Tioguanin. Tioguanin yoki 6-tioguanin (6-TG) sifatida ham tanilgan. Tioguanin oʻtkir miyeloid leykemiya (AML), oʻtkir limfotsitik leykemiya (ALL) va surunkali miyeloid leykemiya (CML)ni davolash uchun ishlatiladigan doridir. Uzoq muddatli foydalanish tavsiya etilmaydi. Asosan ogʻiz orqali tanaga yuboriladi. Keng tarqalgan yon taʼsirlari: suyak iligi bostirish, jigar muammolari va ogʻiz yalligʻlanishini oʻz ichiga oladi. Dori-darmonlarni qabul qilishda har hafta jigar fermentlarini tekshirish tavsiya etiladi. Tiopurin S-metiltransferaza genetik yetishmovchiligi boʻlgan odamlarda nojoʻya taʼsirlar xavfi yuqori boʻladi. Dori-darmonlarni qabul qilishda homiladorlikdan qochish erkaklar va ayollar uchun tavsiya etiladi.Tioguanin antimetabolitlar guruhiga kiradi. Bu guaninning purin analogi hisoblanadi va DNK va RNK ni halaqit berish orqali ishlaydi. Tioguanin 1949-1951 yillarda ishlab chiqilgan. U Jahon sogʻliqni saqlash tashkilotining asosiy dorilar roʻyxatiga (JSST) kiritilgan. Yon effektlar. Jigarning veno-okklyuziv kasalligi. Tioguaninni qoʻllashni ingibitor qilgan asosiy tashvish veno-okklyuziv kasallik (VOD) va uning gistologik kashshofi nodulyar regenerativ giperplaziya (NRH). Tioguanin bilan NRH bilan kasallanish 33 dan 76% gacha boʻlgani xabar qilingan. VOD ning paydo boʻlish xavfi jiddiy, shuning uchun bu yon taʼsir katta tashvish tugʻdirdi. Biroq, tioguanin tomonidan qoʻzgʻatilgan NRH / VOD uchun hayvon modelidan foydalangan holda soʻnggi dalillar shuni koʻrsatdiki, oldingi taxminlardan farqli oʻlaroq, NRH / VOD dozaga bogʻliq. Bu odamlarda oʻtkazilgan sinovlarda tasdiqlangan, bu yerda tioguanin xavfsiz. Bu boshqa tiopurinlar va mikofenilat kabi immunosupressantlarga nisbatan yuqori samaradorlik va tezroq taʼsir koʻrsatishi tufayli tioguaninga boʻlgan qiziqishning tiklanishiga olib keldi. Oʻzaro taʼsirlar. Merkaptopurin bilan davolashga javob bermaydigan saratonlar tioguaninga ham javob bermaydi. Biroq, merkaptopuringa (yoki uning pro-dori azatiopriniga) chidamli boʻlgan baʼzi IBD holatlari tioguaninga javob berishi mumkin boʻlgan holatlar mavjud. Farmakogenetika. Tiopurin S-metiltransferaza fermenti (TPMT) tioguaninni uning metiltioguanin bazasiga toʻgʻridan-toʻgʻri inaktivatsiyasi uchun javobgardir, sitotoksik tioguanin nukleotid (TGN) metabolitlariga aylanishini oldini oladi. TPMT genidagi baʼzi genetik oʻzgarishlar TPMT fermenti faolligining pasayishiga yoki kamayishiga olib kelishi mumkin. Bu turdagi genetik oʻzgarishlar uchun gomozigota yoki geterozigota boʻlgan shaxslar TGN metabolitlari darajasining oshishiga, suyak iligining ogʻir supressiyasi (miyelosupressiya) xavfini oshirishi mumkin. Koʻpgina etnik guruhlarda "TPMT faolligining pasayishi yoki yoʻq boʻlishiga olib keladigan TPMT" polimorfizmlari taxminan 5% chastotada yuzaga keladi, yaʼni bemorlarning taxminan 0,25% bu variantlar uchun gomozigotadir . Biroq, qizil qon tanachalarida TPMT faolligini tahlil qilish yoki TPMT genetik testi TPMT faolligi pasaygan bemorlarni aniqlashi mumkin, bu tiopurin dozasini toʻgʻirlash yoki preparatni butunlay bekor qilish imkonini beradi. Tioguanin uchun FDA tomonidan tasdiqlangan dori yorligʻi TPMT yetishmovchiligi boʻlgan bemorlarda miyelosupressiya rivojlanishiga moyil boʻlishi mumkinligini va laboratoriyalar TPMT yetishmovchiligini tekshirishni taʼkidlaydi. Haqiqatan