Journal of Agromedicine and Medical Sciences . 2021. 7(3): 167-176
Efek Terapeutik Tanaman Obat pada Penyembuhan Ulkus Diabetikum:

## Tinjauan Sistematis
Therapeutic Effects of Medicinal Plants on Diabetic Foot Ulcers: A Systematic Review
Era Refiani 1 , Rita Maliza* 1 , Husna Fitri 1 , Putri Lestari 1
1 Program Studi Biologi, Fakultas Sains dan Teknologi Terapan, Universitas Ahmad Dahlan, Jl. Ringroad Selatan, Kragilan, Tamanan, Kec. Banguntapan, Bantul, Daerah Istimewa Yogyakarta 55191 , Indonesia.

## Article info
Article history : Received: May 09, 2021 Accepted: September 07, 2021
Published: October 31, 2021 *)Corresponding author: E-mail: ritamaliza@bio.uad.ac.id

## Abstrak
Penyakit  ulkus  diabetikum  merupakan  salah  satu  penyakit  komplikasi  yang  disebabkan oleh  Diabetes  Mellitus  (DM).  Berdasarkan  data  Kementrian  Kesehatan  RI  tahun  2014 prevalensi ulkus diabetikum di Indonesia mencapai 54%. Penyakit ulkus diabetikum dapat menyebabkan  infeksi  dan  kematian  jaringan.  Pengobatan  ulkus  diabetikum  selama  ini dengan pemberian obat salep atau gel yang mengandung antimikrobial, biomaterial dan senyawa-senyawa  aktif,  yang  mempercepat  proses  penyembuhan  luka.  Senyawa  aktif yang  berperan  dalam  pengobatan  ulkus  diabetikum  berasal  dari  tanaman  obat  sudah banyak  dilaporkan.  Tujuan  penulisan  artikel  ini  melihat  efek  terapeutik  senyawa  aktif yang  berperan  dalam  penyembuhan  luka.  Pada  tinjauan  sistematis  ini,  kami  mencari melalui  database  PubMed,  Science  Direct,  dan  Google  Scholar  untuk  mengidentifikasi artikel  yang  terbit  pada  tahun  2010  sampai  2020.  Sepuluh  studi  dipilih  dan  diterbitkan antara  tahun  2010-2020.  Dari  data  tanaman  yang  digunakan  untuk  pengobatan  ulkus diabetikum  yang  dilaporkan  memiliki  kandungan  senyawa  aktif  fenolik,  flavonoid, alkaloid,  asam  galat,  dan  tannin  yang  berperan  dalam  proses  percepatan  ataupun penyembuhan ulkus diabetikum.
Kata kunci: Diabetes mellitus, senyawa aktif, tanaman obat, ulkus diabetikum

## Abstract
Diabetic  Foot  Pain  and  Ulcers  is  one  of  the  complications  diseases  caused  by  Diabetes Mellitus (DM). Based on data from the Ministry of Health in 2014, diabetic foot ulcers in Indonesia 54%. Diabetic foot ulcer disease can cause infection and tissue death. Treatment of diabetic foot ulcers has been treated with ointments or gels containing antimicrobials, biomaterials, and active compounds, accelerating the wound healing process. The active compounds from medicinal plants that play a role in the treatment of diabetic foot ulcers have been widely reported. The purpose of writing this article is to look at the therapeutic effects of active compounds that play a role in wound healing. In this systematic review, we searched the PubMed, Science Direct, and Google Scholar databases to identify primer articles that were published from 2010 to 2020. Ten studies were selected and published between  2015-2020.  Furthermore,  the  plant  species  used  for  the  treatment  of  diabetic foot ulcers contain active phenolic, flavonoids, alkaloid, gallic acid and tannins compounds that play a role in the acceleration of the healing process of diabetic foot ulcers.
Keywords : : Diabetic foot ulcers, diabetes mellitus, medicinal plants, the active compound
How to cite this article: Refiani  E,  Maliza  R,,  Fitri  H,  Lestari  P. 2021. Therapeutic  Effects  of  Medicinal Plants  on  Diabetic  Foot  Ulcers:  A Systematic  Review.  J.  Agromed  Med  Sci. 7(3): 167-176. https://doi.org/10.19184/ams.v7i3.2 4244

## JOURNAL OF AGROMEDICINE AND MEDICAL SCIENCES (AMS) Print ISSN: 2460-9048, Online ISSN: 2714-5654
Available online at http://jurnal.unej.ac.id/index.php/JAMS

## Pendahuluan
Penyakit  Diabetes  mellitus  (DM)  merupakan  penyakit  yang disebabkan karena adanya kelainan metabolisme, yaitu defisiensi insulin  sel β  di  pankreas,  resistensi  hormon  insulin,  atau disebabkan  oleh  kedua-duanya  (Delshad et  al .,  2017). Berdasarkan  data International  Diabetes  Federation 2019 (IDF 2019),  8,9%  orang  dewasa  berusia  20-79  tahun  di  dunia menderita DM (IDF, 2019). Jumlah penyandang  DM di Indonesia mengalami peningkatan yang cukup signifikan yaitu dari 6,9% di tahun  2013  menjadi  8,5%  di  tahun  2018  dan  memiliki  faktor resiko  mengalami  penyakit  komplikasi  lainnya  (Khairani,  2018). Penyakit  ulkus  diabetikum  merupakan  salah  satu  penyakit komplikasi  yang  disebabkan  oleh  DM,  yang  ditandai  dengan vaskulopati yang disebabkan oleh neuropati atau penyakit arteri perifer  pada  ekstremitas  bawah  (Bagchi et  al .,  2020).  Data Kementrian  Kesehatan  RI  tahun  2014  melaporkan  prevalensi ulkus  diabetikum  mencapai  54%,  angka  ini  jika  tidak  ditangani dengan  baik  akan  menyebabkan  kematian  17-32%,  dan  laju amputasi 15-30% (HSE, 2016).
Secara  klinis  ulkus  diabetikum  diobati  menggunakan  salep,  gel antimikrobial,  dan  antiinflamasi.  Penggunaan  salep  ataupun  gel tersebut  belum  memberikan  efek  penyembuhan  yang  cepat dalam  proses  penutupan  luka.  Saat  ini  dibutuhkan  pencarian obat-obat terapeutik baru yang mampu memberikan efek proses penyembuhan ulkus diabetikum lebih cepat dan efektif.
Perkembangan  penelitian  dalam  beberapa  dekade  telah menemukan  banyak  senyawa  dari  tanaman  obat  yang diaplikasikan dalam pengembangan  obat terbaru (Walean et al. , 2020). Hasil eksplorasi mengenai manfaat tanaman obat sebagai alternatif pengobatan tradisional yang telah digunakan dari masa ke  masa  dan  mengalami  perkembangan  yang  semakin  modern dari  segi  penggunaan.  Sebagai  contoh,  di  Indonesia  telah dilaporkan pada beberapa penelitian bahwa penggunaan ekstrak kulit  batang  murbei  ( Morus  alba L.)  dan  ekstrak  daun  lamtoro ( Leucaena  leucocephala )  memiliki  aktivitas  antiinflamasi  yang meningkatkan  proses  angiogenesis  pada  penyembuhan  luka (Lallo et al. , 2020).
Banyak  spesies  tanaman  obat  yang secara  tradisional  digunakan sebagai  obat  luka.  Data-data  senyawa  obat  baru  yang  didapat bisa  dilakukan  ketahapan  uji  lanjut  praklinis  dan  klinis,  yang nantinya bisa dilanjutkan ketahap pengembangan obat baru (Hou et  al .,  2015).  Kajian  tinjauan  sistematis review perlu  dilakukan, karena  hal  ini  akan  memudahkan  dalam  mengkaji  potensi senyawa  bioaktif  tanaman  obat  serta  menganalisis  efek terapeutik  tanaman  obat  pada  proses  penyembuhan  ulkus diabetikum.

