一、华法林的药理作用机制
华法林(Warfarin)是一种双香豆素衍生物,通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用,孕妇服用华法林可能导致胎儿骨质异常。
华法林广泛应用于人工心脏瓣膜置换术后、房颤、脑卒中再发、深静脉血栓和肺栓塞、糖尿病肾病(DN)、心肌梗死的长期抗凝治疗和预防。在口服抗凝治疗中具有无可替代的地位,并且是当今抗凝治疗的首选药物。
二、华法林的药物动力学及药代学
华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物,它经胃肠道迅速吸收,口服90分钟后血药浓度达峰值,在血液循环中与血浆蛋白结合,在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的用药安全同其抗凝效应密切相关,而剂量-效应关系在不同个体有很大差异,因此必须密切监测防止过量或剂量不足。华法林抗凝强度的评价采用INR(国际标准化比值),INR是不同实验室测定的凝血酶原时间(PT)经过实验室敏感指数校正后计算得到的。因此,不同实验室测定的INR具有可比性。华法林的剂量-效应关系受遗传和环境因素影响。
1.遗传因素:达到同一INR水平时,白种人和中国人应用的华法林剂量明显不同,主要遗传因素包括:
①华法林相关的药物基因多态性;
②华法林的先天性抵抗:先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效,可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关;
③凝血因子的基因突变。
2.环境因素:药物、食物、环境、身体状况、其他疾病等,都会影响华法林的抗凝血作用(增强或减弱),从而导致治疗过程中出现抗凝不足或抗凝过量,引发系列并发症。若抗凝不足致血栓形成,抗凝过量致各种出血并发症。
1)药物对华法林抗凝作用的影响:
①能增强抗凝作用的药物有:
抗菌药:如环丙沙星、左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、氟康唑、伏立康唑、阿莫西林-克拉维酸钾、甲硝唑、异烟肼等;
抗酸药:如西咪替丁、奥美拉唑等;
非甾体解热镇痛药:如保泰松、阿司匹林、对乙酰氨基酚、塞来昔布、曲马多等;
心血管药物:如胺碘酮、地尔硫卓、非诺贝特、氟伐他汀等;
中枢神经系统药物:如西酞普兰、舍曲林、水