替米沙坦

有机化合物
替米沙坦（telmisartan），化学名为4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸，分子式为C33H30N4O2，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶，在1mol/L氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解。
化学信息
中文名称：替米沙坦
英文名称：telmisartan
CAS号：144701-48-4
分子式：C33H30N4O2
分子量：514.617
精确质量：514.23700
PSA：72.94000
LogP：7.26440
结构数据
1、摩尔折射率：154.51
2、摩尔体积（cm/mol）：414.9
3、等张比容（90.2K）：1096.2
4、表面张力（dyne/cm）：48.7
5、极化率（10cm）：61.25
物化性质
密度：1.16g/cm
熔点：261-263°C
沸点：771.9ºC at 760mmHg
闪点：420.6ºC
折射率：1.624
水溶解性：不溶
外观与性状：白色或灰白色结晶粉末
稳定性：常温常压下稳定
储存条件：储存在阴凉，干燥的地方（25ºC），瓶子应保持紧闭
计算数据
1.疏水参数计算参考值（XlogP）：6.9
2.氢键供体数量：1
3.氢键受体数量：4
4.可旋转化学键数量：7
5.互变异构体数量：4
6.拓扑分子极性表面积：72.9
7.重原子数量：39
8.表面电荷：0
9.复杂度：831
10.同位素原子数量：0
11.确定原子立构中心数量：0
12.不确定原子立构中心数量：0
13.确定化学键立构中心数量：0
14.不确定化学键立构中心数量：0
15.共价键单元数量：1
生产方法
2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基邻苯二胺在多聚甲醛中于150℃反应，环合形成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。接着和2-(4-溴甲基苯基)苯甲酸叔丁酯在二甲亚砜中，叔丁醇钾存在下进行烷化。得到的产物于二甲基甲酰胺中，三氟乙酸作用下水解，得到替米沙坦。
产品用途
非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性的、难以逆转的阻滞ATI受体，而对其他受体系统无影响。用于轻至中度高血压。替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（ATⅠ型）拮抗剂，用于治疗原发性高血压。替代血管紧张素Ⅱ受体与ATⅠ受体亚型（已知的血管紧张素Ⅱ作用位点）高亲和性结合。替米沙坦在ATⅠ受体位点无任何部位激动剂效应，选择性与ATⅠ受体结合，该结合作用持久。对其他受体（包括AT2和其它特征更少的AT受体）无亲和力。上述其它受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素Ⅱ水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。不抑制血管紧张素转换酶Ⅱ，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。首剂后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。在直接比较两种高血压药物的临床试验研究中，治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。
药典标准
来源（名称）
本品为4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸。
含量（效价）
按干燥品计算，含C33H30N4O2不得少于99.0%。
性状
本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。
本品在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在1mol/L氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解。
鉴别
（1）取本品约10mg，加冰醋酸2mL使溶解，加碘化铋钾试液2滴，即生成棕黄色沉淀。
（2）取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法测定，在228nm和290nm的波长处有最大吸收，在268nm的波长处有最小吸收。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1057图）一致。
检查
氯化物
取本品2.0g，加水100mL，煮沸2分钟，放冷，滤过，取续滤液25mL，依法检查，与标准氯化钠溶液5.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。
硫酸盐
取氯化物项下的续滤液25mL，依法检查，与标准硫酸钾溶液1.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。
有关物质
取本品适量，加甲醇适量和1mol/L氢氧化钠溶液100μL使溶解并用甲醇稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇为流动相A，以0.1%磷酸二氢钾溶液甲醇（35：65，含0.2%三乙胺，用磷酸调节pH值至5.0）为流动相B，按下表进行线性洗脱；检测波长为230nm;流速每分钟1.0mL（必要时调节流速）。取替米沙坦对照品和4'-溴甲基-联苯-2-甲酸甲酯对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中各约含10μg的混合溶液，取10μL注入液相色谱仪，使替米沙坦峰的保留时间为17～20分钟；拖尾因子应不大于2.0，替米沙坦峰与4'-溴甲基-联苯-2-甲酸甲酯峰之间的分离度应符合要求，理论板数按替米沙坦峰计算不低于5000。取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。
