TigerResearch/tigerbot-earning-plugin huggingface dataset:
公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的高科技创新生物医药企业,拥有全面的研发、生产和商业化能力,专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域,在全球市场内开发具有突破性潜力的同类首创或同类最佳药物。2022 年度,公司实现净利润-8.94 亿元,剔除非现金部分(未实现汇兑损益及股权激励费用)后为-4.74亿元。这主要由于新药研发、生产、商业化是一个周期长、投资大、风险高的过程,公司在药物早期发现、临床前研究、临床开发、注册、生产、商业化推广等多个环节持续投入。报告期内,公司持续加大在新技术平台建设,临床前研究及临床试验方面的投入,研发费用为6.49亿元,扣除一次性授权引入费用后,与上年同期相比增长28.05%。
随着临床项目地持续增多及不断推进,公司未来仍需持续较大规模的投入以完成临床前研究、临床试验、新药上市准备、产能扩增等工作,公司存在未来继续亏损的风险,且该等亏损可能会在近期内进一步扩大。如果公司在研新药产品未能完成临床试验或未能获得监管部门批准,或未能获得市场认可及商业化,公司可能将无法盈利,如公司未来无法保证持续盈利,则可能进而影响研发、生产及商业化等各项工作,从而可能使得公司业务规模扩张及持续运营能力受到影响。报告期内,公司始终秉承“科学驱动创新,患者所需为本”的理念,专注于肿瘤和自身免疫性疾病领域,推进管线内候选药物的研发、生产及商业化,生产经营活动正常推进,现金流情况良好。公司已在血液瘤、自身免疫性疾病及实体瘤领域建立丰富产品管线,核心产品奥布替尼已实现商业化,Tafasitamab 已在中国香港获批,并获批在博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用。研发、临床等方面的建立的竞争优势及商业化造血能力,使得公司能够顺利推进各项业务,不断发展壮大。
公司已在本年度报告详细阐述在生产经营过程中可能面临的各种风险因素,请参阅“第三节管理层讨论与分析”之“四、风险因素”相关内容。
六、公司负责人Jisong Cui(崔霁松)、主管会计工作负责人谭悦及会计机构负责人(会计主管人员)谭悦声明:保证年度报告中财务报告的真实、准确、完整。
公司2022年度不进行利润分配,该议案尚需提交股东周年大会审议。
公司为一家设立于开曼群岛并在香港联交所和上海证券交易所科创板上市的红筹企业,公司治理模式与适用中国法律法规的一般境内A股上市公司存在一定差异,具体参见本年度报告“第四节公司治理”之“一、公司治理相关情况说明”。
本年度报告列载有若干前瞻性陈述,涉及行业未来发展趋势、公司未来发展规划、业务发展目标、盈利能力等方面的预期或相关的讨论。尽管公司相信,该等预期或讨论所依据的假设是审慎、合理的,但亦提醒投资者注意,该等预期或讨论涉及的风险和不确定性可能不准确。鉴于该等风险及不确定因素的存在,本年度报告所列载的任何前瞻性陈述,不应视为公司的承诺或声明。
备查文件目录|载有公司负责人、主管会计工作负责人、会计机构负责人(会计主管人员)签名并盖章的财务报表。
|载有会计师事务所盖章、注册会计师签名并盖章的审计报告原件。
|报告期内公开披露过的所有公司文件的正本及公告的原稿。
|在其他证券市场公布的年度报告。
常用词语释义||
诺诚健华、公司、本公司|指|诺诚健华医药有限公司(InnoCare Pharma Limited)
非执行董事|指|未在公司内部全职担任管理职位的董事
独立非执行董事|指|未在公司内部全职担任管理职位并符合香港联交所独立性要求的董事
北京诺诚健华|指|北京诺诚健华医药科技有限公司,系公司境内控股子公司
上海天瑾医药|指|上海天瑾医药科技有限公司,系公司境内控股子公司
北京天诚医药|指|北京天诚医药科技有限公司,系公司境内控股子公司
南京天印健华|指|南京天印健华医药科技有限公司,系公司境内控股子公司
广州诺诚健华|指|广州诺诚健华医药科技有限公司,系公司境内控股子公司
诺诚健华(广州)|指|诺诚健华(广州)生物科技有限公司,系公司境内控股子公司
 Ocean Prominent|指| Ocean Prominent Limited(越扬有限公司),系公司境外控股子公司
瑞年投资|指| Sunny Investments Limited(瑞年投资有限公司),系公司境外控股子公司
 InnoCare US|指| InnoCare Pharma Inc.,系公司境外控股子公司
 InnoCare Australia|指| InnoCare Pharma Australia Pty Ltd,系公司境外控股子公司
北京天诺|指|北京天诺健成医药科技有限公司
北京天实|指|北京天实医药科技有限公司
2015 年首次公开发售前激励计划|指|公司于2016年9 月6日通过的激励计划
2016 年首次公开发售前激励计划|指|公司于2016年9 月6日通过的激励计划
2018 年首次公开发售前激励计划|指|公司于2018年11月28日通过的激励计划
首次公开发售前激励计划|指|2015年首次公开发售前激励计划、2016年首次公开发售前激励计划及2018年首次公开发售前激励计划的合称
2020 年受限制股份单位计划|指|公司于2020年7 月3日通过的受限制股份单位计划
A股股票、A股|指|在中国境内证券交易所上市的以人民币认购和进行交易的普通股股票
港股|指|在香港联交所上市的以港币认购和进行交易的普通股股票
上交所|指|上海证券交易所
科创板|指|上海证券交易所科创板
香港联交所|指|香港联合交易所有限公司
中国证监会|指|中国证券监督管理委员会
国家药监局/NMPA|指|国家药品监督管理局
香港证监会|指|香港证券及期货事务监察委员会
国家医保目录|指|《中华人民共和国国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》及其不时修订
元、万元、亿元|指|人民币元、人民币万元、人民币亿元
 FDA|指| Food and Drug Administration,美国食品药品监督管理局
 CDE|指| Center for Drug Evaluation,国家药品监督管理局药品审评中心
 B细胞|指| B淋巴细胞,一种人体淋巴细胞,是体液免疫的主要细胞
 T细胞|指| T淋巴细胞,一种人体淋巴细胞,发挥细胞免疫及免疫调节等功能
BTK|指| Bruton's Tyrosine Kinase,布鲁顿酪氨酸激酶
 FGFR|指| Fibroblast Growth Factor Receptors,成纤维细胞生长因子受体,包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4等亚型
 CD19|指| Cluster of Differentiation 19,分化簇19,一种B细胞抗原
 CRBN|指| Cereblon蛋白,E3连接酶复合物的组成蛋白
 E3连接酶|指|一种能够将泛素分子连接到目标蛋白的酶,从而使目标蛋白被降解
 TRK|指| Tropomyosin Receptor Kinase,原肌球蛋白受体激酶,包括 TRKA、TRKB、TRKC三个亚型
 SHP|指| Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase,非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶的小型亚家族,包括SHP1和SHP2
