镇痛药 Analgesics 三峡大学医学院 赵 博 概 述 疼痛是一种因实际或潜在组织损伤而产生的 痛苦感觉,常伴有不愉快的情绪或心血管和呼 吸方面的变化。 疼痛的分类 ? 躯体痛(Somatic pain):是由于身体表 面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺 激所致,对机械性、化学性、炎症性、温度性 刺激均敏感。 躯体痛分两类 急性痛(锐痛):(Fast pain, acute pain, sharp pain) 尖锐而定位清楚的刺痛,刺激时立即发生,撤除刺激立即消失。 慢性痛(钝痛):(chronic pain, slow pain, blunt pain) 定位模糊的烧灼痛,发生较慢,持续时间较长。 ? 内脏痛(Visceral pain):是由于内脏 器官、体腔壁浆膜等的痛觉感受器受到炎症、 压力或牵拉等刺激所致,对牵张、炎症刺激敏 感。 ? 神经性痛 (Neuropathic pain):多由 神经损伤或肿瘤压迫或浸润所致,呈发作性或 持续性,一般镇痛药无效。 疼痛调控机制学说--闸门学说 ? 脊髓胶质区感觉神经元同时接受外周感觉神经 末梢的感觉信号和中枢下行抑制系统的调节信 号,形成痛觉控制的“闸门”,当感觉信号强 度超过闸门阈值时,即产生痛觉。 疼痛不仅是症状,也是一种疾病 ? 全世界每天约有 550 万人正在忍受着各种疼 痛的折磨。欧美35%左右的人患有慢性疼痛, 中国城市57%的居民经历过不同程度的疼痛。 ? 长期以来人们忽视对疼痛的治疗,尤其是 对轻、中度疼痛的治疗。 ? 疼痛可使患者的心理、精神失衡,使之产 生忧郁、焦虑、烦躁及恐惧 ; 疼痛还会影响 患者各个系统的正常生理机能。 ? 99年第九届世界疼痛大会首次提出“疼痛不 仅仅是一种症状,也是一种疾病”的概念。 现已把疼痛称为人类第5大生命指标。 ? 我国目前对重度疼痛仍以注射哌替啶为主,这 与世界发达国家的用药趋势恰好相反。 提倡使用长效制剂如吗啡控释片等。 ? ? 镇痛药(Analgesics)是一类在不影 响意识和其它感觉的情况下,能选择性地 缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪。 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和 临床用途可以分为两大类 ? ? 其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛作 用较强,用于剧痛的药物;在镇痛时,意识清 醒,其它感觉不受影响,但能成瘾,这类镇痛 药称为麻醉性镇痛药。 其二是作用部位不在中枢,缓解疼痛作用较弱, 多用于钝痛,同时具有解热、抗炎作用—解热、 镇痛、抗炎药。 ? 镇痛药发展史 ? 最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片 (opium) ,含20余种生物碱,仅吗啡、可待因、罂 粟碱具临床药用价值; ? ? ? ? 1806年,德国药师Sertüner提纯出吗啡(Morphine) 1832年,Robiquet发现甲基吗啡(可待因) 1874年,二乙酰吗啡(海洛因)合成。 第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系 列具有吗啡样作用的药物,具有强大的镇痛作用。 罂粟花、果 镇痛药的使用原则 因为疼痛的性质和部位是很多疾 病的重要表现和诊断依据,在诊断 未明时,不宜轻易使用镇痛药,以 免掩盖病情,贻误诊断和治疗。 阿片生物碱类镇痛药 一、来源及构效关系 阿片(opium)是罂粟未成熟朔果 浆汁的干燥物,含有20多种生物 碱,其中包括吗啡、可待因和罂 粟碱。 二、阿片受体 1962 年 , 我 国 学 者 邹 刚 等 在 脑 室 内 注 射 微 量 ( 10?g )吗啡,确定吗啡的镇痛部位在丘脑第 三脑室周围及导水管周围灰质。 1973 年, Snyder 等发现阿片类药物能被特异性 受体识别的证据。 1992 年,阿片受体分子首次克隆成功,阿片类 药物通过受体产生药效获得充分证据。 阿片受体分布 ①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高---与痛觉的感受和整合有关。 ②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精 神活动有关。 ③中脑盖前核与缩瞳有关。 ④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力 降低有关。 ⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。 ⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。 脑内主要存在三类阿片受体:μ、κ、δ G蛋白偶联的受体(Gi) ( -) AC (+) 受体门控K+通道 ( -) 电压门控Ca2+通道 减少神经递质释放和阻断痛觉传递 三、内源性阿片肽 ? 1975年,Hughes和Kosterlitz从脑内分离出内 源性吗啡样物质—脑啡肽。 ? 后陆续发现β-内啡肽、强啡肽A、B、内吗啡 肽I、II等。 内源性阿片肽在CNS和外周均有分布;在脑 内,其分布与阿片受体的分布比较一致 四、孤儿阿片受体 ? 1994年克隆出阿片受体样受体,又名孤儿阿片 受体(Orphan opioid receptor) ? ? 其特异性配体:孤啡肽或痛敏肽。 参与痛觉感受和调控,但其效应与机体疼痛的状 态有关:既可以阻断内源性镇痛环路,也可以阻 断痛觉过敏。 吗啡(Morphine) 【构效关系】: 【作用机制】 (1)痛感觉向中枢传导过程中,痛觉刺激感觉 神经末梢并释放Glu和SP,作用于相应受体而 完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。 (2)脑啡肽神经元释放脑啡肽,作用于感 觉神经突触前、后膜上的阿片受体,通过百日 咳毒素敏感的G蛋白偶联机制,抑制腺苷酸环 化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流,从而抑制 突触前神经递质释放和使突触后膜超极化,最 终减弱痛觉信号的传递。还可增加中枢下行抑 制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制作用,最 后产生镇痛作用。 (3)吗啡类外源性阿片类药物通过激动脊 髓胶质区、丘脑内侧、脑室及中脑导水管周 围灰质等部位的阿片受体(?受体),模拟 内源性阿片肽而发挥镇痛作用。 作用于中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体, 则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情 绪和致欣快。 【药理作用】(主要由?受体介导) 1. CNS系统 ⑴ ? 镇痛镇静: 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑 室及导水管周围灰质的阿片受体,产生强大的 镇痛作用。 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体, 改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反 应,并可伴有欣快感。 对多种疼痛有效(对钝痛的作用>锐痛)。 ? ? ⑵ 镇咳:直接抑制延髓咳嗽中枢,使咳嗽反射减 轻或消失,产生镇咳作用。 ⑶ 抑制呼吸:治疗量即可抑制呼吸,呼吸频率 减慢(尤为突出),潮气量降低、每分通气量减 少。急性中毒(呼吸频率3-4次/分),这是吗啡 急性中毒致死的主要原因。 机制:降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑 制脑桥呼吸调节中枢 ⑷ 缩瞳:兴奋支配瞳孔的副交感神经。针尖样 瞳孔为其中毒特征 (5)其它: 兴奋延髓催吐化学感受区→恶心、呕吐 抑制下丘脑释放: 促性腺激素释放激素 促肾上腺皮质激素释放激素 作用于下丘脑体温调节中枢,改变体温调定点 2.平滑肌 ⑴ 胃肠道 通过局部及中枢抑制作用,减弱便意和排便反 射,引起便秘。 ① 提高胃肠平滑肌张力,减缓推进性蠕动, 抑制 消化腺分泌 ② 提高回盲瓣及肛门括约肌张力,肠内容物通 过受阻。 ⑵ 胆道 收缩胆道奥狄括约肌,胆道排空受阻,导致上 腹部不适甚至引起胆绞痛(阿托品可缓解)。 (3)大剂量时收缩支气管平滑肌,诱发和加重 哮喘。 (4)提高膀胱括约肌的张力,引起尿潴留。 (5) 降低子宫张力、收缩频率和幅度,对抗催 产素对子宫的收缩作用,延长产程。 3.心脑血管系统 ⑴扩张血管及降低外周阻力,有时引起体位性低血压。 与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关 (2)间接扩张脑血管而使颅内压升高,主要由于呼吸抑 制,CO2蓄积使脑血管扩张的结果。颅脑损伤,颅内 压升高者禁用。 