心房颤动的抗凝治疗 主要内容 ?定义 ?分类 ?房颤的并发症 ?房颤的抗凝治疗 定义 ? 心房颤动(房颤)是指规则有序的心房电活动丧 失,代之以快速无序的房颤波,是最严重的心 房电活动紊乱,也是最常见的快速性心律失常 之一。 ? 心室律(率)紊乱、心功能受损和心房附壁血栓 形成是房颤患者的主要病理生理特点。 分类 心房颤动-目前的认识和治疗建议-2015 心房颤动的并发症 ? 房颤与栓塞 ? 房颤与心衰 ? 房颤与心肌缺血 ? 房颤与心动过速性心肌病 房颤与栓塞 卒中占90%,外周血栓栓塞占10% ?卒中:Framingham研究: 年卒中率平均5% 50-59岁为1.5%, 80-89岁为23.5% 非瓣膜病房颤卒中率 普通人群的5.6倍 瓣膜病房颤卒中率 普通人群的17.6倍, 非瓣膜病房颤的2-7倍 孤立性房颤:卒中率为1.3% 房颤与心衰 ? 心衰与房颤存在共同的危险因素,常同时存在, 互相促进,互为因果。 ? 随心功能恶化房颤的发生率增加,心功能4级患者 40%存在房颤,住院的房颤患者中1/3存在心力衰竭 房颤与心肌缺血 ? 房颤合并冠心病的比例不高(0.6%),但 房颤可使冠心病患者缺血加重 ? ACS患者中新发生房颤4.4-7.5%,且明显增 加近期和远期死亡率 房颤与心动过速性心肌病 ? 多发生在心功能障碍和室率持续增快的患者 ? 具有可逆性 抗凝治疗 ? 卒中风险、出血评估 ? ? 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 ? 特殊患者的抗凝治疗 危险分层-CHADS2评分新拓展 危险因素 慢性心衰/左心功能障碍(C) 2012 中国 房颤共识 2015 中国 房颤共识 CHA2DS2-VASc积 分 1 1 高血压(H) 年龄>75岁(A) 1 1 2 糖尿病(D) 血管疾病(V) 年龄65-74岁(A) 性别(女性)(Sc) 旧 1 1 2 1 2 卒中/TIA/血栓栓塞病史(S) 1 1 1 新 最高积分 6 9 CHA2DS2-VASc评分系统可用于优化CHADS2 得分为0-1分患者的卒中危险分层 无 卒 中 / 血 栓 栓 塞 的 患 者 比 例 时间 Olesen et al Thromb Haemost. 2012 Jun;107(6):1172-9 HAS-BLED出血风险积分 字母 H A S B L E D 临床特点 高血压 肝、肾功能异常(各1分) 卒中史 出血史 INR值波动 老年(如年龄>65岁) 药物或嗜酒(各1分) 计分 1 1或2 1 1 1 1 1 或2 最高值9分 积分≥3分,提示出血高风险!须警惕,并定期复查 积分0-2分,出血低风险 抗凝治疗 ? 卒中风险、出血评估 ? ? 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 ? 特殊患者的抗凝治疗 抗凝药的选择-2012 ? CHADS2评分=0分: ASA、不需抗栓治疗;首选后者 ? CHADS2评分=1分: OAC或ASA均可,但优先推荐OAC ? CHADS2评分≥2分: OAC 抗凝药的选择-2015 ? CHA2DS2-VASc评分=0分: ASA或不需抗栓治疗;首选后者 ? CHA2DS2-VASc评分=1分: ASA或OAC、不需抗栓治疗均可 ? CHA2DS2-VASc评分≥2分: OAC 2016 ESC 抗凝治疗 ? 卒中风险、出血评估 ? ? 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 ? 特殊患者的抗凝治疗 抗栓治疗 ? 抗血小板治疗 ? 阿司匹林/氯吡格雷:预防房颤患者脑 卒中的有效性远不如华法林 ? 氯吡格雷与阿司匹林合用预防脑卒中的 作用也不如华法林,虽然与单用阿司匹林 相比可减少脑卒中28%,但大出血的风 险增加57%。 凝血过程 华法林 ? 通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节 发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因 子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用,因此 华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到,停 药5-7天后其抗凝作用才完全消失。 ? 开始治疗给予1.5-3.0mg/d,使INR2.0-3.0 ? INR值持续稳定,每4周监测1次 ? INR即时检测技术(point-of-care test,POCT) 华法林禁忌 ? 围手术期或外伤 ? 明显肝肾功能损害 ? 中重度高血压(血压≥160/100mmHg) ? 凝血功能障碍伴有出血倾向 ? 活动性消化性溃疡 ? 妊娠 ? 其他出血性疾病 影响INR的因素 因素 疾病 升高INR 降低INR 肝脏疾病、心衰、甲 水肿、华法林耐药、 亢等 甲低等 阿司匹林、红霉素、 Vit K、利福平、泻 胺碘酮、奎尼丁、他 药、苯妥英钠、苯 汀类、丹参、水蛭等 巴比妥、螺内酯等 药物 INR增高或发生出血性并发症的处理 分类 需采取的措施 INR>3.0, 减量或停服一次 但≤5.0,无出血并发症 INR>5.0, 停华法林;肌注VitK1(1-2.5mg),6-12 但<9.0,无出血并发症 小时后复查INR,INR<3后重新以小剂量华 法林开始治疗 停华法林;肌注VitK1(5mg),6-12小时 INR>9.0,无出血并发症 后复查INR,INR<3后重新以小剂量华法林 开始治疗。