Обходной путь биосинтеза андрогенов

Обходной путь биосинтеза андрогенов — собирательное название для всех метаболических путей, в которых клинически значимые андрогены синтезируются из 21-углеродных стероидов (прегнанов) путем их 5α-восстановления с участием тестостерона и/или андростендиона. Первоначально описанный как путь, при котором 5α-восстановление 17α-гидроксипрогестерона (17-OHP) в конечном итоге приводит к биосинтезу 5α-дигидротестостерона, с тех пор было обнаружено несколько других путей, которые приводят к 11-окисленным андрогенам, которые являются потенциальными агонистами рецепторов андрогенов. Обходной путь является альтернативой традиционному каноническому андрогенному пути биосинтеза, включающему тестостерон и/или андростендион в качестве промежуточных элементов.

Введение 
Обходные пути андрогенов представляют собой важные метаболические процессы, участвующие в синтезе клинически значимых андрогенов из 21-углеродных стероидов (прегнанов) посредством их 5α-восстановления. Эти пути происходят без участия тестостерона и/или андростендиона, которые являются частью обычного, канонического андрогенного пути. Первоначально 5α-восстановление 17α-гидроксипрогестерона было описано в медицинской литературе как путь, который в конечном итоге приводит к синтезу 5α-дигидротестостерона (ДГТ). Однако за последние два десятилетия было обнаружено несколько других путей, ведущих к синтезу 11-окисленных андрогенов, которые являются мощными агонистами андрогеновых рецепторов. Механизм ответа организма на андрогены происходит за счёт связывания андрогенов с цитозольными рецепторами андрогенов, которые перемещаются в ядро после связывания андрогенов и в конечном итоге регулируют транскрипцию генов через андроген-чувствительные элементы. Этот механизм ответа играет решающую роль в мужской половой дифференциации эмбриона и полового созревания человека, а также в других типах тканей и процессах. Открытие «обходного пути» к 5α-дигидротестостерону у кенгуру в 2003 году дало новые возможности понимания биосинтеза андрогенов у человека. Впоследствии учёные также охарактеризовали другие, обходные, пути, ведущие к сильнодействующим 11-окисленным андрогенам, что обеспечило дальнейшее понимание синтеза андрогенов in vivo. Понимание этих путей имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения состояний, связанных с биосинтезом андрогенов.

Биохимия

Обходной путь биосинтеза дигидротестостерона 

Основной особенностью «обходного пути» биосинтеза андрогенов является то, что 17α-гидроксипрогестерон (17-OHP) может быть 5α-восстановлен и, наконец, преобразован в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) альтернативным путем, минуя обычные промежуточные соединения андростендион и тестостерон.

Этот путь активируется во время нормального внутриутробного развития и приводит к ранней мужской половой дифференциации. Впервые он был описан у сумчатых, а затем подтвержден у людей. Как канонический, так и обходной пути биосинтеза ДГТ необходимы для нормального развития мужских половых органов человека, поэтому дефекты обходного пути от 17-ОНР или прогестерона к ДГТ приводят к недостаточной вирилизации эмбрионов мужского пола, поскольку плацентарный прогестерон является предшественником ДГТ через обходной путь биосинтеза.

При дефиците 21-гидроксилазы или дефиците оксидоредуктазы цитохрома Р450 этот путь может быть активирован независимо от возраста и пола даже при незначительном повышении уровня циркулирующего 17-ОНР.

В то время как 5α-восстановление является последней трансформацией в классическом пути биосинтеза андрогенов, это первый шаг в «обходных путях» к 5α-дигидротестостерону. Эти обходные пути начинаются с 5α-восстановления либо 17-OHP, либо прогестерон, которые в конечном итоге превращаются в ДГТ.

