Silviase/jgov_v1.4_full_ann huggingface dataset:
# （３）胎児期立ち上げコーホートを用いた可塑剤・難燃剤曝露によるアレルギー発現リスク評価

北海道大学大学院医学研究科

佐々木 成子、吉岡 英治（平成23年度）

〈研究協力者〉鵜川重和（平成23-平成24年度）

平成23～25年度累計予算額：6,988千円（うち、平成25年度予算額：2,074千円）

予算額は、間接経費を含む。

## [要旨]

フタル酸エステル類と児童のアレルギー症状との関連性が報告されているが、それらの研究のほとんどが横断研究で、胎児期のフタル酸エステル類曝露による児のアレルギー誘発に関する報告は限られている。そこで、本研究では胎児期のDEHP曝露による児のアレルギー発症への影響を明らかにすることを目的に実施した。対象は、環境と子どもの健康に関する北海道スタディの札幌出生コーホート参加者である母児514組で、母体血中のDEHP代謝物であるMEHPをGC/MSを用いて分析した。出生時の臍帯からIgE濃度を測定し、また児の生後1.5歳、3.5歳、7歳時のアレルギーについてISAAC調査票を用いて回答を得た。

MEHPは分析した全検体から掲出され、中央値は35.56pmol/mLだった。過去の欧米の研究と比較して、MEHP濃度は本研究の方が高かった。母体血中MEHPと児の妻帯血中IgE濃度とに有意な関連はなかった。また、母体血中MEHP濃度による1.5歳、3.5歳、7歳時いずれの年齢においても喘息、アレルギー性鼻・結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、および中耳炎発症への影響は認められず（調整済）、本集団では胎児期のDEHP曝露は児のアレルギーや感染症発症には影響がないことが示唆された。本研究ではサンプルサイズが比較的小さいこと、比較的代謝が早いDEHP代謝物の濃度を妊娠中-後期の1回しか測定してしていないこと、DEHP代謝物として一次代謝物であるMEHPのみしか分析していないことが限界として考えられる。一方、胎児期曝露とは関連がなく、サブテーマ（2）で得られた学童期のダスト中フタル酸エステル類濃度がアレルギー性鼻結膜炎のリスクをあげたという結果は、動物実験や、過去の台湾の研究とも一致した。

[キーワード]

フタル酸エステル類、MEHP、胎児期曝露、母体血、アレルギー

### 1. はじめに

フタル酸エステル類はポリ塩化ビニル（PVC）の可塑剤として広く使用されてきた。このうちDEHPは内分泌かく乱物質としての生殖毒性などの影響が問題となり、日本でも玩具や油性食品に接触する器具・容器包装等など経口摂取に関してはある程度の規制が行われた。しかし多くの建築資材、内装材、家庭用電化製品等にはこれら可塑剤が含まれているが規制は未だなされていない。動物実験では、マウスにおけるIgEまたはIgG1増加 $ ^{1-3)} $ など、フタル酸エステル類のアジュバント効果が報告されている。しかし、DEHP曝露によるアトピ一性皮膚炎の増悪は、生後の授
乳期への親マウスへの曝露では影響があったが、胎児期の曝露では見られなかったという報告もある $ ^{4} $ 。

ヒトの疫学研究は、横断研究で、住宅内のプラスチック系内装材の使用、あるいは室内ダスト中フタル酸エステル類濃度と児童の気管支症状、喘鳴、喘息との関連が報告され $ ^{5-8} $ 、近年増加しているアレルギー症状の誘発と室内における可塑剤曝露との関連性が疑われている。これまでに、胎児期のフタル酸エステル類曝露による児のアレルギー発症に関する報告は限られている。米国の報告で母体尿中MBzPが24カ月までの湿疹発症のリスクをあげる報告があるが $ ^{9} $ 、台湾の研究では母体尿中フタル酸エステル類代謝物は2歳、5歳時のアトピ一性皮膚炎および血清IgEレベルとの関連がなかったと報告しており $ ^{10} $ 、結果は一致していない。従って、胎児期のフタル酸エステル類曝露による児のアレルギー発症への影響を明らかにする必要がある。

## 2 ．研究開発目的

出生コーホートを用いた胎児期曝露による免疫系への影響、特に生後のアレルギー発症への影響を明らかにすることを目的とする。胎児期のDEHP曝露によるヒトでの次世代影響として、児の1.5歳、3.5歳および7歳時のアレルギーと感染症罹患歴への影響を解明する。

