Silviase/jgov_v1.4_full_ann huggingface dataset:
対象Aの初回妊娠時の状況と自己抗体陽性率の関係について表8に示した。初回妊娠である事は、調査時以前の状況を評価する場合もある。従ってその時点での自己抗体は現在の自己抗体の状況とは異なるが、図5から40代までは抗核抗体陽性率はさほど上昇しておらず大きな差はないと考えた。

表8 初回妊娠に限定した自己抗体陽性率との関係

自然流産	総数	抗核抗体陽性数(%)	平均年齢(歳)±SD
あり	55	6(10.1%)	32.8±4.8
なし	330	26(7.9%)	32.5±4.6

※初回妊娠に限って調査する場合には、過去の記憶に頼ることとなり、情報が得られない対象が存在することから、総数が表1と一致しない。

表8から、初回妊娠時でも、自然流産あり群となし群で抗核抗体陽性率に有意な差は見られなかった。流産は高齢出産に多いことから年齢も関係していると思われるが、表8から年齢に差が見られず、年齢の影響はないものと考えられた。

従って表7、8より本研究の結果に限って言えば、抗核抗体陽性である事は流産のリスクとならないと思われた。

## 6 ）抗核抗体と出生体重との関係

妊娠に関して低出生体重も流産と同様に大きな問題である。潜在的自己抗体保有と出生体重との関係についての論文は現時点では把握できず、影響の有無について不明であった。ただし自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）等で腎機能障害があれば、胎児の成長に影響を及ぼし、低体重児となることもあり得るので、自己免疫疾患に関しては、合併症の程度によると考えられた。慢性甲状腺炎に関しては無関係であるとする報告が存在していた $ ^{[9]} $ 。

そこで潜在的自己抗体保有と出生体重の関係を評価した。本研究では抗RNP抗体及び抗Sm抗体は陽性者が存在しないことから抗核抗体について検討した。低出生体重の原因の多くは母体の問題であるが、前述したように、母親の抗核抗体状況と新生児の状況は必ずしも一致しない。そこで母親の抗核抗体状況と、新生児の抗核抗体状況に分けて検討した（表9,10）。表9は母親の抗核抗体状況別に新生児の出生体重を評価し、表10は新生児の抗核抗体状況別に出生体重を評価しものである。表9，10からわかるように、母親の抗核抗体状況、および新生児の状況別に出生体重を比較しても両者に有意な差は見られず、出生体重への潜在的抗核抗体保有の影響は軽微と考えられた。
表9 母親の抗核抗体と新生児の出生体重との関係

母親の抗核抗体	総数	平均出生体重（g）
陽性	63	3,065
陰性	454	3,105

表10 新生児の抗核抗体と新生児の出生体重との関係

新生児の抗核抗体	総数	平均出生体重（g）
陽性	63	3,109
陰性	454	3,099

## 7 ）自己抗体と喫煙、環境化学物質との関係

前述したように、自己免疫疾患の原因は解明されておらず、遺伝説、環境化学物質説等が考えられているが、結論は出ていない。そこで環境化学物質と自己抗体陽性率との関係について検討した。

詳細な情報が取得できた対象Aについて有機溶剤使用、鉱物油使用、喫煙、石油ストーブ使用、金属ヒューム曝露と抗核抗体陽性率について検討した。表11は対象Aの男性、表12は対象Aの女性の結果を示している。男女ともに有機溶剤使用の有無、鉱物油使用の有無、喫煙の有無、石油ストーブ使用の有無、金属ヒューム曝露有無と抗核抗体陽性率には有意な関係は見られなかった。

表11 有機溶剂使用、鉱物油使用、喫煙、石油ストーブ使用、

ヒューム曝露と抗核抗体陽性率との関係（対象A 男性）

曝露内容	使用·曝露の有無	総数	抗核抗体陽性数(%)
有機溶剂	あり	46	4(8.7%)
なし	202	7(3.5%)
鉱物油	あり	39	2(5.1%)
なし	209	9(4.3%)
喫煙	あり	186	7(3.8%)
なし	62	4(6.5%)
石油ストーブ	あり	100	6(6.0%)
なし	107	3(2.8%)
ヒューム	あり	23	2(8.7%)
なし	225	9(4.0%)
表12 有機溶剂使用、鉱物油使用、喫煙、石油ストーブ使用

と抗核抗体陽性率との関係（対象A 女性）

曝露内容	曝露の有無	総数	抗核抗体陽性数(%)
有機溶剂	あり	41	4(9.8%)
なし	534	67(12.5%)
鉱物油	あり	11	2(18.2%)
なし	564	69(12.2%)
喫煙	あり	188	22(11.7%)
なし	387	49((12.7%)
石油ストーブ	あり	280	37(13.2%)
なし	295	34(11.5%)

次に対象Cに関して喫煙者と非喫煙者とで抗核抗体の陽性率を比較した。表13は男性、表14は女性の結果を示している。男性喫煙者で非喫煙者に比較して有意に抗核抗体陽性率が高い事が示された。

表13 電子機器製造従事員（対象C）における喫煙と抗核抗体陽性率との関係（男性）

総数	抗核抗体陽性数(%)	平均年齢(歳)±SD
喫煙者	120	16(13.3%)	37.2±9.2
非喫煙者	84	2(2.4%)b	36.4±11.2

表14 電子機器製造従事員(対象C)における喫煙と抗核抗体陽性率との関係（女性）

総数	抗核抗体陽性数(%)	平均年齢(歳)±SD
喫煙者	77	8(10.4%)	37.9±10.0
非喫煙者	192	32(16.7%)	36.9±11.1

## 8 ）抗RNP抗体および抗Sm抗体のIndexによる評価

本研究では抗RNP抗体及び抗Sm抗体については定性的な検討を行い、抗RNP抗体のみ6陽性例を確認した。本来定性試験であるため定量的な評価は困難を伴うが、両抗体のIndex値を求め
ているので、Index値を使用して評価した。なお抗RNP抗体及び抗Sm抗体は抗核抗体陽性例のみ測定している。

