Silviase/jgov_v1.4_full_ann huggingface dataset:
### 5. 本研究により得られた主な成果

## （1） 科学的意義

これまでに黄砂が児童の呼吸機能に与える影響について本邦では調査が行われていなかった。本研究が初めて黄砂が児童の呼吸機能を低下させることを明らかにした。さらに、lidarによる黄砂消散係数と球形消散係数と児童呼吸機能を評価した研究は検索した範囲ではこれまでにない。本研究では黄砂消散係数と球形消散係数と児童呼吸機能との関連を評価し、黄砂消散係数と球形消散係数と児童の呼吸機能が統計学的に有意な負の相関を示すことを世界で初めて明らかにした。最近になりPM $ _{2.5} $ への関心が本邦で急速に高まっている。本邦ではこれまでにPM $ _{2.5} $ と児童の呼吸機能の関連を調査した研究はなかった。本研究は初めてPM $ _{2.5} $ と児童の呼吸機能が負の相関をすることを明らかにした。PM $ _{2.5} $ が1μg/m $ ^{3} $ 上昇する毎にピークフロー値が、喘息のない児童では2.46 L/min、喘息のある児童では3.69 L/min低下していた。

黄砂の影響が黄砂毎に異なることを児童の呼吸機能調査を通じて明らかにした。大気粉塵あるいは大気汚染物質がヒトの呼吸器系に影響するときに気管支肺内のIL-8濃度が上昇することが報告されている。鳥取県環境学術研究等振興事業と連携して黄砂のIL-8産生誘導が黄砂毎に大きく異なることを明らかにした。黄砂の健康影響を考える上で黄砂の組成を考慮する必要があることを明らかにした。

大気中の金属成分のうちCa、Cu、Fe、Mn、Ti、Zn、V、Cd、Pbの濃度が高いときには児童の呼吸機能が低下しやすいことを明らかにした。特にPbは越境してくる大気汚染物質を反映している可能性が指摘されている。大気粉塵中のPbモニタリングが健康被害を予測する上で有用である可能性を示した。3月から5月に、黄砂観測日と同様に大気粉塵濃度が高く、粉塵中の成分も黄砂飛散時と同様の日が多数あることが明らかになった。また、それらの粉塵では長距離輸送汚染の指標となることが報告されているPb濃度及びSO_{4}^{2-}濃度が高く、越境汚染の影響が大きいことが示唆された。

## （２）環境政策への貢献

## ＜行政が既に活用した成果＞

特記すべき事項なし。

## く行政が活用することが見込まれる成果＞

黄砂が児童にどのような影響を与えるのか本邦での報告は少ないが、本研究において黄砂曝露が児童の呼吸機能を低下させることを明らかにした。さらに、児童の呼吸機能がlidarの黄砂消散係数と球形消散係数と良く相関することも見出した。lidarの黄砂消散係数は児童の屋外活動可否を決定する基準になり得ることを示した。また、最近PM_{2.5}に関する関心が高まっているがPM_{2.5}と健康影響についての本邦での知見は少ない。本研究ではPM2.5が上昇すると児童の呼吸機能が低下することを明らかにした。さらに、PM_{2.5}が1μg/m^{3}上昇する毎にピークフロー値が、喘息のない児童では2.46 L/min、喘息のある児童では3.69 L/min低下するという具体的な数字を明らかにしている。本邦でのPM_{2.5}が具体的にどのような健康影響があるのか提示する際に根拠と出来る研究成果と考える。

黄砂発生源土壌である黄土高原土壌と黄砂飛来時に日本で飛散している大気粉塵では気道炎症に強く影響するIL-8産生誘導能が全く異なることを明らかにした。このことは、黄砂に付着している物質がヒトの健康に影響を与えることを示していると思われる。今後、黄砂に付着しているどのような物質が健康への影響が強いのか検討することに意義が認める結果になったと考えられる。さらに、黄砂など大気粉塵中に含まれるエンドトキシンが健康に影響する重要な物質の一つであることを見出した。今後、大気粉塵による健康影響を考えていくうえでエンドトキシンが重要な物質である根拠を示した。

### 6. 研究成果の主な発表状況

## （１）主な誌上発表

## く査読付き論文>

1) Watanabe M, Kurai J, Igishi T, Yamasaki A, Burioka N, Takeuchi H, Sako T, Touge H, Nakamoto M, Hasegawa Y, Chikumi H, Matsumoto S, Yamaski C, Minato S, Ueda Y, Horasaki K, Watanabe T, Shimizu E. Influence of Asian Desert Dust on Lower Respiratory Tract Symptoms in Patients with Asthma over 4 Years. Yonago Acta medica 2012; 55: 41-48

2) T. Hasei, H. Nakanishi, Y. Toda, T. Watanabe: Development of a two-dimensional high-performance liquid chromatography system coupled with on-line reduction as a new efficient analytical method of 3-nitrobenzanthrone, a potential human carcinogen. J
Chromatography A 2012; 1253: 52–57.

3) 渡部仁成，倉井淳，井岸正，都田裕之，山崎章，長谷川泰之，山崎千恵，渡辺徹志，清水英治．医師の診療経験調査による黄砂が臨床症状に与える影響についての検討．鳥取医学雑誌 2012；40：62-67.

4) Masanari Watanabe, Jun Kurai, Katsuyuki Tomita, Hiroyuki Sano, Satoshi Abe, Rumiko Saito, Sayaka Minato, Tadashi Igishi, Naoto Burioka, Takanori Sako, Kazuhito Yasuda, Masaaki Mikami, Shinichi Kurita, Hirokazu Tokuyasu, Yasuto Ueda, Tatsuya Konishi, Akira Yamasaki, Setsuya Aiba, Mitsuo Oshimura, and Eiji Shimizu. Effects on asthma and induction of interleukin-8 caused by Asian dust particles collected in western Japan. J Asthma 2014 Mar 27. [Epub ahead of print]

5) Watanabe M, Kurai J, Shimizu E. Influence of Asian dust storms on asthma in western Japan. Gene and Environment in press.

