第六章 病例对照研究 case control study 病例对照研究是分析流行病学研究方法 中最基本、最重要的研究方法。 需时短,得结论快,用于初步探讨和验 证疾病的危险因素 方法简单,应用广泛。 学习目标 ? 掌握病例对照研究中研究对象的选 择、资料的统计分析; ? 熟悉病例对照研究方法及其优缺点。 本章主要内容 第一节 第二节 第三节 第四节 概述 病例对照研究的实施 主要偏倚及其控制 病例对照研究结果的解 释 第一节、概述 一、定义 选择患有特定疾病的人群作为病例组, 未患这种疾病的人群作为对照组,调查 两组人群过去暴露与某种(某些)可疑 危险因素的情况及程度,通过比较两组 暴露率,以判断暴露因素是否与疾病有 统计学关联及关联程度大小的一种观察 性研究方法。 暴露 研究对象曾经接触过某些因素,或具备 某些特征,或处于某种状态,这些因素或状 态即为暴露因素,它可以是有害的,也可以 是有益的,也叫研究变量 ? 通常把导致疾病事件增加的暴露因素称为危险因 素(或致病因素) ? 把导致疾病事件降低的暴露因素称为保护因素。 调查方向:收集回顾性资料 起点 比较 人数 暴露 疾病 a(a ? c) a c b + 病例 - + - 对照 b (b ? d) d 病例对照研究原理示意图 二、特 点 1.属于观察性研究方法 2.设立对照组 3.观察方向由“果”及“因” 4.难以证实因果关系 三、用途 1.探索疾病的可疑危险因素; 2.检验病因假说; 3.提供进一步研究线索。 第二节 病例对照研究的实施 一、提出假设 二、选择适宜的研究类型 三、研究对象的来源与选择 四、样本含量的估计 五、获取研究因素的信息 六、资料的收集 一、 提出假设 在广泛查阅文献及原先的研究 基础上,提出本研究假设 二 、选择适宜的研究类型 1.广泛地探索疾病的危险因 子——不匹配,成组匹配。 2.罕见病——个体匹配。 三 、研究对象的选择 基本原则 ? 代表性 病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群 ? 可比性 两组主要特征方面无明显差异 一) 病例的选择 1.要求 1)对疾病的规定:同一种疾病且患病部位、 病理学类型、诊断标准有明确规定。 2)对病例其他特征的规定:如年龄、性别、 种族、职业有明确规定。 2.病例类型 新发病例、现患病例和死亡病例 3.来源 ? 医院住院或门诊的病例(医院为基础) ? 总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的 全部病例(社区为基础) 二)对照的选择 1.要求 ?候选对象必须来自产生病例的总体 ?对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象 2.来源 ?医院中其他疾病的病人(对照组病人与病例组的病因 因素无关或无联系) ?研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例 ?病例的亲属、邻居、同事、同学等 3、对照的类型 匹配(matching):即要求对照组在某 些因素或特征上与病例组保持相同。 匹配的目的:排除匹配因素对研究结果 的干扰。 一般与疾病及所怀疑的病因因素都有联系 的因素,可能是混杂因素,可选为匹配因素。 所选的匹配变量的作用不能评价,因此欲分 析其作用的变量不能匹配,否则会导致匹配 过头。 匹配过度(over matching):就是把非混杂因素 而可能是危险因素的因素进行了匹配,导致该因素不 能分析。 两种情况不能匹配 1.研究因素与疾病病因链中的中间变量 如:研究吸烟与心血管疾病,吸烟对血脂有影响, 血脂与心血管疾病有病因联系,不能将血脂水平匹 配 2.只与研究因素有关而与疾病无关的因素不能匹 配 如:避孕药的使用与宗教信仰有关,如果宗教信 仰与研究疾病无关,在研究使用避孕药与疾病的病 例对照研究中不能按宗教信仰匹配。 三、 确定样本量 1.有关参数 ? 对照组暴露率(P0 ) ? 比值比(odds ratio, OR) ? α值 ? 把握度1-β 2.方法 成组法 : N ? 