编者按:
抗体偶联药物,即ADC(Antibody-Drug conjugate),是通过连接子(linker)将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体(单抗)上而产生的。目前,绝大部分ADC是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成。ADC的作用机制,是通过单抗的靶向作用特异性地识别肿瘤细胞表面抗原,利用靶抗原介导的细胞本身具备的内吞作用使ADC进入肿瘤内部,在细胞内水解或酶解释放具有细胞毒性的小分子药物,从而达到杀死肿瘤细胞的目的。与传统化疗药物相比,ADC具有抗体的靶向特征,能大幅提高小分子药物对肿瘤组织的选择性和特异性,使小分子药物对正常组织的毒副作用明显降低;同时,ADC还具有较宽的治疗窗,对不同类型、不同临床分期等的肿瘤进行治疗时,可调整的余地较大,更能实现个体化用药以便达到较好的治疗效果。
美国食品药品监督管理局(FDA)于2011年和2013年分别批准了brentuximab vedotin(商品名:Adcetris)、trastuzumab emtansine(商品名:Kadcyla),用于霍奇金淋巴瘤与系统性间变性大细胞淋巴瘤、HER-2阳性晚期转移性乳腺癌的治疗,这既是对ADC治疗理念的肯定,也使我们看到了这一类药物的显著抗肿瘤效果。近年来,众多制药公司对ADC的开发热情持续高涨,目前,国外处于临床试验阶段的ADC项目达80余个,国内在研的ADC项目也近20个,其中已有数个获得临床试验许可,预期未来会有越来越多的ADC产品获准上市。
但是,ADC产品具有其复杂性、特殊性及成药的困难性。首先,ADC具有单抗和小分子药物的双重属性,在产品设计上,疗效好的ADC药物有赖于对抗体、连接子、小分子药物三种成分的慎重选择、多方面优化以及合理组合,从对肿瘤的靶向性、在循环中的稳定性及抗肿瘤活性三方面进行综合考量。其次,在生产工艺上,ADC的制备过程复杂,影响产品质量的因素较多,且不同的ADC产品呈现出很大的差异,仅仅偶联位点、偶联方式的组合就有数十种之多,加上新的单抗、小分子药物、连接子以及新的偶联策略也在不断出现,使得每个ADC产品的生产工艺都具有其个性化的特点。在可遵循和可参照的范例有限的情况下,生产工艺成为研发的重点和难点。再次,在质量控制上,ADC的结构更加复杂,除了抗体药物具有的质量属性外,还会引入与