保护区位于玉树藏族自治州西部,横跨青海、新疆、西藏三省区之间的一块高山台地,西与西藏相接,南同格尔木唐古拉乡毗邻,北和新疆维吾尔自治区相连,东至青藏公路,总面积4.5万平方公里。
青海可可西里国家级自然保护区是羌塘高原内流湖区和长江北源水系交汇地区。可可西里分为三个水系:东部为楚玛尔河水系组成的长江北源外流水系,以雨水、地下水补给,水量较小,以季节性河流为主:西部和北部是以湖泊为中心的东羌塘内流水系,处于羌塘高原内流湖区的东北部;北部中段为柴达木盆地内流水系,以红水河为主,穿越昆仑山流入柴达木盆地。