十一岁时,父亲去世,爱好学习,做了一个小官吏,多次被缘史责骂。蔡父认为他的形貌不同一般,说: “你有封候的相貌,应该研究经术得以发展。”于是辞别他的后母,想要西行到长安学习经学。后母可怜他年纪尚小,随他到长安,织布做鞋供方进读书。
过了十多年,方进在经学方面精通熟悉,徒众一天天多起来,诸儒称赞他。后来因参加射策甲科考试做了郎。这时候,有清河县老儒生胡常,和方进共同学习经学,内心妒他的才能,诋毁他。方进知道这件事,派遣门下诸生到胡常的住所询问疑难问题,并记下他的说法。像这样久之,胡常知方进的宗旨在谦让自己,内心不安,那之后便常常称颂方进,于是相互亲近友善。
几年后,升迁做朔方刺史,为官没有繁杂的法令,所考察的只要符合律条的就办,很有威名。再升任做丞相司直,当初,方进刚任职,而涓勋也刚授予司隶一职,不肯拜见丞相,后来在朝廷聚会相见,礼节又傲慢,方进暗中观察他,涓勋私下拜访光禄勋辛庆忌,出来时在道路又遇到皇帝的舅舅成都候王商,消勋下车立待,等王商走过了才上车。于是方进检举他的情况,说:“我听说国家的兴盛,要尊敬费者、敬重长者,爵位上下的礼仪,是王道纲纪,涓勋不遵礼仪,看不起宰相,奸邪谄媚无常,不应该处在这个位置上。”皇上因为霍方进所检举符合条律,遂贬涓勋。
恰逢丞相薛宜因广汉地区盗贼群起和太皇太后丧葬之时三输官吏一起征发徭役犯科作奸的事获罪,免去职位贬为百姓。于是提拔方进为丞相。当时后母还活着,方进加强自身品德修养,供养后母十分真诚。遭逢母亲去世,守孝三十六日,宁丧期满才治理国事,自己作为汉相,不敢逾越国家的制度。
翟方进智慧才能有余,兼通法律条文吏事。当初,定陵侯淳于长虽是外戚,然而凭借才能谋划做了九卿,刚任职,方进独和淳于长交往,称赞举荐他。等到淳于长犯大逆之罪被杀时,和淳于长相好的众人皆因淳于长免官,而皇上因为方进是重臣,替他隐瞒此事,方进内心惭愧,上疏谢罪请求免职还乡。皇上答复说: “定陵侯淳于长已认罪,你虽然和他交往,但是早上犯错晚上改正,我不且怀疑了。”方进像这样被器重。
绥和二年去世,赐乘车棺材和丧葬用品,房柱轩栏皆挂白素,天子亲自几次吊丧,谥号曰恭候。