实验一利尿药氯噻酮的中间体的制备 目的与要求 1.通过本实验掌握付—克反应的操作及原理。 2.掌握产物从反应液中分离结晶方法及熔点测定。 3.掌握实验室中腐蚀性气体(如HCl,SO )的吸收方法。4.利尿药氯噻酮的中间体是对氯苯甲酰苯甲酸 反应原理在无水三氯化铝催化剂存在下,氯苯与苯二甲酸酐作用,氯苯对位上的氢 原子被邻羧基苯甲酰基取代,生成对氯苯甲酰苯甲酸,这个反应是付—克反应 (Friedel-Craftsreaction)的一种类型,属C—酰化反应。 ClAlCl OHCl 主要药品用量及规格药品名称 苯二甲酸酐熔点130.5—131.5 9.86 克(0.067mol) 无水,沸点131—13560 克(0.53mol/L) 三氯化铝 无水,块状 21.5 克(0.16mol) 工业,10%氢氧化钠 工业,5% 于干燥的100mL或250mL 三口瓶或四口瓶,中间口装上搅拌器,一口装温 度计,一口装球型冷凝器,冷凝器上口接 干燥管,并与氯化氢吸收装置连接(见图所示 )。氯化氢吸收装置可用 500mL 装有少量氢氧化钠水溶 液的烧杯,连接尾气的玻璃漏斗在烧杯中略微倾斜,一半在水中一半露在水 在三口瓶(温度计口)或四口瓶中加入上述规定量的氯苯和三氯化铝,开动搅拌,开始加热。当温度,加而至 70时再缓缓加入苯二甲酸酐 ,加料温度控制在75—80之间,加完后,继续在75—80反应2 小时 ,得到透明红棕色稠厚的液体。 将反应液缓慢倒入装有170克的碎冰和30%浓盐酸15mL 的烧杯中,搅拌20 分钟,静止分层,分去上层水液,氯苯层用水洗涤二次,每次用170mL。 水洗后的氯苯层用5%的氢氧化钠溶液调 PH9-10,搅拌 20 分钟,使对氯苯 甲酰苯甲酸成为钠盐溶解于水中,静止分层,半分离开来的对氯苯甲酰苯甲 酸钠盐水溶液层再用5%的氢氧化钠溶液20 克同样操作一次,两次水层合并。 两此合并的对氯苯甲酰苯甲酸钠盐水溶液,在搅拌下,滴加10%盐酸溶液酸化,温度控制在10以下,酸化至反应液PH3-2 ,继续搅拌PH不再升高 为止。吸出的固体产品经吸滤,滤饼用冷水洗涤至PH3.5 以上,烘干称重。 计算收率。测熔点(合格熔点143-148)。 苯二甲酸酐加入速度应慢一些,过快反应激烈,温度不易控制,大量氯化氢气体逸出,有冲料危险。 3.反应温度控制在 75—80之间,过低反应不完全,太高反应物容易分解,影 响收率。 4.酸化时酸度应控制在 PH3 以下,否则可能有氢氧化铝一起析出,影响质量。 酸化温度在10以下,滴加酸的速度宜慢,使成品结晶均匀。 思考题1、本反应为什么需无水? 2、本反应中三氯化铝的用量分子比是多少?为什么要那么多? 3、反应液水解时,为什么要加入一些浓盐酸? 实验二 盐酸苯海索(Benzhexol Hydrochloride) 的合成 一、目的要求 了解Grignard反应、Mannich 反应机理以及在药物合成上的应用。 通过Grignard反应掌握无水反应基本操作。 正确掌握搅拌、回流、蒸馏、重结晶等基本单元操作。