Haalthy导读
靶向治疗前需要进行基因检测,查找突变的基因,从而选择合适的药物。但是在基因检测报告上,不仅仅有基因突变的类型,还有一项重要的参考项目:突变丰度。
基因突变丰度是什么呢?丰度值的高低有统一标准吗?丰度值高好还是低好呢?想知道这些问题,一起看下今天的文章吧。

基因突变丰度是什么?

拿到一份基因检测的报告,我们常常可以看到一项参考数值:丰度,这个数据令很多病友不解,“丰度”究竟是什么呢?以肺癌中最常见的EGFR突变为例:
“丰度”可以简要理解为EGFR突变频率占总的DNA中的浓度,也有学者将丰度定义为EGFR突变和野生型拷贝的比值,目前没有明确的定义。

为什么不同的患者突变丰度不同?

不同的患者基因检测的突变丰度会有很大的差异,这种差异主要与肿瘤异质性相关,过去我们认为同一个体中肿瘤细胞是相同的,基因相同、空间结构也相同;然而,随着检测技术逐渐精准化,我们才发现同一份样本组织中,肿瘤细胞的基因、蛋白等各个结构并不一致。
这种特征更通俗而言,可以用一句古语表达“一母生九子,九子各不同”,原来定居的肿瘤细胞不断演变出不同的后代。同一部位肿瘤会产生不同的基因表达,不同部位的肿瘤表达又有可能出现新的改变,不同人之间又会有区别,从宏观上看是人和人不同,微观上看肿瘤和肿瘤也不同。
也就造成了不同的患者即使具有相同的基因突变,彼此之间突变的丰度也会有所不同,进而表现为对于同一种药物的反应也不同。

高、低丰度判断标准

早期,丰度高低的定义与基因检测方法敏感性有关,如直接测序法需要EGFR突变频率达到20%-30%才能发现,而ARMS检测只需要EGFR突变频率达到1%即可检测到。只要检测到突变即为高丰度。但这种定义过于笼统化,不具有区分性。
但目前对于基因检测的丰度高低值判断仍旧没有统一的区间标准。不同的测序方法、不同的检测公司会有不同的数值设定。

基因突变丰度高可能提示TKI治疗效果好

有中国学者发现EGFR突变丰度可以预测EGFR- TKI治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。研究选取了100个样本,其中有51例EGFR突变患者丰度较高,18例EGFR突变患者丰度较低,31例患者携带野生型EGFR。
将这100例患者同时进行直接DNA测序和ARMS检测,
两种方法检测均为阳性则为EGFR突变高丰度;
ARMS检测阳性、直接DNA测序为阴性则为低丰度;
二者均为阴性则为携带野生型EGFR。
所有患者均接受吉非替尼治疗,检测标本肿瘤细胞超过50%。分析了EGFR突变丰度与吉非替尼治疗临床疗效的关系结果如图所示:
图一:EGFR突变丰度高、EGFR突变丰度低和EGFR野生型三者比较
中位无进展生存期(mPFS)
11.3个月 vs 6.9个月 vs 2.1个月;
客观缓解率(ORR)
62.7% vs 44.4% vs 16.1%;
总生存期(OS)
15.9 个月 vs 10.9个月 vs 8.7个月
由此得出,基线相对EGFR突变丰度可以预测TKI 获益程度。突变丰度越高,也就越有可能获益。
对于该研究的三个延展性问题
结果有差异
由于肿瘤异质性、基因检测的方法、获取的标本、研究者关于丰度的定义等因素并不统一,因此不同试验会得出不同的结论。
如,有研究者用同样的方法,结果发现高低丰度患者对TKI反应没有显著不同,直接测序和ARMS法检测突变结果不同的患者和相同的患者,PFS分别是13.4和10.9个月,没有显著统计学差异,可能与该试验的标本选择有关。
总之,EGFR基因突变丰度高可能提示EGFR-TKI治疗效果好,但二者之间不存在必然关系。
丰度动态变化也可以反应TKI治疗效果
有研究显示:血浆中EGFR突变快速降低可能预示更好的TKI反应。FASTACT-2研究显示第3周期时血浆EGFR突变依旧阳性可能预示较差的临床结局。
其他基因突变丰度是否具有相同的结论
目前,没有资料显示其他基因突变丰度对于靶向治疗效果的研究,因此,能否将同样的结论类比到其他的基因突变丰度,尚待考量。