У 1571 році з ініціативи Папи Пія V була утворена «Священна ліга» з Венеції, Іспанії, Генуї, Савойї і ще деяких дрібних італійських держав. На чолі коаліції стала Іспанія; Філіп призначив головним адміралом свого брата Дона Хуана, який здобув над турками повну перемогу при Лепанто. Ця перемога не мала для Іспанії безпосередніх матеріальних результатів, але надзвичайно посилила престиж іспанського флоту в очах Європи. З Османською імперією війна йшла з перервами до кінця царювання Філіпа.