○戸田参考人　ただいま御紹介いただきました戸田でございます。
　私は、Ｂ型肝炎ウイルス感染について、オーバービュー、そうして歴史について少しお話ししたいと思います。
　まず最初に、皆様のところにバックが青いパンフレットが行っていると思います。それをごらんになっていただきたいと思います。
　歴史的に見ますと、一九六四年、昭和三十九年ですが、オーストラリア抗原、これはアメリカのブランバーグが、頻回の輸血を受けた血友病患者の血清がオーストラリアの原住民であるアボリジニの血清と沈降線を形成するということで見つけられまして、オーストラリア抗原と名づけられました。
　そして、そのオーストラリア抗原がどういう意味を持っているかについてはわからなかったんですが、それから六年後、当時、東大の輸血部におられました大河内先生がオーストラリア抗原といわゆる血清肝炎とは密接な関係があるということを明らかにされまして、このオーストラリア抗原がＢ型肝炎ウイルスの感染マーカーの指標になったわけです。そうして、同じ年に、デーンという人が、Ｂ型肝炎ウイルスの粒子をデーン・パーティクルという形で見つけられました。
　次をめくっていただきまして、一九七六年にグリーンバーグがＢ型慢性肝炎に対して最初のインターフェロン療法を行いました。そして、我が国では、それから十三年たって、Ｂ型慢性活動性肝炎に対するインターフェロン療法が保険使用されるようになった。そうして、二〇〇〇年、インターフェロン以外のＢ型肝炎ウイルスの治療薬として、核酸アナログが次々と出てまいりました。まず出ましたのが、二〇〇〇年、ラミブジン。そうして、二〇〇四年にアデフォビル。そうして、二〇〇六年、エンテカビル。そして、現在ではエンテカビルが第一選択の治療薬となっております。
　そして、その下がＢ型肝炎ウイルスの模式図ですが、球形のウイルスであって、先ほど申しましたオーストラリア抗原、これは現在、ＨＢｓ抗原と言われておりますが、それはウイルスの表面にあるたんぱくです。そうして、これはＢ型肝炎ウイルスの増殖とは無関係に大量に産生されまして、血中に放出されるということでマーカーとなる。
　そうして、次のパンフレット、Ｂ型肝炎ウイルスはどこから感染するかということですが、これは二つあります。母子感染と水平感染です。
　母子感染は、出生時にＨＢｓ抗原陽性の母親の血液と接触することによって起きてきます。
　水平感染につきましては、これは静注用麻薬の乱用、いわゆる回し打ちで感染する。もう一つは、入れ墨。ピアスを装着するときの穴あけの器具が汚染されている場合。そうして、医療行為に伴う感染があります。これは、汚染された医療器具を使用したこと、注射針とかメスとかですね。そうして、ＨＢｓ抗原陽性の血液を輸血した場合。そして、観血的な民間療法。これは、はり、きゅうのはりとか、いわゆる吸い玉という民間療法がありますが、それによって感染を起こします。そうして、密接な身体的接触。これは性行為、そうして、子供同士けんかして、かみついたり、ひっかいたり、そういったことによっても感染を起こしてきます。
　では、体の中に入ったウイルスはどう行くかといいますと、血流に乗って肝臓に行きます。そして、その下の図ですが、肝臓に入り、肝細胞の中へ入りまして、ＤＮＡの複製、そうしてＨＢｓたんぱく、コアたんぱくを合成しまして、完全な粒子となってまた血液中に放出されて、それがそのほかの肝細胞に感染を起こす。全体に感染が広がっていくわけです。
　ところが、Ｂ型肝炎ウイルスそのものは肝細胞障害性はないんですね。Ｂ型肝炎ウイルスに感染した細胞を認識したリンパ球によって細胞を壊される、それによって肝炎は起きてくるんです。肝炎というのは、ウイルス排除の一つの過程と考えてよろしいんじゃないかと思います。
