所谓精准医疗(precision medicine),是以基因、生物标记物、表型或心理、社会特点为基础,将相似临床表现的病人加以区分,在获得最佳疗效的同时降低不必要的不良反应[13]。既往的临床病理分型方法,不能准确反映肿瘤生物学异质性,给胃癌的治疗带来一定障碍。分子分型发展迅速,是实现胃癌精准治疗的基础。
一些早期的分子分型[6-8,14]选择的人群存在地理隔离,在代入外部数据集验证时失败,而TCGA分型、ACRG分型均经过多个群体验证,且均有不同分子分型可能的靶向治疗的提示,故而可以更大程度地指导临床实践。其中TCGA分型涉及全球患者群体,普适性良好,尽管不同亚型间的分子特征有部分重叠,但各亚型均具有相对特殊的靶向治疗通路。
1.EBV感染型:该亚型中程序性死亡配体1和2(PD-L1,PDL2)高表达、Janus激酶2(JAK2)基因扩增、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)催化亚单位α(PIK3CA)突变,为靶向治疗提供了潜在靶点。
一项Ⅰb期研究KEYNOTE-012中,PD-1受体单抗Pembrolizumab用于治疗39例PD-L1阳性晚期胃癌患者,单药耐受良好,总有效率22.2%[15]。另一项Ⅱ期多队列研究KEYNOTE-059正在进行中,旨在评价Pembrolizumab单药与联合顺铂、5-FU治疗PD-L1阳性胃癌患者的安全性和疗效,近期报道的单个队列结果显示Pembrolizumab联合化疗耐受良好[16]。另外两项正进行的研究,试图探索同时抑制免疫检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7的治疗策略(Nivolumab+Ipilimumab,MED14734+Tremelimumab)(ClinicalTrials注册号:NCT01928394、NCT02340975)。进展期难治性胃癌患者中Nivolumab+Ipilimumab的Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示,中位生存期6.9个月,1年生存率34%,相应的Ⅲ期研究正在筹划中[17]。
JAK通路抑制剂已进入实体瘤研究,Ruxolitinib(JAK1和JAK2抑制剂)+卡培他滨在胰腺癌研究中已显示疗效[18],Ruoxlitinib+Regorafenib在结直肠癌中的研究正在进行(ClinicalTrials注册号:NCT02119676),但目前尚未在胃癌