2015 年 第 3 期综 　述医学美学美容659　　耐 缺 氧 药 物 研 究 的 常 用 模 型 及 耐 缺 氧 药 物 的 研 究 进 展刘 ? 娜1　刘 　娜2　刘 丽 娟3(1内 蒙 古 自 治 区 妇 幼 保 健 院 药 剂 科 　内 蒙 古 　呼 和 浩 特 　010020)(2内 蒙 古 呼 和 浩 特 市 药 品 检 验 所 　内 蒙 古 　呼 和 浩 特 　010020)(3内 蒙 古 医 科 大 学 药 学 院 　内 蒙 古 　呼 和 浩 特 　010110)【 摘 要 】 　: 随 着 我 国 人 口 老 龄 化 形 势 的 日 趋 严 峻 , 脑 中 风 发 病 率 不 断 提 高 , 抗 缺 氧 药 物 的 研 发 受 到 越 来 越 多 的 瞩 目 。 目 前 有 很 多 缺 氧 模 型 , 本 文 概 括 介 绍 了 常 用 于 抗 缺 氧 药物 研 究 的 模 型 , 并 综 述 了 常 见 的 抗 缺 氧 药 物 类 别 及 其 作 用 机 理 , 为 今 后 抗 缺 氧 药 物 的 研 究 提 供 依 据 。【 关 键 词 】 　: 抗 缺 氧 药 物 模 型 类 别【 中 图 分 类 号 】 R722. 12【 文 献 标 识 码 】 B【 文 章 编 号 】 1004 -4949( 2015) 03 -0659 -01　　前 言氧 是 生 物 界 维 持 生 命 活 动 所 必 须 的 物 质 。 缺 氧 是 指 因 组 织 的 氧 气 供 应 不 足 或 用 氧障 碍 , 而 导 致 组 织 的 代 谢 、 功 能 和 形 态 结 构 发 生 异 常 变 化 的 病 理 过 程 。 随 着 社 会 竞 争 的不 断 增 大 和 生 活 节 奏 的 加 快 使 得 当 代 人 承 担 的 压 力 也 越 来 越 大 , 脑 力 工 作 的 负 担 不 断增 加 , 需 更 多 的 血 液 和 氧 气 才 能 保 证 大 脑 的 顺 畅 工 作 , 例 如 : 高 原 、 航 空 、 潜 水 等 特 殊 环境 下 作 业 、 训 练 时 易 于 造 成 缺 氧 危 害 。 缺 氧 可 引 起 机 体 一 系 列 生 理 代 偿 反 应 , 如 心 率增 加 , 血 流 动 力 学 改 变 , 肺 动 脉 高 压 、 能 量 代 谢 障 碍 等 , 尤 其 是 其 可 致 心 肌 受 损 、 脑 功能 下 降[ 1]。 因 此 , 抗 缺 氧 药 物 的 研 究 对 提 高 机 体 在 缺 氧 条 件 下 的 生 活 质 量 和 活 动 能 力有 非 常 重 要 的 意 义 。1 常 用 缺 氧 模 型1. 1 低 张 性 缺 氧常 压 密 闭 缺 氧 实 验 是 观 察 小 鼠 给 药 后 在 含 有 钠 石 灰 的 密 闭 容 器 中 的 存 活 时 间 。 减压 缺 氧 实 验 是 观 察 给 药 后 的 小 鼠 在 减 ( 低 ) 压 的 环 境 中 存 活 状 况 。 急 性 暴 发 性 高 空 缺氧 的 损 伤 与 减 压 低 氧 相 类 似 , 这 对 研 发 预 防 和 治 疗 高 原 缺 氧 的 药 物 具 有 重 要 意 义[ 2]。1. 2 机 体 损 伤 缺 氧( 1) 断 头 缺 氧 将 小 鼠 断 头 , 中 断 供 氧 , 造 成 急 性 脑 缺 氧 。 