第1期Chin　JMult　OrganDis　Elderly　Mar2005　Vol4　N01　引起胰岛素合成障碍b]。(2)刺激己糖胺生物合成　旁路(hexosamine　biosynthesis　pathway,HBP)。FFA司使G细胞中参与HBP的1,6二磷酸果糖合成酶(1,　6.fructose　diphosphatase,FDPase)和N.乙酰磷酸葡萄　糖胺转移酶(glucosamine.phosphate　N—acetyl　trans—　ferase,GPAT)的表达明显增加,导致葡萄糖胺合成　增加。而增加的葡萄糖胺一方面可抑制B细胞活　性,降低B细胞对葡萄糖的敏感性;另一方面可进一　步转化为O一连接的N一乙酰葡萄糖胺(O—GlcNAc),0一GlcNAc能对多种蛋白质进行修饰,致使8细胞内多　种蛋白质通过修饰发生功能改变,尤其是转录因子　Spl和P50蛋白被O—GlcNAc修饰后,可激活参与细　胞凋亡的基因,从而引起B细胞凋亡。(3)刺激神经　酰胺和诱导型一氧化氮合酶(indicible　nutric碰de　synthase,iNOS)的产生。神经酰胺可由软酯酰CoA　与丝氨酸在丝氨酸棕榈酰转移酶(sefine　palmitoyl　transferase,SPT)的催化下生成。血浆FFA水平持续　升高,可导致胞质内脂酰CoA升高,进而促进软脂　酰CoA及神经酰胺生成。神经酰胺可通过活化核　因子JcB(nuclear　factor　xB,NFs:B)上调iNOS,使一氧化　氮(NO)合成增加,NO源性的自由基生成增多,使DNA受损引起细胞凋亡;同时,大量的NO还可减少　胰岛的血液供给,加重细胞损伤哺]。另外,神经酰胺　还可介导抑制p细胞中Bcl一2的表达。Bcl.2能特异　性抑制细胞凋亡,因此,其表达减弱也促进了|3细胞　凋亡。但在人体卵巢颗粒细胞的脂性凋亡试验中证　实Bcl.2的减少和神经酰胺并无关联。4J,说明FFA　在不同种类的细胞中引起凋亡的机制有所不同。　1.3游离脂肪酸对骨骼肌胰岛素抵抗的影响餐　后胰岛素介导的80%的葡萄糖摄取是由骨骼肌完　成的,骨骼肌的胰岛素抵抗主要表现在餐后,高脂饮　食显著降低胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取和利用。　针对FFA与葡萄糖氧化利用的关系,1963年Randal　等提出了葡萄糖.脂肪酸循环(glucose—fa