TigerResearch/tigerbot-earning-plugin huggingface dataset:
标准化模型|标准化模型产品系基于公司根据市场需求和自身的先导研究,自主研发构建可供客户选用的基因修饰动物模型。公司通过对基因功能、疾病机制、靶点作用等相关课题开展先导性、基础性研究,研制了一系列契合生命科学、医学研究和生物医药前沿领域的标准化模型。按照用途的不同,标准化模型产品可分为药效评价模型、引种模型、工具模型等类别。|1.药效评价模型系主要服务于工业客户用于靶点验证、药物安全性测试、药代动力学研究等用途的模型,包括人源化模型、常见疾病模型、免疫缺陷模型、罕见病模型等,近年来需求呈上升趋势,是标准化模型的主要类别;2.引种模型主要服务于科研客户基因功能研究和药物创新发现,以普通敲除模型和条件敲除模型为主;3.工具鼠模型主要服务于科研客户用于条件敲除修饰模型的交配繁育。
模型繁育|模型繁育业务是指利用公司研发生产的基因修饰动物模型或者客户提供的已有基因修饰动物模型,通过自然繁育方式或者辅助生殖繁育方式,在特定的周期内,向客户交付特定基因型模型产品的业务,是公司基因修饰动物模型业务的衍生。具体包括:自然繁育,辅助生殖繁育和 SPF 净化等。|公司通过模型繁育业务,能够一次性或分批次为客户交付指定数量的特定基因型的模型品系,有效解决客户在基因型鉴定、扩繁周期、动物品质、运营管理上面临的技术或成本障碍。
药效评价及表型分析|1.药效评价服务以标准化模型资源库为依托,充分利用公司在模型构建上的优势,针对性地选择特定的基因修饰动物,必要时辅助其他造模手段得到疾病动物模型,设置相应的对照组和药物处理组,开展精|1.药效评价服务用于创新药临床前研究,判断受试药物针对抗炎免疫、抗肿瘤、心血管系统、呼吸系统、代谢性疾病等的药效、药物代谢及分布和药物副作用,为国内外的制药企业、生物医药研究院所、新药开发中心
|准药物的药效试验服务。2.表型分析服务为针对特定基因型的基因修饰动物模型,设置相应的对照组和实验条件,开展对包括但不限于动物的生理、生化、代谢、行为、病理、细胞和生物分子等指标进行观察分析。3.斑马鱼研究技术服务既具有体外实验快速、高效、经济的优势,又具有体内动物实验预测性强、可比性高等优点,可以有效填补体外实验和哺乳类动物实验之间的缺口,完善现有药物研发流程。斑马鱼模型和哺乳动物模型结合,不仅可以降低实验成本,提高实验预测的准确性,最关键的是大大缩短了药物临床前早期研发的周期,进而大幅加快药物研发进程。|高等院校的新药研发机构等提供专业的药效学评价服务。2.表型分析可开展行为学研究、胚胎发育研究、肿瘤生物学研究、免疫学研究、神经生物学研究、糖代谢脂代谢研究、影像学研究等,为获得有关基因功能或人类疾病机制的新知识,鉴定新的药物靶点等提供相应依据。3.斑马鱼研究技术服务可用于药物开发的多个阶段,如靶点确认(基因功能研究),高通量药效与安全性筛选,先导物优化,药物毒性与安全性评价,老药新用(临床新适应症开发)等。
饲养服务|饲养服务的具体服务内容主要为以下方面:(1)公司为客户提供包括SPF 级在内的不同等级的动物房、为客户提供的动物提供生存环境;(2)公司为部分客户提供实验场地,部分饲养服务客户并不从公司处取走实验动物,而是利用公司设施进行实验并获取数据;(3)公司根据客户的实际需求进行动物的生命维持、微生物检测、疾病诊断、基因型鉴定等其他服务。|公司拥有20 年以上专业屏障设施管理与运维经验,专业的动物房工作与管理人员、兽医及质控团队,保证动物房严格按照国标要求正常运行。可为广大科研用户及生物制药企业用户提供专业的动物房代管业务,免去日常饲养与管理小鼠以及维持动物房运转上的人力与时间,为其中的动物提供舒适、科学的饲养和环境。
其他模式生物技术服务|其他模式生物技术服务包括大小鼠模型鉴定、胚胎冻存、线虫研究等技术服务,公司将上述相对零散的业务划分为其他模式生物技术服务。|冻存,即将精子或胚胎储存于液氮中,用于品系的长期保存;复苏,即将冻存的精子或胚胎解冻,进行胚胎移植,可快速获得冻存品系小鼠活体。线虫技术服务可提供线虫基因编辑、衰老与寿命研究实验服务、氧化应激实验服务、水土环境评价服务等。
公司通过为生命科学和医学研究领域的科研客户、工业客户提供基因修饰动物模型及相关技术服务,获取收入和利润,其中需向客户交付动物模型的业务(主要包括定制化模型、标准化模型、辅助生殖繁育业务等),一般有3 至30 天的异议期,公司于客户提供确认记录时或异议期满后确认收入。
公司紧跟生命科学及生物医药产业热点,凭借在技术、产品及服务方面的先进性,实施研发创新战略,通过采用自主研发模式和客户定制合成相结合,对基因修饰技术和基因修饰动物模型进行持续研发。
基因修饰技术研发,系指基于当前基因科学的研究进展及文献调研,对公司使用的基因编辑技术和编辑策略进行创新,以提高基因编辑效率和策略的稳定性。此类研发项目主要由模型研发部负责实施。
基因修饰动物模型研发,系指基于对行业技术和市场需求发展趋势的判断,对潜在符合客户需求的模型进行针对性的预研。此类项目涉及模型的构建、扩繁和验证,由模型研发部和相关技术部门共同完成。
公司采购模式为直接采购,采购的原材料主要包括大小鼠、气体、试剂耗材、饲料、垫料等。为保证原材料的质量和供应管理,公司制定了合格供应商制度,对潜在供应商的经营资质、技术水平、质量管控能力、生产能力、产品价格、交货周期、供应商配合能力、付款周期等因素进行综合评定,从中选择合适的供应商纳入合格供应商名录。
公司对各类原材料特别是实验动物的质量进行严格把控;同时,为提高采购效率,控制采购成本,公司通过采购部对采购申请、批准、询价、供应商选择、验货和付款等环节进行控制。
4、生产及服务模式
(1)基因修饰动物模型生产
公司采用以销定产的生产模式,以定制化基因修饰小鼠模型为例,公司根据客户所需定制的模型信息、已公布基因信息和相关文献,对项目可行性进行评价和生产方案设计,客户认可设计方案后立项;根据模型构建策略进行随机转基因模型构建、基于CRISPR/Cas 技术的模型构建、基于ES 细胞打靶技术的模型构建等,获得相关基因修饰阳性小鼠模型并出具项目结题报告;项目结题报告经审核无误后安排小鼠发货,待客户接收确认后进行项目结题。
(2)相关服务
公司提供药效评价服务用于创新药临床前研究,公司已建立成熟的基因修饰小鼠研发技术平台、大小鼠表型分析平台、大小鼠饲养繁育平台、药理药效学服务平台、斑马鱼研究技术平台、线虫研究技术平台、分子与细胞生物学技术平台及新建立的模型验证平台。以药效评价为例,公司对客户提出的技术服务需求进行项目分析和实验方案设计,客户认可设计方案后立项;根据实验方案,对模型动物进行手术或诱导疾病造模及给药;通过对样品观察、取材、各项指标进行检测、对实验数据进行分析与评价,同时完成各项实验记录,实验数据保存及备份;实验完成后,根据实验分析结果,项目负责人对药效实验记录和实验报告等资料复核无误后,出具正式报告,提交给客户;客户对项目执行及项目成果进行审核,在约定期限内确认或提出异议;若无异议,向客户提交与项目相关的实验数据原始资料、实验记录等,并完成项目结项。
