现代药物与临床　Drugs　&　Clinic　第35　卷第12　期2020　年12　月·2378·　达格列净联合利拉鲁肽治疗　2　型糖尿病的临床研究　孙晓菲,范慧洁,田勇*　郑州人民医院　内分泌科,河南　郑州　450000　摘要:目的　探究达格列净联合利拉鲁肽治疗　2　型糖尿病患者的临床效果。方法　收集　2017　年1月—2019　年4月在郑州　人民医院治疗的　2　型糖尿病患者　126　例,随机分为对照组(63　例)和治疗组(63　例)　。对照组口服盐酸二甲双胍片,0.5　g/　次,3　次/d,同时于睡前皮下注射利拉鲁肽注射液　0.6　mg,1　周后根据患者肠道反应增加至　1.2　mg,1　次/d。治疗组早餐前口　服达格列净片,10　mg/次,1　次/d;利拉鲁肽注射液的用法同对照组。两组患者治疗时间均为　3　个月。观察两组患者临床疗　效,同时比较治疗前后两组患者糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后　2　h　血糖(2　h　PG)、体质量指数(BMI)、　白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、对纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和胱抑素　C(CysC)水平。结果　治　疗后,　对照组和治疗组临床有效率分别为　79.37%和93.65%,　两组比较差异有统计学意义　(P<0.05)　。　治疗后,　两组患者　HbA1c、　FPG、2　h　PG、BMI、IL-6、TNF-α、PAI-1、CysC　均显著降低(P<0.05)　,且治疗组上述指标比对照组更低(P<0.05)　。　结论　达格列净联合利拉鲁肽治疗　2　型糖尿病患者效果显著,且不增加不良反应,降低发生糖尿病血管并发症的风险。　关键词:达格列净片;利拉鲁肽注射液;盐酸二甲双胍片;2　型糖尿病;糖化血红蛋白;餐后　2　h　血糖;胱抑素　C　中图分类号:R977　文献标志码:A　文章编号:1674　-　5515(2020)12　-　2378　-　05　DOI:　10.7501/j.issn.1674-5515.2020.12.018　Clinical　study　on　daglitam　combined　with　liraglutide　in　treatment　of　type　2　diabetes　mellitus　SUN　Xiao-fei,　FAN　Hui-jie,　TIAN　Yong　Department　of　Endocrinology,　People's　Hospital　of　Zhengzhou,　Zhengzhou　450000,　China　Abstract:　Objective　To　explore　the　therapeutic　effect　of　daglitam　combined　with　liraglutide　in　treatment　of　type　2　diabetes　mellitus.　Methods　Patients　(126　cases)　with　type　2　diabetes　mellitus　in　Zhengzhou　People's　Hospital　from　January　2017　to　April　2019　were　randomly　divided　into　control　(63　cases)　and　treatment　(63　cases)　groups.　Patients　in　the　control　group　were　po　administered　with　Metformin　Hydrochloride　Tablets,　0.5　g/time,　three　times　daily,　at　the　same　time,　they　were　hypodermic　injection　administered　with　0.6　mg　of　Liraglutide　Injection,　and　the　dose　was　increased　to　1.2　mg　based　on　intestinal　reaction,　once　daily.　Patients　in　the　treatment　group　were　po　administered　with　Dapagliflozin　Tablets,　10　mg/time,　once　daily.　The　usage　of　Lalutide　Injection　was　the　same　as　that　of　the　control　group.　Patients　in　two　groups　were　treated　for　3　months.　After　treatment,　the　clinical　efficacy　was　evaluated,　and　the　levels　of　HbA1c,　FPG,　2　h　PG,　BMI,　IL-6,　TNF-α,　PAI-1,　and　CysC　in　two　groups　before　and　after　treatment　were　compared.　