Silviase/jgov_v1.4_full_ann huggingface dataset:
一方の場合には気道感染症の疑いとした。下気道症状について、毎日の合計した値を総合症状点数（total symptom score）とした。

## 4 ）呼吸機能測定

2012 年 3 月から 5 月、2013 年 3 月から 5 月の期間でピークフローメーター）によって呼吸機能を測定した。

## 5 ）黄砂日の判定と大気汚染物質のモニタリングデータについて

黄砂日は気象庁が発表に基づいて判定した。鳥取県米子市、島根県松江市、兵庫県豊岡市、福岡県北九州市の suspended particular matter (SPM)，sulfur dioxide (SO_{2})，nitrogen dioxide (NO_{2})，and photochemical oxidants (O_{x}) の測定データは環境省より入手した。

## 4 ．結果及び考察

## （１）電話調査による黄砂が喘息患者およびCOPD患者の自覚症状に与える影響評価について結果と考察

2007 年から継続調査を行っており、本課題においても 2011 年から 2013 年の黄砂飛来時に同様に黄砂による症状変化について、18 歳以上の鳥取県米子市、島根県松江市、兵庫県豊岡市、福岡県北九州市に在住する喘息患者および COPD 患者を対象に電話での聞き取り調査を実施した。調査した患者数を表(2)-1 に 2007 年から 2010 年までのものも含めて示す。2011 年 5 月の黄砂時に喘息患者 282 名、COPD 患者 0 名、2012 年 4 月の黄砂時に喘息患者 242 名、COPD 患者 34 名、2013 年 3 月の黄砂時に喘息患者 145 名、COPD 患者 20 名の調査を行った。

居住地	疾患	2007年	2008年	2009年	2010年	2011年	2012年	2013年	合计
调查回数	1回	1回	3回	2回	1回	1回	1回	10回
总数	喘息	165	117	346	363	282	242	145	1,660
COPD	13	28	51	49	-	34	20	195
鸟取県	喘息	142	117	310	271	207	204	145	1,047
COPD	8	28	42	38	-	34	20	114
島根県	喘息	-	-	-	-	14	16	-	14
北九州	喘息	-	-	36	75	28	8	-	139
COPD	-	-	9	9	-	-	-	18
豊岡	喘息	23	-	-	17	33	14	-	73
COPD	5	-	-	2	-	-	-	7

表(2)-1 電話調査による黄砂が喘息患者およびCOPD患者の自覚症状に与える影響評価の調査実施数

その結果（図(2)-4）、2011年5月の黄砂時に喘息患者16.5%、COPD患者2%、2012年4月黄砂時喘息患者16%、COPD患者2%、2013年3月黄砂時喘息患者9%、COPD患者0%で呼吸器症状が黄砂後に増悪していた。黄砂時に喘息患者では少ない場合に8%、多い場合には23%において呼吸器症状が増悪していた。一方で、非アレルギー性疾患であるCOPD患者においては0%～5%であり、調査対象者数は異なるものの明らかに喘息患者において黄砂時に呼吸器症状が悪化しやすいと考えられた。この差異は、黄砂時の何が、あるいはどのような物質がヒトの健康に影響する物質であるのかを明らかにする上で重要な結果と考えられた。
図2-4 電話調査結果

これまでに調査を行った喘息患者1660名のうち14.9%（247名）で黄砂時に呼吸器症状が増悪することが確認された。その増悪した症状のほとんどは咳、痰の増加であった（図2）-5）。また、呼吸困難と喘鳴を認め黄砂を機に喘息発作を起こした患者も存在した。黄砂を契機に喘息が増悪し救急受診を要した患者を3.1%で認めたが、その発作の程度は軽く入院となった症例はなかった。

図(2)-5 電話調査で黄砂時に呼吸器症状が増悪した喘息患者での増悪状況

今回調査した全ての患者が呼吸器専門医あるいはアレルギー専門医での治療を受けている。本邦からは喘息時に小児喘息の入院頻度が高くなることが報告されている $ ^{22} $ 。この調査では入院となった喘息児童の治療背景は検討されておらす、喘息治療を十分に受けていない患者が入院となっ
た可能性がある。今回の調査結果からは、本邦において成人喘息と小児喘息で黄砂によって受ける影響に差がある可能性が示唆された。一方、黄砂は確かに喘息を増悪させるものの、きちんとした治療を受けていれば成人喘息患者では入院に至るまでの増悪にはならない可能性が示唆される。今後の黄砂による健康対策を考えていく上で重要な結果と考えられた。

## （２）症状日誌およびピークフローメーターを用いた呼吸機能評価による黄砂が喘息患者の症状および呼吸機能に与える影響評価についての結果と考察

平成23年度環境省総合環境推進費に応募するにあたり、2010年中に症状日誌およびピークフローメーターを用いた呼吸機能評価による黄砂が喘息患者の症状および呼吸機能に与える影響評価について立案した。調査の準備を進め採択内定を受けた段階で調査に着手し遂行した。

図(2)-6に研究についてのフローチャートを示す。184名の成人喘息患者の登録を行ったが、20名は重症喘息であり、29名は観察期間中に記録を行うことが難しく同意を撤回した。135名について2011年6月に日誌を回収したが21名で記録が90%未満であり、2名が他疾患で入院となったため解析から除外した。112名の軽症、中等症の成人喘息患者の結果を解析した。

☒(2)-6 Flowchart showing the disposition of subjects in the study.

112 名の患者の背景因子をアレルギー性鼻炎 (allergic rhinitis, AR) あるいは副鼻腔炎 (chronic sinocitis, CS) の合併の有無に分類して表 (2)−2 に示す。
All patients	Patients without comorbid AR and/or CS	Patients with comorbid AR and/or CS
Number	112	81	31
Age (year)	61.4 ±16.3	64.3±14.7*	55.5 ±18.0*
Gender (male/female)	43/69	31/50	12/19
Allergic rhinitis / Chronic sinusitis / Both	23/5/3	0/0/0	23/5/3
Allergic conjunctivitis	3	1	2
Atopic dermatitis	4	2	2
Smoking status Never / Ex / Current	101/8/3	72/6/3	29/2/0
FVC (L)	3.09±0.91	3.00 ± 0.86	3.35±0.96
FEV1(L)	2.45 ±0.80	2.34 ±0.75	2.66 ±0.86
%FEV1(%)	110.5±18.5	106.4±17.7	112.0 ±23.5
FEV1(%)	79.2±7.4	78.6±6.7	79.1±8.7
Inhaled corticosteroid	111	80	31
low dose	27	15	12
medium dose	73	60	13
high dose	11	5	6
Long-acting β2-agonists	42	32	10
Leukotriene receptor antagonist	60	36	24
Theophylline	24	21	3
Histamine antagonist	26	1	25
Intranasal corticosteroid	12	0	12

Data are presented as the mean $ \pm $ S.D.

