"一般式I[式中、R1は、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいアリール基但し、当該アリール基が置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル基、又は、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい不飽和ヘテロシクリル基を示し置換基群Aは、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C3アルコキシ基、ハロゲノC1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基、アリール基、飽和ヘテロシクリル基、不飽和ヘテロシクリル基、及び、アリールオキシ基からなる。、R2、R3及びR8は各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基を示し、R4、R5、R6、R7、R9及びR10は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C3アルキル基を示し、R11は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。R1が、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基及びC1~C3アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいフェニル基但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいナフチル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいピリジル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいピリミジニル基、又は、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R1が、置換基を有していないC1~C6アルキル基、1個のフェニル基で置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、同一又は異なる1~3個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、ハロゲノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいフェニル基但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。、又は、ハロゲノ基、C1~C3アルキル基及びC1~C3アルコキシ基から選ばれる1個の基で置換されていてもよいピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R1が、置換基を有していないC1~C6アルキル基、1個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、置換基を有していないフェニル基、又は、置換基を有していないピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R1が、プロピル基、3,3-ジメチルブチル基、2-フェニルビニル基、シクロヘキシル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基、3-フルオロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-メチルフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-メチルフェニル基、4-エチルフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フェノキシフェニル基、3,4-ジメチルフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基又は2-ナフチル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R1が、3,3-ジメチルブチル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基、ピリジン-2-イル基又はピリミジン-2-イル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R2、R3、R7、R8、R9及びR10が水素原子であり、R4、R5及びR6が各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R2、R3、R6、R7、R8、R9及びR10が水素原子であり、R4及びR5が各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が水素原子であり、R9及びR10が各々独立して水素原子又はフルオロ基である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10がいずれも水素原子である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R11が水素原子である、請求項1~10のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式Iにおけるシクロプロパン部分の立体配置が1R,2S当該立体配置は、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10がいずれも水素原子である場合に決定される立体配置である。である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式Iにおけるシクロプロパン部分の立体配置が1R,2S当該立体配置は、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10がいずれも水素原子である場合に決定される立体配置である。である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式Ia[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は請求項1と同じものを示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式Ic[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は請求項1と同じものを示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式I-1[式中、Raは、C3~C6分岐アルキル基;同一又は異なる1~2個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;ナフチル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよい5若しくは6員ヘテロアリール基当該ヘテロアリール基は環内に1個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。;又は、ベンゾフラニル基を示し、Rb及びRcは各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。Raが、C4~C6分岐アルキル基;C1~C3アルキル基で置換されていてもよいC5~C6シクロアルキル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;ナフチル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基又はハロゲノ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;チアゾール-2-イル基;キノリル基;イソキノリル基;又は、ベンゾフラニル基であり、Rb及びRcが各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基である、請求項16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Raが、C5~C6分岐アルキル基;メチル基又はエチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基;メチル基、エチル基、メトキシ基、フェノキシ基、フルオロ基、クロロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;2-ナフチル基;メチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基又はクロロ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;キノリン-2-イル基;イソキノリン-3-イル基;又は、ベンゾフラン-5-イル基であり、Rb及びRcが各々独立して水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Raが、C6分岐アルキル基;メチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基;メチル基、フルオロ基、クロロ基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の4位である。;2-ナフチル基;メチル基、メトキシ基又はフルオロ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;イソキノリン-3-イル基;又は、ベンゾフラン-5-イル基であり、Rbが水素原子又はメチル基であり、Rcが水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Raが、3,3-ジメチルブチル基、シクロヘキシル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-シアノフェニル基、2-ナフチル基、ピリジン-2-イル基、4-メチルピリジン-2-イル基、5-メチルピリジン-2-イル基、4-メトキシピリジン-2-イル基、4-フルオロピリジン-2-イル基、ピリミジン-2-イル基、イソキノリン-3-イル基又はベンゾフラン-5-イル基であり、Rbが水素原子又はメチル基であり、Rcが水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式I-2[式中、Raは、C3~C6分岐アルキル基;同一又は異なる1~2個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;ナフチル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよい5若しくは6員ヘテロアリール基当該ヘテロアリール基は環内に1個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。;又は、ベンゾフラニル基を示し、Rb及びRcは各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。Raが、C4~C6分岐アルキル基;C1~C3アルキル基で置換されていてもよいC5~C6シクロアルキル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;ナフチル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基又はハロゲノ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;チアゾール-2-イル基;キノリル基;イソキノリル基;又は、ベンゾフラニル基であり、Rb及びRcが各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基である、請求項21に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Raが、C5~C6分岐アルキル基;メチル基又はエチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基;メチル基、エチル基、メトキシ基、フェノキシ基、フルオロ基、クロロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;2-ナフチル基;メチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基又はクロロ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;キノリン-2-イル基;イソキノリン-3-イル基;又は、ベンゾフラン-5-イル基であり、Rb及びRcが各々独立して水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項21に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Raが、C6分岐アルキル基;メチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基;メチル基、フルオロ基、クロロ基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の4位である。;2-ナフチル基;メチル基、メトキシ基又はフルオロ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;イソキノリン-3-イル基;又は、ベンゾフラン-5-イル基であり、Rbが水素原子又はメチル基であり、Rcが水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項21に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Raが、3,3-ジメチルブチル基、シクロヘキシル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-シアノフェニル基、2-ナフチル基、ピリジン-2-イル基、4-メチルピリジン-2-イル基、5-メチルピリジン-2-イル基、4-メトキシピリジン-2-イル基、4-フルオロピリジン-2-イル基、ピリミジン-2-イル基、イソキノリン-3-イル基又はベンゾフラン-5-イル基であり、Rbが水素原子又はメチル基であり、Rcが水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項21に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジメチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-エチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-{1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-{1-[E-2-フェニルビニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フェノキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-2-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-1-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-2-チエニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-1,3-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリミジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-シアノフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-フルオロピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-キノリン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-1-ベンゾフラン-5-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メトキシピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-1-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、及び、2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、及び、2-[2R-2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、及び1R,2S-2-[2R-2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。請求項1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTAFIa阻害薬。請求項1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する線溶促進剤。請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬。請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症安定狭心症、不安定狭心症などの急性冠症候群;深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症;血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス手術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症;膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症;敗血症、播種性血管内凝固症候群DICのような炎症に関連する血管内の疾患;末梢動脈塞栓症PAO、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来関連する疾患;固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患;又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬。請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患;又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症塞栓症の予防薬若しくは治療薬。請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患;糸球体腎炎急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患;肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患;眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患;臓器移植又は切除術後の臓器機能障害;血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害;又は、癌細胞の遊走転移に伴う疾患症状のような血栓塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬。請求項1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬。請求項1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。請求項1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法。心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療における使用のための請求項1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。現在知られているTAFIa阻害活性を有する化合物は、有効性又は出血リスクなどの安全性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたTAFIa阻害薬が切望されている。本発明者らは、優れたTAFIa阻害活性を有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するシクロプロパンカルボン酸誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたTAFIa阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、優れたTAFIa阻害活性を示すシクロプロパンカルボン酸誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬を提供する。すなわち、本発明は、1一般式I[式中、R1は、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいアリール基但し、当該アリール基が置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル基、又は、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい不飽和ヘテロシクリル基を示し置換基群Aは、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C3アルコキシ基、ハロゲノC1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基、アリール基、飽和ヘテロシクリル基、不飽和ヘテロシクリル基、及び、アリールオキシ基からなる。、R2、R3及びR8は各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基を示し、R4、R5、R6、R7、R9及びR10は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C3アルキル基を示し、R11は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、2R1が、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基及びC1~C3アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいフェニル基但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいナフチル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいピリジル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいピリミジニル基、又は、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、3R1が、置換基を有していないC1~C6アルキル基、1個のフェニル基で置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、同一又は異なる1~3個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、ハロゲノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいフェニル基但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。、又は、ハロゲノ基、C1~C3アルキル基及びC1~C3アルコキシ基から選ばれる1個の基で置換されていてもよいピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、4R1が、置換基を有していないC1~C6アルキル基、1個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、置換基を有していないフェニル基、又は、置換基を有していないピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、5R1が、プロピル基、3,3-ジメチルブチル基、2-フェニルビニル基、シクロヘキシル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基、3-フルオロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-メチルフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-メチルフェニル基、4-エチルフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フェノキシフェニル基、3,4-ジメチルフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基又は2-ナフチル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、6R1が、3,3-ジメチルブチル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基、ピリジン-2-イル基又はピリミジン-2-イル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、7R2、R3、R7、R8、R9及びR10が水素原子であり、R4、R5及びR6が各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基である、前記1~6のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、8R2、R3、R6、R7、R8、R9及びR10が水素原子であり、R4及びR5が各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基である、前記1~6のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、9R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が水素原子であり、R9及びR10が各々独立して水素原子又はフルオロ基である、前記1~6のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、10R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10がいずれも水素原子である、前記1~6のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、11R11が水素原子である、前記1~10のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、12一般式Iにおけるシクロプロパン部分の立体配置が1R,2S当該立体配置は、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10がいずれも水素原子である場合に決定される立体配置である。である、前記1~11のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、13一般式Iにおけるシクロプロパン部分の立体配置が1R,2S当該立体配置は、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10がいずれも水素原子である場合に決定される立体配置である。である、前記1~11のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、14一般式Ia[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は前記1と同じものを示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、15一般式Ic[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は前記1と同じものを示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、16一般式I-1[式中、Raは、C3~C6分岐アルキル基;同一又は異なる1~2個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;ナフチル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよい5若しくは6員ヘテロアリール基当該ヘテロアリール基は環内に1個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。;又は、ベンゾフラニル基を示し、Rb及びRcは各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、17Raが、C4~C6分岐アルキル基;C1~C3アルキル基で置換されていてもよいC5~C6シクロアルキル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;ナフチル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基又はハロゲノ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;チアゾール-2-イル基;キノリル基;イソキノリル基;又は、ベンゾフラニル基であり、Rb及びRcが各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基である、前記16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、18Raが、C5~C6分岐アルキル基;メチル基又はエチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基;メチル基、エチル基、メトキシ基、フェノキシ基、フルオロ基、クロロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;2-ナフチル基;メチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基又はクロロ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;キノリン-2-イル基;イソキノリン-3-イル基;又は、ベンゾフラン-5-イル基であり、Rb及びRcが各々独立して水素原子、メチル基又はエチル基である、前記16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、19Raが、C6分岐アルキル基;メチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基;メチル基、フルオロ基、クロロ基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の4位である。;2-ナフチル基;メチル基、メトキシ基又はフルオロ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;イソキノリン-3-イル基;又は、ベンゾフラン-5-イル基であり、Rbが水素原子又はメチル基であり、Rcが水素原子、メチル基又はエチル基である、前記16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、20Raが、3,3-ジメチルブチル基、シクロヘキシル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-シアノフェニル基、2-ナフチル基、ピリジン-2-イル基、4-メチルピリジン-2-イル基、5-メチルピリジン-2-イル基、4-メトキシピリジン-2-イル基、4-フルオロピリジン-2-イル基、ピリミジン-2-イル基、イソキノリン-3-イル基又はベンゾフラン-5-イル基であり、Rbが水素原子又はメチル基であり、Rcが水素原子、メチル基又はエチル基である、前記16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、21一般式I-2[式中、Raは、C3~C6分岐アルキル基;同一又は異なる1~2個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;ナフチル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよい5若しくは6員ヘテロアリール基当該ヘテロアリール基は環内に1個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。