哌甲酯

派醋甲酯（INN：methylphenidate），商品名利他林（Ritalin）或緩釋錠商品名專注達（Concerta），是一種中樞神經系統興奮劑。其結構和藥理與安非他命、可卡因相似，能改善使用者的情緒和專注力，被應用於注意力不足過動症（ADHD）、嗜睡症、躁鬱症和憂鬱症的治療。

臨床使用哌甲酯的鹽酸鹽（鹽酸哌甲酯），其治療注意缺陷多動障礙的作用機制尚不清楚。哌甲酯被認為透過阻斷突觸前神經元對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，以及增加這些單胺物質釋放至外神經元間隙。哌甲酯是外消旋體，右旋異構體比左旋異構體更具藥理活性。

派醋甲酯的化學最簡式為・。 Methylphenidate hydrochloride USP 是一種白色、無味的結晶體。派醋甲酯的水溶液介於酸性於鹼性之間。派醋甲酯能在純水及甲醇中完全溶解；在乙醇中部分溶解；些微溶解於氯仿和丙酮中。Methylphenidate hydrochloride USP 的分子量為 269.77。

派醋甲酯在 1948 年由 CIBA（後被諾華公司收購）研製，被用於治療注意力不足過動症而在 1955 年獲得 FDA 的銷售許可，並在之後的幾十年內成為醫治該症的臨床第一線藥物。

派醋甲酯用於醫療始於 1960 年。自 1990 年代起，大眾逐漸接受 ADHD 的診斷，於是此藥物的處方日益增加。在 2007-2012 年間，英國的派醋甲酯處方增加了 50%。在 2013 年，全球的派醋甲酯銷售量增加至 24 億劑，與前一年同比上升 66%。美國的消費量佔全球的 80% 以上。

注意力不足過動症的病因可能與多巴胺、去甲腎上腺素和穀氨酸有關。這些物質決定了大腦的自我約束功能，並影響個人的注意力、控制力、行為、動機和執行能力。派醋甲酯的作用便是抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再回收，使這些神經傳遞物質的濃度和強度大幅提高。派醋甲酯和古柯鹼在結構和藥理上有相似之處，但派醋甲酯的效力低於後者，藥效長於後者。派醋甲酯也是一種較弱的 5HT1A 受體興奮劑。

這一藥品在全球範圍內基本都受到不同程度的管制。

整體而言，派醋甲酯與同為中樞神經興奮劑的安非他命結構上相似，但派醋甲酯和安非他命不同，不容易成癮。

而研究顯示：對沒有 ADHD 的一般人來說，多隻能稍微縮短反應時間，對於考試需要的複雜記憶、執行功能並無幫助，沒有一般認為「神經促進」的效果，因此對考試成績也沒有顯著的影響，

用途

1.1 醫療用途

派醋甲酯是一種常見的興奮劑類物，藥理是阻斷去甲腎上腺素和多巴胺的回收。它所能產生的效果包括增加並維持警惕性、抵抗疲勞與提升注意力。派醋甲酯的短期效益與成本效益已經確立。派醋甲酯未被許可用於 6 歲以下的兒童。派醋甲酯也可能用於治療非適應症，例如躁鬱症與重度憂鬱症。

核磁共振的元分析與系統綜述表明，長期使用 ADHD 興奮劑（特別是安非他命與派醋甲酯）可以減少 ADHD 受試者的大腦中的結構異常與功能異常。此外，臨床興奮劑研究的評論已確定了長期連續使用 ADHD 興奮劑對 ADHD 患者的安全性與有效性，長期所指的時間長達數年。然而，截至 2015 年 11 月，派醋甲酯對患者的 ADHD 症狀與生活品質的改善的精確度仍不明確。