Results　After　treatment,　the　clinical　efficacy　and　in　the　control　and　treatment　groups　was　79.37%　and　93.65%　respectively,　and　there　were　differences　between　two　groups　(P　<　0.05).　After　treatment,　the　levels　of　HbA1c,　FPG,　2　h　PG,　BMI,　IL-6,　TNF-α,　PAI-1,　and　CysC　in　two　groups　were　significantly　decreased　(P　<　0.05),　and　these　indicators　in　the　treatment　group　were　significantly　lower　than　those　in　the　control　group　(P　<　0.05).　Conclusion　The　treatment　effect　of　daglitam　combined　with　liraglutide　in　treatment　of　type　2　diabetes　mellitus　is　remarkable,　and　it　does　not　increase　the　incidence　of　adverse　reactions　and　reduce　the　risk　of　diabetic　vascular　complications.　Key　words:　Dapagliflozin　Tablets;　Liraglutide　Injection;　Metformin　Hydrochloride　Tablets;　type　2　diabetes　mellitus;　HbA1c;　2　h　PG;　CysC　2　型糖尿病又称非胰岛素依赖性糖尿病,是一　种慢性终身疾病,好发于中老年群体,且病机较复　杂,主要表现为胰岛素不足伴胰岛素抵抗[1]　。现阶　段,临床上对于　2　型糖尿病的治疗以西医为主。利　收稿日期:2020-07-21　基金项目:河南省医学科技攻关计划联合共建项目(2018020817)　作者简介:孙晓菲,女,主治医师,主要从事糖尿病相关并发症研究。E-mail:　lig2020@126.com　*通信作者　田勇E-mail:　tanc57@126.com　现代药物与临床　Drugs　&　Clinic　第35　卷第12　期2020　年12　月·2379·　拉鲁肽是新型胰高血糖素样肽类降糖药物,可促进　胰岛细胞增殖,适用于糖尿病,但临床实践发现仅　给予利拉鲁肽治疗疗效多不如人意,故需采用联合　给药方案以获取更佳疗效[2]　。二甲双胍为常见的双　胍类口服降糖药,可通过减少肝糖原输出及增加胰　岛素的敏感性以维持血糖正常水平[3]　,对2型糖尿　病具一定积极意义。但二甲双胍易引起诸多消化道　不良反应,患者易失去一定的耐受性和依从性,从　而使后续的治疗难以进行。因此,探索有效的联合　治疗方案是目前最关注的问题。达格列净作为高度　选择性的钠-葡萄糖共转运蛋白　2　(SGLT-2)　抑制剂,　能够通过抑制　SGLT2　的活性,　阻滞肾脏对葡萄糖的　重吸收而促使过多的糖通过尿液排出体外,且该降　血糖过程不依赖胰岛素,可降低患者低血糖发生风　险[4]。但既往临床就达格列净能否防治　2　型糖尿病　心血管并发症的发生、发展,相关研究报道很少。　基于此,本研究拟对联合方案展开对比研究,以期　对这一临床课题进行初步观察,旨在为临床诊断治　疗提供依据。　1　资料与方法　1.1　一般临床资料　选取郑州人民医院　2017　年1月—2019　年4月收　治的　2　型糖尿病患者　126　例,　其中男　81　例,　女45　例;　年龄　38~84　岁,平均年龄(53.07±6.76)岁;病程　2　个月~6　年,平均病程(22.92±10.68)个月;体　质量指数(BMI)24~33　kg/m2　,平均　BMI(27.74±　3.29)kg/m2。　1.2　纳入和排除标准　纳入标准:　(1)符合中国　2　型糖尿病防治指南　(2007　年版)中相关诊断标准[5]　;　(2)全程配合治　疗,无中途退组和心、肝、肾等重要脏器功能完整　者;　(3)近3个月未接受过糖皮质激素类药物治疗　者;　(4)精神状态正常,具备生活自理能力者;　(5)　患者了解此次研究并同意配合。　排除标准:　(1)合并糖尿病急性并发症和其他　严重内分泌疾病者;　(2)　合并严重精神系统疾病者;　(3)伴严重传染疾病者;　(4)对本研究药物过敏者;　(5)入院前半年内脑出血、脑梗死病史。　1.3　药物　盐酸二甲双胍片由中美上海施贵宝制药有限　公司生产,规格　0.5　g/片,产品批号　20161006、　20181006;　利拉鲁肽注射液由　Novo　Nordisk　A/S　生产,规格　18　mg/支,产品批号　20161207;达格列　净片由　AstraZeneca　Pharmaceuticals　LP　生产,规格　10　mg/片,产品批号　20160908、20170908。　