JH1|指|激酶催化结构域
 JH2|指|假激酶结构域
 CD3|指| Cluster of Differentiation 3,分化簇3,能够传导T细胞识别抗原所产生的活化信号
 CD20|指| Cluster of Differentiation 20,分化簇20,对B细胞的增殖和分化发挥重要的调节作用
 BCL-2|指| B-cell Lymphoma-2,一种通过阻断某类细胞凋亡协助控制细胞生存或死亡的蛋白
 DDR1|指| Discoidin Domain Receptor 1,盘状蛋白结构域受体
 VEGFR|指| Vascular endothelial growth factor receptor,血管内皮生长因子受体
IL-1/2/3/6/12/15/23|指| Interleukin-1/2/3/6/12/15/23 ,白细胞介素1/2/3/6/12/15/23
 CMC|指| Chemical, Manufacturing and Control,化学、生产和控制,主要指生产工艺、杂质研究、质量研究、稳定性研究等药学研究
 GMP|指| Good Manufacture Practice,药品生产质量管理规范
 CMO|指| Contract Manufacturing Organization,合同生产组织,通过合同形式为制药企业在药物生产过程中提供专业化服务的企业,相关服务包括临床和商业化阶段的药物制备和工艺开发,涉及临床用药、中间体制造、原料药生产等
 CDMO|指| Contract Development and Manufacturing Organization,合同研发与生产组织
 CRO|指| Contract Research Organization,合同研发组织,通过合同形式为制药企业和研发机构在药物研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性科学机构
 CSCO|指| Chinese Society of Clinical Oncology,中国临床肿瘤学会
CCR8|指| C-C Motif Chemokine Receptor 8,一种在肿瘤浸润的调节性 T细胞上特异性高表达的趋化因子受体
 R-CHOP|指|利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松,是MCL 的一线治疗方案
 BCR|指| B-cell Receptor,B细胞抗原受体,一种位于B细胞表面的负责特异性识别及结合抗原的分子
 NHL|指| Non-Hodgkin Lymphoma,非霍奇金淋巴瘤
 PK|指| Pharmacokinetics,药代动力学,对药物的身体吸收、分布、代谢和排泄的研究,其与药效学一起影响药物的剂量、益处和副作用
 PD|指| Pharmacodynamics,药效学,研究药物对机体的作用和作用机制,其与药代动力学一起影响药物的剂量、益处和副作用
 IND|指| Investigational New Drug Application,临床研究用新药或临床研究用新药申请
MAH|指| Marketing Authorization Holder,药品上市许可持有人制度
 NDA|指| New Drug Application,新药上市申请
 BLA|指| Biologic License Application,生物制品上市申请
 ICH|指| International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,国际人用药品注册技术协调会
 GCP|指| Good Clinical Practice,药物临床试验管理规范
 ICH-GCP|指|国际临床试验管理规范
 GSP|指| Good Supply Practice,药品经营质量管理规范
GLP|指| Good Laboratory Practice,药物非临床研究质量管理规范
 CLL|指| Chronic Lymphocytic Leukemia,慢性淋巴细胞白血病
 SLL|指| Small Lymphocytic Lymphoma,小细胞淋巴瘤
 MCL|指| Mantle Cell Lymphoma,套细胞淋巴瘤
 MZL|指| Marginal Zone Lymphoma,边缘区淋巴瘤
 WM|指| Waldenström's Macroglobulinaemia,华氏巨球蛋白血症
 CNSL|指| Central Nervous System Lymphomas,中枢神经系统淋巴瘤
pCNSL/sCNSL|指|原发性中枢神经系统淋巴瘤/继发性中枢神经系统淋巴瘤
 DLBCL|指| Diffuse Large B Cell Lymphoma,弥漫性大B细胞淋巴瘤
 MCD亚型|指|一种基于基因分型的DLBCL遗传学亚型
 SLE|指| Systemic Lupus Erythematosus,系统性红斑狼疮
 MS|指| Multiple Sclerosis,多发性硬化症
 ITP|指| Immune Thrombocytopenia,原发免疫性血小板减少症
 UC|指| Ulcerative Colitis,溃疡性结肠炎
LN|指| Lupus Nephritis,狼疮性肾炎
 CD|指| Crohn's disease, 克罗恩病
 NMOSD|指| Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder,视神经脊髓炎谱系疾病
 AD|指| Atopic Dermatitis,特异性皮炎
 CSU|指| Chronic Spontaneous Urticaria,慢性自发性荨麻疹
 IBD|指| Inflammatory Bowel Disease,炎症性肠病
 RMS|指| Relapsing Multiple Sclerosis,复发型多发性硬化症
FL|指| Follicular Lymphoma,滤泡性淋巴癌
 GCB-DLBCL|指| Germinal Center B-cell Diffuse Large B-cell Lymphoma,生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤
 AML|指| Acute Myelocytic Leukemia,急性髓细胞白血病
 ALL|指| Acute Lymphoblastic Leukemia,急性淋巴细胞白血病
 CR|指| Complete Response,完全缓解
 CRi|指|骨髓恢复不完全的完全缓解
 ORR|指| Objective Response Rate,客观缓解率
PR|指| Partial Response,部分缓解率,是指肿瘤缩小达到一定量但不完全并且保持一定时间的患者的比例,部分缓解率与完全缓
||解率共同构成客观缓解率
 MRR|指| Major Response Rate,主要缓解率,包括完全缓解、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解
 DCR|指| Disease Control Rate,疾病控制率
 PFS|指| Progression-free Survival,无进展生存期,在肿瘤治疗期间和治疗后,患者疾病没有恶化的时间长度
 DOR|指| Duration of Response,缓解持续时间,肿瘤持续对治疗产生缓解而肿瘤未增长或扩散的时间长度
