Meta-selektiv C-H funksionalizatsiyasi. "Meta" -selektiv C-H funksionalizatsiyasi C-H bog'lanish "metadagi" almashtirilgan aromatik halqaning o'rinbosarga regioselektiv reaksiyasini anglatadi. O'rnini bosuvchi aromatik halqa farmatsevtika va sanoat birikmalarida muhim substruktura turi hisoblanadi. Shunday qilib, almashtirilgan aromatik halqalarga nisbatan sintetik usullar har doim kimyogarlar uchun katta qiziqish uyg'otadi. An'anaga ko'ra, aromatik halqadagi regioselektivlikka o'rinbosarlarning elektron ta'siri orqali erishiladi. Mashhur Fridel-Kraft elektrofil aromatik o'rnini misol qilib oladigan bo'lsak, elektron beruvchi guruhlar elektrofilni "orto-/para" -pozitsiyaga yo'naltiradi, elektronni tortib oluvchi guruhlar esa elektrofilni "meta" -pozitsiyaga yo'naltiradi. Biroq, murakkab tizimlar bilan turli xil C-H aloqalari o'rtasidagi elektron farq nozik bo'lishi mumkin va faqat elektron yo'naltiruvchi effekt sintetik jihatdan kamroq foydali bo'lishi mumkin. So'nggi bir necha o'n yilliklarda C-H faollashuvining tez rivojlanishi sintetik kimyogarlarga yuqori selektivlik bilan funktsional aromatik birikmalarni sintez qilish uchun kuchli vositalarni taqdim etadi. "Orto" -selektivlikka erishish uchun keng qo'llaniladigan yondashuv metall katalizatorni "orto" -vodorodga yaqinlashtirish uchun nisbatan barqaror 6 yoki 7 a'zoli tsiklik o'tishdan oldingi holatni tashkil etuvchi metall-xelatli yo'naltiruvchi guruhlarni o'z ichiga oladi. Biroq, xuddi shu strategiyani "meta-" yoki "para" -C-H funksionalizatsiyasiga qo'llash ishlamaydi, chunki siklofanga o'xshash siklik o'tishdan oldingi holat juda zo'riqishli. Shunday qilib, "orto" -selektivlikka ko'plab katalitik tizimlar tomonidan erishilgan bo'lsa-da, "meta-" va "para-" selektivlik muammoligicha qolmoqda. So'nggi yillarda "meta" -C-H funksiyasini hal qilish uchun elektron va sterik tarafkashlikni bekor qiluvchi yangi strategiyalar ishlab chiqildi. Biroq, bu kashfiyotlardan oldin, "meta" -almashtirilgan aromatik birikmalarning sintezi cheklangan yoki noqulay bo'lishi mumkin edi. Misol uchun, Maleczka va uning hamkasblari tomonidan "meta" -almashtirilgan fenol hosilalariga bir qozonli sintetik yo'lni o'z ichiga olgan C-H faollashuvini ishlab chiqishdan oldin, an'anaviy sintez TNT dan 10 qadamni talab qiladi. Ba'zi dastlabki urinishlar "meta" -selektivlikka erishish uchun sterik va elektron effektlardan foydalanadi. Biroq, ular substratlarning ma'lum tuzilishi bilan chegaralanadi yoki juda selektiv emas. So'nggi yillarda substratlarning ichki elektron va sterik xususiyatlarini bekor qiladigan va substrat hosilalarining keng doirasiga taalluqli bo'lishi mumkin bo'lgan bir nechta yuqori tanlangan "meta" -CH funksionalizatsiya strategiyalari haqida xabar berilgan. Zamonaviy "meta" -C-H funksionalizatsiya strategiyalarini ishlab chiqish sintez va katalizatorlarni ishlab chiqish uchun "ko'p imkoniyatlar uchun ochiq eshiklar". Yaqinda ishlab chiqilgan "meta" -selektiv C-H faollashtirish strategiyalari. Mis katalizlangan "meta" -selektiv C-H arilatsiyasi. 2009-yilda Gaunt guruhi anilid hosilalarida mis katalizlangan "meta" -selektiv C-H arillanish reaksiyasi haqida xabar berdi. Amido guruhining ichki "orto-/" paraselektivligiga qaramay, arillanish faqat turli xil anilid substratlarida "meta" -pozitsiyada sodir bo'ladi. Shunisi e'tiborga loyiqki, regioselektivlik ilgari xabar qilingan Pd katalizlangan C-H funktsionalizatsiyasidan butunlay farq qiladi, bu yerda amido guruhi kuchli "orto" -direktor guruhi bo'lib xizmat qiladi. Usul engil reaksiya sharoitida mustahkamdir. U almashtirilgan anilid spektri, shuningdek, turli xil bisariliodonium tuzlari bilan mos keladi. Biroq, yuqori "orto/para" -yo'naltiruvchi metoksi guruhi anilidning "meta" -vodorodidan birini almashtirganda, "meta" -selektivlik yo'qoladi, bu esa ushbu usulning cheklanishini ko'rsatadi. Cheklovga qaramay, qog'oz yuqori ta'sirga ega edi. U bir qator jurnallar va yangiliklarda ta'kidlangan va Chemical and Engineering News tomonidan 2009-yilning eng yaxshi 12 ta maqolasidan biri sifatida tan olingan. Xuddi shu guruhning so'nggi hisobotida formula_1 -arilkarbonil birikmalari mis katalizlangan "meta" -selektiv CH arilatsiyasi uchun yaxshi substratlar ekanligi aniqlandi. Meta-selektivlikning kuchi turli o'rinbosarlarning, jumladan kuchli "orto/para" -direktor "m" -metoksi guruhining elektron ta'sirini bekor qiladi. Garchi mis katalizlangan "meta" -selektiv C-H arilatsiyasi juda muvaffaqiyatli bo'lsa-da, "meta" -selektivlik orqasidagi mexanizm to'liq tushunilmagan. Odatda Cu(I)/Cu(III) katalizator siklini oʻz ichiga olgan ikkita taklif qilingan mexanizm mavjud. Gauntning asl maqolasida u meta-selektivlikning kaliti sifatida oksidlanishga qarshi qadamni o'z ichiga olgan mexanizmni taklif qildi. Birinchidan, Cu(II) tuzi nomutanosiblik yoki nukleofil tomonidan qaytarilish orqali faol Cu(I) turlarini hosil qiladi. Faol Cu(I) turlari yuqori elektrofil Cu(III) turini hosil qilish uchun difeniliodonium tuzi bilan oksidlanish qoʻshilishiga uchraydi. Cu (III) turlari aromatik halqani faollashtirganda, amid kislorod "orto" pozitsiyasiga hujum qilib, aromatiklikni buzadi va "meta" -pozitsiyada kupratlanishga imkon beradi. Keyin oraliq asos bilan qayta aromatizatsiyalanadi va "meta" -arillangan mahsulotni olish va faol Cu(I) katalizatorini qayta tiklash uchun reduktiv eliminatsiyadan o'tadi. Shu bilan bir qatorda, Li va Vu, DFT hisob-kitoblariga asoslanib, "Hekga o'xshash to'rt a'zoli halqali o'tish holati" ni o'z ichiga olgan mexanizmni taklif qilishdi. Amid kislorodi birinchi navbatda Cu(I) triflat va difeniliodonium triflatning oksidlovchi qoʻshilishi natijasida hosil boʻlgan Cu(III) turlariga muvofiqlashadi. Keyin mis bilan bog'langan fenil guruhi "meta" -pozitsiyada aromatik halqa bilan o'zaro ta'sir qiladi va to'rt a'zoli halqali o'tish holatini hosil qiladi. Ularning hisob-kitoblariga ko'ra, transformatsiya paytida aromatiklik butunlay yo'qolmaydi. Oxirgi bosqichda Cu(III)-C aloqasi Cu(I) katalizatorini qayta tiklash uchun uziladi, triflat ioni esa aromatiklikni tiklash uchun meta-vodorodni ajratib oladi va mahsulot beradi. "Meta" -selektiv C-H funksionalizatsiyasi masofaviy "oxirgi" shabloniga yordam beradi. 2012-yilda Yu va uning hamkasblari nitril o'z ichiga olgan shablonlardan foydalangan holda kashshof "meta" -selektiv CH olefinatsiyasi haqida xabar berishdi va palladiyni makrosiklik siklofanga o'xshash o'tishdan oldingi holat orqali "meta" -pozitsiyaga etkazishdi. Nitril guruhi aromatik halqaga olinadigan bog'lovchi bilan bog'langan. C-CN-Pd bog'lanishlarining chiziqli tuzilishiga ishora qiluvchi palladiyga "oxirgi" tarzda zaif muvofiqlashadi. Chiziqli koordinatsiya palladiyni "meta" -vodorod yaqiniga olib keladigan siklofanga o'xshash o'tishdan oldingi holatdagi yuqori kuchlanishni yengishga yordam berish uchun taklif etiladi. Shablon