小儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

为红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）显著缺乏所致的一组遗传性溶血性疾病，部分病例食用蚕豆后发病，俗称蚕豆病。全世界约2亿人罹患此病。我国是本病的高发区之一，呈南高北低的分布特点，患病率为0.2%～44.8%。主要分布在长江以南各省，以海南、广东、广西、云南、贵州、四川等省高发。G-6-PD缺乏症发病原因是由于G-6-PD基因突变，导致该酶活性降低，红细胞不能抵抗氧化损伤而遭受破坏，引起溶血性贫血。
病因
其发病情况颇为繁杂，如蚕豆病只发生于G-6-PD缺乏者，但并非所有的G-6-PD缺乏者吃蚕豆后都发生溶血；曾经发生蚕豆病者每年吃蚕豆，但不一定每年都发病；发病者溶血和贫血的程度与所食蚕豆量的多少并无平行关系；成年人的发病率显著低于小儿。
G-6-PD缺乏症为X伴性不完全显性遗传，男性发病多于女性。通常显性遗传的特点是父母任一方的致病基因只要传给子女，都可导致发病。有些携带显性遗传基因的个体可无临床表现，即外显率不是100%，这种情况就是不完全显性。也就是父母可能有一方是显性基因携带者而无临床表现的，正如G-6-PD缺乏症一样，因属于X连锁，群体中出现外显不全现象，称X连锁不完全显性遗传。还有一种可能是基因突变，不过这个概率极小。
临床表现
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症是红细胞酶缺乏所致的溶血性贫血中最常见的类型之一。大多数红细胞G-6-PD缺乏者无临床表现，有溶血的患者与一般溶血性疾病的临床表现大致相同，主要为急性起病、贫血、黄疸、血红蛋白尿，并且病史中可找到明确的诱因。
临床上可分为先天性非球形细胞性溶血性贫血I型、蚕豆病、药物诱发或感染诱发的溶血性贫血和新生儿黄疸五种类型。如果有G-6-PD缺乏而无贫血，则称为红细胞G-6-PD缺乏。
1.先天性非球形红细胞性溶血性贫血（CN-SHA）
常于婴幼儿期即发病，约半数病例在新生儿期以高胆红素血症起病。重型者可在无诱因情况下出现慢性溶血，具有黄疸、贫血、脾大三大特征。轻型者平时贫血较轻，无明显黄疸、脾肿大，每于感染或药物诱发溶血时出现溶血危象。可见大红细胞增多，红细胞大小不均和异形，间有嗜碱性点彩。
2.蚕豆病
发病与蚕豆季节有关，每年的3～5月间蚕豆成熟季节是发病高峰的时期。发病程度与食蚕豆的量并不一定成比例，少数患者与接触蚕豆花粉有关，40%的患者有家族史可查。母亲吃蚕豆可以通过哺乳使婴儿发病。起病急，多于食用蚕豆后数小时至数天发生急性血管内溶血。主要症状为倦怠、头晕、苍白、发热、恶心、呕吐、腹痛、烦渴、食欲减退、黄疸，尿色可呈茶色、红葡萄酒色、血红色、酱油色等。严重病例可有少尿、昏迷、抽搐、谵妄、脱水、酸中毒等表现。体检半数有肝大，少数病例脾大。尿检查大多有血红蛋白尿，少数表现为尿胆原及尿胆红素增多，有时可见红细胞、白细胞及颗粒管型。从发病到尿隐血转阴、溶血停止约7天，至血象恢复约需14天。溶血自限为本病的特点。
3.药物性溶血
也称为伯氨喹啉型溶血性贫血。G-6-PD缺乏者服用氧化性药物后，可引起急性溶血。常于接触氧化性药物后1～2天起病，出现头晕、头痛、食欲减退、恶心、呕吐、倦怠，继而出现发热、黄疸、腹背疼痛、血红蛋白尿，尿色从茶色至酱油色不等。与此同时，出现进行性贫血，贫血程度不等，网织红细胞正常或轻度增加，还可出现肝脾肿大。少数严重病例可出现少尿、无尿，伴酸中毒和急性肾功能衰竭而死亡。停药后10～40天，红细胞破坏显著减慢，贫血逐渐恢复。引起G-6-PD缺乏症患者溶血的药物主要有抗疟药（伯氨喹、扑疟喹啉、戊奎等）、磺胺类药物（磺胺甲异嚼唑、磺胺吡啶、对氨苯磺酰胺、磺胺醋酰等）、解热镇痛药（乙酰苯胺、氨基比林、保泰松等）、呋喃类（呋喃坦啶、呋喃唑酮、呋喃西林等）、其他（噻唑砜、萘啶酸、尼立达唑、三硝基甲苯、萘（樟脑）、亚甲蓝、川莲、甲苯胺蓝等）。溶血与药物或其代谢物的氧化作用有关，真正的机制尚未完全阐明。
4.感染诱发的溶血性贫血
发病前有感染的征象，在感染后数天出现血管内溶血，通常表现轻微，但有时也可致严重溶血。诱发G-6-PD缺乏患者溶血的感染，常见的是细菌性肺炎、病毒性肝炎和伤寒，其他还有流行性感冒、传染性单核细胞增多症、钩端螺旋体病、水痘、腮腺炎、细菌性痢疾、坏死性小肠炎，以及沙门菌属、变形杆菌属、大肠埃希杆菌、B链球菌、结核杆菌和立克次体感染等。G-6-PD缺乏症除某些变异型可以发生慢性溶血外，大多数只有在某些诱发因素作用下才会出现溶血，根据急性溶血性贫血特征，有半月内食用蚕豆史或2天内有服用可疑药物史或感染、糖尿病酸中毒等诱因存在的证据，经筛选试验或酶活性测定有G-6-PD缺乏者即可确认。
