## REVIEW: RABIES VIRUS (RABV) DAN PATOGENESISNYA
Maria Aega Gelolodo 1)* , Elisabet Tangkonda 2) , Diana A. Wuri 3) ,
Maxs U. E. Sanam 1)
1*,2) Bagian Mikrobiologi, Departemen Penyakit Hewan dan Kesehatan Masyarakat Veteriner, Program Studi Kedokteran Hewan, Fakultas Kedokteran dan Kedokteran Hewan,
Universitas Nusa Cendana, NTT
3) Bagian Kesmavet dan Epidemiologi, Departemen Penyakit Hewan dan Kesehatan Masyarakat Veteriner, Program Studi Kedokteran Hewan, Fakultas Kedokteran dan Kedokteran Hewan, Universitas Nusa Cendana, NTT Jl. Adisucipto, Penfui, Kota Kupang 85001
* Email Korespondensi: gelolodo.m@staf.undana.ac.id

## ABSTRACT
Rabies,  caused  by  the  rabies  virus,  is  a  zoonotic  infection  with  a  potentially  deadly consequence.  Both  humans  and  animals  are  susceptible  to  this  neurotropic  virus.  The rabies virus is typically present in infected animals' saliva and cerebral tissue, primarily canines,  and  transmits  via  bite  wounds.  Dogs  are  responsible  for  most  human  rabies transmissions,  accounting  for  up  to  99%  of  cases  and  consequently  serving  as  the predominant contributor to human rabies mortality. This global threat kills approximately 59,000 people a year, with a death rate of nearly 100% in humans and animals. Fever, vomiting, anorexia, and lethargy are some of the non-specific early signs of rabies. Within days, symptoms escalate to deviant behaviour, brain dysfunction, paralysis, convulsions, hypersalivation,  respiratory  distress,  and  impaired  swallowing.  According  to  its immunological response, it proves that RABV can evade the initial immune defence. Hence, investigating the pathogenesis of RABV infection presents an intriguing study area.
Key  Words:  Rabies,  rabies  virus,  RABV,  canine  rabies,  dog,  pathogenesis, immunopathogenesis

## PENDAHULUAN
Rabies  pada  anjing  ( Canine  rabies )  adalah  penyakit  zoonosis  penting  yang menyebabkan  encephalithis  akut  pada  manusia  maupun  hewan.  Penyakit  yang disebabkan oleh sebuah virus neurotropik yang berasal dari famili Rhabdoviridae ini memiliki tingkat fatalitas hampir 100% begitu gejala klinis saraf muncul (Walker et al ., 2021). Penyakit ini telah menginfeksi lebih dari 59.000 manusia secara global dan  terus  dilaporkan  terjadi  tiap  tahunnya  di  seluruh  dunia  dengan  kasus terbanyak dilaporkan dari Asia dan Afrika (WOAH, 2023).
Salah  satu  ciri  imunopatologi  utama  dari  infeksi  RABV  ini  adalah  pada minimnya  bahkan  ketiadaan  respon  inflamasi  dari  sistem  saraf  yang dikarakteristikan  dengan perivascular  cuffing dari  sel  mononuklear,  gliosis  lokal dan neuronofagia (Consales, 2014). Sebagai salah satu virus yang masuk melalui kulit  yang terbuka, infeksi RABV berbeda dengan infeksi virus lainnya  yang juga
masuk  melalui  kulit.  Berdasarkan  respon  imun  pasca  infeksi  RABV  diketahui bahwa RABV memiliki kemampuan untuk menghindari respon imun awal ( innate immunity ) yang biasanya dicirikan dengan reaksi inflamasi (Lafon, 2008). Hal inilah yang menyebabkan infeksi RABV baru menunjukan gejala klinis saat virus sudah melewati  BBB  ( Blood  Brain  Barier )  dan  infeksi  sudah  menyebar  di  sistem  saraf pusat yang pada akhirnya berakibat dengan kematian (Lafon, 2011). Oleh karena mekanisme  penghindaran  imunitas  inilah  yang  menyebabkan  imunopatogenesis dari infeksi RABV menjadi suatu topik yang menarik untuk ditelusuri. Pada tulisan ini,  penulis  akan  membahas  mengenai  infeksi  RABV  pada  rabies  anjing  ( canine rabies ) mulai dari etiologi, inang dan transmisi, patogenesis, gejala  klinis sampai dengan  teknik  diagnostiknya.  Adapun  tujuan  dari  tulisan  ini  adalah  untuk memberikan  informasi  mengenai  rabies  yaitu  virus  penyebabnya  dan menitikberatkan  pada  patogenesis  maupun  imunopatogenesis  dari  infeksi  virus rabies dari sudut pandang molekuler.