対象A、対象Bおよび対象Cの抗RNP抗体および抗Sm抗体Indexの分布を図6～8に示した。

男女のIndex値を比較したが、対象A～Cで有意差はみられず、抗RNP抗体及び抗Sm抗体では抗核抗体で示されたような女性に有意であるという知見は得られなかった。抗RNP抗体と抗Sm抗体は基本異なる検査であり、単純に比較はできないが、抗RNP抗体と抗Sm抗体を比較すると、抗RNP抗体の方が高い値を示していた。

一方抗RNP抗体および抗Sm抗体のIndex値と年齢の関係をみると(図9～10)、男性では抗RNP抗体でP=0.06（図9）、女性では抗Sm抗体でP=0.06（図10）であった。P値からすると、統計学的に有意とは言えないが、有意な関係に近いと考えられる。しかしそれぞれのR²を考慮すると年齢と関係があるとは考えにくかった。

抗RNP抗体および抗Sm抗体のIndex値と喫煙の関係を評価した（図11、12）。抗RNP抗体および抗Sm抗体測定は抗核抗体が陽性の対象にのみ行っており、対象A、B、C単独で行うと、症例数が少ないため、対象をまとめて評価した。抗RNP抗体に関しては喫煙者に比較して非喫煙者で有意にIndexが高い結果であった（P=0.012）。喫煙者では抗核抗体陽性率が高い結果が得られているが、その結果とは反対の結果であった。しかし症例数が少なく、症例数を増やして再検討する必要があると思われた。流産についても検討した。流産ありとなしで抗RNP抗体および抗Sm抗体のIndex値に有意な差はみられなかった（図13）。

図6 対象Aの性別抗RNP抗体、抗Sm抗体のIndex値の分布

男性：11名、女性71名
図7 対象Bの性別抗RNP抗体、抗Sm抗体のIndex値の分布 男女で抗RNP抗体、抗Sm抗体のIndex値に有意差はみられなかった。 男性：50例、女性80例

図８ 対象Ｃの性別抗RNP抗体、抗Sm抗体のIndex値の分布 男女で抗RNP抗体、抗Sm抗体のIndex値に有意差はみられなかった。 男性：18例、女性：40例
図9 男性の抗RNP抗体、抗Sm抗体Index値と年齢との関係（対象A～C） 抗RNP抗体：R2=0.046、P=0.06 抗Sm抗体：R2=0.011、P=0.36 n=270例

図10 女性の抗RNP抗体、抗Sm抗体Index値と年齢との関係（対象A～C） 抗RNP抗体：R2=0.001、P=0.65 抗Sm抗体：R2=0.019、P=0.06 n=270例
図11 喫煙と抗RNP抗体、抗Sm抗体の関係（男性）（対象Aと対象C） 抗RNP抗体（喫煙VS非喫煙）：P=0.012、抗Sm抗体（喫煙VS非喫煙）：P=0.09 喫煙者：23例、非喫煙者：6例

図12 喫煙と抗RNP抗体、抗Sm抗体の関係（女性）（対象Aと対象C） 抗RNP抗体（喫煙VS非喫煙）：P=0.57 抗Sm抗体（喫煙VS非喫煙）：P=0.55 喫煙者：30例、非喫煙者：81例
図13 流産既往 (一度以上の既往) の有無と抗RNP抗体、抗Sm抗体Indexとの関係 抗RNP抗体 (流産あり VS 流産なし) : P=0.24 抗Sm抗体 (流産あり VS 流産なし) : P=0.79 抗RNP抗体陽性値 ≥22、抗Sm抗体陽性値 ≥30 流産あり : 17例 流産なし : 54例

先にも述べたように、今回、抗RNP抗体、抗Sm抗体で行ったものは定性的評価で、一般的には定量評価することは困難である。Index値での評価はあくまで参考程度に行ったものであり、ここで得られた結果の解釈にはさらなる検討が必要である。
## 考察

自己免疫疾患の多くは難病に分類され、発症すると完治する事は難しく、長い間治療を余儀なくされる。経済的にも身体的も負担は重く、それ故、疾患を予防することが重要になってくる。しかし自己免疫疾患の原因について、遺伝説および環境化学物質説等が考えられてはいるが、明確な見解はなく、現時点で予防することは難しい。最近自己免疫疾患が増加傾向にあると言われ、誘因として環境中の化学物質、あるいは社会的なストレス等も考えられているが、結論はでていない。

本研究では、症状を示さない自己抗体（潜在的自己抗体保有）について検討した。潜在的自己抗体は0％から2.5％存在するとした報告もある $ ^{[10]} $ が、その詳細は不明な点が多い。潜在的自己抗体保有が自己免疫疾患と関係するかどうかについても、直接疾患とは関係しないという報告もあるが $ ^{[2]} $ 、他に報告例が少なく、結論を得る段階に至っていない。潜在的自己抗体保有が自己免疫疾患と関係するかどうかを明らかにするためには、症状のない状態で自己抗体を測定し、その後追跡して発症するかどうか検討する必要がある。しかし症状がないことから自己抗体を検査することもなく、さらに対象を追跡調査することは、費用の面でも困難なことから報告が少ないものと思われる。

