"無菌の、そのまま使用できる、非経口投与のための薬学的な水中油型エマルジョン組成物であって、0.015~0.5重量/容量、好ましくは0.05~0.4重量/容量のプロゲステロンと;0.5~10重量/容量の油とここで、前記油は、少なくとも85重量/重量のトリグリセリドを含む;0.0425~4.1重量/容量、好ましくは0.064~3.4重量/容量のリン脂質と;80~99.4重量/容量の水性媒質と;を含み、ここで、前記組成物は、200~1000mOsm/kgの範囲の重量オスモル濃度を有する組成物。前記プロゲステロンは、前記油の1重量/重量を超える量、好ましくは前記油の1.5重量/重量を超える量で存在する、請求項1に記載の組成物。前記リン脂質は、前記油の6.8~43、好ましくは前記油の8.4~42.5重量/重量、より好ましくは前記油の12~26重量/重量、さらにより好ましくは前記油の14~25重量/重量の範囲で存在する、請求項1または2に記載の組成物。前記組成物は、0.005~4重量/容量の補助界面活性剤を含有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。前記補助界面活性剤は、C12~C22脂肪酸、その塩および/またはそれらの混合物、好ましくはC16~C20脂肪酸、その塩および/またはそれらの混合物、最も好ましくはC18脂肪酸、その塩および/またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項4に記載の組成物。前記補助界面活性剤は、オレエート、オレイン酸およびそれらの組み合わせから選択され、0.005~0.5重量/容量の範囲で存在する、請求項5に記載の組成物。前記組成物は、浸透圧剤、好ましくはグリセロールを含有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。前記油は、少なくとも90、好ましくは少なくとも95のトリグリセリドを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。前記組成物は静脈内投与に適している、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。前記組成物は、ヘッドスペースの不活性ガス下で密封容器に入れられる、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。0.15~0.25重量/容量のプロゲステロン、5~7重量/容量の油、1.0~1.4重量/容量の卵レシチン、80~98.9重量/容量の水を含む請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は6.0~9.0のpHを有する組成物。前記組成物は0.05以下のPFAT5値を有する、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。分散油相の液滴粒子が、300nm以下、好ましくは250nm以下、より好ましくは200nm以下、さらにより好ましくは185nm以下、最も好ましくは180nm以下の体積平均径を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物。哺乳動物の治療的または予防的処置において使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物であって、前記処置は、前記哺乳動物への前記薬学的エマルジョンの非経口、好ましくは静脈内投与を含む組成物。請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物の製造方法であって、該方法は、a.水と、リン脂質と、任意に浸透圧剤とを混合して、水性組成物を調製するステップと、b.プロゲステロンと油とを混合して油性組成物を調製するステップと、c.前記水性組成物と前記油性組成物とを混合し、続いてホモジナイズして、均質な水中油型エマルジョンを形成するステップとを含む方法。前記工程cの混合は、前記油性組成物を前記水性組成物に添加し、続いて350バール以上でホモジナイズすることによって達成される、請求項14に記載の方法。本発明は、プロゲストーゲンを含む医薬組成物を提供し、ここで、前記組成物は、水相、油相および1以上の界面活性剤を含むエマルジョンの形である。本発明の一実施形態は、無菌の、そのまま使用できる、非経口投与のための薬学的な水中油型エマルジョン組成物であって、0.015~0.5重量/容量のプロゲステロンと、少なくとも85重量重量のトリグリセリドを含む0.5~10重量/容量の油と、0.0425~4.1重量/容量、好ましくは0.064~3.4重量/容量のリン脂質と、80~99.4重量/容量の水性媒質水性媒質とを含み、200~1000mOsm/kgの範囲の重量オスモル濃度を有する組成物を提供する。本発明のこの特定の実施形態は、本明細書でプロゲステロン実施形態と称される。本発明の別の実施形態は、油と、水相と、プロゲストーゲン、好ましくはプロゲステロンとを含む無菌の、非経口投与のための薬学的な水中油型エマルジョン組成物を提供し、ここで、プロゲストーゲン:油の重量/重量比は1:32より大きく、組成物は2.5重量/容量未満の安息香酸ベンジルを含有し、好ましくは1.5重量/重量未満のポリエチレングリコール15-ヒドロキシステアレートを含有する。この第2の実施形態は、本明細書でプロゲストーゲン/油実施形態と称される。定義本明細書で使用される用語油は、脂質および脂肪と容易に交換可能であり、体温例えば約37°Cで液体であり、かつ注射可能な製剤で薬理的に許容される親油性高沸点の有機化合物を指す。本発明の油は、グリセリド、部分グリセリド、脂肪酸残基と非グリセリド例えばコレステロールの両方、ならびにその混合物を包含する。リン脂質は、特に明記しない限り、本明細書で使用される用語油に包含されない。本明細書で使用される用語水中油型エマルジョンは、液状油が水性媒質水性媒質連続相中に小さな液滴離散相として分散しているコロイド分散系を指す。本明細書で使用される単数形a、anおよびtheは、単数形だけを示すものと明示されていない限り、単数形と複数形の両方を示す。本明細書で使用される句治療的有効量は、薬剤がそのような処置を必要とする対象にそのために投与される特定の薬理学的応答を提供する薬剤投薬量を意味する。薬剤の治療的有効量または治療レベルは、本明細書に記載される状態/疾患の処置において必ずしも有効とは限らないが、そのような投薬量は当業者によって治療的有効量であるとみなされることを強調する。便宜上、例示的な投薬量、薬剤送達量、治療的有効量および治療レベルは、以下、成人ヒト対象に関して提供される。当業者は、特定の対象および/または状態/疾患を処置するために、必要に応じて標準慣行に従ってそのような量を調整することができる。本明細書で使用される用語リン脂質は、1つまたは2つの脂肪酸および1つのリン酸イオンを有するグリセロールのエステルを指す。グリセロールに由来するリン脂質に加えて、本明細書で使用される用語リン脂質は、スフィンゴミエリンも包含する。本明細書で使用される用語水性媒質水性媒質は、含水液体を指す。本明細書で使用される用語低含油は、10以下の全脂質含量重量/容量を有する組成物を指す。本明細書で使用される用語高含油は、10を超える全脂質含量重量/容量を有する組成物を指す。特に明記しない限り、本明細書で容量あたりの重量百分率または重量/容量に言及するときは常に、これらの用語はそれが含有される組成物の100mLあたりのgで表す構成成分の質量を記載する。特に明記しない限り、本明細書で重量あたりの重量百分率または重量/重量に言及するときは常に、これらの用語は構成成分が含有される組成物の質量の百分率としての構成成分の質量を示す。本明細書で、>5μm脂肪容量加重百分率またはPFAT5に言及するときは常に、Accusizer780自動粒径分析計を使用するUSP、<729>章、第II法に記載の方法によって測定される5μmを超える直径を有する分散脂肪の容量加重百分率が意味される。本明細書でPCSまたは光子相関分光法に言及するときは常に、Zetasizer1000HSAMalvernInstrumentsを使用するUSP、<729>章、第I法に記載の方法によって測定されるPCSが意味される。本明細書でD[4,3]体積中位径またはd0,5体積平均径に言及するときは常に、HydroS分散ユニットを備えたMastersizer2000MalvernInstrumentsを使用するUSP<429>粒径の光回折計測に記載の方法によって測定されるD[4,3]またはd0,5が意味される。本明細書でゼータ電位に言及するときは常に、Zetasizer1000HASMalvernInstrumentsを使用して実験的に決定される、コロイド系での界面動電位が意味される。本明細書で用語結晶性固体を含まないが使用されるときは常に、本発明のエマルジョンが注射液中の粒子状物質の径および計数の基準を満たすことを意味するUSP788、第2法-顕微鏡による粒子計数試験。本発明による組成物は、非経口、特に静脈内投与に適する。したがって、非経口投与のための本発明のエマルジョンの使用は、本発明の第2の実施形態である。本発明は、対象に前記プロゲストーゲンを含むエマルジョンを治療的有効量で投与することによる、外傷性CNS損傷、より詳細には外傷性脳損傷TBIの処置方法を提供する。本明細書の以下でさらに論じられるように、他のCNS障害の処置およびそれらの症状の軽減も企図される。本発明は、水中油型のプロゲストーゲンを含む組成物の調製のための方法も提供する。有利には、本発明によるエマルジョン組成物は、高脂血症などの有害な副作用を避けることができるように、単位容量あたりより少ない脂質が対象へ送達されるように、低含油率を有する。有利には、本発明によるエマルジョン組成物は、エマルジョンの物理的または化学的な完全性を損なうことなく、121°Cで15分間加圧滅菌することによって熱滅菌することができる。加圧滅菌による滅菌は、微生物学的な安全性に関して有益であるだけでなく、財政上も費用効果がより良い。有利には、本発明によるエマルジョン組成物は、無菌の、そのまま使用できる形で提供され、室温で1または2年の有効期間を有する。一実施形態では、有利には、本発明のエマルジョン組成物は、エマルジョンの化学的安定性および/または物理的安定性を維持するまたは向上させる一方で、油中での向上したプロゲストーゲン溶解性を達成する。他の実施形態では、有利には、本発明によるエマルジョン組成物は、最小限の油の投与で所望の血清プロゲストーゲンレベルに到達することができるように、プロゲストーゲン対油の高い比を有する。さらに、本発明のエマルジョン組成物は、先行技術よりも、例えば、aTBI対象は、投与の結果単位プロゲストーゲンあたりより少ない脂質にさらされる、bエマルジョンは、注射液中の粒子の径および計数の基準、USP788、第2法を満たし、かつ/またはより低いレベルのプロゲストーゲン結晶を含む、エマルジョン組成物は、c低PFAT5値を有する、dより低いレベルの化学的不純物を含有する、e微生物学的な安全性のためにゴールドスタンダードの方法を使用して加圧滅菌することができる、fアルコールまたは潜在的に毒性のある有機溶媒を含まない、ならびに/あるいはg組成物は、エマルジョンの物理的安定性を損なうことなく貯蔵することができるという点で、安全上の利点から益を得る。有利には、本発明の組成物の投与は、先行技術の組成物と比較して、患者投薬における向上した一貫性を与える。これは、プロゲストーゲンが油相中で完全に可溶化され、その結果完全に生物学的に利用可能であるように、エマルジョンのプロゲストーゲン対油対リン脂質比を最適化することによって達成される。本発明の医薬組成物の投与は、先行技術のエマルジョンと比較して、単位容量および/または単位油あたりより大きな用量のプロゲストーゲンの投与を可能にし、したがって、先行技術の組成物の投与と比較して、より高い血清プロゲストーゲンレベルを達成することができ、より低い血漿トリグリセリドレベルを達成することができる。