視網膜母細胞瘤

視網膜母細胞瘤 (Retinoblastoma)，簡稱 Rb，是一種傳播迅速的癌症。這種癌症發展於視網膜之上。在當今世界中，視網膜母細胞瘤是治癒率最高的癌症之一，95-98% 的患病兒童能夠康復，並且超過 90% 的患者能存活至成年以後。

早期症狀為瞳孔部出現 “貓眼” 狀黃光反射；腫瘤組織常沿著視神經顱內或透過鞏膜向眼球外蔓延，晚期常向遠處轉移。一般確診後應手術治療或放射治療。

分類

視網膜母細胞瘤分為兩類：可遺傳型和不可遺傳型（儘管所有的癌症都被認為是在基因層面發生了突變，但這並不能說明所有的癌症都是可遺傳的）。大約有 55% 的患兒是不可遺傳型。許多家庭並沒有相關病史，因此這些家庭中的患兒被標記為 “隨機性的”，但是這也不能夠說明就一定是不可遺傳型的。

有三分之二的病例只有一隻眼睛患該腫瘤（單側視網膜母細胞瘤），剩下的三分之一則雙眼均患此病（雙側視網膜母細胞瘤），每一隻眼睛內的腫瘤大小差別較大。在某些情況下，患兒的松果體也會受到侵染，進而形成三側性視網膜母細胞瘤（TRB）。在進行治療時，腫瘤的大小、位置以及數量都必須納入考慮範疇。

病症

視網膜母細胞瘤最主要也是最顯著的病症就是瞳孔的不正常外觀，表現為白瞳，俗稱 “貓眼症”。其他病症還包括視力下降、青光眼、紅眼以及發育遲緩。有一些患兒會產生斜視，包括內斜視和外斜視。視網膜母細胞瘤在發展中國家表現為晚期疾病，典型症狀可見患者眼球的增大。

腫瘤的位置會有很大不同，因此腫瘤被觀察的難易程度也有所不同，腫瘤有可能透過使用檢眼鏡進行簡單的簡單檢查，透過對瞳孔進行觀察，就可以被觀察到。一般確診的診斷都需要在麻醉狀態下進行檢查（EUA）。僅憑 “白瞳” 症狀並不能確診視網膜母細胞瘤，因為還有可能是由光的反射或者是外層滲出性視網膜病變等疾病造成的。

在一張照片中，由於攝影問題造成的紅眼現象，如果該現象只在一隻眼睛中出現，則有可能會是視網膜母細胞瘤造成的。一般認為更為清晰的症狀是貓眼和白瞳。

發病頻率與流行病學資料

視網膜母細胞瘤是一種較為罕見的疾病，一般在 15000 名新生兒中有 1 人罹患此病，但該病確實最常見的遺傳性幼兒惡性腫瘤。在英國，每年大約會有 40 到 50 名患者被查出此病。在香港，2009 至 2012 年間，每年新增病例平均為六宗。

大部分患兒在 5 歲之前即被確診，在英國，雙側視網膜母細胞瘤的平均確診年齡為 9 個月，而單側視網膜母細胞瘤的確診年齡的高峰在 24 到 30 個月之間。

透過流行病學調查，在發展中國家視網膜母細胞癌的發病率較高，特別是美洲中部與南部地區的國家。下表列出了在一些國家和地區的視網膜母細胞瘤的發病率：

在發展中國家具有更高發病率的這一現象尚沒有明確的解釋，有可能與發展中國家低下的經濟地位有關。可能存在的因素有：孕婦在懷孕期間缺乏葉酸或感染人類乳突病毒（HPV）等。

在亞洲地區，視網膜母細胞瘤的發病率也逐漸上升，這一現象已經被更多人重視，但是延誤最佳治療時間的事情依舊經常發生。在 1987 到 2006 年的中國北京同仁醫院的病歷檔案中，有 572 位視網膜母細胞瘤患兒登記在冊，經過統計其中有 337 位（59%）的患兒存在兩個月的診斷延誤，還有 98 位患兒甚至在出現相關症狀後 6 個月後才前來就診。

致病機理

視網膜母細胞瘤的發病是由於視網膜母細胞瘤基因的失活引起的。視網膜母細胞瘤基因是人類發現的第一種抑癌基因，其蛋白質產物在人體內發揮著例如調節分化、轉錄、細胞週期等重要的作用。

RB 基因與其蛋白表達物的失活會導致細胞分裂不受控制地、非正常地增長而發生永生化（immortalization），最終引發腫瘤。這種基因失活可能是因為其缺失、突變或者不表達。對於家族遺傳性患者，其出生前生殖細胞中 RB 基因已經發生過一次突變，在還有一個正常的等位基因沒有發生突變的情況下，該等位基因通常會由於偶然的原因失活而不被表達，發生雜合性丟失（LOH, Lost of Zygosity）進而引發癌症。而對於非家族性遺傳患者而言，需要發生兩次突變才會發病，這種機率相對較低。其它的突變型別包括：無功能突變（Null allele）、啟動子突變等。

從蛋白水平來說，正常細胞中具有活性的 RB 蛋白（pRB）在細胞中保持著低磷酸化或無磷酸化的狀態，它與細胞週期調節因子 E2F 結合，抑制 E2F 的活性從而抑制了 G1 期到 S 期的進行，也就抑制了轉錄活性。實驗證明 pRB 的失活會使其無法與 E2F 結合，因此活化的 E2F 就會促進 G1/S 細胞週期的進行。

