manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
CDK-322/ vol. 50 no. 11 th. 2023 71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce
e.

## Diagnosis dan Tata Laksana Antraks

## Wenly Susanto
Rumah Sakit Umum Daerah Sumberglagah, Mojokerto, Jawa Timur, Indonesia

## ABSTRAK
Antraks merupakan penyakit zoonosis yang disebabkan oleh bakteri Bacillus anthracis . Sumber penularan antraks ke manusia biasanya melalui kontak dengan produk atau dengan ruminansia, seperti kambing, domba, sapi, dan kerbau yang telah terinfeksi bakteri antraks. Antraks termasuk prioritas program pengendalian zoonosis, baik di Departemen Kesehatan maupun Departemen Pertanian. Penanggulangan dampak kesehatan masyarakat yang signifikan, kerugian ekonomi, dan ancaman bioterorisme memerlukan respons komprehensif interdisipliner dan masyarakat. Pengetahuan dan keterampilan tenaga medis perlu ditingkatkan dengan pembaharuan pedoman serta kerja sama antar lintas sektor agar dapat mendiagnosis lebih awal dan memberikan tata laksana yang tepat sedini mungkin.
Kata Kunci: Antraks, diagnosis, tata laksana.

## ABSTRACT
Anthrax is a zoonotic disease caused by the bacterium Bacillus anthracis . The source of anthrax transmission to humans is usually through contact with infected products or with infected ruminants such as goats, sheep, cattle, and buffalo. Anthrax is a priority for the Ministry of Health and the Ministry of Agriculture’s zoonotic control program. Addressing the significant public health impacts, economic losses, and bioterrorism threats requires a comprehensive interdisciplinary and community response. The knowledge and skills of medical personnel for earlier diagnosis and to provide appropriate treatment need to be increased by updating guidelines and cross-sector collaboration. Wenly Susanto. Diagnosis and Management of Anthrax
Keywords: Anthrax, diagnosis, management.

## PENDAHULUAN
Antraks merupakan penyakit zoonosis yang disebabkan bakteri Bacillus anthracis yang masih menjadi masalah kesehatan masyarakat di Indonesia. Bakteri ini sulit dimusnahkan karena sporanya tahan terhadap perubahan lingkungan dan dapat hidup di tanah selama 60 tahun. 1 Sumber penularan antraks adalah hewan ruminansia atau herbivora, seperti sapi, kerbau, kambing, dan domba yang terinfeksi bakteri antraks. 1 Walaupun kejadian antraks pada manusia tidak tinggi, jumlah kematian antraks pada ternak sangat tinggi. Sebagian besar kasus antraks pada manusia adalah antraks kulit akibat kontak langsung dengan hewan atau produk hewani yang berpenyakit atau mati. Beberapa pasien yang meninggal disebabkan karena antraks pencernaan akibat mengonsumsi daging hewan terinfeksi yang kurang matang. Antraks dapat menimbulkan gangguan kesehatan, kepanikan masyarakat, serta kerugian ekonomi yang besar bagi peternak, karena penyakit ini membunuh
ternak ruminansia dalam waktu singkat. 1,2,5
Manifestasi tersering pada manusia berupa antraks kulit yang ditandai dengan lesi kulit disertai eschar (ulkus nekrotik) sentral dikelilingi edema non-pitting . 2 Sedangkan manifestasi yang memiliki tingkat kematian tinggi adalah antraks paru atau inhalasi dengan gejala mediastinitis perdarahan. Kasus antraks gastrointestinal juga meningkatkan mortalitas. 2,3,5
Masih kurangnya kesadaran masyarakat dapat meningkatkan risiko penularan dan penyebaran antraks. Berdasarkan investigasi, didapati masih banyak masyarakat yang memotong, menjual, dan mengonsumsi hewan sakit atau mati dengan gejala antraks. Permasalahan global lain adalah bioterorisme yang menggunakan spora antraks sebagai senjata biologis atau untuk menyebarluaskan penyakit ini, sehingga menciptakan wabah. Meskipun sangat jarang, dilaporkan penularan
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
melalui gigitan serangga. Saat ini, pencegahan dan pengendalian dengan vaksinasi ternak dan respons cepat jika terjadi wabah; harus dilaksanakan untuk meminimalkan kejadian antraks, terutama pada manusia. 1-4

