氨茶碱药品的信息介绍 二〇一〇年十二月二十二日 一、氨茶碱名称(英文名称)(Aminophylline) 1.商品名 氨茶碱片 (英文名称) (AMINOPHYLLINE TABLETS) 2.化学名 1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐二水合物. (英文名称)(无) 3.其他名称 胺非林、茶碱乙二胺盐、茶碱乙烯双胺、乙二氨茶碱、乙二胺茶碱 二、氨茶碱的简史 1.演变历史 氨茶碱治疗支气管哮喘已有几十年的历史,其解除支气管痉挛的作用已为 临床公认,对其作用机制的认识也在不断深入。近年来发现氨茶碱除了具有支气管舒张作用 外,还能抗炎、免疫调节、拮抗腺苷受体、增强呼吸等,因而氨茶碱还有治疗早产儿窒息、急 性肺损伤、病窦综合征等新用途。由于氨茶碱的有效血浓度和中毒血浓度较接近,用药过量 很容易发生不良反应,如何规范合理用药,提高其安全系数是临床普遍关注的问题。因此,重 新认识氨茶碱的药理作用和正确安全使用很有必要。 2.发明故事:从氨茶碱片到氨茶碱注射液的发展。氨茶碱是临床常用的治疗哮喘、慢性 支气管炎的有效药物之一,它的应用已有 60 余年的历史。 3.开发过程:在自行研制的六通道溶出度过程分析系统上建立药物溶出度自动监测技 术。方法:以 6 支分支光纤为光传输媒介,分别连接光源和检测器,光纤公共端部直接插入溶 出杯实时监测氨茶碱片的溶出过程。结果:氨茶碱在 25~150mg·L-1 范围内线性关系良 好,r=0.9996,日内日间的 RSD 分别为 1.1%和 1.9%。方法的加样回收率为 99.1%。经与中国 药典 2000 年版方法对照,提取的参数无显著性差异。结论:本法获得的数据信息完整,反映了 药物在体外的溶出过程 4.特别之处:氨茶碱片是需要遮光保存的,如果透光了,就会使效。药片失去疗效。 三、氨茶碱的化学结构与分子式 1.化学结构 2.分子式 C2H8N2(C7H8N4O2)2·2H2O 四、氨茶碱的药理作用 本品为茶碱与乙二胺复盐,其药理作用主要来自茶碱,乙二胺使其水溶性增强。本品对 呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂,过去认为通过抑制磷酸二酯酶,使细 胞内 cAMP 含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素 与去甲肾上腺素释放的结果,此外,茶碱是嘌呤受体阻滞剂,能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收 缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力,尤其在膈肌收缩无力时作用更显著,因此有益于改善呼吸 功能。 五、氨茶碱的临床研究 1.药理试验 【目的】观察药物对气管收缩剂的拮抗作用,掌握氨茶碱的平喘作用。 【原理】哮喘是一种以呼吸道炎症和呼吸道高反应性为特征的疾病,其发病机制包括呼 吸道炎症、支气管平滑肌痉挛性收缩、支气管黏膜充血水肿及呼吸道腺体分泌亢进等多个环 节。凡能拮抗发病病因或缓解喘息症状的药物均有平喘作用。 【材料】 1. 动物:豚鼠,体重 100~152g,♀♂兼用。 2. 器材:药物喷雾装置,1m1 注射器。 3. 药品:生理盐水,0.4%磷酸组织胺溶液,12.5%氨茶碱溶液,1.25%异丙肾上腺素 溶液,0.1%肾上腺素注射液。 【实验步骤】 1. 动物筛选:取 150~200g 豚鼠,放入约 4 L 的玻璃喷雾箱内,以 400mmHg 的恒压喷 入 0.4%磷酸组织胺溶液 8~15 秒钟,密切观察豚鼠反应,如见抽搐跌倒,应立即将其取 出,以免死亡,并记录引喘潜伏期(从喷雾开始到跌倒的时间)。