下图是CNV数据分析的流程,供分析参考:(图片来源于刘维强老师和卢建老师课件)
在分析解读过程中,一般来说:
1. 缺失重复区域包含的基因及数目,基因越多越可能致病,包含的基因功能越重要,越可能致病;
2. 缺失重复区域证据收集,相关数据库(DGV,DECIPHER等)以及文献查询,正常人检出率越低和/或患者检出率越高,致病性可能性越高;
3. 缺失比重复更可能具有致病性;
4. 新发(de novo)变异比遗传的变异更可能具有致病性。
依据ACMG指南,建议将CNV分成三大类5级,分类的基本原则如下:
(1)致病性CNV:一段缺失或重复与一个已报道的微缺失/微重复综合征致病区域在位置和大小上匹配,或缺失中包含因单倍剂量不足而致病的基因或基因的一部分,或重复中包含三倍剂量敏感基因的全部(有关单倍剂量不足和三倍剂量敏感基因可查询ClinGen网站。另外涉及多个基因的大片段缺失(通常远大于1 Mb)或重复也为致病性,特别是新发变异。因不完全外显、表现多样等原因,相同致病类CNV并不一定导致相同的临床表型。
(2)可能致病性CNV(90%致病可能):一段缺失或重复与一个已报道的致病性缺失或重复有部分重叠,或涉及可疑但并未在疾病致病机制中证实的基因,或涉及的基因虽有支持单倍剂量不足或三倍剂量敏感的证据,但不足以得出肯定结论。
(3)临床意义不明性CNV(VUS):此类变异不符合致病条件也不符合良性条件,文献报道中的结论尚未一致,暂没有足够的证据做肯定的分类。
(4)可能良性CNV:含有基因的变异在正常人群中多次发生,但发生率未达1%。
(5)良性CNV:涉及的CNV在DGV数据库或内部数据库中的发生率>1%;或该CNV已在多个同行审议的出版物或经审校的数据库(如ClinVar)中报告为良性;或正常人群中有发生,但不到1%的发生率,CNV不包含任何基因或重要的基因组成部分。
在看检测报告的时候,因检测结果大多是术语缩写,不够直观明了,例如:arr[hg19]3q28(188465893-189665334)X1 ,以下列出的常见符号和术语缩写,有助于看检测结果:
add额外未知起源的染色体片段
方括号[ ]描述细胞数目或采用的基因组版本号
cen着丝粒
chr染色体
dic双着丝粒体
del缺失
der衍生染色体
dn(de novo)新发染色体畸变
dup重复
h异染色质
hmz纯合的,纯合性
htz杂合的,杂合度
inh遗传性的
ins插入
inv倒位
mar标记染色体
mat母方起源
— (减号)丢失
mos嵌合体
p染色体短臂
pat父亲起源
+(加号)获得
q染色体长臂
qs染色体长臂上的随体
qter长臂末端
?(问号)对某一染色或染色体结构的疑问
r环状染色体
rob罗宾逊易位
s随体
t易位
ter末端(染色体末端)
upd单亲二体
案例1