## Epidemiologi
Penyakit antraks masih sering ditemukan dan dilaporkan di negara berkembang. Laporan kasus antraks, baik hewan maupun manusia, di seluruh dunia diperkirakan berkisar 20.000- 100.000 per tahun, sekitar 2.000-20.000 infeksi per tahun pada komunitas pertanian di daerah tropis dan kondisi sosial ekonomi buruk. 1,2 Dampak ekonomi langsung yaitu menurunkan produktivitas hasil pertanian. Indonesia menetapkan antraks sebagai salah satu dari 25 jenis penyakit menyebabkan kematian tinggi hewan serta memicu kerugian ekonomi dan keresahan masyarakat. 2-4
Kementerian Kesehatan (Kemenkes) Indonesia melaporkan daerah endemis antraks pada hewan terdapat di Jambi, Sumatera Barat, DKI Jakarta, Jawa Barat, Jawa Tengah, Sulawesi Tenggara, Sulawesi Selatan, NTB, dan NTT. Dalam 5 tahun terakhir (2009-2014) kasus antraks pada manusia ditemukan tersering di Provinsi Jawa Tengah, Sulawesi Selatan, dan NTT. 2-4 Kasus antraks di Indonesia tahun 2015- 2019 sebanyak 171 kasus. Kasus di tahun 2016 sebanyak 52 kasus, tahun 2017 sebanyak 63 kasus dan tahun 2019 sebanyak 44 kasus, lebih tinggi dari rata-rata kasus antraks selama 5 (lima) tahun terakhir. 2-4 Pemicunya adalah kejadian luar biasa (KLB) di Kabupaten Gorontalo – Gorontalo, Kabupaten Pacitan - Jawa Timur dan Kabupaten Kulon Progo - DI Yogyakarta di tahun 2016, Kabupaten Gunung Kidul – DI Yogyakarta di tahun 2019, serta peningkatan kasus di Kabupaten Gorontalo - Gorontalo pada tahun 2017. 2-4 Manifestasi kasus tertinggi di Indonesia yaitu antraks kulit hingga 95% kasus. 1
Penularan pada manusia paling banyak disebabkan kontak dengan hewan mati yang mengakibatkan antraks kulit dengan lesi eschar . Kasus kematian tinggi selain pada antraks inhalasi juga pada infeksi saluran pencernaan yang menimbulkan akut abdomen, hematemesis, dan melena setelah mengonsumsi daging terinfeksi antraks. 2-4
Upaya Kemenkes dalam rangka pengendalian antraks adalah menyusun pedoman, promosi media penyuluhan, pelatihan, sosialisasi, dan kegiatan surveilans rutin. Kegiatan hari raya besar seperti menjelang Idul Fitri dan Idul Adha menjadi target operasi untuk meningkatkan kewaspadaan lonjakan kasus. Temuan kasus pada hewan ataupun manusia akan segera ditindaklanjuti untuk penanggulangan bersama dengan lintas sektor terkait. Kegiatan berupa investigasi terpadu, tata laksana kasus, penyuluhan, dan karantina wilayah. 2-5

