## OPTIMASI NANOSTRUCTURED LIPID CARRIER LINESTRENOL DARI CAMPURAN PALM STEARIN DAN PALM KERNEL
Ayu Rana Esadini * , Iskandarsyah, Harmita
Departemen Farmasetika, Fakultas Farmasi, Universitas Indonesia, Depok 16424, Jawa Barat, Indonesia.

## A RTICLE I NFORMATION ABSTRACT
*Corresponding Author Ayu Rana Esadini E-mail: ayuranas@gmail.com
A  nanostructured  lipid  carrier  (NLC)  was  a  lipid-based  nanoparticle  that  was considered as  a  potential drug delivery carrier.  Lipids as matrix of  NLC can be found  in natural  sources, such as palm oil. Palm oil and its derivatives, such as Palm Stearin (PS) and Palm Kernel Oil (PKO), are widely available in Indonesia and can be used in the pharmaceutical  sector. The main purpose of  this  study is to develop an optimized NLC formulation containing lynestrenol using a mixture of  PS  and  PKO  as  a  lipid  matrix.  NLC  was  prepared  using  high  shear homogenization  followed  by  the  ultrasonication  method.  Process  parameters  in sonication such as duration, amplitude, and interval of sonication were optimized to obtain NLC with desirable characteristics. The optimal condition of sonication was  then  used  to  obtain  NLC  containing  lynestrenol.  The  ratio  of  PS  as  solid liquid  and  PKO  as  liquid  lipid  used  in  the  formulation  of  NLC  containing lynestrenol  was  also  optimized  and  evaluated  for  its  particle  size,  polydispersity index  (PDI),  and  zeta  potential  value.  The  results  showed  that  the  optimum condition  of  sonication  was  obtained  with  an  amplitude  of  20%  for  4.5  minutes without intervals during the sonication process. Formula Fb-3 with ratio PS:PKO (6:4)  and  sonicated  using  obtained  condition  obtained  desirable  particle  size (125.90  ±  3.24  nm),  zeta  potential  value  (-29.87  ±  1.94  mV),  and  PDI  (0.21  ± 0.026). Therefore, the NLC obtained might be a potential delivery system for  the transdermal route of lynestrenol. Keywords: Nanostructured lipid carrier Lynestrenol Sonication Palm stearin Palm kernel oil

## Kata Kunci:
Nanostructured lipid carrier
Linestrenol
Sonikasi Minyak stearin kelapa sawit
Minyak inti kelapa sawit

## A B S T R A K
Nanostructured lipid  carrier (NLC)  adalah salah satu  nanopartikel  berbasis lipid yang  digunakan  sebagai  sistem  pembawa  obat.  Lipid  sebagai  matriks  penyusun NLC  dapat  ditemukan  dari  sumber  alam,  seperti  dari  minyak  kelapa  sawit. Minyak kelapa sawit dan turunannya, seperti fraksi minyak stearin (PS) dan fraksi inti  kelapa  sawit  (PKO)  banyak  ditemukan  di  Indonesia  dan  dapat  digunakan  di sector  farmasi.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  optimasi  formulasi  NLC mengandung linestrenol, dimana NLC mengandung campuran fraksi PS dan PKO sebagai  matriks  lipid  dari  NLC.  NLC  dibuat  dengan  menggunakan  metode high shear  homogenization dan  ultrasonikasi.  Beberapa  parameter  sonikasi  seperti durasi,  amplitudo,  dan  interval  sonikasi  dioptimasi  untuk  mendapatkan  NLC dengan  karakteristik  yang  sesuai.  Kondisi  optimal  dalam  pembuatan  NLC kemudian digunakan untuk menghasilkan NLC mengandung zat aktif linestrenol. Rasio dari PS sebagai lipid padat dan PKO sebagai lipid cair juga dioptimasi dan dilakukan  evaluasi  terhadap  beberapa  parameter  seperti  ukuran  partikel,  indeks polidispersitas,  dan  nilai  zeta  potensial.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa kondisi  optimum  sonikasi  diperoleh  dengan  amplitudo  20%  selama  4.5  menit tanpa  adanya  jeda  selama  proses  sonikasi.  Formula  Fb-3  dengan  rasio  PS:PKO (6:4)  yang  disonikasi  dengan  kondisi  optimum  menghasilkan  NLC  dengan karakteristik yang diinginkan. Fb-3 menghasilkan ukuran partikel (125,90 ± 3,24 nm), zeta potensial (-29,87 ± 1,94 mV),  dan PDI (0,21 ± 0,026). Sehingga NLC yang  dihasilkan  berpotensi  untuk  dijadikan  sebagai  sistem  penghantar  obat linestrenol melalui rute transdermal.
