医薬として使用するための、インターフェロン誘導タンパク質16の循環細胞外型の阻害剤。自己免疫疾患およびまたは炎症性疾患の予防、治療およびまたは軽減のための、請求項1に記載の阻害剤。前記疾患が、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群および関節リウマチから選択される、請求項1または2に記載の阻害剤。自己免疫障害およびまたは炎症性障害に関与する皮膚の病変の予防、治療およびまたは軽減のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の阻害剤。感染症の予防、治療およびまたは軽減のための、請求項1に記載の阻害剤。前記疾患が、HCV感染症である、請求項1または5に記載の阻害剤。IFI16に特異的な抗体もしくはその抗原結合断片、IFI16に対するアプタマー、またはIFI16の変異型から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の阻害剤。細胞外IFI16に特異的な抗体またはその抗原結合断片が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、組換え抗体またはその断片から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の阻害剤。抗体またはその抗原結合断片が、哺乳類の細胞外IFI16、特にヒト細胞外IFI16に特異的に結合する、請求項1から8のいずれか一項に記載の阻害剤。少なくとも1つの別の治療活性薬剤、例えば抗自己免疫剤、抗炎症薬およびまたは抗病原体剤、好ましくは抗ウイルス薬と組み合わせた、請求項1から9のいずれか一項に記載の阻害剤。自己免疫疾患、炎症性疾患およびまたは感染症に罹っている対象を治療する方法であって、請求項1から10のいずれか一項に記載の阻害剤の薬学的有効量を、それを必要としている対象に投与する工程を含む方法。活性薬剤として、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの阻害剤を、薬学的に許容される担体、希釈剤およびまたはアジュバントと一緒に含む、医薬組成物またはキット。少なくとも1つの阻害剤が、少なくとも1つの別の治療活性薬剤、例えば抗自己免疫剤、抗炎症薬およびまたは抗病原体剤、好ましくは抗ウイルス薬と組み合わせられている、請求項12に記載の組成物またはキット。医学において使用するための、請求項12または13に記載の組成物またはキット。抗自己免疫剤、抗炎症薬およびまたは抗病原体剤を求めてスクリーニングする方法であって、試験化合物が、細胞外IFI16の生物活性のモジュレーター、好ましくは阻害剤であるかどうかを決定する工程を含む方法。請求項15に記載のスクリーニング方法であって、細胞外IFI16を提供する工程と、化合物をの細胞外IFI16と接触させる工程と、細胞外IFI16の量およびまたは活性を決定する工程と、細胞外IFI16タンパク質の生物活性を調節する、好ましくは阻害する化合物を選択する工程とを含む方法。細胞スクリーニングアッセイまたはおよび分子スクリーニングアッセイを含む、請求項15または16に記載の方法。細胞外IFI16が、細胞外IFI16を発現かつまたは放出する能力がある、細胞またはおよび非ヒト生物によって提供される、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。細胞外IFI16が、単離された形で提供される、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。それにもかかわらず、文献で報告されたIFI16の全ての生物活性およびIFI16の生物活性のヒトの病態との関連の可能性は、IFI16についての前述のユニークな局在性である、細胞内タンパク質に割り当てられた。実に、全てのinvitroでの研究は、異種細胞モデルにおけるIFI16の過剰発現または下方制御によって行われ、IFI16の調節は、常に細胞内でモニターされた。PCTEP2009067128は、病態、特に、自己免疫疾患、炎症性疾患およびまたは感染症に冒された患者の血清における検出可能な量のIFI16の細胞外型の存在を記載している。