1 червня 1540 року був виданий у Фонтенбло едикт про нещадне винищення єретиків, а 23 червня Франциск призначив ченця Матьє Орі інквізитором для всієї Франції. Проти вальденсів були запроваджені жахливі гоніння. В останні роки свого життя Франциск підписував всі жорстокі заходи, що пропонувалися Сорбонною. У 1546 році був спалений знаменитий гуманіст Етьєн Доле, колись користувався заступництвом короля, і страчена ціла група протестантів; 7 жовтня у Парижі було поставлено 14 багать.