硫唑嘌呤

tradename = Azasan、Imuran、Jayempi 及其他

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routesofadministration= 口服給藥，靜脈注射

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bioavailability = 60±31%

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metabolism = 不經由酵素作用而活化，主要受到黃嘌呤氧化酶的抑制而失去活性。

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elimination_half-life= 26–80 分鐘 (硫唑嘌呤本身) 3–5 hours (藥物及其代謝物)

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excretion = 腎臟，98% 為代謝物

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IUPAC_name = 6-(1-Methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) sulfanyl-7H-purine

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硫唑嘌呤（INN：azathioprine），常見商品名有 Imuran 等，在臺灣的商品中，以安思平或移護寧較為人熟知，是一種嘌呤類似物的免疫抑制劑；用於治療一系列的自體免疫性疾病，包括類風濕性關節炎、、肉芽腫併多發性血管炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症 、自體免疫性肝炎、重症肌無力，以及主要在器官移植後防止移植排斥反應。

此藥物被國際癌症研究機構列為一類人類致癌物。給藥方式為口服給藥或是靜脈注射。

使用此藥物常見的副作用有骨髓抑制和嘔吐。在有硫嘌呤甲基轉移酶遺傳缺陷的族群中尤其容易發生骨髓抑制現象。其他會導致嚴重的危險因子有罹患某些癌症的風險會因而增加。個體於懷孕期間使用可能會對胎兒造成傷害。硫唑嘌呤屬於抗代謝物家族中的嘌呤類似物亞類。它透過硫鳥嘌呤來幹擾細胞製造 RNA 和 DNA 的過程而發揮作用。

硫唑嘌呤是由兩位美國科學家 —— 喬治・H・希欽斯和格特魯德・B・埃利恩於 1957 年成功合成；將硫唑嘌呤帶入臨床應用的人是英國器官移植的先驅 ，他在前者發現組織跟器官移植之排斥反應的免疫基礎後，曾試驗以 6-mercaptopurine 作為腎臟及心臟的移植用的免疫抑制劑。而在硫唑嘌呤被發現後，由於毒性較 6-mercaptopurine 小，Calne 便開始採用此藥物作為替代藥品。直到 1978 年 cyclosporine 出現以前，硫唑嘌呤跟類固醇的併用一直是抗器官移植用藥的標準；且 cyclosporine 也同樣是由 Calne 所引進臨床使用。

硫唑嘌呤已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。此藥物在美國 2018 年最常使用處方藥中排名第 358，開立的處方箋數量超過 80 萬張。

醫療用途

單獨使用硫唑嘌呤或與其他免疫抑制劑合併使用，以預防器官移植後發生的排斥反應，並治療一系列自體免疫疾病，包括類風濕性關節炎、、全身性紅斑狼瘡、貝賽特氏症和其他形式的血管炎、自體免疫性肝炎、異位性皮膚炎、重症肌無力、（又稱德維克病（Devic's disease））、等。它也是治療發炎性腸道疾病（如克隆氏症和潰瘍性結腸炎）和多發性硬化症的重要藥物，這種藥物能有效減少患者對類固醇的依賴。

此藥物被美國食品藥物管理局（FDA）批准用於抑制人體對移植而來腎臟產生排斥的問題和治療類風濕性關節炎。

1.1 器官移植

硫唑嘌呤用於預防受者腎臟或肝臟器官的排斥反應，通常會與其他藥物結合使用，包括皮質類固醇、其他免疫抑制劑和區域性放射治療。給藥方案在移植當時或隨後兩天內開始。

1.2 類風濕性關節炎

硫唑嘌呤具有 (DMARD) 的作用，而被用於治療成人類風濕性關節炎的徵兆和症狀。非類固醇抗發炎藥和類固醇可與硫唑嘌呤合用或繼續使用（如果已使用），但不建議與其他類風濕關節炎緩解藥合用。

1.3 發炎性腸道疾病

硫唑嘌呤常用於治療中重度克隆氏症，以維持疾病緩解，特別是對於依賴類固醇的患者。並有助於治療瘻管型克隆氏症患者。但其作用緩慢，可能需要幾個才能達到臨床反應。

使用硫唑嘌呤治療與罹患淋巴瘤風險增加有關，但尚不清楚這是由於此藥物，還是與克隆氏症相關的易感性所致。較低劑量的硫唑嘌呤可用於治療難治性或類固醇依賴性克隆氏症的兒童，且副作用較少。它也可以用於預防潰瘍性結腸炎復發。

1.4 其他

硫唑嘌呤有時用於治療全身性紅斑狼瘡，對於復發性紅斑性狼瘡患者需要維持劑量為 15 毫克或增加潑尼松的劑量。

不良反應

噁心和嘔吐是常見的不良反應，尤其是在治療開始時。這種情況可透過飯後服用硫唑嘌呤或靜脈推注來解決。

可能與過敏反應有關的副作用包括頭暈、腹瀉、疲勞和皮疹。頭髮掉落常見於器官移植患者。由於硫唑嘌呤會抑制骨髓，患者可能會出現貧血，而更容易感染。建議個體在治療期間定期監測其血球計數。急性胰腺炎也可能發生，特別是在克隆氏症患者。

