所谓假性进展(在开始抗PD1/PDL1后4-6周内),顾名思义就是不是真正的进展,免疫治疗初期瘤体增大或出现新病灶,考虑与肿瘤细胞受攻击后大量坏死物堆积或免疫系统激活后淋巴细胞的浸润有关。多项研究表明恶性黑色素瘤假性进展的发生率为6.7%。
1. “假性进展”的表现
1、 虽然目前没有明确的“假性进展”的判断标准,根据临床经验判断如下表现:
1)首先,患者的症状好转,包括疼痛减轻、食欲好转、体重增加、咳嗽气喘症状好转等,虽然复查CT提示病灶增加,考虑“假性进展”。
2)使用PETCT作为评价标准,治疗前后SUV值没有增加反而降低,考虑“假性进展”。
3)可以对比一下患者的转移灶是否都同时增大,考虑“假性进展”。
4)通过对比抗PD1/PDL1用药前后白介素-8的变化,可较早预测药物疗效,可以辅助诊断假性进展。
5)最后谈一下,可以确诊 “假性进展”的办法,就是对增大的病灶,穿刺取病理,如果穿刺结果提示免疫T细胞CD3 CD4 CD8 细胞浸润明显增多,基本可以判断为“假性进展”。
有些患者使用免疫药物1-2个疗程后出现肿瘤超进展必须停药。
2. 肿瘤超进展的定义
1)免疫治疗中肿瘤进展时间小于两个月,
2)肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%,
3)免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。
对于伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变的患者也和超进展有关,具体机制尚不明确。Champiant研究报道了使用抗PD1/PDL1治疗的超进展发生率为9.2%,而大于65岁的患者发生率为19.4%,提示老年患者更容易发生肿瘤超进展。
免疫治疗常见不良反应及处理策略?
免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称,叫“免疫相关不良事件”(immune-relatedadverse events,缩写为irAE)。大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件,大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。
常见的不良反应包括:皮肤毒性(斑丘疹和瘙痒)、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退。分为四级,分别采用不同的治疗方式。
· 1级不良事件,对症处理,不推荐使用糖皮质激素,可以继续使用免疫治疗;
· 2级不良事件,局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素(0.5-1mg/kg/d),可以继续使用免疫治疗;
· 3级不良事件,静脉使用1-2mg/kg/d强的松,连续使用三天后,症状缓解,强的松剂量减半,如果症状没有缓解的患者,可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗,此时应暂停免疫治疗,后期是否继续使用免疫治疗,要谨慎;
· 4级不良事件静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗,若症状缓解,逐渐减量至1mg/kg/d维持,后逐步减量,6周左右减量至停药,后期永久停用免疫治疗。
对于发生严重不良反应的患者,可能会致命,对于这部分是否建议继续使用免疫治疗?
因为目前没有大型的临床试验研究,所以没有特别强有力的循证医学证据,但是结合前期的一些临床数据以及个人的使用经验来说,使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者,当时的疗效评价为稳定的患者,免疫相关不良反应控制后可以继续使用PD-1/PD-L1,后期患者可能会持续从免疫治疗中获益。但是,对于使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者,当时的疗效评价为明显获益的患者,不建议使用PD-1/PD-L1,后期获益的可能性不大。IrAE的发生仍需临床医师的不断摸索,以制定最合适的PD1/PDL1使用方案及筛出获益人群,把药物的优势发挥至极点。
重要提醒:对于首次使用PD-1/PD-L1发生严重不良反应患者,经过治疗后好转,继续使用PD-1/PD-L1再次出现免疫相关性不良反应,需要永久停药。
靶向治疗耐药后的患者,是否可以使用免疫治疗?
有驱动基因突变的患者(如肺癌的EGFR、ALK、ROS1),首选靶向治疗,而不是免疫治疗,这是无争议的事实。前期使用靶向药物的患者,后期使用免疫治疗,免疫治疗的副作用增加。那么,靶向治疗结束后多久使用免疫治疗,副作用是绝对安全的?目前日本学者做的研究显示,一年是绝对安全,不会增加副作用,但是很多患者等不了,所以,推荐半年也是可行的。但是对于靶向治疗结束后三个月内使用免疫治疗的患者,除了我们需要关注的疗效外,一定要注意免疫治疗的副作用。
免疫治疗什么时候用最合适?
免疫治疗越早用越好,绝不是没药可以治疗时候的备用药。因为免疫治疗是通过激活人体的免疫细胞而达到杀伤肿瘤的目的。所以一定要在基础免疫状态好的时候用,因为这时患者体内存在足够的免疫细胞。一旦到了终末期,患者的免疫系统已经受到严重损伤,再用就是亡羊补牢。
引用上海市上海市肺科医院周彩存教授的原句
“假如一个病人第一个周期打了化疗,第二个周期这个病人问能否用免疫治疗联合化疗,我觉得用上去也合适,没有错;但是我不主张免疫治疗用在最后,这时,患者的PS评分已经很差了,基础免疫功能也很差了,白细胞升不上来了,再用免疫治疗,可能也不能带来多好的效果。”
引用中山大学附属肿瘤医院张力教授的原句
“免疫治疗往前推肯定是毫无疑问,甚至我们现在已经用于三期或者手术后病人的辅助治疗。病人状况越好,免疫功能越强,免疫治疗的效果越好。免疫治疗是重启人体自身的免疫功能,如果这个病人已经躺在床上了,本身的免疫功能已经很弱了,重启免疫系统功能的机会也就比较小了。
免疫治疗需要用多久?
对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效的患者,需要使用多长时间呢,毕竟价格偏高长期使用经济承受不了。总结国内外的临床试验结果,一般来说不超过三年。总结如下:
(1)对于巩固治疗的患者,建议用1年后停药;
(2)对于用药满6个月后肿瘤完全消失的患者,建议再用2~3个疗程后停药(总用药时间不超过3年);
(3)对于肿瘤未完全消失,但用药时间满2年的患者,需停药并寻找其他治疗方案。
同时对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效但因副作用较大而不得不停药的患者,PD-1/PD-L1抑制剂治疗的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制剂疗效可以维持一年左右,这类患者并不需要过于可惜。