Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398 Vol. 5, No. 7, Juli 2020
COST  EFFECTIVENESS  ANALYSIS PENGGUNAAN  HEPATOPROTEKTOR PADA TERAPI TUBERKULOSIS DI RS PARU CISARUA, BOGOR
Lukluk Utaminingsih, Delina Hasan dan Alvin Kosasih Fakultas Farmasi Universitas Pancasila Jakarta Email : lukluk.utami@gmail.com, delina.hasan@uinjkt.ac.id dan alvinkosasih@gmail.com

## Abstract
Alternative  use  of  hepatoprotector  in  tuberculosis  therapy  with  the  incidence  of drug-induced  hepatitis  (DIH)  requires  economic  pharmacological  studies, especially Cost Effectiveness Analysis. The purpose of this study is to compare the cost  effective  use  of  hepatoprotector  to  treat  DIH  in  the  treatment  of  TB.  The method  used  was  a  cohort  design  and  prospective  data  collection  from  medical records  of  inpatient  TB  patients  with  DIH  and  detailed  data  on  treatment  costs from  the  financial  department  of  Cisarua  Lung  Hospital,  Bogor.  A  sample  of  90 patients  was  randomly  divided  into  double  blind,  group  1  using  placebo,  group  2 using  curcumin  and  group  3  using  lecithin.  The  parameters  measured  were  the value  of  serum  ALT  levels  on  day  5,  direct  costs  and  indirect  costs.  The  results showed the effectiveness of hepatoprotector in TB patients with the highest DIH in reducing  ALT  levels  to  normal  values  (<51IU  /  L)  was  a  placebo  for  11  patients, curcumin  for  8  patients,  and  lecithin  for  2  patients.  Cost  effectiveness  based  on ACER values on placebo, curcumin and lecithin sequentially was Rp 4,120,342.23 / patient,  Rp5,571,803.76  /  patient  and  Rp.25,444,523.64  /  patient.  The  use  of curcumin as a hepatoprotector is more cost effective than lecithin but the incidence of  DIH  in  TB  management  will  be  controlled  by  itself  without  hepatoprotector administration if the causative drug is stopped.
Keywords : Cost effectiveness analysis; hepatoprotector; tuberculosis

## Abstrak
Alternatif    penggunaan  hepatoprotektor  pada  terapi  tuberkulosis  dengan  kejadian hepatitis  imbas  obat  (DIH)  memerlukan  studi  farmako  ekonomi  terutama  Cost Efectiveness  Analysis.  Tujuan  penelitian  ini  membandingkan  cost  effective pemakaian  hepatoprotektor  untuk  mengatasi  DIH  pada  pengobatan  TB.  Metode dengan  desain  kohort  dan  pengambilan  data  secara  prospektif  dari  rekam  medis penderita  TB  rawat  inap  yang  mengalami  DIH  dan  data  rincian  biaya  pengobatan dari bagian keuangan RS Paru Cisarua Bogor. Sampel 90 pasien dibagi secara acak buta  ganda  yaitu  kelompok  1  menggunakan  plasebo,  kelompok  2  menggunakan kurkumin dan kelompok 3 menggunakan lesitin. Parameter yang diukur adalah nilai kadar  serum  ALT  hari  ke  5,  biaya  langsung  dan  biaya  tidak  langsung.  Hasil penelitian  menunjukkan  efektivitas  hepatoprotektor  pada  pasien  TB  dengan  DIH paling tinggi dalam menurunkan kadar ALT sampai nilai normal (<51IU/L) adalah plasebo sebanyak 11 pasien, kurkumin  sebanyak 8 pasien, dan lesitin sebanyak 2
pasien.  Efektivitas  biaya  berdasarkan  nilai  ACER  pada  plasebo,  kurkumin  dan lesitin secara berurutan adalah Rp 4.120.342,23/pasien, Rp 5.571.803,76/pasien dan Rp 25.444.523,64/pasien. Penggunaan kurkumin sebagai hepatoprotektor lebih cost effective dibandingkan  lesitin  akan  tetapi  kejadian  DIH  pada  tatalaksana  TB  akan terkendali  dengan  sendirinya  tanpa  pemberian  hepatoprotektor  jika  obat  penyebab dihentikan.
Kata kunci : Cost effectiveness analysis; hepatoprotektor; tuberkulosis.

## Pendahuluan
Tuberkulosis  (TB)  masih  menjadi  salah  satu  penyakit  menular  yang  paling mematikan  di  dunia  dan    dapat  menyerang  individu  dari  semua  tingkat  sosial  dalam masyarakat  ((Kemenkes  RI),  2016). Data  WHO  menunjukkan  sekitar  85%  kasus  TB berhasil  diobati,  namun  ada  beberapa  efek  samping  yang  terkait  dengan  pengobatan, antara lain hepatotoksisitas, reaksi kulit, gangguan pencernaan dan neurologis.
Hepatotoksisitas  merupakan  efek  samping  paling  umum  dari  semua  reaksi  obat yang merugikan pada 11% pasien yang diobati dengan kombinasi isoniazid, rifampisin, dan  pirazinamid  (Wang  et  al.,  2016).  Berdasarkan  studi  literatur  diketahui  bahwa  ada banyak  faktor  yang  meningkatkan  risiko  terjadinya  hepatotoksisitas  imbas  OAT.  Di antara  faktor  tersebut  yaitu  usia,  jenis  kelamin,  genetik,  infeksi  hepatitis  C  atau  B, infeksi  HIV,  status  gizi,  konsumsi  alkohol,  bersamaan  dengan  konsumsi  obat hepatotoksik  lainnya  dan  kadar  SGPT  awal  yang  meningkat  (Luthariana,  Karjadi, Hasan, & Rumende, 2017).
Data  di  RS  Paru  dr.  M.  Goenawan  Partowidigdo,  Cisarua,  Bogor  pada  bulan November tahun 2016 sampai November 2017 terdapat 10.750 kunjungan pasien rawat jalan penderita TB paru dan 2.070 pasien TB yang rawat inap. Dari 10.750 pasien rawat jalan,  terdapat  631  pasien  TB  paru  dengan  hepatitis  imbas  obat  karena  obat  anti tuberkulosis. Dan dari 2.070 pasien TB rawat inap, terdapat 329 pasien TB paru dengan hepatitis imbas obat karena obat anti tuberkulosis (Bil et al., 2018).
Hepatitis  imbas  obat  dapat  mengurangi  efektivitas  obat  anti  tuberkulosis  karena dapat mengurangi kepatuhan ( adherence ) penderita secara signifikan dan pada akhirnya dapat  mengarah  pada  kegagalan  terapi  dan  resistensi  obat.  Jika  diabaikan  hepatitis imbas obat yang timbul akan memperburuk keadaan umum penderita dan menyebabkan penundaan  pengobatan  sehingga  berakibat  fatal  (Ramappa  &  Aithal,  2013). Berdasarkan  evaluasi  efek  terapi  obat  anti  tuberkulosis  (OAT)  di  Rumah  Sakit  Umum Daerah  Dr.  Saiful  Anwar  Malang  pada  tahun  2013  yang  melibatkan  sebanyak  460 pasien tuberkulosis (TB) yang menerima directly observed treatment strategy (DOTS), hasil penelitian diperoleh 25 pasien yang mengalami hepatitis akibat OAT dengan nilai insiden sebesar 5,4% (Rifai, Herlianto, Mustika, Pratomo, & Supriono, 2015).
