Гефитиниб

Гефитиниб () (ZD1839) — онкологический лекарственный препарат, применяемый в терапии рака лёгкого. Препарат был разработан компанией AstraZeneca и распространяется под торговым названием Иресса. По механизму действия является EGFR-ингибитором, препятствует прохождению сигнала от EGFR вниз по каскаду.

Механизм действия 
Гефитиниб является ингибитором первого поколения киназного домена белка EGFR. Этот белок играет важную роль и является первым звеном MAPK- и сигнальных каскадов отвечающих за ингибирование апоптоза и пролиферацию. В норме EGFR активируется через взаимодействие с эпидермальным фактором роста и последующей димеризацией.  Мутации в киназном домене EGFR (L858R, ex19del) трансформируют киназный домен в перманентно активный, не нуждающийся в факторе роста для активации. Это, в свою очередь, приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации.

Гефитиниб конкурирует с натуральным лигандом АТФ за АТФ-связывающий сайт киназного домена, препятствуя фосфорилированию белка RAS ниже по каскаду.

Применение 
Впервые препарат был зарегистрирован в Японии в 2002 году.

Изначально в США гефитиниб применялся для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких, если терапия препаратами платины и доцетакселом не дала результатов. Препарат был отозван в 2005 году из-за недоказанности того что он увеличивает выживаемость пациентов.
В 2015 году FDA одобрило использование гефитиниба в качестве препарата первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR: L858R или ex19del. Наличие мутаций должно быть подтверждено тестом, одобренным FDA.

В Европе препарат был зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR.

В России оригинальный препарат зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR. Регистрационный номер - П N016075/01. Препарат входит в перечень ЖНВЛП.

Клинические исследования 

Эффективность и безопасность гефитиниба в качестве первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких, содержащим мутации в EGFR (L858R или ex19del), были продемонстрированы в многоцентровом клиническом исследовании. 106 ранее не пролеченных пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком получали 250 мг гефитиниба ежедневно. Главными метриками эффективности исследования были  и . В результате 74 из 106 пациентов ответили на терапию (ORR=69.8%, доверительный интервал 95% 60.5–77.7%). Продолжительность ответа (DOR) - 8.3 месяца, медианное значение  - 9.7 месяца (95% CI 8.5–11.0), медианное значение  - 19.2 месяца.

Фармакокинетика 

90 % гефитиниба связывается с белками плазмы крови,  и , в тестах in vitro. Препарат подвержен значительному печеночному метаболизму, главным образом через CYP3A4.

Побочные эффекты 

Данные о побочных эффектах приводятся на основании клинического исследования ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer):

Возникновение резистентности 
Возникновение мутаций в белке EGFR у пациентов принимающих гефитиниб приводит к резистентности. Самой распространенной мутацией является замена аминокислоты в 790 положении EGFR с треонина на метионин T790M. Гипотетический механизм резистентности состоит в увеличении афинности АТФ и смещения равновесия в сторону связывания с АТФ нежели с гефитинибом.

Форма выпуска 
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

Примечания 

Лекарственные средства по алфавиту
Противоопухолевые средства