在子楚死去和未来的秦始皇于公元前246年登位后,吕不韦又与秦始皇之母恢复两性关系,人们记得,后者在吕不韦把她献给子楚时已是吕之宠姬。后来,由于担心年轻的秦王会知道此事,吕不韦就将特别放荡的嫪毐介绍给太后,以转移她的兴趣,嫪毐很快取代吕不韦,取得她的欢心。这件事成为丑闻,当秦王在公元前238年成年时,他把嫪毐及其所有的近亲全部处死。在开始时,吕不韦得到宽恕,但在公元前237年,他也被革职,后来被放逐至蜀(今四川的成都地区)。公元前235年,他在去蜀途中服毒自尽。
在吕不韦死前,已有另一个更伟大的政治家出现在舞台上,此人于公元前221年以后注定要成为秦帝国政策的主要制订者。他就是所有法家政治家中最著名的李斯;李斯与主要法家理论家韩非曾经同在那个时代的儒家大思想家荀卿门下攻读,后来在公元前247年来秦寻求前程。[4]