5月,蒋介石在南昌设立全权处理赣、粤、闽、湘、鄂五省军政事宜的军事委员会委员长南昌行营,亲自组织和指挥对各苏区进行更大规模的第五次“围剿”。并决定采取持久战和“堡垒主义”的新战略,同时对苏区实行经济、交通封锁,企图逐步压缩并摧毁苏区。这年夏秋,蒋介石一面向美、英、德、意等国大量借款,购置军火,聘请军事顾问和专家;一面在庐山召开军事会议,开办“剿匪”军官训练团,并着手制定“围剿”计划,加紧进行“围剿”准备。这次“围剿”,蒋介石调集100万兵力。其中,直接用于进攻中央苏区的兵力达50万人。其部署为:北路军总司令顾祝同,指挥第1、第2、第3路军,计33个师又3个旅。其第1路军4个师又2个旅位于吉水、新淦(今新干)、永丰、乐安、宜黄地区;第2路军6个师位于金溪、腾桥、崇仁地区;以陈诚任总指挥的第3路军18个师又1个补充旅为此次“围剿”的主力军,集结于南城、南丰、临川地区。北路军的任务是:由北向南,构筑碉堡封锁线,实施对中央苏区的主攻。以第3路军在第1、第2路军策应下,向广昌方向推进,寻求红军主力决战;由北路军总司令部直接指挥的2个师扼守赣江西岸的吉安、泰和等地,配合西路军维护赣江交通;总预备队3个师位于抚州(今临川)附近。南路军总司令陈济棠,指挥11个师又1个旅,筑碉扼守武平、安远、赣县、上犹地区,阻止红军向南机动,相机向筠门岭、会昌推进,配合北路军作战。西路军总司令何键所部9个师又3个旅,和浙赣闽边守军5个师又4个保安团分别“围剿”湘赣、湘鄂赣和闽浙赣苏区红军,并阻止红一方面军向赣江以西和赣东北机动。第19路军总指挥蔡廷锴指挥6个师又2个旅,负责福建防务,并阻止红军向东机动。空军5个队配置于南昌、临川、南城,支援作战。中央苏区取得第四次反“围剿”胜利后,范围扩大到30多个县;政权建设和经济建设都取得很大成绩;主力红军第1、第3、第5军团扩大到8万余人;地方部队和群众武装亦有很大发展。但面对国民党军采取堡垒主义新战略和重兵进攻,也存在不少困难。而中共临时中央领导人博古(秦邦宪)等却认为,这次反“围剿”战争是争取中国革命完全胜利的阶级决战。在军事战略上,拒绝和排斥红军历次反“围剿”的正确战略方针和作战原则,继续实行“左”倾冒险主义的战略指导,提出“御敌于国门之外”的方针,企图以阵地战、正规战在苏区外制敌,保守苏区每一寸土地。这时,共产国际派来的军事顾问李德(又名华夫,原名奥托·布劳恩,德国共产党党员)到达中央苏区,实际掌握了中央革命军事委员会的领导权。因而,在国民党军“围剿”前夕,未及时有效地组织苏区军民进行反“围剿”准备,而是命令由红3军团、红19师为主组成的东方军和由红1军团、红14师为主组成的中央军,继续在闽西北地区和抚河与赣江之间地区对国民党军实行不停顿的进攻。红一方面军主力在持续作战而未休整和补充的情况下,即于9月下旬仓促开赴中央苏区北线迎击国民党“围剿”军。9月25日,完成“围剿”准备的北路军,以3个师的兵力由南城、硝石向黎川发起进攻。东方军奉命由福建省将乐、顺昌北上,拟首先消灭进逼黎川之国民党军,进而与敌在抚河会战。28日国民党军占领黎川。中革军委为恢复黎川,再令东方军以一部阻止黎川国民党军南进,主力进攻硝石、资溪桥、黎川;令中央军由永丰、乐安地区东移,攻击和牵制南城、南丰地区的国民党军主力,以保障东方军收复黎川。10月6日,东方军在向硝石前进途中,于洵口、飞鸢与由黎川前出侦察之国民党军3个团遭遇,将其全歼后,干9日进攻硝石。国民党军依托坚固堡垒据守,东方军攻坚数日不克,伤亡严重,中央军主力阻止南城援军也未达目的。13日,“围剿”军4个师进抵硝石,东方军被迫撤出战斗。17日,蒋介石命令“围剿”军继续构筑绵密的碉堡封锁线,稳扎稳打,逐步推进。18日,驻南城4个师由硝石进到潭头市,其先头和黎川之3个师又1个旅进占资溪桥。在此情况下,中革军委仍令红一方面军主力插入国民党军堡垒密集地区实施强攻。22日,红军“3个师攻击资溪桥和潭头市,主力集结于石峡、洵口、湖坊地区,准备突击被牵动之敌。国民党军据碉坚守,红军连攻4天未克。28日,中革军委决定组建红7、红9军团。此后,中革军委又令红7军团伸入抚州附近地区活动,企图调动金溪及南城、南丰之国民党军。11月11日,红7军团向浒湾进攻时,在八角亭附近遭到由金溪县城、琅琚和浒湾出击之国民党军的夹击。红3军团驰援,在八角亭东南受阻,12日向敌阵地攻击,遭受重大伤亡,被迫撤出战斗。红7军团也在阵地被突破后撤退。15~17日,奉命由荐源桥至棠阴的国民党军堡垒线间隙北出作战的红军中央军主力,在云盖山、大雄关遭“围剿”军5个师的攻击,伤亡严重,被迫向苏区内转移。至此,红军虽经近2个月浴血苦战,却未能御敌于苏区之外,反使部队遭受很大损失,完全陷于被动地位。红军转入阵地防御,与国民党军进行消耗战红军在北线进攻受挫后,中共临时中央转而采取消极防御的战略,要求红军处处设防,节节抵御,以制止国民党军的“围剿”。此时,驻福建省的国民党军第19路军于11月20日发动了反蒋介石的福建事变,成立中华共和国人民革命政府。蒋介石慌忙从北路军中抽调9个师前往镇压。此时,毛泽东提议,红军主力应突进到以浙江为中心的蒜浙皖赣地区,纵横驰骋于杭州、苏州、南京、芜湖、南昌、福州之间,将战略防御转变为战略进攻,威胁敌之根本重地,向广大无堡垒地带寻求作战。而中共临时中央却将红军主力从东线调到西线永丰地区,进攻国民党军的堡垒阵地,从而使红军丧失了打破“围剿”的有利时机。12月11日,蒋介石为保障其进攻第19路军的翼侧安全,以第8纵队3个师从黎川向团村、东山、德胜关进攻。12日,该纵队2个师向团村附近红5军团阵地发起攻击。红一方面军急调红3军团、红3、红34师,从东、西两个方向反击。但因兵力不集中,仅击溃其一部,未能大量歼敌。