2016年,与苗圃、姜武、李宗翰合作主演古装神话剧《修仙记之何仙姑传》,在剧中饰演八仙之一的韩湘子;同年10月,参加浙江卫视原创季播喜剧竞演节目《喜剧总动员》;同年12月15日,其主演的奇幻动作电影《长城》上映,而他在片中则饰演了枢密院特使沈大人;同年12月31日,参加浙江卫视跨年演唱会,并演唱了《超级英雄》、《五环之歌》等歌曲。
2017年2月26日,获得电视剧品质盛典年度表现力大奖;同年3月15日,获得时尚先生年度盛典年度实力偶像奖;同年,参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧》;5月10日,宣布和女友程晓玥录制江苏卫视恋爱情感节目《我们相爱吧之爱有天意》;7月,参演张艺谋执导的古装电影《影》;9月,化名为“八块腹肌带你飞”参加江苏卫视音乐挑战类真人秀节目《蒙面唱将猜猜猜第二季》的录制,并演唱了歌曲《我怀念的》;10月9日,与袁姗姗搭档主演的都市情感剧《国民大生活》首播,在剧中担纲男主角,饰演在异国他乡因意外而与陆露相遇相爱的北京小伙王舒望;12月5日,与郭碧婷搭档主演的古装武侠剧《国士无双黄飞鸿》在腾讯视频开播,在剧中饰演正直善良且武功高强的男主角黄飞鸿;12月8日,获得商业星力量巅峰人物年度盛典年度吸引力明星奖;12月29日,其主演的爱情电影《前任3:再见前任》上映。
2018年1月1日,获得国剧盛典年度影响力剧星奖;2月15日,郑恺首登中央电视台春节联欢晚会,与大兵、娄乃鸣等表演小品《同喜同乐》;3月26日,与杨子珊搭档主演的都市情感剧《好久不见》首播,在剧中饰演男主角贺言,并演唱同名主题曲《好久不见》;4月13日,继续参与录制浙江卫视明星户外竞技真人秀《奔跑吧第二季》;5月19日,作为上海戏剧学院2004级“人气班”成员参与录制东方卫视体验型励志综艺节目《青春同学会》;同年,与张国立、林峯、种丹妮合作主演动作悬疑犯罪剧《也平凡》,在剧中饰演逻辑思维能力超凡的季凡,并且郑恺在剧中首次尝试以出品人的身份参与影视剧制作;10月25日,获得时装之夜年度盛典时代创造力奖。