以人口水平的研究和随机临床干预试验为基础的推论,为“血压和盐摄入量的关系”提供了相关证据。关于这个问题,不能忽略的是INTERSALT [18] 报告,它对 31 项试验的荟萃分析表明,在高血压患者,24 小时尿钠排泄量降低75mmol,可导致收缩压平均下降5.06mmHg,舒张压平均下降2.70mmHg;在非高血压患者,24小时尿钠排泄量降低75mmol,可导致收缩压平均下降2.03mmHg,舒张压平均下降 0.99mmHg。然而,假设的“降低盐摄入量会导致血压降低”尚未得到纵向的基于人口水平研究的证实。人们普遍认为钠会诱发高血压,降低钠的摄入量能预防高血压。但是最近许多国内外的医学研究对严格限制钠的摄入甚至是安全问题提出质疑。“盐与血压及心血管健康”的关系一直是学界争论焦点,其争论核心仍是有无必要在全民提倡限盐,及减少盐摄入是否会降低人群总死亡率和心血管病发生率。人们每天钠摄取量在一个怎样的安全范围内,或者什么才是适度的钠排泄量才对心血管病患者获益最多成为目前医学界研究的一个热点。 本实验对高钠排泄量和低钠排泄量的老年男性高血压患者进行随访,观察他们的心血管发病事件,研究对 24 小时尿钠排泄能否预测血压和健康转归进行评估。同时对高钠排泄量和低钠排泄量的患者观察他们的颈动脉内膜厚度、左室肥厚程度及尿蛋白定量等相应指标的变化。本实验旨在初步探讨不同尿钠排泄量与心血管事件及靶器官损害发生风险的关系,为今后进一步研究出具有防治男性心血管疾病的作用靶点提供一定的实验基础。 上海交通大学医学院硕士学位论文 19 第一部分 尿钠排泄与心血管事件风险关系的临床研究 对象与方法 1、研究对象 选取 2012 年 8 月~2014 年 3 月期间,上海市徐汇区中心医院、上海市交通大学附属第六人民医院及徐家汇社区卫生服务中心的高血压门诊随访和病房住院的原发性老年男性高血压患者 400 例为研究对象,年龄 62~87 岁,平均年龄(75.33±14.24)岁。 1.1 入选标准: 1.1.1 高血压诊断及分级符合《中国高血压防治指南2010》诊断标准 [19] 。其中1级56例,2级164例,3级180例。本研究征得受试对象的知情同意,并签署知情同意书。各级高血压患者年龄、病程及临床状况等分布均衡,差异无统计学意义,具有可比性。 1.1.2 排除标准: 除外继发性高血压、心力衰竭(NYHA 分级 III-IV 级)、糖尿病、微量白蛋白尿≥30Omg/24h、血液系统疾病、结缔组织病、肿瘤、肝硬化、急慢性感染、严重的肾功能不全、创伤和手术;应用 β 受体阻滞剂、利尿剂量治疗的高血压患者、长期大量使用利尿剂的患者。 1.2 分组 我们分别让入组患者在入组前、后 2 周,及入组当天测定患者的 24h 尿钠排泄量,取其平均值。受试者留尿日正常饮食。记录留尿开始及结束时间,使用宽口径容器留取 24h 尿液,测量记录总尿量。在我院检验科检测尿钠,并计算 24 h 尿钠排泄量。由于稳定饮食时钠盐摄入量约等于尿钠的排泄量,故以 24 h 尿钠排泄量表示钠盐摄入量 [20] 。我们通过所有受试者的空腹尿样得出 24 小时尿钠排泄量,得出基线平均估计 24 小时钠排泄量为(6.74±1.81)g(相当于尿钠 112.3±30.2mmol/24h)。通过 24 h钠排泄量的三分位数将入选人群分为:低钠排泄量组(24 h 尿钠排泄量<4.93g /24h 相 上海交通大学医学院硕士学位论文 20 当于尿钠<83.3mmol),基线钠排泄量组(24 h 尿钠排泄量 4.93-8.5g /24h 相当于尿钠8.3-142mmol)与高钠排泄量组(24 h 尿钠排泄量>8.5g /24h 相当于尿钠 142mmol)。 2 研究方案 2.1 临床资料的采集 记录患者年龄、现病史、既往史、吸烟史,行全身体格检查,测量血压、身高、体重、腰围(waist circumference)、心率(HR)并计算体重指数(BMI)。 2.1.1 血压测量方法 采用《中国高血压防治指南 2010 年修订版》[19] 中推荐的诊所血压测量方法测量血压。