組成物の構成成分プロゲストーゲン/油実施形態において用いられるプロゲストーゲン本発明の上記の実施形態による組成物は、活性医薬成分APIとしてプロゲストーゲンを含む。本明細書で使用されるプロゲストーゲンには天然のプロゲステロンと合成プロゲストーゲンの両方が含まれる。一般に、プロゲストーゲンは一般式Iを有し、式中、X1およびX2はCOCH3、OCOC5H11、OH、C≡CH、OCOCH3、H、CH2C≡Nから独立して選択され;X3はH、CH3またはClから選択され;X4はH、OHまたはCH3から選択され;X5はCH3またはCH2CH3から選択される。プロゲストーゲンは、例えば炭素3~4、4~5、5~6、6~7、5~10、10~9および/または15~16の間の、1以上の二重結合を有する環構造を含有することができる。そのようなプロゲストーゲンには、例えば、プロゲステロンおよびプロゲステロン誘導体、例えば5-α-ジヒドロプロゲステロン、6-デヒドロ-レトロプロゲステロンジドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン;ノルエチノドレル、ノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、クロルマジノンおよびメゲストロールが含まれる。本発明のプロゲストーゲンには、それらに限定されないが、プロゲステロンの17α-OHエステルを生成する改変、ならびに6-α-メチル、6-メチル、6-エンおよび6-クロロ置換基をプロゲステロンおよび/または19-ノルプロゲステロンに導入する改変も含まれる。合成プロゲストーゲンのさらなる非限定例には、ノルエチンドロンMicronor登録商標、ノルゲストレルOvrette登録商標、レボノルゲストレルNorplant登録商標;エチニルエストラジオールとともに;Alesse登録商標、Nordette登録商標、ゲストデン、酢酸メドロキシプロゲステロンProvera登録商標、プロメゲストン、酢酸ノメゲストロール、リネストレノールおよびジエノゲストが含まれる。一実施形態では、プロゲストーゲンは、プロゲステロン、ノルエチノドレル、酢酸ノルエチドロン、メドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン17-アセテート、レボノルゲストレル、ジドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチドロン、ゲストデン、酢酸ノメゲストロール、プロメゲストン、ジエノゲスト、クロルマジニオン、メゲストロール、酢酸メゲストロールおよび/またはその混合物からなる群から選択される。好ましい実施形態では、プロゲストーゲンは、5-α-ジヒドロプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロンおよびプロゲステロンおよび/またはその混合物からなる群から選択される。非常に好ましい実施形態では、プロゲストーゲンはプロゲステロンである。プロゲステロン本明細書で使用される用語プロゲステロンは、下記の式IIの構造を有するプロゲストーゲンファミリーのメンバーを指す:プロゲステロンは、D4-プレグネン-3,20-ジオン;デルタ-4-プレグネン-3,20-ジオン;またはプレグナ-4-エン-3,20-ジオンとしても知られる。さらにより好ましい実施形態では、プロゲステロンは微粒化されている。ProquinaMexicoは、微粒化プロゲステロンの1供給業者である。プロゲストーゲンプロゲステロンを含む本発明のプロゲストーゲンは、薬学的に許容される塩の形であってよい。プロゲストーゲン/油実施形態による組成物は、好適には少なくとも0.015重量/容量、および0.5重量/容量以下のプロゲストーゲンの量を含む。好ましくは、プロゲストーゲン/油実施形態とプロゲステロン実施形態の両方による組成物は、全容量あたり少なくとも0.03重量、より好ましくは少なくとも0.05重量、さらにより好ましくは少なくとも0.1重量、最も好ましくは少なくとも0.16重量の量重量/容量のプロゲストーゲン/プロゲステロンを含む。本発明による組成物は、好ましくは、0.4以下、より好ましくは0.3以下、さらにより好ましくは0.25以下の量重量/容量のプロゲストーゲン/プロゲステロンを含む。特に好ましい実施形態では、本発明による組成物は、全容量あたり0.2重量のプロゲステロン、好ましくは微粒化プロゲステロンを含む。他の薬学的に活性な成分本発明による組成物は、他の神経栄養および/または神経保護剤などの、1以上のさらなる治療成分APIを含むことができる。そのような剤には、例えば、グルタミン酸興奮毒性を低減し、ニューロン再生を強化する化合物が含まれる。そのような剤は、それに限定されないが、増殖因子を含む群から選択することができる。増殖因子とは、細胞を刺激して成長または増殖させる細胞外のシグナル伝達分子を意味する。一実施形態では、組成物はビタミンDを第2の治療薬として、好ましくは1日あたり200~1000IUの用量を提供するのに十分な量でさらに含む。例えば、ある実施形態では、組成物はビタミンDを0.1IU/ml~5IU/ml、好ましくは0.5IU/ml~3IU/mlの濃度で含むことができる。他の実施形態では、本発明の組成物は、いかなるさらなる活性医薬成分も含有しない。特に好ましい実施形態では、本発明の組成物はエストラジオールを含有せず、より好ましくは、それらはエストロゲンを含まない。油相本発明の組成物は、水中油型エマルジョンである。本発明による組成物の疎水相または油相は、油であるまたはそれを含む。トリグリセリドは、好ましい油である。好ましくは、疎水/油相は、30°C未満、より好ましくは20°C未満、最も好ましくは10°C未満の融点を有するトリグリセリドを含む。プロゲストーゲン/油実施形態による組成物は、好適には少なくとも75重量/重量のトリグリセリド、より好ましくは少なくとも85重量/重量のトリグリセリドを含む油を含有する。プロゲストーゲン/油実施形態とプロゲステロン実施形態の両方の非常に好ましい実施形態では、疎水相は、少なくとも90重量/重量のトリグリセリド、最も好ましくは少なくとも95重量/重量のトリグリセリドを含む油である。好ましい実施形態では、油相は長鎖トリグリセリドLCTを、全油の少なくとも45重量/重量、好ましくは少なくとも65重量/重量、より好ましくは少なくとも75重量/重量、最も好ましくは少なくとも90重量/重量の量で含む。ある実施形態では、本発明のエマルジョンの好ましい油は、植物油であるまたはそれを含む。植物油は、植物の種子またはナッツに由来する油を指す。一般的に植物油は、3つの脂肪酸油の供給源に従い様々な数および位置の不飽和結合を有する、通常14~22の炭素の長さがグリセロール上の3つのヒドロキシル基とエステル結合を形成するときに形成される、長鎖トリグリセリドLCTである。ある実施形態では、水中油型エマルジョンの安全性および安定性を確実にするために、高度に精製されたグレード超精製とも呼ばれるの植物油が使用される。ある実施形態では、植物油の制御された水素化によって生成される水素化植物油を本発明において使用することができる。例示的な植物油には、それらに限定されないが、アーモンド油、ババスー油、クロフサスグリ種子油、ルリヂサ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、パーム油、パーム核油、ナタネ油、サフラワー油、ダイズ油、ヒマワリ油およびゴマ油が含まれる。これらの油の水素化および/または部分水素化形を使用することもできる。好ましい油は、サフラワー油、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油および/またはダイズ油である。最も好ましい油は、サフラワー油および/またはダイズ油である。油相がダイズ油である組成物が最も好ましい。特に好ましい実施形態では、ダイズ油は、9~13の間のパルミチン酸含量、2.5~5の間のステアリン酸含量、17~30の間のオレイン酸含量、48~58の間のリノール酸含量および5~11の間のリノレン酸含量を有することができる。好ましい実施形態では、エマルジョン組成物は、3重量/重量以下、より好ましくは2重量/重量未満、最も好ましくは1重量/重量未満の構造化トリグリセリドを含む。本明細書で使用される構造化トリグリセリドは、6~12の炭素原子の炭素鎖長を有する少なくとも1つの脂肪酸基、および12を超える炭素単位の炭素鎖長を有する少なくとも1つの脂肪酸基を有するトリグリセリドまたはトリグリセリドの混合物を含むトリグリセリドである。別の実施形態では、エマルジョン組成物は、全油相の重量/重量として表される量で、30以下、好ましくは20以下、より好ましくは10以下、最も好ましくは5以下の構造化トリグリセリドを含む。ある実施形態では、本明細書に記載される水中油型エマルジョン組成物の油は、中鎖トリグリセリドを追加としてまたは代替として含むことができる。中鎖トリグリセリドMCTは、天然に由来してもよくまたは合成であってもよいトリグリセリド油の別のクラスである。MCTは、6~10の炭素の長さの脂肪酸から形成される。MCTは、カロリーの供給源として注射用エマルジョンにおいて広く使用される。そのような油は、例えばMiglyol812SASOLGmbHGermany、またはCRODAMOLGTCC-PNCrodaInc、NewJerseyのように市販されている。他の低融点の中鎖油も、本発明において使用することができる。ある実施形態では、植物油とMCT油との組み合わせが本発明において使用される。好ましい実施形態では、本発明の組成物に含有される油は、35重量/重量以下の中鎖トリグリセリドMCT、好ましくは25重量/重量以下のMCT、より好ましくは10重量/重量以下のMCT、最も好ましくは5重量/重量以下のMCTを含む。別の実施形態では、油相は動物脂肪を含む。動物脂肪は、動物源に由来する油を指す。動物脂肪は、トリグリセリドも含むが、3つの脂肪酸鎖の長さおよびその中の不飽和結合は、植物油と比較して異なる。室温で固体である供給源からの動物脂肪は、所望によりそれらを液体にするために加工することができる。室温で本来液体である他のタイプの動物脂肪には、魚油などの海産油が含まれる。魚油トリグリセリドは、12~22の炭素原子を有する脂肪酸を通常有する。例示的な魚油には、例えば高度に精製された魚油濃厚液が含まれる。ある実施形態では、油相は、LCT油および/またはMCT油および/または海洋起源の油の1以上の混合物である。報告によると、MCTは、極性のより低いLCTと比較して有効成分のより良好な可溶化を可能にするが、注射用エマルジョン中の支配的なMCTの存在は有害な代謝作用と関連し、したがって安全性および安定性の問題を提示する可能性がある。さらに、カプリル酸エステルなどのMCTの加水分解生成物は、有害な神経学的副作用を有することが知られている。好ましい実施形態では、したがって本発明の組成物は、3重量/重量以下のMCT、好ましくは2重量/重量以下のMCT、最も好ましくは1重量/重量以下のMCTを含む。好ましい実施形態では、本発明のエマルジョンは、MCT油を含有しない。一実施形態では、エマルジョンは、0.9重量/重量以下、好ましくは0.8重量/重量以下、より好ましくは0.5重量/重量以下の、モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよび/またはその混合物からなる群から選択される極性モディファイヤーを含有する。別の実施形態では、エマルジョンは、0.9重量/重量以下、好ましくは0.8重量/重量以下、より好ましくは0.5重量/重量以下のモノグリセリドを含有する。