2 pq ( z? ? z ? ) 2 /( p1 ? p0 ) 2 p1病例组的暴露率, p0 对照组暴露率 p? (p1 ? p0 ) / 2,q ? 1 - p p1可利用OR计算 p1 ? p0 OR /[1 ? p0 (OR ? 1)] 1 : 1匹配法: m ? [ z? / 2 ? z ? p (1 ? p ) ]2 /( p ? 1 / 2) 2 m为不一致的对子数, P ? OR ( / 1 ? OR) 需要的总对子数 M ? m( / p0 q1 ? p1q 0) 3.例子 例6.1 拟进行口服避孕药与脑卒中关系的病例对照 研究。据调查,该地区妇女口服避孕药暴露率为 15%,文献报道口服避孕药与脑卒中的OR为 2.5,设α=0.05,β=0.10,计算样本量。 根据条件求得: p1 ? 0.15? 2.5 /[1 ? 0.15(2.5 ? 1)] ? 0.3061 p? (0.15 ? 0.3061 ) / 2 ? 0.2281 ,q ? 0.7720 N ? 2 pq ( z? ? z ? ) 2 /( p1 ? p0 ) 2 ? 2 ? 0.2281? 0.7720 (1.96 ? 1.282) 2 /(0.3061? 0.15) 2 ? 152 即病例组和对照组各需 152人。 例6.2 某学者用1:1匹配病例对照研究的方法探讨某地 45岁以上人群高血压等因素与脑卒中的关系,设 α=0.05,β=0.10,据资料报道,该地45岁以上人群 高血压患病率为20%,OR为2.5,计算样本含量M。 根据题意可知: p1 ? p0 OR /[1 ? p0 (OR ? 1)] P ? 2.5( / 1 ? 2.5) ? 0.7143 m ? [1.96 / 2 ? 1.282 0.7143 (1 ? 0.7143 ) ]2 /(0.7143? 1 / 2) 2 ? 34 p1 ? p0 OR /[1 ? p0 (OR ? 1)] ? 0.1250 q1 ? 1 ? 0.125 ? 0.875 ,q 0 ? 1 ? 0.20 ? 0.80 需要的总对子数 M ? m( / p0 q1 ? p1q 0) ? 34( / 0.20? 0.875? 0.125? 0.80 ) ? 124 四、研究因素信息的收集 1、暴露因素的选择和定义 暴露因素应是怀疑与所研究疾病有可 能发生联系的因素: ? 1、变量的选择 ? 2、变量的规定 ? 3、变量的测量 2、 资料的收集 1)资料来源 ? 医院病案记录,疾病登记报告等摘录 ? 检测病人的标本或病人的环境获得 ? 大多需要对病例或对照的询问调查中 取得 2)暴露因素的收集 主要依靠调查表在现场收集资料。 原则 ?调查表的设计需要各专家参加讨论 ?选择客观指标 ?调查员要经过严格的培训 ?监督与审查 五 数据资料的整理与分析 一)资料的整理 1.调查收集的资料要进行核查、 检错、验收、归档; 2.将原始资料进行分组、归纳、 编码,输入计算机,利用适当的软件 统计分析。 二) 数据的分析 1.描述性分析 (1)描述研究对象的一般特征 (2)均衡性检验 2.统计性推断 (1) 非匹配不分层资料分析 1)将资料整理成四格表 资料按每个因素分别整理成如下四格表 表15-2 病例对照研究(不匹配不分层)资料整理表 暴露史或特征 有 病例 a 对照 b 合计 a+b=n1 无 合计 c d c+d=n0 n a+c=m1 b+d=m0 2)比较两组的暴露率: 当n≥40且T≥5时。 (ad ? bc) n ? ? (a ? b)(c ? d )(a ? c)(b ? d ) 2 2 当n≥40且1≤T<5时。 2 (| ad ? bc | ? n / 2 ) n ?2 ? (a ? b)(c ? d )(a ? c)(b ? d ) 3)推断暴露与疾病的关联强度 病例对照研究无法计算RR。 比值比(OR):又称优势比,指病例组中暴露 人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人 数与非暴露人数的比值 。比值是指某事物发 生的概率是不发生的概率之比。 OR=ad/bc OR含义 ? 