世界科学技术一中医药现代化★思路与方法 摘 要: 牛膝味甘微酸, 性微温, 原为补益之品, 而善引气血下行, 是以用药其下行者。 中药配伍牛 膝治疗缺血性脑卒中的研究表明, 牛膝具有抗动脉粥样硬化、 抵抗血栓的形成、 扩张血管、 消除水肿, 还能对神经细胞进行保护作用。 牛膝“ 引药下行” 可能引起药物有效成分的作用趋向发生改变, 是否有 利 于缺血性脑卒 中疾病的治疗,牛膝在 治疗缺血性 脑卒 中中药复方配伍应 用的合理性及 其作 用机制 有待深入研究。 本文结合文献与实验室研究工作, 对治疗缺血性脑卒中中药复方取舍怀牛膝组方的合 理性 以及牛膝“ 性善下行”科 学 内涵的研 究思路与方法进行探讨。 关键词 : 牛膝缺血性脑卒 中 引药下行 doi: 10. 3969~. issn. 1674— 3849. 201 1. 04. 003 牛 膝 为苋 科 多年 生 草本 植 物 牛 膝 Achyranthes bidentata B1. 的干燥根 , 始载于《 神农本草经》 , 陶弘 景释名为“ 其茎有节似牛膝” , 即药名相形之义。牛 膝常用品种有二, 即苋科牛膝属植物和怀苋属的川 牛膝。怀牛膝主要产于河南怀庆府 (今焦作市) , 而 川牛膝 主要 产 于 四川 、 云南 、 贵州等 地 。其性 味苦 、 甘 、 酸 , 归肝 、 肾经 , 具有活血 通经 、 补肝 肾 、 强筋骨 、 利水通淋 、 引火(水 )下行之功 , 现代研究表明其对 免疫 系统 、 神经 系统 、 血液系统 、 心血 管系统具 有广 泛的药效作用。牛膝在临床中常与其他中药配伍用 于缺血性脑卒中的治疗 ,但是其合理性值得商榷。 方面有文献报道说 明牛膝可改变复方中有效成 一收稿 日期 : 修回 日期 : 国家 自然基 金 重点 项 目( 30873401, 81073071) : 基 于牛膝 “行 善 下行 ”特征 探讨 通塞 脉 方取 舍 怀牛膝 对缺 血性 脑卒 中作 用取 向的影 响 , 负 20 10— 0 1一 O4 20 1 I- 0 8- 05 分 的的体内分布 ,具有与古文献记载中相类似的 “ 引药下行” 的作用 , 因此其引药下行的作用是否会 减少有效成分向脑内分布而降低疗效 ;另一方面, 现代 研究表 明具有 抗动脉 粥样硬化 、 抵 抗血栓 的形 成 、 扩张血管、 消除水肿 , 还能对神经细胞进行保护 作 用 。基 于以上 问题 , 本文综 述 了复 方 中配伍应 用 牛膝后对治疗缺血性脑卒 中整体药效的影响作用 以及牛膝改善有效成分体内分布的相关文献 , 在分 析 研究 中药复 方 中配 伍应 用 牛膝 治疗 缺血 性脑 卒 中所涉及的科学问题的基础上 , 提出以复方中加减 牛膝为研究模型 , 通过考察整体动物试验和离体细 胞模型(PC12 细胞 )以及相关生化标志物的方法来 评价复方取舍怀牛膝对治疗缺血性脑损伤的合理 性 , 同时通过取舍牛膝后对活性成分的体内分布过 ★ 责人 : 狄 留庆 。 通讯作者 : 狄 留庆 , 教授 , 博士 生导 师, 主要研 究方向 : 中药费 l型理 论与应 用研 究, Tel : 025— 86798226, E - mail : diliuqing@hotm ail. toni。 ★★ [World Science and Technology/ Modernization o f Traditional Chinese Medicin e and Materia Medi c a]601 201 1第十三卷第四期~ rVo 1 . 13 No. 4 程来阐明牛膝“性善下行” 的科学内涵。 一、 基于川怀牛膝 药性不 同之影响分析 1. JI1 牛膝有 川 怀牛 膝 之分 ,川 牛 膝 之名 首见 于 唐 代 , 如唐蔺道人《 仙授理伤续断秘方》 中有载⋯。 书中 大活血丹 、活血丹与乌龙三方中均含有川牛膝 , 说 明唐代已有川牛膝的药名记载。迨至宋代, 医药学 家己初步认识 到川牛 膝具有利 尿通淋 之功 , 并用 于 临床。 如宋杨士瀛《 直指方》 云: “小便淋痛, 或尿血 , 或 沙石胀痛 , 用川 牛膝 ” 。明代 , 医药学家则 认为川 牛膝亦有强筋骨之功, 如明初兰茂的《 滇南本草》 谓 “ 白牛膝强筋 骨功胜川 牛膝” 。怀牛膝之名首见于 明 代方贤所著《 奇效 良方》 , 当时因主产于怀庆府而得 名 。 文献对于其下行 的记载 比较 多 。 《 医学衷 中参西 录》 : “ 味甘微 酸 , 性 微温 , 原 为补益 之 品 , 而善 引气 血下 注 , 是 以用药其 下行 者 。 恒 以之为引经 。 故善治 肾虚腰疼腿疼 , 或膝疼不能曲伸 , 或腿痪不能任地 , 兼治女子月经闭枯 , 催生下胎。 又善治淋疼 , 通利小 便 , 此皆其力善下行之效也。 ” 《 得配本草》 云: “怀牛 膝 , 苦酸平 , 人足厥 阴 、 少 阴经血分 , 益肝 肾之气 , 破 癖血 之症结 , 治筋 骨疾 痹 , 久疟 , 下利 , 淋 痛 , 尿血并 心腹 诸痛 , 又能 引火 下行 , 并疗 喉痹齿 痛 。” 清末著 名临床 医家张锡 纯认为 : “牛膝原 为补益 之 品 , 而善 引气 血下行 , 是 以用药欲其下行 者 , 恒 以之为引经 , 故善治 肾虚 腰疼腿 疼 , 或膝 痛不 能屈 伸 , 或腿 崖不 能任也。善治女子闭血枯 , 催生下胎。又善治淋痛, 通利小便 , 此皆其力善下行之效也。”历代本草所载 之牛膝多指怀牛膝 , 且 自唐以降 , 大都以怀产者为 佳。 根据历代用药经验 , 怀牛膝补肝肾、 强筋骨作用 好 , 而川牛膝通利关节 、 活血通经作 用强 。在治疗缺 血性脑卒 中的应用 中一般 我们使用 的是怀 牛膝 , 而 川牛膝 主要应用 于下肢关 节的治疗 。 2. 治疗缺血性脑卒 中中药复方牛膝配伍应 用 缺 血性脑卒 中是 由于脑部供 血 障碍 ,缺 血 、 缺 氧 而 引起 的局 限性 脑 组 织 缺 血性 坏 死 或 脑 软 化 , 其发病率高 , 致残率高 , 复发率更高 。中风患者血 液 多 处 于粘 、 浓 、 凝 、 聚 的病 理 状 态 , 血 流缓 慢 , 往 往 造 成脑 供血 不足 。脑 卒 中后 可 引起大 量 自由基 释放 ,通 过脂 质过 氧化 反应 ,造成 脑 细胞结 构 变 化 , 导 致脑组 织死 亡 。