杨慎的政治生涯非常坎坷。他为人正直,不畏权势。明武宗不理朝政,喜欢到处游玩。杨慎针对这种行为,于正德十二年(1517年)呈上《丁丑封事》的奏章,指责武宗“轻举妄动,非事而游”,劝他停止这种荒唐行为。武宗根本不理睬,依旧我行我素。杨慎无可奈何,只得称病告假,辞官归里。正德十六年(1521年),武宗驾崩。因武宗无子,经张皇后及杨廷和商议,便迎立其堂弟、兴王朱厚熜继位,是为明世宗。世宗即位后,授杨慎为翰林院修撰、经筵讲官。嘉靖二年(1523年),杨慎参与纂修《武宗实录》,充任纂修官。杨慎利用给世宗讲书的机会,经常联系当时实际情况教育世宗。如对已判死罪尚未诛杀的佞宦张锐、于经等人,由于大肆行贿,世宗破例赦免了他们的死罪。杨慎在经筵讲课时,便特地选出《尚书》里《金作赎刑》这一章,对世宗讲道:“圣人赎刑之制,用于小过者,冀民自新之意;若大奸元恶,无可赎之理。”世宗听后很不高兴,常常借故停止讲书。杨慎因性格耿直,既失欢于皇帝,又结怨于权奸。虽胸怀壮志,力图报国,但其政治才能在当时是难以施展的。特别是在内阁“大礼议”的纷争中,突出表现出杨慎的“叛逆”风骨。当时世宗以“兄终弟及”的方式登基后,按照皇统继承规则,要承认孝宗是“皇考”,享祀太庙;自己的生父只能称“本生父”或“皇叔父”。世宗即位后第六天,就下诏令群臣议定他自己的生父兴献王为“皇考”按皇帝的尊号和祀礼对待;这样,皇统与家系就成了当时内阁大臣纷争的议题。当时,张璁、桂萼等新贵为迎合上意,攀附权奸,主张在宪宗与武宗之间,加入睿宗(兴献王朱祐杬),杨廷和父子和许多大臣坚决反对。为此,杨廷和辞官归里,杨慎一再上书辞职,不愿与张、桂等“无耻小人”同列共事。世宗大怒,正式下诏改称生父为恭穆皇帝,杨慎“又谐学士丰熙等疏谏。不得命,偕廷臣伏左顺门力谏”,世宗更加震怒,使用暴力镇压,“命执首八人下诏狱”。消息传出,群情激愤。杨慎约集同年进士检讨王元正等二百多人,激动地说:“国家养士一百五十年,仗节死义,正在今日。”于是,在金水桥、左顺门一带列宫大哭,抗议非法逮捕朝臣,声彻宫廷。世宗怒气不减,将他们全部逮入诏狱,加以廷杖。杨慎于七月十五被捕,十七日被廷杖一次,死而复苏;隔十日,再廷杖一次,几乎死去,然后充军云南永昌卫(今云南保山县)。杨廷和在武宗驾崩、世宗未至时,曾总揽朝政共三十七日,他裁撤许多冒滥军功的官员。至杨慎被贬后,被裁撤的挟怨者招募了