武火即急火。实 际火力大小与水量、时间密不可分,如祛风解表药,一般气味芳香, 极易挥发,这时要求加水量不要过多,火力要大,煎煮时间短,这样 煎出来的药汁气味芳香,发汗解表作用就强,服后能迅速奏效。 中药配方颗粒的生产是通过控制提取时的蒸汽压力、温度来实现传统 煎药的火侯控制。 8、生产上如何体现“文火”? 滋补调理药,一般质地比较坚韧、粘稠(以根、茎类为多),一时不 易煎出有效成份,这时就要求加水量多一些,开始时用大火煎沸,然 后改用小火慢煎,时间宜长,这样煎出来的药汁味浓质稠,滋补作用 明显,服后药力持久。 中药配方颗粒的生产是通过控制提取时的蒸汽压力、温度来实现传统 煎药的火侯控制。 9、动物类配方颗粒是如何生产的? 动物类药的生产是根据不同品种分别采用粉碎、煎煮、酶解等工艺: (1)个别名贵动物药或中医临床上习惯研粉入药的品种,我们采用 超微粉碎技术,如全蝎、蜈蚣、炒鸡内金、金沙牛、羚羊角、水牛角、 水蛭、紫河车、炮山甲等,经炮制加工、粗粉碎、超微粉碎、灭菌、 包装。 (2)部分品种采用煎煮方法,如土鳖虫、牡蛎、珍珠母、石决明、 海螵蛸、桑螵蛸、蝉蜕、僵蚕、五灵脂等。 (3)部分品种采用酶解技术,如醋鳖甲、地龙、醋龟甲、九香虫、 金钱白花蛇、土鳖虫、乌梢蛇等。 10、矿物类中药配方颗粒是如何生产的? 矿物类药物的生产是将药物炮制加工打碎后,加水煎煮。如石膏、自 然铜、磁石、龙骨。 11、阿胶配方颗粒是如何生产的? 阿胶在汤药中当另行烊化,一般宜用黄酒炖烊,或加水蒸化,待其他 药物煎好并除去药渣后,再兑入煎剂同服。阿胶不宜与其他药物同煎, 否则易于粘附于药罐壁底,容易煎焦,因而难于发挥疗效。 单独隔水蒸化,时间长,非常麻烦。阿胶配方颗粒生产工艺是加水蒸 至溶化后雾化干燥,具有快速溶解,即冲即服的优点。 12、生大黄配方颗粒是如何生产的? 《本草正》载:“大黄欲速者生用,泡汤便吞;欲缓者熟用,和药煎 服”。生大黄的主要泻下成分结合性蒽醌受热易分解破坏,临床生用 多后下或用开水泡服。大黄配方颗粒生产工艺采用冷提法,保证了其 中的热敏性有效成分不被破坏。 13、中药配方颗粒的生产采用了哪些先进技术? 中药配方颗粒生产工艺研究是在继承传统汤剂煎煮方法的基础上,结 合现代中药化学、中药药理、中药制药研究成果,采用水提取、水提 取结合乙醇提取、超临界二氧化碳萃取、酶解技术、超微粉碎、低温 浓缩、喷雾干燥、干法造粒等先进的中药制药技术。 14、什么是超微粉碎技术? 中药的超微粉碎,主要指细胞级粉碎,使中药粉碎至几个微米甚至更 小。 一些贵重药材及临床上以粉末入药的中药,如羚羊角、三七、川贝母、 沉香、蜈蚣、全蝎等中药配方颗粒品种,是采用现代中药细胞超微粉 碎技术,制成的新一代微米中药。微米中药的粉末粒径约 5-15um,在 该细度下,药材细胞的破壁率≥95%,且粉末粒径小,分布均匀,球 性度及均质度明显改善,松密度及比表面积显着提高,由此物理状态 的变化明显使人体吸收的成分更全面,吸收强度提高,吸收量增加, 主要表现为: (1)药物有效成分(特别是难溶性有效成份)的溶解和释放加快。 