中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组
Chinese Guideline for Diagnosis and Management of Abnormal Uterine Bleeding caused by Ovulatory Dysfunction
一、概述
异常子宫出血(Abnormal uterine bleeding, AUB)是妇科临床常见的症状,指不符合正常月经周期4要素(即月经的频率、规律性、经期长度及出血量)的正常参数范围、并源自子宫腔的出血[1,2,3]。本指南参照FIGO和国内的指南,将AUB限定于育龄期非妊娠妇女,因此需排除妊娠和产褥相关的出血,也不包含青春期前和绝经后出血,后两者将在以后专题介绍。FIGO建议废用术语“功能失调性子宫出血”,推荐使用“急性AUB”替代“大出血”的概念,并将AUB的常见病因分为两大类9个亚型,为方便记忆,按英语首字母缩写为PALM-COEIN(P-子宫内膜息肉、A-子宫腺肌症、L-子宫肌瘤、M-子宫内膜恶变和不典型增生、C-全身凝血相关疾病、O-卵巢排卵障碍、E-子宫内膜局部异常、I-医源性、N-未分类)。其中排卵障碍所导致的异常子宫出血(AUB-Ovulatory dysfunction, AUB-O)最为常见,约占AUB的50%[4]。
排卵障碍包括无排卵、稀发排卵与黄体功能不足[3]。无排卵主要由下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)功能异常引起,常见于青春期、绝经过渡期,生育期亦可因多囊卵巢综合征、肥胖、高催乳素血症、甲状腺及肾上腺疾病等引起,无排卵可以是持续的,也可以是间断或暂时的。无排卵时卵巢无黄体形成及孕酮分泌,引起子宫内膜增殖过度及不规则剥脱而导致AUB,常表现为不规律的月经,经量、经期、频率、周期规律性均可异常。稀发排卵如不超过60天,可以随诊观察;但更长时间的稀发排卵处理与无排卵相似。黄体功能不足可表现为经间期出血,将在后面详细介绍。大多数AUB-O能通过药物取得良好的治疗效果。本指南的推荐意见分级采用牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别,详见附录1.

概念关键点:
l育龄期非妊娠妇女AUB分类:PALM-COEIN
lAUB-O是最常见的AUB原因,主要由无排卵、稀发排卵与黄体功能不足导致
l大多数AUB-O能通过药物取得良好的治疗效果

二、AUB-O的诊断
AUB-O诊治的核心是明确诊断。需结合病史、体检、辅助检查,排除导致AUB的其他可能病因,给予AUB-O的初步诊断,并予以积极治疗。如治疗效果不佳,需重新考虑诊断是否确切,进行进一步检查。
1.诊断
(1)病史:
对AUB患者,最重要的是询问出血史,至少记录近3次子宫出血情况;不同的年龄段考虑不同的常见病因;应注意询问性生活情况和避孕措施以除外妊娠或产褥相关的出血;询问以往检查发现,包括是否有AUB-PALM的证据(B超、MRI或病理报告)及特殊的手术史(如剖宫产史、子宫动脉栓塞史等)(AUB-N);注意询问体重、情绪、日常生活的变化,询问异常出血的诱因(AUB-O),有无急性AUB及凝血功能障碍(AUB-C)的病史;AUB与服药或治疗的关系(AUB-I);经间期出血是否有规律、有无诱因、是否合并其他不适;询问既往服药治疗历史及其效果。
(2)体格检查
初诊时需进行体检,尤其对急性AUB及治疗效果不满意的AUB。全身检查需注意一般情况与生命体征情况,及时发现相关线索,如肥胖、消瘦、多毛、泌乳、皮肤瘀斑或色素沉着、有无盆腹腔包块、腹部压痛与反跳痛等。有过性生活的均建议使用阴道窥具并做盆腔检查,有助于确定出血来源,排除宫颈、阴道病变,无性生活者必要时经肛门直肠检查盆腔,可发现子宫与盆腔的异常。
