脉络宁 1. 川、怀牛膝的药性之别 注射液由金银花、玄参、 膝、石斛组成,其中应用 牛膝有川怀 膝之分,川 膝之名首见于唐 牛膝活血化瘀。化瘀补肾汤由黄芪、桑寄生、丹参、 代,如唐蔺道人《仙授理伤续断秘方》中有载[1] 。书中 赤芍、玄参、川断、 膝、独活、羌活、甘草等组成, 大活血丹、活血丹与乌龙三方中均含有川牛膝,说 牛膝兼有活血化瘀,补肝肾,强筋骨,引血下 。镇 明唐代已有川牛膝的药名记载。迨至宋代,医药学 肝熄风汤中也重要 膝引血下 ,平逆降气,玄 家己初步认识到川牛膝具有利尿通淋之功,并用于 参、天冬滋阴清火。 临床。如宋杨士瀛《直指方》云:“小便淋痛,或尿血, 二、基于牛膝配伍治疗缺血性脑卒 或沙石胀痛,用川牛膝”。明代,医药学家则认为川 中药效学影响分析 牛膝亦有强筋骨之功,如明初兰茂的《滇南本草》 “白 膝强筋骨功胜川牛膝”。怀 膝之名首见于明 1. 对血管及血液系统的作用 代方贤所著《奇效良方》,当时因主产于怀庆府而得 毛平等[2] 通过初步的抗凝血研究,发现 膝多 ( 名。文献对于其下 的记载比较多。《医学衷中参西 糖能延长小鼠凝血时间 CT )、大鼠血浆凝血酶原时 ( 录》:“味甘微酸,性微温,原为补益之品,而善引气 间(PT )、白陶土部分凝血活酶时间 KPTT ),结果表 血下注,是以用药其下 者。恒以之为引经。故善治 明牛膝多糖有抗凝血作用。通过配伍牛膝能有效的 肾虚腰疼腿疼,或膝疼不能曲伸,或腿痪不能任地, 治疗缺血性脑卒中。崔瑛等[3]通过以 脂诱发饲料 兼治女子月经闭枯,催生下胎。又善治淋疼,通利小 造成鹌鹑动脉粥样硬化模型,经预防给药实验发 便,此皆其力善下 之效也。”《得配本草》云:“怀现,牛膝水煎液能有效降低高脂诱发饲料所致的鹌 膝,苦酸平,人足厥阴、少阴经血分,益肝肾之气,破 鹑血清中TC 、TG 水平。同时,降低血清 LPO 水平, 延缓脂质在 癖血之症结,治筋骨疾痹,久疟,下利,淋痛,尿血并 从而能减轻对血管壁内皮细胞的损伤, 心腹诸痛,又能引火下 ,并疗喉痹齿痛。”清末著 血管壁的沉积,从而有效发挥抗动脉硬化的作用。 [4] 名临床医家张锡纯认为:“牛膝原为补益之品,而善 郑金灿 研究发现怀牛膝对血管有暂时性的扩张作 引气血下 ,是以用药欲其下 者,恒以之为引经, 用,其水煎液能明显增加大白鼠下肢血流量,具有 故善治肾虚腰疼腿疼,或膝痛不能屈伸,或腿崖不 扩张下肢血管的作用。孙水平[5]研究证实:家兔静脉 能任也。善治女子闭血枯,催生下胎。又善治淋痛, 注射怀牛膝煎液,使血压 即下降,之后又回升,但 通利小便,此皆其力善下 之效也。”历代本草所载 在1h 内始终低于给药前水平。表明 膝具有舒张 之 膝多指怀牛膝,且自唐以降,大都以怀产者为 血管的作用。这些都是 膝本身对血管和血液系统 强筋骨作用 的作用,配伍牛膝同样也能对血管和血液系统起作 佳。根据历代用药经验,怀牛膝补肝肾、 好,而川牛膝通利关节、活血通经作用强。在治疗缺 用。刘爱秋等[6] 利用脉络宁注射液(中药 膝、玄参、 血性脑卒中的应用中一般我们使用的是怀牛膝,而 石解和金银花等组成的复方制剂)临床治疗缺血性 川牛膝主要应用于下肢关节的治疗。 脑卒中,效果明显,具有扩张血管、改善微循环、增2. 治疗缺血性脑卒中中药复方牛膝配伍应用 加血管流量及对动脉内皮具有保护等作用。 缺血性脑卒中是由于脑部供血障碍,缺血、缺2. 牛膝的脑保护作用 [7] 氧而引起的局限性脑组织缺血性坏死或脑软化, 张再云等 认为常规给予西医对症治疗基础上, 致残率 ,复发率更 。中风患者血 早期加用牛膝与其他益气活血通络药组成中药方, 其发病率 , 液多处于粘、浓、凝、聚的病理状态,血流缓慢,往 治疗脑卒中,可加快血肿吸收和血栓溶解,减轻脑水 往造成脑供血不足。脑卒中后可引起大量自由基 肿,并能促进血肿周围组织开放或建立侧支循环,从 释放,通过脂质过氧化反应,造成脑细胞结构变 而改善大脑组织供血,改善恢复脑细胞功能,尤其在 化,导致脑组织死亡。