2 . 9 q 和相关T S G 的分析9 q 末端区域的L O H 在包括E S C C 的多7 0 1,/lq ,瘤如食管癌、 肺癌、 寓颈癌、 头颈癌中时常发生, 提示9 q 末端可能存在一个或几个与多种组织鳞状细胞癌相关的T S G 。 P T C H ( th eh u m a nh o m o lo g u eo f th eD r o so p h lase g m e n t p o la r ityg e n e p a tch e d )基因定位于9 q 22_ 3, 已经被证明是痣样基底细胞癌综合征和散发的基底细胞癌的T S G 。 M a e sa w aeta lt“l研究结果提示在部分E S C C 中, P T C H 基因可能通过突变和L O H 双重打击机制而失活。 D E C I( d eletedine so p h a g e a lc a n c e r 1)和D B C C R l( d e le te d inb la d d e rc a n c e rc h r o m o so m er e g io nca n d id a te 1)是另外的侯选基因。2. 29 q 13- 22. 3: D 9 S 30 3( 9 q 13. 22. 31与P T C H 相重叠, D 9 S 7 53( 9 q 22. 1. 22. 3)与P T C H 基因紧密相邻, 所以两位点的丢失情况可能反映P T C H 基因的作用。 M o r iela l[ ” 1研究发现9 q 22区域在食管癌高级不典型增生和痛组织中都存在L O H , 而在低级别不典型增生组织中未发现L O H , 提示9 q 22区域的改变与食管癌的发生发展相关, 但与其早期启动阶段关系不大。S u z u k i eta l[ 4 4 1进一步研究提出在9 q 存在一些并非P T C H 的其它T S G 参与了E S C C 的发生发展。 L ich u nela l[ 4q 对食管癌的研究也在9q 13—22. 3区域观察到高发的缺失( > 42. 9%), 其中的D 9 S 18 12( 9 q 22. 1)位点在高分化和中分化肿瘤中存在显著差异。 本组实验数据显示D 9 S 7 53在高级不典型增生; }【I癌组织中的L O H 率分别为29 %和4 3%, D 9 S 30 3在高级不典型增生和癌组织中的L O H 率分别为31%和38 %, 提示P T C H 基因亦或在该位点附近可能存在另外的T S G 与E S C C 的发展有关。2. 29 q 31- 34 . 1: D E C l基凶定位于9 q 32上, 与膀胱癌发生密切相关的D B C C R I基因定位于9 q 32—33上【4 “, 所以浚区域的缺失或部分缺失可能反映上述基因的改变。 M iu raeta l{ ” 1对37 例食管癌患者9 q 31—34 . 1上f 内14 个微卫星标记进行L O H 的检测, 发现8 l%( 30 /37 )的患者存在一个或多个标记的丢失, 并且认为D 9 S 26 2至D 9 S 154 之间的区域( 9 q 31—32)为常见缺失区域。 M o r i e la lL 4 31的研究发现9 q 31甚至在低级别的不典型增生中都存在频繁的L O H , 提示9 q 3l和食管癌的早期发生有关。 L ic h u ne ta l( 4 11也报道在食管癌9 q 34 区域观察到高发的缺失( > 4 2. 9 %)。 D E C l基凶是最近几年新发现的与食管癌关系密切的候选 T S G l4 7 鹕l, 4 - J‘关该基因的洋细报道较少, N ish iw a k i e l a lf 4 7 I尬过L 0 n 检测和R T - P C R 分析食管癌的9 q 32区域, 发现该区域的L O H 率很赢, 撕: 且D E C l基因的cD N A 可以抑制某些食管癌细胞系的生I至= , 提示D E C l錾因的分子改变可能和食管癞的恶性生长有关。 本组实验标本取自中囡的食管癌高发区11I西省, 实验发现在高级不典型增生和癌组织中与D E C l和D B C C R l基因桐邻的D 9 S 24 2( 9 q 32. 33)位点的L O H 检i: ¨ 率分别为11%和17 %, 分析可能与标本数量较少有关, 有待于扩大标本进一步研究。3. L O It与各临床病理参数的分析遗传流行病学资料显示食管癌存在家族聚集性14…。 H u el a lI” I在研究中国食管癌高发区的L O H 时也发现有消化道肿瘤家族史患者的L O H 率明显比无家族史患者的高, 本实验的研究结果显示与前者一致, 无论在高级不典型增生还是在癌组织中, 有消化道肿瘤家族史瞒例的L O H 率明显高于无家族史的病例( x2= 4 . 8 6 , P < 0 . 0 5: x2= 5. 1l, P < 0 . 0 5), 提示9 号染色体上可能存在与食管癌遗传易感性有关的基因。食管癌是一系列组织病理改变的结果, 典型的病理改变包括食管炎, 单纯增生, 轻度到重度的不典型增生, 原位癌, 直至最终形成浸润癌, 每一步骤包含着许多分子水平的改变。 本实验显示正常组织中未发生L O B _ , 高级不典型增生总L O ll率为16%, 食管鳞癌总L O H 率为26%, 并且各位点随着病变的加重L O H 都有不同程度的增加, 醣明在从正常鳞状上皮到不典型增生再到癌变的过程中存在基因的异常累积。总之, 肿瘤分子病理学研究的晟终目标是阐明各种恶性肿瘤发生和发展过程中基因变化的规律, L O H 的检测对筛选、 定位和克隆食管癌桐关的T S G 提供了一个很好的手段,并对食管癌的早期渗断、 预防和基因治疗提供了一定的理沦依掘。 