Фульвовая кислота

Фульвовая кислота (fulvic acid, FA , 3,7,8-trihydroxy-3-methyl-10-oxo-1,4-dihydropyrano[4,3-b]chromene-9-carboxylic acid) — это один из двух классов натурального кислотного органического полимера, который может быть извлечен (экстрагирован) из гумуса, обнаруженного в почве, осадке или водной среде. Благодаря современным технологиям, сейчас также получают фульвовую кислоту из растений.  Название происходит от латинского fulvus, обозначая его желтый цвет. Это органическое вещество растворимо в сильной кислоте (pH = 1) и имеет усредненную химическую формулу C135 H182 O95 N5 S2 . Отношение водорода к углероду более 1:1 указывает на менее ароматический характер (то есть меньшее количество бензольных колец в структуре), в то время как отношение кислорода к углероду более 0,5:1 указывает на более кислотный характер, чем в других органических фракциях гумуса (например, гуминовая кислота, другой природный кислотный органический полимер, который может быть извлечен из гумуса), его структура лучше всего характеризуется, как свободная сборка ароматических органических полимеров со многими карбоксильными группами (СООН), которые выделяют ионы водорода, что приводит к видам, которые имеют электрические заряды в разных местах на ионе. Это особенно реакционноспособно с металлами, образуя сильные комплексы с Fe3+ , Al3+ и Cu2+ в частности, и приводит к их повышенной растворимости в природных водах. Предполагается, что фульвовая кислота является продуктом микробного обмена, хотя она не синтезируется как жизнеспособный углерод или источник энергии.

Общие сведения и информация 

Фульвовая кислота, как правило, имеет более низкие молекулярный размер и вес и более низкую интенсивность цвета по сравнению с гуминовой кислотой. Она обладает наиболее высокой биодоступностью. Фульвовая кислота вступает в реакцию с простыми неорганическими молекулами минеральных веществ и разбивает их на биодоступные вещества в форме ионов.  Ионы с легкостью проникают через клеточные мембраны. Именно такие ионизированные минеральные вещества в комплексе с фульвовой кислотой становятся биодоступными для растений, и с легкостью поглощаются из почвы. Небольшой молекулярный вес обеспечивает проницаемость фульвовой кислоты через клеточную мембрану, поэтому это наилучший способ доставки связанных с ней ионов к клеткам растительного организма. В фульвовой кислоте, полученной разной степенью фильтрации исходной (черной) композиции гуминовых кислот, происходит уменьшение содержании металлов в диапазоне от 5 до 50 тыс. раз. Это чрезвычайно важно для таких токсических металлов, как алюминий, ртуть, кадмий, хром и свинец. Для некоторых металлов, таких как свинец, висмут, ртуть, иридий, платина, их уровни ниже предела измерения. Фульвовые кислоты содержат полный спектр минеральных веществ, аминокислот и микроэлементов, а именно: природные полисахариды, пептиды, минералы, до 20 аминокислот, витамины, стерины, гормоны, жирные кислоты, полифенолы и кетоны с подгруппами, включая флавоноиды, флавоны, флавины, катехины, дубильные вещества, хиноны, изофлавоны, токоферолы и другие.

Фульвовая кислота создается в чрезвычайно малых количествах под воздействием миллионов полезных микробов, работающих на гниении растительного вещества в почвенной среде с достаточным кислородом.

Фульвовая кислота содержит огромное количество естественных биохимических веществ, супернасыщенных антиоксидантов, акцепторов свободных радикалов, супероксиддисмутаз («SOD»), питательных веществ, ферментов, гормонов, аминокислот, натуральных антибиотиков, натуральных антивирусов и натуральных фунгицидов FA имеет низкую молекулярную массу и биологически очень активна. Из-за низкого молекулярного веса, FA имеет способность легко связывать минералы и элементы в своей молекуле, что приводит к их растворению и мобилизации. Затем они в идеальной естественной форме поглощаются и взаимодействуют с живыми клетками.

