1.给小鼠服用Akk菌,可逆转高脂饮食引起的代谢紊乱,预防肥胖和相关并发症
研究名称:Cross-talk between Akkermansia muciniphilaand intestinal epithelium controls diet-induced obesity期刊:PNAS发表时间:2013年5月DOI:10.1073/pnas.1219451110
这是2013年刊登于《PNAS》的一则高引研究。布鲁塞尔的Patrice Cani教授和瓦赫宁根大学的 Willem de Vos 教授及其同事发现,在饮食促肥和2型糖尿病(成年发病)的小鼠中,Akk 菌的丰度减少:
(Akk菌丰度在肥胖和2型糖尿病小鼠中的丰度显著降低)当他们给予小鼠不可消化的纤维(如低聚果糖),可看到 Akk 菌丰度的恢复。Akk 菌的存在增强了肠道屏障,并且与体重增加(脂肪储存)、脂肪组织炎症反应和胰岛素抵抗呈负相关。为了验证这些改善结果与 Akk 菌的因果关系,研究人员给普通小鼠不同饮食+补充 Akk 菌。结果,在正常饮食的小鼠中,研究人员没有观察到任何影响。但在因高脂饮食而超重的小鼠中,Akk 菌导致了脂肪及相关代谢缺陷的减少,但并未影响食物的摄入量。而在这两组小鼠中,Akk 菌均未对整体肠道微生物组分产生明显的改变。除此之外,接受 Akk 菌的超重小鼠肠屏障功能增强,且肠内大麻素水平升高——这是一种维持血糖正常的物质。
(Akk菌恢复了肥胖小鼠的肠道屏障功能,增加了肠内大麻素水平)但是,只有完整的活菌产生了这些结果,预先热处理的Akk 菌无效。这项研究结果清楚地表明,Akk 菌在肥胖、2型糖尿病和代谢性炎症的生理病理学中起着关键作用。它似乎预示了这样一种可能:使用 Akk 菌给药,或可减少炎症、预防肥胖及相关代谢疾病。
2.人类试验:口服巴氏灭活Akk菌,可提高约30%的胰岛素敏感性,降低胰岛素血症和血浆总胆固醇
研究名称:Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study期刊:Nature Medicine发表时间:2019年7月DOI:10.1038/s41591-019-0495-2
今年7月1日,Akk 益生菌补充剂的第一次人体实验结果发表于《Nature Medicine》。比利时鲁汶药物研究所团队针对32名超重/肥胖、患胰岛素抵抗志愿者,进行了为期三个月的随机、双盲、安慰剂对照实验。志愿者们分别每天口服10^10细胞剂量的 Akk 活菌、 Akk 死菌和安慰剂,并被建议保持平常的饮食和运动。结果显示:
与安慰剂组相比,Akk 死菌组显著提高胰岛素敏感性指数(约30%),而活菌组显著提高了胰岛素抵抗评分;
与安慰剂相比,Akk 死菌组总胆固醇显著降低8.68%,而低密度脂蛋白(LDL)胆固醇降低7.53%,甘油三酯降低15.71%;
Akk 死菌显著降低了 LPS。研究人员推测这可能与观察到的有利代谢变化有关,如葡萄糖代谢和肝脏炎症标志物的改善,以及白细胞减少。因为此前已有研究表明,Akk 菌可以加强肠道屏障功能,最终降低血浆LPS;
与安慰剂组相比,Akk 死菌组稍微减轻了约2.27kg体重,约1.37kg脂肪量,还减小了髋部周长约2.63cm,腰围约1.56cm——但这一变化没有达到统计学意义。
(脂代谢相关参数的变化)
这项人类实验证实了补充一定剂量 Akk 的安全性。所有人均未出现不良反应,且耐受性良好。至少从长期(即3个月)来看,每日口服10^10细胞剂量的 Akk 菌,在超重、肥胖和胰岛素抵抗患者中是安全的。3.上海交大医学院:Akk菌改善脂肪沉积、葡萄糖耐受性和低度炎症
研究名称:Akkermansia muciniphila improves metabolic profiles by reducing inflammation in chow diet-fed mice期刊:Journal of Molecular Endocrinology发表时间:2017年1月DOI:10.1530/JME-16-0054