shunday yaratilganki, tekis arene bog'lovchisi substrat aromatik halqasini va nitril guruhini koplanar holda ushlab turadi. Arene bog'lovchisidagi katta hajmli o'rinbosarlar nitril bog'ichini kerakli holatda "qulflaydi". Nozik dizayn "meta" -C-H bog'lariga nisbatan yuqori regioselektivlikka olib keladi. Toluol hosilalarini yoki gidrotsinamik kislota hosilalarini yuqori rentabellikda berish uchun shablonlarni osongina olib tashlash mumkin. Keyingi ishlarida Yu va hamkasblari bir xil strategiyani "meta" -selektiv C-H o'zaro bog'lanishi, "meta" -CH asetoksillanishi va "meta" -C-H olefinatsiyasi keng substrat doirasida qo'llash haqida xabar berishadi. Ko'rsatilgandek, "oxirgi" shablon nafaqat Pd(0)/Pd(II) katalitik sikl bilan ishlaydi, balki Pd(II)/Pd(IV) sikli bilan ham mos keladi. Har uchta ishda "N" -asetilglisin kabi mono- "N" -himoyalangan aminokislota (MPAA) qo'shilishi reaksiya hosildorligini yaxshilaydi va regioselektivlikni oshiradi. Mexanizm. Nitril o'z ichiga olgan shablon bilan palladiy bilan katalizlangan "meta" -selektiv C-H bog'lanishining faollashuvini mexanik o'rganish Yu, Vu, Xouk va ularning hamkasblari tomonidan amalga oshirildi. DFT hisob-kitoblari shuni ko'rsatadiki, regioselektivlik C-H faollashtirish bosqichida erishiladi, bu tezlikni belgilovchi bosqichdir. U kelishilgan metallatsiya-deprotonatsiya (CMD) yo'li orqali davom etadi, ya'ni C-H bog'lanishining palladatsiyasi va deprotonatsiyasi bir vaqtning o'zida sodir bo'ladi. Ajablanarlisi shundaki, hisob-kitoblar shuni ko'rsatadiki, Pd-Ag geterodimerik o'tish holati "meta" -selektivlikka olib keladi, Pd monomerik o'tish holati esa "orto" -selektivlikka olib keladi. Mono- "N" -himoyalangan aminokislotalarning roli dianionik ligand sifatida taklif qilinadi, u CMD bosqichida ishtirok etadi va tezlik va mintaqani aniqlash bosqichida C-H bog'lanishini deprotonatsiya qilishga yordam beradi. "Meta" -alkillanish masofadan "orto" -rutenatsiya va elektrofil tipdagi almashtirish orqali erishiladi. Dastlab Frost va uning hamkasblari tomonidan 2-fenilpiridinning ruteniy (II) katalizatori yordamida sulfonilxlorid birlashtiruvchi sherik yordamida metaselektiv sulfonlanishi kashf etilgan. Ushbu reaksiya Frost va Ackermann tomonidan bildirilgan meta-alkillanish usuliga o'xshash usulda davom etishni taklif qildi, bu ruteniy (II) karboksilat katalizatorlari tomonidan katalizlangan ikkilamchi va uchinchi darajali alkil galogenidlar bilan "meta" -selektiv CH-bog' alkillanish reaksiyasini o'z ichiga oladi. Yo'naltiruvchi guruh birinchi navbatda ruteniy katalizatoriga muvofiqlashadi. Asosiy oraliq mahsulotlar sifatida siklorutenlangan kompleks hosil qilish uchun qaytariladigan metalllanish sodir bo'ladi. Siklorutenatsiya aromatik halqani faollashtiradi, C-Ru bog'lanishiga "para" pozitsiyasida S E Ar tipidagi alkillanishga o'tadi. Potentsial ilovalar. Gaunt va Yu asarlarida dori molekulalari va biologik faol birikmalarning ba'zi hosilalari o'zlarining "meta" -pozitsiyasida muvaffaqiyatli ishlab chiqilgan. Masalan, yallig'lanishga qarshi dorilarning "meta" -arillangan hosilalari ("S") -ibuprofen va ("S")-naproksen mis katalizlangan C-H arilatsiyasi bilan sintez qilingan. "Meta" -olefinlangan biologik ahamiyatga ega bifenil, aminokislota va baklofen hosilalariga masofadan turib C-H faollashtirish orqali kirish mumkin. Bular tibbiy kimyoda meta-selektiv C-H funksionalizatsiyasining potentsial qo'llanilishini ko'rsatadi.