IFI16サンドウィッチELISA法によって、SSc、SLE、SjSおよび関節リウマチに冒された患者、ならびにC型肝炎ウイルス感染症に罹っている患者において、対照としての健康な患者と比較した場合、著しく高いレベルの循環IFI16がみられた。そこで、本発明者らは、IFI16の細胞外型が治療標的であり、特に、細胞外IFI16タンパク質活性の調節、特に、阻害が、特に自己免疫疾患、炎症性疾患およびまたは感染症と関連している病態の予防、抑圧およびまたは軽減につながることを発見した。本発明において、細胞外IFI16が、生物学的効果を発揮することができることが初めて示された。特に、著者らは、細胞外IFI16をヒト初代細胞に投与することによる実験を行い、培養細胞の生物学的パラメーターが影響されるかどうかを評価した。細胞外IFI16の投与は、生接着ヒト初代細胞の数に影響することが示された。細胞外IFI16に曝露された上皮細胞および内皮細胞培養物は、対照細胞と比較した場合、生接着細胞の数の減少を示した。さらに、細胞外IFI16は、標的細胞の細胞移動を妨げることが示された。細胞およびヒト臍帯静脈内皮細胞の細胞外タンパク質での処置は、移動能力の制限低減を示した。さらに、本発明の著者らは、血管発生に及ぼす細胞外IFI16の効果を立証することができ、それによって、特定のアッセイにおいて、HUVECによる管形成は、細胞が細胞外IFI16に曝露された場合、大幅に制限されることが示される。血管内皮細胞損傷は、様々な自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデスおよび全身性硬化症ならびに感染症においてしばしばみられる病態である。自己免疫障害における別の重要な標的は、皮膚によって代表される。実に、内皮細胞および上皮細胞の両方は、自己免疫または感染症によって誘発される発病プロセスにしばしば関与する。上述の報告された実験結果とともに、病態における細胞外IFI16の相当量の存在は、細胞外IFI16タンパク質を、治療介入の標的とすることができることを実証する。したがって、細胞外IFI16タンパク質の阻害は、医学、特に自己免疫疾患、炎症性疾患およびまたは感染症の治療における新規な治療手法と見なすことができる。より詳細には、IFI16の細胞外型の阻害は、自己免疫疾患およびまたは炎症性疾患およびまたは感染症に関与する皮膚の病変の予防、治療およびまたは軽減に適したものであり得る。したがって、本発明の第1の態様は、医薬としての使用のための、インターフェロン誘導タンパク質16の循環細胞外型の阻害剤に関する。特に、阻害剤は、自己免疫疾患およびまたは炎症性疾患の予防、治療およびまたは軽減に使用することができる。より詳細には、細胞外IFI16阻害剤は、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群および関節リウマチから選択される障害の治療に使用することができる。さらに、自己免疫疾患およびまたは炎症性疾患の別の例には、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、抗リン脂質症候群、自己免疫性甲状腺疾患および1型糖尿病が含まれる。本発明の非常に好ましい実施形態において、阻害剤は、例えば上述のような、自己免疫疾患およびまたは炎症性疾患に関与する皮膚の病変の予防、治療およびまたは軽減に使用することができる。細胞外IFI16の阻害剤は、感染症の予防、治療およびまたは軽減にも使用することができる。感染症は、ウイルス感染症、細菌感染症およびまたは寄生虫感染症から選択することができる。特に、感染症は、例えばC型肝炎ウイルスによるウイルス感染症である。感染症の別の例には、B型肝炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルスによるウイルス感染症が含まれる。本発明の阻害剤は、IFI16の循環細胞外型の阻害剤から選択される。したがって、本発明の阻害剤は、好ましくは、循環細胞外IFI16に結合することによってタンパク質レベルに対して作用し、それによってタンパク質活性に影響する、例えばタンパク質活性を低減する。好ましい実施形態において、阻害剤は、細胞外環境においてIFI16に結合する。