浙江大学宁波理工学院基础化学实验论文宁波理工学院 分院(系)生物与化学工程分院 专业班级 化工与制药工程类 指导教师 完成日期 2012年 【摘要】:本实验主要介绍了以对甲苯胺为原料。先用乙酸酰胺化,因为有氨基的存在,不能直接进行氧化反应。如果直接进行氧化反应会使氨基氧化成硝基。 因此先要保护氨基。所以要将对甲苯胺酰胺化,然后用高锰酸钾将苯环上的甲基 氧化成酸,加盐酸水解,因为接下来的反应对氨基无影响。水解后得到对氨基苯 甲酸,最后加入乙醇,在浓硫酸的催化条件下,酯化得到对氨基苯甲酸乙酯,即 该实验是综合和设计研究型实验,把化合物的合成、组成分析、性质表征、仪器的应用有机地结合起来,使学生掌握各种类型的合成、表征和实际应用以及 仪器的使用等综合实验知识和技能,为以后的毕业论文的设计和将来开展科学研 究工作打好基础。 关键词:苯佐卡因、对甲苯胺、水解、酯化 【引言】:苯佐卡因(Benzocaine), COOC 学名对氨基苯甲酸乙酯,是一种无色,无味,无臭的晶体, 分子量:153,熔点:88~90 摄氏度,沸点:172/2.26kpa,难溶于水,易溶于乙醇, 醚,氯仿。通明火,高热可燃,受高热分解,放出有毒烟气。燃烧产物:一氧化 碳,二氧化碳,氮氧化物。 主要用途 用于医药麻醉、塑料和涂料等生产中。苯佐卡因是重要的医药中间体,可以作为很多药物的前体原料,如:奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等,为局部麻醉 药,外用为撒布剂,用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛。苯佐卡因作用的特点是起 效迅速,约30S 左右即可产生止痛作用,且对黏膜无渗透,毒性低,不会影响心 浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文 血管系统。可以作为紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品,对光和空气 的化学性稳定,对皮肤安全,还具有在皮肤上成膜的能力。 中间产物和物理和化学性质 对甲基乙酰苯胺的物理和化学性质:无色针状结晶。熔点153,沸点307(升华),闪点168,相对密度1.212。 微溶于水,溶于醇;醚;乙酸乙酯;冰醋酸和热水。 对乙酰氨基苯甲酸的物理和化学性质: 白色片状结晶。熔点256.5。溶于乙醇,难溶于水和乙醚。用于有机合成。 对氨基苯甲酸的物理和化学性质: 无色针状晶体。在空气中或光照下变为浅黄色。熔点 187~187.5溶解性 溶于热水、乙醚、乙酸乙酯、乙醇和冰醋酸,难溶于水、苯,不溶于石油醚。用作医药、染料中间体。 文献方法综述: 以对硝基甲苯为原料,经过氧化和酯化还原反应,最终得到苯佐卡因。其 制备路线如下: 中对硝基苯甲酸采用一步制备法制备苯佐卡因,虽然此法工艺简单,反应周 期短,金属锡价格适宜,产品纯度高,但是不利于学生对多种合成技术的掌握,且 该方法还需要通入干燥的氯化氢气体,实验室难以满足多组试验台对氯化氢气体 的需要,故不选用此制备路线。 浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文 以对氨基甲苯为原料,经过酰化、氧化、水解和酯化反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下: 是以对氨基苯甲酸为原料进行的,先进行酰化反应对氨基进行保护,再进 行氧化、水解和酯化反应,该反应路线步骤多,反应时间长, 但原料易得,操作方便, 适合于实验室小量制备。 