Available online at: http://openjournal.masda.ac.id/index.php/edumasda

## Edu Masda Journal
ISSN ( Print )  2597-4572    ISSN ( Online ) 2715-5269

## PENDAHULUAN
Nanostructured Lipid Carrier (NLC)  merupakan  nanopartikel  berbasis lipid  generasi  kedua,  yang  merupakan pengembangan  dari  generasi  pertama nanopartikel  lipid,  yaitu Solid  Lipid Nanoparticle (SLN).  NLC  terdiri  dari komponen  lipid  padat  dan  minyak  yang saling  biokompatibel  dan  menghasilkan suatu  struktur  dengan  rongga  yang  dapat diinkorporasikan  dengan  obat  atau  zat aktif.  NLC  memiliki  beberapa  kelebihan dibandingkan  dengan  SLN,  diantaranya adalah  memiliki  kemampuan  absorpsi obat  yang  baik,  dapat  menghasilkan sistem  pelepasan  obat  yang  terkontrol, dan memiliki stabilitas penyimpanan yang baik,  sehingga  dalam  beberapa  hal  NLC sebagai  sistem  penghantaran  obat  lebih unggul dibandingkan dengan SLN (Müller, Radtke, & Wissing, 2002) .
Lipid adalah komponen utama dari NLC  yang  dapat  menentukan  kapasitas penjerapan  obat,  kemampuan  pelepasan obat  yang  terkontrol,  dan  menentukan stabilitas  dari  sistem  NLC.  Pemilihan lipid  yang  sesuai  akan  menentukan kemampuan  NLC  sebagai  nanokarier (Shah,  2013).  Pada  saat  ini  dalam pengembangan formulasi NLC, penggunaan  lipid  yang  berasal  dari sumber alam masih terbatas.  Asam lemak sebagai  komponen  penyusun  NLC  dapat ditemukan  pada  minyak  kelapa  sawit  dan
turunannya, seperti dari palm stearin (PS) dan palm kernel (PKO) (Goon, Hamimah, Abdul,  &  Latip,  2019).  Sampai  saat  ini belum  ada  penelitian  yang  menggunakan campuran  palm  stearin  dan  palm  kernel sebagai  komponen  dalam  pembuatan NLC  sebagai  sistem  penghantaran  obat, sehingga  lipid  PS  dan  PKO  berpotensi untuk digunakan dalam sistem NLC.
Terdapat  beberapa  metode  dalam pembuatan  NLC,  salah  satu  metode  yang dipilih  adalah  menggunakan high  shear homogenization (HSH)  yang  dilanjutkan dengan  ultrasonikasi.  Pada  metode  ini,, lipid  padat  dan  minyak  dicampur  dan dipanaskan pada temperatur 5-10 o C diatas titik leleh lipid padat, kemudian campuran tersebut  didispersikan  dalam  larutan surfaktan  dengan  menggunakan  HSH. Emulsi yang dihasilkan kemudian disonikasi  menggunakan  sonikasi  tipe probe (Apostolou,  Assi,  Fatokun,  & Khan,  2021).  Parameter  dalam  proses sonikasi,  seperti  durasi,  amplitudo,  dan jeda sonikasi merupakan parameter penting  untuk  mendapatkan  sistem  NLC dengan  karakteristik  sesuai  dengan  yang diinginkan.  Pada penelitian ini, dilakukan optimasi terhadap parameter dalam proses sonikasi,  untuk  memperoleh  kondisi optimum  untuk  menghasilkan  NLC  yang kemudian diinkorporasikan dengan linestrenol  sebagai  zat  aktif. Pada penelitian  ini  juga  dilakukan  optimasi
terhadap  rasio  penggunaan palm  stearin (PS)  sebagai  lipid  padat  dan palm  kernel oil (PKO)  sebagai  minyak.  Parameter dalam  proses  sonikasi  dan  formulasi dievaluasi  responnya  terhadap  ukuran partikel,  indeks  polidispersitas  (PDI)  dan nilai  zeta  potensial.  Hasil  optimasi  yang dilakukan  terhadap  parameter  proses sonikasi  dan  formulasi  menghasilkan NLC  dengan  ukuran  partikel  <200nm, PDI  <0,5,  dan  nilai  zeta  potensial  >±30 mV.

## METODE
Penelitian ini menggunakan metode  eksperimental  yang  dilakukan dengan beberapa tahapan, yaitu :

## Pembuatan NLC
Sistem NLC dibuat dengan metode homogenisasi panas
menggunakan  HSH  dilanjutkan  dengan ultrasonikasi menggunakan  sonikator tipe probe .  Fase  lipid  (4%  b/b)  yang  terdiri dari  PS  sebagai  lipid  padat  dan  PKO sebagai  minyak  dipanaskan  pada  60 o C dan  diaduk  dengan magnetic  stirrer selama 30 menit. Fase air yang terdiri dari tween  80  (1.6%  b/b)  dan  air  (add  100%
b/b) juga dipanaskan pada 60 o C.