若患者具有出血高危因素,可 考虑输注凝血因子 严重出血 (无论INR水平如何) 停华法林;肌注VitK1(5mg),输注凝血 因子,随时监测INR,稳定后重新评估华法 林治疗的必要性 新型抗凝剂 口服 TTP889 X VIIIa IXa IX APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) AT Idraparinux 胃肠外 TF/VIIa TFPI (tifacogin) Rivaroxaban(利伐沙班) Apixaban(阿哌沙班 ) LY517717 YM150 DU-176b Betrixaban TAK 42 Dabigatran(达比加群酯) Fibrinogen Va Xa II (thrombin) IIa Fibrin DX-9065a Otamixaban APC 活化蛋白 C AT 抗凝血酶 sTM 可溶性血栓调节素 TF 组织因子 TFPI 组织因子途径抑制物 Adapted from Weitz JI. Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1:65-7. 达比加群酯与华法林的比较 达比加群酯 类型 直接凝血酶抑制剂 华法林 维生素K拮抗剂 起效 INR监测 药物-药物相互作用 药物-食物相互作用 快(2小时内达峰) 不需要 很少 无 较慢(达峰时间个体差异大) 需要,治疗窗窄(INR2-3) 常见 常见 剂量调整 不需要 需要(遗传代谢变异性) Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation RE-LY?: 研究设计 AF,伴有 ?1 项高危因素 无禁忌症* R 华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.0–3.0) n=6000 达比加群 110 mg BID n=6000 达比加群 150 mg BID n=6000 主要目的: 证实达比加群非劣效于华法林 随访期至少为1年,最长为3年,中位随访期为2年 *严重心脏瓣膜疾病,筛选之前14天内发生卒中,筛选之前6个月内发生严重卒中,出血风险增高,肌酐清除率<30 mL/min,活动性肝病,妊娠; BID = 每日两次; INR = 国际标准化比率 Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51 28 达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率 RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) 1.8 卒中/全身性栓塞 (%/年) 1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 事件数量: RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) P<0.001 (Sup) 1.54 RRR 35% 1.71 1.11 达比加群 110 mg BID 183/6015 达比加群 150 mg BID 134/6076 华法林 202/6022 BID = 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 29 达比加群110和150mg显著降低总体出血事件 25 20 总体出血事件 (%/年) 15 14.74 10 5 0 RR 0.78 (95% CI: 0.73–0.83) P<0.001 (Sup) RRR 22% RR 0.91 (95% CI: 0.85–0.96) P=0.002 (Sup) 16.56 RRR 9% 18.37 达比加群 110 mg BID 1754/6015 达比加群 150 mg BID 1993/6076 华法林 2166/6022 事件/数量: BID = 每日两次; RR = 相对危险度; RRR = 相对危险降幅; Sup = 优效性 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 30 利伐沙班—全球第一个直接Xa因子抑制剂 ? 商品名:拜瑞妥 ? 直接、特异性、Xa因子抑制剂 X VIIIa Va IXa TF/VIIa IX ? 半衰期:7-11小时 ? 消除: –1/3肾脏排泄 利伐沙班 –2/3经细胞色素P450途径代 谢 ? 口服、每日一次、无需监测 ? 临床研究在全球纳入超过 75,000 例受试者 Xa II IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Adapted from Weitz et al, 2005; 2008 研究设计 房颤病人 利伐沙班 20 mg qd CrCl 30-49 ml/min:15 mg 随机 双盲 / 双模拟 (n ~ 14,000) 危险因素 ? 心衰 至少具有2 ? 高血压病 *项风险因 ? 年龄 ? 75岁 ? 糖尿病 素 或 ? 既往卒中,短暂性脑缺血发作 或系统性栓塞病史 华法林 目标INR - 2.5 (范围 2.0-3.0) 每月监测 主要疗效终点:卒中或非中枢神经系统性的栓塞 *当有10%的入选病例达到了2个风险因素后, 该项指标增加为3项 CrCL, 肌酐清除率 INR, 国际标准化比值 研究结果 对房颤患者卒中预防,利伐沙班: ? 有效性 ? 利伐沙班疗效显著优于华法林,使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事 件的发生率降低21% ? 安全性 ? 出血事件和不良事件发生率与华法林相当 ? 利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率 ? 