GS-441524

Le GS-441524 est un analogue de nucléoside antiviral développé par Gilead Sciences. Il constitue le principal métabolite plasmatique de sa prodrogue nommée Remdesivir. Il a une demi-vie d’environ 24h chez le patient humain. Le Remdesivir et le GS-441524 ont tous les deux été démontrés comme efficace de manière in vitro contre le coronavirus félin, responsable de la péritonite infectieuse féline (PIF). La PIF est une maladie systémique létale affectant notamment les chats domestiques. Le Remdesivir n’a jamais été testé chez les chats, mais le GS-441524 a été démontré comme efficace chez environ 80% des chats atteints par la PIF et est maintenant largement utilisé malgré l’absence d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette absence d'AMM est due au refus du laboratoire Gilead de mettre celui-ci à disposition pour un usage vétérinaire, malgré des résultats concluants . Le GC-376 semble, lui, n'être efficace face à la PIF qu'en l'absence d'implication neurologique ou oculaire, mais peut être utilisé en cas de résistance viral au GS-441524. Des effets bénéfiques sur la PIF sont attendus du Monupiravir mais peu de résultats sont encore disponibles à ce jour.

Utilisation et Recherche 
Puisque la PIF est normalement fatale et qu’il n’existe pas de traitement autorisé disponible, le GS-441524 a couramment été retrouvé sur le marché noir et est utilisé par les propriétaires de chats dans un but curatif. Son efficacité a été démontrée à de multiples reprises via des essais de terrain  et des essais cliniques, de même que dans les formes sévères de la PIF affichant une implication systémique, oculaire et neurologique.

Le GS-441524 est soit similaire soit plus efficace que le Remdesivir contre le SARS-CoV-2 en culture cellulaire. Certains chercheurs argumentent que le GS-441524 serait meilleur que le Remdesivir pour le traitement de la Covid-19. Les avantages spécifiques incluent sa plus grande facilité de synthèse, ses plus faibles toxicité rénales et hépatiques, ainsi que son potentiel d’administration per os (qui est écarté pour le Remdesivir en raison d’un effet de premier passage hépatique et de sa faible stabilité hépatique). L’efficacité directe contre le SARS-CoV-2 a été démontrée dans un modèle murin de la Covid-19. Une version modifiée par deutérium a été produite et a montré une efficacité pré-clinique à la fois en culture cellulaire et dans des modèles murins.

Le GS-441524 est vendu en tant que composé chimique en très grande pureté (>99% en résonance magnétique nucléaire et en chromatographie en phase liquide à haute performance) par plusieurs fournisseurs tels que MedKoo, Selleckchem, MedChemExpress et TargetMol.

Le GS-441524 a été directement administré chez un sujet humain sain. La plus haute concentration plasmatique atteinte était alors de 12uM ce qui est plus de dix fois la concentration requise pour une activité contre le SARS-CoV-2 en culture cellulaire.

Pharmacologie

Pharmacodynamie 
Le GS-441524 est un nucléoside phosphorylé par les nucléosides kinases (probablement l’adenosine kinase, qui est l’enzyme phosphorylant la ribavarine de structure similaire), puis est rephosphorylé par la nucléoside-diphosphate kinase en forme nucléotide triphosphate active. Le triphosphate du GS-441524 est le GS-443902. Ce dernier est également un agent antiviral généré par le Remdesivir, mais est généré par un mécanisme biochimique différent.

Pharmacocinétique 
Le GS-441524 est un analogue de nucléoside 1’-cyano-substitué. C’est le métabolite prédominant du Remdesivir circulant dans le sérum du fait d’une hydrolyse rapide (demi-vie de moins d’une heure) suivie d’une déphosphorylation.

La biodisponibilité orale a été montrée comme excellente chez le chien, bonne chez la souris, mais modeste chez le singe macaque. La prédiction d’une biodisponibilité orale humaine à partir de ces données tend à suggérer que celle-ci peut se situer entre celle du chien et celle du singe macaque. Puisque le GS-441524 a un peu moins que la moitié du poids moléculaire du Remdesivir, il délivrera autant de métabolite actif au sang que la même dose de Remdesivir, même si la biodisponibilité orale humaine est de 50%, comparable en cela à la ribavarine. Des données plus récentes montrent que le GS-441524 est toléré à /Kg avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) de presque 100µM, soit environ  plus que les concentrations requises pour une activité contre le virus en culture cellulaire.