时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）
0	0	100
10	0	100
20	55	45
25	55	45
25.1	0	100
35	0	100
残留溶剂：甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环
取本品0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5mL，密封，作为供试品溶液；另取甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环已烷、四氢呋喃、二氯甲烷和二氧六环各适量，精密称定，用二甲基甲酰胺定量稀释制成每1mL中含甲醇120μg、乙酸乙酯200μg、乙醇200μg、氯苯14.4μg、正己烷11.6μg、环己烷155μg、四氢呋喃28.8μg、二氯甲烷24.0μg和二氧六环15.2μg的混合溶液，精密量取5mL，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ P 第二法）测定，以（5%）苯基－（95%）甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液，起始温度50℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至100℃，维持5分钟；检测器温度为250℃；进样口温度为200℃。顶空进样，顶空瓶平衡温度为105℃，平衡时间为30分钟。进样体积为1.0mL。取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，各成分峰之间的分离度均应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，均应符合规定。
三氯甲烷
取本品0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5mL，密封，作为供试品溶液；另取三氯甲烷适量，精密称定，用二甲基甲酰胺定量稀释制成每1mL中含2.4μg的溶液，精密量取5mL，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ P 第二法）测定，检测器采用电子捕获检测器（ECD），其他色谱条件和顶空条件均同残留溶剂项。分别取供试品溶液与对照品溶液顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，应符合规定。
二甲基甲酰胺
取本品0.2g，精密称定，置10mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取二甲基甲酰胺适量，精密称定，用三氯甲烷定量稀释制成每1mL中约含17.6μg的溶液，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法测定，以聚乙二醇为固定液，柱温100℃，检测器温度250℃，进样口温度200℃。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μL，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，应符合规定。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查，遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录ⅧH 第二法），含重金属不得过百万分之十。
测定
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10mL，振摇使溶解，加醋酐20mL，再加萘酚苯甲醇指示液2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于25.73mg的C33H30N4O2。
相关药品
药品成份
本品主要成分为替米沙坦。
药品类别
化药及生物制品 >>循环系统药物 >>抗高血压药>> 血管紧张素Ⅱ受体拮抗药
药品性状
本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒。
适应症
用于原发性高血压的治疗。
用法用量
成人：应个体化给药，常用初始剂量为每次一片（40mg），每日一次。在20～80mg的剂量范围内，替米沙坦的降压疗效与剂量有关。若用药后未达到理想血压可加大剂量，最大剂量为80mg，每日一次。
本品可与噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪合用，此类利尿药与本品有协同降压作用。
因替米沙坦在疗程开始后四至八周本品才能发挥最大药效，因此若欲加大药物剂量时，应对此予以考虑。
肾功能不全的病人轻或中度肾功能不良的病人：服用本品不需调整剂量。替米沙坦不通过血过滤消除。
肝功能不全的病人轻或中度肝功能不全的病人：本品用量每日不应超过40mg。老年人服用本品不需调整剂量。
儿童和青少年对于儿童和18岁以下的青少年：本品的安全性及有效性数据尚未建立。
不良反应
在安慰剂对照试验中，替米沙坦（41.4%）的不良事件总发生率和安慰剂（43.9%）相似。不良事件的发生和剂量无相关性，与患者性别、年龄和种族亦无关。以下所列的不良反应是从临床试验中接受替米沙坦治疗的5788名高血压患者累计得到的。不良反应按发生频率分为：
非常常见（>1/10）；
常见（>1/100，<1/10）；
少见（>1/1000，<1/100）；
