Role of an alternative splicing regulatory program in nervous system development and disorders

Selective pressures drove the development of larger, more complex brains in vertebrates. Interestingly, an increase in the molecular diversity of the nervous system parallels the expansion of anatomical structures, neural circuits and neuronal functions. Whereas genome size and the protein-coding gene repertoire remain fairly constant during animal evolution, the prevalence of pre-mRNA alternative splicing significantly increased in mammals, in particular in primates, as compared to other vertebrates. In this thesis, I describe the importance of the vertebrate- and neural-specific splicing regulator nSR100/Srrrm4 in nervous system development and the role of this factor in neurodevelopmental disorders. I developed a mouse model revealing several aspects of nervous system development that require an nSR100-regulated program of alternative splicing events that includes a large number of microexons in genes enriched for neuronal functions. I further established a causal link between the misregulation of nSR100, its regulatory program, and autism spectrum disorders. These studies also showed that nSR100-dependent regulation of alternative splicing is controlled by neuronal activity. Together, my results suggest that the acquisition of nSR100 along with a coherent program of microexons during animal evolution contributed to the development of the vertebrate brain and that the misregulation of nSR100 is associated with neurodevelopmental disorders. Des pressions de sélection ont provoqué le développement d’un cerveau plus gros et plus complexe chez les vertébrés. En parallèle de l’expansion des structures anatomiques du cerveau et des circuits et fonctions neuronales, on observe chez ces animaux une augmentation du niveau de complexité moléculaire dans le système nerveux. Tandis que le nombre de gènes encodant des protéines reste sensiblement constant durant l’évolution, la fréquence d’épissage alternatif de l’ARN s’est significativement accrue chez les mammifères, en particulier les primates, par rapport aux autres vertébrés. Dans cette thèse, je décris l’importance d’un programme d’épissage alternatif spécifique au système nerveux des vertébrés et controllé par la protéine nSR100/Srrm4 durant le développement du système nerveux, ainsi que le rôle de cette protéine dans les troubles neurodéveloppementaux. J’ai dévelopé un modèle de souris qui révèle que de nombreux aspects du développement du système nerveux requièrent un programme d’épissage alternatif controllé par nSR100 et qui inclut un grand nombre de microexons se trouvant dans des gènes participant aux fonctions neuronales. J’ai aussi établi un lien causatif entre une diminution de l’expression de nSR100, le dérèglement de son programme de microexons et les troubles du spectre de l’autisme. Enfin, mes travaux démontrent que les niveaux de la protéine nSR100 varient en function de l’activité neuronale. Dans l’ensemble, mes résultats suggèrent que l’acquisition évolutive de nSR100 ainsi que de son programme d’épissage alternatif a contribué au développement du cerveau chez les vertébrés et que le dérèglement de nSR100 est associé aux troubles neurodeveloppementaux.

Keywords: Autism spectrum disorders
Microexons
Nervous system development
nSR100/Srrm4
RNA splicing
Advisor: Blencowe, Benjamin J.
Cordes, Sabine P.