Pada  era  pelayanan  kesehatan  menggunakan  sistem  jaminan  kesehatan  nasional saat  ini,  kelompok  hepatoprotektor  tidak  masuk  dalam  standar  obat  nasional  yaitu Formularium Nasional. Dari perspektif lembaga pembayar yaitu BPJS, hepatoprotektor tidak  masuk  dalam  manfaat  yang  dijamin  karena  tidak  ada  dalam  penatalaksanaan
pengobatan tuberkulosa, panduan praktik klinik ataupun  Formularium Nasional karena efikasi  hepatoprotektor  belum ada evidence  base nya.  Akan  tetapi  bertentangan  dengan kenyataan dimana para klinisi memberikan hepatoprotektor dalam upaya mencegah dan mengatasi  kejadian  hepatitis  imbas  obat.  Dari  perspektif  individu  yaitu  pasien,  di  satu sisi ada kebutuhan untuk mendapatkan terapi sesuai dengan yang diberikan oleh klinisi, akan  tetapi ada  harapan  untuk tidak  harus  iuran  biaya  atau  mengeluarkan  biaya out  of pocket .  Oleh  sebab  itu  diperlukan  penelitian  tentang cost  effectiveness  analysis penggunaan hepatoprotector untuk mengatasi terjadinya hepatitis imbas obat pada terapi tuberkulosis  di  RS  Paru  dr.  M.  Goenawan  Partowidigdo,  Cisarua,  Bogor.  Bogor. Dengan  memperhatikan  efektivitas  dan  biaya  terapi  tersebut,  penelitian  ini  dapat menjadi  bahan  pertimbangan  rumah  sakit  dalam  membuat  kebijakan  atau clinical pathway tuberkulosis paru dengan hepatitis imbas obat.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  metode Cost  Efectiveness  Analysis desain  kohort dengan  penelusuran  data  secara  prospektif.  Lokasi  penelitian  dilakukan  di  RS  Paru dr.M. Goenawan Partowidigdo Cisarua, Bogor.  Populasi penelitian ini adalah penderita tuberkulosis  paru  yang  sedang  dalam  terapi  OAT  dengan  hepatitis  imbas  obat  di  RS Paru  dr.M.  Goenawan  Partowidigdo  Cisarua,  Bogor,  sebesar  281    pasien.  Sampel sebesar  90  pasien  dibagi  menjadi  tiga  kelompok  yaitu  30  sampel  kelompok  dengan pemberian  obat  hepatoprotektor  kurkumin,  30    sampel    kelompok  dengan  pemberian obat hepatoprotektor lesitin, dan 30 sampel  kelompok dengan pemberian plasebo/tanpa pemberian  obat  hepatoprotektor.  Data  dalam  penelitian  ini  merupakan  data  sekunder yang  diperoleh dari rekam medis pasien, hasil laboratorium  dan billing pasien. Subjek penelitian  ini  adalah  pasien  TB  Paru  yang  sedang  dalam  terapi  OAT  dengan  hepatitis imbas  obat  serta  mendapatkan  hepatoprotektor  (kurkumin,  lesitin  maupun  placebo). Penentuan  subjek  penelitian  untuk  tiap  kelompok  perlakuan  dilakukan  dengan randomisasi  buta  ganda.  Kemudian  data  diolah  dan  dianalisa  secara  deskriptif  dan statistik, karakteristik pasien digambarkan dalam nilai rata-rata (mean) dan prosentase.

## Hasil dan Pembahasan
Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Indonesia dengan  Nomor  :  0773/UN2.F1/Etik/2018  telah  memberikan  keterangan  lolos  kaji  etik untuk penelitian ini.
1. Analisis Univariat
a. Karakteristik Subyek Penelitian
Karakteristik  pasien  dalam  penelitian  ini  antara  lain  jenis  kelamin  laki- laki  ada  53  orang  atau    58,9%  lebih  banyak  dibandingkan  jenis  kelamin perempuan.  yaitu  37  orang  atau    41,1%.  Persentase  penderita  tuberkulosis dengan  hepatitis  imbas  obat  pada  jenis  kelamin  laki-laki  cenderung  lebih banyak  dibandingkan  dengan  perempuan,  hal  ini  sejalan  dengan  penelitian Nurul dkk. (2014), yang dikutip oleh  Dewi, Ayu Sintya (2018), menyebutkan
bahwa  penderita  TB  dengan  hepatitis  imbas  obat  lebih  banyak  diderita  oleh laki-laki  disebabkan  oleh  kebiasaan  merokok  dan  konsumsi  alkohol  (Sintya, 2018);  (Rahayu,  2018).  Sesuai  juga  dengan  penelitian  Lies  Luthariana  dkk bahwa  dari  33  kasus  yang  ditemukan,  91%  subjek  berjenis  kelamin  laki-laki (Luthariana et al., 2017). Dari kelompok umur,  paling banyak  antara umur 17 sampai  25  tahun    sebanyak    22  orang  atau  24,4%,    sedangkan  yang  sedikit adalah umur di atas 65 tahun sebanyak 7 orang atau 7,8%..
Karakteristik  usia  subyek  penelitian  yang  dominan  antara  17  sampai  25 tahun.    Menurut  Debarhavi,  2012  pada  pasien  remaja  terdapat  faktor  pemicu hepatitis  imbas  obat    selain  keturunan  yaitu  penggunaan  obat-obatan penginduksi  hati,  kekurangan  nutrisi,  polifarmasi,  HIV/AIDS  dan  penderita hepatitis B atau hepatitis C yang memiliki potensi lebih besar terkena hepatitis imbas  obat  (Devarbhavi,  2012).  Berbeda  dengan  penelitian  di  RSUD  Dr. Saeful  Anwar  Malang  Rerata  usia  pasien  kemoterapi  anti-TB  standar  jangka pendek yang TB adalah 40,60±18,267 dengan 60% berusia antara 25-50 (Rifai et al., 2015).
Dari  jenis  pekerjaan,  45  orang  (50,0%)  yang  bekerja,  sebagian  besar buruh  sebanyak  42  orang  (46,7%).  Dari    45  orang  (50,0%)    tidak  bekerja, terdapat  28  orang  (31,1%)  tidak  bekerja  dan    ibu  rumah  tangga  16  orang (17,8%).  Dari  komposisi  jenis  pekerjaan    dan  status  pekerjaan  tidak  terdapat perbedaan  yang  signifikan  antara  kelompok  bekerja  dan  tidak  bekerja.  Tidak dapat  digambarkan  apakah  status  bekerja  dan  tidak  bekerja  tersebut  dapat mendukung adanya faktor predisposisi TB dan hepatitis imbas obat dalam hal ini terkait faktor sosial seperti  nutrisi
Berdasarkan domisili pasien, subjek penelitian paling banyak berdomisili di wilayah Kabupaten Bogor yaitu sebanyak 61 orang atau 67,8%, sisanya dari berbagai  kota  atau  kabupaten  lain.  Domisili  pasien  cukup  bervariasi  karena RSP  dr.  M.  Goenawan  Partowidigdo  merupakan  rumah  sakit  vertikal pemerintah  rujukan  kelas  A  untuk  pelayanan  penyakit  paru.  Data  domisili selanjutnya  akan  digunakan  sebagai  dasar  menentukan  biaya  kehilangan produktivitas dan biaya transport
Berdasarkan fase terapi tuberkulosis, fase pengobatan intensif merupakan fase  pengobatan  terbanyak  yaitu  sekitar  83  orang  (92,2%)  dan  pasien  yang menjalani  fase  pengobatan  lanjutan  sebanyak  7  orang  (7,8%).  Fase  intensif merupakan fase 2 bulan pertama terapi OAT, dimana regimen  yang diberikan adalah    rifampisin,  isoniazid,  ethambutol,  pyrazinamide  untuk  kategori  I  dan ditambah  streptomisin  pada  kategori  II.  Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan penelitian  yang  dilakukan  oleh  (Savita  Mishra,  2014),  yang  menyebutkan bahwa  OAT  seperti  rifampisin,  isoniazid  dan  pirazinamid  yang  digunakan dalam  terapi  TB  secara  signifikan  dapat  menyebabkan  hepatotoksik  pada mamalia  dan  dalam  jangka  waktu  panjang  dapat  menyebabkan  DILI  ( Drug Induced  Liver Injury  (Devarbhavi,  2012).  Pyrazinamide  merupakan  regimen
paling  hepatotoksik,  lalu  diikuti  oleh  isoniazid  dan  rifampisin  (Anand  & Hospitals, 2015). Berdasarkan fase terapi tuberkulosis, fase pengobatan intensif merupakan  fase  pengobatan  terbanyak  Hal  ini  sejalan  dengan  hasil  penelitian Vitarani  dkk.  (2010),  yang  menyebutkan  penderita  tuberkulosis  dengan hepatitis imbas obat paling banyak berada pada stage 1 dalam kategori WHO (Rahayu, 2018).
