L/O/G/O 培养基模拟 灌装试验 无菌的概念 什么是无菌? –理论上:无菌=没有任何活的微生物 –实际上:我们无法证明产品中没有活微 生物存在 www.themegallery.com 无菌的概念 “无菌”的实际定义: ? ? 经生长和繁殖证明无生物 实际为概率上的无菌,普遍接受的标准是: ? 最终灭菌无菌制剂:微生物存活的概率达到10-6,即保证 一百万个已灭菌物品或制剂中存活的微生物数低于一。 ? 非最终灭菌无菌制剂:目标是零生长,但在污染率低于 0.1%,可信度在95%时是可以接受的。 www.themegallery.com 什么是污染率低于0.1%? ? 计算公式:实际污染率 = (95%置信限值)/(灌封容器 数) × 100% 培养基灌装试验的批量与判断合格的标准 批量(瓶) 3000 4750 6300 7760 允许污染的数量(瓶) 0 ≤1 ≤2 ≤3 www.themegallery.com 无菌检查的局限性 ? 试验目的:不合格的可能性(%) ? 试验批量:60,000支 ? 试验方法:按无菌测试方法 真实的不合格率 1% 测试20支样品 不合格的可能性 18.2% 测试40支样品 不合格的可能性 33.1% 5% 15% 64.2% 96.1% 87.2% 99.8% www.themegallery.com 风险:结合了发生危害的可 能性和危害的严重性 评估风险的参数 可能性 严重性 www.themegallery.com 风险评估 可能性 最终灭菌的 无菌制剂 非最终灭菌 的无菌制剂 可探测性 严重性 风险 较小 很差 严重 大 较大 很差 严重 很大 www.themegallery.com 非最终灭菌制剂 的风险大不大? www.themegallery.com 我们如何做到上述的无菌保障水平 无菌生产工艺 www.themegallery.com 什么是无菌生产工艺? ? 无菌生产工艺 ?产品、容器和密封件分别进行灭菌,然后进行 灌封 ?在极高洁净环境下进行灌装和密封 ?产品在最终容器中不再做进一步的灭菌处理 ?对各个组成部分的灭菌工艺需要进行严格验证 和监控 ?在灌封前和灌封过程中的操作会带来污染风险 www.themegallery.com 什么是无菌生产工艺? – 生产环境 ? 洁净区 ? 人员 – 药液制备和过滤 – 药液除菌过滤前的微生物负荷 – 过滤器完整性测试和验证 – 生产设备和内包装材料的准备和灭菌 – 灌装过程 – 转运\冻干\轧盖 – 无菌工艺过程验证 www.themegallery.com 什么是无菌生产工艺? Environment 原料 环境 Personnel 人员 工艺验证 无菌检验 www.themegallery.com 作业环节与风险 作业环节 灭菌 房间设计 环境监测 消毒 更衣 物品转移 无菌技术(灌封) 无菌装配 验证难易度 人员依赖程度 易 N/A 中等 难 难 难 难 难 低 N/A 可变 高 很高 高 很高 很高 相关风险 低 中等 高 高 很高 高 很高 很高 www.themegallery.com 无菌操作最重要的部分 个人认为是 所有操作人员的无菌保障意识 www.themegallery.com 为什么需要进行培养基灌封试验