2001 年世卫组织中提出对马兜铃酸药物的警报;2002 年,美国FDA(食品药品监督管理局)下令禁止使用一切含有马兜铃酸的草药。随后中国香港、台湾地区也先后停止进口及销售含有马兜铃酸的中草药材。 2003 年及2004年,国家食药监总局取消了含马兜铃酸的药材关木通、广防己和青木香的药物标准。同时《中国药典》从2005 年开始取消了记录中含有马兜铃酸的中草药。 在2004年 国家食品药品监管总局发布的“ 药品不良反应信息通报(第6期) 警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 ”通报中这样表述: 近年国内外研究证实马兜铃酸具有肾毒性,含马兜铃酸中药材的肾毒作用与其马兜铃酸含量和用药时间长短有一定关系:短期大剂量服用可引起急性马兜铃酸肾病,病理表现为急性肾小管坏死,临床出现急性肾功能衰竭;长期间断或持续小剂量服用可引起慢性马兜铃酸肾病,病理表现为寡细胞性肾间质纤维化,临床出现慢性进行性肾功能衰竭(持续服用者肾损害进展较快);小剂量间断服用数周至数月可出现肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病,病理表现为肾小管变性及萎缩,临床出现肾小管酸中毒和(或)范可尼综合征,而血清肌酐正常。此外,还有马兜铃酸致癌的报道,人体主要诱发泌尿系统上皮癌。 目前,马兜铃科的药材关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、广防已、朱砂莲已检出马兜铃酸,天仙藤检出马兜铃酸类物质,其中关木通因安全性问题已被国家食品药品监督管理局取消药用标准。 2008年,国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)将马兜铃酸列为1 类致癌物;马兜铃酸类物质列为2 类致癌物。到了2012 年,更是因为其毒性强烈,将所有的马兜铃酸类物质(马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物)升级成为1 类致癌物。 近日,中国医药报记者就《科学-转化医学》杂志发表马兜铃酸与肝癌相关性的文章采访了国家食品药品监管总局新闻发言人。 1、问: 如何看待《科学-转化医学》杂志发表的《马兜铃酸及其衍生物与台湾和亚洲其他地区肝癌相关》的文章? 答: 我们注意到10月18日美国《科学-转化医学》杂志发表的《马兜铃酸及其衍生物与台湾和亚洲其他地区肝癌相关》的文章。 首先,这是一篇学术论文,对亚洲有关国家、中国台湾地区肝癌发生提出了一种解释。文章发表后,在科学界引起广泛讨论,有人赞同也有人质疑。对这个问题,我们鼓励科学界进行研究和探讨 。食品药品监管部门的职责是确保药品安全有效,我们要根据人们对药品和疾病的认识,及时调整完善监管措施,确保公众健康。 2、问: 如何看待马兜铃酸的毒性? 答: 马兜铃酸具有明显肾毒性,可造成肾小管功能受损,甚至存在引发肾癌的风险。 2002年,世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构将马兜铃酸列为一种潜在的致癌物质,2012年将其列入 I类致癌物质 ,截至目前列入I类致癌物质的还有黄曲霉毒素、烟草、酒精饮料等共116种,可以在总局政府网站查询。 3、问: 对防范含马兜铃酸药物风险采取了哪些措施? 答: 首先要明确, 不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸 。这些年,美国、英国、德国等国及中国台湾地区均对马兜铃酸采取限用、禁用措施。 我国自2003年以来,也已对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施,包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香;调整药材使用部位,将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎,根和根茎几乎不含马兜铃酸;明确安全警示,对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理 ;制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。