;又は、ベンゾフラニル基を示し、Rb及びRcは各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、22Raが、C4~C6分岐アルキル基;C1~C3アルキル基で置換されていてもよいC5~C6シクロアルキル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;ナフチル基;C1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基又はハロゲノ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;チアゾール-2-イル基;キノリル基;イソキノリル基;又は、ベンゾフラニル基であり、Rb及びRcが各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基である、前記21に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、23Raが、C5~C6分岐アルキル基;メチル基又はエチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基;メチル基、エチル基、メトキシ基、フェノキシ基、フルオロ基、クロロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる1~2個の基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。;2-ナフチル基;メチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基又はクロロ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;キノリン-2-イル基;イソキノリン-3-イル基;又は、ベンゾフラン-5-イル基であり、Rb及びRcが各々独立して水素原子、メチル基又はエチル基である、前記21に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、24Raが、C6分岐アルキル基;メチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基;メチル基、フルオロ基、クロロ基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の4位である。;2-ナフチル基;メチル基、メトキシ基又はフルオロ基で置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。;ピリミジン-2-イル基;イソキノリン-3-イル基;又は、ベンゾフラン-5-イル基であり、Rbが水素原子又はメチル基であり、Rcが水素原子、メチル基又はエチル基である、前記21に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、25Raが、3,3-ジメチルブチル基、シクロヘキシル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-シアノフェニル基、2-ナフチル基、ピリジン-2-イル基、4-メチルピリジン-2-イル基、5-メチルピリジン-2-イル基、4-メトキシピリジン-2-イル基、4-フルオロピリジン-2-イル基、ピリミジン-2-イル基、イソキノリン-3-イル基又はベンゾフラン-5-イル基であり、Rbが水素原子又はメチル基であり、Rcが水素原子、メチル基又はエチル基である、前記21に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、262-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジメチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-エチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-{1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-{1-[E-2-フェニルビニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フェノキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-2-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-1-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-2-チエニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-1,3-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリミジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-シアノフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-フルオロピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-キノリン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-1-ベンゾフラン-5-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メトキシピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-1-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、及び、2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸からなる群より選択される前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、272-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、及び、2-[2R-2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸からなる群より選択される前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、281R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、及び1R,2S-2-[2R-2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸からなる群より選択される前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、29前記1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、30前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTAFIa阻害薬、31前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する線溶促進剤、32前記1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬、33前記1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症安定狭心症、不安定狭心症などの急性冠症候群;深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症;血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス手術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症;膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症;敗血症、播種性血管内凝固症候群DICのような炎症に関連する血管内の疾患;末梢動脈塞栓症PAO、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来関連する疾患;固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患;又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬、34前記1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患;又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症塞栓症の予防薬若しくは治療薬、35前記1~28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患;糸球体腎炎急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患;肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患;眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患;臓器移植又は切除術後の臓器機能障害;血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害;又は、癌細胞の遊走転移に伴う疾患症状のような血栓塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬、36前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬、37前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物、38前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法、39心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療における使用のための前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、40前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬、41前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用TAFIa阻害薬、42前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用線溶促進剤、43前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射用治療薬、44前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症に由来する疾患の注射用治療薬、45前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する注射用医薬組成物、46前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法、並びに、47心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射での治療における使用のための前記1~28のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩である。本発明の一般式I又はIa~Ifを有するシクロプロパンカルボン酸誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたTAFIa阻害活性を有し、かつ高い経口吸収性、血漿中濃度及び血中滞留性を示し、優れた薬理作用を示した。また、本発明の一般式I又はIa~Ifの化合物又はその薬理上許容される塩は、体内分布、血中滞留性等の体内動態に優れ、出血時間の延長がなく、安全性も高い。したがって、本発明の一般式I又はIa~Ifを有するシクロプロパンカルボン酸誘導体又はその薬理上許容される塩は医薬特に、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬、好適には治療薬として有用であり、特に心筋梗塞、狭心症安定狭心症、不安定狭心症などの急性冠症候群;深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症;血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス手術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症;膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症;敗血症、播種性血管内凝固症候群DICのような炎症に関連する血管内の疾患;末梢動脈塞栓症PAO、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来関連する疾患;固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患;又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬又は治療薬好ましくは、治療薬として有用である。また、本発明化合物は、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患;又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症塞栓症の予防薬又は治療薬好ましくは、治療薬として有用である。更に、本発明化合物は、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患;糸球体腎炎急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患;肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患;眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患;臓器移植又は切除術後の臓器機能障害;血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害;又は、癌細胞の遊走転移に伴う疾患症状の予防薬又は治療薬好ましくは、治療薬のような血栓塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬又は治療薬好ましくは、治療薬として有用である。以下に、本明細書中における置換基について説明する。ハロゲノ基は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基、すなわち、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。C1~C3アルキル基とは、炭素数1から3の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。C1~C6アルキル基とは、炭素数1から6の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、前記C1~C3アルキル基の例示に加え、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、1-エチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、3,3-ジメチルブチル基などが挙げられる。C3~C6分岐アルキル基とは、炭素数3から6の分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、tert-ブチル基、3,3-ジメチルブチル基などが挙げられ、好適には炭素数4から6の分岐鎖の飽和炭化水素基C4~C6分岐アルキル基であり、より好適には炭素数5又は6の分岐鎖の飽和炭化水素基C5~C6分岐アルキル基であり、更により好適には炭素数6の分岐鎖の飽和炭化水素基C6分岐アルキル基であり、特に好適には3,3-ジメチルブチル基である。ハロゲノC1~C3アルキル基とは、同一又は異なる1~3個の前記ハロゲノ基を置換基として有する前記C1~C3アルキル基を意味し、例えば、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2-フルオロ-1-メチルエチル基などが挙げられる。C1~C3アルコキシ基とは、炭素数1~3の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。ハロゲノC1~C3アルコキシ基とは、同一又は異なる1~3個の前記ハロゲノ基を置換基として有する前記C1~C3アルコキシ基を意味し、例えば、クロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-クロロエトキシ基などが挙げられる。C1~C3アルキルスルホニル基とは、前記C1~C3アルキル基を有するスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基などが挙げられる。C2~C6アルケニル基とは、炭素数2~6の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、2-プロペニル基、2-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基などが挙げられる。C3~C8シクロアルキル基とは、炭素数3~8の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。アリール基とは、炭素数6~14のアリール基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。置換されていてもよいフェニル基当該置換基の置換位置は、フェニル基の3位、4位又はその両方である。とは、無置換のフェニル基、3-置換フェニル基、4-置換フェニル基又は3,4-ジ置換フェニル基であり、好適にはフェニル基又は4-置換フェニル基である。飽和ヘテロシクリル基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の原子を含有する単環性若しくは二環性の3~10員の飽和の複素環基を意味し、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などが挙げられる。不飽和ヘテロシクリル基とは、前記飽和ヘテロシクリル基が部分的に酸化された基、芳香族ヘテロシクリル基が部分的に還元された基、及び、芳香族ヘテロシクリル基を意味し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基などが挙げられる。5若しくは6員ヘテロアリール基当該ヘテロアリール基は環内に1個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。とは、複素環内に1個以上の窒素原子を有する、5員環又は6員環の不飽和複素環基であって、ベンゼン環と縮合複素環を形成してもよい基を意味し、例えば、ピリジン-2-イル基、ピリミニン-2-イル基、チアゾール-2-イル基、キノリル基、イソキノリルなどが挙げられる。置換されていてもよいピリジン-2-イル基当該置換基の置換位置は、ピリジル基の4位又は5位である。とは、無置換のピリジン-2-イル基、4-置換ピリジン-2-イル基又は5-置換ピリジン-2-イル基である。アリールオキシ基とは、前記アリール基とオキシ基からなる基を意味し、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。以下に、一般式I及びIa~Ifの化合物について詳細に説明する。式中、R1は、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいアリール基但し、当該アリール基が置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル基、又は、置換基群Aから選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい不飽和ヘテロシクリル基を示す。置換基群Aは、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C3アルコキシ基、ハロゲノC1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及び、アリールオキシ基からなる。R1は、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基及びC1~C3アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいフェニル基但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいナフチル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいピリジル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいピリミジニル基、又は、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基であることが好ましい。R1は、ハロゲノ基、C1~C3アルキル基、ハロゲノC1~C3アルキル基、C1~C3アルコキシ基、C1~C3アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいフェニル基但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。、置換基を有していないC1~C6アルキル基、1個のフェニル基で置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、同一又は異なる1~3個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、又は、ハロゲノ基、C1~C3アルキル基及びC1~C3アルコキシ基から選ばれる1個の基で置換されていてもよいピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基であることがより好ましい。R1は、置換基を有していないC1~C6アルキル基、1個のC1~C3アルキル基で置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル基、置換基を有していないフェニル基、置換基を有していないピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基であることが更に好ましい。R1の具体例として、プロピル基、3,3-ジメチルブチル基、2-フェニルビニル基、シクロヘキシル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基、3-フルオロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-メチルフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-メチルフェニル基、4-エチルフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フェノキシフェニル基、3,4-ジメチルフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基及び2-ナフチル基が好ましく、3,3-ジメチルブチル基、4-メチルシクロヘキシル基、フェニル基及びピリジン-2-イル基がより好ましい。R2、R3及びR8は各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基を示し、R4、R5、R6、R7、R9及びR10は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C3アルキル基を示す。R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10としては、R2、R3、R7、R8、R9及びR10が水素原子であり、R4、R5及びR6が各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基であること、或いは、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びR10が水素原子であり、R4及びR5が各々独立して水素原子又はC1~C3アルキル基であること、並びに、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が水素原子であり、R9及びR10が各々独立して水素原子又はフッ素原子であることが好ましく、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10がいずれも水素原子であることがより好ましい。ここで、C1~C3アルキル基としては、メチル基が好ましい。R11は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。R11としては水素原子が好ましい。一般式Iにおいてシクロプロパン部分の立体配置は特に限定されず、1R,2S、1S,2R、1R,2R及び1S,2Sのうちの任意の1~4種を含んでいてよく、2種以上の混合である場合の混合比も特に限定されない。このことを一般式Iにおいて結合に波線を用いて表している。また、本明細書中において、立体配置について特に言及していない場合も、同様である。なお、立体配置はR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10の一部がフルオロ基の場合に、R、Sが逆転する場合があり複雑なため、本明細書では、特に断りのない限り、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10がいずれも水素原子である場合に決定されるR、Sで立体配置を記載している。一般式Iのシクロプロパン部分の立体配置が1R,2Sとは、シクロプロパン部分の立体配置が1R,2S及び1S,2Rの混合物を意味し、下記の一般式Iaで表される。一般式Iのシクロプロパン部分の立体配置が1R,2Rとは、シクロプロパン部分の立体配置が1R,2R及び1S,2Sの混合物を意味し、下記の一般式Ibで表される。一般式Iのシクロプロパン部分の立体配置が1R,2Sは、下記の一般式Icで表される。一般式Iのシクロプロパン部分の立体配置が1S,2Rは、下記の一般式Idで表される。一般式Iのシクロプロパン部分の立体配置が1R,2Rは、下記の一般式Ieで表される。一般式Iのシクロプロパン部分の立体配置が1S,2Sは、下記の一般式Ifで表される。これら一般式Ia~Ifにおいて、式中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は一般式Iと同じものを意味し、各々の好適な例も一般式Iの場合と同様である。一般式I又はIa~Ifで表される化合物又はその薬理上許容される塩の好ましい具体例としては、以下のものが挙げられる。2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジメチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-エチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-{1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-{1-[E-2-フェニルビニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フェノキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-2-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-1-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-2-チエニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-1,3-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリミジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-4-シアノフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-フルオロピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-キノリン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-1-ベンゾフラン-5-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メトキシピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-1-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、及び、2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸。より好ましい具体例としては、以下のものが挙げられる。2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、及び、2-[2R-2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸。更により好ましい具体例としては、以下のものが挙げられる。1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸、1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、及び1R,2S-2-[2R-2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸。以下に、本発明の化合物の代表的な製造方法について説明するが、この方法になんら限定されるものではない。[製造方法1]一般式Iで表される化合物、又はその薬理上許容される塩は、例えば下記の方法で製造することができる。[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は前記と同じものを示し、PG1及びPG2はそれぞれ独立して水素原子又はアミノ基の保護基を示す。]化合物IIと化合物IIIをアルドール反応させることにより、化合物IVを製造し、得られた化合物IVを脱水反応及び分離精製することで化合物Va及び化合物Vbを製造することができる。続いて、オレフィン部分をシクロプロパン化して化合物VIa及び化合物VIbをそれぞれ製造することができる。得られた化合物VIa及び化合物VIbの保護基を除去することで、化合物Ia及びIbを製造することができる。アルドール反応とは、この場合、CH活性化合物としての化合物IIと、カルボニル基を含む化合物IIIを、強塩基の存在下で結合させ化合物IVを生成する反応である。強塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物若しくは水素化物、又はn-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウムに代表される有機金属塩基、リチウムヘキサメチルジシラジドのようなビスシリルアミンの有機金属塩基などを使用することができる。