唐氏綜合症

唐氏綜合症（、）也稱為 21 - 三體綜合徵，是由於存在額外的第三條 21 號染色體（正常為兩條）或其一部分而引起的一種遺傳性疾病，。它通常伴隨身體發育遲緩、輕度至中度智力障礙和典型的面部特徵。患有唐氏綜合徵的年輕人的平均智商為 50，相當於 8-9 歲兒童的心智慧力，但具體情況差異很大。

受影響個體的父母通常基因正常。其發病機率在母親為 20 歲時不到 0.1%，但 45 歲時增加到 3%，且容易在幼年時夭折。一般認為額外的染色體是偶然出現的，沒有已知的行為活動或環境因素會改變其出現率。唐氏綜合徵可以在懷孕期間透過產前篩查然後進行診斷測試來識別，或者在出生後透過直接觀察和基因檢測來識別。自從引入篩查以來，唐氏綜合徵的妊娠通常會被終止。

唐氏綜合徵無法治癒。教育和適當的護理已被證明可以提高生活質量。一些患有唐氏綜合徵的兒童在典型的學校課程中接受教育，而另一些則需要更專業的教育。一些患有唐氏綜合徵的人從高中畢業，還有少數接受了高等教育。在成年期，美國約有 20% 的患者以某種身份從事有償工作，其中許多人需要有庇護的工作環境。通常需要在財務和法律事務方面的支援。在有適當醫療保健的發達國家，患者預期壽命約為 50 至 60 歲。患者應當定期篩查唐氏綜合徵中常見的健康問題。

唐氏綜合徵是人類最常見的染色體異常和出生缺陷之一，每年出生的嬰兒中約有千分之一發生。2015 年，全球有 540 萬人患有唐氏綜合徵，27,000 人死亡，低於 1990 年的 43,000 人。唐氏綜合徵以英國醫生約翰・蘭登・唐的名字命名，他在 1866 年充分描述了這種綜合徵。法國精神病學家讓 - 艾蒂安・多米尼克・埃斯基羅爾（Jean-Étienne Dominique Esquirol）在 1838 年和法國醫生在 1844 年對這種情況的某些方面進行了較早的描述，其遺傳病理機轉則到 1959 年才闡明。

體徵和症狀

患有唐氏綜合症的人幾乎皆有身體和智力殘疾。作為成年人，他們的心智慧力通常與 8 歲或 9 歲兒童相似。他們通常還具有較差的免疫功能，並且通常在較晚的年齡達到發育里程碑。他們患許多其他健康問題的風險增加，包括先天性心臟病、癲癇、白血病、甲狀腺疾病和精神障礙。

1.1 身體

患有唐氏綜合症的人可能具有以下部分或全部身體特徵：下巴小、眼睛傾斜、肌肉張力差、鼻樑扁平、手掌有一條摺痕，以及由於嘴巴小而舌頭相對較大而導致舌頭突出。氣道變化導致大約一半的唐氏綜合症患者出現阻塞性睡眠呼吸暫停。其他常見的特徵包括：扁平而寬的臉、短的脖子、過度的關節靈活性、大腳趾和第二腳趾之間的額外空間、指尖上的異常圖案和短手指。約 20% 的人會出現寰樞關節的不穩定性，並可能導致 1-2% 的脊髓損傷。多達三分之一的唐氏綜合症患者可能會在沒有創傷的情況下發生髖關節脫位。身高增長較慢，導致成年人往往身材矮小 —— 男性的平均身高為 154 釐米（5 英尺 1 英寸），女性為 142 釐米（4 英尺 8 英寸）。隨著年齡的增長，患有唐氏綜合症的人患肥胖症的風險增加。生長圖表是專門為患有唐氏綜合症的兒童開發的。

1.2 神經

唐氏綜合症導致大約三分之一的智力殘疾病例，許多患者在成長期間皆未能達到發育里程碑。正常來說，嬰幼兒通常會在約 5 個月大時學會爬行，約 14 個月大時開始學會獨立行走。而患者則通常直到 8 個月大時才學會爬行，21 個月大時才學會獨立行走。

大多數患有唐氏綜合症的人有輕度（智商：50-69）或中度（智商：35-50）智力障礙，有些人有嚴重（智商：20-35）困難。患有嵌合型唐氏綜合症的人的智商分數通常比這高 10-30 分。隨著年齡的增長，唐氏綜合症患者的表現通常比同齡人差。

