随着新分子实体开发的不断深入,新药的分子的结构越来越复杂,溶解性也越来越差。对于活性好,溶解度低的分子,无疑是对制剂工作者的一大考验。根据文献报道,全球在售药物,有40%是难溶型药物,而在研药物却高达90%。面对难溶药物,国外已经开发出多种先进技术,本文就实用性强、工业化难度低的几项技术作简要介绍。一、固体分散体1.1 固体分散体的发展历史固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质,类似于液体系统的溶液或混悬液。固体分散体的概念最早由Sekiguchi和Obi提出,时至今日已近60年,在此期间,固体分散体已经发展了三代,第一代是以尿素等结晶性物质为材料,第二代则是PEG、PVP等为材料,第三代则以表面活性剂为材料,近年上市的固体分散体则以HPMC或HPMCAS为载体的居多。1.2 固体分散体的制备方法根据固体分散体的制备原理,可将固体分散体分为低共熔型、固体溶液型和共沉淀物。固体分散体是一种极难控制的工艺技术,药物在在固体分散体中,微晶态、胶体态、无定型态和分子态往往同时存在,工艺的不确定性往往会引入高溶出风险和稳定性风险。
熔融法熔融法顾名思义是将药物和载体按比例制成低共熔体或固体溶液,然后迅速冷却使其形成固体分散体。这种工艺往往对原料和载体的要求比较高,要求API和载体同时融化或API溶解在融化的载体中而二者不能降解。得益于近年来材料科学和机械设备的高速发展,热熔挤出和热熔吸附工艺已经成熟,成功的固体分散体中基本检测不到结晶药物的存在。溶剂法溶剂法是最传统的固体分散体制备方法,将载体和API共溶于良性溶剂中,然后蒸干溶剂得固体分散体。这种方法操作简单,设备廉价,比较适于实验室制备,缺点在于形成固体分散体过程不够剧烈,固体分散体中微晶态、胶体态比例较高,而且工艺无法线性放大,工艺稳定性难以保障。喷雾干燥技术的应用很大程度上解决了这一问题,但成本较高,需使用特殊的喷雾干燥设备,而且工艺中挥发溶剂的处理也是一大问题。机械分散法机械分散法制备的固体分散体与上述方法制备的固体分散体有本质的区别。因为机械分散法是通过强大的机械能将药物颗粒高度分散于载体中,这种方法得到的产品API主要处于微晶态,增溶能力有限。将API和辅料(如乳糖、微晶纤维素)共粉碎是制剂学中最常用的方法,操作简单,易于控制。目前粉碎机械已经相当发达,使用机械粉碎机可将粒度粉碎至1