelitian  validasi  ini  berupa  kohort  prospektif, sementara  penelitian  derivasinya  berupa  kohort retrospektif.  Yang  ketiga,  terdapat  perbedaan setting klinis  dengan  adanya  pandemi  COVID-19  sejak  Maret 2020, yang mempengaruhi pola pasien, pola praktik, dan 16 luaran.
Meskipun  terdapat  perbedaan  dalam  kriteria inklusi  yang  dikhawatirkan  dapat  menyebabkan perbedaan case-mix antara data derivasi dengan validasi, kenyataannya  hanya  didapatkan  1  sampel  penelitian dengan  onset  >48  jam.  Ketika  sampel  tersebut  tidak diikutkan  dalam  analisis,  hasil  validasi  yang  yang didapatkan (A -0,43; B 0,73, C 0,75) tidak berbeda dengan analisis yang ditampilkan di Gambar 3. Perbedaan dalam pengumpulan data secara retrospektif pada derivasi dan prospektif  pada  validasi  juga  diharapkan  tidak mempengaruhi case-mix ,  karena  kedua  penelitian tersebut adalah kohort. Case-mix akan terpengaruh bila desain  dari  penelitian  yang  retrospektif  berupa case- control sehingga  berpotensi  menyebabkan  perbedaan 14 distribusi dari luaran yang diobservasi.
Faktor kedua yang dapat mempengaruhi validitas adalah  perbedaan  koefisien  regresi.  Penyebab  yang paling  penting  dari  perbedaan  ini  adalah setting penelitian yang berbeda antara derivasi dengan validasi; isu ini telah dibahas dan disingkirkan pada pembahasan mengenai case-mix .  Penyebab  yang  kedua  adalah koefisien  regresi  seringkali  diestimasi  secara  kurang tepat karena overfitting model/skor risiko terhadap data derivasi. Overfitting cenderung terjadi pada model yang dikembangkan  dari  sampel  dengan  jumlah  yang  kecil dengan (kandidat) prediktor yang banyak. Shrinkage dari
koefisien  regresi  dapat  mencegah overfitting ,  namun seperti telah dilaporkan di berbagai penelitian, langkah ini  seringkali  tidak  dilakukan  pada  berbagai  model 14,17 prediksi  yang  dipublikasikan. Skor  risiko  KARIADI dikembangkan  dari  208  sampel  penelitian  dengan menguji  13  kandidat  prediktor  dan  proses  shrinkage
7 koefisien  regresi  tidak  dilaporkan;   maka  dari  itu terdapat  kemungkinan  koefisien  kurang  sesuai  karena overfitting model.
Terdapat beberapa hal yang dapat menyebabkan performa  kalibrasi  skor  risiko  KARIADI  yang  kurang baik.  Yang  pertama  adalah  faktor sampling  distribution dan central  limit  theorem yang  menyatakan  bahwa distribusi sampel dari suatu statistik atau penelitian akan semakin  mendekati  distribusi  normal  atau  yang diharapkan  seiring  dengan  peningkatan  jumlah 18 sampel.  Sementara itu, pada kohort validasi ini, pasien dengan  skor  3  berjumlah  sebelas  sampel,  skor  5 berjumlah tiga sampel, dan skor 6 berjumlah dua sampel; hal  tersebut  dapat  menjadi  penyebab  ketidaksesuaian distribusi KKvM yang diprediksi dengan yang aktual.
Kemungkinan  yang  kedua  adalah  populasi dengan  skor  risiko  KARIADI  yang  tinggi  yang  kurang terwakili.  Pada  kohort  validasi  terdapat  tiga  sampel dengan skor 5; dua sampel dengan skor 6; dan tidak ada sampel  dengan  skor  7–9.  Pada  kohort  derivasi  dengan jumlah  sampel  yang  lebih  banyak  pun  hanya  terdapat lima sampel dengan skor 5; empat sampel dengan skor 6; satu sampel dengan skor 7; dua sampel dengan skor 8; dan  tidak  ada  sampel  dengan  skor  9.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  populasi  dengan  skor  risiko KARIADI yang tinggi kurang terwakili, baik pada kohort derivasi  maupun  validasi.  Pada  pengumpulan  sampel kohort validasi, terdapat dua pasien yang meninggal saat menunggu  IKP  primer  (Gambar  1),  di  mana  keduanya memiliki  profil  risiko  tinggi.  Di  samping  itu,
19 kemungkinan adanya risk–treatment paradox juga dapat berkontribusi  pada  rendahnya  jumlah  dan  proporsi pasien risiko tinggi yang menjalani IKP primer.
Kemungkinan  yang  ketiga  adalah  skor  risiko KARIADI  memang  memiliki  kalibrasi  yang  kurang sesuai.  Performa  kalibrasi  skor  risiko  KARIADI divalidasi  secara  internal  hanya  dengan  menggunakan uji  Hosmer  &  Lemeshow,  di  mana  uji  tersebut  sudah tidak dianjurkan lagi karena memiliki kekuatan statistik yang terbatas untuk mengevaluasi kalibrasi yang buruk dan  uji  tersebut  sensitif  terhadap  pengelompokan  dan ukuran sampel. Di samping itu, uji Hosmer & Lemeshow tidak  dapat  menunjukkan  besaran  atau  arah  dari kalibrasi yang kurang baik, sehingga plot kalibrasi lebih 14,17 dianjurkan. Meskipun  validasi  internal  menyatakan bahwa skor risiko KARIADI memiliki kalibrasi yang baik
7 dengan p >0,05  pada  uji  Hosmer  &  Lemeshow,   kohort derivasi  juga  memiliki  kurva  kalibrasi  yang  kurang sesuai,  seperti  yang  telah  ditunjukkan  pada  Gambar  3. Ketika  uji  Hosmer  &  Lemeshow  dilakukan  pada  data
Validasi Temporal Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Penderita Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST
validasi,  hasil  yang  didapatkan  adalah  tidak  terdapat perbedaan yang bermakna secara statistik antara KKvM yang  diprediksi  dengan  yang  diobservasi,  dengan p = 0,096;  tidak  sesuai  dengan  visualisasi  dan  perhitungan alfa dan beta dari plot kalibrasi. Maka dari itu, uji Hosmer &  Lemeshow  tidak  digunakan  untuk  menentukan performa kalibrasi dalam penelitian ini.
Sementara itu, dari aspek diskriminasi, skor risiko KARIADI  memiliki c-statistic 0,75  yang  berarti  bahwa pasien yang mengalami KKvM memiliki peluang sebesar 75%  untuk  memiliki  skor  risiko  KARIADI  yang  lebih tinggi  daripada  pasien  yang  tidak  mengalami  KKvM. Secara  analogi,  jika  kita  membandingkan  skor  risiko KARIADI  satu  orang  pasien  yang  mengalami  KKvM dengan  seratus  orang  pasien  yang  tidak  mengalami KKvM, maka skor satu pasien tersebut diharapkan akan lebih  tinggi  daripada  skor  75  dari  seratus  pasien 12,13,20 lainnya. Dengan  mengacu  pada c-statistic ,  skor  risiko KARIADI memiliki performa sedang atau possibly helpful discrimination .  Bila  diterapkan  secara  retrospektif  pada pasien yang sudah mengalami KKvM, lalu dibandingkan dengan  skor  risiko  KARIADI  pasien-pasien  yang  tidak mengalami KKvM, kemungkinan besar (75%) skor risiko KARIADI akan memberikan nilai yang lebih tinggi pada 13,14 pasien yang mengalami KKvM tersebut.
Penggunaan cut  off skor  risiko  KARIADI  ≥3, seperti  yang  dianjurkan  dalam  penelitian  derivasi, memberikan  gambaran  skor  dengan threshold yang cukup tinggi dengan hasil false positive rate yang rendah (spesifisitas  84,6% ~  false-positive  rate 15,4%);  namun, hanya 50% pasien yang pada akhirnya akan mengalami KKvM yang dapat teridentifikasi dengan benar. Ketika threshold diturunkan,  sensitivitas  akan  meningkat, namun  dengan  angka  positif  palsu  yang  meningkat (gambar 10, titik skor ≥2, sensitivitas 72,2% dengan false positive  rate 47,3%).  Maka  dari  itu,  secara  hipotetis, pemilihan cut  off skor risiko KARIADI kembali kepada tujuan yang diharapkan dari penggunaan skor tersebut. Jika  tenaga  kesehatan  memerlukannya  untuk memprediksi dengan tepat pasien-pasien mana saja yang akan mengalami KKvM selama rawat inap (negatif palsu tidak  ada  atau  minimal),  maka  pemilihan cut  off yang rendah akan menjadi lebih sesuai (misal cut off ≥1 dengan false negative rate 0% atau cut off ≥2 dengan false negative rate 27,8%).  Jika  tujuan  penggunaan  skor  yang diharapkan  adalah  memprediksi  dengan  tepat  pasien- pasien  mana  saja  yang  tidak  akan  mengalami  KKvM selama rawat inap (positif palsu tidak ada atau minimal), maka  pemilihan cut  off yang  tinggi  akan  menjadi  lebih sesuai (misal cut off ≥4 dengan false positive rate 4,4% atau 13 cut  off ≥5  dengan false  negative  rate 0%).   Meskipun demikian, skor risiko KARIADI memiliki kalibrasi yang kurang baik, sehingga jika digunakan secara prospektif u n t u k   m e n s t r a t i f i k a s i   r i s i k o ,   a k a n   t e r d a p a t ketidaksesuaian  antara  prediksi  dengan  aktual.  Maka
dari  itu,  berdasarkan  penelitian  validasi  ini,  secara keseluruhan skor risiko KARIADI belum valid sehingga belum dapat digunakan secara klinis.
Penelitian  ini  memiliki  beberapa  keterbatasan, yang pertama yaitu perubahan pola pasien yang terjadi akibat  pandemi  COVID-19.  Berbagai  artikel  telah melaporkan  dampak  pandemi  ini  terhadap  pasien- pasien  IMA-EST,  baik  dari  segi  jumlah  pasien  yang berobat  semakin  sedikit,  onset  yang  semakin  panjang,
16 dan  luaran  yang  semakin  buruk.   Keterbatasan  yang kedua  yaitu  skor  risiko  KARIADI  memiliki  parameter yang kompleks, di mana skor baru dapat dihitung secara lengkap  bila  pasien  telah  menjalani  IKP  primer. Kenyataannya, sebagian pasien dengan IMA-EST tidak menjalni  IKP  primer,  padahal  sebagian  dari  pasien dengan profil risiko tinggi justru berada pada kelompok yang  tidak  menjalani  IKP  primer  tersebut.  Di  satu  sisi, setting yang  spesifik  (IMA-EST  yang  menjalani  IKP primer)  menjadi  kelebihan  dari  skor  risiko  KARIADI karena  menjadi  modalitas  stratifikasi  risiko  pada populasi  yang  spesifik,  namun  di  sisi  lain  hal  tersebut menjadi keterbatasan dari skor risiko KARIADI, karena tidak  dapat  digeneralisasikan  pada  kelompok  pasien- pasien IMA-EST yang tidak menjalani IKP primer.
Penelitian  validasi  temporal  ini  menunjukkan bahwa skor risiko KARIADI mungkin belum valid dalam memprediksi timbulnya KKvM selama rawat inap pada penderita  IMA-EST  yang  menjalani  IKP  primer. Meskipun  skor  risiko  KARIADI  memiliki  performa diskriminasi yang sedang, namun performa kalibrasinya kurang  baik.  Pembaharuan  model (model–updating) , suatu langkah untuk memperbaiki kemampuan prediksi suatu  skor  risiko,  dapat  dipertimbangkan  dalam penelitian lebih lanjut mengenai skor risiko KARIADI.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Yeh  RW,  Sidney  S,  Chandra  M,  Sorel  M,  Selby  J  V.,  Go  AS. Population  trends  in  the  incidence  and  outcomes  of  acute myocardial infarction. N Engl J Med 2010; 362: 2155–2165.
2. Widimsky P, Wijns W, Fajadet J, De Belder M, Knot J, Aaberge L, et al . Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction in Europe: Description of the current situation in 30 countries. Eur Heart J 2010; 31: 943–957.
3. Dharma S, Andriantoro H, Purnawan I, Dakota I, Basalamah F, Hartono  B, et  al .  Characteristics,  treatment  and  in-hospital outcomes of patients with STEMI in a metropolitan area of a developing country: an initial report of the extended Jakarta Acute Coronary Syndrome registry. BMJ Open 2016; 6: e012193.
4. Prara  Miftah  Rahmi.  Major  Adverse  Cardivascular  Events During  Treatment  At  ST-Segment  Elevation  Myocardial Infarction (STEMI) In Dr. M. Djamil Hospital Padang [Thesis].
5. Arso IA, Setianto BY, Taufiq N, Hartopo AB. In-hospital major cardiovascular events between STEMI receiving thrombolysis therapy and primary PCI. Acta Med Indones 2014; 46: 124–130.
6. Sitorus  MRP,  Ketaren  I,  Yanti  SN.  Simplified  Clinical Electrocardiogram Score Sebagai Faktor Prediktor Mortalitas pada  Pasien  Infark  Miokard  Akut  di  Intensive  Cardiac  Care Unit (ICCU) RSUD DR.Soedarso. Yars Med J 2016; 24: 166–174.
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
7. Asrial  AA,  Herry  Y,  Anggriyani  N,  Suhartono,  Bahrudin  U. KARIADI risk score: an attempt to stratify intensive care needs after primary percutaneous coronary intervention. Eur Hear J Supp 2019; 21: F76.
8. Altman  DG,  Royston  P.  What  do  we  mean  by  validating  a prognostic model ? Stat Med 2000; 19: 453–473.
9. Moons  KGM,  Royston  P,  Vergouwe  Y,  Grobbee  DE,  Altman DG. Prognosis and prognostic research: what, why, and how? BMJ 2009; 338: b375.
10.  Altman DG, Vergouwe Y, Royston P, Moons KGM. Prognosis and prognostic research: validating a prognostic model. BMJ 2009; 338: b605.
11.  Vergouwe Y, Steyerberg EW, Eijkkemenas MJC, Habbema JDF. Substantial  effective  sample  sizes  were  required  for  external validation  studies  of  predictive  logistic  regression  models. J Clin Epidemiol 2005; 58: 475–483.
12.  Dahlan S. Penelitian Prognostik dan Sistem Skoring . Jakarta: Alqa Prisma Interdelta Jatinangor, 2016.
13.  Alba AC, Agoritsas T, Walsh M, Hanna S, Iorio A, Devereaux PJ, et  al .  Discrimination  and  calibration  of  clinical  prediction models. JAMA 2017; 138: 1377–1384.
14.  Steyerberg EW. Clinical prediction models: a practical approach to development, validation, and updating . New York: Springer, 2009.
15.  Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno  H, et  al .  2017  ESC  Guidelines  for  the  management  of acute  myocardial  infarction  in  patients  presenting  with  ST- segment elevation. Eur Heart J 2018; 39: 119–177.
16.  Pessoa-Amorim G, Camm CF, Gajendragadkar P, De Maria GL, Arsac C, Laroche C, et al . Admission of patients with STEMI since the outbreak of the COVID-19 pandemic: a survey by the European  Society  of  Cardiology. Eur  Hear  J  Qual  Care  Clin Outcomes 2020; 6: 210–216.
17.  Moons KGM, Altman DG, Reitsma JB, Ioannidis JPA, Macaskill P,  Steyerberg  EW, et  al .  Transparent  Reporting  of  a multivariable  prediction  model  for  Individual  Prognosis  Or Diagnosis (TRIPOD): explanation and elaboration. Ann Intern Med 2015; 162: W1–W73.
nd 18.  Kirkwood BR, Sterne JAC. Essential Medical Statistics . 2 ed. Massachusetts: Blackwell Publishing, 2003.
19.  Fox KAA, Anderson FA, Dabbous OH, Steg PG, López-Sendón J,  Van  De  Werf  F, et  al .  Intervention  in  acute  coronary syndromes: Do patients undergo intervention on the basis of their  risk  characteristics?  The  Global  Registry  of  Acute Coronary Events (GRACE). Heart 2007; 93: 177–182.
20.  Steyerberg EW, Vergouwe Y. Towards better clinical prediction models:  seven  steps  for  development  and  an  ABCD  for validation. Eur Hear J 2014; 35: 1925–1931.
Validasi Temporal Prediktor Kejadian Kardiovaskular Mayor pada Penderita Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST
Pola Pemberian Antibiotik di Era Pandemi Covid-19 (Studi Kasus di Rumah Sakit Nasional Diponegoro)
1 2 3 4
Dominikus Evano Putra , Dwi Retnoningrum , Nahwa Arkhaesi , Setyo Gundi Pramudo
Latar belakang : Penggunaan antibiotik yang tidak tepat dapat meningkatkan kejadian resistensi antibiotik yang pada akhirnya meningkatkan morbiditas, mortalitas, dan biaya kesehatan.  WHO  telah  merekomendasikan  untuk  dilakukan  kajian  rasionalitas penggunaan antibiotik dalam rangka mengatasi masalah resistensi antibiotik. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis kualitas dan kuantitas penggunaan antibiotik di instalasi rawat inap Rumah Sakit Nasional Diponegoro (RSND).
Metode : Penilaian kualitas dan kuantitas penggunaan antibiotik dilakukan berdasarkan DDD (Defined Daily Dose) /100 pasienhari dan kriteria van der Meer–Gyssens . Penelitian dilakukan  secara  retrospektif  pada  86  rekam  medis  pasien  yang  didapatkan  dengan metode consecutive sampling . Hasil  : Terdapat  141  peresepan  antibiotik  dalam  86  rekam  medis.  Azithromycin, levofloxacin, dan ceftriaxone merupakan antibiotik terbanyak yang digunakan dengan nilai DDD/100 pasien – hari 48,12; 44,01; dan 21,13. Berdasarkan kriteria Gyssens, 35,4% penggunaan  antibiotik  dengan  rasional,  51,1%  penggunaan  antibiotik  dengan  tidak rasional, dan 13,5% tidak ada indikasi penggunaan antibiotik. Berdasarkan tipe terapi didapatkan ADE (Antimicrobial Drug Empiric Therapy) 89,4% dan ADET (Antimicrobial Drug Extended Empiric Therapy) 10,6%. Simpulan  : Secara  kuantitas,  antibiotik  yang  paling  banyak  digunakan  adalah azithromycin. Secara kualitas, 35,4% antibiotik digunakan dengan rasional berdasarkan kriteria Gyssens.
Kata kunci : Covid-19; DDD/100 pasien – hari; kriteria Gyssens; penggunaan antibiotik
1 Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
2 Bagian Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
3 Bagian Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
4 Bagian Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 194–199 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.578
Diajukan: 31 Maret 2021 Diterima: 25 Mei 2021
Afiliasi Penulis: Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro
Korespondensi Penulis: Dominikus Evano Putra Jl. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang, Semarang, Jawa Tengah 50275, Indonesia
E-mail: domevano@gmail.com
Background : Inappropriate use of antibiotics could increase the incidence of antibiotic resistance, hence increasing morbidity, mortality, and health cost. WHO has recommended to conduct a study of rational use of antibiotics in order to overcome this problem. The aims of this study was to analyze the quality and quantity of antibiotic use in inpatient care facility at Diponegoro National Hospital (RSND).
Methods : Quality and quantity assessment conducted by the use of DDD (Defined Daily Dose)/100 patient–days and the Gyssens criteria. The study was conducted retrospectively at 86 patients' medical records that were obtained by consecutive sampling method. Results : There were 141 antibiotics prescriptions from 86 medical records. Azithromycin, levofloxacin, and ceftriaxone were the most commonly used and had 48.12; 44.01; and 21.13 DDD/100 patientdays. By Gyssens crieteria, 35.4% of antibiotic usage was rational, 51.1% of antibiotic usage was irrational, and 13.5% no indication of the use of antibiotic. Based on the type of therapy, ADE (Antimicrobial Drug Empiric Therapy) 89.4% and ADET (Antimicrobial Drug Extended Empiric Therapy) 10.6%.
Conclusion : In terms of quantity, the most commonly used antibiotic was azithromycin. In terms of quality, 35.4% antibiotic were used rationally according to Gyssens criteria.
Keywords : Antibiotic usage; Covid-19;DDD/100 patient–days; Gyssens criteria

## Abstract

## Antibiotic Prescribing Patterns During The Covid-19 Pandemic (A Case Study at Diponegoro National Hospital)

## PENDAHULUAN
Peningkatan penggunaan antibiotik yang irasional baik di  lingkungan  rumah  sakit  maupun  komunitas menimbulkan berbagai macam permasalahan antara lain resistensi antibiotik serta meningkatnya ketidakefektifan pengobatan,  morbiditas  dan  mortalitas,  dan  biaya
1–3 pengobatan.   Prevalensi  kejadian  resistensi  antibiotik
4,5 meningkat  di  seluruh  dunia  terutama  di  Indonesia. Risiko  terjadinya  resistensi  antibiotik  dikhawatirkan akan  semakin  meningkat  di  masa  pandemi  Covid-19 yang  dikaitkan  dengan  penggunaan  antibiotik  secara
6 luas  pada  pasien  Covid-19.   Berdasarkan  penelitian kohort retrospektif pada 191 pasien Covid-19 di Wuhan, ditemukan  sebanyak  95%  pasien  diberikan  terapi
7 a n t i b i o t i k .   R e s i s t e n s i   a n t i b i o t i k   m e r u p a k a n permasalahan  kesehatan  publik  global  yang membutuhkan  tindakan  segera  baik  dari  sektor pemerintah maupun masyarakat. Program pengendalian resistensi antimikroba di rumah sakit telah diatur dalam Permenkes  RI  No.8  tahun  2015,  dimana  salah  satu indikatornya adalah evaluasi dan monitor penggunaan
8 antibiotik  di  lingkungan  rumah  sakit.   Evaluasi penggunaan antibiotik di rumah sakit dapat dilakukan dengan  metode  baik  kualitatif  maupun  kuantitatif. Tersedianya  data  kualitas  dan  kuantitas  penggunaan antibiotik  di  suatu  rumah  sakit,  merupakan  salah  satu parameter yang dapat digunakan dalam mengupayakan perbaikan  kebijakan  yang  lebih  tepat  dalam  rangka 9 meningkatkan pemakaian antibiotik secara rasional.
Tujuan penelitian ini adalah mengetahui kualitas dan kuantitas penggunaan antibiotik pada pasien rawat inap  di  Rumah  Sakit  Nasional  Diponegoro  (RSND) khususnya di masa pandemi Covid-19 dengan harapan data yang dihasilkan dapat dijadikan acuan penggunaan antibiotik  yang  rasional  oleh  tenaga  kesehatan  ke
depannya sehingga dapat menurunkan angka kejadian resistensi antibiotik.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional deskriptif  dengan  metode  pengambilan  data  secara retrospektif. Penelitian ini sudah mendapatkan izin dari Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan  (KEPK)  Fakultas Kedokteran Undip dengan Nomor   69/EC/KEPK/ FK- UNDIP/V/2020.
Penelitian  ini  dilaksanakan  pada  bulan  Februari hingga Desember 2020 di Instalasi Rekam Medis Rumah Sakit Nasional Diponegoro. Kriteria inklusi penelitian ini adalah  (1)  rekam  medis  pasien  yang  dirawat  inap  di Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam  yang  mendapatkan terapi  antibiotik  dan  (2)  berumur  ≥18  tahun.  Kriteria eksklusi  penelitian  ini  meliputi  (1)  data  pada  rekam medis yang tidak lengkap dan (2) pasien menghendaki pulang paksa.
Sampel  diambil  secara consecutive  sampling . Berdasarkan  perhitungan,  didapatkan  jumlah  sampel sebanyak  86  rekam  medis.  Data  diambil  dengan  cara melakukan  ekstraksi  data  ke  dalam  formulir  evaluasi penggunaan antibiotik. Data kemudian akan di evaluasi secara kualitatif oleh 2 reviewer berdasarkan kriteria van der Meer–Gyssens untuk menilai rasionalitas penggunaan antibiotik  dengan  mempertimbangkan  kesesuaian diagnosis, indikasi, regimen dosis, keamanan, dan harga. Data  dievaluasi  secara  kuantitatif  oleh  peneliti berdasarkan  klasifikasi  ATC (Anatomical  Therapeutic Classification) dan satuan DDD (Defined Daily Dose) /100 pasien–hari. Sistem klasifikasi ATC mengategorikan zat aktif  ke  dalam  grup  yang  berbeda  berdasarkan  organ atau  sistem  dimana  zat  aktif  tersebut  beraksi  secara terapeutik, farmakologi, dan kimiawi. Sedangkan DDD
adalah  asumsi  dosis  rata-rata  per  hari  penggunaan antibiotik  untuk  indikasi  tertentu  pada  orang  dewasa. Data hasil evaluasi kemudian akan diolah dan dianalisis secara deskriptif dengan aplikasi SPSS (Statistical Product and Service Solutions) .

## HASIL PENELITIAN
Pengambilan sampel pada penelitian ini dilakukan pada bulan Juni – Oktober 2020. Dari 304 nomor rekam medis yang terdapat dalam buku register pasien rawat inap di Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam  RSND,  diambil sejumlah sampel minimal yaitu 86 rekam medis dengan metode consecutive  sampling yang  terdiri  dari  27  pasien Covid-19 dan 59 pasien non-Covid-19, dengan 141 data peresepan antibiotik.
Karakteristik  demografi  sampel  meliputi  jenis kelamin  dan  usia  serta  distribusi  jumlah  peresepan antibiotik disajikan dalamTabel 1.
Dari  86  pasien,  pasien  perempuan  lebih  banyak dibandingkan  laki-laki.  Jumlah  pasien  perempuan sebanyak 48 dengan rata-rata usia 52 tahun (17 – 90) dan jumlah pasien laki-laki sebanyak 38 dengan rata-rata usia 55 tahun (28 – 81).
Selama  perawatan,  pasien  mendapatkan peresepan antibiotik dengan rentang satu hingga empat jenis  antibiotik.  Mayoritas  pasien  mendapatkan  terapi antibiotik tunggal.
Jenis  penyakit  yang  mendapatkan  peresepan antibiotik  terdiri  dari  penyakit  infeksi  bakterial  dan non–infeksi  bakterial  (termasuk  penyakit  infeksi non–bakterial dan penyakit non–infeksi). Distribusi jenis penyakit pada penelitian ini disajikan dalam Tabel 2.
Kuantitas  penggunaan  antibiotik  dihitung berdasarkan  sistem  klasifikasi Anatomical  Therapeutic Chemical (ATC)  dan  satuan Defined  Daily  Dose (DDD). Total  dosis  penggunaan  antibiotik,  total  DDD,  dan DDD/100  pasien–hari  baik  pada  pasien  Covid-19  dan non-Covid-19 disajikan dalam Tabel 3.
Berdasarkan  perhitungan  DDD/100  pasien-hari, antibiotik  dengan  kuantitas  penggunaan  terbanyak adalah  azithromycin,  levofloxacin,  dan  ceftriaxone. Antibiotik  dengan  kuantitas  terbanyak  pada  pasien Covid-19  adalah  azithromycin  dan  levofloxacin, sedangkan  pada  pasien  non-Covid-19  adalah levofloxacin dan ceftriaxone.
Setelah  dilakukan review kualitas  penggunaan antibiotik,  didapatkan  distribusi  penggunaan  antbiotik berdasarkan kriteria van der Meer–Gyssens yang disajikan dalam Tabel 4.
Berdasarkan  tabel  tersebut,  didapatkan  bahwa golongan  kualitas  penggunaan  antibiotik  terbanyak adalah  0  yaitu  pemberian  antibiotik  tepat  atau  bijak. Namun,  berdasarkan  kategori  rasionalitas  didapatkan bahwa  mayoritas  antibiotik  digunakan  dengan  tidak rasional atau terdapat indikasi namun tidak tepat.
Pola Pemberian Antibiotik di Era Pandemi Covid-19 (Studi Kasus di Rumah Sakit Nasional Diponegoro)
Variabel

## TABEL 1
Karakteristik Demografi Sampel dan Distribusi Jumlah Peresepan Antibiotik
Usia (tahun) Frekuensi (% total) Jenis kelamin Jumlah Peresepan 4 (4,7) 43 (50) 20 (23,3) 19 (22,1) 38 (44,2) 47 (54,7) 48 (55,8) 25 (29,1) 12 (14) 2 (2,3)
Remaja (12 – 25) Lansia (46 – 65) Dewasa (26 – 45) Manula (>65) Laki-laki
1
Perempuan
2 3 4 Jenis Penyakit TABEL 2 Distribusi Jenis Penyakit Infeksi Bakterial Frekuensi (% total)
Gastroenteritis Abses Hati ISK
Osteomielitis
Pneumonia Non-Covid-19 SSTI Sepsis 81 (57,4) 6 (4,3) 2 (1,4) 15 (10,6) 4 (2,8) 11 (7,8) 33 (23,4) 6 (4,3) 2 (1,4) 2 (1,4) TB Paru Ulkus Diabetikum Non-Infeksi Bakterial CKD CHF
Demam Dengue
Diabetes Mellitus Keganasan Pneumonia Covid-19 PSCBA 60 (42,6) 2 (1,4) 3 (2,1) 2 (1,4) 4 (2,8) 2 (1,4)
3 (2,1) 44 (31,2)
Kualitas penggunaan  antibiotik  dengan  frekuensi peresepan  terbanyak  pada  pasien  Covid-19  yaitu levofloxacin  dan  azithromycin  secara  keseluruhan d i g u n a k a n   d e n g a n   r a s i o n a l .   S e d a n g k a n , kualitaspenggunaan  antibiotik  dengan  frekuensi peresepan  terbanyak  pada  pasien  non-Covid-19  yaitu levofloxacin  dan  ceftriaxone  secara  keseluruhan digunakan dengan tidak rasional atau terdapat indikasi namun tidak tepat.

## DISKUSI
Dalam  penelitian  ini,  kelompok  usia  terbanyak  yang menerima antibiotik adalah lansia dengan rentang usia 46–65  tahun.  Hasil  ini  sejalan  dengan  penelitian mengenai  evaluasi  penggunaan  antibiotik  oleh  Lestari dkk di Bangsal Penyakit Dalam RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo  Purwokerto  yang  menunjukkan  pasien  lansia lebih  sering  menerima  peresepan  antibiotik dibandingkan  kelompok  usia  lainnya  yakni  sebesar
10 47%.   Hal  ini  dikarenakan  pada  lansia  terjadi  proses imunosenesens  yang  menyebabkan  penurunan  dan penuaan  fungsi  sistem  imun  baik  bawaan  maupun adaptif  sehingga  kerentanan  terhadap  infeksi  terutama 11,12 bakteri  meningkat. Berdasarkan  karakteristik demografis pasien dalam penelitian ini, sebagian besar berjenis kelamin perempuan. Hasil ini tidak jauh berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Sukmawati dkk di salah satu rumah sakit pemerintah Provinsi Bali yang menunjukkan bahwa persentase pasien perempuan yang diterapi  dengan  antibiotik  lebih  tinggi  dibandingkan 13 laki-laki yakni 67%.
Jumlah  peresepan  antibiotik  yang  didapatkan pasien merupakan salah satu hal yang harus dievaluasi, mengingat  kejadian  polifarmasi  akan  meningkatkan kemungkinan  risiko  interaksi  obat  dan  biaya
14 pengobatan.  Dalam penelitian ini sebagian besar pasien mendapatkan  satu  jenis  peresepan  antibiotik  dan antibiotik yang diterima masing-masing pasien memiliki rentang  1–4  peresepan.  Hasil  ini  sejalan  dengan
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
No.

## TABEL 3
Kuantitas Penggunaan Antibiotik pada Pasien Covid-19 dan Non-Covid-19 di Instalasi Rawat Inap Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSND
Nama Antibiotik (ATC) 1. Ampicillin-Sulbactam (J01CR01) 0 6,75 0 2 0,95 2. Azithromycin (J01FA10) 3. Cefotaxime
(J01DD01)
4. Ceftriaxone
(J01DD04)
5 Ciprofloxacin
(J01MA02)
6. Gentamicin
(J01GB03)
7. Levofloxacin
(J01MA12)
8. Meropenem
(J01DH02)
9. Metronidazole
(J01XD01)
10. Moxifloxacin
(J01MA14) Total Total DDD Antibiotik Covid-19 Non Covid-19 275 66,67 0 21 14 136 0 37,2 0 6,73 172,5 140 23 4 0 55,25 1 0 485,5 473,6
DDD/ 100 pasien-hari† Covid-19 Non Covid-19 73,73 19,78 0 6,23 3,75 40,36 0 11,04 0 2 46,25 41,54 6,17 1,19 0 16,39 0,27 0 130,17 140,53
DDD/ 100 pasien-hari 48,12 2,96 21,13 5,24 0,95 44,01 3,80 7,78 0,14 135,08 Total Dosis (g) Covid-19 Non Covid-19 0 40,5 82,5 20 84 0 28 0 0 86,25 69 0 0,4 266,15 272 29,6 1,76 70 12 85,5 0 615,36
† Length of Stay (LOS) = 373 (Covid-19); 337 (non-Covid-19); 710 (total)
penelitian  di  Sudan,  dimana  sebanyak  74%  pasien 15 mendapatkan  1–2  peresepan  antibiotik.   Penelitian serupa  oleh  Maraha  dkk  menyatakan  sebanyak  68% pasien  di  bangsal  penyakit  dalam  mendapatkan 16 peresepan antibiotik tunggal.
Berdasarkan hasil analisis kuantitatif, didapatkan total nilai DDD/100 patient–days sebesar 135,08. Hal ini menunjukkan bahwa dari 100 pasien, total penggunaan antibiotik setiap harinya sebesar 135,08. Dalam penelitian ini kami mendapatkan hasil azithromycin, levofloxacin, dan  ceftriaxone  sebagai  antibiotik  yang  paling  sering digunakan. DDD/100 patient–days untuk lima antibiotik terbanyak digunakan adalah 48,12 (azithromycin), 44,01 (levofloxacin),  21,13  (ceftriaxone),  7,78  (metronidazole), dan 5,24 (ciprofloxacin). Penelitian terdahulu mengenai evaluasi  penggunaan  antibiotik  setelah  penyuluhan PPRA  pada  kasus  penyakit  dalam  di  RSND mendapatkan  hasil  34,87  (ceftriaxone),  29,61 17 (levofloxacin),  dan  0,66  (azithromycin).   Tampak terdapat  penurunan  penggunaan  ceftriaxone,  namun penggunaan  levofloxacin  dan  azithromycin  meningkat
secara  bermakna.  Dalam  penelitian  ini,  dari  86  rekam medis yang telah diekstraksi, 27 diantaranya merupakan pasien  dengan  diagnosis  keluar  pneumonia  Covid-19. Berdasarkan  uji in  vitro dan in  vivo ,  azithromycin  dan levofloxacin mencapai konsentrasi yang tinggi di dalam paru  dan  memiliki  manfaat  sebagai  antivirus, imunomodulator,  dan  anti  bakteri  terhadap  ko–infeksi atau  super  infeksi  bakteri  anaerobkomensal  di  dalam paru, misalnya Prevotella spp., sehingga dapat digunakan 18–20 sebagai  terapi  empiris  untuk  pneumonia  Covid-19. Pandemi  Covid-19  yang  ditetapkan  pada  bulan  Maret 2020  dan  besarnya  sampel  pasien  Covid-19 memengaruhi pola pemberian antibiotik di rumah sakit. Berdasarkan algoritme pemberian antibiotik pada pasien Covid-19  di  RSND,  levofloxacin  dan  azithromycin merupakan terapi antibiotik empiris pilihan.
Sebanyak  89,4%  antibiotik  diberikan  sebagai terapi empiris dalam penelitian ini. Penelitian multicenter mengenai  penggunaan  antibiotik  di  bangsal  penyakit dalam  di  Italia  mendapatkan  hasil  94,8%  antibiotik
21 diberikan  sebagai  terapi  empiris.   Penelitian  serupa yang dilakukan di Sudan menunjukkan bahwa sebanyak
15 94% antibiotik digunakan secara empiris.  Sebuah survei mengenai pola pemberian antibiotik pada pasien rawat inap  di  Etiopia  mendapatkan  hasil  sebanyak  1653 antibiotik digunakan secara empiris selama sebelas bulan 22 waktu penelitian.
B e r d a s a r k a n   h a s i l   a n a l i s i s   k u a l i t a t i f menggunakan kriteria van der Meer – Gyssens , sebanyak 35,4%  antibiotik  diberikan  secara  rasional,  3,5%  tidak rasional karena waktu pemberian antibiotik tidak tepat (I),  8,5%  karena  dosis  antibiotik  tidak  tepat  (IIA),  0,7% karena rute pemberian antibiotik tidak tepat (IIC), 2,8% karena  pemberian  antibiotik  terlalu  lama  (IIIA),  15,6% karena pemberian antibiotik terlalu singkat (IIIB), 19,1% karena ada antibiotik lain yang lebih efektif (IVA), 0,7% karena  ada  antibiotik  lain  yang  lebih  aman  (IVB),  dan 13,5% tidak ada indikasi penggunaan antibiotik (V). Hasil ini lebih baik dibandingkan penelitian sebelumnya pada pasien kasus penyakit dalam di RSND, dimana sebanyak 61,9%  antibiotik  diberikan  tanpa  indikasi  dan  hanya 17 33,3%  antibiotik  yang  diberikan  secara  rasional. Perbaikan  ini  dapat  dicapai  oleh  karena  peningkatan kesadaran  dan  pengetahuan  klinisi  mengenai penggunaan  antibiotik  secara  bijak  serta  perbaikan 23 sistem pencatatan pada rekam medis.
Keterbatasan  dari  penelitian  ini  adalah  subjek penelitian  dalam  jumlah  yang  relatif  kecil  dan  hanya dilakukan di satu sistem rumah sakit di Semarang. Hal ini m e n y e b a b k a n   h a s i l   p e n e l i t i a n   t i d a k   d a p a t digeneralisasikan  pada  wilayah  yang  lebih  luas. Keterbatasan  lainnya  dari  penelitian  ini  adalah  sistem pencatatan rekam medis masih berbentuk tulisan tangan sehingga bukan tidak mungkin risiko human error terjadi selama proses ekstraksi data.
Pola Pemberian Antibiotik di Era Pandemi Covid-19 (Studi Kasus di Rumah Sakit Nasional Diponegoro)

## TABEL 4
Kualitas Penggunaan Antibiotik Berdasarkan Kriteria van der Meer-Gyssens pada
Pasien Rawat Inap di Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSND Golongan Jumlah (% total)
I 0 IIA IIB IIC IIIB IIIA 5 (3,5) 50 (35,4) 12 (8,5) 0 (0,0) 4 (2,8) 1 (0,7)
22 (15,6) 27 (19,1)
1 (0,7) IVA IVB IVC V IVD

## Kategori Rasionalitas
Rasional (0) Tidak Rasional (I – IV) Tanpa Indikasi (V) 0 (0,0)
19 (13,5)
0 (0,0) 50 (35,4) 19 (13,5) 72 (51,1)

## SIMPULAN
Kesimpulan  dari  penelitian  ini  adalah  kualitas penggunaan  antibiotik  pada  pasien  di  Instalasi  Rawat Inap  RSND  berdasarkan  kriteria van  der  Meer–Gyssens adalah  35,4%  penggunaan  antibiotik  secara  rasional. Azithromycin, levofloxacin, dan ceftriaxone merupakan antibiotik terbanyak yang digunakan.
Perlu  dilakukan  penyuluhan  dan  evaluasi penggunaan antibiotik secara bijak yang berkelanjutan, sistematis,  dan  terjadwal  untuk  meningkatkan  kualitas dan menurunkan kuantitas penggunaan antibiotik.
Diperlukan kerjasama dari berbagai pihak terkait di rumah sakit untuk meningkatkan kegiatan PPRA.
Diperlukan  penelitian  lanjutan  mengenai  faktor- faktor yang berpengaruh terhadap kualitas dan kuantitas penggunaan antibiotik di rumah sakit.