 DOMR|指| Duration of Major Response,主要缓解持续时间
OS|指| Overall Survival,总生存期
 Gd+ T1|指|一种多发性硬化症的经典复发指标
 SRI-4|指| SLE应答者指数4
 PD-1/PD-L1|指| Programmed Cell Death Protein 1/Programmed Cell Death Ligand 1,程序性死亡受体1/程序性死亡因子配体1
 DLT|指| Dose-limiting Toxicity,剂量限制性毒性,药物或其他疗法的副作用严重到限制剂量增加或抑制疗效提高
 RP2D|指| Recommended Phase II Dose,II期临床试验推荐剂量
 QD|指|每天一次给药
BID|指|每天两次给药
 ALT|指| Alanine Transaminase,丙氨酸氨基转移酶
 AUC|指| Area under the Curve,药时曲线下面积,一种药代动力学参数,是评价药物吸收程度的重要指标
 IRC|指| Independent Review Committee,独立评审委员会
 TEAE或TRAE|指| Treatment-Emergent Adverse Events,Treatment-Related Adverse Events,治疗期间不良事件或治疗相关不良事件,指在治疗之前不存在的不良事件,或者已经存在的事件于治疗后在强度或频率方面恶化
 ASCT|指| Autologous Stem Cell Transplantation,自体造血干细胞移植
 PoC|指| Proof of Concept, 概念确证
康诺亚|指|康诺亚生物医药科技(成都)有限公司
南京博望|指|南京博望医药科技有限公司
报告期、本期或本年|指|2022年1-12月
报告期末|指|2022年12月31 日
公司的中文名称|诺诚健华医药有限公司
公司的中文简称|诺诚健华
公司的外文名称| InnoCare Pharma Limited
公司的外文名称缩写| InnoCare
注公司的法定代表人| Jisong Cui(崔霁松)
公司注册地址| Ogier Global (Cayman) Limited, 89 Nexus Way, Camana Bay, Grand Cayman, KY1-9009, Cayman Islands
公司注册地址的历史变更情况|报告期内无变更
公司办公地址|北京市昌平区中关村生命科学园生命园路8号院8号楼
公司办公地址的邮政编码|102206
公司网址|www.innocarepharma.com
电子信箱|info@innocarepharma.com
负责香港上市事务的公司秘书|李谢佩珊
人民币股份登记机构|中国证券登记结算有限责任公司上海分公司
港股股份过户登记处|香港中央结算有限公司
开曼群岛股份过户登记处| Ogier Global (Cayman) Limited
注:公司注册地在开曼群岛,无法定代表人,公司董事会主席兼行政总裁为Jisong Cui(崔霁松)。
|董事会秘书(信息披露境内代表)
姓名|袁蓓
联系地址|北京市昌平区中关村生命科学园生命园路8号院8号楼
电话|(86-010) 6660 9913
传真|(86-010) 6070 2992
电子信箱| IR@innocarepharma.com
公司披露年度报告的媒体名称及网址|上海证券报:https://www.cnstock.com/中国证券报:https://www.cs.com.cn/证券时报:https://www.stcn.com/证券日报:http://www.zqrb.cn/
公司披露年度报告的上交所网址|http://www.sse.com.cn
公司披露年度报告的香港联交所网址|http://www.hkexnews.hk
公司年度报告备置地点|境内证券事务部
公司股票简况||||
股票种类|股票上市交易所及板块|股票简称|股票代码|变更前股票简称
 A股|上交所科创板|诺诚健华|688428|不适用
港股|香港联交所|诺诚健华-B|09969|不适用
公司聘请的会计师事务所(境内)|名称|安永华明会计师事务所(特殊普通合伙)
|办公地址|北京市东城区东长安街1号东方广场安永大楼17 层01-12 室
|签字会计师姓名|韩睿、孟庆
公司聘请的会计师事务所(境外)|名称|安永会计师事务所
|办公地址|香港鲗鱼涌英皇道979 号太古坊一座27 楼
|签字会计师姓名|孙龙伟
报告期内履行持续督导职责的保荐机构|名称|中国国际金融股份有限公司
|办公地址|北京市朝阳区建国门外大街1 号国贸大厦2座27 层及28 层
|签字的保荐代表人姓名|沈俊,李梦月
|持续督导的期间|2022 年9 月21 日至2025 年12 月31 日
主要会计数据|2022年|2021年|本期比上年同期增减(%)|2020年
营业收入|625,404,169.95|1,043,032,783.04|-40.04|1,363,618.03
扣除与主营业务无关的业务收入和不具备商业实质的收入后的营业收入|625,404,169.95|1,043,032,783.04|-40.04|1,363,618.03
归属于上市公司股东的净利润|-886,593,114.73|-64,546,012.27|不适用|-391,395,134.52
归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润|-959,660,897.29|-53,660,201.26|不适用|-274,673,235.30
经营活动产生的现金流量净额|-490,583,554.63|167,058,314.75|-393.66|-297,618,464.36
|2022年末|2021年末|本期末比上年同期末增减(%)|2020年末
归属于上市公司股东的净资产|7,597,101,016.92|5,604,559,524.19|35.55|3,104,013,299.20
总资产|10,328,783,979.11|7,414,969,891.00|39.30|4,541,056,581.11
主要财务指标|2022年|2021年|本期比上年同期增减(%)|2020年
基本每股收益(元/股)|-0.60|-0.05|不适用|-0.40
稀释每股收益(元/股)|-0.60|-0.05|不适用|-0.40
扣除非经常性损益后的基本每股收益(元/股)|-0.65|-0.04|不适用|-0.28
加权平均净资产收益率(%)|-15.01|-1.24|不适用|-23.35
扣除非经常性损益后的加权平均净资产收益率(%)|-16.24|-1.03|不适用|-16.39
研发投入占营业收入的比例(%|103.73|70.25|增加33.48个百分点|31,042.86
1.营业收入较上年同期降低40.04%,主要系奥布替尼销售收入增长163.63%以及合作收入下降的综合影响所致。
2.归属于上市公司股东的净利润及归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润较上年同期相比亏损有所增加,主要系与上年同期相比本期合作收入有所下降以及汇率波动影响所致。
3.经营活动产生的现金流量净额相比上年减少一方面是由于上年同期收到渤健一次性支付的技术授权收入金额较高;另一方面是由于研发、生产员工增加导致的人员费用增加。
4.归属于上市公司股东的净资产、总资产较上年度末分别增长35.55%及39.30%,主要系报告期内公司在科创板首次公开发行股票募集资金到账所致。
