【药理毒理】
药理作用索利那新是竞争性毒蕈碱受体拮抗剂。毒蕈碱受体在一些主要由胆碱能介导的功能中起着重要作用,包括收缩膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。毒理研究遗传毒性琥珀酸索利那新采用沙门氏菌和大肠杆菌进行的体外基因突变试验、人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验以及大鼠体内微核试验的结果均为阴性。生殖毒性雄性和雌性小鼠经口给予琥珀酸索利那新250mg/kg/天(暴露量相当于人体推荐最大剂量[MRHD]10mg时的13倍),雄性和雌性大鼠分别经口给予琥珀酸索利那新50mg/kg/天(小于MRHD时的暴露量)和100mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的1.7倍),未见对生殖功能、生育力或早期胚胎发育的影响。妊娠小鼠经口给予琥珀酸索利那新,30mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的1.2倍)剂量时,未见胚胎毒性或致畸性;100mg/kg/天或更高剂量(相当于MRHD时暴露量的3.6倍或更高)时,可见胎仔体重降低;250mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的7.9倍)剂量时,可见胎仔腭裂发生率的增加。大鼠剂量达50mg/kg/天(小于MRHD时的暴露量),兔剂量达50mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的1.8倍)时,未见胚胎毒性。小鼠经口给予琥珀酸索利那新30mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的1.2倍),未见对自然分娩的影响;100mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的3.6倍)或更高剂量时,可见围产期子代死亡率的增加。小鼠哺乳期经口给予14C-琥珀酸索利那新,可见母体乳汁中的放射性。小鼠哺乳期经口给予琥珀酸索利那新100mg/kg/天(相当于MRHD时暴露量的3.6倍),可见子代体重和存活率的降低、反射建立和发育的延迟。致癌性雄性和雌性小鼠连续104周经口给予琥珀酸索利那新200mg/kg/天(分别相当于MRHD时暴露量的5倍和9倍),雄性和雌性大鼠连续104周分别经口给予琥珀酸索利那新20mg/kg/天和15mg/kg/天(小于MRHD时的暴露量),未见肿瘤发生率的增加。
【药代动力学】
一般特征吸收口服本品后,索利那新最大血浆浓度(Cmax)在3至8小时后达到,tmax与给药剂量无关。在5至40mg剂量之间,Cmax和曲线下面积(AUC)与给药剂量成比例增加。绝对生物利用度约为90%。进食不影响索利那新的Cmax和AUC。分布静脉给药后索利那新的表观分布容积大约为600L。索利那新很大程度上与血浆蛋白结合(98%),主要是α1-酸性糖蛋白。代谢索利那新在肝脏中广泛代谢,主要代谢酶是细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)。不过也存在另一个代谢途径,可帮助索利那新的代谢。索利那新的全身清除率大约是每小时9.5L,终末半衰期大约是45~68小时。口服后除了可检测到索利那新外,还可在血浆中发现一种有药理学活性的代谢物(4R-羟基索利那新)和三种无活性的代谢物(N-葡糖苷酸结合物,索利那新N-氧化物和4R-羟基索利那新-N-氧化物)。排泄单次给药14C标记的索利那新10mg后,26天内在尿中检测到约70%放射性,在粪便中检测到约23%放射性。在尿中回收的放射性约11%来自未变化的原形药物,18%为N-氧化代谢物,9%为4R-羟基-N-氧化代谢物,8%为4R-羟基代谢物(活性代谢产物)。剂量比例在治疗量范围内,药物动力学呈线性。患者特征年龄不需要根据年龄进行剂量调整。在老年群体进行的研究显示,琥珀酸索利那新(5和10mg每日一次)给药后,健康老年受试者(年龄65~80岁)索利那新暴露量, 以AUC表示,与健康年轻受试者(年龄55岁以下)相似。在老年人群中,表现为tmax的平均吸收速度稍慢,终末半衰期长约20%。这些不大的差异被认为没有临床意义。儿童和青少年中索利那新的药物动力学尚未确立。性别索利那新的药物动力学不受性别影响。种族索利那新的药物动力学不受种族影响。肾功能障碍索利那新在轻、中度肾功能障碍的患者中的AUC和Cmax与健康志愿者比较无显著差异。在重度肾功能障碍(肌酐清除率≤30ml/min)的患者,索利那新暴露量与对照组比较显著增加,表现为Cmax增加约30%,AUC增加100%以上,t1/2增加60%以上。肌酐清除率和索利那新清除率之间可见有统计学意义的关系。未研究正在进行血液透析的患者中索利那新的药物动力学。肝功能障碍在中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7至9分)患者,Cmax不受影响,AUC增加61%,t1/2增加一倍。未研究重度肝功能障碍患者中索利那新的药物动力学。