材料和方法 试剂: 对甲苯胺(10.7g ,0.15mol 冰醋酸(14.4ml ,0.25mol) Zn 95%乙醇对甲基乙酰苯胺(9.5g, M=149.16g/mol) 七水硫酸镁(20g,0.08mol,246g/mol) 高锰酸钾(18.0g, M=258g/mol) 20%H 溶液对乙酰氨基苯甲酸(M=179.16g/mol) 18%Hcl 溶液 (约72ml) 10%NH 溶液对氨基苯甲酸(0.9g, M=137.16g/mol) 溶液1.8ml 10%NaCO 溶液乙醚 20ml 50%乙醇 浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文 仪器:刺形分馏柱,直形冷凝管,圆形冷凝管,接收管(具小嘴),圆底烧瓶,石 棉网,抽滤瓶,布氏漏斗,烧杯,温度计,玻璃棒,铁架台,胶头滴管,红外灯, 铁锅,分液漏斗,玻璃漏斗,量筒,循环水式真空泵,红外光谱仪(美国尼力高 /NEXUS470),数字熔点仪(上海精密科学仪器有限公司/WRS-LB),电炉(浙 江嘉兴凤桥电热器厂/FD-2),托盘天平(上海光正医疗仪器有限公司/JYF1) 装置: 方法路线 (一)对甲基乙酰苯胺的制备 100mL圆底烧瓶中,加入 10.7g(0.1mol)对甲苯胺、14.4mL(0.2 5mol)冰醋酸、少量锌粉(目的是防止对甲苯胺氧化),混合均匀后,装上 刺形分馏柱,其上端装一蒸馏头,接一蒸馏装置。将圆底烧瓶在石棉网上用小火 加热,使对甲苯胺溶解,溶液成褐黄色。然后逐渐升高温度达到100左右,维 持温度在100-110反应约1.5小时,蒸出大部分水和剩余的乙酸,当温度计 读数下降时,可认为反应结束。在搅拌下趁热将反应物倒入200ml 冰水中,冷却 后抽滤析出固体。用少量冷水洗涤,放在烘干箱烘干。另取3克粗产物,用乙醇 和水的混合液(7:3)重结晶。抽滤得白色固体,干燥,称重并测其熔点。(纯粹 对甲基乙酰苯胺的熔点为148-151)。将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结 晶后的对甲基乙酰苯胺一起称重,记录数据。 浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文 10 NH COOH(二)对乙酰胺基苯甲酸的制备 在一个干燥的500ml 烧杯中,加入 9.5g 对甲基乙酰苯胺、20g 七水硫酸 320mL冷水,将混合物在水浴上加热到约85,固体不溶解,浮于液面 上,缓缓加入18g 高锰酸钾(不可过量),充分溶解后。把烧杯放到装有水的坩 埚中,并放到电炉上加热。在溶液中放入温度计。当温度升到85开始,用玻 璃棒不断搅拌,维持此温度持续搅拌45min。混合物变成深棕色。趁热用二层滤 纸抽滤以除去二氧化锰沉淀,不干净可以重新过滤一次(二氧化锰颗粒较小,抽 滤速度较慢,也可以用菊花滤纸过滤)。用玻璃棒蘸一滴反应混合物点到滤纸上 做点滴试验,如有高锰酸钾存在,则在二氧化锰点的周围出现紫色环。用20% 硫酸溶液调至酸性后加无水乙醇与其反应直到溶液无色。继续加20%硫酸溶液 酸化至生成白色沉淀,抽滤,压干,干燥,产量约11g,纯对乙酰氨基苯甲酸熔 点为(250-252)。 CH (三)对氨基苯甲酸的制备在250mL 圆底烧瓶中加入对乙酰氨基苯甲酸0、6g,加入约25mL 的18%的盐 酸进行水解(以每克产物用7~8mL18%的盐酸来计算盐酸的量),用小火缓缓回流 30min。待反应物冷却后,加入50mL 冷水,然后用10%氨水中和,使反应混合物 浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文 11 对石蕊试纸恰成碱性,切勿使氨水过量。每30mL 最终溶液加1mL 冰醋酸,充分 摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶,必要时用玻璃摩擦瓶壁引发结晶。抽滤收集 产物。纯粹熔点为186-187。 (四)对氨基苯甲酸乙酯的合成 在100mL 圆底烧瓶中,加入对氨基苯甲酸0.9g,12mL95%乙醇,旋摇烧瓶 使大部分固体溶解。将烧瓶置于冰浴中冷却,加入0.9ml 浓硫酸,立即产生大量 沉淀,将反应混合物在水浴上回流1小时,并时加摇荡。