## PEMECAHAN MASALAH

## Etiologi
Rabies pada anjing ( canine rabies ) disebabkan oleh rabies virus (RABV), sebuah virus  neurotropik  yang  berasal  dari  ordo Mononegavirales ,  famili Rhabdoviridae , genus Lyssavirus (Walker et al ., 2021). Berdasarkan sifat antigenik dan hubungan filogenetiknya, virus dalam genus ini dibagi dalam dua filogrup. Filogrup I termasuk RABV , Gannoruwa bat lyssavirus (GBLV), Australian bat lyssavirus (ABLV), Taiwan bat lyssavirus (TWBLV), Duvenhage virus (DUVV), Irkut virus (IRKV), European bat lyssavirus 1  (EBLV-1), Bokeloh  bat  lyssavirus (BBLV), European  bat  lyssavirus 2 (EBLV-2), Khujand  virus (KHUV),  dan Aravan  virus (ARAV),;  filogrup  II  termasuk Shimoni bat virus (SHIBV), Lagos bat virus (LBV) dan Mokola virus (MOKV) (Badrane et  al .,  2001,  Fooks  2004,  Gunawardena et  al .,  2016).  Diantara  berbagai  spesies virus pada genus tersebut Ikoma lyssavirus (IKOV), Lleida bat lyssavirus (LLBV) dan West Caucasian bat virus (WCBV) adalah 3 spesies virus yang paling berbeda dan bukan merupakan anggota dari salah satu dari filogrup yang ada (Weyer et al ., 2008, Horton et al ., 2014, Marston et al ., 2017).
Rabies  virus  memiliki  virion  berbentuk  menyerupai  peluru  dengan  diameter 45-100  nm  dan  panjang  100-430  nm.  Virus  RABV  ini  memiliki  nukleokapsid berbentuk silindris helikal yang diselubungi oleh amplop  dan spikes glikoprotein
(MacLachlan et al ., 2011). Genom dari RABV memiliki panjang panjang 12kb yang terdiri  dari  untai  tunggal  RNA  dengan  polaritas  negatif  yang  tidak  bersegmen. Genom  virus  ini  mengkodekan  pembentukan  5  protein  struktural  yaitu; phosphoprotein (P), nukleoprotein (N), RNA polymerase (L), matrik protein (M) dan glikoprotein (G). Protein G adalah pembentuk spikes pada amplop yang berperan dalam  perlekatan  virus  dan  sel  host  pada  awal  infeksi  (Dietzschold et  al .,  2009). Glikoprotein  merupakan  target  utama  dari  antibodi  netralisasi  virus.  N  adalah komponen utama nukleokapsid, P adalah kofaktor dari polimerase virus yang tidak saja  penting  untuk  transkriptase  dan  replikasi  namun  juga  berperan  dalam interaksi antara komponen protein selular selama transport aksoplasmik, M adalah protein  pengisi  bagian  dalam  virion  yang  memfasilitasi  budding  virus  dengan melekat  pada  nukleokapsid  dan  domain  sitoplasmik  dari  glikoprotein,  L  adalah RNA-dependent  polymerase  yang  berfungsi  dalam  transkripsi  dan  replikasi  RNA. Protein  N,  P  dan  L  akan  bergabung  bersama  dengan  RNA  genomik  untuk membentuk kompleks ribonucleoprotein (RNP) (MacLachlan et al ., 2011).
Virus-virus  dalam  famili  Rhabdoviridae  pada  umumnya  relatif  stabil  di lingkungan  terutama  pada  pH  alkalin,  namun  bersifat  thermolabil  dan  sensitif terhadap  radiasi  ultraviolet  (UV)  yang  berasal  dari  matahari.  RABV  dapat diinkativasi dengan menggunakan desinfekstan yang berbahan dasar detergen dan preparat yang mengandung iodine (MacLachlan et al ., 2011; Wu et al ., 2017).

## Inang dan transmisi
Inang utama dari RABV adalah mesokarnivora seperti anjing, serigala, rakun, musang dan sigung. RABV merupakan penyebab utama canine rabies di seluruh dunia.  Jalur  transmisi  utama  dari  penularan canine  rabies ke  hewan  rentan maupun  manusia  adalah  melalui  gigitan  hewan  penular  rabies  (HPR).  Manusia adalah dead end host dalam penularan RABV di alam (Fooks et al ., 2014).