通常，患有唐氏綜合症的人對語言的理解比說話的能力更好。10% 到 45% 的人或口吃，或說話快速且不規則，難以理解。到了 30 歲以後，有些人可能會失去說話的能力。

他們通常在社交技能方面做得很好。行為問題通常不像其他與智力殘疾相關的綜合徵那樣嚴重。在患有唐氏綜合症的兒童中，近 30% 發生精神疾病，5-10% 發生自閉症。患有唐氏綜合症的人會經歷各種各樣的情緒。雖然患有唐氏綜合症的人通常很快樂，但抑鬱和焦慮的症狀可能會在成年早期出現。

患者癲癇發作的風險較一般人高，約有 5-10% 的兒童和高達 50% 的成人有此一方面的問題。這包括增加稱為嬰兒痙攣的特定型別癲癇發作的風險。許多（15%）活了 40 年或更長時間的唐氏綜合徵患者通常會患上阿爾茨海默症。年滿 60 歲的唐氏綜合徵患者中，50-70% 的患者患有這種疾病。

1.3 感官

超過一半的唐氏綜合症患者會出現聽力和視力障礙。視力問題發生在 38% 到 80% 的患者上。20% 到 50% 的人患有斜視，兩隻眼睛不會一起移動。白內障（眼睛晶狀體混濁）發生率為 15%，並且可能在出生時出現。圓錐角膜（一種薄的錐形角膜）和青光眼（眼壓升高）也更常見，需要佩戴眼鏡或隱形眼鏡的屈光不正也是如此。38% 至 85% 的個體存在布魯什菲爾德斑（虹膜外部的白色或灰色 / 棕色小斑點）。

50-90% 的唐氏綜合症兒童存在聽力問題。通常是 50% 至 70% 發生滲出的中耳炎和 40% 至 60% 發生慢性耳部感染的結果。耳部感染通常始於出生後的第一年，部分原因是咽鼓管功能不佳。由於外耳道阻塞，過多的耳垢也會導致聽力損失。即使是輕微程度的聽力損失也會對言語、語言理解和學業產生負面影響。重要的是排除聽力損失是社交和認知惡化的一個因素。與年齡相關的感覺神經型聽力損失發生在更早的年齡，並影響 10-70% 的唐氏綜合症患者。

1.4 心臟

唐氏綜合症新生兒的先天性心臟病發病率約為 40%。在心臟病患者中，約 80% 有房室間隔缺損或室間隔缺損，前者更為常見。隨著人們年齡的增長，二尖瓣問題變得普遍，即使是那些出生時沒有心臟問題的人。其他可能出現的問題包括法洛四聯症和動脈導管未閉。患有唐氏綜合症的人動脈硬化的風險較低。

1.5 癌症

雖然唐氏綜合症的總體癌症風險沒有改變，但睪丸癌和某些血癌的風險增加，包括急性淋巴細胞白血病（ALL） 和急性巨核細胞白血病（AMKL），而其他非血癌的風險降低 。據信患有唐氏綜合症的人患生殖細胞癌症的風險增加，無論這些癌症是血液相關還是非血液相關。

1.5.1 血癌

白血病在唐氏綜合症兒童中的發病率高出 10 到 15 倍。尤其是急性淋巴細胞白血病（ALL）的發病率高出 20 倍，而急性巨核細胞白血病（AMKL）的發病率則高出 500 倍。急性巨核細胞白血病是巨核細胞的白血病，巨核細胞是形成血小板的前體細胞。唐氏綜合徵中的急性淋巴細胞白血病佔所有兒童 ALL 病例的 1-3%。它最常發生在 9 歲以上或白細胞計數大於 50,000/μL 的人群中，而在一歲以下的人群中很少見。 唐氏綜合症中的 ALL 往往比沒有唐氏綜合症的人的其他 ALL 病例的結果更差。

在唐氏綜合徵中，AMKL 通常先於短暫性骨髓增殖性疾病（TMD），這是一種血細胞生成障礙，其中 GATA1 基因突變的非癌性巨核細胞在妊娠後期迅速分裂。3-10% 的唐氏嬰兒受到影響。雖然它通常在出生後三個月內自發消退，但它會導致嚴重的血液、肝臟或其他併發症。在大約 10% 的病例中，TMD 在其解決後的三個月至五年內進展為 AMKL。

