Endosomalar. Endosomalar eukariot hujayralardagi organellalar toʻplami hisoblanib, ular golji majmuasidan (shuningdek, membranadan) kelib chiqadigan hujayra ichi transportining bir qismi. Endosomalarning 3 turi farqlanadi:erta, kech va qaytariladigan endosomalar. Erta endosomalar "yetilib" kech endosomalarga aylanishi mumkin. Hujayra membranasida endositoz usulida hosil boʻlgan dastlabgi endosomalarning koʻpchiligi membramaga yana qaytsa, bir qismi membranadan uzoqroqqa harakatlanib kech endosomalarni hosil qiladi. Kech endosomlar odatda lizosomalarga aylanadi. Endosomalar barqaror organella yoki endositoz natijasida hosil boʻluvchi vaqtinchalik strukturalar tarzida namoyon boʻladi. Hujayrada endosomlar kelib chiqishini izohlovchi ikki “yoʻl” boʻlib, ular quyidagilar: Barqaror yoʻl: Endosomalar vezikular transportni taʼminlovchi, barqaror organoid. Kamolot (yetilish) modeli: endosomalar plazmatik membranadan kelib chiqqan vezikulalardan hosil boʻladi. Keyinchalik endosoma tarkibi oʻzgarib boradi va yetilgan endosomalardan lizosomalar kelib chiqadi. Endosomalar lizosomaga aylanishi uchun membranasida joylashgan mannoza-6-fosfat retseptorlari orqali lizosomal enzimlarni oladi. Baʼzi endosomalar DET bilan aloqa yoʻliga ega boʻlib, DETda sintezlangan lizosomal enzimlar yaʼni gidrolazalar endosomaga yetkazib beriladi. Gidrolaza DETda oʻzining prekursori progidrolazadan sintezlanadi. Bu oqsil (progidrolaza) "signal patch" orqali taniladi va ushlanadi. "Signal patch" shundan keyin mannoza-6-fosfatni oʻziga biriktiradi. (bir qancha enzimlar vositasida) m-6-f m-6-f retseptorlari uchun nishon boʻladi. M-6-f retseptorlari erta va kechki endosomalarda, lizosoma va golji apparatida mavjud. Kechki endosomalar tarkibidagi kislatali muhit hisobidan progidrolaza m-6-f retseptorlaridan ajraladi. Bundan keyin progidrolaza aktiv holatga yaʼni gidrolaza holatiga oʻtadi. Erta va kechki endosomalar lokalizatsiyasi, morfologiyasi, oksidlash xususiyati va funksiyasiga koʻra farq qiladi. Erta va kechki endosomalar hujayraning turli qismlarida joylashadi. Erta endosomalar periferiyadan topilsa, kechki endosomalar yadro hamda golji yaqinida uchraydi. Shuningdek, erta endosomalar tubulovezikular tuzilishga ega hisoblanadi. U sitoplazmaga qaraganda koʻproq kislotali muhit namoyon qiladi. (Ph=6.2-6.5) Kech endosomalar esa murakkab tuzilishli, koʻpincha piyozga oʻxshash ichki membranaga ega. Undagi muhit koʻproq kislatali, oʻrtacha 5,5 Ph. TEM tatqiqotlari erta va kechki endosoma orasida modda tasuvchi maxsus multivezikular tanachalarni (MVBs) aniqlandi. Erta endosomalar ichidagi, kechki endosomalarga tashiluvchi oqsillar aynan MVBs ichida saralanadi, qaytariluvchi oqsillardan ajratiladi va qadoqlanadi. Kechki endosomalar oxir oqibat yetilib lizosoma hosil qilishi sabab prelizosomalar deb ataladi. Oxirgi ilmiy izlanishlar lizosomalar bir biri bilan yoki yetilgan lizosomlar bilan qoʻshilishi aniqlandi. Lizosomalar. Lizosomalar hazm qiluvchi organellalar boʻlib, 60ga yaqin gidrolitik