2019 年4 月11日制定发布了《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答( 1. 0 版) 》[5],对于SUSAR 个例安全性报告相关标准和程序在实施中常见的问题进行了统一解释和说明。2019 年11 月22 日国家药品监督管理局制定发布了《个例安全性报告E2B( R3) 区域实施指南》[6],进一步明确了我国对于符合E2B( R3) 格式的个例安全性报告数据要求的具体细则。截至2020 年8 月25 日,药审中心临床试验期间个例安全性报告电子传输接收系统共接收到来自220家国内外药物研发企业、涉及530 个试验药物的临床试验期间SUSAR 个例报告252 008 份,涉及病例97 645 例,其中,中国病例为7 743 例。 以上数据表明,研发企业已经广泛开展了临床试验期间SUSAR 个例快速报告相关工作,标志着临床试验期间药物警戒体系在我国已经初步建立。在此基础上,药审中心根据相关工作职责,探索建立了SUSAR 个例安全性报告风险监督管控工作制度。通过持续、动态监测临床试验相关安全性信息及申请人风险管理情况,开展进一步的风险评估,必要时提出风险控制处理意见和建议,以进一步控制药物临床试验风险,最大限度保护临床试验受试者的安全。 综上所述,SUSAR 个例报告作为药物临床试验期间安全性信息监测及风险监管的重要信息来源,在临床期间药物警戒工作中具有重要的意义和作用,是监管机构有效开展临床试验期间风险管控的工作基础。目前,我国已初步建立了SUSAR 快速报告的制度和工作程序,但是,由于该项工作开展时间较短,尚缺乏足够的积累和沉淀,因此,目前申办者递交的SUSAR 个例报告在规范性、完整性、准确性等方面还存在一些问题和欠缺。 内容由凡默谷小编查阅文献选取,排版与编辑为原创。如转载,请尊重劳动成果,注明来源于凡默谷公众号。 2 SUSAR 个例安全性报告常见问题与分析思考 为了进一步完善药物临床试验期间SUSAR 快速报告相关工作,现对于目前SUSAR 个例报告( ICSRs) 中存在的基本层面常见问题进行简要梳理和分析,以供临床试验申办者及相关药物警戒人员作为进一步完善相关工作的参考。 2. 1 药物名称不准确 2. 1. 1 元素字段 R2 格式中为B. 4. k. 2. 1; R3 格式中为G. k. 2. 2( 药物信息-主要来源报告的药物名称) ,以及D. 10. 8. r. 1( 父/母的相关既往用药史-报告的药物名称) 。 2. 1. 2 存在问题 部分ICSRs 的上述元素字段未使用在中国IND 申报审批的药物名称,导致递交的ICSRs 无法与中国IND 申报审批药物相对应。常见错误如填写其他代码、填写在其他国家申请IND 名称、填写在其他国家批准上市名称、填写不同的翻译名称、填写临床试验方案号等。 2. 1. 3 分析思考 监管机构接收SUSAR 快速报告的目的是对于已获得IND 许可的药物临床试验安全性进行监管,因此,申请人报告ICSRs 应与IND 申报审批的药物一一对应,监管机构方能结合IND 申报审批情况,高效开展后续工作,对于该药物临床试验过程中风险进行动态评估。如果ICSRs 中无IND申报审批的药物名称,该SUSAR 报告无法与IND 申报审批品种相对应,监管机构将无法开展后续安全评估和风险监管工作。 2. 1. 4 建议 对于在多个国家使用不同的药物名称申请IND,NDA 和/或在不同的试验中使用不同的药物名称的,可将所有使用的全部药物名称汇总罗列于上述字段下,以方便不同国家的监管机构找到在本国申报审批IND 的药物名称,也方便监管机构开展后续相关工作。 2. 2 未填写IND 受理号 2. 2. 1 元素字段 R3 格式中为G. k. 3. 1 ( Authorisation/Application Number) 。 2. 2. 2 存在问题 部分申请人发送的ICSRs 中未填写IND 受理号,或者填写的是临床试验批件号等,而非IND 受理号。 