桑国卫 ( (2015年 年7 7 月,苏州) ) 中国医药产业发展的 创新需求与战略 中国医药产业发展的创新需求 • 我国医药发展 极需创新驱动 • 国内外创新药 新趋势和新理念 • 我国新药研发 进展成效 • 我国医药产业 发展的战略 \uf070创新药物是提升企业竞争力的重要手段 \uf070全球在研新药项目数从2001年的5995个增长至2013年的10479个,年均增长率4.76% \uf070新靶点药物、抗体药物、ADC药物、免疫治疗、新型疫苗不断推出,2013年共有56种新药和生物制剂首次上市,是过去10年内数量最多的一年。2014年共批准47个新药和生物制品。 \uf070为鼓励新药开发,“突破性治疗”概念得到认可。 创新药物是制药企业永恒的主题 2001-2014 年全球在研药物数量变化情况 2014 年全球不同阶段在研药物数量增长情况 我国当前需求分析 随着社会经济发展和生活方式改变,我国疾病谱发生重大变化,肿瘤、代谢性疾病等复杂性疾病,严重危害我国人民的生命与健康,4500多种疾病中90%的疾病无药可治,迫切需要普惠老百姓的好药 单位:万单位:万 恶性肿瘤死亡率第一 糖尿病患病率显著上升 我国人民健康和社会发展的刚性需求 中国精神疾病发病率15% ,成为健康头号杀手 单位:亿美元 统计年份:2013 国际(前十强) 国内(前十强) 对比 销售额 3383.5 73.8 45:1 利润 1286.9 15.6 82:1 研发投入 603.9 (销售额的17.8% ) 销售额的1% 左右 18:1 成果转化率 20% 不到2% 10:1 我国当前需求分析 医药发展亟需创新驱动 医药大国,非医药强国:制药企业多而散(4700多家),销售额和利润低,研发投入严重不足 创新能力薄弱:我国创新的层次主要处于以仿制为主到仿创结合阶段。仿制药达96%,上市新药多为me-too药物,新药市场被国际大公司产品垄断 产研联盟作用虚化:缺乏有效机制体制和运作实体 NETS : 公开 \ufe51 协作和合作的创新药物 研发模式 式 转化医学-实现多赢 制药企业 • 设计与生产 药物 • 设计与生产预后与诊断试剂 实验室 • 各种组学分析以作 靶标鉴定 • 临床前模型 • 临床样品分析 临床医院 • 疾病表型 • 临床试验 • 样品收集 数据整合 • 分子标记 • 疾病生物标记物 • 药物靶标 • 合理的药物设计 • 更为有效 的治疗药物 • 个体化治疗 转化研究周期- 实验室研究人员 、 临床医生 及 制药企业 必须全力协作以设计更合理的药物来改善治疗效果。 中国国家科技重大专项 国家中长期科学和技术发展规划纲要 (2006━2020) 2006-2010 2016-2020 2010-2015 2021 - · · · 传染病防治 新药品种、大品种 为保障民生和医药产业 发展提供支撑 科技重大专项 重大新药创制 技术平台、创新能力 技术、方案、策略、产品 平台网络,应急能力 战略性新兴产业 创新链中下游 产业应用目标导向 • 截至 2014 年,共 83 个品种获得新药证书 (包括“十一五”期间取得的 33 个品种和 44 个证书),其中 41个品种拥有自主知识产权。 药物品种研发取得积极进展 注册 分类 化学药品1 1类 类 化学药品3 3类 类 化学药品4 4类 类 治疗用生物制品1 1类 类 预防用生物制品1 1类 类 治疗用生物制品2 2类 类 中药 5 5 类 中药 6 6 类 药用 辅料 数量 9 25 3 2 1 1 1 9 1 生物技术I I 类新药 - - 重组人尿激酶原 (rhPro- - UK) • 获得 12 项相关发明专利 • 用于治疗血栓, 与同类进口药效果相当,其安全性优于目前上市的溶栓药物 ( Pro- - UK 治疗 AMI 死亡率仅为 2% ,颅内出血在 225 例治疗病人中仅有1 1 例) • 已获新药证书和生产批件,建成了年产 40000 升发酵液的生产线。上市后预计价格约 5000 元/ / 人, 仅为进口溶栓药物tPA 的 1/2 K G G L E I T Q QQA PSK S P E G K C S T K Q F P K C N C L N G D T C I N S N V S C N S N E H L Q V S P H W C G K E C H G G D I K C Y E G N G H S D L A D E L G C L K N Q R G Y H M V H C D G S P E L F C T F R E K I K P F R T I N Q P F W A I A Y R R S I Q E S I H R G G S V T Y V C G G L C WWP T I Y F A C H D S P K K E D Y V I R L N S N V Y L G R S T Q G E M K F E V A E N L H L I K D Y S A D T L H P H H N D I L L A Q H C R K Q I Q R Q E Q K Q RG Q G Q S Q C Q A Q Q Q P Q S Q R Q T Q I Q T Q Q Q I Q L Q LQ S Q C Q PQ M Q Y Q N Q D Q P Q Q Q F Q G Q E Q I Q TQ G Q F Q T Q G Q K Q