## Penurunan Kadar Glukosa Darah oleh Cuka Apel pada Mencit yang diinduksi Deksametason

## Reduction of Blood Glucose Levels by Apple Vinegar in Mice Induced by Dexamethasone
Mochammad Syaruz Rachmansyah 1 , Edy Junaidi 2 , Erfan Efendi 3
1 Progam Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember
2 Laboratorium Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember
3 Laboratorium Biokimia, Fakultas Kedokteran, Universitas Jember Jalan Kalimantan No. 37 Kampus Tegalboto, Jember, Indonesia 68121 e-mail korespondensi: 152010101127@students.unej.ac.id

## Abstrak
Jumlah  pengidap  diabetes  melitus  (DM)  di  dunia  sebanyak  425  juta  pada  tahun  2017.  Penggunaan  obat antidiabetik biasanya berlangsung lama dengan efek samping yang besar. Oleh karena itu, diperlukan suatu alternatif  pengobatan  yang  mempunyai  efek  samping  rendah  dan  khasiatnya  tidak  berbeda  jauh  dengan obat  sintetik.  Salah  satu  alternatif  pengobatan  tersebut  ialah  buah  apel  yang  diolah  menjadi  cuka  apel. Beberapa  penelitian  telah  menemukan  efek  penurunan  kadar  glukosa  darah  cuka  apel  dengan  berbagai macam dosis. Penulis ingin mengetahui penurunan kadar glukosa darah dan dosis efektif cuka apel dalam menurunkan  kadar  glukosa  darah  mencit  yang  diinduksi  deksametason.  Penelitian  ini  merupakan  jenis penelitian true experimental laboratories dengan rancangan penelitian pre and post test with control group design.  Penelitian  ini  menggunakan  mencit  sebanyak  28  ekor.  Mencit  diberikan  deksametason  selama  10 hari untuk menginduksi hiperglikemia. Setelah mengalami hiperglikemia, mencit dibagi menjadi 7 kelompok yang terdiri dari kelompok kontrol negatif, kelompok kontrol positif, dan kelompok perlakuan volume cuka apel sebanyak 0,0625 mL; 0,125 mL; 0,25 mL;0,5 mL ; dan 1 mL. Data hasil penelitian didapatkan ΔGDP pada masing-masing kelompok. Selanjutnya persentase penurunan kadar glukosa dihitung menggunakan rumus. Penghitungan  dosis  efektif dengan  cara  analisis  regresi  menggunakan  kurva  persentase  penurunan  kadar glukosa  darah.  Hasil  akhir  menunjukkan  dosis  efektif  maksimum  cuka  apel  dalam  menurunkan  kadar glukosa darah sebesar 0,341 mL dengan persentase penurunan kadar glukosa darah sebesar 18,6%.
Kata  kunci: deksametason,  mencit,  penurunan  kadar  glukosa  darah,  cuka  apel,  diabetes  melitus, hiperglikemia

## Abstract
The number of people with diabetes mellitus (DM) in the world is 425 million in 2017. The use of antidiabetic drugs usually lasts long enough with high side effects. Therefore, an alternative treatment with lower side effects  and  the  efficacy  same  with  synthetic  drugs  is  needed.  One  of  alternative  treatment  is  apple  fruit which can be processed into apple vinegar. Several studies have found the hypoglycemic effect of apple cider vinegar in various dosages. The author wants to know the reduction of blood glucose levels and the effective dose  of  apple  vinegar  in  reducing  blood  glucose  levels  in  mice  induced  by  dexamethasone.  The  type  of research is true experimental laboratories with pre and post-test with control group design. This study used 28  mice.  Mice  were  given  dexamethasone  for  10  days  to  induce  hyperglycemia.  After  experiencing hyperglycemia, mice were divided into 7 groups consisting of negative control group, positive control group, and treatment group of 0.0625 mL apple cider vinegar, 0.125 mL, 0.25 mL, 0.5 mL,  and 1 mL. The research data obtained ΔGDP in each group. Furthermore, the reduction in glucose levels is calculated. Effective dose calculation by regression analysis using percentage reduction of blood glucose levels curve. The final results showed  the  maximum  effective  dose  of  apple  vinegar  in  reducing  blood  glucose  levels  is  0.341  mL  with percentage reduction of blood glucose levels is 18.6%.
