撰文 | 白乔
来源 | 精准药物
最新一期的JMC杂志,发表了一篇题为:A Decade of FDA-Approved Drugs (2010–2019): Trends and Future Directions的综述论文,详细分析、总结了过去10年(2010-2019)FDA批准新药的情况,并对未来进行了展望。
2010年至2019年间,美国FDA共批准了378种新药和27种生物仿制药,其中肿瘤领域占25%,感染领域占15%和中枢神经系统领域占11%。监管激励颇有成效。伴随孤儿药物适应症的增加,药物的临床开发时间正在延长。小分子仍然主要遵循5R法则,但随着反义寡核苷酸(ASO)、siRNAs和ADC药物的批准,新模式的创新药正在迅速进展。

背景

在过去的十年里,由于专利到期、研发成本增加以及获批数量不断减少的预测给制药行业带来了巨大挑战。2009年的一份报告估计,2010年至2014年间,超过2090亿美元的年销售额将因专利到期而面临风险,如阿托伐他汀(2006年销售峰值为130亿美元)在2011年失去了独占权,氯吡格雷(峰值年销售额为71亿美元)和孟鲁司特(2012年峰值年销售额为55亿美元)都在2012年都失去了排他性。2009年《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)的出台鼓励了生物制品的仿制药竞争,如销量第一的处方药阿达木单抗(2018年峰值年销售额为199亿美元)面临不少于四个生物仿制药的竞争(在过去的4年里均获得批准)。
除了畅销药的市场份额因仿制药竞争而丧失外,由于上市的创新新药数量不断减少,人们还担心原创新药(first in class,FIC)已停滞不前,新批药物将无法弥补因专利过期而造成的损失。例如,2007年只有19个新分子实体(new molecular entities,NMEs)获得批准,这是自1983年以来的最低数字;并且FIC只有29%,在2009年进一步下降到17%。上世纪90年代和21世纪初占主导地位的“畅销药”狂热和“Mee-to”药物概念似乎不再是维持该行业的可行模式。综上所述,这些因素使得制药行业必须进行自我改造,以阻止预期的新药数量下降,并将创新药推向市场。比医药行业健康更重要的是,患者尚未满足的医疗需求迫切需要发明创新药物。2010-2019年批准的药物数量从2010年到2019年,共有289个新分子实体(NME)、89个生物许可证申请(BLA)和27个生物仿制药获得批准(图1)。在过去十年中,每年NME和BLA批准的中位数为40个,2010年最低为21个,2018年最高为59个。相比之下,在2000年至2009年的十年中,每年批准25种新药,2004年最高36种,2007年最低18种。BLA批准的比例在过去十年中没有变化(图1),平均占所有新药批准的23%(不包括生物仿制药)。2013年批准的BLA比例最低,为8%,而2015年为32%。自2015年FDA首次批准以来,生物仿制药的批准数量稳步增长.
图1 2010年至2019年批准的NME和BLA数量,2010年至2019年批准的新分子实体(NME)、生物许可证申请(BLA)和生物仿制药的数量批准时间本文比较了2010年至2019年268种新药从提交IND(investigational new drug)申请到最终NDA(new drug application)批准的时间(图2)。
图2 从IND申请到药品批准的时间从IND申请到NDA批准的平均时间为8.7年(±3.8),中位数为8.1年(范围2.2-23.2)。EGFR抑制剂osimertinib从IND申请到NDA批准的为2.2年,创造了最短批准时间记录;deflazacort 为2.3年。相反,伊巴利珠单抗和flibanserin从IND申请到NDA批准分别花了16年和18年。
过去,从IND申请到NDA批准的时间表的研究见表1。1987年至1989年间,IND到NDA批准的中位总时间为7.7年,中位开发时间为4.2年,监管时间为2.5年。1990年至1992年期间,这一时间保持相对稳定(IND至NDA批准的总时间中位为7.8年,临床开发中位为4.9年,监管审查中位为2.0年)。1992年至2002年期间,从IND申请到NDA批准的中位时间减少到6.4年,临床试验的中位时间为5.1年,监管审查的中位时间为1.2年。监管批准的显著加快归功于1992年《处方药使用者费用法》(PDUFA),该法将使用者费用作为一种机制来资助监管审查并减少审查时间。今天,许多快速审查认定有助于减少监管审查时间,包括快速通道(1988年开始)、优先审查和加速批准(1992年)和突破性疗法(2012年)(图4)等。