公司采取直接销售的销售模式,通过对高校实验室和研究所的PI、制药公司和CRO 公司进行定期或不定期的沟通交流,确保公司新的产品和技术服务能够及时传达到客户,并对客户的特定需求及时响应。
公司设有市场部、商务部、销售部、技术支持部等部门。其中,市场部负责收集市场信息、宣传企业形象以及推广企业品牌;商务部负责执行具体项目的合同、立项、项目过程管理、项目结算、产品发货运输的管理;销售部负责编制和实施年度销售计划,完成产品及服务的销售、推介、回款管理任务;技术支持部负责售前技术支持、定制化模型方案设计、售后疑难问题解决,实现全时段的客户服务。
公司从事基因修饰动物模型的研发、生产、销售和技术服务业务,产品广泛应用于生命科学和医学研究、药物研发、CRO 服务等领域。根据中国证监会《上市公司行业分类指引(2012 年修订)》,公司属于“M 科学研究和技术服务业”,所处行业为“M73 研究和试验发展”;根据《国民经济行业分类与代码》(GB/T4754-2017),公司属于“M 科学研究和技术服务业”,所处行业为“M73研究和试验发展”中的“M731 自然科学研究和试验发展”和“M734 医学研究和试验发展”。结合主营业务特点,公司所处大行业为生命科学和医学研究行业,所处细分行业为基因修饰动物模型服务行业。
报告期内,第一波创新药进入商业化验证阶段、监管标准日益提高、出海遇到挫折,叠加中美摩擦扰动和行业融资热度下降影响,整个生物医药行业都进入了深度调整阶段。然而,挑战同时也孕育着新的机会,随着基因编辑技术的发展,能够对小鼠基因组进行精准修饰并实现稳定遗传,满足药物研发趋向不断变化的新需求,基因修饰动物品系持续扩充的重要性日趋显著。
从供给端来看,全球模式动物市场集中度高:根据查尔斯河公开交流资料,2021 年Charles River Laboratories 和The Jackson Laboratory 分别占据全球动物模型市场35%和18%的规模,是全球动物模型行业两大龙头。美国目前是全球最大的动物模型和小鼠模型市场,2022 年市场规模分别约为103 亿美元和78 亿美元,其中小鼠模型的全球市场份额高达约80%,在新药研发、靶向药需求、药物研发临床前试验活动逐年增加的带动下,美国地区动物模型的使用量和市场规模仍保持持续增长。
根据Frost & Sullivan 统计,药物研发的成功率在发现阶段为51%,到临床前研究降至32%,而临床研究阶段仅为19%。药物研发成功率低,药物研发失败的风险随进程后移而逐渐增大,风险前置带动模式动物发展。由于临床阶段投入巨大,为了降低临床试验失败风险、合理控制成本和提高开发效率,药企更希望能在早期真实准确地反映候选药物的实际效果,从而对动物模型的构造和应用提出了更高的要求。
在人口、老龄化、技术创新和深化医疗改革等背景下,我国医疗健康行业投资有望转暖。根据中共中央、国务院印发《扩大内需战略规划纲要(2022-2035 年)》,健康需求是这项规划纲要里重要环节。这意味着即使没有“出海”的加持,国内整个医疗市场,还有一个很大的扩容空间,医药上游制造的兴起是国内医药行业的一条必由之路,带动医药研发增加,作为生命科学研究和医药研发的上游配套产业,模式动物行业需求将随之上涨,是模式动物行业发展的根本保障。
根据《中国研发经费报告(2022)》初步测算,2022 年我国研发经费投入达30,870 亿元,首次突破30,000 亿元大关,比上年增长10.4%,自“十三五”以来已连续7 年保持两位数增长。基础研究投入从2012 年的499 亿元提高到2022 年约1,951 亿元,占全社会研发经费比重由4.8%提升至6.3%,“十四五”期间基础研究投入强度有望达到8%左右。在国家鼓励科研创新的趋势下,生命科学基础研究逐渐备受重视,生物技术的发展一如既往,临床突破仍然在不断涌现,将支撑生物医药行业整体产业链的持续发展,无论是阿尔茨海默症、COPD、肺动脉高压、NASH、斑秃等的突破,还是CGRP 小分子替代、PCSK9 和VEGF 眼病的给药周期延长、GLP-1 疗效迭代和口服替代、新型疫苗等的改良,均会不断增加实验动物行业需求。
在产业和政策的推动下,我国模式小鼠行业或将迎来高速发展。根据弗若斯特沙利文数据,2020 年我国小鼠模型市场规模约为30 亿元,预计到2025 年将增长至98 亿元,五年CAGR 为27%。从供给端来看,我国小鼠模型市场格局较为分散,本土企业占比较高,根据Frost & Sullivan统计,2019 年维通利华(Charles River 中国子公司)以7.70%的市占率居于首位;药康生物、南模生物、百奥赛图等本土企业紧随其后,市占率约为23.25%。与外资企业相比,我国企业起步较晚,但依靠工程师红利,承接了欧美的产能转移,同时国内创新药热潮崛起、CRO 高速发展,基因编辑技术的持续进步和成熟,国内生产动物模型的效率和成本不断优化,逐渐成为包括全球知名药企和CRO 公司的动物模型服务供应来源。
(2)行业的基本特点
基因修饰动物模型行业最早是从实验室走出来的行业,目前发展为面向科研服务和新药研发两大方向,对应科研客户和工业客户,覆盖生命科学领域和生物医药领域。作为一个技术含量高、学科分布广、人才依赖性强、运行管理要求高、技术发展快、领域新、模型品种增长迅速、科研应用场景多变、需求分散的行业,要求企业需保持高强度的研发投入。
基因修饰动物模型行业是对科技研发、创新升级、知识密集、多学科交叉依赖度的高新技术产业,产品综合了生物信息学、分子生物学、细胞生物学、发育生物学等多种学科及技术,对企业的模型研发能力、动物繁育体系有较高要求,因此企业既需要大量具备多学科背景的复合型高水平人才支持,也需要熟练掌握分子、细胞、显微注射等技术的操作人员,打造稳定的具备核心竞争力的人才团队,不断加强研发积累,通过长期的产品开发实践优化和改进实验生产条件,达到高效率高成功率地大规模制备动物模型的条件。
同时,基因修饰动物模型的构建、繁育需要在特定环境中进行,因此要求企业建设符合标准的实验室、动物设施以及购置专用设备,以保证繁育环境能达到恒温恒湿、SPF 级别等要求;此外,基因修饰动物模型的研发、制备及培育等环节均涉及动物设施的使用,因此需要具备专业设施运维管理能力和经验的人才;加之,在实验动物的管理和实验过程中,AAALAC 认证作为国际性认证,成为实验动物福利、动物质量、生物安全水准和国际前沿医学研究的质量标志,在促进行业发展的同时,也要求企业从初期的设施建设、管理到后期的实验动物使用、维护和管理,都需要积累丰富的大型动物设施管理专业知识和经验。
另外,基因修饰动物模型作为活体产品,其性状受品系背景、基因修饰方式、饲养环境影响,甚至实验设施的不同都有可能造成小鼠表型的不同,进而影响实验结果,要求企业需保持稳定的产品质量和优质的服务以满足客户的动态需求。由于更换品系供应商可能会给客户带来一系列的不确定性,客户对于经过自己验证过的品系忠诚度较高,对于行业新进入者而言,由于缺乏必要的合作经验,其获得市场优质客户认可的难度较大。
(3)行业的主要技术门槛
