Silviase/jgov_v1.4_full_ann huggingface dataset:
PFOS、PFOA、MEHPは本研究ではJ-PSAIと有意な関連が認められなかった（表(2)-17）。また、男児傾向得点（表(2)-18）および女児傾向得点（表(2)-19）とも有意な関連は認められなかった。札幌コホートの母児において、PFOS、PFOA、およびMEHP曝露による児のテストステロン濃度への影響は見られなかった（表(2)-10、表(2)-11、表(2)-14）。従って、PFOS、PFOA、およびMEHPは脳の性分化に影響する抗アンドゲン作用は少ない可能性がある。一方、先行研究ではMEHP濃度が高いことが男児の男児傾向得点を有意に下げる報告がある $ ^{[24]} $ 。Swanらの集団では男児の男児得点の平均40.8に対し、本集団の平均は34.78と、得点分布が低い。したがって本集団では男児得点の変化が見えにくかった可能性がある。一方、PFOS/PFOAについてはこれまでにPSAIとの関連を検討した報告はない。従って、本研究は初めて一般集団においてPFOS/PFOAの胎児期曝露はと生後の性役割行動に与える影響を検討し、その関連はほとんどない可能性を示唆した。

本研究の限界としてサンプル数が男児54人、女児48人と少なかったため、統計学的に有意な結果が得られなかった可能性がある。より大きなサンプルサイズでの検討が必要である。また、同胞、特に年長の同胞の性別（兄か姉か）が幼児の遊びの行動に関連するという報告があるが $ ^{[67]} $ 、本研究では同胞の性別に関して情報が得られておらず結果に影響したことが考えられた。

男児の胎児期ダイオキシン類曝露によりJ-PSAI Scaleが低下した結果は、サンプルサイズが少なく、95%CI信頼区間が広いが、抗アンドロゲン作用を持つダイオキシン類の胎児期曝露は、特に男児において女児傾向が強くなる可能性を示した結果は重要であるといえる。

## （３）大規模コホート胎内ホルモン環境と母児の基本的属性との関連

性ホルモンを測定した大規模コホートの母児の基本的属性を表(2)-20に示す。母親の出産時年齢は30.1±4.1（平均値±SD）、児の在胎週数は38.9±1.3（平均値±SD）、および出生体重は3060.8±367.5（平均値±SD）であった。臍帯血中の性ホルモンE2、T、P4、LH、FSH、Inhibin Bの検出率は100%であった。INSL3は検出率99.6%だった（検出下限値10pg/ml）。男女でT, P4, T/Eで濃度が有意に異なった（表(2)-21）。

男女別に臍帯血中の性ホルモンと母児の属性との関連を検討したところ、母親の年齢が高いほど男児でE2、P4は低下、T/Eは増加し、女児でE2が低下した(表(2)-22)。母親の非妊娠時体重が増加するほど女児でP4が低下した(表(2)-22)。母親が初産では、男児でE2、T、P4が高く、T/E比が低下し、女児でE2、P4が増加し、T/E比が低下した(表(2)-23)。妊娠初期に飲酒をしていた母親では、女児のT/E2比が飲酒をしていない母の児よりも低かった(表(2)-24)。母親の妊娠初期の喫煙とは関連が認められなかった(表(2)-25)。母親の学歴では、男児と性ホルモンに関連がなく、女児で学歴とE2、T/E比の分布に差が見られた(表(2)-26)。世帯年収では男児でINLS3濃度とに分布の差が認められたが、女児では性ホルモンと関連がなかった(表(2)-27)。児の在胎週数が増加するほど、男児でP4が増加し、LH、FSHが低下した。出生体重が増加するほど、男児でT、LH、Inhibin Bが低下し、女児でP4が低下した(表(2)-28)。

北海道スタディの別の集団である札幌コホートにおいて、既に検討された母児の属性と臍帯血中性ホルモンの関連に関しては、母親の年齢、非妊娠前体重、初産、児の在胎週数および出生体重と関連が認められており本研究の結果と一致した。しかし、母親の妊娠中喫煙は札幌コホートで性ホルモンと関連が認められたが、大規模コホートでは関連が認められなかった。この要因として、大規模コホートは妊娠初期にベースライン調査票を実施し妊娠初期の喫煙状況を得たが、一
方で、札幌コホートは妊娠中後期にベースライン調査票を実施して妊娠後期の喫煙状況を得ている。従って、臍帯血ホルモン濃度への影響は、妊娠初期より妊娠後期の喫煙が大きい可能性が考えられた。

