Silviase/jgov_v1.4_full_ann huggingface dataset:
表(1)-15 母乳中のダイオキシン類濃度(pg/g、脂肪重量当たり)

化合物	检出下限值 (pg/g)	No.	No.
N01	N04	N05	N06	N07	N08	N09	N10	N11	N12	N15	N16	N17	F01	F02	F05	F06
2,3,7,8-TCDD	0.3	0.47	ND	0.37	0.63	ND	ND	0.40	ND	ND	0.63	0.57	ND	0.33	ND	ND	0.61	0.66
1,2,3,7,8-PeCDD	0.3	2.2	0.70	1.2	1.9	0.58	0.69	1.8	0.79	1.9	2.6	2.1	1.3	1.1	1.9	1.0	2.1	3.3
1,2,3,4,7,8-HxCDD	0.7	0.78	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	1.2	ND	ND	ND	ND	ND	ND	1.3
1,2,3,6,7,8-HxCDD	0.7	5.8	1.5	2.2	3.8	1.5	2.5	4.2	2.6	2.3	8.8	4.8	1.8	2.8	1.8	1.4	4.3	4.9
1,2,3,7,8,9-HxCDD	0.7	ND	ND	ND	0.94	ND	ND	0.77	ND	ND	1.2	ND	ND	ND	ND	ND	ND	1.7
1,2,3,4,6,7,8-HpCDD	0.7	3.3	1.5	2.9	3.6	1.9	3.2	1.8	0.89	2.4	5.4	3.7	2.4	1.9	1.7	1.2	4.0	6.9
OCDD	2	18	19	25	23	17	18	25	21	17	58	17	16	17	23	11	23	23
2,3,7,8-TCDF	0.3	0.64	ND	ND	0.94	ND	0.49	ND	ND	ND	ND	0.36	ND	0.46	ND	0.58	0.59	0.34
1,2,3,7,8-PeCDF	0.3	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
2,3,4,7,8-PeCDF	0.3	4.3	1.7	1.9	3.6	0.85	1.1	3.4	1.4	3.3	4.6	4.2	2.8	3.8	2.2	2.6	4.4	7.1
1,2,3,4,7,8-HxCDF	0.7	1.0	ND	ND	1.1	ND	ND	1.2	ND	0.82	1.7	1.0	ND	0.95	ND	ND	0.79	1.7
1,2,3,6,7,8-HxCDF	0.7	1.0	ND	0.86	1.4	ND	ND	1.1	ND	ND	1.3	0.78	0.74	0.80	ND	ND	9.0	2.8
2,3,4,6,7,8-HxCDF	0.7	0.71	ND	0.86	0.80	ND	ND	ND	ND	ND	0.77	ND	ND	ND	0.92	ND	ND	1.9
1,2,3,7,8,9-HxCDF	0.7	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
1,2,3,4,6,7,8-HpCDF	0.7	ND	ND	0.81	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	0.83	ND	ND	ND	ND	0.75	0.90
1,2,3,4,7,8,9-HpCDF	0.7	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
OCDF	2	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
3,4,4',5-TCB(#81)	1.5	ND	ND	ND	2.7	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND	1.7
3,3',4',4'-TCB(#77)	2	2.1	4.8	2.2	3.7	ND	2.9	ND	ND	ND	ND	3.5	ND	ND	ND	ND	ND	2.3
3,3',4,4',5-PeCB(#126)	0.3	22	8.9	11	39	5.6	17	8.9	2.6	17	15	38	14	20	11	21	27	40
3,3',4,4',5,5'-HcB(#169)	0.3	20	8.4	6.9	8.8	4.8	9.4	15	6.5	14	24	21	13	12	6	13	28	16
Total PCDDs (pg-TEQ/g)	3.3	0.87	1.8	3.1	0.75	1.0	2.7	1.1	2.1	4.5	3.2	1.5	1.7	2.1	1.2	3.2	4.9
Total PCDFs (pg-TEQ/g)	1.6	0.52	0.75	1.5	0.25	0.37	1.3	0.43	1.1	1.8	1.5	0.92	1.4	0.74	0.83	2.4	2.8
Total non-ortho PCBs (pg-TEQ/g)	2.8	1.1	1.3	4.2	0.70	1.9	1.3	0.45	2.1	2.2	4.4	1.8	2.3	1.3	2.5	3.6	4.5
Total dioxins (pg-TEQ/g)	7.8	2.5	3.8	8.8	1.7	3.3	5.3	2.0	5.3	8.4	9.0	4.2	5.4	4.1	4.5	9.1	12

表(1)-16 胎脂及び胎便中のダイオキシン類濃度(pg/g、脂肪重量当たり)

