Tioktat kislota. Tioktat kislota - a-lipoik kislota, alfa-lipoik kislota (ALA) va tioktik kislota sifatida ham tanilgan, kapril kislotasidan (oktanoik kislota) olingan organosulfur birikmasidir. ALA odatda hayvonlarda ishlab chiqariladi va aerob metabolizm uchun zarurdir. Shuningdek, u antioksidant sifatida sotiladigan, baʼzi mamlakatlarda farmatsevtik dori sifatida mavjud. Fizikaviy va kimyoviy xossalari. Lipoik kislota (LA), shuningdek, a-lipoik kislota, alfa-lipoik kislota (ALA) va tioktik kislota deb nomlanuvchi oktan kislotasidan olingan organosulfur birikmasidir. LA ikki oltingugurt atomini oʻz ichiga oladi (C6 va C8 da) disulfid bogʻi bilan bogʻlangan va shuning uchun oksidlangan deb hisoblanadi, ammo oltingugurt atomlarining ikkalasi ham yuqori oksidlanish darajasida mavjud boʻlishi mumkin. C6 dagi uglerod atomi assimmetrikdir va molekula ikkita enantiomer ("R") – (+) – lipoik kislota (RLA) va ("S") – (-) – lipoik kislota (SLA) va rasemik aralashma ("R" / "S") shaklida mavjud.)-lipoik kislota (R/S-LA). LA fizik jihatdan sariq rangli qattiq modda sifatida koʻrinadi va tizimli ravishda terminal karboksilik kislota va terminal ditiolan halqasini oʻz ichiga oladi. Oziq- ovqat qoʻshimchalari materiallari va dorixonalarda foydalanish uchun USP R / S-LA uchun rasmiy monografiya yaratdi. Biologik funktsiya. "Lipoat" lipoik kislotaning konjugat asosidir va fiziologik sharoitda LA ning eng keng tarqalgan shakli. Koʻpgina endogen ishlab chiqarilgan RLA „erkin“ emas, chunki RLA ning prekursori boʻlgan oktan kislotasi oltingugurt atomlarining fermentativ kiritilishidan oldin ferment komplekslari bilan bogʻlangan. Kofaktor sifatida RLA fermentning lipoil domenlarining terminal lizin qoldigʻiga amid bogʻi orqali kovalent bogʻlangan. RLA ning eng koʻp oʻrganilgan rollaridan biri piruvat dehidrogenaza kompleksining (PDC yoki PDHC) kofaktori boʻlib, u boshqa fermentativ tizimlarda ham kofaktordir (quyida tavsiflangan). Tabiatda faqat ("R") – (+) – enantiomer (RLA) mavjud va aerob metabolizm uchun zarurdir, chunki RLA koʻplab ferment komplekslarining muhim kofaktoridir. Biosintez va birikmalar. Lipoik kislotaning prekursori, oktan kislotasi, oktanoil- atsil tashuvchi oqsil shaklida yog 'kislotasi biosintezi orqali amalga oshiriladi. Eukariotlarda bu maqsadda mitoxondriyadagi ikkinchi yog 'kislotalarining biosintetik yoʻli ishlatiladi. Oktanoat oktanoiltransferaza deb ataladigan ferment tomonidan yog 'kislotasi biosintezidan lipoil domeni oqsilining amidiga asil tashuvchi oqsilning tioesteri sifatida oʻtkaziladi. Oktanoatning ikkita vodorodi lipoil sintaza tomonidan radikal SAM mexanizmi orqali oltingugurt guruhlari bilan almashtiriladi. Natijada, oqsillarga biriktirilgan lipoik kislota sintezlanadi va erkin lipoik kislota hosil boʻlmaydi. Lipoik kislota oqsillar parchalanganda va lipoamidaza fermenti taʼsirida olib tashlanishi