叔丁氧羰基( Boc) 作为氨基的重要保护基团在有机合成中已有广泛应用,其脱保护一般是采用纯三氟乙酸或者它的二氯甲烷溶液(三氟乙酸与二氯甲烷的比例范围为1∶3~1∶1)来实现,这种方法具有反应时间短、产率高和适用范围广等优点,但是较强的酸性也容易导致敏感基团的分解,并且因使用三氟乙酸的量较大导致环境污染和成本较高,从而限制了其使用。因此,近年来人们开始研究许多温和及有选择性的试剂来除去N 上的Boc 保护基从现在的环境保护角度考虑,要求化学反应尽可能选择绿色化学的方法进行,少使用辅助物质(有机溶剂和另外加入的试剂),消耗更少的能源,生成更少的废料。
【脱BOC方法】[2][3]
1. 较常用的方法如下:
1)在HCOOH、HCl、HBr、TsOH、MsOH 等强酸或者lewis 酸存在的条件下,N-Boc 脱除Boc 保护基;
2)在硝酸铈( IV) 铵或者CeCl3·7H2O-NaI存在的条件下,N-Boc 脱除Boc 保护基;
3)在SiO2或者TBAF ( 四丁基氟化铵) 存在的条件下,N -Boc 脱除Boc 保护基;
4)在HNO3或者H2SO4的二氯甲烷溶液中,N -Boc 脱除Boc 保护基;
5)利用碱性条件除去Boc 保护基,比如在Na2CO3/DME /H2O或者K2CO3/MeOH/H2O条件下,加热回流反应可以脱除杂环体系环内N 上的Boc 保护基等。
2. 绿色化学方法;
1)以市售的85% H3PO4水溶液作为脱保护试剂
2006 年,美国制药企业辉瑞公司报道,利用85% 的H3PO4水溶液作为试剂,可以在室温、少量二氯甲烷存在的条件下脱除N-Boc 上的Boc 保护基。该反应收率很高,绝大部分反应的收率在90% 以上,有的甚至达到100% :
同时,还发现85% 的H3PO4水溶液可以脱除反应物中的叔丁酯和叔丁醚,因此该反应选择性不高,但是它对其它保护基团,如对酸敏感的基团TBMDS(叔丁基二甲基硅烷基)和Cbz(苄氧羰基)或者苄酯等没有影响。该方法的优点是: ①反应条件温和,反应中使用的有机溶剂可以用作后处理时萃取用溶剂,因此后处理操作简单;②市售的85% H3PO4水溶液很便宜,反应中它的用量较小,是一个随时可用且对环境友好的无毒试剂 ③对操作人员和实验室无任何危险,非常安全;④可以使用各种不同的反应原料;⑤没有副反应,收率很高,辉瑞公司已经把它应用在几kg级的放大生产中。
2)以TFE 或者HFIP 作溶剂,微波加热脱保护
2008 年报道,利用TFE(2,2,2-三氟乙醇)或者HFIP(1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇)作为反应溶剂,利用微波加热可以快速脱除N-Boc 上的Boc 保护基:
值得指出的是,在相同的反应条件下,HFIP 的效果好于TFE。在此反应条件下,对其它保护基团,如对酸敏感的基团TIPS(三异丙基硅烷基)和TBMDS(叔丁基二甲基硅烷基)以及OAc、Cbz(苄氧羰基)和苄醚等均无影响。该合成方法的优点:①收率很高,大部分反应的收率都在90%以上;②反应时间短,大部分反应在2 h 以内结束;③产品分离和后处理很简单,只需除去反应溶剂后,用合适溶剂淋洗粗品即可得到产物;④高度化学选择性;⑤无副反应。反应中回收的TFE 和HFIP 易于重新利用。
3)以H2O 作溶剂,无需任何试剂脱保护
2009 年报道了利用H2O 作为反应溶剂,不需要任何其它试剂,脂肪胺或者芳香胺的N-Boc 保护基脱除Boc 保护得到相应的产物胺,所有实施例的反应收率基本在90% 以上,有的反应收率甚至达到99%,手性胺在反应后只得到光学纯的产物:
该反应中H2O 作为双重酸碱催化剂参与整个反应过程,他们推测的反应机理是,当H2O加热到沸腾以后,H2O 的离子化加剧,产生较多的H+和OH-,其中H+进攻氨基甲酸酯中羰基上的氧原子,然后OH-进攻羰基上的碳原子,得到一个四面体结构的反应中间体偕二醇,该化合物消除叔丁氧负离子得到氨基甲酸,再失去CO2后变成相应的产物。该合成方法的优点是:1)无需任何其它试剂和安全的反应条件;2)高收率,无副产物;3)非常好的化学选择性,分子中有两个Boc 保护基时,可以选择性脱除其中一个;4)产品易于分离和纯化;5)H2O 作反应溶剂,随时可用,非常便宜,本身无任何毒性,对环境无害。
【应用】[3][4]
叔丁氧羰基( Boc) 主要作为氨基的重要保护基团,在有机合成中已有广泛应用。