TigerResearch/tigerbot-earning-plugin huggingface dataset:
于2021 年5 月18 日,CDE 批准了ICP-332 的I 期临床试验。公司于2021 年8 月16 日完成首名受试者给药,并已于2022 年3 月完成I 期临床试验。I 期试验评估了ICP-332 在单剂量(5至320毫克)和多剂量(40至160毫克QD)爬坡中的安全性、耐受性、PK及PD状况。在每个剂量组中,8 名受试者被随机分配ICP-332(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)。在80毫克的剂量组中测试了食物对ICP-322药代动力学的影响。ICP-332展现了良好的PK特性,重复给药后血浆中并无药物蓄积。在与标准的高脂肪、高热量膳食共同给药后,并无观察到显著的食物影响。对于14 天内接受单次剂量达到320 毫克或多次剂量达到160 毫克QD 的健康受试者,ICP-332 具有良好的安全性与耐受性,未观察到DLT。
根据I期研究中的良好的安全性(血小板和血红蛋白(JAK-2相关AE)并无显著降低)、PK/PD特性等数据,公司已在中国启动AD 的II期研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验,以评估对AD患者的安全性、有效性、药代动力学和药效学特性。
ICP-488 是一种强效的高选择性TYK2(酪氨酸激酶2)变构抑制剂,将开发用于治疗银屑病和炎症性肠病(IBD)等免疫炎症性疾病。ICP-488 通过高度特异性结合TYK2 JH2 结构域,阻断 IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导,从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。
ICP-488目前处于I期临床,首位受试者已于2022年8月给药,截至2023 年4月26日,单增剂量爬坡已完成,多剂量爬坡处于第三个递增剂量组,同时将纳入银屑病患者组已初步评估 ICP-488在银屑病患者中的疗效。
为逐步建立在血液肿瘤领域的领导地位,全面覆盖NHL、MM 及白血病板块,公司以奥布替尼作为核心,开展多种NHL适应症的开发;第二款基石产品Tafasitamab 联合来那度胺,已在美国及欧洲获批上市用于复发或难治性DLBCL,公司引入该产品后,已在香港获批上市,并已在海南博鳌先行使用,同时正在积极推进在大湾区的先行使用,在中国大陆地区的二期桥接注册性临床正在顺利开展中;同时公司正在加速研发涵盖多种重要的血液肿瘤靶点(例如CD20xCD3、BCL-2及E3 Ligase)的多种药物。公司已建立高效且专注的商业化团队,并已成功实现奥布替尼的商业化及推进纳入医保后的放量。针对市场建立巨大的DLBCL,公司着力于差异化竞争策略,包括核心产品奥布替尼、Tafasitamab、BCL-2及E3 Ligase 及各种联合用药的探索,以期为DLBCL患者提供更多更好的选择。
差异化策略致力于成为血液瘤领域领导者
(1)NHL-惰性淋巴瘤
奥布替尼用作治疗血液瘤
奥布替尼已获得国家药监局附条件批准上市用于治疗复发或难治性CLL/SLL、复发或难治性 MCL以及复发或难治性MZL,复发或难治性MCL的疗法已在新加坡获批。此外,仍有4项注册性临床及多项探索性临床在中国及海外同时进行中。截至2023年4月26 日,已有超过850名患者在临床试验中接受奥布替尼的治疗。临床数据显示,奥布替尼的高选择性及卓越的靶点占有率,使其拥有更好的安全性和有效性,尤其是至今无报告房颤病例的严重不良事件(AE)(3级或以上)。奥布替尼用于CLL/SLL 一线治疗
这是一项随机、多中心、开放性的III期研究,旨在对未经治疗的CLL/SLL 受试者,评估奥
布替尼单药对比苯丁酸氮芥加利妥昔单抗的疗效及安全性。本次研究的主要终点是IRC评估的PFS。该研究目前正在中国51个临床试验中心进行患者招募,患者招募已接近尾声。
奥布替尼用于治疗复发或难治性CLL/SLL
这是一项开放性、多中心的II期研究,旨在评估复发或难治性CLL/SLL患者每天口服150毫克奥布替尼后的安全性及有效性。试验共招募了80 名复发或难治性CLL/SLL 患者。根据2022 年12 月30 日的数据,中位随访时间为47 个月,56.2%的患者仍在研究治疗中。研究者评估的ORR为93.8%,CR为30%。达到首次应答的中位时间为1.84个月。DOR及PFS的中位时间尚未到达。根据研究者评估,预计48个月的DOR及PFS分别为56.2%及52.7%。相似的中位随访时间,奥布替尼对于治疗复发或难治性CLL/SLL显示出远高于其他BTK抑制剂的CR。长期随访并未发现其他安全问题,与先前报导的安全性结果相似,大多数AE为轻度至中度。
在美国,公司正在评估奥布替尼治疗NHL 的篮式试验,四名接受过其他BTK抑制剂治疗的复发或难治性CLL/SLL患者中,曾分别接受过(包括但不限于)伊布替尼、Gazyva、FCR(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺)和来那度胺等治疗,由于药物副作用或疾病进展停止原本治疗,接受奥布替尼治疗后,DOR 为7.16至11.07 个月。在3个周期治疗后,其中三人达到PR/PR-L,而另一人达到SD,ORR为75%,而DCR为100%,表明奥布替尼对过往BTK抑制剂不耐受或复发的CLL/SLL患者有很好的疗效。
奥布替尼用于MCL 一线治疗
这是一项随机、开放性、多中心的III期研究,对未经治疗的MCL患者,以奥布替尼联合R- CHOP 的疗法对比R-CHOP 疗法。主要终点是IRC 根据2014 年非霍奇金淋巴瘤国际工作组标准(iwNHL)所评估的PFS。截至2023 年4 月26 日,此项研究正在中国22 个临床试验中心招募患者。
奥布替尼用作治疗复发或难治性MCL
这是一项开放性、多中心的II期临床研究,以评估奥布替尼作为治疗复发或难治性MCL的单药疗法的长期安全性及疗效。主要终点为以Lugano标准评估的ORR。次要终点为安全性及其他疗效(DOR、PFS 及OS)数据。合计共有106名患者入组,中位随访时间为39.43 个月。在106名患者中,ORR 及DCR 分别达到83%及87.8%。当以传统的计算机断层扫描(CT)方法测量时,CR 为36.8%。
最常报告的TRAE 为血液毒性反应,包括血小板减少、中性粒细胞减少、白血球减少及高血压。最常报告因任何原因引起的不良事件(3级或以上)则为血小板减少。安全性结果表示,不良反应事件主要于治疗早期发生,而持续以奥布替尼治疗则发生的机会较少。
在美国,针对复发或难治性MCL的全球注册性II期临床试验的患者招募经已完成。奥布替尼已获FDA授予突破性疗法认定(BTD)。公司在美国、中国及其他国家和地区复发或难治性MCL患者中已证明奥布替尼具有类似的疗效和安全性。
奥布替尼用作治疗复发或难治性MZL
这是一项多中心、开放性的II期临床研究,旨在评估奥布替尼每天150毫克在复发或难治性 MZL患者中的安全性及有效性。截至2022年10月8日,已有111名受试者接受了奥布替尼治疗,其中90名受试者经中央病理审查证实患有MZL。在90 名复发或难治性MZL 受试者中,53 名患者获得缓解(PR:43;CR:10),IRC评估的ORR为58.9%(95% CI:48.0、69.2)。所有受试者均达到主要终点。DOR为34.3个月(95% CI:NA,NA),PFS及OS未到达。根据IRC评估,估计12个月PFS及OS分别为82.8%和91%。在相似的中位随访时间,与ibrutinib相比,奥布替尼在复发或难治性MZL中显示出较高的ORR、CR以及估计的PFS及OS。
