2015年12月17日,由宋茜、何润东主演的电视剧《美丽的秘密》在京举办发布会,该剧将于12月21日在乐视网和湖南卫视同步开播。
2016年3月7日,参演电影《爱情麻辣烫之情定终身》上映。同年,出演电影《钢刀》。5月,主演的悬疑惊悚3D电影《蜜月酒店杀人事件》上映,在片中饰演一个滥赌成性的医生。5月21日,正在热映的电影《钢刀》在上海举办映后见面会,何润东亮相。6月,主演的电视剧《玄武》开播。10月,与孙俪、陈晓合作主演近代传奇剧《那年花开月正圆》,在剧中饰演吴家东院大少爷吴聘。12月,主演的武侠剧《三少爷的剑》上映。
2017年1月,主演古装悬疑情感剧《花谢花飞花满天》,在剧中饰演花家大公子花满天。2月,主演的动作电影《游戏规则》上映,在片中饰演李子豪。同年10月,执导电视剧《翻墙的记忆》。
2018年3月16日,参演电视剧《邓丽君之我只在乎你》。6月,参演改编自同名游戏的电影《征途》。