プロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第2の成分Bを、V600変異を有するbRafを含む増殖性疾患、特に癌、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる、医薬品。前記増殖性疾患がV600E変異を有するbRafを含む腫瘍である請求項1に記載の医薬品。前記トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である請求項1または2に記載の医薬品。EGFR阻害剤を活性剤として含んでなる第3の成分Cをさらに含んでなる請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬品。前記EGFR阻害剤がセツキシマブである請求項4に記載の医薬品。プロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドまたはその薬学的に許容される塩が、非晶質の形態である請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬品。非晶質の形態に固定化されるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートで形成される固形の分子複合体に含有されるプロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬品。プロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなるキット。EGFR阻害剤を活性剤として含んでなる第3の成分をさらに含んでなる請求項8に記載のキット。V600E変異を有するbRafを含む増殖性疾患、特に癌、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療に使用される請求項8または9に記載のキット。化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bを、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなり、Aが約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日または約1920mg/日の量で投与され、Bが約1から約250mg/m2/週、約50から約200mg/m2/週または約125mg/m2/週の量で投与される、請求項1または2に記載の医薬品。セツキシマブを活性剤として含有する溶液を第3の成分としてさらに含んでなる請求項11に記載の医薬品。セツキシマブが、初回投与量は約400mg/m2から約500mg/m2、その後の各投与量は約200mg/m2から約300mg/m2で毎週投与される、請求項12に記載の医薬品。化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第3の成分Cを、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなり、Aが約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日または約1920mg/日の量を投与され、Bが約1から約250mg/m2/週、約50から約200mg/m2/週または約125mg/m2/週の量を投与され、Cが約50mg/m2/週から約700mg/m2/週、約100mg/m2/週から約600mg/m2/週または約200mg/m2/週から約500mg/m2/週の量を投与される、請求項4に記載の医薬品。プロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドまたはその薬学的に許容される塩と、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩の、すべてV600変異を、特にV600E変異を有するbRafを含む癌などの増殖性疾患、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療用医薬の製造への使用。本明細書に実質的に記載された新規の調製剤、キットおよび使用。上述したように、本明細書では、化合物Iはプロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドを指す。これは以下の構造を有する化合物である。化合物Iは、V600E変異を有するbRafを特異的に標的とするbRafキナーゼ阻害剤である。bRafのV600E変異は、本明細書では、bRafタンパク質の変異を指し、バリン残基はbRafの600位でグルタミン酸により置換される。本明細書でHER2やEGFRHER1のようなHERファミリーの受容体チロシンキナーゼを指すとき、HERという頭字語は、ヒト上皮受容体を指し、頭字語EGFRは上皮増殖因子受容体を指す。本明細書では、薬学的に許容される担体という語は、当該担体は、適度に慎重な医師が、治療すべき疾患や状態および投与の各経路を考慮したうえで、患者への投与を避ける原因となるような特性がないことを示す。本明細書では、ある化合物の薬学的に許容される塩という語は、その化合物の生物学的効果および性質を保持する、任意従来の塩または塩基付加塩を指し、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される。