国内 目前还没有 PVA 微球型栓塞剂上市。相 比于不规则 形状 的颗粒 , 微 球型栓塞剂为规则 的球形或类球形 , 具有以下优点 : 不易堵塞导管; 更易于贴合在 圆筒状 的血管管腔 内 壁 , 从而实现完全闭塞血管; 表面光 滑, 不易吸附小 颗粒 , 降低 了小颗粒 可导致 的误栓塞及并发症 的发 A Corresponding author ’ s e— mail .tiany uan网络 出版时 间: 2014-9-5 _ fan@ bjmu. edu. cn 网络 出版地址 : http: / / www. cnki. net / kcms/ detail/ 11. 4691. R . 20140905. 1010. 006. htm l 10 : 10: 56 ·7 34 · 北JOUR NAL OF PEKING UNIV ERSITY ( HEAL TH SCIENCES) 京大学学报( 医学版 ) Vo1 . 46 No. 5 Oct.2014 生 ; 比表面积 比颗粒小 , 不易发生聚集现象 本文采用乳化化学交联法制备了交联 PVA 微 球 ( polyvinyl ~cohol microspheres, PVA— Ms) , 并对其 体外性质( 如粒径分布 、 吸水率 、 溶胀率 、 弹性 、 推注 性能等) 进行了考察。 。 1材料与方法 1. 1试剂与仪器 试剂为聚乙烯醇 ( PVA 一 1788,山西三维集团) 、 司盘 80( 化学纯, 天津博迪化工股份有 限公司) 、 液 体石蜡 ( 化学纯, 天津博迪化工股 份有限公 司) 、 甲 醛溶液 ( 分析纯 , 国药集团化学试 剂有限公 司) 、 浓 硫酸( 分析纯 , 北京化工厂) 、 碘帕醇注射液 ( 上海博 莱科信谊药业有限公司) 。 仪器为 HH一 2 数显恒温水浴锅 ( 常州 国华 电器 有限公 司) 、 JJ 一 1精密增力 电动搅拌器 ( 金坛市江南 仪器厂) 、 光学显微 镜 ( 重庆 精密仪 器厂 ) 、 Thermo Nicolet Nexus 470 型傅里 叶变换 红外光谱仪 ( 美 国 Thermo Nicolet 公司 ) 、 TMS— PRO 质构仪 ( 盈盛恒泰 科技有 限公司 ) 、 推注设备 TCI— I /Ⅱ型注射泵 ( 广 西威利方舟科技有 限公 司 ) 、 4 F 微 导管 ( Cordis) 、 FD一 1 D一 8O冷冻干燥机 ( 北京博医康实验仪器有限公 司) 、 PL203 电子天平( Mettler Toledo1) 等。 1. 2 PVA— Ms 的制备 采用乳化化学交联法制备微球 , 室温下 向 100 mL 烧杯 中加入一定量液体石蜡和司盘 80, 充 分搅 拌至混匀 , 放置于一定温度的水浴 中作为油相备用 。 将 PVA 水溶液加入到油相 中, 搅拌均匀 , 再加入 3 mL 甲醛和 1. 2 mL 硫酸 , 在 350 r/ min 搅拌速度下 反应 4 h, 然后分离 出微球 , 用 Tween. 80 水溶液洗净 液体石蜡 , 再用蒸馏水反复冲洗 , 收集得到湿微球。 为后续实验需要 , 将部分湿微球进行冷冻干燥 , 得到 干燥的微球 , 再将部分冻干微球进行筛分。 1. 3红外光谱分析 将 PVA 原料 和冻干后的 PVA— Ms 分别与溴化 钾混合研磨 、 压片后在 4 000 ~ 500 cm 范围进行红 外扫描 , 比较 PVA 反应前后 的特征峰 , 考察产物 的 结构 , 确定交联产物的生成 。 1. 4 PVA. Ms 的外观形态观察 分别取干燥微球和在 0. 9%( 质量分数 ) 生理盐 水中浸泡 30 min 制备的湿微球 , 在光学显微镜下观 察形态并拍摄照片 。 1. 5 PVA — Ms 的粒径及分布 取未经筛分的冻干微球 和在 0. 