过量饮酒与免疫抑制有关,从而消除了针对肿瘤形成的免疫监视。据报道,酒精会损害T细胞的功能和活化,并诱导T细胞凋亡。但是,酒精介导T细胞功能障碍以促进CRC免疫逃逸的确切机制尚不清楚。
程序性细胞死亡受体1(PD-1)是驻留在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表面上的关键抑制受体,当与肿瘤细胞中表达的主要配体PD-1 L1结合时,将促进T细胞衰竭并钝化免疫反应。抗PD-1 /抗PD-1 L1免疫检查点封锁疗法通过与TILs上的抑制性PD-1受体或者是肿瘤细胞的PD-1 L1结合而破坏了PD-1 / PD-1L的相互作用,并重新激活抗肿瘤T细胞介导的细胞毒性。近年来,PD-1 / PD-1L免疫检查点抑制剂已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗CRC患者。
尽管PD-1 / PD-L1阻断免疫疗法在一小部分癌症患者中取得了巨大的成功,但许多患者仍然没有反应,而另一些患者由于适应性耐药而最终复发。为此,PD-L1在CRC中的过表达与免疫逃逸和不良预后有关。为了充分发挥抗PD免疫疗法的潜力,已经进行了深入研究,阐明了这些从头和适应性耐药的潜在机制,并确定了新策略。但是,对于CRC中PD-L1调控的机制知之甚少。
据报道PD-L1在口腔鳞状细胞癌中的表达与饮酒有关,但该机制尚不清楚。乙醛脱氢酶2(ALDH2)是参与酒精代谢的关键酶,它还将有毒的乙醛转化为乙酸盐。最近一项分析116例黑素瘤肿瘤的研究数据表明,ALDH2的高表达与良好的免疫治疗反应有关。有趣的是,据报道,饮酒会诱导ALDH2在肿瘤组织中的高表达。
在本研究中,酒精被证明可诱导CRC细胞中PD-L1表达。酒精暴露后,携带CRC肿瘤的小鼠对抗PD-1治疗表现出更高的反应。还发现饮酒可在CRC患者的小鼠和肿瘤组织中诱导ALDH2表达。此外,发现ALDH2可以促进PD-L1蛋白的稳定性。重要的是,已证明ALDH2抑制和PD-1 / PD-L1检查点抑制剂的组合可增强效应免疫细胞的抗肿瘤活性。总而言之,研究结果表明,饮酒可以诱导ALDH2并随后上调CRC中的PD-L1表达,从而使其免受免疫监视。另外,ALDH2的抑制与抗PD-1疗法的结合可被用作增强CRC患者尤其是酒精人群的免疫阻断治疗的新策略。