发现苹果酸合酶(MS,乙醛酸旁路的第2种酶)可以减轻由偶数链脂肪酸代谢引起的细菌胞内乙醛酸过量的毒性,是结核分枝杆菌生长和存活所必需的酶。因此,苹果酸合酶也可能成为抗结核药物开发的新型靶点。
目前,已上市的靶向代谢途径的抗菌药物有磺胺类、甲氧苄啶、贝达喹啉(1)等。贝达喹啉于2012年在美国上市[32],为二芳基喹啉类结构,是结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂,该酶是结核分枝杆菌能量生成所必需的,其主要结合该酶的c亚基而发挥作用,用于治疗耐药结核分枝杆菌的感染[33]。针对结核分枝杆菌代谢途径的化合物还有咪唑并吡啶酰胺类化合物Q203(2)[34]、氮杂环丁烷衍生物BRD4592(3)[35],它们分别作用于呼吸链的细胞色素bc1复合物、色氨酸合酶;另外一个化合物AC2P36(4)[36]则在酸性pH下可以有选择地杀死结核分枝杆菌,并增强异烟肼、氯法齐明和二酰胺的杀菌活性,抗菌活性主要机制是与巯基的应激有关,可导致在酸性pH下胞内ROS的积累。
5.	结语
人们对细菌耐药性的认识,已不再局限于特定的耐药基因,因为细菌耐药性是多样而复杂的,对细菌耐药机制进行广泛和深入的研究,能使我们从更加全局的角度理解细菌对抗生素敏感性变化的多种原因,本文仅从细菌的生理代谢与耐药这一方面进行综述。以往认为细菌的生理代谢与细菌耐药并无关系,而近年越来越多的研究表明,细菌生理代谢(如糖代谢、氨基酸代谢)的变化,与细菌对抗生素的敏感性密切相关,影响细菌耐药性、耐受性或持留性的产生。
尽管目前已有很多证据显示,细菌的生理代谢能够影响细菌对抗生素的敏感性,通过改变耐药或耐受细菌的生理代谢能够恢复抗生素的抗菌作用,但细菌的生理代谢过程极其复杂,受到众多因素影响,与细菌的种属、感染疾病类型、病灶部位、使用的抗菌药物种类等都有联系。因此,对细菌生理代谢与抗生素敏感性的研究,还需要结合具体情况来进行,才能为我们提供更多、更明确的信息以针对性地对抗细菌耐药性,改善临床治疗对策,拓宽抗菌药物研发的思路。