奥氮平与精神分裂症的 治疗 精神分裂症的主要症状 攻击敌意 认知症状 精神分裂症的 主要症状 焦虑抑郁 阳性症状 阴性症状 《精神分裂症防治指南》北京大学医学出版社,2007年6月第一版 精神分裂症治疗总的期望结局 ——过去、现在、未来 过去 控制或减少 精神病症状 现在 减少药物副作用 提高认知功能 降低医疗费用 未来 全面康复 减少照料者负担 提高患者就业率 为社会做贡献 精神分裂症治疗结局的期望值不断提高 Sumer Verma, MD Harvard Medical School, Boston University Schoo of Medicine, 2002 APA 完 整 治 疗 疗效目标 ? 消除阳性症状 ? 消除敌对/不合作 ? ? ? ? 控制激越 预防复发 改善情感症状 改善认知功能 改善阴性症状 提高生活质量 ? 1-7天 ? EPS ? 过度镇静 2-8周 ? EPS 3-6个月以上 ? EPS&TD ? 高泌乳素血症 ? 高血糖症等 ? QTc延长 ? 体重增加 ? 药物相互作用 ? QTc延长 ? 体位性低血压 ? QTc延长 不良反应 均衡疗效和安全性 疗效 阳性症状 阴性症状 精神病症状 情感 能动性 认知 锥外副作用 阴性症状 神经内分泌 安全性 灵活性 认知 体重 糖尿病 改善治疗的连续性 更少的复发 获得更好的社会功能 改善转归 目 录 快速控制急性症状 奥氮平 (欧兰宁) 与精神分裂症 的治疗 长期获益与更低复发 改善认知提高生活质量 奥氮平:1小时后显著改善急性激 越症状 治疗第1天内的PANSS激越因子评分改变 治疗后小时数 平 均 1小时后 PANSS 激越评分改变 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 Kinon BJ, et al. Am J Emerg Med 2004; 22:181-186. PANSS 激 越 评 分 改 变 奥氮平(n=52),平均剂量11.3mg/d P<0.001 奥氮平:24小时后疗效显著优于氟 哌啶醇 奥氮平Vs.氟哌啶醇:PANSS激越及OASS激越量表评分改变 (治疗24小时) P=0.029 焦虑 P=0.034 P=0.002 P=0.041 P=0.050 兴奋 紧张 坐卧不安 持续动作 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -2.0 奥氮平 10-20mg/d, po. (n=52) 氟哌啶醇 10-20mg/d, po. (n=48) Kinon BJ, et al. Am J Emerg Med 2004; 22:181-186. OASS=Overt Agitation Severity Scale (明显激越严重程度量表) 奥氮平:2周后显著改善患者症 状 奥氮平:BRPS/PANSS/HRSD量表评分改变 (治疗2周) PANSS 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20 P<0.001* BRPS PANSS 阳性症状 HRSD -4.1 P=0.01* -5.2 P<0.001* -11.2 P<0.001* 奥氮平 -18.2 10-20mg/d, po.; (n=54) *与治疗基线相比 Mauri MC et al, European Psychiatry 2005; 20:55-60. 奥氮平:2周后显著改善焦虑/敌意 /疑虑 奥氮平:HRSD具体症状评分改变 (治疗2周) 敌意 焦虑 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -2.0 *与治疗基线相比 Mauri MC et al, European Psychiatry 2005; 20:55-60. 疑虑 -0.8 P=0.02* -1.0 P=0.006* -1.5 P<0.001* 奥氮平 10-20mg/d, po.; (n=54) 奥氮平:3周后激越改善显著优于 氟哌啶醇Vs. 氟哌啶醇:PANSS激越因子评分改变 奥氮平 (治疗3周) 治疗3周后 治疗后天数 0 平 均 激 越 评 分 改 变 PANSS 激越评分改变 PANSS 奥氮平(n=52),平均剂量17.1mg/d 氟哌啶醇 (n=48),平均剂量15.7mg/d Kinon BJ, et al. Am J Emerg Med 2004; 22:181-186. -5 -10 -11.3 -15 -14.0 P=0.044 奥氮平:3-28周症状改善显著优于 齐拉西酮 多中心、随机、双盲、平行对照,奥氮平组277例(10mg/d-20mg/d);齐拉西酮组271 例(80mg/d-160mg/d),完成研究的患者:奥氮平组58.6%,齐拉西酮组42.5% 奥氮平Vs. 