蒙古汗最初设立“达鲁花赤”(蒙古官名,意为镇守官)、“别失八里等处行尚书省”等军政管理机构,对西域进行军政管辖。元朝建立后,在发展西域各地社会经济的同时,在吐鲁番地区设立提刑按察司,以后,又在吐鲁番等地建立交钞提举司(印钞机构)和交钞库等机构,设置“别失八里元帅府”以总管派往该地的“新附兵”(元朝以俘降的南宋士卒组成的军队)屯垦事务,派兵到和阗、且末等地屯田,在别失八里设立冶场“鼓铸农具”。在畏兀儿(元朝称回鹘为“畏兀儿”)地区实行“计亩输税”。1406年,明朝设立了哈密卫,任用哈密当地的世族首领为各级官吏统辖当地军政事宜,维持中西商贸通道之安全,并对西域其他地区实施羁縻控制。
清朝政府对西域的统一规模和管辖范围。1757年,清朝平定长期割据西北的准噶尔政权。两年后,清朝平定伊斯兰教白山派首领大、小和卓(大和卓波罗泥都、小和卓霍集占)叛乱,巩固了对西域各地的军政统辖。在管理制度方面以1762年设立的“伊犁将军”统一行使对天山南北各地的军政管辖,官府驻地在“惠远城”(今霍城县境),分设都统、参赞、办事、领队大臣管理各地军政事务。清朝政府依据“因地制宜”、“因俗施治”的原则,对天山北部汉、回族居住区实行郡县制管理;在伊犁地区和天山南部各地维吾尔族中维持当地的“伯克制”,但是伯克(突厥语音译,地方官吏称号)的任免权归于中央,并严格实行政教分离;对蒙古族和哈密、吐鲁番地区的维吾尔族则实行“扎萨克(蒙古语音译,意为支配者)制”,即册封王、贝子、公等世袭爵位。清朝政府在官员的任用方面还采取了以满族为主、各族官员并用的政策;经济方面,推行以农业为主,农牧并举的经济措施,采取减轻赋税,确定财政定额补贴制度等。清朝统治时期,新疆的社会经济得到了稳步的发展。
1840年鸦片战争以后,新疆受到沙俄等列强的侵略。1875年,陕甘总督左宗棠就任钦差大臣,督办新疆事务。到1877年底,清军陆续收复了中亚浩罕汗国(费尔干纳)阿古柏侵占的天山南北诸地。1881年2月,清政府收复被沙俄强行占领长达11年之久的伊犁。1884年,清政府正式在新疆建省,并取“故土新归”之意改称西域为“新疆”。新疆建省,是清朝政府对历朝各代治理新疆的一次重大改革。自此,由巡抚统管全疆各项军政事务,新疆军政中心由伊犁移至迪化(今乌鲁木齐)。至1909年,新疆省下辖4道,道以下共隶有6府、10厅、3州、21个县或分