"式I[式中、R1はシアノ;2-4Cアルケニル,2-4Cアルキニル,1-4Cアルキル、それぞれが場合によりCNまたは1もしくは複数のフルオロ原子により置換されていてもよく;3-6Cシクロアルキル,4-6Cシクロアルケニルまたは8-10C二環式基、それぞれが場合によりハロゲンまたは場合により1もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい1-4Cアルキルにより置換され;フェニル,ビフェニル,ナフチル、それぞれがハロゲン,シアノ,場合により1もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい1-4Cアルキル、場合により1もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい1-4Cアルコキシ、アミノ、ジメチルアミノ、および1-4Cアルキルまたはハロゲンで置換されることができるフェニルで場合により置換されていてもよい3-6Cシクロアルキルから独立して選択される1もしくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;およびフェノキシで置換されたフェニル、ベンジル,ベンジルオキシ,フェニルエチルまたは単環式複素環、それぞれが場合により1-4Cアルキルで置換されていてもよい;から選択され、Zは連結基-W-Cn-アルキレン-T-であり、ここでWはR1に結合し、そして結合,-O-,-CO-,-S-,-SO-,SO2-,-NH-,-CH=CH-,-CCF3=CH-,-C≡C-,-CH2-O-,-O-CO-,-CO-O-,-CO-NH-,-NH-CO-およびトランス-シクロプロピレンから選択され;nは0から10の整数であり;そしてTはフェニレン/ピリジル部分に結合し、そして結合,-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NH-,-CO-,-C=C-,-C≡C-,およびトランス-シクロプロピレンから選択され;R2はHまたはシアノ,ハロゲン,場合により1もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい1-4Cアルキル、または場合により1もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい1-4Cアルコキシから独立して選択される1もしくは複数の置換基であり;環構造Aは1個の窒素原子を含むことができ;XはCまたはNから選択され;XがCの場合、R3はHおよび1-4Cアルキルから選択され、そうでなければR3は存在せず;YはNH,OおよびSから選択され;構造Qは5-,6-もしくは7-員の環式アミンであり;そしてR4は1-4Cアルキレン-R5であり、ここでアルキレン基中の1もしくは複数の炭素原子は1もしくは複数のハロゲン原子、またはCH22で独立に置換されてシクロプロピル部分を形成することができ、あるいはR4は3-6Cシクロアルキレン-R5,-CH2-3-6Cシクロアルキレン-R5,3-6Cシクロアルキレン-CH2-R5または-CO-CH2-R5であり、ここでR5は-OH,-PO3H2,-OPO3H2,-COOH,-COO1-4Cアルキルまたはテトラゾール-5-イルである]の縮合複素環誘導体、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物、またはその1もしくは複数のN-オキシド。R1が3-6Cシクロアルキルまたは場合によりハロゲン、1-4Cアルキルで置換されていてもよい8-10C二環式基;および場合によりハロゲン,シアノ,1-4Cアルキル,1-4Cアルコキシ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル;から選択され;Wが結合,-O-,-CO-,-S-,-SO-,-SO2-,-NH-,-CH=CH-,-C≡C-,およびトランス-シクロプロピレンから選択され;そしてnが0から4の整数であり;そしてR2がH、またはハロゲン、場合により1もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい1-4Cアルキル、または場合により1もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい1-4Cアルコキシから独立して選択される1もしくは複数の置換基である、請求項1に記載の化合物。化合物が構造Iaを有する請求項1または2に記載の化合物。化合物が構造Ibを有する請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。YがOである請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物。R4が-CH22-COOH,-CH23-COOH,-CH2-CHCH3-COOH,-CH2-CCH32-COOH,-CHCH3-CH2-COOH,-CH2-CF2-COOHおよび1,3-シクロブチレン-COOHから選択される請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。R1が場合により置換されていてもよいフェニルである請求項1ないし6のいずれか1項に記載の化合物。任意の置換基が、ハロゲン,シアノ,1-4Cアルキル,1-4Cアルコキシ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1もしくは複数の置換基である請求項7に記載の化合物。Zが-CH2O-である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の化合物。XがNである請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物。3-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-プロピオン酸,3-{2-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-2-メチル-プロピオン酸,3-{2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,4-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,4-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,3-{2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-プロピオン酸,4-{2-[4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,4-{2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,4-{2-[4-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,4-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-2-メチルフェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,4-{2-[4-3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,4-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,4-{2-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,3-[2-4-ベンジルオキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロピオン酸,3-{2-[4-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-2-メチルプロピオン酸,3-{2-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-2-メチル-プロピオン酸,3-{2-[4-4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸,3-{2-[4-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-2-メチル-プロピオン酸,シスおよびトランス3-{2-[4-4-トリフルオロメトキシベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-シクロブタンカルボン酸,シスおよびトランス3-{2-[4-3,4-ジフルオロベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-シクロブタンカルボン酸,3-[2-4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロピオン酸,4-{2-[4-3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ-[4,5c]-ピリジン-5-イル}-酪酸,2-{2-[4-3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酢酸,2-{2-[4-3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-プロピオン酸,3-{2-[4-3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[4,5-c]-ピリジン-5-イル}-シクロペンタンカルボン酸,4-{2-[4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-2-メチルフェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ-[4,5c]-ピリジン-5-イル}-吉草酸,4-{2-[4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-2-メチル-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[4,5-c]-ピリジン-5-イル}-2-メチル-酪酸,4-{2-[4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-2-メチル-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ-[4,5c]-ピリジン-5-イル}-3-メチル-酪酸,3-{2-[4-2-フェニル-シクロプロピル-3-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ-[4,5-c]-ピリジン-5-イル}-シクロブタンカルボン酸,4-2-{4-[2-3,5-ジフルオロ-フェニル-ビニル]-フェニル}-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ-[4,5c]-ピリジン-5-イル-酪酸,4-2-{4-[2-3,5-ジフルオロ-フェニル-エチル]-フェニル}-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[4,5c]ピリジン-5-イル-酪酸,から選択される請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物または水和物、またはその1もしくは複数のN-オキシド。治療に使用するための請求項1ないし11のいずれか1項に記載の化合物。S1P受容体が関与するか、またはS1P受容体を介する内因性のS1Pシグナル伝達系のモジュレーションが関与する疾患および状態の処置、緩和または防止に使用するための請求項1ないし11のいずれか1項に記載の化合物。疾患が神経変性障害のようなCNS障害であり、特に認知障害、アルツハイマー病、血管性認知症、ニーマンピック病、および統合失調症の認知障害、強迫行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛、および加齢に関連する認知機能低下のような特定の認知障害から選択される請求項13に記載の化合物。請求項1ないし11のいずれか1項に記載の化合物および少なくとも1つの製薬学的に許容され得る補助剤を含んでなる製薬学的組成物。S1P受容体が関与するか、またはS1P受容体を介する内因性のS1Pシグナル伝達系のモジュレーションが関与する疾患および状態の処置、緩和または防止する薬剤を製造するための請求項1ないし11のいずれか1項に記載の化合物の使用。疾患が神経変性障害のようなCNS障害であり、特に認知障害、アルツハイマー病、血管性認知症、ニーマンピック病、および統合失調症の認知障害、強迫行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛、および加齢に関連する認知機能低下のような特定の認知障害から選択される、請求項16に記載の使用。§1.分析法核磁気共鳴スペクトル1HNMRおよび13CNMR,APTは、他に示さない限りBrukerARX4001H:400MHz,13C:100MHzを300Kで使用して示した溶媒中で行った。19FNMRおよび13CNMR実験は、5mmSWプローブを使用して、VarianInova500分光計を11.74T1Hについては499.9MHz;13Cについては125.7MHz;19Fについては50.7MHz,470.4MHzで操作して行った。スペクトルは、CambridgeIsotopeLaboratoriesLtdから得た重水素化クロロホルムまたはDCM中で測定した。ケミカルシフトδは、テトラメチルシラン1H,13CまたはCCl3F19Fから低磁場ppmで与える。カップリング定数JはHzで与える。NMRスペクトルのピーク形は、記号‘q’四重線,‘dq’二重の四重線,‘t’三重線,‘dt’二重の三重線,‘d’二重線,‘dd’二重の二重線,‘s’単線,‘bs’bsおよび‘m’多重線で示す。NHおよびOHシグナルはサンプルを一滴のD2Oと混合した後に同定した。フラッシュクロマトグラフィーとは、示した溶出液およびシリカゲルを使用した精製を称するAcros:0.030-0.075mmまたはMerckシリカゲル60:0.040-0.063mmのいずれか。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル600.063-0.200mm,Merckを使用して行った。反応は、示した溶出液を用いてシリカをコーティングしたプラスチックシートMerckプレコートシリカゲル60F254上の薄層クロマトグラフィーTLCを使用することにより監視した。スポットはUV光254nmまたはI2により視覚化した。融点はBuechiB-545融点装置で記録した。液体クロマトグラフィー-質量分析LC-MS:-方法A.TheLC-MSシステムは、Waters1525μ-ポンプからなる。このポンプはWaters2777オートサンプラーに接続している。LC法は:段階全時間流速ul/分AB00.21600901012.51600010022.81600010032.91600901043.101600901053.115009010A=0.2HCOOHを含む100水B=0.2HCOOHを含む100ACNである。オートサンプラーは10ulの注入ループを有する;注入容量は10μlである。オートサンプラーは2.5umの粒子を含むWatersSunfireC18304.6mmカラムに繋がれている。カラムは室温/-23°Cの温度状態である。カラムをWaters2996PDAに繋ぐ。波長は240から320nmで走査される。解像は1.2nmであり、そしてサンプリングする自動試験装置は20Hzである。PDAの後、流れを1:1に分割し、そしてWaters2424ELSDに繋ぐ。ELSDは以下のパラメーターを有する:ガス圧:40psiデータ速度20点/秒ゲイン500時間定数0.2秒ネブライザーモード冷却ドリフトチューブ50°CサンプルはWatersZQ質量検出器でも測定する。質量分析計は以下のパラメーターを有する:走査範囲:117-900Amu極性:正データ形式:セントロイド走査あたりの時間:0.500秒走査間の時間:0.05秒キャピラリー2.5kVコーン25Vエキストラクター2VRFレンズ0.5Vソース温度125°C脱溶媒和温度400°Cコーンガス100L/Hr脱溶媒和ガス800L/HrLM1解像15HM1解像15イオンエネルギー0.5マルチプライヤー500V完全なシステムはMasslynx4.1により制御される。-方法B.LC-MSシステムは2台のPerkinElmerシリーズ200マイクロポンプからなる。ポンプは互いに50ulのT型ミキサーで繋がれる。このミキサーはGilson215オートサンプラーに繋がれる。LC法は:段階全時間流速ul/分AB00180095511.81800010022.61800010032.8180095543.01800955A=0.1HCOOHを含む100水B=0.1HCOOHを含む100アセトニトリルである。オートサンプラーは2ulの注入ループを有する。このオートサンプラーは、2.5□mの粒子を含むWatersSunfireC184.6x30mmカラムに繋がれている。このカラムはPerkinElmerシリーズ200のカラムオーブン中で23°Cの温度状態に置かれる。このカラムはPerkinElmer785UV/VISメーターに2.7ulのフローセルで繋がれている。この波長は254nmに設定されている。UVメーターはSciexAPI150EX質量分析計に繋がれている。この質量分析計は以下のパラメーターを有する:走査範囲:100-900Amu極性:正走査モード:プロファイル解像Q1:UNITステップサイズ:0.10Amu走査あたりの時間:0.500秒NEB:10CUR:10IS:5200TEM:325DF:30FP:225EP:10光散乱検出器は、SciexAPI150に繋がれている。光散乱検出器は、70°Cおよび1.7バールのN2圧で操作するPolymerLabsPL-ELS2100である。完全なシステムは、Windows2000下で操作するDellprecisionGX370コンピュータにより制御される。報告された保持時間表1Rtは、全イオン電流TICクロマトグラムでのピークに関し、これは算出された正確なMWの0.5Amu精度内で[MH]に関する質量を示し、そして85より高い相対的面積純度で、蒸発光散乱ELSクロマトグラムで関連するピークを有した。§2.