ニーマン・ピック病

context: ニーマン・ピック病は、先天的な遺伝子の変異によって引き起こされる酵素の異常によって、本来分解されるはずの不溶性の代謝物が細胞内に蓄積する先天性代謝異常症である。常染色体劣性遺伝の遺伝形式をとる。

分類によって発症メカニズム・症状・予後などが大きく異なる疾患であり、ニーマン・ピック病A型およびB型は、細胞内の酸性スフィンゴミエリナーゼの異常によって起こるスフィンゴミエリンの蓄積が原因とされ、内臓腫大等の症状を生じる。ニーマン・ピック病C型は脂肪輸送の欠陥によって、細胞内にコレステロールが蓄積し、小児期に運動失調やその他の神経症状を生じる。
qas: question: 先天的な遺伝子の変異によって引き起こされる酵素の異常によって、本来分解されるはずの不溶性の代謝物が細胞内に蓄積する先天性代謝異常症を何といいますか。
answers: text: ニーマン・ピック病

question: ニーマン・ピック病A型およびB型は何の蓄積が原因ですか。
answers: text: スフィンゴミエリン

question: ニーマン・ピック病C型は何の欠陥によって、細胞内にコレステロールが蓄積し、小児期に運動失調やその他の神経症状を生じるのですか。
answers: text: 脂肪輸送

context: ニーマン・ピック病は常染色体劣性遺伝の遺伝形式をとる先天性遺伝子疾患である。

細胞小器官の一つであるリソソームは、体内のさまざまな物質を加水分解酵素で分解する役割を持つ。この酵素に先天的な遺伝子の変異が生じると、酵素によって本来分解されるべき代謝物が分解されず、細胞内に蓄積してしまい異常が生じる。このような疾患をライソゾーム病と呼び、ニーマン・ピック病もこの一種である。

変異する遺伝子によって大きく二つに分類され、SMPD1と呼ばれる遺伝子の変異によって生じるものをニーマン・ピック病A型・B型、NPCと呼ばれる遺伝子の変異で生じるものをニーマン・ピック病C型と呼ぶ。蓄積する代謝物はA型・B型とC型とでやや異なり、A型・B型ではスフィンゴ脂質の一種であるスフィンゴミエリンが、C型ではコレステロールがおもに蓄積する。ニーマン・ピック病の他にも、スフィンゴミエリンとは異なるスフィンゴ脂質が蓄積するライソゾーム病は複数あり、これらを総称してスフィンゴリピドーシスと呼ぶ。
qas: question: ニーマン・ピック病は先天性ですか、後天性ですか。
answers: text: 先天性

question: 体内のさまざまな物質を加水分解酵素で分解する役割の細胞小器官を何といいますか。
answers: text: リソソーム

question: ニーマン・ピック病はどの質病の一種ですか。
answers: text: ライソゾーム病

question: ニーマン・ピック病は変異する遺伝子によって大きくいくつに分類されますか。
answers: text: 二つ

context: ニーマンピック病が最初に報告されたのは、1914年である。ドイツの小児科医、アルベルト・ニーマンが、ユダヤ人幼児において神経症状が急速に進む症例を報告した。このとき彼はこの症例を、ゴーシェ病と似ているが神経症状がゴーシェ病とは一致しない、と評価した。その後、1926年にドイツの科学者ルートヴィヒ・ピックが、アルベルト・ニーマンの報告した症例は、ゴーシェ病とは組織学的に異なるものであることを示した。以後、彼らの名前をとって「ニーマン・ピック病」と呼ばれることになる。

その後、1961年にクロッカーによって、A型からD型までの4つに分類される。さらにこれに追加して、1967年にリンとテリーによって、成人のニーマン・ピック病がE型と分類された。また、シュナイダーらによって神経症状が異なる患者が1978年に報告され、F型と分類された。ただし、現在ではD型はC型として論じられることが多く、E型やF型には明確な定義はないとされており、主にA型・B型、C型の分類が多く用いられている。
qas: question: ニーマンピック病の最初の報告は何年にありましたか。
answers: text: 1914年

question: ニーマンピック病のことをゴーシェ病と似ているが神経症状がゴーシェ病とは一致しないと評価した人は誰ですか。
answers: text: アルベルト・ニーマン

question: 「ニーマン・ピック病」という名称はアルベルト・ニーマンと誰の名前からできたのですか。
answers: text: ルートヴィヒ・ピック

question: 「ニーマン・ピック病」をA型からD型までの4つに分類したのは誰ですか。
answers: text: クロッカー

context: 分類が進むとともに、病因の解析も進められた。1934年には、クレンクが患者組織に蓄積している物質をスフィンゴミエリンと同定した。1966年には、ブラディによって、スフィンゴミエリンを分解する酵素である酸性スフィンゴミエリナーゼが患者組織において欠損していることが示された。さらに、Levranらによって、遺伝子SMPD1の変異が1991年に発見され、1992年には秋田大学の高橋勉らによって、ニーマン・ピック病A型およびB型がこのSMPD1の変異により生じると報告された。C型についても、1997年に、Carsteaらによって、症例の90%以上に特徴的な遺伝子が同定され、NPC-1と命名されている。さらに2000年には、Naureckieneらによって、C型における別の原因遺伝子NPC2が報告されている。

