旧药新用
由于新药上市需要大量时间和巨大的成本,小分子药物重定位是一种值得考虑的选择,尤其是在需求迫切之时。 与传统药物开发过程相比,除上市速度更快之外,这种策略还具有诸多优势,例如降低因不良副作用而导致后期失败的风险。
药物重定位并非什么新概念。 但迄今为止,其应用主要还是投机性的,而非系统应用。 目前药物重定位最成功的一些实例中,例如万艾可和米诺地尔,患者报告了始料未及的副作用,出现了新的适应症。 最近引入了更系统的药物重定位方法,包括特征匹配、分子对接、基因关联、路径图和临床回顾性分析等计算方法。 希望有一种计算方法能让研究人员将现有小分子疗法与新识别的药物靶标可靠联系起来,将现有疗法组合的治疗价值最大化。
不断接近靶标
冠状病毒是一个大型病毒家族,可在人类和许多动物物种当中诱发轻微至中度上呼吸道疾病,这早已众所周知。 尽管很少有动物特异性冠状病毒感染人类并在人类中传播,但迄今已证明三种冠状病毒能够实现这种跨越:SARS-CoV-1、MERS-CoV 和最近的 SARS-CoV-2。 这三种都是 β 属冠状病毒,据说均源自蝙蝠。 考虑到这些病毒的相似性以及它们在人类中传染的进展情况,之前的 SARS 和MERS 研究是寻找 SARS-CoV-2 药物靶标的一个绝佳入手点。 SARS-CoV-2 的所有蛋白质中,3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶 (3CLpro) 和RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 是QSAR 建模的两种理想靶蛋白,部分原因是它们与 SARS-CoV 和MERS-CoV 以及其他已知的冠状病毒中鉴定的蛋白质非常相似。
3CLpro 是冠状病毒将多聚蛋白肽裂解成单个功能性非结构蛋白 (NSP) 必不可少的蛋白酶。比较氨基酸序列和蛋白质结构时发现,3CLpro 在SARS-CoV-2 与其他人类冠状病毒之间高度保守。 结果表明,它有96% 的序列一致性与 SARS-CoV-1 相同,87% 与MERS-CoV 相同,90% 与Human-CoV 相同。 因此,之前在冠状病毒相关研究中发现的 3CLpro 抑制剂有望作为 SARS-CoV-2 3CLpro 的抑制剂,相关的构效关系 (SAR) 数据对训练机器学习模型寻找 SARS-CoV-2 3CLpro 的新抑制剂极具价值。
RdRp 是RNA 病毒在宿主细胞