乾隆四十五年(1780年)正月,云南按察使海宁揭发大学士兼云贵总督李侍尧涉嫌贪污,乾隆下御旨命刑部侍郎喀宁阿、和珅和钱沣远赴云南查办李侍尧。起初毫无进展,后来和珅拘审李侍尧的管家赵一恒,向赵一恒严刑逼供,赵一恒奈不住痛楚,把李侍尧的所作所为一一向和珅作了交待。他把赵一恒交待的事项笔录下来,又命人召来了云南李侍尧属下的大官员,当着他们的面宣告了赵一恒的供述,那些原来忠于李侍尧的官员见和珅已掌握了证据。于是他们纷纷出面指控李侍尧的种种罪行,就连那些曾向李侍尧行贿的官员,也申明自己是被迫行贿的。和珅取得了实据,迫使李侍尧不得不低头认罪。和珅也因此被提升为户部尚书,在议政大臣处行走。案件审结后,李侍尧被判斩监候。不久和珅升任御前大臣,补镶蓝旗满洲都统。李侍尧案审结后,李侍尧和他的党羽一大份财产被和珅私吞,加上乾隆的赏赐,和珅初尝掌握大权大财的滋味。四月,长子丰绅殷德,被乾隆指为十公主额驸,领受乾隆赏赐黄金,古董等等,百官争相巴结。和珅起初不受贿赂,但日子一长,和珅开始贪污、结党,形成一股大势力。六月,授正白旗领侍卫内大臣。十月,充四库全书正总裁,兼理藩院尚书。和珅初为官时,由于向乾隆百般讨好,加上年纪轻轻就官居要职,受到了一部分不满和珅的官员恶意对待。加上乾隆四十一年(1776年)正月发生的安明案,和珅被文官们轮番弹劾,令他对朝中文官怀有仇恨之心,这更是后来文人派大多数被和珅残杀的原因。乾隆四十五年(1780年),和珅开始对文官实行报复。和珅就任四库全书馆正总裁后大兴文字狱,把反对他的一部分文人派一律诬陷为“私藏逆书”、“禁逆不力”或针对作者本身的“多含反意”、“诋讪怨望”等作为谋反的罪证。和珅另外入翰林院任满翰林院掌院学士,与汉翰林院掌院学士嵇璜一起掌管翰林院,不过嵇璜年老力衰,主要事务大多为和珅代理。和珅从此控制科举制度,肆意从秀才处纳贿,形成“价高者得”的一种交易。和珅更用此垄断朝廷士子,要中进士必先通过和珅的审核,如有“问题”者则除名,令乾隆末期的士子“几出和门”。乾隆四十三年(1778年)七月,和珅把矛头指向阿桂之子阿迪斯,劾其贪赃枉法,逮解京城审问。和珅献上阿迪斯贪污所得金银八箱予乾隆观看,乾隆帝大怒,下令将阿迪斯发配伊犁充军,其父阿桂连坐,降二级留任。经过阿迪斯事件后,和珅陷害近半数武官,乾隆更下诏需要严加查办。不久后黄枚案爆发,阿桂是黄枚的义父,黄枚少时天资聪颖,很年轻就中了进士,当年任浙江省平阳知县,窦光鼐告发黄枚贪赃枉法,黄枚反告窦光鼐“刑逼书吏、恐吓生监、勒写亲供状。”窦光鼐欲以死相谏,和珅亦上奏乾隆黄枚贪污,并称阿桂有意包庇。乾隆下令彻查,结果是黄枚家财高达十二万两,黄枚贪污证据确凿,就地正法。大学士和珅、学政窦光鼐举报有功各升一级,领班军机大臣阿桂连坐,但因阿桂领军在外争战,于国家有功,不予追究。乾隆四十六年(1781年)三月,属甘肃河州循化厅(今青海省循化县)撒拉族人苏四十三,因不满甘肃之官员贪污舞弊,欺压人民,率众起义,于河州围攻中杀死支援之杨士玑,起义军分兵从小道绕过清军勒尔谨部,直取首府兰州。兰州城只有八百守兵,一经交战,便损兵三百。乾隆皇帝惟恐兰州不保,遂命尚书和珅为钦差由京城赴甘肃,又命军机大臣阿桂督师,速调陕西、四川、新疆等地援军进剿。合共十几万军队入甘肃支援。十日后,巴彦岱率三万大军到达兰州城下,撤了陕甘总督勒尔谨的职,暂任陕甘地区军事指挥,组织军队反击叛乱军。李侍尧到达后正式接任陕甘总督,只用四万军队把十万起义军打得溃败,分五路进军循化。二十日后,和珅到达海兰察部,发现海兰察部已经击败起义军,于是下令分四路进军,但是四路军中对于和珅这位拍马屁起家之长官多有不满,于是海兰察、图钦保出征,海兰察绕山而进,歼敌军伏兵。但是图钦保则被困于山中,最后被围困而死。和珅此举更增加了诸将之反感,数日未曾再出征。再过数日军机大臣阿桂领十万大军到达,阿桂问和珅为何战败,和珅推搪诸将不听调遣,阿桂说:“是宜诛!”次日,阿桂下令集合,一会儿军队就全部集合,他马上反问和珅:“诸将殊不见其慢,当谁诛?”和珅语塞,知道这是诸将有意为难,只得闭上嘴,认错。阿桂正式接手最高统帅,十日后,李侍尧攻下循化,阿桂捕杀韩二个,苏四十三叛乱接近结束,和珅亦被调回京师,因指挥失败关系导致总兵图钦保战死,被停职处分。加上阿桂和海兰察等三十余将上书,奏请乾隆帝禁止和珅再度领兵。和珅知道此事后对阿桂结下不解之恨,直至阿桂去世。