表現を変えると、エマルジョンは、好ましくはリン脂質の30重量以下、より好ましくは20重量以下、さらにより好ましくは10重量以下、最も好ましくは5重量以下の、モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよび/またはその混合物からなる群から選択される極性モディファイヤーを含有する。エマルジョンのリン脂質含量と比較してかなりの濃度での極性モディファイヤーの使用は、リン脂質の安定化特性に有害作用を及ぼすと考えられている。別の実施形態では、組成物は、全油相の重量/重量として表される量で、20未満、好ましくは10未満、より好ましくは5未満、最も好ましくは2未満の、モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよび/またはその混合物からなる群から選択される極性モディファイヤーを含む。別の実施形態では、油相は、全油の10重量/重量以下のモノグリセリドおよび/またはアセチル化モノグリセリドを含む。本発明のプロゲストーゲン/油実施形態による組成物の全含油率重量/容量は、少なくとも0.5および10重量/容量以下である。プロゲステロン実施形態とプロゲストーゲン/油実施形態の両方による組成物の全含油率は、好ましくは少なくとも1、より好ましくは少なくとも2、さらにより好ましくは少なくとも4、最も好ましくは少なくとも5重量/容量である。本発明のエマルジョンの全油構成成分は、好ましくは9重量/容量以下、さらにより好ましくは8重量/容量以下、最も好ましくは7重量/容量以下である。非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、6重量/容量の油、好ましくはダイズ油を含む。好ましいダイズ油は、48を超えるリノール酸含量および17を超えるオレイン酸含量を有することができる。これらの特性を有するダイズ油の例は、FreseniusKabiSwedenによる精製ダイズ油である。ある実施形態では、相当な割合のプロゲストーゲンが、水中油型エマルジョンの油滴中に含まれる。ある実施形態では、80を超えるプロゲストーゲンは溶解して油滴中に残る。ある実施形態では、85、90、92、94、95、96、97、98、99または99.5を超えるプロゲストーゲンは、油相に溶解する。水性媒質水性媒質本発明の水中油型エマルジョンは、水性媒質水性媒質をさらに含む。水性媒質水性媒質または水相は、含水液体を指す。好ましい実施形態では、水性媒質水性媒質は水および/または水性緩衝液である。本発明のプロゲストーゲン/油実施形態による組成物は、好適には80~99.4重量/容量を含む。好ましくは、プロゲストーゲン/油実施形態とプロゲステロン実施形態の両方による組成物は、90~97重量/容量の水性媒質水性媒質を含む。本発明による組成物は、任意に0~4mMの生理的に適合する緩衝剤も含む。リン脂質本発明の組成物は、リン脂質を含む1以上の乳化剤/界面活性剤をさらに含む。本発明において使用される乳化剤は、好ましくは天然起源のものである。天然に存在する乳化剤には、ダイズレシチン、卵レシチン、ヒマワリ油レシチン、スフィンゴシン、ガングリオシドおよびフィトスフィンゴシンおよびその組み合わせが含まれる。水素化レシチン、すなわちレシチンの制御された水素化の生成物を、本発明において使用することもできる。本発明のプロゲストーゲン/油実施形態による組成物は、好適には0.0425重量/容量~4.1重量/容量、好ましくは0.064重量/容量~3.4重量/容量のリン脂質を含む。本発明において有用な例示的なリン脂質には、それらに限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸およびその混合物が含まれる。これらは、一般的に4~22の炭素原子、より一般的には10~18の炭素原子、および様々な飽和度を有する。水中油型エマルジョンのリン脂質構成成分は、単一のリン脂質またはいくつかのリン脂質の混合物のいずれかであってよい。用いられるリン脂質は、天然または合成であってよいが、非経口、特に静脈内投与に許容されるものであるべきである。適するリン脂質の非網羅的一覧を、以下に記載する:1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸、ナトリウム塩DMPA,Na、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸、ナトリウム塩DPPA,Na、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸、ナトリウム塩DSPA,Naを含むホスファチジン酸;1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンDLPC、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンDMPC、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンDPPC、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンDSPCを含むホスホコリン;1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンDLPE、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンDMPE、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンDPPE、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンDSPEを含むホスホエタノールアミン;1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、ナトリウム塩DLPG,Na、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、ナトリウム塩DMPG,Na、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-sn-1-グリセロール、アンモニウム塩DMP-sn-1-G,NH4、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、ナトリウム塩DPPG,Na、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、ナトリウム塩DSPG,Na、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-sn-1-グリセロール、ナトリウム塩DSP-sn-1G,Naを含むホスホグリセロール;1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリン、ナトリウム塩DPPS,Naを含むホスホセリン;1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンPOPC、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、ナトリウム塩POPG,Na、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、アンモニウム塩POPG,NH4を含む混合鎖リン脂質;1-パルミトイル-2-リゾ-sn-グリセロ-3-ホスホコリンP-リゾ-PC、1-ステアロイル-2-リゾ-sn-グリセロ-3-ホスホコリンS-リゾ-PCを含むリゾリン脂質;N-カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000-MPEG-2000-DPPE、ナトリウム塩、N-カルボニル-メトキシポリエチレングリコール5000-MPEG-5000-DSPE、ナトリウム塩、N-カルボニル-メトキシポリエチレングリコール5000-MPEG-5000-DPPE、ナトリウム塩、N-カルボニル-メトキシポリエチレングリコール750-MPEG-750-DSPE、ナトリウム塩、N-カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000-MPEG-2000-DSPE、ナトリウム塩を含むペグ化リン脂質。好ましい実施形態では、本発明による組成物中のリン脂質の量は、組成物の全容量に基づく重量重量/容量で、少なくとも0.064、好ましくは少なくとも0.085、より好ましくは少なくとも0.25、さらにより好ましくは少なくとも0.3、さらにより好ましくは少なくとも0.35、最も好ましくは少なくとも0.5である。別の好ましい実施形態では、本発明による組成物中のリン脂質の量は、組成物の全容量に基づく重量重量/容量で、3.4以下、好ましくは3.3以下、より好ましくは2.6以下、さらにより好ましくは2.3以下、さらにより好ましくは2.2以下、最も好ましくは2.1以下である。最も非常に好ましい組成物は、リン脂質を0.7~2.0の範囲内、好ましくは1.0~1.3の範囲内、最も好ましくは1.02の量重量/容量で含む。これらの限度内のリン脂質を含む組成物は、貯蔵全体にわたって優れた物理的安定性およびpH安定性を示す。非常に好ましい実施形態では、リン脂質構成成分は、リン脂質の混合物、例えば79ホスファチジルコリン、18ホスファチジルエタノールアミン、2スフィンゴミエリンおよび1リゾホスファチジルコリンを含む。好ましい実施形態では、本発明のリン脂質乳化剤の供給源は、レシチン、好ましくは卵レシチンである。米国薬局方USPによると、レシチンは、主にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールからなるアセトン不溶性リン脂質が、様々な量の他の物質、例えばトリグリセリド、脂肪酸および炭水化物と組み合わされた複合混合物を記載する一般名である。ダイズレシチンおよび卵レシチンこれらの化合物の水素化バージョンを含むは、生体系において長い歴史の安全性を有し、乳化および可溶化特性を兼ね備え、invivoでほとんどの合成界面活性剤より迅速に無害な物質に代謝される傾向がある。市販されているダイズレシチン/リン脂質は、CentrophaseおよびCentrolex製品CentralSoya、PhospholiponPhospholipidGmbH、Germany、LipoidLipoidGmbH、Germany、EPIKURONDegussaおよびPL90FreseniusKabi、Swedenである。非常に好ましい実施形態では、リン脂質の供給源は卵レシチンである。ある実施形態では、本発明の組成物中のリン脂質を含む乳化剤の全量は、組成物の全容量に基づく重量重量/容量で0.05~4.8の範囲内である。好ましい実施形態では、本発明によるレシチンの量重量/容量は、4.2以下、好ましくは3.4以下、より好ましくは2.9以下、さらにより好ましくは2.6以下、さらにより好ましくは2.5以下、最も好ましくは2.0以下である。ある実施形態では、レシチン、特に卵レシチンの全量重量/容量は、0.08以上、より好ましくは0.1以上、さらにより好ましくは0.15以上、より好ましくは0.2以上、さらにより好ましくは0.3以上、さらにより好ましくは0.35以上、最も好ましくは0.6以上である。最も非常に好ましい組成物は、卵レシチンを0.8~2.3、好ましくは0.9~1.5、より好ましくは1.0~1.3の範囲内、さらにより好ましくは1.2の量重量/容量で含む。一実施形態では、卵レシチンは、60~80重量/重量、好ましくは67重量/重量のホスファチジルコリン;10~20重量/重量、好ましくは15重量/重量のホスファチジルエタノールアミン;≦3重量/重量、好ましくは2重量/重量のスフィンゴミエリン;および≦3重量/重量、好ましくは1重量/重量のリゾホスファチジルコリンを含む。卵レシチンPL90FreseniusKabiABは、そのようなリン脂質含量を有する卵レシチンの1つの例である。