将反应混合物转入烧杯 中,冷却后分批加入10%碳酸钠溶液中和,直至加入碳酸钠溶液后无明显气体释 放。反应混合物接近中性时,检查溶液PH值,再加入少量碳酸钠溶液至PH为9 左右。在中和过程中产生少量固体沉淀。将溶液倾析到分液漏斗中,并用少量乙 醚洗涤固体后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入10mL 乙醚分别萃取两次,合并 乙醚层。经适量无水硫酸镁干燥后,在水浴上蒸去乙醚和大部分乙醇,至残余油 状物约4mL 为止。残余油状物用50%乙醇重结晶,产量约为1.7g,熔点为90。 浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文 12 结果: 表一:实验结果数据记录与整理 阶段 产物对甲基乙酰苯 对乙酰氨基苯甲酸 对氨基苯甲酸 对氨基苯甲酸 化学结构式COOC 理论产量(g)14.9 11.4 1.37 0.72 实际产量(g) 14.4 1.8 0.6 0.25 96%15.8% 43.8% 34% 熔点() 150.4~150.7 245.9~246 185.0~185.889.2~89.7 熔点() 文献值 148.0~151.0 188-189 187~188 91~92 产率结果讨论: 第一阶段:这一阶段产率比较高,分析得这步的反应较好进行,对实验材料用量没有特别的 规定。 第二阶段:在这步中产率很低可能是上一步产物不纯,并且高锰酸钾的用量没有很好的控制 以至于产率很低。 第三阶段:制备对氨基苯甲酸时滴加NH3H2O 和加冰醋酸时的用量对产率的影响很大。NH4 Ac 与NH H20 形成了缓冲体系,很难将酸度回调到晶体析出的最佳酸碱度。若碱加的过多 了,晶体就较难析出了,产率就受到了影响。实验要求“冰浴中骤冷以引发结晶,必要时用 玻璃摩擦瓶壁引发结晶。”这步引发结晶的过程是我不断地摩擦烧杯壁经过很长时间才析出 的晶体的。 第四阶段:这步反应酯化中浓硫酸、乙醇的用量必须要很好地控制,蒸馏时溶液一直浑浊的, 我后来加了乙醇溶液才清澈的。 讨论: 1、在第二阶段中,以第一步步反应制得的对甲基乙酰苯胺为原料,经过高锰 浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文 13 酸钾氧化合成对乙酰氨基苯甲酸。在进行点滴实验时应注意,若点滴周围有紫色 圈(证明溶液中仍有高锰酸钾),则应在溶液中滴加乙醇直到有色圈消失,较好 的是一开始就少加一些高锰酸钾。此步反应中高锰酸钾的用量甚为关键,过少, 反应不完全;过多,后处理繁琐,都将影响产品的产率和质量。 在实验过程中,我边加热边缓缓像溶液中加入高锰酸钾,使其溶解充分。 由于加热很久都没有是紫色退去,我加入了少量乙醇。由于下一步产物会融解于 乙醇中所以下一步要加热煮沸使乙醇挥发出来,不然会影响产率。 在抽滤除去MnO 后,我的抽滤瓶中溶液颜色偏黄;可能含有较多杂质,但在重结晶之后产物为较细的纯白色。 2、在第三步阶段中,以第二步中中对氨基苯甲酸的合成是酰胺的水解,即 除去起保护作用的乙酰基,此反应在稀酸溶液中容易进行。但此步反应,成功率 最低,后处理时往往析不出晶体,得不到产品。文献资料表明,经过大量的实验 后发现,后处理时调酸碱性是此步反应成功与否的关键步骤。 反应过程中,要求“用1O%氨水中和,使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性, 切勿使氨水过量”。这一步的实施有一定困难,因为每个人对试纸是否达到是要 所要求的蓝色的看法是不同的,所以较难确定应加入的氨水的量。由于我的实验 氨水放多了,碱性过强,所以加入一定量酸调节,因为较难调节,可能使产量降 3、对氨基苯甲酸乙酯又名苯佐卡因,是合成的最终目标产物。它以对氨基苯甲酸与乙醇为原料,在浓硫酸催化下经酯化反应合成的。 