1927年,八一南昌起义时,中共前敌委员会设立了总政治部,郭沫若任主任。1930年8月,中央军委又设立了总政治部,鲁易任主任。1931年2月,中央苏区中革军委总政治部成立。毛泽东任主任,邓小平任副主任。下设秘书处、组织部、宣传部、政务处、青年部、红军最高军事裁判所、红军后方政治部等机构。1931年11月25日,中华苏维埃共和国中央革命军事委员会总政治部成立,与中华苏维埃共和国中央革命军事委员会同驻瑞金洋溪村。1932年1月,军委总政治部改为中国工农红军总政治部。王稼祥任主任,贺昌、李富春先后代理主任。先后设置秘书处、组织部、破坏部、白军工作部、地方工作部、军校部、红军最高军事裁判所、红军总务委员会、马列主义研究总会、红军没收征发委员会等机构。1932年2月,改为中国工农红军总政治部,驻地不变。1932年6月,中国工农红军总政治部与中革军委一起,随军在前方。1933年6月,与中革军委一起迁回瑞金,驻于白屋子,1934年7月迁驻瑞金梅坑村。1935年11月,又改称为中华苏维埃西北革命军事委员会总政治部。西北革命军事委员会政治部兼红一方面军政治部,王稼祥任主任(因伤未到任),副主任杨尚昆代理主任。下设秘书处,组织、宣传、敌工、地方工作部和巡视团,红军后方政治部改称军委后方政治部。1936年,增设抗日统一战线工作部。1937年8月,红军总政治部改为八路军政治部;10月,恢复中央军委总政治部名称。1938年2月,中央军委总政治部以八路军政治部名义出现。年底增设总政治部党务委员会。1941年,总政治部增设锄奸部、敌工(破坏)部、联络部。1943年1月,恢复军委总政治部名称。抗战时期先后担任或代任过总政治部主任的有:毛泽东、任弼时、王稼祥、刘少奇。1945年8月,中央军委副主席刘少奇兼任总政治部主任,程子华、傅钟先后任副主任。