基因修饰动物模型行业是一个多学科交叉的知识密集型产业,一个基因修饰动物模型的构建通常需要:1)基于前期基因功能研究专业知识的积累,构思模型设计策略;2)基于生物信息学、分子和细胞生物学的知识,根据基因修饰难度,出具模型构建的可行性方案;3)通过对生物信息学、分子生物学、细胞和发育生物学知识的熟练运用,进行基因修饰动物模型的构建;4)基于前期基因功能研究和相关表型的专业知识,对构建的基因修饰动物模型的生理和病理表型进行分析。基因修饰动物模型的构建综合了生物信息学、细胞生物学、分子生物学、发育生物学等多个学科理论的交叉,对于企业研发人员的专业知识水平提出了较高要求,对技术人员的技术熟练程度、设施运营管理体系等均有较高要求,要求企业需不断加强研发积累,优化产品开发以及改进实验生产条件。
在生命科学研究成果发表以及新药研究开发临床申报过程中,通常需要明确披露实验动物的信息来源,知名品牌有助于增强试验结果可信度;此外,基因修饰动物模型的制备、扩繁的效率和良率是一个长期积累的过程,行业新进入者由于缺乏充足的经验,通常面临较高的技术壁垒。
公司成立于2000 年,作为国内较早从事基因修饰动物模型业务的公司之一,深耕基因修饰动物模型市场多年,始终以研发创新为驱动,核心技术人员及研发团队拥有丰富的模型研发经验,建立了完善的基因修饰动物模型研发体系和核心技术平台,能够提供涵盖多物种模型构建、模型繁育、表型分析、药理药效评价的全方位、一体化的基因修饰动物模型产品和技术服务。
在定制化模型服务方面,公司通过对CRISPR/Cas 基因编辑技术和ES 细胞打靶技术的优化,可以快速、高效地完成模型构建,公司在注射阳性率上国内领先,项目成功率高;在标准化模型服务方面,公司关注科学前沿、追踪热点靶点,依托于对前沿课题的先导性研究,为自发肿瘤、代谢性疾病、炎症、自身免疫性疾病、罕见病等领域提供疾病和人源药靶模型,公司已拥有超过8,600 余种自主研发的标准化模型,针对肿瘤免疫治疗,已开发了572 种人源化基因修饰模型品系,针对罕见病治疗,已构建了68 种罕见病小鼠品系,针对适合异种细胞或组织移植的载体,已开发了50 种免疫缺陷小鼠品系;在表型分析及药理药效评价方面,公司选择特定的基因修饰动物模型,辅助药物或手术等其他造模手段得到疾病动物模型,覆盖了大部分人类重大疾病的药效评价方法,从分子水平、细胞水平、体外到动物体内的众多疾病模型系统,全面评价各类创新药IND申报所需的临床前模式动物相关的表型分析及药理药效评价,以专业、优质的服务奠定了良好的客户基础及品牌信誉。
动物设施是提供基因修饰动物模型和技术服务的关键要素,公司拥有成熟的SPF 级实验动物生产运营管理体系,截至报告期末,公司在上海共有5 个生产研发基地(半夏路、金科路、哈雷路、金山I 期、上科路),另新增广东中山基地与北京北辰路基地,共计约有14 万个笼位。同时,公司已取得实验动物相关完备的业务许可资格或业务资质,包括实验动物生产许可证、实验动物使用许可证、国际AAALAC 认证、OLAW 认证等,运营过程严格遵守全面的动物福利和人员安全生产管理要求,同时接轨国际管理要求,为拓展公司的全球化服务奠定了坚实的基础。
公司凭借规模化的动物模型研发构建能力和丰富的动物模型资源储备,服务于国家和地方的产业创新战略,先后成为国家科技部“863”计划生物技术领域疾病动物模型研发基地、上海市模式动物工程技术研究中心、上海市模式生物技术专业服务平台、上海市比较医学专业技术服务平台,是“上海市小巨人企业”和“国家高新技术企业”。报告期内,公司被认定为“上海市专精特新企业”,全资子公司上海砥石生物科技有限公司被认定为“国家高新技术企业”。公司在国内提供基因修饰动物模型业务的公司中收入规模排名靠前,并且已经在行业内形成了较强的影响力,报告期内保持着较为领先的行业地位。
(1)靶点发现及生物靶向创新药研发的不断增长提升了基因修饰动物模型需求
生命科学基础研究及创新药研发不断催生出新的靶点发现及临床前研究需求。基因功能研究及靶点发现需要不断地对不同基因片段及位点进行基因编辑。随着基因功能研究及靶点发现的深入进展,对基因编辑动物模型的研发及市场需求将有所提升。根据Frost&Sullivan 统计,2021 年创新药市场规模约为9,670 亿美元,占全球医药市场总体的69.0%。未来全球医疗技术不断突破,随着药物靶点和治疗方式的研究进展深入,创新药领域将涌现更多产品,市场将突破万亿美元规模,预计在2025 年和2030 年将分别达到12,227 亿美元和15,455 亿美元。目前中国医药市场以创新药为主导,2021 年创新药市场占医药市场总体的59.5%。在创新药鼓励政策、医保动态调整支持、创新药研发支出增长等因素的影响下,2017 年至2021 年中国创新药市场规模从7,990 亿元增长至9,470 亿元,年复合增长率为4.3%。
医药产业结构变革的新形势下,传统药企向创新药方向转型升级的意愿增强,新兴的创新型研发企业不断涌现,加速布局创新药赛道。未来创新药市场增速将高于仿制药及生物类似药市场增速,我国创新药行业驶入快速发展期,研发成果逐步兑现,2025 年和2030 年中国创新药市场规模将分别达到14,010 亿元和20,584 亿元,2021 年至2025 年和2025 年至2030 年的年复合增长率分别达到10.3%和8.0%。与此相适应,创新药物各阶段临床试验数量呈现快速增长态势,临床前药物研发需求同步高速增长,带动了用于临床前研究的基因修饰动物模型需求的增加。
根据弗洛斯特沙利文数据,以中国的抗肿瘤药物市场分析,2020 年国内抗肿瘤药物以化疗药物为主导,占整体市场的63.4%,其他靶向药物(包括小分子靶向药物、生物靶向药物等)占29.1%,其余7.5%为免疫治疗药物。随着相关有利政策推动,新药上市及患者负担能力的提高,预计到2030 年靶向治疗和免疫治疗将分别占据中国抗肿瘤药物市场的45.9%和39.9%。靶向药物及免疫治疗药物市场份额的提升过程意味着临床前研究及对基因修饰动物模型的需求不断提升。
可以预见,在我国向全球生物医药行业制高点迈进的过程中,发展大分子创新药的重要性将不断提高,研发投入金额和占比将不断加大;靶向针对肿瘤、罕见病的药物治疗、基因治疗和细胞治疗,其对于疾病动物模型的“靶向性”要求也将不断提高。受此驱动,能够更好模拟人类疾病,实现靶点精准表达的人源化动物模型以及可以用于抗体药物研发的全人源抗体模型将成为基因修饰动物模型的尖端化研究领域,能够深度契合靶向生物创新药的研发需求。基因修饰动物模型受益于靶向生物创新药的研发及精准治疗的发展,市场规模有望得到高速增长。
(2)中国市场基因修饰模型渗透率较低,蕴含巨大的发展空间
以2022 年GMI 数据计算,中国基因修饰动物模型行业占全球同行业规模的比重约为7%左右,而根据弗若斯特沙利文数据,2021 年全球医药市场规模约为1.39 万亿美元,中国约为1.65 万亿元(约0.24 万亿美元),中国制药市场占全球的比例为17%。基因修饰动物模型的市场规模占比远低于制药市场规模占比,反映了基因修饰动物模型行业在我国的发展存在一定滞后,也意味着同行业中国公司存在巨大的发展机遇。