略語ACE-Clクロロギ酸1-クロロエチル9-BBN9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンダイマーCHCl3クロロホルムCH2Cl2ジクロロメタンCH3CNアセトニトリルCuBr2臭化銅IIDBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDIADアゾジカルボン酸ジイソプロピルDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEt3NトリエチルアミンEt2OジエチルエーテルEtOHエタノールEtOAc酢酸エチルHCl塩化水素K2CO3炭酸カリウムKHCO3重炭酸カリウムKIヨウ化カリウムKOH水酸化カリウムKOtBuカリウムtert-ブトキシドMeOHメタノールNaBH4水素化ホウ素ナトリウムNaHCO3重炭酸ナトリウムNaIヨウ化ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNaOtBuナトリウムtert-ブトキシドNa2SO4硫酸ナトリウムNBSN-ブロモスクシンイミドiPr2OジイソプロピルエーテルRT室温SiO2シリカゲルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTMSClクロロトリメチルシランTMSOTfトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート§3.合成の一般的局面特許請求する化合物の適切な合成を以下に記載する。化合物1の合成に関して、2つの経路をそれぞれスキーム2および3に記載する。両経路とも化合物6から出発し、その合成をスキーム1に表す。4のピロリジン-エナミンのアルファ-ブロモ-アセトフェノン3を用いたアルファアルキル化、これによる分子へのRb-基の導入により化合物5を生じる。引き続き酸性条件下での5の閉環により、化合物6を適正な収量で得る。経路Aスキーム2参照は、標準的アルキル化、還元的アルキル化またはマイケル付加反応のいずれかにより6のピぺリジン部分のアルキル化から出発して、保護されたカルボン酸化合物7を生じる。このベンジルエーテル部分は2つの方法で導入することができる。最初に7の臭素を、パラジウム接触反応によりベンジルエーテル誘導体9に直接転換することができる。さらにブロミド7を、パラジウム媒介型反応を介してフェノール誘導体8誘導体に転換することができる。化合物8は所望するベンジルエーテル誘導体9に、ベンジルブロミドを用いた相間移動条件下で、またはベンジルアルコールを用いたミツノブ反応を介して転換することができる。最後に化合物9は脱保護されて最終生成物1を生じることができた。あるいは経路Bスキーム3を参照を、化合物1の合成に続けることができた。化合物6のピペリジンは、BOC基で保護された。その後、最初にベンジルエーテル部分が、10の臭素を12へ、直接的なパラジウム媒介反応を介して、あるいは臭素をフェノール誘導体11へ変換することこれはアルキル化またはミツノブ条件下で12に転換することができたのいずれかを介して導入された。最後に化合物12はBOC基の酸性除去により9に転換することができ、そして引き続き保護されたカルボン酸テイルの導入を行うことができた。オキサゾロ-誘導体2の合成に関して、3つの経路を開発した。重要な中間体20の合成をスキーム4に示す。市販されている14の適切に置換された塩化ベンゾイル15を用いたアシル化で16を与え、これは引き続きトリフェニルホスフィンおよびヘキサクロロエタンを使用することにより17に閉環した。17のピリジンの四級塩18へのメチル化、引き続き水素化ホウ酸ナトリウムを用いた18の還元で化合物19を得た。化合物19はクロロギ酸1-クロロエチルで脱メチル化して重要な中間体20を与えた。化合物2への第一経路経路Cをスキーム5に概略し、そして化合物20から出発する。フラニルシリーズにおける化合物7の合成について記載した様式に準じて、t-ブチル保護カルボン酸テイルは、20に導入されて21を与えることができた。21から出発して、ベンジルエーテル誘導体23はベンジルアルコールを用いた直接的パラジウム媒介型カップリング21から23、または最初に21のブロミドをフェノール22に変換し、そして引き続き相間移動またはミツノブ条件下での22の23へのベンジル化のいずれかにより調製することができた。最後に23中のカルボン酸の酸性脱保護により化合物2を得た。別法では、経路Dをスキーム6に表すように続けることができた。化合物25は14および適切に置換された4-ベンジルオキシ-安息香酸誘導体24から出発し、トリフェニルホスフィンおよびトリクロロアセトニトリルの影響下で調製することができた。化合物25はベンジルオキシ-誘導体23に、化合物21の合成についてスキーム4および5で上に記載した様式に準じて転換することができた。このように、25のメチル化、そして引き続いてNaBH4を用いた還元で26を与え、これはACE-Clで脱メチル化して27を与えた。最後に、このテイルを27に導入して、化合物23を与えた。ここから23中のt-ブチル基を酸性条件下で除去して化合物2を与えることができた。一方、23中のベンジルは、水素化により除去されてフェノール誘導体22を与えることができる。そして最後に、化合物2への第3経路経路Eを、スキーム7に表す。化合物20はt-ブチルオキシカルボニル基で保護されて28を与え、これは対応するフェノール29に標準的なパラジウム条件下で転換できた。相間移動またはミツノブ条件下での29のアルキル化で30を与えた。一方、化合物30はブロミド28からパラジウム化学条件下で直接得ることができた。30中のBOC基の酸性除去で、化合物27の形成をもたらし、これはスキーム5に記載するように23へアルキル化することができた。チアゾロ誘導体508および520は、スキーム8および9に記載するように合成された。試薬中のR-基を調整して、Ra,RbおよびRcの導入を導く。多くの別のテイルおよびリンカーを対象とした合成経路を、スキーム10に表す。当業者には、特定経路の選択は試薬の利用性に基づくことが明らかである。さらに経路B、DおよびEは化合物1および2のRcテイル部分に多様性を導入するために大変適している。経路AおよびCは、合成の最後の部分でRa-Bn部分の導入があり、これにより分子のその部分の多様性の調査により適するものとなる。§4.中間体の合成化合物5の合成に関する一般的手順4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルの溶液トルエン2ml/mmol中に、触媒量のパラ-トルエンスルホン酸一水和物0.1eqおよびピロリジン4egを加えた。混合物をディーンスタークDeanStark条件下で18時間、加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエンに再溶解した。この溶液に、正しく置換された2-ブロモ-1-4-ブロモ-フェニル-エタノン1.05eq溶液トルエン/DCM2ml/mmol,12,v/v中をゆっくりと25分で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、そして生じた白色スラリーを水に注いだ。水層をDCM3回で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥MgSO4し、そして引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物5を50-90の収率で得た。化合物6の合成に関する一般的手順化合物5を濃塩酸10eq,12Nに懸濁した。混合物を80°Cまで加熱した30分で10°Cの工程で。混合物は激しく発泡し始めたので、出発反応容器の容積を十分に満した。45分後、混合物を0°Cに冷却し、そして50重量のNaOH溶液で中和した発熱。室温で一晩攪拌した後、生じた固体物質を濾過により集め、そして0.1MNaOHで洗浄した。明るい茶色の物質をEtOAc中でSoxhlet抽出により精製して、6をベージュ色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。保護されたカルボン酸テイル7の導入に関する一般的手順aプロピオン酸t-ブチルエステルの導入.化合物6をメタノール4ml/mmolに懸濁し、そしてDIPEA1.05egを加えた。この混合物に、アクリル酸t-ブチル1.2eqを加え、そして混合物を16時間還流した。転換はTLC分析により検査した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をEtOAcに再溶解し、そしてNaHCO3の5溶液で抽出した。有機層を乾燥しMgSO4、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な7aを得た。b2-メチルプロピオン酸t-ブチルエステルの導入.化合物6をDMF6ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン3egおよびメタクリル酸t-ブチル2eqを加えた。混合物を125°Cで16~100時間加熱した。溶液を冷却し、そして5NaHCO3を加え15ml/mmol、そしてEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し4x、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な7bを得た。c3-酪酸t-ブチルエステルの導入.化合物6を1,2-ジクロロエタン6ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に、t-ブチルアセトアセテート1eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了しなかった場合、さらにt-ブチルアセトアセテート1eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4eqを加えた。この溶液に、5NaHCO315ml/mmolを加え、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な7cを与えた。d4-酪酸t-ブチルエステルの導入.化合物6をアセトニトリル3ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に、炭酸カリウム2eq、t-ブチル4-ブロモ-ブタノエート1.1eqおよびヨウ化カリウム1.1eqを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、その時間の後、TLC分析により完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAcに溶解し、5NaHCO315ml/mmolで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して7dを得た。7のベンジルエーテル部分を化合物9に導入するための一般的手順.化合物7、正しく置換されたベンジルアルコール1.1eq、酢酸パラジウムII0.02eq、2-ジt-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’ビフェニル0.02eq、炭酸セシウム1.5eqの溶液脱気したトルエン4ml/mmol中を、75°Cに16時間加熱した。転換はTLC分析で検査した。この溶液を室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物9を30~80で変動する収率で得た。臭素誘導体7のフェノール誘導体8への転換に関する一般的手順.化合物7をトルエン8mml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム2eq,11.7Nを加え、そして溶液を脱気した。この溶液に2-ジt-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル0.06eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム00.03eqを加えた。混合物を60°Cで1.25時間攪拌した。混合物を室温とし、EtOAcで希釈し、そして5NaHCO3溶液10ml/mmolで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物8を25~85で変動する収率で得た。フェノール8のベンジルエーテル9への転換に関する一般的手順.方法A化合物8をDCM/水,2/1,v/v4ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム2N,3eqを加えた。この混合物に、臭化テトラブチルアンモニウム0.1eqおよび正しく置換された臭化ベンジル1.1eqを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、その時間の後、TLC分析では完全な反応が示された。混合物をDCM15ml/mmolで希釈し、層が分離し、そして水層をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物9を80~90で変動する収率で得た。方法B化合物8をN,N’-ジメチルアセトアミド4ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン1.25eqおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.25eqおよび正しく置換されたベンジルアルコール1.2eqを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、その時間の後、TLC分析で完全な反応が示された。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水で洗浄した3x。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物9を70~90で変動する収率で得た。化合物9から1への酸性脱保護に関する一般的手順.化合物9をHCl溶液1,4-ジオキサン4N,45eq中に溶解し、そして混合物を室温で24時間攪拌した。反応を完了させるために必要ならば50°Cでの加熱を適用した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物1を80~100で変動する収率で得た。6のBOC保護誘導体の合成に関する一般的手順.化合物6の懸濁液DCM6ml/mmol中に、DIPEA1eq,ジメチルアミノピリジンDMAP,0.05eqおよびジ-t-ブチルジカーボネート1.1eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後にTLC分析で反応が完了したことが明らかとなった。反応混合物を5ag.NaHCO3溶液で洗浄し、そして生じた水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物10を70~90で変動する収率で得た。化合物11の合成に関する一般的手順.化合物10を1,4-ジオキサン/水,1/1,v/v2ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム4eq,11.7Nを加え、そして溶液を脱気した。この溶液に2-ジt-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル0.04eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム00.02eqを加えた。混合物を80°Cで16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、0.1NHClでpH6に酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物11を60~95で変動する収率で得た。ベンジルエーテル誘導体12の合成に関する一般的手順.方法A化合物11をDCM/水,2/1,v/v4ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム2N,3eqを加えた。この混合物に、臭化テトラブチルアンモニウム0.1eqおよび正しく置換された臭化ベンジル1.1eqを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、その時間の後、TLC分析で完全な反応が示された。混合物をDCM15ml/mmolで希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した。有機層をmgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物12を80-90で変動する収率で得た。方法B化合物11をN,N’-ジメチルアセトアミド4ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン1.25eq,ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD,1.25eqおよび正しく置換されたベンジルアルコール1.2eqを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、その時間の後、TLC分析で完全な反応が示された。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水で洗浄した3x。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物12を70~90で変動する収率で得た。方法C化合物10をトルエン8mml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム2eq,11.7Nを加え、そして溶液を脱気した。この溶液に正しく置換された臭化ベンジル1.1eq,2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル0.06eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム00.03eqを加えた。混合物を60°Cで1.25時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、そして5NaHCO3溶液10ml/mmolで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物12を30-80で変動する収率で得た。化合物12の13への脱保護に関する一般的手順.化合物12をDCM10ml/mmolに溶解し、そしてトリフルオロ酢酸10eqを加えた。溶液を16時間還流し、その時間の後、TLC分析では完全な反応が示された。混合物を5aq.NaHCO3で中和した。混合物をDCMで抽出し3x、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して化合物13を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。化合物13から出発して保護したカルボン酸テイル9の導入に関する一般的手順.aプロピオン酸t-ブチルエステルの導入化合物13をメタノール4ml/mmolに懸濁し、そしてDIPEAを加えた1.05eg。この混合物に1.2egのアクリル酸t-ブチルを加え、そして混合物を16時間還流した。転換はTLC分析で検査した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をEtOAcに再懸濁し、そしてNaHCO3の5溶液で抽出した。