Эзомепразол

Эзомепразóл — ингибитор протонного насоса (Н+/К+-АТФазы), блокатор секреции соляной кислоты, противоязвенное средство. Представляет собой S-изомер омепразола.

Фармакологическое действие 

Ингибитор Н+/К+-АТФазы. Эзомепразол является S-изомером омепразола, снижает секрецию соляной кислоты в желудке путём специфического ингибирования протонного насоса в париетальных клетках. S- и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью, однако утверждается, что S-изомер обладает более высокой биодоступностью, чем якобы обусловлена его более высокая эффективность (убедительных подтверждений этому пока не предоставлено).

Механизм действия 

Так как эзомепразол это изомер омепразола, они обладают сходным механизмом действия - эзомепразол, являясь слабым основанием, концентрируется и переходит в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует протонный насос — фермент H+/K+-АТФ-азу. Эзомепразол ингибирует как базальную, так и стимулированную желудочную секрецию.

Влияние на секрецию кислоты в желудке 

Действие препарата развивается в течение 1 ч после его приёма внутрь в дозе 20 мг или 40 мг. При ежедневном приёме препарата в течение 5 дней по 20 мг 1 раз/сут средняя максимальная концентрация кислоты в желудочном содержимом после стимуляции пентагастрином снижается на 90 % (при измерении концентрации кислоты через 6—7 часов после приёма дозы на 5-й день терапии).

У пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью через 5 дней ежедневного приёма эзомепразола внутрь в дозе 20 мг или 40 мг pH в желудке был выше 4 в течение в среднем 13 и 17 ч из 24 ч при суточном мониторировании, соответственно. Среди пациентов, принимающих препарат в дозе 20 мг/сут, поддержание кислотности на уровне pH выше 4 в течение 8, 12 и 16 ч достигается у 76 %, 54 % и 24 % соответственно. Для 40 мг эзомепразола это соотношение составляет 97 %, 92 % и 56 % соответственно.

Выявлена корреляция между секрецией кислоты и концентрацией препарата в плазме (для оценки концентрации использовали параметр AUC — площадь под кривой «концентрация—время»).

Терапевтический эффект 

При приёме эзомепразола в дозе 40 мг/сут излечение рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78 % пациентов через 4 недели терапии и у 93 % — через 8 недель терапии.

Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза/сут в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90 % пациентов.

Пациентам с неосложненной язвой двенадцатиперстной кишки после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии антисекреторными препаратами для заживления язвы и устранения симптомов.

Эзомепразол не является более эффективным, чем омепразол, хотя продаётся по намного более высокой цене. Утверждения о превосходстве клинической эффективности эзомепразола является устоявшимся «коммерческим мифом», используемым фармацевтической промышленностью для формирования решений по назначению лекарств. В клинических испытаниях, которые якобы показали, что эзомепразол — более эффективный препарат, чем омепразол, использовались вместо сравнения эквивалентных доз различные дозы этих препаратов: 40 мг эзомепразола и 20 мг омепразола.

Другие эффекты 

Во время лечения антисекреторными препаратами уровень гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты.

У пациентов, применявших антисекреторные препараты в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке, которые проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии. Это явление обусловлено физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции кислоты.

Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому для приёма внутрь используют таблетки, содержащие гранулы препарата, покрытые оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение 

После приёма препарата внутрь эзомепразол быстро абсорбируется из ЖКТ; Максимальная концентрация (Cmax) достигается через 1—2 часа. Абсолютная биодоступность (F) после однократного приёма дозы в 40 мг составляет 64 % и возрастает до 89 % на фоне ежедневного приёма 1 раз/сут. Для дозы 20 мг эзомепразола эти показатели составляют 50 % и 68 %, соответственно. В равновесном состоянии кажущийся объём распределения (Vd) у здоровых людей составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Связывание с белками плазмы — 97 %. Одновременный приём пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола в желудке.

Метаболизм и выведение 

В условиях in vivo лишь незначительная часть эзомепразола превращается в R-изомер. Эзомепразол биотрансформируется полностью с участием ферментов системы цитохрома P450 (CYP). Основная часть метаболизируется при участии специфической полиморфной изоформы CYP2C19, при этом образуются гидрокси- и деметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется другой специфической изоформой — CYP3A4, при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, являющееся основным метаболитом, определяемым в плазме.

Параметры, приведённые ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом).

Общий клиренс (CL) составляет примерно 17 л/час после однократного приёма препарата и 9 л/час — после многократного приёма. Период полувыведения (T1/2) составляет 1,3 часа при систематическом приёме 1 раз/сут. Площадь под кривой «концентрация—время» (AUC) дозозависимо возрастает при регулярном приёме и выражается в нелинейной зависимости дозы и AUC. Такая временнáя и дозовая зависимость является следствием снижения метаболизма эзомепразола при первом прохождении через печень, а также снижением системного клиренса, вызванного вероятно тем, что эзомепразол и/или его сульфосодержащий метаболит ингибируют фермент CYP2C19. При ежедневном приёме 1 раз/сут эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в перерыве между приёмами и не кумулирует.

