风向标”之誉的拉斯克奖得主名单在美国纽约诞生,一位81岁的中国女药学家赫然在列,填补了华人十年未获此奖的空白,也造就了第一位在中国独立完成研究的获奖者。以“抗疟神药”拯救千万人生命,自己却安守清贫默默耕耘,她以百折不挠的精神在中华科技史上书写下又一段传奇。 传奇的锻造者,名叫屠呦呦,中国中医科学院研究员,青蒿素研发中心主任。 寸草心,几度寒暑报春晖 “呦呦鹿鸣,食野之苹”,《诗经·小雅》的名句寄托了屠呦呦父母对她的美好期待。作为一名生药学专业学生,屠呦呦考入北大医学院时就和植物等天然药物的研发应用结下不解之缘。从1955年进入中医研究院(现为中国中医科学院)来,她几十年如一日,埋首于深爱的事业中,将一份份漂亮的成绩单回馈给党和人民。 为什么屠呦呦可以在平凡岗位上大有作为?或许我们可以从她说过的一句话中找到答案:“一个科技工作者,是不该满足于现状的,要对党、对人民不断有新的奉献。”屠呦呦入职时正值中医研究院初创期,条件艰苦,设备奇缺,实验室连基本通风设施都没有,经常和各种化学溶液打交道的屠呦呦身体很快受到损害,一度患上中毒性肝炎。除了在实验室内“摇瓶子”外,她还常常“一头汗两腿泥”地去野外采集样本,先后解决了中药半边莲及银柴胡的品种混乱问题,为防治血吸虫病做出贡献;结合历代古籍和各省经验,完成《中药炮炙经验集成》的主要编著工作。屠呦呦最引人瞩目的成就是发现青蒿素,作为防治疟疾的一线药物,“它每年在全世界,尤其是发展中国家,拯救了成千上万的生命,并且在与疟疾这种致命疾病的持续战斗中产生了长远的医疗福利。”拉斯克基金会如是说。 传承者,古代医书淘到金 1971年10月4日,一双双眼睛紧张地盯着191号青蒿提取物样品抗疟实验的最后成果。随着检测结果的揭晓,整个实验室都沸腾了:该样品对疟原虫的抑制率达到了100%! 时间追溯到1967年5月23日,我国紧急启动“疟疾防治药物研究工作协作”项目,代号为“523”。项目背后是残酷的现实:由于恶性疟原虫对氯喹为代表的老一代抗疟药产生抗药性,如何发明新药成为世界性的棘手问题。 临危受命,屠呦呦被任命为“523”项目中医研究院科研组长。要在设施简陋和信息渠道不畅条件下、短时间内对几千种中草药进行筛选,其难度无异于大海捞针。但这些看似难以逾越的阻碍反而激发了她的斗志:通过翻阅历代本草医籍,四处走访老中医,甚至连群众来信都没放过,屠呦呦终于在2000多种方药中整理出一张含有640多种草药、包括青蒿在内的《抗疟单验方集》。可在最初的动物实验中,青蒿的效果并不出彩,屠呦呦的寻找也一度陷入僵局。 到底是哪个环节出了问题呢?屠呦呦再一次转向古老中国智慧,重新在经典医籍中细细翻找,突然,葛洪《肘后备急方》中的几句话牢牢抓住她的目光:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”一语惊醒梦中人,屠呦呦马上意识到问题可能出在常用的“水煎”法上,因为高温会破坏青蒿中的有效成分,她随即另辟蹊径采用低沸点溶剂进行实验。 追梦人,求索之路无止境 成功,在190次失败之后。1971年,屠呦呦课题组在第191次低沸点实验中发现了抗疟效果为100%的青蒿提取物。1972年,该成果得到重视,研究人员从这一提取物中提炼出抗疟有效成分青蒿素。这些成就并未让屠呦呦止步,1992年,针对青蒿素成本高、对疟疾难以根治等缺点,她又发明出双氢青蒿素这一抗疟疗效为前者10倍的“升级版”。 青蒿,南北方都很常见的一种植物,郁郁葱葱地长在山野里,外表朴实无华,却内蕴治病救人的魔力。正是如青蒿一样的科学追梦人,大爱在左,奉献在右,随时播种,随时开花,将生命长途点缀得花香弥漫,绿意盎然,让不同地域、种族的人一起吮吸现代科技的芬芳。 人物访谈 青蒿是传统中药,最早载于《五十二病方》。《本草经》名草蒿,又名青蒿,自公元340年东晋葛洪《肘后备急方》以后,各代书籍屡有青蒿治疗疟疾的记载。 