上述结果提示,尽管伐地昔布不经CYP 2C19酶代谢,但它仍可能是该酶的抑制剂。因此,当帕瑞昔布与已知的CYP 2C19底物(例如 :苯妥英、地西泮或丙咪嗪)合用时应予密切注意。 　　在药物相互作用研究中,类风湿性关节炎患者每周肌注甲氨蝶呤1次,口服伐地昔布(每次40 mg,1日2次)对甲氨蝶呤的血浆浓度不会产生临床显著影响。然而,当上述两种药物合用时,仍应对甲氨蝶呤相关的毒性反应进行充分监测。 　　伐地昔布与锂剂合用可导致锂血清清除率及肾脏清除率明显下降(分别为25%,30%),同时,锂的血清暴露水平较单独使用锂剂治疗的患者,在开始帕瑞昔布治疗或者调整帕瑞昔布剂量时,应严密监测其血清中的锂浓度。 　　当伐地昔布与格列本脲(CYP 3A4底物)合用时,前者不影响格列本脲的药代动力学(暴露水平)及药效学(血糖及胰岛素水平)特性。 　　 :帕瑞昔布钠40 mg与丙泊酚(CYP 2C9底物)或咪达唑仑(CYP 3A4底物)同时静注, 帕瑞昔布不影响静注的丙泊酚或咪达唑仑的药代动力学(代谢与暴露水平)及药效学(脑电图、精神运动性测试以及对镇静状态的唤醒)特性。此外,当伐地昔布与咪达唑仑合并用药时,前者对口服咪达唑仑肝脏内以及小肠内由CYP 3A4介导的代谢过程没有临床显著影响。静注帕瑞昔布钠40 mg对静注芬太尼或阿芬太尼(CYP 3A4底物)的药代动力学没有显著影响。 　　 :尚未正式进行药物相互作用研究。帕瑞昔布钠于术前给药,在同时使用帕瑞昔布钠和吸入型麻醉剂(一氧化氮和异氟烷)的患者中没有发现两类药物在药效学方面有相互作用。帕瑞昔布过量应用的不良事件报道与帕瑞昔布推荐剂量下所报道的不良事件存在相关性。 　　一旦发生药物过量,应予对症处理以及支持治疗。血液透析无法从体内清除伐地昔布。由于伐地昔布的高血浆蛋白的结合率,利尿与碱化尿液的方法也无助于药物排出。根据国外文献报道,帕瑞昔布的疗效已经在口腔科、妇科(子宫切除术)、骨科(膝关节与髋关节置换)术后以及冠状动脉搭桥术后的止痛治疗中得到确认。单次静注或肌注帕瑞昔布40 mg后,7-13分钟时出现可感知的止痛作用,23-39分钟时产生具有临床意义的止痛作用,并于2小时内达到最大效果。帕瑞昔布40 mg的止痛作用与肌注酮咯酸60 mg或静注30 mg的作用相仿。单次给药后,帕瑞昔布止痛时间的长短与给药剂量及疼痛模型有关,范围在6-12小时甚至更长。 　　 对阿片类药物用量的降低作用:在一项安慰剂对照、骨科及普外科手术的研究(n=1050)中,患者接受起始剂量40mg、随后20mg,一日两次,至少72h 治疗,并接受包括患者自控阿片类药物作为辅助治疗的标准化处理。使用帕瑞昔布治疗的患者在第2 天和第3 天时阿片类药物用量分别减少了7.2mg 和2.8mg(分别减少了37%和28%)。阿片类药物用量减少的同时,患者自发报告阿片类相关症状不适有了显著减少。和单独应用阿片类药物相比,联合应用帕瑞昔布可获得更多的疼痛缓解。其他手术模型的研究也可观察到类似的结果。当与阿片类药物联合应用时,没有数据显示应用帕瑞昔布组总体不良事件发生率低于安慰剂组。 　　 在为期7天的短期临床研究中,在使用帕瑞昔布的青年与老年(≥65岁)健康受试者中,内窥镜下胃及十二指肠溃疡和粘膜糜烂的发生率为5-21%。发生率高于安慰剂组(5-21%),然而显著低于非甾体抗炎药组(66-90%)。 　　 除常规不良事件报告外,还进行了2次安慰剂对照的安全性研究,对由独立专家委员会预先指定事件类别进行分析。在研究过程中,受试者首先接受为期至少3天的帕瑞昔布钠治疗,然后口服伐地昔布,总治疗期为10-14天。所有受试者在治疗期间均接受标准止痛护理。 　　受试者在随机分组前及2项研究过程中均服用低剂量阿司匹林。 　　第一项冠状动脉搭桥手术研究是为期14天的双盲安慰剂对照研究。受试者首先静脉注射帕瑞昔布钠(40 mg,1日2次)至少3天,随后接受伐地昔布(40 mg,1日2次,帕瑞昔布钠/伐地昔布组,n=311)或安慰剂/安慰剂(n=151)。对9项预先制定的不良事件类别进行评估(心血管血栓栓塞事件,心包炎,充血性心力衰竭的发生或恶化,肾衰竭/功能损伤,上消化道溃疡,非胃肠道大出血,感染,非感染性肺部并发症,及死亡)。