本発明の阻害剤は、好ましくは、哺乳類の循環細胞外IFI16、例えばウシ、ヒト、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヒツジ、マウス、ハムスター、ラットおよびまたはブタ、非常に好ましくはマウスおよびまたはヒト細胞外IFI16の生物活性を調節する、すなわち低減する。本発明で開示された治療標的としてのヒトIFI16は、IFI16の少なくとも1つの自然発生型アイソフォーム、特にアイソフォームa、アイソフォームbおよびアイソフォームc、その断片または変異体を含む。ヒトIFI16アイソフォームは、特に配列番号1、配列番号2および配列番号3の配列を有することができる。例えば、阻害剤は、IFI16に特異的な抗体もしくはその抗原結合断片、IFI16に対するアプタマーまたはIFI16の変異型から選択することができる。好ましくは、IFI16阻害剤は、細胞外IFI16に特異的な抗体またはその抗原結合断片である。抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、組換え抗体またはその抗原結合断片から選択することができる。抗体の産生のために、宿主動物、例えばマウスまたはウサギを、任意選択で免疫応答を増加させるためのアジュバントと一緒に、IFI16抗原で免疫することができる。モノクローナル抗体は、KohlerおよびMilsteinによって開発されたハイブリドーマ技法を含むがこれに限定されない、既知の技法を使用することによって調製することができる。キメラ抗体は、非ヒト定常部を適切なヒト定常部で置換することによってモノクローナル抗体から得ることができる。ヒト化抗体は、可変抗体ドメインにおける非ヒトフレームワーク領域を適切なヒト配列で置換することによって得ることができる。ヒト抗体は、異種ヒト免疫系を含む宿主動物、例えばマウスから得ることができる。組換え抗体は、所与の抗体配列のファージディスプレイおよび親和性成熟によって得ることができる。組換え抗体は、単鎖の抗体、二重特異性抗体などとすることができる。細胞外IFI16に関する少なくとも1つの結合部位を含有する抗体断片は、Fab断片、Fab断片、F2断片または単鎖Fv断片から選択することができる。本発明の非常に好ましい実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、IFI16アイソフォームa、IFI16アイソフォームbおよびまたはIFI16アイソフォームcを含めて、哺乳類の循環細胞外IFI16、特にヒト細胞外IFI16に特異的に結合する。好ましい抗IFI16抗体の特定の実施形態は、IFI16のbアイソフォームのアミノ酸478~729に相当するIFI16断片に対して作られた抗体である。本好ましい実施形態において、本発明者らは、抗IFI16抗体を、細胞外IFI16の効果を取り消すための阻害剤として使用することができることを発見した。特に、抗IFI16抗体は、接着HUVECの生存率における細胞外IFI16の活性を阻害するために使用された。さらに、抗IFI16抗体は、細胞外IFI16によって制限された創傷治癒能力を回復することが示された。実に、invitroでの創傷治癒アッセイにおいて、抗IFI16の使用により、細胞外IFI16で処置したKERの創傷閉鎖能力が回復した。細胞外IFI16に対するアプタマーは、既知のプロトコールに従って、核酸配列およびまたはペプチド配列の親和性選択によって得ることができる。IFI16の変異型は、変異、例えばアミノ酸残基の置換、欠失およびまたは付加によって改変されているIFI16分子から選択することができる。好ましい変異IFI16分子は、本発明の実施例において示されるように、少なくとも1つのIFI16活性に及ぼす部分的または完全な阻害効果を示す。かかる変異IFI16分子の例は、例えば上述のような、例えば自然発生型IFI16分子の少なくとも20個、50個または100個のアミノ酸の欠失を含む、IFI16の切断型である。細胞外IFI16の阻害剤は、単剤治療薬としてもしくは追加の治療薬と組み合わせて、または少なくとも1つの別の追加の治療活性薬剤、例えば抗自己免疫剤およびもしくは抗炎症薬とともに投与することができる。