研 究 中 多 采 用 断 头 法 来制 备 完 全 脑 缺 氧 模 型 。 即 给 药 后 , 将 实 验 动 物 自 颈 部 迅 速 断 头 , 立 即 计 时 。 小 鼠 断 头后 至 张 口 喘 气 停 止 时 间 即 为 完 全 脑 缺 氧 后 的 存 活 时 间[ 3]。( 2) 呼 吸 中 断 性 缺 氧 用 25%的 乌 拉 坦 ( 1. 2g/ kg) 尾 静 脉 注 射 麻 醉 实 验 动 物 , 然 后用 动 脉 夹 夹 闭 气 管 , 立 即 记 录 夹 闭 气 管 到 心 电 图 完 全 消 失 的 时 间[ 4]。 尾 静 脉 注 射 空 气及 两 侧 颈 总 动 脉 结 扎 等 心 、 脑 缺 氧 模 型 也 有 应 用[ 5]。1. 3 药 物 缺 氧 与 中 毒 缺 氧 模 型药 物 缺 氧 模 型 主 要 是 由 注 射 异 丙 肾 上 腺 素 ( Iso) 等 药 物 而 形 成 。 异 丙 肾 上 腺 素 可以 增 加 实 验 中 动 物 的 心 肌 耗 氧 量 , 加 速 耗 氧 速 度 , 降 低 低 氧 条 件 下 氧 利 用 能 力 , 从 而 缩短 其 存 活 时 间 。 中 毒 缺 氧 模 型 包 括 氰 化 钾 ( KCN ) 、 亚 硝 酸 钠 ( NaNO2) 、 利 多 卡 因 ( Lid) 等 引 起 的 中 毒 。 其 中 KCN 通 过 其 CN - 与 线 粒 体 中 细 胞 色 素 氧 化 酶 中 的 铁 离 子 结合 , 使 呼 吸 链 中 断 , 即 引 起 细 胞 内 缺 氧 。 而 NaNO2 中 毒 模 型 为 细 胞 外 液 缺 氧 , 可 使 血红 蛋 白 氧 化 成 高 铁 血 红 蛋 白 , 失 去 携 氧 功 能 , 从 而 引 起 细 胞 外 缺 氧 。 Lid 中 毒 的 死 亡 原因 主 要 是 呼 吸 抑 制 和 心 脏 功 能 紊 乱[ 2]。1. 4 体 外 培 养 缺 氧 模 型体 外 培 养 缺 氧 模 型 可 以 排 除 体 内 的 干 扰 , 使 细 胞 在 化 学 或 物 理 的 干 预 措 施 下 模 拟人 体 缺 氧 。 此 类 实 验 主 要 是 通 过 观 察 细 胞 的 形 态 和 生 化 变 化 从 而 进 行 活 性 筛 选 及 研 究抗 缺 氧 机 制 。2 抗 缺 氧 药 物 及 潜 在 药 物2. 1 西 药2. 1. 1 主 要 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 的 药 物 苯 丙 胺 是 一 种 抗 忧 郁 药 , 能 提 高 机 体 对 缺氧 的 抵 抗 力 , 减 少 在 缺 氧 时 迅 速 发 生 的 疲 劳 现 象 , 兴 奋 中 枢 神 经 系 统 , 但 此 类 药 物 会 增加 机 体 氧 的 消 耗 , 降 低 机 体 对 缺 氧 的 耐 力 。2. 1. 2 主 要 作 用 于 泌 尿 系 统 的 药 物 乙 酰 唑 胺 是 磺 胺 衍 生 物 , 能 调 节 人 在 高 山 时 的情 绪 变 化 和 睡 眠 状 况 。 出 现 高 原 反 应 后 服 用 此 药 可 减 少 头 痛 、 恶 心 等 症 状 , 调 节 呼 吸功 能 , 改 善 食 欲 和 睡 眠 。3. 1. 3 主 要 作 用 于 循 环 系 统 的 药 物 甲 基 地 高 辛 有 利 于 改 善 高 山 反 应 。 