## 3 ．研究開発方法

## (1) 对象

本研究は、「環境と子どもの健康に関する北海道研究（北海道スタディ）」札幌コーホート参加者を対象として実施した $ ^{11-12} $ 。北海道札幌市の1産科医院を受診した札幌市及び近郊地域在住の妊娠23～35週の日本人妊娠を2002年7月～2005年10月にかけて登録した。妊娠1796人のうち、臍帯血バンクへの登録を希望した者および転院した者25％を除き、514人が本研究に参加している（参加率28.6%）。コーホートプロフィールは図(3)-1に示す。

図(3)-1 コーホートの流れ図
## （２）MEHPの曝露評価

本研究では、-80 ℃で保存してある母体血を用いて、DEHPの一次代謝物であるMEHPを分析した。血液は、妊娠中期から後期、貧血のために妊娠中に採血が出来なかった場合は、出産後に末梢静脈から40 mL採血している。MEHPの測定は、機器分析の方法、妥当性の検討、品質管理はIto et al., 2005 $ ^{13)} $ に基づいて実施した。サンプル調整は30 μLの母体血を120 μLの1N HCL、350 μLの飽和食塩水と混合し、内部標準物質として50 μLの10 μM MEHP-dを加えた。その後500 μLの酢酸エチルを加えて15分攪拌してMEHP抽出を2回繰り替えした。酢酸エチル層を気化したのち、沈殿層は40 μLの酢酸エチルで溶出した。20 μLのN-methyl-N-(tert-butyldimethylsilyl) trifluoroacetamide (GL Sciences, Tokyo, Japan)を加え、GC-MS(6890 N, 5973 N; Agilent Technologies, CA, USA)で分析した。分析条件は以下の通り：HP-5MS 5% phenyl methyl siloxane capillary column (30 m·0.25 mm·0.25 lm, Agilent Technologies)，キャリアガスはヘリウム1 mL/min，インジェクションタイプsplitless (1 min)-split、オーブン温度80℃ 2 min, 20 ℃/minで260℃まで上昇させて5分、スプリット比50:1, selective ion monitoring (SIM)モード。MEHPの定量イオンと確認イオンには、それぞれm/z 227とm/z 339を用いた。この条件において、MEHPの回収率は95.6±1.9 (n=6, 平均±SD)、検出下限値は1 pmol/mL。分析に用いるガラス器具はDEHPの汚染を防ぐため、すべて200 ℃で2時間乾熱滅菌を行った。分析は、名古屋大学大学院医学系研究科環境労働衛生学分野の協力を得て実施した。

## （3） 質問紙調査

共変量と収集済みの医療診療録および調査票データを利用した。年齢、身長、非妊娠時の体重、出産回数、在胎週数、および児の性別、出生時の身長・体重・胸囲・頭囲の出生時情報は医療診療録よりを収集していた。教育歴、世帯収入、喫煙状況、アレルギーの既往歴および、居住環境として住宅の種類(戸建て、その他)、築年数、幹線道路からの距離、カーペットを敷き詰めた部屋の有無、暖房の種類（電気、換気ありその他、換気なしその他）、犬や猫鳥などのペット飼育の有無、浴室以外の目に見えるカビ・カビ臭の有無、5年以内の水漏れの有無、結露の有無については、妊娠中期から後期に、母親から自記式調査票により回答を得ていた。1.5歳時の、母乳栄養期間、保育園通園の有無、浴室以外の目に見えるカビの有無、5年以内の水漏れの有無、結露の有無は母親から自記式調査票により回答を得た。

## （４）臍帯血IgEの評価

出産時に臍帯から10-30 mL採血を実施し、ELISAを用いて分析済みのIgE値を用いた。

## （５）アレルギー症状および感染症の評価

ISAACまたはATS-DLDを用いた追跡調査票を用いた。生後1.5歳時における児のアレルギー疾患発症との検討は、母体血中MEHP濃度の測定結果と1.5歳調査票におけるアレルギー項目の回答の両方が得られた384名を分析対象者とした。生後3.5歳時における児のアレルギー疾患発症との検討は、母体血中MEHP濃度の測定結果と3.5歳調査票におけるアレルギー項目の回答の両方が得られた348名を分析対象者とした。7歳における児のアレルギー疾患発症との検討は、母体血中MEHP濃度の測定結果と7歳時調査票におけるアレルギー項目の回答の両方が得られた266名を分析対
象者とした。

## （6） 統計解析

母と児の属性および、住宅特徴、臍帯血IgE濃度と母体血MEHP濃度の比較には、Spearman's correlation test、Mann-Whitney U test、またはKruskal-Wallis testを用いた。1.5歳、3.5歳、7歳時のアレルギーと母体血MEHP濃度都の関連はロジスティック回帰分析を用いて交絡要因を調整した。全ての解析は、JMP10.0.2、またはSPSS Ver.19を用いて、Mann-Whitney U test またはKruskal-Wallis test、重回帰分析、多変量ロジスティック回帰分析を実施した。P<0.05を統計学的有意差ありとした。