## DAFTAR PUSTAKA
1. World  Health  Organization  (WHO).  The  World  Medicines Situation  [Internet].  2004  [cited  2020  Mar  9].  Available  from: https://www.who.int/medicines/areas/policy/world_medi cines_situation/en.
2. Gaash B. Irrational use of antibiotics. IJPD. 2008;5(1):2008–3.
3. Otoom S, Culligan K, Al Assoomi B, Al Ansari T. Analysis of drug prescriptions in primary health care centres in Bahrain. 2010;16(5);511–515.
4. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, Zaidi AK, Wertheim HF, Sumpradit N, et al . Antibiotic resistance – the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013;13(12):1057–98.
5. Parathon  H,  Kuntaman  K,  Widiastoety  TH,  Muliawan  BT, Karuniawati  A,  Qibtiyah  M, et  al .  Progress  towards antimicrobial resistance containment and control in Indonesia. BMJ. 2017;358:j3808.
6. Lucien  MAB,  Canarie  MF,  Kilgore  PE, et  al .  Antibiotic  and antimicrobial resistance in the COVID-19 era: Perspective from resource-limited settings. Int J Infect Dis. 2021; 104:250–254.
7. Zhou F, Yu T, Du R, et al . Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a  retrospective  cohort  study.  The  lancet.  2020;395(10229); 1054–1062.
8. Peraturan  Menteri  Kesehatan Republik  Indonesia  Nomor  8 Tahun 2015. Program Pengendalian Resistensi Antimikroba di Rumah  Sakit.  Jakarta  (Indonesia).  Kementerian  Kesehatan Republik Indonesia; 2015.
9. Van  der  Meer  J,  Gyssens  I.  Quality  of  antimicrobial  drug prescription in hospital. CMI. 2001;7:12–5.
10. Lestari PD, Utami ED, Suryoputri MW. Evaluation of Antibiotic Use  in  Ward  of  Internal  Medicine  RSUD  Prof.  Dr.  Margono Soekarjo Purwokerto. Acta Pharm Indones. 2018;6(1):20–8.
11. Fuentes E, Fuentes M, Alarcon M, Palamo I. Immune system dysfunction  in  the  elderly.  An  Acad  Bras  Cienc.  2017;89(1): 285–99.
12. Fatmah  F.  Low  immunity  response  in  the  elderly.  Makara  J Heal Res. 2010;10(1):47–53.
13. Sukmawati  IGAND,  Adijaya  MK,  Swastini  DA.  Evaluasi Penggunaan Antibiotik pada PasienTifoid Rawat Inap di Salah Satu  Rumah  Sakit  Pemerintah  Provinsi  Bali  dengan  Metode Gyssens dan ATC/DDD. J Farm Udayana. 2020;9(1):37.
14. Trumic  E,  Pranjic  N,  Begic  L,  Becic  F.  Prevalence  of polypharmacy  and  drug  interaction  among  hospitalized patients: opportunities and responsabilities in pharmaceutical care. Mater Socio Medica. 2012;24(2):68.
15. Abdalla SN, Yousef BA. Prescribing pattern of antimicrobials in the  internal  medicine  department  of  ibrahim  malik  teaching hospital in Khartoum, 2016. Pan Afr Med J. 2019;34.
16. Maraha  B,  Bonten  M,  Fiolet  H,  Stobberingh  E.Trends  in antibiotic  prescribing  in  general  internal  medicine  wards: Antibiotic use and indication for prescription. Clin Microbiol Infect. 2020;6(1):41–4.
17. Kartika NTM. Kualitas dan Kuantitas Penggunaan Antibiotik pada Kasus Penyakit Dalam Sebelum dan Setelah Penyuluhan PPRA  di  RSND  [Skripsi].  Semarang  (Indonesia):  Universitas Diponegoro; 2018.
18. Bleyzac N, Goutelle S, Bourguignon L, Tod M. Azithromycin for COVID-19: More Than Just an Antimicrobial?. Clin Drug Investig; 2020. 683p.
19. K a r a m p e l a   I ,   D a l a m a g a   M .   C o u l d   R e s p i r a t o r y Fluoroquinolones, Levofloxacin and Moxifloxacin, Prove to be Beneficial as an Adjunct Treatment in COVID-19? Arch Med Res. 2020;51(7);741–2.
20. Gbinigie  K,  Frie  K.  Should  azithromycin  be  used  to  treat COVID-19? A rapid review. BJGP Open. 2020;4(2).
21. Martolini  D,  Galiè  M,  Santoro  AM,  Monno  D,  Santini  C, Terracina D. Antibiotic use in departments of internal medicine of Lazio. Ital J Med. 2017;11(4):364–70.
22. Demoz  GT,  Kasahun  GG,  Hagazy  K,  Woldu  G,  Wahdey  S, Tadesse  DB.  Prescribing  Pattern  of  Antibiotics  Using  WHO Prescribing Indicators Among Inpatients in Ethiopia: A Need for Antibiotic Stewardship Program. Infect Drug Resist. 2020; 13:2783–94.
23. Al–Homaidan  HT,  Barrimah  IE.  Physicians'  knowledge, expectations, and practice regarding antibiotic use in primary health care. IJHS. 2018;12(3):18.

## Medica Hospitalia
| Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1
dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring
1 1 1 Franky Yusuf , Awal Prasetyo , Vega Karlowee ,
1 2

## Rizky Widya Nur , Meira Dewi Kusuma Astuti
Latar  belakang  : Ekspresi Programmed  death  ligand-1 (PD-L1)  membuat  sel  tumor memiliki  mekanisme  untuk  dapat  menghindari  sistem  imun  penderita.  Hal  ini  dapat mempengaruhi faktor prognostik pada pasien karsinoma nasofaring (KNF) seperti usia, jenis  kelamin,  tipe  histopatologi,  dan  stadium  tumor  melalui  aktivitas  imunosupresif. Ekspresi PD-L1 diharapkan dapat menjadi biomarker untuk penilaian faktor prognostik dan imunoterapi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan tingkat ekspresi PD-L1 dengan faktor prognostik pada KNF.
Metode : Penelitian ini menggunakan studi observasional analitik dengan desain belah lintang.  Ekspresi  PD-L1  diperiksa  secara  imunohistokimia  dengan  menggunakan  61 sampel  blok  parafin,  yang  telah  terdiagnosis  sebagai  KNF  di  laboratorium  Patologi Anatomi Rumah Sakit Dr. Kariadi dari bulan Januari 2017 sampai Juni 2020. Data klinis pasien  yang  digunakan  sebagai  faktor  prognostik  yaitu  usia,  jenis  kelamin,  tipe histopatologi,  dan  stadium  tumor.  Uji Chi–Square digunakan  untuk  mengetahui hubungan tingkat ekspresi PD-L1 dengan faktor prognostik pada KNF.
Hasil  : Terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara  ekspresi  PD-L1  dengan  tipe histopatologi ( p = 0,001). Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara ekspresi PD-L1 dengan usia ( p =0,405), jenis kelamin ( p =0, 41), dan stadium tumor ( p =0,928). Simpulan  : Tingkatekspresi  PD-L1  tidak  berhubungan  dengan  faktor  prognostik  pada pasien KNF. Namun ekspresi PD-L1 menunjukkan hubungan yang bermakna dengan tipe histopatologi, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar dan periode yang lebih lama.
Kata kunci : Faktor prognostik; Karsinoma nasofaring;Tingkat ekspresi PD-L1
1 Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 KSM Patologi Anatomik RSUP Dr. Kariadi Semarang Abstrak
Original Article Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 200–206 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.579
Diajukan: 31 Maret 2021 Diterima: 27 Mei 2021
Afiliasi Penulis: Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Korespondensi Penulis: Franky Yusuf Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: franq_yu@yahoo.co.id
Background : The expression of Programmed death ligand-1 (PD-L1) makes tumor cells have a mechanism to avoid the patient's immune system.  This  can  affect  prognostic  factors  in  NPC  patients  such  as  age,  gender,  histopathological  type,  and  tumor  stage  through immunosuppressive activity. PD-L1 expression is expected to be a biomarker for prognostic factor assessment and immunotherapy. The objectives of this study was to know the correlation between PD-L1 expression level and prognostic factors in NPC.
Methods  : This  study  used  an  analytic  observational  study  with  a  cross–sectional  design.  PD-L1  expression  was  examined immunohistochemically using 61 samples of paraffin block, which had been diagnosed as NPC in the Laboratory of Anatomical Pathology, Dr. Kariadi from January 2017 to June 2020. Patient clinical data were used as prognostic factors, namely age, gender, histopathological type, and tumor stage. Chi–Square test was used to determine the relationship between PD-L1 expression level and prognostic factors in NPC.
Results : There was a significant correlation between PD-L1 expression in tumor cells and histopathological type ( p =0.001). No significant correlation between PD-L1 expression and age ( p =0.405), gender ( p =0.241), and tumor stage ( p =0.928). Conclusion : PD-L1 expression level is not related to prognostic factors in NPC patients.However, PD-L1 expression showed a significant correlation with histopathological type, so further research is needed with a larger sample and a longer period.
Keywords : Nasopharyngeal carcinoma; PD-L1 expression level; prognostic factor

## Abstract

## Correlation of Expression Level Programmed Death Ligand-1 with Prognostic Factors in Nasofaring Carcinoma Patients

## PENDAHULUAN
Di  Indonesia  karsinoma  nasofaring  (KNF)  merupakan keganasan telinga, hidung dan tenggorokan (THT) yang sering  ditemukan.  Karsinoma  nasofaring  termasuk dalam  lima  besar  tumor  ganas,  sedangkan  di  daerah kepala  dan  leher  menempati  urutan  pertama  dengan
1 persentase  hampir  60%.   Berdasarkan  data  dari GLOBOCAN  2020  terdapat  133.354  kasus  karsinoma
2 nasofaring  (KNF)  yang  dilaporkan  di  seluruh  dunia. KNF  memperlihatkan  pola  distribusi  yang  unik berdasarkan  ras  dan  letak  geografis,  serta  memiliki 3,4 etiologi yang multifaktorial. Keterkaitan  antara Epstein  Barr  Virus (EBV) dengan sistem imun pada KNF ditandai dengan infiltrasi sel  imun  di  sekitar  lesi  tumor  yang  berperan  penting dalam progresivitas KNF. Programmed death-1 (PD-1) dan Programmed  death  ligand-1 (PD-L1)  merupakan  protein yang  berperan  penting  dalam  respon  imun,  bila keduanya  berikatan  dapat  menyebabkan  inhibisi  pada fungsi  sitotoksik  /  sitolitik  dari  limfosit  sel  T  (sel  T efektor).  Mekanismenya  melalui  jalur  pensinyalan  sel, siklus sel dan program metabolik sel T aktif. Limfosit sel T limfosit  (sel  T  efektor)  yang  berperan  penting  dalam mengeliminasi  sel  tumor  akan  berubah  menjadi  sel  T “exhausted” yang  tidak  efektif  untuk  mengeliminasi  sel tumor  sehingga  sel  tumor  dapat  menghindari  sistem 5 imun. Terapi  target  dengan  blokade  jalur  PD-1/PD-L1 menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pengobatan kanker  melalui  peningkatan  aktivitas  antitumor  sel  T. Keganasan yang terkait dengan Epstein Barr Virus (EBV) seperti  KNF  dapat  meningkatkan  ekspresi  PD-L1  dan telah  dilaporkan  sebagai  faktor  prognostik  pada  KNF.
Faktor-faktor  prognostik  klasik  seperti  pembesaran tumor primer (T), keterlibatan kelenjar getah bening (N) dan  metastasis  jauh  (M)  dianggap  sebagai  faktor prognostik  yang  paling  signifikan.  Faktor  prognostik lainseperti  jenis  kelamin,  usia,  dan  tipe  histopatologi dapat berperan dalam perkembangan metastasis tumor
6–8 dan kelangsungan hidup penderita KNF.
Tujuan  penelitian  adalah  mengetahui  hubungan antara tingkat ekspresi PD-L1 dengan faktor prognostik pada KNF.

## METODE
Penelitian  observasional  analitik  dengan  desain  belah lintang  pada  populasi  pasien  yang  terdiagnosis karsinoma nasofaring di laboratorium Patologi Anatomi RSUP  Dr.  Kariadi  Januari  2017  sampai  Juni  2020. Pengambilan sampel dilakukan dengan cara consecutive sampling dan  didapatkan  sejumlah  61  sampel  yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi adalah  semua  kasus  karsinoma  nasofaring  yang  telah didiagnosis  melalui  pemeriksaan  histopatologik sedangkan  kriteria  eksklusi  adalah  kasus  dengan  blok parafin yang tidak adekuat untuk diproses lebih lanjut. Data  pasien  yang  digunakan  sebagai  faktor  prognostik seperti usia, jenis kelamin, tipe histopatologi dan stadium tumor  diambil  dari  rekam  medik.  Pemeriksaan histopatologi  dan  pewarnaan  imunohistokimia  PD-L1 dilakukan  di  laboratorium  Patologi  Anatomi  RSUP Dr.  Kariadi  Semarang  dan  laboratorium  Patologi Anatomi FK Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta pada bulan Juni sampai Desember 2020.
Masing-masing  sediaan  dari  blok  parafin dipotong  menggunakan  mikrotom  dengan  ketebalan
>46 ≤46 Laki-laki Perempuan 0 2 1 3
0 2
1 3
0 1 I III II
NK-SCC, DIFF
K-SCC NK-SCC,UNDIFF Negatif Kuat Lemah IVB IVA 3 32 4,9 52,5 1 22 3 1,6 36,1 4,9 3 4,9 58 95,1 4 6,6 3 40 14 4,9 65,6 23,0 Variabel TABEL 1 Karakteristik subyek penelitian
Frekuensi % Usia Jenis kelamin 39 22 63,9 36,1 Klasifikasi T 37 24 60,7
39,3 Klasifikasi N Klasifikasi M Staging Ekspresi PD-L1 Histopatologi 2 7 7 47 2 42
17
3,3 14 13 32 23,0 21,3 52,5 11,5 11,5 77,0 3,3 68,9 27,9
3–4  µm  kemudian  dipanaskan  di  dalam  oven  dengan suhu  60°C overnight .  Sediaan  dilakukan  deparafinisasi dengan xylol dan  alkohol.  Pulasan  imunohistokimia menggunakan  metode labeled  streptavidin  biotin immunoperoxide  complex dengan  antibodi Monoclonal Mouse  Anti-Human PD-L1,  Clone  22C3 mouse (Dako) dengan  dilusi  1:50.  Pemberian counterstain dengan Mayer's  Haematoxylin ,  diberi  entelan  lalu  ditutup deck glass .  Kontrol  positif  diikutsertakan  setiap  kali melakukan  pulasan.  Kontrol  positif  PD-L1  adalah jaringan plasenta.
I m u n o e k s p r e s i   P D - L 1   t a m p a k   d e n g a n terwarnainya  membran  dan  atau  sitoplasma  sel  tumor menjadi  warna  coklat.  Imunoekspresi  PD-L1  dinilai berdasarkan distribusi (semi–kuantitatif) dan intensitas (semi–kualitatif)  yang  mengacu  pada  penelitian  Zheng dkk,  dengan  skor  distribusi  sebagai  berikut:  ≤  5%  (0), 6–25% (1), 26–50% (2), 51–75% (3) dan >75% (4), dan skor intensitas sebagai berikut: negatif (0), lemah (1), sedang (2),  dan  kuat  (3).  Histoskor/  skor  akhir  merupakan penjumlahan skor distribusi dan intensitas dengan skor 0 dikategorikan  ekspresi  negatif,  skor  1–2  dikategorikan tingkat ekspresi lemah dan skor ≥ 3 dikategorikan tingkat ekspresi kuat. Penilaian ini dilakukan oleh dua orang ahli patologi  anatomi  dengan  memilih  area  tumor  yang paling  representatif  untuk  menilai  ekspresi  PD-L1  dan dinilai  pada  maksimal  lima  lapang  pandang  dengan
9 menggunakan  pembesaran  mikroskop  400x.   Pada penelitian  ini,  kami  menggunakan  uji  Kappa  untuk menilai kesesuaian antar pembaca pertama dan kedua.
Pengolahan  data  menggunakan  program Statistical  Package  for  the  Social  Sciences (SPSS)  versi  19. Analisis  data  dengan  uji Chi–Square .  Kemaknaan  pada penelitian  ini  diperoleh  jika  didapatkan  nilai p <0,05 dengan  interval  kepercayaan  95%.  Penelitian  telah mendapatkan  persetujuan Ethical  Clearence yang diperoleh  dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan  RSUP Dr. Kariadi Semarang No.547/EC/KEPK-RSDK/2020.

## HASIL
Total  sampel  dalam  penelitian  ini  sebanyak  61  sampel. Tidak ada sampel yang dieksklusi dalam penelitian ini. Karakteristik klinis dan patologis karsinoma nasofaring ditunjukkan dalam Tabel 1.
Umur  pasien  KNF  pada  penelitian  ini  antara 21–73  tahun  dengan  rerata  49,5  tahun.  Kasus  tersering pada  laki-laki  sebesar  60,7%  (37/61)  dan  stadium penyakit terbanyak ditemukan pada stadium IVa sebesar 52,5% (32/61). Tipe histopatologi yang dominan adalah undifferentiated  non  keratinizing  squamous  cell  carcinoma sebesar 77% (47/61).
Tabel  2  menunjukkan  ekspresi  PD-L1  pada karsinoma  nasofaring.  Ekspresi  PD-L1  terpulas  pada 96,7% kasus (59/61) yang dikategorikan dengan ekspresi negatif  3,3%  (2/61),  ekspresi  lemah  27,9%  (17/61)  dan
ekspresi kuat 68,9% (42/61) (Tabel 2). Didapatkan nilai ĸ = 0,891 yang artinya kategori sangat baik (Tabel 2).
Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1 dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring
Tabel  3  menunjukkan  terdapat  hubungan  yang bermakna secara statistik antara tingkat ekspresi PD-L1 dan  tipe  histopatologi  pada  karsinoma  nasofaring dengan nilai p =0,001, sedangkan pada variabel usia, jenis
kelamin, ukuran tumor (T), keterlibatan nodul kelenjar getah  bening  (N),  metastasis  jauh  (M),  dan  stadium tumor  menunjukkan  hubungan  yang  tidak  bermakna dengan  tingkat  ekspresi  PD-L1  pada  pasien  karsinoma
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Intensitas

## TABEL 2
Hasil uji Kappa ekspresi PD-L1 antar pembaca pertama dan kedua
Kuat
42
40
I II 2 2 Negatif 17 19
Lemah Κ 0,891 %
89,1%
Keterangan
Sangat baik
Gambar 1. A. Pewarnaan HE pada tumor (pembesaran 40x), B. Pewarnaan HE pada tumor (pembesaran 100x),  C–H. Ekspresi PD-L1 pada sel tumor karsinoma nasofaring berdasarkan skor semi–kuantitatif (imunohistokimia, pembesaran 400x). C. Skor nol (<5%). D. Skor nol (<5%). E. Skor satu (6 - ≤25%). F. Skor dua (26 - ≤50%). G. Skor tiga (51 - ≤75%). H. Skor empat (>75%).
A B C D E F G H
Gambar 2. A–D. Ekspresi PD-L1 pada sel tumor karsinoma nasofaring berdasarkan skor semi–kualitatif (imunohistokimia, pembesaran 400x). A. Skor nol (negatif), B. Skor satu (lemah), C. Skor dua (sedang). D. Skor tiga (kuat). A B C D
nasofaring.

## PEMBAHASAN
Peningkatan  ekspresi  PD–L1  pada  berbagai  keganasan yang terkait dengan infeksi EBV melalui dua mekanisme yaitu  melalui  resistensi  imun  bawaan  yang  dimediasi oleh jalur onkogenik LMP–1 dan resistensi imun adaptif sebagai respons terhadap sinyal inflamasi seperti IFN–γ. Hal ini merupakan dua mekanisme yang berbeda namun 6,10 sinergis.
Penelitian  ini  menunjukkan  peningkatan  level ekspresi PD–L1 pada sebagian besar sampel sel tumor. Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya  yang
melaporkan  hasil  peningkatan  level  ekspresi  PD–L1 sangat  variatif  (29–99%).  Perbedaan  persentase  tingkat ekspresi ini bisa disebabkan oleh beberapa hal, pertama, belum adanya nilai standar cut off untuk ekspresi PD–L1 pada kasus KNF. Pada penelitian ini menggunakan nilai cut  off semi–kuantitatif  sebesar  5%  serupa  dengan penelitian yang dilakukan Zheng dkk, sedangkan pada penelitian  lainnya  menggunakan  nilai cut  off semi- kuantitatif  antara  1–10%.  Penyebab  kedua  yaitu 8–12 perbedaan jumlah sampel penelitian.
Faktor-faktor  prognostik  yang  diteliti  meliputi usia,  jenis  kelamin,  tipe  histopatologi,  dan  stadium tumor. Hasil penelitian didapatkan hubungan bermakna tingkat ekspresi PD–L1 dengan tipe histopatologi pada
Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1 dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring
Variabel

## TABEL 3
Tabel hasil uji korelasi ekspresi PD-L1 dan faktor prognostik pada karsinoma nasofaring
Ekpsresi PD-L1 p Usia Jenis kelamin Klasifikasi T Klasifikasi N Klasifikasi M Stadium Histopatologi >46
≤46 Laki-laki Perempuan
1
3 2 4 0 2 1 3 0 1 I III IVB II IVA NK-SCC, DIFF K-SCC
NK-SCC,UNDIFF 0,405 0,241 0,914 0,907 0,303 0,928 0,001* Negatif 5,1 0 5,4 0 0 7,1 0
3,1 0
5 0 0 3,4
0
0 4,5
0 0
3,1
28,6 0
0
%
2 0
2
0 0
1 0 1 0 2 0
0 2
0
0
1 0 0 1 2 0 0 n
Keterangan : * Signifikan ( p < 0,05) )
Lemah 30,8
22,7 21,6
37,5 0 28,6 30,8 28,1 33,3 25 28,6
50 25,9
66,7
0
27,3 66,7 33,3 25 28,6 57,1
23,4
% 12
5 8 9 0 4 4
9 1
10 4 2 15
2
0 6
2 1
8
2 4 11 n Kuat 64,1 77,3 73 62,5 100 64,3 69,2 68,8 66,7 70 71,4 50 70,7 33,3 100 68,2 33,3 66,7 71,9 42,9 42,9
76,6 % 25 17 27 15 2 9 9
22 2
28 10
2 41
1
1 15
1 2
23
3 3 36 n
KNF.  Faktor  prognostik  lainnya  tidak  menunjukkan hubungan  yang  bermakna.  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian  sebelumnya  yang  menunjukkan  hubungan yang  bermakna,  pada  tipe  histopatologi  tipe 9,11 undifferentiated squamous cell carcinoma . Penelitian pada keganasan  lain  seperti  karsinoma  paru  dan  sarkoma jaringan lunak menunjukkan hubungan yang bermakna antara ekspresi PD-L1 dengan tipe histopatologi. Hal ini didukung  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Garcia  dkk yang  menunjukkan  bahwa  gambaran  histopatologi tumor dengan diferensiasi buruk akan mengekspresikan level  PD-L1  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan diferensiasi yang baik pada adenokarsinoma paru. Selain itu  juga  didukung  penelitian  lain  menunjukkan  bahwa hasil  ekspresi  PD-L1  yang  tinggi  berhubungan  dengan gambaran sel tumor pleomorfik dan high grade pada Non 13,14 Small Cell Lung Carcinoma .
Tumor  dengan  diferensiasi  buruk  berkaitan dengan tumor  mutational  burden (TMD)  yang  tinggi, sedangkan  tumor  dengan  diferensiasi  yang  lebih  baik menunjukkan  hal  sebaliknya.  TMD  merupakan  jumlah total mutasi (perubahan) yang ditemukan pada DNA sel kanker, sehingga tumor dengan diferensiasi yang buruk memiliki  frekuensi  mutasi  DNA  yang  lebih  tinggi dibanding tumor dengan diferensiasi yang baik. Mutasi spesifik  tumor  pada  DNA  akan  menghasilkan  protein baru (neoantigen), protein ini merupakan suatu antigen yang  hanya  dapat  dikenali  oleh  limfosit  sel  T  CD8+ spesifik  tumor  (CTL).  Neoantigen  yang  bermutasi  ini kemungkinan  besar  sangat  imunogenik  dan  dapat dianggap  sebagai  target  optimal  untuk  imunitas  sel  T 15,16 endogen dan strategi imunoterapi kanker.
TMD  dapat  membantu  dalam  perencanaan pemilihan  pengobatan  terbaik.  Misalnya  pada  tumor yang  memiliki  jumlah  mutasi  yang  lebih  besar  dengan gambaran diferensiasi yang buruk akan berespon lebih baik terhadap imunoterapi tertentu. TMD ini juga telah digunakan  sebagai  salah  satu  jenis  biomarker  pada pemeriksaan  berbagai  keganasan.  Pada  kasus  KNF, infeksi  EBV  terdeteksi  melalui  sekuensing  genom spesifik virus dan dihitung sebagai pembacaan per juta basis. TMD dihitung dengan minimal 1.2 Mb DNA yang diekstraksi dan dilaporkan sebagai jumlah mutasi varian 16,17 pendek pengkodean somatik per megabase .
Penelitian yang dilakukan Ali dkk dan Zhang dkk menunjukkan  lebih  dari  20  mutasi  gen  yang  terlibat dalam  KNF  dan  bisa  berbeda  menurut  subtipe histopatologi  KNF.  Yang  tersering  diantaranya  adalah TP53,  ARID1A,  CDKN2A,  KRAS,  CCND1,  PIK3CA, IDH2,  MYC,  APC,  PI3K/  mTOR,  jalur  MAPK,  mutasi pada  jalur  NF-ĸB.  Dapat  disimpulkan  bahwa  derajat TMDterkait  dengan  perbedaan  subtipe  histopatologi pada KNF. Hal ini sesuai dengan temuan bahwa mutasi secara keseluruhan berbeda cukup signifikan di seluruh subtipe KNF. Kemungkinan terdapat perbedaan respon dari ketiga subtipe KNF terhadap terapi anti PD-1/PD-
L1,  hal  ini  disebabkan  karena  perbedaan  relatif  dalam 16,17 produksi neo–antigen oleh subtipe KNF tersebut.
Hasil penelitian ini didapatkan faktor prognostik lain seperti jenis kelamin tidak menunjukkan hubungan dengan tingkat ekspresi PD-L1. Hasil ini sesuai dengan penelitian  sebelumnya  dan  didapatkan  kasus  KNF terbanyak  pada  laki-laki.  Hal  ini  kemungkinan  karena efek  protektif  dari  hormon  estrogen  yang  dapat menghambat  pertumbuhan  sel  tumor  melalui  reseptor 18,19 estrogen.
Faktor  prognostik  usia  juga  menunjukkan hubungan yang tidak bermakna dengan tingkat ekspresi PD-L1.  Hasil  ini  sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya dan  didapatkan  kasus  KNF  terbanyak  pada  usia  lebih dari 45 tahun. Hal ini kemungkinan dikarenakan faktor genetik dan lingkungan termasuk modifikasi gaya hidup pada awal kehidupan yang dapat mempengaruhi waktu 1,19 terjadinya KNF.
Faktor  prognostik  stadium  tumor  termasuk ukuran tumor (T), keterlibatan kelenjar getah bening (N) dan  metastasis  (M)  juga  menunjukkan  hubungan  yang tidak  bermakna  dengan  tingkat  ekspresi  PD-L1. Meskipun  demikian,  pada  penelitian  ini  menunjukkan bahwa  terdapat  kecenderungan  pada  tumor  dengan ukuran lebih besar dan stadium yang lebih tinggi akan menunjukkan tingkat ekspresi PD-L1 yang kuat. Hal ini didukung  penelitian  sebelumnya  yang  menyatakan terdapat  hubungan  antara  ekpsresi  PD-L1  dengan ukuran  dan  stadium  tumor.  Perbedaan  ini  dapat disebabkan karena sebagian besar kasus ditemukan pada 6,10 pT4 (52,5%) dan stadium IV (57,4%).
E k s p r e s i   P D - L 1   p a d a   s e l   t u m o r   a k a n mempengaruhi  pertumbuhan  ukuran  tumor  melalui jalur WASP–interacting protein family member – 1 (WIPF1) dan  sinyal β-catenin .  PD-L1  berperan  sebagai  tumor promoting factor terutama melalui pengaturan PI3K/ Akt, extracellular–signal–regulated  kinase (Erk)/ mitogen- activated  protein  kinase (MAPK), epithelial–mesenchymal transition (EMT), β–catenin dan  menargetkan  jalur pensinyalan  WIPsehingga  menyebabkan  proliferasi  sel kanker.  Target  terhadap  EMT  ini  juga  menyebabkan 20,21 migrasi dan invasi dari sel tumor ke jaringan sekitar.
Regulasi epigenetik telah terbukti terlibat dalam ekspresi  PD-L1  pada  sel  kanker.  Beberapa  microRNAs (miRs)  terlibat  dalam  regulasi  ekspresi  PD–L1,  yang dapat  mengikat  dan  mendegradasi  mRNA  gen  target serta    mencegah  proses  translasi,  diantaranya  adalah miR-513,  miR-570,  miR-34a  dan  miR-200  yang  telah diketahui memiliki hubungan terbalik dengan ekspresi PD-L1.  MiR-200  secara  langsung  menargetkan  faktor transkripsi  yang  memicu  EMT,  termasuk zinc-finger  E- box-binding  homeobox  1 (ZEB1)  dan  ZEB1  sendiri  dapat langsung menekan transkripsi dari kedua lokus miR-200. Aksis miR-200/ ZEB1 pada sel kanker mengatur ekspresi beberapa  gen  yang  terlibat  dalam  migrasi,  invasi  dan metastasis  pada  tempat  yang  jauh,  keduanya
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
membentuk loop umpan  balik  negatif  ganda  serta berfungsi  sebagai  regulasi  utama  dari  program  EMT. Dapat  disimpulkan  bahwa  aksis  miR-200/  ZEB1 merupakan  regulator  awal  pada  PD–L1  yang  dapat 21,22 memodulasi efek dari jalur IFN-γ.

## SIMPULAN
Tingkat  ekspresi  PD–L1  tidak  berhubungan  dengan faktor prognostik seperti usia, jenis kelamin, dan stadium tumor  pada  pasien  KNF.  Namun  terdapat  hubungan yang  bermakna  antara  ekspresi  PD–L1  dengan  tipe histopatologi, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar dan periode yang lebih lama.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Handayani  R,  Dewi  YA,  Madani  DZ.  Prevalence  of nasopharyngeal carcinoma patients in the department of orl- hns  Hasan  Sadikin  general  hospital  2010–2017.  International Journal of Nasopharyngeal Carcinoma (IJNPC). 2020; 02: 01–03. doi: 10.32734/ijnpc.v2i01.3191.
2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al . Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for  36  Cancers  in  185  Countries.  CA  CANCER  J  CLIN 2021;71:209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al . GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase No. 11. http://globocan.iarc.fr/Default.aspx.
4. Prasetyo  A.  Karsinoma  Nasofaring  :  Insidensi,  faktor  resiko, karsinogenesis dan diagnosis dini. Semarang. 2015; 22–35.
5. Peterson  BF,  Bell  D,  El–Mofty  SK, et  al .  Nasopharyngeal carcinoma.  In:  El-Naggar  AK,  Chan  JKC,  Grandis  JR, et  al , th editors. WHO Classification of head and neck tumours. 4  ed. Lyon: IARC; 2017: 65–70.
6. Qu Y, Wang D, Yang L, et al . Expression and clinical significance of programmed death ligand 1 in nasopharyngeal carcinoma. Mol Clin Oncol. 2018; 9(1): 75–81. doi: 10.3892/mco.2018.1633
7. Li  X,  Jiang  Y,  Zhao  S, et  al .  High  PD-L1  expression  predicts metastasis in nasopharyngeal carcinoma. Astro. 2018; 102:E331. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.07.1018.
8. Zhang J, Fang W, Qin T, et al . Co-expression of PD-1 and PD-L1 predicts  poor  outcome  in  nasopharyngeal  carcinoma.  Med Oncol. 2015; 32: 86. doi: 10.1007/s12032-015-0501-6
9. Li  YF,  Ding  JW,  Liao  LM,  Expression  of  programmed  death ligand–1 predicts poor outcome in nasopharyngeal carcinoma. M o l   C l i n   O n c o l .   2 0 1 7   S e p ; 7 ( 3 ) :   3 7 8 – 3 8 2 .   d o i : 10.3892/mco.2017.1318.
10. Zheng  L,  Cao  C,  Cheng  G, et  al .  Cytomembranic  PD-L1 expression  in  locoregionally  advanced  nasopharyngeal carcinoma. Onco Targets Ther. 2017 Nov 16; 10: 5483–5487. doi: 10.2147/OTT.S152007.
11. Qu Y, Wang D, Yang L, et al . Expression and clinical significance of programmed death ligand 1 in nasopharyngeal carcinoma. Mol Clin Oncol. 2018; 9(1): 75–81. doi: 10.3892/mco.2018.1633. 12. Chang AMV, Chiosea SI, Altma A, et al . Programmed Death- Ligand  1  Expression,  Microsatellite  Instability,  EpsteinBarr Virus,  and  Human  Papillomavirus  in  Nasopharyngeal Carcinomas of Patients from the Philippines. Head and Neck Pathol (2017) 11: 203–211. doi: 10.1007/s12105-016-0765-y. 13. Zhao L, Liao X, Hong G, et al . Mismatch repair status and high expression  of  PD-L1  in  nasopharyngeal  carcinoma.  Cancer Manag Res. 2019; 11: 1631–1640. doi: 10.2147/CMAR.S193878.
14. García A, Recondo G, Greco M, et al . Correlation between PD-L1 expression (clones 28–8 and SP263) and histopathology in lung adenocarcinoma.  Heliyon.  2020  Jun;  6(6):  e04117. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e04117.
15. Kwong FNK, Laggner U, McKinney O, et al . Expression of PD- L1 correlates with pleomorphic morphology and histological patterns  of  non-small-cell  lung  carcinomas.  Histopathology 2018  May;72(6):1024–1032.  doi:  10.1111/his.13466.  Epub  2018 Mar 5.
16. Goto Y. Tumor Mutation Burden: Is It Ready for the Clinic?. J C l i n   O n c o l .   2 0 1 8   O c t   2 0 ; 3 6 ( 3 0 ) : 2 9 7 8 - 2 9 7 9 .   d o i : 10.1200/JCO.2018.79.3398.
17. Yarchoan M, Albacker LA, Hopkins AC. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers.  JCI  Insight.  2019  Mar  21;  4(6):  e126908.  doi: 10.1172/jci.insight.126908.
18. Ali  SM,  Yao  M,  Yao  J.  Comprehensive  Genomic  Profiling  of Different  Subtypes  of  Nasopharyngeal  Carcinoma  Reveals Similarities  and  Differences  to  Guide  Targeted  Therapy. C a n c e r .   2 0 1 7   S e p   1 5 ; 1 2 3 ( 1 8 ) : 3 6 2 8 – 3 6 3 7 .   d o i : 10.1002/cncr.30781.
19. Xie SH, Yu ITS, Tse LA, et al . Sex difference in the incidence of nasopharyngeal  carcinoma  in  Hong  Kong  1983-2008: suggestion  oaf  a  potential  protective  role  of  oestrogen.  Eur  J Cancer.  2013  Jan;49(1):150–5.  doi:  10.1016/j.ejca.2012.07.004. Epub 2012 Aug 11.
20. Feng R, Chang ET, Liu Z, et al . Reproductive History and Risk of Nasopharyngeal Carcinoma: A Population–Based CaseControl Study in Southern China. Oral Oncol. 2019 Jan; 88: 102–108. doi: 10.1016/j.oraloncology.2018.11.025.
21. Yu W, Hua Y, Qiu H, et al . PD-L1 promotes tumor growth and progression  by  activating  WIP  and  β-catenin  signaling pathways  and  predicts  poor  prognosis  in  lung  cancer.  Cell Death Dis 11, 506 (2020). https://doi.org/10.1038/s41419-020- 2701-z.
22. Chen J, Jiang CC, Jin L3. Regulation of PD-L1: a novel role of pro-survival  signalling  in  cancer.  Annals  of  Oncology  27: 409–416, 2016. doi:10.1093/annonc/mdv615.
23. Chen L, Gibbons DL, Goswami S, et al . Metastasis is regulated via microRNA-200/ ZEB1 axis control of tumour cell P1D-L1 expression  and  intratumoral  immunosuppression.  Nat C o m m u n   2 0 1 4 ;   5 ( a r t i c l e   5 2 4 1 ) :   1 – 1 2 . https://doi.org/10.1038/ncomms6241.
Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1 dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring

## Pengaruh Suplementasi Koenzim Q10 terhadap Kadar Laktat Dehidrogenase Penderita Limfoma Non-Hodgkin yang Menjalani Kemoterapi di RSUP Dr. Kariadi Semarang
1 1 1 2 Farryanto Kusulistyo , Suprihati , Willy Yusmawan , Dwi Antono , 2 2 2 Rery Budiarti , Farokah , Pujo Widodo
Latar belakang : Peningkatan kadar LDH menggambarkan aktivitas tumor termasuk LNH. Koenzim  Q10  bekerja  sebagai  kofaktor  dalam  Siklus  Krebs  yang  berperan  dalam mengatasi  kondisi  kekurangan  ATP  karena  akumulasi  kadar  LDH  pada  pasien  LNH. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  membuktikan  pengaruh  pemberian  koenzim  Q10 terhadap  kadar  LDH  penderita  LNH  yang  mendapat  kemoterapi  di  RSUP  Dr.  Kariadi, Semarang.
Metode : Penelitian intervensi dengan desain randomized pre and post test double blind control  group  design .  Subyek  yang  ditentukan  sebanyak  34  orang.  Subjek  penelitian adalah penderita LNH yang mendapat kemoterapi dengan pemberian terapi selama 21 hari. Kelompok penelitian dibagi menjadi 2, yaitu kelompok perlakuan (penderita LNH yang mendapat kemoterapi, dan koenzim Q10 100mg/hari) sebanyak 17 orang, serta kelompok  kontrol  (penderita  LNH  yang  mendapat  kemoterapi  dan  plasebo)  sebagai sisanya. Analisis data dengan deskriptif dan uji hipotesis.
Hasil  : Terdapat perbedaan  signifikan  sebelum  dan  setelah  intervensi, dimana  terjadi penurunan  kadar  LDH  pada  kelompok  perlakuan  sedangkan  pada  kelompok  kontrul justru terjadi peningkatan kadar LDH.
Simpulan : Suplementasi koenzim Q10 pada pasien LNH yang mendapat terapi standar diduga  dapat menurunkan  kadar  LDH.  Terdapat perbedaan  bermakna  secara  statistik pada penelitian ini.
Kata kunci : Limfoma Non-Hodgkin; Lactate Dehidrogenase ; Koenzim Q10, prognosis
1 Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok – Bedah Kepala Leher, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
2 Kelompok Staf Medis Telinga Hidung Tenggorok – Bedah Kepala Leher, RSUP Dr. Kariadi Semarang

## Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 207–212 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.580
Diajukan: 31 Maret 2021 Diterima: 28 Mei 2021

## Afiliasi Penulis:
Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok – Bedah Kepala Leher, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
Korespondensi Penulis: Farryanto Kusulistyo Jalan Dr. Sutomo 16, Jawa Tengah, Semarang 50244, Indonesia
E-mail: kusulistyo@gmail.com
Background : Increased LDH levels reflect tumor activity including LNH. Coenzyme Q10 acts as a cofactor in the Krebs Cycle which plays a role in overcoming ATP deficiency conditions due to accumulated LDH levels in LNH patients. The objectives of this study was to prove the effect of coenzyme Q10 on LDH levels in LNH patients receiving chemotherapy at Dr. Kariadi Hospital, Semarang Methods : This study was an intervention study with a randomized pre and post test double blind control group design. The subjects were determined as many as 34. The subjects of the study were LNH patients who received chemotherapy with 21 days of therapy. The study group was divided into 2, namely the treatment group (LNH patients who received chemotherapy and coenzyme Q10 100 mg / day) as many as 17 people, and the control group (LNH patients who received chemotherapy and placebo) as the rest. Descriptive data analysis and hypothesis testing.
Results : There was a significant difference before and after the intervention, where there was a decrease in LDH levels in the treatment group while in the control group there was an increase in LDH levels.
Conclusion : Coenzyme Q10 supplementation in LNH patients receiving standard therapy is thought to reduce LDH levels. There is a statistically significant difference in this study.
Keywords : Limfoma Non-Hodgkin, Lactate Dehidrogenase, Coenzim Q10, prognosis

## Abstract
The Effect of Coenzyme Q10 Supplementationon Lactate Dehydrogenase (LDH) Levels of Non-Hodgkin Lymphoma Patients Receiving Chemotherapy at Dr. Kariadi Hospital Semarang

## PENDAHULUAN
Limfoma adalah keganasan primer pada Kelenjar Getah Bening  (KGB)  dan  jaringan  limfoid,  yang  berdasarkan tipe histologiknya dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu  Limfoma  Non  Hodgkin  (LNH)  yang  merupakan kasus  terbanyak  pada  kanker  kepala  dan  leher  dan
1 Limfoma  Hodgkin  (LH).   Sel-sel  tumor  dapat menghasilkan enzim Lactate Dehidrogenase (LDH) sebagai respon terhadap penurunan Adenosine Triphospate (ATP) dalam  sel  serta  peningkatan  asam  laktat  maupun  hasil reaksi  oksidatif–reduktif  yang  menjadi  asam  piruvat.
2–4 Mekanisme  ini  dikenal  dengan  efek  Warburg.   Kadar L D H   d i k e n a l   s e b a g a i   p e n a n d a   t u m o r   y a n g menggambarkan aktivitas tumor, serta penanda sel pada beberapa  keganasan  yang  bersifat  agresif  termasuk 5 tumor sel germinal, sarkoma dan LNH.
Koenzim Q10 dikenal dengan nama ubiquinone, merupakan  nutrient  penting  dalam  aktifitas  regulasi enzim  untuk  membawa  berbagai  reaksi  biokimia  yang berpengaruh  terhadap  penurunan  produksi  ATP  oleh
6 penghambat  glikolisis.   Pada  sel  kanker  terjadi peningkatan  metabolisme  sel  melalui  jalur  yang  tidak efektif,  menyebabkan  ATP  yang  dihasilkan  sangat rendah  sehingga  terjadi  peningkatan  laktat  sebagai
7 kompensasinya.  Koenzim Q10 bekerja sebagai kofaktor dalam  Siklus  Krebs  yang  berperan  dalam  mengatasi kondisi  kekurangan  ATP  dalam  sel  melalui  reaksi reduksi dan oksidasi.6 Sebuah penelitian menyebutkan adanya  relevansi  biologis  dari  koenzim  pada
8 metabolisme  kanker.   Tujuan  penelitian  adalah mengetahui pengaruh pemberian koenzim Q10 terhadap kadar LDH penderita LNH yang mendapat kemoterapi di RSUP Dr. Kariadi, Semarang.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  intervensi  dengan  desain randomized  pre  and post test double blind control group design . Subjek penelitian adalah  penderita  LNH  yang  mendapat  kemoterapi dengan  pemberian  terapi  selama  21  hari.  Sampel  yang telah ditentukan sebanyak 34 sampel. Data diambil pada bulan  Agustus  hingga  Oktober  2020.  Kelompok penelitian  dibagi  menjadi  2  kelompok,  yaitu  kelompok perlakuan (penderita LNH yang mendapat kemoterapi, dan koenzim Q10 100mg/hari) serta kelompok kontrol (penderita  LNH  yang  mendapat  kemoterapi  dan plasebo).  Kadar  LDH  dinilai  sebelum  dan  setelah intervensi.
Kriteria inklusi adalah semua pasien LNH dengan kadar  LDH  awal  <1000U/L,  laboratorium  memenuhi syarat kemoterapi (darah rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, elektrolit,  dan  EKG),  serta  pasien  setuju  mengikuti penelitian  ini.  Kriteria  eksklusi  diantaranya  pasien dengan  kelainan  sistemik  berupa  infark  miokard, kelainan hati, anemia hemolitik, kelainan ginjal dan paru, serta pasien dengan trauma otot.
Data  dilakukan  analisis  deskriptif  dan  uji normalitas  menggunakan  uji Shapiro–Wilk . Ethical Clearance dan ijin penelitian telah disetujui oleh Komisi Etik Penelitian (KEPK) RSUP Dr. Kariadi, Semarang.

