苯甲酸阿格列汀

治疗2型糖尿病
苯甲酸阿格列汀，适用于治疗2型糖尿病。
成份
本品活性成份为苯甲酸阿格列汀。
化学名：(R)-2-〔(6-(3-氨基paiding-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸
分子式：C18H21N5O2C7H6O2
分子量：461.51
性状
6.25mg规格：本品为微红色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
12.5mg规格：本品为微黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
25mg规格：本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
适应症
本品适用于治疗2型糖尿病。
1）单药治疗
本品作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
2）与盐酸二甲双胍联合使用
当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
3）重要的使用限制
由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
规格
6.25mg；12.5mg；25mg（以阿格列汀计）。
用法用量
推荐剂量
1.尼欣那的推荐剂量为25mg每日一次。
2.尼欣那可与食物同时或分开服用。
3.肾功能受损患者
1)轻度肾功能受损患者（肌酐清除率[CrCl]≥60mL/min）使用尼欣那时不需调整剂量。
2)中度肾功能受损患者（肌酐清除率[CrCl]≥30至<60mL/min）使用尼欣那的剂量为12.5mg每日一次。
3)重度肾功能受损（肌酐清除率[CrCl]≥15至<30mL/min）或终末期肾功能衰竭（ESRD）（CrCl<15mL/min或需要血液透析）患者使用尼欣那的剂量为6.25mg每日一次。使用尼欣那时可不考虑透析时间。尚未在接受腹膜透析的患者中进行尼欣那用药研究（见【药代动力学】）。
因需要根据肾功能调整尼欣那剂量，推荐在开始治疗前评估肾功能，并定期复查。
不良反应
国外临床试验
由于临床研究在各种不同条件下进行，因此，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床研究中的不良反应发生率进行直接比较，并可能无法反映在临床实践中观察到的发生率。
在14项随机双盲对照临床研究中约8500名2型糖尿病患者接受尼欣那治疗，约2900名受试者随机分配至安慰剂组，而约2200名受试者分配至活性对照药物组。尼欣那平均治疗时间为40周，超过2400名受试者的治疗时间超过1年。在这些患者中，63%存在高血压病史，51%存在血脂异常病史，25%存在心肌梗死病史，8%存在不稳定型心绞痛病史，并有7%存在充血性心力衰竭病史。糖尿病的平均患病时间为7年，平均体重指数（BMI）为3lkg/m（51%患者的BMI≥30kg/m），而平均年龄为57岁（24%患者的年龄≥65岁）。进行了两项安慰剂对照单药治疗研究，研究时间分别为12周和26周，患者接受尼欣那12.5mg每日一次、尼欣那25mg每日一次和安慰剂治疗。同时完成4项安慰剂对照合并治疗研究，研究时间为26周：合并使用二甲双胍、合并使用磺脲类、合并使用噻唑烷二酮和合并使用胰岛素。
进行了5项安慰剂对照研究，研究时间为16周至2年，合用二甲双胍、合用吡格列酮以及合用二甲双胍背景治疗加吡格列酮治疗。完成3项活性对照研究，研究时间为52周，患者接受吡格列酮和二甲双胍治疗、联合二甲双胍治疗、以及单药治疗与格列吡嗪进行比较。对上述14项对照临床研究进行合并分析，尼欣那25mg治疗患者的不良事件总体发生率为66%，与之相比，安慰剂治疗患者的总体发生率为62%，而活性对照药物治疗患者的总体发生率为70%。尼欣那25mg组患者因不良事件停止治疗的总体发生率为4.7%，与之相比，安慰剂组为4.5%，而活性对照组为6.2%。尼欣那25mg治疗组中≥4%患者报告发生，且报告频率高于安慰剂组患者的不良反应。
1)胰腺炎
在临床研究项目中，5902名患者接受尼欣那25mg每日一次治疗，其中11人（0.2%）报告发生胰腺炎，与之相比，5183名患者接受各种对照药物治疗，其中5人（<0.1%）报告发生胰腺炎。
2)过敏反应
在合并分析中，尼欣那25mg组过敏反应的总体发生率为0.6%，与之相比，各对照药物组的总体发生率为0.8%。1名尼欣那25mg治疗患者报告发生1例血清病事件。
3)低血糖
根据血糖值和/或低血糖临床体征和症状，记录低血糖事件。在单药治疗研究中，尼欣那治疗患者的低血糖发生率为1.5%，与之相比，安慰剂治疗患者为1.6%。与安慰剂相比，使用尼欣那作为格列本脲或胰岛素的合并治疗不会增加低血糖的发生率。一项单药治疗研究在老年患者中对尼欣那与磺脲类进行比较，尼欣那组低血糖的发生率为5.4%，格列吡嗪组为26%。
*低血糖症的不良反应基于所有有症状的和无症状的低血糖症报告；不要求同时进行血糖检测；意向治疗人群。
+低血糖症的严重事件定义为需要医疗救助或显示较低水平或意识丧失或癫痫发作的事件。
4)生命体征
在接受尼欣那治疗的患者中，未观察到生命体征或心电图发生具有临床意义的改变。
2.实验室检查
在接受尼欣那治疗的患者中，未观察到血液学、血清化学或尿液分析发生具有临床意义的改变。