1.5.2 非血癌

患有唐氏綜合症的人患所有主要實體癌的風險較低，包括肺癌、乳腺癌和宮頸癌，其中 50 歲或以上的人的相對發病率最低。這種低風險被認為是由於 21 號染色體上存在的腫瘤抑制基因的表達增加。睪丸生殖細胞癌是例外，它在唐氏綜合症中的發病率較高。

1.6 內分泌

20-50% 的唐氏綜合症患者會出現甲狀腺問題。甲狀腺功能低下是最常見的形式，發生在幾乎一半的人身上。甲狀腺問題可能是由於出生時甲狀腺功能不佳或無功能（稱為先天性甲狀腺功能減退症），發生率為 1%，或者可能由於免疫系統對甲狀腺的攻擊導致格雷夫斯病或自身免疫性甲狀腺功能減退症而在以後發展。1 型糖尿病也更常見。

1.7 胃腸道

近一半患有唐氏綜合症的人會出現便秘，並可能導致行為改變。一個潛在的原因是先天性巨結腸，發生率為 2-15%，由於缺乏控制結腸的神經細胞所致。其他常見的先天性問題包括十二指腸閉鎖、幽門狹窄、梅克爾憩室和肛門閉鎖。乳糜瀉影響約 7-20%，胃食管反流病也更常見。

1.8 牙齒

患有唐氏綜合症的人往往更容易患牙齦炎以及早期嚴重的牙周病、壞死性潰瘍性牙齦炎和早期牙齒脫落，尤其是下前牙。雖然牙菌斑和口腔衛生差是促成因素，但這些牙周病的嚴重程度不能僅由外部因素來解釋。研究表明，嚴重程度可能是免疫系統減弱的結果。免疫系統減弱也導致口腔中酵母菌感染的發生率增加（白色念珠菌）。

分類

唐氏綜合徵依據發病機制分為三種類型：

標準型：是最常見的型別，佔絕大多數病例。患者的體細胞中有 47 條染色體，比正常人多一條 21 號染色體。
易位型：約佔所有病例的 2.5% 至 5%。患者的體細胞中雖然有 46 條染色體，但 21 號染色體的長臂與另一條染色體（通常是 14 號染色體）的長臂發生了易位，形成所謂的羅伯遜易位，又稱為著絲粒融合。
嵌合體型：患者體內同時存在正常細胞和 21 - 三體細胞，其臨床表現取決於三體細胞的比例，比例越高，症狀越明顯。

流行病學

唐氏綜合症是人類最常見的染色體異常。在全球範圍內，截至 2010 年，每 1000 名新生兒中約有 1 人患有唐氏綜合症，並導致約 17,000 人死亡。在不允許墮胎的國家以及在更晚懷孕更常見的國家，更多的孩子出生時患有唐氏綜合症。在美國，每 1000 名活產嬰兒中約有 1.4 人受到影響，在挪威，每 1000 名活產嬰兒中約有 1.1 人受到影響。在 1950 年代，在美國，每 1000 名活產中有 2 名發生這種情況，此後由於產前篩查和墮胎而有所下降。患有唐氏綜合症的懷孕人數是自然流產的兩倍多。它是所有先天性疾病中 8% 的病因。

母親的年齡會影響唐氏綜合症懷孕的機率。20 歲時，機率為 1441 分之一；在 30 歲時，機率為 959 分之一；40 歲時，機率為 84 分之一；在 50 歲時，機率為 44 分之一。雖然機率隨著母親年齡的增加而增加，但 70% 的唐氏綜合症患兒是 35 歲及以下的女性所生，因為年輕的人有更多的孩子。父親年齡較大也是 35 歲以上女性的風險因素，但在 35 歲以下女性中則不然，這可能部分解釋了隨著女性年齡的增長風險增加的原因。

預期壽命

2015 年的一項研究發現，唐氏綜合症患者的預期壽命因種族而異。但是，一般來說，唐氏綜合症患者的平均壽命超過 60 歲，並且還在不斷攀升。

產前篩查及診斷

5.1 產前篩查

產前篩查旨在透過一系列非侵入性檢測方法，對孕婦是否懷有唐氏綜合徵胎兒的可能性進行初步的風險評估，以決定是否需要進一步進行產前診斷。

5.1.1 血清學篩查

血清學篩查是唐氏綜合徵產前篩查中最常用的方法之一，透過在妊娠期採集孕婦空腹外周血，測定特定生化指標的含量，結合孕婦的年齡、體重和胎次等因素進行風險判斷。血清學篩查的指標包括妊娠相關血漿蛋白 A（PAPP-A）、甲胎蛋白（AFP）、遊離 -β 亞基 - 促絨毛膜性腺激素（free β-HCG）、遊離雌三醇（uE3）、抑制素 - A（Inhibin A）、解整合素 - 金屬蛋白酶 12（ADAM12）以及胎盤生長因子（PLGF）等。根據篩查指標的不同，血清學篩查可以分為：