## HASIL
Didapatkan  34  subjek  penelitian  (pasien  dengan  LNH) yang  terbagi  atas  17  kelompok  perlakuan  dan 17 kelompok kontrol, serta sebaran sample berdasarkan jenis kelamin, usia, jenis histopatologi, siklus kemoterapi, ECOG (Eastern Coorperative Oncology Group) , keterlibatan
ekstranodal, stadium, serta kadar LDH awal.
Tabel  1.  Didapatkan  hasil  tidak  signifikan  antar dua kelompok   ( p >0,05), yang berarti variabel perancu tersebut  homogen.  Analisis  uji  komparatif  dalam  satu kelompok  menggunakan  uji t berpasangan  (uji parametrik)  atau  uji Wilcoxon (uji  non  parametrik).
Analisis  uji  komparatif  antara  dua  kelompok menggunakan  uji t tidak  berpasangan  (uji  parametrik) atau  uji Mann  Whitney (uji  non  parametrik).  Derajat kemaknaan yang digunakan adalah <0,05. Perhitungan menggunakan program komputer Statistical Product and Service Solution (SPSS).
Pengaruh Suplementasi Koenzim Q10 terhadap Kadar Laktat Dehidrogenase Penderita Limfoma Non-Hodgkin yang Menjalani Kemoterapi di RSUP Dr. Kariadi Semarang
Variabel

## TABEL 1
Data Demografi Kelompok ¥ p Jenis kelamin Usia Histopatologi Kemoterapi Laki-laki
Perempuan ≤ 60 tahun > 60 tahun DLBCL Burkitt Lumphoma NKT Nasal Type Diffuse Folikular ICE RCHOP CHOP
Kemoterapi ≤3
Kemoterapi >3 1 >1 ≥ 3 ≥ 3 1 dan 2 1 dan 2 ¥ Keterangan: Chi Square
(64,7) (35,3) (76,5) (23,5) (64,7) (5,9) (23,5) (5,9) (11,8) (23,5) (64,7) (58,8) (41,2) (94,1) (5,9) (56,3) (11,8) (47,1) (88,2) % 11 6
13
4 11
1 4 1 2 4 11
10
7 16
1
9 2 8 15 n Perlakuan
Kontrol (58,8) (41,2) (82,4) (17,6) (94,1) (0) (5,9) (0) (11,8) (23,5) (54,7) (52,9) (47,1) (94,1) (5,9) (41,2) (17,6) (58,8) (82,4) % 10 7
14
3 16 0 1 0 2 4 11
9
8 16
1
7 3 10 14 n
Data diambil saat ECOG Ekstranodal Stadium 0,725 0,500 0,193 1,000 0,730 0,758 0,492 0,500
LDH

## TABEL 2
Tabel perbedaan LDH awal, akhir dan selisih berdasarkan perlakuan
Kelompok
Awal
P
494,00 ± 147,69 394,18 ± 131,67 Ŧ* 0,007 Perlakuan Kontrol 427,82 ± 156,53 461,00 ± 102,60 Ŧ 0,136 Akhir Ŧ Keterangan: *Signifikan ( p <0,05);  Wilcoxon
Tabel  2.  Pada  kelompok  perlakuan,  perubahan kadar LDH awal dan akhir menggunakan Wilcoxon test , diperoleh hasil bermakna ( p < 0,05). Hal tersebut berbeda pada kelompok kontrol terhadap kadar LDH awal dan akhir ( p >0,05). Selisih perubahan kadar LDH awal dan akhir pada kedua kelompok dengan menggunakan Mann Whitney test , diperoleh hasil signifikan ( p < 0,05).
Perubahan  kadar  LDH  pada  kelompok  kontrol dan  perlakuan  dari  sebelum  penelitian  hingga  setelah selesai  penelitian  tampak  pada  gambar  1.  Penurunan kadar  LDH  merupakan  hal  yang  diharapkan  pada penelitian ini.

## PEMBAHASAN
Limfoma adalah keganasan primer pada Kelenjar Getah Bening  (KGB)  dan  jaringan  limfoid,  yang  berdasarkan tipe histologiknya dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu  Limfoma  Non  Hodgkin  (LNH)  yang  merupakan kasus  terbanyak  pada  kanker  kepala  dan  leher  dan
1 Limfoma  Hodgkin  (LH).   LNH  dapat  berasal  dari limfosit B, limfosit T, dan walaupun amat jarang dapat berasal dari sel Natural Killer (NK) yang berada di sistem 9 limfe.   LNH  menduduki  urutan  ke–6  keganasan  yang
9 sering terjadi baik di Indonesia  dan Thailand pada tahun 10 2014.   Globocan  untuk  Indonesia  pada  tahun  2018, mencatat  14.164  kasus  baru  LNH,  dimana  7.565 diantaranya meninggal dunia karena LNH. Hal tersebut membuatnya menduduki peringkat ke–7 angka kejadian kanker  dan  peringkat  ke–9  penyebab  kematian  karena 11 kanker tersering di Indonesia.  Angka kejadian LNH di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Dr. Kariadi, Semarang pada  bulan  Januari  2015    Mei  2017  mencatat  insiden 12 terbanyak, yaitu sebesar 60 kasus.
Penelitian  mengikutsertakan  34  pasien  LNH dengan  usia  terendah  19  tahun  dan  tertinggi  65  tahun. Kelompok usia terbanyak <60 tahun, serta jenis kelamin laki-laki  sedikit  lebih  banyak  (21  orang)  dibandingkan perempuan (13 orang). International Prognostic Index (IPI) adalah  alat  prognostik  yang  kuat  yang  dikembangkan lebih  dari  20  tahun  yang  lalu  berdasarkan  pada
13 karakteristik  klinis.   Pada  IPI,  jenis  kelamin  tidak termasuk  dalam  faktor  yang  mempengaruhi  prognosis pasien,  namun  faktor  usia  diatas  60  tahun  dapat 13,14 memperburuk  prognosis  pasien. Penelitian  lain menyebutkan  bahwa  pada  pasien  dengan  LNH,  faktor usia  dan  jenis  kelamin  selalu  merupakan  indikator kelangsungan  hidup  yang  lebih  buruk,  namun  belum 15 ditemukannya alasan yang mendasari.
Koenzim  Q10  (CoQ10)  merupakan  koenzim utama  untuk  ATP  dalam  mitokondria  dan  memiliki fungsi  sebagai  antioksidan  intraseluler  dalam melindungi  membran  protein  mitokondrial  dan fosfolipid  dari  radikal  bebas  yang  terbentuk  oleh
8 kerusakan  oksidatif.   CoQ10  dipercaya  mengatasi kerusakan sel yang diakibatkan oleh sel kanker melalui proses  yang  telah  dikenal  dengan  efek  Warburg.  Efek tersebut  menyebabkan  energi  yang  dihasilkan  sel menurun  secara  tajam,  sehingga  memberikan kompensasi  berupa  penumpukan  asam  laktat.  CoQ10 dapat memberikan efek peningkatan ATP pada sel yang bekerja pada mitokondria, sehingga dapat menurunkan
16 asam  laktat.   Penelitian  yang  pernah  dilakukan, didapatkan data penurunan kadar LDH yang signifikan pada tikus dengan pemberian koenzim Q10 100mg/hari 17 selama 18 hari.
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  histopatologi tersering adalah DLBCL. Hal ini sesuai dengan penelitian
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Perlakuan 7 24 Kelompok -600 400 Se lis ih L D H Kontrol 200 0 -200 -400
Gambar 1. Perubahan kadar LDH antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol sebelum dan setelah intervensi
terdahulu  yang  pernah  dilakukan  di  Asia  Tenggara (tahun 2017), bahwa jenis histopatologi terbanyak pada 14 LNH adalah DLBCL.  Hasil penelitian tidak didapatkan perbedaan  bermakna  pada  perbedaan  jumlah  siklus kemoterapi, terhadap perubahan kadar LDH baik pada perlakuan maupun pada kontrol.  Penilaian status klinis berdasarkan  ECOG  dan  ada  tidaknya  keterlibatan ekstranodal, juga merupakan faktor yang mempengaruhi prognosis pasien dengan LNH sesuai dengan kriteria IPI 13,18 dan NCCN-IPI. Pasien dengan ECOG 1 lebih banyak dibandingkan dengan ECOG >1. Hal ini sesuai dengan syarat  untuk  pasien  mendapatkan  kemoterapi  dimana kondisi pasien harus stabil sebelumnya. Hasil penelitian lain melaporkan bahwa ECOG tidak berkorelasi dengan stadium  penyakit  pada  pasien  LNH,  namun berhubungan  dengan  lokasi  tumor  primer  dan ukurannya yang menyebabkan perubahan kondisi klinis pasien,  karenanya  ECOG  merupakan  salah  satu  poin
13 dalam  menentukan  prognosis  pasien  LNH.   Pada penelitian  ini,  tidak  didapatkan  perbedaan  bermakna pada  perbedaan  nilai  ECOG  serta  ada-tidaknya keterlibatan  ekstranodal,  terhadap  perubahan  kadar LDH baik pada perlakuan maupun pada kontrol.
Ann Arbor menilai stadium pasien LNH melalui lokasi  benjolan  yang  terjadi  dan  berkaitan  dengan 1 4 keterlibatan  ekstranodal.   NCCN-IPI  menilai penambahan skor pada faktor-faktor risiko, terkait nilai 13 prognosis.   Pada  penelitian  ini,  subjek  dengan  LNH kelompok  stadium  1  dan  2  sebanyak  29  pasien, sedangkan  stadium  >3  terdapat  5  pasien.  Didapatkan hasil tidak terdapat perbedaan bermakna antara stadium terhadap  perubahan  kadar  LDH  baik  pada  kelompok perlakuan  maupun  pada  kelompok  kontrol.  Stadium pada kasus ini juga beragam mulai dari stadium 1 hingga stadium 3, dengan data terbanyak pada stadium 1 yaitu 6  pasien.  Pada  pasien  LNH  prognosis  menjadi  lebih 13 buruk pada stadium III dan IV.
Pada kelompok kontrol penelitian ini didapatkan angka  peningkatan  kadar  LDH  terbesar  248  IU/L, dengan histopatologi berupa sel NKT. Kelompok kontrol lainnya  yang  mengalami  peningkatan  kadar  LDH, didapatkan  pada  12  pasien  yang  semuanya  memiliki histopatologi  DLBCL.  Dua  belas  pasien  tersebut diperoleh  data  siklus  kemoterapi  yang  beragam  mulai dari siklus kemoterapi pertama hingga ke tujuh, dengan data  terbanyak  pada  siklus  ke  2  yaitu  3  pasien. Keterlibatan  ekstranodal  didapatkan  pada  7  pasien, sedangkan  sisanya  (5  pasien)  tidak  mengalami keterlibatan ekstranodal.
Pada  kelompok  perlakuan,  didapatkan  angka penurunan  kadar  LDH  terbesar  sebesar  385  IU/L, dengan  histopatologi  DLBCL.  Kelompok  perlakuan lainnya  yang  mengalami  penurunan  kadar  LDH, didapatkan pada 12 pasien dengan 8 diantaranya dengan histopatologi DLBCL, dan 4 pasien dengan sel NKT. Dua belas  pasien  tersebut  diperoleh  data  siklus  kemoterapi
yang  beragam  mulai  dari  siklus  kemoterapi  pertama hingga ke enam, dengan data terbanyak pada siklus ke 1 dan  2  yaitu  masing-masing  3  pasien.  Stadium,  jumlah siklus kemoterapi, ada tidaknya keterlibatan ekstranodal tidak  berpengaruh  terhadap  perubahan  kadar  LDH sebelum dan setelah intervensi.
Penilaian  kadar  LDH  sebelum  dan  sesudah pemberian  terapi  dilakukan  untuk  dapat  melihat  efek pada  tiap  kelompok  (perlakuan  dan  kontrol).  Semua variabel  perancu  (tabel  2),  didapatkan  hasil  tidak signifikan  ( p >0,05),  yang  berarti  data  variabel  perancu homogen.  Efek  antioksidan  terhadap  LNH  sangat berperan  dalam  penelitian  ini.  Efek  yang  dihasilkan berupa  ATP  yang  sangat  diperlukan  akibat  dari  tidak terjadinya  fosforilasi  oksidatif  meskipun  pada  kondisi
7 cukup  oksigen  (efek  Warburg).   Penambahan  ATP  ini, membuat  sel  tidak  memerlukan  energi  jenuh  yang berasal  dari  pengolahan  asam  laktat  yang  membuat respon imun tidak bekerja.

## SIMPULAN
Terjadi  penurunan  kadar  LDH  pada  kelompok perlakuan  dengan  intervensi  kemoterapi  dan suplementasi  koenzim  Q10,  dan  sebaliknya,  pada kelompok  kontrol  dengan  intervensi  kemoterapi  saja terjadi  peningkatan  kadar  LDH  pada  pasien  LNH  di RSUP  Dr.  Kariadi,  Semarang.  Faktor  prognostik  lain seperti  stadium,  ECOG,  usia,  siklus  kemoterapi,  dan keterlibatan  ekstranodal  tidak  mempengaruhi penurunan  kadar  LDH  penderita  LNH  yang mendapatkan  kemoterapi  di  RSUP  Dr.  Kariadi, Semarang.
Kami  menyarankan  pada  penelitian  kami  untuk dilakukan penelitian lebih lanjut pada sampel yang lebih besar.  Banyaknya  faktor  risiko  yang  mempengaruhi penurunan kadar LDH dapat mempengaruhi hasil yang kami temukan yang memerlukan penelitian lebih lanjut.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Komite  Penanggulangan  Kanker  Nasional.  Panduan penatalaksanaan  limfoma  non-Hodgkin.  Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. 2016
2. Level L.D, Ali M. Lactate dehydrogenase level and the response of non hodgkin. 2001;1988(1978)
3. Do  C.W.  Normal  Cell  Metabolism,  What  Cancer  Cells  Do Differently Hypoxia and the Tumor Environment. 2018;9–12
4. Tan  J,  Le  A.  Breast  Cancer  Metabolism  berrant  Metabolic Pathways Present in Breast Cancer. 2018;95–106.
5. Purnamasidhi CAW, Suega K, Bakta IM. Association between lactate dehydrogenase levels to the response of non-hodgkin lymphoma  in  elderly  patients  who  treated  with  first-line chemotherapy in sanglah general hospital. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(12):1984–6.
6. Jaykaran, Saxena D, Yadav P, Kantharia ND. Non significant P values cannot prove null hypothesis: Absence of evidence is not evidence of absence. J Pharm Bioallied Sci. 2011;3(3):465–6
7. San-Millán  I,  Brooks  GA.  Reexamining  cancer  metabolism:
Lactate production for carcinogenesis could be the purpose and explanation  of  the  Warburg  Effect.  Carcinogenesis. 2017;38(2):119–33
8. Thapa  M,  Dallmann  G.  Role  of  coenzymes  in  cancer metabolism. Semin Cell Dev Biol [Internet]. 2019;(May):1–10. A v a i l a b l e   f r o m :   h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 1 0 1 6 / j.semcdb.2019.05.027
9. Kasir DR, Wahid I, Bachtiar H. Artikel Penelitian Hubungan Kadar  Laktat  Dehidrogenase  dengan  Stadium  Limfoma Maligna Non Hodgkin di Rumah Sakit Dr . M . Djamil Padang periode Desember 2009 sampai Maret 2013. 2014;3(2):128–30.
10. Intragumtornchai T, Bunworasate U, Wudhikarn K, Lekhakula A, Julamanee J, Chansung K, et al . Non-Hodgkin lymphoma in South  East  Asia:  An  analysis  of  the  histopathology,  clinical features,  and  survival  from  Thailand.  Hematol  Oncol. 2018;36(1):28–36.
11. World  Health  Organization.  Indonesia  Source  GLOBOCAN 2018. Int Agency Res Cancer [Internet]. 2019;256:1–2. Available from: http://gco.iarc.fr/
12. Bakri  S,  Kusnanto  H,  Hasanbasri  M.  Copyright  ©  2017  by M e d i c a l   F a c u l t y   o f   D i p o n e g o r o   U n i v e r s i t y . 2017;2(April):69–74.
13. Zhou  Z,  Sehn  LH,  Rademaker  AW,  Gordon  LI,  LaCasce  AS, Crosby-Thompson  A, et  al .  An  enhanced  International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell  lymphoma  treated  in  the  rituximab  era.  Blood. 2014;123(6):837–42
14. Sorigue M, Mercadal S, Alonso S, Fernández-Álvarez R, Sancho JM.  Is  there  a  role  for  the  international  prognostic  index  in follicular lymphoma? Ann Hematol. 2018;97(4):713–5
15. Pfreundschuh  M.  Age  and  Sex  in  Non-Hodgkin  Lymphoma Therapy: It's Not All Created Equal, or Is It? Am Soc Clin Oncol Educ B. 2017;37:505–11
16. Nevzat  D.  The  impact  of  coenzyme  Q10  supplement  on  the indicators  of  muscle  damage  in  young  male  skiing  athletes. Educ Res Rev. 2015;10(1):75–80.
17. Ghule  AE,  Kulkarni  CP,  Bodhankar  SL,  Pandit  VA.  Effect  of pretreatment  with  coenzyme  Q  10  on  isoproterenol-induced cardiotoxicity and cardiac hypertrophy in rats. CurrTher Res - Clin  Exp  [Internet].  2009;70(6):460–71.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.curtheres.2009.12.004
18. Armitage  JO,  Gascoyne  RD,  Lunning  MA,  Cavalli  F.  Non- H o d g k i n   l y m p h o m a .   L a n c e t   [ I n t e r n e t ] . 2 0 1 7 ; 3 9 0 ( 1 0 0 9 1 ) : 2 9 8 – 3 1 0 .   A v a i l a b l e   f r o m : http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(16)32407-2
19. Buruiana S, Robu M, Mazur-nicorici L, Tomacinschii V, Mazur M. Original paper assessing the quality of life in patients with non-hodgkin's  lymphoma  is  a  burden  or  an  advantage? 2020;55(3):418–23
Perbedaan Kadar Gula Darah Sewaktu pada Pasien Skizofrenia yang Mendapat Terapi Antipsikotik Generasi Kedua
Selama kurang dari Empat Bulan dan lebih dari Empat Bulan
1 2 2 3
Rani Rahayu , Faizah Fulyani , Innawati Jusup , Alifiati Fitrikasari
Latar belakang : Skizofrenia merupakan gangguan mental dengan mortalitas dua sampai tiga  kali  lipat  lebih  tinggi  dibandingkan  populasi  umum.  Antispikotik  generasi  kedua merupakan salah satu terapi untuk skizofenia, namun memiliki efek samping gangguan metabolik  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  antipsikotik  golongan  pertama,  seperti peningkatan  kadar  gula  darah.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  perbedaan kadar  gula  darah  sewaktu  pasien  skizofrenia  yang  mendapatkan  terapi  antipsikotik generasi kedua selama kurang dari empat bulan dan lebih dari empat bulan.
Metode  : Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  analitik  dengan  desain potong lintang. Sampel adalah data rekam medis 64 pasien skizofrenia di RSJD Amino Gondohutomo  Semarang  yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Subjek  dibagi  menjadi  dua kelompok yaitu yang mendapatkan terapi kurang dari 4 bulan dan yang mendapatkan terapi  selama  lebih  dari  4  bulan.  Uji  statistik  menggunakan  uji Mann  Whitney untuk mengetahui perbedaan antara kedua kelompok.
Hasil  : Median  kadar  gula  darah  sewaktu  pada  kelompok  yang  mendapat  terapi antipsikotik generasi kedua selama kurang dari empat bulan lebih rendah (116 mg/dl) dibandingkan  dengan  yang  mendapatkan  terapi  lebih  dari  empat  bulan  (121mg/dl). Meskipun demikian, perbedaan tersebut tidak bermakna secara statistik ( p >0,05). Simpulan : Tidak terdapat perbedaan kadar gula darah sewaktu pada pasien skizofrenia yang mendapatkan terapi antipsikotik generasi kedua kurang dari empat bulan dan lebih dari empat bulan.
Kata kunci : Skizofrenia, antipsikotik, gula darah sewaktu
1 Program Studi Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
2 Bagian Biologi Kedokteran dan Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
3 Bagian Psikiatri Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 213–219 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.567
Diajukan: 01 April 2021 Diterima: 11 Juni 2021
Afiliasi Penulis: Program Studi Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
Korespondensi Penulis: Rani Rahayu Jalan Prof. H. Soedarto, S.H Tembalang, Semarang 50275, Indonesia
E-mail: rani.pataklim@gmail.com
Background : Schizophrenia is a mental disorder with a mortality rate up to three times higher than the general population. Second- generation antipsychotic is the first choice for schizophrenia treatment but has the side effect of metabolic syndrome such as the increase of blood glucose level. The objectives of this study was to examine the difference of blood glucose level in schizophrenic patient that received antipsychotic therapy less than four months and longer than four months.
Methods : This research is an analytic observational study with a cross–sectional design. The data was taken from the medical record data of schizophrenic patients who were hospitalized in Amino Gondohutomo Psychiatric hospital Semarang. Patients were divided into two categories, a group that received treatment for less than four months and a group that received treatment longer than four months. The Mann Whitney test was used to examine the difference between the two groups. Results : The blood glucose median of patients receiving second-generation antipsychotic treatment for more than four months was higher (121 mg/dl) compare to  patients receiving treatment less than four months (116 mg/dl) but statistically, the difference was not significant ( p >0.05). Conclusion : There was no significant difference in blood glucose levels of the schizophrenic patient that received second-generation antipsychotic therapy longer than four months or less than four months.
Keywords : Schizophrenia, antipsychotic, blood glucose

## Abstract
The Difference of Non Fasting Blood Glucose Level in Schizophrenic Patient that Received Second-Generation Antipsychotics Therapy
less than Four months and longer than Four Months

## PENDAHULUAN
Skizofrenia  merupakan  gangguan  mental  kronik komplek  dengan  prevalensi  1%  di  seluruh  dunia.  Di Indonesia  prevalensi  skizofrenia  berkisar  antara 1–3 0,3–1,1%.   Penderita  skizofrenia  memiliki  mortalitas 2–3  kali  lipat  lebih  tinggi  dibandingkan  populasi  sehat dengan  sebagian  besar  penyebabnya  adalah  penyakit jantung dan pembuluh darah, hal ini dikarenakan gaya hidup penderita skizofrenia seperti tidak bekerja, stres, makanan  yang  kurang  sehat,  kurang  aktifitas  fisik  dan konsumsi obat antipsikotik. Antipsikotik merupakan lini
4,5 pertama untuk terapi skizofrenia.  Studi menunjukkan bahwa terapi menggunakan antipsikotik generasi kedua berhubungan  dengan  resistensi  insulin,  gangguan metabolisme  lemak,  penambahan  berat  badan  dan hiperglikemia  yang  kesemuanya  dapat  mempengaruhi fungsi jantung dan pembuluh darah serta berhubungan dengan  risiko  yang  lebih  tinggi  untuk  terjadi  sindrom 4 metabolik.
Sindrom  metabolik  atau  sindrom  x  ditandai dengan    abnormalitas  metabolisme  glukosa  dan/atau insulin  (intoleransi  glukosa,  diabetes  tipe  2,  resistensi insulin),  hipertensi,  obesitas  sentral,  dan  dislipidemia serta mempengaruhi banyak organ. Prevalensi obesitas dan diabetes secara signifikan lebih tinggi pada penderita skizofrenia dibandingkan populasi umum yaitu obesitas sebesar  50%,  sindrom  metabolik  lebih  dari  40%, intoleransi glukosa >25%   dan diabetes   sebesar 10–15% (2–3  kali  lipat  lebih  tinggi  dibandingkan  populasi umum).  Studi  juga  menunjukkan  bahwa    penggunaan antipsikotik  generasi  kedua  untuk  terapi  skizofrenia, terutama  klozapin  dan  olanzapin  dapat  menyebabkan
5,6 efek  samping  hiperglikemia  dan  diabetes.   Pada penelitian  oleh  Gautam  S  dan  Meena  PS  didapatkan peningkatan  signifikan  kadar  gula  darah  puasa  pada kelompok  yang  mendapatkan  klozapin  dan  olanzapin
7 selama  4  bulan.   Berdasarkan  latar  belakang  di  atas, peneliti tertarik melakukan penelitian untuk mengetahui perbedaan  kadar  gula  darah  sewaktu  pada  pasien skizofrenia yang mendapat terapi antipsikotik generasi kedua selama kurang dari 4 bulan dan lebih dari 4 bulan berkaitan  dengan  efek  samping  hiperglikemia  akibat terapi antipsikotik jangka panjang.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional analitik  dengan  desain  potong  lintang.  Sampel  berupa data rekam medik pasien skizofrenia yang rawat inap di RSJD  Amino  Gondohutomo  Semarang  pada  bulan Januari–Desember 2019. Penelitian dilakukan pada bulan September–November  2020.  Besar  sampel  pada penelitian  ini  sebanyak  31  data  rekam  medis  pada kelompok kurang dari 4 bulan dan 33 data rekam medis pada  kelompok  lebih  dari  sama  dengan  4  bulan.  Besar sampel  diperoleh  dengan  menggunakan  rumus  besar sampel  untuk  beda  rerata  dua  kelompok  tidak berpasangan.  Pemilihan  subjek  dengan  cara purposive sampling yang  memenuhi  kriteria  inklusi  yaitu  pasien diagnosis  skizofrenia  berdasarkan  rekam  medis, mendapat  terapi  antipsikotik  generasi  kedua  atau kombinasi  generasi  kedua  dan  generasi  pertama,  usia 21–50  tahun,  dan  aksis  III  tidak  ada  diagnosis.  Subjek yang  mendapat  terapi  benzodiazepin  akan  dieliminasi. Variabel  terikat  pada  penelitian  ini  adalah  kadar  gula
darah  sewaktu  (kadar  gula  darah  yang  diukur  tanpa memperhatikan makanan yang dikonsumsi dan keadaan tubuh  orang  yang  diperiksa)  sedangkan  variabel bebasnya  adalah  lama  terapi  antipsikotik  generasi
8 kedua.   Data  kadar  gula  darah  sewaktu  dalam  satuan mg/dl  dan  lama  terapi  antipsikotik  generasi  kedua diperoleh dari rekam medis pasien.
Seluruh prosedur penelitian sudah mendapatkan ethical  clerance dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kedokteran dan Kesehatan (KEPK) Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro  Semarang.  Data  pasien  tetap  dijaga kerahasiaannya  dengan  tidak  mencantumkan  identitas pasien.
Analisa  statistik  untuk  data  numerik  kadar  gula darah sewaktu dilakukan uji normalitas terlebih dahulu menggunakan uji Saphiro Wilk . Karena data berdistribusi tidak  normal,  kemudian  dilakukan  uji Mann  Whitney untuk mengetahui perbedaan kadar gula darah sewaktu antara  kedua  kelompok. Analisis  data  menggunakan program komputer  SPSS.

## HASIL
Karakteristik subjek penelitian yang dapat dilihat pada tabel  1,  menunjukkan  bahwa  mayoritas  subjek  berjenis kelamin laki-laki dengan rata-rata usia 31,33 tahun dan
2 rata-rata Indeks Massa Tubuh (IMT) 21,72 kg/m , pasien paling  banyak  belum  menikah  (73,4%),  pendidikan terbanyak SMA atau PT (40,6%), asal daerah terbanyak dari luar Semarang (71,9%), diagnosis terbanyak adalah skizofrenia  tak  terinci  (48,4%), dan  subjek  yang  tidak bekerja (57,8%) lebih banyak dibandingkan yang bekerja (42,2%).
Pada  gambar  1  didapatkan  bahwa  antipsikotik generasi  kedua  yang  paling  banyak  digunakan  adalah risperidon, diikuti klozapin lalu kombinasi klozapin dan risperidon.
Pada gambar 2, antipsikotik generasi kedua yang paling  banyak  digunakan  pada  kelompok  kurang  dari empat  bulan  adalah  risperidon,  lalu  klozapin,  dan kombinasi  risperidon  dan  klorpromazin.  Sedangkan
Variabel

## TABEL 1
Karakteristik  Subjek F Median (min – max) Jenis kelamin Usia
Tingkat pendidikan Alamat Laki-laki Perempuan IMT Tidak sekolah SMP SD
SMA atau PT Semarang Diagnosis Luar Semarang Skizofrenia hebefrenik Skizofrenia katatoik Skizofrenia tak terinci Skizofrenia residual Bercerai Menikah Belum menikah
78,1 21,9 4,7 28,1 26,6 40,6 28,1 39,1
71,9 1,6
9,4 48,4 1,6
7,8 18,8
73,4 31,33 ± 6,50 21,72 ± 1,20 Status pernikahan 30 (21 – 48) % Mean ± SD Skizofrenia paranoid Tidak bekerja Bekerja 57,8 42,2 50 14 3 18 17
26 18
25 46 1
6 31
1
5 12 47 37 27
Pekerjaan
22 (18 – 24,8)
pada  gambar  3  dapat  diketahui  bahwa  antipsikotik generasi  kedua  yang  paling  banyak  digunakan  pada kelompok  lebih  dari  empat  bulan  adalah  klozapin, diikuti  risperidon  lalu  kombinasi  klozapin  dan risperidon.
Pada tabel 2, didapatkan median kadar gula darah sewaktu  pada  kelompok  yang  mendapat  terapi antipsikotik  generasi  kedua  lebih  dari  sama  dengan empat  bulan  (121  mg/dl)  lebih  tinggi  dibandingkan kelompok  kurang  dari  empat  bulan  (116  mg/dl).
Meskipun demikian, perbedaan tersebut tidak bermakna secara statistik ( p > 0,05).