表(2)-20 大規模コホート 母児の基本的属性

属性	N(%)	平均值±SD
母親
出產時年齡	900	31.0 ± 4.1
身長	897	158.3 ± 5.3
非妊娠時体重	892	53.1 ± 8.3

出產歷	なし	420 (46.9)
あり	475 (53.1)

妊娠初期飲酒	なし	739 (83.7)
あり	144 (16.3)

妊娠初期喫煙	なし	692 (90.5)
あり	73 (9.5)

学歷	中学卒	15 (1.7)
高校卒	332 (37.3)
短大・専門学校卒	430 (48.3)
大学卒(大学院含む)	114 (12.8)

世帯年収	300万円未満	132 (16.5)
300～499万円	368 (46.1)
500～799万円	219 (27.4)
800万円以上	80 (10.0)
児
性別	男	450 (50.0)
女	450 (50.0)
在胎週数	898	38.9 ± 1.3
出生体重	844	3060.8 ± 367.5

表(2)-21 男女別の性ホルモン濃度

男児	女児
性ホルモン	n	Median	(25th - 75th)	n	Median	(25th - 75th)	p
E2 (ng/mL)	450	6.96	(4.78 - 11.1)	450	6.71	(4.41 - 9.77)	0.080
T (pg/mL)	450	155	(107 - 221)	450	99.6	(73.0 - 153)	<0.001
P4 (ng/mL)	450	422	(323 - 578)	450	368	(277 - 485)	<0.001
T/E2	450	19.9	(13.2 - 32.7)	450	15.8	(11.4 - 22.0)	<0.001
LH (mIU/mL)	444	0.71	(0.26 - 1.60)
FSH (mIU/mL)	444	0.88	(0.45 - 1.40)
Inhibin B (pg/mL)	448	116	(92.2 - 139)
INSL3 (ng/mL)	449	0.29	(0.19 - 0.35)

p value by the Mann-Whitney U test
表(2)-22 母親の出産年齢、身長、体重と性ホルモン濃度の関連

母親の出産時年齢	母親の身長	母親の体重
性ホルモン	N	相関係数	p	N	相関係数	p	N	相関係数
男児
E2 (ng/mL)	450	-0.188	<0.001	448	-0.022	0.636	445	-0.026
T (pg/mL)	450	0.028	0.554	448	0.006	0.904	445	0.044
P4 (ng/mL)	450	-0.128	0.007	448	-0.006	0.903	445	-0.023
T/E2	450	0.163	0.001	448	0.047	0.321	445	0.058
LH (mIU/mL)	444	0.079	0.095	442	-0.018	0.702	439	0.058
FSH (mIU/mL)	444	0.086	0.072	442	0.007	0.878	439	0.065
Inhibin B (pg/mL)	448	0.051	0.283	446	0.047	0.317	443	0.073
INSL3 (ng/mL)	449	0.049	0.300	447	0.025	0.593	444	0.092
女児
E2 (ng/mL)	450	-0.122	0.010	449	-0.042	0.375	447	-0.020
T (pg/mL)	450	-0.088	0.062	449	0.014	0.765	447	0.049
P4 (ng/mL)	450	0.009	0.854	449	-0.081	0.086	447	-0.104
T/E2	450	0.040	0.394	449	0.037	0.440	447	0.056

p value by the Spearman rank correlation

表(2)-23 母親の出産歴と性ホルモン濃度の関連

出産歴
なし	あり
性ホルモン	N	Median	N	Median	p
男児
E2 (ng/mL)	221	8.34	227	5.94	<0.001
T (pg/mL)	221	164.60	227	140.30	0.009
P4 (ng/mL)	221	454.74	227	383.95	<0.001
T/E2	221	17.15	227	22.08	0.002
LH (mIU/mL)	219	0.71	223	0.72	0.749
FSH (mIU/mL)	219	0.82	223	0.95	0.186
Inhibin B (pg/mL)	220	121.50	226	112.00	0.109
INSL3 (ng/mL)	220	0.28	227	0.30	0.325
女児
E2 (ng/mL)	199	7.37	248	5.92	<0.001
T (pg/mL)	199	103.40	248	99.25	0.389
P4 (ng/mL)	199	385.62	248	349.82	0.016
T/E2	199	14.48	248	16.77	<0.001

p value by the Mann-Whitney U test
表(2)-24 母親の妊娠初期飲酒と性ホルモン濃度の関連

妊娠初期飲酒
なし	あり
N	Median	N	Median	p
男児
E2 (ng/mL)	373	6.91	65	7.04	0.696
T (pg/mL)	373	159.60	65	140.30	0.314
P4 (ng/mL)	373	418.56	65	444.85	0.275
T/E2	373	20.26	65	18.99	0.312
LH (mIU/mL)	368	0.71	64	0.81	0.482
FSH (mIU/mL)	368	0.86	64	1.00	0.193
Inhibin B (pg/mL)	372	114.00	64	118.50	0.605
INSL3 (ng/mL)	373	0.29	64	0.29	0.553
女児
E2 (ng/mL)	365	6.62	80	6.85	0.253
T (pg/mL)	365	99.60	80	93.95	0.619
P4 (ng/mL)	365	361.36	80	393.13	0.489
T/E2	365	15.90	80	14.38	0.025

