对ACE抑制剂引起的咳嗽 问题的认识及处理方法 * ACEI引起咳嗽的发生率 * ACEI所致咳嗽的临床表现和促发因素 * ACEI引起咳嗽的可能机制 * ACEI所致咳嗽的处理 ACEI引起咳嗽的发生率 早期报告(观察人群主要是高加索人)发生率5-39%。 差异较大与观察方法不同有关 * 上市后调查 2.8~2.9%(enalapril) BMJ 1987,294:1521 * 无对照医院临床研究 6~16% Arch Intern Med 1992,152;1698 * 以噻嗪类为对照的临床研究 19%(ACEI),9%(噻嗪类) Chest 1991,99:36 * 前瞻性临床研究 18.6% J Clin Pharmacol 1994,34:1116 ACEI引起咳嗽的发生率 咳嗽发生率有地域上的差异 * 欧洲和西方国家平均发生率10% Drug Sag 1996,15:72 * 香港地区研究报告 40~50%(对照 11%) 以相同方法在新西兰白人进行的研究为18% (对照5%) Am J Cardiol 1995,75:967 * 韩国报告 40%~53% Drug Saf 1996,15:72 * 印度报告 29.2% J Assoc Physicians India 1998,46:448 ACEI引起咳嗽的发生率 * 咳嗽是ACEI最常见的并发症 * 亚洲人群服用ACEI后咳嗽的发生 率高于西方国家 * ACEI引起咳嗽的发生率 * ACEI所致咳嗽的临床表现和促发因素 * ACEI引起咳嗽的可能机制 * ACEI所致咳嗽的处理 ACEI所致咳嗽的临床特点 (发生时间) * 通常在服药第一年内发生,可在服药后1周内发生。 BMJ 1988,297:826 * 有过ACEI致咳嗽史的病人,再次用药出现咳嗽的平均 时间为19天。 J Hypertens 1994,12:1387 * 因咳嗽而停药 58%(头6个月) Br J Clin Pharmacol 1992,34:215 ACEI所致咳嗽的临床特点 (咳嗽的临床特点) * 干咳、喉头作痒、刺激性咳嗽 * 持续性、夜间明显 * 停药后数天消失,很少持续超过4周 * 需除外哮喘、上呼吸道感染,心衰、吸烟引起的咳嗽 ACEI与慢性呼吸道疾病 ACEI能否用于哮喘和慢性阻塞性肺病? * 多数报告认为ACEI不影响哮喘病人的肺功能 * 少数报告加重哮喘症状 * 呼吸道症状可见于各种ACEI,提示并非对某种物质过敏 * 咳嗽之外呼吸道症状的危险性约1/6200新处方(ACEI) ACEI对多数患呼吸道疾病的病人是安全的 ACEI与气道高反应性 气道高反应性与ACEI呼吸道副作用的关系? * 用药前气道对组织胺呈高反应性的病人用ACEI后气道 反应可能增加 * 咳嗽的发生与气道高反应性无关 * 有、无哮喘病人服用ACEI后气道反应性无变化 ACEI引起咳嗽的促发因素 * 非洲裔美国人和华人的发生率高于白人 * 有ACEI致咳嗽史者再次用药多数咳嗽再发(不论是否 换用其它ACEI) * 不同ACEI制剂咳嗽的发生率无明显区别 * 肾衰病人咳嗽似更常见(J Int Med 1991,2:15) * 心衰病人咳嗽(26%)较高血压病人似更常见(J Clin Pharmacol 1994,34:1116) * 不同性别和吸烟与否对咳嗽发生率的影响不确定 * ACEI引起咳嗽的发生率 * ACEI所致咳嗽的临床表现和促发因素 * ACEI引起咳嗽的可能机制 * ACEI所致咳嗽的处理 ACEI引起咳嗽的可能机制 咳嗽反射的敏感性增加 辣椒辣素 * 用ACEI的病人诱导咳嗽的辣椒辣 素需量变小,停用ACEI后恢复 咳嗽 传入感觉神经 C-纤维 (+) P物质 呼吸道C-纤维受体 (神经传递物质) ACEI 无活性物质 ACEI引起咳嗽的可能机制 * 缓激肽增加导致支气管收缩 * 缓激肽和P物质均增加前列腺素的生成, PGE可刺激C-纤维引起咳嗽 ACEI引起咳嗽的可能机制 ──代谢途径 作用 AI ACE 缓激肽 ACEI 咳嗽 灭活的激肽碎片 ACEI AⅡ ARB AT1受体 前列腺素 P物质 ACEI 灭活产物 * ACEI引起咳嗽的发生率 * ACEI所致咳嗽的临床表现和促发因素 * ACEI引起咳嗽的可能机制 * ACEI所致咳嗽的处理 ACEI所致咳嗽的处理 * 停用ACEI换用ARB * 如不能停用ACEI: 减少ACEI剂量 不主张换其他ACEI 加用其他药物 治疗ACEI所致咳嗽的临床试验 作 者 n 34 方 法 药 物 结 果 Tenenbaum (2000 年) Lee (2001 年) Tomlinson (1996 年) Hargreaves (1995 年) 自身对照 阿斯匹林( 100mg/d) 无效 93% 有效, 64% (500g/d) 继续 ACEI 硫酸亚铁( 256mg/d) 减少咳嗽 l 奥扎格雷 (血栓素A2抑制剂) 色甘酸钠 8/10 咳嗽减少 9/10 咳嗽改善 19 10 10 随机、双盲 安慰剂对照 自身对照 双盲 交叉设计 治疗ACEI所致咳嗽的药物 镇咳药 布比卡因喷雾剂(表面麻醉剂) 口服茶碱 非激素类抗炎药 硝苯地平(拜心通) 主讲人 侯凡凡 第一军医大学南方医院肾内科 中国人民解放军肾脏病研究所