本研究では「子供の環境と健康に関する全国調査」の宮崎地区参加者、特定健診受診者、および電子機器製造従業員を対象として、自己抗体保有に関する疫学調査を行った。自己抗体のうち抗核抗体陽性者は男性約11%、女性約17%で、抗RNP抗体陽性者は男性0.3%、女性0.4%であった。抗核抗体は女性に有意に高い陽性率を示していた。一方抗RNP抗体、抗Sm抗体については陽性例が少なく、性差を検討することはできなかった。従って、潜在的自己抗体は抗核抗体が主であり、抗Sm抗体、抗RNP抗体は陽性になることは少ないことがわかった。抗RNP抗体および抗Sm抗体は疾患特性が高いと言われることと一致した結果であった。一般に自己免疫疾患は女性に多い事が指摘されており、本研究でも同様に抗核抗体は女性に有意に高い陽性率を示し、矛盾のない結果であった。自己免疫疾患の罹患率は5-6%程度と考えられており $ ^{[11]} $ 、本研究から潜在的な抗核抗体陽性者はその数倍存在することはほぼ確実と思われた。一方抗RNP抗体は6例しか確認できなかった。男性が2例、女性が4例で男性は全員70代、女性は2例が30代、40代、60代それぞれ1名であった。このことから抗RNP抗体も年齢が上がると陽性率が高くなることが考えられたが、陽性症例数が少ないため今後症例を増やして検討する必要があると思われた。

自己免疫疾患の好発年齢は疾患により異なる。代表的な自己免疫疾患の好発年齢は、全身性エリトマトーデスは14オから40オ、慢性甲状腺炎は45オから65オ、多発性筋炎は40オから50オ、強皮症は30オから60オ、シェーグレン症候群は40オから60オと言われている。このことから自己免疫疾患はおおむね40歳代、50歳代が好発年齢と考えられる。本研究から得られた抗核抗体陽性率の年齢分布(図5)からすると、自己抗体の陽性率もほぼ同様の時期から上昇している。40代から徐々に自己抗体陽性者が増加し、その中から発病する者が出現すると考えれば、この年齢の一致について説明がつく。しかし潜在的に抗核抗体陽性でもその後疾患発症はしないとする報告 $ ^{[2]} $ もあることから、さらなる検討が必要であり、たとえば自己抗体陽性者を追跡するコホート調査等がエビデンスを得るには必要であろう。

抗RNP抗体は疾患特異性が高いことから抗RNP抗体が陽性であった6例はすでに疾患に罹患
している可能性もあるが、質問票からは確認できなかった。抗RNP抗体の陽性率は、全身性エリテマトーデス40%、全身性硬化症20%、シェーグレン症候群10%程度と報告されていることから、抗RNP抗体が陽性の場合に、無症状の自己抗体陽性者にして良いかどうかについては、さらなる検討が必要であり、抗RNP抗体の陽性率、年齢分布等に関しても、対象を増やして調査する必要があると思われた。一方抗Sm抗体は陽性者が確認できなかった。抗Sm抗体も疾患特異性が高く、全身性エリテマトーデス（SLE）の診断基準に含まれる検査である。それからすると本研究の症例には全身性エリテマトーデス（SLE）に罹患している対象はいないことになり、実際既往歴からも確認できなかった。

新生児は受動免疫を母親から受け、約6ヶ月間は新生児の体内で免疫機構が維持される。従って母親で自己抗体が陽性の場合には、新生児でも自己抗体が陽性になることが予測される。今回母親が陽性の場合には、新生児の2/3が陽性であった。また母親が陰性の場合でも21例の新生児は抗核抗体が陽性を示した。受動免疫の観点からすると、母親が陽性の場合に、新生児が陽性であることは理解できるが、なぜ1/3の症例で抗核抗体が陰性であったのか、あるいは自ら抗体を産生しない新生児時期になぜ新生児が単独で抗核抗体陽性であったかについては、同様の報告もなく、その妥当性を検証することはできなかった。ただ新生児の抗核抗体を性別に検討すると、統計学的に有意ではないが、女児に抗核抗体陽性者が多く、自己免疫疾患が女性に多い事と一致していた。

今後抗核抗体陽性の新生児を追跡し、成長とともに自己抗体がどのように推移し、あるいは自己免疫疾患とどのように関係するか調査すれば、新生児の自己抗体陽性がいかなる意味を持つかについて知見が得られる可能性があり、そのような調査を行う意義は大きいと考える。しかしこのような追跡調査は成人の場合と比較して自己免疫疾患の発症年齢が40歳代、50歳代である事を考えるとほぼ非現実的である。

本研究では自己抗体と妊娠中のイベントとの関係についても検討した。流産は妊娠において最も深刻な事象である。甲状腺に対する抗体陽性者は流産し易いことが報告されている $ ^{[12]} $ 。過去に一度でも自然流産の既往がある自然流産あり群と既往のない自然流産なし群に分けて、抗核抗体陽性率を比較したが、両グループで陽性率に有意差は見られなかった。一度でも流産した対象とそうでない対象を比較した場合、対象間で妊娠出産回数が異なることとなる。妊娠回数が増えれば、当然1度以上流産する可能性も高くなるため、妊娠出産回数を調整する必要がある。そこで妊娠回数の影響を除去するため、初回妊娠時についても評価したが、自然流産あり群と自然流産なし群で抗核抗体の陽性率に有意な差は見られなかった。高齢出産は流産し易いことから、初回妊娠であっても年齢に差があれば流産の発生率に差がでてくるが、本研究の検討では流産あり群および流産なし群で年齢差は見られず、年齢の影響は少ないと思われた。このことから、抗核抗体陽性と流産とには有意な関係はないと結論づけられるであろう。

