翱 山 射II占 本 东 刍第 2 2卷 第 8期 2 0 o 7年 4月 J Ap plClinP ed iatr, Vo 1 . 2 2N o . 8, Ap r. 2 0 0 7 ·幸 家 论 坛· 溶酶体贮积症 ·5 61 · 施 惠 平 ( 中国医学科学院 基础 医学研究所, 北京 100005) L ysosomal S tor ag e D isor der s S H I H ui —ping ( Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100005, China) 摘要: 溶酶体贮积症( LSDs) 是一组较常见的遗传性代谢病, 其新生儿发生率为1/ 7 000 ~ 1/ 8 000 。但很多医师对这组疾病认识不 够, 以致常有患儿被延误诊断。有 的医师 给患儿家长咨询错误指导 , 其结 果常是再 次妊娠 , 又 出生一个有 同样疾病 的患儿。近年来 国 外对这组疾病 的治疗有较大进展, 因此认识这组疾病并能早期诊断 、 干预是很重要的。本文介 绍常见 的 LSDs 的临床表现 。 实用儿科临床杂志 . 2007 . 22 (8l : 561 - 563 关键词 :溶酶体贮积症; 黏 多糖 累积病 ; 黏脂质 累积病 ; 神经节苷脂 累积病 ; 糖原贮积病 中图分类号 : R725. 8 文献标志码 : A 文章编号:1003 — 515X (2007 JO 8 —0561 — 03 溶酶体贮积症 ( 1 ysosom al storage diseases, LSDs) 是 一组 遗传性代谢 病, 包括约 50 种疾病。虽然每种 LSDs 均较 少 见, 但作为一组疾病其新生儿发生率 为 1/ 7 000 ~1/ 8 000。 大部分是由于溶酶体 中酸性水解酶的缺陷所致 , 还有一部分 是由于溶酶体酶定位 、 激活蛋 白、 膜蛋 白、 胆 固醇及其他脂质 的转运缺陷所致, 造成不能降解的底物在溶酶体 内贮体 。因 贮积物的复杂性及其组织分布与积聚速度的不同, LSDs 既可 导致多种系统的病变 , 也可仅限于神经系统 , 自出生至成年 均可发病。临床表现变异大 , 病情呈进行性加重” 以下临床特点时要考虑除外 LSDs: 1. 面容粗陋, 骨骼异常 , 肝 脾大; 2. 智力、 运动能力 、 发育迟缓 , 或先有一段 正常生长发 育, 然后进行性倒退 , 或伴共济失调、 惊厥及无力等神经肌 肉 系统症状及行为异常; 3. 非免疫性水肿胎儿 ; 4. 不能解释 的 肢体疼痛及骨痛。 近年来 国外对这组疾病治疗方面的研究有较大进展 除造血干细胞移植或酶替代治疗外, 药物治疗可用小分子制 剂以抑制有关底物的合成或增加残留酶活性。造血干细胞 移植治疗有一定疗效 , 目 前我国已有多个 医院可进行造血干 细胞移植。但 由于价格昂贵 , 不能普及。酶替代治疗仅有治 疗戈谢病的 Cerezyme进入我国。治疗其他 LSDs 的酶制剂及 。表现 。 小分子制剂 , 国内还未引进。国内也 尚未有研究单位从事这 种酶学的研究与开发。 目前国内能做的是通过酶活性测定 做出生诊断及产前诊断, 通过遗传咨询及产前诊断可防止患 儿出生, 以达到优生目的。LSDs按其所贮积的物质可分为下 列几大类。 一、黏多糖贮积症(mucopolysaccharidoses , MPS ) MPS 发病主要是不能完全 降解的黏多糖在溶酶体中贮 积并大量从尿中排 出⋯ 。各型患者大多有面容粗陋、 程度不 同的骨骼异常及关节活动受限, 多伴角膜混浊、 肝脾大 、 智力 低下、 心血管受累。除 MPS lI 型为 x 连锁隐性遗传外 , 余皆 属常染色体隐性遗传。患儿出生时表现正常, 病程为慢性进 行性。在这组疾病中即使同一种酶的缺陷 , 其临床表现变异 也很大 , 如 MPS I H( Hurler病) 与 MPS I s ( Scheie 病) 均为 仅 . L. 艾杜糖苷酶缺乏,I H 型病情重 , I s 型病情明显轻。不 同的酶缺陷也可有 相似 的临床表现, 如 MPS Ⅲ型 ( Sanfilippo 病) 又可分为 A、 B、 c 、 D 4 个亚型, 每型 由不同的酶缺陷所 致 , 但其临床表现相似 , 是遗传病 的异质性的特征。