Фактор свёртывания крови XIII

Фактор свёртывания крови XIII (сокр. фактор XIII), протрансглутаминаза, также фибрин-стабилизирующий фактор или фактор Лаки-Лоранда — представляет собой белок зимоген, обнаруженный в крови человека и некоторых других животных. Он активируется тромбином, путём частичного протеолиза молекул зимогена до фактора XIIIa или трансглутаминазу (КФ 2.3.2.13). Фактор XIIIa представляет собой фермент системы свёртывания крови, сшивающий растворимые молекулы фибрина-мономера (агрегированного фибрина), превращая его в более прочную и нерастворимую форму — фибрин-полимер (стабилизация фибринового сгустка). Дефицит фактора XIII ухудшает стабильность сгустка и увеличивает склонность к кровотечениям. Впервые обнаружен в 1948 году венгерскими биохимиками, изучавшими процесс коагуляции крови — Калманом Лаки и Лазло Лорандом.

Структура 
Фактор XIII плазмы крови человека представляет собой гетеротетрамер, состоящий двух линейных полипептидов А и двух В или «цепей», с молекулярной массой около 320 кДа. Субъединицы А являются потенциально каталитическими; субъединицы В — нет. Цепи А образуют димерный центр. Нековалентно связанные цепи В образуют кольцеобразную структуру вокруг центра. Цепи B удаляются посредством частичного протеолиза, когда происходит процесс активации фактора XIII в XIIIa. Димеры, содержащие только субъединицы А, также встречаются внутри клеток, таких как тромбоциты. Большое количество единичных В-цепей (мономеров) также встречается в крови. Эти димеры и мономеры, как известно, не участвуют в коагуляции, тогда как тетрамеры участвуют.

Субъединицы А имеют массу около 83 кДа, включают в себя 731 аминокислотных остатков, 5 белковых доменов (перечислены от N-конца к С-концу, номера аминокислотных остатков указаны в скобках):

 пептид активации (1–37)
 β-сэндвич (38–184)
 каталитический домен (185–515), в котором остатки C314, H373, D396 и W279 участвуют в катализе
 β-цилиндр 1 (516–628)
 β-цилиндр 2 (629–731).

В-субъединицы представляют собой гликопротеины. Каждый имеет массу около 80 кДа (8,5% массы приходится на углеводные остатки), включают в себя 641 аминокислотных остатков и 10 доменов-Sushi. Каждый домен содержит около 60 аминокислотных остатков и 2 внутренние дисульфидные связи.

Функции 
В плазме крови во время коагуляции молекулы тромбина (IIa) расщепляют фибриноген до фибрина, и на основе фибрина образуется кровяной сгусток. Фактор XIII представляет собой протрансглутаминазу, которая циркулирует в крови человека в виде гетеротетрамера, состоящую из двух субъединиц А и двух субъединиц В. Фактор XIII связывается с тромбом через свои В-субъединицы. В присутствии молекул фибрина, тромбин эффективно расщепляет пептидную связь арг37-гли38 каждой А-цепи в тетрамере фактора XIII. Субъединицы А высвобождают свои N-концевые пептиды активации.

Обе нековалентно связанные субъединицы В тетрамера, с помощью ионов кальция (Ca2+) в крови после расщепления способны к диссоциации; эти ионы также активируют оставшийся димер двух А-цепей, посредством их конформационного изменения. Таким образом происходит активация трансглутаминазы (XIIIa).

Фактор XIIIa (димер двух активных субъединиц А) сшивает молекулы агрегированного фибрина-мономера внутри сгустка, образуя амидные (псевдопептидные) связи между различными остатками глутамина и лизина a- и g-цепей агрегированного фибрина-мономера. Данные ковалентные связи делают сгусток физически более прочным, нерастворимым и защищают его от преждевременной ферментативной деградации (фибринолиза). Этот процесс называется стабилизацией фибринового сгустка.

У человека плазмин, антитромбин и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) являются наиболее значимыми протеолитическими ингибиторами активного фактора XIIIa. α2-макроглобулин является значительным непротеолитическим ингибитором.

Гены 
Фактор XIII человека состоит из субъединиц А и В и,  соответственно кодируется двумя генами. Ген субъединицы А — F13A1. Локализован на 6-ой хромосоме в локусе 6p24–25. Он охватывает более 160 т.п.н., имеет 14 интронов и 15 экзонов. Его мРНК составляет 3,9 т.п.н. Он включает 5'-UTR (5'-нетранслируемая область) размером 84 п.н. и 3'-UTR (3'-нетранслируемая область) размером 1,6 т.п.н. Экзон(ы) F13A1

 1 кодирует 5'-UTR 
 2 кодирует активационный пептид
 2–4 кодируют β-сэндвич
 4–12 кодируют каталитический домен
 12–13 кодируют β-цилиндр 1
 13–15 кодируют β-цилиндр 2.

Ген субъединицы В — F13B. Он находится на 1-ой хромосоме в локусе 1q31–32.1. Он охватывает 28 т.п.н, имеет 11 интронов и 12 экзонов. Его мРНК составляет 2,2 т.п.н. Экзон 1 кодирует 5'-UTR. Экзоны 2–12 кодируют 10 различных доменов Sushi.

Физиология 
А-субъединицы фактора XIII человека синтезируются в основном тромбоцитами и другими клетками костномозгового происхождения. В-субъединицы секретируются в кровь гепатоцитами. В плазме крови субъединицы А и В ассоциируются с образованием гетеротетрамеров, состоящего соответственно из двух субъединиц А и двух субъединиц В. Концентрация гетеротетрамеров в плазме крови составляет 14–48 мг/л, а период полувыведения составляет 9–14 дней.

Сгусток, не стабилизированный XIIIa, растворим в 5М растворе мочевины, в то время как стабилизированный сгусток не растворяется в ней.

Дефицит 
Дефицит фактора XIII (FXIIID), является редко встречаемым заболеванием, однако в Иране зарегистрирован самый высокий уровень заболеваемости этим расстройством в мире — 473 случая. Город Хаш, расположенный в провинции Систан и Белуджистан, имеет самый высокий уровень по заболеваемости FXIIID в Иране, где наблюдают высокий уровень близкородственных браков.

Использование в диагностике 
Уровни фактора XIII обычно не измеряются, но могут быть рассмотрены у пациентов с необъяснимой склонностью к кровотечениям. Поскольку фермент довольно специфичен для моноцитов и макрофагов, определение присутствия фактора XIII может быть использовано для идентификации и классификации злокачественных заболеваний, поражающих эти клетки.

Примечания 

Белки по алфавиту
Ферменты по алфавиту
Факторы свёртывания крови
КФ 2.3.2