激素 各种激素的化学本质,主要生理功能以及激素的 作用机理。 一、激素的概念和类别 (一)概念 激素(hormone)是生物体内特殊的腺体或组 织产生的,直接分泌到体液中,通过体液运送到特 定的部位,从而引起特殊激动作用的一群微量的有 机化合物。 (二)类别 氨基酸衍生物激素 肽和蛋白质激素 脊椎动物激素 类固醇激素 动物激素 激素 脂肪酸衍生物激素 甲壳类激素 无脊椎动物激素 昆虫激素 植物激素 二、动物激素 (一)氨基酸衍生物激素 ? 甲状腺素 ? 肾上腺素 ? 5-羟色胺 1、甲状腺素 甲状腺分泌 ? 甲状腺素(T4) ? 三碘甲腺原氨酸(T3) (1)结构 甲状腺素(3,5,3?,5?-四碘甲腺原氨酸,简称T4)。 I HO I 3' 5' I O I 3 5 CH2 CH NH2 COOH 三碘甲腺原氨酸(3,5,3?-三碘甲腺原氨酸,简称T3) I HO 3' 5' I O I 3 5 CH2 CH NH2 COOH (2)生物合成 +活性碘 Tyr 一碘Tyr +活性碘 3,5-二碘Tyr 二分子二碘Tyr作用形成甲状腺素(T4) T4脱碘产生T3 一碘Tyr和二碘Tyr连接而成 T3 关于生物合成的二个问题 ① 活性碘: 食物碘 胃肠道 还原 I- 甲状腺过氧化物酶 活性碘(I2) H 2 O2 ② 碘化反应并不发生在游离Tyr,而是在甲状腺 球蛋白分子中的Tyr残基。 (3)生理功能 甲状腺素没有特异的靶细胞,它的生理作用 很广泛,几乎遍及全身各组织,它的主要生理功 能有两方面: ① 促进体内各物质的代谢,增加代谢率;另外增加耗 氧量和产热量。 ② 维持机体的正常生长发育。 甲状腺素的分泌量维持在一定水平,甲状腺机 能亢进,甲状腺素分泌过多得甲亢。 甲状腺机能减退 ① 发生在幼年得呆小病 ② 发生在成年得粘液性水肿 还有一种由于食物中长期缺碘引起地方性甲状腺肿 甲状腺激素的分泌受腺垂体分泌的促甲状腺激素的调节。 2.肾上腺素:由肾上腺髓质分泌 (1)结构 肾上腺素与去甲肾上腺素的结构 HO HO HO CH CH2 NHCH3 HO OH 肾上腺素 CH CH2 NH2 OH 去甲肾上腺素 (2)生物合成 CO2 Tyr 羟化 Tyr羟化酶 羟化 正肾上腺素(去甲肾上腺素) + CH3(由Met供给) 肾上腺素 (3)生理功能:大同小异 ① 肾上腺素主要促使肝糖原分解,使血糖增加 。 肝糖原 分解 血糖(葡萄糖) 又能促使肌糖原分解,使乳酸增加 。 肌糖原 分解 乳酸 去甲肾上腺素也有上述作用,但作用较弱。 ② 肾上腺素可使血管收缩;并能刺激心脏,使心肌收 缩力增加,心跳加快,所以使血压升高。(对心脏 作用大) 去甲肾上腺素也能使血压升高,但机制不同,去甲 肾上腺素主要使除冠状动脉以外的全身小动脉收缩, 所以使血压升高(对血管作用大) 总的来讲肾上腺素和去甲肾上腺素使血糖↑,血压↑。 3、5-羟色胺:是一种组织激素 HO N H CH2 CH2 NH2 功能: (二)肽和蛋白质激素 这类激素包括由垂体(腺垂体、神经垂体),下 丘脑、胰腺、甲状腺、甲状旁腺、胃肠和胸腺等分 泌的激素。 1.垂体激素: (1)腺垂体激素:已肯定的有9种 ? 生长激素(GH)、催乳激素(LTH) ? 促甲状腺素(TSH)、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH) ? 促肾上腺皮质激素(ACTH) ? 脂肪酸释放激素(LPH) ? 促黑激素(MSH) ? 内啡肽(endophin) ① 生长激素(GH)和催乳激素(LTH) 化学本质:蛋白质。 