Campuran lipid panas kemudian ditambahkan ke fase air dan diaduk secara kontinyu menggunakan high shear homogenization IKA-Ultra-Turrax  T25 (Staufen,  Germany)  pada  12000  rpm
selama  30  menit  (Rohmah,  Choiri, Raharjo, Hidayat, & Martien, 2020).
Optimasi kondisi sonikasi
Tahap selanjutnya setelah
homogenisasi adalah sonikasi menggunakan sonikator tipe probe (Qsonica, USA)  dengan beberapa kondisi sonikasi. Amplitudo sonikasi yang digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  20 dan  40%.  Jeda  waktu  sonikasi  juga dioptimasi  dengan  jeda  15  detik on /15 detik off dan  30  detik on /5  detik off dan juga dilakukan sonikasi tanpa jeda on-off . Durasi sonikasi juga dioptimasi pada 1,5; 3;  dan  4,5  menit.  Hasil  dari  tiap  kondisi optimasi  dievaluasi  terhadap  ukuran partikel,  PDI,  dan  nilai  zeta  potensial yang dihasilkan.
Pembuatan dan evaluasi NLC mengandung linestrenol
Pada penelitian ini, kondisi optimal  hasil  dari  optimasi  digunakan untuk  pembuatan  NLC  mengandung linestrenol. Pada pembuatan NLC, linestrenol  sebagai  zat  aktif  dilarutkan terlebih dahulu dalam fase lipid, kemudian  tahapan  selanjutnya  mengikuti tahapan  pembuatan  NLC.  Rasio  PS  dam PKO  yang  digunakan  dalam  formulasi NLC  linestrenol  dioptimasi  seperti  yang tercantum  pada  tabel  1.  NLC  linestrenol yang  dihasilkan  kemudian  dievaluasi homogenitas, aroma, warna, dan nilai pH.
Pengukuran  ukuran  partikel,  indeks polidispersitas  (PDI)  dan  nilai  zeta potensial
Ukuran  partikel,  PDI,  dan  zeta potensial  diukur  menggunakan  teknik dynamic  light  scattering (DLS)  (Gu,
Tang, Yang, Yang, & Liu, 2019). Sampel NLC  dilarutkan  10x  dalam  air  murni, kemudian ukuran partikel dan PDI diukur menggunakan Particle  Size  Analyzer (Malvern,  UK)  sedangkan  nilai  zeta potensial  diukur  menggunakan  Zetasizer (Beckman Coulter, USA).

## Uji stabilitas NLC linestrenol
Stabilitas fisik dari NLC linestrenol  dilakukan  pada  3  temperatur yang  berbeda,  yaitu temperatur  rendah  (4 ± 2 o C), temperatur ruang (30 ± 2 o C), dan temperatur  tinggi  (40  ±  2 o C)  selama  12 minggu.  Homogenitas  dan  parameter organoleptik  seperti  warna  dan  aroma dievaluasi  setiap  2  minggu.    Ukuran partikel,  PDI,  dan  zeta  potensial  diukur setiap 4 minggu.
Tabel 1. Komposisi formulasi NLC linestrenol
Bahan Formula (%b/b) Fungsi Fa PS:PKO (4:6) Fb PS:PKO (6:4) Fc PS:PKO (5:5) Linestrenol 186 mg 186 mg 186 mg Zat aktif PS 1.6 2.4 1 Lipid padat PKO 2.4 1.6 1 Lipid cair Tween 80 1.6 1.6 1.6 Surfaktan Aquadest Add 50 mL Add 50 mL Add 50 mL Fase air

## HASIL DAN DISKUSI Optimasi kondisi sonikasi
Pada  penelitian  ini, palm  stearin (PS)  dipilih  sebagai  matriks  lipid  padat dan  palm  kernel  oil  (PKO)  digunakan sebagai  matriks  minyak  dalam  sistem NLC.  PS  diperoleh  dari  hasil  fraksinasi minyak  kelapa  sawit,  sedangkan  PKO diperoleh  dari  inti  buah  kelapa  sawit (Goon, Hamimah, Abdul, & Latip, 2019). Tween  80  digunakan  sebagai  surfaktan dalam  sistem  NLC.  Preparasi  NLC
dilakukan  dengan  metode  homogenisasi panas  yang  dilanjutkan  dengan  proses sonikasi.
