药物合成实验实验一 盐酸苯海索(Benzhexol Hydrochloride) 的合成 一、目的要求 了解Grignard反应、Mannich 反应机理以及在药物合成上的应用。 通过Grignard反应掌握无水反应基本操作。 正确掌握搅拌、回流、蒸馏、重结晶等基本单元操作。二、实验原理 盐酸苯海索又名安坦(Antane Hydrochloride),化学名为1-环已基-1- 苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐(1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperdino- propanol hydrochloride)。 本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体。临床 上用于治疗震颤麻痹综合症,也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。 酸苯海索大多以苯乙酮为原料与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich反应制得 -哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体,再与氯代环已烷、金属镁作用制得的Grignard 试剂反应,得到盐酸苯海索。反应如下: COCH3HCOHH NHClCOCH2CH2 HClClMgI 无水乙醚 MgClCOCH2CH2 HClMgClOMgCl CH2CH2HCl 2CH 2HCl 三、实验方法 原料与试剂苯乙酮 18.1g(0.15mol) 多聚甲醛 7.6g(0.25mol) 哌啶(六氢吡啶) 30g(0.35mol,约37.5 ml) 浓盐酸 30~40ml 95%乙醇 96ml 实验步骤(1)哌啶盐酸盐的制备 在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗(事先用95%乙醇检漏)、回流冷凝管及干燥管(如何安装)的250 mL 三颈瓶中,加入30 g(约37.5 mL) 的哌啶,60mL 95%乙醇。在搅拌下从恒压滴液漏斗向反应瓶中滴入35mL 浓盐酸,搅拌至反应液pH 值约为1,约1 小时左右。然后拆除搅拌器、恒 压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管,改装成蒸馏装置,加热蒸去乙醇和水, 当反应物呈稀糊状时[1]停止蒸馏。拆除反应装置,冷却到室温,抽滤,乙 醇洗涤,干燥,得白色结晶。溶点240以上。 -哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的250 mL 入18.1g(0.15mol)苯乙酮、36mL 95%乙醇,19.2 g(0.15mol)哌啶盐酸盐(自 制的),7.6 g(0.25mol)多聚甲醛和0.5mL(10 滴)浓盐酸,搅拌下加热至 80~85,继续回流3~4 小时[2]。拆除反应装置,然后用冷水(流水)冷却,析出固体,抽滤,用少量乙醇洗涤,干燥后得白色鳞片状结晶,重约 25 g,熔点190~194。 以蒸馏至稀糊状为宜,太稀产物有所损失,而太稠冷却后易结成硬块,抽滤时很难转移。 反应过程中多聚甲醛逐渐溶解。反应结束时,反应液中不应有多聚甲醛颗粒存在,否则应延长反应时间,使多聚甲醛颗粒消失。 因下次实验为Grignard反应,为无水操作,本次实验结束后应将 下次Grignard 反应时所需的仪器洗涤干净后放入烘箱中烘干备用(恒压滴 液漏斗的活塞应取下另行放置,不可一起干燥,不可相互混淆)。 (二)盐酸苯海索的制备 4.1g(0.17mol) 22.5g(0.19mol) -哌啶基苯丙酮盐酸盐(自制的)20 g(0.08mol) 无水乙醚(如何制备的?) 50mL 金属碘(作用是什么?) 少量(一小粒) 实验步骤在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗(事先应重新涂抹凡士林,并用 2-5mL 无水乙醚检漏,取无水乙醚时应十分小心,不可将其中用于干燥的 金属钠取出,否则极易产生燃烧!)、回流冷凝管及干燥管的250 mL 瓶中(以上仪器均应事先干燥过,该装置应预留热水浴加热高度,且严禁使用明火装置,因乙醚极易燃爆,本实验用热水浴 加热),依次投入4.1g(0.17mol)镁条,30mL 无水乙醚,少量碘(一小 粒),向已试过漏的恒压滴液漏斗中加入22.5 g(0.19mol) 从恒压滴液漏斗向三颈瓶中加入40~60滴氯代环已烷(为什么不一次性将 氯代环已烷全部加入?)