化合物	検出下限値
(pg/g)	胎脂	胎便
N12	N13	N12	N13
2,3,7,8-TCDD	0.3	0.86	1.6	0.33	ND
1,2,3,7,8-PeCDD	0.3	3.6	7.5	0.75	1.7
1,2,3,4,7,8-HxCDD	0.7	1.6	2.0	ND	1.2
1,2,3,6,7,8-HxCDD	0.7	12	24	5.0	9.0
1,2,3,7,8,9-HxCDD	0.7	1.6	3.4	0.70	1.6
1,2,3,4,6,7,8-HpCDD	0.7	6.6	18	4.7	8.9
OCDD	2	110	210	100	150
2,3,7,8-TCDF	0.3	1.1	1.7	1.6	2.3
1,2,3,7,8-PeCDF	0.3	ND	0.44	ND	ND
2,3,4,7,8-PeCDF	0.3	6.9	14	2.1	6.1
1,2,3,4,7,8-HxCDF	0.7	2.3	5.5	0.88	2.3
1,2,3,6,7,8-HxCDF	0.7	1.5	5.1	0.91	1.8
2,3,4,6,7,8-HxCDF	0.7	0.91	2.6	ND	ND
1,2,3,7,8,9-HxCDF	0.7	ND	ND	ND	ND
1,2,3,4,6,7,8-HpCDF	0.7	ND	1.5	ND	0.83
1,2,3,4,7,8,9-HpCDF	0.7	ND	ND	ND	ND
OCDF	2	ND	ND	ND	ND
3,4,4',5-TCB(#81)	0.6	ND	ND	ND	ND
3,3',4',4'-TCB(#77)	1	15	22	21	30
3,3',4,4',5-PeCB(#126)	0.3	12	42	4.9	23
3,3',4,4',5,5'-HxCD(#169)	0.3	25	43	6.3	14
Total PCDDs (pg-TEQ/g)	6.0	12	1.7	3.0
Total PCDFs (pg-TEQ/g)	2.6	5.7	1.0	2.5
Total non-ortho PCBs (pg-TEQ/g)	1.9	5.4	0.69	2.7
Total dioxins (pg-TEQ/g)	11	23	3.4	8.2
図(1)-43 妊産婦年齢と各種生体試料中ダイオキシン類濃度との関連．横軸：妊産婦年齢、縦軸：ダイオキシン類濃度（pg/g、脂肪重量あたり）．凡例は出産回数を示す．
図(1)-44 正常出産15名の母体血、胎盤及び臍帯Ⅴ血中のダイオキシン類濃度の比較（上段：1,2,3,7,8-PeCDD、下段：PCB126）。縦軸：濃度(pg/g、脂肪重量あたり).
図(1)-44 正常出産15名の母体血、胎盤及び臍帯Ⅴ血中のダイオキシン類濃度の比較（上段:PCB169、下段:OCDD). 縦軸:濃度(pg/g、脂肪重量あたり).
### 5. 本研究により得られた成果

## (1) 科学的意義

各種生体試料中の微量ダイオキシン類を高精度かつ迅速に分析できる手法を確立した。抽出工程に高速溶媒抽出法を採用し、抽出条件を最適化した。厚生省（当時）が血液、臍帯血等の分析ガイドラインにより定めた従来の抽出方法は、煩雑で労力を要し、長時間が必要であった。また抽出中にエマルジョンを生成するなどして一定の抽出効率が得られにくく、データの信頼性に影響を与える要素として大きかった。本研究で確立した方法を用いれば、安定的に高い抽出効率を得ることができ、自ずと分析精度の向上に寄与することとなる。本法を用いた場合の抽出脂肪量（含量%）は従来法とほぼ一致することを確認した。このことは本法と従来法とで得られたデータの相互比較が可能であることを意味する。

確立した試験法を用いて、母体から胎児へのダイオキシン類の移行について実態を明らかにした。各種生体試料からダイオキシン類を同定・定量した結果、ダイオキシン類濃度は過去の分析事例と比較して同等もしくは低くなる傾向が認められ、これは近年の環境汚染レベルの低下が一因と考えられる。また、母体中のダイオキシン類は胎盤部位で胎児側へ透過が抑制されること、母体から胎児への移行性には異性体間で差のあることが明らかとなった。胎盤を介したダイオキシン類の胎児への移行は一定の抑制がなされる（毒性量が軽減される）一方、過去に調査事例が無かった胎脂、胎便の分析データは、主に食事を介して母体に取り込まれたダイオキシン類が、胎児の成育環境や胎児体内に確実に到達していることを裏付けていた。本研究で採取した生体試料では、試料採取量が分析必要量に満たず分析が不可能だったもののほか、研究期間（3か年）内に分析条件の確立に至らなかった等の事情から分析未実施のものがあり、これらについては今後継続して分析を行い、学会や論文誌上等で公表していく計画である。

## (2) 環境政策への貢献

本調査研究では、種々のヒト生体試料中のダイオキシン類分析に対応するために、分析法の構築・開発を行った。確立した分析方法は、国内外における本分野の研究進展に寄与し、環境政策に役立つ科学データの蓄積が図られることになる。また調査手順の全般（試料採取方法や試料保管方法など）で得られた知見や課題は、今後想定される大規模な調査プロジェクトにおいて、調査手法の設計・立案に役立つと考えられる。

### 6. 国際共同研究等の状況

特に記載すべき事項はない。

### 7. 研究成果の発表状況

## (1) 誌上発表

1) K. TSUKIMORI, S. MOROKUMA, T. HORI, K. TAKAHASHI, T. HIRATA, Y. OTERA, K. FUKUSHIMA, T. KAWAMOTO, N. WAKE: The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2012 in press.

