神经退行性疾病的发病受遗传、环境等多因素的影响,但研究发现自由基增多、脂质、蛋白质、核酸过氧化、线粒体功能紊乱、钙稳态失调、氧化应激增强是其发病的主要原因。一方面,是由于脑的结构和功能导致,脑体积小、质量轻(约1 300 g)、耗氧量大(约消耗人体总耗氧量20%~30%的氧)、抗氧化酶含量低,不饱和脂肪酸、氧化还原过渡金属含量高[10,54],使其成为自由基/ROS或RNS攻击的重要靶器官;另一方面,自由基或其衍生物可以氧化神经元细胞膜上的磷脂和其他不饱和脂肪酸、降低细胞膜上结合酶的活性和损伤膜受体,导致细胞膜的膜电位降低、刚性增强、流动性减弱,对钠、钙等离子的渗透性增强,使细胞膜的脂质-蛋白质或蛋白质-蛋白质发生交联[54]。钙离子渗透性增强使细胞内钙离子浓度升高,胞内钙离子浓度的增高不但可以激活胞内钙离子依赖酶,进一步诱导O2·-、NO等ROS或RNS的生成,产生氧化应激,而且还能诱导线粒体产生活性氧,氧化损伤线粒体DNA,使线粒体结构和功能损伤,最终导致神经元细胞发生退行性病变或凋亡,引发神经退行性疾病。
(2)自由基与心脑血管疾病:血管壁富含内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞,是体内自由基/ROS或RNS的重要来源,同时也是自由基/ROS或RNS攻击的潜在目标。当自由基产生/清除不平衡时,多余的自由基就会攻击血管内皮细胞膜,使血管壁弹性减弱、刚性增强、血管内皮功能紊乱,导致血管扩张因子NO生物利用度降低、白细胞黏附、血小板黏附和聚集并减少内膜增生,进一步增强氧化应激、破坏血管结构和功能完整性、引发心血管疾病。同时,多余的自由基还会氧化血液中的脂质,抑制前列环素合成,进一步加强血小板聚集黏附,从而导致动脉粥样硬化、高血压、缺血性心脏病等心脑血管疾病的发生[55-56]。
(3)自由基与癌症:自由基/ROS一方面可以修饰、删除DNA碱基,使染色体重排,使DNA碱基发生羟化、甲基化、颠换、缺失等,导致某些基因丧失功能、错误复制或表达;另一方面,自由基/ROS可以修饰、改变蛋白质的结构和功能,使DNA修复系统丧失功能,从而使错误的基因表达,这可能激活原癌基因、抑制肿瘤抑制基因,引发癌症[57]。目前已证实自由基或氧化应激与膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等癌症疾病息息相关[10,57]。
(4)自由基与生育及病理妊娠:研究发现,氧化应激能使男性精子数量减