对于占肺癌大多数的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,EGFR是最常见的突变类型之一,我国肺癌患者30%属于EGFR突变。针对这一类型突变有多种靶向药获批上市,奥西替尼便是其中之一,作为第三代EGFR抑制剂,奥西替尼可谓是“艳冠群芳”,打破很多记录。
最新研究显示,奥西替尼中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为18.9个月和38.6个月,打破靶向药物一年左右的中位耐药时间,大大延长患者的总生存期,创造了史上最长的PFS和OS记录。
但是,奥希替尼也无法避免耐药问题,并且耐药后机制复杂,处理起来非常棘手。
近期,德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员研发出一款新型SHP2抑制剂IACS-13909能够克服非小细胞肺癌的多种耐药机制,为克服奥西替尼耐药性提供了一种解决方案。
1.认识SHP2和IACS-13909
SHP2是由PTPN11基因编码的一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,是首个被克隆的含有SH2结构域的磷酸酶。SHP2作为多种细胞因子、生长因子以及其它胞外刺激因素的胞内响应信号分子,在机体的各种细胞中广泛表达,参与包括细胞增殖、活化、迁移、分化等重要的细胞生命活动。
SHP2是介导多个受体酪氨酸激酶(RTK)下游的信号传导的蛋白质,并且它是完全激活MAPK信号传导的必要条件,MAPK信号传导途径可促进肿瘤的生长、增殖和存活。
IACS-13909是SHP2的一种特异且有效的变构抑制剂,可抑制通过MAPK途径的信号传导,有效阻止具有广谱活化受体酪氨酸激酶(RTK)作为致癌驱动因子的肿瘤的增殖。
在具有EGFR依赖性和EGFR依赖性耐药机制的奥西替尼耐药NSCLC模型中,IACS-13909单药或与奥西替尼联合给药,在体外能有效抑制肿瘤细胞增殖并在体内引起肿瘤消退。
该研究于近日在《Cancer Research》杂志上发表。