强的松、地塞米松、甲强龙的作用和副作用 (在治疗哮喘中的作用和副作用) 强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素是一类具有很强抗炎和免疫抑制作用的药物, 对许多非感染性炎症性疾病尤其是以哮喘、 过敏性鼻炎哮喘综合症等位代表的过敏性疾病的 过敏性炎症中具有良好的治疗作用。糖皮质激素用于呼吸系统疾病的治疗已历经半个多世 纪,从20 世纪 50 年代初用于哮喘病的治疗, 氢化可的松、强的松、地塞米松、甲强龙等 糖皮质激素曾经在哮喘的治疗中占据重要地位, 但是由于这些药物的较为严重的副作用, 包 括骨质疏松、高血压、食欲增加、糖尿病、液体潴留、体重增加、满月脸、性情改变、胃溃 疡、股骨非化脓性坏死、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、白内障、肥胖、皮肤变薄、易损伤 和肌无力。 导致了很多医生和患者对该类药物产生了畏惧心理, 大大限制了该类药物的使用, 目前在大多数情况下主要用于危重度哮喘的治疗或抢救。 随着对随着哮喘慢性气道炎症学说 的建立和认识的深入, 加上近年来发明了吸入性糖皮质激素, 这是是一类具有很强的局部消 除呼吸道过敏性炎症的药物, 在哮喘治疗和预防中取得了极为显著的疗效, 吸入性糖皮质激 素在哮喘治疗和预防中的地位得到了广泛肯定,成为目前治疗和预防哮喘病最有效的药物, 而氢化可的松、 强的松、 地塞米松、 甲强龙等全身用糖皮质激素已经在临床应用中逐渐减少。 本文主要介绍 强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素在危重度哮喘中的作用、副作用和 临床应用。关于吸入性糖皮质激素则另文介绍。 第一节 糖皮质激素在危重度哮喘时的作用机制 哮喘病是一种以嗜酸细胞、肥大细胞和淋巴细胞等炎性细胞浸润为主的慢性气道炎 症。气道炎症以及这些炎症细胞释放的炎性介质,可导致气道高反应性、支气管痉挛和气道 阻塞。哮喘急性发作时或哮喘呈危重状态时,上述炎症反应加重,有研究证实,哮喘急性发 作后 8 小时嗜酸细胞即开始显著上升达 1 倍,24 小时达 3 倍,48 小时最高达 4 倍,96 小时 约3倍,以后快速回落,而7-14 天与基础水平差别不明显。哮喘急性发作时嗜酸细胞被活 化后细胞膜可产生大量的白三烯类物质,并释放碱基蛋白、嗜酸细胞过氧化酶,及嗜酸细胞 衍生的神经毒物质, 可引起支气管上皮受损, 其中白三烯不仅收缩血管作用较组织按和胆碱 能强,而且还能引起微血管渗漏、粘液分泌增加及炎症细胞浸润。强的松、地塞米松、甲强 龙等糖皮质激素是最有效的非特异性抗炎药物, 在危重度哮喘的抢救中占有重要地位。 其主 要药理机制有以下几方面: (1)抑制磷脂酶 A2 使磷脂生成花生四烯酸减少,从而使炎症介质中起主要作用的白三烯类 减少,达到抗炎作用。 (2)稳定溶酶体膜,减少溶酶体释放炎性物质,从而减轻炎症过程。 (3)提高血管对儿茶酚胺感受性,使血管收缩,通透性降低,炎症减轻。 (4)免疫抑制作用,减少过敏介质的产生,抑制肥大细胞脱颗粒释放组织胺和白三烯类等 介质。 (5)哮喘急性发作时β 2 受体数目减少并且功能下调,强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质 激素能增加β 2 受体的反应性。 (6)哮喘危重发作时,体内激素受体含量可急剧下降,内源性受体激素生理效应减低,故 使用足量的强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素可提高体内的激素水平,抑制炎症而控 制哮喘的发作。 第二节 临床常用糖皮质激素 一、 吸入糖皮质激素(ICS) 目前临床上 ICS 主要有布地奈德(BUD)、氟尼缩松(Flunisolide,FLU)、曲安奈得 (Triamcilolone Acetonide, TAA)、二丙酸倍氯米松(BDP)、、丙酸氟替卡松(FP)和糠酸 莫米松(Mometasone furoate, MF)。 国内使用的仅有 BUD 、BDP 、FP 三种。MF 和FP 的 抗炎活性最强,其抗炎作用是 BUD 和BDP 的2倍,而TAA 的抗炎作用最弱,仅相当于 BUD 和BDP 的1/5,其次是 FLU,相当于 BUD 和BDP 的1/2。这几种 ICS 的抗炎活性大小依次为 MF=FP>BUD>BDP>TAA>FLT。与全身激素不一样,GINA 推荐的不同的 ICS 剂量之间的换算关系 见表 22-1。MF 是最晚问世的 ICS,我国国内尚未上市。