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、アルコール類、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては約-78°C~室温である。脱水反応は、化合物IVの水酸基を不活性溶媒中、トリエチルアミン存在下に-78°C~50°Cでメタンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロライドなどで処理することでスルホン酸エステルに変換後、さらに塩基で処理することにより、任意の割合で生成する化合物Va及び化合物Vbの混合物、又は化合物Va及び化合物Vbのどちらか一方を生成する反応である。混合物が生成した場合、化合物Va及び化合物Vbはそれぞれシリカゲルクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることで単離することができる。不活性溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒;又は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒;アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒;又はアセトニトリルなどを使用することも可能である。塩基としては、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBUを用いることができる。尚、場合によっては、上記アルドール反応の際に脱水反応が進行することもある。シクロプロパン化反応は、電子不足のアルケンである化合物Va及び化合物Vbに、トリメチルスルホキソニウムヨージド又はトリメチルスルホキソニウムブロミドから得られるイリドを作用させることで、シクロプロパン環を構築することができるコーリーチャイコフスキー反応。また、以下の文献を参考に製造することが可能である。1Corey,E.J.;Chaykovsky,M.J.Am.Chem.Soc.1962,84,867、2Corey,E.J.;Chaykovsky,M.J.Am.Chem.Soc.1965,87,1353.3Corey,E.J.;Chaykovsky,M.Org.Synth.1969,49,78.4Review:Aggarwal,V.K.;Richardson,J.Chem.Commun.2003,2644。この反応においては、適量の有機溶媒、例えばジメチルスルフォキサイドDMSO、N,N-ジメチルホルムアミドDMFなどの有機溶媒を用いることができる。この溶媒に懸濁又は溶解させた化学量論量以上の水素化ナトリウムに、トリメチルスルホキソニウムヨージドを加えて反応容器中でイリドを発生させ、化合物Va及び/又は化合物Vbを添加することで、化合物VIa及び/又は化合物VIbをそれぞれ製造することができる。反応温度は40°C以下、通常は室温で反応行うことが可能である。アミノ基の保護基としては、有機化合物の合成、中でもペプチド合成においてアミノ基の保護基として通常用いられる保護基を使用すればよく、具体的にはtert-ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ若しくはオルトニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基、ホルミル基、アセチル基等のアルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基、又は2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることができる。これらのアミノ基の保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。R11がメチル基又はエチル基の場合、これらの置換基はカルボキシ基の保護基とも理解され得る。この場合、酸加水分解又はアルカリ加水分解することで脱保護反応が進行し、水素原子に変換することが可能である。アミノ基及びカルボキシ基の保護脱保護に関しては、参考文献として例えば、Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1999,3rdEd.,Wiley-Interscienceなどを挙げることができる。[製造方法2]本発明の化合物Iは、下記の方法でも製造することができる。[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は前記と同じものを示し、PG1及びPG2はそれぞれ独立して水素原子又はアミノ基の保護基を示し、PG3はイミダゾールの窒素原子の保護基を示す。]イミダゾールの窒素原子に保護基を導入した化合物VIIを出発物質とし、製造方法1と同様の方法にて化合物Iaを製造することができる。すなわち、化合物VIIと化合物IIIをアルドール反応させることにより化合物VIIIを製造し、得られた化合物VIIIを脱水反応及びシクロプロパン化することによって化合物IXaに導くことが可能である。得られた化合物IXaのイミダゾールの窒素原子の保護基のみを除去し化合物Xaに変換した後、イミダゾール部分の窒素原子をアルキル化、アルケニル化、シクロアルキル化、飽和へテロシクリル化、不飽和へテロシクリル化、又はアリール化することによって化合物XIaを製造し、保護基を除去することで化合物Iaを製造することができる。イミダゾールの窒素原子の保護基としては、例えば、ベンゼンスルホニル基、トシル基などのスルホニル基;tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基;又は、トリチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル基などのアルキル基、が挙げられる。これらのイミダゾールの窒素原子の保護基は、化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。アルキル化反応、シクロアルキル化反応及び飽和へテロシクリル化反応は、例えば塩基存在下、R1-I、R1-Br、R1-OSO2CH3、R1-OSO2CF3などの脱離基を有する化合物を、化合物Xaと反応させることで化合物XIaを生成する反応である。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどを用いることができる。アルケニル化反応、不飽和へテロシクリル化反応及びアリール化反応は、例えば、不飽和へテロシクリルボロン酸、アリールボロン酸化合物R1-BOH2を、化合物Xaと反応させることで化合物XIaを生成する反応である。公知の反応P.Y.S.Lam他、TetrahedronLett.、第39巻、2941ページ、1998年を参考にすることができる。不飽和へテロシクリル化反応は、別法として酸化銅存在下、R1-Br又はR1-I、R1-F、R1-Clなどと化合物Xaと反応させることで化合物XIaを得ることができる。例えば、WO2003/061652を参考にすることができる。アミノ基及びカルボキシ基の保護脱保護に関しては、製造方法1で述べた例を参考にすることができる。[製造方法3]一般式Iで表される化合物、又はその薬理上許容される塩は、例えば下記の方法で製造することができる。[式中、R1、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は前記と同じものを示し、PG2はアミノ基の保護基、PG4はカルボキシル基の保護基を示す。]化合物XIIのアルキル化、アルケニル化、シクロアルキル化、飽和へテロシクリル化、不飽和へテロシクリル化、又はアリール化することによって化合物XIIIを製造することができる。得られた化合物XIIIと光学活性なエピクロロヒドリン誘導体XIVを用いて、シクロプロパン環が高エナンチオ選択的に導入されたラクトン化合物XVに導くことが可能である。続いて、ハロアルキルカルボン酸エステル化反応によりラクトンが開環した化合物XVIを製造することができる。化合物XVI及びシアノ酢酸誘導体XVIIを用いてアルキル化を行うことにより、化合物XVIIIを製造することができる。また、化合物XVIIIのカルボキシル基の保護基を除去、続く脱炭酸反応により、化合物XIXを製造することができる。さらに化合物XIXのシアノ基の還元に続いてアミノ基を保護することにより、化合物XXを製造することができる。最後に化合物XXの保護基を除去して、化合物Icを製造することができる。アルキル化反応、シクロアルキル化反応及び飽和へテロシクリル化反応は、例えば塩基存在下、R1-I、R1-Br、R1-OSO2CH3、R1-OSO2CF3などの脱離基を有する化合物を、化合物XIIと反応させることで化合物XIIIを生成する反応である。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどを用いることができる。アルケニル化反応、不飽和へテロシクリル化反応及びアリール化反応は、例えば、不飽和へテロシクリルボロン酸、アリールボロン酸化合物R1-BOH2を、化合物XIIと反応させることで化合物XIIIを生成する反応である。公知の反応P.Y.S.Lam他、TetrahedronLett.、第39巻、2941ページ、1998年を参考にすることができる。不飽和へテロシクリル化反応は、別法として酸化銅存在下、R1-Br又はR1-I、R1-F、R1-Clなどと化合物XIIと反応させることで化合物XIIIを得ることができる。例えば、WO2003/061652を参考にすることができる。化合物XIIIと光学活性なエピクロロヒドリン誘導体XIVの反応では、化合物XIIIを2等量以上のナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基と反応させた後、光学活性なエピクロロヒドリン誘導体XIVを加えて撹拌し、続いて水酸化カリウム等の強塩基で反応、さらに濃塩酸等の強酸性下で処理することによって、シクロプロパン環が高エナンチオ選択的に導入されたラクトン環化体XVを生成する反応である。本反応では、以下の文献を参考に製造することができる。1S.Shuto他、j.Org.Chem.、第61巻、915ページ、1996年、2F.Xu他、OrganicLett.、第8巻、3885ページ、2006年、3T.Vickers他、Bioorg.Med.Chem.Lett.、第18巻、3230ページ、2008年。ハロアルキルカルボン酸エステル化反応とは、例えば、アルコール存在下で、化合物XVと過剰量の臭化水素やチオニルブロミド等を反応させることにより、化合物XVIを生成する反応である。また、反応は室温で行うことができる。化合物XVIとシアノ酢酸誘導体XVIIの反応では、室温下でシアノ酢酸誘導体XVIIを水素化ナトリウム等の塩基で処理した後、化合物XVIを加えて75°C付近で反応させることにより、化合物XVIIIを生成する反応である。化合物XVIIIの脱保護反応及び脱炭酸反応は、例えば、PG4がtert-ブチル基の場合、含水ジメチルスルホキシドを溶媒に用いて、塩化リチウムと140°C付近で反応させることにより、化合物XIXを生成する反応である。化合物XIXのシアノ基の還元と、それに続くアミノ基の保護は、例えば、メタノール中で触媒量の塩化ニッケルII六水和物、過剰量の水素化ほう素リチウム及び二炭酸ジ-tert-ブチルと室温下で反応することにより、化合物XXが生成する反応が挙げられる。本反応では、文献SCaddick他、Tetrahedron、第59巻、5417ページ、2003年を参考に製造することができる。また、段階的に、化合物XIXのシアノ基を水素添加反応によりアミノ基へと変換した後、通常用いられる方法によりアミノ基を保護することもできる。PG2で表されるアミノ基の保護基としては、有機化合物の合成、中でもペプチド合成においてアミノ基の保護基として通常用いられる保護基を使用すればよく、具体的にはtert-ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ又はオルトニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基;ベンジル基、4-メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基;ホルミル基、アセチル基等のアルカノイル基;ベンゾイル基等のアロイル基;又は、2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることができる。これらのアミノ基の保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。PG4で表されるカルボキシ基の保護基としては、例えば、アルキル基、アリール基又はアリールアルキルエステル基が挙げられる。これらのカルボキシ基の保護基は、カルボキシ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよいR11がメチル基又はエチル基などの場合、これらの置換基はカルボキシ基の保護基とも理解され得る。この場合、酸加水分解又はアルカリ加水分解することで脱保護反応が進行し、水素原子に変換することが可能である。アミノ基及びカルボキシ基の保護脱保護に関しては、参考文献として例えば、Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1999,3rdEd.,Wiley-Interscienceなどを挙げることができる。[製造方法4]化合物IIは、市販の4-イミダゾール酢酸塩酸塩から、周知の方法により製造することができる。例えば、チオニルクロリドの存在下、低級アルコール中で反応させることでエステルに変換後、製造方法2で述べたアルキル化、アルケニル化、シクロアルキル化、飽和へテロシクリル化、不飽和へテロシクリル化、又はアリール化を行うことで製造することができる。化合物IIIは、市販されているか、又は既知物質を用いて、周知の方法により製造することができる。例えば、TetrahedronLetters、1996年、第37巻、3379頁を参考にすることができる。化合物VIIは、市販されているか、又は既知物質を用いて、周知の方法により製造することができる。例えば、BioorganicMedicinalChemistry、1997年、第5巻,1989頁を参考にすることができる。これら製造方法1~4において、目的化合物又は中間体が立体異性体等の異性体の混合物の場合は、適宜、光学活性カラムなどを用いた中圧分取クロマトグラフィー、HPLC等で分離精製することができる。本発明の化合物I又はIa~Ifで表される化合物若しくはその薬理上許容される塩又はその製造中間体が不斉炭素を有する場合には、光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶塩分割やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、Enantiomers,RacematesandResolution,JohnWileyAndSons,Inc.を挙げることができる。本発明のシクロプロパンカルボン酸誘導体は、優れたTAFIa阻害活性を有し、かつ高い経口吸収性、血中滞留性及び代謝安定性等の体内動態に優れ、安全性も高いことから、医薬として有用であり、特に心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群、肺線維症などの治療薬として有用である。また、血栓塞栓症に由来する疾患の治療薬として有用である。また、移植後の臓器の機能改善のための医薬として有用である。外科手術後の冠状動脈疾患経皮的経管的冠状動脈血管形成、代用血管自家血管、人工血管の移植又は置換、ステントの設置での再狭窄再閉塞の治療薬として有用である。また、血管カテーテル透析のための留置カテーテル、体外血液循環装置ならびに人工血管へのコーティング及び管内へのTAFIa阻害薬溶液の充満による血栓形成の予防、血栓の溶解促進として有用である。アテローム性動脈血栓症、線維症慢性閉塞性肺疾患のような肺線維症、眼科手術後の線維症などの治療薬としても有用である。本発明の一般式I又はIa~Ifで表される化合物は、アミノ基等の塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩;酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、塩酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩が好ましい。また、一般式I又はIa~Ifで表される化合物は、カルボキシ基等の酸性基を有するため、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。薬理上許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩等の無機塩;ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-N-2-フェニルエトキシアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機アミン塩;アルギニン塩等のアミノ酸塩;等を挙げることができる。本発明の一般式I又はIa~Ifで表される化合物又はその薬理上許容される塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物としては、薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式I及びIa~Ifで表される本発明化合物中には窒素原子が存在するが、当該窒素原子はN-オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びN-オキシド体も本発明の範囲に含まれる。一般式I又はIa~Ifで表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩及び本発明の化合物の製造中間体は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、又はR体、S体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。また、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素2H、トリチウム3H、炭素-1313C、炭素-1414C、窒素-1515N、塩素-3737Cl又はヨウ素-125125Iなどが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム3H、ヨウ素-125125I又は炭素-1414Cなどの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。さらに、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物I又はIa~Ifに変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物I又はIa~Ifに変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物I又はIa~Ifに変化される医薬的に許容されるプロドラッグ化合物も本発明に包含する。一般式I又はIa~Ifで表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法で調製することができる。一般式I又はIa~Ifで表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とする医薬組成物を哺乳動物特にヒトに投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式I又はIa~Ifで表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学上許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学上許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式I又はIa~Ifで表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学上許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学上許容される安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。上記の薬学的に許容される賦形剤に関する参考文献としては、例えばHandbookofPharmaceuticalExcipients,2ndEdition,1994,EditedbyA.WadeandP.J.Wellerを挙げることができる。また、上記の薬学上許容される担体又は希釈剤に関する参考文献としては、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.A.R.Gennaroedit.1985を挙げることができる。一般式I又はIa~Ifで表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、他の薬剤との併用が可能である。併用可能な薬剤には抗凝固薬ワーファリン、ヘパリン、低分子ヘパリン、抗トロンビン薬、抗Xa薬など、抗血小板薬アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、ホスホジエステラーゼ阻害剤など、線溶に関わる酵素tPA、遺伝子改変型tPA、ウロキナーゼなどのプラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、プラスミンなど、抗癌薬、抗炎症薬、抗線維化薬、降圧薬、抗肺高血圧薬、免疫抑制薬などがある。一般式I又はIa~Ifで表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、ヒト人体用の医薬として使用する場合、化合物I又はIa~If換算量で、成人一人一回につき0.01mg~5000mgの範囲で、好ましくは0.1mg~1000mgの範囲で、より好ましくは1mg~200mgの範囲であり、体重換算量では、化合物Iを、0.001mg/kg~100mg/kgの範囲で、好ましくは0.005mg/kg~20mg/kgの範囲で、より好ましくは0.01mg/kg~5mg/kgの範囲である。この一日量を、全身的又は局所的に、数日に1回ないし一日1回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日1時間~24時間の範囲で静脈内に持続投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。以下、参考例、実施例、試験例及び製剤例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。実施例中の1H-NMR、MS、HRMS]、LRMSの記号は、各々核磁気共鳴スペクトル、質量分析スペクトル、高分解能質量分析スペクトル、低分解能質量分析スペクトルを意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。1H-NMRの括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてTMSテトラメチルシランを用いた。1H-NMRにおける多重度は、s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet、及びbr=broadを意味する。また、本明細書中において、以下の略語を使用した。CDCl3:重クロロホルム、CD3OD:重メタノール、Me:メチル基、Et:エチル基、tBu:tert-ブチル基、Boc:tert-ブトキシカルボニル基、Tr:トリチル基、TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル基、TBDPS:tert-ブチルジフェニルシリル基。[参考例1][1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸エチル[工程1]1H-イミダゾール-4-イル酢酸エチル1H-イミダゾール-4-イル酢酸塩酸塩5.00gをエタノール100mLに溶解し、塩化チオニル2.46mLを室温で加えた後、3.5時間加熱還流した。反応溶媒を減圧流去した後、残渣に飽和重曹水を加え、有機物を塩化メチレンで5回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して1H-イミダゾール-4-イル酢酸エチルの粗生成物4.10gを得た。1HNMRδ128369419698760。[工程2][1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸エチル工程1で得られた1H-イミダゾール-4-イル酢酸エチル3.74gをN,N-ジメチルホルムアミド30mLに溶解した。氷冷下、この溶液に水素化ナトリウム63、1.02g及び1-ヨード-3,3-ジメチルブタン5.66gを加えた。室温で終夜撹拌後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。得られた水溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=95/5で精製して標題化合物2.32gを得た。1HNMRδ097127168174363385392418689740。[参考例2]6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-ヒドロキシヘキサン酸エチル参考例1で得た化合物443mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解した。この溶液を-78°Cに冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジドLHMDS、1規定テトラヒドロフラン溶液、2.05mLを加えて30分間撹拌した。この溶液に、ジ-tert-ブチル4-オキソブチルイミドジカーボネートTetrahedronLetters、1996年、第37巻、3379頁534mgを含むテトラヒドロフラン溶液10mLを加えて-78°Cで45分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加えてクエンチし、水とジイソプロピルエーテルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=95/5で精製して標題化合物763mgを得た。1HNMRδ093119126131141145154181351358373382390404435680693733741MSmz526。[参考例3]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]へキサ-2-エン酸エチル及び2E-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]へキサ-2-エン酸エチル参考例2で得た化合物763mgを塩化メチレン50mLに溶解した。この溶液に、0°Cでトリエチルアミン0.404mL、メタンスルホニルクロライド0.168mL及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.434mLを加えた。室温で5日間撹拌後、水、10クエン酸水溶液及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を順次、飽和食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=4/1で精製して、Z体237mg、低極性化合物及びE体228mg、高極性化合物をそれぞれ得た。Z体:1HNMRδ100140152170176178185250365388394435689710740E体:1HNMRδ101134152173183268358364393398426692721746。[参考例4]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル水素化ナトリウム63油性、48.0mgをジメチルスルホキシド4mLに溶解し、この溶液に室温でトリメチルスルホキソニウムヨージド286mgを加えた。室温で1時間撹拌後、参考例3で得た2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]へキサ-2-エン酸エチル213mgを含むジメチルスルホキシド3mL溶液を加えて室温で40分間撹拌した。この溶液に飽和食塩水及び水を加えて塩化メチレンで数回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン=1/1で精製して標題化合物65.2mgを得た。1HNMRδ097127149151184357384388419706729MSmz522。[参考例5]1R,2R-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル参考例4と同様にして、参考例3で得た2E-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]へキサ-2-エン酸エチル220mgから標題化合物104mgを得た。1HNMRδ081094097120124138142148158183340354386394404416695735MSmz522。[参考例6]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルヘキサ-2-エン酸メチル参考例2及び参考例3と同様にして、1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル酢酸メチルBioorganicMedicinalChemistry、1997年、第5巻、1989頁8.18gから標題化合物5.36gを得た。1HNMRδ149172183246355365373689700713718731736MSmz652674。[参考例7]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例6で得られた化合物5.36gを用いて標題化合物3.24gを得た。1HNMRδ148150178356364689711717731737MSmz666688。[参考例8]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例7で得た化合物3.24gのメタノール50mL溶液に、10パラジウム炭素触媒含水、1gを加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=95/5で精製して標題化合物2.06gを得た。1HNMRδ152153177355365367689754MSmz424。[参考例9][1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸エチルcis-4-メチルシクロヘキサノール14.2g及びトリエチルアミン34.5mLの塩化メチレン溶液250mLに0°C撹拌下、メタンスルホニルクロリド19.3mLをゆっくりと滴下した。室温に昇温して3時間撹拌した後、水を加えて分液し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られたメタンスルホン酸cis-4-メチルシクロヘキシルの粗生成物約24gを次反応にそのまま用いた。1H-イミダゾール-4-イル酢酸エチル9.48gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液120mLに、炭酸セシウム60.1g及びメタンスルホン酸cis-4-メチルシクロヘキシル約24gを加えた。110°Cにて9時間撹拌した後、水を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物1.77gを得た。1HNMRδ088106114127143150161170183187207212362382417692744。[参考例10]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]ヘキサ-2-エン酸エチル参考例2及び参考3と同様にして、参考例9で得た化合物1.77gから、標題化合物685mgを得た。1HNMRδ094105115137149149153162187206212246360364382432685711712743744。[参考例11]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル参考例4と同様にして、参考例10で得られた化合物685mgから、標題化合物299mgを得た。1HNMRδ094104115128148148152155175182187206212357380419711712734735。