相关研究结果于2020年5月6日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“Prodrugs of PKC modulators show enhanced HIV latency reversal and an expanded therapeutic window”。普罗斯左汀(prostratin)、巨大戟酯(ingenol ester)、苔藓虫素及其类似物等蛋白激酶C(PKC)调节剂都是几种处于不同开发阶段的强效的潜伏逆转试剂(latency-reversing agent, LRA),即一类可激活潜伏性感染细胞中的HIV的化合物。虽然LRA很有前景,但与临床使用相关的一个主要挑战是在最大限度地减少副作用的同时,维持有治疗意义的活性药物水平。
在这项新的研究中,在动物模型和来自HIV阳性患者的感染细胞中,他们合成的这些前体药物在体外表现出的活性类似于或优于母体化合物(即苔藓虫素)。选定的前体药物可诱导更高的体内CD69(一种活化生物标志物)表达,并且通过随着时间的推移释放其活性形式,显著提高了耐受性。更一般地说,这些选定的前体药物避免了母体化合物的大剂量毒性,表现出更大的疗效和扩大的耐受性,从而解决了许多临床应用的长期目标。如果在人类身上取得同样的成功,那么HIV患者的治疗频率和药物副作用就会降低。
9.Nat Commun:揭示TRIM5α蛋白阻断HIV感染的分子机制
doi:10.1038/s41467-020-15106-1
恒河猴机体中拥有一种特殊蛋白,当遭遇HIV感染时这种蛋白能帮其机体阻断病毒的入侵;近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自芝加哥大学的科学家们进行了一项创新性研究揭示了恒河猴体内这种名为TRIM5α的免疫蛋白是如何发挥作用的。
研究者Alvin Yu表示,这些特殊的免疫蛋白能将HIV病毒衣壳包裹在一个六角形的网格中同时限制病毒的活性,这种网状结构的缺陷就能使得TRIM5α蛋白拥有包裹任何形状病毒入侵的灵活性。这项研究中,研究人员想通过研究利用计算机模拟的技术揭示该过程背后的物理性原理,但即使使用最大的超级计算机,模拟实际能代表HIV病毒中每一个原子也是比较困难的,因此在模拟中使用一种微妙的方法来挑选关键的部分似乎就是重要的,其也能被安全地像素化,这就是所谓的粗粒