东汉初立,无暇经营西域。最初欲通过 莎车控制西域以达到对抗 匈奴的目的,但西域诸国不满莎车王贤的奴役和侵凌,西域诸国皆附匈奴。公元73年, 汉明帝遣将出塞北击匈奴,又遣 班超至 鄯善、 于阗计杀匈奴使,鄯善、于阗遣子入侍,归属于汉。公元74年, 疏勒归汉。该年冬,东汉置西域都护、戊己校尉,恢复了汉对西域的统治。公元76年, 焉耆、 龟兹攻没西域都护陈睦, 汉章帝放弃经营西域,罢除了戊己校尉与都护。公元91年汉军在 阿尔泰山大败北匈奴,该年冬季, 龟兹、 姑墨、 温宿降附,汉重置西域都护,以 班超为都护,治龟兹它乾城,又置西域长史及戊己校尉,公元94年,班超破焉耆,西域50余国悉纳质属汉。任尚任西域都护时,为政严苛,引发诸国不满。公元106年秋,西域诸国叛汉。汉廷征还任尚,以 段禧为西域都护。公元107年, 汉安帝以“西域阻远,数有背叛,吏士屯田,其费无已”为由,罢西域都护,迎还伊吾卢、柳中屯田吏士。汉廷弃西域后,北匈奴复收属西域诸国。公元123年、126年, 班勇先后击败匈奴伊蠡王、呼衍王。公元127年,焉耆乞降,西域诸国俱归属汉朝。隋朝大业五年(609年), 隋炀帝巡幸河西,高昌王麴伯雅等27国首领使者,到 张掖觐见。吐谷浑伏允对河西走廊丝绸商道壅遏和劫掠。公元608年,隋朝击败吐谷浑伏允,隋炀帝在西域东部以及青海设西海、河源等郡,但是除了极短暂的控制青海最东边最小的河源郡以外,其他几个郡并未被隋朝控制,隋炀帝派伏顺去管理余众,才到西平,就不能前进到达,不得不返回了。几年之后,吐谷浑伏允收复全部失地,还攻打隋朝河右,隋朝郡县抵御不了。唐太宗贞观九年(634年),唐朝李靖、李道宗、侯君集等数次大破吐谷浑,吐谷浑王伏顺自缢而死,伏顺率领吐谷浑全国投降于唐朝。 贞观十四年(640年),唐军占领 高昌,于该地置 西州,又于可汗 浮图城(今 吉木萨尔)设 庭州;同年在高昌设 安西都护府,后迁至 库车,改置为 安西大都护府。统安西四镇:龟兹、 疏勒、于阗、 碎叶(今 吉尔吉斯斯坦的 托克马克市),辖境相当今新疆及 哈萨克东部、吉尔吉斯北部 楚河流域。自 显庆元年(656年)至麟德元年(664年),这期间,是 武则天为皇后辅佐 唐高宗到垂帘听政阶段。在之后的二十年间,唐军发动了对西突厥的一系列远征,唐高宗发大军分南北两道进攻西突厥,一举灭掉了西突厥,在657年西突厥彻底投降,西