1.1.1 注意力不足過動症

派醋甲酯被美國食品與藥品監督管理局（FDA）批准用於治療注意力不足過動症。與與認知行為療法配合治療效果更佳。藥物劑量的個體差異很大，因此使用的劑量必須精確。

ADHD 當前的病理模型表明，ADHD 與大腦中部分神經傳遞物質系統（尤其是涉及多巴胺與去甲腎上腺素的）中的功能障礙有關。派醋甲酯與安非他命這一類的精神興奮劑能夠增加這些系統中的神經遺傳地活性，因而可能有效地治療 ADHD。約 70% 的使用者能改善 ADHD 的症狀。使用哌甲酯的 ADHD 患兒通常能與同齡人與家庭成員建立更好的關係，在學校表現更好，且更少分心或衝動，能保持更久的注意力。ADHD 患者的藥物濫用失常可能性增加，而刺激性藥物能降低這種風險。

1.1.2 嗜睡症

嗜睡症是一種慢性睡眠障礙，會在白天出現難以抑制的睏倦，以及突然產生的睏意，主要需要興奮劑予以治療。哌甲酯被認為有助於提升覺醒度、警惕性與行為表現。哌甲酯能改善標準化測試中嗜睡的結果，如，但是不能提升到正常人的水平。

1.1.3 其他

哌甲酯也可能用於治療重性抑鬱障礙。它可以降低中風、癌症與 HIV 陽性患者的抑鬱水平。然而，用興奮劑治療耐受性抑鬱症的做法具有爭議。在老人與病人身上，興奮劑可能比三環類抗抑鬱藥具有更少的副作用。對於癌症晚期患者，哌甲酯可用於抵抗鴉片類藥物導致的嗜睡，治療抑鬱症與改善認知功能。

1.2 增強行為表現 (益智藥)

2015 年，對高質量臨床試驗進行的薈萃分析與系統評價中發現，對於健康成人而言，治療劑量的苯丙胺與哌甲酯可以造成認知能力（包括工作記憶、情景記憶和抑制控制試驗）輕微但明確的改善，其作用機制為間接啟用前額葉皮層的多巴胺受體 D1 與腎上腺皮質受體 α2。哌甲酯與其他 ADHD 興奮劑也可以提升任務的突出性與增強喚起。哌甲酯透過抑制再攝取中樞神經系統中的多巴胺來增加人的耐力與專注度。安非他命與哌甲酯這一類藥物可以提升在執行枯燥與困難任務時的表現，並被某些學生用於學習與考試的輔助。基於自我報告的對興奮劑違規使用的調查研究顯示，提升表現而非用於娛樂，是學生使用興奮劑的主要原因。與安非他命和安非他命酮類似，高於治療劑量的哌甲酯可能對工作記憶與管控能力有負面影響，同時大劑量的哌甲酯還可能損害運動能力，如導致橫紋肌溶解症與中暑。

1.2.1 增強行為表現的道德問題

哌甲酯有時被學生用來增強精神能力，幫助集中注意力與幫助學習。

生物倫理學專家認為，阻止健康人服用這種藥物是不道德的。他指出，如果人們可以接受一所大學 “專門提升學生的精神能力，保證學生畢業時更加聰明，還能讓它的學生比歷史上任何學生都更聰敏”，並且為之高興且都想把孩子送去的話，為什麼在當下出現了這麼一種 “安全的、可以提升認知能力的藥物” 時，用藥就成了不道德的呢？他提出阻止用藥反而不道德。他宣告稱反對使用藥物提升人類認知力是 “不理性的”，且阻止了人類的發展。

Barbara Sahakian 稱這種使用利他林的方式可能導致學生在考試中擁有不公平的優勢，最終導致大學可能會考慮要求學生提供尿液樣本以進行藥物檢測。

禁忌症

以下情況應經醫師評估後再使用哌甲酯：

使用單胺氧化酶抑制劑（如苯乙肼、反苯環丙胺）時
有激越、抽動綜合症、青光眼等情況
對哌甲酯藥物中任何成分有過敏反應
高血壓及其他心血管疾病
癲癇患者或有癲癇病史
躁鬱症

美國 FDA 對哌甲酯的懷孕分級為 C，建議女性只在效用超過潛在風險時使用。還沒有足夠的動物實驗和人類研究足以說明哌甲酯對胎兒發育的作用。至 2007 年，實證文獻中共包含來自 3 個實證研究的 63 條產前接觸哌甲酯的案例。

