TigerResearch/tigerbot-earning-plugin huggingface dataset:
根据Frost&Sullivan 报告,全球医药行业研发投入将由2021 年的2,241 亿美元增长至2026 年的3,129 亿美元,复合年增长率约6.9%。
(2)全球药物新分子实体的现状与趋势1小分子化药依然占据市场主导地位
小分子化学药由于其服用便利、合成工艺稳定、价格和生物药相比有明显优势,加之,一些重要的影响疾病的生物机制存在于细胞内部或需要跨越血脑屏障,小分子化学药几乎是唯一的治疗手段。在全球各国加大医疗改革、控制医疗支出的背景下,小分子化学药在较长时间内仍然会占据市场主导地位。近年由于生物技术药物的发展速度较快,小分子化学药在整体药品市场中的相对市场份额有所缩小,但从长期趋势看,小分子药物仍然会长期占据药品市场的主要份额。2新分子实体获批数量呈上升趋势
随着药物研究的深入开展,新分子实体的发现难度越来越大,导致新分子实体上市的步伐在一段时间内放缓,但随着高通量筛选技术的进步以及新一代的药物发现技术(如FBDD/SBDD、 DEL 等技术)的应用,促进了新分子实体研发效率的提高,新分子实体获批的数量又开始回升。根据FDA 公布的数据,2022 年获批的新药37 个,其中新分子实体共22 个,占比约60%,生物制品15 个,占比约40%。预计未来5 年,每年仍将有30 到40 个新分子实体推出市场。
数据来源:根据FDA 官网公布数据整理
3专利创新药物的比重将持续增加
相对于非专利药物,专利药赋予药品更大的溢价能力,成熟的非专利仿制药物由于专利过期后的市场竞争激烈使得利润率逐渐下降;同时医保体系的不断完善、经济水平的提高,使得患者对药品的支付意愿以及支付能力均大幅提高。近年来不断有新的专利药物上市,并不断刷新销售记录。例如吉列德公司的用于治疗丙型肝炎病毒的小分子化学药索非布韦和夏帆宁,两个品种在上市次年的销售额均突破了100 亿美元,成为当年全球小分子药物中销售额最高的药品。据预测,2030 年中国创新药市场份额将提升至70%,仿制药将下降至25%,国内创新药市场的发展潜力巨大。
(1)国内外主要制药企业发现和优化新分子实体的技术路径
国外的制药企业和生物技术公司以研发创新药物为主,一般通过多种方式实现苗头化合物的发现,主要包括:高通量筛选、基于已知化合物结构的改造(fast follow, me-better, me-too)、基于分子片段的筛选(FBDD)、基于结构信息的化合物结构改造设计及改造(SBDD)、虚拟筛选、DNA编码化合物库筛选(DEL)等。各类药企的研发策略通常受到靶点类型差异、研发投入等因素的影响。大型的制药公司通常并行使用多种技术获得苗头化合物以赢得时间优势,并增加项目的成功率。国外企业由于其研发投入整体较高,对于新型技术(如DEL 技术)的接受度较高,应用速度较快。
国内的制药企业在药物研究方面正在快速地从仿制药向创新药转型,由于没有小分子化合物库的积累和筛选能力,使用虚拟筛选、基于已知化合物的结构改造、小范围的基于结构的药物筛选是大多数公司采取的策略,而国内具有创新能力的大型药企和CRO 公司已逐步开始使用DEL技术。
(2)公司在药物发现领域的市场地位
由于各种药物发现技术都有较高的技术难度和自身的局限性,解决“如何通过开发创新性技术以及顺利应用,突破现有技术的局限性”成为针对不同的生物机制和各种类别靶点的新分子发现是否成功至关重要的突破口,也是构筑行业竞争力的有效手段。
公司是目前药物发现领域内唯一同时拥有国际领先的DEL 技术与FBDD/SBDD 技术的成长性生物技术公司,同时,公司还拥有核酸新药研发相关技术平台(STO)以及靶向蛋白降解相关技术平台(TPD)两个新兴技术平台,与其他生物技术公司及药物发现领域CRO 公司形成了明显的差异化竞争优势和技术壁垒。
1公司在DEL 技术领域市场地位
经过多年的发展,目前DEL 技术已经日趋成熟,并且得到制药工业和学术机构的广泛应用,从学术成果和工业成果上都已展现出这是一个新兴的可靠的技术。DEL 作为新兴技术,和其他各种药物发现技术处于互补关系和部分应用场景重叠的状态,随着DEL 技术的发展和提升,将在一定程度上逐渐取代其他技术的部分应用场景,逐步成为制药公司和生物技术公司获得苗头化合物的标准方法之一。目前DEL 技术已被全球上百家的药企和生物技术公司所认可和应用,特别是全球排名前列的大型企业,前20 的大药企中几乎都在应用该项技术。
成都先导自创立起始终致力于DEL 技术的开发、应用和升级,是首家在中国进行DEL 技术开发及工业应用的公司。经过10 年的发展,已成为DEL 技术领域的领先者之一,拥有起步早,库分子多样性高,筛选技术成熟,筛选成功率高等优势。从全球已公开的DEL 技术合作项目公开信息统计看,成都先导是DEL 技术领域研发服务公司中获得合作项目数量最多的企业之一,合作对象多为国际制药巨头、知名生物技术公司等高质量客户。主要包括:辉瑞、强生、默沙东、赛诺菲、武田制药、勃林格殷格翰、利奥制药、LG 化学、基因泰克、Aduro、Forma 等。并且,成都先导在过去几年中发表了数十篇DEL领域的原创科学论文,占整个DEL领域相关文献近20%,推动DEL 技术创新与发展。
2022 年,成都先导与UPPTHERA、Eli Lilly、ConfometRx、Almac、上海济煜、LoQus23、韩国Daewoong 等多家企业公布了基于DEL 技术的合作项目。
在获得项目合作的同时,公司也在继续推进各项工作来进一步加强在全球的优势。首先,公司持续加强核心技术平台-DNA 编码化合物库的建设,公司DEL 库小分子种类已突破12,000 亿,是全球目前已知的化合物最多、规模最大的实体小分子化合物库。成都先导已经不局限于单纯的杂环化合物库,公司已经将库扩展到共价化合物库,蛋白降解化合物库,分子片段化合物库等应用场景更为丰富的小分子化合物库。公司通过系统化的库分子设计,增加合成分子骨架的种类超过6,000 种,基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心骨架,以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架,合成砌块接近40,000 种;以及不断开发新的适用于DNA 编码化合物库的化学合成反应和途径,新增了十余种DNA 编码化合物库的化学反应方式,除自身建库应用以外,公司还将部分确认的新反应方法通过多篇文献形式进行公开,推动同行业DEL 技术的发展。
其次,公司的DEL 筛选成功率及化合物IP 转让数量也得到提升,截至报告期末,公司已经筛选来自客户立项的51 类不同靶点类型,其中包含蛋白-蛋白相互作用、转录因子、磷酸酶、蛋白复合体、脂肪酶等传统意义上难成药靶点或具有挑战性的靶点,近三年的项目平均成功率(获得功能性的分子)约78%,这一数据高于工业界HTS 的平均水平。目前,公司仍在不断提升DEL技术的质量和效率,并扩展DEL 技术的适用范围,应用至更多类型的靶点和生物机制的筛选。除此之外,公司还持续推进DEL 技术的拓展应用,例如共价化合物库的筛选成功的实现化合物的发现与转让,蛋白降解剂化合物库的构建与筛选获得同时靶向目标蛋白和E3 蛋白实现全新蛋白降解剂的发现、直接提供构效关系,高通量功能性(酶学功能、细胞功能)DNA 编码化合物库筛选探索,结合实验和生物信息学技术进行RNA 靶点的筛选成功为RNA 靶点找到结合的小分子化合物,通过在DEL 筛选数据上有效运用人工智能技术,成功为DEL 筛选的靶点找到非DEL覆盖空间的新化合物系列。