【lI阳睦}: }大学他f ’ 学仲沦卫参考文献1. P a r k inD M . G lo b a l c a n c e rsta tisticsinth ey e a r20 0 0 . L a n c e tO n c o l2( /01; 2: 533—54 32 . W u M . I‘IuN , W a u g X Q . G en eticf a cto r s in th ee tio lo g yo fe so p h a g e a lc a n c e r a n d th estr a teg yo f itsp r e v e n tio nin h ig h - in c id e n c e a r e a s o f n o r thC h in a . Z n : L y n c h H ’ l',H ir a y a m a—ed sG e n e lice p id e m in o lo g yo f c a n c e r . B o c aR a to n : F o r ic la , C R CP r e ss, 19 8 918 73. L i M , S id r a n sk i D , C a n c e rsc r e e n in gb a se do ng e n e tica ltera tio n s in l。 lu n la n tu m o r s. C a n cerR e se a r ch . 1994; 54( su ppl): 19 3 94 . ‘F a v a sso li F . A , D e v ile eP W o r ld H e a lthO r g a n iz a tio nC la ssif ica tio n 0 1'T u m o r s. IA R CP ress,L y o n20 0 3: 26 15. 钱洪流, 组织切片显微切割技术及其在肿瘤研究中的应用[ J】 中华病理学杂志. 20 0 0 ; 29( 2): l 36—1 386 . T o m lin so nIP , L a m b r o s M B , R o y la n c eR R . L o ss o fh e te r o z y g o sity a n a ly sis p ra ctica llya n dc o n c e p tu a lly f la w ed [ J]. G en eC h r o m o so m e sC a n cer. 2002; 34( 4): 349- 3537 . C a u d ia M . A c e v e d o , M a r c e la H e n r iq u e z , M ic h a e lR . E m m e r t—B u c k , e t a 1. L o sto fh e te r o z y g o sityo n c h r o m o so m e a r m s3 Pa n d6 qinm ic r o d isse c te da d e n o c a r c in o m a s o fth eu ter in e ce r v ix a n da d e n o c a r c in o m ainsitu . C a ncer. 2002; 94( 3): 793—8028 . S u sa nE , G o d Z , V o g e ste in B , e t a 1. P u r if ica tio n o f D N Af r o m f o r m a ld e h y d e tix e da n dp a ra f f ine m b e d d e dh u m a ntissu e . B io c h e mB io p h y sR e sC o m m u n . 19 9 8; 130: 1 1 8 - 1229 . W e in b e r gR A . T u m o rsu p p r e sso rg en es. S cin ce. 199l; 254( 5035): I138 - 114 61 0 . N im u r aY , M ih a r a M . , Ich im iy a S . , el a 1. p 7 3, a g e n er ela ted top 53, isn o t m u ta te d ine so p h a g e a lc a r c in o m a s. In te rJC a n cer . 19 9 8 ; 7 8 : 4 37 —4 4 011. Z o uT T . , L ei J. , S h i Y Q . , eta 1. F H ITg e n ea lter a tio n s ine so p h a g e a lc a n c e r a n d u lcer a tiv eco litis. O n co g en e. 19 9 7 ; 15: 110 l一512. M o sk a lu kC A . , R u m p e lC A . A lle lic d e le tio nin l1p 15is ac o m m o no c c u r r e n c eine so p h a g e a la n dg a str ica d e n o c a r c in o m a . C a n c e n19 9 8 ; 8 3: 2232- 913. P er a lta R C . , C a sso n A G . , W a n g R N . , eta LD istin ctr e g io n s o f f f e q u e n tlo ss o f h e te r o z y g o sityo f c h r o m o so m e5pa n d5qinh u m a ne so p h a g e a le a n e er. Int JC a n cer . 