因此诊 断与预后要根据特异的酶学检查及临床表现。MPS 各型 临 床表现 见表 1。 表 1黏多糖贮 积症各型 的临床表现 二、 黏脂质贮积症 (mucolipidosis, ML ) ML 是溶酶体酶磷酸化及定位缺陷而不能转运人溶酶体 导致多种溶敏体酶分泌到细胞外所引起的疾病 , 是少见的常 染色体隐性遗传疾病。临床表现类似 MPS。 收稿 日期 : 2007 — 02 —23。 作者简介 : 施惠平 , 女 , 主任医师 , 教授, 曾承担 “七五” 、 “八 五”科技攻关 课题 , 研究方向为I 临床 、 生化遗传 。 1. 细胞病 ( ML Ⅱ型)有特殊的包涵体( inclusion) , 故称 I 细胞病。其临床表现界 于 MPS 与神经鞘脂贮积症之间, 故称 ML , 临床表现类似 MPS I H, 但病情较 MPS I H 重。其特征是发病 早, 出生时已有 临床表现, 出生体质量低 , 生长及神经系 统发育障碍严重。 最终身高很少超过 80 cm, 面容粗陋 , 牙龈增生 , 肝脾 中度大, 严重骨发育不全, 骨骼畸型 , 关节活动受限。一般在 5 ~ 7 岁 ML Ⅱ型患者皮肤成纤维细胞中 死亡, 少数能超过 l 0 岁。 ·5 62 · 22 卷第 8 2oo7 年 4 月J Appl Ciin Pediatr , Vo1. 22 No. 8. Apr.2007 2. 假 Hurler 多营养不 良( Pseudo —Hunler polydystrophy MLIU) 临床表现较 ML 1 1明显轻, 临床症状 出现 晚( 2 ~ 4 岁) , 病程进展慢 , 可活至成人。病情类似 MPS I H 及 MPS VI 的轻型。早期表现为手和肩关节僵硬。4 ~ 6 岁时大部分患 者有爪形手 , 脊柱侧弯 , 身材矮小 , 进行 性髋关节损伤 , 表现 为走路摇摆 ; 轻度面容粗陋及皮肤增厚 , 视力正常, 角膜清。 x 线骨骼表现中度多发性骨发育不 良。半数有学习困难或 智力低下。可活至 50 岁。 3. 诊断标准 ( 1) 血清中多种溶酶体酶升高至正常 的 10 — 20 倍 。(2) 经培养的成纤维细胞 中多种溶酶体酶活 性降低。(3) 尿甲苯胺蓝试验阴性 。M L Ⅱ与 MLIU的鉴别诊 断应根据临床表现进行。 三、神经鞘脂贮积症 (sphingof i pidoses ) 1 . GM。 神经节苷脂贮积症川 苷酶缺乏。( 1)婴儿型 : 婴儿期发病 , 有类似 MPS I H 型的严 重骨骼改变, 肝脾大及明显的精神运动障碍, 早期有喂养困 难 、 肌张力低 、 活动少、 面部及外周水肿 、 牙龈增生及舌大。 半数患者眼底 黄斑 区可见类似樱桃红斑 的改变。 对 声音 过 敏。病情进展可 出现关节挛缩 、 手宽、 手指短粗。2 岁内死 亡。(2)少年型 : 在 1~2 岁出现症状 , 1 岁内智力及运动能力 发育正常。病初表现为丧失语 言能 力, 走路不稳或共 济失 调 , 肝脾不大, 眼底正常 , 生后对声音过敏 , 病情发展较婴儿 型慢。1 0 岁左右死亡。 2 GM: 神经节苷脂贮积症 缺乏。临床表现 : 按发病早晚及酶缺陷不同。 本病可分为婴 儿型、 少年型 、 成人型及 Sandhof f 病 , 前 3 型为氨基己糖苷酶 A 缺乏 , 后者则为氨 己糖苷酶 A 、 B 均缺乏。( 1) 婴儿型 ( 黑 朦性痴呆 , Tay— Sachs 病 ) : 生后 3 ~ 6 个月出现运动障碍 , 对声 音过敏 , 6 个月后明显无力 , 1岁后进行性智力及运动功能减 退 , 吞咽困难 , 1. 5 岁后进行性耳聋、 失明、 惊厥 , 最后呈去大 脑强直 , 眼底有樱桃红斑 。( 2) 少年型 : 2 ~ 6 岁发病 , 早期 症状为共济失调、 失语、 手足徐动 , 最后呈去大脑强直 , 失明 发生晚 , 眼底樱桃红斑不典型。5 ~1 5 岁死亡 。( 3) 成人型 : 临床变异很大 , 以脊髓小脑症状及下运动神经原功能不全表 现最明显。1 / 3 患者有精神病, 常为精神分裂症青春型及慢 性个性衰变。智力、 视力正常。(4) Sandhof f 病 : 氨基 己糖苷 酶 A 、 B 均缺乏, 临床表现与婴儿型完全相同。不 同点可有脏 器大及类似 GM 神经节苷脂贮积症的骨骼改变。 