(简称化疗) (一)化疗原则 化疗的主要作用在于缩短传染期、降低死亡率、感染率及患病率。对于每个具体患者,则为达到临床及生物学治愈的主要措施,合理化疗是指对活动性结核病坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的原则。所谓早期主要指早期治疗患者,一旦发现和确诊后立即给药治疗;联合是指根据病情及抗结核药的作用特点,联合两种以上药物,以增强与确保疗效;适量是指根据不同病情及不同个体规定不同给药剂量;规律即患者必须严格按照化疗方案规定的用药方法,有规律地坚持治疗,不可随意更改方案或无故随意停药,亦不可随意间断用药;全程乃指患者必须按照方案锁定的疗程坚持治满疗程,短期化疗通常为6-9个月。一般而言,初治患者安全上述原则规范治疗,疗效高达98%,复发率低于2%。 活动性肺结核是化疗的适应证。对硬结已久的病灶则不需化疗。至于部分硬结、痰菌阴性者,可观察一阶段,若X线病人无活动表现、痰菌仍阴性、又无明显结核病毒性症状,亦不必化疗。 1、早期:联用、适量、规律和全程用药 活动性病灶处于渗出阶段,或有干酪样坏死,甚至形成空洞,病灶内结核菌A群菌为主,生长代谢旺盛,抗结核药物常可发挥最大的杀菌或抑菌作用。病灶局部血运丰富、药物浓度亦当,有助于促使炎症成分吸收、空洞缩小或闭合、痰菌转阴。故对活动性病灶早期合理化疗,效果满意。 实验证明肺内每1g干酪灶或空洞组织中约有结核菌106-1010。从未接触过抗结核药物的结核菌,对药物的敏感性并不完全相同。大约每105-106个结核菌中可有1个菌因为基因突变而对异烟肼或链霉素耐药。同时对该两种药物均耐药者约在1011个结核菌中仅1个,同时耐3种药的菌则更少。可见如单一用一种药物治疗,虽可消灭大部分敏感菌,但有可能留下少数耐药菌继续繁殖,最终耐药菌优势生长。如联用两种或两以上药物,耐药菌减少,效果较单药为佳。耐药剂量要适当。药量不足,组织药物难以达到有效浓度,且细菌易产生继发性耐药。药量过大则易产生不良反应。结核菌生长缓慢,有时仅偶尔繁殖(B、C菌群),因此应使药物在体内长期保持有效浓度。规律地全程用药,不过早停药,是化疗成功的关键。 2、药物与结核菌 血液中(包括巨噬细胞内)药物浓度在常规剂量下,达到试管内最低抑菌浓度(MIC)的10倍以上时才能起杀菌作用,否则仅有抑菌作用。常规用量的异烟肼及利福平在细胞内外运能达到该水平,称全杀菌剂。链霉素及吡嗪酰胺亦是杀菌剂,但链霉素在偏碱的环境中才能发挥最大作用,且很少渗入吞噬细胞,对细胞内结核菌无效。吡嗪酰胺虽可渗入巨噬细胞,但仅在偏酸性环境中才有杀菌作用,故两者都只能作为半杀菌剂。乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠等均为抑菌剂,常规剂量时药物浓度均不能达到MIC的10倍以上,加大剂量则容易发生不良反应。 早期病灶内的结核菌大部分在细胞外,此时异烟肼的作用最强,链霉素次之。炎症使组织局部pH下降,细菌代谢减慢(C菌群),连同一些被吞噬在细胞内的结核菌(B菌群),均对利福平及吡嗪酰胺敏感。杀灭此类残留菌(B菌群),有助于减少日后复发。 (二)化疗方法 1、“标准”化疗与短程化疗 过程常规采用12-18个月疗法,称“标准”化疗,但因疗效过长,许多患者不能完成,疗效受到限制。自利福平问世后,与其他药物联用,发现6-9个月疗法(短程化疗)与标准化疗效果相同,故目前广泛采用短程化疗,但该方案中要求必须包括两种杀菌药物,异烟肼及利福平,具有高强杀菌(对A菌群)及灭菌(对B、C菌群)效果。 2、间歇用药、两阶段用药 实验表明,结核菌与药物接触数小时后,常延缓数天生长。因此,有规律地每周用药3次(间歇用药),能达到与每天用药同样的效果。在开始化疗的1-3个月内,每天用药(强化阶段),以后每周3次间歇用药(巩固阶段),其效果与每日用药基本相同,有利于监督用药,保证完成全程化疗。使用每周3次用药的间歇疗法时,仍联合用药,每次异烟肼、利福平、乙胺丁醇等剂量可适当加大;但链霉素、对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺等不良反应较多,每次用药剂量不宜增加。 3、督导用药 抗结核用药至少半年,偶需长达一年半,患者常难以坚持。医护人员按时督促用药,加强访视,取得患者合作尤为必要。