奥布替尼用作治疗复发或难治性WM
WM 是一种罕见的惰性B 细胞淋巴瘤,主要特征是骨髓渗入淋巴浆细胞,并发免疫球蛋白M(IgM)单克隆丙种球蛋白病。BTK 在WM 克隆存活的信号通路中起关键作用,特别是在患有 MYD88L265P突变的患者中。然而,由于靶点选择性问题,已上市的BTK抑制剂的临床应用受到对除BTK 之外的许多其他激酶的脱靶效应的影响。评估奥布替尼治疗复发或难治性WM 患者的疗效及安全性的二期单臂注册性临床已完成。主要终点是IRC 评估的MRR。关键次要终点是研究者评估的MRR,以及ORR、DOMR、PFS、OS等。此次试验取得了优异的安全性及有效性结果。
DOR 中位数为24.90 个月,MRR 为80.9%,ORR 为91.5%,预估12 个月DOMR 为84.9%。预估12个月PFS 为81.2%。尚未到达PFS的中位数。最常报告的AE是血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和上呼吸道感染。并无报告3级或以上的房颤及/或心房扑动,或3级的腹泻。研究结果已于2022年在Lancet eClinicalmedicine发表。
(2)NHL-侵袭性淋巴瘤╱DLBCL
奥布替尼用于DLBCL-MCD亚型一线治疗
公司已明确了DLBCL(全球最大的NHL 亚型,在全球有超过100 万名患者)的差异化竞争策略,并通过选定MCD 亚型,启动公司对DLBCL 一线治疗的研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III 期研究,评估奥布替尼联合R-CHOP 对比安慰剂联合R-CHOP 用以治疗MCD亚型的初治DLBCL患者的疗效及安全性。主要终点是IRC 所评估的PFS。该项研究目前正在中国45个临床实验中心招募患者。
约有40%的DLBCL 患者最终会发展到难治/复发。对此,异质遗传畸变背景被认为是根本原因之一。近期研究更加支持具有遗传原理的R-CHOP+X可能会在多种新型药物之间提供协同作用。在已分类的亚型中,MCD 亚型主要依赖B 细胞受体NF-KB 活化路径,这表明该患者亚组可能对BTK抑制剂更为敏感。临床前模型还证实,由于诱导性T细胞激酶(ITK)抑制作用较小,奥布替尼保留了由CD20 抗体所诱导并由NK 细胞及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。由于高激酶选择性而提高的安全性也使奥布替尼成为联合治疗中更好的候选药物。这些特性为公司探索奥布替尼联合R-CHOP以改善MCD亚型DLBCL的治疗效果提供了合理依据。
于2022年6 月,公司在美国临床肿瘤学会(ASCO)上发布了有关奥布替尼与R-CHOP 联合治疗MCD DLBCL患者的真实世界数据。研究招募了14名MCD DLBCL患者。所有患者每天一次接受150 毫克的奥布替尼治疗。其中,8名患者以R-CHOP或R-EPOCH作为一线治疗,6名患者以RICE、 R-CHOP或R2作为二线治疗。一线和二线患者的CR分别为75%及66.67%。报告的不良事件通常可控,并在支持性治疗后很快得到缓解。初步结论为,包含奥布替尼的方案在MCD 亚型DLBCL患者中展示令人鼓舞的疗效,具备良好的耐受性及安全性。一项注册性III 期临床试验正在进行中,可能为MCD亚型DLBCL 患者提供新的潜在治疗选择。
此外,针对DLBCL,公司布局了包括奥布替尼、Tafasitamab(CD19)、ICP-B02(CD3xCD20)及 ICP-490(E3 Ligase)等,通过单药或联合用药,将为不同DLBCL患者提供多种选择。相关临床试验的更多细节将在下文药物进展中叙述。
奥布替尼治疗复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤(复发或难治性pCNSL)
复发或难治性pCNSL 患者的生存机会仍然渺茫,并无已批准的疗法或广泛接受的标准疗法。由研究者发起的奥布替尼治疗复发或难治性pCNSL 的研究于2022 年公布了结果,显示基于奥布替尼的治疗方案对初治pCNSL(ND pCNSL)及复发或难治性CNSL具有很好的疗效。奥布替尼联合免疫化疗在初治pCNSL 患者中的ORR及CR分别为88.9%至100%及53.9%至61.8%。绝大多数初治 pCNSL 患者对奥布替尼加传统免疫化疗的联合治疗反应良好,超过一半患者达到CR。上述研究中尚未到达mPFS,6 个月PFS 为63.6%至100%。在复发或难治性pCNSL 患者中,大约60%的复发或难治性CNSL 患者达到缓解,ORR 为60%至86.7%,其中大多数缓解者达到CR。mPFS 为9.8 个月,与过往取得的约3个月的mPFS相比有了显著改善。
BCR 信号增强的患者,尤其是MYD88 突变的患者展示出更好的疗效,这与奥布替尼的MOA 一致。奥布替尼具有优良的血脑屏障渗透性,每天口服150 毫克使得中位脑脊液浓度为21.6纳克/毫升,中位血脑屏障渗透率为58.6%。
奥布替尼联合免疫化疗具有耐受性和可控性。这些研究中观察到的安全性与之前临床试验的结果一致。至今,尚未在pCNSL患者中观察到新的安全问题。
奥布替尼的联合疗法
BTK抑制剂与CD20单抗联合用药的成功关键,不仅需要每种药物通过其独特的作用机制发挥作用和提升肿瘤抑制效果,即由BTK抑制剂抑制B细胞信号通路,以及需要CD20 抗体通过补体依赖性细胞毒性(CDC)、ADCC/ADCP及直接诱导细胞凋亡来杀死肿瘤细胞;同时还要避免组合药物之间的显著排斥。然而,其他BTK 抑制剂对白细胞介素2(IL-2)-ITK的脱靶抑制可能导致NK细胞效应活性受损,以致利妥昔单抗的ADCC 功能降低,联合疗法的药效大大减弱(Mol Ther Oncolytics 21: 158-170;2021)。
奥布替尼是一种新型BTK抑制剂,对BTK 具有高选择性,无ITK活性。近期一项研究表明,在几个B细胞肿瘤模型中,奥布替尼联合利妥昔单抗可以很好地保留或增强利妥昔单抗(CD20单抗)的ADCC活性,并增强体外和体内肿瘤杀伤药效(Mol TherOncolytics 21:158-170;2021)。公司的内部数据亦显示,奥妥珠单抗在与奥布替尼联合使用时保留了ADCC 及抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性。同时,在CD19 抗体Tafasitamab 联合奥布替尼的实验中也发现类似的情况。
上图显示抗CD20 抗体奥妥珠单抗(obinutuzumab)的ADCC 及ADCP 活性被奥布替尼很好地保留,但被伊布替尼显著抑制。
总结而言,奥布替尼独特的选择性而带来的安全性优势,使之成为联合用药的最佳选择。公司相信奥布替尼联合CD20/CD19 抗体的组合将使B 细胞淋巴瘤患者,尤其是复发或难治的患者获益。
公司正在探索奥布替尼联合CD20 单抗用于治疗B 细胞淋巴瘤的联合疗法。公司亦在探索奥布替尼联合Tafasitamab/来那度胺在NHL中的疗效。
ICP-B04(Tafasitamab)
于2021 年下半年,公司与Incyte 就Tafasitamab(一款靶向CD19 的Fc 结构域优化的人源化单克隆抗体)在大中华区的开发及商业化订立合作及许可协议。Tafasitamab(通过细胞凋亡和免疫效应机制(包括ADCC 及ADCP)介导B 细胞裂解)是一种创新和独特的CD19 靶向免疫疗法,对于发展血液瘤领导地位的长期战略至关重要。
