1.肾移植 普乐可复/硫唑嘌呤(AZA) 一项随机、多小心、非盲、前瞻性试验评估了肾移植患者术后以普乐可复为主联用硫唑嘌吟和激素的免疫抑制作用。该试验在美国19个临床研究中心入选了412例肾移植患者。于肾功能稳定后,即血清肌酸酐≤4mg/dl(中位数为移植后4天,范围1~14天),开始研究治疗。年龄不足6岁的患者不予入选本试验。 205例患者随机进入普乐可复为主的免疫抑制治疗组,207例患者随机进入以环孢素为主的免疫抑制治疗组。所有患者接受包括抗淋巴细胞抗体制剂、激素和硫唑嘌呤的预防性诱导治疗。患者和移植物总体1年存活率分别为96.1%和89.6%。 此试验中普乐可复与硫唑嘿呤联用的数据表明,试验的前三个月,80%患者的血谷浓度维持在7~20ng/ml,1年内维持在5~15ng/ml。 昔乐可复/麦考酚酸酯(MMF) 对以普乐可复为主联用MMF、激素并进行诱导治疗的免疫抑制作用进行了研究。在一项随机、开放、多中心试验中(研究1),1589例肾移植患者接受普乐可复(C组,n=401)、西罗莫司(D组,n=399)或两种环孢素(CsA)方案中的一种(A组、n=390和B组,n=399)与MMF和激素联用:除了一组环孢素组的患者外,其他所有患者还接受了达克珠单抗的诱导治疗。该试验在美国之外进行,93%的试验人群为高加索人。试验中,接受普乐可复/MMF、环抱素/MMF或西罗莫司/MMF的患者在12个月的死亡率相似,分别为3%;3%和2%;3%。与其他三组中的任一组相比,普乐可复组患者使用Cockcroft-Gault公式估计的肌酐清除率(eCLcr)(表1)更高,且无效病例更少,无效是指活检证实的急性排斥反应(BPAR)、移植物丢失、死亡、和/或失访(表2)。与随机接受环孢素/MMF方案的患者相比,随机接受普乐可复/MMF的患者在移植后更可能出现腹泻和糖尿病,而出现感染的几率相似。 a)所有死亡/移植物丢失(A、B、C和D组中患者数n分别为41、27、23和42)和最后一次肌酐值在第3个月访视前记录的患者(A、B、C和D组中患者数n分别为10、9、7和9),肾小球滤过率(GFR)记为10ml/min;对于第12个月肌酐值缺失的其他受试者用从第3个月起最后一次观察的肌酐值(A、B、C和D组中患者数n分别为11、12、15和19)代替。如果数据丢失,则要输入体重数据以计算估计的GFR值。 b)用Bonferroni校正调整多个(6)配对比较。表2.第12个月的BPAR、移植物丢失、死亡或失访的发生率(研究1) a)使用Bonferroni校正调整多个(6)配对比较。方案规定的目标他克莫司谷浓度(Ctrough,Tac)为3~7ng/ml;但在12个月试验中观察到Ctrough,Tac中位值约为7ng/ml(表3)。大约有80%的患者在移植后1年内他克莫司全血浓度维持在4~11ng/ml范围内。 a)第10到90百分位数:Ctrough,Tac(的范围除去Ctrough,Tac最低的10%和最高的10%。 方案规定B组的目标环孢素谷浓度(Ctrough,CsA)为50~100ng/ml;在12个月试验中观察到的Ctrough,CsA中位值约为100ng/ml。方案规定A组的目标Ctrough,csA在前3个月为150~300ng/ml,从第4个月至第12个月为100~200ng/ml;前3个月观察的Ctrough,CsA中位值为225ng/ml,第4个月到第12个月为140ng/ml。 所有研究组的患者MMF开始剂量为一日两次,每次1克;到第12个月,他克莫司治疗组中63%的患者MMF剂量降至每日2克以下(表4);约有50%的MMF剂量减少是由不良反应所致。