Sebelum dilakukan formulasi NLC,  dilakukan  terlebih  dahulu  optimasi pada  beberapa  parameter  pada  proses sonikasi, yaitu optimasi terhadap amplitudo,  durasi,  dan  jeda  waktu sonikasi  untuk  memperoleh  NLC  dengan karakteristik  yang  sesuai  dengan  yang diinginkan (Malik & Kaur, 2018). Semua parameter  dioptimasi  untuk  mendapatkan NLC dengan karakteristik memiliki
ukuran  partikel  <200nm,  PDI  <0.5,  dan zeta  potensial  >±30  mV.  Rasio  dari  PS dan  PKO  dioptimasi  untuk  menghasilkan NLC  mengandung  linestrenol  sebagai  zat aktif. Pembuatan NLC linestrenol dilakukan  dengan  menggunakan  kondisi sonikasi dari hasil optimasi.
Optimasi  kondisi  pada  proses sonikasi  diawali  dengan  penggunaan amplitudo  yang  berbeda  (20  dan  40%) untuk  formula  A  dan  B  seperti  yang tercantum dalam tabel 2. Pada tahapan ini diperoleh hasil bahwa penggunaan amplitudo  20%  dengan  durasi  3  menit menghasilkan NLC dengan ukuran partikel  yang  paling  kecil  dengan  nilai zeta potensial yang lebih baik
dibandingkan dengan penggunaan amplitudo  40%.  Hal  ini  mungkin  dapat berarti  bahwa  adanya  energi  berlebih yang  dipasok  dari  proses  sonikasi  yang kemudian mengarah pada agregasi partikel  yang  disebabkan  oleh  fenomena koalesensi yang mendominasi pada proses pemecahan  partikel  (de  Souza,  Saez,  de Campos, & Mansur, 2019).
Nilai  zeta  potensial  pada  semua formula  menghasilkan  nilai  yang  negatif, seperti  yang  tercantum  pada  Tabel  2. Nilai  zeta  potensial  yang  negatif  dapat terjadi  karena  adanya  asam  lemak  bebas yang  berasal  dari  lipid  yang  digunakan dalam  formulasi  (M.  K.  Chauhan  & Sharma, 2019).

## Tabel 2. Optimasi kondisi proses sonikasi
Formula Kondisi sonikasi Ukuran partikel (nm) PDI Zeta potensial (mV) Amplitudo (%) Durasi (menit) Pulse on/off (detik) A-1 20 1.5 15/15 173.07 ± 3.58 0.41 ± 0.01 -34.33 ± 1.53 A-2 20 3 15/15 118.33 ± 1.76 0.237 ± 0.01 -31.4 ± 0.5 A-3 20 4.5 15/15 135.80 ± 4.59 0.292 ± 0.04 -31.83 ± 2.023 B-1 40 1.5 15/15 156.23 ± 1.85 0.377 ± 0.02 -35.57 ± 3.59 B-2 40 3 15/15 137.10 ± 2.24 0.223 ± 0.01 -6.30 ± 4.79 B-3 40 4.5 15/15 135.47 ± 1.45 0.205 ± 0.01 -38.7 ± 0.82 C-1 20 1.5 30/5 109.43 ± 1.44 0.24 ± 0.01 -35.23 ± 0.49 C-2 20 3 30/5 121.2 ± 2.56 0.237 ± 0.01 -29.967 ± 0.85 C-3 20 4.5 30/5 121.43 ± 2.48 0.206 ± 0.01 -26.90 ± 1.510 D-1 20 1.5 0 101.48 ± 1.36 0.20 ± 0.01 -24.40 ± 0.75 D-2 20 3 0 101.42 ± 2.01 0.20 ± 0.01 -27.30 ± 0.36 D-3 20 4.5 0 165.93 ± 2.29 0.32 ± 0.026 -20.00 ± 0.35
*Semua nilai direpresentasikan sebagai rata-rata ± standar deviasi (n=3)
Kemudian dilakukan optimasi pada  durasi  waktu  sonikasi.  Optimasi dilakukan  menggunakan  3  waktu  yang berbeda  yaitu  1,5;  3;  dan  4  menit. Diperoleh  hasil  bahwa  sonikasi  dengan durasi 3 dan 4,5 menit menghasilkan rata- rata  ukuran  partikel  yang  lebih  kecil dibandingkan  dengan  durasi  1,5  menit menghasilka  ukuran  partikel  yang  besar, baik  pada  amplitude  20%,  mauoun  pada amplitudo  40%.  Hal  ini  dapat  terjadi karena  durasi  sonikasi  1,5  menit  tidak menghasilkan  kemampuan  yang  cukup untuk  memecal  partikel  menjadi  partikel dengan  ukuran  yang  lebih  kecil.  Pada penelitian  lainnya  dinyatakan  bahwa proses sonikasi efektif untuk menurunkan ukuran partikel dan dalam proses sonikasi tersebut  dapat  diikuti  dengan  adanya peningkatan  ukuran  partikel.  Peningkatan ukuran partikel ini terjadi karena terbentuknya  suatu  sistem  koloidal  yang tidak  stabil  dan  menghasilkan  agregasi partikel  (Babazadeh,  Ghanbarzadeh,  & Hamishehkar, 2017).