　では、次をめくっていただきまして、Ｂ型肝炎ウイルスに感染したらどうなるかということですが、一つは一過性の感染、もう一つは持続的な感染です。感染が続くということですね。そうして、一過性の感染で治癒する。もう一つは、持続的な感染になって、無症候性キャリアとありますが、現在では非活動性キャリアと言われることが多いんですが、無症候性、もう一つは慢性肝炎になって、肝硬変、肝がんに行ってしまう。
　そして、一過性感染で終わるか持続的感染に行くかということについては、規定する要因としては、感染時の年齢、これは後でお話しいたします。そして、もう一つはＢ型肝炎ウイルスの遺伝子型、もう一つは免疫能といったものです。
　そして、その下に、日本の急性肝炎はどういうものがあるかということですが、これは急性肝炎ではＡ型肝炎の人が最も多いんですが、Ｂ型肝炎の人は二八％で二番目に多い。劇症肝炎になりますと、劇症肝炎というのは死亡率が五〇％近くなっているんですが、Ｂ型肝炎が最も多いということです。
　次に、いわゆる一過性のＢ型肝炎ウイルスに感染した場合にどうなるかということですが、感染をして、潜伏期は大体一カ月から六カ月、平均三カ月たちまして、全身がだるいとか食欲がないとか、そういうことで発症します。そして、その発症する前から既に血中にはＢ型肝炎ウイルスのＤＮＡあるいはＨＢｓ抗原が出現いたします。そうして、病気が極期に達したときにはもう血液中からはＢ型肝炎ウイルスは消えております。そうして、大体、一、二カ月たつとＧＰＴ、ＡＬＴは下がって、患者さんはよくなるわけですが、その後には抗体が残ります。この図の右の方にありますＨＢｃ抗体、ＨＢｓ抗体といったものが体の中に残るわけですが、ＨＢｓ抗体というのは感染防御抗体です。ＨＢｃ抗体というのは感染が昔あったということを示す抗体です。
　最近問題になっているのは、先ほどちょっとお話がございましたが、一過性の感染で治癒したかと。そうしたら、必ずしもそうではないんですね。
　パンフレットの二枚目の下に肝細胞の図がございますね。Ｂ型肝炎ウイルスが細胞内に入って、そうしてウイルスのＤＮＡの複製の過程でｃｃｃＤＮＡというのがあります。これが悪いことをするんですね。いつまででも残るんですね。
　パンフレットの十に戻っていただきますと、一過性の感染があって治ったと思っていた。ところが、悪性リンパ腫とかそういったことで免疫抑制剤あるいはステロイドを使いますと、それが再活性化して、そうしていわゆるデノボ肝炎というのが起きてきます。これは非常に重症の肝炎で、死亡率は二〇％から五〇％と言われております。
　そして、無症候性キャリア、インアクティブキャリア、要するに非活動性のキャリアでも、やはり免疫抑制剤を使って、そしてそれをやめたときにどっと肝炎が起きて、非常に重症の肝炎になってしまう。いわゆるデノボ肝炎というのが現在話題になっております。
　次のページですが、では、持続感染にかかわる要因はどういうものがあるかということです。新生児期に感染した場合は、キャリア化率は九〇％を超えております。そして、もう一つは年齢ですね。
　これは先ほどちょっとお話にありましたジアノッチ病の罹患後、ジアノッチ病というのは、Ｂ型肝炎ウイルスの中のゲノタイプＤ１という非常にまれなタイプで起きてくる、発疹を主体とする小児の急性肝炎なんですが、そういう人たちがどうなったかというのを見たわけです。三カ月から十一カ月に感染した人、一歳以下で感染した人では、約四〇％がキャリアになっております。そして、二歳、三歳、十歳とキャリア化率はだんだん低下していく。要するに、幼小児で感染するとキャリアになりやすいということですね。そして、一番下に成人とありますが、これは子供の肝炎ウイルスが大人に感染したわけですが、その方の中からは一例もキャリアは出ておりません。
　そして、もう一つのキャリア化にかかわる要因というのは、これは次の十二の、パンフレットの下の図ですが、ゲノタイプのＡ、要するに遺伝子型のＡに感染すると遷延化しやすいということであります。だけれども、果たしてそれが慢性化するかどうかというのは、まだこれからだと思います。これは溝上先生が御説明になられると思います。