1.4　分组和治疗方法　随机将纳入的患者分为对照组和治疗组,每组　各63　例。其中对照组患者男　41　例,女22　例;年龄　39~83　岁,平均年龄(53.18±6.78)岁;病程　4　个月~5　年,平均病程(22.87±10.63)个月;BMI　在26~32　kg/m2,平均　BMI(27.69±3.28)kg/m2。　治疗组患者男　40　例,女23　例;年龄　38~84　岁,平　均年龄(52.96±6.71)岁;病程　2　个月~6　年,平　均病程　(23.01±10.59)　个月;　BMI　在24~33　kg/m2　,　平均　BMI(27.85±3.31)kg/m2　。两组患者一般资　料比较差异无统计学意义,具有可比性。　两组入院后均予健康教育、饮食控制及运动指　导等对症治疗措施。对照组口服盐酸二甲双胍片,　0.5　g/次,3　次/d,同时于睡前皮下注射利拉鲁肽注射　液0.6　mg,1　周后根据患者肠道反应增加至　1.2　mg,　1　次/d。治疗组口服达格列净片,10　mg/次,1　次/d,　利拉鲁肽注射液用药方法同对照组。两组患者治疗　时间均为　3　个月,期间嘱戒烟、合理饮食。　1.5　疗效评价标准[6]　显效:　以空腹血糖　(FPG)　控制在　3.8~6.2　mmol/L,　餐后　2　h　血糖(2　h　PG)控制在　7.8　mmol/L　以内,　糖化血红蛋白(HbA1c)恢复正常,症状完全消失　者;有效:以FPG　控制在一定范围之内,HbA1c　有所下降但是未恢复到正常水平,症状有一定程度　改善者;无效:以接受相关治疗后,FPG　和2hPG　未得到良好的控制,HbA1c　未恢复到正常水平,症　状未消失。　有效率=(显效+有效)/总例数　1.6　观察指标　于采血前　1　d　晚上叮嘱患者次日清晨维持空腹　状态,　且至采血是空腹时间应长于　8　h,　并于次日采　集空腹静脉血及餐后　2　h　静脉血,　而后经　3　000　r/min　低速离心　10　min　后置入冰箱待测。采用　ELISA　法　测定两组患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)　、白细胞介　素-6(IL-6)和血清中　PAI-1;采用萄糖氧化酶法测　定2hPG、采用免疫比浊法测定血清中胱抑素　C　(CysC)　;　FPG　及高效液相色谱法测定　HbA1c。　试剂　盒购置于上海酶联生物科技有限公司。　1.7　不良反应观察　测量两组患者　BMI,并于治疗过程中及结束后　观察并记录不良反应的发生情况。　现代药物与临床　Drugs　&　Clinic　第35　卷第12　期2020　年12　月·2380·　1.8　统计学方法　采用　SPSS　19.0　统计数据,计量资料符合正态　分布,　用x±s　表示,　组间比较采取独立样本　t　检验,　组内比较采取配对样本　t　检验;　计数资料用率表示,　比较采取　χ2　检验,理论频数<5　时采取连续校正　χ2　检验,等级资料的比较采取秩和检验。　2　结果　2.1　两组临床疗效比较　治疗后,对照组显效　26　例,有效　24　例,无效　13　例,临床有效率为　79.37%;治疗组显效　37　例,　有效22　例,　无效4　例,　临床有效率　93.65%,　两组有效　率比较差异有统计学意义(P<0.05)　,见表　1。　2.2　两组血糖比较　治疗后,两组患者　HbA1c、FPG、2　h　PG、BMI　均出现显著降低(P<0.05)　;且治疗后,治疗组比　对照组更低,两组比较差异有统计学意义(P<　0.05)　,见表　2。　2.3　两组血清炎性因子比较　治疗后,两组患者　IL-6、TNF-α　均出现显著降　低(P<0.05)　,且治疗组比对照组更低(P<0.05)　,　见表　3。　2.4　两组　PAI-1、CysC　比较　治疗后,两组　PAI-1、CysC　均显著降低(P<　0.05)　,且治疗组较对照组更低(P<0.05)　,见表　4。　表1两组临床效果比较　Table　1　Comparison　on　clinical　efficacy　between　two　groups　组别　n/例　显效/例　有效/例　无效/例　有效率/%　对照　63　26　24　13　79.37　治疗　63　37　22　4　93.65*　与对照组比较:*P<0.05　*　P　<　0.05　vs　control　group　表2两组血糖指标比较(x　±s　)　Table　2　Comparison　on　blood　glucose　indicators　between　two　groups　(x　±s　)　组别　n/例　观察时间　HbA1c/%　FPG/(mmol∙L−1　)　2　h　PG/(mmol∙L−1　)　BMI/(kg∙m2　)　对照　63　治疗前　8.28±1.42　8.08±2.05　9.91±1.40　28.58±3.46　治疗后　7.52±1.18*　7.04±1.60*　8.92±1.32*　26.60±2.71*　治疗　63　治疗前　