因为超微粉碎的药物粉体粒径小,破壁率高,有效成分暴露,所以在 进入机体后,其中的可溶性成分能迅速溶解、释放,即使溶解度低的 成分也因超微粉具有较大的附着力而紧紧粘附在肠壁上,其有效成分 会快速通过肠壁被吸收而进入血液,而且由于附着力的影响,排除体 外所需的时间较长,从而提高了药物的吸收率,这样经超微粉碎的药 物其有效成分的溶解速度、释放速度都比普通粉碎的粉末要快。 (2)药物有效成分的的溶出速率加快。药物有效成分的溶出速率与 药物粉体的比表面积成正比,粒径越小,表面积越大,与肠胃体液的 有效接触面积也就越大,也就越有利于药物的溶出和吸收,即药物有 效成分的溶出度和吸收率随药物颗粒的粒径的减小而增加。中药材经 超微粉碎后,由于其粒度细微均匀,比表现积增大,孔隙率增加,吸 附性、溶解性增强,溶出速率、化学反应速率增加,能使药物较好地 分散,溶解在胃液里,有利于药物的吸收,从而提高治疗效果。 (3)药物的药效学活性提高。经超微粉碎后的药物粉体的溶解度和 释放出来的有效成分种类增加,单位时间内生物机体对有效成分的吸 收效率提高,药物起效时间缩短,作用时间延长,所以对机体的作用 效果更全、强度更大。超微三七细粉电子显微镜观察已无完整组织细 胞,淡黄色,棕黄色、棕色不规则小颗粒充满视野,直径 7-14um,草 酸钙簇晶已不易分辨,已无大颗粒团块,无细胞形态状物存在,表明 三七组织中各类细胞均已破壁,细胞内的各类成分已呈释放状态。 15、哪些品种采用了超微粉碎技术? 中药配方颗粒生产采用超微粉碎技术的品种有:炒鸡内金、金沙牛、 羚羊角、灵芝、蒲黄、青黛、全蝎、三七、石膏、水牛角、水蛭、檀 香、天麻、蜈蚣、西洋参、血竭、浙贝母、紫河车、蝉蜕、沉香、川 贝母、炮山甲、海金沙、琥珀等。 16、什么是超临界二氧化碳萃取? 超临界二氧化碳萃取是以超临界二氧化碳流体代替常规有机溶剂对 中药有效成分进行萃取和分离的一种新型技术。 超临界二氧化碳萃取(SFE-CO2)具有选择性好、操作温度低、能较 好保存中药有效成分不被破坏、不发生次生化、萃取能力强、提取效 率高、具有抗氧化和灭菌作用、有利于保证和提高产品质量,经药理 和临床证明,其药效和临床疗效均能够很好的保证。我们分别对 30 余种含挥发油的中药做了 SFE-CO2 萃取和水蒸汽蒸馏法比较,SFE-CO2 法出油率比水蒸汽蒸馏法提高倍,油的质量也有提高。如水蒸汽蒸馏 法收集的香附油为淡黄色油状液体,缺乏香附的特征香气,SFE-CO2 萃取的香附油在常温下为橙黄色,具有明显的香附特征香气,且有效 成分香附子烯(Cyperene)绝对量大于水蒸汽蒸馏法。伞形科的白芷、 当归、川芎、藁本、柴胡等药材均含挥发油,但工业化生产水蒸汽蒸 馏法挥发油收得率非常低。SFE-CO2 萃取当归挥发油收率为%,而水蒸 汽蒸馏挥发油收得率为%。SFE-CO2 萃取川芎,挥发油收得率为%,而 水蒸汽蒸馏法收得率仅为%。经气质联用分析,两种方法所制得的中 药配方颗粒挥发性成分也有差异,SFE-CO2 法制得颗粒中藁本内酯 (Ligustilide)绝对量大于水蒸汽蒸馏法。 