【背景及概述】[1][2]
乳腺癌是绝经期妇女常见的恶性肿瘤,现已居妇女恶性肿瘤的首位。近年来我国乳腺癌患者逐年增加,已成为一种严重危害妇女健康的恶性肿瘤。激素治疗是受到广泛认可的治疗手段,尤其是用于治疗雌激素受体呈阳性的肿瘤。芳香化酶抑制剂为激素治疗提供了新的选择。雌激素受体阳性肿瘤处于亚稳定期且恶化并不迅速时,他莫西芬作为抗雌激素类药物为这一阶段治疗的首选药物。但是据临床试验得出结论,在使用他莫西芬治疗约5 年后,其将失去疗效,甚至可能对机体产生毒害作用。而依西美坦作为目前惟一的芳香化酶灭活剂,与其它芳香化酶抑制剂有较大区别。
依西美坦(exemestane ,FCE 24304),化学名为6-亚甲基雄甾-1 ,4-二烯-3 ,17-二酮,商品名为Aromasin,是由意大利Pharmacia &Upjoin 公司研究开发的第三代芳香酶抑制剂。于1999 年4 月在英国首次被批准上市,并陆续在美国、德国、瑞士、加拿大和北欧国家上市,临床上主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗,作用机制为与芳香化酶的底物结合位点不可逆的结合,使芳香化酶失活从而降低血浆中雌激素水平。依西美坦具有强而专一的芳香化酶抑制作用,作为绝经后妇女雌激素依赖型乳腺癌患者的二线和三线治疗药物,其在缩小肿瘤、延长存活率和病情稳定率的方面优于标准疗法,不良反应少,显示了良好的应用前景。
【药理作用】[3]
乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在,女性绝经期后循环中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮及睾酮)转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性甾体类芳香酶灭活剂,结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似,为芳香酶的伪底物,可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活,从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平,但对肾上腺中皮质类固醇和醛固酮的生物合成无明显影响。在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时,对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响。
【药代动力学[4]
本品口服吸收迅速,吸收受食物影响,口服生物利用度为 42%。绝经后妇女对药物的吸收率比健康受试者高,患者口服本品后2~4小时达血药峰浓度,达峰时间平均为1.2小时,比健康受试者(2.9小时)短。主要与 α1-酸性糖蛋白及蛋白结合,总蛋白结合率为90%。主要经肝脏代射,代谢物为无活性的17- 氢依西美坦,清除半衰期为24小时。主要经尿液或粪便排出,各占服药量的42%。
【适应症[3]
适用于雌孕激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌。
【规格】[3]
片剂:25mg。胶囊剂:25mg。
【用法用量】[3]
一次25mg,一日1次,饭后口服。轻度肝、肾功能不全者不需调整给药剂量。
【不良反应】[3]
本品主要不良反应有恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、失眠、皮疹、疲劳、发热、浮肿、疼痛、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽等。其他还有淋巴细胞计数下降、肝功能指标(如丙氨酸转移酶等)异常等。
【药物相互作用】[3]
1. 本品不可与雌激素类药物合用,以免拮抗本品的药效作用。
2. 依西美坦主要经CYP3A4代谢,但其与强效的CYP3A4抑制剂(酮康唑)合用时,本品的药动学未发生改变,因此似乎CYP同工酶抑制剂对本品的药动学无显著影响,但不排除已知的CYP3A4诱导剂降低血浆中依西美坦浓度的可能性。
【注意事项】[3]
1. 绝经前的妇女一般不用依西美坦片剂。
2. 中重度肝功能、肾功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反应增加。
3. FDA对本药的妊娠安全性分级为D级。
4. 老年用药无特别注意事项。
【禁忌】[3]
1. 对本药过敏者禁用。
2. 孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。
【制备】[5]
方法1:以雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料,在甲缩醛,三氯氧磷存在下加热回流反应6小时,得雄甾-6-亚甲基-4-烯-3,17-二酮,收率36%,再经二氯二氰基苯醌(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,简称DDQ)脱氢即得成品,二步总收率10-20%。
方法2:以雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料,经6位亚甲基化后再经溴代,二次脱溴而得。
方法3:以1,2-去氢睾丸素为原料,经6位亚甲基化,Jones试剂氧化而得,总收率25 %左右。
方法4:包括6-亚甲基-雄甾-4-烯3,17-二酮的合成、用上述中间体来合成粗品依西美坦及粗品依西美坦的精制三个步骤:
1)6-亚甲基一雄甾-4-烯3,17-二酮的合成包括如下步骤:
A. 将雄烯二酮、四氢呋哺、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸依次加入反应器内,40-45℃搅拌反应1小时后加入对甲苯磺酸,反应1小时;
B. 加入N-甲基苯胺、37%甲醛,并维持此温度反应2小时,冷至20℃以下,滴加浓盐酸,加毕,继续反应1小时,冷至0-5℃;
C. 加水,再搅拌反应1小时,抽滤,水洗,干燥后得黄色固体状的6-亚甲基- 雄甾-4-烯3,17-二酮;
2)依西美坦的合成包括如下步骤:
A. 将6-亚甲基-雄甾-4-烯3,17-二酮、甲苯、3,5-二硝基苯甲酸加热至回流;
B. 分批加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ),继续回流5小时,冷至室温,抽滤;
C. 滤液先后用5%氢氧化钠溶液,10%硫酸溶液,饱和碳酸氢钠液及饱和氯化钠溶液洗涤,回收溶剂,即得粗品依西美坦;
3)粗品依西美坦的精制包括如下步骤:
A. 在依西美坦粗品中加丙酮,再加水100ml,用活性炭脱色,过滤;
B. 减压回收部分丙酮-水后,析出淡黄色固体,收集固体;
C. 用乙醇-水重结晶,所得结晶再次用乙酸乙酯-石油醚重结晶,得白色或类白色结晶状成品依西美坦。