一実施形態では、本発明の組成物は、1.5重量/重量以下、好ましくは1.2重量/重量以下、より好ましくは0.8重量/重量以下、最も好ましくは0.4重量/重量以下のポリエチレングリコール15-ヒドロキシステアレートを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、1.5重量/重量以下、好ましくは1.2重量/重量以下、より好ましくは0.8重量/重量以下、最も好ましくは0.4重量/重量以下のポリエチレングリコールエステルおよび/またはポリエチレンプロピレングリコールを含む。補助界面活性剤本発明による組成物は、任意に補助界面活性剤を含む。理論によって束縛されることなく、補助界面活性剤は、エマルジョンの形成中に脂質滴を安定化させ、このように最終エマルジョン組成物のエマルジョン液滴サイズおよび安定性に影響すると考えられる。本発明の組成物における使用に適する補助界面活性剤は、脂質エマルジョンのフロキュレーションおよび/またはコアレッセンスを阻止するものである。例示的な補助界面活性剤には、それらに限定されないが、コレステロール、オレイン酸、オレエート、Tween80PEG-ソルビタンモノオレエート、HCO-60、SolutolH15ポリオキシエチレン-660-ヒドロキシステアレート、PEG-400ポリエチレングリコール、PluronicF68BASF、CremophorELポリオキシエチレン-35-リシノレエート、またはデオキシコール酸などの胆汁酸の塩が含まれる。他の実施形態では、補助界面活性剤は、C12~C22脂肪酸、その塩および/またはその混合物からなる群、好ましくはC16~C20脂肪酸、その塩および/またはその混合物、最も好ましくはC18脂肪酸、その塩および/またはその混合物から選択される。非常に好ましい実施形態では、脂肪酸は一価不飽和である。一部の実施形態では、補助界面活性剤は、0.005以上、好ましくは0.01以上、より好ましくは0.02以上の量重量/容量で本発明の組成物中に存在することができる。他の実施形態では、補助界面活性剤は、4以下、好ましくは1以下、より好ましくは0.04以下の量重量/容量で本発明の組成物中に存在することができる。好ましい実施形態では、補助界面活性剤は、パルミチン酸、オレイン酸もしくはステアリン酸などの長鎖脂肪酸、またはそのアルカリ塩からなる群から選択される。オレエートおよび/またはオレイン酸、特にオレイン酸ナトリウムは、非常に好ましい補助界面活性剤である。補助界面活性剤がオレエートおよび/またはオレイン酸であるある実施形態では、補助界面活性剤は、0.005以上、好ましくは0.01以上、さらにより好ましくは0.02以上の量重量/容量で存在する。補助界面活性剤がオレエートおよび/またはオレイン酸であるある実施形態では、補助界面活性剤は、0.5以下、好ましくは0.2以下、より好ましくは0.1以下、最も好ましくは0.05以下の量重量/容量で存在する。非常に好ましい実施形態では、補助界面活性剤はオレイン酸ナトリウムであり、0.03重量/容量の量で存在する。本発明の組成物は、好ましくは長期間にわたる非経口注入、好ましくは静脈内注入に適する。投与の一般的な継続期間は、例えば3~7日であってよい。好ましい実施形態では、したがってある補助界面活性剤の濃度は、刺激、チトクロームP450阻害などの副作用を予防するために、最低限に保たれなければならない。好ましい実施形態では、PluronicF68ポリエチレングリコール-13-ポリプロピレングリコールco-プロピレングリコールが、0.7重量/重量未満、好ましくは0.5重量/重量未満の量で存在する。別の好ましい実施形態では、Solutol-HSマクロゴール-15-ヒドロキシステアレートが、1.2重量/重量未満、好ましくは1重量/重量未満の量で存在する。浸透圧剤本発明のプロゲストーゲン/油実施形態による組成物は、好適には浸透圧剤および/または張性モジュレーターを含む。好ましくは、後者の組成物は、200~1000mOsm/kgの範囲の重量オスモル濃度を有する。プロゲストーゲン/油実施形態とプロゲステロン実施形態の両方の好ましい実施形態によれば、本発明による組成物は、等張性および等浸透圧性である。本発明の組成物は、有利には220~600mOsm/kg、最も好ましくは230~360mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。適する浸透圧および/または張性調整剤には、塩化カリウムまたはナトリウム、トレハロース、ショ糖、ソルビトール、グリセロール、グルコース、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルブミン、アミノ酸およびその混合物が含まれる。ある実施形態では、グリセロール、ブドウ糖、ラクトース、ソルビトールまたはショ糖などの浸透圧を同様に増加させる剤によって、270~330mOsm/kg、好ましくは280~300mOsm/kgの重量オスモル濃度が達成される。好ましい実施形態では、浸透圧剤は、グリセロール、ソルビトールまたはキシリトールなどの生理的に許容されるポリオールである。好ましい実施形態では、浸透圧剤はグリセロールである。本発明の組成物の浸透圧剤および/または張性調節剤は、一般的には有害な生物学的効果を有しない濃度で使用される。最終生成物は、好ましくは中枢または末梢の静脈カテーテルのいずれかを通してのエマルジョンの注入を可能にするように等張性である。グリセロールが浸透圧剤である好ましい実施形態では、グリセロールは1を超える、好ましくは2を超える、より好ましくは2.3を超える濃度重量/容量で存在する。他の好ましい実施形態では、グリセロールは5未満、好ましくは3未満、より好ましくは2.7未満の濃度重量/容量で存在する。非常に好ましい実施形態では、本発明のエマルジョンは、2.5グリセロールを含む。pH調整剤本発明による組成物は、pH6.0~pH9.0、好ましくはpH6.5~pH8.5、最も好ましくはpH7.0~8.0の範囲内のpHを有する。組成物のpHは、当技術分野で公知の方法によって、例えば、脂肪酸上の負電荷を中性化する適当な塩基の使用により、適当な緩衝液の使用により、またはその組み合わせにより調整することができる。様々な塩基および緩衝液が、本発明のエマルジョンとの使用に適する。当業者であれば、エマルジョンへの緩衝液の添加は、エマルジョンの最終pHだけでなく、イオン強度にも影響を及ぼすことが理解されよう。高いイオン強度の緩衝液は、エマルジョンのゼータ電位に負の影響を与えることがあり、したがって望ましくない。好ましい実施形態では、1N水酸化ナトリウムの添加によってpHが所望の値に調整される。任意選択の添加剤本発明による組成物は、酸性化、アルカリ化、結合、キレート化、錯体生成、可溶化剤、消毒剤、保存剤抗菌物質および抗酸化剤を含む、懸濁剤、安定化剤、湿潤剤、粘度改変剤、溶媒、凍結保護物質、希釈剤、潤滑剤または他の生体適合材料などの、1以上の薬学的に許容される添加剤を任意に含む。ある実施形態では、そのような添加剤はコロイド分散を安定化させること、または本発明の製剤を生体適合性にすることに役立つ。一実施形態では、本発明の組成物は、ビタミンEを含まない。別の実施形態では、本発明の組成物は、ビタミンCを含まない。別の実施形態では、本発明の組成物は、フィチン酸6ナトリウムを含まない。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、アルコールを含まないまたは実質的に含まない。一実施形態では、本発明の組成物は、エタノールを含まないまたは実質的に含まない。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、有機溶媒を追加としてまたは代替として含有しない。好ましくは、本発明のプロゲステロン実施形態による組成物は、2.5重量/容量未満の安息香酸ベンジルを含む。プロゲステロン実施形態による組成物とプロゲストーゲン/油実施形態による組成物の両方は、好ましくは1重量/容量未満の安息香酸ベンジルを含む。さらにより好ましくは、前記組成物は、1重量/容量未満のベンジルアルコールおよび/またはその誘導体を含む。好ましい実施形態では、本発明の組成物は安息香酸ベンジルを含有せず、非常に好ましい実施形態ではベンジルアルコールおよび/またはその誘導体を含有しない。好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、シクロデキストリンを含有しない。エマルジョン構成成分の比本発明の組成物に含まれてもよい異なる構成成分の例示的な量は上で示されているが、以下に記すように、本発明の他の態様は具体的な構成成分の比に関する。プロゲストーゲン:油の比上記のように、有利には、本発明の組成物は、高脂血症などの有害な副作用を避けることができるように、投与される組成物の単位容量あたり最小限の脂質が対象へ送達されるように、低含油率を有する。さらに、一部の実施形態では、組成物は、単位油あたりより高い用量のプロゲストーゲンを対象に送達することができるように、エマルジョンの化学的安定性および/または物理的安定性を維持するまたは向上させる一方で、油中での向上したプロゲストーゲン溶解性を達成する。プロゲステロン実施形態による組成物は、全油構成成分に対するプロゲステロンの比重量/重量で、一般的には少なくとも1:35、より好ましくは少なくとも1:33、さらにより好ましくは少なくとも1:32のプロゲステロンおよび油を含有する。プロゲストーゲン/油実施形態およびプロゲステロン実施形態の特に好ましい実施形態によれば、全油構成成分に対するプロゲストーゲンの比重量/重量は、少なくとも1:31である。一般的に、後者の比は1:22を超えず、より好ましくは、それは1:23を超えず、より好ましくは、それは1:24を超えず、より好ましくは、それは1:25を超えず、より好ましくは、それは1:26を超えず、より好ましくは、それは1:27を超えず、さらにより好ましくは、それは1:28を超えず、最も好ましくは、それは1:29を超えない。一実施形態では、油構成成分に対するプロゲストーゲンの比は、1:32~1:25重量/重量の間、さらにより好ましくは1:31~1:29重量/重量である。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、油の重量/重量として表される量で、1超、好ましくは1.5超、より好ましくは2以上、特に2.2以上のプロゲストーゲン、好ましくはプロゲステロンを含む。さらにより好ましい実施形態では、プロゲストーゲンは、油の2.5重量/重量を超える、さらにより好ましくは3重量/重量を超える、最も好ましくは3.2重量/重量を超える量で存在する。リン脂質:油の比水中油型組成物中の過剰な量のリン脂質は、加圧滅菌および/または貯蔵の後にリン脂質分解生成物の増加をもたらして、pHの低下を引き起こすことがあり、それは次にエマルジョン安定性に負の影響を与えることが判明した。さらに、過剰なリン脂質は、組成物中の大きな無脂肪ミセルの数の増加、したがってPFAT5値の望ましくない上昇をもたらすことがある。一方、過度に低いレベルのリン脂質を有する組成物は、加圧滅菌による滅菌および貯蔵に耐えるのに十分なエマルジョン液滴安定性を示さない。本発明の組成物は、加熱滅菌および貯蔵全体にわたって所望の範囲内のpHを維持しながら、最適な粒径分布および優良な物理安定性が達成されるように、最適化されたレベルの油およびリン脂質を有する。一実施形態では、本発明の組成物は、油の重量/重量として表される量で、6.8以上、好ましくは8.4以上、より好ましくは12以上、さらにより好ましくは14以上、最も好ましくは15以上のリン脂質を含む。一実施形態では、本発明の組成物は、油の重量/重量として表される量で、43以下、好ましくは42.5以下、より好ましくは26以下、さらにより好ましくは25以下、最も好ましくは22以下のリン脂質を含む。