## （２）主な口頭発表（学会等）

1) 長谷井友尋，穀内修，クゥリバリスレイマン，秋山雅行，浅川大地，嵐谷圭一，池盛文数，稲葉洋平，片岡洋行，岸川直哉，世良暢之，出口雄也，鳥羽陽，船坂邦弘，洞崎和徳，山口孝子，渡辺徹志：日本環境変異原学会第40回大会（2011）「全国14地点における大気粉塵の変異原性及び化学成分の年内変動並びにそれらに対する長距離輸送の影響」

2）渡部仁成：第41回大気汚染公害認定研究会，岡山県公害健康被害認定審査会（2012）「黄砂飛散が喘息に与える影響」

3) 渡辺徹志、長谷井友尋、木戸瑞佳、相部美佐緒，湊沙花、世良暢之、船坂邦弘、浅川大地、池盛文数、渡部仁成：第53回大気環境学会年会（2012）「大気粉塵の化学成分及び生物活性の季節的変動」

4) 渡部 仁成，阿部 智志，齋藤 るみ子，倉井 淳，山崎 千恵，山崎 章，相場 節也，押村 光雄，湊 沙花，上田 豊，清水 英治．「THP-1-derived IL-8 reporter cell Line(THP-G8)を用いた黄砂発生源土壤と黄砂時降下粉塵のアレルギー毒性の相違に関する検討」 第53回日本呼吸器学会学術講演会、2013年

5）渡部 仁成，倉井 淳，山崎 章，清水 英治．「黄砂および煙霧の小学校児童の呼吸機能への影響について」第63回日本アレルギー学会秋季学術大会、2013年

6) 倉井 淳，渡部 仁成，阿部 智志，齋藤 るみ子，山崎 章，相場 節雄，押村 光雄，清水 英治．「花粉と黄砂 鳥取県で採取した黄砂時降下粉塵の免疫学的毒性評価」 第63回日本アレルギー学会秋季学術大会、2013年

7) 倉井 淳，渡部 仁成，山崎 章，清水 英治．「ダニ抗原誘発性気管支喘息モデルマウスにおける黄砂時降下粉塵の気道炎症増強効果の検討」 第63回日本アレルギー学会秋季学術大会、2013年

8) 渡辺徹志：平成25年度日本環境変異原学会公開シンポジウム（2013）「.大気粉塵及び変異原性物質による汚染 —黄砂現象との関係」

9) Watanabe T, Coulibaly S, Hasei T, Funasaka K, Asakawa D, Sera N, Seiyama T, Kido M, Toriba A, Hayakawa K, Tang N, Zhao L, Chung HY, Watanabe M, Wakabayashi K: Trans-boundary air pollution with genotoxic compounds in East Asia. 11 $ ^{th} $ International Conference on Environmental Mutagens, Foz Do Iguacu, Brazil, 2013

### 7. 研究者略座

課題代表者：渡部仁成 鳥取大学医学部卒業，医学博士，現在鳥取大学医学部附属病院講師

## 研究分担者

1) 鯖岡直人 鳥取大学医学部卒業，医学博士、ミネソタ大学留学（米国）、現在鳥取大学医学部教授

2） 山崎章 鳥取大学医学部卒業，医学博士、マニトバ大学（カナダ）留学、現在鳥取大学医学部附属病院講師

3）渡辺徹志 京都薬科大学薬学部卒業，薬学博士、ノースカロライナ大学（米国）留学、元米国環境保護局研究員，現在京都薬科大学薬学部教授
（１）黄砂飛散が気道炎症に与える影響について Biomarker による評価

鳥取大学　医学部附属病院　第三内科診療科群　渡部仁成

〈研究協力機関〉

情報・システム研究機構統計数理研究所 野間久史

平成 23(開始年度)～25 年度累計予算額：36,032 千円

（うち、平成25年度予算額：7,858千円）

予算額は、間接経費を含む。

[要旨]

黄砂の健康影響が報告されているが調査の多くが入院、救急受診、死亡などへの影響で評価されている。また、黄砂のヒトへの影響をbiomarkerで評価した報告は少なく、海外で呼吸機能を用いて評価されたものが散見されるに過ぎない。黄砂がヒトの健康、特に呼吸器システムにどのような影響を与えているのか、児童のピークフローを用いた呼吸機能評価と成人喘息患者で好酸球性気道炎症を反映する呼気一酸化窒素（FeNO）の測定により評価を行った。

黄砂の前後で成人喘息患者のFeNOを比較すると黄砂後にFeNO値は上昇しており黄砂曝露が好酸球性気道炎症を増悪させている可能性が示唆された。また、本研究は本邦で初めて黄砂が児童の呼吸機能を低下させることを明らかにした。さらに、lidarによる黄砂消散係数と球形消散係数と児童呼吸機能の関係について検討した研究は検索した範囲でこれまでにない。本研究では、黄砂消散係数と球形消散係数と児童の呼吸機能が統計学的に有意な負の相関を示すことを世界で初めて明らかにした。この結果からも黄砂により児童の呼吸機能が低下することが示唆された。一方、黄砂の児童呼吸機能への影響は黄砂毎に異なることも見出した。この原因として黄砂毎に気道炎症で重要な役割を果たすinterleukin(IL)-8産生誘導が異なる可能性が示唆された。このような黄砂による呼吸器システムの増悪に対し、アレルギー性鼻炎を合併している場合に点鼻ステロイド薬が有効な治療である可能性も明らかにした。

最近になり本邦で関心が高くなっている PM2.5 と児童の呼吸機能の関連を解析した結果、PM2.5 と児童の呼吸機能が負の相関をすることを明らかにした。PM2.5 が 1 μg/m³ 上昇する毎にピークフロー値が、喘息のない児童では 2.46 L/min、喘息のある児童では 3.69 L/min 低下していた。また、大気中の金属成分のうち Ca、Cu、Fe、Mn、Ti、Zn、V、Cd、Pb の濃度が高いときには児童の呼吸機能が低下しやすいことを明らかにした。

[キーワード]