Abbreviations: FEV $ _{1} $ ; forced expiratory volume in 1 second, %FEV $ _{1} $ ; percentage of predicted

$ FEV_{1} $ , FVC; forced vital capacity.

$ ^{*} $ P<0.05 by Mann-Whitney U for comparison of patients with and without comorbid allergic rhinitis and/or chronic sinusitis

## 表(2)-2 患者背景

年齢を除いて、アレルギー性鼻炎（AR）あるいは副鼻腔炎（CS）の有る患者と無い患者で背景因子に統計学的な違いはなかった。黄砂は2011年5月1日から3日に観測された。

『黄砂日（=ADS days）』を2011年5月1日から3日とし、『非黄砂日（=non-ADS days）』を2011年4月10日から4月30日とした。112名の成人喘息患者全体では黄砂日の鼻症状スコアは0.45 ± 0.08点であり、非黄砂日の0.26 ± 0.05点に比較して有意に高かった（図(2)-7）。アレルギー性鼻炎（AR）あるいは副鼻腔炎（CS）がある成人喘息患者においては、黄砂日の鼻症状スコアは非黄砂日に比較して同様に高かった。しかし、アレルギー性鼻炎あるいは副鼻腔炎がない成人喘息患者では、黄砂日に鼻症状の有意な増悪はなかった。
Patients without comorbid AR and CS (N=81)

図(2)-7 黄砂日と非黄砂日の鼻症状スコアの比較

成人喘息患者全体では黄砂日の呼吸器症状スコアは0.35±0.61点であり、非黄砂日の0.16±0.28点に比較して有意に高かった（図(2)-8）。さらに、呼吸器症状についてはアレルギー性鼻炎（AR）あるいは副鼻腔炎（CS）の有無に関わらず黄砂日のスコアは非黄砂日に比較して高かった。

Patients without comorbid AR and CS (N=81)

図(2)-8 黄砂日と非黄砂日の呼吸器症状スコアの比較

ピークフローによる呼吸機能測定について検討をした。朝のピークフロー値の平均は黄砂日が384.9 ± 89.6 L/min、非黄砂日が382.3 ± 90.2 L/minで有意な差を認めなかった（図(2)-9）。
図(2)-9 黄砂日と非黄砂日の朝の平均ピークフロー値

さらに、非黄砂日と黄砂日のピークフロー値の最低値（%）は、成人喘息患者全体で黄砂日が92.4±5.9％、非黄砂日が92.7±4.6％で有意な差を認めなかった（図(2)-10）。アレルギー性鼻炎あるいは副鼻腔炎の有無でも評価した。アレルギー性鼻炎あるいは副鼻腔炎のある患者では、黄砂日が93.4±3.2％、非黄砂日が93.2±4.2％であった。また、アレルギー性鼻炎あるいは副鼻腔炎のない患者では、黄砂日が92.3±5.1%、非黄砂日が92.0±6.4%であった。いずれの患者群においても黄砂日にピークフロー値の低下は認めなかった。

図(2)-10 ピークフロー値の最低値(%)

黄砂前後での呼吸器症状スコアの差をとると、112名のうち21名（18.8%）で黄砂時に呼吸器症状が増悪していた（図(2)-11）。さらに、3人の患者では黄砂前まで喘息のコントロールが良好
であったにも関わらず喘息発作のために救急受診が必要であった。しかし、入院加療にまでは至っていなかった。

図(2)-11 黄砂前後での呼吸器症状スコア差

本調査でコントロールが良好な成人喘息患者であっても黄砂時に呼吸器と鼻の症状が増悪することが明らかになった。また、一部の患者では黄砂時に喘息発作があったものの、発作の程度は軽症であった。これまで我々は黄砂が喘息患者の症状を増悪させることを報告してきたが、手法が電話での聞き取り調査であり、客観的指標として呼吸機能低下があることも明らかにしてきたが、調査バイアスを完全に除外できなかった。本調査では、毎日の呼吸器と鼻の症状をスコア化して記録していたが、やはり黄砂時に呼吸器症状、鼻症状は増悪しており、黄砂は喘息患者の症状を増悪させると考えられた。

以前の調査では、成人喘息患者の呼吸機能が黄砂に連動して悪化することを明らかにしていた。しかしながら、今回の検討では黄砂による呼吸機能悪化は確認できなかった。この原因は幾つか考えられる。一つには、2011年の黄砂時の大気粉塵量が多くなかったことが挙げられる。表(2)-2に今回調査をした喘息患者が居住する米子市、松江市、豊岡市、北九州市の本研究期間での黄砂日と非黄砂日の大気汚染データを示す。松江市、米子市ではSPMの平均濃度が100μg/m³を超えることがなく、これまで行ってきた調査の黄砂時に比較して大気粉塵の量が少なかったことが挙げられる。また、これまでの調査では黄砂時に呼吸器症状が増悪した患者においてのみ呼吸機能が増悪していることを確認していた。今回の調査では解析を行った全ての成人喘息患者での呼吸機能の変化を見ているため差がでにくかったと考えられる。事実、82%の患者では黄砂時に症状が増悪していなかった。
Yonago City	Matsue City
ADS days	Non-ADS days	ADS days	Non-ADS days
Av SPM, $ \mu $ g/m $ ^{3} $	80.3 ± 29.1*	19.2 ± 1.5	64.0 ± 28.2*	17.2 ± 1.5
Av daily maximum SPM, $ \mu $ g/m $ ^{3} $	124.3 ± 2.1*	38.3 ± 4.3	92.3 ± 13.8*	29.4 ± 2.4
Av SO $ _{2} $ , ppb	1.0 ± 0.0	1.2 ± 0.1	0.6 ± 0.1	1.0 ± 0.1
Av daily maximum SO $ _{2} $ , ppb	2.0 ± 0.0	2.6 ± 0.4	1.1 ± 0.2	2.1 ± 0.3
Av NO $ _{2} $ , ppb	6.3 ± 3.1	6.1 ± 2.0	2.0 ± 1.1	2.5 ± 1.2
Av daily maximum NO $ _{2} $ , ppb	13.3 ± 8.5	15.3 ± 7.4	3.5 ± 1.9	5.9 ± 3.4
Av Ox, ppb	37.7 ± 5.0	38.3 ± 8.1	46.1 ± 12.4	53.1 ± 8.0
Av daily maximum Ox, ppb	52.3 ± 2.1	52.2 ± 13.3	61.5 ± 6.5	69.1 ± 11.6