齐拉西酮:PANSS量表评分改变 (治疗28周) PANSS总分 第三周 -26.0 P<0.001 -35.7 Breier A et al, Am J Psychiatry 2005; 162:1879-1887. 目 录 快速控制急性症状 奥氮平 (欧兰宁) 与精神分裂症 的治疗 长期获益与更低复发 改善认知提高生活质量 持续治疗的重要性 ? 不维持治疗是再住院原因中最重要的单一因 素[1] ? 病人是否维持治疗与复发高度相关 ? 精神分裂症病人停药引起的复发比率大约为 每月10%左右[2] [1]Doering S, et al. Predictors of relapse and rehospitalization in schizophrenia and schizoaffective disorder. Schizophrenia Bull 1998;24:87-98 [2]Davis JM, Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2003;64 (Suppl 16):24-33. 持续治疗的重要性 APA精神分裂症治疗原则 “…如果没有维持治疗, 60% -70% 的病人会在1 年内复发, 有大约 90% 的病人会在2 年内复 ? 发”1 加拿大精神分裂症治疗指南: “一年内由于抗精神病药停止使用而导致的复发 风险高达 90%.”2 ? 1. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, 2 nd Ed. Am J Psychiatry 2004;161(2):23 2. The Canadian Practice Guidelines for the Treatment of Schizophrenia. Can J Psychiatry 1998; 43,S2:29S 影响持续治疗的因素* ? 与患者有关的因素 (如:年轻、性别) 缺乏耐心,难以等待疗效完全显现 ? 与医生有关的因素 没有认识到长期治疗的必要性 ? 环境因素 花费, 社会支持, 监督 ? 与治疗有关的因素 疗效 副作用 给药途径 合并用药 Fleischhacker WW, et al. Factors influencing compliance in schizophrenia patients. ?J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl 16):10-13. 维持治疗的病人PANSS评分改善 更多 维持治疗的患者QLS总分较好 QLS 总 分 治疗周数 病期长短与缓解率的关系 治 疗 有 效 的 累 计 百 分 比 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 weeks 24 weeks 1 year 2 years 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 治疗周数 Lieberman JA, et al. Neuropsychopharmacol. 1996;14:14-21. 早期显效预示患者长期治疗结果 更好 四项随机双盲临床试验(1627例)的荟萃分析(研究为期24-28周) (n=1627) 完成治疗 未完成治疗 平 均 Liu-Seifert H et al, BMC Med 2005; 3:21. PANSS 总 分 改 善 周 治疗的前2周内PANSS的总分能改善大于20%, 那么患者完成研究的概率将大大提高到80% 社区持续治疗:奥氮平、利培酮、喹硫平、 氟哌啶醇 开始使用一年内持续用药情况 (美国精神分裂症治疗和评估项目—SCAP) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 100 200 开始使用后天数 *OLZ vs RIS (P=.037). OLZ vs QUE (P=.001). RIS vs QUE (P=.037). OLZ, RIS, or QUE vs HAL (P<.001). Zhu B, et al. Presented at: ICOSR; March 29-April 2, 2003; Colorado Springs, Colo., Data on file, Eli Lilly and Company. 持 续 用 药 的 可 能 性 OLZ (n=390) RIS (n=287) QUE (n=133) HAL (n=145) 300 400 氯氮平,奥氮平,利培酮,喹硫平和氟哌啶醇在 治疗1年后中断情况分析* 1 0.9 Probability of Continuing On Medication 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Clz Olz Ris Que Hal Days Since Initiation *Olz vs. Clz: p = 0.008; Olz vs. Ris: p = 0.037; Olz vs. Que: p = 0.001; (Clz, Olz, Ris, Que) vs. Hal: p <0.01 Zhu B, et al. Presented at IPS 2003; Boston, Mass. 