児童、呼吸機能、呼気一酸化窒素、黄砂、PM2.5

1. はじめに
黄砂には様々な金属成分、化学物質，有機成分が付着していることが明らかなってきたこともあり、健康影響の懸念が高まっている $ ^{1)-3} $ 。東アジア各国を中心に黄砂の健康被害についての検討が行われ、黄砂飛散後に全死亡率、循環器疾患、呼吸器疾患、脳血管疾患の入院，受診頻度が増加することが報告されるようになってきている $ ^{4)-20} $ 。本邦でも黄砂飛散時に小児喘息患者での入院率が上昇することが報告されている $ ^{21} $ 。我々もこれまでに、①黄砂飛散時に喘息患者の呼吸器症状が増悪する、②花粉が同時に飛散すると増悪を訴える患者数が増加する、③全ての花粉飛散がない12月の黄砂飛散時においても呼吸器症状は増悪する、④増悪のリスク因子はアレルギー性鼻炎の合併である、⑤黄砂飛散の度に悪化する群と必ずしも悪化しない群が存在する、⑥調査対象者の居住地は米子市、豊岡市、北九州市であったが、増悪頻度は豊岡市が最も高く、次いで米子市、北九州市の順であった。都市大気汚染の程度が軽度な地域である方が同等程度の黄砂飛散であっても影響を受けやすい、⑦ピークフロー(peak flow expiratory flow，PEF)モニタリングによる呼吸機能への影響評価では、黄砂飛来により呼吸器症状が増悪する喘息患者では黄砂が飛来していない時と比較してPEFは黄砂飛来時に約4%低下する。さらに、黄砂飛来時に呼吸器症状の増悪を訴える群でのPEFはsuspected particulate matter (SPM)と有意な相関を認めることなどを明らかにしてきた。しかしながら一方で、黄砂が循環器疾患、呼吸器疾患、アレルギー疾患の増悪に影響しなかったとする報告もあり、黄砂が喘息をはじめヒトの健康に影響すると確定するには知見はまだ十分とは言えない。黄砂が喘息に影響したとする報告は他の疾患に比較して多くあるが、黄砂が喘息を悪化させると仮定し、その増悪機序の解明、効果的な治療方法を明らかにすること、さらには発病に影響するか検討することは極めて重要と考えられる。

## 2 ．研究開発目的

黄砂のヒト健康への影響が懸念されているが、その調査は少なく本邦においても十分ではない。また、黄砂の健康影響に関するこれまでの報告のほとんどが死亡率や各疾患での入院、救急受診など重篤な影響に関する報告であり、biomarker に基づく影響は評価がほとんどない。さらに、黄砂が呼吸器疾患を増悪させると仮定し、どのようなメカニズムであるかはほとんど解明されていない。

本テーマでは、黄砂およびSPM、PM2.5、sulfur dioxide（SO₂）、nitrogen dioxide（NO₂）、photochemical oxidants（Oₓ）などの大気汚染物質、さらには、大気中に含まれる金属成分がヒトの気道炎症にどのように影響するか評価することを目的にした。ヒトで気道炎症が増悪した際に呼吸機能が低下することが報告されている $ ^{22),23} $ 。そこで、小学校児童を対象に呼吸機能モニタリングを行い、黄砂をはじめSPM、PM2.5、SO₂、NO₂、Oₓなどの大気汚染物質が児童の気道炎症に影響するか調査した。さらに、喘息がある児童と喘息がない児童で比較を行い、喘息の有無が黄砂をはじめSPM、PM2.5、SO₂、NO₂、Oₓなどの大気汚染物質に対する感受性因子になるかを評価した。黄砂、SPM、PM2.5、SO₂、NO₂、Oₓなどの大気汚染物質が呼吸器疾患を増悪させる際にアレルギー機序を介すのか、物理化学的に傷害をするのか明らかにするのは増悪メカニズムを解明する上で極めて重要である。通常、ヒトでの気道炎症を精緻に評価するには誘発喀痰や気管支鏡下に肺生検や気管支肺胞洗浄を行い、どのような種類の白血球が増加しているのか、あるいはどのような炎症性サイトカインが上昇しているのか測定する必要がある。しかし、侵襲が強く、また、その手技も煩雑なために一度に多くの患者の調査を行うことはできない。近年、喘息患者での好酸球
性気道炎症の評価に非侵襲的、簡便に測定が行える呼気一酸化窒素濃度（FeNO）が有用であることが報告されている $ ^{24} $ 。そこで、黄砂飛来前後でFeNOを測定し、黄砂が好酸球性気道炎症を介して呼吸器システムに影響を与えるか評価することを目的に調査を行った。さらに、喘息患者において点鼻ステロイド薬が黄砂による呼吸器症状増悪に対して治療効果があるか検討を行った。

### 3. 研究開発方法

## （１）黄砂が喘息患者の気道炎症に与える影響について

## 1 ） 对象

18 歳以上の鳥取大学医学部附属病院に通院する成人喘息患者 184 名を登録した。喘息の診断は Global Initiative for Asthma（GINA）ガイドラインの基準に基づき、喘鳴の既往があり、メサコリンに対する気道過敏性がある場合、あるいは気道可逆性がある場合とした。研究については鳥取大学医学部の倫理委員会の承認を経たのち、全ての対象者においてインフォームドコンセントを行い同意書を取得した。調査はヘルシンキ宣言を遵守して行った。

## 2 ）黄砂日の判定

黄砂日は気象庁が発表に基づいて判定した。

## 3 ）呼氨一酸化窒素濃度测定

呼気一酸化窒素濃度（FeNO）を測定することで、黄砂が喘息患者の気道炎症に与える影響を評価した。2012年2月から2013年5月の期間、対象者において1ヶ月に1度の定期受診の際にFeNO値を測定した。FeNOはNOBreath (Bedfond)を用いて測定した。測定は5回行い、最大値と最小値を除外した3測定値の平均値を用いた。黄砂飛来時には連絡を行い可能な対象者においては定期
受診を早めて受診し FeNO の測定を行った。黄砂飛来から 7 日間以内の測定値を『黄砂後の FeNO 值』、黄砂飛来前 28 日までの測定値を『黄砂前の FeNO 值』とした。