別の自己免疫剤の例は、例えばアバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、アザチオプリン、クロロキン、シクロホスファミド、シクロスポリン、Dペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、オーラノフィン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、リツキシマブ、スルファサラジン、トシリズマブ、グルココルチコイドまたは非ステロイド性の抗炎症薬を含むことができる。別の抗炎症薬の例は、例えばプロスタグランジン、グルココルチコイドまたはNSAIDを含むことができる。感染症の治療のために、細胞外IFI16の阻害剤を、単独でまたは感染病原体に対する追加の治療薬と組み合わせて、特に、少なくとも1つの別の抗病原体剤、好ましくは別の抗ウイルス薬とともに投与することができる。別の抗ウイルス薬は、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、構築分泌阻害剤、翻訳阻害剤、免疫賦活薬またはその任意の組合せから選択することができる。本発明の別の態様は、上述のような活性薬剤としての、少なくとも1つの細胞外IFI16の阻害剤を薬学的に許容される担体、希釈剤およびまたはアジュバントと一緒に含む医薬組成物である。医薬組成物は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することができる。治療する特定の障害に応じて、組成物は、全身的または局所的に投与することができる。適した経路は、筋肉内、皮下、くも膜下腔内、静脈内もしくは腹腔内注射または注入を含めた、例えば経口、直腸、経粘膜、腸、鼻腔内、眼内もしくは肺投与または非経口の送達を含むことができる。医薬組成物は、その意図された目的を達成するのに十分な有効量で活性薬剤を含む。当業者は、有効量の決定を行うことができる。例えば、有効量は、細胞培養アッセイからおよびまたは動物モデルにおいて推定することができる。ヒトの医学における投与に関する常用量は、例えば001~2000mg日、一般に01~1000mg日、典型的には1~500mg日の範囲であってよい。本発明の別の態様は、少なくとも1つの別の抗自己免疫剤およびもしくは少なくとも1つの別の抗炎症薬と組み合わせて、ならびにまたは上述のような少なくとも1つの別の抗ウイルス薬とともに、上述のような少なくとも1つの阻害剤を含む、医薬組成物またはキットを対象とする。医薬組成物は、好ましくは、医学において、例えばヒトの医学または獣医学において使用するためのものである。したがって、自己免疫疾患およびもしくは炎症性疾患ならびにまたは感染症に罹っている対象を治療するための方法であって、細胞外IFI16の阻害剤または活性成分として少なくとも1つの細胞外IFI16の阻害剤を含む医薬組成物の薬学的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む方法が提供される。自己免疫疾患およびまたは炎症性疾患は、好ましくは、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群および関節リウマチから選択される。感染症は、好ましくは、HCV感染症である。最後に、本発明はさらに、抗自己免疫剤およびまたは抗炎症薬または抗病原体剤、例えば抗ウイルス薬を求めてスクリーニングする方法であって、試験化合物が、細胞外IFI16の生物活性を調節する、好ましくは阻害する能力があるかどうかを決定する工程を含む方法に関する。スクリーニング方法は、例えば、細胞外IFI16を提供する工程と、試験化合物をの前記細胞外IFI16と接触させる工程と、試験化合物の細胞外IFI16への結合を通して、IFI16の量を決定し、かつまたは、例えば試験化合物の非存在下での対照と比較して、試験化合物の存在下で細胞外IFI16の活性を決定する工程と、最後に細胞外IFI16タンパク質の生物活性を調節する、好ましくは阻害する化合物を選択する工程とを含むことができる。本発明のスクリーニング方法は、細胞スクリーニングアッセイまたはおよび分子スクリーニングアッセイを含むことができる。したがって、スクリーニングは、無細胞系または細胞系で行うことができる。細胞スクリーニング方法に関して、細胞外IFI16を発現かつまたは放出する能力がある、組換え細胞または非ヒト生物の使用が好ましい。本発明のスクリーニング方法において、細胞外IFI16は、例えばIFI16タンパク質の本質的に純粋かつ未精製の調製物または製剤を含めた、単離された形で提供することもできる。