## EFEK  ANTI-MIKROBIAL  PADA  EKSTRAK  CINNAMOMUM VERUM  (KAYU  MANIS)  SEBAGAI  TERAPI  ADJUVANT  PADA MALARIA FALCIPARUM
Isma Fadlilatus Sa’diyah 1 Email : ismafs82@gmail.com
1 Program Studi Profesi Pendidikan Dokter, Universitas Lampung, Indonesia

## ABSTRACT

## ARTICLE INFO
Malaria is a major public health problem in the world, especially in Indonesia. The prevalence  of  malaria  in  Indonesia  reaches  6  percent,  which  is  mostly  caused  by plasmodium  falciparum.  Various  treatment  options  for  malaria  falciparum  have been  developed,  but  due  to  various  factors,  such  as  the  adherence  to  taking medication  from  patients  are  not  monitored  so  that  it  can  increase  the  risk  of resistance to current malaria therapy. Therefore, the researchers conducted further research  on  alternative  malaria  therapies.  Cinnamomum  verum  or  cinnamon  is known to contain cinnamaldehyde compounds which have an antimicrobial effect. The  purpose  of  this  study  was  to  determine  the  anti-microbial  effect  of Cinnamomum verum  extract or cinnamon  extract as adjuvant therapy in malaria falciparum. This type of study is a literature  review with the method of collecting reading  results  from  25  articles  of  case  reports,  research  articles,  and  literature reviews. This study concludes that the cinnamaldehyde compound in Cinnamomum verum  extraction  has  an  antimicrobial  effect  which  can  inhibit  the  denaturation potential of amino acids, inhibits β-hematin formation and activity of the reductase enzyme  on  Plasmodium  falciparum  enoyl-ACP  reductase,  where  it  is  known  that these four have an important role. in the pathogenesis of falciparum malaria.
Keywords: Antimikrobial; Cinnamomum verum;  Terapi Adjuvan;  Malaria Falciparum ABSTRAK DOI: 10.24252/kesehatan.v14i1.13365
Malaria merupakan masalah kesehatan utama masyarakat di di dunia, terutama di  Indonesia.  Prevalensi  Malaria  di  Indonesia  mencapai  6  persen,  dimana sebagian besar disebabkan oleh plasmodium falciparum. Berbagai pilihan terapi terhadap malaria falciparum telah dikembangkan, namun karena berbagai faktor, salah satunya kepatuhan minum obat pasien yang tidak terpantau sehingga dapat meningkatkan risiko resistensi terhadap terapi malaria saat ini. Oleh karena itu, para  peneliti  melakukan  penelitian  lebih  lanjut  mengenai  alternatif  terapi malaria.  Cinnamomun  verum  atau  kayu  manis  diketahui  mengandung  senyawa cinnamaldehyde  yang  memiliki  sifat antimikrobial. Tujuan  penelitian  ini  adalah untuk  mengetahui  bagaimana  efek  anti-mikrobial  pada  ekstrak  Cinnamomun verum  atau  kayu  manis  sebagai  terapi  adjuvan  pada  malaria  falciparum.  Jenis penelitian  ini  adalah  tinjauan  pustaka  dengan  metode  pengumpulan  hasil  baca dari  25  artikel  laporan  kasus,  artikel  penelitian,  maupun  tinjauan  pustaka. Kesimpulan  dari  penelitian  ini  diketahui  bahwa  senyawa cinnamaldehyde  pada ekstraks  Cinnamomum  verum  memiliki  efek  antimikrobial  yang  dapat melakukan  penghambatan  potensi  denaturasi  asam  amino,  menghambat pembentukan  β-hematin    dan  aktivitas  enzim  reduktase  pada  Plasmodium falciparum enoyl-ACP reduktase, dimana diketahui bahwa keempat hal tersebut memiliki peran penting dalam patogenesis malaria falciparum.
