前几天,一位慢乙肝妈妈私信找到我向我咨询,说她是慢性HBV携带者,2013年生第一个孩子的时候孩子出生就注射了乙肝免疫球蛋白,也按出生、1个月、6个月的方案全程接种了乙肝疫苗,但是在孩子一岁的时候去测两对半,表面抗原居然是阳性的,第一个孩子母婴阻断失败了……她后来联想到问题疫苗事件,觉得大宝的失败可能归结于此。今年年初,这位乙肝妈妈的第二个孩子出生了,她更加小心,不仅按时注射乙肝免疫球蛋白,甚至疫苗的第二针、第三针自费选用了进口的疫苗,然而,前几天,她领着二宝去测两对半,二宝依旧被感染了……她问了我好几个为什么,她说医生告诉她,在疫苗和乙肝免疫球蛋白阻断后,母婴阻断率能达到90%,为什么十分之一的小概率事件还能连续发生在她身上?为什么老天对她如此不公平?我透过手机屏幕都能感受到这位女士的不解与痛苦。
我问她,你这两次怀孕的后三个月,抗病毒了吗?
她说,她也知道如果病毒载量太高,需要在怀孕后三个月抗病毒,但问题是,她的病毒水平不高,只有10的5次方个IU,没有达到6次方启动抗病毒的标准……
我几乎瞬间就意识到了这接连两次失败背后的可能性,但对于产妇和临床医生,他们已经按指南推荐做到了最好……我很想告诉这位乙肝妈妈,这确实是一个偶然,但也是一种必然,如果她生第三个孩子,这个孩子依旧有非常大的可能性被感染。
我给这位乙肝妈妈讲了一篇研究报道[1]。
新加坡国立医学研究所的专家开展了一项前瞻性的调查研究,评估使用免疫球蛋白+乙肝疫苗进行母婴阻断的成功率,这项研究的结果显示,e抗原阳性的妈妈失败率是4.8%,e抗原阴性的妈妈失败率是1.8%,研究者对免疫阻断失败的婴儿进行追踪分析,发现了一例非常特殊的案例. 这例婴儿是他妈妈的第三个孩子,他妈妈时年27岁,e抗原阳性,HBV DNA为7.57*10的7次方IU/ml,而她的前两个孩子竟然也都是在完整主被动免疫阻断的防御下感染了乙肝病毒!连续三次失败!这究竟是为什么呢?
研究者把这位乙肝妈妈和她的三个孩子的血样拿去进行测序分析,发现他们四个人都感染了同一种突变的乙肝病毒株,这种病毒株在乙肝病毒的S基因处发生了突变,导致s蛋白发生了sI110L,sN204S和sM213L等三处氨基酸置换。而S基因表达的是决定免疫原性的乙肝表面抗原,这位妈妈和她的三个孩子体内,病毒的表面抗原结构已经发生了改变,孩子出生后注射的乙肝免疫球蛋白不能很好的中和这种突变病毒,乙肝疫苗被动免疫产生的抗体也不能针对这种免疫逃避株……
我们拿兔子和猎犬打个比方,假如白色的兔子是野生型的病毒,黑色的兔子是突变株,乙肝免疫球蛋白是已经训练好的猎犬,专门捕杀白色的兔子,乙肝疫苗则是白兔子模型,用来训练新的猎犬。我们以前的乙肝母婴免疫阻断策略就是先放出训练好的猎犬,追捕流入森林里大部分的白兔子,再用白兔子模型训练新的猎犬源源不断地投放到森林里,捕杀剩下的白兔子,保证森林里没有白兔子。但现在呢?白兔子突变了,变成了黑兔子,样子不一样了,事先训练好的猎犬不认识它们,而源源不断新训练好的猎犬也只认识白兔子不认识黑兔子,也不会去捕杀它们,于是,黑兔子泛滥成灾……
那位乙肝妈妈听懂了我的比方,于是问:“所以我和我们家大宝二宝体内感染的是突变的病毒株?那如果我再生一个孩子,怎么保证他不再被突变株感染呢?”
需要不论白兔子、黑兔子,只要是兔子都认识的大老虎,我说。
我说的大老虎指的是抗病毒治疗。
我想起了之前看过的另外一个日本研究者发表的研究[2], 研究者共纳入了8例第一胎孩子出生后进行了主被动免疫却仍然变成慢性HBV携带者的乙肝妈妈,其中5例在第二胎妊娠期间予以替诺福韦或拉米夫定抗病毒治疗,另外3例仍未接受抗病毒治疗,研究显示所有5例抗病毒治疗的妈妈分娩的二胎均阻断成功,而未抗病毒的3例妈妈中,有2例在阻断失败。
我国专家把妊娠24-28周启动抗病毒治疗进行母婴阻断的HBV DNA界限定在2乘以10的6次方IU/ml[3]除了考虑到大多数研究都提示病毒载量6次方以上母婴传播风险高外,也适当考虑了我国人民的经济因素。事实上,国外指南已经有把这个界限放的越来越低的趋势,例如,美国[4]和欧洲[5]的乙肝指南对于启动抗病毒母婴阻断的HBV DNA界限已经下放到了2乘以10的5次方IU/ml。
所以,对于第一胎宝宝在乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗双重免疫阻断下仍然感染乙肝病毒的慢乙肝妈妈,尤其是那些病毒载量不高,没有在妊娠后三个月启动抗病毒治疗的慢乙肝妈妈,第二胎一定要慎重,要考虑到可能是突变导致的免疫逃逸株感染了宝宝。这种情况下,免疫阻断可能无效!第二胎妊娠后期请一定咨询感染科或者肝病科的医生,充分沟通自己与一胎的情况,必要时启动抗病毒治疗。毕竟,没有病毒复制就没有病毒传播!
参考文献:
1. Lee le Y, Aw M, Rauff M,et al.Hepatitis B immunoprophylaxis failure and the presence of hepatitis B surface gene mutants in the affected children.J Med Virol. 2015 Aug;87(8):1344-50.
2. Wakano Y, Sugiura T, Endo T, et al.Antiviral therapy for hepatitis B virus during second pregnancies.J Obstet Gynaecol Res. 2018 Mar;44(3):566-569.
3. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)
4. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance
5. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection