## Cost Effectiveness Kemoterapi Kombinasi Neoadjuvant

## Cisplatin – Paclitaxel Dibanding Cisplatin – 5 Flourourasil terhadap Respon Klinis pada Karsinoma Nasofaring
Dwi Antono, Muyassaroh, M. Alfian Sulaksana
Latar  belakang  : Cisplatin  merupakan  regimen  obat  sitostatika pilihan  pada  karsinoma  nasofaring.  Kemoterapi  kombinasi neoadjuvant  menghasilkan  angka  respon  lebih  tinggi  pada  KNF stadium  lanjut.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  mengetahui cost effectiveness kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac dibanding cis–5FU terhadap respon klinis pada KNF. Metode : Penelitian deskriptif analitik rekam medik penderita KNF yang  mendapatkan  3  siklus  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac atau cis–5 FU di RSUP Dr. Kariadi Semarang periode juni 2010–Juli 2013. Analisis dengan uji Chi Square dan Average Cost Effectiveness Ratio (ACER). Hasil : Didapatkan 45 sampel, 25 mendapat kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac dan 20 mendapatkan kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–5FU.  Respon  klinis  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant  cis–pac  respon  positif  (65,7%)  dan  respon  negatif (20%)  lebih  baik  dibanding  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU respon positif (34,3%) dan respon negatif (80%) (RP 1,533 dan 95% CI 1,053 – 2,233). Biaya kemoterapi kombinasi cis–pac lebih  murah  (86,7%)  dibanding  kemoterapi  kombinasi  cis–5FU (13,3%) (RP 5,200 dan 95% CI 1,324 – 20,416). ACER total biaya kemoterapi  kombinasi  cis–pac  lebih cost  effective (190.325,6) dibanding kemoterapi kombinasi cis–5FU (290.604,7). Simpulan  : Respon  klinis  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac lebih baik dibanding kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–5FU.  Pemberian  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac lebih cost effective dibanding kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis-5FU.
Kata kunci : Cost Effectiveness , kemoterapi kombinasi, karsinoma nasofaring.

## Departemen IKTHT–KL FK Undip/SMF KTHT–KL RSUP Dr. Kariadi Semarang

## Abstrak
Background  : Cisplatin  is  a  drug  regimen  sitostatica  option  on nasopharyngeal  carcinoma  (NPC).  Neoadjuvant  combination chemotherapy produces higher response rates in NPC advanced stage.  The  purpose  of  this  study  was  to  determine  cost effectiveness  of  neoadjuvant  combination  chemotherapy  of cis–pac compared to cis–5FU on clinical response in NPC.
Methods : Descriptive analytic study using medical records NPC patients  that  got  3  cycles  of  neoadjuvant  combination chemotherapy cis–pac or cis–5 FU in RSUP Dr Kariadi Semarang in the period June 2010–July 2013. Analysis using Chi Square test and Average Cost Effectiveness Ratio (ACER).
Results  : There  were  45  samples,  25  had  neo  adjuvant combination  chemotherapy  cis-pac  and  20  get  neoadjuvant combination  chemotherapy  cis–5FU.  Clinical  response    of  neo adjuvant  combination  chemotherapy  cis–pac  positive  response (65.7%)  and  negative  response  (20%)  is  better  than  the neoadjuvantcombination  chemotherapy  cis–5FU  positive response (34.3%) and negative response (80%) (RP 1,533 and 95% CI 1,053–2.233). The cost of combination chemotherapy cis–pac is cheaper (86.7%) compared to the combination chemotherapy cis- 5FU (13.3%) (RP 5, 200 and 95% CI1,324-20.416). ACER total cost of the combination chemotherapy cis–pac is more cost effective (190,325.6) compared to the combination chemotherapy cis–5FU chemotherapy (290,604.7).
Conclusion  : The  clinical  response  of  neoadjuvant  combination chemotherapy cis-pac is better than the neoadjuvant combination chemotherapy  cis–5FU.  Administration  of  neoadjuvant combination  chemotherapy  cis–pac  is  more  cost-effective  than the neoadjuvant combination chemotherapy cis-5FU.
Keywords  : Cost  effectiveness,  combination  chemotherapy, nasopharyngeal carcinoma.