5.研发投入占营业收入的比例较上年同期有所增长,主要系与上年同期相比本期研发投入有所增长,以及合作收入下降所致。
|第一季度(1-3月份)|第二季度(4-6月份)|第三季度(7-9月份)|第四季度(10-12月份)
营业收入|119,120,479.12|126,837,204.62|195,654,500.62|183,791,985.59
归属于上市公司股东的净利润|-118,242,516.18|-323,100,528.61|-392,807,517.39|-52,442,552.55
归属于上市公司股东的扣除非经常性损益|-134,054,690.70|-333,218,406.25|-394,767,137.80|-97,620,662.54
后的净利润||||
经营活动产生的现金流量净额|-137,986,042.27|-55,597,001.45|-201,734,099.31|-95,266,411.60
非经常性损益项目|2022年金额|附注|2021年金额|2020年金额
非流动资产处置损益|-|-|-1,530.54|-
计入当期损益的政府补助,但与公司正常经营业务密切相关,符合国家政策规定、按照一定标准定额或定量持续享受的政府补助除外|56,740,205.44|-|28,798,527.28|87,832,835.22
除同公司正常经营业务相关的有效套期保值业务外,持有交易性金融资产、衍生金融资产、交易性金融负债、衍生金融负债产生的公允价值变动损益,以及处置交易性金融资产、衍生金融资产、交易性金融负债、衍生金融负债和其他债权投资取得的投资收益|15,043,379.99|-|6,803,059.18|1,766,121.60
根据税收、会计等法律、法规的要求对当期损益进行一次性调整对当期损益的影响|-|-||-101,866,312.32
除上述各项之外的其他营业外收入和支出|-525,416.45|-|1,339,247.48|-1,286,174.50
其他符合非经常性损益定义的损益项目|3,395,928.07|注|-51,014,222.31|-101,555,374.44
减:所得税影响额|-|-|-|-
少数股东权益影响额(税后)|1,586,314.49|-|-3,189,107.90|1,612,994.78
合计|73,067,782.56|-|-10,885,811.01|-116,721,899.22
注:其他符合非经常性损益定义的损益项目为本集团发行的可转换借款的公允价值变动损失,由于其性质特殊和偶发性会影响报表使用人对公司经营业绩和盈利能力做出正常判断,因此被确认为其他符合非经常性损益定义的损益项目
项目名称|期初余额|期末余额|当期变动|对当期利润的影响金额
交易性金融资产|75,210,670.82|-|-75,210,670.82|-210,670.82
一年内到期的非流动资产|241,848,000.00|313,290,451.17|71,442,451.17|6,767,691.25
其他非流动金融资产|304,674,759.92|-|-304,674,759.92|
其他流动负债|-|1,197,168,412.08|1,197,168,412.08|3,395,928.07
非他非流动负债|1,200,564,340.15|-|-1,200,564,340.15|
合计|1,822,297,770.89|1,510,458,863.25|-311,838,907.64|9,952,948.50
公司部分供应商信息为公司重要商业秘密,该等信息的公开披露将对公司竞争策略产生重大影响,且公司与部分供应商签署的协议中包含了保密条款,如公开披露该等信息,将会损害公司的商业信誉。根据《上海证券交易所科创板上市公司自律监管指引第1 号——规范运作》等相关规定,公司豁免披露部分供应商名称,并已履行公司内部相应审核程序。
(一) 概览
公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业,拥有全面的研发和商业化能力,专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域,在全球市场内开发具有突破性潜力的同类最佳或同类首创药物。
公司拥有兼具国际创新视野与深刻行业洞察的创始团队和管理团队。公司的创始团队已长期合作多年,彼此专业互补且配合默契,共同推进公司高效快速发展。公司的联合创始人为Jisong Cui(崔霁松)博士和施一公博士,Jisong Cui(崔霁松)博士曾担任保诺科技(北京)有限公司的总经理及美国默克(Merck & Co.)的早期开发团队的负责人,施一公博士是知名的结构生物学家,现为中国科学院院士、美国艺术与科学院外籍院士、美国国家科学院外籍院士、欧洲分子生物学组织(EMBO)外籍成员、西湖大学创始校长、清华大学生命科学学院讲席教授等。公司的主要管理团队成员拥有辉瑞(Pfizer Inc.)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline plc)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Company)、强生公司(Johnson & Johnson)等大型跨国药企的资深工作经验,在创新药研发、生产和商业化等各个环节为公司注入远见卓识。
在具有丰富研发、生产和商业化经验的管理团队的带领下,公司已构建起一体化的生物医药平台,兼顾研发质量与研发速度,建立了创新性与风险高度平衡、涵盖多个极具市场前景的热门靶点的产品管线,正加速成长为为全世界肿瘤和自身免疫性疾病患者开发并提供创新疗法的生物医药领导者。截至2023年4月26日,公司的主要产品之一奥布替尼(宜诺凯®)已于2020年12月获得国家药监局附条件批准上市,Tafasitamab 已在中国香港获批,并获批在博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用,13 款产品分别处于I/II/III 期临床试验阶段。公司正在以中美两地为主的全球市场快速推进在研产品的临床试验与注册申报工作,以实现产品管线中的候选药物早日造福全球患者。
公司的产品布局聚焦于具有广阔市场空间的肿瘤与自身免疫性疾病领域,在血液瘤方面,公司拥有奥布替尼(BTK 抑制剂)、ICP-490(CRBN E3 连接酶调节剂)和Tafasitamab(靶向CD19的单克隆抗体)等具备高度差异化竞争优势及协同效应的血液瘤治疗产品,其中奥布替尼已获得国家药监局附条件批准上市用于治疗复发或难治性CLL/SLL,复发或难治性MCL 以及复发或难治性MZL;在自身免疫性疾病方面,公司正在开发用于治疗由B 细胞或T 细胞功能异常所导致的自身免疫性疾病的多款产品,包括奥布替尼(BTK 抑制剂)、ICP-332(TYK2-JH1 抑制剂)和ICP-488(TYK2-JH2抑制剂)等;在实体瘤方面,公司拥有ICP-192(泛FGFR抑制剂)、ICP-723(泛 TRK抑制剂)、ICP-189(SHP2 抑制剂)等产品,覆盖多种实体瘤治疗机制。除单药疗法外,公司也积极挖掘在研产品与标准疗法或其他疗法联合用药的潜力。
