1:人血白蛋白的生理基础:人血清白蛋白(HSA)是由肝脏合成的,含量丰富的多功能非糖基化血浆蛋白,具备多种生理功能。白蛋白通常占血浆蛋白质总含量的50%以上,浓度约为0.6mmol/L。HSA是小的球形蛋白质,由585种氨基酸组成的 (66-69kd),有许多带电的残基(例如赖氨酸、天冬氨酸和没有辅基的基团或者碳水化合物),有少量的色氨酸或者甲硫丁氨酸残基。X线衍射晶体分析法显示白蛋白有一个心形的三级结构,但在HSA溶液中为椭圆体。大约67%的HSA三级结构由多个α螺旋组成。实际上,蛋白是由3个对应结构域组成(Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ),每一个含有两个亚级结构域(A和B),每个亚级结构域又由6个α螺旋组成。两个亚级结构通过脯氨酸残基提供灵活的环结构作相对移动,这有助于结合物质,就如结构域之间二硫键连接那样灵活。HSA包含35个半胱氨酸残基,其中大部分形成二硫键(共17个),构成整个的三级结构。2:人血白蛋白的生化特性和治疗潜力白蛋白是人体天然的生理产物,其独特的三级空间结构,使白蛋白拥有了多样的生化特性,为临床带来了更多的获益。a:维持胶体渗透压:人血白蛋白作为一种天然胶体,有效地维持着人血浆胶体渗透压。正常人体血浆中白蛋白含量约为35-50g/l,约占血浆总蛋白含量的60%,人血浆80%的胶体渗透压源自白蛋白产生。5%白蛋白(百特,商品名:Buminate,5%/250ml)的胶体渗透压有着与正常人体相似的胶体渗透压,是等渗白蛋白,输入后不会削减组织间液;20%,25%的白蛋白是高渗白蛋白,可以显著地削减组织间液。b:物质结合和转运:HAS能结合许多内源性和外源性化合物,与药物、营养物质的给予和疗效、解毒和抗氧化作用密切相关。HSA所能结合的物质如:药物(抗生素、止痛药、抗凝药、抗癫痫药、免疫抑制剂等)、脂肪酸、维生素D3、氨基酸、酶、胆红素、激素、金属(铜)、一氧化氮、花生四稀酸代谢物等。纠正低蛋白血症使临床获益也可能和白蛋白这个功能是有关的。c:协调血管内皮完整性Dubniks等人在大鼠试验中,发现于微血管通透性增加的情况下,5%白蛋白有着比人工胶体更好的扩容效果。认为白蛋白可能可以和血管内壁构成完整的血管内皮表层,而血管内皮表层是阻止液体外渗的重要结构物质。d:保护血细胞,调节凝血白蛋白是人体血液的天然组成部分,所以白蛋白有着很好的血细胞保护和调节凝血的功能。在心肺旁路手术中,使用白蛋白作为预充液组成部分的患者,围术期的失血显著低于人工胶体。每100ml心肺旁路术预充液中,添加不少于0.0375g的白蛋白,可以很好的保护血细胞和血小板功能。Blanloeil等回顾分析了1954-2000年与血液稀释相关的文献,发现输注白蛋白,只要血液被稀释的比例不超过50%,不会对凝血有削弱作用。e:不激活炎症反应有证据表明白蛋白的巯基基团能基于氧化还原状态,发出炎症细胞调节变化信号。Alam等在猪的休克模型中采用不同液体进行复苏,也发现使用白蛋白和全血组,复苏后体内中性粒细胞数量与休克前相比并没有显著变化,而其他组均出现了比较明显的中性粒细胞数增加。所以使用白蛋白进行液体复苏,并不会激活炎症反应,从而减少了因为炎性物质白介素,干扰素的大量释放对人体造成的进一步的伤害。f:器官保护基于白蛋白不会引起全身炎症反应,所以使用白蛋白已经显示出在休克和复苏后,可以调节中性粒细胞和内皮细胞的相互作用,从而减轻肺损伤。Martin等发现对于急性肺损伤患者,使用速尿联合白蛋白,比仅使用速尿的患者在24小时的氧合指数,心脏指数都有显著改善。白蛋白给药可能改善低白蛋白血症重症患者的器官功能,如呼吸、心血管和中枢神经系统。白蛋白联合抗生素,可减少肝硬化合并自发性细菌腹膜炎患者的肾损坏和死亡发生率。在使用MARS(分子吸附循环系统,使用含有白蛋白的透析液)治疗4,000多位患有肝机能异常或衰竭的患者过程表明白蛋白对提高肾功能和血液动力学有疗效,并减少大脑水肿和肝性脑病的发生。g:其他:抗氧化,损伤修复等亚铁血红素被认为拥有通过铁氧化还原反应特性而获得的促氧化剂特性,HSA是一个十分有效的亚铁血红素结合蛋白。一旦结合白蛋白,此促氧化剂特性就会被减弱,显示抗氧化剂功能。