## （２）黄砂による喘息患者の症状増悪に対する効果的治療方法の検討

## 1 ） 対象

18 歳以上の鳥取大学医学部附属病院呼吸器内科に定期受診する成人喘息患者のうちアレルギー性鼻炎を合併し、喘息とアレルギー性鼻炎の治療のいずれをも受けている32名を対象とした。喘息の診断はGlobal Initiative for Asthma（GINA）ガイドラインの基準に基づき、喘鳴の既往があり、メサコリンに対する気道過敏性がある場合、あるいは気道可逆性がある場合とした。アレルギー性鼻炎は耳鼻科医に診断されている場合とした。

## 2 ）点鼻ステロイド剤に使用による黄砂時の症状増悪変化の評価

2012年2月から5月の期間の定期受診時に鼻症状と呼吸器症状を記録した。また、黄砂飛来時あるいは煙霧時に点鼻ステロイド薬を使用した後の鼻症状と呼吸器症状を記録し点鼻ステロイド薬の効果を評価した。症状評価は、鼻症状は鼻閉と鼻汁、呼吸器症状は咳、痰、呼吸苦、喘鳴の程度について0点=なし、1点=軽度、2点=中等度、3点=重度でそれぞれ記録した。鼻症状、呼吸器症状それぞれで合計した値を総合症状点数（total symptom score）とした。

## （３）黄砂が気道炎症に与える影響について毎日の呼吸機能測定による定量的評価

## 1 ）研究デザインと対象

黄砂、SPM、PM2.5、 $ SO_{2} $ 、 $ NO_{2} $ 、 $ O_{x} $ 、さらに大気中に含まれる金属成分がヒトの気道炎症にどのように影響するか評価するために、ピークフローメーター（Mini-Wright, Harlow, England, American Thoracic Society scale）を用いて呼吸機能モニタリングを行い黄砂、SPM、PM2.5、 $ SO_{2} $ 、 $ NO_{2} $ 、 $ O_{x} $ 、大気中に含まれる金属成分との関連を解析した。ピークフローの測定は、2012年3月から5月、2013年3月から5月、2014年1月から2月に行った。対象は島根県松江市の小学校に通学する児童401名とし、年齢は8歳から9歳、2012年3月時に小学校3年生であった。児童は松江市内の小学校35校のうち4校に通学しており、該当する小学校3年生児童（2012年3月時点）すべてで研究への参加を各小学校を通じて依頼した。4校は互いに10km圏内に位置していた。

全ての児童は2012年3月、2013年3月、2014年1月に、性別、身長、体重、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーの有無を記録した。喘息の定義は、①参加12ヶ月以内に医師から喘息の診断を受けている、②12ヶ月以内に喘鳴を呈したことがある、③12ヶ月以内に喘息用薬の服用がある、④喘息の定期治療をうけている、のうち1つでも該当する場合とした。アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーの有無は、①12ヶ月以内に医師の診断を受けている、②12ヶ月以内にアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーの治療を受けている、③アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーのために定期受診している、のうち1つでも該当する場合とした。研究は鳥取大学医学部の倫理委員会の承認を得た。研究実施のために松江市教育委員会に協力の依頼を行い承諾を得た。

## 2 ）ピークフローを用いた呼吸機能の測定
2012年3月から5月、2013年3月から5月、2014年1月から2月の登校日の午前8時から9時までの間にピークフローメーターを用いて呼吸機能の測定を行った。ピークフローの測定は3回実施し最も良い値を採用した。

3）黄砂日の判定と大気汚染物質のモニタリングデータについて

黄砂日は気象庁が発表に基づいて判定した。島根県松江市のSPM、PM2.5、SO_{2}、NO_{2}、O_{x}の測定データは環境省より入手した。

4）大気粉塵中の金属成分の濃度はサブテーマ④で得られたデータに基づいた。測定の詳細はサブテーマ④に記載した。

## 4 ．結果及び考察

## （１）黄砂が喘息患者の気道炎症に与える影響について結果と考察

2012年4月23日と4月24日、2013年3月8日から3月10日、2013年3月19日と20日に米子市で黄砂が観測された。黄砂の喘息への影響は7日間継続することが報告されている $ ^{21)} $ 。『黄砂曝露期間』を2012年4月23日から4月29日、2013年3月8日から3月14日、2013年3月19日から3月25日と定義し、この間に測定したFeNO値を『黄砂後』のFeNO値とした。対照として『黄砂前』のFeNO値と比較したが、黄砂前のFeNO値は2012年2月あるいは2013年2月に測定した値を『黄砂前のFENO値』と定義した。74名で『黄砂前』と『黄砂後』にFeNOの測定を行った。『黄砂前』のFENO値が19.8±10.1ppbであったのに対して、『黄砂後』では27.8±15.9ppbであり『黄砂後』のFeNO値が有意に高かった（図(1)-1）。

図(1)-1 黄砂が喘息患者のFeNO値に与える影響

気管支喘息の病態は慢性の剥離性好酸球性気管支炎であることが報告され、好酸球性の気道炎症の評価方法としてFeNOの測定が臨床現場で実施されるようになっている。成人における正常値は報告や測定方法によって差があるが、30ppb～50ppbとされている。さらに、変動を見ることで好酸球性気道炎症を評価できる可能性があることが指摘されている。今回の調査では、黄砂後にFeNO値の有意な上昇が成人喘息患者で確認された。本邦では、これまでに黄砂の成人喘息患者への影響について症状や呼吸機能の評価しかなくFeNOで気道炎症を評価した検討は本研究が検索した範囲では初めてである。結果からは黄砂が喘息患者の好酸球性気道炎症を増強させる可能性が示唆された。
## （２）黄砂による喘息患者の症状増悪に対する効果的治療方法の検討について結果と考察