生长激素: ? 不同来源的GH,Mr不同,Mr 2万~5万,结构差异较 大。如人的GH Mr 21000由191个氨基酸组成,是一条 肽链的蛋白质。牛的GH Mr 46000,由396个氨基酸组成。 ? 不同种属来源的GH结构不同,但有一部分序列是相同 的,这相同的序列与生物功能有关。 催乳激素(LTH): ? 一条肽链的蛋白质,人的LTH约由200个氨基酸组成。 ? 催乳激素中有一段氨基酸序列与生长激素相似 功能: GH的生理功能: 功能很广泛,可直接作用于全身的组织细胞, 主要功能是促进骨和软骨的生长,此外促进 RNA的合成,从而促进蛋白质的合成。 LTH的生理功能:刺激乳腺分泌乳汁,还能刺激黄体分泌孕酮。 ② 促甲状腺素(TSH) : 促激素 促卵泡激素(FSH) 促激素、促性腺激素 黄体生成素(LH) 化学本质: ? 都是糖蛋白。 ? 都由两条多肽链组成,分别称为α-链,β-链 (每条多肽链都含有糖)。比较短的一条是α-链, 较长的一条是β链。也称α-亚基,β-亚基。 ? 这三种激素α-链结构很相似,不同的在β-链。 推测不同激素特有的生理活性是由β-链决定的。 结构总结: ? 糖蛋白,α-,β-链两条多肽链组成。α-链结构 相似,β-链结构不同,不同的生理活性是由β链决定。 ? 推测这三种激素有一个共同的祖先,即从同一个 前体分子来的。 功能: 促甲状腺激素:靶腺是甲状腺,促使甲状腺发育以及 分泌甲状腺激素,从而影响全身代谢。 促卵泡激素和黄体生成素作用的靶是卵巢、睾丸。 促卵泡激素: 雌性:促卵泡成熟、排卵和分泌雌激素。 雄性:刺激睾丸发育,产生精子。 黄体生成素:又称促间质细胞激素 雌性:刺激卵巢间质细胞排卵,生成黄体和分 泌黄体激素。 雄性:刺激睾丸间质细胞发育,分泌雄性激素。 ③ 促肾上腺皮质激素(ACTH) ACTH是39个氨基酸组成的多肽,有种属差异。 生理功能: 促使肾上腺皮质发育和促使肾上腺皮质分泌激素。 ④ 脂肪酸释放激素(lipotropic hormones,LPH) β-脂肪酸释放激素(β-LPH):由91个氨基酸组成的蛋白质 γ-脂肪酸释放激素(γ-LPH):由58个氨基酸组成的蛋白质 功能:促使脂肪水解,释放出脂肪酸。 ACTH族激素和β-LPH族激素很可能来源于同一个前体 (ACTH-β-LPH前体)。 ⑤ 促黑激素(MSH) 结构: ?MSH有α-MSH和β-MSH,均为肽类化合物。 ?α-MSH是13肽,没有种属差异。 ?β-MSH有种属差异,人的β-MSH是22肽,牛、羊 的β-MSH是18肽。 将ACTH、 α-MSH和β-MSH这三者的结构比较 功能:促使皮肤黑色细胞分泌黑色素,使皮肤 颜色加深。 ⑥ 内啡肽(endophin) 从垂体分离出的一族具有吗啡功能的小肽,有α、β、 γ-三种,α-内啡肽为16肽,β-内啡肽为32肽,γ-内 啡肽为17肽。 功能:镇痛 (2)神经垂体激素:催产素、升压素(加压素) 过去认为催产素和升压素是神经垂体产生的,实际 上并不是神经垂体产生的,而是下丘脑神经细胞分泌的, 然后顺着神经纤维运送到神经垂体,并贮存在那里,在 受到适当刺激时再分泌入血液。所以神经垂体实际上是 贮存和释放这二种激素的器官。 结构: 催产素(oxytocin)和升压素(也称加压素vasopressin) 是含S-S键的9肽。 催产素无种属差异,升压素有种属差异。 这两种激素肽链骨架相似,都为含二硫键的二十 元环,差别在第3位和第8位氨基酸不相同。 功能: 催产素:使子宫平滑肌收缩,用于催产,还可使 乳腺平滑肌收缩,排出乳汁。 