对于损伤修复,可能以提供氮源进行损伤修复的观点会受到质疑,因为合成蛋白质的最小单位是氨基酸,白蛋白输注后需要分解成氨基酸,再合成组织修复相应的蛋白质,这个过程显然是过长且不经济的,不如直接输注氨基酸来的直接。如何解释临床上观察到的白蛋白对于术后伤口愈合带来的益处,有学者就发现白蛋白对于修复组织的帮助可能是通过加速新陈代谢而达到的。3:白蛋白和液体复苏a:白蛋白作为复苏液不增加危重症患者的死亡率:SAFE 研究vs. Cochrane荟萃分析白蛋白作为液体复苏液使用源自20世纪40年代,在二战中挽救了无数生命。然而,1998年的Corchrane荟萃分析(24个研究1419个病例)显示使用白蛋白与使用晶体液相比会使危重症病人的死亡风险增加6%.该文章的发表引起巨大波澜,FDA对此结论也发出使用白蛋白的警告,全球白蛋白处方量明显减少。不过,随后又有多达22篇的文章发表,一致反对Cochrane研究的结论。其中Wilkes等人对更多随机对照研究(55个研究3504个病例)进行的荟萃分析显示采用白蛋白进行液体复苏并不增加患者的死亡率。直至2004年里程碑式的SAFE(Saline versus Albumin Fluid Evaluation)研究结果发表,明确了作为危重症患者的复苏液白蛋白是安全的,不会增加死亡率的结论。美国FDA也因此撤销了对白蛋白的警告,白蛋白处方量恢复到了1998年之前的水平。SAFE研究是一项多中心随即对照研究,入选病例多达6997例,研究的主要目的就如研究的名称一样,是证实白蛋白的安全性,首要终点是在重症患者中比较等渗白蛋白与生理盐水进行液体复苏在28天治疗期内的死亡率。因此该研究的设计并未对入组患者的白蛋白水平设限,,两组病人基线白蛋白水平均值在27g/l以上,因此白蛋白纠正低蛋白血症所带来的可能获益无法在该研究中很好体现。在SAFE的亚组分析中发现对于脓毒症患者,使用白蛋白有更好的生存率。对于脑外伤病人,发现使用白蛋白会增加死亡率,但文章认为由于该亚组样本量很少差异很可能由于机会误差产生,另外脑外伤6个月后才是评价死亡率的合适时间。随后也有文章认为白蛋白增加脑外伤患者死亡率的结果不可信,因为使用白蛋白的整体器官功能和28天死亡率并没有增加。b:白蛋白作为液体复苏液的理由l 白蛋白最大的生理功能之一就是纠正低蛋白血症。所以如果液体复苏患者同时伴有低蛋白血症,那使用白蛋白进行液体复苏就是一举两得的做法。l 白蛋白的器官保护作用。病人休克时间越久,就越可能诱发肾功能损害,所以使用白蛋白进行液体复苏可以更好保护肾脏等诸多脏器。l 凝血保护。对于大剂量的液体复苏,凝血风险也是不可回避的问题。使用白蛋白可以减少凝血功能遭破坏的风险。l 白蛋白的扩容效果好。白蛋白可能参与构成了完整的血管内皮表层,所以在大鼠试验中观察到的结果是无论血管通透性正常还是增加,5%白蛋白3小时内的扩容效果都要优于明胶和羟乙基淀粉l 白蛋白半衰期较长。在正常的健康青年男性人群中作放射标记的白蛋白分解代谢研究结果表明,半衰期在12.7-18.2天(平均为14.8天)。这个特点可以使得白蛋白在血管内维持更长久。另外,白蛋白如果渗漏至组织间液,会通过淋巴管重新回到血管内,不会造成在组织间的蓄积。c:5%等渗人血白蛋白和高渗人血白蛋白国内市售的人血白蛋白制剂有4%、5%、10%、20%和25%几种浓度,其中以5%和20%为主流产品。两种白蛋白由于渗透压的不同带来了临床使用的差异,5%白蛋白是等渗人血白蛋白,不引起组织间液向血管内转移,5%/250ml等渗白蛋白输入后,其血浆扩容量约为250-500ml之间;20%是高渗白蛋白,显著削弱组织间液,更适合水肿病人,20%/50ml高渗白蛋白输注后,其血浆扩容量约为230ml。因为5%等渗白蛋白不会导致组织间液向血管内显著的液体流动,所以能更好的稳定人体内环境,对于心功能不好的患者也可减少心衰风险的发生。在美国,比起高渗白蛋白,等渗白蛋白在扩容方面更受临床医师欢迎。d:什么情况下使用应该首选人血白蛋白作为液体复苏液对于伴有低蛋白血症的液体复苏患者,可以考虑首选人血白蛋白,根据病人是/否水肿来判断使用高渗/等渗白蛋白。对于伴有凝血风险,肾损害风险或心功能较差的液体复苏患者,可以首选5%等渗人血白蛋白。4:纠正低蛋白血症能降低死亡率及并发症发生风险血清白蛋白水平与危重症病人的预后有显著相关性。