Pada  kategori  keparahan  berdasarkan  peningkatan  kadar  ALT  diperoleh tingkat  keparahan  penyakit  ringan  sebanyak  69  orang  (76,7%),  sedangkan tingkat  keparahan  penyakit  sedang    sebanyak  21  orang  (23,3%).  Perbedaan tingkat  keparahan  yang  dialami  penderita  dapat  dipengaruhi  beberapa  faktor risiko,   yaitu konsumsi alkohol  (Abera et al , 2015),  genetik, nilai serum ALT awal  yang  meningkat  (Luthariana  et  al.,  2017),  jenis  kelamin,  malnutrisi  dan penggunaan  obat-obatan  penginduksi  hati  David et  al ,  2010  dalam  (Sintya, 2018). Usia lanjut, jenis kelamin, faktor gaya hidup, obesitas, status gizi, latar belakang  genetik,  dosis,  dan  durasi  obat  dapat  memengaruhi  risiko  reaksi hepatotoksik karena obat. Dalam penelitian ini tidak diteliti faktor risiko yang dapat  mempengaruhi  keparahan    kejadian  hepatitis  imbas  obat.  Dengan demikian dapat terjadi  ketidakseragaman faktor risiko

## b. Efektivitas Hepatoprotektor
Subjek  penelitian  diberikan  hepatoprotektor  secara  acak  meliputi kurkumin,  lesitin  dan  plasebo/tanpa  obat  sebagaimana  disajikan  pada  tabel  1. Kriteria terkendali jika kadar  ALT mencapai nilai normal <51 IU/L  dan tidak terkendali jika kadar ALT tidak mencapai nilai normal (>51 IU/L).

## Tabel 1 Distribusi frekuensi subjek penelitian berdasarkan efektivitasnya
Berdasarkan  tabel  diatas,  sebanyak  21  orang  (23,33%)  hasil pengobatannya  terkendali,  dan  sebanyak  69  orang  (76,67%)  hasil pengobatannya  tidak  terkendali..  Kriteria  efektivitas    berupa  terkendali  atau tidak terkendali, ditentukan berdasarkan hasil objektif pengukuran kadar ALT subjek  pada  hari  ke-5  (lima).  Penetapan  hari  ke-5  (lima)  evaluasi  kadar  ALT merupakan  asumsi  dan  didukung  oleh  hasil  studi  retrospektif  terhadap  kasus TB dengan hepatitis imbas obat yang terjadi di Rumah Sakit ini. Penanda lain berupa  perbaikan  gejala  klinis  hepatitis  imbas  obat  dengan  evaluasi    atas
Jenis Hepatoprotektor Efektivitas Total Terkendali Tidak Terkendali N % N % N % Plasebo 11 36,70% 19 63,30% 30 100% Kurkumin 8 26,70% 22 73,30% 30 100% Lesitin 2 6,70% 28 93,30% 30 100% Jumlah 21 23,33%) 69 76,67% 90 100%
keluhan  pada  akhir  pengobatan  tidak  dijadikan  dasar  menetapkan  efektivitas karena  bersifat  subjektif  dan  adanya  keterbatasan  data.  Pada  penelitian  ini, yang  dijadikan  acuan  hanyalah  nilai  ALT  (alanin  transaminase)  karena peningkatan ALT merupakan penanda yang lebih spesifik pada gangguan hati dibandingkan  dengan  AST  ( aspartat  aminotransferase ).  (Loho  &  Hasan,
2014). Keduanya merupakan parameter yang mudah dilakukan  di rumah sakit untuk  menilai  fungsi  hati.  Reny  Setiowati  dan  Dumilah  Ayuningtyas  dalam penelitiannya mengatakan bahwa efek samping obat merupakan kendala besar yang  harus  dihadapi  oleh  pasien  TB.  Berbagai  upaya  dilakukan  untuk menghindari  efek  samping  obat  ini  salah  satunya  dengan  pemberian  tablet antasida untuk mengatasi mual pada lambung. Namun kebanyakan dari pasien TB  tidak  dapat  mengatasi  masalah  ini,  sebanyak  52,4%  pasien  TB mengeluhkan adanya efek samping obat (Reny Setiowati, 2017).
Dalam penelitian ini tidak diteliti faktor risiko yang dapat mempengaruhi keparahan    kejadian  hepatitis  imbas  obat,  dengan  demikian  dapat  terjadi ketidakseragaman  faktor  risiko.  Kriteria  efektivitas  ditentukan  berdasarkan hasil objektif pengukuran kadar ALT  subjek pada hari ke-5 (lima). Penetapan hari  ke-5  (lima)  evaluasi  kadar  ALT  merupakan  asumsi  dan  didukung  oleh hasil  studi  retrospektif  terhadap  kasus  TB  dengan  hepatitis  imbas  obat  yang terjadi  di  Rumah  Sakit.  Penelitian  di  Jepang    tentang  efektivitas hepatoprotektor  menunjukkan  bahwa  tidak  ada  perbedaan  signifikan  pada penurunan  nilai  AST (Aspartate  Transaminase) /ALT (Alanine Transminase) pada  pasien  yang  mendapatkan  hepatoprotektor dibandingkan  dengan  yang tidak mendapatkan  hepatoprotektor (Saito et al., 2016).

## Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Nilai ALT dan Biaya
Berdasarkan  penyajian  pada  tabel  2  diperoleh  data  nilai  ALT  awal  rata- rata  156,63IU/L  dan  standar  deviasi  113,7  IU/L.  Rata-rata  nilai  ALT  akhir pengobatan 128,81 IU/L serta standar deviasi 105,8 IU/L. Rata-rata penurunan kadar ALT  27,82 IU/L. Namun nilai terendah adalah -348 IU/L dan tertinggi 213 IU/L dengan standar deviasi 85,5 IU/L Pada penelitian ini, yang dijadikan acuan  hanyalah  nilai  ALT  (alanin  transaminase)  karena  peningkatan  ALT merupakan  penanda  yang  lebih  spesifik  pada  gangguan  hati  dibandingkan dengan AST ( aspartat aminotransferase ).(Loho & Hasan, 2014).
Biaya  yang  dikeluarkan  untuk  gejala  klinik  rata-rata  Rp  306.511,00  dan standar  deviasi  Rp  106.117,00.  Rata  -  rata  biaya  obat  hepatoprotektor  Rp 34.765,00  dengan  standar  deviasi  Rp  47.662,00.  Biaya  rawat  rata-rata  Rp 398.611,00 dan standar deviasi Rp 317.388,00. Biaya visit dokter rata-rata Rp 197.777,00 dan standar deviasi Rp 45.844,00. Biaya kamar untuk kelas utama adalah Rp 350.000,00, kelas 1 Rp 225.000,00, kelas 2 Rp 75.000,00 dan kelas 3 sebesar Rp 50.000,00. Biaya visite dokter juga berbeda untuk tiap kelas, yaitu kelas  utama  Rp  80.000,00,  kelas  1  Rp60.000,00,  kelas  2  Rp  40.000,00  dan
kelas  3  sebesar  Rp  35.000,00.  Rata-rata  biaya  laboratorium  Rp  49.255,00 dengan standar deviasi Rp 7.947,00. Rp 429.166,00 dengan rata-rata peringkat 50,83.
