替格瑞洛

替格瑞洛（INN：ticagrelor）商品名倍林達（Brilinta）、百無凝，是一種血小板聚集抑制劑，可用於預防急性冠狀動脈綜合徵患者發生中風、心肌梗死。替格瑞洛外形為圓形、雙凸、黃色包衣片，一面刻有 “T”，其上方刻有 “90” 字樣，另一面光滑，含 90mg 的替格瑞洛。

替格瑞洛臨床療效和安全性已得到血小板抑制和患者後果結局研究（PLATO 研究）及其多項亞組研究 2-11 的驗證和支援。PLATO 研究也顯示替格瑞洛的療效明顯優於氯吡格雷，所以被國內外多個指南列於一線推薦，且歐洲指南更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級別列於氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。由於替格瑞洛與噻吩並吡啶類藥物（氯吡格雷）是一種不同化學分類的藥物，因此將之前的中文用名 “替卡格雷” 更換為 “替格瑞洛”。

簡介

替格瑞洛是一種環戊基三唑嘧啶類（CPTP）口服抗血小板藥物，ATC 程式碼為 B01AC24。該藥物最早由阿斯利康研發，於 2011 年 7 月在美國上市。替格瑞洛為非前體藥，無須經肝臟代謝啟用即可直接起效，與 P2Y12 ADP 受體可逆性結合。PLATO 研究結果顯示，替格瑞洛治療 12 個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進一步顯著降低急性冠脈綜合徵（ACS）患者的心血管死亡 / 心肌梗死 / 卒中複合終點事件風險達 16%，同時顯著降低心血管死亡達 21%。基於替格瑞洛治療給 ACS 患者帶來的獲益，已有相關醫學指南均推薦，替格瑞洛用於 ACS 患者的抗血小板治療。而在的兩個權威指南（2011 年 ESC NSTE-ACS 指南和 2012 年的 STEMI 指南）中更是指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才能使用氯吡格雷，也充分顯示了對於新藥進一步降低死亡率的認可。

藥理毒理

2.1 藥效學特性

替格瑞洛，為化學分類環戊基三唑嘧啶（CPTP）的一員， CPTP 是一種選擇性二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，作用於 P2Y12ADP 受體，以抑制 ADP 介導的血小板活化和聚集，與噻吩並吡啶類藥物（如氯吡格雷）的作用機制相似。但不同的是，替格瑞洛與血小板 P2Y12 ADP 受體之間的相互作用具有可逆性，沒有構象改變和訊號傳遞，並且在停藥後血液中的血小板功能也隨之快速恢復。基於替格瑞洛與噻吩並吡啶類藥物是一種不同化學分類的藥物，因此將之前的中文用名 “替卡格雷” 更換為 “替格瑞洛”。

ONSET/OFFSET 研究中接受阿司匹林治療的穩定性冠心病患者中，替格瑞洛顯示出快速起效的藥理作用，替格瑞洛 180mg 負荷劑量給藥 0.5 小時後平均血小板聚集抑制（IPA）達 41%，給藥 2－4 小時後達到最大的 IPA 作用 89%，此作用可保持 2－8 小時。

2.2 臨床試驗

目前驗證替格瑞洛的臨床療效和安全性主要來自於 PLATO 研究。該研究是一項國際多中心、隨機、雙盲，雙模擬，平行、事件驅動的臨床 Ⅲ 期研究，入組的 18624 例 ACS 患者涵蓋了全體 ACS 患者型別（不穩定性心絞痛、非 ST 段抬高心肌梗死和 ST 段抬高心肌梗死），及初始接受藥物治療或用經皮冠狀動脈介入治療（PCI），或用冠狀動脈旁路移植術（CABG）治療的患者。頭對頭地比較了替格瑞洛（負荷劑量 180 mg，此後 90 mg 每日 2 次）和氯吡格雷（負荷劑量 300～600 mg，此後 75 mg，每日 1 次）用於 ACS 患者的抗血小板治療的療效與安全性。

結果顯示，在每日使用阿司匹林的背景下，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療 12 個月顯著降低心血管死亡 / 心肌梗死 / 卒中複合終點事件風險達 16%，獲益主要出現在心血管死亡、心肌梗死這兩項指標上，其相對風險分別下降 21% 和 16%。此外，在治療早期即出現效果（30 天時絕對風險下降 ARR1.0%，相對風險下降 RRR12%），並且療效在整個 12 個月內持續存在。這表明 ACS 患者使用替格瑞洛治療長達 12 個月是合適的。在 PLATO 研究的基礎上還進行了多項的亞組分析，包括體重、性別、糖尿病病史、短暫性缺血發作或非出血性卒中、或血運重建、合併用藥治療、指示事件的最終診斷和隨機時擬進行的治療途徑。這些研究的結果一致證明替格瑞洛的治療作用優於氯吡格雷 2-11。在安全性方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組的主要出血發生率相似（分別為 11.6% 和 11.2%，P=0.43）。

根據 2019 年一項藥物比對的臨床研究，與替格瑞洛相比，另一款同樣為 P2Y12 受體拮抗劑的急性冠狀動脈症候群藥物：普拉格雷在一年內對於 ACS 併發的猝死、心肌梗塞、中風等事件，具有顯著意義上較良好的藥效。