La demi-vie d’élimination du GS-441524 est d’environ  chez le singe macaque, ce qui est bien moins que les  rapportées chez l’humain. La plus longue demi-vie suggère qu’une administration unique quotidienne est possible per os chez l’humain.

Mécanisme d'action 
La triple phosphorylation intracellulaire du GS-441524 mène à l’analogue de nucléoside triphosphate actif 1’-cyano-substitué. Ce dernier empêche directement la réplication de l’ARN viral en entrant en compétition avec les nucléotides triphosphates endogènes pour l’incorporation au sein des transcripts d’ARN naissants, ce qui déclenche une terminaison délayée de la chaîne par l’ARN-polymérase ARN-dépendante.

Tolérance 
Des expériences in vitro dans les cellules rénales félines de Crandell-Rees (CRF-CR) ont montré que le GS-441524 n’était pas toxique à des concentrations de 100µM, soit  la dose effective pour inhiber la réplication du virus de la PIF en culture cellulaire de CRF-CR et de macrophages. Des essais cliniques indiquent que le médicament est bien toléré, avec comme premier effet secondaire une irritation dermale au site d’injection due aux excipients de la forme galénique (acide chlorydrique utilisé pour la dilution, menant à une solution stable de pH inférieur ou égal à 3).

Certains chercheurs suggèrent son utilité dans le traitement du Covid-19 et ont montré ses avantages sur le Remdesivir tels que le manque de toxicité hépatique ciblée, la demi-vie ainsi que l’exposition plus longue au principe actif, ainsi qu’une synthèse bien plus simple et bien moins coûteuse.

Traitement par GS-441524

Chez le félin 
Idéalement, le protocole thérapeutique doit toujours être précédé d'un diagnostic relativement certain (chat de moins de  présentant la sémiologie de la PIF, à jour de ses vaccinations, avec éventuellement une virologie positive au coronavirus félin). Il est important de s'assurer chez le chat âgé de la bonne suivie des vaccinations, notamment contre la leucose féline (de sémiologie parfois similaire), la prévalence de la PIF décroissant de manière exponentielle avec l'âge et étant quasiment nulle à , avant de réapparaître chez quelques rares chats d'environ 11 à . Le traitement par GS-441524 ne fonctionnera pas sur une étiologie de type leucose, puisque le virus responsable de cette dernière est un rétrovirus fonctionnant donc par transcriptase inverse.

Le protocole thérapeutique courant associé au traitement de la PIF par le GS-441524 consiste en une seule et unique injection sous-cutanée quotidienne administrée à heure fixe, pendant , soit  de traitement. La posologie va généralement de 4mg/Kg à 12mg/Kg de poids de corps (cette posologie est celle pour la solution injectable). La posologie de départ est de 4-6mg/Kg pendant  pour les PIF sans implication oculaire ou neurologique, la borne inférieure étant utilisée principalement chez les sujets jeunes à PIF effusive, les formes non effusives et les sujets âgés requièrant plutôt le dosage supérieur. Les formes à sémiologie oculaire ou neurologique nécessiteraient un départ à 10mg/Kg de principe actif en solution. La posologie est adaptée de manière à prendre en compte les gains de poids (venant soit de l'effusion soit de la nutrition). L'augmentation d'une posologie se fait par palliers de 2 ou 5mg/Kg pour un minimum de , en étendant la durée du protocole si cela est nécessaire. Une dose est considérée comme très haute au-delà de 15mg/Kg. Cette posologie est adaptée selon la présence de signes nerveux (ataxie, hernie au travers du foramen magnum objectivée en IRM, hydrocéphalie, syringomyélie, épilepsie, nystagmus, méningite, etc.) ou oculaires (uvéite, œil nuageux, etc.), selon l'âge du patient, ou encore selon la présence d'un volume d'ascite important mettant le pronostic vital en danger. Lorsque le traitement est administré per os, celui-ci peut être fourni toutes les  ou toutes les , sa biodisponibilité étant alors moindre avec, au-delà de 15mg/Kg per os, un effet de saturation au sein des entérocytes justifiant l'administration toutes les , voire toutes les . Selon Niels Pedersen, la forme orale du GS-441524 semble efficace contre les formes de PIF qui requièrent moins de 10mg/Kg de solution injectable.