非常に好ましい実施形態では、リン脂質は、油の16~18重量/重量の範囲内の量で存在する。別の実施形態では、本発明の組成物は、油の重量/重量として表される量で、8以上、好ましくは10以上、より好ましくは13以上、さらにより好ましくは15以上、最も好ましくは18以上のレシチン、好ましくは卵レシチンを含む。一実施形態では、本発明の組成物は、油の重量/重量として表される量で、50以下、好ましくは48以下、より好ましくは40以下、さらにより好ましくは33以下、最も好ましくは31以下のレシチン、好ましくは卵レシチンを含む。非常に好ましい実施形態では、卵レシチンは、油の19~21重量/重量の範囲内の量で存在する。補助界面活性剤:油の比本発明のある実施形態では、組成物は補助界面活性剤、好ましくはオレエートまたはオレイン酸を含む。一実施形態では、補助界面活性剤は、0.02を超える量油の重量/重量として表されるで存在する。好ましくは、組成物に含有される補助界面活性剤の濃度は、油の重量/重量として表される量で、0.08以上、好ましくは0.1以上、さらにより好ましくは0.3以上である。別の好ましい実施形態では、組成物に含有される補助界面活性剤の濃度は、油の重量/重量として表される量で、2以下、好ましくは0.9以下、さらにより好ましくは0.7以下である。非常に好ましい実施形態では、補助界面活性剤はオレエートまたはオレイン酸であり、油の0.5重量/重量の量で存在する。補助界面活性剤:リン脂質の比本発明の一実施形態では、組成物はリン脂質および補助界面活性剤、好ましくはオレエートを含む。この実施形態では、補助界面活性剤およびリン脂質は、好ましくは、1:85以上、好ましくは1:82以上、より好ましくは1:68以上、さらにより好ましくは1:51以上、最も好ましくは2:85以上の補助界面活性剤対リン脂質比重量/重量で存在する。この実施形態では、補助界面活性剤およびリン脂質は、好ましくは、1:12以下、好ましくは1:17以下、より好ましくは1:20以下、さらにより好ましくは1:26以下、最も好ましくは1:34以下の補助界面活性剤対リン脂質比重量/重量で存在する。補助界面活性剤がオレエートである好ましい実施形態では、補助界面活性剤対リン脂質比重量/重量は、1:51~1:30、好ましくは1:51~1:34の範囲内にある。本発明の別の実施形態では、組成物はレシチンおよび補助界面活性剤、好ましくはオレエートを含む。この実施形態では、補助界面活性剤およびレシチンは、好ましくは、1:100以上、好ましくは1:80以上、より好ましくは1:70以上、さらにより好ましくは1:60以上、最も好ましくは1:50以上の補助界面活性剤対レシチン比重量/重量で存在する。この実施形態では、補助界面活性剤およびレシチンは、好ましくは、1:15以下、好ましくは1:20以下、より好ましくは3:70以下、さらにより好ましくは1:30以下、最も好ましくは1:40以下の比重量/重量で存在する。補助界面活性剤がオレエートであり、レシチンが卵レシチンである好ましい実施形態では、補助界面活性剤対レシチン比重量/重量は、1:60~1:30、好ましくは1:60~1:35の範囲内にある。プロゲストーゲン:リン脂質の比一実施形態では、プロゲストーゲンはリン脂質の58重量/重量未満、好ましくはリン脂質の29重量/重量未満の量で存在する。好ましくは、本発明による組成物の別の実施形態では、プロゲストーゲンはプロゲステロンであり、プロゲステロンは、7.8を超える、好ましくは9.8を超える、より好ましくは13を超える、さらにより好ましくは15を超える量リン脂質の重量/重量として表されるで存在する。好ましくは、本発明による組成物の別の実施形態では、プロゲストーゲンはプロゲステロンであり、プロゲステロンは、47未満、好ましくは39未満、より好ましくは26未満、さらにより好ましくは20未満の量リン脂質の重量/重量として表されるで存在する。本発明による組成物の一実施形態では、プロゲストーゲンはプロゲステロンであり、リン脂質はレシチンによって提供され、プロゲステロンおよびレシチンは、1:15~2:5、好ましくは1:12~1:3、より好ましくは1:9~2:9、さらにより好ましくは2:15~1:6の重量/重量比で存在する。好ましい実施形態では、プロゲステロン対レシチン比重量/重量は、1:2未満、好ましくは1:4未満である。プロゲストーゲン:補助界面活性剤の比一実施形態では、補助界面活性剤は、プロゲストーゲンの2.5重量を超える量、好ましくはプロゲストーゲンの5重量を超える量で本発明による組成物中に存在する。パッケージング本発明の組成物は、好ましくはそのまま使用できるものである。本明細書で使用されるそのまま使用できるとは、複数の構成成分を希釈することまたはこれらを一緒に混合することなどのさらなる操作が必要とされないことを意味する。本発明の組成物は、密封パッケージングで提供することができる。パッケージングは、脂質製剤およびプロゲストーゲンとの使用に適合するべきである。脂質製剤のパッケージングに適しない材料の例には、PVCおよびDEHPが含まれる。脂質製剤と適合する適切なパッケージングには、ポリプロピレンベースのバッグおよびガラスボトルが含まれるが、これらに限定されない。従来のガラスは、本発明の組成物のための好ましいパッケージングである。好ましい実施形態では、組成物は密封容器に入れられる。物理的環境からの保護を提供するために、容器をオーバーラップすることができる。一実施形態では、組成物は、250mlの容量を有する密封容器に入れられる。一実施形態では、組成物は、ヘッドスペースの不活性ガス下で密封容器に入れられる。他の実施形態では、組成物は不活性容器に入れられる。一実施形態では、不活性容器は、光遮蔽される。別の実施形態では、容器は二重層壁を含み、好ましい実施形態では、酸化を阻止するために2つの層の間の領域は不活性ガスで満たされる。長期貯蔵のためには、組成物中の酸素分解体の形成を阻止するために、パッケージング材料は、環境空気から本発明の組成物への酸素の拡散を阻止する必要がある。別の実施形態では、組成物は単位用量で入れられる。単位用量は、対象へのプロゲストーゲンの大量瞬時用量の投与、または処置の最初の1時間、好ましくは最初の2時間、より好ましくは最初の4時間にわたる組成物の投与のいずれかのために、十分な組成物を提供する。単位用量は、緊急事態における、例えば救急車の救護隊員による、または損傷/事故が起こる現場の最初の救助者/医者による組成物の迅速で便利な投与を可能にする。単位用量形の非限定例は、注射、既充填注射器、ガラスバイアルおよび/または密封バッグである。他の実施形態では、組成物は、連続輸液療法を投与するために使用されるインスリンポンプ装置に類似した装置、またはそのような装置と使用するように設計されたカートリッジに入れられる。例示的なインスリンポンプは、MiniMedおよびDisetronicによって市販されるものである。そのようなポンプは、例えば、カニューレ、組成物が貯蔵されるポンプ貯蔵器またはカートリッジ、電池式でよいポンプ、および、例えばコンピューターチップなどの、使用者が送達される活性剤の正確な量を制御することを可能にする手段を含むことができる。非常に好ましい実施形態本発明による組成物の非常に好ましい一実施形態では、組成物は、0.15~0.25重量/容量のプロゲステロン;5.0~7.0重量/容量の油;1.0~1.4重量/容量の卵レシチン;80~98.9重量/容量の水を含み;6.0~9.0のpHを有する。この非常に好ましい実施形態による組成物は、単位容量の液体あたりのプロゲストーゲンの最も望ましい量の送達、単位油あたりのプロゲストーゲンの最も望ましい量の送達、エマルジョンの物理的安定性および投与の安全性の間の折衷案を表す。エマルジョンの特性本発明による組成物は、外観がミルキーホワイトであり、視覚的に均質なエマルジョンを呈する。PFAT5値米国薬局方USPは、脂質注射用エマルジョン中の小球径分布の限度を設定するUSP729-Pharm.Forum.2005年;3巻:1448~1453頁。>5μm脂肪容量加重百分率として表される注射用エマルジョン中の直径>5μmの脂肪小球の限度は0.05を超えない、またはPFAT5は0.05を超えない。0.05を超えるPFAT5値を有する組成物は、静脈内投与に安全でないとみなされる。エマルジョンのPFAT5値は、エマルジョンの全含油率、補助界面活性剤の選択、補助界面活性剤対油の比、ならびにコアレッセンスおよび/またはフロキュレーションに対するエマルジョン液滴の安定性を含むいくつかの因子によって影響される可能性がある。本発明による組成物は、0.05以下、好ましくは0.04以下、さらにより好ましくは0.02以下、最も好ましくは0.01以下のPFAT5値を有する。一実施形態では、本発明の組成物のエマルジョン液滴の100は直径5μm以下であり、液滴の98、好ましくは液滴の99は直径1.5μm以下である。直径1μmを超える液滴の粒径分布は、コールターカウンターCoulterMultisizerIIIで決定される。PCS一実施形態では、直径1μm以下の液滴は、350nmの最大z平均および/または0.25を超えない多分散値を有する。好ましい実施形態では、直径1μm以下の液滴は、250nmの最大z平均および/または0.20を超えない多分散値を有する。さらにより好ましい実施形態では、直径1μm以下の液滴は、220nmの最大z平均および/または0.15を超えない多分散値を有する。中央液滴サイズエマルジョンの液滴サイズは、コアレッセンス、クリーミング、フロキュレーション、オストワルド成熟および究極的に相分離などの現象の率に直接に影響するので、エマルジョン不安定化の動態を決定する重要なパラメータである。したがって、エマルジョン液滴サイズはエマルジョン安定性の指標である。例えば油のタイプ、界面活性剤および補助界面活性剤のタイプ、活性成分の存在、油の量、油対界面活性剤および油対補助界面活性剤の比を含む、複数のパラメータがエマルジョン液滴サイズに影響する。一実施形態では、本発明による組成物のエマルジョン液滴粒子は、300nm以下、好ましくは230nm以下、より好ましくは200nm以下、さらにより好ましくは185nm以下、最も好ましくは180nm以下の体積中位径、またはD[4,3]を有する。非常に好ましい実施形態では、本発明による組成物は、1回、好ましくは2回、さらにより好ましくは3回の121°Cで15分間の加圧滅菌の後、および/または60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、300nm以下、好ましくは230nm以下、より好ましくは200nm以下、さらにより好ましくは185nm以下、最も好ましくは180nm以下の体積中位径、またはD[4,3]を維持する。平均液滴サイズ一実施形態では、本発明による組成物のエマルジョン液滴粒子は、300nm以下、好ましくは250nm以下、より好ましくは200nm以下、さらにより好ましくは185nm以下、最も好ましくは180nm以下の体積平均径、またはd0,5を有する。非常に好ましい実施形態では、本発明による組成物は、1回、好ましくは2回、さらにより好ましくは3回の121°Cで15分間の加圧滅菌の後、および/または60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、300nm以下、好ましくは250nm以下、より好ましくは200nm以下、さらにより好ましくは185nm以下、最も好ましくは180nm以下の体積平均径、またはd0,5を維持する。スパンMastersizerスパン値は、粒径分布曲線の幅または広がりの尺度であり、Mastersizerユニットにより式dv,0.9-dv,0.1/dv,0.5によって計算される。具体的な実施形態では、本発明の組成物は、≦2400、例えば≦2100のスパンを有する。ゼータ電位ゼータ電位は、エマルジョンの安定性に関係する。高いゼータ電位を有するエマルジョンは電気的に安定化するが、低いゼータ電位を有するものは凝固または凝集する傾向がある。