Kata kunci :
Antimikrobial; Cinnamomum verum; Terapi Adjuvan; Malaria Falciparum

## Pendahuluan
Malaria merupakan salah satu masalah kesehatan di masyarakat yang dengan angka morbiditas dan  mortalitas  yang  tinggi  diberbagai  negara  berkembang  di  seluruh  dunia.  Malaria  biasanya ditularkan  melalui  gigitan  nyamuk  anopheles  betina  yang  terinfeksi,  meskipun  penularan melalui  darah  (transfusi  darah  atau  produk  darah,  transplantasi,  berbagi  jarum  di  antara pecandu  narkoba  intravena,  penularan  nosokomial  yang  tidak  disengaja)  atau  penularan kongenital juga dapat terjadi. Plasmodium falciparum merupakan penyebab paling umum dari malaria  pada  manusia  di  Indonesia  dengan  perkiraan  12  juta  (6-21  juta)  kasus  klinis  kasus Plasmodium  falciparum  setiap  tahun.  Obat  antimalaria  baru  sangat  dibutuhkan  karena munculnya strain Plasmodium falciparum yang kebal terhadap antimalaria. (1)(2)(3)
Berdasarkan  data  tahun  2017  terdapat  266  kabupaten  atau  kota  (52,0%)  di  antara  514 kabupaten  atau  kota  yang  telah  dinyatakan  bebas  dari  malaria.  Namun,  masih  terdapat  39 kabupaten  atau  kota  yang  termasuk  ke  dalam  kategori  penularan  malaria  yang  cukup  tinggi,
terutama  yang  berada  di  kawasan  Indonesia  timur,  seperti  Papua,  Papua  Barat,  dan  NTT. 26 Sedangkan,  berdasarkan  hasil  Riskesdas  tahun  2010,  diperoleh  bahwa  prevalensi  malaria  di Indonesia  sebesar  0,6%  dimana  spesies  plasmodium  yang  paling  sering  ditemukan  adalah Plasmodium  falciparum  sekitar  86,4%  sedangkan  sebagian  lainnya  adalah  Plasmodium  vivax dan campuran antara Plasmosium falciparum dan Plasmodium Vivax. 27 Sedangkan berdasarkan data tahun 2015, dilaporkan bahwa sekitar 75% kasus malaria yang terjadi di dunia diakibatkan oleh Plasmodium  falciparum dengan  sekitar  80%  kematian  dilaporkan  di  Afrika.  Komplikasi malaria paling sering disebabkan oleh Plasmodium falciparum dan Plasmodium vivax, dengan Plasmodium  falciparum  lebih  virulen  dibandingkan  dengan  Plasmodium  Vivaks.  Diketahui bahwa  terdapat  sekitar  1-3  juta  kematian  per  tahun  yang  diakibatkan  oleh  infeksi  malaria falciparum,  terutama  pada  anak-anak  dan  wanita  hamil,  disebabkan  oleh  malaria  berat. Patologinya  meliputi  anemia  berat,  malaria  serebral,  dan  gangguan  pernapasan  akut. (4)(5)(6)(7)
Pada  pasien  anak-anak  dan  orang  dewasa  dengan  malaria  P.  falciparum  tanpa  komplikasi (kecuali  wanita  hamil  pada  trimester  pertama)  terapi  yang  direkomendasikan  adalah pengobatan  dengan  ACT (Artemisin-based  Combination  Therapy) .  ACT  adalah  kombinasi  dari turunan artemisinin yang bekerja cepat dengan obat kombinasi yang bekerja lebih lama (lebih lambat  dieliminasi).  Komponen  artemisinin  dengan  cepat  membersihkan  parasit  dari  darah (mengurangi  jumlah  parasit  dengan  faktor  kira-kira  10.000  dalam  setiap  siklus  aseksual  48 jam) dan juga aktif melawan tahapan seksual gametosit yang memediasi penularan selanjutnya ke  nyamuk.  Obat  kombinasi  yang  bekerja  lebih  lama  membersihkan  parasit  yang  tersisa  dan memberikan  perlindungan  terhadap  perkembangan  resistensi  terhadap  turunan  artemisinin. Obat  kombinasi  dengan  waktu  paruh  eliminasi  yang  lebih  lama  juga  memberikan  periode profilaksis pasca pengobatan. Pilihan pengobatan ACT terdiri dari kombinasi antara artemeter dengan  lumefantrine,  atau  artesunat dengan  amodiaquine,  atau  artesunat  dengan mefloquine, atau dihydroartemisinin dengan piperaquine, atau artesunat dengan sulfadoksin – pirimetamin (SP).  Regimen  ACT  harus  diberikan  selama  3  hari  bersama  dengan  pemberian  derivat artemisinin. (8)(9)