Фульвовые кислоты невозможно синтезировать из-за их чрезвычайно сложного характера.

При этом основной проблемой остается не экстракция, а последующая очистка, в частности — разрыв молекулярной связи с Cl, Fе, которые в комплексе с FA образуют токсические дигалоацетонитрилы PMID 22295957 и имеют свойство накапливаться в организме до достижения критической точки.

Фульвовая кислота обладает уникальной способностью реагировать как с отрицательно, так и с положительно заряженными неспаренными электронами и делает свободные радикалы (высокореактивные молекулы или фрагменты молекул, которые содержат один или несколько неспаренных электронов) безвредными; может либо изменить их на новые пригодные для использования соединения, либо устранить их, как отходы. FA может аналогичным образом утилизировать тяжелые металлы и детоксифицировать загрязняющие вещества. FA помогает устранить дисбаланс клеток.

Фульвовая кислота может эффективно восстанавливать рост клеток и уменьшать активность антиоксидантных ферментов, которые индуцируются α-Fe2 O3 NPs, что указывает на то, что токсичность NPs снижалась в присутствии Фульвовой кислоты. α-Fe2 O3 могут образовывать большое покрытие заполнителей на поверхности клеток и ингибировать рост клеток. Проверенные FTIR спектры FA взаимодействовали с α-Fe2 O3 NPs через карбоксильные группы, частично заменяли сайты связывания α-Fe2 O3 NPs на клеточных стенках водорослей, таким образом уменьшая покрытие агрегатов NPs на поверхности клеток. Это способствует уменьшению окислительного стресса, вызванного прямым контактом, и увеличению доступности света, что снижает токсичность NPs (PMID 29080111 DOI: 10.1007/s00128-017-2199-y)

Фульвовая кислота поддерживает идеальную среду для растворенных минеральных комплексов, элементов и клеток для биологической реакции друг с другом, вызывая перенос электронов, каталитические реакции и трансмутации в новые минералы.

Фульвовая кислота может быть идентифицирована как аминокислота, которая отвечает за комплексообразование и мобилизацию минералов для ассимиляции растениями, а впоследствии — животными и людьми. Хелаты фульвокислот солюбилизируют и комплексообразуют все моновалентные и двухвалентные минералы в биопитательные вещества с наивысшей степенью абсорбции для растений и животных. Это самый сильный природный электролит, и он способен потенцировать и усиливать полезные эффекты любых веществ, с которыми он может сочетаться.

Методы определения в экстракте 
До недавнего времени не было стандартизованного аналитического метода, по которому научное сообщество могло бы опираться на постоянную точность определения количества фульвокислот в экстракте. Без отраслевого стандарта производители и продавцы фульвовой кислоты использовали методы, которые приводили к различным претензиям к этикеткам, маркетинговой литературе и веб-сайтам коммерческих продуктов фульвокислот. Эти претензии заставили многих ученых и потребителей подвергнуть сомнению достоверность и точность этих заявлений о содержании фульвокислот, что очень затрудняло оценку фульвовых продуктов.

Аналитические методы количественной оценки в прошлом измеряли как гуминовую, так и фульвовую кислоту в качестве ОДНОГО вещества. Это создало аналитические проблемы и массовую путаницу для тех продуктов, которые являются фульвовыми изолятами, не содержащими в них измеримой или очень низкой гуминовой кислоты. Это также является основной причиной того, что содержание фульвокислот обычно неточно и намного ниже, чем выявляется с помощью нового стандартизованного метода.

МЕТОД ЛАМАРА или «Новый стандартизованный метод количественной оценки гуминовых и фульвовых кислот в гуминовых рудах и коммерческих продуктах», разработанный группой ученых и отдельных лиц из различных организаций, занимающихся почвоведением, был принят в качестве стандартизированного метода количественной оценки фульвокислот AAPFCO (Ассоциация американских представителей по контролю за продуктами питания), HPTA (Ассоциация по продаже гуминовых продуктов), и IHSS (Международное общество гуминовых веществ).