p value by the Mann-Whitney U test

表(2)-25 母親の妊娠初期喫煙と性ホルモン濃度の関連

妊娠初期喫煙
なし	あり
N	Median	N	Median	p
男児
E2 (ng/mL)	344	6.90	33	8.63	0.085
T (pg/mL)	344	151.35	33	177.40	0.145
P4 (ng/mL)	344	421.50	33	402.44	0.637
T/E2	344	20.10	33	19.02	0.443
LH (mIU/mL)	338	0.72	33	0.80	0.373
FSH (mIU/mL)	338	0.91	33	1.00	0.700
Inhibin B (pg/mL)	342	116.00	33	118.00	0.912
INSL3 (ng/mL)	343	0.29	33	0.25	0.057
女児
E2 (ng/mL)	348	6.63	40	7.06	0.359
T (pg/mL)	348	100.55	40	98.30	0.638
P4 (ng/mL)	348	366.64	40	389.70	0.683
T/E2	348	16.01	40	14.49	0.174

p value by the Mann-Whitney U test
表(2)-26 母親の学歴と性ホルモン濃度の関連

母親の学歴
中学卒	高校卒	短大・専門学校卒	大学卒
性ホルモン	N	Median	N	Median	N	Median	N	Median	p
男児
E2 (ng/mL)	7	5.41	172	7.23	212	6.75	56	6.32	0.311
T (pg/mL)	7	137.10	172	166.15	212	140.60	56	148.50	0.079
P4 (ng/mL)	7	351.03	172	435.12	212	417.57	56	416.56	0.469
T/E2	7	21.95	172	19.22	212	19.82	56	21.55	0.445
LH (mIU/mL)	7	0.70	170	0.88	210	0.69	54	0.44	0.216
FSH (mIU/mL)	7	0.71	170	0.95	210	0.86	54	0.92	0.596
Inhibin B (pg/mL)	7	103.00	172	114.50	211	116.00	55	116.00	0.755
INSL3 (ng/mL)	7	0.31	172	0.29	211	0.28	56	0.27	0.985
女児
E2 (ng/mL)	8	7.68	160	6.30	221	6.71	58	8.27	0.009
T (pg/mL)	8	105.65	160	97.75	221	99.60	58	113.75	0.436
P4 (ng/mL)	8	343.56	160	358.07	221	372.53	58	402.76	0.162
T/E2	8	14.18	160	16.32	221	15.90	58	13.21	0.049

p value by the Mann-Whitney U test

表(2)-27 世帯年収と性ホルモン濃度の関連

世帯年収
300万円未満	300～499万円	500～799万円	800万円以上
性ホルモン	N	Median	N	Median	N	Median	N	Median	p
男児
E2 (ng/mL)	71	6.96	183	6.48	108	7.72	40	6.92	0.902
T (pg/mL)	71	133.00	183	157.80	108	163.20	40	131.05	0.748
P4 (ng/mL)	71	420.97	183	422.77	108	400.69	40	419.99	0.919
T/E2	71	18.26	183	20.74	108	20.64	40	18.35	0.878
LH (mIU/mL)	69	0.72	181	0.71	106	0.81	40	0.67	0.766
FSH (mIU/mL)	69	0.87	181	0.87	106	0.94	40	0.83	0.481
Inhibin B (pg/mL)	71	110.00	182	118.50	107	118.00	40	115.50	0.615
INSL3 (ng/mL)	71	0.22	183	0.30	107	0.29	40	0.27	0.023
女児
E2 (ng/mL)	63	7.07	185	6.54	112	6.13	40	7.37	0.526
T (pg/mL)	63	103.80	185	95.20	112	100.40	40	109.60	0.294
P4 (ng/mL)	63	383.32	185	368.72	112	372.49	40	322.77	0.396
T/E2	63	15.49	185	15.56	112	15.61	40	17.15	0.932

