Xa lộ Liên tiểu bang 99 (tiếng Anh: "Interstate 99" hay viết tắt là I-99) là xa lộ liên tiểu bang nội tiểu bang tại miền trung tiểu bang Pennsylvania của Hoa Kỳ. Điểm đầu phía nam của xa lộ nằm tại lối ra 146 của Xa lộ thu phí Pennsylvania (I-70 và I-76) ở phía bắc thành phố Bedford nơi xa lộ tiếp tục đi hướng nam với tên gọi Quốc lộ Hoa Kỳ 220 (US 220). Điểm đầu phía bắc nằm tại I-80 gần Bellefonte. I-99 đi qua Altoona và State College là nơi có Đại học Tiểu bang Pennsylvania. Nó hoàn toàn chạy trùng với Quốc lộ Hoa Kỳ 220. Các dự án dài hạn có thể nối dài I-99 về hướng nam dọc theo hành lang US 220 đến một nút giao thông lập thể với I-68 trong thành phố Cumberland, Maryland, và nối dài về hướng bắc dọc theo hành lang Quốc lộ Hoa Kỳ 220 và Quốc lộ Hoa Kỳ 15 đến một nút giao thông lập thể với I-86 ở phía tây thành phố Corning, New York. Không như đa số các xa lộ liên tiểu bang, các mã số của các xa lộ liên tiểu bang là do Hiệp hội Quan chức Giao thông và Xa lộ Tiểu bang Mỹ (AASHTO) đặt cho để ứng vào một hệ thống trục dọc ngang ("grid"). Mã số của I-99 được ghi vào Đoạn 332 trong Đạo luật Ấn định Xa lộ Quốc gia năm 1995 bởi Bud Shuster, lúc đó là chủ tịch Ủy ban Hạ viện Hoa Kỳ đặc trách Giao thông và Hạ tầng cơ sở và cũng là người kiêm bảo trợ cho đạo luật và đại diện cho khu quốc hội mà xa lộ này đi qua. I-99 vi phạm quy định về mã số do AASHTO đặt ra có liên quan đến xa lộ liên tiểu bang vì nó nằm ở phía đông I-79 nhưng ở phía tây I-81 (đáng ra nó phải nằm ở phía đông của cả hai xa lộ vừa kể). I-99 bắt đầu tại một nút giao thông lập thể không trực tiếp với US 220 và Xa lộ thu phí Pennsylvania (được quy định là I-70 và I-76) ở phía bắc Bedford. Nó bắt đầu chạy trùng với Quốc lộ Hoa Kỳ 220 về hướng bắc trong khi quốc lộ tiếp tục đi hướng nam về phía ranh giới tiểu bang Maryland bằng hai làn xe với tên gọi là Appalachian Thruway. Nút giao thông lập thể với Xa lộ thu phí bắt buộc người lái xe phải sử dụng một đoạn ngắn của Quốc lộ Thương mại Hoa Kỳ 220 để đi đến xa lộ thu phí tại lối ra 146. Ở phía bắc điểm giao cắt của xa lộ thu phí, xa lộ có tên là Xa lộ Bud Shuster khi nó hướng về khu vực nông thôn của Quận Bedford. Nó kết nối đến Xa lộ Pennsylvania 56 (PA 56) ngay phía tây Sân bay Quận Bedford ở lối ra số 3 và PA 869 ở lối ra 7 trước khi băng vào Quận Blair. Ở đây, nó gặp PA 164 phía bắc East Freedom tại lối ra 23 trước khi đi vào khu vực Altoona. Tại Hollidaysburg, một xã nằm ở phía nam thành phố, I-99 và US 220 kết nối đến Quốc lộ Hoa Kỳ 22 ở lối ra 28. Điểm giao cắt này cho phép người lái xe đi về hướng tây đến Ebensburg, Johnstown, và Pittsburgh. Xa lộ tiếp tục đi đến Altoona là nơi nó kết nối gián tiếp đến PA 36 qua ngã lối ra 32. Không như con đường gốc của Quốc lộ Hoa Kỳ 220 đi qua trung tâm thành phố, I-99 và US 220 gần như đi tránh sang phía đông, kết nối với thành phố qua ngã đường phố dẫn về phía đông từ khu vực phố chính. Tại rìa phía bắc của Altoona, PA 764 nhập lộ trình củ của US 220 và chạy song song với I-99 về phía bắc khoảng đến Bellwood. Tuy nhiên PA 764 rời US 220 củ khoảng ở phía nam Bellwood và kết thúc tại lối ra số 39 của I-99. Bellwood được phục vụ bởi lối ra 41 dẫn đến PA 865. Xa lộ rẻ hướng đông bắc từ Bellwood để phục vụ xã Tyrone, nằm ở giao điểm của Quốc lộ Hoa Kỳ 220 củ và PA 453. Lối đến xã này được thực hiện qua lối ra 48 cũng là lối đến PA 453. Qua Tyrone, I-99 và US 220 đi qua các khu vực ít người là Quận Blair và Quận Centre. Vì lý do này mà chỉ có 3 lối ra nằm giữa Tyrone và khu tự quản State College: lối ra 52 phục vụ PA 350 và cộng đồng nhỏ Bald Eagle, và lối ra 61 và 62 kết nối đến Quốc lộ Hoa Kỳ 322 và xã Port Matilda. Tại đây, US 322 nhập vào I-99 và US 220 và đi theo chúng về hướng đông đến khu vực