Tafasitamab获美国FDA及欧洲药品管理局EMA批准与来那度胺联合用于治疗(未明确指定)复发或难治DLBCL成人患者,包括由低度恶性淋巴瘤引起的DLBCL并且不适合ASCT的患者。在美国的快速评审获批乃基于II期L-MIND 研究,57.5%ORR(40%CR)及33.5 个月的mOS,43.9 个月的 mDoR 显示该药物有更好且可能更持久的疗效。Tafasitamab 是美国第一个获批用于DLBCL 的二线疗法。Tafasitamab有潜力成为B-NHL的另一种基础疗法。在RE-MIND2试验(一项回顾性的患者分析)中,与R2方案相比,Tafasitamab加来那度胺显示OR及ORR均有显著改善。
公司已向Incyte 支付3,500 万美元的首付费用,而Incyte 有资格就潜在开发、注册及商业里程碑收取额外最多8,250 万美元以及分梯度计算的特许权使用费。根据上述合作和权限协议,公司获授权在中国大陆、香港、澳门及台湾进行Tafasitamab 在血液瘤和肿瘤领域的开发和独家商业化权利。
2022年7月22日,根据博鳌乐城的先行项目,Tafasitamab联合来那度胺正式处方,该处方意味着Tafasitamab首次在中国用于患者治疗。此外,Tafasitamab联合来那度胺已于2022年12月获香港卫生署批准,公司正基于该批准申请在大湾区先行使用。Tafasitamab II期桥接注册性临床试验正在进行中,以支持在中国大陆地区获批。这是一项单组、开放性、多中心的II期临床研究,旨在评估Tafasitamab 联合来那度胺治疗复发或难治性DLBCL患者的安全性及有效性。主要终点为ORR。次要终点为DCR、DoR、PFS、TTP、反应时间(TTR)、OS及安全性等。截至2023年4月26日,正在中国24个临床试验中心招募患者。同时公司也在探索奥布替尼联合Tafasitamab及来那度胺在非霍奇金淋巴瘤中的疗效。
患者可及性方面,截至2023年4月26日,Tafasitamab 已获上海、河北、海南、苏州等18个省市纳入境外特殊药品商保目录。Tafasitamab 联合来那度胺的疗法获正式纳入2022 年CSCO指南,列为治疗不适合作ASCT的复发或难治性DLBCL 成年患者的二级推荐方案。
ICP-B02(CM355)
ICP-B02 是公司与康诺亚共同开发的,作为单一疗法或与其他疗法联合使用以治疗多种淋巴瘤的CD20xCD3双特异性抗体。在临床前研究中,展现出更强的TDCC(T细胞依赖性细胞毒性)活性,细胞因子释放更少。2017 年10月,公司与康诺亚联合成立的各占50%股权的合资企业,以进行生物制剂的发现、开发及商业化。2020年6月,双方签订合作开发协议,据此,康诺亚授予公司ICP-B02的50%独家许可所有权。
公司正在进行ICP-B02 的I/II 期临床试验,以评估ICP-B02 在复发或难治性NHL 中的安全性、耐受性、PK和初步抗肿瘤活性。在I 期剂量递增研究中,ICP-B02 以递增剂量静脉给药。公司已经完成4个剂量组的评估,并应用了加速滴定设计。目前,第5剂量组的招募工作正在进行中。到目前为止,未观察到DLT,在较低剂量下已在受试者中观察到接近完全的B细胞清除。ICP- B02皮下(SC)制剂的IND申请于2023年3月获CDE批准。
(3)MM
ICP-490
ICP-490是诺诚健华自主研发的创新药,源自公司的分子胶平台,旨在治疗多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等血液肿瘤。与前几代免疫调节剂相比,ICP-490活性显著增强,可以克服前几代免疫调节剂的耐药性,能够通过调节免疫增强多种单抗药物疗效,为临床联用提供了强有力的理论支持,在血液肿瘤领域展现了强劲的潜力。
ICP-490预计在各种多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)展示抗肿瘤作用。此外, ICP-490通过增强ADCC 活性,可与不同机理的诺城健华创新药管线(比如tafasitamab)产生协同作用,从而为临床联合治疗提供科学依据。
在体内疗效研究中,ICP-490 在各种MM 及DLBCL 异种移植模型中展示显著的抗肿瘤作用。 ICP-490在体外和体内临床前研究中克服了对前几代CRNB调节剂的耐药性。
ICP-490的I期剂量递增试验正进行中。
(4)白血病
ICP-248
BCL2 是细胞凋亡通路的重要调控蛋白,其表达异常与多种恶性血液肿瘤的发生发展相关。 ICP-248通过选择性地抑制BCL2,恢复肿瘤细胞程序性死亡机制,从而发挥抗肿瘤疗效。
鉴于奥布替尼卓越的安全性及疗效,公司相信ICP-248与奥布替尼联用,将可能克服现有BCL-2抑制剂的耐药性。由于BCL-2抑制剂的市场于2022年增长10%至超过20亿美元,公司预期ICP-248会有巨大的市场潜力。
ICP-248 的IND 申请已于2022 年9 月获CDE 批准,并已于2022 年底进入I 期临床试验。这是一项开放性、多中心I 期剂量递增及剂量扩展研究,旨在评估ICP-248 在中国复发或难治性B细胞恶性肿瘤(主要包括复发或难治性CLL/SLL 及复发或难治性MCL)中的安全性及初步疗效。该研究结果将支持ICP-248与奥布替尼联合用于CLL/SLL的一线开发。
3. 打造中国乃至全球用于实体瘤治疗的具有竞争力的药物组合
实体瘤策略
精准医疗,也称为“个性化医疗”,是一种创新的疾病预防和治疗方法,考虑到人们的基因、环境和生活方式的差异。公司以精准医疗实现“使患者受益更多”的理念,相信在实体瘤领域,公司的潜在同类最佳分子,靶向FGFR的ICP-192及靶向泛TRK的ICP-723,将使公司能够建立稳固基础。
ICP-192(Gunagratinib)
Gunagratinib是诺诚健华旗下具有全球自主知识产权的1类创新药,是可用于治疗多种实体瘤且具高选择性的小分子泛FGFR抑制剂,目前正在中国和美国开展多项临床研究。
研究显示,FGFR的突变和异常活化与多种癌症的进展有关,包括胆管癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃癌和尿道上皮癌,占实体瘤约7.1%。有关泛FGFR抑制剂作用机制,请参见公司于2022年9月16日在上海证券交易所网站(www.sse.com.cn)披露的《诺诚健华医药有限公司首次公开发行股票并在科创板上市招股说明书》。
Gunagratinib是一种新型泛FGFR抑制剂,可高效及选择性的透过共价链结合不可逆抑制FGFR活动。临床前数据显示,Gunagratinib可克服第一代可逆FGFR抑制剂的获得性耐药。
于2023年一月中旬,公司展示了Gunagratinib 在胆管癌(CCA)患者中正在进行的IIa期剂量扩展研究的数据。共招募了18 名胆管癌患者,其中17 名患者已进行至少一项肿瘤评估。中位随访时间为5.57 个月。ORR 为52.9%(17 名患者中有9 名),DCR 为94.1%(17 名患者中有16名),mPFS 为6.93个月(95% CI,5.42-未达到)。无患者因TRAE而停止治疗,亦无出现与治疗相关的死亡。因此,与其他已批准的FGFR 抑制剂相比,Gunagratinib 在曾接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌(其中包含FGR2 基因融合或重排)的患者中的安全和耐受性良好,反应率高。