アレルギー性鼻炎を合併している喘息患者ではアレルギー性鼻炎の治療が不十分である場合には喘息のコントロールが悪化することが報告されている $ ^{25} $ 。また、アレルギー性鼻炎の患者では、点鼻ステロイド薬を自覚症状が増悪した際に頓用使用しても連用と同様の症状コントロールが得られることも報告されている $ ^{26} $ 。今回の調査でアレルギー性鼻炎を合併する喘息患者では、黄砂飛来時に呼吸器症状の増悪した場合に点鼻ステロイド薬を使用すると32名の患者のうち18名で呼吸器症状スコアが改善していた（図(1)-2）。黄砂時にアレルギー性鼻炎合併の喘息患者で呼吸器症状が増悪した場合には点鼻ステロイド薬が有効である可能性が示唆された。

図(1)-2 黄砂による呼吸器症状増悪に対する点鼻ステロイド薬の効果

## （３）黄砂が気道炎症に与える影響について毎日の呼吸機能測定による定量的評価の結果と考察

## 1 ）調査状況

図(1)-3に研究の概略を示す。2012年3月に松江市内の小学校35校のうち4校に通学する小学校3年生児童（年齢8歳あるいは9歳）を対象に2012年3月から5月、2013年3月から5月、2014年1月から2月の期間、登校日にピークフローによる呼吸機能の測定を登校時に行い黄砂および大気汚染物質が児童の呼吸機能に与える影響を評価した。2013年3月に401名が研究に参加した。児童2名が記録を行わず399名の記録を2012年6月に回収した。同一の集団で2013年3月から5月まで同様の調査を行った。2013年3月から5月までの調査では16名で記録が行われず、1名は疾病のため記録が出来なかった。
図(1)-3 黄砂が気道炎症に与える影響について毎日の呼吸機能測定による定量的評価について研究概略図

## 2 ）2012年調查結果

399 名の児童で調査を行い、そのうち 38 名は喘息児童であった。児童の背景を喘息の有無に分けて表(1)-1 に示す。
全児童	喘息のない児童	喘息のある児童
Number	399	361	38
Gender, Male/Female	205/194	187/174	18/20
Height (cm)	132.3±5.94	132.3±5.84	131.9±6.95
Male	132.2±5.51	132.4±5.42	130.3±6.15
Female	132.4±6.41	132.3±6.30	133.5±7.50
Weight (kg)	29.5±5.83	29.4±5.78	30.4±6.36
Male	29.6±6.23	29.7±6.32	28.6±5.29
Female	29.3±5.40	29.0±5.11	32.3±6.94
Existence of allergic disease except for asthma
Allergic rhinitis	78	62	16
Allergic conjunctivitis	8	5	3
Atopic dermatitis	44	36	8
Food allergy	19	14	5

Data are presented as the mean $ \pm $ S.D.

表(1)-1 児童の背景

2012 年の調査期間中、4 月 23 日と 4 月 24 日に黄砂が観測され、この日を『黄砂日 (=ADS days)』と定義した。2012 年 4 月 1 日から 5 月 31 日の期間で黄砂日を除いた日を『非黄砂日 (=non-ADS days)』と定義した。研究期間の気象情報と大気汚染状況を表(1)-2 に示す。

ADS days	Non-ADS days
Daily average temperature, $ {}^{\circ} $ C	17.6 ± 1.1	15.7 ± 3.5
Daily maximum temperature, $ {}^{\circ} $ C	23.3 ± 3.0	20.9 ± 4.5
Daily minimum temperature, $ {}^{\circ} $ C	13.1 ± 0.7	10.9 ± 4.0
Daily average relative humidity, %	70.0 ± 5.7	70.4 ± 9.3
Daily minimum relative humidity, %	48.0 ± 12.7	44.9 ± 15.4
Daily average atmospheric pressure, hPa	1010.8 ± 1.0	1010.0 ± 5.7
Daily average mineral dust particles, km $ ^{-1} $	0.035 ± 0.011	0.016 ± 0.10
Daily average non-mineral dust particles, km $ ^{-1} $	0.148 ± 0.097	0.042 ± 0.037
Daily average SPM, $ \mu $ g/m $ ^{3} $	36.0 ± 2.8	17.7 ± 10.1
Daily maximum SPM, $ \mu $ g/m $ ^{3} $	58.0 ± 11.3	30.6 ± 19.9
Daily average PM $ _{2.5} $ , $ \mu $ g/m $ ^{3} $	17.2 ± 1.3	10.3 ± 5.4
Daily maximum PM $ _{2.5} $ , $ \mu $ g/m $ ^{3} $	29.0 ± 5.7	22.5 ± 10.7
Daily average SO $ _{2} $ , ppb	1.30 ± 0.57	0.85 ± 0.60
Daily maximum SO $ _{2} $ , ppb	2.45 ± 1.34	2.10 ± 3.17
Daily average NO $ _{2} $ , ppb	1.50 ± 0.42	2.57 ± 1.15
Daily maximum NO $ _{2} $ , ppb	3.45 ± 1.77	5.50 ± 3.14
Daily average Ox, ppb	55.9 ± 5.7	50.0 ± 7.5
Daily maximum Ox, ppb	71.0 ± 5.4	66.4 ± 12.2

Data are presented as the mean $ \pm $ S.D., ADS days were April 23 to 24 in 2012., Non-ADS days were from 1 April to 31 May in 2012 except for ADS days.