Keywords :  dexamethasone,  mice,  reduction  of  blood  glucose  level,  apple  vinegar,  diabetes  mellitus, hyperglycemia

## Pendahuluan
Jumlah pengidap diabetes melitus (DM) di dunia sebanyak  425  juta  pada  tahun  2017  (IDF,  2017). Indonesia  menempati  urutan  keenam  setelah Cina,  India  dan  Amerika  Serikat,  Brazil,  dan Mexico  dengan  estimasi  pengidap  DM  sebesar 10,3  juta  jiwa.  Laporan  hasil  Riset  Kesehatan Dasar  (RISKESDAS)  tahun  2013  menunjukkan prevalensi  DM  di  Indonesia  berdasarkan diagnosis  atau  gejala  sebesar  2,1%.  Penggunaan obat  antidiabetik  biasanya  berlangsung  lama dengan  efek  samping  yang  besar  (Dewi et  al .,
2016).  Beberapa  efek  samping  obat  antidiabetik diantaranya kenaikan berat badan, hipoglikemia, dispepsia,  diare,  asidosis  laktat,  edema,  dan infeksi  saluran  kemih  (Eliana  dan  Yarsi,  2015). Oleh  karena  itu,  diperlukan  suatu  alternatif pengobatan  yang  mempunyai  efek  samping rendah  dan  khasiatnya  tidak  berbeda  jauh dengan  obat  sintetik.  Salah  satu  alternatif pengobatan  tersebut  ialah  penggunaan  obat tradisional dari tanaman alam (Dewi et al ., 2016). Tanaman alam yang sering digunakan masyarakat  diantaranya  adalah  buah  apel  yang diolah menjadi cuka apel.
Cuka  apel  merupakan  cuka  hasil  dari  fermentasi buah  apel.  Cuka  apel  dihasilkan  melalui  dua proses  fermentasi.  Pertama,  fermentasi  glukosa menjadi alkohol. Kedua, alkohol tersebut  diubah menjadi  asam  asetat  oleh  bakteri Acetobacter (Pranowo,  2006).  Cuka  apel  memiliki  beberapa manfaat  seperti  penambah  rasa,  pengawet makanan,  dan  untuk  pengobatan  sehari-hari (Caturryanti,  2008).  Cuka  apel  dapat  digunakan sebagai  obat  tradisional  DM  yang  secara  luas diiklankan  di  media  massa  (Shihshehbor et  al ., 2008).
Hasil penelitian membuktikan cuka apel meningkatkan sensitivitas
insulin
dan menurunkan kadar glukosa darah setelah makan (Johnston et  al .,  2004).  Cuka  apel  mengandung asam  asetat,  flavonoid,  tanin,  dan  fenol.  Asam asetat berfungsi memperlambat laju pengosongan  lambung  sehingga  penyerapan usus  lebih  lambat  dan  kenaikan  glukosa  darah dapat lebih terkontrol. Flavonoid bekerja dengan meningkatkan  perbaikan  sel  β  pankreas  dan merangsang  pengeluaran  insulin.  Tanin  dapat meningkatkan  aktivitas  transpor  glukosa  ke dalam sel (Zubaidah dan Fadhila, 2015).
Penelitian  terdahulu  menyimpulkan  pemberian cuka  apel  dosis  2  mL/kgBB  secara  bermakna menurunkan  kadar  glukosa  darah  tikus  wistar (200  gram)  yang  diinduksi  streptozotocin  (Omar et  al .,  2016).  Pemberian  cuka  apel  dosis  0,7  mL dapat  menurunkan  kadar  glukosa  darah  tikus wistar  (150  gram)  yang  diinduksi  streptozotocin (Zubaidah  dan  Fadhila,  2015).  Hal  ini  bertolak belakang dengan penelitian lain yang menyebutkan  pemberian  cuka  apel  dosis  0,54 mL/200 gBB tidak memberikan efek hipoglikemik pada  tikus  wistar  (200  gram)    yang  diinduksi aloksan  (Purnomo et  al .,  2019).  Penulis  ingin mengetahui penurunan kadar glukosa darah dan dosis efektif cuka apel dalam menurunkan kadar glukosa darah mencit yang diinduksi deksametason. Oleh karena itu, penulis mengangkat  judul  mengenai  “Penurunan  Kadar Glukosa Darah oleh Cuka Apel pada Mencit yang diinduksi Deksametason”.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  jenis  penelitian true experimental  laboratories dengan  rancangan penelitian pre  and  post  test  with  control  group design.  Penelitian  ini  menggunakan  mencit sebanyak 28 ekor.