测量前 30min 内禁止吸烟及饮咖啡,排空膀胱,被测量者至少安静休息 5min,使用标准立式水银柱台式血压计,测量坐位右肱动脉血压。将袖带紧贴缚在被测者上臂,保持肘与心脏处于同一水平,袖带下缘应在肘弯上 2.5cm。将听诊器的模型体件置于肱动脉搏动处,测量时快速充气,气囊内压力应达到肱动脉搏动消失后再升高 30mmHg,然后以恒定速率(2~6mmHg/s)缓慢放气。心率较慢时放气速率也较慢。获取舒张压读数后快速放气至零。血压读数按柯氏分期法,在放气过程中仔细听取柯氏音,观察柯氏音第 I 时相与第 V 时相水银柱凸面所示读数,收缩压读数取柯氏音第 I 时相,舒张压读数取柯氏音第 V 时相(消失音),主动脉瓣关闭不全或柯氏音不消失者,舒张压读书取柯氏音第 IV 时相(变音)。间隔 5min 后重复测量,取 2 次读数的平均值记录,如果收缩压或舒张压的 2 次读数相差 5mmHg 以上,则第 3 次测量,取 3 次读数的平均值记录。为防止误差,所有血压测量均由同一人操作。 2.1.2 身高、体重 用身高体重仪测量,测量前调零校正。受试者空腹、脱鞋、只穿轻薄的衣服,测量前排空膀胱,取自然立正姿势平稳立于秤台中央(两臂自然下垂,足跟靠拢,足尖分开呈 30~40 度),足跟、骶骨和两肩胛间与立柱相接触,双眼平视前方,注意保持眼耳水平位(眼眶下缘中点和耳屏上缘水平)。测量身高的量尺(最小刻度为 1cm)与地面垂直固定或贴在墙上。测试者将水平压板下滑,轻压其头顶最高点,双眼与压板 上海交通大学医学院硕士学位论文 21 呈水平位,读取身高读数(单位 cm);待指针停稳后读取体重读数(单位 Kg)。 体重指数(BMI)计算公式:BMI=体重/身高2 (kg/m 2 )。 2.1.3 腰围 测试者站在受试者的右侧或者正面,受试者只穿单衣裤,解开腰带,双手下垂直立,双脚分开 30~40cm,平静呼吸,在正常呼气末测量,用一根没有弹性的带状尺水平环绕髂嵴上方 5cm 的位置或者脐上约 1cm 的位置(相当于腰部的最细处)测量得腰围。取小数点后 1 位记录数据(单位 cm)。 2.2 研究方法 通过严格的曲线图描述尿钠排泄量与心血管事件的关系,并确定尿钠排泄量的参考值。采用 Cox 回归分析尿钠排泄量与心血管事件的关系。主要终点指标:急性冠脉综合征(包括心绞痛及心梗)、卒中以及因充血性心衰(CHF)而入院。 2.3 实验室检查 2.3.1 所有受检对象均于未用药前清晨或体检当日空腹取上肢静脉血。检测血生化指标:总胆固醇(TC)、甘油三酷(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FBG)等在我院检验科当日完成。 eGFR 计 算 公 式 MDRD 公 式 eGFR(ml/min/1.73m2=175´Pcr -1.234 ´ age -0.179 [female´0.79])。 2.3.2 24h 尿标本留取方法 患者在常规饮食下,从 7:00 排空膀胱并弃去,依此时开始计时,使用宽口径容器把 24h 所排出的尿液全部贮存,包括第 2 天 7:00解出的尿。若留尿时间小于 24h 或患者叙述有尿液的丢失或 24h,尿量<500mL 均排除。24h 尿中尿钠测定采用贝克曼 DXC800 全自动生化分析仪进行检测。由于稳定饮食时钠盐摄入量约等于尿钠的排泄量,故以 24 h 尿钠排泄量表示钠盐摄入量。 2.4 主要仪器设备 全自动生化分析仪 DXC800 贝克曼公司 玉兔牌台式血压计 XJ11D 上海医疗器械股份有限公司 上海交通大学医学院硕士学位论文 22 ACS:180SE 型全自动化学发光免疫分析仪 德国拜耳公司 心电图仪 碧云天生物技术研究所 64 排螺旋 CT 德国西门子医疗器械公司 3 统计学分析采用 SPSS 17.0 软件进行数据分析,计量资料以均数±标准差( x±s)表示,多组间比较采用广义线性模型(General Linear Model),使用基于 ANOVA 的SNK 法进行两两比较,计数资料采用卡方检验。使用多元逐步线性回归分析法分析24 h 尿钠排泄量对心血管疾病的影响。以 P<0.05 为差异有统计学意义。 