## Abstract
The cost effective comparison between combined neoadjuvant cisplatin–paclitaxel to cisplatin–5 flourourasil on clinical response on nasopharyngeal carcinoma

## Original Article
Med Hosp 2014; vol 2 (3) : 149-155

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
Karsinoma  nasofaring  (KNF)  ialah  tumor  ganas  yang berasal dari sel-sel epitel mukosa nasofaring atau kalenjar yang terdapat pada nasofaring. KNF menduduki urutan 1 pertama Keganasan Kepala Leher.  Di Indonesia insiden
2 KNF  sebanyak  4,7:100  000  orang  pertahun.   Kejadian KNF  di  Rumah  Sakit  Umum  Pusat  Dokter  (RSUP)  Dr. Kariadi Semarang dilaporkan tahun 2006–2007 sebanyak 3,4 208  kasus.   Pada  umumnya  lebih  dari  80%  penderita 5,6,7 datang  dengan  stadium  lanjut  (stadium  III  dan  IV).
Radioterapi  merupakan  modalitas  terapi  utama pada KNF dan efektif pada stadium awal dengan ukuran tumor kecil, namun pada stadium lanjut menjadi tidak efektif dengan angka survival rate selama 5 tahun hanya 5,6 mencapai  40%.   Penambahan  kemoterapi  dapat meningkatkan survival rate sekitar 35–40% dibandingkan 7,8 terapi  standar  radiasi  eksternal.   Kemoterapi  dapat diberikan  bersama  radioterapi  secara neoadjuvant (sebelum  radioterapi), concurrent (bersamaan  dengan 9,10 radioterapi)  dan adjuvant (setelah  radioterapi). K e b e r h a s i l a n c o n c u r r e n t b e l u m   c u k u p memuaskan,  karena  masih  didapatkan  respon  tumor yang kurang baik, angka kekambuhan yang tinggi dan 11,12 angka  kepatuhan  terapi  yang  rendah. Modalitas terapi  kemoradiasi concurrent dilanjutkan  kemoterapi adjuvant dengan  cisplatin–5  Flourourasil  (cis–5FU) digunakan  sebagai  terapi  standar  untuk  KNF  stadium 13,14 lanjut. Golongan  platinum  (Cisplatin)  merupakan regimen  obat  sitostatika  yang  menjadi  pilihan  utama pada  KNF.  Obat  kemoterapi  lebih  efektif  apabila digunakan  secara  kombinasi.  Kemoterapi  kombinasi khususnya  cisplatin–paclitaxel  (cis–pac)  dan  cis–5FU menghasilkan angka respon yang lebih tinggi meskipun survival jangka  panjang  jarang  tercapai.  Kombinasi regimen  yang  dapat  diberikan  dengan  golongan platinum  antara  lain  5–FU,  paclitaxel,  docetaxel. Kombinasi  kemoterapi  cis–5FU  merupakan  kombinasi yang banyak digunakan pada neoadjuvant dengan respon 10 komplit 10–40%.  Respon klinik kombinasi Cis–pac dari beberapa  peneliti  sebelumnya  lebih  baik  dibandingkan 15 Cis-5FU.   Penelitian  Marliyawati  (2012)  rata-rata  lama tunggu  jadwal  radioterapi  di  RSUP  Kariadi  selama  6,8 bulan  pada  setiap  pasien  dengn  KNF  maka  pemberian kemoterapi kombinasi sebelum radioterapi (neoadjuvant chemoterapy) menjadi pilihan utama terapi KNF di saat ini dan  pemberian  kemoterapi  sebelum  radiasi  menjadi 3,19 alternatif yang terbaik di RSUP Kariadi Semarang.
Tujuan  penelitian  ini  adalah  mengetahui cost effectiveness kemoterapi  kombinasi neoadjuvant Cisplatin–Paclitaxel  dibanding  Cisplatin–5FU  terhadap respon klinis pada KNF.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  deskriptif  analitik dengan menggunakan rekam medik dan billing penderita KNF  periode  Juni  2010–Juli  2013  di  RSUP  Dr.  Kariadi Semarang.  Variabel  yang  dinilai  adalah  respon  klinis kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac dan cis–5FU, total  biaya  rawat  terhadap  jenis  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant  cis–pac  dan  cis–5FU  serta cost  effectiveness kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac  dan  cis–5FU terhadap respon klinis pada KNF. Kriteria inklusi adalah penderita KNF usia 18–70 tahun, stadium 3 dan 4, WHO 2 dan  3,  ECOG  1  atau  2,  data  rekam  medis  lengkap  dan mendapat  kemoterapi  kombinasi  neoadjuvant  cis–pac atau cis–5FU 3 siklus serta perhitungan biaya rawat inap (direct  cost) sesuai  jadwal  kemoterapi.  Penderita dieksklusi bila rekuren, disertai penyakit kronis lain, dan terjadi  penggantian  regimen.  Jumlah  sampel  yang ditentukan sebanyak 28.
Perhitungan biaya medik langsung (direct medical cost) adalah  biaya  yang  secara  jelas  atau  nyata  untuk diukur.  Merupakan  biaya  yang  digunakan  secara langsung oleh pasien untuk membayar semua tindakan pengobatannya,  seperti  biaya  obat,  biaya  dokter,  biaya rawat  inap,  biaya  laboratorium,  tindakan emergency ataupun  tindakan  lainnya  yang  menunjang  perawatan 22 pasien.
Penilaian respon klinis pada ukuran kelenjar limfe leher dilakukan 2 minggu setelah mendapatkan 3 siklus kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac atau cis–5FU. Penilaian respon menurut WHO meliputi 4 kriteria yaitu (1) Complete response (CR), bila massa menghilang sama sekali  (100%),  (2) partial  response (PR),  bila  pengecilan lebih dari 50%, (3) stabil disease (SD) atau tidak ada respon, bila  pengecilan  kurang  dari  25%  atau  menetap  dan  (4) progresif disease (PD), bila massa semakin besar >25% atau 17 timbul  lesi  baru. Pada  penelitian  ini  respon dikelompokkan  menjadi  dua  yaitu  respon  positif  (CR atau  PR)  dan  respon  negatif  (SD  atau  PD).  Analisis kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac dan cis–5FU terhadap respon klinis, total biaya rawat terhadap jenis kemoterapi  dianalisis  dengan  uji Chi  Square .  Nilai p dianggap    bermakna  apabila p <0,05. Cost  Effectiveness total  biaya  rawat  terhadap  respon  klinis  dianalisis menggunakan Average Cost Effectiveness Ratio (ACER).