结论 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中,利伐沙班已被证实可替代华法 林 所有新型抗凝药均被推荐用于卒中风险评分CHA2DS2-VASc≥2 的非瓣膜性房颤患者,且优先于华法林 推荐意见 利伐沙班优先选择 20 mg qd 利伐沙班15 mg qd用于: ? HAS-BLED ≥3 ? 中度肾功能不全: CrCl 30-49 mL/min 达比加群优先选择150 mg bid 达比加群110mg bid 用于: ? ≥80岁的老年患者 ?联合应用相互作用的药物如维拉帕米 ?HAS-BLED≥3 ?中度肾功能不全: CrCl 30-49 mL/min 所有新型抗凝药均不推荐用于严重肾功能不全的患者 (CrCl<30 mL/min) 所有服用新型抗凝药的患者均需每年评估其肾功能 (CrCl); 中度肾功能不全的患者应更为频繁 老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议(2016) 推荐级别 I IIa 证据水平 A C I IIa A B III II A B 特殊人群的抗凝治疗 稳定性冠心病: 华法林抗凝治疗的中国专家共识(2013) ? 口服华法林的患者合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬 化性疾病或外周动脉疾病时,单独应用华法林进行二 级预防至少与阿司匹林等效,因此建议此类患者仅应 用华法林治疗。 ? 稳定性冠心病包括慢性稳定劳力型心绞痛、急性冠状 动脉综合征后稳定期、无症状型心肌缺血、无症状冠 状动脉粥样硬化、冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管病 性心绞痛。 ACS或冠状动脉支架植入术后 华法林抗凝治疗的中国专家共识(2013) ? 择期PCI术后的患者,置入金属裸支架的房颤患者可短期(4 周)进行三联抗栓治疗,置入药物洗脱支架后需要进行更长 时间的三联抗栓治疗(西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱 支架应治疗≥3个月,紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月)。 ? ACS患者若无禁忌证,应用三联抗栓治疗(华法林、阿司匹 林和氯吡格雷)。若患者出血风险高且置入裸金属支架,三 联抗栓治疗4周;若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高 ,三联抗栓治疗6个月。 ? 此后,应用华法林与氯吡格雷(75 mg,1次/d)或阿司匹林 (75~100 mg,1次/d)治疗至1年,必要时可联用质子泵 抑制剂或HR2受体拮抗剂。1年后若患者冠心病病情稳定, 单独使用华法林抗凝治疗。 中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016) ? 对CHA2DS2-VAS评分≥2分、HAS-BLED≤2分的SCAD合 并心房颤动患者,建议置人BMS或新一代DES后,口服抗 凝药物加双抗至少1个月,然后口服抗凝药物加单抗持续 至1年(Ⅱa,C)。 ? 对ACS合并心房颤动患者,如HAS-BLED评分≤2分,建议 不考虑支架类型,均口服抗凝药物加双抗6个月,然后口 服抗凝药物加单抗持续至1年(Ⅱa,C)。 ? 对HAS-BLED评分≥3分需口服抗凝药物的冠心病患者(包 括SCAD和ACS),建议不考虑支架类型,口服抗凝药物加 双抗至少1个月,然后改为口服抗凝药物加单抗(持续时间 根据临床具体情况而定)(II a,C)。 在12个月的随访中,主要安全终点事件临床显著出血在组1中发生率为 16.8%,组2 中发生率为18.0%,组3为26.7% HR 组1 vs. 组3,0.59;95%CI,0.47~0.76;P<0.001; HR 组2 vs. 组3,0.63;95%CI,0.50~0.80;P<0.001。 主要的心血管相关不良事件(心血管相关死亡,心梗或卒中复合死亡终点事件) 组1发生率为6.5%, 组2发生率为5.6% , 组3发生率为6.0% 两两比较P值都>0.05 PIONEER AF-PCI 研究 突破房颤患者 PCI 术后抗栓的困境 ? 对于这些植入支架的房颤患者,相较于传统的治 疗策略VKA+DAPT(1,6或12个月),无论是 利伐沙班15mg qd+P2Y12单药治疗1年,亦或是 利伐沙班2.5 mg bid+DAPT(1,6或12个月)都 能显著降低临床出血事件、全因死亡率或住院率 且疗效相当。 中国及其它国家房颤的发生率 5.5% ≥ 50 yrs, 美国 (CHS), single ECG ≥ 65 yrs, 英国, single ECG ≥ 60 yrs, 荷兰, single ECG & 医疗记录 5.4% 5.1% 3.7% 3.0% 2.8% 2.4% 1.5% 1.3% 1.3% 0.77% 0.60% 0.28% 0.1% ≥ 50 yrs, 英国, single ECG ≥ 55 yrs, 荷兰, single ECG ≥ 35 yrs, 美国, 医疗记录 ≥ 50 yrs, 英国, single ECG 回顾结果 ≥ 60 yrs, 澳大利亚, triennial survey ≥ 40 yrs, 日本, single ECG ≥ 60 yrs, 香港, single ECG ≥ 35 yrs, 中国大陆, single ECG ≥ 35 yrs, 丹麦, single ECG 25 - 64 yrs, 西德, single ECG ≥ 15 yrs, 印度, single ECG 中国的房颤患者达 8百万 遵循指南,给每一个病人最好的保护! 谢谢!