## Etiopatofisiologi
Penyakit antraks disebabkan oleh Bacillus anthracis, ditemukan oleh Davaine dan Bayer pada tahun 1849. Bacillus anthracis memiliki ciri khas berbentuk batang, ujung persegi dengan sudut yang nampak jelas, tersusun dua atau berderet, sehingga nampak seperti ruas bambu atau susunan batu bata, membentuk spora, gram positif, dengan ukuran 1-2 µmx5- 10 µm, dan non-motil. 1,6,7
Robert Koch pada tahun 1877 menanam organisme dalam media pembiakan dan memperlihatkan kemampuan bakteri untuk membentuk endospora. Bacillus anthracis merupakan bakteri yang pertama kali dapat dilihat serta dibuktikan sebagai penyebab penyakit. B. anthracis dapat mudah tumbuh pada nutrien agar, agar darah, dan pH 7-7,4. Pertumbuhan optimal pada suhu 37°C selama 24 jam membentuk koloni bakteri berwarna
putih abu-abu, bulat 2-3 mm, opak, kasar, nampak seperti pecahan gelas. 1,6,7 Tepi koloni seperti long-hairlike curls dikenal dengan sebutan caput medusa. Pada media agar darah didapati koloni bakteri lebih halus, mukoid, dan nonhemolitik. Pada media bikarbonat, pemanfaatan CO 2 yang berlebih (anaerob) akan membentuk koloni lembut. Pada media cair, seperti kaldu, akan tumbuh massa gumpalan membentuk benang tebal pada permukaan media. 1,6,7
Gambar  1. Bacillus anthracis di bawah mikroskop; ditemukan oleh Robert Koch. 1,12
Bakteri antraks memiliki mekanisme pertahanan membentuk spora tahan terhadap suhu dan akan aktif kembali saat menemukan inang. 1,7 Bentuk spora ini dapat bertahan hidup di tanah kering selama 60 tahun tergantung musim, suhu, kelembapan, dan persaingan dengan organisme lain. Bakteri ini dapat hidup serta menyebar pada rambut, wol, kulit, dan bahan lainnya. 1,8,9
Bakteri antraks lebih mudah dibunuh dalam bentuk vegetatif; pada suhu 54°C akan mati dalam 30 menit dan tidak tahan asam, sedangkan bentuk sporanya lebih tahan asam. Bentuk sporanya mati dalam oven pada suhu 140°C selama 3-4 jam, bila direbus pada suhu 100°C selama 10 menit dan bila diautoklaf pada suhu 120°C dan tekanan 2 atm dalam 30 menit. Spora dapat dihancurkan dengan karbol 5% dalam 40 hari; spora akan mati dalam 4 jam dengan formalin 10% dan dalam 1 jam dengan hidrogen peroksida. 1,7,8
B. anthracis memiliki dua komponen, yaitu kompleks somatik (antigen seluler) dan eksotoksin. Kompleks somatik tersusun atas
Tabel 1. Diagnosis banding manifestasi klinis antraks. 1,13,14
Manifestasi Klinis
Diagnosis Banding Antraks Kulit Impetigo krustosa, ektima, ichyma gangrenosum , gigitan serangga, prurigo nodularis, pes, tuberkulosis kulit, frambusia, ulkus Ricketsia
Antraks Pencernaan Perdarahan pada demam berdarah dengue , perdarahan saluran cerna lain, keracunan makanan, penyakit gastrointestinal, serta akut abdomen Antraks Paru (Antraks Inhalasi) Histoplasmosis, mycoplasma pneumonia , Coccidioidomycosis, Legionnaire’s disease, Psittacosis , pes, Q fever, viral pneumonia Antraks Meningitis
Meningitis atau meningoensefalitis oleh sebab lain
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
CDK-322/ vol. 50 no. 11 th. 2023 71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
protein dan polisakarida. 1,8,9 Adanya antibodi terhadap kapsul bakteri memudahkan bakteri difagositosis. 8-10 Eksotoksin menyebabkan kerusakan sel dan metabolisme inang. 8-10 Toksin terdiri dari faktor I (pertama), faktor II (kedua), dan faktor III (ketiga). Kehadiran tiga faktor utama secara bersamaan menunjukkan tingkat infeksivitas tinggi. 8,9 Tidak semua strain B. anthracis berkapsul, tetapi keberadaan kapsul dan toksin membuat bakteri tersebut menjadi sangat ganas serta dapat mencegah fagositosis. Aktivitas toksin tersebut mempunyai aktivitas antifagositik yang tinggi. 9,10

## KLINIS
Manifestasi klinis antraks berupa antraks kulit, antraks pencernaan, antraks paru, hingga antraks meningitis. Antraks kulit adalah manifestasi klinis tersering ditemukan pada manusia sekitar 95%, sisanya antraks saluran pencernaan dan antraks paru sekitar 5%. Kasus paling jarang dan langka bila antraks menginfeksi hingga ke otak menjadi antraks meningitis. 1,12

