Th细胞免疫 应答类型与机体的免疫状态密切相关,Thl/Th2的不平衡可造成疾病的不同病理状 态。在CHB病程进展中,研究认为Thl/Th2比例是否平衡是机体能否有效清除病 毒和病毒感染细胞的主要因素之一。如果Thl细胞亚群占优势,将促进细胞免疫反 应,增强CD8+T细胞的活性,从而清除细胞内病毒,但同时增加了肝脏的炎症反应 从而加重肝细胞的损伤;如果Th2细胞占优势,将促进体液免疫反应,并抑制细胞 免疫反应,细胞毒性T细胞(cTL)细胞活性减弱,肝细胞损伤减轻。抗病毒反应的 减弱是病毒持续存在的主要原因,适宜的Thl/Th2应答最终能清除病毒。由HBcAg 诱导的免疫应答侧重于n1细胞, 而HBeAg是非颗粒性分泌抗原,分泌性HBeAg 诱导的免疫应答侧重于Th2细胞。体外试验观察到,HBeAg和HBcAg刺激外周血单 个核细胞(PBMC)后产生的细胞因子种类不同,HBeAg引起lL广4(和少量的IFN.Y) 升高,HBcAg则引起IL-2、IFN-Y(和少量的IL4)增加。目前研究大多认为,急性 ￥--g医大学硕士学位论文 自限性乙肝患者表现为强烈的、多克隆和非特异性的CTL和Thl细胞反应,相反在 慢性乙肝病毒感染者,免疫反应很弱,不能检测到特异性的T细胞反应,而以Th2 细胞反应占据优势。慢性乙肝病毒免疫耐受患者外周血中有大量HBeAg,而HBeAg 作为耐受原,优先清除外周血对HBcAg特异的1nhl细胞,从而阻碍了Thl细胞对细 胞免疫应答的辅助作用,使免疫应答转为Th2类型,而Th2细胞占优势时则倾向于 发生持续性的HBV感染。研究表明循环中的HBeAg下调机体抗病毒清除机制正是 由于引起了抗炎性的Th2型细胞因子产量的增加所致。另外,HBV慢性感染免疫耐 受期患者肝内浸润的CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞数量明显多于正常肝组织,但明 显少于免疫应答期患者,肝脏汇管区CD4+/CD8+比值也明显少于免疫应答期患者, 而肝细胞内HBcAg阳性表达却明显高于免疫活动期患者。外周血和肝细胞内HBV 高复制以及外周血HBeAg的高表达,提示免疫耐受期患者肝内浸润的T淋巴细胞数 量虽增多,但不足以产生有效的免疫应答以清除HBV病毒。有研究显示Th2样细胞 与Thl样细胞相比更容易被诱导免疫耐受,而HBeAg可以充当耐受原耗竭Thl样细 胞,使得Th2样细胞占优势,此时和HBeAg共存的HBeAg特异性的T细胞是低活 性的,不能清除HBeAg,这样可产生慢性感染的状态并且持续下去。因此,无论是 机体通过自身免疫反应清除HBV最终成为急性自限性乙型肝炎,还是通过外源性的 免疫调节剂激发免疫反应清除慢性肝炎患者体内的HBV,Thl样细胞占主导地位是两 者的共同特点,说明Thl样细胞和HBV的清除密切相关。 然而,HBV对感染肝细胞的直接细胞毒作用是有限的,肝细胞损伤与宿主的免 疫反应有关。病毒在宿主细胞内复制,产生病毒蛋白,细胞内的主要组织相容性复合 体(MHC.D类分子选择性的与之结合,并输送到细胞表面形成复合物,此复合物被 TCR所识别,激活CD8+T细胞,产生穿孔素和颗粒酶,将靶细胞破坏,这是HBV 引起肝细胞损伤的主要原因,也是机体清除细胞内病毒的主要机制。许多研究发现, 乙肝患者体内存在的Thl/Th2细胞因子失衡,且此失衡可能与T细胞本身的功能缺 陷有关,但是也有学者不赞同并提出此失衡与APC功能缺陷有关。HBsAg和HBcAg /HBeAg具有刺激不同细胞亚群,分泌不同细胞因子的作用,HBsAg激发IL-2、IL-10 和IFN.Y的分泌,而HBcAg/HBeAg促进IL-10、TNF-a的产生。HBV感染时,n1、 Th2总量和Thl/Th2的比率都是低下的。当病毒感染PBMC时都对Thl,Th2细胞 产生直接或间接的破坏作用,其中Thl破坏多,数量少,功能低下,使HBV不能得 到清除,导致持续感染、肝细胞损伤。乙型肝炎患者在急性期或慢性活动期时,ALT, CHB患者外周血Thl7/IL-17表达水平与疾病的关系 AST,TB等上升显著,表明此时肝脏受损,当损伤达到一定的程度就成为重症肝炎。 研究发现,在乙型肝炎的活动期,Thl样细胞因子IL-2和IFN.Y mRNA表达上升, 并且与ALT的上升水平呈正相关。研究表明,Thl样细胞和肝损伤有密切联系,Thl 细胞分泌的细胞因子通过直接或间接作用增强NK细胞、巨噬细胞,特别是CD8+T 细胞活性,促进细胞免疫反应,加重肝细胞的炎症损伤。 . 近期,人们通过对实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(B咂)、胶原诱导的自身免疫性 关节炎(cIA)两种疾病小鼠模型进行研究时,提出还存在一群独立于Thl、Th2的效 应性T细胞亚群一n17细胞亚群,这群细胞由初始CD4+T细胞分化而来,主要分泌 IL-17A、IL-17F、IL.6及TNF--Q、GM.CSF,不分泌IL4、IFN.Y,能介导组织炎症 及自身免疫。因此,在通过对小鼠以及人类的大量研究后证实初始CD4+Th细胞接受 抗原刺激后可分化为至少四种类型的1nh细胞:Thl、Th2、Thl7和调节性T细胞(Treg), 并且这些研究结果提示Thl7细胞在人类自身免疫性疾病、炎症反应的发生发展中发 挥着重要的作用。Thl7细胞亚群的分化不同于Thl和Th2,与Thl和Th2分化相关 的细胞因子IFN-y、IL4均能强烈抑制Thl7的分化,这些抑制作用并不依赖于其主 要信号分子STATl、T-bet、STAT4、STAT6等。