图片:http://en.wikipedia.org/wiki/Periplasm
与包涵体生长激素相比,分泌型生长激素的生产流程要简单的多,生产成本也大幅度降低。这个产品被命名为 Nutropin。基因泰克准备拿这个产品再去申报,却没想到这条路已经被礼来堵住了。而且一堵就是7年。
图15. 基因泰克馆。建筑上方雕刻的“UCSF”和“GENENTECH HALL”字样隐约可见。这是2012年我到UCSF开会时用手机随手拍的一张照片,当时还不知道基因泰克馆背后的故事。
06 与礼来的博弈
生物技术公司在早期都要先把第一个“孩子”卖给大的制药公司,以换得资金来支持老二、老三的成长。而“孩子”的买卖双方也往往形成错综复杂、先爱后恨的关系。安进和强生是这样,基因泰克和礼来更是这样。
在基因泰克把胰岛素项目转让给礼来的时候,为了便于礼来生产该蛋白药,他们把转染了胰岛素表达质粒的大肠杆菌菌株也转给了礼来。但在双方的合同中,明确规定该表达质粒和质粒中的Tryp启动子系统只能用于胰岛素项目,不能用于其它产品。
然而,没过多久,礼来的科研人员把生长激素基因放到了Tryp启动子后,开始尝试表达生长激素。他们一开始就想要表达不带蛋氨酸的版本。为此,他们设计了一个多出两个氨基酸(第一个是蛋氨酸)的生长激素,在蛋白表达后,他们又用酶把多出的两个氨基酸切掉,这样就得到了生长激素的天然版本。
在1985年基因泰克的生长激素Protropin得到FDA批准后,礼来的生长激素Humatrope 于1987年也获得了FDA的放行。其获批适应症也是生长激素缺陷型(GHD)的、生长迟缓的儿童。但Humatrope 是没有首位蛋氨酸的天然生长激素。和Protropin 一样,礼来的 Humatrope 也获得了孤儿药认证。
由于其孤儿药认证,礼来独占了去蛋氨酸版本治疗 GHD 儿童的7年市场营销权。在这7年里,基因泰克在同一适应症上无法再申报自己的无蛋氨酸生长激素 Nutropin。气馁之后,基因泰克另辟蹊径,开展了 Nutropin 在别的适应症的临床试验。1993年11月,Nutropin 首次获得FDA批准,用来治疗由慢性肾功能不全导致生长迟缓(CRI)的儿童,并在该适应症上锁定孤儿药认证。1994年3月,7年之限刚过,Nutropin 才得到治疗GHD