为什么诺奖会颁给发明青蒿素这项成果?屠呦呦为什么是青蒿素研究的主要贡献人?这项成果是否应该归功于中医呢?此外,为什么屠呦呦能得诺奖,却还不是院士呢?
为什么诺奖会颁给青蒿素这项成果?
低温提取实现技术突破,但没有提升到理论高度
科院遗传与发育研究所生物学研究中心高级工程师姜韬表示,屠呦呦的发现人道主义意义更加重大。疟疾给人类带来了巨大灾难,自古以来死于疟疾的人口远远超过死于战争的人口,为征服疟疾各国科学家都在做艰苦的努力,但一直没有攻克。我国科学家屠呦呦通过科学手段从天然材料中提取青蒿素,在攻克疟疾方面做出了了不起的贡献。
姜韬解释说,青蒿素用水提取的话,活性低溶解性差,屠呦呦的重大突破在于用乙醚在低温下提取青蒿素,既保持了活性,又极大提高了纯度,技术意义很大。如果没有技术上的革新,就得不到高纯度的青蒿素,药物也就达不到疗效。
科学发展首先是理论上的重大突破最为宝贵,理论突破意味着我们对世界有了全新的更高认识,所以很多科学家更希望自己在理论上获得更高的成就和认可。物理学奖理论上的突破多一些,比如获得过诺贝尔物理奖的杨振宁和丁肇中。此外技术性诺奖占诺奖比例也相当多,如获得诺贝尔生理医学奖的尼尔斯·杰尼发展了单克隆抗体技术,给人类带来很多检测手段甚至治疗疾病机会;获得了诺贝尔化学奖的凯利·穆利斯发明PCR技术;以及两次获得诺贝尔化学奖的桑格合作研发了快速为DNA定序,极大推动了人类对基因和蛋白质的认识。
屠呦呦获得诺奖是由于技术出现突破而获得了一种新药,其研究也并不是普遍性的技术。当年青蒿素制备出来后对疟原虫有很好的杀伤作用,但是具体的原理是什么,能不能根据这个再涉及更多更好的药物,当时并没有完全解决这些问题,没有提升到理论高度,因此屠呦呦获得的是技术性诺奖。
人道主义意义堪比发现青霉素
尽管历史上技术性诺奖并不鲜见,人道主义意义重大的恐怕还真没有。姜韬说,作为一个科学家,能对人类发展或者解决人类痛苦有巨大贡献是极光荣的事情。尽管对屠呦呦的发现尽管在理论上没有直接的大推动或者提高,但对人类的贡献堪比发现青霉素,区别是发现细节上有所不同。弗莱明通过实验观察到青霉附近的细菌都被抑制了,然后进一步深究,工作相当完整。而且弗莱明开创了人类对于自然微生物的认识--原来自然界微生物间的竞争可以为人类借鉴,这为利用微生物之间制约找到对人类有益的药物提供了一整套科学的系统的方法,开创了一个领域,事实上,此后很多抗微生物的药物源源不断的发现了,人类不再惧怕微生物类的疾病。屠呦呦的发现比较个案一些,借鉴了古书,逐渐深究,进而对于治疗疟疾带来了革命性的进步,未来是否会推动其他领域的研究,还需拭目以待。
青蒿素研究为啥主要贡献人是屠呦呦?
中国启动青蒿素的研究,是特殊年代的特殊需求。20世纪60年代初,美越战争期间,疟疾肆意横行,严重影响到战争形势。然而,当时的北越政府缺乏相应的研究机构和科研条件,他们只能转而求助于中国。为了研究出抗疟特效药,1967年,中国政府启动了“523项目”,意在集中全国科技力量联合研发抗疟新药。
由于众所周知的原因,当时的中国众多老科学家、研究人员已经被“斗倒”。 1969年1月,中医研究院中药研究所(简称“中药所”)的屠呦呦被任命为该研究所参与这项任务的小组组长,时年39岁。
期初,屠呦呦从一些疟疾单秘验方集中筛选了一些药物,主要集中于胡椒,因效果不够好而放弃。1970年初,屠呦呦因另有任务研究工作中断,其组员余亚纲与军事医学科学院派来协助中药所工作的顾国明一起查阅整理文献,以上海中医文献研究馆汇编的《疟疾专辑》为蓝本并筛选出重点药物乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等,用水煎或乙醇提取,由军事医学科学院的焦岫卿做鼠疟筛选。
据顾国明回忆,青蒿出现过60%?80%的抑制率,而根据焦岫卿的回忆,青蒿素当时对鼠疟的抑制率达90%以上。1970年后期,顾国明调回原单位,余亚纲因其他任务调离523小组,于是中药所的“523任务”处于停滞状态。
屠呦呦率先提出青蒿素提取的关键方法
1971年6月,全国“523领导小组”由原来的国家科委、中国人民解放军总后勤部、国防科工委、卫生部、化工部、中国科学院6个部门改为由卫生部、总后卫生部、化工部和中国科学院三部一院领导。
在卫生部领导的敦促下,中药所重新组织力量进行筛选。屠呦呦仍担任组长,并与钟裕蓉等其他组员继续提取了120余种中药,郎林福和刘菊福做动物筛选,未获满意结果。
