对药物所致QT间期延长的认识 1 提纲 ? 背景介绍 ? QT间期 ? QT间期延长与抗抑郁药物 2 提纲 ? 背景介绍 ? QT间期 ? QT间期延长与抗抑郁药物 3 FDA陈述-西酞普兰 ? FDA ? 西酞普兰剂量不适合超过40mg——可能会引 起潜在的心脏电生理活动异常(QT间期延长) 2011-8 4 西酞普兰和艾司西酞普兰针对QT间期的临床研究 研究时间: 2009年4月9日-2009年9月24日 研究设计:多中心、随机化、双盲、安慰剂对 照、剂量递增多次给药研究 研究中心: 2家美国研究中心 研究时间: 2009年1月5日-2009年5月12日 研究设计:多中心、随机化、双盲、安慰剂对 照、剂量递增多次给药研究 研究中心: 2家美国研究中心 5 提纲 ? 背景介绍 ? QT间期 ? QT间期延长与抗抑郁药物 6 QT间期及QT间期延长 ? QT间期:QR s 波开始到T 波结束的长度。其 反映了心室去极化开始到复极化完成的时间, 其中的大部分时间是反映心室的复极化。 QTc间期:由于QT间期随心率有明显的变化, 需要用心率对其进行校正即QTc间期 QT间期延长:不论女性或男性,QTc>500ms 都 属于明显的异常1;QTc改变>30—60ms,可能 导致明显的心率失常3; ? 心房去极化 心室去极化 心室复极化 ? ? QT间期延长、T波和(或)u波异常、早搏后的 代偿间歇及心率减慢时易于发生尖端扭转型 室性心动过速(tomade de pointes,TdP)2和 心脏碎死。 心电图的波形和间期 1.2010 ACC/AHA guidelines 2.《 2010获得性长QT间期综合征的防治建议》 3. Committee for Proprietary Medicinal Products: Point to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongationby non cardiovascular medicinal products. [http:// www.emea.eu.int/pdfs/human/swp/098696en.pdf]. December 17, 1997 7 QT间期延长综合征分类 先天性QT间期延长综合征 由基因缺陷引起复极异常的遗传性心脏病。 获得性QT间期延长综合征 由药物、心脏疾病[心力衰竭(心衰)、心肌缺 血、心动过缓等]或者代谢异常等因素引起的 以可逆性QT间期延长伴TdP发作的临床综合征 ,其中药物性QT间期延长综合征最常见。 《 2010获得性长QT间期综合征的防治建议》 8 药物所致QT间期延长的机制 ? 由于心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功 能异常引起 ? 直接阻滞Ikr ? 抑制Ikr通道表达 ? 心室复极储备降低 心肌细胞的动作电位 Ikr=快激活整流钾电流 Iks=慢激活整流钾电流 Ik1=内向整流钾电流 《 2010获得性长QT间期综合征的防治建议》 复极的钾离子流减弱,动作电位时限和QT间 期延长 9 可能引起QT间期延长的风险因素 ? 老年女性 ? 严重心脏病 ? 应用其他直接或间接延长QT间期的药物(如利尿剂,可以 引起低钾血症) ? 有家族猝死病史 ? 有复杂用药方案,其中存在抑制代谢酶高风险的药物 患者病史中的一些简单特征须引起医生的注意… … Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004. 350(10): 1013-22 10 药物诱发TdP的危险因素 ? 血药浓度增加 ? 无论是由于大剂量药物还是由于药物相互作用、代谢器官功能障碍 所致的血药浓度升高,均可使QT间期延长加重,易于发生TdP。 ? 随剂量增加(血浆药浓度升高)而出现QT间期延长加重,TdP的危险 性上升。 ? 静脉与口服用药比较 ? 与口服给药相比,同等剂量的静脉用药通常血药浓度较高,心脏作 用更强。 ? 亚临床型先天性QT间期延长综合征对药物的易感性 《 2010获得性长QT间期综合征的防治建议》 11 常见可导致QT间期延长综合征的药物 ? 抗心律失常药:奎尼丁、索他洛尔、丙吡胺、普鲁卡因胺 ? 抗生素:大环内脂类、喹诺酮类、酮康唑 ? 精神科药物:如氯氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪及舒必利 ? 抗抑郁药:三环类(有阿米替林、氯米帕明)、四环类(马 普替林) ? 胃肠动力药:西沙必利、莫沙必利、多潘立酮 ? 抗组胺药:西替利嗪、特非那定 ? 其他:麻醉剂、利尿剂 周云飞 刘铁榜.四川精神卫生,2008,21(1):63-65 12 提纲 ? 背景介绍 ? QT间期 ? QT间期延长与抗抑郁药物 13 精神科药物导致QTc 的原因 ? 协同HERG钾通道的阻塞 ? 药物浓度的增加 ? 由于药物之间共享代谢通道而造成的代谢相互 作用 HERG钾通道= HERG 基因编码的钾离子通道存在于人类心室和心房肌细胞中, 其HERG 通道编码心脏快速延迟整流钾电流Ikr, 为心肌 细胞动作电位三相复极期的主要外向钾电流, 在心脏动作电位复极化过程中发挥着重要作用。 Sala M et al. Ann Gen Psychiatry. 2005 Jan 25;4(1):1. 14 《 2010获得性长QT间期综合征的防治建议》 文献综述 “精神用药导致的QTc延长与TdP风险” Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93. 15 背景 很多抗精神病药物及抗抑郁药物可导致QTc延长,并 且具有剂量依赖性。 方法 在PUBMED上检索有关与常用精神药物可致QTc和/或 TdP风险的文献。 16 结果 新型抗精神病药物对QTc,TdP的影响 ? 