地中海贫血(又称珠蛋白生成障碍性贫血)是一组隐性遗传病,其特征是血红蛋白生成减少或不生成,以及不同严重程度的慢性贫血1。携带地中海贫血基因与对疟疾的抵抗力之间的演化关联解释了地中海贫血在撒哈拉以南非洲、中东和地中海盆地,以及一直到东南亚地区的高患病率2。人口迁移还将地中海贫血带到了之前该疾病相对罕见的欧洲和美洲3。在发达国家的资源匮乏地区和多族群居住的城市,我们在实施预防方案时遇到了困难,另一方面新生儿生存率不断提高,这些因素意味着持续的新发疾病负担。治疗方面的进展延长了地中海贫血成人患者的预期寿命,但所需资源也非常多3。
根据致病的遗传突变和血红蛋白四聚体中受影响的珠蛋白链亚单位,地中海贫血又分成α地中海贫血和β地中海贫血。本刊之前已发表α地中海贫血的综述4。此次重点关注β地中海贫血。
从科研到临床
血红蛋白合成
有几种形式的血红蛋白在胚胎、胎儿和成年期表达,这些形式的组合可见于人体发育的不同时期。血红蛋白四聚体由两条α珠蛋白链或类α(ζ)珠蛋白链和两条β珠蛋白链或类β(ε、γ、δ)珠蛋白链组成,这些珠蛋白链分别由16号和11号染色体上的多基因簇编码。在不同的红细胞生成部位,基因表达和这些多基因簇的开启与人体发育平行。在妊娠早期,胚胎血红蛋白(ζ2ε2、α2ε2、ζ2γ2)在卵黄囊内的红系细胞中占主导地位。在之后的胎儿期,胎儿血红蛋白(HbF [α2γ2])是最初由脾和肝产生,后来由骨髓产生的红细胞中的主要成分。从γ珠蛋白基因表达到β珠蛋白基因表达的关键转换于妊娠期12周左右开始,在6月龄时完成,之后红细胞中的大部分(>95%)血红蛋白是成人血红蛋白(HbA [α2β2]),仅含少量HbA2(α2δ2)和HbF2。
分子发病机制
β地中海贫血是由突变引起;突变导致了单核苷酸置换,β珠蛋白基因或其直接侧翼序列内的小片段缺失或插入,或者(在极少数情况下)大片段缺失。这些突变导致β珠蛋白链和HbA生成减少。目前已发现超过350种β地中海贫血突变,而且我们为这些突变分配了严重程度指数,β+表示导致β珠蛋白链合成量相对减少的轻度突变,β0表示可导致β珠蛋白链完全缺失的重度突变。β地中海贫血的贫血程度、输血需求和临床发病率与α珠蛋白链和β珠蛋白链之间的不平衡程度密切相关。β珠蛋白链缺乏导致过量且不稳定的α珠蛋白四聚体在红系细胞中蓄积。游离α