同様に抗核抗体と出生体重との関係についても検討した。出生体重は母体の影響強く受けると考えられている。母親が抗核抗体陽性の場合と、新生児が抗核抗体陽性の場合に分けて検討したが、抗核抗体と出生体重とに有意な関係はなかった。自己免疫疾患に罹患した場合には流産の可能性が高まるとする報告があるが $ ^{[12,13]} $ 、少なくとも抗核抗体陽性だけでは、妊娠、出産への影響は少ないことが示唆された。
本研究の目的の1つは自己抗体の誘導に環境化学物質が関与しているか検討することであった。そこで詳細なデータが利用できる対象Aについて有機溶剂使用の有無、鉱物油使用の有無、喫煙の有無、石油ストーブ使用の有無、金属ヒューム曝露の有無と抗核抗体陽性率との関係について、男女別に検討した。特に我々は石油ストーブ及び鉱物油の使用に着目した。なぜなら鉱物油のプリステンをマウスの腹腔内に注入すると自己抗体が誘導されることが報告され $ ^{[14-17]} $ 、また鉱物油を使用する就業者では関節リウマチや全身性エリテマトーデス（SLE）発症のリスクが上昇するとの報告がある $ ^{[18,19]} $ とともに、我々は以前から鉱物油の自己抗体誘導について検討してきたためである。

石油ストーブは灯油を燃焼させる暖房機器で、灯油は石油から精製される。石油の主成分は炭化水素であるが、炭化水素には環状のものと鎖状のものが存在し、燃料に使われるのは鎖状炭化水素である。鎖状炭化水素は炭素数により性状や用途が異なっている。表15からもわかるように炭素数が少ない炭化水素はガス状でもっぱら燃料に使用される。炭素数が多くなるに従い液状になり、炭素数5以上でガソリン、9以上で灯油、14以上で軽油そして17以上で重油あるいは潤滑油として使用される。Satohら[20]が報告したプリステンも鎖状炭化水素であり、炭素数は19である。石油ストーブに使用される灯油はこのプリステンより分子量が小さい炭化水素群(C9-18)が主成分であるが、灯油にもプリステンは多少含まれている。またこのプリステンは鮫肝油に多く含まれ、サプリメントとして販売されており、日常で利用している人も多いが、本研究ではその実態は調査できなかった。

石油ストーブには排気を屋外に排出する強制給排気型（FFタイプ）と強制排気型（FEタイプ）および開放式（石油ファンヒーター）が存在する。FFタイプおよびFEタイプは排気を屋外に排出するため、一酸化炭素中毒の心配は少なく、消火時に石油ストーブ独特のにおいも気にならない利点はあるが、取り付け工事が必要で、導入コストも高いことから、寒冷地以外では導入割合は高いとは言えない。一方石油ファンヒーターは手軽に使用できる反面、排気が室内にこもり、一酸化炭素中毒の危険があるとともに、消火時に独特の灯油臭があるのも特徴である。今回の調査では、強制排気型か、石油ファンヒーターかはアンケートからでは判断できないが、手軽さおよびコストの面から多くは石油ファンヒーターと思われる。

石油ファンヒータであれば、排気は屋内に行われる。灯油は前述したように炭素数9から18の鎖状炭化水素が主成分であり、灯油が燃焼した場合の排気には二酸化炭素、二酸化窒素、硫黄酸化物が含まれる。また消火時には灯油の一部がバーナーの余熱によって気化し、屋内に充満することも想像できる。従ってヒトは多少なりとも灯油に含まれる炭化水素に呼吸器を介して曝露されることとなる。我々はこれまで鉱物油について種々の研究を行い、鉱物油の自己抗体誘導は分子量に影響されることを報告してきた。図14は我々が以前報告した論文からの引用した図で、影響を評価した物質の分析結果である $ ^{[21]} $ 。MO-F、MO-HT、MO-Sは鉱物油の混合物で通常便秘薬として飲用される。構成成分として炭素数20から40の炭化水素が主に含まれている。

我々はこれらの鉱物油をマウスに投与し、プリステン(C19)、スクワレン(C30)の反応と比較検討した（図15）[21]。高分子のMO-F、MO-HT、MO-Sと比較して、C19のプリステン投与マウスでは抗ssDNA抗体および、抗クロマチン抗体価が高い事が図からわかる。すなわち低分子ほど自己抗体誘導能が高いと考えられた。さらに図16に示すように誘導される自己抗体の
種類も、やはりプリステン、スクワレン、IFA、MO-F、MO-HT、MO-Sで異なり、疾患特異性の低い抗ssDNA抗体および抗クロマチン抗体はほぼ全ての物質で誘導されるが、疾患特異性の高い抗RNP抗体及び抗Su抗体は低分子のプリステンあるいはIFAで誘導された。図17はプリステンよりも分子量の小さい鉱物油であるヘキサデカンを投与し、自己抗体を評価したものであるが、プリステンよりも自己抗体価が高い事がわかる。

## 表 15 石油由来の炭化水素

$ C_{n}H_{2n+2} $ で表される

炭素数 1-4（沸点 $ 40\ ^{\circ}C $ 以下）

製品：メタン・エタン・プロパン・ブタン

状態：ガス

用途：燃料

炭素数 5-11（沸点 40-200 ℃）

製品：ガソリン

状態：液

用途：燃料、化学工業原料

炭素数 9-18（沸点 150-250 ℃）

製品：灯油

状態：液

用途：燃料

炭素数 14-20（沸点 200-350 ℃）

軽油。

状態：液

用途：燃料

炭素数 17 以上（残油）

製品：重油・アスファルト・潤滑油・パラフィン

状態：液

用途：燃料、潤滑油
図14 IFA、MO-F、MO-HT、MO-Sの分析結果 $ ^{[21]} $

IFAは炭素数C15-25、MO-F、MO-HT、MO-Sは炭素数C20～C40の炭化水素が成分である。(IFA、MO-F、MO-HT、MO-Sは鉱物油の混合物) $ ^{[21]} $