Toyooka City	Kanda Town
ADS days	Non-ADS days	ADS days	Non-ADS days
Av SPM, $ \mu $ g/m $ ^{3} $	100.6 ± 6.5 $ ^{*} $	22.2 ± 2.4	109.0 ± 35.8 $ ^{*} $	28.8 ± 11.4
Av daily maximum SPM, $ \mu $ g/m $ ^{3} $	162 ± 14.9 $ ^{*} $	32.0 ± 11.8	160.0 ± 17.8 $ ^{*} $	57.6 ± 33.2
Av SO $ _{2} $ , ppb	0.30 ± 0.06	0.71 ± 0.90	1.3 ± 0.6	2.1 ± 1.2
Av daily maximum SO $ _{2} $ , ppb	0.67 ± 0.33	1.3 ± 1.2	3.7 ± 2.1	5.9 ± 4.1
Av NO $ _{2} $ , ppb	3.86 ± 0.28	4.76 ± 0.48	10.0 ± 8.7	15.5 ± 10.7
Av daily maximum NO $ _{2} $ , ppb	13.0 ± 2.1	11.6 ± 3.7	26.0 ± 17.6	39.2 ± 22.4
Av Ox, ppb	45.2 ± 6.5	58.5 ± 2.1	37.0 ± 11.4	42.5 ± 14.4
Av daily maximum Ox, ppb	59.3 ± 6.4	67.0 ± 10.8	52.7 ± 13.7	63.8 ± 13.2

表(2)-2 米子市、松江市、豊岡市、北九州市における黄砂日と非黄砂日の大気汚染データ

## （３）医師の診療経験調査に基づく黄砂がヒトの健康に与える影響についての評価について結果と考察

患者調査をおこなった全ての喘息患者が呼吸器専門医あるいはアレルギー専門医による治療を受けていた。そこで専門医の治療を受けていない患者において黄砂がどのような影響を与えているか実態を把握するために、鳥取県西部医師会に所属し内科あるいは小児科を標榜し無床の医療機関で勤務する医師を対象として、黄砂時の診療経験についてアンケート調査をおこなった。

内科医 103 人、小児科医 11 人の合計 114 人にアンケートを配布し、内科 63 人（回収率 61.2%）、小児科 11 人（回収率 100%）から回答を得た。内科医では黄砂が飛散した際に呼吸器症状が増悪する患者を 6 人（9.5%）が “しばしば経験” し、23 人（36.5%）が “時々経験する” と回答した。一方で，34 人（54.0%）が “経験がない” と回答した（図(2)-12）。小児科医では 7 人（63.6%）が “時々経験する” と回答し、“しばしば経験” すると回答した医師はなかった。また、4 人が “経験がない” と回答したが，このうち 1 名は黄砂が増悪させているのか判断が出来ないと回答した。
図(2)-12 黄砂時の呼吸器症状増悪患者の診療経験

鼻症状については，内科医のうち13人（20.6%）が“しばしば経験”、18人（28.6%）が“時々経験する”、32人（50.8%）が“経験がない”と回答した(図2)-13)。小児科医では1人（9.1%）が“しばしば経験”、5人（45.45%）が“時々経験する”、5人（45.45%）が“経験がない”と回答した。

図(2)-13 黄砂時の鼻症状増悪患者の診療経験

また、眼症状については内科医のうち4人（6.3%）が“しばしば経験”、16人（25.4%）が“時々経験する”、43人（68.3%）が“経験がない”と回答した。小児科医では5人（27.3%）が“時々経験する”、6人（72.7%）が“経験がない”と回答し、“しばしば経験”すると回答したものは
なかった (図(2)-14)。一方、皮膚症状については内科医、小児科医とも全医師で増悪を経験しているものはなかった。

図(2)-14 黄砂時の眼症状増悪患者の診療経験

月に診療する喘息患者数毎に黄砂飛散時の呼吸器症状増悪患者の診療経験の有無をみると、10症例未満の医師25人のうち6人（24%）が診療を経験していたのに対し，月毎の診療喘息患者数が10～19症例の医師25人では18人（72%）、以下20～49症例の医師14人中11人（78.6%）、50症例以上の医師7人中6人（85.6%）であった（表(2)-3）。医師が月に診療する喘息患者数によって黄砂飛散時に呼吸器症状が増悪する患者を診療する機会は有意に異なっていた（P<0.002）。

月当たりの喘息患者診療数	黄砂時に喘息発作患者の診療経験があると回答した内科医あるいは小児科医数
10症例未満	6/25
10-19症例	18/25
20-49症例	11/14
50症例以上	6/7

分母は該当する“月当たり喘息患者診療数”を回答した内科医および小児科医の総数。分子はこのうち黄砂時に喘息発作患者の診療経験があると回答した内科医および小児科医数。3人の内科医は無回答。

## 表(2)-3 月別喘息診療患者数と黄砂時の喘息発作診療経験

どのような呼吸器症状が増悪していたかという質問に対して、アンケートに回答した内科医、小児科医をあわせた74人のうち、33人が咳、21人が喘鳴、13人が痰、3人が呼吸困难と回答した(図
(2)-15)。鼻症状では鼻汁31人、鼻閉20人、くしやみ20人、咽頭違和感20人、搔痒感が4人であり（図(2)-16）、眼症状では掻痒感20人、涙13人、眼脂3人、疼痛2人であった（図(2)-17）。

