本研究隶属于一个旨在识别出赋予ER+乳腺癌(ER-positive breast cancers)对常见疗法呈耐药性的机制的研究项目。约有70%的乳腺癌表达出雌激素受体(estrogen receptor),故乳腺癌患者往往定期接受以他莫昔芬(tamoxifen)和芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors)为代表的药物治疗,这类药物可封锁癌细胞中的雌激素刺激(estrogen stimulation)。然而,由于耐药性的演化,这类药物几乎无法作用于转移性ER+乳腺癌(metastatic ER-positive breast cancers)。在25%至30%的转移性ER+乳腺癌患者群体中,引发这种耐药性的是雌激素受体中的突变。Nayar博士和Ofir Cohen博士展开了对其它耐药性机制的研究。Cohen博士是丹娜—法伯癌症研究所和博德研究所(Broad Institute)的博士后研究员兼计算生物学家,也是本研究的联合资深作者。
Nayar博士和Cohen博士首先从丹娜—法伯癌症研究所苏珊·F·史密斯女性癌症中心(Susan F. Smith Center for Women’s Cancers at Dana-Farber)的168位对激素疗法呈耐药性的ER+转移性乳腺癌患者处取得肿瘤活检样本,并对这些样本展开全外显子组排序(whole-exome sequencing)。在8位对芳香化酶抑制剂、他莫昔芬或氟维司群呈耐药性的患者样本中,研究人员发现了HER2里的激活突变(activating mutations)。随后,研究团队对5份肿瘤样本进行研究,这些患者的样本都是在开始治疗前采集的,研究团队在其中4份样本中没有发现预先存在的HER2突变证据,“这就建议了:这些突变是在以雌激素受体为主的疗法(ER-directed therapy)的选择性压力(selective pressure)下后天获得的。”换言之,尽管患者接受了以雌激素受体为靶点的治疗,HER2中出现的突变还是赋予了某些癌细胞生存的能力,并且这些癌细胞和HER2突变形成了对激素疗法呈耐药性的克隆。
这些研究结果表明:尽管雌激素受体本身出现的突变是引发转移性ER+乳腺癌对激素疗法呈耐药性的一个常见诱因,但其它基因和蛋白质中出现的突变亦可导致疗法出现耐药性。
研究团队