Namun,  berdasarkan  penelitian  sebelumnya  dijelaskan  bahwa  resistensi  ACT  di  di  beberapa daerah di Indonesia, seperti Flores perlu menjadi pertimbangan terkait kepatuhan minum obat yang  tidak  terpantau  dan  tidak  adanya  interaksi  obat  selama  pemberian  ACT.  Meskipun  di Indonesia  belum  dilaporkan  adanya  kasus  resistensi  malaria  terhadap  ACT,  namun  resistensi terhadap ACT hingga saat ini sudah ditemukan di beberapa Asia Tenggara seperti di Kamboja, Thailand,  dan  Myanmar.  Menurut  WHO,  kriteria  resistensi  ACT  ditandai  dengan  gejala  klinis berupa demam menetap dan ditemukan adanya parasite meskipun telah diberikan terapi yang adekuat. (9)(10) Dengan tingginya kemungkinan terjadinya resistensi terhadap berbagai pilihan terapi  malaria,  maka  penelitian  mengenai  pengobatan  malaria  terus  berkembang,  terutama pada  malaria  falciparum.  Pada  penelitian  sebelumnya  cinamomum  verum  atau  kayu  manis merupakan  salah  tanaman  yang  dapat  dijadikan  terapi  adjuvan  untuk  malaria  falciparum karena mengandung senyawa Cinnamaldehyde yang diketahui memiliki sifat antimikrobial. (11) Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  apakah  ekstrak Cinnamomum  verum atau kayu manis memiliki manfaat terhadap malaria falciparum. Sehingga hasilnya dapat digunakan sebagai  terapi  adjuvan  malaria  falciparum  dan  memperkaya  pengetahuan  bagi  penatalaksana bidang  kesehatan  dan  masyarakat  Indonesia  dalam  dalam  hal  pendayagunaan  kekayaan  dan sumber daya alam di Indonesia.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  tinjauan  pustaka  dengan  sumber  yang  diperoleh  dari  beberapa sumber  sekunder sesuai  denganyang  tertera  dalam  tinjauan  pustaka.  Metode  yang  digunakan yaitu  dengan  mengumpulkan  hasil  telaah  dari  beberapa  sumber  berupa,  jurnal  dan guideline .
Sumber  yang  menjadi  landasan  teori  terdiri  dari  26  artikel  berjenis  laporan  kasus,  tinjauan pustaka maupun artikel penelitian.

## Hasil dan Pembahasan

## Malaria Falciparum
Malaria  adalah  salah  satu  penyakit  menular  yang  dapat  akibatkan  oleh  infeksi  parasit Plasmodium, dan disebarkan ke manusia melalui gigitan nyamuk  Anopheles betina yang telah terinfeksi. (12)(13) Malaria  pada  manusia  disebabkan  oleh  empat  jenis  spesies  Plasmodium yang  berbeda  yaitu,  Plasmodium  falciparum,  Plasmodium  malariae,  Plasmodium  ovale  dan Plasmodium  vivax.  Manusia  juga  mungkin  untuk  terinfeksi  spesies  Plasmodium  yang  dapat menginfeksi  hewan,  seperti  Plasmodium  knowlesi.  Namun,  sampai  sekarang,  belum  terdapat laporan mengenai penularan nyamuk-zoonosis pada manusia seperti nyamuk-manusia. (3)(10)
Gejala  malaria  yang  pertama,  terjadi  umum  pada  semua  jenis  malaria  yang  berbeda,  tidak spesifik dan menyerupai sindrom seperti flu. Meskipun demam merupakan ciri utama, temuan klinis  pada  malaria  sangat  beragam  dan  dapat  berkisar  pada  tingkat  keparahan  dari  ringan hingga  komplikasi  yang  menyebabkan  kematian,  terutama  pada  malaria  falciparum.  Karena perkembangan komplikasi ini bisa terjadi secara cepat, setiap pasien malaria harus dinilai dan diobati dengan cepat dan tepat, dan pengamatan sering diperlukan untuk mencari tanda-tanda awal komplikasi sistemik. (2)