図15 プリステン(Pristane)、スクワレン(Squalene)、IFA、MO-F、MO-HT、MO-Sで誘導される自己抗体の比較 $ ^{[21]} $ 。各鉱物油をマウスに投与し、抗ssDNA抗体及び抗クロマチン抗体誘導について検討した。成分である炭化水素の分子量が小さいほど、抗体価が高い事はわかる。(Pristane=C19Squalene=C30、IFAは炭素数15～20の鉱物油の混合物、MO-F、MO-HT、MO-Sは炭素数20～40に鉱物油の混合物 図14参照) $ ^{[21]} $
図16 プリステン(Pristane)、スクワレン(Squalene)、IFA、MO-F、MO-HT、MO-Sで誘導される自己抗体の性質

抗ssDNA抗体および抗クロマチン抗体は比較的疾患特異性が低く、色々な疾患で陽性となる抗体であり、抗RNP抗体及び抗Su抗体は疾患特性が高い抗体である。分子量が大きい炭化水素は、疾患特異性のない自己抗体を、一方分子量が小さな炭化水素は疾患特異的な自己抗体も誘導していた。(Pristane=C19、Squalene=C30、IFAは炭素数15～20鉱物油の混合物、MO-F、MO-HT、MO-Sは炭素数20～40鉱物油の混合物 図14参照)[21]

図17 ヘキサデカン(Hexadecane(C16))で誘導される自己抗体[22]

ヘキサデカン(C16)をマウスに投与して誘導される自己抗体を検討した。プリステン(C19)よりもヘキサデカン(C16)で誘導される抗体価が高いことが分かる $ ^{[22]} $ 。
従って分子量が大きい鉱物油は、疾患特異性のない自己抗体を、一方分子量が小さな炭化水素は疾患特異的な自己抗体も誘導することが示唆され、自己抗体誘導が鉱物油の分子量に依存する可能性を我々は報告している。

灯油は前述したように炭素数9～18の炭化水素であり、成分としては図14のIFAに一致している可能性が考えられる。すると灯油の曝露で自己抗体が陽性になる可能性は十分考えられたため、石油ストーブの使用と抗核抗体との関係について検討したが、有意な関係は見いだせなかった。その理由としていくつかの事が考えられる。まず動物実験での腹腔内投与とヒトでの気道曝露での違い、および曝露量の違い、マウスには0.5ml投与するが、これをヒトに換算すると1リットル程度になる。従って動物実験で得られた結果をそのままヒトに当てはめることはできない。しかし環境中の鉱物油曝露において全身性エリテマトーデス(SLE)および関節リウマチ(RA)の発症のリスクが上昇するという報告 $ ^{[18,19]} $ や、石油ストーブ使用により気道系の癌 $ ^{[23]} $ 、及び気管支喘息発症 $ ^{[24,25]} $ リスクが上昇するとした報告等もある事から、健康に影響がないとは言えず、曝露量および曝露期間を厳密に把握した検討が今後必要と思われる。

タバコの煙には多くの化学物質、発癌物質、重金属が含まれることから、本研究でも喫煙との関係ついて検討した。対象Cの男性で、喫煙者は非喫煙者に比較して、有意に抗核抗体陽性率が高かった。対象Cの女性および、対象Aの男性、女性で検討したが、いずれの対象でも喫煙者と非喫煙者での抗核抗体陽性率に有意差は見られなかった。有意な関係が見られたのは電子機器製造に従事する男子従業員であり、彼らは就業上種々の化学物質を取り扱っている。しかし作業環境管理はしっかり行われており、法的に問題はなく、曝露レベルも高くないであろう。しかし対象Cにおいて喫煙との有意な関係が示されたことは、就業上取り扱う化学物質と喫煙が複合的影響を示した可能性も否定できない結果であった。自己免疫疾患は女性に多いことは指摘されており $ ^{[26]} $ 、本研究でも抗核抗体陽性率は女性に有意に高いことが示された。あくまで推測の域を出ないが、女性に関しては以前から遺伝的素因（内因）が関与していると指摘されており $ ^{[26]} $ 、これにより抗核抗体が陽性になりやすい体質で、環境からの影響がマスクされるが、男性の場合には女性に見られる素因がなく、環境影響がマスクされにくいと考えると、本研究の結果の説明として一応整合性はとれる。しかしこれはあくまで仮定の話で、交絡因子等の影響も考える必要があることからさらなる検討が必要であろう。電子機器製造現場では頻度は少ないが、日常生活より頻繁に鉱物油も使用する事から、これらの影響も今後考える必要があると思われた。

本研究では抗核抗体以外はほとんど陽性にならなかった。抗核抗体検査は一般臨床の場で現在もなおスクリーニング検査として有用な検査である。しかし本研究からもわかるように抗核抗体が陽性でも自己免疫疾患に罹患しているわけではなく、また陰性であっても必ずしも疾患をルールアウトできない。しかし手技は簡便で、安定した検査法である事はメリットである。抗核抗体と同じような検査が他にあるかというと現実的なみつからない。従って抗核抗体検査で、もう少し詳細な検討ができないかと考えた場合に、染色パターンを検討項目いれる事が考えられる。

抗核抗体検査法として間接蛍光抗体法を今回は使用した。この方法は染色状態を顕微鏡で観察して判断するが、染色の強さだけでなく染色パターンでいくつかに分類できる。一般に
はSpeckled type、Nucleolar type、Peripheral type、Homogenous typeに分類される。図18にSpeckled type、Nucleolar type、Peripheral typeの実際の像を示した。Speckled typeは抗Sm抗体、抗RNP抗体および抗SS-B抗体陽性を示し、Nucleolar typeは抗核小体抗体そしてPeripheral typeとHomogenous typeは抗dsDNA抗体陽性を表すと言われている。今回は染色パターンでの分類は行わなかったが、興味ある方法と思われる。

