丰度越高靶向治疗效果会越好,因为携带EGFR突变的癌细胞比例更高。
基因突变丰度有用吗?
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。其中在非小细胞肺癌里肺腺癌比较高的基因突变是EGFR,在亚洲非吸烟患者中的突变频率达到了50%左右。
对于EGFR基因突变的患者可以使用第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼,如果第一代靶向药物耐药后,如果是EGFR基因的T790M突变则还有第三代靶向药物奥希替尼(泰瑞沙)。这些靶向药物改善了EGFR突变的肺癌患者预后,提升了生活质量。
但是即便是存在EGFR基因激活突变,也就是基因检测结果为阳性的肺癌患者中,有10-30%的患者使用靶向药物治疗无效,甚至是可能发生快速的病情进展,这种情况称之为EGFR-TKI的初次抵抗。目前还不清楚这里面的原因,肿瘤的异质性可能是其主要原因。
肿瘤的异质性
癌度写过多篇文章讲述肿瘤的异质性。肿瘤病灶里面有很多的癌细胞种类,就像一个小型的社会一样。不同的肿瘤细胞携带的基因突变、对药物的敏感性是不同的,这使得很难有一种药物将所有癌细胞都杀灭。因为有肿瘤的异质性,所以就比较容易理解为何二代基因检测报告有突变丰度这个概念。
突变丰度:
由于肿瘤具有异质性,肿瘤组织里有很多正常细胞,对肿瘤样本进行基因检测,肿瘤的任何基因突变都不是100%的频率,假设检测A基因的B位点100次,可能仅仅检测到30次是突变的情况,那么就定义突变丰度为30%。其他可能是测到了正常细胞的DNA,或者肿瘤细胞亚型没在那个基因位点发生突变。
另外一个例子是,即便是一个患者张三在原发灶取样做了基因检测,假设突变丰度是30%,靶向治疗了一段时间后,假设6个月后在同样的位置再次穿刺取样,检测到的基因突变丰度就可能是50%或者15%,会发生很大的变化。也正是因为肿瘤的异质性,使得做基因检测时取组织样本也就有了弊端,因为一个位置的样本代表不了全部。
T790M突变什么时候产生的很重要
EGFR第一代靶向药物的主要耐药原因是T790M突变,但是这个突变究竟是什么时候产生的呢?有这两种可能性:
原发性:最开始诊断的时候就存在了EGFR基因的T790M突变,这种要原发性EGFR的T790M耐药突变。
继发性:原本只有EGFR的19外显子缺失突变,或L858R药物敏感突变,随着治疗的时间,癌细胞慢慢进化出了T790M耐药突变,是继发性EGFR的T790M耐药突变。
由于检测技术灵敏度的提高,很多患者在靶向治疗前就发现存在T790M耐药突变,这个比例之前被低估了。
BELIEF研究表明:
对于原发性T790M耐药突变,使用EGFR靶向药物联合贝伐单抗,治疗效果优于EGFR靶向药物单药。
如果T790M是继发性的,也就是EGFR靶向治疗后产生的,则优先使用第三代奥希替尼(泰瑞沙)治疗效果好。
因此使用一种高灵敏度,检测技术稳妥的方式检测肿瘤的基因突变状态,有助于临床治疗决策。本篇文献使用的是血液样本,检测技术为ARMS+,灵敏度高达0.1%。
EGFR基因突变丰度与靶向治疗疗效相关
癌度今天编译的文章引用自同济大学上海肺科医院的一篇研究,周彩存教授为指导作者。2008年9月至2012年12月共201名非小细胞肺癌患者入组试验,其中42名患者没有接受过靶向治疗。
之前的研究表明,EGFR基因19 del、L858R和野生型的中位生存期(PFS)分别为13.6个月、7.7个月和2个月。19 del组的治疗效果优于L858R组。