Lao đa kháng thuốc (MDR-TB) là một dạng nhiễm lao (TB) do vi khuẩn kháng với điều trị bằng ít nhất hai loại thuốc chống lao hàng đầu mạnh nhất: isoniazid (trong phác đồ thường viết tắt là INH hay H) và rifampicin (RIF, R). Một số dạng bệnh lao cũng kháng thuốc chống lao hàng hai và được gọi là bệnh lao siêu kháng thuốc (XDR-TB). Bệnh lao do vi khuẩn "Mycobacterium tuberculosis" gây nên. Gần như cứ 4 người trên thế giới thì có một người bị nhiễm vi khuẩn lao (số liệu WHO năm 2013). Chỉ khi vi khuẩn hoạt động thì người nhiễm lao mới tính là bị mắc bệnh lao. Vi khuẩn trở nên hoạt động do các nguyên nhân mà làm suy giảm khả năng miễn dịch của người đó, chẳng hạn như nhiễm HIV, tuổi cao, tiểu đường hoặc các bệnh suy giảm miễn dịch khác. Điều trị lao nhạy cảm (lao không kháng thuốc) bằng một liệu trình gồm 4/5 loại thuốc chống lao hàng đầu (isoniazid, rifampin, pyrazinamide, ethambutol và streptomycin). (nguồn: ghi có 4 loại thuốc chống lao hàng đầu, nguồn (theo WHO): ghi là 5 loại thuốc) Tuy nhiên, từ khi xuất hiện phương pháp điều trị bệnh lao bằng kháng sinh vào năm 1943, một số chủng vi khuẩn lao đã phát triển khả năng kháng thuốc chống lao hàng đầu thông qua những thay đổi di truyền Hiện nay phần lớn các trường hợp lao đa kháng là do một dòng vi khuẩn lao có tên là dòng Beijing. Quá trình kháng thuốc này sẽ tăng tốc nếu sử dụng các phương pháp điều trị không đúng hoặc không đủ dẫn đến sự phát triển và lan rộng của bệnh lao đa kháng thuốc (MDR-TB). Điều trị không đúng hoặc không đầy đủ có thể do dùng sai thuốc, chỉ dùng một loại thuốc (theo WHO 2010, điều trị tiêu chuẩn là ít nhất hai 2 thuốc; theo QUYẾT ĐỊNH VỀ VIỆC BAN HÀNH CẬP NHẬT HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC - Bộ Y Tế Việt Nam: phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì), hoặc không dùng thuốc đều đặn hoặc không đủ thời gian điều trị (cần điều trị trong vài tháng). Điều trị MDR-TB yêu cầu thuốc hàng hai (tức là fluoroquinolone, aminoglycoside và các loại khác), nói chung kém hiệu quả hơn, độc hơn và đắt hơn nhiều so với thuốc bậc một. Lịch trình điều trị MDR-TB liên quan đến fluoroquinolone và aminoglycoside có thể kéo dài trong 2 năm, so với 6 tháng điều trị bằng thuốc đầu tay và gây ra gánh nặng tài chính cho bệnh nhân: tại Hoa Kỳ, bệnh nhân phải tiêu tốn hơn 100.000 đô la Mỹ (khoảng 2 tỷ 480 triệu đồng, tỷ giá 11/2022) để điều trị lao kháng thuốc. Nếu các loại thuốc hàng hai này được kê đơn hoặc sử dụng không đúng cách, tình trạng kháng thuốc tiếp tục diễn ra, dẫn đến xuất hiện chủng lao siêu kháng thuốc (XDR-TB). Các chủng lao kháng thuốc đã có sẵn trong quần thể, vì vậy MDR-TB có thể truyền trực tiếp từ người bị nhiễm bệnh sang người không bị nhiễm bệnh. Trong trường hợp này, một người trước đây không được điều trị trở thành bệnh nhân bị lao đa kháng mới (hay còn gọi là lao đa kháng tiên phát), chiếm 75% trường hợp lao đa kháng. Lao đa kháng ở bệnh nhân điều trị lại sau bỏ trị xuất hiện khi một người mắc chủng lao không kháng thuốc (lao nhạy cảm) điều trị không đầy đủ, dẫn đến sự tích lũy các đột biến kháng thuốc kháng sinh ở vi khuẩn