本明細書では治療効果があるという語は、例えば癌性腫瘍の増殖を食い止めまたは収縮させるか、または患者の寿命を延ばすなど、患者への投与で望ましい治療効果を産むのに有効な薬物、併用剤または組成物の量を意味する。細胞増殖性疾患及び増殖性疾患という語は、ある程度の異常細胞の増殖に関連する疾患を指す。一実施態様において、増殖性疾患は癌である。癌及び癌性という語は、調節されない細胞成長細胞増殖を典型的に特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは記述する。癌の例として、限定ではないが、結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌などが含まれる。結腸直腸腫瘍または結腸直腸癌という語は、結腸盲腸から直腸までの大腸および直腸を含む大腸の任意の腫瘍または癌を指し、例えば、腺癌や、リンパ腫や扁平上皮癌などのより罹患率の低い形態を含む。細胞の成長及び増殖の阻害は、細胞の成長及び増殖を少なくとも、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、又は100減少させることを意味し、かつ細胞死を誘導することを含む。本明細書では、実質的に減少したまたは実質的に異なるという語句は、2つの数値間一般的に、ある分子に関連づけられる数値と、参照/コンパレーター分子に関連づけられる数値の差が十分に大きいことを指し、当業者であれば、その2つの数値間の差が、これらの数値で測定される生物学的特徴のコンテキスト内で統計学的に有意であると思料しよう。本明細書では、腫瘍という語は、悪性又は良性に関わらず、すべての新生細胞成長および増殖、およびすべての前癌性および癌性の細胞及び組織を意味する。癌、癌性、細胞増殖性疾患、増殖性疾患および腫瘍という語は、本明細書では相互排他的ではない。腫瘍の退縮は、治療後、前記腫瘍の体積が減少したとき生じるとされている。腫瘍が依然として存在するが腫瘍体積>0mm3、その体積は治療開始時よりも減少している場合、部分退縮PRが生じているとされる。治療後、腫瘍が触診で存在しない場合、完全退縮CRが生じたとされる。本発明は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第2の成分Bを、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品に関し、前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である。増殖性疾患の治療は、腫瘍の大きさを維持または減少させること、腫瘍の部分的または完全な退縮を誘導すること、腫瘍増殖を阻害すること、および/または前記疾患患者の寿命を延長することを含むと理解されたい。ある実施態様では、この併用剤、つまりAとBまたはAとBとCは、付加的相乗的という以上の治療効果を示す可能性がある。本発明はまた、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなるキットまたは組成物に関する。キットまたは組成物は、例えば増殖性疾患の治療に使用されうる。本発明の一実施態様では、増殖性疾患は固形腫瘍である。本発明の別の実施態様では、増殖性疾患はV600変異を、好ましくはV600E変異を有するbRafを含む腫瘍である。本発明の別の実施態様では、増殖性疾患は結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌からなる群より選択され、この癌はV600変異を、好ましくはV600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む。本発明のさらに別の実施態様では、増殖性疾患はV600変異を、好ましくはV600E変異を有するbRafを含む固形腫瘍である。本発明のさらに別の実施態様では、増殖性疾患は結腸直腸癌である。本発明のさらに別の実施態様では、増殖性疾患はV600変異を、好ましくはV600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌である。本発明の一実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤は、I型トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明の別の実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤は、II型トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明のさらに別の実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である。例えば、阻害剤は、カンプトサールCamptosar登録商標としてファイザー社NewYorkUSAが販売しているイリノテカン塩酸塩イリノテカンHClでよい。さらに別の実施態様では、本発明は、V600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌の治療用の、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bを、前記結腸直腸癌の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品に関し、前記活性剤の量は、その併用が前記癌の治療において治療効果があるような量である。