天然产物对人类最大的贡献就是作为药物为人类所应用,自从有人类历史以来,天然产物一直是人类防病治病的主要来源。天然产物作为化学和生物学之间一个天然的通道,是大自然经过漫长的筛选和进化选择出来的,天然产物的结构与功能研究将对新药发现、生命科学的认识、探索药物作用机制具有重要科学意义。尽管人工合成药物在药物研发中占有相当大的比例,但是临床上应用的很多药物都直接或间接来源于天然产物,如吗啡、奎宁、青霉素、青蒿素、紫杉醇、加兰他敏(galanthamine)、石杉碱甲(huperzine A)、地高辛(digoxin)、雷帕霉素等都是直接来自天然产物的药物,这些天然药物的发现为人类的健康繁衍做出了不可磨灭的贡献,甚至被科学家们认为改变了人类的历史发展进程。天然产物依然是发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一,特别是甾体避孕药物的发现,堪称推进人类发展进程的一次伟大革命[36,37,38]。
所有生物有共同的起源,从自然界发现对人体有生理活性的天然产物不足为奇。但是,生物体内的化学成分本质上是为了自身防御的需要而不是为了用于人类防病治病,所以进行天然产物的结构改造增加其活性、降低毒副作用也就自然而然成为科学家们的工作。1971年,日本科学家远藤章从真菌桔青霉Penicillium citrinum培养基中分离到一种命名为美伐他汀(mevastatin)的化学物质或称为compactin,可阻断羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA),可阻断体内胆固醇的产生。研究结果显示,美伐他汀可显著降低狗和猴子体内血胆固醇水平且无明显毒性作用。随后又从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到结构类似的洛伐他汀(lovastatin),它的作用是美伐他汀的2倍。通过结构修饰得到了一系列的他汀类药物,此类药物能显著降低低密度脂蛋白胆固醇,为预防和治疗冠心病提供了更好的选择[39]。
天然产物可作为药物半合成的前体、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路,科学家们为了提高天然产物的生物活性和降低其毒性,需要在结构上对天然产物进行改造和修饰,近年成功的例子如通过对海洋天然产物软海绵素B进行结构改造得到的抗癌药物甲磺酸艾日布林(halven,图19),它是一种非紫衫烷类微血管抑制剂,2010年美国食品和药物管理局(FDA)批准其上市[40]。

图19 甲磺酸艾日布林的化学结构Fig.19 Structure of halven