## HASIL
Didapatkan KNF yang mendapat kemoterapi kombinasi neoadjuvant cisplatin based sebanyak  104,  14  subjek diekslusikan.  Sembilan  puluh  sampel  data  dilakukan simple random sampling dengan mengurutkan subyek dan diambil pada urutan ganjil. Jumlah subjek 45, 25 subjek mendapat kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac dan 20  subjek  mendapat  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU.  Rerata  usia  kedua  kelompok  adalah
46,09±10,253  tahun. Usia terendah 21 tahun dan tertinggi 67  tahun.  Lama  rawat  rata-rata  3  siklus  subjek  dengan kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac selama 17 hari, sedangkan Lama rawat rata-rata 3 siklus subjek dengan kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU  selama  33 hari.
Total  rata-rata  biaya  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac  12.504.391  rupiah,  dengan  biaya terendah 8.495.221 rupiah dan biaya tertinggi 19.262.592 rupiah.  Sedangkan  pada  kemoterapi  kombinasi

## TABEL 1
Karakteristik sampel Umur (tahun) Variabel
<45 tahun
>45 tahun Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Jenis Obat 27 (60,0%) 31 (68,9%) 14 (31,1%) Total
neoadjuvant cis–5FU  rata-rata  9.967.740  rupiah,  dengan biaya  terendah  7.420.922  rupiah  dan  biaya  tertinggi 12.061.890 rupiah.

## DISKUSI
Penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui cost effectiveness kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac dibanding  cis–5FU  terhadap  respon  klinis  pada  subjek terdiagnosis  KNF.  Berdasarkan  besar  sampel  minimal
18 (40,0%) Lama rawat Normal (<18 hari cis-pac/<30 hari cis-5FU) Tidak normal Jenis PA pasien WHO 3 WHO 2 28 (62,2%)
38 (84,4%) 7 (15,6%)
17 (37,8%) Stadium KNF Stadium  3 Stadium  4 Penundaan terapi Ya (>7 hari) Tidak 27 (60,0%)
29 (64,4%)
16 (35,6%) 18 (40,0%) Keadaan umum Normal (Hasil laborat baik) Tidak normal Efek samping kemoterapi Ada Tidak 33 (73,3%)
24 (53,3%)
21 (46,7%) 12 (26,7%) Total biaya kemoterapi Obat cis–pac
< 11.800.000
> 11.800.000 Obat cis–5FU < 8.100.000 > 8.100.000 12 (26,7%)
2 (4,4%) 18 (40,0%)
Cis–pac 17 (68,0%) 18 (72,0%)
7 (28,0%) 10 (50,0%) 13 (65,0%) 7 (35,0%) Cis–5FU 8 (32,0%) 10 (50,0%) 14 (56,0%)
21 (84,0%)
4 (16,0%) 14 (70,0%) 17 (85,0%) 3 (15,0%) 11 (44,0%) 6 (30,0%) 11 (44,0%)
14 (56,0%)
11 (44,0%) 16 (80,0%)
15 (75,0%) 5 (25,0%) 14 (56,0%) 4 (20,0%) 14 (56,0%)
9 (36,0%)
16 (64,0%)
19 (95,0%) 15 (75,0%) 5 (25,0%) 11 (44,0%) 1 (5,0%) 12 (48,0%)
0 (0,0%)
0 (0,0%) 0 (0,0%)
2 (10,0%) 18 (90,0%) 13 (52,0%) 0 (0,0%) 13 (28,9%)