(3)辅助检查
推荐2项基本检查:血常规检查评估出血严重程度并除外AUB-C。B超检查排除或发现AUB-P,A,L,M,I,N的线索[2]。
诊断AUB-O最常用的手段是基础体温测定(BBT)、估计下次月经前5-9天(相当于黄体中期)血清孕酮测定。
有条件应尽量选择早卵泡期检查FSH,LH,PRL,E2,T及TSH,有助于分析无排卵的病因,但出结果前不必等待、应及时给予患者必要的治疗,尤其对急性AUB患者。
诊断性刮宫或宫腔镜检查:对年龄≥45岁、长期不规律子宫出血、有子宫内膜癌高危因素(如高血压、肥胖、糖尿病等)、B超提示子宫内膜过度增厚回声不均匀、药物治疗效果不显著者应行诊断性刮宫并行病理检查,除外子宫内膜病变,有条件的推荐宫腔镜直视下活检[2]。
2.鉴别诊断:明确诊断AUB-O,关键需排除下列情况:
(1)妊娠相关疾病:怀疑或不能排除妊娠、流产、滋养细胞疾病时,建议查血或尿hCG。
(2)PALM-CEIN:酌情选择盆腔B超、MRI、凝血功能检查,必要时行宫腔镜、腹腔镜检查,进行子宫内膜活检病理检查;怀疑子宫动静脉瘘时需行子宫动脉造影,以明确诊断。AUB-E用抗纤溶药物或孕激素萎缩治疗有效。
(3)甲状腺、肾上腺、全身疾患(肝肾功异常):结合病史、酌情选择相关内分泌功能测定与肝肾功检测。

诊断关键点
lAUB-O诊治的核心是明确诊断,需结合病史、体检、辅助检查,排除导致AUB的其他病因
l推荐血常规与B超2项基本辅助检查,其他酌情选择
l鉴别诊断:妊娠相关疾病、PALM-CEIN和其他导致AUB的病因

三、治疗
AUB-O的治疗原则是急性出血期维持一般状况和生命体征,积极支持疗法(输液、输血),尽快止血并纠正贫血;血止后调整周期,预防子宫内膜增生和AUB复发。有生育要求者行诱导排卵治疗,完成生育后应长期随诊,进行相关科普教育。由于AUB-O涉及女性从初潮到绝经,不同年龄段的常见病因不同,临床表现多样,需求也不同,涉及发育、生殖和避孕等,治疗措施需全面考量。
止血的方法包括孕激素内膜脱落法、大剂量短效复方口服避孕药(Combined Oral Contraceptives, COCs)或高效合成孕激素内膜萎缩法和诊断性刮宫[2]。目前国内因无静脉与肌注的雌激素制剂,口服制剂起效慢,不建议在急性AUB止血期常规使用大剂量雌激素内膜修复法。辅助止血的药物有氨甲环酸及中药等。方法的选择又与年龄、出血量、出血速度、贫血严重程度、患者是否耐受、是否有生育要求相关。
(一)常用的无排卵或稀发排卵的治疗方法:
对于急性AUB,除积极性激素治疗外,需同时配合止血药、抗贫血等辅助治疗手段,改善患者的一般情况,维持稳定的生命体征。下述各种治疗方法的先后顺序与用药效果优劣无关,需根据患者的具体临床表现与需求选择最合适该患者的治疗方法。
1. 出血期止血
(1)孕激素:也称“内膜脱落法”、“药物性刮宫”,适用于一般情况较好,血红蛋白≥90g/L者。对于急性AUB建议肌注黄体酮20mg/d×3天;对于出血淋漓不净、不愿意肌注的患者选用口服孕激素制剂,如地屈孕酮 (达芙通)10mg~20mg/d[5],微粒化黄体酮胶囊(安琪坦、益玛欣、琪宁等)200mg~300mg/d,甲羟孕酮(安宫黄体酮,MPA)6mg~10mg/d,连用7~10天。停药后1天~3天发生撤退出血,约一周内血止。
(2)短效COCs:此方法止血效果好、止血速度快、价格低、使用方便,但禁用于有避孕药禁忌症的患者。常用的短效COCs包括炔雌醇环丙孕酮片(达英-35)、屈螺酮炔雌醇片(优思明)、屈螺酮炔雌醇片II(优思悦)(止血时后四片白色安慰剂需扔掉)、去氧孕烯炔雌醇片(妈富隆、欣妈富隆)、复方左炔诺孕酮(左炔诺孕酮炔雌醇)等。方法为1片/次,急性AUB多使用 2次~3次/d,淋漓出血多使用1次~2次/d,大多数出血可在1天~3天完全停止,继续维持原剂量治疗3天以上仍无出血可开始减量,每3~7天减少1片,仍无出血,可继续减量到1片/d,维持至血红蛋白正常、希望来月经,停药即可。
