理由就是BZDs药物的成瘾一般是连续用药3~4周之后发生的。这意味着什么呢?从精神药物的效应原理上来说,短期的效应,比如镇静、抗抽搐这些,是一旦血药浓度上去了马上就能产生这个效果的,这样短期的效应一般是离子通道和神经元动作电位的改变造成的;而中期的效应,比如抗抑郁、成瘾这些,要2~4周才发生,一般是中枢神经元经过了那么多天的药物作用之后,引起了神经元细胞膜上受体构象的改变或受体数量的上调下调而造成的,因为神经元细胞通过信号传导到细胞核内影响DNA的表达进而改变受体的生成,是需要一段时间的,不是能很快发生的;另外长期的效应,比如心理依赖、操作性条件反射等,一般要较长时间才会发生,因为这是需要神经元通路的新建、重塑和反复强化的。
那么后来的研究就发现,BZDs作用于GABA-A受体后,会改变GABA-A受体的构象,并且一段时间后会引起该受体的下调(就是生成的少了,突触上的受体数量和密度都下降了)。也就是说吃了一段时间的药后,患者中枢神经的GABA-A受体已经做出了适应性改变。打个比方说,两个人谈恋爱,我天天都见到你,每天在一起,我的生活已经为你做出了适应性改变,现在突然有一天见不到你了,我的生活一下子调整不回去,那我就会很痛苦很难受了。同理,患者长期服用BZDs突然断药之后中枢的兴奋-抑制系统就会发生紊乱,造成各种不适的症状。而Z类药之所以不易依赖,其实就是因为它们引起GABA受体构象改变的作用比BZDs要弱。
说到这个成瘾的问题,还有一点再补充一下。我们为了防止BZDs依赖的发生,主张尽量避免反复使用短效高效价的BZDs来控制焦虑和改善睡眠。为什么呢?因为一个病人一烦躁难受了,吃个BZD就迅速缓解、舒服了,等药物代谢过去了又很快烦躁难受了,再吃个药又缓解舒服了,病人的感觉就好像坐过山车一般,反复经历着从平和的高峰到烦躁的低谷之间的转换。假如形成这样一种“痛苦→舒服→痛苦→舒服”的模式,就会大大强化病人中枢里“一烦躁难受就想马上吃药舒缓”这样一条通路。这条通路在神经生理学上叫做“犒赏通路”,而不断用药物去获得舒适感这种模式就称为“犒赏学习”。随着这条通路的不断强化,心理依赖就形成了。正所谓“由俭入奢易,由奢入俭难”,形成这样一条比较固化的通路之后再要把它冷却废除,就比较困难了。这也是所有毒品形成心理依赖的机制,也是物质成瘾治疗中最大的难点所在。也正因为这样一