Chronothérapie

La chronothérapie fait référence à l'utilisation des cycles endogènes, notamment les rythmes circadiens, dans le traitement de diverses maladies ou pathologies. C'est donc une branche de la chronobiologie. Elle a pour but de synchroniser les rythmes circadiens et de les utiliser à des fins thérapeutiques dans le but de guérir ou du moins atténuer différents maux, en restaurant notamment la balance des hormones et neurotransmetteurs. 

Le terme de chronothérapie fait référence en général à un traitement non médicamenteux des phases du sommeil (typiquement DSPD). Dans le cadre d'un traitement médicamenteux les termes de chronothérapeutique ou chronopharmacologie sont moins équivoques et sont, comme la chronothérapie, des branches de la chronobiologie. La chronothérapie consiste ainsi à retarder l'heure du coucher de plusieurs heures chaque jour afin que la personne puisse s'endormir à des heures plus adaptées à son mode de vie (a priori la nuit pour se réveiller le matin). La "chronothérapie inverse" est plutôt employée s'il s'agit de se recaler en avançant l'heure du coucher de plusieurs minutes chaque jour dans la situation rare de personnes qui ont un rythme circadien inférieur à 24h (en général l'humain a plutôt un rythme supérieur à 24h sans zeitgerbers). La chronothérapie diffère aussi de traitements par la lumière appelés "luminothérapie" . 

La chronopharmacologie est l’étude des effets des médicaments selon les rythmes circadiens, afin de donner un traitement optimal aux patients et en minimisant les effets indésirables. En effet, les médicaments peuvent avoir des résultats différents à travers une période de 24 heures, ce qui signifie que les effets des substances pharmaceutiques sont influencés par le moment de leur administration au cours de la journée. L'efficacité varie selon des changements circadiens de pH, température, cycles cellulaires, ou de synthèse protéique.

Exemple 
Voici un exemple de chronothérapie pendant une semaine de traitement, le patient s'endort 3 heures plus tard chaque jour jusqu'à ce que le sommeil et l'heure de réveil souhaités soient atteints.

    Jour 1: dormir de 05h00 à 13h00

    Jour 2: dormir de 08h00 à 16h00

    Jour 3: dormir de 11h00 à 19h00

    Jour 4: dormir de 14h00 à 22h00

    Jour 5: dormir de 17h00 à 01h00

    Jour 6:: dormir de 20h00 à 04h00

    Jour 7 et après: dormir de 23h00 à 07h00.

La chronotérapie retarde l'heure de coucher pour pouvoir se reveiller plus tôt car se coucher plus tôt ne veut pas dire s'endormir plus tôt et que ce n'est pas vraiment le nombre d'heures allongées qui compte mais le nombre d'heures de sommeil dans la semaine. Des chronothérapies modifiées comme la chronotérapie inverse ou la SDPA (" controlled sleep deprivation with phase advance") peuvent aussi exister.

Histoire

Première utilisation 
En 1814, Julien Joseph Virey, un anthropologue et naturaliste français, mentionne dans sa thèse Éphémérides de la vie humaine, ou recherches sur la révolution journalière et la périodicité de ses phénomènes dans la santé et les maladies, ses observations et ses conclusions sur la corrélation entre la prise de médicaments et la période de la journée.

« Tout médicament n'est pas également indiqué à toute heure, et ici encore la période diurne a besoin d'être consultée. Les hypnotiques, les narcotiques, l'opium, hors les conjectures extrêmes, ne seraient pas bien placés dans la matinée, lorsque toutes les facultés tendent au réveil; mais ces remèdes ont une action plus intense et plus salutaire dans la soirée, parce que les forces de la nature aspirent au sommeil et au repos.»

Cette hypothèse fut avant-gardiste mais ne pouvait être expliquée à cette époque-là, étant donné le manque de compréhension de la biologie moléculaire et l'absence de vérification expérimentale. Ce n'est que dans les années 1960, lors de la découverte de la chronobiologie et ses aspects génétiques et moléculaires que cette théorie fut expliquée.