屠呦呦提出复筛曾经显示效价较高的中药青蒿,后改用沸点比乙醇低的乙醚提取青蒿,最终在1971年10月4日得到对鼠疟具有100%抑制率的青蒿中性提取物。
1972年3月8日,屠呦呦作为中药所的代表,在全国“523办公室”主持的南京“中医中药专业组”会议上报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果,引起了全体与会者的关注。
1972年8月,屠呦呦带队在海南岛观察乙醚中性提取物的临床疗效。组里的其他成员倪慕云、钟裕蓉以及助手崔淑莲在所里进行有效单体的分离,11月8日,分离得到三种结晶,即青蒿素Ⅱ。但很可惜的是,中药所用青蒿素Ⅱ赴海南开展的临床试用效果很不理想。1973年下半年到1974年期间,中药所的青蒿素提取工作一直进展不顺,也未能再提取出青蒿素开展进一步的临床验证。
但与此同时,参加过南京会议的山东省中医药研究所魏振兴等人借鉴经验,应用乙醚及酒精,于1973年11提取出7种结晶,其中第5号结晶因抗疟有效命名为“黄花蒿素”。而在1973年4月,云南省药物研究所的罗泽渊也分离得到抗疟有效单体,并暂时命名为“苦蒿结晶Ⅲ”,后改称为“黄蒿素”。此后,云南省药物研究所提供的黄蒿素在临床验证中显示对恶性疟有极佳的疗效。
可以说,在数十个单位数百余位研究人员和管理人员的共同努力下,青蒿素在较短的时间内开发成为一个与以往抗疟药化学结构完全不同的抗疟新药,后来又在多个单位的研究人员共同努力下开发成功青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素及其复方等大量有效的一线抗疟药,在全球范围内挽救了数百万疟疾患者的生命,这是我国科研团队在当年科研设施落后、资金匮乏的条件下创造出的对世界医学的一项重大贡献。
发现青蒿素的主要贡献者应为屠呦呦
需要指出的是,“523项目”由中国政府主持,中国中医研究院是其中的37家参与单位之一,屠呦呦是其下属中药研究所任命的参与该项工作的小组组长,最初的小组成员只有2?3人。
正因为青蒿素的发现是集体作战,是全国数家单位共同努力开发出了青蒿素及其衍生物,因此,到底谁是发现青蒿素的主要贡献者也存在一些争议。有些人,在提出提取方法及纯化后,屠呦呦并没有发表文章,而且提取的结晶临床试验结果也很差。据此,云南与山东两个小组认为,是他们首先提纯出抗疟有效单体,而他们获得青蒿素的方法也是独立想出来的。
对此,著名学术期刊《细胞》曾发表过一篇名为《青蒿素:源自中草药园的发现》的调查文章,详细梳理了“523项目”的过程和细节。该文认为,该项目组织了来自60多个研究机构和单位的500多名研究人员参与,但由于“523项目”具有军事机密的性质,项目的研究结果是不允许向外公布的。在“文革”时期,发表科学论文也是不可能的。这种种原因导致这项工作当时并不被523项目以外的人所知,但课题的研究信息与进展还是以报告的形式在研究人员的内部会议上进行了自由的交流。
该调查研究证实,1969年1月后,屠呦呦被作为北京中药研究所523课题组的组长,领导了对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。1981年10月,屠呦呦在北京代表523项目首次向到访的世界卫生组织研究人员汇报了青蒿素治疗疟疾的成果。
北京大学生命科学院教授饶毅长期研究青蒿素的历史,曾撰文详细推介屠呦呦及该项工作。饶毅认为,屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键,此外,具体分离纯化青蒿素的钟裕容,也是屠呦呦研究小组的成员,而其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的,因此,青蒿素的发现应主要归功于屠呦呦。
85岁高龄的屠呦呦早已淡出公众的视野,北京科技报联系了其原供职单位中国中医科学院中药所,中药所询问并转达了屠呦呦的意见,“屠老师对公众的关注表示感谢”,但如今她年事已高,已经不再接受媒体的采访要求。
毫无疑问,青蒿素的发现及功劳争议,是中国特殊的科研条件和体制下出现的案例。作为青蒿素研发成果的代表性人物,屠呦呦获得国际科学界的赞誉,这是对中国科学家对人类健康做出贡献的认可。不过,我们也不能忘记那些为青蒿素研发做出了贡献的其他科学研究者。
青蒿素研究的功劳属于中医吗?