公司目前仍在不断突破DEL 筛选技术方面的局限,持续投入研发以升级技术,包括在DEL 筛选的持续创新和优化,RNA 筛选平台的持续能力扩充和应用范围拓展, AI 等技术平台加速DEL 先导化合物的临床转化等领域,以进一步提升DEL 技术在药物研发方面的应用场景,加速创新成果的实现与转化。
2021 年5 月28 日,成都先导通过美国的专业领域行业信息平台“Fierce Biotech”,发布了DEL领域的第一个行业白皮书,旨在推进DEL 技术的开发和应用。
2公司在FBDD/SBDD 技术领域市场地位
2020 年,公司通过并购Vernalis(R&D)打造了全球领先的综合型药物发现技术平台。Vernalis(R&D)在FBDD/SBDD 的开发应用方面有着超过20 年的经验,被认为是该领域国际领军企业之一,基于其核心技术已经实现多个新药发现项目的对外授权转让并推进到临床阶段,同时与多家知名制药企业保持着持续的新药研发合作,包括Servier、Daiichi Sankyo、Lundbeck 和Asahi Kasei Pharma、Genentech 等。
通过DEL 技术和FBDD/SBDD 技术的有效整合,公司的能力更加多元化,一方面可提升新药项目发现与优化的成功率,另一方面可给予客户多样化选择,有望在商业模式上推出更多性价比高的服务项目。
(1)药物发现与优化新趋势之DEL 技术的突破性发展
成都先导作为DEL 技术领域的领先者和重要的技术推动者之一,有多个新药项目推进到临床前甚至临床研究阶段,并通过商业合作,DEL 技术已被全球上百家的药企和生物技术公司所认可和应用,特别是全球排名前列的大型企业,前20 的大药企几乎都在应用该项技术。根据2021 年药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表的文章,2017-2019 三年间,罗氏和基因泰格研发管线中,从DNA 编码化合物库技术发现的先导化合物系列的比例逐渐增加。2019 年,26 个先导化合物系列有3 个系列来自于DNA 编码化合物库技术,占比约为11.5%。DEL 技术已逐步成为制药公司和生物技术公司获得苗头化合物的标准方法之一。
近年来,结构生物学的进步推动了早期药物发现方法的改革,SBDD、FBDD 及膜蛋白靶向药物发现等新途径的涌现大大加快了潜在药物发现的速度。计算机和人工智能的发展,相应使得计算机辅助药物设计(CADD)和虚拟筛选等技术在药物发现上的应用有了一定的进步。
对于目前处于应用重叠的领域,各个技术依据其特点和优势为药物工业在筛选策略方面提供了更多样的选择。目前,DEL 作为新兴技术,和其他各种药物发现技术处于互补关系和部分应用场景重叠的状态,随着DEL 技术的发展和提升,将在一定程度上逐渐取代其他技术的部分应用场景。公司在DEL 技术与FBDD/SBDD、CADD 等技术的协同与深度开发,详见本节第(四)部分“核心技术与研发进展”。我们相信在未来的5-10 年,越来越多的DEL 筛选结果将对进入临床的新药项目有明显的贡献。
(2)药物发现与优化新趋势之新机制与新分子实体
2018 年一篇发表在Nature 的文章《Unexplored therapeutic opportunities in the human genome》(Nat Rev Drug Discov. 2018, 17(5): 317–332)中,对有潜在治疗作用的蛋白靶点进行分类统计,目前已知可作为治疗靶点的人类蛋白共20,120 种,其中,仅有601 种蛋白靶点(Tclin)有相应的药物进入临床试验或者获批上市,11,086 种蛋白靶点(Tbio)有明确的作用机理,但是没有针对这些靶点的在研小分子药物,7,031 种蛋白靶点(Tdark)的作用机理还没有被研究透彻。从目前已知具有生物活性的蛋白靶点来看,仅有不到3%的靶点有对应的在研小分子实体。
因此,一方面,传统的药物发现与筛选技术很难得到针对这些靶点的小分子活性化合物,DEL技术的出现弥补了现有技术的不足之处,攻克高难度靶点,目前公司已应用DEL 技术针对超过51类不同靶点类型,其中包含蛋白-蛋白相互作用、转录因子、磷酸酶、蛋白复合体、脂肪酶等传统意义上难成药靶点或具有挑战性的靶点,近三年的项目平均成功率(获得功能性的分子)约78%。另一方面,近年来,基于新的生物机制研发的新分子在诸多领域展现出突破性进展并引起工业界的关注,例如蛋白降解技术、核酸药物、共价小分子药等,公司利用自身的技术优势,紧跟新生物机制与新分子类型上的发展趋势,做了拓展和深度布局,详见本节第(四)部分“核心技术与研发进展”。
截至报告期末,公司拥有的核心技术主要包括:DEL 技术(包括DEL 库的设计、合成和筛选及拓展应用)、基于分子片段和三维结构信息的药物设计(FBDD/SBDD)技术、寡聚核酸新药研发平台相关技术(STO)、靶向蛋白降解平台相关技术(TPD),以及药物优化平台关键技术及研发能力等。其具体情况及先进性说明如下:
(1)DEL 技术(包括DEL 库的设计,合成和筛选及拓展应用)
公司的DEL 库的设计、合成与筛选技术是一项具有颠覆性的原创小分子新药发现技术。其核心能力由两部分构成:通过库的设计、合成与表征纯化技术建成分子数量巨大、分子结构多样、分子属性优良的化合物库,通过筛选技术实现对多种类型靶点的评价、筛选和验证,快速、高效获得结构新颖的苗头化合物,进行原创小分子新药的研发。与传统分子库的设计、合成与筛选技术相比,成都先导DEL 技术具有以下几方面先进性和优势:
首先,DEL 库在设计和合成上能够实现的分子库规模较传统相比有了飞跃式发展,可以高达万亿级的实体分子库(传统实体分子库数量一般在百万级别);
第二,在合成时间和成本上,采用DEL 库技术,可在数年的时间内,用较低的花费,建立规模巨大、多样性更好的分子库资源,而采用传统的技术需要巨大的投入(约数亿美元)和数年甚至数十年的时间去积累;
第三,由于化合物均带有DNA 编码,使得从巨大的混合物信号中通过DNA 测序确认化学结构成为可能,千亿乃至万亿级的化合物能够进行混合物筛选,在效率上超过传统的先导化合物发现方式(传统的筛选由于成本和技术的限制,仅能实现百万分子级别的筛选);
第四,由于DNA 标签的引入,数千亿化合物可以形成混合物一次性筛选,使得筛选所需的分子用量极小,所以相对成本极小;
第五,与SBDD、CADD 和虚拟筛选等技术相比,DEL 技术即使面对缺乏靶点结构信息和/或无配体参考信息的新靶点和难成药靶点,也能快速实现苗头化合物的筛选,找到可能成药的新分子,适用性广泛;且由于每次可筛选海量化合物,筛选结果反而能够为这些技术提供大量的实验结果数据,加速此类技术发展;
第六,成都先导公开发表的与DEL 库化学相关学术论文数量名列前茅,体现了公司在提高库化学方面的先进性和高质量,更为分子多样性提供了基础性支撑;
第七,截至报告期末,成都先导2 次荣获美国化学会(American Chemical Society)下设的化学文摘社(Chemical Abstract Service,CAS)颁发的“CAS REGISTRY®INNOVATOR”证书,共计91 个新颖化合物被赋予独有的“CAS Registry Number®”。这是对成都先导所发表的学术文献中的分子结构的新颖性以及合成方法的创造性的认可;
