靶向治疗是目前抗癌药物研究的热点,它所代表的是高端精准治疗的医疗理念。靶向治疗通过应用患者的基因突变信息,进而达到精准的防、治肿瘤的目的,是一种高效而又安全的治疗肿瘤的方法。
现在国内外获批的靶向药物有很多,按照作用靶点可以归为以下的这几类:
1、EGFR-TKIs
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上,其中19号外显子19缺失突变(19del)约占45%,21号外显子的L858R点突变占40%,这两种突变被称为常见突变(敏感突变)。其他的突变EGFR(G719X、S768I、L861Q)等被称为罕见突变。
2、ALK-TKIS
ALK(Anaplastic lymphoma kinase,间变淋巴瘤激酶)是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人类染色体 2p23,编码 1620 个氨基酸的多肽,经过翻译后修饰,生成 200 ~ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多个细胞内信号通路,从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。
3、ROS1重排
ROS1为原癌基因,属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一,在多种肿瘤细胞系中高度表达。
正常情况下,ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路,包括PI3K-AKT-mTOR通路。可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路,如PTPN11(PI3K-mTOR通路的激活因子)、AKT1、MAPK1和STAT3转录因子等。
而当ROS1基因与其他的基因发生融合,即通常意义上的“突变”,就会造成一个新的基因,这个基因能够驱动肿瘤的发生。
克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物:2016年3月,FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌。
2017年9月,NMPA批准克唑替尼用于治疗ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌。且在ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗中,获得了2019版的CSCO指南Ⅰ级推荐。
从目前在研的药物可以看出用于ROS1重排的靶向药物与ALK基因突变的药物也有重叠之处。还有一些药物是获批了针对其他靶点的适应症,但在后期的针对ROS1突变患者的小样本临床研究中,表现出了非常好的疗效。因此,也正在积极开展相关临床试验。
4、MET基因突变