3 . 戈谢病(Gaucher 病) 体贮积症 , 为常染色体隐性遗传 , 是因溶酶体中酸性 B一 葡萄 糖苷酶( acid 1 3-glucosidase)缺乏, 又称葡萄糖脑苷脂酶 ( u— cocerebrosidase) 缺陷, 使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官单核巨 噬细胞中, 是一个多系统 的脂质贮积症, 累及血液、 各脏器 , 骨骼及神经系统 川 。临床表 现: ( 1) 1 型慢性无神经病变 型: 最常见。轻型: 无症状脾大, 可于任何年龄发病。重型 : 儿童期发病, 巨脾 , 脾功能亢进, 全血细胞减少。肝大 , 肝功 能不正常。骨髓受累, 影响骨骼生长 。骨髓及其他单核 巨噬 细胞系统可见戈谢细胞。细胞体很 大呈 卵圆形、 胞核偏位 、 胞浆呈网状的条纹结构。骨骼 x 线显示普遍性骨质疏松, 且 生化改变: 酸性 B一 半乳糖 生化改变 : 3-氨基己糖苷酶 戈谢病是一种较常见 的溶酶 可见局限性骨质破坏 , 股骨远端膨大呈烧瓶样 , 常并股骨颈 及脊柱压缩性骨折。有时出现疼痛性骨危象。无 中枢神经 系统症状。部分患儿可活 至成人。(2 ) 2 型急性神经病变 型: 生后至 18 个月发病 , 较少见 。除肝脾大及贫血外主要为 快速进展的神经系统症状。最早的神经 系统症状为眼球运 动障碍, 双侧固定性斜视, 当看移动物体时代偿性快速摇头。 其他表现还有牙关 紧闭 、 颈强直、 角 弓反张、 伴痉挛 、 腱反射 亢进及惊厥等。常有喂养及呼吸道 问题。常于 2 岁左右死 亡。(3)3 型亚急性神经病变型 : 病情介于 1型与 2 型。有脏 器大, 神经系统症状表现与 2 型相似 , 但发病晚, 病情较轻 , 可发病年龄为 1个 月 ~14 岁, 平均 1 岁。最早的症状 为斜 视, 10 岁前出现 , 行为改变 , 椎体外束及小脑征 。 惊厥及生长 发育迟缓。许多患者可活至成人。在酶替代治疗前。 许多病 人因脾功能亢进 、 血小板减少 、 出血体质需做脾切 除术。近 年来可用人工合成的葡萄糖脑苷脂酶 Cerezym e 静脉输入进 行酶替代治疗 。但价格昂贵。l 型患者疗效显著。 4 . 尼 曼一 匹克病( Niem ann. Pick 病) A 型及 B 型 匹克病 A 型及 B 型是一组疾病 。 骨髓 、 脑及脏器中可见到充 满脂质的泡沫样 细胞。本病均为常染色体隐性遗传。按有 无酸性鞘磷脂酶 ( sphingom yelinase, ASM) 缺乏所致分类” 。 A 型 : 出生后 6 个月内出现肝脾大 , 继之很快进展 的中枢神 经系统退化 。早期神经系表现为肌张力低及肌无力 , 反映在 喂养困难 、 淋巴结病及肺浸润。皮肤呈黄棕色 , 惊 厥。50% 患儿眼底黄斑区有樱桃红斑。常有生长发育迟缓、 呼吸道合 并症。多于 2 ~3 岁死亡。ASM 活性低 于正 常值 的 5%。 B 型 : 最常见。病情较 A 型轻 , 在儿童早期有肝脾大 。 腹部膨 隆。重症患者肝受累可导致肝硬化、 门脉高压及腹水。脾大 可发展为脾功能亢进。全血细胞减少 , 常需做部分或全脾切 除术。轻症患者脾大可到成人才被发现。患者 x 线胸片可 见到弥散性 网状或结节状侵润 。 重症患者可导致慢性肺疾 病 , 肺心病。多数患者无神经系受累, 智力正常。 也有个别报 道有智力低下, 寿命可活至成人 的。ASM 活性 为正常值的 尼曼一 5 % ~10 % 。 5 . 尼曼一 匹克病 c 型但长期以来 , 因得不到确诊 , 被错误地归为一类。它是 由于 细胞转运外源胆 固醇的缺陷伴未酯化 的胆固醇贮积溶酶体 中。白细胞 中 ASM 活性正常。许多组织 中可见到泡沫样细 胞及海蓝组织细胞。临床表现多样化。典型的表 现为在儿 童期有肝脾大 , 垂直性核上性眼肌麻痹及缓慢进展 的中枢神 经系退化 (进行性共济失调、 张力障碍及痴呆) 。 6 . 球形细胞脑白质营养不良(globoid cell leuko dystro phy) 又称 Krabbe 病 。为常染色体隐性遗传病 , 是半乳糖神经 酰胺酶( galactosylceram idase, GALC) 缺陷所致的溶酶体贮积 症。