第八,截至报告期末,公司在超过51 类靶点类型、几百个靶点筛选上积累了丰富的经验,近三年的项目平均成功率(获得功能性的分子)约78%;
第九,不同的分子类型,如小分子化合物库、大环化合物库、共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库等在靶点筛选上的成功应用,拓展了分子类型和可成药靶点的范围。
1DEL 库的建设——万亿级新分子实体库
DEL 库的具体合成过程主要通过极为高效的组合化学合成方法进行化学合成。在每一个化学反应之后,都会在分子上连接一段特定序列的DNA,用于记录化学反应过程相关信息,在后期的筛选应用中,DNA 可以被PCR 扩增,高通量测序可以对信号进行快速准确的读取。
公司DEL 库小分子种类已突破1.2 万亿,是全球目前已知的化合物最多、规模最大的实体小分子化合物库。截至报告期末,成都先导的DEL 库已经不局限于单纯的杂环化合物库,公司已经将库扩展到共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库等应用场景更为丰富的小分子化合物库,为追踪创新药前沿研究的制药企业和生物技术公司提供独特的新分子实体。同时,公司通过系统化的库分子设计,增加合成分子骨架的种类超过6,000 种,基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心骨架,以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架,合成砌块接近40,000 种;以及公司不断开发新的适用于DEL 库的化学合成反应和途径,新增了十余种DEL 库的化学反应方式,除自身建库应用以外,成都先导在过去几年中发表了近20 篇DEL 领域的原创科学论文,占整个DEL 领域相关文献近20%,推动DEL 技术创新与发展。
DNA 编码化合物库的设计与合成的先进性还在于DEL 库的整体质量,即一方面注重分子多样性、新颖性和成药性,另一方面注重化学和分子生物学的合成质量。化学与分子生物学的合成质量主要体现在化学反应的设计与控制、生物连接反应的效率以及严格的过程控制以保证DNA序列与化学结构的对应关系等,公司建立了标准化、规模化的DNA 编码化合物库设计、合成与表征纯化技术,使成都先导DNA 编码化合物库分子的多样性、类药性和合成质量得到了保证并不断提升。在此之外,成都先导对DNA 编码化合物库技术在基于结构片段的药物发现和基于已知活性化合物结构的修饰的应用进行了尝试,旨在利用DNA 编码在规模、通量上的优势,提升这两种传统最常用的药物发现方式的效率。
2DEL 筛选——多种难成药靶点成功筛选出新颖结构的苗头化合物
DEL 筛选技术是将数千亿甚至上万亿的化合物和经验证的生物靶点同时进行亲和相互作用,对通过亲和力结合在生物靶点的化合物的DNA 标签高通量测序与分析,从而识别亲和化合物,再将相应的化合物进行不带DNA 标签的合成,然后验证和确认成为苗头化合物一个过程。DEL筛选技术能够以高效、价格低廉的方式,筛选巨大的化合物库,产生苗头化合物,以提供创新药物的源头。截至报告期末,公司已经筛选超过51 类靶点类型、几百个靶点,其中包含蛋白-蛋白相互作用、转录因子、磷酸酶、蛋白复合体、脂肪酶等传统意义上难成药靶点或具有挑战性的靶点。报告期内筛选达到78%的筛选成功率(获得功能性的分子的成功率),筛选项目的平均时间周期缩短至3 个月以内,达成了20 个项目的化合物知识产权(IP)转让。公司成立以来,累积完成了65 个项目的化合物知识产权(IP)转让,超过600 个化合物实体。根据学术期刊《ACS Medicinal Chemistry Letters》(Todd J. Wills and Alan H.
Lipkus, ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 11, 2114–2119)杂志对分子结构新颖度评估矩阵的定义标准,成都先导已经转让的化合物中,85%的分子骨架和形状具有全新的分子骨架和分子形态,为创新小分子药物研发提供了具有高价值可申请专利的化合物系列。
截至报告期末,成都先导2 次荣获美国化学会(American Chemical Society)下设的化学文摘社(Chemical Abstract Service,CAS)颁发的“CAS REGISTRY®INNOVATOR”证书,共计91 个新颖化合物被赋予独有的“CAS Registry Number®”。这是对成都先导所发表的学术文献中的分子结构的新颖性以及合成方法的创造性的认可。
筛选出具成药性的苗头化合物并实现化合物知识产权的成功转让证明了公司DEL 技术平台的先进性,推动了全球小分子新药研发的发展。
(2)基于分子片段和三维结构信息的药物设计FBDD/SBDD 核心技术
基于分子片段和三维结构信息的药物设计(FBDD/SBDD)技术是当前小分子药物发现领域的相对成熟及重要技术之一,目前由该技术发现的药物已有多个成功上市及进入不同临床阶段。成都先导位于英国剑桥的全资子公司Vernalis(R&D)是当前使用该技术第一梯队的企业,已成功研发出多个药物项目,并已进入临床阶段或对外实现转让。FBDD/SBDD 通常是对几千种结构多样的、分子尺寸较小的分子片段库进行亲和力筛选,找到能够与靶点蛋白活性位点相结合的分子片段,然后借助于结构生物学和药物化学,通过片段连接、片段合并或片段生长等技术手段,得到活性较高的先导化合物。由于分子片段尺寸较小,分子片段个数有限,对于大部分蛋白靶点, FBDD 都能较为快速的找到亲和力较弱的分子片段或片段组合,SBDD 则利用小分子片段与治疗靶点形成的复合物的三维结构信息,对分子片段进行传统药物化学优化,提升分子活性。
FBDD/SBDD 技术与DNA 编码化合物库(DEL)技术存在很强的技术互补性,尤其在分子片段活性提升和先导化合物优化方面。FBDD 技术可以快速对靶点进行成药性评价,并且有可能快速得到具有亲和力的分子片段。DEL 技术也可以用于扩展FBDD 所需要用到的分子片段库,大幅度提升其数量和多样性,成都先导DEL 技术用于赋能FBDD 的成功案例与报告期发表在英国皇家化学会杂志RSC Medicinal Chemistry。SBDD 技术有利于DEL 筛选产生的苗头或先导化合物向临床前候选物的快速转化。通过结构生物学的方法,可以获得DEL 苗头或先导化合物与其靶点怎样结合的信息。该信息的有效使用有利于对苗头或先导化合物活性及其它成药性的优化。
Vernalis(R&D)团队在FBDD/SBDD 领域深耕近20 年,积累了深厚的技术、数据、信息、经验和知识。这些与成都先导高效的DEL 筛选平台结合,有望建立一个更加高效完善的新药发现与优化的新型技术平台。Vernalis(R&D)在药物研发项目上与其他生物制药技术公司及学术合作伙伴达成了许多深度合作,包括Servier、Genentech、Daiichi Sankyo、Lundbeck 和Asahi Kasei Pharma。与此同时,Vernalis(R&D)还拥有一支近80 人的研发团队,专业方向覆盖蛋白质工程、结构生物学、生物药理学、细胞与生化分析与开发、药物合成有机和分析化学、化学信息学和计算化学、药物代谢和药代动力学等。
