利血平的合成——R.B. Woodward将全合成变成一门艺术
利血平(Reserpine)中有5个环以及多个手性中心,其中C3在酸性条件下还会消旋。
利血平一共有五个环(不知北大著名的Cyclization Pei教授对此有没有什么想法[7])以及多个手性中心(在上图中已圈出)——如何在保证手性的情况下合成这么多的环是个巨大的问题。这个合成相当的复杂,我不可能在这里面面俱到,有兴趣的朋友可以自己查阅有关书籍,或者可以看这个Youtube视频的介绍[8]。利血平一共有A-E五个环,被圈出来的全是手性中心,并且C3在酸性条件下还能消旋。所以,如果先合成了C3,则后续步骤不能用酸性环境——那将限制很多反应的应用;如果最后合成C3,也不一定就能得到希望的立体构型。那怎么办呢?这个问题我们一会儿讨论。
另一个大难题就是表征问题。Woodward完成这个合成的时间是1958年,而当时并没有商业化可用的NMR[9]。如何不用NMR来证明自己每一步的产物也是个难题,但Woodward运用自己高超的对仪器分析运用的能力解决了这一难题。
利血平的Woodward合成线路。来源文献[5]
利血平的合成路线非常复杂,在此我挑选比较重要的地方介绍一下。Woodward合成路线的特点是对立体化学进行了巧妙的调控。比如他一开始使用了D-A反应来合成E环(化合物4),这样合成E环的同时还留下了一个双键,从而为后续的加成做准备。如果这时直接再环氧化并取代的话,由于位阻的方向是不能得到正确的立体构型的。所以他额外做了一个五元环(化合物7),调整了位阻的方向使得后续能够生成正确的立体构型。之后通过Zn还原并开环,得到了化合物13,就是想要的立体构型了——后续反应都是在碱性环境中进行的。这些巧妙的操作在他对于C3的处理上来说依然是小巫见大巫。下面让我们来看看Woodward是如何处理C3手性问题的[5][8]。
Woodward对于E环的合成。来源文献[5]
在合成了化合物17后,所有的环都已经形成,但是此时C3的立体构型是不对的。17有两种构象,其中17a占主导;C3-H朝下(化合物17)和朝上(化合物21)也会形成平衡;21也有两种构象,其中21a占主导。如果将17b中标黄的部分连接起来,那么由于位阻的缘故平衡就会大大向21b移动,从而最终从17转化为21,