Transketolase-like-1

La transcétolase-like-1 (TKTL1) est un gène étroitement lié au gène de la transcétolase (TKT). Il est apparu chez les mammifères au cours de l'évolution et, selon les dernières découvertes de la recherche, il est considéré comme l'un des gènes clés qui distinguent l'homme moderne (homo sapiens) de l'homme de Néandertal.

Les protéines formées par les deux gènes de transcétolase forment un hétérodimère (TKTL1-TKT). Dès que la protéine TKTL1 est exprimée, elle déplace une protéine TKT de l'homodimère TKT-TKT et entraîne la formation d'un hétérodimère TKTL1-TKT. Cet hétérodimère est très différent de l'homodimère de la transcétolase (TKT-TKT) du point de vue enzymatique, car l'hétérodimère entraîne une augmentation significative du ribose-5-phosphate dans les cellules. TKTL1 permet en outre la formation d'acétyl-CoA, un élément constitutif important pour la synthèse des lipides et des stéroïdes.

Le gène TKTL1 a été découvert au début des années 1990 par Johannes F. Coy en tant que membre du projet de recherche Analyse moléculaire du génome au DKFZ (Deutsches Krebsforschungszentrum ; German Cancer Research Center en anglais) à Heidelberg et a été publié pour la première fois en 1996.

Fonctions 
Grâce aux éléments de base ribose-5-phosphate et acétyl-CoA formés par TKTL1, des éléments essentiels sont mis à disposition pour la formation de nouvelles cellules. TKTL1 contrôle le cycle cellulaire et permet sa réalisation en fournissant le ribose, élément nécessaire à la synthèse de l'ADN. La formation de ribose fournit également l'élément nécessaire à la réparation des lésions de l'ADN, de sorte que l'activation de TKTL1 permet aux cellules cancéreuses de mieux réparer les lésions de l'ADN provoquées par les chimiothérapies ou les radiothérapies et de devenir ainsi résistantes à ces thérapies.

TKTL1 permet en outre également de survivre en cas de manque d'oxygène (hypoxie). Ce programme de protection est par exemple déclenché lors de la rupture d'un vaisseau sanguin et du manque d'oxygène qui en résulte. TKTL1 contrôle ce programme d'hypoxie qui permet à la cellule de survivre sans oxygène en fermentant le glucose en acide lactique. L'acide formé permet à la fois une dégradation de la matrice basée sur l'acide et un remodelage des tissus, ainsi que l'inhibition des cellules immunitaires qui éliminent les cellules tumorales Parallèlement, TKTL1 et l'acide lactique contrôlent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, ce qui permet aux tissus sains ou à une tumeur d'être à nouveau alimentés en oxygène.

Importance 
Les auteurs d'une étude novatrice publiée en 2019 dans Nature Communications ont pu montrer que le cycle cellulaire est contrôlé différemment de ce que l'on supposait. Le point de vue actuel part du principe que la consommation de ribose-5-phosphate, qui commence au début du cycle cellulaire, déclenche une production ultérieure correspondante, de sorte que la duplication cellulaire visée peut être réalisée (théorie du pull : "la consommation entraîne la production").

Les nouvelles données prouvent que TKTL1 est d'abord exprimée, puis que l'hétérodimère de TKTL1-TKT est formé et que la concentration de ribose-5-phosphate est ainsi nettement augmentée, ce qui déclenche le cycle cellulaire. L'augmentation de la concentration en ribose-5-phosphate médiée par TKTL1 pousse ainsi la cellule dans le cycle cellulaire (effet push).

D'une part, ce métabolisme constitue la base de la formation de nouvelles cellules saines, mais d'autre part, il permet également la formation de nouvelles cellules indésirables, comme les cellules cancéreuses. TKTL1 joue un rôle crucial dans la malignité des cellules cancéreuses, quel que soit le type de cancer. Tant la vitesse de prolifération que la capacité à se propager dans le corps et à former des métastases dépendent de TKTL1. En outre, TKTL1 confère également aux cellules cancéreuses une protection contre les attaques du système immunitaire de l'organisme, en bloquant par exemple les cellules tueuses par l'intermédiaire de l'acide lactique produit (arrêt acide) et en les empêchant ainsi d'atteindre et de tuer les cellules cancéreuses. En outre, TKTL1 supprime également systématiquement le système immunitaire, de sorte que les tumeurs ne sont plus éliminées par le système immunitaire.

Une équipe de chercheurs de Dresde autour du prix Nobel de médecine Svante Pääbo et Wieland B. Huttner a pu montrer en 2022 que les humains modernes produisent plus de cellules nerveuses dans le lobe frontal que les Néandertaliens pendant le développement du cerveau, causé par la modification d'un seul acide aminé dans la protéine TKTL1.

