1928年,青霉素出现在了弗莱明先生的培养皿上,让原本生长着葡萄球菌的培养基出现了一个“空白圈”,开启了人类使用抗生素对抗细菌的大门。为了破解那个“空白圈”——青霉素的杀菌机制——之谜,科学家在显微镜底下观察了青霉素对细菌的杀伤作用。结果看到了让人惊讶的一幕。细菌一个接一个,嘭!嘭!嘭!地爆炸了……左:接连破裂的细菌 右:正常生长的细菌青霉素究竟是如何引爆了细菌?随后,经过近30年的探索,有很
1928年,青霉素出现在了弗莱明先生的培养皿上,让原本生长着葡萄球菌的培养基出现了一个“空白圈”,开启了人类使用抗生素对抗细菌的大门。
为了破解那个“空白圈”——青霉素的杀菌机制——之谜,科学家在显微镜底下观察了青霉素对细菌的杀伤作用。
结果看到了让人惊讶的一幕。
细菌一个接一个,嘭!嘭!嘭!地爆炸了……
左:接连破裂的细菌 右:正常生长的细菌
青霉素究竟是如何引爆了细菌?
随后,经过近30年的探索,有很多科学家认为,这主要是因为作为β-内酰胺类抗生素,青霉素能与细胞壁合成酶青霉素结合蛋白(PBP)结合,抑制细菌细胞壁中肽聚糖的交联[1],最终导致细胞壁越来越脆弱,细菌最终像过度吸水的大豆撑破细胞壁一样,炸裂而亡。
这一传统认知,在1970年被打破。
来自洛克菲勒大学的三位科学家,用他们开创性的研究成果改变了上述观点:青霉素让细菌爆炸,依赖于一种降解细胞壁肽聚糖的酶——自溶素[2]。
随后,科学家发现β-内酰胺类抗生素诱导的其他细菌爆炸,都是依赖于自溶素。
在细菌的生长过程中,自溶素参与了许多关键的细胞过程,对细菌的生长极其重要。令人遗憾的是,自溶素等肽聚糖降解酶是如何被精密调控,以及这个过程是如何被青霉素破坏的这两个问题,至今无人能解。
来自哈佛医学院的David Rudner教授领衔的研究团队,终于破解了这个困扰学界近50年的谜题,发现了青霉素让细菌“爆炸”的秘密。文章发表在著名期刊eLife上[3]。
在耐药菌频现的今天,Rudner教授的这个新发现,对于开发新的抗生素意义非凡。
在揭秘Rudner教授团队的发现之前,有必要给大家介绍下细菌的生长繁殖过程,以及已经发现的青霉素的作用机制。
细菌细胞和人体细胞最主要的差别之一,就是细菌有细胞壁,而人体细胞没有。青霉素等β-内酰胺类抗生素正是基于这个差别,强效狙击细胞壁,杀灭细菌,而不伤害人体细胞。
我们都知道,根据细菌的细胞壁组成,细菌可以通过染色分为革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,其中革兰氏阳性菌细胞壁含有肽聚糖。
肽聚糖像个盔甲一样,保护着细菌柔软的原生质体,避免原生质体因过度吸水而被涨破。之前的研究认为,青霉素的作用靶点是肽聚糖合成酶PBP。青霉素抑制PBP活性,导致细胞壁变得脆弱,最终破裂而死。这与科学家在显微镜下观察到的现象也是吻合的。
细胞壁肽聚糖链接示意图,绿色为PBP
不过,洛克菲勒大学的三位科学家却在1970年发现,抑制肺炎链球菌的自溶系统,可以让这些细菌对青霉素产生耐药性。
怎么抑制了一条与青霉素作用机制无关的通路,就让原本对青霉素敏感的细菌耐药了呢?
答案竟然是,青霉素的抗菌机制依赖于肽聚糖的降解机制,而抑制肽聚糖的合成实际上是不足以导致细菌爆炸的。
那么青霉素又是如何调节细菌的肽聚糖的降解的呢?Rudner教授团队解开了这个谜题。
我们都知道,细菌会长大,而且在分裂的时候会直接一分为二,这些生命活动需要细胞壁分裂或者露出一些小缺口[4,5]。
那么,在存在一个坚实细胞壁的情况下,细菌究竟是如何完成上述过程的呢?其实,细菌老早就给自己准备了可以分解细胞壁的酶——肽聚糖水解酶(LytA),也就是前面介绍的自溶素。
以肺炎链球菌为例,在细菌的生长繁殖过程中,肽聚糖水解酶是一直存在的。甚至在细菌快速繁殖的指数生长期,肽聚糖水解酶都保持着较为稳定的水平。
而当细菌生长到了稳定期,少数细菌就会出现类似青霉素处理引起的炸裂现象。科学家将这种现象称为“自溶”。