因此 , 中药在 治疗 缺 血性 脑 卒 中的过程中一般是克服供血障碍 、改善脑部血 生鉴 韭 型 循环 , 如通过抗血栓、 抗凝血 、 扩张血管等起作用 ; 通 过制 止 自由基 的生成 , 改 善脑 水肿 , 降 低脑 神经 细胞 的死亡率等作用起到脑保护的作用。脉络 宁 注射液由金银花、 玄参 、 牛膝 、 石斛组成 , 其 中应用 牛膝 活血化瘀 。化瘀补 肾汤 由黄芪 、 桑 寄生 、 丹参 、 赤芍 、 玄参 、 川 断 、 牛 膝 、 独 活 、 羌 活 、 甘 草等 组 成 , 牛膝兼有 活血化瘀 , 补肝 肾 , 强筋骨 , 引血下行 。镇 肝熄 风 汤 中也重 要 牛 膝 引 血下 行 ,平 逆 降 气 , 玄 参 、 天冬 滋阴清火 。 二、基于牛膝配伍治疗缺血性脑卒 中药效学影响分析 1. 对 血 管及 血 液 系统 的作 用 毛 平等 [2 J通 过初 步 的抗 凝 血研究 , 发 现 牛膝 多 糖 能延长小 鼠凝 血时间( CT ) 、 大 鼠血浆凝血酶原 时 间( PT ) 、 白陶土 部分凝 血活酶 时间 ( KPT r ) , 结果 表 明牛膝多糖有抗凝血作用。通过配伍牛膝能有效的 治 疗缺血性脑卒 中 。崔瑛 等【 31 通过 以高脂诱 发饲 料 造 成 鹌鹑 动脉 粥样 硬化 模 型 ,经预 防给 药实 验 发 现 , 牛膝水 煎液能有效 降低高脂 诱发饲料 所致 的鹌 鹑血清 中 TC 、 TG 水平 。同时 , 降低血 清 LPO 水 平 , 从 而能减 轻对血管 壁 内皮细 胞 的损伤 , 延 缓脂质 在 血管壁的沉积 ,从而有效发挥抗动脉硬化的作用。 郑金灿l 1 研 究发现怀 牛膝对血管有暂 时性 的扩 张作 用 , 其 水煎 液能 明显增 加 大 白 鼠下 肢血 流量 , 具 有 扩张下肢血管 的作用 。 孙水平【 ] 研 究证实 : 家兔静脉 注射怀牛膝煎液 , 使血压立即下降, 之后又回升, 但 在 1h 内始终低于给药前水平。表明牛膝具有舒张 血管的作用。这些都是牛膝本身对血管和血液系统 的作用 , 配伍 牛膝 同样也 能对血 管和血液 系统起作 用 。 刘爱秋等【 】 利用脉络 宁注射液 ( 中药 牛膝 、 玄参 、 石解 和金银 花等组成 的复方制剂 ) 临床治疗 缺血性 脑 卒 中 , 效果 明显 , 具 有扩 张血管 、 改善 微循 环 、 增 加血管流量及对动脉内皮具有保护等作用。 2. 生壁 堕堡 笠 张再云等[7 ]认为常规给予西医对症治疗基础上, 早期加用牛膝与其他益气活血通络药组成中药方 , 治疗脑卒中, 可加快血肿吸收和血栓溶解, 减轻脑水 肿, 并能促进血肿周围组织开放或建立侧支循环, 从 而改善大脑组织供血 , 改善恢复脑细胞功能, 尤其在 “水肿期”后重用牛膝, 减轻脑水肿 , 对促进脑细胞的 恢复 , 减轻后遗症 。 602[World Science and Technology/ Modernization o f Traditional Chinese Medicine and Materia Medica] 世界科学技术一中医药现代化★思路与方法 三、基于牛膝配伍对活性成分 体 内分布的影响分析 除 了牛膝本身发挥 的作用 ,怀 牛膝 还具有引经 报使 , 引诸药下行 , 以达人体下半身 , 治疗下半身疾 患的作用。