この方法により投与される各成分の量は、それ自体が治療効果があってもよいが必要ではない。つまり、本発明は特に、併用における化合物Iまたはその薬学的に許容される塩の量、および/またはトポイソメラーゼ阻害剤の量が、これらの薬剤をそれぞれ単剤治療で投与したときに治療効果がある場合よりも少量でもよい併用剤を企図している。化合物Iまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、経口投与してよい。イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、腹腔内または静脈内投与してよい。本発明の第1の成分と第2の成分は、その併用量が増殖性疾患の治療に効果がある任意の量および任意の期間投与される。本発明のある実施態様では、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩は、約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、または約1700mg/日から約2100mg/日の投与量を投与する。さらに別の実施態様では、投与量は1日約1920mgである。本発明の一実施態様では、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩の前述の量は、1日単回投与または例えばただし必要ではないが等量に分割し1日2回bidに分けて投与してよい。例えば、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩は、約100mgから約1500mgbid、約500mgから約1250mgbid、約500mgから約1250mgbid、約850mgから約1050mgbidまたは約960mgbidの量を投与してよい。本発明の一実施態様では、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩の投与は、疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで発生する。本発明の一実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を約1から約400mg/m2/週、または約1から約250mg/m2/週の量を投与する。別の実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を約50から約200mg/m2/週の投与量を投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を約125mg/m2/週の投与量を投与する。別の実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、毎週約75から約175mg/m2を6週サイクルで、例えば最初の4週間は毎週約125mg/m2を、例えば1日目、8日目、15日目および22日目に投与する。さらに別の実施態様では、毎週約130から約230mg/m2を6週サイクルで、例えば第1週から2週間おきに、約180mg/m2を、例えば1日目、15日目および29日目に投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンの投与を3週間に一度、約300から約400mg/m2を、例えば約350mg/m2投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンを2週間に一度、約130から約230mg/m2を、例えば約180mg/m2投与する。例えば、約90分かけて注入により投与してよい。治療は疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで行ってよい。本発明はまた、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bを、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品を提供し、Aを約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日、または約1920mg/日の量を投与し、Bを約1から約250mg/m2/週、約50から約200mg/m2/週、または約125mg/m2/週の量を投与する。この実施態様では、増殖性疾患は固形腫瘍であり、特に、V600E変異を含むbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌からなる群より選択される腫瘍、特にV600E変異を有するbRafを含む腫瘍を含む結腸直腸癌である。本発明はさらに、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなるキットまたは組成物を提供する。本発明の別の態様では、本明細書の上述の医薬品を、放射線療法との組み合わせおよび/または別の活性剤との組み合わせで投与する。本発明の別の実施態様では、本明細書の上述の医薬品を、EGFRを活性剤として含んでなる第3の成分Cと一緒に投与する。前述したように、この併用剤で、またはこの方法に従って投与される各成分の量は、それ自体が治療効果があってもよいが必要ではなく、本発明は、これらの薬剤をそれぞれ単剤治療で投与したときに治療効果がある場合よりも少量でよい併用剤を企図している。