罕见（>1/10000，<1/1000）；
非常罕见（<1/10000）。
全身反应：常见：后背痛（如坐骨神经痛）、胸痛、流感样症状、感染症状（如泌尿道感染包括膀胱炎）；少见：视觉异常、多汗。
中枢和外周神经系统：常见：眩晕。
胃肠道系统：常见：腹痛、腹泻、消化不良、胃肠功能紊乱；少见：口干、胃肠胀气。
肌肉骨骼系统：常见：关节痛、腿痉挛或腿痛、肌痛；少见：腱鞘炎样症状。
神经系统：少见：
焦虑。呼吸系统：常见：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎。
皮肤和附件系统：常见：皮肤异常如湿疹。
另外，自替米沙坦上市后，个别病例报告发生红斑、瘙痒、晕厥、失眠、抑郁、胃部不适、呕吐、低血压、心动过缓、心动过速、呼吸困难、嗜酸粒细胞增多症、血小板减少症、虚弱、工作效率下降。
与其它血管紧张素Ⅱ拮抗剂相似，极少数病例报道出现血管性水肿、荨麻症和其它相关不良反应。
实验室发现：与安慰剂相比，替米沙坦治疗组偶有发现血红蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝脏酶的升高替米沙坦和安慰剂相似或低于安慰剂。
使用禁忌
对本品活性成分及任一种赋形剂成分过敏者；
妊娠中末期及哺乳者；
胆道阻塞性疾病患者；
严重肝功能不全患者；
严重肾功能不良患者（肌酐清除率<30ml/分钟）。
注意事项
肝功能不全
本品不得用于胆汁淤积、胆道阻塞性疾病或严重肝功障碍的患者，因为替米沙坦绝大部分通过胆汁排泄，而这些患者对本品的清除率可能降低。本品应慎用于轻中度肝功能不全患者。
肾血管性高血压
对于双侧肾动脉狭窄或单侧功能肾肾动脉狭窄的病例，使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物其导致严重的低血压和肾功能不全的危险性增高。肾功能不全和肾移植患者
本品不得用于严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30mL/分钟）。对于肾功能不全的患者，使用本品期间，应定期检测血钾水平及血肌酐值。尚无新近进行肾移植后短期内的患者使用本品的资料。
血容量不足患者
对于因使用强利尿剂治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低的患者，服用本品，特别是初次服用后，可能导致症状性低血压。因而，在使用本品之前，应先纠正血钠及血容量水平。
与刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关的其他情况
对于血管张力以及肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的病人(如严重充血性心力衰竭或包括肾动脉狭窄的潜在肾脏疾病的患者)，使用可影响该系统的药品，可引起急性低血压，高氮血症，少尿，或罕见急性肾功能衰竭。
原发性醛固酮增多
症抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药物通常对原发性醛固酮增多症的患者无效，因此本品不推荐用于该类患者。
主动脉瓣或二尖瓣狭窄、阻塞性肥厚性心肌病：
与使用其他血管扩张剂相同，主动脉瓣或二尖瓣狭窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品应特别注意。
电解质不平衡、高钾血症
使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药品，可能引起高钾血症，尤其对于肾功能不良和/或心衰及糖尿病患者。但对于有此危险性的患者，服用本品期间，应严密监测血钾水平。基于使用其它影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物的经验，本品与保钾类利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品或其它可升高血钾水平的药物（如肝素）合用可致血钾水平升高，因此与本品合用应谨慎
其他
与血管紧张素转换酶抑制剂相类似，本品与其它血管紧张素拮抗剂的降压效果在黑人低于对其他人种的疗效，这可能与黑人高血压人群的低肾素状态占较高优势有关。和其它抗高血压药物一样，对于患有缺血性心脏病或缺血性心血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗塞或中风。
对驾驶和操作机器的影响
未研究本品对驾驶和操作机器的影响。但是在驾驶或操作机器时必须注意，抗高血压治疗有时会引起头晕和瞌睡。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠期
尚无足够数据显示本品能否用于妊娠妇女。动物试验未显示致畸性，但显示胚胎毒性。因此，慎重起见，在妊娠前三个月不要使用替米沙坦。在计划妊娠之前，应采取适宜的替代疗法。在妊娠的中末期（第二及第三个三个月期间），直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可以导致胎儿的损伤甚至死亡，因此替米沙坦禁用于妊娠中末期。一旦确诊妊娠，应尽快停用本品。
哺乳期
由于本品是否经乳汁排出尚不得而知，故哺乳期间禁用本品。
药物相互作用
锂剂锂剂与血管紧张素转换酶抑制剂合用，可引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应。也有个别病例是锂剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂合用引起的。因此，锂剂和本品合用须慎重。如需合用，则合用期间应监测血锂水平。
有些药物可影响血钾水平或引起高血钾症（如ACE抑制剂、保钾类利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品、环孢菌素A或其它药物如肝素钠）；如果本品需与这些药物合用，建议监测血钾水平。基于使用其它影响肾素-血管紧张素系统药物的经验，本品与上述药物合用，可致血钾水平升高。
