1.克唑替尼及其耐药机制 1.1 克唑替尼是由辉瑞公司生产的,是一种具有ATP竞争性的TKI,FDA 准的一种ALK/MET/ROS1选择性抑制剂[2]。2017 年ESCO 会议揭示了克唑替尼治 疗ALK 阳性NSCLC 患者总生存期(OS)超过四年[3]。我国的一项针对NSCLC 患者应 用克唑替尼与化疗的研究[4],结果表明克唑替尼组能延长患者的无进展生存期 (PFS),提高患者的OS。 1.2 耐药机制 大多数ALK 阳性患者应用克唑替尼在1~2 年中产生耐药,容易发生 CNS 的转移。获得性耐药的主要机制[5]有(1)ALK 激酶区突变,分为ALK 激酶区 二次突变和ALK 融合基因拷贝数扩增这两类;(2)旁路途径的激活;(3)ALK 融合基因的缺失。目前也有腺癌转化成小细胞肺癌的报道,机制尚不清楚[6]。 色瑞替尼是一种强效有选择性的ALK-TKI,在异种移植ALK阳性NSCLC 模型中,色瑞替尼显示出明显的抗肿瘤活性,对耐药突变L1196M,G1269A,I1171T 和S1206Y 均有抑制作用[7]。ASCEND-5 试验[8]是一项随机、对照、开放的3 床试验,对比的是之前接受了化疗和克唑替尼进展的患者,结果显示色瑞替尼组的PFS 明显延长(5.4 个月 vs 1.6 个月)。ASCEND-9 试验[9]是一项日本的2 临床试验,评估ALK阳性进展期NSCLC 患者接受艾乐替尼进展后色瑞替尼活性。 共入组了20 名患者,结果显示应用色瑞替尼(750mg/d)疾病控制率(DCR)为70%,中位缓解持续时间(DOR)为6.3 个月,中位无进展生存3.7 个月。综上,色 瑞替尼对化疗及第一代TKI 治疗进展后均有明显的效果,成为治疗方案之一。 2017 月,FDA批准了色瑞替尼用于ALK 阳性初治NSCLC 的一线治疗[10]。 艾乐替尼是一种选择性强的、CNS活性强的ALK-TKI。AF-001JP[11]是艾 期/期单臂临床试验,纳入的是未接受ALK-TKI的患者,其客观 缓解率(ORR)可到93.5%。NP28761 和NP28673 是关于艾乐替尼的期研究[12], 入组是克唑替尼耐药的患者。结果对于CNS 病灶基线可测量的患者,CNS 的ORR (CORR)为64.0%,CNS 疾病控制率(CDCR)为90.0%,中位CNS 缓解持续时间 (CDOR)为10.8 个月;对于所有存在CNS 转移的患者,CORR 为42.6%,CDCR 为85.3%,中位CDOR 为11.1 个月;对于脑放疗的患者,CORR 为35.8%,完全缓 解率18%,而未经放疗的患者CORR 为58.5%,完全缓解率可达49%。艾乐替尼 可提高ALK 阳性脑转移患者的临床疗效。J-Alex 试验[13]是一项3 期临床试验,比 较的是艾乐替尼和克唑替尼的有效性和安全性。两组的ORR 分别为85%和70%, 中位PFS 艾乐替尼组有显著延长(超过20 个月)。3 级不良事件艾乐替尼中国期刊网 www.qikanchina.net 组发生频率更低(26%vs52%)。2017 年,FDA 批准艾乐替尼用于ALK 阳性NSCLC 布加替尼是一种ARIAD公司开发的ALK/EGFR-TKI 双抑制剂,可强效抑制 ALK L1196M和EGFR T790M突变,已批准上市,用于克唑替尼治疗进展及不耐受 的ALK 阳性NSCLC 患者[14-15]。在应用克唑替尼治疗时,疾病进展常发生在脑转 移。NCT01449461(phI/)和NCT02094573(ALTA)试验[16]分别为 Brigatinib剂量:phI/中每日总剂量90~240mg,ALTA 天,转为180mg/d。大多数病人有基线脑转移,且之前未经过脑放射治疗。评估结果示在具有可测量(10mm)脑转移的患者中,颅内ORR 分别为 53%、46%和67%,中位数无进展生存期PFS 为14.6 个月、15.6 个月和18.4 月。布加替尼在克唑替尼耐药的脑转移患者有显著疗效。5.Lorlatinib Lorlatinib 是对ALK 和ROS1 第三代强效抑制剂,有着强大的抗肿瘤活性 及颅内活性。NCT01970865 试验[17]是一项2 期临床试验,证实Lorlatinib 的耐受 性好,多数不良事件为较轻,常见的有高胆固醇、高甘油三酯血症和水肿等。 Lorlatinib 具有广泛的ALK 突变范围和CNS 的穿透性,在ALK 阳性的NSCLC 患者和TKI进展的患者中,有显著的整体和颅内活性,在一线或后续治疗中, Lorlatinib 可成为ALK 阳性患者的选择。 6.展望 肿瘤靶向治疗越来越热,对于肺癌来讲,靶向治疗已然成为晚期患者的 首选治疗,当前ALK-TKI 越来越多,不仅克唑替尼,色瑞替尼、艾乐替尼也进入 一线治疗队伍,重要的是如何最优化选择。另外,免疫药物的应用也有可能是克 服耐药的新措施。以整体的、发展的眼光选择药物,从而给患者带来更好的临床 收益,也期待更好的药物出现。 