《中国 药典》2005 年版一部对现代分析技术也扩大了应用范围。一部品种中 薄层色谱法用于鉴别的已达 1523 项,用于含量测定的为 45 项;高效 液相色谱法用于含量测定的品种 479 种,涉及 518 项;气相色谱法用 于鉴别和含量测定的品种有 47 种。我们承担的国家“十五”重大科 技专项“广佛手等 7 味配方颗粒质量标准的示范研究”中,化橘红道 地性薄层色谱鉴别图显示,广东化州产化州柚有一香豆素化合物呈亮 黄色荧光斑点,广西、湖南产柚则没有这个斑点,以此区别;采用 HPLC 色谱分析,它们之间具有相似性,有 2 个峰存在明显差异,可作为鉴 别和质量控制的依据。 3. 中药配方颗粒生产如何把好药材炮制加工关的? 明代陈嘉漠在其《本草蒙筌》中指出“凡药制造,贵在适中,不及则 功效难求,太过则气味反失”。中药炮制为历代人们所重视,工序虽 繁,决不可省人工。 依据传统炮制经验,结合现代炮制研究成果,逐步建立了公司的《中 药材炮制工艺规程》及炮制岗位操作法(SOP)。如鸡内金、琥珀、乳 香、没药、五灵脂及种子类药易混入较多砂子,川芎、重楼等易粘附 泥沙,夏枯草、金银花等易混入枝叶梗等非药用部位。净选时都必须 清除杂质,分离去除非药用部位。 药材切片前清洗也要根据不同药材,采取不同的方法。如槟榔的有效 成分槟榔碱能溶于水,苦参中的苦参碱能溶于冷水,因此应尽量缩短 与水接触的时间,采取水泡多润的方法,以免影响疗效。 醋炒延胡索,先将原药材洗净,粉碎至 10-16 目颗粒大小,100kg 药 材用醋 25kg,拌匀,至醋吸尽后,用文火炒干,取出放凉。蜜炙甘草、 黄芪、款冬花等必须严格按规定使用炼蜜。蜜炼至金黄,手捻之较生 蜜粘性略强为度。 4. 中药配方颗粒生产过程是如何进行质量监控的? 公司严格按照 GMP 管理,建有三级质量监督管理网络,质量管理部下 设质量保证室(QA)和质量检验室(QC)。 质量保证室配备有专门的质量管理人员,负责对配方颗粒的生产全过 程进行监控。首先,对原料、辅料、包装材料的选购进行监控,所有 物料必须从经过质量管理部审计合格的供应商处购入,按本公司内控 质量标准检验合格后方可用于生产;其次,配方颗粒生产过程中的每 一道工序、每一个质量监控点都有专门的 QA 人员进行全程监控。在 QA 严密监控下,不合格物料不准用于生产,不合格中间产品不能进入 下一道工序,不合格成品不准出入库、销售。 质量检验室(QC)负责所有物料、中间产品、成品的检测,并将检测 结果及时通知 QA,使 QA 监控能更顺利、更有效地进行。 5. 中药配方颗粒的包装是如何选取的? 天江重要配方颗粒采用铝塑复合膜包装材料四面封包装,类似“三明 治”结构,即外层为铝箔,中间为塑料,内层也是铝箔。这样的封装 具有外表美观、卫生安全、密封性能好等优点,是目前国际上比较先 进的一种包装类型,完全符合药品包装要求。 另外,包装技术还体现在装量的精确性、稳定性上,天江中药配方颗 粒的装量精度为?克,装量差异小于?。 6. 什么是中药指纹图谱? 中药指纹图谱是指中药经适当处理后,采用一定的分析手段,得到的 能够标示该中药特性的共有峰的图谱。在一定范围内,中药指纹图谱 能基本反映中药全貌,使其质控指标由原有的对单一成分含量的测定 上升为对整个中药内在品质的检测,实现对中药内在质量的综合评价 和整体物质的全面控制,使中药质量达到稳定、可控,确保中医临床 疗效的稳定,并使中药研究更符合祖国医学的整体观念,有的学者将 其称之为“中药质量控制的里程碑”。 指纹图谱是以各种光谱、波谱、色谱等技术为依托的又一种质量控制 模式。指纹图谱不强调个体的绝对唯一性(个体特异性),而强调同 一药材群体的相似性,即物种群体内的唯一性(共有特征性)。