Malaria  berat  merupakan  penyakit  yang  mengancam  jiwa tetapi  dapat  diobati.  Temuan  klinis spesifik yang terjadi pada malaria (demam, malaise, sakit kepala, mialgia, penyakit kuning, dan kadang-kadang  gejala  gastrointestinal  berupa  mual,  muntah,  dan  diare)  dapat  menyebabkan dokter yang jarang melihat malaria membuat diagnosis yang salah, seperti influenza (terutama selama musim wabah flu), demam berdarah, gastroenteritis, demam tifoid, hepatitis virus, dan ensefalitis.  Dokter  harus  menyadari  bahwa  malaria  bukan  diagnosis  klinis  tetapi  harus didiagnosis,  atau  dikecualikan,  dengan  melakukan  pemeriksaan  mikroskopis  sediaan  apusan darah  tepi.  Diagnosis  yang  dilakukan  dengan  cepat  dan  perawatan  yang  tepat  dinilai  penting untuk mencegah tingginya angka morbiditas dan hasil yang buruk. (2)
Tabel 1. Jenis-jenis malaria (14) Jenis Malaria Penyebab Gejala Malaria Falsiparum Plasmodium falciparum Demam biasanya timbul secara intermiten dan dapat berkelanjutan. Malaria Vivax Plasmodium vivax Demam biasanya timbul berulang dengan interval bebas demam selama 2 hari. Malaria Ovale Plasmodium ovale Demam seperti malaria vivax, dengan manifestasi klinis ringan. Malaria Malariae Plasmodium malariae Demam biasanya timbul berulang dengan interval bebas demam yang berlangsung selama 3 hari. Malaria Knowlesi Plasmodium knowlesi Gejala demam biasanya menyerupai malaria falsiparum.
Bentuk paling berat dari malaria diakibatkan oleh Plasmodium falciparum, dengan manifestasi klinis berupa trias demam yang disertai dengan sakit kepala dan menggigil, serta dapat timbul gejala kelemahan dan nyeri otot, batuk, disertai muntah, sakit perut dan diare. Gejala penyerta lain dapat berhubungan dengan kegagalan organ, seperti edema paru, gagal ginjal akut, kejang umum, kolaps sirkulasi, diikuti dengan koma hingga kematian. Gejala awal dapat bersifat ringan hingga mungkin sulit untuk dikenali karena malaria. (10)
Kemungkinan terjangkit malaria falciparum perlu dipertimbangkan pada semua kasus dengan gejala  demam  yang  tidak  diketahui  kapan  demam  mulai  terjadi  pada  7  hari  dari  setelah kemungkinan  pajanan  pertama  dan  3  hari  setelah  kemungkinan  pajanan  terakhir  malaria. Setiap  pasien  atau  individu  yang  mengalami  demam  dengan  interval  ini  harus  dengan  segera mendapatkan  diagnosis  serta  pengobatan  yang  efektif,  dan  memberitahukan  kepada  tenaga medis  mengenai  kemungkinan  pajanan  terhadap  infeksi  malaria.  Malaria  falciparum  dapat berakibat buruk jika pengobatan ditunda atau tidak segera diobati dalam 24 jam setelah muncul gejala. Pada  wanita  hamil,  anak-anak,  orang  dengan  imunosupresi  dan  pasien  lanjut  usia berisiko  lebih  tinggi  untuk  terjangkit  malaria.  Infeksi  Plasmodium  falciparum  pada  ibu  hamil dapat  meningkatkan  risiko  kematian  maternal,  keguguran,  bayi  lahir  mati  serta  kematian neonatal, oleh karena penting untuk dilakukan pengobatan segera untuk mencegah hasil akhir yang buruk. (10)