Waktu  interval  sonikasi  juga dioptimalkan  untuk  interval  waktu  yang berbeda  ( pulse 15  detik on /15  detik off dan  30  detik on /5  detik off )  dan  tanpa interval  atau  tanpa  jeda.  Kondisi  ini berlaku  untuk  formula  dengan  amplitudo 20% (formula A, C, dan D). NLC dengan ukuran  partikel  terkecil  diperoleh  pada kondisi  tanpa  adanya  jeda  saat  sonikasi,
dengan  durasi  sonikasi  selama  3  menit. Ukuran  partikel  yang  dihasilkan  yaitu 101,42  ±  2,01  nm,  PDI  0,20  ±  0,01  dan nilai  zeta  potensial  -27,30  ±  0,36  mV. Sonikasi  tanpa  jeda  memberikan  hasil NLC  dengan  ukuran  partikel  terkecil  dan hal  ini  dapat  terjadi  karena  energi  yang diperoleh  saat  sonikasi  disuplai  terus menerus  dan  tidak  hilang  selama  proses sonikasi  berlangsung.  Sonikasi  dengan jeda  menghasilkan  adanya  energi  yang hilang  ketika  jeda  ( pulse  off )  dan  ketika dilakukan resonikasi (pulse on ) dibutuhkan  waktu  untuk  memproduksi energi  yang  dibutuhkan  untuk  memecah partikel (Iskandarsyah, Masrijal, & Harmita, 2020).
Pembuatan dan evaluasi NLC linestrenol
Berdasarkan hasil optimasi terhadap  amplitudo  dan  interval  sonikasi, diperoleh  hasil  bahwa  kondisi  terbaik dalam  pembuatan  NLC  adalah  dengan amplitudo  20%  tanpa  jeda  selama  proses sonikasi. Kondisi ini kemudian digunakan dalam pembuatan NLC yang diinkorporasikan dengan linestrenol sebagai zat aktif (formula Fa, Fb, dan Fc). Rasio  solid  lipid  (PS)  dan  minyak  (PKO) dioptimasi  pada  4:6,  6:4,  dan  5:5  (tabel 1). Diperoleh hasil bahwa semua formula NLC  linestrenol  memiliki  warna  putih susu, tidak beraroma, dan homogen.
Pada  tabel  3,  formulasi  NLC linestrenol  memiliki  ukuran  partikel  dari rentang  118,67  ±  2,61  nm  sampai  155,70 ±  4,33.    NLC  memiliki  ukuran  rata-rata 10-500 nm dan ukuran partikel yang kecil memungkinkan  NLC  dapat  menempel pada lapisan subkutan kulit, dan meningkatkan penetrasi zat aktif ke dalam kulit (de Melo Barbosa, Severino, Finkler,
&  de  Paula,  2019;  Sharma  &  Baldi,
2018).  Berdasarkan  hasil  yang  diperoleh, pembuatan NLC linestrenol dengan kondisi  sonikasi  yang  optimum  dapat menghasilnak NLC yang berpotensi untuk digunakan sebagai sistem penghantar obat transdermal, untuk menghantarkan linestrenol melalui rute transdermal.
Rasio  lipid  padat  dan  minyak (PS:PKO)  sangat  mempengaruhi  ukuran
partikel. Pada rasio PS:PKO 4:6, dihasilkan  ukuran  partikel  terkecil  (Fa-1 dan Fa-2) dibandingkan formulasi lainnya.  Studi  lain  melaporkan  bahwa peningkatan minyak mengakibatkan pengurangan viskositas sistem dan penurunan  tegangan  antarmuka,  sehingga menghasilkan pembentukan partikel dengan  ukuran  partikel  yang  lebih  kecil (Elmowafy  et  al.,  2019).  Meningkatkan rasio  lipid  padat  dapat  meningkatkan viskositas  dan  tegangan  antarmuka  yang menyebabkan  terjadinya  efek  aglomerasi partikel yang dilanjutkan dengan peningkatan  ukuran  partikel  (Wu,  Lin, Kuo, & Lin, 2017).
