克唑替尼耐药的机制比较复杂,主要包括ALK基因的继发性突变、ALK扩增和旁路信号通路的激活等。对于克唑替尼耐药后的治疗方案最好是通过重复活检明确耐药机制而定,有针对性的选择靶向药物,也可以选择化疗(例如培美曲塞)或者其他ALK-TKI,例如Ceritinib、Alectinib和AP26113等。Alectinib是一种强效的选择性ALK抑制剂,能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。研究显示Alectinib对未经克唑替尼治疗的患者客观缓解率可达到94%,克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC 缓解率为54%,一年的无疾病进展生存率为83%。Alectinib治疗过程中26%的患者出现了3-4级不良反应,包括中性粒细胞减少,血液肌酸激酶和 -谷氨酰转肽酶升高等。Alectinib于2014年在日本获批治疗ALK阳性的晚期NSCLC,在美国获批治疗克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC。Ceritinib也是一种强效的ALK抑制剂,临床治疗缓解率位57%-60%,中位无疾病进展生存时间为8.6个月。最常见的不良反应为恶心(73%)、腹泻(72%)、呕吐(58%)和疲劳(41%)。最常见的3-4级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高(19%),天冬氨酸氨基转移酶升高(10%)和腹泻(8%)。Ceritinib于2014年在美国获批治疗克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC。目前为止仅有克唑替尼在中国上市,期待有更多的ALK-TKI能尽早进入中国市场,为广大的中国ALK阳性的NSCLC患者带来更多的生存获益。