## Metode Penelitian
Penulisan review ini disusun berdasarkan artikel penelitian terkait dengan  efek  terapi  tanaman  obat  pada  luka  tikus  DM.  Sumber data  penelusuran review ini  diperoleh  dari  basis  data internasional  meliputi  Google  Scholar,  PubMed  dan  Science Direct.  Kata  kunci  yang  digunakan  untuk  penelusuran menggunakan strategi PICO seperti : “Diabetes Mellitus”, “ Wound Healing”, “Active co mpound for Ulcer”, “Diabetes Mellitus - Ulcer”, dan “ Therapeutic Effects of Medicinal Plants on Wound Healing ” atau menggabungkan  kata  kunci  yang  dicari  menggunakan boolean operator. Berikut kata kunci yang menggunakan boolean operator  seperti “ Therapeutic  Effects Active  compound” AND “ Wound  Healing ”  OR  “ Ulcers ”  AND  “ Diabetic  Wound  Healing ” . Artikel  akan  dianalisis  dan  diseleksi  dengan  ketentuan  kriteria inklusi dan kriteria ekslusi.
Kriteria inklusi disesuaikan dengan tujuan artikel review, sehingga kriteria inklusi  jurnal yang digunakan merupakan data penelitian yang  menghasilkan  data  primer  yang  membahas  mengenai  efek terapi  senyawa  tumbuhan  pada  luka  tikus  DM,  artikel  original, subjek  penelitian  adalah  hewan  uji,  tahun  publikasi  jurnal  pada rentang  waktu  10  tahun  terakhir  yaitu  tahun  2010-2020,  artikel full text dan terindeks scopus Q1 - Q4.
Kriteria  ekslusi  yang  akan  digunakan  untuk  menseleksi  artikel yaitu  artikel  yang  membahas  tentang  penyakit  DM.  Artikel  yang tidak spesifik membahas mengenai efek senyawa tumbuhan pada luka  tikus  DM,  dan  subjek  penelitian  adalah  manusia  atau mikroorganisme.  Kemudian,  literatur  yang  merupakan review jurnal, short report, case report , dan clinical trial report .
Jurnal  yang  sudah  sesuai  dengan  kriteria  kata  kunci,  judul,  dan abstrak  ditinjau  secara full  text untuk  mengetahui  isi  dan menyesuaikan  dengan  topik  yang  kaji.  Penelusuran  jurnal  yang digunakan  untuk review dengan  melakukan  penelusuran  dan memperhatikan  kriteria  inklusi  serta  ekslusi.  Analisis  yang dilakukan dalam review artikel ini dilakukan secara deskriptif.

## Hasil Penelitian
Sebanyak 105 judul diidentifikasi untuk tinjauan awal dari laman pencarian. Pencarian utama mengidentifikasi 105 jurnal, dengan 56  dari  PubMed,  35  dari  Science  Direct,  dan  14  dari  Google Scholar . Setelah diseleksi terdapat 95 jurnal yang tidak memenuhi kriteria inklusi, 10 artikel memenuhi kriteria inklusi. Aliran bagan yang menggambarkan pemilihan studi dan jumlah artikel disetiap tahap  ditunjukkan  pada  Gambar  1.  Artikel  yang  memenuhi kriteria  inklusi  tersebut  kemudian  ditinjau  kembali.  Artikel dipelajari  berdasarkan  nama  peneliti,  tahun,  nama  tumbuhan yang  digunakan  sebagai  kandidat  obat  ulkus  diabetikum, metodelogi  yang  digunakan,  hasil  yang  diperoleh  dan outcome (Lampiran).

