1646年(清顺治三年,隆武二年)八月,清军攻克浦城、霞浦;隆武帝出奔江西,在汀州遭清军俘虏,之后绝食不屈而亡。南明帝系旋由桂王朱由榔继承,改元“永历”。避走金门隆武政权灭亡后,郑成功避走金门,然后开始于沿海各地招兵买马、收编郑芝龙旧部,更在南澳募集了数千兵力。1647年(清顺治四年,永历元年)一月,郑成功在小金门(今日金门县烈屿乡),以“忠孝伯招讨大将军罪臣国姓”之名誓师反清。1647年(清顺治四年,永历元年)七月,郑成功会同郑彩部队攻打海澄,失败;八月,郑成功又与郑鸿逵部合围泉州府城,清漳州副将王进率援军至,郑军不敌败退。1648年(清顺治五年,永历二年),南明浙江巡抚卢若腾等人来归,郑成功蓄积实力后再次出击,攻克同安县。五月,郑军围攻泉州;七月,清朝靖南将军陈泰、浙闽总督陈锦、福建提督赵国祚等转而攻击同安,郑军不敌,守将、军民死伤无数。不久,清朝援军抵达泉州,郑成功乃解泉州之围,怆然退回海上。同年,清朝江西总兵金声桓、王得仁于江西起兵反清,清朝广东提督李成栋亦投向永历政权,使反清复明的声势一时大涨;只可惜各方反清势力在彼此没有默契、各自为政的情况下,大多沦为地方性的抗争。不久后,清廷压制了江西的金声桓、王得仁势力;广东李成栋军亦于次年(1649年)灭亡。1649年(清顺治六年,永历三年),郑成功改奉永历年号为正朔;永历帝即册封其为“延平王”(郡王),从此亦有人称成功为“郑延平”。