浓硫酸有两个作用,一、作催化剂,加快反应速率,二、具有吸水性强,可 以除去反应中生成的部分水,使反应向生成酯的方向进行,从而提高酯的产量。 但是,因其具有较强的氧化性和脱水性,反应过程中副产物多;酯化反应是可逆 反应,在酸的催化下,能发生水解反应,使其产率降低。因此浓硫酸的用量,对 提高对氨基苯甲酸乙酯的产量是至关重要的。 因此,浓硫酸过多过少都会影响产物的产率,用量较难以掌握。 红外谱图分析: 在3423.62 与3344.59 分别由一个峰,而且是强峰,因此产物中应有氨 基。在3000 到3100 波数范围内有两个较弱的峰,可见应有苯环。而在1700 数附近,在1685.22处有一个强峰,显示应有羰基。在1281.20 则产物中应有碳氧单键存在。1474.78处有一个弱峰,则产物中有乙基存在。综 上所述,该产物是对氨基苯甲酸乙酯。 浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文 14 (附:对氨基苯甲酸乙酯红外光谱图)。 总结与展望 方法总结: 2955.51 2983.84 苯环上的C-H1366.72 1442.23 C-H振动伸缩 3344.56 3424.20 双峰 -NH ,-OH1684.57 1634.98 羰基1474.33 1514.78 1574.05 1597.81 苯环上C-H振动 伸缩 701.15 773.22 847.42 881.77 苯环 C-H 振动 摇摆 1111.52 1126.49 1173.25 1281.24 C-OC-C 浙江大学宁波理工学院基础化学综合实验论文 15 本制备方法所用的条件较温和,但反应步骤较多,收率低,在工业生产中.生 产环节多而不易于控制。适合实验室合成. 方法改进: 一、用固体路易斯酸代替浓硫酸作酯化催化剂: 由对硝基甲苯为原料合成苯佐卡因时, 在酯化反应过程中, 一般都是用浓 硫酸作为催化剂, 苯佐卡因的收率比较低,约为30%。而若采用固体路易斯酸作 为催化剂, 具有较强的催化活性,苯佐卡因的收率可提高到67%, 而且具有原料 易得、不腐蚀设备、无三废污染等优点。 二、先用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得对氨基苯甲酸,再与无水乙醇在酸 性条件下酯化得苯佐卡因;酯化与还原合并为一步进行;对硝基苯甲酸在浓 硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯,对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐 4l。方法用硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸,由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀而混于铁泥中不易分离,此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯 甲酸的活性低,故其第二步的酯化反应的效率也不高,产物的收率较低。方法 需要用到金属锡,原料昂贵。 三、合成苯佐卡因的主要合成路线,在较优合成路线的基础上进行试验研究, 在酯化反应阶段利用微波辐射对甲苯磺酸催化合成对硝基苯甲酸乙酯。结果:酯 化反应时间缩短为 11min,酯化反应收率 96.5%;工艺改进后,酯化和还原两 个阶段的总收率达81.1%,有较大提高。结论:实验证明工艺改进后,反应时 间大大缩短,总反应收率增加。 文献 [1]数理医药学杂志 2000 医用化学[2]百度百科:http://baike.baidu.com/view/2018149.htm [3]2001 十堰职业技术学院学报June, 2001 Jou rnal Shiyan Techn ical 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