一、基于川怀牛膝药性不同之影响分析l -趔,坯生壁鲍药惶冬趣牛膝有川怀牛膝之分,川牛膝之名首见于唐代,如唐蔺道人《仙授理伤续断秘方》中有载⋯。书中大活血丹、活血丹与乌龙三方中均含有川牛膝,说明唐代已有川牛膝的药名记载。迨至宋代,医药学家己初步认识到川牛膝具有利尿通淋之功,并用于临床。如宋杨士瀛《直指方》云:“ 小便淋痛,或尿血,或沙石胀痛,用川牛膝” 。明代,医药学家则认为川牛膝亦有强筋骨之功,如明初兰茂的《滇南本草》谓“ 白牛膝强筋骨功胜川牛膝” 。怀牛膝之名首见于明代方贤所著《奇效良方》,当时因主产于怀庆府而得名。文献对于其下行的记载比较多。《医学衷中参西录》:“ 味甘微酸,性微温,原为补益之品,而善引气血下注,是以用药其下行者。恒以之为引经。故善治肾虚腰疼腿疼,或膝疼不能曲伸,或腿痪不能任地,兼治女子月经闭枯,催生下胎。又善治淋疼,通利小便,此皆其力善下行之效也。” 《得配本草》云:“ 怀牛膝,苦酸平,人足厥阴、少阴经血分,益肝肾之气,破癖血之症结,治筋骨疾痹,久疟,下利,淋痛,尿血并心腹诸痛,又能引火下行,并疗喉痹齿痛。” 清末著名临床医家张锡纯认为:“ 牛膝原为补益之品,而善引气血下行,是以用药欲其下行者,恒以之为引经,故善治肾虚腰疼腿疼,或膝痛不能屈伸,或腿崖不能任也。善治女子闭血枯,催生下胎。又善治淋痛。通利小便,此皆其力善下行之效也。” 历代本草所载之牛膝多指怀牛膝,且自唐以降,大都以怀产者为佳。根据历代用药经验,怀牛膝补肝肾、强筋骨作用好,而川牛膝通利关节、活血通经作用强。在治疗缺血性脑卒中的应用中一般我们使用的是怀牛膝,而川牛膝主要应用于下肢关节的治疗。2.治疗缺血性脑卒生生药复方牛膝配伍应用缺血性脑卒中是由于脑部供血障碍,缺血、缺氧而引起的局限性脑组织缺血性坏死或脑软化.其发病率高,致残率高,复发率更高。中风患者血液多处于粘、浓、凝、聚的病理状态,血流缓慢,往往造成脑供血不足。脑卒中后可引起大量自由基释放,通过脂质过氧化反应,造成脑细胞结构变化,导致脑组织死亡。因此,中药在治疗缺血性脑卒中的过程中一般是克服供血障碍、改善脑部血6n2 【%谢Sc据船e讲ld死c^,砒枞,7比砒· n矿胁,lnf傩i船se胁如妇田ld朋钮砌胁如口】循环,如通过抗血栓、抗凝血、扩张血管等起作用;通过制止自由基的生成,改善脑水肿,降低脑神经细胞的死亡率等作用起到脑保护的作用。脉络宁注射液由金银花、玄参、牛膝、石斛组成,其中应用牛膝活血化瘀。化瘀补肾汤由黄芪、桑寄生、丹参、赤芍、玄参、川断、牛膝、独活、羌活、甘草等组成,牛膝兼有活血化瘀,补肝肾,强筋骨,引血下行。镇肝熄风汤中也重要牛膝引血下行,平逆降气,玄参、天冬滋阴清火。二、基于牛膝配伍治疗缺血性脑卒中药效学影响分析1.对血管及血液系统的作用毛平等【21通过初步的抗凝血研究,发现牛膝多糖能延长小鼠凝血时间( CT) 、大鼠血浆凝血酶原时间( PI' ) 、白陶土部分凝血活酶时间( KPTT) ,结果表明牛膝多糖有抗凝血作用。通过配伍牛膝能有效的治疗缺血性脑卒中。崔瑛等l ,l 通过以高脂诱发饲料造成鹌鹑动脉粥样硬化模型,经预防给药实验发现,牛膝水煎液能有效降低高脂诱发饲料所致的鹌鹑血清中TC、’ m 水平。