Предыдущие методы определения фульвокислот в экстракте 
 LGB — (также известный как Larry G, Butler method) — до появления стандартизованного метода Ламара в 2015 году, это был самый точный из всех методов определения фульвокислот и может по-прежнему применяться, поскольку полученные результаты в отношении содержания фульвокислот несколько похожи на метод Ламара. Фульвовая кислота представляет собой конденсированный танин и может абсорбироваться смолой, благодаря чему ее можно количественно определять, читая конъюгаты ванилина образца. Одним из недостатков этого метода по сравнению с методом Ламара является то, что он не очищает или не выделяет сульфаты лигнина из фракции фульвокислот, что приводит к некоторым неточностям в конечном результате FA.
 COLORIMETRIC — гуминовая кислота подвергается воздействию света; количество поглощаемого света сравнивается с величиной количественной оценки стандартизованного образца Сигмы-Олдрича, взятого с шахты в Германии. Несмотря на то, что этот способ быстр и легок, он поглощает фульвокислоту гуминовой кислотой, производящую плохую количественную оценку изолятов фульвина.
 CDFA — (так называемый калифорнийский метод). Этот тест был разработан государственным департаментом сельского хозяйства штата Калифорния. Этот метод отделяет гуминовые и фульвовые фракции, но затем отбрасывает раствор фульватов и только измеряет оставшуюся жидкость, включая органическое зольность, как часть результата количественной оценки без каких-либо шагов очистки, проводимых для удаления золы. Это, конечно, приводит к различным аналитическим неточностям. Калифорния не признает фульвокислоту в качестве отдельного вещества из гуминовой кислоты и требует, чтобы все этикетки производимых продуктов отображали содержание гуминовой кислоты.
 V&B — (метод Verploegh и Brandvold) количественно определяет как гуминовую, так и фульвовую кислоту и представляет собой быстрый, экономичный и простой тест. Он не проходит очистку химических реагентов, используемых для отделения гуминовых и фульвокислот. Это приводит к различным неточностям, которые могут приводить к завышенным показаниям содержания фульвокислот, так как аминокислоты, липиды, углеводы и сульфаты лигнина объединяются с количественной оценкой.

Фульвовая кислота в медицине

Механизм действия Фульвовой кислоты на иммунную систему 
В Отчете, опубликованном в качестве совместной работы Национального института здравоохранения (NIH), Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Фонда артрита и Американским колледжем ревматологии, были выявлены некоторые уникальные свойства Фульвовой кислоты. Их уникальность связана с селективным воздействием на экспрессию генов. Так, в случае с аллергической реакцией немедленного типа, под воздействием Фульвовой кислоты произошла ингибиция экспрессии таких генов: BMP2, BMP6, CCL11, FLT3, GBP3, IL13, IL12RB1, L13RA1, INHBC, ITGA2/CD49b, ITGAM, IRF8, MAPK8, MS4A2, SELL, TNFRSF6/Fas. Так же наблюдалось уменьшение поступления Ca2+ в клетку, что приводило к снижению потенциала клетки и невозможности передачи импульса. Поэтому развитие аллергической реакции протекало не так бурно и стремительно, как это обычно происходит.
При аллергических реакциях, вызванных наличием бактериального эндотоксина, происходит более «бурное» увеличение синтеза Т-киллеров, макрофагов и нейтрофилов, продукция цитокинов и иммуноглобулинов, ТНФ — что в свою очередь свидетельствует о избирательном действии Фульвовой кислоты. В одном случае она сдерживает бурное развитие реакции организма человека на компрометацию, а в другом случае наоборот, стимулирует иммунную систему.
Основываясь на потенциальном действии Фульвовой кислоты, можно предположить, что она будет эффективной и в лечении вирусных заболеваний, так как ее большой молекулярный вес и относительные малые размеры позволяют пассивно попадать в любую клетку. Исходя из этого, такие заболевания как ВПЧ, Герпес-вирусы, ВИЧ могут поддаваться лечению без применения интерферонов.