有機層を乾燥しMgSO4,真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な9aを得た。b2-メチルプロピオン酸t-ブチルエステルの導入.パイレックスボトル中の化合物13の溶液DMF6ml/mmol中に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン3egおよびt-ブチル-メタクリレート2eqを加えた。混合物を125°Cで100時間加熱した。溶液を冷却し、そして5NaHCO315ml/mmolを加え、そしてジエチルエーテル/EtOAc,1/1,v/vで抽出した。有機層を水4xで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な9bを得た。c3-酪酸t-ブチルエステルの導入.化合物13を1,2-ジクロロエタン6ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に、t-ブチルアセトアセテート1eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了しない場合、追加のt-ブチルアセトアセテート1eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4eqを加えた。反応が完了した後、溶液を5NaHCO315ml/mmolで希釈し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物9cを与えた。d4-酪酸t-ブチルエステルの導入.化合物13をアセトニトリル3ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に、炭酸カリウム2eq,t-ブチル4-ブロモ-ブタノエート1.1eqおよびヨウ化カリウム1.1eqを加えた。混合物を室温で16時間加熱し、その時間の後、TLC分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAcに溶解し、5NaHCO315ml/mmolで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物9dを得た。2-4-ブロモ-フェニル-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン17の合成に関する一般的手順.冷却した0°C市販の4-ヒドロキシ-3-アミノ-ピリジン懸濁液DCM14,6ml/mmol中に、トリエチルアミン1.25eqおよび正しく置換された塩化ベンゾイル15の溶液1eq,0.3M、DCM中を加えた。反応混合物を室温とし、そして混合物を16~64時間攪拌し、その時間の後、TLC分析で完全な反応が示された。混合物を濾過し、DCMおよびエーテルで洗浄して16を固体物質として得50~80収率、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ヘキサクロロエタン2.5eqをDCMに溶解し、そしてトリフェニルホスフィン3eqおよびトリエチルアミン8eqを加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、そして化合物16をゆっくりと5等量に分けて加えた。混合物を室温で64時間攪拌し、その時間の後、TLC分析DCM/MeOH,97/3,v/vで、完全な反応が明らかとなった。この溶液を濃縮し、そして残渣をDCMに懸濁した。混合物を濾過し、そして残渣をDCMおよびジエチルエーテルで洗浄して、17を30~80の収率で得た。化合物19の合成に関する一般的手順.化合物17の溶液DMF中に、ヨードメタン4egを加え、そして混合物を16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAc中で攪拌して18を白色固体として得た。化合物18をメタノール10ml/mmolに溶解し、そして溶液を0°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム2egを加え、そしてこの混合物を0°Cで2時間攪拌し、その時間の後、室温とし、そして攪拌を16時間、続行した。水1ml/mmolを加え、そして混合物を5分間攪拌した。混合物をアセトニトリルと同時蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物19を50~90で得た。化合物20の合成の一般的手順.冷却した0°C化合物19の溶液1,2-ジクロロエタン10ml/mmol中に、DIPEA2eqを加えた。0°Cでクロロギ酸1-クロロエチル3eqを加え、そして混合物を0°Cで10分間攪拌し、この時間の後、温度を還流温度に上げた。2時間後、混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール10ml/mmolに溶解した。この溶液を室温で48時間攪拌した。溶媒の除去により化合物20が70~90の収率で単離された。化合物21の合成に関する一般的手順.aプロピオン酸t-ブチルエステルの導入.化合物20をメタノール10ml/mmolに懸濁し、そしてDIPEA2.05egを加えた。この混合物に1.2egのアクリル酸t-ブチルを加え、そして混合物を16~120時間還流した。転換はTLC分析により検査し、そして必要な場合、追加の試薬を反応を完了させるために加えた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をEtOAcに再溶解し、そして5のNaHCO3溶液で抽出した。有機層を乾燥しMgSO4、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、21aを50~90で変動する収率で得た。b2-メチルプロピオン酸t-ブチルエステルの導入.化合物20の溶液DMF6ml/mmol中に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU,3egおよびt-ブチルメタクリレート5eqを加えた。この混合物を125°Cで100時間加熱した。溶液を冷却し、そして5NaHCO315ml/mmolを加え、そしてジエチルエーテル/EtOAc,1/1,v/vで抽出した。有機層を水4xで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な21bを得た。c3-酪酸t-ブチルエステルの導入.化合物20を1,2-ジクロロエタン8ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に、t-ブチルアセトアセテート1.4eq,酢酸1egおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.8eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了しない場合、さらにt-ブチルアセトアセテート1eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4eqを加えた。反応が完了した後、溶液を5NaHCO315ml/mmolで希釈し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物21cを与えた。d4-酪酸t-ブチルエステルの導入.化合物20をDMF5ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に炭酸カリウム3eqおよびt-ブチル4-ブロモブタノエート3eqを加えた。混合物を80°Cで16時間加熱し、この時間の後、TLC分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物21dを得た。化合物22の合成に関する一般的手順.化合物21をアセトニトリル25mml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に粉末化水酸化カリウム2eqを加え、そして溶液を脱気した。この溶液に2-ジt-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル0.06eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム00.03eqを加えた。混合物を60°Cで4時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、そして0.1MHClおよび水で洗浄した。水層をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。化合物22がシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後に30~70で変動する収率で得られた。21のベンジルエーテル部分の化合物23への導入に関する一般的手順.化合物21の溶液、正しく置換されたベンジルアルコール2eq,酢酸パラジウムII0.02eq,2-ジt-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’ビフェニル0.02eq,炭酸セシウム1.5eqの溶液脱気したトルエン3ml/mmol中を、75°Cで16時間加熱した。転換はTLC分析により検査した。溶液を室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物23を30~80で変動する収率で得た。フェノール22のベンジルエーテル23への転換に関する一般的手順.方法A化合物22をDCM/水,2/1,v/v4ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム2N,3eqを加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム0.1eqおよび正しく置換された臭化ベンジル1.1eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析は完全な反応を示した。混合物をDCMで希釈し15ml/mmol、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物23を80~90で変動する収率で得た。方法B化合物22を乾燥DCM15ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン1.8eqおよび正しく置換されたベンジルアルコール1.8eqを加えた。この混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.8eqを加え、そして混合物を室温で16時間攪拌し、その時間の後、TLC分析では完全な反応が示された。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物23を70~90で変動する収率で得た。方法CPS-TBD3.7eq.樹脂を221.1egの溶液と、1mLのアセトニトリル中で50°Cで1.5時間インキュベーションした。その後、アセトニトリル中の正しく置換された臭化ベンジル1.10eq.を加えた。引き続き反応混合物を振とうし、そして75°Cで16時間加熱した。次いで溶媒を濾過により除去し、そして樹脂を3x2.5mLACNで洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、続いてシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより化合物23を60~95で変動する収率で得た。23から化合物2への脱保護に関する一般的手順.化合物23をHCl溶液1,4-ジオキサン4N,100eq中に溶解し、そして混合物を室温で16時間攪拌した。反応を完了するために必要ならば50°Cでの加熱を適用した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色の固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して、化合物2を70~100で変動する収率で得た。化合物25の合成に関する一般的手順.冷却した0°C市販の4-ヒドロキシ-3-アミノ-ピリジン14懸濁液アセトニトリル15ml/mmol中に、正しく置換された4-ベンジルオキシ-安息香酸24,1eq,トリフェニルホスフィン3eqおよびトリクロロアセトニトリル3eqを加えた。反応混合物を室温とし、そして混合物を80°Cで16~64時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をDCMに溶解し、そして2NNaOH3xで洗浄した。合わせた水層をDCMで抽出し、そして有機層を乾燥してNa2SO4、粗生成物25を油として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。化合物26の合成に関する一般的手順.化合物25の溶液DMF5ml/mmol中にヨードメタン4egを加え、そして混合物を16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAc中で攪拌して25の四級塩を白色固体として得た。粗生成物をメタノール10ml/mmolに溶解し、そして溶液を0°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム2.5egを加え、そして混合物を0°Cで2時間攪拌し、その時間の後、混合物を室温とし、そして攪拌を16~64時間続行した。水1ml/mmolを加え、そして混合物を室温5分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を2NNaOH5ml/mmolに懸濁し、そしてDCM3xで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、そして濃縮して粗生成物26を黄色い固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。化合物27への一般的手順.化合物26の冷却した0°C溶液1,2-ジクロロエタン10ml/mmol中に、DIPEA2eqおよびクロロギ酸1-クロロエチル3eqを加えた。混合物を0°Cで10分間攪拌し、その時間の後、温度を還流温度に上げた。4時間後、混合物を室温となるようにし、そして攪拌を16時間続行した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール10ml/mmolに溶解した。溶液を室温で16~48時間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物27が25に基づき20~40の全収率で単離された。化合物27から出発する保護したカルボン酸テイルの23への導入に関する一般的手順.aプロピオン酸t-ブチルエステルの導入.化合物27をメタノール4ml/mmolに懸濁し、そしてDIPEA1.05egを加えた。この混合物に1.2egのアクリル酸t-ブチルを加え、そして混合物を16時間還流した。転換はTLC分析で検査した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をEtOAcに再溶解し、そしてNaHCO3の5溶液で抽出した。有機層を乾燥しMgSO4、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な23aを与えた。b2-メチルプロピオン酸t-ブチルエステルの導入.化合物27の溶液DMF6ml/mmol中に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン3egおよびt-ブチルメタクリレート4eqを加えた。混合物を125°Cで100時間加熱した。溶液を冷却し、そして5NaHCO3を加え15ml/mmol、そしてジエチルエーテル/EtOAc,1/1,v/vで抽出した。有機層を水で洗浄し4x、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な23bを与えた。c3-酪酸t-ブチルエステルの導入.化合物27を1,2-ジクロロエタン6ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に、t-ブチルアセトアセテート1eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了しなかった場合、さらにt-ブチルアセトアセテート1eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4eqを加えた。反応が完了した後、溶液を5NaHCO315ml/mmolで希釈し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物23cを与えた。d4-酪酸t-ブチルエステルの導入.化合物27をアセトニトリル3ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に炭酸カリウム2eq,t-ブチル4-ブロモブタノエート1.1eqおよびヨウ化カリウム1.1eqを加えた。混合物を室温で16時間加熱し、その時間の後、TLC分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAcに溶解し、5NaHCO315ml/mmolで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して23dを得た。e3-シクロブタンカルボン酸の導入.化合物27を1,2-ジクロロエタン20ml/mmolに懸濁した。この懸濁液に、3-オキソシクロブタンカルボン酸1.3eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.6eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了しなかった場合、追加の3-オキソシクロブタンカルボン酸1.3eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.6eqを加えた。反応が完了した後、溶液を5NaHCO315ml/mmolで希釈し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物2eを与えた。23の化合物22への水素化に関する一般的手順.化合物23の溶液エタノー10ml/mmol中に、炭素担持水酸化パラジウム20,0.22egを加えた。水素化は大気圧下の水素で開始した。攪拌を室温で16時間続行した。混合物をHyfloで濾過し、そして残渣をエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物22を得た。化合物28の合成に関する一般的手順.化合物20の懸濁液DCM6ml/mmol中に、DIPEA1eq,ジメチルアミノピリジンDMAP,0.05eqおよびジ-t-ブチルジカーボネート1.1eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、その時間の後、TLC分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な28を70~90で変動する収率で得た。