1. 无痛性损伤 竟 糖尿病患者,电疗时烧伤足部皮肤,因 为他没有感觉。 不 知 47岁,男性,糖尿病,打火机丢失,行 疼 走3小时后在鞋中发现,为此他失去了 痛 大脚趾。 ! 67岁,女性,糖尿病,穿带瓷片的鞋行 走,引起足底大面积溃疡。 DPN临床表现 DPN临床表现早期以感觉障碍为主,后期累及运动 神经,出现肌力、肌张力减弱,甚至肌肉萎缩、肢体 瘫痪。 DPN临床表现 ? 感觉神经损伤引起的障碍 感觉神经损伤导致感觉障碍,感觉障碍的程度与受累神经纤维大小有关 细纤维受累为主 以疼痛和感觉异常为主要症状 ? 疼痛异常表现为:钝痛、烧勺痛、刺痛、刀割样痛、撕裂痛、 压缩痛或痉挛性疼痛,多在晚间加剧,常常影响患者入睡 ? 感觉异常表现为:寒冷、发麻感、发木感、肿胀感、好似穿小 鞋的紧缩感以及烧灼感 10 粗纤维受累为主 主要影响足位置觉与振动觉 表现为:走路与站立不稳,特别在光线不佳的环境条件下、或者 闭目时更为明显,也称之为感觉性共济失调 踩棉花的感觉、所站地面有异样的感觉,有时用手翻书都困难, 甚至靠触摸来分辨手中所握物体如钱币的大小也有困难 细纤维受损较粗大纤维受损更多见,但最常见的还是细纤维与粗 纤维同时受累的混合型表现 糖尿病性神经病变的病理改变 节段性脱髓鞘 常见的病理改变 是节段性脱髓鞘和轴索变性 轴突变性 12 周围神经微循环障碍 (1)血管壁病变:糖尿病可引起神经的微血管结构蛋白和胶原蛋白的非酶糖基化,这种糖基化终产物的蓄积使滋养神 经的血管内皮细胞和基底膜增厚。 (2)血管扩张功能减弱:糖尿病的高血糖可使一氧化氮合成减少和其灭活增加; 糖尿病引起亚麻酸代谢障碍继而导 致花生四烯酸及前列环素2的减少。 一氧化氮和前列环素2是血管舒张因子,当这两种物质含量减少后,血管的扩张能力明显下降 而使神经组织的血供减少,出现缺血性损害。 (3)血流动力下降:糖尿病引起血液纤维蛋白原含量升高,而使血液粘稠度增加,血小板活性增加及聚集性加强,红 细胞变性能力下降等而导致血流明显的减慢。 上述三种病理过程可引起周围神经组织的血液供应减少,至达 到一定程度后,则表现为神经受损。 神经细胞代谢障碍 (1)山梨醇与果糖增多:高血糖可直接导致血旺细胞内的醛糖还原酶激活而将大量的葡萄糖催化生成山梨 醇,后者再转为果糖。而这两种物质可使神经细胞的渗透压显著增高而发生水肿。 (2)肌醇生成减少:因葡萄糖与肌醇结构相似,高血糖竞争性抑制神经细胞对肌醇的摄取,使肌醇生成显著 的减少,而导致神经髓鞘的稳定性和影响神经细胞内Na+-K+-ATP酶活性下降。 (3)蛋白糖化产物增加:葡萄糖可以与-氨基发生非酶触聚合反应而形成不可逆性糖基化终产物 (AGE)。后者可以使微血管基底膜增厚,破坏髓鞘的完整性和引起神经分泌与轴索传导功能异常。 (4)脂代谢异常:糖尿病时脂肪酸去饱和障碍,-亚麻酸减少而使前列环素减少;还使N-乙酰基-L肉毒碱减少 而导致长链脂肪酸蓄积,干扰神经细胞的功能。 神经细胞的营养因子减少 糖尿病可导致许多神经营养因子减少,如神经生长因子、胰岛素、胰岛素样生长 因子1与胰岛素样生长因子2等。 氧化应激 糖尿病高血糖状态下,一方面机体对自由基清除能力下降;另一方面,游离自 由基特别是氧自由基(OFR)大量增加,OFR不但损伤血管内皮,而且减弱NO的 血管舒张作用。 