Дистрофин

Дистрофин — это структурный стержневидный белок, содержащийся в цитоплазме. Является необходимой составляющей дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса (ДАГ-комплекса), который соединяет цитоскелет мышечных волокон с окружающим его внеклеточным матриксом. ДАГ-комплекс также известен как костамер. В костамере с дистрофином колокализируются многие мышечные белки, такие как α-дистробревин, синкойлин, синемин, саркогликан, дистрогликан, саркоспан.

Дистрофин состоит из 4 доменов, его молекулярная масса равна 427 кДа. Ген дистрофина является одним из самых длинных в человеческом организме. Он состоит примерно из 2,5 млн пар нуклеотидов и занимает 0,07% от всего генома человека (2,220,223 оснований).

Строение 

Молекула дистрофина состоит из 4 доменов и располагается на цитоплазматической поверхности мышечной сарколеммы. N-концевой домен контактирует с частями мышечных клеток, участвующими в мышечном сокращении. Затем идет основной домен, обеспечивающий гибкость молекулы. Он представлен последовательностями аминокислот, несколько раз меняющих направление, имеет структуру трёхгранного стержня. Рядом с ним находится цистеин-богатый домен, в области которого формируются кальциевые каналы и осуществляется связь цитоскелета мышечного волокна с внеклеточным матриксом. С-концевая часть связана с другими белками мембраны и формирует дистрофин-протеиновый комплекс.

Роль дистрофина 

 Поглощение энергии
 При мышечном сокращении длина молекулы дистрофина меняется, её складчатая структура выполняет функцию пружины. Этот механизм позволяет не подвергать мембраны миоцитов, структуры за их пределами, соединительные ткани, а также сухожилия избыточной механической нагрузке.
 Регуляция некоторых процессов (например, поддержание уровня кальция, контроль над ростом мышц).
 Формирует структуру ДАГ-комплекса.

Патологии 

Было доказано, что дефицит дистрофина является одной из основных причин заболевания, известного как мышечная дистрофия. Мышечная дистрофия была описана в 1986 году, а сам белок дистрофин был открыт через год после этого Луисом М. Кункелем.

В нормальной ткани скелетной мышцы содержится лишь небольшое количество дистрофина (около 0,002% от основной массы белка мышцы), но его отсутствие или изменение приводит к развитию тяжелой и практически неизлечимой болезни мышечной дистрофии, в процессе которой наблюдается некроз мышечных волокон, а также прогрессирующая мышечная слабость и утомляемость, что может приводить к инвалидности и даже летальному исходу.

Различают две основные формы мышечной дистрофии в зависимости от влияния изменений на функционирование рамки считывания РНК. Если изменения захватывают участки дистрофина, не имеющие критического значения, функция белка может быть частично сохранена. В этом случае рамка считывания продолжает работать, но синтезируемый дистрофин может быть короче или длиннее нормальной молекулы, что приводит к развитию мышечной дистрофии Беккера. Однако, если мутация приводит к сдвигу рамки считывания вследствие повреждения одной или двух пар оснований, её функционирование нарушается. Это приводит к изменению правильной аминокислотной последовательности белка. Неполная молекула дистрофина не может выполнять функции этого белка, она разрушается, что приводит к развитию мышечной дистрофии Дюшенна. В этих случаях дистрофин у больных вообще не образуется.

Основные направления в разработке методов лечения МД 

На 2012 год не существует методов полного излечения от мышечной дистрофии. Современные медицинские исследования позволяют говорить лишь о замедлении скорости прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна, при котором течение заболевания становится похожим на мышечную дистрофию Беккера.

Научные исследования базируются на следующих основных подходах к лечению МД:
 Пропуск экзонов
 Замещение дистрофина утрофином;
 Использование стероидных препаратов;
 Регенерация мышц с использованием стволовых клеток

Одна из самых перспективных методик основывается на пропуске экзонов путём введения АОНов, которые, присоединяясь к нужным экзонам в гене, “маскируют” нужные экзоны. В результате такое замещение приводит к тому, что ген считывается без “замаскированных” экзонов и синтезируется менее дефектная форма дистрофина, которая может выполнять функции не мутировавшего дистрофина.

См. также

Примечания

Источники 
 Gunter Scheuerbrandt. Достижения в изучении методов лечения мышечной дистрофии Дюшенна (доклад)
  сайт благотворительной организации "Muscular Dystrophy Campaign"
 Горбунова В. Н. Медицинская генетика учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования (ссылка на pdf файл)
 Афонькин С. Ю. Человек и его здоровье // журнал "Биология" #36 за 2001 год. 
 Арефьев В. А., Лисовенко Л. А. [dic.academic.ru/dic.nsf/genetics/3888/дистрофин «Англо-русский толковый словарь генетических терминов».] Москва: Изд-во ВНИРО, 1995 год
  Рябенко Д. В. Дилатационная кардиомиопатия: генетические и молекулярные аспекты развития заболевания // Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н. Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев

Белки человека
Белки цитоскелета