Цисплатин

Цисплати́н — цитостатический препарат, неорганическое вещество, комплексный хлорид-аммиакат двухвалентной платины, цис-[Pt(NH3)2Cl2] (цис-диамминдихлороплатина(II), соль Пейроне). В медицине применяется как противоопухолевое средство при лечении рака яичка.

Цисплатин близок по строению к платину — цис-дигидроксидиаминдихлороплатине(II).

Это вещество обладает выраженными цитотоксическими, бактерицидными и мутагенными свойствами. В основе его биологического действия, по общепризнанному мнению, лежит способность соединения образовывать прочные специфические связи с ДНК.

Противораковая активность цисплатина была обнаружена Барнеттом Розенбергом () в 1965 году.

В России цисплатин включен в Перечень ЖНВЛС.

Другие названия этого вещества, используемые в научной и медицинской литературе: хлорид Пейроне, хлорид Пейрона, цис-диамминдихлорплатина(II), цис-диамминдихлорплатина, цис-ДДП, цис-платина(II), CDDP, CPDD, CACP, CPDC, DDP, DDPt, cispt(II), неоплатин, платинол, dCDP, цисплатил, платибластил, PT01, NSC-119875.

История 

Цисплатин впервые получен итальянским химиком Микеле Пейроне (1813–1883) в 1845 году.
Структура определена Альфредом Вернером в 1893.

Цитотоксическое действие соединений платины открыто Б. Розенбергом в начале 1960-х годов при наблюдении влияния электрического тока на рост бактерий. В опытах Розенберга образующиеся при электрохимической коррозии платиновых электродов комплексные соединения платины вызывали нарушение деления и гибель клеток кишечной палочки.

В экспериментах с попытками лечения рака электрическим током учёные обнаружили, что наиболее выраженным биологическим действием обладает образующееся в месте контакта электрода с живой тканью вещество  цис-дихлородиамминплатина, позже получившее название «цисплатин». Последующие испытания на мышах выявили противоопухолевую активность этого соединения. Однако в первых экспериментах на людях этот эффект не подтвердился, кроме того были выявлены серьёзные побочные эффекты этого препарата.

Норвежская врач—онколог С. Фоссо в конце 1960-х принимала участие в исследовании цисплатина как потенциального препарата для лечения рака яичка, и для этого вида опухоли препарат показал эффективность. В небольшой группе — 11 испытуемых пациентов с раком яичка — у девяти из них опухоль перестала расти, общее состояние улучшилось и в итоге болезнь отступила. В дальнейшем терапия цисплатином стала широко использоваться при раке яичка, в том числе метастатирующем.

Фармакологическое действие 

Механизм действия подобен действию других алкилирующих препаратов и заключается в нарушении функций ДНК, вызванном химическим повреждением оснований ДНК. Химическое повреждение ДНК («платиновый аддукт») образуется путём образования координационных связей между атомом платины и двумя основаниями ДНК (преимущественно гуаниновыми), в результате чего в ДНК образуются внутри- и межнитевые сшивки. На клеточном уровне цисплатин вызывает нарушение репликации ДНК и транскрипции, что ведёт к задержке клеточного цикла и апоптозу.

Фармакокинетика 

Цисплатин плохо проникает через ГЭБ. Быстро метаболизируется путём неферментативного превращения в неактивные метаболиты. Связывание с белками (в виде метаболитов) составляет 90 %.
Период полувыведения  в начальной фазе составляет 25—49 мин; в конечной фазе при нормальной выделительной функции почек — 58—73 ч, при анурии — до 240 ч. Выводится почками, 27—43 % через 5 дней; платину можно обнаружить в тканях в течение 4 мес после введения.

Показания 

Герминогенная опухоль яичка или яичников, рак яичников, рак тела матки, саркома матки, рак шейки матки и фаллопиевых труб, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря и уретры, рак простаты и полового члена, остеогенная саркома, саркома Юинга, нейробластома, ретинобластома, саркома мягких тканей, лимфома, хорионкарцинома матки, медуллобластома, рак кожи, меланома, опухоль головы и шеи, рак пищевода, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, злокачественная тимома, мезотелиома.

Побочные действия 

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: судороги, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, нарушения цветовосприятия, ототоксичность.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, азооспермия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия.

Аллергические реакции: кожная сыпь,ангионевротический отек, осиплость голоса.

Прочие: нефротоксическое действие. Ототоксичен (может ухудшать слух).

Противопоказания 

Выраженные нарушения функции почек, нарушение слуха, полиневрит, угнетение гемопоэза, беременность, повышенная чувствительность к цисплатину.

Беременность и лактация 

Цисплатин противопоказан при беременности. Женщины детородного возраста во время терапии цисплатином должны применять надёжные методы контрацепции. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цисплатина.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Безопасность 

Цисплатин нефротоксичен, первые проявления нефротоксического действия цисплатина возникают на 2-й неделе после введения и проявляются повышением уровней креатинина, мочевой кислоты, остаточного азота и/или снижением КК. Для уменьшения нефротоксичности перед началом лечения рекомендуют провести в/в инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы и дополнительно назначить маннитол.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие цисплатина.

Качественная реакция 

Тест Курнакова используется для качественного определения цисплатина.

Примечания

Ссылки 
 История открытия Розенберга (англ)
 Физико-химические свойства, токсичность и требования техники безопасности для соли Пейроне по данным MSDS (англ)

См. также 
 Цис-тетрахлородиамминплатина (соль Клеве)
 Липоплатин — препарат того же химического состава в виде эмульсии наночастиц.

Алкилирующие средства
Препараты платины
Лекарственные средства по алфавиту
Перечень ЖНВЛП
Препараты эффективные в экспериментальных моделях рассеянного склероза на животных
Лечение злокачественных новообразований