Silviase/jgov_v1.4_full_ann huggingface dataset:
さらに異性体毎に母体血中ダイオキシン類濃度が出生体重に及ぼす影響について検討した(表(2)-5)。21異性体のうち検出された13異性体すべてにおいて母体血中TEQ濃度と出生体重との間に有意な負の相関があった。血中濃度が10倍上昇した場合の出生体重の変化量、すなわちadjusted beta値は、1,2,3,6,7,8-HxCDDが最大値(-189.2 g)、2,3,4,7,8-PeCDFが最小値(-90.4 g)を示した。これまでのダイオキシン類異性体の母体血中あるいは母乳中の濃度と出生体重との関連については、TEF値の高い2,3,4,7,8-PeCDF、1,2,3,7,8-PeCDDおよび2,3,7,8-TCDDは出生体重と有意に負の相関を示すことが報告されている $ ^{2,19} $ 。一方、イタリアのセベソで発生した高濃度2,3,7,8-TCDD曝露における観察では、母体血中2,3,7,8-TCDD濃度と出生体重との間には有意な相関はなかった $ ^{20} $ 。また、わが国における正常妊娠240例の観察においては、母乳中OCDD濃度のみ出生体重と有意に負の相関を示すことが報告されている $ ^{21} $ 。このようにダイオキシン類異性体の出生体重に及ぼす影響については報告者により異なっている。今回の成績から、高濃度のPCDDs、PCDFs、PCBs曝露ではダイオキシン類による児出生体重への影響は、異性体の有するTEF値とは関係なく、PCDDs、なかでもHxCDDsは、PCDFsやPCBsよりも出生体重の減少に影響を及ぼすことが示された。胎盤にはAhRが発現しているので、TEF値が高いダイオキシン類異性体は母体－胎盤移行量が多いことが報告されている $ ^{22,23} $ 。一方、母体－胎児移行量はダイオキシン類異性体のTEF値に関係なく、PCDDsがPCDFsやPCBsよりも多い $ ^{22,23} $ 。これらの成績から、母体ダイオキシン類曝露によって児出生体重が減少する機序は、ダイオキシン類による胎盤障害というよりはむしろ母体から胎児へ移行したダイオキシン類のホルモン様作用などの直接的な影響である可能性が考えられた。興味深いことに、ラットではHxCDDはinsulin-like growth factor I (IGF-1)を抑制することによって体重減少作用を有することが報告されている $ ^{24} $ 。ヒトにおいては、臍帯血のIGF-1濃度は出生体重と正の相関を示し、女児の方が男児よりも臍帯血のIGF-1濃度は高く、性差があることが報告されている $ ^{25,26} $ 。これらの報告から、PCDDsによるIGF-1抑制作用がダイオキシン類による出生体重に及ぼす影響の性差に関わっている可能性が示唆された。

## ② 児の皮膚色素沈着、アレルギー疾患、甲状腺機能低下症に与える影響

カネミ油症発生後に油症患者64例より出生した児117例のなかで、皮膚色素沈着は10例(8.5%)、気管支喘息は11例(9.4%)、アトピ一性皮膚炎は16例(13.7%)、アレルギ一性鼻炎は11例(9.4%)、甲状腺機能低下症は1例(0.8%)に認められた。

## ②-1 児の皮膚色素沈着の有無と母体血中ダイオキシン類濃度との関連

カネミ油症患者より出生した児に皮膚色素沈着を認めた群(色素沈着群)と皮膚色素沈着を認めなかった群(非色素沈着群)の臨床像を表(2)-7に示す。両群間において油症曝露時年齢、血液検体採取時年齢と採取年に有意な差異はなかった。児の在胎週数、出生体重、性差、血液検体採取時年齢と採取年は両群間において有意な差異はなかったが、色素沈着群における出生年は非色素沈着群に比して有意に早かった(p=0.0020)。カネミ油症患者より出生した児の皮膚色素沈着は、油症発生後5年以内に多く認められることが報告されているので $ ^{8} $ 、カネミ油症発生後5年以内に出生した29例をサブグループとして解析を加えた。
に高値を示した。一方、カネミ油症発生後5年以内に出生したサブグループで検討してみると、母体出産時のtotal PCDD、total PCDF、total non-ortho PCBsおよびtotal TEQ平均濃度は両群間で有意な差異はなかった。異性体毎比較検討すると、1,2,3,6,7,8-HexaCDD濃度は色素沈着群の値(48.7 TEQ pg/g lipid)は非色素沈着群の値(27.3 TEQ pg/g lipid)に比して有意に高値を示した(p=0.0359)。

表(2)-8. 色素沈着群と非色素沈着群における母体出産時推定血中ダイオキシン類濃度

Variables	half life (years)	All subjects	Born within the first 5 years after exposure

$ ^{a} $ , Half-life data are from Masuda (2001). $ ^{b} $ , Half-life data are from Liem (1997). $ ^{c} $ , Mann-Whitney U-test.

