在药物合成中,无论是天然化合物,或者通过有机合成的固体化合物,通常是不纯的,其中存在的其他化合物,通常称为杂质。进行杂质分析,并采用一系列的方法来去除药物中的杂质,可以在一定程度上控制该药物纯度、保证药品质量和临床用药的安全有效性。重结晶可以通过去除原辅材料和副反应带来的杂质,当杂质含量多,一次不能提纯时,可以与蒸馏、萃取、升华等操作相结合,来达到精制和提纯药物的目的。
1、什么是重结晶法
通过重结晶前后的杂质概况,可以区分、比较容易通过重结晶去除的杂质和不容易去除的杂质,它是利用混合物中的杂质和需要被提纯的物质的含量不同以及这两者在溶剂中溶解度的差异来实现分离提纯的。重结晶的效果与溶剂选择大有关系,如在阿维菌素结晶工艺中的杂质分析一文中,研究者考察了阿维菌素粗粉在甲醇、乙醇、正丁醇和丙酮中的重结晶,发现甲醇和正丁醇对杂质的去除效果更好;乙醇与丙酮结晶效果相当,但对杂质去除的选择性不同,丙酮对B2a和A2b的去除更好一些,而乙醇对A2a、B1b、A1b和A1a的去除效果更好。
对于大多数固体物质来说,一般其在溶剂中的溶解度与温度相关,升温时其溶解度升高,降温时其溶解度降低。在高温条件下通过过滤,去除不易溶于热溶剂的杂质,而较易溶于冷溶剂的杂质保留在冷却后的溶液中通过过滤分离。如欲除去硝酸钠溶液中少量的氯化钠,可利用二者的溶解度不同,降低溶液温度,使硝酸钠结晶析出,得到硝酸钠纯品。重结晶是去除API或中间体中的杂质,包括基因毒性杂质的有效方法之一。
药品杂质是指没有治疗作用、可能影响药品的疗效和稳定性,甚至对人体健康有害的物质,包括有机杂质、无机杂质及残留溶剂。进行杂质分析并对杂质进行限度控制是药品质量控制研究的重点。现行的国内外药品质量标准中,基本都采用有关物质、残留溶剂、重金属检查等手段来直接检测杂质的含量,并制定相应的限度来确保药品的质量。美迪西的分析化学和纯化分离团队为客户提供高质量的分析和纯化分离服务,包括药物的杂质分析、方法开发和方法学验证等。