p value by the Mann-Whitney U test
表(2)-28 児の在胎週数と出生体重と性ホルモン濃度の関連

在胎週数	出生体重
性ホルモン	N	相関係数	p	N	相関係数	p
男児
E2 (ng/mL)	449	0.066	0.164	415	-0.036	0.467
T (pg/mL)	449	0.030	0.528	415	-0.124	0.011
P4 (ng/mL)	449	0.104	0.027	415	-0.030	0.547
T/E2	449	-0.033	0.488	415	-0.051	0.298
LH (mIU/mL)	443	-0.238	0.000	409	-0.197	<0.001
FSH (mIU/mL)	443	-0.199	0.000	409	-0.074	0.137
Inhibin B (pg/mL)	447	-0.041	0.392	413	-0.135	0.006
INSL3 (ng/mL)	448	-0.029	0.537	414	-0.006	0.900
女児
E2 (ng/mL)	449	0.012	0.800	429	-0.045	0.354
T (pg/mL)	449	0.016	0.729	429	0.017	0.722
P4 (ng/mL)	449	0.056	0.238	429	-0.096	0.048
T/E2	449	0.007	0.880	429	0.019	0.691

p value by the Spearman rank correlation

## 5 ．本研究により得られた成果

## （1） 科学的意義

胎児期の環境化学物質曝露による、児の胎内ホルモン環境、脳の性分化への影響を詳細に分析した研究は国際的にも非常に少ない。本研究は世界的に見て最も精度の高い曝露評価により母体血中PCB・ダイオキシン類、PFOS/PFOAなどの有機フッ素系化合物、フタル酸エステルDEHP代謝物MEHP濃度を用いて、次世代影響、特に性腺機能についてリスク評価を行った。

本研究では男児で、胎児期のPCBおよびダイオキシン類曝露濃度が高いと、テストステロン／エストラジオール比（T/E2）が有意に低下した。テストステロンの前駆体であるDHEA濃度はむしろ高かったことから、PCB・ダイオキシン類曝露はテストステロンをエストラジオールに変換するアロマターゼ活性に影響した可能性が示唆された。加えて、男児のみで、胎児期のダイオキシン類曝露濃度が高いとJ-PSAI scaleが低下、性役割の男児傾向得点が低下して女児傾向を示した。曝露による影響は児の胎内ホルモン濃度のみならず脳の性分化にも影響を与えている可能性が示された。抗アンドロゲン作用を持つダイオキシン類の胎児期曝露による児の性腺機能や性分化への影響の可能性を示した結果は科学的に意義がある。PCB・ダイオキシン類曝露による性ホルモンへの影響は、中毒事故や油症患者による高濃度曝露、あるいは工業地域における比較的高濃度曝露の集団における報告はあったが、本研究では比較的曝露濃度が低い一般集団でも、胎児期曝露による影響を示唆したことに意義がある。

有機フッ素化合物PFC曝露による性ホルモンへの影響は、これまで大人の横断研究では報告されていた。しかし、胎児期曝露による胎内ホルモン環境への影響に関する報告は本研究が初めてである。男児では、PFOS濃度が高いとT/E2、LH、Inhibin B濃度が有意に減少した。PFOS曝露によるT/E2低下はin vitroおよび動物実験から報告されてきた、PFOSが抗アンドロゲン作用およびエストロゲン作用があるという報告と一致する。加えて、動物実験で報告されてきたPFOS曝露による
精巣のSertoli細胞の空砲変成が報告されてきたが、本研究でPFOS曝露によりInhibin Bが低下したことから、ヒトでもSertoli細胞の空胞変成が起こっている可能性が示唆された。In vitroや動物実験における曝露量よりも一般集団の曝露量は低いにもかかわらず、実験同様の結果が得られたことに意義がある。また、女児のPFOS曝露はプロゲステロンとプロラクチン濃度を下げた。PFOSと女性の性腺機能との関連を報告した疫学研究は本研究が初めてである。一方のPFOAについてはこれまでにin vitroや動物実験の報告もほとんどない。本研究ではPFOSとは逆にInhibin Bを増加させるなどの結果が見られたことから、実験においてこのPFOAの作用機序について早急に検討する必要があることを示した。

胎児期のフタル酸エステルDEHP曝露は、動物実験で精巣のLeydig細胞およびSertoli細胞への生殖毒性を示すことが報告されている。本研究では、胎児期DEHP曝露濃度が高いと男児のINSL3およびInhibin Bが有意に下がり、ヒトでの曝露においても動物と同じく児の精巣への影響が示唆された。ヒトの胎児期DEHP曝露が児のINSL3およびInhibin Bの両方に影響する報告は初めてである。また、統計学的には有意ではなかったものの、DEHP曝露が男児でステロイド産生おけるプロゲステロン、テストステロンおよびT/E2の低下、DHEAを増加させる傾向が見られた。これらの傾向はin vitroでの細胞でのDEHP曝露によるステロイド産生同様の結果である。今後より大きなサンプルサイズでDEHP曝露によるステロイド産生経路への影響を明らかにする必要がある事を示した。なお、Sertoli細胞は後の精子産生に重要であることから、コホートを今後も追跡し、第二次性微あるいは生殖への影響を明らかにする研究が必要である。