因此,中药在治疗缺血性脑 “水肿期”后重用牛膝,减轻脑水肿,对促进脑细胞的 卒中的过程中一般是克服供血障碍、改善脑部血 恢复,减轻后遗症。 602 W orld Sc ience and Technology/Mode rnization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica页PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 世界科学技术—中医药现代化 思路与方法 的研究,我们发现不能光看到牛膝的作用对于缺 、 三 基于牛膝配伍对活性成分 血性脑卒中的影响,而是要看到配伍之后整个复方 体内分布的影响分析 对于治疗缺血性脑卒中的作用。所以为了进一步研 除了牛膝本身发挥的作用,怀牛膝还具有引经 究中药复方中配伍牛膝治疗缺血性脑卒中的合理 治疗下半身疾 报使,引诸药下 ,以达人体下半身, 性,我们对通塞脉片进 处方优化。 患的作用。《寒温条辨》记载:“牛膝,生用其性下走如 通塞脉片是以四顾汤为基础研制而成的治疗血 奔,破血症,通经闭,引诸药下 。”牛膝“引药下 ” 栓闭塞性脉管炎的有效验方[11] ,由黄芪、党参、石斛、 的作用虽然被诸多医书所记载,但其作用机理尚不 玄参、金银花、怀膝、当归、甘草 8 味中药组成,具 明确,如通过对三妙丸的研究,认为牛膝的“引药下 有培补气血、养阴清热、活血化瘀、通经活络等功效, ”作用可能是与苍术、黄柏的药效协同作用[8] ,但是 临床治疗血栓闭塞性脉管炎疗效确切,被列为国家 否与现代医学中认为的促进有效成分向病灶部位分 中药二类保护品种。我们将通塞脉片处方分别按照 布有关尚待研究。 补气、养血活血、滋阴、清热解毒功效用药进行分类, 孙备等[9] 通过药代动力学组织分布研究法研究 选择其中黄芪、当归、玄参与金银花为基本组成药 牛膝在正常大鼠体内对三妙丸中主要有效成分小檗 物,加减党参、怀膝、石斛、甘草进 拆方优化。结 碱组织分布的影响,探讨其引药下 作用。结果含 果表明,通塞脉片组方舍去怀牛膝后的通塞脉微丸, 膝三妙丸组动物给药后关节药物浓度在 2h 时与去 具有较好的延长小鼠脑缺血存活时间,提 血小板 牛膝三妙丸组相近,4h 明显 于去牛膝组,6h 与去 :( 聚集抑制率功效。主要药效学试验进一步表明 1 ) 牛膝组相近,多次给药后明显 于去牛膝组。含牛膝 舍去怀牛膝后的通塞脉微丸在治疗和预防缺血性脑 组的关节/心脏药物浓度比始终明显大于去牛膝组。 卒中大鼠模型中,对脑部的作用,如缩小模型大鼠的 结果表明, 膝具有促进三妙丸中有效成分小檗碱 脑组织,降低缺血性脑组织的含水量,减轻脑水肿、 向关节组织分布的作用。林月泉[10]通过研究牛膝引药 减轻缺血缺氧对脑组织损伤方面均比通塞脉片强。 作用对双氯芬酸钠抗佐剂型关节炎大鼠的影响,研(2 )舍去怀牛膝后的通塞脉微丸能够显著增加颈内 究牛膝对双氯芬酸钠治疗佐剂型关节炎大鼠的影响 动脉血流量和全脑血流量,降低脑血管阻力的作用, 及其可能的作用机理。结果牛膝双氯芬酸钠复方组 并且优于通塞脉片组。(3 )舍去怀牛膝后的通塞脉微 的抗炎效果明显优于双氯芬酸钠组,药物组织分布 丸可升 大鼠脑微血流,对胶原蛋白-肾上腺素所引 比双氯芬酸钠组更为合理,体内 PGE2 及IL-1茁水平 起的小鼠体内血小板聚集有抑制作用,从而抑制其 也更接近正常水平。结论:牛膝能够提 双氯芬酸钠 体内血栓的形成,作用均优于通塞脉片[12] 。推测这里 在炎症靶点的组织分布,并与其药效作用相吻合。其 引药下 的机理可能是取舍 膝引起通塞脉方治疗 降低体内 PGE2 的作用可能和促进双氯芬酸钠向病 缺血性脑卒中靶部位主要活性成分质和量的分布改 灶组织分布蓄积有关。至于为什么牛膝可以促进双 变,或者表现为缺血性脑卒中后神经增殖的促进作 氯芬酸钠向下肢分布,则可能是因为体内存在血-关 用和神经缺血后受损伤的保护作用产生差异的科学 节囊液屏障,使药物在关节囊中难以达到有效浓度, 假说。 