En 2012, Svante Pääbo et al. ont mené une étude sur les différences entre l'expression des gènes dans le cerveau des animaux domestiqués et dans le cerveau des animaux sauvages. Les chercheurs ont notamment découvert que TKTL1 était le gène présentant la différence d'expression la plus significative entre les chiens domestiqués et les loups sauvages : l'activation du gène est 47 fois plus élevée chez les chiens que chez les loups.

Diagnóstico de cáncer 
Étant donné que toutes les formes de cancer bénéficient de facteurs de malignité médiés par TKTL1, tels qu'une prolifération accrue, une croissance indépendante de l'oxygène, une invasivité/métastase et une suppression du système immunitaire, la détection de la protéine TKTL1 offre la possibilité de détecter le cancer ou les lésions prémalignes (stades précancéreux) au moyen d'un échantillon de sang.

Dans une étude publiée en 2020 par l'Université de Tübingen, la détection de TKTL1 et d'une autre protéine (DNaseX/Apo10) a été réalisée dans des cellules phagocytaires du sang et il a été démontré qu'elle permettait de détecter le cancer du côlon, le cancer des voies biliaires et le cancer du pancréas de manière très satisfaisante et plus efficace que les méthodes de test traditionnelles (marqueurs tumoraux).  

Dans une étude menée en 2022 sous l'égide de l'hôpital universitaire d'Eppendorf, les protéines TKTL1 et DNaseX (Apo10) ont été déterminées à partir du sang de plus de 5000 sujets âgés de 50 à 70 ans et considérés comme sains (Burg et al., 2022). Chez 82 % des sujets présentant des résultats de tests sanguins anormaux, qui ont ensuite été examinés à l'aide de techniques d'imagerie telles que l'IRM et le PET/CT, il a été possible de détecter un cancer ou un état précancéreux asymptomatique non détecté jusqu'au moment de l'étude.

Des études de l'université de Tübingen sur la détection du cancer (rhabdomyosarcome et neuroblastome) chez les bébés, les enfants et les jeunes adultes ont pu montrer que la détection de TKTL1 et d'une autre protéine, DNaseX (Apo10) dans les cellules phagocytaires du sang permettait d'obtenir une preuve très sensible et spécifique de la présence de ces deux types de cancer (Urla et al., 2022).

Méthode de détection 
Il existe actuellement trois méthodes de laboratoire pour la détection de TKTL1. Il s'agit de la détermination directe de la TKTL1 à partir du sang, de l'analyse immunohistochimique de tissus tumoraux pour l'évaluation des risques, qui est actuellement proposée exclusivement dans le service de pathologie de Bad Berka dans les pays germanophones, et de la mesure de la TKTL1 dans les macrophages au moyen de la technologie EDIM, qui est utilisée pour la détection combinée de la TKTL1 et de la DNaseX (Apo10) dans le test sanguin PanTum Detect.

Importance clinique de TKTL1 pour les maladies cancéreuses 
La protéine TKTL1 a été détectée dans des cellules saines et dans des cellules tumorales par immunohistochimie  pour la première fois en 2005. Peu de temps après, il a été possible de montrer que la protéine TKTL1 était présente en plus grande quantité dans les tumeurs par rapport aux tissus sains et d'identifier des patients atteints de cancer colorectal et de cancer de la vessie, qui présentaient une mortalité plus rapide. Cette étude a également abordé le rôle de TKTL1 dans la fermentation du glucose en acide lactique malgré la présence d'oxygène, un processus décrit pour la première fois par le prix Nobel Otto Heinrich Warburg et qu'il a appelé glycolyse aérobie. Le terme inventé par Warburg, glycolyse aérobie, qu'il a créé pour décrire une fermentation anaérobie, mais réalisée dans des conditions aérobies, c'est-à-dire malgré la présence d'oxygène, a donné lieu à de grands malentendus. En l'honneur de Warburg, la fermentation du glucose en acide lactique a été appelée "effet Warburg". Dans l'étude de Langbein et al. en 2006, l'effet Warburg a été réinterprété et l'importance de ce métabolisme de fermentation pour la croissance invasive destructrice et la métastase des cellules cancéreuses a été discutée. Une étude ultérieure de Langbein a permis de montrer le rôle de TKTL1 et du changement de la libération d'énergie à la fermentation qu'elle transmet dans la métastase des cancers du rein. L'importance clinique de l'expression de TKTL1 dans les stades précoces de la tumeur a pu être identifiée à cette occasion, car des tumeurs apparemment assez bénignes (stade T1) ont été détectées par TKTL1 et ont entraîné la mort des patients atteints de cancer du rein peu de temps après.