[参考例12]1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル酢酸エチル1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル10gと30塩酸エタノール50mLの混合物を加熱還流下で4時間撹拌した。室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン100mLに懸濁し、氷冷下でトリエチルアミン64mLを加えた後、トリチルクロライド39gを4回に分けて加えた。氷冷下で10分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて、塩化メチレン層を分離した。さらに水層に塩化メチレンを加えて抽出する操作を3回行った。併せた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=60/40にて精製し、標題化合物24.8gを得た。1HNMRδ123361415677678713717731735737738。[参考例13]6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルヘキサン酸エチル参考例12で得た化合物22.4gを無水テトラヒドロフラン200mLに溶解し、窒素雰囲気下で-78°Cに冷却した。この反応液に、リチウムヘキサメチルジシラジド1.0Mテトラヒドロフラン溶液、62.2mLを20分間かけて滴下し、同温で1時間撹拌した。ジ-tert-ブチル4-オキソブチルイミドジカーボネート21.1gの無水テトラヒドロフラン溶液100mLを30分間かけて滴下し、同温で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、併せた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーNHシリカ、溶出溶媒:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=50/50にて精製し、標題化合物37.8gを得た。1HNMRδ117122148157185351358362372413418420426444448673680710715732735737740MSmz706684。[参考例14]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルへキサ-2-エン酸エチル参考例13で得た化合物32.0gを塩化メチレン400mLに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン32.4mL、234mmol及びメタンスルホニルクロライド12.7mLを加え、10分間撹拌した後、室温で2.3時間撹拌した。さらにトリエチルアミン3.6mL及びメタンスルホニルクロライド9.7mLを追加して、室温下で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層をさらに飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/酢酸エチル=85/15にて精製し、標題化合物11.2gを得た。さらに別のフラクションからは標題化合物の異性体2E-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルへキサ-2-エン酸エチル11.7gを得た。1HNMRδ118149174183245252362418689698713718731737MSmz688666。[参考例15]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸エチルジメチルスルホキシド50mLに溶解した水素化ナトリウム63、1.91gに、水冷下でトリメチルスルホキソニウムヨージド11.7gを数回に分けて加えた。室温で1時間撹拌した後、参考例14で得た化合物11.1gのジメチルスルホキシド溶液150mLを滴下し、室温で2時間撹拌した。氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/酢酸エチル=80/20にて精製し、標題化合物7.5gを得た。1HNMRδ114141181356401417692712717731735MSmz702680。[参考例16]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸エチル参考例15で得た化合物7.4gをエタノール80mLに溶解し、反応液に10パラジウム炭素触媒含水、4.0gを加え、水素雰囲気下1気圧にて室温で終夜撹拌した。さらに、10パラジウム炭素触媒含水、3.0gを追加して水素雰囲気下1気圧にて7時間撹拌した。セライトろ過した反応溶液を減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/メタノール=97/3にて精製し、標題化合物2.4gを得た。1HNMRδ122146173354367409420689756MSmz460438。[参考例17]1H-イミダゾール-4-イル酢酸メチル1H-イミダゾール-4-イル酢酸塩酸塩20.0gをメタノール200mLに縣濁した。この縣濁液に室温で塩化チオニル8.87mLを加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて減圧下溶媒留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン及び無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物を濾去した。ろ液を減圧下溶媒留去して標題化合物14.3gを得た。1HNMRδ366373694698757760MSmz141。[参考例18]1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸メチル参考例17で得た化合物10.0gをN,N-ジメチルホルムアミド50mL及びテトラヒドロフラン50mLの混合溶媒に溶解した。氷冷下、この溶液に水素化ナトリウム63、2.99g及び1-ヨード-3,3-ジメチルブタン16.7gを加えた。室温で終夜撹拌後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。得られた水溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=97/3で精製して標題化合物8.13gを得た。1HNMRδ097168174364372385392688740。[参考例19]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]へキサ-2-エン酸メチル参考例2及び参考例3と同様にして、参考例18で得られた化合物14.3gから、標題化合物5.0gを得た。1HNMRδ097150167174174183247363384386392688708738。[参考例20]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例19で得られた化合物4.74gから、標題化合物2.67gを得た。1HNMRδ097149151176357371383390702730。[参考例21]1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル4-シアノメチルイミダゾール3.00gの塩化メチレン溶液120mLに、モレキュラーシーブス4A4.88g、硫酸銅II7.71g、フェニルボロン酸6.76g、ピリジン4.49mLを加え、常圧空気下室温にて終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し塩化メチレンで洗浄した後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mL、エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物15.5gを加え、室温にて20分間撹拌した。分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物2.34gを得た。1HNMRδ378732733737742748753780。[参考例22]1R,5S-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン参考例21で得られた化合物5.00gのトルエン250mL溶液に、0°CでヘキサメチルジシラザンナトリウムNaHMDS、1.9Mテトラヒドロフラン溶液、35.89mLを25分間かけて滴下した。0°Cで25分間撹拌した後、S-エピクロロヒドリン3.25gを5分間かけて滴下した。0°Cで3.5時間、次いで室温にて13時間反応させた。エチルアルコール24mL及び1規定水酸化カリウム水溶液24mLで処理し、減圧下で揮発分を留去した。得られた油状物質に、エチルアルコール240mL及び1規定水酸化カリウム水溶液120mLを添加し、80°Cで7.5時間撹拌した。室温まで放冷後、さらに0°Cまで冷却し、濃塩酸60mLを30分間かけて滴下した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2.06gを得た。光学純度はキラルカラムCHIRALPAKIC4.6x250mm、溶出溶媒:50エタノール/ヘキサン、0.7mL/min、40°Cを用いて決定した。1R,5S-体:81ee、保持時間:14.3分1S,5R-体:保持時間:12.1分。1HNMRδ136195277427442732739742748765767770772。[参考例23]1R,2S-2-ブロモメチル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例22で得られた化合物0.60gのメタノール20mL溶液に、臭化チオニル4.28gを、5分間かけて滴下した。0°Cで10分間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。臭化チオニル1.34gを5分間かけて滴下し、次いで室温にて22時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物0.56gを得た。1HNMRδ192194240371383386738745748753778MSmz335337。[参考例24]1R,2S-2-3-tert-ブトキシ-2-シアノ-3-オキソプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル水素化ナトリウム63、0.30gのテトラヒドロフラン20mL溶液に、シアノ酢酸tert-ブチル1.61gを室温で10分間かけて滴下した。室温で15分間撹拌後、参考例23で得られた化合物0.50gのテトラヒドロフラン10mL溶液を1分間かけて滴下し、75°Cに加熱し、3.5時間撹拌した。0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物0.44gを得た。1HNMRδ152153172185193203229246380382737754776780MSmz396。[参考例25]1R,2S-2-2-シアノエチル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例24で得られた化合物0.44g、塩化リチウム0.09g及び水0.08gのジメチルスルホキシド10mL溶液を140°Cに加熱し、3.3時間撹拌した。室温まで放冷し、過剰量の水で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物0.12gを得た。光学純度はキラルカラムCHIRALPAKIC4.6x250mm、溶出溶媒:50エタノール/ヘキサン、0.7mL/min、40°Cを用いて決定した。1R,2S-体:81ee、保持時間:9.1分1S,2R-体:保持時間:11.1分。1HNMRδ174177197207211249381739757779MSmz296。[参考例26]1R,2S-2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例25で得られた化合物0.12g、二炭酸ジ-tert-ブチル0.18g及び塩化ニッケルII六水和物0.01gのメタノール6mL溶液を0°Cに冷却し、水素化ホウ素リチウム0.07gを15分間かけて部分添加した。室温に戻し、2時間撹拌した後、再度、水素化ホウ素リチウム0.03gを5分間かけて部分添加した。室温で14時間撹拌し、過剰量の水で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物0.10gを得た。光学純度はキラルカラムCHIRALPAKIC4.6x250mm、溶出溶媒:50エタノール/ヘキサン、0.7mL/min、40°Cを用いて決定した。1R,2S-体:81ee、保持時間:7.1分1S,2R-体:保持時間:8.6分。1HNMRδ144172182188315324378465736746748754779MSmz400。[参考例27]4-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-メチルブタ-2-エン酸メチル水素化ナトリウム63,4.50gのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液100mLに、0°C撹拌下、ジメチルホスホノ酢酸メチル21.5gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液50mLを滴下した。そのまま0°Cにて30分間撹拌した後、フタルイミドアセトン20.0gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液50mLを滴下し、室温に昇温して一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物20.6gを得た。1HNMRδ178179221222367375431432503503566567586588772778785791。[参考例28]4-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-メチル酪酸メチル参考例27で得られた化合物20.6gのメタノール溶液300mLに、10パラジウム炭素含水、10.0gを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。原料の残留が認められたため、セライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣を再度メタノール300mLに溶解させ、20水酸化パラジウム炭素7.00gを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。セライトろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物16.0gを得た。1HNMRδ102221241248256361363770775783788。[参考例29]2-4-ヒドロキシ-2-メチルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオン参考例28で得られた化合物15.0gのテトラヒドロフラン溶液300mLに、-78°C撹拌下、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液1.02M、118mLをゆっくり滴下した後、室温に昇温して2時間撹拌した。反応液を0°Cに冷却して1M塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物5.14gを得た。1HNMRδ097142151162170211219357365367374377383770774783787。[参考例30]2-4,4-ジメトキシ-2-メチルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオンオキサリルクロリド2.83mLの塩化メチレン溶液60mLに、-78°C撹拌下、ジメチルスルホキシド4.70mLを加えた。同温にて5分間撹拌した後、この反応液に参考例29で得られた化合物5.14gの塩化メチレン溶液20mLを加えた。さらに15分間撹拌した後、トリエチルアミン12.2mLを加え、室温に昇温して撹拌した。0.1M塩酸を加えて分液し、有機層を0.1M塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をメタノール60mLに溶解させ、室温撹拌下、オルトギ酸トリメチル13.9mL及びp-トルエンスルホン酸一水和物0.40gを加え、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物4.95gを得た。1HNMRδ097146171209221329332353362450769774782787。[参考例31]4,4-ジメトキシ-2-メチルブタン-1-アミン参考例30で得られた化合物4.95gのエタノール溶液100mLに、ヒドラジン一水和物8.66mLを加え、室温にて一晩撹拌した。さらに80°Cに加熱して3時間撹拌した後、不溶物をろ過して減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を再度ろ過して減圧濃縮することにより、標題化合物2.32gを得た。1HNMRδ095136143156173253263332448。[参考例32]4,4-ジメトキシ-2-メチルブチルカルバミン酸tert-ブチル参考例31で得られた化合物2.32gをアセトン80mL及び水20mLの混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム7.94g及び二炭酸ジ-tert-ブチル5.16gを加えた。室温にて一晩撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物3.19gを得た。1HNMRδ094139144144163169172181301304332332446468。[参考例33]ジ-tert-ブチル2-メチル-4-オキソブチルイミドジカーボネート参考例32で得られた化合物3.19gのテトラヒドロフラン溶液50mLに、0°C撹拌下、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液8.63mLを滴下した。そのまま30分間撹拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル2.96gのテトラヒドロフラン溶液20mLを滴下し、室温に昇温して1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸32mL及び水11mLの混合溶媒に溶解させ、室温にて5時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ヘキサンで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物2.89gを得た。1HNMRδ096151221229242251353974975。[参考例34]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-5-メチル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルヘキサ-2-エン酸メチル参考例2及び参考例3と同様にして、1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル酢酸メチル2.04g及び参考例33で得られた化合物2.40gから、標題化合物を1.80gを得た。1HNMRδ094149195210223234244256345358373687691698701713716732735。[参考例35]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例34で得られた化合物1.80gから、標題化合物1.49g、ジアステレオマー混合物を得た。1HNMRδ089094147152174186201338356363692692711716730734。[参考例36]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例8と同様にして、参考例35で得られた化合物1.49gから、標題化合物797mg、ジアステレオマー混合物を得た。1HNMRδ089095150153153166169193338344356364370370372687694754755。[参考例37]4-ヨード-1-フェニル-1H-イミダゾール参考例21と同様にして、4-ヨード-1H-イミダゾール1.00g及びフェニルボロン酸1.26gから、標題化合物663mgを得た。1HNMRδ734737738742747752773。[参考例38]1-フェニル-4-トリブチルスタニル-1H-イミダゾール参考例37で得た化合物300mgのテトラヒドロフラン溶液6mLに、室温撹拌下、臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液3M,0.440mLを加えた。室温にて30分間撹拌した後、塩化トリブチルスズ0.384mLを加えて終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物231mgを得た。1HNMRδ090108112131140155163724726732736739741745749805806。[参考例39]4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-3-メチルブチルカルバミン酸tert-ブチル4-アミノ-2-メチルブタン-1-オール5.00gの塩化メチレン溶液50mLに、室温撹拌下、二炭酸ジ-tert-ブチル11.1gの塩化メチレン溶液30mLを加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン150mLに溶解させ、0°C撹拌下、tert-ブチルジメチルクロロシラン8.77g及びイミダゾール8.25gを加えた。室温に昇温して終夜撹拌した後、反応液を水、1Mクエン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮することにより、標題化合物16.2gを得た。1HNMRδ004089089127138144153170307315317325339347470。[参考例40]ジtert-ブチル3-メチル-4-オキソブチルイミドジカーボネート参考例39で得た化合物15.4gのテトラヒドロフラン溶液150mLに、0°C撹拌下、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液1.57M、32.4mLを滴下した。そのまま30分間撹拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル11.1gのテトラヒドロフラン溶液50mLを滴下し、室温に昇温して1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン100mLに溶解させ、室温撹拌下、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液1M,72.7mLを加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することにより、ジtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メチルブチルイミドジカーボネートの粗生成物19.8gを得た。オキサリルクロリド3.12mLの塩化メチレン溶液70mLに、-78°C撹拌下、ジメチルスルホキシド5.17を加え、同温度で5分間撹拌した後、ジtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メチルブチルイミドジカーボネートの粗生成物19.8gの塩化メチレン溶液50mLを加えた。同温度で15分間撹拌した後、トリエチルアミン13.4mLを加え、室温に昇温して撹拌した。反応液に水を加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物6.75gを得た。1HNMRδ114151155167199208234243363965。[参考例41]2E-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-ブロモ-4-メチルヘキサ-2-エン酸メチル水素化ナトリウム63、950mgのテトラヒドロフラン懸濁液30mLに、-30°C撹拌下,[ビス2,2,2-トリフルオロエトキシホスホリル]酢酸メチル95、8.33gのテトラヒドロフラン溶液20mLをゆっくり加えた。同温度で30分間撹拌した後、臭素1.29mLをゆっくり加え、添加終了後、一旦反応液を-10°Cまで昇温した。反応液を-78°Cに冷却した後、水素化ナトリウム63、950mgを一度に加えた。同温度で30分間撹拌した後、参考例40で得た化合物20mLを加えた。そのまま-78°Cで1時間撹拌した後、急激な発泡に注意しながらゆっくり1時間かけて10°Cに昇温した。同温度でさらに1時間撹拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物4.23gを得た。1HNMRδ107151157170311322350356382646。[参考例42]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-メチル-2-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルヘキサ-2-エン酸メチル参考例38で得た化合物231mg、参考例41で得た化合物267mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム030.8mg及びヨウ化銅I10.4mgを、1,4-ジオキサン6mL中で3時間加熱還流した。反応液を濃縮して、残渣に塩化メチレンを加えた。セライトろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物230mgを得た。1HNMRδ115149165177292303357361387677734740744750778。[参考例43]1R,2R-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-1-メチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例42で得た化合物230mgから、標題化合物177mg、ジアステレオマー混合物を得た。1HNMRδ101111147152156171175184344370374375732749759760771772。[参考例44]1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル酢酸1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル33gのメタノール100mL溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液200mLを加えて4時間加熱還流した。この反応液に水及び塩化メチレンを加え1規定塩酸水溶液で中和した。不溶物が溶解するまでメタノールを加えた後、有機層を分離した。水層をさらに塩化メチレン:メタノール9:1の混合溶媒で3回抽出し、先に分離した有機層と併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた白色固体をヘキサン-ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄した。減圧下で乾燥して、標題化合物34gを得た。1HNMRδ363667710713734737746748。[参考例45]1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル酢酸tert-ブチル参考例44で得た化合物10g及びtert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミデート14.8gの塩化メチレン300mL溶液に、ボラントリフロリド-ジエチルエーテル0.7mLを滴下し、室温下で19時間撹拌した。原料が残存していたため、tert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミデート14.8gとボラントリフロリド-ジエチルエーテル0.7mLを追加し、さらに23時間撹拌した。無水炭酸水素ナトリウムを加え、不溶物をセライトろ過して除去し、減圧下でろ液を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=60/40にて精製した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣にヘキサン-塩化メチレンの混合溶媒を加えた。不溶物をろ過で除去した後、ろ液を減圧下で留去、乾燥して、標題化合物6.6gを得た。1HNMRδ141353675712717731735739。[参考例46]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルへキサ-2-エン酸tert-ブチル参考例45で得た化合物6.5gの無水テトラヒドロフラン60mL溶液を窒素雰囲気下で-78°Cに冷却した。この溶液にリチウムビストリメチルシリルアミド1.0Mテトラヒドロフラン溶液、18.0mLを10分間かけて滴下、同温で80分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン40mLに溶解したジ-tert-ブチル4-オキソブチルイミドジカーボネート6.1gを20分間かけて滴下、同温で1.8時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣の塩化メチレン60mL溶液に、氷冷下でトリエチルアミン13.6mL及びメタンスルホニルクロライド5.1mLを加えて、氷冷下で10分間撹拌した後、室温で14時間撹拌した。室温下で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン2.5mLを加え、4日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層をさらに飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/酢酸エチル=85/15にて精製し、標題化合物Z-体、低極性化合物、1.7g及びその異性体E-体、高極性化合物、2.7gをそれぞれ得た。Z―体:1HNMRδ137149174182241247360364676689712718731737MSmz694E―体:1HNMRδ138148170178255261353357681697715718732735741MSmz694。[参考例47]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル参考例4と同様にして、参考例46で得た化合物1.66gから、標題化合物1.08gを得た。1HNMRδ132138151148159175357686712716724731734。[参考例48]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル参考例8と同様にして、参考例47で得た化合物1.08gから、標題化合物689mgを得た。1HNMRδ142145159152161174355369683752。[参考例49]ジ-tert-ブチル[4Z-5-シアノ-5-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルペンタ-4-エン-1-イル]イミドジカーボネート参考例2及び参考例3と同様にして、1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル48.3gから標題化合物24.1gを得た。1HNMRδ150177184247253362366698711715733737740。[参考例50]{3-[1R,2S-2-シアノ-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロピル]プロピル}カルバミン酸tert-ブチル参考例4と同様にして、参考例49で得られた化合物24.1gを用いて標題化合物16.9gを得た。1HNMRδ128130144169183316320462691710714728732736。