図18 抗核抗体の染色パターン（本研究より）

上 : Nucleolar type 左下 : Speckled type 右下 : Peripheral type

これら染色パターンから陽性自己抗体を推測し、抗体価を求めることもできるとされ、

Nucleolar typeは抗核小体抗体、Speckled typeは抗Sm抗体、抗RNP抗体および抗SS-B抗体、そしてPeripheral typeは抗dsDNA抗体を表すと言われている。

次に今後の検討事項を図19に示した。本研究では潜在的自己抗体保有も自己免疫疾患の病態と酷似していた。潜在的自己抗体保有を自己免疫疾患の前病状態と考えると、潜在的自己抗体（抗核抗体、抗RNP抗体）陽性者が今後どのような経過をたどるかが重要となってくる。しかしそのためには追跡調査が必要となるが、費用と時間の面から簡単には行えない。中でも自己抗体（抗核抗体）が陽性の新生児が将来自己免疫疾患を発症するかどうかは、非常に興味深い。新生児は「子供の健康と環境に関する全国調査」の対象者である事から、チャンスがあれば数年後に再度測定を行いたいと考えている。
図19 本研究結果と今度の検討事項

潜在的自己抗体保有と自己免疫疾患の病態には酷似した点が多い。潜在的自己抗体保有は将来自己免疫疾患を発症するか、あるいは環境化学物質の影響があるかどうかについては今後の検討事項である。

最後に本研究の問題点をいくつか上げたい。本研究において、一部の対象に関して情報が不十分であった。調査上あまりにも詳しい情報収集は、調査自体の妨げともなることから不可能な場合も多く、致し方ない場合も存在するが、そのため不十分な解析に終わった事は非常に残念である。さらに自己申告であることから、実際に健常者かどうかは不正確な点が問題点として考えられる。本調査では抗RNP抗体が一部の対象で陽性であった。抗RNP抗体は疾患特性が高く、これらの対象を健常者としてよいかという問題もあるが、もう1つの疾患特異性が高い自己抗体である抗Sm抗体陽性者がいなかったことを考えると、今回の対象に、自己免疫疾患罹者が多数いたとは考えにくく、ほぼ自己免疫疾患に関しては健常者と考えて良いのではないかと考えている。

このように本調査にはいくつかの問題点はあるものの、健常者を対象としたこの規模の研究は少なく、特に本邦では皆無であることから研究の意義は大きく、妊娠出産に関して新たな知見が得られたことも意味あることと考える。

## 結論

本研究では、自己抗体と種々の要因との関係について検討した。まず抗核抗体は年齢が上がると陽性率が上昇し、特に40代以後は陽性率が顕著に上昇していた。また男性に比較して
女性が有意に高い陽性率を示していた。自己免疫疾患の好発年齢は疾患によっても異なるため一概には言えないが、40歳前後が好発年齢である事が多く、潜在的抗核抗体陽性率が高くなる時期と一致していた。

本研究では妊娠出産との関係についても検討したが、抗核抗体陽性である事が妊娠および出産に及ぼす影響は軽微と思われた。また新生児の自己抗体について臍帯血を使用して検討した。新生児の免疫は生後間もないうちは母親から受ける受動免疫である事から、本来は母親が陽性の場合には新生児も陽性となる。一方新生児は自ら抗体を産生する能力はないとされることから、新生児単独で自己抗体が陽性になることは考えにくい。今回の調査で少なからずこの考えに矛盾する新生児が存在した。新生児のみ抗核抗体陽性であった症例を、母親からの受動免疫で陽性になった新生児も含めて追跡調査すれば、これらの自己抗体がどのように健康に影響するか把握できるため、可能であれが今後計画したいと考えている。

最後に環境化学物質との関連について検討した。自己抗体誘導と関連がありそうな項目（有機溶剤、鉱物油、喫煙、金属ニューム、石油ストーブ）について抗核抗体陽性率と比較検討したが、有意な知見は得られなかった。その原因の1つに曝露量と曝露期間を厳密に把握できなかったことが上げられる。しかし唯一電子機器製造従業員の喫煙者で、非喫煙者よりも有意に高い抗核抗体陽性率が示された。就業現場での化学物質使用と喫煙が複合的に作用した可能性を示唆する所見と思われた。

## 5 ．本研究により得られた成果

## （1） 科学的意義

自己免疫疾患は原因不明の疾患であり、一部は難病に分類され、近年罹患率の上昇が危惧され、疾患の病態解明および予防が求められている。しかし現在その病態も原因も解明されていない。原因として遺伝要因ばかりでなく、環境要因も考えられているが結論は出ていない。自己免疫疾患の本体は自己抗体が自己組織を攻撃することであるが、自己抗体は健常者でも確認されることが本研究からも示された。しかし健常者における自己抗体については現時点で不明な点も多く、我々は本研究を計画し、潜在的自己抗体保有についていくつか新たな知見を得ることができた。科学的意義は以下の点にあると考える。

1、本研究にて自己抗体は年齢とともに上昇することが示され、抗核抗体に関しては性別、年齢別陽性率の正確な資料が得られたと考えている。また抗核抗体が上昇する時期は自己免疫疾患の好発時期とほぼ一致していたことから。自己抗体を持つ対象は年齢とともに徐々に増加し、その一部が自己免疫疾患を発症する可能性も考えられる。しかしこのことを解明するにはさらなる研究が必要であると思われた。

2、抗核抗体と妊娠出産に関して、流産および出生体重と抗核抗体とに有意な関係は見られなかった。自己免疫疾患では流産を起こしやすいという報告があるが、抗核抗体陽性のみであれば、流産および出生体重への明らかな影響はないものと考えられた。

3、環境化学物質と自己抗体との関係について検討するため、有機溶剤使用、喫煙の有無、鉱物油使用、金属ヒューム曝露、石油ストーブ使用について検討した。本研究においてこれらの環境要因と抗核抗体とに有意な関係は見出されなかった。