舍吲哚及氯氮平可明显延长QTc,主要发生于老年患者 ? CYP2D6慢代谢或同时服用CYP2D6抑制剂者,如氟西汀、帕罗 西汀、安非他酮、度洛西汀风险显著升高 Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93. 17 结果 抗抑郁药物对QTc,TdP的影响 ? ? 三环类和四环类抗抑郁药均可影响QT间期 SSRI对QTc的影响多为轻中度,显著小于三环、四环抗抑郁药 QTc延长 与基线对照QTc延长ms TdP案例报道 TdP风险评估 * * 文拉法辛 * * 西酞普兰 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 * * 艾司西酞普兰 氟伏沙明 瑞波西汀 度洛西汀 *说明书提示QTc间期延长/TdP,出现于药物过量及与有QTc 间期延长现象的其他药物的联合应用 ?, 治疗剂量未出现; +, 轻度 (>5 and <9 ms) 或只出现于药物过量或中毒病例; ++, 中度≥9 and <16 ms); +++, 重度 (≥17 ms) TdP风险(Arizona CERT): 1, 可接受的TdP风险; 2, 极少TdP报道, 可能但不充分的TdP风险报道 3, 与TdP关联小, 在治疗剂量不可能,先天性QT综合征时TdP风险增加 18 Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93. 结果 镇静及其他精神科用物对QTc,TdP的影响 ? 美沙酮及左美沙酮具QTc延长及TdP高发生风险 QTc延长 与基线对照QTc延长ms TdP案例报道 TdP风险评估 美沙酮 左美沙酮 水合氯醛 哌醋甲酯 阿托莫西汀 泰必利 卡马西平 丙戊酸 拉莫三嗪 比哌立登 安定 Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93. 19 多项报道抗抑郁药物导致QT间期延长 ? SSRIs(氟西汀、帕罗西汀、舍曲林)、三环类抗抑郁 剂(氯米帕明、丙咪嗪)以及锂盐,都可导致QT间期 延长[1-3]; ? 除了抗精神病药物,抗抑郁药物也可导致QT间期延长 ,这些药物包括:去甲丙咪嗪、多赛平、氟西汀、丙 咪嗪、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛[4] ; ? 基础研究证实,舍曲林可阻滞心肌K+通道及Na、Ca通 道[5] ; ? …… 1. Elming H, et al: The importance of the QT interval:a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2003,107:96-101. 2. Haverkamp W, et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by nonanti-arrhythmic drugs: Clinical and regulatory implications Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 2000, 47:219-33. 3. Rodriguez de la Torre B. et al. Serum Levels and cardiovascular effects of tricyclic antidepressants and selective serotonine reuptake inhibitors in depressed patients. Ther Drug Monit 2001, 23:435-440. 4. Cubeddu LX. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs. Am J Ther. 2003. 10(6): 452-7 5. Lee HA et al. Korean J Physiol Pharmacol. 2012 Oct;16(5):327-32 20 QT间期与尖端扭转性室速——并非线性关系 ? QT 间期常是预测导致晕厥或死亡的尖端扭转性室速的标 记物 ? 但如同许多其他标志一样, 它与事件发生的关系是不完全的 ——尖端扭转性室速的发生和QT 间期的延长并非线性关 系 ? ? 一些药物( 如维拉帕米和盐酸胺碘酮) 阻断Ikr 但很少引起尖端扭 转性室速; Ikr 阻断剂抗组胺药物ter fenadine 并不明显延长动作电位却因引 起尖端扭转性室速,并因此而退出市场 Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004. 350(10): 1013-22 21 艾司西酞普兰用药剂量与QT间期的关系 美国FDA对编号SCT-PK-21的研究结果进行分析显示: 艾司西酞普兰 最大平均QTcNi延长* 双侧90%置信区间上限 10mg** 4.5 msec 6.4 msec 30mg 10.7 msec 12.7 msec 20mg** 6.6 msec 7.9 msec *与基线相比的变化,安慰剂校正 **艾司西酞普兰 10 mg ,20mg为说明书指导治疗剂量 艾司西酞普兰在治疗剂量范围内应用安全 SCT-PK-21 22 FDA陈述-艾司西酞普兰 ? FDA ? 没有观察到艾司西酞普兰导致QT间期延长 ? 没有修改艾司西酞普兰说明书的计划 20123 23 小结 ? 临床中,多种药物可引起QT间期延长,包括抗抑郁药物; SSRI对QT间期的影响小于三环和四环类抗抑郁药 ? 药物治疗过程中须关注患者发生QT间期延长的风险因素( 如既往心脏疾病史、合并用药相互作用等) ? 艾司西酞普兰治疗剂量范围内未发现QT间期延长的潜在风 险增加;FDA并未对艾司西酞普兰治疗剂量进行任何警告 和建议; 24 谢谢! 25