为什么基因技术会特别受益于计算以及数据科学的发展?因为很多技术的发展,让我们拥有了大量数据,这个过程中基因编辑、基因测序的各种手段都需要一个更好方式来处理数据,机器学习正是这种“更好的方式”。
当我们利用人工智能以及计算生物学的手段帮助开发基因编辑的工具的时候。开发工具是很依赖实验操作的,时间花费特别大,有些产品可能也还不错,如果考虑到时间花费或者它的价格,“性价比”就不一定高了。
在做基因编辑工具的开发的时候,我们会做很多实验,大部分的情况下是体外实验,在上图实验中,我们检测了不同CRISPR的Cas9酶,我们找了很多自然界中的Cas9酶,我们都在体外要进行很多不同的序列检测,然后才能知道哪些具有基因编辑切割的活性。因此,经典基因编辑技术开发依赖实验操作,因此成功率很低。
上图是大概两年前开始的工作,目的是希望通过计算机的模拟技术辅助基因编辑技术开发。主要用到的是生物物理和计算生物物理的工具,例如分子动力学和自由能变换。其实,很多时候蛋白的结构会给我们很大的帮助,因为我们有了CRISPR系统,就可以知道这个结构是如何的。
通过生物物理和计算的方法,包括分子动力学,我们就可以在计算机中看到CRISPR系统进行基因编辑的过程。如果有高质量的结构数据,将来有希望使用纯计算的手段进行实验,例如观察分子间的相互作用、预测基因编辑活性。
我们也做了蛋白质改造之后的基因编辑的设计,将计算的结果和实验结果相比较,发现几乎所有的预测和计算的吻合度非常高。
我们也设计了一些新的Cas9,例如我们可以合成几十、几百个Cas9蛋白,然后采用实验方法进行筛选。在实际实验中,我们测试了4个不同的改造后的新型的Cas9蛋白,趋向的是天然活性。结果是:改造的系统至少有两个效果非常好,4个中有3个都有一定的作用。因此,预测和验证新改造的CRISPR技术其实是一种可以实现的策略。换句话说,既然可以通过计算方法更好地创造基因编辑工作,那么就应用新的工具进行创新。
下面介绍一下我们最近的工作。既然知道可以用计算方法找到更好的工具,那么是不是能够用计算方法帮助找到哪些靶点治疗能够治疗疾病。
这个工作可以转化为:在单细胞测序相关的工作中,希望通过计算方法帮助我们更好地实现单细胞基因组学。
其实,通过单细胞的测序来找到药物靶点的灵感依然来自计算。在计算中,