2006年5月于莎莎在搜狗女声的比赛中进入全国五强,并在决赛中获得全国亚军的名次。2007年于莎莎与赵小鸥、李明启联袂出演电影《幸福合同》;8月参与话剧《我要成名》的拍摄。2008年于莎莎与魏晨合唱歌曲《有你的幸福》,这首歌是于莎莎主演的话剧《奋斗》的主题曲。11月出演话剧《向上走向下走》,获得了媒体和观众的好评。2009年于莎莎参与拍摄电影《气喘吁吁》,扮演搜狐女记者;同年参与演出的电视剧《包三姑外传》上映,并由于莎莎演唱电视剧同名主题曲。2011年-2012年于莎莎参演电视剧《七种武器之孔雀翎》、《疯狂办公室》、《夏日甜心》、《爱的相对论》、《青春期撞上更年期Ⅱ》。2013年于莎莎主演的电视剧《我的极品是前任》上映播放,首播时创下单集播放量超千万,播放总量超过1.7亿的成绩;4月担任直播节目《冲刺好声音》主持人;8月7日作为《非常了得》选手参加节目录制;11月8日参演电影《意外的恋爱时光》在全国公映,片中于莎莎饰演郭采洁的闺蜜。2014年,担任互动综艺节目《年代秀》的常驻嘉宾;9月3日,与董成鹏共同主演的喜剧短片《极品女士第三季》在搜狐视频播出。2015年,主持搜狐视频日播资讯类节目《搜狐视频娱乐播报》;该节目获得第8届《综艺》年度节目盛典“年度网络自制节目”奖,而于莎莎个人则获得得年度潜力主持人奖;同年,在东方卫视推出的开放式喜剧小品节目《生活大爆笑》中担任常驻嘉宾;10月,主演搜狐视频自制短片《极品女士第四季》,在剧中以导游、空姐、护士、教师等多个身份亮相。2016年1月起,主持湖北卫视推出的全球文化相对论节目《非正式会谈2》;2月13日,于莎莎参演的古装剧《女医·明妃传》播出,她在剧中饰演允贤的贴身丫鬟紫苏;7月15日,参演的爱情喜剧电影《陆垚知马莉》上映;同年,主持深圳卫视综艺节目《对口型大作战》。2017年3月,担任梁博音乐合伙人参加《歌手》。12月1日,由曾志伟监制的喜剧电影《这就是命》上映,于莎莎在剧中饰演杨晓楠。11月10日,主演的喜剧电影《兄弟别闹》上映。2018年2月9日,参演的电影《泡芙小姐》上映。6月15日,参演的电视剧《法医秦明2清道夫》播出,在剧中饰演陈诗羽。2019年1月10日,参加综艺节目《蜜食记4》。1月10日,参加的综艺节目《恋梦空间》在湖南卫视播出。1月19日,参加综艺节目《没想到吧》第九期。4月19日,参演的电影《转型团伙》上映。2020年6月16日,参演的电影《意外英雄》定档在爱奇艺上映。10月23日,主演的电影《亿万懦夫》定档在腾讯视频上映,在剧中饰演陆小圈。11月6日,参加的综艺节目《奋斗吧主播》定档在优酷视频播出。12月6日,参加的综艺节目《我要上春晚》第二期定档在CCTV-3播出。12月21日,主演的电影《非常替身》开机。2021年1月29日,主演的电影《移情高手》定档在中国内地上映。3月31日,主演的电影《我的野蛮女掌门》定档在爱奇艺上映,在片中饰演于胜男。7月26日,参加的奥运主题脱口秀《奥运叨叨叨》定档在咪咕视频、芒果TV播出。8月13日,参演的电影《测谎人》定档在中国内地上映,在片中饰演莎莎。9月17日,参演的电影《峰爆》定档在中国内地上映。