但是,“原生态中药”就其外观、质量控制、效价、适应证、服用方法等,很难被国际上接受。所以,青蒿素类药物的成功,不但是世界抗疟药物的一大突破,而且在中药现代化和国际化方面也是一个典范。 据世卫组织最新的2009年统计数据,世界上约有2.5亿人感染疟疾,将近1百万人因感染疟原虫而死亡,如果没有屠呦呦发现的青蒿素,那么2.5亿疟疾感染者中有更多的人无法幸存下来。中国中医研究院的屠呦呦和她的课题组,经过多年的研究探索,提取了中国传统中草药青蒿中的有效成份青蒿素,成为如今最有效的疟疾防治药物。 最早治疗疟疾的药物是奎宁,一种取自于金鸡纳树树皮的药物。1934年科学家合成了疟疾特效药之一氯喹,因其毒副作用至少被搁置了10年,直到二次大战期间,美国进行的临床实验表明氯喹是一种非常有效的抗疟药物,1947年才被引入临床实践,用于预防和治疗疟疾。遗憾的是,后来又出现了一些对氯喹产生抗药性的疟原虫。 青蒿抗疟效果发现的过程 由疟原虫引起的疟疾几千年来一直是威胁人类生命的传染性疾病,上世纪50年代,由于疟原虫对氯喹等现有抗疟疾药物产生了抗药性,一度被压制的疟疾又卷土重来,研制新的抗疟疾药物已是刻不容缓。1967年,由中国60多个研究机构、500多名植物化学和药理学研究人员共同参与,旨在尽快研制出抗疟新药的“523项目”正式启动,1969年初,屠呦呦被任命为中国中医研究院中药研究所“523项目”的课题组长,在中国传统医学医药宝库中寻找分离治疗疟疾的有效成份。 生物学家和医学家、诺贝尔医学奖得主约瑟夫·戈尔斯坦曾说,生物医学的发展主要通过两种不同的途径,一是发现,二是发明创造,而屠呦呦作为一位植物化学家,特别是在20世纪60年代至80年代期间,却有幸同时通过这两种途径发现了青蒿素及其抗疟功效,开创了人类抗疟之路的一个新的里程碑,为人类作出了巨大的贡献,她和她的同事们挽救了数百万人的生命,并得到了世卫组织和世界医学界的肯定和高度赞赏。 自1969年起,屠呦呦和她的研究小组查阅了大量文献资料,经过一次又一次的失败和两年的艰苦努力,在2000多种中草药中筛选出了最有希望的青蒿,但初期研究并非一帆风顺,最初的实验结果并不十分理想。 在查阅了大量文献后,屠呦呦在公元340年间东晋葛洪的《肘后备急方》中发现了对青蒿治疗方法的描述:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”为何古人将青蒿“绞取汁”,而不用传统的水煎熬煮中药之法呢?屠呦呦意识到可能是煮沸和高温提取破坏了青蒿中的活性成份,于是她改变了原来的提取方法,以低沸点溶剂乙醚来提取其有效成份,并去除了没有抗疟活性且有毒副作用的酸性部分,保留了抗疟活性强、安全可靠的中性部分,在明显提高青蒿防治疟疾效果的同时,也大幅降低了其毒性。1971年提取的编号为191的青蒿萃取液,在治疗被P。berghei疟原虫感染的小鼠和被P。cynomolgi疟原虫感染的猴子时,有效率达到了100%。这一发现是青蒿中有效成份青蒿素发现过程中的一个重大突破。 尽管从中国传统医学文献中得到了很大的启发,但大量筛选鉴别工作还需要屠呦呦亲自去做。例如,青蒿只是传统中草药中的一个类别,其中包括了6种不同的中草药,每一种都包含了不同的化学成份,治疗疟疾的效果也有所不同。葛洪的著作中并没有具体指明哪一种青蒿可用来治疗疟疾,也没有指明入药的是青蒿植物的哪一部分,是根,茎,还是叶子?“523项目”云南的研究人员发现,有一种学名叫做“黄花蒿”的青蒿提取物对治疗疟疾最有效,但这种效果在之后的实验中并没有重复出现,与文献记载中所说的效果并不完全吻合,这又是怎么回事? 为了弄清楚这是怎么回事,屠呦呦一方面继续在文献中寻找答案,一方面进行实验求证。反复实验和研究分析,屠呦呦发现青蒿药材含有抗疟活性的部分是叶片,而非其它部位,而且只有新鲜的叶子才含有青蒿素有效成份。此外,课题组还发现了最佳采摘时机是在植物即将开花之前,那时叶片中所含的青蒿素最为丰富。