导读
二甲双胍是世界上使用最广泛的药物之一,主要用于2型糖尿病治疗。除了降血糖的作用,研究逐渐证实二甲双胍在衰老、认知障碍、癌症和心血管疾病的治疗中扮演重要角色。

二甲双胍是世界上使用最广泛的药物之一,主要用于2型糖尿病治疗。除了降血糖的作用,研究逐渐证实二甲双胍在衰老、认知障碍、癌症和心血管疾病的治疗中扮演重要角色。二甲双胍“跨界神药”的地位日渐巩固,但其广泛作用的背后机制尚不为人知。
近日,加拿大麦克马斯特大学代谢中心的Gregory R. Steinberg课题组发现二甲双胍引起的食欲降低和体重减轻与生长分化因子15(GDF15)的转录和分泌增加有关。研究者解释了二甲双胍用作减肥药物的可能机制,并掀起揭示二甲双胍作用于其他相关疾病的临床实验热潮。这些结果12月9日发表在《Nature Metabolism》上。
二甲双胍降血糖的机制目前已得到解析,主要通过磷酸化APK激酶和抑制乙酰辅酶A来提高胰岛素敏感性,改变胃肠道微生物组并刺激胰高血糖样肽释放。研究表明,二甲双胍使2型糖尿病病人和正常人体重减轻,通过抑制食欲,减少热量摄入,而几乎不增加能量消耗,其背后机制尚不清楚。
二甲双胍在生理pH条件下以阳离子态存在,不能透过细胞膜。临床口服剂量(250-300 mg/ kg)下,二甲双胍在肝脏中富集浓度可达40-1000 M,而血浆浓度仅为10-15 M。因此,作者推测二甲双胍可能通过增加肝细胞内分泌因子的生成,促进与中枢神经系统的交互,从而产生减轻体重的作用。
首先,研究者对二甲双胍给药组小鼠原代肝细胞进行转录组学分析,发现55种分泌蛋白的基因表达较对照组改变。为了确定临床相关性,将以上蛋白与二甲双胍治疗的2型糖尿病病人血清中的蛋白进行比对,发现生长分化因子15(growth differentiating factor, GDF15)的上调最为显著。
GDF15是转化生长因子β(TGF-β)超家族的成员,在肝脏中高表达。最近的研究表明,重组GDF15与脑干中的GDNF受体相互作用,抑制食欲并促进体重减轻。在服用二甲双胍2型糖尿病患者中观察到血清中GDF15含量与体重减轻成正相关。
二甲双胍增加GDF15表达,并与2型糖尿病患者用药后体重下降有关
接着,研究者在小鼠原代肝细胞中进行体外给药实验。二甲双胍使GDF15的表达增加55%,结构相似的苯甲双胍和丁双胍也增加了肝细胞中GDF15的分泌。同时,作者证明二甲双胍引起GDF15释放与AMPK的激活无关,即与降血糖作用机制分别为两条通路。
此前有文献报道,GDF15的上游为应激调控的CHOP和ATF4。研究者使用siRNA对ATF4进行敲减后,二甲双胍处理引起肝细胞GDF15释放相对减少,说明二甲双胍通过调控ATF4和CHOP增加肝细胞GDF15的分泌。
二甲双胍调控应激通路增加肝细胞GDF15的分泌
进而,研究者发现在GDF15 基因敲除的小鼠中给予高脂饲料以及临床治疗剂量的二甲双胍,与相同处理的野生型小鼠相比,GDF-KO小鼠无法产生GDF15的上调,也不产生食欲降低和体重减轻的情况,证明GDF15蛋白对于二甲双胍减轻体重的必要性。
二甲双胍通过GFD15 减少高脂喂养小鼠的食物摄入
Gregory R. Steinberg等阐明二甲双胍通过上调肝细胞分泌的GDF15,从而抑制食欲并减轻体重,这是由ATF4应激通路介导的,而非二甲双胍降糖通路的继发作用。研究结果提示二甲双胍在肥胖人群中的潜在临床应用价值,为解析“神药”广泛的临床适用性提供重要借鉴!(转化医学网360zhyx.com)
参考文献:
Emily A. Day et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nature Metabolism. 09 Dec.
Hsu, J.-Y. et al. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature. 2017.
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