MF 是目前抗炎活性最强的 ICS,而 且全身的绝对生物利用度也较低,是目前较为理想的 ICS 之一。 二、 全身使用强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素 全身使用强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素包括口服用药和静脉用药。目前临床上用 于危重度哮喘治疗的激素主要有氢化可的松、甲基强的松龙、强的松和地塞米松。不同的药 物其抗炎活性、起效时间、血浆半衰期和对肾上腺皮质轴的影响不同,表22-2 为常用激素 的药理学比较。 目前对急性重度发作哮喘的治疗多选用甲基强的松龙和氢化可的松, 而甲基 强的松龙更具独特的优势 1)高受体亲和力;2)起效时间短,为1-2 小时,而氢考为 4-6 小时;3)抗炎作用强,是氢化考的松的 5 倍;4)无钠水潴留作用;5)血浆半衰期短,清 除迅速,体内不蓄积,可重复使用,且全身不良反应轻;6)对脑垂体-肾上腺皮质轴的抑制 时间短。但其价格较贵,目前尚不能普遍应用。临床上应根据不同的情况有选择地使用。地 塞米松虽然作用强而持久,但对肾上腺垂体轴的抑制作用强,宜慎用。强的松主要用于非急 性发作期的重度持续、急性发作的早期和急性发作期静脉应用后的序贯治疗。 表22-2 皮质激素 常用 GCs 药理学药动学比较 相当剂量 (mg) 抗炎活性 * 潴钠作用 * 血浆半衰期 (小时) HPA 抑制时间 (天) 1.25~1.50 1.25~1.50 1.25~1.50 1.25~1.50 1.25~1.50 氢化可的松 可的松 强的松 强的松龙 甲基强的松龙 20.0 25.0 5.0 5.0 4.0 1.0 1.8 3.5 4.0 5.0 1.0 0.8 0.3 0.3 0 1.5 0.5 1.0 3.5 3.5 地塞米松 倍他米松 二丙酸倍氯米松 丁地去炎松 0.75~1.0 0.6~1.0 1.0 1.0 30 30 300 600 0 0 0 0 6.0 6.0 --- 2.75 3.25 --- 注:抗炎活性与潴钠作用以氢化可的松 1 为标准。 第三节 强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素在危重度哮喘的使用 哮喘是一种慢性病, 在疾病进程中需要长期的防治管理, 无论是在非急性还是在急性发作期, 均应根据疾病的严重程度进行分级治疗, 随病情的变化升级或降级治疗。 其治疗管理的目标 是:1)有效控制急性发作症状,并维持最轻症状,甚至无任何症状;2)防止哮喘的加重;3) 尽可能使肺功能维持在接近正常水平;4)保持正常活动(包括运动)的能力;5)避免哮喘药 物的不良反应;6)防治发生不可逆的气流受限;7)预防哮喘死亡,降低哮喘死亡率。 一、非急性发作期 强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素是哮喘长期治疗管理的关键药物,非急性发作期哮 喘患者除严重持续吸入大剂量激素不能控制而考虑口服强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质 激素外,均使用 ICS。有充分的证据表明,非急性发作期哮喘使用 ICS 能够提高患者的肺功 能、缓解症状、减少急性发作次数和住院次数,但调查发现,仅有 1/3 的慢性哮喘患者规则 使用激素,可见不合理的治疗可能导致哮喘急性发作或死亡。根据 GINA 方案我国制定了非 急性发作期哮喘的分级治疗管理方案(详见第二十五章哮喘病缓解期治疗总论),在哮喘治 疗过程中应以患者的严重程度为基础,并根据病情的控制变化增减(升级或降级)的阶梯治 疗原则选择激素的使用。ICS 借助定量雾化气雾剂(MDI)或干粉剂吸入,通常需要连续规则 吸入一周后方能奏效,因此 ICS 应与吸入性β 2 受体激动剂或茶碱类合用,先吸入β 2 受体 激动剂,5~10 分钟后再吸入糖皮质激素。中度以上哮喘需要长期吸入糖皮质激素治疗(每日 200~1000μ g 或>1000ug),吸入糖皮质激素的剂量要与病人的哮喘严重程度相一致,争取以 最小的剂量达到有效治疗哮喘的目的,从而将副作用减少到最少。对于已产生强的松、地塞 米松、甲强龙等糖皮质激素依赖而需要长期口服强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素的 患者,吸入治疗也可减少所需口服剂量,甚至代替口服治疗。近年来有人认为,大剂量吸入 治疗(>每日 600μ g~800μ g)虽可提高疗效,但长期应用可能对肾上腺皮质产生轻度抑制。 