武汉,华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院神经内科·综述·疾病,包括遗传性与获得性。获得性溶酶体病包括矽肺、休克、类风湿性关节炎等,发病均与溶酶体有关。遗传性溶酶体病是指由于基因突变,导致酶蛋白合成障碍,引起溶酶体酶缺乏,致使相应作用底物不能降解,而蓄积在溶酶体内,造成细胞代谢障碍,形成溶酶体贮积症,累积肝脏、肾脏、心肌、骨骼肌等部位。由于溶酶体在这些器官中的过载,导致疾病的发生。3溶酶体贮积症的分类溶酶体贮积症目前分类尚未统一,根据细胞膜内水解酶、蛋白酶功能分类,可分为非膜边界溶酶体水解酶相关的溶酶体贮积症(如戈谢病、Fabry病、GMl型神经节苷脂累积病、GM2型神经节苷脂累积病、Krabbe病、Pompe病、黏多糖贮积病等);完整溶酶体膜蛋白相关的溶酶体贮积症(如尼曼匹克病、Danon病、糖脂质累积病Ⅳ型等);神经元蜡样脂褐质沉积症¨o。根据不同酶作用底物的蓄积分类,可分为神经类脂增多症:糖脂类的蓄积(如戈谢病、万方数据 Fabry病、Krabbc病等);黏多糖贮积病:黏多糖的蓄积(如Hurler病、Hunter病、Morquio病);黏多糖症:糖蛋白的蓄积(如I细胞病、涎酸贮积病、岩藻糖苷贮积病等);糖原累积病:Pompe病心]。4溶酶体贮积症的诊断方法根据患者临床表型,怀疑溶酶体贮积症,可做血和尿的初步筛查,通过血白细胞或皮肤活检,取成纤维细胞并进行酶学检测测定酶活性水平,当酶活性缺陷85%~90%或非酶蛋白缺陷时可确诊。其次是基因分析,可作为溶酶体贮积症的遗传咨询和产前诊断,检测出高危人群亲属是否为携带者,但基因型并不能预测临床表型。Winchester旧1曾对溶酶体贮积病具体诊断流程作一归纳。5溶酶体贮积症的治疗原则溶酶体贮积症总体来说尚无十分有效的治疗方法,常用的防治手段主要是在产前进行酶学诊断和基因诊断,行产前预防性诊断。近年来骨髓移植较为多见,包括全骨髓移植和造血干细胞移植;而酶替代疗法,一般作为骨髓供应紧缺时的应急治疗手段;同时基因治疗也取得相应进展,包括正常基因替代疗法及原位修复缺陷基因。6部分常见溶酶体贮积症简介6.1戈谢病戈谢病是一种常见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积症,又称为葡萄糖神经酰胺贮积病,是由位于染色体lq21葡萄糖脑苷脂酶基因突变所致机体葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏,导致其底物葡萄糖脑苷脂在机体各个脏器(如肝脾、骨骼、脑、肺等)的巨噬细胞溶酶体中贮积,形成典型的贮积细胞,即“戈谢细胞”,导致疾病的发生。戈谢病的临床表现主要为不明原因的肝脾肿大、全血细胞减少,以血小板减少尤为明显,骨骼受累即有骨痛表现,神经系统受累如智力低下、反复癫痫发作、共济失调等表现。根据神经系统是否受累,主要分为3型H J。I型又称为非神经病变型,临床表现轻重程度差异较大,脏器受累主要表现为脾脏肿大最明显,肝脏肿大次之,脾肿大时可伴有功能的亢进,甚至出现脾梗死、脾破裂。少数患者肺脏受累,表现为间质性肺纤维化、肺实变等。血液系统受累表现为血细胞的减少,尤以血小板减少明显,伴或不伴凝血功能异常。骨骼受累主要表现为急慢性骨痛,主要受累骨骼位于长骨骨干及干骺端。Ⅱ型又称为急性神经病变型,最突出的表现为急性神经系统受累,如癫痫发作、精神运动发育迟缓等,多在婴儿期起病,病死率高。多数患儿在2~4岁前死亡,多死于延髓麻痹。Ⅲ型又称为慢性神经病变型,多起病于儿童期,神经系统症状出现缓慢,初期表现仍以脏器、骨骼、血液系统受累为主。患者神经系统受累除了癫痫发作、发育迟缓等表现外,还可以出现共济失调、眼球运动障碍等表现。