Pada  hari  terakhir  adaptasi,  deksametason dilarutkan  dalam  0,1  mL  normal  saline  0,9% terlebih  dahulu  sebelum  tahap  induksi.  Mencit diinduksi  dengan  deksametason  10  mg/kgBB secara subkutan sekali sehari selama 10 hari. Hal ini  membuat  kondisi  hiperglikemia  yang  mirip DM tipe 2 pada mencit (Shalam et al ., 2006).
Pada hari ke-11 pasca pemberian deksametason, mencit  dipuasakan  dan  diukur  kadar  glukosa darah  puasa  (hari  ke-0  perlakuan).  Pengambilan darah  sebanyak  1  tetes  per  ekor  dilakukan dengan  cara  memotong  vena  pada  ekor  mencit menggunakan gunting bedah. Selanjutnya sampel darah diukur menggunakan alat glukometer  (Naim et  al .,  2012;  Acharya.,  2013). Mencit dengan kadar glukosa darah puasa ≥ 150 mg/dL  dinyatakan  hiperglikemia  dan  dapat digunakan untuk studi lebih lanjut (Tayade et al ., 2012).
Pemberian  perlakuan  dilakukan  satu  kali  sehari selama  10  hari  secara  peroral  menggunakan sonde  lambung.  Kemudian,  mencit  diukur  kadar glukosa  darah  puasa  pada  hari  ke-10  perlakuan
(Shalam et  al .,  2006).  Hasil  pengukuran  dicatat dan  analisis  untuk  mengetahui  penurunan kadar glukosa darah masing-masing kelompok.

## Hasil Penelitian
Penelitian  dilaksanakan  pada  bulan  Maret  2019 s.d.  April  2019  di  Laboratorium  Farmakologi
Fakultas Kedokteran
Universitas Jember. Penelitian ini  menggunakan sampel  sebanyak 28 ekor  mencit  yang  dibagi  dalam  7  kelompok perlakuan.  Namun,  4  sampel  pada  kelompok  P5 mati  sehingga  peneliti  hanya  menggunakan  24 sampel yang dibagi dalam 6 kelompok perlakuan. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui penurunan kadar glukosa darah dan dosis efektif cuka  apel  dalam  menurunkan  kadar  glukosa darah  mencit  yang  diinduksi  deksametason. Penelitian ini  menggunakan 24 ekor  mencit Mus musculus jantan  yang  sesuai  dengan  kriteria hiperglikemia.  Hasil  pengukuran  pada  saat penelitian dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1. Rata-rata hasil pengukuran kadar gula
Keterangan:
GDPx :  Kadar  glukosa  darah  puasa  awal  (saat adaptasi)
GDP0 :  Kadar  glukosa  darah  puasa  setelah  induksi deksametason (hari ke-0 perlakuan)
GDP10 : Kadar glukosa darah puasa akhir (hari ke-10 perlakuan)
ΔGDP :  Penurunan  kadar  glukosa  darah  (selisih antara GDP0 dan GDP10)
Persentase  penurunan  kadar  glukosa  darah kelompok  K-,  K+,  P1,  P2,  P3,  dan  P4  dihitung berdasarkan data ΔGDP  yang diperoleh. Persentase  penurunan  kadar  glukosa  darah masing-masing  kelompok  dapat  dilihat  pada Tabel 2.
Tabel 2. Rata-rata persentase penurunan kadar glukosa darah Kelompok Penurunan Kadar Glukosa Darah (%) K- 1,0 K+ 39,4 P1 10,1 P2 10,6 P3 17,6 P4 15,2

## Pembahasan
Data  yang  diperoleh  dapat diketahui  GDP0  pada masing-masing  kelompok.  Hasil  GDP0  kelompok K-,  K+,  P1,  P2,  P3,  dan  P4  berturut-turut  adalah 205  mg/dL;  168,5  mg/dL;  193,25  mg/dL;  194 mg/dL;  205  mg/dL;  dan  178,25  mg/dL.  Hal  ini menunjukkan  pemberian  deksametason  dapat menyebabkan kondisi hiperglikemia pada mencit.