## 表(1)-2 2012年調査期間の気象情報と大気汚染状況

図(1)-4 に黄砂への曝露が児童のピークフロー値に与える影響を示す。黄砂曝露から3日後までのピークフロー値の変動を示してあるが、黄砂の曝露があった日に児童のピークフロー値は最も低下している。全児童の解析結果では、黄砂曝露日に7.82 L/min（95% CI，-10.93 to -4.71，P < 0.001）ピークフロー値が低下し、その後、黄砂曝露1日後に5.49 L/min（95% CI，-8.14 to -2.85，P < 0.001）、2日後に3.15 L/min（95% CI，-5.54 to -0.75，P = 0.01）、3日後に0.72 L/min（95% CI，-3.03 to 1.59）の低下を認めた。喘息のない児童では、黄砂曝露日に8.17 L/min（95% CI，
-11.40 to -4.93, P < 0.001）低下し、黄砂曝露1日後に5.49 L/min（95% CI，-8.24 to -2.74, P < 0.001）、2日後に3.07 L/min（95% CI，-5.56 to -0.58, P = 0.016）、3日後に0.82 L/min（95% CI，-3.22 to 1.59）のピークフロー値の低下があった。喘息のある児童では、黄砂曝露日には4.55 L/min（95% CI，-15.63 to 6.53）、黄砂曝露1日後に5.65 L/min（95% CI，-15.12 to 3.82）、2日後に4.00 L/min（95% CI，-12.53 to 4.53）、3日後に0.18 L/min（95% CI，-8.05 to 8.40）のピークフロー値の低下を認めた。全児童と喘息のない児童では黄砂2日後までピークフロー値の有意な低下が認められた。
図(1)-4 黄砂の児童のピークフロー値に対する影響

表(1)-3 に one-pollutant model および他の大気汚染物質を調整後の two-pollutant model による黄砂曝露と児童の呼吸機能の関係について示す。One-pollutant model では黄砂の曝露によって、全児童ではピークフロー値が 7.82 L/min (95% confidence interval [CI], -10.9 to -4.71, P < 0.001)、喘息ない児童では 8.17 L/min (95% CI, -11.40 to -4.93, P < 0.001)、喘息のある児童では 4.55 L/min (95% CI, -15.63 to 6.53, P = 0.42) 低下していた。黄砂の曝露によっ
て全児童と喘息のない児童ではピークフロー値が統計学的に有意に低下していた。Two-pollutant models で SPM、PM2.5、 $ SO_{2} $ 、 $ NO_{2} $ 、 $ O_{x} $ の影響を調整したがやはり同様の結果であった。

Regression coefficients	95% CI	P value
全児童
Without adjustment*	-7.82	-10.93, -4.71	< 0.001
Adjusted for SPM	-5.52	-8.79, -2.25	0.001
Adjusted for PM2.5	-6.04	-9.21, -2.86	< 0.001
Adjusted for SO2	-7.05	-10.20, -3.90	< 0.001
Adjusted for OX	-3.51	-6.70, -0.32	0.03
Adjusted for NO2	-9.71	-12.96, -6.47	< 0.001
喘息のない児童
Without adjustment*	-8.17	-11.40, -4.93	< 0.001
Adjusted for SPM	-6.04	-9.44, -2.64	< 0.001
Adjusted for PM2.5	-6.48	-9.78, -3.18	< 0.001
Adjusted for SO2	-7.41	-10.69, -4.13	< 0.001
Adjusted for OX	-3.93	-7.25, -0.62	0.02
Adjusted for NO2	-10.04	-13.42, -6.67	< 0.001
喘息の児童
Without adjustment*	-4.55	-15.63, 6.53	0.42
Adjusted for SPM	-0.47	-12.10, 11.16	0.94
Adjusted for PM2.5	-1.80	-13.21, 9.61	0.76
Adjusted for SO2	-3.66	-14.86, 7.55	0.52
Adjusted for OX	0.49	-10.83, 11.80	0.93
Adjusted for NO2	-6.64	-18.18, 4.90	0.26

ADS: Asian dust storm

CI: confidence intervals

$ ^{*} $ Single-pollutant model

## 表(1)-3 黄砂の児童のピークフロー値との関連性

次に、lidar の観測データを環境省から入手し黄砂消散係数（mineral dust particles）、球形消散係数（air-pollution aerosol）、SPM、PM2.5、 $ SO_{2} $ 、 $ NO_{2} $ 、 $ O_{x} $ とピークフロー値の関連性について解析を行った（表(1)-4）。黄砂消散係数は、全児童、喘息のない児童、喘息のある児童の全てのピークフロー値と統計学的に有意な負の相関を認め、それぞれ黄砂消散係数が1/km 上昇する毎に全児童では3.26 L/min（95% CI，-4.66 to -4.71，P < 0.0001）、喘息のない児童では3.43 L/min（95% CI，-4.51 to -2.34，P < 0.0001）、喘息の児童では5.58 L/min（95% CI，-9.00 to -2.17，P = 0.001）のピークフロー値の低下を認めた。SPM も全児童、喘息のない児童、喘息のある児童の全てのピークフロー値と統計学的に有意な負の相関を認め、SPMが1 μg/m³上昇する毎に全児童では2.16 L/min（95% CI，-2.88 to -1.43，P < 0.001）、喘息のない児童では2.06 L/min（95% CI，-2.81 to -1.30，P < 0.001）、喘息のある児童では3.11 L/min（95% CI，-5.70 to -0.54，P < 0.02）のピークフロー値の低下を認めた。同様に、PM2.5 も全児童、喘息のない児童、喘息のある児童の全てのピークフロー値と統計学的に有意な負の相関を認め、PM2.5が1 μg/m³上昇する毎に全児童で2.58 L/min（95% CI，-3.59 to -1.57，P < 0.001）、喘息のない児童では2.46 L/min（95% CI，-3.51 to -1.41，P < 0.001）、喘息のある児童では3.69 L/min（95% CI，-7.28 to -0.10，P < 0.05）のピークフロー値の低下を認めた。SO2 も全児童、喘息のない児童、喘息のある児童
の全てのピークフロー値と統計学的に有意な負の相関を認め、 $ SO_{2} $ が1ppb上昇する毎に全児童で7.09 L/min（95% CI，-8.23 to -5.94，P < 0.001）、喘息のない児童で6.99 L/min（95% CI，-8.18 to -5.79，P < 0.001）、喘息のある児童で8.04 L/min（95% CI，-12.06 to -4.02，P < 0.001）のピークフロー値の低下を認めた。さらに、球形消散係数と全児童、喘息のない児童、喘息のある児童の全てにおいてもピークフロー値と統計学的に有意な負の相関を認め、球形消散係数が1/km増加する毎に全児童では4.62 L/min（95% CI，-5.59 to -3.64，P < 0.0001）、喘息のない児童では4.65 L/min（95% CI，-5.67 to -3.63，P < 0.0001）、喘息のある児童では4.33 L/min（95% CI，-7.56 to -1.09，P = 0.009）のピークフロー値の低下を認めた。

