2015年,马思纯与霍建华搭档主演了根据同名网络小说改编的悬疑爱情剧《他来了请闭眼》,并在剧中饰演了温婉甜美又聪慧过人的女主角简瑶;同年,马思纯还与鹿晗、井柏然、王景春联袂主演了动作悬疑冒险片《盗墓笔记》,她在片中则饰演了拥有美貌且精明干练的女探险者阿宁;12月,马思纯助阵浙江卫视热播真人秀《燃烧吧少年》,受邀出演李宇春队“中华三鲜”及“小王子”组合的两段纯爱短片。
2016年3月,马思纯出演娄烨作品《地狱恋人》,与宋佳饰演一对处于案件中心的姐妹;同年8月,马思纯开始与盛一伦搭档主演根据橘花散里小说《将军在上我在下》改编的古装爱情剧《将军在上》,并在剧中饰演英俊潇洒且武功高强的英武女将军叶昭;随后,马思纯还参与了赖声川执导的时代话剧《如梦之梦》的演出活动;同年9月,马思纯与周冬雨合作主演的现代言情片《七月与安生》在全国公映,她在片中饰演了美丽善良却又拥有反叛心理的优等生七月,而马思纯也凭借该片获得了第53届台湾电影金马奖最佳女主角的殊荣。
2017年5月,马思纯确定与陈伟霆搭档主演现代都市励志剧《橙红年代》,而她则在剧中饰演才貌双全且敢爱敢恨,有胆有识又温婉柔情的麻辣警花胡蓉。8月,马思纯担任蚌埠志愿者形象大使。10月25日,马思纯参演的电视剧《将军在上》开播。10月30日,第二届“金色银幕奖”颁奖典礼在美国洛杉矶活力中心举行,马思纯凭借《七月与安生》获最佳女主角奖。
2018年1月27日,参加湖南卫视《声临其境》。3月24日,担任《我是大侦探》节目嘉宾;参加《快乐大本营》。4月4日,参演的电影《奇葩朵朵》上映。4月,被共青团中央宣传部授予“五四优秀青年演员”称号。5月4日,参加《筑梦新时代》——2018年“五月的鲜花”全国大中学生文艺会演。5月22日,参演电影《荞麦疯长》。6月2日,参加综艺节目《我是大侦探》第十一期《毕业十年》。7月21日,参加综艺节目《心灵捕手》。同日,参加的综艺节目《快乐大本营》在湖南卫视播出。7月27日,主演的电影《狄仁杰之四大天王》上映。