## PEMBAHASAN
Antipsikotik  generasi  kedua  merupakan  pilihan  utama terapi  untuk  skizofrenia  karena  efek  samping ekstrapiramidal  yang  lebih  sedikit  tetapi  berhubungan dengan  terjadinya  hiperglikemia.  Terapi  dengan antipsikotik  generasi  kedua  juga  meningkatkan  risiko
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
klo za p in Terapi Antipsikotik Generasi Kedua 0 10 15 20 Ju m la h 5 25 o la n za p in ris klo , r is ris , h alo klo , c p z ris , c p z klo , r is , c p z klo , o la n riz , s te la zin ta d
Gambar 1. Diagram Penggunaan Antipsikotik pada Seluruh Subjek
Keterangan :  Ris =  risperidon cpz  =  klorpromazin Klo =  klozapin olan  =  olanzapin Halo  =  haloperidol tad  =  tidak ada data
klo za p in Terapi Antipsikotik Generasi Kedua kelompok < 4 Bulan 0 4 6 8 Ju m la h 2 10 o la n za p in
ris klo , r is klo , c p z ris , c p z klo , r is , c p z klo , o la n riz , s te la zin ta d
Gambar 2. Diagram Penggunaan Antipsikotik Generasi Kedua pada Kelompok kurang dari Empat Bulan
obesitas,  diabetes,  dan  dislipidemia  seiring  dengan 9 penambahan berat badan.
Pada  penelitian  ini  jumlah  subjek  laki-laki  lebih banyak  dibandingkan  perempuan  pada  kedua kelompok. Penelitian yang dilakukan Chaula et al di RSJ Aceh didapatkan presentasi jumlah subjek laki-laki 60%
9 dan subjek perempuan 40%.  Hal ini sesuai seperti yang disebutkan  pada  literatur  bahwa  penderita  skizofrenia lebih banyak laki-laki dibandingkan perempuan, karena onset  yang  lebih  awal  pada  laki-laki,  manifestasi  yang buruk,  dan  respon  terhadap  antipsikotik  yang  lebih rendah dibandingkan wanita serta pada wanita terdapat faktor protektif dari hormon estrogen yang memiliki efek 1–3,10 antidopaminergik dan penggunaan kontrasepsi.
Rata-rata  usia  subjek  penelitian  adalah  31,33 tahun.  Pada  penelitian  Turagan,  DR  tahun  2019 didapatkan proporsi pasien skizofrenia usia 20–30 tahun 18,2%, 31–40 tahun 68,2%, dan usia 41–50 tahun 13,6%. Laki-laki  biasanya  memiliki  onset  lebih  awal  untuk terjadi  skizofrenia  yaitu  pada  awal  usia  20  tahunan sedangkan wanita pada akhir usia 20 tahun sampai 1,4,11 30 tahun serta setelah usia 40 tahun.
Pada hasil penelitian ini didapatkan bahwa subjek yang paling banyak adalah belum menikah dan tingkat pendidikan SMA atau PT. Penelitian yang dilakukan oleh Turangan, DR, Loebis, B, Husada, SM, dan Nasution, NM pada 44 pasien rawat inap di RSJ Prof. M.Ildrem Medan
didapatkan bahwa jumlah sampel yang belum menikah 54.5%,  menikah  45,5%  dan  pasien  dengan  tingkat pendidikan sarjana 6,8%, SMA 59,1%, SMP 20,5%, dan 11 SD  13,6%.   Jumlah  pasien  yang  tidak  bekerja  lebih banyak  dibandingkan  yang  bekerja.  Pada  literatur menyebutkan  bahwa  gaya  hidup  yang  kurang  baik seperti pengangguran, stres, kondisi sosial ekonomi yang rendah,  kurang  aktifitas  fisik  merupakan  penyebab meningkatnya  mortalitas  pada  penderita  skizofrenia. Pengangguran  sendiri  berhubungan  dengan  terjadinya
4 skizofrenia.  Pada penelitian oleh Yulianty, MD, Cahaya, N, dan Srikartika, VM di RSJ Sambang Lihun, Kalimantan Selatan didapatkan subjek yang tidak bekerja 71,2% dan 10 28,8% bekerja.
R S J D   A m i n o   G o n d o h u t o m o   S e m a r a n g merupakan  rumah  sakit  jiwa  rujukan  di  Jawa  Tengah sehingga  subjek  paling  banyak  berasal  dari  luar Semarang. Tipe skizofrenia yang paling banyak diderita adalah  skizofrenia  tak  terinci  yaitu  31  pasien  (48,4%). Skizofrenia tak terinci merupakan tipe skizofrenia yang tidak  memenuhi  kriteria  skizofrenia  paranoid, hebefrenik,  katatonik,  residual  maupun  depresi  paska 12 skizofrenia.
Pada seluruh subjek, antipsikotik generasi kedua yang  paling  banyak  digunakan  adalah  risperidon. Berdasarkan  Konsensus  Penatalaksanaan  Gangguan Skizofrenia,  risperidon  merupakan  salah  satu  obat
Terapi Antipsikotik Generasi Kedua Kelompok ≥ 4 Bulan 0 4 8 10 Ju m la h 2 12 olanzapin 6 ris, halo klo, cpz ris, cpz klo, ris ris klozapin
Variabel TABEL 2
Hasil analisa statistik kadar gula darah sewaktu
GDS (mg/dl) Lama Penggunaan Antipsikotik 116 (91 – 197) < 4 bulan 121 (73 – 187) ≥ 4 bulan p ‡ 0,861 ‡ Keterangan : * Signifikan ( p < 0,05); Mann Whitney
Gambar 3. Diagram Penggunaan Antipsikotik Generasi Kedua pada Kelompok lebih dari sama dengan Empat Bulan
antipsikotik  generasi  kedua  yang  dipertimbangkan untuk  diberikan  awal  pada  episode  pertama  atau  fase akut. Risperidon bekerja dengan cara sebagai antagonis serotonin  dan  dopamin.  Ikatannya  terhadap  serotonin lebih  kuat  dibandingkan  dengan  dopamin  dan bermanfaat  dalam  mengatasi  gejala  negatif  pada skizofrenia. Pada pemberian obat selanjutnya, pemilihan antipsikotik  biasanya  sering  ditentukan  oleh pengalaman  orang  dengan  skizofrenia  sebelumnya seperti  respon  gejala  terhadap  antipsikotik,  efek samping,  dan  adanya  penyakit  fisik  pada  pasien. Klozapin  sendiri  diberikan  pada  orang  dengan skizofrenia  yang  resisten  terhadap  terapi    antipsikotik 13 lain.
Pada tabel 2 didapatkan median kadar gula darah sewaktu pasien yang mendapat terapi kurang dari empat bulan  (116  mg/dl)  lebih  rendah  dibandingkan  yang mendapat  lebih  dari  sama  dengan  empat  bulan (121  mg/dl).  Meskipun  demikian,  perbedaan  tersebut tidak  bermakna  secara  statistik  setelah  dilakukan  uji Mann  Whitney .  Hal  ini  bertolak  belakang  dengan penelitian  sebelumnya  oleh  Zhang  dkk  bahwa pemberian antipsikotik selama 10 minggu pada 46 subjek dimana  30  subjek  mendapat  risperidon,  15  subjek mendapat  klorpromazine  dan  1  subjek  mendapat quetiapin  dengan  dosis  yang  diberikan  meningkat didapatkan  peningkatan  yang  signifikan  kadar  gula 14 darah  sewaktu.   Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh Gautam,  S  dan  Meena,  PS  dengan  jumlah  sampel 120  subjek  yang  dibagi  menjadi  4  kelompok,  yaitu kelompok  kontrol,  kelompok  A,  kelompok  B,  dan kelompok  C,  masing-masing  kelompok  berturut-turut mendapatkan terapi haloperidol, risperidon, olanzapin, dan  klozapin  selama  4  bulan.  Didapatkan  peningkatan kadar gula darah puasa yang signifikan pada kelompok
7 yang mendapat olanzapin dan klozapin.  Efek samping antipsikotik  generasi  kedua  dalam  penambahan  berat badan dan intoleransi glukosa masing-masing berbeda. Pada studi network meta analisis oleh Zhang dkk tahun 2017  menunjukkan  bahwa  olanzapin  berhubungan dengan  peningkatan  kadar  gula  darah  yang  signifikan dibandingkan  ziprasidon,  lurasidon,  risperidon,  dan 15 plasebo.
Pada  kelompok  kurang  dari  empat  bulan, risperidon paling banyak digunakan. Risperidon dapat menyebabkan  perubahan  kadar  gula  darah  tetapi efeknya  kecil.  Selain  itu  hubungan  efek  samping antipsikotik pada pasien skizofrenia bersifat individual yaitu  tergantung  respon  individu  tersebut  terhadap 5 obat.
Pada kelompok lebih dari empat bulan, obat yang paling banyak digunakan adalah klozapin. Hal ini dapat karena  klozapin  merupakan  obat  pilihan  untuk  orang dengan  skizofrenia  yang  resisten  terhadap  antipsikotik 13 yang lain.  Pada penelitian oleh Gautam, S dan Meena, PS didapatkan bahwa kadar gula darah puasa meningkat
maksimum  pada  pemberian  klozapin  dan  olanzapin sedangkan  pada  kelompok  yang  diberikan  risperidon 7 dan haloperidol kurang signifikan.
Untuk  meminimalisir  terjadinya  bias,  pasien dengan  kadar  gula  darah  >200  mg/dl,  pasien  dengan
2 Indeks Massa Tubuh (IMT) ≥ 25 kg/m  tidak dimasukkan dalam  penelitian.  Pada  beberapa  pasien,  penambahan berat  badan  bersifat  ireversibel  dan  tidak  berubah meskipun  obat  antipsikotik  dihentikan  atau  diganti sehingga dapat disimpulkan terdapat faktor biologi yang mengakibatkan seseorang lebih rentan untuk mengalami penambahan berat badan. Variasi genetik yang diketahui terbukti  berperan  dalam  kerentanan  berat  badan  yaitu gen dopamine  D   receptor (DRD2), 5-HT2C  receptor 2 (HTR2C), synaptosomal-associated  protein  of  25  kDa (Snantipsychotic-25) , genes  including  leptin (yaitu  LEP rs7799039), neuropeptide-Y/ NPY  (yaitu  NPY  rs16147), glukagon-like peptide-1 (GLP-1), polimorfisme nukleotida tunggal pro-opiomelanocortin /POMC  (rs6731532, rs1047521, rs3754860), polimorfisme nukleotida tunggal coccain-and  amphetamine-regulated  transcript /CART (rs10515115,  rs3763153,  rs3857384,  rs11575893, rs16871471) dan melanocortin-4 receptor (MC4R). Adanya faktor  biologi  ini  juga  akan  mempengaruhi  kadar  gula darah  pasien  setelah pemberian  terapi  antipsikotik 16, 17 generasi kedua.
Perbedaan hasil penelitian ini dengan penelitian sebelumnya  dapat  karena  catatan  kadar  gula  darah pasien diambil ketika pasien datang akan dirawat inap sehingga tidak diketahui dengan pasti apakah obat benar diminum  atau  tidak  di  rumah.  Tidak  dapat mengendalikan  pola  makan  dan  gaya  hidup  subjek dimana  faktor  tersebut  berperan  dalam  terjadinya hiperglikemia  dan  obesitas.  Tidak  terdapat  catatan riwayat  keluarga  dengan  kerentanan  genetik penambahan berat badan atau obesitas dan diabetes.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  tidak terdapat  perbedaan  kadar  gula  darah  sewaktu  pasien skizofrenia  yang  mendapatkan  terapi  antipsikotik generasi kedua pada kelompok kurang dari 4 bulan dan lebih  dari  sama  dengan  4  bulan.  Pada  penelitian selanjutnya  perlu  dilakukan  pencatatan  lama  terapi antipsikotik yang lebih rinci waktunya, berapa dosis obat yang  diberikan,  pencatatan  riwayat  keluarga  dengan obesitas  dan  diabetes  serta  perlu  dilakukan  penelitian dengan data primer dan pemeriksaan langsung kepada pasien.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Tohir R, Lauriello J. Scizophrenia: an overview. Focus Madison. 2016;14(3):300–307.
2. Hasil  Utama  Riset  Kesehatan  Dasar  2018  [Internet].  Jakarta  : Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2018 [updated 2018 November 2 ;   c i t e d   2 0 2 0   F e b r u a r y   2 3 ] .   A v a i l a b l e   f r o m : http://www.kesmas.kemkes.go.id.
,

## Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
3. Patel  KR,  Cherian  J,  Gohil  K,  Atkinson  D.  Schizophrenia: Overview and treatment options. P T . 2014;39(9):638–645.
4. Farah  FH.  Schizophrenia:  An  overview. Asian  Journal  of Pharmaceutics . 2018;12(2):77–87.
5. Kahn  RS,  Sommer  IE,  Murray  RM,  Meyer-Lindenberg  A, Weinberger DR, Cannon TD, et al . Schizophrenia. Nat Rev Dis Primers . 2015;1:15067.
6. Rochlani Y, Pothineni NV, Kovelamudi S, Mehta JL. Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural  compounds. Therapeutic    Advances  in  Cardiovascular Disease . 2017;11(8):215–225.
7. Gautam S, Meena PS. Drug–emergent metabolic syndrome in patients  with  schizophrenia  receiving  second-generation antipsychotics. Indian J Psychiatry . 2011;53(2):128–133
8. Kustaria, Dewanti Gina. Pengaruh Prolanis Terhadap Gula Darah Sewaktu  Pada  Penderita  Hipertensi  Di  Puskesmas  Banjardawa Kabupaten  Pemalang .  Diss.  Universitas  Muhammadiyah Semarang, 2017
9. Holt RIG. Association Between Antipsychotic Medication Use and Diabetes. Current Diabetes Reports .2019;19(96):1–10.
10. Yulianty MD, Cahaya N, dan Srikartika VM. Studi Penggunaan dan Efek Samping pada Pasien Skizofrenia di Rumah Sakit Jiwa Sambang  Lihun  Kalimantan  Selatan. Jurnal  Sains  Farmasi  & Klinis . 2017;3(2):153–164.
11. Turangan DR, Loebis B, Husada SM, Nasution NM. Differences of Fasting Blood Glucose Level in People with Schizophrenia between  Before  and  After  Getting  Aripiprazole  Treatment. Open Access Maced J Med Sci . 2019; 7(16):2607–2611.
12. Maslim  R. Diagnosis  Gangguan  Jiwa  Rujukan  Ringkas  Dari PPDGJ-III dan DSM-5 . Edisi 2. Jakarta : Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atmajaya; 2013.
13. Dharmono  S.  Konsensus  Penatalaksanaan  Gangguan Skizofrenia.  Jakarta:  Perhimpunan  Dokter  Spesialis Kedokteran Jiwa Indonesia; 2011.
14. Zhang,  Zhi-Jun,  Yao,  Zhi-Jian,  Liu,  Wen,  Fang,  Qun,  and, Reynods, Gavin P. Effects of Antipsychotics on fat deposition and  changes  in  leptin  and  insulin  levels. British  Journal  of Psychiatry . 2004;184:58–62.
15. Zhang Y, Liu Y, Su Y, You Y, Ma Y, Yang G, et al. The metabolic side effects of 12 antipsychotic drugs used for the treatment of schizophrenia  on  glucose:  A  network  meta-analysis. BMC Psychiatry . 2017;17(1):1–9.
16. Lian J, Huang XF, Pai N, Deng C. Ameliorating antipsychotic- induced weight gain by betahistine: Mechanisms and clinical implications. Pharmacol Res . 2016;106:51–63.
17. Raben AT, Marshe VS, Chintoh A, Gorbovskaya I, Müller DJ, Hahn MK. The Complex Relationship between Antipsychotic- Induced Weight Gain and Therapeutic Benefits: A Systematic Review  and  Implications  for  Treatment. Front  Neurosci . 2018;11:741.

## Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil
terhadap Penyembuhan Full Thickness Skin Defect pada Tikus Sprague Dawley 1 2 3

## Herry Maha Putra Surbakti , Renny Yuniati , Djoko Handojo
Latar  belakang  : Luka  adalah  rusaknya  integritas/kontinuitas  jaringan  yang  dapat menimbulkan infeksi. Virgin coconut oil (VCO) merupakan produk olahan kelapa yang dibuat pengolahan daging buah kelapa segar pada suhu rendah dan memiliki kandungan nutrisi yang tinggi. Terapi ozon merupakan salah satu terapi alternatif yang memiliki sifat desinfektan dan dapat menginduksi stres oksidatif yang kuat.
Metode : Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental post test only control group design pada  60  tikus Sprague–Dawley jantan,  berat  250±50  gram,  aktif,  dan  tidak memiliki cacat fisik, yang dibagi dalam 10 kelompok. Dibuat luka full thickness 1  sentimeter  (cm)  pada  punggung  tikus  dan  diaplikasikan ozonated  VCO pada  luka dengan  dosis  3,305mg,  6,61mg,  13,2225  mg.  Penyusutan  ukuran  luka  diukur  dengan jangka sorong dan peningkatan kadar TGF-β pada biopsi jaringan luka tikus diukur dengan pemeriksaan  immunohistokimia  pada  hari  ke-7  dan  14.  Data  dianalisis  menggunakan SPSS v.22.0 dengan uji one way ANOVA, perbedaan signifikan bila p <0,05, dan dilanjutkan dengan uji post–hoc Bonferonni untuk mengetahui kelompok mana saja yang berbeda ( p = <0,05). Hasil : Didapatkan peningkatan kadar TGF-β dan penyusutan ukuran luka bermakna pada hari  ke-7  dan  ke-14  (masing-masing p =  <0,001; p =  <0,001).  Kadar  TGF-β  memiliki perbedaan yang signifikan pada kelompok O1vsO2, O1vsO3, O1vsO4, O1vsO5, O2vsO5, O3vsO5 ( p = 0,009; p = <0,001; p = <0,001; p = <0,001; p = <0,001; p =0,048, berurutan) pada hari ke-7. Pada hari ke-14 didapatkan perbedaan kadar TGF-β signifikan pada kelompok O6vsO8, O6 vsO9, O6vsO10, O7vsO9, O7vsO10, O8vsO10 (masing-masing p =0,011, p = <0,001, p = <0.001, p =0,001, p = <0,001, p =0,001, p =<0,001, p =0,004). Pada hari ke-7 didapatkan  perbedaan  signifikan  penyusutan  ukuran  luka  pada  kelompok  O1vsO2, O1vsO3, O1vsO4, O1vsO5, O2vsO5, O3vsO4, O3vsO5, O4vsO5 ( p = <0,001; p = <0,001; p = <0,001; p = <0,001; p = <0,001; p = 0,031; p = <0,001; p = 0,007, berurutan). Perbedaan signifikan  penyusutan  ukuran  luka  pada  14  hari  didapatkan  pada  kelompok  O6vsO7, O6vsO8, O6vsO9, O6vsO10, O7vsO10, O8vsO10, O9vsO10 (masing-masing p = 0,019; p = 0,001, p = <0,001; p = <0,001; p = <0,001; p = 0,001; p = 0,050). Simpulan : Pemberian ozonated virgin coconut oil efektif dalam meningkatkan ekspresi TGF-β pada full thickness defect tikus Sprague Dawley serta efektif dalam meningkatkan penyusutan ukuran luka pada full thickness defect tikus Sprague Dawley .
Kata  Kunci  : Ozonated  VCO ,  full  thickness  skin  defect,  TGF-β,  penyusutan  luka,  tikus Sprague Dawley
1 Magister Ilmu Biomedik – Konsentrasi Klinik Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
3 Bedah Onkologi Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi, Semarang
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 220–228 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.484
Diajukan: 21 Januari 2021 Diterima: 16 Juni 2021

## Afiliasi Penulis:
Magister Ilmu Biomedik – Konsentrasi Klinik Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro

## Korespondensi Penulis:
Herry Maha Putra Surbakti Jl. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang, Semarang, Jawa Tengah 50275,
Indonesia
E-mail: herry.surbakti@gmail.com
Background : Wound is the damage of tissue integrity/continuity that can lead to infection. Virgin coconut oil is a processed coconut productthat is made by coconut meat processing at low temperatures and has a high nutrient content. Ozone therapy is an alternative therapy that has disinfectant properties and can induce strong oxidative stress.
Methods : Experimental study post test only control group design on 60 male Sprague-Dawley mice, 250 ± 50 grams, active, and have no physical abnormalities, which were divided into 10 groups. One centimeter of full thickness wound was made on the back of the mice and ozonated VCO was applied to the wound at a dose of 3.305 mg, 6.61 mg, 13.2225 mg. Wound size reduction were measured by caliper and increased levels of TGF-β in mice wound tissue biopsy were measured by immunohistochemical examination on day 7 and 14. Data were analyzed using SPSS v.22.00 with one way ANOVA test, significant difference if p <0.05, and continued with Bonferroni's post-hoc test to determine which groups were different ( p = <0.005). Results : There were a significant increase in the TGF-β level and a significant wound size reductionat days 7 and 14 ( p = <0.001; p = <0.001, respectively). There were a significant difference on TGF-β levels in O1vsO2, O1vsO3, O1vsO4, O1vsO5, O2vsO5, O3vsO5 groups ( p = 0.009;
th th p = <0.001; p = <0.001; p = <0.001; p = <0.001; p = 0.048, consecutively) on the 7  day. On the 14  day, there were significant difference in TGF-β levels in O6vsO8, O6vsO9, O6vsO10, O7vsO9, O7vsO10, O8vsO10 groups (each p = 0.011, p = <0.001, p = <0.001, p = 0.001, p = < 0.001, th p = 0.001, p = <0.001, p = 0.004). On the 7  day, there was a significant difference in wound size reduction in O1vsO2, O1vsO3, O1vsO4, O1vsO5, O2vsO5, O3vsO4, O3vsO5, O4vsO5 groups ( p = <0.001; p = <0.001; p = <0.001; p = <0.001; p = <0.001; p = 0.031; p = <0.001; p = 0.007, respectively). Significant differences in wound size reduction at 14 days were found in the O6vsO7, O6vsO8, O6vsO9, O6vsO10, O7vsO10, O8vsO10, O9vsO10 groups (each p = 0.019; p = 0.001, p = <0.001; p = <0.001; p = <0.001; p = 0.001; p = 0.050). Conclusion : Administration of ozonated VCO was effective in increasing TGF-β expression in full thickness defect wound of Sprague Dawley mice, and was also effective in increasing the rate of wound size reduction in full thickness defect of Sprague Dawley mice.
Keywords : Ozonated VCO, full thickness skin defect, TGF-β, wound size reduction, Sprague Dawley mouse

## Abstract

## The Effectiveness of Ozonated Virgin Coconut Oil on Full Thickness Skin Defect Healing in Sprague Dawley Mouse

## PENDAHULUAN
Luka  adalah  rusaknya  atau  hilangnya  kontuinitas jaringan  yang  dapat  diakibatkan  oleh  faktor  internal seperti  obat-obatan,  perubahan  sirkulasi,  perubahan proses metabolisme, infeksi, kegagalan transport oksigen dan juga oleh faktor eksternal seperti suhu yang ekstrim,
1 cedera, alergen, radiasi, zat-zat kimia.  Pembagian luka dapat  diklasifikasikan  berdasarkan  struktur  sifat a n a t o m i ,   p r o s e s   p e n y e m b u h a n   d a n   l a m a
2,3 penyembuhan.   Tubuh  memiliki  respon  fisiologis terhadap luka, yakni proses penyembuhan luka. Proses penyembuhan  luka  terdiri  dari  berbagai  proses  yang kompleks  untuk  mengembalikan  integritas  jaringan. Selama  proses  ini  terjadi  pembekuan  darah,  respon inflamasi  akut  dan  kronis,  neovaskularisasi,  apoptosis hingga proliferasi sel. Proses ini dimediasi oleh berbagai sel  (platelet,  neutrofil,  keratinosit,  monosit/makrofag neutrofil,  fibroblas),  sitokin,  matriks  ekstraselular,  dan faktor pertumbuhan seperti platelet–derived growth factor (PDGF)  dan transforming  growth  factor  beta (TGF–β), melalui  tiga  fase  proses  penyembuhan  luka,  yaitu  fase 2 inflamasi, proliferasi jaringan, dan remodeling.
Penyembuhan luka dimulai saat terjadinya cedera (injury) ,  di  mana  terjadi  pembentukan  jendalan  darah yang bertindak dalam hemostasis dan rekruitmen sel. Sel neutrofil  datang  pertama  kali  untuk  mencegah  infeksi bakteri dan aktivasi keratinosit, fibroblas dan sel imun.
Setelah  2–3  hari,  monosit  datang  dan  kemudian berdiferensiasi menjadi makrofag, yang memfagositosis jaringan  nekrotik  dan  bekerja  sama  dengan  neutrofil dalam mengontrol pertumbuhan bakteri. Fase proliferasi dimulai pada hari ke 2–10 setelah terjadinya cedera, di mana  makrofag  akan  mensekresi growth  factor seperti TGF–β dan merekrut fibroblas dari tepian lesi luka. Sel- sel  tersebut  membentuk  jaringan  granulasi  yang berfungsi sebagai substrat migrasi keratinosit, proliferasi 4,5 dan diferensiasi selama fase re-epitelisasi.
Virgin  Coconut  Oil merupakan  produk  olahan kelapa  yang  dibuat  pengolahan  daging  buah  kelapa segar pada suhu rendah atau tanpa melalui pemanasan dengan  tujuan  untuk  mempertahankan  kandungan
6 penting  dalam  minyak  kelapa.   Keunggulan  VCO dibandingkan  minyak  kelapa  biasa  adalah  bau  kelapa
7 segar, tidak tengik, rasa khas kelapa dan tidak berwarna. Virgin  coconut  oil terbentuk  apabila  ikatan  emulsi  yang 8 terdapat  pada  kelapa  dipecahkan.   Kandungan  utama VCO  adalah  asam  lemak  jenuh  sekitar  90%  dan  asam lemak tak jenuh sekitar 10%. VCO memiliki kandungan antioksidan seperti tokoferol dan betakaroten serta sifat moisturizer yang  menjaga  kelembapan  kulit  serta 9 meningkatkan  hidrasi  kulit. Virgin  coconut  oil terbukti meningkatkan jaringan granulasi, penurunan bermakna waktu re-epitelisasi, kadar GAG, total protein, heksosa, asam  sialic  dan  elastin  pada  luka  sehingga  dapat meningkatkan  laju  penutupan  luka  pada  luka  yang
mengalami delayed  wound  healing serta  meningkatkan berbagai  petanda  luka  pada  luka full-thickness  wound pada tikus. Jumlah total kolagen pada luka yang diterapi dengan  VCO  juga  mengalami  peningkatan  signifikan. D i d a p a t k a n   p u l a   p e n i n g k a t a n   k a d a r   D N A , glikohidrolase,  beta  glukoronidase  dan  N-asetil-beta- glukosaminidase  pada  luka  yang  diterapi  dengan 10,11 VCO. Terapi ozon merupakan salah satu terapi alternatif yang memiliki sifat desinfektan dan dapat menginduksi stres oksidatif yang kuat, sehingga dapat menstimulasi mekanisme  protektif  dari  sel  serta  organ,  sehingga dengan  terapi  ini  efikasi  dari  sifat scavenging radikal bebas  oksigen  endogen  oleh  sel  itu  sendiri  dapat 12 ditingkatkan.   Terapi  ozon  menginaktivasi  bakteri dengan merusak selubung sel melalui oksidasi fosfolipid dan  lipoporotein,  menghambat  pertumbuhan  jamur, merusak kapsid virus, dan menganggu siklus reproduksi 13 bakteri.  Terapi ozon dapat digunakan sebagai adjuvan ataupun alternatif dari terapi standar pada pasien-pasien 13 dengan berbaga macam jenis perlukaan.
TGF–β  adalah  salah  satu growth  factor yang ditemukan  pada  proses  penyembuhan  luka.  TGF–β1 memiliki  efek  respons fibrotic  scarring ,  dan  TGF–β3 bertanggung  jawab  terhadap  pembentukan scarless wound healing . Ketiga isoform dari TGF–β tersebut sama- sama berperan aktif dalam penyembuhan luka dan dapat
14 ditemukan  pada  lesi  luka.   Kolagen  adalah  salah  satu protein yang terlibat dalam penyembuhan luka. Kolagen dihasilkan  oleh  fibroblas  pada  fase  proliferasi  dan remodelling luka, di mana kolagen mempertautkan luka, memungkinkan kulit untuk memiliki sifat tensile strength , serta  menjadi framework serta scaffolding pergerakan fibroblas dan sel-sel lainnya dalam proses penyembuhan luka.  Kolagen  dapat  dilihat  menggunakan  pewarnaan hematoksilin  eosin  sebagai  zona  rangkaian  serat 15 berwarna merah muda cerah.
Penelitian  ini  dimaksudkan  untuk  mengetahui efek  pemberian  ozon  dalam  bentuk ozonated  virgin coconut  oil dalam  mempercepat  waktu  penyembuhan luka full–thickness defect pada tikus Sprague Dawley yang diberi  ozon,  yang  ditinjau  dari  kadar  TGF–β  dan penyusutan ukuran luka.

## METODE PENELITIAN

## Desain, Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian  ini  dilakukan  pada  bulan  Maret–April  2019. Pembuatan ozonated virgin coconut oil dilakukan di Center Plasma  Research  Universitas  Diponegoro  (Gedung Rektorat).  Proses  pembuatan  model  luka full  thickness defect, perawatan,  dan  perlakuan  terhadap  tikus,  serta proses pengambilan jaringan dilakukan di Laboratorium Hewan  Coba  Fakultas  Kedokteran  Universitas Diponegoro,  Semarang.  Proses  pembuatan  preparat dilakukan  di  Laboratorium  Hewan  Coba,  Gedung  A
Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang, pengukuran  penyusutan  diameter  luka  dilakukan  di Laboratorium  Hewan  Coba  Gedung  A  Fakultas Kedokteran  Universitas  Diponegoro  Semarang, sedangkan  pengecatan  dan  pemeriksaan  kadar  TGF–β dilakukan  di  Laboratorium  Terpadu  FK  Universitas Gadjah  Mada  Jogjakarta.  Persetujuan  penelitian didapatkan  dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro.

## Sampel Penelitian
Sampel penelitian ini adalah 60 tikus jantan jenis Sprague Dawley dewasa dengan berat 250±50 gram, kondisi sehat (bergerak  aktif),  dan  tidak  memiliki  abnormalitas  yang tampak.  Tikus  betina,  memiliki  kecacatan,  dan  tikus jantan Spraque  Dawley yang  menunjukkan  perubahan perilaku  (tampak  lemah  dan  malas)  dikeluarkan  dari penelitian.  Dilakukan  pembuatan  model full  thickness defect berdiameter 1 cm pada punggung belakang tikus. Prosedur pembuatan full thickness defect akan dijelaskan pada  bagian  berikutnya.  Tikus  dipelihara  dalam  suhu ruang 28,0±2,0°C dengan pencahayaan lampu selama 12 jam, dari pukul 09.00–21.00 dan diberikan makan ad  libitum (secukupnya).  Penelitian  ini  menggunakan jumlah  6  tikus  tiap  kelompoknya.  Tikus  kemudian dieliminasi pada hari ke-7 dan hari ke-14 untuk melihat kadar TGF–β dan penyusutan ukuran luka.

## Prosedur Penelitian
Ozonated  ointment diperoleh  dari  laboratorium  Plasma Research Universitas Diponegoro, yang didapatkan dari pencampuran  ozon  hasil  generator  ozon  ke  dalam minyak. Dilakukan pencampuran ozon dengan minyak menggunakan pengaduk magnetik sehingga didapatkan ozonated  virgin  coconut  oil yang  siap  digunakan  sebagai bahan perlakuan. Sampel minyak berozon diambil untuk diuji  dengan  menggunakan  spektrometer  (merk,  kota asal)  atau  kit dissolved  ozone  meter (merk,  kota  asal). Pengukuran kadar ozon dalam minyak berozon diukur 16,17 dengan metode titrasi kalium iodida. Pembuatan  model full  thickness  defect pada  tikus dilakukan  dengan  cara  menganestesi  tikus  dengan campuran  Ketamine–Xylazine  (dosis  ketamine  80  mg/ kgBB;  dosis  Xylazine  10  mg/kgBB)  melalui  jalur  intra- peritoneal,  cubit  kaki  tikus  untuk  mengecek  apakah sedasi  sudah  bekerja.  Tikus  kemudian  diposisikan left lateral dekubitus . Tandai punggung tikus sebagai daerah pembuatan model luka dengan diameter 1 cm, kemudian bersihkan  dengan  povidone  iodine  dan  dilanjutkan dengan ethanol 70%. Kulit punggung dipotong sampai dasar dari panniculus carnosus. Lokasi insisi dibebaskan dari jaringan lemak dan jaringan pengikat secara lembut, bila  perlu  dapat  diirigasi  dengan  normal  saline.  Luka kemudian dibungkus dengan plester hansaplast dengan segmen  non  adhesif  tidak  menutupi  luka  kemudian difiksasi pada bagian dada tikus dengan plester elastomull
Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil terhadap Penyembuhan Full Thickness Skin Defect pada Tikus Sprague Dawley
untuk mencegah segmen non adhesif hansaplast bergeser. Pemasangan plester elastomull harus diperhatikan agar tidak  membuat  tikus  sulit  bergerak,  sulit  bernapas (pengembangan  dada  tikus  harus  tetap  adekuat)  dan lengan tikus dapat bergerak dengan bebas.
18,19 Jurnal  pendahulu menggunakan  variasi ozonated  sesame  oil dengan  jumlah  8  mikroliter  dengan luka  bulat  berdiameter  3,5  mm.  Dosis  yang  digunakan adalah  50,6  mg/mL ozonated  virgin  coconut  oil ,  101,3 mg/mL ozonated  virgin  coconut  oil ,  dan  202,5  mg/mL ozonated virgin coconut oil . Dengan demikian, dosis ozon dalam  tiap  luka  berukuran  diameter  3,5mm  adalah 0,405 mg; 0,81 mg; dan 1,62 mg; secara berurutan. Rumus  kapasitas  minyak  berozon  (Cap)  ditentukan dengan rumus :
Cap = C × F × T Rate
Di mana C ditetapkan sebagai 45 mg/L, F ditetapkan rate 18
sebagai  1,5  liter/menit,  dan  T  30,  60  dan  120  menit.
18 Volume ozonated virgin coconut oil adalah 40 mL.  Dengan
demikian,  kapasitas  ozon  per  40  mL ozonated  virgin coconut oil secara berurutan adalah 2025 mg, 4050 mg dan 8100 mg. Dalam 1 mL ozonated virgin coconut oil , kapasitas ozon  yang  terbentuk  secara  berurutan  adalah  50,6  mg; 101,3 mg; dan 202,5 mg. Jika luas permukaan luka saat ini
2 2 2
adalah  314,15  mm   (dari  hasil  πr   =  (22/7)  ×  5 ),  maka dosis ozon  yang  dibutuhkan  adalah  (78,5714/9,6211)  × dosis  sebelumnya  =  8.166x  dosis  sebelumnya.  Dengan demikian,  dosis  ozon  yang  digunakan  dalam  setiap kelompok pada penelitian ini adalah 3,305 mg, 6,61 mg, dan 13,2225 mg ozon.
Ozonated virgin coconut oil diaplikasikan pada luka sehari  sekali,  tipis-tipis  menutupi  seluruh  permukaan luka setiap perlakuan. Pengaplikasian ozonated ointment dilakukan sampai hewan coba mendapatkan perlakuan eksisi  untuk  pemeriksaan  kadar  TGF–β.Untuk pengukuran penyusutan ukuran luka, setiap kali peneliti akan  melakukan  pengolesan ozonated  virgin  coconut  oil , peneliti terlebih dahulu mengukur diameter luka dengan mikrometer/jangka sorong dengan bantuan mikroskop untuk mengetahui penyusutan luka pada hari ke-7 dan
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
1cm (A) (B) (C) (D)
Gambar 1. A. Lokasi pembuatan luka pada punggung tikus. B. Contoh luka pembuatan model full thickness defect (pada gambar berbentuk kotak, pada penelitian ini berbentuk bulat). C. Bagian non-adesif dari Hansaplast ditempelkan pada model luka yang telah dibuat. D. Plester Elastomull digunakan untuk menyelubungi bagian thorax dan dorsum tikus, dan diatur sedemikian  rupa  kekencangannya  agar  tikus  dapat  bernafas  dengan  baik  (pengembangan  dada  adekuat)  serta  dapat menggerakan ekstermitas sebelum dikembalikan ke kandang.
ke-14. Kemudian data penyusutan luka akan ditabulasi untuk diolah kemudian. Untuk melakukan pengukuran TGF–β  secara  imunohistokimia,  terlebih  dahulu  tikus harus dikorbankan. Eksisi dilakukan pada hari ke-7 dan hari ke-14 di setiap kelompok dengan mengorbankan 5 hewan coba setiap kali dilakukan eksisi. Pengambilan jaringan  luka  dilakukan  dengan  mengorbankan  hewan coba menggunakan eter. Setelah efek tercapai, dilakukan eksisi  pada  bagian  luka  yang  paling  luas  dengan mengikutsertakan  jaringan  kulit  normal.  Jaringan  hasil eksisi  segera  dibentangkan  di  kertas  untuk mempermudah  pemotongan  dengan microtome , kemudian difiksasi dalam formalin buffer 10% dan dibuat blok  parafin,  kemudian  dipotong  dengan  ketebalan 4-6  mikron  untuk  dilakukan  pemeriksaan  selanjutnya berupa pemeriksaan ekspresi TGF–ß pada jaringan hasil biopsi. Jaringan diambil dari luka berukuran 5mm x 5mm x  1  mm  pada  hari  ke  7  dan  14.  Setengah  dari  jaringan
diukur dan dihomogenikan pada 3 ml PHS (pH 7,4) lalu diikuti sentrifugasi yang kemudian disimpan pada freezer -80  C  lalu  diukur  kadar  TGF–β  dengan  menggunakan TGF–β ELISA kit dan dibaca pada spektrofotometer pada Panjang gelombang 450 nm. Peningkatan kadar TGF–β yang  dihitung  berdasarkan  intensitas  ekspresi  (0=tidak ada  ekspresi  pada  sel;  1=pewarnaan  lemah; 2=pewarnaan  sedang;  3=pewarnaan  kuat)  dan persentase sel yang terwarnai (0=tidak ada ekspresi pada sel; 1= <33% ekspresi pada sel; 2= 33–66% ekspresi pada sel; 3= >66% ekspresi pada sel; persentase dihitung pada 100  sel  pada  daerah hot  spot ).  Setiap  spesimen  akan diekspresikan  pada  pg/mg  dengan  rerata  ±  standar deviasi (SD).
Penelitian  ini  dilakukan  dengan  melakukan perhitungan penyusutan ukuran luka dan peningkatan kadar  TGF-β full  thickness  defect yang  diterapi  dengan ozonated  virgin  coconut  oil .  Total  tikus  yang  digunakan
Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil terhadap Penyembuhan Full Thickness Skin Defect pada Tikus Sprague Dawley
Hewan Coba 7 hari
Adaptasi (K-) tanpa perlakuan (K+) Genta- misin (P1) Ozonated VCO 13,22 mg (P2) Ozonated VCO 26,44 mg (P3) Ozonated VCO 52,89 mg (K-) tanpa perlakuan (K+) Genta- misin (P1) Ozonated VCO 13,22 mg (P2) Ozonated VCO 26,44 mg (P3) Ozonated VCO 52,89 mg 7 hari 14 hari Penyusutan Pengukuran Luka Terminasi & Pengambilan Jaringan
Pengukuran TGF- secara imunohistokimia Penyusutan Pengukuran Luka Terminasi & Pengambilan Jaringan Pengukuran TGF- secara imunohistokimia Analisis Data
Gambar 2. Alur penelitian uji coba ozonated virgin coconut oil pada penyembuhan full thickness skin defect .
dalam  penelitian  ini  adalah  60  tikus,  yang  terbagi menjadi 2 kelompok waktu yaitu terminasi pada waktu 7 hari dan 14 hari paska pembuatan luka dan pemberian terapi ozonated VCO . Tidak ada tikus yang drop out pada penelitian  ini,  karena  hingga  akhir  penelitian  jumlah tikus dalam tiap kelompok tetap berjumlah 6 tikus.

## Analisis Data
Analisis  Data  menggunakan  SPSS  v.22.0.  Normalitas distribusi data diuji dengan uji Shapiro Wilk dikarenakan jumlah sampel masing-masing kelompok <50, distribusi data  dikatakan  normal  bila p >0.05.  Apabila  distribusi data  normal  dilanjutkan  dengan  membandingkan distribusi  dari  kelompok  kontrol  dan  perlakuan menggunakan  uji one  way ANOVA,  hasil  dikatakan signifikan  bila p <0,05.  Bila  didapatkan  distribusi  data tidak  normal  maka  dilakukan  transformasi,  apabila setelah  transformasi,  didapatkan  hasil  yang  tidak homogen; maka data akan diuji beda dengan pengujian non-parametrik metode Kruskall–Wallis . Jika didapatkan adanya perbedaan antar kelompok dengan uji beda, uji dilanjutkan  pada  pengujian post-hoc untuk  mengetahui kelompok  mana  saja  yang  mengalami  perbedaan  pada pengujian ini. Untuk menentukan pilihan pengujian post- hoc ,  harus  dilakukan  uji  homogenitas  data  melalui Levene  Test  terlebih  dahulu.  Jika  didapatkan  variansi data  yang  sama  (data  homogen),  maka  uji  akan dilanjutkan dengan post-hoc Bonferonni; sedangkan jika didapatkan adanya variansi data (data tidak homogen), maka dilakukan dengan uji post-hoc Games-Howell.