E Q N Q S Q D Q Y Q L Q Y Q P Q E Q Q Q LQ K Q M Q V Q T Q K Q V Q I Q S Q Y G Y S E V T T K M L C A Q A D P Q W K T D C S Q L A C G T Q S Q C Q D G S G G L S V G C L P Q G R L T M T G I V S W G R K D K P G V Y F K T Y H S V R W P L F S R I T H G N E K E L A L L P Q K G C V V V P P S A G R F Y K A T Q R P D A L N T Y T V S N R R R Q T P W C N R H G M D L L Y W Q H COOH NH 2 Kringle region EGF-like domain Active site region 20 40 60 80 100 120 140 160 plasmin 180 200 plasmin thrombin 220 240 260 280 300 320 340 360 CO400 pump-1 The plasmin cleavage sites (Lys158-Ile159)of inactive high molecular weight single-chain u-PA (HMW-scu-PA, pro-UK) into active HMW two-chain u-PA (HMW-tcu-PA) or full active low molecular weight derivative (LMW-tcu-PA, cleave Lys158-Ile159 and Lys135-Lys136 simultaneously) The thrombin cleavage sites (Lys156-Phe157)of inactive high molecular weight single-chain u-PA (HMW-scu-PA, pro-UK) into inactive HMW two-chain u-PA (HMW-tcu-PA) , whose catalytic properties is similar to those of HWM-scu-PA (zymogen). N-linked glycosylated chain Critical amino-acid residues for uPA activity Disulfide bond The metalloproteinase pump-1 cleavage sites (Lys143-Leu144) of inactive high molecular weight single-chain u-PA (HMW-scu-PA, pro-UK) into inactive single-chain LMW u-PA (LMW-scu-PA) 产品名称 商品名 适应症 生产企业 类别 获批时间 尼妥珠单抗 泰欣生 肿瘤 百泰生物 生物药 2008 马来酸依那普利叶酸片 依 叶 叶 高血压 深圳奥萨 化学药 2008 冻干AC 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 美宁安 脑膜炎 沃森生物 生物药 2009 盐酸安妥沙星片 优 朋 朋 感染 安徽环球 化学药 2009 左奥硝唑氯化钠注射液 优诺安 感染 南京圣和 化学药 2009 注射用重组人尿激酶原 普佑克 心肌梗死 天士力 生物药 2011 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液 津优力 粒细胞减少 石药集团 生物药 2011 重组戊型肝炎疫苗 益可宁 肝炎 万泰沧海 生物药 2011 艾瑞昔布片 恒 扬 扬 骨关节炎 恒瑞药业 化学药 2011 盐酸埃克替尼片 凯美纳 肿瘤 浙江贝达 化学药 2011 艾拉莫德片 艾德辛 类风关 先声药业 化学药 2011 康柏西普眼用注射液 朗 沐 沐 黄斑病变 康弘药业 生物药 2013 帕拉米韦三水合物氯化钠注射液 力 纬 纬 流感 广州南新 化学药 2013 口服重组幽门螺杆菌疫苗 感染 重庆康卫 生物药 2009 注射用海姆泊芬 鲜红斑痣 复旦张江 化学药 2012 双环铂注射液 肿瘤 索普兴大 化学药 2012 艾力沙坦酯片 高血压 艾力斯 化学药 2012 吗啉硝唑氯化钠注射液 感染 豪森药业 化学药 2013 2008- - 2013 年获批的中国自主研发一类新药 小分子靶向抗癌新药 - - 盐酸埃克替尼 • 以表皮生长因子( EGFR ) 酪氨酸激酶 为靶标, 新一代小分子靶向抗癌新药 • 具有 完全自主知识产权 • 适应症为 晚期非小细胞肺癌 • III 期临床研究结果表明,盐酸埃克替尼治疗组 无疾病进展期 中位数为 137 天, 吉非替尼对照组 为 102 天;疾病进展时间中位数为 154 天,吉非替尼对照组为 109 天 笼状结构 构 双环铂 • 双环铂/ / 紫杉醇与卡铂/ / 紫杉醇对比 ,用于治疗一线晚期非小细胞肺癌,其客观缓解率分别为:36.44% 和 30.51% ,疾病控制率(CR+PR+SD) 分别为 : 85.59% 和80.51% ,均以双环铂组较高 • 亚组分析, 对 IV 期 NSCLC 患者 , 双环铂组 及 卡铂组 治疗的 疾病控制率 分别为: 86.42% 和 77.78% , 双环铂组显著较优 ( p p =0.0155 ) • 双环铂/ / 紫杉醇对晚期非小细胞肺癌系一安全有效的治疗方案,其疗效与卡铂/ / 紫杉醇近似或较优 双环铂含4 个氢键的笼状结构,可被肿瘤解旋酶解离,靶向释放卡铂。 