二、实验原理 盐酸苯海索又名安坦(Antane Hydrochloride),化学名为1-环已基-1-苯基-3- 哌啶基丙醇盐酸盐(1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperdino- propanol hydrochloride)。 本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体。临床上用 于治疗震颤麻痹综合症,也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。 盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料与甲醛、哌啶盐酸盐进行 Mannich 反应制 -哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体,再与氯代环已烷、金属镁作用制得的Grignard试剂反应,得到盐酸苯海索。反应如下: COCH3 HCOH HClCOCH2CH2 HClCl Mg 无水乙醚MgCl COCH2CH2 HClMgCl HClH2O HClOH 无水乙醚 三、实验方法 原料与试剂苯乙酮 18.1g(0.15mol) 多聚甲醛 7.6g(0.25mol) 哌啶(六氢吡啶) 30g(0.35mol,约37.5 ml) 浓盐酸 30~40ml 95%乙醇 96ml 实验步骤(1)哌啶盐酸盐的制备 在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗(事先用95%乙醇检漏)、回流冷凝管及 干燥管(如何安装)的250 mL 三颈瓶中,加入30 g(约37.5 mL)的哌啶,60mL 95%乙醇。在搅拌下从恒压滴液漏斗向反应瓶中滴入35mL 浓盐酸,搅拌至反应 液pH 值约为1,约1 小时左右。然后拆除搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管 及干燥管,改装成蒸馏装置,加热蒸去乙醇和水,当反应物呈稀糊状时[1]停止 蒸馏。拆除反应装置,冷却到室温,抽滤,乙醇洗涤,干燥,得白色结晶。溶点240以上。 -哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的 250 mL 的三颈瓶中,依次加入 18.1g(0.15mol)苯乙酮、36 mL 95%乙醇,19.2 g(0.15mol)哌啶盐酸盐(自制的), 7.6 g(0.25mol)多聚甲醛和 0.5mL(10 滴)浓盐酸,搅拌下加热至 80~85,继 续回流 小时[2]。拆除反应装置,然后用冷水(流水)冷却,析出固体,抽滤,用少量乙醇洗涤,干燥后得白色鳞片状结晶,重约25 g,熔点190~194。 以蒸馏至稀糊状为宜,太稀产物有所损失,而太稠冷却后易结成硬块,抽滤时很难转移。 反应过程中多聚甲醛逐渐溶解。反应结束时,反应液中不应有多聚甲醛颗粒存在,否则应延长反应时间,使多聚甲醛颗粒消失。 因下次实验为Grignard反应,为无水操作,本次实验结束后应将下次Grignard 反应时所需的仪器洗涤干净后放入烘箱中烘干备用(恒压滴液漏斗的活塞应取 下另行放置,不可一起干燥,不可相互混淆)。 (二)盐酸苯海索的制备 原料与试剂金属镁条[1] 4.1 g(0.17mol) 22.5g(0.19mol) -哌啶基苯丙酮盐酸盐(自制的)20 g(0.08mol) 无水乙醚(如何制备的?) 50mL 金属碘(作用是什么?) 少量(一小粒) 实验步骤在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗(事先应重新涂抹凡士林,并用 2-5mL 无水乙醚检漏,取无水乙醚时应十分小心,不可将其中用于干燥的金属钠取出, 否则极易产生燃烧!)、回流冷凝管及干燥管的250 mL 三颈瓶中(以上仪器均应 事先干燥过,该装置应预留热水浴加热高度,且严禁使用明火装置,因乙醚极 易燃爆,本实验用热水浴加热),依次投入4.1 g(0.17mol)镁条,30mL 无水乙醚, 少量碘(一小粒),向已试过漏的恒压滴液漏斗中加入22.5 g(0.19mol) 烷。先从恒压滴液漏斗向三颈瓶中加入40~60 滴氯代环已烷(为什么不一次性 将氯代环已烷全部加入?)。启动搅拌器,用热水浴缓慢升温至微沸,当碘的颜 色褪去并呈乳灰色浑浊时,表示反应已经开始,再向恒压滴液漏斗中加入20 mL 无水乙醚,然后慢慢滴入余下的氯代环已烷与无水乙醚组成的混合液,滴加速 度以控制反应液保持正常回流为宜(如果反应剧烈,应用冷水冷却)。加完后继 续回流,直到镁条完全消失为止。冷水冷却,搅拌下于10 分钟左右慢慢加入20 g(0.08mol) -哌啶基苯丙酮盐酸盐(自制的),加完后,再搅拌加热回流2小时。 拆除反应装置,反应液冷却到 15以下,在玻棒搅拌下缓慢且小心地将反应物 倒入装有预先配制好的22 mL 浓盐酸和66 mL 水的稀盐酸的烧杯中[3],搅拌5 分钟后,冷却,抽滤,用水洗涤至pH 值约为5,抽干,得盐酸苯海索粗品。 上述粗品用约1~1.5 倍量95%乙醇重结晶(需用活性炭,用量多少,如何添 加?),趁热过滤,将滤液充分冷却,晶体充分析出后,依次用少量乙醇、水、 乙醇洗涤,红外灯干燥,得盐酸苯海索纯品,约7 g。熔点250(分解)。 镁条的外面若有灰黑色氧化镁覆盖,则应先用砂纸擦至表面呈白色金属光泽为止,镁条应剪成小条使用。 Grignard试剂与酮的加成产物遇水即分解,放出大量热量且有氢氧化镁沉淀 生成,故反应液应慢慢加入稀酸中,这样可避免乙醚逃逸太多,也可使氢氧化 镁在酸性溶液中转变成可溶性氯化镁,使产物易于纯化。 四、思考题 写出Grignard反应和Mannich 反应的反应机理。 制备Grignard试剂时加入少量碘的作用是什么? 本实验中Mannich 反应为什么要用β -哌啶基苯丙酮盐酸盐?用游离碱可不 可以? 在药物制备中Grignard反应和Mannich 反应的应用较广,试各举二例。 五、参考资料 上海医药产品生产工艺汇编书是我们时代的生命——别林斯基 书籍是巨大的力量——列宁 书是人类进步的阶梯———高尔基 书籍是人类知识的总统——莎士比亚 书籍是人类思想的宝库——乌申斯基 书籍——举世之宝——梭罗 好的书籍是最贵重的珍宝——别林斯基 书是唯一不死的东西——丘特 书籍使人们成为宇宙的主人——巴甫连柯 书中横卧着整个过去的灵魂——卡莱尔 人的影响短暂而微弱,书的影响则广泛而深远——普希金 人离开了书,如同离开空气一样不能生活——科洛廖夫 书不仅是生活,而且是现在、过去和未来文化生活的源泉 法耶夫书籍把我们引入最美好的社会,使我们认识各个时代的伟大智者 书籍便是这种改造灵魂的工具。人类所需要的,是富有启发性的养料。而阅读,则正是这种养料———雨果