目前,附子中毒机制和毒性物成　分研究比较成熟,主要为双酯型乌头碱作用于　心脏引起的一系列中毒反应。临床常见的附子　中毒症状有唇歪、流涎、恶心、呕吐、腹痛、　腹泻、胸闷、心悸、头晕眼花、口舌四肢及全　身发麻、　胃寒、　脉缓慢等;严重者出现瞳孔散大、　视觉模糊、呼吸困难、体温及血压下降、言语　障碍,进而出现昏迷、抽搐,呼吸暂停,更甚　者可因循环、呼吸衰竭而死亡。如何在保证疗　效的基础上科学合理地降低和消除附子毒性成　分是附子临床安全用药的关键。　1　科学炮制煎煮　附子规范炮制以及附片科学煎煮是安全合　理用药　,　防止附子中毒的一个重要前提。中医认　为附子大热,生用毒性较大,故内服一般需经　炮制,入药需先煎、久煎。现代研究表明附子　中含大量生物碱类成分,其中双酯型乌头碱(乌　头碱、中乌头碱、次乌头碱)具有较强的生理　活性,也是附子的主要毒性成分。乌头碱的致　死量为　3~4mg,　人口服　0.2mg　即中毒　[1]　。药理研　究表明　,　双酯型乌头碱类成分性质不稳定,经　水解可转变为单酯型乌头碱类成分,毒性为双　酯型乌头碱的　1/200~1/500,　再水解为胺醇类碱,　毒性为双酯型乌头碱的　1/2000~1/4000[2]　。不同　炮制加工、增加煎煮时间处理后的附子乌头碱　类成分被有效水解,毒性可下降　70%~80%。目前,根据双酯型生物碱含量和组成来测定药效　毒性已成为现代附子研究的热点。　1.1　炮制和煎煮可减毒同时改变药性　由于存在乌头碱类毒性成分,强心作用不　易出现,生附子无强心作用,剂量稍大即出现　心律失常,传导阻滞;但乌头碱不耐热,在炮　51　临床药物治疗杂志　2013　年9月第　11　卷第　5　期Clinical　Medication　Journal,Sept.2013,Vol.11,No.5　制过程中大部分被破坏,　而其强心成分耐高温,　不宜水解,故炮制后的附子及盐附子均表现显　著强心作用,而剂量过大亦可出现心律失常,　可见附子炮制后具有减毒增效作用[3]　。　邵峰等[4]　研究表明　,　黑顺片具有良好的镇痛抗炎作　用;盐附子仅镇痛作用效果明显;白附子片镇　痛抗炎作用效果均不明显。另有报道不同炮制　方法附子作用各有侧重,如淡附片以回阳救逆　散寒止痛为主;炮附片以温肾暖脾为主,可用　于虚寒泄泻　[5]　。　1.2　煎煮毒效与成分组成　毒效关系除了与双酯型生物碱含量相关,　还与其成分组成密切相关。李志勇等　[6]　研究发　现,随着附子煎煮时间的延长双酯型乌头碱类　成分下降,心脏毒性和改善心功能作用都会下　降,但当乌头碱消失时毒性作用明显下降,而　少量的中乌头碱和次乌头碱仍具有一定的改善　心功能作用,由此可见,“高效低毒”特点的　附子饮片保存了适量的中乌头碱和次乌头碱　,　乌头碱干扰了附子“回阳救逆”功效。　1.3　炮制与成分　不同炮制工艺,生物碱类含量、成分不同。　目前常用的附子炮制品主要包括盐附子、黑顺　片、白附片等。白附子、黑顺片等因加工方法　类似,生物碱含量十分相似,炮制品的生物碱　含量下降为原生药的　1/6~1/9,　双酯型乌头碱类　生物碱的含量只相当于原药的　1/100。盐附片因　加工条件比较温和,　总生物碱与上述附片类似,　双酯型生物碱比上者高得多　[3]　。　2　准确辨证施量　炮制后的附子由于毒性成分双酯型乌头碱　大部分被破坏,安全剂量大有增加。但剂量过　大亦可出现心律失常等中毒现象,因此大剂量　用药也是导致附子中毒的原因之一。目前　2010　版《　中华人民共和国药典》　规定附子用量为3~15g。然而由于对附子的认识和临床经验的　不同,各医家对其用量范围特别是对规定安全　用量上限尚存争议。如《伤寒论》中炮附子最　大用量为　3　枚,约120g;《千金要方》中炮附　子最大用量　4　两,约130g;近代医家祝味菊善　用附子,他用附子一般患者　12~15g,重症患者　30g,超出　45g　者则少有　[7]　;现代火神派代表李　可在救助危症患者时必用大剂量附子,且屡见　成效,　每用破格救心汤治疗心力衰竭垂危病人,　其中制附子用量　30~200g[8]　。