## （２）環境政策への貢献

## ＜行政が既に活用した成果＞

特に記載すべき事項はない。

## ＜行政が活用することが見込まれる成果＞

第1回国際化学物質会議（ICCM，2006）では「国際的な化学物質管理のための戦略的アプローチ」が策定されたが、第2回ICCM(2009)に新規の課題として追加された「PFCの管理と安全な代替物質への移行」、第3回ICCM(2012）に追加された「内分泌かく乱物質の理解促進」への対策に直結する。

また、WHOから出された「State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals 2012」では、組織や臓器の発達を阻害する環境化学物質である内分泌かく乱化学物質(EDCs)についてグローバルな対策が必要とされている。さらに、2012年の第3回国際化学物質管理会議ではEDCsを国際的な化学物質管理のための戦略的アプローチの新規政策課題に挙げており、特にヒトの疫学データが少ない性分化や性成熟、次世代影響を研究、評価することは緊急の課題であり、その対策に直結する。

本研究では、日本の一般集団のPCB・ダイオキシン類曝露において児の性腺機能および脳の性分化への影響、特に男児への影響を明らかにした。わが国では、既にPCBやダイオキシン類については対策がとられて曝露レベルは低下してきているが、引き続き本研究の結果から引き続きPCB・ダイオキシン類曝露による次世代影響、特に性腺機能や脳の性分化への影響を検討する必要がある。
有機フッ素化合物のうちPFOSはストックホルム条約の制限物質となり、わが国の曝露濃度は低下してきている。しかし、PFOAについては具体的な禁止措置はとられていない。胎児期のPFOA曝露による性腺機能への影響については、PFOSより明確ではなかったものの、引き続きリスク評価を継続する必要がある。加えて、PFOSやPFOAの代替物質として多くの有機フッ素化合物が生産されており、日本での曝露濃度が増えている物質もある（Okada et al. 2013）。従って、これら代替物質も含めて、次世代影響について引き続きリスク評価を行う必要がある。

フタル酸エステルDEHPは、油性の食品が接触する包装容器や乳幼児のおもちゃ、医療器具について規制があるが、その他の内装材や生活用品への規制はない。DEHPは世界的に生産量が減っては来ているものの欧米諸国に比べてその減少量は少なく、曝露レベルも高い。一般集団における曝露レベルで男児の精巣への影響が示唆された。加えて、DEHPの代替物質DiNPについて、スウェーデンで男児の外性器への影響が示唆されている。従ってこれら代替物質も含めて、この後も次世代影響に関するリスク評価を継続する必要がある。

## 6 ．国際共同研究等の状況

特に記載すべき事項はない。

## 7 ．研究成果の発表状況

## （1） 誌上発表

## <論文（査読あり）>

“Ten Years of Progress in the Hokkaido Birth Cohort Study on Environment and Children’s Health: Cohort Profile - Updated 2013.”

2) A. ARAKI, T. MITSUI, C. MIYASHITA, T. NAKAJIMA, H. NAITO, S. ITO, S. SASAKI, K. CHO, T. IKENO, K. NONOMURA, R. KISHI: PLOS ONE, 9, 10 (vol, issue), e109039 (2014)

“Association between maternal exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate and reproductive hormone levels in fetal blood.”

3) T. MITSUI, A. IMAI, S. SATO, A. ARAKI, C. MIYASHITA, T. KITTA, K. MORIYA, K. CHO, K. MORIOKA, R. KISHI, K. NONOMURA: European Urology 13, 1 (vol, issue), e437 (2014)

“Effect of maternal exposure to endocrine-disrupting chemicals on sex hormone levels in cord blood and ratio of the second and fourth digit length in school children”

4) T. MITSUI, A. ARAKI, A. IMAI, S. SATO, C. MIYASHITA, S. ITO, S. SASAKI, T. KITTA, K. MORIYA, K. CHO, K. MORIOKA, R. KISHI, K. NONOMURA: PLOS One, 10, 3 (vol, issue), e0120636 (2015)

“Effects of prenatal Leydig cell function on the ratio of the second to fourth digit lengths in school-aged children.”
## <査読付論文に準ずる成果発表>