本発明の一実施態様では、EGFR阻害剤つまり成分Cはセツキシマブである。本発明の別の実施態様では、本発明は、上記に定義した成分A、BおよびCを含んでなる医薬品を提供し、セツキシマブは、約50mg/m2/週から約700mg/m2/週、約100mg/m2/週から約600mg/m2/週、または約200mg/m2/週から約500mg/m2/週の投与量を投与する。さらに別の実施態様では、本発明は、上記に定義した成分A、BおよびCを含んでなる医薬品を提供し、セツキシマブを、初回投与量は約400mg/m2から約500mg/m2、その後の各投与量は約200mg/m2から約300mg/m2で毎週投与する。さらに別の実施態様では、上記に定義した成分A、BおよびCを含んでなる医薬品は、セツキシマブを、初回投与量は約450mg/m2から約500mg/m2、その後の各投与量は約250mg/m2から約300mg/m2で毎週投与することを含んでよい。本発明の一実施態様では、セツキシマブの投与は、疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで発生する。各成分の投与レベルは、医師により、患者の必要性および患者の治療への反応に応じて、本明細書に記載されるよりも低レベルまたは高レベルに調製してよい。投与量は、患者の必要に応じて医師により決定された任意の投与スケジュールに応じて投与してよい。例えば、2つの成分の各投与量は、単回または数日に分けて、または隔日などのスケジュールで投与してよい。本発明はまた、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第3の成分Cを、前記増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品であって、Aを約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日または約1920mg/日の量を投与し、Bを約1から約200mg/m2/週、約50から約200mg/m2/週または約125mg/m2/週の量を投与し、Cを約50mg/m2/週から約700mg/m2/週、約100mg/m2/週から約600mg/m2/週または約200mg/m2/週から約500mg/m2/週の量を投与する、医薬品である。この実施態様では、増殖性疾患は固形腫瘍であり、特に、V600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌からなる群より選択される腫瘍、特にV600E変異を有するbRafを含む腫瘍を含む結腸直腸癌である。本発明はさらに、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第3の成分Cを含んでなるキットまたは組成物を提供する。化合物Iは自然の状態では結晶の形態で存在する。しかし、この化合物の非晶質の形態は結晶の形態と比べて水溶性が高いので溶出速度も速く、したがって結晶の形態と比べてバイオアベイラビリティーも高い。したがって、この化合物の非晶質の形態が好ましい。したがって、本発明の方法およびキットの好ましい実施態様では、化合物Iは実質的に非晶質の形態であり、より好ましくは非晶質の形態である。本明細書では、実質的に非晶質の物質という語は、結晶化度が約10以下の物質を指し、非晶質の物質は結晶化度が約2以下の物質を指す。しかし、非晶質の形態の化合物Iは、結晶化傾向があるので安定していない。本発明の一実施態様では、化合物IはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASで形成される固形の分子複合体に含まれる。本明細書では、固形の分子複合体という語は化合物IがHPMCASにより形成されたマトリックス内にランダムに分布した分子的に分散した組成物を意味する。好ましくは化合物IとHPMCASのこのような構造は一相系を形成し、化合物Iの結晶形態に関連する結晶信号が実質的にない、またはないX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。ある実施態様では、化合物Iは再分割の最終段階のポリマー中に存在する。ある実施態様では、化合物IはHPMCASマトリックス内で分子的に分散して、その非晶質の形態に固定化される。固定化されるとは、化合物Iの分子がHPMCASの分子と相互作用して前述のマトリックスに保持され、可動性がないので結晶核形成が阻止されることを意味する。いくつかの実施態様では、ポリマーは、化合物Iの分子間の水素結合、または2つ若しくはそれ以上の分子間の弱い分散力を阻止できる。いくつかの実施態様では、固形の分子複合体中の化合物IのHPMCASに対する比率は、重量基準量で約1:9から約5:5である。一実施態様では、前記比率は約2:8から約4:6である。別の実施態様では、前記比率は約3:7である。本発明の方法およびキットのある実施態様では、第1の成分は、コロイド状二酸化ケイ素と混合された前述の化合物IとHPMCASの固形の分子複合体を含んでなる。ある実施態様では、混合は少なくとも二酸化ケイ素0.5重量である。本発明の一実施態様では、混合は約97の複合体と約3の二酸化ケイ素である。別の実施態様では、第1の成分は、上述のように二酸化ケイ素との混合または非混合の、前述の固形の分子複合体を含む組成物と、薬学的に許容される担体を含む。