正常豚鼠引喘潜伏期不超过 150 秒,大于 150 秒认为不敏感,不予选用。 2. 次日取经过筛选的豚鼠 4 只,分别腹腔注射 12.5%氨茶碱 0.1ml/lOOg(125mg/kg), l.25%异丙肾上腺素 0.1ml/lOOg(12.5mg/kg),0.1%肾上腺素 0.1ml/lOOg(1mg/kg), 生理盐水 0.1ml/lOOg,30 分钟后测其引喘潜伏期。 【实验结果】 编 号 药 物 给药量 (ml) 引喘潜伏期(秒) 1 生理盐水 生理盐水 0.1ml/lOOg 30 分钟 2 异丙肾上腺素 l.25%异丙肾上腺素 15 分钟 3 肾上腺素 0.1%肾上腺素 10 分钟 4 氨茶碱 腹腔注射 12.5%氨茶碱 5 分钟 2.毒理试验 目的探讨不同剂量氨茶碱和肾上腺素在大鼠窒息致心脏停搏模型中的疗效.方法呼气末 夹闭气管 8 min,建立大鼠心脏停搏模型.48 只大鼠随机分为氨茶碱和肾上腺素组,比较两组 大鼠不同剂量的复苏疗效.结果心电活动恢复率氨茶碱组与肾上腺素组相比,差异无显著性 (P>0.05);两组自主循环差异无显著性(P>0.05).氨茶碱和肾上腺素复苏疗效均与剂量呈 正相关.肾上腺素组心脏硬度记分显著高于氨茶碱组,且剂量越大,心脏硬度记分越高.结论 在窒息致心脏停搏大鼠模型中,氨茶碱对心电活动和自主循环的恢复与肾上腺素疗效相近; 氨茶碱和肾上腺素的复苏疗效与剂量相关;较高剂量肾上腺素容易致"石头心"的发生. 六、氨茶碱的作用原理 (1) 抑制细胞内破坏环磷腺甙的磷酸二酯酶,以使气道平滑肌细胞内 CAMP 的含量提高, 导致气道平滑肌张力降低,气道扩张。 (2) 促进内源性肾上腺素与去甲肾上腺素的释放,进而引起气道平滑肌松弛。 (3) 拮抗腺甙的作用,腺甙是哮喘发作时收缩气管介质之一,哮喘病人循环血流中的腺 甙含量明显提高,同时引起气道痉挛,通气功能下降。氨茶碱可以拮抗上述反应。 (4) 氨茶碱还能促进气道纤毛运动,加强粘膜纤毛的转运速度,有利于改善通气功能。 它还能增强膈肌收缩力,尤其在膈肌收缩无力时作用显著。 七、氨茶碱的治疗作用 适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状;也可用于心力衰 竭的哮喘(心脏性哮喘)。 八、氨茶碱的临床应用案例 患者,男,50 岁,患支气管哮喘,正在服用氨茶碱,由于心动过速,医生加用普萘洛 尔,处方如下: RP:①氨茶碱片 0.1 g ×20 用法: 0.1 g / 次 3 次 / d ②普萘洛尔片 10 mg ×20 用法:10 mg / 次 3 次 / d 分析:此处方不合理。原因:①氨茶碱促进内源性肾上腺素及去甲肾上腺素的释放,兴 奋 β 2 受体间接舒张支气管平滑肌而平喘,普萘洛尔阻断 β 2 受体,可拮抗氨茶碱的平喘作 用;②普萘洛尔阻断支气管平滑肌上的 β 2 受体,收缩支气管,增加呼吸道阻力,可诱发或 加重支气管哮喘。 九、氨茶碱的不良反应(或副作用) (1) 常见的不良反应为:恶心、胃部不适、呕吐、食欲减退,也可见头痛、烦躁、易激 动。 (2) 本品中毒时其表现为心律失常、心率增快、肌肉颤动或癫痫。由于胃肠道受刺激, 可见血性呕吐物或柏油样便。 口服可有恶心,呕吐;肌肉注射局部红肿,疼痛;静脉滴注有头晕,心悸,心律失常,血压下 降,抽搐,惊厥.少数人可有失眠,目眩.剂量过大可引起惊厥,谵妄或谵语。 心血管系统:血中茶碱浓度升高可致有心血管不良反应,而患有心血管疾病者应用此药, 则发生心脏毒性反应的危险性增大。心动过速是中毒的常见症状,呼吸困难者易发生室颤。 