双黄连注射剂的药理作用、 配伍及其在兽医上的应用 曹国文 (重庆市畜牧科学研究院兽医研究所) 双黄连注射剂是我国近年自主开发与研制的为数不多的中药注射剂之一, 具有较好抗病毒及抗菌作用, 目前广泛用于人的病毒性肺炎、 上呼吸道感染, 扁桃体炎等多种病毒感染及细菌感染性疾病。 近年来在兽医上的应用也日益增多, 尤其在临床上与抗菌药配伍使用非常普遍, 为指导临床上的正确使用, 本文对双黄连注射剂的药理作用与抗菌药配伍稳定性及其在兽医上的应用综述报告如下。 1、 双黄连注射剂的药物组成 双黄连注射剂是由金银花、 黄芩、 连翘提取制成的一种中药复方制剂, 主要成分为黄芩苷、 绿原酸[1]。 2、 双黄连注射剂的药理作用 在人医方面较为广泛的进行了双黄连制剂的药理研究[2]。 1986年哈尔滨医学院附一院药剂科经药理实验证明双黄连制剂能使因注射菌苗而引起发热反应的家兔体温明显下降; 并具有较好的抗病毒作用。 张兴录等认为双黄连粉针在细胞培养条件下能抑制和延缓细胞病变的出现, 具有明显的抗呼吸道合胞病毒(RSV)作用。 经实验和临床研究可考虑采用雾化吸收的投药方式, 使药物在呼吸道局部形成较高的浓度, 发挥直接的抗RSV作用。 刘健等报道: 用多种实验方法探讨双黄连粉针对小鼠免疫功能的影响, 均提示; 该药促进溶血素形成; 对小鼠免疫功能有增强作用; 对LPS诱导的R细胞的增殖反应无影响。长春白求恩医科大学李凡、易世红等采用组织细胞培养法、 染料摄入法, 检测双黄连粉针剂对不同种病毒的作用, 改变给药时间、 途径, 探讨双黄连粉针剂抗病毒作用环节, 建立病毒性心肌炎、 胰腺炎、 流感动物模型, 通过组织病理学检查法, 观察双黄连粉针剂对感染动物的保护作用, 明确双黄连粉针剂体内外抗病毒谱及作用机制。 结果发现双黄连粉针剂具有明显抗流感病毒、 呼吸道合胞病毒、 腺病毒Ⅱ 型、 单纯疮疹病毒1及Ⅱ 型、 柯萨奇病毒B3, A16; 新型肠道病毒7l型的作用; 对脊髓灰质炎病毒B型、埃可病毒6型、 麻疹病毒、 水泡性口炎病毒有一定的抑制作用。 并能显著抑制肺炎、 心肌炎、 胰腺炎的发生。 疗效与清开灵相似, 优于穿琥宁粉针剂、 鱼腥草、 莪术油注射液。 结论认为: 双黄连粉针剂是一个较广谱的抗病毒针剂, 且抗病毒作用是多途径的[3]。 阙保东(1992) 应用双黄连灌注剂对引起奶牛子宫内膜炎的金黄色葡萄球菌、 大肠埃希氏菌、 普通变形杆菌、 克雷伯氏杆菌、 兽疫链球菌等5种致病菌进行了抑菌试验。结果双黄连” 制剂与5种菌混合后, 培养24小时观察,各种病原菌均不生长, 可见“双黄连” 对以上病原菌具有抑菌或杀灭作用[4]。 双黄连注射剂在药理上既可抗病毒又可抑制细菌, 还可解热。 是同类化药或抗菌药所不可比拟的, 因此, 在人医上的应用已是十分普遍。 3、 双黄连注射剂与抗菌药物配伍的稳定性 3. 1与青霉素的配伍: 两者在0. 9%氯化钠注射液中配伍后, 放置4h, 溶液未见出现混浊、 结晶、 颜色等异常变化, pH值无显著变化, 对配伍溶液用紫外吸收光谱考察, 溶液的吸收光谱特征无显著改变, 可以配伍[5]。 