XXe et XXIe siècles 
La chronothérapie telle qu'on la connait aujourd'hui a d'abord été étudiée durant la deuxième moitié du XXe siècle. En effet, le symposium de 1960 au Cold Spring Harbor Laboratory a posé les bases de la recherche sur la chronobiologie, ce qui a permis d'explorer plusieurs horizons des horloges endogènes, notamment les rythmes circadiens.

En 2017, le prix Nobel de physiologie ou médecine a été décerné à Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash et Michael W. Young pour leurs recherches sur le contrôle des rythmes circadiens, ce qui a amené la chronothérapie au centre des discussions dans la communauté scientifique.

Applications

Dépression 
La dépression est un trouble complexe impliquant des facteurs génétiques, physiologiques, psychologiques et environnementaux dont les manifestations cliniques peuvent être des variations dans le rythme éveil/sommeil, dans l’humeur ou encore dans la sécrétion de cortisol. La dépression est aussi caractérisée par un manque d’attention, des modifications dans les habitudes alimentaires, des problèmes d’apprentissage et de mémoire, et un stress psychologique. Ces altérations sont reconnues comme découlant de perturbations chronobiologiques . 

Étant donné que beaucoup de patients ne peuvent pas suivre de traitements médicamenteux à cause de leurs effets secondaires ou de leur coûts élevés, des traitements alternatifs comme la chronothérapie ont été mis en place. Un certain nombre d’études montrent que la chronothérapie est efficace pour traiter des problèmes d’humeur et de sommeil, incluant la dépression. Diverses stratégies comme le "manque de sommeil", la thérapie “d’éveil”, l’avance dans la phase de sommeil ou encore la thérapie jour/nuit sont utilisées dans la chronothérapie. L’utilisation de ces techniques pourraient diminuer la durée d’hospitalisation, augmenter le taux de guérison, et réduire la prescription des traitements médicamenteux.

La thérapie lumineuse 
La thérapie lumineuse consiste à exposer les yeux à des niveaux intenses de lumière pendant de courtes périodes de temps et à des moments stratégiques de la journée afin de synchroniser l’horloge interne biologique de notre corps. L'intensité lumineuse varie entre 2,000-10,000 lux, avec un temps d’exposition variant de 30 à 120 minutes par jour. Bien que cette thérapie soit habituellement pratiquée le matin, une exposition le soir peut être utilisée pour produire des avances ou délais de phases. Plusieurs études ont montré des améliorations dans l’humeur, le sommeil et les niveaux de mélatonine à la suite de cette thérapie.

La thérapie par manque de sommeil 
Cette thérapie consiste à rester éveillé pendant de longues périodes, et permet de réduire rapidement (en 24/28h) les symptômes dépressifs chez environ 40 à 60% des patients. Bien que le mécanisme d’action de cette thérapie soit inconnu, il semblerait qu’elle permette d’altérer le système circadien et d’augmenter les niveaux de certains neurotransmetteurs comme la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline. Bien que les effets soient rapides, ils ne durent malheureusement que peu de temps, et une rechute dans le trouble est envisageable après l’arrêt de la thérapie.

Triple chronothérapie 
Elle consiste à combiner la thérapie "lumineuse", par "manque de sommeil", et par avance de phase dans le sommeil. Plusieurs études montrent qu’elle améliore rapidement les symptômes dépressifs.

Combinaison de traitements 
L’action combinée de plusieurs stratégies de chronothérapie, ou avec l’administration de traitements médicamenteux pourrait faire durer plus longtemps les effets thérapeutiques.

Hypertension 
Un essai randomisé (2019) conduit sur plus de 19 000 patients hypertendus, et une revue des connaissances récentes sur le sujet ont conclu que la prise d'antihypertenseurs en soirée (plutôt que le matin) diminue le risque d'événement cardio-vasculaire majeur () de 45%.

Cancer 
Outre la dépression, la chronothérapie est également utilisée dans le traitement du cancer, et plus précisément, en chimiothérapie. Les rythmes biologiques prennent de plus en plus d'importance dans les recherches sur le cancer et son traitement. En effet, l'observation des mitoses de cellules cancéreuses de la peau et du sein chez les humains a abouti à l'hypothèse que l'horloge moléculaire dans ces cellules anormales est désynchronisée par rapport à l'horloge des cellules saines. Cette hypothèse a été soutenue par des études modernes notamment de l'oncologue et pionnier de la chronothérapie Francis Levi qui a comparé des cellules cancéreuses du foie chez les souris, en 2006. Une autre étude sur des tumeurs d'ovaires humains, estime le décalage entre le rythme biologique des cellules cancéreuses et celui des cellules normales à presque 12 heures.