在诺贝尔生理学或医学奖颁布后的发布会上,有记者问,屠呦呦获奖是否是对中药的一次奖励。诺贝尔奖委员会给出的答案是否定的。该委员会称,屠呦呦获奖是为了表彰她在受到中药的启发下对一种药物的寻找过程。
那么,青蒿素跟中医青蒿素、跟中医的古方关系是否紧密呢?
有机化学有一门学科叫天然产物化学,也就是天然产物的提取和制备,目标是从天然产物中获取对人类可能有用的特别是有治疗作用的化学物质。屠呦呦用的是有机化学的方法,并不是传统中医。提取青蒿素必须用有机溶剂乙醚低温萃取,是传统医学里没有的技术。恰恰相反,如果利用传统中药来煮的话,药物活性就全部破坏掉了。从古书里得到一些启发,用现代的方法从天然产物中获取天然物质,不能说是中医。西方医学和东方传统医学有很大的不同,基于有效成分的不论是合成还是提取都是现代医学的基本方法,而传统中医基于阴阳五行冷热湿寒概念。
中药研究所从系统收集整理历代医籍和本草开始,同时收集地方药志,这样涵括了历代医术、地方文献和民间秘方,同时找老中医,汇总了2000余种内服外用方药,从中整理出一本《抗疟单验方集》,里面有640多种草药,其中包括青蒿,另外那些声称有抗疟能耐的药物也都没有拉下,可以说是一次中医抗疟方剂药物的大总结。但是,重点筛选还是没有成功,青蒿提取物对疟疾的抑制率还不如胡椒有效。
1700年前东晋葛洪的《肘后备急方》
官方说法则是,首先因为中药青蒿包括两个品种,学名为黄花蒿的具有抗疟作用,而学名为青蒿的作用很弱,中医则用的是青蒿。其次绝大多数中药用煎熬等高温方法配制,青蒿素在温度高于60度时就完全分解了,不可能对疟疾有任何治疗作用。最后屠呦呦在葛洪的《肘后方》中发现是这样记载的:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”才意识到一直用高温提取,很可能破坏了有效成分,因此改用乙醚提取,于1972年成功地发现了青蒿素。
方舟子也曾撰文表示,青蒿素不是中药,而是从植物中提取的成分单一、结构明确的化学药。有很多化学药最初都是以植物为原料提取或合成的,例如阿司匹林、达菲,我们不能因此就说它们是中药。
不过屠呦呦“在中药启发下对一种药物的寻找过程”的传奇经历,相信会对传统中药的研究形成一波较大的推动。
为什么屠呦呦不是院士?
十几年前的教科书上,青蒿素就被称为中国最接近诺奖的科学成就。而在2011年屠呦呦获得拉斯克奖后,媒体更是把屠称为“中国最接近诺贝尔奖的人”。现在,媒体在提到屠呦呦时都说她是“青蒿素第一发明人”。但在学术圈内,屠呦呦是否可以作为青蒿素发现的代表人物仍有很大争议。
南方周末2011年的一篇文章则这样写到:
由于“523”项目是一项庞大的合作研究工作,前后有全国各地不同单位的数以百计的人员参与其中,因而青蒿素的发现在过去很多年里都被强调是集体成果。
例如,2006年由原全国“523”领导小组办公室副主任张剑方主持编写的《迟到的报告》一书,就这样强调:“青蒿素的研制成功,是我国科技工作者集体的荣誉,6家发明单位各有各的发明创造。但可以断言,从传统医药中,用现代的科技手段研制成功一种新结构类型的新药,发明证书上的6个单位中,无论是哪一个单位,以当时的人才、设备、资金、理论知识和技术,哪一家都不可能独立完成。”
中科院上海有机化学研究所吴毓林2009年亦在一篇回顾文章中表示:“虽然30年后的今天我们也听到了一些不和谐的声音,从他们的字里行间看不到‘523’项目参加人员的协作奋斗,但是这改变不了青蒿素是团队协作成果的事实……”
吴毓林所说的“不和谐的声音”,指的是屠呦呦当年出版的《青蒿及青蒿素类药物》一书以及《科学时报》的一篇报道。后者在文中写道:“青蒿是一株救命草。找到它的人,是中国中医研究院研究员屠呦呦和她的同事们。”
屠呦呦无法当选院士,或许是因为有反对者,青蒿素研究主要归功于集体功劳,屠呦呦不能将功劳独揽。香港大学教授金冬雁曾在科学网博客中分析称,发现青蒿素过程中的关键性贡献有争议,在评选院士过程中,屠呦呦在学术同行中声誉不高屡被举报。