一方、 $ 0_{x} $ については全児童と喘息のない児童のピークフロー値と統計学的に有意な負の相関を認め、 $ 0_{x} $ が1ppb上昇する毎に全児童で1.84 L/min（95% CI，-2.79 to -0.89，P < 0.001）、喘息のない児童で1.82 L/min（95% CI，-2.81 to -0.85，P < 0.001）のピークフロー値の低下を認めた。同様に、 $ NO_{2} $ も全児童と喘息のない児童でピークフロー値と統計学的に有意な負の相関を認め、 $ NO_{2} $ が1ppb上昇する毎に全児童で1.07 L/min（95% CI，-1.93 to -0.22，P < 0.02）、喘息のない児童で1.03 L/min（95% CI，-1.92 to -0.14，P < 0.03）ピークフロー値の低下を認めた。喘息児童のピークフロー値では $ 0_{x} $ と $ NO_{2} $ と関連を認めなかった。
全児童
IQR of exposure metric	Change in PEF	95% CI	P value
Mineral dust particle	-3.26	-4.66, -2.59	< 0.0001
Air pollution aerosol	-4.62	-5.59, -3.64	< 0.0001
SPM	-2.16	-2.88, -1.43	< 0.0001
PM2.5	-2.58	-3.59, -1.57	< 0.0001
NO2, ppb	-1.07	-1.93, -0.22	< 0.02
Ox, ppb	-1.84	-2.79, -0.89	< 0.0001
SO2, ppb	-7.09	-8.23, -5.94	< 0.0001

喘息のない児童

IQR of exposure metric	Change in PEF	95% CI	P value
Mineral dust particle	-3.43	-4.51, -2.34	< 0.0001
Non-mineral dust particles	-4.65	-5.67, -3.63	< 0.0001
SPM	-2.06	-2.81, -1.30	< 0.0001
$ PM_{2.5} $	-2.46	-3.51, -1.41	< 0.0001
$ NO_{2} $	-1.03	-1.92, -0.14	< 0.03
$ O_{x} $	-1.82	-2.81, -0.85	< 0.0001
$ SO_{2} $	-6.99	-8.18, -5.79	< 0.0001

喘息のある児童

IQR of exposure metric	Change in PEF	95% CI	P value
Mineral dust particle	-5.58	-9.00, -2.17	0.001
Non-mineral dust particles	-4.33	-7.56, -1.09	0.009
SPM	-3.11	-5.70, -0.54	< 0.02
$ PM_{2.5} $	-3.69	-7.28, -0.10	< 0.05
$ NO_{2} $	-1.54	-4.58, 1.50	0.32
$ O_{x} $	-1.96	-5.29, 1.37	0.25
$ SO_{2} $	-8.04	-12.06, -4.02	< 0.0001

IQR: interquartile range

CI: confidence intervals

### 表(1)-4 黄砂消散係数(mineral dust particles)、球形消散係数(air-pollution aerosol)、SPM、PM2.5、SO2、NO2、Oxとピークフロー値の関連性

黄砂曝露と児童のピークフローメーターを用いた呼吸機能との関連について2012年4月から5月に調査した結果を示した。黄砂を契機に全児童と喘息のない児童ではピークフローの値が有意に低下していた。一方で、黄砂を契機にしたピークフロー値の低下を喘息児童では確認できなかった。しかし、lidarによる黄砂消散係数は全児童、喘息のない児童、喘息のある児童のピークフロー値との間で負の相関を認めた。さらに、SPMおよびPM2.5はいずれもが全児童、喘息のない児童、喘息のある児童のピークフロー値と負の相関を認めていた。この結果からは、黄砂によって児童の呼吸機能が低下することが示唆された。黄砂によって児童の呼吸機能が低下することを確認したのは本邦では本研究が初めてであり、さらに、lidarの黄砂消散係数と児童の呼吸機能に負の相関があることを示したのは、検索した範囲では、本研究が世界で初めてである。

喘息のない児童の呼吸機能と黄砂が負の相関を明らかにした研究も、検索した範囲では、本研究が世界で初めてである。Hongらは $ ^{19} $ 、韓国において黄砂の児童呼吸機能への影響を検討したが大気の金属量との関連は明らかにしたが、SPMやPM2.5との関連が認められず黄砂と喘息のない児童の呼吸機能の関連については検討する余地が残っていたと考えられる。今回の研究で黄砂と喘息のない児童の呼吸機能との関連が見いだせたのは調査規模が大きく統計学的な十分なパワー
があったからと考えられる。一方で、黄砂は黄砂毎に組成が異なり、国によっても相違があることから、韓国と日本では児童への影響が異なっている可能性は考えられる。また、今回の研究では黄砂の児童の呼吸機能に対する影響が2日後にまで遷延することを明らかにしたが、黄砂の影響が遷延することは黄砂後に小児喘息の入院頻度が7日後まで増加するとした報告とも合致する結果であった $ ^{21} $ 。

今回の研究で黄砂後の喘息児童の呼吸機能低下は明らかに出来なかった。この原因としては、喘息の児童が38名と少なかったこと、また、黄砂が2012年4月23日と24日の二日しかなかったことが挙げられる。喘息の児童数を増やす、あるいは黄砂日が多ければ統計学的な有意差を導き出せたと考えられる。事実、黄砂消散係数、SPM、PM2.5と喘息児童のピークフロー値は有意な負の相関を示していた。

図(1)-5 黄砂消散係数とSPMとの関係

黄砂時に SPM が上昇するが、黄砂日以外にも当然のことながら SPM が上昇することがある。図(1)-5 に示す 2012 年調査期間の黄砂消散係数と SPM との関係からもこの事は明らかである。他国の黄砂と健康影響評価では PM10 あるいは PM2.5 が用いられることが多いが、純然と黄砂の影響を評価が可能であるかという点では議論の余地がある。本研究は lidar 情報を活用し黄砂を含む砂塵と児童の呼吸機能の関係を明らかにすることが出来た点は新規性が高いと考えられた。