结果 各组一般资料比较,低钠排泄组患者 110 例,基线尿钠排泄组 136 例,高钠排泄组患者 154 例,三组之间的年龄、BMI、SBP、DBP、eGFR、FPG、TG、TC、HDL-C及 LDL-C 等,差异均无统计学意义(P>0.05)。 表 1 不同尿钠排泄量的老年高血压男性患者各参数之间的比较( xs ) Table 1 different urinary sodium excretion of the old patients with hypertension male comparison between various parameters (( xs ) 项目 低钠排泄组(n=110) 基线尿钠排泄组(n=136) 高钠排泄组 (n=154) P 值 年龄/岁 74.0±4.0 76.5±3.9 77.6±3.5 >0.05 BMI kg/m2 23.55±4.19 24.10±3.21 24.72±3.45 >0.05 SBP/mmHg 136.8±22.0 137.9±21.3 140.5±21.7 >0.05 DBP/mmHg 75.7±11.8 76.9±11.4 79.7±11.5 >0.05 WC/cm 76.7±11.8 77.9±9.5 78.1±8.3 >0.05 尿 Na mmol/24h 83.3.±25.6 112.3±30.2 * 142.9±4.84 **▲ <0.01 血 Na mmol/24h 132.0±1.93 136.4±2.10. * 142±15.8 **▲ <0.01 eGFR ml/min/1.73m2 107.5±29.2 106.7±31.7 106.4±30.7 >0.05 上海交通大学医学院硕士学位论文 23 HR(次/分) 72.6±9.5 70.7±9.0 * 70.8±8.8 * <0.05 FBG(mmol/L) 4.86±0.82 5.22±1.1 5.32±0.75 >0.05 TG(mmol/L) 1.25±0.32 1.85±0.96 1.87±0.82 >0.05 TC(mmol/L) 4.9±1.10 4.9±0.9 4.9±1.0 >0.05 HDL-C(mmol/L) 1.43±0.22 1.38±0.18 1.33±0.26 >0.05 LDL-C(mmol/L) 2.7±0.90 2.8±0.83 2.7±0.87 >0.05 注:与低尿钠排泄组比较*P<0.05,**P<0.01;与基线尿钠组比较▲ P<0.05。 由表 1 可见高钠排泄组血钠水平高于低钠排泄组,差异具有统计学意义(P<0.01);高于基线尿钠排泄组,差异具有统计学意义(P<0.05)。低钠排泄组心率(HR)高于高钠排泄组和基线尿钠排泄组,差异具有统计学意义(P<0.05)。 2. 表 2 急性冠脉综合症、卒中和因 CHF 入院率与 24 小时尿钠的 COX 回归分析结果 组别 急性冠脉综合症和 24 小时尿钠的 COX回归分析结果 卒中和 24 小时尿钠的 COX 回归分析结果 因 CHF 住院和 24 小时尿钠的 COX 回归分析结果 发病例数(百分比%) 风 险比 OR(95%CI) 发 病 例 数(百分比%) 风险比 OR(95%CI)发病例数(百分比%) 风险比 OR(95%CI)低 钠 排 泄 组(n=110) 4(3.6%) 0.85 0.59-0.90 3(2.7%) 0.75 0.45-0.819(8.2%) ** 1.23 1.01-1.49 基线尿钠排泄组(n=136) 6(4.6%) 1.03 0.49-0.93 5(3.7%) 0.98 0.70-1.22 5(3.7%) 0.73 0.51-0.84 高 钠 排 泄 组(n=154) 10(6.8%) ** 1.48 1.11-1.98 10(6.6%) **1.48 1.09-2.0110(6.5%) * ▲ 1.51 1.12-2.05 注:与基线尿钠排泄组比较*P<0.05,**P<0.01,与低钠排泄量组比较,▲ P<0.05。 综合以上结果显示:尿钠排泄量高(钠摄入量高的替代指标)