癌痛三阶梯治疗的临床应用 成都市第五人民医院肿瘤科 王云涛 疼痛分类 疼痛定义: 伴随着组织损伤或潜在的组织损伤并由这种损伤引起的一种不愉快 的感觉和情绪体验 (International Association for the Study of Pain ,IASP)1994 急性疼痛:突发,爆发,创伤或疾病 急性疼痛是疾病的一个症状 慢性疼痛(>6个月): 重复性疼痛刺激造成神经系统持续性“重塑”(Neuroplasticity): 慢性疼痛或者由于不充分镇痛造成的持续性疼痛导致抑郁或精神障碍 ,导致躯体永久性损毁。 致敏→敏化 → 神经“塑形”基础上的恶性循环,一个独立的疾病。 慢性疼痛本身就是一种疾病 癌痛 约30%-50%肿瘤病人、75 %-90%的晚期肿瘤患者及 伴有骨转移绝大多数患者经历癌痛; 癌痛是肿瘤病人的第五大生命体征; 癌痛是癌症患者最为恐惧的症状之一 肿瘤患者可能会经历多种类型的疼痛: 肿瘤相关性疼痛 抗肿瘤治疗相关性疼痛 非肿瘤因素性疼痛 癌痛 ? ? ? 癌症难以治愈,但癌痛可以控制。 战胜癌症是长期目标,控制癌痛是现实要 求。 镇痛是中晚期癌症患者的主要治疗,有时 甚至是唯一有效的治疗。 癌痛不缓解的常见原因 ? ? ? ? ? ? ? ? ? 病人/家属的原因 癌痛不可避免和不能控制 找不到合适的医生 病人的“勇敢的面具”误导医生 “不相信”止痛药,不愿意服用药物 只有“绝对需要”时才服用 担忧成瘾,或耐受;认为现状用药,“病情恶化 时”将无计可施 病人自己停止服用药物,医生不知情 不按医嘱服用,担心以后没钱买药和/或医生不再 处方药物而“节约用药” 癌痛不缓解的常见原因 ? ? ? ? ? ? ? ? 医生/护士的原因 医生认为不可避免和不可控制 医患不良交流 没有聆听病人的诉说 不能准确评估疼痛,常受病人的“勇敢面具”的 假象所蒙蔽 不能够区分是癌痛还是非癌性疼痛(部分非癌痛 ) 不能够评估个体化的疼痛,并酌情计划治疗 对社会/心理和心灵的关注不够 癌痛不缓解的常见原因 ? ? ? ? ? ? ? ? 不良效果的治疗 没有非药物措施,特别是肌肉痉挛性疼痛 没有提供用药劝告,如像怎样才能最好的使用镇 痛药物 “需要时”才服用镇痛药物 持续处方不恰当剂量的弱阿片类药物,而不是吗 啡 处方吗啡为代表的强阿片类,担心病人成瘾 直到病人进入“濒死状态”才应用吗啡的观念 未能联合应用一种NSAID和一种阿片类药物 癌痛不缓解的常见原因 ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不良效果的治疗 不能评估病人用吗啡剂量个体化差异 还未确定好先前镇痛药物之前,便更换药物 强阿片类(如羟可酮或TD芬太尼)转换成吗啡时,给予 不恰当的剂量 强阿片类PO转换为SCIV、CSCICIVI途径时,效能关系 有误 忽视辅助类镇痛药物,特别是抗抑郁和抗癫痫的药物 没有监测病人镇痛类药物后的效果 不能够预测、监护和控制药物的不良反应,特别是便秘 对生命末期疼痛不善于应用微泵和联合用药 世界卫生组织的疼痛阶梯的应用 ? ? ? ? ? ? ? ? ? 