ある実施態様では、前述の複合体またはこれを含む混合物を担体に懸濁する。担体の一例は、ヒドロキシプロピルセルロースHPCである。一実施態様では、ビヒクルは約2重量のHPCを含む。各成分はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、被覆材および酸化防止剤などの添加剤を含んでよい。ある実施態様では、第1の成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルセルロース、クロスポビドン崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム錠剤やカプセル化の工程で使用されうる潤滑剤および/またはクロスカルメロースナトリウム崩壊剤と混合された、化合物IとHPMCASの固形の分子複合体を含んでよい。一実施態様では、第1の成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと混合された、化合物IとHPMCASの固形の分子複合体を含む硬質ゼラチンカプセルである。一実施態様では、第1の成分は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤である。一実施態様では、錠剤は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩とHPMCASの固形の分子複合体を含む。例えば、複合体は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと混合してよい。例えば、錠剤は、フィルム状コーティングでコーティングしてよい。例えば、フィルム状コーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリスチレングリコール3350、タルクおよび赤色酸化鉄を含んでよい。ある実施態様では、第2の成分は溶液中にセツキシマブを含んでよい。一実施態様では、溶液は2mg/mlセツキシマブ溶液である。ある実施態様では、第2の成分は、イリノテカンまたは例えばイリノテカン塩酸塩などその薬学的に許容される塩を含む溶液を含んでよい。一実施態様では、溶液は約5のブドウ糖溶液である。一実施態様では、溶液の各mlは、イリノテカン塩酸塩約20mg、ソルビトール約45mgおよび乳酸約0.9mgを含む。一実施態様では、溶液は約3.0から約3.8、例えば約3.5のpHを有する。ある実施態様では、第3の成分は、エルロチニブまたは例えばエルロチニブ塩酸塩などその薬学的に許容される塩を含む錠剤を含んでよい。加えて、本発明は、増殖性疾患の治療への化合物Iまたはその薬学的に許容される塩とトポイソメラーゼ阻害剤の使用を提供する。本発明はさらに、増殖性疾患の治療用の医薬を調製するための化合物Iまたはその薬学的に許容される塩とトポイソメラーゼ阻害剤の使用を提供する。本発明はまた、増殖性疾患患者を治療する方法を提供し、これらの医薬品のいずれかを本明細書で前述した用量および治療スケジュールで投与することを含む。出願人らは、ヒト結腸直腸癌の異種移植片を含むマウスを使用して研究を行った。出願人らは、化合物Iを25mg/kgbidとイリノテカン塩酸塩を40mg/kgq4d×5の併用により、相関的な単剤治療の結果よりも有意によい腫瘍増殖阻害TGIと延長寿命ILSの結果をp<0.05で得られることを発見した。加えて、併用治療を受けた10匹のマウスのうち4匹に部分退縮が認められたが、単剤治療群では部分的または完全退縮は観察されなかった。上記に加えて、出願人らは、化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカン塩酸塩を40mg/kgq4d×5の併用により、p<0.05での相関的単剤治療結果および化合物Iを25mg/kgbidとイリノテカン塩酸塩を40mg/kgq4d×5の併用治療の結果よりも有意によい腫瘍増殖阻害TGIと延長寿命ILSの結果が得られることを発見した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカン塩酸塩を40mg/kgq4d×5の治療では、10中10の退縮が得られ、このうち9は部分退縮で1は完全退縮であった。これらの研究は、化合物Iとイリノテカンを組み合わせて患者を治療することは、これらの薬剤の単剤治療よりも優れていることを示している。加えて、これらの研究は、化合物I、セツキシマブおよびイリノテカン塩酸塩を組み合わせて患者の治療を行うことで、さらに優れた結果が得られることを示している。本発明は以下の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかし、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で使用される略語は以下のとおりである。q.s.必要量だけ×回数po経口ip腹腔内bid1日2回wk週qd1日1回q4d×54日おきに合計5回投与BWL体重減少実施例1この実施例は化合物Iを含む懸濁液の形成について記述する。化合物IとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASの固形の分子複合体を形成した。化合物IとHPMCASをおよそ3:7の比率でジメチルアセトアミドDMAに溶解させた。次いで、得られた溶液を撹拌しながら非常に冷たい希釈塩酸に加えると、化合物IとHPMCASが固形の分子複合体として共沈し、化合物Iはナノ粒子サイズ範囲で存在した。