State College. Tại lối ra 68, I-99 nhập vào Xa lộ cao tốc Mount Nittany, một xa lộ tránh đi ngang phía bắc của khu vực State College. I-99, US 220, và US 322 đi theo xa lộ cao tốc đến Nút giao thông lập thể Mount Nittany nằm ở rìa phía bắc khu vực khuôn viên Đại học Tiểu bang Pennsylvania. US 322 tiếp tục đi hướng đông qua nút giao thông theo xa lộ cao tốc Mount Nittany trong khi đó I-99 và US 220 tách khỏi US 322 và hướng về đông bắc đến Pleasant Gap. Tại điểm này, PA 26 nhập xa lộ cao tốc và đi theo nó đến Bellefonte. I-99 kết thúc khoảng sau đó tại một nút giao thông lập thể với Xa lộ Liên tiểu bang 80. Hành lang O thuộc Hệ thống Xa lộ Phát triển Appalachia được hoạch định vào năm 1925, chạy từ Cumberland, Maryland đến Bellefonte dọc theo Quốc lộ Hoa Kỳ 220. Phần nằm trong tiểu bang Pennsylvania, từ Bedford đi về phía bắc đến Bald Eagle, được nâng cấp thành xa lộ cao tốc trong nhiều giai đoạn từ thập niên 1960 đến thập niên 1990. Đoạn đầu tiên từ Quốc lộ Hoa Kỳ 30 tại Bedford đến PA 56 gần Cessna, được khánh thành vào nữa cuối thập niên 1960. Hai đoạn nữa từ PA 56 đi về phía bắc đến lối ra 15 hiện nay trong Quận Blair và từ Charlottsville (lối ra 45) đến Bald Eagle được hoàn thành vào thập niên 1970. Đoạn giữa lối ra 15 và Altoona (lối ra 33) được hoàn thành vào thập niên 1980 trong khi đoạn nằm giữa lối ra 33 và lối ra 45 được thông xe năm 1997. Ngày 6 tháng 11 năm 1998, AASHTO chính thức chấp thuận đặt tên I-99 cho con đường mà trước đây chạy dài khoảng từ Xa lộ thu phí Pennsylvania tại Bedford đến PA 350 tại Bald Eagle. Năm 2002, các kế hoạch đã được triển khai để kéo dài I-99 lên hướng đông bắc từ Bald Eagle đến khu tự quản State College qua ngã Port Matilda. Tuy nhiên việc kéo dài xa lộ này gây nhiều tranh cãi: trong khi những người hoạt động môi trường kêu gọi xây dựng I-99 nối dài trong thung lũng nằm bên dưới Đỉnh Bald Eagle thì Bộ Giao thông Pennsylvania và các cư dân thung lũng lại muốn xa lộ nối dài đi qua phía trên thung lũng và đi dọc theo sườn đỉnh núi. Xa về phía bắc, việc mở rộng khối đá tên Skytop, nơi núi bị cắt ngang cho Quốc lộ Hoa Kỳ 322 đi qua Đỉnh Bald Eagle, khiến để lộ đá pyrit axit vào năm 2003. Việc thi công trên đoạn này bị đình chỉ một năm sau đó khi Bộ Giao thông Pennsylvania tìm cách ngăn chặn dòng axit trôi xuống từ chỗ đó. Tiểu bang giải quyết tình huống này bằng cách di dời pyrit và thay thế nó bằng hỗn hợp đá vôi và vật liệu trám. Tiến trình này kéo dài mất hết hai năm và tiêu tốn hết $83 triệu đô la. Một hồ trầm tích có thể được nhìn thấy ở phía nam của xa lộ tại vị trí phía tây của cầu vượt Xa lộ Pennsylvania 550. Sau khi các vấn đề môi trường được giải quyết thì công cuộc xây dựng tái tục trên đoạn xa lộ nằm ở phía nam Núi Skytop. Đoạn từ Bald Eagle đến Port Matilda thông xe ngày 17 tháng 12 năm 2007, trong khi đoạn còn lại giữa Port Matilda và điểm đầu phía tây Xa lộ cao tốc Mount Nittany gần khu tự quản State College hoàn thành thông xe ngày 17 tháng 11 năm 2008. Tính chung, đoạn đường Bald Eagle – State College của I-99 tiêu tốn $631 triệu đô la để xây dựng. I-99 được nối dài về phía đông bắc để gặp Xa lộ Liên tiểu bang 80 ở phía đông bắc Bellefonte sau khi đoạn Bald Eagle – State College hoàn tất. Các kế hoạch dài hạn cho I-99 kêu gọi nối dài xa lộ này về phía đông bắc dọc theo Quốc lộ Hoa Kỳ 220 từ Bellefonte đến Williamsport và về phía bắc dọc theo Quốc lộ Hoa Kỳ 15 từ Williamsport đến Xa lộ Liên tiểu bang 86 tại thành phố Corning, New York. Các biển dấu đã được dựng dọc theo Quốc lộ Hoa Kỳ 220 và Quốc lộ Hoa Kỳ 15 giữa Bellefonte và Corning — phần lớn hai quốc lộ này đã được xây dựng theo chuẩn xa lộ cao tốc. Việc xây dựng các đoạn đứt quảng đang được tiến hành và được kỳ vọng hoàn thành vào năm 2012.