(3)核酸新药研发平台相关技术(STO)
基于对DEL 技术的不断应用,公司拓展搭建了核酸新药研发平台(STO)。通过公司对DEL技术的不断应用,在序列设计、核酸合成和修饰领域积累了大量的经验,能够设计、合成和优化针对特定基因的干扰核酸序列和反义核酸序列满足高活性和高选择性的要求。
公司由核酸药物研发专家组成的核酸药物研发平台,涵盖若干关键领域,包括生物信息学、核酸药物化学、RNA 生物学、分子与细胞生物学、转化研究等。该平台具备从治疗靶点出发,发现和开发寡聚核酸临床候选化合物的能力,可以为合作伙伴进行“一站式”的寡聚核酸药物发现,现已经得到部分市场的认可;此外,该平台可以提供高质量的定制化的寡聚核酸相关技术服务,包括快速平行合成与化学修饰,基因敲除活性测试、稳定性测试、脱靶风险评估及核酸药物体内分布及其他体内外生物功能评价等。
另外,公司已经建立的成熟可靠的编码/解码系统和多样性巨大的分子库,为筛选和开发核酸药物递送系统配方和组织、细胞特异性配体提供了可能。公司正在基于已有基础,开发拥有自主知识产权的核酸药物递送系统。
(4)靶向蛋白降解平台相关技术(TPD)
DEL 技术在蛋白降解领域具有特殊的应用优势。蛋白降解药物的基本作用机制是利用泛素-蛋白酶体系统(UPS)来诱导特定蛋白的降解。E3 泛素连接酶能够为需要降解的蛋白加上泛素标签,使其被蛋白酶体降解。相比于传统小分子抑制剂,蛋白降解疗法具有催化特性(即反复使用降解剂进行降解)、高选择性、靶向不可成药靶点等优势,蛋白降解剂可以通过E3 泛素连接酶和靶标蛋白的蛋白-蛋白相互作用以实现蛋白降解剂的高选择性,并且可以利用E3 泛素连接酶的组织分布差异进一步提高蛋白降解剂的特异性和降低毒副作用。由于蛋白降解剂仅需要特异性地结合靶点蛋白,而DEL 分子的延伸连接位点已知,故其筛选技术原理与蛋白降解剂完美结合,因此 DEL 技术在蛋白降解领域的应用方面有特殊优势,可以加速蛋白降解剂的发现与优化。同时,DEL技术也是一种高效且相对价格低廉的开发新的E3 泛素连接酶配体的方法。
成都先导的蛋白降解平台(如下图)聚焦E3 泛素连接酶和目标降解蛋白(POI)的表达与结构生物学研究、E3 和POI 配体的发现和验证、蛋白降解剂的优化,通过不断增长的Linker 优化经验(目前在库的Linker 超过200 个)和体外、体内降解活性以及功能评价,结合药代动力、药效和初步毒理平台,正在进行蛋白降解剂从靶点和全新配体发现到临床候选化合物的整体研发和合作。
成都先导的蛋白降解平台的亮点在于通过DEL 技术实现新颖E3 泛素连接酶的开发。目前进入临床研究或是临床前研究的蛋白降解分子招募的E3 连接酶主要是CRBN 和VHL。人体内有600 多种E3 连接酶,其多数降解功能未知,为了探索并能够提供新的降解分子,截至报告期末,成都先导已经完成了累计完成了超过50 个新颖E3 泛素连接酶的制备,部分E3 泛素连接酶通过 DEL 筛选成功发现了活性小分子配体,并以自主开发或合作方式针对这些新颖E3 泛素连接酶进行蛋白降解剂的开发。
(5)药物优化平台其他关键技术及研发能力
在DEL、FBDD/SBDD、STO、TPD 四大核心技术形成的药物发现平台基础上,公司搭建了一站式从靶基因到新药临床试验申请阶段的药物优化体系,范围覆盖重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算科学/AI 数据分析与分子设计、药物化学、分析化学,生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等多个技术环节,能够针对多种生物机制和靶点类别进行新分子的发现和后续开发,直至推进到临床前候选物阶段甚至临床试验阶段。
(1)万亿级DEL 新分子实体库的优化
报告期内,公司通过加大研发投入和扩展商业合作,继续加强其核心技术平台-DNA 编码化合物库的建设。
首先,根据自身积累的海量合成数据、筛选数据与化合物活性数据,公司充分发挥已有的设计与合成优势,对万亿级库不断进行分子成药属性与化学合成质量的迭代与提升。截至报告期末,公司的DEL 库分子数量已超过1.2 万亿。同时,公司通过系统化的库分子设计,增加合成分子骨架的种类超过6,000 种,基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心骨架,以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架,合成砌块接近40,000 种。
第二,公司紧跟药物工业新分子的发展趋势,不断扩展新分子类型。在已有小分子化合物库、大环化合物库、共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库的基础上,扩展了靶向RNA的分子库等类型并且靶点筛选上的功应用,拓展了分子类型和可成药靶点的范围,为追踪创新药前沿研究的制药企业和生物技术公司提供独特的新分子实体。
第三,公司实现了从给定活性分子结构出发,采用DEL 技术实现了分子的定向优化,以较短的时间设计、合成和探索了给定分子的邻近化学空间,提升了分子的活性或成药性属性。
第四,报告期内,第二次获美国化学会(American Chemical Society)下设的化学文摘社(Chemical Abstract Service,CAS)颁发的“CAS REGISTRY®INNOVATOR”证书,截至报告期末,两次共计91 个新颖化合物被赋予独有的“CAS Registry Number®”。这是对成都先导所发表的学术文献中的分子结构的新颖性以及合成方法的创造性的认可。
(2)多种难成药靶点成功筛选出新颖结构的苗头化合物
公司不断优化筛选方法,扩展筛选应用,产生了较为明显的工业成果。截至报告期末,成都先导已经筛选来自客户立项的51 类不同靶点类型,在几百个靶点筛选上积累了丰富的经验,并获得项目综合70%~80%的筛选成功率(获得功能性的分子的成功率),筛选项目的平均时间周期缩短至3 个月以内,达成了20 个项目的化合物知识产权(IP)转让。公司成立以来,累积完成了65个项目的化合物知识产权(IP)转让,超过600 个化合物实体。
(3)DEL 与FBDD/SBDD 结合拓展新技术
报告期内,成都先导与Vernalis(R&D)团队将DEL 技术应用到Vernalis 的FBDD 技术平台,扩展了Vernalis 自有可供筛选的分子模块数量,建立了分子片段总数超过4 万种的“分子模块库”,同时在《RSC Medicinal Chemistry》上发表了一篇关于PAC FragmentDEL 的论文,这是一种通过引入光反应基团,可用于探索发现DEL 结合分子片段结构的新颖技术,具备DEL 技术的敏感性和分子片段特性。与传统小分子片段筛选相比,它具有独特的优势:
1筛选蛋白用量少,非常适用于一些蛋白表征或纯化困难的靶点;2筛选速度快。从化合物库筛选到完成片段分析仅需2-3 周的时间;
3化学空间广。PAC-FragmentDEL 将片段连接到DNA 上能够将更多因溶解度问题不能应用于传统筛选的片段分子引入至化合物库中,提升可筛选的化学空间。