DMAの酸に対する比率は、1:5から1:10の範囲であった。次いで、評価に先立ち、共沈物を水で洗ってDMAを除去し、濾過し、<2水分含有量まで乾燥し、30メッシュスクリーンにかけた。得られた固形の分子複合体は化合物Iが30重量、HPMCが70重量であった。次いで複合体をコロイド状二酸化ケイ素アエロジル登録商標200としてEvonikIndustriesAGEssenGermanyから入手可能と混合し、100gの混合当たり97gの複合体と3gのコロイド状二酸化ケイ素となるようにした。次いで2のヒドロキシプロピルセルロースクルーセル登録商標LFとしてAqualon社WilmingtonDelawareUSAから入手可能と、pH調製のためpH4になる適量の1NHCLとを含む水性ビヒクルを調製した。ビヒクル39.6mLを室温に平衡化し、前述の混合物429.6mgにゆっくり移し、均質の懸濁液が得られるまでゆっくり撹拌した。こうして化合物Iを3.125mg/mL含有する懸濁液を得た。懸濁液は2~8°Cで遮光保存した。実施例2マウスにヒトHT29細胞の異種移植片を移植した。細胞株を使用したマウスと移植を以下に記述する。雌の無胸腺CrlNUFoxn1nuマウスを有効性試験に使用したCharlesRiverWilmingtonMAUSA。マウスは10~12週齢、体重23~25グラムであった。マウスの健康評価は、観察および同ラックのセンチネル動物から採取した血液サンプルの分析により毎日行った。すべての動物に順化のため、および輸送関連のストレスからの回復のため一週間与えた。オートクレーブ処理した水と照射食5058msPicoLabマウスチャウ、PurinaMills社RichmondINUSAを適宜与え、動物を12時間の明暗サイクルに置いた。ケージ、寝床および水ボトルは使用前にオートクレーブ処理し、毎週取り替えた。全ての動物実験は、実験動物の管理及び使用に関する指針GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals、地方条例および当社のAAALAC認可設備のRocheAnimalCareandUseCommitteeが承認したプロトコールに準拠して実施した。HT29細胞AmericanTypeCultureCollectionRockvilleMDを10のウシ胎児血清FBSと1の200nMのLグルタミンを添加したMcCoy5培地で成長させ、スケールアップ、ハーベストを行い、各マウスが、カルシウムとマグネシウムを含まない0.2mlのリン酸緩衝食塩水PBS中3×106個の細胞を受けるように調製した。細胞は各マウスの右側腹部に皮下移植した。ヒト異種移植片を移植されたマウスを腫瘍体積に応じて各10匹の群にランダムに振り分け、すべての群において開始時の腫瘍平均体積が同様であるようにした。この研究の開始時腫瘍平均体積は、およそ135mm3であった。実施例3化合物Iを、実施例1に記載のように、懸濁液として処方した。セツキシマブはインクローンシステムズ社アービタックス登録商標として入手可能から2mg/ml溶液として購入した。イリノテカンHCl塩酸塩はファイザー社カンプトサール登録商標として入手可能から20mg/ml滅菌原液として購入し、必要に応じて滅菌食塩水で2mg/mlまで希釈した。治療は細胞移植後11日目に開始し、細胞移植後32日目に終了した。実施例2で開発した8群のマウスを使用した。各群は以下のとおり異なる治療を受けた。1化合物Iビヒクルbidpoとセツキシマブビヒクル2×/wkipとイリノテカンHClビヒクルq4d×5ipで受けるマウス;2イリノテカンHClを40mg/kgq4d×5ipで受けるマウス;3化合物Iを25mg/kgbidpoで受けるマウス;4セツキシマブを40mg/kg2×/wkipで受けるマウス;5化合物Iを25mg/kgbidpoとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5ipで受けるマウス;6セツキシマブを40mg/kg2×/wkipとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5ipで受けるマウス;7化合物Iを25mg/kgbidpoとセツキシマブを40mg/kg2×/wkipで受けるマウス;8化合物Iを25mg/kgbidpoとセツキシマブを40mg/kg2×/wkipとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5ipで受けるマウス。化合物Iの懸濁液とそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと18ゲージの給餌針0.2ml/動物を使用して1日2回投与した。セツキシマブとそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと26ゲージの給餌針0.2ml/動物を使用して週2回、月曜日/木曜日または火曜日/金曜日のスケジュールで腹腔内投与した。イリノテカンHClとそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと26ゲージの給餌針0.2ml/動物を使用してq4d×5のスケジュールで腹腔内投与した。用量はすべてマウスの平均体重25グラムを基にした。腫瘍の測定は週1回または2回行った。すべての動物を実験の間個別にフォローした。