19 9 8 ; 7 8 : 56 0 0 —514 . S . O g a sa w a r a , G . ta m u r a , C . , M a esa w a , Y , “a 1. C o m m o nd e le te dr e g io no n th elo n ga r mo fc h r o m o so m e5 ine so p h a g e a l c a r c in o m a , G a str o e n te r o lo g y . 19 9 6; 10: 52—5715. 1w a y ar , M a e sa w aC . , O g a sa w a r aS . , eta l T y lo sise so p h a g e a lc a n c e rlo c u so n c h r o m o so m e17 q 25. 1is c o m m o n lyd e le te d insp o r a d ich u m a ne so p h a g e a lc a n c e nG a str o en ter o Io g y .1998; 14( 6): 1206—1016 . M a e sa w aC , Y a m u r a G , N ish iz u k a S . , eta L M A D - r e la te dg e n e so n 18 q 21. 1, S m a d 4 , a rea lter edin f r e q u e n tlyine so p h a g e a l sq u a m o u s cellc a r c in o m a . Jp nJ C a n c e r R e s. 1997; 88( 4):34 0 —37 1 7 . L ei J. , Z o u ‘F T . , S h i Y Q . , c, a l In f req u en tD P C 4g e n em u ta tio nine so p h a g e a l c a n c e r ,g a str icc a n c e ra n d u lcer a tiv e co litis—a sso cia tedn e o p la sm s. O n c o g e n e . 19 9 6; I3( 1 1): 2459- 62I 8 . TM a y a m a , 一N ish ih ir a , S . S a to m i, e l a 1. F r e q u e n tlo sso f h eter o z y g o sityo n th elo n ga r mo fc h r o m o so m e 21in h u m a ne so p h a g e a l sq u a m o u scellc a r c in o m a . G a n toK a g a k uR y o h o . 1998; 25: 495- 563( S u pp. 13、19 . H a n n o n G L . B e a c h D . P 16 IN K 4 B is ap o ten tia lef f ecto r o f T G F —b —in d u c e d cell c y c lea rrest[ J]. N a ture. I9 9 4 ; 37l: 257 - 26 020. G u a n, K . L …lenk ins, C . W . , L i, Y - , ela lG r o w thsu p p t’ essio n b y p l8 , a pl 6su p1N K 4B /M ’ 1’ S1- a n dp14su pIN K 4 B /M q ’ S 2一rela ted C D K 6in h ib ito r ,co r r ela tew ithw ild ・ty p ep R bf u n ctio n . G e n e s. I9 9 4D ev . ; 8: 29 392 1X in g E P , N ie Y , W a n g L D , e la lA b e r r a n tm e th y la tio no fp 16 1N K 4 aa n d d eletio n o fP1 51N K 4 ba r ef r e q u e n te v e n tsin h u m a ne so p h a g e a lc a n c e rinL in x ia n , C h in a .C a r c in o g e n e sis. 19 9 9 ; 20 : 7 7 - 8 42 2 . T o k u g a w a T , S u g ih a r a I{ , T a n i T , et a 1. M o d e s o fsile n cin go fp 16ind e v e lo p m e n to fe so p h a g e a l sq u a m o u scell c a r c in o m a . C a n c e rR e s. 20 0 2; 6 2: 4 9 38 - 4 9 4 423. C a irn s, P , M a o , L . , M erlo , A . , ela l R a te s o fp l6( M ’ F S1)m u ta tio n sinp r im a r ytu m o r s w ith9 plo ss. S cien ce. 19 9 4 ; 26 5: 4 1524 . C a ld a s, C , , H a h n , S . A , d a C o sta , L ’ r, , P