## Patogenesis umum
Gigitan  anjing  rabies  pada  umumnya  mampu  membawa  RABV  sampai  ke bagian dalam otot dan jaringan konektif (Chopy et al ., 2011).    Replikasi awal virus akan terjadi pada miosit dari jaringan otot bergaris atau jaringan subepitel dimana virus  akan  bereplikasi  hingga  pada  konsentrasi  dimana  virus  mampu  mencapai saraf  perifer  (Rieder et  al .,  2011).  Virus  menyerang  sistem  saraf  perifer  melalui ujung saraf sensoris dan motoris. Virus selanjutnya  virus akan berikatan secara
spesifik  dengan  reseptor acetylcholine dari  neurotransmitter  pada  persambungan neuromuskular (Dietzschold et al ., 2009). Infeksi saraf dan pergerakan sentripetal pasif dari virus pada akson, pada akhirnya akan menyebabkan infeksi virus pada sistem saraf pusat (Hooper, 2005). Ascending wave dari infeksi saraf dan disfungsi sarafpun terjadi. Selanjutnya virus mencapai sistem limbik dari otak dimana virus akan bereplikasi secara ekstensif sehingga menyebabkan munculnya gejala klinis berupa  perubahan  tingkah  laku  (Lafon,  2008).  Penyebaran  virus  yang  progresif pada sistem saraf pusat inilah yang merubah gambaran klinis dari rabies menjadi bentuk tenang atau paralitik. Depresi, koma dan kematian akibat kegagalan sistem respirasi merupakan tahapan terminal dari perjalanan penyakit rabies (Weiland et al ., 1992).
Gambar 1. Patogenesis lengkap dari RABV mulai dari lokasi gigitan pada otot sampai pada replikasi virus di saraf (Schnell et al ., 2010).
Pada tahap akhir dari infeksi virus ini pula, virus menyebar secara sentrifugal dari sistem saraf pusat melalui saraf perifer ke berbagai organ termasuk korteks adrenal,  pankreas  dan  terutama  pada  glandula  salivarius  (Schnell et  al .,  2010). Pada sistem saraf, sebagian besar virus akan dibentuk dari budding pada membran sitoplasma sedangkan pada glandula salivarius, virion akan membentuk budding pada membran plasma dan dikelurkan ke saliva pada konsentrasi virus yang tinggi
(Johnson et al ., 2010). Oleh sebab itulah pada saat virus bereplikasi pada sistem saraf  pusat,  saliva  menjadi  sangat  infeksius  dan  menyebabkan  hewan  akan menjadi ganas dan cendrung menggigit secara brutal (Singh et al ., 2017).

## Imunopatogenesis
Setelah RABV masuk ke dalam tubuh host melalui otot maka respon imun lokal seperti  limfonodus  lokal  dan  respon  imun  sistemik  seperti  pada  limpa  mulai berkembang. Pada limfonodus, darah dan limpa, infeksi RABV akan menginduksi munculnya limfosit yang teraktivasi (CD69+) yang    segera mensekresi sitokin dan mengekspresikan Collapsin  Response  Mediator  Protein 2  (CRMP2),  penanda  dari polarisasi  dan  migrasi  sel.  Injeksi  virus  pada  daerah  perifer  akan  menstimuli produksi  respon  imun  awal  ( Innate  immune  response )  (Monique  Lafon,  2011).
Namun  akibat  infeksi  yang  progresif  dari  RABV  maka  mekanisme  penghindaran yang  dilakukan  oleh  RABV  terhadap  respon  imun  baru  terjadi  saat  virus  sudah meninggalkan  lokasi  gigitan  pada  daerah  perifer  dan  berada  pada  sistem  saraf (Chopy et al ., 2011).