Tabel 2 Deskripsi Subjek Penelitian Berdasarkan Nilai ALT dan Biaya secara
Keseluruhan Variabel Minimum Maksimum Rata-rata St.Dev Nilai Awal ALT 52 487 156,63 113,7 Nilai Akhir ALT 11 483 128,81 105,8 Penurunan ALT -348 213 27,82 85,5 Biaya Obat dan Alkes Gejala Klinis 131.552 629.690 306.511 106.117 Biaya Obat Hepatoprotektor 0 103.400 34.765 47.622 Biaya  Ruang Rawat 250.000 1.750.000 398.611 317.388 Biaya Visite Dokter 175.000 400.000 197.777 45.844 Biaya Laboratorium 44.000 66.000 49.255 7.947 Total Biaya Langsung 600.552 2.612.378 986.921 392.969 Biaya Transport 22.000 780.000 280.511 151.995 Biaya Kehilangan Produktivitas 0 768.274 317.943 344.796 Total Biaya Tidak Langsung 22.000 1.288.733 598.454 371.556 Total Biaya 789.210 3.278.378 1.585.375 563.897
Total biaya langsung medik yang dikeluarkan subjek penelitian rata-rata Rp  986.921,00  dan  standar  deviasi  Rp  329.969,00.  Biaya  transportasi  yang dikeluarkan oleh subjek penelitian rata-rata Rp 280.511,00 serta standar deviasi Rp  151.995,00.  Biaya  kehilangan  produktivitas  akibat  sakit  rata-rata  Rp 317.943,00  dan  standar  deviasi  Rp  344.796.,00.    Total  biaya  tidak  langsung yang dikeluarkan subjek penelitian  rata-rata Rp 598.454,00 dan standar deviasi Rp  371.556,00. Perhitungan biaya tidak langsung  dalam penelitian  ini, tidak melibatkan  biaya  akomodasi   dan  biaya  kehilangan  produktivitas  pendamping karena  tidak  diperoleh  data  yang  akurat.  Dari  total  biaya  langsung  dan  biaya tidak  langsung    di  atas,  maka  total  biaya  yang  dikeluarkan  oleh  subjek penelitian  paling  rendah  sebesar  Rp  789.210,00  dan  yang  tertinggi  Rp 3.278.378,00  dengan  rata-rata  Rp  1.585.375,00  dan  standar  deviasi  Rp 563.897,00.
Biaya  laboratorium  dihitung  berdasarkan  tarif  pemeriksaan  fungsi  hati yaitu  ALT dan AST. Tarif pemeriksaan tersebut bervariasi sesuai kelas rawat, yaitu  kelas  utama  dan  kelas  1  sebesar  Rp  33.000,00,  kelas  2  sebesar  Rp 27.500,00 dan kelas 3 sebesar Rp 22.000,00.  Evaluasi laboratorium atas nilai ALT  dilakukan  setelah  5  hari,  berdasarkan  hasil  studi  retropektif    di  rumah sakit  ini  terkait  penanganan  pasien  tuberkulosis  dengan  hepatitis  imbas  obat (Syntia,2018).  Semua  biaya  dihitung  dengan  asumsi    5  (lima  hari)  dan didukung  hasil  studi  retrospektif  yang  dilakukan  di  rumah  sakit  ini  oleh
(Sintya,  2018),  bahwa  rentang  waktu  rawat  untuk  pasien  tuberkulosis  dengan hepatitis  imbas  obat  adalah  3-5  hari  Biaya  untuk  gejala  klinik  meliputi  obat- obatan dan  alat  medis habis pakai.
2. Analisis Bivariat
Kemudian  untuk  mengetahui  hubungan  antar  variabel  dilakukan  analisis bivariat dengan Uji beda Mann Whitney, Uji Kruskal Wallis dan Uji Chi square.
a. Uji Beda Mann Whitney
Hasil uji beda Mann Whitney disajikan pada tabel 3. Uji antara kelompok plasebo dan kelompok kurkumin diperoleh nilai akhir ALT  dengan p =  0,120 > 0,05, dan total biaya langsung dengan p = 0,274 > 0,05. Kesimpulannya tidak ada  perbedaan  bermakna  penggunaan  plasebo  dan  kurkumin.  Akan  tetapi .penggunaan  plasebo  dan  kurkumin  berbeda  bermakna  pada  biaya hepatoprotektor dengan  p = 0,000 < 0,05. Hasil uji beda Mann Whitney antara kelompok  plasebo  dan  kelompok  lesitin    menunjukkan  perbedaan  nilai  akhir ALT    dengan    p  =  0,005  <  0,05,  biaya  hepatoprotektor  dengan  p  =  0,000  < 0,005, dan total biaya langsung  dengan p = 0,010 < 0,05. Kesimpulannya ada perbedaan  bermakna  penggunaan  plasebo  dan  lesitin.  Hasil  uji  beda Mann Whitney antara  kelompok  kurkumin  dan  kelompok  lesitin  menunjukkan perbedaan  nilai  ALT  2  dengan    p  =  0,203>  0,05,  biaya    dan  total  biaya langsung  dengan  p  =  0,274  >  0,05.  Kesimpulannya  tidak  ada  perbedaan bermakna  penggunaan  plasebo  dan  kurkumin.  Akan  tetapi  .penggunaan plasebo dan kurkumin berbeda bermakna pada biaya hepatoprotektor dengan p = 0,000 <0,05.
b. Uji Kruskal Wallis
Hasil  uji Kruskal  Wallis disajikan  pada  tabel  4.  Rata-rata  penurunan kadar  ALT  subjek  penelitian  yang  menggunakan  plasebo  34,93  IU/L  dengan rata-rata  peringkat  45,43.  yang  menggunakan  hepatoprotektor  kurkumin,  rata- rata  penurunan  kadar  ALT  17,63  IU/L  dengan  rata-rata  peringkat  42,10. Sedangkan  yang  menggunakan  hepatoprotektor  lesitin  rata-rata  penurunan kadar  ALT  30,77  IU/L  dengan  rata-rata  peringkat  48,97.  Hasil  uji  statistik diperoleh  nilai  X 2 =  1,037  dan  p  value  =  0,595.  Dari  hasil  ini  dapat disimpulkan  bahwa  pada  taraf  alpha  5%  tidak  terdapat  hubungan  yang bermakna  rata-rata  penurunan  kadar  ALT  pada  ketiga  kelompok  subjek penelitian.  Rata-rata  biaya  obat  dan  alkes  untuk  mengatasi  gejala  klinis  yang dikeluarkan  subjek  penelitian  yang  menggunakan  plasebo  adalah  Rp 307.958,00  dengan  rata-rata  peringkat  44,30.  Pada  subjek  penelitian  yang menggunakan hepatoprotektor kurkumin, biaya obat dan alkes untuk mengatasi gejala  klinis  yang  dikeluarkannya  adalah  Rp  323.848,00  dengan  rata-rata peringkat 51,21. Sedangkan subjek yang menggunakan hepatoprotektor lesitin rata-rata  biaya  klinis  yang  dikeluarkannya  adalah  Rp287.728,00  dengan  rata- rata peringkat 41,00.
Hasil  uji  statistik  diperoleh  nilai  X 2 =  2,382  dengan  p  value  =  0,304, dengan demikian dapat disimpulkan bahwa pada taraf alpha 5% tidak terdapat perbedaan  yang  bermakna  rata-rata  biaya  klinis  yang  dikeluarkan  pada  ketiga kelompok subjek penelitian tersebut. Rata-rata biaya obat hepatoprotektor yang dikeluarkan  subjek  penelitian  yang  menggunakan  plasebo  adalah  Rp0  dengan rata-rata peringkat 15,50.
Pada  subjek  yang  menggunakan  hepatoprotektor  kurkumin,  rata-rata biaya  obat  hepatoprotektor  yang  dikeluarkannya  adalah  Rp4.343,00  dengan rata-rata peringkat 45,50. Sedangkan subjek yang menggunakan hepatoprotektor  lesitin  rata-rata  biaya yang  dikeluarkannya  adalah Rp103.400,00  dengan  rata-rata  peringkat  75,50.  Hasil  uji  statistik  diperoleh nilai X 2 = 89,000 dengan p value = 0,000, dengan demikian dapat disimpulkan bahwa  pada  taraf  alpha  5%  terdapat  perbedaan  yang  bermakna  rata-rata peringkat  biaya  obat  hepatoprotektor  yang  dikeluarkan  pada  ketiga  kelompok subjek  penelitian  tersebut.  Rata-rata  biaya  ruang  rawat  yang  dikeluarkan  oleh subjek  peenelitian  yang  menggunakan  plasebo  adalah  Rp  400.000,00  dengan rata-rata peringkat 40,72.