Menurut  penelitian  Shalam et  al .  (2006) pemberian  deksametason  10  mg/kgBB  secara subkutan selama 10 hari dapat menginduksi DM tipe  2  pada  hewan  coba.  Hal  ini  sesuai  dengan kriteria  utama  DM  tipe  2,  yaitu  hiperglikemia disertai  resistensi  insulin.  Mekanisme  pertama, yaitu pemberian deksametason dapat meningkatkan  kadar  glukagon.  Sehingga  terjadi peningkatan  glukoneogenesis  di  hepar  dan  otot (Ghaisas et  al .,  2010).  Mekanisme  kedua,  yaitu deksametason dapat menurunkan IRS-1 dan PKB. Hal  ini  menyebabkan  penurunan  translokasi GLUT4  ke  membran  plasma.  Oleh  karena  itu, uptake  glukosa  oleh  sel-sel  tubuh  menjadi berkurang (Hanim et al ., 2018).
Data  yang diperoleh dapat diketahui  ΔGDP pada masing-masing  kelompok.  Hasil  ΔGDP  kelompok P1,  P2,  P3,  dan  P4  berturut-turut  adalah  24,5 mg/dL; 21,25 mg/dL; 40 mg/dL; dan 28,5 mg/dL. Hal ini menunjukkan pemberian cuka apel dapat menyebabkan  penurunan  kadar  glukosa  darah pada mencit.
Cuka  apel  mengandung  senyawa  seperti epikatekin,  quercetin,  dan  asam  asetat  yang
Kelompok GDPx (mg/dL) GDP0 (mg/dL) GDP10 (mg/dL) ΔGDP (mg/dL) K- 59,50 ± 15,3 205,00 ± 13,4 203,00 ± 19,1 2,00 ± 7,7 K+ 66,00 ± 12,8 168,50 ± 14,6 102,25 ± 12,2 66,25 ± 3,5 P1 66,25 ± 24,4 193,25 ± 29,0 168,75 ± 22,7 24,50 ± 46,9 P2 63,00 ± 17,2 194,00 ± 19,7 172,75 ± 10,2 21,25 ± 11,8 P3 60,00 ± 27,5 205,00 ± 21,4 165,00 ± 37,6 40,00 ± 55,2 P4 65,00 ± 21,2 178,25 ± 19,9 149,75 ± 20,2 28,50 ± 29,0
mempengaruhi  kadar  glukosa  darah.  Epikatekin dan  quercetin  dapat  meningkatkan  translokasi GLUT4 pada permukaan sel sehingga meningkatkan  uptake  glukosa  oleh  otot  dan jaringan  adiposa  (Alam,  2014;  Hajiaghaalipour, 2015). Quercetin memiliki aktivitas agonis PPARγ dan menunjukkan aktivitas penghambatan enzim α-glukosidase  yang  berfungsi  dalam  degradasi polisakarida  menjadi  monosakarida.  Hal  ini mengakibatkan  jumlah  monosakarida  yang diserap  usus  berkurang  (Hajiaghaalipour,  2015). Asam  asetat  dalam  cuka  dapat  menurunkan absorbsi karbohidrat kompleks dengan menurunkan  laju  pengosongan  lambung  (Budak et  al .,  2014).  Penurunan  laju  pengosongan lambung  menyebabkan  sari-sari  makanan  lebih lambat  diabsorbsi  oleh  usus  sehingga  kadar glukosa  darah  dapat  terkontrol  (Zubaidah  dan Fadhila, 2015).
Penelitian  ini  menggunakan  volume  cuka  apel 0,0625 mL; 0,125 mL; 0,25 mL; 0,5 mL; dan 1 mL. Namun,  pada  saat  penelitian  terdapat  4  mencit dari  kelompok  P5  (diinduksi  deksametason subkutan dan cuka apel 1 mL peroral) yang mati. Sehingga  penelitian  ini  hanya  menggunakan  24 sampel yang dibagi dalam 6 kelompok.