Путь 17α-гидроксипрогестерона 
Первым этапом этого пути является 5α-восстановление 17-OHP до 5α-прегнан-17α-ол-3,20-диона (17OHDHP, так как он также известен как 17α-гидрокси-дигидропрогестерон). Реакцию катализирует SRD5A1. 17OHDHP затем превращается в 5α-прегнан-3α,17α-диол-20-он (5α-Pdiol) посредством 3α-восстановления изоферментом 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (AKR1C2 и AKR1C4) или HSD17B6, который также обладает 3α-восстановительной активностью. 5α-Pdiol также известен как 17α-гидроксиаллопрегнанолон или 17OH-аллопрегнанолон. 5α-Pdiol затем превращается в 5α-андростан-3α-ол-17-он, также известный как андростерон (AST), за счет 17,20-лиазной активности CYP17A1, который отщепляет боковую цепь (связь C17-C20) от стероида. ядро, превращая стероид С21 (прегнан) в стероид С19 (андростан или андроген). AST 17β-восстанавливается до 5α-андростан-3α,17β-диола (3α-диола) с помощью HSD17B3 или AKR1C3. Последним этапом является 3α-окисление 3α-диола в тканях-мишенях до ДГТ ферментом, обладающим активностью 3α-гидроксистероидоксидазы, таким как AKR1C2, HSD17B6, HSD17B10, RDH16, RDH5 и DHRS9. Это окисление не требуется в классическом пути андрогенов. Путь можно обобщить следующим образом: 17-OHP → 17OHDHP → 5α-Pdiol → AST → 3α-диол → ДГТ.

Путь прогестерона 
Путь от прогестерона к ДГТ подобен описанному выше от 17-ОНР к ДГТ, но исходным субстратом для 5α-редуктазы здесь является прогестерон, а не 17-ОНР. Плацентарный прогестерон у плода мужского пола является исходным материалом для «чёрного хода» — обходного пути, который действует во многих негонадных тканях. Первым шагом на этом пути является 5α-восстановление прогестерона до 5α-дигидропрогестерона (5α-DHP) с помощью SRD5A1. Затем 5α-DHP превращается в аллопрегнанолон (AlloP5) посредством 3α-восстановления с помощью AKR1C2 или AKR1C4. Затем AlloP5 превращается в 5α-Pdiol под действием 17α-гидроксилазной активности CYP17A1. Затем этот путь протекает так же, как и путь, который начинается с 17-ОНР, и его можно обобщить как: прогестерон → 5α-DHP → AlloP5 → 5α-Pdiol → AST → 3α-диол → ДГТ.

Биосинтез 11-окисленных андрогенов 

Есть два известных 11-окисленных андрогена, 11-кетотестостерон (11КТ) и 11-кетодигидротестостерон (11КДГТ), которые связывают и активируют рецепторы андрогенов по силе, аналогичной силам Т и ДГТ соответственно. В некоторых работах предполагается, что, хотя 11OHT и 11OHDT могут не обладать значительной андрогенной активностью, как считалось ранее, они все же могут быть важными предшественниками андрогенных молекул. Относительная важность андрогенов зависит от их активности, циркулирующих уровней и стабильности. Было установлено, что стероиды 11OHA4 и 11KA4 обладают минимальной андрогенной активностью, но остаются важными молекулами в этом контексте, поскольку они действуют как предшественники активных андрогенов.

Обходные пути к 11-окисленным андрогенам могут быть в целом представлены двумя точками входа Δ4 стероидов (17-ОНР и прогестерон), которые могут претерпевать общую последовательность из трех преобразований:

 11β-гидроксилирование с помощью CYP11B1 в коре надпочечников,
 5α-восстановление с помощью SRD5A1/SRD5A2,
 обратимое 3α-восстановление/окисление кетона/спирта с помощью AKR1C2 или AKR1C4.

Клиническое значение 
При врождённой гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) из-за дефицита 21-гидроксилазы или цитохром P450 оксидоредуктазы (POR), связанные с этим повышенные уровни 17-OHP приводят к обходному пути биосинтеза ДГТ, который начинается с 5α-восстановления 17-OHP. Этот путь может быть активирован независимо от возраста и пола. Избыток 17-ОНР у эмбриона при ВГКН может способствовать синтезу ДГТ, что приводит к вирилизации наружных половых органов у новорождённых девочек с ВГКН. Уровни прогестерона также могут быть повышены при ВГКН, что приводит к вирилизации наружных половых органов у новорождённых девочек с ВГКН. Уровни прогестерона также могут быть повышены при ВГКН, что приводит к избытку андрогенов через обходной путь от прогестерона к ДГТ. 17-ОНР и прогестерон также могут служить субстратами для 11-окисленных андрогенов при ВГКН.