神经纤维自身免疫性损害 有研究发现糖尿病患者的周围神经组织中出现抗磷脂抗体阳性,提示此类患者存在 免疫功能异常。 遗传的个体易感性 临床研究发现,糖尿病的严重程度与周围神经损害并非呈正相关,因此,目前认 为,除高血糖外,遗传与环境因素同样在DPN的发生中起重要作用。 目前研究的比较多是醛糖还原酶(aldose reductase,AR)基因、神经生长因子 (NGF) 基因、降钙素基因相关肽(CGRP)基因、一氧化氮合酶(NOS)基因、Na+K+-ATP酶基因和抗氧化酶的基因。 2010ADA提出DSPN明确诊断标准 2005 ADA 2010 ADA 排除性诊断 主动性诊断 未提出较为严格的诊断标准 基于症状、体征和神经传导功能,提出较为严格的诊断标 准 定义和分类 1. 神经病变症状(远端、对称,排除其他需鉴别诊断的 病史) 国际上统一对DPN的简单定义 2. 体征(踝反射、压力觉、振动觉、刺痛觉、温度觉) 为“排除其他原因导致的糖 3. 神经传导功能 尿病患者出现末梢神经损伤 诊断标准 的症状或体征” 疑似 有DSPN的症状或体征 临床诊断 有DSPN的症状和体征 确诊 有DSPN的症状或体征 ,同时存在NCS异 常 亚临床 Solomon Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;332285-2293 Andrew J.M. et al. Diabetes 仅存在NCS异常—,—但2不01存0年在A症D状A D或P体N诊征疗规 范 诊断 需排除其他病变如颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、 颈腰椎退行性变)、脑梗塞、格林一巴利综合征、严重动静 脉血管病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等, 尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾 功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。 踝反射 五项简单筛查方 法 振动觉 压力觉 针刺痛觉 温度觉 需要注意的共性问题: 1. 双侧都要检查(除踝反射要双侧同时减弱或消失才可判断为阳性外,其余四项 感觉只要单侧异常或缺失就可判断为阳性); 2. 检查环境安静、舒适,温度适宜(25℃左右); 3. 注意避开胼胝、溃疡、疤痕和坏死组织等部位; 4. 检查前先检查患者的正常感觉/反射部位作为参照; 5. 不要让患者看到或听到筛查仪器,以免对患者判断造成主观干扰。 糖尿病周围神经病变的治疗 ? 早期严格控制血糖是治疗DPN的关键 ? 糖化血红蛋白小于7% ? 控制血压:小于140∕90mmgh ? 控制血脂:低密度脂蛋白胆固醇小于2.6mmol∕L 22 治疗-药物治疗 (1)改善微循环 主要是通过扩张小血管,缓解微血管痉挛,防治微血栓形成,以 提高周围神经的微循环血流,提高神经细胞供氧量,减少周围 神经的缺血性损害。 常用药物如尼莫地平、已酮可可碱、丁咯地尔、前列地尔 等。 治疗-药物治疗 (2)周围神经营养剂 主要通过增加或加强周围神经的相关营养因子,达到治疗作用。 