而 膝有“通利筋脉”的作用,使药物可以穿透屏障, 由于下 的机理研究不够深入,我们只能推测 使得关节中的药物浓度得到提 。该作用不仅可以 膝的作用靶点会不会在肾脏或者下肢,而导致具有 使牛膝在中药复方中发挥引药下 的功效,同时对 同效的药物引入肾脏或下肢(下焦),或增加了活性 使用化学药治疗下肢疾病也具有一定的提 药物靶 成分向肾脏或下肢积聚,或者是牛膝有“通利筋脉” 向性,增强疗效的作用,但是对于治疗缺血性脑卒中 的作用,使药物可以穿透屏障,使得关节中的药物浓 的话就不是很 合。 度得到提 。 通过以上对 膝引药下 的机理的研究和推 四、展望测,推测 膝的作用靶点可能在肾脏或者下肢,而导 致具有同效的药物引入肾脏或下肢(下焦),或增加 膝“引药下 ”科学内涵如何?怎样揭示牛膝 了活性成分向肾脏或下肢积聚?通过对 膝引药下 “引药下 ”与中药复方治疗脑卒中相关性,综合文 W orld Sc ience and Technology/Mode rnization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica页603 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 2011 第十三卷 第四期 Vol.13 No.4 献研究,结合实验室工作进展,特提出通过取舍 方中配伍应用 膝的合理性,可为进一步揭示牛膝 膝对中药复方制剂治疗缺血性脑卒中的影响研究 “性善下 ”科学内涵奠定基础。 揭示牛膝的干预机制,是否影响复方主要活性成分 参考文献 体内特异性分布?是否对缺血性脑卒中相关的神经 细胞因子起保护和再生影响?是否对脑缺血再灌注 1 石圣洪,宋军,李祖伦,等.川牛膝本草考察.成都中医药大学学报, 后的脑水肿和脑保护起作用?以及是否对脑缺血再 1998 ,21(4)颐4~6. 2 毛平,夏卉莉,袁秀荣,等.怀牛膝多糖抗凝血作用实验研究.时珍国 灌注后的血脑屏障有影响?现提出研究思路如下: , 医国药 2000 ,11(12)颐1075~1076. 通过对取舍怀牛膝不同组方在缺血性脑损伤不 3 崔瑛,侯士良.怀牛膝预防动脉粥样硬化的实验研究.基层中医杂志, 同时段大鼠脑组织、血浆、肾脏、下肢关节中的活性 1998 ,12(1)颐30~31. 成分进 检测分析与对比研究,从化学成分特异性 4 郑金灿,陈忠科. 怀 膝的多倍体、单体和二倍体的药理作用比较. , 体内分布的角度探讨牛膝“性善下 ”的科学内涵。 药学通报 1988 ,23(11)颐666. ,李新华,孙曙光 , 5 孙水平 .怀牛膝药理研究续报.河南中医 1985 ,5(1)颐 从而揭示牛膝 “性善下 ”的药性特征是否与复方 39~40. 主要活性成分体内特异性分布存在必然的联系? 6 刘爱秋,赵瑞玉. 脉络宁注射液治疗脑供血不足 28 例分析. 中国 从加减牛膝对脑神经细胞的增值与保护方面 , 误诊学杂志 2007 ,7(5)颐1097~1098. 来研究复方配伍 膝的合理性,通过整体动物实验 7 张再云,张耀林. 中西医结合治疗中风病 40 例. 中国中医急症, 评价通塞脉制剂取舍怀牛膝对缺血性脑损伤模型 2007 ,16(4)颐478. ,等8尹莲,徐 ,时乐 . 加味四妙丸有效部位群的筛选研究. 世界科学 中枢神经细胞增殖和细胞凋亡的影响,以免疫组织 , 技术-中医药现代化 2005 ,7(4)颐28~33. 化学方法检测大鼠病灶侧侧脑室下区(SVZ )、海马 9 孙备,吕凌,陆忠祥.三妙丸中 膝引药作用的机理研究. 时珍国医国 ( [13] ( 和 齿状回 DG ) 区中5-溴脱氧核苷尿嘧啶 BrdU ) 药,2009 ,20(4)颐859~861. Nestin 的变化,了解细胞增殖情况。采用末端脱氧核 10 林月泉,孙备,杨士友,等. 牛膝引药作用对双氯芬酸钠抗佐剂型关节 , ( 炎大鼠的影响. 