. Tabel 3 Hasil Uji Beda Mann Whitney Variabel Kelompok Hepatoprotektor p-Value Kesimpulan Nilai Akhir ALT Plasebo 0,120 > 0,05 tidak berbeda bermakna Kurkumin Plasebo 0,005 < 0,05 berbeda bermakna Lesitin Kurkumin 0,203 > 0,05 tidak berbeda bermakna Lesitin Biaya Hepatoprotektor Plasebo 0,000 < 0,05 berbeda bermakna Kurkumin Plasebo 0,000 < 0,05 berbeda bermakna Lesitin Kurkumin 0,000 < 0,05 berbeda bermakna Lesitin Total Biaya Langsung Plasebo 0,274 > 0,05 tidak berbeda bermakna Kurkumin Plasebo 0,010 < 0,05 berbeda bermakna Lesitin Kurkumin 0,027 < 0,05 berbeda bermakna Lesitin
Pada  subjek  yang  menggunakan  hepatoprotektor  kurkumin,  biaya  ruang rawat  yang  dikeluarkan  adalah  Rp  366.666,00  dengan  rata-rata  peringkat 47,95.  Pada subjek  yang menggunakan hepatoprotektor lesitin rata-rata biaya ruang    rawat    yang    dikeluarkannya  adalah  Rp  429.166,00  dengan  rata-rata peringkat 50,83. Hasil uji statistik diperoleh nilai X 2 = 3,270 dengan p value = 0,195,  dengan  demikian  dapat  disimpulkan  bahwa  pada  taraf  alpha  5%  tidak
terdapat perbedaan yang bermakna rata-rata peringkat biaya ruang rawat  yang dikeluarkan pada ketiga kelompok subjek penelitian tersebut. Rata  - rata biaya visit  dokter  yang  dikeluarkan  subjek  penelitian  yang  menggunakan  plasebo adalah Rp 196.666,00 dengan rata-rata peringkat 40,72
Pada  subjek  penelitian  yang  menggunakan  hepatoprotektor  kurkumin, biaya visit dokter yang dikeluarkannya adalah Rp 193.333,00 dengan rata-rata peringkat 47,95. Sedangkan subjek penelitian yang menggunakan hepatoprotektor lesitin rata-rata biaya visit dokter yang dikeluarkannya adalah Rp  203.333,00  dengan  rata-rata  peringkat  50,83.  Hasil  uji  statistik  diperoleh nilai X 2 = 3,270 dengan p value = 0,195, dengan demikian dapat disimpulkan bahwa  pada  taraf  alpha  5%  tidak  terdapat  perbedaan  yang  bermakna  rata-rata peringkat  biaya  visit  dokter  yang  dikeluarkan  pada  ketiga  kelompok  subjek penelitian  tersebut.  Rata-rata  biaya  laboratorium  yang  dikeluarkan  subjek penelitian  yang  menggunakan  plasebo  adalah  Rp  48.400,00  dengan  rata-rata peringkat  41.68.  Pada  subjek  penelitian  yang  menggunakan  hepatoprotektor kurkumin,  biaya  laboratorium  yang  dikeluarkannya  adalah  Rp  48.766,00 dengan  rata-rata  peringkat  44.55.  Sedangkan  subjek  penelitian  yang menggunakan  hepatoprotektor  lesitin  rata-rata  biaya  laboratorium  yang dikeluarkannya adalah Rp 50.600,00 dengan rata-rata peringkat 50.27. Hasil uji statistik  diperoleh  nilai  X 2 =  2,376  dengan  p  value  =  0,305,  dengan  demikian dapat  disimpulkan  bahwa  pada  taraf  alpha  5%  tidak  terdapat  perbedaan  yang bermakna rata-rata peringkat biaya laboratorium yang dikeluarkan pada ketiga kelompok subjek penelitian tersebut.
Rata-rata  biaya  langsung  yang  dikeluarkan  subjek  penelitian  yang menggunakan plasebo adalah Rp 953.025,00 dengan  rata-rata peringkat 35,53. Pada  subjek  penelitian  yang  menggunakan  hepatoprotektor  kurkumin,  biaya langsung  yang  dikeluarkannya  adalah  Rp  976.046,00  dengan  rata-rata peringkat 46,03. Sedangkan subjek penelitian yang menggunakan hepatoprotektor  lesitin  rata-rata  biaya  langsung  yang  dikeluarkannya  adalah Rp1.074.228,00  dengan  rata-rata  peringkat  54,93.  Hasil  uji  statistik  diperoleh nilai X 2 = 8,290 dengan p value = 0,016, dengan demikian dapat disimpulkan bahwa  pada  taraf  alpha  5%  terdapat  perbedaan  yang  bermakna  rata-rata peringkat  biaya  langsung  yang  dikeluarkan  pada  ketiga  kelompok  subjek penelitian  tersebut.  Rata-rata  biaya  transport  yang  dikeluarkan  subjek penelitian yang menggunakan plasebo adalah  Rp 244.333,00 dengan rata-rata peringkat  39,47.  Pada  subjek  penelitian  yang  menggunakan  hepatoprotektor kurkumin, biaya transport yang dikeluarkannya adalah Rp 289.533,00 rata-rata peringkat47,47.Sedangkan subjek penelitian yang
menggunakan hepatoprotektor lesitin rata-rata biaya transport yang dikeluarkannya adalah Rp 307.666,00 dengan rata-rata peringkat 49,57.  Hasil uji statistik diperoleh nilai X 2 = 2,498 dengan p value = 0,287, dengan demikian dapat disimpulkan bahwa pada  taraf  alpha  5%  tidak  terdapat  perbedaan  yang  bermakna  rata-rata  biaya transport  yang  dikeluarkan  pada  ketiga  kelompok  subjek  penelitian  tersebut. Rata-rata  kehilangan  produktivitas  subjek  penelitian  yang  menggunakan plasebo adalah Rp 313.337,00 dengan  rata-rata peringkat 44,65.
Pada  subjek  penelitian  yang  menggunakan  hepatoprotektor  kurkumin, biaya  kehilangan  produktivitas  adalah  Rp  259.323,00  dengan    rata-rata peringkat 42,82. Sedangkan subjek penelitian yang menggunakan
hepatoprotektor  lesitin  rata-rata  biaya  kehilangan  produktivitas  adalah  Rp 381.169,00 dengan  rata-rata peringkat 49,03. Hasil uji statistik diperoleh  nilai X 2 = 1,106 dengan p value = 0,575, dengan demikian dapat disimpulkan bahwa pada taraf alpha 5% tidak terdapat perbedaan yang bermakna rata-rata kerugian produktivitas pada ketiga kelompok subjek penelitian tersebut.  Rata-rata biaya tidak langsung yang dikeluarkan subjek penelitian yang menggunakan plasebo adalah Rp 557.670,00 dengan  rata-rata peringkat 41,92.
.