。启动搅拌器,用热水浴缓慢升温至微沸,当碘 的颜色褪去并呈乳灰色浑浊时,表示反应已经开始,再向恒压滴液漏斗中 加入20 mL 无水乙醚,然后慢慢滴入余下的氯代环已烷与无水乙醚组成的 混合液,滴加速度以控制反应液保持正常回流为宜(如果反应剧烈,应用 冷水冷却)。加完后继续回流,直到镁条完全消失为止。冷水冷却,搅拌 下于10 分钟左右慢慢加入20 g(0.08mol) -哌啶基苯丙酮盐酸盐(自制的),加完后,再搅拌加热回流2 小时。拆除反应装置,反应液冷却到15以下, 在玻棒搅拌下缓慢且小心地将反应物倒入装有预先配制好的22 mL 浓盐酸 和66 [3],搅拌5 分钟后,冷却,抽滤,用水洗涤至pH 值约为5,抽干, 上述粗品用约1~1.5倍量95%乙醇重结晶(需用活性炭,用量多少, 如何添加?),趁热过滤,将滤液充分冷却,晶体充分析出后,依次用少 量乙醇、水、乙醇洗涤,红外灯干燥,得盐酸苯海索纯品,约7 g。熔点 250(分解)。 镁条的外面若有灰黑色氧化镁覆盖,则应先用砂纸擦至表面呈白色金属光泽为止,镁条应剪成小条使用。 Grignard试剂与酮的加成产物遇水即分解,放出大量热量且有氢氧 化镁沉淀生成,故反应液应慢慢加入稀酸中,这样可避免乙醚逃逸太多, 也可使氢氧化镁在酸性溶液中转变成可溶性氯化镁,使产物易于纯化。 四、思考题 写出Grignard反应和Mannich 反应的反应机理。 制备Grignard试剂时加入少量碘的作用是什么? 本实验中Mannich反应为什么要用β -哌啶基苯丙酮盐酸盐?用游 离碱可不可以? 在药物制备中Grignard反应和Mannich 反应的应用较广,试各举 -苯乙胺(α-phenyl ethylamine)的制备 醛或酮在高温下与甲酸铵反应得到伯胺的反应称为R.Lenchart 反应。 例如: CH3 COCH3 HCOONH4 NH2反应中氨基先与羰基发生亲核加成,接着脱水生成亚胺,亚胺随后被 还原成胺。与还原胺化不同,这里不是用催化氢化,而是用甲酸铵作为还 原剂。反应过程如下: NH2NH3 HCOOH NH NH3 NH2反应式如下: COCH3 2HCOONH4 +NH3+CO2+2H2O +HCl+H2O 3ClCH3 +HCOH 3ClCH3 +NaOH CH3 苯乙胺对映体 +NaCl+H2O 原料与试剂:12g(11.8mL,0.1mol)苯乙酮,20g(0.32mol)甲酸铵, 氯仿,浓盐酸,氢氧化钠,甲苯 步骤在250mL 三颈瓶中,加入11.8mL 苯乙酮、20g 甲酸铵和一粒沸石, 三颈瓶中间颈口通过温度计套管装上插至瓶底的温度计(0-360),侧口 装上蒸馏头连接冷凝管搭成简单蒸馏装置。用电热包慢慢将反应物加热到 150~155,甲酸铵开始熔化并分为两相,并逐渐变为均相。反应物剧烈 沸腾,并有水和苯乙酮蒸出(冷凝水应处于什么状态?),同时不断产生 泡沫放出氨气。继续缓慢加热升温接近180,停止加热,通常约需1.5 小时。有时反应过程中可能会在冷凝管壁上生成一些固体碳酸铵(为什 么?)。将馏出物转入分液漏斗(事前先用水试漏),分出苯乙酮层,并重 新转入反应瓶中,再继续加热1.5 小时。控制反应温度不超过185。 稍冷后拆除反应装置,将反应物冷却至室温,转入分液漏斗中,用15mL 水洗涤,以除去甲酸铵和甲酰胺,分出N-甲酰-α -苯乙胺粗品,将其倒回 原反应瓶。水层每次用6 毫升氯仿萃取两次,合并萃取液,也倒回反应瓶 中,弃去水层。向反应瓶中加入12mL 浓盐酸和一粒沸石,先蒸出氯仿, 再继续保持微沸回流30-45 分钟,使N-甲酰-α -苯乙胺水解。将反应物冷 却至室温,如有结晶析出,加入最少量的水使之溶解。然后每次用6 毫升 氯仿萃取3 次,合并萃取液(倒入指定容器回收),水层转入100mL 将三颈瓶置于冰浴中冷却,慢慢加入10g氢氧化钠于20mL 水的溶液 并加以摇振,然后进行水蒸汽蒸馏[1],用PH 试纸检查馏出液,开始为碱 性,直到馏出液PH=7 为止(为什么?),停止加热。约收集馏出液65~80mL。 将含游离胺的馏出液每次用10mL 甲苯萃取3 次,合并甲苯溶液,加 入固体氢氧化钠干燥,将干燥后的甲苯滤入100mL 圆底烧瓶中,加入一粒 沸石。蒸去甲苯,即得产物α -苯乙胺(如进一步提纯,可将α -苯乙胺用 空气冷凝管在180-190蒸出,并可以进行拆分)。 水蒸汽蒸馏时,玻璃磨口接头处应正确涂上真空脂,以防止接口因受碱性溶液作用而被粘住。 思考题(1)本实验中,还原胺化反应结束后,用水萃取的目的何在?后面 的实验中,先后两次用氯仿提取的目的是什么? (2)本实验中,为何在水蒸汽蒸馏前要将溶液碱化?如不用水蒸汽 蒸馏,还可以采取什么方法分离出胺?