【适应症】
用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的治疗。
【用法用量】
本品的推荐剂量为每日一次,每次一片(5mg),必要时可增至每日一次,每次两片(10mg)。本品必须整片用水送服,餐前或餐后均可服用。肾功能障碍患者轻、中度肾功能障碍患者(肌酐清除率>30ml/min)用药剂量不需要调整。严重肾功能障碍患者(肌酐清除率≤30ml/min)应谨慎用药,剂量不超过每日5mg。肝功能障碍患者轻度肝功能障碍患者用药剂量不需要调整。中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7至9分)患者应谨慎用药,剂量不超过每日一次5mg。强力的细胞色素P450 3A4抑制剂与酮康唑或治疗剂量的其它强力CYP3A4抑制剂例如利托那韦、奈非那韦和伊曲康唑同时用药时,本品的最大剂量不超过5mg。
【不良反应】
由于索利那新的药理作用,本品可能引起抗胆碱副作用,通常为轻、中度,其发生频率与剂量有关。本品被报告最常见的不良反应是口干。5mg每日一次治疗患者的发生率为11%,10mg每日一次的发生率为22%,而安慰剂治疗的发生率为4%。通常口干的程度为轻度,偶见患者需中断治疗。总体而言,药物治疗的依从性非常高(约99%),约90%用本品治疗的患者完成了为期12周的研究。不良反应列表:MedDRA系统器官分类很常见≥1/10常见≥1/100,1/10少见≥1/1000,1/100罕见≥1/10000,1/1000非常罕见1/10000未知(不能从已有数据推测)感染及传染性疾病尿路感染,膀胱炎免疫系统疾病过敏反应*代谢及营养疾病食欲下降*,高钾血症*精神疾病幻觉*,精神混乱状态*谵妄*神经系统疾病嗜睡,味觉障碍头晕*,头痛*眼器官疾病视物模糊干眼青光眼*心脏疾病尖端扭转型室性心动过速*,心电图QT间期延长*,房颤*,心悸*,心动过速*呼吸系统、胸腔及纵膈疾病鼻干燥发声困难*胃肠系统疾病口干便秘,恶心,消化不良,腹痛胃-*食管反流病,咽干结肠梗阻,粪便嵌塞,呕吐*肠梗阻*,腹部不适*肝胆系统疾病肝脏疾病*,肝功能检查异常*皮肤及皮下组织疾病皮肤干燥瘙痒*,皮疹*多形性红斑*,荨麻疹*,血管性水肿*剥脱性皮炎*肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉无力*肾脏及泌尿系统疾病排尿困难尿潴留肾脏损害*全身性疾病及给药部位反应疲乏,外周水肿*上市后观察到的不良反应。
【禁忌症】
尿潴留、严重胃肠道疾病(包括中毒性巨结肠)、重症肌无力或狭角性青光眼的患者,或处于下述风险情况的患者禁止服用本品。-对本品活性成份或辅料过敏的患者;-进行血液透析的患者;-严重肝功能障碍的患者;-正在使用酮康唑等强力CYP 3A4抑制剂的重度肾功能障碍或中度肝功能障碍患者。
【儿童用药】
儿童用药的安全性和有效性尚未确立。因此,儿童不应使用本品。
【老年患者用药】
不需要根据年龄进行剂量调整。对老年志愿者(65~80岁)进行的本品多剂量研究和在随机、双盲、安慰剂对照研究中的群体药代动力学分析显示,琥珀酸索利那新的药物动力学没有因为年龄出现临床的显著变化。在安慰剂对照临床研究中,对老年和年轻患者给予4周到12周琥珀酸索利那新5mg或10mg的治疗,在安全性方面总的差异不大。
【药物相互作用】
药理学相互作用与其它具有抗胆碱能性质的药品合并使用可能引起更明显的治疗作用和副作用。在停止本品治疗开始使用其它抗胆碱药物之前,应设置约1周的间隔。同时使用胆碱能受体激动剂可能降低索利那新的疗效。索利那新能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃肠蠕动的药品的作用。药物动力学相互作用体外研究证明,治疗浓度时索利那新不抑制来源于人肝脏微粒体的CYP1A1/2、2C9、2C19、2D6或3A4。因此,索利那新不太可能影响通过这些CYP同工酶代谢的药物清除率。其它药品对索利那新的药物动力学的影响索利那新由CYP 3A4代谢。同时给予强力CYP 3A4抑制剂酮康唑200mg/天,可使索利那新AUC增加2倍;酮康唑剂量增至400mg/天,可使索利那新AUC增加三倍。因此,同时给药酮康唑或治疗剂量的利托那韦、奈非那韦和伊曲康唑等其它强力CYP 3A4抑制剂时,本品的最大剂量应限制在5mg【参见[用法用量】)。严重肾功能障碍患者或中度肝功能障碍患者,索利那新和强力CYP3A4抑制剂禁忌同时治疗。尚未研究酶诱导对索利那新及其代谢物的作用,以及高亲和力CYP3A4底物对索利那新暴露的作用。因为索利那新由CYP3A4代谢,所以可能与其它高亲和力CYP 3A4底物(例如维拉帕米,地尔硫卓)和CYP3A4诱导物(例如利福平,苯妥英,卡马西平)发生药物动力学相互作用。索利那新对其它药品的药物动力学的影响口服避孕药口服本品时没有显示在索利那新对口服避孕药(炔雌醇/左炔诺孕酮)的药物动力学上的相互作用。华法林口服本品时不改变R-华法林或S-华法林的药物动力学以及它们对凝血酶原时间的影响。