由此不难看出,用　量须辨证,一味限定用量确保绝无毒患并非科　学用药。药典规范用量虽不致病人引起附子毒　副反应,但完全依从药典规定用量又很难有确　切疗效。大剂量用药时应注意　3　点。　2.1　附子“亦药亦毒”　有毒成分乌头碱类既是有效成分又是有毒　成分,而且有效剂量与中毒剂量相近,在复杂　中药方剂更难确定用量,需慎重选用大剂量附　子入药,且中病即止。如CNKI　数据库检索在　1979-2009　年附子中毒案例中过量使用附子而　中毒者占　36.9%[9]　。　2.2　辨证需准确无误　明辨病势的轻重急缓才能辨证施量,防止　附子用量过度。医家恽铁樵认为　,　附子之运用首　难在于辨证,其次在于把握时机。恽氏认为亡　阳重症,元阳真气具衰,非大剂附子无以挽生　机,其用量多在　50~100g(甚者多达　500g);　而对于一般阳虚证,用量则多　10~30g[10]　。医家　李可之附子用量平剂　30g、中剂　45~90g、高剂　100~200g,依据病势分别给药,他将病证分为　阳虚、阳衰、格阳、亡阳、垂死　5　个等级,临　证准确,数起沉疴,看似用量随意实则极其严　格[11-12]　。　2.3　掌握用量与药效关系　附子入药应循小量递增,直至有效,中病　即止之法。逐次由小剂量加量入药是保证附子　安全应用的有效方法之一。药效反应则表现为　多种情况,需要在总结大量临床经验的基础上　谨慎应用,如有医家认为出现“瞑眩效应”才　能达到临床的最佳疗效　[8-13]　。　52　临床药物治疗杂志　2013　年9月第　11　卷第　5　期Clinical　Medication　Journal,Sept.2013,Vol.11,No.5　3　合理配伍减毒　附子减毒入药的另一个重要方面在于组方　合理。中药复方是一个复杂的组分体系,既强　调体现中医辨证论治思想,亦体现中医药整体　观思想。根据临证的需要,合理配伍可以起到　缓和附子辛烈、增强主治功效、主导引经分布　等作用,可以在发挥附子药效的同时极大程度　地降低其毒性作用,只要用之得法,大剂量使　用也不会发生安全隐患。这为诸多病症(特别　是重危病症)　提供了安全有效的临床用药保障。　《神农本草经集注》提到每用附子,需佐甘草、　人参、生姜以制其毒。《伤寒杂病论》中附子　多与甘草,生(干)姜、人参、大黄等配伍,　如四逆汤、大黄附子汤、甘草附子汤、干姜附　子汤等。祝味菊善用附子,在附子用药中注重　配伍,“我用附子可任我指使”,“奥秘就在　于药物的配伍与监制、引经与佐使”。他创制　的附子药对,多配伍磁石、茯神、酸枣仁、龙　骨等。不仅很好地抑制了附子等辛热之烈性,　还增加了疗效　[14]　。李可亦善用附子,研究李老　早期配伍方剂时发现但凡附子用量超过　30g　时,　皆用炙甘草　60g,有时也　90~120g　不等,乌头、　附子联用时除配伍制附子外又加防风、黑小豆　30g,蜂蜜　150g[8]　。同时也要注意附子的配伍禁　忌如附子反半夏、瓜蒌、白蔹、白及、贝母;　服药时不宜饮酒,不宜以白酒为引等。　现代研究亦证明附子配伍用药的减毒增效　作用。张银娣等　[15]　研究发现附子与干姜、甘草　组成的四逆汤共煎毒性大大降低,与熟附片单　煎相比小鼠腹腔注射组毒性下降　60%,口服组　毒性下降达　4.1　倍。解素花等　[16]　研究表明甘草　能够有效提高附子中毒剂量,且随着甘草比例　的增加,减毒作用增强;进一步研究发现甘草　对于附子减毒作用与保护心肌细胞、抑制心肌　细胞节律的增加有关。陈建萍等　[17]　研究表明,　附子和甘草合煎剂或附子、甘草单独提取再混　合后乌头碱和次乌头碱含量均有明显下降,且　薄层色谱显示甘草酸的减少量与乌头碱类成分　减少一致,提示在配伍中乌头碱类与甘草酸可　能产生络合沉淀反应。王亭等　[18]　综述了附子与　甘草的配伍研究,指出具体物质基础和机制尚　不完全清晰,甚者出现相左结果。文章指出减　毒作用与甘草促进了附子毒性生物碱的分解和　促使其形成酯碱,毒性生物碱在肠吸收过程中　释放缓慢以及甘草黄酮与乌头碱拮抗等因素有　关。