一、睾丸发育不全综合征TDS的定义 2003年Sharper和Skakkback认为隐睾丸,尿道下裂,睾丸不发育,精子数量质量下降及睾丸癌等是一个综合征的不同临床表现,并把它们命名为睾丸发育不全
一、睾丸发育不全综合征TDS的定义
2003年Sharper和Skakkback认为隐睾丸,尿道下裂,睾丸不发育,精子数量质量下降及睾丸癌等是一个综合征的不同临床表现,并把它们命名为睾丸发育不全综合征(Testicular Dysgenesis Syndrome,TDS)。
根据国外流行病学研究发现,上述几种疾病发病率有明显的增长趋势,其中隐睾和尿道下裂是最常见的两种先天性畸形,欧美的产后畸形调查结果表明近30年尿道下裂几乎增加了1倍,而成年人精子下降和男性不育症患者增多也很明显。
TDS已有了一些列的动物实验研究工作和临床观察,这是一种新的概念,它的提出使人们对环境污染与生殖损害,及对男性不育有了一个新的认识。在今后的工作中应将研究和临床紧密结合起来,以进一步推进对TDS的认识,从而加强TDS的防治。
二、TDS的病因和病理机制
一般认为环境因素和基因表达异常是引起TDS的最主要原因。
(1)睾丸的器官发生涉及到一系列基因,三种基因敲除的小鼠模型提供了有益的资料;dhh小鼠呈现睾丸发育不良,成年期仅有7.5%表现雄性化并且也不育;Oaxl小鼠睾丸生精小管呈现局灶性发育不良,肌样细胞层异常,间质细胞增生;Fgfq小鼠呈现睾丸索结构混乱,缺乏肌样细胞。所有这些异常虽然还不能表现出人TDS的全部特征,但都表现出睾丸发育不良。
(2)将妊娠大鼠暴露于磷苯二甲酸二丁酯DBP的一系列动物实验,都锈法出类似于人TDS的动物模型,表现出隐睾,尿道下裂,不育和睾丸异常,隐睾发生率高达60%以上。而人类接触DBP这类毒物十分常见,因此DBP所造成的TDS动物模型对人TDS研究有重要意义。
除了DBP这样的睾丸毒性物质外,还有很多环境雌激素样物质如DES甲基雌二醇也有类似作用。动物实验证明妊娠性分化期暴露于DES,则其雄性子代隐睾,尿道下裂发生率明显增高,成年后精子数量质量下降,还可能引起睾丸癌,虽然人体一般不会一次性接触大剂量强力雌激素类物质,但实际上通过多种机制和途径还是有可能造成男性生殖系统损害,引起睾丸发育不良综合征。
(3)睾丸气管发生涉及到多种细胞的发育分化,主要是支持细胞、生精细胞,肌样细胞和睾丸间质细胞,由DBP引起的睾丸发育不良综合征则涉及到上述4种细胞的异常变化,包括这些细胞的布局异常和细胞功能异常,而睾丸支持细胞的异常变化起到关键和核心作用,间质细胞合成和分泌睾酮功能抑制也起有十分重要作用;这些细胞异常和相互关系则为DBP实验动物表型提供了富于逻辑性的解释,据此提出了TDS的发病机制。
三、TDS临床表现
1.隐睾:胰岛素样因子3(insulin-like factor 3,INSL3)是由睾丸间质细胞分泌。INSL3浓度可能比睾丸激素浓度更能反映间质细胞的功能状态,有研究认为INSL-3与隐睾发生有关,动物实验证实,去除INSL-3及其受体基因的大鼠会出现隐睾,性激素水平低下是影响INSL-3浓度的主要原因;另雄激素能促使睾丸从腹腔下降,而雌激素则阻止下降。而无论是DBP还是DES都能引起雄激素下降,雌激素增多或雄激素与雌激素比率异常。
2.尿道下裂:有报道称妊娠早期母亲接受乙烯雌酚治疗的孩子尿道下裂发生率可提高20倍,但一般对雌激素是否会引起尿道下裂有不同意见,主要在于不会右足够的外源性雌激素,但实际上是完全有可能的,主要依据如下:
(1)机体不仅会接触外源性雌激素,而且还会摄入大大增强机体雌激素活性的环境污染物如PCBs和PAHs,它们能使体内的雌激素硫转移酶(SULT1E1)失活(正常情况下它又抑制雌激素活性作用),从而大大提高雌激素生物活性。而人们暴露于PCBs和PAHs的机会很多。
(2)雄性大鼠在子宫时期暴露于phthalate esters,导致隐睾、尿道下裂,多有发育异常伴雄激素水平降低。而磷苯二甲酸脂是经典的环境污染化学物,用途多样而广泛,人类暴露于此毒物机会也很多。
(3)人们暴露于DDT机会也很多,也使隐睾和尿道下裂发生率提高,因为DDT的主要代谢物是很强的抗雄激素作用,能阻断雄激素受体。
(4)另有人认为无效剂量的外源性雌激素可加强内源性雌激素的效应,从而改变雄激素和雌激素的比率。
3.精子的数量和质量的下降:也是TDS的临床表现之一。