据全球著名期刊柳叶刀研究结果显示,全球有32.5%的人为当前饮酒者(current drinkers,定义为在过去12月内饮酒),也就是全球有24亿人饮酒,其中女性约占25%,男性约占39%,而中国是全球饮酒致死最多的国家,每年有70.9万人死于饮酒。
尽管在一小部分癌症患者中免疫治疗取得了巨大成功,但大多数结直肠癌(CRC)患者对程序性细胞死亡受体1(PD-1)阻断免疫治疗均无反应。迫切需要医疗,以阐明癌细胞如何逃避免疫反应,并开发出新颖的方法来增强免疫检查点抑制剂的功效。
近期,中山大学符立梧团队在Advanced Science(IF=16) 在线发表题为”Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol‐Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD‐L1 Expression“的研究论文,该研究发现酒精可在体内和体外诱导CRC细胞的程序性细胞死亡受体1的配体1(PD-L1)表达。该研究表明,暴露于酒精会诱导醛脱氢酶2(ALDH2)的表达,这是一种参与酒精代谢的关键酶,并且在鼠CRC模型和患者中淋巴细胞浸润水平较低。
有趣的是,CRC患者的肿瘤组织中ALDH2和PD-L1蛋白表达呈正相关。从机制上讲,ALDH2通过与PD-L1的细胞内部分发生物理相互作用并抑制由E3泛素连接酶Speckle型POZ蛋白(SPOP)介导的蛋白酶体依赖性降解来稳定PD-L1蛋白的表达。重要的是,抑制ALDH2会降低CRC细胞中的PD-L1蛋白并促进肿瘤浸润性T细胞(TILs)的浸润,据推测可在小鼠CT26 CRC模型中显著增强抗PD-1抗体的功效。这些发现突显了ALDH2在促进酒精介导的肿瘤逃脱免疫监测和促进肿瘤进展方面所起的关键作用。
流行病学证据表明,酗酒是结直肠癌(CRC)的最重要危险因素之一。