对健康男子进行的静脉点滴和皮下注射给药的研究表明,用量为1μg/kg时,t1/2为1.4h;用量小于1.5μg/kg时,t1/2为1.4±0.3h,并有随剂量的增加而延长的现象,AUC为每小时21.6ng/ml;皮下注射,血药峰浓度(Cmax)出现在给药后3.5~4.5h,t1/2为2.15h,AUC为每小时21.6ng/ml,生物利用率为0.54。用量在5μg/kg或以上时,机体清除力达到饱和,t1/2稳定在3.7±0.3h。相同剂量皮下注射给药4h后血药浓度比静脉点滴同一时间的为高。连续给药6天以上血药浓度与单次给药时无明显差异。瑞白皮下注射吸收良好,在血清中5min内即可测得。达峰时间为2~8h;静脉滴注后30min达血药峰浓度。半衰期约1~5h,静脉与皮下注射的消除半衰期相似,均约3~5h。瑞白起效迅速,静脉注射后5min先出现周围血中性粒细胞减少,4h后开始上升并逐渐超过原有水平,24h内达高峰。连续静脉或皮下给药其血药浓度变化与单次给药相似,表明瑞白无蓄积作用。

1.8瑞白的适应证

1.用于大剂量化疗后、既往有化疗后严重骨髓抑制史以及大范围放射治疗后再化疗的患者。

1.9瑞白的禁忌证

对瑞白或其他粒细胞刺激因子制剂过敏者禁用。自身免疫性血小板紫癜者禁用。在化疗前或癌症化疗同时禁用瑞白。骨髓幼稚细胞未充分降低或外周血存在未成熟细胞的骨髓性白血病症者禁用。
1.(1)有药物过敏史者。(2)过敏体质者。(3)肝、肾、心、肺功能重度障碍者。(4)急、慢性髓性白血病化疗后的患者(瑞白对髓性白血病细胞有刺激增殖作用)。(5)MDS难治性贫血伴原始细胞增多型患者(瑞白对某些肿瘤细胞有刺激增殖作用)。
2.交叉过敏:对大肠杆菌蛋白过敏者,使用大肠杆菌重组的rhG-CSF后可能出现交叉过敏反应。
4.药物对妊娠的影响:瑞白在人类孕期的安全性尚不清楚,故孕妇不宜使用。
5.药物对哺乳的影响:瑞白是否由乳汁分泌尚不清楚,故哺乳期妇女不宜使用。
6.用药中应定期监测血象,以避免造成中性粒细胞过多。
7.瑞白的使用对象仅限于中性粒细胞减少的患者。
8.用药过程中若出现过敏反应,应立即停药并给予适当处理。
9.由于迅速增殖分化的造血祖细胞对放(化)疗敏感,瑞白不应和放(化)疗同时使用。
10.周围血白细胞升至(2~5)×109/L时可停药;若其大于10×109/L或周围血液出现幼稚细胞时,应立即停药。
11.瑞白使用前应避免振荡,因振荡后起泡可减少实际吸入注射器的剂量。若发现溶液已起泡,可静置数min后再抽取。瑞白供静脉注射须用5%葡萄糖注射剂稀释,浓度不低于15μg/ml,若rhG-CSF的终浓度在2~15μg/ml之间,须在加瑞白之前于5%葡萄糖注射剂中先加入终浓度为0.2%的人血白蛋白,以避免输液系统对瑞白的吸附。瑞白滴注速度不宜过快(快速静脉用药可使其作用减低),每次至少持续1h以上,其稀释后应在6h内输完。
12.瑞白不能与其他注射剂混合使用。
13.皮下注射的血药浓度维持时间较长且用药更方便。
14.用药时间太短基本无效。非格司亭至少用5~7天,才能发挥刺激骨髓造血的作用,太短仅能刺激骨髓中的成熟粒细胞的释放,停药后则又降至低点。这种用法貌似经济,实则为浪费。
15.一般情况下化疗前或化疗中不要使用。因为此时应用非格司亭,促进骨髓中的造血细胞加速增殖,这些细胞对细胞毒化疗药物更为敏感。虽外周血白细胞数可达化疗所需指标,但是一旦很快给予化疗则发生严重骨髓抑制且不易恢复。
16.预防用药首次应在末次化疗给药后24~72h。根据所用化疗药物的代谢情况而定,尽量减少细胞毒化疗药物对骨髓造血细胞的毒害。
17.化疗引起的骨髓抑制有时单用集落刺激因子效果不显,往往见于化疗反应重,致患者营养状况差。此时不要过于依赖集落刺激因子,如同时加强营养支持治疗可能更为有效。
18.有研究表明,相同剂量分一天两次用药比一次给药效果好。
19.尽可能不静脉用药。原因之一是集落刺激因子的作用与血中峰浓度无关,而与达到有效血浓度的持续时间有关。皮下注射或肌内注射药物代谢缓慢,有利于其发挥作用。另外,集落刺激因子静脉用药可能引起严重的变态反应。
20.在保证有效的前提下尽量用小剂量。因为用量加大不良反应的概率及程度也会加大。
21.考虑集落刺激因子在临床有滥用的情况,预防用药的指征应严格掌握。
22.如果除提高粒细胞外同时又需提高免疫功能,则选择GM-CSF为好。
23.长期应用集落刺激因子可导致骨髓增生不良和肝肾功能受损。
24.对预防性用药,用药早疗效好。有研究比较化疗后不同时间开始预防性用药的效果,发现化疗结束后24~48h用药者,中性粒细胞减少的天数最短。化疗后72h之内用药者,中性粒细胞减少的天数最少。
25.放化疗同步应用时使用非格司亭或GM-CSF可导致严重的血小板减少,应予注意。