図(2)-15 悪化した呼吸器症状

図(2)-16 悪化した鼻症状

図(2)-17 悪化した眼症状

黄砂飛散時に呼吸器症状が増悪した患者の診療経験があると回答した内科医29人のうち14人、小児科医7人のうち2人が黄砂飛散が誘因と考えられる喘息発作患者の診療経験を有していた。内科医で喘息発作患者を診療した例数では、11人が1〜3例、2人が4〜5例を診療したと回答し、1人の内科医は10例以上の診療経験を有していた(表(2)-4)。

診療した喘息発作患者数	回答した医師数
内科医	1-3症例	11人
4-5症例	2人
10症例以上	1人
小児科医	1-3症例	1人
無回答	1人

## 表(2)-4黄砂飛散時に診療した喘息発作患者数

喘息発作強度毎の診療人数では喘鳴/胸苦しいが28例、軽度発作が9例であり、中等度以上の発作の症例はなかった(表(2)-5)。黄砂飛散が誘因と考えられる喘息発作患者の診療経験があると回答した小児科医2人のいずれもが、診療した喘息発作患者の症例数は1～3例であり、その強度は喘鳴/胸苦しさのみが4例、軽度発作が1例であった。
喘息発作重症度	該当する患者数
成人喘息患者	喘鳴/呼吸困難	28人
小発作	9人
中発作	0人
大発作	0人
重篤	0人
小児喘息患者	喘鳴/呼吸困難	4人
小発作	1人
中発作	0人
大発作	0人
重篤	0人

表(2)-5 黄砂時に診療した喘息発作患者数

これまでに黄砂飛散が成人喘息患者の症状および呼吸機能を増悪させることを報告してきたが、その調査では喘息患者は呼吸器内科医のみによって診療されていた。このため一般医家が診療している喘息患者の実態は十分に反映されていなかった。より多くの喘息患者について調査を実施することが重要であるが、無床医療機関で診療に従事する内科医、小児科医を対象に黄砂飛散が原因となって症状増悪した考えられる患者の診療経験を調査することで黄砂が臨床症状に与える影響について検討した。調査の結果、48%の医師が黄砂が原因で呼吸器、鼻、眼症状が増悪したと考えられる患者の診療を経験していた。さらに、月に10例以上の喘息患者を診察する医師においては70%以上が黄砂飛散時に呼吸器症状が増悪する患者を診療していた。鳥取県西部の一般医家の半数は黄砂が臨床症状、特に呼吸器、鼻症状増悪に影響すると考えており、黄砂はヒト健康に影響していることが示唆された。

調査可能だった内科医数と小児科医数に差があり比較は難しいが、小児科医の方が黄砂飛散を機に症状が増悪している患者の診療を経験している割合は高かった。これまでの調査では成人喘息患者で黄砂を契機に入院となるような例はなかった。一方で、本邦からは黄砂飛散時に小児喘息の入院患者数が増加し、この傾向は男児で顕著であることが報告されている。屋外での活動時間の差異、解剖学的な性差、あるいは特に成人と小児では体格の差などが原因として考えられるが、黄砂による影響に成人と小児、特に喘息において、差がある可能性があり今後検討していく必要があると思われる。

黄砂飛散時に呼吸器症状が増悪した患者の診療経験があると回答した内科医、小児科医36人のうち21人が喘鳴を呈する患者を診察していた。これまでに行ってきた呼吸器専門医に診療を受けている喘息患者での調査では、黄砂飛散時に増悪する呼吸器症状の60%が咳あるいは痰であり、喘鳴は5%以下であった。単純に比較をすることは難しいが、一般医家に受診する喘息患者は黄砂飛散時の症状増悪が咳、痰に留まらず、喘鳴に至ることが多いと推測された。
さらに我々のこれまでの報告では発作の程度は喘鳴/胸苦しいまでに留まり，軽度発作以上をきたした患者はなかった。しかし、今回の調査では黄砂が原因と考えられる軽度発作症例が成人喘息で9例、小児喘息で1例と回答された。黄砂飛散時に症状が増悪する喘息患者において、一般医家の方がより症状が強い喘息患者の診療経験を有していることが推察された。この原因として病床を有しない医院あるいは診療所の方が、服薬アドヒアランスが悪い不定期受診となるような喘息患者の診療機会が多いことが一因と考えられる。一方、中等度以上の発作症例の経験は一般医家でもなく、黄砂飛散は喘息の発作を誘発する可能性があるものの、その強度はそれほど重篤ではない可能性がある。他方、黄砂飛散は本邦の小児喘息の入院を増加させるとする報告がある。黄砂飛散が喘息を含めたヒトの健康に与える影響について、まだ十分に実態が把握されているとは言えず、これまで以上に規模の大きい詳細な調査を行う必要がある。

黄砂飛散が多い時期に喘息治療を強化する必要を感じているかという質問に対して、黄砂飛散時に呼吸器症状の増悪した患者の診療経験がある内科医29人、小児科医7人のうち2人（5.6%）が“強く思う”、22人（61.1%）が“ややそう思う”、7人（19.5%）が“どちらでもない”、3人（8.3%）が“あまり思わない”と回答し、2人（5.6%）は無回答であった(表(2)-6)。

回答した内科医および小児科医数
強く思う	2人
ややそう思う	22人
どちらでもない	7人
あまり思わない	3人
全く思わない	0人
無回答	2人

表(2)-6 黄砂時に喘息治療強化の必要性に関する一般医家の意識

4）黄砂が喘息患者の喘息コントロールと呼気一酸化窒素濃度に与える影響について結果と考察

2013年3月から5月の期間で調査を行った。喘息のコントロール状態について、1週間毎にAsthma control questionnaire 5（ACQ5）の記入を行い評価した。2013年は3月8日から10日、3月19日と20日に黄砂が観測された。黄砂飛来時の喘息コントロール指数は2013年3月8日から10日、3月19日と20日を含む週のスコアとした。また、黄砂飛来前として3月1日から7日までのスコアとした。246名の軽症から重症の成人喘息患者でモニタリングをおこなった。その結果、黄砂飛来時のACQスコアは0.57±0.77、黄砂飛来前は0.60±0.82であり両群に有意な差を認めなかった（図(2)-17）。
図(2)-17 黄砂による喘息コントロール状態の変化