mumkin. Erkin lipoat baʼzi organizmlar tomonidan lipoat protein ligaza deb ataladigan ferment sifatida ishlatilishi mumkin va uni toʻgʻri oqsilga kovalent tarzda biriktiradi. Ushbu fermentning ligaza faolligi ATP ni talab qiladi. Hujayraviy transport. Natriy va biotin (B7) va pantotenik kislota (B5) vitaminlari bilan bir qatorda lipoik kislota hujayralarga SMVT (natriyga bogʻliq multivitamin tashuvchisi) orqali kiradi. SMVT tomonidan tashiladigan birikmalarning har biri boshqalar bilan raqobatbardoshdir. Masalan, tadqiqotlar shuni koʻrsatdiki, lipoik kislota yoki pantotenik kislota ni koʻpaytirish biotinning soʻrilishini va/yoki biotinga bogʻliq fermentlar faoliyatini kamaytiradi. Enzimatik faollik. Lipoik kislota kamida beshta ferment tizimining kofaktoridir. Ulardan ikkitasi limon kislotasi aylanishida boʻlib, koʻplab organizmlar ozuqa moddalarini energiyaga aylantiradi. Lipoillangan fermentlar ularga kovalent tarzda biriktirilgan lipoik kislotaga ega. Lipoil guruhi 2-oksoatsid dehidrogenaza komplekslarida asil guruhlarini va glitsin parchalanish kompleksida yoki glitsin dehidrogenazada metilamin guruhini oʻtkazadi. 2-oksoatsid dehidrogenaza oʻtkazish reaktsiyalari shunga oʻxshash mexanizm bilan sodir boʻladi: Ulardan eng koʻp oʻrganilgani piruvat dehidrogenaza kompleksidir. Ushbu komplekslar uchta markaziy boʻlinmaga ega: E1-3, mos ravishda dekarboksilaza, lipoil transferaza va digidrolipoamid degidrogenaza. Ushbu komplekslar markaziy E2 yadrosiga ega va boshqa subbirliklar kompleksni hosil qilish uchun bu yadroni oʻrab oladi. Ushbu ikki boʻlinma orasidagi boʻshliqda lipoil domeni faol saytlar orasidagi oraliqlarni olib boradi. Lipoil domenining oʻzi E2 yadrosiga moslashuvchan bogʻlovchi tomonidan biriktirilgan va lipoil domenlari soni maʼlum bir organizm uchun birdan uchgacha oʻzgaradi. Domenlar soni eksperimental ravishda oʻzgartirildi va toʻqqizdan ortiq qoʻshilmaguncha oʻsishga unchalik taʼsir koʻrsatmaydi, garchi kompleksning faolligi uchdan koʻproq kamaydi. Lipoik kislota atsetoin (3-gidroksi-2-butanon) ning asetaldegid va atsetil koenzim A ga aylanishini katalizlovchi atsetoin dehidrogenaza kompleksining ko-faktori boʻlib xizmat qiladi. Glitsin ajralish tizimi boshqa komplekslardan farq qiladi va boshqa nomenklaturaga ega. Ushbu tizimda H oqsili qoʻshimcha spirallarga ega boʻlgan erkin lipoil domenidir, L oqsili digidrolipoamid degidrogenaza, P oqsili dekarboksilaza va T oqsili metilaminni lipoatdan tetrahidrofolatga (THF) oʻtkazib, metilen-THF va ammiak. Metilen-THF keyinchalik serin gidroksimetiltransferaza tomonidan serinni glitsindan sintez qilish uchun ishlatiladi. Ushbu tizim oʻsimliklarning fotosintez olish qismidir. Biologik manbalar va degradatsiya. Lipoik kislota oqsillardagi lizin bilan bogʻlangan koʻplab oziq-ovqatlarda mavjud, ammo buyraklar, yurak, jigar, ismaloq, brokkoli va xamirturush