エマルジョンのゼータ電位は、例えば、界面活性剤および補助界面活性剤の選択および量、エマルジョンのpH、ならびに水溶液のイオン強度によって影響される。一実施形態では、本発明の組成物は、-30mV~-70mV、好ましくは-40mV~-65mV、好ましくは-51mV~-60mVの範囲内のゼータ電位を有する。さらに、本発明のエマルジョン組成物のゼータ電位は、-30mV、-35mV、-40mV、-45mV、-50mV、-55mV、-60mV、-65mVまたは-70mV以上であってよい。粒子状物質ある実施形態では、組成物は、周囲温度で例えば、4°C、2°C~8°C、または20°C~25°Cから選択される1以上の温度で結晶性固体を含まない。調製物は、1mlあたり0~12個の10μm以上の粒子、および1mlあたり0~2個の25μm以上の粒子を含有する。エマルジョンの安定性物理的安定性本発明による組成物は、驚くべきことに熱滅菌可能である。本明細書で使用される熱滅菌可能は、121°Cで15分間の加圧滅菌の後に、組成物がそれらの物理的安定性を維持すること、すなわち相分離しない、または液滴のフロキュレーションおよび/もしくはコアレッセンスの徴候を示さないことを意味する。本発明による組成物は、驚くべきことに貯蔵安定性がある。本明細書で使用される貯蔵安定性は、60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、組成物がそれらの物理的安定性を維持すること、すなわち相分離しない、または液滴のフロキュレーションおよび/もしくはコアレッセンスの徴候を示さないことを意味する。非常に好ましい実施形態では、本発明による組成物は、121°Cで15分間の加圧滅菌の後、および/または60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、0.05未満、好ましくは0.03以下、さらにより好ましくは0.02以下、最も好ましくは0.01以下のPFAT5値を有する。本発明の組成物は、121°Cで15分間の加圧滅菌による滅菌の後、および/または60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、変色のいかなる徴候も一般的に示さない。別の非常に好ましい実施形態では、本発明による組成物のエマルジョン液滴は、121°Cで15分間の加圧滅菌の後、および/または60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、2以下、好ましくは1.5以下、さらにより好ましくは1以下の、体積平均径またはd0,5の増加を示す。別の実施形態では、本発明による組成物のエマルジョン液滴は、121°Cで15分間の加圧滅菌の後、および/または60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、2.5以下、好ましくは2以下、さらにより好ましくは1.5以下の、体積中位径またはD[4,3]の増加を示す。化学的安定性一実施形態では、本発明による組成物のプロゲストーゲン含量は、1回、好ましくは2回、さらにより好ましくは3回の121°Cで15分間の加圧滅菌の後、および/または60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、プロゲストーゲンの10重量を超えて、好ましくはプロゲストーゲンの5重量を超えて、さらにより好ましくはプロゲストーゲンの2重量を超えて低減されない。別の実施形態では、本発明の組成物中のプロゲストーゲンに由来する分解/酸化生成物の量は、1回、好ましくは2回、さらにより好ましくは3回の121°Cで15分間の加圧滅菌の後、および/または60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、任意の個々の化学種について、プロゲストーゲンの1重量、好ましくはプロゲストーゲンの0.7重量を超えず、プロゲストーゲンに由来する分解/酸化生成物の全合計は、プロゲストーゲンの3重量を超えない。プロゲストーゲンがプロゲステロンである特に好ましい実施形態では、1回、好ましくは2回、さらにより好ましくは3回の121°Cで15分間の加圧滅菌の後、および/または60°Cで3週間、好ましくは4週間の貯蔵の後に、6-ケトプロゲステロン、6-ヒドロキシプロゲステロンおよび20-ヒドロキシプロゲステロンα-およびβ-、またはδ-6-プロゲステロンの個々のレベルは、プロゲステロンの1重量を超えず、好ましくは0.7重量を超えず、プロゲストーゲンの分解生成物の全合計は、プロゲストーゲンの3重量を超えない。プロゲストーゲンおよびプロゲストーゲンの分解/酸化生成物は、HPLCによって定量化することができる。エマルジョン構成成分自体も、化学的不安定性に供される。例えば、リン脂質は貯蔵中に非エステル型脂肪酸NEFAに分解される。これは、熱ストレス、例えば加圧滅菌および/または長期貯蔵中に特に問題がある。NEFAの集積は、エマルジョンのpHおよびゼータ電位に負の影響を与える。これらの理由で、NEFAレベルは本発明の組成物において制限されるべきである。好ましくは、加圧滅菌の前後および/または60°Cで3週間もしくは4週間の貯蔵後の組成物の非エステル型脂肪酸NEFAのレベルは、≦12mEq/L、好ましくは≦8mEq/Lである。無菌性好ましい実施形態では、本発明による組成物は無菌である。本明細書で使用される無菌は、USP第<71>章の無菌試験に合格する組成物を指す。好ましい実施形態は、USP第<85>章細菌内毒素試験の要件を満たし、好ましくはUSP第<151>章発熱原試験の要件を満たす組成物である。方法本発明の別の態様は本明細書の上で定義されている水中油型エマルジョン組成物の製造方法に関し、前記方法は、a水と、リン脂質と、任意に浸透圧剤とを混合して、水性組成物を調製するステップと、bプロゲストーゲンと油とを混合して、油性組成物を調製するステップと、c水性組成物と油性組成物とを混合し、続いてホモジナイズして、均質な水中油型エマルジョンを形成するステップとを含む。特に好ましい実施形態によれば、水性組成物は、均質な懸濁液を調製するために、前記水性組成物を油性組成物と混合する前にホモジナイズされる。別の有利な実施形態では、少なくとも40°Cの温度を有する油にプロゲストーゲンを添加して、プロゲストーゲンの希釈を促進する。好ましくは、油性組成物は、水性組成物と混合する前に濾過される。製造方法の特に好ましい実施形態は、A浸透圧剤を水性媒質水性媒質に溶解させ撹拌するステップと、B界面活性剤、好ましくは卵レシチンを添加して撹拌するステップと、C補助界面活性剤およびpH調節剤を任意に添加して混合するステップと、Dプロゲストーゲンを油に溶解させて油相を形成するステップと、E油相を濾過し、続いて濾過した油相を水相に添加して混合するステップと、Fホモジナイズして均質なエマルジョンを形成するステップと、G任意に水を添加するステップと、H任意に十分な1NNaOHを添加してpHをpH8.0~8.8に調整するステップと、I任意に十分な水性媒質水性媒質を添加して最終容量を達成するステップとを含む。特に好ましい実施形態では、ホモジナイズは350バール以上、好ましくは370バール以上で実施される。特に好ましい実施形態では、本発明のエマルジョンの製造方法は、卵レシチンを水性媒質水性媒質に油にではなく溶解させるステップと、油相を水相に逆ではなく添加するステップと、350バール以上でホモジナイズするステップとを含む。これらのステップは、粒径およびエマルジョン安定性に関して有利な特性を有するエマルジョンをもたらすと考えられている。別の好ましい実施形態では、エマルジョンは密封容器に詰め込まれ、好ましくは少なくとも121°C例えば121°C~123°Cに最小15分の保留時間の間加熱することによって滅菌される。オートクレーブプログラムは、好ましくは回転サイクルである。以下は、製造方法の詳細な例を提供する。当業者であれば、様々な変更および改変を加えることができること、ならびにそれらがなお本発明の範囲内に含まれ得ることが容易に理解されよう。予備エマルジョンの調製清潔な容器容器Aに、水性媒質水性媒質をバルク容量の約15まで満たす。水性媒質水性媒質の温度を約55~60°Cに調整し、その残留酸素含量が≦0.1mg/Lになるまで水性媒質水性媒質を窒素で脱気する。エマルジョン製造方法の全継続期間にわたって、残留酸素含量が≦0.1mg/Lであるまま、窒素環境下で水性媒質水性媒質を保つ。浸透圧剤を水性媒質水性媒質に添加し、磁気撹拌機によって約50Hzで約3~5分間撹拌する。レシチンを水性混合物に添加する。補助界面活性剤およびpH調節剤を任意に添加し、界面活性剤が水相の表面に見られない均質な懸濁液が得られるまで、混合物を高剪断混合機例えば、UltraTurraxによって約50Hzで撹拌する。油相:油を第2の容器容器Bに添加し、温度を約60°Cに調整する。次に、磁気撹拌機によって約50Hzで約10分間/-5分間撹拌することによって、プロゲストーゲンを加熱油に溶解させる。容器Bからの油相を0.2μmフィルターによって濾過し、容器A中の水相に徐々に移す。視覚的に均質な予備エマルジョンが達成されるまで、高剪断混合機例えば、UltraTurraxによって約50Hzで約15分間絶え間なく撹拌することによって予備エマルジョンを得る。エマルジョンの調製次に、予備エマルジョンは約4回のホモジナイズを経る。各回のホモジナイズは、予備エマルジョンが約50~80°C熱交換の後の温度で約400/-30バールの圧に供される第1のステップ、および予備エマルジョンが約55~80°C熱交換の後の温度で約100/-30バールの圧に供される第2のステップを含む。エマルジョンは10μmフィルターによって濾過されて、最終容量の約90に等しいエマルジョンの容量を与えるのに十分な水性媒質を含む清潔な貯槽に入れられる。残留酸素が≦0.1mg/Lに到達するまで水性媒質を窒素で脱気し、窒素の層下で維持する。エマルジョンを約25~30°Cに冷却する。8.0~8.8のpHを達成するために、任意にpH調節剤を添加する。エマルジョンを最終濃度にするために、さらなる水性媒質を添加することができる。充填エマルジョンは充填機に移され、ここで、それはパッケージングに移され、例えばガラスボトルに密封される。充填装置は窒素で洗い流され、その下で貯蔵される。パッケージング中の酸素含量が≦0.1mg/lのままであるように、充填前および充填工程中に、窒素流をパッケージングに吹きつける。好ましい実施形態では、約255/-1.5mlのエマルジョンがパッケージングの各単位に添加される。充填されたパッケージは、次に排気を経る。好ましい実施形態では、パッケージは、各回が0.5秒の空気排気および続いて0.5秒の窒素のガス処理からなる4回の空気排気を経、0.60バール0.40の絶対バールの最終真空値が達成される。パッケージは、好ましくはゴム栓例えばStelmiRG6720ハロブチル栓で栓をされる。詰め込まれたエマルジョンは、最大約16時間の保留時間以内すなわち充填後から約16時間以内の加圧滅菌によって滅菌される。加圧滅菌工程は、最小約15分の保留時間の間の約121°C約121°C~約123°Cへの加熱を含む。オートクレーブプログラムは、好ましくは回転サイクルである。加圧滅菌工程は、1回~3回まで実行することができる。滅菌後、ボトルは遊離の脂肪滴の徴候について視覚的に検査される。エマルジョンは、約15°C~約25°Cで貯蔵される。処置方法本発明の薬学的エマルジョンは、治療的または予防的使用のために、対象に非経口的に、好ましくは静脈内または動脈内に投与することができる。好ましい実施形態では、対象は哺乳動物、より好ましくはヒトである。製剤は、神経保護および/または神経再生特性を有する。製剤は、神経系の障害または状態の処置または予防に有用である。