2005年,薛之谦因参加选秀节目《我型我秀》获得四强而正式出道;同年9月,签约上腾娱乐。2006年6月9日,发行首张个人原创同名专辑《薛之谦》,包揽了六首曲和五首词的创作。《认真的雪》打榜成绩和彩铃下载量更是名列前茅,一直成为各大排行榜上的常客,专辑销量1个月破20万张。2007年7月31日,发行第二张个人原创专辑《你过得好吗》。短短一个月时间,销量迅速突破15万,获中歌榜冠军。同年,薛之谦受邀作为流行音乐的代表,和其他艺术家一起前往俄罗斯,参加由中华人民共和国文化部,和俄罗斯联邦文化电影署联合举办的中国文化节重点项目”沿伏尔加河友谊之旅”,在沿河11个城市作访问演出。2008年11月26日,发行第三张个人原创专辑《深深爱过你》,同名主打歌《深深爱过你》荣登中歌榜等榜单首位,次年获第9届全球华语歌曲排行榜最受欢迎二十大金曲奖;12月20日,举行首场演唱会“谦年传说”。同年,薛之谦当选火炬手,在河南省郑州市传递火炬。2009年9月21日,推出单曲《未完成的歌》,这是薛之谦逾一年的创作,迟迟没有发表是因为一直没有很好的词来配合这首曲,所以他一直等到能让他觉得感动的歌词;12月11日,发行新歌+精选集《未完成的歌》。2010年,薛之谦跨界影视,主演了个人首部大银幕作品《一只狗的大学时光》。2011年3月14日,推出单曲《我终于成了别人的女人》,这首歌曲的编曲由音乐人常石磊编写,音乐录影带由周杰伦的御用导演珍妮花拍摄。2012年,主演青春励志片《音乐江湖》,在片中饰演了性格内向、对音乐执着的学生陈浩,并演唱影片主题曲《我们爱过就好》;7月17日,发行专辑《几个薛之谦》,专辑筹备期长达两年半。期间,薛之谦陆续发行《我终于成了别人的女人》《伏笔》《几个你》等多首单曲。该唱片获2013年MusicRadio中国TOP排行榜内地推荐唱片奖。第二波深情主打《我知道你都知道》被湖南卫视最新大戏《胜女的代价》收为主插曲;同年,薛之谦第一家“上上谦”火锅店开业,现已扩张到五家店。之后薛之谦又自创了女装品牌UUJULY、童装品牌UUJULYKIDS、男装品牌Dangerous People。2013年11月,发行专辑《意外》,并凭借该专辑获得第21届东方风云榜十大金曲奖。其中收录了主打歌《丑八怪》以及插曲《意外》、《你还要我怎样》、《方圆几里》等在内的10首歌曲。凭借新专辑《意外》在东方风云榜拿下最佳唱作人和十大金曲两座大奖。2015年6月8日,推出原创EP《绅士》,收录了《绅士》《演员》《下雨了》在内的3首歌曲;10月5日,其主演的都市励志剧《妈妈像花儿一样》播出,并在剧中饰演“多情小叔子”张来福;10月26日,推出个人原创EP《一半》,EP发布后试听量一路飙升,夺得多家权威音乐榜单冠军位;11月10日,薛之谦在北京举行EP《一半》试听量破亿庆功会;11月19日,单曲《Stay Here》MV首发,纪念自己曾经的倔强和已逝去的爱情;同年,搭档朴海镇、张亮主演都市爱情剧《男人帮·朋友》。2016年,凭借歌曲《演员》、《一半》获得酷音乐亚洲盛典“年度电视音乐金曲艺人”、“年度电视音乐金曲艺人”;5月17日,发行EP《初学者》,同时也是爱情喜剧片《A测试之爱情大冒险》的主题曲,该电影是由薛之谦首次特别主演,歌曲首发后评论数在一天突破8万,两天突破10万;6月1日,MV上线,这首歌是薛之谦独自包揽词曲,此次再度与金曲奖最佳音乐录像带奖得主黄中平导演合作拍MV;6月4日,参加真人秀节目《挑战者联盟》;6月7日,发行原创单曲《刚刚好》;6月17日,薛之谦《初学者》专辑的第二波伤情主打歌《刚刚好》MV正式首发;6月24日,推出个人原创单曲《我好像在哪见过你》,同时也是魔幻动画片《精灵王座》的主题曲;6月30日,参加中韩偶像互动音乐节目《作战吧偶像》;7月2日,参加湖南卫视音乐节目《中国新声代第四季》;7月17日,在北京举办《初学者》免费首唱会;7月18日,新专辑《初学者》全网正式上线,实体专辑将制作CD碟及限量版,黑胶两个版本,将于8月初开售;9月12日,薛之谦携手黄龄献唱由导演冯小刚执导的电影《我不是潘金莲》的推广曲;9月15日,薛之谦担任《中国新歌声》第五战队队长强势踢馆《中国新歌声》;9月16日,薛之谦参与的《加油!向未来》在央视一套播出第十期;12月4日,与黄晓明、阮经天、沙溢、刘烨、岳云鹏合作加盟江苏卫视综艺节目《我们的挑战》,担任常驻嘉宾。2017年3月17日,发行单曲《高尚》;4月1日,其零片酬出演的喜剧电影《有完没完》上映,他在片中饰演痴情轻生男和平;随后,他还与杨幂、华晨宇一起担任首席星推官,参与偶像养成类娱乐选秀节目《明日之子》;4月8日,加盟音乐竞技综艺节目《金曲捞》;4月22日,“我好像在哪见过你”全国巡回演唱会首站在大连开启;5月7日,薛之谦获得第7届全球流行音乐年度盛典年度最佳男歌手,专辑《初学者》亦获得年度最受欢迎专辑奖,而专辑同名歌曲《初学者》则获得年度二十大金曲;6月20日,以歌手的蜡像造型成为上海杜莎夫人蜡像馆首位进驻杜莎音乐梦工厂的艺人;随后,他还获得MusicRadio榜中国TOP排行榜内地最佳男歌手;7月9日,与TFBOYS共同主演的青春励志成长校园剧《我们的少年时代》首播,薛之谦在剧中饰演废柴教师陶西。7月19日,在亚洲金曲大赏中,获得内地最佳男歌手奖。