Gunagratinib目前正在中国、美国及澳洲进行数项I/II期临床研究。公司已于2022年底在中国进行胆管癌的注册性临床试验,而在中国的尿路上皮癌II期临床试验仍在进行中。初步分析显示,在治疗尿路上皮癌II期临床试验中,ORR为44.4%(9名患者中有4名),DCR为88.9%(9名患者中有8名)。此外,公司亦正在中国、澳洲及美国进行包括胃癌和头颈癌在内的篮式试验。 ICP-723(Zurletrectinib)
ICP-723是诺诚健华在全球拥有自主知识产权的1类创新药,用于治疗携带NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等,以及对第一代TRK 抑制剂产生耐药的患者。
第一代泛TRK抑制剂已对患有TRK基因融合的患者有迅速和持久的缓解反应,但会逐渐形成耐药性。临床前数据显示,ICP-723能够显著抑制野生型TRKA/B/C,以及突变TRKA连同耐药突变 G595R 或G667C 的活性。临床前实验证明ICP-723 可克服第一代TRK 抑制剂产生的耐药性。经过体外细胞试验和体内动物模型研究证实,ICP-723 可以有效抑制ROS1 活性及ROS1 融合驱动的肿瘤生长。临床前研究显示ICP-723具有抗多种实体肿瘤的高活性和良好的安全性,有潜力为NTRK基因融合的实体瘤患者提供广谱抗癌疗法。
公司正在中国开展I/II 期临床试验,以评估ICP-723 对治疗患有NTRK/ROS1 基因融合的晚期实体肿瘤的成年和青少年患者的安全性、耐受性、PK特性及初步抗肿瘤活性。公司于2022年6月在美国临床肿瘤学会(ASCO)上汇报了本次试验的详细结果。这是一项多中心、开放性的I/II期临床试验,包括I期剂量递增部分及II期剂量扩展部分。在I期剂量递增部分中,已招募临床标准疗法失败或目前并无有效疗法的晚期实体瘤患者。II期扩展在NTRK融合阳性或ROS1融合阳性的患者中进行,包括对第一代TRK或ROS1抑制剂产生获得性耐药的患者。
在I期剂量递增研究中,剂量已递增至24毫克,并未观察到DLT。II期剂量扩展研究正在进行中,初步确定RP2D为8毫克。截至2022年12月30日,以不同剂量治疗携带NTRK融合的成年患者中观察到ORR为75%(12名患者中为9 PR),其中在8毫克时观察到ORR 为77.8%(9名患者中为7 PR)。在6名患有ROS1融合的可评估患者中,ORR为50%。大多数受试者在第一次肿瘤评估时产生缓解。在青少年组中,有一名受试者以4 毫克的剂量入组,已达到PR,没有观察到DLT。目前,公司正在中国进行ICP-723注册性临床试验。
针对其他儿科人群(12岁以下)新剂型的IND申请已于2023年1月获CDE受理。 ICP-189
ICP-189是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类新药,是新型口服SHP2变构抑制剂。SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,在MAPK信号通路和免疫检查点通路中发挥作用,可调节细胞增殖和存活。
作为一种新型口服SHP2 变构抑制剂,ICP-189 对其他磷酸酶具有很好的选择性。ICP-189主要用于治疗多种实体瘤,可用作单药疗法及/或和其他抗肿瘤药的联合疗法,旨在为肺癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤提供新的临床治疗方法。
在临床前体内药效研究中,ICP-189 在多种单药治疗的异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤作用,ICP-189 与一系列靶向疗法和免疫疗法(包括EGFR、KRAS、MEK及PD-1 抑制剂)联合治疗时,亦显示出初步活性。
公司正在进行Ia 期剂量递增研究,以评估ICP-189在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征及初步抗肿瘤活性。截至2023 年4 月26 日,剂量已增加至40 毫克,未观察到 DLT,并无3级或以上的TRAE及SAE。在ICP-189 单药治疗中观察到初步疗效。20毫克剂量组中的1 名宫颈癌患者达到已确认的PR。ICP-189 展现出良好的PK 特性和较长的半衰期。公司将在 Ib 期临床试验中探索多个ICP-189 联合用药组合,包括与第三代EGFR 抑制剂联合治疗肺癌和与 PD-1抗体联合治疗多种类型的癌症等,并正在与潜在合作伙伴讨论有关联合疗法的合作。
截至2023年4月26日,ICP-189的IND已获FDA批准在美国开展临床试验。 ICP-B05(CM369)
ICP-B05是一种抗趋化因子受体8(CCR8)单克隆抗体,是诺诚健华和康诺亚共同开发的潜在 first-in-class药物,将开发作为单一疗法或与其他疗法联合治疗高发的晚期实体瘤,包括肺癌、消化道癌等。
CCR8特异性的作用机制使其成为极具潜力的肿瘤免疫靶点。ICP-B05与Treg 上的CCR8特异性结合,并通过ADCC 作用清除免疫抑制性Treg,以解除TME 中的肿瘤抑制,而不对外周组织产生影响。
公司正在进行一项非随机、开放性、多中心的I期临床试验,以评估ICP-B05 在晚期血液瘤及实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及疗效。剂量递增研究的首位患者已于2023年2 月给药。公司将在收集单药治疗的安全性数据后,探索ICP-B05与包括免疫检查点抑制剂在内的其他免疫疗法在各种癌症适应症中的联合应用。
ICP-033
ICP-033是一款公司自主研发的主要针对DDR1 及VEGFR的多激酶抑制剂,通过作用于盘状结构域受体1/2(DDR1/2)、血管内皮生长因子受体2/3(VEGFR 2/3)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR α/β)等受体酪氨酸激酶,ICP-033可抑制肿瘤血管形成,改善肿瘤微环境,抑制肿瘤生长、侵袭和转移,从而发挥靶点特异性抗肿瘤作用。
临床前研究显示,ICP-033在体内和体外均表现出很强的抗肿瘤作用,计划单用或/和免疫疗法及其他靶向药联合治疗肝癌、肾细胞癌、大肠癌及其他实体肿瘤。
截至2023年4月26日,ICP-033的I期临床试验正在中国进行。
除上述三个重点治疗领域外,凭借在小分子研发方面的卓越往绩,公司正在通过内部和外部的努力建立内部生物药物研发能力。公司也在积极考虑其他新的技术平台,如PROTAC、XDC、分子胶等。
自2015 年成立以来,公司建立了完善的组织架构,拥有独立完整的药物发现、临床开发、药品生产、商业化的体系。公司主要经营模式具体如下:
公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业,构建一体化的生物医药平台,专注于肿瘤及自身免疫性疾病创新药的研发。在新药发现与开发方面,公司已构建起化合物优化平台、药物晶型研究平台和难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台:(1)化合物优化平台能够基于蛋白-药物分子的三维晶体结构加速高成药性化合物的发现;(2)药物晶型研究平台能够用于确定具有优势晶型的原料药并支持稳定性研究;(3)难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台能够解决当前创新药普遍存在的制剂瓶颈问题,有效增加候选药物的生物利用度。同时,公司的转化医学研究平台利用公司完备的临床前及临床研发能力,围绕生物标志物并跨学科地整合生物、药理、药代、毒理、临床开发等多部门发挥一体化优势,迅速将新的项目推进至概念验证,提高药物研发效率,从而架起从实验台到病床旁的桥梁。
