Nekroptoz. Nekroptoz – nekrozning dasturlangan shakli hisoblanadi yoki iltijoli hujayra oʻlimidir. Anʼanaviy ravishda, nekroz apoptoz orqali tartibli, dasturlashtirilgan hujayra oʻlimiga nisbatan qaraganda, kasallik agentlari tomonidan hujayralarga zarar yetkazilishi yoki infiltratsiyasi natijasida dasturlanmagan hujayralarning oʻlimi bilan bogʻliq boʻladi. Nekrotozning kashfiyoti hujayralar nekrozni dasturlashtirilgan tarzda amalga oshirishi mumkinligini koʻrsatadi va apoptoz esa har doim ham hujayra oʻlimining afzal shakli emasligini koʻrish mumkin boʻladi. Bundan tashqari, nekroptozning immunogen xususiyati uning immunitet tizimi tomonidan kasallik tugʻdiruvchi moddalarga qarshi boʻlgan himoya qilish reaksiyasi kabi muayyan holatlarda ishtirok etishiga imkon beradi. Nekroptoz virusning himoya mexanizmi boʻlib, bu hujayra virusni takrorlashni cheklash uchun virus kaspasining ingibitorlari mavjudligida kaspase mustaqil tarzda „hujayra oʻzini oʻldirish“ imkonini beradi. Nekroptoz kasallikka javob berishdan tashqari, Krohn kasalligi, pankreatitis va miokard infarkt kabi iltijo kasalliklarining ham tarkibiy qismidir. Nekroptoz amalga oshirilishi uchun javob beruvchi asosiy signal deganda odatda signal yoʻli tushuniladi. Bu esa TNFα uning TNFR1 reseptorini ragʻbatlantirilib, uning miqdorini oshishiga olib keladi. TNFR1 bogʻlovchi proteini TNFR bilan bogʻliq oʻlim proteini TRADD va TNF retseptorlari bilan bogʻlangan faktor 2 TRAF2 RIPK1 ga signal beradi, bu RIPK3-ni oʻz ichiga oladi va nekrosomni ham ripoptosom deb ataydi. MLKL ripoptosom tomonidan fosforlashishi MLKL oligomerizatsiyasini taʼminlaydi, bu esa MLKL-ga plazma membranalari va organellalarini oʻtkazishga va oʻtkazilishiga imkon beradi. MLKL ni integratsiyalash iltijoli fenotipga va immun reaksiyalarini keltirib chiqaradigan zarar bilan bogʻliq molekulyar namunalarning (DAMP) chiqarilishiga olib keladi. Funksiya. Nekroptoz orqa vertebratalarga xos va bu kasallik agentlariga qoʻshimcha himoya sifatida paydo boʻlishi mumkin. Nekroptoz shuningdek, hujayralar apoptozdan oʻtib ketish imkoniyatiga ega boʻlmagan hollarda, xususan, virus infeksiyasi paytida, virus apoptozni signallaydigan oqsillarni band qilib yopib qoʻygan holda, „bexatar“ hujayra oʻlim yoʻli sifatida ishlaydi. Tugʻma immunitetda. Oʻz joniga qasd qilish – bu organizmda kasallik tugʻdiruvchi modda tarqalishini toʻxtatishning samarali usulidir. Infeksiyaga apoptotik javoblarda infeksiyali hujayra (shu jumladan patogen omil ham) tarkibi fagotsitoz bilan toʻlib-toshadi. Baʼzi patogenlar, masalan, inson sitomegaloviruslari, uy egasi hujayrasining apoptotik mexanizmini toʻxtatadigan kaspase ingibitorlarini ifodalaydilar. Nekroptozning kaspaz mustaqilligi hujayra kaspaz aktivatsiyasini chetga surishga imkon beradi, bu esa kasallik tugʻdiruvchi hujayra oʻz vaqtida yashashi mumkin boʻlgan vaqtni kamaytiradi. Toll-ga oʻxshash retseptorlar (TLR) nekrosomaga signal yuborishi mumkin, bu nekroptozga olib keladi. TLRlar – bu flagelin kabi patogenlarning saqlanib qolgan komponentlarini tan olish uchun tugʻma immunitet tizimida ishlaydigan retseptorlar sinfidir. Apoptoz bilan taqqoslaganda. Apoptoz