今回の調査で喘息によるコントロール状態の悪化が確認できなかった原因が幾つか考えられる。まず、第一に2012年以降黄砂時の砂塵量は極めて少なく、SPMは日最高値であっても環境基準値である100μg/m³を超えていることがない（表(2)-6。喘息患者に影響を与えるだけの黄砂が飛来していなかったと考えられる。別の原因として、喘息の重症度が様々な患者が混在していることが挙げられる。今後に、層別化して詳細な解析を行う必要がある。同様にアレルギー性鼻炎の患者がどのような割合で含まれているか検討する必要もある。黄砂飛来は3月から5月が多いが、この時期はスギあるいはヒノキ花粉の飛散も同時に認められる。本邦はスギ花粉症があり、他国と同様に黄砂について考えることは難しい。

黄砂日	非黄砂日
2012年	2013年	2012年	2013年
Daily average temperature,℃	17.6±1.1	12.5±3.0	15.7±3.5	13.2±5.0
Daily maximum temperature,℃	23.3±3.0	19.1±1.7	20.9±4.5	18.7±5.7
Daily minimum temperature,℃	13.1±0.7	7.1±4.7	10.9±4.0	8.1±5.0
Daily average relative humidity, %	70.0±5.7	70.2±8.9	70.4±9.3	69.8±9.8
Daily minimum relative humidity, %	48.0±12.7	37.7±13.1	44.9±15.4	42.8±13.6
Daily average atmospheric pressure, hPa	1010.8±1.0	1010.0±5.2	1010.0±5.7	1011.3±5.9
Daily average SPM, μg/m³	36.0±2.8	37.5±14.5	17.7±10.1	17.8±8.9
Daily maximum SPM, μg/m³	58.0±11.3	60.2±11.2	30.6±19.9	28.8±14.0
Daily average PM2.5, μg/m³	17.2±1.3	35.6±11.8	10.3±5.4	17.5±7.3
Daily maximum PM2.5, μg/m³	29.0±5.7	61.3±15.4	22.5±10.7	29.2±10.7
Daily average SO2, ppb	1.30±0.57	1.92±0.92	0.85±0.60	0.95±0.75
Daily maximum SO2, ppb	2.45±1.34	6.93±5.39	2.10±3.17	2.45±3.14
Daily average NO2, ppb	1.50±0.42	3.50±1.17	2.57±1.15	2.75±1.16
Daily maximum NO2, ppb	3.45±1.77	6.90±3.44	5.50±3.14	5.61±2.83
Daily average Ox, ppb	55.9±5.7	55.7±10.8	50.0±7.5	50.2±8.4
Daily maximum Ox, ppb	71.0±5.4	78.6±11.4	66.4±12.2	67.3±13.3

Data are presented as the mean $ \pm $ S.D., ADS days were April 23 to 24 in 2012, Non-ADS days were from 1 April to 31 May in 2012 except for ADS days.

表(2)-7 2012年、2013年の黄砂日、非黄砂日の気象、大気汚染データ

## 5 ．本研究により得られた成果

## （1） 科学的意義

黄砂が呼吸器疾患である喘息患者および COPD 患者の呼吸器症状を増悪させることを明らかにした。さらに、COPD 患者に比較してアレルギー疾患である喘息患者の方が黄砂によって症状の増悪
が起こりやすく、黄砂は単に気道炎症を増悪させるのではなく、気道のアレルギー性炎症を増悪させる作用がより強い可能性が示唆された。黄砂が呼吸器システムを増悪させるメカニズムは明らかになっていないが、じん肺の歴史からは黄砂の本体である砂塵（＝Si）が喘息の発症、増悪に関与している可能性は低い。黄砂にはさまざまな化学物質や細菌、真菌などが付着していることが既に明らかになっているが、このうち気道のアレルギー性炎症を増悪させることが出来る物質が黄砂の喘息増悪に深く関わっていることが推察された。この事は黄砂のうちヒトの呼吸器システムへの影響が強い物質を同定する上で重要な知見と考えられた。すなわち、黄砂に付着するアレルギー性炎症を起こすことができる物質こそが黄砂が呼吸器システムを増悪させる際の原因物質と推定される。本研究では黄砂による喘息への影響が黄砂毎に大きく異なっていたが、黄砂に付着するアレルギー性気道炎症を増悪させる物質の多寡によってこのような結果になったことが予測された。以上より、黄砂は呼吸器疾患、特に喘息を増悪させ、その原因として黄砂に付着している物質が重要であることを示唆した。

## （２）環境政策への貢献

## ＜行政が既に活用した成果＞

特に記載すべき事項はない。

## ＜行政が活用することが見込まれる成果＞

黄砂による健康影響は確かに認められるが、専門医に治療を受けている場合にはその増悪の程度は重篤ではない。黄砂に対する健康対策のなかで黄砂によって呼吸器症状が増悪する場合には呼吸器専門医あるいはアレルギー専門医の治療を受けることが有用であることを示すことができる。COPDによる死亡が年々増加し我が国では死亡原因の第9位、WHOの統計では第4位になっている。さらに、COPDに費やされる医療費は他疾患より高額であることが明らかになっている。このため世界的にCOPDに大きな関心が集まり、その対策に巨費が投じられている。我が国でも平成25年から健康日本21の中にCOPDが主要疾患の一つとして取り上げられている。一方で、テレビCMなどのメディアでもCOPDの啓発が進められているが国民の認知度が改善していないのは大きな問題となっている。最近、黄砂への国民の関心は高くなっており、黄砂に関する知見を紹介する中でCOPDへの影響にも言及すればCOPDの啓発活動に活用できると考えられる。COPDの啓発を進めることは医療費抑制につながり、医療政策あるいは我が国の財政対策上極めて有用と考えられる。実際に我々が今回の研究で行った市民公開講座の中で黄砂あるいはPM2.5のCOPDへの影響を紹介した。その結果、市民参加者でのCOPD認知度は高くなり、また、禁煙への動機付けになっていた。

