建安二十三年(218年),鄢陵侯曹彰北征乌丸之时,其兄曹丕致书训诫曹彰说:“为将者要奉公守法,不是应该像征南将军(指曹仁)一样吗?”曹仁奉命讨关羽(讨,可以是进攻,也可以是防守)。于是,曹仁在荆州境内施加了大量的繇役。同年十月,荆州境内的宛城吏民终于不堪忍受大量的繇役。于是,宛城守将侯音与吏民共同反叛,并抄掠附近郡县的百姓数千人,又与关羽连和。曹仁仓促应战,当月便开始围攻宛城。建安二十四年(219年)正月,曹仁带领诸军对宛城进行了四个月的围攻,最终,屠宛城,斩了侯音。曹仁又回师樊城,被正式任命为征南将军。同年,孙权攻合肥,诸州皆抽调兵力赴扬州屯驻。曹操大军又远在长安,苦于汉中的战事。荆州的汉水流域进入雨季后,曹仁并未做好长远的准备。关羽乘利而进,进攻吕常据守的襄阳、曹仁据守的樊城。曹仁命令庞德的部队屯驻于樊城北部。但樊城北部的地势较低,在雨季更易被淹,而主将曹仁只在樊城北部准备了“小船”(敌军却拥有“大船”)。在关羽军队到达樊城之后,曹操曾打算派遣曹植率军救援曹仁。但是,因为曹植喝得酩酊大醉,所以,曹操不再派遣曹植率领援军。曹操又派于禁又率七军共3万人前来救援樊城。此时的樊城,尚未被包围,并没有“外内断绝”,曹仁依旧命令于禁所督的3万人马屯驻于樊城北部。到了秋八月,大雨连下十余日,汉水暴涨外溢,整个汉水流域都发生了“汉水溢流,害民人”。于禁的3万大军以及庞德的部队,尽遭洪水冲淹。关羽趁势乘船进攻,于禁向关羽投降而全军覆没。庞德等人乘“小船”欲回到曹仁驻守的樊城,水盛船覆,导致庞德被关羽俘获。曹仁率数千名士兵据守樊城,水几乎淹了整个城池。关羽乘船攻城,围了好几层,城里与外断了音信,粮食也所剩无几,但援兵尚未赶到。曹仁被关羽围困于樊城,吕常被关羽围困于襄阳,形势岌岌可危。满宠对曹仁说:“山水来去快,希望不会太久。听闻关羽遣其它将领在郏下,自许以南,百姓担忧,关羽不敢进攻,是害怕我军后面成犄角。如今若逃跑,洪河以南的地方就不是我们的国家所拥有了,君请再坚持等待。”曹仁说:“没错。”满宠把自己的白马淹死,与士兵共同盟誓。曹仁也以必死之心宣示众人。将士们都被他俩的精神所感动,都一心守城。不久,徐晃带援兵赶到时,大水也渐渐消退了,徐晃从外围向关羽进攻,曹仁得以突围,终于击退关羽。在关羽的围攻下,无论是曹仁亲自据守的樊城,还是吕常据守的襄阳,都不曾被关羽攻破。建安二十五年(220