近年来,从药理　-　毒理实验到成分鉴定,　传统中医药附子配伍减毒作用机制得到了广泛　阐述,见表　1。　4　其他　附子用药安全除以上　3　点外,药材和质量标　准也应当引起重视:①　注意药材的来源和采收　时间;舒晓燕等　[25]　比较了四川　4　个不同产地附　子总生物碱含量,气候、海拔等地理位置的差异　可引起附子生物碱成分的显著差异,而多糖成　分含量差异不大;我国一般在　6　月下旬至　8　月上　旬采收附子;日本岩手县　7　~　11　月采收的附子　总生物碱含量逐渐递增,而9月中旬至　10　月中　旬总生物碱、乌头碱和次乌头碱含量比较稳定、　适宜采收　[26]　;②　提高工艺生产标准和药物质量　标准;不规范是安全隐患的大敌,要实现到药物　安全稳定可控关键在中药的标准化。因此应加大　GMP　质量管理认证力度,杜绝附子非规范化加　工生产;同时加强质量标准研究,建立新的能够　反映附子质量水平和安全性的标准　[27]　。　综上所述,中药附子的安全用药重点在于　降低附子的烈性,减少毒副作用。一方面进行　表1中药附子配伍减毒　配伍　减毒机制　干姜　[19,20]　合煎剂中生物碱含量有显著增加,但毒性明显减少。说明干姜中可能含有拮抗乌头碱毒性作用的物质或与乌头碱成　分产生络合等反应,影响体内的吸收和分布　大黄　[21-22]　大黄中的鞣质与生物碱形成鞣酸乌头碱盐,减少了毒性成分双酯型生物碱成分的溶出,同时还影响肠道吸收　木通　[23]　一定范围内,木通用量增大,LD50　增大。配伍后乌头碱含量下降,减毒作用可能与之有关　生地黄　[24]　同属强心药。合煎可致乌头碱溶出含量下降,单煎合并乌头碱含量变化不大,提示解毒作用可能与共煎产生化学反应有关　白芍　[22]　共煎后不易水解的次乌头碱与白芍成分反应生成了酯型生物碱,致使双酯型生物碱含量明显下降,达到减小毒性的作用　53　临床药物治疗杂志　2013　年9月第　11　卷第　5　期Clinical　Medication　Journal,Sept.2013,Vol.11,No.5　科学的炮制和煎煮可以有效降低药物有毒生物　碱成分,提高药物本身的安全性;另一方面医　生应视病人病情合理调整附子用量和方药配伍,　降低病人用药中毒风险。应在广泛总结临床经　验基础上,发现附子安全用药的内在规律并通　过现代医药理论和技术等进行验证和阐释,将　会更好地指导安全用药。　【参考文献】　[1]	　侯家玉　,　方泰惠　.　中药药理学　(　第二版　)　[M].　北京　:　中国中医　药出版社　,　2007:　114.　[2]	　邱启雄.乌头药材的炮制研究进展[J].　海峡药学,2009,　21(12):　104-106.　[3]	　国家中医药管理局中华本草编委会　.　中华本草　(　第三册　)　[M].　上海　:　上海科技出版社　,　1999:　108-119.　[4]	　邵峰　,　李赛雷　,　刘荣华　,　等.附子不同炮制品镇痛抗炎作用研　究[J].　时珍国医国药　,　2011,　22(10):　23-29.　[5]	　韩飞　,　陈学忠　,　韩维超　.　浅谈附子的现代不同炮制与临床药用　[J].　四川中医　,　1996,　14(4):　24.　[6]	　李志勇　,　张硕峰　,　畅洪昇　,　等.不同炮制时间附子饮片双酯型　生物碱含量变化与饮片安全的相关性研究　[J].　中国中药杂志　,　2009,　34(9):　1086-1089.　[7]	　贾志杰　.　谈附子临床应用的安全性　[J].　吉林中医药　,　2010,　30(2):　170-171.　[8]	　傅文录　.　李可应用附子经验　[J].　河南中医　,　2011,　31(8):　849-853.　[9]	　侯秀娟　,　章鹏　,　马菲　,　等.对附子临床应用安全性的思考　[J].　北京中医药　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