藥理學

3.1 藥效學

哌甲酯是一種苯哌啶衍生物。它與兒茶酚胺和苯乙胺有相同的基本結構。

哌甲酯主要充當去甲腎上腺素 - 多巴胺再攝取抑制劑 (NDRI)，一般有調整多巴胺水平在較小程度上也影響去甲腎上腺素的作用。 與古柯鹼相似，哌甲酯與多巴胺運轉體 (DAT) 和去甲腎上腺素運轉體 (NET) 結合並抑制其作用。

此外，哌甲酯被認為是一種釋放劑，透過提升多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，但作用不及安非他命。 哌甲酯的作用機理被廣泛爭論，但和安非他命相比，它被認為加速了放電速率，而安非他命逆轉了單胺運轉體的流動。 雖然兩者作用都與多巴胺有關，但作用的方式明顯不同。具體而言，哌甲酯是一種多巴胺再攝取抑制劑，而安非他命是一種促多巴胺釋放劑。兩者都對去甲腎上腺素有相應的微小作用。

哌甲酯具有多巴胺運轉體和去甲腎上腺素運轉體的親和力，它的右旋對映體對去甲腎上腺素運轉體顯示了強烈的親合勢。左右兩種對映體都顯示了對 5HT1A 和 5HT2B 子型別的 5 - 羥色胺受體的親和力，儘管沒有觀察到和 5 - 羥色胺轉運體直接的結合。

哌甲酯可能也會產生保護神經的作用。

右旋對映體比左旋對映體效果甚佳，所以一些藥物僅含有哌甲酯的右旋對映體。

3.2 藥物代謝動力學

口服哌甲酯能達到 11-52% 的生物利用度，一次性釋放（如利他林）其峰值效果能持續 2-4 小時，而緩釋（如利他林 SR）可持續 3-8 小時，或延長釋放片劑可持續 8-12 小時（如 Concerta）。哌甲酯的半衰期為 2-3 小時，取決於個體，服藥約 2 小時後血漿濃度達到峰值。

口服給藥時，哌甲酯的右旋同分異構體的生物利用度比其左旋同分異構體更高，且是哌甲酯外消旋混合物中起精神活性作用的主要物質。

與預計相反，在餐中服用哌甲酯可加快吸收。

哌甲酯在的作用下代謝為。右旋體與左旋體相比代謝速度更慢。

副作用

哌甲酯通常有高的耐受量。觀察到最常見的副作用包括食慾不振、口乾、焦慮 / 緊張、噁心與失眠。胃腸道的不良反應可包括腹部疼痛和體重減輕。神經系統的副作用可包括坐立不安、易怒、、睏倦和頭暈。心臟的不良反應可包括心悸、血壓變化、心率變化和心跳過速。眼科方面的不良反應可能包括視力模糊和乾眼，罕見覆視與瞳孔擴大。其他的副作用可能包括抑鬱、情緒不穩、神志不清和磨牙。常見多汗，罕見胸痛。

有部分證據表明長期用藥的兒童出現了略微的生長速度下降，但沒有發現因果關係，且下降的情況沒有長期存在。超敏反應（包括皮疹、蕁麻疹和發燒）時有報道。

哌甲酯可以使精神病患者的精神病惡化，且在非常罕見的情況下可導致新的精神病症狀的出現。由於此藥物對狂躁與輕度狂躁有潛在的誘發性，在用於躁鬱症患者時應特別小心。也有非常罕見的引發自殺念頭的報道，但不足以建立因果聯絡。