Calculations were performed when the detection rate in the sample was $ >50\% $ .

DL, detection limit; NA, not applicable; CDD, chlorinated dibenzo-p-dioxins; CDF, chlorinated dibenzofurans; CB, chlorinated biphenyls.

Bold fonts show p < 0.05.

色素沈着群と非色素沈着群における児の血中ダイオキシン類濃度を表(2)-9に示す。児の血中totalPCDD、totalPCDF、totalnon-orthoPCBsおよびtotalTEQ平均濃度は色素沈着群と非色素沈着群との間に有意な差異はなかった。異性体毎に検討すると、測定が可能であった9異性体すべてにおいて平均濃度は両群間で有意な差異はなかった。一方、カネミ油症発生後5年以内に出生し、人工栄養で育てられた児、すなわち母乳を介するダイオキシン類移行のない児で検討してみると、
児の血中total PCDD、total PCDF、total non-ortho PCBsおよびtotal TEQ平均濃度は両群間で有意な差異はなかった。しかしながら、異性体毎に比較検討すると、1,2,3,6,7,8-HexaCDDは色素沈着群の値(2.49 TEQ pg/g lipid)は非色素沈着群の値(1.35 TEQ pg/g lipid)に比して有意に高値を示した(p=0.0233)。

カネミ油症患者より出生した色素沈着を伴う児、いわゆる胎児油症(Fetal Yusho disease)と血中ダイオキシン類濃度との関連についてはこれまで報告がなされていない。今回の検討により、胎児油症においては、母児双方の血中1,2,3,6,7,8-HexaCDD濃度が高値を示すことが分かった。ヘキサクロロシクロヘキサン（Hexachlorocyclohexane）を取り扱う化学工場の従業員を対象とした検討によれば、ざ瘡様発疹や色素沈着などの皮膚症状を伴った症例では血中1,2,3,6,7,8-HexaCDD濃度がダイオキシン類のなかで最も高値を示すことが報告されている $ ^{27} $ 。これらの成績から、1,2,3,6,7,8-HexaCDDはダイオキシン類曝露による皮膚症状をきたす主たる原因物質であることが示唆された。

表(2)-9. 色素沈着群と非色素沈着群における児の血中ダイオキシン類濃度

Variables	All subjects	Born within the first 5 years after exposure and formula-fed in infancy

DL, detection limit; NA, not applicable; CDD, chlorinated dibenzo-p-dioxins; CDF, chlorinated dibenzofurans; CB, chlorinated biphenyls. Bold fonts show p < 0.05.

$ ^{a} $ , Statistical comparisons were made with Mann-Whitney U-test when the detection rate in the sample was $ >50\% $ .
## ②-2 児のアレルギー疾患の有無と母体出産時血中ダイオキシン類濃度との関連

児のアレルギー疾患の有無と母体出産時血中ダイオキシン類濃度との関連を表(2)-10に示す。気管支喘息を伴った群における母体血中totalPCDDTEQ、totalPCDFTEQおよびtotalnon-orthoPCBTEQ濃度は254.1、151.1、46.0および23.2TEQpg/glipidで、気管支喘息を伴わない群の値(466.0、162.2、181.5および29.1TEQpg/glipid)と比して有意な差異はなかった。また、アトピ一性皮膚炎、アレルギー性鼻炎を認めた各群においても母体血中totalPCDDTEQ、totalPCDFTEQおよびtotalnon-orthoPCBTEQ濃度は各々認めなかった群に比して有意な差異はなかった。また、出産時母体血中ダイオキシン類推定濃度が10倍上昇した場合の児合併症の発症リスクは、気管支喘息、アトピ一性皮膚炎、アレルギー性鼻炎のすべてにおいてオッズ比は1以下であったが、有意な差異はなかった(表(2)-11)。これらの成績から、妊娠中の高濃度のダイオキシン類曝露では、児のアレルギー疾患の発症には影響を及ぼさないことが示唆された。