## TABEL 2 Jenis kemoterapi terhadap respon klinis
Cis–pac
Jenis obat
Cis–5FU Respon klinis
(CI 95%)
Positif Negatif 12 (34,3%) 8 (80%)
sebanyak 28 subjek, dilakukan penelitian pada 25 subjek penderita  KNF  yang  mendapatkan  kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac  dan  20  subjek  penderita KNF  yang  mendapatkan  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa rerata usia pasien  46  tahun,  dengan  usia  termuda  21  tahun  dan tertua 67 tahun. Penelitian Budiarti (2007) di RSUP Dr. Kariadi  Semarang  didapatkan  rerata  usia  pasien  saat
3 terdiagnosis  KNF  adalah  41  tahun.   Penelitian Marliyawati (2012) menyebutkan rerata usia terdiagnosis 19 KNF adalah 45 tahun.  Chua dalam penelitiannya (2005), sebanyak 66% penderita KNF di Cina ditemukan pada
17 usia  di  bawah  50  tahun.   Kecenderungan  umur penderita KNF dibawah dekade ke-5 meningkat.
Frekuensi  jenis  kelamin  pada  kedua  kelompok lebih  banyak  laki-laki  (68,9%)  dibanding  perempuan (31,1%)  dengan  perbandingan  2,2  :  1.  Hal  ini  sesuai
23 (65,7%) 2 (20%) Total 20 (44,4%) 25 (55,6%)
p RP
1,533 0,014 (1,053 – 2,233)

## TABEL 3
Jenis kemoterapi terhadap total biaya Cis–pac
Jenis obat
Cis–5FU
Respon klinis (CI 95%) Murah
Mahal 2 (13,3%) 18 (60%)
13 (86,7%) 12 (40%) Total 20 (44,4%) 25 (55,6%)
p RP
5,200 0,003 (1,324 – 20,416)

