针对B淋巴细胞的治疗药物
抗CD20单克隆抗体
利妥昔单抗
利妥昔单抗通过清除记忆B细胞和重建初始过渡期B细胞治疗SLE和LN。对于难治性和对传统治疗不能耐受的LN患者,利妥昔单抗是一个较好的选择。利妥昔单抗治疗SLE和LN有效且短期安全性好,利妥昔单抗治疗LN的长期安全性数据,尤其是低丙种球蛋白和严重机会性感染的发生率有待进一步观察。
ocrelizumab
是人源化抗CD20单克隆抗体。与利妥昔单抗相比,在免疫原性和补体激活方面,ocrelizumab安全范围更广,且可降低输液不良反应的发生率,并且可减少针对该药物的抗体的产生。有关ocrelizumab在LN中的疗效仍需大规模临床试验进一步验证。
抗CD22单克隆抗体
依帕珠单抗是一种针对成熟B细胞表面CD22受体的人源化单克隆抗体。一项有关依帕珠单抗治疗中重度SLE的研究显示,依帕珠单抗可明显改善中重度SLE患者的临床症状。随后的一项Ⅱb期RCT表明,依帕珠单抗治疗组对药物的应答率明显高于安慰剂组,且依帕珠单抗累积使用2400 mg可明显改善临床症状,不良事件发生率试验组和安慰剂组比差异无统计学意义。现有证据表明,抗CD22单抗有望成为治疗SLE的新的有效方法,但其在LN的应用尚需临床进一步证实。
抗B淋巴细胞刺激因子
贝利木单抗
是FDA首个批准用于治疗SLE的靶向药物。RCT(BLISS-52和BLISS-76)研究结果表明,贝利木单抗组耐受性良好,无严重不良事件发生,提示其安全范围广,可长期使用,且与安慰剂组比,贝利木单抗10 mg/kg组可明显改善疾病转归。目前,一项关于贝利木单抗治疗LN的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂、对照研究(BLISS-LN) (NCT01639339)正在进行。
Blisibimod和Tabalumab
Blisibimod (A-623)是位于Fc段和IgG间的融合蛋白,可选择性的结合BLyS。一项blisibimod治疗中重度SLE的临床Ⅱ期研究 (PEARL-SC)表明,blisibimod(200mg)组SLE反应指数明显高于安慰剂组(43.5%比34.8%)。该药物耐受性好,不增加感染和严重不良事件发生率。
Tabalumab (LY2127399)是完全人源化的单克隆抗体,可直接作用于可溶性和胞膜表面的BLyS。关于blisibimod和tabalumab治疗SLE的Ⅲ期RCT正在进行中。目前尚无blisibimod和tabalumab单独治疗LN的相关报道。
阿塞西普
是一个有受体结构的重组融合蛋白,具有阻断BLyS和增殖诱导配体(APRIL)的作用。在LN的临床研究中,使用阿塞西普和安慰剂治疗的患者同时联合糖皮质激素和霉酚酸酯治疗,研究中6例患者中3例发生严重感染,研究被提前终止,可能是因为联合阻断BLyS和APRIL增加了感染的风险。
针对T淋巴细胞和T、B细胞协同刺激作用的治疗药物
阿巴西普
是CTLA4和IgG重链成分之间的融合蛋白。动物研究表明,阿巴西普联合低剂量的环磷酰胺能诱导LN小鼠模型肾脏完全缓解。一项关于阿巴西普在LN中的临床研究表明,阿巴西普治疗组较安慰剂组相比抗双链DNA抗体、补体C3和补体C4水平得到明显改善,但阿巴西普治疗组完全缓解率与安慰剂比差异无统计学意义(11.1%比8.0%)。阿巴西普治疗LN的大型临床研究表明,阿巴西普未能提高肾脏完全应答率。阿巴西普在LN的临床疗效仍需大量研究进一步证实。
rigerimod
是一种可结合主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子的多肽,其作用机制尚不明确,初步研究显示,rigerimod可阻断T细胞与MHC提呈的自身多肽的不适宜反应,恢复自身免疫耐受。有关rigerimod治疗活动性SLE的Ⅱa期研究发现,rigerimod具有良好的耐受性且可改善疾病活动度,同时还可降低抗双链DNA抗体的水平。rigerimod治疗SLE的相关研究仍在进行,目前尚无该药治疗LN的相关报道。
阿贝莫司钠
是一种四聚体寡核苷酸,可通过与交联抗双链DNA抗体受体结合于B细胞表面,从而触发信号转导通路,诱导B细胞失活或凋亡。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究显示,接受最高剂量阿贝莫司钠治疗的SLE患者,抗双链DNA抗体水平显著并持续减少,不良事件发生的风险无明显增加。
针对细胞因子和补体的生物制剂
Sirukumab
是一种针对IgG1的单克隆抗体,可与IL-6特异性结合阻止IL-6介导的信号转导与转录激活因子3的激活,从而阻断IL-6下游的一系列生物学效应。Ⅰ期临床试验结果显示,sirukumab有较好的安全性与耐受性。有观点认为,sirukumab治疗LN有效,可在肾损伤局部发挥作用,并长期调节SLE患者异常的B细胞和T细胞亚群。然而,sirukumab治疗SLE特别是LN的临床疗效,还有待相关临床试验进一步证实。
依库珠单抗
是一种完全人源化重组IgG2和IgG4单克隆抗体。在LN患者,依库珠单抗能防止补体介导的肾小球固有细胞的直接损伤,并降低肾白细胞的募集作用,从而减轻肾脏炎症。依库珠单抗治疗SLE的Ⅰ期试验证明,依库珠单抗治疗SLE安全性与耐受性好。对传统疗法无效的LN患者,阻断补体系统的激活可能成为一个新的治疗靶点。依库珠单抗对LN的疗效有待后期临床研究进一步证实。
肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)
TWEAK是TNF超家族的新成员,TWEAK及其受体成纤维细胞生长因子诱导14(Fn14)在健康成人肾中表达水平较低。LN免疫损伤时,肾TWEAK和Fn14表达水平上调。在肾小管上皮细胞中,TWEAK可与Fn14结合并进一步激活NF-κB,从而诱导多种细胞因子和趋化因子产生。TWEAK可持续激活NF-κB并促进肾小管上皮细胞的增殖,最终促进炎症和凋亡的发生。肾脏疾病动物模型已证实,中和LN中的TWEAK可减轻肾脏的炎症和损伤。一项关于Anti-Tweak治疗Ⅲ/Ⅳ 型LN的Ⅱ期临床试验仍在进行中(NCT01499355)。
其他生物制剂
目前还有一些应用于LN治疗的生物制剂正处于研究阶段,如重组人DNA酶、蛋白酶抑制剂、干扰素受体拮抗剂、抗CD40L单克隆抗体、抗CD80/CD86单克隆抗体、共刺激因子阻断剂等,其疗效仍需进一步验证。
总结
目前治疗LN的有效药物仍然较少,生物制剂可针对LN的发病机制进行靶向治疗。如今多数临床试验已初步证实利妥昔单抗、贝利木单抗等生物制剂可有效治疗LN。因此对难治性和传统治疗无效的LN患者,生物制剂是一个新的选择。然而,生物制剂价格昂贵,其不良反应尚不明确,其在LN中的定位仍需大规模、长期随访研究证实。尽管如此,新型生物制剂的应用仍给LN患者带来了新希望。
文章摘自:战焕焕, 梁艳, 张志毅, 等。生物制剂在狼疮肾炎中的应用。中华内科杂志,2016,55(4): 334-336。
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