## (7) 倫理的配慮

本調査は、北海道大学医学研究科医の倫理委員会の承認を得て実施した。インフォームドコンセントは、全対象者から疫学研究に関する倫理指針およびヘルシンキ宣言に基づき実施した。

## 4 ．結果及び考察

母体血中MEHPは493名の分析結果が得られた。

表(3)-1に母体血中MEHP濃度と263名の臍帯血中IgE濃度を示す。MEHPは分析した全検体から検出され、濃度は35.56 pmol/mL(中央値)、11.53-365.29 pmol/mL(最小値-最大値)であった。臍帯血中IgE濃度は、0.21 IU/mL(中央値)、10.9 IU/mL(最大値)であった。16.7%が検出下限値以下であった。母体血中MEHP濃度と母の年齢、身長、非妊娠時の体重、教育歴、世帯収入、喫煙状況、アレルギーの既往歴、出産回数、在胎週数、および児の性別、出生時の体格居住環境として住宅の種類、築年数、幹線道路からの距離、カーペットを敷き詰めた部屋の有無、暖房の種類、ペット飼育の有無、浴室以外の目に見えるカビ・カビ臭の有無、5年以内の水漏れの有無、結露の有無とは、有意な関連を認めなかった。

表(3)-1. 母体血中MEHP(n=493)および臍帯血 IgE (n=263)濃度

Detection limit	<LOD n(%)	Min	25%	Med	75%	Max
MEHP(pmol/mL)	-	0(0)	6.97	20.89	37.39	58.73	365.29
IgE(IU/mL)	0.05	44(16.7)	<LOD	0.08	0.21	0.57	10.9

MEHP, mono-2-ethylhexyl phthalate. IgE, immunoglobulin E.

表(3)-2、図(3)-2に母体血中MEHP濃度と臍帯血中IgE濃度との関連について多変量解析の結果を示した。母体血中MEHP濃度と臍帯血中IgE濃度との間に母の年齢、母・父のアレルギー既往歴、採血時期、児の性別、在胎週数の調整後も有意な関連を認めなかった。
表(3)-2. 母体血中MEHP濃度 (pmol/mL) と臍帯血中IgE濃度(IU/mL) との関連

Log10MEHP
全員(n=263)	男児(n=124)	女児(n=139)
β(95%CI)	P-value	β(95%CI)	P-value	β(95%CI)	P-value
Log10IgE
Crude	0.060	0.64	0.247	0.23	-0.059	0.72
(-0.194, -0.315)	(-0.159, 0.659)	(-0.380, 0.261)
Adjusteda	0.108	0.40	0.284	0.18	-0.018	0.91
(-0.144, 0.850)	(-0.138, 0.706)	(-0.340, 0.304)

MEHP, mono-2-ethylhexyl phthalate. IgE, immunoglobulin E. $ \beta $ , regression coefficients. CI, confidence interval. $ {}^{a} $ adjusted for maternal age, maternal allergic history, blood sampling period, paternal allergic history, infant gender, and gestational age.

図(3)-2 母体血中濃度と臍帯血中 IgE 濃度との関連

表(3)-3に1.5歳、3.5歳、7歳時のアレルギー、中耳炎の有病数（%）を示す。食物アレルギーがそれぞれ68人（17.7%）、95人（26.6%）、61人（22.9%）、喘息がそれぞれ33人（8.6%）、87人（24.7%）、44人（16.5%）、アトピ一性皮膚炎はそれぞれ48人（12.5%）、95人（28.3%）、57人（21.4%）、中耳炎はそれぞれ63人（16.4%）、196人（55.4%）、114人（42.9%）であった。アレルギー性鼻炎は3.5歳と7歳時で27人（7.8%）、51人（19.2%）であった。サブテーマ2で対象とした北海道スタディ大規模コーホートの7歳アレルギー有病は、喘息13.7%、アトピ一性皮膚炎20.6%、アレルギー性鼻炎12.1%だった。本研究の札幌コーホートと比較すると、アトピ一性皮膚炎は同程度だが、喘息とアレルギー性鼻炎は札幌コーホートの方が有病率は高かった。従って、札幌コーホートの方がアレルギー症状をもつ児が継続して調査に参加している可能性がある。しかし、7歳時点でのアウトカム評価がなされた児の母体血中MEHP濃度は中央値（最小値-最大値）35.6 pmol/mL（11.54-322.06 pmol/mL）であった。母体血MEHP濃度を測定した全493名の濃度中央値（最小値-最大値）は35.8 pmol/mL（6.97-365.29 pmol/mL）で、7歳までの調査継続の有無で母体血中MEHP濃度に差は認められなかった。
表(3)-3.1.5歳、3.5歳、7歳時のアレルギーと中耳炎発症有病

