乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。大约20-30%的早期乳腺癌患者会发生远处转移,大约90%的患者死亡原因是疾病的复发或转移性疾病引起的并发症。远处转移是一个复杂的过程,肿瘤细胞必须与原发肿瘤分离并渗入体循环,在循环中存活并逃避免疫系统攻击,在定植远处器官前粘附毛细血管并渗出。
肿瘤细胞会远处转移到哪个器官,这是一个非随机过程,被称为“亲器官性转移”。肿瘤细胞的远处转移受到多种因素调控,如癌症亚型、癌细胞分子特征、宿主免疫微环境及与局部细胞的相互作用等。
多种因素决定乳腺癌的亲器官性转移
癌症亚型依赖的亲器官性转移
组织学上,乳腺癌大致分为原位癌和浸润性癌,而大多数乳腺癌是浸润性的。超过80%的浸润性乳腺癌是浸润性导管癌(IDCs),其余为浸润性小叶癌(ILCs)。浸润性导管癌和浸润性小叶癌的转移器官偏好是不同的,浸润性导管癌倾向于转移到肺部、远处淋巴结和中枢神经系统(CNS),而浸润性小叶癌更多的转移到腹膜、胃肠道和卵巢。
然而,关于肿瘤细胞生物学的研究已经表明,如果仅单独参考组织学差异,而不考虑生物标记物,是不足以用于预测转移风险的。生物标志物包括雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR),人类表皮生长因子受体2(HER2),细胞增殖标志物Ki67,细胞角蛋白5/6(CK5/6)和表皮生长因子受体(EGFR)。基于这些生物标志物,将乳腺癌分为如下分子亚型:
表1 乳腺癌的分子亚型
除了局部复发外,乳腺癌往往倾向于转移到骨、脑、肝、肺和远处淋巴结。70%的乳腺癌转移到骨,接近30%的乳腺癌转移到肝脏,10%-30%的乳腺癌转移到脑。不同的乳腺癌亚型影响了显著不同的总生存期(表1)及不同的器官转移倾向(图1)。
图1 乳腺癌的远处转移
亲器官性转移的遗传学改变及基因表达特征
新一代的DNA测序及转录组分析为促进癌症转移的精准医学研究带来了突破性的发现。在肿瘤的发展过程中,癌细胞累积的基因突变,可能会促使重要基因和通路的变化。最近的一项针对乳腺癌转移和局部复发患者的大规模基因组进化研究显示,转移灶的突变负荷高于原发肿瘤,而另一项研究则确定了在多种不同癌症的肝转移中的遗传学改变。因此,来自不同原发癌症类型的器官特异性转移可能具有共同的遗传畸变,以适应相同的远处免疫系统及宿主代谢微环境。
通过比较乳腺癌动物模型中原发