## Gambar 1. Diagram PRISMA dalam Pemilihan Artikel

## Pembahasan
Proses  penyembuhan  luka  secara  normal  dimulai  dari homeostasis  awal,  dan  dilanjutkan  dengan  fase  inflamasi, proliferasi  dan  maturasi  atau  remodeling. Pada  kondisi  luka normal  fase  inflamasi  berlangsung  selama  1-4  hari,  sedangkan pada  kondisi  DM  fase  inflamasi  dapat  berlangsung  lebih  lama sehingga  berkembang  menjadi  luka  kronis  DM  atau  ulkus diabetikum.  Pada  ulkus  diabetikum  fase  inflamasi  terjadi  lebih dari  12  minggu  serta  tidak  berlanjut  ke  fase  proliferasi  dan remodeling (Bagchi et al ., 2020). Hal ini mengakibatkan rusaknya pengaturan  baik  secara  molekuler  maupun  seluler  pada  proses penyembuhan luka. Lamanya fase peradangan  dan infeksi pada proses penyembuhan ulkus diabetikum dibutuhkan pengobatan sedini  mungkin  termasuk  penggunaan  ekstrak  tumbuhan  obat (Naji et al., 2017). Efek pengobatan terapeutik yang  didapatkan dari  senyawa  aktif  tumbuhan  obat  pada  pengobatan  ulkus diabetikum  baik  perlakuan  pada  manusia  ataupun  hewan  uji sudah  banyak  dilaporkan.  Studi  literatur  dari  sepuluh  original artikel inklusi dapat dijadikan sebagai library senyawa aktif yang memainkan  peran  pada  fase-fase  proses  penyembuhan  ulkus diabetikum.
Secara  fisiologis  pada  ulkus  diabetikum  menunjukkan metabolisme  kolagen  yang  abnormal,  tingginya  stress  oksidatif, disregulasi  fase  inflamasi,  meningkatnya  protelisis,  serta terjadinya perubahan neovaskularisasi. Ulkus diabetikum sangat rentan  terinfeksi  karena  adanya  gangguan  respon  imun  yang rusak,  dan  meningkatkan  level  ROS  ( Reactive  Oxygen  Spesies ) (Bagchi et  al .,  2020).  Penelitian  tanaman  obat  pada  ulkus diabetikum  bertujuan  untuk  melihat  kemampuan  ekstrak senyawa  aktif  tumbuhan  obat  terhadap  setiap  fase-fase  proses penyembuhan  luka  secara in  vivo . Systematic  review ini mengidentifikasi  10  jenis  tanaman  yang  diaplikasikan  secara topikal  pada  luka  mencit  atau  tikus  yang  telah  diinduksi diabetes. Berikut review terhadap 10 artikel yang sesuai dengan
kriteria inklusi:
a. Agrimonia ( Agrimonia  pilosa ),  Seroja ( Nelumbo  nucifera ), Kemenyan ( Boswellia carteri ) dan Pu Huang ( Pollen typhae ) (ANPB)
Pemberian  Agrimonia ( Agrimonia  pilosa ),  Seroja ( Nelumbo nucifera ), Kemenyan ( Boswellia carteri ) dan Pu Huang ( Pollen typhae )  (ANBP) terhadap  visualisasi penutupan  luka menunjukkan  terjadi  penebalan  jaringan  luka  mencit kelompok perlakuan pada hari ke-7 lebih cepat dibandingkan dengan  kelompok  kontrol.  Ekspresi  gen-gen  sitokin  yang berperan  sebagai  biomarker  dalam  proses  penyembuhan luka  pada  kelompok  perlakuan  menunjukkan  turunnya  level ekspresi tumor necrosis factor α (TNF- α ) dan interleukin (IL-6) dibandingkan kelompok mencit DM tanpa perlakuan. Hal ini kemungkinan  dikarenakan  ANBP  mengandung  beberapa senyawa  aktif  seperti  polisakarida,  saponin,  flavonoid,  dan asam  amino.  Memiliki  efek  antiinflamasi,  analgesia  yang meningkatkan  proliferasi  sel  dan  angiogenesis  (Hou et  al ., 2015).
b. Goji ( Lycium depressum )
Tumbuhan Lycium  depressum memiliki  kandungan  senyawa aktif  fenolik  (flavonoid,  katekin).  Ekstrak Lycium  depressum memiliki  farmakologis  sebagai  antioksidan,  anti  ulkus diabetikum,  dan  anti  inflamasi  (Naji et  al., 2017).  Pada penelitian  ini,  hewan  ulkus  diabetikum  yang  diberi  ekstrak Lycium  depressum secara  signifikan  terjadi  penurunan  luas luka.  Adanya  Peningkatan  kandungan  hidroksiprolin  dalam kelompok yang diberi ekstrak Lycium depressum menunjukkan  terdapatnya  peningkatan  kandungan  kolagen. Ekstrak Lycium  depressum dapat  menurunkan  waktu pematangan  jaringan  granulasi  dan  kontraksi  luka,  yang berarti meningkatkan epitelisasi dengan efek signifikan pada infiltrasi dan jumlah fibroblas (Naji et al., 2017).
c. Paku  suplir (Adiantum capillus-veneris), Mur  ( Commiphora molmol) , Lidah Buaya (Aloe Vera ), dan Pacar Kuku ( henna )
Paku  suplir  diketahui  sebagai  antiinflamasi,  antidiabetik, antimikroba  dan  antioksidan. Daun  Henna  memiliki kandungan  senyawa  biokimia  seperti  tannin,  asam  galat, glukosa,  manitol,  lemak,  resin,  flavonoid,  coumarin  dan anthraquinones ( Jeyaseelan et al., 2012 ). Aloe vera (Liliaceae) diketahui  memiliki  fungsi  sebagai  antifungal,  antimikroba, antidiabetik, dan bersifat hipoglikemik. Aloe vera menginisiasi  angiogenesis  dan  perbaikan  jaringan  kulit  yang luka  dengan  meregulasi vascular  endothelial  growth  factor (VEGF)  dan  ekspresi transforming  growth  factor (TGF).  TNF diproduksi  oleh  leukosit  dan  makrofag  yang  diaktivasi  pada fase  inflamasi.  TGF  β1  adalah  sitokin  multi  fungsi yang dilepaskan  dari  platelet,  makrofag  dan  fibroblas.  Kemudian neutrof il  memproduksi  lebih  banyak  TGF  β. Perlakuan dengan  formula  herbal  menunjukan  meningkatkan  regulasi ekspresi matrix  metalloproteases 3 (MMP3)  pada  tikus diabetes  dibanding  dengan  tikus  non-diabetes.  Keratin  yang disintesis  oleh  MMP3  (disebut Stromelysin )  yang  digunakan dalam  fase  re-epitelisasi  dan  remodeling  jaringan.  MMP3 bekerja  pada  substrat,  fibronektin,  kaminin,  vitronektin, kolagen  dan  pro-MMP9  untuk  remodeling  ekstraseluler matrix.  MMP3  meningkatkan  proliferasi  sel  endotel  dan migrasi sel secara invitro dan menghambat apoptosis dalam sel,  secara  tidak  langsung  sebagai  regulator  dalam  proses angiogenesis  (Hou et  al., 2014).  Dilaporkan, Aloe  vera mengandung senyawa glucomannan yang dapat mempengaruhi reseptor faktor perkembangan  fibroblas dan menstimulasi  aktivitas  proliferasi  yang  dapat  meningkatkan produksi  kolagen  pada  penyembuhan  ulkus  diabetikum (Alfaqih et al., 2019;Hetmatpou et al ., 2019).