升压素:使毛细血管收缩,增加血压;并有减少 排尿的作用,即抗利尿作用,所以升压 素也称抗利尿激素。 催产素和升压素由于它们结构十分相似,很可能 有一个共同的祖先。它们的祖先很可能是vasotocin升 压催产素。 总结:垂体很小,但分泌的激素很多,这些激素 的分泌受下丘脑的控制。 2、下丘脑激素 下丘脑 释放因子/抑制因子 腺垂体 促激素 腺体 激素 靶细胞 神经垂体 催产素 升压素 下丘脑至少分泌10种激素,这10种激素的化学本质 都属肽类,而且是Mr较小的多肽。 释放因子 (RF) 生长激素释放因子 催乳激素释放因子 促甲状腺激素释放因子 促卵泡激素释放因子 黄体生成素释放因子 促肾上腺皮质激素释放因子 促黑激素释放因子 促黑激素释放抑制因子 释放抑制因子 (RIF) 生长激素释放抑制因子(somatostatin) 催乳激素释放抑制因子 多肽激素的特征: ① 许多激素的第一个氨基酸往往是焦谷氨酸,C端 为酰胺。即没有游离的氨基端和羧基端,这样可 防止氨肽酶、羧肽酶的降解。 ② 多肽激素的原始祖先数目是有限的,即许多激素 来源于同一前体,从同一祖先来。 3.脑肽 1975年有人从猪脑中分离出两种具有吗啡活性的肽: Met-脑啡肽: H3+N-Tyr-Gly-Gly-phe-Met-COO- Leu-脑啡肽: H3+N-Tyr-Gly-Gly-phe-Leu-COO- 功能:镇痛 褪黑激素(melatonin): 松果体分泌 结构:N-乙酰-5-甲氧色胺 功能: 4.胰岛素和胰高血糖素 (1)胰岛素(insulin) 结构: 功能: ① 促进糖原的生物合成以及葡萄糖的氧化,降 低血糖。 糖原 葡萄糖 Insulin CO2 + H2O ② 促进蛋白质及脂类的合成代谢。 (2)胰高血糖素(glucagon) 结构:29肽 功能:在许多方面与胰岛素相反。 ① 主要促使肝糖原分解,使血糖↑ ② 促使脂肪分解。 哪些激素与维持血糖的水平有关? 5.甲状旁腺激素和降钙素 (1)甲状旁腺激素(PTH) 结构:蛋白质激素,有种属差异。 功能:靶器官是骨和肾脏 血钙↑,血磷↓。 (2)降钙素(CT) 结构:由32个氨基酸组成的多肽 功能:靶也是骨和肾脏 血钙↓ 血磷↓ ? 甲状旁腺激素:血钙↑,血磷↓。 ? 降血钙素:血钙↓,血磷↓。 ? 1,25-二羟胆钙化醇:血钙↑,血磷↑。 其它的肽和蛋白质激素: ? 肠胃道激素 ? 绒毛膜促性腺激素: HCG用于检测受孕 ? 胸腺素:控制幼儿T淋巴细胞的发育 (三)类固醇激素 1.肾上腺皮质激素 由肾上腺皮质分泌,主要有7种,它们是环戊烷 多氢菲的衍生物。 CHO or CH3 R1 CH3 11 13 17 CH2OH C O R2 O 皮质激素一般结构式 (1)糖皮质激素 包括皮质酮、皮质醇和可的松 这类激素对糖代谢影响很大,而对水盐代谢影 响很小,所以称糖皮质激素。 主要功能:调节糖代谢,抑制糖的氧化,促使蛋白 质转化为糖,升高血糖。另外可减轻过 敏反应,减轻炎症。 (2)盐皮质激素 包括醛固酮、脱氧皮质醇、脱氧皮质酮、脱氢 皮质酮,其中以醛固酮的生理效应最强。 这类激素对水、盐代谢影响较大,对糖和蛋白质 代谢影响较小。 主要生理功能:促使体内保留钠,排出钾(保钠排 钾),调节水盐代谢。 2.性激素类: (1)雌(性)激素 ? 卵泡激素 ? 黄体激素 主要由卵巢产生,但人类的胎盘、肾上腺皮质甚 至睾丸也产生少量雌激素。 ① 卵泡(激)素:雌二醇,雌三醇、雌酮,可看 作雌烃的衍生物。 