药物性肝损伤的诊断主要涉及以下方面:所涉药物开始用药后肝损伤的发生时间(潜伏期)、停止用药后肝损伤消退(“去激发”)、再次暴露后复发(再激发)、对药物肝毒性潜力的了解(可能性)及临床表现(表型)9-11。除了极少数例外,药物性肝损伤并无特异性诊断标志物,而特殊检查(肝活检、影像学检查和血清学标志物检查)主要是有助于排除引起肝损伤的其他原因。可能引起肝损伤的大量药物突显了这些挑战。美国国立卫生研究院主办的肝毒性网站LiverTox描述了1,200多种药物(处方药和非处方药、草药制品、营养补充剂、金属和毒素),以及它们引起肝损伤的可能性12。在网站描述的971种处方药中,447种(46%)在至少一份已发表的病例报告中涉及肝损伤11。这篇简短的综述无法涵盖药物性肝损伤的各个方面,而是重点关注一般原则、新的概念和当前面临的挑战,有多处详细信息参考LiverTox网站。
药物性肝损伤的类型
药物性肝损伤通常分为直接肝损伤和特异质肝损伤1,但间接肝损伤正逐渐成为第三种类型(表1)。直接肝毒性是由对肝脏存在固有毒性的药物引起。这种损伤常见、可预测、具有剂量依赖性且可在动物模型中复制1。潜伏期一般较短,通常在摄入较大治疗剂量或超治疗剂量(故意或意外用药过量)后1~5日内发病。
表1.药物性肝损伤的类型*
* IV表示静脉给药。
引起特异质肝毒性的药物只有极小的固有毒性或并无固有毒性,并且仅在极少数情况下引起肝损伤,通常在2,000~100,000例患者发生暴露后出现1例肝损伤5,13。特异质肝损伤不可预测,不具有剂量依赖性,并且不可在动物模型中复制。特异质肝损伤根据R比值分成肝细胞型、淤胆型或混合型(两者同时存在),R比值的计算方法是初始就诊时的谷丙转氨酶水平除以碱性磷酸酶水平,两个值均表示为正常范围上限的倍数9。肝细胞型肝损伤的定义是R比值大于5,淤胆型肝损伤定义是R比值小于2,混合型肝损伤的定义是R比值为2~5。
间接肝毒性是由药物的作用(它做什么)引起,而不是由其毒性或特异质性质(它是什么)引起。间接肝损伤可能表现为诱发新的肝病或加重原有肝病,如诱发免疫介导的肝炎,或者加重乙型或丙型肝炎或者脂肪肝。
主要表型
三种类型的药物性肝损伤具有明显不同的临床表现模式(表型)12(表2)。
表2.药物性肝损伤的表型*
* 表型