生 物医药产业在最近几年快速发展的主要原因在于: 1.国际制药集团与相关大学、科研机构建立了密切的研究开发模式,有 利于新的生物技术和生物药品的研制开发和进入临床实验,有利于科学 技术迅速转化为生产力。 2.新的技术"工具箱"(tool box)涌出如基因内学(genomics)、生物信息 学(bioinformatics)、基因图象(transcriptimaging)、信息传递 (signaltransduction)、重组化学(combinatorialchemistly)等,给产品发现 和发展带来了大跃进; 3.国际风险资本为生物医药产业提供巨额融资; 4.生物技术工业对医药业的影响明显,前景看好,生物技术公司被确认; 5.FDA 本身的改革使得新药的批准时间减少,尤其是治疗癌症、艾滋 病的新药批准时间加快。 (二)市场现状及前景 有关统计资料表明,全球生物技术药品市场96 年为127 亿美元,1997 年约为146 亿美元(+15%)。如果保持目前的增长速度,2000 年市场总 销售额可能超过200 亿美元,并将出现100 种现代生物技术药品。虽然 生物技术药品目前在全球1500 亿美元的药品市场中仅占8%,但由于其 能弥补化学药品的根本缺陷(成本低、成功率高、安全可靠等优点),使 之具有极强的生命力和成长性。 据1995 年及1996 年美洲药品研究及制造商协会的调查报告,生物技术 药品开发经美国FDA 及欧盟批准和审核进入临床实验的药品1994 143件,1995 年为234 件,1996 年为250 件。在主要产品种类中,国 际市场销售最好的基因工程药物有促红细胞生长素(EPO)、G-CSF、白 介素、干扰素(α、β、γ)、胰岛素、T-PA 等,还有细胞因子、受体类药 物、凝血因子等,疫苗以乙肝病毒疫苗为主,此外还有用于检测诊断 的PCR 技术的试剂、克隆用的探针等实验用品。 在欧洲生物技术药物市场上,1995 年市场份额最大的是人胰岛素,为38%,但其达到了增长峰值,从增长角度而言,干扰素增长率将由95 年的2.3%增加到2002 年的9.5%,品种由过去的a-干扰素、g-干扰 素增加到四个品种,重组DNAb-干扰素在欧洲获得用于多发性硬化症将 会提高干扰素总市场份额。集落刺激因子亦保持上述增长率,但该市场 主要被粒细胞巨噬细胞集落刺激因子所统治,而该产品因其副作用遇到 了促销问题,其营业额预计会从1995 年的4.5%下降到2002 1.3%。EPO将从1995 年的0.6%上升到2.25%,生长激素新适应 症的批准和提出申请可能会加快这一市场的发展,95 年其占欧洲生物技 术药物市场的16.3%,但政府的降价措施可能会使增长幅度减少到2002 年的14%。据欧洲Frost&Sullivan 公司的最新市场研究报告估计,欧洲 EPO、集落刺激因子、干扰素、人胰岛素和人生长素等领域的生物技术 派生市场规模将由1995 年的23.4 亿美元增加到2002 年的41.5 美元,这主要是由于新产品的不断上市和适应症的增加。(三)国外生物医药的最新发展动向 在欧美市场上,针对现有的重组药物进行分子改造的某些第二代基因药 物已经上市,如重组新钠素、胞内多肽等;另外,重组细胞因子融合蛋 白、人源单克隆抗体、细胞因子、反义核酸以及基因治疗、制备抗原的 新手段、新技术、转基因动物模型的应用等也都有了实质性进展。国外 生物医药的最新发展动向,突出表现在以下几个方面: 1.克隆技术。1997 年克隆多莉羊的出现使人类的克隆技术出现划时代 的革命。更值得注意的是与克隆技术相关的一项最新进展。1999 美国的研究人员将得自成年人骨髓的间充质干细胞在体外成功培养分化为软骨、脂肪和骨骼细胞。采用该技术开发以干细胞为基础的再生药物 将具有庞大的市场,可治疗软骨损伤、骨折愈合不良、心脏病、癌症和 衰老引起的退化症等疾病。 2.血管发生。用于治疗癌症的血管发生抑制因子引起媒体的高度关注。 1998 月《纽约时报》介绍两种处于临床前开发阶段的抗血管生长因子-angio-statin(制管张素)和endostatin(内皮抑制素)的功效,引起投资 者竞相购买En-treMed 公司的股票,使该公司的市值在一天内增加4.87 亿美元达到6.35 亿美元。第三种抗血管生长蛋白称为vasculo-statin(血 管抑制素),1998 月公布了第一次用生长激素刺激心脏周围的血管生长的临床实验结果,该法可用 于防治冠状动脉疾病引起的动脉阻塞。