Tabel 4 Hasil Uji Kruskal Wallis Hepatoprotektor N Mean Mean Rank X 2 P Value 1. Rata-rata penurunan ALT Plasebo 30 34.93 45.43 1.037 0,595 Kurkumin 30 17.63 42.10 Lesitin 30 30.77 48.97 2. Rata-rata pengeluaran biaya obat dan alkes gejala klinis Plasebo 30 307958 44.30 2.382 0.304 Kurkumin 30 323848 51.20 Lesitin 30 287728 41.00 3. Rata-rata pengeluaran biaya obat hepatoprotektor Plasebo 30 0 15.50 89.00 0 0.000 Kurkumin 30 4343 45.50 Lesitin 30 103400 75.50 4. Rata-rata pengeluaran biaya ruang rawat Plasebo 30 400000 40.72 3.270 0.195 Kurkumin 30 366666 44.95 Lesitin 30 429166 50.83 5. Rata-rata pengeluaran biaya visite dokter Plasebo 30 48400 41.68 2.376 0.305 Kurkumin 30 48766 44.55 Lesitin 30 50600 50.27 6. Rata-rata pengeluaran biaya laboratorium Plasebo 30 196666 40.72 3.270 0.195 Kurkumin 30 193333 44.95 Lesitin 30 203333 50.83 7. Rata-rata pengeluaran biaya langsung Plasebo 30 953025 35,53 8,290 0.016 Kurkumin 30 976046 46,03 Lesitin 30 1074228 54,93 8. Rata-rata pengeluaran biaya transport Plasebo 30 244333 39.47 2.498 0.287 Kurkumin 30 289533 47.47 Lesitin 30 307666 49.57 9. Rata-rata kehilangan produktivitas Plasebo 30 313337 44.65 1.106 0.575 Kurkumin 30 259323 42.82 Lesitin 30 381169 49.03 10. Rata-rata pengeluaran total biaya tidak langsung Plasebo 30 557670 41.92 2.768 0.251 Kurkumin 30 548856 42.62 Lesitin 30 688836 51.97 11. Rata-rata pengeluaran total biaya Plasebo 30 1510696 39,37 4,056 0,132 Kurkumin 30 1524903 44,33 Lesitin 30 1763064 52,80
Pada  subjek  penelitian  yang  menggunakan  hepatoprotektor  kurkumin, biaya tidak langsung yang dikeluarkannya adalah Rp 548.856,00 dengan  rata- rata  peringkat  42,62.  Sedangkan  subjek  penelitian  yang  menggunakan hepatoprotektor  lesitin  rata-rata  biaya  tidak  langsung  yang  dikeluarkannya adalah  Rp  688.836,00  dengan    rata-rata  peringkat  51,97.  Hasil  uji  statistik diperoleh  nilai  X 2 =  2,768  dengan  p  value  =  0,251,  dengan  demikian  dapat disimpulkan  bahwa  pada  taraf  alpha  5%  tidak  terdapat  perbedaan  yang bermakna  rata-rata  biaya  tidak  langsung  yang  dikeluarkan  pada  ketiga kelompok  subjek  penelitian  tersebut.  Rata-rata  total  biaya  yang  dikeluarkan subjek  penelitian  yang  menggunakan  plasebo  adalah  Rp  1.510.696,00  dengan rata-rata  peringkat  39,37.  Pada  subjek  penelitian  yang  menggunakan hepatoprotektor  kurkumin,  total  biaya  yang  dikeluarkan  adalah    Rp 1.524.903,00  dengan    rata-rata  peringkat  44,33.  bat  hepatoprotektor  dan  total biaya langsung
Sedangkan  subjek  penelitian  yang  menggunakan  hepatoprotektor  lesitin rata-rata total biaya yang dikeluarkannya adalah Rp 1.763.064,00 dengan  rata- rata peringkat 52,80, yang dikeluarkan pada ketiga kelompok subjek penelitian tersebut.  Hal  ini  dikarenakan  dari  seluruh  komponen  biaya  hanya  ada perbedaan bermakna pada biaya o
c. Uji Chi square.
Hasil  Uji  Chi  Square  dapat  dilihat  pada  tabel  5.  Berdasarkan    tingkat keparahan, pada keparahan ringan dari 69 subjek penelitian,  terdapat 21 subjek penelitian atau 30,4% yang terkendali hepatitis imbas obatnya dan 48 (69,6%) subjek  tidak  terkendali.  Pada  tingkat  keparahan  sedang,  dari  21  subjek penelitian,  21  subjek  (100%)  tidak  terkendali  masalah  hepatitis  imbas  obat yang dialaminya. Hasil uji statistik diperoleh p value = 0,02, dengan demikian dapat  disimpulkan  bahwa  pada  taraf  alpha  5%  terdapat  perbedaan  yang bermakna antara tingkat keparahan dan efektivitas pengobatan.
Pada  penelitian  ini  setiap  sampel  diperlakukan  sama,  dimana    sampel dengan  kadar  ALT  tinggi  diukur  dengan  hasil  atau  luaran  yang  sama  dengan sampel dengan kadar awal ALT  yang rendah.Subjek penelitian diberikan obat hepatoprotektor atau plasebo sesuai hasil random  yang dilakukan oleh petugas di Depo Farmasi IGD.
Berdasarkan efektivitas hepatoprotektor yang diberikan, diketahui bahwa ada  sebanyak  11  orang  subjek  penelitian  pada  kelompok  plasebo  yang  hasil pengobatannya  terkendali  36,67%,  sedangkan  sisanya  sebanyak  19  subjek penelitian  dengan  hasil  pengobatan  yang  tidak  terkendali  (63,33%).  Pada subjek  penelitian  pada  kelompok  kurkumin  terdapat  8  orang    yang  hasil pengobatannya  terkendali  (26,67%),  sedangkan  yang  tidak  terkendali sebanyak  22  atau  sebesar  73,33%.  Sebanyak  2  orang  subjek  penelitian  pada kelompok  lesitin  yang  hasil  pengobatannya  terkendali  (6,67%),  sedangkan
sisanya  sebanyak  28  subjek  penelitian  dengan  hasil  pengobatan  yang  tidak terkendali (93,33%).
Tabel 5 Hasil Uji Chi Square Variabel Efektivitas(n=90) Total % OR P-value Terkendali % Tidak terkendali % 95%CI 1. Keparahan Ringan 21 30,4 48 69,6 69 100,0 0,696 (0,593-0,813) 0,02 Sedang 0 0 21 100 21 100,0 Total 21 23,3 69 76,9 90 100,0 2. Hepatoprotektor Plasebo/ 11 36,67 19 63,3 30 100,0 0,02 Kurkumin 8 26,67 22 73,33 30 100,0 Lesitin 2 6,67 28 93,33 30 100,0 Total 21 23,3 69 76,7 90 100,0 3. Hepaprotektor (Plasebo-Kurkumin) Plasebo 11 36,7 19 63,3 30 100,0 1,6 (0,531-4,775) 0,579 Kurkumin 8 26,7 22 73,3 30 100,0 Total 19 23,3 41 76,7 60 100,0 4. Hepaprotektor (Plasebo-Lesitin) Plasebo 11 36,7 19 63,3 30 100,0 8,1 (1,612-40,7) 0,012 Lesitin 2 6,7 28 93,3 30 100,0 Total 13 21,7 47 78,3 60 100,0 5. Hepaprotektor (Kurkumin-Lesitin) Kurkumin 8 26,7 22 73,3 30 100,0 5,1 (0,981-26,43) 0,038 Lesitin 2 6,7 28 93,3 30 100,0 Total 10 16,7 50 83,3 60 100,0
Berdasarkan  hasil  uji  statistik  yang  dilakukan  diperoleh  p  value  sebesar 0,02.  Dengan  demikian  dapat  disimpulkan  bahwa  terdapat  perbedaan  yang signifikan  hasil  pengobatan  hepatitis  imbas  obat  pada  ketiga  kelompok tersebut.  Dari 30 orang subjek penelitian  yang menggunakan plasebo, ada 11 orang  atau  sebesar  36,7%  yang  efektivitas  pengobatannya  terkendali.  Tiga puluh (30) orang subjek yang menggunakan kurkumin, ada 8 orang atau 26,7% yang efektifvitas pengobatannya terkendali. Berdasarkan hasil uji statistik yang dilakukan  diperoleh  p  value  sebesar  0,579.  Dengan  demikian  dapat disimpulkan bahwa pada pasien tuberkulosis dengan hepatitis imbas obat tidak terdapat  perbedaan  hasil  pengobatan    yang  signifikan  antara    plasebo  dan penggunaan  kurkumin.