[参考例51]{3-[1R,2S-2-シアノ-2-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロピル]プロピル}カルバミン酸tert―ブチル参考例50で得た化合物16.9gを90酢酸水溶液200mLに溶解し、50°Cで3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和重曹水及び塩化メチレンを加えて分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/メタノール=90/10で精製して標題化合物9.0gを得た。1HNMRδ132134144172176317322462710752。[参考例52][1-1-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]アセトニトリル実施例6の工程1と同様にして、1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル1.3gとナフタレンボロン酸2.3gを用いて標題化合物0.3gを得た。1HNMRδ386729734746753762774795799。[参考例53]ジ-tert-ブチル{4Z-5-シアノ-5-[1-1-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]ペンタ-4-エン-1-イル}イミドジカーボネート参考例2及び参考例3と同様にして、参考例52で得た化合物314mgから標題化合物237mgを得た。1HNMRδ153184191257263370722725741747752763771796800。[参考例54]ジ-tert-ブチル3-{1R,2S-2-シアノ-2-[1-1-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロピル}プロピルイミドジカーボネート参考例4と同様にして、参考例53で得た化合物237mgから標題化合物210mgを得た。1HNMRδ141151162168179197369737744752760761763765795798。[参考例55]1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル0°Cに冷却した1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル13.25gのN,N-ジメチルホルムアミド46mL溶液に、水素化ナトリウム63鉱物油分散物、4.71gを15分間かけて添加した後、室温で2-フルオロピリジン12.61gのN,N-ジメチルホルムアミド23mL溶液を添加し、100°Cで5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、塩化メチレンを添加し、発生した固体を吸引ろ過により除去した後、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。揮発分を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物18.5g、N,N-ジメチルホルムアミドとの混合物を得た。1HNMRδ81731739772789835852。[参考例56]1R,5S-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン参考例55で得た化合物37.80gのトルエン1250mL溶液に、0°Cで1.9規定N,N,N’,N’-ヘキサメチルジシラザンナトリウムテトラヒドロフラン溶液242.87mLを、30分間かけて滴下した。室温で30分間撹拌した後、S-エピクロロヒドリン22.02gを5分間かけて滴下した。室温で17.5時間反応させた後、反応液にエチルアルコール700mL及び1規定水酸化カリウム水溶液700mLを加え、減圧下で揮発分を留去した。得られた油状物質に、エチルアルコール240mL及び1規定水酸化カリウム水溶液120mLを添加し、80°Cで7.5時間撹拌した。室温まで放冷後、さらに0°Cまで冷却し、濃塩酸135mLを30分間かけて滴下した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物13.00g、76eeを得た。1HNMRδ141201281432447726738785796833849LC:DaicelChiralpak登録商標IC、4.6mmx250mm5μm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=1/1、0.7mL/min:15.5分鏡像体、18.1分標題化合物。[参考例57]1R,2S-2-ブロモメチル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例56で得た化合物13.50gのメタノール272mL溶液に、10°Cで臭化チオニル95.93gを、10分間かけて滴下した後、室温で14時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物の粗生成物15.00gを得た。得られた粗生成物は速やかに次反応に用いた。[参考例58]1R,2S-2-3-tert-ブトキシ-2-シアノ-3-オキソプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル水素化ナトリウム63鉱物油分散物,7.03gのテトラヒドロフラン500mL溶液に、シアノ酢酸tert-ブチルエステル37.66gを室温で10分間かけて滴下した。室温で15分間撹拌後、参考例57で得た化合物12.40gのテトラヒドロフラン53mL溶液を1分間かけて滴下し、75°Cに加熱し2.5時間撹拌した。0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物12.00gを得た。[参考例59]1R,2S-2-2-シアノエチル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例58で得た化合物12.00g、塩化リチウム3.85g及び水8.18gのジメチルスルホキシド150mL溶液を135°Cに加熱し、4.3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、過剰量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物4.90gを得た。1HNMRδ168174189212241249378721728732739774780786823845852。[参考例60]1R,2S-2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例59で得た化合物4.90g、二炭酸ジ-tert-ブチル7.22g及び塩化ニッケルII六水和物0.39gのメタノール200mL溶液を0°Cに冷却し、水素化ホウ素リチウム2.65gを45分間かけて部分添加した。室温で23時間撹拌した後、ジエチレントリアミン0.4mLを加え、1時間撹拌し、過剰量の水を加え、揮発分を減圧留去した。得られた混合物より酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物を含む混合物を3.8g得た。この混合物をDaicelChiralpakICカラム2cmx25cm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=1/2、7mL/minにより分取精製を行い、13.7-16.5分の画分を収集し、減圧下揮発分を留去することにより、標題化合物を得た2.80g。1HNMRδ144152170178206315385462720725735739772779784823844850。[参考例61][1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]アセトニトリル参考例55と同様にして、1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル2.0g及び6-フルオロ-3-ピコリン2.1mLから標題1.6gを得た。1HNMRδ239378725764766826829831。[参考例62]ジ-tert-ブチル{4Z-5-シアノ-5-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]ペンタ-4-エン-1-イル}イミドジカーボネート参考例2及び参考例3と同様にして、参考例61で得た化合物1.6gから標題化合物1.2gを得た。1HNMRδ152180188253259367719726765772829832。[参考例63]ジ-tert-ブチル3-{1R,2S-2-シアノ-2-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロピル}プロピルイミドジカーボネート参考例4と同様にして、参考例62で得た化合物1.2gから標題化合物1.1gを得た。1HNMRδ135150163189238366724764768818828830。[参考例64]1R,5S-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン参考例21で得られた1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル60.1g、328mmolのトルエン溶液1500mLに、0°C撹拌下、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液1.9M、432mL、820mmolをゆっくり加えた。0°Cにて45分間撹拌した後、S-エピクロロヒドリン40.7g、427mmolのテトラヒドロフラン溶液100mLを30分間かけて滴下し、そのまま0°Cにて1.5時間撹拌した。室温に昇温して終夜撹拌した後,反応液に2M水酸化カリウム水溶液100mL及びエタノール100mLを加えた。同様の工程を1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル60.0g、327mmolを用いて実施した。2回の反応液をまとめて濃縮した後、残渣にエタノール600mL、水600mL及び水酸化カリウム125g、1.89molを加え、3時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、残渣に水を加え、水層をトルエンで洗浄した。水層に、0°C撹拌下、濃塩酸400mLを加え、室温に昇温して1時間、50°Cに加熱して3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより目的物を得た。さらに、ヘキサンと酢酸エチルから再結晶することにより,目的物を黄色固体として得た46.5g、29、>98ee。光学純度は分析HPLCDaicelCHIRALPAKIC4.6x250mm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=50/50、1.0mL/min、254nm、tR=7.6分1S,5R-isomer、tR=8.8分1R,5S-isomerにて確認した。[参考例65]1R,2S-2-ブロモメチル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例23と同様にして、参考例64で得た化合物46.4gから標題化合物62.2gを得た。[参考例66]1R,2R-2-3-tert-ブトキシ-2-シアノ-2-メチル-3-オキソプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例24と同様にして、参考例65で得られた化合物840mg及び2-シアノプロピオン酸tert-ブチルTetrahedron、1994年,50巻,4439頁730mgから、標題化合物899mgを得た。1HNMRδ149150159161169175183186194207227243376377734742745750771772。[参考例67]1R,2S-2-2-シアノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例66で得た化合物827mg及びp-トルエンスルホン酸一水和物768mgを、キシレン15mL中で155°Cにて終夜撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物126mgを得た。1HNMRδ136139164168173180186201208238265279376377734743746750772773。[参考例68]1R,2S-2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例26と同様にして、参考例67で得た化合物126mgから、標題化合物124mgを得た。1HNMRδ095099144152197293319374376468733749772773。[参考例69]2-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-2,2-ジメチルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオン4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-2,2-ジメチルブタン-1-オールJ.Am.Chem.Soc.2007年,129巻,4456頁9.15g、トリフェニルホスフィン7.40g及びフタルイミド4.15gのテトラヒドロフラン溶液150mLに、室温撹拌下、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液2.2M、14.0mLを加えた。室温にて終夜撹拌した後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えた。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物11.8gを得た。1HNMRδ092104162353380735745767769771773783786。[参考例70]2-4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオン参考例69で得た化合物11.8gのテトラヒドロフラン溶液50mLに、室温撹拌下、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液1M、36.5mLを加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物3.48gを得た。1HNMRδ100155201363383772775784787。[参考例71]2E-2-ブロモ-6-1,3-ジオキソ-1,3-ヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-5,5-ジメチルヘキサ-2-エン酸メチル[工程1]4-1,3-ジオキソ-1,3-ヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3,3-ジメチルブタナールオキサリルクロリド1.81mLの塩化メチレン溶液40mLに、-78°C撹拌下、ジメチルスルホキシド3.00mLを加え、同温度で5分間撹拌した後、参考例70で得られた2-4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオン3.48gの塩化メチレン溶液30mLを加えた。同温度で15分間撹拌した後、トリエチルアミン7.80mLを加え、室温に昇温して撹拌した。反応液に0.1M塩酸を加えて分液し、有機層を0.1M塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することにより、4-1,3-ジオキソ-1,3-ヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3,3-ジメチルブタナールの粗生成物3.59gを得た。[工程2]2E-2-ブロモ-6-1,3-ジオキソ-1,3-ヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-5,5-ジメチルヘキサ-2-エン酸メチル水素化ナトリウム63,1.07gのテトラヒドロフラン懸濁液40mLに、-30°C撹拌下、[ビス2,2,2-トリフルオロエトキシホスホリル]酢酸メチル95,9.42gのテトラヒドロフラン溶液20mLをゆっくり加えた。そのままの温度で30分間撹拌した後、臭素1.46mLをゆっくり加え、添加終了後、一旦反応液を-10°Cまで昇温した。反応液を-78°Cに冷却した後、水素化ナトリウム63,1.07gを一度に加えた。同温度で30分間撹拌した後、工程1で得られた4-1,3-ジオキソ-1,3-ヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3,3-ジメチルブタナールの粗生成物3.59gのテトラヒドロフラン溶液20mLを加えた。そのまま-78°Cで1時間撹拌した後、急激な発泡に注意しながらゆっくり1時間かけて10°Cに昇温した。同温度でさらに1時間撹拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物4.53gを得た。1HNMRδ101253356381687771775784788。[参考例72]2Z-6-1,3-ジオキソ-1,3-ヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-5,5-ジメチル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルヘキサ-2-エン酸メチル参考例42と同様にして,4-トリブチルスタニル-1-トリチル-1H-イミダゾールSynthesis、1998年,829頁3.15g及び参考例71で得た化合物2.00gから、標題化合物1.54gを得た。1HNMRδ103250361371697705713717731735735736769773782786。[参考例73]1R,2S-2-[3-1,3-ジオキソ-1,3-ヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-2,2-ジメチルプロピル]-1-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例72で得た化合物598mgから、標題化合物370mgを得た。1HNMRδ096100144150156159163172180188355363696712717727730734768772780784。[参考例74]1R,2S-2-[3-1,3-ジオキソ-1,3-ヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-2,2-ジメチルプロピル]-1-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例73で得た化合物370mgのメタノール溶液6mLに、10パラジウム炭素含水、400mgを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。原料の残存が認められたため、セライトろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をメタノール10mLに溶解させ、20水酸化パラジウム炭素300mgを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。依然として原料の残存が認められたため、セライトろ過、減圧濃縮後、得られた残渣を90酢酸8mL中で60°Cにて5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物110mgを得た。1HNMRδ100144173357367700759773775786788。[参考例75]1R,2S-2-[3-1,3-ジオキソ-1,3-ヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-2,2-ジメチルプロピル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例74で得た化合物100mg及びフェニルボロン酸64.2mgから、標題化合物97.7mgを得た。1HNMRδ101104152157167171177191197359373733737739740741742745746746748749750770773773774783786。[参考例76]1R,2S-2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2,2-ジメチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例75で得た化合物97.7mgのエタノール溶液6mLに、室温撹拌下、ヒドラジン一水和物1.55mLを加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過によって除去した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をアセトン8mL及び水2mLの混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、二炭酸ジ-tert-ブチル69.9mg及び炭酸水素ナトリウム108mgを加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物77.6mgを得た。1HNMRδ093095144156169178185302375469733749772。[参考例77]1R,2R-2-[2-tert-ブトキシカルボニル-2-シアノブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例24と同様にして、参考例65で得られた化合物2.00g及び2-シアノ酪酸tert-ブチルJ.Am.Chem.Soc.2007年,129巻,1038頁2.42gから、標題化合物1.60gを得た。1HNMRδ108109149150164209221232239376377735741745749770772。[参考例78]1R,2S-2-2-シアノブチル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例77で得た化合物1.60g及びp-トルエンスルホン酸一水和物1.44gを、キシレン25mL中で140°Cにて終夜撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物223mgを得た。1HNMRδ109111164177185200208216250265376377735742746750772773。[参考例79]1R,2S-2-2-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例26と同様にして、参考例78で得た化合物223mgから、標題化合物159mgを得た。1HNMRδ090092133186143308313314321374376470476731749771772。[参考例80]1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル酢酸参考例55で得た化合物3.00gを、エタノール20mL及び5M水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合溶媒中で100°Cにて6時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に水を加えた後、5規定塩酸を加えて中和した。析出した固体をろ取し、塩化メチレンで洗浄することにより標題化合物2.33gを得た。1HNMRδ353735738778781797802846848850。[参考例81]1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル酢酸メチル参考例80で得た化合物2.40gのメタノール溶液25mLに、室温撹拌下、塩化チオニル0.90mLをゆっくり加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物2.46gを得た。1HNMRδ373375722725732735761780784831847848。[参考例82]ジtert-ブチル[2R-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-2-メチルブチル]イミドジカーボネート2R-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-2-メチルブタン-1-オールSynthesis、2002年,1993頁4.30g、イミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル5.45g及びトリブチルホスフィン4.65mLのトルエン溶液130mLに、0°C撹拌下、1,1’-アゾジカルボニルジピペリジン6.33gを加えた。室温に昇温して終夜撹拌した後、反応液をヘキサンで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物3.86gを得た。1HNMRδ083103125135148164173196203342347363374735744764767。[参考例83]ジtert-ブチル[2R-4-ヒドロキシ-2-メチルブチル]イミドジカーボネート参考例82で得た化合物3.86gのテトラヒドロフラン溶液50mLに、室温撹拌下、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液1M、10.7mLを加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物2.02gを得た。1HNMRδ092138148150154162191202345355362378。[参考例84]ジtert-ブチル[2R-2-メチル-4-オキソブチル]イミドジカーボネートオキサリルクロリド0.86mLの塩化メチレン溶液30mLに、-78°C撹拌下、ジメチルスルホキシド1.42mLを加え、同温度で5分間撹拌した後、参考例83で得た化合物2.02gの塩化メチレン溶液20mLを加えた。そのままの温度で15分間撹拌した後、トリエチルアミン3.69mLを加え、室温に昇温して撹拌した。反応液に水を加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することにより、標題化合物1.99gを得た。1HNMRδ096151221228242251352354974。[参考例85]2Z,5R-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-5-メチル-2-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルヘキサ-2-エン酸メチル参考例2及び参考例3と同様にして、参考例81で得た化合物1.10g及び参考例84で得た化合物1.98gから、標題化合物1.24gを得た。1HNMRδ096151205214237257352359388703721725735776779784833847848。[参考例86]1R,2S-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル及び1S,2R-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例85で得た化合物1.24gから、目的物のジアステレオマー混合物を得た887mg。これを数回に分けて分取HPLCDaicelCHIRALPAKIC、20x250mm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=70/30、13mL/min、210nmにてジステレオマー分割することにより、第1ピークとして1R,2S-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル236mgを、第2ピークとして1S,2R-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル491mgをそれぞれ得た。純度確認は分析HPLCDaicelCHIRALPAKIC、4.6x150mm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=70/30、1.0mL/min、210nm、tR=4.9分第1ピーク、tR=5.6分第2ピークにて行った。isomer1HNMRδ093150150165178185194204347358374720723737777778783824845847isomer1HNMRδ097139148149164174178186191200342356375720723734737777778783824845847。[参考例87]ジtert-ブチル[2S-2-メチル-4-オキソブチル]イミドジカーボネート参考例82、83及び84の方法と同様にして、2S-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-2-メチルブタン-1-オールOrg.Lett.、2010年,12巻,340頁6.66gから、標題化合物2.79gを得た。[参考例88]2Z,5S-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-5-メチル-2-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルヘキサ-2-エン酸メチル参考例2及び参考例3と同様にして、参考例81で得た化合物1.37g及び参考例87で得た化合物2.66gから、標題化合物1.33gを得た。[参考例89]1R,2S-2-{2S-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル及び1S,2R-2-{2S-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例88で得た化合物1.33gから、目的物のジアステレオマー混合物を得た880mg。これを数回に分けて分取HPLCDaicelCHIRALPAKIC、20x250mm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=65/35、10mL/min、210nmにてジステレオマー分割することにより、第1ピークとして1R,2S-2-{2S-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル532mgを、第2ピークとして1S,2R-2-{2S-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル221mgをそれぞれ得た。純度確認は分析HPLCDaicelCHIRALPAKIC4.6x150mm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=60/40、1.0mL/min、210nm、tR=3.8min第1ピーク、tR=4.8min第2ピークにて行った。isomer1HNMRδ097139149149164174178185191200342356375720724734737777778783824846847isomer1HNMRδ093150151165178185194203347358374720724736738777779783825846847。[参考例90][1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸メチル参考例61で得た化合物4.6gをエタノール40mL及び5規定水酸化ナトリウム水溶液20mLに溶解し、2時間加熱還流して反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール60mLに溶解し、塩化チオニル5.1mLを滴下し、3時間加熱還流した。反応液を濃縮し、飽和重曹水で中和後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=80/20→50/50で精製し、標題化合物1.9gを得た。1HNMRδ238375724727759762764829831。[参考例91]2Z,5R-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-5-メチル-2-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]ヘキサ-2-エン酸メチル参考例2及び参考例3と同様に、参考例90で得た化合物1.9g及び参考例84で得た化合物3.2gから標題化合物0.4gを得た。1HNMRδ096151206214232240238253260349361388701725762772828829。