戈谢病诊断的金标准是葡萄糖脑苷脂酶活性检测,当患者的葡萄糖脑苷脂酶活性检测低于正常值的30%时可确诊。国内研究认为当患者的葡萄糖脑苷脂酶活性检测低于正常值的28%时才可确诊"J。大多数患者骨髓可见“戈谢细胞”,但“戈谢细胞”并不能作为确诊戈谢病的依据,因为其他血液系统肿瘤亦可出现“类戈谢细胞”。最终可根据临床表现行基因检测进行分型,确定合理的治疗方案。但基因检测并不能替代酶活性检测。其治疗分为非特异性治疗和特异性治疗两部分。非特异性治疗即贫血患儿对症补充铁剂或输血。白细胞减少患者建议避免使用抗生素。骨骼病变患儿予补钙、理疗、骨折预防、人工关节置换。脾大以及脾功能亢进患儿,可根据实际情况行脾部分切除以减轻症状。特异性治疗主要包括酶替代治疗和造血干细胞移植,还有酶增强疗法和分子伴侣介导治疗,主要是增加突变的蛋白质残余功能。酶替代疗法(注射用伊米苷酶)是更为成熟治疗【6“J。戈谢病一旦累积脑、骨、肺并出现严重临床表现时,所有治疗方法效果均不佳。因此,提倡早期诊断和治疗,改善预后。6.2神经节苷脂累积病神经节苷脂累积病,分为GMl型神经节苷脂累积病和GM2型神经节苷脂累积病归J,是一种常染色体隐性遗传的溶酶体病。GMI型神经节苷脂累积病多于婴儿期或儿童期起病,其临床核心特征为面容丑陋、精神运动发育迟缓或倒退、肝脾肿大、眼底樱桃红斑、多发性成骨不良、髓鞘化不良、丘脑及基底节异常信号¨0I,患儿酸性B半乳糖苷酶活性明显降低。其发病由于GLBl基因突变所致酸性B半乳糖苷酶活性明显降低,底物沉积于神经系统,引起一系列的病变。其临床分为3型:I型又称婴儿型,生后6个月内起病,临床表现为面容丑陋、精神运动发育迟缓或倒退、肝脾肿大、眼底樱桃红斑、多发性成骨不良,多在l~2岁期间死亡;II型又称为晚婴型或青少年型,7个月~3岁起病,主要症状与I型相似;111型,又称为成人型,起病晚,多在3岁以后起病,以骨骼畸形、步态异常等锥体外系症状为主。GM2神经节苷脂沉积症,是由于溶酶体B氨基己糖苷酶缺乏,导致GM2分子结合的N乙酰半乳糖不能被水解脱离,造成GM2神经节苷脂降解障碍而在中枢神经系统沉积,引起一系列的病变¨¨。GM2神经节苷脂沉积症,根据发病年龄不同分为4型:婴儿型、晚婴型、少年型和成人型或者将万方数据 国匿』b挝堂苤壶垫!!生!旦筮箜鲞筮!期堡!!幽塑,壁!!Q!!,∑坐:箜:!坠:兰少年型和成人型统称为晚发型。其临床表现与GMl型神经节苷脂累积病类似,需仔细鉴别,除了精神运动发育迟缓或倒退、眼底樱桃红斑、视力障碍、对声音刺激有惊跳反应外,GM2神经节苷脂沉积症可有顽固性抽搐,缺乏GMl神经节苷脂沉积症常有的特征,如丑陋面容、多发性骨发育不良、肝脾肿大、尿甲苯胺试验阳性、酸性白蛋白试验阳性,确诊需测定其血白细胞B氨基己糖苷酶活性。其治疗包括使用葡萄糖类似物减少神经节苷脂基质的沉积、酶替代治疗、造血干细胞移植【l 2|、小分子伴侣和基因治疗u 3|。6.3Pompe病Pompe病为糖原累积病中的Ⅱ型,是一种常染色体隐性遗传的溶酶体病,是由于编码溶酶体酸性0t一1,4葡萄糖苷酶的基因GAA突变,导致编码溶酶体酸性0t一1,4葡萄糖苷酶活性降低或缺失,致使糖原不能在溶酶体内分解,异常蓄积,引起多脏器的损害,尤以肝脏和肌肉受累最明显。根据发病年龄分为3型:婴儿型、儿童型和成人型¨4—5|。其临床特点,在新生儿期表现为软婴儿,婴儿型多在6个月内发病,表现为喂养困难、四肢活动少、肌张力低下、发育迟缓,严重者出现呼吸困难、充血性心力衰竭,多数患儿在l岁内死于呼吸循环衰竭。儿童和成人型表现为对称性四肢近端肌肉进行性无力萎缩、运动能力和活动耐力下降。部分患儿有心肌病、心律失常、舌肌肥大等表现。