ekstraktida bir oz koʻproq. Tabiiy ravishda paydo boʻlgan lipoik kislota har doim kovalent bogʻlangan va oziq-ovqat manbalaridan osongina mavjud emas. Bundan tashqari, oziq-ovqat manbalarida mavjud boʻlgan lipoik kislota miqdori past. Masalan, lipoik kislotani tozalashda uning tuzilishini aniqlash uchun taxminan 10 tonna jigar qoldigʻi ishlatilgan, bundan esa 30 mg lipoik kislota hosil boʻlgan. Natijada, qoʻshimcha sifatida mavjud boʻlgan barcha lipoik kislota kimyoviy sintezlanadi. RLA va R-DHLA ning boshlangʻich darajalari (qoʻshimchalar kiritishdan oldin) inson plazmasida aniqlanmagan. Protein bilan bogʻlangan lipoik kislotani chiqaradigan kislota gidrolizidan keyin RLA 12.3−43.1 ng/mL aniqlandi. Protein bilan bogʻlangan lipoik kislotaning fermentativ gidrolizi 1,4-11,6 ng/ml ni va <1-38,2 ng/mL mos ravishda subtilisin va alkalaz yordamida chiqaradi. Ovqat hazm qilish proteolitik fermentlari oziq-ovqatdan olingan mitoxondrial ferment komplekslaridan R-lipoillizin qoldigʻini ajratadi, lekin lipoik kislota – – lizin amid bogʻini ajrata olmaydi. Sintetik lipoamid ham, ("R")-lipoil- -lizin ham sarum lipoamidazalari tomonidan tez parchalanadi, ular erkin ("R")-lipoik kislota va -lizin yoki ammiakni chiqaradi. Sisteindan tashqari, lipoik kislota kabi alifatik sulfidlarning degradatsiyasi va ulardan foydalanish haqida kam narsa maʼlum. Lipoik kislota sutemizuvchilarga oziq-ovqat qoʻshimchasi sifatida berilganda turli yoʻllar bilan metabollanadi. Tetranorlipoik kislotaga parchalanishi, oltingugurt atomlarining bir yoki ikkalasining sulfoksidga oksidlanishi va sulfidning S-metilatsiyasi kuzatildi. Oʻzgartirilmagan lipoik kislotaning glitsinga konjugasiyasi ayniqsa sichqonlarda aniqlangan. Lipoik kislotaning parchalanishi odamlarda shunga oʻxshash, ammo oltingugurt atomlarining sezilarli darajada oksidlanishi aniq emas. Koʻrinib turibdiki, sutemizuvchilar lipoik kislotadan oltingugurt manbai sifatida foydalanishga qodir emaslar. Kimyoviy sintezi. 1952-yilda kimyoviy sintezdan oldin SLA mavjud emas edi Ishlab chiqarish jarayonida SLA RLA bilan teng miqdorda ishlab chiqariladi. Rasemik shakl LA ning turli shakllari bioekvivalent emasligi erta tan olinganiga qaramay, 1950-1960-yillarda Yevropa va Yaponiyada klinik jihatdan kengroq qoʻllangan. RLA va SLA uchun birinchi sintetik protseduralar 1950-yillarning oʻrtalarida paydo boʻlgan. Xiral kimyodagi yutuqlar klassik rezolyutsiya va assimetrik sintez orqali yagona enantiomerlarni ishlab chiqarish uchun yanada samarali texnologiyalarga olib keldi va bu vaqtda RLA ga talab ham oʻsdi. 