在新药发现与开发方面,公司始终坚持将自主创新作为可持续发展的引擎,已构建起化合物优化平台、药物晶型研究平台和难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台:(1)化合物优化平台能够基于蛋白-药物分子的三维晶体结构加速高成药性化合物的发现;(2)药物晶型研究平台能够用于确定具有优势晶型的原料药并支持稳定性研究;(3)难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台能够解决当前创新药普遍存在的制剂瓶颈问题,有效增加候选药物的生物利用度。公司在北京、南京及广州分别设有一流的研发中心,能够自主开展化学、生物学、药理学、药代动力学、毒理和CMC 研究以及药物晶型研究与开发等工作。此外,由施一公博士领衔的科学顾问委员会能够凭借其深厚的学术洞见帮助公司显著提高基于基因组学和蛋白质结构的药物设计能力与新靶点发现能力。
在临床研究方面,公司已打造一支兼具优秀的方案设计能力、高效的执行力与监管机构沟通能力的以中美两地为核心的临床开发及注册团队。凭借对产品差异化特性的深刻理解和对临床机会的敏锐捕捉,公司充分挖掘在研产品针对多种适应症的治疗潜力,并在全球范围内采取最优的注册申报策略加速产品获批上市,确保临床前表现优异的候选产品在临床试验阶段得到有效评估。同时,公司还建立起基于生物标志物的转化医学研究平台,有效评估临床试验数据,提高药物研发效率。
在生产方面,公司已在广州完成生产基地一期项目建设,该基地按照中国、美国、欧盟及日本等国家的GMP 标准建设,可用于生产固体分散体和多种制剂,年生产能力预计可达10 亿片量级。目前该生产基地已完成相关药品监管部门的检查并已竣工及投入生产,将有效保证公司产品的质量与供应。同时,为加速商业化进程,公司与优质的CMO 合作,在商业化的早期阶段为公司已上市产品奥布替尼片的生产提供支持。
在商业化方面,2022年度,公司核心产品奥布替尼(宜诺凯
)销售额为5.66亿元,较2021
年同比增长164%。公司实现了全面的市场覆盖,快速推动奥布替尼在B 细胞淋巴瘤的市场拓展。奥布替尼已被纳入2021 版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》,推荐用于复发或难治性CLL/SLL,复发或难治性MCL,复发或难治性DLBCL及pCNSL。奥布替尼于2021年12月成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》,新版国家医保目录自2022年1月1日起正式执行,奥布替尼已纳入28个省、直辖市和自治区的“双通道”药品管理范围,在定点医疗机构和定点零售药店实施统一的医保支付政策。纳入医保后,奥布替尼的患者可及性得到有力保障,市场竞争力显著提升。
(二) 业务摘要
2022年度,公司继续推进丰富的在研产品管线,在研发、生产、商业化及合作方面秉持高效的战略执行力,并达成以下里程碑及成绩。
1. 开发针对B 细胞信号通路异常及T 细胞通路异常的自身免疫性疾病药物
针对B细胞信号通路异常及T细胞通路异常的自身免疫性疾病,公司布局多个全球前沿靶点,通过强大的研发能力,开发具有潜在同类首创或同类最佳的疗法,以满足中国及全球未满足的临床需求。
奥布替尼
截至2023 年4 月26 日,公司MS 全球II 期临床试验的12 周中期分析顶线数据显示,该试验已达到主要终点。具有良好血脑屏障穿透能力的奥布替尼在RMS 患者的II 期临床试验中显著降低了疾病活动。与安慰剂相比,在第12周时,检测到Gd+ T1累计新发病灶数量显著减少,三个治疗组均以剂量依赖的方式(Cmax driven)达到主要终点。80 毫克QD 组的降幅最高,达92.1%(p=0.0006),支持公司的进一步研发。
针对SLE的IIa期临床试验同样取得积极结果。研究显示,奥布替尼拥有良好的安全性及耐受性。通过显著的SRI-4应答率,证实奥布替尼具有剂量依赖性疗效。详细资料于2022年6月在欧洲风湿病学协会联盟(EULAR)的最新口头报告中展示。2022 年底,公司就奥布替尼用于治疗 SLE的下一阶段临床开发方案达成一致,IIb期临床试验已开始患者招募。
此外,公司已完成奥布替尼治疗ITP的II期临床试验,实验结果显示奥布替尼治疗ITP已取得概念验证结果。截至2023年4月26日,所有患者36.4%(33名患者中的12 名)达到主要终点,50mg 组患者40%达到主要终点(15 名患者中的6 名);22 名对糖皮质激素(“GC”)或静脉注射免疫球蛋白(“IVIG”)敏感的患者中:50mg 组,75.0%达到主要终点(8 名患者中的6 名)。II 期数据证明了奥布替尼在ITP中的PoC,公司将与CDE沟通以确定下一步临床推进方案。
ICP-332
ICP-332是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药。ICP-332是一种更为高效、高选择性的新型TYK2抑制剂,对TYK2 具有强效抑制活性。TYK2 是一种非受体酪氨酸激酶,属于Janus激酶(JAK)家族,在炎症发病机制上起到重要作用。ICP-332 对JAK2 的选择性高达约400 倍,可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。公司已于2022年3月完成I期临床试验。基于I期研究中的安全性(其中显示血小板和血红蛋白(JAK-2相关严重不良反应)无明显下降)及PK/PD等数据,公司已于2022年下半年在中国启动了针对AD的II期临床研究。
ICP-488
ICP-488是一种强效的高选择性TYK2(酪氨酸激酶2)变构抑制剂。ICP-488通过高度特异性结合TYK2 JH2结构域,阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导,从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。ICP-488目前处于临床I期,首位受试者已于2022年8 月给药,截至2023 年4 月26 日,单增剂量爬坡已完成,多剂量爬坡处于第三个递增剂量组,同时将纳入银屑病患者组已初步评估ICP-488在银屑病患者中的疗效。
2. 建立在血液瘤领域的领导地位
以奥布替尼为核心疗法,加上血液瘤领域丰富的在研药物(如ICP-248、ICP-490、ICP-B02、
Tafasitamab)布局,以及未来潜在的内外部药物研发,公司的目标是通过单药或联合疗法覆盖NHL、 MM 及白血病全领域,成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。针对DLBCL,公司积极探索多种联合疗法。
(1)NHL-惰性淋巴瘤奥布替尼
凭借进入国家医保目录后的强劲销售动力,2022 年度,公司核心产品奥布替尼(宜诺凯
)销
售额为5.66亿元,较2021年同比增长164%。销售强劲增长主要是由于新版国家医保目录顺利推行、商业化团队积极而有效的市场渗透,以及获得2021 年《CSCO 淋巴瘤诊疗指南》推荐使用所带动。
2023年4月20 日,奥布替尼获得NMPA 批准用于治疗复发或难治性MZL,成为截至目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。
公司正在进行对CLL/SLL 一线治疗的注册性III 期临床试验,评估奥布替尼单药对比利妥昔单抗加苯丁酸氮芥,目前患者招募已经过半。
在美国,针对复发或难治性治MCL的注册性II 期临床试验患者招募已经完成,公司预计于明年提交NDA。
奥布替尼联合PD-1 单抗用以治疗复发或难治性pCNSL 的临床试验正在进行中,并已在欧洲血液学协会(EHA)展示初步研究结果。
(2)NHL-侵袭性淋巴瘤/DLBCL奥布替尼
公司正在进行MCD 亚型DLBCL 一线注册性III 期临床试验,以奥布替尼联合R-CHOP 对比R- CHOP。关于奥布替尼联合R-CHOP用以治疗MCD亚型DLBCL的真实世界数据已于2022年6月在美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布。对于最初的14名患者,一线及二线患者的CRR分别75%及66.67%。