同时,降低血清LPO 水平,从而能减轻对血管壁内皮细胞的损伤,延缓脂质在血管壁的沉积,从而有效发挥抗动脉硬化的作用。郑金灿【4】研究发现怀牛膝对血管有暂时性的扩张作用,其水煎液能明显增加大白鼠下肢血流量,具有扩张下肢血管的作用。孙水平l sJ 研究证实:家兔静脉注射怀牛膝煎液,使血压立即下降,之后又回升,但在l h内始终低于给药前水平。表明牛膝具有舒张血管的作用。这些都是牛膝本身对血管和血液系统的作用,配伍牛膝同样也能对血管和血液系统起作用。刘爱秋等f6l 利用脉络宁注射液(中药牛膝、玄参、石解和金银花等组成的复方制剂) 临床治疗缺血性脑卒中,效果明显,具有扩张血管、改善微循环、增加血管流量及对动脉内皮具有保护等作用。2.生壁鲍堕堡望堡旦张再云掣7认为常规给予西医对症治疗基础上,早期加用牛膝与其他益气活血通络药组成中药方。治疗脑卒中,可加快血肿吸收和血栓溶解,减轻脑水肿,并能促进血肿周围组织开放或建立侧支循环,从而改善大脑组织供血,改善恢复脑细胞功能,尤其在“ 水肿期” 后重用牛膝,减轻脑水肿,对促进脑细胞的恢复,减轻后遗症。万方数据 世界科学技术—中医药现代化★思路与方法三、基于牛膝配伍对活性成分体内分布的影响分析除了牛膝本身发挥的作用,怀牛膝还具有引经报使,引诸药下行,以达人体下半身,治疗下半身疾患的作用。《寒温条辨》记载:“ 牛膝,生用其性下走如奔,破血症,通经闭,引诸药下行。” 牛膝“ 引药下行”的作用虽然被诸多医书所记载,但其作用机理尚不明确,如通过对三妙丸的研究,认为牛膝的“ 引药下行” 作用可能是与苍术、黄柏的药效协同作用嗍,但是否与现代医学中认为的促进有效成分向病灶部位分布有关尚待研究。孙备等【91通过药代动力学组织分布研究法研究牛膝在正常大鼠体内对三妙丸中主要有效成分小檗碱组织分布的影响,探讨其引药下行作用。结果含牛膝三妙丸组动物给药后关节药物浓度在2h时与去牛膝三妙丸组相近,4h明显高于去牛膝组,6h与去牛膝组相近,多次给药后明显高于去牛膝组。含牛膝组的关节^D脏药物浓度比始终明显大于去牛膝组。结果表明,牛膝具有促进三妙丸中有效成分小檗碱向关节组织分布的作用。林月泉【蛔通过研究牛膝引药作用对双氯芬酸钠抗佐剂型关节炎大鼠的影响,研究牛膝对双氯芬酸钠治疗佐剂型关节炎大鼠的影响及其可能的作用机理。结果牛膝双氯芬酸钠复方组的抗炎效果明显优于双氯芬酸钠组,药物组织分布比双氯芬酸钠组更为合理,体内PGE2及IL—l B水平也更接近正常水平。结论:牛膝能够提高双氯芬酸钠在炎症靶点的组织分布,并与其药效作用相吻合。其降低体内PG E2的作用可能和促进双氯芬酸钠向病灶组织分布蓄积有关。至于为什么牛膝可以促进双氯芬酸钠向下肢分布,则可能是因为体内存在血一关节囊液屏障,使药物在关节囊中难以达到有效浓度,而牛膝有“ 通利筋脉” 的作用,使药物可以穿透屏障,使得关节中的药物浓度得到提高。该作用不仅可以使牛膝在中药复方中发挥引药下行的功效,同时对使用化学药治疗下肢疾病也具有一定的提高药物靶向性,增强疗效的作用,但是对于治疗缺血性脑卒中的话就不是很适合。