靶向药物的发展,是人类与肿瘤斗争史上的一大里程碑。目前靶向治疗已经成为多种肿瘤领域重要的治疗方式,也成为了很多肺癌患者的治疗选择。 幸运的是,靶向药的出现显著提高了肺癌患者的生存率。但不幸的是,靶向药都会不可避免地会产生耐药性。 一旦出现耐药,药物的抗肿瘤作用就明显下降,也就意味着这种药物的陪伴可能走到了尽头,不得不选择新的药物。尤其是当第三代药出现耐药后,癌症患者对于新药的期待就更加强烈。 目前关于肺癌常用的三代靶向药有EGFR抑制剂——奥希替尼,ALK抑制剂——劳拉替尼。今天,我们就讲一讲关于这两种药物耐药后的解决攻略。 ◎ EGFR突变三代靶向药耐药 随着奥希替尼(AZD9291)在国内的上市及进入医保,该药已造福了越来越多的中国患者,但同时也有越来越多的肺癌患者出现了奥希替尼耐药。 一、何为奥希替尼耐药? 奥希替尼是否耐药,疾病是否进展,临床上还是要以影像学为准,当可测量病灶增大超过20%或出现了新的转移灶时,才能认为是耐药。 很多病友再出现体力下降、症状加重、肿瘤标志物升高等情况时,就盲目的认为是耐药的原因,自行停药或者更换方案,是不正确的。 二、奥希替尼的耐药机制是什么? 奥希替尼的耐药机制是非常复杂的,从已知的研究中可将耐药的机制分为三类: 第一类:EGFR二次突变,包括C797S突变、T790M突变以及其他罕见突变。 第二类:旁路激活,包括MET扩增、胰岛素样生长因子(IGF)上调、HER2扩增等。 第三类:组织学转化,主要指非小细胞肺癌向小细胞肺癌(SCLC)转化。 随着新一代测序基因技术的发展,奥希替尼耐药的机制不断被阐明,但目前还没有建立针对抗奥希替尼患者的标准治疗方案,难道真的到山穷水尽的地步了吗? 其实没那么糟糕,我们接着往下看。 ◎ 4招积极应对奥希替尼耐药 奥希替尼耐药机制复杂,第四代靶向药物还没有问世,肺癌的治疗之路仍然任重而道远,但这绝不是肺癌治疗的终点,下面几种方式可积极的应对奥希替尼耐药: 第1招:再次进行基因检测 奥希替尼的耐药机制有很多,没有一个绝对占多数的机制,因此不能盲目复制别人的治疗方案,最好自己再做一次基因检测!因为找到奥希替尼耐药的真正原因,才能在下一步的治疗中有游刃有余。 第2招:联合用药各显神通 现有研究表明,奥希替尼无论一线或二线用药,基因突变频率都比较低,没有主流的基因变异。但其中耐药后MET扩增和C797S突变占比最多,后续治疗方案也应主要集中于克服这两种基因突变,而处理方法主要是联合用药: 1.针对MET扩增 建议奥希替尼联合MET抑制剂(如沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等)。 2.针对EGFR C797S突变 如果是反式突变(发生概率其实不高),可以考虑第一代靶向药联合第三代靶向药;如果是顺式突变,目前还是建议化疗。 3.针对BRAF突变 建议奥希替尼联合BRAF抑制剂(达拉菲尼+曲美替尼)。 4.针对RET突变 可奥希替尼联合卡博替尼进行治疗。 第3招:放化疗方案依旧稳妥 如果患者在耐药之后,找不到相关驱动基因或者是出现无药的基因突变,那么接受化疗是可靠稳妥的治疗方案,如果仅是局部耐药,放疗等局部治疗方案也是可行的。 当疾病快速进展或症状明显时,化疗可控制病情快速进展,至少能为尝试其他试验性治疗方案争取时间。 第4招:免疫治疗不会缺席 尽管二线治疗的数据显示,对于EGFR阳性的非小细胞肺癌患者,PD-1/PD-L1单药治疗的有效率不高。但有研究证实,经历多线靶向治疗、化疗后,肿瘤组织的PD-L1表达可能会提高, PD-L1高表达患者仍可能从免疫治疗中继续获益。 奥希替尼耐药患者在进行肿瘤基因检测的同时,可进行PD-L1免疫组化检查,若结果显示PD-L1表达阳性,且无免疫治疗的禁忌症,也可尝试接受免疫治疗。 ◎ ALK突变三代靶向药耐药 ALK突变被称为“钻石突变”,原因是因为可选择的靶向药多,可能获得更多的生存期。但与其他突变的靶向药一样逃脱不了耐药的命运,第三代ALK突变靶向药—劳拉替尼也不例外。 劳拉替尼是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,劳拉替尼几乎对所有第一、二代ALK靶向药耐药后疾病出现的进展都有显著的疗效。 也就是说,劳拉替尼是第一、二代ALK靶向药物耐药之后的强效保底药物,因而被誉为第三代ALK抑制剂。 ALK抑制剂有高效的应答率,但同时ALK抑制剂的获得性耐药机制同样复杂,已知的有ALK融合基因扩增和激活其他信号通路,如表皮生长因子受体(EGFR)、c‐Kit和KRAS等。那么劳拉替尼出现耐药后应该怎么做呢? 第1招:还是基因检测 ALK重排阳性肺癌的治疗往往需要连续使用第一、第二和第三代ALK抑制剂,但这些药物的敏感性因耐药性不同而不同,患者需要进行个体化治疗。为了达到更好的治疗效果,及时的基因检测是必要的。 如果检测结果显示耐药后仍然存在继发的驱动基因,就是在耐药之后仍然能够找到可以使用靶向药物的靶点,对于这部分患者,可以继续口服靶向药物治疗。 如果是存在L1198F导致的耐药,可以重新用回克唑替尼。 第2招:联合抗血管生成药 在EGFR突变领域,靶向药联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究已经被证实。同样,在ALK突变的患者中也有相关实验正在进行。 第3招:放化疗及免疫治疗 如果基因检测无任何发现,上述办法也无效的情况下,放化疗依旧是比较稳妥的治疗方法。此时可采用单独化疗、靶向药联合化疗,或免疫联合化疗。 第4招:四代药瑞波替尼进入研发 TPX-0005(Repotrectinib 瑞波替尼)是在研的第四代ALK抑制剂。相比于一代的克唑替尼,TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50(拮抗剂的半抑制浓度)都低于克唑替尼,敏感性更好,提示该药具备作为耐药后治疗的能力。有兴趣的患者可关注相关方面的新闻,科普君也会及时发布相关的实验招募。 综上,三代药耐药并非“无药可治”,只有明确耐药机理,才是帮助患者在临床上找到生存出路的最佳途径。而且,如果可能,尽量不要等到靶向药耐药出现再考虑换药,现在很多研究,比如联合二甲双胍,抗血管的贝伐单抗,以及靶向和化疗的联合等都有延缓耐药的潜力。也就是在靶向药物吃着很舒服的时候,就应该要未雨绸缪。 同时患者应该积极调整心态,配合治疗,良好的心态将会给您带来更好的疾病获益。 也希望所有的患友都能理性乐观地对待自己的病情,不急不躁,不恐不惧,勇敢而坚定地抗击病魔,祝您早日康复。