4、電子機器製造従業員の男性喫煙者は非喫煙者と比較して自己抗体の陽性率が有意に
高いことが示された。このことは就業現場での化学物質使用と喫煙が複合的に作用した可能性を示唆する所見と思われた。ただし、明確にするためには、今後対象を増やし調査を行う事が必要である。

## （２）環境政策への貢献

## ＜行政が既に活用した成果＞

特になし

## ＜行政が活用することが見込まれる成果＞

本研究は自己抗体特に抗核抗体について新たな知見を提供した重要な研究である。まず抗核抗体の年齢別・性別陽性率が得られたことが上げられる。本調査の規模からすると、抗核抗体に関しては信頼できるデータと思われた。抗核抗体誘導と喫煙との関係が示唆されたことも新たな知見である。喫煙の害としてこれまで考えられていた有害性以外に、抗核抗体誘導という新たな健康障害の可能性が示され、今後喫煙対策、禁煙導入への活用が期待される。最後に妊娠出産への影響を評価できたことも意味ある結果と考えている。

## 6 ．国際共同研究等の状況

なし

## 7 ．研究成果の発表状況

（1）誌上発表

なし

## （2） 口頭発表（学会等）

なし

## （3） 出願特許

なし

## （４）「国民との科学・技術対話」の実施

行っていない

（５）マスコミ等への公表・報道等なし

(6) その他

### 8 \. 引用文献

1 Watanabe A, Kodera M, Sugiura K, Usuda T, Tan EM, Takasaki Y, Tomita Y, Muro Y: Anti-dfs70 antibodies in 597 healthy hospital workers. Arthritis Rheum 2004;50:892-900.
2 Mahler M, Parker T, Peebles CL, Andrade LE, Swart A, Carbone Y, Ferguson DJ, Villalta D, Bizzaro N, Hanly JG, Fritzler MJ: Anti-dfs70/ledgf antibodies are more prevalent in healthy individuals compared to patients with systemic autoimmune rheumatic diseases. J Rheumatol 2012;39:2104-2110.

3 Gleicher N: Some thoughts on the reproductive autoimmune failure syndrome (rafs) and th-1 versus th-2 immune responses. Am J Reprod Immunol 2002;48:252-254.

4 Yasuda M, Takakuwa K, Higashino M, Ishii S, Kazama Y, Yoshizawa H, Tanaka K: A typical case of reproductive autoimmune failure syndrome in which a patient experienced recurrent abortion, preeclampsia, and intrauterine growth retardation. Am J Reprod Immunol 1993;29:45-47.

5 Gleicher N, el-Roeiy A: The reproductive autoimmune failure syndrome. Am J Obstet Gynecol 1988;159:223-227.

6 Lin C, Xiang Y, Li J: The contribution of thyroid autoimmunity to miscarriage in euthyroid women. Minerva Med 2016

7 Prummel MF, Wiersinga WM: Thyroid autoimmunity and miscarriage. Eur J Endocrinol 2004;150:751-755.

8 Lata K, Dutta P, Sridhar S, Rohilla M, Srinivasan A, Prashad GR, Shah VN, Bhansali A: Thyroid autoimmunity and obstetric outcomes in women with recurrent miscarriage: A case-control study. Endocr Connect 2013;2:118-124.

9 Brix TH, Hansen PS, Rudbeck AB, Hansen JB, Skytthe A, Kyvik KO, Hegedus L: Low birth weight is not associated with thyroid autoimmunity: A population-based twin study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3499-3502.

10 Ochs RL, Muro Y, Si Y, Ge H, Chan EK, Tan EM: Autoantibodies to dfs 70 kd/transcription coactivator p75 in atopic dermatitis and other conditions. J Allergy Clin Immunol 2000;105:1211-1220.

11 Vyse TJ, Todd JA: Genetic analysis of autoimmune disease. Cell 1996;85:311-318.

12 Stagnaro-Green A, Glinoer D: Thyroid autoimmunity and the risk of miscarriage. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18:167-181.

13 Lee YL, Ng HP, Lau KS, Liu WM, O WS, Yeung WS, Kung AW: Increased fetal abortion rate in autoimmune thyroid disease is related to circulating tpo autoantibodies in an autoimmune thyroiditis animal model. Fertil Steril 2009;91:2104-2109.

14 Satoh M, Treadwell EL, Reeves WH: Pristane induces high titers of anti-su and anti-nrnp/sm autoantibodies in balb/c mice. Quantitation by antigen capture elisas based on monospecific human autoimmune sera. J Immunol Methods 1995;182:51-62.

15 Satoh M, Hamilton KJ, Ajmani AK, Dong X, Wang J, Kanwar YS, Reeves WH: Autoantibodies to ribosomal p antigens with immune complex glomerulonephritis in sjl mice treated with pristane. J Immunol 1996;157:3200-3206.

16 Satoh M, Reeves WH: Induction of lupus-associated autoantibodies in balb/c mice by intraperitoneal injection of pristane. J Exp Med 1994;180:2341-2346.
17 Kuroda Y, Nacionales DC, Akaogi J, Reeves WH, Satoh M: Autoimmunity induced by adjuvant hydrocarbon oil components of vaccine. Biomed Pharmacother 2004;58:325-337.

18 Dahlgren J, Takhar H, Anderson-Mahoney P, Kotlerman J, Tarr J, Warshaw R: Cluster of systemic lupus erythematosus (sle) associated with an oil field waste site: A cross sectional study. Environ Health 2007;6:8.

19 Sverdrup B, Kallberg H, Bengtsson C, Lundberg I, Padyukov L, Alfredsson L, Klareskog L, Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis Study G: Association between occupational exposure to mineral oil and rheumatoid arthritis: Results from the Swedish eira case-control study. Arthritis Res Ther 2005;7:R1296-1303.