表(2)-10. 児のアレルギー疾患の有無と母体出産時血中ダイオキシン類濃度との関連

n	発症頻度	Total TEQ	Total PCDDs	Total PCDFs	Total non-ortho PCBs
median	Min	Max	P	median	Min	Max	P	median	Min	Max	P	median	Min	Max	P
喘息	あり	11	9.4%	254.1	13.9	1367.4	0.544	151.1	7.4	556.6	0.852	46.0	3.0	1050.4	0.262	23.2	2.7	105.6	0.563
なし	106	466.0	10.6	8926.9	162.2	5.5	1775.5	181.5	2.3	7155.5	29.1	2.4	184.2
アトピー性皮膚炎	あり	16	13.7%	331.1	13.9	2886.0	0.152	110.2	7.4	494.5	0.161	74.9	3.0	2356.2	0.152	24.2	2.7	40.4	0.179
なし	101	482.2	10.6	8926.9	169.9	5.5	1775.5	178.3	2.3	7155.5	29.8	2.4	184.2
アレルギー性鼻炎	あり	11	9.4%	68.4	13.9	1293.5	0.130	32.5	7.4	797.0	0.218	28.9	3.0	1050.4	0.063	11.2	2.7	74.2	0.089
なし	106	475.5	10.6	8926.9	162.2	5.5	1775.5	196.2	2.3	7155.5	30.1	2.4	184.2

Mann-Whitney 檢定

表(2)-11. 出産時母体血中ダイオキシン類濃度が10倍上昇した場合の児合併症の発症リスク

Total TEQ	Total PCDDs	Total PCDFs	Total coplanar PCBs
odds	95% CI	p	odds	95% CI	p	odds	95% CI	p	odds	95% CI	p
喘息	0.76	0.28	2.11	0.599	0.98	0.32	3.05	0.977	0.65	0.28	1.52	0.321	0.85	0.17	4.14	0.840
アトピ一性皮膚炎	0.59	0.24	1.48	0.261	0.54	0.19	1.49	0.232	0.63	0.30	1.34	0.234	0.49	0.12	2.00	0.318
アレルギ一性鼻炎	0.37	0.12	1.13	0.080	0.37	0.11	1.27	0.114	0.43	0.17	1.09	0.075	0.20	0.04	1.16	0.073

OR for 10-fold increase in lipid blood level (95% CI) adjusted for gestational age, maternal age at delivery, parity, smoking status during pregnancy, gender, birth weight and infant.

## ②-3 児の甲状腺機能と母体出産時血中ダイオキシン類濃度との関連

カネミ油症発生後に油症患者より出生した児117例のなかで、甲状腺機能低下症は1例(0.8%)のみであった。そこで、正常妊娠における母体血中ダイオキシン類濃度と臍帯血TSH濃度との関連について検討した。

正常妊娠における母体血中total PCDD TEQ、total PCDF TEQ、total non-ortho PCB TEQおよびtotal TEQ濃度は8.0 ± 5.0、3.4 ± 2.1、4.0 ± 2.4、15.4 ± 9.1 TEQ pg/g lipid（平均値
± 標準偏差)であった。また、臍帯血中total PCDD TEQ、total PCDF TEQ、total non-ortho PCB TEQおよびtotal TEQ濃度は3.9 ± 2.6、0.9 ± 0.6、1.1 ± 0.7、5.9 ± 3.6 TEQ pg/g lipid（平均値±標準偏差)であった。臍帯血TSH濃度は2.6 ± 1.6（範囲：1.04-6.99)であった。