例示的な障害および状態には、中枢神経系CNSの障害または状態、脊髄損傷、外傷性脳損傷、軽度の頭部損傷、例えば脳機能の一時的な損失を特徴とする振とう症、小児の脳損傷、CNSの変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病を含む認知症、多発硬化症などの脱髄性状態および慢性の糖尿病性末梢神経病理が含まれるが、これらに限定されない。他の例示的な障害および状態には、虚血性神経学的状態、例えば虚血性CNS損傷、脳卒中、例えば虚血性脳卒中、出血性脳卒中および一過性虚血発作、ならびに心臓手術の間の心肺バイパスに起因する神経認知機能障害、例えば潅流後症候群が含まれる。さらなる例には、起立不能asphasia、睡眠障害および心的外傷後ストレス障害などの不安障害が含まれる。製剤は、例えば認知機能を回復すること、睡眠パターンを回復すること、気分障害を正常化することなど、上記障害に関連する症状を軽減するためにも有用である。本発明の製剤は、心的外傷後ストレス障害を処置するためにも有用である。一実施形態では、本発明は、外傷性CNS損傷、より詳しくは外傷性脳損傷TBIを有する哺乳動物対象の処置方法に関する。本方法は、プロゲストーゲンの治療的に有効な濃度が送達されるように、それを必要とする対象に本発明による医薬組成物を投与することによる、哺乳動物対象におけるTBIの処置を含む。好ましい実施形態では、哺乳動物対象はヒトである。本発明の方法は本発明のプロゲストーゲンを含む医薬組成物を、外傷性CNS損傷、より詳しくはTBIを有する対象に非経口的に投与することを含む。本発明の方法によれば、医薬組成物は外傷性CNS損傷に関して正の治療応答を促進するために使用される。TBIは、一時的にまたは永久に脳機能を損なう脳組織への物理的損傷である。診断は臨床的に推測され、画像化主にCTによって確認することができる。臨床症状は、重症度および結果が著しく異なる。損傷は、開放性または閉鎖性に一般に分類される。開放性損傷は、頭皮および頭蓋の貫通を含む。閉鎖性損傷は、頭部がたたかれるか、物体にぶつかるか、または激しく揺れて、迅速な脳の加速および減速を引き起こしたときに一般的に起こる。したがって、本発明の組成物は、鈍い外傷すなわち閉鎖性損傷、ならびに貫通性外傷を含むTBIを処置するために使用することができる。処置は、改善された形態学的回復すなわち、強化された組織生存能力および/または行動の回復の両方を含む、外傷性CNS損傷を有する対象におけるあらゆる改善を意図する。改善は、外傷性CNS損傷の後の行動および解剖学的回復の速度および/または程度のいずれかの増加と特徴づけることができる。したがって、正の治療応答には完全な応答および部分的応答が含まれる。完全な治療応答または部分的な治療応答が起こったかを決定する様々な方法が、特許出願WO2006/102644、WO2006102596およびWO2008/039898で詳述されている。治療的有効量は、治療効果を導き出すのに十分であるプロゲストーゲンの濃度を意味する。したがって、本発明による投与される用量単位中のプロゲストーゲンの濃度は、CNSへの外傷性損傷に続いて起こるニューロン傷害の処置または予防において有効であり、したがって神経保護効果を導き出す。神経変性は、中枢神経系でのニューロンの進行性の損失である。本明細書で使用される神経保護とは、外傷性CNS損傷の後の神経変性の進行の停止および/または反転である。治療的有効量は、例えば、プロゲストーゲンの特異的な活性、外傷性損傷の重症度およびパターン、生じるニューロン傷害、患者の応答性、患者の体重、ならびに他の個人内部の変動性、投与の様式および/または方法、ならびに使用するプロゲストーゲン製剤を含む多くの因子に依存する。本発明のプロゲストーゲンを含むエマルジョン組成物は、静脈内IV注射、筋肉内IM注射または皮下SC注射を含む、当技術分野で公知である任意の許容される方法を使用して投与することができる。本発明の具体的な実施形態では、プロゲストーゲンを含む医薬組成物は、IV注射によって投与される。静脈内投与される場合、プロゲストーゲンを含む医薬組成物は、1~144時間の期間にわたって注入によって投与することができる。一部の実施形態では、プロゲストーゲンの注入は、24~72時間の期間にわたって、48~96時間の期間にわたって、または24~144時間の期間にわたって起こる。好ましい実施形態では、プロゲストーゲンの注入は、96~120時間の期間にわたって起こる。本発明の一実施形態では、組成物は、体重1kgあたり0.1ng~100g、体重1kgあたり10ng~50g、体重1kgあたり100ng~1g、体重1kgあたり1μg~100mg、体重1kgあたり1mg~90mg、体重1kgあたり2mg~80mg、および体重1kgあたり3mg~70mgの全用量で、非経口、好ましくは静脈内投与を介して投与される。あるいは、治療的有効用量を達成するために投与されるプロゲストーゲンの量は、体重1kgあたり0.1ng、1ng、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、500mgまたはそれ以上である。好ましい一実施形態では、プロゲストーゲンは、体重1kgあたり50mg~90mgの間の全用量で静脈内投与される。プロゲストーゲンは、1日に1回または数回投与することができる。処置の継続期間は、1、2、3、4、5、6、7日またはそれ以上の期間に、1日あたり1回であってよい。1日用量は、個々の投薬単位もしくはいくつかのより小さな投薬単位の形の単一用量によって、または細分化された投薬量の特定の間隔での複数回投与によってのいずれかで投与することができる。その後の投薬量単位は、治療効果が達成されるように、最初の投与の後にいつでも投与されてよい。例えば、さらなる投薬量単位は、損傷後最初の数日にわたって起こる可能性がある第二波の水腫から対象を保護するために投与することができる。好ましい実施形態では、最初の投薬量単位は、遅くとも損傷後8時間から投与される。本発明の具体的な実施形態では、プロゲストーゲンは一定の投与設計投与設計で投与される。一定の投与設計は、プロゲストーゲンが、処置の過程にわたってプロゲストーゲンの1時間ごとの一定の全注入用量で投与されることを意味する。本発明の他の実施形態では、療法は2レベル投与設計で投与される。2レベル投与設計は、組成物が2つの投薬期間中に投与されることを意味する。一実施形態では、2レベル投与設計の第1の期間中に投与されるプロゲストーゲンの1時間ごとの全用量は、2レベル投与設計の第2の期間中に与えられるものより高い1時間あたりのプロゲストーゲンの全注入用量である。具体的な実施形態では、0.71mg/kg/時間の連続用量が、2レベルプロゲストーゲン投与設計の第1の期間中に静脈内投与され、0.5mg/kg/時間の用量が、2レベルプロゲストーゲン投与設計の第2の期間中に与えられる。非常に具体的な実施形態では、2レベル投与設計の第1の期間は1時間の継続期間を有し、第2の期間は120時間の全継続期間を有する。本処置方法は、一般的には、対象における100ng/ml~1000ng/ml、1100ng/ml~1450ng/ml、100ng/ml~250ng/ml、200ng/ml~350ng/ml、300ng/ml~450ng/ml、350ng/ml~450ng/ml、400ng/ml~550ng/ml、500ng/ml~650ng/ml、600ng/ml~750ng/ml、700ng/ml~850ng/ml、800ng/ml~950ng/ml、900ng/ml~1050ng/ml、1000ng/ml~1150ng/ml、1100ng/ml~1250ng/ml、1200ng/ml~1350ng/ml、1300ng/ml~1500ng/mlの最終血清プロゲストーゲンレベルを達成する。具体的な実施形態では、血清プロゲステロンレベルは、100ng/ml、250ng/ml、300ng/ml、350ng/ml、360ng/ml、370ng/ml、380ng/ml、390ng/ml、400ng/ml、410ng/ml、420ng/ml、430ng/ml、440ng/ml、450ng/ml、500ng/ml、750ng/ml、900ng/ml、1200ng/ml、1400ng/mlまたは1600ng/mlを含む。血清濃度プロゲストーゲンは、WO2006102596に記載のように、参照組成物の対象へのIV投与の後、曲線下面積AUCを経時的に計算することによって決定することができる。本発明のさらなる実施形態では、外傷性CNS損傷の後に神経保護を強化するために、少なくとも1つのさらなる神経保護剤をプロゲストーゲンと併用する同じ組成物の一部として、または別々の組成物でことができる。そのような剤には、例えば、ビタミンDおよび/またはグルタミン酸興奮毒性を低減し、ニューロン再生を強化する化合物が含まれる。そのような剤は、それに限定されないが、増殖因子を含む群から選択することができる。増殖因子とは、細胞を刺激して成長または増殖させる細胞外のシグナル伝達分子を意味する。プロゲストーゲンが他の薬学的に活性な剤すなわち、他の神経保護剤と共同で投与される場合、より低い濃度のプロゲストーゲンが治療的に有効となることができる。これで本発明を一般的に記載したが、例示のためにだけ本明細書に含まれ、特記されない場合には本発明を限定するものではない特定の具体例への参照によって、本発明はより良好に理解されよう。[実施例]例1-好ましい実施形態例1の製剤は、0.2プロゲステロンおよび1.2卵レシチンを含む6油エマルジョン組成物である。リン脂質は油の17重量/重量の量で存在し、プロゲステロン対油の比は1:30重量/重量である表Iのエマルジョンは、以下の通りに製造された。構成成分、混合物および完成したエマルジョンは、特に明記しない限り、窒素ガス下で55~60°Cの温度で保った。180Lの注射用水w.f.i.を第1の容器に添加し、50Hzで混合しながら58°Cに加温し、≦0.1mg/Lの残留酸素濃度が得られるまで窒素で脱気した。9.98kgのグリセロール無水グリセロール、Axelis、Austriaを水に添加し、50Hzで5分間混合した。23.97kgのダイズ油FreseniusKabi、Swedenを第2の容器に添加し、50Hzで撹拌し、58°Cまで加温した。0.81kgのプロゲステロンProquina、Mexicoによる微粒化プロゲステロンを絶え間なく撹拌しながら加熱ダイズ油に添加した。4.77kgの卵レシチンPL90、FreseniusKabi、Swedenを加温した水とグリセロールとの混合物に添加し、続いて0.12kgのオレイン酸MerckKGaAおよび470mlのNaOH1MMerckKGaAを添加した。均質な懸濁液が得られるまで約15分、第1の容器の内容物をUltraTorraxUTによって50Hzで撹拌した。第2の容器中の油相が56°Cの温度に到達し、プロゲステロンが完全に溶解したとき、混合物をさらなる15分間撹拌した。油相を0.2μmフィルターによって濾過し、第1の容器に徐々に移した18分間にわたって。58°Cに加温した2つの5L容量の注射用水を使用して第2の容器をすすぎ、その後それらを第1の容器に添加した。さらなる110mLのNaOH1Mを添加して、pHをpH8.0にした。予備エマルジョンをUTによって50Hzで15分間撹拌し、視覚的に均質な予備エマルジョンが達成された。次に、予備エマルジョンは、各回が約70分間持続し各回が2つのホモジナイズステップからなる4回のホモジナイズを経た。1回目は、418バールでの第1のステップおよび108バールでの第2のステップからなった。2回目は、407バールでの第1のステップおよび103バールでの第2のステップからなった。3回目は、411バールでの第1のステップおよび102バールでの第2のステップからなった。最終回は、410バールでの第1のステップおよび101バールでの第2のステップからなった。予備エマルジョンの温度は、終始50°C~67°Cの間両方の値を含むであった。150Lのw.f.i.を貯槽に添加し、27.9°Cに加熱し、窒素ガスで脱気して≦0.1mg/Lの残留酸素濃度に到達した。