## 1. Antraks Kulit (Cutaneous Anthrax)
Perjalanan klinis pasien antraks kulit pada hari ke-1-3 muncul papul di daerah terbuka seperti kepala, leher, lengan atas, dan tangan, disertai sensasi gatal, namun tidak nyeri. Pada hari 3-4 akan muncul vesikel berisi cairan menyerupai cincin biasanya tidak nyeri atau muncul purulen; pada beberapa kasus mulai ada
sensasi nyeri dan pembesaran kalenjar getah bening. Pada hari ke-5-7 muncul ulserasi khas disebut eschar, dapat muncul demam ringan, pusing, dan malaise. Hari ke-10 eschar akan mengalami pemulihan, tergantung jumlah, lokasi, dan tingkat keparahan lesi. Mortalitas tanpa antibiotik sekitar 5%-20%, dengan antibiotik <1%. 1,12

## 2.  Antraks  Pencernaan (Gastrointestinal Anthrax)
Sumber masuknya dari konsumsi daging terinfeksi antraks. Gejala awal tidak spesifik berupa demam, mual, anoreksia, dan diare ringan. Setelah masa inkubasi 2-5 hari, bila spora mengenai saluran gastrointestinal muncul muntah (termasuk hematemesis), diare berdarah, sakit perut, dan asites. Bila mengenai orofaring maka muncul demam, nyeri tenggorokan, lesi mukosa rongga mulut atau orofaring yang diikuti nekrosis, disfagia, limfadenopati servikalis dan limfadenopati regional. Pada tahap terburuk terjadi edema hingga pembengkakan leher yang memerlukan trakeostomi. Apabila antraks menjadi berat, tingkat kematian 25%-75%. 1,12

## 3. Antraks Paru (Pulmonary Anthrax)
Antraks paru memiliki rerata masa inkubasi 2-4 hari; terdapat dua tahap perjalanan penyakit, hari 1-3 muncul demam ringan, nyeri menelan, nyeri kepala, malaise, dan batuk. Pada hari ke-4 atau lebih muncul gejala berat seperti syok, stridor, gagal napas,
penurunan kesadaran, takikardia, ronki basah, dan efusi pleura. Tingkat kematian pada fase ini meningkat sampai 75%-90%. 1,12

## 4. Antraks Meningitis (Meningitis Anthrax)
Merupakan komplikasi tiga bentuk utama antraks di atas. Tingkat kematian hampir 100%. Dapat ditemukan tanda rangsang selaput otak, tekanan cairan serebrospinal meningkat, hingga penurunan kesadaran. Cairan serebrospinal berwarna kuning keruh kemerahan, leukosit 100-100.000 per mm 3 , glukosa cairan LCS <40 mg/dL, dan protein cairan LCS >45 mg/dL. 1,12
Gejala pada hewan terinfeksi antraks akut biasanya antara lain kenaikan suhu tubuh, sesak napas, gelisah, depresi, hingga kejang, diikuti dengan kematian. Sebelum hewan mati, akan keluar cairan berdarah yang encer berwarna kehitaman dari anus. Antraks kronis ditemukan pada babi ditandai dengan lesi pada lidah dan tenggorokan. 1,12