《 寒温条辨》 记载: “牛膝, 生用其性下走如 奔 , 破血症 , 通经闭 , 引诸 药下行 。” 牛膝“ 引药 下行 ” 的作 用虽然被诸多 医书所记载 ,但其作 用机理 尚不 明确 , 如通过 对三妙 丸的研究 , 认为 牛膝 的“ 引药下 行 ”作用可能是与苍术 、 黄柏 的药效协 同作用【 8 1 , 但是 否与现代 医学 中认为 的促进有效成分 向病灶部位分 布有关 尚待研究。 孙 备等 通 过药代 动力学 组织分 布研究 法研究 牛膝在正常大鼠体内对三妙丸中主要有效成分小檗 碱组织分布的影响, 探讨其引药下行作用。结果含牛 膝三妙 丸组动 物给药 后关节 药物浓 度 在 2h 时与去 牛膝三妙 丸组 相近 , 4h 明显 高 于去牛 膝组 , 6h 与去 牛膝组相近 , 多次给药后明显高于去牛膝组 。含牛膝 组 的关节/ 心脏药物 浓度 比始终 明显大 于去牛膝组 。 结 果表明 ,牛膝具有促进三妙 丸中有效成分小檗碱 向关节组织分布的作用 。 林 月泉[ O l通过研究牛膝引药 作 用对 双氯芬 酸钠抗佐 剂型关 节炎 大 鼠的影 响 , 研 究 牛膝对 双氯芬酸钠治疗佐剂 型关 节炎 大 鼠的影响 及其可能的作用机理。结果牛膝双氯芬酸钠复方组 的抗炎效 果明显优于双氯芬酸钠组 ,药 物组织分布 比双氯芬酸钠组更为合理 , 体 内 PGE2 及 IL— l B 水平 也更接近正常水平 。结论 : 牛膝 能够提高双氯芬酸钠 在炎症靶点的组织分布, 并与其药效作用相吻合。其 降低体 内 PGE2 的作用可能和促进双氯芬酸钠向病 灶组织分 布蓄积有关 。至于为什么牛膝 可以促进双 氯芬酸钠 向下肢分布 , 则 可能是 因为体 内存 在血一 关 节囊液屏障, 使药物在关节囊中难以达到有效浓度 ,而牛膝有“通利筋脉”的作用, 使药物可以穿透屏障, 使得关节 中的药物浓度得 到提高 。该作用不仅 可以 使牛膝在中药复方中发挥引药下行的功效 ,同时对 使用化学药治疗下肢疾病也具有 一定的提高药物靶 向性 , 增强疗效的作用, 但是对于治疗缺血性脑卒中 的话就不是很适合。 通过 以上对 牛 膝 引药 下 行 的机 理 的研 究 和推 测, 推测牛膝的作用靶点可能在肾脏或者下肢 , 而导 致具有同效的药物引入肾脏或下肢( 下焦) , 或增加 了活性 成分 向肾脏或下肢积 聚? 通 过对牛膝引药下 行的研究 ,我们发现不能光看到牛膝的作用对于缺 血性脑卒 中的影响 ,而是要看到配伍之后 整个复方 对于治疗缺血性脑卒中的作用。所以为了进一步研 究中药复方中配伍牛膝治疗缺血性脑卒 中的合理 性 , 我们对通塞脉片进行处方优化。 通塞脉 片是 以 四顾 汤为基础研制而 成的治疗血 栓闭塞性脉管炎 的有效 验方fIj】 , 由黄芪 、 党参 、 石斛 、 玄参 、 金银花 、 怀牛膝 、 当归 、 甘草 8 味 中药组 成 , 具 有培补气血 、 养 阴清热 、 活血化瘀 、 通经活络等功效 , 临床治疗血栓闭塞性脉管炎疗效确切 ,被列为 国家 中药二类保护品种。我们将通塞脉片处方分别按照 补气 、 养血活血 、 滋 阴 、 清热解毒功效用药进行分类 , 选择其 中黄芪 、当归 、玄参与金银花 为基 本组成药 物 , 加减 党参 、 怀 牛膝 、 石斛 、 甘草进行拆方优化 。