对于季节性哮喘发作者,可在预计发作前 2~4 周开始连续规则地吸入糖皮质激素。 儿童吸入 糖皮质激素的安全剂量为每日 200~400μ g, 年长儿可短期用到 600~800μ g,但应用时间不 宜过长。 开始使用 ICS 时,主张开始大剂量,并逐渐减量(start-high, go-low)。原因在于:①皮质 激素激活 GR 后,即成为各种炎性细胞因子和酶的转录因子(如AP-1、NF-κ B)的功能性拮 抗剂。如果气道有炎症,气道内存在的大量转录因子可结合于 GR,从而阻止皮质激素和 GR 的结合,使皮质激素不能有效地控制炎症反应。②其次,早期小剂量也常使患者失去信心和 依从性。通常治疗后病情稳定 3 个月才开始减量。 对于治疗后病情尚不能有效控制的患者,需要升级治疗,即加大 ICS 的剂量。研究证实,相 邻剂量水平的 ICS 疗效无明显差异, 因此通常应加倍增加剂量, 但对于已吸入大剂量激素的 患者,剂量加倍可能带来明显的全身和局部副作用。 . 二、 急性发作期 哮喘急性发作期中度以上患者需全身使用强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素,其具体 指征为:急性重危发作;急性中度发作初始治疗(β 2 激动剂、茶碱等)无效;近期曾口服 强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素的急性发作患者,原则上应在急性发作后一小时内 全身应用。GC 的使用原则:早期、足量、短程、静脉给药,序贯。 有研究显示,危重度哮喘在患者对于其他药物治疗效果不佳时,加用强的松、地塞米松、甲 强龙等糖皮质激素治疗可望使患者的症状得到改善。 但一般认为, 糖皮质激素的最大作用时 间要迟至静脉注射后 4-6 小时,这种作用时间的延迟可能反映了强的松、地塞米松、甲强龙 等糖皮质激素对诱导新受体合成以及受体减敏和下调的逆转需要较长的时间, 因此需要及早 用药并与其他支气管舒张剂同时应用。 急性严重哮喘早期, 口服即可防止哮喘发作加重。 急性发作病情较重的患者应早期口服强的 松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素,以防病情恶化。一般选用半衰期短的糖皮质激素,如 强的松、强的松龙。也可用于急性中度哮喘糖皮质激素吸入无效的患者。可采用大剂量,短 疗程,病情控制后及时减量停药,以防全身不良反应及发生皮质类固醇依赖的机会。对持续 口服强的松、 地塞米松、 甲强龙等糖皮质激素确能减轻病情或减少严重发作次数的情况下方 可考虑。少数需要长期口服强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素维持治疗者,可采用每 日清晨顿服或隔日顿服方式用药,以减少强的松、地塞米松、甲强龙等糖皮质激素对脑垂体 -肾上腺轴的抑制作用,强的松的维持剂量最好〈10mg/d。 哮喘危重状态使用糖皮质激素则需大剂量短期静脉用药, 可同时配合大剂量正氧雾化吸入糖 皮质激素,由于吸入糖皮质激素需要 3-5 天见效,这就为以后撤除静脉用药打下基础,可采 用。 临床上对于糖皮质激素的用量一直存在争议。 美国 NIH 专家推荐的剂量是甲基强的松龙 120mg/d~180mg/d,分3~4 次静脉注射,应用 48 小时,随症状的改善逐渐减量,每日给与甲 基强的松龙 60-80mg,直到 PEFR 达到正常值的 70%。由于口服和静脉应用具有相同的效果, 因此也可每日口服强的松 60mg。 目前我们在临床仍然沿用静脉-口服-吸入序贯的原则。 即哮喘急性发作先予以静脉给药, 待 病情好转(一般 2-3 天)后即可改为口服给药,继以吸入用药。具体做法是对于中、重危度 急性发作者给予甲基强的松龙每次 1~2mg/kg 或80mg,加入液体中静脉点滴或静推,每日 2-3 次,连续 2-3 天。对危重哮喘发作病例可增加剂量,有用甲基强的松龙首日达 1000mg 成功抢救危重度哮喘的报道。急性症状得到明显缓解后,继用甲基强的松龙 8-16mg 或强的 松5-10mg 口服,每日 2 次,连用 5 日,急性发作得到控制。甲基强的松龙静脉注射起效快, 作用强,疗效好,抢救成功率高,且对水电代谢影响小,相对安全性大,但其价格较贵,目 前尚不能普遍应用。故也可采用氢化可的松静滴,每次 5~10mg/kg 或400mg,每日 2~3 次,2-3 天后改为口服强的松 10-20mg/日。首日也可用地塞米松 20~60mg,分2~3 次静脉缓 慢滴注。