母体血中ダイオキシン類濃度と臍帯血TSH濃度との相関を図(2)-3に示す。母体血中ダイオキシン類濃度と臍帯血TSH濃度との間に有意な相関はなかった(total PCDD TEQ $ \left[r^{2}=0.0422,\ p=0.4292\right] $ 、total PCDF TEQ $ \left[r^{2}=0.0049,\ p=0.7885\right] $ 、total non-ortho PCB TEQ $ \left[r^{2}=0.0030,\ p=0.8358\right] $ およびtotal TEQ $ \left[r^{2}=0.0201,\ p=0.5877\right] $ )。また、臍帯血中ダイオキシン類濃度と臍帯血TSH濃度との間に有意な相関はなかった(total PCDD TEQ $ \left[r^{2}=0.0025,\ p=0.8477\right] $ 、total PCDF TEQ $ \left[r^{2}=0.0001,\ p=0.9934\right] $ 、total non-ortho PCB TEQ $ \left[r^{2}=0.0006,\ p=0.9276\right] $ およびtotal TEQ $ \left[r^{2}=0.0010,\ p=0.9038\right] $ )。これらの成績から、妊娠中の高濃度のダイオキシン類曝露では、児の甲状腺機能には影響を及ぼさないことが示唆された。

図(2)-3. 母体血中ダイオキシン類濃度と臍帯血TSH濃度との相関

## ③ 児の性別に与える影響

母親油症曝露および父親油症曝露から出生した児（次世代）のsex ratio（男児出生割合）は各々0.501、0.505でgeneral populationの値(0.514)と比較して有意な差はなかった（表(2)-12）。母親油症曝露および父親油症曝露から出生した孫（次々世代）のsex ratio（男児出生割合）は各々0.470、0.489でgeneral populationの値(0.514)より低値を示したが有意な差はなかった。一方、20歳未満で母親が油症曝露した場合には、出生した児（次世代）のsex ratio（男児出生割合）は0.450と低い傾向(p=0.06)を示し、さらにこの次世代が母親となった場合の児（次々世代）のsex ratio（男児出生割合）は0.348と一般集団(0.514)と比較して有意に低値を示した。
表(2)-12. カネミ油症患者より出生した児のsex ratio（男児出生割合）（TSUKIMORI et al. Epidemiology 2012 $ ^{14} $ ）より引用）

Exposure Status	Generation (Parent)	No. Children	Sex Ratio (95% CI)	P $ ^{a} $
Exposed at any age
Maternal exposure	F $ _{1} $	373	0.501 (0.451-0.552)	0.62
F $ _{2} $	264	0.470 (0.409-0.530)	0.15
F $ _{2} $ (F $ _{1} $ mothers)	136	0.441 (0.358-0.525)	0.09
F $ _{2} $ (F $ _{1} $ fathers)	128	0.500 (0.413-0.587)	0.75
Paternal exposure	F $ _{1} $	313	0.505 (0.449-0.560)	0.74
F $ _{2} $	270	0.489 (0.429-0.549)	0.41
F $ _{2} $ (F $ _{1} $ mothers)	146	0.473 (0.392-0.554)	0.32
F $ _{2} $ (F $ _{1} $ fathers)	124	0.508 (0.420-0.596)	0.89
Exposed at age <20 years
Maternal exposure	F $ _{1} $	220	0.450 (0.384-0.516)	0.06
F $ _{2} $	70	0.443 (0.326-0.559)	0.23
F $ _{2} $ (F $ _{1} $ mothers)	46	0.348 (0.210-0.485)	0.02
F $ _{2} $ (F $ _{1} $ fathers)	24	0.625 (0.431-0.819)	0.28
Paternal exposure	F $ _{1} $	215	0.465 (0.398-0.532)	0.15
F $ _{2} $	79	0.532 (0.422-0.642)	0.75
F $ _{2} $ (F $ _{1} $ mothers)	55	0.491 (0.359-0.623)	0.73
F $ _{2} $ (F $ _{1} $ fathers)	24	0.625 (0.431-0.819)	0.28

これらの成績から高濃度のダイオキシン類を胎児期に曝露した場合には、次世代、次々世代において男児出生率が低下する傾向を示すこと、なかでも女系曝露では男児出生率が有意に低下することが明らかとなった。

受精時の母体の性ホルモン状態は児の性の決定に影響を及ぼすことが報告されている $ ^{28} $ 。すなわち、受精時に母体の高エストロゲン状態、高アンドロゲン状態では男児が増加する。ダイオキシン類は抗エストロゲン作用、抗アンドロゲン作用を有するとともに、卵巣のエストロゲン受容体のエピジェネティックな変化をきたし、継世代的な生殖機能の障害をきたすことが報告されている $ ^{29} $ 。これらの成績から、カネミ油症患者で観察された次世代、次々世代における男児出生率の低下には、ダイオキシン類の胎児期曝露によるエピジェネティックな遺伝子発現制御の破綻がひとつの要因となっている可能性が示唆された。