L'importance clinique de TKTL1 en tant que marqueur dans les tumeurs pour une mort plus rapide (mauvais pronostic) des patients cancéreux a pu être démontrée dans un grand nombre d'études. Études dans l'ordre chronologique : 2006 - cancer de la vessie et du côlon, 2007 - cancer de l'ovaire, 2009 - néphroblastome anaplasique chez l'enfant, 2011 - cancer du rectum, 2011 - cancer du poumon, 2012 - cancer de l'œil, 2013 - carcinome de la cavité buccale, 2015 - cancer de l'œsophage, 2015 - cancer de l'estomac, 2018 - cancer du poumon, 2019 - échantillons de col de l'utérus infectés par le HPV, 2019 - cancer de l'ovaire, 2020 - cancer du côlon, 2021 - cancer du foie, 2021 - cancer du côlon.

Importance de TKTL1 dans d'autres domaines 
Son importance fait actuellement l'objet de recherches, notamment le lien avec :

 La formation de radicaux libres, les dommages à l'ADN et le vieillissement prématuré
 L'évolution de l'homo sapiens et ses performances cognitives
 La fertilité de l'homme

Signification biochimique de TKTL1 
TKTL1 est un gène issu du gène de la transcétolase des vertébrés inférieurs par duplication de gènes au cours de l'évolution des vertébrés et qui a subi des modifications décisives au cours de leur évolution. Il n'est présent que chez les mammifères. Outre les gènes de la transcétolase TKT et TKTL1, il existe un autre membre de la famille des gènes de la transcétolase chez les mammifères, le gène TKTL2. Le gène TKTL2 est issu de l'intégration d'un ARNm TKTL1 dans le génome et ne présente donc pas d'introns, contrairement aux gènes TKT et TKTL1. Contrairement aux gènes TKT et TKTL1, on ne sait pas encore clairement si le gène TKTL2 exerce une fonction et laquelle. Par rapport à TKT et TKTL2, la protéine TKTL1 présente une délétion de 38 acides aminés, provoquée par la non-utilisation du troisième exon. Cette délétion de 38 acides aminés comprend également des acides aminés hautement conservés et invariables, présents dans toutes les transcétolases connues. En raison de l'absence de ces acides aminés normalement toujours présents dans les transcétolases, la fonctionnalité de la protéine TKTL1 a longtemps été mise en doute. Ce n'est qu'en 2019 qu'une percée décisive a été réalisée dans le décryptage de la fonction du gène TKTL1, en montrant que le gène TKTL1 est capable de déplacer une protéine TKT de l'homodimère de la transcétolase TKT-TKT et de former un hétérodimère TKTL1-TKT qui présente des propriétés enzymatiques modifiées par rapport à l'homodimère TKT-TKT. Jusqu'à présent, on suppose ou on supposait que les transcétolases sont des enzymes qui sont actives en tant qu'homodimères. La détection d'hétérodimères TKTL1-TKT et les propriétés enzymatiques modifiées qui en découlent ont la plus grande importance pour les mammifères, car les propriétés enzymatiques modifiées déclenchent la formation de nouvelles cellules de l'organisme en augmentant la production du sucre ribose et en augmentant ainsi considérablement la concentration de ribose dans la cellule. Étant donné que le sucre ribose et le désoxy-ribose qui en est issu sont les éléments constitutifs décisifs de l'ADN et de l'ARN, la formation de l'hétérodimère TKTL1-TKT entraîne la formation de l'élément constitutif du sucre nécessaire à la création de nouveaux ADN et ARN pour la duplication des cellules. TKTL1 contrôle la duplication des cellules (cycle cellulaire) et s'assure qu'il y a suffisamment d'éléments constitutifs pour la duplication de la cellule. Il a en outre été démontré en 2021 que l'activation de la transcétolase est également utilisée par des virus tels que le virus du SRAS-CoV pour influencer le métabolisme de la cellule infectée par le virus de manière que l'élément constitutif du sucre, le ribose, soit produit en plus grande quantité pour les nouveaux virus et que les virus soient ainsi produits plus rapidement et en plus grande quantité.

Outre la formation du sucre ribose, TKTL1 est en mesure de former de l'acétyl-CoA, un autre élément constitutif décisif pour les nouvelles cellules. L'acétyl-CoA est l'élément constitutif de base pour la formation de composés riches en énergie tels que les acides gras, les corps cétoniques ou le cholestérol. La formation d'acétyl-CoA possible via l'enzyme TKTL1 représente une voie encore inconnue pour la formation d'acétyl-CoA, qui permet de former de l'acétyl-CoA même lorsque la formation d'acétyl-CoA via la pyruvate déshydrogénase est désactivée. Contrairement à la formation d'acétyl-CoA médiée par la pyruvate déshydrogénase, aucune décarboxylation n'est effectuée à l'aide de TKTL1, de sorte que la conversion du sucre en graisse est possible sans perte d'atomes de carbone. Ainsi, une cellule peut former de l'acétyl-CoA de manière beaucoup plus efficace pour former de nouveaux matériaux cellulaires tels que les membranes cellulaires.

Liste des références 

Gène