Il est important de noter que des perturbations circadiennes fréquentes (comme le décalage horaire ou encore le travail de nuit) accélèrent le développement des tumeurs cancéreuses car le système circadien est directement impliqué dans la réparation de l'ADN et le processus de division cellulaire. Les irrégularités du cycle du sommeil sont aussi communes chez les patients.

Le traitement de différents cancers par la chronothérapie consiste donc à administrer les médicaments et agents anticancéreux en fonction des rythmes circadiens des cellules cancéreuses pour les traiter quand elles sont le plus réceptives. En d'autres termes, on traite le patient lorsque les cellules saines sont les moins vulnérables à la toxicité du traitement, et/ou quand les cellules cancéreuses le sont le plus. En effet, Francis Levi affirme que "l'administration du traitement au bon moment peut augmenter son efficacité et diminuer sa toxicité". La sensibilité de l'organisme aux agents anticancéreux varie, entre autres, selon la production circadienne de différentes protéines.

La chronothérapie a déjà été utilisée pour quelques types de cancers, notamment le cancer du colon. La chimiothérapie combinée à la chronothérapie a été efficace dans certains cas, mais pas dans d'autres, car plusieurs facteurs affectent les rythmes biologiques et le traitement chronothérapeutique d'un patient, comme son sexe, sa physiologie circadienne ou son génome.

Ainsi, la chronothérapie a le potentiel d’améliorer l’efficacité et de diminuer la toxicité des traitements du cancer, avec notamment l’utilisation de nouveaux agents anti-cancers. Cependant, elle est encore balbutiante et les preuves cliniques manquent. Plus de résultats sont requis pour qu'elle soit totalement acceptée par la communauté scientifique. D'après Francis Levi, "le concept est accepté scientifiquement, mais la communauté médicale ne l'accueille toujours pas avec enthousiasme".

Dans certains cas, l'immunothérapie semble aussi pouvoir bénéficié de l'apport de la chronothérapie. Des résultats positifs ont été obtenus dans des cas de mélanome métastatique et de cancer du poumon non à petites cellules métastatique. Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, induient par l'immunothérapie, sont régulés par l'horloge circadienne. Les lymphocytes riches en CD8+ infiltrant les cancers sont associés à une meilleure survie globale.

Vaccination 
Les études menées à ce jour indiquent que le sommeil et la vaccination en début de journée peuvent contribuer à une meilleure réponse immunitaire et à une plus grande efficacité des vaccins. L'horloge circadienne influence les réponses des lymphocytes T à la vaccination en régulant le traitement antigénique des cellules dendritiques. Les potentiels vaccins contre certaines formes de cancer seraient aussi concerné par cette influence.

Traitement spécialisé 
Les dernières avancées dans ce domaine concernent l’étude de l’individualisation de la chronothérapie afin d’augmenter son efficacité. En effet l’étude de la corrélation entre les variations inter-individuelles du génome et la diversité des phénotypes est un concept clé dans les sciences modernes. La pharmacogénomique est la branche qui aborde l’influence des variations génétiques sur la réponse des patients, plus précisément  par la corrélation entre l’expression d’un gène et l’effet (efficacité ou toxicité) d’une substance pharmacologique. En considérant cela, la pharmacogénomique permettrait d’optimiser la chronothérapie en tenant compte du génotype de chaque patient pour assurer son efficacité maximum et minimiser les effets secondaires. Une telle approche donnerait naissance à la “médecine personnalisée” où les traitements médicamenteux et leur "timing" d’administration sont optimisés pour chaque individu.

Pour Dr. Francis Levi, "malgré les obstacles pratiques et logistiques, la chronothérapie est un pas de plus vers le traitement spécialisé". Effectivement, la chronothérapie devrait devenir un élément essentiel à considérer en vue d'une "médecine adaptée" pour chaque patient.

Notes et références 

Rythme circadien