\ue50a　2020-08-20　08:42:13　来源:　\ue50b\ue50a医学界肿瘤频道　\ue50b\ue50a举报　\ue50b对于已错过根治性手术和放疗时机的晚期肺癌患者,若其没有EGFR基因敏感突变或ALK重排,即不适合靶向治疗,该怎么办?ORIENT-11研究数据或可揭晓答案,为这部分患者带来新的曙光!　8月8日,在由国际肺癌研究协会(IASLC)主办的第21届世界肺癌大会(WCLC)线上主题论坛上,作为3项全体会议报告之一,中山大学肿瘤防治中心张力教授以口头报告的形式向全世界正式公布了ORIENT-11研究——“一项评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类一线治疗局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期研究”的结果,受到业界高度的关注和认可。　更为欣喜的是,当天该研究结果在肺癌领域的权威杂志Journal　of　Thoracic　Oncology正式在线发表,成就了中国国产抗肿瘤药物的又一个突破。　张力教授在第21届世界肺癌大会上口头报告ORIENT-11研究结果　那么,ORIENT-11研究的详细数据如何?信迪利单抗(国产PD-1单抗)+化疗能为哪些患者解决治疗难题或带来获益呢?　对于不合适靶向治疗的患者,　信迪利单抗+化疗方案优势尽显　作为　我国首项关于免疫治疗+化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的随机对照、双盲、Ⅲ期研究　,ORIENT-11研究旨在晚期非鳞NSCLC(以腺癌为主)患者中,头对头比较信迪利单抗+化疗与单纯化疗作为一线治疗的疗效和安全性。该研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头,在全国47家医院开展。　研究纳入397例先前未经系统治疗(初治)、无EGFR敏感突变或ALK基因重排(即不适合靶向治疗)的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者,按2:1比例随机分入信迪利单抗+化疗组(266例,先用信迪利单抗+培美曲塞+铂类诱导治疗,再用信迪利单抗+培美曲塞维持治疗)和单纯化疗组(131例,先用安慰剂+培美曲塞+铂类诱导治疗,再用安慰剂+培美曲塞维持治疗),治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。主要终点为由独立放射学评审委员会(IRRC)评估的无进展生存(PFS)。次要终点包括总生存(OS)安全性等。　1　信迪利单抗+化疗:疾病进展风险降低52%　中位随访8.9个月,与单纯化疗组相比,信迪利单抗+化疗组的中位PFS延长3.9个月(达8.9个月,　意味着从治疗开始接近9个月肿瘤都没有进展　),疾病进展风险降低52%(HR　0.482);信迪利单抗+化疗组和单纯化疗组的6个月PFS率分别为68.3%和42%(图1)。　图1　患者的无进展生存情况　Sint=信迪利单抗;PL=安慰剂;Chemo=化疗(培美曲塞和铂类)　无论是PD-L1表达水平如何,患者均能从信迪利单抗+化疗获益,只是获益的程度有所差别。比如,在PD-L1高表达的患者[PD-L1　肿瘤比例评分(TPS)≥50%],疾病进展风险降低69%(HR　0.310;图2C)。在PD-L1阴性患者(TPS<1%),进展风险降低34%(HR　0.664;图2A);尽管在该亚组患者中,组间PFS差异无统计学意义,但信迪利单抗+化疗仍具获益趋势(7.3个月　vs　5.1个月)。　图2　根据PD-L1肿瘤比例评分(TPS)分层的无进展生存情况　Sint=信迪利单抗;PL=安慰剂;Chemo=化疗(培美曲塞和铂类)　2　信迪利单抗+化疗:死亡风险降低39%,总生存优势初现　信迪利单抗+化疗组和单纯化疗组分别发生51例(19.2%)和39例(29.8%)死亡事件,中位OS均未达到(图3)。