## ACER total biaya rawat terhadap respon klinis positif
Total biaya kemoterapi kombinasi neoadjuvant KNF (Rupiah)
ACER cis–pac =   _______________________________________________________ Respon klinis pasca kemoterapi kombinasi neoadjuvant (%)
Total  kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac (Rupiah) =   _______________________________________________________ Respon klinis pasca kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac (%)
Rp 12.504.391,91 =   ______________  =  190.325,6 65,7 % Total biaya kemoterapi kombinasi neoadjuvant KNF (Rupiah) ACER cis–5FU =   _______________________________________________________ Respon klinis pasca kemoterapi kombinasi neoadjuvant (%)
Total kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–5FU (Rupiah)
=   _______________________________________________________ Respon klinis paska kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–5FU (%)
Rp 9.967.740,67 =   ______________  =  290.604,7
34,3 %
dengan  penelitian  Budiarti  (2007)  dari  67  sampel didapatkan laki laki (65,7%) sedangkan wanita (34,3%).3 Marliyawati  (2012)  dari  97  subjek  didapatkan perbandingan  jenis  kelamin  2  :  1  antara  laki-laki 19 dibanding  perempuan.   Golden  (2012),  mendapatkan (58,6%)  subjek  laki  laki  dan  (41,4%)  wanita  dari  total subjek  58.23  Penelitian  Chua  di  Cina  mendapatkan frekuensi jenis kelamin laki-laki paling banyak dari pada 17 perempuan (71%).  KNF lebih banyak terjadi pada laki laki  dikarenakan  faktor  genetik,  kebiasaan  hidup  serta 2 pekerjaan.
Pada  penelitian  ini  hanya  diikutsertakan penderita  dengan  histopatologi  WHO  2  dan  WHO  3 karena sedikitnya jumlah penderita dengan WHO 1 saat pengambilan subjek didapatkan 1 subjek dengan WHO 1. Jumlah subjek dengan WHO 2 sebanyak 7 kasus (15,6%) dan  WHO  3  sebanyak  38  subjek  (84,4%).  Marliyawati (2012)  dalam  penelitiannya  mendapatkan  histopatologi 19 terbanyak  WHO  3  (73%).   Hal  ini  sesuai  dengan penelitian  pada  784  penderita  KNF  di  Cina  dilaporkan
17 WHO 2  dan WHO 3 sebanyak (98%).
Distribusi sampel berdasarkan stadium menurut AJCC  klasifikasi  T  dan  N  yang  ditemukan  pada penelitian ini didominasi stadium IV sebanyak (60%) dan stadium  III  (40%).  Penelitian  Marliyawati  (2012) mendapatkan  penderita  KNF  dengan  stadium  IV 19 sebanyak (68%) dan stadium III (32%).  Hal ini sejalan dengan  penelitian  Chua  yang  menyatakan  frekuensi 17 stadium IV sebanyak 43% dan stadium III sebesar 31%.
Hasil  penelitian  didapatkan  penundaan  terapi sebanyak (64,4%) dan sesuai jadwal (35,6%). Marliyawati (2012)  melaporkan  36%  kasus  mengalami  penundaan. Penundaan  kemoterapi  berpengaruh  terhadap  respon klinis  pasien  KNF  yang  mendapatkan  kemoterapi kombinasi neoadjuvant sebesar 4,6 kali lebih besar untuk terjadinya  respon  negatif  dibandingkan  yang  tidak 19 mengalami penundaan terapi.  Penundaan terapi terjadi oleh karena hasil pemeriksaan laboratorium darah yang tidak  memenuhi  persyaratan.  Keadaan  tersebut disebabkan  karena  mielosupresi  atau  intake  gizi  yang kurang.  Penundaan  terapi  bisa  juga  disebabkan  oleh karena permasalahan biaya dari penderita atau prosedur administrasi  rawat  inap,  hal  ini  dapat  mempengaruhi lama  rawat  inap  penderita  KNF  yang  akan  melakukan 3,19 kemoterapi kombinasi neoadjuvant . Penundaan terapi dapat mengakibatkan sel tumor dapat memperbaiki diri dan menjadi bertambah dan berkembang. Sel tumor akan terjadi  perbaikan  DNA,  sehingga  terjadi  proliferasi kembali. Sel tumor akan membuat pertahanan terutama pada  membran  sel  sehingga  dapat  mengurangi  drug uptake  pada  sel  target.  Proses  inflamasi  tumor  yang berkepanjangan  menyebabkan  produksi  COX (Cyclooxygenase) 2  berlebihan.  Proses  nekrotik  jaringan menjadi  lebih  luas  sehingga  aliran  darah  menjadi terhambat.  Hal  ini  dapat  menimbulkan  resistensi 24 terhadap obat kemoterapi.
Pada penelitian ini didapatkan lama rawat tidak normal  (>6  hari  1  siklus/>18  hari  3  siklus,  >  10  hari  1 siklus/>30   hari 3 siklus ) sebanyak 62,2%. Lama rawat tidak  normal  karena  hasil  pemeriksaan  laboratorium subjek  tidak  memenuhi  persyaratan  pemberian kemoterapi  yang  berefek  memperpanjang  waktu  rawat 3,19 untuk  perbaikian  kondisi  menuju  keadaan  normal. Keadaan  umum  dan  pemeriksaan  laboratorium  darah sebelum  dilakukan  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant merupakan  syarat  utama.  Persyaratan  yang  harus dipenuhi yaitu Hb > 10 mg/dl, leukosit ≥4000 /mmk, dan trombosit ≥ 150.000/mmk. Fungsi hepar dan fungsi ginjal serta albumin harus normal. Pemeriksaan diulang setiap 3,19 sebelum  pemberian  kemoterapi. Pada  penelitian  ini didapatkan  hasil  laboratorium  darah  rutin,  albumin, elektrolit tidak normal sebanyak 73,3%.
Efek samping kemoterapi kombinasi neoadjuvant pada  penelitian  ini  didapatkan  53,3%.  Mustofa  (2006) dalam  penelitiannya  melaporkan  efek  samping kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac  berupa 15 mucositis 36%, anemia 14%, mual muntah 14%.
Jenis  Kemoterapi  Kombinasi Neoadjuvant terhadap Respon Klinis
Kemoterapi kombinasi neoadjuvant yang diikuti dengan kemoradiasi concurrent meningkatkan survival  rate 17,18 dibandingkan dengan radioterapi. Hasil penelitian ini didapatkan  respon  klinis  positif  sebanyak  65,7%  pada kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac,  sedangkan respon  klinis  positif  sebanyak  34,3%  pada  kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–5FU.  Penelitian  Marliyawati mendapatkan  respon  klinis  positif neoadjuvant chemotherapy 3  siklus  cis–pac  94%,  cis–5  FU  4%  serta 19 carboplatin  pac 2%.
Mustofa et al mengamati 29 pasien KNF stadium lanjut  yang  diberikan neoadjuvant diteruskan  dengan kemoradiasi concurren t  dan  31  pasien  dengan kemoradiasi concurrent saja melakukan penilaian respon setelah 3 siklus neoadjuvant chemotherapy dengan cis–pac dan didapatkan respon objektif sebesar 80% (CR 19%, PR 61%) dan respon negatif sebesar 20% (SD 14% dan PD 6%) dan  setelah  kemoradiasi  selesai  didapatkan  respon 1 5 komplit  sebesar  70%.   Penelitian neoadjuvant chemotherapy dengan  cis–5Fu  sebanyak  3  siklus  oleh Ferrari et  al menunjukkan  respon  positif  sebesar  79,4%
25 (CR 55,9% dan PR 20,6%).  Hui melaporkan respon terapi positif  sebesar  82,3%  (CR  23,5%  dan  PR  58,8%)  pada tumor primer didapatkan setelah pemberian neoadjuvant cis–docetaxel  2  siklus,  sedangkan  pada  kelenjar  limfe 16 regional  mencapai  84,6%.     Gibson et  al menyatakan bahwa tidak terdapat perbedaaan yang signifikan pada respon  dan overall  survival antara  cis–5FU  dengan 26 cis–pac.  Daoud et al melaporkan respon objektif (respon komplit dan sebagian) sebesar 50% pada tumor primer dan  93%  pada  kelenjar  limfe  leher  setelah  pemberian  3
27 siklus neoadjuvant cis–5Fu.
Jenis  Kemoterapi  Kombinasi Neoadjuvant terhadap Total Biaya Rawat
Hasil penelitian ini didapatkan total biaya murah pada kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac  sebanyak (86,7%),  sedangkan  pada  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU total biaya murah sebanyak (13,3%). Berbeda  dengan  penelitian  Parthan  A,28  yang menyatakan  total  biaya  yang  dikeluarkan  pada kemoterapi kombinasi cis–doxotacel sebesar 32.440 euro (95% CI 30,250  34,682) dibanding kemoterapi kombinasi cis–5FU  sebesar  28.718  euro  (95%  CI  26,696    30,919). Setiawan  menyatakan  dalam  penelitiannya.  Biaya kemoterapi  kombinasi  golongan  Pac,  doxorubicin, siklofosfamid  membutuhkan  biaya  3  kali  lebih  tinggi d a r i p a d a   k e m o t e r a p i   5 – F U ,   D o x o r u b i s i n ,
29 Siklofosfamid.  Hal ini disebabkan karena pada subjek yang  mendapatkan  jenis  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU  mempunyai  efek  samping  obat kemoterapi sebesar 75% (tabel 1), serta penundaan terapi yang  cukup  besar  75%  (tabel  1),  yang  berakibat memperpanjang  lama  rawat  70%  (tabel  1)  serta  dapat meningkatkan biaya pengobatan.