## HASIL PENELITIAN
Kadar  TGF–β  dalam  penelitian  ini  didapatkan  melalui pemeriksaan ELISA pada protein penyusun jaringan full thickness skin defect . Kadar TGF–β pada hari ke-7 semakin meningkat pada peningkatan dosis ozonated VCO . Kadar paling tinggi didapatkan pada ozonated VCO 13,2225 mg (15,30±  2,22)  dan  terendah  pada  kontrol  negatif  (4,00  ± 2,00).  Hasil  serupa  juga  didapatkan  pada  kelompok periode 14 hari, kadar TGF-β paling tinggi pada ozonated VCO 13,2225 mg (17,80 ± 1,92), dan terendah pada kontrol negatif (7,20 ± 1,92).
Data penyusutan ukuran luka dalam penelitian ini didapatkan melalui pengukuran yang dilakukan dengan menggunakan jangka sorong, yang dilakukan pada hari ke-7 dan hari ke-14. Didapatkan hasil ukuran luka yang semakin  menyusut  dengan  peningkatan  dosis ozonated VCO yang  diaplikasikan.  Pada  hari  ke-7  didapatkan ukuran luka paling kecil pada kelompok ozonated VCO 13,225  mg  (4,52  ±  0,54  cm)  dan  paling  besar  pada kelompok kontrol negatif (9,17 ± 0,39 cm).
Apabila dibandingkan dengan kelompok kontrol positif yang mendapatkan pemberian terapi gentamisin selama  tujuh  hari,  ketiga  kelompok  pemberian  ozon tersebut  juga  memiliki  kadar  TGF–β  yang  lebih  tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol positif, dengan peningkatan bermakna didapatkan pada kelompok yang mendapatkan  terapi ozonated  VCO dengan  dosis 13,2225  mg  (Tabel  7).  Sedangkan,  pada  periode
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
P R O1 O2 O3 O4 O5 X1 O1 X2 O2 X3 O3 X4 O4 X5 O5 O1 O2 O3 O4 O5 X1 O1 X2 O2 X3 O3 X4
O4 X5 O5 Keterangan : O1 : Kelompok Kontrol Negatif – 7 Hari
O2 : Kelompok Kontrol Positif Gentamisin – 7 Hari O3 : Kelompok Ozonated VCO Dosis 3,305 mg – 7 Hari O4 : Kelompok Ozonated VCO Dosis 6,61 mg – 7 Hari O5 : Kelompok Ozonated VCO Dosis 13,2225 mg – 7 Hari
O6 : Kelompok Kontrol Negatif – 14 Hari O7 : Kelompok Kontrol Positif Gentamisin – 14 Hari O8 : Kelompok Ozonated VCO Dosis 3,305 mg – 14 Hari O9 : Kelompok Ozonated VCO Dosis 6,61 mg – 14 Hari O10 : Kelompok Ozonated VCO Dosis 13,2225 mg – 14 Hari
Gambar 3. Skema post-test only control group design .
perlakuan  selama  14  hari,  peningkatan  bermakna  telah dapat ditemukan pada terapi ozonated VCO dengan dosis 6,61  mg  (Tabel  8).  Hasil  pengukuran  pengukuran penyusutan ukuran luka memberikan hasil yang serupa dengan TGF-β, di mana pada periode perlakuan 7 hari dan 14 hari hanya pemberian terapi ozonated VCO dengan dosis  13,2225  mg  memberikan  penyusutan  luka  yang lebih  baik  secara  bermakna  dibandingkan  dengan
kontrol positif (Tabel 9 dan 10). Dengan demikian, dapat disimpulkan  bahwa  dosis  bertingkat  yang  dibutuhkan dalam  pemberian ozonated  VCO untuk  mendapatkan penyembuhan  luka  lebih  baik  dibandingkan  dengan terapi  standar  menggunakan  gentamisin  adalah 13,2225  mg,  yang  dapat  memberikan  hasil  lebih  baik dalam hal peningkatan TGF – β dan penyusutan ukuran luka dibandingkan dengan terapi standar.
Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil terhadap Penyembuhan Full Thickness Skin Defect pada Tikus Sprague Dawley
Kelompok

## TABEL 1
Rerata ± standar deviasi TGF-ß pada periode 7 hari
TGF-ß 7 hari
Mean ± SD

## Kontrol Negatif – 7 Hari
Ozonated VCO 3,305 mg – 7 Hari
Ozonated VCO 13,2225 mg – 7 Hari Kontrol Positif  Gentamisin – 7 Hari Ozonated VCO 6,61 mg – 7 Hari 4,00 ± 2,00 8,90 ± 2,51
15,30 ± 2,22
11,30 ± 1,75
12,20 ± 1,25 Kelompok

## TABEL 2
Rerata ± standar deviasi TGF-ß pada periode 14 hari
TGF-ß 14 hari Mean ± SD
Kontrol Negatif – 14 Hari
Ozonated VCO 3,305 mg – 14 Hari
Ozonated VCO 13,2225 mg – 14 Hari Kontrol Positif  Gentamisin – 14 Hari Ozonated VCO 6,61 mg – 14 Hari 7,20 ± 1,92 8,20 ± 1,92 17,80 ± 1,92 12,20 ± 2,68 14,80 ± 1,78
Kelompok

## TABEL 3
Rerata ± standar deviasi penyusutan ukuran luka pada periode 7 hari Penyusutan Ukuran Luka 7 hari Mean ± SD Kontrol Negatif – 7 Hari
Ozonated VCO 3,305 mg – 7 Hari
Ozonated VCO 13,2225 mg – 7 Hari Kontrol Positif  Gentamisin – 7 Hari Ozonated VCO 6,61 mg – 7 Hari 9,17 ± 0,39 6,73 ± 0,54 4,52 ± 0,54 7,04 ±0,63 5,89 ±0,56
Kelompok

## TABEL 4
Rerata ± standar deviasi penyusutan ukuran luka pada periode 14 hari
Penyusutan Ukuran Luka 14 hari
Mean ± SD
Kontrol Negatif – 14 Hari
Ozonated VCO 3,305 mg – 14 Hari
Ozonated VCO 13,2225 mg – 14 Hari Kontrol Positif  Gentamisin – 14 Hari Ozonated VCO 6,61 mg – 14 Hari 6,49 ± 0,76 5,36 ± 0,51 3,37 ± 0,31 4,96 ± 0,49 4,37 ± 0,28 Kelompok TABEL 5 Analisis post-hoc Bonferonni pada TGF-ß 7 hari
a O1 a O1 c O3 e O5 b O2 d O4 – 0,009* <0,001* <0,001* <0,001* b O2 c O3 d O4 e
O5 <0,001* <0,001* – 0,166 0,001* 1,000 0,048* – 0,233 0,009* 0,717 0,166 0,001* <0,001* 0,717 – 1,000 0,048* 0,233 – a b c d
Keterangan : Kontrol Negatif – 7 Hari,  Kontrol Positif Gentamisin – 7 Hari, Ozonated VCO 3,305 mg – 7 Hari, Ozonated VCO 6,61 mg – 7 Hari, e Ozonated VCO 13,2225 mg  –7 Hari, * p = nilai signifikansi post-hoc Bonferonni, signifikan bila <0,05

## DISKUSI
Pada penelitian ini, seluruh kelompok perlakuan dengan ozon  baik  selama  7  maupun  14  hari,  dengan  dosis 3,305 mg, 6,61 mg maupun 13,2225 mg memiliki kadar TGF-Beta  yang  lebih  tinggi  secara  bermakna dibandingkan dengan kontrol negatif dan kontrol positif. Pada  variabel  penyusutan  ukuran  luka,  seluruh
kelompok perlakuan dengan ozon selama 7 dan 14 hari, dengan  dosis  3,305  mg,  6,61  mg  maupun  13,2225  mg memiliki ukuran luka yang lebih baik secara bermakna dibandingkan dengan kelompok kontrol positif. Kedua temuan ini serupa dengan temuan yang didapatkan oleh Kim et al . yang menemukan bahwa terdapat peningkatan (up-regulation) TGF – β  dan  peningkatan  penyusutan ukuran  luka full-thickness  skin  wound pada  guinea  pig setelah pemberian ozonated olive oil dibandingkan dengan
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Kelompok TABEL 6 Analisis post-hoc Bonferonni pada TGF-ß 14 hari
a O6 a O6 c O8 e O10 b O7 d O9 – 1,000 0,011*
<0,001*
<0,001*
b O7 c O8 d O9 e
O10 <0,001* <0,001* – 0,001* <0,001* 0,613 0,004* – 0,332 1,000 0,063 0,001* <0,001* – 0,011* 0,063 0,613 0,004* 0,332 – a b c d
Keterangan :  Kontrol Negatif – 14 Hari,  Kontrol Positif Gentamisin – 14 Hari, Ozonated VCO 3,305 mg – 14 Hari, Ozonated VCO 6,61 mg – 14 Hari, e Ozonated VCO 13,2225 mg  – 14 Hari, * p = nilai signifikansi post-hoc Bonferonni, signifikan bila <0,05
Kelompok

## TABEL 7
Analisis post-hoc Bonferonni pada penyusutan ukuran luka 7 hari
a O1 a O1 c O3 e O5 b O2 d O4 – <0,001* <0,001*
<0,001* <0,001*
b O2 c O3 d O4 e O5
<0,001* – <0,001*
<0,001* – 0,007* <0,001* 1,000 0,246
<0,001*
– <0,001* 1,000 0,031* <0,001* <0,001* 0,246 0,031* 0,007* – a b c d
Keterangan :  Kontrol Negatif – 7 Hari,  Kontrol Positif Gentamisin – 7 Hari, Ozonated VCO 3,305 mg – 7 Hari, Ozonated VCO 6,61 mg – 7 Hari,
e Ozonated VCO 13,2225 mg  – 7 Hari, * p = nilai signifikansi post-hoc Bonferonni, signifikan bila <0,05
Kelompok TABEL 8 Analisis post-hoc Bonferonni pada penyusutan ukuran luka 14 hari
a O6 a O6 c O8 e O10 b O7 d O9 – 0,019* 0,001* <0,001* <0,001* b O7 c O8 d O9 e
O10 <0,001* – <0,001* 0,001* – 0,050* 0,019* 1,000 0,054
<0,001*
– 0,001* 1,000 0,752 0,001* <0,001* 0,054 0,752 0,050* – a b c d
Keterangan :  Kontrol Negatif – 14 Hari,  Kontrol Positif Gentamisin – 14 Hari, Ozonated VCO 3,305 mg – 14 Hari, Ozonated VCO 6,61 mg – 14 Hari, e Ozonated VCO 13,2225 mg  – 14 Hari, * p = nilai signifikansi post-hoc Bonferonni, signifikan bila <0,05
20 kelompok  kontrol.   Hal  ini  menunjukkan  bahwa pemberian terapi ozonated virgin coconut oil meningkatkan ekspresi  TGF – β  dan  dibandingkan  dengan  kelompok kontrol  negatif  sehingga  memiliki  potensial  untuk 20,21 meningkatkan proses penyembuhan luka.
Penelitian  ini  menemukan  bahwa  pemberian ozonated virgin coconut oil dapat meningkatkan keluaran penyembuhan  luka  kulit  akut.  Pemberian  ozon  secara topikal  dapat  mempengaruhi  pembentukan  jaringan granulasi  dari  proses  penyembuhan  luka,  yang ditunjukkan melalui penyusutan ukuran luka yang lebih 20 baik.  Peningkatan kadar TGF–β yang ditemukan pada penelitian  ini  juga  menunjukkan  bahwa  ozon  dalam ozonated  virgin  coconut  oil dapat  menginduksi  ekspresi TGF–β  dari  keratinosit  epidermis  dan  dari  fibroblas 20 dermal pada lokasi luka.
Kekurangan  dari  penelitian  ini  adalah  bahwa kami  tidak  melakukan  uji  regresi  linier  untuk  melihat korelasi antara TGF–β dan penyusutan ukuran luka. Ke depannya,  kami  menilai  ada  perlunya  dilakukan penelitian  dengan  periode  yang  lebih  panjang  untuk menilai penyembuhan luka kronis pada pemberian ozon.

## SIMPULAN
Kami  menyimpulkan  bahwa  pemberian ozonated  VCO efektif  dalam meningkatkan  ekspresi TGF–β  pada luka full  thickness  defect tikus Sprague  Dawley serta  efektif dalam meningkatkan penyusutan ukuran luka pada luka full  thickness  defect tikus Sprague  Dawley .  Penelitian berikutnya sebaiknya membandingkan efek penggunaan minyak  selain  VCO  sebagai  media  dari  ozon  serta melakukan penelitian dengan waktu yang lebih panjang untuk  menilai  perubahan  yang  terjadi  pada penyembuhan luka kronis dengan pemberian ozon.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Dhivya S, Padma VV, Santhini E. Wound dressings - a review. BioMedicine. 2015 Dec;5(4):22.
2. Geoffrey C, Victor W. Wound Healing: Normal and Abnormal. th In: Thorne CH, editor. Grabb and Smith's Plastic Surgery. 7 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2014.
3. Pastar  I,  Stojadinovic  O,  Yin  NC,  Ramirez  H,  Nusbaum  AG, Sawaya  A, et  al .  Epithelialization  in  Wound  Healing:  A Comprehensive Review. Adv Wound Care. 2014;3(7).
4. Gurtner  GC,  Werner  S,  Barrandon  Y,  Longaker  MT.  Wound repair and regeneration. Nature. 2008 May 15;453(7193):314–21.
5. Borges GÁ, Elias ST, da Silva SMM, Magalhães PO, Macedo SB, Ribeiro APD, et al . In vitro evaluation of wound healing and antimicrobial potential of ozone therapy. J Cranio-Maxillofacial Surg. 2017;45(3):364–70.
6. Tanasale ML. Aplikasi Starter Ragi Tape terhadap Rendemen dan Mutu Virgin Coconut Oil (VCO). Ekosains. 2012;2(1):47–52.
7. Fitri R. Formulasi Krim Anti-Aging yang Mengandung Minyak Kelapa  Murni  (Virgin  Coconut  Oil).  Universitas  Sumatera Utara; 2017.
8. Cristianti  L,  Prakosa  AH.  Pembuatan  Minyak  Kelapa  Murni (Virgin  Coconut  Oil)  menggunakan  Fermentasi  Ragi  Tempe. Universitas Sebelas Maret; 2009.
9. Harlinanda  SN.  Optimasi  Formulasi  Krim  Antioksidan Vitamin  E  (DL-Alfa  Tokoferol  Asetat)  dengan  VCO  (Virgin Coconut Oil) (Variasi Kadar VCO 15%, 30%, dan 45% dalam Basis Cold Cream). Universitas Muhammadiyah Malang; 2017.
10.  Nevin KG, Rajamohan T. Effect of Topical Application of Virgin Coconut  Oil  on  Skin  Components  and  Antioxidant  Status during Dermal Wound Healing in Young Rats. Skin Pharmacol Physiol. 2010;23(6):290–7.
11.  Soliman AM, Lin TS, Ghafar NA, Das S. Virgin coconut oil and diabetic  wound  healing:  histopathological  and  biochemical analysis. Eur J Anat . 2018;22(2):135–44.
12.  De Monte A, Gori C. Major ozonated autohaemotherapy in the treatment  of  limb  ulcers  not  responding  to  conventional therapy. Vol. 10, International Journal of Ozone Therapy. 2011. 85–98 p.
13.  Degli  Agosti  I,  Ginelli  E,  Mazzacane  B,  Peroni  G,  Bianco  S, Guerriero F, et al . Effectiveness of a Short-Term Treatment of Oxygen-Ozone  Therapy  into  Healing  in  a  Posttraumatic Wound. Case Rep Med. 2016;2016:1–5.
14.  Penn JW, Grobbelaar AO, Rolfe KJ. The role of the TGF-β family in  wound  healing,  burns  and  scarring:  a  review.  Int  J  Burn Trauma. 2012;2(1):18–28.
15.  Tanggo  VTIP.  Pengaruh  Pemberian  Topikal  Ekstrak  Kulit Delima Pada Penyembuhan Luka Split Thickness Kulit Tikus. Universitas Airlangga; 2013.
16.  Rijal  S,  Nur  M.  Analisa  Pengaruh  Ozonisasi  Hasil  Lucutan Plasma  Berpenghalang  Dielektrik  pada  Beras  terhadap Perubahan  Amilografi,  Kekerasan,  dan  Warna.  Vol.  4, Youngster Physics Journal. 2015.
17.  Teke S, Nur M. Produksi Ozon dalam Reaktor Dielectric Barrier Discharge  Plasma  (DBDP)  Terkait  Panjang  Reaktor  dan  Laju Alir Udara. Berk Fis. 2014;17(1):25–32.
18.  Sega A, Zanardi I, Chiasserini L, Gabbrielli A, Bocci V, Travagli V.  Properties  of  sesame  oil  by  detailed  1H  and  13C  NMR assignments  before  and  after  ozonation  and  their  correlation with iodine value, peroxide value, and viscosity measurements. Chem Phys Lipids. 2010 Feb;163(2):148–56.
19.  Valacchi G, Lim Y, Belmonte G, Miracco C, Zanardi I, Bocci V, et al . Ozonated sesame oil enhances cutaneous wound healing in SKH1 mice. Wound Repair Regen. 2011 Jan 1;19(1):107–15.
20.  Kim HS, Noh SU, Han YW, Kim KM, Kang H, Kim HO, et al . Therapeutic  effects  of  topical  application  of  ozone  on  acute cutaneous  wound  healing.  J  Korean  Med  Sci.  2009 Jun;24(3):368–74.
21.  Zhang  J,  Guan  M,  Xie  C,  Luo  X,  Zhang  Q,  Xue  Y.  Increased growth  factors  play  a  role  in  wound  healing  promoted  by noninvasive  oxygen-ozone  therapy  in  diabetic  patients  with foot ulcers. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014.
Efektivitas Ozonated Virgin Coconut Oil terhadap Penyembuhan Full Thickness Skin Defect pada Tikus Sprague Dawley
Perbedaan Efektivitas Latihan Core dengan Swissball dan Resistance Band terhadap Peningkatan Endurance Otot Core Remaja Obesitas
1 2 3
Iceu Helmina Hurriawati , Rudy Handoyo , Hari Peni Julianti
Latar belakang : Otot core berperan penting dalam aktivitas sehari-hari. Individu yang mengalami  obesitas  cenderung  memiliki endurance otot core yang  rendah.  Remaja adalah  masa  dimana  seseorang  banyak  melakukan  aktivitas  fisik  seperti  naik  turun tangga di sekolah, dan masa kritis pertumbuhan untuk menjadi dewasa. Remaja obesitas dengan endurance otot core rendah berisiko mengalami cedera otot saat aktivitas atau nyeri punggung  bawah pada jangka panjang. Endurance otot core dapat ditingkatkan dengan  latihan core baik  menggunakan swissball atau resistance  band .  Penelitian  ini bertujuan untuk membandingkan peningkatan endurance otot core setelah menjalani latihan core dengan swissball dan resistance band pada remaja dengan obesitas. Metode : Penelitian ini merupakan suatu studi pra dan pasca perlakuan yang berbeda. Sebanyak 36 remaja obesitas yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dibagi ke dalam kelompok latihan core dengan Swissball (n=18) dan resistance band (n=18). Kelompok latihan core dengan Swissball maupun resistance band masing-masing menjalani latihan selama 6 minggu dengan frekuensi 3 kali per minggu, dengan durasi latihan 40 menit tiap sesi. Endurance otot core dinilai dengan McGill Core Endurance Test . Hasil  : Terdapat  peningkatan  signifikan  dari  rerata endurance otot core sebelum  dan setelah intervensi baik pada kelompok latihan core dengan Swissball ( p <0,001) maupun resistance band ( p <0,01), dimana kelompok resistance band lebih besar peningkatannya, dengan nilai p <0,001. Simpulan : Latihan core dengan resistance band dapat meningkatkan endurance otot core remaja obesitas lebih tinggi dibandingkan dengan latihan core dengan Swissball .
Kata kunci : endurance ; latihan core , obesitas
1 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RSUP Dr. Kariadi Semarang
3 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RS Nasional Diponegoro Semarang
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 229–236 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.590
Diajukan: 04 Juni 2021 Diterima: 09 Juli 2021
Afiliasi Penulis: Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RS Nasional Diponegoro Semarang

## Korespondensi Penulis:
Hari Peni Julianti Jl. Prof. H. Soedarto, SH., Tembalang, Semarang, Jawa Tengah 50275, Indonesia
E-mail: hari_peni@yahoo.com
Background  : Core  muscles  play  an  important  role  in  daily  activities.  Obese  individual  tends  to  have  low  core  muscle  endurance. Adolescence is a periode when a person does a lot of physical activity and a critical period of growth to become an adult. Obese adolescents with low core muscle endurance are at risk to get muscle injury during exertion or low back pain in the future. Core endurance can be increased with core execise using either a swissball or a resistance band. The objectives of this study was to compare the difference improvement of core muscle endurance between core exercise using Swissball and resistance band in obese adolescents.
Methods : This study was a randomized controlled trial. The 36 subjects who met the inclusion and exclusion criteria were randomly divided into 2 groups, there are a group of Swissball (n=18) and the other group of resistance band group (n=18). Swissball group performed core exercise using Swissball, resistance band group performed core exercise using resistance band. Both groups received core exercise 3 times a week for 6 weeks. Core endurance was assessed using the McGill Core Endurance Test.
Results : In the Swissball group there was a significant improvement in core muscle endurance before and after intervention ( p =<0.001), as well as in the resistance band group ( p =<0.001). Comparisons between groups showed a significant difference in core muscle endurance ( p =<0.001), where there was a higher improvement in the resistance band group. Conclusion : Core exercise using resistance band give an higher improvement of core muscle endurance in obese adolescents than using Swissball.
Keywords : journal of clinical medicine; medica hospitalia; endurance, obesity, core exercise

## Abstract

## Effectiveness Differences of Swissball and Resistance Band Core Exercise on Core Muscle Endurance of Obese Adolescents

## PENDAHULUAN
Data World  Health  Organization (WHO)  menunjukkan bahwa anak dan remaja yang mengalami obesitas terus
1 meningkat dari tahun ke tahun.  Penelitian di Asia serta data  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia  juga 2,3 menunjukkan hasil yang sama.  Obesitas dan overweight dikarakteristikkan  oleh  suatu  kelebihan  lemak  atau jaringan  adiposa  pada  tubuh  yang  sering  didefinisikan oleh indeks massa tubuh (IMT), dimana pada kelompok usia  anak  dan  remaja  digunakan  kurva  persentil  IMT spesifik  jenis  kelamin  dan  usia  dengan  persentil  ≥95
4 dikategorikan sebagai obesitas.  Obesitas pada usia anak merupakan  faktor  risiko  terjadinya  penyakit kardiovaskular  serta  sindroma  metabolik  pada  usia dewasa. Sebanyak 80% anak-anak dengan obesitas terus
5 menjadi obesitas saat dewasa.  Individu dengan obesitas memiliki endurance otot yang lebih rendah dibandingkan individu non  obese ,  serta  tingkat  kelelahan  yang  lebih 6 tinggi  karena  beban  massa  tubuh  yang  lebih  tinggi. Beberapa  penelitian  menunjukkan  hubungan  antara peningkatan  IMT  terhadap  penurunan endurance otot 7-9 core.  Usia remaja adalah masa dimana individu aktif secara  fisik  sehingga  memerlukan endurance otot core yang baik. Otot-otot core dapat dipahami sebagai suatu kotak imajiner dimana diafragma sebagai atap, otot-otot abdomen  sebagai  dinding  depan,  otot-otot  paraspinal dan  gluteus  sebagai  dinding  belakang,  dan  otot  dasar panggul  sebagai  dasarnya.  Fungsi  otot-otot core adalah menjaga  stabilitas  trunkus  saat  tubuh  melakukan 10 gerakan  fungsional. Endurance otot core yang  buruk berisiko menimbulkan terjadinya nyeri punggung bawah 11,12 yang sering dikeluhkan pula oleh penderita obesitas.
Diharapkan dengan perbaikan endurance otot core dapat mengurangi  terjadinya  nyeri  punggung  bawah  serta dapat  membuat  remaja  dapat  tetap  aktif  sebagaimana mestinya.
Beberapa  penelitian  menunjukkan  efek  latihan dengan Swissball terhadap  peningkatan endurance otot 13-15 core . Latihan  dengan Swissball mengunakan  prinsip latihan  dengan  permukaan  yang  tidak  stabil  sehingga melibatkan  aktivasi  otot core yang  lebih  tinggi dibandingkan  dengan  latihan  pada  permukaan  yang 1 6 , 1 7 s t a b i l . B e r l a t i h   m e n g g u n a k a n S w i s s b a l l menyenangkan  dan  murah,  namun  memerlukan konsentrasi  yang  baik  karena  adanya  risiko  jatuh, memerlukan  ruang  untuk  penyimpanan,  serta ukurannya  harus  disesuaikan  dengan  tinggi  badan
18 masing-masing.  Saat ini berkembang pula penggunaan resistance  band untuk  latihan  penguatan  karena  dapat memberikan  sifat  yang  serupa  dengan free  weight atau 13 weight  machines .   Latihan  dengan  menggunakan resistance  band dilakukan  pada  permukaan  yang  stabil dengan  penambahan  beban  dari resistance  band sesuai warna band . Tahanan yang dihasilkan oleh resistance band meningkat dengan peregangan sehingga meningkatkan jumlah  serat  otot  yang  bekerja  yang  mengarah  pada peningkatan adaptasi terhadap latihan penguatan yang
13 didapatkan.   Alat  ini  murah,  serbaguna,  ringan,  tidak 13-15 memakan  tempat,  serta  bisa  dibawa  kemana  saja. Namun belum banyak penelitian mengenai penggunaan resistance  band untuk  meingkatkan endurance otot core . Sepengetahuan peneliti hanya ada satu penelitian yang penggunaan resistance  band untuk  latihan core yang 13 dilakukan  pada  wanita  atlet  rekreasional. Endurance otot core dapat  diukur  dengan  menggunakan  beberapa
19 20
uji, antara lain Prone Bridge test , Curl Up Test ,  B iering 21 22 Sorensen ,   dan McGill  Core  Endurance  Test .   Karena latihan core yang  diberikan  ditujukan  untuk  seluruh aspek  otot core maka  alat  uji  yang  digunakan  harus mencerminkan sifat multidireksional dari stabilitas core . Oleh  karena  itu  dalam  penelitian  ini  penulis menggunakan McGill Core Endurance Test , yaitu suatu uji yang  terdiri  dari  4  pengukuran; extensor  endurance  test , flexor endurance test , dan side bridgre test (kanan dan kiri). Tes ini memiliki reliabilitas dan validitas yang baik dalam 22,23 mengukur endurance otot core .
Tujuan  penelitian  ini  adalah  membandingkan peningkatan endurance otot core setelah menjalani latihan core dengan  menggunakan swissball dan resistance  band pada remaja dengan obesitas.

## METODE
Penelitian ini merupakan studi pra dan pasca perlakuan yang  berbeda.  Penelitian  dilakukan  di  SMK  Negeri  04 Semarang  dalam  kurun  waktu  Februari  2020  sampai dengan Maret 2020. Berdasarkan hasil perhitungan besar sampel, subjek penelitian minimal untuk masing-masing k e l o m p o k   a d a l a h   1 5 ;   u n t u k   m e n g a n t i s i p a s i kemungkinan drop out , subjek penelitian untuk masing- masing  kelompok  ditambah  menjadi  18  orang  per kelompok, sehingga untuk kedua kelompok total subjek penelitian  adalah  36  orang  yang  memenuhi  kriteria inklusi  dan  lolos  kriteria  eksklusi,  serta  bersedia mengikuti  penelitian  dengan  menandatangani informed concent setelah  mendapatkan  penjelasan  dan  informasi lengkap  mengenai  penelitian  dan  proses  yang  akan dijalani.  Subjek  kemudian  dibagi  secara  acak  dengan randomisasi sederhana menggunakan metode undian ke dalam kelompok Swissball dan kelompok Resistance band dengan  jumlah  subjek  18  orang  dalam  masing-masing kelompok.
Kriteria inklusi yaitu remaja Siswa SMK Negeri 04 Semarang berusia 15–18 tahun yang memenuhi kategori obesitas  menurut  kurva  pertumbuhan  CDC  (IMT  ≥ persentil  95).  Kriteria  eksklusi  antara  lain  memiliki tingkat kebugaran kardiovaskuler yang rendah, tingkat kekuatan  otot  rendah,  terdapat  keterbatasan  lingkup gerak sendi pada ekstremitas atas dan bawah, memiliki kelainan  postur  tulang  belakang  (skoliosis,  kifosis), memiliki  keluhan  nyeri  muskuloskeletal  berat  pada daerah  punggung,  riwayat  operasi  abdomen,  thoraks, tulang  belakang,  dan  anggota  gerak  bawah  ≤  6  bulan, riwayat  fraktur,  dislokasi  pada  anggota  gerak  atas  dan bawah  ≤  6  bulan,  gangguan  penglihatan  visus  >3/60 yang  belum  terkoreksi,  memiliki  riwayat  dan  tanda- tanda  klinis  penyakit  jantung  dan  atau  paru,  memiliki penyakit  neuromuskuler,  endokrin,  maupun  kelainan genetic, terdapat kontra indikasi untuk mengikuti latihan fisik,  serta berpartisipasi dalam aktivitas fisik dan latihan lain selain mata pelajaran olahraga di sekolah sebanyak
minimal  3  kali  per  minggu  yang  masih  berlangsung sampai saat penelitian dilakukan, serta asupan gizi yang rendah.
Subjek pada kelompok Swissball diberikan latihan core sebanyak 3 kali seminggu selama 6 minggu. Swissball yang digunakan ukuran diameter 55–65 cm disesuaikan dengan  tinggi  badan  subjek.  Subjek  pada  kelompok resistance  band diberikan  latihan core sebanyak  3  kali seminggu  selama  6  minggu. Resistance  band yang digunakan  warna  hijau  dan  biru  sesuai  protokol  yang terlampir.
Evaluasi  pra  perlakuan  dilakukan  satu  hari sebelum  sesi  pertama  latihan,  dan  evaluasi  akhir dilakukan  dua  hari  setelah  latihan  terakhir  dengan
Perbedaan Efektivitas Latihan Core dengan Swissball dan Resistance Band terhadap Peningkatan Endurance Otot Core Remaja Obesitas
Populasi (n=51) Kriteria Ekslusi Kriteria Inklusi Randomisasi (n=36) Penilaian Endurance Otot Core sebelum intervensi Kelompok Swissball (n=18) Latihan Core Swissball
Kelompok Resistance Band (n=18)
Latihan Core Resistance Band
Penilaian Endurance Otot Core setelah intervensi
Analisis data (n=36)
HASIL
Gambar 1. Alur Seleksi Jumlah Subjek Penelitian
mengukur endurance otot core dengan McGill  Core endurance  test .  Setiap  subyek  diperkenalkan  dengan  tes yang  akan  dilakukan.  Subyek  melakukan  satu  uji  coba latihan  yang  berlangsung  beberapa  detik  untuk mengkonfirmasi penentuan posisi yang benar, kemudian melakukan satu kali penilaian yang dicatat per posisi di mana  diukur  waktu  maksimum  (detik)  peserta  dapat mempertahankan posisi statis tersebut. Investigator yang sama  secara  visual  menentukan  akhir  semua  tes  untuk memastikan keandalan pengujian. Investigator tersebut menggunakan perintah 'mulai' dan 'stop' untuk memulai dan  mengakhiri  tes  sementara  asisten  investigator mencatat  waktu  menggunakan stopwatch .  Subjek melakukan  empat  tes endurance ,  yaitu  tes  ekstensor endurance ,  tes  fleksor endurance ,  dan side  bridge  test di kedua  sisi  kanan  dan  kiri.  Semua  pengujian  dilakukan dalam  satu  sesi.  Disediakan  waktu  selama  5  menit diantara  masing-masing  tes  sebagai  upaya  untuk memfasilitasi  pemulihan.  Selama  semua  tes,  subjek diingatkan  untuk  mempertahankan  posisi  selama mungkin.  Hanya  subjek  dan  evaluator  yang  berada  di ruang  pengujian.  Subjek  tidak  diberikan  petunjuk  apa pun untuk skor mereka sampai tes berakhir. Subjek tidak diberi umpan balik tentang durasi tes mereka atau skor akhir mereka.
Data  karakteristik  subjek  dianalisis  dengan  uji Shapiro  Wilk .  Uji  hipotesis  antar  dua  kelompok menggunakan uji Mann Whitney U dan uji t . Semua data diolah dengan menggunakan perangkat lunak SPSS®25. Kemaknaan  pada  penelitian  ini  diperoleh  jika didapatkan  nilai p <0,05  dengan  interval  kepercayaan
95%.  Penelitian  telah  mendapatkan  persetujuan Ethical Clearence yang  diperoleh  dari  Komisi  Etik  Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang d e n g a n   n o m o r   s u r a t   2 8 / E C / K E P K / F K - UNDIP/III/2020.

## HASIL
Total subjek yang berpartisipasi dalam penelitian bulan Februari  hingga  Maret  2020  sebanyak  36  subjek.  Tidak ada subjek yang drop out dalam penelitian ini (Gambar 3). Dari tabel 1 didapatkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang  bermakna  pada  seluruh  variabel  awal  penelitian yang meliputi usia, jenis kelamin, IMT, AKG, METs, serta nilai McGill  Core  Endurance  Test yang  terdiri  dari Endurance ekstensor, fleksor, sisi kanan dan sisi kiri (nilai p >0,05).
Dari  tabel  2  didapatkan  bahwa  rerata endurance otot  ekstensor core ,  fleksor core , endurance otot core sisi kanan dan kiri pada kelompok latihan dengan swissball terdapat  peningkatan  yang  bermakna,  dengan  nilai p <0,001.  Pada  kelompok  latihan core dengan menggunakan resistance  band menunjukkan  terdapat peningkatan rerata endurance core yang bermakna pada ekstensor,  flexor,  serta  otot core sisi  kanan  dan  kiri, dengan nilai p <0,001.
Data pada tabel 3 tersebut menunjukkan terdapat perbedaan  peningkatan endurance otot core antara kelompok  latihan core dengan swissball dan resistance band ,  dimana  kelompok resistance  band lebih  besar peningkatannya, dengan nilai p <0,001.
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## TABEL 1
Data Karakteristik Subjek Penelitian
Umur (tahun) Kelompok AKG (%) 2 IMT (kg/m ) ‡ 0,635 Nilai p Jenis kelamin ‡
0,133
¥ 1,000
METs § 0,989 § 0,857 Variabel Perempuan Laki-laki McGill CoreEndurance Test (detik) Endurance Sisi kiri Pre tes Endurance Sisi kanan pre tes § 0,056 §
0,434
Endurance Ekstensor Pre tes § 0,056 ‡ 0, 669 Endurance Fleksor Pre tes 3 16,61 ± 0,92 15 93,93 ± 7,21 39,51 ± 14,60 41,47 ± 12,21 24,55 ± 11,17 Swissball (n=18) 31,72 ± 3,38 7,62 ± 0,38 22,85 ± 9,89 3 17,06 ± 0,87 15 93,93 ± 7,19 31,44 ± 9,30 33,46 ± 12,05
22,73 ± 7,39
Resistance Band (n=18)
31,95 ± 5,14 7,59 ± 0,48
20,71 ± 5,71
Keterangan : *Signifikan (nilai p <0,05); IMT : Indeks Massa Tubuh; AKG : Angka Kecukupan Gizi; METs : Metabolic Equivalents; § Independent t ; ‡ Mann Whitney ; ¥ Chi Square

## PEMBAHASAN
Beberapa  gerakan  pada  latihan  menggunakan swissball dilakukan  pada  posisi  semi erect .  Penelitian menyebutkan bahwa kebutuhan untuk tetap tegak saat berada  pada  permukaan  tidak  stabil  menyebabkan 17 peningkatan aktivasi otot core .  Hal ini telah dibuktikan oleh  penelitian  dari  Escamilla  yang  menunjukkan peningkatan  aktivasi  otot  rektus  abdominis,  obliqus internus, obliquus externus, otot paraspinal lumbar, serta latissimus  dorsi  yang  terekam  dengan  EMG  saat 24 melakukan  latihan  dengan  menggunakan swissball . Vera  Garcia  melakukan  penelitian  untuk  menguji mekanisme  kontraksi  otot  dinding  abdomen  pada beberapa  tipe  permukaan.  Mereka  mengindikasikan bahwa melakukan curl–up pada permukaan tidak stabil meningkatkan  aktivitas  otot  abdomen.  Analisis
menggunakan EMG   menunjukkan aktivitas otot rectus abdominis  pada  permukaan  stabil  adalah  sebesar  21% Maximal Voluntary Contraction (MVC) dan eksternal oblik 5%.  Pada  permukaan  tidak  stabil  aktivitas  otot  rectus abdominis 35%MVC, dan eskternal oblik 10%. Penelitian ini menunjukkan kebutuhan sistem kontrol motorik yang lebih  tinggi  saat  melakukan  latihan  abdomen  pada 25 permukaan labil.
Pada latihan dengan menggunakan resistance band kontraksi  otot  transversus  abdominis  meningkatkan tekanan  intra  abdomen  dan  memberikan  tekanan terhadap  fascia  thorakolumbal,  yang  merupakan struktur  penting  yang  menghubungkan  ekstremitas bawah dengan ekstremitas atas. Dengan cara ini korset stabilisator  terbentuk.  Kontraksi  yang  meningkatkan tekanan intra abdomen terjadi sebelum gerakan segmen yang besar dari ekstremitas atas. Pada kondisi ini tulang belakang  distabilkan  sebelum  gerakan  tungkai  atas
Perbedaan Efektivitas Latihan Core dengan Swissball dan Resistance Band terhadap Peningkatan Endurance Otot Core Remaja Obesitas

## TABEL 2
Perbandingan Hasil McGill Core Endurance Test
Swissball
Hasil Pre Tes Endurance sisi kiri Endurance sisi kanan <0,001¶*
Nilai p Endurance Ekstensor <0,001¶*
<0,001¶* Kelompok / Variabel Endurance Flexor Resistence Band Endurance sisi kiri Endurance sisi kanan <0,001†* <0,001¶* Endurance Ekstensor
<0,001†* <0,001¶* Endurance Flexor 39,51 ± 14,60 41,47 ± 12,21 24,55 ± 11,17
31,44 ± 9,30
33,46 ± 12,05 22,73 ± 7,39 22,85 ± 9,89 20,71 ± 5,71
59,51 ± 20,28 65,31 ± 14,98 36,72 ± 14,29 67,52 ± 20,09 81,49 ± 24,75 45,60 ± 10,73
36,73 ± 10,48
44,47 ± 12,24
Keterangan : * Signifikan ( p < 0,05); ¶ Paired t ; † Wilcoxon ; § Independent t ; ‡ Mann Whitney
Hasil Post Tes <0,001¶* TABEL 3 Selisih McGill Core Endurance test Swissball Kelompok Δ Endurance sisi kiri Δ Endurance sisi kanan ‡ <0,001 *
Nilai p Δ Endurance Ekstensor § <0,001 * ‡ <0,001 * Kelompok / Variabel Δ Endurance Flexor ‡ <0,001 * 20,00 ± 12,19 23,84 ± 10,28
12,16 ± 4,16
13,88 ± 4,71 36,08 ± 12,63 48,03 ± 14,72 22,87 ± 6,31 23,77 ± 7,38 Swissball Resistance band
Keterangan : * Signifikan ( p < 0,05); ¶ Paired t ; † Wilcoxon ; § Independent t ; ‡ Mann Whitney

## Pemanasan
Latihan Curl up Hip extension & knee flexion
Minggu 1
5 menit berjalan 1 set x 10 repetisi 1 set x 10 repetisi Minggu 2
5 menit berjalan 2 set x 10 repetisi 2 set x 10 repetisi Minggu 3 5 menit berjalan 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi Minggu 4 5 menit berjalan 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi Minggu 5 5 menit berjalan 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi Minggu 6
5 menit berjalan 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi McGill side raise with static hip adduction 1 set x 10 repetisi 2 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi Prone ball hold with knee drive 1 set x 10 repetisi 2 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi Supine lower abdominal cable curl 1 set x 10 repetisi 2 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi 3 set x 10 repetisi Pendinginan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Gambar 2. Protokol latihan Swissball Pemanasan Latihan Bridge
Minggu 1
5 menit berjalan 1 set x 10 repetisi,
resistance band hijau
Minggu 2
5 menit berjalan 2 set x 10 repetisi, resistance band hijau Minggu 3 5 menit berjalan 3 set x 10 repetisi, resistance band hijau Minggu 4
5 menit berjalan 3 set x 10 repetisi, resistance band biru Minggu 5
5 menit berjalan 3 set x 10 repetisi, resistance band biru Minggu 6
5 menit berjalan 3 set x 10 repetisi, resistance band biru Side bridge 1 set x 10 repetisi, resistance band hijau 2 set x 10 repetisi, resistance band hijau 3 set x 10 repetisi, resistance band hijau 3 set x 10 repetisi, resistance band biru 3 set x 10 repetisi, resistance band biru 3 set x 10 repetisi, resistance band biru Quadruped stabilization 1 set x 10 repetisi, resistance band hijau 2 set x 10 repetisi, resistance band hijau 3 set x 10 repetisi, resistance band hijau 3 set x 10 repetisi, resistance band biru 3 set x 10 repetisi, resistance band biru 3 set x 10 repetisi, resistance band biru Lower abdominal crunch 1 set x 10 repetisi, resistance band hijau 2 set x 10 repetisi, resistance band hijau 3 set x 10 repetisi, resistance band hijau 3 set x 10 repetisi, resistance band biru 3 set x 10 repetisi, resistance band biru 3 set x 10 repetisi, resistance band biru Pendinginan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Peregangan 5 menit berjalan ringan Curl up 1 set x 10 repetisi, resistance band hijau 2 set x 10 repetisi, resistance band hijau 3 set x 10 repetisi, resistance band hijau 3 set x 10 repetisi, resistance band biru 3 set x 10 repetisi, resistance band biru 3 set x 10 repetisi, resistance band biru
Gambar 3. Protokol latihan Resistance band
terjadi  dan  memberikan  pondasi  bagi  tungkai  untuk 26 bergerak  dan  mengaktifkan  ototnya.   Otot  transversus abdominis dan multifidus telah terbukti berkontraksi 30  ms  sebelum  pergerakan  bahu  dan  110  ms  sebelum pergerakan kaki pada orang sehat, secara teoritis untuk
27 menstabilkan tulang belakang lumbar.  Dengan adanya tahanan  dari resitance  band pada  ekstremitas  maka kontraksi  otot  transversus  abdominis  lebih  besar. Stabilitas sendi vertebral dapat dicapai dengan kontraksi sebesar  25%  MVC  dan  efisiensi  otot  multifidus  dapat ditingkatkan dengan beban latihan sebesar 30–40% MVC, maka  beban  yang  berlebihan  tidak  diperlukan. Dikarenakan  serat  tipe  I  merupakan  mayoritas  (>80%) penyusun dari otot erektor spinae, multifidus, dan otot longissimus thoracis, maka beban yang rendah dengan pengulangan  yang  lebih  tinggi  menjadi  latihan  yang paling tepat untuk otot punggung bawah. Jorgensen et al menunjukkan  tingkat  aktivasi  sedang  hingga  tinggi (yaitu  60–80%  MVC)  dari  otot  rektus  abdominis, abdominis oblik eksternal, erektor spinae, dan trapezius pada wanita yang tidak terlatih yang melakukan bridge, quadruped,  side  bridge ,  dan prone  plank dengan memanfaatkan  beban  massa  tubuh  dan  penambahan 28 beban resistif. Data  dari  hasil  penelitian  pada  tabel  2 menunjukkan  terdapat  perbedaan  peningkatan endurance otot core antara kelompok latihan core dengan swissball dan resistance band , dimana kelompok resistance band lebih besar peningkatannya, dengan nilai p <0,001. Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Thompson  (2008)  yang meneliti aktivitas otot rektus abdomnis, eksternal oblik, transversus  abdominis,  dan  erector  spinae  pada  tiga aktivitas  latihan  resistensi  dinamis  dengan  pemberian beban 50%-1 Repetisi Maksimal (RM) pada permukaan tidak stabil, 50%-1RM pada permukaan stabil, serta 75% - 1RM  pada  permukaan  stabil  menunjukkan  bahwa aktivitas  otot  tersebut  tertinggi  saat  melakukan  latihan dengan  beban  75%-1RM  pada  permukaan  stabil. Dikarenakan  tujuan  latihan core ini  adalah  untuk meningkatkan endurance otot  dan  tidak  sampai menyebabkan  hipertrofi  otot  maka  pemberian  beban 29 ringan  hingga  sedang  sudah  cukup.   Otot core terdiri dari inner dan outer unit, dimana inner unit lebih banyak tersusun  atas  otot  tipe  I  yang  lebih  berperan  terhadap endurance otot.  Dalam  melakukan  latihan core ,  subjek dilatih untuk menjaga posisi trunkus dalam kestabilan, yang  lebih  mudah  dicapai  dengan  latihan  pada permukaan  stabil,  sehingga  pada  latihan core dengan resistance band kestabilan ini dapat dipertahankan lebih lama sehingga endurance otot core dapat meningkat lebih 9 tinggi.
Behm  dan  Colado  (2012)  melaporkan  bahwa latihan  di  permukaan  tidak  stabil  memiliki  defisit force rata-rata  sebesar  29%  lebih  rendah  bila  dibandingkan 30 dengan  latihan  yang  serupa  pada  permukaan  stabil. Kondisi latihan dengan Swissball yang mana merupakan
permukaan  yang  tidak  stabil  membutuhkan  waktu penyesuaian  yang  lebih  lama  dibandingkan  latihan dengan resistance  band ,  sehingga  mungkin  saja  apabila latihan dilakukan dalam jangka waktu yang lebih lama maka kelompok swissball akan dapat mencapai hasil yang sama  dengan  kelompok resistance  band ,  mengingat beberapa  penelitian  latihan core dengan swissball dilakukan  dalam  jangka  waktu  yang  lebih  lama  dari penelitian  yang  saat  ini  dilakukan,  seperti  penelitian
9 10
yang dilakukan oleh Carter  dan Sekendiz  yaitu selama 8 dan 10 minggu.
Keterbatasan  dari  penelitian  ini  adalah  tidak memungkinkannya  dilakukan blinding antara  peneliti, instruktur,  dan  subjek  penelitian,  tindak  lanjut  paska perlakuan  hanya  satu  kali  sehingga  tidak  dapat  dinilai berapa  lama  efek  paska  perlakuan,  serta  pelaksanaan penelitian  yang  menyesuaikan  dengan  jadwal  kegiatan sekolah  sehingga  ada  dua  kali  latihan  yang  dilakukan dengan  jeda  kurang  dari  24  jam.  Penulis  menyarankan perlunya  penelitian  lebih  lanjut  yang  dapat  menilai berapa  lama  efek  dari  peningkatan endurance otot core setelah latihan serta jadwal latihan yang lebih teratur.