Так же, отдельного внимания заслуживает тот факт, что при аутоиммунных заболеваниях, таких как волчанка, ревматоидный артрит и иных заболеваниях, основной причиной повреждения организма является продукция антител к собственным клеткам. При аутоиммунных заболеваниях прием Фульвовой кислоты приводил к снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов, что значительно улучшает состояние пациентов..

При длительном употреблении происходит восстановление клинических показателей крови, в норму приходит С-реактивный белок, снижаются титры иммуноглобулина-G..

Фульвовая кислота, в ключе коррекции иммунного гомеостаза, очень сильное средство, не имеющие аналогов по своему принципу действия, и что немаловажно, без побочных эффектов..

Воздействие Фульвовой кислоты на микроорганизмы, вызывающие инфекции, передающиеся половым путём 
Исследование было проведено лабораторией в Претории, ЮАР, с целью выявления воздействия Фульвовой кислоты на условно-патогенную микрофлору. Были взяты Lactobacillus (палочки Дедерлейна), которые находятся в норме во влагалище и Chlamydia trachomatis. Две культуры были культивированы в чашках Петри, на 5-й день, когда колонии прекратили бурный рост, было добавлено одинаковое количество Фульвовой кислоты в обе чашки Петри. На 7-й день культура Chlamydia trachomatis полностью погибла, а палочки Дедерлейна увеличились в объёме ~ на 10 % с момента добавления Фульвовой кислоты. Был сделан вывод, что причиной гибели Chlamydia trachomatis стало разрушительное воздействие Фульвовой кислоты на стенку клетки, в которой паразитирует Chlamydia trachomatis..

Применение Фульвовой кислоты при лечении опухолей щитовидной железы 
Применение Фульвовой кислоты в виде раствора для контрольной группы пациентов с опухолями щитовидной железы оказало благоприятный эффект. Опухоли переставали увеличиваться в объёме, отсутствовало метастазирование раковых клеток, а у пациентов, принимавших Фульвовую кислоту до и после химиотерапии, показатели выживаемости были выше, опухоль железы была полностью и безвозвратно вылечена.

Механизм воздействия Фульвовой кислоты против опухолевых клеток обусловлен тем, что под воздействием Фульвовой кислоты, в раковых клетках запускается пероксидный механизм апоптоза. При наличии адекватного содержания Фульвовой кислоты, она выступает антиоксидантом, что приводит к увеличению уровня свободнорадикального окисления, которое снижается во время активной пролиферации опухолевых клеток.

Воздействие Фульвовой кислоты на метаболические процессы и заболевания. 
Ввиду такого свойства Фульвовой кислоты, как хиральность и возможностью быть и донором электронов, и акцептором в одном лице, Фульвовая кислота может и выполняет транспортную функцию. У пациентов с сахарным диабетом (диабет — это заболевание, при котором страдает или транспорт глюкозы в клетку или утилизация клетками глюкозы), без применения сахароснижающих препаратов или инсулина, уровень глюкозы уменьшался с 14 ммоль/л до 6,8 ммоль/л за 2 недели приема 10%-го раствора Фульвовой кислоты. При этом следует заметить, что уровень глюкозы не возвратился к исходному значению после отмены Фульвовой кислоты. Эффект приема держался в среднем 2 месяца. Гипотетически, при правильном подборе дозы Фульвовой кислоты, а также длительности приема, возможно добиться снижения уровня гликемии до средних референтных значений.
При исследовании группы пациентов с высокими показателями холестерина (выше 8,2ммоль/л) отмечалось постепенное снижение холестерина до более низких значений (4,7-4,92ммоль/л), что в перспективе снижает риск кардиоваскулярных заболеваний.