## ④ カネミ油症患者、正常妊娠および早産・胎児発育不全におけるダイオキシン類の母児間移行 ④-1 カネミ油症患者におけるダイオキシン類の母児間移行

人工栄養群における血中total PCDDs、total PCDFs、total coplanar PCBs のTEQ濃度(平均値)は母親では各々22.21、85.87、12.65 TEQ pg/g lipid、児では各々8.11、4.01、3.85 TEQ pg/g lipid であった(表(2)-13)。これら児の血中ダイオキシン類濃度は母親の値と比して有意に低値を示した。異性体毎にみると、12異性体のうち測定可能であった9異性体において児の値は母親の値と比して有意に低値を示した。なかでもカネミ油症患者に特徴的な2,3,4,7,8-PeCDF血中濃度は、児は3.11 TEQ pg/g lipidと母親の77.46 TEQ pg/g lipidと比して有意に低値を示した。
カネミ油症母児とgeneral populationにおける血中ダイオキシン類濃度を比較すると、両群ともに母親の血中total TEQ濃度、total PCDDsおよびtotal PCDFsのTEQ濃度は一般集団の値と比して有意に高値を示した(表(2)-17)。異性体毎にみると、両群ともに母親の血中1,2,3,7,8-PeCDD、1,2,3,6,7,8-HxCDD、1,2,3,4,6,7,8-HpCDD、OCDD、2,3,4,7,8-PeCDF、1,2,3,4,7,8-HxCDF、1,2,3,6,7,8-HxCDFおよび3,3',4,4',5,5'-HxCD#169)のTEQ濃度は、一般集団の値と比して有意に高値を示した。なかでも、カネミ油症の母親の2,3,4,7,8-PeCDF血中濃度は、一般集団の値(2.48TEQ pg/g lipid)の17～30倍高値を示した。一方、児の血中total TEQおよびtotal PCDF TEQ濃度は、両群ともに一般集団の値と比して有意な差はなかった。児の血中1,2,3,4,6,7,8-HpCDDおよびOCDD TEQ濃度は、両群ともに健常者の値と比して有意に高値を示した。血中2,3,4,7,8-PeCDF濃度については母乳栄養群の児の値は一般集団の値の1.5倍(0.5～6.5倍)高値を示したが、人工栄養群の児の値は有意な差はなかった。

表(2)-17．カネミ油症母児とgeneral populationにおける血中ダイオキシン類濃度の比較(TSUKIMORI et al. Chemosphere 2011 $ ^{15} $ )より引用)

Congeners	General population (n = 152)	Formula feeding	Breast feeding
Numbers detted	TEQ concentration (TEQ pg g $ ^{-1} $ lipid)	Mother p-value $ {}^{a} $	Child p-value $ {}^{a} $	Mother p-value $ {}^{a} $	Child p-value $ {}^{a} $
Mean	SD
2,3,7,8-TetraCDD	123	1.67	0.91	0.659	NA	0.734	0.056
1,2,3,7,8-PentaCDD	151	5.68	2.28	<0.001	0.112	<0.001	0.010 $ ^{b} $
1,2,3,4,7,8-HexaCDD	120	0.30	0.17	0.214	0.006 $ ^{b} $	0.943	0.024 $ ^{b} $
1,2,3,6,7,8-HexaCDD	152	2.05	0.96	<0.001	0.585	<0.001	0.694
1,2,3,7,8,9-HexaCDD	135	0.34	0.19	0.097	0.612	0.003	0.248
1,2,3,4,6,7,8-HeptaCDD	152	0.20	0.15	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001
OctaCDD	151	0.12	0.02	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001
2,3,7,8-TetraCDF	21	0.10	0.08	<0.001	0.096	0.029	0.142
1,2,3,7,8-PentaCDF	20	0.02	0.04	NA	NA	NA	NA
2,3,4,7,8-PentaCDF	152	2.48	1.33	<0.001	0.116	<0.001	0.010
1,2,3,4,7,8-HexaCDF	151	0.51	0.30	<0.001	0.010 $ ^{b} $	<0.001	0.033 $ ^{b} $
1,2,3,6,7,8-HexaCDF	151	0.43	0.20	<0.001	0.030 $ ^{b} $	<0.001	0.157
1,2,3,7,8,9-HexaCDF	0	0.10	NA	NA	NA	NA	NA
2,3,4,6,7,8-HexaCDF	109	0.21	0.16	NA	NA	NA	NA
1,2,3,4,6,7,8-HeptaCDF	63	0.03	0.04	0.654	0.563	0.979	0.412
1,2,3,4,7,8,9-HeptaCDF	10	0.01	0.00	NA	NA	NA	NA
OctaCDF	2	0.001	NA	NA	NA	NA	NA
3,3',4,4'-TetraCB(#77)	1	0.000	NA	NA	NA	NA	NA
3,4,4',5-TetraCB(#81)	58	0.000	0.00	NA	NA	NA	NA
3,3',4,4',5-PentaCB(#126)	131	7.49	7.71	0.708	0.039 $ ^{b} $	0.708	0.013 $ ^{b} $
3,3',4,4',5,5'-HexaCB(#169)	152	1.35	0.90	<0.001	0.205	<0.001	0.151
Total PCDDs TEQ	152	10.28	4.21	<0.001	0.082	<0.001	0.025 $ ^{b} $
Total PCDFs TEQ	152	3.90	2.77	<0.001	0.895	<0.001	0.301
Total coplanar PCBs TEQ	152	8.84	7.93	0.136	0.032 $ ^{b} $	0.502	0.010 $ ^{b} $
Total TEQ	152	23.02	12.91	<0.001	0.063	<0.001	0.069

