杨天伦 中南大学湘雅医院 心内科 Cardiology Section of Xiangya Hospital Central South University TianLun Yang 如何诊断和治疗低分子肝素诱导的 血小板减少症 Heparin—induced Thrombocytopenia (HIT ) 一、HIT的概念 二、HIT的流行病学 三、HIT的产生机制 四、HIT的临床表现 五、HIT的诊断、预防与处理 六、低分子肝素与HIT HIT 的概念 \uf076 在肝素治疗后第5 5 天到第 14 天之间出现血小板计数下降 50 %,为肝素诱导的血小板减少症( HIT )。 CHEST 2019; 126:311S–337S \uf0d8 每年有近 1200 万的美国人因肢体或肺部血栓、心 脏病或血管成形术而接受肝素治疗 \uf0d8 在这 1200 万人当中,有 36 万人将出现 HIT , 其中可 能有 12 万人会出现血栓并发症(中风、截肢或死亡 ) 而有3 3 万6 6 千人可能会死亡 \uf0d8 普通肝素 HIT 发生率为 3% — 5% N Engl J Med, 2019, 332: 1330 - 1335 HIT 的流行病学 HIT 具有发生症状性和致命性血栓形成的危险; 其发生血栓的相对危险性( ( 血栓形成的概率为 20 - 40 %) ) 绝对危险性(血栓形成的危险性为 30 - 75 %)均增加。 CHEST 2019; 126:311S–337S HIT 的流行病学 HIT 的高危人群 \uf076 整型外科、心脏和血管外科手术术后接受UFH治疗1到2周的患者 \uf0d8 心外科术后人群的HIT抗体形成的风险特别高,即使术后没有使用肝素抗凝预防,术后第7天到第10天HIT抗体形成危险性为35%到65%。更重要的是,在术后接受UFH治疗的患者中,临床HIT的绝对风险也在1%到3% CHEST 2019; 126:311S–337S \uf076 导致血液高凝状态的原因是多方面的: \uf0d8 体内血小板的激活,其原因在于原位 PF4/ 肝素 /IgG 免疫复合物的形成与血小板 Fc 受体 75 相互作用,导致血液中促凝血物质和血小板源微粒的形成从而激活体内血小板 \uf0d8 内皮细胞组织因子表达的激活,是由于 HIT 抗体可以识别与内皮肝素硫酸盐结合的 PF4 \uf0d8 HIT 抗体激活单核细胞组织因子的表达 \uf0d8 在 HIT 患者中常见有“肝素耐药”的现象,这可能是由于激活血小板释放的 PF4 中和了肝素抗凝作用的原因 CHEST 2019; 126:311S–337S HIT 产生机制 HIT抗原(肝素—血小板PF4 ) HIT抗体(IgG为主,少量IgM、IgA) 抗原-抗体 免疫复合物 血小板表面 FcγRIIA 结合 HIT 产生机制 激活、消耗 血小板 体内组织因子 增加 启动 凝血 凝血酶 增加 HIT 的临床表现 1 1 、血小板减少: 往往是 HIT 的首发症状,以首次用肝素5 5 ~ 14 天 后严重血小板减少为特征,或曾用肝素治疗而 再次使用 24 内发生。 2 2 、血栓栓塞: 最常见并发症, 静脉血栓 \ufe65 动脉血栓(4 4 \ufe55 1 1 )。 3 3 、局部皮肤损害: 注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死,由微血管 血栓形成所致。 4 4 、全身反应: 急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、 大汗及恶心等;罕见症状有急性一过性遗忘, 重者出现顺行性遗忘,一般不超过 24 小时。 Journal of Thrombosis and Thrombolysis HIT 出现的时间 \uf076 HIT 是由抗体介导的肝素作用的副反应 \uf076 HIT 抗体血清转换和临床 HIT 通常发生在肝素开始治疗后的一定时期,即第5 5 天到第 10 天(血清转换和血小板计数开始减少)和第7 7 天到第14 天(到达诊断血小板减少症的临界值) CHEST 2019; 126:311S–337S HIT 的特点 \uf076 HIT 是与体内产生的凝血酶增加有关( ( 凝血酶- - 抗凝血酶复合物水平增高) ) ,因此它是一种获得性的,血液高凝状态综合征 \uf076 与其他获得性血液高凝状态综合征不同(如:抗磷脂抗体综合症,恶性血栓),肝素诱导的 HIT 是暂时性的,在数日或数周内血小板计数可以恢复到正常水平,致病的 HIT 抗体会在数周和数月内消失 CHEST 2019; 126:311S–337S HIT 的诊断 诊断 ——主要根据临床诊断,实验室检查用于协助诊断HIT。 在肝素治疗期间,在第一周或前两周每周至少要检查2次血小板计数以便 及早发现HIT和预防血栓形成。 如果出现以下情况需考虑是否存在HIT: 1、血小板计数较治疗前减少≥50%; 2、血小板计数≤15万/毫升且血小板计数较治疗前减少≥30%; 3、血栓形成或血栓形成加重; 4、血栓切除术中发现富含血小板的白色血栓; 5、与肝素相关的皮肤损害; 6、在注射肝素时出现全身反应; 7、排除其他引起血小板减少的原因。 N Eng J Med,2019;344:1286-1292 Vascular Medicine 2019;6:113-119 HIT 的预防 \uf076 对于接受治疗量UFH的患者,我们建议在14天或停止UFH治疗之前应隔日监测血小板计数 \uf076 对于术后接受UFH抗血栓预防治疗(HIT危险性>1%)的患者,我们建议在术后4天到14天至少隔日监测血小板计数,或直到UFH停止使用 CHEST 2019; 126:311S–337S HIT 的处理原则(第7 届ACCP 指南) 1 1 、停止使用肝素类抗凝药 2 2 、非肝素抗凝药治疗 重组水蛭素(首次0.4mg/Kg iv. 0.15mg/Kg iv drip , APTT 延长达正常值的1.5-2.5 倍) 阿加曲班 (2ug/kg/min ,2h 后测APTT ,调整APTT 为 正常值的1.5-3.0 倍) 维生素K 拮抗剂(华法林最多用5mg ,苯丙香豆素最多用6mg ,等血小板恢复至平稳后,且INR 达到治疗目标范围2 天后,再停替代抗凝药) CHEST 2019; 126:311S–337S 凝血酶 抑制剂 低分子肝素与HIT \uf076 与普通肝素相比,低分子量肝素(速碧林、磺达肝奎钠等)