Dans sa thèse, la  en médecine vétérinaire Juliette Sotin , observe une corrélation entre l'administration de traitements palliatifs tels que les anti-inflammatoires de type corticoïdes et la présence d’une évolution clinique défavorable, ou, au mieux, d’une stagnation de la PIF. Elle évoque également que la totalité des propriétaires français de son étude utilisent le traitement antiviral fourni par le laboratoire SAK de Chine, tel que préconisé par un groupe de propriétaires présents sur le réseau social Facebook. Elle note toutefois que les propriétaires rapportent des effets secondaires tels que nausées, problèmes rénaux ou encore hépatiques qui ne sont pas notés dans l'étude americaine de Sarah Jones  sur des chats utilisant d'autres marques de GS-441524. Toutefois, il faut noter la limite de ces études préliminaires se basant avant tout sur la réponse des propriétaires à un questionnaire et non sur un examen clinique rigoureux des chats composant l'étude. À l'heure actuelle il existe d'autres marques que SAK sur le marché mondial, dont Mutian, Shire, Capella, Hero, Oscar ou encore Pine. Or, tel que très justement décrit dans l'étude de Sarah Jones et al. (2021) " En raison de la pléthore de différentes marques non autorisées de médicaments antiviraux de type GS-441524, avec de nombreux propriétaires qui ont utilisé plusieurs marques au cours du traitement, notre étude n'a pas été habilitée à découvrir si une marque était plus efficace qu'une autre. "  

Il peut arriver qu’il y ait nécessité d’une modification de la dose de principe actif administré en cours de traitement, ou qu’il y ait nécessité de prolonger le traitement au-delà des  initialement prévu. Le  Juliette Sotin rapporte également que les traitements associés au GS-441524 sont souvent des anti-inflammatoires, des antibiotiques, des protecteurs hépatiques, des anti-vomitifs, ou encore une supplémentation (B12, probiotiques). Le protecteur hépatique Denamarin est démontré chez l’espèce canine comme protégeant contre le stress-oxydatif au sein des cellules hépatiques. L’évolution clinique se fait majoritairement dans la semaine suivant le démarrage du traitement (reprise d’appétit, disparition de la fièvre, diminution de la distension abdominale, de la dyspnée, de la sémiologie neurologique et oculaire). La rechute en cours de traitement concernerait 13% des chats avec souvent une augmentation conséquente de la posologie. 98,5% des chats concernés par son étude se sont avérés toujours en vie en fin de traitement (ce résultat encourageant pouvant être à relativiser du fait d'un possible biais d'échantillonnage). Enfin, il faut noter que l’étude du  Sotin met en avant l'efficacité du principe actif sur la symptomatologie du névraxe et des yeux, contrairement à ce que l’article de Niels Pedersen et al. suggérait concernant une biodisponibilité trop limitée.

En effet, du fait d'un manque de groupe carboxyle, la nature lipophile et/ou amphiphile du GS-441524 est questionnable. Il est admis que la barrière hémato-encéphalique exclue en moyenne 80% des médicaments, contre 70% pour la barrière hémato-oculaire. Ainsi, si la concentration plasmatique atteint 10uM, celle encéphalique est estimée à 2 uM et celle de l'humeur aqueuse à 3 uM . Des niveaux plus hauts pourraient potentiellement être atteints dans les tissus inflammés, mais moins haut en l'absence d'inflammation.

Améliorations cliniques attendues 
Les signes cliniques censés s'améliorer incluent la température corporelle (idéalement de  chez le chat adulte) le niveau d'activité, l'appétit, la qualité de la fourrure, les valeurs de comptage en numération de la formule sanguine, et les valeurs de biochimies sérique. Le niveau d'activité doit revenir à la normale entre la huitième et la dizième semaine de traitement. La biochimie sérique et l'hématologie doivent être préférentiellement examinées de manière mensuelle. En hématologie, il est important de prendre en compte l'hématocrite, le nombre total de globules blancs (relatif et absolu) dont les neutrophiles et lymphocytes. Les valeurs sériques à prendre en compte sont les niveaux totaux en globuline et albumine (dont le rapport Alb/Glob) et les taux en bilirubine (élevée chez les chats avec effusion). Le choix d'étendre ou d'arrêter le protocole de traitement doit préférentiellement n'être fait que sur la base d'une présence concomitante de tests encourageants et de signes de santé externe. Il est admis qu'un rapport Alb/Glob > 0,6 exclue la présence d'une PIF lors d'un diagnostic, mais ce critère ne constitue pas forcément un signe suffisant pour arrêter le traitement chez un chat précédemment atteint.

