天启三年(1623年),秦良玉上书说:“我带着秦翼明、秦拱明裹粮出战,先后取得了像红崖墩三战那样的胜利。可是那些离间我们君臣的大将们,他们没见过贼兵的面,却在那里整天挥着胳膊吹嘘,等到和贼兵对垒时,就闻风而逃。那些自己被贼兵打败了的人就担心别人战胜贼兵;自己被贼兵吓住了的人就怕别人胆子比贼兵大。像总兵李维新,他在渡河一战中失败回营,反而拒我于门外,不容我进城相见。以一个六尺身躯的大男子忌妒一个巾帼妇人,他如果夜静时想一想就应当羞死。”,皇帝朱由校于是下诏文武大臣必须以礼招待秦良玉,不得有任何猜忌。天启四年(1624年),秦民屏随巡抚王三善率军在陆广作战失败,王三善率先逃走。秦民屏在大方大破贼兵,屡战屡胜。退兵时,遭到贼兵袭击,奋战而死,秦民屏两个儿子秦佐明、秦祚明突围而出但也重伤。秦良玉上书请求抚恤,朝廷于是追赠秦民屏为都督同知,并立祠祭祀,两个儿子封参将,秦翼明、秦拱明官至副总兵。崇祯三年(1630年),清军大举进攻,永平四城失守,皇太极进围京都。秦良玉率秦翼明奉诏勤王,并拿出家中的资产充作军饷。皇帝朱由检特意下诏表扬,并于平台召见秦良玉,赏赐秦良玉钱币牲畜酒水等,并赋诗四首表彰秦良玉的功劳。皇太极退兵后,秦良玉率兵回乡,而秦翼明就在京畿附近驻扎。崇祯四年(1631年),孙承宗修筑大凌河城,秦翼明领一万人进行保护,修成后率兵回。崇祯七年(1634年),流贼打下河南,朝廷任命秦翼明为总兵官,让他率领军队前去讨伐。次年,总兵邓王己死后,因为他的部下都是四川人,朝廷就下令让秦翼明率领他们,在青崖河、吴家堰、袁家坪连连打败贼兵,扼住了贼兵通往郧西的道路。但秦翼明的性情慌张、胆子不大,部下的将领连连失败,他却不如实向上汇报,因此被免去了都督军衔,贬官二级,继续剿贼,后来他跟从卢象升在谷城追逐贼兵。贼兵逃往均州,秦翼明在清石铺打败了他们。贼兵进入了山地自卫,秦翼明又打败了他们。接着又在界山、三道河、花园沟连连破贼,捉住黑煞神、飞山虎两位贼军将领。贼兵出没在郧阳、襄阳一带,巡抚郧阳的苗胙土派遣使者去招降贼寇时,秦翼明赞成此事,结果上当受骗了,贼兵最终没有投降。秦翼明、苗胙土都受到弹劾。后来贼兵进犯襄阳,翼明连续作战获取战果,屯兵庙滩,用来扼守汉江的浅水处。只是罗汝才、刘国能却从深水处渡了过去,接着就在蕲春、黄冈一带大肆骚扰。崇祯皇帝于是罢了苗胙土的官,并严厉批评了秦翼明,不久秦翼明又被弹劾,解除了官职。崇祯七年(1634年),张献忠攻陷川东重镇夔州(今重庆奉节),秦良玉率军赶到,张献忠不战而走。秦良玉率军追击,与正好回川的儿子马祥麟前后夹击,打败张献忠,使之退走湖广。而后张献忠受朝廷招安。崇祯十三年(1640年),张献忠联合罗汝才再次造反,罗汝才率兵攻打夔州。秦良玉率军前往,罗汝才不战而走,秦良玉追至马家寨,大破罗汝才,斩首六百级,秦良玉又率军追击,先后在留马垭、谭家坪北山、仙寺岭大破敌兵,将其首领东山虎斩杀,活捉副塌天,惠登相、王光恩投降,并夺取了罗汝才的帅旗,罗汝才军逐渐走向衰落。同年,杨嗣昌自请为督师入川剿贼。