## ACER  Total  Biaya  Rawat  Kemoterapi  Kombinasi
Neoadjuvant terhadap Respon Klinis Positif
Hasil penelitian ini didapatkan  harga obat cis–pac untuk 3  siklus  sebesar  Rp  5.383.845,  sedangkan  harga  obat cis–5FU untuk 3 siklus sebesar Rp 2.284.740. Perhitungan dosis  obat  cis–pac  dan  cis–5FU  menggunakan  berat badan ideal subjek seberat 50 kg serta tinggi badan 160 cm. Lama rawat rata-rata 3 siklus kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac selama 17 hari, sedangkan lama rawat rata-rata  3  siklus  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU  selama  33  hari,  meskipun  total  harga  obat kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac lebih mahal dibandingkan  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU  tetapi  didapatkan  perbedaan  lama  rawat kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac lebih singkat sehingga  menyebabkan  total  biaya  perawatan kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac lebih efektif.
Selisih  biaya  rata-rata  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac sebesar 12.504.391 rupiah sedangkan kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU  sebesar 9.967.740 rupiah. Average Cost Effectiveness Ratio (ACER) pada  total  biaya  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac  lebih cost  effective (190.325)  dibandingkan kemoterapi  kombinasi  neoadjuvant  cis–5FU  (290.604).
29 Hal  ini  sesuai  penelitian  N.L  Liberto  (2011), menyatakan  kelompok  cis,  doxotacel,  5FU  lebih  efektif 6757  euro  dalam  pembiayaan  dibanding  kelompok  cis 29 5FU 11.822 euro.

