大多数化疗药物出现不良反应的危险性远远高于阿片类药物。对所有病人来说,阿片激动剂量的止痛作用与副作用的发生并不呈正相关。部分患者需要较大剂量药物才能达到理想的止痛治疗效果。用量越大,不良反应(如恶心、呕吐或镇静)的几率就越高。因此,当病人用某一种阿片激动剂(如吗啡)出现严重毒性反应时,最好更换另一种阿片类药物(如氢吗啡酮)。除此之外,对于长期药物治疗的病人、高剂量用药治疗的病人或肾功能不全的病人,可能出现阿片类激动剂药物的活性代谢产物蓄积,导致中枢神经系统副作用,如过度镇静、肌阵挛、精神错乱,部分病人还可能出现激动性谵妄或癫痫大发作。这些病人可以更换另一种阿片类药物。
所谓的“阿片类转换”(opioid swithing)能产生更好的止痛效果且副作用较小。通常情况下,这种转换是由吗啡换为更强效阿片制剂,如美沙酮、二氢吗啡酮、羟考酮或芬太尼。由吗啡换用二氢吗啡或羟考酮时,初始剂量应用计算的等效剂量的50%-75%。由吗啡换用经皮肤用药的芬太尼时不必减量。
在此强调,熟识阿片类止痛药不良反应的重要性,有助于预防其发生或一旦发生即能及时治疗。大多数病人对阿片类药物不良反应产生耐受性要比对药物止痛作用产生耐受性快速得多。
(1)过度镇静:大多发生在用阿片类药治疗的初期或明显增加用药剂量后。大多数病人会对过度镇静迅速产生耐受,常在3-5天内消失,止痛作用不受影响。癌痛病人使用恒量阿片类药物时,如果发生过度镇静,应该怀疑出现阿片活性代谢物(如吗啡-6-葡萄糖醛酸苷)蓄积,这种情况常发生于高剂量阿片类药物或肾功不良的病人。由于多数病人病情较重,应鉴别排除高钙血症等其他能引起镇静的病理状态。过度镇静的处理方法有:改用其他阿片类药(不同种类的阿片类药物出现过度镇静反应的发生率不一样)或合用苯丙胺衍生物,如哌醋甲酯5mg,口服,每日2次 (最后一次用药不晚于下午3时,以避免出现失眠)。
(2)恶心和呕吐:多发生于用药初期或增加剂量时。建议预防性使用止吐药,大多数病人的恶心症状会在此后消失。恶心是中枢性的,可被抗多巴胺制剂,如甲氧氯普胺lOmg,口服,每日4次有效控制。地塞米松2-4mg,口服,每日4次,也能用于抗呕吐。地塞米松有类似甲氧氯普胺的作用,但是连续用药1-2周以上会出现明显副反应。恶心可能是多因素所致,严重便秘、肿瘤引起的衰竭、胃炎、颅内压升高、阿片类药物的代谢产物蓄积等因素都可以引起。
(3)便秘:最常见的副反应。一旦开始使用阿片类药物,就应该给予通便措施。阿片类药物作用于胃肠道和脊髓,引起肠分泌液减少及肠蠕动减缓。人体对阿片类药物的过度镇静和恶心会在短时间内产生耐受,但当慢性疼痛使用阿片类药物时,便秘症状会持续存在,注意保持规律排便并使用刺激肠蠕动及软化大便的药物,以防治便秘。
(4)呼吸抑制:阿片类止痛药最严重的副反应,严重者可能导致窒息。在人类,阿片类药物过量中毒引起的死亡几乎都是归咎于严重的呼吸抑制。吗啡样激动剂在吗啡等效剂量下也会产生同样的呼吸抑制。呼吸抑制常发生于初次、快捷给予阿片类药物的病人,常伴有中枢神经系统抑制的其他症状,包括过度镇静和昏迷。反复用阿片类药后,可迅速产生药物耐受性。因此慢性癌痛用阿片类止痛药治疗不会有出现呼吸抑制的危险。一旦发生呼吸抑制,可以使用阿片类药特异性拮抗剂纳洛酮治疗。长期接受阿片类止痛药治疗的病人发生呼吸抑制时,纳洛酮以1:10稀释剂量用药,仔细滴定用量,防止在纠正呼吸抑制的同时出现戒断综合征。长效止痛药物,如美沙酮、芬太尼透皮贴剂或吗啡缓释剂,可能增加呼吸抑制的危险性。阿片类药的活性代谢产物蓄积及同时合用其他抑制剂如苯二氮或乙醇也可增加呼吸抑制的风险。虽然呼吸抑制是阿片类止痛药最严重的副作用,但是癌痛病人长期用阿片类药罕见发生呼吸抑制。
(5)尿潴留:常发生于老年病人。阿片类药物通过改变膀胱平滑肌张力,使括约肌张力增加而引起尿潴留。对于这一暂时性的副反应,可能有必要对病人进行导尿治疗。
(6)“新的”不良反应:随着阿片类药物用药剂量的增加和用药时间的延长而出现。以下不良反应只有在晚期癌症病人接受高剂量阿片类药时才发生。
1)认知障碍:在初用阿片类药或突然增加用药剂量时,病人可能出现短暂性注意力减退及精神运动功能减退症状,阿片类诱发的认知障碍在部分病人可能是永久性的。给予苯丙胺衍生物(如哌醋甲酯),可逆转某些认知功能。
2)对中枢神经系统的其他影响:长期接受大剂量阿片类药物治疗的病人,可能出现幻觉、肌阵挛、癫痫大发作甚至痛觉过敏症状,可能因阿片类药物的活性代谢物蓄积所致。肾功能改善或换用另一种阿片类药物可能改善症状。低剂量氟哌啶醇0.5-2mg,每日2次可改善幻觉症状。肌阵挛可用氯硝西泮治疗,氯硝安定初始用量0.5mg,口服,每日2次,然后每3天滴定一次剂量,日最高用药剂量限制在20mg内。
3)严重过度镇静及昏迷:长期接受恒定剂量阿片类药物治疗的病人,一旦发生昏迷,应怀疑是否为阿片类药的活性代谢物蓄积所致。中断使用阿片类药物后,病人的症状会迅速改善。
4)肺水肿:肺水肿常发生于迅速增加用药剂量时,一般是严重的神经病理性疼痛所致,在急性阿片类药过量的病人中发生率较低。由于终末期癌症病人大都接受保守治疗,肺水肿时有发生。