ham, TPMT faolligini tekshirish, hozirda farmakogenetikaning muntazam klinik yordamga aylantirilgan bir nechta misollaridan biri hisoblanadi. Metabolizm va farmakokinetika. Tioguaninning bir martalik ogʻiz orqali qabul qilinadigan dozasi toʻliq boʻlmagan metabolizm, soʻrilish va yuqori shaxslararo oʻzgaruvchanlikka egadir. Tioguaninning biologik mavjudligi oʻrtacha 30%ni tashkil qiladi (14% va 46% oraligʻida). Bir martalik ogʻiz orqali qabul qilinganidan keyin, plazmadagi maksimal kontsentratsiyaga 8 soatdan keyin yetadi. Tioguanin- boshqa tiopurinlarga oʻxshab oq hujayralar uchun sitotoksikdir. Natijada u past dozalarda immunosupressiv, yuqori dozalarda esa leykemiyaga qarshi/anti-neoplastik hisoblanadi. Tioguanin inson suyak iligi hujayralarida mavjudligi aniqlangan, ammo boshqa tiopurinlar singari, qon-miya toʻsigʻini kesib oʻtishi maʼlum emas. Tioguaninni miyaga singib keta olmaydigan 6-merkaptopurin bilan yaqindan bogʻliq birikmaga oʻxshash miya omurilik suyuqligida koʻrsatib boʻlmaydi. Tioguaninning plazmadan yarim parchalanish davri qisqa, bu jigar va qon hujayralariga tez soʻrilishi va 6-TGN ga aylanishi tufayli. Oʻrtacha plazma yarim parchalanish davri 80 daqiqa, 25-240 daqiqa oraligʻida. Tioguanin asosan buyraklar orqali siydik bilan chiqariladi. Asosan 2-amino-6-metiltiopurin metaboliti sifatida chiqariladi. Biroq, tioguaninning hujayra ichidagi tio-nukleotid metabolitlari (6-TGN) uzoqroq yarim umrga ega. Tioguanin ikki yoʻl orqali katabolizatsiyalanadi (parchalanadi). Bulardan biri guanin deaminaza fermenti tomonidan minimal anti-neoplastik faollikka ega boʻlgan 6-tioksantingacha dezaminlanish hisoblandi. Soʻngra tioksantinning ksantin oksidaza bilan tiourik kislotaga oksidlanishi. Ushbu metabolik yoʻl, ksantin oksidaza samaradorligiga bogʻliq emas. Shuning uchun ksantin oksidaza ingibitori, allopurinol preparati tioguaninning parchalanishini bloklamaydi. Aksincha, tiopurin 6-merkaptopurin bilan bogʻliq parchalanishini toʻsqinlik qiladi. Ikkinchi yoʻl - tioguaninning 2-amino-6-metiltiopuringa metillanishi. Bu anti-neoplastik sifatida minimal samarali va tioguaninga qaraganda sezilarli darajada kam toksikdir. Bu yoʻl ksantin oksidazning ferment faolligiga ham bogʻliq boʻlmaydi. Harakat mexanizmi. 6-Tioguanin - bu tabiiy purin asosli guaninning tio analogidir. 6-tioguanin 6-tioguanozin monofosfatga (TGMF) aylantirish uchun gipoksantin-guanin fosforiboziltransferaza (HGPRTase) fermentidan foydalanadi. TGMF ning yuqori konsentratsiyasi hujayra ichida toʻplanishi va inozin monofosfat degidrogenaza (IMP degidrogenaza) fermenti orqali guanin nukleotidlarining sinteziga toʻsqinlik qilishi va DNK mutatsiyalariga olib kelishi holatlari mavjud. TGMF fosforillanish orqali tioguanozin difosfat (TGDf) va tioguanozin trifosfat (TGTF) ga aylanadi. Bir vaqtning oʻzida ribonukleotid reduktaza fermenti orqali deoksiribosil analoglari hosil boʻladi. TGMF, TGDF va TGTF birgalikda 6-tioguanin nukleotidlari (6-TGN) deb ataladi. 6-TGN hujayralar uchun sitotoksik: (1) hujayraning sintez bosqichida (S-faza) DNKga qoʻshilish; va (2) Rac/Vav yoʻlini tartibga soluvchi GTP-bogʻlovchi protein (G protein) Rac1 ni toʻsqinlik qiladi. Kimyo. Bu och sariq, hidsiz, kristalli kukun. Ismlar. Tioguanin (INN, BAN, AAN) yoki tioguanin (USAN). Tioguanin ogʻiz orqali yuboriladi (tabletka shaklida - "Lanvis").