阿立哌唑是D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂,也是5-HT2A受体的拮抗剂。与其它具有抗精神分裂症的药物一样,阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过D2和5-HT1A受体的部分激动作用及5-HT2A受体的拮抗作用的介导而产生。与其它受体的作用可能产生阿立哌唑临床上某些其它的作用,如对α1受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。毒理研究重复给药毒性:在白种大鼠为期26周剂量60mg/kg的长期毒性研究和为期2年剂量为40和60mg/kg[以mg/m2计,分别相当于人最大推荐剂量(MRHD)的13倍和19倍,以AUC计,相当于人在MRHD时暴露量的7~14倍]的致癌性研究中,动物出现视网膜变性。对白种小鼠和猴视网膜的评中未见视网膜变性。尚未进行作用机制的进一步研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。遗传毒性:在有或无代谢活化时,阿立哌唑及其代谢物(2,3-DCPP)在CHL细胞体外染色体畸变试验中呈现基因裂变作用,2,3-DCPP在无代谢活化时畸变数量增加。在体小鼠微核试验结果为阳性,但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌DNA修复试验、小鼠淋巴细胞正向基因突变试验、程序外DNA合成试验结果为阴性。生殖毒性:雌性大鼠交配前2周到妊娠7天经口给予阿立哌唑2、6和20mg/kg/天(以mg/m2计,分别相当于人MRHD的0.6、2和6倍)。所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加,但未见对生育力的损害。6、20mg/kg剂量组着床前丢失增加,20mg/kg组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前第9周至整个交配期经口给予阿立哌唑20、40和60mg/kg/天(以mg/m2计,分别相当于MRHD的6、13和19倍),60mg/kg组发现精子生成障碍,40和60mg/kg观察到前列腺萎缩,但未见对生育力的影响。动物研究中,阿立哌唑显示有发育毒性作用,包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期经口给予阿立哌唑3、10和30mg/kg/天[以mg/m2计,分别相当于MRHD的1、3和10倍]处理。30mg/kg剂量组妊娠期轻度延长。胎仔发育轻微延迟,表现为胎仔体重降低(30mg/kg),睾丸未降(30mg/kg),骨骼骨化延迟(10和30mg/kg)。对胚胎、胎仔或幼仔的存活未见影响。娩出的子代体重降低(10和30mg/kg),30mg/kg组肝膈小结及膈疝发生率增加(其它剂量组未见该现象)。(在30mg/kg剂量组,胎仔出现低发生率的膈疝)。出生后,10和30mg/kg组发现(子代)阴道开口延迟,30mg/kg组(子代)生殖能力受损(生育力、黄体、着床和活胎数降低,着床后丢失增加,可能是对雌性子代影响所致)。30mg/kg组可见母体毒性,但没有证据提示这些对发育的影响是母体毒性所继发的。妊娠家兔在致畸敏感期经口给予阿立哌唑10、30和100mg/kg/天(以AUC计,分别相当于人MRHD的2、3和11倍,以mg/m2计,分别相当于6、19和65倍)。100mg/kg剂量组母体摄食量降低,流产率增加,胎仔体重降低(30和100mg/kg)、骨骼畸形发生率增加(30和100mg/kg组胸骨节融合)及轻微骨骼异常(100mg/kg)。大鼠于围产期(从妊娠第17天到产后21天)经口给予阿立哌唑3、10和30mg/kg/天(以mg/m2计,分别相当于人MRHD的1、3和10倍),30mg/kg剂量组观察到轻微的母体毒性和轻微的妊娠期延长,死产增多,幼仔体重降低(持续到成年)及存活率下降。致癌性:在ICR小鼠和SD大鼠及F344大鼠上进行了终生致癌性研究。掺食法分别给予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10和30mg/kg/天,F344大鼠1、3和10mg/kg/天,SD大鼠10、20、40和60mg/kg/天,连续给药2年。在雄性小鼠和大鼠中,未见肿瘤生成。3到30mg/kg组(以AUC计,为人MRHD暴露量的0.1到0.9倍,以mg/m2计,为人MRHD的0.5到5倍),雌性小鼠垂体腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的发生率增加。