今回の調査で SO₂ と児童の呼吸機能には負の相関があることも明らかにした。この結果は海外からの報告とも合致しており $ ^{27-29} $ 、本邦においても大気中 SO₂ の上昇は児童の呼吸機能を悪化させると考えられた。大気中 NO₂ および Oₓ の上昇は喘息のない児童の呼吸機能とは負の相関があったが、喘息児童では同様な相関が確認できなかった。大気中 NO₂ および Oₓ の上昇は喘息の有無に関わらず児童の呼吸機能を低下させることが海外からは報告されている $ ^{30-34} $ 。今回の結果で、喘息児童の呼吸機能と大気中 NO₂ および Oₓ の間で関連を認めなかったのは、やはり喘息児童数が少
なかったことが考えられる。一方で、 $ 0_{x} $ は気温と連動して増減するため関連の検出ができないこと、また、時に大気中 $ 0_{x} $ の上昇が児童の呼吸器疾患の保護因子になることも報告されており $ ^{35)} $ 、さらなる検討が必要と考えられた。

（３）２０１２年調査と２０１３年調査の比較による黄砂が児童の呼吸機能に与える影響の差異について

今回、黄砂の児童の呼吸機能への影響を評価するために同一集団を2012年3月から5月、2013年3月から5月、さらには2014年1月から2月に調査を行った。多年にわたって研究期間を設定したのは黄砂毎に影響が異なるか評価することを意図していた。2013年3月から5月の調査について2012年と分けて解析を行い、黄砂毎に児童の呼吸機能への影響に差異があるのか検討した。表(1)-5に2013年に調査を行った384名の児童の背景を示す。

2013年調査
全児童	喘息のない児童	喘息のある児童
Number	384	339	45
Gender (Male/Female)	194/190	171/168	23/22
Height (cm)	137.7 ± 7.01	137.8 ± 6.90	137.2 ± 7.87
Male	136.9 ± 6.25	137.1 ± 6.10	135.5 ± 7.20
Female	138.5 ± 7.65	138.4 ± 7.58	138.9 ± 8.28
Weight (kg)	32.4 ± 6.60	32.3 ± 6.39	33.2 ± 8.03
Male	32.3 ± 6.79	32.2 ± 6.48	33.2 ± 8.90
Female	32.6 ± 6.42	32.5 ± 6.32	33.2 ± 7.29
Allergic disease
Asthma	45	-	-
Allergic rhinitis	74	61	13
Allergic conjunctivitis	15	12	3
Atopic dermatitis	36	26	10
Food allergy	20	13	7

表(1)-5 2013年調査の児童の背景

表(1)-6 に 2012 年調査と 2013 年調査における黄砂日が児童の呼吸機能に与える影響について結果の相違を示す。2012 年の調査結果と異なり、2013 年調査では全児童、喘息のない児童と黄砂との間で呼吸機能に有意な相関を認めなかった。一方で、2013 年調査においては喘息児童で黄砂と呼吸機能の低下の間に有意な負の相関を認めた。喘息児童は喘息のない児童に比較して黄砂の影響を受けやすいことが報告されている $ ^{18-21} $ 。2012 年調査では喘息児童数が 38 名であったものが 2013 年では 45 名であり、喘息児童数が増加したことが 2013 年では有意な相関を見いだせた一因と考えられた。一方で、喘息のない児童で 2012 年と 2013 年の結果に相違があったのは黄砂の気道炎症への影響に差があった可能性が考えられる。黄砂の組成が黄砂毎に異なっていることは既に報告されている $ ^{1)-3)} $ 。本事業サブテーマ $ ^{3} $ と鳥取県環境学術研究等振興事業と連携して 2012 年の黄砂と 2013 年の黄砂の interleukin (IL)-8 誘導の差異を比較した。IL-8 産生能の差異で黄砂の毒性を評価する意義およびその方法についてはサブテーマ $ ^{3} $ で詳細を示す。nSLO-LA による IL-8 の転写活性は、2012 年 4 月 23 日と 4 月 24 日の黄砂時に捕集した大気粉塵では $ 9.56 \pm 0.80 $ fold、2013 年 3 月 8 日から 3 月 10 日の黄砂時大気粉塵では $ 3.65 \pm 0.36 $ fold、2013 年 3 月 19 日と 3 月 20 日の黄砂時大気粉塵では $ 2.33 \pm 0.24 $ fold であった（図 (1)-6）。IL-8 誘導能は黄砂毎
に有意に異なっており、特に2012年の黄砂時大気粉塵と2013年の黄砂時大気粉塵ではIL-8誘導能は著しく異なっており2012年の黄砂時の大気粉塵のIL-8誘導能は高かった。大気粉塵をヒトが吸入した場合に気管支肺内のIL-8濃度が上昇することにより、呼吸器系が傷害を受けることが報告されている $ ^{36)-38} $ 。2012年調査では黄砂時に児童の呼吸機能が低下していたのに対して、2013年の調査では黄砂による呼吸機能低下が確認されなかった原因として、2012年の黄砂時大気粉塵のIL-8誘導が2013年の黄砂時大気粉塵に比較して非常に高いことが考えられた。この結果からは、黄砂毎に大気粉塵の気道炎症への影響は異なることが推察され、サブテーマ②において黄砂毎に呼吸器症状が増悪する喘息患者の割合が異なっていた結果とも合致すると考えられた。

図(1)-6 黄砂毎のIL-8誘導能の差異

## （４）大気中金属濃度と児童呼吸機能との関連について

サブテーマ④において大気粉塵中の金属濃度のモニタリングを島根県松江市から約60km離れた鳥取県湯梨浜町で行った。大気粉塵中の金属元素のモニタリング方法と結果の詳細はサブテーマ④に示す。大気粉塵中の金属元素モニタリングを連続的に行うのは難しく、特に土曜日、日曜日、休日のデータに欠損が生じた。また、児童の呼吸機能測定も休校日には欠損するため、解析の精