d. Tumbuhan Patikan Kebo ( Euphorbia hirta )
Tumbuhan Patikan Kebo ( Euphorbia hirta Linn.) mengandung senyawa  karbohidrat,  saponin,  alkaloid,  glikosida,  steroid, flavonoid  dan  tannin.  Patikan  kebo  memberikan  efek penyembuhan  ulkus  diabetikum  lebih  cepat  dibandingkan kontrol sebesar 6,12%. Secara histologi pada hari ke 16 luka struktur  kulit  mengalami  epitelisasi  dan  fibrosis  didalam dermis meningkat (Tuhin et al., 2017).
e. Daun Jambu Biji ( Psidium guajava )
Analisis  fitokimia  kualitatif  serbuk  daun  jambu  biji menunjukkan  adanya  saponin,  senyawa  fenolik,  tannin,  dan flavonoid.  Serbuk  daun  jambu  biji  didapatkan  kandungan 113,69  ng  /µl  asam  galat.  Hasil  pemberian  formulasi  gel ekstrak  daun  jambu  biji  yang  diberikan  secara  topikal menunjukkan  bahwa  regenerasi  jaringan  relatif  lebih  besar pada  kelompok  10%  dibandingkan  dengan  kelompok perlakuan  5%,  kontrol  negatif  dan  positif  DM.  Senyawa polifenol  yang  dimiliki  tannin,  meningkatkan  penyembuhan ulkus  diabetikum  dengan  mengikat  radikal  bebas, meningkatkan pembentukan pembuluh kapiler dan fibroblas.
Proses  penyembuhan  ulkus  diabetikum  yang  terlambat dalam kondisi diabetes karena tingginya kadar glukosa darah sehingga  mengakibatkan  sirkulasi  darah  yang  buruk,  infeksi, neuropati diabetik, dan defisiensi imun (Kumari et al., 2018) .
f. Daun Wijaya Kusuma ( Epiphyllum oxypetalum )
Ekstraksi  daun  tumbuhan  wijaya  kusuma  mengandung senyawa  alkaloid,  flavonoid,  tannin,  saponin  dan  steroid (Dandekar et  al., 2015).  Salep  ekstrak  wijaya  kusuma konsentrasi  10%  dan  20%  dapat  mempersingkat  waktu penyembuhan luka pada kondisi DM. Aktivitas penyembuhan terlihat  mulai  dari  hari  ke-3  (lebih  cepat) dan seterusnya (Dwita et al ., 2019). Sebagaimana diketahui pada hari ketiga ini  adalah  awal  dari  fase  inflamasi,  yang mana  sel  makrofag berperan penting dalam pertahanan melawan inflamasi pada area  luka.  Pada  proses  ini  sel  makrofag  juga  memainkan peran  untuk  menghasilkan growth  factor yang  akan mempercepat  proses  penyembuhan  ke  fase  berikutnya (Rodero et al., 201 ). Growth factor yang dihasilkan oleh sel makrofag berperan penting dalam mengaktivasi sel fibroblas. Fase proliferasi pada luka normal dimulai pada hari 5 dan ke 7  yang  ditunjukkan  dengan  meningkatnya  jumlah  sel fibroblas.  Sel  fibroblas  merupakan  sel  yang  menghasilkan extrasellular  matrix kolagen.  Pada  sampel  luka  tikus  DM tanpa  perlakuan  memperlihatkan  penurunan  migrasi  dan proliferasi  fibroblas.  Pengobatan  ulkus  diabetikum  dengan ekstrak  wijaya  kusuma  dapat  meningkatkan  aktivitas inflamasi sel, yang mengarah ke respon inflamasi yang tepat dan mempercepat fase proliferasi dalam proses penyembuhan ulkus diabetikum (Chandran et al., 2017).
g. Tumbuhan Paku ( Blechnum orientale )
Tumbuhan Paku ( Blechnum orientale ) memiliki senyawa aktif tannin.  Fraksi  air  daun Blechnum  orientale memberikan pengaruh  pada  proses  penyembuhan  luka  dari  formulasi ekstrak  4%  di  hari  ke  12  jika  dibandingkan  dengan  kontrol. Fraksi  kandungan  tannin  tumbuhan  paku  menunjukkan aktivitas  antioksidan  yang  tinggi,  karena  kemampuan antioksidan  dari  senyawa  tannin  mampu  mengirim  proton bertindak  sebagai  penangkal  radikal  bebas,  dan  mencegah kerusakan  oksidatif    pada  luka  (Gouthamchandra et  al ., 2010). Fraksi air daun paku juga memiliki sifat bakteriostatik (Lai et  al., 2016)  karena  senyawa  tannin  mampu meningkatkan kerja enzim lisozim yang mampu mendegradasi bakteri gram positif.
h. Tumbuhan Adas manis ( Pimpinella anisum )
Tumbuhan  Adas  manis  ( Pimpinella  anisum )  memiliki kandungan  senyawa  aktif  flavonoid,  protein,  mineral,  lemak dan  poliena. Pimpinella  anisum memberikan  efek penyembuhan  ulkus  diabetikum  yang  lebih  cepat  98-100% dibandingkan  kontrol,    krim  basal  dan  tetrasiklin. Senyawa fitokimia  flavonoid  pada Pimpinella  anisum dapat merangsang  kontraksi  luka  menggerakkan  sel  normal  yang
ada  disekitar  luka  untuk  melakukan  interaksi  dengan  sel ekstraseluler  matrix  dalam  menghasilkan  sitokin. Pimpinella anisum memiliki  efek  anti  inflamasi  dalam  mempengaruhi pematangan  jaringan  granulosa  (Hashemnia et  al .,  2019). Secara histopatologi jaringan granulosa mengalami peningkatan dalam mempercepat proses penyembuhan luka. Fibroblas,  kolagen  dan  pembuluh  darah  kecil  meningkat ketika  dilanjutkan  ke  fase  proliferasi.  Sel – sel  pembuluh darah pada fase proliferasi menyuplai nutrisi dan oksigen ke jaringan  luka,  meningkatkan  pematangan  fibroblas  dan mendukung produksi kolagen di area luka (Abas et al., 2020).