偶爾有出血的報告。很少有導致性慾障礙、定向力障礙與幻覺的報道。陰莖異常勃起是其可能導致的非常罕見但可能嚴重的不良反應。

2011 年，由 FDA 委託的研究表明，在兒童與成人中，哌甲酯或其他 ADHD 興奮劑的醫療用途不會導致嚴重不良心血管事件（猝死，心臟病發作和中風）。

部分不良反應只在長期使用哌甲酯時出現，故應留意用藥期間出現的不良反應。

濫用

哌甲酯急性過量的症狀主要是因為中樞神經系統受到過度刺激。這些症狀包括：嘔吐、焦慮、震顫、、肌肉抽搐、欣快、幻覺、譫妄、中暑、出汗、潮紅、頭痛、心跳過速、心律失常、心悸、高血壓、瞳孔擴大和黏膜乾燥。

嚴重的過量可能導致高熱（不低於 41.5℃）、腎上腺素過多、驚厥、偏執、、快速肌肉衰竭（橫紋肌溶解症）、昏迷和迴圈衰竭。

有將哌甲酯片劑注射入動脈後導致膿腫和壞死的毒性反應的報道。

如果予以適當的救助，哌甲酯過量很少致命。

5.1 成癮性與依賴性

藥理學文章認為哌甲酯是一種效果、成癮性、依賴性與苯丙胺（安非他命）類似的興奮劑，而苯丙胺在可成癮藥物中處於中等。因此，當把哌甲酯高劑量使用作為娛樂性藥物時，成癮與心理依賴是可能的。當使用劑量大於醫用劑量時，興奮劑與的發展產生關聯。與所有有成癮性的藥物一樣，其成癮機制為 ΔFosB 在伏隔核中的中等有棘神經元中過量表達。

哌甲酯作為一種戒除甲基苯甲胺成癮過程中的替代物質時表現出了一些好的效果。哌甲酯和安非他命已被研究作為可卡因成癮治療中的化學替代品，美沙酮也被以同樣的方式用作替代藥物治療對海洛因的生理依賴。其在治療可卡因或心理 / 生理成癮方面的作用尚未證實，還有待進一步研究。

5.1.1 生物分子機制

因為哌甲酯在大腦的獎賞系統中的藥物效應動力學作用（抑制多巴胺再攝取），其具有導致欣快的潛力。在治療劑量下，ADHD 興奮劑不會充分啟用獎賞系統，或者，以引起 ΔFosB 基因在伏隔核中的中等有棘神經元中持久表達。因此，當用於醫療且遵照醫囑時，哌甲酯不會成癮。然而，當哌甲酯以足夠高的劑量透過高生物利用度的給藥途徑（如吸入或靜脈注射）使用，尤其是用作興奮劑時，ΔFosB 會在伏隔核中積累。因此，與其他可成癮藥物一樣，娛樂用途的高劑量哌甲酯最終會導致 ΔFosB 在伏隔核中的中等有棘神經元中過量表達，隨後引發一系列啟用基因轉錄的訊號轉導，導致上癮。

互動作用

哌甲酯可以抑制、某些抗驚厥藥物和一些抗抑鬱藥（三環類抗鬱藥和選擇性 5 - 羥色胺再攝取抑制劑）的代謝。共同給藥可能需要調整劑量，可能需要監測血漿藥物濃度來輔助。

有幾例哌甲酯與抗鬱藥共同使用誘發血清素綜合徵的案例。

當哌甲酯與乙醇共存時，會透過肝中的酯交換生成代謝物，與可卡因與酒精共用時在肝中生成的逆反應不同。哌乙酯所減少的效力以及其微小的生成量意味著它不會影響哌甲酯的藥效，無論是藥用劑量還是過量，哌乙酯的濃度都可以忽略不計。

與酒精的混合作用可導致 d - 哌甲酯的血漿濃度上升最多 40%。

哌甲酯的極其罕見，但有限的證據表明，與哌甲酯共同攝入可能增加肝中毒的風險。

6.1 v.s 阿託莫西汀

阿託莫西汀為另一種常見用於治療注意力不足 / 過動症（AD/HD）的第一線藥物。

縱然阿託莫西汀與中樞神經興奮劑同樣為治療 ADHD 的第一線藥物，然而其對特定症狀改善的程度可能與中樞神經興奮劑不同（兩類藥物各有其長處）。阿託莫西汀在改善過動 - 衝動的症狀上，略優於哌甲酯；哌甲酯則在改善分心的症狀上，略優於阿託莫西汀。

