本文选题 在七十年代就报道了脯氨酸催化的Aldol反应,同时很多科学家也对此作了 大量工作。后来随着会属络台物催化的不对称合成的出现,有机化学家们就集中 精力研究金属络合物催化的不对称反应。随着2001年三位浚领域的化学家获得诺 贝尔化学奖,标志着该领域的研究已经到达到了高潮。从前面的综述可以看出: 在Aldol反应的研究中,有机小分子催化占了主流,其研究主要集中在以下三方 1.新型有机小分子催化剂的设计:前人在设计有机小分子时,基本上是用含有五元氮杂环的n.氨基酸,但这类化合物不易合成。于是化学家们的主要精 力集中在脯氨酸衍生物和氨基酸衍生的眯唑啭上面。在脯氨酸衍生物里面。大多 是在脯氨酸上引入羧酸的替代品,如:接有强吸电子的酰胺、叫氮唑、含羧艰的 多肽或者增加氢键。由氮基酸衍生的眯唑啉和含吡略环的二股系列都需要加入强 酸(羧酸的替代品),如:HCI、CH3COOH、CF3COOH等。 2.有机小分子的应用:以脯氨酸为代表的有机小分子广泛应用于各种Aldol fm 3.反应条件的扩展:将有机小分子进行固载,对催化剂进行回收利用:对反应条件改变研究,实现反应条件温和.对环境无污染,如:在水相中进行,室 温反应,反应时fBJ短等。 目前适用于这类反应的催亿剂研究虽然丌展并不久,但良好的结果层出不穷。 虽然上述的多种小分子催化帮有着较好的催化效果,但均有其不足之处。因此探 索能符合绿色化学化工要求的具有更好催化性能的有机小分子催化剂必将成为 有机化学家所追求的目标之一。 根据Barbas及Jgrgensen等在不对称Aldol反应中所用光活性脯胺酸、咪唑啉 衍生物以及其它有机催化荆的结构特点,大都具有既能活化亲核试剂又能活化亲 电试剂的双功能结构【2】。在用手性二胺催化醛和酮的不对称直接Aldol反应,加入Brctnsted酸也会加速反应并使选择性有所提高,Brcnsted酸的质子起到活化亲 电试剂的作用。当活化亲核试剂和亲电试剂的功能基为有机碱和有机酸时.它们 的相对强度匹配对活化能力和效率极其重要,如果有机酸部分酸性太强会与有机 碱部分形成稳定的赫而使活化效率降低。在脯胺酸和咪咪啉衔生物中,活化亲电 试剂的功能基为羧基,酸性和活化能力较为固定,碍它们催化系列不对称反应, 虽已获得了满意的结果,但不一定是最佳酸碱匹配,因此,本文通过引入酚羟基 作为活化亲电试剂的功能基,通过苯环上取代基电子效应、空间效应的改变而对 酚的酸性和对亲电试剂的活化能力进行微调,以达到较好的酸碱匹配,从而实现 高反应活性和高化学选择往的目的。 二有机小分子催化的Aldol反应研究 第一节四氢吡咯/一元Bronsted酸催化的Aldol反应研究 1.生成单Aldol产物的研究 1.1.反应条件的优化 1.1.1酸性对反应的影响 我们用四氢毗咯和系列Bronsted酸催化对硝基苯甲醛和丙酮的Aldol反应 考察了具有不同pKa的Bronsted酸性化合物对该反应的反应活性和化学选择性 的影响。 OH 125C:Rz=R2=R4=Rs=H;R3=OH12sd:Rz=R潮4=Rs=tl;R3=IBnO 125 12S￡RZ=R2=R4=RS=H;R3=C越OOC1259:Rz=RI=CI;R=d14=Rs=H 125h:Rl哦2螭I壤5州;R3拍z 描i:RI=R3=RS。IMO/jR—R.州126CH3COOH 127 129Schemel:部分BrCnsted酸的结构 首先直接用四氢吡咯催化Aldol反应.反应1.5h后得到了lIIa和IVa两种 产物,总收率为55%。当加入0.2eq.的苯酚125a(pKa=10)作为添加荆时,总 收率上升到79%,化学选择性也从29%上升到46%(Table I,Entriesl,2)。当用 酸性更强的对硝基苯酚125h(pKa=72)时,总收率上升到94%,化学选择性 也上升到68,5%,而且反应时间也大幅度减少(Table L,Entry 9)。当用更强的酸, 如对甲苯磺酸128、24。6三硝基苯酚125i时,该反应基本上被抑制(Table1,Entries 10,13)。含有其它取代基的酚(pKa=7一【0.4)和四氯毗咯混合催化的Atdol 反应,也表现出了高的催化活性(Table1,Entries3—9,1 1)。其结果都比醋酸(pKa =4.8)和脯氨酸的催化效果好(Table1,Entries12,14)。