1.5歳 (N=384)	3.5歳 (N=348)	7歳 (N=266)
n	%	n	%	n	%
アレルギー
食物アレルギー	68	(17.7%)	95	(26.6%)	61	(22.9%)
喘息	33	(8.6%)	87	(24.7%)	44	(16.5%)
アレルギー性鼻炎	27	(7.8%)	51	(19.2%)
皮膚炎	48	(12.5%)	95	(28.3%)	57	(21.4%)
感染症
中耳炎	63	(16.4%)	196	(55.4%)	114	(42.9%)

表(3)-4に1.5歳、表(3)-5に3.5歳、表(3)-6に7歳時の母体血中MEHP濃度とアレルギーと中耳炎発症との関連を示した。母体血中MEHP濃度と食物アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピ一性皮膚炎、および中耳炎との間には、いずれの年齢においても調整後も有意な関連を認めなかった。男女別に層別化した結果においても同様に有意な関連を認めなかった。これらの結果から、本集団では胎児期のMEHP曝露により1.5歳から7歳児までのアレルギー、中耳炎発症には影響がないことが示唆された。

表(3)-4.母体血中MEHP濃度と1.5歳時までのアレルギーと中耳炎発症との関連

Log10MEHP
全員(n=384)	男児(n=193)	女児(n=191)
Crude OR(95%CI)	Adjusted OR(95%CI)	Crude OR(95%CI)	Adjusted OR(95%CI)	Crude OR(95%CI)	Adjusted OR(95%CI)
アレッキー
食物ア	1.49	1.53	1.92	1.49	1.19	1.39
レッキー	(0.62-3.53)	(0.48-4.83)	(0.54-6.60)	(0.27-8.23)	(0.34-4.02)	(0.23-8.11)
喘息	1.28	2.42	1.56	2.10	1.42	1.58
(0.38-4.11)	(0.54-10.79)	(0.19-6.15)	(0.19-22.81)	(0.26-7.18)	(0.11-20.87)
皮膚	0.92	1.26	0.66	1.73	1.24	1.10
炎	(0.32-2.52)	(0.32-4.77)	(0.13-2.88)	(0.24-12.13)	(0.29-4.99)	(0.13-8.05)
感染症
中耳	1.19	2.41	1.59	3.51	0.90	1.66
炎	(0.47-2.91)	(0.70-8.28)	(0.46-5.30)	(0.56-22.91)	(0.21-3.58)	(0.26-10.03)

MEHP, mono-2-ethylhexyl phthalate. OR, odds ratio. CI, confidence interval.

Food allergy, asthma, and eczema: adjusted for maternal age, pre-pregnancy BMI, parity, blood sampling period, maternal allergic history, paternal allergic history, educational level, smoker indoors, infant sex, gestational age, breast feeding period, day care attendance at 18 months.

Otisis media: adjusted for maternal age, pre-pregnancy BMI, parity, blood sampling period, educational level, smoker indoors at 18 months, infant sex, gestational age, breast feeding period, day care attendance at 18 months.
表(3)-5. 多変量解析による母体血中MEHP濃度と3.5歳時までのアレルギーと中耳炎発症との関連

Log10MEHP
全員(n=324)	男児(n=160)	女児(n=164)
Crude OR (95%CI)	Adjusted OR (95%CI)	Crude OR (95%CI)	Adjusted OR (95%CI)	Crude OR (95%CI)	Adjusted OR (95%CI)
アレッキー
食物アレッキー	1.12 (0.75-1.65)	1.28 (0.89-1.85)	1.20 (0.74-1.94)	1.17 (0.68-2.00)	1.29 (0.78-2.15)	1.42 (0.84-2.43)
喘息	1.10 (0.76-1.58)	2.42 (0.54-10.79)	1.56 (0.19-6.15)	2.10 (0.19-22.81)	1.07 (0.62-1.84)	1.08 (0.45-2.50)
鼻炎	0.93 (0.48-1.70)	1.10 (0.56-2.10)	1.00 (0.40-2.33)	1.35 (0.47-3.78)	0.86 (0.32-2.04)	0.91 (0.34-2.24)
皮膚	0.74 (0.52-1.06)	0.69 (0.47-1.00)	0.86 (0.53-1.36)	0.74 (0.43-1.25)	0.62 (0.35-1.06)	0.61 (0.33-1.06)
炎	1.06 (0.77-1.45)	1.06 (0.76-1.49)	0.99 (0.63-1.53)	1.00 (0.61-1.63)	1.14 (0.72-1.83)	1.16 (0.71-1.92)
感染症
中耳	1.06 (0.77-1.45)	1.06 (0.76-1.49)	0.99 (0.63-1.53)	1.00 (0.61-1.63)	1.14 (0.72-1.83)	1.16 (0.71-1.92)
炎

MEHP, mono-2-ethylhexyl phthalate. OR, odds ratio. CI, confidence interval.

