凡事豫则立,不豫则废。大意是不论做什么事,事先有准备,就能获得成功;事先没有准备,就会失败。一个人在当下所拥有的现状,是取决于这个人在很早之前做的准备和做的某个决定。好比一个人,大学毕业后,比较幸运地进了投行工作,待遇很好,这是一个结果。产生这个结果的原因是在四年前他努力学习考上了不错的大学。一个公司,如果现在在市场上遭遇挫折,一定是它之前的策略有所欠缺,有些东西没有布局,没考虑到,没有做对。如果之前有布局,长期坚持,就不容易被动。
所以,我们有时候遇到的种种不好的现状,是根本没有办法当下解决的,因为这是之前的疏忽造成,只能以时间换空间,在未来把他解决掉。投资着眼的也是未来,判断一家公司未来行不行,不是看他的的管理层说什么,而是看为了应对未来,现在在做哪些事;判断一家公司是不是在快速扩张,不要看这家公司说明年要开多少店,而要看这家公司现在有没有正在大量招人。
接下来的内容与恒瑞相关,因为持有的时间比较长,所以顺道对这家公司的留意也比较多。虽然都知道它肿瘤药做的不错,但是他在其他如糖尿病、痛风等慢性病上的布局的信息并不是特别多,因为对这些病的治疗市场空间非常大,所以今天试着捋一下,欢迎与球友探讨。
因为恒瑞的投资者赚的是治疗包括癌症在内的疾病的钱,在说这部分内容之前,我先对癌症做一些科普,同时说下恒瑞医药在肿瘤药这块的现状。如果对这块兴趣不大,可以直接看后面的慢性病部分,如果有兴趣,可以继续往下。
恒瑞是肿瘤药的龙头是因这家公司在20多年前就开始涉足了这一领域,准备时间极其之长当时癌症发病率不高,小厂做不了,大厂不屑做,至于飘总是不是看到了未来癌症会高发,我们不得而知。但目前的事实是,癌症确实已经成了致死第一大疾病,通俗的说如果一个人是病死的,他最有可能是因为癌症死的。只要稍微调研下,身边的亲戚,朋友,同事等等,有没有被诊断过得癌症的,相信就会得出这个比例不低。目前在中国,每一分钟,就有8个人被诊断为癌症,有5个人离世,一年430万人被诊断癌症,一年280万人离世。事实上,中国的癌症发病率在全世界180多个国家中,大概排在第70名,并不是非常高,那么为什么给人的印象发病率很高呢?是因为中国人的寿命变长了的原因。中国古代的皇帝不大得癌症,因为他们平均寿命只有40岁,还没来得及得癌症,就已经挂掉了。人到70古来稀,说明之前人能活到70岁,已经是非常稀有和难得。而现在上海区域的平均寿命已经达到了80多岁,并且还在增长。我们人体内的癌细胞一直都有,但产生质变到发病的程度,大概需要20多年的时间,所以人一旦过了55岁,癌症的风险将会呈几何指数递增,前面几十年不好的饮食习惯及生活方式的造成的结果,会一次性以极端方式呈现出来。为什么一定是癌症呢,因为人老了之后,其他疾病已经无法杀死我们,只能通过得癌症来结束寿命。所以不要去想得了癌症,这事怎么会摊到我头上。这事谁遇上都很正常。唯一能做的就是保持健康的生活方式,定期深度体检,如果不幸遇上,也要争取发现的早。
另外,遗传性的肿瘤在所有肿瘤疾病大约占1%-3%,父母是肿瘤患者,其子女携带肿瘤基因的概率较大,即患肿瘤的可能性较大,但并不是有家族肿瘤遗传史的下一代子女一定是肿瘤患者。不过在特定的癌种当中,乳腺癌、结肠癌、食管癌,遗传的风险会大于其他癌肿,尤其是乳腺癌。所以如果恋人或配偶家族有癌症史,就必须给到对方更多的关爱,及时发现问题并控制。同时努力工作、挣钱、投资、买保险,做风险对冲。
因为癌症的发病人群较多,所以这块的市场空间也很大,而且治疗付出是刚需,不太受经济周期的影响。抢大适应症临床进度、联合用药是PD-1企业目前的主要策略。恒瑞的卡瑞利珠单抗是目前国内PD-1药物开展临床数量最多的企业,其覆盖的的肿瘤适应症最多;由于公司自身的小分子产品管线比较丰富,卡瑞利珠单抗的联用方案也是最多。
从注册批件、临床开展进度看,恒瑞在肺癌、肝癌等大适应症的布局全面且领先,目前处于申报上市中,最快有可能年内或明年年初获批上市进入医保。
