先放结论:
马兜铃酸有安全剂量,其安全剂量为:0.0141μg/天
其含义为:人在一天之内服用的所有含有马兜铃酸的物质里面中含有的马兜铃酸的总量不得超过0.141μg。
为什么人们会说马兜铃酸没有安全剂量呢?是因为这个限度太低了,接近于0。从目前的技术手段和产品标准中,肯本控制不到这个水平,所以才会以没有安全剂量这个说法去警示大家,尽量不要去接触含有马兜铃酸的任何产品。
以细辛为例,要求细辛中马兜铃酸的含量不得超过:
0.0141μg/天÷(3g/天)=0.0047μg/g=4.7ng/g
这在一般的药物分析手段中灵敏度是根本达不到的,能够达到该灵敏度的仪器价格和维护成本太高,一般的生产厂家根本不会去配备这些仪器,而且国家并没有强制要求。
肿瘤和癌症本身也是一种概率性的疾病,具体体现在致癌物的摄入量与肿瘤的发病率有一定的相关性,比如马兜铃酸这种基因毒性物质。
马兜铃酸致突变和致癌毒性是由其代谢的中间产物马兜铃内酰胺氮离子引起的,因为它具有很强的亲电能力,能与DNA碱基环外氨基亲电结合,生成相应的加合产物,使RAS基因和P53基因发生突变,进而诱发肿瘤。诱发的意思就是说,接触的越多,肿瘤发生的概率越高。
由于马兜铃酸的毒性为不可逆伤害,也就是被损伤的细胞并不会好转,当受损细胞的数量累积到一定程度时候,量变引起质变,从而诱发肿瘤。
所以我们在计算基因毒性的安全剂量的时候,是以患癌概率的十万分之一来计算其安全剂量的,即便是在这个安全剂量下,患者仍有十万分之一的概率可能患癌。
计算过程详见我以前的一篇回答,部分引文见最后:
更新:针对@清风伯回答的一些主要错误做一点解释,以免他误导别人。
1.对乙酰氨基酚为明确的非致癌物,理由:1.不属于WHO清单中列明的致癌物(此药上市一百多年,不存在数据收集不足的问题);2.本品致突变性实验结果为阴性(Mutagenicity in Salmonella: negative);3.本品在临床上已有十分充分可信的证据表明,该药安全有效质量可控(适应症明确、不良反应明确,用药前可充分评估收益风险比)
假定对乙酰氨基酚是你说的3类致癌物,什么是3类致癌物呢?系指对人体致癌性尚未归类的物质或混合物,对人体致癌性的证据不充分,对动物致癌性证据不充分或有限。或者有充分的实验性证据和充分的理论机理表明其对动物有致癌性,但对人体没有同样的致癌性。比如:胆固醇(兄弟你吃鸡蛋吗?)、三氧化二铁(铁锈玩过没有?)、聚乙烯聚丙烯(完蛋了完蛋了要死人了)等等
拿3类致癌物和1类致癌物比(对人体有明确致癌性的物质或混合物),您真行,您开心就好。
2.对乙酰氨基酚有其固定的用药疗程,一般为不超过10日,不可能连续终身服药,公式你都带错了。
3.ICH M7推荐的计算公式主要运用的对象是1.具有基因毒性警示结构;2.安全性及毒理不明的物质。如果是药理毒理相关数据已有的情况下,应以临床数据为准。计算出来的理论值仅供参考。
4.除了使用TD50来计算安全限度以外,还可以采用TTC法去预估该物质的季度限度,TTC的数值根据不同药物的使用剂量及治疗周期而有所不同,短期用药为120μg/day,长期用药为1.5μg/day,为什么马兜铃酸不适用于TTC法计算,是因为这货已经有明确的毒性数据了。
你要用我的方式反驳我,首先你得搞清楚为什么我要这样算,而你为什么不能这样算。
另外有一点,您信誓旦旦的保证细辛能治病,请拿出充分及有效地证据。你想用我的矛攻我的盾,但是很抱歉让您失望了。
为什么我可以用ICH M7来计算马兜铃酸的安全限度,而您不能用来计算对乙酰氨基酚的安全限度呢?