1.11瑞白的不良反应

1.较常见的不良反应为骨痛及关节肌肉酸痛,多出现于大剂量静脉用药或用药后白细胞升至接近正常水平的患者,其程度为轻至中度,无需临床处理。
2.有时会有消化道反应(食欲缺乏、恶心、呕吐等)、肝功能损害(轻度可逆性ALT、AST、碱性磷酸酶升高)、一过性低血压及室上性心动过速等,还可引起发热、头痛、倦怠、心悸、尿酸和肌酐升高等。
3.偶有皮肤发红、皮疹、急性发热白细胞增多性皮肤病(表现为发热伴皮损与疼痛)。
4.长期用药者有时可见脾大,但多为亚临床型。
5.较严重的不良反应如水钠潴留、血栓形成、低血压或过敏性休克等罕见。

1.12瑞白的用法用量

1.(1)静脉注射:①造血干细胞移植:在移植后的次日或第5天起,每天1次,给药5μg/kg。②肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症(白细胞数减至2.0×109/L以下时):每天5μg/kg。(2)皮下注射:①白血病及造血干细胞移植:每天2.5~5μg/kg,待白细胞升至大于2×109/L即停药。②实体瘤日剂量可适当减少,一般为2~3μg/kg,每天1次。③再生障碍性贫血、MDS或其他骨髓衰竭性疾病:每天剂量一般应超过肿瘤性疾病,且疗程宜长。④用于外周血造血干细胞移植前的干细胞动员:于化疗后白细胞降至最低点(一般为停化疗后约2周)时开始用药,剂量为每天5~10μg/kg,至白细胞升至大于等于5.0×109/L时开始采集周围血干细胞,采集期间继续用药。⑤肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症:每次2μg/kg,每天1次。
2.儿童:(1)静脉注射:①造血干细胞移植:用法用量同成人。②肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症(白细胞数减至1.0×109/L以下时):每天2μg/kg。(2)皮下注射:用法用量同成人。
3.非格司亭的治疗用药:在发生粒细胞减少症时非格司亭的最小有效剂量尚未准确地确定。