评估和检查 诊断疼痛(感受伤害性/神经病性) 经口服(保持简便) 按钟点/定时 按阶梯 选择适当的药物/联合用药 药物滴定/个体化治疗 不良反应的预防和处理 密切观察细节与监护 疼痛强度的评估 ? ? ? ? 数字分级法( Numeric Rate Scale, NRS) 根据主诉疼痛的程度分级法(Verbal Rate Scale, VRS) 视觉模拟法(Visual Analogue Scale, VAS) 疼痛强度评分“Wong-Baker脸” NRS评分法(数字评估法) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1-3 4-6 轻度 中度 7-10 重度 疼痛强度的评估 ? 疼痛的程度分级法(Verbal Rate Scale, VRS) ?0级:无疼痛 ?I级(轻度):有疼痛但可忍受,生活正常,睡眠无干扰 ?II级( 中度 ) :疼痛明显,不能忍受,要求使用镇痛药物, 睡眠受干扰 ?III级(重度):疼痛剧烈,不能忍受,需用镇痛药物,睡眠 严重受干扰,可伴植物神经紊乱或被动体位 疼痛强度的评估 ? 视觉模拟法(Visual Analogue Scale, VAS) ?划一长线 ( 一般长为 10cm) ,一端代表无痛,另一端代表 剧痛,让患者在线上的最能反应自己疼痛程度之处划一交 叉线 无痛 剧痛 由评估者根据患者划×的位置测算其疼痛程度,如将划 线垂直即可象体温、脉搏一样放在病人体温表上显示动态 的半定量的疼痛程度 疼痛强度的评估 ? Wong-Baker脸 ?解释每一张面孔代表不同的疼痛程度,要求患儿选择能够 代表自己疼痛程度的表情 ?简单直观,适合于3岁及以上的儿童和认知障碍的患着 无痛 剧痛 轻度疼痛 中度疼痛 重度疼痛 疼痛强度评估:简易评估方法 无痛 疼痛影响睡眠 无法入睡 剧痛 0 9 1 10 2 3 4 5 6 7 8 轻度 中度 重度 晚上我会疼醒?疼痛使我彻夜难眠!! WHO三阶梯治疗原则 按阶梯给药 口服给药 按时给药 3 2 5 1 4 个体化给药 注意具体细节 WHO 癌症三阶梯止痛治疗原则 WHO三阶梯止痛原则 ? WHO三阶梯止痛 重度 疼痛消失 强阿片类药物 ±非阿片类镇痛药 ±辅助药物 中度 轻度 弱阿片类药物 ±非阿片类镇痛药 ±辅助药物 疼痛 对乙酰氨基酚+非甾体消炎药±辅助药物 阶梯 第一阶梯 药 物 扑热息痛,阿司匹林,布洛芬,消炎痛,奈普生, 百服宁,双氯芬酸钠,塞来昔布等 第二阶梯 可待因,双氢可待因,强痛定,曲马多,泰勒宁, 氨酚待因(扑热息痛+可待因) 吗啡,盐酸吗啡控释片,硫酸吗啡控释片,芬太 第三阶梯 尼透皮贴,美沙酮,盐酸羟考酮控释片 1. 第一阶梯药物 ? 非阿片类药物: ?NSAIDs癌痛治疗基础用药 ?解热、止痛及抗炎作用 ?无耐药性和依赖性 ?有剂量极限性(天花板效应) ?如到限制量疗效不佳,改用或合用阿片类药物 对乙酰氨基酚/扑热息痛 ? ? ? ? ? ? 合理应用对乙酰氨基酚 对骨痛和软组织痛有效,对胃肠道无或较少腐蚀刺激作用 ,对血小板的凝聚功能无抑制作用 按照以英国为代表的欧洲的权威机构药典和临床实践,对 乙酰氨基酚1g q6h 美国2014-2015年NCCN的原则:650mg q4h或1g q6h(肝功能正常成人最大剂量4g/日),长期给药< 3g/日,观察肝功,异常者酌情应用1-3g/日 该药国内纳入NSAIDs的范畴,对不良反应存在争议:有 人提出少用或“禁用”似乎尚缺乏科学依据? 