Ни один из основных метаболитов эзомепразола не влияет на секрецию желудочной кислоты. При приёме препарата внутрь до 80 % дозы выводится в виде метаболитов с мочой, остальное количество выводится с калом. В моче обнаруживается менее 1 % неизмененного эзомепразола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях 

Приблизительно у 1—2 % населения снижена активность изофермента CYP2C19 (пациенты с медленным метаболизмом). У таких пациентов метаболизм эзомепразола в основном осуществляется в результате действия CYP3A4. При систематическом приёме 40 мг эзомепразола 1 раз/сут AUC на 100 % превышает значение этого параметра у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом). Средняя величина Cmax у пациентов с медленным метаболизмом повышена приблизительно на 60 %.

У пациентов пожилого возраста (71—80 лет) метаболизм эзомепразола не претерпевает значительных изменений.

После однократного приёма 40 мг эзомепразола средняя AUC у женщин на 30 % превышает таковую у мужчин. В дальнейшем при систематическом ежедневном приёме препарата 1 раз/сут различий в фармакокинетике у пациентов обоих полов не наблюдается (указанные различия не влияют на режим дозирования препарата).

У пациентов с печёночной недостаточностью умеренной или средней степеней тяжести метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью скорость метаболизма снижена, что приводит к увеличению AUC в 2 раза для эзомепразола.

Изучение фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется.

Показания 

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь:

— лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита;

— длительная поддерживающая терапия у пациентов с излеченным эзофагитом для предотвращения рецидивов;

— симптоматическая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в составе комбинированной терапии):

— лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori;

— профилактика и лечение пептических язв у пациентов с язвенной болезнью.

Пациенты, длительно принимающие НПВП:

— заживление пептических язв, связанных с приёмом НПВП;

— профилактика пептических язв, связанных с приёмом НПВП.

Режим дозирования 

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни эзомепразол назначают для лечения эрозивного рефлюкс-эзофагита в разовой дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 4 недель. Дополнительный 4-недельный курс терапии рекомендуют проводить в тех случаях, когда после первого курса не наступает излечение эзофагита или сохраняются симптомы заболевания.

Для длительной поддерживающей терапии пациентов с излеченным эрозивным эзофагитом для предотвращения рецидива препарат назначают по 20 мг 1 раз/сут.

Для симптоматической терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни без эзофагита препарат назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. После устранения симптомов можно перейти на режим приёма препарата «по необходимости», то есть принимать препарат по 20 мг 1 раз/сут при возникновении симптомов до их снятия.

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в составе комбинированной терапии для эрадикации Helicobacter pylori, а также для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori и для профилактики и лечения пептических язв у пациентов с язвенной болезнью эзомепразол назначают в разовой дозе 20 мг, амоксициллин — 1 г, кларитромицин— 500 мг. Все препараты принимаются 2 раза/сут в течение 7—10—14 дней.

Пациентам, длительно принимающим НПВП для заживления пептических язв, связанных с приёмом НПВП, эзомепразол назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет 4—8 недель.

Для профилактики пептических язв, связанных с приёмом НПВП, эзомепразол назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжёвывать или дробить. Пациентам с затруднением глотания можно растворить таблетку в половине стакана негазированной воды (не следует использовать другие жидкости, так как защитная оболочка микрогранул может раствориться), размешать до распадения таблетки и выпить взвесь микрогранул сразу или в течение 30 мин. Затем следует снова наполнить стакан водой наполовину, размешать остатки и выпить. Не следует использовать другие жидкости, так как защитная оболочка микрогранул может раствориться. Не следует жевать или дробить микрогранулы.

Для пациентов, которые не могут глотать, таблетки следует растворять в негазированной воде и вводить через назогастральный зонд. Важно, чтобы выбранные шприц и зонд были тщательно протестированы.

При назначении препарата пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. С осторожностью применяют препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени из-за ограниченного клинического опыта его использования у этой категории больных.

При назначении эзомепразола пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью применяемая доза не должна превышать 20 мг/сут.

Пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

Побочное действие 

Приведённые ниже побочные эффекты не зависят от дозы препарата.

Часто (>1/100, <1/10): головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, запор.

Менее часто (>1/1000, <1/100): дерматит, зуд, крапивница, головокружение, сухость во рту, нечёткость зрения.

Редко (>1/10000, <1/1000): ангионевротический отёк, анафилактоидная реакция, повышение активности печёночных ферментов, Синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная экссудативная эритема, миалгия, лейкопения, тромбоцитопения, депрессия.

Очень редко (<1/10000): агранулоцитоз, панцитопения.

Следующие побочные эффекты наблюдались при применении рацемического препарата (омепразола) и могут ожидаться также при применении эзомепразола.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезия, сонливость, бессонница, головокружение, спутанность сознания, тревожность, возбуждение, депрессия, галлюцинации (преимущественно у ослабленных пациентов).