enzimlarga boy. (proteaza, nukleaza, glikosidaza, lipaza va fosfolipaza). Shuningdek, lizosomalar autofagiya yaʼni jarohatlangan yoki muddatini oʻtagan organellalarni parchalash xususiyatiga ega. Birinchi nazariyaga koʻra lizosomalar goljidan hosil boʻladi va ular boshlangʻich lizosoma nomini oladi. Yangi hosil boʻlgan lizosomalar ikkilamchi lizosomalardan farqli endosomalarga qoʻshiladi. Hozirgi kunda esa kechki endosomalar lizosomalarga aylanishi qaʼbul qilingan. Yuqorida aytilganiday lizosoma fermentlari DET da sintezlanadi m-6-f retseptorlari yordamida kechki endosomalarga oʻzlashtiriladi. Lizosomalarda noyob membrana shakllangan boʻlib, tarkibidagi fermentlar oʻziga taʼsir qilmaydi. Membrana gʻayrioddiy fosfolipid tuzilishga ega boʻlib, tarkibida xolesterin va noyob lipid yaʼni lizobifosfat kislota saqlaydi. Lizosomal membrana oqsillarining aksariyati membrana bilan bogʻlangan oqsillar (LAMPs) membrana glikoproteinlari (LGPs) hamda integral membrana oqsillari (LIMPs) dan iborat. Bu 3 guruh oqsillar barcha membrana oqsillarining 50% qismini tashkil qiladi. Shuningdek, bu oqsillar ichki yuzada glikozillanadi yaʼni uglevodlar bilan himoyalanadi. Bu esa gidrolitik fermentlar taʼsiridan saqlaydi. Lizosoma membranasi tarkibidagi lizobifosfat kislatalar gidrolitik fermentlarning membranaga taʼsiriga qarshi muhim himoya funksiyasini bajaradi, fermentlar faolligini cheklaydi. Lizosomalar va kech endosomalarda shuningdek H+ (proton) pompasi boʻlib, vadarod ionlarini lizosomaga tashiydi. Natijada lizosoma ichidagi muhit (Ph) 4.7ga tenglashadi. Lizosoma membranasidagi transport oqsillari esa hazm qilishning baʼzi mahsulotlari: nukleotid, aminokislata, uglevodlarni sitoplazmadagi sintez jarayonlariga tashiydi. Baʼzi dori vositalari lizosoma funksiyasiga taʻsir koʻrsatishi mumkin. Masalan, bezgakda qoʻllaniladigan xloroxin preparati lizosomada toʻplanadi. U lizosomaning Ph qiymatini oshiradi, shu bilan koʻplab fermentlarni inaktiv qiladi. Xloroxinning bezgakka taʻsiri esa parazitning hazm vakuolosiga kirishi va u yerda kislotalikni oshirishi bilan bogʻliq. Lizosoma membrana oqsillari DETda sintezlanadi, biroq enzimlarga oʻxshab m-6-f signal yoʻli orqali tashilmaydi. Oqsillar ikki yoʻldan biri orqali tashiladi: Uch yoʻl orqali lizasomalarga hujayra ichi hazmi uchun material beriladi. Hazm boʻladigan materiallarning aksariyat qismi endositoz orqali yetkazib berilsa, ma`lum qismi hujayra eskirgan qismlarining hazmlanishi uchun lizasomaga yetkaziladi. Ekstrasellular zarrachalar fagositozi. Materiallar dastlab qaʼbul qilingan vezikula – fagosoma deb ataladi va u lizosomaga qoʻshilib fagolizosomaga aylanadi. Ekstrasellular kichik zarrachalar: proteinlar, plazmatik membrana oqsillari pinotsitoz va retseptor vositasidagi endositoz bilan hujayra ichiga qaʼbul qilinadi. Mahsulotlar endositotik yoʻl bilan erta va kechki endosomalarga va oxir oqibat lizosomalarga oʻtib hazmlanadi. Hujayra ichi qismlari: organella, sitoplazmatik oqsillar va boshqa tarkibiy qismlar