特に記載すべき事項はない。

## くその他誌上発表（査読なし）>

1) 岸玲子：公衆衛生、78，8（巻，号）547-552（2014）

「【公害・環境問題の変貌と新展開】 環境化学物質の次世代影響 出生コーホート研究による成果と今後の課題」

2) 岸玲子：公衆衛生、79，3（巻，号）193-199（2015）

「【連載[講座]子どもを取り巻く環境と健康－1】「奪われし未来」にしない」

3) 荒木敦子、アイツバマイゆふ、岸玲子：公衆衛生（in press）

「【連載[講座]子どもを取り巻く環境と健康－5】環境化学物質の曝露（4）短半減期化学物質の曝露実態」

## （2） 口頭発表（学会等）

1) C. MIYASHITA, S. SASAKI, Y. SAIJO, E. OKADA, S. KOBAYASHI, T. BABA, J. KAJIWARA, T. TODAKA, H. IWASAKI, H. NAKAZAWA, N. HACHIYA, A. YASUTAKE, R. KISHI: International Society of Exposure Science, Seattle, USA, 2012.

“Dioxins, Perfluorooctane sulfonate, perfluorooctanoic acid in the blood, and mercury concentrations in the hair during perinatal period in Japan.”

2) R. KISHI; DOHaD2013-8th World Congress on DOHaD. Singapore. (2013.11.17-20) "Prenatal Perfluorinated Compounds Exposure and Early childhood Health."

3) A. ARAKI, T. MITSUI, C. MIYASHITA, M. TAGAWA, T. NAKAJIMA, S. SASKI, T. IKENO, S. ITOH, E. OKADA, K. CHO, K. NONOMURA, R. KISHI: DOHaD2013-8th World Congress on DOHaD. Singapore. (2013.11.17-20)

“Maternal exposure to dehp and sex hormone levels in cord blood.”

4) 荒木敦子，岸玲子；フタル酸エステル類の胎児期曝露による次世代影響に関する疫学研究．第84回日本衛生学会学術総会．岡山．（2014.05.25-27）

5) 荒木敦子，三井貴彦，宮下ちひろ，那須民江，伊藤佐智子，佐々木成子，長和俊，池野多美子，野々村克也，岸玲子；DEHPへの胎児期曝露による児の性ホルモン濃度への影響．第84回日本衛生学会学術総会．岡山．（2014.05.25-27）

6) 伊藤佐智子，荒木敦子，宮下ちひろ，中澤裕之，三井貴彦，長和俊，佐々木成子，池野多美子，野々村克也，岸玲子；PFOS. PFOAの胎児期曝露が与える児の出生時性ホルモン濃度への影響．第84回日本衛生学会学術総会．岡山．（2014.05.25-27）

7) R. KISHI: 26th Annual International Society for Environmental Epidemiology Conference – From Local to Global: Advancing Science for Policy in Environmental Health. Seattle, USA. (2014.08.24–28)

“Exposure levels of perfluoroalkyl acids and their effects on children’s health – Hokkaido study.”
8) S. ITOH, A. ARAKI, C. MIYASHITA, H. NAKAZAWA, T. MITSUI, K. CHO, S. SASAKI, T. IKENO, K. NONOMURA, R. KISHI: 26th Annual International Society for Environmental Epidemiology Conference – From Local to Global: Advancing Science for Policy in Environmental Health. Seattle, USA. (2014.08.24–28)

“Effect of PFOS and PFOA exposure in utero on reproductive hormones levels at birth.”

9) A. ARAKI, T. MITSUI, C. MIYASHITA, T. NAKAJIMA, H. NAITO, S. SASAKI, T. IKENO, K. CHO, S. ITOH, K. NONOMURA, R. KISHI: 26th Annual International Society for Environmental Epidemiology Conference – From Local to Global: Advancing Science for Policy in Environmental Health. Seattle, USA. (2014.08.24–28)

“Association between maternal exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate and sex hormone levels in fetal blood.”

10) R. KISHI, A. ARAKI, S. ITOH, C. IYASHITA, H. GOUDARZI, S. KOBAYASHI, S. SASAKI, I. KASHINO, H. NAKAZAWA, T. NAKAJIMA, T. MITSUI, K. NONOMURA: PPTOX IV. Boston, MA, USA. (2014. 10. 26–29)

“Perinatal PFAAs Exposure Cause Various Health Outcomes on Offspring Including Effects on Reproductive and Thyroid Hormones: The Hokkaido Study.”

