自1998年,曲妥珠单抗获批上市用于HER2阳性晚期乳腺癌患者,抗HER2治疗的药物增加,适应证也逐步从HER2阳性晚期乳腺癌推及HER2阳性早期乳腺癌辅助、新辅助治疗。
为了进一步提高HER2阳性乳腺癌患者的生存,帕妥珠单抗也从实验室进入临床,联合经典的曲妥珠单抗,给HER2阳性乳腺癌患者带来长期获益。
不仅仅是大分子,小分子抗HER2药物也在不断研发中,众多抗HER2治疗的选择,让HER2阳性乳腺癌患者的长久生存,不再是幻想。
抗HER-2一线治疗策略
既往经典的H0648g/M77001研究,奠定了曲妥珠单抗一线标准治疗的地位。
H0684g研究 :是一项比较曲妥珠单抗联合AC/P对比单纯AC/P化疗方案,一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验,共计入组469例患者,结果显示曲妥珠单抗联合化疗组与单纯化疗组OS(总生存)分别为25.1个月和20.3个月(P=0.046),差异存在统计学意义。
M77001研究 :则是一项比较曲妥珠单抗联合多西他赛对比多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究,研究共入组186例患者,结果显示曲妥珠单抗联合多西他赛组与多西他赛组的OS(总生存)分别为31.2个月和22.7个月(P=0.0325)。
尽管曲妥珠单抗给HER2阳性乳腺癌患者带来巨大的希望,但是研究显示曲妥珠单抗联合化疗治疗后,约一半转移性乳腺癌患者,在1年左右发生进展。
为了能够为患者谋求更长生存获益,研究者对小分子TKI类药物拉帕替尼、neratinib(来那替尼)进行了探索。
拉帕替尼:一种口服、可逆的TKI类药物,可靶向作用于HER1/HER2。
来那替尼:一种口服、不可逆的TKI类药物,作用靶点广泛,可靶向作用于HER1/HER2/HER4。
COMPLETE研究对比在HER2阳性乳腺癌患者中,曲妥珠单抗联合紫杉类对比拉帕替尼联合紫杉类的疗效,结果显示曲妥珠单抗+紫杉类与拉帕替尼+紫杉类PFS分别为13.6个月和9.1个月,证实曲妥珠单抗晚期一线疗效优于拉帕替尼,且曲妥珠单抗+紫杉类腹泻、皮疹等不良反应发生率显著低于拉帕替尼+紫杉类。
NEfERT-T研究未能证实neratinib联合紫杉醇疗效优于曲妥珠单抗+紫杉醇,且neratinib联合组腹泻不良反应发生率高。
综合来看,无论是拉帕替尼还是neratinib,这些泛HER2的小分子TKI均未获得阳性结果。
然而,「帕妥珠单抗」的探索给了患者新的希望。
帕妥珠单抗作用机制与曲妥珠单抗作用于HER2受体的区域不同,可以与曲妥珠单抗产生协同作用,还可叠加ADCC效应,更强抑制肿瘤生长。
CLEOPATRA研究奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗新的标准地位。
CLEOPATRA研究:这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,共计入组808例局部晚期或转移性乳腺癌患者,随机分配接受曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗 和 曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂 治疗。
结果显示,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组 与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组 相比中位PFS分别为18.5个月和12.4个月,中位OS(总生存)分别为56.5个月和40.8个月,延长15.7个月。
而且,不良反应分析也显示,在 曲妥珠单抗+化疗 基础上增加帕妥珠单抗,未增加不良反应。
双靶方案能够给HER2阳性晚期乳腺癌患者带来获益,但是患者的治疗史存在差异,哪些患者人群能够获益呢?
CLEOPATRA研究显示,既往接受(新)辅助曲妥珠单抗治疗的患者均能从帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案中获益,显著降低复发风险29%、死亡风险30%。
HER2阳性乳腺癌患者,激素受体状态不同,是否会影响患者从妥妥双靶方案的获益呢?
PERTAIN研究入组既往未接受全身治疗的HER2阳性、HR阳性局部晚期或晚期乳腺癌患者,结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI较曲妥珠单抗联合+AI延长PFS(无进展生存期)。
CLEOPATRA研究亚组分析则显示,HER2阳性晚期乳腺癌,无论HR状态如何,均获益于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗方案。
一项荟萃分析系统性检索了转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗的Ⅱ~Ⅲ期随机对照研究,采用配对荟萃分析,直接对比TP(曲妥珠单抗联合紫杉类)方案,共筛选了13篇文章(10篇随机对照试验),共5177例患者接受11种不同的治疗方案。最终显示:
PFS累积排序概率图下面积 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗最优(0.967),曲妥珠单抗+化疗(0.923);
OS 累积排序概率图下面积同样是 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗最优(0.926)。
综合分析显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗是HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗最佳治疗方案。
多项研究已经奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶方案一线抗HER2标准治疗的基础,抗HER2一线治疗进展后的患者应该如何应对?
既往GBG26、HERMINE、EGF100151等研究均显示,一线抗HER2治疗进展后,持续抗HER2,仍能够使HER2阳性乳腺癌患者获益。
多中心、随机、Ⅲ期临床试验PHEREXA研究则证实,曲妥珠单抗+卡培他滨基础上,联合帕妥珠单抗双靶方案,较曲妥珠单抗+卡培他滨单靶方案治疗既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗过的HER2阳性晚期乳腺癌的患者,虽然没有显著改善PFS(无进展生存期),但是OS(总生存)延长9.1个月。
EMILIA研究入组既往接受「紫杉类与曲妥珠单抗辅助治疗6个月内」或针对「转移性疾病治疗后进展」的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌,随机使用 T-DM1 和 卡培他滨+拉帕替尼。
结果显示:T-DM1较卡培他滨+拉帕替尼显著延长PFS(无进展生存期)和OS(总生存),奠定了T-DM1晚期二线标准治疗地位。
TH3RESA研究入组既往≥2线针对晚期乳腺癌使用曲妥珠单抗、拉帕替尼和某种紫杉类药物抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者,分别使用T-DM1 或 医生选择的无曲妥珠单抗治疗 的方案,结果显示T-DM1显著延长患者PFS(6.2个月vs 3.4个月)和OS(22.7个月vs 15.8个月)。
总结
综合来看,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗 是HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗,使HER2阳性晚期乳腺癌患者OS(总生存)延长至56.5个月。
无论患者既往(新)辅助治疗过程中是否使用过曲妥珠单抗,也无论患者激素受体状态,均能从“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”方案中获益;
一线「曲妥珠单抗」治疗发生进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者,需要继续进行抗HER2治疗,国际权威指南推荐T-DM1作为首选方案;
对于既往接受含曲妥珠单抗且不含帕妥珠单抗方案治疗后,发生进展的患者,可以考虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗方案;
对于三线及后线患者,T-DM1对比医生选择方案PFS及OS均显著获益。