RB 蛋白的失活途徑有以下幾種：

基因突變導致 RB 蛋白失活。
細胞週期調節蛋白 Cyclin-D 與 Cdk4（Cyclin-dependent kinase 4，細胞週期蛋白依賴激酶 4）、Cdk6 結合形成的活性物質可以使 pRB 被磷酸化進而失活
一些病毒蛋白如腺病毒 E1A 蛋白、SV40T 癌病毒蛋白、乳頭狀病毒 HPV16 E7 蛋白等可以與 pRB 上的特異性結合位點 “口袋區（Pocket region）” 進行結合，導致 E2F 無法在此區域與 RB 蛋白結合，引起蛋白功能的失效
RB 蛋白在某些情況下不僅僅失活，2005 年的一份文獻顯示在人體內的 MDM2 蛋白在過度表達的情況下會使 pRB 透過蛋白酶體介導的途徑被降解，使 pRB 無法發揮其應有的功能。

診斷

視網膜母細胞瘤的診斷應該在新生兒出生 3 個月內就進行，診斷內容主要包括：

紅色反射檢查：該項檢查應在暗室中進行，用光線照射眼睛後應見橘紅色眼底，即為正常視網膜顏色。
角膜光線反射：該項檢查透過對角膜進行光線的照射，觀察反射亮點的位置來確定新生兒是否患有斜視。
眼部檢查：檢查眼睛是否有任何結構異常。

5.1 鑑別診斷

以下疾病與視網膜母細胞瘤存在一定的相似症狀，診斷時應該進行鑑別：

永存原始玻璃體增生症（PHPV）：該病是由於先天性的眼部發育不正常，胚胎初期的原始玻璃體沒有消退導致的，眼部會產生 “白瞳” 現象，同時還會存在小眼球等結構，通常只發生於單眼。該病會發展成為白內障。
外層滲出性視網膜病變：該病又稱 Coats 病，通常只發生於單眼，由於視網膜後部的血管不正常的生長導致視網膜血管畸形並影響視力、白瞳或斜視等症狀。
眼弓首線蟲病：該病是由於犬蛔蟲侵入人體眼部導致的，會導致患者視力下降，出現白瞳和斜視等症狀。
早產兒視網膜病變（ROP）：該病是由於早產兒在出生後立刻吸入氧氣所致，會導致視網膜組織受損並引發視網膜脫落等症狀。

如果眼部檢查已顯示出存在異常，那麼接下來的檢查可能還包括各種影像診斷，例如 CT 掃描、核磁共振成像以及超聲波掃描等。CT 掃描與核磁共振成像可以幫助確定結構異常以及鈣的分佈，而超聲波檢查則可以檢查出腫瘤的大小與厚度。透過骨髓檢查或者腰椎穿刺可以檢查腫瘤是否發生了轉移。

5.2 形態學

可遺傳型和隨機型的視網膜母細胞瘤的肉眼觀察與微觀形態都保持一致。宏觀觀察可見，活的腫瘤細胞出現在血管附近，而壞疽組織則更多地出現在無血管的組織處。微觀觀察可見未分化和分化成分。未分化的成分包括含有較多染色質細胞核的小圓細胞的聚集體，分化成分包含 Flexner-Wintersteiner 絲球、Homer-Wright 絲球以及感光器分化型瘤細胞。

基因診斷

對引發視網膜母細胞瘤的 RB1 基因突變的診斷，不僅對於患病個體的臨床治療有重要作用，而且對於個體的兄弟姐妹以及後代患病狀況的監測也有重要意義。

雙側性視網膜母細胞瘤患者與 13%-15% 的單側性患者可以在血檢中檢查出 RB1 基因發生了突變。如果患病個體被檢測出基因突變，則其相關親戚也需要進行檢測；如果沒有檢測出基因突變，那麼患兒的親屬就沒有必要再進行麻醉檢查等。85% 的單側性患兒在血檢中檢測不出 RB1 基因突變，對於這種情況，分子水平的檢查以及臨床上對其兄弟姊妹的檢查也都沒有必要。
如果患兒檢測出 RB1 基因突變，那麼可以採用羊水細胞為這種高危妊娠做家族性突變檢查，對於確認攜帶了突變的胎兒，則可以較早地進行分娩，並對其進行更為及時的治療。
對於採用了高敏感度（>93% 的檢測敏感度）檢測後依舊檢測不出 RB1 基因突變的情況，RB1 基因發生突變的機率會降至 1%。加拿大的國家性指導規則指出這種情況下只建議採取非麻醉形式的臨床檢查對患病個體及其未來的後代進行突變檢查。

治療

對於視網膜母細胞瘤，不同國家都有不同的治療手段。一般而言治療時最重要的是保證患兒的生命安全、儘量避免患兒視力受到進一步損傷以及避免不良反應的傷害。具體的治療過程則會根據個案的不同以及專家會診的結果而有所不同。

治療方法一般有多種，包括化學療法、冷療、放射療法、雷射治療以及眼球摘除等，根據不同情況可能會多種治療方法相結合使用。近年來，為了尋求眼球摘除術和放射療法的替代療法，相關領域的人也做出了許多工作。