SMA 是一种罕见的遗传疾病,病因是运动神经元存活 1(survival motor neuron 1, SMN1)基因突变。该基因编码的运动神经元存活(SMN)蛋白是维持人体运动神经元细胞正常功能的重要物质,突变造成正常蛋白数量降低,导致运动神经元细胞死亡,引起肌肉力量减弱甚至完全丧失。婴儿期起病的亚型(SMA 1)是该病最常见、最严重的亚型,症状通常出现于 6 个月时,由于严重的呼吸、吞咽困难,鲜有患儿存活超过 2 岁。
尽管科学家们对 SMA 从基因突变到蛋白、细胞的一系列下游变化已有相当了解,但近几年才逐步掌握直接干预最根本病因——基因——的手段。腺相关病毒通过基因工程技术携带功能正常的完整 SMN1 基因片段,进入人体将其转入运动神经元细胞基因的正确位置,恢复正常 SMN 蛋白的合成,有望真正从源头治疗这种致死率、致残率极高的疾病。
崭新的机制带来崭新的问题。
首当其冲的当然是有效性,尤其是长期有效性。Zolgensma 的有效性证据,主要来自一项正在进行的临床试验,共21 名SMA 1 患儿接受试验治疗。截至今年 3 月,19 名患儿无呼吸机辅助通气的状态下依然存活,一部分患儿运动发育明显好于既往观察到的 SMA 1 患儿情况。虽然疗效观察期短暂,美国 FDA 充分肯定了新药的潜力,以一贯的先锋姿态授予了新药上市许可。然而,这远不是有效性评估的终点,毕竟 Zolgensma 的机制设想是给药一次,负责患者一辈子。输注入体内的正常基因片段能够影响机体的多少运动神经元细胞?获得正常基因片段的运动神经元细胞能否长期存活?患儿的运动能力最终能够恢复到什么程度?……大量短期试验无法解答的问题,只能依赖长期的疗效随访。此外,临床试验中一名患儿因疾病进展去世,不禁令人怀疑:究竟是单纯错过了最佳给药时机,抑或是基因治疗的作用机制尚未达到听上去的那般无懈可击?
其次需要解决的,是安全性。Zolgensma 上市伊始即收获“急性肝功能损伤”的黑框警告,患儿需要在给药前后监测肝功能指标。而腺相关病毒作为异体,入侵人体自然也构成一定风险,因此要求患儿从给药前开始总共接受 30 天全身性糖皮质激素治疗,以抑制免疫系统。较短的观察时间,极少的患者人数,本身不足以观察药物少见的或长期使用才发生的不良反应。同时,腺相关病毒载体基因治疗药物经静脉输注全身给药,携带