吗啡及衍生物:
一、吗啡的发现
1805年,德国药剂师Sertüner从阿片中分离出主要活性成分吗啡。
1923年Gulland and Robinson确定了吗啡的化学结构。
1952年Gazte and Tschudi完成了吗啡的全合成工作。为结构简化、化学修饰和合成镇痛药奠定了基础。
吗啡的化学结构包括5个稠合的环、5个手性中心,5个官能团。其镇痛活性与立体结构密切相关,左旋体对任何疼痛都有效及多种生理活性,右旋体不具有活性。
二、吗啡结构改造及构效关系
(一)吗啡的基本化学性质
1.吗啡具有酸碱两重性。
2.吗啡分子结构中,6、7、8-位含有烯丙醇结构,D环为二氢呋喃环,在酸性加热的条件下,脱水发生分子内重排,生成阿扑吗啡,兴奋中枢系统,具有催吐作用。
3.吗啡分子中的3-位含有酚羟基,易被氧化,转化成伪吗啡(双吗啡)和N-氧化吗啡。伪吗啡毒性大,故吗啡应避光保存。
(二)吗啡的结构改造及构效关系
吗啡的分子结构中含有3个极性基团:3-位酚羟基、6-位的羟基和17-位的叔胺片断。结构改造出发点是提高分子的脂溶性。