图4 药物加速审批通道因此,从2012年到2016年,非快速审查药物从IND到NDA的中位时间为8.0年,突破性治疗药物获批速度最快,中位数为4.8年。根据FDA的最新数据,自20世纪90年代中期以来,批准时间一直保持一致,2016年优先审查的中位数为8个月,而标准审查申请为10个月。尽管批准时间在很大程度上是由于加速审查而加快,但近年来临床试验周期(特别是II期和III期试验)却增加了。Martin等人推测,开发时间的增加可能是由于试验设计的复杂性增加。快速审查状态为了加速治疗危及生命或严重疾病的药物进入市场,FDA制定了四个加速审查通道:优先审查、快速通道、突破性疗法和加速批准(图4)。这些通道并不是相互排斥的,意味着一种药物可以在其中一个以上的通道中进入快速审评状态。
图5 2010-2019年FDA批准药物的快速审查类别,每个条形图表示每个类别相对于给定年份批准的所有药物的百分比。一种药物可以分为多个类别。图5显示了2010年至2019年FDA批准药物的快速审评状况。例如,在2019年批准的48种药物中,17种是快速通道(35%),13种是突破性疗法(27%),28种是优先审查(58%),9种是加速批准(19%)。在快速审评类别中,优先审评名称占大多数,自2014年以来,每年有一半以上的药品批准属于这一类别(图5)。在过去的十年中(2010年除外),FDA批准的具有快速通道名称的药物的百分比保持相对稳定,平均为35%。自2012年引入突破性类别以来,越来越多的药物被授予这一称号,目前占批准药物的25%。最严格的通道是加速批准,平均只有13%的新药获得加速批准。加速批准认定授予药物的早期批准,并要求进行进一步的临床研究以确认疗效,因此被谨慎使用。例如,2019年只有9种化合物获得加速批准,其中7种为肿瘤适应症;2018年加速批准的3/4的药物也是用于肿瘤。同一个药物可能进入多个加速审批通道,例如larotrectinib同时获得突破性和优先性评价,duvelisib获得快速通道和优先性评价,lorlatinib获得突破性和优先性评价,migalastat获得快速通道和优先性评价。治疗领域对2010年至2019年批准的289个NME和89个BLA的治疗区域进行了分析,发现:FDA批准新药的前五大治疗领域(NME和BLA)是肿瘤学(25%)、感染(14%)、中枢神经系统(CNS)疾病(12%)、代谢紊乱(7%)和心血管疾病(6%)(图7a)。大约4%的新批准用于血液学、呼吸学、成像/诊断学、胃肠道和免疫学等综合领域(图7a)。
图7 2010-2019年各治疗领域批准的药物,(a) 基于378个批准的NME和BLAs 2010-2019年按疾病区域划分的批准百分比 ;(b) 治疗区批准分为2010-2014年(橙色,158)和2015-2019年(绿色,220)分析2010-2014年和2015-2019年的治疗领域(图7b)发现:血液学的批准在过去十年中有所增加;2010-2014年只有3种药物获得批准(1.9%),而2015-2019年间有14种药物获得批准(6.3%)。另一方面,一些疾病领域的新药批准比例出现了小到中度下降,包括代谢紊乱(2015年至2019年为5.4%,2010年至2014年为10%)、呼吸系统疾病(2015年至2019年为3.1%,2010年至2014年为6.3%)和成像/对比剂(2015年至2019年为3.1%,2010年至2014年为6.3%)。值得注意的是,2018年未批准心血管或糖尿病药物,2019年仅批准一种某一特定疾病领域的药物。审批速度放缓可能表明,目前的护理标准足以覆盖大多数患者。此外,如果许多标准的治疗方法是非专利的或很快将是非专利的,那么一种新药需要有明确的患者利益,以证明新疗法的收益高于非专利疗法。在典型的研发策略中,病人需求、差异化和经济可行性都是需要考虑的因素。由于新药批准是一个滞后的投资指标,鉴于从临床前开发到批准的平均时间很长,市场上的任何新药都反映了过去几十年的研究投资。肿瘤在过去十年中,癌症治疗的一个重大突破是免疫肿瘤学(I-O)药物的引入,这一领域的一个重大进展是发现T细胞可以通过所谓的“免疫检查点”开启或关闭。这一途径的主要调节因子被鉴定为CTLA-4。伊普利单抗,一种CTLA-4抗体,在2011年被批准用于转移性乳腺癌,标志着免疫肿瘤药物的首次批准。2014年,PD-1阻断剂彭布罗利珠单抗是首个批准的二代免疫肿瘤药物。过去十年中,批准的另一类重要的新型癌症治疗药物是PARP抑制剂(图8),BRCA的突变使肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。