Food allergy, asthma, and eczema: adjusted for maternal age, pre-pregnancy BMI, parity, blood sampling period, maternal allergic history, paternal allergic history, educational level, smoker indoors, infant sex, gestational age, breast feeding period, day care attendance at 18 months.

Otisis media: adjusted for maternal age, pre-pregnancy BMI, parity, blood sampling period, educational level, smoker indoors at 18 months, infant sex, gestational age, breast feeding period, day care attendance at 18 months.

表(3)-6.母体血中MEHP濃度と7歳時のアレルギーと中耳炎発症との関連

Log10MEHP
全員(n=266)	男児(n=133)	女児(n=133)
Crude OR (95%CI)	Adjusted OR (95%CI)	Crude OR (95%CI)	Adjusted OR (95%CI)	Crude OR (95%CI)	Adjusted OR (95%CI)
アレルギー
食物ア	1.30	1.16	1.38	1.06	1.26	1.20
レルギー	(0.50-3.41)	(0.42-3.16)	(0.34-5.67)	(0.24-4.75)	(0.34-4.70)	(0.30-4.85)
喘息	0.43	0.46	0.76	0.59	0.23	0.38
(0.13-1.39)	(0.13-1.66)	(0.15-3.77)	(0.11-3.35)	(0.04-1.35)	(0.05-2.73)
鼻炎	1.38	1.66	1.03	1.10	1.69	2.24
(0.50-3.84)	(0.56-4.89)	(0.21-5.05)	(0.20-5.96)	(0.44-6.47)	(0.52-9.74)
皮膚	1.17	1.25	0.86	0.77	1.46	2.15
炎	(0.43-3.14)	(0.43-3.60)	(0.19-3.93)	(0.15-3.87)	(0.39-5.45)	(0.47-9.75)
感染症
中耳	1.19	1.20	2.07	2.42	0.77	0.72
炎	(0.52-2.71)	(0.51-2.82)	(0.60-7.18)	(0.66-8.91)	(0.25-2.42)	(0.22-2.38)

MEHP, mono-2-ethylhexyl phthalate. OR, odds ratio. CI, confidence interval.

Food allergy: adjusted for gender, maternal age, pre-pregnancy, blood sampling period, gestational age, maternal education level, and parental allergic history

Asthma, rhinitis and eczema: adjusted for gender, maternal age, pre-pregnancy, blood sampling period, gestational age, maternal educational level, parental allergic history, indoor current smokers, furry pets inside house, and dampness index

Otisis media: adjusted for gender, maternal age, pre-pregnancy, blood sampling period, gestational age, and maternal educational level
本研究のMEHP濃度の中央値(25-75%)を比較のためにng/mLに換算すると9.99(5.81-16.3)ng/mLだった。過去の研究では米国大人(NHANES 1999-2000)は5.4(3.4-8.9)ng/mL $ ^{14} $ 、スウェーデンの高齢者4.5(2.0-15.5)ng/mL $ ^{15} $ 、オーストラリアの姫婦1.18(
連性は認められなかった。胎児期曝露として評価した母体血中フタル酸エステル類代謝物の測定物質がMEHP1種類のみであるという限界はあるものの、フタル酸エステル類曝露の影響は、胎児期曝露よりも生後の曝露の影響の方が大きい可能性が示唆された。

## （２）環境政策への貢献

## ＜行政が既に活用した成果＞

特に記載すべき事項はない。

## ＜行政が活用することが見込まれる成果＞

フタル酸エステル類の胎児期曝露評価として、DEHP代謝物であるMEHPの母体血中濃度を測定した。母体血中MEHP濃度と、児の臍帯血中IgE量、生後1.5歳、3.5歳、7歳時の喘息、アレルギー性鼻結膜炎、アトピ一性皮膚炎、食物アレルギーおよび中耳炎履歴への影響を解析したところ、関連性は得られなかった。フタル酸エステル類曝露によるアレルギーへの影響は、胎児期の母体血からの曝露による次世代影響ではなく、生後の曝露影響である可能性が示唆された。