9%生理盐水 中 浸泡 30 min 的湿微球各 500 个 , 在光学显微镜下应 用 uV. G 粒度分析软件测定其粒径 , 按以下公式计 算平均粒径并绘制粒径分布图: D = ∑hid/∑n , 其 中 D 为平均直径 , d 为微球直径 , 的数量。 1. 6 PVA. Ms 吸水率的测定 精密称取 100 ~900 m 粒径的 PVA 冻干微球 80 mg( ) , 将其浸泡于 0. 9%生理盐水 中, 分别在 浸泡 l0、 20、 30、 60、 120 min 时取 出微球 , 吸干微球 表面水分再称重 ( ) , 按 以下公式计算吸水率并绘 制吸水率与时间的关系曲线 ( n = 3) : 吸水率 ( % ) = ( 一 )/ W1× 100%。 1. 7 PVA . Ms 溶胀率的测定 将冻干微球按粒径筛分为 4 组 ( 100 ~ 300 I xm、 300 ~ 500 I ,zm、 500 ~ 700 m、 700 ~900 t xm) , 按 1. 5 方法分别测定并计 算每组 干球 的平均粒 径 ( D ) 。 将干球浸泡于 0. 9%生理盐水中, 于 30 min 后取出, 吸干表面水分后 , 用同样方法得到湿球 的平均粒径 ( D ) 。将微球平均粒径对应地换算成体积 , 并依下 为该粒径微球 式计算溶胀率 : = ~ e 1T 3, 溶胀 率 ( %) = ( — J I, 1) / V1× 100%。 1. 8 PVA. Ms弹性的测定 分另 0取 300 ~500 m 粒径范围的冻干微球 , 在 0. 9%生理盐水 中充分 溶胀后 , 将湿球置于物性测定仪 的样品 台上并 吸干 表面水分 。选择 25 N 的感应元、 直径为 5 mm 的圆 柱形探头 , 起始力设定 为 0. 098 N, 探头首先 以 30 mm/ min 匀速下降 , 当微球压缩形变达到 50%时, 探 头静止 10 S, 再以 30 mm/ min 匀速 回升。电脑记录 探头在压缩 、 静止和回升过程中与微球间的作用力 、 位移和时间。 1. 9 PVA. Ms 推注压力的测定 分另 0将 100 —300 t xm、 300 — 500 m、 500 ~700 txm粒径组的冻干微球浸泡于 0. 9%生理盐水 中使 其充分溶胀 , 将碘海醇与生理盐水按体积 比2: 1 配 制成稀释的造影剂 , 取 3 mL 与 0. 5 mL 湿微球混合 均匀 , 吸入 5 mL 的注射器中。 推注实验的装置如图 1所示。首先调整两个三 通阀位置 , 只将 5 mL 与 10 mL 注射器连接 , 并通过 两个注射器反复推打 , 充分混悬微球 ( 图 1A ) , 再调 整两个三通阀位置 , 使混悬在 5 mL 注射器中的微球 由注射泵推注到栓塞导管 (4 F ,Progreat@, Terumo Corp. , Tokyo, Japan) 中, 导管 中的压力 由与之连接 的传感器 实时测定 ( 图 1B ) , 推注 速度设定为 150 m lM h m、 500 ~ 700 Ixm、 700 ~ 900 ·7 38 · 北JOURNAL OF PEKING UNIVERSITY ( HEALTH SCIENCES) 京大学学报( 医学版 ) 进行溶胀 , 除此 以外 , 也可以浸泡于造影剂 、 或造影 剂和生理盐水的混合液 中进行溶胀 , 得到的溶胀率 有所不同 。 。 3. 5微球的弹性 微球的弹性好坏将直接关系到其通过栓塞导管 的能力 , 对栓塞效果有较大的影响。有研究表明, 具 有 良好弹性 、 一定硬度的微球 , 经注射后多分布于靶 血管近端 , 而弹性差、 易破碎 的微球 , 则易扩散至血 管远端 , 可能会造成 肿瘤栓塞不 完全_1 。本 实验 中, PVA 微球在外力作用下发生形 变, 撤去压力后 , 形状逐渐恢复 。