建安十三年(208年)十二月,刘备联合孙权,与周瑜、程普率领联军大败曹操于赤壁。刘备与吴军水陆并进,追到南郡,时又疾疫,北军多死。曹公引军北归,留下曹仁守南郡。建安十四年(209年),刘备与周瑜在南郡共攻曹仁,迫使曹仁龟缩在江陵城。因江陵城坚固,一时难克,刘备又率众南征荆州南部四郡,武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度皆降。庐江郡雷绪率领私人武装数万人前来归顺。刘琦病逝,部属们推举刘备为荆州牧,治所设在公安县。孙权将妹妹嫁给刘备以巩固双方关系。建安十五年(210年),周瑜在江陵附近的巴丘病逝,东吴西征入蜀的计划中止。刘备趁机从孙权手中借得荆州江陵(南郡),于是据有荆州五郡。建安十六年(211年),刘璋听从张松建议,派法正邀请刘备入川襄助自己对付张鲁,法正、庞统在此时劝刘备图取益州。刘备遂留诸葛亮、关羽等守荆州,自将数万步卒入蜀,与刘璋会于涪。期间张松、法正、庞统皆劝刘备袭杀刘璋,刘备以初来到蜀地,人心尚未信服,不宜轻举妄动为由拒绝。刘璋上表推荐刘备代理大司马,兼领司隶校尉,配给刘备士兵,督白水军,令他攻击张鲁。刘备北至葭萌,驻军不前,厚树恩德以收众心。建安十七年(212年),张松事情败露被杀,刘备于是与刘璋反目。刘备依庞统提出的计谋,召白水军的杨怀到来并将其斩杀,吞并其部队。派黄忠、卓膺率军南下进攻刘璋,占领涪城。建安十八年(213年), 刘璋派遣刘璝、泠苞、张任、邓贤、吴懿等在涪阻击刘备,都被刘备打败,吴懿投降。刘璋又派李严、费观统帅绵竹诸军阻击刘备,李严率众投降。刘备军力益强,分军平定各县。同时调诸葛亮、张飞、赵云等率军入蜀。张任、刘循退守雒城,刘备率军进攻,张任出击,被刘备军斩杀,刘循遂坚守不出,庞统率军攻打雒城时为流矢所中战死城下。建安十九年(214年),雒城被围近一年才被攻克,刘备乃与诸葛亮、张飞、赵云等共围成都。时刘备派建宁督邮李恢说降马超。马超来到成都,刘备命他率军屯城北,一时城中震怖。刘备于是派简雍劝降了刘璋,遂领益州牧,启用蜀中诸多人才。建安二十年(215年),孙权认为刘备已经占据益州,想要要回荆州,刘备回应说:“等得了凉州,就把荆州给你。”孙权忿怒,于是派遣吕蒙袭取长沙、零陵、桂阳三郡。刘备于是率兵五万下公安,让关羽入益阳。同年,曹操定汉中,张鲁逃往巴西,刘备听说后一方面与孙权议和,平分荆州,另一方面派遣黄权去迎接张鲁,但张鲁已