蓓萨罗丁(Bexarotene)为新型维甲酸类似物,其口服软胶囊和外用凝胶剂获FDA批准于2000年在美国上市,用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。目前,国外正在开展蓓萨罗丁三期临床试验,主要用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌及牛皮癣。化合物蓓萨罗丁对肺癌有显著的治疗效果,但是其属于生物药剂学分类系统(BCS) Class Ⅱ类化合物,溶解性差,生物利用度低,以及给药靶向性不好等诸多因素严重的限制了其临床的应用。
将新型抗肿瘤药物蓓萨罗丁(Bex)制备成叶酸壳聚糖修饰的纳米混悬剂,制备工艺操作简单,重复性好。体内药动学研究表明,相比于蓓萨罗丁混悬液(Bex-Sol),制剂的大鼠口服后相对生物利用度提高了3.01倍,且体内保留时间显著延长,有缓释的作用,极大地增强了药效(图1)。组织分布研究结果显示,叶酸壳聚糖修饰的蓓萨罗丁纳米混悬剂(FC-NC-Bex)相比于Bex-Sol及蓓萨罗丁纳米混悬剂(NC-Bex)对肺有较好的靶向作用,且降低了原料药蓓萨罗丁对肝脏、心脏及肾脏的毒副作用(图2)。
2.赤芍总苷纳米混悬剂的研究
将传统中药赤芍中提取纯化道德有效部位赤芍总苷(TPG)制备成纳米混悬剂,优化后的制备工艺重复性好,操作简便,为了方便长期储存,将其制备成冻干粉,并考察了冻干工艺。采用液质联用法考察大鼠体内药动学,简单快速,结果表明,相比于赤芍总苷混悬液(TPG-Sol)制得的赤芍总苷纳米混悬剂(NC-TPG)能够显著提高原料药赤芍总苷的溶解性,相对生物利用度提高了1.77倍,同时具有一定的缓释效果(图3)。
3.大黄酸前体的合成及纳米混悬剂的研究
将具有抗肿瘤和抗炎活性,但溶解性差的蒽醌类化合物大黄酸制成纳米混悬剂,并且对制剂进行工艺和处方优化,得到稳定的纳米混悬剂,为了方便长期储存,将其最终制成冻干粉。制备方法简单,方便,最重要的是整个制备过程并未使用任何有机溶剂。药动学研究证明大黄酸纳米混悬剂的生物利用度相对原料药明显提高。通过与原料组给药后大鼠的状态对比发现制剂组避免了口服大黄酸引起的腹泻作用。
由于大黄酸不溶于水、醇和大部分有机溶剂,这极大程度的限制了其制成药物用于临床使用的可能,而且口服大黄酸不能完全被胃肠道吸收,在体内消除较快,生物利用度差。吸收不完全而残留在胃肠道的大黄酸容易被肠道微生物代谢成蒽酮,从而可能导致发生腹泻的不良反应。