早期二聯篩查：通常在妊娠 10 至 14 周進行，檢測 PAPP-A 和 free β-HCG。研究發現，唐氏綜合徵胎兒的 PAPP-A 水平較低，而 free β-HCG 水平較高。雖然早期二聯篩查的檢出率約為 60%，但假陽性率較高，存在漏診及誤診的風險。
三聯篩查：妊娠 15 至 22 周進行，增加了 AFP 和 uE3 的檢測。唐氏綜合徵胎兒的 AFP 和 uE3 水平偏低。三聯篩查的檢出率為 70% 至 78%，假陽性率為 5%。
四聯篩查：在三聯篩查的基礎上增加 Inhibin A 的檢測，能夠將檢出率提高至 80% 以上，且假陽性率保持穩定。

5.1.2 超聲軟指標篩查

超聲軟指標篩查透過檢測胎兒在形態和結構上的異常，特別是頸項透明層厚度（NT）和鼻骨發育情況來評估唐氏綜合徵的風險。唐氏綜合徵胎兒的 NT 厚度通常大於 3 毫米，而正常胎兒小於 2.5 毫米。鼻骨缺失或發育異常的胎兒中，唐氏綜合徵的檢出率較高，可達 89.6%。結合超聲檢測胎兒的面部特徵和 “腦角” 角度，篩查的預測準確率可以達到更高。

5.1.3 整合篩查

整合篩查結合了超聲篩查和血清學篩查的優點，可以在提高唐氏綜合徵檢出率的同時降低假陽性率。

5.1.4 產前無創篩查

產前無創篩查（NIPT） 主要基於母體血漿中胎兒遊離 DNA（cffDNA）的檢測。透過高通量 DNA 測序技術（NGS）檢測 cffDNA 片段的相對丰度，可以判斷胎兒是否存在 21 號染色體異常。NIPT 的準確性受胎兒 DNA 含量）、母體體重、妊娠方式等因素影響，因此其檢測時間通常選擇在妊娠 10 至 16 周之間，已成為高風險孕婦的常規篩查手段。

5.2 產前診斷

在產前篩查顯示出異常風險後，醫務人員通常會採用絨毛活檢、羊水穿刺和臍帶穿刺等侵入性方法對胎兒進行更為精確的檢測，以確認是否患有唐氏綜合徵，並在獲得樣本後，進行檢測分析。這些診斷方法雖然能夠提供準確的結果，但也有 0.5% 至 1% 的流產風險，並給孕婦帶來痛苦。

5.2.1 核型分析

核型分析是目前唐氏綜合徵診斷的 “金標準”，也是最終確認診斷的常用方法。當孕婦在產前篩查中被認定為高風險時，醫生通常會透過穿刺手術獲取胎兒的羊水細胞，隨後進行細胞培養以觀察染色體的數目和形態。該方法可以直觀地檢測到整個染色體組的異常，是臨床診斷的重要依據。核型分析的解析度相對較低，通常只能檢測到大於 5 Mb 的染色體片段，對於微重複或微缺失的異常無法觀測。此外，該方法耗時較長，對操作技術要求較高。

5.2.2 熒光原位雜交技術

熒光原位雜交技術（Fluorescence in Situ Hybridization, FISH）是一種透過 DNA 探針與目標序列互補配對，並結合熒游標記進行唐氏綜合徵診斷的方法。該技術無需細胞培養，整個檢測過程可以在數小時內完成，且解析度較高，能夠檢測到≥300 kb 的染色體異常片段。然而 FISH 技術只能檢測特定的序列，且無法判斷染色體的結構異常。

5.2.3 染色體微陣列分析

染色體微陣列分析（Chromosomal Microarray Analysis, CMA）包括比較基因組雜交微陣列（aCGH）和單核苷酸多型性微陣列（SNP array），主要用於全基因組層面的分析，能夠檢測出染色體的微重複和微缺失。aCGH 透過對待檢 DNA 和參考 DNA 進行熒光染色，然後混合與探針雜交，最後透過熒光訊號強度對比分析基因組的異常。SNP array 解析度更高，能夠檢測基因組中單個鹼基的變化。CMA 具有高通量和高解析度的特點，但其依賴參考基因組，若待測基因組與參考基因組存在顯著差異，可能導致錯誤結果。