3.上市后经验
尼欣那在美国外上市后使用中确定发生下列不良反应。这些反应来自大小未知人群的自发报告，因此不能够准确估计它们的发生频率或确定与用药的因果关系。
超敏反应包括过敏症、血管性水肿、皮疹、荨麻疹和严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征）；肝酶升高；暴发性肝功能衰竭和急性胰腺炎。
禁忌
对阿格列汀产品有严重过敏反应史的患者，包括发生过敏反应、血管性水肿或严重皮肤不良反应的患者。
核准日期：2013年7月16日
药品名称：
【通用名称】   苯甲酸阿格列汀片
【商品名称】   尼欣那
【英文名称】  Alogliptin Benzoate Tablets
【汉语拼音】  BenJiaSuanAGeLieTingPian
成份：
本品活性成份为苯甲酸阿格列汀。
化学名：(R)-2-〔(6-(3-氨基paiding-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸
化学结构式：
分子式：C18H21N5O2C7H6O2
分子量：461.51
所属类别：
化药及生物制品      >>     代谢及内分泌系统药物      >>     影响血糖的药物      >>降糖药
性状：
6.25mg规格：本品为微红色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
12.5mg规格：本品为微黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
25mg规格：本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
适应症：
本品适用于治疗2型糖尿病。
1）单药治疗
本品作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
2）与盐酸二甲双胍联合使用
当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
3）重要的使用限制
由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
规格：
6.25mg；12.5mg；25mg（以阿格列汀计）。
用法用量：
推荐剂量
1.尼欣那的推荐剂量为25mg每日一次。
2.尼欣那可与食物同时或分开服用。
3.肾功能受损患者
1)轻度肾功能受损患者（肌酐清除率[CrCl]≥60mL/min）使用尼欣那时不需调整剂量。
2)中度肾功能受损患者（肌酐清除率[CrCl]≥30至<60mL/min）使用尼欣那的剂量为12.5mg每日一次。
3)重度肾功能受损（肌酐清除率[CrCl]≥15至<30mL/min）或终末期肾功能衰竭（ESRD）（CrCl<15mL/min或需要血液透析）患者使用尼欣那的剂量为6.25mg每日一次。使用尼欣那时可不考虑透析时间。尚未在接受腹膜透析的患者中进行尼欣那用药研究（见【药代动力学】）。
因需要根据肾功能调整尼欣那剂量，推荐在开始治疗前评估肾功能，并定期复查。
不良反应：
据国外文献报道：
1.国外临床试验
由于临床研究在各种不同条件下进行，因此，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床研究中的不良反应发生率进行直接比较，并可能无法反映在临床实践中观察到的发生率。
在14项随机双盲对照临床研究中约8500名2型糖尿病患者接受尼欣那治疗，约2900名受试者随机分配至安慰剂组，而约2200名受试者分配至活性对照药物组。尼欣那平均治疗时间为40周，超过2400名受试者的治疗时间超过1年。在这些患者中，63%存在高血压病史，51%存在血脂异常病史，25%存在心肌梗死病史，8%存在不稳定型心绞痛病史，并有7%存在充血性心力衰竭病史。糖尿病的平均患病时间为7年，平均体重指数（BMI）为3lkg/m（51%患者的BMI≥30kg/m），而平均年龄为57岁（24%患者的年龄≥65岁）。进行了两项安慰剂对照单药治疗研究，研究时间分别为12周和26周，患者接受尼欣那12.5mg每日一次、尼欣那25mg每日一次和安慰剂治疗。同时完成4项安慰剂对照合并治疗研究，研究时间为26周：合并使用二甲双胍、合并使用磺脲类、合并使用噻唑烷二酮和合并使用胰岛素。
进行了5项安慰剂对照研究，研究时间为16周至2年，合用二甲双胍、合用吡格列酮以及合用二甲双胍背景治疗加吡格列酮治疗。完成3项活性对照研究，研究时间为52周，患者接受吡格列酮和二甲双胍治疗、联合二甲双胍治疗、以及单药治疗与格列吡嗪进行比较。
对上述14项对照临床研究进行合并分析，尼欣那25mg治疗患者的不良事件总体发生率为66%，与之相比，安慰剂治疗患者的总体发生率为62%，而活性对照药物治疗患者的总体发生率为70%。尼欣那25mg组患者因不良事件停止治疗的总体发生率为4.7%，与之相比，安慰剂组为4.5%，而活性对照组为6.2%。尼欣那25mg治疗组中≥4%患者报告发生，且报告频率高于安慰剂组患者的不良反应总结于下表1。
1)胰腺炎
在临床研究项目中，5902名患者接受尼欣那25mg每日一次治疗，其中11人（0.2%）报告发生胰腺炎，与之相比，5183名患者接受各种对照药物治疗，其中5人（<0.1%）报告发生胰腺炎。
