图1:Cav1.1冷冻电镜数据
新报道的3.6埃电镜结构相比之前4.2埃尽管在数字上看似进步不大,却有着质的飞越。在该结构中,大部分氨基酸的侧链能够被清晰分辨,从而可以据此搭建出准确和完整的结构模型。新的结构揭示了大量新信息,更新了我们对电压门控钙离子通道的认识,比较具有代表性的特征包括:1)该结构展示了一个处于封闭构象的钙离子通道,而四个电压感受器(VSD)都处于去极化状态,因而判断该结构展示的是一个“去活化”的状态;2)辅助性亚基α2σ的结构被基本完整构建,其与离子通道亚基α1的相互作用也完全呈现;3)辅助性亚基α2σ是一次跨膜的蛋白还是膜锚定蛋白在之前一直存有争议,通过新的结构并结合质谱分析,可以判断出α2σ亚基为膜锚定蛋白;4)该结构解析了更为清晰的离子选择性过滤器,在离子选择性过滤器中甚至还可以看到两团相连的密度,很有可能是结合的钙离子;5)通过三维分类,可以得到两个构象不同的结构。对比两个结构可以发现胞内侧的β亚基发生很大的构象变化,该构象变化可能是引起肌肉兴奋-收缩偶联的结构基础。
图2:Cav1.1整体三维结构示意图
至此,颜宁教授研究组已经成功解析了肌肉兴奋-收缩偶联通路上的两个关键膜蛋白Cav1.1以及RyR1的结构,从而为理解这一基本生理过程的分子机理打下重要的结构基础。更重要的是,高分辨的Cav1.1结构不仅揭示了Cav通道的结构,也为理解目前仍未有高分辨率结构的真核Nav通道的结构与机理提供了重要的模板,可以利用现有Cav1.1的结构尝试解释此前半个多世纪积累起来的有关Cav和Nav通道的大量生物实验和临床数据,并且为利用结构进行新型药物设计、筛选和优化提供了重要基础。
原文链接:
1.http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature19321.html
相关论文连接:
3.http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7532/full/nature14063.html