Pengobatan  pada  malaria  falsiparum  lini  pertama  menggunakan  ACT  yang  dikombinasikan primakuin, dengan dosis ACT pada malaria falsiparum serupa dengan dosis ACT pada  malaria vivax, dimana Primakuin pada malaria falsiparum  cukup diberikan pada hari pertama dengan dosis 0,25 mg/kgBB, sedangkan pada malaria vivaks diberikan dalam 14 hari dengan dosis 0,25 mg /kgBB. Primakuin dikontraindikasikan pada bayi usia kurang dari 6 bulan. (15) Kemudian, pengobatan  pada  lini  kedua  Malaria  falsiparum  dapat  diberikan  jika  pengobatan  pada  lini pertama  tidak  adekuat,  dimana  ditandai  dengan  gejala  klinis  tidak  mengalamiperburukan namun  parasit  aseksual  tidak  berkurang  jumlahnya  (persisten)  atau  timbul  kembali (rekrudesensi). Pengobatan yang diberikan pada lini kedua antara lain kombinasi antara kina dan doksisiklin atau tetrasiklin dan primakuin. (15)
Cinnamomum  verum  yang  dikenal  juga  dengan  true  cinnamon,  merupakan  pohon  ukuran sedang  dengan  tinggi  mencapai  6-8  m  dan  berdaun  lebat,  pertama  kali  dibawa  ke  Indonesia pada  tahun  1825  oleh  bangsa  Belanda. (16) Kayumanis  ceylon  banyak  dimanfaatkan  sebagai rempah,  flavor  pada  makanan  dan  minuman  dan  untuk  obat-obatan,  bakterisidal  terhadap bakteri  gram  positif  seperti  Staphyllococcus  aureus,  Bacillus  cereus,  B.  thuringensis  dan  B. Subtilis,  fungisidal  terhadap  jamur  Colletotrichum  musae,  Lasiodiplodia  theobromae  dan Fusarium  proliferatum,  Phytophthora  capsici,  Sclerotium  rolfsii  dan  Fusarium  oxysporum. Bersifat insektisidal yang efektif untuk nyamuk Anopheles, culex dan Aides aegypti, hama Aphis pada  tanaman  klausena.  Ekstrak  kayumanis  ceylon  juga  memiliki  aktifitas  sebagai antioksidan. (17)(18)(19)
Figure 1 Daun Cinnamomum verum Figure 2 Kulit kayu, bubuk dan bunga kering dari tanaman Cinnamomum verum Tanaman Kayu Manis (Cinnamomum verum)
Tabel 1 Taksonomi Cinnamomum verum (20)
Taksonomi Cinnamomum verum Kingdom Plantae Divisi Tracheophyta Kelas Magnoliopsida Ordo Laurales Famili Lauraceae Genus Cinnamomum Spesies Cinnamomum verum
Kulit  kayu  dari  berbagai  spesies  kayu  manis (Cinnamomum  verum) merupakan  salah  satu rempah-rempah  terpenting  dan  populer  yang  digunakan  di  seluruh  dunia  tidak  hanya  untuk memasak  tetapi  juga  untuk  pengobatan  tradisional  dan  modern.  Secara  keseluruhan,  sekitar 250 spesies telah diidentifikasi di antara genus kayu manis, dengan pohon-pohon yang tersebar di seluruh dunia. (21)
Cinnamomum  verum memiliki  peran  penting  sebagai  bumbu,  tetapi  kandungan  esensial  yang terdapat pada Cinnamomum verum juga memiliki peran penting lainnya, termasuk antimikroba, antifungal,  antioksidan,  dan  antidiabetes. Cinnamomum  verum juga  dapat  digunakan  sebagai anti-inflamasi,  antitermitic,  nematicidal,  larvasida  nyamuk,  insektisida,  antimikotik,  dan  agen antikanker. Salah satu unsur utama yang kandungan ekstrak dari Cinnamomum verum yaitu (E) -cinnamaldehyde yang berperan dalam berbagai mekanisme fungsi tersebut. (22)
Mekanisme Anti-Mikrobial pada Cinnamomum verum sebagai terapi Malaria Falciparum Cinnamomum  verum mengandung  senyawa  cinnamaldehyde  yang  diketahui  memiliki  sifat antimikrobial.(11)  Senyawa cinnamaldehyde pada Cinnamomum  verum memiliki  efek antimikrobial  yang  dapat  melakukan  penghambatan  potensi  denaturasi  asam  amino, penghambatan  pembentukan  β-hematin    dan  penghambatan  aktivitas  enzim  reduktase  pada Plasmodium  falciparum enoyl-ACP  reduktase .  Keempat  hal  tersebut  memiliki  peran  penting dalam patogenesis malaria falciparum. (1)(23)