治療法としては、EUにおいてニーマン・ピック病C型の治療薬ミグルスタットが2009年に承認され、日本においても2012年に承認されている。
qas: question: ニーマン・ピック病A型およびB型がSMPD1の変異により生じると報告した学者はどの学校所属なの?
answers: text: 秋田大学

question: C型における別の原因遺伝子NPC2を報告したのは誰?
answers: text: Naureckiene

question: ニーマン・ピック病C型の治療薬ミグルスタットは日本において何年に承認されたか。
answers: text: 2012年

context: A型およびB型は、神経組織の細胞膜を構成するリン脂質であるスフィンゴミエリンが蓄積することによって生じる。

神経線維は、細胞体と軸索によって構成されている。軸索にはミエリンと呼ばれる絶縁性のリン脂質が存在しており、これによってヒトは中枢神経系などを保護し、伝導速度を確保している。このミエリンを構成するのがスフィンゴミエリンであり、その量のバランスを合成経路と分解経路によって保っている。スフィンゴミエリンの代謝経路では、細胞内のリソソームに存在する加水分解酵素の一つである酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM、あるいはスフィンゴミエリン・ホスホジエステラーゼ;SMPD)が重要な役割を果たしている。酸性スフィンゴミエリナーゼはホスホリパーゼCの一種であり、スフィンゴミエリンの一部を除去しセラミドへと分解する。
qas: question: A型およびB型は、何が蓄積することによって生じますか。
answers: text: スフィンゴミエリン

question: ミエリンは何で構成されていますか。
answers: text: スフィンゴミエリン

question: 酸性スフィンゴミエリナーゼは何の一種ですか。
answers: text: ホスホリパーゼC

context: ニーマン・ピック病A型,B型の原因は、遺伝子異常によって酸性スフィンゴミエリナーゼが欠損することである。代謝されずに残ったスフィンゴミエリンが、神経細胞や除去しようと集まったマクロファージに蓄積する。集まったマクロファージは脂質の小滴や粒子であふれ、細胞質内に細かい空胞や泡沫が形成される。このような泡沫が形成されたを細胞をニーマン・ピック細胞と呼ぶ。また、スフィンゴミエリンが分解されないため、分解産物であるセラミドも生じない。セラミドとセラミドをさらに分解してできるスフィンゴシンは、アポトーシス促進作用がある。そのため、ニーマン・ピック病の患者にはアポトーシス耐性をもつ細胞も生じる。
qas: question: ニーマン・ピック病A型,B型の原因は、遺伝子異常によって何が欠損することですか。
answers: text: 酸性スフィンゴミエリナーゼ

question: 泡沫が形成されたを細胞を何といいますか。
answers: text: ニーマン・ピック細胞

context: C型は、A型およびB型とは病態が異なるとされる。肝臓や脾臓においてスフィンゴミエリンのほかに、コレステロールやその他の糖脂質などが蓄積し、脳ではとくにGM2,GM3ガングリオシドと呼ばれる糖脂質の蓄積がみられる。

C型の原因を述べる上で重要なのがコレステロールの代謝経路である。体内に吸収されたコレステロールは、さまざまな種類のリポタンパク質とよばれる状態で存在する。リポタンパク質のうちコレステロールの占める割合の大きいLDLは、LDL受容体を介して肝臓などの細胞中に吸収される。この吸収はエンドサイトーシスとよばれる方法で行われ、その際吸収されたLDLはエンドソームという小胞を形成し、この小胞はリソソーム内の酵素によって分解される。このとき、ニーマン・ピック病C型では遺伝子異常によってリソソームからコレステロールを排出できないため、コレステロールは分解されずに細胞質内に蓄積する。つまり、細胞内にコレステロールが取り込まれたのちの反応が起こらないことがC型の特徴である。A型やB型と同様に、骨髄中にニーマン・ピック細胞の存在が認められる。
qas: question: C型の原因を述べる上で重要なのは何ですか。
answers: text: コレステロールの代謝経路

question: ニーマン・ピック病C型では遺伝子異常によってリソソームから何を排出できなくなりますか。
answers: text: コレステロール

context: 原因遺伝子はニーマンピック病C型からNPC1およびNPC2と名付けられており、多くの症例はNPC1の変異が占めている。NPC1遺伝子は18番染色体長腕q11-q12に存在し、ミスセンス突然変異、挿入、欠失、重複など240以上の変異が報告されている。NPC2遺伝子は、14番染色体長腕q24.3に存在する。

