胰岛素中的 A 链虽然比 B 链短,但是 A 链的合成并不顺利。最初在半合成胰岛素时,我们合成的 A 链与天然胰岛素 B 链组合后,所得产物的生物活力只达天然胰岛素的 1%~4%。经过大家反复讨论,认为很可能是 A10-21后十二肽酯在皂化脱保护基时的副反应所致。 为了避免后十二肽酯的皂化,重新设计保护基策略,将 17 位谷氨酸的 γ- 羧基由甲酯改为叔丁酯,而 C 末端的天冬酰胺的 α- 羧基则不加保护。同时决定分别用 3 + 9 与 7 + 5 两条不同的路线合成。由于保护基策略的改变,整个后十二肽 (A10-21) 需要推倒重来,工作量非常大。那时B 链已合成出一定量,在等待着 A 链的合成。为了加速新设计的后十二肽的合成,北大的李崇熙老师被调到后十二肽组,与有机所同事共同完成了新十二肽的合成与 N- 端九肽 (A1-9) 合成的 A 链所有保护基得到 A - SSO3然胰岛素 B 链组合后,所得半合成产物的生物活力提高到天然胰岛素的 5%~10%。最后,经过反复探索半合成粗产物的纯化方法后,终于获得了形状与[18]。用这个新设计的后十二肽 (A10-21)[19]经钠 - 氨法除去-经进一步纯化后,与天天然胰岛素相同的结晶。在纸层析与纸电泳谱上与天然胰岛素处于同一位置。 小白鼠惊厥法测...