药代动力学试验已经研究了本品与地高辛、华法林、氢氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、扑热息痛、氨氯地平等药物的相互作用。可升高地高辛平均波谷谷血药浓度20%（个别病例升高39%），因此须监测地高辛血浆浓度。
本品可加强其他抗高血压药物的降压效果。
基于其药理学特性，下述药物可加强抗高血压药物包括替米沙坦的降压效果：巴氯芬、氨磷汀。另外，酒精、巴比妥类药物、镇静安眠药或抗抑郁剂可增强体位性低血压效应。
当与替米沙坦合用时，辛伐他汀代谢物（辛伐他汀酸）的cmax有轻度升高（1.34倍）且消除加速。
药物过量
尚无过量使用的病例报告。替米沙坦过量最可能的表现是低血压和心动过速；心动过缓也可能发生。替米沙坦不能经血液透析消除。一旦发生过量，应对患者做密切观察，并做对症和支持治疗。治疗应根据服药的时间和症状的严重性，推荐的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭治疗过量可能有效。应密切监测血电解质和肌酐。若发生低血压，患者应平卧，并尽快补充盐分和扩容。
药理毒理
替米沙坦是一种口服起效的，特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂。与血管紧张素Ⅱ受体AT1亚型（已知的血管紧张素Ⅱ作用位点）呈高亲和性结合。该结合作用持久。但无任何部分激动剂量效应。由于替沙米坦导致血管紧张素Ⅱ水平增高，从而可能朴直的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦不抑制人全血浆肾素，亦不阻断离子通道。血管紧张素转移酶（激Ⅱ）亦可解缓激肽，由于替米沙坦不抑制血管紧张素置换酶，故不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。替米沙坦对其他受体（包括AT2和其它特征更少的AT受体，功能尚不清楚）无亲和力。
在人体，给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高，抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。
首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。
在临床前安全性研究中所用的剂量，与临床治疗剂量相当，能引起红细胞指数（红细胞，血红蛋白，红细胞压积）降低和肾脏血液动力学改变（血尿素氮与肌酐增加）以及血压正常的动物血钾升高。在狗可见肾小管扩张及萎缩。大鼠和狗也可见消化道粘膜损伤（糜烂，溃疡或炎症）。这些药理学不良反应，从临床前研究得知是血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂共有的反应，可以使用口服盐类补充剂预防。
在上述两个种属都可见血浆肾素活性增高与肾小球近球细胞肥厚/增生。上述变化，亦是血管紧张素转换酶抑制剂和其它血管紧张素Ⅱ拮抗剂共有的反应，无临床特异性。动物实验显示替米沙坦对于胎仔产后发育有些潜在的不良影响，包括体重减轻，睁眼延迟，死亡率增高。
体外实验未发现致突变性和相关的诱变活性，在小鼠和大鼠实验中未发现致癌性。
动态血压检测显示，服药后降压效果持续超过24小时，包括下次给药前的4小时。这一结果在安慰剂对照的临床实验研究中得到证实：服用替米沙坦40mg和80mg后波谷与波峰的比值持续地在80%以上。
恢复到基线SBP有明显的剂量-时间依赖关系。此方面关于DBP的数据不一致。对于高血压患者，替米沙坦可降低收缩压及舒张压而不影响心率。替米沙坦的抗高血压效果与其它类型的抗高血压代表药物具有可比性。（临床实验研究进行了替米沙坦与氨氯地平，阿替洛尔，伊那普利，双氢氯噻嗪，氯沙坦和赖诺普利的比较。）替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，不出现反跳性高血压。在直接比较两种抗高血压药物的临床实验研究中，替米沙坦治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制治疗组。
替米沙坦对于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。
药代动力学
吸收
口服后，替米沙坦被迅速吸收，绝对生物利用度平均值约为50%。替米沙坦与食物同时摄入时，药时曲线下面积（AUC0-∞）面积减少6%（40mg剂量）到19%（160mg剂量）。空腹或饮食状态下服用替米沙坦3小时后血浆浓度近似。AUC的轻度降低不会引起疗效降低。剂量和血浆水平无线性关系。在40mg以上剂量时出现cmax与AUC轻度的不成比例增高。性别不同，血浆浓度不同。女性与男性相比cmax与AUC分别高出近2-3倍。
分布
替米沙坦大部分与血浆蛋白结合（>99.5%），主要是白蛋白与α1-酸糖蛋白。平均稳态表观分布容积（VSS）约为500L。
代谢
替米沙坦通过母体化合物与葡糖苷酸结合代谢。结合产物无药理学活性。
消除
替米沙坦按照二次幂药代动力学消除，最终清除半衰期>20小时。最大血浆浓度（cmax）不随剂量增加而成比例增加，药时曲线下面积（AUC）也不完全随剂量增加而成比例增加。以推荐剂量服用时，未见临床相关的替米沙坦蓄积作用。血浆浓度女性高于男性，但对疗效无影响。
口服（或静注）时替米沙坦几乎完全随粪便排泄，主要以未改变的化合物形式排出。累积尿液排泄小于剂量的2%。总血浆清除率（CLtot）（约1000mL/min）与肝血流（约1500mL/min）相比较高。
老年人
替米沙坦药代动力学在老年人和年轻人无差别。
肾功能不全患者
进行透析的肾功能不全患者血浆浓度较低。替米沙坦在肾功能不全患者与血浆蛋白高度结合，透析不能清除。
肝功能不全患者
替米沙坦半衰期不变。肝功能不全患者药代动力学研究显示肝功能不全患者绝对生物利用度增加约为100%。清除半衰期在肝功能不全患者不变。