中药新药与临床药理 2009 ,20(5)颐408~411. 苷酸转移酶 TdT )介导的地 辛dUTP 缺口末端标 ( 。比较取舍牛膝主要 11 殷书梅,王丽英, 金茹,等. 通塞脉片治疗缺血性中风的药效学研 记法 TUNEL )来识别凋亡细胞 究. 新中医,2007 ,39(2)颐104~107. 活性成分内源性指标的差异,来评价牛膝的配伍作 12 狄留庆,蔡宝昌,陆茵,等. 名优中成药二次开发的研究思路探讨. 世 用机制。 界科学技术-中医药现代化,2005 ,7(4)颐49~53. [14] 13 Ma覸kowiak M, Chocyk A, Markowicz -Kula K, et al. Neurogenesis in ( ) 通过离体细胞模型 PC12 细胞 评价取舍怀 牛膝对缺血性脑损伤模型中枢神经细胞的影响。取the adult brain. Pol. J. Pharmacol, 2004, 56颐673~687. 舍怀 膝的制剂对不同细胞损伤模型的作用,揭示 14 赵文树,赵文麟,姜超,等. 从内源神经干细胞神经再生探讨针灸治 疗缺血性脑中风的机理. 针灸临床杂志,2006 ,22(7)颐54~56. 膝“性善下 ”是否与复方取舍牛膝对缺血性脑 15 鲁宏,胡惠,杨娜,等.水通道蛋白-4 在大鼠急性脑缺血再灌注脑组 卒中相关的神经细胞因子的保护和再生影响有关? 织中的表达. 解剖学杂志,2008 ,31(1)颐47~50. [15 ~17] 水 通过检测缺血性脑卒中相关的蛋白质 ( 16 王书勤,周华,孔红,等. 电针加灸对急性脑缺血再灌注大鼠 , 通道蛋白-4 ,S100茁蛋白,HSP70 蛋白等)的差异来 S100茁蛋白的影响. 湖北中医学院学报 2008 ,10(4)颐8~10. 评价取舍怀牛膝对缺血性脑水肿和脑保护、脑缺血 17 潘洪平,杨嘉珍,姜岳明,等. 葛根素对大鼠急性脑缺血及缺血再灌 , 注损伤后 HSP70 蛋白表达的影响.广西医科大学学报 2005 ,22(5)颐 再灌注血脑屏障、急性脑缺血再灌注后神经细胞损 663~665. 伤保护作用的影响。 18 Borst P, Evers R, Kool M. A family of drug transporters : the multidrug 通过检测与细胞凋亡相关的基因bcl-2 与Bax[18~20] , resistance-associated proteins. J Natl Cance r Inst, 2000 , 92(16)颐1295~ 评价取舍怀牛膝对缺血性脑损失模型神经细胞的凋 1302. 19 Loscher W, Potschka H. Drug resistance in brain diseases and the role 亡情况,揭示牛膝对神经细胞的增殖和凋亡的影响。 膝作为“四大怀药”之一,用药历史悠久,药of drug efflux transporters. Nature Rev iews Ne urosc ie nce , 2005, 6颐591~ 602. 源广泛,具有很大的开发潜力,在临床上已得到较 20 SUN J , HE ZG, CHING G, et al. Multidrug resistance P-glycoprotein: 广泛应用。怀 膝的功效较多,但无论从其基本功 crucial significance in drug disposition and interaction.Med Sc i Monit, 能、衍生功能还是配伍功能来讲,“性善下 ”是其 2004, 10(1)颐5~14. 