ADC作为创新性抗体药物,应按照国内外对于创新药研发及申报的相关技术要求,在保证临床基本安全性的前提下分阶段、有步骤地开展研究;企业应根据ADC研发生命周期的规律在不同研发阶段到上市批准的过程中采用基于科学和风险评估的开发策略。其中涉及单抗的生产及质量控制,还应符合“人用重组DNA蛋白制品总论”“人用重组单克隆抗体制品总论”及现行版《中国药典》相关各论的要求。鉴于目前ADC研发主要应用于抗肿瘤领域,本专家共识适用范围为针对肿瘤适应证的ADC产品,其他类型ADC可根据产品特点评估本共识的适用性,并对其特殊性进行具体分析。同时,本专家共识也会随着ADC产品的不断研发和更新而进行相应修订,从而逐步建立更为科学合理的ADC产品质量控制和临床前评价的技术共识。
2 制造2.1 基本要求
ADC的制造主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等过程。连接子和小分子药物可能会作为连接子-小分子药物中间体生产,在这种情况下,连接子和小分子药物的要求也适用于其连接子-小分子药物中间体。ADC具有复杂的质量属性,应在充分了解质量属性及临床应用目的的基础上,以“质量源于设计”和“风险评估”等原则和理念,确定相应的生产工艺和质量控制策略。对每一步工艺步骤进行充分开发和优化(如采用Design of Experiment,即DOE的方式),根据对关键质量属性的影响确定关键工艺步骤和工艺参数范围,并通过建立有效的“质量管理体系”,保证制品的安全性和有效性。
2.1.1 工艺验证
ADC的生产工艺验证应包括单抗、连接子、小分子药物以及ADC原液和成品的工艺验证。在IND阶段,应对ADC的工艺有相当的了解并初步完成ADC的工艺验证;上市申请前,应系统完整地完成ADC的工艺验证,确认关键工艺步骤和关键工艺参数,并对ADC的关键质量属性进行适当控制,以确保工艺过程的重现性以及制品质量的可控性和批间一致性。
单抗的生产工艺验证应参考“人用重组单克隆抗体制品总论”,包括对生产工艺的一致性、感染性因子灭活或去除、制品相关杂质和工艺相关杂质的去除、纯化用材料(如色谱柱填料)重复使用性的可接受限度、制品质量可控性和批间一致性以及生产中所需一次性材料的监控等。
连接子和小分子药物的生产工艺可参考ICH Q7相关内容进行验证,包括生产工艺一致性、杂质