建议与阿片类联合应用时 ,酌情应用0.5-1g q6h。即24g/24h(视临床状况而定) 2. 第二阶梯药物 ? 以曲马多为代表弱阿片类药物: ? 有耐药性和依赖性(焦点访谈曾报滥用曲马多成瘾) ? 为避免中枢毒性,推荐的日剂量上限400mg/天.有剂 量极限性(天花板效应) ? 有阿片类副作用,但止痛作用弱,即使是最大剂量, 曲马多的镇痛效果依然不如羟考酮、吗啡 二阶梯为何不用可待因 ? ? ? ? ? ? 弱阿片类、标准剂量的NSAIDs产生比可待因3060mg更强的镇痛 恶心/呕吐的发生率高 扑热息痛/可待因混合制剂,与单纯扑热息痛相比 较,镇痛效果无差异,但前者使便秘加重 可待因需在肝脏激活细胞色素P450 2D6转换为 吗啡才起作用 其转换率很低:白种人5-10% 非洲人2-17% 亚 洲人2-7% 可待因代谢快,具有多种有害的代谢产物 WHO三阶梯止痛原则 2 三阶梯治疗原则之二 ?口服是癌痛治疗的最佳选择 ?能口服的患者尽量选择口服 2. 第三阶梯药物 ? ? 以吗啡为代表强阿片类药物: 吗啡结构类似于内源性物质---内啡肽,止痛作 用强大,副反应可控,规范应用成瘾率低于 0.4‰(万分之四)。 无“天花板效应”,适合个体化止痛治疗。 药理研究透彻,对其不良反应及时发现和应对。 ? ? ? 剂型丰富(盐酸吗啡、硫酸吗啡、羟考酮、芬太 尼),选择多样。 控制疼痛的“3-3”标准 1、将吗啡使用调整到最佳状态的时间< 3天 2、数字评估法的疼痛强度<3(最好达到0 ) 3、 24小时疼痛危象(需要药物解救)< 3 次 癌性疼痛口服吗啡原则和方法(1) ? ? ? ? 1、癌性疼痛对吗啡的反应分成三种类型 吗啡反应型疼痛,即能被吗啡缓解的疼痛 ,通常联合使用一种非阿片类药物 吗啡不良反应型疼痛,即同时处方吗啡和 一种辅助镇痛剂的联合应用所能缓解的疼 痛 吗啡无反应型疼痛,即吗啡不能缓解的疼 痛,属于难治性疼痛 癌性疼痛口服吗啡原则和方法( 2) ? ? ? ? 2、开始口服吗啡应该注意的事项 在“整体/全人关怀”的框架下,强调躯体 的、心理的、社会的和心灵的需求,并联 合用药 除非有重要的禁忌症,同时或持续应用一 种NSAIDs,或对乙酰氨基酚-欧洲1g q6h ,NCCN:650mg q4h或1g q6h(2015 ) 口服途径给予吗啡 癌性疼痛口服吗啡原则和方法( 3) ? ? ? ? ? ? 3、开始口服吗啡应注意的事项 按钟点/定时给药,同时给予额外救援剂量(“必要时” ,或“临时”给药) 根据个体化需要滴定,无极限剂量(60-4090mg 24h) 国家卫生部,卫医发[2007]38号,P12:“晚期癌症长 期使用阿片类镇痛药(如吗啡),无极限剂量……” 密切监测反应,注意疗效和不良反应的每一个细节 如果疼痛表现为吗啡反应不良型,则应用辅助性镇痛药物 或者采取非药物治疗措施 ? 