2. 2. 3 分析思考 R3 格式中G. k. 3. 1 要求填写“Authorisation /Application Number”[2]。对于临床试验期间的药物, IND 受理号是中国药监机构在IND申报审批以及临床试验过程中对于试验药物身份识别的最重要代码。因此,我国建议在此字段中填写IND 受理号。 ICSRs 中填写明确IND 受理号,有助于中国药监机构高效将ICSRs 与IND 申报审批药物进行关联和对接,并高效开展后续监管机构内部的分工、协作,以及高效进行临床试验期间安全评估及风险监管工作,因此,建议申请人在ICSRs 中填写、明确IND 受理号。 2. 3 未按规定时限快速报告 2. 3. 1 存在问题 未按照SUSAR 快速报告具体规定时限提交初始报告、随访报告,延误报告时间。 2. 3. 2 分析思考 死亡/危及生命的SUSAR,应在首次获知后7 d 内提交报告,并在首次报告后的8 d 内提交随访报告。对于非致死或危及生命的SUSAR,应在首次获知后15 d 内提交报告; 首次报告后,应继续跟踪严重不良反应,并在获知新信息或更新信息的15 d 内提交随访报告。上述时限规定为国际通行标准和要求。如果延误报告时间,不利于监管机构及时开展动态风险监测与管控。另一方面,延误报告时间也反映了申请人药物警戒体系与程序中存在管理不到位的问题。根据2020 年新修订发布的《药品注册管理办法》[7]第三十条,药物临床试验期间,申办者未及时处置并报告可疑且非预期严重不良反应的,药品审评中心可以要求申办者调整药物临床试验方案、暂停或终止药物临床试验。 2. 4 误将阳性对照药或安慰剂组的个例报告递交药审中心 2. 4. 1 存在问题 将临床试验中阳性对照药组或安慰剂组的个例快速报告递交药审中心,导致药审中心开展安全性评估监测工作效率降低。 2. 4. 2 分析思考 SUSAR 快速报告的目的是对于临床试验期间的药物安全性进行动态评估及风险控制。因此,应将试验药物的SUSAR 报告药审中心,以便于药审中心开展IND 申报审批药物的临床试验期间的风险监管。而阳性对照药为已上市药品,我国对于已上市药品不良反应的监测职责隶属于药品评价中心( 国家药品不良反应监测中心) ,因此,作为阳性对照药的已上市药品的严重不良反应,可向药品评价中心( 国家药品不良反应监测中心) 报告; 也可根据E2A 相关规定,告知已上市药品的生产商。安慰剂组的个例事件,不需进行快速报告。总之,阳性对照药或安慰剂组的个例不需向药审中心进行快速报告。 2. 5 未进行个例破盲而按照SUSAR 进行报告 2. 5. 1 存在问题 按照SUSAR 进行报告,但未实施个例破盲,尚不明确组别。 2. 5. 2 分析思考 在药物临床试验期间,申请人和/或研究者判断与试验药物肯定相关或可疑的非预期严重不良反应,申请人应按照SUSAR 进行快速报告。因此,SUSAR 报告的前提条件之一是病例使用了试验药物。根据E2A,如果事件是严重、新发的且可能与药物有关的话,“在保持盲态的状况下通知有关机构是不恰当的并可能误导”[1]; 因此,对于严重不良事件/不良反应,应尽可能进行全面、深入分析,在必要时进行个例破盲,以进一步评估风险,但整体试验仍保持盲态,对研究结果进行分析和阐述的人员仍保持盲态。 2. 5. 3 建议 根据2020 年4 月26 日新修订发布的《药物临床试验质量管理规范》[8]( GCP) 第四十四条,“在盲法试验中,试验用药品的编码系统应当包括紧急揭盲程序,以便在紧急医学状态时能够迅速识别何种试验用药品,而不破坏临床试验的盲态”。事先合理设计紧急揭盲程序,实施过程中严格规范操作,可在不破坏试验整体盲态的情况下,仅对个别病例进行揭盲,以便临床试验过程中科学评估安全性风险,保护受试者安全,同时可保证临床研究的实施或最终临床研究数据的分析并无显著的影响。 2. 6 当致死或其他严重结局是临床试验主要疗效终点时,将较多的死亡或其他严重结局病例作为SUSAR 进行报告 2. 