## SIMPULAN
Latihan core dengan Swissball dan resistance band terbukti dapat meningkatkan endurance otot core remaja obesitas dimana resistance  band lebih  tinggi  peningkatannya dibandingkan dengan Swissball .

## DAFTAR PUSTAKA
1. WHO. Obesity and overweight. Geneva, Swiss: WHO;   [cited 2019, 24 November]. Available from: https://www.who.int/ en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
2. Mazidi M, Banach M, Kengne AP, Lipid, Blood Pressure Meta- analysis  Collaboration  G.  Prevalence  of  childhood  and adolescent  overweight  and  obesity  in  Asian  countries:  a systematic  review  and  meta-analysis.  Arch  Med  Sci. 2018;14(6):1185–203.
3. Balitbangkes.  Riset  Kesehatan  Dasar  (RISKESDAS)  2013. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI; 2013.
4. Rachmi CN, Li M, Alison Baur L. Overweight and obesity in Indonesia:  prevalence  and  risk  factors-a  literature  review. Public health. 2017;147:20–9.
5. Kim  HJ,  Lee  K-J,  Jeon  YJ,  Ahn  MB,  Jung  IA,  Kim  SH, et  al . Relationships  of  physical  fitness  and  obesity  with  metabolic risk factors in children and adolescents: Chungju city cohort study. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2016;21(1):31–8.
6. Gurudut P. A Clinical Trial to Study the Effect of 5 Week Core Strengthening Protocol on Shoulder Strength in Young Obese Individuals. Journal of Medical Science And clinical Research. 2017;05:19144–53.
7. Ibikunle P, Umunnah J, Agwuagu IK. Isometric Back Extensor Muscles  Endurance  and  Selected  Anthropometric  Indices Among Nurses. 2018;9:1–16.
8. Rasif  H,  Wang  J.  Negative  correlation  between  core  muscle function  and  body  composition  in  young  people  aged  18–30 years.  International  Journal  of  Sport,  Exercise  and  Health Research. 2017;1(1):49–53.
Perbedaan Efektivitas Latihan Core dengan Swissball dan Resistance Band terhadap Peningkatan Endurance Otot Core Remaja Obesitas
9. 50. Mayer J, Nuzzo J, Chen R, Quillen W, Verna J, Miro R, et al . The Impact of Obesity on Back and Core Muscular Endurance in Firefighters. Journal of obesity. 2012;2012:729283.
10. Akuthota  V,  Nadler  SF.  Core  strengthening.  Arch  Phys  Med Rehabil. 2004;85(3 Suppl 1):S86–92.
11. Zhang T, Liu Z, Liu Y, et al ., Obesity as a Risk Factor for Low Back  Pain  A  Meta-Analysis.  Clinical  Spine  Surgery. 2018:31(1):22–27
12. Hasan Nakak, Kamal HM, Hussein ZA. Relation between body mass  index  percentile  and  muscle  strength  and  endurance. E g y p t i a n   J o u r n a l   o f   M e d i c a l   H u m a n   G e n e t i c s . 2016;17(4):367–72.
13. Sekendiz  B,  Cuğ  M,  Korkusuz  F.  Effects  of  Swiss-ball  core strength  training  on  strength,  endurance,  flexibility,  and balance  in  sedentary  women.  Journal  of  strength  and conditioning research. 2010;24(11):3032–40.
14. Aksen Cengizhan P, Dogan A, Sever O, Onay D. A Comparison between  Core  Exercises  with  Theraband  and  Swiss  Ball  in terms  of  Core  Stabilization  and  Balance  Performance. Isokinetics and exercise science. 2018;26
15. Granacher  U,  Schellbach  J,  Klein  K,  Prieske  O,  Baeyens  J-P, Muehlbauer  T.  Effects  of  core  strength  training  using  stable versus unstable surfaces on physical fitness in adolescents: a randomized  controlled  trial.  BMC  Sports  Sci  Med  Rehabil. 2014;6(1):40–45.
16. Shankar G, Chaurasia VBL, editors. Comparative Study of Core Stability  Exercise  with  Swiss  Ball  in  Improving  Trunk Endurance. 2012.
17. Anderson  K,  Behm  DG.  The  impact  of  instability  resistance training on balance and stability. Sports medicine (Auckland, NZ). 2005;35(1):43–53.
18. Mukoyogo  M.  Exercise  Ball  Exercises  –  Pros  and  Cons: EzineArticles; 2011 [cited 2019, 26 December]. Available from: https://ezinearticles.com/?Exercise-Ball-Exercises---Pros- and-Cons&id=6283235.
19. Selvaganapathy  K,  Karthikeyan  R,  Balachanthran  C.  The Relationship between Trunk Muscles Endurance and Normal BMI  among  University  Students  with  Sedentary  Lifestyle. International Journal of Physiotherapy. 2017;4.
20. Lam MHS, Lee KY, Cherrie L, Li H, Ho K, Peake R, et al . Validity and  Reliability  of  Curl-Up  Test  on  Assessing  the  Core Endurance for Kindergarten Children in Hong Kong. Journal of Yoga and Physical therapy. 2017;7:234.
21. Biering-Sørensen F. Physical measurements as risk indicators for  low-back  trouble  over  a  one-year  period.  Spine. 1984;9(2):106–19
22. McGill SM, Childs A, Liebenson C. Endurance times for low back  stabilization  exercises:  clinical  targets  for  testing  and training  from  a  normal  database.  Arch  Phys  Med  Rehabil. 1999;80(8):941–4.
23. Evans K, Refshauge KM, Adams R. Trunk muscle endurance tests: reliability, and gender differences in athletes. Journal of science and medicine in sport. 2007;10(6):447–55.
24. Escamilla RF, Lewis C, Bell D, Bramblet G, Daffron J, Lambert S, et al . Core muscle activation during Swiss ball and traditional abdominal  exercises.  The  Journal  of  orthopaedic  and  sports physical therapy. 2010;40(5):265–76.
25. Behm  D,  Colado  JC.  The  effectiveness  of  resistance  training using  unstable  surfaces  and  devices  for  rehabilitation.  Int  J Sports Phys Ther. 2012;7(2):226–41.
26. S  K,  Chaturvedi  R,  Moolchandani  H.  Efficacy  of  Progressive Core  Strengthening  Exercise  on  Functional  Endurance  Tests and  Hypertrophy  of  Multifidus,  Transverses  Abdominis  in Healthy Female Subjects with Low Core Endurance. Journal of Exercise Science and Physiotherapy. 2014;10:114.
27. Akuthota V, Ferreiro A, Moore T, Fredericson M. Core stability exercise  principles.  Current  sports  medicine  reports. 2008;7(1):39–44.
28. Willardson JM, Fontana FE, Bressel E. Effect of surface stability on  core  muscle  activity  for  dynamic  resistance  exercises. International  journal  of  sports  physiology  and  performance. 2009;4(1):97–109.
29. Thompson B.J. Effect of surface stability on core muscle activity during  dynamic  resistance  exercises.  Logan:  Utah  State University; 2008.
30. Behm  D,  Colado  JC.  The  effectiveness  of  resistance  training using  unstable  surfaces  and  devices  for  rehabilitation.  Int  J Sports Phys Ther. 2012;7(2):226–41.

## Medica Hospitalia
| Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Seorang Pasien dengan Batu Staghorn Bilateral dan Spondilitis Ankilosis : Laporan Kasus Langka
1 2 2 2 Sibin Chandra , Sofyan Rais Addin , Ardy Santosa , Eriawan Agung Nugroho , 2 2 2
Mohamad Adi Soedarso , Dimas Sindhu Wibisono , Nanda Daniswara
Latar belakang : Spondilitis ankilosis merupakan penyakit peradangan sendi yang bisa mempengaruhi  tulang-tulang  axial  yang  dapat  menyebabkan  nyeri  sendi,  dan  dapat berlanjut kepada penyatuan dari tulang belakang. Prevalensi penyakit ini diperkirakan mencapai  16,7  dari  10.000  orang  di  daerah  Asia.  Meskipun  penyakit  ini  utamanya menyerang  sendi,  tetapi  dilaporkan  pula  bahwa  terdapat  kasus  manifestasi ekstraartikuler seperti halnya nefrolitiasis. Nefrolitiasis menyumbang sekitar 13,6% dari penderita spondilitis ankylosis. Kasus Nefrolithiasis Staghorn sinistra dengan spondilitis ankilosis pernah dilaporkan, tetapi belum pernah dengan kasus nefrolithiasis staghorn bilateral.  Tujuan  studi  kasus  ini  adalah  untuk  mengetahui  diagnosis  dan  tatalaksana spondilitis ankilosis dan nefrolitiasis staghorn bilateral.
Presentasi kasus : Seorang pria berumur 38 tahun datang dengan keluhan nyeri hilang timbul  pada  pinggang  sebelah  kiri.  Pasien  sebelumnya  telah  didiagnosis  dengan spondilitis ankilosis dan nefrolitiasis bilateral dekstra dan sinistra serta telah menjalani operasi Percutaneous Nephrolithotomy dekstra pada bulan Juni 2018. Pada pemeriksaan didapatkan keterbatasan gerak sendi tulang belakang dan nyeri ketok kostovertebra di sebelah kanan dan kiri. Dari pemeriksaan foto polos didapatkan gambaran batu staghorn bilateral.
Simpulan  : Pasien  didiagnosis  dengan  spondilitis  ankilosis  dan  nefrolitiasis  staghorn bilateral.  Prosedur  penegakan  diagnosis  melalui  anamnesis,  pemeriksaan  fisik  dan pemeriksaan penunjang perlu dilakukan dengan tepat untuk menghindarai kesalahan diagnosa.  Penatalaksanaan  nefrolitiasis  perlu  memperhatikan  banyak  aspek  seperti ukuran batu, ketersediaan sarana dan prasarana, serta mobilitas pasien, supaya dicapai tingkat kesembuhan yang tinggi.
Kata kunci : Nefrolitiasis, Spondilitis ankilosis, Percutaneous Nephrolithotomy
1 Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Divisi Urologi, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ RSUP Dr. Kariadi
Abstrak

## Case Report
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 237–241 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.607
Diajukan: 25 Januari 2019 Diterima: 04 Maret 2019
Afiliasi Penulis: Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Korespondensi Penulis: Sibin Chandra Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: sibin_chandra@yahoo.com
Background : Ankylosing Spondylitis is inflammatory joint disease which can affect axial bone and produce joint pain and fusing vertebrae. Prevalence of this disease in Asia is 16,7 from 10.000 people. Eventhough this disease attack joint, but there is some reports in extra articular manifestation. 13.6% patient who have Ankylosing Spondyilitis develop Nephrolithiasis in later stage. There were one case report about patient with left staghorn nephrolithiasis but not for bilateral staghorn nephrolithiasis. The purpose of this case study is to know the diagnosis and treatment of ankylosing ankilosis and nefrolitiasis bilateral staghorn.
Case Presentation : 38 years old man came to hospital with chief complaint intermiten pain in left flank region. Patient were diagnosed with Ankylosing Spondylitis and bilateral nephrolithiasis and already undergo Percutaneous Nephrolitotomy in right kidney, June 2018. There were a limitation in vertebrae range of motion and left costovertebrae angle pain. From the plain X-Ray, he was diagnosed as bilateral staghorn nephrolithiasis Conclusion : Patient was diagnosed with Ankylosing Spondilitis and bilateral staghorn nephrolithiasis. The good diagnosis need to be made from the anamneses, physical examination, and radiologic and laboratory findings. Treatment for nephrolithiasis should considering lot of aspects such as stone size, machine availability, and patient mobility to get higher chance of patient's well being.
Keywords : Nephrolitiasis, Ankylosing Spondilitis,  Percutaneous Nephrolithotomy

## Abstract
Bilateral Staghorn calculus in patient with ankylosing spondilitis :

## a rare case

## PENDAHULUAN
Spondilitis ankilosis adalah penyakit peradangan sendi yang bisa mempengaruhi tulang-tulang axial yang dapat menyebabkan  nyeri  sendi,  dan  dapat  berlanjut  kepada penyatuan dari tulang belakang. Pria terbukti memiliki kemungkinan  lebih  besar  menderita  penyakit  ini. Sebanyak 80% penderita mulai mengalami keluhan pada 1 usia  30  tahun.   Prevalensi  penyakit  ini  diperkirakan 2 mencapai  16,7  dari  10.000  orang  di  daerah  Asia. Meskipun  penyakit  ini  utamanya  menyerang  sendi, tetapi dilaporkan pula bahwa terdapat kasus manifestasi ekstraartikuler  seperti  halnya  nefrolitiasis.  Nefrolitiasis menyumbang  sekitar  13,6%  dari  penderita  spondilitis
3 ankylosis.  Setidaknya 7% dari wanita dan 11% dari pria
4 pernah mengalami nefrolitiasis.  Biaya kesehatan untuk menanggulangi  hal  tersebut  mencapai  2  miliar  dollar
5 Amerika  pada  tahun  2000.   Hal-hal  yang  dapat mempengaruhi  terbentuknya  nefrolitiasis  antara  lain adalah  pola  makan,  kebiasaan  berkemih,  obesitas,
5 hipertensi,  diabetes  mellitus,  dan  penyakit  jantung. Tujuan  studi  kasus  ini  adalah  untuk  mengetahui diagnosis  dan  tatalaksana  spondilitis  ankilosis  dan nefrolitiasis staghorn bilateral.

## PRESENTASI KASUS
Seorang pria 38 tahun dengan keluhan nyeri di pinggang sebelah kiri. Nyeri bersifat hilang timbul dan terkadang menetap. Pasien sempat mengalami keluhan nyeri saat berkemih, rasa tidak puas/lampias saat berkemih, tetapi sekarang  tidak  lagi.  Pasien  tidak  merasakan  mual, muntah,  dan  meminum  air  lebih  dari  1  liter  tiap  hari. Pasien  mengaku  sudah  sejak  lama  sulit  untuk menggerakkan  tulang  belakang,  untuk  membungkuk
ataupun  untuk  melakukan  gerakan-gerakan  antefleksi ataupun dorsofleksi vertebra.
Pasien  menyangkal  riwayat  diabetes  mellitus sebelumnya,  penyakit  asam  urat,  ataupun  kolesterol tinggi.  Pasien  menyangkal  menderita  hipertensi sebelumnya.  Sebelumnya  pasien  pernah  didiagnosis spondilitis ankilosis dan nefrolitiasis staghorn bilateral. Pasien sudah menjalani operasi PCNL dekstra pada 24 April  2018.  Pasien  mengaku  memiliki  riwayat  alergi ciprofloxacine dan  ketorolac  dengan  manifestasi  kulit melepuh  sebelumnya.  Riwayat  penyakit  serupa  pada keluarga  disangkal,  riwayat  penyakit  imun,  diabetes mellitus, dan hipertensi keluarga disangkal.

## Medica Hospitalia
| Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Gambar 1. Foto polos whole spine AP–Lateral
Pemeriksaan  fisik  menunjukkan  pria  berusia  38 tahun  dengan  berat  badan  55  kg,  tinggi  badan  168  cm, tampak sakit ringan. Kesadaran composmentis, GCS 15, tekanan  darah  110/70  mmHg,  nadi  80  x/menit  isi  dan tegangan cukup, laju pernafasan 20 x/menit, teratur dan tidak ada suara nafas tambahan, suhu 36°C, nyeri skala VAS  3.  Tidak  didapatkan  anemia  pada  kedua konjungtiva,  pupil  isokor  diameter  3mm/3mm  dan refleks  pupil  positif.  Pemeriksaan  dada  menunjukkan simetris  saat  statis  dan  dinamis,  tidak  ada  jejas,  suara paru  normal  tidak  ada wheezing ataupun  ronkhi,  suara jantung  normal  tidak  ada  bising.  Pemeriksaan  pada abdomen  menunjukkan  perut  datar,  tidak  ada penonjolan  umbilikus,  terdapat  bekas  luka  operasi  di daerah  kanan  bawah.  Bunyi  usus  normal,  pekak  sisi normal, tidak ada pekak alih.
Pada pemeriksaan regio flank kanan terdapat luka bekas  operasi  berukuran  0,5x0,5  cm.  Tidak  ada balotement  dan  tidak  ada  nyeri  tekan,  terdapat  nyeri ketok kostovertebral. Pada pemeriksaan regio flank kiri tidak  terdapat  luka  bekas  operasi,  tidak  tampak  massa ataupun  tumor.  Tidak  terdapat  balotement  ginjal, didapatkan  nyeri  ketok  kostovertebra  kiri.  Pada  regio suprapubik dan genitalia tidak didapatkan kelainan.
Pada  ekstremitas  tidak  didapatkan  sianosis, edema,  akral  dingin,  venektasi,  CRT  <2  detik.  Pada pemeriksaan  tulang  belakang  didapatkan  keterbatasan gerak antefleksi dan dorsofleksi.
Pemeriksaan  laboratorium  menunjukkan Hemoglobin  12  gr%,  Hematokrit  38,1%,  Leukosit  6,9  x
3 3
10 /µL, trombosit 386 x 10 /µL. Gula darah 74 mg/dL, Urea  41  mg/dL,  Kreatinin  2,1  mg/  dL,  natrium  141 mmol/mL, Kalium 3,0 mmol/ L, Klorida 100 mml/ dL, PPT 10,3 (kontrol : 10,0), APTT 40,4 (kontrol : 34,2). Foto polos  whole  spine  AP–lateral  dan  pelvis  AP  pasien mendukung  gambaran  Spondilitis  ankilosis  grade  IV (Gambar 1).
Pada  pasien  juga  dilakukan  foto  polos  abdomen hasil  dari  kontrol  penyakit  setelah  prosedur  PCNL dekstra sebelumnya (Gambar 2).
Pasien  didagnosa  dengan  nefrolitiasis  staghorn bilateral dengan spondilitis ankilosis. Selanjutnya pasien dijadwalkan  untuk  dilakukan  prosedur  PCNL (Percutaneous  Nephrolithotomy) untuk  penghancuran batu. Pasien diberikan ceftriaxone 2 gr/24 jam, infus RL 20 tpm,  dan  dipersiapkan  menjalani  operasi.  Setelah menjalani operasi, jika tidak ada komplikasi yang terjadi pasien diperbolehkan pulang setelah beberapa hari.

## DISKUSI
Pasien  didiagnosis  dengan  spondilitis  ankilosis 5 berdasarkan modifikasi kriteria New York yaitu :
1. Nyeri pinggang paling sedikit berlangsung  selama 3  bulan,  membaik  dengan  olahraga  dan  tidak menghilang dengan istirahat.
Seorang Pasien dengan Batu Staghorn Bilateral dan Spondilitis Ankilosis : Laporan Kasus Langka
Gambar 2. Foto polos abdomen
Gambar 3. MSCT Abdomen
2. Keterbatasan  gerak  vertebra  lumbal  pada  bidang frontal maupun sagital.
3. Penurunan  relative  derajat  ekspansi  dinding  dada terhadap umur dan jenis kelamin
4. Sacroilitis bilateral grade 2–4
5. Sacroilitis unilateral grade 3–4
Pada pasien ini didapatkan point 1, 2, dan juga point 5 dari  hasil  pemeriksaan  radiologi  (Gambar.2).  Pasien mendapatkan  terapi  Methrotexate  dan  Sulfalazine sebagai  bagian  dari Disease  Modifying  Anti-Rheumatic Drug (DMARD). Hal ini didukung oleh Lydia et al yang melakukan sistematik literature review dari 4 RCT dengan kesimpulan  bahwa  terdapat  opsi  tentang  penambahan obat kombinasi dengan Methrotexate pada pengobatan Sulfalazine yang gagal, namun hal ini tidak menambah 6 nilai pada pasien naïve DMARD.
Diagnosis dari nefrolithiasis bilateral didapatkan dari anamnesis nyeri yang muncul di regio flank secara intermiten.  Keluhan  nyeri  juga  bisa  didapatkan  dari pecahnya batu dan efek peristaltik ureter. Faktor resiko lain  yang  dapat  membuat  pasien  terkena  nefrolitiasis adalah sudah didiagnosa menderita spondilitis ankilosis sebelumnya.  Keterlibatan  organ  lain  seperti  ginjal muncul  pada  13,8%  kasus  dari  210  kasus  Spondilitis Ankilosis  pada  penelitian  pada  tahun  20057  Penderita Spondilitis  Ankilosis  memiliki  kemungkinan  terkena nefrolitiasis  2  kali  lebih  banyak  dibandingkan  dengan populasi  normal8    Salah  satu  dugaan  adalah  karena a d a n y a   g e n   A N K H   y a n g   b e r p e r a n   d a l a m
9 hipoirofosfaturia. Diagnosis juga didapatkan dari pemeriksaan fisik yang  mengarah  kepada  nefrolitiasis  yaitu  nyeri  ketok sudut  kostovertebra  sinistra.  Diagnosis  kemudian ditegakkan  lewat  pemeriksaan  penunjang  foto  polos abdomen dan BNO IVP, serta MSCT abdomen (Gambar 3).
Tatalaksana yang dapat diberikan pada penderita nefrolitiasis terdiri atas tatalaksana bedah dan non bedah. Tatalaksana  non  pembedahan  dapat  berupa  terapi medikamentosa  untuk  membuang  batu  lewat  saluran kemih,  ataupun  menggunakan  teknik  ESWL (Extracorporeal  Shock  Wave  Litotripsy) .  Dengan  teknik ESWL,  batu  ginjal  dipecah  menjadi  lebih  kecil-kecil untuk  selanjutnya  dapat  dikeluarkan  melalui  saluran kencing. ESWL lebih efektif untuk batu yang berukuran kecil dan tidak bisa digunakan untuk batu yang terlalu besar. Prosedur lain yang dapat dikerjakan adalah PCNL atau Percutaneous  Nephrolithotomy ,  salah  satu  prosedur minimally invasive yang menggunakan tusukan kecil dari region flank menuju  kaliks  untuk  kemudian  dilakukan pemecahan.  Prosedur  lain  yang  tersedia  adalah  RIRS atau Retrograde  Intra  Renal  Surgery yang  memasukan endoskopi kabel optik melewati uretra sampai akhirnya menuju ginjal.
Bozini  dkk  melakukan  penelitian  untuk membandingkan  keefektifitasan  dari  ketiga  prosedur
tersebut  pada  batu  yang  berukuran  kurang  dari  2  cm. Hasilnya  PCNL  dan  RIRS  masih  lebih  baik  dalam  hal stone free rate (SFR) yaitu 82,1% dan 87,3% dibandingkan dengan  ESWL  yang  hanya  mencapai  61,8%.  Prosedur ulang  juga  lebih  tinggi  hasilnya  pada  RIRS  dan  PCNL
10 dibandingkan  dengan  ESWL  61,3%.   Sementara  RIRS lebih  unggul  dbandingkan  PCNL  dalam  hal  lama prosedur,  paparan  radiasi  dan  durasi  perawatan  di 10 rumah sakit.
Pada  kasus  nefrolitiasis  staghorn,  PCNL  lebih disarankan  dibandingkan  dengan  prosedur  yang  lain. PCNL juga disarankan untuk batu yang berukuran lebih 11 dari  20  mm.   Prosedur  PCNL  juga  relatif  aman  pada 12 pasien dengan kelainan tulang belakang.  PCNL biasa dilakukan  dengan  2  macam  posisi  yaitu  supinasi  dan pronasi. Kedua posisi ini tidak memiliki perbedaan pada SFR,  waktu  operasi,  dan  durasi  rawat.  Tetapi  pasien dengan kelainan tulang belakang yang parah merupakan kontraindikasi realtif untuk posisi pronasi. Pada pasien ini  PCNL  dilakukan  dengan  dibantu  fluoroskopi 13 menggunakan C–Arm (Gambar 4).
Prosedur  ini  sulit  dilakukan  karena  pemosisian pasien yang menantang. Setelah prosedur penghancuran batu  selesai,  dilakukan  pemasangan  DJ  Stent  untuk mencegah adanya obstruksi yang disebabkan oleh sisa- sisa  batu  hasil  penghancuran.  Selain  itu  dilakukan p e m a s a n g a n   n e f r o s t o m y   u n t u k   m e n c e g a h pembengkakan dari ginjal.

## SIMPULAN
Pasien  didiagnosis  dengan  spondilitis  ankilosis  dan nefrolitiasis  staghorn  bilateral.  Prosedur  penegakan diagnosis  melalui  anamnesis,  pemeriksaan  fisik  dan pemeriksaan  penunjang  perlu  dilakukan  dengan  tepat u n t u k   m e n g h i n d a r a i   k e s a l a h a n   d i a g n o s a . Penatalaksanaan  nefrolitiasis  perlu  memperhatikan banyak aspek seperti ukuran batu, ketersediaan sarana dan  prasarana,  serta  mobilitas  pasien,  supaya  dicapai tingkat kesembuhan yang tinggi.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Van  der  Linden  S,  Brown  M,  Kenna  T,  Maksymowych  W, Robinson P. Ankylosing spondylitis. InKelley and Firestein's th Textbook  of  Rheumatology  [10   Ed.]  2017  (Vol.  2,  pp. 1256–1279). Elsevier.
2. Dean LE, Jones GT, MacDonald AG, Downham C, Sturrock RD, Macfarlane  GJ.  Global  prevalence  of  ankylosing  spondylitis. Rheumatology. 2013 Dec 9;53(4):650–7.
3. Korkmaz  C,  Ozcan  A,  Akçar  N.  Increased  frequency  of ultrasonographic findings suggestive of renal stones in patients with  ankylosing  spondylitis.  Clin  Exp  Rheumatol.  2005  May 1;23(3):389–92.
4. Ergenoglu P, Askin S, Poyraz P, Turunc T, Acil M, Eker E, Cok OY, Ulger H, Aribogan A. Percutaneous nephrolithotomy in an ankylosing  spondylitis  patient:  Point  of  view  of  an anaesthesiologist.  The  American  Journal  of  Case  Report.

## Medica Hospitalia
| Vol. 8, No. 2, Juli 2021
2008;9:395–8.
5. Shoag  J,  Tasian  GE,  Goldfarb  DS,  Eisner  BH.  The  new epidemiology of nephrolithiasis. Advances in chronic kidney disease. 2015 Jul 1;22(4):273–8.
6. Schipper, L. G., Fransen, J., Barrera, P. & Riel, P. L. C. M. Van. Methotrexate  in  combination  with  sulfasalazine  is  more effective  in  rheumatoid  arthritis  patients  who  failed sulfasalazine  than  in  patients  naıve  to  both  drugs. Rheumatology Journal. 2009 May; 48:828–833
7. Ben CT, Ajlani H, Ben FM, Ben TA, Ben HM, Khedher A. Renal involvement in ankylosing spondylitis: concerning 210 cases. La Revue de medecine interne. 2005 Dec;26(12):966–9.
8. Jakobsen AK, Jacobsson LT, Patschan O, Askling J, Kristensen LE.  Is  nephrolithiasis  an  unrecognized  extra-articular manifestation  in  ankylosing  spondylitis?  A  prospective population-based Swedish national cohort study with matched general population comparator subjects. PLoS One. 2014 Nov 25;9(11):e113602.
9. Korkmaz  C,  Sayer  JA.  ANKH  and  renal  stone  formation  in ankylosing spondylitis. The Journal of rheumatology. 2012 Aug 1;39(8):1756.
10. Bozzini  G,  Verze  P,  Arcaniolo  D,  Dal  Piaz  O,  Buffi  NM, Guazzoni  G,  Provenzano  M,  Osmolorskij  B,  Sanguedolce  F, Montanari  E,  Macchione  N.  A  prospective  randomized comparison among SWL, PCNL and RIRS for lower calyceal stones less than 2 cm: a multicenter experience. World journal of urology. 2017 Dec 1;35(12):1967–75.
11. Ganpule  AP,  Vijayakumar  M,  Malpani  A,  Desai  MR. Percutaneous  nephrolithotomy  (PCNL)  a  critical  review. International Journal of Surgery. 2016 Dec 1;36:660–4.
12. Izol  V,  Aridogan  IA,  Borekoglu  A,  Gokalp  F,  Hatipoglu  Z, Bayazit  Y,  Zeren  S.  Percutaneous  nephrolithotomy  in  prone position  in  patients  with  spinal  deformities.  International journal of clinical and experimental medicine. 2015;8(11):21053.
13. Falahatkar S, Mokhtari G, Teimoori M. An update on supine versus prone percutaneous nephrolithotomy: a meta-analysis. Urology journal. 2016 Oct 10;13(5):2814–22.
Seorang Pasien dengan Batu Staghorn Bilateral dan Spondilitis Ankilosis : Laporan Kasus Langka
Peran Latihan Terapeutik pada Pasien Wanita 23 Tahun dengan Lupus Eritematosus Sistemik (LES)
1
2

## Rahmatika , Rudy Handoyo
Latar belakang : Lupus eritematosus sistemik (LES) merupakan penyakit autoimun yang heterogen  dan    melibatkan  banyak  organ  dengan  gambaran  klinis  yang  beragam. Penyakit ini umumnya terjadi pada wanita setelah masa pubertas dan dipengaruhi oleh faktor  genetika.  Pada  LES  didapatkan  keterlibatan  kulit  dan  mukosa,  sendi,  darah, jantung, paru, ginjal, susunan saraf pusat (SSP) dan sistem imun. Dilaporkan bahwa pada 1000  pasien  LES  di  Eropa  yang  diikuti  selama  10  tahun,  manifestasi  klinis  terbanyak berturut-turut  adalah  arthritis  sebesar  48,1%,  ruam  malar  31,1%,  nefropati  27,9%, fotosensitivitas 22,9%, keterlibatan neurologik 19,4% dan demam 16,6%. Kasus : Kami melaporkan pasien LES wanita usia 23 tahun dengan arthritis lupus yang mengakibatkan limitasi lingkup gerak sendi (LGS) bahu dan jari tangan sehingga kesulitan dalam  melakukan  aktivitas  sehari-hari  (AKS)  menggunakan  tangan  antara  lain menggenggam dan memakai pakaian dalam. Ditemukan juga abnormalitas pola jalan akibat kekakuan lutut kiri, serta terbatasnya jarak tempuh saat berjalan akibat nyeri sendi ekstremitas  bawah.  Kami  memberikan  program  latihan  aerobik  dan  latihan  LGS ekstremitas bawah menggunakan static ergocycle , latihan LGS ekstremitas atas dengan Mechanical Therapy Unit (MTU) serta latihan motorik halus dan latihan AKS. Simpulan  : Setelah  empat  minggu  terapi,  pasien  mengalami  perbaikan  dalam menggenggam dan memakai pakaian dalam serta mampu berjalan dalam jarak sekitar 100  m  tetapi  pasien  masih  berjalan  jinjit  pada  tungkai  kiri  akibat kekakuan  lutut  dan pergelangan kaki kiri.
Kata kunci : LES, arthritis, latihan aerobik, latihan LGS
1 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro 2 Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi
Abstrak Case Report Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 242–247
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.608
Diajukan: 24 Januari 2019 Diterima: 19 Februari 2019

## Afiliasi Penulis:
Program Studi Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro

## Korespondensi Penulis:
Rahmatika Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: tikafitria99@gmail.com
Background : Systemic Lupus Erythematous (SLE) is a heterogeneous autoimmune disease that involves many organs with diverse clinical features. This disease generally occurs in women after their puberty, and is influenced by genetic factors. It involved the skin and mucosa, joints, blood, heart, lungs, kidneys, central nervous system (CNS) and immune system. It was reported that in 1000 SLE patients in Europe who  were  examined  for  10  years,  the  most common clinical manifestations were  arthritis  (48.1%),  malar  rash  (31.1%),  nephropathy (27.9%), photosensitivity (22.9%), neurologic involvement (19.4%) and fever (16.6%).
Case : In this study, we reported a23-year-old female SLE patient with lupus arthritis resulting in a limitation of shoulder and finger range of motion (ROM) that caused difficulty in doing activity of daily living (ADL) using hands including grasping and wearing underwear. We also found gait pattern abnormality due to left knee stiffness, and limited distance in walking due to joint pain inthe lower limb. We gave her an aerobic exercise program and lower limb ROM exercise using static ergo cycle, upper limb ROM exercise with Mechanical Therapy Unit (MTU) as well as fine motor exercise and ADL exercise.
Conclusion : After four weeks of therapy, the patient was experienced improvement in holding and wearing underwear. She was able to walk within a distance of about 100 meters. However, the patient was still walking tiptoeing on the left lower extremity due to stiffness on her left knee and ankle.
Keywords : SLE, arthritis, aerobic exercise, ROM exercise

## Abstract
The role of therapeutic exercise in 23 year-old female patients with Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

## PENDAHULUAN
Lupus  eritematosus  sistemik  (LES)  adalah  penyakit autoimun multisistem kronik dengan etiologi yang tidak diketahui dengan manifestasi klinik terbanyak pada kulit
1 dan sistem muskuloskeletal.
Beberapa penelitian telah dilakukan terkait terapi non  farmakologis  berupa  latihan  untuk  meningkatkan
2 kebugaran  fisik  dan  kapasitas  fungsional  pasien  LES. Latihan  diketahui  memiliki  potensi  terapeutik  berupa efek  anti  inflamasi  pada  berbagai  penyakit  kronik 3 termasuk  LES.   Regimen  latihan  dan  terapi  fisik  pada pasien LES harus bersifat individual, disesuaikan dengan kemampuan  dan  kondisi  pasien  serta  bertujuan  agar pasien  LES  tetap  aktif  dan  terhindar  dari  efek 4 immobilisasi dalam waktu yang lama.
Laporan  kasus  ini  bertujuan  menggambarkan peran  latihan  sebagai  bagian  terapi  non  farmakologis pada  pasien  LES  dengan  gambaran  klinis  keterlibatan sendi  dengan  titik  berat  mengembalikan  pasien  ke fungsional  semula  sehingga  dapat  meningkatkan kualitas hidup pasien LES.