## 6 ．国際共同研究等の状況

特に記載すべき事項はない。

### 7. 研究成果の発表状況

## （1） 誌上発表

## <論文（査読あり）>
1) 渡部仁成，倉井淳，井岸正，都田裕之，山崎章，長谷川泰之，山崎千恵，渡辺徹志，清水英治．医師の診療経験調査による黄砂が臨床症状に与える影響についての検討．鳥取医学雑誌2012；40：62-67.

2) Masanari Watanabe, Jun Kurai, Katsuyuki Tomita, Hiroyuki Sano, Satoshi Abe, Rumiko Saito, Sayaka Minato, Tadashi Igishi, Naoto Burioka, Takanori Sako, Kazuhito Yasuda, Masaaki Mikami, Shinichi Kurita, Hirokazu Tokuyasu, Yasuto Ueda, Tatsuya Konishi, Akira Yamasaki, Setsuya Aiba, Mitsuo Oshimura, and Eiji Shimizu. Effects on asthma and induction of interleukin-8 caused by Asian dust particles collected in western Japan. J Asthma 2014 Mar 27 [Epub ahead of print]

## くその他誌上発表（査読なし）>

特に記載すべき事項はない。

## （2） 口頭発表（学会等）

1）倉井 淳，渡部 仁成，井岸 正，都田 裕之，山崎 章，長谷川 泰之，山崎 千恵，清水 英治：第 62 回 レルギー学会秋季学術大会（2012）「医師の診療経験調査による黄砂が喘息を含む健康に与える影響について」

2）倉井淳，渡部仁成，迫隆紀，三上真顯，安田和人，上田康仁，徳安宏和，小西龍也，加藤和宏，山本司生，藤井義寛，井岸正，山崎章，清水英治.「コントロール良好な成人喘息患者への黄砂の影響」第44回日本職業環境アレルギー学会、2013年

3) 渡部 仁成，倉井 淳，山崎 章，清水 英治．「花粉と黄砂 黄砂がコントロール良好な成人喘息患者の呼吸器・鼻症状、呼吸機能に与える影響」 第 63 回日本アレルギー学会秋季学術大会、2013 年

## （3） 出願特許

特に記載すべき事項はない。

## （４）シンポジウム、セミナーの開催（主催のもの）

特に記載すべき事項はない。

## （５）マスコミ等への公表・報道等

特に記載すべき事項はない。

## （6） その他

特に記載すべき事項はない。

### 8 \. 引用文献
1) Douglas WD, Dockery AP, Xiping X, John DS, James HW, Martha EF. An association between air pollution and mortality in six U.S. Cities. N Engl J Med 2003; 329: 1753-1759.

2) McCreanor J, Cullinan P, Nieuwenhuijsen MJ, Stewart-Evans J, Malliarou E, Jarup L. Respiratory ecepts of exposure to diesel traffic in persons with asthma. N Engl J Med 2007; 357: 2348-2358.

3) Onishi K, Kurosaki Y, Otani S, Yoshida A, Sugimoto N, Kurozawa Y. Atmospheric transport route determines components of Asian dust and health effects in Japan. Atmos Environ 2012; 49: 94-102.

4) Chang CC, Lee IM, Tsai SS, Yang CY. Correlation of Asian dust storm events with daily clinic visits for allergic rhinitis in Taipei, Taiwan. J Toxicol Environ Health A 2006;69:229-235.

5) Chen YS, Sheen PC, Chen ER, Liu YK, Wu TN, Yang CY. Effects of Asian dust storm events on daily mortality in Taipei, Taiwan. Environ Res 2004; 95: 151-155.

6) Chen YS, Yang CY. Effects of Asian dust storm events on daily hospital admissions for cardiovascular disease in Taipei, Taiwan. J Toxicol Environ Health A 2005; 68:1457-1464.

7) Cheng MF, Ho SC, Chiu HF, Wu TN, Chen PS, Yang CY. Consequences of exposure to Asian dust storm events on daily pneumonia hospital admissions in Taipei, Taiwan. J Toxicol Environ Health A 2008; 71: 1295-1299.

8) Chiu HF, Tiao MM, Ho SC, Kuo HW, Wu TN, Yang CY. Effects of Asian dust storm events on hospital admissions for chronic obstructive pulmonary disease in Taipei, Taiwan. Inhal Toxicol 2008; 20: 777-781.

9) Lai LW, Cheng WL. The impact of air quality on respiratory admissions during Asian dust storm periods. Int J Environ Health Res 2008; 18: 429-450.

10) Yang CY, Chen YS, Chiu HF, Goggins WB. Effects of Asian dust storm events on daily stroke admissions in Taipei, Taiwan. Environ Res 2005; 99: 79–84.

11) Yang CY, Tsai SS, Chang CC, Ho SC. Effects of Asian dust storm events on daily admissions for asthma in Taipei, Taiwan. Inhal Toxicol 2005; 17: 817-821.

12) Yang CY. Effects of Asian dust storm events on daily clinical visits for conjunctivitis in Taipei, Taiwan. J Toxicol Environ Health A 2006; 69: 1673-1680.

13) Yang CY, Cheng MH, Chen CC. Effects of Asian dust storm events on hospital admissions for congestive heart failure in Taipei, Taiwan. J Toxicol Environ Health A 2009; 72: 324-328.

14) Chen YS, Sheen PC, Chen ER, et al. Effects of Asian dust storm events on daily mortality in Taipei, Taiwan. Environ Res 2004; 95: 151-155.

15) Bell ML, Levy JK, Lin Z. The effect of sandstorms and air pollution on cause-specific hospital admissions in Taipei, Taiwan. Occup Environ Med 2008;65:104-111.
16) Chan CC, Chuang KJ, Chen WJ, Chang WT, Lee CT, Peng CM. Increasing cardiopulmonary emergency visits by long-range transported Asian dust storms in Taiwan. Environ Res 2008; 106: 393-400.