lao. Những người này có thể lây nhiễm lao đa kháng cho người khác. MDR-TB gây ra khoảng 600.000 ca mắc lao mới và 240.000 ca tử vong trong năm 2016 và MDR-TB chiếm 4,1% tổng số ca lao mới và 19% các ca được điều trị trước đó trên toàn thế giới. Trên toàn cầu, hầu hết các trường hợp MDR-TB xảy ra ở Nam Mỹ, Nam Phi, Ấn Độ, Trung Quốc và Liên Xô cũ. Điều trị MDR-TB yêu cầu điều trị bằng thuốc chống lao hàng hai, thường là 4 loại thuốc chống lao trở lên trong tối thiểu 6 tháng và có thể kéo dài trong 18–24 tháng nếu xác đinh chủng lao của bệnh nhân có kháng rifampicin. Chương trình chống lao nếu thực hiện đầy đủ, tỷ lệ chữa khỏi MDR-TB có thể đạt tới 70%. Vi khuẩn lao có khả năng phòng vệ tự nhiên chống lại một số loại thuốc và có thể kháng thuốc thông qua đột biến gen. Vi khuẩn không có khả năng truyền gen kháng thuốc giữa các sinh vật thông qua plasmid (chuyển gen ngang). Một số cơ chế kháng thuốc bao gồm: Một ví dụ là đột biến ở gen "rpoB" mã hóa tiểu đơn vị beta của ARN polymerase của vi khuẩn. Ở bệnh lao không kháng thuốc, rifampin liên kết với tiểu đơn vị beta của RNA polymerase và phá vỡ quá trình kéo dài phiên mã. Đột biến trong gen "rpoB" làm thay đổi trình tự amino acid và cấu trúc cuối cùng của tiểu đơn vị beta. Trong trường hợp này, rifampin không còn có thể liên kết hoặc ngăn chặn quá trình phiên mã và vi khuẩn sẽ kháng thuốc. Các đột biến khác làm cho vi khuẩn kháng các loại thuốc khác. Ví dụ, có nhiều đột biến tạo ra khả năng kháng isoniazid (INH), bao gồm các gen "katG", "inhA", "ahpC"... Sự thay thế amino acid trong vị trí liên kết NADH của InhA rõ ràng dẫn đến kháng INH bằng cách ngăn chặn sự ức chế sinh tổng hợp acid mycolic của thành tế bào vi khuẩn. Đột biến trong gen "katG" làm cho enzyme catalase peroxidase không thể chuyển INH sang dạng có hoạt tính sinh học. Do đó, INH không hiệu quả và vi khuẩn kháng thuốc. Việc phát hiện ra các mục tiêu mới rất cần thiết để khắc phục các vấn đề kháng thuốc. Ở một số vi khuẩn lao, việc tiếp nhận các đột biến này có thể được giải thích bằng cơ chế đột biến trong bộ máy tái tổ hợp, nhận biết và sửa chữa DNA. Đột biến ở những gen này cho phép vi khuẩn có tỷ lệ đột biến cao hơn và tích lũy đột biến gây kháng thuốc nhanh hơn. Lao đa kháng thuốc có thể trở nên đề kháng với các nhóm thuốc chống lao hàng hai: fluoroquinolone (moxifloxacin, ofloxacin) và thuốc tiêm aminoglycoside hoặc polypeptide (amikacin, capreomycin, kanamycin). Khi bệnh nhân có vi khuẩn lao đa kháng thuốc (kháng ít nhất hai thuốc chống lao bao gồm rifampicin và isoniazid) lại đồng thời kháng cả với các thuốc uống nhóm fluoroquinolone và ít nhất là với một trong ba loại thuốc tiêm là capreomycin, kanamycin và amikacin, bệnh nhân bị lao siêu kháng thuốc (XDR-TB). WHO đã sửa đổi các định nghĩa về "lao tiền siêu kháng thuốc" và "lao siêu kháng thuốc" vào năm 2021 như sau: Các loại thuốc Nhóm A hiện này gồm levofloxacin hoặc moxifloxacin, bedaquiline và linezolid, do đó lao siêu kháng thuốc là lao đa kháng thuốc có khả năng kháng fluoroquinolone và ít nhất một trong hai thuốc bedaquiline hoặc linezolid (hoặc cả hai). Trong một