近年药物研发全球化对我国药物临床试验质量也提出了更高的标准和要求。在临床试验方案设计及组织实施过程中应尽可能地考虑各种有可能影响试验的因素,并制订标准操作规程,建立质量控制和质量保证体系,尽量避免及减少方案偏离的发生。但在试验执行过程中,方案偏离往往不可避免。当临床试验出现大量方案偏离时,试验参与各方的利益会受到影响,试验的质量可能下降,甚至影响整个临床试验的结论,从而导致临床试验的失败。本研究对重庆医科大学附属第一医院(以下简称我院)近年来开展的药物临床试验项目进行质量核查,对各年度方案偏离进行回顾性研究并归类分析,探讨方案偏离的类别、例数,比较国际与国内试验项目以及是否有专职研究护士参与试验管理后方案偏离的差异,为以后开展的药物临床试验项目提供参考与借鉴,以更好地提高药物临床试验的质量。 1 资料与方法 1.1 资料收集与统计 国家食品药品监督管理总局(CFDA)117号文件要求对已开展的药物临床试验项目进行全面自查。我院根据总局关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告(2015年第228号)所附《药物临床试验数据现场核查要点》,对我院2010-2016年开展的药物临床试验项目展开质量核查,对存在的方案偏离进行回顾性研究并归类分析。比较7年中药物临床试验方案偏离的总体发生率及类别;比较专职研究护士参与药物临床试验对方案偏离的影响;比较国际多中心药物临床试验与国内药物临床试验发生方案偏离的差异,分析其影响要素。 1.2 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件对所得数据进行分析。数据以频次和率(%)表示,采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1 各年度方案偏离情况统计 对医院近年来药物临床试验项目进行质量检查,共检查药物临床试验27项、病案949例,其中方案偏离176例,占比18.55%;随着时间的推移,方案偏离数量呈逐年下降趋势。检查中2010-2016年方案偏离数量统计见表1;方案偏离的类别及发生数量统计见表2(表中,“超窗”指访视日期未在方案规定的时间段)。 2.2 有无专职研究护士参与的试验方案偏离比较 有无专职研究护士参与的药物临床试验发生方案偏离的类别与数量比较见表3。 由表3可知,有专职护士参与的药物临床试验核查297例,没有专职护士参与的药物临床试验核查286例,前者发生方案偏离的比例显著低于后者,差异有统计学意义(P<0.01)。 2.3 国际与国内临床试验方案偏离比较 将资料完整的106例国际多中心试验与104例国内多中心试验比较(其余病例因资料不完整未纳入统计),发生方案偏离的类别与数量比较结果见表4。 结果,国际多中心试验发生方案偏离的比例显著低于国内多中心试验,差异有统计学意义(P<0.01)。 3 分析与讨论 3.1 药物临床试验质量检查中各年度方案偏离分析 由表1可知,2010-2016年药物临床试验出现方案偏离由42例下降至5例,呈现逐年下降的趋势。分析原因,是缘于我院近年来经过学习、借鉴及摸索,制定并实施了三级培训制度和三级质控管理制度。三级培训制度即定期外派专业人员参加国家级GCP培训、定期在院内及专业科室(即取得GCP资质的科室)进行GCP培训、在每一项药物临床试验项目开展前及实施过程中对参加试验的研究者再次进行GCP及方案培训。三级培训贯穿于整个临床试验过程中。三级质控管理制度是指在临床试验实施过程中,建立的以主要研究者为主的一级质控、以专业科室组长为主的二级质控及医院机构质量控制的三级质控管理制度。通过逐步建立对药物临床试验全过程的监管制度,并以GCP和标准操作规程(SOP)为准则,我院逐步形成了较完善的质量控制体系。经过各级培训及质量管理,药物临床试验质量逐年提高,发生方案偏离的例数逐年降低。但由表2可知,观察/评价记录不全、检查漏项/“超窗”、药物管理存在疏漏仍为我院的薄弱环节,这些问题也是全国药物临床试验普遍存在的问题。加强三级培训制度和三级质控管理制度,定期进行三级质量检查,可以减少上述偏离的发生。一般医院机构的三级质控模式如下:当专业组承接某项临床研究后,专业组会就该项目成立一个项目组;该项目组的主要研究者指定项目组中的一名人员来承担一级质控,该名人员可以是研究护士也可以是医师,但必须熟悉方案和试验要点,督促项目组成员严格按照方案实施,项目结束时该人员的一级质控任务解除;二级质控是由专业组组长负责设置的一名相对固定的人员,负责专业所承担项目的质控,能指导一级质控人员开展工作,一般由专业组秘书担任;三级质控则由机构办公室专职质控员承担。 3.2 方案偏离的种类分布及例数分析 3.2.1 观察/评价记录不全 在本次核查中此类问题发生53例,占总方案偏离例数的30.11%。其中,实验室数据无法溯源36例,主要以心电图及X光片较为突出,表现为虽然有报告结果,但部分结果无法在心电图机及X光机上溯源;病例报告表(CRF)的数据与化验单的数据或日期不一致7例;部分化验单缺失5例;实际完成例数与临床总结报告不符2例;患者日记卡有3次不良事件记录,而在研究病历中没有体现等。按GCP要求,记录与报告内容必须完整、真实、准确、规范、可追溯。本次检查中常见因搬迁、数据系统更新等各种原因,导致实验室检查数据无法溯源等问题。这提示临床机构应建立临床试验数据留存相关制度,做到电子数据及时异地备份。 3.2.2 检查漏项/“超窗” 在本次核查中此类问题发生50例,占方案偏离总例数的28.41%,以访视或实验室检查“超窗”为主,共发现31例,这可能与方案中未考虑访视时间窗及受试者与研究者重视程度不够有关。在以往的一些调查中显示,受试者与研究者多认为访视及检查超几天没关系,因此受试者在访视时间到期时不及时回访,研究者也未给予充分的强调与重视。实验室检查漏项13例,其中以女性妊娠及较早完成的试验项目中心电图漏查较常见,与研究者认为这两项检查出现异常的可能性较小、可做可不做的主观判断有关;实验室检查结果超过正常值范围未进行判断及复查4例;未按方案中规定的项目进行操作2例。在试验过程中,如果研究者经验认为某些指标结果与方案规定的参数标准相差不大而不查或漏查,结果可能造成试验方案偏离;而任何偏离试验方案的做法都被认为是未遵照方案的。