恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱,Ki值为18至大于160μM。抗病毒活性在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中,恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度(EC50)为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50中位值是0.026μM(范围0.01至0.059μM)。恩替卡韦与HIV核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合给药,不太可能降低恩替卡韦的抗HBV疗效或后一类药物中任何一种药物的抗HIV疗效。细胞培养中检验HBV联合治疗,发现在大范围浓度内,阿巴卡韦,去羟肌苷,拉米夫定,斯他夫定,替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗HBV活性均无拮抗作用。在HIV抗病毒活性实验中,当恩替卡韦浓度大于体内峰浓度4倍时,恩替卡韦对于6种NRTIs药物的细胞培养中的抗HIV活性无拮抗作用。抗HIV病毒活性全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的Ⅰ型人类免疫缺陷病毒株(HIV-1)的抑制活性,在不同细胞及实验条件下获得的EC50值范围是0.026到10μM;当病毒水平降低时观察到更低的EC50值。在细胞培养中,恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出HIV逆转录酶的M184I位点置换,在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。耐药性细胞培养位于逆转录酶区有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株(LVDr)对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸rtT184,rtS202和/或rtM250位点改变的,在细胞培养还发现,对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外(rtT184A,C,F,G,I,L,M或S;rtS202 C,G或I;和/或rtM 250I,L或V)位点置换的临床分离株与野毒株相比,对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184,rtS202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响,在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现,耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的,耐药的HBV毒株复制能力减弱。临床研究临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg(核苷初治)或1mg(拉米夫定失效)治疗,并且在治疗24周或之后有治疗中的HBV DNA PCR检测值的患者均进行耐药监测。核苷类药物初治患者:核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达144周治疗发现有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者比例1%(见表5)。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点(rtM204V和rtL180M)的基础上发生恩替卡韦耐药。表5:核苷类药物初治患者144周研究出现的基因型恩替卡韦耐药1年2年3年a治疗和耐药监测的患者数b663278149出现恩替卡韦基因型耐药的患者数c1(1%)1(1%)1(1%)出现恩替卡韦基因型耐药的累计发生率c0.2%0.5%1.2%因恩替卡韦耐药c导致的病毒学反弹d的患者数1(1%)01(1%)a 3年的结果反映149例患者中有147例在恩替卡韦延续治疗研究中接受了恩替卡韦1.0mg治疗,同时有130例接受了中位时间在20周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗(随后接受恩替卡韦长期治疗)。b 包括整个研究58周(1年)在第24周时或之后,整个研究58周至102周(2年)间,或整个研究102周至156周间有治疗中PCR检测的HBV DNA值的患者。c 患者同时有拉米夫定耐药位点置换。d PCR检测HBV DNA自最低点上升≥1log10,由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。拉米夫定治疗失效的患者:恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例,占5%,显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。整个研究144周,10例患者中有3例发生了病毒学反弹(较最低点上升≥1log10)。整个研究144周拉米夫定失效患者研究中发生恩替卡韦耐药的情况在表6中概括。表6:拉米夫定失效患者144周研究出现的基因型恩替卡韦耐药1年2年3年a治疗和耐药监测的患者数b18714680出现恩替卡韦基因型耐药的患者数c11(6%)12(8%)15(19%)出现恩替卡韦基因型耐药的累计发生率c6%15%35%因恩替卡韦耐药c导致的病毒学反弹d的患者数2(1%)e14(10%)e13(16%)ea 3年的结果反映80例患者中有48例接受了中位时间在13周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗(随后接受恩替卡韦长期治疗)。b 包括整个研究58周(1年)在第24周时或之后,整个研究58周至102周(2年)间,或整个研究102周至156周间有治疗中PCR检测的HBV DNA值的患者。c 患者同时有拉米夫定耐药位点置换。d PCR检测HBV DNA自最低点上升≥1 log10,由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。e 恩替卡韦耐药发生在任一年度;病毒学反弹发生在表中特指年度。交叉耐药在核苷类抗乙肝病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异(rtM204I/V±rtL180M)的乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异,与拉米夫定和替比夫定的耐药有关,也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中,发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿德福韦耐药位点置换的重组乙肝病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的HBV的疗效。