第一,对乙酰氨基酚是药物,马兜铃酸是毒性杂质,前者有益有害,后者无益有害,不知道您一头热的洗这个有什么意义
第二,ICH M7的适用范围是基因毒性及含有基因毒性警示结构的杂质,其适用范围不包含对乙酰氨基酚这种药物。
跟某些人讲道理真的是太累了。我太难了!
希望这些人多吃点细辛或者其他含马兜铃酸的药材,一路走好不送。
治疗是基于收益与风险的权衡,大米吃了还能饱肚子,细辛吃了能干嘛?得个癌症玩玩吗?
更新,今天早上有人用TTC法计算了马兜铃酸的限度,我指出了他的问题所在,所以有的人真的是为了喷而喷。
关于计算的依据、数据的来源、计算公式的选择我已经在我的回答中写的非常详细了,如果你继续在没有完整看完我回答的基础上继续胡搅蛮缠,那我只好请您离开我的评论去了。
另外,就事论事的说,我在你对我的回复中没有看到应有的尊重,通篇错别字,段乱不清晰,还有很多的我觉得、我记得、好像这一类的不确定词汇。
说真的,作为一个搞质量管理的人,思维能够混乱到这种地步,在自己没有深入了解和学习相关指导原则的基础上,拿专家审核资料来给自己的结论的正确性背书,逻辑混乱,恕我直言,贵公司的产品质量堪忧。
马兜铃酸安全限度计算全过程(太长不需要看系列,不较真的可折叠)
首先需要明确的是,马兜铃酸和含有马兜铃酸的植物是什么分类?
公布于CFDA网站上世卫组织在2017年10月27日公布的致癌物清单
其中在一类致癌物清单中:
马兜铃酸和含马兜铃酸的植物清晰可见。
一类致癌物的概念?
世界卫生组织下属的国际癌症研究所将致癌物质分为四大类:
一类:对人体有明确致癌性的物质或混合物,如黄麴毒素、砒霜、石棉、六价铬、二噁英、甲醛、酒精饮料、烟草、槟榔以及加工肉类(2015年11月新增)。
二类A:对人体致癌的可能性较高的物质或混合物,在动物实验中发现充分的致癌性证据。对人体虽有理论上的致癌性,而实验性的证据有限。如丙烯酰胺、无机铅化合物、氯霉素等。
二类B:对人体致癌的可能性较低的物质或混合物,在动物实验中发现的致癌性证据尚不充分,对人体的致癌性的证据有限。用以归类相比二类A致癌可能性较低的物质。比如氯仿、DDT、敌敌畏、萘卫生球、镍金属、硝基苯、柴油燃料、汽油等。
三类:对人体致癌性尚未归类的物质或混合物,对人体致癌性的证据不充分,对动物致癌性证据不充分或有限。或者有充分的实验性证据和充分的理论机理表明其对动物有致癌性,但对人体没有同样的致癌性。如苯胺、苏丹红、咖啡因、二甲苯、糖精及其盐、安定、氧化铁、有机铅化合物、静电磁场、三聚氰胺、汞与其无机化合物等。
四类:对人体可能没有致癌性的物质,缺乏充足证据支持其具有致癌性的物质。如己内酰胺。
==============背景分割线=======================
最近十年来,药物安全性研究领域里面有个比较新的概念:基因毒性杂质,也叫遗传毒性杂质,其定义如下:
基因毒性杂质(或遗传毒性杂质,Genotoxic Impurity,GTI)是指能直接或间接损害DNA,引起DNA突变、染色体断裂、DNA重组及DNA复制过程中共价键结合或插入,导致基因突变或癌症的物质(如卤代烷烃、烷基磺酸酯类等)。这些毒性可经适当基因毒性试验模型验证(如细菌基因突变Ames试验) 。
潜在基因毒性杂质(Potential Genotoxic Impurity,PGI)结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的基团(如肼类、环氧化合物、N-亚硝胺类等),但并未经实验测试模型验证, 通常也作为基因毒性杂质来评估。这里的潜在性指的是遗传毒性的潜在性,而非杂质存在的潜在性。
致突变性(mutagenic):与DNA相互作用产生直接或潜在的影响,使基因突变。
致癌性(carcinogenetic):具有致癌可能性。
ICH在2013年颁布了M7:评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的癌风险指导原则,现行版本为第四版,生效日期为2017年3月31日,其中对上述杂质有个明确分类:
ICH M7基因毒性杂质分类及控制策略
马兜铃酸及含马兜铃酸的植物均为WHO清单中的一类致癌物,故其ICH 基毒杂质分类为1类:已知致突变致癌物,需要将其控制在可接受限度以下。
对于ICH M7中,有对此类基因毒性物质的限度计算方法如下:
ICH M7 (AI:可接受的摄入量)
具体计算示例如下:
======================ICH M7分割线====================
我们是否可以查的到马兜铃酸的TD50值呢?