化合物29の合成に関する一般的手順.化合物28を1,4-ジオキサン/水,1/1,v/v10ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム4eq,11.7Nを加え、そして溶液を脱気した。この溶液に2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル0.04eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム00.02eqを加えた。混合物を80°Cで16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、0.1NHClでpH6に酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な29を60~95で変動する収率で得た。ベンジルエーテル誘導体30の合成に関する一般的手順.方法A化合物29をDCM/水,2/1,v/v4ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム2N,3eqを加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム0.1eqおよび正しく置換された臭化ベンジル1.1eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析で完全な反応が示された。混合物をDCM15ml/mmolで希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物30を80~90で変動する収率で得た。方法B化合物29をN,N’-ジメチルアセトアミド4ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン1.25eq,ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.25eqおよび正しく置換されたベンジルアルコール1.2eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、その時間の後、TLC分析で完全な反応が示された。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水3xで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物30を70~90で変動する収率で得た。方法C化合物28をトルエン8mml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム2eq,11.7Nを加え、そして溶液を脱気した。この溶液に正しく置換された臭化ベンジル1.1eq,2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル0.06eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム00.03eqを加えた。混合物を60°Cで1.25時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、そして5NaHCO3溶液10ml/mmolで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物30を30~80で変動する収率で得た。化合物30から27の脱保護に関する一般的手順.化合物30をDCM10ml/mmolに溶解し、そしてトリフルオロ酢酸6eqを加えた。この溶液を16時間還流し、その時間の後、TLC分析で完全な反応が示された。混合物を5aq.NaHCO3で中和した。混合物をDCM3xで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して化合物27を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。§5.特定化合物の合成表1参照表1のすべてのフラニル誘導体は、以下の経路AまたはBのいずれかに従い適切な試薬により調製することができた。以下の化合物は典型例である。表1のすべてのオキサゾール誘導体は、経路C,DまたはEのいずれかに従うことにより、適切な試薬を選択することにより調製できた。以下の化合物は典型例である。3-[2-4-ブロモ-フェニル-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル5,Rb=H。4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル4,104.1g,522mmolの溶液トルエン800ml中に、触媒量のパラ-トルエンスルホン酸一水和物0.5g,2.6mmolおよびピロリジン172.8ml,2090mmolを加えた。この混合物をディーンスターク条件下で18時間、加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエン600mlに再溶解した。この溶液にゆっくりと25分間で2-ブロモ-1-4-ブロモ-フェニル-エタノン3,Rb=H,145.2g,522mmol溶液トルエン/DCM900ml,12,v/v中を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、そして生じた白色スラリーを水1.5Lに注いだ。水層をDCM3x300mlで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥MgSO4し、そして引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,2/3,v/vから100ジエチルエーテル、化合物5を黄色い固体として得たRb=H,166.6g,87。TLC分析,ジエチルエーテル/石油エーテル,1/1,v/v.中でRf0.3。2-[4-ブロモ-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-フロ[3,2-c]ピリジン6,Rb=H。化合物5R=H,166g,456mmolを、濃塩酸500ml,12N,6molに懸濁した。この混合物を30分あたり10°Cづつ80°Cまで上げた。混合物は激しく発泡し始めたので、出発の反応容器に十分な容積となった。45分後、混合物を0°Cに冷却し、そしてNaOHの50wt溶液で中和した発熱。室温で一晩攪拌した後、生じた固体物質を濾過により集め、そして250mlの0.1MNaOHで洗浄した。明るい茶色の物質をEtOAc中でのSoxhlet抽出により精製して、6Rb=H,51g,38をベージュ色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。LC-MS方法A:Rt1.19,[MH]278。3-[2-4-ブロモ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-プロピオン酸t-ブチルエステル7a,Rb=H。化合物6Rb=H,1.46g,5mmolをメタノール30mlに懸濁し、そしてDIPEA0.91ml,1.05egを加えた。この混合物に、アクリル酸t-ブチル0.88ml,1.2eqを加え、そして混合物を16時間還流した。転換はTLC分析により検査したジエチルエーテル/石油エーテル,1/1,v/v。溶媒を蒸発させ、そして残渣をEtOAcに再溶解し、そしてNaHCO3の5溶液で抽出した。有機層を乾燥しMgSO4、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,2/3から1/1,v/v、純粋な7aRb=H,1.75g,86を白色固体として得た。LC-MS方法A:Rt1.38,[MH]407。3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-プロピオン酸t-ブチルエステル8a,Rb=H。化合物7aRb=H,3.85g,9.5mmolを、トルエン80mlに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム2eq,11.7Nを加え、そして溶液を脱気した。この溶液に2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル0.24g,0.57mmol,0.06eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム00.26g,0.28mmol,0.03eqを加えた。混合物を60°Cで1.25時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、そして5NaHCO3溶液10ml/mmolで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,1/1,v/v,Rf0.1、純粋な化合物8aRb=H,1.86g,57を黄色い固体として得た。LC-MS方法A:Rt1.14,[MH]344。3-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-プロピオン酸t-ブチルエステル9a,Ra=2F,Rb=H。化合物8aRb=H,1.24g,3.61mmolを、N,N-ジメチルアセトアミド10mlに溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン1.33g,5.06mmol,1.4eq,ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1ml,5.05mmol,1.4eqおよび2-フルオロベンジルアルコール0.46ml,4.33mmol,1.2eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析ジエチルエーテル,Rf0.3で完全な反応が示された。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水3xで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,1/1,v/vから2/1,v/v、化合物9aRa=2F,Rb=H,1.38g,84を油として得た。LC-MS方法A:Rt1.46,[MH]452。3-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-プロピオン酸33。化合物9aRa=2F,Rb=H,1.38g,3.1mmolをHCl溶液1,4-ジオキサン4N,30ml中に溶解し、そして混合物を35°Cで2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテル30mlを加えて生成物を塩酸塩として沈澱させた。白色固体を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物330.75g,54を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm2.93t,J=7.6Hz,2H,3.07bs,2H,3.28-3.55bs,2H,3.44t,J=7.6Hz,2H,3.60-3.90bs,2H,4.06-4.56bs,2H,5.17s,2H,6.76s,1H,7.10d,J=8.8Hz,2H,7.21-7.31m,2H,7.39-7.48m,1H,7.57t,J=7.5Hz,1H,7.63d,J=8.8Hz,2H,10.7-11.5bs,1H,12.3-13.2bs,1H;LC-MS方法A:Rt1.39,[MH]396。2-4-ブロモ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルエステル10Rb=H。化合物6Rb=H,5g,17mmolの懸濁液DCM100ml中に、DIPEA2.92ml,1eq,DMAP0.1g,0.05eqおよびジ-t-ブチルジカーボネート4.1g,18.8mmol,1.1eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析DCM,Rf,0.40で完全な反応が明らかとなった。混合物を5ag.NaHCO3溶液で洗浄し、そして生じた水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出液:100DCM、化合物10を油として与えたRb=H,5.99g,92。2-4-ヒドロキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルエステル11aRb=H。化合物10Rb=H,11.77g,31mmolを、1,4-ジオキサン/水,1/1,v/v200mlに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム6,98g,124.5mmol,4eqを加え、そして溶液を脱気した。この溶液に2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル0.53g,1.24mmol,0.04eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム00.57g,0.62mmol,0.02eqを加えた。混合物を80°Cで16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、0.1NHClでpH6に酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出液:DCM/MeOH,1/0から99.5/0.5、化合物11Rb=H,9g,90を白色固体として得た。2-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルエステル12,Ra=4Cl,Rb=H。化合物11aRb=H,2.0g,6.34mmolをDCM/水,2/1,v/v30mlに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム2N,10mlを加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム0.2g,0.63mmol,0.1eqおよび臭化4-クロロベンジル1.43g,6.98mmol,1.1egを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析100DCM,Rf0.55で完全な反応が示された。混合物をDCM15ml/mmolで希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDCM/石油エーテル,3/1から1/0,v/v、化合物12Ra=4Cl,Rb=H,2.3g,82を黄色い油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.4s,9H;2.75bs,2H;3.75bs,2H;4.35bs,2H;5.05s,2H;6.4s,1H,6.94d,1H;7.30-755m,7H。2-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン13,Ra=4Cl,Rb=H。化合物12Ra=4Cl,Rb=H,2.3g,5.2mmolをDCM50mlに溶解し、そしてトリフルオロ酢酸4ml,10eqを加えた。この溶液を16時間還流し、この時間の後、TLC分析100DCM,Rf0.05で完全な反応が示された。混合物を5aq.NaHCO3で中和した。混合物をDCM3xで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物13を与えRa=4Cl,Rb=H,1.79g、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。LC-MS方法A:Rt1.49,[MH]340。3-{2-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-2-メチルプロピオン酸t-ブチルエステル9b,Ra=4Cl,Rb=H。25mlのパイレックスボトル中の化合物13a0.25g,0.74mmolの溶液にDMF5ml中、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.33ml,2.21mmolおよびt-ブチルメタクリレート0.24ml,1.47mmolを加えた。混合物を140°Cで16時間加熱した。溶液を冷却し、そして5NaHCO3を加え10ml、そしてジエチルエーテル/EtOAc,1/1,v/vで抽出した。有機層を水で洗浄し4x20ml、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,9/1から4/1,v/v,Rf0.65、純粋な9bRa=4Cl,Rb=H,0.1g,28を無色の油として得た。LC-MS方法A:Rt1.88,[MH]482。3-{2-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-2-メチルプロピオン酸77。化合物9bRa=4Cl,Rb=H,0.12g,0.25mmolをHCl溶液1,4-ジオキサン4N,2.8ml中に溶解し、そして混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテル30mlを加えて、生成物を塩酸塩として沈澱させた。白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物770.09g,74を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm1.29d,J=7.2Hz,3H,3.05-3.17m,3H,3.23dd,J=5.4,13.3Hz,1H,3.51-3.68m,3H,4.24br.s.,2H,5.16s,2H,6.73s,1H,7.08d,J=8.9Hz,2H,7.42-7.53m,4H,7.61d,J=8.9Hz,2H,10.4-13.1bs,2H;13CNMR101MHz,DMSO-d6:δppm16.42q,1C,20.36t,1C,35.17d,1C,48.74t,1C,49.57t,1C,56.96t,1C,68.60t,1C,102.92d,1C,113.06s,1C,115.41d,1C,123.20s,1C,124.87d,1C,128.41d,1C,129.42d,1C,132.46s,1C,136.01s,1C,145.10s,1C,152.99s,1C,157.85s,1C,174.95s,1C.LC-MS方法A:Rt1.56,[MH]426。2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルエステル12Ra=Rb=H。化合物11Rb=H,0.84g,2.66mmolをDCM/水,2/1,v/v30mlに溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム2N,4.2mlを加えた。