很重要的 污染 率 是,在灌装结束后,保持 培养基贮罐处于无菌状态, 当等到培养基灌装结束时, 可以核实这样的假设。 灌装过程(时间或灌装量) www.themegallery.com 关键因素十四:污染调查(6/9) ? 在灌装过程中污染率下降 这表明污染发生于生 产设备中( 胶塞容 器/ 轨道, 计量泵 / 针 污染率 头),在灌装过程中 污染被部分或全部 “清洗掉”。 灌装过程(时间或灌装量) www.themegallery.com 关键因素十四:污染调查(7/9) ? 在灌装过程中污染率出现尖峰 一个尖峰(在短时段的 一些产品被污染)可能 与在灌装过程中不正确 操作导致的关键失误有 关。 污染率 对于这个原因,很关键 的是必须知道被污染产 品灌装的准确时间,以 及当时实施的干预措施 灌装过程(时间或灌装量) (灌装操作过程的录像 是非常有用的) www.themegallery.com 关键因素十四:污染调查(8/9) ? 污染率出现尖峰后,呈上升趋势 与前面的例子相同,但 如果错误的干预措施能 污染率 够影响到液体的管路/回 路时(如培养基贮罐的 变化,泵或针的替换) 灌装过程(时间或灌装量) www.themegallery.com 关键因素十四:污染调查(9/9) ? 孤立事件(试验中少数污染) 不幸的是,这些现象 是最普通的,也是最 难调查的。如果这种 现象在多次试验中反 污染率 复出现,可能说明这 个工艺存在“环境噪 声”,所以需要根本 的措施(如 更衣/着装、 灌装过程(时间或灌装量) 消毒剂和气流模式的 改变) www.themegallery.com 冻干制剂对培养基灌封的要求 ? 一般从药液除菌过滤或灭菌开始,到完成无菌灌装, 进行部分冻干程序,然后轧盖。 培养基灌封冻干模拟步骤: ? 容器内灌封好培养基,以半压塞状态装入冻干机 ? 冻干机内部分抽真空,在室温放置一定的时间,不得冷冻。 ? 用无菌空气破空(不使用惰性气体,除非在日常监测甚至 产品中发现了厌氧菌时,可以使用惰性气体和厌氧培养 基),全压塞,轧盖。 ? 注意,应采用透明容器,如果所使用的容器透明度不高, 应将内容物倒出进行检查。 www.themegallery.com 粉针剂对培养基灌封的要求(1/3) ? 第一种方法 ? 在灌装线上直接灌装液体培养基,灌 装后压塞-轧盖或熔封。 ? 优点:不需要增加液体灌装头,不需要增 加额外的对照培养基。 ? 缺点:有些灌装设备无法做到; 灌装速度与实际不同。 www.themegallery.com 粉针剂对培养基灌封的要求(2/3) ? 第二种方法 ? 先粉末灌装(干粉培养基或惰性粉末), 然后在线或离线液体(注射用水或液体培 养基)灌装。(或者顺序颠倒过来) ? 优点:没有 ? 缺点 :额外的灌装需验证和做一定数量的 液体阴性对照 ? 注:所用惰性剂、干粉培养基和注射用水 需无菌。干粉培养基的流动性是的难问题。 www.themegallery.com 粉针剂对培养基灌封的要求(3/3) ? 第三种方法 ? 非无菌液体灌装(注射用水或液体培养 基) ,灭菌,在线的粉末灌装(干粉培养 基或惰性粉末)。 ? 优点:不受设备的限制 ? 缺点:灭菌后敞口的瓶子的转移存在被污 染的风险;需做一定数量的液体阴性对照。 注:常用惰性粉末有聚乙二醇8000、羧甲基 纤维素、乳糖。惰性粉末的抑菌性问题。 www.themegallery.com 方案的执行与记录(1/2) ? 培养基灌封的日期和时间 ? 使用的房间和设备 ? 容器胶塞的型号和尺寸 ? 培养基种类和灭菌方式 ? 每容器中的灌装体积 ? 灌装速度 ? 灌封的瓶数,灯检丢弃的瓶数和原因 ? 培养的瓶数,阳性的数量 ? 培养时间和温度 www.themegallery.com 方案的执行与记录(2/2) ? 环境监测的数据 ? 参与培养基灌封的人员 ? 培养基灵敏度检查的结果 ? 有无阳性结果。如有,要给出微生物鉴定 的结果。 ? 如发生异常情况,需给出调查报告。 www.themegallery.com 培养基灌封实验的总结报告 ? ? ? ? ? ? ? 最终报告中应包括以下内容 模拟的最差条件 事件表 环境监测报告 微生物鉴别结果 培养基的营养检查实验结果 培养条件、结果读取日、结果读取人、每位参与者的 灌装瓶数等信息。 结论(结果是否可以接受) 合格证书 工艺验证/再验证合格证书 人员资格确认证书 www.themegallery.com ? ? ? ? 结论 ? 即使一个公司培养基灌装试验是阴性的, 也不能完全说明所有产品都没有被污染, 因为培养基灌装试验要求的频率太小,没 有统计意义。 ? 一个可靠的培养基灌装试验对于工艺验证 是十分必要的步骤。 ? 必须实施全面质量保证(HVAC确认、清洗 程序、卫生管理、个人培训……),培养基 灌装试验只是其中的一部分。 www.themegallery.com 参考资料 ? ? ? ? FDA CGMP 无菌工艺药品指南(2004年版) EU GMP 附件1 无菌药品的生产(2008年2月新版) 新版GMP规范 附录1无菌药品 PDA Technicial Report No.22 无菌灌装产品的工 艺模拟实验 ? WHO GMP 指南 – 技术报告 series n. 937 ? PIC/S Recommendations PI 007-5 ? PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology Technical Report No. 28 www.themegallery.com L/O/G/O Thank you! www.themegallery.com