fa lF r e q u e n tso m a tic m u ta tio n s a n dh o m o z y g o u sd e le tio n so f th ep 16 ( M T S I)g e n einp a n cr e a tica d e n o c a r c in o m a . N a tu r eG en ct. 19 9 4 ; 8 : 2725. C o lem a n , A . , F o u n ta in , J. W . , N o b o ri, 1、 , el a 1. D istin ct d e le tio n s o f c h r o m o so m e9 pa sso c ia te d w ith m e la n o m a v e r su s g lio m a , lu n g c a n c e r , a n d le u k e m iaC a n c e rR es.19 9 4 ; 54 : 34 426. F o u n ta in , J. W . , K a ra y io rg o u , M . , E rn sto if ,M . S . , ela l H o m o z y g o u sd e le tio n s o f h u m a nc h r o m o so m e9 p 21 in m e la n o m a . P r o c . N a tl. A c a d . S c i. U S A , 19 9 2; 8 9 : 10 55727 . H a y a sh i, N . , S u g im o to , V , T su ch ija , E . , eta1.S o m a ticm u ta tio n s o fth eM T S ( m u ltip letu m o rsu p p resso r)I/C D K 4 1( cy clin —d ep en d en tk in a se一4in h ibito r)g en ein h u m a np r im a r yn o n —sm a ll celllu n gc a r c in o m a s. B io c h e m . B io p h y s. R e s. C o m m u n . 1 9 9 4 ; 20 2: 14 2628 . H u ssu ssia n , C . J. , S tr u e w in g , JP , G o ld stein , A , M . , el a 1. G e r m lin ep 16m u ta tio n s inf a m ilia l m e la n o m a . N a tu r e G e n e t. 1994; 8: 1529. K a m b, A . , G ru is, N . A . , W ea ver- F eld h a u s, J. , ela 1. Acellc y c ler e g u la to rp o ten tia llyin v o lv e ding e n e siso f m a n ytu m o rty p es. S cien ce. 19 9 4 ; 26 4 : 4 3630 . K a m b , A . , S h a ttu ck —E id en s, D . , E eles, R . , et a 1. A n a ly siso f th ep l6g e n e ( C D K N 2 )a sac a n d id a tef o rth e c h r o m o so m e9 pm e la n o m asu scep tib ilitylo c u s. N a tu r eG en et. 19 9 4 ; 8 : 2231. M o ri, t, M iu ra , K . , A o k i, 1j, eta 1. F r e q u e n tso m a tic1 m u ta tio n o f th e M T S I/C D K 4 1( m u ltip le tu m o rsu p p r e sso “c y c lin - d e p e n d e n tk in a se4in h ib ito r)g en ein e so p h a g e a l ¨ 19 ; _ I{ = |人学坝I学化i色史sq u a m o u scell c a r c in o m a C a n c e rR es. 19 9 4 ; 54 : 339 6, .32. N o bo ri, L M iu ra , K . . W u , D J. , ela L D e le tio n so fth ec y c lin —d e p e n d e n tk in a se - 4 in h ib ito rg e n einm u ltip leh u m a nca n ce r s. N a tu r e . 19 9 4 ; 36 8 : 7 5333. S p ru ck , C . H . , G o n za lez—Z u lu eta , M . , S h iba ta , A . , el a 1. p 16 g e n ein u n c u ltu r e d tu m o rs.N a tu r e . 