1994年,何润东客串电影《 梁祝》,饰演亭望春正式出道。1999年,参演电影《缘分2000》,饰演Peter Ho;6月份由其参演的电影《 真心话》上映;同年在电视剧《 卧虎藏龙》中饰演罗小虎。2000年,参演电视剧《 奇迹》,饰演赵成真;同年由其参演的电影《 暗斗》和《 月亮的秘密》上映。2001年,参演电视剧《 风云雄霸天下》,饰演步惊云;参演电影《 古惑仔6胜者为王》,饰演雷复轰。2002年,参演电影《 军火》,饰演 肖丁;同年在电影《 密情追踪》,饰演麦龙;同年在电视剧《 十八罗汉》中饰演惠海;参演青春偶像剧《 雪地里的星星》,饰演Peter;参演电视剧《 玉观音》,饰演毛杰;参演古装剧《 四大名捕斗将军》,饰演追命。2003年,参演古装剧《 荆轲传奇》,饰演高渐离;参演青春偶像剧《 一米阳光》,饰演金正武;参演偶像剧《 情定爱琴海》中饰演黎耀翔;参演电影《 假面骑士》,饰演LEO。2004年,参演电视剧《 夜半歌声》,饰演宋丹萍;参演历史剧《 中华英雄》,饰演华英雄;参演电视剧《 中华小当家》,饰演兰飞鸿;参演古装历史剧《 秦王李世民》,饰演李世民;参演电视剧《 风云2》,饰演步惊云;参演日文电影《 鬼来电2》,饰演陈雨亭。2005年,参演青春偶像剧《 巴黎童话》,饰演齐翔;参演偶像剧《 白屋之恋》,饰演尹童;参演电视剧《 乒乓》,饰演凌云;参演古装武侠剧《 断肠剑》,饰演南宫进;参演电视剧《 后天美女》,饰演卢医生。2006年,参演电视剧《 精武飞鸿》,饰演翟枫;参演古装历史剧《 少年杨家将》,饰演杨四郎;参演古装言情剧《 梁山伯与祝英台》,饰演梁山伯;参演电影《 陆小凤传奇》,饰演西门吹雪。2007年,参演电视剧《 上海潮》,饰演曹飞;参演电影《 基因决定我爱你》,饰演食蚁兽;2月8日,推出音乐专辑《好想对你说》。2008年,参演古装历史剧《 三国》,饰演吕布;参演电影《 非常完美》,饰演常瑞。2009年,参演青春偶像剧《 泡沫之夏》,饰演欧辰;参演电影《 西藏往事》,饰演江措;参演电影《 我的美女老板》,饰演杨雄。2010年,参演电视剧《 星愿同行》,饰演尹可为;参演电视剧《 无懈可击之美女如云》,饰演卓原。2011年参演电视剧《真心按两次铃》,饰演任家楷;10月份由其主演的电影《 遍地狼烟》上映。2012年,参演青春偶像剧《 璀璨人生》,饰演章赫凡;参演电视剧《 姐姐立正向前走》,饰演欧阳城;参演古 装历史剧《 楚汉传奇》,饰演项羽;参演《 小时代》,饰演宫洺。2013年,参演电视剧《 乐俊凯》,饰演乐俊凯。2014年,参演电视剧《 芙蓉锦》,饰演高仲祺;参演电影《 西游记之大闹天宫》,饰演二郎神;参演电影《 英雄之战》,饰演Jason。2015年参演电视剧《 美丽的秘密》、《 马上天下》。同时与张钧甯主演的电影《 我的男友和狗》将于6月19日上映。同年参演电影《 三少爷的剑》,与 林更新合作。9月28日超级探险悬疑动作自制大剧《藏地密码》开机,何润东饰演男主角卓木强巴。2015年12月17日,由宋茜、何润东主演的电视剧《美丽的秘密》在京举办发布会,该剧将于12月21日在乐视网和湖南卫视同步开播。2016年3月7日,参演电影《爱情麻辣烫之情定终身》上映。同年,出演电影《钢刀》。5月,主演的悬疑惊悚3D电影《蜜月酒店杀人事件》上映,在片中饰演一个滥赌成性的医生。5月21日,正在热映的电影《钢刀》在上海举办映后见面会,何润东亮相。6月,主演的电视剧《玄武》开播。10月,与孙俪、陈晓合作主演近代传奇剧《那年花开月正圆》,在剧中饰演吴家东院大少爷吴聘。12月,主演的武侠剧《三少爷的剑》上映。2017年1月,主演古装悬疑情感剧《花谢花飞花满天》,在剧中饰演花家大公子花满天。2月,主演的动作电影《游戏规则》上映,在片中饰演李子豪。同年10月,执导电视剧《翻墙的记忆》。2018年2月9日,与卢广仲、严正岚、蔡振南共同出演的贺岁喜剧电影《花甲大人转男孩》上映。3月3日,由何润东自编自导自演的青春剧《翻墙的记忆》播出,他所饰演的男主角高毅是华英高中导师兼生教组长,他凭借该剧先后入围第53届台湾电视金钟奖戏剧节目导演奖及戏剧节目编剧奖。、第23届亚洲电视大奖最佳男主角奖及最佳导演奖,,并最终获得了第53届台湾电视金钟奖戏剧节目导演奖。2018年3月16日,参演电视剧《邓丽君之我只在乎你》。8月29日,凭借《翻墙的记忆》入围第53届电视金钟奖戏剧节目编剧奖。10月6日,凭借《翻墙的记忆》获第53届电视金钟奖戏剧节目导演奖。10月26日,参演吴克群执导并主演的奇幻爱情电影《为你写诗》。12月,主演古装悬疑情感剧《花谢花飞花满天》,在剧中饰演文武双全又才智过人的花家大公子花满天 。2019年6月21日,参演的电影《八子》上映,在剧中饰演李大山。12月6日,参演的电视剧《剑王朝》在爱奇艺播出,在剧中饰演梁惊梦。2020年3月,自制自导自编电视剧《谁在你身边》。5月1日,主演的电视剧《彼岸花》定档在爱奇艺、腾讯视频播出,在剧中饰演汉森。7月24日,主演的电影《征途》定档在爱奇艺上映,在剧中饰演楚魂。7月31日,主演的电视剧《浣溪沙》开机,在剧中饰演夫差。同年,参演电视剧《岁岁青莲》,在剧中饰演贺连信。2021年1月22日,参演的电视剧《奶爸当家》定档在优酷播出,在剧中饰演何宇文。1月24日,主演的电视剧《正青春》定档在浙江卫视、东方卫视、优酷播出,在剧中饰演温哲。3月27日,参演的电视剧《飞狐外传》开机,在剧中饰演田归农。