この混合物に臭化テトラブチル-アンモニウム0.09g,0.27mmol,0.1eqおよび臭化ベンジル0.35ml,2.93mmol,1.1egを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析DCM/MeOH,98/2,v/v,Rf0.8で完全な反応が示された。混合物をDCM100mlで希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDCM/石油エーテル,3/1から1/0,v/v、化合物12Ra=Rb=H,1.03g,95を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.4s,9H;2.75bs,2H;3.75bs,2H;4.35bs,2H;5.05s,2H;6.35s,1H;6.98d,2H;7.30-7.55m,7H。2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン13,Ra=Rb=H。化合物12Ra=Rb=H,1.03g,2.54mmolをDCM20mlに溶解し、そしてトリフルオロ酢酸1.5mlを加えた。この溶液を16時間還流し、この時間の後、TLC分析100DCM,Rf0.05は完全な反応が示された。混合物を5aq.NaHCO340mlで中和し、そしてDCM3x50mlで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して化合物13Ra=Rb=H,0.67g,86を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。LC-MS方法A:Rt1.50,[MH]306。3-{2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-酪酸t-ブチルエステル9c,Ra=Rb=H。化合物13Ra=Rb=H,0.16g,0.52mmolを1,2-ジクロロエタン3.2mlに懸濁した。この懸濁液にt-ブチルアセトアセテート0.09ml,0.52mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.16g,0.73mmolを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、その時間の後、追加のt-ブチルアセトアセテート1eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4eqを、一滴の酢酸と一緒に加えた。さらに60時間攪拌した後、再度、t-ブチルアセトアセテート1eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4eqを加え、そして攪拌を36時間続行した。溶液を5NaHCO310mlで希釈し、そして混合物をDCM3x100mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,9/1から4/1,v/v、純粋な化合物9cRa=Rb=H,0.06g,25を白色固体として与えた。LC-MS方法A:Rt1.68,[MH]448。3-{2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-酪酸76。化合物9cRa=Rb=H,0.08g,0.18mmolをHCl溶液1,4-ジオキサン4ml,2N中に溶解し、そして混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシクロヘキサンと同時蒸発させた。ジイソプロピルエーテル30mlを加えて生成物を塩酸塩として沈澱させ、この白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物76を与えた0.06g,80。1HNMR400MHz,DMSO-d6,δppm:1.38d,J=6.6Hz,3H,2.58-2.75m,1H,2.90-3.18m,3H,3.39-3.54m,1H,3.61-3.78m,1H,3.80-3.93m,1H,4.13-4.32m,2H,5.14s,2H,6.76s,1H,7.07d,J=8.8Hz,2H,7.30-7.36m,1H,7.40s,2H,7.45s,2H,7.62d,J=8.8Hz,2H,10.15-10.80m,1H,12.54-13.10m,1H;.LC-MS方法A:Rt1.46,[MH]392。4-[2-4-ブロモ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-酪酸t-ブチルエステル7d。化合物6Rb=H,4.55g,16.3mmolをアセトニトリル55mlに懸濁した。この懸濁液に、炭酸カリウム4.52g,32.7mmol,t-ブチル4-ブロモブタノエート4.38g,19.6mmol,1.2eqおよびヨウ化カリウム3.2g,19.6mmol,1.2eqを加えた。混合物を16時間、加熱還流し、この時間の後、TLC分析ジエチルエーテル/石油エーテル,1/1,v/v,Rf0.1で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAcに溶解し、そして5NaHCO32x60mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,1/1,v/v、7dRb=H,4.94g,71を黄色い固体として得た。LC-MS方法A:Rt1.37,[MH]420。4-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-酪酸t-ブチルエステル8d。化合物7dRb=H,4.91g,11.68mmolを、トルエン100mlに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム2ml,11.7Nを加え、そして溶液を脱気した。この溶液に2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル0.27g,0.64mmol,0.06eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム00.29g,0.32mmol,0.03eqを加えた。混合物を60°Cで1.25時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、そして5NaHCO3溶液100mlで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,1/1から1/0,v/v,Rf0.1、純粋な化合物8dRb=H,4.0gを黄色い固体として得た。LC-MS方法A:Rt1.21,[MH]358。4-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-酪酸t-ブチルエステル9d。化合物8dRb=H,0.43g,1.2mmolをDCM/水,2/1,v/v5mlに溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム1.8ml,2N,3eqを加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム0.1eqおよび臭化2F-ベンジル1.32mmol,250mgを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析ジエチルエーテル,Rf0.5で反応が完了したことが示された。混合物をDCM15mlで希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,1/1から1/0,v/v、化合物9dRa=2F,Rb=Hを80の収率で得た。LC-MS方法A:Rt1.49,[MH]466。4-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル}-酪酸35。化合物9dRa=2F,Rb=H,0.3g,0.64mmolをHCl溶液1,4-ジオキサン4N,2.8ml中に溶解し、そしてこの混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテル30mlを加えて、生成物を塩酸塩として沈澱させた。この白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物350.32g,95を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:1.69-1.83m,2H,2.18t,J=7.2Hz,2H,2.81-2.91m,2H,3.02-3.13m,2H,3.23-3.36bs,1H,3.50-3.68bs,1H,3.89-4.05m,1H,4.15-4.29m,1H,4.98s,2H,6.58s,1H,6.91d,J=8.7Hz,2H,7.02-7.12m,2H,7.21-7.29m,1H,7.38dt,J=7.7,1.5Hz,1H,7.44d,J=8.7Hz,2H,9.80br.s.,1H,11.37-13.06bs,1H;LC-MS方法A:Rt1.37,[MH]410。4-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]-ピリジン-5-イル}-酪酸73。化合物73は、2-ブロモ-1-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-エタノンから出発して、35について記載した様式に準じて調製した。化合物73:1HNMR400MHz,DMSO-d6,δppm:1.92-2.04m,2H,2.38t,J=7.1Hz,2H,3.02-3.13m,2H,3.17-3.28m,2H,3.44-3.92bs,2H,3.98-4.54bs,2H,5.21s,2H,6.70d,J=2.8Hz,1H,7.00dd,J=8.9,1.9Hz,1H,7.12dd,J=13.4,1.9Hz,1H7.23-7.32m,2H7.41-7.50m,1H7.56-7.63m,1H7.69t,J=9.0Hz,1H,10.06-10.93bs,1H,12.07-12.85bs,1H;LC-MS方法A:Rt1.35,[MH]428。2-4-ブロモ-フェニル-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン17,Rb=H。冷却した0°C市販の4-ヒドロキシ-3-アミノ-ピリジン144g,36mmol懸濁液DCM200ml中に、トリエチルアミン6.3ml,1.25eqおよび塩化4-ブロモ-ベンゾイル溶液15,Rb=H,8g,36mmol,1eq,0.3M、DCM中を加えた。反応混合物を室温とし、そして混合物を16時間攪拌した。混合物を濾過し、DCMおよびエーテルで洗浄して粗生成物16Rb=Hを固体物質として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ヘキサクロロエタン10.2g,43mmol,2.5eqをDCM150mlに溶解し、そしてトリフェニルホスフィン13.56g,51,69mmol,3eqおよびトリエチルアミン19.2ml,137.8mmol,8eqを加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、粗化合物16Rb=Hをゆっくりと5回の等しい部分に分けて加えた。混合物を室温で64時間攪拌し、この時間の後、TLC分析DCM/MeOH,97/3,v/v,Rf0.3で完全な反応が明らかとなった。この溶液を濃縮し、そして残渣をDCMに懸濁した。混合物を濾過し、そして残渣をDCMおよびジエチルエーテルで洗浄し、粗生成物17Rb=Hを与え、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。2-4-ブロモ-フェニル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン19,Rb=H。化合物17Rb=H,11.4mmolの溶液DMF95ml中に、ヨードメタン2.84ml,45.58mmol,4egを加え、そして混合物を16時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAc中で攪拌して粗生成物18Rb=H,3.3g,69を白色固体として得た。化合物18Rb=H,2.3g,5.5mmolをメタノール55mlに溶解し、そして溶液を0°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム0.42g,11mmol,2egを加え、そして混合物を0°Cで2時間攪拌し、この時間の後、反応を室温とし、そして攪拌を16時間続行した。水4mlを加え、そして混合物を5分間攪拌した。混合物をアセトニトリルと同時蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDMA0.5、化合物19Rb=Hを61の収率で得た。2-4-ブロモ-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン20,Rb=H。冷却した0°C化合物19Rb=H,0.95g,3.2mmolの溶液1,2-ジクロロエタン32ml中に、DIPEA1.1ml,6.4mmol,2eqを加えた。0°Cで1-クロロエチルクロロホルメート1,05ml,9.72mmol,3eqを加え、そして混合物を0°Cで10分間攪拌し、この時間の後、温度を還流温度に上げた。2時間後、混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール35mlに溶解した。溶液を室温で48時間攪拌した。沈澱を濾過し、固体の生成物をジエチルエーテルで洗浄して化合物20Rb=H,0.9g,88を得た。LC-MS方法A:Rt1.1,[MH]280。3-[2-4-ブロモ-フェニル-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-プロピオン酸t-ブチルエステル21,Rb=H。化合物20Rb=H,8g,22.8mmolをメタノール200mlに懸濁し、そしてDIPEA8.15ml,46.8mmol,2.05egを加えた。この混合物に、アクリル酸t-ブチル3.97ml,27.4mmol,1.2eqを加え、そして混合物を120時間還流した。転換はTLC分析により検査し、そして16および64時間後、追加のアクリル酸t-ブチル3.97ml,27.4mmol,1.2eqを加えて反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をEtOAcに再溶解し、そしてNaHCO3の5溶液で抽出した。有機層を乾燥しMgSO4、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出液:ジエチルエーテル/石油エーテル,1/1,v/v、21aRb=H,8.8g,93を与えた。LC-MS方法A:Rt1.38,[MH]408。3-{2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-プロピオン酸t-ブチルエステル23a,Ra=Rb=H。化合物21aRb=H,0.9g,2.21mmolを、脱気したトルエン7mlに溶解し、そしてこの溶液に炭酸セシウム1.08g,3.3mmol,ベンジルアルコール0.46ml,4.42mmol,2eq,2-ジ-t-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル25.5mg,0.05mmol,0.02eqおよび酢酸パラジウムII9.92mg,0.04mmol,0.02eqを加えた。混合物を70°Cで16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,3/1,v/v、純粋な23aRa=Rb=H,0.71g,74を白色固体として得た。LC-MS方法A:Rt1.46,[MH]435。3-{2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-プロピオン酸47。化合物23aRa=Rb=H,0.71g,1.63mmolをHCl溶液1,4-ジオキサン4N,12ml,30eq中に溶解し、そして混合物を50°Cで16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物470.67g,93を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm,2.92t,J=7.1Hz,2H,3.06-3.31bs,2H,3.57t,J=7.1Hz,2H,3.50-3.61bs,1H,3.79-4.04bs,1H,4.21-4.42bs,1H,4.42-4.60bs,1H,5.20s,2H,7.16d,J=8.6Hz,2H,7.35t,J=7.5Hz,1H,7.41t,J=7.5Hz,2H,7.49d,J=7.5Hz,2H,7.93d,J=8.6Hz,2H,10.31-10.84bs,1H.LC-MS方法A:Rt1.32,[MH]379。4-[2-4-ブロモ-フェニル-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-酪酸t-ブチルエステル21d,Rb=H。化合物20Rb=H,2.5g,7.92mmolをDMF40mlに懸濁した。この懸濁液に炭酸カリウム3.8g,27.7mmol,3.5eqおよびt-ブチル4-ブロモブタノエートを5.3g,23.7mmol,3eq加えた。混合物を80°Cで16時間加熱し、この時間の後、TLC分析で完全な反応が明らかになった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出液:ジエチルエーテル/石油エーテル,1/1,v/vから100ジエチルエーテル、21dRb=H,3.15g,94を白色固体として得た。4-{2-[4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸t-ブチルエステル23d,Ra=2,3-ジF,Rb=H。化合物21dRb=H,0.6g,1.42mmolを脱気したトルエン5mlに溶解し、そしてこの溶液に炭酸セシウム0.7g,2.14mmol,2,3-ジフルオロ-ベンジルアルコール0.32ml,2.85mmol,2eq,2-ジ-t-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル16.43mg,0.03mmol,0.02eqおよび酢酸パラジウムII6.39mg,0.03mmol,0.02eqを加えた。混合物を70°Cで16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,2/1,v/vから100ジエチルエーテル、純粋な23dRa=2,3-ジF,Rb=H,0.48g,70を油として得た。4-{2-[4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸57。