19 9 4 ; 37 0 : 8 334 . G ir o u xM A , A u d r e z e t M RM e tg e sJP 'el a 1. In f r e q u e n t p l6 /C D K N 2 a ltera tio n s insq u a m o u scell c a r c in o m ao f th eo e so p h a g u s. E u rJG a str o e n te r o lH e p a to l2 0 0 2Jail; 14( 11: 15培.35. J_ I L lN , W a n gC , S uI- I, P , a 1. H ig h lie q u e n c yo fC D K N 2 Aa ltera tio n s ine so p h a g e a l sq u a m o u scell c a r c in o m a f r o m ah ig h —riskC h in e sep o p u la tio n . G e n e sC h r o m o so m e s C a n c e r . 2 0 0 4M a r; 39( 3): 205一l6.36 . E r ic P o eX in g , Y a hN ie, ela 1. A b e r r a n tm e th y la tio no f p l6a n d d e le tio no f p l5 a r ef r e q u e n te v e n ts in h u m a ne so p h a g e a lc a n c e rinL in x ia n . C h in aC a r cin o g en esis. 1999, 20( 1): 77—8437 . T a m in L , Y in J, Z h o u X , e l a 1. F r e q u e n tlo ss o fh e te r o z y g o sityo n c h r o m o so m e 9 ina d e n o c a r c in o m a a n d sq u a m o n s cell c a r c in o m ao f th ee so p h a g u s. C a n c e rR e s. 19 9 4 D e cI; 54( 23): 6094—638 . X in g E P , N ie Y , W a n g L D , e t a lA b e r r a n tm e th y la tio n o i’ p 16 1N K 4 aa n d d e le tio n o fpl 5 IN K 4 ba r ef r e q u e n te v e n tsinh u m a ne so p h a g e a lc a n c e rinL in x ia n , C h in a .C a r c in o g e n e sis. 19 9 9Ja n; 20( 11: 7 7 - 8 439 . W a n g Q H , Z h a n g P H , L i G , et a lL o ss o fh e te r o z y g o sityine so p h a g e a l sq u a m o u s cellc a r c in o m aa n ditsp r e c u r so r le sio n . Z h o n g h u aB in gL i X u eZ a Z h i. 20 0 4A u g ; 33( 4): 346—94 0 . 李卫东, 王亮, 王秀琴等。 散发食管癌组织3, 9 号染色体部分位点杂合性丢失和频发的微: p 星D N A 不稳定【J】 。 自然科学进展一国家重点实验室通讯, 19 9 6, 6( 5): 59 1—59 54 1. L ic h u nY , C h in g T a n gC M , W a iL a uK , ela 1. F r e q u e n tlo sso f h e te r o z y g o sityo n c h r o m o so m e9 inC h in e see so p h a g e a l sq u a m o u scell c a r c in o m a s. C a n c e rL e tt. 20 0 4Ja n8; 203( 1): 71・74 2j M a e sa w aC j"lh m u r aa1w a y afe t a 1. M u ta tio n sinth e h u m a nh o m o lo g u eo fth eD r o so p h ilap a tc h e d g e n eine so p h a g e a l sq u a m o u scellc a r c in m n a . G e n e s C h r o m o so m e s C a n cer.19 9 8 ; 21: 27 6—27 94 3. M o r i fY a n a g isa w aA ?K a to re ta 1. A c c u m u la tio n o fg e n e tica ltera tio n sd u r in ge so p h a g e a lca rcin o g en esis. H u m M o lG en et. 19 9 4 N o v ; 3( 1l、 : 19 69 - 7 1.4 4 . S u z u k iK , D a ig oYF u k u d a S , et a 1. N o e v id e n c e o f m u ta tio n in th e h u m a nP T Cg en e,r e sp o n sib lef o r n e v o id b a sa l cell c a r c in o m asy n d r o m e , inh u m a np r im a r y sq u a m o u scellc a r c in o m a so f th ee so p h a g u sa n dlu n g . Jp nJC a n c e rR e s. 19 9 7M a r; 88( 3): 225—84 5. N ish iy a m aH , G ill JH , P itt E , e l a 1. N e g a tiv e r e g u la tio no fg ( 1)/Str a n sitio nb yth ec a n d id a teb la d d e r tu m o rsu p p r e sso rg e n e D B C C R l. O n c o g e n e . 