Sehubungan  dengan  aktivasi innate  immunity ,  banyak  peneliti  telah membuktikan bahwa innate immunity merupakan respon pertahan awal dari inang yang ditandakan dengan adanya sekresi interferon (IFN) khususnya IFN tipe I (IFNα dan  IFNβ)  (Schnell et  al .,  2011).  Selanjutnya  Wang  (2005)  dalam  penelitiannya menemukan bahwa pasca injeksi RABV di mencit terjadi sekresi IFN    I dan IFN II (Rieder et al ., 2011). Selama infeksi rabies terjadi RIG-I ( Retinoic acid-inducible gene I) atau yang dikenal dengan DDX58 berperan sebagai aktivator potensial dari IFN 1. Produksi  RIG-I-mediated  IFN  I  IFN  membutuhkan  adanya  5’  triphosphate-ended RNA tapi tidak membutuhkan replikasi virus. Sampai saat ini peran dari TLR untuk induksi IFN pasca infeksi rabies masih belum jelas (Schnell et al ., 2010). Sebuah studi sebelumnya menunjukan peran TLR3 dalam menyebabkan encephalitis pada infeksi rabies dan perannya dalam membentuk Negri bodies (Menager, et al., 2009). Namun sampai saat ini peran TLR3 dalam menginduksi respon proinflamasi begitu juga peran TLR4, TLR4, TLR7 dan TLR9 dalam infeksi rabies masih belum dapat dipastikan (Schnell et al ., 2010).
Diantara sekresi IFN I, ekspresi IFNβ diketahui dapat menurunkan patogenesis dan replikasi dari virus rabies tapi tidak mampu menurunkan imunogenisitasnya (Mebatsion et al ., 1999), oleh karena itulah virus rabies diduga mampu menekan
respon imun inangnya. Secara umum, penghambatan respon IFN I dan IFN II juga dibantu oleh Rabiae Virus Phosphoprotenin (RVP) yaitu dengan mencegah respon sel inang terhadap Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMP) dan sinyal IFN I dan II  sehingga  tidak  terjadi  phosporilasi  dari  IRF  3  (IFN regulatory  factor  3 )  oleh TANK-binding kinase 1. Penghambatan ini terjadi saat 5′triphosphate-ended RNA dari virus rabies di deteksi oleh RIG-I, yang meneruskan sinyal melalui kompleks TANK dan TBK1 (TANK-binding kinase 1– IKKε (IκB kinase ε) untuk menginduksi fosforisasi dari IFN regulatory factor 3 (IRF3). Adanya RVP membantu sehingga IRF3 tidak  terfosforisasi  dan  selanjutnya  tidak  mengalami  dimerisasi  untuk ditransportasikan  ke  nukleus  sehingga  dapat  menginduksi  transkripsi  dari IFNB dalam  konjungsinya  dengan activating  transcription  factor 2  (ATF2)  dan nuclear factor -κB (NF-κB). Dalam sebuah studi lain ditunjukan bahwa induksi IFNβ setelah adanya sinyal dari TLR3. Namun fungsi TLR ini masih belum pasti dalam infeksi rabies.  RVP  menghambat  induksi  IFNβ  dengan  mencegah  fosforisasi  oleh  IRF3, sehingga IRF3 tetap tinggal dalam sitosol. Level ekspresi dari virus phosphoprotein ini sangat krusial dalam mencegah respon IFN 1, hal ini dibuktikan dengan tidak terjadinya  penekanan produksi IFNβ pada RABV rekombinan yang memiliki level phosphoprotein yang rendah (Schnell et al ., 2010).
Selanjutnya RVP juga dapat menghambat jalur transduksi IFN tipe I (IFNα dan IFNβ) dan tipe II (IFNγ). Inhibisi oleh phosphoprotein terhadap IFN terjadi setelah induksi terhadap reseptor IFN tipe I dan tipe II IFN (IFNR), STAT1 ( Signal Transducer and Activator of Transcription 1) di fosforisasi oleh JAK (Janus kinase). RABV akan berikatan  dengan  STAT1  yang  sudah  difosforisasi  tersebut  sehingga  mencegah translokasinya  ke  nukleus  dan  mencegah  transkripsi  dari  respon  antiviral.  Pada nukleus,  bentuk  pendek  dari  protein  RABV  akan  berikatan  dengan  kompleks heterodimer  STAT1  dan  STAT2  dan  IRF9  yang  membentuk  kompleks  ISFG3 (IFN- stimulated  growth  factor 3)  serta  homodimer  STAT1.  Mekanisme  ini  akan mencegah  aktivasi  transkripsi  dari  ISRE  (IFN- stimulated  response  element )  dan GAS (γ- activated sequence )    serta pada akhirnya mencegah respon imun tipe I dan tipe  II  dari  IFN- dependent  immune  response .  Mekanisme  penghindaran  RABV terhadap respon imun awal ( Innate  immunity ) ini merupakan mekanisme penting dalam infeksi RABV yang selanjutnya (Schnell et al ., 2010).