Tabel 3. Optimasi rasio palm stearin (PS) dan palm kernel oil (PKO) pada formulasi NLC linestrenol
Formula PS (%) PKO (%) Durasi sonikasi (menit) Ukuran Partikel (nm) PDI Zeta potensial (mV) Fa-1 4 6 1.5 118.67 ± 2.61 0.26 ± 0.02 -24.7 ± 0.35 Fa-2 4 6 3 118.93 ± 0.60 0.23 ± 0.01 -24.50 ± 0.66 Fa-3 4 6 4.5 155.70 ± 4.33 0.37 ± 0.03 -22.70 ± 1.00 Fb-1 6 4 1.5 124.27 ± 2.50 0.22 ± 0.01 -33.0 ± 1.11 Fb-2 6 4 3 126.87 ± 2.75 0.23 ± 0.01 -27.6 ± 2.14 Fb-3 6 4 4.5 125.90 ± 3.24 0.21 ± 0.03 -29.87 ± 1.94 Fc-1 5 5 1.5 151.00 ± 1.30 0.37 ± 0.01 -30.60 ± 2.33 Fc-2 5 5 3 148.13 ± 2.80 0.33 ± 0.01 -25.20 ± 0.90 Fc-3 5 5 4.5 131.80 ± 1.44 0.21 ± 0.01 -29.03 ± 0.85 *Semua nilai direpresentasikan sebagai rata-rata ± standar deviasi (n=3)
Rasio  lipid  padat  dan  minyak  juga dapat mempengaruhi nilai zeta potensial. Pada gambar 1, nilai zeta potensial formula dengan konsentrasi  PS  yang  lebih  tinggi  (Fb-3) menunjukkan  nilai  zeta  potensial  yang  lebih tinggi  pada  setiap  durasi  waktu  dibandingkan dengan formula lainnya. Hal ini terjadi karena PS,  sebagai  lipid  padat,  memiliki  rantai  asam lemak  yang  lebih  panjang  daripada  PKO sehingga  meningkatkan  nilai  negatif  zeta potensial. Nilai zeta potensial mendekati ± 30 mV  menghasilkan  sistem  formula  yang  stabil yang  dihasilkan  dari  adanya  gaya  tolak elektrostatik  pada  muatan  permukaan  yang dapat  mencegah  terjadinya  agregasi  partikel (Elmowafy  et  al.,  2019).  Formula  Fb-3  juga memiliki  ukuran  partikel  dan  nilai  indeks polidispersitas  terkecil,  pada  kondisi  sonikasi dengan  durasi  4,5  menit.  Nilai  indeks polidispersitas  Fb-3  lebih  kecil  dari  0,7
menunjukkan bahwa distribusi ukuran partikel Fb-3  terdistribusi  merata  (Nagaich  &  Gulati, 2016)
Formula  Fb-3  dengan  rasio  PS:PKO (6:4)  dan  disonikasi  selama  4,5  menit menghasilkan  karakteristik  yang  diinginkan, yaitu ukuran partikel (125,90 ± 3,24 nm), zeta potensial  (-29,87  ±  1,94  mV),  dan  nilai  PDI (0,21  ±  0,03).  Pada  penelitian  ini,  proses sonikasi  pada  4,5  menit  tanpa  interval menghasilkan  gelombang  kavitasi  ultrasonik dengan  durasi  yang  cukup  lama,  yang  cukup untuk  memecah  partikel  menjadi  ukuran  yang kecil  (I.  Chauhan,  Yasir,  Verma,  &  Singh, 2020).    Berdasarkan  hasil  tersebut,  kondisi sonikasi  untuk  pembuatan  NLC  lynestrenol yang  optimum  yaitu  menggunakan  amplitudo 20%  selama  4,5  menit tanpa  interval.  Kondisi sonikasi  ini  digunakan  untuk  uji  stabilitas NLC yang mengandung linestrenol.
(a)
(b)

## (c)
Gambar 1.  Efek penggunaan durasi waktu sonikasi yang berbeda terhadap (a) ukuran partikel, (b) zeta potensial, (c) PDI pada NLC mengandung linestrenol

## Uji stabilitas NLC linestrenol
Fa-3, Fb-3, dan Fc-3 yang dihasilkan  dengan  kondisi  sonikasi  yang optimum  dipilih  untuk  uji  stabilitas  pada tiga  suhu  penyimpanan  yang  berbeda selama  12  minggu  pengamatan.  Hasil evaluasi  pada  parameter  homogenitas  dan organoleptik  menunjukkan  bahwa  semua formula  NLC  linestrenol  tidak  mengalami perubahan  warna  dan  aroma  pada  semua kondisi  penyimpanan.  Pada  minggu  ke  10 dan 12 terjadi perubahan homogenitas pada semua  formulasi  yang  disimpan  pada  suhu 40 ± 2 o C, yaitu terbentuknya endapan yang dapat  larut  dengan  pengocokan.  Hasil  ini menunjukkan  bahwa  NLC  dari  campuran PS  dan  PKO  tidak  dapat  mempertahankan kestabilan  pada  suhu  tinggi  40  ±  2 o C  yang ditandai dengan adanya endapan yang dapat hilang  dengan  pengocokan.  Fenomena  ini sejalan  dengan  pengamatan  pada  ukuran partikel,  yaitu  terdapat  peningkatan  ukuran
partikel sejak minggu ke-8 penyimpanan. Ukuran partikel  formula  Fa-3,  Fb-3,  and  Fc-3  pada  40  ± 2 o C  selama  12  penyimpanan  yaitu  2307  ±  8,31 nm,  378,63  ±  1,39  nm,  dan  1952,67  ±  4,54  nm. Hal  ini  juga  terjadi  pada  penelitian  lainnya  (Loo et  al.,  2013)  yang  menemukan  bahwa  terdapat peningkatan ukuran partikel yang signifikan pada NLC  yang  disimpan  pada  suhuu  tinggi  selama  3 bulan.  Semua  formula  menunjukkan  hasil  yang relatif  konstan  pada  ukuran  partikel,  zeta potensial,  dan  nilai  PDI  pada  penyimpanan  di temperatur 4 ± 2 o C selama 3 bulan penyimpanan. Pada  penyimpanan  suhu  ruang  terdapat  sedikit peningkatan pada ukuran partikel, zeta potensial, dan nilai PDI untuk semua formula.