“Characterization of placental transfer of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans and polychlorinated biphenyls in normal pregnancy”

## (2) 口頭発表 (学会等)

1) K. TAKAHASHI, T. HORI, D. YASUTAKE, S. MOROKUMA, Y. OTERA, K. FUKUSHIMA, T. YAMAMOTO, J. KAJIWARA, T. KAWAMOTO, T. HIRATA, K. TSUKIMORI, and M. FURUE:
31st International Symposium on Halogenated Persistent Organic Pollutants – Dioxin 2011, Brussels, Belgium, 2011

“Determination of Dioxins in Umbilical Cord Blood Samples Using Accelerated Solvent Extraction”

2) T. HORI, K. TAKAHASHI, D. YASUTAKE, S. MOROKUMA, Y. OTERA, T. TODAKA,

T. YAMAMOTO, H. HIRAKAWA, J. KAJIWARA, T. KAWAMOTO, T. HIRATA, and K. TSUKIMORI: 31st International Symposium on Halogenated Persistent Organic Pollutants – Dioxin 2011, Brussels, Belgium, 2011

“Concentrations of Dioxins in Sets of Placental Tissue, Maternal Blood and Umbilical Cord Blood Samples Collected from Japanese Pregnant Women”

3）堀就英、高橋浩司、諸隈誠一、川本俊弘、平田輝昭、月森清巳：環境ホルモン学会第14回研究発表会(2011)

「高速溶媒抽出法を用いた妊産婦血液、臍帯血及び胎盤組織試料のダイオキシン類分析」

## (3) 出願特許

特に記載すべき事項はない。

(4)シンポジウム、セミナーの開催(主催のもの)

特に記載すべき事項はない。

(5) マスコミ等への公表・報道等

特に記載すべき事項はない。

(6) その他

### 8. 引用文献

1. 厚生労働科学研究費補助金 食品の安心・安全確保推進研究事業「ダイオキシン類等の有害化学物質による食品汚染実態の把握に関する研究」平成20年度総括・分担報告書.

2. 環境省 水・大気環境局総務課 ダイオキシン対策室、関係省庁共通パンフレット「ダイオキシン類2005」.

3. 環境省環境保健部環境リスク評価室「日本人におけるダイオキシン類の蓄積量についてーダイオキシン類の人への蓄積量調査(2002-2007)ー」報告書

4. Hori, T., Ashizuka, Y., Tobiishi, K., Nakagawa, R., and Iida, T.: Organohalogen Compounds, 52, 251-255 (2001).

“Dietary intake of dioxins and their daily variations estimated by duplicate diet study.”

5. 環境省「小児の環境保健に関する懇談会小児の環境保健に関する懇談会報告書」平成18年8月.

6. 梶原淳睦、戸高 尊、平川博仙、堀就英、安武大輔、中川礼子、飯田隆雄、長山淳哉、吉村健清、古江増隆: 油症患者の保存さい帯(へその緒)中のダイオキシン類濃度. 福岡医学雑誌、100、179-182(2009).

7. Todaka, T., Hirakawa, H., Tobiishi, K., and Iida, T.: Fukuoka Acta Medica, 94, 148-157 (2003). "New protocol of dioxins analysis in human blood"

8. Nakamura, T., Nakai, K., Matsumura, T., Suzuki, S., Saito, Y., and Satoh, H: Science of the total environment. 394, 39-51 (2008).

"Determination of dioxins and polychlorinated biphenyls in breast milk, maternal blood and cord
blood from residents of Tohoku, Japan"

9. 厚生科学研究費補助金(心身障害研究費補助金)[臍帯血等のダイオキシン類濃度に関する研究]平成9年度総括報告書.

10. 環境省請負調査「平成16年度ヒト膚帯におけるダイオキシン類等化学物質の蓄積・曝露状況の継続的調査」報告書. 平成17年3月.

11. Guan, P., Tajimi, M., Uehara, R., Watanabe, M., Oki, I., Ojima, T., Nakamura, Y.: Chemosphere, 62, 1161-1166 (2006)

“Congener profiles of PCDFs, PCDFs, and dioxin-like PCBs in the breast milk samples in Tokyo, Japan”

12. 環境省請負調査「ヒト臍帯におけるダイオキシン類等化学物質の蓄積・曝露状況の継続的調査、平成11年度より平成16年度総括報告書」. 平成17年3月.

13. Todaka, T., Hirakawa, H., Hori, T., Tobiishi, K., Iida, T., and Furue, M.: Chemosphere, 66, 1983-1989 (2007)

“Concentrations of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans, and non-ortho polychlorinated biphenyls in blood of Yusho patients”

14. Todaka, T., Hirakawa, H., Kajiwara, J., Hori, T., Tobiishi, K., Onozuka, D., Iida, T., Yoshimura, T., and Furue, M.: Fukuoka Acta Medica, 98, 222-231 (2007).

“Dioxin concentration in the blood of patients collected during medical check-up for Yusho in 2004-2005”

15. Toyoda, M., Uchibe, H., Yanagi, T., Kono, Y., Hori, T., and Iida, T.: J. Food Hyg. Soc. Japan, 40, 494-499 (1999).

“Decreased daily in- take of PCDDs, PCDFs, and Co-PCBs from foods in Japan from 1977 to 1988”

16. Todaka, T., Hirakawa, H., Kajiwara, J., Hori, T., Tobiishi, K., Onozuka, D., Kato, S., Sasaki, S., Nakajima, S., Saijo, Y., Sata, F., Kishi, R., Iida, T., and Furue, M.: Chemosphere, 69, 1228-1237 (2007).

“Concentrations of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans, and dioxin-like polychlorinated biphenyls in blood collected from 195 pregnant women in Sapporo City, Japan”

17. Nakano, S., Noguchi, T., Takekoshi, H., Suzuki, G., and Nakano, M: Chemosphere, 61, 1244-1255 (2005).

“Maternal-fetal distribution and transfer of dioxins in pregnant woman in Japan, and attempts to reduce maternal transfer with chlorella (Chlorella pyrenoidosa) supplements”

18. Schecter, A., Kassis, I., and Päpke, O.: Chemosphere, 37, 1817-1823 (1998).

“Partitioning of dioxins, dibenzofurans, and coplanar PCBs in blood, milk, adipose tissue, placenta and cord blood from five American women2

19. Todaka, T., Hirakawa, H., Kajiwara, J., Hori, T., Tobiishi, K., Onozuka, D., Kato, S., Sasaki, S., Nakajima, S., Saijo, Y., Sata, F., Kishi, R., Iida, T., and Furue, M.: Chemosphere, 72, 1152-1158 (2008).

