3.2.3 药物管理存在疏漏,不良事件及合并药物的记录、使用不规范 在本次核查中,此类问题分别占11.93%、14.20%。在药物管理发生偏离的21例中,试验用药的发放、回收、销毁记录不完整12例;药物发放、回收登记表的数量与原始病历或病例报告表上的发放、回收数量不一致5例;处方药物批号与临床试验用药物批号不符3例;未按药物编号依入组时间顺序发放药物1例。GCP对试验用药的发放、回收与管理均有严格的规定,严禁试验用药用于非临床试验的患者,对每一片、每一剂药物的去向都需有清晰的记录,避免本应回收的试验用药遗失在外,这要求研究者对该项目的试验用药精准到片剂、喷剂数量的精确记录。本研究发现,每次受试者回访时,从受试者处回收剩余药物及各种装置有较多不可控因素、清点记数已用的和需回收剩余药片的操作烦琐,造成了研究者记录不完整、不一致。 在不良事件与合并药物不当中,使用合并药物记录不全较多,共计18例;不良事件记录与受试者日记卡记录不符2例;严重不良事件(SAE)超规定上报时间窗3例;SAE无跟踪及总结报告2例。由于少数研究者对GCP和药物管理的相关法规知识掌握不够,对合并药物往往只记录一些自认为治疗疾病的主要药物,而忽略了某些辅助药物,从而导致方案偏离发生。 此外,知情同意书签署不规范在本次核查中占8.37%,因申办者设计知情同意书存在缺陷,多存在信息留取不全,如身份证号及电话号码缺失等;住院受试者的部分检查日期在签署知情同意的日期之前而未进行说明。根据CFDA颁布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》中相关要求,知情同意书作为保护受试者权益非常重要的文书之一,一旦出现方案偏离,伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明。违背入选方案在本次核查中发生较少,仅占6.25%,多为年龄及入组时化验值轻度超标而被误纳入。 3.3 专职研究护士的参与对方案偏离发生的影响 由表3可知,有专职研究护士参与的药物临床试验方案偏离发生比例低于无专职研究护士参与者(P<0.01)。专职研究护士可以协助主要研究者及合作研究者完成临床试验中大量琐碎但又非常重要的工作,保证试验顺利且高质量地完成。参考临床试验的专职研究护士对试验进程和质量标准有较强的把控能力,能够及时发现和解决问题,减少方案偏离的发生。专职研究护士在临床试验中肩负以下重要职责。 3.3.1 GCP相关法规职责 ①保障所有资料均需通过伦理委员会审核:与受试者有关的资料均需递交伦理委员会审核,经伦理委员会同意并出具伦理批件后才能正式开始临床试验,以充分保护受试者的权益。而工作较忙的主要研究者及合作研究者很易忽视这一点,检查中亦有发现早年完成的试验项目入选受试者的时间在伦理批件的时间之前的情况发生。②协助做好知情同意工作:按照GCP要求,专职研究护士应协助研究医师完成受试者知情同意书的签署以保障受试者的权益,在试验前向受试者耐心讲解药物临床试验有关知识,把深奥的医学语言转化为生活中的常用易懂的语言,用举例子、打比方的方法讲解,使受试者易于理解,达到事半功倍的效果。尤其对老年受试者,让其更加充分地知情与理解需要花费大量的时间,这对临床医疗工作繁忙的主要研究者及合作研究者是较难做到的,需要专职研究护士肩负起相关责任。 3.3.2 观察与应急处理的职责 ①药物不良事件及SAE的观察:药物临床试验不仅要评价试验药物的临床疗效,同时还要评价其安全性。专职研究护士在临床试验过程中应密切观察受试者的病情变化及不良反应发生情况,及时发现、记录和报告,对院外受试者进行电话随访,嘱其及时详细地将症状记录于日记卡上;协助主要研究者或合作研究者及时对受试者出现的不良反应给予合理解释,消除受试者的恐慌心理,告知受试者试验期间严禁使用其他同类药物并不得随意更改药物的使用方法;同时,关注受试者合并疾病及用药史,向受试者提供药物信息咨询服务。