2 0 01M a y24 ; 20 : 29 56—644 6 . M iu r aK , O k ita K , F u r u k a w aY , el a l D e le tio nm a p p in ginsq u a m o u scell c a r c in o m a s o fth e9 e so p h a g u s d e f in e s ar e g io n c o n ta in in ga t u m o rsu p p r e sso r g e n ew ith in a4 - c e n tim m ’ g a nin terv a l o l’ ch ed ista llo n ga r mo f c h r o m o so m e9 . C a n c e r R e s. 19 9 5 M a y 1; 55( 9): 18 28 —304 7 . N ish iw a k iT , d a ig o Y , K a w a so e T , ele11. Iso la tio n a n d m u ta tio n a la n a ly siso f a n o v e l h u m a nc D N A , D E CI( d eletedine so p h a g e a lc a n c e r1), d eriv ed f r o m th e ta m o rsu p p r e sso rlo c u s in9 q 32 . G e n e sC h r o m o so m e s C a n c e r 2 0 0 0F eb; 27( 2): 】 69・764 8 . Y a n g L , L e u n g A C , K o . IM , e t a 1. T u m o rsu p p r e ssiv ero le o f a 2. 4 M b9 q 33一q 34critica lr e g io na n d D E C Iine so p h a g e a lsq u a m o u scellc a r c in o m a . O n c o g e n e . 2 0 0 5Ja n20; 24( 4): 697・7054 9 . C a te rC L , H u N , W uM , eta 1. S e g r e g a tio n a n a ly siso fe so p h a g e a lc a n c e r in 221h ig hriskC h in e se f a m ilies. JN C I. 19 9 2; 84 ( 101: 71 10 附表1: 4 5倒食管鳞癌患者的临床病理参数、 家族史和L O H 检测结果0 0 0o ●●o o oo o ●0 0 00 0 0o o o0 0 ●o o ●0 0 00 0 0o o ●o ●●0 0 00 0 00 0 0o o o0 0 0o ●●o ●●0 0 0o ●●0 0 0o ●●o o o0 0 00 0 ●o ●●0 0 0o o oo o o0 0 00 0 0o o oo ●●0 0 00 0 00 0 0o o oo o oO o ●o ●●o o oo o o0 0 00 0 0o o oo ●●o o ●0 0 0o o o0 0 00 0 00 0 0o o oo o o0 0 00 0 0o o ●0 0 0o o oo o oo o o0 0 0o o oo o oo o oo o o0 0 00 0 00 0 00 0 00 0 00 0 00 0 00 0 0o o o0 0 0o o oo ●●o o o0 0 00 0 00 0 00 0 0o ●●0 0 0o o ●0 0 00 0 00 0 00 0 00 0 0o o oo o oo o oo o o0 0 00 0 0o o o0 0 00 0 00 0 0o ●●0 ●●0 0 0o o oo ●●o o o0 0 ●0 0 ●0 0 0o o oo ●●o o oo o oo o ●0 0 00 0 00 0 00 0 0o o oo ●●o ●●0 0 0o o oo o oo o oo o o0 0 00 0 0o ●●0 0 0o o o0 0 0o ●●0 0 0o o oo o oo o oo o oo o oo ●●o o ●o o o0 0 0o ●●o ●●o o o0 0 0o o ●o o oO o ●o o o 0 0 0o ●●0 0 00 0 0o ●●o ●●0 0 0o o oo o ●o o oo ●●o o oo ●●0 0 0o ●●0 0 00 0 0o ●●o o oo ●●0 0 00 0 0o o ●o o oo o oo ●●0 0 0o o o0 0 00 0 00 0 00 0 00 0 ●o o oo o oo o o0 0 ●o o oo o o0 0 0o o oo o o0 0 00 0 00 0 0o o o0 0 00 0 0o o oo o ●0 0 0o o oo o o0 0 0o ●●o ●●o ●●o o o