整合素

整合素（Integrin）又稱整聯蛋白、接合蛋白，是一種介導細胞和其外環境（如細胞外基質，Extra Cellular Matrix）之間的連線的跨膜受體，普遍存在於脊椎動物的細胞表面。整合素擁有聯絡細胞外部和內部結構的作用，同時在細胞與環境的訊號轉導中，整合素也將 ECM 的化學成分與受力狀態等有關資訊傳入細胞。 因此，整合素除了穿過膜的機械作用，也參與了細胞訊息、細胞週期之調節、細胞型態以及細胞的運動。

通常，受體的作用是將外環境的變化通知細胞並引起細胞反應。但整合素不僅介導由外到內的訊號，也介導由內到外的細胞訊號。因此整合素不但將 ECM 的資訊傳遞給細胞，也將細胞的狀態表達給外界，從而可以迅速和靈活地響應環境中的變化，比如血液的凝固作用。

整合素有許多的型別，一些細胞在其表面表達多種整合素。整合素對動物細胞十分重要，在從海綿到哺乳動物的所有動物中都有發現，人類基因中的整合素已得到詳致研究。

整合素透過與其它蛋白相互作用來介導細胞–細胞和細胞–ECM 的相互作用與通訊。參與這些過程的蛋白主要有細胞粘附分子（比如鈣粘素、IgSF、選擇素）、細胞外配體（比如纖連蛋白、膠原蛋白、）、層粘連蛋白幾個大類。

結構

整合素是由 α 和 β 兩亞基組成的專性異二聚體，α 和 β 亞基都是跨膜蛋白並有一個小型的胞內結構域。在哺乳動物中，總共發現了 18 個 α 亞基和 8 個 β 亞基，而果蠅基因組中只有 5 個 α 和 2 個 β 亞基，只有 2 個 α 和 1 個 β 亞基，領鞭毛蟲中只有 α 亞基而無 β 亞基。整合素在細胞內基質區域大概有 40-70 個氨基酸片段，β4 亞基不同於所有其他亞基；它的細胞質結構域要大得多，有 1000 個氨基酸，並與中間纖維連線而不是常見的肌動蛋白。而在細胞的外球形結構域，存在 α 鏈和 β 鏈一起露出脂雙分子層外約 20nm 的頭部，其中 N 端的末端 5nm 可以用於同細胞外基質蛋白結合，外部結合的過程可以類比為螃蟹鉗將目標蛋白夾住（雖然是透過化學作用而非力學作用）； 細胞內的尾部則與肌動蛋白相連。整聯蛋白的兩個亞基，α 和 β 鏈都是糖基化的。整合素的分子質量大約在 100kDa 左右，其中 β 鏈含有四個富含半胱氨酸的重複序列。

α 亞基

β 亞基

另外，一些亞基的不同形式是由不同的 RNA 選擇性剪接而來，比如 β1 亞基存在四種選擇性剪接而成的形式。透過許多種不同的 α 和 β 亞基組合，能產生 24 種整合素（這一數字會依不同的研究而變化）。

分類

整聯蛋白可以透過多種方法進行分類，比如有一部分的 α 鏈含有特殊的 A-domain（得名於血友病因子中相似的結構域，在 α 鏈中也被稱為 α-inserted-domain）。擁有這個特殊結構域的蛋白（比如 α1β1，α2β1）或者連線細胞和膠原蛋白，或者充當細胞間的粘結分子。且 α-I-domain 都充當著結合位點的作用，而在 α 鏈上不含有 α-I-domain 的蛋白也在其 β 鏈上含有結構相似的 A-domain，同時也充當連線位點。A-domain 擁有 3 個二價正離子（在細胞外基質中通常為 Ca2+，Mg2+）的結合位點，其中一個在生理條件下被永久佔據，另外兩個位點在整聯蛋白結合外部分子後才被佔據。

功能作用

3.1 連線細胞和細胞外基質

整合素具有兩個主要功能：一是細胞與細胞外基質（ECM）的連線，二是從細胞外基質到細胞的訊號傳導。 它們還參與許多其他生物活動，包括細胞外滲、細胞間粘附、細胞遷移，以及作為某些病毒（如腺病毒、埃可病毒、漢坦病毒、口蹄疫、脊髓灰質炎病毒等）的受體。近期，科學家們也開始關注整合素在自身免疫疾病發展中的重要性。這些機械感受器似乎透過控制不同的細胞內路徑來調節自身免疫，透過調節免疫細胞對內皮細胞層的粘附以及其跨膜遷移。這一過程可能依賴或不依賴於不同整合素外部部分所面臨的剪下力。

整合素在血小板（血栓細胞）表面的 GpIIb/IIIa 分子的功能尤為突出，這種分子負責在發展中的血凝塊內附著到纖維蛋白。這種分子透過血小板與傷口部位暴露的膠原蛋白的結合，顯著增加了其對纖維蛋白 / 纖維蛋白原的結合親和力。血小板與膠原蛋白結合後，GPIIb/IIIa 改變形狀，使其能夠結合纖維蛋白和其他血液成分，形成凝塊基質並停止血液流失。