有报告血清浓度超过 35μ g/ml,半数患者发生危及生命的室性心率失常。 呼吸系统:氨茶碱有时可使支气管痉挛加重。 神经系统:应用双盲交叉法一次服氨茶碱 500mg 治疗部分可逆性气道梗阻 12 例,其中 8 例发生神经过敏、恶心、呕吐、头晕及心悸。一般的剂量也可发生严重中毒,那是因为茶 碱降解不全,除了常见有颤抖、头昏、焦虑、激动、失眠、视力紊乱、癫痫发作外,还可出 现抑郁、精神错乱及中毒性精神病。 消化系统:成人静注或肛门内给予氨茶碱,最常见的不良反应为恶心及胃肠道激惹现象。 过敏反应:有人强调氨茶碱所致的过敏反应是乙二胺所致,因为它是致敏物质,可引起 危及生命的血管神经性水肿。有报告可发生延缓型过敏反应。 十、氨茶碱的使用方法 1.氨茶碱适应症 适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状; 也可用于心力衰竭的哮喘(心脏性哮喘)。 2.氨茶碱禁忌症 对本品过敏的患者,活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁 用 3.氨茶碱使用方法 1.成人常用量口服,规格,一片 0.1g ,一次 0.1-0.2g,一次 1 至 2 片,一日 0.3-0.6g, 一日服 3 次;极量:一次 0.5g,一日 1g。 2.小儿常用量口服,规格,一片 0.1 g,每次按体重 3-5mg/kg,一日 3 次。 十一、氨茶碱的保存方法 遮光,密闭保存。 十二、氨茶碱的同类产品 沙丁胺醇(舒喘灵) 丙酸贝氯米松 十三、氨茶碱的国家标准 【商标名】 氨茶碱 【通用名】 氨茶碱 【生产企业】 湖北赛搏化工有限公司 【包装规格】 25kg/桶 【产品介绍】 氨茶碱 外观:白色或微黄色粉末 含量:≥99.0% 标准:CP2005 分子量:420.43 CAS:317-34-0 水分:≤8.0% 炽灼残渣:≤0.1% 包装:25KG/桶 用途:主要用于支气管哮喘和哮喘型慢性支气管炎,也可用于急性心功能不全、心脏性 哮喘及胆绞痛等 十四、氨茶碱的市场价格 商品名称:氨茶碱片 通用名称:氨茶碱片 商品规格:0.1g*100 片 商品单位:瓶 批准文号:国药准字 H13021033 商品备注:本品为处方药(本品为处方药,需要提供处方) 生产企业:石药集团欧意药业有限公司 配送药房:京卫大药房 市场价格:25.40 元 十五、氨茶碱使用的注意事项 禁用慎用 (1)交叉过敏,对本品过敏者,可能对其他茶碱类药也过敏。 (2)可通过胎盘屏障,使新生儿血清茶碱浓度升高到危险程度,须加以监测。 (3)可随乳汁排出,哺乳期妇女服用可引起婴儿易激动或出现其他不良反应。 (4)下列情况应慎用;① 酒精中毒;② 心律失常;③ 严重心脏病;④ 充血性心力衰 竭;⑤ 肺源性心脏病;⑥ 肝脏疾患;⑦ 高血压;⑧ 甲状腺功能亢进;⑨ 严重低氧血症; ⑩ 急性心肌损害;⑩ 活动性消化道溃疡或有溃疡病史者;⑩ 肾脏疾患。 急性心梗伴有血压显著下降者忌用。心血管疾病者应用此药,则发生心脏毒性反应的危 险性增大。 呼吸困难者易发生室颤。慢性梗阻性肺疾病患者伴有房性或室性心律失常者,用此药时 应小心。 早产儿由于酶的缺乏致茶碱转化为咖啡因,则血中的咖啡因浓度升高,而咖啡因与茶碱 有相互加强作用,从而产生中毒反应。 足月新生儿用茶碱后,脑血流速度减慢; 幼儿用药后由于利尿及呕吐,易发生兴奋及脱水。 老年人清除茶碱的功能减退,易发生中毒。 肝病、心脏病、支气管哮喘或阻塞性肺疾患者,易发生中毒。 应用茶碱患者,用电休克治疗时易发生癫痫状态。 给药说明 (1)如在直肠给药后 12 小时内再给予口服或注射,须注意观察反应,因本品经直肠给 药,特别是栓剂,吸收的快慢不一,可能延缓。 (2)在空腹时(餐前半小时至 1 小时,或餐后 2 小时)口服,吸收较快,如在用餐时或餐 后服用,可减少对胃肠道刺激,但吸收较慢。 (3) 肠溶片的吸收延缓,生物利用度极不规则,不足取。 (4) 栓剂直肠给药:①在 6—8 小时内,避免再次使用;②吸收缓慢,且生物利用度不 够确切,又可引起局部刺激,因此仅偶用于短期非急症治疗。 (5) 保留灌肠,吸收迅速,生物利用度确定,但可引起局部刺激,多次给药且可在体内 积蓄,以致引起毒性反应,尤其是婴儿、小儿和老年人。 (6) 给药期间应注意血药浓度和疗效相关。有效血药浓度的范围既窄,个体间的差异又 大,宜按血药浓度调整用量,尤其是长期用药的病人,常须给予超量,也即用量大于一般常 用量。氨茶碱在体内迅速降解成茶碱,临床上茶碱的有效血药浓度大致是 10—20μ g/ml, >20μ g/ml 即可产生毒性反应。 (7) 用量均应根据标准体重计算,因茶碱并不分布到体内的脂肪组织。理论上给予茶碱 0.5mg/kg,即可使血清茶碱浓度升高 1μ g/ml。 (8) 老年病人以及酒精中毒、充血性心力衰竭、肝肾功能不全等患者的茶碱清除率低, 用量应减少;长期高热病人可使茶碱排出减少减慢;吸烟者能加快本品的代谢,用量需较大。 (9) 肌注可刺激局部引起疼痛,肌注时需与 2%盐酸普鲁卡因合用。静注时需稀释成< 25mg/ml 释释液。静注太快可引起一过性低血压或周围循环衰竭,注入速度一般以每分钟 25mg 为度,或再度稀释后改作静滴。 用药须知 ① 强碱性,口服对胃刺激性大,应餐后服或服用肠溶片。肌注可致局部红肿、疼痛, 现已很少用。 ② 静注或静滴如浓度过高,速度过快可强烈兴奋心脏和中枢神经系统,引起心悸、心 律失常、血压剧降、激动不安、失眠、头痛等,严重时可致惊厥,故应稀释后缓慢注射。如 剂量过大引起妄、惊厥时,可用镇静药对抗。 ③ 治疗浓度范围较窄,体内清除率个体差异很大,临床确定治疗量时,最后参照两药 浓度检测结果和临床效应进行调整。 ④ 酸性药物可增加其排泄,碱性药物可减少其排泄。与西咪替丁、四环素、红霉素等 配合,可延长本品的半衰期,故两药浓度可高于正常,易致中毒;静注时不宜与维生素 C、 去甲肾上腺素、促皮质素、四环素类抗生素配伍;与锂制剂合用时,可加速肾对锂的排出; 与普萘洛尔合用时,本品的支气管扩张作用可能降低。 ⑤ 肝、肾功能低下者、老年人、新生儿、酒精中毒、有溃疡病史者、严重心脏病、充 血性心力衰竭、甲亢、急性心脏损害者慎用。 ⑥ 可通过胎盘屏障,亦可随乳汁排出。⑦科室血清尿酸及尿儿茶酚胺的测定值增高, 干扰诊断。 十六、氨茶碱的生产厂家 氨茶碱的生产厂家国内较多,现选以下主要厂家供参考。 (1)北京中新制药厂;(2)石家庄市太行医药有限公司;(3)杭州海阳医药化工有限 公司;(4)上海君创生物科技有限公司;(5)北京恒业中远化工有限公司。 其他厂家在此略。 十七、氨茶碱的衍生产品 1.氨茶碱氯化钠注射液 氨茶碱氯化钠注射液,注射类药品,主要成份是氨茶碱,为无色或几乎无色的澄明液体。 主要用于支气管哮喘,喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状,也可用于急性心功 能不全和心源性哮喘。 2.氨茶碱缓释片 氨茶碱缓释片本品含无水茶碱,乙二胺结构式为:C2H8N2(C7H8N4O2)2·2H2O456.46. 本品为白色或微黄色的薄膜衣片。适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓 解喘息症状;也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。