此藥物被國際癌症研究機構列為一類人類致癌物。

2.1 癌症

美國衛生及公共服務部國家毒物計畫在釋出的第 12 次致癌物報告中將硫唑嘌呤列為人類致癌物，聲稱 "基於充分對人類的研究證據，該物質被認定為人類致癌物。" FDA 要求從 2009 年 8 月開始在藥物包裝上新增有關某些癌症風險增加的警告。

2.1.1 皮膚癌

在器官移植患者中，皮膚癌的發生率是一般人群的 50 至 250 倍。高達 60% 至 90% 的患者於移植手術後 20 年會出現皮膚癌問題。在器官移植手術中使用免疫抑制劑（包括硫唑嘌呤），已被發現與皮膚癌發生率增加有關聯。

過量

人體對於使用大單劑量通常耐受性良好。有一名患者一次服用 7.5 克硫唑嘌呤（150 片），除嘔吐、白血球數略有下降、肝功能指數略有變化外，沒出現任何相關症狀。長期過量服用的主要症狀是不明原因的感染、口瘡和自發性出血，這些都是骨髓受到抑制的後果。

藥物互動作用

懷孕與哺乳

硫唑嘌呤可導致胎兒發生出生缺陷。

硫唑嘌呤為具細胞毒性的藥物，傳統上被列為哺乳期用藥禁忌。然而，根據美國臨床藥理學家 Thomas Hale 在其名為 "Medications and Mothers' Milk" 的著作中，將硫唑嘌呤的哺乳風險評估為 "L3"，即中等安全等級。

藥理學

6.1 藥物動力學

硫唑嘌呤經由個體的腸道吸收達到約 88%。由於藥物在肝臟中部分失活，個別患者的生物利用度差異很大（介於 30% 至 90% 之間）。藥物本身及其代謝物在攝入 1-2 小時後達到最高血漿濃度，硫唑嘌呤的平均血漿生物半衰期為 26 至 80 分鐘，藥物加代謝物的平均血漿生物半衰期為 3-5 小時。 有 20% 至 30% 在血液迴圈時與血漿蛋白結合。

硫唑嘌呤是一種前體藥物，本身並非活性藥物，屬於合成性嘌呤抑制劑；口服之後會代謝成 6-mercaptopurine，進而抑制 DNA 的合成而終止細胞生長，特別是生長快速的淋巴細胞。硫唑嘌呤可以單獨使用於特定的自體免疫疾病或者跟其它的免疫抑制劑合併使用於器官移植。

作用機轉

硫唑嘌呤會抑制嘌呤合成，而嘌呤為生產 DNA 和 RNA 時所需。嘌呤合成受到抑制，表示用於合成白血球的 DNA 和 RNA 會減少，進而發生免疫抑制。

硫唑嘌呤最初由兩位美國科學家 - 喬治・H・希欽斯和格特魯德・B・埃利恩於 1957 年合成，一開始作為化學治療藥物之用。美國醫師 Robert Schwartz 於 1958 年研究硫鳥嘌呤（6-Mercaptopurine）對免疫反應的影響，發現它可顯著抑制抗體形成。

英國器官移植先驅基於英國生物學家彼得・梅達沃和格特魯德・B・埃利恩對移植組織和器官排斥的免疫學基礎的研究，以及 Robert Schwartz 對硫鳥嘌呤的研究，而引入硫鳥嘌呤作為腎臟和心臟移植的實驗性免疫抑制劑。當羅伊・侃向格特魯德・B・埃利恩詢問相關化合物的問題時，後者建議使用硫唑嘌呤，羅伊・侃發現硫唑嘌呤作用優於硫鳥嘌呤的（同樣有效，但對骨髓毒性較低）。

於 1962 年 4 月進行的世界首次腎臟移植給無血緣關係的受體（同種異體移植）的成功案例，使用的藥物有硫唑嘌呤和潑尼松（一種糖皮質素）。. 這種以硫唑嘌呤和糖皮質素為基礎的雙重藥物療法在往後許多年一直是標準的抗排斥做法，直到環孢素於 1978 年被引入臨床使用（同樣經由羅伊・侃引入）才發生改變。

由於環孢素能顯著延長移植患者的存活期，特別是在心臟移植方面，因此已逐漸取代硫唑嘌呤成為免疫抑制的首選藥物之一。另由一種抗排斥藥物黴酚酸，其價格較高，但因副作用如骨髓抑制、感染風險以及急性排斥反應發生率均較低，而成為另一種備受青睞的替代選擇，也在器官移植領域中取代部分硫唑嘌呤的應用。