5.G-6-PD缺乏
在G-6-PD缺乏高发地区，G-6-PD缺乏是新生儿高胆红素血症的主要原因。多在出生后3天内出现黄疸，黄疸的高峰在生后4～7天出现，黄疸程度较重，一般在生后5～8天起黄疸开始消退。
检查
一般实验室检查与其他溶血性贫血相似，依据红细胞G-6-PD酶活性的测定进行诊断。筛选实验和酶活性定量测定方法有如下几种：
1.荧光斑点试验
正常10分钟内出现荧光，中间型者10～30分钟，严重缺乏者30分钟仍不出现荧光。该实验简单易行，敏感性和特异性均较高。
2.硝基四氮唑蓝试验
纸片法检测NADPH生成量，正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。
3.高铁血红蛋白还原试验
正常还原率大于0.75，中间型为0.74～0.31，显著缺乏者小于0.3.此试验的缺点是如果存在HbH、不稳定血红蛋白、高脂血症、巨球蛋白血症等均造成假阳性结果，所以应结合其他试验室检查综合判断。
4.G-6-PD活性测定
通过单位时间生成NADPH的量来反映红细胞G-6-PD活性。常用方法有世界卫生组织（WHO）推荐的Zinkham法和国际血液学标准化委员会（ICSH）推荐的Glock与Mclean法。
5.血象
在慢性非球形红细胞溶血性贫血，无特异性血液学改变。血红蛋白一般为80～100g/L，网织红细胞计数增高至4%～35%，由于网织红细胞数比例增高，因而平均红细胞体积增高。红细胞半寿期明显缩短，一般为2～17天。无缺陷细胞的脾脏扣留，因此切脾一般无效。自身溶血试验无诊断价值。在一些严重G-6-PD缺乏症患者，由于白细胞G-6-PD缺乏症可出现白细胞功能缺陷，主要是噬菌活性减低，因而临床主要表现为过氧化物酶阳性细菌的反复感染。
6.胆红素测定
大部分病例的血清总胆红素浓度超过273.6μmol/L，甚至有高达684～8557μmol/L者。由于黄疸程度较重，可导致相当一部分的患儿出现胆红素脑病，其发生率为10.5%～15.4%。
7.常规做胸片、心电图和B超检查
注意有无肺部感染，可发现胆石、肝脾大等。
诊断
根据急性溶血性贫血特征，有半月内食用蚕豆史或2天内有服用可疑药物史或感染，糖尿病酸中毒等诱因存在的证据，经筛选试验或酶活性测定有G-6-PD缺乏者即可确认。
鉴别诊断
1.不稳定血红蛋白病
包括HbH病，亦可因服用伯氨喹型药物诱发与G-6-PD缺乏症者相似的急性溶血性贫血，通过热不稳定试验和血红蛋白电泳来鉴别。
2.免疫性溶血性贫血
某些药物可诱发免疫性溶血性贫血，临床表现相似，通过直接和间接抗人球蛋白试验（Coombs试验）鉴别。免疫性溶血性贫血的直接和间接Coombs试验均阳性。
3.新生儿败血症
感染是新生儿G-6-PD缺乏症发生溶血的主要诱因之一，应注意鉴别G-6-PD正常的新生儿败血症。
治疗
本病目前尚无特效治疗手段。如无溶血不需治疗。贫血严重时需输血，但应避免亲属供血，由于溶血多为自限性，输血1～2次即可。如由药物诱发溶血发作，应立即停用可疑药物，有感染者应积极控制感染。平时应避免使用伯氨喹啉类氧化性药物及其他明确引起溶血的药物，避免食用蚕豆。出现溶血时则作必要的对症处理，大量饮水，酌情使用碱性药物使尿液碱化。轻症患者急性溶血期予一般支持疗法和补液即可奏效。溶血及贫血较重者注意水电解质平衡，纠正酸中毒，碱化尿液等预防肾衰竭；对严重贫血，Hb≤60g/L，或有心脑功能损害症状者应及时输浓缩红细胞，并监护至血红蛋白尿消失；可试用维生素E、还原型谷胱甘肽等抗氧化作用，延长红细胞寿命；新生儿黄疸按新生儿高胆红素血症治疗；对CNSHA者，需依赖输血维持生命者脾切除可能有帮助，有条件者可作造血干细胞移植（HSCT）。
预后
预后良好。G-6-PDA-型缺乏者溶血发作一般是自限性的。CNSHA患者可以发生胆石症，在感染或服药后溶血期病情加剧，但血红蛋白水平仍相对稳定。几乎所有药物或感染诱导的溶血患者都可平安地恢复正常，蚕豆病和伴有核黄疸的新生儿黄疸相对较危险，但经及时治疗病死率亦极低。
预防
本病是一种伴性不完全显性遗传疾病，绝大多数有诱因诱发急性溶血，故预防极为重要。
1.普查
在G-6-PD缺乏高发地区，采用群体大面积普查。婚前、产前、新生儿脐血普查是比较有效和明智的方法，以发现G-6-PD缺乏者。
2.个体预防
在筛查的基础上，制作列有禁用或慎用药物、食物等的“G-6-PD缺乏者携带卡”，供医生及本人参考。新生儿黄疸者：夫妇双方或任一方为G-6-PD缺乏者时，孕妇于产前2～4周，每晚服苯巴比妥，可减轻新生儿高胆红素血症或降低其发病率；分娩时取脐血作常规筛选以发现G-6-PD缺乏新生儿；母产前及婴儿忌用氧化性药物或使用樟脑丸贮存衣服，母忌吃蚕豆及其制品，积极防治新生儿感染。