屠呦呦还对不同产地“黄花蒿”中的青蒿素含量进行了分析评估。她说:“所有这些不确定因素,正是导致我们初期研究结果不理想不稳定,并让我们备感困惑的原因。”然而,她在研究中的坚持和毅力却着实令人敬佩。 从分子结构到药物研制 青蒿素治疗疟疾在动物实验中获得了完全的成功,那么,它对人类也有效吗?作用于人类身上是否安全有效呢?为了尽快确定这一点,屠呦呦和她的同事们勇敢地充当了首批志愿者,在他们自己身上进行实验,在当时没有关于药物安全性和临床效果评估程序的情况下,这是他们用中草药治疗疟疾获得信心的唯一办法。她表示:“我们需要尽可能快地证明这种好不容易发现的治疟药物的临床效果,这就是我们以身试药的真正动机。” 在自己身上实验获得成功之后,屠呦呦和她的课题组深入到海南地区,进行实地考察。在21位感染了Plasmodium。vivax和P。falciparum这两种疟原虫的患者身上试用之后,发现青蒿素治疗疟疾的临床效果出奇之好,与使用氯喹的病人对照组疟疾病人相比较,使用青蒿素治疗的病人很快退烧,血液中的疟原虫也很快消失。 屠呦呦下一步要做的就是提取青蒿中的有效成份。之前,青蒿中的有效成份青蒿素未提纯分离出来,这种有效成份的化学结构也还未知。1972年,屠呦呦和她的同事在青蒿中提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体,一种熔点为156℃~157℃的活性成份,他们将这种无色的结晶体物质命名为青蒿素。屠呦呦知道,正如约瑟夫·戈尔斯坦所说的那样,这一发现只是第一步,接下来的第二步才是创造性的工作,如何将这种具有抗疟功效的天然分子转化为一种强效抗疟药物。 屠呦呦他们分离出来的晶体,即青蒿素的抗疟疾效果极好,他们终于找到了一种抗疟疾的有效药物。屠呦呦说:“我们注意到,病人开始退烧,这是疟疾患者症状消除,病情好转的迹象。更重要的是,我们还发现,病人血样中的疟原虫也消失了。这时候,我们得出结论,这种药物不仅仅只是减轻症状,而是能够治愈这种疾病。我们观察发现,青蒿素能够在疟原虫生命周期中任何一个阶段将其杀灭。” 1979年12月,青蒿素最早的英文报道出现时,青蒿素及其衍生物已在2000名病患者身上进行了测试,其中一些患者感染了氯喹抗药性疟原虫。 屠呦呦研究小组最初进行临床测试的药物形式是片剂,但结果并不太理想,后来改成一种新的形式——青蒿素提纯物的胶囊,由此开辟了发明一种抗疟疾新药的道路。除了考虑药物的配方和生产之外,屠呦呦和她的研究小组还考虑如何将这一发现推向世界,以造福于全人类。 1973年,屠呦呦合成出了双氢青蒿素,以证实其羟(基)氢氧基族的化学结构,但当时她却不知道自己合成出来的这种化学物质以后被证明比天然青蒿素的效果还要强得多。1975年,在中国科学院上海有机所和中科院生物物理所的协助下,确定了青蒿素的立体化学结构。 走向世界的青蒿素 上世纪70年代中期,广州中医药大学的李国桥教授用青蒿素和其衍生物进行了临床试验,试验结果表明,以青蒿素为基础的抗疟药物比一些传统抗疟药物,如氯喹和奎宁有着更好的疗效。 继第一次大规模试验之后,香港远东研究基金会的基斯·阿罗德加入到了李国桥对青蒿素的测试研究中,两年后,他们联合发表了一篇有关青蒿素临床试验的论文。之后,他们将青蒿素与其它已知抗疟疾药物进行对比,在不增加副作用的情况下,青蒿素的疗效明显有所提高。多年的临床实践表明,青蒿素被认为是目前最为有效的抗疟药物。 1977年,青蒿素的化学结构公开发表,同一年,青蒿素的分子式和相关论文很快被美国《化学文摘》所引用。1979年,中国科学技术委员会授予屠呦呦科研小组的此项工作为国家科技发明奖,以表彰他们发现青蒿素及其抗疟疾功效。 1981年,由联合国开发计划署、世界银行和世界卫生组织发起,在北京举办的抗疟疾科研工作小组第四次会议上,青蒿素及其抗疟功效引起了热烈的反响。屠呦呦在会议上第一个发言,作了关于青蒿素研究的学术报告。