Лечебное и регенеративное влияние Фульвовой кислоты на ткани человека и клетки 
Тесты проводились доктором В. Шликевеем и пятью сотрудниками в Университетской больнице Фрайбург, Германия, на людях, нуждающихся в трансплантации или замене кости во время операции. Трансплантация костной ткани требуется примерно в 15 % всех случаев хирургии опорно-двигательного аппарата, и обычно применяется для восстановления в целом и восстановления фактических дефектов в кости.
Есть очевидные недостатки в использовании костных трансплантатов из других областей тела одного и того же пациента, потому что они требуют второй операции и продлевают продолжительность операции. Единственный другой известный источник-заменитель, доступный в достаточно больших количествах для клинического применения, был животной костью в виде неорганические соединения кальция (гидроксиапатит кальция), и хотя организм их не отторгал, у них не было признаков рассасывания. Замечательные характеристики регенерации и резорбции кости были идентифицированы, когда кости имплантаты были пропитаны низкомолекулярным фульвокислотой до пересаживания пациентам. Затем костный имплантат стал сильно остеокондуктивным и служил хозяину ткани как «направляющая линия» для отложения вновь развивающейся костной ткани. Выполнение процедуры с тем же трансплантатом без фульвокислоты не дало видимых признаков регенерации в течение эксперимента.
По мнению врачей, резорбция кости наиболее легко объясняется известной способностью фульвокислоты индуцировать активацию лейкоцитов.
В предыдущих экспериментах было установлено, что фульвокислоты способны связываться с кальцийсодержащими соединениями, стимулировать гранулоциты.
В клиническом тесте было показано, что фульвокислота активирует и
стимулировать лейкоциты, стимулирует заживление, превращает неорганический кальций в органический биологически активный, клеточная регенеративная среда, способствующая росту новых костей, стимулирует клеточный рост и регенерацию.

Влияние индукции фульвокислот на физиологию, метаболизм и биосинтез, связанные с липидом, транскрипцию гена Monoraphidium sp. FXY-10. 
Фульвовая кислота (FA) вызывает накопление липидов в Monoraphidium sp. FXY-10. Таким образом, на сдвиг метаболизма и изменения экспрессии генов оказывают влияние фульвокислоты. В этом исследовании содержание липидов и белков быстро увеличивалось с 44,6 % до 54,3 % и с 31,4 % до 39,7 % при лечении ФА соответственно. Напротив, содержание углеводов резко сократилось с 49,5 % до 32,5 %. Была также проанализирована корреляция между содержанием липидов и экспрессией генов. Результаты показали, что гены accD, ME и GPAT достоверно коррелируют с накоплением липидов. Эти гены могут влиять на накопление липидов и могут быть выбраны в качестве кандидатов на модификацию. Эти результаты продемонстрировали, что FA значительно увеличивает накопление микрогалогенных липидов путем изменения внутриклеточных реактивных видов кислорода, экспрессии генов и активности ферментов ацетил-CoA-карбоксилазы, яблочного фермента и фосфоенолпируват-карбоксилазы. PMID 28042988

Фульвовая кислота и молекулярная генетика 

Различные клетки человека могут делиться ограниченное количество раз, при этом каждый вид клеток имеет разное, но конечное количество делений, ввиду того, что каждый раз при делении от родительской с помощью теломераза (фермент) отрезается небольшой фрагмент — теломеры. Теломер расположен на концах хромосомы, он как бы запечатывает и стабилизирует цепочку. Поэтому при каждом делении ДНК «укорачивается» на длину теломера, таким образом ДНК, попавшая в обе дочерние клетки становится «укороченной». И родительская ДНК и обе дочерние клетки становятся «дефектными» по сравнению с родительским источником. Теряется информация о части функций родительской клетки. Следующее деление двух получившихся дочерних клеток и образование уже 4-х, также происходит с укорочением теломера ДНК. Данный феномен носит название концевой недорепликации и является одним из важнейших факторов биологического старения. Но теломераза при помощи собственной РНК-матрицы не только обрезает, но также и достраивает теломерные повторы и удлиняет теломеры. В большинстве дифференцированных (обычных) клеток теломераза заблокирована, и ничего не «достраивает», однако активна в стволовых и половых клетках. Одна из основных функций теломеразы заключается в активизации теломер в клетках человеческого эмбриона в период его активного роста, тем самым, предотвращая повреждение или утрату генетической информации при делении клеток.

