同济大学理学院硕士学位论文药物电离常数的测定 姓名:高军林申请学位级别: 硕士 专业:分析化学 指导教师:李通化 20050301 摘要 摘要 酸的电离常数在分 析化学是一个用途广泛的常数,通常以pKa来表示。同样,对于药物解离值(p Ka值)来说,它们在药物开发和其它有机分子制备与评价领域起着重要的作用。 在1999年公布世界药典中,大多数药物为弱酸性或弱碱性物质,63%药物分 子离子化pH范围在2—12之间。离子化可以增强分子的生理作用,是一个影响 药物在体内吸收和分布的重要理化性质。药物分子非离子化在水中比较难溶,但它 亲脂性与渗透性比较强。这个原理对于评估药物吸收、渗透、代谢和排泄具有重要 的价值。因此,药物的pKa是评价药物在体内的生理作用的重要参数。 药物pK a的测定方法有电导法或电位滴定法、pH滴定与分光光度联用、毛细管电泳法与 紫外联用等方法,其中比较常用的电位滴定法。目前一般实验室滴定分析采用的是 人工滴定法,它是根据指示剂的颜色变化指示滴定终点,然后目测标准溶液消耗体 积,计算分析结果。自动电位滴定法是通过电位的变化,由仪器自动判断终点。由 于自动电位滴定法是根据滴定曲线的一阶导数确定终点,化学计量点与终点的误差 非常小,准确度高,避免了人工滴定法可能因加指示剂加入量、指示终点与等当点 间误差、操作者对颜色判断等的误差。 本文利用全自动滴定仪对药物的电离常数快 速测定做了有关尝试。它的原理主要根据质量作用定律,在水溶液中共轭酸碱对对 应浓度的关系: pH=pKa+loI(〔A〕/〔B〕)。 当fA】=〔B】, 则此处的pH=pKa,该值对应于半中和电位点的pH值,可从滴定曲线上计算 机自动评估得到。这种方法比较简单,仪器可以直接对pKa进行评估,代替了一 般用手工计算或用作图法求出。本文利用全自动滴定仪,通过对仪器模式与参数进 行设置,实现了pKa测定的自动化,并分别对化学试剂、原料药、成品药进行了 快速测定电离常数相关尝试。并认定此方法可以快速、方便、准确测定药物的电离 常数。 在此基础上,开展了全自动电位滴定混合酸的组分同时测定。一般固定pH 法,是采用手工控制来固定pH值,实际操作难度比较大,主要是由于pH电极漂 移,造成pH值不能固定在设定的点上,造成读数误差,特别在突跃附近固定pH, 漂移非常大。同时,当pH值间隔比较小时(pH(0.1以下),手工固定p H值更是困难。 本人通过利用全自动电位滴定仪成功地完成了固定pH的滴定。主 要原理是在固定终点模式下,设置固定终点为固定pH点,自动地评估设定pH点 的滴定体 摘要积,这样就可以很方便地进行固定9个pH点的自动固定pH的滴 定,它不仅方便,而且快速,得到的数据比较准确,同时还可以实现在pH(0.2 以下的固定pH的自动滴定。 根据在某个确定的pH点,滴定剂的滴定体积与待测 酸的浓度成线性关系,对有关混合酸多个样本的滴定数据进行PCR或PLS进行 处理与预报,相对误差在2%以下,说明自动固定pH法的滴定数据是可靠的,所 用的算法是正确的。 在完成混合酸体系组分与浓度的分析之后,本文又利用固定p H法进行了混合酸体系pKa分析与计算,主要原理是基于混合酸体系滴定的数学 模型,由于分布函数对pH的一阶微商(dZ/dpH)是一个有极大值的函数, 用它对pH作图,会有一峰出现,在峰的极大点处pH=pKa, 由于它是混合酸 混合峰,把非负矩阵因子分析(N肝)法应用到滴定谱图解析, 从而清楚识别出各 种混合酸的pKa,结果令人满意。 总之,主要工作利用全自动滴定仪(798M PT瑞士万通公司),对单种药物pKa的测定和固定pH法进行混合酸的分析及 混酸pka测定进行了成功的尝试。 关健词:自动滴定药物 电离常数主成分回归 非负矩阵因子分析 ABSTRACT Acid ionization cons tants generalutility analytical chemistry.These constants,express ed硒pKa(-log Ka)values,are particularl pharmaceuticalresearch neworganic molecul es.Sixty—three percent ofthemolecules listed 999World Drug Index ionizablebetween pH weakacids weakbases.Ioni zation has profoundeffect therphysicochemicalproperties,which affects pharmaceutical absorption,dis tribution.Notably,molecules ale less water,butmore lipophilic morepermeable through membranesin irunionized form.This knowledge Call drug,metabolism,and excretion(ADME).Thus,the ionization constant(pKa)of each drug importantparameterin determination drugbioavailability. Three mportantmeasurement methods pH-metric titration,hybrid pH/UV titration, andhybrid capillary electrophoresis/U V.Among pH—metrictitration common,which donebyhand present.Endpoint colorchange indicator.Thenvolume thestandard solution hand.Sinceendpo int which ismonitored automatictit ration differentialcoeffi cient titrationcurve,errorbetween equivalence-point verysmall,the result tovercomeserror which broughtout differentvolume ofthe indicator,and difference between different color est imation differentoperator.equivale nce-point endpoint,andAuthor trie dissociationconstant of(pKa)of each drug promptly theautomatic titrator.The following relation (Henderson-Hasseibach),derived from helaw massaction,existsbetween conjugateacid-base pair aqueoussolutions: pH=pKa+log(〔A〕/〔B〕) when actives〔A〕=〔B】,thenpH=pKa alid.Thisvalue corresponds halfneutralizationpoiIlt takenfrom titrationcurve.Thi automatic,andpKavalue directlyobtained computerevaluati handcalculation plotorchememetic.Author directly measured pKa values reagent,rawdrug rugrespectivelyby setting instrumental model relativetitration param eter automatictitrator.As ewmethod automaticmeasuring pKa.i precise.Based 011 above all measurement pKa,authordet ermined simultaneously componentanaly sis organicacids heautomatic titrator.In general,Metho fixingpHwas run difficulty fixpH po缸in actual process,b ecause pH reading pHglasselectrode pHvalue pHglass electr ode call exactlyhe fixe atpreassignedpH point.This led result error.Particularlyaround equi valence point,theexcursion bigger.Then reliability titrationdata fallible.Meanwhile,the solution fixedpH handunder 0.1 pH interval. Through researching,author ompletesuccessfully fixed pH titratio automatictitrator.The work pr inciple to眦SET(SetEndpoint Titrati on)mode.and selectendpoint asprese lected pH point,and evaluateautomat ically titrant volume eachpreassig ned pH point.Then fixed pH titration wh ose maximum number automatically.Notonly isit simple,b ut fast.Anddata precise.Andex cursion does exit.Itcan carriedout underO.1 pH interval. Since concentration mixedacids linedwitl titrationvolume fixedpH poin Abstractchemometricapproaches.s uch PCR(PrincipalCompoundent Regre ssion)and PLS(Partial LeastSqure),wer potentiometric titration dam mixedacids.Bot hsystems three-componentcombinations wereanalyzedby proposedmethod.R E