采访视频 1 CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞抗原-4)是现在非常热门的治疗靶点:在风湿疾病和肿瘤领域都有着非常重要的作用。您能为我们介绍CTLA-4靶点吗? CTLA-4是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白,它是抗原呈递细胞和T细胞之间非常重要的信号转导分子。它在T细胞活化之后自然产生,发挥重要的负调控作用,以维持机体免疫平衡。CTLA-4可以竞争性地结合CD80/CD86,阻断T细胞活化的第二信号,从而抑制T细胞激活、降低免疫反应或诱导免疫耐受。 2 针对CTLA-4的药物现已广泛地运用在肿瘤领域(如治疗肿瘤的单克隆抗体)以及自身免疫性疾病领域。阿巴西普是今年在国内获批类风湿关节炎(RA)适应症的新型生物制剂,作为CTLA-4融合蛋白,它在FDA还获批了幼年特发性关节炎(JIA)和活动性银屑病关节炎(PsA)。您如何看待其在适应症内的疗效? 目前阿巴西普在中国的上市时间还不是很长,临床上的应用经验 只有几例 ,仍然不足。 但从已发表的文献数据中看,它治疗RA疗效显著,安全性良好。 除了国内获批的RA适应症外,在美国食品药品监督管理局(FDA)获批的JIA和PsA适应症中,研究数据也显示出阿巴西普的有益作用。 从机制上来说,无论是RA、JIA还是PsA,这些炎症性疾病的发生都与免疫细胞活化、大量细胞因子产生有直接关系。应用阿巴西普治疗可以有效抑制免疫细胞过度活化,减少体内细胞因子释放,从而达到治疗效果。 对于RA的治疗,我们主要是选择过去没有用过生物制剂或者使用传统合成改善病情抗风湿药物(csDMARDs)药物效果不佳的患者,特别是自身抗体阳性的患者,来使用阿巴西普,因为他们使用该药物能获益更多。 至于JIA和PsA,虽然目前中国还没有获批适应症,但欧美研究者们已经做了很多相关研究证实阿巴西普的有效性和安全性,比如阿巴西普在多个临床试验中被证实可以改善JIA患者的生活质量,并且疗效持久;而在PsA患者中,它可以改善许多关节损害、肌肉骨骼疼痛患者的疾病活动度和MRI评分。 3 除了适应症内的研究,阿巴西普在有关适应症外的探索和应用也备受关注,如系统性红斑狼疮(SLE)、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)和硬皮症(SSc)等。在这些疾病领域中已有多项研究和病例报道,您觉得这些研究有着怎样的意义和价值,如何看待这些研究结果? 我认为,阿巴西普在弥漫性结缔 组织 病中应该会有广泛的应用前景。 国外的团队已经在做相关免疫疾病领域的研究了: 在治疗轻型SLE的相关研究中,阿巴西普对于降低疾病的复发率和减少激素用量有一定疗效; 在狼疮肾炎的相关研究中,阿巴西普组并未达到预先规定的主要疗效结局指标,统计学也没有显示出显著差异。但亚组分析显示,相对于安慰剂组,阿巴西普组的患者平均尿蛋白-肌酐比值有所降低,抗dsDNA抗体水平以及补体C3和C4水平也有了更大改善; 而就难治性狼疮来说,研究数据也显示阿巴西普治疗可以改善关节受累情况以及SLEDAI评分。 SLE是机制复杂、临床表现异质性显著的疾病,需要一个相对统一的标准去评估才可能有较准确的判断。目前这些证据虽然在统计学上的差异不够明显,但如果我们把研究的终点标准进行微调,可能得到不一样的结果,也能让临床医生更信服。 关于阿巴西普在PM/DM和SSc的疗效探究,目前只有II期的临床试验结果。从这些研究数据看,它对于改善疾病活动度、肌肉功能有一定疗效。在动物模型中的结果比较显著,但是在临床中的结果还有待扩大样本继续研究。 4 对于阿巴西普未来的发展方向,您有何期待和展望? 阿巴西普在较上游的位置抑制免疫反应,应该能给更多免疫相关疾病的治疗带来希望,以后有望获批更多的适应症。未来有可能的话,应该多开展一些在亚洲人尤其是中国人群中进行临床验证的项目,这样可以克服人种的差异,让我们有更多、更有力的依据去使用该药物。