ICP-B04(Tafasitamab (Minjuvi®))
Tafasitamab 联合来那度胺是在美国首个获批的针对DLBCL 的二线及二线以上疗法,并在欧洲获批准用于治疗不适合作ASCT的复发性DLBCL成人患者。Tafasitamab联合来那度胺的疗法获正式纳入2022 年CSCO 指南,列为治疗不适合作ASCT 的复发或难治性DLBCL 成年患者的二级推荐方案。
Tafasitamab联合来那度胺疗法已获中国香港卫生署批准用于不符合ASCT条件的复发或难治性DLBCL成年患者。Tafasitamab 及来那度胺疗法在中国香港获得批准,不仅可以使香港的DLBCL患者受益,也可能很快有助于大湾区患者的治疗。此外,Tafasitamab 联合来那度胺疗法已获批在博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用。在中国大陆地区,Tafasitamab 联合来那度胺疗法的二期桥接注册性临床正在进行中,患者入组顺利,公司预计于2024年初递交上市申请。公司将加快在中国的注册性临床试验,以期在获批后满足更多未被满足的医疗需求。
ICP-B02 (CM355)
ICP-B02是一种CD20xCD3双特异性抗体。I期剂量递增正在进行中,第四组给药已于2023年1 月完成。截至2023 年4 月26 日,在接受ICP-B02 低剂量治疗的患者中已观察到几乎完全的B细胞耗竭。ICP-B02皮下(SC)制剂的IND申请于2023年3月获CDE批准。
(3)MM ICP-490
ICP-490是公司自主研发的创新药,源自公司的分子胶平台,旨在治疗多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等血液肿瘤。与前几代免疫调节剂相比,ICP-490活性显著增强,可以克服前几代免疫调节剂的耐药性,能够通过调节免疫增强多种单抗药物疗效,为临床联用提供了强有力的理论支持,在血液肿瘤领域展现了强劲的潜力。
ICP-490预计在各种多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)展示抗肿瘤作用。此外, ICP-490通过增强ADCC 活性,可与不同机理的诺城健华创新药管线(比如Tafasitamab)产生协同作用,从而为临床联合治疗提供科学依据。
目前ICP-490 I期剂量递增试验正在进行中。
(4)白血病 ICP-248
ICP-248是一款新型口服高选择性BCL2抑制剂,旨在单药或与BTK抑制剂等其他药物联合治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)等恶性血液系统肿瘤。
BCL2 是细胞凋亡通路的重要调控蛋白,其表达异常与多种恶性血液肿瘤的发生发展相关。 ICP-248通过选择性地抑制BCL2,恢复肿瘤细胞程序性死亡机制,从而发挥抗肿瘤疗效。ICP-248的I期剂量递增试验正在进行中。
3. 打造中国乃至全球实体瘤治疗具有竞争力的药物组合
公司通过精准医疗,及时为合适的患者提供合适的药物,以期使患者获得更大的受益。同时,为了使更多患者获益,公司开发多款具有与基础疗法或标准疗法具有联合用药潜力的候选化合物,扩大实体瘤领域的覆盖范围。公司相信,潜在同类最佳的ICP-192,ICP-723及具有多种联合用药潜力的ICP-189,ICP-B05等将使公司能够在实体瘤领域中建立稳固基础。
ICP-192 (Gunagratinib)
于2023 年1 月中旬,公司在2023 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤年会(ASCO-GI)上展示了 Gunagratinib在胆管癌患者中正在进行的IIa期剂量扩展研究的ICP-192数据。Gunagratinib安全性、耐受性良好,在过往曾接受治疗的患有FGFR2 基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者中,ORR达到52.9%。目前,公司正在中国进行ICP-192胆管癌注册性临床试验,并在中国、美国及澳大利亚进行多项I/II期临床研究。
ICP-723 (Zurletrectinib)
在I 期剂量递增研究中,剂量递增至20 毫克,未观察到DLT。II 期剂量扩展研究(8 毫克)正在进行中。截至2022 年12 月30 日,NTRK 融合阳性的各种癌症成年患者中观察到75%的ORR(12名患者中为9名达到PR),而在RP2D观察到77.8%的ORR(9名患者中为7名达到PR),同时基于ICP-723 良好的安全性数据,已纳入青少年患者组,目前,公司正在中国进行ICP-723注册性临床试验。同时,用于儿童(12岁以下)的新的剂型IND申请已于2023年1月获CDE受理。
ICP-189
ICP-189为一种有效的口服SHP2变构抑制剂,与一系列靶向疗法或免疫疗法联用时具有潜在协同效用。公司正在进行Ia期剂量递增研究,以评估ICP-189在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及初步抗肿瘤活性。截至2023年4月26日,剂量已递增至40毫克,未观察到DLT,并显示出良好的PK特性,在ICP-189单药治疗中观察到初步疗效。20毫克剂量组别中的1名宫颈癌患者达到PR。
ICP-B05 (CM369)
ICP-B05是一款靶向CCR8的单克隆抗体,是由公司与康诺亚共同开发的一种潜在同类首创候选药物,可作为单药疗法或联合用药用于治疗各种癌症。公司正在进行I期临床试验,以评估ICP- B05在晚期血液瘤和实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及疗效。
4. 完成技术转移,实现奥布替尼商业化量产
在自主生产能力方面,公司已在广州完成生产基地一期项目建设,该基地按照中国、美国、欧盟及日本等国家的GMP标准建设,可用于生产固体分散体和多种制剂,年生产能力预计可达10亿片量级。目前该生产基地已完成相关药品监管部门的检查并已竣工及投入生产,将有效保证公司产品的质量与供应。
5. 完成A 股发行,优化公司资本结构
2022 年9 月,公司成功在上交所科创板上市,发行数量为2.64 亿股,发行募集资金总额为29.19 亿元。充足的现金为公司的新药研发、体系建设及商业化拓展提供强大的支持,以及面临宏观经济及行业环境变动时提供良好的灵活性。
公司现有的在研药物涵盖多个极具市场前景的创新靶点及适应症,包括用于治疗血液瘤、各类自身免疫性疾病及实体瘤的小分子药物、单克隆抗体及双特异性抗体等。
产品管线–血液瘤
产品管线–自身免疫性疾病和实体瘤
公司在透过B细胞及T 细胞通路研发自身免疫疗法的全球前沿靶点,通过强大的研发能力,提供同类首创或同类最佳的疗法,以满足在全球及或区域市场中具有广阔市场潜力的未满足的临床需求。
自身免疫性疾病开发策略
在自身免疫性疾病领域,凭借奥布替尼良好的安全性、选择性、穿透血脑屏障能力,公司将积极探索奥布替尼治疗多种由于B细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病。基于SLE 的IIa期临床试验的积极结果,公司相信奥布替尼可能成为潜在治疗SLE的同类首创BTK 抑制剂,并已在中国启动IIb 期临床试验。奥布替尼治疗RMS 全球多中心II 期临床中期分析显示所有治疗组均达到主要重点,奥布替尼治疗RMS取得PoC。此外,公司正在推进其他自身免疫性疾病适应症(包括ITP、NMOSD)的II 期临床试验,并进一步探讨对CSU的潜在疗效。