【参考文献】 ThunnissenE,Bubendorf L,Dietel M,et al.EML4-ALK testing non-small cell carcinomas lung:areview recommendations[J].VirchowsArch,201 2,461(3):245-57. ZouHY,Li Q,Lee JH,et al.An orally available small-molecule inhibitor Met,PF-2341066,exhibils cytoreduclive anlilumor efficacy through antiproliferative anliangiogenic mechanisms[J].Cancer Res,2007,67(9):4408-4417. MokTS,Kim D,Wu Y,et al.Overall Survival (OS) First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy ALK+Lung Cancer:Updated Results from PROFI 中国期刊网 www.qikanchina.net LE 1014.European Society MedicalOncology(ESMO) Annual Meeting,2017:abstract LBA50. [4]陈雷,卢静舒,李云霞.克唑替尼治疗NSCLC 的疗效观察及安全性评 价[J].航空航天医学杂志,2018,29(09):1065-1067. [5]宋鹏,张力,尚聪聪.ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌的研究进展[J]. 中国肺癌杂志,2018,21(09):703-711. HaeneN,de Wind R,et al.Histological transformation earrangedadenocarcinoma smallcell lung cancer:A new mechanism ALKinhibitors[J].Lung Cancer 2016,102: 38-41. [7]王永生,周彩存.ALK 抑制剂研究进展[J].中国医学前沿杂志(电子版), 2018,10(07):44-49. ShawAT,Kim TM,Crin L,et al.Ceritinib versus chemotherapy ALK-rearrangednon-small- cell lung cancer previously given chemotherapy randomised,controlled,open- label, phase trial[J].TheLancet. Oncology,2017;18:874-886. HidaT,Seto T,Horinouchi H,et al.Phase alectinib-pretreated patients anaplasticlymphoma kinase-rearranged metastatic non- small-cell lung cancer Japan:ASCEND-9[J].Cancerscience,2018,109(9):2863-2872. [10]胡鑫,张会云,边南南,等.第二代ALK 抑制剂治疗ALK~+非小细胞 肺癌有效性单组率的Meta 分析[J].中国循证医学杂志,2018,18(09):918-923. [11] Tamura T,Kiura K,Seto T,et al.Three-Year Follow- Up AlectinibPhase ALK-PositiveNon-Small-Cell Lung Cancer:AF- 001JP.[J]Clin Oncol 2017;35:1515-1521. [12] Yang JC,Ou SI,De Petris L,et al.Pooled Systemic Efficacy SafetyData from PivotalPhase NP28761)ofAlectinib ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer[J].Thorac Oncol 2017,12:1552-1560. [13]周彩存,黎文锋.艾乐替尼一线治疗ALK 阳性晚期非小细胞肺癌显著 优于克唑替尼[J].循证医学,2018,18(01):29-32. [14]汪龙,张莉,朱玲娜,等.抗非小细胞肺癌新药ALK 抑制剂 brigatinib[J].中国新药杂志,2018,27(17):1968-1971. [15] FDA.Approval letter:application number 208772Orig1s000 [EB/OL].(201 7-04-28) [2017-12-20]. [16] Camidge DR, Kim DW, Tiseo M,et al.Exploratory Analysis BrigatinibAc tivity AnaplasticLymphoma Kinase-Positive Non-Small- 中国期刊网 www.qikanchina.net Cell Lung Cancer BrainMetastases TwoClinical Trials[J].Clin. Oncol.2018,36: 269 3-2701. [17] Solomon BJ,Besse B,Bauer TM,et al.Lorlatinib ALK-positive non-small- cell lung cancer: results from globalphase study[J].TheLancet. Oncology,2018,19(1 2):1654-1667.