化合物23dRa=2,3-ジF,Rb=H,0.46g,0.95mmolをHCl溶液1,4-ジオキサン4N,14m,60eq、中に溶解し、そして混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色の固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物570.45g,99を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm2.08m.,2H,2.41t,J=7.0Hz,2H,3.00-3.29m,2H,3.31-3.40m,2H,3.48-3.70bs,1H,3.70-3.96bs,1H,4.18-4.38m,1H,4.38-4.61m,1H,5.26s,2H,7.16d,J=8.8Hz,2H,7.19-7.25m,1H,7.28-7.39m,2H,7.94d,J=8.8Hz,2H,10.37-10.88bs,1H;LC-MS方法A:Rt1.16,[MH]429。4-{2-[4-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸53。化合物53は、23dから出発して57の合成について記載した様式に準じて調製した。Ra=Rb=H.1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm2.01-2.17m,2H,2.42t,J=6.9Hz2H,3.00-3.30m,2H,3.32-3.41m,2H,3.50-3.69m,1H,3.78-3.96m,1H,4.18-4.37m,1H,4.43-4.59m,1H,5.18s,2H,7.14d,J=8.8Hz,2H,7.34t,J=7.9Hz,1H,7.40t,J=7.9Hz,2H,7.47d,J=7.9Hz,2H,7.93d,J=8.8Hz,2H,10.45-10.89bs,1H;LC-MS方法A:Rt1.17,[MH]393。4-{2-[4-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸85。化合物85は、2-フルオロ-4-ブロモ-ベンゾイルクロライドから出発して経路Cに従い調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6,δppm:1.98-2.11m,2H,2.40t,J=7.1Hz,2H,3.10-3.24m,2H,3.30-3.42m,2H,3.51-3.66bs,1H,3.79-3.97bs,1H,4.25-4.39m,1H,4.49-4.65m,1H,5.32s,2H,6.98-7.13m,2H,7.66-7.78m,4H,7.93t,J=8.6Hz,1H,9.91-10.46bs,1H;LC-MS方法A:Rt1.77,[MH]479。4-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-2-メチルフェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸89。化合物89は、2-メチル4-ブロモ-ベンゾイルクロライドから出発して経路Cに従い調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6,δppm:2.00-2.12m,2H,2.41t,J=7.1Hz,2H,2.64s,3H,3.05-3.26m,2H,3.32-3.42m,2H,3.50-3.70bs,1H,3.79-3.95bs,1H,4.22-4.39m,1H,4.48-4.65m,1H,5.21s,2H,6.97-7.04m,2H,7.17-7.27m,2H,7.37-7.46m,1H,7.56dt,J=7.4,1.4Hz,1H,7.89d,J=8.5Hz,1H,9.97-10.46bs,1H;LC-MS方法A:Rt1.61,[MH]425。4-{2-[4-3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸227。化合物227は2-フルオロ-4-ブロモ-ベンゾイルクロライドから出発して経路Cに従い調製した。1HNMR600MHz,DMSO-d6,δppm:1.74q,J=7.1Hz,2H,2.26t,J=7.1Hz,2H,2.55t,J=7.1Hz,2H,2.73-2.78m,2H,2.81t,J=5.3Hz,2H,3.43br.s,2H,5.21s,2H,7.00dd,J=8.8,2.5Hz,1H,7.11dd,J=13.0,2.5Hz,1H,7.47dd,J=8.4,2.0Hz,1H,7.69d,J=8.3Hz,1H,7.76d,J=1.9Hz,1H,7.89t,J=8.3Hz,1H,11.30-12.80bs,1H;LC-MS方法A:Rt1.42,[MH]479。4-{2-[4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸283。化合物283は、3-クロロ-4-ブロモ-ベンゾイルクロライドから出発して経路Cに従い調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm1.69-1.801.74m,,2H,2.27t,J=7.2Hz,2H,2.55t,J=7.0Hz,2H,2.73-2.79m,,2H,2.81t,J=4.6Hz,2H,3.43s,2H,5.32s,2H,7.25-7.33m,2H,7.42-7.50m,2H,7.58-7.65m,1H,7.88dd,J=8.7,2.1Hz,1H,7.93d,J=2.1Hz,1H,11.0-13.0bs,1H;LC-MS方法B:Rt1.99,[MH]445。4-{2-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸211。化合物211は3-フルオロ-4-ブロモ-ベンゾイルクロライドから出発して経路Cに従い調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:1.95-2.06m,2H,2.38t,J=7.2Hz,2H,3.09-3.20m,2H,3.23-3.32m.,2H,3.44-3.53m,1H,3.76-3.86m,1H,4.20-4.32m,1H,4.43-4.52m,1H,5.28s,2H,7.43t,J=8.6Hz,1H,7.51m,4H,7.76m,2H,10.65-11.02bs,1H,12.03-12.77bs,1H;LC-MS方法B:Rt2.03,[MH]445。2-4-ベンジルオキシ-フェニル-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン25,Ra=Rb=H。冷却した0°C市販の4-ヒドロキシ-3-アミノ-ピリジン14,19.3g,175mmolの懸濁液アセトニトリル1500ml中に、4-ベンジルオキシ-安息香酸24,Ra=Rb=H,40g,175mmol,トリフェニルホスフィン142.5g,543mmol,3.1eqおよびトリクロロアセトニトリル54.5ml,543mmol,3.1eqを加えた。反応混合物を室温とし、そして混合物を80°Cで16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をDCMに溶解し、そして2NNaOH3xで洗浄した。合わせた水層をDCMで抽出し、そして有機層を乾燥Na2SO4して、粗生成物25Ra=Rb=Hを油として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。2-4-ベンジルオキシ-フェニル-5-メチル4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン26,Ra=Rb=H。粗生成物25Ra=Rb=H,117mmolの溶液DMF540ml中に、ヨードメタン29.35ml,471mmol,4egを加え、そして混合物を16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAc中で攪拌して、白色固体の25の四級塩を与え、これをメタノール950mlに溶解し、そして溶液を0°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム10.2g,268mmol,2.5egを加え、そして混合物を0°Cで2時間攪拌し、この時間の後、室温とし、そして攪拌を64時間続行した。水を加え117ml、そして混合物を5分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を2NNaOH5ml/mmolに懸濁し、そしてDCM3xで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、そして濃縮して粗生成物26Ra=Rb=Hを黄色い固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。2-4-ベンジルオキシ-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン27,Ra=Rb=H。冷却した0°C化合物26Ra=Rb=H,35.2g,109.8mmolの溶液1,2-ジクロロエタン880ml中に、DIPEA37.61ml,219.7mmol,2eqおよびクロロギ酸1-クロロエチル35,56ml,329.6mmol,3eqを加えた。混合物を0°Cで10分間攪拌し、この時間の後、温度を還流温度に上げた。4時間後、混合物を室温とし、そして攪拌を16時間続行した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール880mlに溶解した。溶液を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析で反応が完了したことが明らかとなった。溶媒を除去して、粗生成物27Ra=Rb=Hを、25Ra=Rb=Hに基づき20の全収率で単離した。3-[2-4-ベンジルオキシ-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン]-2-メチルプロピオン酸t-ブチルエステル28b。化合物27Ra=Rb=H,13.45g,43.9mmolの溶液DMF270ml中に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン3egおよびt-ブチルメタクリレート28.54ml,175.6mmol,4eqを加えた。この混合物を125°Cで100時間加熱した。溶液を冷却し、そして5NaHCO3を加え15ml/mmol、そしてジエチルエーテル/EtOAc,1/1,v/vで抽出した。有機層を水4xで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣を,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出液:ジエチルエーテル/石油エーテル,1/2から3/1,v/v、23bRa=Rb=H,14.58g,74を油として得た。3-[2-4-ベンジルオキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロピオン酸146。化合物23bRa=Rb=H,0.45g,1mmolを、HCl溶液1,4-ジオキサン4N,14ml,60eq中に溶解し、そして混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物1460.43g,99を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6,δppm:1.28d,J=7.3Hz,3H,3.07-3.20m,3H,3.26dd,J=13.2,4.9Hz,1H,3.60dd,J=13.2,7.9Hz,1H,3.66bs,2H,4.34br.s.,2H,5.18s,2H,7.11-7.17m,2H,7.31-7.37m,1H,7.37-7.43m,2H,7.44-7.49m,2H,7.85-7.93m,2H,10.17-12.85bs,1H;LC-MS方法A:Rt1.48,[MH]393。3-{2-[4-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-2-メチル-プロピオン酸156。化合物156を経路Cに従い調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm:1.29d,J=7.2Hz,3H,3.09-3.21bs,3H,3.27dd,J=13.1,5.3Hz,1H,3.57-3.72dd,J=13.1,7.3Hz,1H,3.65-3.72bs,2H,4.34br.s.,2H,5.33s,2H,7.21d,J=8.8Hz,2H,7.68-7.74m,2H,7.75-7.81m,2H,7.93d,J=8.8Hz,2H,10.50-12.32bs,1H;13CNMR101MHz,DMSO-d6,δppm:16.35q,1C,19.25t,1C,35.14d,1C,49.04br.t.,1C,49.76br.t.,1C,57.23t,1C,68.66t,1C,115.60d,2C,119.65s,1C,124.21s,1JCF=272.5Hz,1C,125.34d,3JCF=3.6Hz,2C,127.63d,2C,128.05d,2C,128.51s,2JCF=31.7Hz,1C,128.63s,1C,141.51s,1C,142.86s,1C,160.11s,1C,160.76s,1C,174.95s,1C;LC-MS方法A:Rt1.82,[MH]461。3-{2-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-2-メチル-プロピオン酸157。化合物157を経路Cに従い調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6,δppm:1.19d,J=7.4Hz,3H,3.00-3.12m,3H,3.18dd,J=13.2,5.3Hz,1H,3.52dd,J=13.2,7.1Hz,1H,3.56-3.66bs,2H,4.24br.s.,2H,5.11s,2H,7.08d,J=9.0Hz,2H,7.35-7.43m,4H,7.81d,J=9.0Hz,2H,10.57-11.92bs,1H;13CNMR101MHz,DMSO-d6,δppm:16.44q,1C,19.19t,1C,35.09d,1C,49.1br.t.,1C,49.6br.t.,1C,57.17t,1C,68.72t,1C,115.59d,2C,119.50s,1C,127.60d,2C,128.45d,2C,128.52s,1C,129.51d,2C,132.58s,1C,135.69s,1C,142.79s,1C,160.22s,1C,160.80s,1C,174.92s,1C;LC-MS方法A:Rt1.72,[MH]427。3-{2-[4-4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸175.化合物175を経路Cに従い調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6,δppm:1.27d,J=6.6Hz,3H,2.5-2.6m,1H,2.8-3.1m,3H,3.1-3.5bs,2H,3.6-3.7bs,1H,3.9-4.1bs,2H,5.28s,2H,7.0-7.2m,2H,7.2-7.3m,1H,7.4-7.5m,2H,7.9-8.0m,2H,12.16br.s.,1H;LC-MS方法A:Rt1.3,[MH]429。3-{2-[4-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-2-メチルプロピオン酸271。化合物271を経路Cに従い調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6,δppm:1.29d,J=7.2Hz,3H,3.06-3.36m,4H,3.51-3.68m,2H,3.70-3.90bs,1H,4.18-458bs,2H,5.33s,2H,7.03dd,J=8.7,2.2Hz,1H,7.10dd,J=12.9,2.2Hz,1H,7.65-7.71m,2H,7.73-7.77m,2H,7.92t,J=8.7Hz,1H,11.01br.s.,1H;LC-MS方法A:Rt1.56,[MH]479。2-4-ブロモ-フェニル-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルエステル28,Rb=H。化合物20Rb=H,14.3g,48.2mmolの懸濁液DCM300ml中に、DIPEA1eqおよびジ-t-ブチルジカーボネート11.59g,53mmol,1.1eqを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮して純粋な粗生成物28Rb=Hを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。2-4-ヒドロキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルエステル29,Rb=H。化合物28Rb=H,9g,20.4mmolを1,4-ジオキサン90mlに溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム4.58g,81mmol,90mlの水中を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル346mg,0.82mmol,0.04eqおよびトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム0373.5mg,0.41mmol,0.02eqを加えた。混合物を80°Cで16時間攪拌し、この時間の後、LC-MS分析で反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、0.1NHClでpH6に酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDCM/MeOH,97/3,v/v、純粋な化合物29Rb=H,6g,83を得た。2-[4-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルエステル30,Ra=4CF3,Rb=H。化合物29Rb=H,6g,17mmolをDCM/水,2/1,v/v78ml/mmolに溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム27ml,2N,3eqを加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム549mg,0.1eqおよび臭化4-トリフルオロメチル-ベンジル4.48g,18.75mmol,1.1eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、LC-MS分析で完全な反応が示された。