## i. Kelor ( Moringa oleifera)
Kandungan senyawa flavonoid dalam Moringa oleifera pada proses penyembuhan ulkus diabetikum memiliki efek sebagai anti  inflamasi,  anti  mikrobia,  dan  anti  diabetik  (Azevedo et al., 2018).  Dalam  penelitian  Muhammad et  al (2016)  dan Azedevo et  al (2018),  Kelompok  tikus  diabetes  yang diperlakukan  dengan  pelarut  kontrol  memiliki  ekspresi  TNF- α,  IL - 1β  dan  IL -6  lebih  tinggi  jika  dibandingkan  dengan kelompok  yang  diberi  perlakuan  ekstrak  daun  kelor  secara sistemik.  Skor  histopatologi  (jumlah  sel  fibroblas,  kolagen, fiber, vaskuler neoformation dan makrofag) ulkus diabetikum yang  diobati  dengan  ekstrak  kelor  (198  ±  13,7),  secara signifikan  lebih  tinggi  dari  pada  pengobatan  dengan  salep kontrol  (145  ±  10,5)  (Azedevo et  al .,  2018).  Hal  ini  terlihat dengan  penyusutan  area  ulkus  diabetikum  pada  hari  ke-2 sampai  hari  ke-10  dibandingkan  dengan  kelompok  tanpa perlakuan.  Hal  ini  terjadi  karena  adanya  penurunan  kadar gula  darah  setelah  diperlakukan  dengan  ekstrak  daun  kelor dan pengobatan ulkus diabetikum secara sistemik dan apikal. Adanya  sifat  antidiabetes  dari  daun  kelor  dikarenakan adanya  kandungan  senyawa  asam  galat,  tannin,  flavonoid dan metabolit fenolik (Dawood et al ., 2014). Daun kelor juga telah  diteliti  untuk  penyembuhan  luka,  sifat  antiinflamasi, antimikroba,  dan  antidiabetik  (Gupta et  al., 2012); (Muhammad et al., 2016).
j. Daun Bidara Upas ( Merremia mammosa Lour.)
Fraksi  air Merremia  mammosa (Lour.)  mengandung flavonoid,  memiliki  efek  sebagai  antibakteri,  antidiabetik, antiinflamasi,  serta  mengaktivasi  makrofag  untuk  sekresi faktor  pertumbuhan  seperti platelet-derived  growth  factor (PDGF),  menyalurkan transforming  growth  factor β  (TGF - β) , dan fibroblas growth factor (FGF). Pengamatan histopatologi, ekspresi  VEGF  dan  kadar  hidroksiprolin  menunjukkan percepatan  penyembuhan  ulkus  diabetikum  yang  signifikan pada  semua  kelompok  perlakuan  dibandingkan  dengan kelompok  kontrol  negatif.  Studi  ini  menunjukkan  bahwa semua  formulasi  gel Merremia  mammosa (Lour.) dapat mengembalikan  proses  penyembuhan  yang  tertunda  pada luka tikus diabetes dan sama efektifnya dalam mempercepat penyembuhan  ulkus  diabetikum.  Pemberian  obat Merremia mammosa (Lour.)  secara  topikal  pada  pengobatan penyembuhan  ulkus  diabetikum,  ditunjukkan  dengan peningkatan sintesis kolagen dan angiogenesis (Marchianti et
al., 2020).
Diperlukan  pengembangan  terapi  baru  yang  dapat  berdampak untuk  penyembuhan  ulkus  diabetikum.  Saat  ini  masih  menjadi suatu  tantangan  utama  untuk  mengoptimalkan  terapi pendekatan  dalam  pengaturan  perawatan  kesehatan  klinis (Ezhilarasu et  al., 2020).  Secara  klinis  pendekatan  paling  umum dalam  pengobatan  ulkus  diabetikum  adalah  dengan  pemberian obat  atau  terapi  obat  sistemik,  kemudian  membersihkan  luka menggunakan  NaCl  0,98%,  pemberian  krim  yang  menggandung urea atau asam laktat sehingga menjaga kelembaban pada area kaki,  lalu  mengunting  jaringan  yang  mati  pada  luka,  dan memberikan  obat  salep  atau  gel  secara  topikal  (Münter et  al., 2012). Pemberian atau terapi obat sistemik dapat memicu efek samping  yang  berbahaya  pada  jaringan  non-target,  namun pemberian  obat  salep  atau  gel  secara  topikal  dapat mengoptimalkan  penyembuhan  ulkus  diabetikum.    Disisi  lain pemberian obat salep atau gel dapat mengurangi efek samping karena  dapat  meminimalkan  total  dosis  yang  diperlukan  untuk mencapai target (Goyal et al ., 2016); (Whittam et al., 2016).
Tumbuhan  yang  memiliki  senyawa  bioaktif  antioksidan  yang tinggi dapat membantu tubuh dalam mencegah kerusakan oleh senyawa radikal, atau penurunan daya tahan tubuh (Mensaah et al., 2014).  Flavonoid  berfungsi  sebagai  anti-inflamasi, antimikrobia,  dan  antidiabetik  yang  dapat  menghambat  fase penting dalam biosintesis prostaglandin pada jalur siklooksigenase,  sehingga  proses  inflamasi  lebih  singkat  dan proliferasi  fibroblas  lebih  cepat  (Soares et  al .,  2020).  Tannin berfungsi  dalam  mempercepat  penyembuhan  ulkus  diabetikum dengan  meningkatkan  pembentukan  pembuluh  darah  kapiler dan  fibroblas  (Kumari et  al., 2018).  Hal  ini  akan  menyebabkan migrasi sel inflamasi ke daerah luka akan berkurang dan proses inflamasi akan memendek dan segera memasuki fase proliferasi yang  akan  memicu  pembentukan  kolagen  dan  mempercepat proses  penyembuhan  ulkus  diabetikum  (Tuhin et  al., 2017). Berdasarkan senyawa aktif dari tumbuhan-tumbuhan obat yang sudah  dilaporkan  memiliki  potensi  sebagai  bahan  pengobatan ulkus  diabetikum  karena  dapat  memberikan  pengaruh  dalam penyembuhan  ulkus  diabetikum,  sehingga  dibutuhkan  studi lebih lanjut untuk pengujian pra-klinis terhadap efek terapeutik tanaman  obat  untuk  penyembuhan  ulkus  diabetikum,  sebelum dilakukan uji klinis yang relevan dan akan dikomersialkan.