公司创新药物的研发流程包括药物发现、临床前研究阶段、临床试验阶段、上市申请阶段、产品上市及上市后持续研究阶段。具体如下:
(1)药物发现
公司经过药物作用靶点的选择与确认、苗头化合物的筛选、先导化合物的确定、构效关系的研究与活性化合物的筛选、候选药物的选定等几个阶段,确定进入临床前研究的候选药物。
(2)临床前研究
临床前研究会对药物发现阶段研究筛选出的候选药物进行综合评价,包括:临床前药效学研究、临床前药代动力学研究、临床前安全药理研究、临床前毒理研究,以及CMC(化学、生产和控制)研究等。
(3)IND 申请
公司按照所在国家和地区药监部门的要求完成IND 申请资料的准备,并提交新药进入临床试验研究阶段的申请。
(4)临床研究
取得临床试验批件后,新药研发进入临床研究阶段,一般分为I 期临床试验、II 期临床试验、 III 期临床试验。I 期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,主要目的是观察人体对药物的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据;II 期临床试验是临床药物的药效和安全性探索研究,主要目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,并为III 期临
床试验研究设计和确定给药剂量方案提供依据;III 期临床试验为临床药物药效和安全性确证研究,主要目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
企业也可以根据每个药物的特点,制定临床开发策略,与监管部门沟通根据II 期临床试验数据有条件批准上市。
(5)新药上市申请
在完成了上述工作之后,药物的安全性、有效性得到证实。同时,药物的GMP 生产条件已经满足,即可向监管部门提交新药上市申请。
(6)上市后研究
新药上市后研究的目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的获益与风险关系以及改进给药剂量等,上市后研究主要为自发的研究行为,研究内容广泛,可以涵盖药品IV 期临床研究、上市后监测、上市后再评价等工作,也可根据药品监管部门的要求酌情开展。
公司已制定完善的《采购管理制度》,以规范采购流程和政策、优化采购成本、管控采购风险并确保采购流程合规性。公司将按照上述制度组织实施采购项目,包括但不限于询比价或招投标、价格谈判、签发订单或合同等。公司已构建完善的供应商管理体系,设立《合格供应商名录》,新供应商的引入须通过供应商准入流程及必要的供应商资质认证,同时公司将对同一品类的供应商进行集中管理和定期评估,并根据评估结果持续更新《合格供应商名单》。
主要采购流程如下:(1)各个需求部门指定申请人发起采购申请,明确产品需求、服务需求或标准;(2)采购部和需求部门优先从《合格供应商名录》中挑选具有相关资质和能力的供应商;
(3)采购部根据项目需求情况安排询比价或招投标;(4)公司与被选定的供应商签订采购合同或采购订单;(5)采购的执行与验收。
截至报告期末,公司采用自主生产与委托生产并行的生产模式,使得公司在安全生产方面得到有效保障。
在自主生产能力方面,公司已在广州完成制剂生产基地的建设及投产工作,该基地按照中国、美国、欧盟等国家的GMP 标准建设,可用于生产固体分散体和多种制剂产品,年生产能力预计可达10 亿片量级。目前该生产基地已通过欧盟QP 及国内相关药品监管部门的检查并投入生产,将有效保证公司产品的高品量供应。
委托生产方面,公司产品奥布替尼片的原料药授权由上海合全药业有限公司生产,并委托合全药业下属公司进行制剂的生产。依据《中华人民共和国民法典》《药品管理法》《药品生产质量管理规范》等有关规定,公司对委托生产企业的生产资质、生产技术水平和质量管理状况进行了审核,确认其具有受托生产药品的能力并在日常生产中持续监督管理。同时公司本身也建立了一整套MAH 管理体系,并与委托生产企业签署了质量协议。其中明确了委托生产企业应按照协议从公司批准的物料供应商处进行相关物料的采购并按照法规及双方书面认可的标准进行物料检测和放行,公司负责审核并最终放行委托生产的每批产品。日常监管方面,公司派驻驻场监督人员,对每批产品的生产、检验进行审核并对委托生产企业的药品生产管理质量体系进行定期的现场审计。
自主生产与委托生产相结合的模式,使得公司在安全生产方面得到有效保障。
2020 年12 月,公司核心产品之一奥布替尼获国家药监局附条件批准上市。产品开始陆续实现商业化销售。基于自身长期发展战略考量,公司主要采用自营团队进行商业化推广,并采用行业通行的“经销商负责物流配送、商业化团队负责专业化学术推广”的销售模式。
公司与多家具有GSP 资质的经销商签订《产品购销协议》,将产品销售给经销商,再由经销商将药品在授权区域内配送至医院或者零售药房,并最终经临床医生处方用于适合的患者。
公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业,专注于创新药的研发、生产及商业化。根据国家统计局发布的《国民经济行业分类(GB/T 4754-2017)》,公司所属行业为医药制造业(C27)中的化学药品制剂制造(C272)和生物药品制品制造(C276)。
(1)医药行业发展概况
随着人口老龄化趋势加剧、社会医疗卫生支出持续增加以及医药研发投入的不断增长,全球医药产业的市场规模稳定增长。根据弗若斯特沙利文分析,2020年全球医药市场规模已达到12,988亿美元,预计到2025 年,全球医药市场规模将达到17,114 亿美元,2020 年至2025 年的复合年增长率为5.7%。预计到2030 年,全球医药市场规模将达到21,059 亿美元,2025 年至2030 年的复合年增长率为4.2%。
全球医药市场规模,2016-2030E
数据来源:上市公司年报,弗若斯特沙利文分析
随着经济和医疗需求的增长,中国医药市场保持着稳定增长,2016 年,中国医药市场规模达到约13,294 亿人民币,并在接下来以2.2%的复合年增长率增长至2020 年的14,480 亿元。预计未来5 年,中国医药市场将会以9.6%的复合年增长率于2025 年达到22,873 亿元,并于2030 年达到29,911 亿元。
中国医药市场规模,2016-2030E
(2)抗肿瘤药物市场发展概况
肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下,局部组织细胞增生所形成的新生物。肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类,其中恶性肿瘤统称为癌症。癌症作为最恶性的人类疾病之一,拥有死亡率高、预后差、治疗费用昂贵的特点,是目前最急需解决的人类医疗卫生问题之一。
近年来,全球癌症新发病例数持续增长。根据弗若斯特沙利文分析,全球癌症新发病例数从2016 年的1,721 万人增加至2020 年的1,929 万人。其中,中国新发患者数量复合年增长率高于全球平均水平,预计到2030年新发患者人数将超581万人,占全球新发患者人数的24.2%。
