曹婉雯,硕士/药师,南方医科大学南方医院国家药物临床试验机构办公室质控组组长;
许重远,医学博士/主任药师,南方医科大学南方医院国家药物临床试验机构办公室主任/Ⅰ期临床研究室主任
方案偏离(Protocol Deviations,PD)是指对GCP原则或已批准方案中的规定的研究设计和程序的任何改变、偏离或违背。按严重程度可分为:轻微PD( minor protocol deviations) 和重要PD(majorprotocol deviations) 。
笔者通过对某抗生素临床试验中的重要方案偏离进行分析,与大家一同探讨方案偏离对此类药物临床试验的影响。
该项目是一项随机、双盲、活性对照药物对照的抗生素临床试验,受试者入组后被分到试验组或活性对照组,抗生素治疗期为5-28天(要求不超过28天,如需要则与申办方沟通),随访评估至抗生素治疗结束后10天,共7个访视。评估标准包括有效性参数(临床应答评估和微生物学应答评估)和安全性参数(临床和实验室安全性参数和不良事件等)
该项目共有565例受试者进入随机分组(试验组282例,对照组283)。其中,试验组的70例(24.8%)和对照组的76例(26.9%)在内的总共146例(25.8%)受试者被证实并报告了方案偏离。现将重要方案偏离情况详述如下:
从药物管理的偏离情况看,均属于研究者违背。其中服用了方案禁止药物的受试者所占比例最多,有43例(7.6%),因此被从相应的临床和微生物学可评估人群中剔除。在本项研究中,试验组的2例患者因在盲态数据审核时认为他们用药过量而从可评估人群中剔除,但是在揭盲之后发现给予的剂量正确(仅过量使用了安慰剂,而试验药物的剂量正确)。这2例患者被纳入了事后敏感性分析,以支持主要有效性结论。
从偏离方案的情况看,原因千差万别,因此产生的后果不一。该项目有7.6%的受试者都服用了方案禁用的药物,属于发生过多的偏离方案,且同一偏离方案情况反复发生,这对试验药物的判断,尤其是抗生素类药物是有严重影响,极有可能破坏研究的科学性和研究结论的可信度与可靠性。
出现此偏离分析其可能原因:
1. 研究者对方案掌握不够,对禁用药物不够重视,对受试者教育不够;
2. 受试者对禁用药物及合用药物的理解和依从性不足;
3. 在研究前期发现此类方案偏离后,没有予以重视并对研究者/受试者进行培训沟通。
对参加药物试验后偶然发生的偏离方案,仅影响了个别非主要观察指标的数据,不足以影响研究的分析结果与结论。譬如,该项目中,受试者没有按计划进行x线检查就属于此类情况。
还有的偏离方案情况虽然程度严重,但仅发生一、两次,及时避免重复发生后,危害性也是可控的。笔者认为该项目中错过口服治疗给药、静脉给药治疗时间延长,而总治疗持续时间仍是28天内、治疗持续时间>28天、中断治疗属于此类情况。
对方案偏离的情况及时分析有利于今后指导某类药物临床试验按照GCP/方案进行,并在试验实施前对预计的方案偏离作相应措施。如,为受试者/研究者制作简明易懂的合并用药/禁用药物的说明卡,利用电子信息化管理平台提示研究者需要做哪些访视检查。