根据弗若斯特沙利文数据,预计到2024 年国内实验小鼠产品及服务市场规模将达到84 亿元人民币,复合年增长率约为24.4%;到2030 年,国内实验小鼠产品和服务的整体市场规模将达到236 亿元。临床前服务方面,实验小鼠临床前服务提供商到2030 年占据约37 亿元的市场规模。公司所处行业市场规模预计未来复合增长率较高。
中国市场无论在医药研发支出还是CRO 市场规模增速方面均远高于全球市场,根据Evaluate Pharma 数据,2020 年至2026 年,全球医药研发支出预计将以每年4.2%的速度增长,到2026 年全球医药研发费用将增长至2,540 亿美元;而根据弗若斯特沙利文的数据预测,中国医药研发支出,中国医药研发投入预计将从2021 年的298 亿美元,增长到2026 年的551 亿美元,复合年增长率约为13.1%,增速远超全球平均增速。全球CRO 市场规模2019 至2024 年预计复合增长率为8.9%,中国CRO 市场2019 年至2024 年的预计复合增长率高达26.5%,中国市场预计增长速度均远高于全球市场。下游行业的高速增长为国内基因修饰动物模型行业提供了良好的发展机会。
(3)临床阶段投入较大,临床前研究及动物实验的重要性日趋显现
根据弗若斯特沙利文数据,2020 年全球医药研发投入规模达到1,908 亿美元,其中药物发现阶段、临床前阶段、临床阶段的研发投入为400 亿美元、216 亿美元和1,291 亿美元,临床阶段研发投入占医药研发整体投入的比例约68%。中国市场的临床阶段研发支出同样占比较大,2020 年,中国医药研发支出合计为253 亿美元,其中药物发现、临床前及临床支出分别为37 亿美元、48 亿美元及168 亿美元,临床阶段研发投入占医药研发整体投入的比例约66%。
由于临床研究阶段投入占比较大、失败风险率高,临床前阶段恰当地构造和使用动物模型筛选及评价药物的重要性日趋提升,动物模型在药物研发中降低成本、前置风险的作用日趋突出,这将有效带动动物模型的需求及在临床前研究中更广泛的运用。
(4)基因编辑技术的进步及运用效率提升帮助行业提升研发效率,降低商业化成本
上世纪90 年代以来,随着人类基因组计划的逐步推进,人类对于基因的认识逐步深入,带动了基因功能领域的科学研究,为基因修饰动物模型领域创造了发展空间。在CRISPR 基因编辑技术出现之前,行业内常用ES 细胞打靶等技术进行基因编辑,上述技术存在成功率较低、项目周期较长、成本较高等缺点。
CRISPR/Cas9 技术作为本行业划时代的主流技术之一,自2012 年出现以来,通过大幅缩短模型构建时间和降低构建成本,极大推动了动物模型服务行业的整体发展,是本行业最具发展前景的技术之一。CRISPR 基因编辑技术的出现,为基因修饰动物模型行业拓宽服务领域、降低成本、实现大规模商业化运用提供了契机。行业内公司逐步吸收并优化CRISPR 基因编辑技术,通过提升CRISPR 同源重组效率等方面大幅提升了自身生产效率,降低了生产成本。
基于CRISPR 基因编辑技术的巨大应用前景,科学家在原Cas9 核酸酶的基础上,继续发现和发明了其它的编辑系统,如Cas14,Cas13d,ScCas9,xCas9、CasRx、dCas9-ABE,dCas9-CBE 等,进一步扩充了CRISPR 系统的工具箱,使Cas 系统不仅可以作用于DNA,也可以靶向作用于RNA等。未来几年,预计业界仍将针对如下几个方面进行不断优化:1)提高CRISPR 系统的精确性,降低脱靶率;2)提高CRISPR 系统的重组效率;3)发现新的CRISPR 系统,扩展对PAM 的识别类型,扩大使用范围;4)开发新的基因治疗方法、疾病检测方法,开拓新的应用场景,从而进一步促进基因修饰动物模型行业的发展。
公司是一家专注于基因修饰动物模型研发、生产、销售及定制化服务的生物科技公司,经过多年的技术研发积累,目前已在基因修饰动物模型构建技术和策略方面掌握了四大核心技术,包括“基于CRISPR/Cas 系统的基因编辑技术”、“ES 细胞打靶技术”、“基因表达调控技术”、“辅助生殖技术”,公司基于该等技术开展主营业务。
技术名称|技术来源|具体表征|产品应用
重组增强系统(IERC)|自主研发|基于CRISPR/Cas9 系统,通过对实验系统进行优化,抑制非同源末端连接的发生,提高同源重组发生效率,尤其是单链DNA 的重组效率| C57BL/6-Apcem1(L850X)Smoc Apc 点突变小鼠模型
基因编辑重组增强系统(TERC)|自主研发|基于CRISPR/Cas 系统,通过对Cas 蛋白的修饰,增加重组载体入核和与切割位点发生碰撞的几率,进而提高基于重组载体的同源重组效率| C57BL/6- Ccr8em3(hCCR8)/Smoc CCR8 人源化小鼠模型
技术名称|技术来源|具体表征|产品应用
小鼠 ES细胞无血清培养基体系|自主研发|该培养体系,各种营养成分清楚,通过调整各营养成分配比,筛选获得适宜当前ES 细胞培养的配方体系| C57BL/6-Kdrtm2(hKDR) Smoc KDR 人源化小鼠模型
小鼠 ES细胞快速建系技术|自主研发|可以对常规小鼠品系和基因修饰小鼠品系的胚胎干细胞进行快速建系| C57BL/6-Apoetm2(hAPOE4)Smoc APOE4 人源化小鼠模型
大片段多基因定点整合技术|自主研发|基于重组酶系统的基因组高效整合能力,将大片段DNA 或者多个基因定点整合到小鼠基因组中,实现外源基因的高表达。| C57BL/6-Hbb-bt&Hbb-bstm1(hHBB)/Smoc HBB 人源化小鼠模型
技术名称|技术来源|具体表征|产品应用
转基因表达切换系统|自主研发|技术优势主要体现在目的基因过表达模型。利用该系统制备的条件性过表达小鼠,正常情况下受强启动子驱动表达,表达量高;可通过与特定重组酶小鼠交配| C57BL/6-Gt(ROSA)26Sorem1(SA- FRT-2xpolyA-CAG-FRT-Loxp-stop-loxp-human ACE2-IRES-tdTomato-WPRE-polyA)Smoc ACE2 人源化小鼠模型
||后,切换到受低活性启动子驱动状态,表达量低。利用一个基因修饰小鼠可以实现两种表达量的表型观察|
内源基因表达控制系统|自主研发|技术优势主要体现在下调体内基因表达模型。利用该系统可通过强力霉素,调控内源基因的表观遗传状态,进而调控内源基因启动子的开关和表达强度,可在特定的时间点下调和恢复内源基因表达| B6.129S-Mycntm1(TRE-EGFP)Smoc Mycn 四环素调控小鼠模型
转座子诱变技术|自主研发|利用PiggyBac 转座子的转座活性,在生物体中进行基因捕获和诱变,并建立了快速筛选和鉴定的方法| C57BL/6- Gt(ROSA)26Sorem1(CAG-LNL-PB- V5)Smoc Pbase 条件性表达小鼠模型
抗炎症分子活体筛选技术|自主研发|通过构建白介素1β内源性启动子驱动的荧光素酶转基因小鼠,建立抗炎症分子的原代细胞筛选模型和体内筛选模型,可以在体外对抗炎药物进行高通量筛选和体内药效评价| B6.Cg-Tg(IL1B-luc)Smoc荧光素酶表达小鼠模型
