药物治疗学分类:钙调神经磷酸酶抑制剂。 作用机制和药效学作用 在分子水平,他克莫司的作用通过其与胞浆蛋白(FKBP12)的结合介导,胞浆蛋白的作用是使他克莫司在细胞内聚集。FKBP12-他克莫司复合物可特异性和竞争性的与钙调神经磷酸酶结合并抑制钙调神经磷酸酶,导致T细胞内钙依赖性信号传导通路抑制,从而阻止一系列淋巴因子的基因转录。 体内外实验均证明他克莫司是一种强效的免疫抑制剂。特别是他克莫司能抑制细胞毒淋巴细胞的形成,后者是引起移植物排斥反应的主要因素。他克莫司抑制T细胞的活化和T辅助细胞依赖型B细胞的增殖并抑制淋巴因子的形成(如白介素-2,白介素-3及γ-干扰素)和白介素-2受体的表达。 临床前安全性数据 大鼠和狒狒的毒性研究显示,肾脏和胰腺是上要受影响的器官。另对大鼠的研究显示,他克莫司对神经系统和眼产生毒性。家兔静脉给予他克莫司后发生了可逆的心脏毒性。 在大鼠和兔的生殖毒性实验中,在母体出现明显毒性反应的剂量下均观察到了胚胎毒性。在大鼠中,给予毒性剂量后雌性大鼠生殖功能包括分娩受到损害,幼崽出生时的体重、存活和发育能力均降低。他克莫司对雄性大鼠生殖力的影响表现为精子数减少、精子活动性下降。 致突变性 体内及体外相关试验表明,本品投有任何潜在的致突变性。 致癌性 在为期一年的慢性毒性研究(大鼠和狒狒),以及长期致癌性研究中(小鼠18个月,大鼠24个月,最大耐受日剂量2.5-5mg/kg),本品未显示出任何直接致瘤潜力。根据用药经验,使用免疫抑制剂可能会发生恶性肿瘤如淋巴瘤及皮肤癌,但在使用本品的患者中极少发生。吸收 研究表明他克莫司在男性体内整个胃肠道内均可吸收。口服本品后约1~3小时他克莫司血药浓度达峰值。在有些患者中,他克莫司的吸收持续时间较长,因而呈现出一种相对平缓的吸收曲线。他克莫司平均口服生物利用度的范围为20~25%。 肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)后,大多数患者在3天内达稳态浓度。 在健康受试者中,普乐可复0.5mg,1mg和5mg胶囊按同等剂量给药时是生物等效的。 在空腹时他克莫司吸收速率和程度最大。饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度,食用高脂肪食物后这种作用最为明显。含高碳水化合物的食物产生的影响较轻。 在稳定的肝移植患者中,在进食中等脂肪含量的食物(34%卡路里)后,口服本品的生物利用度降低,全血的AUC和Cmax分别降低27%和50%,tmax延长173%。 稳定的肾移植患者进食标准的欧式早餐后立即服用本品,对口服生物利用度的影响不太明显,全血的AUC下降2~12%,Cmax下降15~38%,tmax延长38~80%。 胆汁不影响本品的吸收。 稳态时,药时曲线下面积(AUC)与全血谷浓度具有良好的相关性。因此监测全血谷浓度能够很好地预测全身暴露。 分布和消除 男性受试者静脉输注他克莫司后呈双相分布。