普 萘 洛 尔 有拮 抗 儿 茶 酚 胺 的 作 用 和 减 少 心 肌 耗 氧 量 , 因 此 可 增 强 心 肌 缺 氧 的 耐 受 力 。2. 2 中 药( 1) 马 齿 觅马 水 提 物 延 长 常 压 缺 氧 小 鼠 生 存 时 间 可 能 是 通 过 促 进 缺 氧 小 鼠 的 无 氧 酵 解 关 键 酶的 活 性 , 提 高 缺 氧 小 鼠 组 织 细 胞 ATP 水 平 , 从 而 一 定 程 度 缓 解 了 缺 氧 小 鼠 的 能 量 代 谢 障碍 、 减 轻 缺 氧 对 小 鼠 大 脑 和 肝 脏 细 胞 线 粒 体 的 损 伤 , 一 定 程 度 的 保 护 了 线 粒 体 的 呼 吸 功能 、 缓 解 缺 氧 引 起 的 小 鼠 心 、 脑 组 织 细 胞 缺 氧 损 伤 。( 2) 红 景 天红 景 天 是 景 天 科 红 景 天 属 多 年 生 草 本 植 物 , 既 能 降 低 氧 耗 速 度 , 又 有 增 加 供 氧 的作 用 , 可 显 著 提 高 机 体 的 抗 缺 氧 能 力 , 其 主 要 有 效 成 分 是 红 景 天 苷 , 主 要 通 过 增 加 血 糖和 肝 糖 原 及 对 中 枢 神 经 系 统 的 双 向 调 节 来 改 善 人 的 体 力 和 工 作 能 力 。 李 凤 才 , 师 海波[ 6]指 出 高 山 红 景 天 醇 提 物 对 心 、 脑 缺 氧 过 程 有 明 显 的 保 护 作 用 。( 3) 荭 草 苷竹 叶 作 为 传 统 中 药 在 中 国 已 有 上 千 年 的 应 用 历 史 , 荭 草 苷 是 近 年 来 从 中 提 取 分 离的 一 种 活 性 成 分 , 具 有 舒 张 血 管 、 抗 氧 化 等 活 性 。 荭 草 苷 低 、 中 、 高 剂 量 ( 1 、 2 、 4 mg/ kg) 分 别 对 小 鼠 尾 静 脉 注 射 给 药 , 20m in 后 进 行 实 验 , 发 现 荭 草 苷 可 明 显 延 长 缺 氧 模型 小 鼠 在 常 压 缺 氧 、 NaNO2 中 毒 、 KCN 中 毒 、 利 多 卡 因 中 毒 时 的 存 活 时 间 , 延 长 夹 闭气 管 后 的 心 电 图 消 失 时 间 及 断 头 后 的 喘 气 时 间[ 7]。2. 3 中 药 复 方 药神 经 系 统 是 机 体 各 项 功 能 调 节 的 中 枢 , 急 性 应 激 如 缺 氧 将 首 先 对 中 枢 神 经 造 成 损伤 , 导 致 脑 水 肿 甚 至 神 经 元 不 可 逆 的 坏 死 。 中 药 复 方 对 神 经 系 统 具 有 一 定 的 保 护 作 用 。马 丙 祥 等[ 8]研 究 表 明 蒲 金 口 服 液 高 剂 量 组 能 够 有 效 地 抑 制 脑 组 织NOS 的 表 达 , 降 低NOS 活 性 , 防 止 一 氧 化 氮 大 量 生 成 所 致 的 神 经 毒 性 。 倪 衡 建 等[ 9]发 现 人 参 银 杏 复 方 制剂 通 过 改 善 缺 氧 后 神 经 元 的 能 量 代 谢 , 促 使 中 枢 内GABA 等 抑 制 性 神 经 递 质 大 量 合成 , 并 通 过 放 大 神 经 元 上 GABA 受 体 功 能 , 对 缺 氧 后 的 神 经 元 发 挥 保 护 作 用 。 