2.3 毒理學資料

基於常規安全藥理學、單次及重複劑量毒理和潛在遺傳毒性研究，替格瑞洛及主要代謝產物的臨床前資料未顯示對人體存在無法接受的不良反應風險。

藥代動力學特性

替格瑞洛的藥代動力學呈線性，直至 1260mg，替格瑞洛和活性代謝產物（AR C124910XX）暴露量與劑量基本成正比。替格瑞洛口服後迅速吸收，中位 tmax 約為 1.5 小時。由於替格瑞洛為非前體藥物，直接作用於 P2Y12 受體，無須經肝臟代謝啟用，可快速生成其主要迴圈代謝產物 AR-C124910XX。藥物本身及其代謝產物均有活性，因此不但可快速且強效地抑制 ADP 介導的血小板聚集，且有效性不受肝臟 CYP 2C19 基因多型性影響。這一點在臨床上非常重要，因為氯吡格雷是一種前體藥物，須在肝內透過肝細胞色素 P450 酶（CYP）的作用下經兩步代謝為活性代謝產物方可發揮抑制血小板效應。因此，基因多型性是造成氯吡格雷反應變異性的主要原因之一，導致其抗血小板效應難以預測。而 CYP2C19*2 等位基因在人群中普遍存在，中國多項調查顯示，其在人群中的存在率約在 25%~35% 之間。

替格瑞洛主要透過肝代謝消除。透過服用放射標記的替格瑞洛，測得放射物的平均回收率約為 84%（糞便中含有 58%，尿液中含有 26%）。替格瑞洛的平均 t1/2 約為 7 小時，活性代謝產物為 9 小時。。

適應症

替格瑞洛用於急性冠脈綜合徵（不穩定性心絞痛、非 ST 段抬高心肌梗死或 ST 段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發生率。與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中複合終點的發生率，兩治療組之間的差異來源於心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。

在 ACS 患者中，對替格瑞洛與阿司匹林聯合用藥進行了研究。結果發現，阿司匹林維持劑量大於 100mg 會降低替格瑞洛減少複合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日 100mg。

用法用量

口服。替格瑞洛可在飯前或飯後服用。替格瑞洛起始劑量為單次負荷量 180mg（90 mg×2 片），此後每次 1 片（90mg），每日兩次。 除非有明確禁忌，替格瑞洛應與阿司匹林聯合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林後，阿司匹林的維持劑量為每日 1 次，每次 75～100mg。

已經接受過負荷劑量氯吡格雷的 ACS 患者，可以開始使用替格瑞洛。

治療中應儘量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應在預定的下次服藥時間服用一片 90mg（患者的下一個劑量）。

替格瑞洛的治療時間可長達 12 個月，除非有臨床指徵需要中止替格瑞洛治療 (例如進行手術或大出血的風險)。超過 12 個月的用藥經驗目前尚有限。急性冠脈綜合徵患者過早中止任何抗血小板藥物（包括替格瑞洛）治療，可能會使基礎病引起的心血管死亡或心肌梗死的風險增加，因此，應避免過早中止治療。但目前認為阿司匹靈合用替格瑞洛在 3 個月後，可停用阿司匹靈，可降低更多不良反應。

臨床試驗證實了急性冠狀動脈綜合症狀患者應用阿司匹靈聯合 Clopidogrel 治療的益處。但在美國，Clopidogrel 依然是最常使用的 P2Y12 註 2 抑製劑，但事實上已在試驗中證明治療方面，下一代 P2Y12 抑製劑（例如 prasugrel 或 替格瑞洛）比 Clopidogrel 來得好，因此在歐洲和美國的臨床建議均支援使用更加有效的下一代 P2Y12 抑製劑。這些藥物的起效時間快，其血小板的抑制作用更有效且更容易預測，並且藥物之間相互影響情形較少。對於病人及醫生的評估較有幫助，因此在非 STE 急性冠狀動脈綜合症狀治療中已經優先建議使用 prasugrel 或替格瑞洛作為所有急性冠狀動脈綜合症狀患者的治療首選。

相比 prasugrel ，替格瑞洛停藥率高（原因有可能與 ticagrelor 相關的副作用，如呼吸困難），所以並不能完整地去比較兩者用藥情形，但 ESC 指南仍建議，對於接受 PCI 註 3 的非 STE 急性冠脈綜合症狀患者，應建議使用 prasugrel，而不是 ticagrelor。

不良反應

在 1 萬例患者中對替格瑞洛片的安全性進行了評價，其中包括治療期超過 1 年的 3 千多例患者。在替格瑞洛治療的患者中，最常報告的不良反應為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發生率高於氯吡格雷組患者。

禁忌症

對替格瑞洛或替格瑞洛任何輔料成分過敏者；活動性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內出血）的患者；有顱內出血病史者；中、重度肝臟損害患者；因聯合用藥可導致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強效 CYP3A4 抑制劑（如： 酮康唑、克拉黴素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯合用藥。

注意事項

有出血傾向（例如近期創傷、近期手術、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用替格瑞洛。

在服用替格瑞洛片後 24 小時內聯合使用其它可能增加出血風險藥品（例如：用非甾體抗炎藥、口服抗凝血藥和 / 或纖溶劑）的患者，慎用替格瑞洛。對於實施擇期手術的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應在術前 7 天停止使用替格瑞洛。心動過緩事件風險很大的患者（例如患有病態竇房結綜合徵、2 度或 3 度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器的患者）需要謹慎使用替格瑞洛。有哮喘和 / 或 COPD 病史的患者應慎用替格瑞洛。應避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術），則應儘快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險。