主要药性特征,因此探讨治疗缺血性脑卒中中药复 604 W orld Sc ience and Technology/Mode rnization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica页PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 世界科学技术—中医药现代化 思路与方法 Features of Achyranthes Root and Its Application Rationality in Chinese Medicine Prescription of Ischemic Stroke Chen Jing, W ang Haihong, Di Liuqing, Y ao Y anz hi, Zhao X iaoli, Cai Baoc hang, W en Hongmei (College of Pharmacy, Nanj ing Univ ersity of Chinese Medic ine , Nanj ing 210046, China) Abstract: A chyranthes root is sweet and slight sour in flavor with warm property . It is originally a product for nourishment. A chyranthes root is effective in leading medicine effect downward. Study on the treatment of ischemic stroke by Chinese medicine with A chyranthes root had shown that A chyranthes root not only has effects of anti - atherosclerosis, antithrombosis, vasodilation, detumescence, but also has protective effects on neuron cells. The fea鄄ture of leading medicine effect downward in A chyranthes root may change the trend of active ingredients. Further study should be conducted on the application rationality and mechanism of A c hyranthes root in Chinese medicine treatment of ischemic stroke disease. This article studied on the rationality of Chinese medicine treatment of is鄄chemic stroke combined with or without Achyranthes root on the basis of literature and laboratory research. Re鄄search ideas and methods were also discussed on the scientific content of leading medicine effect downward feature of A chyranthes root. Keywords: A chyranthes root, ischemic stroke, leading medicine effect downward :李沙沙, :王)(责任编辑 责任译审 晶World Sc ience and Technology/Mode rnization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica页605 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建