第43卷第6期第720页2014年12月 华中科技大学学报(医学版)Acta Med Univ Sci Technol Huazhong Vol.43 No.6 P.720Dec. 2014 湖北省科技计划资助项目(No.2012FFB02310 孔德光,男,1989年生,硕士研究生, E-mail 通讯作者,Corresponding author 53与乳腺癌转移的关系及其机制 华中科技大学同济医学院附属同济医院甲乳外科,武汉 430030 关键词: p53 转移中图分类号: R730.3 DOI 乳腺癌是严重危害女性身体健康的恶性肿瘤,每年全球约有49万人死于该病,发病率呈上升趋 势,我国发病率也在不断上升,且出现年轻化的倾 向,在大都市已跃居女性恶性肿瘤的首位,严重威胁 广大妇女的健康和生命。近几十年,在分子水平揭 示乳腺癌发生发展规律的研究大都集中在 p53基因 上,同时, p53基因也是迄今为止发现的与人类肿瘤 相关性最密切的基因,本文就 p53与乳腺癌转移的 关系进行综述。 1 p53基因及其功能 p53基因位于人类第17号染色短臂上,全长约 20kb ,基因组有11个外显子,有野生型和突变型2 种,野生型能诱导细胞凋亡和促进DNA修复,属于 抑癌基因。野生型 p53基因的主要功能为: 调节细胞周期进展; 稳定基因组。最近有研究[1-2] 发现了 p53基因一 项新的功能———抑制癌细胞转移。研究人员通过细 胞实验及目的基因敲除小鼠模型发现,突变的 p53 可影响细胞增殖,抑制凋亡,导致染色体的不稳定、 体细胞重组、细胞迁移及浸润。此外,还有研究 p53的另一项新功能———抑制癌细胞向更富于侵袭性的干细胞样状态转化。 p53蛋白是由 p53基因编码的393个氨基酸构 成的序列,蛋白 末端包括一个反式激活结构域(氨基酸1-62 )和一个富含脯氨酸区域(氨基酸63- 97 ),此脯氨酸区域与细胞凋亡功能有关, DNA结合 核心区(第102-292位氨基酸)能识别和结合特异的 靶序列。其C- 末端由一个四聚功能域(氨基酸325- 360 )和负性调节域(氨基酸361-390 )组成 p53蛋白失去了与DNA特异结合的能力,且与野生型 p53蛋白结合,形成稳定的四聚体而使野生 p53丧失正常功能。通常情况下,因突变型的p53蛋白构象改变,半衰期长,一般免疫组化检测的 p53突变蛋白。2 p53基因突变 现已证实, 50%以上的人类肿瘤中均有 p53基 因的突变, p53基因改变被认为可能代表肿瘤进展 过程中一个相对早期阶段。 p53突变主要是错义点 突变, 80%~90%发生在编码DNA结合域的中心 区域 。国外文献报道几种常见的特定的突变,比如175Arg-His 248Arg-Trp 273Cys-Arg和282Arg-Trp 这6种突变占了 所有突变的30% 。国际数据库中p53突变包含 了30 500种类型的突变,其中20%~30%的突变可 以在恶性黑色素瘤中发现, 50%可以在膀胱癌中发 29%可以在非小细胞肺癌中发现,58%可以在肝 癌中发现, 25%可以在乳腺癌中发现。 3 p53的检测 在一般环境下,由于野生型 p53的半衰期非常 短,很难被检测到,而突变的 p53蛋白因构象改变, 半衰期比较长,会在肿瘤细胞核中积累,可以被检测 到。在大多数研究中, p53蛋白是用免疫组化的方 法测得的,这种方式对检测 p53基因突变有局限性, 因为很多突变并没有导致突变蛋白的表达(比如编 码密码子突变为终止密码子,导致 p53蛋白的编码 终止),因而导致了很多假阴性结果。也有一部分研 究者是用基因测序的方法检测 p53基因突变,这种 研究方法比较直接,其准确率要比免疫组化高得多, 但是相比较而言,其操作步骤比较繁琐,技术要求和 花费也相对较高,因此限制了这种方式的应用。 4 p53与乳腺癌发生的关系 20%~60%的乳腺癌有 p53基因突变,其中基 底细胞样型乳腺癌发生的概率约为80% ,而腔上皮 A型则小于15% p53表达越高,肿瘤组织分化越差,恶性度越高,预后越差。研究显示, p53在正 常乳腺组织中不表达,而在乳腺癌组织中过表达 p53过度表达和突变均会导致乳腺正常组织及良性病变向浸润性乳腺癌发展的风险增加 Jia等[10] 将40例乳腺癌患者标本切割并分为肿瘤组织、 1cm 癌旁组织、 2cm癌旁组织和3cm癌旁组织4组,各 表明乳腺癌中p53表达的阳性率明显高于非癌组 织,并随着与原发肿瘤距离增加,风险因素降低。 5 p53与乳腺癌转移的关系 目前关于 p53基因突变能否预测乳腺癌转移有 很大争议,有学者认为 p53基因突变的乳腺癌患者 易出现淋巴结转移,但也有研究提示 p53基因突变 与淋巴结转移等无显著相关性。刘祖宏等 [11] 对92 例乳腺浸润性导管癌患者的标本进行检测发现,乳 腺淋巴结转移与 p53蛋白表达呈正相关( p53蛋白阳性率在有、无淋巴结转移组比较差异有统计学意义( P