Kandungan cinnamaldehyde pada Cinnamomum  verum mampu  mengubah  metabolisme beberapa  senyawa  yang  berperan  penting  dalam  siklus  hidup Plasmodium  falciparum . Metabolisme  senyawa  yang  diubah  antara  lain  asam  suksinat,  glutathione,  asam  L-aspartat, beta-alanin,  dan  2-metilbutiril-glisin.  Jalur  alanin,  aspartam,  dan  glutamat  yang  merupakan salah satu siklus asam amino adalah jalur yang pertama kali terpengaruh. Asam L-aspartat dan suksinat  merupakan  metabolit  yang  berperan  di  dalamnya.  Pada  penelitian  sebelumnya diketahui  bahwa  parasit  memiliki  kemampuan  untuk  memperbaiki  karbon  dioksida  dan  akan mensintesis  alanin,  aspartam,  dan  glutamat  yang  kemudian  asam  amino  ini  digunakan  untuk keberlangsungan hidup plasmodium. Dalam hal ini, Cinnamomum verum dapat mempengaruhi biosintesis  asam  amino  parasit  yang  penting  untuk  kelangsungan  hidupnya  sehingga  dapat menghambat siklus hidup parasit. (10) , (24)
Jalur  terpenting  kedua  yang  terpengaruh  adalah  biosintesis  pantotenat  dan  koenzim  yang terkait langsung dengan siklus asam trikarboksilat (TCA). Pantothenate merupakan prekursor dari kofaktor koenzim A (CoA). Pada penelitian sebelumnya diketahui bahwa eritrosit manusia yang  terinfeksi  menunjukkan  biosintesis  koenzim  A  yang  lebih  tinggi  daripada  yang  tidak terinfeksi.  Hal  ini  penting  untuk  pertumbuhan  tahap  intraerythrocytic  malaria  pada  manusia. Erythrocytes  manusia  mampu  melakukan  sintesis  lengkap  pantothenate  dan  CoA. Ekstrak Cinnamomum  verum mempengaruhi  siklus  ini  yang  sangat  penting  dalam  TCA  dan membutuhkan  pengangkutan  karbon  dalam  sel  dan  masuknya  piruvat  ke  siklus  asam tricarboxylic  (TCA).  Sedangkan,  diperkirakan  bahwa  siklus  eritositer Plasmodium  falciparum pada  tahap  aseksual  dan  seksual  menggunakan  siklus  TCA  konvensional  untuk
mengkatabolisme glukosa dan glutamin, sehingga hal ini juga dapat menghambat siklus hidup parasit .(24)
Siklus penting berikutnya yang akan terpengaruh adalah biosintesis lisin yang telah dilaporkan dalam  parasit,  Plasmodium  falciparum.  Lisin  umumnya  terlibat  dalam  modifikasi post- translasional dan juga terlibat dalam beragam fungsi seluler. Protein asetat lisin didistribusikan dalam  nukleus,  sitoplasma,  mitokondria,  dan  apikoplast.  Pada  penelitian  sebelumnya mengatakan  bahwa  metilasi  lisin  histone,  yang  diatur  oleh  metiltransferase  dan  demetilase, memiliki peran penting dalam struktur kromatin dan ekspresi gen dalam berbagai organisme eukariotik.  Superfamili  protein  domain-SET  methyltransferase  mencakup  semua  kecuali  satu dari  protein  yang  diketahui  memetilasi  histones  pada  lisin.  Metilasi  histone  penting  dalam pengaturan  kromatin  dan  ekspresi  gen.  Analisis  bioinformatik  telah  menunjukkan  bahwa sembilan  gen  yang  mengandung  domain-SET  ditemukan  dalam  parasit  malaria  Plasmodium falciparum dan spesies sejenis. Sebagian besar gen domain-SET dan tanda histone methyllysine menunjukkan perubahan dinamis selama siklus eritrositik aseksual parasit, yang menunjukkan bahwa  hal  tersebut  merupakan  mekanisme  epigenetik  penting  dari  regulasi  gen  pada  parasit malaria  dan  kandungan cinnemaldehyde pada Cinnamomum  verum diketahui  dapat mempengaruhi siklis tersebut. (24) , (25)