(4)基于丰富的DEL 技术经验,拓展建立STO、TPD 技术平台
STO 方面,公司已拥有完整的核酸药物研发平台,包括生物信息学、核酸药物化学、RNA 生物学、分子与细胞生物学、转化研究等。该平台具备从治疗靶点出发,发现和开发寡聚核酸临床候选化合物的能力,可以为合作伙伴进行“一站式”的寡聚核酸药物发现。另外,公司已经建立
的成熟可靠的编码/解码系统和多样性巨大的分子库,为筛选和开发核酸药物递送系统配方和组织、细胞特异性配体提供了可能。公司正在基于已有基础,开发拥有自主知识产权的核酸药物递送系统。
TPD 方面,成都先导已经完成了成都先导已经完成了累计完成了超过50 个新颖E3 泛素连接酶的制备,部分E3 泛素连接酶通过DEL 筛选成功发现了活性小分子配体,并以自主开发或合作方式针对这些新颖E3 泛素连接酶进行蛋白降解剂的开发。
(5)自主研发新药管线逐步丰富
截至报告期末,公司自主知识产权的主要新药研发项目约有20 项,部分项目的进度情况如下:
14 个项目正在开展I 期临床,进展按研发计划进行;
22 个项目已完成临床前候选化合物(PCC)提名,目前处于IND 申报准备阶段;
32 个项目已完成在多个药效模型的体内药效模型验证,项目已处于候选化合物(PCC)筛选阶段;
41 个项目处于先导化合物优化阶段,正在进行体内药效评估;
5还有10 余个项目分别处于FIC 的靶点验证、苗头化合物的筛选以及结构优化阶段。
序号|时间|适应症|进展情况
1|2018 年4 月|用于治疗多发性骨髓瘤|开展I 期临床
2|2021 年4 月|用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤|开展I 期临床
HG146(HDAC I/IIb 亚型选择性小分子抑制剂)2018 年4 月和2021 年4 月分别获批开展针对多发性骨髓瘤适应症和晚期实体瘤或淋巴瘤适应症的临床研究许可。
截至2022 年12 月31 日,已先后入组13 名受试者接受HG146 研究药物治疗,现有临床数据暂未提示重要安全风险,以及提交了2022 年研发期间安全性更新报告,完成了第四个剂量组的入组和给药。
序号|时间|适应症|进展情况
1|2022 年1 月| NTRK or ROS1 Gene Fusion-Positive Advanced Solid Tumor (用于治疗NTRK 或ROS1 基因融合实体瘤)|2022 年1 月22 日获得美国食品药品监督管理局(简称“FDA”)批准开展临床试验。
HG030 是高选择性的Trk/ROS1 双靶点抑制剂,NTRK/ROS1 基因融合发生于多种肿瘤中,大于20%的NTRK 基因融合患者在接受第一代Trk 抑制剂后出现耐药。相较于LOXO-101 等一代 Trk 抑制剂,HG030 对野生型和多种点突变型Trk 激酶都表现出良好的抑制活。HG030 与二代Trk抑制剂LOXO-195 相比有更优异的活性。
HG030 项目于2020 年3 月获得NMPA(国家药品监督管理局)的临床试验许可,在2020 年11 月将中国大陆(不包括台湾、香港、澳门)的全部权利(包括但不限于专利权、研发、生产、销售)转让给白云山制药总厂后,由白云山继续开展临床试验相关工作,成都先导仍保留HG030产品中国大陆以外所有区域的全部权益。
HG030 项目于2022 年1 月22 日获得FDA(美国食品药品监督管理局)批准开展临床试验。
序号|时间|适应症|进展情况
1|2021 年4 月|用于治疗晚期实体瘤|开展I 期临床
抗肿瘤创新药物研发是全球新药研发的重点领域。近年来,基于免疫调控机制的创新药如PD-1 抗体等在肿瘤治疗领域取得了显著的治疗进展,STING 激动剂是一种新型肿瘤免疫疗法。STING蛋白能够诱导树突状细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等释放免疫因子,增加肿瘤中淋巴细胞浸润,增强免疫细胞的抗原递呈能力,并促进T 细胞的激活杀伤肿瘤细胞。因此STING 蛋白是连接固有免疫和适应性免疫的重要一环,通过激活免疫系统抑制肿瘤免疫逃逸。
HG381 是成都先导基于DNA 编码化合物库技术及小分子新药研发平台自主研发的新分子实体,是公司第3 个获得临床试验许可的新药项目。前期体外和体内的药效试验表明HG381 在结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等多个小鼠肿瘤模型中都表现出显著疗效,而且HG381 能够诱导机体产生肿瘤免疫记忆,抑制肿瘤再生。在临床前药物安全性评价实验中,HG381 展现良好的安全窗。同时,HG381 有着作为单药或者与免疫检查点抑制剂联用进行临床应用的前景。
STING 激动剂开发领域先行的为瘤内给药的一代核苷酸类似物,而一代药物已在临床上被证明由于其分子类型所带来的疗效局限性,非核苷酸类似物的二代STING 激动剂有望突破这一限制,仍值得期待和探索,而二代激动剂开发的先行者GSK 暂未披露其临床进展,BMS 暂停了其包括本项目在内的多个管线,基于此,成都先导将更谨慎地继续探索本项目的临床价值。
截至2022 年12 月31 日,已先后入组6 名受试者接受HG381 研究药物治疗,现有临床数据暂未提示重要安全风险,并且提交了2022 年研发期间安全性更新报告。同时,HG381 新规格制剂临床样品制备顺利进行,已完成2 个规格临床样品的制备。
(6)报告期内发表的原创文献
序号|发表时间|期刊|文章名称
1|2022 年3 月14 日| Nucleic Acids Research核酸研究| Expanding the DNA-encoded library toolbox: identifying small molecules targeting RNA DNA 编码化合物库技术在靶向RNA 的小分子发现的拓展
2|2022 年4 月1 日| Organic Letters有机化学通讯| Photoredox Deaminative Alkylation in DNA- Encoded Library Synthesis DNA 编码文库合成中的光氧化还原脱氨基烷基化
3|2022 年4 月11 日| Frontiers in Chemistry化学前沿| Palladium-Mediated Hydroamination of DNA-Conjugated Aryl Alkenes钯介导的DNA 共轭芳基烯烃的氢胺化
4|2022 年8 月26 日| RSC Medicinal Chemistry| PAC-FragmentDEL –photoactivated covalent capture of DNA-encoded fragments for hit discovery PAC-FragmentDEL–用于命中发现的 DNA 编码片段的光活化共价捕获
|本年新增||累计数量|
|申请数(个)|获得数(个)|申请数(个)|获得数(个)
发明专利|32|21|244|73
实用新型专利|0|0|0|0
外观设计专利|0|0|0|0
软件著作权|2|2|13|13
其他|0|0|0|0
合计|34|23|257|86
1、统计口径包含公司以及公司海外其他子公司独立所拥有的发明专利数量,但不包含公司以及公司海外其他子公司与其他公司的共有发明专利数量。
