2018年6月22日,在2018NBA选秀大会中,科林·塞克斯顿在首轮第八顺位被克里夫兰骑士选中。2018年7月5日,骑士官方宣布,球队正式签下科林-塞克斯顿。2018年7月18日,科林·塞克斯顿入选NBA夏季联赛最佳阵容第一阵容。2018年11月15日,骑士95-119不敌奇才,科林-塞克斯顿出场34分钟,16投9中,三分球3投2中,罚球4罚4中得到24分3篮板2助攻。24分打破了塞克斯顿此前的常规赛生涯单场得分纪录(20分)。2018年11月25日,骑士以117-108战胜火箭,科林-塞克斯顿上场33分钟21投14中,拿到29分4篮板2助攻,29分也创下他个人职业生涯得分新高;整场比赛里,塞克斯顿没有获得一次罚球,他也创造了骑士新秀在无罚球基础上拿到的最高分纪录。2018年11月29日,骑士83-100输给雷霆,科林-塞克斯顿得到21分10篮板(生涯首次两双),他也成为了骑士队史近6年首位单场得到至少20分10篮板的新秀。2018年12月9日,骑士116-101战胜奇才,科林-塞克斯顿得到了29分追平了个人常规赛生涯单场得分纪录。2019年3月23日,骑士108-110不敌快船,塞克斯顿三分球4投2中拿到20分,他本赛季的三分命中数突破100大关,塞克斯顿也成为了NBA历史上第26位拿到至少1000分并投中至少100个三分的新秀,同时也是首位做到这点的骑士新秀。2019年4月5日,骑士104-117不敌国王,塞克斯顿拿到19分,他本赛季的总得分已经突破了1300大关,塞克斯顿也成为了队史第三位在新秀赛季突破1300分的球员。2019年4月10日,骑士97-124不敌黄蜂,塞克斯顿得到18分10次助攻,他在本赛季一共拿到1371分,在队史新秀得分榜上排名第三,塞克斯顿也是继1999-00赛季的安德烈-米勒后,首位打满82场比赛的骑士新秀。2019年5月22日,入选2018-19赛季NBA最佳新秀第二阵容名单。2019年10月,骑士执行了后卫科林-塞克斯顿下赛季的合同选项(新秀合同第三年)。2019-20赛季2019年11月11日,骑士对阵尼克斯,科林-塞克斯顿得到31分2篮板3助攻1抢断,此役,他砍下的31分,打破自己之前29分的单场得分纪录,创生涯新高。2020年2月29日,骑士对阵鹈鹕,科林-塞克斯顿得到31分4篮板2助攻1抢断,其中,31分追平他个人职业生涯单场得分最高纪录。2020年3月3日,骑士对阵爵士,科林-塞克斯顿砍下32分5篮板3助攻3抢断,得分创生涯新高。2020-21赛季2020年12月24日,骑士执行了科林-塞克斯顿新秀合同里2021-22赛季的球队选项。2020年12月27日,骑士经过双加时在客场以128-119战胜活塞,科林-塞克斯顿拿到了32分2篮板3助攻3抢断,成为骑士队史第四位在赛季前两场比赛中都至少拿到25分的球员。2021年1月3日,骑士以94-91战胜老鹰,此役后塞克斯顿在球队前6场比赛中都至少得到20分,队史詹姆斯后首人。2021年1月21日,骑士经过双加时主场147-135击败篮网,塞克斯顿得到42分,由此成为过去20个赛季中骑士队史第二位能够单场连得20分的球员。2021年1月23日,在骑士战胜篮网的比赛中,科林·塞克斯顿得到25分和9次助攻,成为骑士队历史上第一位在赛季前10场比赛里都至少得到20分的球员。2021年1月25日,骑士103-141客场惨败于凯尔特人,塞克斯顿得到13分2篮板2助攻。 由此达成生涯总得分3000分,他是达成这一纪录的骑士队史所用场次第五快的球员。2021年1月28日,骑士最终以122-107战胜活塞,塞克斯顿14投10中,三分1投1中,砍下29分5篮板5助攻2抢断。至此,塞克斯顿成为2018年的詹姆斯之后首位以70%以上命中率砍下至少25+5+5数据的骑士球员。