2005.8.3国务院令442号文件 2013.12.7《国务院……修改……决 定》修订 第38条 ……,对本单位执业医师进行……培训,……考核合格的, 授予麻醉药品和第一类精神药品处方资格 执业医师取得……处方资格后,方可在本医疗机构开具麻 醉药品和第一类精神药品处方,不得为自己开……处方 医务人员应该根据国务院……的临床应用指导原则,使用 麻醉药品和精神药品 第39条 具有……处方资格的执业医师,根据临床应用指导原则, 对确需使用……的患者,应当满足其合理用药需求 第40条 执业医师应当使用专用处方……,单张处方的最大用量应 当符合……主管部门的规定 ? ? ? ? ? ? ? 癌性疼痛口服吗啡原则和方法( 4) ? ? ? ? ? ? ? 4、吗啡的剂量/剂型和方法 口服吗啡是癌痛患者的一种全球化的强阿片类药 物的首要选择; 我国现有口服吗啡制剂: 即释吗啡片:盐酸吗啡片5mg 10mg 30mg 即释吗啡溶液:硫酸吗啡口服溶液20mg/10ml 控/缓释吗啡剂:盐酸吗啡缓释片10mg 30mg 硫酸吗啡缓释片10mg 30mg 60mg 即释制剂一般q4h;控释吗啡制剂按照q12h WHO/EAPC/IAHPC等国际组织 为什么把吗啡作为癌痛缓解的一线 药物? ? ? ? ? ? ? ? 符合WHO癌症三阶梯镇痛疗法原则 应用历史较久,安全性能高 合理应用时有效(经受长期临床考验) 广为医护人员所熟悉和接受 容易购买到和容易滴定/调整 具有即释、控缓释、片剂、口服液和注射 液多种剂型 价格经济/便宜 癌痛是慢性疾病所引起的需要阿片 类药物缓解的最常见的症状 癌症 心脏疾病 肾功能衰竭 COPD HIV/AIDS 肝硬化 多发性硬化 帕金森氏病 ALZheimers疾病和其他痴呆症 35-96% 41-77% 47-50% 67% 63-80% 67% 43% 82% 47% 糖尿病 多重药物耐受性结核 类风湿性关节炎 64% 90% 89% ? 所有阿片类药物的应用都把“吗啡”作为 金标准 阿片类药物的药代动力学 镇痛药 吗啡 羟可酮 美沙酮 TD芬太尼 可待因 杜冷丁 曲马多 舒芬太尼(针剂) 峰值时(分) 30-60 3.-60 3.-60 16-24h 1.5-2h 30-60 2h 持续时间(h) 3-6,8-12 2-4,8-12 4-8 48-72 4-5 3-4 4-6 2-8 效能 1 1-2 8-12 100-150 1/10 1/10 1/10 1000 强阿片类药物的转换(1) ? ? ? 1、吗啡口服到皮下/静脉的转换 PO-->SCICSCI(2:1),给予1/2倍PO剂 量 如:盐酸吗啡缓释片90mg PO q12h=90mg SCICSCI 24h PO-->IV/CIVI(3:1),给予1/3倍PO剂 量 如:盐酸吗啡缓释片120mg PO q12h=80mg IV/CIVI 24h 强阿片类药物的转换(2) ? ? ? ? ? ? ? 2、其他阿片类转换为口服吗啡 盐酸羟考酮缓释片转换为口服吗啡: 1:1-1.5(即口服羟可酮缓释片1mg转换 为口服吗啡1-1.5mg 2014,1:1) 芬太尼透皮剂转换为口服吗啡: 4.2mg(国产2.5mg)/贴=60mg/24h (如给予缓释吗啡则应用30mg q12h) 8.4mg(5mg)/贴=120mg/24h (如给予缓释吗啡则应用60mg q12h) 强阿片类药物的转换(3) ? ? ? 