艾乐替尼具有区别于其他 ALK 抑制剂的折叠结构,因为其能克服其他 ALK 抑制剂由于基因突变而导致的耐药。艾乐替尼能够克服克唑替尼耐药相关的 EML4-ALK 位点突变(如,G1269A,C1156Y,F1174L,L1152R 和 1151Tins),从而发挥更强的抗肿瘤作用。尽管艾乐替尼能够克服克唑替尼耐药相关事件,但是随着研究的深入,Ignatius 等[23]报道了服用克唑替尼进展的 NSCLC 患者 ALK 的G1202R 基因突变导致艾乐替尼高度耐药,因此不能排除将来可能发生的艾乐替尼耐药。 Chinese Journal of New Drugs 2015,24(16)1859中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 16 期在未接受过 ALK 抑制剂治疗的 I 期临床试验中,入组 24 例 EML4-ALK 融合的 NSCLC 患者。结果显示,20 例患者肿瘤显著缩小,17 例患者达到部分缓解 (partial response,PR),平均治疗时间为11. 8 个月(3 ~18 个月),中位随访时间为 12. 05 个月。II 期入组的 46 例患者中,ORR 为 93. 5%,DC为 95. 7%,其中 2 例(4. 3%)患者达到完全缓解(complete response,CR),41 例(89. 1%)患者出现PR,未出现疾病进展(progressive disease,PD)。治疗 3 周后,30 例(65%)患者达到 PR;治疗 6 周后,40 例患者(87%)达到 PR。另外,24 例接受过克唑替尼治疗的 ALK 患者中,给予艾乐替尼(po,bid)治疗后,14 例患者达到 PR,3 例患者出现未确定的PR,3 例患者出现疾病稳定(stable disease,SD)。正在美国进行的 44 例克唑替尼耐药的 NSCLC 患者的I/II 期临床试验中,给予艾乐替尼 300 ~900 mg,po,bid,126 d 随访时间内 ORR 为 55%,其中 1 例患者出现确证的 CR,23 例患者达到 PR,16 例患者达到SD,4 例患者 PD。而21 例基础 CNS 转移的患者中,ORR 为 52%,其中 6 例患者达到 CR,5 例患者达到PR,8 例患者达到 SD,剩余 2 例患者 PD。基于 I 期临床试验的结果,II 期临床试验的推荐给药方案是300 mg 艾乐替尼(po,bid)。3 在研 EML4-ALK 融合基因阳性抑制剂3. 1 ASP3026 ASP3026 是由日本安斯泰来制药公司开发的选择性 ALK 抑制剂。临床前药效学结果显示,ASP3026 不仅能够明显抑制 EML4-ALK 和NPM-ALK 荷瘤鼠的体内生长,而且其与传统化疗药物(如,紫杉醇或培美曲塞)联用将增强化疗药物的抗肿瘤作用。另外,在小鼠肝脏移植 EML4-ALK 阳性肿瘤细胞模型中,ASP3026 也显示持续抑制肿瘤生长作用。ASP3026 的作用机制是抑制 ALK 及下游信号通路的关键激酶(如,Akt,ERK 和 STAT3 等)的磷酸化[24] 。目前,本品处于 I 期临床试验阶段。入组 30 例患者,采用“3 +3”的设计进行剂量探索,初步考察 ASP3026 在 25 ~800 mg 范围内的耐受性和药动学特征。其主要不良反应包括便秘、恶心、呕吐、腹泻和腹痛;在 25 ~800 mg 剂量范围内,药物在人体内呈线性药动学特征,达峰时间(T max )约 3 h,消除半衰期(t 1/2 )为 10 ~ 41 h [25] 。综上,ASP3026在人体内具有良好的耐受性和药动学特征,但该化合物目前处于临床研究的初期阶段,尚需更多临床研究支持其有效性和安全性。3. 2 TSR011 TSR011 是由 Tesaro 公司开发的全新 ALK,TrKA,TrKB 和 TrKC 抑制剂。I/IIa 期临床试验入组 23 例患者(包括非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌和结直肠癌等),剂量探索范围为30 ~ 480 mg。安全性结果显示,剂量限制性毒性(dose limiting toxicity,DLT)主要包括反应迟钝和QTc 延长。在 30 ~ 480 mg 剂量范围内,TSR011 在人体内呈线性药动学特征,t 1/2 约为 12 ~24 h。初步药效学结果显示,5 例 ALK 阳性 NSCLC 患者中,3例患者出现 PR,1 例患者因出现 DLT 中途退出试验。此外,TSR011 不仅作用于 ALK 阳性细胞,对于TrK 阳性细胞也呈现明显的抑制作用。目前已证实,TrK 重排在结直肠癌和甲状腺癌等诸多肿瘤中均存在。因此,与已上市或大部分在研的 ALK 抑制剂相比,该化合物的后期适应症将更为广泛。3. 3 AP26113 AP26113 是由 Ariad 公司开发的一个全新口服 ALK,ROS1 和 EGFR 抑制剂,目前处于Ⅱ期临床研究阶段。基于 AP26113 对克唑替尼耐药 ALK 阳性 NSCLC 患者的显著疗效,FDA 已经授予该药突破性疗法。临床前...