“Concentrations of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans, and
dioxin-like polychlorinated biphenyls in blood and breast milk collected from 60 mothers in Sapporo City, Japan"
## C-0903 妊娠におけるダイオキシン摂取が胎児健康に及ぼす影響のリスク評価に関する研究

（２）子宮内ダイオキシン類曝露とそれによる児の健康影響との関連に関する研究

福岡市立こども病院 産科 科長 月森清巳

九州大学大学院医学研究院皮膚科学分野 教授 古江 增隆

九州大学病院油症ダイオキシン研究診療センター 准教授 内 博史

平成21～23年度累計予算額：3，718千円（うち平成23年度：1，040千円）

予算額は、間接経費を含む。
[要旨] 子宮内ダイオキシン類曝露が児の健康に及ぼす影響を明らかにすることを目的として、高濃度のダイオキシン類に曝露したカネミ油症患者より出生した児の健康状態と母体出産時血中ダイオキシン類推定濃度との関連について解析した。また、カネミ油症患者におけるダイオキシン類の胎盤を介する母児間移行について正常妊娠、早産・胎児発育不全と対比検討した。カネミ油症患者では、母体血中ポリ塩化ジベンゾパラダイオキシン（PCDD）s、ポリ塩化ジベンゾフラン（PCDF）sおよびnon-ortho ポリ塩化ビフェニル（PCB）s濃度は児の出生体重の減少と相関することが分かった。このダイオキシン類による出生体重への影響は、異性体の有するアリル炭化水素受容体(AhR）との親和性、すなわち毒性等量(TEQ)値とは関係なく、母体血中PCDDs、なかでもヘキサクロロジベンゾダイオキシン(HxCDD)sの濃度に関連し、また男児の方が女児より影響を受けやすいことが分かった。さらに、カネミ油症患者より出生した児のなかで、皮膚色素沈着を発症した群では母体血中ダイオキシン類濃度が高く、一方、アレルギー疾患や甲状腺機能低下症の有無による母体血中ダイオキシン類濃度の差異は認めないことが分かった。加えて、カネミ油症患者の女系の2世、3世では男児出生率が低下することが分かった。これらの成績から、母体の高濃度のダイオキシン類曝露による児の健康影響としては、出生体重の減少、皮膚色素沈着、男児出生率の低下が示された。また、これらダイオキシン類曝露による児への健康影響は、男児の方が女児より影響を受けやすいこと、次々世代にも影響、すなわち継世代的な影響があることが示された。さらに、ダイオキシン類の母児間移行に関する観察から、母体から児へのダイオキシン類の移行はAhRとの親和性とは関係なく、PCDDs、なかでもオクタクロロジベンゾダイオキシン(OCDD)が移行しやすいこと、カネミ油症患者ではダイオキシン類の児への移行量は少なく、児の血中ダイオキシン類濃度は一般集団と差異はないことが分かった。これらの成績から、高濃度のダイオキシン類曝露による児への健康影響の発現には、胎盤を介して児に移行したダイオキシン類の量的な問題ばかりでなく、ダイオキシン受容体を介する細胞内毒性シグナル伝達機構の個体差（遺伝子多型）やエピジェネティックな遺伝子発現の制御などが関与することが考えられた。これら高濃度のダイオキシン類に曝露した群における次世代への健康影響の観察は、一般集団におけるダイオキシン類曝露による次世代への健康影響を明らかにするうえで重要な基礎資料となるものと考えられる。

[キーワード] カネミ油症、正常妊娠、ダイオキシン類、母児間移行、児健康影響

### 1. はじめに

ダイオキシン類のヒトの健康への影響、なかでも感受性が高いと考えられる胎児期曝露によるその後の児の健康にどのような影響をいかに及ぼすのかという継世代的な健康影響に世界的な関心が高まっている。ヒトが妊娠中に低濃度のダイオキシン類に曝露した例における児への健康影響に関する検討では、胎児期のダイオキシン類曝露により胎児発育不全 $ ^{1,2} $ 、神経学的発達障害 $ ^{3,4} $ 、生殖障害 $ ^{5} $ 、免疫抑制 $ ^{4,6} $ 、甲状腺機能低下 $ ^{7} $ をきたすことが報告されているが、一定した見解が得られていない。

一方、高濃度のダイオキシン類、なかでも2,3,4,7,8-5塩化ジベンゾフラン(PeCDF)に曝露したカネミ油症や台湾油症では、胎児発育不全や児の神経学的発達障害の発症頻度が高くなることが報告されている $ ^{8,9} $ 。これら高濃度のダイオキシン類に曝露した例において、妊娠中のダイオキシ
類曝露と児の健康影響との関連を検討することは、子宮内でのダイオキシン類曝露が児の健康にどのような影響を及ぼすのかを明らかにするうえで極めて有用な知見をもたらすと考えられる。

### 2. 研究目的

本研究では、子宮内ダイオキシン類曝露とそれによる健康影響との関連を明らかにすることを目的とした。この主旨に沿って、まずカネミ油症患者における母体血中ダイオキシン類濃度と児の健康状態との関連の観察を介して、高濃度の子宮内ダイオキシン類曝露による児の健康影響を明らかにすること、ついで、カネミ油症患者におけるダイオキシン類の胎盤を介する母児間移行について正常妊娠、早産・胎児発育不全と対比検討することによって、胎盤を介して児へ移行したダイオキシン類と児の健康影響との関連を明らかにすることを目的とした。