Dari  sebanyak  30  orang  subjek  penelitian  yang  menggunakan  plasebo, ada  11  orang  atau  sebesar  36,7%  yang  efektivitas  pengobatannya  terkendali. Tiga puluh (30) orang subjek yang menggunakan lesitin, ada 2 orang atau 6,7% yang efektifitas pengobatannya terkendali. Berdasarkan hasil uji statistik yang dilakukan  diperoleh  p  value  sebesar  0,012.  Dengan  demikian  dapat disimpulkan bahwa ada perbedaan efektifivitas pengobatan antara plasebo dan lesitin.  Dilihat  dari  nilai  OR  maka  subjek  penelitian  yang  menggunakan
plasebo  efektivitas  pengobatannya  8,1  kali  lebih  tinggi  dibanding  dengan subjek  penelitian  yang  menggunakan  lesitin.    Dari  30  subjek  penelitian  yang menggunakan  kurkumin,  ada  8  orang  atau  sebesar  26,7%  yang  efektivitas pengobatannya  terkendali.  Tiga  puluh  (30)  orang  subjek  yang  menggunakan lesitin, ada 2 orang atau 6,7% yang efektivitas pengobatannya terkendali.
Penderita  tuberkulosis    dengan  hepatitis  imbas  obat  memiliki  keluhan klinis  yang  hampir  sama  ketika  masuk  rumah  sakit.    Keluhan  tersebut  sakit perut, nausea, muntah, unexplained fatigue, atau jaundice atau meningkat lima kali  lipat  dari  ULN  tanpa  disertai  gejala  (Ramappa  &  Aithal,  2013).  Hasil penelitian  ini  berbeda  dengan  penelitian  (Liu  et  al.,  2016),  yang  menyatakan tidak  ada  perbedaan  pengaruh  tingkat  keparahan  terhadap  normalisasi  enzim hepatik  (Liu  et  al.,  2016).    Pemilihan  kurkumin  dan  lesitin  didasarkan  pada hasil  studi  retrospektif  yang  dilakukan  di  rumah  sakit  ini  oleh  (Sintya,  2018), dimana  jenis  hepatoprotektor  yang  paling  sering  digunakan  adalah  kurkumin (Curcuma R ),  kurkumin-silymarin  (Hepa  Q R )  dan  lesitin  (Lesichol R ). (Saukkonen J J, Cohn D L, Jasmer R M, Schenker S, Jereb J A, Nolan C M, et al.,  2006).  Penggunaan  plasebo  menunjukkan  efektiviitas  paling  besar,  hal  ini selaras  dengan  Pedoman  Nasional  Pelayanan  Kedokteran  Ttalaksana Tuberkulosis  yang  menyatakan  bahwa  hepatitis  imbas  obat  dapat  pulih  tanpa obat dan hanya dengan penghentian pemberian obat penyebab ((Kemenkes RI), 2013).  Menurut  (Singh,  Jodave,  Bhatt,  Gill,  &  Suresh,  2014)  kurkumin diyakini mempunyai efek kemoprotektif, antioksidan dan antiinflamasi (Savita Mishra, 2014).
Berdasarkan  hasil  uji  statistik  yang  dilakukan  diperoleh  p value sebesar 0,038. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa penggunaan hepatoprotektor  kurkumin  dan  lesitin  memberikan    hasil  dengan  perbedaan yang  signifikan.  Apabila  dilihat  dari  nilai  OR,  maka  dikatakan  bahwa pengobatan  dengan  kurkumin  5,1  kali  lebih  efektif  dibanding  dengan  lesitin.
Dilihat dari nilai OR, subjek penelitian yang menggunakan plasebo efektivitas pengobatannya  8,1  kali  lebih  tinggi  dibanding  dengan  yang  menggunakan lesitin.  Hal  ini  selaras  dengan  Pedoman  Nasional  Pelayanan  Kedokteran Tatalaksana  Teberkulosis  dan  Pedoman  Diagnosis  dan  Penatalaksanaan Tuberkulosis  Persatuan  Dokter  Paru  Indonesia,  bahwa  hepatitis  imbas  obat akan  terkendali  dengan  menghentikan  obat  yang  bersifat  hepatotoksik ((Kemenkes  RI),  2013).  Sebuah  penelitian  oleh  (Singh  et  al.,  2014)  pada pengobatan dengan isoniazid dan penambahan kurkumin, terjadi  pengurangan toksisitas  yang  cukup  besar,  ditunjukkan  oleh  perubahan  kadar  kolesterol, albumin  dan  peroksidasi  lipid.  Hal  tersebut  dikaitkan  dengan  aktivitas antioksidan dari kurkumin (Singh et al., 2014).

## 3. Analisis Farmakoekonomi
Perhitungan  Unit  Cost/ Average  Cost  Effectiveness  Ratio Penggunaan Hepatoprotektor pada Penderita Tuberkulosis dengan Hepatitis Imbas Obat Untuk mengetahui perbandingan biaya mana yang lebih cost effective antara penggunaan  plasebo,  kurkumin  atau  lesitin    dilakukan  perhitungan unit  cost  / ACER . Hasilnya disajikan pada tabel 6 dan tabel 7. Dari tabel tersebut dapat dilihat bahwa, unit  cost untuk  mengatasi  hepatitis  imbas  obat  dengan  menggunakan plasebo/tanpa obat adalah paling rendah yaitu Rp 4.120.342,  23.  Selanjutnya unit cost untuk penggunaan kurkumin adalah Rp 5.571.803,76 dan paling tinggi adalah unit  cost untuk  penggunaan  lesitin  sebesar  Rp  26.444.523,64.  Selanjutnya dibandingkan cost  effectiveness  ratio masing-masing    obat  hepatoprotektor  dan plasebo. Hasil perbandingan nilai CER menunjukkan bahwa bahwa CER terendah adalah  CER  plasebo  terhadap  kurkumin    yaitu  0,16,  lalu  CER  kurkumin  terhadap lesitin    dan  tertinggi  adalah  CER  plasebo  terhadap  kurkumin.  Dengan  demikian penggunaan plasebo lebih cost effectives dibandingkan dengan obat hepatoprotektor yang lain.  Pilihan berikutnya yang cukup cost effective adalah kurkumin.
Tabel 6  Hasil Unit Cost / Average Cost Effectiveness Ratio Plasebo Kurkumin Lesitin Total Biaya Langsung Rp28.425.653,54 Rp28.108.738,13 Rp32.391.965,28 Total Biaya Tidak Langsung Rp16.898.111,00 Rp16.465.692,00  Rp20.497.082,00 Total Biaya/Total Cost Rp45.323.764,54 Rp44.574.430,13  Rp52.889.047,28 Efektivitas 11 8 2 Unit Cost / ACER      (= ) Rp4.120.342,23 Rp5.571.803,76 Rp26.444.523,64 Tabel 7 Hasil Perbandingan Cost Efectiveness Ratio /CER
JENIS OBAT
ACER (rupiah/efektivitas) CER (Cost Effectiveness Analysis) Plasebo/Kurkumin Plasebo /Lesitin Kurkumi n/lesitin Plasebo 4.120.342,23 0,74 Kurkumin 5.571.803,76 0,16 Lesitin 26.444.523,64 0,21
4. Uji  Sensitivitas  Penggunaan  Hepatoprotektor  pada  Penderita  Tuberkulosis dengan Hepatitis Imbas Obat
Dalam  penelitian  ini  dilakukan  pula  uji  sensitivitas  penggunaan Hepatoprotektor pada Penderita Tuberkulosis dengan Hepatitis Imbas Obat dengan menghitung perubahan nilai variabel biaya total menggunakan kisaran nilai 0%, 5% dan 10% sedangkan variabel lainnya yaitu  efektivitas diperlakukan tetap.

## Gambar  1 Diagram Tornado
Pada  Gambar  1  berikut  dihitung  perubahan  nilai  variabel  biaya  total menggunakan  kisaran  nilai  0%,  5%  dan  10%  sedangkan  variabel  lainnya  yaitu efektivitas diperlakukan tetap.