根据弗若斯特沙利文分析,中国与全球之间的高发癌种在结构上存在一定差异。2020年全球发病率前五的癌症分别为乳腺癌、肺癌、结直肠癌、皮肤癌及前列腺癌,中国发病率排名前五的癌种则分别为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌及甲状腺癌,这五类癌症的发病率合计占到中国癌症总体新发病例数的50%以上。
对比中美癌症患者生存率情况,根据对中国(2012-2015)和美国(2008-2014)的调查数据,中国目前的5 年生存率为40.5%,而美国则为66.9%。分癌种进行对比发现,在前列腺癌、睾丸癌、黑素瘤、淋巴癌和白血病几种癌症中,中国的5年存活率远低于美国。
数据来源:中国肿瘤登记中心,文献研究,弗若斯特沙利文分析
癌症的治疗手段随着技术发展开始逐步演进。目前癌症的治疗方法分为五大类:手术、放射治疗、化疗、靶向治疗以及免疫疗法。下图展示了癌症治疗发展的里程碑:
近年来,全球抗肿瘤药物市场蓬勃发展。目前全球抗肿瘤药物市场规模从2016年的937亿美元增长到2020 年的1,503 亿美元,复合年增长率为12.5%,并且预计到2025 年,其市场规模将达到3,048 亿美元,复合年增长率为15.2%。至2030 年,抗肿瘤药物市场将进一步增长到4,825亿美元,2025年至2030年的复合年增长率为9.6%。
全球肿瘤药物市场规模,2016-2030E
在中国,抗肿瘤药物市场近年来一直保持稳步增长趋势,市场规模在2020 年达到1,975 亿元,2016 至2020 年间的复合年增长率为12.1%。预计中国抗肿瘤药物市场在2025 年将会达到4,162亿元,复合年增长率为16.1%。至2030年,抗肿瘤药物市场将达到6,831 亿元,2025年至2030年的复合年增长率为10.4%。
中国肿瘤药物市场规模,2016-2030E
目前,中国的抗肿瘤药物市场以化疗药物为主导,占整体市场的63%以上。创新药不断研发及上市、患者支付能力提高等多种因素驱动下,预计2030年靶向治疗将成为市场主导,占整体市场45%以上的份额。
中国抗肿瘤药物市场按照治疗方式拆分(2020与2030年)
中国抗肿瘤药物的临床需求巨大且日益增长,主要归因于以下因素:
1患者数量增加。2020年,中国癌症新发病人数达到456.9万,约占全球癌症发病人数的四分之一。受人口老龄化、环境污染,以及亚健康生活方式的普遍影响,预计到2025年中国癌症新发病人数将进一步增长到519.6万。
2临床需求增加。新治疗方法的上市将解决临床未满足需求,从而实现市场规模的增长,世界各国都对治疗癌症或罕见病的新药或新型疗法寄予厚望,对新药和新型疗法开发的研发投入也不断增加。特别是一些中小型生物技术制药公司致力于开发新药,这将促进抗肿瘤药物市场的增长。
3相关有利政策。政府出台了一系列政策,包括缩短创新药物临床申请和上市申请的审批时间,加快有潜力的新药进入市场,满足迫切存在的临床需求。同时,相关政策对专利保护也大大加强。此外,政府还出台了进口抗癌药免税、人才激励计划和专项公共研发基金等优惠政策,特别是支持国内企业研发活动方面的政策。因此,现有的新型肿瘤治疗方法将变得越来越多样化,在未来会成为抗肿瘤药物市场增长的一大助力。
4研发投入持续增加。世界各国对新药和新型疗法开发的研发投入都在不断增加,而肿瘤新药依然是市场重点投入的领域。同时,中小型新兴生物科技企业的涌现进一步推动了研发投入,这类新兴生物科技企业通常更加专注于某一治疗领域的药物开发,随着人才和资本不断流向新兴生物科技企业,研发和经营效率相对大企业更高,从而为行业注入活力。
(3)自身免疫性疾病药物市场发展概况
自身免疫性疾病是机体免疫系统误攻击机体的一种疾病,这种疾病可能与免疫系统的异常低活性或过度活性有关。自身免疫性疾病大约有100 种不同类型,几乎可以影响身体的任何部位,包括心脏、大脑、神经、肌肉、皮肤、眼睛、关节、肺、肾、腺体、消化道和血管。根据免疫细胞靶向的自身抗原,自身免疫性疾病可分为器官特异性疾病和系统性自身免疫性疾病。
正常情况下,人体对于自身组织抗原会存在天然免疫耐受,即自身抗原的刺激不会导致免疫应答。自身免疫性疾病是在对自身抗原的免疫耐受性消除的情况下产生的疾病。自身免疫耐受消除的机制可能需要基于多个因素,包括遗传和环境因素,这些将导致自身抗原的不受调控的免疫激活和随后的组织破坏。最终B 细胞和T细胞会识别自身抗原并控制自身免疫性疾病患者的免疫系统状态。
自身免疫性疾病患病原理
目前,全球和中国的自身免疫性疾病医疗存在巨大未满足需求,已上市的药物普遍存在作用疾病不具备针对性、患者响应率低下、副作用大等问题。
全球自身免疫性疾病治疗市场预计将从2020 年的1,206亿美元增长到2025 年的1,461亿美元,复合年增长率为3.9%,市场规模预计保持稳定增长。在整体市场增长同时,治疗手段也出现了产品迭代。目前,BTK 抑制剂、JAK抑制剂等新一代小分子靶向药因为较传统治疗手段更优的临床疗效将逐步替代传统药物的市场地位。
全球自身免疫性疾病药物市场规模,2016-2030E
基于中国庞大的人口,中国市场拥有一个庞大的自身免疫性疾病患者群。2020年,中国系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和类风湿关节炎患者分别达到104 万、43 万和596 万,且逐年增加。随着我国自身免疫性疾病诊断技术的发展和完善,未来几年自身免疫性疾病的市场将会持续快速增长。根据弗若斯特沙利文分析,预计2025 年整体市场规模将达到87 亿美元,2020 年至2025年的复合年增长率为28.1%。至2030年,整体市场规模将达到247亿美元,2025 年至2030年的复合年增长率为23.2%。
中国自身免疫性疾病药物市场规模,2016-2030E
自身免疫性疾病药物市场增长主要归因于以下因素:
1在研的靶向药上市后将更好地解决临床未满足需求。现阶段商业化的自身免疫性疾病药物的共同点是作用广泛、不针对特定疾病,也因此具有较大的副作用。随着医学领域对自身免疫性疾病的复杂性及个体患者表现的认识不断提升,不同的患者将得到更具体且个性化的治疗。目前批准的自身免疫性疾病的药物大多为生物制剂,例如治疗系统性红斑狼疮的贝利木单抗,治疗多发性硬化的单克隆抗体(那他珠单抗、奥美珠单抗、阿仑单抗)等,未来会有更多小分子靶向药给自身免疫性疾病的患者带来更多的治疗选择,例如BTK 抑制剂、JAK 抑制剂等均以在针对自身免疫性疾病进行临床试验,且已获得有相对优势的临床结果。
2公众对自身免疫性疾病的认知持续提高,治疗意愿提升。随着经济条件的改善和诊断检测技术的进步,公众对健康水平的要求不断提升,对疾病检测和管理的意识逐渐提高,特别是对自身免疫性疾病的认识提升,例如对类风湿性关节炎与风湿性关节炎的区分。由此,患者将更少延误病情治疗、影响生活。
3利好政策的颁布和报销体系的建立。国家药监局出台了一系列鼓励政策,以促进中国新药的研究和开发。同时,自身免疫性疾病往往需要长期治疗,开销巨大,国家和省级报销制度改革旨在为更多患者提供能够负担的药品,现已有部分自身免疫性疾病药物纳入国家医保目录。
(4)行业主要技术门槛
1新药研发及临床转化的难度较大
新药研发技术含量高,具有研发周期长、投入大、产出不确定等特点。环境和生活方式的变化使得流行疾病种类越发丰富,发病机理越发复杂。不同疾病涉及的研究领域和技术手段有所差异,且药物开发涉及分子生物学、细胞生物学、CMC、药物代谢动力学、药效学、统计学等多学科整合,对制药公司的研发能力和人才专业度提出了更高的要求。