杨嗣昌主张驱贼入川的战略,调离四川精锐入楚,四川巡抚邵捷春领二万老弱残兵守重庆,所倚重的将领只有张令和秦良玉,但邵捷春不争山夺险,消极防守,让秦良玉在重庆附近三四十里处设防,派遣张令守黄泥洼。秦良玉乃向已经辞官的绵州(今四川绵阳)知州陆逊之感叹,深刻指出这种布防的弊端,以与邵捷春一同战死为耻。不久,邵捷春移营至大昌,监军万元吉也屯兵巫山,与秦良玉相互呼应。十月,张献忠先后在观音岩、三黄岭大破官军,随后从上马渡过长江进军,秦良玉与张令急率军于竹箘坪阻击,挫败了贼军的前锋。但不久张令战死,秦良玉前去援救没有成功,辗转作战又失败了,部下的三万人几乎全部战死。秦良玉于是单独求见邵捷春,建议调用自己二万溪峒的士兵用来击破贼军,自己愿出一半粮饷,其余一半需要官府支持。但邵捷春与杨嗣昌不合,且仓库中没有现成的粮食,所以拒绝了。秦良玉就只好叹息而归。当时摇天动、黄龙等十三家贼兵在四川横行。有一个叫秦缵勋的人,是秦良玉的族人,给贼兵当了耳目,被捉拿后杀死狱卒逃跑了。良玉抓获了他,把他交给了官府,他的手下也没有一个逃脱。崇祯十六年(1643年),张献忠攻陷武昌,处死楚王朱华奎,率兵再次进犯四川,秦良玉上呈全四川形势给巡抚陈士奇,建议派兵守十三个关隘,但陈士奇不用,秦良玉又找巡按刘之勃,刘之勃同意秦良玉的计策,但是却无兵可派。崇祯十七年(1644年),张献忠领大军长驱直入,再次进犯夔州,秦良玉率军前往救援,但寡不敌众,被击溃。张献忠攻下成都后,秦良玉对部下说:“我兄弟二人都战死沙场,我一个妇人,受国恩二十年。到现在这种地步,也敢与贼势不两立!”于是秦良玉分兵守卫石砫境,张献忠到处招降四川土司,却不敢来石砫。隆武二年(清顺治三年,1646 年),远在福建的隆武帝朱聿键派使节专程赴石柱,加封秦良玉太保兼太子太保衔,封忠贞侯(钱海岳《南明史》为忠州侯)。同时近在西南的永历帝朱由榔加封秦良玉太子太傅,任以四川招讨使,仍以镇东将军督兵平定川中诸贼。永历二年,明朝宗室朱荣藩称监国于忠州,派使者征粮于秦良玉,秦良玉不应,朱荣藩遣军攻之,秦良玉求救于李占春,朱荣藩才退走。五月二十日(清顺治五年,1648年7月10日)寿终而死,享年 75 岁。明朝末年,清军的入侵和农民的暴动使得社会形式动荡不安。督师孙承宗因受到朝中大臣的弹劾,被迫精兵简将,而用于防备清军入侵所修筑的关锦防线也被新上任的督师高第破坏。孙承宗用解了京都之围后被再次启用,于是到辽东准备修复大凌河,边关重地可能随时会遭到清军的袭击,但因为之前精兵简将,兵力的调配明显出现了不足的状况,秦良玉于是领石砫兵共计一万一千八百一十八人去驻守大凌河,保证大凌河的修复如期竣工。对辽东抵御清军做出了极大的贡献。四川土司奢崇明及农民义军领袖张献忠先后在四川境内作乱,明朝官军在与乱军交战过程中大都怯懦不前,甚至有贪图敌人贿赂原地逗留的,秦良玉率领“白杆兵”一马当先,不但取得了胜利,也对官军起到了鼓舞的作用,让各路官军相互配合,最终将奢崇明击败。张献忠虽然是农民义军领袖,但也在四川做了许多坏事,四川百姓因为奢崇明、张献忠等人叛乱屡遭磨难。