5-HT6-рецептор

{{DISPLAYTITLE:5-HT6-рецептор}}

5-HT₆-рецептор — это подтип серотониновых рецепторов, который связывает эндогенный нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT). Он относится к классу G-белок-связанных метаботропных рецепторов и связан с Gsα. Он медиирует возбуждающую нейротрансмиссию. Этот рецепторный белок у человека кодируется геном HTR6.

Распределение в организме 
Рецепторы подтипа 5-HT₆ находятся почти исключительно в центральной нервной системе, прежде всего в головном мозгу. Они широко представлены в разных областях мозга, включая, но не ограничиваясь, обонятельной луковицей, корой больших полушарий (особенно фронтальной и энторинальной корой), прилежащее ядро, полосатое тело (стриатум), хвостатое ядро, гиппокамп и мозжечок.. С учётом широкой представленности этого подтипа рецепторов в экстрапирамидной системе, лимбике и коре больших полушарий, можно предположить, что рецепторы подтипа 5-HT₆ играют существенную роль в обеспечении таких функций, как контроль движений, регуляция настроения и эмоций, когнитивные функции и память.

Функция 
Блокада центральных 5-HT₆-рецепторов увеличивает глутаматергическую, норадренергическую, дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию в различных областях мозга, в то время как активация 5-HT₆-рецепторов усиливает ГАМКергическую нейротрансмиссию во всей ЦНС. Антагонисты 5-HT₆-рецепторов также усиливают высвобождение дофамина и норадреналина во фронтальной коре, в то время как стимуляция 5-HT₆-рецепторов приводит к противоположному эффекту (угнетению выделения дофамина и норадреналина).

Несмотря на то, что 5-HT₆-рецептор функционально является возбуждающим рецептором, большинство их расположены на «тормозящих» ГАМКергических нейронах, и поэтому стимуляция 5-HT₆-рецепторов производит, в целом, эффект общего угнетения активности ЦНС. В соответствии с этим, антагонисты 5-HT₆-рецепторов улучшают когнитивные функции, способность к обучению, внимание и память. Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов, такие, как латрепирдин, идалопирдин (Lu AE58054) и SB-742,457 в настоящее время проходят клинические испытания в качестве потенциальных новых средств лечения болезни Альцгеймера и других форм деменции. Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов также обладают способностью понижать аппетит и способствовать похудению (снижению массы тела) и вторичному улучшению метаболических показателей, таких, как уровень холестерина в крови, толерантность к глюкозе. Как следствие, PRX-07034, BVT-5,182 и BVT-74,316 — селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов — в настоящее время исследуются как потенциальные средства для лечения ожирения.

В последнее время селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов WAY-181,187 и WAY-208,466 показали активность в моделях на крысах таких психических заболеваний, как большая депрессия, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Возможно, что эти или какие-либо будущие другие селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов окажутся эффективными средствами для лечения депрессий, тревожных расстройств и/или ОКР. В дополнение, недавно выдвинуто обоснованное предположение, что активация 5-HT₆ рецепторов, вероятно, играет важную роль в реализации антидепрессивного и анксиолитического действия серотонинергических антидепрессантов, таких, как СИОЗС, ТЦА, ИМАО.

Вероятно также, что антагонизм ряда атипичных антипсихотиков (например, оланзапина, амисульприда, клозапина, азенапина) к 5-HT₆-рецепторам, наряду с антагонизмом к некоторым другим подтипам серотониновых рецепторов, обуславливает их эффективность в отношении когнитивных нарушений при шизофрении и при депрессиях, а также их антидепрессивные и активирующие свойства и низкую вероятность экстрапирамидных побочных явлений.

Антагонизму вортиоксетина в отношении 5-HT₆-рецепторов (наряду с его антагонизмом в отношении 5-HT₇-рецепторов и некоторых других подтипов) приписывают его способность улучшать когнитивные функции даже у тех депрессивных больных, которые являются нонреспондерами к вортиоксетину с точки зрения улучшения симптомов депрессии.

Генетика 
Рецептор подтипа 5-HT₆ кодируется геном HTR6.
Поскольку белок, кодируемый этим геном, является нейрорецепторным белком, представленным в основном в ткани мозга, представляется вполне возможным и даже более чем вероятным, что генетические вариации (полиморфизмы) в этом гене могут оказывать влияние на те или иные функции мозга. Исходя из этого предположения, различные исследовательские группы изучали вопрос о том, связаны ли полиморфизмы в этом гене с какими-либо параметрами функционирования мозга, в частности с возможным наличием психических заболеваний у носителя.

Так, например, в 2004 году одна китайская исследовательская группа обнаружила корреляцию между наличием полиморфизма C267T (rs1805054) и болезнью Альцгеймера.

Другая исследовательская группа обнаружила связь этого же полиморфизма (C267T) с болезнью Паркинсона.

Имеются также работы, связывающие этот полиморфизм с предрасположенностью к большой депрессии.

Лиганды 
В настоящее время уже найдено большое количество селективных лигандов 5-HT₆-рецепторов. Синтез новых соединений со свойствами селективных агонистов или антагонистов 5-HT₆-рецепторов является в настоящее время перспективной и быстро развивающейся областью современных фармакологических исследований.

Агонисты 
 EMD-386,088 — мощный и селективный агонист 5-HT₆-рецепторов (EC50 1nM)
 2-этил-5-метокси-N,N-диметилтриптамин
 WAY-181,187
 WAY-208,466
 N1-(6-хлороимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-сульфонил)триптамин (соединение 11q)
 N-(инден-5-ил)имидазотиазол-5-сульфонамид (43): Ki = 4.5nM, EC50 = 0.9nM, Emax = 98 %
 E-6837 — полный агонист человеческих 5-HT₆-рецепторов

Парциальные агонисты 
 E-6801
 E-6837 — парциальный агонист крысиных 5-HT₆-рецепторов. Активен при пероральном приёме у крыс, вызывает снижение массы тела при хроническом применении.

Антагонисты 
 BVT-5182
 BVT-74316
 Церлапирдин
 EGIS-12233 — смешанный антагонист 5-HT₆- / 5-HT₇-рецепторов
 Идалопирдин (Lu AE58054) — селективный антагонист 5-HT₆-рецепторов
 Латрепирдин — неселективный антагонист 5-HT₆-рецепторов и его структурные аналоги
 MS-245
 PRX-07034
 SB-258,585
 SB-271,046
 SB-357,134
 SB-399,885
 SB-742,457
 Ro04-6790
 Атипичные антипсихотики: оланзапин, азенапин, клозапин, амисульприд и др.
 Вортиоксетин
 WAY-255315 / SAM-315: Ki = 1.1nM, IC = 13nM

Примечания

Для дополнительного чтения

Ссылки 
 
 

Серотониновые рецепторы