乳腺导管内癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是指乳腺导管内上皮细胞异常增生,但未超出周围基底膜的病变,与乳腺小叶原位癌同属于乳腺原位癌。但这种病变是否确实已发展为癌,还是仍属于癌前病变阶段的增生,至今仍在讨论。1932年Broders提出原位癌的概念,认为已属于癌的范畴,但只有发展到穿透基底膜成为浸润性癌才有可能发生转移。而不少研究表明,原位癌中有相当部分始终保持“原位”而不进展为浸润性癌,以至于2003年WHO发表的乳腺肿瘤病理学分类中将原位癌列为“癌前病变”范畴。20世纪80年代钼靶摄影未广泛用于普查以前,只占全部乳腺癌的5%以下。80年代以来,随着以钼靶X线摄片为主的乳腺癌二级预防工作的开展,越来越多的DCIS被检出。在美国,DCIS在全部乳腺癌中所占比例已上升到10%~15%,最高可达30%。在钼靶片检出的乳腺癌中占30%,全部DCIS中,80%是单由钼靶摄影检出的。过去触诊检出者平均肿瘤直径6cm,现由钼靶片检出者平均直径仅1cm,这主要是由于钼靶片可检出细小钙化灶的敏感性较高,使DCIS明显增多。病例的明显增多使人们加强了对其自然病史、诊断及治疗方法的研究。而且随着早期病例的增多和对其生物学特性了解的不断深入,综合治疗也在向减小创伤和提高生活质量发展。
1 临床表现和自然病程
DCIS一般均是由体检发现的可触及的乳房包块,在钼靶摄片广泛用于临床和普查以来,则不少是经X线发现的触不到肿块的病灶,多表现为簇状密集的微小钙化影。又因其病变位于导管内,部分病例会出现乳头溢液,向乳头表面蔓延而表现为派杰病。
对DCIS自然病程的研究主要是想分辨出哪种类型的病灶终将会发展为浸润性癌,以及这种浸润过程会在何时发生。研究表明,并非所有的DCIS都进展为浸润性癌,例如尸检中发现患有DCIS者占14%,可见其真实发病率明显高于临床检出者。由于DCIS的治疗多为全乳房切除,所以也难以观察其自然发展过程。有一组被误诊为良性病变而仅行切除活检的DCIS中,30年随访期间有32%发展为浸润性癌,且大多数浸润性癌发生在原切检部位附近。美国国立外科辅助乳腺和大肠项目(NSABP)B-17等多组前瞻性试验表明,DCIS单纯局部切除后,5年同侧乳腺复发率8%~43%。复发者中约半数已进展为浸润性癌,正是这种进展为浸润性癌的危险是治疗DCIS的关键。SEER从ER状态的角度对DCIS与浸润性癌的关系进行了分析,结果显示,DCIS的ER状态与继发性浸润性癌有很高的一致性(83%),尤其在ER阳性的DCIS中,90%与ER阳性的浸润性癌相关,ER阴性者也有60%与ER阴性的浸润性癌相关。这些结果进一步证实了DCIS向浸润性癌发展的关系,并明确了ER状态在乳腺癌的发生发展过程中可能是一个相对早期和比较固定的事件。Allred等应用显微分离技术研究DCIS与浸润性癌之间的基因差异,见仅有很少的主要基因表达在两者中有差异,而且发现在DCIS向浸润性癌进展的过程中,其基质改变和影响穿透基质膜的变化起着重要作用。
综合DCIS的临床转归及相关基础研究结果表明,与非粉刺型DCIS相比,粉刺型DCIS具有更为恶性的生物学特性,常表现为高的核分级和中心腔性坏死,侵袭性更强,更易进展为浸润性癌。现代分子生物学研究发现,HER-2过表达的DCIS也表现更具侵袭性的生物学行为。
2 病理特征
DCIS的概念于1960年被明确提出。多年来,人们通过对其临床、组织形态学、分子生物学和细胞基因学等方面的研究,认识到DCIS并非孤立性病变而是疾病的谱系,是乳腺导管上皮由增生发展至浸润癌的多个环节之一。DCIS的组织学定义在很长时间内未达成一致,较早文献的DCIS中包含有浸润性癌的成分。现在DCIS定义为乳腺导管上皮细胞的恶性增生且局限于导管内的基底膜内,不侵犯间质。虽然超微结构的研究表明在某些DCIS的基底薄层有不同程度的崩解、破坏或断裂,但大多数病理医生认为DCIS可靠的诊断应当是光镜下观察。DCIS的细胞生长方式多种多样,不同类型DCIS的生物学行为明显不同,有的可长期保持“原位”,有的则可发展为浸润性癌,临床上迫切需要一种能反映其局部复发或进展为浸润性癌的危险性的病理组织学分类。