## Kesimpulan
Sebanyak  10  tumbuhan  obat  telah  dilakukan  uji  secara in  vivo pada hewan model diabates untuk melihat proses penyembuhan ulkus  diabetikum.  Tumbuhan  obat  yang  sudah  dilaporkan memilki potensi dalam menyembuhkan ulkus diabetikum secara signifikan  jika  dibandingkan  dengan  kontrol  hewan  model  yang tidak  diberikan  ekstrak  tumbuhan  obat. Senyawa  bioaktif tanaman-tanaman  obat  tersebut  memainkan  peranan  penting pada fase homeostastis, inflamasi, proliferasi dan remodeling.

## Daftar Pustaka
Abas  M,  El  Masry  M,  dan  Elgharably  H.  2020. Collagen  in diabetic  wound  healing:  Wound  Healing,  Tissue  Repair,  and Regeneration  in  Diabetes .  United  States:  Elsevier  Inc.  393 – 401 p.
Alfaqih M, et al . 2019. The Management of Diabetic Foot Ulcers Using the Wound Treatment Techniques of Modern Dressing: A Systematic Review. Journal Ners . 14(3):171-181.
Azevedo M, et al . 2018. Wound healing of diabetic rats treated with  Moringa  oleifera  extract.  Acta  Cirurgica  Brasileira . 33(9):799 – 805.
Bagchi D, Das A, dan Roy S. 2020. Wound Healing, Tissue Repair, and Regeneration in Diabetes . United States: Elsevier Inc.
Chandran  R, et  al .  2017. Syzygium  mundagam  bark  methanol extract  restores  skin  to  normal  in  diabetic  wounded  rats. Biomed. Pharmacother . 94:781 – 786.
Dandekar  R,  Fegade  B,  dan  Vh  B.  2015. GC-MS  analysis  of phytoconstituents  in  alcohol  extract  of  Epiphyllum oxypetalum  leaves.  Journal  of  Pharmacognosy  and Phytochemistry . 4(1):149 – 54.
Dawood H, dan Fathy A. 2014. Extract of Moringa oleifera leaves ameliorates streptozotocin induced Diabetes mellitus in adult rats. Acta Histochem . 116(8) 844 54.
Delshad  E,  Tavakkoli-Kakhki  M,  dan  Motavasselian  M.  2017. Successful  repair  of  diabetic  foot  ulcer  with  honey-based treatment:  A  case  report.  Iranian  Red  Crescent  Medical Journal. 19(3):1 – 4.
Dwita  LP, et  al .  2019. Wound  healing  properties  of  Epiphyllum oxypetalum  (DC)  Haw  leaf  extract  in  streptozotocin-induced diabetic  mice  by  topical  application.  Wound  Medicine. 26(1):1-5.
Ezhilarasu  H, et  al .  2020. Nanoparticle-Based Therapeutic Approach  for  Diabetic  Wound  Healing.  Nanomaterials . 10(1234):1-29.
Galehdari H, et al . 2016. Effect of the herbal mixture composed of  Aloe  vera,  Henna,  Adiantum  capillus-veneris,  and  Myrrha on  wound  healing  in  streptozotocin-induced  diabetic  rats. BMC Complement Alternative Medicine . 16(1):1 – 9.
Gouthamchandra K, Mahmood R, dan Manjunatha H. 2010. Free radical  scavenging, antioxidant  enzymes  and  wound  healing activities of leaves extracts from Clerodendrum infortunatum L. Environ Toxicol Pharmacol Journal . 30(1):11 – 8.
Goyal  R, et  al .  2016. Nanoparticles  and  nanofibers  for  topical drug delivery. Journal Control . 240:77 – 92
Gupta R, et al . 2012. Evaluation of antidiabetic and  antioxidant activity of Moringa oleifera in experiment al diabetes. Journal Diabetes . 4(2):164 – 71.
Han G, dan Ceilley R. 2017. Chronic Wound Healing: A Review of Current Management and Treatments. Advances in Therapy . 34(3): 599-610.
Hashemnia M, et al . 2019. Wound healing activity of Pimpinella
anisum methanolic extract in streptozotocin-induced diabetic rats. Journal Of Wound Care. 28(10):26 – 36.
Health Service Executive (HSE). 2016. National best practice and evidence based guidelines for management . 13 – 19 p.
Hekmatpou  D, et al .  2019. The  effect  of  Aloe  vera  clinical  trials on  prevention  and  healing  of  skin  wound:  A  systematic review. Iranian Journal Medical Sciences . 44(1):1 – 9.
Hou  Q, et  al .  2014. The  four-herb  Chinese  medicine  ANBP enhances  wound  healing  and  inhibits  scar  formation  via bidirectional  regulation  of  transformation  growth  factor pathway . PLoS One . 9 (1).
Hou Q, et al . 2015. Effects of the Four-Herb Compound ANBP on Wound  Healing  Promotion  in  Diabetic  Mice.  International Journal of Lower Extremity Wounds. 28:1 – 8.
International  Diabetes  Federation.  2019. Global  and  regional diabetes  prevalence  estimates  for  2019  and  projections  for 2030  and  2045:  results  from  the  International  Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition . (online). [Accessed on: 1 October 2020]. Available at: http://www.diabetesatlas.org/.
Jeyaseelan  EC, et  al .  2012. Antibacterial  activity  of  sequentially extracted  organic  solvent  extracts  of  fruits,  flowers  and leaves of Lawsonia inermis L Asian Pac Journal Trop Biomed . 2(10):798 – 802.
Khairani.  2019. World  Diabetes  Day  2018.  Jakarta:  Pusat  Data dan Informasi Kementrian Kesehatan RI . 1 – 8 p.
Kumari  J,  Sangeetha  M,  dan  Ali  S.  2018. Formulation  and evaluation  of  herbal  gel  from  tannin-enriched  fraction  of Psidium  guajava  Linn.  leaves  for  diabetic  wound  healing. International Journal of Green Pharmacy . (3):490 – 6.
Lai JC, et al . 2016. Treatment for diabetic ulcer wounds using a fern tannin optimized hydrogel formulation with antibacterial and antioxidative properties. Journal of Ethnopharmacology . 189:277 – 89.
Lallo,  S. et  al. 2020.  Aktivitas  Anti  Inflamasi  dan  Penyembuhan Luka dari Ekstrak Kulit Batang Murbei (Morus alba L.), Jurnal Farmasi  Galenika  (Galenika  Journal  of  Pharmacy) .    6(1),  pp. 26 – 36.
Marchianti  ACN, et  al .  2020. Gel  formulations  of  Merremia mammosa (Lour.) accelerated wound healing of the wound in diabetic  rats.  Journal  of  Traditional  and  Complementary Medicine . 1-8 p.
Mensaah  A, et  al .  2014. Anti-inflammatory  and  antioxidant activities  of  Commelina  diffusa  (Commelinaceae)  Abraham. World Journal of Pharmaceutical Sciences . 2(10):1159-1165.
Muhammad  AA,  et  al.  2016. Evaluation  of  wound  healing properties  of  bioactive  aqueous  fraction  from  Moringa oleifera  Lam  on  experimentally  induced  diabetic  animal model. Drug Des Devel Ther Journal. 10(12):15 – 30.
Münter  C, et  al .  2012. Diabetic  foot  ulcers – prevention  and treatment . Minneapolis: Coloplast Corp.
Naji  S, et  al .  2017. The  Extract  of  Lycium  depressum  Stocks Enhances Wound Healing in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats.  International  Journal  of  Lower  Extremity  Wounds . 16(2):85 – 93.
Rodero  MP,  dan  Khosrotehrani  K.  2010. Skin  wound  healing modulation  by  macrophages.  International  Journal  Clinical Exp Pathol. 3(7): 643 – 53.
Soares  R, et  al .  2020. Development  of  a  chitosan  hydrogel containing flavonoids extracted from Passiflora edulis leaves and  the  evaluation  of  its  antioxidant  and  wound  healing
properties for the treatment of skin lesions in diabetic mice. J Biomed Mater Res . 108(A):654 – 662.
Tuhin  RH, et  al .  2017. Wound  healing  effect  of  Euphorbia  hirta linn.  (Euphorbiaceae)  in  alloxan  induced  diabetic  rats.  BMC Complement Alternative Medicine . 17(423):1 – 14.
Walean, M. et al. 2020. Phytochemical screening and biological activities of pakoba (Syzygium luzonense) stem bark ethanol extract. Biodiversitas . 21(6), pp. 2377 – 2382.
Whittam  AJ, et  al .  2016. Challenges  and  Opportunities  in  Drug Delivery  for  Wound  Healing.  Adv  Wound  Care .  5:79 – 88.