## 6 ．国際共同研究等の状況

特に記載すべき事項はない。

## 7 ．研究成果の発表状況

## （1） 誌上発表

<論文（查読あり）>

特に記載すべき事項はない。

くその他誌上発表（査読なし）>

特に記載すべき事項はない。

## （2） 口頭発表（学会等）

1）田川雅大、内藤久雄、林由美、川野愛子、佐々木成子、荒木敦子、小林澄貴、岸玲子：第82回日本衛生学会・学術総会、京都（2012）

「ヒトの出産前後における血液DEHP代謝物濃度の解析」

## （3） 出願特許

特に記載すべき事項はない。

## （４）シンポジウム、セミナーの開催（主催のもの）

特に記載すべき事項はない。
## （５）マスコミ等への公表・報道等

特に記載すべき事項はない。

## (6) その他

特に記載すべき事項はない。

### 8 \. 引用文献

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13) Ito, Y., et al., Species differences in the metabolism of di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) in several organs of mice, rats, and marmosets. Archives of Toxicology, 2005. 79(3): p. 147-154.

14) Silva, M., et al., Glucuronidation patterns of common urinary and serum monoester phthalate metabolites. Archives of Toxicology, 2003. 77(10): p. 561-567.
15) Lind, P.M., et al., Serum concentrations of phthalate metabolites are related to abdominal fat distribution two years later in elderly women. Environmental Health, 2012. 11(1): p. 21.

16) Hart, R., et al., The influence of antenatal exposure to phthalates on subsequent female reproductive development in adolescence: a pilot study. Reproduction, 2014. 147(4): p. 379-390.

17) Latini, G., et al., Exposure to di(2-ethylhexyl)phthalate in humans during pregnancy. Neonatology, 2003. 83(1): p. 22-24.

18) Ivell, R., J.D. Wade, and R. Anand-Ivell, INSL3 as a biomarker of leydig cell functionality. Biology of Reproduction, 2013. 88(6): p. 1-8.

19) Hogberg, J., et al., Phthalate diesters and their metabolites in human breast milk, blood or serum, and urine as biomarkers of exposure in vulnerable populations. Environ Health Perspect, 2008. 116(3): p. 334-9.

20) Kato, K., et al., Quantitative detection of nine phthalate metabolites in human serum using reversed-phase high-performance liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass Spectrometry. Journal of Analytical Toxicology, 2003. 27(5): p. 284-289.

21) Koch, H.M., R. Preuss, and J. Angerer, Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP): human metabolism and internal exposure-- an update and latest results. International Journal of Andrology, 2006. 29(1): p. 155-65; discussion 181-5.

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23) Hoppin, J.A., et al., Reproducibility of urinary phthalate metabolites in first morning urine samples. Environmental Health Perspectives, 2002. 110(5): p. 515-518.

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25) Townsend, M.K., et al., Within-person reproducibility of urinary bisphenol A and phthalate metabolites over a 1 to 3 year period among women in the Nurses' Health Studies: a prospective cohort study. Environmental Health, 2013. 12.
# Exposure Assessment to Plasticizer and Flame Retardants and their Risk on Children's Allergies

Principal Investigator: Reiko KISHI

Institution: Hokkaido University Center for Environmental and Health Sciences (cooperation of two institutions)

West 7, North 12, Kita-ku, Sapporo, Hokkaido, Japan

Tel : +81-11-706-4746 / Fax : +81 11-706-4725

E-mail: rkishi@med.hokudai.ac.jp

Cooperated by: Japan Industrial Safety and Health Association, Osaka Occupational Health Service Center

Hokkaido University Graduate School of Medicine

## [Abstract]

Key Words: Phthalates, Phosphate Flame Retardants, House dust, Urinary metabolites, Exposure assessment, Children, Prenatal exposure, Asthma, Allergic rhino-conjunctivitis, Atopic dermatitis

