秦庄襄王三年(公元前247年),秦庄襄王驾崩,赵政即位为秦王。即位时由于年少,故国政由相邦吕不韦所把持,并尊吕不韦为仲父。前238年,秦始皇在雍城蕲年宫举行冠礼。嫪毐动用秦王御玺及太后玺发动叛乱,攻向蕲年宫。秦始皇早已在蕲年宫布置好三千精兵,打败叛军。嫪毐转打咸阳宫,那里也早有军队,嫪毐一人落荒而逃,没过多久便被逮捕。秦始皇将嫪毐车裂,曝尸示众;又把母亲赵姬关进雍城的萯阳宫;摔死嫪毐与太后所生的两个私生子。秦始皇随后免除吕不韦的相职,把吕不韦放逐到巴蜀。其后,虽然他听从秦国贵族所言,下了《逐客书》,逐出六国食客,但被李斯的《谏逐客书》所劝阻,其后他任用尉缭、李斯等人。