精神分裂症复发的风险 (奥氮平vs 喹硫平) 100% 累 计 维 持 疗 效 病 人 的 比 例 95.6%* 80% 60% 40% 0 76.1% 奥氮平15.57 mg/d (n=171) 奎硫平455.77 mg/d (n=175) *p<.05 20 40 60 80 100 120 维持治疗反应时间(天)* *Relapse was defined a priori as an increase in one of the PANSS positive items to >5 and an absolute increase ?2 on that item since randomization, or an increase to 3 (severe) on Item 9 (Observed Depression) of the CDS, or psychiatric hospitalization. Kinon BJ, et al. Biol Psychiatry 2003;53:69S. 精神分裂症复发的风险: 奥氮平vs 利培酮 28 周时评估的生存曲线 根据 PANSS 和 CGI 量表 累 计 维 持 疗 效 病 人 的 比 例 100 90 80 70 60 50 0 **p=.001 vs risperidone 50 100 150 维持治疗反应时间(天)* 87.9%** 67.7% Olanzapine (n=105) Risperidone (n=94) 200 250 *Response was defined as ≥20% improvement in PANSS total score at week 8. Relapse was defined as≤20% worsening+CGI ?3 after 8 weeks of treatment. Tran PV, et al. J Clin Psychopharmacol. 1997;17(5):407-418. 奥氮平广谱高效,减少复发 对初时治疗有效的患者,3-12个月复发比例的比较2 35% 30.0% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 7.7% 9.0% 12.5% 0% 奥氮平 利培酮 喹硫平 氟哌啶醇 p<0.001 奥氮平 VS 喹硫平、氟哌啶醇 Martin Dossenbach et al: Response and realpse in patients with schizophrenia treated with olanzapine, risperidon: 12-Month follow-up of the intercontinental schizophrenia outpatient health outcomes(IC-SOHO) Study. J Clin Psychiatry 66:8, August 2005 抗精神病药物疗效干 预的临床研究(CATIE) The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness project 研究结果--研究药物TTD比较 任 何 原 因 所 致 停 药 前 持 续 服 药 时 间 ( 月 ) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 9.2 5.6 4.8 4.6 3.5 奥氮平 利培酮 喹硫平 齐拉西酮 奋乃静 奥氮平VS利培酮:P=0.002;奥氮平VS喹硫平:P<0.001 CATIE:各治疗组因病情加重导致 住院情况 精 神 分 裂 症 病 情 加 重 而 住 院 患 者 的 比 例 25 所有治疗组间 p<.001 20 15 10 5 0 奥氮平 喹硫平 利培酮 奋乃静 齐拉西酮 (n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185) Adapted from:Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223. CATIE结论 ? ? 不能坚持治疗的主要原因是疗效差或耐受性差或其它 如果以(任何原因)停止治疗的发生率来看治疗总效应, 奥氮平最佳。而传统抗精神病药物奋乃静看起来与奎硫平、 利培酮和齐哌西酮相似。 ? 奥氮平的优势还体现在: 1、精神病理症状有较大程度减轻 2、成功治疗的持续时间较长 3、因病情恶化而住院的发生率较低 目 录 快速控制急性症状 奥氮平 (欧兰宁) 与精神分裂症 的治疗 长期获益与更低复发 改善认知提高生活质量 精神分裂症患者的认知功能损害的特点 ?认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一。 ?大量的研究发现精神分裂症患者普遍存在认知功能障 碍,其损害处于稳定或缓慢进展状态。 ?首发精神分裂症患者即有认知功能损害,其损害程度 多为轻度或临界状态。主要包括:注意、记忆与执行功 能 ?认知功能损害在精神分裂症的阳性症状出现时即发生, 阳性症状缓解后仍持续存在甚至更加明显。缓解期的 患者往往有注意与其他认知功能的损害。 认知功能损害的治疗 ?在精神分裂症的治疗中,早期只关注精神症状尤其是阳 性症状的缓解。 ?80 年代后,阴性症状的治疗受到重视。 ?90年代后,逐渐认识到认知功能损害是皮质综合功能障 碍的表现,是精神分裂症的核心症状之一, ?认知功能损害与阳性症状无关,在阳性症状消退后仍继 续存在,故而认知功能的改善日益成为治疗的重要目标之 一。 抗精神病药物对认知功能的影 响 典型抗精神病药物 非典型抗精神病药物 阻断中脑-皮质多巴胺通路 选择性阻断5-HT2受体, 通过5-HT反馈通路调节中 脑-皮质多巴胺的释放 加重认知缺损 改善认知功能 认知功能改善比单纯控制症状更重要 认知度CGI-S的平均变化 3个 12个月 24个月 月 0.7 -0.5 q,r,h h -1 q,r,h h q,r,h -1.5 奥氮平 10.8 mg / 天 (n=3133) 奎硫平 394.9 mg / 天 (n=186) 利培酮 4.0 mg / 天(n=1109) 氟哌啶醇 10.7 mg / 天 (n=229) 奥氮平 VS 比奎硫平、利培酮或氟哌啶醇P<0.001, Martin Dossenbach et al: Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes Observational Study 24 month results. Data on File 氟哌啶醇与奥氮平对首发精神病 脑形态学的影响 ? 263例多中心随机双盲对照患者随访2年 ? 161例有基线和至少1次基线后MRI结果 ? 氟哌啶醇治疗的患者脑灰质容积显著减少,奥氮平 治疗没有脑灰质容积减少现象 ? 配对的健康受试者 (n = 58) 同时显示脑灰质容积没 有改变 Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370 奥氮平减缓脑灰质萎缩 Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370 抗精神病药对认知改善的疗效比 较 ? 54周的随机双盲对照研究 ? 奥氮平 (5-20 mg) ? 利培酮 (4-10 mg) ? 氟哌啶醇 (5-20 mg) Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258 认知功能评定 分以下几个方面: – 运动技能 – 注意广度 – 言语流畅性和推理能力 – 非言语表达的流畅性及构建能力 – 执行功能 – 瞬间记忆 Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258 抗精神病药对认知改善的疗效比较 P=0.04 Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258 抗精神病药对认知改善的疗效比较 Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258 抗精神病药物对认知功能的影 响 奥氮平改善认知缺损的机制 阻断5-HT2A 介导 的神经传递 促进胆碱能介导 的神经传递 神经元保护作用 阻断5-HT2A受体 提高前额叶皮质 多巴胺水平 类胆碱能激动剂 减弱胆碱能阻滞 相关的认知障碍 ?阻断活性物质 诱导的DNA断裂 ?加速海马NGF和 BDNF的恢复 ?调节神经保护/ 神经退化的基因 提高 工作记忆能力 促进 认知功能 改善认知缺损 小 结 1 精神分裂症病人急性期 除了治疗引起谵妄的原 发躯体症状外,抗精神 病药用于控制患者的行 为紊乱也是非常重要的。 奥氮平快速起效,可以 帮助控制急性期的各种 症状, 2 预防复发很大程度上取 决于维持治疗,服用奥 氮平的精神分裂症患者 停药前平均服药时间及 预防复发的风险方面都 具有明显的优势。 3 85%以上的精神分裂症 病人有认知功能缺损, 认知功能的恢复是患者 真正康复、回归社会的 关键之一,奥氮平显著 改善精神分裂症患者的 认知度CGI-S评分。 谢 谢 !