[参考例92]1R,2S-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル及び1S,2R-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様に、参考例91で得た化合物608mgからジアステレオマー混合物537mgを得た後、複数回に分けてHPLCChiralPakIC、2.0×25cm、溶出溶媒:ヘキサン/イソプロパノール=60/40、10mL/minで精製し、1R,2S-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル145mg及び1S,2R-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル316mgを得た。分析はChiralPakIC4.6×150mm、溶出溶媒:ヘキサン/イソプロパノール=70/30、1.0mL/minを用いて行った。保持時間は1R,2S体:5.9分、1S,2R体:6.6分。1R,2S-体:1HNMRδ0931551651771831942022373433603737257277607738198258281S,2R-体:1HNMRδ097165174177185191200237342356375724727760773819827828。[参考例93]3R-1,1-ジメトキシ-3-ニトロメチルペンタンtrans-2-ペンテナール2.27g及び2S-2-{ジフェニル[トリメチルシリルオキシ]メチル}ピロリジンOrg.Lett.、2007年,9巻,5307頁920mgのメタノール溶液54mLに、室温撹拌下、ニトロメタン4.33mLを加えた。そのまま室温にて4日間撹拌した後、反応液にオルトギ酸トリメチル17.7mL及びp-トルエンスルホン酸一水和物1.03gを加え、さらに終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することにより、標題化合物4.81gを得た。1HNMRδ096145164172226236332333433444449。[参考例94]2R-2-エチル-4,4-ジメトキシブタン-1-アミン水素化リチウムアルミニウム1.67gのテトラヒドロフラン懸濁液30mLに、0°C撹拌下、参考例93で得た化合物2.81gのテトラヒドロフラン溶液30mLをゆっくり加えた。室温に昇温して3時間撹拌した後、反応液を氷冷しながら水1.7mL、15水酸化ナトリウム水溶液1.7mL及び水5.1mLを順次加え、室温に昇温して終夜撹拌した。セライトろ過、減圧濃縮することにより、標題化合物2.21gを得た。1HNMRδ090133147156160265332333447。[参考例95][2R-2-エチル-4,4-ジメトキシブチル]カルバミン酸tert-ブチル参考例94で得た化合物2.21gをアセトン60mL及び水15mLの混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム6.91g及び二炭酸ジ-tert-ブチル4.49gを加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物1.85gを得た。1HNMRδ091130137144153159301308313319333333446473。[参考例96]ジtert-ブチル[2R-2-エチル-4-オキソブチル]イミドジカーボネート参考例95で得た2.54gのテトラヒドロフラン溶液40mLに、0°C撹拌下、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液1.65M、6.18mLを滴下した。そのまま30分間撹拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル2.23gのテトラヒドロフラン溶液20mLを滴下し、室温に昇温して1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸20mL及び水10mLの混合溶媒に溶解させた。室温にて終夜撹拌した後、反応液に飽和食塩水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物1.94gを得た。1HNMRδ092130149151227246353363975。[参考例97]2Z,5R-5-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}-2-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルヘプタ-2-エン酸メチル参考例2及び参考例3と同様にして、参考例81で得た化合物1.33g、6.12mmol及び参考例96で得られた化合物1.93gから、標題化合物1.06gを得た。1HNMRδ093134150150190197247259358364388706724726737779781786840848849。[参考例98]1R,2S-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル及び1S,2R-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例97で得られた化合物960mgから、目的物のジアステレオマー混合物を得た871mg。これを数回に分けて分取HPLCDaicelCHIRALPAKIC、20x250mm,溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=75/25、10mL/min、210nmにてジステレオマー分割することにより、第1ピークとして1R,2S-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル249mgを、第2ピークとして1S,2R-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル387mgをそれぞれ得た。純度確認は分析HPLCDaicelCHIRALPAKIC、4.6x150mm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=80/20、1.0mL/min、210nm、tR=6.6分第1ピーク、tR=7.9分第2ピークにて行った。1R,2S-体:1HNMRδ0891331401461711491751883593653737217247417797838318468481S,2R-体:1HNMRδ091139145149153170176182353358375722725738780784831846848。[参考例99][1-4-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]アセトニトリル参考例55と同様に、1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル800mg及び2-フルオロ-4-ピコリン0.85mLから標題化合物630mgを得た。1HNMRδ246378709717767830833。[参考例100][1-4-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸メチル参考例90と同様にして、参考例99で得た化合物630mgから、標題化合物441mgを得た。1HNMRδ244373375705716759829832。[参考例101]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-4-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]ヘキサ-2-エン酸メチル参考例2及び参考例3と同様に、参考例100で得た化合物441mg及びジ-tert-ブチル4-オキソブチルイミドジカーボネート337mgから標題合物124mgを得た。1HNMRδ151178185244250260365388702706716776831833。[参考例102]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-4-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例101で得た化合物124mgから標題化合物97.5mgを得た。1HNMRδ150160175178186243360375704716772820822830。[参考例103][1-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]アセトニトリル参考例55と同様にして、1H-イミダゾール-4-イルアセトニトリル800mg及び6-フルオロ-2-ピコリン0.86mLから標題化合物960mgを得た。1HNMRδ258378711716769774829。[参考例104][1-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]酢酸メチル参考例90と同様にして、参考例103で得た化合物960mgから、標題化合物448.3mgを得た。1HNMRδ256373375708713761769829。[参考例105]2Z-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]ヘキサ-2-エン酸メチル参考例2及び参考例3と同様にして、参考例104で得た化合物448.3mg及びジ-tert-ブチル4-オキソブチルイミドジカーボネート420mgから標題化合物200mgを得た。1HNMRδ151178185249257257365388702708714768777831。[参考例106]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル参考例4と同様にして、参考例105で得た化合物200mgから標題化合物123mgを得た。1HNMRδ150160174180183256360374706715768772774821822。[参考例107]3R-1,1-ジメトキシ-3-ニトロメチルへキサン参考例93と同様にして,trans-2-ヘキセナール3.00gから,標題化合物5.27gを得た。1HNMRδ093133176231241333432446454。[参考例108][2R-2-2,2-ジメトキシエチルペンチル]カルバミン酸tert-ブチル参考例94及び参考例95と同様にして、参考例107で得られた化合物5.27gから,標題化合物1.59gを得た。1HNMRδ090122137144155158161166299306313319333333446473。[参考例109]ジ-tert-ブチル[2R-2-2-オキソエチルペンチル]イミドジカーボネート参考例96と同様にして,参考例108で得られた化合物1.59gから,標題化合物1.11gを得た。1HNMRδ090122138151230245353362974。[参考例110]1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル酢酸1R-1-フェニルエチル参考例80で得られた化合物63.4gを塩化メチレン1000mLに懸濁し、R--フェニルエチルアルコール37.7mL、及び1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩72g、N,N-ジメチルアミノピリジン45.7gを加え、室温で21時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/メタノール=90/10にて精製し、標題化合物94.9gを得た。1HNMRδ158375596721724727739756780832846。[参考例111]2Z,5R-5-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}-2-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルオクタ-2-エン酸1R-1-フェニルエチル参考例2及び参考例3と同様にして,参考例110で得られた化合物860mgと参考例109で得られた化合物1.11gから,標題化合物559mgを得た。1HNMRδ086127146149169196203246263355361612702716719721724730739744746759776781838845846。[参考例112]1R,2S-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ペンチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸1R-1-フェニルエチル及び1S,2R-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ペンチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸1R-1-フェニルエチル参考例4と同様にして,参考例112で得られた化合物559mgから,標題化合物の混合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルにて精製することにより,1R,2S-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ペンチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸1R-1-フェニルエチル189mg、Rf=0.25,ヘキサン/酢酸エチル=1/1及び1S,2R-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ペンチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸1R-1-フェニルエチル227mg,Rf=0.35,ヘキサン/酢酸エチル=1/1を得た。1R,2S-体:1HNMRδ0811031131151311421841471573533605957227397797837898348468481S,2R-体:1HNMRδ085119132143187148160351357599716723728742767776780829844846。[参考例113]3R-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-3-メチル酪酸メチルR-4-ヒドロキシ-3-メチル-酪酸メチル11.0gとイミダゾール8.5gの塩化メチレン溶液200mLに、氷冷下でtert-ブチルクロロジフェニルシラン26.5gを滴下した後、室温で24時間撹拌した。水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=97/3にて精製し、標題化合物29.8gを得た。1HNMRδ095105215218227259345355365736744764766LRMSmz371。[参考例114]3R-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-3-メチルブタン-1-オール無水テトラヒドロフラン5.0mLに溶解した参考例113で得られた化合物1.0gを窒素雰囲気下で-78°Cに冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド1.0Mテトラヒドロフラン溶液,8.1mLを5分間で滴下した。同温で約2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて10分間撹拌した。冷却浴をはずし、さらに30分間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=90/10にて精製し、標題化合物0.72gを得た。1HNMRδ090106148157164173177188205348355363376737746765769LRMSmz343365。[参考例115]ジ-tert-ブチル[3R-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-3-メチルブチル]イミドジカーボネート無水トルエン溶液10mLに溶解した1,1’-アゾジカルボニルジピペリジン3.0gに、トリブチルホスフィン2.4gを室温下で加えた。20分間撹拌した後、参考例114で得られた化合物2.0gとジ-tert-ブチルイミノジカルボキシレート2.5gのトルエン溶液20mLを室温下にて10分間で滴下した。15時間撹拌した後、不溶物をセライトろ過、さらにヘキサンでセライトを洗浄した。得られたろ液を減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=95/5にて精製し、標題化合物2.8gを得た。1HNMRδ095105132138148164180345349353364735744764767LRMSmz564。[参考例116]ジ-tert-ブチル[3R-4-ヒドロキシ-3-メチルブチル]イミドジカーボネート無水テトラヒドロフラン30mLに溶解した参考例115で得られた化合物2.8gに、テトラブチルアンモニウムフロリド1.0Mテトラヒドロフラン溶液,7.7mLを室温下で加え、4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン→酢酸エチルにて精製し、標題化合物1.3gを得た。1HNMRδ096143172350355368LRMSmz326。[参考例117]ジ-tert-ブチル[3R-3-メチル-4-オキソブチル]イミドジカーボネート無水塩化メチレン10mLに溶解した塩化オキサリル0.45mLを窒素雰囲気下で-78°Cに冷却し、ジメチルスルホキシド0.74mLを5分間で滴下した。同温で40分間撹拌した後、無水塩化メチレン10mLに溶解した参考例116で得られた化合物1.1gを10分間で滴下した。同温で1時間撹拌した後、トリエチルアミン1.9mLを5分間で滴下し、同温で2時間撹拌した。水を加え、有機層を分離した。さらに水層を塩化メチレンで抽出し、まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=95/5にて精製し、標題化合物0.8gを得た。1HNMRδ115151155167194206234243363965LRMSmz324。[参考例118]2Z,4R-6-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-メチル-2-[1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]へキサ-2-エン酸1R-1-フェニルエチル無水テトラヒドロフラン10mLに溶解した参考例110で得られた化合物700mgを窒素雰囲気下で-78°Cに冷却した。この溶液にリチウムビストリメチルシリルアミド1.0Mテトラヒドロフラン溶液,2.3mLを10分間で滴下し、同温で1時間撹拌した。無水テトラヒドロフラン10mLに溶解した参考例117で得られた化合物755mgを10分間で滴下し、同温で5時間撹拌した。さらに-20°C付近まで自然昇温させながら2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去、乾燥した。得られた残渣を塩化メチレン20mLに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン1.89mL及びメタンスルホニルクロリド0.53mLを加え、同温で10分間撹拌、さらに室温下で30時間撹拌した。反応溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.34mLを室温下で加え、約6日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離し、さらに水層を塩化メチレンで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/酢酸エチル=80/20にて精製し、標題化合物の異性体低極性、及び標題化合物高極性の粗生成物をそれぞれ得た。さらに分取薄層クロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1にて精製し、標題化合物の異性体132mg及び標題化合物58mgをそれぞれ得た。標題化合物Z-体:1HNMRδ114147166172292299351355613677715747755776780833844846LRMSmz591。標題化合物異性体E-体:1HNMRδ114148160166172332339349361600686721740779783838846848LRMSmz591。[参考例119]2-{2R-4-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]ブタン-2-イル}-1-[1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸1R-1-フェニルエチルジメチルスルホキシド3.0mLに懸濁した水素化ナトリウム63油性、15.0mgを水浴で冷却した。トリメチルスルホキソニウムヨージド92.2mgを数回に分けて加えた。室温で1時間撹拌した後、ジメチルスルホキシド5.0mLに溶解した参考例118で得られた化合物55.0mgを滴下した。室温下で数時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチルで数回抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=2/1にて精製し、標題化合物38mgを得た。1HNMRδ089107146150153179343369597603719741774783823827844848LRMSmz591。[実施例1]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸参考例4で得た化合物65.2mgに5規定塩酸5mLを加えて3時間加熱還流した。減圧下溶媒留去後、イオン交換樹脂DOWEX登録商標50WX8-200mesh、2g、溶出溶媒:水→水/28アンモニア水=97/3で精製して標題化合物33.4mgを得た。1HNMRδ098117129137146156174175185285303392400709747MSmz294HRMSmz29421763。[実施例2]1R,2R-2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例1と同様にして、参考例5で得た化合物104mgから標題化合物25.1mgを得た。1HNMRδ095102112127144159178277297395403701753MSmz294HRMSmz29421772。[実施例3]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例8で得た化合物392mgのN,N-ジメチルホルムアミド溶液6mLに、0°C撹拌下、水素化ナトリウム63、38.8mgを加えた。同温で20分間撹拌した後、1-ヨードプロパン173mgのN,N-ジメチルホルムアミド溶液2mLを加え、室温に昇温して終夜撹拌した。反応液に水を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物247mgを得た。1HNMRδ093149152174180358372382701702729730。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例1と同様にして、本実施例の工程1で得た化合物247mgから、標題化合物108mgを得た。1HNMRδ091118129138146157172174184289301389709744MSmz252274HRMSmz2521707。[実施例4]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル方法Aシクロへキサノール0.279mLをトルエン10mLに溶解し、参考例8で得た化合物747mgを加えた。この反応液にシアノメチレントリブチルホスホラン639mgを加え、100°Cで終夜撹拌した。さらに、シクロヘキサノール0.279mL及びシアノメチレントリブチルホスホラン639mgを加えて100°Cで終夜撹拌後、室温まで放置した。得られた反応液をシリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/塩化メチレン=1/1で精製して、標題化合物450mgを粗生成物として得た。さらに精製を繰り返してシリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=98/2で精製して、標題化合物280mgを得た。方法B実施例3の工程1に従い、参考例8で得られた化合物670mgと3-ブロモシクロヘキセン424mgを用いて1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル564mgを得た。この化合物をメタノール10mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、150mgを加えて水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。分取用薄層クロマトグラフィー200x200x1mm、溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=95/5で精製し標題化合物256mgを得た。1HNMRδ119129132145149150178184193205215357371433707738MSmz506528。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例1と同様にして、工程1で得られた化合物254mgから、標題化合物106mgを得た。1HNMRδ117121134137152155192200210285302395715750MSmz292314HRMSmz29220210。[実施例5]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例1と同様にして、参考例11で得た化合物299mgから、標題化合物138mgを得た。1HNMRδ095110120128138152158186202207288301394714715750751MSmz306328HRMSmz3062180。[実施例6]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例8で得た化合物337mgの塩化メチレン溶液10mLに、モレキュラーシーブス4A140mg、硫酸銅II222mg、フェニルボロン酸194mg及びピリジン129μLを加え、常圧空気下室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL及びエチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物445mgを加え、室温にて20分撹拌した後、不溶物をろ過し、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ろ液を分液し、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物271mgを得た。1HNMRδ149157174178186360375732736738741744748771。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸本実施例の工程1で得られた化合物271mgを5規定塩酸10mL中で2時間加熱還流した。反応液濃縮後の残渣を、あらかじめ希塩酸とイオン交換水で調製したDowex50WX81.5gにチャージした。イオン交換水で洗浄した後、5アンモニア水で溶出し、溶出液を濃縮することにより標題化合物134mgを得た。1HNMRδ127138147155162186291303734738747754793MSmz286308HRMSmz2861551。[実施例7]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物671mg及び4-メチルフェニルボロン酸から、標題化合物477mgを得た。1HNMRδ149154185239360374722731740766MSmz514536。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物238mgから、標題化合物79mgを得た。1HNMRδ126137145155161187238288303730739749787MSmz300322HRMSmz30017197。[実施例8]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-3-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物314mg及び3-メチルフェニルボロン酸201mgから、標題化合物285mgを得た。1HNMRδ149153173176185242359361374715721731735741743768769。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物285mgから、標題化合物142mgを得た。1HNMRδ127138147154162186241291303718720729731735739752791MSmz300322HRMSmz3001713。[実施例9]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-2-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-2-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物334mg及び2-メチルフェニルボロン酸95、226mgから、標題化合物287mgを得た。1HNMRδ149158174180188221360373718722725727731732736742。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-2-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物287mgから、標題化合物142mgを得た。1HNMRδ128137148155162176177186221291304724725727729734735739757MSmz300322HRMSmz3001711。[実施例10]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジメチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-3,4-ジメチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物218mg及び3,4-ジメチルフェニルボロン酸154mgから、標題化合物197mgを得た。1HNMRδ149153173178185230232360375710725741744772776。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジメチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物197mgから、標題化合物88.7mgを得た。1HNMRδ126137146153161186229233291303719725729730748785MSmz314336HRMSmz3141862。[実施例11]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-エチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-4-エチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物378mg及び4-エチルフェニルボロン酸268mgから、標題化合物353mgを得た。1HNMRδ126149158165166174178186269360374726731740741766768。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-エチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物353mgから、標題化合物112mgを得た。1HNMRδ125126129137147154162185269291304732734741743750787MSmz314336HRMSmz3141872。[実施例12]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-4-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物418mg及び4-メトキシフェニルボロン酸300mgから、標題化合物399mgを得た。