6. 1 存在问题 治疗恶性肿瘤等的药物临床试验中,将较多死亡、全身器官衰竭病例作为SUSAR进行报告,未进一步区分疾病进展还是药物不良反应。此种做法,一方面导致临床试验破盲个例较多,临床研究的客观性、完整性可能受到不利影响; 另一方面,不加深入分析的大量SUSAR 报告,稀释了监管机构的审评资源,不利于提高监管工作的质量和效率。 2. 6. 2 分析思考 根据E2A,在此类或类似情况下,申办者可向监管机构提出并进行沟通交流达成一致后,将其作为疾病相关进展而不纳入常规快速报告。 2. 7 重要元素字段信息空缺 2. 7. 1 存在问题 有的ICSRs 中仅满足了个例报告最低要求,而缺失其他相关重要元素字段信息,如适应证( R2 格式中为B. 4. k. 11b; R3 格式中为D. 10. 8. r. 6b /G. k. 7. r. 2b) 、方案编号( R2 格式中为A. 2. 3. 2; R3 格式中为C. 5. 3) 、受试者性别( R2格式中为B. 1. 5; R3 格式中为D. 5) 、受试者年龄( R2 格式中为B. 1. 2. 2a; R3 格式中为D. 2. 2) 等。 2. 7. 2 分析思考 根据E2A,快速报告的最低要求是可确认的患者、可疑的药物名称、明确的报告来源、不良事件或结局,但是,仅有上述信息尚无法全面、科学地分析不良事件与药物的因果关系以及评估试验药物的安全性。因此,应尽可能快地进行协调并获知更加全面、完整的信息,尤其是对于临床试验的受试者,以便合理、准确地分析和判断药物与不良事件的相关性,评估安全风险,保护受试者安全。 2. 8 对于严重性程度的判定结果不准确 2. 8. 1 元素字段 R2 格式中为A. 1. 5. 2; R3 格式中为E. i. 3. 2。 2. 8. 2 存在问题 报告中对于严重性程度的判定结果不准确,如受试者出现休克,严重性程度仅选择“导致住院”而未选择“危及生命”等。 2. 8. 3 分析思考 根据E2A,符合SUSAR 判定的严重不良反应指以下情形之一: ① 导致死亡。② 危及生命,指患者即刻存在死亡的风险,并非是指假设将来发展严重时可能出现死亡。③ 导致住院或住院时间延长。④ 永久或显著的功能丧失。⑤ 致畸、致出生缺陷。⑥ 其他重要医学事件: 必须运用医学和科学的判断决定是否对其他的情况加速报告,如重要医学事件可能不会立即危及生命、死亡或住院,但如需要采取医学措施来预防以上情形之一的发生,也通常被视为是严重的。SUSAR 快速报告中,既要避免将不严重的不良反应按照SUSAR 进行快速报告,也要避免将严重性程度降级表述,导致未能及时识别安全性风险信号。 2. 9 未采用标准、统一的医学术语 2. 9. 1 元素字段 R2 格式中为B. 2. i. 1. b( LLT) /B. 2. i. 2. b( PT) ; R3 格式中为E. i. 2. 1b( LLT) 。 2. 9. 2 存在问题 MedDRA 术语编码缺失或不准确; 或者同一试验中,未采用统一的MedDRA 术语编码,如不存在检测结果差异的情况下,不同病例分别采用“血钠降低”和“低钠血症”术语编码等。 2. 9. 3 分析思考 SUSAR 个例报告中,要求采用准确的MedDRA 术语编码; 同时,同一个研究中,应根据具体情况尽可能事先分析可能涉及的术语,进一步统一、明确MedDRA 术语编码,以免因不同的编码人员导致出现不必要、不合理的定义相近的术语报告,为后续深入的安全性分析带来困扰。 2. 10 对于病例叙述不完整、不规范 2. 10. 1 元素字段 R2 格式中为B5. 1; R3 格式中为H. 1。 2. 10. 2 存在问题 对于病例叙述相关内容不规范、不完整,影响到对于严重性程度、与试验药物因果关系、临床试验安全性风险评估的逻辑判断与准确性。 2. 10. 3 分析思考 该字段下为自定义文本,可参考患者住院病例,对于受试者临床相关过程和情况,进行完整、准确的阐述和说明。