? ※无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之 一,确保产品无菌是该工艺最大的难点。 ※减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措 施。 ..人员培训 ..无菌工艺验证 www.themegallery.com 定义 ? 使用培养基模拟药品进行无菌灌封,对无 菌工艺进行验证。又称为“工艺模拟试 验”. ? 目的 – 证明生产线采用无菌工艺生产无菌产品的能力 – 对人员进行资格确认 – 符合GMP的要求 www.themegallery.com 试验前的准备工作 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 设备确认 通风系统(HVAC)、水系统的验证 设备的清洗和消毒CIP,SIP 灭菌工艺验证 湿热、干热灭菌工艺 除菌过滤的验证 空气过滤器的完好性检测 容器/胶塞密闭性测试 人员培训 洁净室环境达到设计要求 www.themegallery.com 培养基灌装的原则 ? 通常情况下,应该包括产品实际操作过程中可能 发生的“最差条件” 必须考虑可能采取那些干预措施 ? ? 最差条件 ? 高于或低于正常范围的条件限度,与正常生 产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条件。 ? 注意 ? 如果某些做法会带来污染的风险,则不允许 用培养基灌封的结果为它的不合理的进行辩护。 www.themegallery.com 培养基灌装方案 ? 需要考虑的关键因素 : ? 起始步骤 ? 试验的次数和频率 ? 培养基及培养条件 ? 灌装数量 ? 容器体积 ? 灌装体积 ? 灌装速度 www.themegallery.com 培养基灌装方案 ? ? ? ? ? ? ? ? 灌装过程的持续时间 人员和工作班次 环境监测措施 干预措施 容器的检查 培养方法 可接受标准 污染调查 www.themegallery.com 关键因素一:起始步骤 新版GMP第四十八条:。。。应尽可能模拟常规 的无菌生产工艺,并包括所有对结果有影响的关 键生产工序。。。 1、从配制开始:冻干制剂从液体配料开始,需要更 多量的培养基,考察的最全面。(如工艺要求配 好的液体需要在配制罐中蒸汽灭菌的应从配制开 始) 2、从除菌过滤前开始:考察的内容包括除菌过滤系 统,考察较全面,培养基不需要灭菌,需要考虑 生物负荷。 3、从除菌过滤后面开始:只考察灌封等操作过程, 培养基需要事先灭菌。 www.themegallery.com 关键因素二: 试验的次数和频率 ? 培养基模拟试验的初始验证,至少需要成功的连 续进行 3 次独立的模拟试验(建议在不同的工作 日进行试验)。 ? 首次验证后,培养基模拟试验通常每年进行2次, 每次进行1批即可。 ? 当生产线发生变更,并且经过评估可能对无菌生 产工艺有潜在危险时,应当进行额外的培养基灌 装试验。 www.themegallery.com 关键因素三: 培养基及培养条件 (1/3) ? 培养基必须适应广谱微生物的生长,包括需氧菌、 酵母菌和霉菌(非选择性培养基)。 ? 较好的澄明度,较小的粘度,易于除菌过滤。 ? 推荐使用大豆消化酪素琼脂培养基(SCD) ,以及 大豆胰蛋白胨肉汤(TSB)。 ? 如果产品在缺氧条件、通常在氮气保护下灌装时, 或在环境中分离出厌氧菌时,可能需要使用厌氧 培养基:液体硫乙醇酸盐培养基(FTM)。 www.themegallery.com 关键因素三: 培养基及培养条件 (2/3) ? 培养基必须做促生长试验,按药典方法(10版药 典新规定)进行评价。有条件的推荐使用1~2种 最常见的环境分离菌。 ? 促生长试验可以同步或14天培养后进行。