表3.特异质肝损伤的最常见处方药原因*
* 数据来自Chalasani等的论文13。所列药物是2004—2013年报告的总共1,257例药物性肝损伤中最常涉及的药物;药物被分类为明确、极可能或很可能是致病原因(899例)。发生率排在第14~25位的药物是肼屈嗪、拉莫三嗪和巯嘌呤(各9例);阿托伐他汀和莫西沙星(各8例);别嘌呤醇、阿莫西林、度洛西汀、瑞舒伐他汀、泰利霉素(telithromycin)、特比萘芬和丙戊酸(各7例)。FDA表示美国食品药品管理局。
† 百分比是根据总共899例药物性肝损伤进行计算。
一个惊人的发现是,药物性肝损伤的十大原因中有九个是抗微生物剂,其中大多数是抗生素。此外,大多数药物已经广泛应用了几十年。在最常涉及的25种药物中,2000年后上市的药物只有3种(瑞舒伐他汀[2003]、度洛西汀[2004]和泰利霉素[2004])。比较近期批准的药物较少牵涉到肝损伤的原因尚未明确,但可能反映了以下几方面的改进:药物设计、对毒性作用的临床前筛查以及对安全性更好(用药剂量较低、影响肝脏代谢的可能性较低、亲脂性较低以及与其他药物发生相互作用的可能性较低)的药物的关注2,63,64。另一个可能的原因是美国食品药品管理局要求加强审查和提高安全性证据标准34,65。
尽管近期批准的药物可能具有较少的肝毒性作用,但许多药物仍令人担忧。值得关注的是激酶和其他靶向酶抑制剂,其中50多种是在过去20年间上市12。大多数是抗肿瘤药,它们在相当大比例的患者中引起血清酶水平一过性升高,并且在较罕见的情况下引起黄疸性临床肝损伤(如伊马替尼、尼洛替尼、硼替佐米、帕唑帕尼[pazopanib]和瑞博西尼[ribociclib])60。同样值得关注的还有单克隆抗体,目前已经有70多种上市。虽然这些药物常用于癌症化疗,但它们的用途已经扩大到涵盖非恶性疾病(如自身免疫性疾病、偏头痛和高胆固醇血症)的治疗以及器官移植后的治疗。大多数单克隆抗体不会引起肝损伤,但具有免疫调节作用的单克隆抗体除外。
草药和膳食补充剂
草药和膳食补充剂在引起急性肝损伤方面发挥的作用是一个日益增长且令人困惑的问题。在美国的研究中,草药或膳食补充剂引起的肝损伤比例从2004—2007年的7%~9%增加至2010—2014年的19%~20%66,67。这一变化可能反映出草药制品