## SIMPULAN
Respon klinis kemoterapi kombinasi neoadjuvant cis–pac lebih baik dibanding kemoterapi kombinasi neoadjuvant
cis–5FU  pada  KNF.  Pemberian  kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–pac  lebih cost  effective dibanding kemoterapi  kombinasi neoadjuvant cis–5FU  pada  KNF. Disarankan  KNF  stadium  lanjut  untuk  diberikan kemoterapi kombinasi cis–pac.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Munir  M.  Perkembangan  terapi  bedah  pada  keganasan  di bidang  telinga,  hidung  dan  tenggorok.  Pidato  pada  upacara pengukuhan sebagai guru besar tetap. Jakarta : FKUI; 2002 . hal. 37
2. Roezin A, Adham M. Karsinoma nasofaring; Dalam Buku Ajar Ilmu  Kesehatan  Telinga  Hidung  Tenggorok.  Edisi  Keenam. Editor : Soepardi EA, Iskandar N. FK UI;Jakarta. 2007
3. Budiarti R. Survival rate dan factor yang berpengaruh terhadap penderita karsinoma nasofaring yang mendapat kemoradiasi cisplatin–5 Fu dan BECOD di SMF K THT-KL RSUP Dr Kariadi Semarang.  Tesis  Program  Pasca  Sarjana  Magister  Ilmu Biomedik Universitas Diponegoro. 2010.
4. RSUP Dr Kariadi, 2012, Laporan instalasi rekam medik RSUP Dr.  Kariadi,  Bagian  Pelaporan,  Instalasi  Rekam  Medik Semarang.
5. Wei WI. Nasopharyngeal cancer. In : Bailey BJ, Calhoun KH, th eds.  Head  and  neck  surgery-otolaryngology.  4   edition. Philadelphia: Lippincot- William&Wilkins; 2006: 1455–71.
6. Tsee  KS,Wong  HY,Au  EYL,Ma  KM.  Chemotherapy  for primary treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: update on meta-analysis and phase III trials. JHK Coll Radiol 2005;8:93–101.
7. Huncharek M, Kupelnick B. Combined chemoradiation versus radiation  therapy  alone  in  locally  advanced  nasopharyngeal carcinoma: result of a meta-analysis of 1528 patients from six randomized trials. Am J Clin 2002;25(3):219–23
8. Langendijk JA, Leemans CR, Buter J. The additional value of chemotherapy  to  radiotherapy  in  locally  advanced nasopharyngeal  carcinoma:  meta-analysis  of  the  published literature. J Clin Oncol 2004; 22(22): 4604–12.
9. Al-Saraf M, LeBlanc M, Giri PGS, Fu KK, Cooper J, Vuong T, et al. Superiority of five year survival with chemo-radiotherapy (CTRT) vs radiotherapy in patients (Pts) with locally advanced nasopharyngeal cancer(NPC). Intergroup (0099) (SWOG 8892, RTOG 8817, ECOG 2388) Phase III Study: Final Report. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:227a.
10. Brockstein  BE,  Vokes  EE.  Principles  of  chemotherapy  in  the management of head and neck cancer. In : Bailey BJ, Calhoun th KH,  eds.  Head  and  Neck  Surgery-Otolaryngology.  4   ed. Philadelphia: Lippincot- William and Wilkins; 2006:1428–41.
11. Kwong  DL,  Sham  JS,  Au  GK.  Concurrent  and  adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a factorial study. J Clin Oncol 2004;22:2643–53.
12. Isobe K, Kawakami H, Uno T. Concurrent chemotherapy for locoregionally  advanced  nasopharyngeal  carcinoma:  is intergroup study 0099 feasible in japanese patients? Jpn J Clin Oncol 2003;33(10):497–500.
13. Baujat B, Audry H, Bourhis J, Chan ATC, Onat H, Chua DTT, et al.  Chemotherapy  as  an  adjunct  to  radiotherapy  in  locally advanced nasopharyngeal carcinoma (review). The Cochrane Library 2009;4:30.
14. National  Comprehensive  Cancer  Network  Guidlines.  Head and neck cancer oncology version 2. 2011. NCCN Network, Inc. 2011
15. Mustafa  E,  Nasar  MN,  Rabie  NA.  Induction  chemotherapy with paclitaxel and cisplatin, followed by concomitant cisplatin and  radiotherapy  for  the  treatment  of  locally  advanced