与RR一样,优势比反映暴露者患某种疾病 的危险性是无暴露者的多少倍 ? 如果能满足2个条件 ①所研究疾病的发病率(死亡率)很低 ②病例对照研究中所选择的研究对象代表性好 OR≈ RR OR95%可信区间: OR值是总体人群的点估计值,由于存 在抽样误差,应按一定概率估计总体人群或 源人群的OR范围,即OR的可信区间。 计算方法: Woolf自然对数转换法 ln OR的95%CI ? lnOR ?1.96 Var(lnOR) 1 1 1 1 Var (ln OR ) ? ? ? ? a b c d 4)得出结论:有无联系,联系强度。 例:Stwart调查了1299个患癌症而死亡的儿童,另调查1299个同年出生的但没 有患癌症的儿童为对照。两组儿童的母亲在怀孕期中有的用X射线照过腹部, 有的没照过,资料结果见表6-7。 表6-7母亲孕期照过X射线与儿童死于癌症的病例对照研究 孕期照过X射线 出生儿童因癌死亡 人数 对照组 93(b) 1206(d) 1299 合计 271 2327 2598 照过 未照过 合 计 178(a) 1121(c) 1299 1)将资料整理成四格表(已整理为表6-7 ) 2)比较两组的暴露率: (ad ? bc) 2 n (178?1206? 93?1121 ) 2 ? 2596 ? ? ? ? 29.8 (a ? b)(c ? d )(a ? c)(b ? d ) 271? 2327?1299?1299 2 3)计算暴露与疾病的关联强度 OR=a/c:b/d=ad/bc=(178*1206)/(93*1121)=2.3 ln OR的95%CI ? lnOR ?1.96 Var(lnOR) Var (ln OR ) ? 1 1 1 1 ? ? ? a b c d =ln2.3±1.96 Var(lnOR) =0.01809 ln OR 的95%CI =0.569,1.097 故OR=1.77~3.0 Exp(0.569,1.097)=1.77,3.0 4)得出结论: 由以上结果可知,母亲在怀孕期中腹部照过X射线儿童患癌 症的死亡率是母亲在怀孕期中腹部未照过X射线的2.3倍;母亲 在怀孕期中腹部照X射线是儿童患癌症死亡的可疑危险因素。 OR=1 OR<1 OR>1 暴露与疾病无关联或无影响 负关联,暴露为保护因素 正关联,暴露为危险因素 2. 1:1配对资料的分析 1)整理成配对四格表:匹配资料是由病例与对照结合成对子, 列成下表的格式,表内的数字a、b、c、d 是病例与对照配 成对的对子数 表 1:1配对研究中疾病与暴露的关系 对照 有暴露 无暴露 合计 病例 有暴露 无暴露 a b c d m1 m0 合计 n1 n0 t 2)卡方检验 当b ? c ? 40时,? 当b ? c ? 40时,? 2 2 ( b ? c) ? b?c ( b ? c ? 1) ? b?c 2 2 3)计算比值比及其可信区间: c OR ? b OR 95%CI ? OR 4)结果解释 (1?1.96 / ? 2) 例 Sartwell 等研究了美国口服避孕药 与妇女患血栓的关系。共调查175对病例 与对照。以1:1配对方法选择对照。然后 调查她们在入院前一个月内是否使用避 孕药,调查结果见下表 病例 对照 暴露 暴露 非暴露 合计 10(a) 57(c) 非暴露 13(b) 95(d) 23(a+b) 152 (c+d) 175 合计 67 (a+c) 108(b+d) 1)整理成配对四格表(已整理) 2)卡方检验 (13 ? 57) ? ? ? 27.7 13 ? 57 2 2 3)计算比值比及其可信区间: 计算OR ? 57 ? 4.4 13 OR 1?1.96 ?2 ? 4 .4 1?1.96 27.7 ? ( 2.5,7.6) 4)结果解释 表明口服避孕药者发生血栓的危险性是未服 用者的4.4倍,避孕药暴露史与妇女患血栓栓塞有 统计学关联,其关联强度为2.5∽7.6。 第三节 主要偏倚及其控制 一、常见偏倚 1、选择偏倚 ? 由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差 异而引起的误差。