奥希替尼一线治疗的耐药原因,主要有三类:
①EGFR通路继发性耐药突变:主要包括C797X(C797S为主)、L718Q、L792H等等。
②旁路激活:如MET扩增、BRAF突变、ALK融合、HER2扩增、PIK3CA异常等等。
③病理类型转化:小细胞肺癌转化、肺鳞癌转化。
根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示,奥希替尼一线治疗晚期NSCLC,91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增(15%)和EGFR二次突变(C797X占7%,L718Q+C797S占1%,L718Q+20ins占1%,S768I占1%)。其他原因有HER2扩增(2%)、PIK3CA突变(7%)、BRAF V600E突变(3%)、KRAS突变(3%)、ALK融合(1%)、细胞周期基因改变等。值得注意的是,相比用于二线治疗,奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。比如,奥希替尼一线耐药后患者就不会出现T790M突变,因此所继发的C797X(主要为C797S)突变类型呈单突变,反观奥希替尼二线治疗耐药后多出现C797S与T790M共突变,处理起来更加复杂。