二、药物所致QTc间期延长潜在危害的影响因素 QTc间期延长的潜在危害的大小主要有两个方面的影响因素,一是对心脏有损伤的药物暴露,可造成QTc间期延长、TdP、室性心律失常,具有潜在致死性危险。但这只是前提条件,其它许多因素可影响其结果。这就是第二个方面即次级因素,它们虽归为次级因素,但对结果影响重大,可控性大,对它们的严格控制可将QTc间期延长的毒性控制到最低。对这类药物的评价和临床应用至关重要。这些因素可分为: 1. 患者因素:调查显示女性患者QTc间期延长造成室性心律失常(包括TdP)发生率高于男性;对心动过缓、急性心肌缺血、充血性心衰的病人;细胞色素P450 水平降低的病人;先天性ECG长QT综合症的病人和有心律失常史的病人;未纠正的电解质紊乱(低血钾和低血钙)的病人;具有肾衰史和呼吸衰竭病人等均为增加危险的因素,引发 QTc间期延长的药物应禁用于这些病人。 2. 代谢因素:抑制或诱导肝药酶细胞色素P450的药物。通过CYP450 3A4 代谢的药物,CYP450 3A4抑制剂增加药物的致心律失常危险性。这些抑制剂包括胺碘酮、西咪替丁、氟西汀、葡萄汁(Grapefruit juice)、蛋白酶抑制剂、酮康唑、itraconazole、大环内酯类抗生素(不包括Azithromycin)、萘法唑酮。如果由于药物的代谢物造成的QTc间期延长,酶诱导剂可能增加药品的心脏毒性,肝药酶诱导剂包括利福平、苯巴比妥、苯妥英等。如一项静脉注射研究表明,对Beagle犬而言,消旋西酞普兰的双去甲代谢物可引起QT间期的延长。应注意某些药物是通过肝药酶不同的异构体代谢,影响药物会有些差别。如盐酸硫利达嗪以剂量依赖方式延长QTc间期。硫利达嗪被细胞色素P450 2D6 代谢,任何抑制 CYP450 2D6的药物如氟西汀、帕罗西汀禁止与本品合用。 3. 药物相互作用:已知延长QTc间期的药物,如某些抗心律失常药,如IA类(如喹尼丁和盐酸普鲁卡因胺)和II类(如索他洛尔),三环类抗抑郁剂(如阿米替林),某些四环类抗抑郁药(如马普替林),某些抗精神病药(如某些酚噻嗪类和Sertindole);阿司咪唑;;斯巴沙星和双苯丁胺,不能联合使用。详情见表1。 4. 高剂量:过量服用致QTc间期延长的药物后,应立即进行心血管检查,包括连续的心电监测。可产生QTc间期延长相加的药物如丙吡胺、普鲁卡因胺和喹尼丁应避免用于高剂量服用致QTc间期延长的药物的治疗。三、结语 药物所致QTc间期延长诱发的潜在致死性危险已越来越引起人们的关注。对致QT间期延长药物进行全面了解和不断完善,利于总结和发现规律,给新药的研发提供建设性建议。对QTc间期延长诱发潜在致死性危险的影响因素的了解更是至关重要,不同的药物具有不同的特性,对其全面的了解对新药开发前景的利弊权衡评估、药物临床试验安全性评估和有效控制具有重要意义。