Metabolisme  glutathione  adalah  siklus terakhir  dan  terpenting  yang  menunjukkan  perubahan metabolisme  Plasmodium  falciparum  akibat Cinnamomum  verum .  Dilaporkan  bahwa Plasmodium  falciparum  menggunakan  sistem  thioredoxin  dan  glutathione  yang  kompleks berdasarkan pada thioredoxin reductase / thioredoxin dan glutathione reductase / glutathione. Plasmodium falciparum thioredoxin reductase mengurangi thioredoxin dan sejumlah senyawa dengan berat molekul rendah, sedangkan glutathione reductase sangat spesifik untuk substrat glutathione  disulfide.  Sejak  Plasmodium  spp.  kekurangan  katalase  dan  glutation  peroksidase klasik, keseimbangan redoksnya bergantung pada seperangkat kompleks lima peroksiredoksin yang  berbeda-beda  yang  terletak  di  sitosol,  apikoplast,  mitokondria,  dan  nukleus  dengan preferensi  substrat  yang  tumpang  tindih  sebagian.  Selain  itu, Plasmodium  falciparum menggunakan  satu  set  senyawa  yang  termasuk  dalam  superfamili  thioredoxin  seperti  tiga thioredoxins,  dua  protein  seperti  thioredoxin,  sebuah  dithiol  dan  tiga  monocysteine glutaredoxins,  serta  satu  plasmoredoxin  redoks yang aktif  dengan fungsi  yang  sebagian  besar berlebihan.  Dari  penjelasan  tersebut,  terlihat  bahwa  metabolisme  glutathione  terganggu  oleh ekstrak Ekstrak Cinnamomum verum . (24) , (26)

## Kesimpulan
Malaria  adalah  penyakit  menular  yang  disebabkan  oleh  infeksi  Plasmodium  yang  dapat ditularkan  melalui  gigitan  nyamuk  Anopheles  betina.  Prevalensi  malaria  di  Indonesia  masih cukup tinggi. Berbagai terapi telah dikembangkan oleh peneliti namun kurangnya pengawasan kepatuhan  minum  obat  pasien  dapat  menimbulkan  terjadinya  resistensi  obat. Cinnamomum verum atau  kayu  manis  diketahui  mengandung  senyawa  Cinnamaldehyde  yang  memiliki  efek antimikrobial dengan melakukan penghambatan potensi denaturasi asam amino, menghambat pembentukan β-hematin  dan aktivitas enzim reduktase pada Plasmodium falciparum enoyl-ACP reduktase ,  dimana  diketahui  bahwa  keempat  hal  tersebut  memiliki  peran  penting  dalam patogenesis malaria falciparum. Oleh karena itu, ekstrak kayu manis dapat digunakan sebagai terapi adjuvan pada malaria falciparum.

## Daftar Pustaka
1.   Attieh H, Abulafi SA, Jaber S, Abouremeleh QM. Cinnamon bark water-infusion as an in-vitro inhibitor of β -hematin formation. J Med Plants Res. 2015;9(38)(November):998–1005.
2.   Bartoloni A, Zammarchi L. Clinical aspects of uncomplicated and severe malaria. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2012;4(1).
3.   Elyazar  IRF,  Gething  PW,  Patil  AP,  Rogayah  H,  Kusriastuti  R,  Wismarini  DM,  et  al. Plasmodium falciparum malaria endemicity in indonesia in 2010. PLoS One. 2011;6(6):1–
13.
4.   Anberber  S,  Tessema  T,  Yimer  A.  Severe  malaria  in  the  under-fives  -  Clinical  features, management and outcome in a district hospital. Ethiop Med J. 2003;41(4):301–10.
5.   Pusat  Data  dan  Informasi,  Direktorat  Pengendalian  Penyakit  Bersumber  Binatang. Epidemiologi Malaria di Indonesia. Bul Jendela Data dan Inf Kesehat. 2011;1:1–16.
6.   Hakim L. Malaria : Epidemiologi dan Diagnosis. Aspirator. 2011;3(2):107–16.
7.   Rehman AM, Coleman M, Schwabe C, Baltazar G, Matias A, Gomes IR, et al. How much does malaria  vector  control  quality  matter:  The  epidemiological  impact  of  holed  nets  and inadequate indoor residual spraying. PLoS One. 2011;6(4).