最常用的是维生素类,如甲钴胺、腺苷钴胺、维生素B1, 临床研究神经生长因子、神经节苷脂、神经妥乐平、爱维治也有 一定治疗效果。 治疗-药物治疗 (3)周围神经保护剂 主要是通过抑制神经内的有害物质的产生或清除有害物质的堆积达到保护周围神经 的作用。 ①抗氧化:α-硫辛酸,是一种强有力的天然抗氧化剂,可以增加神经血流和清除 自由基,减少山梨醇,避免神经纤维水肿、坏死;促进神经元生长,且其副作用低。 ②抑制醛糖酶还原活性:依帕司他,通过抑制醛糖还原酶活性,降低山梨醇水平, 从而纠正神经组织的一些结构和功能异常,使神经传导速度加快。 治疗-药物治疗 (3)周围神经保护剂 ③门冬氨酸钾镁:提高周围神经内钾镁离子浓度,从而维持正常神经细胞的兴奋性, 改善神经传导。 治疗-药物治疗 (4)痛性神经病变(PDN)的治疗 常用药物包括抗惊厥药(如普瑞巴林、加巴喷丁等)、选择 性5-羟色胺和去甲肾上腺素再提取抑制剂(SNRIs)(如度洛西 汀、文拉法辛等)、三环类抗抑郁药(TCAs)(如阿米替林 等)、阿片类镇痛药(如曲马多、羟考酮控释片等)。 具体办法:在控制血糖的基础上,AAN和EFNS指南一致推荐 抗惊厥药(普瑞巴林或加巴喷丁)、SNRIs(度洛西汀)和TCA作 为PDN的一线治疗用药。 PDN的治疗 1.抗惊厥药:普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸纳、其他抗癫痫 药(如奥卡西平、拉莫三嗪、拉科酰胺) 药物 2.抗抑郁药 (1)三环类抗抑郁药:阿米替林、丙咪嗪 (2)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂:度洛西 汀和文拉法辛 (3)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂:西酞普兰、帕罗西汀、 氟西汀 非药物治疗 3.阿片类药物:曲马多、右美沙芬、硫酸吗啡、氧可酮 4.其他:辣椒素乳膏、硝酸异山梨酯喷雾、利多卡因贴片 经皮电刺激、针灸、红外照射等疗法。2011年美 国发布的PDN治疗指南认为电磁场、低强度激光或指 压按摩疗法可能不适用于治疗PDN。 外科治疗 外周神经减压手术 PDN的治疗 治疗-药物治疗 (4)痛性神经病变(PDN)的治疗 PDN治疗流程: 一线药物单药治疗 若疼痛无明显缓解 一线药物联合治疗 若疼痛无明显缓解 加用二线药物 局部治疗药物:如利多卡因贴皮剂、辣椒素软膏、异山梨酯喷 剂、硝酸甘油贴膜剂等 治疗-非药物治疗 非药物治疗 :高压氧、激光、光量子氧透射液体疗法等有一 定的疗效。 PDN的中医认识 ? 血瘀致痛,实痛,活血止痛 ? 阳虚致痛,虚痛,温阳止痛 ? 阳郁致痛,实痛,通阳止痛 ? 通阳与温阳并用,温通止痛 魏子孝教授经验 ? 益气养血、活血通络止痛 ? 当归活血汤合活络效灵丹加味:生黄芪、鸡血藤、当归、 丹参、制乳没、徐长卿、白芍、炙甘草、白芷 ? 镇痛方:白芍、徐长卿、蜈蚣、全虫 ? 通络止痛方:制乳没、当归、元胡、穿山甲、白芷 ? 温经止痛方:制川草乌、细辛、当归、生甘草 中医治疗-内服 (1)血痹 ①气虚血瘀型:主症见肢体麻木不仁,困倦乏力,以下肢为甚, 活动后好转,或伴肢凉疼痛,入夜疼痛加剧,舌质淡红略黯或 有瘀斑,苔薄白,脉细无力。 