Imatinib

Le mésilate d'imatinib ou mésylate d'imatinib ou simplement imatinib est un médicament utilisé pour traiter certains types de cancer. Il est commercialisé par la firme pharmaceutique Novartis sous le nom de Glivec (également nommé Gleevec en Amérique du Nord afin de ne pas le confondre avec un autre médicament disponible dans cette région). Depuis 2017 en France, des médicaments génériques de plusieurs laboratoires sont disponibles sous la dénomination Imatinib. On le désigne encore parfois (principalement dans les premières publications) comme CGP57148B ou STI571. Il est utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique, les tumeurs stromales gastro-intestinales, le rare dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand et un certain nombre d'autres affections malignes.

Mécanisme d'action 
Il entre en compétition avec l'adénosine triphosphate (ATP) sur le récepteur d'une tyrosine kinase, au niveau intracellulaire, ce qui va empêcher la fixation de  l'ATP et donc la phosphorylation du substrat. Ainsi la signalisation sera éteinte, et tend à lancer la cascade apoptotique. Il cible plusieurs tyrosine kinases dont le c-KIT et le PDGFR.
L'imatinib est utilisé dans le cas de la leucémie myéloïde chronique, car il est en compétition avec l'activité tyrosine kinase constitutive de la protéine chimérique BCR-ABL qui est issue de la translocation t(9;22) (chromosome de Philadelphie).

La molécule serait également protectrice de l'endothélium vasculaire en jouant sur la voie de l'arginine kinase et non plus sur celle de la tyrosine kinase, en particulier, en cas de sepsis.

Applications 
Il est utilisé dans la leucémie myéloïde chronique, l'hyperéosinophilie primaire avec clones CD3-CD4+, le dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand lorsque le gène de fusion COL1A1-PDGFB est présent et les tumeurs stromales gastro-intestinales.

Le  refuse l'utilisation de ce médicament dans le traitement des cancers du sein métastasés en raison de sa faible efficacité dans cette dernière indication.

Il pourrait être efficace dans certaines formes de fibrose pulmonaire. Il est en cours de test dans les hypertensions artérielles pulmonaires sévères et résistantes au traitement classique : il améliore les symptômes ainsi que les paramètres hémodynamiques (augmentation du débit cardiaque mais sans baisse de la pression de l'artère pulmonaire) mais reste mal toléré.

En août 2021, l'Organisation mondiale de la santé a annoncé le lancement de l'essai Solidarity PLUS pour tester des candidats traitements contre le Covid-19 avec trois médicaments : l'artésunate, l'imatinib et l'infliximab.

Effets secondaires 
Les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, des myalgies, la constitution d'œdèmes, la survenue de diarrhées ainsi que des troubles hématologiques de type neutropénie, thrombopénie et anémie au bout de quelques mois de traitement.
 
Une insuffisance cardiaque par atteinte des cardiomyocytes est possible.

Il peut exister des résistances primaires ou secondaires à la molécule par mutation de la protéine cible BCR-ABL dans le cadre du traitement de la leucémie myéloïde chronique.

Historique 
La protéine kinase Bcr-Abl, responsable de la prolifération des cellules leucémiques dans la leucémie myéloïde chronique a été purifiée et le domaine d'activité TK (tyrosine kinase) a été cristallographié. Un  de petites molécules qui pourraient se lier et bloquer l'activité TK de cette enzyme a abouti à la conception d'un TKI () qu'est le Glivec. Des cellules 3T3 transformées par v-abl et v-sis (lignées exprimant l'activité kinase ciblée) ont servi comme modèles dans les essais précliniques du Glivec. Des cellules de patients exprimant la mutation ont aussi été utilisées.

Divers 
L'imatinib a un coût de  en 2011 pour une boîte de 30 comprimés de Glivec 400.

Novartis a intenté un procès à l'Inde qui a lancé un générique dix fois moins cher.
Ce procès a suscité les réactions de nombreuses associations humanitaires. L'Inde a rejeté la demande de brevet pour cette molécule, permettant la production de médicament générique à un prix bien moindre (/mois de traitement).

En 2017 en France, la même boîte coûte , puis  en 2021. Depuis 2017 des médicaments génériques de plusieurs laboratoires sont disponibles avec des prix alignés sur le Glivec.

Notes et références

Liens externes 

 
 

Azine
Benzanilide
Anilinopyrimidine
Inhibiteur de tyrosine kinase
Thérapeutique ciblée
Pipérazine