经比较,到第12个月两个环孢素治疗组中(A组和B组)分别有49%和45%的患者MMF剂量降至每日2g以下,大约有40%的MMF剂量减少是由不良反应所致。 a)不同治疗阶段中每个按时间平均的MMF剂量范围的患者百分数。每日2g的按时间平均的MMF剂量是指在治疗时间段中MMF剂量在这些患者设有减少。 在第二项随机、开放、多中心试验(研究2)中,424例肾移植患者接受普乐可复(N=212)或环孢素(N=212)联合MMF(每日两次,每次1克)、巴利昔单抗诱导治疗和激素治疗。在这项试验中,第12个月时普乐可复/MMF治疗组与环孢素/MMF组相比,达到BPAR、移植物丢失、死亡和或失访的复合终点的比率相似,但是,在12个月普乐可复/MMF(4%)组患者的死亡率与环孢素/MMF组相比存在失衡情况(表5),包括由于过度免疫抑制引起的死亡病例。 a)使用Fishcr精确检验计算95%置信区间 研究2中方案规定的目标他克莫司全血谷浓度(Ctrough,Tac)在前3个月为7~16ng/ml,之后为5~15ng/ml。前3个月观察到的Ctrough,Tac中位值约为10ng/ml,4~12月为8ng/ml(表6)。约有80%的患者在第1到3个月他克莫司全血谷浓度维持在6~16ng/ml范围内,在第4到第12个月间维持在5~12ng/ml范围内。 a)第10到90百分位数:Ctrough,Tac的范围除去Ctrough,Tac撮低的10%和最高的10% 方案规定的环抱素目标全血谷浓度(Ctrough,CsA)在前3个月)为125~400ng/ml,之后为100~300ng/ml。前3个月观察到的Ctrough,CsA中位值约为280ng/ml,从第4到第12个月为190ng/ml。 两组患者MMF开始剂量为每日两次,每次1克。到第12月,普乐可复/MMF治疗组和环孢素/MMF治疗组中分别有62%和47%患者的MMF剂量降至每日2克以下(表7)。普乐可复/MMF治疗组和环孢素/MMF治疗组中分别约有63%和55%患者的MMF剂量减少是由不良反应所致。经比较,到第12个月两种环孢素治疗组中(A组和B组)分别有49%和45%的患者MMF剂量减少至每天2g以下,并且大约有40%的MMF剂量减少是由不良反应所致。 a)不同治疗阶段中每个按时间平均的MMF剂量范围的患者百分数。2g/日按时间平均的MMF剂量是指在治疗时间段MMF剂量在这些患者中没有减少。 2.肝移植 在两项前瞻性、随机、非盲、多中心试验中对原位肝移植后以普乐可复为主的免疫抑制治疗方案的安全性和有效性进行了评估。阳性对照组使用环孢素为主的免疫抑制方案(CsA/AZA)。两项试验的免疫抑制方案都合用了肾上腺皮质激素。这些试验比较了移植后第12个月患者和移植物存活率。 在美国进行的一项试验中12个临床研究中心共入组了529例患者;手术前,263例患者随机进入普乐可复为主的免疫抑制方案组,266例进入CsA/AZA组。12个临床研究中心中有10个使用了相同的CsA/AZA方案,另2个中心使用了不同的对照方案。该试验排除了肾功能不全、暴发性肝衰竭Ⅳ期脑病、癌症患者。儿童患者(年龄小于12岁)可入组。在第二项试验中,8个临床研究中心随机入组了545例患者;手术前,270例患者随机进入普乐可复为主的免疫抑制方案组,275例进入CsA/AZA方案组。在这项试验中,各中心的阳性对照组使用了当地标准的CsA/AZA方案。该试验排除儿童患者,但允许入组肾功能不全、暴发性肝衰竭Ⅳ期脑病、原发性肝转移以外的癌症患者。 两项试验中普乐可复为主的治疗组与CsA/AZA治疗组的一年患者生存率和移植物存活率相似。美国试验中总体1年患者生存率(CsA/AZA和普乐可复为主的治疗组)为88%,欧洲试验中为78%。