常染色体显性遗传——: a 21 号染色体的淀粉样前体蛋白基 因(APP). b 位 于 14 号 染 色 体 的 早 老 素 1 (PS1). c 位于 1 号染色体的早老素 2 PS2) ( 。 2 散发性——载脂蛋白 E 基因(APOEε 4) 。 病因: 1 β —淀粉样蛋白(Aβ )瀑布假说: Aβ 的生成和清除失衡——生成增加——神经元变性和痴呆的 起始事件。 2 Tau 蛋白假说: 过度磷酸化的 Tau 蛋白——影响神经元骨架微管蛋白的稳定性 ——导致神经元纤维缠结形成——破坏神经元及突触的正常 功能。 3 神经血管学说: 4 细胞周期调节蛋白障碍,氧化应激,炎症机制,线粒体功能障碍等假说。 病理: 1 大体病理改变:脑体积缩小,重量减轻,脑回萎缩,尤其海马区。 2 组织病理改变: a 神经炎性斑(嗜银神经轴索突起包绕β 淀粉样变性而形成) 。 b 神经元纤维缠结(过度磷酸化的微管 Tau 蛋白于神经元内高度 螺旋化) 。 c 神经元缺失和胶原增生。 注: 1 神经炎性斑(NP) NP 以 Aβ 沉积为核心,周边是更多的 Aβ 和各种 : 细胞成分。 Milra 提出半定量诊断标准: 测量 NP 数量来诊断 AD 的病理 诊断标准。 3 神经原纤维缠结(NFT): 由神经元细胞体内产生。 临床表现: 持续进行性进展 1 轻度:记忆障碍——近事记忆障碍——远事记忆障碍,伴人格改变。 2 中度:记忆障碍进一步加重,思维、判断、计算能力均下降,性格、 人格改变、 情感障碍,伴局灶性脑部症状。 3 重度:除上述症状加重外,还不能完成日常简单的生活事项,长期瘫 痪卧床,括约肌功能障碍。 4 轻中度很少出现明显的神经系统体征,重度晚期——神经系统原始反 射,肌张力增高,四肢呈持久的屈曲状态。 辅助检查: 1 影像学: CT: 脑萎缩、脑室扩大。 MRI:双侧颞叶、海马萎缩 PET, SPECT. 2 EEG: a 早期: 波幅下降和α 节律减慢。 b 中期: 广泛θ 活动,以额叶、顶叶明显。 c 晚期: 在普通θ 波的背景上重叠着δ 波。 3 神经心理检查: 对 AD 的认知评估领域包括:定向力、记忆、言语、应用、注意力、知觉、执行 等 7 个方面。 常用工具: a 大体评定量表:MMSE、ADAS-Cog、HDS、Mattis、 CASI 表。 b 分级量表:CDR、GDS。 c 精神行为评定量表:DBD、HAMD、NPI。 d 用于鉴别的量表: Hachinski 缺血量表。 4 CSF 检查: 测 CSF 中 Aβ 42、Tau 蛋白——只具有提示作用。 5 基因检查: 对家族性——测 APP、PS1、PS2。 诊断: 见 P217-219。 治疗: 药物治疗: 1 改善认知功能: a 胆碱能制剂: 乙酰胆碱前体、 乙酰胆碱酯酶抑制剂 (ACHEI) 、 选择性胆碱能受体激动剂。 b NMDA 受体拮抗剂:美金刚——调节谷氨酸活性——中晚 期 AD。 c 脑代谢赋活剂,微循环改善药物,钙通道拮抗剂。 2 控制精神症状: 使用原则:低剂量、缓慢增量、增量间隔时间稍长、尽量使用 最小有效剂量、 治疗个体化、 药物之间的相互作用。 第三节 额颞叶痴呆(FTD) 以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征,可合并 PD 综合症和运动神经病。 病因及发病机制: 注: 5-HT 能递质和多巴胺释放减少,胆碱能系统无异常可能。 1 17q21-22——微管结合蛋白 Tau 是微管组装和稳定的关键蛋白:分 3R-Tau 和 4R-Tau 2 正常情况下:脑中 Tau 蛋白磷酸化和去磷酸化两种形式处于平衡状态。 3 Tau 蛋白基因突变——导致过度磷酸化——致使 Tau 蛋白生理功能变化— —影响微管形成——促使微管崩解, 在神经元内形成不溶性沉淀物——神 经元损害。 4 最常见的一种突变是 P301L——经典 FTD 表现型。 5 亚型 FTD-17——基因缺陷位于 17 号染色体(17q21)——FTD 伴 PD 综 合症。 病理: 1 大体病理改变:脑萎缩主要是额叶、前颞叶,双侧不对称,以左半 球明显,杏仁核比海马明显。 2 组织学改变:胶质细胞增生伴海绵状改变,皮质各层神经元数目减 少,尤Ⅱ、Ⅲ层最为明显,Pick 小体部分可见,泛素 阳性包涵体部分可见。 FTD 的病理分型: 1 3R-Tau 蛋白病——Pick 病。 2 4R-Tau 蛋白病——皮层基底节变性,进行性核上性麻痹,嗜银颗粒沉 着病。 3 3R 和 4R-Tau 蛋白病:神经原纤维缠结占优势的痴呆。 