针对T细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病,公司正在开发两款TYK2 抑制剂ICP-332及 ICP-488,根据两款化合物选择性不同,公司将差异化布局AD、银屑病、SLE、IBD等适应症。
通过奥布替尼覆盖B 细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病,通过ICP-332,ICP-488 覆盖 T 细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病,以及通过联合用药应对诸如SLE 等复杂成因的适应症,公司有信心将为多种自身免疫性疾病提供有效的解决方案。
(1)B细胞通路-奥布替尼用于治疗自身免疫性疾病
BTK是TEC家族成员,在B淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞中表达,是BCR 信号通路中的关键激酶,可调节B 细胞增殖、存活、分化及细胞因子表达。BTK 相关信号通路的异常激活可介导自身免疫性疾病。BTK 已成为自身免疫性疾病新的热门治疗靶点。由于奥布替尼的高靶点选择性及良好的安全性,公司正评估将奥布替尼用作治疗多种自身免疫性疾病的新型疗法。
奥布替尼用于治疗MS
开发进展
奥布替尼治疗RMS 的全球II 期临床试验,是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究,旨在评估奥布替尼对RMS 患者的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和生物活性。该研究包含两个部分,包括核心研究部分和开放性扩展(OLE)部分。核心研究部分的RMS患者将以1:1:1:1的比例随机分配到4 组(安慰剂、奥布替尼50 毫克QD、奥布替尼50 毫克BID 和奥布替尼80 毫克 QD)中。OLE部分是开放性的单治疗组研究,已完成核心部分第24周访视的患者继续接受奥布替尼治疗,并收集长期安全性和有效性数据。主要终点是评估12周奥布替尼治疗组Gd+ T1累计新发病灶对比安慰剂组的降低百分比。
在中期分析中,共对136名患者的数据进行分析。与安慰剂相比,12周Gd+ T1 累计新发病灶,在奥布替尼50毫克QD组中相对减少了71.1%(p=0.0238),在奥布替尼50毫克BID组中减少80.8%(p=0.0032),而在奥布替尼80毫克QD组减少92.1%(p=0.0006),显示存在剂量依赖性(cmax driven)的改善趋势。
奥布替尼相较安慰剂Gd+ T1 累计新发病灶减少百分比
不同疗法RMS II期临床研究结果
数据来源:(1)www.clinicaltrials.gov; (2)Sanofi’s R&D held on April 23, 2020;(3) MontalbanX, et al. N Engl J Med 2019; 380:2406-2417;(4) KapposL, et al. Lancet 2011;378:1779-87
(5) Bar-Or A. et al, Neurology 2018;90:e1805-e1814; (6)Endpoint with full data (0-12 Wks) (7) Post hoc data (4-12 wks);(8) Selmaj K, et al Lancet Neurol 2013;12:756-767;(9) Kappos L, et al. Lancet 2008;372(9648):1463-72;(10) Kappos L, et al. N Engl J Med 2006; 355:1124-40;(11) O’Connor P, et al. Neurology 2006;66(6)
机制
多发性硬化症是人类神经系统最常见的炎性脱髓鞘性疾病,主要损害脑、脊髓和视神经,包括轴突损伤,在最严重的情况下,中枢神经系统的神经元丢失。该疾病是年轻人神经功能障碍的主要原因,大多数病例在20-50岁之间确诊。
MS的病因和发病机制复杂,大量的临床和实验研究表明,MS的发生是遗传因素与环境因素互相作用的结果。遗传因素包括人种和个体易感性两个方面,环境因素则包括病毒感染、环境污染、频繁的免疫接种、转基因食品和各种手术创伤等诸多方面。病毒学和免疫学实验研究发现,导致 MS 发病的病毒主要是小RNA 病毒,如麻疹病毒、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒、 Epstein-Barn病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒I型(HTLV-I)、人类疱疹病毒-6(HHV-6,MS复发活动有关)、Theiler 病毒(鼠细小RNA病毒)等。当病毒侵入人体后,体内的单核巨噬细胞吞噬、消化病毒,并将与髓鞘碱性蛋白(MBP)有共同抗原性的病毒抗原信号传递给辅助T细胞,辅助T细胞活化后进入中枢神经系统,激活效应T细胞,释放大量的细胞因子,并激活补体和B细胞,导致少突胶质细胞变性和髓鞘损害,最终导致MS发病。这一假说已被大量的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)动物模型研究所证实。
奥布替尼具有潜力同时作用于CNS及外周系统治疗脱髓鞘疾病。其高靶点选择性、良好的PK特性和血脑屏障渗透能力为治疗MS提供了一个潜在最佳选择。
根据奥布替尼在淋巴瘤患者中的PK 数据及血脑屏障透过率数据,奥布替尼在治疗剂量下表现出优于其他BTK抑制剂的血浆暴露量和脑渗透性。同时,奥布替尼在EAE疾病进展MS小鼠模型中展现出疗效及安全性。
奥布替尼在EAE疾病进展MS 小鼠模型中的临床前疗效
根据FDA网站上的信息与文献报道
,除已终止使用的药物外,目前共有26种药物获批准用
于治疗MS。其中24 种的标签或说明书中明确标明药物引起的肝毒性,如肝损伤、肝功能损害、肝毒性、自身免疫性肝炎、HBV再激活及药物性肝损伤等,其余药物在上市后研究中,也有转氨酶升高等不良反应的报道。
药物|肝功能测试筛查| ALT 监测|肝硬化患者的数据
注射治疗|||
β干扰素|有|第1、3、6 个月和之后定期|不适用
醋酸格拉默|无(但建议)|无|不适用
口服治疗|||
芬戈莫德|有|第1、3、6、9、12 个月和之后每两个月|禁用于C 类儿童患者
特立氟胺|有|6 个月内每2 星期,其后每两个月|禁用于C 类儿童患者
富马酸二甲酯|有|有(建议每6 个月)|不适用
克拉屈滨|有|无|禁用于B 类及C 类儿童患者
输液治疗|||
那他珠单抗|有|首3 个月内每月,其后每季度|不适用
阿仑单抗|有|自上次输液后每个月直至48个月|不适用
奥瑞珠单抗|有|无(但建议每半年)|仅用于A 类儿童患者
2022 年12 月FDA 发出书面通知要求奥布替尼二期临床部分搁置,公司正在积极与FDA 沟通并提供相关数据,目前已提交修订后的临床试验方案。同时公司正在与iDMC 及iHAC密切沟通,进一步收集专家意见,并进行风险及效益分析。公司将进一步提供FDA 所要求之信息及数据,争取尽早解决部分临床搁置的问题。
有关上述FDA 相关资料的详细概览,详细情况请参见公司于2022 年12 月24 日在上海证券交易所网站(www.sse.com.cn)披露的公告。