nghiên cứu về bệnh nhân MDR-TB từ năm 2005 đến 2008 ở nhiều quốc gia khác nhau, 43,7% đã kháng ít nhất một loại thuốc hàng hai. Khoảng 9% trường hợp MDR-TB kháng thuốc cả hai nhóm và được phân loại là XDR-TB. Trong 10 năm qua, các chủng lao đã xuất hiện ở Italy, Iran, Ấn Độ và Nam Phi kháng tất cả các loại thuốc điều trị lao hàng đầu và hàng hai hiện có, được phân loại là bệnh lao kháng thuốc hoàn toàn, mặc dù có một số tranh cãi về thuật ngữ này. Mức độ kháng thuốc ngày càng tăng ở các chủng lao có nguy cơ làm phức tạp thêm các phương pháp tiếp cận y tế công cộng toàn cầu hiện nay đối với việc kiểm soát bệnh lao. Các loại thuốc mới đang được phát triển để điều trị các dạng kháng thuốc rộng rãi nhưng sẽ cần có những cải tiến lớn trong việc phát hiện, chẩn đoán và điều trị. DOTS là chương trình "Sử dụng hoá trị liệu ngắn ngày có giám sát trực tiếp" (Directly observed therapy of short course). Các chương trình điều trị dựa vào cộng đồng như DOTS-Plus, một phương pháp điều trị chuyên biệt cho MDR-TB có thành công đáng kể trên thế giới. Ở những địa phương này, các chương trình dựa trên DOTS đã được chứng minh là lựa chọn tốt để điều trị MDR-TB phù hợp ở các vùng nông thôn nghèo. Một ví dụ thành công là ở Lima, Peru, việc áp dụng chương trình đã giúp tỷ lệ khỏi bệnh đạt trên 80%. Tuy nhiên, chương trình DOTS phát sinh nhiều vấn đề trong khâu quản lý khi áp dụng tại Cộng hòa Georgia vì chương trình này gắn liền với phát hiện trường hợp thụ động bằng cách soi đờm trực tiếp. DOTS cho phép bệnh nhân trực tiếp gặp các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe để xét nghiệm mà không cần tiến hành sàng lọc bắt buộc. Các nhà nhân chủng học y tế (chắng hạn như Erin Koch) đã chỉ ra, hình thức thực hiện này không phù hợp với mọi nền văn hóa. Các nhà nhân chủng học y tế cho rằng chiến lược DOTS phải được điều chỉnh liên tục sao cho phù hợp bối cảnh thực tiễn ở địa phương áp dụng. Mọi quốc gia khảo sát đều báo cáo có các trường hợp mắc lao đa kháng thuốc. Lao đa kháng thuốc thường phát triển nhất trong quá trình điều trị bệnh lao, và nguyên nhân phổ biến nhất là do bác sĩ đưa ra phương pháp điều trị không phù hợp, hoặc bệnh nhân dùng thiếu liều hoặc không hoàn thành điều trị. Vì vi khuẩn lao đa kháng thuốc là nhưng mầm bệnh lây truyền qua không khí nên những người mắc bệnh lao phổi đang hoạt động do chủng đa kháng thuốc gây ra có thể truyền bệnh nếu họ ho khạc. Đợt bùng phát thành dịch các chủng lao đa kháng thuốc dễ xảy ra hơn ở những người có hệ thống miễn dịch yếu (ví dụ: bệnh nhân nhiễm HIV). Các đợt bùng phát thành dịch các chủng lao đa kháng thuốc ở những người khỏe mạnh không bị suy giảm miễn dịch vẫn có xảy ra, nhưng ít gặp hơn. Năm 2013, WHO ước tính có khoảng 5.000 trường hợp lao đa kháng thuốc (MDR-TB) mắc mới tại Việt Nam. WHO hỗ trợ Việt Nam trong việc phát hiện bệnh lao trong cộng đồng một cách kịp thời và hỗ trợ điều trị cho cả lao nhạy cảm và lao kháng thuốc, trong đó hỗ trợ giới thiệu các phác đồ mới và các loại thuốc mới cho bệnh lao kháng thuốc để giúp bệnh nhân mắc các dạng lao kháng thuốc có cơ hội được chữa khỏi tốt hơn.