21-asrda yuqori kimyoviy va/yoki optik tozalikka ega R/S-LA, RLA va SLA sanoat miqdorida mavjud. Hozirgi vaqtda R/S-LA va RLA jahon yetkazib berishning katta qismi Xitoyda, kamroq miqdorda esa Italiya, Germaniya va Yaponiyada ishlab chiqariladi. RLA birinchi marta doktorlik dissertatsiyasida Georg Lang tomonidan tasvirlangan jarayonning modifikatsiyalari orqali ishlab chiqariladi. dissertatsiya va keyinchalik DeGussa tomonidan patentlangan. RLA metabolizmdagi „vitaminga oʻxshash“ roli tufayli ozuqaviy jihatdan maʼqullangan boʻlsa-da, RLA va R/S-LA dieta qoʻshimchalari sifatida keng tarqalgan. Stereospesifik va stereospesifik boʻlmagan reaktsiyalar "in vivo jonli ravishda" sodir boʻlishi va taʼsir mexanizmlariga hissa qoʻshishi maʼlum, ammo hozirgi kunga qadar dalillar RLA eutomer boʻlishi mumkinligini koʻrsatadi (ozuqaviy va terapevtik jihatdan afzal qilingan shakl). Farmakologiya. Farmakokinetika. 2007-yilda natriy RLA ning inson farmakokinetik tadqiqotlari shuni koʻrsatdiki, plazmadagi maksimal kontsentratsiya va biofoydalilik erkin kislota shakliga qaraganda sezilarli darajada yuqori va erkin kislota shaklini tomir ichiga yuborish orqali erishilgan plazma kontsentratsiyasi bilan raqobatlashadi. Bundan tashqari, Nrf2 faollashtirilgan hayvonlar modellari bilan taqqoslanadigan yuqori plazma darajalariga erishildi. LA ning turli shakllari bioekvivalent emas. Juda kam tadqiqotlar individual enantiomerlarni rasemik lipoik kislota bilan solishtirishadi. Ikki barobar koʻp rasemik lipoik kislota RLA oʻrnini bosa oladimi yoki yoʻqmi, aniq emas. Mushuklarda LA ning toksik dozasi odamlar yoki itlarga qaraganda ancha past boʻlib, gepatotsellyulyar toksiklikni keltirib chiqaradi. Farmakodinamikasi. Organizmga tashqaridan yuborilganda lipoik kislotaning mexanizmi va taʼsiri bahsli. Hujayradagi lipoik kislota erkin radikallarni toʻgʻridan-toʻgʻri tozalashdan koʻra, birinchi navbatda oksidlovchi stress reaktsiyasini keltirib chiqaradi. Bu taʼsir RLA uchun xosdir. Kuchli kamaytiruvchi muhitga qaramay, LA hujayra ichidagi oksidlangan va qaytarilgan shakllarda aniqlangan. LA uzoq inkubatsiya vaqtlari tufayli biokimyoviy tahlilda reaktiv kislorod va reaktiv azot turlarini tozalashga qodir, ammo bu hujayra ichida sodir boʻlishi yoki radikal tozalash LA taʼsirining asosiy mexanizmlariga hissa qoʻshishi haqida juda kam dalil mavjud. LA ning gipoxloroz kislotaga nisbatan yaxshi tozalash faolligi (neytrofillar tomonidan ishlab chiqariladigan yalligʻlanish va toʻqimalarning shikastlanishiga olib kelishi mumkin boʻlgan bakteritsid) DHLA ni kamaytirishda yoʻqolgan 5 aʼzoli ditiolin halqasining kuchlanishli konformatsiyasi bilan bogʻliq. Hujayralarda LA digidrolipoik kislotaga kamayadi, bu odatda LA ning koʻproq biofaol shakli hisoblanadi va antioksidant taʼsirlarning koʻpchiligi va bogʻlanmagan temir va misning oksidlanish-qaytarilish faolligini pasaytirish uchun javobgardir. Bu nazariya ikkita erkin sulfgidrilning yuqori reaktivligi, DHLA ning past hujayra ichidagi konsentratsiyasi, shuningdek, bir yoki ikkala sulfgidrilning tez metillanishi, qisqaroq metabolitlarga tez yon zanjir oksidlanishi va hujayradan tez oqib chiqishi tufayli