Phthalates and organophosphate triesters are chemicals categorized as semi-volatile organic compounds, and used as plasticizers and flame retardants. In recent years, their association with allergies has become a matter of concern. Simultaneous analytical methods of measuring phthalates and PFRs in dust, as well as their metabolites in urine through gas-chromatography/mass spectrometry (GC/MS) have been established. To assess the risk of children's asthma and allergies from exposure to phthalates and phosphate flame retardants (PFRs), we have conducted epidemiological studies. Indoor dust and urine samples of children were collected and analyzed. Childhood asthma and allergies were determined by ISAAC (International Study on Ashma and Allergies in Childhood) questionnaire. As a result, the most detected with highest concentrations was di(2-ehtylhexyl) phthalate (DEHP) among phthalates, and tris(2-butoxyethyl) phosphate (TBEP) among PFRs. Concentrations of these compounds were higher than that found in previous studies from Europe and United States of America. Levels of DEHP and TBEP were related to interior materials. The risk among children of allergic rhino-conjunctivitis was 2.1 and 8.2 times higher when the Di-iso-butyl phthalate and DEHP level in dust was ten times higher, respectively. The risk among children of atopic dermatitis was 2.5 times higher when the tris(1,3-dicloro-2-propyl) phosphate level in dust was ten times higher. Similar results were obtained from our previous study of
relatively new detached houses with their inhabitants. Associations between allergies and phthalates/PFRs were obtained from the dust collected from floor, although the levels of these compounds were generally lower in the floor dust than in the dust collected from multi-surface except floor. Children tend to sit on the floor when relaxing and playing, and therefore they may have had higher contact and exposure to floor dust than to multi-surface dust. In addition, we found that urinary metabolites concentrations were higher among children than adults. Levels of urinary metabolites did not show any association with allergies. To assess the prenatal phthalate exposure to childhood asthma and allergies, mono(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP), metabolite of DEHP concentration in maternal blood was examined in the Sapporo Birth Cohort of Hokkaido Study. Maternal MEHP concentration did not show any effect on immunoglobulin E levels in cord blood, or prevalence of asthma, allergic rhino-conjunctivitis, atopic dermatitis, food allergies, and otitis media at 1.5, 3.5, and 7 years of age. Our results suggest that phthalate exposure at childhood, but not prenatal exposure may increase the risk of allergies.
モビリティ一指数を利用した我が国主要産業の市場構造の変化の検証と

競争政策の実務への利用可能性の検討

- 生産・出荷集中度データに基づく分析-

公正取引委員會

競争政策研究センター
# モビリティ一指数を利用した我が国主要産業の市場構造の変化の検証と競争政策の実務への利用可能性の検討－生産・出荷集中度データに基づく分析

【執筆者】

土井教之

関西学院大学経済学部教授・C P R C主任研究官

本庄裕司

中央大学商学部教授・元C P R C客員研究員

工藤恭嗣

公正取引委員會事務総局経済取引局総務課経済調査室・C P R C研究員
## 【本研究報告書における役割分担と位置付けについて】

1 本報告書は，はじめに，第1章及び第8章を土井教之が，第2章から第5章及び第7章を土井教之及び工藤恭嗣が，第6章を本庄裕司が担当した。

2 本研究報告書作成の過程で，岡田羊祐競争政策研究センター所長（一橋大学大学院経済学研究科教授）を始め，競争政策研究センターにおけるワークショップの参加者から有益なコメントを頂いた。記して感謝申し上げる。本共同研究に使用した基礎データ作成の段階で，公正取引委員会経済調査室市場構造班の各氏に御協力頂いたことにも謝意を表する。

3 本報告書の内容は執筆者が所属する組織の見解を示すものではなく，記述中の責任は執筆者のみに帰する。
(2) 推定結果 ..... 49
2 モビリティーの価格費用マージンへの効果 ..... 52
(1) 分析方法 ..... 52
(2) 推定結果 ..... 53
第8章 結び ..... 66
補論 ..... 69
1 クロスセクションデータ及びパネルデータについて ..... 69
2 平均値の差の検定及び中央値の差の検定について ..... 70
(1) 平均値の差の検定 ..... 70
(2) 中央値の差の検定 ..... 70
3 回帰分析について ..... 72
(1) 回帰分析 ..... 72
(2) 統計的有意性 ..... 73
4 モビリティー指数の計算方法 ..... 74
(1) シェア変動に基づく指数 ..... 74
(2) 順位変動に基づく指標 ..... 76
(3) シェアと順位の両方の変動を考慮した指標 ..... 78
5 モビリティー指数と集中度指標との関係 ..... 79
(1) 絶対的不安定性指数1 ..... 79
(2) 相対的不安定性指数1 ..... 79
(3) 相対的不安定性指数2 ..... 81
付表 ..... 83
付表1：クロスセクション分析に使用した変数の説明 ..... 83
付表2：クロスセクション分析に使用したデータの要約統計量 ..... 84
付表3：モビリティー指数の決定要因分析－輸入として輸入変化倍率を使用したケース ..... 85
付表4：モビリティーが価格費用マージンに及ぼす影響－全品目を使用 ..... 90
参考文献 ..... 95
市場構造のダイナミクスは，産業組織論において理論的にも実証的にも大きな分析課題となっている。それは，産業分析において動態的な捉え方が影響力を増し，そしてまた経済のグローバル化や技術革新などによって誘引された動態的な競争が実際に展開されていることと無関係ではない。例えば，「イノベーションのジレンマ（“Innovator’s dilemma”）(Christensen [1997])」「先行者優位の神話（“the first-mover advantage myth”）(Financial Times, March 6, 2012, p.10）などの議論が展開されている $ ^{1} $ 。