4.免疫系统 抑制免疫系统和 HIV 诱导的免疫反应,可能是吗啡吸 食者易感HIV病毒的主要原因。 【体内过程】 ? 吸收:吗啡口服后胃肠道吸收快,首关消除明 显,常注射给药(皮下或椎管)。 ? 分布:脂溶性较低,仅有少量通过血脑屏障, 但足以发挥中枢性药理作用。 ? 代谢:吗啡在肝内代谢,代谢产物吗啡-6-葡 萄糖醛酸具有药理活性,且活性比吗啡强。 ? 排泄:主要以吗啡-6-葡萄糖醛酸的形式经肾 排泄,少量经乳汁排泄。 【临床应用】 1.镇痛:对多种疼痛均有效 ? 严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧 痛和晚期癌症疼痛;内脏平滑肌痉挛引起的绞 痛(加用解痉药); ? 对神经压迫性疼痛疗效较差 因易成瘾,除癌症剧痛外,一般仅用于其它镇 痛药无效时的短期应用。 2.心源性哮喘 急性左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难 治疗原则:除强心、利尿、给氧外,静注吗啡可 产生良好效果。 机制:①吗啡扩张血管,降低外周阻力,减轻心脏 的前后负荷,利于肺水肿的消除。 ②镇静作用利于消除患者焦虑、恐惧情绪。 ③抑制呼吸,降低呼吸中枢对CO2的敏感性,使 呼吸由浅快变深慢。 3.止泻 阿片酊或复方樟脑酊- 单纯性腹泻。 【不良反应】 1. 治疗量: 产生恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿 少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等。 2. 久用易产生耐受性和依赖性。 3. 过量引起急性中毒。 三联征:昏迷、瞳孔缩小(针尖样)、深度呼吸抑制 伴有血压下降、严重缺氧、尿潴留。 抢救:人工呼吸、给氧、给阿片受体拮抗药纳洛酮。 可待因(Codeine) 又名甲基吗啡 ? 作用与吗啡相似,但强度较弱。 ? 镇痛作用为吗啡的1/10~1/12左右。 ? 镇咳作用为吗啡的1/4左右。 ? 欣快和成瘾性及副作用低于吗啡。 ? 临床上用于中等程度的疼痛和剧烈的干咳。 人工合成镇痛药 哌替啶(pethidine) 又名度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine) 【药理作用】(激动?型阿片受体) 1. 镇痛(镇痛强度为吗啡的1/7-1/10) 2. 镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相 当,无明显中枢性镇咳作用。 3. 提高平滑肌和括约肌张力,但因作用时间短, 较少引起便秘和尿潴留。 4. 对妊娠末期子宫正常收缩无影响,不对抗催产 素的作用,不延长产程。 【体内过程】 ? 口服易吸收,皮下和肌内注射吸收更迅速, 肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶,经肾排泄。 故临床常用注射给药。 ? 去甲哌替啶的t1/2为15~20h,且有中枢兴奋作用。 肾功能不良或反复大剂量可引起蓄积、肌肉震颤、 抽搐甚至惊厥。 【临床应用】 ①镇痛 剧痛(创伤、术后等) 晚期癌症的镇痛 绞痛(与解痉药合用) 分娩痛(产前2~4h不用) ②心源性哮喘 机制同吗啡 ③麻醉前给药 ④人工冬眠 哌替啶与吗啡药理作用的比较 吗啡 镇痛强度 镇静 便秘 对抗缩宫素 哌替啶 1/7~1/10 + 2~4 轻、慢 1 + + + 作用持续时间/h 4~6 成瘾 + 美沙酮(methadone) 长效?受体激动药 左、右旋异构体各半的消旋体 镇痛作用主要为左旋美沙酮 【药理作用】 与吗啡比较,镇痛作用相当,镇静、抑制呼吸、缩 瞳、便秘、升高胆道内压等较弱 ? 耐受性与成瘾性发生较慢,戒断症状略轻 (组织蛋白结合再缓慢释放入血) 美沙酮(methadone) 【临床应用】 ? 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。 ? 可用于吗啡、海洛因等成瘾的戒毒治疗。 芬太尼(fentanyl ) ?受体激动药 短效、强效镇痛药(吗啡100倍),一般不单用于 镇痛,主要用于麻醉辅助用药或神经阻滞镇痛。 久用产生依赖性。 类似药:舒芬太尼、阿芬太尼 瑞芬太尼 ? 是一种新型μ阿片受体激动药,起效快 , 作用 时间短,镇痛作用强,剂量容易控制,安全可靠, 不依赖肝肾代谢 , 停药后病人苏醒迅速。但必 须缓慢静脉注射 , 防止心动过缓和低血压的发 生。外科手术麻醉中效果令人满意。 