Ещё с 1990-х годов известно, что уровни в крови C21 11-окисленных стероидов 11OHP4 и 21dF повышены при (неклассической/классической) ВГКН, а профили ЖХ-МС/МС, включающие эти стероиды, были предложены для клинического применения. У пациентов с классической ВГКН, получавших терапию глюкокортикоидами, уровни C19 11-окисленных стероидов в сыворотке крови были повышены в 3-4 раза по сравнению с контрольной группой, состоявшей из здоровых людей. В том же исследовании уровни C19 11-окисленных андрогенов положительно коррелировали с обычными андрогенами у женщин, но отрицательно у мужчин. Уровни 11KT были в 4 раза выше по сравнению с T у женщин с этим заболеванием. У взрослых женщин с ВГКН соотношение ДГТ, продуцируемого обходным путём, к количеству, продуцируемому обычным путём, увеличивается по мере того, как ухудшается контроль избытка андрогенов с помощью терапии глюкокортикоидами. У пациентов с ВГКН с плохим контролем заболевания 11-окисленные андрогены остаются повышенными дольше, чем 17-ОНР, что служит лучшим биомаркером эффективности контроля заболевания. У мужчин с ВГКН уровень 11-окисленных андрогенов может указывать на наличие опухолей яичек в надпочечниках. Как классический, так и обходной путь биосинтеза андрогенов, ведущие к ДГТ, необходимы для нормального развития мужских половых органов человека. Дефицит каталитической активности ферментов в обходном пути к ДГТ от 17-ОНР или от прогестерона приводит к недоверизации плода мужского пола, поскольку плацентарный прогестерон является предшественником ДГТ в обходном пути.

Тематическое исследование пяти пациентов 46,XY (мужчины) из двух семей показало, что атипичный внешний вид гениталий был связан с мутациями в AKR1C2 и/или AKR1C4, которые действуют исключительно в обходном пути к ДГТ. Мутации в AKR1C3 и генах, вовлечённых в классический путь андрогенов, были исключены как причины атипичного внешнего вида. 46,XX (женщины) родственники больных пациентов, имеющие те же мутации, были фенотипически нормальными и фертильными. Хотя и AKR1C2, и AKR1C4 необходимы для синтеза ДГТ в обходном пути, исследование показало, что мутаций только в AKR1C2 достаточно для разрушения. Однако эти варианты AKR1C2/AKR1C4, ведущие к нарушениям полового развития (НПР), редки и до сих пор сообщались только в этих двух семьях. В этом тематическом исследовании подчеркивается роль AKR1C2/4 в альтернативных андрогенных путях.

Изолированный синдром дефицита 17,20-лиазы, обусловленный вариантами CYP17A1, цитохрома b5 и POR, также может нарушать обходной к ДГТ, поскольку активность 17,20-лиазы CYP17A1 необходима как для классического, так и для обходного пути биосинтеза андрогенов. Этот редкий дефицит может привести к НПР у обоих полов, при этом у поражённых девочек симптомы отсутствуют до полового созревания, когда у них появляется аменорея.

11-окисленные андрогены могут играть важную роль в НПР. Биосинтез 11-окисленных андрогенов у плода может совпадать с ключевыми этапами продукции кортизола — на 8-9-й, 13-24-й неделях беременности, а также с 31-й недели и далее. На этих стадиях нарушение активности CYP17A1 и CYP21A2 приводит к увеличению АКТГ из-за дефицита кортизола и накоплению субстратов для CYP11B1 в путях образования 11-окисленных андрогенов и может вызывать аномальное развитие плода женского пола.