matrixdan ET orqali ajratib olinadi. Lizosomaga koʻchiriladi va autofagiya jarayonida parchalanadi. Leykotsitlardagi azurofil granulalar ham aynan lizosomalar hisoblanadi, lizosomalarda parchalanish mahsulotlari qolib ketsa axlat toʻla vakuola – qoldiq tanacha (telolizosoma) hosil boʻladi. Neyronlarda bu tanachalar lipofutsin granulalari deb nomlanadi. Baʼzi lizosomal fermentlarning yetishmasligida esa qaʼbul qilingan substrat hazm qilinmasdan toʻplanishiga olib keladi va bu holat lizasomal kasalliklar deb nomlanadi. Autofagiya. Autofagiya – sitoplazmatik oqsillar, organellalar parchalanishini anglatadi. Keraksiz yoki shikastlangan organellalarning yoʻq qilinishini ta`minlaydi. Mahsulotlar qayta ishlatiladi va hujayra normal hayoti uchun sarflanadi. Autofagiya ochlik, differensiroivka, hujayra qarishi va oʻlimida muhim rol oʻynaydi. Soʻngi tatqiqotlar natijasida olimlar sutemizuvchilar hujayrasida autofagiya bilan bogʻliq boʻlgan bir necha genlarni – Atg larni topdilar. Oʻsish omillari va ozuqaning normal boʻlishi mTOR (mammalian target of rapamycin) deb nomlanuvchi serin/treonin kinazalarni aktivlaydi. mTORning normada boʻlishi Atgni ingibirlab tursa, mTORning ochlik, yuqori harorat va gipoksiya natijasidagi yetishmovchiligi Atgning aktivlanishiga olib keladi. Autofagiya 3turda boʻlishi mumkin: Makroautofagiya.. Makroautofagiya yoki oddiy autofagiya: bunda organella dastlab ikki yoki koʻp qavatli membrana bilan oʻraladi va autofagosoma deb nomlanadi. Membranalar ETdan shakllanib izolatsiya membranasi deb ataladi. Ushbu jarayonga Atg genlari bilan kodlangan bir qancha oqsillar yordam beradi. Dastlab Atg12- Atg5-Atg16 oqsillarini oʻz ichiga olgan kompleks ETning izolatsiya membranasi hosil boʻluvchi qismiga birikadi. Keyinchalik Atg8 membranaga birikadi. Ular birgalikda membrana shaklini oʻzgartiradi va organellani oʻrab autofagosomani shakllantiradi. Autofagosoma shakllangandan keyin Atg oqsillari autofagosomadan ajraladi. Lizosomal fermentlar autofagosomaga yetkazilgandan keyin u lizosomaga aylanadi. Makroautofagiya jigardagi ochlikning dastlabki bosqichlarida paydo boʻladi. Mikroautofagiya. Mikroautofagiya – kichik oqsillarni lizosoma membranasiga invaginatsiya qilish orqali amalga oshiriladigan hazmlanish jarayoni. Chaperon vositachiligidagi autofagiya (CMA). Maxsuslashgan jarayon boʻlib, faqat maxsus turdagi oqsillarning retseptorlar orqali tanilishi hamda lizosomaga oʻtishiga olib keladi. Bunday jarayon chaperon deb nomlanuvchi retseptorlarga bogʻliq boʻlib ulardan biri hsc73 (heat-shock chaperone protein). Bu autofagiya orqali jigar va buyrak hujayrasi oqsillarining taxminan 30%i parchalanadi. Agar ochlik 10soatdan oshsa CMA kuzatiladi. Shuningdek, jigarda CMAning yetishmovchiligi metobolizmga taʻsir koʻrsatib glikogenning sarfi ortishi va uning oʻrniga jigarda yogʻ zahiralanishiga olib keladi. Hujayra shikastlanishlarda lizosoma tarkibini hujayraga toʻkishi autofagiyaga aloqasi boʻlmagan – autoliz jarayoni hisoblanadi. Masalan yalligʻlanish, bunda