3、吗啡注射液/芬太尼注射液间转换 吗啡与枸橼酸芬太尼经SC/IV的转换-1000:1的效能比,即1000mg 吗啡转换 为舒芬太尼1mg,或者100mg吗啡转换为 100ug舒芬太尼(实践中500:1) 吗啡与枸橼酸芬太尼经SC/IV给予的转换-40:1的效能比,即吗啡转换为芬太尼 10mg,或者40mg 吗啡转换为1mg芬太 尼 弱到强阿片类药物的转换 ? ? ? 1、其他弱阿片类药物转换为口服吗啡 按可待因大约为吗啡1/10倍强度效能进行 转换,于是可待因60mg q4h(或者双氢 可待因类似的剂量)大约相当于口服吗啡 6mg q4h 疼痛缓解不明显,吗啡的正确初始剂量必 须高于上述换算出的等效剂量,即可以应 用吗啡10mg q4h(或者缓释吗啡30mg q12h) 弱到强阿片类药物的转换 ? ? ? 弱阿片类既要转换口服吗啡初始等效剂量又要获 得疼痛控制 将曲马多按大约吗啡1/10倍强度效能进行转换: 曲马多50mg q4h大约相当于口服吗啡5mg q4h 没有定时服用曲马多/可待因(或者其他弱阿片类 药物),或仅只用过低剂量的可待因(例如 可待 因30mg q4h或小于这个剂量),则:应用即释 吗啡5-10mg q4h,或缓释吗啡10-30mg q12h;该剂量是较为安全和较为恰当的初始剂量 讨论较新的阿片类药物 ? ? ? ? ? ? 羟可酮 布比诺啡 羟吗啡酮 他喷他多 美沙酮 芬太尼透皮剂/布比诺啡透皮剂 阿片类药物的转换: 较新的阿片类药物的转换/调整 ? ? ? ? ? 阿片类药物的转换是用于改善患者疼痛的 一项临床技术 阿片类药物的转换是药物耐受性的需求 尚无高质量的证据和统一的方法来支持临 床转换和实践技术 转换方法要求熟练掌握不同阿片类药物间 的等效镇痛剂量关系 注意个体化合理性和联合用药的相互作用 阿片类药物的不良反应 ? ? ? ? ? ? 便秘 嗜睡 恶心/呕吐 肌阵挛 口干 幻觉 眩晕 出汗 呼吸抑制? 成瘾 谵妄/激越性躁动不安(姑息性镇静) 对于患者作用不一 ? ? ? 疼痛对呼吸是一种强有力的生理刺激物 意识丧失在呼吸抑制之前出现 对呼吸抑制的药理学耐受迅速产生 呼吸抑制(2) ? ? ? ? ? ? 识别呼吸抑制-意识欠清 瞳孔呈针尖样/光反射消失 呼吸变深大 R<8次/min PO2<80% 呼吸抑制(3) ? ? ? ? ? 处理 识别、治疗病因 减少阿片类药物的剂量 如果生命体征不稳定纳洛酮0.04-0.08mg IV q1-2min,0.4mg/cc安瓶的10:1稀释 液,以1-2cc/min的剂量给予 吸氧>4L/min 精神依赖发生的可能性有多少? ? ? 1、调查12,000例使用阿片类药物的中度 到重度疼痛患者,发现只有4例产生精神依 赖性,占0.033% 2、回顾性调查24,000例使用阿片类药物 镇痛的患者(无药物滥用史),发现只有7 例成瘾,占0.029% 肠道蠕动与阿片类药物应用 ? ? ? ? ? 阿片类激动剂作用在胃肠道的u和δ受体, 其作用包括: 减缓胃肠道的蠕动 增强直肠括约肌的张力 减少分泌液 增加氯化钠和水的吸收 治疗便秘的药物分类 分类 刺激性泻剂 大便软化剂 中药 代表药物 比沙可啶 蒽醌类 酚酞 矿物油 多库酯钠 聚乙二醇 乳果糖 氢氧化镁 山梨醇 甘露醇 麻仁 大黄 芒硝 芦荟 蕃泻叶 复合制剂 多库酯的丹蒽醌胶囊 车前番泻颗粒 ? 