以往对Akk菌的小鼠研究,多集中于肥胖或相关代谢疾病的模型。但在正常受试者中,它是否也能对健康有益仍然不清楚,具体机制也不清楚。2017年,来自上海交大医学院团队在《Journal of Molecular Endocrinology》发表一项研究成果,他们使用了标准饮食的正常瘦鼠作为补充对象,探究Akk菌对正常小鼠葡萄糖代谢和炎症的影响。当研究人员以2×10^8菌落形成单位(cfus)/200μL为剂量,每天灌胃、持续5周后,他们发现:小鼠体重显著减轻,脂肪总量也减少了。不仅如此,Akk 菌还提高了小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性,降低了与脂肪酸合成相关的基因表达,降低了肝脏和肌肉中的转运;同时,Akk 菌也减轻了肝脏和肌肉中的内质网(ER)应激。更重要的是,Akk 菌补充减少了慢性低水平炎症,这反映在:脂多糖(LPS)结合蛋白(LBP)和瘦素的血浆水平降低,肝脏和 肌肉中的 LPS/LBP 下游信号传导失活。
(Akk 菌给药减轻体重,减少脂肪量,改善葡萄糖稳态)
(Akk 菌减少肝脏和肌肉脂肪沉积)
(Akk 菌影响 ER 应激相关基因在肝脏和肌肉中的表达)
此外,代谢组学分析也显示了血浆中抗炎因子的增加,如α-生育酚、β-谷甾醇,以及一些代表性氨基酸的减少。这项研究表明,Akk 菌对标准饮食的正常小鼠,同样有改善脂肪沉积、葡萄糖耐受性和低度炎症的作用。它为 Akk 菌与宿主健康的相互作用提供了新的证据,并指出了 Akk 菌与宿主代谢相互作用的可能机制。
(Akk菌与宿主代谢的功能性互动简图)
二、Akk:好细菌是可以用来抗癌的
2018年1月5日,三篇同期发表于《Science》的重磅研究,指出了肠道微生物在 PD-1抗癌免疫疗效中发挥的关键作用。
在这些研究中,科学家们发现,肠道细菌可影响患者对癌症免疫治疗的反应:免疫应答好的患者,肠道中存在大量“好”细菌,而无应答者的肠道菌群组成失衡——这与免疫细胞活性受损有关。维持健康的肠道菌群,或可帮助患者对抗癌症。在其中一篇针对上皮性肿瘤的研究中,来自巴黎古斯塔夫·鲁西癌症研究所团队,报告了 Akk 菌在改善患者免疫应答中的作用。
研究名称:Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors期刊:Science发表时间:2018年1月DOI:10.1126/science.aan3706
癌症免疫疗法,对于一系列明显的血液学和实体转移性恶性肿瘤已经非常成功。靶向 PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂(ICIs)在相当一部分癌症患者中诱导持续的临床反应。尤其是,PD-1阻滞剂对于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和肾细胞癌(RCC)有很高的疗效。这也是目前在癌症治疗中最广泛使用的 ICIs。然而,在临床观察中,有60%-70%的患者对 ICIs 存在原发性抵抗。Routy 等人发现,这种抵抗可归因于异常的肠道微生物组分。抗生素的使用与 PD-1阻滞的不良反应有关,它抑制了 ICIs 对晚期癌症患者的临床疗效。首先,研究团队分析了上皮性肿瘤(肺癌和肾癌)的患者样本,分别采集 ICIs 应答良好/不良的粪便微生物群,对无菌小鼠进行 FMT。当Routy 等人将应答良好者的粪便微生物群移植给无菌小鼠,发现可在小鼠中改善 PD-1阻滞剂的抗肿瘤作用,而应答不良者的粪便则没有类似效果。粪便样本的宏基因组学显示,对ICIs 的临床反应,与Akk 菌的相对丰度之间存在相关性——无应答患者 Akk 菌水平显著较低:
(与NSCLC 和RCC 的良好临床结果最显著相关的肠道菌是 Akk 菌)
然而,给抗生素治疗小鼠口服补充 Akk 菌后,可恢复其对免疫治疗的反应。
(AKK 菌在抗癌药物 PD-1阻断治疗中的生物学意义)Akk 菌是人类回肠微生物群中最丰富的细菌之一,其免疫调节作用的机制目前尚不清楚。研究人员猜测,癌症患者面临的压力,可能导致肠道屏障功能失衡和全身内毒素血症。