随着革命斗争的深入,沈泽民全副精力投入政治活动,撰写了《第三时期的中国经济》、《关于“金贵银贱”与无产阶级运动的几个问题》等文章,对在世界资本主义经济危机冲击下脆弱的我国农业和纺织业等凋敝和破产,作了十分深刻而透彻的分析,指出要想使我国薄弱的民族工业和农业重新振兴,只有进行反帝反封建的无产阶级革命一途。 1931年3月,沈泽民受党中央的派遣,与夫人张琴秋秘密离沪,经浦口、蚌埠进鄂豫皖革命根据地工作,后任鄂豫皖省委书记、鄂豫皖中央分局委员。在鄂豫皖工作初期,他因不了解革命根据地实际,曾一度犯有错误,但同野心家张国焘的“左”倾冒险主义和右倾逃跑主义有着本质的不同。1932年10月鄂豫皖中央分局黄柴畈会议上,沈泽民主张红军留在苏区,分散游击,同张国焘的右倾逃跑主义作了针锋相对的斗争。后来张国焘率红四方面军主力擅自撤离鄂豫皖根据地后,沈泽民与徐海东、吴焕先等同志一起,坚持鄂豫皖根据地艰苦卓绝的武装斗争。在敌人的疯狂进攻面前,他领导根据地军民重新组建红二十五军,毅然结束了张国焘所搞的“肃反”运动,挽救了根据地,保护了一批像徐海东同志那样的红军干部,为中国革命作出了重要贡献。 但是,在艰苦转战的过程中,沈泽民身染疟疾。在当时缺医少药的艰苦环境里,他没能得到及时治疗。他一边承受巨大病痛的折磨,一边坚持在革命根据地进行武装斗争。1933年11月,为了向党中央汇报根据地工作和让战友治病,沈泽民含泪将患同样疾病的战友成仿吾同志扶上马送走,自己却在同年11月20日病逝于湖北省红安县天台山,年仅34岁。