5.2.4 光學基因組圖譜技術

光學基因組圖譜技術（Optical Genome Mapping, OGM）透過提取長鏈染色體 DNA，並對特定重複序列進行熒游標記，利用晶片的奈米孔通道拉直 DNA 分子後進行高解析度熒光成像。與傳統的核型分析和 FISH 相比，OGM 能夠檢測到更小的結構變異，極大地提高了檢測精度。

歷史

英國醫生約翰蘭登唐在 1862 年首次描述了唐氏綜合症，認為它是一種獨特的精神殘疾型別，並在 1866 年更廣泛發表的報告中再次描述。Édouard Séguin 於 1844 年將其描述為與呆小病不同。到了 20 世紀，唐氏綜合症已成為最容易辨認的精神殘疾形式。

在古代，許多殘疾嬰兒或被殺害，或被遺棄。2020 年 6 月，在愛爾蘭 Poulnabrone dolmen 埋葬於公元前 3200 年前的一名嬰兒的基因組證據中發現了最早的唐氏綜合症病例。研究人員認為，許多歷史藝術品都描繪了唐氏綜合症，包括來自當今哥倫比亞和厄瓜多的前哥倫布時期 Tumaco-La Tolita 文化的陶器，以及 16 世紀的畫作《基督之子的崇拜》。

在 20 世紀，許多患有唐氏綜合症的人被收容，很少有相關的醫療問題得到解決，大多數人在嬰兒期或成年早期死亡。隨著優生學運動的興起，美國當時的 48 個州中有 33 個州和幾個國家開始對患有唐氏綜合症和相當程度的殘疾的人實施強制絕育計劃。納粹德國的行動 T4 公開了一項系統性非自願安樂死計劃。

隨著 1950 年代核型技術的發現，識別染色體數目或形狀的異常成為可能。1959 年，Jérôme Lejeune 報道了唐氏綜合症是由一條額外的染色體引起的。然而，Lejeune 對這一發現的主張一直存在爭議，2014 年，法國人類遺傳學聯合會科學委員會一致將大獎授予他的同事 Marthe Gautier，以表彰她在這一發現中的作用。這一發現發生在法國巴黎 Hôpital Trousseau 的 Raymond Turpin 實驗室。Jérôme Lejeune 和 Marthe Gautier 都是他的學生。

由於這一發現，這種情況被稱為 21 三體。甚至在發現其原因之前就已經注意到所有種族中都存在這種綜合症，它與高齡產婦的關係以及它的複發率很低。醫學文獻認為它是由尚未確定的遺傳因素的組合引起的。其他理論集中在出生時遭受的傷害。

醫學倫理

日本根據《母體保護法》規定，不認可由於胎兒的問題而進行的人工墮胎。但是相關條文又說明「繼續妊娠或分娩會在身體或經濟理由上對母體健康造成顯著的傷害」或者「對母體來說構成極大的精神問題」或者「由於精神問題對母體構成了極大的健康障礙」的情況下，妊娠未滿 22 周前可以人工墮胎。但是墮胎的必要性需要指定醫生的確認，能夠進行的醫療機構也有指定。自 2013 年 4 月起至 2014 年 4 月對日本的 7740 位孕婦進行的產前檢查中，有 113 位從羊水檢查中得出有染色體病症，其中 70 人判定為唐氏症候群。最後 110 位孕婦決定墮胎，2 位流產，只有 1 位孕婦選擇誕下患唐氏症候群的胎兒。

根據反墮胎人士提供的統計資料，在美國，百分之 60 以上被診斷患有唐氏綜合症的胎兒被墮掉。有些反墮胎人士把針對這些胎兒的墮胎手術與 “” 相提並論，認為這是在草菅人命。他們指出，唐氏綜合症患者同樣有生存的權利，而且有能力對社會做出美好的貢獻。2017 年底，美國俄亥俄州透過一項法案，並由該州州長簽署成為法律，禁止基於唐氏綜合症而進行的墮胎。但是，一位聯邦法官以該法律侵犯墮胎的憲法權利為由，暫時禁止該項法律實施。2018 年 4 月 16 日，美國賓夕法尼亞州眾議院以 139 票對 56 票的多數透過一項法案，禁止對被診斷患有唐氏綜合症的胎兒進行墮胎手術。