Asam  asetat  merupakan  zat  dengan  kandungan tertinggi dalam cuka apel (Morgan dan Mosawy, 2014; USDA, 2018; DuPont et al ., 2001). Menurut asumsi peneliti, asam asetat merupakan zat yang menyebabkan  kematian  seluruh  sampel  pada kelompok dengan volume cuka apel 1 mL peroral. Berdasarkan nutrition fact produk cuka apel yang digunakan dalam penelitian ini, produk cuka apel (300 mL) mengandung 18,746 gram asam asetat. Oleh karena itu, cuka apel mengandung 62,4 mg asam asetat dalam 1 mL.
Menurut  Deshpande  (2002)  LD 50 asam  asetat peroral  pada  mencit  sebesar  4960  mg/kgBB. Sehingga  didapatkan  LD 50 asam  asetat  pada mencit  20  gram  sebesar  99,2  mg.  Menurut Davidson et  al .  (2005)  LD 50 asam  asetat  peroral pada  tikus  sebesar  3310  mg/kgBB.  Sehingga didapatkan  LD 50 asam  asetat  pada  mencit  20 gram  sebesar  92,68  mg.  Berdasarkan  sumber tersebut, pemberian cuka apel dosis 1 mL masih dibawah  LD 50. Namun,  sumber  lain  mengatakan pemberian  asam  asetat  peroral  dosis  1800 mg/kgBB pada tikus selama 2 minggu merupakan dosis  maksimal  yang  masih  dapat  ditoleransi tikus  (Oettingen,  1960).  Oleh  karena  itu,  dosis maksimal asam asetat yang masih dapat ditolerir mencit 20 gram sebesar 50,4 gram. Berdasarkan
sumber  tersebut,  pemberian  cuka  apel  1  mL peroral  dapat  menyebabkan  kematian  pada mencit.
Menurut Woodard et al . (1941) efek toksik asam asetat  karena  sifat  iritan  serta  efek  pada  Sistem Saraf  Pusat  (SSP)  dan  ginjal.  Pemberian  dosis tinggi asam asetat peroral pada tikus dan mencit dapat  menyebabkan  depresi  SSP  dan  kematian. Menurut Lundberg (1988) pemberian 0,5% asam asetat  dalam  air  minum  selama  15  minggu menyebabkan  penurunan  berat  badan  dan penurunan nafsu makan pada tikus.
Data  rata-rata  persentase  penurunan  kadar glukosa  darah  pada  Tabel  4.2  menunjukkan kelompok  K+  memiliki  persentase  paling  tinggi, disusul  oleh  kelompok  P3,  P4,  P1,  P2,  dan  K-. Hasil ini menunjukkan pemberian cuka apel dosis 0,0625  mL;  0,125  mL;  0,25  mL;  0,5  mL  belum memiliki  efek  penurunan  kadar  glukosa  darah sebaik metformin.
Penghitungan  dosis  efektif  dengan  cara  analisis regresi menggunakan kurva persentase penurunan  kadar  glukosa  darah.  Hasil  plotting kurva estimasi didapatkan kurva yang memenuhi syarat,  yaitu  kurva  kuadrat  (R2=0,942;  p=0,058). Hasil  analisis  regresi  dapat  dilihat  pada  Gambar 4.1.

## Gambar 1. Hasil analisis regresi persentase penurunan kadar glukosa darah
Hasil  analisis  regresi  penurunan  kadar  glukosa darah  kelompok  P1,  P2,  P3,  dan  P4  didapatkan persamaan kuadrat, yaitu “y=- 1,435x2+0,979x+0,021”.  Selanjutnya  ditentukan titik  puncak  persamaan  kuadrat  menggunakan rumus  “y’=0”.  Hasil  akhir  menunjukkan  dosis efektif  maksimum  cuka  apel  sebesar  0,341  mL dengan  persentase  penurunan  kadar  glukosa darah maksimum cuka apel  sebesar 18,6%. Oleh karena  itu,  volume  cuka  apel  yang  dibutuhkan
untuk  menimbulkan  efek  penurunan  kadar glukosa darah sebanyak 18,6% adalah 0,341 mL.