治法:益气养血、活血通络 方剂:黄芪桂枝五物汤合补阳还五汤加减 (基础方:生黄芪、陈皮、鸡血藤、当归、川芎、川牛膝、 赤白芍、桃仁、红花、地龙、土鳖虫) 中医治疗-内服 加减: 气虚明显者可加重黄芪用量,取其以补气来行血通络之义。 气短自汗明显,加太子参、麦冬以益气敛汗止阴。 血虚明显者加熟地黄、阿胶,取其活中有补、增水行舟之义。 病变以上肢为主加桑枝、桂枝。 以下肢为主加川牛膝、威灵仙。 症状重者,加强破血行瘀止痛之力,水蛭、制乳没。 有灼热感伴有阴虚者,去当归,加玄参、丹皮。 中医治疗-内服 ②阴虚血瘀型:主症见肢体麻木,或见灼痛夜甚,不可近衣被, 盗汗自汗,五心烦热,腰膝酸软,口干思饮,大便偏干不畅, 舌暗红少苔或无苔,脉细涩。 治法:补肾滋阴、活血通络 方剂:知柏地黄丸加桃红四物汤加减(基础方:知母、黄柏、生地 、丹皮、茯苓、泽泻、山药、山萸肉、桃仁、红花、当归、川芎 赤芍) 加减:以阴虚为主者加旱莲草、女贞子,以养阴清热。 以血瘀为主者加川芎、路路通、鬼箭羽,以活血通络。 中医治疗-内服 ③阳虚血瘀型:主症见肢体麻木,遇冷则痛,畏寒肢冷,腰膝酸软,或痛剧夜甚,口淡 不渴,大便不畅或大便溏薄,阳痿早泄, 舌淡暗体胖苔白厚或腻,脉沉细或沉迟。 治法:补肾温阳、活血通络 方剂:金匮肾气丸加桃红四物汤加减 (基础方:附子、桂枝、生地、丹皮、茯苓、泽泻、山药、 山萸、桃仁、红花、当归、川芎、赤芍) 中医治疗-内服 加减:以血瘀为重者加水蛭、全蝎,以破血行瘀。 肾阳虚为主者加用仙茅、仙灵脾、鹿角霜,以温肾助阳。 肢体怕凉、疼痛重者加用元胡、桂枝加量,以温经止痛。 阳痿不举者加巴戟天、锁阳、蜂房、蜈蚣等,以填精助阳起萎。 腹胀腹泻者可加用四君子汤助脾运化。 中医治疗-内服 ④痰瘀阻络型:主症见麻木不仁,常有定处,足如踩棉,肢体 困倦,头重如裹,昏蒙 不清,体多肥胖,口黏乏味,胸闷纳呆,腹胀不适,大便黏滞,舌质紫暗,舌体 胖大有齿痕,苔白厚腻,脉沉滑或 沉涩。 治法:祛痰化瘀、宣痹通络 方剂:指迷茯苓丸合黄芪桂枝五物汤加减 (基础方:茯苓、半夏、枳壳、 黄芪、桂枝、白芍、苍术、川芎、生甘草、意苡仁) 中医治疗-内服 加减:胸闷呕恶,口黏加藿香、佩兰,以芳香化湿。 肢体麻木较重者加独活、防风、 僵蚕,以祛风通络。 疼痛部位固定不移加白附子、白芥子,以化痰通络。 中医治疗-内服 (2)湿脚气 寒湿阻络:主症见足胫肿重无力,行动不便,麻木冷痛,下肢 皮温偏低,喜热畏凉 舌淡胖大边有齿痕,苔滑或薄白,脉沉细。 治法:行气降浊、宣化寒湿 方剂:鸡鸣散加减 (基础方:槟榔、木瓜、吴茱萸、生姜、苏叶、桑枝、 生薏苡仁、羌活、独活) 中医治疗-内服 加减:疼痛明显,可加穿山甲、土鳖虫、白芍、徐长卿、蜈蚣、全虫以祛瘀通络止痛。 若湿郁化热明显者,先予四妙勇安汤(银花、玄参、当归、甘草)合四妙散(苍术、黄 柏、川牛膝、薏苡仁)治之,并 酌情配伍羚羊角粉、秦皮、海桐皮、炙蜂房等清热止 痛之品。 中医药治疗PDN ? 叶天士认为“ 久痛入络,次则邪正混处其间,草本不能见效,当以虫蚁疏 逐, 以搜剔络中混处之邪” 。 ? 唐容川《本草问答》指出“ 动物之功利,尤甚于植物,以其动物之本性能 行而且具有攻性” ,拟用其飞灵走动、搜剔入络的特性, 以疗络病之顽疾。 