2)过敏反应
在合并分析中，尼欣那25mg组过敏反应的总体发生率为0.6%，与之相比，各对照药物组的总体发生率为0.8%。1名尼欣那25mg治疗患者报告发生1例血清病事件。
3)低血糖
根据血糖值和/或低血糖临床体征和症状，记录低血糖事件。在单药治疗研究中，尼欣那治疗患者的低血糖发生率为1.5%，与之相比，安慰剂治疗患者为1.6%。与安慰剂相比，使用尼欣那作为格列本脲或胰岛素的合并治疗不会增加低血糖的发生率。一项单药治疗研究在老年患者中对尼欣那与磺脲类进行比较，尼欣那组低血糖的发生率为5.4%，格列吡嗪组为26%（见下表2）。
*低血糖症的不良反应基于所有有症状的和无症状的低血糖症报告；不要求同时进行血糖检测；意向治疗人群。
+低血糖症的严重事件定义为需要医疗救助或显示较低水平或意识丧失或癫痫发作的事件。
4)生命体征
在接受尼欣那治疗的患者中，未观察到生命体征或心电图发生具有临床意义的改变。
2.实验室检查
在接受尼欣那治疗的患者中，未观察到血液学、血清化学或尿液分析发生具有临床意义的改变。
3.上市后经验
尼欣那在美国外上市后使用中确定发生下列不良反应。这些反应来自大小未知人群的自发报告，因此不能够准确估计它们的发生频率或确定与用药的因果关系。
超敏反应包括过敏症、血管性水肿、皮疹、荨麻疹和严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征）；肝酶升高；暴发性肝功能衰竭和急性胰腺炎。
对阿格列汀产品有严重过敏反应史的患者，包括发生过敏反应、血管性水肿或严重皮肤不良反应的患者。
注意事项
1.胰腺炎
已有服用尼欣那治疗的患者发生急性胰腺炎的上市后报道。在开始使用尼欣那后，应对患者是否出现胰腺炎体征和症状进行仔细观察。如果怀疑发生急性胰腺炎，立即停用尼欣那并采取适当的治疗措施。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用尼欣那时发生胰腺炎的风险是否升高。
2.过敏反应
已有服用尼欣那治疗的患者发生严重过敏反应的上市后报道。上述反应包括过敏反应、血管性水肿和严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征）。如果怀疑发生严重过敏反应，停用尼欣那，评估其他可能的过敏原因，并开始采取其他方法治疗糖尿病（见【不良反应】上市后经验）。使用其他DPP-4抑制剂曾出现血管性水肿的患者应慎重用药，尚不明确这些患者在使用尼欣那时是否会诱发血管性水肿。
3.肝功能
已有服用尼欣那治疗的患者发生致死和非致死性肝功能衰竭的上市后报道，部分报道所含信息不充分，无法确定可能的发生原因（见【不良反应】上市后经验）。在随机对照研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过3倍正常上限（ULN）：1.3%阿格列汀治疗患者和1.5%所有对照治疗患者。
2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能检查结果异常，患者也可能患有其他类型的肝脏疾病，多数肝脏疾病可被治疗和管理。因此，在开始尼欣那治疗前，推荐评估患者的肝功能谱。肝功能检验结果异常的患者应慎重开始尼欣那治疗。
如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状（包括疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸），迅速进行肝功能检查。在上述临床情况下，如果患者出现具有临床意义的肝酶升高，和如果肝功能检查异常结果持续或恶化，应停用尼欣那并寻找可能的原因。如果未发现引起肝功能检查异常的其他原因，不要在上述患者中再次使用尼欣那。
与其他已知可能引起低血糖的药物合并应用胰岛素和胰岛素促泌剂（如磺脲类）已知可引起低血糖。因此，当与尼欣那联合使用时，可能需要降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以使低血糖的发生风险最小化。
4.大血管事件
尚无临床研究得到确定性证据证实尼欣那或其他任何降糖药物可降低大血管事件的发生风险。
孕妇及哺乳期妇女用药：
妊娠分级B
尚未在妊娠妇女中进行尼欣那的充分或严格对照研究。根据动物数据，预期尼欣那不会增加发育异常的发生风险。因动物生殖研究不是总能预测人体风险和暴露情况，与其他降糖药物相同，除明确必须用药外，不应在妊娠期使用尼欣那。
在器官形成期对妊娠家兔或妊娠大鼠给予阿格列汀，剂量最高达200和500mg/kg（根据血浆药物暴露量（AUC），分别为临床剂量的149倍和180倍）时，未见致畸性。
自妊娠第6日至哺乳期第20日，对妊娠大鼠给予阿格列汀剂量高达250mg/kg（根据AUC，约为临床暴露量的95倍），未对胚胎发育造成危害或对子代生长和发育产生不良影响。妊娠大鼠口服给予阿格列汀后，观察到药物通过胎盘转移进入胎仔。
儿童用药
未进行该项研究，且无可靠参考文献。
老年用药
在临床安全性和有效性研究中，共有8507名患者接受尼欣那治疗，其中2064名（24.3%）患者年龄为65岁或以上，并有341名（4%）患者为75岁或以上。在65岁或以上患者和较年轻患者间，未观察到总体安全性或有效性存在差异。临床经验未能确定老年患者和较年轻患者的反应存在差异，但不能排除部分老年患者的敏感性可能更高。