混合物をDCM200mlで希釈し、層を分離し、そして水層をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出液:EtOAc/石油エーテル,1/3、純粋な化合物30Rb=H,9.0g,96を無色の泡沫として得た。2-[4-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン30,Ra=4CF3,Rb=H。化合物309.6g,18.5mmolをDCM150mlに溶解し、そしてトリフルオロ酢酸8.5ml,111mmol,6eqを加えた。溶液を16時間還流し、この時間の後、TLC分析で完全な反応が示された。混合物を5aq.NaHCO3で中和した。混合物をDCM3xで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して化合物27Ra=4CF3,Rb=Hを与え、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。3-{2-[4-4-トリフルオロメトキシベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-シクロブタンカルボン酸306。化合物27Ra=4CF3,Rb=H0.71g,1.8mmolを1,2-ジクロロエタン40mlに懸濁した。この懸濁液に、3-オキソシクロブタンカルボン酸0.27g,2.34mmol,1.3eqおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.61g,2.88mmol,1.6eqを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、この時間の後、TLC分析で完全な反応が明らかとなった。この溶液を5NaHCO315ml/mmolで希釈し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2:1の比率のシスおよびトランス立体異性体の混合物を与えた。2回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製DCM/MeOH,9/1,v/vで、2種の立体異性体が濃縮された画分が単離された。化合物307-シスRf,0.2,0.46g,51,シス/トランス=95/5および306-トランスRf0.25,0.21g,25,シス/トランス=5/95.307-シス:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm1.92-2.05m,2H;2.26-2.37m,2H;2.68t,J=4.5Hz,2H;2.70-2.79m,3H;2.89-3.00m,1H;3.30-3.41bs,2H;5.21s,2H7.14d,J=8.8Hz,2H;7.41d,J=8.5Hz,2H;7.61d,J=8.5Hz,2H;7.87d,J=8.8Hz,2H;12.15br.s.,1H;306-トランス:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:2.10-2.21m,2H;2.22-2.34m,2H;2.67t,J=4.8Hz,2H;2.71-278m.,2H;2.84-2.95m,J=9.6Hz,1H;3.17quin,J=7.4Hz,1H;3.31-3.40bs,2H;5.21s,2H;7.14d,J=8.8Hz,2H;7.41d,J=8.5Hz,2H;7.61d,J=8.5Hz,2H;7.87d,J=8.8Hz,2H;12.20br.s.,1H.LC-MSRt1.41,[MH]=489。3-{2-[4-3,4-ジフルオロベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-シクロブタンカルボン酸277。化合物278-シスおよび277-トランスは306について記載したように調製した。278-シス:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm1.93-2.04m,2H2.26-2.36m,2H2.68t,J=4.8Hz,2H2.70-2.80m,3H2.88-3.00m,1H3.33-3.40bs,2H5.16s,2H7.14d,J=8.8Hz,2H7.29-7.38m,1H7.47dt,J=10.7,8.4Hz,1H7.56ddd,J=11.5,8.0,2.0Hz,1H7.87d,J=8.8Hz,2H12.15br.s.,1H;LC-MS方法A:Rt1.33,[MH]=441;277-トランス:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm2.09-2.20m,2H2.23-2.31m,2H2.67t,J=4.5Hz,2H2.70-2.77m,2H2.84-2.93m,1H3.12-3.22m,1H3.32-3.39bs,2H5.16s,2H7.14d,J=8.8Hz,2H7.30-7.37m,1H7.47dt,J=10.8,8.4Hz,1H7.56ddd,J=11.4,8.0,1.9Hz,1H7.87d,J=8.8Hz,2H12.20br.s.,1H;;LC-MS方法A:Rt1.31,[MH]=441。3-ブロモ-N-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリドン502。冷却した0°CN-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリドン501,27.3g117mmol溶液DCM3ml/mmol中に、DIPEA25.5ml,146.2mmol,1.25egおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート25.4ml,141mmol,1.2egを加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌した。次いでN-ブロモスクシンイミド21.2g,119.3mml,1.02egを加え、そして攪拌を室温で16時間続行した。反応混合物を5NaHCO3で洗浄し、そして有機層を乾燥しMgSO4、そして引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製しジエチルエーテル/石油エーテル,1/1から1/0,v/v,Rf0.1、502を黄色い油として90の収率で得た。2-4-メトキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸ベンジルエステル504。化合物5022.0g,6.5mmolをエタノール20mlに溶解した。この溶液に、4-メトキシチオベンズアミド503,1.09g,6.5mmol,1eqを加え、そして黄色い混合物を17時間還流し、この時間の後、TLC分析で502の完全な転換が示された。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAcに溶解し、5Na2SO4で洗浄し、そして有機層を乾燥しMgSO4、そして引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル,Rf0.3、化合物504を無色の油として49の収率で得た。Rb置換基を有する化合物は、正しく置換されたRb-4-メトキシチオベンズアミド503を選択することにより調製することができる。4-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル-フェノール505。化合物50418.0g,47.3mmolをエタノール300mlに溶解した。この冷却した-78°C溶液に、三臭化ホウ素5eg,236mmolを滴下した。1時間後、冷却を外し、そして混合物を室温で16時間攪拌した。反応をMeOHでクエンチし、混合物を真空下で濃縮して化合物505を油として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。化合物508の合成の一般的手順.化合物508は、化合物7および21の合成について記載した様式に準じて化合物505から出発して調製するスキーム1~4参照。典型例として、我々は化合物508Ra=F,Rb=H,Rc=C2の合成を記載する。3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロピオン酸t-ブチルエステル506,Rb=H,Rc=C2。505Rb=H,5.8g,25.1mmolの懸濁液MeOH100mlおよびDIPEA5.1ml,30.1mmol,1.2eq中に、アクリル酸t-ブチル4.4ml,30.1mmol,1.2eqを加え、そして混合物を16時間還流し、この時間の後、TLC分析ジエチルエーテル,Rf0.2では505の完全な転換が示された。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAcに溶解し、5NaHCO3で洗浄し、そして有機層を乾燥しNa2SO4、引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル、化合物506Rb=H,Rc=C2を白色固体物質として79の収率で得た。3-[2-4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロピオン酸t-ブチルエステル507,Ra=2F,Rb=H,Rc=C2。506Rb=H,Rc=C2,0.5g,1.4mmolの懸濁液DMA4ml中に、トリフェニルホスフィン0.45g,1.7mmol,1.25eg,ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.33ml,1.7mmol,1.25eqおよび2-フルオロベンジルアルコール0.17ml,1.56mmol,1.15egを加え、そして混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物はジエチルエーテル150mlであり、そして3x50mlの水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジエチルエーテル/石油エーテル,2/1,v/v、化合物507Ra=2F,Rb=H,Rc=C2を白色固体物質として67の収率で得た。3-[2-4-2-フルオロ-ベンジルオキシ-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロピオン酸38,Ra=2F,Rb=H,Rc=C2。化合物507Ra=2F,Rb=H,Rc=C2,0.43g,0.9mmolを、4NHClジオキサン10ml中に溶解した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、38を白色固体として得たRa=2F,Rb=H,Rc=C2,0.42g,97。化合物38:1HNMR400MHz,DMSO-d6,δppm2.88-3.03m,2H,3.06-3.14m,1H,3.20m,1H,3.48広いシグナル,3H,3.73-3.87m,1H,4.44bd,J=15.9,6.0Hz,1H,4.72b,J=15.9Hz,1H,5.22s,2H,7.16d,J=8.6Hz,2H,7.23-7.32m,2H,7.41-7.49m,1H,7.59dt,J=7.6,1.5Hz,1H,7.87d,J=8.6Hz,2H,11.63br.s.,1H;LC-MS方法A:Rt1.3,[MH]473。4-ブロモ-N-4-クロロ-ピリジン-3-イル-ベンズアミド510。4-アミノ-3-クロロピリジン509,5.9g,46,2mmol,4-ブロモベンゾイルクロライド15,11.15g,50.8mmolおよび炭酸カリウム22.4g,161.7mmolの混合物アセトニトリル150ml中を、24時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCMに再溶解し、そして溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濃縮し、そして生じた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDCM/MeOH,99/1,v/v,Rf0.2、純粋な51010.4g,72を油として得た。置換化合物15を使用する場合、化合物510のRbが導入される。2-4-ブロモ-フェニル-チアゾロ-[4,5c]-ピリジン511。化合物51010.4g,33.4mmolをトルエン400mlに懸濁し、そしてLawessonの試薬9.4g,23.4mmol,0.7eqを加え、そして混合物を24時間還流し、この時間の後、TLC分析DCM/MeOH,97/3,v/v,Rf0.7で反応が完了したことが明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そしてこの油にNaHCO35溶液,200mlを加え、そして懸濁液をDCM3x200mlで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、そしてこの油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDCM/MeOH,99/1から97/3,v/v、純粋な5118.7g,89を油として得た。2-4-ベンジルオキシ-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ-[4,5c]-ピリジン518。化合物518は、511から出発して、スキーム4および7で化合物27の合成について記載した様式に準じて得た。化合物27に記載したものと同じ様式で、適切なテイルRcを518に連結することができた。4-{2-[4-3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ-[4,5c]-ピリジン-5-イル}-酪酸446,Ra=3,5-F,Rb=H,Rc=C3。化合物519Ra=3,5-F,Rb=H,Rc=C3,0.79g,1.58mmolを4NHClジオキサン25ml中に溶解し、50°Cで18時間および室温で70時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして生じた油をジエチルエーテル中で攪拌して446を白色固体として得た0.72g,94.1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm:2.03-2.15m,2H,2.40t,J=7.3Hz,2H,3.12-3.22m,1H,3.32広いシグナル,3H,3.40-3.51m,1H,3.75-3.90m,1H,4.36dd,J=15.2,6.8Hz,1H,4.59d,J=15.2Hz,1H,5.21s,2H,7.05tt,J=9.0,2.3Hz,1H,7.09-7.18m,4H,7.84d,J=8.9Hz,2H,11.17br.s.,1H;Rt1.33,[MH]502。2-{2-[4-3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酢酸463。2-[4-3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン27,Ra=3,5-ジF,Rb=Hは、上記のように経路Cに従い合成した。化合物27Ra=3,5ジF,Rb=H,0.4g,1.17mmolをアセトニトリル20mlに溶解した。この溶液にDIPEA0.51ml,2.9mmol,2,5eqおよびt-ブチルブロモアセテート0.19ml,1.29mmol,1.1eqを加えた。混合物を6時間還流し、この時間の後、LCMS分析で反応が完了したことが示された。混合物を真空下で濃縮し、水を加え、そして懸濁液をDCM3x200mlで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、そしてこの油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したジエチルエーテル/石油エーテル,3/1,v/v。生じた油を4NHClジオキサン20ml中に懸濁した。混合物を45°Cで5時間、そして室温で16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、白色固体を与えた。この固体物質をジエチルエーテルで3回洗浄して4630.39g,91を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm:3.10-3.20m.,2H,3.70-3.80m.,2H,4.31s,2H,4.44s,2H,5.22s,2H,7.02-7.10m,1H,7.13-7.20m,4H,7.92d,J=8.8Hz,2H,9.53-12.44br.s.,1H;Rt1.51;[MH]401。2-{2-[4-3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-プロピオン酸464。化合物27Ra=3,5ジF,Rb=H,0.4g,1.17mmolをアセトニトリル20mlに溶解した。この溶液にDIPEA0.51ml,2.9mmol,2,5eqおよびt-ブチル2-ブロモ-プロピオン酸エステル0.27gl,1.29mmol,1.1eqを加えた。混合物を24時間還流し、この時間の後、LCMS分析で反応が完了したことが示された。混合物を真空下で濃縮し、水を加え、そして懸濁液をDCM3x200mlで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、そしてこの油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したジエチルエーテル/石油エーテル,3/2,v/v,Rf0.3。生じた油を4NHClジオキサン20ml中に懸濁した。混合物を45°Cで5時間、そして室温で16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して白色固体を得た。固体物質をジエチルエーテルで3回洗浄して4640.41g,89を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm,1.66d,J=7.1Hz,3H,3.17br.s.,2H,3.74br.s.,2H,4.33-4.52m,4H,5.22s,2H,7.02-7.11m,1H,7.13-7.25m,4H,7.92d,J=8.8Hz,2H;Rt1.53,[MH]415。3-{2-[4-3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[4,5-c]-ピリジン-5-イル}-シクロペンタンカルボン酸465,1/1シス-トランス混合物。化合物27Ra=3,5ジF,Rb=H,0.1g,0.29mmolを、1,2-ジクロロエタン5mlに溶解した。この溶液に3-オキソ-シクロペンタン-カルボン酸0.05g,0.41mmol,1.4eq,トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.11g,0.53mmol,1,8eqおよびAcOH0.03ml,0.58mmol,2eqを加えた。この混合物を16時間攪拌し、この時間の後、LCMS分析で反応が完了したことが示された。