4 缺乏组织病理特色的痴呆。 5 MND 包涵体痴呆。 临床表现: 1 30~90 岁发病,但 65 岁以后发病少见,女》男,有家族史者常为常染 色体显性传。 2 早期症状:社会行为学改变——进展为行为异常——年龄增长非认知 行为症状下降 a 颞叶型 FTD——人际交往冷谈, 无明显丧失社会支配能力。 b 额叶型 FTD——温顺和服从,无明显的冷淡。 c 》90%的病人部分或完全缺失自知力。 d 特征性的 Kluver-Bucy 综合症:迟钝、淡漠、口部过度活 动,将手中任何东西放入口中试探、易饥、过度饮食、 肥胖、食性改变、性行为增多。 3 病情进展——认知障碍——晚期表现妄想,感知觉障碍(空间定向力保 存较好) 。 辅助检查: 见 P221 诊断: 见 P221 治疗: 对症治疗为主。 注:乙酰胆碱酯酶抑制剂无效。 第四节 路易体痴呆(DLB) 60~80 岁,男》女,散发,以波动性认知障碍、PD 综合症、视幻觉为突出代表 的精神症状。 病因及发病机制: 1 α -突触核蛋白基因突变假说:α -突触核蛋白基因突变(4 号染色体)—— 导致蛋白折叠错误和排列混乱,α -突触核蛋白积聚物与其他蛋白 形成某种包涵物——Lewy 体。 2 Parki 基因突变假说: 受损蛋白—↑—泛素——蛋白水解酶识别 即泛素—蛋白水解酶系统 ∟Parkin 蛋白 E3 酶 │ Parkin 基因编码 病理: Lewy 体(路易体) ,但非特征性改变。 临床表现: 1 波动性认知障碍: a 执行功能,视空间功能障碍突出。 b 记忆障碍中期受损不明显。 c 波动性认知障碍——发作时,意识内容各方面均下降,不发 作时正常。 2 视幻觉:早期:视幻觉的内容丰富,但能区分幻觉和实觉,常在夜 间出现。 后期:无法辨认幻觉。 3 PD 综合症:与 PD 相似,但静止震颤不明显。 4 其他症状:DLB 的早期出现症状——快速动眼期睡眠行为障碍,睡眠 障碍。 脊髓侧角细胞损害——自主神经功能紊乱,性格改变。 辅助检查: 1 DLB 的纹状体的多巴胺能活性降低,而 AD 无变化。 2 DLB 的枕叶皮层的代谢率比较低,而 AD 正常。 3 画钟试验。 诊断: 见 P224. 区别 PDD 和 DLB:参照 1 年原则——<1 年出现痴呆,则为 DLB;>1 年出现 痴呆,则为 PDD。 治疗: 1 胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐为首选药——改善认知,同时改善视幻觉。 2 利斯的明——改善精神症状和幻觉。 3 新型非典型抗精神病药——氯氮平、阿立哌唑。 4 选择性 5-HT 受体再摄取抑制剂——改善情绪。 5 经典抗精神病药如氟哌啶醇、硫利达嗪——禁用于 DLB——加重运动障 碍,肌张力增高——重时可出现精神药物恶性综合症。 6 左旋多巴可加重视幻觉,而对 PD 症状改善不明显。 第五节 痴呆的鉴别诊断 见 P225~228 第六节 多系统萎缩(MSA) 以进行性小脑共济失调、自主神经功能不全、PD 综合症为特征,最后三者 系统均受累。 病理: 1 MSA 的病理标志:神经胶质细胞内嗜酸性包涵体。 2 其他特征病理学:壳核胶原细胞增生,小脑 Parkinje 细胞丧失,神经元丧 失。 3 病变主要部位:纹状体—黑质系统、橄榄—脑桥—小脑系统、脊髓中间, 内外侧细胞柱和 DNU 核。 4 MSA 包涵体的核心成分——α -突触蛋白。 5 突 触 核 蛋 白 病 包 括 : MSA 、 PD 、 Lewy 体 痴 呆 、 Down 综 合 症 、 Hallervoden-Spatz 病 临床表现: 50~60 岁,男>女,缓慢起病,逐渐进展。 1 帕金森综合症:MSA-P(SND) : a 类似 PD, 但震颤少见,双侧同时受累。 b 易出现异动症。 c L-dopa 疗效不佳。 2 小脑共济失调:MSA-C (OPCA): a 进行性步态和肢体共济失调,下肢开始。 b 下肢症状突出。 c 构音障碍,眼球震颤等其他小脑共济失调。 3 自主神经功能不全:MSA-A (SDS): a 自主神经功能不全 b 斑纹、手凉是特征性改变。 4 其他:手和面部刺激敏感的肌阵挛是 MSA 的特征性表现。 诊断: 见 P229-230 鉴别诊断: 见 P230 治疗: 1 控制血压:a 血管α 受体激动剂:盐酸米多君(睡前忌用) 。 b 9-α 氟氢可的松 2 治疗 PD 症状:美多巴(少数有效) 3 小脑共济失调:丁螺环酮 预后:MSA——自主神经系统损害越重,黑质纹状体系统越轻——预后越差。