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他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶的竞争抑制剂,他汀可以通过影响胆固 醇的生物合成而实现降脂作用,目前已经证实他汀 类药物具有独立于降低胆固醇之外的其他多种药理 1.1调脂作用降低血脂是他汀类的主要药理学作用,他汀类药物能够竞争性抑制HMG-CoA还原 酶,显著降低血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆 固醇(LDL—C),降低血浆甘油三酯(TG)和轻度升高 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),后者主要参与胆固 醇的逆向转运,有利于清除血浆中的胆固醇。血浆 中的LDL.C是沉积在动脉粥样硬化斑块中的主要 脂质成分,他汀类药物能够增强肝脏内LDL.C受体 的表达,增加肝脏的细胞表面低密度脂蛋白胆固醇 受体,以增强LDL.C的摄取和代谢,上调细胞表面 LDL受体密度,加速血浆LDL的分解代谢旧J。同 时,他汀类药物可直接拮抗氧化性低密度脂蛋白胆 固醇(OX.LDL—C),可以减少OX—LDL受体LOX一1 的表达,减少巨噬细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞的形 成,进而影响动脉硬化区内脂质核心的形成,使病变 区域的脂质沉积减少,从而发挥对血管的保护作 用‘31。 1.2改善内皮功能 内皮功能紊乱不仅触发早期 动脉粥样硬化,而且在动脉粥样硬化斑块的发展中 发挥重要作用。导致内皮功能失调最主要的机制是 内皮.氧化氮合酶(eNOS)的活性下降,一氧化氮 (N0)合成减少。NO是血管内皮细胞释放的重要保 护因子,具有抑制血小板聚集、抑制炎性细胞黏附浸 润、消除自由基、扩张血管等功能。改善内皮功能是 他汀降脂作用之外最具特征的多效性。他汀类药物 改善内皮功能的机制可能与NO依赖的过程有关。 研究显示他汀类药物可激活eNOS基因转录,延长 内皮细胞eNOS mRNA半衰期,并通过抑制L.甲羟 戊酸和类异戊二烯合成而增加eNOS活性H’;直接 作用于血管内皮细胞,激活内皮NO合成酶,上调 eNOS的表达,增加内皮细胞NO的生成,通过抑制 OX-LDL的吸收与产生,减少血管及内皮超氧阴离 子的形成,通过维持维生素E、维生素c及LDL分 子中内源性抗氧化物的相对浓度发挥抗氧化作用, 以防止OX LDL激活巨噬细胞,诱导其释放多种细 62胞因子,引起血管损伤及炎症反应”]。 1.3抗炎作用 炎症在冠心病和其他动脉粥样硬 化疾病中起关键作用,炎症的激活能够引发急性冠 脉综合征。核因子(NF)-KB是调控转录多种炎性 因子(如IL-6)的中心环节和共同通路,促动脉粥样 硬化的各种因素几乎均能使NF—KB的活性增强。 研究显示他汀类调脂药能抑制NF—KB的激活,能下 调巨噬细胞中NF—KB所调控的iNOS和IL—l B、IL-6、 肿瘤坏死因子(TNF)等炎性因子的表达,增加血管 内皮NO释放,可以减少炎症的积累,防止自由基启 动的级联反应,抑制TNF—d诱导的动脉内皮细胞间 黏附分子(ICAM.1)的表达,进而抑制ICAM一1依赖 的单核细胞向内皮细胞的黏附,减少动脉内膜及中 膜的巨噬细胞浸润,减轻炎性反应,保护内皮功能, 恢复动脉壁弹性,改善血管舒张功能MJ。他汀还具 有免疫调节功能,抑制白细胞功能抗原l,降低主要 组织相容性复合体(MHC)抗原表达,减少T细胞 增殖,从而抑制触发动脉粥样硬化过程的免疫炎性 反应‘7|。 1.4对凝血一纤溶系统的影响 在斑块破裂的急 性事件中,他汀类可干扰凝血级联的进展,降低因 子活性,抑制V因子激活及维持Va因子处于非活 性状态,减少凝血酶的形成,并可逆转高胆固醇血症 导致的血栓一解溶的不平衡,抑制血小板依赖性血栓 生成增加;同时能降低人血管平滑肌细胞和内皮细 胞纤溶酶激活物的表达,两者的作用是增加血管壁 的纤溶活性,降低正常人的凝血活性,并呈剂量依赖 性‘81。 