二、实验原理苯佐卡因(Benzocaine)是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称,可作为局部麻醉药物。以对 硝基甲苯为原料,可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。 1、对硝基甲苯 还原 对甲苯胺 乙酰化 对甲基乙酰苯胺 氧化 对乙酰氨基苯甲酸 酯化、水解 对氨基苯甲酸乙酯 2、对硝基甲苯 氧化 对硝基苯甲酸 还原 对氨基苯甲酸 酯化 对氨基苯甲酸乙酯 3、2、对硝基甲苯 氧化 对硝基苯甲酸 酯化 对硝基苯甲酸乙酯 还原 对氨基苯甲酸乙酯 三、实验方案与安全注意 方法(一) 主反应: CH Fe/HClNH COOHCH COOHNHCOCH 副反应:COOH NHCOCH KOHCOOK NHCOCH COOHNHCOCH COOKNHCOCH 步骤:(1)对甲基苯胺的制备 在250ml 三口烧瓶上装配电动搅拌器、回流冷凝管和温度计。向 三口瓶中加入10g 细铁屑和90ml 水。在微微加热和搅拌下,加入浓盐酸(比重1.19)0.9ml。 然后将9.2g 对硝基甲苯分批加入瓶中,并使反应在90进行1.5h 0.9g碳酸钠使呈碱性。然后用水蒸汽蒸馏法 产量:约5g。纯对甲苯胺为白色片状结晶,熔点44~45。(2)对甲基乙酰苯胺的制备 100ml圆底烧瓶中加入 5g 对甲苯胺和 2.7ml 冰醋酸,微 热使其溶解。然后慢慢加入片刻后装上回流冷凝管,将反应物在水浴上加热回流0.5 小时。 将此温热的反应液倒入 100ml 冷水中,不时搅拌并微热以分解残余的醋酐。冷却,抽滤, 滤饼用10ml 冷水洗涤后抽干。产品如不纯,可用乙醇-水重结晶 产量:约6g。纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体,熔点148.5。(3)对乙酰氨基苯甲酸的制备 在大烧杯中将 12g 高锰酸钾和 9g 硫酸镁 溶解于350ml 水中。在500ml 圆底烧瓶中放入 4.5g 对甲基乙酰苯胺,并加入约三分之一 上述已配制的高锰酸钾水溶液,投入沸石后装上回流冷凝管,在不断振荡下用石棉网回流煮沸1~2h 10~15ml10%氢氧化钠使反应液呈碱性,然后趁热抽滤 。将无色透明的滤液用稀硫酸酸化至弱酸性,对乙酰氨基苯甲酸呈白色粉状固体析出 [10] 。抽滤,滤饼用少量水 [11] 洗涤后压干,再用红外灯烘干。 产量:约4.5g。纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶,熔点256.5。 (4)对氨基苯甲酸乙酯的制备 [12] 在干燥洁净的100ml 圆底烧瓶中,溶解干燥的4.5g 酰氨基苯甲酸于13ml95%乙醇中,再加入2ml 浓硫酸(比重1.84),投入沸石后装上回流 冷凝管,将反应物用水浴加热回流 1~1.5h。冷却,加水 60ml,再在搅拌下分批加碳酸固 体至呈中性,滤集析出的沉淀。晾干后测其熔点。必要时再用50%乙醇重结晶 [13] 产量:1~2g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体,熔点92。注解:(1)若还原时间延长(例如放置过夜),产率可明显提高。 (2)水蒸汽蒸馏时,对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道。遇此情况可暂停通入冷凝水。 (3)如果产品颜色较深或呈油状物,可用蒸馏法精制,收集195–200馏分即为产品。 (4)对甲基乙酰苯胺难溶于水(0。09g/100ml),可溶于醇(8.05g/100ml),易溶于热醇。 (5)高锰酸钾系一氧化剂,在碱性或酸性介质中的变化分别为: 2KMnO4+H2O 2KOH+2MnO2+3[O] 2KMnO4+3H2SO4 K2SO4+2MnSO4+3H2O+5[O] 由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能,而芳香族伯胺又可进一步被氧化。 故在氧化反应中加入适量的硫酸镁,可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢 氧化镁沉淀,上述副作用便可避免。 (6)由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象,帮分批加入氧化剂。 (7)也可在回流约45 分钟后放置过夜使反应完全。 (8)氧化作用完全时,反应液呈棕色,但若有稍过量的高锰酸钾存在,反应液也可能呈紫 (9)反应生成的二氧化锰易成水合物(2MnO2.H2O)析出,使抽滤较困难。加碱使对乙酰氨基苯甲酸转变成水溶性的盐类,可使抽滤较方便。 (10)滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后,转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸,故 有沉淀析出。 (11)水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐。 (12)在本合成方法的4 步反应中,本步(水解与酯化作用)产率最低,故操作中须注意。 (13)第5 份稀醇重结晶。方法(二) 对硝基苯甲酸的制备:反应: 向该装置的250ml 三口烧瓶中加入 6g 研碎的对硝基甲苯、18g 重铬酸钠和 22ml 水,开启 搅拌器。在滴液漏斗 中放30ml浓硫酸,然后慢慢滴加入浇瓶。随着浓硫酸的加入,氧化 反应随之开始,反应温度迅速上升,料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速 度,严防反应混合物高于沸腾温度(滴加时间约 20~30 分钟 )。硫酸加完后,稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热 。停止加热。冷却后,慢慢加入 76ml 冷水 ,然后关闭搅拌器。将混合物抽滤,压碎粗产物,用20ml水分两次洗 涤,粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml 烧杯中暂存。