此类血管发生疗法与癌症疗法的 作用正好相反,它通过刺激动脉内壁的内皮细胞生长,形成新的血管, 以治疗冠状动脉疾病和局部缺血。 3.艾滋病疫苗。艾滋病疫苗的研究重新引起人们的注意。1998 VaxGen宣布在美国和泰国进行一种新的艾滋病疫苗Aidsvaxgp120的期临床。这是一种新的双价疫苗,该公司认为它将比以前的单价疫苗更 有效。1999 月美国国立卫生研究院新成立了一个疫苗研究中心,将研制艾滋病疫苗作为中心任务之一。 4.药物基因组学。药物基因组学利用基因组学和生物信息学研究获得的 有关病人和疾病的详细知识,针对某种疾病的特定人群设计开发最有效 的药物,以及鉴别该特定人群的诊断方法,使疾病的治疗更有效、更安 全。采取这种策略,医药公司可以针对一种疾病的不同亚型,生产同一 种药物的一系列变构体,医生可以根据不同的病人选用该种药物的相应 变构体。这一技术可根据病人量身定制新药,使功效和适应症十分明确, 可以减少临床试验病人数和费用,缩短临床审批周期;药物上市后,由 于具有明确、特异的功效和较小的副作用,更容易说服医生使用这类价 格较贵的新药。当然,药物基因组技术的应用也有不利的一面。大多数 药物因针对性加强,使得适应症减少,市场规模也随之缩小;此外,由 于与遗传学检查联用而导致的隐私权问题也有待解决。 5,人类基因组计划。人类基因组测序掀起了新一轮竞争高潮。 PerkinElmer 与J.CraigVenter 组成了一个新的基因组公司,计划在3 年内完成人类全基因组测序。国立人类基因组研究所则于1998 宣布,为庆祝DNA双螺旋结构发现51 周年,将于2003 年底前完成人 基因组全DNA 顺序的测定。几乎同时,属于Incyte 制药公司的 IncyteGenetics 宣布将在1 年内完成人全基因组图谱并建立合所有基因 单核苷酸多态性数据的基因组顺序库。 6.基因治疗。基因治疗就是将外源基因通过载体导入人体内并在体内(器官、组织、细胞等)表达,从而达到治病目的。自1990 年临床首次将腺 昔酸脱氨酶(A-DA)基因导入患者白细胞,治疗遗传病重度联合免疫缺损 病以来,到98 年接受基因治疗的病人已达400 多例,目前国外临床研 究主要集中在遗传病(联合免疫缺损病SCID、ADA 缺损症等)、心血管疾 病、肿瘤、艾滋病、血友病和囊性纤维化(CF)等上,但临床效果表明, 目前基因治疗只对ADA 疗效显著,作为对糖尿病、血友病和囊性纤维化 (CF)的补充治疗有一定疗效。基因治疗掀起了一场临床医学革命,为目 前尚无理想治疗的大部分遗传病、重要病毒性传染病(如肝炎、艾滋病 等)、恶性肿瘤等开辟了广阔前景,随着"后基因组"的到来,基因治疗有 可能在二十一世纪二十年代以前成为临床医学上常规治疗手段之一。 7.动植物变种技术。经过20 多年的发展,生物技术已从最初狭义的重 组DNA 技术扩展到较为广泛的领域,目前人类已经掌握利用生物分子、 细胞和遗传学过程生产药物和动植物变种的技术。 我国生物医药行业现状及发展前景(一)行业现状 我国生物技术药物的研究和开发起步较晚,直到70年代初才开始将DNA 重组技术应用到医学上,但在国家产业政策(特别是国家"863"高技术计 划)的大力支持下,使这一领域发展迅速,逐步缩短了与先进国家的差距, 产品从无到有,基本上做到了国外有的我们也有,目前已有15 种基因工 程药物和若干种疫苗批准上市,另有十几种基因工程药物正在进行临床 验证,还在研制中的约有数十种。国产基因工程药物的不断开发生产和 上市,打破了国外生物制品长期垄断中国临床用药的局面。目前,国产 干扰素α 的销售市场占有率已经超过了进口产品。我国首创的一种新型 重组人γ 干扰素并已具备向国外转让技术和承包工程的能力,新一代干 扰素正在研制之中。 随着国产生物药品的陆续上市,国内生物制药企业不仅在基础设备,特 别在上游、中试方面与国外差距缩小,涌现出大批技术实力较强的企业。 最近我国对药品生产企业实施GMP 管理,已经有正式生产文号的企业, 正在按国际接轨要求准备GMP 认证。目前已有四家通过了GMP 现场认 证。通过GMP 认证的企业在软件和硬件方面又上了一个台阶,不仅有 利于产品的销售,而且有利于产品开拓国际市场。全国约有80 多家基因 工程产品开发研究单位。通过从上游、中试、正试生产过程的大量实践 中,积累丰富的经验,培养和锻炼一大批从事生物技术的骨干,为我国 21 世纪生物技术领域发展,参与国际竞争打下了良好基础。 