hujayra yuzasi retseptorlari orqali tashqi signallash yoki mitoxondriyalar sitokromi c chiqarilishi orqali ichki signallash kaspaz aktivlashiga olib keladi. Buning natijasida hujayra ichki qismining proteolitik buzilishi hujayra qoldiqlarining apoptotik jismlarga toʻplanishi bilan tugaydi, ular fagotsit bilan buzilishiga va qayta ishlashga olib kelinadi. Apoptozdan farq qilib, nekroz va nekroptoz kaspaz aktivatsiyasini oʻz ichiga olmaydi. Nekrotik hujayra oʻlimi hujayra tarkibining apoptotik jismlarga tashkiliy ravishda tashlanishi bilan taqqoslangan holda hujayralar tarkibining hujayralardan tashqari joyga chiqishi bilan yakun topadi. Amalga oshirish. Nekrotika hujayralarining oʻlimining barcha shakllarida boʻlgani kabi, nekroptozaga chalingan hujayralarning funksiyalari buzilib, ularning tarkiblarini hujayralarning oʻrtasidagi makonga chiqarib yuboradi. Shuningdek nekrozdan farqli oʻlaroq, nekroptoz paytida hujayra membranasining permeabilizatsiyasi qatʼiy tartibga solinadi. Ushbu yoʻlning koʻplab mexanizmlari va tarkibiy qismlari hali ham oʻrganilmagan boʻlsa-da, soʻnggi yillarda nekroptik signallashning asosiy qadamlari tasvirlab, aniqlashtirib berilgan. Birinchidan, TNFα tomonidan TNF retseptoridan oʻtgan tashqi stimul TNF retseptorlari bilan bogʻliq oʻlim domenining (TRADD) rekrutatsiyasi signalini beradi, bu esa RIPK1-ni rekrutatsiya qiladi. Aktiv kaspaz 8 yoʻqligida RIPK1 va RIPK3 oʻzaro avto- va transfosforilatlanadi, bu nekrosoma deb nomlangan mikrofilamentga oʻxshash kompleksni hosil qiladi. Keyin nekrosoma fosforlanishi orqali prokroptotik oqsil MLKL ni faollashtiradi. MLKL nekroz fenotibini organellalar va plazma membranasining bilipid membranasiga qoʻshilishi natijasida faollashtiradi, bu esa hujayra tarkibini hujayra tashqarisiga chiqarib yuboradi. Hujayralarning iltijoiy parchalanishi hujayralardan tashqari joyga zararli molekulyar namunalarni (DAMP) chiqaradi. Ushbu DAMPlarning koʻpchiligi aniqlanmagan, ammo „menni top“ va „menni yiring“ DAMP signallari zararlangan va infeksiyalashgan toʻqimalarga immun hujayralarini jalb qilishlari oʻrganilgan. Nekrotik hujayralari immunitet tizimidan pinositosis yoki hujayralarning ichish jarayoni deb nomlangan mexanizmi orqali chiqarib yuboriladi, bu hujayralarning kichik hujayra tarkibiy qismlari boʻlgan makropinosomalar orqali oʻtkaziladi. Bu jarayon esa asosan immunitet tizimi tomonidan apoptotik hujayralarni olib tashlash bilan oʻzaro solishtiriladi, bu esa hujayralar fagosit yoki hujayrani ovqatlantirish orqali olib tashlanadi. Nekroptoza va apoptoza oʻzaro tartibga solinishi. Soʻnggi tadqiqotlar apoptoz va nekroptoz yoʻllari oʻrtasida sezilarli oʻzaro hamkorlik koʻrsatilgan. Ikkala yoʻl oʻzlarining signal kaskadasining koʻplab bosqichlarida bir-birini oʻzaro tartibga solishi mumkin. Ushbu ko-regulashning eng yaxshi namunasidan biri bu – kaspas 8 ning RIPK1ni sarflab nekrosomaning hosil boʻlishini man etolish qobiliyatidir. Aksincha, nekroptosi kaspasining 8-ingibitsiyalari nekroptotik mexanizm tomonidan geterodimer hosil boʻlishi orqali kaspas 8-ni faollashtiradigan anti-apoptotik protein CFLIP orqali oʻtkazib yuborilishi mumkin.