1980年代後半ごろから原因遺伝子の検索がおこなわれ、1991年に、C型の大部分に特徴的な遺伝子が同定され、NPC-1と命名された。遺伝子NPC1によるタンパク質NPC1はリソソームおよび後期のエンドソームに存在する膜タンパク質であり、コレステロールの恒常性維持に関与すると考えられている。細胞内コレステロール輸送の重要分子と考えられているが、病態への関与のメカニズムには不明な点が多い。

NPC2はリソソーム内のコレステロール結合タンパク質であり、NPC1と相補的に機能していると考えられている。NPC2は、ヒト精巣上体分泌タンパク質であるHE1を産生する遺伝子であり、2000年にニーマン・ピック病C型の少数型において変異が認められると報告された。リソソーム内のコレステロールはまずこのHE1と結合し、次に膜タンパク質であるNPC1に受け渡され、リソソームの外へ運ばれているのではないかと予想されている。NPC1とNPC2には重複する働きはないとされているが、それぞれの正確な機能は十分には明らかになっていない。
qas: question: 18番染色体長腕q11-q12に存在し、ミスセンス突然変異、挿入、欠失、重複など240以上の変異が報告されている遺伝子は何ですか。
answers: text: NPC1遺伝子

context: ニーマンピック病の発症に男女差はない。日本では、ライソゾーム病の一つとして特定疾患に指定されているため、一定の認定基準のもとで治療費は公費で負担される。また、C型に関しては、患者や家族への情報発信、専門研究機関への治療・研究等の要請や啓発活動を目的とした「ニーマン・ピック病C型患者家族の会」が患者家族によって設立されている。

A型およびB型の発症率はおおむね10万人に1人だ。すべての人種に見られるが、A型は特に東欧系ユダヤ人に多いとされ、その割合はおおむね4万人に1人である。原因遺伝子であるSMPD1の変異はユダヤ人に高頻度に存在している。発症頻度の少ないユダヤ人以外の人種においては、B型の遺伝子変異の一部が高頻度に存在している。日本人においては、高頻度の遺伝子異常は見出されておらず、日本においてニーマン・ピック病がきわめて稀な疾患であることを物語っている。

C型は、欧米では12万人に1人の頻度と考えられており、日本人における頻度は明確ではないが、欧米とほぼ同じと考えられている。
qas: question: C型に関して、患者や家族への情報発信、専門研究機関への治療・研究等の要請や啓発活動のために何が設立されましたか。
answers: text: 「ニーマン・ピック病C型患者家族の会」

question: A型とB型の発症率は大体10万人に何人ですか。
answers: text: 1人

question: A型の発症が多いとされている人種は何ですか。
answers: text: 東欧系ユダヤ人

question: C型は、欧米では何人に1人の頻度で発症すると考えられていますか。
answers: text: 12万人

context: A型患者の脳は全体的に小さく、特に小脳の障害が強い。一部の神経細胞は膨化し、その内部には大きな封入体がみられることもある。また、神経細胞の髄鞘形成不全を認めることもあり、脱髄を示す。B型においては神経異常はほとんど見られない。脾臓は10倍近くに腫大、肝臓は2倍近くに腫大する。

発症要因が同じであるため、A型とB型は症状が似ているが、より重症で急速に進むのがA型である。そのためA型は急性神経型と呼ばれる。A型は、生後数か月で肝臓や脾臓の腫大から発症することが多い。次いで神経症状として哺乳障害がおこり、この頃に筋緊張低下が生じる。また、反復性の嘔吐がみられるようになり、さらに骨髄や神経節を含むすべての中枢神経系が影響を受けるため、重篤な神経学的異常が生じる。生後6ヶ月以降、運動発達遅滞が明らかとなり、進行すると筋緊張によって生じる痙縮と固縮が著明になる。筋緊張の低下によって、座れるようになってから以降の発達は見られることはなく、首が座るなどのすでにできるようになっていたことも徐々にできなくなっていく。腱反射は弱くなるか、消失することが多い。眼底にはチェリーレッド斑と呼ばれる黄斑が赤く見える症状が約半数の患者で現れる。進行すると、やせて手足が細くなり、腹部だけが目立つようになる。痙性などの症状も現れ、周囲への反応もなくなる。皮膚が黄色や黄土色を呈し、黄色腫が生じる場合もある。通常、生後3年程度で死に至る。
qas: question: A型患者の脳とA型患者でない人の脳と、どっちの方が小さいですか。
answers: text: A型患者の脳

question: A型とB型と、どっちの方がもっと重症で急速に進むの?
answers: text: A型