1980年代初,为推动中国科技体制改革,变革科研经费拨款方式,中国科学院89位院士(学部委员)致函中共中央、国务院,建议设立面向全国的自然科学基金,得到中共中央、国务院的首肯。1986年2月成立。自然科学基金委实行任期制,委员会领导成员每届任期4年。国家自然科学基金委员会成立时,暂时挂靠中华人民共和国科技部,首任主任为唐敖庆。1986年7月29日,基金委设立数学物理部、化学部、生物学部、地球科学部、材料科学与工程科学部、信息科学部;自然科学发展战略与政策局、综合局、国际合作局、办公室。1987年4月3日,中国劳动人事部发布通知,国家自然科学基金委员会不再挂靠科技部,改为直属国务院。1988年6月7日,国务院办公厅发文,“国家自然科学基金委员会为副部级机构,享受国务院直属局待遇,不列入国务院机构序列,由国家科委归口管理”。1998年3月,国家科学技术委员会更名为科学技术部,国家自然科学基金委员会由科学技术部代管。2000年12月27日,国务院办公厅发文,国家自然科学基金委员会重新划归国务院直属事业单位。2000年7月,基金委办公地点由北京市海淀区花园北路35号东门迁入新址海淀区双清路83号。2003年3月国务院机构改革,国家自然科学基金委员会列入国务院直属事业单位。2018年3月17日,第十三届全国人民代表大会第一次会议通过《第十三届全国人民代表大会第一次会议关于国务院机构改革方案的决定》,批准《国务院机构改革方案》。方案规定:“重新组建科学技术部。将科学技术部、国家外国专家局的职责整合,重新组建科学技术部,作为国务院组成部门。科学技术部对外保留国家外国专家局牌子。国家自然科学基金委员会改由科学技术部管理。”2021年1月11日,国家自然科学基金委交叉科学部官网页面正式上线。