Grafik tersebut  menunjukkan adanya  penurunan kadar  glukosa  darah  oleh  cuka  apel  sampai volume  0,341  mL.  Namun,  pemberian  volume cuka  apel  lebih  dari  0,341  mL  menyebabkan kenaikan  kadar  glukosa  darah.  Asumsi  peneliti, hal ini disebabkan oleh beberapa faktor. Pertama, dosis  diatas  0,341  mL  diduga  merupakan  dosis tinggi cuka apel. Menurut Matamoros dan Levine (1995)  dosis  tinggi  obat  dapat  menyebabkan stres  pada  mencit.  Paparan  stres  pada  mencit dapat  menyebabkan  pelepasan  kortikosteron (Joëls  et  al.,  2018).  Asumsi  peneliti,  pelepasan kortikosteron  berlebih  menyebabkan  kenaikan kadar glukosa darah mencit sehingga mengurangi efek  penurunan  kadar  glukosa  darah  oleh  cuka apel. Kedua, penelitian ini menggunakan sediaan cuka  apel  yang  mengandung  glukosa  sebanyak 5,597  gram  dalam  300  mL.  Kadar  glukosa  dalam sediaan tergolong rendah, tetapi ada kemungkinan dapat meningkatkan kadar glukosa darah.
Pada penelitian ini menunjukkan puncak tertinggi persentase penurunan kadar glukosa darah tidak mencapai  ED50.  Dosis  efektif  maksimum  yang dihasilkan  hanya  mampu  menurunkan  kadar glukosa  darah  sebanyak  18,6%.  Asumsi  peneliti, hal  ini disebabkan  oleh  senyawa  aktif  pada  cuka apel  bervariasi  sehingga  perlu  dilakukan penelitian  lebih  lanjut  tentang  masing-masing senyawa aktif tersebut.

## Kesimpulan
Cuka  apel  memiliki  aktivitas  penurunan  kadar glukosa  darah  pada  mencit  yang  diinduksi deksametason. Dosis efektif maksimum cuka apel dalam menurunkan kadar glukosa  darah sebesar 0,341  mL  dengan  persentase  penurunan  kadar glukosa darah sebesar 18,6%.

## Daftar Pustaka
Acharya,  K.,  and  G.  Biswas.  2013.  Hypoglicemic activity  of  ethanolic  extraxt  of  Astraeus hygrometricus  (pers.)  morg.  in  alloxan- induced diabetic mice. International Journal of  Pharmacy  and  Pharmaceutical  Sciences 5(1): 391-394.
Alam,  M.  M.,  D.  Meerza,  and  I.  Naseem.  2014. Protective effect of quercetin on
hyperglycemia,  oxidative  stress  and  DNA damage  in  alloxan  induced  type  2  diabetic mice. Life Sciences 1-7.
Budak, N. H, et al. 2014. Functional properties of vinegar. Journal of Food Science 79(5): 129- 134.
Caturryanti, D., L. Sri, and T. Siti. 2008. Pengaruh varietas  apel  dan  campuran  bakteri  asam asetat  terhadap  proses  fermentasi  cider. AGRITECH 28 (2): 70-75.
Davidson,  P.  M.,  J.  N.  Sofos,  and  A.  L.  Branen. 2005.  Antimicrobials  in  food.  Florida:  CRC press.
Deshpande,  S.  S.  2002.  Handbook  of  food toxicology. Florida: CRC Press.
Dewi,  Y.  E.,  N.  Meida,  and  I. Fauziah.  2016.  Efek bawang  bombay  dalam  menurunkan  kadar gula  darah  pada  tikus  putih.  BioLink  2(2): 125-131.
DuPont,  M.  S,  et  al.  2001.  Polyphenols  from alcoholic  apple  cider  are  absorbed, metabolized  and  excreted  by  humans.  The Journal of nutrition 132(2): 172-175.
Eliana,  F.,  and  B.  Yarsi.  2015.  Penatalaksanaan DM  sesuai  konsensus  Perkeni  2015.  PB. Perkeni.
Ghaisas,  M,  et  al.  2010.  Preventive  effect  of Sphaeranthus  indicus  during progression  of glucocorticoid-induced  insulin  resistance  in mice. Pharmaceutical Biology 48(12): 1371– 1375.
Hajiaghaalipour, F., M. Khalilpourfarshbafi, and A. Arya. 2015. Modulation of glucose transporter protein  by dietary flavonoids in type  2  diabetes  mellitus.  Int.  J.  Biol.  Sci  11: 508-524.