通过以上对牛膝引药下行的机理的研究和推测,推测牛膝的作用靶点可能在肾脏或者下肢,而导致具有同效的药物引入肾脏或下肢( 下焦) ,或增加了活性成分向肾脏或下肢积聚?通过对牛膝引药下行的研究,我们发现不能光看到牛膝的作用对于缺血性脑卒中的影响,而是要看到配伍之后整个复方对于治疗缺血性脑卒中的作用。所以为了进一步研究中药复方中配伍牛膝治疗缺血性脑卒中的合理性,我们对通塞脉片进行处方优化。通塞脉片是以四顾汤为基础研制而成的治疗血栓闭塞性脉管炎的有效验方Il I】,由黄芪、党参、石斛、玄参、金银花、怀牛膝、当归、甘草8味中药组成,具有培补气血、养阴清热、活血化瘀、通经活络等功效,临床治疗血栓闭塞性脉管炎疗效确切,被列为国家中药二类保护品种。我们将通塞脉片处方分别按照补气、养血活血、滋阴、清热解毒功效用药进行分类,选择其中黄芪、当归、玄参与金银花为基本组成药物,加减党参、怀牛膝、石斛、甘草进行拆方优化。结果表明,通塞脉片组方舍去怀牛膝后的通塞脉微丸,具有较好的延长小鼠脑缺血存活时间,提高血小板聚集抑制率功效。主要药效学试验进一步表明:( 1)舍去怀牛膝后的通塞脉微丸在治疗和预防缺血性脑卒中大鼠模型中,对脑部的作用,如缩小模型大鼠的脑组织,降低缺血性脑组织的含水量,减轻脑水肿、减轻缺血缺氧对脑组织损伤方面均比通塞脉片强。( 2) 舍去怀牛膝后的通塞脉微丸能够显著增加颈内动脉血流量和全脑血流量,降低脑血管阻力的作用,并且优于通塞脉片组。( 3) 舍去怀牛膝后的通塞脉微丸可升高大鼠脑微血流,对胶原蛋白一肾上腺素所引起的小鼠体内血小板聚集有抑制作用,从而抑制其体内血栓的形成,作用均优于通塞脉片【121。推测这里引药下行的机理可能是取舍牛膝引起通塞脉方治疗缺血性脑卒中靶部位主要活性成分质和量的分布改变,或者表现为缺血性脑卒中后神经增殖的促进作用和神经缺血后受损伤的保护作用产生差异的科学假说。由于下行的机理研究不够深入,我们只能推测牛膝的作用靶点会不会在肾脏或者下肢,而导致具有同效的药物引入肾脏或下肢( 下焦) ,或增加了活性成分向肾脏或下肢积聚,或者是牛膝有“ 通利筋脉”的作用,使药物可以穿透屏障,使得关节中的药物浓度得到提高。四、展望牛膝“ 引药下行” 科学内涵如何?怎样揭示牛膝“ 引药下行” 与中药复方治疗脑卒中相关性,综合文[形。蒯Sc如船e∞d死c^,m 妞卅%如m 如越f0忆矿孤施函r捌劬i M se胁dfc妇m dJ |If船砌胁di ca]6D 3万方数据 20l l第十三卷第四期★v01.13 N o.4献研究,结合实验室工作进展,特提出通过取舍牛膝对中药复方制剂治疗缺血性脑卒中的影响研究揭示牛膝的干预机制,是否影响复方主要活性成分体内特异性分布?是否对缺血性脑卒中相关的神经细胞因子起保护和再生影响?是否对脑缺血再灌注后的脑水肿和脑保护起作用?以及是否对脑缺血再灌注后的血脑屏障有影响?现提出研究思路如下:通过对取舍怀牛膝不同组方在缺血性脑损伤不同时段大鼠脑组织、血浆、肾脏、下肢关节中的活性成分进行检测分析与对比研究,从化学成分特异性体内分布的角度探讨牛膝“ 性善下行” 的科学内涵。