8.21±1.29　8.14±1.94　9.77±1.16　28.72±3.58　治疗后　6.83±1.12*　6.13±1.49*　7.65±1.24*　25.09±2.40*　与同组治疗前比较:*P<0.05;与对照组治疗后比较:P<0.05　*　P　<　0.05　vs　same　group　before　treatment;　　P　<　0.05　vs　control　group　after　treatment　表3两组血清炎性因子比较(x　±s　)　Table　3　Comparison　on　serum　inflammatory　factors　between　two　groups　(x　±s　)　组别　n/例IL-6/(pg∙mL−1　)　TNF-α/(μg∙L−1　)　治疗前　治疗后　治疗前　治疗后　对照　63　121.52±12.67　96.10±9.89*　6.88±1.13　4.29±0.94*　治疗　63　121.39±13.01　82.27±8.25*　6.72±1.08　2.40±0.71*　与同组治疗前比较:*　P<0.05;与对照组治疗后比较:　P<0.05　*P　<　0.05　vs　same　group　before　treatment;　P　<　0.05　vs　control　group　after　treatment　表4两组　PAI-1　和CysC　比较(x　±s　)　Table　4　Comparison　on　PAI-1　and　CysC　between　two　groups　(x　±s　)　组别　n/例PAI-1/(ng∙mL−1　)　CysC/(mg∙L−1　)　治疗前　治疗后　治疗前　治疗后　对照　63　40.52±5.07　31.10±3.59*　2.78±0.51　1.29±0.19*　治疗　63　40.39±5.01　25.27±2.25*　2.72±0.48　0.90±0.10*　与同组治疗前比较:*P<0.05;与对照组治疗后比较:P<0.05　*P　<　0.05　vs　same　group　before　treatment;　P　<　0.05　vs　control　group　after　treatment　现代药物与临床　Drugs　&　Clinic　第35　卷第12　期2020　年12　月·2381·　2.5　两组不良反应比较　两组均未发生尿路感染或其他严重不良反应。　治疗组出现　2　例低血糖,1　例恶心呕吐,1　例头痛,　不良反应发生率为　6.35%,　对照组出现　4　例低血糖,　2　例腹泻,2　例头痛,不良反应发生率为　12.70%,　两组不良反应情况比较差异无统计学意义,且均经　积极治疗得以缓解。　3　讨论　目前,尚无根治　2　型糖尿病的特异性手段,且　随着我国人口结构的老龄化和饮食结构的改变,其　发病率逐年上升,且该病易引发血管并发症,可导　致患者残疾,更甚者可危及生命[7]　。　二甲双胍为中国　2　型糖尿病防治指南的推荐用　药[8]　,可通过增强组织细胞对糖的利用,抑制肝肾　过度的糖原异生,从而起到改善胰岛素抵抗、降低　血糖的作用,且其临床疗效已得到普遍认可。但研　究表明[9]　,双胍类药物对胃肠道刺激较大,易诱发　消化不良,同时长时间使用会降低机体对维生素　B12　的吸收,从而导致急性发热的发生。利拉鲁肽　作为传统降糖药物,不仅能够通过加强脂肪组织和　肝脏的胰岛素敏感性,从而降低胰岛素抵抗,还可　以刺激胰岛　β　细胞增殖、抑制凋亡,利于控制患者　血糖。研究发现[10],肥胖与高血糖状态是血管并发　症主要诱因,故选择降低体质量的降糖药推测患者　受益更大。SGLT2　抑制剂目前已成为糖尿病研究领　域的热点,在降糖同时兼有降低体质量的效果,且　其作用并不依赖胰岛　β　细胞的功能,十分适合与其　他降糖药物联用[11]。　研究发现[12]　,　持续高血糖状态、　糖脂代谢紊乱、　胰岛素抵抗可破坏机体内纤溶和抗纤溶过程的动态　平衡,显著增加糖尿病血管并发症发生的风险。　PAI-1　的升高会使局部纤溶活性受抑,纤维蛋白降　解减少,血管基底膜增厚,损伤血管内皮,参与糖　尿病大血管病变的发生,故其数值升高是预测心血　管事件发生的主要指标[13]。2　型糖尿病患者多合并　有肥胖、　超重,　而脂肪组织可介导炎症因子的分泌,　促使该病患者机体长期处于微炎症状态,且该机制　被认为是心血管事件的发生、发展的重要诱因[14]　。　TNF-α　是与胰岛素抵抗密切相关的一种炎症反应标　志物,其可增加血管内皮细胞通透性,并对其他组　织代谢活性进行调节。　田功等[15]　通过　TNF-α　模拟腹　膜炎症状态,在腹腔干扰纤溶和抗纤溶的平衡,其　结果显示,TNF-α　诱导的体外培养人腹膜间皮细胞　中组织型纤溶酶原激活物表达明显降低,PAI-1　的　表达增加,而使用他汀类药物对抗　TNF-α　后,腹膜　纤维化情况得到显著改善,即表现为　PAI-1　表达受　抑。IL-6　能够趋化白细胞活化,活化的白细胞又会　释放溶酶体酶等物质,使白细胞黏附与内皮细胞表　面,同时促使致炎细胞因子分泌,并激活免疫应答　系统,引起内皮细胞和组织的损伤,增加了　PAI-1　的分泌[16]。