。 丁苯酞 • 丁苯酞(恩必普® ® )具有 重构微循环 和 保护线粒体 的双重作用,从而增加 脑梗塞 、 脑血栓 以及 脑中风 患者脑部缺血区的血液灌注 • 是中国脑血管病治疗药物领域 第一个拥有自主知识产权的一类新药 ,拥有8 8 项国家发明专利和2 2 项国际 PCT 专利 • 2011 年销售额突破6 6 亿元 康柏西普眼用注射液 \uf06c 利用 CHO 细胞表达系统产生的 重组融, 合蛋白, 全人源化氨基酸序列,分子量约 142 KD; ,亲和力高; \uf06c 阻断 VEGF- -A A 所有亚型和 PlGF; ; \uf06c 中国首个获得世界卫生组织国际通用名 (INN: Conbercept) 的生物类专利新药; ; \uf06c : 适应症: 湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD) 、视网膜静脉阻塞、糖尿病黄斑水肿等 与 “ 新生血管 ” 相关的眼底部; 疾病; \uf06c 黄斑适应症于 2013 年 11。 月批准上市。 西达本胺 • 全新结构 亚型选择性 组蛋白去乙酰化酶 抑制剂,新作。 用机制,表观遗传调控剂类新型靶向抗肿瘤药物。 获。 全球专利授权。 • 全球开发进展最快, , 2013 年 10 月,首个适应症为 “ 复发或难治性 外周T T 细胞淋巴瘤 (PTCL) ”。 的新药。 2015。 已通过国家审评上市。 • 西达苯胺联合卡铂+紫杉醇 针对 晚期非小细胞肺癌 治疗 。 具有重要临床价值。 甲磺酸阿帕替尼 • ( 甲磺酸阿帕替尼( Apatinib, ), 恒瑞 医药开发的 具有自主知识产权 的 1.1 类小分( 子靶向抗肿瘤创新药( 血管内皮生长因子 多靶点酪 氨酸激酶抑制剂; ); • 通过计算机辅设计获得先导化合物,经药物构效关系研究及筛选获得的 新化合物。 。 2014 年 11 月,阿帕替尼获得国家新药证书和生产批件正式上市。 • 适应症为二线化疗失败的 晚期胃癌 ,是胃癌靶向药物中 唯一一个口服制剂。 。 • 2014 年6 6 月,该药临床研究被 美国 ASCO。 选作大会报告并入选年会优秀研究。 1998 E2 (pORF2) 2001.10 Antigen 239 Antigen design/engineering 2002.12 Lab-scale 2003.07 Pilot-scale 2007.01 Phase Ⅲ lots Process optimization / scale-up 核心技术: • 大肠杆菌表达系统 • 病毒样颗粒 重组戊型肝炎疫苗 世界上第一支用于预防戊型肝炎的疫苗 2013 批准上市 中国医药创新面临的关键问题 1 )科学监管 \uf09f \uf09f 临床准入时间长 \uf09f \uf09f 过程管理弱 \uf09f \uf09f 新药注册绑定生产许可 2) 源头创新能力不强,转化能力不强 。研究平台与先进生 产力联盟作用有待发挥 3) 私有资本不愿投入 ,早期研发支持不足 4) 市场准入 \uf09f \uf09f 招标采购周期长, 各省流程不统一 \uf09f \uf09f 创新药无法及时进入医保或招标采购目录 5) 知识产权保护 十三五重大专项工作安排 两 个 阶 段 战略研究阶段(2014年6月-12月底) 完成《国家科技重大专项(民口)“十三五”发展战略研究报告》及《各专项“十三五”发展战略研究报告》。 实施计划编制阶段(2015年上半年) 完成《国家科技重大专项(民口)“十三五”发展规划(征求意见稿)》编制和《各专项“十三五”实施计划》制订工作。 然后广泛征求意见,修改完善,并按程序提交国务院常务会审议。 发展目标和考核指标 新药专项“十三五”发展思路 指导思想:以重大需求为导向,新药和技术为主线,协同创新为动力,完善体制机制为支撑,取得标志性成果为目标。继续坚持“三重”原则(研制重大产品、满足重要需求、解决重点问题),重点突破一批重大产品,系统集成一批重要技术,转化应用一批成果。 ● 聚焦研发重点,实现“突”的跨越 ● 创新体制机制,助力创新发展 ● 强化企业创新,促进产业发展 ● 打造人才方阵,支撑持续发展 重点针对10类(种)疾病,强化源头创新和转化研究,创制重大新药。 化学药:重点开展针对新靶点、新机制创新药物以及新释药系统、 新制剂的研究开发; 中 药:重点开展基于经典名方及疗效特色明显的中药复方、院 内制剂、以及由活性成分、有效部位和组分构成的新药; 生物药:重点开展新型抗体药物、抗体偶联药物、新型疫苗、新型 免疫治疗、基因治疗、生物类似药等研究开发,以及新佐 剂、新辅料等研发。 新药研发——创新品种研发 工作设想 更加强调转化医学模式在创新药物研发中的重要意义 努力推进企业、研究院所和高校的协作创新的新模式 牢牢把握国际创新药物发展新趋势,从我国实际出发提出顶层设计 强调创新药物的个体用药和生物标记物检测试剂研发 23