8.   World Health Organization. Safety of 8-aminoquinoline antimalarial medicines. 2014.
9.   Priantono  D,  Purnama  A,  Nelwan  EJ.  Tantangan  dalam  Tata  Laksana  Malaria  Berat  di Rumah  Sakit  Daerah  Terpencil  di  Indonesia  Challenges  in  Providing  Treatment  of  Severe Malaria Case in a District Hospital of Remote Area in Indonesia. J Penyakit Dalam Indones. 2016;3(1):41–4.
10.   World Health Organization. Malaria. Int Travel Heal. 2016.
11.   A.  H.  Cahyana,  W.  Wibowo,  A.  Pratama,  and  B.  Ardiansah.  Synthesis,  characterization  and anti-oxidative  properties  of  propolis-like  compound  prepared  from  prenylation  of Indonesia’s  cinnamon  (CinnamomumBurmannii)  essential  oil  using -Al2O3/NaOH/Na.  J Chem Pharm Res. 2015;7(1):715–9.
12.   Talapko  J,  Škrlec  I,  Alebić  T,  Jukić  M,  Včev  A.  Malaria:  The  past  and  the  present. Microorganisms. 2019;7(6).
13.   Center  of  Disease  Control.  CDC’s  Malaria  Program.  Cent  Glob  Heal  Div  Parasit  Dis  Malar. 2015;1–2.
14.   Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Profil Kesehatan Indonesia. Vol. 70, Kesehatan. Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2016. 1780–1790 p.
15.   Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  Pedoman  Penatalaksanaan  Kasus  Malaria  di Indonesia. Jakarta: Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan; 2017.
16.   Suryani E, Purwiyanti S, Blume C, Nees C, Blume. The Growth , Productivity and Quality of Fifteen  Accessions  of  Ceylon  Cinnamon  at  Medium  Elevation  of  Solok  ,  West  Sumatera. 2017;28(2):105–12.
17.   Joshi,  B.,  Lekhak,  S.  &  Sharma  A.  Antibacterial  Property  Of  Different  Medicinal  Plants: Ocimum  sanctum,  Cinnamomum  zeylanicum,  Xanthoxylum  armatum  and  Origanum majorana. Kathamandu Univ J Sci Eng. 2009;
18.   Ranasinghe, P., Pigera, S., Premakumara, G., Galappaththy, P., Constantine, G. & Katulanda P. BMC  Medicinal  Properties  of  True  Cinnamon  (Cinnamomum  zeylanicum) :  a.  Systematic Review. Complementary and Alternative Medicine. BMJ. 2013;
19.   Departemen  Pertanian  Direktorat  Jendral  Perkebunan.  Pedoman  Teknis  Budidaya Kayumanis. 2008.
20.   Interagency Taxonomic Information System. Cinnamomum verum. 2020.
21.   Rao  PV,  Gan  SH.  Cinnamon:  A  multifaceted  medicinal  plant.  Evidence-based  Complement Altern Med. 2014;2014.
22.   Asadollahi A, Khoobdel M, Ramazani AZ, Azarmi S. Effectiveness of plant ‑ based repellents against  different  Anopheles  species :  a  systematic  review.  Malar  J  [Internet].  2019;1–20. Available from: https://doi.org/10.1186/s12936-019-3064-8
23.   René E, Nkanwen S, Awouafack MD, Jules J, Bankeu K, Wabo HK, et al. Constituents From the  Stem  Bark  of  Cinnamomum  zeylanicum  Welw  .  (  Lauraceae  )  and  Their  Inhibitory Activity Toward Plasmodium falciparum Enoyl-ACP Reductase Enzyme. 2013;4:296–301.
24.   Parvazi  S,  Sadeghi  S,  Azadi  M,  Mohammadi  M,  Arjmand  M,  Vahabi  F,  et  al.  The  Effect  of Aqueous Extract of Cinnamon on the Metabolome of Plasmodium falciparum Using 1 HNMR Spectroscopy. 2016;2016.
25.   Arias  V,  Arias  CAV,  Castro  LE,  Obando  JG,  Sáenz  FE.  Diverse  origin  of  Plasmodium falciparum  in  northwest  Ecuador.  Malar  J  [Internet].  2019;1–11.  Available  from:
https://doi.org/10.1186/s12936-019-2891-y 26.   Mawson AR. The pathogenesis of malaria : a new perspective. 2013;