在上述的治疗方案中,最值得关注的是男性第一高发肿瘤-肺癌,卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂,一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌的联用方案。非小细胞肺癌是排在癌症发病的第一位,而一线治疗基本是确诊后的初次治疗方案,所以他的覆盖人群是非常广的。这个方案对恒瑞来说,如果获批,意味着大几十亿到100亿的市场空间。目前进医保的国产信迪单抗获批的是小适应症,对卡瑞利珠影响不大,外资的O药,K药一方面估计全球价格体系维护,同时考虑到医保的承受能力,预计快速进医保的概率也不大。
在女性第一大高发肿瘤-乳腺癌领域,恒瑞目前已完成ER+(CDK4/6)、Her2+(吡咯替尼)、三阴性乳腺癌(PD-1、Parp)的全闭环布局,大概率成为该领域在国内的最大赢家。马来酸吡咯替尼有可能成为乳腺癌的全流程用药。
恒瑞在肿瘤这块星罗棋布的布局已经长成的参天大树,包括已上市的阿帕替呢、马来酸吡咯替尼、硫培非格司亭、卡瑞利珠单抗,在研PARP抑制剂,CDK4/6、CD47、AR受体抑制剂、BTK抑制剂、TIM-3等。如不考虑恒瑞其他疾病领域的布局,仅癌症这块,就能支持未来若干年的高速增长。从2017年和2018年的年报来看,恒瑞在海外这块的绝对销售额和增长并不大,虽然国际化也是他的战略,但这块要事先真正的大幅收益还需要很长一段路程要走,就算药品的质量是OK的,但是医生的用药习惯改变,以及新进市场的开发到收获期,都需要足够的长时间来等待。但好在国内的市场足够大能弥补。
新的研发周期中,恒瑞将重点切入糖尿病等慢病优质赛道,为未来新的增长动能做准备。除了在传统优势的肿瘤领域有多个产品进入到临床研究以外,还将重点放在糖尿病、高血压、高脂血症、痛风等慢病领域。糖尿病为目前最大市场,恒瑞从偏前端的新型口服降糖药到“最后一道防线”的基础胰岛素,进行了全面的布局。
国际糖尿病联盟(IDF)估计我国20-79岁人群中糖尿病患者达到1.14亿人,患病率为10.9%,人数居全球第一;而在1980年中国糖尿病的患病率为0.67%,目前发病呈现逐年增长趋势。
值得注意的是,诊治率低是糖尿病患者的一大特点。全球范围内有2.12亿20-79岁的糖尿病患者不知道自己患有糖尿病,是所有患者比例的50%。高收入国家糖尿病未诊断人群比例为37.3%,中等收入国家这一比例为52.5%,而低收入国家未诊断的糖尿病患者比例高达76.5%。具体国家上,中国高居首位,2017年未诊断糖尿病患者数达到0.61亿人,比例达53.6%。
在口服降糖药中,DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等新型降糖药都被《中国2型糖尿病防治指南》推荐,并作为二联治疗用在疾病进程偏前端的位置。而胰岛素类药是糖尿病治疗的最后一道防线。主要因为:1 型糖尿病患者由于胰岛细胞被破坏导致胰岛素绝对缺乏,注射外源胰岛素是唯一有效的手段;2 型糖尿病患者在服用口服药一段时间后往往面临口服药失效的问题,也要使用胰岛素类控制血糖。
恒瑞的瑞格列汀属于DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂,用于治疗2型糖尿病。DPP-4抑制剂通过竞争性结合 DPP-4 活化部位,降低酶的催化活性,抑制 GLP-1(胰高血糖素样肽 -1,可通过多条途径降血糖) 降解,从而提升 GLP-1在血液中的浓度,取得改善血糖控制、保护 β 细胞功能的效果。因此,DPP-4抑制剂不会诱发低血糖和增加体重,与传统糖尿病药物相比,在用药安全性方面更有优势。
虽然DPP-4抑制剂领域国内竞争格局较为激烈,但国内DPP-4整体市场占比仍低,2018年仅8%,未来仍具有较大的增长空间。若参照国外DPP-4抑制剂20%的市场占比,则DPP-4的增长空间还有更大。
另一个是SGLT-2,中文名叫钠-葡萄糖协同转运蛋白-2,SGLT-2抑制剂是近年来上市的新型糖尿病药,主要通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收,促进多余葡萄糖通过尿液排出而发挥降糖作用,被视为区别于传统降糖药的糖尿病治疗新途径,也是近几年糖尿病药物开发的热门靶点。