此外,如何将基础研究转化为患者的临床获益、做好药物研发和临床应用的有效衔接,也成为了制药公司面临的重大挑战。
2临床试验患者招募及管理存在一定困难
临床试验患者招募是药品研发的重要环节之一,药品临床试验离不开患者招募。如何发现、招募、入组和保留受试者,并保证受试者顺利完成试验是临床试验过程中最大的难题。受试者的入组效率将在一定程度上直接影响临床试验的进度。患者招募延迟将导致临床试验开展成本增加或临床试验计划的进度或结果受影响,继而阻碍该等试验的完成,对推动在研产品的开发产生不利影响。
3规模化生产对质量管控和供应链管理要求较高
在医药生产方面,建立符合GMP 标准的生产设施所需投资大、建设周期长,实现规模化生产的工艺技术要求较高。随着市场需求的增加,在规模化生产基础上确保药品及时供应是新药研发企业成功商业化的首要条件。
公司核心产品奥布替尼是一款潜在同类最佳的高选择性、共价不可逆的口服BTK抑制剂,与其他主要已上市BTK抑制剂相比,奥布替尼拥有更精准的BTK激酶选择性,更佳的PK/PD特性,良好的安全性与有效性。公司以奥布替尼为核心的产品组合持续巩固公司在血液瘤领域内的优势地位,探索覆盖B细胞与T细胞信号通路的自身免疫性疾病治疗产品,储备丰富且具备巨大临床应用价值的实体瘤产品管线,努力成为为全世界患者开发及提供创新疗法的全球生物医药行业领导者。
全球医药行业未来发展趋势主要包括:
(1)新兴市场的重要性日益提升。城市化的快速推进和收入水平的提升促进了新兴医药市场的增长。在庞大的人口基数以及大量未满足的临床需求等因素的驱动下,新兴市场具有巨大的发展潜力,新兴市场中的医疗卫生支出也有不断增长的趋势。新兴市场将在医药市场的增长中扮演越来越重要的角色,有望重塑医药市场格局。
(2)生物医药公司增多。大型跨国医药公司在医药行业历史上具有重要地位,但在近几十年间,小型的生物医药公司重要性日益提升。生物医药公司通常是由科学家创立的,同时获得风险投资机构的资本支持,致力于研发生物药物。在强大的研发能力和充足资本的支持下,生物医药公司致力于创新药物的研发,从而得以满足临床需求,为患者提供更多治疗药物的选择。
(3)创新药物涌现。多种疾病由于产生耐药导致疾病进一步发展,从而出现新的治疗需求。并且,自身免疫性疾病等仍然缺乏有效的治疗方法。以上两点均产生了巨大的未被满足的临床需求。对于疾病深入研究以及对于药物研发持续的投入有助于开发更多的创新药物以应对实际临床需求。
(4)多样化的研发模式。对于创新药物,研发过程具有绝对重要性,但是研发的成本非常高昂。大型制药公司的研发模式逐渐由内部研发转变为多样化的研发模式。多样化的研发模式包括:内部研发、合作研发、专利转让和外部研发服务等。多样化的研发模式提升了研发资源的利用效率。
中国医药市场未来发展趋势主要包括:
(1)创新药市场持续增长。随着仿制药集中采购试点和创新药物纳入新医保,中国医药市场正在向创新驱动的市场转变。同时,政府还出台了一系列鼓励研发的政策,如加快药品审批、专利保护、减税等。在政策支持下,创新药物的开发将持续升温,并将促进未来创新药物市场的增长。
(2)创新药企业增加。由于政府的大力支持、资金投入和人才储备,创新药企业发展潜力巨大。以PD-1/PD-L1药物为例,自2018年第一款PD-1药物上市以来,2020年PD-1药物市场已经超过100 亿元,显示出创新药在中国医药市场的巨大潜力,并将吸引更多的生物技术公司进入市场。
(3)接轨国际标准。中国于2017 年正式加入ICH,标志着中国医药行业的实践标准开始与国际标准接轨,也标志着国内药品申请注册过程正向更高、更统一的标准转变,药品审批制度也将逐步完善。
(4)创新药物加速审批。以往,由于审批流程效率低下,创新药物在中国和其它市场间的审批时间通常会有几年的时间差。通过优化审批流程并与ICH 标准保持一致,这一时间差将逐步缩小。审批流程将通过落实优先审批制度、将临床急需药品列入审批名单等措施进一步加快速度,能够促进更多的创新药物及时地进入中国市场,从而使患者获益。
序号|技术名称|具体内容/技术先进性|来源
1|化合物优化平台|用于构效关系研究,基于蛋白-药物分子的三维晶体结构设计新的化合物,再通过警示结构排查、理化性质预测、药代in silico评估计划下一轮化合物的合成,加速高成药性化合物的发现|自主研发
2|药物晶型研究平台|利用XRPD、DSC、TGA、DVS等技术进行系统的晶型和盐型筛选,以确定具有优势晶型的原料药,同时建立对化合物晶型的专利保护;该平台也用于原料药及其制剂的晶型表征,支持稳定性研究|自主研发
3|转化医学研究平台|基于公司完备的临床前及临床研发能力,利用生物标志物为指征,跨学科地整合生物、药理/临床药理、药代、毒理、临床开发等多部门发挥一体化优势,有效评估临床试验数据,提高药物研发效率|自主研发
4|难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台|通过喷雾干燥和热熔挤出等固体分散体技术,提高药物溶出度,从而解决当前创新药普遍存在的制剂瓶颈问题,增加药物成药性|自主研发
报告期内,公司研发项目的不断丰富及持续推进。产品获得批准或向监管部门呈交审批及在研项目情况具体参见本年度报告“第三节管理层讨论与分析”之“五、报告期内主要经营情况”之“(四)行业经营性信息分析”之“2.公司药(产)品研发情况”的相关内容。
|本年新增||累计数量|
|申请数(个)|获得数(个)|申请数(个)|获得数(个)
发明专利|48|18|275|54
软件著作权|0|0|6|6
其他|0|0|1|1
合计|48|18|282|61
注:上表中的“其他”,主要为美术作品著作权。
|本年度|上年度|变化幅度(%)
费用化研发投入|648,702,607.78|732,713,969.76|-11.47
资本化研发投入|-|-|-
研发投入合计|648,702,607.78|732,713,969.76|-11.47
研发投入总额占营业收入比例(%)|103.73|70.25|增加33.48个百分点
研发投入资本化的比重(%|-|-|-
序号|项目名称|本期投入金额|累计投入金额|进展或阶段性成果|拟达到目标|技术水平|具体应用前景
1| ICP-022|18,666.57|67,966.78|中国、新加坡已获批,1 个适应症NDA 申请已获CDE 受理,正在中国、美国开展4 项注册性或注册可用临床试验,以及全球多个|新适应症获批及商业化销售|国际领先|复发或难治性 CLL/SLL,复发或难治性MCL,复发或难治性 MZL,复发或难治性 WM,CLL/SLL 一线治疗,MCL 一线治疗,MCD亚型DLBCL 一线治疗,SLE,MS,ITP,NMOSD
|||| I/II/III 期临床试验|||
2| ICP-332|1,909.22|2,943.88|中国临床II期|新适应症获批及商业化销售|国际领先| AD 等多种自身免疫性疾病
3| ICP-488|1,527.78|1,527.78|中国临床I 期|新适应症获批及商业化销售|国际领先|银屑病等多种自身免疫性疾病
4| ICP-192|6,159.30|15,795.56|正在中国开展 II 期注册性临床,以及全球多个I/II 期临床试验|新适应症获批及商业化销售|国际领先|胆管癌,尿路上皮癌,头颈癌等多种实体瘤
5| ICP-723|3,608.74|6,793.84|正在中国开展 II 期注册性临床,美国临床 I 期|新适应症获批及商业化销售|国际领先| NTRK 融合阳性肿瘤
6| ICP-033|699.88|699.88|中国临床I 期|新适应症获批及商业化销售|国际领先|实体瘤