　次に、キャリアにおける、どういう経過をたどるかということです。これはちょっと複雑なんですが、感染しますね、そして無症候性キャリアの期間がしばらく続きます。これは母児感染ですが、無症候性、それが二十前後で肝炎を発症して、そして、そのときにウイルスは消えてしまう。ＨＢｓ抗原はタイターも少し下がる、力価も下がります。そしてｅ抗原も消失して、それから、そういう幸運な人は無症候性キャリア、非活動性のキャリアになるということです。肝炎期がだらだらと続く人が慢性肝炎になります。
　そして、我が国の慢性肝炎の成因として多いのはＣ型肝炎ですけれども、Ｂ型肝炎は約四分の一ぐらいです。
　次にめくっていただきます。
　そして、年齢的に見ますと、Ｂ型慢性肝炎は若い人に多い。若い人といったって六十歳未満ですけれども、若い人に多い。年寄りには少ないですね。
　では、以上をまとめてみて、幼小児期においてＢ型肝炎ウイルスに感染した人がどういう経過をたどるかということなんです。
　Ｂ型肝炎ウイルスに感染します。そして、二十前後まで無症候性キャリア、非活動性キャリアとして、ＧＯＴも上がらないしＧＰＴも上がらない。しかし、ＨＢｓ抗原はたくさんある。血液中にはＨＢＶ、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡがたくさんある状態が続きます。
　そして、二十前後になって急性発症するわけですが、急性発症した後どういう道をたどるかといいますと、九〇％の人はいわゆる無症候性キャリアとなります。そして、ウイルスはいるんですけれども、ＡＳＴ、ＡＬＴも上がらないという経過をたどります。一〇％が慢性肝炎になります。慢性肝炎になった人から肝硬変になって、肝硬変になった人から年率四％前後は肝臓がんを発症します。そして、慢性肝炎からもやはり一％ぐらいは肝細胞がんが出てまいります。そして、無症候性キャリアの人からも、これはＡＳＴ、ＡＬＴもほとんど上がらないし、肝臓の組織をとってみても全く正常なんですが、その人たちからもやはり肝細胞がんが、年率〇・二％ですか、千人に二人ぐらいは肝細胞がんが出てまいります。
　そして、我が国の肝硬変の成因別頻度を見てみますと、これは赤い色で書いてあるところがＢ型肝炎ですが、だんだん少なくなっているということがおわかりになると思います。一九八三年には二三・三％がＢ型肝炎ウイルスによるものでしたが、一九九一年以降は一二％、最近ではもっと減っている可能性はございます。
　そして、下は慢性肝炎、肝硬変からの肝がんの発生の図です。縦軸が肝がんの発生率、横軸が観察期間ですが、これは参考のために、Ｃ型慢性肝炎、肝硬変の人を挙げております。ピンクが肝硬変、そして青いのが慢性肝炎と言っていいと思うんですが、これは明らかに肝硬変の人に出てくるわけですね。
　では、次のパンフレットをお願いします。
　ところが、Ｂ型の場合はそれほど、線維化というのは余り関係が、Ｃに比べると低い。明らかに肝硬変の人は肝がんを発生しやすいということは言えますけれども、そんなに顕著ではないということですね。慢性肝炎からも発症するということです。Ｃの場合は、慢性からの発症は非常にまれです。
　そして、肝細胞がんの成因を見てみますと、下の図ですが、Ｃ型肝炎ウイルスが七〇％、そしてＢ型肝炎ウイルスによるものが約二五％。四分の一がＢ型肝炎ウイルスによるものであるということです。
　そして、Ｂ型肝炎ウイルス感染者で、肝発がん、どういう人が発がんしやすいかということです。
　宿主要因とウイルス要因に分けて書いてございますが、感染者においては、ＡＬＴが持続的に高値を示す人、肝硬変の人、そして年齢四十歳以上。年齢は非常に大切なんですね、ある年齢を超えると肝がんが非常に発生しやすくなる。そして、男性であること、お酒飲み、そして家族歴で血縁者に肝がんの方がいらっしゃる。
