生理学 ALKcDNA含有29个外显子。全长ALK蛋白含有1620个氨基酸,预计分子量为177千道尔顿 (kDa)。254个氨基酸激酶结构域由1123至1376位氨基酸残基组成,在此之前是一个由氨基酸组成的短跨膜区。 在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用 [1] ;在果蝇中发现ALK 以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成,哺乳动物配体尚未确定;人类视网膜中检测到ALK 蛋白质。 ALK发现 EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中,具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别。 非小细胞肺癌中唯一驱动突变 2007年两个独立研究小组在非小细胞肺癌中分别鉴定出ALK基因重排。 其中一组研究人员开发了逆转录病毒cDNA表达库用于筛选新癌基因。他们转染了提取自一位预先筛选显示KRAS和EGFR突变阴性的62岁日本男性吸烟者肺腺癌的cDNA文库,并设计生成了转基因小鼠,在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK,由此生成了许多肺腺癌结节。使用ALK抑制剂治疗这些转基因小鼠导致肿瘤负荷相比于未治疗的小鼠减小。大部分小鼠很快在1个月内死亡。使用相同ALK抑制剂治疗导致肺脏无EML4-ALK/3T3细胞浸润且生存期延长。此研究有力证实了EML4-ALK是非小细胞肺癌中唯一的驱动突变,并且在体内抑制EML4-ALK活性会导致肺癌负荷减少 [2] 。 ALKoma ALK融合基因的产物是分子量为80 kD的融合肿瘤蛋白,其转化细胞的能力已得到公认。P80NPM-ALK通过使大鼠纤维母细胞发生锚非依赖性(anchorage independent)生长,增殖率明显增高;此外,它还可使Ba/F3细胞转变为IL\ue0113非依赖性。通过逆转录病毒将NPM-ALK转染小鼠骨髓细胞,这些小鼠随之发生了T细胞和B细胞性大细胞淋巴瘤。 尽管因npm的独特功能P80NPM-ALK在细胞核内有集聚现象,但NPM对于ALK的转化作用并不是必需的,因为有研究发现:其他基因与ALK基因发生融合,也可激活ALK,虽然这些肿瘤蛋白未在核内集聚,仍可使细胞发生恶性转化。这一发现与临床上一些现象完全吻合:多种涉及ALK基因的染色体易位,均可引起ALK的结构性活化而引起ALCL。故这一组疾病又被称为ALK阳性淋巴瘤或ALKoma 鉴定非小细胞肺癌中的“驱动激酶” 同时,另一组研