培养基模拟灌装验证时间点选择探讨 《无菌附录》第四十七条主要内容如下: 1、无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验。 2、应根据产品的剂型以及培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性 选择微生物培养基。 3、应尽可能模拟常规的无菌生产工艺,包括所有对产品的无菌特性有影响 的关键操作,及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 4、培养基模拟灌装试验的首次验证,每班次应连续进行 3 次合格的试验。 5、空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后,应重复进行培养基 模拟灌装试验。 6、培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行 1 次,每次至少 一批。 7、培养基模拟灌装容器的数量规定。 对于无菌生产工艺来说, 无菌工艺验证(微生物培养基模拟灌装验证)仅能证 明无菌工艺系统(人机料法测环)的无菌保证能力在某一个时间点(或者微生物培 养基模拟灌装验证这一个时间段)的表现,并不能保证在不同时间段会自始至终 保持良好的无菌保证水平。 换句话说,培养基模拟灌装验证,仅能证明本次验证阶段的无菌保证水平, 间接反映了现阶段无菌工艺系统的无菌保证能力。 即使所有与无菌产品的无菌性有关的厂房设施、设备部件、器具容器、原辅 材料都经过了有效的灭菌处理, 但是当把这些所有要素(人机料法测环)按照一定 的工艺规程排列组合在一起的时候, 仍有可能会出现无菌条件得不到保证甚至产 品被污染的可能。 所以, 无菌工艺验证(微生物培养基模拟灌装验证)是对整个无菌生产工艺过 程中的无菌保证水平的验证。 首先,应尽可能模拟常规的无菌生产工艺,也就是尽可能按照常规的生产工 艺进行培养基模拟灌装验证。 其次,应包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作,及生产中可能出现 的各种干预和最差条件。 什么是“常规的无菌生产工艺”中的“最差条件”? 1、人,经过良好的培训和资质确认的高素质的人员,要耐受常规无菌生产 工艺的生产过程时间、生产环境条件,尤其是夜班、倒班、加班、拖班??等生 产过程容易出现的可能。 并增加灌装人员的数量超过正常灌装生产所需的人员数 量,包括人员操作最有可能出现的误操作的干扰模拟状况。 2、机,设备、器具、组件??清洁、消毒、灭菌后在无菌工艺区域保存时 间(最好是使用时间)超出控制要求或者接近控制要求的时限。模拟设备故障、设 备维修、部件调整、拆卸、替换。模拟设备工艺参数的较苛刻运行条件(低速、 高速、包装容器的极限规格)。 3、料,使用促生长培养基,无菌物料、药液实际灌装前在储罐中保存放置 的最长时间,无菌物料需要除菌的时间间隔,无菌过滤到灌封加塞完成所需要的 最大可能时间,灌装后的储存时间。 4、法,严格执行所有的工艺规程、检验方法、操作规程,并且选取 SOP 范 围内的苛刻条件, 证明“模拟常规的无菌生产工艺”中的最差条件的无菌保证水 平。 5、测,检验检测条件无须赘述,主要是环境监测、无菌检验?? 6、环,无菌环境的清洁、消毒、灭菌后的最长放置时间(最好是动态生产的 最长使用时间),环境保护设施设备的故障、异常操作对环境的影响,比如开关 门等。