值得注意的是,与单纯化疗组相比,信迪利单抗+化疗组的患者　死亡风险降低39.1%(HR　0.609),OS有获益趋势。　据张力教授介绍,　免疫治疗有一个所谓的拖尾效应,一旦患者获益,获益时间就会比较长。　该项临床试验是2019年7月份入组结束的,目前在持续随访中,还需要1~2年,才能报道2年的生存率,再过3~5年,才能报道5年的生存率。但是,就现在看到的这个结果而言,信迪利单抗+化疗组已是明显优于单纯化疗了。　图3　患者的总生存情况　Sint=信迪利单抗;PL=安慰剂;Chemo=化疗(培美曲塞和铂类)　3　信迪利单抗+化疗:患者可以快速获得缓解　信迪利单抗联合化疗组,相比与单纯化疗组,确认客观缓解率(ORR)更高(51.9%　vs　29.8%;P=0.00003),并且在PD-L1　TPS所有亚组均有ORR获益;同时,信迪利单抗联合化疗组的疾病控制率(86.8%　vs　75.6%)和中位缓解持续时间(未达到　vs　5.5个月)也明显改善。　此外,信迪利单抗联合化疗组与单纯化疗组相比,可更快速地获得缓解,两组的　中位至缓解时间分别为1.5个月和2.6个月。　4　信迪利单抗+化疗:安全性良好　该项研究观察到的不良事件(AE)特征与先前报道的信迪利单抗、培美曲塞和铂类的安全性特征一致,未见新的安全性问题。两组最常见AE均为贫血、中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少。此外,信迪利单抗+化疗组的耐受性良好,因AE而停药(6%)和死亡(2.3%)的发生率均较低。　信迪利单抗方案的疗效可比肩“K药”+化疗　ORIENT-11研究观察到的信迪利单抗+化疗的PFS获益程度(HR　0.482),与KEYNOTE-189研究观察到的帕博利珠单抗(K药)+化疗一线治疗转移性非鳞状NSCLC的数据(HR　0.52)相当。　此外,在按PD-L1表达水平分层的所有亚组均观察到信迪利单抗+化疗具有PFS获益,并且获益程度随着PD-L1表达增高而逐步增加(PD-L1　TPS<1%:HR　0.664;PD-L1　TPS为1%~49%:HR　0.503;PD-L1　TPS≥50%:HR　0.310)。这些发现也与KEYNOTE-189研究中K药+化疗的结果一致(PD-L1　TPS<1%:HR　0.75;PD-L1　TPS为1%~49%:HR　0.55;PD-L1　TPS≥50%:HR　0.36)。　信迪利单抗是唯一列入国家医保目录的PD-1单抗,可及性高　癌症治疗药物昂贵,给患者造成了沉重的经济负担,令众多患者苦不堪言。呼吁更多的高额药品纳入国家医保,一直是备受大家关注的问题。　令人欣慰的是,2019年11月,信迪利单抗作为唯一一个PD-1抑制剂进入新版国家医保目录,使得其药物可及性大大提高,为众多肿瘤患者带来了福音。　尽管　信迪利单抗治疗肺癌的适应证尚未获批　,但基于ORIENT-11研究的“惊艳”　数据,我们有理由相信,信迪利单抗的肺癌适应证获批指日可待!　结语　总而言之,对于无EGFR敏感突变或ALK基因重排的初治晚期非鳞NSCLC患者,在没有靶向治疗药物可选的情况下,信迪利单抗+标准化疗(培美曲塞+铂类药物)方案可谓是一线治疗的优选方案之一。　我们期待,信迪利单抗+化疗方案的积极临床结果能加快信迪利单抗的肺癌治疗适应证获批步伐,早日为更多肺癌患者带来福祉!　参考文献:　[1]　Yang　Y,　Wang　Z,　Fang　J,　et　al.　Efficacy　and　safety　of　sintilimab　plus　pemetrexed　and　platinum　as　first-line　treatment　for　locally　advanced　or　metastatic　nonsquamous　non-small　cell　lung　cancer:　a　randomized,　double-blind,　phase　3　study　(ORIENT-11)[J].　J　Thorac　Oncol.　2020.　https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.07.014