## Diagnosis 1. Pemeriksaan Laboratorium
Hitung leukosit umumnya normal pada batas atas dan hitung jenis bergeser ke kiri, dapat ditemukan leukositosis. Hasil hematokrit umumnya lebih dari 50%. 1,7,8 Sediaan apus spesimen pada pewarnaan Gram ditemukan gram positif berbentuk batang seperti ruas bambu. 1,7,8 Pemeriksaan serologi tes saring dapat mendeteksi antibodi IgG (ELISA)
Tabel 2. Pemberian obat pada pasien antraks. 15,16,20 Jenis Obat Dosis Dewasa Dosis Anak Penicillin V 500 mg per oral setiap 6 jam. 25-50 mg/kgBB/hari dibagi setiap 6 jam. Penicillin G 4 juta U, setiap 6 jam. 100.000-150.000 U/kgBB/hari dengan dosis terbagi setiap 6 jam. Ampicillin 3 gram setiap 6 jam. 20-40 mg/kgBB/hari setiap 6 jam (maksimal 3 gram). Meropenem 2 gram setiap 8 jam. 40 mg/kgBB/ hari setiap 8 jam (maksimal 2 gram). Doxycycline 200 mg dosis awal selanjutnya 50-100 mg setiap 12 jam, kasus antraks inhalasi atau profilaksis setelah pajanan 100 mg per oral setiap 12 jam selama 60 hari. Tidak direkomendasikan. Tetracycline 500 mg per oral setiap 6 jam. Tidak direkomendasikan. Erythromycin 250 mg per oral setiap 6 jam. 40 mg/kgBB/hari oral setiap 6 jam. Ciprofloxacin 250-750 mg per oral setiap 12 jam, kasus antraks inhalasi atau profilaksis setelah pajanan 500 mg per oral setiap 12 jam selama 60 hari. Tidak direkomendasikan. Chloramphenicol 50-100 mg/kgBB/hari diberikan setiap 6 jam. 50-75 mg/kgBB/hari diberikan setiap 6 jam. Corticosteroid pada Kasus Berat Dexamethasone 0,75-0,90 mg/kgBB per oral, IV, IM dalam dosis terbagi setiap 6 jam. 0,25-0,5 mg/kgBB setiap 6 jam. Prednisone 1-2 mg/kgBB atau 5- 60 mg per oral/hari. 0,5-2 mg/kgBB/hari.
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980.
Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
dengan sensitivitas 98,6%, tetapi spesivisitas hanya 79%. Pemeriksaan Gram sputum sering negatif, kecuali pada pneumonia antraks. 1,7,8
Diagnosis pasti dengan kultur spesimen B. anthracis yang mudah dibiak menggunakan media mikrobiologi; tetapi wajib dilakukan di laboratorium Biosafety Level (BDSL)2 atau laboratorium rujukan. Konfirmasi lain dapat dengan direct fluorescent antibody, gamma phage lysis, polymerase chain reaction (PCR), atau pemeriksaan imunohistokimia. Bahan kultur berasal dari cairan vesikel lesi kulit, darah, sputum, feses, cairan spinal, dan efusi pleura, atau biopsi dari setiap tempat yang terinfeksi. 1,7,8

## 2. Pemeriksaan Radiologi
Pada foto toraks akan ditemukan limfadenopati hilus atau pelebaran mediastinum dan efusi pleura dengan atau tanpa infiltrat paru. CT scan tanpa kontras dapat memperlihatkan limfadenopati mediastinum. 1,13,14

## TATA LAKSANA
Antibiotik lokal tidak dianjurkan untuk antraks kulit. Golongan penicillin intravena direkomendasikan sebagai lini pertama untuk antraks kulit dengan gejala sistemik, pembengkakan luas, atau lesi di kepala dan leher. 15,16 B. anthracis dapat resisten terhadap antibiotik yang biasa digunakan untuk sepsis, seperti cephalosporin spektrum luas, tetapi kebanyakan bakteri sensitif terhadap penicillin , doxycycline, ciprofloxacin, chloramphenicol, cefazolin, clindamycin, cephalosporin, tetracycline, linezolid, dan makrolida. Pasien alergi penicillin dapat diberi erythromycin, chloramphenicol, tetracycline, dan ciprofloxacin. 15,16
Pemberian antibiotik sedini mungkin sangat perlu untuk menurunkan angka kematian karena antraks inhalasi dapat cepat memburuk; setiap orang yang berisiko tinggi terkena antraks harus segera diberi antibiotik sambil menunggu hasil pemeriksaan laboratorium. Sampai saat ini belum ada studi klinis terkontrol mengenai pengobatan antraks inhalasi . Food and Drug Administration
(FDA) menganjurkan penicillin, doxycycline, dan ciprofloxacin sebagai antibiotik pilihan untuk kasus antraks inhalasi. 15,16
Setelah wabah antraks tahun 2001 di Amerika Serikat, CDC merekomendasikan terapi antraks inhalasi menggunakan kombinasi 2-3 antibiotik berdasarkan uji kepekaan. Dua atau lebih kombinasi antibiotik intravena dikatakan memiliki efek positif mengingat kemungkinan resistensi satu atau lebih antibiotik. Pada kasus antraks inhalasi proses germinasi spora dapat tertunda, sehingga kemungkinan kambuh sangat tinggi. Pemberian antibiotik profilaksis oral direkomendasikan selama 60 hari setelah terpajan; jika terdapat antraks sistemik, termasuk antraks meningitis, antraks inhalasi, dan antraks gastrointestinal, diberikan terapi antibiotik intravena, dapat diteruskan dengan antibiotik oral setelah ada perbaikan klinis. 15,16,20