Hanim, R., H. S. Darusman, and M. Rahminiwati. 2018. Studi karakteristik tipe diabetes pada tikus  (Rattus  novergicus)  yang  diinduksi deksametason. Jurnal Veteriner 19(1): 1-10.
International of Diabetic Federation. 2017. Global Fact  Sheet  IDF  Diabetes  Atlas  8th  Edition 2017.
http://diabetesatlas.org/component/attach ments/?task=downloaddanid=258.
[accessed on 19 September 2018].
Joëls, M., H. Karst, and R. A. Sarabdjitsingh. 2018. The  stressed  brain  of  humans  and  rodents. Acta physiologica 223(2): 1-10.
Johnston, C. S., C. M. Kim, and A. J. Buller. 2004.
Vinegar  improves  insulin  sensitivity  to  a high-carbohydrate  meal  in  subjects  with insulin  resistance  or  type  2  diabetes. Diabetes Care 27(1): 281-282.
Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia. 2013.  Laporan  nasional  RISKESDAS  2013.
Jakarta: Badan Penelitian dan
Pengembangan Kesehatan.
Lundberg,  P.  1988.  Scientific  basis  for  swedish occupational  standards  IX:  concesus  report for acetic acid. Arbete och Haelsa.
Matamoros,  R.  A.,  and  B.  S.  Levine.  1995.  Stress response  and  drug  metabolism  in  mice. Fundamental  and  Applied  Toxicology  30(2): 255-263.
Naim,  M,  et  al.  2012.  A  comparative  study  of antidiabetic  activity  of  hexane-extract  of lemon peel (Limon citrus) and glimepiride in alloxan-induced  diabetic  rats.  Bangladesh Pharmaceutical Journal 15(2): 131-134.
Omar,  N.  A.  A.,  A.  N.  E.  A.  Allithy,  and  S.  M.  E.
Sayed. 2016. Hepatoprotective and antidiabetic effects of apple cider vinegar (a prophetic medicine remedy)  on the liver of male  rats.  The  Egyptian  Journal  of  Hospital Medicine 62: 95-104.
Pranowo,  D.  2006.  Kajian  kinerja  membran ultrafiltrasi  untuk  penjernihan  cuka  apel. Tesis.  Bogor:  Program  Studi  Teknologi Industri Pertanian.
Purnomo, V. V., A. S. A. Tjandra, and Risma. 2019. Manalagi  apple  vinegar  (Malus  sylvestris Mill)  as  anti  diabetic  to  alloxan  induced
wistar  white  male  rat.  Oceana  Biomedicina Journal 2(1): 44-51.
Shalam,  M.  D.,  M.  S.  Harish,  and  S.  A.  Farhana. 2005.  Prevention  of  dexamethasone-and fructose- induce insulin resistance in rats by SH-01D,  a  herbal  preparation.  Indian  J Pharmacol 38(6) : 419-422.
Shihshebor,  F,  et  al.  2008.  Apple  cider  vinegar attenuates  lipid  profile  in  normal  and diabetic  rats.  Pakistan  Journal  of  Biological Sciences 11(23): 2634-2638.
Tayade,  P.  M,  et  al.  2012.  Effect  of  Psoralea corylifolia on dexamethasone-induced insulin  resistance  in  mice.  Journal  of  King Saud University – Science 24: 251–255.
United  States  Department  of  Agriculture.  2018. National  Nutrient  Database  for  Standard Reference  Legacy  Release  –  Vinegar,  cider. https://ndb.nal.usda.gov/ndb/foods/show/ 02048?fgcd=&manu=&format=&count=&m ax=25&offset=&sort=default&order=asc&ql ookup=APPLE+CIDER+VINEGAR%2C+UPC%3 A+041130261022&ds=&qt=&qp=&qa=&qn= &q=&ing=t.  [accessed on 8 Februari 2019].
Von  Oettingen,  W.  F.  1960.  The  Aliphatic  acids and  their  esters:  toxicity  and  potential dangers. Arch. Indmt. Health 21(1): 28-65.
Woodard,  G,  et  al.  1941.  The  acute  oral  toxicity of  acetic,  chloracetic,  diehloracetie  and triehloracetic  acids.  Journal  of  Industrial Hygiene and Toxicology 23(2): 78-82.