背景及概述[1][2]
枸橼酸莫沙必利为大日本制药株式会社开发的胃动力药,于1998 年12 月首次在日本上市。国外商品名为 Gasmotin,临床用于慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手术伴随的一系列胃肠道症状的缓解。本品为新型胃动力药,强效、选择性 5-HT4 受体激动剂。
莫沙比利的化学结构与西沙必利相似,两者同为苯酰胺衍生物。这两种药物的胃动力作用机制也有相似之处,均通过激动肠肌层神经丛的 5- HT4 受体,使神经末梢的乙酰胆碱释放增加,从而促进胃排空。与西沙必利不同的是,本品选择性作用于上消化道,对结肠运动无影响,可减少因结肠运动亢进导致的腹痛、排便次数增加、腹泻和软便等副作用,且由于其与多巴胺 D2 受体无亲和力,可避免因拮抗多巴胺 D2 受体导致的锥体外系反应及催乳素分泌增多等副作用。另外,电生理研表明,本品无延长离体心室肌和蒲氏纤维动作电位时程的作用,故具有更好的安全性。
制备[1]
一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法,以2-氨甲基吗啉作为原料,先与5-氯- 4-氨基-2-乙氧基苯甲酸经缩合反应得到中间体(C),并利用醋酐对中间体(C)苯环上的氨基进行保护得到中间体(D),中间体(D)再在无机碱存在下与对氟氯苄经烷基化反应制得中间体(E),中间体(E)在柠檬酸水溶液中水解氨基保护基同时与柠檬酸成盐得到枸橼酸莫沙必利粗品,最后枸橼酸莫沙必利粗品经乙醇精制得到枸橼酸莫沙必利纯品。具体合成路线如下:
包括如下步骤:
(1)中间体(C)的制备:向干燥反应瓶中投入2-氨甲基吗啉、三乙胺、氯甲酸异丁醇和二氯甲烷,搅拌后冷却至-10℃,缓慢加入5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸,-10~-5℃加完后在此温度搅拌反应,反应结束后用饱和盐水洗涤反应瓶数次,并蒸去溶剂二氯甲烷至干,加入无水乙醇,升温溶清,冷冻过滤结晶,烘干得到中间体(C);
(2)中间体(D)的制备:中间体(C)、醋酐、冰醋酸于反应瓶中回流搅拌反应,反应结束后将反应液倒入冰水中,析出固体,经过滤后烘干,得到中间体(D);
(3)中间体(E)的制备:中间体(D)、DMF、无水硫酸钾和对氟氯苄于干燥反应瓶中,搅拌升温至 120℃反应,反应结束后减压回收DMF,再加入冰水搅拌,经抽滤后烘干,得到中间体(E);
(4)枸橼酸莫沙必利的制备:中间体(