कोई भी ऑपरेटिंग सिस्टम जो चलने के लिए तीसरे पक्ष के प्रोग्राम को अनुमति दे सकता है वह सैद्धांतिक रूप से वायरस को चला सकता है। कुछ ऑपरेटिंग सिस्टम दूसरों के मुकाबले कम सुरक्षित हैं . यूनिक्स आधारित OS (और NTFS को जानने वाले अनुप्रयोग विन्डोज़ NT आधारित प्लेटफार्म पर) केवल अपने उपयोग कर्ताओं को ही अपने निर्देशों के अंतर्गत सुरक्षित स्थान के भीतर निष्पादन की अनुमति देते हैं।