脂肪酶靶点抗肥胖分子活体筛选技术|自主研发|通过敲除小鼠体内的胰脂肪酶相关蛋白1,建立了一个自发肥胖和胰岛素抵抗模型,利用该模型可用于针对胰脂肪酶相关蛋白为靶点的肥胖和糖尿病治疗药物的筛选和评价| B6.129S-Pnliprp1tm1Smoc胰脂肪酶相关蛋白基因敲除小鼠模型
自发肿瘤模型构建技术|自主研发|通过调控原癌基因的表达,在特定组织诱发肿瘤发生| B6.Cg-Tg(pMMTV- PLAG1)Smoc PLAG1 转基因小鼠模型
技术名称|技术来源|具体表征|产品应用
小鼠促排卵技术|自主研发|通过增加雌鼠体内促卵泡激素的水平,过度刺激卵泡发育,获得较正常3-4 倍的成熟卵母细胞数量| C57BL/6-Sirpatm2(hSIRPA) Cd47em1(hCD47)/Smoc SIRPA/CD47 双人源化小鼠模型
性别定向控制技术|自主研发|通过药物诱导后X,Y 染色体精子活力差异对精子进行分选,体外受精,从而可以对出生小鼠的性别进行控制。| C57BL/6-Tlr8tm2(TLR8)Smoc TLR8 人源化小鼠模型
报告期内,公司的核心技术及其先进性未发生重大变化。
序号|名称|拟达到的主要目标|进展情况|应用|与行业技术水平比较
1|人源化抗体小鼠模型研发|用产生人抗体的轻链、重链序列替换小鼠的对应序列,建立人源化抗体小鼠模型平台|进行中|抗体药物研发|国内领先
2|罕见病模型资源库建设|模拟人类罕见病发病情况,制备100 种罕见病基因修饰动物模型|进行中|罕见病新疗法和新药物开发|国内领先
3|自发肿瘤小鼠模型资源库建设|模拟人类肿瘤发生情况,制备100 种各类组织器官的自发肿瘤基因修饰小鼠模型|已完成|人类肿瘤发生机制的研究,药物筛选和药效研究|国内领先
4|免疫缺陷小鼠|针对新的免疫疗法需求,|进行中| CAR-T 等免疫|国内领先
|模型新品系研发|开发10 种新的免疫缺陷模型||治疗新疗法的药理毒理的评价研究|
5|人源化小鼠肿瘤细胞系研发|针对当前的免疫治疗热门靶点,构建50 种人源化肿瘤细胞系|基本完成|免疫治疗中野生型小鼠的肿瘤移植模型构建,用于药物抗肿瘤机制研究和药物药效评价|国内领先
6|造血干细胞人源免疫系统重建模型|在重度免疫缺陷小鼠模型中重建人的免疫系统|已完成|免疫治疗的药效评价|国内领先
7|外周血单核细胞人源免疫系统重建模型|在重度免疫缺陷小鼠模型中重建人的免疫系统|已完成|免疫治疗的药效评价|国内领先
8|药靶基因敲除模型资源库|针对当前的热门药物靶点,制备多种药物靶点基因敲除小鼠模型|进行中|抗体药物研发和基因功能研究|国内领先
9|小鼠自发肿瘤同种移植模型及细胞系研发|结合制备的自发肿瘤小鼠模型,制备20-30 种小鼠自发肿瘤同种移植模型,制备10-20 种小鼠肿瘤细胞系|进行中|抗肿瘤药物研发、药效评价|国内领先
10|小核酸药物评价动物模型研发|结合当前小核酸药物研发热门靶点情况,制备20-30 种小核酸药物评价动物模型|进行中|小核酸药物研发、药效、药理及安全性评价|国内领先
11|常见疾病大鼠模型资源库构建|结合市场需求,制备40-50 种疾病大鼠模型|进行中|药物研发、药效、药理及安全性评价|国内领先
12|人源化药靶基因修饰动物模型资源库建设(II 期)|结合潜在新的药物研发靶点情况,制备400 种药物靶点人源化动物模型|进行中|靶点药物研发、药效评价|国内领先
报告期内,公司坚持研发助力生命科学基础研究和药物创制领域热门基因的模型品系,在标准化小鼠模型品系库方面进行了大量研发投入,丰富的模型数量构成了基因功能研究的“图书馆”,扩充了基因功能研究模型的储备能力,形成了具备行业创新力和市场竞争力的技术积累。截至报告期末,公司已拥有超过8,600 余种自主研发的标准化模型。针对医药研发行业对动物模型的新需求,尤其在CRO 公司、医药公司等开展药效研究及评价等方面,公司开发了丰富的模型资源管线:截至报告期末,针对肿瘤免疫治疗,已开发了572 种人源化基因修饰模型品系;针对罕见病治疗,已构建了68 种罕见病小鼠品系;针对适合异种细胞或组织移植的载体,已开发了50 种免疫缺陷小鼠品系。
报告期内,基于不同的应用方向,公司针对双抗药物开发新上线CD3EDG、HER2 等双靶点人源化小鼠60 余种;针对ADC 类药物开发新上线TROP2、NECTIN4 等ADC 药物靶点人源化小鼠20 余种;针对小核酸类药物的兴起,上线ANGPTL3、APOC3、SERPINC1 等人源化小鼠20 余种;在细胞治疗方向,基于公司的重度免疫缺陷小鼠模型,推出了M-NSG-IL2、M-NSG-IL15、M- NSG-IL3/CSF2 等新一代重度免疫缺陷小鼠模型,这些小鼠模型在免疫缺陷的同时,表达人类细胞因子,可以更好的实现人类T/B 细胞、髓系细胞、NK 细胞等各类免疫细胞的重建。针对不同的疾病领域,公司在肿瘤治疗方向,新增药物靶点人源化模型的同时,配套研发了30 余种人源化肿瘤细胞系,推出了100 余种CDX 肿瘤模型;在代谢疾病方向,推出了GLP-1R、GCGR 等人源化模型;在自身免疫疾病方向,推出了炎症性肠病、多发性硬化症、银屑病等疾病模型;在神经退行性疾病方向,
推出了TAU、APP、APOE 等人源化模型。同时,公司新增模型验证的团队,加大在人源化模型等验证数据上的投入;着力技术的优化调整,提升CRISPR/Cas 和ES 细胞打靶技术操作细节,改进各项参数,提高动物模型质量;公司获得了上海市专精特新企业认定,全资子公司砥石生物获得了国家高新技术企业认定;公司致力于为客户创新提供全面、便捷、专业的模式生物技术服务和模型资源,助力客户在Nature、Science、Cell Stem Cell 等诸多国际顶级期刊发表文章600 余篇。
报告期内,公司新获得国内发明专利11 项。截至2022 年12 月31 日,公司已拥有国内外专利25 项,均为发明专利。
|本年新增||累计数量|
|申请数(个)|获得数(个)|申请数(个)|获得数(个)
发明专利|3|11|36|25
软件著作权|0|0|8|8
其他|10|3|40|25
合计|13|14|84|58
|本年度|上年度|变化幅度(%)
费用化研发投入|65,756,129.94|47,947,071.38|37.14
资本化研发投入|-|-|-
研发投入合计|65,756,129.94|47,947,071.38|37.14
研发投入总额占营业收入比例(%)|21.70|17.42|增加4.28 个百分点
研发投入资本化的比重(%)|-|-|-
本期报告期内,公司研发费用为6,575.61 万元,本期研发费用较上年同期增加1,780.91 万元,增幅37.14%,主要系为更好的满足工业客户的需求,公司新增模型验证的团队,加大在人源化模型等验证数据上的研发投入,耗费的人员工资和试剂材料等均大幅增加;另由于半夏路基地租金上涨、新增上科路基地租金能耗较高,分摊到研发费用中的折旧摊销与能源费等固定费用涨幅较大。
序号|项目名称|预计总投资规模|本期投入金额|累计投入金额|进展或阶段性成果|拟达到目标|技术水平|具体应用前景
