酒精在人体内的代谢
摄入体内的酒精除少量通过肺呼吸、尿液直接排泄外,95%以上系在体内分解代谢,而肝脏是酒精代谢的主要器官。乙醇首先在肝细胞浆中经乙醇脱氢酶(ADH)氧化成乙醛,乙醛在肝细胞线粒体内由乙醛脱氢酶(ALDH)氧化为乙酸,最后乙酸由肝脏释放入血液,在外周组织中氧化成二氧化碳、水和能量。酒精也可以通过肝细胞微粒体乙醇氧化酶(MEOS)、过氧化氢酶降解。MEOS中细胞色素P450CYP2E1是代谢限速酶,可由酒精的诱导而加速乙醇分解,是酒量增加的原因之一;另外,饮酒量的多少与乙醛脱氢酶有关,乙醛脱氢酶存在遗传多态性。亚洲人种乙醛脱氢酶的同工酶存在代谢缓慢型,这类人群少量饮酒血中乙醛浓度就可增高,导致颜面潮红,心跳加快和头痛。这样就会限制了这些人大量饮酒;另一方面,这些人如果过量饮酒则更易引起肝损害。
酒精性肝损害的机制
酒精引起的肝损害是多因素综合作用的结果,目前认为与下述机制有关。
在乙醇氧化为乙醛、乙醛氧化为乙酸的过程中,必将消耗大量的辅酶Ⅰ和氧,使还原型辅酶Ⅰ(NADH)/辅酶Ⅰ(NAD)比值升高,从而引起肝细胞代谢紊乱:(1)抑制ADH活性,妨碍乙醇进一步代谢,体内乙醇增多,乙醇直接刺激肾上腺和下垂体的分泌,使脂肪合成和分布异常;(2)抑制三羧酸循环,引起能量代谢异常,ATP产生不足,细胞膜离子泵功能失常,使细胞代谢发生紊乱;(3)促使丙酮酸大量转变成乳酸,减少糖异生,诱发低血糖症;(4)乳酸增多,并因此抑制肾脏排泌尿酸而引起高尿酸血症,刺激肝内胶原蛋白合成诱发肝内纤维组织增生;(5)乙醇本身也可直接影响肝细胞的稳定性,高浓度酒精短期暴露于各种不同的生物膜,均可造成生物膜的损伤;低浓度酒精持久暴露可使肝细胞内微小结构发生改变,线粒体肿胀变形,线粒体排列紊乱,胞质内出现酒精透明小体等改变;(6)酒精一方面增加肝内毒性氧的产生,另一方面又破坏体内抗氧自由基的正常保护机制,最终导致脂质类过氧化发生;(7)酒精能诱导细胞色素P450生物转换系统,增加酗酒者对某些环境毒素的易感性。长期饮酒者肝脏对毒性物质的解毒功能下降,使肝脏对异烟肼、醋酰氨酚、四氯化碳的降解作用减弱,从而出现对这些化合物肝毒阈显著降低。
二次损伤学说
酒精因素作为初次打击,通过氧化应激促使反应性氧化物增加,诱发肝脏脂肪聚集。在脂质氧化中产生大量的活性氧及炎性细胞因子,使脂肪变的肝细胞发生二次损伤,造成肝细胞炎症、坏死和纤维化。
内毒素的作用
酗酒者可引起肠黏膜屏障损伤、通透性增加,肠细菌移位以及正常的免疫功能受到抑制,导致肠源性内毒素血症,损害肝脏网状内皮系统,激活库普弗细胞产生致炎细胞因子,尤其是肿瘤坏死因子、白细胞介素1、6和8等,导致酒精性肝炎。
免疫因素
免疫因素可能参与了ALD的发病机理,例如,尽管以前肝组织学改变和临床症状好转,但只要再重新饮酒就可迅速地发生酒精性肝炎。一些患者即使已戒酒,肝脏的损害仍继续发展;而长期嗜酒者可伴有高球蛋白血症和自身抗体等。乙醛选择性与细胞膜上的某些蛋白质结合为乙醛-蛋白质复合物作为抗原,刺激机体产生抗体,导致免疫性损伤;同时也促使各种炎症细胞释放炎症因子,引起肝脏纤维化。
营养因素
长期大量饮酒可致消化吸收不良,进而导致营养素缺乏,营养不良与酒精协同作用导致肝脏损害。饮酒可因热量增加而没有食欲,进而导致蛋白质、脂肪、维生素和矿物质等营养物质缺乏,营养物质的缺乏或过量均可不同程度地增加对肝脏的损害。中、重度酒精性肝炎和失代偿期肝硬化患者通常合并有不同程度的营养不良,蛋白质缺乏性营养不良的存在和程度是决定ALD患者临床结局的重要因素。肥胖和超重也增加ALD的风险。
肝脏微循环障碍和低氧血症
长期大量饮酒者的门静脉血中酒精浓度过高,可使肝内血管收缩、血流减少、门脉高压。血流动力学紊乱、供氧减少及酒精代谢中耗氧量增加,可加重低氧血症,导致肝功能进一步损害。
ALD的发病机制尚未完全明了,研究已证实其主要是由酒精及其代谢产物对肝脏的直接毒性作用,导致肝细胞代谢紊乱、肝组织免疫系统受损、肝脏微循环障碍、低氧血症和各种营养物质缺乏等损伤。近年来,ALD的发病率在不断上升,给家庭和社会都带来了沉重的负担,已成为重要的公共卫生问题。所以进一步探讨ALD的确切发病机制,将有助于更好地预防和治疗ALD,降低酒精性肝病的发病率。
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