(3)高效合成孕激素:也称为“内膜萎缩法”,适用于血红蛋白较低者。使用大剂量高效合成孕激素,如炔诺酮(妇康片)5mg~10mg/d,甲羟孕酮10mg~30mg/d等[6-8],连续用药10天~21天,血止、贫血纠正后停药。也可在出血完全停止后,维持原剂量治疗3天后仍无出血即可开始减量,减量以不超过原剂量的1/3为原则,每3天减量一次,直至每日最低剂量而不再出血为维持量,维持至血红蛋白正常、希望来月经,停药即可。
(4)手术治疗:对有诊断性刮宫指征(见前述)或有药物治疗禁忌的患者,建议将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查做为首次止血的治疗选择,同时发现或排除子宫内膜病变;对近期已做过内膜检查、除外了恶变或癌前病变者不必反复刮宫。对于难治的、无生育要求的患者,可考虑全子宫切除术,不推荐内膜切除术。
2.调整周期
(1)孕激素定期撤退法:推荐使用对HPO轴无抑制或抑制较轻的天然孕激素或地屈孕酮[9]。月经周期第11~15天起,使用口服孕激素,如地屈孕酮 10mg~20mg/d,或微粒化黄体酮胶囊200mg~300mg/d,共10天~14天,酌情应用3个~6个周期。
(2)短效COCs:适用于有月经量多[10]、痤疮[11]、多毛[12]、痛经[13]、经前期综合征[14]、有避孕要求[15]的患者,可达到“一举多得”的作用,使用方法与避孕方法相同。
(3)左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel intrautrine system,LNG-IUS)(曼月乐),通过宫腔内局部定期释放低剂量孕激素(LNG20ug/d),既有非常好的避孕作用[17],又可长期保护子宫内膜、显著减少出血量[15],同时由于外周血中药物的浓度很低,对全身副作用较小[18-21]。
(4)促排卵:希望尽快妊娠的可采用促排卵,包括口服氯米酚、来曲唑、中药等,如能排卵,即使暂时不能妊娠,排卵后产生的孕酮可以调整月经。
(5)雌、孕激素序贯治疗:在少数青春期与育龄期患者,如孕激素治疗后不出现撤退性出血,考虑是内源性雌激素水平不足;或绝经过渡期有雌激素缺乏症状的患者,可使用雌、孕激素序贯治疗,也可使用复合制剂,如戊酸雌二醇片雌二醇环丙孕酮片(克龄蒙)、雌二醇片雌二醇地屈孕酮片(芬吗通)。
3.其他治疗:
对于维持一般身体状况和生命体征非常重要,配合性激素治疗可达到更好的止血效果,可酌情同时进行。
(1)一般止血药,如抗纤溶药物氨甲环酸(妥塞敏),每次1 g,2次~3次/d,5天~7天/月等[22,23]。
(2)丙酸睾酮具有对抗雌激素的作用,可减少盆腔充血和增加子宫张力,减少子宫出血速度,并有协助止血、改善贫血作用,每个周期肌注使用75mg~300mg,酌情平分为多天多次使用。
(3)出血严重时需输血、补充血红蛋白与凝血因子,如浓缩红细胞、纤维蛋白原、血小板、新鲜冻干血浆或新鲜全血。
(4)对中、重度贫血患者在上述治疗的同时,酌情选择口服或静脉铁剂、促红细胞生成素、叶酸治疗。
(5)对出血时间长、贫血严重、抵抗力差、并有感染征象者,应及时应用抗生素。
(二)不同年龄段无排卵或稀发排卵患者的治疗方法选择
1、青春期
青春期AUB-O的主要原因是HPO轴的精细调节尚未成熟,导致无排卵或稀发排卵,缺乏孕激素[24]。
