1982年,倪大宏考上了中央戏剧学院表演系,成为朱彤、张光北、何政军、王超、张山、林波等人的同学。1983年,倪大宏去谢晋《高山下的花环》剧组试戏。倪大宏试的角色是《高山下的花环》中的战士段雨国。这部戏在云南河口拍摄,当时战争尚未结束,专门有一个连的战士跟着保护并参与拍摄。倪大宏跟着剧组拍摄了五个月,收获了700元报酬。1985年11月7日,与唐国强合作拍摄电影《高山下的花环》在中国香港上映。1991年,参与拍摄电视剧《我是乡巴佬》,并正式进入演艺圈。1994年,与宋丹丹合作主演家庭喜剧《我爱我家》,在剧中饰演弱智的胡阿大。同年参演彦小追执导的电视剧《针眼儿警官》,饰演武国庆。2005年,与刘佳、刘劲合作主演电视剧《磨坊女人》,在剧中饰演老井台。2006年,与周润发、周杰伦合作主演电影《满城尽带黄金甲》,饰演蒋太医。同年参与拍摄陈建斌、蒋勤勤主演的伦理爱情剧《乔家大院》,饰演孙茂才。2007年,搭档陈宝国、黄志忠领衔主演电视剧《大明王朝1566嘉靖与海瑞》,在剧中演了严嵩一角。同年凭借电视剧《乔家大院》中孙茂才一角,获得第3届电视剧风云盛典最佳男配角奖。2008年,主演农民工进城剧《八兄弟》,此剧在武汉二套播出。同年参与拍摄黄力加执导的亲情剧《大过年》,饰演冯建栋。2009年,与姜峰合作领衔主演年度历史剧《当铺》,在剧中演了一个反派角色尤朝岱。同年与李晨、张译合作领衔主演电视剧《生死线》,饰演高三宝。2010年,联合贾乃亮主演李碧华的首部改编电视剧作品《生死桥》,在剧中饰演老巴。同年参与拍摄张黎执导的电视剧《孔子春秋》,饰演昏庸无能、好赌的的鲁襄公一角。2011年,联合陈小艺、刘涛主演电视剧《叶落长安》,饰演白老四。同年参与拍摄刘凯执导的现代都市剧《幸福满满》,饰演刘父。2012年,与王珞丹、张默合作领衔主演电影《边境风云》,并凭借剧中小安父亲一角,荣获第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖。同年联合王阳、夏力薪主演电视剧《裸婚之后》,饰演池翔父。2013年,搭档朱亚文、朱铁领衔主演电视剧《正阳门下》,在剧中饰演身份高贵的王公贵族一角。同年与黄志忠、斯琴高娃合作主演红色主题抗战剧《江湖正道》,饰演张才明一角。之后又与张含韵合作主演电影《初恋未满》,在影片中饰演啾啾爸。2014年,搭档霍建华、贾青领证主演年代青春励志剧《镖门》,在剧中饰演路宗山。同年,其出演的史诗大戏《北平无战事》开播,在剧中饰演谢培东。2016年,搭档朱晓渔、颜丹晨领衔主演战争传奇剧《抗倭英雄戚继光》,在剧中饰演严嵩。12月16日,参演电影《罗曼蒂克消亡史》上映。2017年3月,凭借《我的岳父会武术》获得2017中国电视剧品质盛典年度魅力剧星。2018年1月1日,获得2017国剧盛典观众喜爱男配角奖;1月12日,参演的电视剧《恋爱先生》开播;2月1日,由陈坤、周迅共同成立的文化经纪公司“东申未来”宣布倪大红正式加入;2月,出演的电视剧《将夜》杀青;4月1日,主演的电视剧《远大前程》播出;4月28日,参演的电影《战神纪》上映,参演的电影《低压槽:欲望之城》上映;5月24日,凭借《林海雪原》入围第24届上海电视节白玉兰奖最佳男配角奖;6月22日,主演的电视剧《超级翁婿》播出;8月14日,参演的电视剧《天盛长歌》播出;8月15日,参演的电视剧《那些年,我们正年轻》播出;10月16日,参演的电视剧《正阳门下小女人》播出;10月31日,参演的电视剧《将夜》播出。2019年1月1日,参加综艺节目2018《国剧盛典》;1月20日,获得2018-2019中国文娱金数据发布盛典年度演技口碑成就演员奖;2月12日,参演的电视剧《逆流而上的你》在湖南卫视播出,在剧中饰演高红兵;2月21日,参演的电视剧《老中医》播出,在剧中饰演御皇医;3月1日,参演的电视剧《都挺好》播出,凭借苏大强一角色迅速爆红于网络;4月,参演电视剧《张库大道》;5月15-18日,主演的话剧《银锭桥》在北京保利剧院公演;5月19日,参演的电视剧《我的真朋友》在东方卫视、浙江卫视播出;6月14日,凭借电视剧《都挺好》获第25届上海电视节白玉兰奖最佳男主角奖;7月17日,主演的话剧《安魂曲》中文版在北京首演;7月,参演电影《嫌疑人》。8月20日,参加全景式轻综艺访谈节目《这局有料儿》;9月28日,参演的电视剧《将夜2》开机;10月21日,参演的电视剧《好好说话》开机。12月3日,获得新时代国际电视节十佳男演员奖。2020年,参演的电视剧《无处躲藏》播出;1月,凭《安魂曲》获第三届华语戏剧盛典最佳男主角奖;参演电视剧《正阳门下年轻人》;5月1日,参加央视五一晚会,与马少骅、刘佩琦、吴京安、侯勇共同献唱了歌曲《向胜利进军》;6月2日,参演的电视剧《十日游戏》定档在爱奇艺播出,在剧中饰演田鹏;8月17日,参演的电影《黎明之战》开机,在剧中饰演左雍;9月29日,参演的电视剧《在一起》定档在东方卫视播出,在剧中饰演倪爹爹;11月11日,主演的电影《一日成交》定档在中国内地上映。同月,确定担任第29届华鼎奖专家评委会评委。12月,参演电视剧《大中医》;12月27日,主演的电影《猎屠》开机。2021年2月12日,主演的电影《少林寺之得宝传奇》定档在优酷、爱奇艺、腾讯视频上映,在剧中饰演和尚。同日,参加的文化节目《典籍里的中国》播出;2月16日,参演的电视剧《乡村爱情13》定档在优酷播出;4月21日,参演的电视剧《八零九零》定档在湖南卫视、芒果TV播出,在剧中饰演过江东;4月30日,主演的电影《悬崖之上》定档在中国内地上映,在片中饰演高彬;5月25日,参演的电视剧《光荣与梦想》定档在北京卫视、东方卫视、腾讯视频、爱奇艺、优酷播出,在剧中饰演黄金荣;7月1日,参演的电影《1921》定档在中国内地上映,在片中饰演黄金荣;同日,发行合唱单曲《没有共产党就没有新中国》;同年,参演电视剧《纵有疾风起》;7月12日,主演的电视剧《斗贼》开机;9月24日,主演的电影《嫌疑人之长夜将尽》定档在中国内地上映。10月1日,参演的电影《毒海风暴》定档在中国内地上映;主演电视剧《为了明天》。