エマルジョンを10μmフィルターによって濾過して、w.f.i.を含む貯槽に入れた。エマルジョンを27°Cに冷却し、試料を採取し、十分な水23Lを添加してエマルジョンを最終濃度にした。最終エマルジョンを≦0.1mg/Lの残留酸素含量まで脱気し、エマルジョンをボトルに充填する前に窒素ガス下27°Cで11時間貯蔵した。エマルジョンをガラスボトルに充填して密封し、約250mlの詰め込まれた単位用量を与えた。エマルジョン中の酸素の量は、充填の前にボトルを窒素でガス処理することと、充填中にエマルジョンおよびボトルをガス処理することとによって、充填工程全体にわたって≦0.1mg/Lのレベルで保たれた。15分の保留時間の間121°Cでの回転サイクルで試料を含むバスケットが4rpmで回転する加圧滅菌することによって、ボトルを滅菌した。以下の表では、滅菌前、121°Cで15分間の加圧滅菌による滅菌の後、ならびに加圧滅菌されたエマルジョンの60°Cで3週間、および4週間の貯蔵の後の、例1のエマルジョンの物理的および化学的特徴に関するデータが提示される。例1のエマルジョンは、安定した、投与に安全な組成物を代表する粒径分布を有する。Accusizer値は、PFAT5値が<0.05の限度内に十分あることを示す。mastersizerのデータは、エマルジョンが、安定したエマルジョンを代表する低平均d0,5および中央D[4,3]粒径値を有することを示す。さらに、粒径値は、加熱滅菌または60°Cで3もしくは4週間の貯蔵の後、いかなる有意な増加も示さない。例1のエマルジョン組成物は、滅菌および貯蔵の後、規格内のNEFA、LPCおよびpH値も示す。比較例2-プロゲステロンを含有する水中油型エマルジョン表IIの製剤は、リン脂質が油の6重量/重量の量で存在し、プロゲステロンが油の3重量/重量の量で存在する20油エマルジョン組成物である。表IIの20エマルジョン製剤を生理食塩水または水のいずれかでさらに希釈して、0.26リン脂質および0.15プロゲステロンを含む5油エマルジョンを調製した。生理食塩水で生成された5エマルジョンは不均質でありすなわち、それらは相分離する、水で生成された5エマルジョンは非常に低いオスモル濃度を有する。したがって、例2の製剤は、本発明の特許請求の範囲外である。A.表IIの20油エマルジョン製剤例2Aは、以下の方法によって製造された。400gのダイズ油を、容器内で約70°Cに加熱した。12gのプロゲステロンをダイズ油に添加し、混合物は磁気撹拌機を使用して撹拌した。400mlの水を別個の容器に入れ、約70°Cに加熱した。50gのグリセロールを水相に添加し、高剪断混合によって溶解させた。高剪断混合下で、24gの卵レシチンをグリセロール溶液に添加した。絶え間ない高剪断混合下で、油相を水相に徐々に添加した。0.6gのオレイン酸ナトリウムを添加し、溶液をさらに混合した。生じた予備エマルジョンは、400バールMinilabホモジナイザーで4回のホモジナイズを経た。エマルジョンを放置して25°Cに冷却し、最終容量を1002Lに調整し、エマルジョンを撹拌した。エマルジョンを5μmフィルターによって濾過し、50mlのガラスボトルに充填した。15分の保留時間の間121°Cで加圧滅菌することによって、ボトルを滅菌した。B.例2Aの加圧滅菌されていないエマルジョンの500mlを1500mLの0.9NaClで希釈することによって、例2Bの5油エマルジョンを作製した。0.9NaClによる希釈の結果、エマルジョンは相分離した。C.例2Aの加圧滅菌されていないエマルジョンの500mlを1500mLの注射用水で希釈することによって、例2Cのエマルジョンを作製した。エマルジョンを5μmフィルターによって濾過した。エマルジョンを50mlのガラスボトルに充填した。15分の保留時間の間121°Cで加圧滅菌することによってボトルを滅菌し、60°Cで3週間貯蔵した。20エマルジョン2A組成物は、USP第<729>章によって設定された限度を超えるPFAT5値を有する。さらに、20組成物は、本発明の組成物より大きなD[4,3]およびd0,5値を有し、これらの値は加圧滅菌の結果増加し、これにより物理的不安定性が示されている。0.9NaClによる例2Aの20油エマルジョンの希釈は、生じたエマルジョン2Bを相分離させた。5油エマルジョン2Cをもたらす水による例2Aの20油エマルジョンの希釈は、非常に低いオスモル濃度を有する白色の均質なエマルジョンをもたらした。エマルジョン2Cの生理化学的な特性の分析は、それらがUSP第<729>章によって設定された最大値を大きく超えるPFAT5値を有することを明らかにした。さらに、中央粒径および平均粒径値は、本発明によるエマルジョンに観察される同等値より大きく、それらは加圧滅菌の結果増加し、これにより劣る物理的安定性が示されている。比較例3-プロゲステロンおよびエストラジオールを含有する水中油型エマルジョン表IIIの製剤は、リン脂質が油の6重量/重量の量で存在し、プロゲステロンが油の3重量/重量の量で存在する20油エマルジョン組成物である。製剤は、0.066エストラジオール半水化物をさらに含有する。表IIIの20エマルジョン製剤を生理食塩水または水のいずれかでさらに希釈して、0.26リン脂質および0.15プロゲステロンを含む5油エマルジョンを生成した。例3の製剤は、本発明の特許請求の範囲外にある。A.例3Aのエマルジョンは、以下の方法によって製造された。400gのダイズ油を、容器内で70°Cに加熱した。12gのプロゲステロンおよび1.32gのエストラジオール半水化物を、ダイズ油に添加した。混合物を、磁気撹拌機を使用して撹拌した。400mlの水を別個の容器に入れ、70°Cに加熱した。50gのグリセロールを水相に添加し、高剪断混合によって溶解させた。高剪断混合下で、24g卵レシチンをグリセロール溶液に添加した。絶え間ない高剪断混合下で、油相を水相に徐々に添加した。0.6gのオレイン酸ナトリウムを添加し、溶液をさらに混合した。生じた予備エマルジョンは、400バールMinilabホモジナイザーで4回のホモジナイズを経た。エマルジョンを放置して25°Cに冷却し、最終容量を1002Lに調整し、エマルジョンを撹拌した。エマルジョンを5μmフィルターによって濾過した。エマルジョンを50mlガラスボトルに充填した。15分の保留時間の間121°Cで加圧滅菌することによって、ボトルを滅菌した。B.例2Aの加圧滅菌されていないエマルジョンの500mLを1500mlの0.9NaClで希釈し撹拌することによって、例3Bのエマルジョンを製造した。0.9NaClによる希釈の結果、エマルジョンは相分離した。C.例3Aの加圧滅菌されていないエマルジョンの500mLを1500mLの注射用水で希釈し撹拌することによって、例3Cのエマルジョンを製造した。エマルジョンを5μmフィルターによって濾過した。エマルジョンを50mlのガラスボトルに充填した。15分の保留時間の間121°Cで加圧滅菌することによっていくつかのボトルを滅菌し、その後60°Cで3または4週間貯蔵した。20エマルジョン組成物は、USP第<729>章によって設定された限度を超えるPFAT5値を有する。さらに、20組成物は、本発明の組成物より大きなD[4,3]およびd0,5値を有し、これらの値は加圧滅菌の結果増加し、これにより物理的不安定性が示されている。0.9NaClによる例3Aの20油エマルジョンの希釈は、生じたエマルジョン3Bを相分離させた。5油エマルジョン3Cをもたらす水による例3Aの20油エマルジョンの希釈は、非常に低いオスモル濃度を有する白色の均質なエマルジョンをもたらした。エマルジョン3Cの生理化学的な特性の分析は、それらがUSP第<729>章によって設定された最大値を大きく超えるPFAT5値を有することを明らかにした。さらに、中央粒径および平均粒径値は、本発明によるエマルジョンに観察される同等値より大きい。例4-リン脂質の効果以下の例は、エマルジョンの特性に及ぼす、エマルジョン組成物のリン脂質含量を変えることの効果を実証する。表IVの6油エマルジョンは、下で概説される方法によって調製された。エマルジョンは、0.2のプロゲステロンと、1.8、1.5、0.9または0.6のいずれかのレシチンとを含有した。例4A~Dのエマルジョンは、以下の方法によって調製された。600gのダイズ油FreseniusKabi、Swedenを容器に添加し、58°Cに加温した。油を窒素ガスの環境下で保ち、その間に20gのプロゲステロンProquina、Mexicoによる微粒化プロゲステロンをダイズ油に添加し、磁気撹拌機によって混合して溶解させた。WFIを第2の容器に入れ、58°Cに加熱した。250gのグリセロール無水グリセロール、Axelis、Austriaを水相に添加し、高剪断混合によって溶解させた。卵レシチンFreseniusKabi、SwedenによるPL90の指示された量および3gのオレイン酸ナトリウムMerckKGaAを水相に添加した。絶え間ない高剪断混合下で、油相を水相に徐々に添加した。9mlのNaOHを混合物に添加し、高剪断混合によって撹拌した。予備エマルジョンは、各回が2つの段階を含む4回のホモジナイズ操作を経た。400/-30バールからなる第1の段階、および100/-30バールからなる第2の段階。エマルジョンを20°Cに冷却し、十分な注射用水を添加してエマルジョンの最終容量を100にし、エマルジョンを高剪断混合によって撹拌した。必要な場合、十分なNaOH1Mを添加してエマルジョンのpHを調整した例えばエマルジョンA:3mlのNaOH。エマルジョンを10μmフィルターによって濾過し、50mlのガラスボトルに充填した。121°Cで15分間の回転サイクルでボトルを滅菌した。滅菌を2回繰り返した。その後、ボトルを60°Cで3または4週間貯蔵した。組成物A~Dは、投与が安全で熱および貯蔵安定性があるエマルジョンを代表する粒径パラメータを有する白色の均質なエマルジョンを形成した。PFAT5値は、十分に許容範囲内≦0.05である。レシチン含量の減少に伴い、スパン、D[4,3]およびd0,5値の増加の明瞭な傾向が観察され、エマルジョンの物理的安定性の低下を指し示している。特に、0.6レシチンエマルジョン製剤4Dにおいて、より高いレシチン含量のエマルジョン製剤においてより、粒径D[4,3]、d0,5の大きな増加が観察される。例5-補助界面活性剤の効果以下の例は、エマルジョン組成物の補助界面活性剤含量のないことがエマルジョンの特性にどのような効果を及ぼすかについて実証する。表Vの6油エマルジョンは、下で概説される方法によって調製された。例5のエマルジョンは、以下の方法によって調製された。60gのダイズ油FreseniusKabi、Swedenを容器に添加し、72°Cに加温した。油を窒素ガスの環境下で保ち、その間に2gのプロゲステロンProquina、Mexicoによる微粒化プロゲステロンをダイズ油に添加し、磁気撹拌機によって混合して溶解させた。WFIを第2の容器に入れ、65°Cに加熱した。25gのグリセロール無水グリセロール、Axelis、Austriaを水相に添加し、高剪断混合によって溶解させた。12gの卵レシチンFreseniusKabi、SwedenによるPL90を水相に添加した。絶え間ない高剪断混合下で、油相を水相に徐々に添加した。予備エマルジョンは、600バールで5回のホモジナイズ操作を経た。エマルジョンを20°Cに冷却し、十分な注射用水を添加してエマルジョンの最終容量を100にし、エマルジョンを高剪断混合によって撹拌した。500μlのNaOHを混合物に添加して、エマルジョンのpHを調整した。エマルジョンを10μmフィルターによって濾過し、50mlのガラスボトルに充填した。121°Cで15分間の回転サイクルでボトルを滅菌した。安定性試験を受ける試料のために、滅菌を2回繰り返した。補助界面活性剤を含まないエマルジョン組成物は、実施可能なエマルジョンを生成した。粒径パラメータD[4,3]、d0,5、スパンおよびPFAT5値は、補助界面活性剤を含有するエマルジョン例1と比較してわずかに上昇した。"