与传 统质量控制模式的区别在于:指纹图谱是综合地看问题,也就是强调 化学图谱的“完整面貌”即整体性,反映的质量信息是综合的;由于 植物药的次生代谢产物,即各种化学成分天然潜在的不稳定性,如同 日常许多模糊现象一样,它的化学指纹图谱具有无法精密度量的模糊 性。“整体性”和“模糊性”是指纹图谱的基本属性,指纹图谱的相 似性是通过其基本属性来体现的。指纹图谱分析强调准确的辨认,而 不是精密的计算,比较图谱强调的是相似,而不是相同。在不可能将 中药复杂成分都搞清楚的情况下,指纹图谱的作用是反映成分复杂的 中药内在质量的均一性和稳定性。 中药指纹图谱可以定义为“是一种综合的、可量化的鉴别手段,是当 前符合中药特色的评价中药真实性、稳定性和一致性的质量控制模式 之一。整体性和模糊性是它的基本属性。指纹图谱应满足专属性、重 现性和实用性的技术要求”。 在国外,指纹图谱已列入 FDA 植物药产品工业指南(2000 年草案稿)、 WHO 草药评价指南(1996 年)以及英国草药药典(1986)、印度草药 药典(1998)、美国草药药典(1999-2001,Monographs)。要求草药 制剂生产商提供半成品的指纹图谱以保证其品种的真实性和产品的 指纹图谱以证明其批间产品质量的一致性和稳定性。国外许多对于指 纹图谱的研究已进入高级阶段,开展了指纹图谱与药效的相关性研 究,建立了中药理论和新药开发的研究体系和模式。 7. 为什么要采用图谱技术建立配方颗粒质量标准? 采用指纹图谱技术建立中药配方颗粒的质量标准和控制中药配方颗 粒产品品质,具有真实性、稳定性和一致性,解决了 500 余种中药配 方颗粒在不具备中药饮片外形后的真伪鉴别及其质量优劣评价等重 大技术问题。 8. 中药配方颗粒的质量控制是否采用了含量测定法? 中药的有效成分或指标成分绝大多数品种还不是很清楚,因此,大多 数中药配方颗粒品种是采用薄层色谱图进行鉴别,采用薄层色谱鉴别 时,均采用对照药材或经鉴定合格的法定药材,与成品同法处理后作 为对照药材溶液,进行薄层色谱鉴别。 有效成分明确的品种采用了含量测定法,如人参配方颗粒、大黄配方 颗粒、葛根配方颗粒、黄连配方颗粒、虎杖配方颗粒、青黛配方颗粒 等。 9. 中药配方颗粒的有效期有多长?如何制定的? 中药配方颗粒有效期为三年。 药品稳定性有物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性三个方面。物 理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改变,如颗粒剂的引湿 性、颗粒粘结、变色、溶化性。 微生物稳定性是指因细菌霉菌等微 生物使药品变质而引起稳定性的改变。化学稳定性是指药物因受外界 因素的影响或与制剂中其它组分等发生化学反应而引起稳定性改变, 主要的化学变化有氧化、水解、还原、光解等。 中药配方颗粒有效期的制订,首先是进行产品影响因素及加速试验考 察,然后进行室温留样考察。 影响因素试验,是研究药品对光、热、湿度和空气等敏感的特性,卫 生部药政局《新药临床前研究指原则汇编》中提出,新药及其制剂在 申请临床试验前应在暴露空气中、经强光照射及高温、高湿度等环境 下放置,在此期间作若干次取样,观测它们的外观、含量及某些有关 质量指标(如作降解产物查外,制剂还应根据不同剂型选下考察项目) 的变化。试验中原料药应摊成规定厚度、制剂应除去包装。目的是了 解该药品的固有性质,并为保存、处方和加工工艺条件提供资料。根 据考察结果提出新药的适宜贮藏条件。 加速试验,此法是对药品在短时间内施加强应力,促使药物加速发生 反应,然后可按一定的方法,推测计算其有效期。由于多数药的的反 应速率随湿度升高而显着加快所以通常以温度作为强应力。 室温留样考察,即将样品按出厂包装,置常温留样室中,分时段取样 测定,观测其质量指标的变化。