目前,国内市场上国产生物药品主要是基因乙肝疫苗、干扰素、白细胞 介素-2、G-CSF(增白细胞)、重组链激酶、重组表皮生长因子等15 因工程药物。T-PA(组织溶纤原激活剂)、白介素-3、重组人胰岛素、尿激酶等十几种多肽药品还进行临床I、期试验,单克隆抗体研制已由实 验进入临床,B 型血友病基因治疗已初步获得临床疗效,遗传病的基因 诊断技术达到国际先进水平。重组凝乳酶等40 多种基因工程新药正在进 行开发研究。根据有关部门预测,未来我国生物技术药物年均增长率不 低于25%,到2000 年总产值可达54-72 亿元人民币,利润可达16-26 亿元人民币。从上述数据可以看出,我国生物医药行业的市场潜力诱人, 市场扩容速度较快,发展前景十分广阔。 我国生物医药产业虽然发展较快,但也存在着严重的问题,突出的问题 表现在研制开发力量薄弱,技术水平落后;项目重复建设现象严重;企 业规模小,设备落后等几个方面。由于我国生物医药科研资金投入严重 不足(98 年整个行业投资才40 多亿元,仅相当于美国生物医药公司开发 一种新药的投入),实验室装备落后,直接制约了科研机构开发新药的能 力。同时生产厂家只想坐享其成,不重视研究开发的投入,不重视培养 新药的自主开发能力。目前国内基因工程药物大多数是仿制而来,国外 研制一个新药需要5-8 年的时间,平均花费3 亿美元,而我国仿制一个 新药只需几百万元人民币,5 年左右时间;再加上生物药品的附加值相 当高,如PCR 诊断试剂成本仅十几元,但市场上却卖到一百多元,因此 许多企业(包括非制药类企业)纷纷上马生物医药项目,造成了同一种产 品多家生产的重复现象。比如干扰素,生产企业20 多家。EPO 有10 多家,白介素10 家左右,盲目的重复生产将有可能导致恶性竞争。我国 生物技术制药公司虽然已有200 多家,但真正取得基因工程药物生产文 号的不足30 家。1998 年只有两家公司的年销售额超过1 亿元,销售过 千万的元厂商仅有10 多家,其余各公司的销售额在几百万元至一千万元 不等,各种干扰素加起来的销售额不过5 亿元左右。全国生产基因工程 药物的公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值。企业规模 过小,无法形成规模经济参与国际竞争。 (二)"入世"对我国生物制药行业可能造成的冲击 随着我国市场对外开放的逐步深入,国外发达国家的制药公司纷纷通过 向我国直接出口药品、独资办厂、合资控股等多种方式,"进军"我国医 药市场。进口药品在我国医药市场所占份额大幅度上升。1993年为11%, 1998 年则占到40%以上,并且随着关税的降低,进口药品品种和数量 还将进一步增加,"洋药"的大量涌入势必严重冲击年轻的中国生物制药 产业。此外,随着我国加入WTO 的日益临近,知识产权保护问题也将 成为制约我国生物医药公司发展的沉重枷锁。入世对我国生物制药行业 可能造成的冲击主要表现在: 1.进口生物药品的冲击。从进口关税的角度看,目前制剂药品进口的关 税为20%;"入世"后,10 年内将减到6.5%的水平。目前我国的生物 制药企业规模经济效益无法与国外大公司抗衡。一旦入世,国内的生物 制药企业将失去靠关税政策保护的竞争力。面对如此严峻的挑战,我国 的生物制药业不能悲观消极地等待"狼来了",而应把握机遇。客观地说, 在生物技术的研究上,我国的起步并不晚,国际上的突破也不多,我国 的多项生物技术在实验室阶段与国际水平接近甚至某些技术领先国际水 平,但生物工程的产业化水平却很低下。生物制药业应利用我国的科研 优势,走"产学研"结合的道路,多渠道筹集项目开发基金,增加科技风 险投资,加强技术改革与创新能力,重视开发有自主知识产权的高科技 生物制药新产品。 2.外资企业直接进入的冲击。世界上很多生物制药企业都已直接或间接 进入我国市场,它们不仅将自己获得批准的药品迅速来中国注册,同时 将生产线建在中国境内,有的还将新药开发的临床试验移到中国境内来 完成,这将对国内相关企业造成威胁。1996年生物工程药品进口额为1.9 亿美元,占国内市场的60%,1997 年为1.45 亿美元,占国内市场的 40%,虽然额度和比例有所下降,但在国内独资或合资建厂的明显增多, 它们依靠资金和技术的优势,对我国正在发展的生物制药业产生了巨大 的冲击。加入WTO 后,这一现象将会进一步加剧。 3.国外新药开发的冲击。