采取上述措施后,马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降,未收到直接引发肾癌报告。 4、问: 我国肝癌患者发病主要原因是什么? 答: 根据流行病学大样本、大数据分析, 我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起。是否与马兜铃酸有直接关系,尚无直接有力的数据支撑 。 5、问: 服用含马兜铃酸药物需注意哪些问题? 答: 含马兜铃酸的药材在我国已有上千年的使用历史。在魏晋南北朝时期的《药性论》中,就有马兜铃科药材的入药记录,如马兜铃,有"主肺气上急,坐息不得,咳逆连连不可"的功效。 目前,收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种,含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种 ,均可在总局政府网站查询。 我们提醒患者,药品要严格按照医生处方和医嘱使用,注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性的风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。 6、问:下一步总局将采取什么措施? 答: 确保药品安全是企业的主体责任,所有药品生产企业都必须对其上市药品开展持续性研究,都必须严格履行对不良反应进行监测和报告的责任,并根据研究结果以及不良反应监测情况,采取风险控制措施。 所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业,都要对其产品进行安全性评价,限期提供评估结论,逾期未能提供评估结论,要停止生产,注销药品批准文号;有评估结论的,要提出风险控制措施,经药品审评中心审评后,对获益大于风险的修改完善说明书,对风险大于获益的予以淘汰 。 马兜铃酸安全性问题,直接关系公众健康,关系中医药事业发展。食品药品监管部门要 进一步加强监管 ,监督生产企业严格执行国家药品标准,严格执行细辛药材只能用根及根茎,禁止使用地上部分作为饮片和中药制剂的原料。 对上市的含马兜铃酸产品进行专项检查,加强检验检测,严厉打击违法生产、经营行为 。加强中成药基础性研究,开展相关药材和中成药使用的流行病学调查,有针对性地对国家药品不良反应监测数据中肝损伤病例进行系统分析,并组织技术机构和专家对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估,研究采取慎用、限用、停用等风险控制措施。 含马兜铃属药材的已上市中成药品种名单 序号 药品名称 含马兜铃属药材 1 通迪胶囊 大青木香 2 复方胃痛胶囊 九月生 3 喘息灵胶囊 马兜铃 4 二十味疏肝胶囊 马兜铃 5 肺安片 马兜铃 6 复方蛇胆川贝散 马兜铃 7 鸡鸣丸 马兜铃 8 鸡苏丸 马兜铃 9 七十味松石丸 马兜铃 10 青果止嗽丸 马兜铃 11 润肺化痰丸(鸡鸣丸) 马兜铃 12 十三味疏肝胶囊 马兜铃 13 十四味疏肝胶囊 马兜铃 14 四十二味疏肝胶囊 马兜铃 15 胃福颗粒 马兜铃 16 小儿热咳口服液 马兜铃 17 止嗽化痰丸 马兜铃 18 京制咳嗽痰喘丸 马兜铃 19 消咳平喘口服液 马兜铃 20 止嗽化痰胶囊 蜜马兜铃 21 二十九味能消散 木香马兜铃 22 二十五味绿绒蒿胶囊 木香马兜铃 23 二十五味绿绒蒿丸 木香马兜铃 24 二十五味松石丸 木香马兜铃 25 二十五味余甘子丸 木香马兜铃 26 二十五味竺黄散 木香马兜铃 27 风湿塞隆胶囊 木香马兜铃 28 风湿止痛丸 木香马兜铃 29 肝畅胶囊 木香马兜铃 30 九味牛黄丸 木香马兜铃 31 七味红花殊胜散 木香马兜铃 32 七味红花殊胜丸 木香马兜铃 33 清肺止咳丸 木香马兜铃 34 四味止泻木汤散 木香马兜铃 35 五味渣驯丸 木香马兜铃 36 和胃降逆胶囊 天仙藤 37 复方风湿药酒 寻骨风 38 复方拳参片 寻骨风 39 祛风除湿药酒 寻骨风 40 三蛇药酒 寻骨风 41 神农药酒 寻骨风 42 益肾蠲痹丸 寻骨风 43 杜仲壮骨胶囊 寻骨风 44 杜仲壮骨丸 寻骨风 45 保胃胶囊 朱砂莲 46 金朱止泻片 朱砂莲 47 朱砂莲胶囊 朱砂莲 备注:以上不包括外用制剂。 