eʼtiroz bildirildi. DHLA ham, LA ham kiritilgandan soʻng hujayralar ichida topilgan boʻlsa-da, koʻpchilik hujayra ichidagi DHLA sitozolik va mitoxondriyal oqsillarning turli sistein qoldiqlari bilan aralash disulfidlar shaklida mavjud. Soʻnggi topilmalar shuni koʻrsatadiki, terapevtik va qarishga qarshi taʼsir hujayraning antioksidant holatini yaxshilaydigan signal uzatish va gen transkripsiyasining modulyatsiyasi bilan bogʻliq. Biroq, bu radikal tozalash yoki kamaytirish taʼsiri bilan emas, balki prooksidant mexanizmlar orqali sodir boʻladi. LA ning barcha disulfid shakllari (R/S-LA, RLA va SLA) DHLA ga kamaytirilishi mumkin, ammo model tizimlarida ham toʻqimalarga xos, ham stereoselektiv (bir enantiomerni boshqasidan afzal koʻrish) pasayishlar qayd etilgan. Kamida ikkita sitozolik ferment, glutation reduktaza (GR) va tioredoksin reduktaza (Trx1) va ikkita mitoxondrial ferment, lipoamid dehidrogenaza va tioredoksin reduktaza (Trx2) LA ni kamaytiradi. SLA sitozolik GR tomonidan stereoselektiv ravishda kamayadi, Trx1, Trx2 va lipoamid dehidrogenaza stereoselektiv ravishda RLA ni kamaytiradi. ("R")-(+)-lipoik kislota enzimatik yoki kimyoviy yoʻl bilan ("R")-(-)-dihidrolipoy kislotaga, ("S")-(-)-lipoik kislota esa ("S")-(+)-dihidrolipoy kislotaga qaytariladi.. Dihidrolipoy kislotasi (DHLA) fermentativ boʻlmagan, tiol-disulfid almashinuvi reaktsiyalari orqali hujayra ichida va hujayradan tashqarida ham hosil boʻlishi mumkin. RLA "in vivo jonli ravishda" B vitamini kabi va oʻsimlikdan olingan ozuqa moddalari, masalan, kurkumin, sulforafan, resveratrol va II fazani detoksifikatsiya qiluvchi fermentlarni qoʻzgʻatuvchi boshqa ozuqaviy moddalar kabi yuqori dozalarda ishlaydi va shu bilan sitoprotektiv vositalar sifatida ishlaydi. Ushbu stress reaktsiyasi bilvosita hujayraning antioksidant qobiliyatini yaxshilaydi. LA ning ("S")-enantiomeri tiamin yetishmaydigan kalamushlarga qoʻllanganda zaharli ekanligi koʻrsatilgan. Bir qator tadqiqotlar shuni koʻrsatdiki, SLA yoki RLAʼdan pastroq faollikka ega yoki raqobatbardosh inhibisyon orqali RLAʼnın oʻziga xos taʼsiriga aralashadi. Qoʻllanishi. R/S-LA va RLA Qoʻshma Shtatlarda kapsulalar va suvli suyuqliklar koʻrinishidagi retseptsiz oziq-ovqat qoʻshimchalari sifatida keng tarqalgan va antioksidantlar sifatida sotilgan. Tana LA ni sintez qilishi mumkin boʻlsa-da, u dietadan ham soʻrilishi mumkin. Gastrointestinal soʻrilish oʻzgaruvchan boʻlib, oziq-ovqatdan foydalanish bilan kamayadi. Shuning uchun dietali LA ni ovqatdan 30-60 daqiqa oldin yoki kamida 120 daqiqadan keyin olish tavsiya etiladi. Qondagi LA ning maksimal darajalariga dietani qoʻshgandan keyin 30-60 daqiqadan soʻng erishiladi va u asosan jigarda metabollanadi deb hisoblanadi. Germaniyada LA 1966-yildan beri diabetik neyropatiyani davolash uchun dori sifatida tasdiqlangan va retseptsiz farmatsevtika sifatida mavjud.