Data for the general population are from Masuda (2005). NA, not applicable because many values were under the detection limit. Bold fonts show p < 0.05. CDD, chlorinated dibenzo-p-dioxins; CDF, chlorinated dibenzofurans; CB, chlorinated biphenyls.

$ ^{a} $ Mann–Whitney U-test.

$ ^{b} $ Significantly lower TEQ concentrations.

今回、カネミ油症患者より出生した児を栄養方法により母乳栄養群と人工栄養群の2群に分け、母児双方のダイオキシン類血中濃度について比較検討した。油症患者より児へのダイオキシン類の移行経路としては、人工栄養群では胎盤を介する移行、母乳栄養群では胎盤＋母乳を介する移行が考えられる。人工栄養群においては油症患者より出生した児におけるダイオキシン類の血中TEQ濃度は母親の値と比して有意に低値を示し、一般集団の値と有意な差はみられないこと、異性体の種類により母児間の血中濃度較差が異なることが分かった。これらの成績から高濃度の子宮内ダイオキシン類曝露においてもダイオキシン類の児への経胎盤移行は少なく、胎盤のバリア機
能が存在することが示唆された。

一方、母乳栄養群においては油症の原因物質である2,3,4,7,8-PeCDFの児血中TEQ濃度は人工栄養群の児ならびに一般集団の値と比して有意に高値を示した。カネミ油症患者(2名；1988年4月と1990年5月に検体採取)および9名の健常者の母乳中のPCDDs、PCDFs、Coplanar PCBs濃度の観察から、油症患者の母乳は健常者の母乳と比較してPCDDsレベルは2.2～3.5倍、Coplanar PCBsレベルは1.1～2.5倍であるが、PCDFsレベルは33～82倍、2,3,4,7,8-PeCDFレベルは36～88倍と顕著に高い値を示すことが報告されている $ ^{30} $ 。これらの成績から、油症患者より出生した児のなかで母乳栄養を行った児は出生後30数年経過した時点でも2,3,4,7,8-PeCDFは血中に高濃度に存在し、その曝露源としては母乳を介する母児間移行であることが示唆された。

## ④-2 正常妊娠におけるダイオキシン類の母児間移行

正常妊娠におけるtotal PCDD TEQ、total PCDF TEQおよびtotal non-ortho PCB TEQ濃度は、母体血で各々8.03、3.39、3.95 pg TEQ/g lipid、胎盤で8.78、3.61、0.87 pg TEQ/g lipid、膵帯血で4.33、1.25、1.08 pg TEQ/g lipidであった(表(2)-18)。これらの成績は、PCDDsおよびPCDFsのTEQ濃度は母体血、胎盤、膕帯血のなかで胎盤で最も高く、一方、non-ortho PCB TEQ濃度は胎盤において最も低いことを示した。異性体毎の検討では、胎盤の1,2,3,7,8-PeCDDと2,3,4,7,8-PeCDFのTEQ濃度は母体血の濃度と比して各々有意に高値を示し、胎盤のOCDDおよび3,3′,4,4′,5-PeCBのTEQ濃度は母体血、膕帯血の濃度と比して各々有意に低値を示した。このことは、ダイオキシン類異性体毎に母体血－胎盤－膕帯血の移行がそれぞれ異なることが示された。