(1)出血期止血:推荐孕激素内膜脱落法[25]、短效COCs[26]治疗。不推荐高效合成孕激素内膜萎--缩法[27],----因副反应较多;不推荐常规使用诊断性刮宫或宫腔镜检查,因子宫内膜病变风险不高,仅在药物治疗效果不好、怀疑或不能除外子宫器质性改变的患者使用。
(2)调整周期:推荐天然孕激素或地屈孕酮定期撤退法[25]与短效COCs使用[28],可连续使用3~6月作为一疗程,停药观察效果,如AUB复发,可积极重新开始治疗。不推荐常规使用雌、孕激素序贯疗法,仅在少见的情况,如孕激素治疗后不出现撤退性出血、考虑是内源性雌激素水平不足时使用[27]。
2、生育期
生育期AUB-O的常见原因是PCOS、高泌乳素血症、肥胖、甲状腺功能异常等。
(1)出血期止血:推荐短效COCs治疗、孕激素内膜脱落法、高效合成孕激素内膜萎缩法[8,29]。酌情将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查作为出血量多、需尽快止血的重要方法,此方法止血或减少出血量速度快,并可明确是否有内膜病变,但不建议反复使用。
(2)调整周期
1)有生育要求者:希望尽快妊娠的可采用促排卵,包括口服氯米酚、来曲唑、中药等,如能排卵,即使暂时不能妊娠,排卵后产生的孕酮也有利于调整月经。推荐选择不影响妊娠的天然黄体酮或地屈孕酮定期撤退法,有研究显示,地屈孕酮10mg~20mg/d不抑制排卵[9]。
2)无生育要求者:①短期内无生育要求者,推荐短效COCs,既可以避孕,又可调整月经,并有多种非避孕用途,如治疗痤疮[11]、多毛[12]、减少月经量[10]、缓解痛经[13]等。②长期(超过1年以上)无生育要求者,推荐选择LNG-IUS。也可长期使用短效COCs,可减少子宫内膜癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的发生率[29,30],并可避免反复发作的AUB-O。生育期使用短效COCs推荐长期连续使用,不建议间歇使用。
3、绝经过渡期
绝经过渡期AUB-O的主要原因是卵巢功能减退,导致稀发排卵或不排卵,直至卵巢功能衰竭。绝经过渡期持续时间平均约4-5年[31],AUB-O易反复发生[32],子宫内膜增生、子宫内膜癌的风险增加[33],需要长期管理。同时随着年龄增加,出现高血压、糖尿病、高血脂等的风险增加[33-35],选择用药时需考虑对全身影响较小的、更安全的治疗方案与药物。
(1)出血期止血:推荐使用孕激素内膜脱落法[5]、高效合成孕激素内膜萎缩法[36],相对比较安全。不推荐大剂量(2片~3片/d)短效COCs止血,因可能增加此年龄段患者的血栓发生风险。推荐将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查做为怀疑有内膜病变患者的首次止血的治疗选择;对近期已做过内膜检查、除外了恶性情况者不必反复刮宫。
(2) 调整周期:
1)LNG-IUS:可长期、有效保护子宫内膜、显著减少月经出血量[37],并有安全可靠的避孕效果,全身的副作用较少。一次放置可维持5年,达到长期管理的效果,可作为绝经过渡期患者的长期、安全、简便选择,尤其适用于月经量过多患者[38,39]。对此年龄段较常合并的子宫内膜息肉、子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜增生症等有额外的治疗益处[40]。
2)孕激素定期撤退法:推荐使用天然孕激素或地屈孕酮,不增加心血管疾病[41]和乳腺癌的风险或风险较低[42]。方法同青春期与育龄期,需长期管理,定期撤退出血,直到使用孕激素不能撤退出血、自然绝经为止。
3)伴有明确雌激素缺乏症状者,没有性激素治疗禁忌证,可启动性激素补充治疗(Hormone Replacement Therapy,HRT),推荐天然雌激素与孕激素或地屈孕酮序贯治疗,有规律性的撤退出血[43],同时缓解围绝经期症状[44]。
