胰島素

胰島素

是一種由胰臟分泌的胜肽蛋白質激素，可以增強糖原的合成。胰島素可以促進肝臟細胞和肌肉細胞將葡萄糖轉化為糖原，胰島素的降低會導致肝臟細胞將糖原轉化為葡萄糖，並釋放葡萄糖到血液中。這一性質是其被用於在臨床上治療糖尿病患者高血糖的原因。胰島素亦可以增強脂肪酸的酯化作用：促進脂肪細胞將脂肪酸酯合成為脂肪。

胰島素應用於臨床數十年，從抗原性較強的第一代動物胰島素到基因重組。但餐前需要等待 30 分鐘的第二代人胰島素，再發展到現在可以很好模擬生理性人胰島素分泌模式的胰島素類似物。目前更好的模擬正常人體生理降糖模式的胰島素是第三代胰島素 —— 胰島素類似物。其化學式為 C257H383N65O77S6。

組成與結構

不同種族哺乳動物（人、牛、羊、豬等）的胰島素分子的氨基酸序列和結構稍有差異，其中豬胰島素與人的最為接近，左圖中為豬胰島素三維結構。

胰島素由 A、B 兩條肽鏈組成，人胰島素的 A 鏈有 11 種 21 個氨基酸，B 鏈有 15 種 30 個氨基酸，共 26 種 51 個氨基酸組成。其中 A7（Cys）-B7（Cys）、A20（Cys）-B19（Cys）四個半胱氨酸中的巰基形成兩個二硫鍵，使 A、B 兩鏈連線起來。此外 A 鏈中 A6（Cys）與 A11（Cys）之間也存在一個二硫鍵。

發現與鑑定

1869 年保羅・蘭格爾翰斯首次在顯微鏡下觀察到胰島，隨後愛杜亞・拉基氏（Edouard Laguesse）提出胰島可以分泌某種物質，可能與消化相關。

1889 年奧斯卡・閔考斯基和約瑟夫・馮・梅林（Joseph von Mering）在狗的胰臟移除實驗中發現，其尿液中存在糖分，從而首次將胰臟與糖尿病聯絡在一起。

1901 年尤金・奧培（Eugene Opie）提出糖尿病是由於胰島部分或全部損壞所導致的。

1921 年弗雷德里克・班廷與約翰・麥克勞德（John Macleod）合作首次自狗的胰腺中提取出胰島素，併成功地應用於臨床治療，兩人也因為發現胰島素而獲得了 1923 年的諾貝爾生理學與醫學獎。

1955 年弗雷德里克・桑格首次闡明瞭胰島素分子的氨基酸序列（即一級結構），其本人也因此獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。

1965 年，在王應睞的領導下，中國科學家鄒承魯、杜雨蒼、汪猷、邢其毅、鈕經義、龔嶽亭等人最早成功合成胰島素。

1969 年多蘿西・霍奇金博士用 X 射線晶體學方法首次成功解析了胰島素的晶體結構。

1971 年和 1972 年多名中國科學家在北京共同解析了胰島素的 2.5 埃和 1.8 埃解析度的晶體結構，其中後者被霍奇金博士稱為是當時最為精確的胰島素結構。

2.1 第一代胰島素 —— 動物胰島素

1921 年弗雷德里克・班廷（Frederick Banting）與約翰・麥克勞德（John Macleod）合作首次成功提取到了胰島素，不同種族哺乳動物（人、牛、羊、豬等）的胰島素分子的氨基酸序列和結構稍有差異，其中豬胰島素與人的最為接近。動物胰島素是最早應用於糖尿病治療的胰島素注射製劑，一般是豬胰島素，豬胰島素與人胰島素存在 1 至 4 個氨基酸的不同，因此容易發生免疫反應，注射部位皮下脂肪萎縮或增生，胰島素過敏反應，並且由於其免疫原性高，容易反覆發生高血糖和低血糖，容易出現胰島素耐藥。

2.2 第二代胰島素 —— 人胰島素

20 世紀 80 年代，人們透過基因工程（重組 DNA）製造出高純度的合成人胰島素，其結構和人體自身分泌的胰島素一樣。

對比動物胰島素，人胰島素較少發生過敏反應或者胰島素抵抗，所以皮下脂肪萎縮的現象也隨之減少；由於人胰島素抗體少，所以注射量比動物胰島素平均減少 30%；人胰島素的穩定性高於動物胰島素，常溫 25℃左右常溫可儲存人胰島素 4 周。

在起效時間、峰值時間、作用持續時間上不能模擬生理性人胰島素分泌模式。需在餐前 30 分鐘注射、有較高的夜間低血糖風險。

2.3 第三代胰島素 —— 胰島素類似物

20 世紀 90 年代末，在對人胰島素結構和成分的深入研究中發現，對肽鏈進行修飾：利用基因工程技術，改變胰島素肽鏈上某些部位的氨基酸組合；改變等電點；增加六聚體強度；以鈷離子替代鋅離子；在分子中增加脂肪酸鏈，加大與白蛋白的結合，均有可能改變其理化和生物學特徵，從而可研製出更適合人體生理需要的胰島素類似物（insulin similitude）。胰島素類似物可緊臨餐使用，也稱為餐時胰島素或速效胰島素。

