定点偶联技术的开发,不仅使不同位点偶联对 ADC 药效影响的研究成为可能,较大程度推动了 ADC 用于肿瘤治疗领域的发展,而 且可以广泛应用于其他分子如核素,免疫毒素、蛋白、前体酶、SiRNA 等与抗 体的偶联药物开发上,较大拓展了抗体偶联药物应用范围。近年来随着第三代定点偶联技术的发展,位点专一的 ADC 药物成为研究新趋势,定点偶联技术主要 有引入反应性半胱氨酸、二硫键改造、引入非天然氨基酸、酶催化法等。
全球有很多研发机构在在持续开发更多的新型定点偶联技术,期待获得理化性质 更好的 ADC 药物。就目前这四种定量偶联的原理及技术而言,二硫键还原和引 入非天然氨基酸的特点更为明显,二硫键还原理论可以连接 8 个毒素小分子,在 毒素连接数量方面具有更大优势;引入非天然氨基酸法在 linker 和小分子连接方 面的化学键非常稳定,不易在血液中解离,因此血液稳定性好是其优势。
从技术层面来看,ADC 研发的难度已经达到生物制品的高峰,涉及 ADC 的设计、 单抗的生产和优化、接头的选择和连接、效应分子的选择及 ADC 药物的生产和 纯化等等,目前 ADC 研发所面临的主要挑战是来自技术和专利的挑战,已经有 许多大公司在这方面占得先机,将核心技术打造成平台并通过专利授权获取可观的专利技术使用费,西雅图公司即是该路径成功的典范,因此目前很多公司都在 开发具有自己独立知识产权的 ADC 技术来避开专利限制,包括接头、效应分子、 偶联技术等。
1.3、 ADC 药物潜力丰富,有望持续拓宽肿瘤治疗边界
ADC 技术持续进步,治疗窗口仍有更多的进步空间。ADC 药物的设计理念是为 了改进化疗药物,传统化疗药物不具备识别肿瘤特异性,抗体将细胞毒性药物靶 向递送至癌细胞增加到达肿瘤的药物分子比例,从而降低化疗药最小有效剂量并 增加耐受剂量,拓宽治疗窗口。但第一代和第二代 ADC 药物因为连接子和连接 方式的原因,仍然具有脱靶毒性和产生不均一的抗体偶联物,使得治疗窗口仍然 较窄,如今科学家们已经开发出多种技术来优化 ADC 药物,如抗体优化提升亲 和力、定点偶联技术提升产品均一性、新型效应分子增强分子毒性等,ADC 药 物治疗窗口已经得到较大拓宽,治疗指数上升,ADC 药物的作用力越来越大, 并且在旁杀者效应和低表达靶点方面也有明显突破。
1)潜力一:旁杀