20世纪70年代,RAAS内分泌系统对血压的调控作用,在医学界引起了广泛关注,医药公司对此更是跃跃欲试。血管紧张素转换酶(ACE)可将血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转换为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),血管紧张素Ⅱ与受体AT1结合可升高血压,所以,拮抗ACE的ACEI类降压药可以降压,但却存在副作用——干咳。这说明,AngⅡ对人体的作用不仅仅是升高血压那么简单,还有更多的作用我们没有发现。为了规避这个副作用,下游直接阻止AngⅡ与受体结合是不是也可以降压呢?AngⅡ的受体有两个,ATI1受体是降压的,ATI2则是升压的,所以,阻断AT1的结合最安全。
A、沙坦家族的历史
1、氯沙坦
当时,美国一家军火起家的企业——杜邦开始转型到制药领域,但是,制药利润只占其份额的2%,微不足道。所以,他们对RASS降压药的研发兴趣浓厚,企图大赚一笔。1982年,二十多年医药研发经验的Robert I. Taber加入杜邦,将血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研发放在了突出位置。这一年,他们在短肽类方向历经无数失败,研发陷入停滞。
他们检索了此领域的各国专利,一条日本武田公司的专利吸引了他们,专利中提到“这些小分子无体内活性,在体外实验中,这些分子表现出了对血管紧张素II的高拮抗活性”。他们合成了这种化合物——S-8307。这种化合物对AngⅡ产生拮抗作用,可是其活性很低,需要像吃饭一样吃药才能产生效力。所以,无法临床。
为了提高活性,他们继续试验,EXP6155研制成功,药效提高了10倍,EXP6083研制成功,药效提高了100倍。但是,它们都无法口服。
直至EXP7711研制成功,药效继续翻升10倍,相比S-8307翻升了1000倍。更重要的是——可以口服,这就是大名鼎鼎的氯沙坦。
当时,ACEI在降压药市场风头正盛,没有营销经验的杜邦底气不足,他们请来了药界营销老炮——默沙东。1994年11月,杜邦与默沙东联合推出氯沙坦(品牌名称科素亚),在瑞典首先上市,他们预期年市场销量2亿美元。由于氯沙坦的靶向更精准,且没有干咳副作用,氯沙坦一路走红。2005年,氯沙坦成功突破30亿美元营销额,远高过预期。
1995年,杜邦与默沙东又推出氯沙坦与氢氯噻嗪复方制剂,销售再次攀升。2010年2月,氯沙坦专利保护到期。目前,国内生产氯沙坦批号的企业有33家,随着更好药效的沙坦类药物的推出,其市场份额已经开始大幅缩减,可谓是廉颇老矣。
2、缬(xie)沙坦
1996年,瑞典汽巴制药与诺华联合推出的缬沙坦获得美国药品批号。该药首先在德国上市,品牌名代文。1997年,诺华推出复方制剂“复代文”。2012年,该药失去专利保护。此药曾列入“九五”科技攻关计划,2000年,丽珠制药首先获得药品批文。目前,拥有此药生产批号的国内药企有35家。2007年,美国FDA率先批准该药用于6-16岁人群降压。此药是世界上处方量最高的ARB降压药。
2010年,发现缬沙坦合成关键技术——钯催化交叉偶联反应技术的三位科学家被授予诺贝尔奖,他们是美国的理查德·海克(RichardHeck)、日本的根岸英一(Ei-ichiNegishi)和铃木章(AkiraSuzuki)。
3、厄贝沙坦
1997年,法国赛诺菲圣德拉堡与百时施贵宝联合推出的厄贝沙坦(又翻译为依贝沙坦,中文品牌安博维)先后获得英国、德国、意大利、西班牙、美国药品批号。2008年,该药在我国专利保护期满。目前,我国获得该药批号的企业有12家。该药在全球市场份额,目前仅次于缬沙坦。该药是欧盟首次批准的用于2型糖尿病、肾病患者的降压药。
4、坎地沙坦
1997年,日本武田公司与阿斯利康研发的沙坦新药——坎地沙坦(国产品牌名称必洛斯)先后在瑞典、丹麦、芬兰、英国上市。目前,我国拥有坎地沙坦批号的药企有23家,国产药在中国市场遥遥领先。
5、依普沙坦
1997年,史克必成研发的新药——依普沙坦(中文品牌名称泰洛欣)被美国批准。2007年,中国批准苏威制药进口该产品,但中国使用人群较少。
6、替米沙坦
1998年,德国勃林格殷格翰公司与葛兰素惠康联合开发的沙坦新药——替米沙坦(中文品牌名美卡素)获得美国批准。2003年,该药在我国失去保护期。目前,我国拥有该药批号的药企有30家,其中,迪赛平是第一个国产品牌。替米沙坦的半衰期高达24小时,是沙坦类药品中最长的。
7、他索沙坦
1998年,美国家庭用品公司研发的新药——他索沙坦获得美国FDA批文。此药国内使用较少。
8、奥美沙坦
2002年5月,日本Sankyo三共株式会社与美国Forest Laboratories共同研发的沙坦新药——奥美沙坦(中文品牌傲坦)获得美国批准。2016年,该药失去保护期。该药的特点是半衰期长达1天,一天只服一片即可降压。目前,我国拥有该药批号的药企有39家。
9、阿奇沙坦
2011年,日本武田公司研发的新药——阿奇沙坦获得美国FDA审批,但尚未获得我国SFDA批号。恒瑞医药、百瑞药业、兆科药业均曾提报上市申请,其中兆科药业申请被驳回,恒瑞医药阿奇沙坦片已完成临床试验现场检查,第二轮资料正在准备,有望在今年第三季度顺利上市。