李仲昆等采用体外MIC试验证明, 双黄连粉针剂与青霉素钠配伍, 双黄连可使青霉素对金葡菌的MIC显著降低, 两者配伍有显著协同抗菌作用, 其机理作用认为可能是 内酰胺抗生素破坏了细菌细胞壁, 使双黄连容易进人细胞内[6], 而发挥抗菌作用。 张玉广等将氨苄西林加到含有双黄连60ml的5%葡萄糖或0. 9%氯化钠注射液500ml中, 溶液的颜色变深, 不宜配伍应用[7]。 刘栓娣等模拟临床用药浓度, 100 ml 0. 9%氯化钠注射液含双黄连粉针剂600 mg加氨苄青霉素钠1. 5g, 结果溶液颜色即刻变深。 在波长276, 319 nm处紫外吸收值降低, 且溶液的pH下降, 不宜配伍应用[8] 。 3. 2与头孢菌素类配伍 经研究证实, 双黄连粉针剂分别与头孢唑啉钠、 头孢噻肟钠配伍, 均无溶血或异常毒性产生, 经紫外光谱扫描, 也没有产生新的峰或是明显峰移位。 证明配伍后无新的物质产生。 在血药浓度测定中, 单用或合用同等剂量双黄连粉针剂其绿原酸峰值处的吸收都无明显变化。 双黄连粉针剂与头孢唑啉钠、 头孢噻肟钠伍用具有较好的稳定性与安全性[9]。 王亚利等用双黄连注射液40 ml、 5%葡萄糖注射液250 ml, 分别加入头孢美唑、 头孢哌酮钠、 头孢拉定、 头孢唑啉钠各1 g,于23℃ 观察4 h, 溶液外观、 pH值、 自身效价及紫外吸收光谱无显著变化[10]。 表明双黄连注射剂可与头孢菌素类药配伍使用。 3. 3与氨基苷类药物配伍 周燕文等将双黄连粉针剂与阿米卡星按临床常用浓度用5%葡萄糖注射液或 0. 9%氯化钠溶液稀释后, 放置4 h后药物溶解度降低, pH值升高, 有沉淀生成,紫外吸收值增加, 不宜配伍[11] 。 张玉广等采用庆大霉素、 阿米卡星分别加到含有双黄连注射液60 ml的5%葡萄糖注射液或0. 9%氯化钠溶液500 ml中, 观察其外观、 性状及pH值变化, 结果溶液颜色变成棕黑色, 不宜配伍[12]。 妥布霉素与双黄连粉针剂置于同一溶液中立即产生沉淀, 不宜同瓶静滴。 双黄连粉针剂与硫酸阿米卡星注射液配伍后, 溶液立即出现混浊, 放置后出现沉淀。 溶液的微粒数明显增多, 不宜配伍[13]。 证明双黄连注射液不能与氨基苷类药物配伍使用。 3. 4与大环内酯类药物配伍 陈双路等采用抗生素微生物检定法测定了双黄连粉针剂与乳糖酸红霉素配伍后, 对金葡菌及克雷白肺炎杆菌的抑菌圈直径的变化, 证实了双黄连粉针剂与乳糖酸红霉素配伍后对金葡菌的体外抑菌效果明显增强, 两者配伍使用具有临床意义[14], 表明双黄连注射液与大环内酯类药物临床配伍使用具有增效协同作用。 3.5与喹诺酮类药物配伍 陈鸿清等考察了培氟沙星注射液与双黄连粉针剂在室温下配伍后溶液外观、pH值、 微粒数及紫外吸收度均无显著性生变化, 宜配伍应用[15]。 周燕文等采用临床常用浓度, 5%葡萄糖注射液50 m1加入双黄连粉针剂0. 12 g, 分别与诺氟沙星葡萄糖注射液50m1、 乳酸环丙沙星注射液50 ml, 氧氟沙星注射液50m1配伍, 在室温下放置4 h后pH值升高, 药物溶解度降低, 有沉淀生成, 提示双黄连粉针剂不宜与上述3种药物配伍[11]。 3. 6与其它药物配伍 将盐酸林可霉素注射液加到含有双黄连注射液60m1的5%葡萄糖注射液或0. 