### 3 \. 研究方法

カネミ油症患者より出生した児の健康状態と母体出産時血中ダイオキシン類推定濃度との関連について解析した。児の健康状態の指標には、出生体重、皮膚色素沈着(black baby)、アレルギー疾患(気管支喘息、アトピ一性皮膚炎、アトピ一性鼻炎)、代謝内分泌疾患(甲状腺機能低下症)、生殖機能(出生児の性別)を用いた。また、カネミ油症患者、正常妊娠および早産・胎児発育不全におけるダイオキシン類の母児間移行について解析した。本研究については、福岡市立こども病院倫理委員会(承認番号62)および九州大学医系地区部局臨床研究倫理審査委員会(承認番号20-58)の承認を得たうえで実施した。本研究を開始する前に対象者全員よりインフォームドコンセントを得た。

## ① 児の出生体重に与える影響

カネミ油症発生後に妊娠・出産となった油症患者101例（190出産）を対象とした(表(2)−1)¹⁰)。カネミ油症患者101例のうち4例(4%)は子宮内曝露で、97例(96%)は出生後の曝露であった。出生後の曝露時年齢(mean ± SD)は、16.8 ± 8.6歳であった。出産時年齢は28.4 ± 4.3歳で、出産から血液採取までの期間は25.1 ± 9.8年であった。出生児190例のうち109例(57.4%)は男児で、出産時妊娠週数は39.1 ± 1.1週、出生体重は3024 ± 403gであった。6例(3.2%)は早産で、17例(8.9%)は低出生体重児(<2500g)であった。油症一斉検診時に血液を採取し、7種類のポリ塩化ジベンゾーパラ-ジオキシン(PCDDs)、10種類のポリ塩化ジベンゾーフラン(PCDFs)、4種類のnon-orthoポリ塩化ビフェニル(non-orthoPCBs)を測定した。血中ダイオキシン類の測定には、大量試料注入装置(アイスティサイエンス製LVI-S200)付き高分解能ガスクロマトグラフ/高分解能質量分析計(Agilent 6890/Micromass AutoSpec Premier、HRGC/HRMS)を用いた。また、アンケート調査により妊娠・出産情報(経姫経産回数、出産時年齢、出産日、出産時妊娠週数、出生体重、児性別、喫煙の有無、母乳栄養期間、魚介類摂取回数)を得た。出産時の血中ダイオキシン類濃度は、検査時血中濃度×2[出産から血液検体採取までの期間（年）/ダイオキシン類の半減期（年）]の式を用いて推定し¹¹)、母体推定血中ダイオキシン類濃度と児の出生体重との関連について出生体重に与える交絡因子(母体年齢、出産回数、喫煙の有無、出産時妊娠週数、児性別)と母体血中ダイオキシン類濃度の推定に与える交絡因子(母乳栄養期間と魚介類摂取回数)を調整した重回帰分析を用いて検討した。ダイオキシン類の半減期はLiemら¹²)およびMasuda¹³)の報告より推定した。また、児の男女別に母体推定血中ダイオ
キシン類濃度と児の出生体重との関連について出生体重に与える交絡因子(母体年齢、出産回数、喫煙の有無、出産時妊娠週数)と母体血中ダイオキシン類濃度の推定に与える交絡因子(母乳栄養期間と魚介類摂取量)を調整した重回帰分析を用いて検討した。

表(2)-1 カネミ油症患者101例の臨床像(TSUKIMORI et al. Environ Int 2012 $ ^{10} $ )より引用)

Characteristics	Number (%)
Mothers	101 (100)
Age at exposure (years)
Prenatal	4 (4.0)
0-10	25 (24.8)
11-20	37 (36.6)
21-35	35 (34.6)
Age at blood sampling (years)	54.2 ± 9.3 (32-75) $ ^{a} $
Date of blood sampling (years)	2006 (2002-2008) $ ^{b} $
Number of birth
1	36 (35.6)
2	48 (47.5)
3	12 (11.9)
4	3 (3.0)
5	2 (2.0)
Breast fed their children	59 (58.4)
Duration of breast feeding (years)	1.93 ± 1.36 (0.1-6) $ ^{a} $
Frequency of seafood consumption
Every day	18 (17.8)
3-4 Times/week	42 (41.6)
1-2 Times/week	37 (36.6)
1-2 Times/month	4 (4.0)
Almost never	0 (0)
Age at delivery (years)	28.4 ± 4.3 (18-41) $ ^{a} $
Date of delivery (year)
1968-1977	82 (43.2)
1978-1988	61 (32.1)
1988-1997	38 (20.0)
1998-2006	9 (4.7)
Interval between delivery and blood sampling (years)	25.8 ± 9.1 (0-38) $ ^{a} $
Maternal smoking status during pregnancy
Non-smoking	93 (92.1)
Smoking	8 (7.9)
Infants	190 (100)
Gestational age at delivery (weeks)	39.1 ± 1.1 (32-42) $ ^{a} $
Preterm birth	6 (3.2)
Term birth	184 (96.8)
Birth weight (g)	3024 ± 403 (1900-4000) $ ^{a} $
<2500	17 (8.9)
>=2500	173 (91.3)
Gender
Male	109 (57.4)
Female	81 (42.6)

$ ^{a} $ Mean ± SD (range).