但是,随着酸性的降低, 该反应的化学选择性也在降低。 Table l:酸对反应活性和化学选择性的影响4 “ThereactionWitscarriedOUtinneat dry acetonewithaconcentrationofO.4at 0:p-nitrobenzaldehyde /additives/pyrro|idioe=l:0.4:0.2:6 Isolated yjeld;‘Without additive;。Without pyrrolidirte. 8lR2 Rl 汹体(v),酸将羰基质子化而使其亲电能力增加;同时酸又将胺部分质子化,降低了胺的亲核能力,因此具有不同pKa的酚表现出了不同的催化活性。亚胺 离予(VI)可以水解生成产物(HD,适量的水和酸可以加快该水解过程,随着 酸性的增强和水量的增多,该反应也将大大的加快。另外,亚胺离子(VD也可 以脱去质子形成烯胺(VII),烯胺继续和醛反应生成双Aldol产物(IV)。酚的 酸性越弱,(vI)水解就越慢,烯胺中间体(VII)也就越容易生成,那就导致双 Aldol产物的大量生成。这也是使用弱酸导致化学选择性降低的主要原因之一。 】.1.2溶剂的影响 在Aldol反应中,DMF和DMSO是非常常用的有机溶齐U[25,601。首先,我 们考察了DMF和DMSO,结果表明:极性较大的DMF和DMSO不利于反应, 在DMSO中反应体系复杂(Table 2,Entry 1):在DMF中反应活性较高,但副产 物较多,总收率只有80.2%,而且化学选择性较低(Table2,Entry 2)。当用卤 代烃作溶剂时。表现出了高的化学选择性,但是反应活性偏低(Table 2,Entries 3.5)。质子溶剂甲酶和非质子溶剂甲苯在反应活性和化学选择性方面都不如酮本 身(Table2,Entries6-8)。因此,我们选择了酮作为反应体系的溶剂。 Table2:溶剂对反应活性和化学选择性的影响 OH II1Ila IVa 。Thereactionwa.ctcarriedout inneat Cry solventwithaconcentrationof0.4Mat0:aeetonedMdchyde/ Catechol/pyrroltdine=7:I:0 4:0.2 1.1.3教的量对化学选择性的影响 单独用四氢毗咯催化对硝基苯甲醛和丙酮的反应时,反应1.5h后得到了 IIIa和IVa两种产物,总收率为55%,化学选择性在30%以下(Table 3,Entry 当反应体系加入0.1eq.的对硝基苯酚时,反应时洲从l h减少到lh,总收率上升到93.8%,化学选择性也上升到41.4%(Table 3,Entry 2)。随着酸量的增加. 反应活性有所提高,化学选择性也上升到70.6%(Table3,Entries1-6)。当酸增 加到0.6 eq-日寸,化学选择性开始下降(Table3,Entry 7)。考虑到总收率和化学选 择性,我们选择加入0,4 eq.的酚作为催化剂。 Table 3:酸量对化学选择性的影响 “ThereactionwascarriedOUtinneatketonewithaconcentration of04M a【O:aldehyde/pyrrolidine。1.0.2 t.I.4浓度的影响 反应物的浓度对反应活性和化学选择性都有~定影响(Table4)。结果表明: 较小浓度时,反应活性有所降低,但化学选择性有一定升高。为了不浪费溶剂又 保证一定的选择性,我们选择了O lmol/L的浓度作为反应浓度。 Table 4:浓度对化学选择性的影酌 1.1.5水的影响 从AidoI反应的机理(Scheme 2)知道,水的量对化学选择性有较太影响。 我们考察了微量水对该反应的化学选择性的影响,结果表明:水在O.1一O.4 eq. 时,随着水量的增加,化学选择性幽67.5%上升到77.1%(Table 5,Entries1-4)。 当水量继续增加时,化学选择性和总收率都受到影响(Table5,Entries5,6)。 Table 5:微量水对化学选择性的影响 Thereactionwascarriedoutinneatketonewithaconcentrationof0IMat O:aldehyde/p-nitropheno Ipyrrolidine=l:0.4’0.2 1.1.6