## PROFILAKSIS

## Setelah Terpajan
Mengingat adanya kemungkinan resistensi β - lactamase , CDC merekomendasikan penambahan amoxicillin 500 mg per oral setiap 8 jam selama 60 hari setelah paparan sebagai profilaksis setelah terapi fluoroquinolone atau doxycycline 100 mg per oral setiap 12 jam selama 10-14 hari; jika terdapat kontraindikasi terhadap antibiotik tersebut atau kondisi lain, seperti ibu hamil, menyusui, usia <18 tahun, atau intoleransi, dapat diberikan ciprofloxacin ( doxycycline sebagai alternatif ) sebagai salah satu obat dari rejimen kombinasi antibiotik penderita antraks inhalasi atau profilaksis setelah pajanan. Pemeriksaan fungsi hati periodik pada ibu hamil harus dilakukan jika diberi doxycycline . Dosis ciprofloxacin profilaksis 500 mg setiap 12 jam selama 4 minggu, sedangkan doxycycline profilaksis 100 mg setiap 12 jam selama 4 minggu. 18,19
Vaksinasi Vaksin antraks berupa anthrax vaccine adsorbed/ AVA rutin diberikan di AS kepada kelompok risiko tinggi terpapar spora. AVA sebanyak 0,5 mL disuntikkan subkutan pada
minggu ke-0, 2, dan 4, dan bulan ke-6, 12, dan 18. Pemberian ulang vaksin/ booster dapat setiap tahun. Para ahli AS merekomendasikan untuk penduduk terpapar antraks akibat tindakan kejahatan bioterorisme, penambahan antibiotik ciprofloxacin (atau doxycycline sebagai alternatif ) selama 60 hari setelah paparan serta vaksinasi akan memberikan proteksi yang optimal. 17-19

## Pengendalian Infeksi dan Dekontaminasi
Belum pernah ada laporan kasus penularan antraks dari manusia ke manusia di masyarakat ataupun di rumah sakit. Oleh karena itu, pasien antraks dapat dirawat di bangsal biasa. Kontak dengan pasien antraks kulit disertai lesi berair perlu dihindari. Peralatan laboratorium dan pakaian yang terkontaminasi cairan lesi kulit harus dibakar atau diautoklaf. Desinfeksi juga dapat dilakukan dengan pemutih atau larutan hipoklorit 0,5%. 5,17-19

## PROGNOSIS
Menemukan kasus antraks di masyarakat sedini mungkin dan terapi adekuat akan meningkatkan prognosis. Risiko kematian tertinggi pada antraks meningitis dengan angka kematian mendekati 100% diikuti antraks pernapasan mendekati 90%, antraks gastrointestinal mendekati 75%, dan antraks kulit mendekati 20%. Meskipun tingkat kematian antraks kulit tidak setinggi lainnya, namun tetap harus mendapat perhatian lebih karena prevalensinya tertinggi hingga 95% kasus. 1,17-19