$ ^{b} $ Median (range).
## ② 児の皮膚色素沈着、アレルギー疾患、甲状腺機能低下症に与える影響

九州大学病院油症ダイオキシン研究診療センターに登録されているカネミ油症女性患者737例を対象として妊娠分娩歴および児の健康状態に関するアンケート調査を施行した。581例（78.8%）より回答を得、カネミ油症発生後に妊娠・出産となった油症患者は206例であった。この206例のうち64例（117出生児）（31.1%）より血液を採取し、7種類のPCDDs、10種類のPCDFs、4種類のnon-ortho PCBsを測定した。血中ダイオキシン類の測定には、大量試料注入装置（アイスティサイエンス製LVI-S200）付き高分解能ガスクロマトグラフ／高分解能質量分析計（Agilent 6890／Micromass AutoSpec Premier、HRGC/HRMS）を用いた。これら油症患者より出生した児の皮膚色素沈着、アレルギー疾患、甲状腺機能低下症の有無による母体出産時ダイオキシン類推定血中濃度の差異についてMann-Whitney U-testを用いて検討した。

また、正常妊娠17例より母体血、臍帯血を採取し、甲状腺刺激ホルモン（TSH）濃度と7種類のPCDDs、10種類のPCDFs、4種類のnon-ortho PCBsを測定した。血中TSH濃度はCLIA法（chemiluminescent immunoassay：化学発光免疫測定法）を用いて測定した。ダイオキシン類の測定には、大量試料注入装置（アイスティサイエンス製LVI-S200）付き高分解能ガスクロマトグラフ/高分解能質量分析計（Agilent 7890A/Micromass AutoSpec Premier、HRGC/HRMS）を用いた。母体血および臍帯血ダイオキシン類濃度と臍帯血TSH濃度の関連についてスピアマンの順位相関を用いて検討した。

## ③ 児の性別に与える影響

九州大学病院油症ダイオキシン研究診療センターに登録されているカネミ油症患者1420例のなかで、カネミ油症発症後に児を得た油症曝露世代437名とその次世代572名、次々世代346名を対象とし、次世代および次々世代のsex ratio（男児出生割合）について検討した $ ^{14} $ 。統計学的解析には、 $ x^{2} $ 検定を用いて一般集団のsex ratio（0.514）と比較した。

④ カネミ油症患者、正常妊娠および早産・胎児発育不全におけるダイオキシン類の母児間移行

カネミ油症発生後に妊娠・出産となった油症患者26例(母親19例)を対象とし、ダイオキシン類の母児間移行について検討した $ ^{15)} $ 。ダイオキシン類の母児間移行の経路としては、胎盤を介する移行と母乳を介する移行の2つ経路が存在するので、児の栄養方法により人工栄養群11例(母親9例)(胎盤移行群)、母乳栄養群15例(母親10例)(胎盤移行+母乳移行群)の2群に分類した(表(2)-2)。母児双方より血液を採取し、7種類のPCDDs、10種類のPCDFs、4種類のnon-ortho PCBsを測定した。血中ダイオキシン類の測定には、大量試料注入装置(アイスティサイエンス製LVI-S200)付き高分解能ガスクロマトグラフ/高分解能質量分析計(Agilent 6890/Micromass AutoSpec Premier、HRGC/HRMS)を用いた。各群における母児間の血中ダイオキシン類濃度差について解析した。また、母児それぞれの血中ダイオキシン類濃度について一般集団の値(n=152) $ ^{16)} $ と比較検討した。さらに、両群間における母児それぞれの血中ダイオキシン類濃度について比較検討した。統計学的解析には、母児間の差異にはpaired t-検定を、一般集団との比較および両群間の比較にはStudent’s t-検定を用いた。
表(2)-2 カネミ油症患者26例の臨床像(TSUKIMORI et al. Chemosphere 2011 $ ^{15} $ )より引用)

Formula-fed	Breast-fed
Mother
Number	10	9
Residence
Fukuoka	6 (60%)	6 (67%)
Other	4 (40%)	3 (33%)
Age at exposure (y)	24.3 ± 4.3 (15-29)	19.3 ± 3.8 (13-26)
Date of delivery (y)	1971 (1968-1978)	1972 (1968-1983)
Age at delivery (y)	28.4 ± 4.2 (19-35)	25.6 ± 3.4 (20-33)
Date of blood sampling (y)	2006 (2006-2008)	2006 (2002-2008)
Age at blood sampling (y)	63.6 ± 4.6 (54-70)	58.6 ± 3.2 (54-66)
Child
Number	12	14
Residence
Fukuoka	7 (58%)	7 (50%)
Other	5 (42%)	7 (50%)
Sex	Male 8, female 4	Male 7, female 7
Date of birth (y)
1968 (at exposure)-1972	10 (84%)	8 (57%)
1973-1977	1 (8%)	3 (21.5%)
1977-1983	1 (8%)	3 (21.5%)
Duration of breast feeding (i)	NA	8.9 ± 6.5 (1-24)
<12	NA	8 (57%)
12-24	NA	6 (43%)
Date of blood sampling (y)	2006 (2002-2008)	2006 (2002-2008)
Age at blood sampling (y)	34.8 ± 3.0 (28-38)	32.9 ± 4.7 (24-40)

NA. not applicable.

Data are shown as number (%), mean ± SD (range) or median (range).