强化阶段每日一次用药,即可形成高峰血药浓度,较每日分次用药疗效尤佳,且方便着,提高患者坚持药率及完成全程。 (三)抗结核药物 理想的抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强的抑菌作用,毒性低,不良反应少,价廉,使用方便,药源充足。经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度,并能渗入吞噬细胞、腹膜或脑级液内,疗效迅速而持久。 1、异烟肼(H) 杀菌力强、可以口服、不良反应少、价廉等优点。其作用主要是抑制结核菌脱氧核糖核算(DNA)的合成,并阻碍细菌细胞扇的合成。口服后,吸收快,渗入组织,通过血脑屏障,杀灭细胞内外的代谢活跃或静止的结核菌。胸水、干酪样病灶及脑脊液中的药物浓度亦相当高。常用剂量为成人每日300mg(或每日4-8mg/kg),一次口服;小儿每日5-10mg/kg(每日不超过300mg)。结核性脑膜炎及急性粟性型结核时剂量可适当增加(加大剂量时有可能并发周围神经炎,可用维生素B6每日300mg预防;但大剂量维生素B6亦可影响异烟肼的疗效,故使用一般剂量异烟肼时,无必要家用维生素B6),待急性毒性症状缓解后可恢复常规剂量。异烟肼在体内通过乙酰化灭活,乙酰化速度常有个体差异,快速乙酰化者血药浓度较低,有认为间歇用药时须增加剂量。 本药常规剂量很少发生不良反应,偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒(兴奋或抑制)、肝脏损害(血清病氨酸氨基转移霉升高)等。单用异烟肼3个月,痰菌耐药率可达70%。 2、利福平(R) 为利福霉素的半合成衍生物,是广谱抗生素。其杀灭结核菌的机制在于抑制菌体的RNA合成。利福平对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖的结核菌(A、B、C菌群)均有作用,常与异烟肼联合应用。成人每日1次,空腹口服450-600mg。本药不良反应轻微,处消化道不适、流感症候群外,偶尔有关短暂性肝功能损害。长效利福霉素类衍生物如利福喷丁在人体内半衰期长,每周口服一次,疗效与每日服用利福平相仿。螺旋哌啶利福复霉素(利福布丁)对某些已对其他抗结核药物失效的菌株(如鸟复合分枝杆菌)的作用较利福平强。 3、链霉素(S) 为了广谱氨基糖苷类抗生素,对结核菌有杀菌作用,能干扰结核菌的酶活性,阻碍蛋白合成。对细胞内的结核菌作用较小。剂量:成人每日肌肉注射1g(50岁以上或肾功能减退者可用0.5-0.75g),间歇疗法为每周2次,每次肌肉注射1g。妊娠妇女慎用。 链霉素的主要不良反应为第8对颅神经损害,表现为眩晕、耳鸣、耳聋,严重者应及时停药,肾功能严重减损者不宜使用。其他过敏反应有皮疹、剥脱性皮炎、药物热等,过敏性休克较少见。单独用药易产生耐药性。其他氨基糖苷类抗生素如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等虽亦有抗结核作用,但效果均不及链霉素,不良反应相仿。 4、吡嗪酰胺(Z) 能杀灭吞噬细胞内,酸性环境中的结核菌。剂量:每日1.5g,分3次口服。偶见高尿酸血症、关节痛、胃肠不适及肝损害等不良反应。 5、乙胺丁醇(E) 对结核菌有抑菌作用,与其他抗结合药物联用时,可延缓细菌对其他药物产生耐药性。剂量:25mg/kg,每日1次口服,8周后改为15mg/kg,不良反应甚少为其优点,偶有胃肠不适。剂量过大时可引起球后视神经炎、视力减退、视野缩小、中心盲点等,一旦停药多能恢复。 6、对氨基水杨酸钠(P) 为抑菌药,与链霉素、异烟肼或其他抗结核药联用,可延缓对其他药物发生耐药性。其抗菌作用可能在结核菌叶酸的合成过程中与对氨苯甲酸(PABA)竞争,影响结核菌的代谢。剂量:成人每日8-12g,每2-3次口服。不良反应有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。本药饭后服用可减轻胃肠道反应,亦可每日12g加于5%-10%葡萄糖液500ml中避光静脉滴注,1个月后仍改为口服。 (四)化疗方案 视病情轻重、有无痰菌和细菌耐药情况,以及经济状况、药源供应等,选择化疗方案。无论选择何种,必须符合前述化疗原则方能奏效。 