可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材名单 序号 药材名 原植物基源 1 大叶青木香 大叶马兜铃A. austrozechuanica 2 大百解 土木香A. chuii 3 朱砂莲 四川朱砂莲A.cinnabarina 朱砂莲A.tuberosa 4 九月生(朱砂莲) 广西朱砂莲A. Tuberosa C. F. Liang et S.M.Hwang 5 天仙藤 (马兜铃藤) 北马兜铃A. contorta 马兜铃A. debilis 6 马兜铃 北马兜铃A. contorta 马兜铃A. debilis 7 防己 异叶马兜铃A.heterophylla 川南马兜铃A .austrozechuanica 穆坪马兜铃A. moupinensis 8 汉防己 异叶马兜铃A.heterophylla 9 淮通 穆坪马兜铃A. moupinensis 木香马兜铃A. moupinensis 10 木防己 (水城木防己) 木香马兜铃A. moupinensis 卵叶马兜铃A. ovatifatia 11 木香马兜铃 木香马兜铃A. moupinensis 穆坪马兜铃A. moupinensis 木香马兜铃A. moupinensis 藏马兜铃(藏木通)A.griffithiiYhoms ex Duchartre 12 大青木香 广西马兜铃A.kwangsiensis Chun et How 13 冕宁防己 穆坪马兜铃A. moupinensisFranch 14 寻骨风 绵毛马兜铃A. mollissima 15 苕叶细辛 短尾细辛AsarumcaudigerellumC.Y.Cheng et C.S.Yang 尾花细辛AsarumcaudigerumHance 青城细辛Asarumsplendens(Maekawa) C.Y.Cheng et C.S.Yang 双叶细辛Asarumcaulescens Maxim. 16 乌金七 双叶细辛Asarumcaulescens Maxim. 17 杜衡 杜衡Asarumforbesii Maxim. 宜昌细辛AsarumichangenseC.Y.Cheng et C.S.Yang 18 湘细辛 杜衡Asarumforbesii Maxim. 小叶马蹄香AsarumichangenseC.Y.Cheng&C.S.Yang 五岭细辛AsarumwulingenseC.F.Liang 19 细辛 北细辛AsarumheterotropoidesFr.Schmidtvar.mandshuricum(Maxim.)Kitag. 汉城细辛AsarumsieboldiiMiq.var.seoulenseNakai 华细辛AsarumsieboldiiMiq 20 甘肃细辛 单叶细辛Asarumhimalacum Hook.f.etThoms. 21 南坪细辛 单叶细辛Asarumhimalaicum Hook.f.et Thoms.exKlotzsch 22 毛细辛 单叶细辛Asarumhimalaicum Hook.f.et Thoms.exKlotzsch 23 金耳环 金耳环Asarum insigne Diels 24 山慈菇 山慈菇AsarumsagittarioidesC.F.Liang 备注: 1.关木通、青木香、广防己的药材标准已撤销,故未列入。 2.通城虎仅为广西1990附录收载,非正式标准,故未列入。 3.天仙藤、马兜铃、细辛的药材标准为2015年版中国药典收载;寻骨风、杜衡的药材标准为1977年版中国药典收载;其他马兜铃科药材标准均为地方药材标准收载。 4.目录中的防己、山慈菇均指地方习用药材。防己科防己、兰科山慈菇的药材标准已被2015年版中国药典收载,常用的防己、山慈菇不含马兜铃酸。 上个月,权威科学杂志《Science》子刊《科学 转化医学》(Science Translational Medicine)中发表一篇文章。来自新加坡的一个科学家小组揭示了在亚洲地区肝癌与传统中草药之间存在关联的广泛证据。研究称,需要采取更有力的措施来防止人们食用一种被称为马兜铃酸及其衍生物的化学物质。文章一经发出,就引起各界广泛讨论。 事实上,马兜铃酸的安全性在上世纪90年代初受到比利时研究者的质疑。当时,一些服用了减肥药的女性发生肾衰,而这些减肥药是含有马兜铃酸的中药。至2000年,比利时有超过100名患者在1990年到1992年证实服用同一家诊所开出的植物成药,至少有70个病人需要肾移植或做血透治疗。 而在国家及国际组织层面也陆续有不同级别的警报。