② 注意给药时间及剂量的准确性:不按规定间隔时间及剂量给药会导致血药浓度产生很大波动,过高可发生毒性反应,过低则无效。专职研究护士应严格注意给药时间及剂型的准确性,如发现SAE应及时联系主要研究者或合作研究者作出停药或对症处理;同时详细记录病情及治疗情况,协助合作研究者在24 h内将不良反应事件上报伦理委员会、申办方及CFDA。 3.3.3 沟通与协调的职责 ①防止受试者失访:专职研究护士熟悉试验方案,可协助研究医师严格筛查入选和排除标准,减少方案偏离的发生;此外,做好病例的筛选工作也是防止受试者失访的关键。根据受试者的年龄、住址等基本信息,对其依从性进行初步评估,尽量选择依从性佳的受试者纳入研究,与受试者交换联系方式,定期进行随访,增进双方关系,减少失访的概率。②在住院治疗期间对受试者进行关怀:专职研究护士有更多的时间与受试者进行交流与沟通,使其感受到温暖和关怀。社会支持虽然不能改善受试者的生理症状,但能明显改善受试者的心理状况,如Penedo FJ等研究显示,社会支持能减轻疾病的症状和发展,或改变受试者的行为,提高受试者的依从性。与院外受试者保持联系,确保受试者能够按照计划来院随访,这提高了受试者的依从性,同时可减少“超窗”的发生概率。③协调研究各方时间:主要研究者或合作研究者往往兼任大量临床工作,工作档期满,易遗忘受试者的访视时间。专职研究护士可及时协调研究医师和受试者的时间,确保在访视时间窗内安排受试者进行就诊及检查 ,及时完成原始病历的记录与填写。 3.3.4 其他职责 专职研究护士还负责收集检验报告,及时粘贴于原始病历上,避免遗失,减少方案偏离的发生;定期接受机构办公室的质量控制检查及本专业自查,接待申办方或国内合同研究组织(CRO)派遣的监察人员的监察,及时发现和弥补问题,避免同一方案偏离重复发生;对其他协助研究护士进行培训,提高各方对GCP及试验方案的依从性,减少方案偏离发生。 3.4 国际与国内多中心临床试验方案偏离发生情况比较 由表4结果可知,国际多中心项目方案偏离发生比例低于国内项目(P<0.01),分析原因可能如下。 (1)严谨、科学的试验方案设计,规范、合理的试验操作是国际多中心项目方案偏离发生率低的前提与保障。国内项目往往因方案设计不严谨或存在缺陷、试验组织实施可操作性不强,使得研究者对方案理解产生分歧,导致试验记录不完善,甚至遗漏某些项目的记录及检查。在临床试验实施过程中,也常发生申办方、项目监查员发现方案缺陷或按他们自己对方案的解读,让研究者在试验实施中作出调整,给研究者造成诸多困惑、无所适从,最后造成方案偏离的情况。 (2)完善的SOP及高素质的监查员是国际多中心项目高质量的重要保证。而国内监查员业务水平良莠不齐,大多未经过严格的GCP培训或缺少严谨的GCP素养,以及对方案的解读与理解不准确、不充分,对试验中的方案偏离不能及时地发现和弥补,对引起方案偏离发生的行为不能及时纠正,从而影响临床试验的质量。 (3)试验数据处理的真实性和合理性,也是国内项目需要学习与完善的地方。国际多中心项目,对整个团队的要求更严谨,对试验组织实施有较强的把控与调节能力;此外,国际多中心项目试验过程中经费充分,宁可进度慢一些或增加开展试验项目的中心,也要追求试验数据的有效真实。这些都为减少方案偏离的发生提供了保障。 4 结语 必须承认,方案偏离在临床试验中是难以避免的。但如果同一方案偏离反复出现,就是对GCP的漠视,也可能潜在影响受试者的安全和权益,还可能破坏研究数据的质量和研究的重现性。笔者通过对我院药物临床试验进行回顾性研究后发现,我院方案偏离的例数逐年减少,而配备了专职研究护士的项目及国际多中心项目方案偏离的发生率更低。笔者建议各中心开展药物临床试验时,应尽可能配备专职研究护士,学习和借鉴国际多中心临床试验项目的试验设计科学严谨、操作流程标准化及数据处理真实的做法,进一步提升国内多中心项目团队的整体实力;研究者需严格遵循GCP原则及研究方案,以更好地保障药物临床试验的质量,减少方案偏离的发生。 参考文献(略)