服用时注意注意事项。 十八、氨茶碱的包装 十九、氨茶碱的使用者反映 据 80%的使用者反映,氨茶碱片能有效改善哮喘发作时的症状。 二十、氨茶碱的批准文号 【批准文号】国药准字 H41020704 二十一、氨茶碱的生产过程 英文名称:Aminophylline 质量标准:符合 CP2005;包装规格:25kg/纸板桶;产地:石 家庄 CAS 号: 317-34-0 分子式: C7H8N4O2 分子量: 180.16 熔点 269-270 °C 储存条 件 ?20°C 溶解度 H2O: 3.7 mg/mL solutions shouldbefreshly prepared.适用于支 气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状;也可用于心力衰竭的哮喘(心 脏性哮喘)。化学性质: 白色或淡黄色颗粒或粉末。熔点 269-274℃。易溶于水。露置空 气中逐渐吸收二氧化碳气体而分解或茶碱。微有近臭,味苦。 途 本品作用、用途与茶碱 相同。分子中乙二胺在存在增强了扩张支气管和冠状血管作用。 主要用于支气管哮喘和 哮喘型慢性支气管炎,也可用于急性心功能不全、心脏性哮喘及胆绞痛等 生产方法 : 本品 为茶碱与乙二胺的复盐。将茶碱投入混合机,搅拌冷却,用压缩空气喷入新蒸馏过的乙二胺 和蒸馏水的混和液,喷毕,继续搅拌 10 分钟,得氨茶碱。 二十二、氨茶碱的检验流程 【鉴别】 (1)取本品约 0.2g,加水 10ml 溶解后,不断搅拌,滴加稀盐酸 1ml 使茶 碱析出,滤过;滤渣用少量水洗涤后,在 105℃干燥 1 小时,其红外光吸收图谱应与对照的 图谱(光谱集 272 图)一致。 【检查】 水分 取本品,照水分测定法(附录Ⅷ M 第一法 A)测定,含水分不得过 8.0%;如为无水氨茶碱,含水分不得过 1.5%。 【含量测定】 乙二胺 取本品约 0.25g,精密称定,加水 25ml 使溶解,加茜素磺酸 钠指示液 8 滴,用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显黄色。每 1ml 硫酸滴定液(0.05mol/L) 相当于 3.005mg 的 C2H8N2。 无水茶碱 照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.12%戊烷 磺酸钠溶液(20:80),并用冰醋酸调节 pH 值至 2.9±0.1 作为流动相;检测波长为 254nm。 取茶碱与可可碱各适量,用水-甲醇(4:1)溶解并稀释制成每 1ml 中含茶碱与可可碱均为 0.064mg/ml 的溶液,取 10μ l 注入液相色谱仪,理论板数按茶碱峰计算不低于 2000,茶碱 峰与可可碱峰之间的分离度应大于 3.0。 测定法 取本品适量,精密称定,用水-甲醇(4:1)溶解并定量稀释制成每 1ml 中约 含氨茶碱 0.0916mg 的溶液,作为供试品溶液;另取茶碱对照品适量,精密称定,用水-甲醇 (4:1)溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含茶碱 0.08mg 的溶液,作为对照品溶液。精密量 取上述两种溶液各 10μ l,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,即 得。 【鉴别】 (3)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对 照品溶液主峰的保留时间一致。 二十三、氨茶碱的有关广告用词 安全放心使用,轻轻松松治疗!