1、初治方案 未经抗结核药物治疗的病例中,有的痰结核菌阳性(涂阳),病情较重,有传染性;也有的涂片阴性,病变范围不大,所用化疗方案亦有强弱不同。 初治涂阳病例,不论其培养是否为阳性,均可用以异烟肼(H)、利福平(R)及吡嗪酰胺(Z)组合为基础的6个月短成化疗方案。痰菌常很快转阴,疗程短,便于随访管理。 (1)前2个月强化期用链霉素(或乙胺丁醇)、异烟肼、利福平及吡嗪酰胺,每日1次;后4个月继续用4个月继续用异烟肼及利福平,每日1次,以2S(E)HRZ/4HR表示。 (2)亦可在巩固期隔日用药(即每日用药3次),以2S(E)HRZ/4H3R3。(右下角数字为每周用药次数)。 (3)亦可全程间歇用药,以2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3表示。 (4)强化期用异烟肼、链霉素及对氨基水杨酸钠(或乙胺丁醇),巩固期用2种药10个月,以2HSP(E)/10HP(E)表示。 (5)强化期1个月用异烟肼、链霉素,巩固期11个月每周用药2次,以1HS/11H2S2表示。 以上(1)、(2)、(3)为短程化疗方案,(4)、(5)为“标准方案”。若条件许可,尽量使用短程化疗方案。 初治涂阴培阴患者,除粟粒性肺结核或有明显空洞患者可采用初治涂阳的方案外,可用以下化疗方案:①2SHRZ/ZH2R2;②3H2R2Z2/2H2R2(全程隔日应用);③1SH/11HP(或E)。 对初治患者,国际防痨及肺病联合会推荐的适用于国家防痨的化学方案,可供制定治疗方案时参考。 2.复治方案 初治化疗不合理,结核菌产生继发耐药,痰菌持续阳性,病变迁延反复。复治病例应选择联用敏感药物。药物敏感试验有助于选择用药,但费时较久、费用较大。临床上多根据患者以往用药情况,选择过去未用过的或很少用过的,或曾规则联合使用过药物(可能其致病仍对之敏感),另订方案,联合二种或二种以上敏感药物。 复治病例,一般可用以下方案: (1)2S(E)HRZ/2HR,督促化疗,保证规律用药。6个月疗程结束时,若痰菌仍未转阴,巩固期可延长2个月。如延长治疗仍痰菌持续阳性,可采用下列复治方案。 (2)初治规则治疗失败的患者,可用2S3H3Z3E3/6H3R3E3。 (3)慢性排菌者可用敏感的一线药与二线药联用,如卡那霉素(K)、丙硫异烟胺(1321Th)、卷曲霉素(Cp),应严密观察药物不良反应,疗程以6-12个月为宜。氟喹诺酮类有中等度抗结核作用,对常用药物已产生耐药的病例,可将其加入联用方案。若痰菌转阴转,或出现严重不良反应,均为停药指征。 (五)病情判断与疗效考核、治疗失败 1、病情与疗效考核 按病变的活动程度已如前述可分为进展期、吸收好转期及稳定期。一般吸收好转期及稳定期为病情好转,进展期为恶化。其判断应根据临床症状、X线表现及排菌情况综合分析。 (1)临床症状:注意观察有无午后低热、夜间盗汗、食欲不振、全身乏力、体重下降等结核恶化症状及其程度变化。此类症状减轻或消失提示病情好转;若症状显著或由轻度变重则表明病情恶化;此外,咳嗽、咯血等呼吸系统症状的变化亦可作为参考。 (2)X线检查:是判断病情不可缺少的指标,亦是监测病情转归的重要依据,对无明显临床症状的患者则主要依靠X线检查,X线既可确定病灶位置、范围,性质,又可前后对照观察动态变成。云絮状浸润性病变吸收、消散、范围缩小;或转为密度增高、边界清楚的增殖性病变如纤维化、钙化;原有空洞缩小、闭合等均表示病情好转或痊愈。反之,由增殖性病变转为渗出性病变,为浸润性病变范围扩大,发生支气管播散或急性、亚急性血行播散,出现干酪样坏死病灶、空洞形成等均为病情恶化表现。 (3)痰菌:肺结核患者痰内排菌与否是判断病情程度及考核疗效的重要指标。且痰菌检查特异性高,较少受认为因素干扰。若痰菌持续阳性,则为开放性肺结核,提示病变活动程度高,且为结核病的社会传染源,对周围人群构成威胁。经治疗后反复检查,发现结合菌量减少或阴转,表明为好转期;如每月至少查痰1次,连续6个月均阴性,则表明进出稳定期。此后若再次出现排菌,为病变恶化的表现。血沉加速提示病变活跃、恶化;但活动性肺结核并非均有血沉增速,而病变好转,稳定期患者的血沉几乎均正常。 2、治疗失败 疗程结束时痰菌未能阴转,或在疗程中转阳,X线心室病灶未吸收、稳定,而进一步恶化,说明治疗失败,形成所谓难治性肺结核。