汉宣帝神爵二年(前60年),在西域乌垒城置西域都护府,正式将西域纳入版图。东汉相对西汉国土有所收缩,汉昭帝始元五年(前82年)将真番郡、临屯郡并入乐浪郡、玄菟郡,至光武帝建武六年(30年)弃岭东地;因汉元帝初元三年(前46年)放弃珠崖郡、儋耳郡而失去对海南的控制;交州的日南郡象林县于汉顺帝永和二年(137年)被林邑割据独立;建武二十四年(48年)南匈奴内附并被安置于河套,又于建武二十六年(50年)置匈奴中郎将监护南匈奴降部;建武二十五年(49年)乌桓率众内属,内迁于北部诸郡之北,又置乌桓校尉监护乌桓并兼领鲜卑;汉明帝永平十二年(69年)哀牢内附,以其地置永昌郡,西南得以扩充至缅甸北部;汉和帝永元六年(94年)彻底平定西域,西境抵海滨;后“及孝和晏驾,西域背畔”,直至汉安帝延光二年(123年)任命班勇为西域长史,并于汉顺帝永建二年(127年)平定西域诸国,然而乌孙及葱岭以西诸国已脱离汉廷的控制,自此“三绝三通”而终。