## Medica Hospitalia | Vol. 2, No. 3, November 2014
nasopharyngeal carcinoma. J of The Egyptian Nat. Cancer Inst 2006;18(4):384–56.
16. Hui  EP,  Ma  BB,  Leung  SF,  King  AD,  MO  F,  Kam  MK,  et  al. Randomized phase II trial of concurrent cisplatin-radiotherapy with  or  without  neoadjuvant  docetaxel  and  cisplatin  in advanced  nasopharyngeal  carcinoma.  J  Clin  Oncol 2009;27(2):242–49.
17. Chua DTT, Ma J, Sham JST, Mai HQ, Choy DTK, Hong MH. Long  term  survival  after  cisplatin-based  induction chemotherapy  and  radiotherapy  for  nasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two phase III trials. J Clin Oncol 2005;22(6):1118–24.
18. Xu L, Pan J, Wu J. Factors associated with overall survival in 1706 patients with nasopharyngeal carcinoma: significance of intensive  neoadjuvant  chemotherapy  and  radiation  break. Radiotherapy and Oncology. 2010;96:94–9.
19. Marliyawati.  Efek  Neoadjuvant  Chemotherapy  Platinum- Based  pada  penderita  KNF  di  RSUP  Dr  Kariadi  Semarang. Tesis  Program  Ilmu  Kesehatan  THT-KL.  Universitas Diponegoro. 2012.
20. Vogenberg R.F. Introduction to Applied Pharmacoeconomics. New York: McGraw-Hill. Medical Publishing Division 2001
21. Grosse  D.S.,Teutsch  M.S.  Developing,  Implementing  and Population  Intervention.  Genetics  and  Prevention st Effectiveness.  Genetics  and  Public  Health  in  21   Century: Oxford University Press 2000.
22. Walley, T., Haycox, A., Boland, A., 2004, Pharmacoeconomics, 1-11, Churchill Livingstone, London.
23. Golden  DW,  Rudra  S,  Witt  ME.  Outcomes  of  induction chemotherapy  followed  by  concurrent  chemoradiation  for nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncology. 2012;13(2):6.
24. Stewart  DJ.  Mechanisms  of  resistance  to  cisplatin  and carboplatin.  Clinical  Review  in  Oncology?Hematology. 2007;63:12–31.
25. Ferrari  D,  Chiesa  F,  Codeca  C.  Locoregionally  advanced nasopharyngeal  carcinoma:  induction  chemotherapy  with cisplatin  and  5-Fu  followed  by  radiotherapy  and  concurrent cisplatin. Oncology 2008;74:158–66.
26. Gibson  MK,  Li  Y,  Murphy  B,  Hussain  MHA,  DeConti  RC, Ensley J, et al. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and  neck  cancer  (E1395):  an  intergroup  trial  of  the  eastern cooperative  oncology  group.  J  Clin  Oncol  2005;23(15): 3562–3567.
27. Daoud J, Taumi N, Siala W. Result of prospective randomised trial  comparing  conventional  radiotherapy  to  split  course bifractionated  radiation  therapy  in  patient  with nasopharyngeal carcinoma. Radiotherapy and Oncology. 2007; 85:17–23.
28. Parthan A, Posner MR, Brammer C, Beltran P, Jansen JP. Cost utility  of  doxotaxel  as  induction  chemotherapy  followed  by chemoradiation in locally advanced squamous cell carcinoma o f   t h e   h e a d   n e c k .   W i l e y   i n t e r S c i e n c e   2 0 0 9 . www.interscience.wiley.com
Liberto  NL,  Rognoni  C,  et  al.  Adding  docetaxel  to  cisplatin  and flourouracil in patients with unresectable head and neck cancer: a cost-utility analysis.Annals of Oncology Advance 2011