Berdasarkan  hasil  uji  stabilitas,  dapat disimpulkan bahwa penyimpanan pada temperatur  4  ±  2 o C  merupakan  kondisi  yang paling sesuai untuk penyimpanan NLC linestrenol.  PS  dan  PKO  sebagai  matriks penyusun  NLC  memiliki  kemampuan  untuk
mencegah  terjadinya  aglomerasi  partikel yang  dapat  mengarah  pada  peningkatan ukuran  partikel  dan  ketidakstabilan  sistem (Mendes et al., 2019)

## KESIMPULAN
Pada  penelitian  ini,  NLC  dengan  matriks lipid  yang  terdiri  dari palm  stearin sebagai lipid  padat  dan palm  kernel  oil sebagai minyak telah  berhasil  diformulasikan dengan  metode high  shear  homogenization dan  dilanjutkan  dengan  sonikasi.  Potensi penggunaan palm  stearin dan palm  kernel oil sebagai  matriks  lipid  dari  NLC  telah dikonfirmasi  dari  hasil  yang  diperoleh. Kondisi  sonikasi  dengan  amplitudo  rendah (20%) selama 4,5 menit tanpa jeda sonikasi memberikan hasil ukuran partikel, PDI, dan zeta  potensial  yang  terbaik.  Rasio  lipid padat  dan  minyak  juga  dioptimasi  untuk memperoleh  NLC  mengandung  linestrenol dengan nilai ukuran partikel, PDI, dan zeta potensial  sesuai  dengan  yang  diinginkan. Formula  Fb-3  dengan  rasio  PS:PKO  (6:4) menghasilkan  NLC  linestrenol  dengan ukuran partikel 125,90 ± 3,24 nm, PDI 0,21 ±  0,026,  dan  zeta  potensial  29,87  ±  1,94 mV    yang  menghasilkan  sistem  yang  baik dan stabil serta berpotensi digunakan untuk menghantarkan  linestrenol  dengan  rute transdermal.

## DAFTAR PUSTAKA
Apostolou, M., Assi, S., Fatokun, A. A., & Khan,  I.  (2021).  The  Effects  of  Solid
and  Liquid  Lipids  on  the  Physicochemical Properties of Nanostructured Lipid Carriers. Journal of Pharmaceutical Sciences , 110 (8),
2859–2872. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2021.04.012 Babazadeh, A., Ghanbarzadeh, B., & Hamishehkar,  H.  (2017).  Formulation  of food-grade  nanostructured  lipid  carrier (NLC) for potential applications in medicinal-functional foods. Journal of Drug Delivery  Science  and  Technology , 39 ,  50– 58.
https://doi.org/10.1016/j.jddst.2017.03.001 Chauhan,  I.,  Yasir,  M.,  Verma,  M.,  &  Singh,  A. P.  (2020).  Nanostructured  Lipid  Carriers:  A Groundbreaking  Approach  for  Transdermal Drug  Delivery. Advanced  Pharmaceutical Bulletin , 10 (2), 150–117. https://doi.org/10.15171/apb.2020.021
Chauhan,  M.  K.,  &  Sharma,  P.  K.  (2019).
Optimization and characterization of rivastigmine nanolipid carrier loaded transdermal  patches  for  the  treatment  of dementia. Chemistry  and  Physics  of  Lipids , 224 (November 2018), 104794. https://doi.org/10.1016/j.chemphyslip.2019. 104794 de Melo Barbosa, R., Severino, P., Finkler, C. L. L.,  &  de  Paula,  E.  (2019).  Lipid-based colloidal carriers for transdermal administration  of  bioactives. Materials  for Biomedical Engineering , 369–397. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-818433-
2.00011-x
de Souza, I. D. L., Saez, V., de Campos, V. E. B.,
&  Mansur,  C.  R.  E.  (2019).  Size  and Vitamin  E  Release  of  Nanostructured  Lipid Carriers  with  Different  Liquid  Lipids,
Surfactants and Preparation Methods.