Обходной путь биосинтеза андрогенов также играет роль при раке предстательной железы. Андрогенная депривация — это терапевтический подход к раку предстательной железы, который может быть реализован путём кастрации для устранения тестостерона из яичек, но затем метастатические опухоли могут развиться в кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ). Хотя кастрация приводит к снижению уровня тестостерона в сыворотке крови на 90-95 %, уровень дигидротестостерона в предстательной железе снижается только на 50 %, что подтверждает предположение о том, что простата вырабатывает необходимые ферменты для выработки дигидротестостерона без участия тестостерона из яичек.

История 
В 1987 г. Экштейн и соавт. инкубировали тестикулярные микросомы крысы в присутствии радиоактивно меченных стероидов и продемонстрировали, что 5α-андростан-3α,17β-диол преимущественно продуцируется из 17α-гидроксипрогестерона (17-OHP). В то время как «андростандиол» использовался для обозначения как 5α-андростан-3α,17β-диола, так и 5α-андростан-3β,17β-диола, «3α-диол» используется здесь для сокращения 5α-андростан-3α,17β-диола, поскольку это общепринятое соглашение, и подчёркивает его как 3α-редуцированную производную ДГТ. Функция 3α-диола в то время не была известна.

В 2000 г. Шоу и соавт. продемонстрировали, что циркулирующий 3α-диол опосредует развитие предстательной железы у молодых кенгуру путём превращения в ДГТ в тканях-мишенях. Молодняк кенгуру не демонстрирует полового диморфизма в циркулирующих уровнях Т и ДГТ во время развития простаты, что позволяет предположить, что за это ответственен другой механизм андрогенизации. Хотя аффинность связывания 3α-диола с андрогенными рецепторами на пять порядков ниже, чем у ДГТ (обычно описываемого как неактивный AR), было известно, что 3α-диол может окисляться обратно до ДГТ под действием ряда дегидрогеназ.

В 2003 г. Уилсон и соавт. инкубировали семенники молодых сумчатых (кенгуру) с радиоактивно меченым прогестероном, чтобы показать, что экспрессия 5α-редуктазы в этой ткани обеспечивает новый путь от 17-OHP до 3α-диола без T в качестве промежуточного продукта: 17-OHP → 17OHDHP → 5α -Pdiol → AST → 3α-диол. В 2004 г. Махендроо и соавт. продемонстрировали, что в семенниках мышей действует перекрывающийся новый путь, обобщая то, что было продемонстрировано у кенгуру: прогестерон → 5α-DHP → AlloP5 → 5α-Pdiol → AST → 3α-диол.

Термин «обходной путь» (backdoor pathway) был придуман Охусом в 2004 году и определён как путь к ДГТ, который: 1) обходит обычные промежуточные соединения андростендион (А4) и Т; 2) включает 5α-восстановление 21-углеродных (С21) прегнанов до 19-углеродных (С19) андростанов; и 3) включает 3α-окисление 3α-диола до ДГТ. Обходной путь объяснил, как андрогены вырабатываются при определённых нормальных и патологических состояниях у людей, когда классический путь андрогенов не может полностью объяснить наблюдаемые последствия. Путь, определённый Охусом, добавляет ДГТ к концу пути, описанного Уилсон и соавторами в 2003 г.: 17-OHP → 17OHDHP → 5α-Pdiol → AST → 3α-диол → ДГТ. Клиническая значимость этих результатов была впервые продемонстрирована в 2012 г., когда Камрат и соавт. связывают метаболиты с мочой с обходным путём биосинтеза андрогенов от 17-ОНР к ДГТ у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы.

Барнард и соавт. в 2017 году продемонстрировали метаболические пути от стероидов C21 до 11KDHT, которые обходят A4 и T in vitro в клеточной культуре, полученной из рака предстательной железы, что аналогично обходному пути к ДГТ. Эти недавно открытые пути к 11-окисленным андрогенам также были описаны как обходные пути из-за этого сходства и были дополнительно охарактеризованы в последующих исследованиях.

См. также 
 Врождённая гиперплазия коры надпочечников
 Врождённая гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы

Примечания 

Метаболические пути
Статьи с импортированным по Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 текстом
Страницы с непроверенными переводами
Эндокринология
Стероиды
Гормоны
Стероидные гормоны
Гонадостероиды
Андрогены
Нейростероиды