20 Satoh M, Kumar A, Kanwar YS, Reeves WH: Anti-nuclear antibody production and immune-complex glomerulonephritis in balb/c mice treated with pristane. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:10934-10938.

21 Kuroda Y, Akaogi J, Nacionales DC, Wasdo SC, Szabo NJ, Reeves WH, Satoh M: Distinctive patterns of autoimmune response induced by different types of mineral oil. Toxicol Sci 2004;78:222-228.

22 Kuroda Y, Ono N, Akaogi J, Nacionales DC, Yamasaki Y, Barker TT, Reeves WH, Satoh M: Induction of lupus-related specific autoantibodies by non-specific inflammation caused by an intraperitoneal injection of n-hexadecane in balb/c mice. Toxicology 2006;218:186-196.

23 Leung JS: Cigarette smoking, the kerosene stove and lung cancer in Hong Kong. Br J Dis Chest 1977;71:273-276.

24 Todd GR, Buick B: Asthma due to kerosene exposure: Three case reports. Int J Occup Med Environ Health 2000;13:23-25.

25 Rodriguez de la Vega A, Casaco A, Garcia M, Noa M, Carvajal D, Arruzazabala L, Gonzalez R: Kerosene-induced asthma. Ann Allergy 1990;64:362-363.

26 Manji N, Carr-Smith JD, Boelaert K, Allahabadia A, Armitage M, Chatterjee VK, Lazarus JH, Pearce SH, Vaidya B, Gough SC, Franklyn JA: Influences of age, gender, smoking, and family history on autoimmune thyroid disease phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4873-4880.
# Epidemiological Study for the Potential Prevalence of Autoantibody

Principal Investigator: Yoshiki KURODA

Institution: Faculty of medicine, University of Miyazaki

5200 Kihara Kiyotake Miyazaki Japan

Tel: +985-85-0874 / Fax: +985-85-6258

E-mail: ykuroda@med.miyazaki-u.ac.jp

Cooperated by:

[Abstract]

Key Words: Pregnancy, Delivery, Autoantibody, Autoimmune disease, Environmental chemicals

In this study, we evaluated the potential autoantibody of healthy people in this study using serum samples. Autoantibodies are related to autoimmune diseases. And the main mechanism of the autoimmune diseases has induction of an antibody (autoantibody). However, the causes of inducing autoantibodies and autoimmune diseases remain still unidentified. It has been reported that nonspecific autoantibodies have been detected in the healthy people, but the actual situation concerning potential autoantibodies has been remained unknown. Therefore, in this study, I measured antinuclear antibody, antiRNP antibody, antiSm antibody and investigated the actual situation of these autoantibodies.

At first, the positive rate of antinuclear antibody was higher among elderly people. And the positive rate of antinuclear antibody among women was significantly higher than the rate of men in every generation. The antinuclear antibody increased from 40 years of age, and the time coincided to when the autoimmune diseases increased.

I also examined the relationship between pregnancy and delivery in regard to antinuclear antibody, but couldn’t discover the relation between abortion and antinuclear antibody. Therefore, we believe that antinuclear antibody doesn’t increase the risk of abortion.

In addition, I examined the autoantibodies of the newborn baby using umbilical cord blood. We noted that the babies with negative nuclear antibody even if mother had positive nuclear antibody and newborn babies with positive nuclear antibody when mother had negative nuclear antibody. However, we could not uncover don't the reason for this phenomenon. It would be important to trace and evaluate these babies with positive nuclear antibody for the future. We therefore can recognize the importance of cohort studies, but this may be difficult to execute, since cohort studies like this could require long time and high costs,

Finally, I examined the relationship between the usage of organic solvents, mineral oils,
smoking, kerosene stoves and inducing autoantibodies, no significant result was observed. However, an important relation between smokers and nonsmoker concerning nuclear antibody was pointed out. In regard to workers working at an electronic equipment production factory, if the worker were smokers, the incident rate of having antinuclear antibody was higher when compared to nonsmoking workers. As a result, the possibility was that smoking could be a risk factor for inducing nuclear antibody was considered. However further evaluation will be needed to evaluate this relationship between inducing nuclear antibody and smoking.
# CPRC Discussion Paper Series

# Competition Policy Research Center Japan Fair Trade Commission

プラットフォームビジネスの特性の分析と

合併審査上の課題

大橋 弘

東京大学大学院経済学研究科教授・CPRC 主任研究官

大久保 直樹

学留院大学法学部教授·CPRC主任研究官

池田 千鶴

神戸大学大学院法学研究科教授・元 CPRC 客員研究員

大木 良子

法政大学経営学部准教授・元 CPRC 客員研究員

荒井 弘毅

秀明大学総合経営学部教授・元 CPRC 次長

品川 武

公正取引委員會事務総局経済取引局企業結合課長・CPRC研究員

橋本 庄一郎

元 CPRC 研究員

瀬戸口 丈博

公正取引委員會事務総局経済取引局企業結合課・CPRC研究員

工藤 恭嗣

公正取引委員會事務総局経済取引局総務課経済調査室・CPRC研究員

CPDP-62-J December 2015

1-1-1, Kasumigaseki, Chiyoda-ku, TOKYO 100-8987 JAPAN

Phone:+81-3-3581-1848 Fax:+81-3-3581-1945

URL:http://www.jftc.go.jp/cprc/index.html

E-mail:cprcsec@jftc.go.jp
【本ディスカッションペーパーにおける役割分担と位置付けについて】

1 本ディスカッションペーパーは，はじめにを大橋，第1章を大木，第2章を荒井・瀬戸口・工藤，補論を大久保，付録1を荒井，付録2を工藤が担当した。

2 本ディスカッションペーパーの内容は執筆者が所属する組織の見解を示すものではなく，記述中の責任は執筆者のみに帰する。