4)短效COCs:慎用,适用于月经量多、有避孕需求、没有使用禁忌症的患者。1片/d,21~24天,规范使用。
常用AUB-O的激素治疗选择比较见下表。
表.推荐的AUB-O常用激素治疗方法选择
“✔”:可选择

治疗关键点
lAUB-O的治疗原则是急性出血期维持一般状况和生命体征,积极支持疗法,尽快止血并纠正贫血;血止后调整周期,预防子宫内膜增生和AUB复发
l出血期止血:
n青春期推荐孕激素内膜脱落法或短效COCs止血法【1b级证据,A级推荐】
n生育期各种常用止血方法均可使用【1b级证据,A级推荐】
n绝经过渡期应警惕内膜病变,对怀疑有内膜病变的,推荐将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查为首次止血的治疗选择,但对病理结果未见异常的不必反复刮宫【1a级证据,A级推荐】。止血治疗推荐使用孕激素内膜脱落法、高效合成孕激素内膜萎缩法【1b级证据,A级推荐】
l调整周期:
n天然孕激素或地屈孕酮适用于各年龄段AUB-O【1b级证据,A级推荐】
n短效COCs适用于除有禁忌症以外的各期AUB-O的周期调整,尤其是合并月经量多、痛经、痤疮、多囊卵巢综合征、有避孕要求的患者【1b级证据,A级推荐】
nLNG-IUS可长期、有效保护子宫内膜、显著减少月经出血量,并有安全可靠的避孕效果,对全身的副作用少,一次放置可维持5年,达到长期管理的效果。可作为长期不准备生育患者的长效、安全、简便选择,尤其适用于月经量过多患者【1b级证据,A级推荐】
l适当的辅助治疗,对维持一般状况和生命体征非常重要,与性激素治疗配合可达到更好的止血效果【1b级证据,A级推荐】

(三)黄体功能不足性AUB-O
大多数无症状,有时表现为经间期出血(Inter-menstrual bleeding,IMB),为有规律的、在可预期的月经之间发生的出血。经间期出血病因的鉴别详见2014年《异常子宫出血诊断与治疗指南》[2]。建议先对患者进行1~2个周期的观察,测定BBT,对照完整BBT记录后,IMB可分为4种情况[45-50]:(1)卵泡期出血:BBT高温相结束后开始出血如月经量,约7天后持续少量出血;(2)黄体期出血:BBT高温未降即少量出血,持续数日后随BBT下降出血增多如月经,然后血止;(3)围排卵期出血,考虑因排卵前后雌激素波动所致;(4)无规律的经间期出血。前两者常与黄体功能不足有关。
在排除器质性病因后,如出血不多、患者可以耐受、无治疗需求,可以观察、随诊,不用药;如有治疗需求,对于无生育要求者可采用短效COCs治疗,可很好地控制周期[26],治疗多种经间期出血[51],尤其适用于有避孕需求的患者[2]。推荐使用短效COCs3个周期,病情反复者可酌情延长至6个周期,效果不好的需排除其他原因导致的经间期出血。对于有生育要求者,通常可以酌情采用氯米芬/来曲唑促排卵,改善卵泡发育和黄体功能,减少经间期出血。
(1)卵泡期出血:也称月经期延长,考虑主要系卵泡发育不佳、内膜修复不良所致。可在少量出血期间,使用小剂量雌二醇1mg~2mg/d连续3~5天帮助修复内膜,血止后停药;或氯米芬/来曲唑促排卵,促进卵泡发育。
(2)黄体期出血: 因黄体功能不足不能维持内膜稳定而提前少量出血。可在黄体期补充口服孕激素(剂量与方法与前面调整月经用法相同),或卵泡期使用氯米芬/来曲唑促排卵,通过促进卵泡发育而改善黄体功能。

诊治关键点
l黄体功能不足常导致经间期出血,按出血时间可分为卵泡期出血、黄体期出血
l短效COCs可很好地控制周期,适用于无生育要求的多种经间期出血【2b级证据,B级推荐】;有生育要求者可以采用促排卵治疗,改善卵泡发育和黄体功能;或月经周期后半期加用孕激素,减少经间期出血。效果不好的需排除其他原因导致的经间期出血