目前转录因子突变与CHD发生中研究较多的是Nkx2.5、Tbx5和GATA4[,]。Nkx2.5单基因突变是第一个被证实引起单纯型CHD的致病基因,Nkx2.5基因定位于5q35区域,是心脏前体细胞分化的最早期标志之一,是心脏发育过程中的重要转录因子,参与心脏前体细胞的分化、心脏环化、房室分隔、房室流出道和传导系统的形成。目前检测出的Nkx2.5突变位点有多种,突变位点不同,可以引起不同的CHD表型,而即使同一位点突变,在不同患者身上亦会有不同CHD表型。McElhinney等[]对608例CHD患者进行Nkx2.5基因检测,结果发现18例患者有Nkx2.5基因突变,包括12种不同的突变位点,引起的CHD表型中9例表型为TOF,3例为ASD,永存动脉干、右心室双出口、纠正性大动脉转位、主动脉弓离断、左心发育不全综合征、主动脉缩窄各1例。另外,亦有报道Nkx.2.5突变与VSD、房室传导阻滞、TOF、肺动脉狭窄、Ebstein畸形有关[,,]。
Tbx5基因定位于染色体12q24.1区域,在早期心脏发育,尤其是在心房和左心室的发育中起重要作用。目前已经证实Tbx5基因突变可以引起Holt-Oram综合征[],另外有研究发现,Tbx5单基因突变也与单纯型ASD和AVSD有关[]。Tbx5突变引起不同表型CHD的机制,可能与Tbx5蛋白上的DNA结合位点突变有关,也可能影响了Tbx5与其他蛋白的结合,进而削弱转录因子间的相互作用。
GATA-4基因定位于染色体8p23.1区域,其蛋白结构中具有与特定DNA结合的锌指结构域。GATA-4首先在中胚层表达,随后在心内膜与心肌中表达,多种心脏基因的控制区均存在GATA-4结合位点。GATA-4可调控心肌细胞的正常存活和心肌细胞凋亡,影响心脏结构发育。研究报道,GATA-4单基因突变与ASD、VSD、TOF、AVSD等多种CHD有关[,]。
RCAN1基因编码钙调磷酸酶调节因子,在心内膜垫及心脏瓣膜发育中具有重要作用。本课题组研究发现,汉族人群中转录因子RCAN1.4启动子的活性下降与CHD的发生有显著相关性,并且鉴定出RCAN1.4编码区中罕见错义突变c.73G>A/p.Glu25Lys(rs149533318)与VSD的发生有关[]。目前研究认为,基因编码区的点突变可以引起基因彻底失活或使所编码蛋白的空间结构