## Lampiran

## Tabel 1. Ringkasan hasil penelitian (Data Ekstraksi)
No Penulis dan Tahun Negara Nama Tumbuhan Sampel dan Jumlahnya Treatment Outcome 1 Hou et al., 2015 Cina Agrimonia pilosa (Agrimonia) , Nelumbo nucifera (Seroja) , Boswellia carteri (Kemenyan) , dan Pollen typhae (Pu Huang) 40 ekor mencit dewasa, jantan C57BL/6 (berumur 4-6 minggu) Serbuk  tanaman  ANBP  ditaburkan setiap hari ke luka tikus diabetes yang diinduksi  STZ  (streptozotocin)  selama 21 hari, kecuali kelompok kontrol.
Hasil  analisis  histologi  menunjukan  proses granulasi jaringan di hari ke 7.  Preparat dengan pewarnaan  Masson,  menunjukan  peningkatan produksi  kolagen  pada  preparat  sampel  hari  ke 7.  ANBP  secara  signifikan  dapat  meningkatkan penyembuhan ulkus diabetikum pada hari ke 14 lebih cepat dari kontrol. 2 Naji et al ., 2017 Iran Lycium depressum (Goji) 30  ekor  tikus  wistar, Jantan  (Berumur  7 minggu) Tikus  diabetes  yang  diinduksi  STZ, formulasi  uji  diaplikasikan  selama  10 hari  mulai  dari  hari  melukai.  Sifat penyembuhan ulkus diabetikum dievaluasi dengan persentase kontraksi luka  dan  waktu  penutupan  luka. Formula  obat  untuk  perlakuan  terdiri dai Eucerin (30%) dan Vaseline (70%) 1: 2  dan  4  gram  ekstrak  daun Lycium depressum .  Jaringan  sampel  bagian sekitar  luka  yang  diambil  pada  hari  ke 7, 14, dan 21, kemudian dianalisis. Ekstrak daun Lycium depressum yang diaplikasikan  pada  ulkus  diabetikum  mampu untuk mempercepat proses penyembuhan ulkus diabetikum  dibanding  dengan  kontrol.  Hewan yang  diberi  ekstrak  menunjukkan  peningkatan yang signifikan pada tingkat superoxide dismutase (SOD) dibandingkan dengan kelompok lain,  menunjukkan  efek  antioksidan  dari  ekstrak pada  semua  konsentrasi.  Efek  antioksidan  dari ekstrak  memberikan  respon  untuk  stimulasi enzim antioksidan. 3. Galehdari et al., 2016 Iran Adiantum capillus-veneris (Paku suplir) , Commiphora molmol (Mur), Aloe vera (Lidah Buaya), dan henna (pacar kuku) 48  ekot  tikus  wistar, jantan  (Berumur  7 minggu) Bentuk  serbuk  kering  dari Aloe  vera , Paku  suplir  dan  pacar  kuku  di  campur dengan  vaseline  dan  vaseline  saja untuk  kontrol. Treatment secara topikal pada permukaan ulkus diabetikum  tikus  kelompok  DM  dan non-DM. Data  menunjukan  perbedaan signifikan  (p<0.05) dari  eks presi  gen  MMP3,  IL6,  TNF  α  dan  Tgfb1
antara gen kelompok DM dengan tikus kelompok non-DM  pada  hari  ke  14  dan  21.  Perlakuan dengan formula herbal menunjukan meningkatkan  ekspresi  MMP3  pada  tikus  DM dibanding  dengan  tikus  non-DM . Pengaplikasian herbal dari campuran ekstrak Adiantum capillus- veneris,  Commiphora  molmol , Aloe  vera ,  pada ulkus diabetikum sangat efektif dalam mempercepat proses penutupan ulkus diabetikum.
4. Tuhin et al ., 2017 Bangladesh Euphorbia hirta linn. (Patikan Kerbau) 60 ekor tikus Albino, betina  (Berumur  7 minggu) Perlakuan  secara  sistemik  100,  200 dan 400 mg/kg perhari dan pengobatan  topikal  dengan  ekstrak dalam bentuk bubuk dan salep 5% dan 10%  50  mg/kg  perhari  dan  standar menggunakan  salep povidone  iodine 5%  50  mg/kg  perhari.  Induksi  hingga 16 hari. Kandungan Euphorbia hirta Linn. dapat menyembuhkan  ulkus  diabetikum  pada  tikus diabetes  pada  hari  ke  16  dibandingkan  kontrol sebesar  6,12%.  Dosis  yang  lebih  tinggi meningkatkan kontraksi ulkus diabetikum menjadi  lebih  baik  dari  pada  kelompok  yang diobati dengan povidone iodine . Euphorbia hirta dosis 400 mg/kg secara histopatologi menunjukkan  struktur  kulit  dengan  epitelisasi yang normal. 5 Kumari et al., 2018 Indonesia Psidium guajava Linn (Daun Jambu Biji) 30  ekor  tikus  wistar, jantan  (Berumur  7 – 8 minggu) Ekstraksi  200  gr  daun  jambu  biji ( Psidium guajava Linn) dengan metode maserasi  dan freezing  drying .  Dibikin sediaan  gel  konsentrasi  5%  dan  10  %. Hewan  uji  berupa  tikus  jantan  albino galur Wistar diinduksi Alloxan monohydrate.  Pemberian  luka  pada bagian dorsal. Formula herbal diaplikasikan selama 12 hari. Pemeriksaan  histopatologi  menunjukan  bahwa regenerasi  jaringan  relatif  lebih  besar  pada kelompok  10%  dibandingkan  dengan  kelompok perlakuan  5%,  kontrol  dan  standar.  Konsentrasi 10 % jaringan tikus yang diberi gel menunjukkan efek  penyembuhan  ulkus  diabetikum  yang  baik, hal  ini  kemungkinan  disebabkan  karena  adanya asam galat. 6. Dwita et al. , 2019 Indonesia Epiphyllum oxypetalum (DC.) Haw. (Daun Wijaya Kusuma) 40 ekor mencit jantan  (berat  20-30 gram) umur 12 minggu. Mencit  diinduksi  menggunakan  STZ (empat  kelompok:  K1-  tikus  diabetes dilukai  dan  pengobatan  ekstrak  10%, K2- tikus diabetes dilukai dan pengobatan  ekstrak  20%,  K3-tikus diabetes  dilukai  diobati  bahan  dasar salep,  K-4  tikus  tidak  diabetes  dilukai dan  diobati  bahan  dasar  salep)  secara topikal selama 14 hari.
