作者:蓝鲸晓虎
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心电图的QT间期代表心室除极和复极的全过程所需的时间。QT间期延长是常见的心律失常之一,除心脏疾病以外,还常为药物不良反应的表现。由于基础疾病重和联合用药多,QT间期延长在ICU住院患者中的发生率可高达24%。
QT间期示意图
校正QT(QTc)间期延长是指男性QTc间期超过440ms,女性超过460ms,QTc间期>500ms可能导致尖端扭转型室性心动过速(TdP),最终转为室颤或导致猝死。QT/QTc间期延长时可有头晕、晕厥、心悸、呼吸困难等非特异性症状,且往往在进展为恶性心律失常时才发生。
QT间期延长的危险因素
低钾血症抑制快速延迟整流钾亚型通道(IKr),导致复极化延长。低镁血症损害钠-钾ATP酶泵的功能,导致细胞内钾浓度降低。
女性更易受到药物诱导的IKr抑制,且女性的QTc间期时限普遍长于男性,这使女性易发生TdP。
结构性心脏病(包括心肌梗死和心力衰竭)也是TdP的风险因素。
QT间期延长的非药物危险因素
引起QT间期延长的药物
有超过60种药物可能与QT/QTc间期延长有关,最常见的为抗心律失常药,部分抗生素、精神科用药、止吐药、麻醉剂等药物也可诱发。对于使用上述药物的患者,应开启遥测心电监护。
抗心律失常药
多数抗心律失常药亦有致心律失常的作用。
Ia类抗心律失常药QTc间期延长的风险最高,且可进展为TdP。奎尼丁和普鲁卡因胺通过阻断钾通道,延迟复极期,增加了QTc间期延长的风险。一般而言,心动过缓患者不应用Ia类药。
III类抗心律失常药在较高浓度下可观察到QTc间期延长。
Ic类抗心律失常药可阻断内向钠通道,导致心脏传导减慢,可能发生QRS波群增宽,因此导致QTc间期延长,但发生率显著低于Ia和III类药物。
II类抗心律失常药,尤其是胺碘酮、索他洛尔、伊布利特和多非利特也可延长QTc间期,呈剂量依赖关系,其机制是抑制Ikr导致复极延迟。与该类别的其他药物相比,胺碘酮发生TdP的几率低于1%。
β2受体激动剂
β2受体激动剂通过激动心脏和外周β肾上腺素能受体的作用引起窦性心动过速,但诱发TdP也有报道。β2受体激动剂诱发的低血钾增强了致QT间期延长效应。此外,慢性缺氧患者可能存在亚临床自主神经病变,也会导致QT间期延长。
抗精神病药
抗精神病药物在过量或治疗剂量下可引起QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。第一代抗精神病药通过抑制IKr导致QTc间期延长,其中硫利达嗪的风险最高。静脉使用氟哌啶醇或大剂量(> 35 mg/d)给药时QTc间期延长的风险增加。
由于不良反应轻,第二代抗精神病药的应用日益广泛。齐拉西酮、喹硫平和利培酮对Ikr的抑制作用最明显,而阿立哌唑发生TdP的风险最低。
抗抑郁药
西酞普兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),大样本配对观察结果表明,西酞普兰在单次给药10-20 mg后,QT间期平均增加7.8 ms,20-40 mg时平均增加10.3 ms。但西酞普兰很少导致严重室性心律失常。
艾司西酞普兰是西酞普兰剔除了R构象后单一的S-异构体,该药致QT间期延长的作用尚不明确,可能呈剂量依赖关系。英国药监机构MHRA推荐成人日最大剂量20mg,儿童、65岁以上或肝损害患者10 mg。
至于5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),文拉法辛的致QT间期延长风险最大,但在治疗剂量下少见,大多见于药物过量时。去甲文拉法辛、左米那普仑、度洛西汀对QT间期的影响甚小。
抗微生物药
尽管应用十分普遍,临床工作者对这类药物引起的心律失常认识明显不足。大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素、唑类抗真菌药和喷他脒可显著延长QTc间期,以前两者最常见。
大环内酯类诱导QTc间期延长的机制是抑制IKr以及通过CYP3A4酶抑制自身代谢。当红霉素与CYP3A4抑制剂联用时,心源性猝死风险增加5倍。
氟喹诺酮类药物中,环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星可导致QTc间期延长,且均有引起TdP的报道。
唑类抗真菌药多为CYP3A4酶的强效抑制剂,合用时可增加其他致QTc间期延长的药物的浓度。此外,伊曲康唑和酮康唑对IKr有一定的抑制作用。
止吐药
昂丹司琼为强效、高度选择性的五羟色胺3(5-HT3)受体拮抗药,能有效地抑制或缓解由细胞毒性化疗药物和放疗引起的恶心、呕吐。美国食品与药物管理监督局数据显示,昂丹司琼8 mg和32 mg剂量分别使QTc间期延长6~8 ms,建议昂丹司琼静脉给药的剂量上限为16 mg。
麻醉性镇痛药
治疗剂量的美沙酮可诱导QTc间期延长和TdP,平均剂量为80 mg的美沙酮S-异构体抑制IKr振幅,使QTc间期延长14.1 ms。也有研究表明,美沙酮诱导的QT间期延长与给药剂量无关。现行指南建议患者在使用美沙酮前评估基线心电图,启动治疗 30天内随访。
丁丙诺啡同样为阿片受体激动剂,但对QT间期无影响。
引起TdP药物的分类汇总
小结
心血管系统不良反应是常见的药物相关不良事件,考虑到个体差异和药物间相互作用的复杂性,常常难以预测。因此,对于存在心动过缓、束支阻滞、基线QT间期稍长、血钾异常、心血管病史等QTc间期延长风险因素的患者,使用上述药物时须接受持续心电监测。
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