阿片受体部分激动药 阿片受体部分激动药在小剂量或单独使用时,可 激动某型阿片受体,呈现镇痛等作用;当剂量加大或 与激动药合用时,又可拮抗该受体。此外,某些药物 对某型受体起激动作用,而对另一受体则起拮抗作用, 因此本类药物又称阿片受体混合型激动-拮抗药。 本类药物以镇痛作用为主,呼吸抑制作用较弱, 成瘾性较小,但有拟精神失常等不良反应。 喷他佐辛(pentazocine,镇痛新) 部分激动药(激动κ 受体和拮抗μ 受体) ①镇痛作用:为吗啡的1/3 ②呼吸抑制:为吗啡的1/2(不随剂量而加重) ③对心血管作用不同于吗啡,大剂量心率加快,血 压升高,与提高血浆浓度中NA水平有关。 ④没有列入麻醉药品(成瘾性小),但仍为“精神药 物”范围 用于各种慢性疼痛,对剧痛的止痛效果不及吗啡 布托啡诺(Butorphanol) ? ? ? ? ? 激动κ ;弱阻断μ 镇痛效力、呼吸抑制作用为吗啡的3.5~7倍 增加血管阻力,增加心脏作功 对急性疼痛效果比慢性疼痛好 用于中、重度疼痛:术后、外伤、癌症疼痛 以及内脏绞痛 丁丙诺菲:激动μ、κ受体,拮抗δ受体 纳布啡:激动κ受体,拮抗μ受体 其他镇痛药 曲马多(Tramadol) 弱μ 受体激动作用,NA、5-HT再摄取抑制剂 镇痛效力与喷他佐辛相当 镇咳效力为可待因的一半 呼吸抑制较弱 无明显心血管、胃肠道作用 镇痛机制较复杂,代谢物对μ 受体亲和力比 原形药高200倍,但不被纳洛酮完全拮抗。 适用于中、重度急慢性疼痛 布桂嗪(bucinnazine,强痛定) ? 镇痛效力约为吗啡的1/3 ? 呼吸抑制和胃肠道作用较轻 ? 多用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性 及外伤性疼痛、关节痛、痛经及晚期 癌症疼痛。 罗通定(Rotundine) 中药延胡索中提取的生物碱(四氢巴马汀)的 左旋体。 ? 有镇痛、镇静、安定和中枢肌松作用。 ? 镇痛作用较哌替啶弱,无明显的成瘾性。机 制与脑内阿片受体及前列腺素系统无关,与 促进脑啡肽和内啡肽释放有关。 对慢性持续性钝痛效果较好,对创伤性和癌 性疼痛效果较差,用于胃肠系统钝痛、一般 性头痛、脑震荡后头痛。 第四节 阿片受体拮抗药 纳洛酮(Naloxone) ?竞争性阻断作用:μ>κ>δ 【临床应用】 ?阿片类药物急性中毒:解救呼吸抑制和中枢抑制 ?解除阿片类药物麻醉(芬太尼)的术后呼吸抑制及 其他中枢抑制症状 ?阿片类药成瘾者的鉴别诊断:可诱发戒断症状 ?试用于急性酒精中毒、休克、脊髓损伤及脑外伤的 救治 ?研究疼痛与镇痛的工具药。 镇痛药发展方向 ? 阿片类镇痛药大多为μ受体激动剂, 镇痛活性强,但易成瘾、呼吸抑制。 κ受体激动剂也具有镇痛作用,但可 致幻及引起认知障碍。 ? ? δ受体激动剂镇痛活性弱,但能增强 μ受体激动剂的镇痛效果同时不增加 成瘾性。 δ受体拮抗剂能抑制或完全阻断μ受 体激动剂导致的呼吸抑制以及成瘾性 等副作用。 ? ? δ阿片受体选择性拮抗剂预处理动物可降低吗 啡的急性耐受和依赖性。 δ阿片受体敲除小鼠模型实验中观察到吗啡耐 受性的降低。 ? 第五节 药物依赖性与药物滥用 精神活性药物(psychoactive drugs) 1. 麻醉药品(narcotic drugs) 阿片类、可卡因、大麻、新型毒品(冰毒、摇头丸) 2. 精神药物(psychotropic substance) 镇静催眠药巴比妥类、BDZ类;中枢兴奋药苯丙胺 类;致幻剂麦角二乙胺 3. 其它类: 烟草、酒精、挥发性有机溶剂 药物依赖性(Drug dependence ) 是某些作用于中枢神经系统药物的一种特性。 WHO的定义是:药物与机体的相互作用所造成的一 种精神状态,同时也包括身体状态,它表现出一种 强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应,为的 是要去感受它的精神效应,或是为了避免由于断药 所引起的不舒适。 分为:精神(心理)依赖性和身体(生理)依赖性 身体依赖性 长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应 状态,若突然停药则产生剧烈的不适感如兴奋、 失眠、流泪、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意 识丧失等,称为戒断综合征。 精神依赖性 是药物对中枢神经系统作用所产生的一种 精神活动,迫使患者继续需求药物的一种病态 心理。 耐受性 是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降 低,需要增加剂量才能达到原来的效应。