Gambar 2. Skema mekanisme penghindaran RABV dari Innate immunity melalui penghambatan aktivasi IFN pathway (Schnell et al ., 2010).
Selain aktivasi IFN pathway  (Niu et  al ., 2011; Wang et  al ., 2005), RABV juga diketahui dapat menginduksi ekspresi gen yang mengkodekan molekul inflamatori seperti kemokin, sitokin dan komponen komplemen. Sitokin IL-1 dan IL-6, kemokin famili  C-C  (khusunya  CCL5)  dan  C-X-C  (CXCL10)  serta  komponen  komplemen banyak  dijumpai  pada  sistem  saraf.  Pada  mencit  yang  disuntikan  dengan  dosis RABV yang kecil, respon imun awal ini terbukti berhasil meginduksi apoptosis serta meningkatkan  permeabilitas Blood–Brain  Barrier (BBB)  sehingga  pada  akhirnya RABV dapat dibersihkan dari sistem saraf (Rieder et al ., 2011). Namun pada injeksi RABV  dengan  dosis  besar,  yang  pada  umumnya  terjadi  pada  kasus  gigitan  HPR ( street RABV), respon imun awal ( innate immunity ) terbukti tidak dapat mengatasi dan membersihkan RABV dari sistem saraf. RABV diketahui memiliki mekanisme khusus  untuk  menghindari  dan  menghambat  respon  imun  awal  ( innate  immune respon ) dari tubuh  inangnya  terutama  dari IFN pathway yaitu dengan mencegah pengenalan PAMP oleh TLR terutama TLR-3 (Lafon, 2011).

## Gejala klinis
Masa  inkubasi  dari  RABV  pada  hewan  biasanya  berkisar  antara  14-90  hari sedangkan  pada  manusia  bias  berlangsung  lebih  lama  yaitu  sekitar  2-7  tahun sebelum munculnya gejala klinis. Secara umum rabies memiliki manifestasi klinis yang  hampir  sama  pada  semua  spesies  rentannya  namun  pada  individu  yang terinfeksi rabies sering tampak adanya variasi- variasi klinis  (Singh et  al. , 2017).
Gejala klinis rabies dibagi dalam tiga fase atau stadium yaitu:
1) Fase prodromal
Fase  ini  berlangsung  selama  2-3  hari.  Hewan  mengasingkan  diri  ditempat gelap dan dingin. Hewan menyalak parau, suhu badan sedikit naik, dilatasi pupil,  refleks  kornea  berkurang  dan  menjadi  agresif.  Manifestasi  klinis utama  yang  muncul  dalam  fase  ini  adalah  perubahan  tingkah  laku  dari hewan yang terinfeksi.
2) Fase eksitasi
Fase ini berlangsung 3-7 hari. Hewan semakin peka, gelisah, lesu, nervous , takut pada sinar dan suara. Hewan cenderung bergerak dan mengembara, memakan  makanan  yang  lain  dari  biasanya,  serta  menggigit  semua  yang ditemuinya. Kalau hewan ini dikurung maka akan terus menyalak dengan suara  parau  akibat  paralisa  otot  laring.  Paralisa  otot  menyebabkan hipersalivasi, napas cepat dan berat, terjadi konvulasi dan inkoordinasi.
3) Fase paralitik
Fase ini berlangsung selama 10-12 hari dimulai dari fase prodromal. Hewan akan  mengalami  inkoordinasi,  kemudian  paralisis  pada  seluruh  tubuh, koma dan akhirnya mati.
Berdasarkan  bentuk  klinisnya  maka  rabies  teridentifikasi  memiliki  2  bentuk gejala klinis yaitu (1) Bentuk ganas ( furious ) dan (2) Bentuk tenang atau paralitik ( dumb ).  Pada  bentuk  ganas  hewan  tampak  menujukan  gejala  klinis  berupa perubahan tingkah laku yang menyebabkan hewan tampak sangat aktif dan agresif, gelisah dan akan menjadi sangat berbahaya bila menjadi berani dengan manusia dan  menggigit  apapun  yang  menarik  perhatiannya  (MacLachlan et  al .,  2011). Hewan yang terinfeksi rabies juga umumnya menunjukan gejala hidrofobia akibat paralis faringeal, hipersalivasi, hipersensitif terhadap cahaya dan suara dan terjadi hyperesthesia. Seiring dengan berkembangnya encephalitis maka gejala terjadinya paralisa  pun  semakin  terlihat.  Pada  kondisi  terminal  dari  rabies  maka  konvulsi, seizures, koma, dan kegagalan respirasi pun terjadi yang diakhiri dengan terjadinya
kematian 2-14 hari setelah munculnya gejala klinis. Berbeda denga bentuk ganas yang memeiliki waktu eksitasi yang panjang, bentuk tenang memiliki masa eksitasi yang angat singkat dimana hewan yang terinfeksi rabies hanya menunjukan gejala klinis  saat  sudah  mencapai  tahap  akhir  infeksi  dengan  gejala  utama  berupa paralisis  otot  yang  dicirikan  dengan  terjadinya  “ dropped  jaw ”.  Kematian  pada bentuk tenang ini biasanya terjadi kurang dari 48 jam sejak gejala klinis terlihat (MacLachlan et al ., 2011; WOAH, 2023).
