Циклофосфамид

Циклофосфами́д — цитостатический противоопухолевый химиотерапевтический лекарственный препарат алкилирующего типа действия, производное бис-β-хлорэтиламина и одновременно производное оксазафосфорина или производное диамидофосфата (так называемый «фосфорамид мустард»). Обладает широким спектром противоопухолевой активности. Обладает также выраженным иммуносупрессивным действием с преимущественным угнетением активности B-, а не T-субпопуляций лимфоцитов, в отличие от метотрексата, меркаптопурина, азатиоприна.

Фармакологическое действие 

Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках злокачественной опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Активные метаболиты циклофосфамида алкилируют ДНК и белки в клетках, при этом алкильные сшивки ДНК располагаются в местах, труднодоступных для воздействия репаративных механизмов клетки, что приводит к невозможности её размножения и к апоптозу или гибели клетки.

Фармакокинетика 

После однократного внутривенного введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в плазме быстро уменьшается в первые 24 ч, но может быть определена в течение 72 ч. При приёме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов практически такие же, как при в/в введении.
T1/2 из плазмы после в/в введения в среднем составляет 7 ч у взрослых и около 4 ч у детей. Выводится с мочой и желчью.

Показания 
 Химиотерапия опухолей: рак яичников, рак молочной железы, рак лёгкого, лимфогранулематоз, лимфомы, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома, множественная миелома, хронический лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, опухоль Вильмса, саркома Юинга, семинома яичка, грибовидный микоз
 Профилактика отторжения трансплантата
 Лечение аутоиммунных заболеваний: ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, нефротический синдром, гломерулонефрит, системные васкулиты дерматомиозит и др.

Режим дозирования 

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие 

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке; редко — токсический гепатит.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны дыхательной системы: при длительном применении высоких доз — пневмонит или интерстициальный лёгочный фиброз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, острый миоперикардит; в отдельных случаях — тяжёлая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда).
Со стороны мочевыделительной системы: асептический геморрагический цистит, нефропатия (связанная с гиперурикемией).
Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла, аменорея, азооспермия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции.
Прочие: алопеция, боли в мышцах и костях, головная боль.

Противопоказания 

Кахексия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, тяжёлые заболевания печени и/или почек, беременность.

Беременность и лактация 

Циклофосфамид противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время терапии.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие циклофосфамида.

Особые указания 

Не рекомендуется применение у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесённой или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.
С осторожностью применяют у больных с подагрой или нефролитиазом в анамнезе, а также после адреналэктомии (необходима коррекция заместительной гормонотерапии и доз циклофосфамида).
С осторожностью применяют циклофосфамид у пациентов с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, а также у больных, получавших противоопухолевую химиотерапию или лучевую терапию.
В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови: во время основного курса 2 раза в неделю; при поддерживающем лечении — 1 раз в неделю. При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл лечение необходимо прекратить.
На фоне проводимой терапии контролируют активность печёночных трансаминаз и ЛДГ, уровень билирубина, концентрации мочевой кислоты в плазме крови, диурез и удельную плотность мочи, а также проводят тесты на выявление микрогематурии.
При применении циклофосфамида в более высоких дозах с целью профилактики геморрагического цистита целесообразно назначение месны.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие циклофосфамида.
Циклофосфамид в форме драже, таблеток, порошка для инъекций, лиофилизированного порошка для инъекций включён в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие 
При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.
Сочетанное применение с аллопуринолом может привести к усилению миелотоксичности.
При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфамид снижает синтез факторов свёртывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).
При сочетанном применении с цитарабином, даунорубицином или доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.
При сочетанном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении циклофосфамида с ловастатином повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

Алкилирующие средства
Оксазафосфорины
Производные бис-β-хлорэтиламина
Диамидофосфаты
Пролекарства
Перечень ЖНВЛП
Препараты второй линии для лечения рассеянного склероза
Препараты применяемые при кондиционировании для пересадки гемопоэтических стволовых клеток