## SIMPULAN
Antraks merupakan neglected zoonotic disease dengan spora dapat bertahan hidup dalam berbagai lingkungan ekstrim. Antraks dapat menginfeksi hewan ataupun manusia; pada manusia dapat berupa antraks kulit, antraks pencernaan, antraks paru, hingga antraks meningitis. Perlu peran pemerintah dan lintas sektor dalam promosi, pencegahan, pengendalian berupa vaksinasi, survei daerah risiko antraks, dan mematuhi standar prosedur operasional.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Pencegahan dan pengendalian penyakit antraks di Indonesia. Subdit Zoonosis. Indonesia; 2017.
2.   Sari I, Apriliana S. Gambaran umum, prevalensi, dan pencegahan antraks pada manusia di Indonesia. Balai Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Banjarnegara, Badan Litbang Kesehatan, Kementerian Kesehatan RI. Indonesia; 2020.
3.   Direktorat Jenderal Pencegahan dan Pengendalian Penyakit. Surat edaran tentang waspada penyakit antraks. Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2017:1-2.
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
CDK-322/ vol. 50 no. 11 th. 2023 71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce
e.
4.   Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Profil kesehatan Indonesia tahun 2018. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI; 2019.
5.   Martindah E. Faktor risiko, sikap dan pengetahuan masyarakat peternak dalam pengendalian penyakit antraks. Wartazoa. 2017;27(3):135-44.
6.   Abawi I, Fibriana AI. Analisis spasial faktor lingkungan fisik daerah endemik antraks. Higeia. 2019;3(2):190-201.
7.   Martin GJ, Friedlander A. Bacillus anthracis (Anthrax). Principles and practice of infectious diseases [Internet]. 2014 [cited 2023 July 7]. Available from: https://www.researchgate.net/publication/285708174_Bacillus_anthracis_Anthrax
8.   Savransky V, Ionin B, Reece J. Current status and trends in prophylaxis and management of anthrax disease. Pathogens 2020;9(5):370.
9.   CDC: Recommended specimens for microbiology and pathology for diagnosis of anthrax [Internet]. Available from:
https://www.cdc.gov/anthrax/lab-testing/recommended-specimens/)
10.   CDC: National Notiable Diseases Surveillance System (NNDSS): Anthrax (Bacillus anthracis): Case definition [Internet]. 2021. Available from: https://ndc.services.cdc. gov/case-denitions/anthrax-/
11.   Kutmanova A, Doganay M, Zholdoshev S. Human anthrax in Kyrgyz Republic: epidemiology and clinical features. J Infect Public Health 2020;13:1161-1165. 12.   Arora G, Misra R, Sajid A. Model systems for pulmonary infectious diseases: Paradigms of anthrax and tuberculosis. Curr Top Med Chem. 2017;17:2077-2099. 13.   Zasada AA. Injectional anthrax in human: A new face of the old disease. Adv Clin Exp Med. 2018;27:553-558. 14.   Hupert N, Person M, Hanfling D, Traxler RM, Bower WA, Hendricks K, et al. Development and performance of a checklist for initial triage after an anthrax mass exposure event. Ann Intern Med. 2019;170:521-30.
15.   Vietri NJ. Does anthrax antitoxin therapy have a role in the treatment of inhalation anthrax Curr Opin Infect Dis. 2018;31:257-62. 16.   Chihara S: Anthrax. In: Kellerman RD, Rakel DP et al, editors. Conn’s current therapy. Elsevier: Philadelphia; 2020. 17.   Clark A, Wolfe DN. Current state of anthrax vaccines and key R &amp; D gaps moving forward. Microorganisms 2020;8(5):651. 18.   CDC: Anthrax vaccine recommendations [Internet]. Available from: https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/anthrax/hcp/recommendations.html 19.   Bower WA, Schiffer J, Atmar RL, Keitel WA, Friedlander AM, Liu L, et al. Use of anthrax vaccine in the United States: Recommendations of the advisory committee on immunization practices, 2019. MMWR Recomm Rep. 2019;68(4):1-14.
20.   Vietri NJ, Tobery SA, Chabot DJ, Ingavale S, Somerville BC, Miller JA, et   al. Clindamycin protects nonhuman primates against inhalational anthrax but does not enhance reduction of circulating toxin levels when combined with ciprofloxacin. J Infect Dis. 2021;223:319-325.