脂筏的组分和结构特点有利于蛋白质之间相互作用和构象转 化, 可以参与信号转导和细胞蛋白质运转。 一些感染性疾病、 心血管疾病、 肿瘤、 肌营养不良症及朊病毒病等可能与脂筏功能紊乱有着密切的关系。 2.脂筏的功能 2.1 参与信号转导 2.1.1脂筏与细胞信号转导的正调控 由于脂筏内含有众多的信号分子, 而且它们参与许多信号转导途径, 说明脂 筏在信号转导过程中起关键作用。 特定信号分子在脂筏和小窝中的分区定位, 使 脂筏成为一个聚集信号分子参与并调控信号转导的平台。 因为参与相同信号途径 的受体、配体、偶合因子、效应酶及底物等位于同一个脂筏区域,致使各个信号 分子在空间上彼此靠近, 这样不但有利于信号分子之间的相互作用, 而且使信号 转导事件能快速有效地进行。 此外, 脂筏内特殊的微环境也影响其中的信号分子, 有利于它们的构象变化 并形成有活性的空间结构. 这种严格定位还能限制受体与其他信号通路的分子相 互作用, 提高了信号转导事件发生的特异性, 同时也阻止了非特异性信号的发生 [5] 。 尽管脂筏和小窝的大小限制了所含信号分子的数量, 一个脂筏可能只含有某 一类信号分子,行使某一特定的功能。但是如果有外界刺激(膜外配体、抗体、 激素、植物凝集素、胞内骨架成分等物质存在时),均能启动脂筏移动与聚集。 聚集使脂筏增大, 一种或多种脂筏融合成簇, 使原来处于非脂筏区或不同脂筏所 包含的信号分子复合物集中到同一细胞膜结构域, 形成一个高度有序的预组装信 号传递复合物, 为多种信号转导的放大与调制提供了空间调控平台。 在这种模式 中, 脂筏能够募集非脂筏区或不同脂筏和信号途径的信号分子, 这有助于信号通 路之间的对话与交叉作用。 2.1.2 脂筏与细胞信号转导的负调控 脂筏不仅对细胞信号转导具有正调控作用, 而且也有负调控作用, 这符合生 物体内的调控规律, 并使其满足细胞生命活动的需要。 如某些脂筏蛋白的磷酸化 激活可能具有负调控作用。 脂筏也有可能通过聚集失活的信号蛋白, 实现对信号 转导的负调控。研究表明,EB 病毒潜伏蛋白 2A(LMP2A)存在于脂筏中,磷酸 化的 LMP2A 能阻断 B 细胞受体(BCR)的信号转导通路。 小窝蛋白是分子量 21 ~ 24 kD 的膜镶嵌蛋白。因为敲除小窝蛋白基因后在 脂筏内不能形成小窝, 故将小窝蛋白作为小窝的标记蛋白。 它除了参与形成小窝 的结构以外,对小窝的功能也有重要调控作用。小窝蛋白-1α 的 81-101 序列中 的氨基酸残基是该蛋白的脚手架结构域, 参与结合信号分子。 在某些细胞中的一 些信号分子,如蛋白激酶 C、内皮一氧化氮合酶(eNOS)、异源三聚体 G 蛋白, 与小窝蛋白结合后会失去活性[6]。 2.1.3脂筏与 T 细胞的信号转导 以 T 细胞为例: T 细胞膜上有 T 细胞抗原受体(TCR),当它活化后可引起许多 信息分子聚集形成复合体.最近 Zhang[8]报道这种复合体形成的关键是脂筏提供 了平台。 在静止的 T 细胞脂筏内富含跨膜的衔接子(linker activated T cell,LAT),它是 一个跨膜蛋白,是伸向胞浆的一段肽链,富含酪氨酸,另外 LAT 的半胱氨酸还 可酰化棕榈酸,以此插入脂筏。当 TCR 被激活,Src 酪氨酸激酶活化引起 LAT 的 多个酪氨酸被磷酸化,然后,LAT 募集多种底物进行磷酸化,形成活化的大复 合体。