雌性大鼠在剂量10mg/kg/天(以AUC,为人MRHD暴露量的0.1倍,以mg/m2计,为人MRHD的3倍)时,乳腺纤维腺瘤的发生率增加;在剂量为60mg/kg/天(以AUC,为人MRHD暴露量的14倍,以mg/m2计,为人MRHD的19倍)时,肾上腺皮质癌及混合肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率增加。长期给予其它抗精神分裂症药物后,发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变,并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑的致癌性研究中,没有测定血清催乳素水平。但是,在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药下,连续给药13周的研究中,观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药下,连续给药4周和13周的研究中,雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。药物滥用与依赖性:在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖研究中,突然停药观察到了戒断症状。临床试验中未出现药物渴求行为的倾向,但这些研究不系统,不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经活性药物一旦上市将被误用、转用,和/或滥用。因此,应仔细评估病人的药物滥用史,密切观察这种病人有无滥用(如,产生耐药性、用药量增加、药物渴求的行为)征兆。
【药代动力学】
阿立哌唑经口服后吸收良好,3-5小时内达到血药浓度峰值,口服片剂的绝对生物利用度为87%,其吸收不受食物影响。本品在体内分布广泛,静脉注射后的稳态分布容积为404L或4.9L/Kg。在治疗浓度下,阿立哌唑及其主要代谢产物脱氢阿立哌唑的血浆蛋白(主要是白蛋白)结合率超过99%。在体内,阿立哌唑主要经三种生物转化途径代谢:脱氢化、羟基化和N-脱烷基化。阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。稳态时,其活性代谢产物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑AUC的40%。阿立哌唑与脱氢阿立哌唑共同构成本品抗精神病有效成份。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的消除半衰期分别为75小时和94小时。大多数病人在给药后14天内达到两种活性成分的稳态浓度。稳态时,阿立哌唑的药代动力学与给药剂量成正比。口服单剂量的[C]标记的阿立哌唑后,在尿液和粪便中分别回收了大约25%和55%的放射活性,18%以原药经粪便排出,1%以原药经尿液排出。本品药代动力学不随患者的年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能、肾功能等改变而变化。故一般不需要因患者年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能、肾功能而调整剂量。
【适应症】
用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的短期(4周和6周)对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。
【用法用量】
由使用其它抗精神病药改用本品者:某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病药;而另一些患者开始使用时,应渐停原先使用的抗精神病药。同时服用抗精神病药的时间应最短。成人:口服,每日一次。起始剂量为10mg,用药2周后,可根据个体的疗效和耐受性情况逐渐增加剂量,最大可增至30mg。此后,可维持此剂量不变。每日最大剂量不应超过30mg。服用方法:保持手部干燥,迅速取出药片置于舌面,阿立哌唑口腔崩解片在数秒内即可崩解,不需用水或只需少量水,借吞咽动作入胃起效,患者不应试图将药片分开或咀嚼。
【不良反应】
在5592例精神分裂症、双相障碍的躁狂和阿尔茨海默氏病性痴呆患者参加的多剂量、上市前试验中,评估了阿立哌唑的安全性;其中暴露量约为3639病例年。总计1887例阿立哌唑治疗者至少治疗了180天,1251例阿立哌唑治疗者至少治疗了1年。由于患者的特征和其他因素与临床试验不同,因此下列表格中的数据不能用于预测普通医疗实践过程中不良反应的发生率。同样,引用的频率不能与从其他涉及不同治疗、使用和研究者的临床调查中获得的数据进行比较。然而,引用的数据确实可为医师提供某些基础,以评估药物和非药物因素对研究人群发生不良事件的相对贡献。同时,尽管报道的下列不良事件发生在临床研究期间,但并不—定是由阿立哌唑引起。