また、正常妊娠16例、早産・胎児発育不全10例を対象として母体血、胎盤、臍帯血を採取し、7種類のPCDDs、10種類のPCDFs、4種類のnon-ortho PCBsを測定した $ ^{17)} $ 。母体血、胎盤、臍帯血のダイオキシン類の測定には、大量試料注入装置(アイスティサイエンス製LVI-S200)付き高分解能ガスクロマトグラフ／高分解能質量分析計(Agilent 7890A／Micromass AutoSpec Premier、HRGC/HRMS)を用いた(図(2)-1) $ ^{18)} $ 。正常妊娠および早産・胎児発育不全におけるこれらダイオキシン類の母体-胎盤移行率、胎盤-臍帯移行率、母体-臍帯移行率について検討した。統計学的解析には、Wilcoxon signed-rank検定、Steel-Dwass検定、Kruskal-Wallis検定を用いた。

図(2)-1. 母体血、胎盘、脐带血のダイオキシン類の測定法
## 4 ．結果・考察

## ① 児の出生体重に与える影響

検体採取時の血中ダイオキシン類濃度を表(2)-3に示す。血中ダイオキシン類の平均TEQ濃度(範囲)は、total PCDDsは16.01(3.05-47.07)、total PCDFsは41.98(1.35-305.23)、total non-ortho PCBsは10.93(1.77-33.66)、total TEQは68.92(6.17-376.67) TEQ pg/g lipidであった。これら血中ダイオキシン類濃度は一般集団の値 $ ^{16)} $ と比して有意に高値を示した。異性体毎の検討では、9種類の異性体(1,2,3,7,8-ペンタクロロジベンヅダイオキシン(PeCDD)，1,2,3,6,7,8-ヘキサ(Hx)CDD、1,2,3,7,8,9-HxCDD，1,2,3,4,6,7,8-ヘプタ(Hp)CDD，OCDD，2,3,4,7,8-PeCDF，1,2,3,4,7,8-HxCDF，1,2,3,6,7,8-HxCDF，3,3',4,4',5,5'-HxCDB)においてカネミ油症患者血中TEQ濃度が一般集団の値と比して有意に高値を示した。この成績は、これまでのカネミ油症患者におけるダイオキシン類血中濃度に関する報告 $ ^{13)} $ と合致するものであった。

表(2)-3．カネミ油症患者における検体採取時の血中ダイオキシン類濃度(TSUKIMORI et al. Environ Int 2012 $ ^{10} $ )より引用)

Variable	Yusho (n = 101)	General Population (n = 77 females, aged 20-59)b	p valuec
n a	Mean	SD	Min	Max	n a	Mean	SD
Total level
Total PCDDs TEQ	101	16.01	9.37	3.05	47.07	77	10.66	4.42	<0.001
Total PCDFs TEQ	101	41.98	56.23	1.35	305.23	77	4.09	2.04	<0.001
Total non-ortho PCBs TEQ	101	10.93	6.92	1.77	33.66	77	8.49	8.69	0.038
Total TEQ	101	68.92	68.07	6.17	376.67	77	23.36	13.99	<0.001
Congener level
2,3,7,8-TCDD	67	1.37	0.88	0.50	4.59	65	1.64	0.96	0.053
1,2,3,7,8-PeCDD	101	8.87	5.21	1.24	26.67	77	5.87	2.30	<0.001
1,2,3,4,7,8-HxCDD	74	0.29	0.18	0.10	1.17	61	0.31	0.17	0.453
1,2,3,6,7,8-HxCDD	101	4.26	3.52	0.65	16.46	77	2.12	0.94	<0.001
1,2,3,7,8,9-HxCDD	89	0.46	0.29	0.10	1.66	70	0.37	0.20	0.021
1,2,3,4,6,7,8-HpCDD	101	0.53	0.29	0.15	1.78	77	0.23	0.15	<0.001
OCDD	101	0.22	0.12	0.06	0.80	77	0.12	0.14	<0.001
2,3,7,8-TCDF	58	0.17	0.17	0.05	0.97	7	0.09	0.08	NA
1,2,3,7,8-PeCDF	31	0.03	0.03	0.02	0.18	9	0.02	0.03	NA
2,3,4,7,8-PeCDF	101	37.15	50.18	0.86	271.02	77	2.56	1.41	<0.001
1,2,3,4,7,8-HxCDF	96	3.04	4.84	0.10	26.91	77	0.56	0.36	<0.001
1,2,3,6,7,8-HxCDF	96	1.29	1.48	0.10	7.97	77	0.49	0.25	<0.001
1,2,3,7,8,9-HxCDF	0	0.10	NA	NA	NA	0	0.10	0.00	NA
2,3,4,6,7,8-HxCDF	11	0.13	0.10	0.10	0.71	57	0.21	0.18	NA
1,2,3,4,6,7,8-HpCDF	63	0.06	0.28	0.01	2.78	36	0.04	0.05	0.537
1,2,3,4,7,8,9-HpCDF	1	0.01	0.00	0.01	0.04	7	0.01	0.01	NA
OCDF	2	0.001	0.004	0.001	0.041	2	0.00	0.00	NA
3,3',4,4'-TCB(#77)	15	0.001	0.001	0.001	0.005	1	0.00	0.00	NA
3,4,4',5-TCB(#81)	2	0.002	0.000	0.002	0.004	33	0.00	0.00	NA
3,3',4,4',5-PeCB(#126)	100	6.89	4.83	0.50	24.78	67	7.34	7.53	0.629
3,3',4,4',5,5'-HxCD(#169)	101	4.04	3.50	0.36	18.62	77	1.15	0.65	<0.001

NA, not applicable because many values were less than the limit of detection. The calculation of TEQ was estimated based on the WHO 2005 toxic equivalent factor values (Van den Berg et al., 2006).

$ ^{a} $ Number of samples with a concentration higher than or equal to the detection limit.

$ ^{b} $ Data for the general population are from Masuda (2001).

Student's t-test. Values under the detection limit were replaced by one-half the detection limit.