而阿託莫西汀與哌甲酯併服的處方尚未經美國食品藥物管理局核可，但醫師會視個案的情況（如共病、預後）以開仿單標示外使用的方式處方之。在臨床試驗中，並未發現兩者併服後產生加乘的心血管副作用。換言之，兩者併服之心血管副作用，與單獨服用哌甲酯所產生的心血管副作用相同。

化學

哌甲酯可能有四種同分異構體，因為其分子具有兩個手性中心，可分為一對赤式與一對蘇式異構體，其中只有右 - 蘇式 - 哌甲酯有藥物活性。當此藥剛上市時，以赤式：蘇式按 3:1 混合。赤式非對映異構體也是升壓胺。

7.1 體液中的檢測

哌甲酯及其主要代謝物利他林酸可在血漿、血清或全血中檢驗，以監測病人是否按醫囑用藥，確認可能的中毒者，或協助劑量致命時的法醫調查。

藥物產品

以下藥品所含之有效成分皆為哌甲酯，各自在藥效動力學上具有相同屬性；在藥物代謝動力學上的作用則有些微差異。

利他林（Ritalin）
利長能（Ritalin LA）
專思達（Concerta）
安保美喜錠（Apo-Methylphenidate）

藥品的劑量應採個人化的方式視患者的反應及需要來決定之。

8.1 利他林

有 5、10、和 20 mg 等三種口服錠劑型。

作用時間：約 3.5 小時。

8.1.1 藥品說明書（仿單）上的建議劑量

8.1.1.1 成人建議劑量

多數患者的平均劑量為每天總劑量 20-30 毫克（mg），並在一天中分 2-3 次達成。建議在餐前 30-45 分鐘前服用。有些患者的每日總劑量可能需要到達 40-60 毫克，並在一天中分 2-3 次達成。除了以上兩者，患者的每日總劑量約控制在 10-15 毫克，並在一天中分 2-3 次達成即可。

8.1.1.2 6-18 歲的患者建議劑量

起始劑量為分別在早餐和午餐前服用一顆 5 毫克的利他能。並視需要，以一個星期為一次劑量的調整週期，每次調整的幅度為 5 或 10 毫克（mg）。無論分幾次服用，每天的總劑量不建議超過 60 毫克。

8.2 利長能

利長能共有 10、20、30、40 和 60 毫克五種劑型，分別與每日服用兩次的短效利他能之 5、10、15、20、和 30 毫克（mg）劑型相對應。

8.2.1 藥品說明書上的建議劑量

建議起始劑量為每天一粒 20 毫克的利長能。然而醫師可依照臨床判斷將起始劑量降至每天一粒 10 毫克的利長能。往後的日子中，劑量的調整建議以一週調整 10 毫克（mg）為準。利長能的劑量可依照患者對藥物的耐受性及症狀改善的程度將劑量以一週調整 10 毫克的準則，逐漸調整至每天一粒 60 毫克的利長能。然而不建議將劑量繼續增加到超過 60 毫克 / 每天。

藥效作用時間：約 8 小時。

8.2.2 短效藥物轉換至長效利長能（Ritalin LA）的劑量轉換建議表

8.3 專思達

專思達是一種哌甲酯緩釋長效製劑，其相比利他林能有更長的藥效，用於治療注意缺陷多動障礙（ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder）、發作性睡病、雙相情感障礙和重性抑鬱障礙。