17) Kwon HJ, Cho SH, Chun Y, Lagarde F, Pershagen G. Effects of the Asian dust events on daily mortality in Seoul, Korea. Environ Res 2002; 90: 1-5.

18) Hawng SS, Chou SH, Kwon HJ, et al. Effects of the severe Asian dust events on daily mortality during spring of 2002, in Seoul, Korea. J Prev Med Public Health 2005; 38:197-202.

19) Yoo Y, Choung JT, Yu J, et al. Acute effects of Asian dust events on respiratory symptoms and peak expiratory flow in children with mild asthma. J Korean Med Sci 2008; 23: 66–71.

20) Hong YC, Pan XC, Kim SY, et al. Asian dust storm and pulmonary function of school children in Seoul. Sci Total Environ 2010; 408: 754-759.

21) Park JW, Lim YH, Kyung SY, et al. Effects of ambient particular matter on peak expiratory flow and respiratory symptoms of asthmatics during Asian dust periods in Korea. Respirology 2005; 10: 470-476.

(22) Kanatani KT, Ito I, Al-Delaimy WK, Adachi Y, Mathews WC, Ramsdell JW; Toyama Asian Desert Dust and Asthma Study Team. Desert-dust exposure is associated with increased risk of asthma hospitalization in children. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1475-1481

23）日本アレルギー学会．喘息予防・管理ガイドライン 2009 2009．協和企画
## （３）黄砂が気道炎症細胞および気道構成細胞に与える影響についての基礎的検討

鳥取大学 医学部附属病院 第三内科診療科群 山崎 章・原田智也

<研究協力機関>

鳥取大学 医学部附属病院 第三内科診療科群 倉井 淳

鳥取大学染色体工学センター 押村光雄・阿部智志

東北大学 医学部 相場節也・齋藤るみ子・木村裕

鳥取県衛生環境研究所 湊沙花・洞崎和徳・吉田篤志・上田豊・大呂忠司

平成23～25年度累計予算額：11,736千円（うち、平成25年度予算額：5,235千円）

予算額は、間接経費を含む。

## [要旨]

黄砂による健康影響について本邦を含め東アジア各国から報告がある。しかし、その報告数はPM_{10}やPM_{2.5}に関する報告に比較して非常に少ない。さらに、砂漠砂塵について健康影響が確認されなかった報告も多く本邦で黄砂時に観測される砂塵量で本当に健康影響があるのかは検討が必要な状況である。また、黄砂が健康に影響を与えるとしてその機序についてはほとんど解明されていない。さらに、臓器によっても黄砂の影響や増悪機序は異なることが予測される。本研究では黄砂が気道炎症にどのような影響を与え得るのか基礎実験学的に検証した。

黄砂発生源土壌である黄土高原土壌をコントロールとして、黄砂時に鳥取県で捕集した大気粉塵の気道炎症惹起能と気道炎症誘導メカニズムをヒト由来白血球細胞とマウスによって評価した。大気汚染物質が気道炎症を増悪させる際に気管支肺内のinterleukin（IL）-8が重要な役割を果たすことが明らかになっており、ヒト由来白血球細胞のIL-8誘導能を指標とした。黄土高原土壌にはIL-8産生誘導能を認めなかったのに対して、黄砂時大気粉塵は濃度依存性にIL-8を誘導してきた。この結果から、黄砂時の日本の大気粉塵は気道炎症を増悪させること、さらには黄土高原土壌には同様の作用を認めなかったことから黄砂砂塵に付着あるいは含まれる物質が気道炎症を増悪させることが明らかになった。同様の結果は、マウスでも確認された。気道炎症を増悪させる原因物質として、可溶性物質、不可溶性物質いずれもが考えられたが、その中でエンドトキシンは黄砂による気道炎症増悪の重要な因子であることが示唆された。また、黄砂時の大気粉塵はアレルギー毒性があることも確認された。黄砂時大気粉塵の気道炎症増悪はN-acetylcysteineにより抑制されたことから、黄砂時の気道炎症増悪に対してN-acetylcysteineが治療薬となる可能性も示唆された。

## [キーワード]

喘息モデルマウス、THP-G8 細胞、黄砂付着物質、interleukin-8、白血球

### 1. はじめに
近年の研究で黄砂が喘息増悪のリスク因子であり入院頻度をふやすことなどが報告されてきている $ ^{1)-4} $ 。我々も電話調査によって黄砂が成人喘息患者の症状と呼吸機能を増悪させることを既に報告している $ ^{5),6} $ 。しかしながら、台湾からは黄砂と喘息の入院と発作に関連が認められなかったことが報告されている $ ^{7),8} $ 。また、砂漠砂が喘息の発病や増悪に関与しないということも一般的には指摘されている $ ^{9)-11} $ 。したがって、黄砂での喘息を含むヒト健康への影響について検討の余地が残っている。黄砂発生源の土壌や黄砂時に捕集した粉塵をマウスに投与すると気道の炎症が増悪することが報告されており、動物実験においても黄砂が喘息を増悪させ得る可能性を示している $ ^{12)-14} $ 。しかしながら、その詳細な機序は明らかにされていない。黄砂には様々な化学物質、大気汚染物質、細菌、真菌が付着していることも近年明らかになっている $ ^{15)-17} $ 。黄砂が喘息を含む呼吸器疾患を増悪させると仮定し、黄砂の本体である砂塵成分が原因なのか、付着している物質こそが増悪原因であるのか明らかにすることも重要と考えられる。

サブテーマ①、②において黄砂が呼吸器疾患に与える影響については検証を行っている。サブテーマ③においては、黄砂の気道炎症増悪メカニズムを解明し増悪させる原因物質の同定を目指して基礎実験学的に検証を行った。

## 2 ．研究開発目的

黄砂が呼吸器疾患の増悪に関与しているか明らかにすることを目的に基礎実験学的に検証した。さらに、黄砂が気道炎症を増悪させることが確認できた場合には、その増悪メカニズムを解明し、炎症増悪の原因が黄砂の砂塵であるのか、付着している物質であるのか明らかにすることを目的に研究を行った。