静注给药期间和全部研究过程中,帕瑞昔布/伐地昔布组心血管/血栓栓塞事件(心肌梗塞,心肌缺血,脑血管意外,深度静脉栓塞,以及肺栓塞)的发生率均明显高于安慰剂/安慰剂治疗组(静注给药期间分别为2.2﹪和0.0﹪ ;全部研究期间分别为4.8%和1.3%)。帕瑞昔布/伐地昔布组手术伤口并发症(主要是胸骨伤口)发生率增高。 　　第二项冠状动脉搭桥手术研究,对4类预先指定不良事件进行评估(心血管/血栓栓塞 ;肾功能异常/肾衰竭 ;上消化道溃疡/出血 ;手术伤口并发症)。病人在冠状动脉搭桥术后24小时内被随机分组 :帕瑞昔布/伐地昔布组(帕瑞昔布静注起始剂量40 mg,随后静注帕瑞昔布20 mg Q12H,至少3天,接着口服伐地昔布20 mg Q12H维持治疗10天,n=544) :安慰剂/伐地昔布组(静注安慰剂,随后口服伐地昔布,n=544) ;或者安慰剂/安慰剂组(静注安慰剂,随后口服安慰剂,n=548)。评估结果表明 :帕瑞昔布/伐地昔布治疗组(2.0%)心血管/血管栓塞类事件的发生率明显高于安慰剂/安慰剂组(0.5%,P=0.033)。安慰剂/伐地昔布治疗组心血管血栓栓塞事件的发生率高于安慰剂/安慰剂组,但不具有显著的统计学差异。安慰剂/伐地昔布治疗组共发生6例心血管血栓塞事件,其中3例发生在安慰剂治疗期间。这些患者没有接受伐地昔布治疗。在所有3个治疗组中,预先指定时间发生率最高的是手术伤口并发症,包括深部手术感染及胸骨伤口愈合事件。 　　治疗组和安慰剂组在其它事件类别(肾功能异常/肾衰竭,上胃肠道溃疡并发症,或手术伤口并发症)的发生率上没有显著性差异。 　　 大规模骨科/普外科手术研究中(n=1050),患者接受静注帕瑞昔布治疗,起始剂量为40 mg,随后静注20 mg Q12H至少3天,再口服伐地昔布(20 mg Q12H)维持治疗10天(n=525),或者先静注安慰剂,随后口服安慰剂(n=525)。2组在所有安全性资料方面没有显著性差异,其中包括上述第二次冠状动脉搭桥术研究中的4项预先指定的事件类别。 　　 在一系列小型、多次给药的临床研究中,给予青年与老年健康受试者帕瑞昔布20 mg或40 mg,1天2次。与安慰剂组相比,帕瑞昔布对血小板聚集或出血没有影响。在青年受试者中,帕瑞昔布(1次40 mg,1天2次)对阿司匹林介导的血小板功能抑制没有临床显著影响。　　帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成,从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合,肾功能调节以及中枢神经系统的功能(诱导发热,痛觉及认知功能)有关。此外COX-2还有助于溃疡愈合。已发现COX-2存在于人体胃部溃疡组织的周边,但未确定COX-2与溃疡愈合之间的相关性。 　　对血管栓塞的高危患者而言,一些有COX-1抑制作用的非甾体抗炎药和COX-2选择性抑制剂之间的抗血小板活性具有临床显著差异。COX-2选择性抑制剂降低组织(包括内皮组织)前列腺素的生成,但对血小板血栓烷素没有影响。尚未确立上述观察结果的临床相关性。 　　 　　根据临床前期常规安全性药理研究或多次给药毒性研究(剂量相当于人体最大帕瑞昔布暴露剂量的2倍)的结果,帕瑞昔布对人类没有特殊的风险。然而,在狗和大鼠中进行多次给药的毒性研究显示,2种动物对伐地昔布(帕瑞昔布的活性代谢物)的系统暴露水平约为老年人类接受最大推荐剂量(80 mg/天)后系统暴露水平的0.8倍。高剂量帕瑞昔布加重皮肤感染并延迟其愈合,这与COX-2抑制作用相关。 　　生殖毒性研究方面,帕瑞昔布在没有毒性作用的剂量也可导致家兔受精卵着床后脱落、吸收以及胎仔体重增长迟滞。帕瑞昔布对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响。 　　尚未评价帕瑞昔布对妊娠晚期以及围产期的影响。哺乳期大鼠单次静脉注射帕瑞昔布钠,其乳汁中的帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代谢物的浓度与母体血浆中相仿。 　　尚未评价帕瑞昔布钠的潜在致癌作用。