始皇帝八年(公元前239年),王弟长安君成蟜率领大军攻打赵国,中途谋反,秦军攻占屯留后,成蟜的部下皆因连坐被斩首处死,屯留的百姓被流放到临洮。成蟜投降赵国后,被赵悼襄王封于饶。始皇帝九年(公元前238年),秦王嬴政在雍城蕲年宫举行冠礼。嫪毐动用秦王御玺及太后玺发动叛乱,攻向蕲年宫。秦王嬴政早已在蕲年宫布置好三千精兵,打败叛军。嫪毐转攻咸阳宫,那里也早有军队,嫪毐一人落荒而逃,没过多久便被逮捕。秦王嬴政将嫪毐车裂,曝尸示众;又把母亲赵姬关进雍城的萯阳宫;摔死嫪毐与太后所生的两个私生子。始皇帝十年(公元前237年),秦王嬴政免除吕不韦的相职,把吕不韦放逐到巴蜀。吕不韦知他与嬴政的关系已无法挽回,便饮毒酒自杀。其后,虽然秦王嬴政听从秦国贵族所言,下了《逐客书》,逐出六国食客,但被李斯的《谏逐客书》所劝阻,其后他还是重用了尉缭、李斯等人。