丹参酮 IIA 是丹参酯溶性有效成分之一,药典规定其药材含丹参酮 IIA(C19H18O3)不得少于%,采用乙醇提取,丹参酮 IIA 检出的阴性 率较高,这主要是丹参醇提取液经各工序处理制成干膏粉后,丹参酮 IIA 已发生化学降解,降解速度与水、热密切相关,采用 SFE-CO2 萃 取,有效成分含量高、杂质含量少,其萃取物中丹参酮 IIA 的含量平 均大于 20%。羟基萘醌总色素是新疆紫草中的脂溶性成分之一,药典 规定其药材中含羟基萘醌总色素以左旋紫草素(C16H16O5)计,不得 少于%,SFE-CO2 萃取效率高,萃取物色泽紫红。脱水穿心莲内酯 (C20H28O4)和穿心莲内酯(C20H30O5)是穿心莲中的有效成分,药 典规定其药材中二者的总量不得少于%。穿心莲内酯和脱水穿心莲内 酯遇热不稳定,水、醇提取都容易破坏,SFE-CO2 萃取穿心莲,萃取 物中内酯含量达 19%,脱水内酯 12%。 超临界二氧化碳萃取药物中挥发性、脂溶性、热敏性的有效成分,具 有非常大的优越性。我们对 28 个含亲脂性、热敏性成分的品种进行 SFE-CO2 萃取,提高了配方颗粒的品质、临床疗效,质量稳定、标准 容易控制。对于当归等既含水溶性成分又含脂溶性有效成分的药材, 我们选择不同产地、不同批次的药材,采用水提取和超临界二氧化碳 萃取相结合的提取工艺,颗粒经气相色谱(GC)法,获得挥发油指纹 图谱,水溶性成分以高效液相色谱法(HPLC),获得水溶性成分的指 纹图谱,统计色谱峰,将它们作为化学特征变量,分别以藁本内酯和 阿魏酸为参照物,将所获得数据进行系统分析,制定当归配方颗粒标 准指纹图谱,以此指纹图谱鉴定和评价不具备饮片外形后当归配方颗 粒的真伪优劣,具有全面性和先进性。 17、有哪些产品的生产采用了超临界二氧化碳技术? 中药配方颗粒生产采用超临界萃取的品种有:白芷、白术、荜茇、炒 苍耳子、苍术、草果、柴胡、川芎、当归、当归尾、独活、莪术、防 风、佛手、干姜、藁本、厚朴、花椒、化橘红、红景天、姜黄、菊花、 麻黄、玫瑰花、木香、佩兰、前胡、肉桂、乌药、醋香附、野菊花、 益智仁、月季花、麸炒枳壳、枳实、穿心莲、丹参、蛇床子、银杏叶、 紫草等。 18、为什么要采用低温真空浓缩? 家庭煎煮中药时,为了减少服用量,汤药煎好后会再加热蒸发掉一部 分水份,要加热到 100℃以上才会沸腾,温度高会对药物的质量产生 影响。 我们采用低温真空浓缩,在密闭的的不锈钢罐中,通过抽真空以降低 其内部的压力,使药液在较低温度(40℃-60℃)下,水分就沸腾蒸 发。具有温度低,速度快,可防止某些易于因热分解的有效成分被破 坏。 19、为什么要采用喷雾干燥法? 中药汤剂剂型改革,最关键的技术之一是如何将汤药干燥制备成易于 保存的粉末。传统真空干燥法因干燥时间长,干浸膏都是深黑色,对 浸膏品质影响大。 喷雾干燥技术最早用于奶粉及速溶咖啡的生产,喷雾干燥器最适宜处 理的物料是流体,原药液被高速喷射空气流撕裂成无数小液滴,当液 滴和热的气体接触时,表面上的液体迅速蒸发,喷雾干燥粉大部分呈 球体,在热水中较易溶解。小液滴有很大的表面积,在和干燥空气密 切接触时,数秒钟内即被干燥,由于包围在粒子表面上的液体的蒸发, 产品处于冷却状态,并且由于产品迅速离开干燥区,避免了产品过热, 故适用于热敏性物料的干燥。因此,中药浸膏的干燥选择了喷雾干燥 法。 