試験化合物は、ポリペプチド、例えば抗体もしくは抗体断片、アプタマー、ペプチド化合物または非ペプチド低分子量有機分子から選択することができる。上述のスクリーニング方法において細胞外IFI16タンパク質の阻害剤として同定された試験化合物は、自己免疫疾患およびもしくは炎症性疾患ならびにまたは感染症の治療のための適した候補薬剤とすることができる。さらに、本発明を、以下の図および実施例によってさらに詳細に説明する。細胞外IFI16は、自己免疫疾患、炎症性疾患および感染症に罹っている患者の血清において認められる。全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、抗リン脂質症候群に罹っている患者およびC型肝炎ウイルス感染症を有する患者ならびに健康な対象において、血清中の循環IFI16濃度をELISA法によって決定した。細胞外IFI16は、最大80の陽性で、SSc、SLE、SjS、RAおよびHCV患者の血清において、対照群における濃度より有意に高い濃度で認められた。細胞外IFI16は、初代ヒト細胞において生物活性を発揮する21細胞外IFI16は、生接着ヒト上皮細胞および生接着ヒト内皮細胞の量に影響を与える。外来性IFI16の投与により、処置していない対照細胞と比較した場合、MTTアッセイによって測定すると生接着細胞の量が低下する。実に、細胞を、異なる濃度で培地に添加した組換えIFI16で48時間処置した場合、生接着初代ヒト上皮細胞の用量依存的な減少が観察された。さらに一貫した低減が、細胞外IFI16で処置した初代ヒト臍帯静脈内皮細胞において観察された。対照的に、対照賦形剤の培地への添加は、細胞生存率に有意に影響を与えなかった。おそらく培地増殖因子の希釈が原因で、最も高いIFI16用量に使用した体積に相当する賦形剤の体積の場合に、わずかな低減のみが観察された。別の実験では、外来性IFI16の投与により、Mock処置細胞と比較した場合、MTTアッセイによって測定すると生接着細胞の量が低下することが確認された。実に、生接着初代ヒト上皮細胞の減少が観察された。さらに別の実験を行い、Mock処置細胞と比較した場合、MTTアッセイによって測定すると外来性IFI16の投与は生接着細胞の量を低下させることが示された。IFI16またはmock処置後、生接着HUVECの量を、MTTアッセイによって分析した。剥離した細胞を、MTTアッセイ分析に先立って洗い流した。細胞外IFI16で処置した場合、生接着HUVEC細胞の有意な減少が観察された。22細胞外IFI16は、ヒト初代内皮細胞およびヒト初代上皮細胞の移動を損傷する細胞外IFI16のヒト上皮細胞の移動における関与を評価するために、invivoでの創傷治癒の間の細胞移動を模倣するために使用されるinvitroスクラッチアッセイにヒトケラチノサイトを供した。図3aにおいて観察されるように、細胞外IFI16の培地への添加は、対照細胞と比較して、創傷修復の大幅な減少をもたらした。実に、処置していない細胞は、スクラッチが作製された48時間後、創傷をほぼ完全に閉じた一方で、IFI16で処置したわずかな細胞のみが、スクラッチされた領域において移動することができた。細胞外IFI16のヒト上皮細胞の移動における関与を評価するために、創傷治癒の間の細胞移動を模倣するために使用されるinvitroスクラッチアッセイにケラチノサイトを供して、別のデータを入手した。細胞外IFI16の培地への添加は、mock処置細胞と比較した場合、創傷修復能力の有意な減少をもたらした。IFI16の存在下または非存在下でのHUVECの移動速度を、トランスウェル移動アッセイによって分析した。細胞外IFI16で事前に処置した、または処置していない内皮細胞を、修正Boydenチャンバーの上部で培養し、次いで、5時間放置し、細胞の通過を可能にするのに十分大きいポアを含有する膜を横断して移動させた。図4aに示すように、細胞外IFI16で処置した場合、有意に少ないHUVECが膜を横断することができ、細胞外IFI16は用量依存的に作用した。これらのデータは、外来性IFI16の投与が、走化性因子に応答してHUVEC細胞の移動を減少させることを示す別の実験によって確認された。トランスウェル移動アッセイは、血管新生誘導因子または血管新生阻害剤に対する内皮細胞の移動応答を研究するために通常使用される試験である。