如病人到哪个医院就诊;不同病种有不同 的入院频率; 2、信息偏倚 ? 在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造 成的系统误差 3、混杂偏倚 ? 研究某个因素与某种疾病的关联时,由于某个既与疾病有制 约关系,又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响, 掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系 二、常见偏倚及控制 1、选择偏倚 ? 常见选择偏倚 ? 入院率偏倚 ? 现患病例-新发病例偏倚 ? 检出征侯偏倚 ? 时间效应偏倚 ? 选择偏倚的控制 ? 尽量合理地选择病例与对照 ? 尽可能地从多家(类)医院选择病例与对 入院率偏倚(admission rate bias) ? 也叫Berkson(伯克森)偏倚,当利用医院病人作为研究对象(病例和 对照)时,由于入院率的不同而导致的偏倚。不同疾病在某一类医院 的就诊或住院率各异,其原因是多方面的,如不同医院的技术专长, 患者所患疾病的严重程度,患者的经济状况,以及就诊方便与否等等, 均可影响入院率,各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特 征上的系统差异。因此,若在医院内选择研究对象进行病例对照研究 时,对照不是全体目标人群的一个随机样本,病例也不是全体病人的 随机样本,这种偏倚出现的可能性较大。 ? 例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率各不相同,可能造成偏倚。 ? 控制:合理地选择病例与对照 ? 尽可能从总体人群中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例 ? 尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照,从多病种中选择对照 现患病例-新发病例偏倚 ? 又称奈曼偏倚,如果调查对象选自现患病例,即存活 病例,可能得到更多的信息,但是其中很多信息可能 只与存活有关,而未必与该病的发病有关,从而高估 了某些暴露因素的病因作用;另一种情况是,某病的 幸存者改变了生活习惯,从而降低了某个危险因素的 水平,或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯 上的某些特征,导致某一因素与疾病的关联误差。 ? 控制 ? 调查时明确规定纳入标准为新发病例 检出征侯偏倚 ? 也称暴露偏倚,病人常因某些与致病无关 的症状而就医,从而提高了早期病例的检 出率,致使过高地估计了暴露程度而产生 的系统误差 ? 控制 ? 病例包括早、中、晚期 时间效应偏倚(错误分类偏倚) ? 对于肿瘤、冠心病等慢性疾病,从开始暴露于危险因 素到出现病变往往经历一个较长的时间过程,因此那 些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能 检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手 段而被错误地认为是非病例的人,都可能被选入对照 组,由此而产生了结论的误差 ? 控制 ? 尽量采用敏感的疾病早期检查技术 ? 开展观察期充分长的纵向调查 对照选择中的偏倚 选择的对照缺乏代表性 与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照 有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照 2.信息偏倚 ? 收集资料过程中的偏倚,又称观察偏移或测 量偏移 ? 回忆偏倚 ? 调查偏倚 回忆偏倚(recall bias) ? 回忆偏倚:是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时, 由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。 