Теломеразу считают ключом к клеточному бессмертию, «источником юности». Теломераза, обладает настолько необычными свойствами, что за её открытие и исследование её влияния трое учёных (Элизабет Блекбёрн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак) получили Нобелевскую премию в 2009 г. Сама теломераза была обнаружена Керол Грейдер ещё в 1984 г.
Существование эффекта компенсации укорачивания теломеров было предсказано задолго до этого, Российским биологом Оловниковым Алексеем (в 1973 г.) он назвал эту теорию маргинотомией.

Длительное время считалось, что при делении клеток получается точная копия исходной — родительской клетки. Но в результате исследований, проведённых в 1965 г. Леонардом Хейфликом, выяснился следующий «предел» или так называемый «лимит Хейфлика» — ограничение максимального количества делений соматических клеток. Хейфлик наблюдал в микроскоп, как клетки человека, делящиеся в клеточной культуре умирают, после приблизительно 50 делений и проявляют признаки старения при приближении к этой границе. Эта граница была найдена в культурах всех полностью дифференцированных клеток, как человека так и других многоклеточных организмов.

Максимальное число делений различно в зависимости от типа клеток и еще сильнее различается в зависимости от организма.
Для большинства человеческих клеток «предел Хейфлика» составляет 52 деления. Когда клетки в культуре приближаются к пределу Хейфлика, старение может быть замедлено деактивацией генов, которые кодируют белки, подавляющие образование опухолей. Это, в частности, белок, называемый p53. Измененные таким образом клетки рано или поздно достигают состояния, называемого «кризисом», когда большая часть клеточной культуры умирает. Однако, иногда клетка не перестает делиться даже при достижении кризиса. Обычно в это время теломеры полностью разрушены и состояние хромосомы ухудшается с каждым делением. Оголенные концы хромосом распознаются как разрывы обеих цепей ДНК. Обычно повреждения такого рода устраняются путем соединения разорванных концов ДНК. Однако, случайно соединенными могут оказаться концы разных хромосом, так как они более не защищены теломерами. Это временно позволяет решить проблему отсутствия теломер, однако во время анафазы клеточного деления сцепленные хромосомы разрываются на части случайным образом, что приводит к большому количеству мутаций и хромосомных аномалий. По мере продолжения этого процесса геном клетки повреждается все больше. Наконец, наступает момент, когда либо объем поврежденного генетического материала становится достаточным для гибели клетки, (путем запрограммированной клеточной смерти (т. н. апоптоза) либо происходит дополнительная мутация, активирующая фермент теломеразу. После активации теломеразы некоторые виды мутировавших клеток становятся бессмертными. Так, многие раковые клетки считаются бессмертными, поскольку активность генов теломеразы в них, позволяет им делиться практически бесконечно.

Кроме того, теломераза активирует гликолиз, что позволяет раковым клеткам использовать сахара для поддержания заданной скорости роста и деления (эти скорости огромны и сравнимы со скоростями роста клеток в зародыше).

Потенциальным разрешением проблемы концевой недорепликации может служить применение Фульвовой кислоты.

