中枢神经系统的组织生理学特性也对该系统的组成成分不受免 疫攻击起到保护作用,如中枢神经系统的组成细胞正常情况下低表达MHC分子, 也不存在 APC,所以不易产生适应性免疫应答。目前认为中枢神经系统具有免 疫防御功能的细胞是小胶质细胞,具有相对独立的吞噬和抗原提呈的能力,即可 以引起局部自主的固有免疫应答反应而不依赖于周围免疫系统;而且这种免疫反 应可以不与周围免疫系统相互沟通,也可以不产生明显传统意义上的炎性反应。 MS/EAE 发病机制中的一个重要前提条件是血-脑屏障受到破坏而通透性增加, 使得外周激活的免疫细胞可以进入中枢神经系统并对其进行损害性应答,否则疾 病将不能发生。 虽然多种免疫细胞及其分泌的细胞因子在多发性硬化疾病发展中起到具体 确切的作用机制还不是很清楚,但是对于 MS/EAE 多年大量的研究,结论是似 乎所有已知类型免疫细胞都与中枢神经系统的炎症和脱髓鞘病变存在关联 [21] 免疫应答中,抗原本身并不是引起疾病的直接原因,致病的是抗原直接或间接激活的免疫细胞及分子。本实验中MOG35-55肽段作为免疫原进入小鼠体内至最终 在中枢神经系统内发病,其间可能经历的过程以现有的免疫学理论总结如下:抗 原进入体内后,在周围免疫系统引发固有免疫应答,或者小分子肽少量直接进入 中枢神经系统引起固有免疫反应;周围或中枢神经的固有免疫系统反应细胞活化 及其产物影响血-脑屏障通透性和神经系统内稳态,使屏障保护作用破坏,周围 免疫系统和中枢神经系统实现相互沟通。由于周围免疫系统的固有免疫反应未能 完全清除MOG 抗原,剩余部分则启动周围免疫系统或中枢神经系统APC 摄取、 11加工、处理抗原的功能。在外周,APC 在完成抗原处理后要回到周围免疫器官 脾脏和淋巴结再提呈给淋巴细胞而使适应性免疫应答激活。在中枢神经系统,如 果存在APC 对抗原的处理,则APC 需将抗原提呈给可能原本少量漏出的淋巴细 胞或因趋化作用而浸润至中枢神经系统、数量已经增加的淋巴细胞才能启动适应 性免疫应答,这一点也许可以解释 EAE 小鼠发病相对迟后的原因。由于适应性 免疫应答不断增强,中枢神经系统的免疫反应被选择性放大且无法终止,导致了 慢性EAE 的病理改变和特征性的疾病发展过程。慢性EAE 的免疫过程中,APC 不仅能够诱发外周免疫器官的适应性免疫应答,同时也可能携带经过加工处理过 的抗原肽先行进入中枢神经系统,在中枢神经系统内再提呈抗原给原本少量定居 于此或漏出有所增加的淋巴细胞并使他们激活并攻击含有相同或类似成分的髓 鞘。损伤反应后髓鞘成分崩解,在脑内释放出更多种类和数量的抗原,趋化更多 外周免疫细胞进入中枢神经系统;同时某些神经免疫细胞也被激活,表现出免疫 应答和抗原提呈功能,由此发生于中枢神经系统内的特异性免疫应答反应也被级 联放大并维持循环往复的状态。 MS 的发病原因和机理仍不清楚,目前的主流观点多认同该疾病为一种由自 身反应性 CD4 Th1淋巴细胞及其释放的细胞因子起主导作用,以细胞免疫应答 为主,同时也有体液免疫参与的特异性针对中枢神经系统髓鞘的自身免疫性疾 病。Th1/Th2 平衡被打破,Th1 型促炎细胞反应占优势,Th2 及Treg 细胞分化受 抑制使免疫反应的负反馈调节作用减弱是致病的直接原因。已有的大量研究表明 MS/EAE 发生、发展可能涉及到过度且持续异常激活的固有免疫应答、适应性免 疫应答状态和机体免疫耐受机制被动终止等多个因素。