## （3） 出願特許

特に記載すべき事項はない。

## （４）「国民との科学・技術対話」の実施

1）北海道大学 国民との対話推進事業「北海道の人々が参加する環境と健康に関する研究」（2014年9月26日、北海道札幌北高等学校、聴衆20人）

（2014年12月17日、北海道札幌開成高等学校、聴衆100人）

2）市民公開講座「胎児期における環境ホルモンを考える」（平成27年2月7日、札幌市男女共同参画センター、観客34名、北海道大学大学院医学研究科腎泌尿器外科学分野と共催）

3）市民講演会「環境と子どもの健康」（2015年3月5日、札幌エルプラザ、観客50名、主催）

4) インターネット上での研究成果の継続的な発信

インターネット上で、研究目的、研究内容、研究成果の発信を行っている

北海道大学 環境健康科学教育研究センター 研究業績

http://www.cehs.hokudai.ac.jp/research/yearly/

環境と子どもに関する北海道研究・北海道スタディ

http://www.cehs.hokudai.ac.jp/hokkaidostudy/

環境と健康ひろば

http://www.cehs.hokudai.ac.jp/hiroba/

## （５）マスコミ等への公表・報道等

特に記載すべき事項はない。
## (6) その他

特に記載すべき事項はない。

### 8 \. 引用文献

1. WHO, Endocrine disrupters and child health: Possible developmental early effects of endocrine disrupters on child health, ed. W.H. Organization 2012, Jeneve.

2. Cooke, P. S., Y. D. Zhao, and L. G. Hansen, Neonatal polychlorinated biphenyl treatment increases adult testis size and sperm production in the rat. Toxicology and Applied Pharmacology, 1996. 136(1): p. 112-117.

3. Crisp, T.M., et al., Environmental endocrine disruption: An effects assessment and analysis. Environmental Health Perspectives, 1998. 106: p. 11-56.

4. Phillips, K.P. and N. Tanphaichitr, Human exposure to endocrine disrupters and semen quality. Journal of Toxicology and Environmental Health-Part B-Critical Reviews, 2008. 11(3-4): p. 188-220.

5. Cao, Y.G., et al., Environmental exposure to dioxins and polychlorinated biphenyls reduce levels of gonadal hormones in newborns: Results from the Duisburg cohort study. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 2008. 211(1-2): p. 30-39.

6. Shi, Z., et al., The effect of perfluorododecanonic acid on endocrine status, sex hormones and expression of steroidogenic genes in pubertal female rats. Reprod Toxicol, 2009. 27(3-4): p. 352-9.

7. Biegel, L. B., et al., Effects of Ammonium Perfluorooctanoate on Leydig-Cell Function: In Vitro, in Vivo, and ex Vivo Studies. Toxicology and Applied Pharmacology, 1995.

134(1): p. 18-25.

8. Raymer, J.H., et al., Concentrations of perfluorooctane sulfonate (PFOS) and perfluorooctanoate (PFOA) and their associations with human semen quality measurements. Reproductive Toxicology, 2012. 33(4): p. 419-427.

9. Knox, S.S., et al., Implications of Early Menopause in Women Exposed to Perfluorocarbons. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2011. 96(6): p. 1747-1753.

10. Dostal, L. A., et al., Testicular toxicity and reduced sertoli cell numbers in neonatal rats by di(2-ethylhexyl) phthalate and the recovery of fertility as adults. Toxicology and Applied Pharmacology, 1988. 95(1): p. 104-121.

11. Li, L.-H., et al., A single dose of di-(2-ethylhexyl) phthalate in neonatal rats alters gonocytes, reduces sertoli cell proliferation, and decreases cyclin D2 expression. Toxicology and Applied Pharmacology, 2000. 166(3): p. 222-229.

12. Duty, S.M., et al., Phthalate exposure and reproductive hormones in adult men. Human Reproduction, 2005. 20(3): p. 604-610.

13. Duty, S.M., et al., Phthalate exposure and human semen parameters. Epidemiology, 2003.
14(3): p. 269–277.

14. Duty, S.M., et al., The relationship between environmental exposures to phthalates and DNA damage in human sperm using the neutral comet assay. Environmental Health Perspectives, 2002. 111(9): p. 1164-1169.

15. Hauser, R., et al., Temporal variability of urinary phthalate metabolite levels in men of reproductive age. Environmental Health Perspectives, 2004. 112(17): p. 1734-1740.

16. Hauser, R., et al., DNA damage in human sperm is related to urinary levels of phthalate monoester and oxidative metabolites. Human Reproduction, 2007. 22(3): p. 688-695.

17. Wirth, J.J., et al., A pilot study associating urinary concentrations of phthalate metabolites and semen quality, in Systems Biology in Reproductive Medicine 2008, Taylor & Francis Ltd. p. 143-154.

18. Chou, Y.Y., et al., Phthalate exposure in girls during early puberty. J Pediatr Endocrinol Metab, 2009. 22(1): p. 69-77.