全球目前共批准上市了7款SGLT-2抑制剂,其中托格列净、鲁格列净、伊格列净仅在日本获批。统计3个最受关注的SGLT-2抑制剂(默沙东埃格列净销售额未披露),2018年市场规模已达29.3亿美元,其中除了卡格列净由于遭受安全警告较多,销售额逐年萎缩以外,其他产品均保持增长态势。
国内目前只有外企的SGLT-2产品获批,与DPP-4抑制剂相比,国内SGLT-2的竞争格局相对更为优良。截至2018年中国的SGLT-2抑制剂市占率仅为0.2%,参照国外SGLT-2抑制剂当前10%的市场占比,增长空间也很大。
实际上,随着SGLT-2抑制剂的治疗潜力被进一步挖掘,未来恒瑞在糖尿病药物市场中的占比还是比较有潜力。今年年8月31日,欧洲心脏病学学会与欧洲糖尿病研究协会联合制定的第三版《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》基于近年来心血管疾病(CVD)合并糖尿病管理的RCT研究获得的突破性进展,进行了重大更新,在治疗理念上更加强调糖尿病管理应以防治CVD为主要目的,并建议将是否有利于改善心血管预后作为评价降糖药的首要标准。根据推荐的降糖治疗流程,只要合并ASCVD或属于高危/极高危心血管风险,无论其血糖情况如何,均应使用SGLT2抑制剂或GLP-1RA,不需考虑HbA1c控制水平,其他情况的患者仍应首选二甲双胍。
糖尿病治疗药物除了口服降糖药,还有非常重要的最后一道防线,即胰岛素。目前胰岛素类似物已经是大中城市胰岛素用药主导产品,也是未来胰岛素用药的主流方向,存在替代二代胰岛素的大行业趋势。第三代胰岛素重组胰岛素类似物利用人工方法改变了天然人胰岛素的结构,与二代的重组人胰岛素相比,是进一步模拟人体生理性胰岛素分泌曲线,精准调节人体血糖浓度,降低低血糖风险,安全性及更好。PDB样本医院数据显示胰岛素类似物在整个胰岛素药物中的占比至2018年已经达到83%,规模20.9亿元,放大后保守估计2018年国内胰岛素类似物终端市场规模已经超过100亿元。
未来胰岛素的发展趋势为长效的作用时间越来越长,短效的起效速度越来越快。目前临床上使用的长效胰岛素主要有甘精胰岛素、德谷胰岛素和地特胰岛素。甘精胰岛素由赛诺菲公司开发,商品名为Lantus®,于2000年获批,2015年Lantus®实现了63.9亿欧元的销售峰值。
地特胰岛素和德谷胰岛素由诺和诺德公司开发,地特胰岛素于2005年获FDA批准上市;德谷胰岛素于2015年获FDA批准上市。上述三种药品目前均已在中国获批上市, 2017年甘精胰岛素全球销售额约为122亿美元、中国销售额约为4亿美元,地特胰岛素全球销售额约为40.4亿美元、中国销售额约为0.63亿美元,德谷胰岛素全球销售额约为17.6亿美元、暂无中国销售额。2018年PDB样本医院数据显示,甘精胰岛素销售额8.7亿元,地特胰岛素销售额2.0亿元,且仍都处于较快增长态势。可以看出,长效基础胰岛素无论从全球还是中国来看,都是当之无愧的重磅品种。
恒瑞的INS068注射液便是一种基础(长效)胰岛素,临床拟用于1型和2型糖尿病的治疗。2018年1月INS068已获得美国FDA药品临床试验资格。2018年8月,INS068在国内获批临床。以恒瑞做事情的前瞻性来看,顺应长效胰岛素作用时间越来越长的趋势,估计INS068有可能是一款比甘精、地特、德谷胰岛素更加长效的基础胰岛素。
恒瑞医药在痛风病领域的布局
说到痛风想起以前一个同事,30岁出头,但痛风从20多岁就有,前2年共事的时候,有一次吃了一点海鲜,结果第二天一瘸一拐地来上班,之后去医院开了药,休息了半个月才好。后来因为喝酒、吃其他东西又犯过两三次,看着也确实痛苦。后来因为不想再复发,他在饮食上非常节制,高蛋白的东西也就牛奶喝喝,其他一概不碰。坚持了2年,也没有再复发过。上一次约饭,他主动提出想吃火锅,我说火锅行不行,他说偶尔一次应该问题不大。结果吃着吃的,他眼泪都快掉下来了,说好久没吃过这么好吃的东西了,我当时真的也是被惊到不行。觉得实在是太惨了,如果人生连美食都不能体验,也是挺亏。
因为生活水平和饮食结构的关系,高尿酸已经成为继高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”。