1952年7月调往中央工作,任中央人民政府政务院(1954年改为国务院)副总理兼财经委员会副主任,后又兼任政务院交通办公室主任和财政部部长。1954年任中共中央秘书长、组织部部长,国务院副总理,国防委员会副主席。在反对高岗、饶漱石阴谋分裂党、篡夺党和国家最高权力的重大斗争中,作出重要贡献。1955年4月中共七届五中全会上,被增选为中央政治局委员。1956年9月在中共第八次全国代表大会上,作修改党章的报告。在八届一中全会上,当选为中央政治局常务委员、中央委员会总书记,成为以毛泽东为核心的中国共产党第一代领导集体的重要成员。1959年任中共中央军委常委。在任总书记的10年中,协助中央主席、副主席主持中央的日常工作,为社会主义制度的建立和发展、为探索适合中国国情的建设社会主义道路,进行了卓有成效的工作。1956~1963年,多次赴莫斯科同苏联领导人进行谈判,坚决维护中国共产党独立自主的原则立场。
1974年4月6日,邓小平副总理率中国代表团出席在纽约举行的联合国大会第六届特别会议。这是邓小平在特别会议上发言。