前列腺素类药物的视神经保护作用垦堕些至旦箜鲞箜塑IntRevOphthalmol,June2006,Vol30,No.3 【摘要】前列腺素除了作为炎症介质外,还可以发挥神经保护作用,主要机制包括:上调具有神 经保护作用的热休克蛋白和阻断核转录因子出的激活;促进神经生长因子的合成;抑制肿瘤坏死因 a;增加细胞内的能量供应,降低细胞内自由基的形成;促进轴突生长和阻止神经元死亡;抑制谷氨 酸盐的细胞毒性作用,通过减少钙内流而减少神经元损伤;抑制乳酸脱氢酶的释放等.阿斯匹林也具 有神经保护作用,这与前列腺素并不矛盾,它们在神经保护的机制上还有某些相似的特点. 【关键词J前列腺素;阿斯匹林;神经保护 介质外,PGF2Q衍生物还是一类重要的降眼压药. 最近研究表明PGA1,PGD2,PGE2,PGI2等物质, 以及目前应用于临床的PGF2a类降眼压药物中的 神经保护作用.本文综述各种PG的神经保护机 ,PG类药物的神经保护作用 众多实验研究表明PG类药物具有神经保护作 (一)PGA1的神经保护作用 在脑局部缺血的动物模型中PGA1具有神经保 护作用.33nmol的PGA1 注射入脑室在短暂脑缺 PGA1注射入脑室在持续性脑缺血中可降低18%~ 27%的梗塞容积,PGA1也能够明显改善脑缺血后 的运动障碍].PGA1能够保护大鼠纹状体中的神 经元免受兴奋性毒性损害.PGA1能够通过上调具 作者单位;100730首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心 有神经保护作用的HSPs和阻断NF..cB 的激活来减 NMDA)受体介导的神经元凋亡【2J.PGA1还能通 过诱导HSPs,阻断NF..cB的核转录并减弱半胱天 考虑到PGA1具有潜在的神经保护活性,它可以用 (二)PGD2的神经保护作用 PGD2和PGE2 能够明显增加鼠星形胶质细胞 BDNF)的生成.PGE2和PGD2 作用于培养的鼠星 形胶质细胞,经24小时孵育NGF 分别增加12 19倍;同样它们也能刺激BDNF 的合成.表明PG 可通过诱导NGF和BDNF 的生成而在中枢神经系 (三)PGE2的神经保护作用 PGE2的EP2 受体在NMDA 诱导的兴奋性毒 护作用,PGE2受体能够在肌萎缩侧索硬化的动物 模型中挽救运动神经元,PGE2还能够激活多种信 毒性炎症反应保护神经元.在AD患者的脑脊液 中PGE2的水平增高,这表明PGE2 参与了神经变 性的过程.AD以类淀粉样B 蛋白(amyloidbeta PGE2能够挽救皮质神经元免于发生Abeta 诱导的 凋亡:PGE2以浓度依赖的模式抑制Abeta 诱导的 钙离子内流,而且对L型电压敏感钙通道(L.type 用与PGE2的神经保护作用有关.脂多糖(1i. 元.神经胶质细胞的共同培养中,LPS能够明显增加 cies,ROS)的生成.外源性PGE2可以通过增加细 的释放和神经元内ROS的形成,抑制MHC抗原 和B7.2分子的表达,下调TNF 和上调IL.10,抑制 小胶质细胞IL.12的分泌来挽救LPS 介导的濒临凋 (四)PGI2的神经保护作用 PGI2的几种类似物对沙鼠缺血性延迟性神经 对神经元直接产生保护效果,PGI2在缺氧/再给 (五)环戊烯酮PG的神经保护作用 Satoh等刚的系列研究表明由环戊烯酮PG 经营养作用.一些环戊烯酮PG的衍生物在神经生 长因子的作用下可促进PC12细胞和背根神经节的 NEPPs作为一种新的具有神经营养作用的化合物, (六)PGF2a衍生物的神经保护作用 目前应用眼科临床的主要有4种PGF2a 衍生 还能通过抑制诸如内皮素一1等血管收缩因子而增 发现表明乌诺前列酮具有保护RGCS的临床优势. 扎大鼠双侧颈动脉30分钟,或者将眼压升高至120 mmHg持续45 分钟),拉坦前列素能够抑制动物视 PhxA85均能降低暴露于谷氨酸盐或缺氧/再给氧 损伤的人视网膜细胞中LDH的释放,拉坦前列素还 能抑制COX.2和iNOS 的活性.药物浓度是一个重 对神经元COX.2活性的负反馈可能与其作用机制 流.这些发现为PG2a类降眼压药物在青光眼的 氧阴离子的产生,降低iNOS的活性,以剂量依赖的 模式清除自由基;(2)提高PGI2和TXA2 体内ATP水平的下降,增加能量代谢引;(4)抑制 COX,p44/42有丝分裂原激活的蛋白激酶(p44/42 断LDH释放,恢复细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyc— lin-dependentkinase5,Cdk5)和p35(Cdk5的激活 压依赖性钙通道预防Z介导的神经元死亡; (7)阻断NMDA诱导的NF.出和cJun 氨基端激酶 COX有两个同工酶:COX1 和COX2.COX1 统病变中,COX生成增加,COX 作用于花生四烯酸 (arachidonicacid,AA)增加了PG的合成,而COX 抑制剂可以发挥神经保护作用,说明PG对神经系 统有毒性作用,这与上述众多PG可以作为神经保 COX.2的神经毒性被认为是来自它的下游产物 减少PG生成而发挥神经保护作用.但是COX 作用于AA除了增加PG 合成外,还可以产生自由 能与PG无关;传统上认为PG 仅参与炎症反应 PGE2或其他PG 无神经毒性;相反PG 具有神经 生增加,但某些PG并非是产生神经毒性的细胞因 在神经系统病变中COX产生增加,但COX 作用于 AA不只合成PG,也产生了可以导致神经变性的氧 和实验室研究已证实阿斯匹林和PG均具有神经保 的释放;均可以抑制NF—B的激活等. 先PG的种类和药物浓度是一个重要因素,不同的 PG有不同的生理病理特点,低浓度PG 可以发挥神 经保护作用,而高浓度PG则可能具有神经毒性;其次,PG和众多的细胞外因子之间处于一种动态平 经毒性的真正原因,考虑到某些PG的神经保护作 用及过量的NO及其衍生物的细胞毒性,PG 经的代谢均产生影响,导致RGCs的凋亡.