shu hujayra butunligicha nobut boʻladi. Yalligʻlanishda qoʻllaniladigan glukokortikoidlarning ta’sir mexanizmi lizasoma membranasi barqarorligini oshirishga asoslanadi. Lizosomal kasalliklar. Hozirda lizosomalar bilan bogʻliq 50dan ortiq irsiy kasalliklar tarqalgan boʻlib, ular lizosoma tarkibiy qismlarini kodlovchi genlar mutatsiyasi bilan bogʻliq. Ular “lizosomal ombor kasalliklari” deb nomlanishi ham mumkin, bunga sabab esa X moddani parchalovchi ferment yetishmasligi oqibatida lizosomada X modda toʻplanishi yuzaga keladi. Bunday kasalliklar bilan kasallanish holati 1/7000 koʻrsatkichida boʻlib, kasallangan bola 15yilgacha umr koʻradi. Quyidagi jadvalda lizosomal kasalliklarning baʼzi turlari haqida qisqacha malumot berilgan. Proteasomalar. Hujayra oqsillari lizosomalar ishtirokisiz, koʻp miqdorda proteazalar saqlagan proteasoma orqali parchalashi mumkin. Proteasomalar silindirsimon tuzilgan organella boʻlib, faqat oʻzgarishga uchragan oqsillar: butunligi buzilgan, denaturatsiyaga uchragan, noodatiy aminokislatasi boʻlgan oqsillarni parchalaydi. (shuningdek tezda inaktivatsiya qilinishi kerak boʻlgan normal oqsillarni ham parchalaydi, m: mitotik siklinlar, oʻsimta supressorlari, transkripsion faktorlar). Proteasoma vositasida oqsillarni parchalash jarayoni 2 bosqichdan iborat: 1. Poliubikvitinatsiya: yoʻq qilinish kerak boʻlgan oqsillar, ubikvitin deb nomlangan oqsil tomonidan belgilanadi. Belgilash jarayoni 3ta ubikvitinni aktivlovchi E1, E2, E3 ligazalar tomonidan katalizlanadi. Parchalanishi kerak boʻlgan oqsil, dastlab, bir ubikvitin tomonidan belgilansa, keyinchalik oqsil – ubikvitin kompleksiga qolgan ubikvitin molekulalari kelib birikadi. Nishon oqsilga kamida 4ta ubikvitinning zanjir hosil qilib birikishi, proteosoma uchun signal boʻlib xizmat qiladi. 2. Belgilangan oqsilning parchalanishi: har bir proteasoma kovak silindr tuzilishida boʻlib, markazida bochkasimon 20Sli oʻzak qism (core particle-CP) joylashadi. Aynan shu qismda oqsillar kichik polipeptid yoki aminokislatalargacha parchalanadi. CP ning ikki tomonida 19Sli tartibga soluvchi qismlar (regulatory particles-RPs) joylashgan. Bir RP poliubikvitinni taniydi va nishon oqsilni ubikvitindan ajratib (ubikvitin molekulalari qayta ishlatiladi), CP ga yuborish funksiyasini bajaradi. Ikkinchi RP esa oqsil parchalanishidan hosil boʻlgan polipeptid va aminokislatalarni chiqarish vazifasini bajaradi. Patologik holatlar. Proteosomalarda ikki turdagi patologik holatlar uchrashi mumkin. Birinchi guruh ubikvitinni aktivlovchi fermentlar mutatsiyasi natijasida yuzaga keladi. Natijada, zararlangan sohada anormal oqsillar toʻplanishi, keyinchalik bu oqsillar hujayrani zararlanishi hamda hujayradan chiqib, hujayralararo boʻshliqda toʻplanishi mumkin. Masalan: Angelman sindromi, Xantington va Altsgeymer kasalligi. Ikkinchi guruh patalogiyada proteosoma kompleksiga keladigan oqsillar koʻpayishi hisobidan organella zoʻriqib qoladi. Proteosomalar immun tizimida ham muhim vazifalarni bajaradi.