3.2 細胞與細胞外基質的連線

整合素將細胞外的細胞外基質（ECM）與細胞內的細胞骨架（特別是微絲）連線起來。整合素能夠結合的 ECM 中的配體由其由哪些 α 和 β 亞單位組成而定義。整合素的配體包括纖維連線蛋白、玻璃體連線蛋白、膠原蛋白和層粘連蛋白。細胞與 ECM 之間的連線有助於細胞承受拉力而不被從 ECM 中撕裂。細胞形成這種鍵合的能力在個體發生中也至關重要。

細胞附著到 ECM 是構建多細胞生物的基本要求。整合素不僅僅是鉤子，而是給細胞提供關於其周圍環境性質的關鍵訊號。與 VEGF、EGF 等可溶性生長因子受體產生的訊號一起，它們決定細胞採取的生物學行為，無論是附著、運動、死亡還是分化。因此，整合素處於許多細胞生物學過程的核心。細胞的附著是透過形成細胞粘附複合體來實現的，這些複合體由整合素和許多細胞質蛋白組成，如 talin、vinculin、paxillin 和 alpha-actinin。這些透過調節激酶如 FAK（焦點粘附激酶）和 Src 激酶家族成員對底物如 p130CAS 的磷酸化來招募訊號轉導適配體如 CRK。這些粘附複合體附著到肌動蛋白細胞骨架。因此，整合素連線了質膜兩側的兩個網路：外部的 ECM 和內部的肌動蛋白纖維系統。整合素 α6β4 是一個例外：它在上皮細胞中連線到角蛋白中間絲系統。

焦點粘附是由整合素與 ECM 相互作用後生成的大型分子複合體，然後聚集。這些聚集體可能提供足夠的細胞內結合位點，允許在細胞膜細胞質側形成穩定的訊號複合體。因此，焦點粘附包含整合素配體、整合素分子和相關斑塊蛋白。結合是由自由能的變化推動的。如前所述，這些複合體將細胞外基質與肌動蛋白束連線起來。冷凍電子斷層掃描顯示，粘附在細胞膜上包含直徑約 25 +/- 5 nm、間距大約 45 nm 的粒子。 使用 Rho 激酶抑制劑 Y-27632 處理可以減小粒子的大小，它極其機械敏感。

細胞組織培養中整合素的一個重要功能是它們在細胞遷移中的作用。細胞透過其整合素附著到底物上。在運動過程中，細胞在前端形成新的附著點，同時在後端釋放附著點。從底物釋放後，整合素分子透過內吞作用被帶回細胞內，透過內吞迴圈在細胞內運輸到前端，在那裡它們被重新新增到表面。透過這種方式，它們被迴圈利用，使細胞能夠在前端形成新的附著點。 整合素的內吞和回收到細胞表面的迴圈對於非遷移細胞和動物發育過程也很重要。

3.3 訊號傳導

整合素透過調節跨膜蛋白激酶（如受體酪氨酸激酶 RTK）的細胞訊號通路在細胞訊號傳導中發揮重要作用。雖然最初認為整合素與受體酪氨酸激酶之間的相互作用是單向的並起到支援作用，但最近的研究表明整合素在細胞訊號傳導中具有更多的多面角色。

整合素可以透過招募特定適配體到質膜來調節受體酪氨酸激酶的訊號傳導。例如，β1c 整合素招募 Gab1/Shp2 並向 IGF1R 呈現 Shp2，從而導致受體的去磷酸化。 反過來，當受體酪氨酸激酶被啟用時，整合素在焦點粘附處與受體酪氨酸激酶及其相關的訊號分子共定位。

特定細胞上表達的整合素種類可以指定訊號通路，因為 ECM 配體對整合素的不同結合親和力。組織的硬度和基質組成可以啟動調節細胞行為的特定訊號通路。整合素 / 肌動蛋白複合體的聚集和啟用加強了焦點粘附相互作用，並透過胞粘附體的組裝啟動細胞訊號傳導的框架。

根據整合素對特定受體酪氨酸激酶的調節影響，細胞可以經歷：

細胞生長

細胞分裂

細胞存活

細胞分化

凋亡（程式性細胞死亡）

對整合素與受體酪氨酸激酶之間關係的瞭解為癌症治療的新方法奠定了基礎。特別是，針對與 RTKs 相關的整合素是一種新興的抑制血管生成的方法。

整合素與神經修復

在周圍神經系統（PNS）受傷後，整合素在神經再生中扮演著重要角色。 在受損的 PNS 神經元的生長錐中存在整合素，它們透過附著到 ECM 中的配體來促進軸突再生。目前尚不清楚整合素是否能在成年中央神經系統（CNS）中促進軸突再生。在 CNS 中阻礙整合素介導的再生存在兩大障礙：1) 在大多數成年 CNS 神經元的軸突中沒有定位整合素；2) 在受傷後的疤痕組織中的分子會使整合素失活。

脊椎動物的整合素

下表為脊椎動物中發現的整合素：