1HNMRδ149159166166176176185359374385695698728732735761。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物399mgから、標題化合物151mgを得た。1HNMRδ126137146153161168170176176185290303383701705740741742744779780MSmz316338HRMSmz3161658。[実施例13]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-{1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-{1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物227mg及び4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸208mgから、標題化合物126mgを得た。1HNMRδ150158174179187360375752757773775782。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-{1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物126mgから、標題化合物38.0mgを得た。1HNMRδ127130140148155164175177186291303764776781808811MSmz354376HRMSmz3541426。[実施例14]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-{1-[E-2-フェニルビニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-{1-[E-2-フェニルビニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物162mg及びtrans-2-フェニルビニルボロン酸117mgから、標題化合物128mgを得た。1HNMRδ150150183359375674727731734741747763。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-{1-[E-2-フェニルビニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物128mgから、標題化合物48.6mgを得た。1HNMRδ125137145151162169171185294299688725734748757760779MSmz312334HRMSmz3121706。[実施例15]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物225mg及び4-フルオロフェニルボロン酸149mgから、標題化合物161mgを得た。1HNMRδ149153185360374713718735739741742767。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物161mgから、標題化合物77.2mgを得た。1HNMRδ126138147153163171171177178186291302722726749753756788MSmz304326HRMSmz3041461。[実施例16]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フェノキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-4-フェノキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物222mg及び4-フェノキシフェニルボロン酸224mgから、標題化合物222mgを得た。1HNMRδ149154175177186360374702706707710713718732740766。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-フェノキシフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物222mgから、標題化合物46.3mgを得た。1HNMRδ127138147154162186291303702705707711713717736741749752787MSmz378400HRMSmz3781811。[実施例17]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-3,4-ジフルオロフフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例8で得られた化合物220mg及び3,4-ジフルオロフェニルボロン酸164mgから、標題化合物169mgを得た。1HNMRδ149154174176185360374713717724730744767。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物169mgから、標題化合物62.6mgを得た。1HNMRδ126138146154163185290303736745752757762794MSmz322344HRMSmz3221368。[実施例18]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル参考例16で得られた化合物180mgを塩化メチレン5mLに溶解し、酢酸銅II76mg、ピリジン67μL、モレキュラーシーブス4A36mg及び4-クロロフェニルボロン酸129mgを加え、酸素雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。TLCで反応の進行を確認した後、飽和重曹水10mL及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物184mg、0.49mmolを加え、しばらく撹拌した。適量のセライトを入れたフィルター付シリンジBiotage、ISOLUTEPhaseSeparatorを用いて、反応用液をろ過した。さらに塩化メチレンで洗浄した。回収した有機層を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/酢酸エチル=80/20にて精製し、標題化合物190mgを得た。1HNMRδ129149158174177186360422732736742746748768770MSmz548。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸本実施例の工程1で得られた化合物184mgと5規定塩酸水溶液ナカライテスク、8mLの混合物を4日間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をイオン交換水に溶解し、イオン交換樹脂Waters,PoraPakRxnCX,bulk、1.5gを加えて、しばらく撹拌した。フィルター付シリンジ昭光サイエンティフィックに移しかえて水を除去、さらにpH試験紙にて中性となるまで、イオン交換水で樹脂を洗浄した。28アンモニア水をメタノールで10倍希釈した溶液を樹脂に加え、溶出液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にイオン交換水を加えて溶解、減圧下で濃縮する操作を数回繰り返した後、減圧下で乾燥して、標題化合物48mgを得た。1HNMRδ121130133142144155161188287302746757791798MSmz32035ClHRMSmz32011658。[実施例19]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル実施例18の工程1と同様にして、参考例16で得られた化合物200mg及び3-クロロフェニルボロン酸143mgから標題化合物107mgを得た。1HNMRδ130149157186360420426728734738742750771MSmz570548。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物105mgから標題化合物26mgを得た。1HNMRδ127139147155163186290303736739748752763765799801799801MSmz320HRMSmz32011644。[実施例20]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-2-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸塩酸塩[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-2-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル実施例18の工程1と同様にして、参考例16で得られた化合物200mg及び2-クロロフェニルボロン酸143mgから標題化合物5.5mgを得た。尚、反応は室温~40°Cで行った。1HNMRδ129149157190360422733734738752758MSmz548570。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-2-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸塩酸塩本実施例の工程1で得られた化合物5.5mgと5規定塩酸水溶液8mLの混合物を1時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣に少量のアセトンを加え、スパーテルで擦ることによって固体を析出させた。減圧下でアセトンを留去した後、窒素ガスを吹付けて乾燥、さらに減圧下で乾燥することによって、標題化合物3.4mgを得た。1HNMRδ163169170175178194296303757763764769770774775784931MSmz320HRMSmz32011628。[実施例21]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-2-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-2-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル実施例18の工程1と同様にして、参考例16で得られた化合物150mg及び2-ナフチルボロン酸118mgから標題化合物103mgを得た。1HNMRδ131149163182184192361425753761770785787787792798801809MSmz564586。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-2-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物100mgから標題化合物55.4mgを得た。1HNMRδ130141149158164187292305750759767771790796799804809MSmz336HRMSmz33617050。[実施例22]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-3-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル実施例18の工程1と同様にして、参考例16で得られた化合物105mg及び3-フルオロフェニルボロン酸69.4mgから、標題化合物87.7mgを得た。1HNMRδ130149155186360423702707711715718721740746751771。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物87.7mgから、標題化合物39.3mgを得た。1HNMRδ127139147155163185291303708714737741748754757800MSmz304326HRMSmz3041467。[実施例23]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸塩酸塩[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸エチル実施例18の工程1と同様にして、参考例16で得られた化合物100mg及びピリジン-4-イルボロン酸56mgから標題化合物6.0mgを得た。1HNMRδ130149160174176186360423735766787868MSmz515537。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸塩酸塩本実施例の工程1で得られた化合物6.0mg及び5規定塩酸水溶液3mLの混合物を2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣に少量のアセトンを加え、スパーテルで擦ることによって固体を析出させた。減圧下でアセトンを留去した後、窒素を吹付けて乾燥、さらに減圧下で乾燥することによって、標記化合物3.6mgを得た。1HNMRδ169173180200298304842847909977MSmz287HRMSmz28715080。[実施例24]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸エチル実施例18の工程1と同様にして、参考例16で得られた化合物250mg及びピリジン-3-イルボロン酸140mgから標題化合物83mgを得た。尚、反応は室温~40°Cで行った。1HNMRδ130149160174180188360423745758759774779787863865877MSmz515537。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物80mgから標題化合物37.5mgを得た。1HNMRδ128141148157165186291304758761764803809854857883885MSmz287HRMSmz28715136。[実施例25]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸エチル参考例16で得られた化合物200mg、酸化銅II4.0mg、炭酸カリウム95mg及び2-ブロモピリジン1.0mLの混合物を100~110°Cで44時間撹拌した。冷却した反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/酢酸エチル=50/50にて精製し、標題化合物114mgを得た。1HNMRδ130149159187360423724738779785832846849MSmz515537。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸本実施例の工程1で得られた化合物113mgと5規定塩酸水溶液8mLの混合物を7時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をイオン交換水に溶解し、イオン交換樹脂Waters,PoraPakRxnCX,bulk、1.5gを加えて、しばらく撹拌した。フィルター付シリンジ昭光サイエンティフィックに移しかえて水を除去、さらにpH試験紙にて中性となるまで、イオン交換水で樹脂を洗浄した。28アンモニア水をメタノールで10倍希釈した溶液を樹脂に加え、溶出液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にイオン交換水を加えて溶解、減圧下で濃縮する操作を数回繰り返した後、減圧下で乾燥して、標題化合物48mgを得た。1HNMRδ126131137142147156162190289304729735759765783787790798833838843848MSmz287309HRMSmz28715002。[実施例26]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩実施例6の工程2と同様にして、実施例7の工程1で得られた化合物238mgを処理して標題化合物のフリー体を得た。尚、加熱還流は、塩酸の代わりに1規定塩酸/エタノールを用いた。得られたフリー体に1規定塩酸/エタノール及び酢酸エチルを加えて濃縮し、標題化合物82mgを得た。1HNMRδ126168174178199244300424745760803939MSmz328350HRMSmz32820154。[実施例27]1S,2R-2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1S,2R-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル及び1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル参考例20で得た化合物400mgを7.5エタノール/ヘキサン10mLに溶解し、その溶液を4回に分けてHPLCで精製した。カラムとしてCHIRALPAKAD-Hダイセル化学、径2.0×25cmを用い、7.5エタノール/ヘキサンで溶出し、1S,2R-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル123mg及び1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル140mgをそれぞれ得た。光学純度はキラルカラムCHIRALPAKAD-H4.6x250mm、溶出溶媒:7.5エタノール/ヘキサン、1.0mL/min、40°Cを用いて決定した。1S,2R-体:96ee保持時間:4.5分。1R,2S-体:99ee保持時間:7.9分。[工程2]1S,2R-2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた1S,2R-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル123mgから標題化合物56mgを得た。αD-35°c=1.0、メタノール。[実施例28]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、実施例27の工程1で得られた1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル-1-[1-3,3-ジメチルブチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル140mgから、標題化合物53mgを得た。αD38°c=1.0、メタノール。[実施例29]1S,2R-2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1S,2R-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル及び1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル実施例27の工程1と同様にして、実施例6の工程1で得られた化合物564mgから、1S,2R-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル269mg及び1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル278mgをそれぞれ得た。光学純度はキラルカラムCHIRALPAKAD-H4.6x250mm、溶出溶媒:7エタノール/ヘキサン、1.0mL/min、40°Cを用いて決定した。1S,2R-体:>99ee保持時間:6.0分。1R,2S-体:99ee保持時間:8.7分。[工程2]1S,2R-2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた1S,2R-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル269mgから標題化合物74.0mgを得た。[実施例30]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、実施例29の工程1で得られた1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル278mgから標題化合物75.8mgを得た。[実施例31]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸二p-トルエンスルホン酸塩参考例26で得られた化合物0.10gを、5規定塩酸5mLに溶解させ、105°Cで加熱還流を3.5時間行なった。室温まで放冷後、イオン交換樹脂GL-ScienceInertsepSCXにより精製を行い、得られた固体を酢酸エチル-メタノール混合溶液に溶解させた。この溶液に、p-トルエンスルホン酸水和物0.1gの酢酸エチル2mL溶液を添加し、終夜静置した。揮発分を減圧下留去し、酢酸エチル及びエタノールを加えることにより固体を析出させ、続く吸引ろ過及び減圧下での乾燥により、標題化合物0.05gを得た。1HNMRδ164168171175180194237298303724758772771800936MSmz286268MH2OHHRMSmz28615512。[実施例32]1R,2S-2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例36で得られた化合物242mg及びフェニルボロン酸135mgから、標題化合物213mg、ジアステレオマー混合物を得た。1HNMRδ093097138175149150177185191203342347356358373375732737738741744749772773。[工程2]1R,2S-2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物213mgから、標題化合物109mg、ジアステレオマー比=2:1を得た。1HNMRδ107108128139151178194203278283286297734739748755793794MSmz300322HRMSmz3221522。[実施例33]1R,2S-2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例36で得られた化合物251mg及び4-メチルフェニルボロン酸156mgから、標題化合物246mg、ジアステレオマー混合物を得た。1HNMRδ093097137174148149176184191201239342347353360373374724729743744768769。[工程2]1R,2S-2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-[1-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物246mgから、標題化合物107mg、ジアステレオマー比=2:1を得た。1HNMRδ107108128138150178193202238278282286297730739749750787788MSmz314336HRMSmz3141863。[実施例34]1R,2S-2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-{1-[4-メチルスルホニルフェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-{1-[4-メチルスルホニルフェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、参考例36で得られた化合物253mg及び4-メタンスルホニルフェニルボロン酸231mgから、標題化合物141mg、ジアステレオマー混合物を得た。1HNMRδ092097143174149150179187190200310342347356359374376760764785787804808。[工程2]1R,2S-2-3-アミノ-2-メチルプロピル-1-{1-[4-メチルスルホニルフェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}シクロプロパンカルボン酸実施例6の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物141mgから、標題化合物72.8mg、ジアステレオマー比=2:1を得た。1HNMRδ107108128135137142153161161167193203279284297316769769784808816MSmz378400HRMSmz3781485。[実施例35]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-1-[1-5-ブロモピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}シクロプロパンカルボン酸エチル参考例16で得た化合物210mg、酸化銅II4mg、炭酸カリウム100mg及び2-ブロモ-5-フルオロピリジン253mgの混合物を120°Cで27時間撹拌した。冷却した反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー200x200x1mm、展開溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=1/9にて精製し、標題化合物67mgを得た。1HNMRδ130143156170178186311319424457749760761769850851MSmz494。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸本実施例の工程1で得られた化合物63mg及び5規定塩酸水溶液4mLの混合物を17時間加熱還流し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をイオン交換水4mLに溶解し、6時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をイオン交換水に溶解し、イオン交換樹脂Waters,PoraPakRxnCX,bulk、1.5gを加えて撹拌した。フィルター付シリンジ昭光サイエンティフィックに移しかえて水を除去、さらにpH試験紙にて中性となるまで、イオン交換水で樹脂を洗浄した。28アンモニア水をメタノールで10倍希釈した溶液を樹脂に加え、溶出液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にイオン交換水を加えて溶解、減圧下で濃縮する操作を数回繰り返した後、減圧下で乾燥して、標題化合物36mgを白色固体として得た。1HNMRδ123137144153164185290300663734736772782MSmz303HRMSmz30314670。[実施例36]1R,2R-2-3-アミノ-1-メチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、参考例43で得た化合物177mgから、標題化合物90.0mg、ジアステレオマー比3:2を得た。1HNMRδ109111124132136153166182294308734739747759791794MSmz300322HRMSmz30017074。[実施例37]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-2-チエニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-2-チエニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル参考例8で得た化合物102mg、酸化銅II3.8mg及び炭酸カリウム49.7mgを、2-ヨードチオフェン1.5mL中で100°Cにて3時間撹拌した。さらに酸化銅II3.8mg及び2-ブロモチオフェン1.5mLを加え、120°Cで3日間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてセライトろ過し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物4.1mgを得た。1HNMRδ149153174176184359374695700712734760。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-2-チエニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩本実施例の工程1で得られた化合物4.1mgを5規定塩酸3mL中で3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、凍結乾燥することにより、標題化合物2.6mgを得た。1HNMRδ163173177192296303714745748755757791930MSmz292314HRMSmz29211211。[実施例38]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-1,3-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-1,3-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル参考例8で得られた化合物173mg、2-ブロモチアゾール0.11mL、酸化銅IINanoTek登録商標、6.5mg及び炭酸カリウム84.6mgを、N,N-ジメチルホルムアミド1.5mL中で110°Cにて8時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えてセライトろ過し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物105mgを得た。1HNMRδ149149172178186359376713756762806。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-1,3-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物105mgから、標題化合物56.7mgを得た。1HNMRδ130141148155163184290302742760771818MSmz293315HRMSmz29310736。[実施例39]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリミジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-ピリミジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル実施例38の工程1と同様にして、参考例48で得た化合物191mg及び2-ブロモピリミジン103mgから、標題化合物199mgを得た。1HNMRδ148152153163164181359363717799845867。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリミジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸本実施例の工程1で得られた化合物189mgを、4M塩化水素ジオキサン溶液10mL中で室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を陽イオン交換樹脂PoraPakRxnCX、溶出溶媒:28アンモニア水/メタノール=10/46にて精製することにより、標題化合物102mgを得た。1HNMRδ128140148155163186291303734801849876MSmz288310HRMSmz28814611。[実施例40]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-シアノフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-4-シアノフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル実施例6の工程1と同様にして、参考例48で得た化合物193mg及び4-シアノフェニルボロン酸124mgから、標題化合物85.9mgを得た。1HNMRδ144176149151361751753762776778。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-シアノフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例39の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物81.9mgから、標題化合物42.5mgを得た。