ダイオキシン類濃度の胎盤－母体血比、膕帯血－胎盤比、膕帯血－母体血比を図(2)-4に示す。胎盤－母体血比においては、non-ortho PCBsの値(0.23)はPCDFs(1.18)およびPCDDs(1.05)の値と比して有意に低値を示した。膕帯血－胎盤比においては、non-ortho PCBsの値(1.21)はPCDFs(0.36)およびPCDDs(0.55)の値と比して有意に高値を示した。膕帯血－母体血比においてはPCDDsの値(0.55)はPCDFs(0.38)およびnon-ortho PCBs(0.25)の値と比して有意に低値を示した。

ダイオキシン類異性体毎の胎盤－母体血比、臍帯血－胎盤比、臍帯血－母体血比を図(2)-5に示す。1,2,3,7,8-PeCDDと2,3,4,7,8-PeCDFは胎盤－母体血比が1.0より大きい値を示し、OCDDは臍帯血－胎盤比が最も大きな値(3.83)を示した。臍帯血－母体血比においては、測定が可能であった16異性体すべてにおいて1.0以下の値を示した。

ダイオキシン類異性体毎の胎盤－母体血比、臍帯血－胎盤比、臍帯血－母体血比を基にしたクラスター解析の成績を図(2)-6に示す。ダイオキシン類異性体はつぎの3つのクラスターに分類された。1番目のクラスターは1,2,3,7,8-PeCDDと2,3,4,7,8-PeCDFで構成、2番目のクラスターはHxCDDs、HxCDFsやnon-ortho PCBsで構成、3番目のクラスターはOCDDのみで構成されていた。それぞれのクラスターを母体血－胎盤－臍帯血の濃度較差でみると、1番目のクラスターは胎盤＞母体血＞臍帯血の順、2番目のクラスターは母体血＞胎盤＞臍帯血の順、3番目のクラスターは母体血＞臍帯血＞胎盤の順で濃度が高かった。
図(2)-4. ダイオキシン類濃度の胎盤－母体血比、臍帯血－胎盤比、臍帯血－母体血比(TSUKIMORI et al. J Obstet Gynaecol Res 2012 $ ^{17} $ )より引用)

図(2)-5．ダイオキシン類異性体毎の胎盤－母体血比、臍帯血－胎盤比、臍帯血－母体血比(TSUKIMORI et al. J Obstet Gynaecol Res 2012 $ ^{17} $ )より引用)
図(2)-6. ダイオキシン類異性体の胎盤－母体血比、臍帯血－胎盤比、臍帯血－母体血比によるクラスター解析(TSUKIMORI et al. J Obstet Gynaecol Res 2012 $ ^{17} $ )より引用)

## ④−3 胎児発育不全におけるダイオキシン類の母児間移行

正常妊娠および胎児発育不全における母体血、胎盤、臍帯血のダイオキシン類濃度を表(2)-19に示す。胎児発育不全における母体血中total PCDDs、total PCDFsおよびtotal non-ortho PCBs濃度は、各々5.14、2.03および2.88で、正常妊娠の値(各々8.29、3.38および4.14)と比して有意な差はなかった。また、胎児発育不全における胎盤および臍帯血のこれらダイオキシン類濃度も正常妊娠の値と比して有意な差はなかった。一方、ダイオキシン類の臍帯血－母体血比で検討すると、胎児発育不全ではtotal PCDDsは1.81、total PCDFsは0.50、total dioxinsは0.84で、正常妊娠の値(各々0.48、0.30および0.38)と比して有意に高値を示した。ダイオキシン類の胎盤－母体血比においては、正常妊娠と胎児発育不全の両群間に有意な差異はなかった。

これらの成績から、胎児発育不全では、正常妊娠と比してダイオキシン類の母体から胎児への移行が亢進することが示された。今回の検討では、胎盤機能不全によると考えられる胎児発育不全を対象に用いたので、ダイオキシン類の母体から胎児への移行が亢進する機序としては、胎盤機能不全に伴う胎盤バリア機能の破綻が関与していることが示唆された。
表(2)-19. 正常妊娠および胎児発育不全における母体血、胎盤、臍帯血のダイオキシン類濃度