図4bに示すように、外来性IFI16の投与は、mock処置細胞または処置していない細胞と比較した場合、HUVEC細胞が走化性因子に応答する能力を低減する。23細胞外IFI16は、表皮ラフト培養物の形態形成を損傷する皮膚形態形成に及ぼす細胞外IFI16の潜在的な効果を評価するために、初代ヒトケラチノサイトを、脱表皮化されたヒト真皮上で培養し、気相液相界面で2週間分化させておいた。1週間、IFI16をラフト培養物の培地に添加した場合、上皮形態形成は激しく影響され、処置していない培養物と比較した場合、より薄い上皮をもたらした。図5におけるHE染色によって実証されるように、ケラチノサイト分化の結果としての、多層形成は損傷され、層は、IFI16処置皮膚等価物において識別できなかった。これらのデータは、予備試験によって得られた結果である。24初代ヒト内皮細胞の管形成は、細胞外IFI16によって影響される管形成は、血管発生における必須のプロセスである。BDMatrigelBasementMembraneMatrixは、多くの組織においてみられる、複雑な細胞外環境に似たゼラチンの混合物である。Matrigelを、初代内皮細胞を使用してinvitro血管形成アッセイに使用する内皮細胞をMatrigel上で培養した場合、細胞は増殖を停止し、高い運動性および細胞間コミュニケーションを示す。予期された通り、Matrigelマトリックス上で培養した場合、処置していない初代HUVECは、6時間以内に毛細血管様構造を形成した。対照的に、細胞を、Matrigelに播種する前に、48時間、IFI16を培地に添加することによって事前に処置した場合、細管を形成する細胞の能力が激しく影響され、わずかな分岐しか有さないより短い細管構造をもたらした。したがって、細胞外IFI16は、初代ヒト内皮細胞による管形成の阻害において役割を果たしている。別の実験を行い、細胞外IFI16の投与がHUVEC細胞における血管新生活性を減少させることを確認した。Matrigelアッセイは、天然のヒト臍帯静脈由来の内皮細胞が液体ラミニンコラーゲンゲルに懸濁する、ヒト血管形成を模倣するinvitroアッセイである。図6bに示すように、外来性IFI16の投与は、HUVEC細胞の血管形成を阻害する。実に、細胞外IFI16の培地への添加は、mock処置細胞または処置していない細胞と比較した場合、内皮細胞がMatrigelにおいて微小管を形成する能力の著しい減少をもたらした。細胞外IFI16の効果は、抗IFI16抗体によって阻害することができる31生接着HUVECの量に及ぼすIFI16の効果は、抗IFI16抗体によって制限される細胞外IFI16の生物学的効果を阻害することができるかどうかを評価するために、IFI16に対する抗体の等モル量を、IFI16溶液に添加した後に、IFI16溶液を培地へ添加した。細胞外IFI16単独で処置した細胞のほぼ50の低減とは対照的に、抗IFI16IFI16で処置した培養物において、接着細胞生存率のわずかな低減のみが観察された。予期された通り、抗IFI16の単独での投与は、細胞生存率に影響を与えなかった。32抗IFI16抗体は、IFI16処置初代ヒトケラチノサイトの創傷治癒能力を回復するスクラッチされたケラチノサイトを培地へ添加する前に、抗IFI16抗体の等モル量でIFI16をプレインキュベートすると、スクラッチされた領域において移動するケラチノサイトの能力の著しい回復をもたらした。実に、図8に示すように、創傷閉鎖は、IFI16単独で処置した細胞と比較して、細胞を抗IFI16IFI16で処置した場合、著しく強化された。したがって、抗IFI16抗体は、細胞外IFI16活性の阻害剤として働く。33IFI16誘導細胞毒性に及ぼす抗IFI16抗体の効果細胞外IFI16の生物学的効果を阻害することができるかどうかを評価するために、IFI16に対する抗体の等モル量を、IFI16溶液に添加した後に、IFI16溶液を培地に添加した。細胞外IFI16単独で処置した細胞のほぼ50の低減とは対照的に、AbIFI16で処置した培養物において、接着細胞生存率のわずかな低減のみが観察された。予期された通り、抗IFI16単独での投与は、細胞生存率に影響を与えなかった。したがって、抗IFI16抗体は、細胞外IFI16の生物活性を阻害することができる。参考文献