2、知识产权累计数量不包括曾经申请和获得后因市场前景等综合原因在本报告期内放弃的发明专利数量。
|本年度|上年度|变化幅度(%)
费用化研发投入|87,361,948.52|73,674,853.47|18.58
资本化研发投入|0|0|0
研发投入合计|87,361,948.52|73,674,853.47|18.58
研发投入总额占营业收入比例(%)|26.50|23.69|增加2.81 个百分点
研发投入资本化的比重(%)|0|0|0
序号|项目名称|预计总投资规模|本期投入金额|累计投入金额|进展或阶段性成果|拟达到目标|技术水平|具体应用前景
1| HG381|32,250|642|4,807|处于I 期临床:入组6 名受试者;已完成2 个规格临床样品的制备。|新药上市或对外转让|全球第四个,国内首个进入临床的第二代 STING激动剂, First-in- Class|肿瘤免疫疗法,通过单用或与其他药物联用拟治疗多种晚期实体瘤
2| HG146|25,000|342|4,637|处于I 期临床:完成了第四个剂量组入组和给药。|新药上市或对外转让| HDAC选择性抑制剂,具有独立自主知识产权的新分子实体| HG146单用或与其他药物联用治疗晚期血液系统肿瘤或晚期实体瘤
合计|/|57,250|984|9,444|/|/|/|/
公司目前开展的研发项目基本分成两类:1核心技术的创新升级及平台建设;2内部自主研发的新药项目。均属于公司专有技术研发,系公司核心技术的创新升级和应用领域扩展,相关研发工作并非来自于客户的定向委托,因此不对应至具体合约。
核心技术的创新升级及药物平台建设包含了DEL 技术(包括DEL 库的设计、合成和筛选及拓展应用)、基于分子片段和三维结构信息的药物设计(FBDD/SBDD)技术、核酸新药研发平台相关技术(STO)、靶向蛋白降解平台相关技术(TPD),以及药物优化平台关键技术及研发能力与研究能力的研发和升级等,由于核心技术的创新升级及药物发现与优化平台建设是公司持续的战略,无法准确预计总投资规模。
内部自主研发新药项目包含目前已获批进入临床试验阶段的项目HG146(多发性骨髓瘤和实体瘤适应症)和HG381(多种晚期实体瘤适应症),HG030 由于已于报告期内将大陆权益转让,暂未列入在研项目中;其余在研的十余项临床前项目由于开发仍具有不确定性,每年持续有早期项目的研发投入,无法准确预计总投资规模。HG146 和HG381 项目仍处于早期临床阶段,后续临床开发仍具有一定的不确定性,且公司拥有自主知识产权的所有在研新药项目,在研发的不同阶段均可以灵活的合作模式对外转让(部分/全部权益),以获得相应的里程碑费和部分/全部收益权。因此,以上投资规模的测算数据仅按照项目在公司不对外转让/授权的前提,且能顺利进行后续开发,完成境内临床开发至完成新药申报阶段的条件下做出的投资估算,与实际发生情况可能有较大差异。
基本情况||
|本期数|上期数
公司研发人员的数量(人)|427|391
研发人员数量占公司总人数的比例(%)|84.06|83.01
研发人员薪酬合计|11,565.24|10,704.41
研发人员平均薪酬|27.08|27.38
研发人员学历结构|
学历结构类别|学历结构人数
博士研究生|85
硕士研究生|143
本科|183
专科|13
高中及以下|3
研发人员年龄结构|
年龄结构类别|年龄结构人数
30 岁以下(不含30 岁)|193
30-40 岁(含30 岁,不含40 岁)|162
40-50 岁(含40 岁,不含50 岁)|39
50-60 岁(含50 岁,不含60 岁)|25
60 岁及以上|8
(1)核心技术优势
1DEL 技术的开发与工业应用
公司自创立始终致力于核心技术——DNA 编码化合物库(DEL)技术的开发、应用和升级。 DEL 技术是早期药物发现领域的创新性热点方向之一。经过近十年的发展,公司极大地推动了 DEL 技术的发展与工业化应用,目前已成为DEL 技术领域的领先者之一。
目前,公司DNA 编码化合物库小分子种类突破12,000 亿,是全球目前已知的最大的实体小分子化合物库。
公司的DNA 编码化合物库具有较好的设计质量和合成质量,在设计上采用数千个不同类型的分子骨架结构作为母核,与数万种试剂相组合,采用特殊的合成反应在DEL 合成过程构建母核结构,能够覆盖已经成药的小分子和已知生物活性分子所含有的大部分结构,并进行了深度扩展,使得小分子结构数量规模巨大。先导库的分子在兼顾分子多样性的同时,在设计上对分子属性也进行了优化,从而使“先导库”分子具有较好的成药性。
公司经过多年的摸索,建立了核酸合成、DEL 合成、分析和分离的全流程控制,在不断优化合成技术的同时,建立了一套完整的质量控制的流程和方法,确保DEL 的合成质量。公司使用“先
导库”累积筛选上百个生物靶点,筛选结果又反过来可以对库的设计和合成形成有力的支持和反馈,促使整个DEL 设计和合成技术的提升。
并且,成都先导在过去几年中发表了数十篇DEL 领域的原创科学论文,推动DEL 技术创新与发展。截至报告期末,成都先导2 次荣获美国化学会(American Chemical Society)下设的化学文摘社(Chemical Abstract Service,CAS)颁发的“CAS REGISTRY®INNOVATOR”证书,共计91个新颖化合物被赋予独有的“CAS Registry Number®”。这是对成都先导所发表的学术文献中的分子结构的新颖性以及合成方法的创造性的认可。
截至报告期末,公司已经筛选超过51 类靶点类型、几百个靶点,其中包含蛋白-蛋白相互作用、转录因子、磷酸酶、蛋白复合体、脂肪酶等传统意义上难成药靶点或具有挑战性的靶点。报告期内筛选达到78%的筛选成功率(获得功能性的分子的成功率),筛选项目的平均时间周期缩短至3 个月以内,达成了20 个项目的化合物知识产权(IP)转让。公司成立以来,累积完成了65个项目的化合物知识产权(IP)转让,超过600 个化合物实体。根据学术期刊《ACS Medicinal Chemistry Letters》(Todd J. Wills and Alan H. Lipkus, ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 11, 2114–2119)杂志对分子结构新颖度评估矩阵的定义标准,成都先导已经转让的化合物中,85%的分子骨架和形状都是全新的,为创新小分子药物研发提供了具有高价值可申请专利的化合物系列。筛选出具成药性的苗头化合物并实现化合物知识产权的成功转让证明了公司DEL 技术平台的先进性,推动了全球小分子新药研发的发展。
2FBDD/SBDD 技术以及与DEL 技术整合的优势
FBDD/SBDD 通常是对几千种结构多样的、分子尺寸较小的分子片段库进行亲和力筛选,找到能够与靶点蛋白活性位点相结合的分子片段,然后借助于结构生物学和药物化学,通过片段连接、片段合并或片段生长等技术手段,得到活性较高的先导化合物。由于分子片段尺寸较小,分子片段个数有限,对于大部分蛋白靶点,FBDD 都能较为快速的找到亲和力较弱的分子片段或片段组合,SBDD 则利用小分子片段与治疗靶点形成的复合物的三维结构信息,对分子片段进行传统药物化学优化,提升分子活性。