1|基因编辑新技术研发及在基因功能研究中的应用研究|9,000.00|356.66|6,604.16|2022 年基于新技术系统完成80 余种基因修饰大小鼠动物模型的构建;完成30 余种细胞系模型的构建。|通过对基因修饰方法的研究改进,提高基因修饰研发效率;在提高基因修饰能力的同时,扩充模型资源库。|国内领先水平|解决当前基因修饰方法存在的问题和局限,降低成本,实现基因修饰动物模型的规模化生产,应用于基因修饰模型的定制服务和成品模型的供应。
2|基因修饰动物品系资源库建设和模式生物平台服务能力提升|18,000.00|5,254.80|13,030.57|2022 年完成1300 余种基因修饰小鼠模型的构建;对1100 余种基因修饰大小鼠品系进行了繁育,对近2500 种基因修饰大小鼠模型进行了品系保种。|利用已成型的基因修饰技术,构建普通敲除、条件敲除和基因敲入模型,快速扩充模型资源,利用2-3 年时间,在模型资源数量上超过国外头部供应商。|国内领先水平|利用小鼠基因修饰模型资源库,为基因组功能诠释、疾病发病机制阐明和新药新靶点发现提供可以快速获取的模型资源,服务于生命科学基础研究和生物医药研发。
3|基因修饰动物表型分析及比较医学技术平台服务能力提升|8,000.00|963.37|2,338.19|2022 年对100 余种基因修饰大小鼠模型的表型进行了分析,开发了100 余种肿瘤模型和药物诱导疾病模型。|建立所构建基因修饰动物模型的表型数据库,为模型的应用提供数据支持;同时通过对不同基因修饰模型的表型分析,建立检测方法和技术,形成一个检测门类齐全的“小鼠医院”。|国内领先水平|提供所构建模型生理病理基础数据,为客户模型使用提供数据支持;所搭建的“小鼠医院”为基因功能研究和药理药效研究提供技术平台和技术手段,服务于生命科学基础研究和生物医药研发。
4|异种器官再造的时空发育解析|800.00|0.78|0.78|完成实验设计,前期实验进行中。|基于基因编辑的大小鼠模型,探索大小鼠两个物种之间某些器官再造的可行性。|国际领先水平|为在其他物种中制备人类器官实现异种器官移植提供模型探索。
合计|/|35,800.00|6,575.61|21,973.70|/|/|/|/
基本情况||
|本期数|上期数
公司研发人员的数量(人)|117|76
研发人员数量占公司总人数的比例(%)|15.50|14.93
研发人员薪酬合计|2,085.03|1,417.33
研发人员平均薪酬|21.50|21.81
研发人员学历结构|
学历结构类别|学历结构人数
博士研究生|16
硕士研究生|40
本科|43
专科|16
高中及以下|2
研发人员年龄结构|
年龄结构类别|年龄结构人数
30 岁以下(不含30 岁)|68
30-40 岁(含30 岁,不含40 岁)|42
40-50 岁(含40 岁,不含50 岁)|3
50-60 岁(含50 岁,不含60 岁)|3
60 岁及以上|1
1、多学科的专业人才队伍
公司拥有一支高学历、多学科的研发队伍,以及专业、成熟的生产销售团队。
研发队伍方面:基因修饰动物模型的研发包含模型构建、种群扩繁、表型分析等流程,仅模型构建就包含策略设计、载体构建、小鼠胚胎干细胞转染、受精卵和胚胎的显微注射、基因型鉴定、模型繁育等多个环节,每个环节又分别由多道工序组合而成。基于上述研发特点,公司的研发活动由多个部门分工协作完成,每个部门又具备多级纵深的人员结构,由部门经理(以博士学历人员为主)负责整体方案的设计、重大疑难问题攻关、统筹研发任务的开展;平台主管(以博士、硕士学历人员为主)制定具体执行方案并切分任务至各研发小组;研发小组组长(以硕士、本科学历为主)在各自负责领域将技术方案细化后推进实施;小组成员(以本科及以下学历为主,具备丰富的实验操作经验)负责各研发具体技术性工序的实践、实施。公司董事长、核心技术人员费俭于1999 年获得国务院特殊津贴,于2006 年被评为上海市优秀学科带头人(A 类)。作为公司研发方向的主要负责人,费俭主导和参与了公司各核心技术的立项和项目实施。
公司其他核心技术人员均具备丰富的动物模型研发或动物模型技术相关经验,能够有效地组织和推动公司的研发开展,为公司研发效率及技术先进性提供保障。报告期内,公司吸收及培养了一批优秀的高素质复合型人才,报告期末,公司研发人员117 人,占员工总数的比例为15.50%;本科及以上学历99 人,占研发人员的比例为84.62%;其中,硕士及博士56 人,占研发人员的比例为47.86%。
销售团队方面:公司主要从事基因修饰动物模型及相关技术服务相关业务,具有所涉学科多、技术发展快、领域新、模型品种增长迅速、科研应用场景多变的特点。对于客户而言,公司提供的产品有别于客户采购的多数标准类别、标准规格、同质化的研发、生产用材(例如普通试剂耗材等),而具备专业性、定制性等特征。基于上述业务特点,为客户提供更精确优质的服务,公司建立了成熟稳定、学历层次较高、规模较大的销售团队。公司人均创收在国内同行业中领先,奠定了良好的客户基础及品牌优势,形成了较为领先的行业地位。
2、四大核心技术
公司拥有4 大核心技术,“基于CRISPR/Cas 系统的基因编辑技术”(2020 年诺贝尔化学奖)、“ES 细胞打靶技术”(2007 年诺贝尔生理学或医学奖)是公司对基因编辑通用工具的吸收与改进;“辅助生殖技术”是公司对扩繁技术的运用及优化升级;“基因表达调控技术”为公司运用基因编辑通用工具制备模式生物,调控模式生物基因表达水平的具体方法,该项技术的持续研发和不断丰富构成了公司核心竞争力的重要组成部分。同时公司还拥有DNA 大片段组装系统开发技术、CHO细胞定点高表达系统开发技术、肿瘤免疫治疗靶标筛选系统开发技术、DNA 大片段定点插入系统开发技术、鼠源肿瘤移植模型资源库系统开发技术、人源化抗体小鼠开发技术六项已研发或在研中的技术储备。该等技术利用基因打靶技术、基因编辑技术及基因表达调控技术等,对大鼠、小鼠等生命系统实现高效率的精准改造,进而可以提供适应不同需求的、高效的、具有竞争力的模型产品和技术服务,以及快速的、大批量、标准统一的活体模型生产供应。基于此,公司承担了十多项与动物模型开发相关的国家科技重大专项及其他重大科研项目,截至报告期末,公司共拥有25 项授权发明专利。
另外,公司顺应客户需求,基于该等技术制备的丰富的基因修饰动物模型,开展药效评价服务用于创新药临床前研究。公司选择特定的基因修饰动物,辅助药物或手术等其它造模手段得到疾病动物模型,覆盖了大部分人类重大疾病的药效评价方法,从分子水平、细胞水平、体外到动物体内的众多疾病模型系统,全面评价各类创新药IND 申报所需的临床前模式动物相关的药理药效评价。公司建立了多种肿瘤药效评价模型,包括异种肿瘤移植模型、原位肿瘤移植模型、同种肿瘤移植模型、转基因小鼠肿瘤模型、人源免疫重建肿瘤移植模型以及采用多种药物或治疗联合评价技术,可对合成致死、靶向小分子、PROTAC、单抗及双特异抗体等大分子药物、ADC、核酸类药物、细胞治疗等抗肿瘤新药提供全面系统的模式动物药理药效评价。在非肿瘤药物药效评价方面,拥有包括神经精神系统、心血管及代谢系统、炎症和免疫系统、消化系统及其他疾病系统等多种非肿瘤靶点新药研究评价的啮齿类动物模型,可对各类靶点的小分子及大分子、核酸、细胞治疗等各类创新药、各种给药途径的受试物进行全面的模式动物相关的药理药效评价。