Sierra-Vargas らは、大気汚染物質の曝露があった場合に白血球のうちの好中球が誘導され急性の気道炎症が惹起することを報告している。 $ ^{18} $ 健常者が大気汚染の曝露をうけると気管支肺胞洗浄液中のinterleukin (IL)-8の濃度が上昇し、気管支組織中のIL-8 mRNAの発現が増強することも報告されている $ ^{19} $ 。さらに、喘息が増悪した場合に血中のIL-8濃度が上昇することも報告されている $ ^{20} $ 。このように、黄砂の曝露によって気道炎症が増悪する場合にはIL-8が重要な役割を果たすことが推定される。一方で、捕集できる大気粉塵量も限られている。そこで、まず気管支を構成し気道炎症に深く関与する気道平滑筋細胞を黄土高原土壤で刺激培養しIL-8が産生されてくるか検証した。さらに、他の代表的な炎症性サイトカインの誘導についても評価を行った。

ヒト単球由来の THP-1 細胞に IL-8 を導入した THP-1-derived IL-8 reporter cell (THP-G8 細胞)は少ない試料で簡便に IL-8 の誘導能を評価することが出来る細胞である。この THP-G8 細胞を使用して、黄砂時に捕集した大気粉塵の IL-8 誘導能を評価することで黄砂の気道炎症への影響を評価した。さらに、鳥取県で捕集した黄砂時の大気粉塵と黄砂発生源土壌である黄土高原の土壌の IL-8 誘導能の差を比較し黄砂の気道炎症増悪に関与する物質の同定を試みた。

細胞を用いた黄砂の毒性評価はスクリーニング的に行える利点があるものの、標的とした炎症性物質しか評価できないという欠点もある。このため、細胞実験で黄土高原土壤と黄砂飛来時大気粉塵の気道炎症への影響の差異を喘息モデルマウスでも評価を行った。これまで報告がある黄砂の気道炎症について評価を行った動物実験では卵白アルブミン（OVA）で感作した喘息モデルマウスが使用されている $ ^{12-14} $ 。一方、ヒトではOVAが喘息の抗原となることはなく、代表的な喘息
の抗原はダニ抗原である。そこで今回は出来る限りヒトの条件に近づけるためにダニ抗原感作喘息モデルを使用した。黄土高原土壤と黄砂飛来時大気粉塵をダニ抗原感作喘息モデルマウスに点鼻投与後に、気管支、肺内に浸潤する白血球および炎症性サイトカインの差異を検証した。また、黄砂曝露を受けた際にダニ抗原が誘導するアレルギー性炎症に変化があるか確認した。さらに、黄土高原土壤と黄砂飛来時大気粉塵のそれぞれのアジュバンド効果について血清特異的IgE、IgGを測定することで評価を行った。黄砂の気道炎症評価でダニ抗原感作喘息モデルマウスを使用することは初めての試みになる。

## 研究イメージ

資料少なく黄土高原土壌で気道平滑筋細胞を刺激培養しどのような炎症性サイトカインが誘導されるか、interleukin-8が産生されるか検証

◆ 黄土高原土壤と黄砂時大気粉塵で気道炎症に関与するinterleukin-8誘導能に差があるか評価

◆ 黄土高原土壤と黄砂時大気粉塵でのアジュバンド効果に差があるか評価

◆ 黄砂に付着する物質のうち気道炎症誘導作用が高い物質を明らかにする。

## 3 ．研究開発方法

## （1） 大気粉塵

黄砂発生源土壌である黄土高原の土壌として国立環境研究所より販売されていた the China Loess Plateau (CJ-1)を使用した。黄砂時の落下大気粉塵を口径5,000 cm²、深さ30 cmの特注
の皿を用いて鳥取県湯梨浜町で採取した。捕集した黄砂時落下大気粉塵、CJ-1は121℃、30分間滅菌処理後に-20℃で保管し細菌や真菌の増殖を防いだ。

## （２）黄砂曝露が気道構成細胞に与える影響について

黄砂の曝露を受けた際にヒトは呼吸活動によって黄砂を含む大気粉塵を体内に取り入れる。吸気によって取り込まれた黄砂などの大気粉塵は気管支あるいは肺胞に到達し、気道上皮細胞、気管支平滑筋細胞、線維芽細胞などと接触することになる。黄砂含む大気粉塵によって気道炎症が増悪する場合に気道上皮細胞、気管支平滑筋細胞、線維芽細胞がどのような反応を示すか、すなわちどのような炎症性物質（サイトカイン）を分泌するかが重要になる。黄砂粉塵が気管支、肺内に取り込まれた際にどのようなサイトカインの分泌が高くなるのか検討した。気道平滑筋細胞を用い、刺激は標準黄砂（CJ-1 China Loess）で行った。CJ-1 China Loessをオートクレーブで滅菌後にPBSで10mg/mlに調整した。その後、気道平滑筋細胞を50μg/ml～500μg/mlの濃度で30分、1時間、3時間、6時間、12時間、24時間培養した。刺激培養後に上清を採取した。気道平滑筋細胞が分泌するサイトカインのうち、特に気道炎症において重要な役割を果たすIL-8、RANTES、thymic stromal lymphopoietin（TSLP）、EotaxinをELISAキットで測定し、黄砂の毒性を評価する上で有用なサイトカインを検証した。

## （３）IL-8 promoter-luciferase gene reporter assay による黄砂が気道炎症に与える影響の評価

THP-G8 細胞は IL-8 と glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase（GAPDH）のプロモーター領域にそれぞれオレンジルシフェラーゼとレッドルシフェラーゼを挿入し THP-1 細胞にベクター導入し確立された細胞である（図(3)-1） $ ^{21)} $ 。ルシフェリンを基質とし色分離測定により、IL-8 と GAPDH のレポーター酵素活性を測定することが可能となっている。通常、IL-8 Luc Assay $ ^{®} $ と呼ばれている。

Takahashi T, Saito R, Aiba S, et al. Toxicol scien 2011; 124:359

図(3)-1 IL-8 Luc Assay

この THP-G8 細胞を種々の濃度の lipopolysaccharide (LPS) で刺激した。さらに、様々な時間で培養し測定系の確立をおこなった。その後、種々の濃度の CJ-1 と黄砂時の大気粉塵、さらに黄砂