肝动脉灌注化疗 (HAIC)通常会搭配栓塞疗法,如果需要反覆进行,肝动脉灌注化疗,医师通常会 在病人下腹部皮肤下方置入储药管,需要治疗时在直接把药剂注射到储药管里即 可。 肝动脉灌注化疗(HAIC)的安全性与并发症 肝动脉灌注化疗(HAIC)所带来的主要副作用是抗癌药剂所致,一般状况是噁心、 呕吐、腹泻、掉发,较严重副作用是发生「骨髓抑制」 (白血球、红血球、血小 板等血球制造能力低下),可能会导致身体免疫力下降,引起细菌、病毒感染, 也可能会有贫血或是凝血功能不全,当骨髓抑制状况太严重时,应先停止注射抗 癌药物。 肝动脉灌注化疗(HAIC)的后续追踪 ◎ 影像检查(CT 电脑断层扫描、MRI-核磁共振) ◎ 每个月抽血进行肝功能检查、肿瘤指标检查 HAIC+Target Therapy Summary (日本)2009 ? 5 月 20 日首次获得证实可治?肝细胞癌的全身化学?法 sorafenib 抗癌药物之保险给付已获得许可 。肝癌口服标靶的上市为肝细胞癌全身性治?带 ?莫大的变化,尤其是在适合使用肝癌口服标靶的 advanced stage (肝癌晚期)阶 段,对於肝动脉注射化学?法与肝癌口服标靶的使用意?分歧。本篇概??明使 用於 advanced stage 的治?方法:肝动脉注射化?与分子标靶药物,并进一步?明 目前情况下该等治?方法的使用情形,以及其未?的展望。 前言 如「具科学依据之肝癌诊?指南 2009 ?版」1)中所述,由於我国(日本)对於病毒 性肝炎、肝硬化病患进?定期影像检查及癌症指?检测的监测系统(surveillance system)普及,可早期发现肝细胞癌,早期给予根治治?并逐渐改善预后情形。然 而,最后几乎均因反覆?发而难以藉由射频烧灼?法(radiofrequency ablation; RFA) 或经导管肝动脉化学栓??法(transcatheter arterial chemoembolization; TACE)等治 ?方法进?局部控制,因此逐渐发展出动脉注射化学?法作为新的对策?法。但 动脉注射化学?法对远处转移无效,因此有效的抗癌药物十分受到期待。2009 ? 5 月 20 日首次获得证实可治?肝细胞癌的分子标靶药之保险给付已获得许 可,虽为肝细胞癌治?体系带?莫大的变化,但仍存在该药物之定位及其与过去 治?方法使用上的相?点等种种问题。 Ⅰ动脉注射化学?法 动脉注射化学?法主要系针对已侵袭血管的?化肝细胞癌所施?的初次治?,对 於因为反覆施? TACE 所导致的血管侵犯等亦可采用该治?方法。 动脉注射化学?法分为?种,一种是使用?置导管的蓄液器(reservoir)肝动脉注射 化学?法,另一种则是每次以 Seldinger 法插入导管施?大剂?冲击(one-shot)动脉 注射?法。 如大家所知,肝细胞癌?出的血管为肝门静脉,因此最初会出现肝内转移,直到 末期前,肿瘤会局限在肝脏内部,因此一般采用动脉注射化学?法为肝脏局部治 ?的治?方法。藉由将抗癌药剂直接注射於产生癌细胞的肝动脉血管,如此即可 提高肝细胞癌组织中的抗癌药剂浓?。此外,由於肝脏可代谢药物,因此可减少 药物转移至全身器官的情形 。 亦即?用少?的抗癌药剂即可达到最大的效果与最 小的副作用,与全身性的化?法相较之下具有?少优点。 动脉注射化学?法常用於肝门静脉侵犯,尤其是?适用 TACE ?法的 Vp3、4 病 ?,对於肝???多发性病?或难以 TACE 治?的巨大肝细胞癌病?亦采用该治 ?法。即使已出现远处转移,但原发病灶可决定预后情形时,亦可作为相对适应 症的?法。 在肝功能方面,动脉注射化学?法亦适用於 Child-Pugh 分? A 或 B 的病?, Child-Pugh 分? C 病?因治?导致发生肝衰竭的危险性较高,故?适用该?法。 有肝硬化病史时可能会导致全血球减少症或肝功能?低,故施?该?法时必须特 别?意血球的监测、投药?及投药间隔。 施?动脉注射化学?法时必须?置导管。一般?用经皮放置法?置导管。导管? 置?径有经由大腿动脉?置法,以及经由左侧锁骨下动脉?置法等,分别为一长 一短的?径,实际上目前各设施系选择自己擅长的方法?置导管。固定导管前端 亦有复?的方式,一般采用的固定法系将导管前端插入胃十二指肠动脉 (gastroduodenal artery; GDA),并将侧孔置於总肝动脉的 GDA 固定法。采用此法 时,导管?会造成肝动脉的负担,因此颇受欢迎。其他?置的方法尚有将导管的 前端投入肝动脉的末梢,侧孔置於固有肝动脉的投掷侧孔法。采用此法时,有时 ?需要改变血?或固定导管前端等繁杂的过程,极为??。原则上应对每个病? 进?适当的评估,判断药剂是否有效的分布於肝脏内(肝细胞癌),未?至其他器 官。 施?蓄液器肝动脉注射化学?法时,必须严格执?导管的维护作业。除?定期的 追踪检查(follow check)外,亦须进?频繁的系统功能检视等,在上述原则下执? 维护作业。 动脉注射?法所使用的主要药剂为 5-FU,5-FU 的药剂特性为时间依存性,与肿 瘤细胞接触的时间愈长效果愈佳。因为该点特性,采用蓄液器系统时多使用该药 剂 。 目前主要施?的?法有?种 , 1) ?Low-dose FP ?法 2) 、 ?2) 并用干扰素(interferon) 的 5-FU 动脉注射化学?法 3)。该?种?