3、成熟的研发体系
公司深耕基因修饰动物模型市场多年,逐步建立完善了小鼠、大鼠、斑马鱼和线虫的基因修饰模型研发体系,实现了从基因信息分析到模型构建的一站式研发模式,利用多层次的模式生物体系建立了系统的基因功能体外分析、动物模型研发、体内表型分析和动物药效评价的人类基因功能研究和新药发现的科研服务能力。
报告期内,公司研发投入为6,575.61 万元,占营业收入的比重为21.70%。公司积累了丰富的模型品系资源储备,人源化药物靶点模型众多。现已有自主研发的标准化模型超过8,600 余种,其中,针对肿瘤免疫治疗,已开发了572 种人源化基因修饰模型品系;针对罕见病治疗,已开发了68 种罕见病小鼠品系;针对适合异种细胞或组织移植的载体,已开发了50 种免疫缺陷小鼠品系。根据公开可查询信息,对于免疫检查点靶点人源化小鼠模型,海外JAX、Taconic 等尚无此类模型供应,国内少量企业存在同类产品的研发及销售。另外,根据中国科学院上海科技查新咨询中心的查询结果,公司的KDR、TNFR2、CD147、PD-1、PD-L1、CTLA4 等8 个免疫检查点人源化小鼠模型具有新颖性,国内外公开文献中未见与该项目技术特点完全相同的技术公开,综合技术达到国内领先水平,在抗肿瘤药物研发领域具有良好的应用前景。
同时,公司建立了SmartEddi 智能化基因修饰方案设计系统,针对定制项目方案设计的生物信息学分析环节,利用强大的基因组数据挖掘功能,根据基因结构、修饰方式以及模型构建策略,采用精准算法对客户定制化要求深入分析,即时出具基因修饰产品的设计方案,使客户随时随地快速查询所需信息,同时使有关的设计人员掌握项目分析情况,减轻分析方案的工作压力,大大提高项目执行效率。
4、大型SPF 屏障设施的运维能力
基因修饰动物模型的产品质量对于科学实验研究而言至关重要,产品质量则很大程度上取决于动物设施管理。截至报告期末,公司在上海共有5 个生产研发基地(半夏路、金科路、哈雷路、金山I 期、上科路),另新增广东中山基地与北京北辰路基地,共计约有14 万个笼位。公司高度重视模型产品质量,通过引进四级过滤系统、全新风模式以及生物安全型IVC 笼具,不断优化动物设施;通过完善技术员、区域主管、设施主管、兽医巡视体系,从严供应商审核、新进动物检疫、繁殖群检测等环节,保证了SPF 设施的安全、稳定运行。通过上述措施,公司动物设施已获得国际实验动物评估委员会的认可,取得国际AAALAC 认证。此外,公司建立了设施先进的“小鼠医院”,通过配备性能先进的血液生化检测仪、代谢笼、小鼠活体成像、小鼠CT、流式细胞仪等仪器设备,能够对小鼠进行血常规、血液生化指标、代谢指标、行为指标等各项检测,便于客户获得实验样品的及时检测和小鼠表型的及时分析。
5、高质量高粘性客户群体
公司秉持以客户需求为中心的理念,持续为市场提供质量稳定、种类丰富的基因修饰动物模型产品和技术服务,积累了一批优质客户资源,并与中国科学院、复旦大学、上海交通大学、浙江大学、清华大学、北京大学等著名科所院校,瑞金医院、仁济医院、中山医院、华山医院等知名医院,百济神州、信达生物、石药集团、恒瑞医药、中美冠科、康龙化成、药明康德、药明生物等知名的创新药企、老牌的制药企业及CRO、CXO 公司均建立了良好合作关系。报告期内,公司为超700 家科研客户,超600 家工业客户提供动物模型产品及服务。独特的业务发展模式增加了公司客户粘性,使得公司客户资源优势日益明显。从早期定制化模型业务阶段建立起的合作关系中,公司深刻理解生命科学领域中科研客户的潜在需求,并随着标准化模型资源库的丰富,与科研客户的合作关系不断加深,同时基于对多种药效评价模型的研发布局,吸引了多家生物医药领域的工业客户。
随着公司将业务链条延伸至临床前药理药效评价服务等领域,前期培养的工业客户关系得到进一步巩固,越来越多的客户与公司建立起长期的合作关系。公司通过不断提升自身研发能力,增强了客户服务满意度,提升了客户粘性。稳定优质的客户群体为公司未来业务的持续增长提供了保障。
报告期内,公司处于产能扩张阶段,又受宏观环境影响,全年营业收入较2021 年度增幅较小,而成本大幅增长,毛利率下降明显,净利润为负。公司主营业务、核心竞争力未发生重大不利变化,与行业趋势一致。公司所处基因修饰动物模型行业,当前属于新兴产业,应用前景广阔,增长潜力巨大,短期内公司受成本因素制约,盈利能力可能受到不利影响;同时,未来如果生物医药投融资环境持续低迷,市场景气度下降,工业客户销售不佳,订单减少,公司业绩存在持续亏损的风险。
1、基因编辑通用技术升级迭代风险
基因修饰动物模型服务行业是基础生命科学和转基因、基因打靶及编辑技术的综合应用领域,技术门槛高,发展变化快。从基因编辑通用技术的发展历史来看,近三十年间涌现出多种技术路线,包括1996 年锌指核酸酶技术(ZFN)、2011 年建立的转录激活效应因子核酸酶(TALEN)技术及2012 年被发现的CRISPR/Cas 系统介导的基因编辑技术。
随着对基因编辑机制及分子生物学领域研究的进一步深入,未来可能出现新一代效率更高、成本更低、适用范围更广的基因编辑技术。若目前通用的CRISPR/Cas 基因编辑技术被替代,公司无法及时根据新的基因编辑通用技术开展研发工作并运用到基因修饰动物模型中,公司将面临基因编辑通用技术升级迭代的风险,对公司的业务开展带来不利影响。
2、公司自身技术研发无法及时适应市场需求的风险
基因修饰动物模型是公司开展业务的基础,具有较高的理论和技术门槛,存在公司自身技术研发无法及时适应市场需求的风险。
一方面,公司面临自主研发的标准化模型市场需求不及预期的风险。公司自主研发的标准化模型超过8,600 种,未来将持续投入基因修饰动物模型品系研发。如公司在总体研发策略、目标基因选择等方面产生偏差,导致研发的标准化模型无法产生销售或商业化前景较低,公司自身研发出的标准化模型品系可能无法适应市场需求。
另一方面,公司面临无法及时研发出市场需求较大的代表性靶点动物模型的风险。随着创新药研发的靶向化、精准化逐步发展,在肿瘤治疗、罕见病、自身免疫疾病、眼科疾病等治疗领域的新靶点、新药物发现日新月异,PD-1、PD-L1 等代表性靶点被发现后相关药物逐步成为全球年销售额数百亿元的重磅新药品种,近年来涌现了CD47 等具备较大商业化价值的药物靶点。如公司无法及时根据新药研发的变化相应研发出相应的人源化动物模型,存在无法及时研发出符合市场需求产品的风险。
研发人员是公司持续研发创新的重要基础,稳定的研发团队是维持公司核心竞争力的重要保障。截至2022 年12 月31 日,公司共有研发人员117 人,占员工总数的15.50%。若公司不能维持研发团队的稳定性,并不断吸引优秀技术人员加盟,则可能无法保持技术竞争优势,从而对公司的正常经营、研发进展、市场竞争力及未来发展产生不利影响。
1、目前公司主要业务国内细分市场规模较小,面临未来行业市场规模增长不及预期导致公司发展空间受限的风险