19. Lomenick, J.P., et al., Phthalate exposure and precocious puberty in females. J Pediatr, 2010. 156(2): p. 221-5.

20. Wolff, M.S., et al., Investigation of relationships between urinary biomarkers of phytoestrogens, phthalates, and phenols and pubertal stages in girls. Environ Health Perspect, 2010. 118(7): p. 1039-46.

21. Huang, P.C., et al., Association between prenatal exposure to phthalates and the health of newborns. Environment International, 2009. 35(1): p. 14-20.

22. Lin, L.C., et al., Associations between maternal phthalate exposure and cord sex hormones in human infants. Chemosphere, 2011. 83(8): p. 1192-9.

23. Swan, S.H., et al., Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environ Health Perspect, 2005. 113(8): p. 1056-61.

24. Swan, S.H., et al., Prenatal phthalate exposure and reduced masculine play in boys. International journal of andrology, 2010. 33(2): p. 259-69.

25. Bem, S. L., Bern Sex Role Inventory: Professional manual 1981, Palo Alto, CA, USA: Consulting Psychologists Press.

26. Spence, J.T. and R.L. Helmreich, Masculinity and femininity: Their psychological dimensions, correlates, and antecedents 1978, Austin, TX, USA: University of Texas Press.

27. Golombok, S. and J. Rust, The Pre-School Activities Inventory: A standardized assessment of gender role in children. Psychological Assessment, 1993. 5(2): p. 131-136.

28. Hines, M., et al., Testosterone during Pregnancy and Gender Role Behavior of Preschool Children: A Longitudinal, Population Study. Child Development, 2002. 73(6): p. 1678-1687.

29. Lamminmäki, A., et al., Testosterone measured in infancy predicts subsequent
sex-typed behavior in boys and in girls. Hormones and Behavior, 2012. 61(4): p.611-616.

30. Winneke, G., et al., Behavioral sexual dimorphism in school-age children and early developmental exposure to dioxins and PCBs: a follow-up study of the Duisburg Cohort. Environmental Health Perspectives, 2014. 122(3): p. 292-8.

31. Vreugdenhil, H. J. I., et al., Effects of perinatal exposure to PCBs and dioxins on play behavior in dutch children at school age. Environmental Health Perspectives, 2002. 110(10): p. A593-A598.

32. 佐々木掌子，日本語版幼少期性役割行動尺度（J-PSAI）の作成 -Pre-school Activities Inventoryの邦訳-. 社会学研究科紀要，2006. 62: p. 174-176.

33. Van den Berg, M., et al., The 2005 World Health Organization reevaluation of human and Mammalian toxic equivalency factors for dioxins and dioxin-like compounds. Toxicol Sci, 2006. 93(2): p. 223-41.

34. Dawood, M.Y. and B.B. Saxena, Testosterone and Dihydrotestosterone in Maternal and Cord Blood and in Amniotic-Fluid. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1977. 129(1): p. 37-42.

35. Herruzo, A. J., et al., Sex differences in serum hormone levels in umbilical vein blood. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 1993. 41(1): p. 37-41.

36. Hsu, P.C., et al., Serum hormones in boys prenatally exposed to polychlorinated biphenyls and dibenzofurans. Journal of Toxicology and Environmental Health-Part a-Current Issues, 2005. 68(17-18): p. 1447-1456.

37. Kido, T., et al., High cortisol and cortisone levels are associated with breast milk dioxin concentrations in Vietnamese women. European Journal of Endocrinology, 2014. 170(1): p. 131-139.

38. Rennert, A., et al., Prenatal and Early Life Exposure to Polychlorinated Dibenzo-p-Dioxins, Dibenzofurans and Biphenyls May Influence Dehydroepiandrosterone Sulfate Levels at Prepubertal Age: Results from the Duisburg Birth Cohort Study. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 2012. 75(19-20): p. 1232-1240.

39. Yang, C.Y., et al., The endocrine and reproductive function of the female Yucheng adolescents prenatally exposed to PCBs/PCDFs. Chemosphere, 2005. 61(3): p. 355-360.

40. Meeker, J.D., A.M. Calafat, and R. Hauser, Urinary Bisphenol A Concentrations in Relation to Serum Thyroid and Reproductive Hormone Levels in Men from an Infertility Clinic. Environmental Science & Technology, 2010. 44(4): p. 1458-1463.

41. Zhao, B.H., et al., Inhibition of human and rat 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase and 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 activities by perfluoroalkylated substances. Chemico-Biological Interactions, 2010. 188(1): p. 38-43.

42. Loccisano, A.E., et al., Evaluation and prediction of pharmacokinetics of PFOA and PFOS in the monkey and human using a PBPK model. Regulatory Toxicology and