20、为什么要采用干法造粒技术? 将喷雾干燥所得的中药浸膏粉制成颗粒剂,有利于保证分装时物料的 流动性、装量的准确性,提高产品的抗湿性。 传统的湿法制粒,将中药浸膏加入大量的蔗糖粉、糊精混合制粒、干 燥,按每 10g 饮片制成 10g 颗粒计算,医生处方每剂饮片量约 80-120g, 显然,如此大的颗粒服用量,患者不能接受。要满足临床需求,每次 服用量必须控制在 10-15g 左右。 为此我们引进了干法造粒技术,该技术是利用中药浸膏粉物料固有的 粘性,通过压缩、成型、粉碎、整粒等工序连续生产出中药颗粒剂。 通过长期的探索研究,成功地通过设备改造,根据物料特性不同调整 工艺参数等试验,摸索了 500 多种中药浸膏粉不加辅料直接压制成颗 粒的工艺,颗粒均匀、色泽一致。该工艺的成功应用是我国中药颗粒 剂生产工艺的重大突破,处于国内外领先水平。干法造粒工艺省略了 湿法造粒的湿润、干燥,防止湿热时间过长有效成分的分解破坏,保 证了产品质量的稳定性。不加辅料所制得的纯浸膏颗粒约相当于生药 量的 5-15%,按中医处方每剂含生药量 100g 计算,患者每次只需要服 用颗粒剂 5-15g,符合安全高效、服用量小、服用、携带、贮藏方便 等现代药物的基本要求。 中药配方颗粒质量控制 1. 中药配方颗粒与中成药有什么区别? 中药配方颗粒是供中医临床配方使用,可根据中医处方灵活加减。是 单味中药饮片经提取浓缩、干燥制粒而成,又称“免煎中药”。 中成药则组方固定,功能主治、用法用量明确。 2. 中药配方颗粒的生产是如何把好药材采购关的? (1)相对稳定药材产地及采收季节 根据我国中药材种类繁多,资源丰富,来源复杂,品种混淆等特点及 实际用药现状。有必要对常用大宗药材的品种、产地、采收季节的质 量情况进行调查,检验分析和评价,以相对固定常用药材的品种、产 地和采收季节,保证产品的质量稳定。如新疆紫草(Radix Arnebiae) 和紫草(Radix Lithospermi)都作为紫草使用,紫草素及其衍生物 含量紫草约为 1%,新疆紫草为其 3 倍。新疆紫草质量好,因此确定紫 草用药品种为新疆紫草。丹参含水溶性成分(丹参素、原儿茶醛)及 脂溶性成分(丹参酮 IIA、隐丹参酮)均有抗心肌缺血的作用,考察 丹参药材质量应以水溶性成分、脂溶性成分两个指标综合评价。我们 从四川、山东、江苏、河北、浙江等地选购样品分析表明,山东产丹 参质量较好,经综合评定确定山东为丹参药材采购地。 通过长期的用药调查及质量比较分析,对常用药材确定了采购区域。 如东北地区的五味子、刺五加、升麻、牛蒡子、赤芍、人参。华北地 区的酸枣仁、苍术、远志、柴胡、知母、连翘、葛根、玉竹、黄芪、 党参、金银花、怀牛膝、地黄、山药、沙参、丹参。华东地区的浙贝 母、麦冬、玄参、白术、白芍、杭菊花、延胡索等。 (2) 制订药材及饮片的企业内控质量标准 依据中国药典及相关药材标准,结合产品特性,建立中药材及饮片的 内控质量标准。主要是确定多来源的常用中药材品种、产地、采收季 节,明确色泽、大小、气味、浸出物、杂质、水分、含量测定等要求。 以使中药配方颗粒的产品色泽、气味、浸出物、含量等关键质量指标 保持稳定。