从我所浏览的文献来看,主要受到以下一些混杂因素的影响:
1)患有恶性肿瘤的患者,一生中发生第二癌症的风险显著高于普通人群
1973~2000年美国癌症登记数据显示,与普通人群比较,恶性肿瘤患者中发生第二甲状腺癌的相对风险度(risk ratio,RR)显著增加,RR=1.42倍;甲状腺癌患者中发生非甲状腺的第二癌症的相对风险度也同样显著增加了,RR=1.39倍[1]。
有学者认为所有癌症患者,发生第二癌症的相对风险度显著升高,RR=2倍[2]。
有研究报道,如果患者存在多器官癌症易感基因,例如患者有CHEK2癌症易感基因,那么患者患上甲状腺癌的相对风险度(RR)=4.9倍、乳腺癌RR=2.2倍、前列腺癌RR=2.2、肾癌RR=2.1、结肠癌RR=2.0[3]。
如果将甲状腺癌碘-131治疗患者与普通人群进行比较,必然会得到风险显著增高的结论。由于没有剔除甲状腺癌患者本身第二癌症的高发生率所致癌症,从而导致高估了碘-131治疗后第二癌症风险,显然这种科研设计不科学。
如果将甲状腺癌碘-131治疗患者与甲状腺癌手术后没有碘-131治疗患者进行比较,则风险没有显著增高。
2)第二癌症的定义和随访观察时间
有的文献定义碘-131治疗后6个月后发生的癌症为第二癌症,有的定义为碘-131治疗后1年后,也有2年的,最长的为3年后。
目前研究认为某种危险因素导致白血病的发生需要5-6年时间后,除外血液系统发生的其他癌症,也称实体癌症的发生需要10年时间后[4]。
这些癌症如果在碘-131治疗后2-3年内被发现,这就很难区分是与碘-131有关,或者是甲状腺癌患者隐匿的癌症因频繁的体检提前发现了。如果把这些归因于碘-131治疗相关,这也势必会高估碘-131治疗后第二癌症发生风险。
但如果随访时间太短,仅几年时间,这时还没有观察到癌症的发生,这时可能会得到风险没有增加,从而也存在可能低估碘-131治疗后第二癌症风险。相反,如果偶然出现一个第二癌症,则可能提示风险显著增高,这样以来随访观察时间太短,同样也会显著影响研究结果。
3)纳入研究的患者数量
由于各种癌症的发生率都相对较低,研究结果很容易受到研究患者数量的影响。举一个极端的例子,如果研究的患者数量只有1人,如果发生1例第二癌症,则发生率为100%;如果是100个人,则发生率是1%,如果是1000人,则发生率为0.1%。由于目前的研究文献多数为小样本研究,其结论受到样本数量局限性影响,从而使得结论的可信度降低。
4)纳入研究患者的病情
并非所有甲状腺癌手术后都需要碘-131治疗。但是,手术后需要碘-131治疗患者的病情往往较不做碘-131治疗患者的病情更严重,如肿瘤恶性度更高、淋巴结转移更多、发生甲状腺腺外侵犯、以及发生肺转移、骨转移等远处转移。显然,他们发生第二癌症的风险性可能高于不作碘-131治疗的甲状腺癌患者,这也势必高估碘-131治疗后第二癌症风险,显然这样的结论可信度不高。
结论:
目前还没有令人信服的证据表明甲状腺癌碘-131治疗后第二癌症风险显著增高。
如果将来最终数据证明碘-131治疗可以导致第二癌症风险增高,那么我估计也可能是略微增高。
但如果真的是显著升高,那么现有的研究早已经得到一致性研究结果。
第二个视角:我从另外一个视角来看碘-131治疗是否导致第二癌症的风险增高。
碘-131治疗时,除外唾液腺、胃、肾脏和膀胱,患者全身所受到的辐射剂量大约200mSv(毫希沃特)左右,相当于患者做了20次CT检查所受到的辐射剂量。
200mSv的辐射剂量看上去较高,其实低于1000mSv仍然是低剂量辐射[5]。
假设接受一次这个样的低剂量辐射就可能显著增加致癌风险。如果是这样,那么生活在全世界天然本底辐射最高的地区——伊朗拉姆萨尔(Ramsar),当地居民每年受到的辐射剂量是260mSv [6],相当于从受精卵开始,每个月做了2次CT,或者相当于每年做了一次碘-131治疗。
在此,我们可以试想一下,比全世界平均天然辐射水平高100倍的Ramsar,一定是一个世界上癌症发生率最高发地区,很多人将死于癌症。
但实际的情况恰恰相反,Ramsar地区的居民癌症发生率以及寿命与伊朗其它地区没有差别[7, 8]。
这么高的辐射,为什么癌症风险没有增加?
人类生活的星球,从远古时代开始,就有存在大量放射性物质,人类早已建立了一套防御辐射的体系,可以修复因辐射损伤的DNA,和清除不能修复的DNA,因此不会因为低剂量辐射而导致癌症风险增高[9-11]。
有文献报道,低剂量辐射不但不会致癌,反而会有益于健康,激发机体免疫力,使得癌症发生率降低。这种现象在许多国家得到印证,例如中国广东阳江地区的天然本底辐射是6.4msv,是中国其它地区的3倍剂量,但是该地区人的癌症发生率更低,寿命反而更长[12, 13]。
结论:
正是因为人类具有强大的自我辐射损伤修复能力,使人类在有辐射环境中能够继续繁衍[14, 15]。碘-131应用于甲状腺癌治疗已近80年历史,仍然没有确凿数据能证明第二癌症风险增高,或许正是人类辐射损伤的修复机制发挥了作用。
文献参考
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[5] Sutou S. Black Rain in Hiroshima: A Critique to the Life Span Study of A-bomb Survivors, Basis of the Linear No-Threshold Model. Genes Environ, 2020, 42, 1.
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[8] Mortazavi S, Mozdarani H. Non-linear phenomena in biological findings of the residents of high background radiation areas of Ramsar. Int J Radiat Res, 2013, 11: 3-9.
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[11] Sacks B, Meyerson G, Siegel J A. Epidemiology without biology: false paradigms, unfounded assumptions, and specious statistics in radiation science (with commentaries by Inge Schmitz-Feuerhake and Christopher Busby and a reply by the authors). Biol Theory, 2016, 11: 69-101.
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[13] 潘自强, 郭明强, 崔广志, 等. 中国天然辐射本底水平和居民剂量估算. 辐射防护, 1992, 12(4): 251-259.
[14] Jaworowski Z. Beneficial effects of radiation and regulatory policy. Australas Phys Eng Sci Med, 1997, 20(3): 125-138.
[15] Karam P A, Leslie S A. Calculations of background beta-gamma radiation dose through geologic time. Health Phys, 1999, 77(6): 662-667.
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