我们常选用土鳖虫、地龙、蜈蚣、全蝎、乌梢蛇等。 各家经验 ? 麻黄、桂枝的温通止痛作用 ? 《日华子诸家本草》称麻黄“通九窍,调血脉,开毛孔皮 肤”,调血脉指麻黄能温通血脉。本品既入阳分,外可疏 通肌腠经络; 又入阴分,内可深入痰积瘀结,消瘀散结。 ? 桂枝,《药品化义》云“能领药至痛处”,《本草求真》 所言其症“有因风,因湿,因痰,因寒,因瘀,因虚之异, 需用桂枝以为向导”。 疼痛的中医认识 ? 《黄帝内经》关于痛证的论述,早有专篇,如《举痛论》 论述了寒病、热痛、寒热互见的病机及五脏卒痛的临床表 现。 ? 诸痛在肝:肝主疏泄。对气机的调节作用,敷布阳和之气 于五脏六腑;对血液循环的调节, “木气冲和条达,不致 遏郁,则血脉才能流畅”。气滞致痛、瘀滞致痛。 疼痛的中医认识 ? 神机失用:“神者,生之制也”,人身的知觉运动皆神机 所发也,故《灵枢·周痹篇》归纳为:“痛则神归元”。《内 经》病机十九条有两条是述及到疼痛病机:1、“诸痛疡 疮,皆属于心”,这里的疼痛虽然因火毒致病,但因为心 主神明,火热所致疼痛皆定位在心;2、“诸病跗肿,疼 酸惊骇”,魂为神之用,藏于肝,随神而往来,神机失司, 疼痛乃作,可见肝魂、心神致痛之由,并且与脑神失用, 密切相关。 疼痛的中医认识 ? 以寒热之邪为主要致病动因。虽然“不通则痛”,但所以 导致气血失和而不通,主要与寒热之邪及瘀滞有关,其中 尤其是寒、热二邪。《素问·痹论》云:“痛者,寒气多也, 有寒故痛也”《举痛论》亦云:“寒气人经而稽迟,注而 不行,客于脉外则血少,客于脉中则气不通,故卒然而 痛”,可见寒邪致病尤为重要。它如疼痛与痒、疮、惊骇 等症兼见多与热邪火毒致痛有关。 镇痛制方原则 ? 疏气令调,不忘调肝 ? (l)初伤在气而致痛,大柴胡汤治胁痛、腹痛、胃脘痛; 四逆散治胸痛等均是; ? (2)调整肝体用矛盾,勿忘酸甘化阴。如芍药甘草; ? (3)若气滞而致血瘀致痛,宜佐以活血,张锡纯活络效 灵丹治疗气血凝滞所致各种疼痛即是其例。 ? (4)入络则用“肝欲散,急食辛以散之,以辛补之”, 叶天士辛味活血通络法即是其例,如辛香温通汤(《肝 病证治概要》)。 镇痛制方原则 ? (5)久病人络,善用虫类药人络,叶天士云:“无血者 走气”使其作用于气分为主,通阳散结,使清阳之气疏通, 药如全蝎、蜂房、僵蚕、蝉衣、地龙,蜈蚣、九香虫等: “有血者走血”,如蜣螂、水蛭等,活血祛瘀。 镇痛制方原则 ? 通神为要。任继学云:“神机不伸治当通神气,调魂魄, 然通神之法,又分行气通神、理气通神、活血透络通神、 温阳益气通神,酸甘柔化通神等不同。”选用一些特异性 药物于当用方中似乎通神、调神、清神、安神等效果更好, 常用药物如龙齿、百合、青黛、茯神、金箔、建莲等。 镇痛制方原则 ? 温寒清热,审因论治。“寒者温之,热者清之”,也有表象 出现不寒不热,而表现以瘀滞为主的疼府,如邓铁涛的 “五灵止痛散”(五灵脂、蒲黄、冰片) 小结 DPN发病是多种因素综合作用的结果,同时也是临床治疗 难点之一,无论中西医治疗,目前尚无某一种药物或治法优势突 出,故采取联合治疗方法,长期治疗才能有效。 中医药治疗辨证论治,联合西药治疗,优势互补,对提高综合临 床疗效起到了重要作用。 请各位老师指导!