第一次实验到此 为止。 为了除去粗产物夹杂的铬盐,向烧杯中加入76ml 5%氢氧化钠溶液,温热(不超过60) 使粗产物溶解 。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml15%硫酸的另一 大烧杯中,浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤,固体用少 量水洗至中性,抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用 50%乙醇重结晶 ,可得到浅黄色小针状晶体。 产量:约4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体,熔点242。 注解:(1)本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。 装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。 (2)滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。 (3)若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现,则应迅速减慢或暂停滴加, 必要时用冷水浴冷却烧瓶。 (4)反应温度过高,一部分对硝基苯甲酸会挥发,冷结于冷凝管内壁上。此时可适 当关小冷凝水,让其熔融滴入。 (5)观察沸腾情况时,可将搅拌器暂停片刻,当看到反应物在微微起泡则可继续搅 拌反应。若因故无法搅拌,也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。 (6)也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净, 反之加入水时可以充分利用搅拌器。 (7)反应式为:Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4 而Cr(OH)3 两性物质,在温度较高时又会溶于碱中:2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60 度以下。 (8)本产品也可用升华法精制。 (2)对硝基苯甲酸先还原后酯化。 还原 反应: COOH NH COOH.HCl NH COOHCOOH NH 步骤:在100ml圆底烧瓶中放置4g 对硝基苯甲酸,9g 锡粉和20ml 浓盐酸,装上回流冷凝 管,小火加热至还原反应发生,移去热源,不断振荡烧瓶,必要时可再微热片刻以保持正 常反应。 约20~30 分钟后,大部分锡粉均已参与反应,反应液呈透明状,稍冷,将反应液倾入 烧杯中,加入浓氨水,直至溶液对pH 纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀 ,沉淀用少许水洗涤,合并滤液和洗液(若总体积超过55ml,在水浴上加热浓缩至 45~55ml,浓缩 过程中若有固体析出,应滤去)。向滤液中小心地滴加冰乙酸,至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸 ,在空气中晾干后称重。产量:约2g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体,于186熔融并分解。 注解: (1)锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡,它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后,二氯化 亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去,而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。 (2)产品对氨基苯甲酸为两性物质,故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量,否则严重影 响产品与质量。 (3)为使产品少受损失,可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后,先滤集之,再将滤 液加酸,如此反复抽滤,至无沉淀析出为止。 酯化: COOC NH2.H COOHNH 步骤:在干燥的250ml 圆底烧瓶中放置 2g 对氨基苯甲酸,20ml 无水乙醇,2.5ml 酸[1],混匀后投入沸石,水浴加热回流1~1.5h。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml 烧杯中,得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时 [2],慢慢加入10%碳酸钠溶液,使溶液对PH 试纸呈中性,滤集沉淀,少量水洗涤,抽干, 空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。 产量:1~2g。 注解:(1)加浓硫酸时要慢,且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀,以防加热后引起 碳化。 (2)加碳酸钠粉末时要少量多次,每次加入后必须等反应完全后再可补加,切忌过量。 方法(三) (1)对硝基苯甲酸的制备:同方法 (2)对硝基苯甲酸先酯化后还原COOC 酯化:步骤:在250ml圆底烧瓶中依次加入4g 对硝基苯甲酸,20ml95%乙醇和1.5ml 酸,加热回流1.5h。用小火蒸出一部分乙醇(约9ml),趁热将残液倒入50ml冷水中并随加 搅拌 ,加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸,抽滤,用少量水洗涤滤饼,抽干,得白色颗粒晶体。 必要时可用乙醇重结晶。 产量:2~3g。纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶,熔点57。 