Temuan  patohistologi  penting  yang  dapat  ditemukan  pada  hewan  terinfeksi RABV adalah adanya badan inklusi eosinofilik intrasitoplasmik ( Negri bodies ) pada neuron  terutama  pada  hippocampus  dan  sel  Purkinje  dari  serebellum. Ganglioneuritis  terutama  pada  Gasserian  ganglion  juga  dapat  ditemukan  ada beberapa kasus infeksi RABV (WOAH, 2023).

## Teknik Diagnostik
Meskipun  observasi  klinis  dapat  digunakan  sebagai  bahan  pertimbangan dalam penentuan diagnosa sementara untuk menentukan hewan tersangka rabies namun  untuk  menentukan  diagnosa  pasti  dari  rabies  maka  diagnosis  harus dibuktikan  dengan  pemeriksaan  diagnostik  laboratorik.  Sampel  utama  alam pemeriksaan  laboratorik  rabies  adalah  otak  terutama  bagian  talamus,  pons  dan medulla. Meskipun demikian sampel dari organ lain seperti glandula salivarius juga dapat digunakan dalam identifikasi virus. Sedangkan untuk uji serologis terutama untuk  tujuan  sero-surveilens  dapat  menggunakan  serum  hewan  penular  rabies (WOAH, 2023).
Teknik  diagnostik  yang  menjadi gold  standard dalam  identifikasi  RABV  dan menjadi  rekomendasi  dari  OIE  dan  WHO  adalah Fluorescent  Antibody  Test (FAT) karena sensitivitas dan spesifitas serta aplikasinya yang murah dan cepat. Selain FAT,  teknik  diagnostik  identifikasi  virus  RABV  yang  dapat  digunakan  adalah Immunoperoxidase , ELISA ( Enzyme-Linked  Immunosorbent Assay ) capture  antigen dan RIDT ( Rapid Immunodiagnostic Test ) untuk test cepat yang murah dan mudah untuk  diaplikasikan  pada  negara-negara  sedang  berkembang.  Untuk  teknik diagnostik molekular dari RABV dapat digunakan teknik deteksi RNA virus dengan menggunakan PCR-ELISA, reverse  transcription PCR, real-time PCR  dan hybridisation in situ yang sensitif serta dapat dilakukan dengan cepat (MacLachlan et al ., 2011; WOAH, 2023).

## SIMPULAN
1) Rabies pada anjing ( canine rabies ) disebabkan oleh rabies virus (RABV), virus neurotropik  yang  berasal  dari  ordo Mononegavirales ,  famili Rhabdoviridae , genus Lyssavirus .
2) Gigitan  anjing  rabies  pada  umumnya  mampu  membawa  RABV  sampai  ke bagian  dalam  otot  dan  jaringan  konektif  dimana  replikasi  awal  virus  akan terjadi  pada  miosit  dari  jaringan  otot  bergaris  atau  jaringan  subepitel.  Virus selanjutnya berjalan menuju sistem saraf perifer hingga mencapai sistem saraf pusat.
3) Kemampuan  menghindari  respon  imun  awal  ( innate  immunity )  merupakan mekanisme  imunopatogenesis  utama  yang  digunakan  oleh  RABV  sehingga mampu  menginfeksi  sistem  saraf  pusat.  Mekanisme  utama  yang  digunakan oleh RABV dalam menghindari respon imun tubuh terutama respon imun awal adalah dengan mencegah aktivasi IFN pathway yang pada akhirnya mencegah terjadi reaksi inflamasi dari respon imun tubuh.