また，産業組織論の展開でも，市場構造のダイナミクスは注目されてきた。まず，競争政策分析において有力であるポストシカゴ学派の議論の影響も反映しているであろう。なぜなら，市場構造の変動・内生性が強調されているからである。さらに，首位企業が積極的に革新を行い，首位を維持し続けること（持続的優位型革新行動）を強調する「内生的市場構造（endogenous market structure）」論（Etro [2007]など）も市場構造の動態に関心を喚起している $ ^{2} $ 。そのほか，従来から展開されてきた「産業内移動障壁（intra-industry mobility barriers）」や「戦略的サブグループ（strategic subgroups）」などの議論も，市場構造のダイナミクスに密接に関わるものといえよう $ ^{3} $ 。

こうした流れの中で，特に1990年代中ごろ以降，市場シェア（以下「シェア」という。）や順位の変動について実証分析（Baldwin[1995]など）が多くみられるようになった。それらの研究は，利用可能なシェア，順位（シェアに基づくポジション）などのデータを利用して競争の強さを捉える指標を工夫し，そしてまたその指標を使用して競争が企業行動や市場成果に与える影響を計測しようとしている。そこで，本研究は，各企業，特に上位企業間におけるシェアや順位の変動を市場構造のモビリティー（以下「モビリティー」という。）と定義し，そしてできる限り寡占理論，企業行動の理論などに触れながら，既存研究で使われたモビリティーを計測する指標（以下では「モビリティー指数」という。）を展望した上で，その主なものを我が国産業に適用し，指数間の関係を考察し，そして既存の指標に代わる新たな計測方法への示唆を模索する。また，各種モビリティー指数が市場行動あるいは市場成果に及ぼす効果の分析を通して，競争を捉える指標としての有効性を議論する。
## 1 累積集中度とハーフィンダール・ハーシュマン指数の評価

まず，モビリティ一指数の意義をより明確にするために，それに密接に関連する既存の集中度指標，特に累積集中度とハーフィンダール・ハーシュマン指数（以下「HHI」という。）について言及しよう。通常，ある特定市場の集中度は，企業のシェア・データに基づいたこれらの指標によって計測される。しかし，今日，政策分析の方法として個別産業の経済分析（シミュレーション分析）が重視されるにつれて，累積集中度やHHIなどの構造的指標は市場支配力あるいは競争の強さの決定的証拠としては捉えられていない。とはいえ，伝統的な産業組織論と同様，上記のとおり企業行動（戦略的行動）が市場構造に影響を与える内生的関係を強調するポストシカゴ学派の議論も，基本的には，市場構造が市場行動・成果を規定することを容認する。したがって，競争（政策）分析にとって有意義な方法で市場における競争の程度を計測できるか，という問題は依然として重要である。

シェア・集中度などの構造的特徴は，競争分析において十分に取り上げる価値を有するであろう。第一に，集中度指標は合併規制のための集中度スクリーニングとして有効であるなど，規制当局者にとってなお重要である。第二に，競争政策が，理論的，実証的研究の発展によって「将来，構造を重視する方向に振り子が振れる可能性もある」（Davis and Garcés [2010], pp. 286）という主張もあり，集中度指標又は集中度の意義・計測を議論し続けることはなお有意義である $ ^{4} $ 。第三に，技術進歩，産業構造の変化などが各産業の構造的特徴に与えている影響を明らかにする上で，こうした構造下での企業戦略の結果であるシェア・集中度は有益である。最後に，HHIは次の2点からなお適切な指標である。すなわち，理論的には，HHIは独占度と関連するラーナー指数や市場成果について改善の可能性を示す指数 $ ^{5} $ との直接的なつながりを有し，また，実態的にも，シェアの分布が「ロングテール型」のように非対称的となる傾向があるので（非対称的寡占），シェアの分布を反映する指標が望ましいからである。

しかし，集中度指標は限界を持つ。第一に，集中度指標やその計算に使用するシェア指標では「失われる情報」もある。例えば，シェア分布の形状，既存企業のシェア・順位の変動，参入，退出，海外企業（輸入，外資系企業）のシェアなどである。これらは固有に企業行動に影響を与える可能性を持つ。第二に，シェアの計測指標の問題として，アウトプットによる計測とインプット・能力による計測では企業行動上の意味合いが異なる可能性がある。前者は企業戦略の事後的な成果によるものであり，ほとんどの計測がこれに該当する。他方，後者は，生産活動が行われる前の事前的な能力ベースの指標（例えば，生産能力を基にシェアを計測するなど）であり，既存企業間の競争では重要と考えられる。なぜなら，例えば圧倒的シェアを持つ企業がプライスリーダーシップを主導する「支配的企業モデル」（例えばMartin [2010] 参照。）が示唆するように，寡占企業は価格支配力を主導・実現するために自