导读
来讲几个经典的例子,希望你能从中体会到有机全合成的魅力。主要包括以下四个物质的合成,分别是1. 尿素的合成;2. 托品酮的合成;3. 奎宁的合成;4. 利血平的合成。以及一种E.J. Corey发展的逆合成分析方法。
尿素的合成——宣告活力论的死刑
在1828年之前,化学家们已经能从生物体中获得有机物,比如尿素、酒石酸、柠檬酸等,但是他们还不能人工合成任何有机物。因此他们认为有机物只能在生物的细胞中受到一种特殊力量——生活力——的作用下才能产生出来,因此人工合成是不可能的。这种思想被称作活力论[1]。
1828年,德国化学家弗里德里希·维勒图用无机物质氰酸钾与硫酸铵来合成氰酸铵,结果却得到了有机物尿素。这是历史上第一个纯粹从无机物制备得到有机物的例子——它说明了不需要生活力也可以合成有机物,至此宣告了活力论的死刑[2]。1845年Kolbe合成了醋酸更是为活力论钉牢了棺材钉[1]。
弗里德里希·维勒试图合成氰酸铵,结果却得到了有机物尿素
托品酮的合成——新合成反应的威力
托品酮是合成可卡因的前体,最早由德国有机化学家里夏德·维尔施泰特(1915年诺贝尔化学奖得主)于1901年合成[3]。
托品酮(左)、可卡因(中)与德国化学家夏德·维尔施泰特
维尔施泰特以环庚酮作为起始原料,经过15步合成了托品酮。尽管路线中每一步的产率均较高,但由于步骤较多,使总产率大大降低,只有0.75%。这是一个什么概念呢?如果你有一公斤的起始反应物,最后只有7.5克进入到了产物之中。。。尽管如此,这在当时已经是很大的成就了。他的合成路线如下[3]。
夏德·维尔施泰特以环庚酮为起始物,合成了托品酮
显然,他这样的合成路线不会是这部分的主角。真正的主角是英国化学家罗伯特·鲁宾逊。1917年,鲁滨逊利用曼尼希反应,仅以结构简单的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料,仅通过一锅反应(One-pot synthesis)就以17%的产率合成了托品酮——经改进后甚至可以超过90%[3]——产率提升了100倍以上!
罗伯特·鲁宾逊利用曼尼希反应合成了托品酮。经改进后产率高达90%
曼尼希反应直到1912年后才被提出,因此维尔施泰特在1901年时不可能想得到这个合成方法。而托品酮的合成也成为了有机化学全合成历史上的一个经典的例