朱载坖重用徐阶、李春芳、高拱等内阁辅臣,致力于解决困扰朝局多年的“南倭北虏”问题,采纳内阁大学士高拱、张居正等人的建议,与蒙古俺答汗议和,是为隆庆和议。隆庆元年(1567年),朱载坖宣布废除海禁,允许民间私人远贩东西二洋,史称隆庆开关。隆庆新政是朱载坖统治时期所出现的承平时期。朱载坖力行节俭,信用内阁辅臣,并不加以掣肘,但也不能制止内阁辅臣之间的倾轧,这也与其本人仁厚而平庸的性格有关。朱载坖由于纵欲过度,加上长期服食春药,身体每况日下,难以支撑。隆庆六年(1572年)闰三月,宫中传出了朱载坖病危的消息。在休养了两个月之后,他又上朝视事,却又突然头晕目眩,支持不住而回宫。有史料记载说:隆庆六年(1572年)闰三月,朱载坖因为与妃子淫乐过度,竟然休养了两个月。但刚往殿上一坐,就头晕眼花手打颤,不得以便又接着卧床了。隆庆六年(1572年)五月,朱载坖卧疾后,把高拱、张居正、高仪三位大臣找来,立下遗嘱:“遗诏与皇太子。朕不豫,皇帝你做。一应礼仪自有该部题请而行。你要依三辅臣并司礼监辅导,进学修德,用贤使能,无事荒怠,保守帝业。”同月二十六日(7月5日),朱载坖病逝于乾清宫,终年三十六岁。后获谥号为契天隆道渊懿宽仁显文光武纯德弘孝庄皇帝,庙号穆宗,葬于北京昌平昭陵。