药理作用 阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体具有高亲和力,与D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受体以及5-HT重吸收位点具有中度亲和力。阿立哌唑是D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂,也是5-HT2A受体的拮抗剂。 与其它具有抗精神分裂症的药物一样,阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过D2和5-HT1A受体的部分激动作用及5-HT2A受体的拮抗作用的介导而产生。与其它受体的作用可能产生阿立哌唑临床上某些其它的作用,如对α1受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。 毒理研究 重复给药毒性 在白种大鼠为期26周剂量60mg/kg的长期毒性研究和为期2年剂量为40和60mg/kg[以mg/m2计,分别相当于人最大推荐剂量(MRHD)的13倍和19倍,以AUC计,相当于人在MRHD时暴露量的7~14倍]的致癌性研究中,动物出现视网膜变性。对白种小鼠和猴视网膜的评中未见视网膜变性。尚未进行作用机制的进一步研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。 遗传毒性 在有或无代谢活化时,阿立哌唑及其代谢物(2,3-DCPP)在CHL细胞体外染色体畸变试验中呈现,3-DCPP在无代谢活化时使畸变数目增加。在体小鼠微核试验结果为阳性,但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌DNA修复试验、小鼠淋巴细胞正向基因突变试验、程序外DNA合成试验结果为阴性。 生殖毒性 雌性大鼠交配前2周到妊娠7天经口给予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天(以mg/m2计,分别相当于人MRHD的0.6、2和6倍)。所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加,但未见对生育力的损害。6、20mg/kg剂量组着床前丢失增加,20mg/kg组胎仔体重量降低。雄性大鼠交配前第9周至整个交配期经口给予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天(以mg/m2计,分别相当于MRHD的6、13和19倍),60mg/kg组发现精子生成障碍;40和60mg/kg观察到前列腺萎缩,但未见对生育力的影响。 动物研究中,阿立哌唑显示有发育毒性作用,包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天[以mg/m2计,分别相当于人最大推荐剂量(MRHD)的1、3和10倍]处理。30mg/kg剂量组妊娠期轻度延长。胎儿发育轻微延迟,表现为胎仔体重降低(30mg/kg)、睾丸未降(30mg/kg)和骨骼骨化延迟(10和30mg/kg)。对胚胎-胎仔和幼仔存活未见影响。娩出的子代体重降低(10和30mg/kg),30mg/kg剂量组肝膈小结及膈疝发生率增加(其它剂量组未见该现象)。(在30mg/kg剂量组,胎仔出现低发生率的膈疝)。出生后,10和30mg/kg剂量组发现(子代)阴道开口延迟,30mg/kg剂量组(子代)生殖能力受损(生育率、黄体、着床和活胎数降低,着床后丢失增加,可能是对雌性子代影响所致)。30mg/kg剂量组可见母体毒性,但没有证据提示这些对发育的影响是母体毒性所继发的。妊娠家兔在致畸敏感期经口给予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天(以AUC计,分别相当于人MRHD的2、3和11倍;以mg/m2计,分别相当于6、19和65倍)。100mg/kg剂量组母体摄食量降低,流产率增加,胎仔死亡率增加(100mg/kg)、胎仔体重降低(30和100mg/kg)、骨骼畸形发生率增加(30和100mg/kg剂量组胸骨节融合)及轻微骨骼异常(100mg/kg)。 大鼠于围产期(从妊娠第17天到产后21天)经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天(以mg/m2计,分别相当于人MRHD的1、3和10倍),30mg/kg剂量组观察到轻微的母体毒性和轻微的妊娠期延长,死产增多,幼仔体重降低(持续到成年)以及存活率下降。 致癌性 在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上进行了终生致癌性研究。掺食法分别给予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10、30mg/kg/天,F344大鼠1、3、10mg/kg/天,SD大鼠10、20、40、60mg,连续给药2年。在雄性小鼠和大鼠中,未见肿瘤生成。在3到30mg/kg组(以AUC计,为人MRHD暴露量的0.1~0.9倍;以mg/m2计,为人MRHD的0.5~5倍),雌性小鼠垂体腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的发生率增加。雌性大鼠在剂量10mg/kg/天(以AUC,为人MRHD暴露量的0.1倍;以mg/m2计,为人MRHD的3倍)时,乳腺纤维腺瘤的发生率增加;在剂量为60mg/kg/天(以AUC,为人MRHD暴露量的14倍,以mg/m2计,为人MRHD的19倍)时,肾上腺皮质癌及混合肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率增加。 长期给予其它抗精神分裂症药物后,发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变,并认为是催乳素介导的。