Фульвовая кислота в патентах, патентных заявках и научно-исследовательских отчетах 
 «Способ комплексной переработки бурых углей и леонардита в гуминовые удобрения, препараты и в топливные брикеты и механохимический реактор переработки высоковязких сред» («Мethod for comprehensively processing brown coal and leonardite into humic fertilizers and preparations and into fuel briquettes, and mechanochemical reactor for processing highly-viscous media»)
 Номер публикации: WO/2015/163785
 Номер международной заявки: PCT/RU2014/000544
 Постоянная ссылка: https://patentscope.wipo.int/search/ru/detail.jsf?docId=WO2015163785
 «Методы производства биоактивных полиэлектролитных кислот из гумусовых органических материалов» («Delivery methods and composition relating to bioactive polyelectrolyte acids from humified organic materials»)
 Номер публикации: 14/238098
 Номер международной заявки: PCT/US12/49530
 Постоянная ссылка: http://appft1.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO1&Sect2=HITOFF&d=PG01&p=1&u=/netahtml/PTO/srchnum.html&r=1&f=G&l=50&s1=20140175330.PGNR.&OS=DN/20140175330&RS=DN/20140175330
 « Торфяной органический гумино-фульвовый концентрат (ГФК): новая мультиминеральная диетическая добавка» («Peat-derived organic humifulvate concentrate (HFC): a new multimineral dietary supplement»)
 Номер публикации: 95s-0316
 Номер международной заявки: FDA 95s-0316
 «Фульвовая кислота и ее использование при лечении различных состояний» («Fulvic acid and its use in the treatment of various conditions»)
 Номер публикации: WO2000019999
 Номер международной заявки: PCT/IB1999/001649
 Постоянная ссылка: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2000019999
 «Комбинация фульвовой кислоты и антибиотиков» («Fulvic acid and antibiotic combination»)
 Номер публикации: WO/2009/147635 
 Номер международной заявки: PCT/IB2009/052366
 Постоянная ссылка: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2009147635
 «Фульвовая кислота в сочетании с флуконазолом или амфотерицином b для лечения грибковых инфекций» («Fulvic acid in combination with fluconazole or amphotericin b for the treatment of fungal infections»)
 Номер публикации: WO/2010/082182 
 Номер международной заявки: PCT/IB2010/050213
 Постоянная ссылка: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2010082182
 «Композиции фульвовой кислоты и их использование» («Fulvic acid compositions and their use»)
 Номер публикации: WO/2011/023970 
 Номер международной заявки: PCT/GB2010/001641
 Постоянная ссылка: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2011023970
 «Комбинация фульвокислот и антибиотиков для ингибирования или лечения мультирезистентных бактерий» («Fulvic acid and antibiotic combination for the inhibition or treatment of multi-drug resistant bacteria»)
 Номер публикации: US9265744 
 Номер международной заявки: US201314383429
 Постоянная ссылка: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&date=20160223&DB=&locale=&CC=US&NR=9265744B2&KC=B2&ND=1
 «Композиция дезинтоксикации и усиления иммунитета» («DETOXIFYING AND IMMUNITY-BOOSTER COMPOSITION»)
 Номер публикации: WO/2006/064449 
 Номер международной заявки: PCT/IB2005/054183
 Постоянная ссылка: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2006064449
 «Фармацевтическая композиция, содержащая фульвовую кислоту и по меньшей мере одно борсодержащее соединение» («Pharmaceutical composition comprising a fulvic acid and at least one boron-containing compound»)
 Номер публикации: WO/2017/102565 
 Номер международной заявки: PCT/EP2016/080344
 Постоянная ссылка: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2017102565
 «Композиции биоактивных фульватных фракций и их использование» («Compositions of bioactive fulvate fractions and uses thereof»)
 Номер публикации: WO/2017/146792 
 Номер международной заявки: PCT/US2016/064454
 Постоянная ссылка: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2017146792
 «Кислотные Композиции» («Acidic composition»)
 Номер публикации: WO/2007/125492
 Номер международной заявки: PCT/IB2007/051551
 Постоянная ссылка: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2007125492

Примечания 

Альтернативные методы лечения рака