## DAFTAR PUSTAKA
Albertini, A. A. V, Ruigrok, R. W. H., & Blondel, D. 2011. Chapter 1 - Rabies Virus Transcription  and  Replication.  In  A.  C.  Jackson  (Ed.), Research  Advances  in Rabies (Vol. 79, pp. 1–22). Academic Press. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/B978-0-12-387040-7.00001-9 Badrane, H., Bahloul, C., Perrin, P., & Tordo, N. 2001. Evidence of two Lyssavirus phylogroups  with  distinct  pathogenicity  and  immunogenicity.  Journal  of virology,
75(7), 3268–3276.
https://doi.org/10.1128/JVI.75.7.3268-3276.2001
Begeman, L., GeurtsvanKessel, C., Finke, S., Freuling, C. M., Koopmans, M., Müller, T.,  …  Kuiken,  T.  2018.  Comparative  pathogenesis  of  rabies  in  bats  and carnivores,  and  implications  for  spillover  to  humans. The  Lancet  Infectious Diseases , 18 (4), e147–e159. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30574-1
Chopy, D., Pothlichet, J., Lafage, M., Megret, F., Fiette, L., Si-Tahar, M., & Lafon, M. 2011.  Ambivalent  Role  of  the  Innate  Immune  Response  in  Rabies  Virus Pathogenesis.
Journal of Virology , 85 (13), 6657–6668.
https://doi.org/10.1128/JVI.00302-11
Consales,  C.  A.  2014.  Rabies  review :  Immunopathology  ,  clinical  aspects  and treatment, (June). https://doi.org/10.1590/S1678-91992007000100002
Dietzschold, B., & Schnell, M. 2009. Concepts in the pathogenesis of rabies, 3 (5), 481–490. https://doi.org/10.2217/17460794.3.5.481.Concepts
Fooks A. 2004. The challenge of new and emerging lyssaviruses. Expert review of vaccines, 3(4), 333–336. https://doi.org/10.1586/14760584.3.4.333
Fooks,  A.  R.,  Banyard,  A.  C.,  Horton,  D.  L.,  Johnson,  N.,  McElhinney,  L.  M.,  & Jackson, A. C. 2014. Current status of rabies and prospects for elimination. The Lancet , 384 (9951), 1389–1399.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62707-5
Fooks, A. R., Cliquet, F., Finke, S., Freuling, C., Hemachudha, T., Mani, R. S., … Banyard,  A.  C.  2017.  Rabies. Nature  Reviews  Disease  Primers , 3 . https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.91
Gunawardena, P. S., Marston, D. A., Ellis, R. J., Wise, E. L., Karawita, A. C., Breed, A. C., McElhinney, L. M., Johnson, N., Banyard, A. C., & Fooks, A. R. 2016. Lyssavirus  in  Indian  Flying  Foxes,  Sri  Lanka.  Emerging  infectious  diseases, 22(8), 1456–1459. https://doi.org/10.3201/eid2208.151986
Hooper, D. C. 2005. The role of immune responses in the pathogenesis of rabies, 88–92. https://doi.org/10.1080/13550280590900418
Horton, D. L., Banyard, A. C., Marston, D. A., Wise, E., Selden, D., Nunez, A., Hicks, D., Lembo, T., Cleaveland, S., Peel, A. J., Kuzmin, I. V., Rupprecht, C. E., & Fooks, A. R. 2014. Antigenic and genetic characterization of a divergent African virus, Ikoma lyssavirus. The Journal of general virology , 95 (Pt 5), 1025–1032. https://doi.org/10.1099/vir.0.061952-0
Johnson, N., Agency, P. H., Cunningham, A. F., Fooks, A. R., & Affairs, R. 2010. The immune  response  to  rabies  virus  infection  and  vaccination,  (April  2018). https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.03.039
Koyuncu, O., Hogue, I., & Enquist, L. 2013. Virus Infections in the Nervous System . Cell host & microbe (Vol. 13). https://doi.org/10.1016/j.chom.2013.03.010
Lafon, M. 2008. Immune evasion, a critical strategy for rabies virus. Developments in Biologicals , 131 (August), 413–419.
Lafon,  M.  2011. Evasive  Strategies  in  Rabies  Virus  Infection . Advances  in  Virus Research (1st ed., Vol. 79). Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-387040-7.00003-2
MacLachlan,  N.  J.,  &  Dubovi,  E.  J.  (Eds.).  2011.  Rabdhoviridae.  In Fenner’s Veterinary  Virology  (Fourth  Edition) (4th  ed.,  pp.  179–201).  Tokyo:  Academic Press.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/B978-0-12-375158-4.00009-2
Marston,  D.  A.,  Ellis,  R.  J.,  Wise,  E.  L.,  Aréchiga-Ceballos,  N.,  Freuling,  C.  M., Banyard, A. C., McElhinney, L. M., de Lamballerie, X., Müller, T., Fooks, A. R., & Echevarría, J. E. 2017. Complete Genome Sequence of Lleida Bat Lyssavirus.