Macromolecular  Symposia , 383 (1),  1–7. https://doi.org/10.1002/masy.201800011
Elmowafy,  M.,  Shalaby,  K.,  Ali,  H.  M.,
Alruwaili,  N.  K.,  Salama,  A.,  Ibrahim,  M. F.,  Ahmed,  T.  A.  (2019).  Impact  of nanostructured  lipid  carriers  on  dapsone delivery  to  the  skin:  in  vitro  and  in  vivo studies. International Journal of Pharmaceutics , 572 (October), 118781. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.1187
81
Goon, D. E., Abdul Kadir, S. H. S., Latip, N. A., Rahim,  S.  A.,  &  Mazlan,  M.  (2019).  Palm
oil  in  lipid-based  formulations  and drug  delivery  systems. Biomolecules , 9 (2), 1–19. https://doi.org/10.3390/biom9020064 Gu,  Y.,  Tang,  X.,  Yang,  M.,  Yang,  D.,  & Liu,  J.  (2019).  Transdermal  drug delivery of triptolide-loaded nanostructured lipid carriers: Preparation, pharmacokinetic, and evaluation  for  rheumatoid  arthritis. International Journal of Pharmaceutics , 554 (September  2018),
235–244. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018. 11.024
Iskandarsyah,  I.,  Masrijal,  C.  D.  P.,  &
Harmita,  H.  (2020).  Effects  of sonication  on  size  distribution  and entrapment of lynestrenol
transferosome. International  Journal of  Applied  Pharmaceutics , 12 (Special Issue 1), 245–247. https://doi.org/10.22159/ijap.2020.v12 s1.FF053
Loo, C. H., Basri, M., Ismail, R., Lau, H. L.
N.,  Tejo,  B.  A.,  Kanthimathi,  M.  S.,
…  Choo,  Y.  M.  (2013).  Effect  of compositions  in  nanostructured  lipid carriers  (NLC)  on  skin  hydration  and occlusion. International  Journal  of
Nanomedicine , 8 , 13–22. https://doi.org/10.2147/IJN.S35648 Malik,  D.  S.,  &  Kaur,  G.  (2018). Nanostructured gel for topical delivery of
azelaic acid:
Designing, characterization,
and in-vitro
evaluation. Journal  of  Drug  Delivery
Science and Technology , 47 , 123–136.
https://doi.org/10.1016/j.jddst.2018.07 .008 Mendes, I. T., Ruela, A. L. M., Carvalho, F. C.,  Freitas,  J.  T.  J.,  Bonfilio,  R.,  & Pereira,  G.  R.  (2019).  Development and  characterization  of  nanostructured lipid  carrier-based  gels  for  the transdermal  delivery  of  donepezil.
Colloids and Surfaces B: Biointerfaces , 177 (February),  274– 281. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019 .02.007 Müller,  R.  H.,  Radtke,  M.,  &  Wissing,  S.
A.  (2002).  Solid  lipid  nanoparticles  (SLN) and  nanostructured  lipid  carriers  (NLC)  in cosmetic  and  dermatological  preparations.
Advanced Drug Delivery Reviews , 54 (SUPPL.), 131–155. https://doi.org/10.1016/S0169-
409X(02)00118-7
Nagaich, U., & Gulati, N. (2016). Nanostructured lipid carriers (NLC) based controlled release topical  gel  of  clobetasol  propionate:  design and  in  vivo  characterization. Drug  Delivery and  Translational  Research , 6 (3),  289–298. https://doi.org/10.1007/s13346-016-0291-1 Rohmah, M., Choiri, S., Raharjo, S., Hidayat, C.,
& Martien, R. (2020). Palm stearin and olein binary mixture incorporated into
nanostructured  lipids  carrier:  Improvement food functionality for micronutrient delivery. Journal  of  Food  Processing  and Preservation ,  (December  2019),  1–10. https://doi.org/10.1111/jfpp.14761
Sharma,  A.,  &  Baldi,  A.  (2018).  Nanostructured Lipid  Carriers :  A  Review  Journal. Journal of Developing Drugs , 7 (2), 1–12. https://doi.org/10.4172/2329-6631.10001 Wu, P. S., Lin, C. H., Kuo, Y. C., & Lin, C. C. (2017).  Formulation  and  Characterization of  Hydroquinone  Nanostructured  Lipid Carriers by Homogenization Emulsification Method. Journal of Nanomaterials , 2017 .
https://doi.org/10.1155/2017/3282693