9%氯化钠溶液中配伍后, 外观、 性状及pH值无显著变化[16]。 卢海波等直接将氯霉素注射液按1: 1比例浓度与双黄连配伍, 30 min内产生沉淀[17]。 双黄连注射剂是纯中药复方制剂, 含有多种成分, 与抗菌药配伍很可能发生理化反应, 导致影响药效或增加过敏反应等不良反应, 影响畜禽用药安全。 因此在使用双黄连注射剂与抗菌药配伍应用时, 一定要科学合理配伍。 4、 双黄连注射剂在兽医上的应用 近年来, 双黄连注射剂在兽医上的应用增多, 并收到良好效果。 江苏蒋达华利用人用双黄连注射液每次大猪 20~40ml、 中猪 10~20ml、 小猪 5~10ml, 每 天 1~2 次, 并配合病毒灵针治疗猪流感 71 例, 全部治愈[18]。 湖南易迪云以人用双黄连注射液配合安乃近治疗猪传染性胸膜肺炎多例, 均治愈, 疗效显著[19]。 阙保东应用双黄连灌注剂对引起奶牛子宫内膜炎的金黄色葡萄球菌、 大肠埃希氏菌、 普通变形杆菌、 克雷伯氏杆菌、 兽疫链球菌等 5 种致病菌进行了抑菌试验。结果“双黄连” 制剂与 5 种菌混合后, 培养 24 小时观察, 各种病原菌均不生长,可见“双黄连” 对以上病原菌具有抑菌或杀灭作用。 临床治疗亦证实用“双黄连” 灌注剂治疗奶牛子宫内膜炎, 治愈率很高[4]。 阙保东用双黄连制剂进行了对鸡白痢沙门氏菌的抑菌试验和治疗试验, 抑菌试验结果, 双黄连制剂优于氯霉素、庆大霉素、 痢特灵、 土霉素和四环素。 临床治疗有效率达 93. 3%[20]。 李志雄用双黄连配合青霉素治疗仔猪急性呼吸道感染, 并与青霉素配合病毒唑相对照, 结果双黄连与青霉素配伍用药在各个方面均优于对照组, 特别是在退热及减轻呼吸困难方面尤为明显, 治疗组总有效率 96. 7%, 对照组总有有效率为 80%, 经统计学处理有显著差异性(P﹤ 0. 05)[21]。 楚嵩峰用人用双黄连粉针以 5%葡萄糖液稀释后静脉滴注, 第一天用两瓶(3g/瓶), 次日 1 瓶/天, 每日一次, 治疗犬急性呼吸道感染, 三天痊愈[22]。 双黄连制剂具有广谱的抗菌抗病毒与解热作用, 已经广泛地应用于人类医学, 并成功地开发出人用冻干粉针。 在动物医学领域, 双黄连制剂的应用也日趋广泛, 目前我国兽药界已开发有双黄连水针, 取得了较好的效果。 但从稳定性、保存期和使用效果上看, 均无法与冻干粉针相比。 为此, 有必要进行了兽用双黄连冻干粉针的开发与研究。 兽用双黄连注射剂尤其是粉针剂的开发与生产, 将为动物疫病防治与动物食品的安全生产提供安全、 高效、 新型的兽药新制剂, 并将有力地促进绿色畜牧业的发展。 参考文献: 【1】 李文杰, 注射用双黄连与抗菌药配伍稳定性研究概况[J], 中国药师, 2002, 5: 5, 301-302 【2】 商敏凤, 近年双黄连粉针的药理、 制剂及临床应用概况[J], 中成药, 1995, 17: 7,39-40 【3】 李凡, 易世红, 赵春艳等, 双黄连粉针抗病毒作用[J], 中草药 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