7| ICP-189|587.48|587.48|中国临床I 期|新适应症获批及商业化销售|国际领先|实体瘤,联合用药
8| ICP-B05|62.39|62.39|中国临床I 期|新适应症获批及商业化销售|国际领先|血液瘤,实体瘤
9| ICP-B04|2,326.01|2,326.01|中国香港获批,已获批在博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用,中国注册性临床II 期|新适应症获批及商业化销售|国际领先|与来那度胺联合用于复发或难治性DLBCL,与来那度胺及奥布替尼联合用于NHL
10| ICP-B02|90.26|3,301.79|中国临床I/II期|新适应症获批及商业化销售|国际领先| NHL,ALL,联合用药
11| ICP-248|923.31|923.31|中国临床I 期|新适应症获批及商业化销售|国际领先|血液瘤
12| ICP-490|1,310.96|1,310.96|中国临床I 期|新适应症获批及商业化销售|国际领先| MM,DLBCL,血液瘤
合计|/|37,871.90|104,239.66|/|/|/|/
1.以上仅列示重点研发项目截至报告期末的投入情况。
基本情况||
|本期数|上期数
公司研发人员的数量(人)|418|346
研发人员数量占公司总人数的比例(%)|44.52|49.29
研发人员薪酬合计|20,119.77|13,347.44
研发人员平均薪酬|48.13|38.58
研发人员学历结构|
学历结构类别|学历结构人数
博士研究生|51
硕士研究生|161
本科及以下|206
研发人员年龄结构|
年龄结构类别|年龄结构人数
30岁以下(不含30岁)|156
30-40岁(含30岁,不含40岁)|203
40-50岁(含40岁,不含50岁)|45
50岁及以上|14
1. 先进且高效的自主研发平台,旨在开发全球潜在同类最佳或同类首创的创新产品
公司拥有覆盖从早期药物发现到后期临床开发的自主研发平台,各个环节紧密衔接且运行高效。截至2023 年4 月26日,公司的主要产品之一奥布替尼(宜诺凯®)已获得国家药监局附条件批准上市,Tafasitamab已在中国香港获批,并获批在博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用,13款产品分别处于I/II/III 期临床试验阶段,多项临床试验在中美两地顺利推进。
在新药发现与开发方面,公司始终坚持将自主创新作为可持续发展的引擎,已构建起化合物优化平台、药物晶型研究平台和难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台:1化合物优化平台能够基于蛋白-药物分子的三维晶体结构加速高成药性化合物的发现;2药物晶型研究平台能够用于确定具有优势晶型的原料药并支持稳定性研究;3难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台能够解决当前创新药普遍存在的制剂瓶颈问题,有效增加候选药物的生物利用度。公司在北京、南京及广州分别设有一流的研发中心,能够自主开展化学、生物学、药理学、药代动力学、毒理和CMC 研究以及药物晶型研究与开发等工作。此外,由施一公博士领衔的科学顾问委员会能够凭借其深厚的学术洞见帮助公司显著提高基于基因组学和蛋白质结构的药物设计能力与新靶点发现能力。
在临床研究方面,公司已打造一支兼具优秀的方案设计能力、高效的执行力与监管机构沟通能力的以中美两地为核心的临床开发团队。以复发或难治性MCL为例,公司在1 年的时间内完成全部患者的招募工作,并在完成患者招募后不到1 年的时间提交新药上市申请并获受理,充分验证了公司专业且高效的临床开发能力。同时,公司还建立起基于生物标志物的转化医学研究平台,有效评估临床试验数据,提高药物研发效率。截至2023年4月26 日,公司正在全球100 多个临床中心开展30多项临床试验。
2. 覆盖B 细胞与T 细胞信号通路的自身免疫性疾病在研产品有望为广大患者带来福音
BTK 作为B 细胞受体信号通路中的关键激酶,对B 细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与自身免疫性疾病病理过程的免疫细胞的发育和功能都很重要,因此BTK 抑制剂有望为MS、SLE等自身免疫性疾病的治疗提供新选择。自身免疫性疾病多为慢性疾病,因此新疗法必须具备良好的安全性以使患者能够长期用药。奥布替尼已在健康志愿者和B细胞淋巴瘤患者中展现出良好的安全性,可适用于自身免疫性疾病患者的长期用药。
MS是一种慢性中枢神经系统脱髓鞘疾病,可影响大脑和脊髓,引起多种潜在症状,包括视力障碍、头痛、手臂或腿部运动障碍、感觉障碍或平衡障碍等。MS采取疾病修正治疗作为长期综合管理策略,然而已上市的疾病修正治疗选择仍然较为有限,部分疾病修正治疗可能会增加发生感染和并发症的风险。截至2023 年4 月26 日,公司MS 全球II 期临床试验的12 周中期分析顶线数据已达到主要终点,支持公司的进一步研发。
SLE 是一种涉及多个系统的自身免疫性疾病,可能导致严重的器官、神经系统损伤,甚至导致死亡。SLE 患者的治疗选择仍然较为有限,现有的治疗方法在相当大比例的患者中无效或耐受性差。针对SLE的IIa 期临床试验于2022年3月取得积极结果,公司已启动IIb期临床试验,有望为广大SLE患者提供更安全、有效、便捷的用药选择。
同时,公司正在开发因T 细胞功能异常而引发的自身免疫性疾病的治疗药物,包括ICP-332(TYK2-JH1 抑制剂)和ICP-488(TYK2-JH2抑制剂)等,其中ICP-332已于2022 年3月完成I期临床试验,公司已于2022年下半年在中国启动了针对AD的II期临床研究;截至2023年4月26日,ICP-488 I期临床试验的受试者招募正在中国进行中,将纳入银屑病患者。通过单药或者联合用药的方式,公司将为MS、SLE、ITP、CSU、AD、银屑病等多种自身免疫性疾病提供多元化的药物解决方案。
3. 以奥布替尼为核心的产品组合建立公司在血液瘤领域内的领导地位
奥布替尼是一款潜在同类最佳的高选择性、共价不可逆的口服BTK 抑制剂,于2020年12月获得国家药监局附条件批准用于治疗复发或难治性CLL/SLL和复发或难治性MCL,于2023年4月20 日获得国家药监局附条件批准用于治疗复发或难治性MZL,已被纳入《CSCO 淋巴瘤诊疗指南》推荐用于复发或难治性CLL/SLL,复发或难治性MCL,复发或难治性DLBCL及pCNSL。与其他主要已上市BTK抑制剂相比,奥布替尼拥有的独特竞争优势包括:1更精准的BTK激酶选择性,对其他非目标靶点抑制作用小,有效减少脱靶效应;2更高的生物利用度,更佳的PK/PD 特性,能够实现每日一次给药并在24 小时内实现~100%的BTK 靶点占有率;3良好的安全性与有效性,根据相关文献报告,奥布替尼用于治疗B细胞淋巴瘤的临床试验(包括ICP-CL-00102、ICP-CL-00103及针对其他B 细胞淋巴瘤的临床试验)的不良事件发生率低于其他主要已上市BTK 抑制剂,尤其是未出现与奥布替尼的使用有关的任何严重房颤。除上述良好的安全性外,奥布替尼也展现出较强的疗效。
Tafasitamab)的支持,以及未来潜在的内外部药物研发,公司目标是通过单药或联合疗法覆盖NHL、 MM及白血病板块,成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。