OH O OH OH HO HO HO 雌二醇 雌三醇 雌酮 雌二醇 雌二醇活性最高 雌酮 雌三醇 生理功能:促进女性器官发育、排卵。 ② 黄体激素:主要为孕酮 生理功能:促进子宫和乳腺发育,抑制排卵,抑 制动情,对全身代谢也有显著影响。 CH3 C O O 孕酮 (2)雄(性)激素 主要由睾丸的间质细胞分泌,但肾上腺皮质及卵巢 也分泌少量的雄性激素。 雄性激素:睾酮、雄酮、雄烯二酮,可看作雄烃的衍生物 三种激素中只有睾酮是睾丸分泌的,它的生理 功效最大,雄酮和雄烯二酮是睾酮的降解产物。 生理功能:刺激男性性器官发育,促精子生成 及促进男性的第二性征。另外对全 身代谢也有影响。 (四)脂肪酸衍生物激素 前列腺素(prostaglandin,PG) 前列腺烷酸 1 9 8 10 14 12 11 13 15 COOH CH 3 前列腺烷酸 所有的PG在C-13和C-14之间有1个反式双键,C-15有 1个羟基。 O O O 9 PGA PGB PGE 11 OH OH HO PGFα (天然的) 9 11 (化学合成) PGFβ OH HO 功用:前列腺素是人体分布最广,也是效应最大的 生物活性物质之一,它对全身各个系统如生 殖、心血管、呼吸和消化及神经系统等均有 作用,并对代谢过程发生影响,例如:它能 刺激子宫平滑肌收缩,可用于引产或人工流 产。 Positive Feedback Oxytocin + + Uterine Contractions 三、激素的作用机理 激素为什么只对“靶”起作用? 靶细胞膜上或靶细胞内有激素的受体 激素与受体的关系很像酶与底物的关系,有几个特点 (1)有高度的专一性 (2)有高度的亲和力 (3)非共价键可逆结合 (4)激素与受体的结合量与其生物效应成正比。 激素的作用机理: 1.通过cAMP而起作用 ATP AC 无活性的 蛋白激酶 酶或蛋白质 cAMP R H G 蛋 白 有活性的 蛋白激酶 蛋 白 质 磷 酸 化 酶 Pi 磷酸酶 酶- P 或蛋白质- P 生理效应 第二信使学说由Sutherland提 出,因此他荣获1971年国际生理学 诺贝尔奖金 G蛋白的种类 G蛋白:GTP结合蛋白,依赖于GTP的调节蛋白。 ? α -亚基:45KD ? β-亚基:35KD ? γ -亚基:7KD GTP GDP GDP GTP α γ β Pi H2O α β γ Gβγ G-GDP (无活性状态) G -GTP (活性状态) 2.磷脂酰肌醇途径 PIP2 PIP2:磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 DG:二脂酰甘油 IP3:肌醇-1,4,5-三磷酸 IP4:肌醇-1,3,4,5-四磷酸 IP4 H R G 蛋 白 磷 脂 酶 C IP3 Ca↑ 内质网 酶或蛋白质 改变钙调蛋白及其他钙传感器 的构象→ 产生生理效应 酶-P 或蛋白质-P 使酶的活性发生改变 DG PKC 3.活化酪氨酸激酶途径 4.激素诱导酶的合成 核膜 类固醇激素 H H R H R H R′ H R′ mRNA mRNA 酶蛋白 第二信使:cAMP,cGMP,IP3,DG,Ca2+,神经酰胺, 花生四烯酸,NO等。 NO System ? The discovery of NO as a signaling molecule Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad (1998 Nobel Laureate) ? Synthesis ? Diagram