一种刺激性轻泻剂和一种粪便软剂的联合用药 难治性/顽固性疼痛的处理 ? ? ? ? ? ? ? ? 神经病理性疼痛 WHO镇痛阶梯 三环类抗抑郁药:阿米替林 抗惊厥的药物:加巴喷丁 其他药物:激素、氯胺酮、肌肉松弛剂 非药物措施 经皮电神经刺激(TENS) 神经阻滞 难治性/顽固性疼痛的处理 ? ? ? ? ? 不伴有肿瘤急症的骨痛 :考虑NSAIDs或 放疗、或二磷酸盐类等 神经压迫或炎症:试用糖皮质激素 炎症有关的疼痛:试用NSAIDs或糖皮质激 素 晚期对抗肿瘤治疗能有效的疼痛病变:试 用姑息放疗、激素或姑息化疗 微泵联合用药:吗啡/芬太尼+辅助药物 CSCI/CIVI 神经病理性疼痛治疗联合药物(1) ? ? ? ? ? ? ? ? ? 应用羟可酮 增加美沙酮的剂量 一线药物 普瑞巴林150-600mg/天 加巴喷丁1,200-3,600mg/天 三环类抗抑郁药物阿米替林25-150mg/天 局部利用利多卡因 二线药物 曲马多、强阿片类 三线药物:NMDA拮抗激动剂:美西律(慢心力 )、局部辣椒素 氯胺酮在癌性疼痛中的应用(1) ? ? ? ? ? ? ? ? 全身麻醉剂,镇痛剂量远比麻醉剂量低 NMDA受体通道阻滞剂 70年代用于姑息关怀领域--癌性疼痛 氯胺酮是癌痛有用的药物 氯胺酮价格不贵 氯胺酮可以用于癌性伤害感受性和神经病理性疼 痛 癌性疼痛的患者中有35-40%是神经病理性疼痛 对异常性疼痛有效 阿片类药物引起的疼痛过敏 ? ? ? ? ? ? ? ? 阿片类药物会引起疼痛加重和疼痛过敏 尽管增加阿片类药物的剂量,疼痛也相应的增加 主要是因为增加了机体对疼痛的敏感性和神经系 统的毒性 疼痛会变得更加弥散,并会产生异常性疼痛( allodynia),不用还不怎么痛,越用越加痛 处理方法 减少阿片类的剂量 将阿片类药物转换为美沙酮或者芬太尼 应用氯胺酮输注 讨论与小结 ? ? ? ? 癌痛患者应用吗啡是控制重度癌痛的全球 化首选药物 癌症病人应用吗啡镇痛,所谓吗啡“成瘾 ”纯属误导 长期应用吗啡为代表的阿片类药物能够改 善癌痛患者的生活质量,而不会缩短生存 期 癌症病人应用吗啡镇痛,如果科学、正确 和合理的滴定剂量,呼吸抑制和中枢抑制 也是个临床忽略不计的问题 讨论与小结 ? ? ? 应用吗啡存在耐受性,体现在需要增加剂 量才能维持先前的疗效;而增加剂量的主 导原因是疾病恶化和疼痛加重 癌痛患者应用即释吗啡与服用控缓释吗啡 有着同等的镇痛效能,根据您工作医院药 房的条件和您自己的临床技术决定其治疗 方案 癌症病人应用吗啡镇痛,便秘、出汗和倦 睡的全过程,尤其是便秘变成比镇痛还棘 手的临床难题 门诊癌痛患者的管理 1.在门诊病历中注明诊断及癌痛评分; 2.签精麻药品管理使用知情同意书; 3.病人本人身份证及代办人身份证复印件; 4.医生对中重度慢性疼痛患者开阿片类药物一次处 方剂量为3日,缓释片为15日; 5.每2周患者到肿瘤门诊复查了解药物使用后疼痛 缓解情况,并对药物进行调整,同时在门诊病历中 记录; 6.肿瘤门诊专科医师对所有重度癌痛患者均采用上 述管理措施,对轻中重度癌痛患者按三阶梯止痛原 则进行处理。 谢谢!