Analisis  sensitivitas  perlu  dilakukan  untuk    menganalisis  parameter  yaitu estimasi  biaya,  efektivitas  dan  efektivitas-biaya  yang  diperoleh  dari  hasil  studi evaluasi  ekonom  karena  memiliki  ketidakpastian  ( uncertainty )  akibat  berbagai sebab. Ketidakpastian tersebut misalnya karena keterbatasan data atau keterbatasan analisis oleh karena menggunakan nilai rerata (mean) padahal realitasnya data tidak terdistribusi secara normal (Singh et al., 2014). Diagram Tornado digunakan untuk melihat  ketidakpastian    atau    dampak  perubahan  parameter  terhadap  luaran  yang terjadi.
Pengendalian TB yang menjadi rekomendasi WHO adalah penerapan strategi pengobatan  jangka  pendek  dengan  pengawasan  langsung  atau Directly  Observed Treatment  Shortcourse (DOTS).  Strategi  DOTS  mempunyai  lima  buah  komponen kunci, yaitu komitmen politis dengan peningkatan dan kesinambungan pendanaan; penemuan  kasus  dengan  melalui  pemeriksaan  dahak  mikroskopis  yang  terjamin mutunya;  pengobatan  yang  standar  dengan  supervisi  dan  dukungan  bagi  pasien penderita; sistem pengelolaan dan ketersediaan obat anti-tuberkulosis (OAT)  yang efektif; dan sistem monitoring , pencatatan dan pelaporan yang mampu memberikan penilaian  terhadap  hasil  pengobatan  pasien  dan  kinerja  program  (Pratiwi, Rohmawaty, & Kulsum, 2018) .

## Kesimpulan
Tanpa  menggunakan  hepatoprotektor,  kejadian  hepatitis  imbas  obat  akibat penggunaan  obat  anti  tuberkulosis  dapat  membaik.  Efektivitas  hepatoprotektor  dalam pengobatan  pasien  tuberkulosis  dengan  hepatitis  imbas  obat  paling  tinggi  untuk menurunkan  kadar  ALT    sampai  nilai  normal  (<  51U/L)  adalah    kurkumin.  Nilai unit
Lesitin
Kurkumin Plasebo
cost atau  ACER  ( An  Average  Cost  Effective) berdasarkan  efektivitas  hepatoprotektor, paling rendah adalah pada penggunaan plasebo yaitu Rp4.120.342, 23, sedangkan pada penggunaan  kurkumin  sebesar  Rp  5.571.803,76  dan  pada  penggunaan  lesitin  Rp 25.444.523,64.

## BIBLIOGRAFI
(Kemenkes  RI),  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  (2013). Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tata Laksana Tuberkulosis . Jakarta.
(Kemenkes  RI),  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  (2016). Pedoman Nasional Penanggulangan Tuberkulosis Tahun 2016. ; . Jakarta.
Anand,  Anil  C.,  &  Hospitals,  Indraprastha  Apollo.  (2015).  Risk  Factors  of Hepatotoxicity During Anti-tuberculosis. . . Medical Journal Armed Forces India. , (February), 45–49.
Bil, Janneke P., Schrooders, Peter A. G., Prins, Maria, Kouw, Peter M., Klomp, Judith H.  E.,  Scholing,  Maarten,  Waegemaekers,  CHFM,  Zuure,  Freke  R.,  & Tostmann, A.  (2018). Screening  and  prevention  of  infectious  diseases  in  newly  arrived migrants. Integrating hepatitis B, hepatitis C and HIV screening into tuberculosis entry screening for migrants in the Netherlands, 2013 to 2015 .
Devarbhavi,  Harshad.  (2012).  An  update  on  drug-induced  liver  injury. Journal  of Clinical and Experimental Hepatology , 2 (3), 247–259.
Liu,  Liying,  Qian,  Yuan,  Zhang,  You,  Zhao,  Linqing,  Jia,  Liping,  &  Dong,  Huijing. (2016).  Epidemiological  aspects  of  rotavirus  and  adenovirus  in  hospitalized children with diarrhea: a 5-year survey in Beijing. BMC Infectious Diseases , 16 (1), 508.
Loho,  Imelda  Maria,  &  Hasan,  Irsan.  (2014).  Drug-Induced  Liver  Injury–Tantangan dalam Diagnosis. Contin. Med. Educ , 41 (3), 167–170.
Luthariana,  Lies,  Karjadi,  Teguh  H.,  Hasan,  Irsan,  &  Rumende,  C.  Martin.  (2017). Faktor  Risiko  Terjadinya  Hepatotoksisitas  Imbas  Obat  Antituberkulosis  pada Pasien HIV/AIDS. Jurnal Penyakit Dalam Indonesia , 4 (1), 23–28.
Pratiwi,  Elsa  P.,  Rohmawaty,  Enny,  &  Kulsum,  Iceu  D.  (2018).  Efek  Samping  Obat Antituberkulosis  Kategori  I  dan  II  Pasien  Tuberkolosis  Paru  Dewasa  di  Rumah Sakit Hasan Sadikin. Indonesian Journal of Clinical Pharmacy , 7 (4), 252–259.
Rahayu, Ani. (2018). Analisis Efektifitas Biaya Terapi Anti hipertensi Kombinasi Pada Pasien  Hipertensi  Di  Ruang  Rawat  Inap  RSUD  DR.  Soekardjo  Tasikmalaya . STIKes BTH Tasikmalaya.
Ramappa,  Vidyasagar,  &  Aithal,  Guruprasad  P.  (2013).  Hepatotoxicity  related to anti- tuberculosis  drugs:  mechanisms  and  management. Journal  of  Clinical  and Experimental Hepatology , 3 (1), 37–49.
Reny Setiowati, Dumilah Ayuningtyas. (2017).  Failure at The End of DOTS Intensive Phase  among  Acid  Fast  Bacilli  Positive  Pulmonary  Tuberculosis. Jurnal
Respirologi Indonesia , (37), 47–52.
Rifai, Achmad, Herlianto, Budi, Mustika, Syifa, Pratomo, Bogi, & Supriono, Supriono. (2015).  Insiden  dan  Gambaran  Klinis  Hepatitis  Akibat  Obat  Anti  Tuberkulosis  di Rumah  Sakit  Umum  Daerah  Dr.  Saiful  Anwar  Malang. Jurnal  Kedokteran Brawijaya , 28 (3), 238–241.
Saito,  Zenya,  Kaneko,  Yugo,  Kinoshita,  Akira,  Kurita,  Yusuke,  Odashima,  Kyuto, Horikiri, Tsugumi, Yoshii, Yutaka, Seki, Aya, Seki, Yoshitaka, & Takeda, Hiroshi. (2016). Effectiveness of hepatoprotective drugs for anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity: a retrospective analysis. BMC Infectious Diseases , 16 (1), 1–6.
Savita  Mishra,  Vidhu  Aeri  and  Deepshikha  Pande  Katare.  (2014).  Hepatoprotektor protective  Medication  For  Liver  Injury. World  Journal  and  Pharmaceutical Sciences , 5 (3), 891–932.
Singh, Charan, Jodave,  Laxmikant, Bhatt, Tara Datt, Gill, Manjinder Singh, & Suresh, Sarasija.  (2014).  Hepatoprotective  agent  tethered  isoniazid  for  the  treatment  of drug-induced  hepatotoxicity:  Synthesis,  biochemical  and  histopathological evaluation. Toxicology Reports , 1 , 885–893.
Sintya, Dewi Ayu. (2018). Efektivitas Penggunaan Obat Hepatoprotektor pada Pasien Tuberkulosis dengan DIH di RSP Dr. M. Goenawan Partowidigdo Cisarua .
Wang, Ning Tao, Huang, Yi Shin, Lin, Meng Hsien, Huang, Bryan, Perng, Chin Lin, & Lin,  Han Chieh. (2016). Chronic hepatitis B infection and risk of antituberculosis drug-induced  liver  injury:  Systematic  review  and  meta-analysis. Journal  of  the Chinese Medical Association , 79 (7), 368–374.