China National Clinical Research Center for Neurological Diseases
科研进展
卒中靶向炎症药物靶点发现:0-1的梦想
北京天坛医院国家神经系统疾病临床医学研究中心王拥军教授团队的最新研究,揭示了脑出血后启动神经炎症的关键分子和干预策略。论文于2021年8月4日在线发表在《Science Translational Medicine》杂志(影响因子:17.956),题目为“Formyl peptide receptor 1 signaling potentiates inflammatory brain injury”。
脑卒中是我国居民致死和致残的首要病因。国家脑防委《中国脑卒中防治报告2019》表明我国40岁以上居民脑卒中人数达到1318万,其中每年有190余万人因脑卒中死亡。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中,其中我国出血性脑卒中占比为25%左右,远高于西方国家9-13%的水平,其对中国居民造成的危害远高于西方国家且无有效治疗手段。
脑出血引发脑内炎症,加速血脑屏障损伤和脑水肿。然而,脑出血启动神经炎症的关键分子目前还不清楚。本研究从出血性脑卒中患者血肿清除手术中,获取了微量血肿周围脑组织。通过全基因组测序分析了卒中后血肿周围脑组织基因表达谱演变。课题组发现FPR1(甲酰肽受体1)是血肿周围组织中高表达且上调最显著的活化天然免疫的受体。通过和施福东教授团队合作,王拥军教授团队发现,脑出血通过FPR1这一总开关激活小胶质细胞的炎性作用,导致中性粒细胞破坏血肿周围区域血脑屏障和加速脑水肿。本项目设计的FPR1新型拮抗剂T-0080可阻断FPR1,在临床前模型上可减轻脑出血后的神经炎症和脑水肿(图1)。
本研究以我国脑卒中临床治疗迫切需求为出发点,整合了天坛医院国家神经系统疾病临床医学研究中心在脑卒中临床、基础研究和生信等方面的资源优势,开展了以“源于临床,止于临床”为主旨的探索脑卒中原创药物靶点和干预策略研究(图2)。通过与专注于科研新药开发的百放英库医药科技(北京)有限公司合作,王拥军教授推动了T-0080小分子的活性、稳定性、生化特性等成药性的改进,将为探索用于治疗出血性脑损伤的临床试验药物铺平道路(图3)。
图1.脑卒中后FPR1的作用机制和药物干预。脑