胰島素類似物優勢包括：

更好的模擬生理性人胰島素分泌模式
更低的夜間低血糖風險
更有效的控制體重
注射無需等待 30 分鐘
每日一次注射長效胰島素類似物即可

代謝

胰島素是由胰島 β 細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。先分泌的是由 84 個氨基酸組成的長鏈多肽 — 胰島素原（Proinsulin），經專一性蛋白酶 —— 胰島素原轉化酶（PC1 和 PC2）和羧肽脢 E 的作用，將胰島素原中間部分（C 鏈）切下，而胰島素原的羧基端部分（A 鏈）和氨基端部分（B 鏈）透過二硫鍵結合在一起形成胰島素。

成熟的胰島素儲存在胰島 β 細胞內的分泌囊泡中，以與鋅離子配位的六聚體方式存在。在外界刺激下胰島素隨分泌囊泡釋放至血液中，併發揮其生理作用。

胰島素的分泌分成兩部分，一部分幫助維持空腹血糖正常而分泌的胰島素，稱為基礎胰島素，別一部分則是為了降低餐後血糖升高、維持餐後血糖正常而分泌的胰島素，稱為餐時胰島素。餐時胰島素的早時相分泌控制了餐後血糖升高的幅度和持續時間，其主要的作用是抑制肝臟內源性葡萄糖的生成。透過該作用機制，血糖在任何時間均被控制在接近空腹狀態的水平；餐後血糖的峰值在 7.0mmol/L 以下，並且血糖水平高於 5.5mmol/L 的時間不超過 30 分鐘。

1 型糖尿病患者在確診糖尿病之前，大部分患者胰島 β 細胞發生自體免疫性破壞，導致餐時和基礎胰島素分泌均減少。2 型糖尿病患者胰島 β 細胞功能異常進展緩慢，常常表現為外周胰島素抵抗，但是也同時存在胰島素一相分泌減少，因而可以出現空腹血糖正常而餐後血糖升高的情況。最終，餐後血糖水平可達到非糖尿病的生理狀態時的 4 倍，並且在進餐後血糖升高持續數小時，以至於在下一餐前仍然顯著升高。

目前彌補餐時胰島素分泌不足的胰島素製劑有諾和靈 N，胰島素類似物製劑有諾和銳等。基礎胰島素是胰島細胞 24 小時持續脈衝式分泌的胰島素，主要用於維持空腹血糖水平的正常。

美國糖尿病學會（ADA）與歐洲糖尿病學會（EASD）指南均建議，在生活方式干預和口服糖尿病治療後，如果血糖控制仍不滿意，應儘早開始胰島素治療，且首選基礎胰島素與口服降糖藥合用。若此療法仍不能控制血糖，根據該指南的治療線路圖，建議在此基礎上在就餐時再加用速效胰島素。目前用於彌補基礎胰島素不足的製劑主要有基礎胰島素類似物地特胰島素等。

胰島素由胰島素降解酶（Insulin Degrading Enzyme, IDE）降解。胰澱素和 β 澱粉樣多肽也是 IDE 的底物。

經過大量的臨床醫學以及科學研究，胰島素的澱粉樣纖維化與 II 型糖尿病密切相關。

作用

4.1 整體代謝水平上的作用

促進細胞膜上的葡萄糖載體將葡萄糖轉運入細胞，從而控制葡萄糖進入肌肉和脂肪組織
透過控制氨基酸的吸收來增強 DNA 複製和蛋白質合成。
透過變構作用調控多種酶的活性。

4.2 細胞中的作用

增強糖原的合成：胰島素可以促進肝臟細胞和肌肉細胞將葡萄糖轉化為糖原，胰島素水平的降低將會導致肝臟細胞將糖原轉化為葡萄糖，並釋放葡萄糖到血液中。胰島素的這一作用是其被用於在臨床上治療糖尿病患者的高血糖水平的原因。
增強脂肪酸的合成：胰島素可以促進細胞從血液中攝入脂分子，並將其轉化為三酸甘油脂。
增強脂肪酸的酯化作用：促進脂肪細胞將脂肪酸酯合成為脂肪。
降低蛋白降解。
降低脂肪降解。
降低葡萄糖的合成。
增加氨基酸的攝入。
增加鉀元素的攝入。
動脈肌肉張力調控：胰島素可以促進動脈壁肌肉放鬆，增加血液流速，特別是在微動脈中。

常見種類

按照化學結構和來源：動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物。人胰島素如諾和靈系列，胰島素類似物如門冬胰島素、門冬胰島素 30、還有地特胰島素注射液。按作用時間的特點：速效胰島素類似物、短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預混胰島素（預混胰島素類似物），常見速效胰島素類似物如門冬胰島素，長效胰島素類似物如地特胰島素。臨床試驗證明，胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發生的危險性方面優於人胰島素。