据GMI 数据推算,2021 年基因修饰动物模型全球市场规模约为120 亿美元,中国占全球同行业规模的比重约为7%左右,公司国内细分市场规模较小。如未来相关产品无法持续发掘新的商业化需求,无法进一步运用到创新药药物发现及药效评价中,无法逐步扩大市场规模,公司面临主要业务国内细分市场规模较小,行业市场规模增长不及预期导致发展空间受限的风险。
2、市场竞争的风险
在国内生命科学研究投入持续增加,以及药物研发及CRO 行业规模快速增长的带动下,基因修饰动物模型的市场需求大幅上升,亦带动国内基因修饰动物模型企业快速成长,如百奥赛图、药康生物等国内基因修饰动物模型企业逐渐发展壮大并积极布局,进一步加剧了国内基因修饰动物模型行业的竞争,这对公司的市场开拓能力、模型研发能力、研究服务水平提出了更高的要求。此外,除与其他基因修饰动物模型公司竞争外,公司还面临需与其他CRO 企业以及科研院所自有动物房等的竞争。
境外同行业公司中,Jackson Laboratory 既从事普通动物模型相关业务,也从事基因修饰动物模型供应相关业务;Charles River 主要从事药物发现、安全性评价等CRO 服务,也提供动物模型供应业务;Taconic 同样为综合性动物模型提供商。未来随着公司境外业务逐步拓展,公司亦将在国外市场上与跨国基因修饰动物模型公司直接展开竞争。
随着行业集中度的不断提高,市场竞争加剧,若未来公司模型储备无法满足市场需求、药理药效评价及抗体筛选服务平台的建设不能及时健全完善,以及在基因修饰动物模型及技术服务各个细分领域的服务能力不能得到提升,将对公司的综合竞争力带来不利影响。
3、经营规模扩大带来的管理风险
报告期内,公司生产经营规模增长速度较快。2021 年10 月,公司募投项目金山基地建成投产,新增约5 万笼位;2022 年3 月,广东中山基地投产,新增约9 千笼位;2022 年10 月,位于上海张江地区上科路动物房正式投入运行,新增约2.8 万个笼位。由于产能扩大和人员规模增加,相应的折旧摊销、材料费、能源费、人员工资等也随之增加,导致生产成本大幅上涨。若公司管理水平不能适应规模迅速扩张的需要,公司可能面临经营规模扩大带来的管理风险。
4、实验动物管理风险
公司主要从事基因修饰动物模型服务业务,需要饲养大小鼠等实验动物。随着实验动物相关监管政策趋严,公司如果在经营规模扩大的情况下对于实验动物的管理出现纰漏,或因内控疏忽导致违反实验动物伦理或实验动物福利相关规定的情形,可能面临被处罚的风险。
5、主要经营场所为租赁房屋风险
除上海市金山区亭林镇金流路1438 号2 幢房屋为公司自有房产外,公司目前主要经营地中仍较多为租赁房屋,若现有租赁房屋不再租予公司,或其权属出现重大风险,则可能对公司的经营活动造成不利影响。
6、CRISPR/Cas9 相关技术授权存在不确定性风险
公司的主营业务系利用基因修饰技术构建动物模型并提供相关技术服务,部分生产环节需要使用CRISPR/Cas9 基因编辑技术,该技术经过公司进一步改进及创新后方可应用于公司的业务领域。CRISPR/Cas9 技术系基因编辑领域的基础性技术,该技术在真核系统方面的应用率先由The Broad Institute, Inc.取得专利,目前广泛应用于全球分子生物学研究及创新药研发。The Broad Institute, Inc.对外授权该系列专利较为开放,目前对全球科研机构免费,对商业机构收费。
2018 年11 月,公司与The Broad Institute, Inc.签署了《非排他性专利许可和材料转让协议》,约定The Broad Institute, Inc.将基因编辑技术(包括CRISPR/Cas9 技术相关的一系列专利)许可公司使用,许可期限自2018 年11 月12 日起至许可专利的最后一个权利主张到期日。
如果The Broad Institute, Inc.不再授权公司使用相关专利或相关专利被第三方挑战而认定无效,公司依然面临使用基因打靶技术进行基因修饰、成本费用增加或需向第三方支付专利授权费用的风险,这将导致公司模型制备效率下降或费用支出增加。
1、应收账款的坏账风险
报告期末,公司应收账款余额为10,391.60 万元,占当期营业收入的比例为34.30 %。公司客户以知名科所院校、医药公司、CRO 公司和综合性医院为主,在多年业务合作中,公司款项回收情况总体良好。但随着经营规模的扩大,公司应收账款规模可能进一步增加,若公司主要客户的财务状况和经营情况发生重大不利变化,公司将可能面临应收账款不能及时足额收回的风险。
2、毛利率波动风险
公司主营业务包括基因修饰动物模型及相关技术服务,种类较为丰富,不同类别业务的毛利率可能有一定差异,因此公司综合业务毛利率会因产品、收入结构变化而呈现一定波动特征。随着公司的快速发展,公司产品种类、业务规模将进一步扩大,毛利率可能出现较大波动。
3、税收优惠和政府补助政策变化风险
报告期内,公司确认为当期损益的政府补助928.58万元。若公司未来不能继续获得政府补助,可能对公司的经营业绩造成不利影响。
报告期内,公司享受高新技术企业15%的所得税优惠税率,如果国家上述税收优惠政策发生变化,或者公司未能持续获得高新技术企业资质认定,则可能面临因税收优惠减少或取消而降低盈利的风险。
1、产业监管政策风险
公司所处行业和主营业务接受实验动物管理相关法规监管。随着近年来国家对于动物实验安全、动物检疫防疫的不断重视,相关监管力度持续加强。此外,虽然本行业目前不受医疗行业相关法规监管,但未来随着行业在医学方向应用的加深,可能会逐步纳入各级卫生、药监部门的行业监管。
公司如果不能持续满足国家监督管理部门的有关规定和政策要求,则存在被相关部门处罚,从而给公司生产经营带来不利影响的风险。
2、下游行业需求变动风险
随着国内基础科研和生物医药行业的蓬勃发展,基因修饰动物模型作为重要的科研工具已广泛应用于生命科学基础研究、医药研发和CRO 服务领域,面临良好的下游行业需求。然而,如果生命科学和医学研究行业的整体发展速度放缓,进入瓶颈期或下游企业出于降低成本、提高自身研发一体化程度等需要而增加自行研发、生产比重,减少对外采购,或创新药企因融资困难资金短缺而出现缩减管线、节省成本等情况,则公司将面临下游行业需求变动的风险,经营业绩可能面临不利影响。
目前全球经济处于周期性波动当中,国内外经济形势复杂多变,经济尚未全面复苏。国际货币基金组织认为,受俄乌战争、全球贸易争端以及各国紧缩的财政政策(应对通过膨胀)等影响,全球经济短期内仍会面临下滑风险,并下调全球2023 年的GDP 增长率的预期。全球政治形势复杂,美国现届政府对我国的贸易限制仍未解除,中美贸易摩擦备受关注。中美贸易摩擦的加剧将可能对公司未来的海外扩张等产生不利影响。如果未来国内外宏观经济持续走低,可能会对公司的经营情况产生不利影响,影响公司的盈利能力。
2022 年,公司实现营业收入约为30,296.52 万元,同比增长10.06%;实现归属于母公司所有者的净利润约为-539.96 万元,同比减少108.87%;实现归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润约为-2,955.89 万元,同比减少156.33%。公司经营性现金流量净额1,889.34 万元,同比减少83.05%。