En cas de sémiologie effusive (PIF dite humide), il semble important dans un premier temps de monitorer la dyspnée et le rythme respiratoire du chat. Une fréquence respiratoire normale chez un chat est comprise entre 20 et 40 inspirations par minute (chronométrage sur  multiplié par 4) ; toutefois il est à noter qu'un rythme normal peut être concomitant à une respiration laborieuse. Cette sémiologie est à lier au volume d'effusion thoracique. Par chance, ces effusions thoraciques sont les plus faciles à inhiber par traitement antiviral, elles doivent être diminuées dans les premières  et plus ou moins grossièrement disparues en fin de première semaine. Ces effusions sont quasiment toujours retirées par centèse pour soulager la dyspnée et sont les plus lentes à réapparaître sous traitement. Concernant l'ascite, définie par une effusion abdominale de liquide, celles-ci est la plus difficile à faire disparaître et elle revient couramment après ponction. Elles doivent normalement être diminuées en  de traitement et grossièrement disparues en un mois. Toutefois une faible persistance de l'effusion peut s'observer aux ultrasons. Il est important de noter qu'un drainage important des effusions abdominales peut causer un déséquilibre électrolytique chez les chats fortement atteints ainsi qu'une dépletion en protéines. Ce faisant, les effusions abdominales ne sont généralement pas retirées à moins d'une nette interférence avec les processus ventilatoires, du fait qu'elles reviennent rapidement.

C'est lorsque le GS-441524 est utilisé de manière chronique et avec des doses sous-optimales, ou lorsque des jours d'administration manquent qu'apparaît généralement une résistance à l'agent antiviral. Cette résistance est généralement partielle et peut être surpassée avec une augmentation conséquente de la dose de traitement.

Persistance sémiologique 
Selon Niels Pedersen, les principales raisons d'une persistance effusive sont : une posologie trop faible (e.g., par utilisation d'une forme per os), le développement d'une résistance à l'antiviral, une infection de bas grade ou une fibrose des veinules avec pression capillaire augmentée, ou une polypathologie (e.g., atteinte rénale ou entérique). Les effusions persistantes dues à une fibrose veinulaire chez les chats pourtant soignés de l'infection se résout généralement en plusieurs semaines ou mois.

Il peut exister des rechutes à la suite du protocole de traitement. Ces rechutes ont couramment un prodrome neurologique ou oculaire et les signes correspondants doivent être monitorés. Il est habituellement conseillé d'instaurer douze semaines d'observation à la suite de l'arrêt du GS-441524. Ces rechutes sont souvent traitées pour un minimum de 8 nouvelles semaines avec une dose de démarrage au moins plus haute de 5mg/Kg que la dernière posologie utilisée. Il est alors exclu d'utiliser toute forme d'administration orale. Il est admis que le but du traitement est l'instauration d'une immunité face à la PIF et de stopper la réplication au sein des macrophages et microgliocytes stoppant dès lors la production de cytokines immunosuppressives et de molécules pro-inflammatoires, oxydantes et sclérosantes causant la sémiologie de la PIF .

Effets secondaires 
Les effets secondaires du GS-441524 chez le chat sont minimes. Ceux-ci comprennent de faibles dommages rénaux sans handicap de la fonction rénale et des vascularites systémiques chez quelques rares chats. Ces effets secondaires répondraient correctement à une administration de stéroïdes à faible dose et à court terme.

L'effet secondaire majeur du traitement par GS-441524 est dû aux excipients de sa forme galénique injectable qui comprennent l'acide chlorydrique. Ce dernier stabilise la dilution du traitement via un pH total compris entre 1 et 3 au maximum. Cet effet secondaire se caractérise par une corrosion au site d'injection ainsi qu'une douleur conséquente. Les plaies de l'injection sont nettoyées de la fourrure environnante (à raser) et rincées  par jour avec des boules de cotton stérile diluée dans une solution de peroxyde d'hydrogène prévue à cet effet. La gabapentine, antiépileptique et antalgique, est couramment utilisée pour calmer la douleur due au traitement ainsi qu'à l'injection.

Notes et références