回忆偏倚在病例对照研究中最常见。 ? 倾向性:被调查者与调查员均可能有倾向性,盲法可以 回忆偏倚, 克服 ? 例如报告偏倚:亦称作说谎偏倚,研究对象有意地夸大或缩 小某些信息而导致的偏倚。 ? 原因 ? 与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调 查者的构成以及询问技术有关 ? 控制 ? 选择不易为人们所忘记的重要指标做调查 ? 重视问卷的提问方式和调查技术 调查偏倚 ? 可来源于调查对象和调查者双方 ? 原因 ? 病例与对照的调查环境与条件不同;调查技术、调 查质量不高或差错以及仪器设备的问题。 ? 控制 ? ? ? ? ? 采用客观指征 认真做好调查技术培训 采取复查等方法做好质量控制 检查条件尽量一致 使用的检查仪器应精良 混杂偏倚 ? 或称混杂(confounding),是指在病例对照研究中,由于一个或多 个潜在的混杂因素(confounding factor)的影响,掩盖或夸大了 研究因素与疾病(或事件)之间的联系,从而使两者之间的真正联 系被错误地估计。 ? 特点 ? 不易识别,不易确定,需认真细致地去解决 ? 控制的方法 ? 匹配法:混杂因素作为匹配因素 ? 分层分析法 ? 多因素分析 偏倚及其控制 偏 倚 控制措施 尽量合理地选择病例与对照 1.选择偏倚——选入者与未选入者某些特征上 存在差异引起(入院率偏倚、现患-新发病例 偏倚、检出征候偏倚、时间效应偏倚) 2.信息偏倚——收集信息时由于测量及获得数 多人或多次询问并比较结果,采 据的方法不正确而造成(回忆偏倚、调查偏倚) 用盲法 3.混杂偏倚——某因素既与疾病有关系又与研 究因素有联系,其掩盖或夸大了暴露与疾病的 联系 匹配、分层分析、多因素分析 匹配研究方法的偏倚 匹配过度:将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一 些不必匹配的因素作为匹配因素而造成 匹配过度的影响: 可使研究得不出结果 真实的结果被歪曲了 浪费不少工作量 匹配因素: 用明确的混杂因素 匹配因素不要过多:如性别、年龄、种族、社会经济水平等 第四节 实施病例对照研究应注意的问题 ? 假设目的是否清楚? ? 疾病与暴露变量的定义明确? ? 病例与对照的来源,诊断方法?新发病例还是现患病例?排除标准 是否明确? ? 抽样的方法与样本大小的估计是否明确? ? 病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些? ? 调查表是否完全?是否详尽?调查表是否能够收集到需要的数据? 调查表是否经过试用?调查表的真实性与可靠性是否经过评估? ? 调查员、质控员、编码员等工作手册是否编好?调查员是否做了专 门培训? ? 组织机构、人员、设备、经费是否已落实? ? 方法试剂是否符合标准? ? 结果的真实性与可靠性是否经过考核? ? 资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确? ? 如何控制或调整混杂及其他偏倚? ? 结论的真实性如何? 第五节 病例对照研究的优缺点 ? ? ? ? 优点 简便、省人力、物力、容易组织实施 探索尚不够明确的众多因素,一次调查可得到多个因 素与一种疾病的联系。可广泛探索众多因素与某种疾 病的关系,用以建立病因假设。 所需样本少,短期内得出结果,适合于对病因复杂、 发病率低、潜伏期长的疾病,特别适用于罕见病的病 因或危险因素研究,因其以较小的样本可得出有价值 的结果。若以队列研究方法研究发病率很低的罕见病, 则需要很大的样本,在实际工作中往往实行的可能性 很小。 可以对治疗措施的疗效与副作用做出初步评价 病例对照研究的优缺点 ? ? 缺点 难以避免回忆偏倚 对因果推断的论证强度较低,特别是无法从是 时间先后上判断何为因,何为果,因此其结果 需要进一步通过队列研究或其它前瞻性研究来 论证。 选择合理的对照较困难,代表性较差,容易产 生选择性偏倚 一般不能直接计算发病率、死亡率和 RR ,不能 确定某因素与疾病间的因果联系 ? ?