4.肠道菌群与药物成瘾:药物成瘾,也称作药物依赖,是一种慢性复发性脑病,其主要的临床特征为强迫性用药行为和反复发生的复吸行为。 根据《2017 中国禁毒报告》,截至 2016 年底全国现有吸毒者250.5 万名(不含戒断3 年未发现复吸人数、死亡人数和离境人数),同比增长 6.8%。 药物成瘾因其庞大的人员基数和高复吸率,带来了严重的医学和社会问题。 成瘾的神经基础非常复杂,多个神经投射对不同的行为进行调控。 目前,仍缺乏降低复吸率的有效干预措施,因此亟需新的方法应对药物成瘾这一重大公共卫生问题。通过临床观察发现,成瘾人群常伴有便秘等消化道症状,这提示肠道菌群与药物成瘾之间同样存在一定联系。 长期使用吗啡可改变肠道菌群组成,肠道屏障功能受损并导致细菌易位,肠道细菌作用于肠神经胶质细胞上 Toll 样受体(TLR) 后,引起TLR 活化及紧密连接蛋白表达降低,肠神经胶质细胞释放的促炎因子通过背根神经节中的传入神经,引起机体对阿片类药物的耐受[13-14]。 此外,使用抗生素清除小鼠的肠道菌群后,可增加其对可卡因的敏感性[15]。 在另一类成瘾疾病———酒精使用障碍的患者中也发现肠道菌群的改变,酒精依赖患者肠道通透性增加,肠道菌群组成具有一定的特征,与健康人群相比,酒依赖患者在属水平表现为柔嫩梭菌属、小球菌属和颤杆菌属丰度降低[16]。以上研究提示肠道菌群与成瘾的关系密切,但在不同的物质成瘾中,肠道菌群的改变并不一致,因此亟需寻找与不同成瘾物质相关的特异性肠道菌群标志物,从而为改善和治疗不同成瘾疾病提供靶点。5.肠道菌群与其他神经精神疾病:(1)肠道菌群与应激相关障碍:在多种应激相关的动物模型中[17]均可观察到肠道菌群的紊乱以及应激相关的异常行为,如僵直和探索行为减少等。 而且无菌动物表现出异常的应激相关行为,如与常规饲养的小鼠相比,无菌小鼠具有更少的焦虑样行为,而且经历应激之后无菌小鼠血浆中的皮质酮和促肾上腺皮质激素水平更高[18]。 即便是健康志愿者,服用乳酸杆菌和双歧杆菌 1 个月后,其焦虑情绪评分比安慰剂对照组显著下降[19]。 此外,抑郁障碍患者的肠道菌群发生紊乱,而且其肠道菌群可向实验动物传递抑· 1 2 3 2 · 中华医学杂志 2018 年 8 月 7 日第 98 卷第 29 期 Natl Med J China, August 7,2018,Vol.98, No.29万方数据 郁表型[20],这些研究证实了肠道菌群紊乱可导致抑郁障碍的发生,而且肠道菌群可能是防治应激相关障碍的潜在靶点。 (2)肠道菌群与睡眠障碍:目前,关于肠道菌群与睡眠障碍的研究主要集中于阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和急性睡眠不足对肠道菌群的影响。 现有的研究主要在动物中探讨 OSA 对肠道菌群的影响,结果发现,间断低氧6 周后可改变小鼠的肠道菌群[21] ,而这些改变不能被 6 周的氧恢复治疗所逆转[22] 。 此外,经历 4 周的睡眠片段化,也可引起小鼠的肠道菌群发生紊乱,进而破坏结肠上皮的屏障功能,引起系统性炎症以及内脏白色脂肪组织炎症的发生,最终导致胰岛素抵抗水平的增加。目前尚缺乏 OSA 患者肠道菌群的相关研究,但是中国正在开展相关的多中心临床试验。上述研究表明,短期的睡眠限制对肠道菌群的影响较小,而长期睡眠质量的下降或慢性缺氧对肠道菌群的影响较大,这提示与偶尔熬夜引起的急性睡眠不足相比,引起长期睡眠质量下降的疾病可能对肠道菌群的影响更大,如失眠障碍、OSA 等。 而急性睡眠不足对肠道菌群的影响较小,主要表现为与炎症反应和代谢紊乱相关的菌群发生变化。6.总结与展望:肠道菌群可能通过影响包括神经内分泌、神经免疫以及神经投射等多个过程调控神经精神疾病的发生发展,干预肠道菌群或许会成为治疗神经系统疾病的潜在方法。 利用高通量测序技术并结合转录组学、代谢组学等手段进行神经系统疾病领域的研究,明确微生物与神经系统疾病发生、发展以及相关微生物在遗传、饮食、环境等方面潜在的相互作用机制,为疾病治疗提供新的认识和思考。 但关于脑-肠-微生物轴以及肠道菌群引起神经精神疾病的确切机制目前尚不明确,这一领域尚需更多、更深入的研究,以便早日研发出作用于脑-肠-微生物轴的新疗法用于防治应激相关障碍、神经发育障碍、神经退行性疾病等多种神经精神疾病。参 考 文 献[1] Grenham S, Clarke G, Cryan JF, et al. Brain-gut-microbecommunication in health and disease[J].Front Physiol, 2011,2:94.DOI: 10.3389 /fphys.2011.00094.[2] Borre YE, O′keeffe GW, Clarke G, et al.Microbiota andneurodevelopmental windows: implications for brain disorders[J].Trends Mol Med, 2014, 20 (9):509-518.DOI: 10.1016 /j.molmed.2014.05.002.[3] Cho HS, Park JM, Lim CH, et al.Anxiety, depression andquality of life in patients with irritable bowel syndrome [J].GutLiver, 2011, 5(1):29-36.DOI: 10.5009 /gnl.2011.5.1.29.[4] Stilling RM, Van De Wouw M, Clarke G, et al. Theneuropharmacology of butyrate: the bread and butter of themicrobiota-gut-brain axis? [J].Neurochem Int, 2016, 99:110-132.DOI: 10.1016 /j.neuint.2016.06.011.[5] Yano JM, Yu K, Donaldson GP, et al.Indigenous bacteria fromthe gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis[J].Cell,2015, 161(2):264-276.DOI: 10.1016 /j.cell.2015.02.047.[6] Kang DW, Adams JB, Gregory AC, et al.Microbiota transfertherapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal andautism symptoms: an open-label study[J].Microbiome, 2017, 5(1):10.DOI: 10.1186 /s40168-016-0225-7.[7] Buffington SA, Di Prisco GV, Auchtung TA, et al.Microbialreconstitution reverses maternal diet-induced social and synapticdeficits in offspring[J].Cell, 2016, 165(7):1762-1775.DOI:10.1016 /j.cell.2016.06.001.[8] Hsiao EY, Mcbride SW, Hsien S, et al.Microbiota modulatebehavioral and physiological abnormalities associated withneurodevelopmental disorders[ J].Cell, 2013, 155 (7):1451-1463.DOI: 10.1016 /j.cell.2013.11.024.[9] Pistollato F, Sumalla Cano S, Elio I, et al.Role of gut microbiotaand nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimerdisease[ J].Nutr Rev, 2016, 74 (10):624-634.DOI: 10.1093 /nutr...