Genome announcements, 5(2), e01427-16.
https://doi.org/10.1128/genomeA.01427-16
Mebatsion, T., Weiland, F. & Conzelmann, K. K. 1999. Matrix protein of rabies virus is  responsible  for  the  assembly  and  budding  of  bullet-shaped  particles  and
interacts with the transmembrane spike glycoprotein G. J. Virol. 73 , 242–250
Menager, P. et al. . 2009. Toll-like receptor 3 (TLR3) plays a major role in the formation of rabies virus Negri bodies . PLoS Pathog. 5 , e1000315
Niu, X., Wang, H., & Fu, Z. F. 2011. Role of Chemokines in Rabies Pathogenesis and Protection . Advances  in  Virus  Research (1st  ed.,  Vol.  79).  Elsevier  Inc. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-387040-7.00005-6
Rieder, M., & Conzelmann, K. K. 2011. Interferon in Rabies Virus Infection . Advances in Virus Research (1st ed., Vol. 79). Elsevier Inc.
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-387040-7.00006-8
Schnell, M. J., McGettigan, J. P., Wirblich, C., & Papaneri, A. 2010. The cell biology of rabies virus: Using stealth to reach the brain. Nature Reviews Microbiology ,
8 (1), 51–61. https://doi.org/10.1038/nrmicro2260
Singh, R., Singh, K. P., Cherian, S., Saminathan, M., Kapoor, S., Reddy, G. B. M., … Dhama, K. 2017. Rabies – epidemiology , pathogenesis , public health concerns and  advances  in  diagnosis  and  control :  a  comprehensive  review,  (June). https://doi.org/10.1080/01652176.2017.1343516
Walker P.J., Freitas-Astúa J., Bejerman N., Blasdell K.R., Breyta R., Dietzgen R.G., Fooks A.R., Kondo H., Kurath G., Kuzmin I.V., Ramos-González P.L., Shi M., Stone D.M., Tesh R.B., Tordo N., Vasilakis N., Whitfield A.E. & ICTV Report, Consortium .2023. ICTV Virus Taxonomy Profile: Rhabdoviridae 2022. J. Gen. Virol., 103. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001689.
Wallace,  RM,  Blanton,J.  2020.  Chapter  4  -  Epidemiology.  In  'Rabies  (Fourth Edition).' (Eds AR Fooks, AC Jackson.) pp. 103-142. (Academic Press: Boston)
Wang, Z. W., Sarmento, L., Wang, Y., Li, X., Dhingra, V., Tseggai, T., … Fu, Z. F. 2005.  Attenuated  Rabies  Virus  Activates  ,  while  Pathogenic  Rabies  Virus Evades , the  Host  Innate  Immune  Responses  in  the  Central  Nervous  System Attenuated Rabies Virus Activates , while Pathogenic Rabies Virus Evades , the Host  Innate  Immune  Responses  in  the  Ce. Society , 79 (19),  12554–12565. https://doi.org/10.1128/JVI.79.19.12554
WOAH.  2023. Classical  Rabies  Virus . WOAH  Terresterial  Manual .  Retrieved  from http://www.oie.int/fileadmin/Home/eng/Health_standards/tahm/2.08.03_C SF.pdf
Weiland,  F.,  Cox,  J.  H., Meyer,  S.,  Dahme,  E.,  &  Reddehase,  M.  J.  1992.  Rabies Virus  Neuritic  Paralysis :  Immunopathogenesis  of  Nonfatal  Paralytic  Rabies,
66 (8), 5096–5099.
Weyer, J., Kuzmin, I. V., Rupprecht, C. E., & Nel, L. H. 2008. Cross-protective and cross-reactive  immune  responses  to recombinant  vaccinia  viruses  expressing full-length  lyssavirus  glycoprotein  genes. Epidemiology  and  infection , 136 (5),
670–678. https://doi.org/10.1017/S0950268807008965
Wu, G, Selden, D, Fooks, AR, Banyard, A .2017. Inactivation of rabies virus. Journal of Virological Methods 243, 109-112.