FBDD/SBDD 技术与DNA 编码化合物库(DEL)技术存在很强的技术互补性,尤其在分子片段活性提升和先导化合物优化方面。FBDD 技术可以快速对靶点进行成药性评价,并且有可能快速得到具有亲和力的分子片段。DEL 技术也可以用于扩展FBDD 所需要用到的分子片段库,大幅度提升其数量和多样性。SBDD 技术有利于DEL 筛选产生的苗头或先导化合物向临床前候选物的快速转化。通过结构生物学的方法,可以获得DEL 苗头或先导化合物与其靶点怎样结合的信息。该信息的有效使用有利于对苗头或先导化合物活性及其它成药性的优化。
3核酸新药研发平台相关技术(STO)领域的优势
公司在DNA 编码化合物(DEL)应用过程中,积累了在序列设计,核酸合成和修饰领域大量的经验,能够设计、合成和优化针对特定基因的干扰核酸序列和反义核酸序列,满足高活性和高选择性的要求。在肿瘤和肿瘤免疫药物开发领域,公司同样积累了在分子水平,细胞水平和体内评价系统方面的经验。通过拓展,公司现已经具备了开发核酸药物临床候选化合物的能力。
截至报告期末,公司已拥有一支由核酸药物研发专家组建的核酸药物研发平台,并涵盖若干关键领域,包括生物信息学,核酸药物化学,RNA 生物学,分子与细胞生物学,转化研究等。该核酸药物研发平台不仅能提供高质量的定制化的RNAi(RNA 干扰)技术服务,还能提供高质量的siRNA 或saRNA 设计、siRNA 与saRNA 的快速平行合成与化学修饰,并进行基因敲除活性测试、稳定性测试、脱靶风险评估及核酸药物体内分布及其他体内外生物功能评价等。
4靶向蛋白降解平台相关技术(TPD)及与DEL 技术整合的优势
蛋白降解剂仅需要特异性地结合靶点蛋白,与DEL 筛选的技术原料完美结合,并且DEL 分子的延伸连接位点已知,因此在蛋白降解领域的应用方面有特殊优势。DEL 技术也是一种高效、相对价格低廉的方法开发新的E3 泛素连接酶配体,以提高降解活性和降低毒副作用。
目前,嵌合体蛋白降解分子(PROTAC)开发的难点之一,在于找到能够结合目标蛋白以及 E3 连接酶的小分子,而成都先导的DEL 筛选技术加之多年的蛋白筛选经验,为合适的配体分子提供可优化的起点。
除此之外,DEL 分子中DNA 标签的连接,已经为下一步linker 的连接探明位点。
截至报告期末,成都先导已经完成了累计完成了超过50 个新颖E3 泛素连接酶的制备,部分 E3 泛素连接酶通过DEL 筛选成功发现了活性小分子配体。
(2)公司人才优势
药物发现研发服务由于专业门槛高,相关专业领域人才是公司提供研发服务水平的关键。公司聚焦早期小分子新药研发,拥有实力雄厚的研发团队,是DEL 细分领域团队规模最大的研发服务公司之一。截至报告期末,公司拥有研发人员427 人,其中本科及以上学历占比96.25%,包括85 名博士、143 名硕士,公司核心技术人员和骨干成员均来自知名制药公司研发团队,拥有数十年创新药物研发及合作服务经验。
此外,公司创始人JIN LI(李进)博士具有二十多年从事创新药物开发及团队管理的经验,通过文献研究及对制药企业需求的深度理解掌握了DNA 编码化合物合成及筛选全过程技术,可高效解决药物发现阶段的关键性问题;首席科学官Barry A. Morgan 教授拥有超过40 年的药物研发经验,也是将DNA 编码化合物库技术工业化的主要发明人之一,此外,公司的其它核心技术平台及全资子公司Vernalis 聚集有多位专业能力强和经验丰富的专业团队。雄厚的人才实力保证了公司在面对大型研发服务公司时也能保持较强的竞争力。
(3)药物发现领域内先发性优势
公司是国内乃至全亚洲最早规模化从事DEL 技术研发的公司。药物筛选是药物研发过程中最早期的阶段,近年来逐渐成为药物发现的瓶颈,具有高技术壁垒和高附加值的特点,而DEL 技术作为药物筛选领域内最前沿的技术手段之一,探索和解决了药物发现最为复杂和困难的部分——苗头/先导化合物的发现,公司在DEL 技术上的先发性优势也是得以切入药物筛选这一领域至关重要的竞争手段。
经过近十年的潜心研发与创新,公司在DEL 技术领域内具有深厚的技术积淀,围绕DNA 编码化合物的设计、合成和筛选技术已形成多项专利和软件著作权。
Vernalis 团队在FBDD/SBDD 领域深耕近20 年,积累了诸多的技术、数据、知识和信息。这些与成都先导高效的DEL 筛选平台结合,建立了一个非常高效的新药发现与优化的新型平台。
截至报告期末,公司累计已取得73 项发明专利授权,并有250 余项境内外专利正在申请中。同时,公司在过去十年的工作中围绕DEL 技术领域进行了大量的研究和探索性工作,从而积累了大量的技术诀窍,是其它公司和科研单位无法在短期内通过阅读文献和自身研发而实现的。
(4)灵活、透明的客户合作模式
相对于DEL 技术领域内其他公司相对固定的业务合作模式,公司聚焦客户的实际需求,对外提供多种形式的合作,包括各类新药研发服务和各个阶段的新药在研项目权益转让,合作模式灵活;因此,公司与客户通常合作周期长,合作形式也更加深入。
此外,由于DEL 技术本身属于药物筛选领域非常前沿和创新性的技术方法,相对于传统的高通量筛选,商业化时间较短,尚未形成成熟的标准化体系。而公司面对的客户多为全球领先的大型跨国药企,在医药研发领域拥有多年技术积淀,研发实力雄厚,因此公司秉承公开透明、合作共享的态度,在与客户建立合作关系后,对于实验方案设计、实验过程进展等在不涉及核心技术机密和客户信息隔离的前提下均乐于与合作伙伴分享,不断交流研发过程,使得客户有更多的参与感和更好的服务体验。
(5)提供服务与自主创新相结合的商业模式
不同于常规CRO 类企业,由于公司拥有自主知识产权的DNA 编码化合物库,具备药物核心知识产权——药物结构知识产权,公司针对高潜力、高价值的靶点,可选择性的进行自主药物筛选,并通过灵活的合作模式展开后续开发和共享药物开发成果带来的收益。
相比传统的新药研发企业项目数量少、投资回报周期长、研发投入风险大等特点,公司可对外提供研发服务以及在不同阶段转让药物项目从而获得相对持续和稳定的经济收入;另外,相对于技术服务型企业劳动密集程度高、服务附加值低、缺乏长期增值空间等特点,公司拥有的DEL库内含海量具有潜在成药可能性的药物结构知识产权,在DEL 及新药相关技术、研发资金市场环境及监管法规等条件满足的情况下,可以自主进行多个创新药物项目的研发,从而可能为公司持续输出颇具潜力的创新药项目,同时创造高收益的长期价值。
1、新药研发失败的风险
公司不同于常规CRO 类企业,由于公司拥有自主知识产权的DNA 编码化合物库,具备药物核心知识产权,因此公司选择了部分生物靶点进行自主筛选、新药发现与后续临床开发。虽然公司会在药物开发到某一特定阶段(通常为临床前候选药物、临床候选药物等)时将项目转让给合作伙伴(全部/部分权益),从而项目后续收益与风险同时转移,但在药物权属转让之前公司相关项目仍存在新药研发失败的风险。特别由于公司开发的药物项目多是针对新靶点/新机制的新分子实体,与改良型新药、仿制药等相比,有更高的研发失败风险。
2、药物发现领域技术替代性和研发风险
目前,早期药物发现市场对于药物发现有多种筛选方法,主要包括传统的高通量筛选(HTS)、基于结构化的药物筛选(SBDD),以及目前比较热门的基于片段化结构的筛选(FBDD)和虚拟筛选等,DEL 技术仅是其中一种,虽然在建库和筛选的速度以及成本方面具有优势,但同样也存在技术本身的局限性和不足,加之目前医药企业高额的研发投入促进了药物发现领域的技术发展和创新速度,因此DEL 技术存在被目前现有技术以及其他创新性药物筛选方法所取代的风险。目前公司有两个成熟的药物发现技术(DEL、FBDD/SBDD)和其他新兴核心技术(STO、TPD)在建设完善,但仍存在新兴技术研发失败和被其他新技术替代的风险。