法均以 5-FU 为主要药剂,另为增强其效 果(biochemical modulation)亦使用少?的 ciplatin 及干扰素(interferon)。 在许多报告中均提到?动脉注射化学?法的效果,客观的反应?平均约为 40% 左右,可?是效果较佳的治?法。此外?治?有可达部份反应,长期预后的效果 可期,因此我国(日本)将该?法定位为标准?法。但对於是否有助於存活?此点 则未获得明确的证实。 「有科学依据的肝癌诊?指南 2009 ?版」中对「与全身化 学?法相比,动脉注射化学?法是否较有用」的 clinical question (?床上问题)仅 有「无充分的科学证据」(grade C1)之评?,证据等级(evidence level)低。又对於 「并用干扰素的化学?法是否有用」 的 clinical question (?床上问题)答覆亦同 「并 用干扰素的化学?法应属有用,可考虑采用,但无充分的科学证据」(grade C1)。 此外,欧美的指南及亚洲太平洋肝脏学会会议(APASL)的共?准则(consensus guideline)中并未将动脉注射化学?法定位为标准的治?方法,可?是日本所特有 的治?方法。由於此法在??上属於优?的治?方法,因此我们期望能够予以普 及,但仍必须先在?好的前瞻性试验中证实其 survival benefit。 Ⅱ分子标靶药 全身化学?法一直被认为?适用於肝细胞癌。当然目前有一些可由保险给付的抗 癌药剂(?细胞性抗癌药剂)的存在,且有报告根据其反应?指出其有效性,但并 无是否有助於存活的 positive (正向)?据,因此无?在证据上或是实际?床上几 乎均未使用该等药剂,亦?建议使用。在实际上使用时,应该多是在没有其他方 法的?况而?得?采用。 相对的,分子标靶药的上市为肝细胞癌治?体系带?莫大的变化。在欧美以肝细 胞癌?化病患为对象实施的随机比较第 III 期?床试验(SHARP 试验) 4)中,分子 标靶药的存活期间及未?化期间均较安慰剂为长,且具有统计学上的意义。此 外,相同试验在日本以外的亚洲各国实施时(Asia Pacific 试验 5))亦显示出相同的 结果。据此结果,我们可以将分子标靶药定位为?化肝细胞癌的标准治?。我国 (日本)已依据上述 SHARP 试验的?据进?国内第 I 相?床试验,并针对此试验的 结果优先接受审查,并於 2009 ? 5 月 20 日获准保险给付。 肝癌分子标靶药的作用机转可分为 2 大?,其一、阻碍肿瘤细胞内细胞增生的重 要讯息传达系统 RAF-MEK-ERK ?径(MAP 激酶)中的丝胺酸/苏胺酸激酶 (serine/threonine kinase),抑制肿瘤细胞增生的机转。其二、系於血管内皮细胞及 周边细胞中阻碍血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor; VEGFR)及血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor; PDGFR)等受体型?胺酸酶,进而抑制血管新生的血管新生抑制作用 7)。该等激 酶因为阻碍多处的标的,亦被称为多激酶(multi-kinase)抑制剂。有关其直接的抗 肿瘤效果,如 SHARP 试验所示,虽然反应?较低,但病情长期稳定(SD),可? 是其主要特徵。且我国(日本)自 2009 ? 5 月核准以?,出现许多欧美国家中所没 有的明显有效案?,因而备受瞩目。 将肝癌分子标靶药使用於下述 3 种情形时,对於其治?上的定位可达到共?(日 本肝脏学会提倡的共?准则下之肝细胞癌循序治?(algorithm)) 8)。亦即 1) Child-Pugh A 中有远处转移的病?, 2) Child-Pugh A 中已侵袭血管(Vp3、Vp4)的病?, 3) Child-Pugh A 中无法使用 TACE 治?的病?。 目前肝癌口服标靶的使用方式为单独使用,与 TACE 或动脉注射化学疗法等标准 治疗的并用、或与其他抗癌药剂的并用等并用治疗均未获得许可。 关於肝癌口服标靶的耐受性,於 SHARP 试验、Asia Pacific 试验中已获得确认, 但实际在?床上仍存在各种问题,因此须采取各种?同的对策 9)。手足皮肤症候 群是最需要?意的副作用之一,虽然该副作用并?会危及生命,但病情转变为重 ?后明显影响病患的生活品质,经常难以继续投药。该副作用发生的机转虽? 详,但已订?预防方法并采取充分的对策,目前已可克服此问题。?如、可?用 保湿等肌肤保养或避免刺激等预防皮肤问题,若严格执行预防对策,即使出现皮 肤症候群多属轻微。另一重要的注意事项,即是对病患充分?明无?是谁均可能 发生副作用等观?,使其具有应具备的背景知?。?病患具有正确的知?及?悉 病情是治?成功的秘诀。其他具有特徵性的副作用如下?及高血压等,一般以药 物治疗即可,很少衍生为重大的问题。 保险给付核准后,曾发生过肝癌口服标靶导致肝衰竭的病?,2009 ? 11 月厚生 ?动?发布 blue letter (虽非紧急安全性资讯般的紧急,但有重要修订必须迅速提 醒医?人员注意时发布,紧急性介於紧急安全性通报与一般使用上注意之间), 依适当使用谘询委员会(Advisory Committee)之建议,仅使用於 Child-Pugh 分? A 之病患。