Exploring the Effects of Endemic East African Co-infections on HIV Susceptibility in the Female Genital Tract

RATIONALE: Human immunodeficiency virus (HIV) remains a leading cause of global morbidity with the highest burden in Sub-Saharan Africa (SSA). For reasons that are incompletely understood, the likelihood of HIV transmission is several fold higher in SSA than in higher income countries, and most of these infections are acquired by women. Residents of SSA are also exposed to a variety of endemic infections that could elevate HIV susceptibility through effects on mucosal and systemic immunology. In the East African Lake Victoria region high HIV transmission geographically overlaps with endemic malaria and Schistosoma mansoni infections. Therefore in this thesis I aimed to explore the impact of these infections on HIV susceptibility in the female genital tract. MAIN FINDINGS: The prevalence of malaria in adult women from Entebbe, Uganda was much lower than expected, but this low prevalence was masked by high rates of over-diagnosis in public health facilities. The prevalence of S. mansoni infection approached 50% and was associated with systemic immune alterations and several socio-behavioral HIV risk factors, emphasizing the importance of controlling these confounders in mucosal studies. A longitudinal clinical trial of S. mansoni treatment effects [ClinicalTrials.gov ID: NCT02878564] demonstrated a substantial anthelminthic treatment-induced reduction of HIV entry into both genital and blood CD4 T cells for two months after standard therapy, despite transient mucosal and systemic immune activation. Furthermore, schistosomiasis treatment was associated with the induction of Type I Interferon pathways, providing a possible mechanism for the reduced HIV entry seen in the trial. CONCLUSIONS: Collectively, the findings presented in this thesis i) highlight the importance of understanding the epidemiology of endemic infections and associated socio-behavioral factors that could confound studies of mucosal HIV susceptibility, and ii) suggest that S. mansoni treatment may lead to new HIV prevention strategies in SSA. ОБОСНОВАНИЕ: Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является ведущей причиной глобальной заболеваемости с самым высоким уровнем инфекций в Африке к Югу от Сахары (АЮС). По причинам, которые не полностью изучены, вероятность передачи ВИЧ в несколько раз выше в АЮС, чем в странах с более высоким уровнем дохода, и большинство ВИЧ инфекций наблюдается у женщин. Жители АЮС также подвергаются воздействию множества эндемичных инфекций, которые могут влиять на восприимчивость к ВИЧ на иммунитет слизистой и на общесистемном уровне. В Восточно-Африканском регионе, в районе озера Виктория, высокая передача ВИЧ географически перекрывается с эндемичной малярией и шистосомой Мэнсона (Schistosoma mansoni). Цель этой диссертации- изучить влияние этих инфекций на восприимчивость к ВИЧ в женском половом пути. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: Распространенность малярии у взрослых женщин из Энтеббе, Уганда, была намного ниже по сравнению с ожидаемым уровнем, но эта низкая распространенность была замаскирована высокими показателями чрезмерного диагноза малярии в медицинских учреждениях. Распространенность инфекции S. mansoni достигала 50% и была связана с иммунными изменениями в крови и несколькими социально-поведенческими факторами связанными с риском ВИЧ инфекции, что указало на необходимость принятия во внимание эти факторов в дальнейших клинических исследованиях. Проспективное клиническое исследование эффектов лечения S. mansoni [ClinicalTrials.gov ID: NCT02878564] продемонстрировало существенное снижение уровня ВИЧ инфекции CD4 Т-клеток изолированных из эндошейки матки и крови в течение двух месяцев после стандартной терапии шистосомоза, несмотря на временную иммунную активацию. Кроме того, лечение шистосомоза было связано с индукцией антивирусного интерферона типа I, что объясняет возможный механизм снижения уровня ВИЧ-инфекции. ВЫВОДЫ: В совокупности результаты, представленные в этом тезисе, i) подчеркивают важность понимания эпидемиологии эндемических инфекций и связанных с ними социально-поведенческих факторов в исследованиях восприимчивости к ВИЧ ii) указывают на то, что лечение S. mansoni может быть включено в стратегическую профилактику ВИЧ в АЮС.

Keywords: HIV
interferon
malaria
Schistosoma mansoni
susceptibility
tropical infection
Advisor: Kaul, Rupert