生物制药是一个需要高投入的新兴行业,1997 年美国对生物工程的风险投资已超过500 亿美元,而且每年追加的投资 都在50 亿美元以上。我国在生物制药研究上的资金投入严重不足,在新 产品的研究上极其缺乏竞争力,新药开发进程缓慢。在国外,一项基因 工程药物的研制就需耗资一亿美元甚至更多,而我国十几年来对生物制 药的总投入还不到100 亿元人民币。加入世贸组织后,我国生物制药企 业将不断受到国外新产品的冲击,同样是一种新药研制,一旦国外竞争 对手抢先申报药品专利权,就会使国内的前期开发投资落空。 4.外国公司市场开发的优势。一个基因工程新药的市场开发需要很长的 时间和大量的资金投入。由于欧美一些公司强大的资金实力,可以在市 场开发上投入巨额资金,做大量的产品宣传,并可以在长时间不盈利的 情况下继续生存,这是中国公司所无法相比的。 5.知识产权的纷争。由于我国国力有限,对新药研究开发资金投入不足, 目前除科兴生物技术公司干扰素外,国内生产的大部分基因工程药物都 是模仿而来,这便潜伏着巨大的危机。一方面产品不可能出口,只能内 销。另一方面,仿制生产国外专利产品的做法将受到限制,一些产品的 生产甚至可能会遇到产权纠纷的问题。随着国外高科技产品在国内申请 专利,欧美国家来我国申请专利越来越多,如EPO、GM-CSF、TPA、 EGF 等。我国总有一天会加入WTO,迟早要承认国家专利,目前大量 仿制基因工程药物会引发大量的诉讼。国外大型制药企业早已虎视眈眈, 瞄准国内最大的企业下手。如果败诉,则损失最大的是中国国内生产企 业。如:某药业投资约1 亿元,发展分泌型人生长激素,产品还没有上 市就被美国列入起诉的黑名单。 (三)我国生物医药产业发展方向 鉴于我国生物医药目前发展的现状和国情,我国必须紧密跟踪国外生物 医药开发研制的最新动向,紧密围绕生物技术新兴产业的建立和传统产 业的改造来发展我国的生物技术药品,特别是要加强那些我国具有科技 优势和资源优势项目的研究,增强技术革新创新和产品创新的能力,逐 步形成我国在生物医药领域的优势技术和优势产品。具体来说,今后我 国生物医药的发展应围绕以下几个方面重点展开: 1.中草药及其有效生物活性成份的发酵生产。中草药经发酵、酶化后, 其有效成分能被充分分离、提取,使其更具有生物活性,并含有大量的 活性酶,服用后能被人体组织细胞迅速吸收,达到祛病、健体、双向免 疫调节的功能,更好地发挥中草药这一天然药物的药效作用。因此,应 用现代生物技术大规模工业化提取中草药的有效生物活性成份,发展具 有中国特色的生物技术医药工业前景广阔。 2.改造抗生素工艺技术。在目前各类药物中,抗生素用量最大,应研究 采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法,选育优良 菌种,研究并尽快使用大规模生产技术--表霉素酰化酶固定技术工艺生 产半合成表霉素。加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。 3.大力开发疫苗与酶诊断试剂。这方面我国已有一定基础,开发重点是 乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。 4.开发活性蛋白与多肽类药物。这方面的开发重点是干扰素、生活激素 与TPA 5.开发靶向药物,以开发肿瘤药物为重点。目前治疗肿瘤药物确实存在一个所谓"敌我不分"的问题。在杀死癌细胞的同时,也杀死正常细胞。 导向治疗就是针对这个问题提出来的。所谓导向治疗就是利用抗体寻找 靶标,如同导弹的导航器,把药物准确引入病灶,而不伤及其他组织和 细胞。轻骑海药开发研制的抗肿瘤药物"紫杉醇"注射液就属于该类药物。 它已于1998 月正式投放市场。6.发展氨基酸工业和开发脑体激素。应用微生物转化法与酶固定化技术 发展氨基酸工业和开发脑体激素,并对现在传统生产工艺进行改造。 7.人源化的单克隆抗体的研究开发。抗体可以对抗各种病原体,亦可作 为导向器,但目前的单克隆抗体,多为鼠源抗体,注入人体后会产生抗 体(抗抗体)或激发免疫反应。目前国外已研究噬菌体抗体技术,嵌合抗 体技术,基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。 8.血液替代品的研究与开发。血液制品是采用大批混合的人体血浆制成 的,由于人血难免被各种病原体所污染,如爱滋病病毒及乙肝病毒等, 通过输血而使患者感染爱滋病或乙型肝炎的案例时有发生,因此利用基 因工程开发血液替代品引人注目。