12 歲以下的使用者，專思達的每日最大劑量上限為 54 毫克；13 到 65 歲的使用者之每日最大劑量上限為 72 毫克，青少年不超過每千克體重 2 毫克；

專思達利用滲透壓以控制哌甲酯的釋放速度。這項系統以傳統錠劑為外形，由含有快速釋放型藥物為外衣的半滲透膜包覆著滲透性的活性三層核心所組成。

活性三層內核的組成是兩層包含藥物和賦形劑的藥物層以及一層包含滲透性活性成份的推藥層。在錠劑尾端的藥物層有一個由精密雷射鑽孔的孔洞。當在有水的環境下，例如胃腸道中，藥物外衣會在一小時之內溶離以提供起始劑量的哌甲酯。水份經由這層膜滲透至錠劑的核心，導致滲透性活性聚合物之賦形劑膨脹，讓哌甲酯透過該孔洞釋放出去。這層膜藉由水分進入錠劑內核的方式控制藥物釋出的速度。此係統藥物釋出的速度在接下來的 6 至 7 小時會隨著時間而增加，血漿最高濃度平均在 6 至 10 小時之間，其後會隨時間逐漸下降，錠劑中的生物惰性成分在透過胃腸道的過程中仍然保持完整，且與不可溶之藥核成份一起以錠劑藥殼的外形隨著糞便排除。

藥效持續時間：約十二小時。

8.3.1 藥品說明書上的建議劑量

註解：

在專思達的藥物試驗過程中發現，13-17 歲的青年試驗組中，專思達的最低有效劑量為：每天每公斤 1.4 毫克。
18 歲以上的兩個成人試驗組中，發現每天 18-72 毫克的劑量皆可達到在統計學上具顯著意義的療效，然而以每天 36 毫克以上進而達到統計學上具顯著意義的療效的臨床試驗者為大多數。

8.3.2 短效藥物轉換至長效專思達的劑量轉換建議表

註解：

臺灣尚未引進 72 毫克之專思達。

8.4 安保美喜錠

安保美喜錠（Apo-Methylphenidate）為利他能的副廠藥品。 副廠名：Apotex Incorporation.

8.5 維持療法

患者所需的藥物治療時間因人而異。然而學界普遍認為，藥物治療通常不能太短。患者與醫師應該定期追蹤自己以及患者的病況。患者的症狀有可能在暫時或永久停藥後繼續改善，倘若如此，則可能是停藥時機點。

歷史、社會與文化

9.1 法律狀態

在全球範圍內，哌甲酯是《精神藥物公約》中的 Schedule II 類藥物。
在美國，哌甲酯被分類為附表 II 受管制物質，即有公認的醫療價值但具有高的濫用可能性。
在英國，哌甲酯是 B 類受管制物質。無處方而持有哌甲酯可處以最高五年有期徒刑和 / 或無上限的罰款，非法售賣可處以最高 14 年有期徒刑和 / 或無上限的罰款。
在加拿大，哌甲酯被列入《受管制藥物與物質法令》中的第三類管制藥品（與 LSD、迷幻蘑菇、酶斯卡靈等同一分類），且無處方持有哌甲酯為非法。
在紐西蘭，哌甲酯是 B2 類管制物質，非法持有可處以六個月有期徒刑，非法出售可處以 14 年有期徒刑。
在澳大利亞，哌甲酯是 Schedule 8 管制物質。此類物質在出售前必須放置在可上鎖的保險箱內，無處方持有可被處以鉅額罰款甚至監禁。
在瑞典，哌甲酯是 List II 類管制物質，具有公認的醫療價值。無處方持有可被處以最高三年的有期徒刑。
在法國，哌甲酯被分類為麻醉劑，開處方與售賣被嚴格管制，只能在開出處方的醫院購買（hospital-only prescription），用於初次治療以及每年一度的諮詢。
在印度，哌甲酯是 Schedule X 藥物且受 1945 年釋出的《藥物與化妝品法案》管制，只能憑神經病專家或精神科醫生開出的處方購買。
在臺灣，哌甲酯依例為第三級管制藥品，醫師處方需使用管制藥品專用處方箋。
在中華人民共和國（大陸地區），這一藥物屬於第一類精神藥品，管制措施與其他精神興奮劑（如苯丙胺和莫達非尼）相同。不過不同於其他第一類精神藥品和麻醉藥品的是，哌甲酯控緩釋製劑用於治療注意缺陷多動障礙，可一次處方 30 日量（而非一般精麻藥品控緩釋製劑的 7 日量）。