业务合作
2021 年7 月,公司与渤健就奥布替尼达成合作和许可协议,约定公司将奥布替尼在MS 领域的全球独家权利以及除中国(包括香港、澳门和台湾)以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授予渤健。根据协议约定,渤健已向公司一次性支付不可退还和不予抵扣的首付款1.25亿美元。
2023年2月15日,渤健通知公司,决定为便利而终止(Terminate for Convenience)双方达成的上述合作和许可协议。在终止后,公司将重获许可协议项下授予渤健的所有全球权利,包括相关知识产权、研发决策权、生产和商业化权益,以及源自奥布替尼的商业收益。公司与渤健将在90日内完成权益过渡。公司欢迎奥布替尼重回公司的自身免疫性疾病管线。
有关上述就奥布替尼与渤健的业务合作的详细概览,详细情况请参见公司于2023 年2 月16日在上海证券交易所网站(www.sse.com.cn)披露的公告。
总结而言,奥布替尼具有良好的选择性,安全性,PK/PD特性及穿过血脑屏障的能力,能够在外周系统作用于B 细胞信号通路,在中枢神经系统作用于小胶质细胞。且基于奥布替尼在多种自身免疫性疾病中取得的积极结果,公司对奥布替尼在MS领域的潜力,依然充满信心,并致力加快奥布替尼作为MS及其他自身免疫性疾病的潜在同类最佳BTK抑制剂的全球开发。
奥布替尼用于治疗SLE
奥布替尼通过与BTK 结合来抑制BCR 信号级联反应,从而阻止自身免疫性疾病中B 细胞的增殖和活化。临床前数据表明,奥布替尼在SLE 小鼠模型中对改善肾功能、抑制关节炎和减轻炎症具有剂量依赖性作用。
在中国,奥布替尼对SLE的IIa期临床试验已于2021年年底完成,取得积极结果。详细资料于2022欧洲风湿病学协会联盟(EULAR)的口头报告中展示。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索临床研究,旨在评估奥布替尼在轻度至中度SLE 患者中的安全性和耐受性。接受标准治疗的患者随机按1:1:1:1 的比例,连续12 周每天一次接受口服奥布替尼50 毫克、80 毫克、100毫克剂量或安慰剂。
II期结果表明,奥布替尼在所有剂量下均具有良好的安全性与耐受性。在接受奥布替尼治疗的可评估患者中均观察到剂量依赖性疗效。以安慰剂治疗、每天服用50 毫克、80 毫克及100 毫克奥布替尼的患者,第12周的SRI-4 应答率分别为35.7%、50.0%、61.5%及64.3%。使用奥布替尼治疗可使免疫标志物指标改善,降低蛋白尿水平,令免疫球蛋白G减少及补体C3和C4增加。基于IIa期结果,公司于2022年底进入奥布替尼治疗SLE的临床开发的下一阶段。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的IIb 期研究,旨在评估奥布替尼在成年SLE 患者中的疗效及安全性。该试验的目的是评估奥布替尼在SLE 受试者中的疗效,并评估对中度至重度SLE受试者的安全性、耐受性和对生活质量的影响。接受标准治疗的患者以1:1:1 的比例随机分配于每天一次接受口服奥布替尼的50毫克、75毫克剂量或安慰剂,持续48周。主要终点将关注SRI-4应答率,其他次要终点包括但不限于SRI-6 应答率、补体C3、补体C4 及抗dsNDA 抗体水平相对于基线的变化等。
Phase IIa SRI-4 12 个星期应答率
SLE的药物开发非常复杂且具有挑战。奥布替尼是目前唯一在II期临床中展现出剂量依赖疗效的BTK抑制剂,加之口服用药的优势,一旦开发成功,将具有巨大的市场潜力。
奥布替尼用于治疗ITP
原发免疫性血小板减少症(ITP)是最常见的自身免疫性出血性疾病,其特征是无明确诱因的孤立性外周血小板计数减少。患者出血风险增加,生活质量下降。只有约70%的患者对一线治疗有反应,仍有部分患者治疗无效或复发,因此有必要探索新的治疗靶点。通过抑制BTK可抑制B细胞活化和自身抗体产生,从而减少血小板破坏。全球还没有BTK抑制剂被批准用于治疗ITP患者。奥布替尼在体外显著抑制ITP患者外周血B细胞上的BCR信号通路活化标志物CD69和CD86的表达,也显著减少了CD138+浆细胞数量。在活动性ITP 小鼠模型中,在脾细胞输注后第14、21、28天,奥布替尼治疗组小鼠的血小板计数显著高于对照组小鼠。奥布替尼治疗组小鼠外周血白细胞中的B 细胞总数、脾细胞中GL-7+生发中心B 细胞和浆细胞的比例均低于对照组。奥布替尼具有良好的靶点选择性及安全性,具备潜力成为ITP患者的新型治疗选择。
公司于2022年在中国进入奥布替尼治疗ITP的II期临床试验。这是一项随机、多中心的II期研究,旨在评估奥布替尼在持续性或慢性原发ITP 成人患者中的疗效和安全性,并提供依据用于III 期研究设计,包括剂量选择等。主要终点为血小板计数为50×10
/L 的受试者的占比(血
小板计数应至少连续检测2次,间隔至少7天)。
截至2023年2月6日,二期数据读出如下:所有患者36.4%(33名患者中的12名)达到主要终点,50mg组患者40%达到主要终点(15 名患者中的6 名);22名对糖皮质激素(“GC”)或静脉注射免疫球蛋白(“IVIG”)敏感的患者中:50mg组,75.0%达到主要终点(8名患者中的6名)。II期数据证明了奥布替尼在ITP中的PoC,公司将与CDE沟通以确定下一步临床推进方案。
奥布替尼用于治疗NMOSD
NMOSD 是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统慢性炎症性及脱髓鞘性自身免疫性疾病,由与体液免疫相关的抗原抗体介导。临床上以视神经炎和纵向广泛的横贯性脊髓炎为主。中国最新一项基于住院患者的流行病学研究表明,该疾病的发病高峰年龄为45-65 岁,发病率为每年0.445/100,000人,女性对比男性为4.71:1。
NMOSD的病因和发病机制被认为与成熟B细胞产生的特异性水通道蛋白4 抗体(AQP4 IgG)有关,高达80%的患者血清学AQP4 IgG呈阳性。BTK 是B细胞受体信号转导通路中的关键激酶,负责调节B 细胞增殖、分化、成熟及细胞因子表达。BTK 相关信号通路的异常激活可引致产生自身抗体及自身免疫性疾病。因此,BTK 抑制剂,尤其像奥布替尼这样的具有血脑屏障穿透能力的 BTK抑制剂拥有很大的潜力成为治疗NMOSD的新疗法。
截至2023年4月26日,一项由研究者发起(IIT)的II 期临床正进行中,而公司计划在取得IIT研究的初步结果时启动公司主导试验。
(2)T细胞通路–TYK2用于治疗自身免疫性疾病 ICP-332
ICP-332 是诺诚健华具有全球自主知识产权的1 类创新药,属于新型口服TYK2 抑制剂。TYK2是一种非受体酪氨酸激酶,属于Janus激酶(JAK)家族,是JAK-STAT信号通道上一个重要激酶,在T 细胞炎症发病机制上起到重要作用。作为高选择性的新型TYK2 抑制剂,ICP-332 对TYK2 具有强效抑制活性,对JAK2 的选择性高达约400 倍,可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。ICP-332将用于治疗银屑病、特应性皮炎等T细胞相关免疫性疾病。
根据Pharma Intelligence 相关数据,特应性皮炎已成为一种主要自身免疫性疾病,在儿童中的12 个月患病率为0.96-22.6%,在成人中为1.2-17.1%,显示到2030 年全球市场潜力将达到100 亿美元。针对上述有数以百万名患者的适应症的大量未满足需求的巨大潜力,公司预计ICP-332将成为公司自身免疫性疾病业务的基石产品。