Samples	Dixon concentration (pg-TEQ/g)	p
Normal	FGR
mean	SD	mean	SD
Maternal blood
Total PCDDs	8.29	5.34	5.14	3.79	0.178
Total PCDFs	3.38	2.32	2.03	1.14	0.126
Total non-ortho PCBs	4.14	2.59	2.88	0.90	0.302
Total dioxins	15.81	9.88	9.33	5.38	0.066
Cord blood
Total PCDDs	3.93	2.73	4.84	2.37	0.225
Total PCDFs	0.88	0.62	0.97	0.56	0.598
Total non-ortho PCBs	1.07	0.78	0.95	0.42	0.916
Total dioxins	5.88	3.82	6.77	2.57	0.268
Placenta
Total PCDDs	8.66	5.34	7.36	4.46	0.531
Total PCDFs	3.36	2.03	3.31	2.27	0.698
Total non-ortho PCBs	0.87	0.54	0.90	0.49	0.788
Total dioxins	12.89	7.88	11.57	7.14	0.655
Cord/Maternal blood ratio
Total PCDDs	0.48	0.17	1.81	2.47	0.012
Total PCDFs	0.30	0.19	0.50	0.25	0.014
Total non-ortho PCBs	0.26	0.06	0.31	0.10	0.376
Total dioxins	0.38	0.09	0.84	0.45	0.004
Placenta/Maternal blood ratio
Total PCDDs	1.16	0.47	2.83	4.69	0.916
Total PCDFs	1.17	0.50	1.43	0.53	0.341
Total non-ortho PCBs	0.23	0.05	0.29	0.08	0.176
Total dioxins	0.87	0.25	1.12	0.51	0.245

## 5 ．本研究により得られた成果

## （1） 科学的意義

高濃度ダイオキシン類曝露によるカネミ油症患者では、母体血中PCDDs、PCDFsおよびnon-ortho PCBs濃度は児の出生体重の減少と相関することが分かった。このダイオキシン類による出生体重への影響は、異性体の有するAhRとの親和性、すなわちTEFとは関係なく、母体血中PCDDs、なかでもHxCDDsの濃度に関連し、また男児の方が女児より影響を受けやすいことが分かった。さらに、カネミ油症患者より出生した児のなかで、皮膚色素沈着を発症した群では母体血中ダイオキシン類濃度が高く、一方、アレルギー疾患や甲状腺機能低下症の有無による母体血中ダイオキシン類濃度の差異は認めないことが分かった。加えて、カネミ油症患者の女系の2世、3世では男児出生率が低下することが分かった。これらの成績から、母体の高濃度のダイオキシン類曝露による児の健康影響としては、出生体重の減少、皮膚色素沈着、男児出生率の低下が示された。また、これらダイオキシン類曝露による児への健康影響は、男児の方が女児より影響を受けやすいこと、次々世代にも影響、すなわち継世代的な影響があることが示された。さらに、ダイオキシン類の母児間移行に関する観察から、母体から児へのダイオキシン類の移行はAhRとの親和性とは関係なく、PCDDs、なかでもOCDDが移行しやすいこと、カネミ油症患者ではダイオキシン類の児への移行
量は少なく、児の血中ダイオキシン類濃度は一般集団と差異はないことが分かった。これらの成績から、高濃度のダイオキシン類曝露による児への健康影響の発現には、胎盤を介して児に移行したダイオキシン類の量的な問題ばかりでなく、ダイオキシン受容体を介する細胞内毒性シグナル伝達機構の個体差（遺伝子多型）やエピジェネティックな遺伝子発現の制御などが関与することが考えられた。これら高濃度のダイオキシン類に曝露した群における次世代への健康影響の観察は、一般集団におけるダイオキシン類曝露による次世代への健康影響を明らかにするうえで重要な基礎資料となるものと考えられる。

## （２）環境政策への貢献

ダイオキシン類の胎児発育に及ぼす影響における性差の機序やダイオキシン類による胎児発育抑制の発現機序を明らかにすることは、ダイオキシン類による児への健康影響を評価するためのひとつの指標となり、ダイオキシン類に関する環境政策への根拠を提供することに繋がるものと思われる。

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