## LAPORAN KASUS
Seorang wanita berusia 23 tahun dengan LES dirujuk dari bagian  Penyakit  Dalam  ke  Instalasi  Murai  Bagian Rehabilitasi  Medik  RSUP  Dr.  Kariadi  dengan  keluhan gangguan  AKS  dan  gangguan  pola  jalan  (jinjit).  Pasien didiagnosa  LES  3  tahun  sebelumnya.  Saat  ini  pasien merasakan  nyeri  pada  sendi-sendi  tubuh  terutama pergelangan  kaki,  lutut  dan  jari-jari  tangan  (VAS  5–6). Tidak  ada  rasa  panas  di  sendi,  kemerahan  maupun
bengkak.  Pasien  mengalami  kesulitan  dalam menggenggam  sedangkan  menjepit  kertas  dengan  dua jari  dapat  dilakukan.  Pasien  juga  kesulitan  dalam ambulasi  (jalan)  lebih  dari  10  meter  karena  nyeri.  Kaki kiri jinjit jika berjalan, kedua lutut tidak dapat diluruskan maksimal (kiri lebih berat). Kedua lutut juga tidak dapat ditekuk maksimal. AKS mandiri tetapi pasien mengalami kesulitan saat memakai memakai pakaian dalam. Pasien mampu naik turun tangga dengan berpegangan.
Pemeriksaan  status  internus  seluruhnya  dalam batas normal kecuali untuk IMT 17,89 yang menunjukkan u n d e r w e i g h t .   S e d a n g k a n   p a d a   p e m e r i k s a a n muskuloskeletal didapatkan keterbatasan lingkup gerak sendi tubuh yang dapat dilihat pada tabel 1 .
Pada  pemeriksaan  Hematologi  didapatkan anemia (Hb=10,8 g/dl), LED 1 jam 102 mm, LED 2 jam 118 mm, CRP kuantitatif 3,24 mg/dl dan pada pemeriksaan urine  tidak  didapatkan  proteinuria.  Pemeriksaan radiologis tangan pada tanggal 18 September 2017 tidak menunjukkan  tanda-tanda  erosi  dan  pemeriksaan radiologis  lutut  tanggal  7  Januari  2019  menunjukkan tidak ada kelainan pada lutut kiri.
Pasien  mendapatkan  terapi  Calsium  500mg, metylprednisolone 1x4 mg, asam mefenamat 3x1 tablet dan Mycophenolate 1x360 mg. Pasien diberikan program Rehabilitasi  Medik  berupa  latihan  LGS  sendi  bahu menggunakan  MTU  dan  latihan endurance sekaligus latihan LGS tungkai bawah menggunakan static ergocycle , juga  diberikan  program  latihan  motorik  halus  yakni latihan menggenggam dengan handgrip dan latihan LGS bahu dengan menggunakan cone untuk melatih gerakan internal rotasi dan eksternal rotasi.

## DISKUSI
Inflamasi  kronik  adalah  gambaran  umum  penyakit rematik autoimun termasuk LES sehingga menghambat
atau  mengurangi  inflamasi  merupakan  strategi  utama terapi  pada  LES.  Dalam  konteks  ini,  latihan  memiliki potensi terapeutik dalam menghambat  proses inflamasi sekaligus memperbaiki gejala klinis LES seperti terlihat
Peran Latihan Terapeutik pada Pasien Wanita 23 Tahun dengan Lupus Eritematosus Sistemik (LES)
Gambar 1. Stiffness genu sinistra
Gambar 2. A. X Foto Manus dextra et sinistra B & C. X Foto Genu sinistra A B C Shoulder 90º-0⁰-25⁰ 30⁰-0⁰-30⁰ 20⁰-0⁰-155⁰ 20⁰-0⁰-160º 30⁰-0⁰-30⁰ 90º-0⁰-25⁰
Dextra
Sinistra (S) (F) (H) Elbow Hip 25⁰-0⁰-75⁰ 15⁰-15⁰-90⁰ Terbatas 5⁰-5⁰-5⁰ 0⁰-0⁰-150⁰ 0⁰-0⁰-90⁰ 0⁰-0⁰-140⁰ 0⁰-0⁰-90⁰ Terbatas 5⁰-0⁰-10⁰ 10⁰-0⁰-55⁰ 5⁰-5⁰-90⁰ (S) (S) (S) (S) (S) (S) Wrist Knee Fingers Ankle

## TABEL 1
Pemeriksaan LGS
5 pada gambar 3.
Penelitian juga menunjukkan bahwa latihan pada pasien LES aman dan efektif dalam memperbaiki outcome klinis seperti fatique , depresi, kapasitas aerobik, kontrol 6–11 otonom serta kualitas hidup.
Peran  latihan  dalam  menghambat  proses inflamasi  dapat  dijelaskan  sebagai  berikut.  Pada  saat latihan  terjadi  kontraksi  otot  skelet  dimana  proses  ini menghasilkan  sitokin  (disebut  juga  myokin)  yakni interleukin 6 (IL–6) yang kemudian diikuti oleh sitokin anti  inflamasi  lainnya  yaitu  interleukin  1  reseptor antagonis  (  IL–1  ra),  IL–10  dan  reseptor  TNF.  Menarik untuk  dicatat  bahwa  sitokin  intra  muskular  yang dihasilkan berbeda dengan Interleukin yang dihasilkan oleh makrofag. Sinyal Interleukin 6 yang dihasilkan oleh makrofag tergantung pada jalur aktivasi NFκB sehingga memprovokasi respon inflamasi. Sebaliknya Interleukin
2+ 6 yang dihasilkan oleh otot diaktivasi oleh jalur Ca  dari sel T yang teraktivasi dan jalur glikogen. Oleh karenanya IL–6 yang dihasilkan selama latihan memiliki efek anti 13 inflamasi dan bukan efek pro inflamasi.
Latihan pada pasien LES bertujuan meningkatkan lingkup  gerak  sendi kekakuan  otot, menguatkan tendon dan otot untuk menstabilkan sendi, membantu  menguatkan  tulang  dan  mencegah o s t e o p o r o s i s   y a n g   d i s e b a b k a n   p e n g g u n a a n kortikosteroid,  meningkatkan  dan  mempertahankan
,  mengurangi
kesehatan  jantung  serta  membantu  menurunkan  berat 14 badan.
Telah  diketahui  bahwa  LES  akan  menyebabkan komplikasi  jangka  panjang  berupa  obesitas, osteoporosis,  penyakit  kardiovaskular,  meningkatkan resiko  penyakit  cerebrovaskular , sehingga  pasien  LES cenderung memiliki gaya hidup sedenter dan penurunan aktivitas  fisik (physical  inactivity) yang  akan 15 menyebabkan  penurunan  kapasitas  latihan. Physical inactivity diketahui adalah faktor resiko utama terbesar keempat  dan  menjadi  penyebab  13,4  juta  disabilitas  di 16 seluruh dunia. Latihan aerobik (endurance) merupakan salah satu fondasi latihan pada pasien LES. Latihan endurance dapat diberikan  menggunakan treadmill , static  ergocycle maupun berjalan dan intensitasnya   dapat ditingkatkan bertahap . Pada pasien ini diberikan latihan endurance (sub maximal  exercise) menggunakan static  ergocycle dengan frekuensi  3  kali  seminggu  dimulai  dengan  intensitas rendah  sebesar  40%  HR  maximal  selama  10  menit, dengan Borg  Scale 9–11  untuk effort dan  3–4  untuk leg fatique .  Pasien  LES  diketahui  memiliki  fotosensitivitas terhadap paparan sinar matahari yang dapat membatasi latihan  di  luar  ruangan,  maka  latihan  pasien  dalam laporan  kasus  ini  dilakukan  di dalam  ruangan gymnasium  dan  terlindung  dari  cahaya  matahari. Clinical  Practice  Guidelines  on  Systemic  Lupus
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Inflamatory Autoimmune Rheumatic Diseases
+
Break self tolerance
+
Proinflammatory Cytokinesis
+
Local and Systemic Inflammation
+
Organ and Systemic
Damage +
Disease
Disabilities
- - - Exercise -
Gambar 3. Jalur Fisiopatologi yang menyebabkan outcome klinik yang jelek akibat proses inflamasi pada 5 penyakit reumatik autoimun (panah merah). Peran latihan dalam menghambat proses ini (panah biru).
Erythematosus  in  The  Spanish merekomendasikan program  latihan endurance diberikan  pada  pasien  LES yang stabil (low to moderate disease) dengan peningkatan intensitas  yang  disesuaikan  dengan  toleransi  pasien. Latihan  aerobik (endurance) dengan  supervisi  tidak memperburuk  perjalanan  penyakit  LES  dan  bahkan mampu  mengurangi fatique, meningkatkan  kebugaran, status kesehatan, dan kapasitas fisik (Level of Evidence : 19 B) .
Selain dapat digunakan untuk latihan endurance , static ergocycle juga dapat digunakan untuk latihan LGS tungkai bawah. Adanya keterbatasan LGS sendi lutut kiri menjadi  salah  satu  penyebab  plantar  fleksi  kaki  kiri sehingga  pasien  berjalan  jinjit  pada  kaki  kiri.  Untuk melatih  ekstensi  lutut  kiri  maka  posisi  sadel static ergocycle ditinggikan.  Kondisi stiffness lutut  kiri  ini  jika dibiarkan dalam jangka waktu lama dapat menyebabkan kontraktur  lutut  dan  pergelangan  kaki  kiri,  sedangkan dalam  jangka  pendek  akan  menyebabkan  rasa  nyeri hingga ulkus pada daerah metatarsal oleh karena weight bearing yang  tidak  terdistribusi  dengan  baik.  Posisi plantar fleksi kaki kiri ini menyebabkan gangguan pola jalan  dimana  pasien  kehilangan  fase heel  strike dan midstance .
Latihan  juga  diketahui  memiliki  efek  dalam membantu  absorpsi  Calsium.  Zittermann et  al melakukan  penelitian  pada  delapan  belas  atlet  dengan metode cross  over .  Subjek  mendapatkan  perlakuan berupa latihan aerobik (lari) selama 60 menit (70% dari kecepatan  maksimal)  dan  istirahat  selama  60  menit. Kadar  absorpsi  Calsium  dalam  usus  (Fc )    diukur 240 menggunakan stable  strontium  test .  Nilai  Fc secara 240 signifikan  meningkat  sebagai  respon  dari  latihan dibandingkan saat istirahat (16,2 ± 0,7% vs 14,6 ± 0,8%;
20 p <0,05).
Adanya  kekakuan  jari-jari  tangan  pada  pasien menyebabkan gangguan AKS. Sebelum diberikan latihan AKS  pasien  diberikan paraffin  bath .  Dalam  penelitian terhadap  pasien  arthritis,  perbaikan  yang  signifikan secara  statistik  pada  lingkup  gerak  sendi  dan  fungsi menggenggam didapatkan setelah penanganan dengan paraffin  baths yang  dikombinasikan  dengan  latihan lingkup  gerak  sendi  aktif,  sementara paraffin  baths saja tidak  memberikan  efek  yang  signifikan  secara  statistik. Hal  ini  sekali  lagi  menegaskan  pentingnya  melakukan latihan  yang  dikombinasikan  dengan  penggunaan 21 paraffin bath.
Setelah  pemberian paraffin  bath dilanjutkan dengan  latihan  AKS    yang  diberikan  saat  sudah  tidak didapatkan  tanda-tanda  inflamasi  akut.  Selain  latihan dengan handgrip dan cone ,  pasien  diberikan  latihan  di rumah  untuk  melatih  LGS  sendi  bahu  seperti menggunakan sapu, tongkat, handuk, serta latihan AKS seperti  menalikan  celemek,  mengancingkan  resleting untuk  meningkatkan  LGS  gerakan  internal  rotasi, menyisir  rambut  untuk  melatih  LGS  gerakan  eksternal
rotasi,  menulis,  membuka  peniti  dan  mengancingkan baju untuk melatih LGS pergelangan tangan dan jari-jari tangan.
Selain latihan AKS pasien juga diberikan edukasi mengenai teknik konservasi energi sehingga pasien LES tidak mudah fatique saat melakukan aktivitas sehari-hari. Teknik konservasi energi atau yang disebut juga dengan teknik  penyederhanaan  aktivitas  bertujuan  untuk mengurangi  pemakaian  energi  dan  meningkatkan
22 efisiensi aktivitas.
Setelah  8  kali  program  latihan  di  Instalasi Rehabilitasi  Medik  pasien  merasa  kemampuan menggenggam lebih baik dan LGS gerakan internal rotasi dan eksternal rotasi meningkat. Pasien juga merasa tidak mudah lelah saat beraktivitas. Sayangnya pasien masih berjalan dengan cara berjinjit pada kaki kiri. Tampaknya stiffness lutut  kiri  cukup  berat  sehingga  belum  dapat mencapai  target  ekstensi  penuh  pada  lutut. Kami menyarankan  agar  pasien  melanjutkan  program rehabilitasi medik dan dilakukan evaluasi ulang dalam 3 bulan.

## SIMPULAN
Penanganan  pasien  LES  dengan  poli  arthritis membutuhkan  program  yang  komprehensif  serta kerjasama  yang  baik  antara  dokter  penyakit  dalam, dokter  rehabilitasi  medik,  fisioterapis,  terapis  okupasi serta  tentu  saja  dengan  pasien  dan  keluarganya.  Perlu dilakukan  eksplorasi  lebih  lanjut  secara  imunologis untuk  mengetahui  efek  latihan  terapeutik  terhadap penanda  inflamasi  serta  penilaian  pencapaian  VO  max sebelum  dan  sesudah  latihan  serta  perlu  pemeriksaan MRI  untuk  mengetahui  kondisi  jaringan  lunak  seperti tendon, otot, ligamen sekitar lutut kiri untuk mengetahui penyebab keterbatasan LGS dan stiffness lutut kiri. Selain itu  perlu  asesmen  lebih  lanjut  mengenai  status  gizi pasien.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Hochberg  MC.  Updating  the  American  College  of Rheumatology Revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arth Rheum 1997; 40: 1725.
2. Balsamo S, Neto L. Fatigue in systemic lupus erythematosus: An association with reduced physical fitness. Autoimmunity Reviews 2011; 10: 514–18.
3. Perandini L, Pinto A, Roschel H, Benatti F, Lima F, Bonfá E, et al . Exercise as a therapeutic tool to counteract inflammation and clinical  symptoms  in  autoimmune  rheumatic  diseases. Autoimmunity Reviews 2012; 12 : 218–24.
4. Wallace  D.  Principles  of  Therapy,  Local  Measures,  and NSAIDs.  In:  Wallace  D,  Bevra  H,  editors.  Dubois'  lupus th erythematosus.  7   ed.  New  York:  Lippincott  Williams  and Wilkins; 2007: 1133–34.
5. L.A. Perandini, Pinto A, Roschel H, Bennati F, Lima F, Bonfa E, et al . Exercise as a therapeutic tool to counteract inflammation and  clinical  symptoms  in  autoimmune  rheumatic  diseases.

## Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Autoimmunity Reviews 2012; 12 : 218–24.
6. Robb-Nicholson  LC,  Daltroy  L,  Eaton  H,  Gall  V,Wright  E, Hartley  LH, et  al .  Effects  of  aerobic  conditioning  in  lupus fatigue: a pilot study. Br J Rheumatol 1989;28(6):500–5.
7. Goldman R, Schilling EM, Dunlop D, Langman C, Greenland P, Thomas  RJ, et  al .  A  pilot  study  on  the  effects  of  exercise  in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res 2000;13(5):262–9.
8. Tench  CM,  McCarthy  J,  McCurdie  I,  White  PD,  D'Cruz  DP. Fatigue  in  systemic  lupus  erythematosus:  a  randomized controlled  trial  of  exercise.  Rheumatology  (Oxford) 2003;42(9):1050–4.
9. Clarke-Jenssen AC, Fredriksen PM, Lilleby V, Mengshoel AM. Effects of supervised aerobic exercise in patients with systemic lupus erythematosus: a pilot study. Arthritis Rheum 2005;53(2) : 308–12.
10. Carvalho  MR,  Sato  EI,  Tebexreni  AS,  Heidecher  RT, Schenkman  S,  Neto  TL.  Effects  of  supervised  cardiovascular training program on exercise tolerance, aerobic capacity, and quality of life in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005;53(6) : 838–44.
11. Yuen  HK,  Holthaus  K,  Kamen  DL,  Sword  DO,  Breland  HL. Using wii fit to reduce fatigue among african american women with  systemic  lupus  erythematosus:  a  pilot  study.  Lupus 2011;20(12):1293–9
12. Miossi R, Benatti FB, de Sá Pinto AL, Lima FR, Borba EF, Lprado DM, et  al .  Exercise  training  counterbalances  chronotropic incompetence  and  delayed  heart  rate  recovery  in  systemic lupus  erythematosus:  a  randomized  trial.  Arthritis  Care Research 2012; 64(8): 1159–66.
13. Pedersen  BK,  Febbraio  MA.  Muscle  as  an  endocrine  organ: focus  on  musclederived  interleukin-6.  Physiol  Rev 2008;88(4):1379–406.
14. Dale  M.  Exercise  and  Lupus:  Effects  and  Guidelines. Saddleback Memorial Medical Center; 2000.
15. Bogdanovic  G,  Stojanovich  L,    Djokovic  A,  Stanisavljevic  N. Physical activity program is helpful for improving quality of life in patients with systemic lupus erythematosus. Tohoku J. Exp. Med 2015; 237: 193–99.
16. Sharif  K,  Watad  A,  Bragazzi  N,  Lichtbroun  M,  Amital  H, Shoenfeld  Y.  Physical  activity  and  autoimmune  diseases:  get moving and manage the disease. Autoimmunity Reviews 2018; 17: 53–72.
17. Marivone A, Mônica C, Lílian T, Wander O, Marcos M, Ilma A. Evaluation of respiratory impairment in patients with systemic lupus erythematosus with the six-minute walk test. Rev Bras Reumatol 2014;  54 (3) : 192–99.
18. Goodman  C,  Helgeson  K.  Exercise  prescription  for  medical conditions. Philadelphia: F.A. Davis Company. 2011: 106–7.
19. Ministry  of  Health,  Social  Services  and  Equality.  Clinical Practice Guidelines on Systemic Lupus Erythematosus. 2015 : 32.
20. Zittermann A, Sabatschus O, Jantzen S, Platen P, Danz A, Stehle P. Evidence for an acute rise of intestinal calcium absopsion in response to aerobic exercise. Eur J Nutr 2002: 189–96.
rd 21. Prentice  WE.  Therapeutic  modalities  in  rehabilitation.  3   ed. New York : Mc Graw-Hill; 2005: 259–393.
22. Watchie J. Cardiovascular and pulmonary physical therapy : a
nd clinical manual. 2  ed. Missouri: Saunders; 2010.

## Erupsi Akneiformis pada AML dengan Regimen Kemoterapi “3+7”

## Bayu Prio Septiantoro, Indra Pradipta
Latar  belakang  : Kemoterapi  bertanggungjawab terhadap  sebagian  besar  manifestasi kulit  dalam  perawatan  pasien  kanker.  Daunorubicin  selama  3  hari  ditambah  sitarabin selama  7  hari  untuk  kemoterapi  induksi  pada  pasien  dengan  AML  dikenal  sebagai regimen  “3  +  7”.  Walaupun  erupsi  akneiformis  biasanya  muncul  pada  pasien  yang mendapatkan  agen  penghambat  EGFR  dan  antibodi  monoclonal,  reaksi  kulit  ini  juga dapat dialami pasien yang mendapatkan regime n daunorubicin atau sitarabin. Laporan Kasus : Seorang wanita berusia 19 tahun dengan diagnosa AML masuk rumah 2 sakit  untuk  menjalani  kemoterapi  dengan  regimen  3+7  (daunorubicin  45  mg/m
2 selama 3 hari dan sitarabin 100 mg/m  selama 7 hari). Setelah hari pertama kemoterapi diberikan, muncul akne berupa bintik merah di wajah dan bertambah berat setelah sesi kemoterapi selesai dimana meluas hingga ke leher, dada dan punggung bahkan ke daerah kulit  kepala,  dengan  adanya  rasa  gatal,  papul  dan  eritema.  Ia  terdiagnosa  erupsi akneiformis.
Tujuan  : Untuk melaporkan  kasus  reaksi kulit  berupa  erupsi akneiformis  pada  pasien dengan diagnosa AML yang menjalani kemoterapi dengan regime 3+7.
Pembahasan  : Lesi  erupsi  akneiformis  biasanya  muncul  sebagai  papula  dan  pustula inflamasi monomorfik yang biasanya melibatkan wajah, leher, dada, punggung atas dan dapat diperluas hingga selain daerah seboroik. Beberapa karakteristik dapat membantu untuk mendukung hubungan potensial antara obat dengan munculnya akne. Diantaranya yang teridentifikasi pada pasien ini yaitu timbulnya akne secara tiba-tiba tanpa adanya riwayat  akne  vulgaris  sebelumnya,  lesi  monomorfik  dengan  inflamasi,  serta  sedikit komedo  dan  kista.  Terdapat  empat  tingkatan  yang  dapat  digunakan  dalam mengklasifikasikan  keparahan  efek  samping  kulit  ini  dimana  tingkat  III  (berat)  dapat diberikan antibiotik secara oral seperti klindamisin 300 mg/12 jam.
Simpulan  : Reaksi  kulit  berupa  erupsi  akneiformis  dapat  muncul  pada  pasien  yang mendapatkan obat selain EGFR inhibitor dan antibodi monoclonal yaitu daunorubicin dan atau sitarabin. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui agen spesifik yang menjadi penyebab, serta mekanisme terjadinya reaksi tersebut.
Kata kunci : Erupsi akneiformis, sitarabin, daunorubicin, kemoterapi
Instalasi Farmasi, RSUP Dr. Kariadi
Abstrak Case Report Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 248–251
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.609
Diajukan: 25 Januari 2019 Diterima: 20 Februari 2019
Afiliasi Penulis: Instalasi Farmasi RSUP Dr. Kariadi

## Korespondensi Penulis:
Bayu Prio Septiantoro Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: bayupharm.d@gmail.com
Background : Chemotherapy is responsible for most skin manifestations experienced by cancer patients. Three days of daunorubicin and seven days of cytarabine for induction chemotherapy is known as a "3 + 7" regimen. Though skin manifestation in the form of acneiform eruption  usually  appears  among  patients  administered  EGFR  inhibitors  and  monoclonal  antibodies,  it  ca   be  experienced  by  those administered with daunorubicin or cytarabine.
2
Case : A 19-year-old woman diagnosed with AML was admitted for chemotherapy with 3 + 7 (daunorubicin 45 mg/m    for 3 days   and 2 cytarabine 100 mg/m  for 7 days). After the first day of chemotherapy, acne appeared in the form of red spots in the face and getting heavier aftercompletion of chemotherapy cycle extending to neck, chest, back and scalp with itch, papules and erythema. He was diagnosed with acneiform eruptions.
Discussion : Acneiform eruptions lesions usually appears in the form of monomorphic inflammatory mostly involving face, neck, chest andupper back which can expand to other than seborrheic areas. Some manifestations can help support potential relationship between acneiform  and  drugs  administered.  Those  identified  in  this  patient  involvingsudden  onset  of  acne  without  history  of  acne  vulgaris, monomorphic lesions with inflammation, lack of comedones and cysts. There are four classification levels for manifestation severity, in which patients with level III (severe) can be treated with oral clindamycin.
Conclusion : In addition to EGFR inhibitors and monoclonal antibodies, daunorubicin and cytarabine can cause skin reactions in the form of acneiform. Further researches are needed to find out the causing agent sand mechanism of these reactions.
Keywords : acneiform eruption, cytarabine, daunorubicin, chemotherapy
n

## Abstract

## Acneiform eruption related 3+7 chemotherapy regimen for AML treatment

## PENDAHULUAN
Reaksi kulit akibat obat muncul pada 2–3% pasien rawat inap  sebagai  fenomena  yang  terkait  dengan  diagnosis kanker atau sebagai konsekuensi dari pengobatan terkait 6 kanker.   Kemoterapi  bertanggungjawab  terhadap sebagian besar manifestasi kulit dalam perawatan pasien kanker berupa mukositis, ekstravasasi, hiperpigmentasi 9 dan hipersensitivitas.
Acute  Myeloid  Leukemia (AML)  adalah  bentuk leukemia  akut  yang  paling  umum  dialami  pasien dewasa.  Kombinasi  daunorubicin  selama  tiga  hari  dan sitarabin  selama  tujuh  hari  atau  lebih  yang  dikenal sebagai regimen “3 + 7” telah digunakan selama empat puluh  empat  tahun  dan  tetap  menjadi  standar  induksi
7 regimen  internasional.   Toksisitas  pada  kulit  dikaitkan dengan  sejumlah  agen  kemoterapi  yang  digunakan untuk mengobati leukemia akut, termasuk sitarabin dan c 12 daunorubi in.   Sebuah  penelitian  telah  menunjukkan adanya reaksi kulit akibat sitarabin dosis tinggi berupa ruam  kemerahan  dan  erupsi  akneiformis  yang  muncul akibat  agen  EGFR  inhibitor  (gefitinib,  erlotinib)  dan
2,4 antibodi monoclonal (setuksimab, trastuzumab).  Pada laporan  ini,kami  akan  mendeskripsikan  sebuah  reaksi kulit  berupa  erupsi  akneiformis  yang  muncul  segera setelah  mendapatkan  kemoterapi  regimen  3+7  pada seorang wanita berusia 19 tahun dengan AML.

## LAPORAN KASUS
Pasien berusia 19 tahun dengan diagnosa Acute Myeloid Leukemia (AML) masuk rumah sakit tanggal 15 Oktober
2018  dalam  keadaan  lemas,  batuk  dan  flu.  Menjalani kemoterapi dengan regimen 3+7 (daunorubicin 45
2 s 2
mg/m  selama 3 hari dan  itarabin 100mg/m  selama 7 hari). Kemoterapi dimulai pada 27 Oktober 2018 dengan hasil  laboratorium  yang  baik  (Hb  12,2  g/dL,  Leukosit 4800/uL,  Trombosit  250.103/uL).  Akne  muncul  sehari setelah  kemoterapi  diberikan,  berupa  bintik  merah  di wajah  dan  bertambah  berat  setelah  sesi  kemoterapi selesai dimana meluas hingga ke leher, dada, punggung dan  kulit  kepala  disertai  rasa  gatal,  papul,  pustul  dan eritema.  Pasien  didiagnosa  mengalami  erupsi akneiformis. Pasien kemudian diberikan loratadin tablet 10 mg/24 jam, zink tablet 20 mg/24 jam, krim mometason dan  asamfusidat  dengan  perbandingan  5:2  tiap  8  jam.

## Medica Hospitalia
| Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Gambar 1. Erupsi akneiformis setelah selesai kemoterapi regimen 3+7
Dikarenakan tidak tampak perbaikan bermakna setelah 5  hari  terapi,  diberikan  terapi  tambahan  berupa klindamisin  tablet  300  mg/12  jam.  Perbaikan  tampak setelah  7  hari  pemberian  terapi  ditandai  dengan berkurangnya eritema dan tidak ada lagi keluhan gatal. Namun  ia  akhirnya  meninggal  karena  muncul  syok sepsis setelah terjadi demam neutropenia pada hari ke 16.

## PEMBAHASAN
Erupsi  akneiformis  yang  diinduksi  obat  dapat  terjadi selama  masa  kanak-kanak,  remaja,  dan  dewasa.  Lesi biasanya muncul sebagai papula dan pustula inflamasi monomorfik tanpa komedo atau kista yang melibatkan wajah, leher, dada dan punggung atas yang dapat meluas 8 selain ke daerah seboroik.
Erupsi  akneiformis  yang  diinduksi  oleh  obat adalah reaksi non–alergi dimana uji skin test tidak akan bermanfaat.  Diagnosis  dapat  didasarkan  pada  sifat  lesi
3 monomorfik dan riwayat penggunaan obat yang terkait. Beberapa karakteristik mungkin dapat membantu untuk mendukung  hubungan  potensial  antara  obat  dengan munculnya akne, diantaranya yang teridentifikasi pada pasien  ini  yaitu  timbulnya  akne  secara  tiba-tiba  tanpa adanya  riwayat  akne  vulgaris  sebelumnya,  lesi monomorfik dengan inflamasi, serta sedikitnya komedo dan  kista  atau  muncul  secara  sekunder  akibat  lesi
5 inflamasi.   Beberapa  hipotesis  yang  menjelaskan manifestasi  kulit  akibat  sitarabin  telah  dipublikasikan, melibatkan reaksi imun, kerusakan pembuluh darah atau hiper  reaktifitas  dan  akumulasi  epitel  langsung  dan
10 toksisitas.   Sedangkan  folikulitis,  seboroik,  dan  kulit
Erupsi Akneiformis pada AML dengan Regimen Kemoterapi “3+7”
Gambar 2. Hari ke 12 setelah diberikan terapi
Kulit normal
Normal Tingkat I (Ringan) Papula dan atau pustula yang mencakup <10%
luas permukaan tubuh, yang mungkin atau mungkin tidak berhubungan dengan gejala pruritus atau kulit sensitif Tingkat II (Sedang) Papula dan atau pustula meliputi 10–30% luas permukaan tubuh, yang mungkin terkait atau tidak dengan gejala pruritus atau kulit sensitif; berkaitan dengan dampak psikososial; aktivitas sehari-hari
Tingkat III (Berat) Papula dan atau pustula meliputi >30% luas permukaan tubuh, yang mungkin terkait atau tidak gejala pruritus atau kulit sensitif; membatasi aktivitas dalam merawat diri sendiri; terkait dengan super infeksi lokal dan diindikasikan pemberian antibiotik oral Tingkat III (Mengancam jiwa)
Papula dan atau pustula yang mencakup banyak lokasi di area permukaan tubuh, yang mungkin atau mungkin tidak berhubungan dengan gejala pruritus atau nyeri tekan dan berhubungan dengan super infeksi ekstensif dan diindikasikan pemberian antibiotik injeksi; mengancam jiwa

## TABEL 1
1 Skala Penilaian Acneiform Rash
kering telah dilaporkan pada 5% pasien yang menerima c daunorubi in  liposomal,  reaksi  alergi  dan  pruritus  pun 11 dapat terjadi.
Tetrasiklin telah terbukti memiliki khasiat dalam profilaksi  serupsi  akneiformis  pada  penggunaan setuksimab.  Beberapa  strategi  pengobatan  yang  dapat digunakan  adalah  dengan  tetrasiklin,  metronidazol, klindamisin dan steroid topical atau oral pada kasus yang 12 parah.  Pada kasus ini termasuk acneiform rash tingkat III, perbaikan  secara  signifikan  setelah  diberikan klindamisin tablet 300 mg/12  jam.

## SIMPULAN
Reaksi  kulit  berupa  erupsi  akneiformis  dapat  muncul pada pada pasien yang mendapatkan obat selain EGFR inhibitor  dan  antibodi  monoklonal  yaitu  daunorubicin dan  sitarabin  pada  regimen  3+7.  Perlu  dilakukan penelitian  lebih  lanjut  untuk  mengetahui  obat  yang menjadi penyebab munculnya reaksi kulit tersebut serta mekanisme terjadinya reaksi ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. British  Columbia  Cancer  Agency  [Internet].  Symptom management  Guidelines:  acneiform  rash.  BC  Cancer  Agency [created  2016  September;  cited  2019  January  17].  Available f r o m : h t t p : / / w w w . b c c a n c e r . b c . c a / n u r s i n g - site/Documents/1.%20Acneiform%20Rash.pdf.
2. Cetkovska  P,  Pizinger  K,  Cetkovsky.  High  dose  cytosine arabinoside-induce cutaneous reactions. JEADV. January 2002; 16,481–485.
3. Dessinioti C, Antoniou C, Katsambas A. Acneiform eruptions. Clin Dermatol [Internet]. January 2014 [cited 2019, January 16]. A v a i l a b l e   f r o m :   h t t p : / / d x . d o i . o r g / 1 0 . 1 0 1 6 / j.clindermatol.2013.05.023.
4. DeWitt  CA,  Siroy  AE,  Stone  SP.  Acneiform  eruptions associated  with  epidermal  growth  factor  receptor-targeted chemotherapy. J Am Acad Dermatol. March 2007; 56(3):500–5.
5. Du-Thanh A, Kluger N, Bensalleh H, Guillot B. Drug-induced acneiform  eruption.  Am  J  Clin  Dermatol.  August  2011; 12(4):233–245.
6. Farshchian  M,  Ansar  A,  Zamanian  A,  Rahmatpour-Rokni  G, Kimyai-Asadi A, Farshchian M. Drug-induced skin reactions: a 2-year  study.  Clin  Cosmet  Investig  Dermatol.  February 2015;9;8:53–6.
7. Murphy  T,  Yee  KWL.  Cytarabine  and  daunorubicin  for  the treatment  of  acute  myeloid  leukemia.  Expert  Opin Pharmacother [Internet]. October 2017 [cited 2019, January 17]. A v a i l a b l e   f r o m :   h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 1 0 8 0 / 14656566.2017.1391216.
8. Ozlu  E,  Karadag  AS.  Drug-induced  acneiform  eruptions. InTech [Internet].March 2017 [cited 2019, January 15].Available from: http://dx.doi.org/10.5772/65634.
9. Priyadarshini  C,  Mohapatra  J,  Sahoo  T,  Pattnaik  S. Chemotherapy induced skin toxicities and review of literature. IJC. March 2016; 10;3(3):1–16.
10. Ruben  BS,  Yu  WY,  Liu  F,  Truong  SV,  Wang  KC,  Fox  LP. Generalized  benign  cutaneous  reaction  to  cytarabine.  J  Am Acad Dermatol [Internet]. August 2015 [cited 2019, January 15]. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2015.07.010.
11. Toxicology  Data  Network.  Daunorubicin.  Toxicology  Data Network  [reviewed  2010;  cited  2019  January  17].  Available f r o m :   h t t p s : / / t o x n e t . n l m . n i h . g o v / c g i - bin/sis/search2/r?dbs+hsdb:@term+@rn+@rel+20830-81-3.
12. Zhang  B.  Skin  toxicity  associated  with  clofarabine  and cytarabine  for  the  treatment  of  acute  leukemia.  YMTDL. January 2014; 1938.

## Immunoassay interference:

## Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
1 2

## Like Rahayu Nindhita , Dian Widyaningrum
Latar  belakang  : Systemic  Lupus  Erythematosus adalah  penyakit  kronik  inflamatif autoimun  dengan  manifestasi  multiorgan.  Pemeriksaan bone  marrow  punction mengkonfirmasi  gangguan  hematologi. Immunoassay ANA,  anti-dsDNA  dan  anti  Sm mengkonfirmasi  imunopatogenesis.  Tujuan  studi  kasus  ini  adalah  untuk  menganalisis aspek  laboratorium  dalam  diagnosis  dan  tatalaksana  nefritis  Lupus  kelas  IV  dan neuropsikiatri lupus dengan Sindroma Mielodisplasia.
Kasus  : Seorang  wanita  35  tahun  mengeluh  lemas.  Pemeriksaan  fisik  :  hipertensi, konjungtiva palbebra pucat, ulkus dimulut, echimosis dikulit, pleural friction rub paru kanan,  edema pitting ekstremitas.  Pemeriksaan  laboratorium  :  peningkatan  LDH, hiperlipidemia, hipofibrinogenemia, peningkatan D-dimer, proteinuria, hematuria dan silinderuria. Pemeriksaan ANA dan Sel LE positif. Pansitopenia darah tepi dikonfirmasi pemeriksaan BMP didapatkan gambaran MDS. Pasien mengalami kejang, dikonfirmasi MSCT  kepala  terdapat  infark  serebri  multipel.  Anti  ds-DNA  positif  moderate,  C3/C4 rendah namun anti Sm negatif.
Simpulan : Berdasarkan data klinis dan laboratoris pasien ini didiagnosis   SLE derajat berat, nefritis lupus kelas IV, sindroma mielodisplasia dan neuropsikiatrilupus. Anti Sm negatif  kemungkinan  disebabkan fenomena “cross  reactivity” atau “Hook  Effect” sehingga  menyebabkan  interferensi  hasil  negatif  palsu.  Anti  Sm  negatif  tidak  dapat menyingkirkan diagnosis SLE
Kata kunci : Systemic Lupus Erythematosus , ANA, Anti Ds-DNA
1 Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
2 Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi
Abstrak

## Case Report
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 252–264
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.610
Diajukan: 31 Januari 2019 Diterima: 25 Februari 2019

## Afiliasi Penulis:
KSM Patologi Klinik RSUP Dr. Kariadi
Korespondensi Penulis: Like Rahayu Nindhita Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: nindhitalike@gmail.com
Introduction : Systemic Lupus Erythematosus is a chronic disease inflamatif multiorgan autoimmune manifestations. Examination of bone marrow punction can confirm hematologic disorders. Immunoassay ANA, anti-dsDNA and anti-Sm confirm immunopathogenesis. The purpose of this case study is to know the laboratory aspect on diagnosis and treatment of grade IV Lupus Nephritis and Neuropsikiatry with Myelodisplasia Syndrome.
Case : A 35 years old woman complained of suffocation. Physical examination: hypertension, palbebra conjunctival pallor, mouth ulcers, skin  echimosis,  pleural  friction  rub  right  lung,  extremity  pitting  edema.  Laboratory  tests:  increased  LDH,  hyperlipidemia, hypofibrinogenemia, increase in D-dimer, proteinuria, hematuria and silinderuria. Examination of ANA and LE cells positive. Peripheral blood pancytopenia confirmed by BMP, it shows MDS. Seizure, confirmed by head MSCT, there are multiple cerebral infarction. Anti ds-DNA positive moderate, C3 / C4 low but negative anti-Sm.
Conclusion : Based on data from clinical and laboratory patient is diagnosed SLE severity, class IV lupus nephritis, myelodysplasia syndrome and neuropsikiatrilupus. Anti-Sm negative likely due to the phenomenon of "cross reactivity" or "Hook Effect" causing interference false negative results. Anti-Sm negative can not rule out the diagnosis of SLE
Keywords : systemic lupus erythematosus, ANA, anti ds-DNA

## Abstract

## Immunoassay Interference: A case study with grade IV Lupus Nephritis, Myelodysplasia syndrome and Neuropsikiatrilupus

## PENDAHULUAN
Sistemik  Lupus  Eritematosus  (SLE)  adalah  penyakit kronik  inflamatif  autoimun  yang  etiologinya  diduga 1-3,4-7
4-7
multifaktorial, bermanifestasi  klinis  multiorgan. Sekitar 50–70% pasien SLE mengalami gangguan ginjal, dari  proteinuria  asimtomatik  berkembang  menjadi glomerulonefritis progresif dan gagal ginjal. Manifestasi sistem saraf pusat (SSP) terjadi pada sekitar 20% pasien SLE  biasanya  disebabkan  oleh  vaskulitis  serebral  atau kerusakan saraf berupa psikosis, stroke, kejang, myelitis 8-16 yang dapat memperburuk prognosis SLE.
Manifestasi  hematologi  yang  biasa  terjadi  pada 50%  penderita  SLE  adalah  anemia,  leukopenia, trombositopenia  diduga  akibat  proses  imun menyebabkan  displasia  sumsum  tulang,  dan  distorsi 17-21 bangunan  sumsum  tulang. Terapi  kortikosteroid dosis tinggi pasien SLE berisiko memperberat sitopenia d a n   m e m u n g k i n k a n   t e r j a d i n y a   s i n d r o m a 17,18 mielodisplasia. Pemeriksaan bone  marrow  punction (BMP)  dapat  menentukan  tingkat  keparahan    SLE  dan 17,18 mengkonfirmasi  manifestasi  kelainan  hematologi. ANA  tes  merupakan  skrining  efektif  pasien  dengan gambaran klinis SLE. Pasien dengan ANA positif perlu dilakukan  pemeriksaan  jenis  autoantibodi  yang  lebih spesifik  seperti  Anti-dsDNA  dan  AntiSm  selain pemeriksaan  rutin  lainya  dimana  seluruhnya 8,11,12,20,21 memerlukan  ketelitian. Tujuan  studi  kasus  ini adalah  untuk  menganalisis  aspek  laboratorium  dalam diagnosis  dan  tatalaksana  nefritis  lupus  kelas  IV, sindroma mielodisplasia dan neuropsikiatrilupus.