尹 世 金等[ 10]研 究 发 现 , 复 方 二 精 灵 中 的 多 糖 组 分 能 够 抑 制 海 马 神 经 元 电 压 门 控 性 钠 通 道 , 有效 阻 止 了 钠 离 子 大 量 内 流 , 在 一 定 程 度 上 减 弱 海 马 细 胞 内 水 钠 潴 留 所 致 的 细 胞 损 伤 ,改 善 急 性 脑 缺 血 缺 氧 所 致 的 记 忆 障 碍 。 张 凯 等[ 11]研 究 发 现 益 气 活 血 复 方 可 调 整 和 改善 中 枢 单 胺 类 神 经 递 质 的 代 谢 , 增 高 急 性 脑 缺 氧 小 鼠 大 脑 皮 层 中 单 胺 类 神 经 递 质 去 甲肾 上 腺 素 ( NE) 、 肾 上 腺 素 ( Adr) 、 多 巴 胺 ( DA ) 的 含 量 , 从 而 维 持 神 经 细 胞 结 构 和 功能 的 完 整 性 。近 年 来 对 中 药 复 方 提 高 机 体 耐 缺 氧 能 力 的 研 究 已 取 得 了 一 些 可 喜 的 成 绩 , 但 鉴 于中 药 复 方 中 化 学 成 分 复 杂 , 而 缺 氧 又 涉 及 到 机 体 的 多 系 统 多 器 官 , 临 床 表 现 多 样 , 许 多深 层 次 的 问 题 有 待 进 一 步 揭 示 , 尚 存 在 的 问 题 需 要 完 善 和 加 强 。3 结 语目 前 已 有 很 多 用 于 抗 缺 氧 研 究 的 动 物 模 型 。 氧 的 获 得 和 利 用 是 一 个 复 杂 过 程 , 包括 外 呼 吸 、 气 体 运 输 和 内 呼 吸 , 是 由 许 多 系 统 ( 如 呼 吸 、 循 环 、 血 液 ) 共 同 完 成 的 , 其中 任 何 一 个 环 节 发 生 障 碍 均 会 引 起 缺 氧 。 在 缺 氧 的 模 拟 中 已 有 学 者 尝 试 将 多 种 方 法 联合 使 用 , 以 达 到 更 接 近 临 床 缺 氧 的 情 况[ 12]。 继 续 研 究 建 立 稳 定 有 效 的 各 种 缺 氧 动 物模 型 , 从 多 方 面 考 察 药 物 疗 效 仍 然 是 抗 缺 氧 研 究 者 面 临 的 重 要 课 题 。 人 在 高 原 、 高 空 、潜 水 、 坑 道 等 特 殊 环 境 下 作 业 作 战 , 或 在 坦 克 、 装 甲 车 等 通 风 受 限 条 件 下 演 习 训 练 时 ,极 易 受 到 缺 氧 损 害 ; 高 强 度 脑 力 劳 动 者 也 易 出 现 乏 氧 状 态 ; 临 床 尚 有 肺 心 病 、 成 人 呼 吸窘 迫 综 合 征 、 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 患 、 囊 性 纤 维 化 、 脊 柱 侧 凸 、 慢 性 高 原 病 、 肥 胖 性 通 气 不 足及 先 天 性 心 肺 血 管 畸 型 等 缺 氧 性 疾 病 , 以 及 感 染 性 克 引 起 的 循 环 性 缺 氧 、 细 菌 毒 素 造 成的 细 胞 损 伤 继 发 组 织 性 缺 氧 等 病 症[ 13]。 然 而 , 现 有 药 物 还 不 能 满 足 有 效 预 防 和 治 疗缺 氧 的 需 求 。 寻 找 与 发 现 安 全 有 效 的 抗 缺 氧 药 物 , 对 满 足 平 时 的 生 产 活 动 和 未 来 战 争的 需 要 , 仍 然 具 有 重 要 意 义 。