　そして、ウイルス側の要因。これは、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡ量が多いということ、ＨＢｅ抗原が陽性であること、そして遺伝子型がＣであるといったウイルスが危険因子になる。そのほか、コアプロモーターとかプレコア遺伝子、プレＳ遺伝子の変異、そういったものがウイルス側の要因として肝がんの危険因子になります。
　そして、このうちで我々が医学的にコントロールできるのは、ＡＬＴ持続高値は何とかできます。そして、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡ量が非常に多い、この人たちも今の医学のレベルでは十分コントロールできます。ＨＢｅ抗原陽性も、これはある程度コントロールできる。大酒家については本人がお酒をやめてもらわないとどうしようもないわけですが。
　そして次に、治療の問題に行ってみたいと思うんですが、慢性肝炎の治療の歴史をざっと見てみますと、まず出ましたのが、肝庇護薬と言われているものですね。強力ネオミノファーゲンＣとか桂枝茯苓丸と小柴胡湯とか、そのほかいろいろなものがございますね。そういったものが出てきたんですが、効き目は余り目覚ましいものではないということ。そして、それは今でも、現在でも使われております。
　そして、その次に出てきたのが免疫調整薬です。黄色と茶色の線で示してございますが、免疫調整薬。まず最初、抑制という、免疫抑制をしたわけですね。先ほどお話ししましたように、肝炎が起きてくるのはＢ型肝炎ウイルス感染細胞に対する免疫系のアタックによって起きてくるわけですから、免疫を抑えてやればＡＳＴ、ＡＬＴは下がります。ところが、やめると前よりもっとひどい状態になります。そして、ひどい肝炎が起きてきます。というのは、免疫を抑えておりますから、そのためにＢ型肝炎ウイルスが非常に増殖します。それを、もとに持った免疫系、リンパ球が一斉に攻撃するものですから、重症の肝炎が起きてきます。そして、これはいかぬということで、その後は賦活療法が始まったわけです。
　そして、最後に出てきたのが抗ウイルス薬です。抗ウイルス薬としては、インターフェロン療法から始まって、下の方にありますラミブジン。そして、ラミブジンは耐性株の出現が余りに多いので、アデフォビル。アデフォビルとの併用。そして、最後に出てきたのがエンテカビル。まだ続々と、今、核酸アナの抗ウイルス薬は登場しようとしております。
　そして次に、Ｂ型慢性肝炎治療の現在は、先ほど申しましたように、肝発がんの抑制が最も大きな目標です。Ｂ型肝炎ウイルスの排除というのは非常に難しい。ＤＮＡ、ｃｃｃＤＮＡという形で、ウイルスではなくてｃｃｃＤＮＡという形で肝細胞の中にはずっと残っているわけですね。ですから、これを除かないとどうしようもないんですが、非常に難しい。
　では、肝炎ウイルスの増殖を制御しようではないかということになるわけですね。それについてはインターフェロン。インターフェロンは肝硬変の進展を抑えるんですが、まだ肝がんを抑えるという確定的な証拠はないんです。
　次にあります核酸アナログですが、これは肝炎ウイルスの増殖を抑制する、そして肝がん発がんを抑えるということを言われておりまして、現在では、Ｂ型慢性肝炎の治療というのはこれが主体になっております。
　そして、肝炎の活動性の制御。これは、さっき言いました強力ネオミノファーゲンＣとか、そういった肝庇護薬が使われるわけですね。
　私の話の結論といたしまして、Ｂ型肝炎ウイルスが感染すると排除は極めて困難である、ｃｃｃＤＮＡという形でいつまでも残ってしまう。したがって、感染予防が最も重要であるということ。そして、感染予防には、もちろん汚染された血液との接触を避けることが重要ですが、最も効果的な予防法はワクチンの接種であるということです。そして、感染が確認されて、血中ウイルスが多くて、肝炎が持続する場合には、エンテカビルなどの核酸アナログの使用が現在では勧められる。
　以上です。御清聴ありがとうございました。