Pengamatan  penutupan  ulkus  diabetikum  pada hari ke empat belas terlihat kelompok perlakuan dengan  ekstrak  daun  wijaya  berbeda  dengan kelompok DM tanpa pengobatan.
Pada  hari  ketujuh  kelompok  perlakuan  ekstrak 20%  memperlihatkan  jumlah  sel  makrofag menurun  hampir  sama  dengan  kelompok  non- DM  tanpa  perlakuan  ekstrak,  jika  dibandingkan dengan  kelompok  diabetes  tanpa  perlakuan ekstrak sangat berbeda signifikan. Pada  tahap  awal  proliferasi  hari  ke  7  sampai  ke 10  jumlah  sel  fibroblas  meningkat  pada kelompok  perlakuan  ekstrak  dan  non-DM,  jika dibandingkan  dengan  kelompok  DM  tanpa perlakuan ekstrak. 7. Lai et al. , 2016  Malaysia Blechnum orientale Linn. (Tumbuhan Paku) 60  ekor  tikus  wistar, jantan  (Berumur  7 – 8 minggu) Ekstraksi  daun Blechnum  orientale
Linn.  Tikus  diinduksi  luka  berupa sayatan  lingkaran  epidermis  diameter 1  cm.  Ekstraksi  diaplikasikan  kepada tikus  diabetes  selama  12  hari  dan  14 hari . Fraksi air daun Blechnum orientale mengandung senyawa  tannin  yang  mempengaruhi  proses penyembuhan ulkus diabetikum pada hari ke-12 . Berdasarkan  uji  histopatologi  juga  menunjukkan bahwa  ulkus  diabetikum  yang  diobati  dengan daun paku dapat mempercepat proses kesembuhan  ulkus  diabetikum  dan  juga  dapat
sebagai bakteriostatik. 8. Hashemnia et al. , 2019 Iran Pimpinella anisum (Adas manis) 40  ekor  tikus  wistar, jantan  (Berumur  7 – 8 minggu) Perlakuan  tikus  DM  dan  ulkus diabetikum  pada  bagiaan  dorsal.  Tikus secara  acak  dibagi  menjadi  empat kelompok  perlakuan:  krim  basal  1  ml; tetrasiklin  (3%); Pimpinella  anisum
10%  selama  14  hari;  dan  kelompok kontrol. Pada hari ke tujuh, 14 dan 21 pasca  cedera,  lima  hewan  dari  setiap kelompok dikorbankan.
Pada  hari  ke-21  penutupan  ulkus  diabetikum secara  signifikan  lebih  cepat  dengan  perlakuan Pimpinella  anisum dari  kontrol,  krim  basal, tetrasiklin.  ulkus  diabetikum  hampir  tertutup atau  mengalami  peningkatan  yang  sangat banyak antara 98-100% pada perlakuan ekstrak . ulkus  diabetikum  dengan  perlakuan  ekstrak secara  signifikan  memiliki  jumlah  pembuluh darah  yang  lebih  rendah  dibandingkan  dengan kontrol  dan  juga  memiliki  jumlah  fibrosit  yang lebih tinggi. 9. Azevedo et al., 2018 Brazil Moringa oleifera (Daun Kelor) 24  ekor  tikus  wistar, jantan  (Berumur  7 – 8 minggu) Tikus dialokasikan menjadi 4 kelompok dengan  6  ekor  ditiap  kelompok  dan perlakuan  berbeda.  Tikus  diinduksi dengan  STZ.  Diberikan  perlakuan  luka pada  tikus  DM  dan  perlakuan  secara oral dan topikal terhadap luka.
Ekstrak Moringa  oleifera terbukti  dapat memperkecil area ulkus diabetikum pada hari ke dua,  lima  dan  sampai  hari  ke-10  dibandingkan dengan  kontrol.  Menurunkan  kadar  gula  darah antara tikus kontrol dengan perlakuan. Tikus  diabetes  yang  diobati  dengan  larutan saline  memiliki  ekspresi  TNF- α,  IL - 1β  dan  IL -6 lebih  tinggi  dibandingkan  pada  tikus  yang menerima ekstrak Moringa oleifera . Skor  histopatologi  tikus  diabetes  yang  diobati dengan  ekstrak Moringa  oleifera (198  ±  13,7) secara signifikan lebih tinggi daripada pengobatan dengan larutan saline (145 ± 10,5). 10. Marchianti et al ., 2020 Indonesia Merremia mammosa (Lour.) (Bidara Upas) 50  ekor  tikus  wistar, jantan  (Berumur  7 – 8 minggu) Perlakuan  pada  tikus  jantan  galur Wistar  (200-250  gram)  yang  diinduksi STZ  dengan  ulkus  diabetikum  didorsal luas  2x2  cm.  Kelompok  perlakuan  dari 50  tikus  dialokasikan  menjadi  5 kelompok  (10  ekor).  Kontrol  positif- Neomycin  Sulfate 0.5%  dan  ekstrak Placenta  10%,  Kontrol  negatif  - aquades,  Kelompok  1,2,3-  10%  bidara upas dan 1,5 % agen gel seperti HPMC, Carbopol,  CMC  Na  diaplikasikan  25 hari. Fraksi air Merremia mammosa (Lour.) mengandung  flavonoid,  memiliki  efek  sebagai antibakteri,
antidiabetik, antiinflamasi, mengaktivasi  makrofag  untuk  sekresi  faktor pertumbuhan  seperti Platelet-derived  growth factor (PDGF),  TGF- β,  dan  FGF. Merremia mammosa (Lour) dapat mempercepat proliferasi sel  setelah  fase  inflamasi  dengan  mestimulasi migrasi sel, dan sintesis kolagen.