カネミ油症患者における血中ダイオキシン類の出産時血中推定濃度を表(2)-4に示す。血中ダイオキシン類の平均TEQ推定濃度(範囲)は、total PCDDsは328.5（5.5-1775.5）、total PCDFsは661.4（2.3-7155.5）、total non-ortho PCBsは44.1（2.4-204.5）、total TEQは1077.1（10.6-532.9）TEQ pg/g lipidであった。これら血中ダイオキシン類濃度は一般集団の値 $ ^{16)} $ と比してそれぞれ30.8、161.7、5.2、46.1倍の値を示した。なかでも2,3,4,7,8-PeCDFの出産時推定TEQ濃度は一般集団の値の229倍高値を示した。
表(2)-4．カネミ油症患者における出産時の血中ダイオキシン類推定濃度(TSUKIMORI et al. Environ Int 2012 $ ^{10} $ )より引用)

Variable	Half-life (years)	TEQ concentration (TEQ pg/g lipid)
Mean	SD	Min	Median	Max
Total level
Total PCDDs TEQ	7a	328.5	353.1	5.5	199.5	1775.5
Total PCDFs TEQ	7.7a	661.4	1109.4	2.3	221.8	7155.5
Total non-ortho PCBs TEQ	14.6a	44.1	38.7	2.4	32.9	204.5
Total PCDDs/PCDFs and non-ortho PCBs TEQ	7.7a	1077.1	1462.1	10.6	532.9	8926.9
Congener level
2,3,7,8-TCDD	6.2b	63.7	54.4	0.8	53.1	286.0
1,2,3,7,8-PeCDD	8.6b	101.3	101.7	2.0	65.1	516.7
1,2,3,4,7,8-HxCDD	8.4b	4.5	3.7	0.2	3.5	24.7
1,2,3,6,7,8-HxCDD	13.1b	19.2	19.8	0.9	12.5	122.9
1,2,3,7,8,9-HxCDD	8.5b	6.1	5.6	0.3	4.3	29.3
1,2,3,4,6,7,8-HpCDD	6.6b	12.4	13.1	0.2	7.2	88.0
OCDD	5.6b	9.8	11.9	0.1	5.0	88.1
2,3,7,8-TCDF	0.4b	NA
1,2,3,7,8-PeCDF	0.9b	NA
2,3,4,7,8-PeCDF	7.7a	587.4	996.9	1.5	189.8	6397.5
1,2,3,4,7,8-HxCDF	5.1a	238.3	444.6	0.2	48.6	3166.5
1,2,3,6,7,8-HxCDF	5.1a	100.1	153.1	0.2	36.0	1033.4
1,2,3,7,8,9-HxCDF	1.1b	NA
2,3,4,6,7,8-HxCDF	2.4b	NA
1,2,3,4,6,7,8-HpCDF	3.5a	18.6	25.1	0.0	6.7	124.3
1,2,3,4,7,8,9-HpCDF	3.2b	NA
OCDF	0.2b	NA
3,3',4,4'-TCB(#77)	14.6a	NA
3,4,4',5-TCB(#81)	14.6a	NA
3,3',4,4',5-PeCB(#126)	14.6a	28.4	26.9	1.9	20.0	150.5
3,3',4,4',5,5'-HxCD(#169)	14.6a	15.9	15.9	0.5	9.7	88.4

NA, not applicable because many values were under the detection limit.

$ ^{a} $ Half-life data are from Masuda (2001).

$ ^{b} $ Half-life data are from Liem and Theelen (1997).

母体の出産時推定血中ダイオキシン類濃度と児の出生体重との関連に関する重回帰分析の成績を表(2)-5に示す。total PCDD、total PCDF、total non-ortho PCBsおよびtotal TEQ濃度は出生体重と有意に負の相関を示し、TEQ濃度が10倍上昇した場合には出生体重がそれぞれ161.9g、105.9g、178.4gおよび137.9g減少した。低濃度のダイオキシン類に曝露した例における検討においても、母体total PCDDおよびtotal PCDF濃度は児の出生体重と有意に負の相関を示すことが報告されている $ ^{1,2)} $ 。以上の成績から、子宮内におけるダイオキシン類、なかでもPCDDsおよびPCDFsの高濃度の曝露では胎児発育を抑制する可能性が示唆された。
A

B

C

D

E

F

G

H

I

図(2)-2. 母体出産時推定血中ダイオキシン類濃度と児の出生体重との関連 (TSUKIMORI et al. Environ Int 2012 $ ^{10} $ ) より引用

(A) Among all infants, totalPCDD TEQ, (B) Among females, totalPCDD TEQ, (C) Among males, totalPCDD TEQ, (D) Among all infants, totalPCDF TEQ, (E) Among females, totalPCDF TEQ, (F) Among males, totalPCDF TEQ, (G) Among all infants, totalnon-ortho PCB TEQ, (H) Among females, totalnon-ortho PCB TEQ, (I) Among males, totalnon-ortho PCB TEQ.

表(2)-6．男児と女児における母体出産時推定血中ダイオキシン類濃度(TSUKIMORI et al. Environ Int 2012 $ ^{10} $ )より引用)

Variable	Female(n = 81)	Male(n = 109)	p value
Mean	SD	Mean	SD
Total PCDDs TEQ	323.2	375.8	332.4	336.9	0.771
Total PCDFs TEQ	574.1	1043.1	726.2	1156.8	0.544
Total non-ortho PCBs TEQ	41.0	33.9	46.4	41.9	0.562
Total TEQ	969.9	1416.1	1156.7	1496.9	0.506