1、核心技术人才流失及核心技术泄密风险
公司自设立以来围绕DEL 技术进行了大量的研究和探索性工作,并逐渐形成了一支在早期小分子新药研发领域拥有丰富经验的研发团队,积累了大量的技术诀窍。凭借雄厚的人才实力以及技术优势,公司在行业内保持了较强的竞争力。公司通过不断完善人才培养制度及人才激励机制、为员工提供更好的科研环境及发展空间,以维持核心技术人员团队的稳定性,并不断吸引优秀外部人才加盟;同时,公司通过制定严格的保密制度并实施其他约束措施,以防范核心技术泄密。但是,随着医药研发行业发展,行业内对于技术人才的竞争日趋激烈,公司仍面临核心技术人才流失及其导致核心技术泄密的风险,可能对公司在行业内的竞争力及公司盈利能力造成不利影响。
2、经营规模扩大带来的管理风险
报告期内,公司业务规模不断扩大,通过收购英国公司Vernalis,尽管在产品、技术和市场方面,Vernalis 与公司有充分的产业协同基础,但由于区域文化、政治环境以及管理方式的差异,仍不排除收购完成后双方在人事、制度和文化上难以实现高效的整合与协同发展,影响企业的运营和发展。上市后,公司的管理体系将更加严格,在公司治理、人才管理、财务管理、运营支持、资本运作等方面提出更高的要求,对公司管理层的管理能力提出新的挑战。如果公司管理层的管理能力及风险意识不能适应公司快速发展和组织扩增的新环境,能给公司的经营活动带来潜在的管理风险,导致公司管理效率下降,经营成本上升,甚至关键人员流失,进而削弱公司的市场竞争力。
3、客户相对集中、新市场开发不及预期的风险
公司的客户集中度相对较高,公司也在积极开拓国内市场,组建了聚焦国内医药市场的商务开发团队。若未来因公司主要客户经营状况不佳或因公司无法及时满足客户需求等原因,导致公司主要客户对公司产品的需求量降低,同时国内市场客户开发不及预期,则可能对公司的业务经营、财务状况产生不利影响,进而导致公司利润下滑。
公司来自于海外的收入占比较高,主要以美元、英镑作为结算货币,若公司记账货币人民币与结算货币之间的汇率出现不利于公司的大幅变动导致的汇兑损失,将会对公司的经营业绩产生不利影响。
2、应收账款风险
随着公司收入的增加,应收账款余额也相应增加。目前公司应收账款账龄主要在1 年以内,主要客户信用度较好,发生坏账的风险较小,且公司已按照审慎的原则计提了坏账准备,但若未来市场环境或主要客户信用状况发生不利变化,公司应收账款将面临不能按期回收或无法回收的风险。
3、税收政策优惠
公司目前享受了多项税收优惠,如国家相关税收优惠政策发生重大变化,公司的整体税负成本或将发生变化,进而对公司的未来经营业绩产生不利的影响。
近年来,由于医药产业政策鼓励创新药及医药企业的研发投入,国内制药企业的研发能力和外包服务CRO 公司的规模得以快速发展,以及形成了一些规模尚小但具有特色型技术的生物技术公司,而这些公司在布局早期药物筛选阶段业务后,也纷纷开始尝试进入DNA 编码化合物库技术领域。此外,近几年由于跨国药企纷纷布局DEL 技术并加大了投入力度,原本在DEL 技术领域内的国外竞争对手在DEL 库规模、合作数量等方面均有了一定程度的发展,因此公司将同时面对来自国际老牌竞争对手和国内企业的技术介入带来的竞争。
2、对医药企业研发投入依赖性风险
公司新药研发服务的业务主要通过对外提供服务获取收入,公司客户主要为跨国药企、国际生物技术公司及国内创新性制药企业,因此上述客户群体对于研发的整体投入力度对公司收入影响较大,如果未来行业内整体研发投入力度下降,或对于早期药物发现阶段的研发投入降低,将对公司业务发展及收入造成不利影响。
公司主营业务之一为药物早期发现研发服务,公司主要客户类型包括:全球跨国制药企业、国际知名生物技术公司、国内大型医药企业等。若中美之间贸易和技术摩擦继续加剧,贸易和技术政策发生重大不利的变化,公司主营业务开展或将受到不利影响。
报告期内,公司实现营业收入32,965.00 万元,同比增长5.98%;实现归属于母公司所有者的净利润2,526.60 万元,同比降低60.14%;实现归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润1,249.79 万元,同比降低46.36%;经营活动产生的现金流量净额5,273.71 万元,同比增长21.25%。具体分析详见下文。
科目|本期数|上年同期数|变动比例(%)
营业收入|329,650,037.29|311,058,555.97|5.98
营业成本|172,494,586.82|164,783,562.67|4.68
销售费用|17,584,201.84|12,472,251.66|40.99
管理费用|72,013,013.72|64,544,864.47|11.57
财务费用|-15,043,488.11|8,455,568.43|-277.91
研发费用|87,361,948.52|73,674,853.47|18.58
经营活动产生的现金流量净额|52,737,055.77|43,496,009.09|21.25
投资活动产生的现金流量净额|-16,676,917.10|-185,681,150.88|不适用
筹资活动产生的现金流量净额|-48,372,165.02|65,042,990.40|-174.37
税金及附加|137,201.59|103,874.10|32.08
其他收益|14,931,735.76|39,766,835.49|-62.45
公允价值变动损益|1,351,956.85|-1,150,678.64|不适用
信用减值损失|-2,258,284.62|-60,934.90|不适用
资产减值损失|-11,764,874.16||不适用
营业外收入|1,369,866.16|10,080,773.34|-86.41
营业外支出|1,045,425.28|14,107.50|7,310.42
所得税费用|-13,054,654.78|-7,552,595.78|不适用
销售费用变动原因说明:主要系本期销售人员人工成本增加。
财务费用变动原因说明:主要系本期汇率变动导致的汇兑净收益增加。
投资活动产生的现金流量净额变动原因说明:主要系2021 年度支付了C2 大楼大部分的购房款,本年度支付金额小于上年度。
筹资活动产生的现金流量净额变动原因说明:主要系2021 年度取得用于购买C2 大楼的长期借款,本期未发生借款,同时本期支付了股份回购款,上年度未发生此项。
税金及附加变动原因说明:主要系本期控股子公司实收资本到位以及合同的签订,缴纳的印花税增加。
其他收益变动原因说明:主要系本期收到与日常经营有关的政府补助减少。
公允价值变动损益变动原因说明:主要系本期公司持有的非上市权益性投资公允价值波动。信用减值损失变动原因说明:主要系公司依据会计政策计提了应收账款对应的坏账准备。
资产减值损失变动原因说明:主要系本期子公司Vernalis 整合进度不及预期,公司对因并购 Vernalis 产生的商誉计提了减值准备。
营业外收入变动原因说明:主要系本期收到的与日常经营无关的政府补助减少。