这些反应都必须在脂筏内完成,如果 LAT 不能进入脂筏,T-细胞便不能 执行其重要的增殖及分化功能.其他免疫识别受体。 2.2 参与细胞蛋白运转 2.2.1 参与跨细胞运转 分布在内皮细胞的小窝囊泡, 开口于细胞的表面, 细胞与细胞之间的囊泡可 形成一个通道, 小分子物质可相互交换, 小窝成为一些小分子化合物运转的通路。 2.2.2 参与细胞胞饮作用 小窝内包含许多受体蛋白,小窝将它们运送到细胞内可利用不同的途径:1. 受体与配基结合后, 被小窝囊泡运送到胞浆 , 配基与受体分离,受体随囊泡回到质 膜;2.小窝囊泡载着受体与配基,通过胞浆,在细胞的反方向开口将配基释放到 细胞外基质。有些毒素(如霍乱毒素)与细胞上的受体结合,也以这种方式进入宿 主细胞内。 2.2.3 参与细胞分选 3.脂筏与某些疾病的研究进展 3.1 脂筏与感染性疾病[7] 脂筏是多种病原体进入宿主细胞的位点,支持病毒粒子的组装和出芽,其信 号转导功能一方面可以启动宿主细胞的保护性免疫应答, 另一方面也被病原体利 用,以利于病原体的传播和疾病发生。此外,脂筏在朊蛋白感染、HCV 基因组复 制、多种细菌毒素作用以及维持疟原虫的胞内寄生生活等方面也都有重要作用。 脂筏在感染性疾病中的重要作用提示, 它很有可能成为扭转这些疾病发生和进程 以及治疗这些疾病的重要入手点。 3.1.1 病原体感染和入侵 通过富集受体等病原体入侵相关分子,作为病原体进入宿主细胞的入侵位 点; 脂筏中的胆固醇为多种病原体进入宿主细胞所必须; 从脂筏进入的病原体可 避免被溶酶体降解。 3.1.2 病毒粒子组装和出芽 脂筏作为多种病毒的宿主细胞膜组装和出芽的场所, 其意义在于: 提供平台, 提高病毒粒子组装出芽效率; 病毒可从脂筏中获得一些蛋白作为保护性成分。 在 病毒的组装和出芽过程中, 相关的病毒成分最初通过与脂筏成分的相互作用定位 并富集在脂筏中, 并且可以促进脂筏的组成成分发生有利改变, 进一步提高病毒 蛋白在脂筏中的含量,从而提高病毒粒子的组装和出芽效率。 3.1.3 病原体感染中的信号转导 介导信号转导是脂筏的重要功能之一,如 T 细胞和 B 细胞的激活,以及 MAPK 级联的信号转导都与脂筏有密切的关系。信号转导功能在病原体感染中 的作用具有两面性: 启动宿主细胞的免疫应答, 对抗病原体入侵; 被病原体利用, 以利于病原体传播和疾病发生。 3.2 脂筏在高血压发病机制中的作用[8] 脂筏与细胞的许多重要功能有关, 高血压的多种信号转导事件的发生是通过 定位于脂筏及 cavelove 的细胞膜受体,所以脂筏在高血压的发生发展过程中起 了重要的调控作用。与高血压发病机制相关的因素,如内皮型一氧化氮合成酶、 细胞外钙受体、NADPH 氧化酶、Rho 激酶、胰岛素受体、Ca2+以及转化生长因 子和丝裂原蛋白激酶信号转导通路等, 这些蛋白和信号分子都定位于脂筏或者受 脂筏调控,从而为脂筏与高血压发病机制之间的关系提供了更加充分的证据。 3.3 脂筏与肿瘤 [9] 肿瘤是人体正常组织细胞在某些不良因素的长期作用下, 突然出现过度增生 或异常分化, 并失去或部分失去原来细胞的生理功能, 许多原癌基因和抑癌基因 与信号转导通路有关, 而脂筏又参与信号转导的许多过程, 所以人们开始关注脂 筏与肿瘤之间的关系。