下颌骨坏死(ONJ)是指虽然进行了至少6周的充分的牙科治疗,口腔内的暴露骨仍然不能愈合的口腔病理学过程(不存在下颌骨的恶性肿瘤和放射性骨坏死)。4019例患者的回顾性分析报道了ONJ在晚期癌症患者是一种不常见事件。接受ZA或研究性抗骨再吸收药物denosumab的患者发生ONJ的前瞻性数据已在近期公布(讨论如下)。在对实体瘤骨转移或多发骨髓瘤患者进行的为期21个月的临床观察中,ONJ在接受ZA治疗的患者中也是一种不常见事件(发生率为1.3%,包括骨髓瘤的患者),但与实体瘤患者相比骨髓瘤患者发生ONJ的风险较高。紧随其后,针对ONJ的预防、处理和治疗的研究正在进行。 除了双膦酸盐外,新一类的抗骨再吸收药物也正在研究之中,denosumab的Ⅲ期试验疗效数据最近已经报道。Denosumab是一种完全人源化的IgG2免疫球蛋白同型单克隆抗体,其对抗的靶点为核因子-kappaB(RANK-L)配体的受体激活剂,经皮下注射起效。RANK-L对破骨细胞的形成、作用以及生存是必需的。Denosumab对人类RANK-L有高亲和力和专一性。在Denosumab与ZA对比治疗骨转移的随机双盲Ⅲ期临床试验中,共入组1776例晚期癌症(除外乳腺癌和前列腺癌)或多发骨髓瘤患者,886例患者随机接受每4周一次120mg的Denosumab皮下注射和静脉给药的安慰剂,890例患者接受每4周一次静脉给药的4mgZA和皮下给药的安慰剂,两组进行对比。每组中有39%的患者为NSCLC(分别为345例、343例),50%的患者以前出现过SREs。首次出现研究中SRE的时间(非劣势)即首要研究终点已经达到。Denosumab组首次出现SRE中位时间是20.6个月,ZA组为16.3个月(HR=0.84;非劣效性p=0.0007;与ZA相比Denosumab的p值优势为0.06)。试验中两组间首次及以后出现SRE的时间(多事件分析)差异亦无统计学意义,两组相比,Denosumab组无显著性优势(HR=0.9;P=0.14)。两组间总生存和疾病进展时间无显著差异。急性期反应发生率ZA组与Denosumab组分别为14.5%和6.9%,肾毒性分别为10.9%和8.3%。ONJ的发生率在组间亦无统计学差异(ZA组1.3%和Denosumab组1.1%)。对NSCLC患者的亚组分析结果尚未获得。 近来研究发现Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼可以抑制破骨细胞的活性,因此可能会阻止有害的骨质破坏。达沙替尼的Ⅱ期临床试验正在进行,以前接受过手术和/或放疗但是出现复发的晚期NSCLC患者,接受达沙替尼70mg每日两次治疗。将在这些患者中评价肿瘤缓解率、无进展生存和总生存率以及2年的骨标志物分析。 肺癌和其他实体瘤患者ZA治疗的骨标志物分析 以下涉及的病理生理学改变对于所有癌症的骨转移是普遍使用的。对所有肿瘤而言,发生SREs 的根本原因是肿瘤的恶性溶骨作用造成的骨质破坏。骨新陈代谢的生化标志可以用来动态监测骨形成和再吸收水平,反映了肿瘤和骨之间的相互作用。Ⅰ型胶原的N-端肽水平的升高(NTX)是一种骨转移患者骨再吸收的标志,与SREs和死亡的风险增加有关。 骨代谢生化标志的早期研究,为在ZA的Ⅲ期临床研究中探索它们在肺癌和其他实体瘤患者中的预后和预测价值提供了理论依据。在238例患者的安慰剂组,基线NTX水平高(≥100nmol/mmol肌酐)与基线NTX水平低的患者(<100nmol/mmol肌酐)相比,首次SRE 的风险(相对危险度1.76;p=0.029)和死亡率(相对危险度3.03;p<0.001)均增加。ZA治疗有效使接近80%的NSCLC和其他实体瘤患者在3个月内的NTX水平正常化。对基线NTX水平高的NSCLC患者亚组的探索分析表明:ZA治疗的广泛受益控制了SREs发生。在这部分患者中,与安慰剂相比,ZA使死亡风险显著降低35%(Fig2;HR=0.650;p=0.024)并使生存期延长了约6个月。这些结果表明对于基线NTX水平高的患者,合适的骨健康治疗可以延长生存,骨代谢生化标志是有用的预后和疗效预测因素。 ZA的抗肿瘤活性已经得到了证实,这可能甚至会使还未发生骨转移的患者也受益。例如,ZA具有剂量和时间依赖的细胞毒性、凋亡前体蛋白活性以及和一些化疗药物的协同抗肿瘤活性。在临床前模型中,ZA削弱了癌细胞侵害和黏着基层的作用,抑制了肿瘤相关血管的形成并激活了免疫细胞的抗肿瘤亚群(γδT细胞)。临床前研究奠定了ZA可能会阻止疾病进展的理论基础,尤其是对骨转移的患者。2419研究是在ⅢA或ⅢBNSCLC患者(446位患者)中对比用或不用ZA的国际化、随机、标签公开、主动控制、平行的研究。该研究将从疾病进展时间、12和24个月的SREs风险、首次SRE时间以及12、24个月的生存率等方面评估ZA的疗效。 结论 所有针对实体瘤骨转移患者、安慰剂对照的ZA临床研究的荟萃分析显示,在基线NTX≤ 64 nmol/mmol肌酐的所有患者中,ZA使死亡风险降低了17%。在基线NTX超过100nmol/mmol肌酐的患者中获益更大。 治疗手段的改进延长了肺癌患者的生存期。目前推荐早期和持续应用ZA以延缓SREs发生和降低发生SREs的风险。在按照预后和预测标记治疗NSCLC的时代,使骨生化标志物的检测标准化,能够指导未来以延长NSCLC患者生存为目标的抗骨转移治疗决策。早期肺癌中的研究正在进行,以评价应用抗再吸收治疗例如ZA是否延长无病生存期或总生存期。 ZA和其他治疗骨转移的新药(例如denosumab)的作用将被继续扩展。这种治疗不仅提高了肺癌骨转移患者的生活质量和功能独立性,并且正在逐渐超越其仅仅作为支持治疗的角色。我们迫切期待着正在进行中的研究结果。 译者:河南省肺癌诊疗中心 王慧娟 穆艳艳