Ферроптоз

Ферропто́з () — тип программируемой окислительной некротической гибели клетки, характерной особенностью которого является железо-зависимое перекисное окисление липидов. Ферроптоз известен у раковых клеток и фибробластов млекопитающих.

Ферроптоз был открыт при  селективных индукторов гибели , мутантных по Ras. Было обнаружено, что эрастин индуцирует гибель клеток по новому механизму, связанному с клеточными хранилищами железа, а повышенная экспрессия онкогена  делает клетки более подверженными этому механизму гибели.

Молекулярные механизмы и функции 

Ферроптоз могут запускать структурно разнообразные малые молекулы (например, эрастин, сульфасалазин и RSL3). По морфологическим, биохимическим и генетическим особенностям ферроптоз отличается от апоптоза, аутофагии и других форм программируемого некроза. Для него характерны такие морфологические изменения как уменьшенные размеры митохондрий с конденсированными плотными внутренними мембранами, уменьшение и даже исчезновение  митохондриальных крист, а также разрывы . Ферроптоз можно предотвратить при помощи липофильных антиоксидантов, например,  и витамина Е, а также хелатов железа, таких как , но не хорошо известных малых молекул, ингибирующих апоптоз, некроз и аутофагию; по этой причине ферроптоз выделяют как отдельную форму гибели клетки.

Эрастин блокирует XC−Cys/Glu антипортер, который обменивает внеклеточный L-цистин на внутриклеточный L-глутамат. Решающее значение для ферроптоза имеет внеклеточный метаболизм железа, за что этот тип клеточной гибели и получил своё название. Считается, что ключевыми двигателями ферроптоза являются активные формы кислорода (АФК), однако образующиеся в ходе реакций типа Фентона, а не при работе митохондриальной электрон-транспортной цепи. Главный внутриклеточный ингибитор ферроптоза — глутатионпероксидаза 4 (GPX4), и её активность зависит от уровня глутатиона (GSH), в состав которого входит цистин (поэтому при блокировании XC−Cys/Glu антипортер синтез глутатиона невозможен). По этой причине нехватка GSH приводит к инактивации GPX4, в результате чего наступает перекисное окисление липидов, опосредованное АФК, и смерть клетки. Клетки, в которых GPX4 была нокаутирована, погибают ферроптозом.

Недавно было показано, что ферроптоз служит одним из механизмов, посредством которых белок-супрессор опухолей p53 поддерживает гомеостаз в организме в стрессовых условиях. Недавние исследования показали важность ферроптоза для поддержания гомеостаза в Т-клеточной части иммунной системы.

Недавно было установлено, что в условиях аминокислотного голодания такие факторы плазмы крови, как переносящий железо белок трансферрин и аминокислота глутамин, индуцируют ферроптоз. Как оказалось, ключевую роль в этом играли поверхностные клеточные  и метаболический путь утилизации глутамина — . 

Последние исследования показали, что нокаут гена цистеинил-тРНК-синтетазы ингибирует ферроптоз, вызванный обработкой клеток эрастином.

Клиническое значение 

Хелатирование железа блокирует гибель клеток, индуцированную глутаматом (который блокирует поступление цистина в клетку) или АФК (следовательно, такую гибель клеток можно считать ферроптозом). Поэтому железозависимую гибель нейронов можно остановить металлопротеин-аттенуирующими соединениями (например, ) и хелаторами железа (например, дефероксамином). Это может иметь важное значение для лечения нейродегенеративных заболеваний. Например, зилеутон, ингибитор липоксигеназы-5, блокирует ферроптоз и, возможно, сможет в будущем применяться для борьбы с нейродегенеративными расстройствами.

Ферроптоз представляет собой важную потенциальную мишень для различных противораковых препаратов. Например, сорафениб, ингибитор онкогенных киназ, может индуцировать ферроптоз в клетках гепатоцеллюлярной карциномы.

Как говорилось выше, глутаминолиз может участвовать в запуске ферроптоза. Предполагается, что ингибирование глутаминолиза может уменьшить повреждения сердца при ишемии-.

Источники

Литература 
 

Цитология
Клеточные процессы