1HNMRδ128141148155165175176185291303766775778786789813MSmz311333HRMSmz31115089。[実施例41]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-5-フルオロピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-[1-5-フルオロピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸エチル参考例16で得られた化合物180mg、酸化銅IINanoTek登録商標、6.6mg及び炭酸カリウム114mgを、2,5-ジフルオロピリジン0.5mL及びN,N-ジメチルホルムアミド1.5mLの混合溶媒中で110°Cにて15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えてセライトろ過し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物106mgを得た。1HNMRδ129149150173178185360423733736751756773815831。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-5-フルオロピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物106mgから、標題化合物58.0mgを得た。1HNMRδ127139147155163185291303766769774779781829836MSmz305327HRMSmz30514149。[実施例42]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-キノリン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1-1-キノリン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル実施例38の工程1と同様にして、参考例48で得た化合物175mg及び2-ブロモキノリン244mgから、標題化合物108mgを得た。1HNMRδ149149182153363751752756773777782784800803827837。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-キノリン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸本実施例の工程1で得られた化合物108mgを、4M塩化水素ジオキサン溶液5mL中で室温にて3時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を陽イオン交換樹脂PoraPakRxnCX、溶出溶媒:28アンモニア水/メタノール=10/46にて精製し、続いてさらに逆相分取HPLCYMC-PackODS-A30x250mm、溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30にて精製することにより,標題化合物29.3mgを得た。1HNMRδ135144154187293305756760776781793800806845854MSmz337359HRMSmz37716563。[実施例43]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-1-ベンゾフラン-5-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-1-[1-1-ベンゾフラン-5-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-{3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}シクロプロパンカルボン酸メチル実施例6の工程1と同様にして、、参考例8で得られた化合物115mg及びベンゾフラン-5-ボロン酸87.9mgから,標題化合物88.0mgを得た。1HNMRδ150151177180187360375682683732744757760769772。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-1-ベンゾフラン-5-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物83.0mgから,標題化合物21.0mgを得た。1HNMRδ130140149161164187292304692693745752762777786790MSmz326348HRMSmz32614979。[実施例44]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メトキシピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]3-{1R,2S-2-シアノ-2-[1-5-メトキシピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロピル}プロピルカルバミン酸tert-ブチル参考例51で得た化合物200mg、酸化銅II11mg、炭酸カリウム190mg及び2-ブロモ-5-メトキシピリジン389mgをN、N-ジメチルホルムアミド2mLに懸濁させ、120度で10時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/酢酸エチル=95/5で精製し、標題化合物124mgを得た。1HNMRδ135138144169176177190319324391463729735762810815。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メトキシピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸本実施例の工程1で得られた化合物124mgをエタノール5mL及び2規定の水酸化カリウム水溶液5mLに溶解し、110°Cで3時間加熱還流した。反応液を濃縮後5規定の塩酸水10mLに溶解し、110°Cで2時間加熱還流した。反応液を濃縮後、逆相HPLC溶出溶媒:10アセトニトリル-0.1塩酸水にて精製した。得られた残渣をイオン交換樹脂PoraPakRxn.CXに吸着し、2.8アンモニア-メタノール溶液で溶出し、得られた残渣を凍結乾燥して標題化合物57mg得た。1HNMRδ125128136139147154164186290303390752754775813814820HRMSmz31716067。[実施例45]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-5-クロロピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸[工程1]3-{1R,2S-2-[1-5-クロロピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-シアノシクロプロピル}プロピルカルバミン酸tert-ブチル参考例51で得た化合物200mgをN,N-ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム30mgを加え、室温で10分間撹拌した後、5-クロロ-2-フルオロピリジン80μLを加えて100°Cで7時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン→塩化メチレン/酢酸エチル=75/25にて精製し、標題化合物243mgを得た。1HNMRδ138144170177180190319323463731767781819842843。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-5-クロロピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例44の工程2と同様に、本実施例の工程1で得た化合物243mgから標題化合物31mgを得た。1HNMRδ166175182195299302795817820832862972974HRMSmz32111105。[実施例46]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-イソキノリン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]{3-[1R,2S-2-シアノ-2-1-イソキノリン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロピル]プロピル}カルバミン酸tert-ブチル実施例44の工程1と同様に、参考例51で得た化合物300mg及び3-ブロモイソキノリン645mgから標題化合物137mgを得た。1HNMRδ140145172179183192321325464760765774780789803836。[工程2]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-イソキノリン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例44の工程2と同様に、本実施例の工程1で得た化合物136mgから標題化合物89mgを得た。1HNMRδ128132141151159167186292305764779795799811845HRMSmz33716583。[実施例47]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-1-ナフチル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸参考例54で得た化合物210mgを5規定の塩酸に溶解し、89時間加熱還流した。反応液を濃縮後、逆相HPLC15アセトニトリル-0.1塩酸水にて精製した。得られた残渣をイオン交換樹脂PoraPakRxn.CXに吸着し、2.8アンモニア-メタノール溶液で溶出し、得られた残渣を減圧下濃縮して標題化合物58mgを得た。1HNMRδ138141146148159166172189294306742752762767769779800803HRMSmz33617128。[実施例48]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸参考例60で得られた化合物2.90gを、5規定塩酸80mLに溶解させ、100°Cで加熱還流を3時間行なった。減圧下で塩酸を除去した後、水150mL及びイオン交換樹脂PoraPakRxn.CX、21gを添加し、室温で2時間撹拌した。ガラスフィルターに移すことで液体を除去し、水450mLで洗浄した後、2.8アンモニア/水-メタノール溶液にて目的物を溶出させ、減圧下乾燥させることにより標題化合物1.82gを得た。1HNMRδ127132138141148156164188292304730735760764792797837843848MSmz287HRMSmz28715117。[実施例49]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例44の工程2と同様に、参考例63で得た化合物1.1gから標題化合物0.16gを得た。1HNMRδ126138147154162185237290303750775778780828830HRMSmz32314866。[実施例50]1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-{2R-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル及び1R,2S-2-{2S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例68で得た化合物126mgを数回に分けて分取HPLCDaicelCHIRALPAKAD-H、20x250mm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=70/30、12mL/min、210nmにてジステレオマー分割することにより、第1ピークとして1R,2S-2-{2R-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル40.4mgを、第2ピークとして1R,2S-2-{2S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル41.6mgを得た。純度確認は分析HPLCDaicelCHIRALPAKAD-H、4.6x250mm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=70/30、1.0mL/min、210nm、tR=6.9分第1ピーク、tR=8.2分第2ピークにて行った。[工程2]1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた1R,2S-2-{2R-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル40.4mgから、標題化合物28.4mgを得た。1HNMRδ108132137152165171178196205278298734739748755795MSmz300322HRMSmz30017145。[実施例51]1R,2S-2-[2S-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、実施例50の工程1で得られた1R,2S-2-{2S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル41.6から、標題化合物30.1mgを得た。1HNMRδ107133138151170194202285734739748754795MSmz300322HRMSmz30017080。[実施例52]1R,2R-2-3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、参考例76で得た化合物77.6mgから、標題化合物53.3mgを得た。1HNMRδ108109130138143150159172276291735739748754796MSmz314336HRMSmz31418709。[実施例53]1R,2S-2-[2-アミノメチルブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、参考例79で得た化合物159mgから、標題化合物98.6mgを得た。1HNMRδ097099131137140156167188286290300299734739747754794795MSmz314336HRMSmz31418629。[実施例54]1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、参考例86で得られた1R,2S-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル236mgから、標題化合物133mgを得た。1HNMRδ108131137153166172179197205279298730733762785791796835844846MSmz301323HRMSmz30116620。[実施例55]1S,2R-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、参考例86で得られた1S,2R-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル491mgから、標題化合物318mgを得た。1HNMRδ108133138151171194203285730733762784791796835844846MSmz301323HRMSmz30116673。[実施例56]1R,2S-2-[2S-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、参考例89で得た1R,2S-2-{2S-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル532mgから、標題化合物294mgを得た。1HNMRδ107133138151171194202285730734762785792796835844846MSmz301323HRMSmz30116720。[実施例57]1S,2R-2-[2S-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、参考例89で得た1S,2R-2-{2S-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル221mgから、標題化合物123mgを得た。1HNMRδ108131137153165172178197205278298730734762785792796835844846MSmz301323HRMSmz30116711。[実施例58]1R,2S-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様に、参考例92で得られた1R,2S-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル145mgから標題化合物84mgを得た。1HNMRδ108128138152165171178196205237278297331751775778780781829830HRMSmz33716410。[実施例59]1S,2R-2-[2R-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様に、参考例92で得られた1S,2R-2-{2R-3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メチルプロピル}-1-[1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチル316mgから標題化合物174mgを得た。1HNMRδ107128139151170193202237284751775778779781828830HRMSmz33716317。[実施例60]1R,2S-2-[2R-2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、参考例98で得られた1R,2S-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル249mgから、標題化合物135mgを得た。1HNMRδ099131138144154166174176186288299731734762784792796835845MSmz315337HRMSmz31518189。[実施例61]1S,2R-2-[2R-2-アミノメチルブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして、参考例98で得られた1S,2R-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル387mgから、標題化合物211mgを得た。1HNMRδ097133136142156175188286299730734762784792796836844846MSmz315337HRMSmz31518196。[実施例62]1R,2S-2-[2R-2-アミノメチルブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-シクロプロパンカルボン酸[工程1]1R,2S-2-[2R-2-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル及び1R,2S-2-[2S-2-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル参考例79で得た化合物ジアステレオマー混合物127.2mgを、複数回に分けてHPLCChiralPakIA、2.0×25cm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=70/30、10mL/minで精製し、1R,2S-2-[2R-2-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル32.8mg、1stピーク及び1R,2S-2-[2S-2-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸メチル70.3mg、2ndピークをそれぞれ得た。分析はChiralPakIA4.6×150mm、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=70/30、1.0mL/minを用いて行った。保持時間は異性体1:3.6分、異性体2:5.1分。1stピーク:1HNMRδ0901251591431611731831913153223754754797337497722ndピーク:1HNMRδ092143152169179186309313376468472735750772。[工程2]1R,2S-2-[2R-2-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様に、本実施例の工程1で最初に得られた化合物32.8mgから標題化合物21.1mgを得た。1HNMRδ099129137144154166173177185288299734739748754795HRMSmz31418710。[実施例63]1R,2S-2-[2S-2-アミノメチルブチル]-1-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様に、実施例62の工程1で二番目に得られた化合物70.3mgから粗生成物を得た後、HPLC溶出溶媒:15アセトニトリル/0.1塩酸水にて精製し、標題化合物9.1mgを得た。1HNMRδ097135141156176188286296735790748755796HRMSmz31418696。[実施例64]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-4-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様に、参考例102で得た化合物97.5mgから標題化合物34.9mgを得た。1HNMRδ134146158166172190246294304719753784830838HRMSmz30116663。[実施例65]1R,2S-2-3-アミノプロピル-1-[1-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様に、参考例106で得た化合物123mgから標題化合物41.9mgを得た。1HNMRδ135145155163171187254292303720742780783838HRMSmz30116571。[実施例66]1R,2S-2-[2R-2-アミノメチルペンチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして,参考例112で得られた1R,2S-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ペンチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸1R-1-フェニルエチル189mgから,標題化合物93.9mgを得た。1HNMRδ096131154170181186193289296731734761763784784792796835836844846LRMSmz329351HRMSmz32919743MH。[実施例67]1S,2R-2-[2R-2-アミノメチルペンチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸実施例18の工程2と同様にして,参考例112で得られた1S,2R-2-[2R-2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}ペンチル]-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルシクロプロパンカルボン酸1R-1-フェニルエチル227mgから,標題化合物99.4mgを得た。1HNMRδ095134157182188285298730734762784791796836844846LRMSmz329351HRMSmz32919712。[実施例68]2-[2R-4-アミノブタン-2-イル]-1-[1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-yl]シクロプロパンカルボン酸参考例119で得られた化合物35mgと5規定塩酸水溶液5mLの混合物を8時間加熱還流し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をイオン交換水に溶解し、イオン交換樹脂Waters,PoraPakRxnCX,bulk,400mgを加えて、しばらく撹拌した。フィルター付シリンジ昭光サイエンティフィックに移しかえて水を除去、pH試験紙にて中性となるまで、イオン交換水で樹脂を洗浄した。さらにメタノールで数回洗浄した。28アンモニア水をメタノールで10倍希釈した溶液40mlを樹脂に加え、溶出液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にイオン交換水を加えて溶解、減圧下で濃縮する操作を数回繰り返した後、減圧下で乾燥して、標題化合物17.2mgを得た。1HNMRδ109111128184294308730734761763783788792796835836844846LRMSmz301。[試験例1]TAFIa酵素阻害活性の測定1TAFIの活性化反応液の調製にはHEPESbufferedsaline20mMHEPES、150mMNaCl、pH7.4、以下HBSを用いた。250μg/mLのTAFI溶液12μLに、4U/mLヒトトロンビン、12U/mLウサギ肺トロンボモジュリン、及び12mMCaCl2を含むHBS溶液を30μL添加し、穏やかに撹拌した後、室温でTAFIを活性化させた。10分後に100μMPPACKトロンビン阻害剤を10μL加え、トロンビンを中和することによりTAFIの活性化を終了させた。生成したTAFIaは氷中保存し、測定に用いる直前に終濃度0.1となるように調製したBSAウシ血清アルブミンを含むHBS溶液2050μLで希釈した。2TAFIa阻害活性の測定被検物質はHBSで溶解し、評価濃度の10倍濃度からなる希釈系列を調製した。96wellプレートの各wellに80μLのTAFIa溶液及び10μLの被検物質を添加し、10分間振盪して混和させた。各wellに5mg/mLに調製したフリルアクリロイル-アラニル-リジンFAALを10μLずつ添加し、この混合液の330nmにおける吸光度の推移を30分間読み取り、基質の分解速度を測定した。3阻害活性IC50の算出各wellにおける基質の分解速度をTAFIa溶液の希釈系列よりなる標準曲線に当てはめ、TAFIa活性を算出した。被検化合物の濃度とTAFIa活性の相関より、50阻害濃度IC50を算出した。結果を表1に示す。[表1]TAFIa酵素阻害活性―――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例番号TAFIaIC50μM―――――――――――――――――――――――――――――――――――10.008720.4230.09740.02950.01460.02770.01680.0379>0.30100.042110.031120.036130.14140.099150.021160.052170.061180.025190.070200.14210.027220.040230.17240.098250.029261027>0.10280.004529>10300.013310.015320.035330.039340.93350.34360.036370.10380.058390.030400.029410.019420.058430.026440.016450.063460.016470.054480.011490.018500.014510.03552>0.30530.013540.01155>3.0560.033570.49580.0087590.50600.0083610.36620.0079630.012640.019650.073660.04167>0.10680.012―――――――――――――――――――――――――――――――――――本発明の化合物は、優れたTAFIa阻害活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。[試験例2]血漿塊溶解時間の測定による線溶促進活性の評価96穴プレートに20μL/wellのHBS、50μL/wellのヒト正常血漿、10μL/wellの化合物溶液HBSにより溶解し、同バッファーにて段階希釈して化合物溶液を調製した及び10μL/wellのtPAアクチバシン協和発酵キリンを添付の溶解液により60万U/mLになるように調製し、HBSにより希釈を添加して撹拌後、10μL/wellの反応液A13.8U/mLのヒトトロンビン、170mMのCaCl2及び0.9U/mLのトロンボモジュリンを添加して再び撹拌してプレートリーダーにて405nmの吸光度を、37°Cに保温しながら30秒ごとに測定し、凝固の程度を測定した。吸光度の推移のうち線溶過程における最大吸光度ABS-maxと最小吸光度ABS-minの平均値ABS-ave:[ABS-max-ABS-min]/2に最も近い吸光度を示す時点を1/2lysistime1/2LTとして各ウェルの線溶活性の指標とした。被験物質の濃度と1/2LTの関係から、1/2LTを50とする濃度をEC50として算出した。本発明の化合物は、優れた線溶促進活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。[試験例3]ラット血栓塞栓症モデルでの線溶促進活性の評価Wistarラットを使用した。任意の時点において0.5メチルセルロース溶液で調製した被検物質を経口投与し、又は生理食塩水で調整した比肩物質を静脈内投与し、40分後又は4時間後にチオペンタール麻酔下にて頸静脈より生理食塩水で2.25U/mLに調製したPT試薬ThromboplastinCplus、Sysmexを持続注入16.8mL/kg/hrx20minした。陽性対照群として、過剰用量のTAFIa阻害薬投与群を設定した。PT試薬の注入開始から45分後に頚静脈よりクエン酸採血し、血漿を獲得した。全自動凝固測定装置ACL-9000又はACL-TOP500CTSを用いて血漿中に含まれるD-dimer量を測定し、陽性対照群の平均値に対する比率を算出し、D-dimer50上昇させる用量としてED50を算出した。本発明の化合物は、生体内で優れた線溶促進活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。製剤例1ハ-ドカプセル剤標準二分式ハ-ドゼラチンカプセルの各々に、100mgの粉末状の実施例1の化合物、150mgのラクト-ス、50mgのセルロ-ス及び6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。製剤例2ソフトカプセル剤消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ-ブ油中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。製剤例3錠剤常法に従って、100mgの実施例3の化合物、0.2mgのコロイド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロ-ス、11mgのデンプン及び98.8mgのラクト-スを用いて製造する。なお、所望により、剤皮を塗布する。製剤例4懸濁剤5mL中に、100mgの微粉化した実施例4の化合物、100mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ-ス、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビト-ル溶液日本薬局方及び0.025mLのバニリンを含有するように製造する。製剤例5クリ-ム40のホワイトペトロラトム、3の微結晶性ワックス、10のラノリン、5のスパン20、0.3のトゥイ-ン20及び41.7の水からなる5gのクリ-ム中に100mgの微粉化した実施例5の化合物を混入することにより製造する。製剤例6注射剤1.5重量の実施例6の化合物を、10重量のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。"