答案是可以的,在CPDB(美国国立卫生研究院的致癌趋势数据库)网站上可以查询到,网址如下:
数据权威性?至少这个数据库中的数据,中国国家药品审评中心是认可的,也是我们日常工作中制定基毒杂质限度的重要数据来源之一。
马兜铃酸的毒性数据如下:
来源于CPDB的马兜铃酸的TD50值
可知马兜铃酸在大鼠中的半数致癌量为0.0141mg/kg/天。
同时,马兜铃酸的沙门氏菌致突变试验的结果为:阳性。
数据来源:CPDB
这还没完,CPDB还给出了马兜铃酸的具体试验结果
数据来源:CPDB
由于此物质毒性较强,部分实验还未达到CPDB试验周期的要求(至少26周~52周),便将实验动物处死,上表中第五列就是处死时间。但从表中数据可以看出,敏感部位,如前胃,在0.1mg/kg/天的剂量下已有肿瘤被发现,增加剂量,肾及膀胱的肿瘤发病率也有所升高。
===================CPDB的分割线====================
以上均为背景交代。
接下来我就要计算一下马兜铃酸的PDE(Permitted Daily Exposure,是指某物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量,单位为mg/天)值了。
0.0141mg/kg/天÷50000×50kg=0.0141μg/天
(TD50值简单线性外推50000倍使患癌风险降低为十万分之一,再乘以成年人体重系数,50kg)
这是针对马兜铃酸对于人体的耐受度,对于某种特定药材来说,还需要除以其每日最大日用量,才能算出该成分在此药中的安全限度。
中国药典2015年版一部,细辛
参考中国药典一部可知,细辛的每日最大日用量为3g。
那么在细辛中,马兜铃酸的安全限度应为:
0.0141μg/天÷(3g/天)=0.0047μg/g=4.7ng/g
一般情况下,为了提高产品的安全性,我们会对这个限制继续进行收紧,通常收紧为该限度的30%(收紧方式可参考ICH Q3D),也就是实际含量应小于以下值才足够安全:
4.7ng/g×30%=1.41ng/g
而在中国药典中对于细辛中马兜铃酸的限度范围是多少呢?
中国药典2015年版一部,细辛
0.001%=0.00001g/g=0.01mg/g=10μg/g=10000ng/g>>1.41ng/g
所以,这还需要我说什么吗?对于马兜铃酸来说,所谓的没有安全限度就是这个意思。因为从目前的检测手段来说,灵敏度很难达到ng级别,同时,目前各个药材标准中马兜铃酸的限度距离真正的安全限度差了至少5个数量级。
=================单位换算关系的分割线=================
1g(克)=1,000mg(毫克)=1,000,000μg(微克)=1,000,000,000ng(纳克)
=================别急,我还没完的分割线===============
一定会有人跟我说,喂,你这个分析不对,马兜铃酸是微溶于水的。
以下是中国药典对于溶解性的定义:
中国药典2015年版,凡例
微溶,系指溶质1g能在100~不到1000ml中溶解。
极微溶解,系指溶质1g能在1000~不到10000ml中溶解。
咱也别用微溶了,就用极微溶解来算吧。
1g→10000ml的浓度是0.1mg/ml。
设定胃容量为900ml,那么马兜铃酸在胃中可以溶解的量为0.1mg/ml×900ml=90mg
这还不考虑在胃液中其溶解性很有可能会增加的情况。
90mg这个量,远远超过了中国药典标准的允许值,至于安全限度,那可是高的没边了。