## KASUS
Seorang wanita 35 tahun rujukan RSUD Batang, datang ke RSUP Dr. Kariadi (RSDK), 16 November 2015 dengan
keluhan utama lemas. Empat hari sebelum masuk rumah sakit  (SMRS),  mengalami  menstruasi  (sehari  2–3  kali ganti pembalut). Hasil pemeriksaan laboratorium rawat inap  di  RSUD  didapatkan  penurunan  total  protein, hipoalbumin ringan (TP = 4,7 gr/dl, Alb = 3,2 gr/dl) dan trombositopenia  (Hitung  jumlah  Trombosit=  0*  pada  3
3 kali  pemeriksaan  hematologyanalyzer,  dan  6.10 /mmk pada pemeriksaan manual metode Barbara Brown ). Pasien didiagnosis sebagai Idiopatik Trombositopenia Purpura (ITP) kemudian ditransfusi 6 kantong trombosit. Pasien tidak sedang hamil (dibuktikan dengan HCG test = neg /-). Satu hari SMRS timbul bintik merah di kulit tangan dan kaki.  Kelopak  mata,  tangan  dan  kaki  pasien membengkak,  sariawan,  liur  kemerahan,  BAK kemerahan,  BAB  hitam    kemudian  pasien  dirujuk  ke RSDK.
Pasien  tidak  memiliki  riwayat  keguguran,  sakit paru,  hipertensi,  sakit  kencing  manis,  transfusi  darah, minum  jamu-jamuan  ataupun  alkohol.  Keluarga  tidak ada yang sakit seperti ini. Pasien bekerja sebagai buruh cuci sebelum sakit.
Pemeriksaan  fisik  pasien  di  IGD  menunjukkan keadaan umum lemah, kesadaran komposmentis, berat badan  55  kg,  tinggi  badan  155  cm,  tekanan  darah 130/80 mmHg, denyut nadi 88 kali/menit, laju napas 20 kali/menit, suhu tubuh (axiller) 36,8˚C. Pemeriksaan fisik  didapatkan  konjungtiva  palbebra  pucat,  ulkus mulut (oral  ulcer) ,  ruam echimosis bentuk  plakat  dan ptechiae dikulit,  serta  didapatkan  perkusi  redup, penurunan suara dasar vesikuler dan pleural friction rub mulai  dari  sela  iga  kelima  ke  bawah.  Edema pitting ekstremitas  superior  dan  inferior.  Pemeriksaan  index ARA  di  IGD  didapatkan  score  4  dari  11  kriteria mendukung diagnosis SLE.
Selama  perawatan,  pasien  mengalami  demam, perdarahan  gusi,  echimosis  dan  vaskulitis  ekstremitas
Immunoassay interference: Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
Gambar 1. Keadaan umum saat masuk IGD RSDK
Echimosis, ptechiae Oral ulcer TABEL 1 1
Kriteria American College of Rheumatology (ACR) atau American of Rheumatism Ascossiation (ARA) Ruam malar Pemeriksaan Pasien Batasan positif Eritema menetap, rata atau menonjol, di daerah malar, atau cenderung tidak melibatkan lipat nasolabial Kriteria Ruam diskoid negatif Plak  eritema  menonjol  dengan  keratotic  dan  sumbatan folikular. Pada LES lanjut dapat ditemukan parut atrofi Fotosensitifitas negatif Ruam kulit yang diakibatkan reaksi abnormal terhadap sinar matahari, baik dari anamnesis pasien atau yang dilihat oleh dokter pemeriksa Ulkus mulut positif Ulkus mulut atau orofaring umumnya tidak nyeri dan dilihat oleh dokter pemeriksa Arthritis negatif Arthritis  non  erosive  yang  melibatkan  dua  atau  lebih  sendi perifer, ditandai oleh nyeri tekan, bengkak atau efusi Serositis positif a. Riwayat  nyeri pleuritic atau pleuric  friction  rub yang didengar oleh dokter pemeriksa atau terdapat bukti efusi pleura – Pleuritis b. Terbukti dengan rekaman EKG atau pericardial friction rub atau terdapat bukti efusi perikardium – Pericarditis Gangguan renal positif a. Proteinuria menetap >0,5 gram per hari atau > 3+ bila tidak dilakukan pemeriksaan kuantitatif, atau b. Silinder  seluler:  dapat  berupa  silinder  eritrosit, hemoglobin, granular, tubular atau campuran Gangguan neurologi positif a. Kejang,  bukan  disebabkan  obat-obatan  atau  gangguan metabolic (uremia, ketoasidosis, atau ketidak seimbangan elektrolit), atau b. Psikosis  yang  bukan  disebabkan  oleh  atau  gangguan metabolic (uremia, ketoasidosis, atau ketidak seimbangan elektrolit) Gangguan hematologik positif a. Anemia hemolitik dengan retikulosis 3 b. Leukopenia <4000/mm  pada dua kali pemeriksaan /> 3
c. Limfopenia <1500/mm  pada dua kali pemeriksaan />
3 d. Trombositopenia  <100.000/mm   tanpa  disebabkan  oleh obat-obatan Gangguan imunologik positif a. Anti-DNA: antibodi terhadap native DNA dengan titer yang abnormal atau
b. Anti-Sm : terdapatnya antibodi terhadap antigen nuclear Sm
superior. Funduscopy menunjukkan papil  edema dan perdarahan  retina  akibat  hipertensi  (Tekanan  darah  = 230/110mmHg). Diagnosis ahli saraf, munculnya infark cerebri dapat mengakibatkan kejang (perawatan minggu ke-3  (MSCT  kepala,  gambar  8)).  Pemeriksaan  fisik lanjutan didapatkan moon face, pleural friction rub , ronchi basah halus dan penurunan suara dasar vesikuler paru
kanan  (rontgen  thorax,  gambar  7),  edema  pitting bertambah berat dan hematuria (gambar 4).
Pemeriksaan  laboratorium  awal  perawatan didapatkan  kadar  hemoglobin,  leukosit  dan  trombosit menurun  (tabel  2).  Gambaran  darah  tepi  didapatkan Anemia  normositik  normokromik  (gambar  3), ditemukan  sel  LE  positif  (gambar  4B)  dikonfirmasi
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Pemeriksaan Pasien Batasan

## Kriteria
c. Temuan  positif  terhadap  antibodi  antifosfolipid  yang didasarkan atas :
1) Kadar serum antibodi antikardiolipin abnormal baik IgG atau IgM
2) Tes Lupus antikoagulan positif menggunakan metoda standard, atau
3) Hasil tes serologi positif palsu terhadap sifilis sekurang- kurangnya  selama  6  bulan  dan  dikonfirmasi  dengan test  imobilisasi.  Treponema  pallidum  atau  tes fluoresensi absorbsi antibodi treponema Antibodi antinuclear positif (ANA) positif Titer  abnormal  antibodi  anti-nuklear  berdasarkan pemeriksaan  imunofluoresensi  atau  pemeriksaan  setingkat pada  setiap  kurun  waktu  perjalanan  penyakit  tanpa keterlibatan  obat  yang  diketahui  berhubungan  dengan sindroma lupus diinduksi obat
Keterangan :  pemeriksaan awal masuk;  perkembangan selama rawat RSDK
vasculitis moonface Subkonjungtival bleeding
Gambar 2. Kondisi pasien pada minggu ke-3 perawatan
Pemeriksaan GDT  16 /11/ 2015 (Giemsa staining) Differential counting : 0/0/1/75/13/1;  Retikulosit = 1,4% Eritrosit : normositik; poikilositosis ringan ( pear shape , ovalosit) Trombosit : estimasi jumlah normal, giant trombosit (+) Leukosit : estimasi jumlah menurun, neutrofilia
Kesan:  anemia normositik normokromik sesuai dengan anemia penyakit kronis
Gambar 3. Pemeriksaan GDT hari pertama perawatan
Hematologi

## TABEL 2

## Tabulasi Pemeriksaan Laboratorium selama perawatan RSDK
Minggu I Minggu II Minggu III Minggu IV Hemoglobin Eritrosit 2,96 Hematokrit
9,16 26,6 2,56 7,83 22,9 2,36 7,53 21,3 MCH MCHC 34,4 MCV 30,9 90,0 34,2 30,6 89,3 35,3 31,9 90,3 Leukosit MPV 12,2 Trombosit 3,270 10,2 14 4,39 4,19 Satuan Juta/mmk gr%
%
gr/dL Pg
fL
fL ribu/mmk
ribu/mmk
15,8 3,25 1 Nilai Rujukan 3.90 – 5.60 12,00 – 15,00
35,0 – 47,0 29,00 – 36,00 27,00 – 32,00 76,00 – 98,00 4,00 – 11,00 4,00 – 11,00 150,0 – 400,0
Kimia Klinik
GDS Ureum LDH Kreatinin
Trigliserida Cholesterol total SGOT Natrium SGPT Nilai Rujukan 15 – 39 80 – 160 120 – 246 <150 0,6 – 1,3 <200 136 – 145
0 – 35
0 – 35 Asam urat 2,6 – 6,0 Kalium Albumin Chlorida Minggu IV 111 (11/12/15) 2,9 (11/12/15) 147 7 (17/12/15)
35,3
3,9 108
Magnesium
Calcium Minggu
I
58 (16/11/15) 118 540 170 (20/11/15) 1,5 (16/11/15) 229 (20/11/15) 144 3 (23/11/15) 4,1 116 0,88 Minggu III 97 (04/12/15) 232 (1/12/15) 1,8 (04/12/15) 242 (1/12/15) 8 (8/12/15) 2,9 (29/11/15) 1,9 (4/12/15) Satuan mg/dL mg/dl U/L mg/dL mg/dL mg/dL mmol/L U/L U/L mg/dl g/dl mmol/L mmol/L mmol/dL mmol/dL
3,4 – 5,0 3,5 – 5,1 98 – 107 0,74 – 0,99
2,12 – 2,52 Minggu II
285 (25/11/15)
234 (25/11/15) 32 36 1,99 (25/11/15) Imuno Serologi ANA test
Nilai Rujukan
Neg = <20 Equivocal = 20–60 Pos = >60 Minggu IV Minggu I 60,8 (17/11/15) Minggu
III Satuan Unit Anti DS-DNA negative < 92,6; borderline 92,6–138,9; moderate positive 138,9–370; strong positive >370,4) 148 (19/11/15) IU/ml Minggu II
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Imuno Serologi Minggu I Minggu II Minggu III Minggu IV Satuan Nilai Rujukan C3 C4 Anti- Sm 15 – 39 0,6 – 1,3 <200 9 (11/12/15) 67 (11/12/15) 8 (Neg) 16/12/15 mg/dl mg/dl AU/L Koagulasi Minggu I Minggu II Minggu III Minggu IV PPT
PTTK 29,2 PPT kontrol 11,1 11,6 PTTK kontrol Titer fibrinogen D-dimer kuantitatif 32,9 LE sel tes Pos (+) 23/11/15 Satuan Detik Detik Detik mg/dl Detik mg/dl Nilai Rujukan
23,4 – 36,8
9,4 – 11,3 180 – 350 0 – 500 103,5 (25/11/15) 970 (25/11/15) Urinalisis Warna pH Kejernihan Berat jenis Reduksi Protein Uroblinogen Aseton Bilirubin Nilai Rujukan 4,8 – 7,4 neg 1,003 – 1,025 neg neg neg neg Leukosit 0,0 – 20,0 Nitrit Blood Leukosit esterase Minggu IV 8
1,015 neg
10–12 250 neg 100 Epitel Epitel tubulus Minggu I 6,5 Kuning Keruh neg 1,020 >300 neg 250 neg 75 5–7
Minggu III
8 neg 1,015 500 10–12 250 0 Satuan mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl LPB µL µL LPK LPB neg 0,0 – 40,0 0,0 – 6.0 Minggu II neg 500 1 neg 0–1
Eritrosit
Sil. Granula kasar Kristal Sil. Granula halus Sil. Epitel Sil. Hialin Sil. Eritrosit Neg 0,0 – 25,0 0,0 – 10,0 Neg Neg Neg Neg 0–1 0–1 0–2 >100
0,0
Neg 0–1
0–1 0–1 Neg 0–1
1–2 LPK LPB
LPK
LPK LPK LPK LPK Neg 0–1 Neg 1 neg 0–1 0–2, OFB (+) Neg 9 Merah Keruh 1,020 neg 250 neg 500 20–30 0–2 Penuh merata 0,0 0–1 15–20 Orange
Keruh
1
neg neg neg 100 30–40 Penuh merata 0,0
Neg Orange
Keruh
neg 500 1
neg
0
30–40 >100 0,0
Neg
1–2 Neg

## Urinalisis
Sil. Leukosit Yeast cell Benang mukus
Bakteri
Kepekatan Sperma Esbach Nilai Rujukan Neg Neg Neg Neg Neg Minggu IV Neg 2229,2 (++) Minggu I Neg 0–1 POS
19,3
373,4 (+) Neg
Minggu III Neg
13,6
429,6 (+) Neg Satuan mS/cm gr/L Minggu II 18,7 Neg 1
(1200cc/24j) 20/11/15
1
(1300cc/24j) 18/11/15
Neg
0–1 POS 327,9 (+) 0–1 POS 2 (1500cc/24j) 25/11/15 0–1 POS 14,3 Neg 1 (1600cc/24j) 10/12/15 COOMB TEST Kultur urine 14/12/2015 Kultur darah 14/12/15
Neg Neg Neg Neg Neg Neg Neg LPK LPK Neg Neg
Gambar 4. A. Pemeriksaan protein kuantitatif Esbach (20/11/15); B. Pemeriksaan LE Sel positif (+) (23/11/15) Tinggi endapan, Esbach Sebelum Sesudah Gambar 4 A Gambar 4 B SEL LE Pemeriksaan Radiologi  USG abdomen (26 November 2015)
Gambar 5. Pelebaran vena porta gambaran ascites (kiri); Peningkatan ekogenitas korteks kedua ginjal (sesuai klasifikasi Brenbridge1) – gambaran proses kronis (kanan)
LE sel
pemeriksaan  BMP  didapatkan  gambaran  Sindroma Mielodisplasia  (gambar  6).  Pemeriksaan  kimia  klinik menunjukkan  hiperlipidemia,  hiperpurisemia, peningkatan  ureum  dan  kreatinin  serum  disertai hematuria  dan  proteinuria  (tabel  2,  gambar  4A, konfirmasi  USG  abdomen  (gambar  5)).  Kadar  LDH meningkat, tes ANA positif (+), anti ds-DNA moderate
positive namun Anti Sm negatif (-) di perawatan minggu ke-4. Terapi awal pasien ini menggunakan kortikosteroid dosis  sedang  (75mg/8jam),  setelah  2  minggu  respon pengobatan  tidak  memuaskan  (hemoglobin  <11gr/dL, trombosit  <10,103/µL)  kemudian  diganti  puls  dose (500mg/12jam).  Pemberian  siklofosfamid  50mg/12jam awal  perawatan  ditingkatkan  menjadi  75mg/8jam
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## Resume pembacaan preparat BMP :
Megakariosit tampak, maturasi dismegakariopoeisis (hipolobulasi dan hiperlobulasi), trombosit menurun (giant trombosit). Eritopoeisis aktifitas meningkat, maturase diseritropoeisis ( inti ganda,interseluler bridging, internuclearbridging). Granulopoeisis aktifitas normal, maturasi disgranulopoeisis (giant mielosit, giant metamielosit), disperse neutrofilik. Rasio M : E = 2,1 : 1 Mieloblas 2%, Limfoblas 2%, Limfosit 12%, Sel Plasma 1%

## Kesimpulan :
Selularitas sumsum tulang normoseluler Tanda displasia trilineage, eritroid hyperplasia ringan Terdapat blas (mieloblas 2%, limfoblas 2%) Kesan  :  mendukung  diagnosis  klinis Myelodysplasia  Syndrome (MDS)  dengan  RCMD (Refractory  Cytopenia  With Multilineage Dysplasia)
Pemeriksaan Bone Marrow Punction (BMP) ( 24 November 2015) Sumsum tulang normoseluler SBB : predominan positif Internuclear bridging
Intercellular bridging Inti ganda Giant mielosit Dismegakariopoeisis hiperlobulasi Giant trombosit Dismegakariopoeisis hipolobulasi Gambar 6. Gambaran displasia trilineage (diseritropoeisis, disgranulopoeisis, dismegakariopoeisis) sesuai diagnosis Myelodysplasia Syndrome (May Grunwald–Giemsa)
intravena,  ditambah  kapsul  imunosupresif  Azatioprine 50  mg/12jam  (protokol  EULAR).  Diberikan  transfusi Packed  Red  Cell (PRC)  8  kantong  dan Thrombocyte concentrate (TC) 16 kantong namun karena respon kurang memuaskan maka diberikan tromboapheresis 300cc karena perjalanan sitopenia yang progresif.
Berdasarkan  data  klinis  dan  laboratoris,  dapat ditegakkan  diagnosis  klinis SLE  derajat  berat dengan manifestasi nefritis  lupus  kelas  IV,  sindroma mielodisplasia (MDS) ,  dan neuropsikiatri lupus .

## DISKUSI
SLE  merupakan  penyakit  autoimun  predominan  pada 22-24 perempuan  usia  produktif. Diagnosis  SLE  kasus  ini ditegakkan  berdasarkan  scoring  ARA  secara  klinis  dan laboratoris  didapatkan  scoring  awal  4  dari  11  kriteria berupa ruam petechiae/echimosis, oral ulcer, pleural friction rub ,  edema pitting dan  pansitopenia  (konfirmasi pemeriksaan  GDT  anemia  normositik  normokromik khas  penyakit  kronis).  Hal  ini  sesuai  rekomendasi
Immunoassay interference: Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
Pemeriksaan Analisis Gas Darah (12 Desember 2015)
Parameter

## TABEL 3

## Pemeriksaan Analisis Gas Darah (pada saat kejang)
Nilai Satuan
Temperatur
pH 7,49 FiO2 37,8 32 ºC % pCO2 HCO3 25,1 pO2 33 123 mmol/L mmHg mmHg TCO2 SO2c 99 BE (B) 26,1 2,1 % mmol/L mmol/L Nilai Rujukan 7,35 – 7,45 18 – 23 35 – 45 123 95 – 100 -2 – 3 SO2c 0,5 BE (B) 64
mmHg
Kesan :
Infiltrate  pada  lapangan  tengah  dan  bawah  paru kanan, sudut costophrenicus kanan tumpul, suspect efusi pleura kanan
Gambar 7. Pemeriksaan rontgen thorax: 16 Desember 2015 : Posisi AP – semierect
Kesan :
 Gambaran infark multiple pada lobus frontalis kanan kiri, lobus temporal kanan, lobus occipital kanan kiri dan capsula eksterna kanan
 Tidak tampak perdarahan intracerebral
 Tak tampak peningkatan tekanan intra kranial
Gambar 8. Pemeriksaan MSCT Kepala 16 Desember 2015

## ALUR PERJALANAN PENYAKIT

## IMUNOPATOGENESIS NEFRITIS LUPUS PADA PASIEN INI
Perhimpunan  Ahli  Reumatik  Indonesia  bahwa  jika terdapat 4 atau lebih dari 11 kriteria ARA, diagnosis SLE memiliki  sensitifitas  85%  dan  spesifisitas  95%.  Pada minggu  I  perawatan  ANA  test  positif  (+).  Tes  ANA merupakan  skrining  yang  sensitif,  namun  nonspesifik SLE,  ANA  (-)  kemungkinan  bukan    SLE.  Pemeriksaan Anti ds-DNA (+) menunjang diagnosis SLE (spesifisitas hampir  100%),  Anti  dsDNA  (-)  tidak  dapat 1,4-7 menyingkirkan diagnosis SLE. Sel LE positif (+) pada
GDT mengkonfirmasi diagnosis SLE, sel LE pertama kali ditemukan  oleh  Hargraves,  adalah  sel  netrofil  normal yang  memfagosit  materi  inti  neutrofil  rusak,  dapat ditemukan pada sediaan apus darah tepi, sediaan apus 1 cairan pleura, pericardial, sendi dan  serebrospinal.
Perjalanan penyakit selanjutnya terjadi hipertensi (230/110  mmHg),  proteinuria,  hematuria  dan silinderuria (pemeriksaan Esbach : protein>1gr/L 24 jam, leukosituria  >10/LPB,  eritrosit:  >100/LPB,  silinder
Kelas
TABEL 4 1,26,27 Klasifikasi Nefritis Lupus menurut WHO
Gambaran klinis
I
III
II Pola Fokal dan segmental proliferatif
normal mesangial Mesangial, subendotelial ± subepitelial Tidak ada Mesangial saja Tempat deposit komplek imun Eritrosit leukosit Tidak ada Sedimen
Eritrosit/ tidak ada
500–3500 mg <200 mg
200–500 mg Proteinuria (>24 jam)
Normal sampai
meningkat ringan
normal normal Kreatinin serum Normal sampai
meningkat sedikit normal normal Tekanan darah positif neg neg anti ds DNA menurun normal
normal IV Difus proliferatif Mesangial, subendotelial ± subepitelial Ertrosit leukosit silinder 1000 – 3500 mg Normal sampai tergantung saat dialisis Tinggi Positif sampai titer tinggi menurun C3/C4 V Membranous Mesangial, subepital Tidak ada >3000mg Normal sampai meningkat sedikit Normal Negatif sampai titer sedang normal
granula(+)).  Sesuai  laporan  kasus  sebelumnya  sekitar 60%  pasien  SLE  mengalami  komplikasi  ginjal,  dengan gejala  nefritis  lupus  proteinuria,  hematuria,  hipertensi dan  penurunan  fungsi  ginjal  (dikonfirmasi  adanya gangguan  asam  basa  tubuh,  hipernatremia  dan hiperchloremia  didukung  hasil  USG  abdomen  : 24,25 gambaran  proses  kronis  kedua  ginjal). Hipertensi 1 dapat  disebabkan  efek  samping  terapi  kortikosteroid. Terbentuknya deposit kompleks imun pada mesangium dan  subendotel  membran  basalis  menginduksi kerusakan  glomerulus,  mengaktifasi  komplemen membentuk  kemotraktan  C3a  dan  C5a  untuk mengeliminasi  komplek  imun insitu ,  menyebabkan influx sel-sel inflamasi neutrophil dan mononuclear yang secara  histopatologis  memberi  gambaran  nefritis mesangial,  proliferatif  lokal  dan  difus,  sekaligus menyebabkan  sedimen  urin  aktif  dan  gangguan 24-26 glomerulotubular. Biopsi  ginjal  perlu  dilakukan 1 untuk  diagnosis  pasti  nefritis  lupus.   Bila  biopsi  ginjal tidak dapat dilakukan karena berbagai alasan, diagnosis didasarkan pada klasifikasi nefritis lupus WHO. Pasien ini tidak dilakukan biopsi ginjal karena tekanan darah, Hb dan trombosit tidak memenuhi syarat (TD: >140/90 mmHg,  Hb<10gr/dl,  trombosit  <10000/mmk).
1 Berdasarkan  kriteria  WHO  tersebut  (Tabel  4) , terdapatnya  sedimen  urin  aktif,  proteinuria  1–2gr/dL per  24  jam,  peningkatan  ringan  kreatinin  serum  (1,5 mg/dL-2,9  mg/dL),  hipertensi  230/110mmHg),  anti- dsDNA  moderate  positif,  dan  penurunan  kadar 26,27 C3/C4. diagnosis  dan  pengelolaan  pasien  ini  sesuai dengan nefritis lupus kelas IV.
Respon  sitotoksis  akibat  proses  autoimun  yang dimediasi  komplemen,  menjadikan  sel  rentan  lisis mengakibatkan  peningkatan  LDH  darah  pada  kasus 28–30 ini. Hiperlipidemia disebabkan produksi lipoprotein b e r l e b i h a n   o l e h   h e p a r   s e b a g a i   k o m p e n s a s i 30 hipoproteinemia.   Hipokalsemia  terjadi  akibat 30 kehilangan  protein  pengikat  kalsium  melalui  urin. Peningkatan  permeabilitas  glomerulus  menyebabkan albuminuria  dan  hypoalbuminemia  sehingga menurunkan  tekanan  osmotik  plasma,  menyebabkan filtrasi cairan ke interstitial transkapiler tubuh sehingga
30 menimbulkan  edema  (ascites  dan  efusi  pleura). Pemeriksaan  fungsi  hati  pasien  ini  normal,  dengan demikian  edema  akibat  penyakit  hepar  kronik  dapat disingkirkan.
Pansitopenia  awal  perawatan  diperkuat pemeriksaan  gambaran  darah  tepi.  Pemeriksaan  BMP mengkonfirmasi  adanya  displasia trilineage sesuai g a m b a r a n   S i n d r o m a   M i e l o d i s p l a s t i k   ( M D S ) . Imunopatogenesis   ini bersifat toksik, disfungsi stem cell hemapoetik akibat defek utama sitokin inflamasi IL1,IL-2 IL3,IL-6,  disregulasi  IL10  dan  IL12  serta  peningkatan TNFα  mensupresi Growth  factor  Stem  Cell /  GM-CSF menyebabkan  gangguan  proliferasi  dan  differensiasi hematopoeisis  memicu multilineage  dysplasia dan 17,18,20 sitopenia sumsum tulang. Pemberian kortikosteroid dosis  tinggi,  siklofosfamid  dan  imunosupresif
1 memperberat sitopenia,  meningkatkan jumlah leukosit
1 serta  risiko  infeksi.   Manifestasi  autoimun  hemolitik 1 tidak terjadi, hasil Coomb Test negatif.
Perjalanan  penyakit  memburuk  ditandai perdarahan subkonjungtiva, perdarahan retina, demam dan  kejang.  Konfirmasi  pemeriksaan  MSCT  kepala didapatkan  infark  serebri  regio  frontal  dan  temporal. Kejang  pada  pasien  ini  memenuhi  kriteria  klasifikasi ACR  neuropsikiatri  lupus.  Nefritis  lupus  progresif melibatkan berbagai sitokin inflamasi, autoantibodi, dan kompleks  imun  sitotoksik  menyebabkan  vasculitis s e r e b r a l   d a n   c e d e r a   s u s u n a n   s i s t e m   s a r a f . Hipofibrinogenemia  dan  peningkatan  D-dimer 31 mendukung  patogenesis ini.
Anti-Sm negatif pada pasien ini dapat disebabkan karena keterlambatan pemeriksaan, yaitu baru dilakukan pada  perawatan  minggu  ke-4  dimana  pasien  sudah mendapat  terapi pulse  dose kortikosteroid.  Pemberian kortikosteroid  dosis  tinggi  dapat  menurunkan  respon inflamasi sehingga pemeriksaan Anti Sm menjadi negatif 1 palsu.   Faktor  lain  yang  mempengaruhi  pemeriksaan Anti-Sm  adalah  kontaminasi  bakteri,  suhu  dan  adanya protein  komplemen  dalam  sampel  serum  yang  dapat bereaksi dengan reagen immunoglobulin dasar sandwich 32,33 elisa ,  menyebabkan “cross  reactivity” . Fenomena “HOOK  effect” juga  dapat  terjadi  pada  mekanisme
Gambar 8. Hook Phenomena pada metode immunoassay sandiwich elisa
Immunoassay interference: Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
autoimun progresif dimana terdapat excess autoantibodi (analit)  dalam  sirkulasi  sehingga  pada  pemeriksaan sandwich elisa masih banyak analit bebas yang tidak dapat berikatan  dengan  antibodi  spesifik  berlabel.  Kedua mekanisme  ini  menyebabkan  tidak  terjadinya  ikatan antigen  antibodi  spesifik  sehingga  tidak  dapat menghasilkan perubahan warna. Hal ini   menyebabkan 32,33 interferensi  negative  palsu. Trouble  shooting apabila hal  ini  terjadi  maka  dilakukan  pengenceran  terhadap 32,33 serum kemudian mengulangi lagi pemeriksaan.
Anti-Sm  didapatkan  pada  15–30%  pasien  SLE, jarang dijumpai pada penyakit lain atau orang normal. Titer anti-Sm tinggi lebih spesifik untuk SLE, seperti anti- 1-3 dsDNA, anti-Sm (-) tidak menyingkirkan diagnosis.

## SIMPULAN
Pasien  ini  didiagnosis  sebagai  kasus  SLE  derajat  berat, nefritis  lupus  kelas  IV,  sindroma  mielodisplasia  dan neuropsikiatrilupus. Pemeriksaan Anti Sm negatif pada kasus  ini  kemungkinan  disebabkan  oleh  adanya fenomena “cross  reactivity” atau “Hook  effect” sehingga menyebabkan interferensi hasil negatif palsu.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Wallace DJ, Hahn BH, editors. Duboi's lupus erythematosus. th 7  ed. Philadelphia.Lippincott William & Wilkins; 2007:16–19
2. Lahita  RG.  The  clinical  presentation  of  systemic  lupus erythematosus.  In:Lahita  RG,  Tsokos  G,  Buyon  J,  Koike  T. th Editors.  Systemic  Lupus  erythematosus,  5   ed.  San  Diego. Elsevier; 2011: 525–540
3. Vasudevan AR, Ginzler EM. Clinical features of systemic lupus erythematosus.  In:  Hochberg  MC,  Silman  AJ,  Smolen  JS, th Weinblatt ME, Weisman MH. Editors. Rheumatology 5  ed. Philadelphia: Mosby Elsevier. 2011:1229–1246
4. Munoz LE, Gaipl US, Franz S, Sheriff A, Voll RE, Kalden JR, Herrmann  M.  SLE-a  disease  of  clearance  deficiency  ? Rheumatology 2005;44:1101–07.
5. Mok CC, Lau S. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol. 2003;56:481–90.
6. Sumariyono.  Spektrum  autoantibodi  pada  LES  dan hubungannya  dengan  gambaran  klinik.  In:  Setiyohadi  B, Kasjmir  YI.  Naskah  lengkap  ASEAN  meeting  on  gout  and hyperuricemia. Jakarta: EGC; 2003.p.149–53.
7. Hahn BH. An overview of the pathogenesis of  systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois lupus th erythematosus. 4  ed. Philadelpia: Lea & Febiger; 1992.p.67–9.
8. Manson JJ, Isenberg DA. The Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Netherl Med 2003;61(11):343–346.
9. Eisenberg H. SLE-Rituximab in lupus. 2010 [ cited 2011 Dec 29 ]. Available  from  :  http://www.ncbi.nlm.gov/pmc/ articles/PMC165056
10. Zvezdanovic L, Dordevic V, Cosic V, Cvetkovic T, Kundalic S, Stankovic  A.  The  significance  of  cytokines  in  diagnosis  of autoimmune diseases. Jugoslov Med Biohem 2006;25:363–372.
11. Sequeira  JF,  Keser  G,  Greenstein  B, et  al .  Systemic  lupus erythematosus:  sex  hormones  in  male  patients.  Lupus 1993;2:315–17.
12.  Mok CC, Lau CS. Profile of sex hormones in male patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2000;9:252–7.
13. McMurry RW, May W (2003) Sex hormones and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2003;48:2100–10.
14. Kanda  N,  Tamaki  K.  Estrogen  enhances  immunoglobulin production  by  human  peripheral  blood  mononuclear  cells.  J Allergy Clin Immunol 1999;103:282–8.
15. Kanda N, Tsuchida T, Tamaki K. Estrogen enhancement of anti- double-stranded  DNA  antibody  and  immunoglobulin  G production  in  peripheral  blood  mononuclear  cells  from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999;42:328–37.
16. D'Cruz  D,  Espinoza  G,  Cervera  R.  Systemic  lupus erythematosus:  pathogenesis,  clinical  manifestations,  and diagnosis.  2010.  Available  from  http://www.eular.org/ myuploaddata/files/Compendium_sample_chapter.pdf
17. Bardisi  ES,  Janoudi  N.  Haematological  Manifestasion  in Systemic  Lupus  Erythemathosus.  KFSH  &RC  Jeddah,  Saudi Arabia, 2010;p: 363–382
18. Giannouli  S,  Voulgavelis  M,  Ziakas  PD, et  al .  Anaemia  in Systemic Lupus Erythematosus, from pathofisiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis 2006: 65: 144
19. Mills  JA.Systemic  lupus  erythematosus.  New  Eng  JMed 1994;330:1871–9.
20. Proinflamatory  Sitokin.  Aspek  Imnunologi  sitokin proinflamasi. avalaible at www.allergycliconline.com
21. Kasjmir  YI,  Handono  K,  Wijaya  LK, et  al .  Diagnosis  dan pengelolaan  lupus  eritematosus  sistemik.  Perhimpunan Reumatologi Indonesia. 2011.
22. Tsokos  GC.  Mechanisms  of  disease  systemic  lupus erythematosus. N Engl J Med 2011;365:2110–21.
23. Bertsias  G,  Cervera  R,  Boumpas  DT.  Systemic  lupus erythematosus: pathogenesis and clinical features. In: Bijlsma JWJ, ed. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 1st ed: BMJ GROUP; 2012:476–505.
24. Darmeizar.  Diagnosis  dan  penatalaksanaan  nefritis  lupus. Naskah  lengkap  PIT  2009.  Jakarta.  Pusat  Penelitian  Ilmu Penyakit Dalam FKUI 2009: 302–12
25. Lawrence  H,  Brent,  MD.  Lupus  nephritis  Update.  Juni  2011 available at http://www.emedicine.medscape.com
26. Bevra  HH.  Systemic  Lupus  Erythematosus.  Harrison's th
principles of Internal Medicine. Ed.16 . vol II. Mc Graw Hill Medical Publishing Division 2005: 1960–7
27. Appel GB, Silva FG, Pirani CL. Renal involvement in Systemic Lupus  Erythematosus:  a  study  of  56  patients  emphasing histologic classification medicine 1978; 75:371–910
28. Bashal  F.  Hematological  disorders  in  patients  with  systemic lupus  erythematosus.  The  Open  Rheumatology  Journal 2013;7:87–95.
29. Hepburn  AL,  Narat  S,  Mason  JC.  The  management  of peripheral blood cytopenias in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2010:1–12.
30. C o h e n   E P .   N e p h r o t i c   s y n d r o m e :   b a c k g r o u n d , pathophysiology,  etiology.  Medscape;  2014.  Available  : http://emedicine.medscape.com/article/244631overview#sh owall.
31. Jacobsen S, Petersen J, Ullman S, Junker P, Voss A, Rasmussen JM, et al . Mortality and causes of death of 513 Danish patients with  systemic  lupus  erythematosus.  Scand  J  Rheumatol. 1999;28(2):75–80.
32. Slavica  D.  Interferences  in  Quantitiative  Immunochemical methods.  Biochemia  Medica.  2009;  19(1):  50–62  available  at http://dx.doi.org/10.11613/BM.2009.005
33. Ward G, Tate J. Interferences in Immunoassay. Clin Biochem Rev. 2004; vol 25; p : 105–120

## PEDOMAN BAGI PENULIS MEDICA HOSPITALIA
Medica Hospitalia adalah jurnal ilmiah yang diterbitkan RSUP Dr. Kariadi dan menerima artikel ilmiah dalam bahasa Indonesia dan bahasa Inggris, mengenai berbagai aspek yang berkaitan dengan bidang kedokteran / kesehatan yang berbasis  klinis  khususnya  rumah  sakit.  Artikel  dapat  berupa original  article (artikel  penelitian  asli)  atau case  report (laporan kasus) yang berbasis bukti ilmiah. Ranah penelitian meliputi bidang medis kedokteran, medis keperawatan dan penunjang medis lainnya seperti farmasi, radiologi, laboratorium, rehabilitasi medik, gizi, sterilisasi dan lain-lain.
Naskah penelitian memenuhi pedoman sebagai berikut :
Judul :
- Tidak terlalu panjang / pendek sekitar 12 – 14 kata
- Menggambarkan desain penelitian
- Tidak menggunakan singkatan kecuali baku
Abstrak :
- Abstrak terstruktur (latar belakang, tujuan, metode, hasil, kesimpulan)
- Maksimal 250 kata
- Menyertakan kata kunci 3 – 8 kata
- Artikel dalam bahasa Indonesia menyertakan abstrak dalam bahasa Indonesia dan Inggris
- Artikel dalam bahasa Inggris hanya menyertakan abstrak dalam bahasa Inggris
Pendahuluan :
- Terdiri  atas  2  paragraf  /  bagian.  Paragraf  pertama  terdiri  dari  latar  belakang  penelitian  (justifikasi  mengapa penelitian  perlu  dilakukan):  apa  yang  sudah  diketahui,  apa  yang  perlu  ditambahkan.  Paragraf  kedua  berisi hipotesis atau tujuan penelitian.
- Didukung oleh pustaka yang relevan dan kuat
Metode :
- Memuat desain penelitian, tempat dan waktu penelitian
- Populasi dan sampel, cara pemilihan sampel, serta perkiraan besar sampel (rumus tidak perlu dicantumkan), kriteria inklusi dan eksklusi
- Pada  uji  klinis  memuat  randomisasi  dan  penyamaran,  serta  uji  kappa  bila  dilakukan,  serta  intervensi  secara terperinci
- Sebutkan secara rinci metode, alat yang digunakan , dan cara pengukuran dan cara pengumpulan data
- Sebutkan analisis dilakukan dengan uji yang sesuai dengan data, batas kemaknaan dan interval kepercayaan. Sertakan program (software) analisis yang digunakan - Sertakan nomer ethical clearance dan informed consent
Hasil : - Sajikan dalam urutan yang logis
- Karakteristik subyek penelitian (dalam bentuk tabel). Pada uji klinis sertakan deskripsi karakteristik kelompok- kelompok sebelum perlakuan.
- Sebutkan  peserta  penelitian  yang  mengalami drop  out dengan  alasannya.  Bila  mungkin  sertakan  alur  peserta penelitian dalam bentuk diagram
- Batasi tabel 3 – 4 tiap artikel
- Sertakan hasil dan uji hipotesis tanpa komentar
Diskusi :
- Bahas semua hasil yang relevan, hubungkan dengan praktek. Jangan terlalu sering mengulang hal yang sudah disajikan pada hasil
- Bandingkan dengan penemuan sebelumnya
- Sebutkan kekurangan / kelemahan penelitian dan dampaknya terhadap hasil
Simpulan :
- Harus menjawab pertanyaan penelitian
- Harus didasarkan pada hasil penelitian, bukan kutipan dari kepustakaan
- Dapat disertakan saran untuk penelitian selanjutnya
Kepustakaan :
- Memakai  gaya  Vancouver  (lihat Uniform  Requirements  for  Manuscripts  Submitted  to  Biomedical  Journals ) www.icjme.org
Penulis dan institusi :
- Nama para penulis lengkap berikut gelar beserta alamat kantor/instansi/ tempat kerja lain diletakkan  di bawah judul
- Penulis utama membuat pernyataan bahwa artikel belum diterbitkan atau dikirim untuk diterbitkan pada jurnal lain dan telah disetujui oleh para co-authors , dengan memakai lembar pernyataan yang dapat di download dari website http://medicahospitalia.rskariadi.co.id/medicahospitalia/index.php/mh
- Semua artikel yang dikirimkan akan dilakukan review oleh kelompok profesi (mitra bestari) dan editor.
- Semua  artikel  penelitian  dilampiri  persetujuan  dari  Komite  Etika  Penelitian  Kedokteran  dan  2  lembar informed consent yang sudah ditanda tangani.
- Jika ada kendala dalam mengakses jurnal dapat menghubungi Aziz Alfarisy, S.Hum No. HP: 08995457412 Telp: (024) 8413476 EXT 8088/8033 Email: medica.hospitalia@yahoo.com atau medicahospitalia@rskariadi.co.id
Juli 2021