注解:(1)必须随时搅拌,这样析出的固体粒子比较细,便于以后处理。 (2)如粒子很细,可不在研钵内研磨,只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。 COOC COOH还原:在100ml 三颈烧瓶中,放5.6g 铁屑,18ml 水,1ml 冰醋酸,搅拌回流煮沸10 分钟使 铁屑活化,放冷,加入2g 对硝基苯甲酸乙酯和18ml 95% 乙醇,搅拌下慢慢回流1.5~2 时,将13ml温热的10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中,并随加随搅拌,迅速抽滤,滤 液加水至结晶产品完全析出,冷却,滤集产品,必要时可用50%乙醇重结晶。 注解:(1)用95%乙醇作溶剂,既可溶解对硝基本甲酸乙酯,使还原反应容易进行,又可 使反应物控制在80 度以下搅拌回流,以免产物在沸水中分解。 (2)在加热回流过程中,先有红棕色氢氧化铁生成,最后反应物呈深棕色偏黑,这是因为 有Fe3O4 存在所致。 (3)滤集四氧化三铁残渣中可能夹杂着少量产品,大量制备时可用热水或稀醇洗一次,以 减少损失。 (4)水不宜加得太多。 六、思考题 试比较“先还原后酯化”与“先酯化后还原“的特点。【摘要】 本试验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法。采用对甲基苯胺为原料。将对甲基苯 胺先用乙酸进行酰胺化,以此来保护氨基,使其在第二步时不致于被氧化,然后将苯环上 的甲基用高锰酸钾氧化成羧基,因为反应产物是盐,所以加入盐酸使其水解,从而得到对 氨基苯甲酸,最后加入乙醇,在浓硫酸的催化下酯化制得对氨基苯甲酸乙酯。期间,对每 一步的产品进行称重和熔点测试,并对最后的产物——对氨基苯甲酸乙酯进行红外光谱测 纯的对氨基苯甲酸乙酯,其熔程为91~92,颜色状态是白色的晶体状粉末。实验最终得到对氨基苯甲酸乙酯0.26g,熔程为 83.3~84.4,为奶白色晶体粉末。 【引言】 对氨基苯甲酸乙酯(别名:苯佐卡因),白色晶体状粉末,无嗅无味。分子量 165. 19。熔点 91-92。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难溶于水。 其作用:1.紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品,对光和空气的化学性稳 定,对皮肤安全,还具有在皮肤上成膜的能力。能有效地吸收U.V.B 区域280-320μ 中波光线区域)的紫外线。添加量通常为4%左右。2.非水溶性的局部麻醉药。有止痛、 止痒作用,主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症,其软膏还可用作鼻 咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速,约30 秒钟左右即可产生 止痛作用,且对粘膜无渗透性,毒性低,不会影响心血管系统和神经系统。1984 年美国药 物索引收载苯佐卡因制剂即达104 种之多,苯佐卡因的市场前景是广阔的。 以对硝基苯甲酸为原料制备苯佐卡因,此方法是 h.svlkowshi 1895年提出的,反应 时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下,用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸,然后在酸性条件下 用乙醇酯化,得到苯佐卡因产品。制备方法如下: 在第一步反应中,在氨水的条件下,硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。 硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸,由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀,而混于铁泥中不 易分离,此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低,故其第二步的酯化反应 的效率也不高,产物的收率较低。 本实验以对甲苯胺为原料,通过乙酰化、氧化、酸性水解和酯化四个步骤,制取 苯佐卡因。本制备方法所用的条件较温和,但反应步骤较多,收率低,在工业生产中,生 产环节多而不易于控制,一般用于实验室制备少量产品。 【实验目的】 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。3.学习以对甲苯胺为原料,经乙酰化、氧化、酸性水解和酯化,制取对氨基苯 甲酸乙酯的原理和方法。 【实验原理】 苯佐卡因的合成涉及四个反应: 将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺,其目的是在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基,避免氨基被氧化,形成的酰胺在所用氧化条件下是 稳定的。 对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中,紫色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子生 成故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂,使溶液碱性不致变得太强而使酰胺 基发生水解。反应产物是羧酸盐,经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。 用对氨基苯甲酸和乙醇,在浓硫酸的催化下,制备对氨基苯甲酸乙酯。反应式如下: 【实验试剂】 对甲苯胺、高锰酸钾、无水乙醇、95%乙醇溶液、乙醚、锌粉、无水硫酸镁、七 水硫酸镁、浓盐酸、18%盐酸溶液、浓硫酸、冰醋酸、10%氨水溶液、10%碳酸钠溶液 100mL圆底烧瓶中,加入 10.7g(0.1mol)对甲苯胺、14.4mL(0.25mol)冰 醋酸、0.1g 锌粉(