2他汀与IS的预防 2.1一级预防 2.1.1 他汀与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一 个多层次、各种因素和细胞成分相互影响的瀑布式 发展的综合性慢性过程,内皮祖细胞介导的内皮损 伤和修复反应是动脉粥样硬化的始动因素和重要环 节。颅外动脉硬化是Is的独立危险因素,任何能够 改善血管内皮功能,促进斑块内基质合成和减少降 解措施,均能增强斑块的稳定性。在胆固醇水平并 不高的情况下,强化他汀类药物治疗能稳定易损的 颈动脉粥样硬化斑块,缩小斑块体积,逆转动脉硬化 的进程。血管内超声评价瑞苏伐他汀对冠状动脉粥 样硬化效果研究(ASTEROID)首次报道了在大规模 临床研究中,强化他汀类药物治疗能够缩小粥样硬 化斑块或部分逆转动脉粥样硬化形成。给予瑞苏伐 万方数据 2010年2月 农垦医学Journal NongkenMedicine Feb.2010 V01.32 No.1 他汀40mg/d强化治疗,在349例有可评价的血管 内超声数据患者中,与治疗前比较,整个目标血管的 粥样硬化灶体积百分比减少0.79%;在目标血管病 变最严重的10mm部分,粥样硬化灶体积缩小 9.1%,患者总的粥样硬化灶体积缩小中位数为 6.8%【9】。 26项临床试验荟萃分析显示他汀类药物可以 降低2l%的卒中风险;LDL—C水平每降低10%,颈 动脉内膜的厚度(CIMT)减少0.73%/年,卒中危险 降低15.6%,获益与基线LDL.C水平无关,但是与 LDL—C的降幅有关0|。上述结果提示他汀类药物 干预了动脉硬化的进程,降低了发生Is的风险。 2.1.2他汀类药物与高血压病以及糖尿病糖尿 病与高血压病,是脑血管病尤其是IS的常见的独立 危险因素,可以加速大、中、小动脉粥样硬化。他汀 类用作高血压病患者的一级预防的良性作用已被证 实。越来越多的证据表明,高血压病患者存在血管 壁炎性反应,炎性反应参与了高血压的发生、发展。 徐婕…o等对动脉粥样硬化的高血压患者予以辛伐 他汀20mg/d治疗12周,除血脂各项指标显著下降 外,颈动脉内膜的厚度(IMT)、颈动脉斑块体积以及 超敏C反应蛋白(hsCRP)明显减少,血管内皮舒张 功能改善,从而稳定了动脉斑块。 阿托伐他汀糖尿病合作研究(CARDS)中,阿托 伐他汀10rag可以降低2型糖尿病患者发生卒中危 险的48%,即使基线LDL—C水平“正常”的糖尿病 和冠心病患者,降低LDL—C水平,还可以分别降低 卒中风险48%和25%【12]。李桂平等纠观察7l例 合并有颈动脉斑块的2型糖尿病患者阿托伐他汀的 干预作用,显示阿托伐他汀20mg/d,24周后肱动脉 血流介导舒张功能及颈动脉内膜中层厚度有改善, 颈动脉斑块缩小,而血管内皮功能改善这一作用是 不依赖其调脂作用的。 2.2二级预防 以往IS的二级预防指南没有推荐他汀类药物 治疗,当IS或短暂性脑缺血发作(mnsient ischemic attack,TIA)患者合并高胆固醇、冠心病或伴有较高 的心血管疾病危险时,按照美国国家胆固醇教育计 划的推荐,才应用他汀类药物【l 41。积极降低胆固 醇水平的卒中预防试验(SPARCL)是针对IS/TIA强 化降低胆固醇的二级预防,研究所选择的人群是既 往无CAD或心房颤动病史、在近6个月中有卒中或 TIA发作的患者,平均随访4.9年,阿托伐他汀强化 治疗(80mg/d)可以显著降低16%的卒中相对风 险,23%的卒中/TIA相对风险,43%的致死性卒中 相对风险,35%的主要冠脉事件相对风险,42%的任 一冠脉事件相对风险,45%的血管重建操作相对风 5|。事后分析显示降低缺血性卒中的相对危险度达22%,且对于不同亚型的缺血性卒中患者同样 获益引。堪与抗血小板和抗高血压药物预防效果 媲美,抗血小板药物和抗高血压药物可使卒中危险 性分别下降23%和24%'18J。SPARCL研究奠定 了他汀类降脂药在缺血性卒中二级预防的地位,为 他汀预防脑卒中复发提供了有力证据,具有里程碑 意义。