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, желудочно-кишечный кандидоз; повышение активности печёночных ферментов, энцефалопатия у пациентов с длительными тяжёлыми заболеваниями печени, гепатит с (или без) желтухой, печёночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах, мышечная слабость.

Дерматологические реакции: сыпь, фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некролиз, алопеция.

Аллергические реакции: лихорадка, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, анафилактический шок.

Прочие: общая слабость, повышение потоотделения, периферические отёки, изменения вкуса, гипонатриемия.

Противопоказания 
Противопоказаниями к приёму препарата являются:
 наследственная непереносимость фруктозы;
 глюкозо-галактозная мальабсорбция;
 сахаразо-изомальтазная недостаточность;
 детский возраст (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов);
 повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещённым бензимидазолам или другим компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжёлой степени (опыт применения ограничен).

Беременность и лактация 

В настоящее время нет достаточного количества данных о применении эзомепразола при беременности. Назначение препарата в этот период возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Результаты эпидемиологических исследований омепразола, представляющего собой рацемическую смесь, показали отсутствие фетотоксического действия или нарушения развития плода.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено какого-либо отрицательного воздействия эзомепразола на развитие эмбриона или плода. Введение рацемического препарата также не оказывало какого-либо отрицательного воздействия на течение беременности, роды и на период постнатального развития у животных.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, поэтому не следует назначать эзомепразол в период грудного вскармливания.

Особые указания 

Перед назначением эзомепразола следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку лечение эзомепразолом может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

Пациенты, принимающие препарат в течение длительного периода (особенно более года), должны находиться под регулярным наблюдением врача.

Пациенты, находящиеся на режиме терапии «по необходимости», должны быть проинструктированы о необходимости связаться со своим врачом при изменении характера симптомов. Принимая во внимание колебания концентрации эзомепразола в плазме при назначении препарата в режиме терапии «по необходимости», следует учитывать взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами.

При назначении эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori должна учитываться возможность лекарственного взаимодействия для всех компонентов тройной терапии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами 

Не выявлено влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Передозировка 

В настоящее время описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки.

Симптомы: при приёме эзомепразола в дозе 280 мг внутрь отмечались общая слабость и проявления со стороны ЖКТ. Разовый приём эзомепразола в дозе 80 мг внутрь не вызывал каких-либо отрицательных последствий.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Специфический антидот неизвестен. Диализ малоэффективен, так как эзомепразол связывается с белками плазмы.

Лекарственное взаимодействие 

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Снижение кислотности желудочного сока на фоне лечения эзомепразолом может привести к изменению абсорбции препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды.

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной фермент, участвующий в его метаболизме. Соответственно, совместное применение эзомепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие CYP2C19 (например, диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин), может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме, что, в свою очередь, приведёт к необходимости снижения дозы. Это явление особенно выражено при использовании эзомепразола в режиме терапии «по необходимости». При совместном приёме 30 мг эзомепразола и диазепама на 45 % снижается клиренс фермент-субстратного комплекса (CYP2C19-диазепам).

Минимальные концентрации фенитоина в плазме больных эпилепсией повышались на 13 % при сочетании его с эзомепразолом в дозе 40 мг. В связи с этим рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.

Совместный приём варфарина с эзомепразолом в дозе 40 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин. Однако сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения индекса МНО (международное нормализованное отношение) при совместном применении варфарина и эзомепразола. В связи с чем рекомендуется наблюдение за пациентами при начале и по окончании совместного применения этих препаратов.

Совместный приём цизаприда с эзомепразолом в дозе 40 мг приводит к повышению значений фармакокинетических параметров цизаприда: AUC — на 32 % и Т1/2 — на 31 %, однако концентрации цизаприда в плазме при этом значительно не изменялись. Незначительное удлинение интервала QT, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при добавлении эзомепразола не увеличивалось.

Эзомепразол не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики амоксициллина и хинидина.

Исследования по оценке совместного применения эзомепразола и напроксена или рофекоксиба не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола 
В метаболизме эзомепразола принимают участие CYP2C19 и CYP3A4. Совместное применение эзомепразола с кларитромицином (500 мг 2 раза/сут), который ингибирует CYP3А4, приводит к увеличению экспозиции AUC эзомепразола в 2 раза. Коррекция дозы эзомепразола в этом случае не требуется.

Примечания

Ссылки 
 
 Somogyi A., Bochner F., Foster D. (2004). Inside the isomers: the tale of chiral switches. Aust Prescr 27, 47-49.
 Gladwell, Malcolm (October 25, 2004). «High Prices: How to think about prescription drugs». The New Yorker. Verified availability August 19, 2007.
 Grill, Markus and Hansen, Hans: «Vorsicht, Pharma! Wie die Industrie Ärzte manipuliert und Patienten täuscht.» ('Caution, Pharma! How the industry manipulates physicians and deceives patients.') Published in the 16.08.2007 issue of the magazine «Der Stern» (Germany; pp. 100–107). Available as an e-paper here.

См. также 
 Ингибиторы протонного насоса

Ингибиторы протонного насоса
Пиридины