体重減少は式:W-W0/W0×100を使用して群平均体重のパーセント変化として図示した。Wは特定の日の治療群の平均体重を表し、W0は同じ治療群の治療開始時の平均体重を表す。最高体重減少も上記の式を使用して表し、特定の群の実験全体の間任意の時に観察された最高体重減少を示した。有効性データを腫瘍平均体積±平均値標準誤差SEMとして図示した。加えて、治療群の腫瘍体積は式100×T-T0/C-C0を使用して対照群の腫瘍体積のパーセントT/Cとして示した。Tは実験の間特定の日の治療群の腫瘍平均体積を表し、T0は同じ治療群の治療初日の腫瘍平均体積を表し、Cは実験の間特定の日の対照群の腫瘍平均体積を表し、C0は同じ治療群の治療初日の腫瘍平均体積を表した。腫瘍体積立方ミリメートルは楕円体の式:D×d2/2を使用して計算した。Dは腫瘍の大径を表し、dは小径を表す。また、腫瘍の退縮および/または腫瘍体積のパーセント変化は式:T-T0/T0×100を使用して計算した。Tは特定の日の治療群の腫瘍平均体積を表し、T0は同じ治療群の治療開始時の腫瘍平均体積を表す。統計分析は、順位和検定、一元配置分散分析および事後Bonferronit検定によって決定したSigmaStatversion20JandelScientific社SanFranciscoCAUSA。群間の差は、確率値pが≦0.05のとき有意とした。生存評価では、延長寿命ILSのパーセントは100×治療群の生存日の中央値-対照群の生存日の中央値/対照群の生存日の中央値]として計算した。生存中間値はカプランマイヤー生存分析法を使用して決定した。治療群の生存をビヒクル群と統計学的に比較し、ログランク検定を使用して群間の生存比較を行ったグラフパッドプリズム、LaJollaCAUSA。群間の差は、確率値pが≦0.05のとき有意とした。毒性一般に、体重変化の測定や個々の動物の全体的な観察で評価し記述したこの研究のどの投与群にも毒性の主な兆候は認められなかった。表1および図1を参照されたい。セツキシマブで治療したマウスには、継続治療下にあっても、EFGR阻害剤関連の自己制限的性質の皮疹が一般にみられた。腫瘍増殖阻害TGI化合物Iを25mg/kgbidの単剤治療を受けた群は76のTGIを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wkの単剤治療を受けた群は58のTGIを示した。イリノテカンHClを40mg/kgq4d×5の単剤治療を受けた群は59のTGIを示した。化合物Iを25mg/kgbidとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は98のTGIを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は92のTGIを示した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkで受けた群は>100のTGIを示した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は>100のTGIを示した。どの単剤治療群にも腫瘍退縮は観察されなかった。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkで受けた群は、10のうち5が部分退縮PRを示したが、完全退縮CRはなかった。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は、10のうち9がPRで、10のうち1がCRを示した。表2および表3ならびに図2を参照されたい。生存評価化合物Iを25mg/kgbidの単剤治療を受けた群は80のILSを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wkの単剤治療を受けた群は27のILSを示した。イリノテカンHClを40mg/kgq4d×5の単剤治療を受けた群は17のILSを示した。化合物Iを25mg/kgbidとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は163のILSを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は80のILSを示した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkで受けた群は127のILSを示した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は259のILSを示した。表4および図3を参照されたい。統計学的分析化合物I/セツキシマブ、化合物I/イリノテカンHClおよび化合物I/セツキシマブ/イリノテカンHClの併用療法のTGIは、すべての単剤治療アームよりも統計学的に優れていたp<0.05。化合物I/セツキシマブ/イリノテカンHClの併用療法のTGIはまた、化合物I/イリノテカンHClおよびセツキシマブ/イリノテカンHClの併用治療のそれよりも統計学的に優れていたp<0.05。化合物I/セツキシマブ、化合物I/イリノテカンHClおよび化合物I/セツキシマブ/イリノテカンHClの併用療法のILSは、すべての単剤治療アームよりも統計学的に優れていた比較はすべてp<0.05。化合物I/セツキシマブ/イリノテカンHClの併用療法のILSはまた、化合物I/イリノテカンHClおよび化合物I/セツキシマブの併用治療のそれよりも統計学的に優れていた。表5を参照されたい。