この混合物に、NH4Clの飽和溶液を加え、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、そしてこの油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDCM/MeOH,9/1,v/v、化合物465を1/1の比率でシス/トランス混合物として得た。Rt1.27,[MH]455。4-{2-[4-2,3ジフルオロ-ベンジルオキシ-2-メチルフェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ-[4,5c]-ピリジン-5-イル}-吉草酸393。化合物22Rb=2Me,Rc=Hは、29Rb=2MeをTFAおよびDCMの混合物中で16時間攪拌することにより調製した。溶媒を蒸発させて粗生成物22Rb=2Me,Rc=Hを油として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。SCX-2カラムを使用して化合物22の遊離塩基を作成しRb=2Me,Rc=H,1g,4.3mmol、これをMeOHに溶解した。この溶液にレブリン酸エチル2.46ml,17.4mmol,4eq,AcOH0.5ml,8.7mmol,2eqおよび炭素担持水酸化パラジウムを加えた。反応混合物を4気圧の水素下で振とうした。16時間後、ELSDは反応が完了していないことを示した。追加のレブリン酸エチル2.46ml,17.4mmol,4eqおよび炭素担持水酸化パラジウムを加え、そして4気圧下での水素化を72時間続行した。混合物を脱気し、Hyfloで濾過し、そして残渣をMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして生じた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、522Rb=2Me,Rc=xCH2CH3CH2CH2C=OOEtを41の収率で得た。引き続き522の臭化2,3-ジ-フルオロ-ベンジルでのベンジル化を、スキーム1~5の化合物について記載された様式に準じて行い、523を得た。最後にこれを水酸化ナトリウム溶液エタノール18ml,0.3M中に溶解し、そして溶液を50°Cで16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル中で攪拌して、393を白色固体Ra=2,3-ジF,Rb=2Me,Rc=CH2CH3CH2CH2C=OOHとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm1.40d,J=5.9Hz,3H,1.74-1.93m,1H,2.15-2.30m,1H,2.31-2.50m,3H,2.63s,3H,3.04-3.15m,1H,3.22-3.35m,1H,3.45-3.69m,2H,3.72-3.85m,1H,4.22-4.46m,2H,5.25s,2H,6.98-7.07m,2H,7.20-7.29m,1H,7.34-7.45m,2H,7.87d,J=8.6Hz,1H,10.49-10.69広いbrバンド,1H,11.47-13.29広いbrバンド,1H.Rt1.37,[MH]457。4-{2-[4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-2-メチル-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[4,5-c]-ピリジン-5-イル}-2-メチル酪酸394。化合物22Rb=2Me,1g,3.8mmolをアセトニトリル10mlに溶解し、そしてこの溶液にDIPEA1.93ml,11.25mmol,ヨウ化ナトリウム0.56g,3.75mmolおよび4-クロロ-2-メチル酪酸メチルエステル0.85g,5.6mmolを加えた。混合物を60°Cで16時間攪拌し、この時間の後、再度DIPEA1.93ml,11.25mmol,ヨウ化ナトリウム0.56g,3.75mmolおよび4-クロロ-2-メチル酪酸メチルエステル0.85g,5.6mmolを加え、そして攪拌を60°Cで30時間続行した。混合物を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDCM/MeOH,95/5から9/1,v/v、525Rb=2Me;Rd=Meを油として与えた。化合物525Rb=2Me;Rd=Meを、23の合成につて上に記載した様式に準じてミツノブ条件でベンジル化した。生じた化合物5260.5mmolをエタノール20mlに溶解し、そして2NNaOH溶液4mlを加え、そして混合物を50°Cで2時間攪拌した。溶液を1MHClで中和し、DCM3x20mlで抽出し、そして有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて純粋な化合物394を単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm1.09d,J=7.1Hz,3H,1.51-1.61m,1H,1.80-1.92m,1H,2.36-2.46m,1H,2.56t,J=7.1Hz,2H,2.60s,3H,2.72-2.78m,2H,2.79-2.85m,2H,3.39-3.47m,2H,5.24s,2H,6.95-7.04m,2H,7.20-7.29m,1H,7.35-7.47m,2H,7.82d,J=8.6Hz,1H,10.85-13.06広いbrバンド,1H.LC-MS:Rt1.38,[MH]457。4-{2-[4-2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ-2-メチル-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ-[4,5c]-ピリジン-5-イル}-3-メチル酪酸437。4-クロロ-3-メチル酪酸メチルエステルの合成4-メチル-ジヒドロ-フラン-2-オン4g,39.95mmolをMeOH10mlに溶解し、そしてこの溶液を-10°Cに冷却した。塩化チオニル3.6ml,49.9mmolを滴下した。混合物を-10°Cで2時間攪拌し、そしてその後、室温で16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して粗4-クロロ-3-メチル酪酸メチルエステル4g,87を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。化合物22Rb=2Me,Rd=Meは、4-クロロ-3-メチル酪酸メチルエステルを用いて窒素位で選択的にアルキル化して528を得た。続いて528を前に記載したミツノブ条件下でベンジル化して529を得た。化合物529を、化合物394の合成について上に記載した様式に準じて脱メチル化して、化合物437Ra=2,3-ジF,Rb=2Me,Rd=Hを白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm1.12d,J=6.6Hz,3H,2.26dd,J=16.3,7.3Hz,1H,2.44-2.57m,2H,2.63s,3H,2.99-3.96m,6H,4.10-4.65br.b.,2H,5.24s,2H,6.96-7.08m,2H,7.18-7.27m,1H,7.31-7.43m,2H,7.88d,J=8.6Hz,1H,10.17-11.21広いbrバンド,1H,11.46-13.30広いbr.バンド,1H.LC-MS:Rt1.44,[MH]457。3-{2-[4-2-フェニル-シクロプロピル-3-フルオロ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ-[4,5-c]-ピリジン-5-イル}-シクロブタンカルボン酸459トランス。2-フェニル-シクロプロピル-トリフルオロボラン。4,4,5,5-テトラメチル-2-2-フェニル-シクロプロピル-[1,3,2]ジオキサボロラン3.1g,12.7mmolMeOH48ml中および水12mlを0°Cに冷却した。フッ化水素カリウム6.96g,88.9mmol,7eqを加え、そして混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をアセトニトリル3x40mlと同時蒸発させた。残渣を温めたアセトニトリル3x40mlで洗浄し、そして合わせたアセトニトリル洗浄液を濃縮して2-フェニル-シクロプロピル-トリフルオロボラン2g,71を得た。このトリフルオロボラン誘導体1.8g,8.2mmol,1.3mmolを、脱気したトルエン/水137.5ml,10/1,v/vに溶解し、そして三塩基性リン酸カリウム5.2g,24.7mmol,3.9eqを加えた。混合物を15分間攪拌し、そしてこの溶液に化合物28Rb=3F,2.5g,6.3mmol,酢酸パラジウムII71.2mg,0.3mmol,0.05eqおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6-ジ-イソプロポキシ-1,1-ビフェニル296mg,0.6mmol,0.1eq,RuPhosを加えた。混合物を115°Cで3時間攪拌し、この時間の後、TLC分析Et2O/PA,3/7,v/vで反応が完了したことが明らかとなった。混合物を室温とし、そしてEtOAc300mlで希釈し、そしてこの溶液を水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してEt2O/PA,3/7,v/v、純粋な5302.54g,92を白色固体として得た。530のBOCは、酸性条件下で除去して531を与え、これを上記のようにRc-テイルを導入する条件下で532に変換した。化合物532純粋なトランス,0.45g,0.94mmolを20mlの4MHClジオキサン中に溶解した。この溶液を室温で16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そしてジエチルエーテル中で攪拌した。生じた固体を濾過して化合物459トランス,0.36g,83を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δppm1.27d,J=7.3Hz,3H,1.51-1.70m,2H,2.26-2.40m,2H,3.05-3.23m,3H,3.27dd,J=13.1,4.8Hz,2H,3.55-3.84m,3H,4.37br.s.,2H,7.14-7.23m,3H,7.26-7.35m,3H,7.64d,J=11.1,Hz,1H,7.74d,J=8.3Hz,1H,10.00-11.79広いバンド,1H,11.93-13.53広いバンド,1H.LC-MS:Rt1.36,[MH]433。4-2-{4-[2-3,5-ジフルオロ-フェニル-ビニル]-フェニル}-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ-[4,5c]-ピリジン-5-イル-酪酸451。化合物28Rb=H,4.3g,11.1mmol,トランス-2-3,5-ジフルオロフェニルビニルボロン酸ピナコールエステル4.09ml,16.7mmol,1.5eqの溶液トルエン100ml中を脱気した。この溶液にクロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリ-イソプロピル-1,1-ビフェニル[2-2-アミノエチルペンチル]パラジウムIIメチル-tブチルエーテル付加物183.8mg,0.22mmol,0.02eqおよび三塩基性リン酸カリウム7.08g,33.3mmol,3.0eqを加えた。混合物を115°Cで24時間攪拌し、この時間の後、LC-MS分析で反応が完了したことが明らかとなった。混合物を室温とし、そしてEtOAc300mlで希釈し、そして溶液を5NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDCM/MeOH,99.5/0.5,v/v、純粋な5333.4g,69を白色固体として得た。533のBOCを酸性条件下で除去して534を与え、これを上記のようにRc-テイルを導入する条件下で535に変換した。化合物5350.45g,0.94mmolを20ml4MHClジオキサン中に溶解した。溶液を55°Cて16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そしてジエチルエーテル中で攪拌した。生じた固体を濾過して化合物4510.426g,95を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.02-2.14m,2H2.40t,J=7.1Hz,2H3.07-3.18m,1H3.23-3.38m,3H3.65-3.72m,1H3.78-3.89m,1H4.23-4.35m,1H4.41-4.54m,1H6.96-7.05m,1H7.28-7.37m,3H7.41d,J=16.4Hz,1H7.74d,J=8.3Hz,2H7.98d,J=8.3Hz,2H11.25br.s.,1H.LC-MS:Rt1.39,[MH]425。4-2-{4-[2-3,5-ジフルオロ-フェニル-エチル]-フェニル}-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[4,5c]ピリジン-5-イル-酪酸452。化合物5331.5g,3.4mmolをMeOH250mlに溶解した。この懸濁液に炭素担持水酸化パラジウム20,0.2g,1,42mmol,0.42eqを加えた。混合物を室温で1気圧の水素ブランケット下に置いた。24時間後、LC-MS分析で反応が完了したことが明らかとなったTLC分析:DCM/MeOH,99/1,v/v。混合物をHyfloで濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して5361.43g,95を油として得た。化合物536を対応するテイル誘導体538に上記のように転換した。tBuまたはメチルエステルを上記の様式に準じて脱保護した。化合物452:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.99-2.13m,2H2.39t,J=7.2Hz,2H2.96s,4H3.18広いバンド,2H3.25-3.33m,2H3.51-3.95広いバンド,2H4.34br.s.,2H6.85-6.98m,3H7.37d,J=8.3Hz,2H7.88d,J=8.3Hz,2H10.67-11.61広いバンド,1H11.86-12.71広いバンド,1H.LC-MS:Rt1.36,[MH]427。キラルな化合物1および2の純粋なエナンチオマーの調製。例えばRc-テイルにメチル置換を有する化合物は、試験化合物としてエナンチオマーの混合物を与える。この混合物から純粋なエナンチオマーの分離は、キラルなテイルが中心coreに導入された時から、すなわち例えば化合物1,2,7,8,9,21,22,23についてキラルHPLC技術により行うことができる。当業者には中心のわずかな変化がキラル分離工程で異なる挙動を導く可能性が明白である。故に、各化合物はキラルカラム材料および溶出液のような広い条件の組み合わせを使用してスクリーニングされた。そのように、各化合物についてどの段階で、そしてどのキラル分離条件下で分離が最も成功裏に行えるかを決定した。分離した最終産物は、絶対配置が未だ決定されていないのでRel1およびRel2と名付けた。この工程は以下の典型的な実施例で具体的に説明する。3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン]-2-メチルプロピオン酸t-ブチルエステル22bRb=Hのおよび-エナンチオマー。化合物22bをスキーム5に記載したようにエナンチオマー混合物として作成した。エナンチオマー混合物は以下のキラルHPLCシステムを使用してキラルHPLCにより分離した。固定相:ChiralcelOD-H5ミクロン;移動相:n-ヘプタン/2-プロパノール90/10,v/v0.1TFA;流速1ml/min;UVにより280nmで検出。化合物22b-rel1:[α]25=37.1;1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.14d,J=6.8Hz,3H1.43s,9H2.54dd,J=12.1,6.2Hz,1H2.60-2.70m,1H2.73-2.77m,2H2.80-2.97m,3H3.49d,J=14.1Hz,1H3.60d,J=14.1Hz,1H6.71-6.96広いバンド,1H6.84d,J=8.6Hz,2H7.82d,J=8.6Hz,2H.化合物22-rel2:[α]25=-35.9;1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.14d,J=6.8Hz,3H1.42s,9H2.53dd,J=12.4,6.2Hz,1H2.60-2.70m,1H2.72-2.79m,2H2.80-2.96m,3H3.49d,J=14.1Hz,1H3.59d,J=14.1Hz,1H6.83d,J=8.6Hz,2H7.45-7.75広いバンド,1H7.79d,J=8.6Hz,2H。3-[2-4-ヒドロキシ-3-F-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン]-2-メチルプロピオン酸t-ブチルエステル22bRb=3Fのおよび-エナンチオマー。化合物22bRb=Hはスキーム5に記載のようにエナンチオマー混合物として作成した。エナンチオマー混合物は以下のキラルHPLCシステムを使用してキラルHPLCにより分離した。固定相:ChiralcelOD-H5ミクロン;移動相:n-ヘプタン/2-プロパノール90/10,v/v0.1TFA;流速1ml/min;UVにより280nmで検出。化合物22b-rel1:[α]25=-36.4MeOH.化合物22-rel2:[α]25=34.8;1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.15d,J=6.8Hz,3H1.43s,9H2.54dd,J=11.9,6.2Hz,1H2.60-2.71m,1H2.73-2.79m,2H2.81-2.96m,3H3.49d,J=14.1Hz,1H3.59d,J=14.1Hz,1H4.88-6.89広いbrバンド,1H7.02t,J=8.5Hz,1H7.61-7.73m,2H。3-{2-[4-4-2,3-ジF-ベンジルオキシ-フェニル]-6,7-ジヒドロ-H-オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-酪酸化合物175のrel1およびrel2。175のtブチル保護誘導体は、キラルHPLCによりその純粋なエナンチオマーに分離した。固定相:ChiralpakIC5μ;カラムコード番号:WJH022830;寸法:250x4.6mm;移動相:n-ヘプタン/DCM/エタノール50/50/10.1DEA;流速:1ml/min;注入:5μl;検出:UV290nm。このようにして得た純粋なエナンチオマーの脱保護により、試験化合物426および425を単離した。化合物426,rel1:[α]25=-22MeOH,Rt1.3,[MH]429。化合物425rel2:[α]25=19.9MeOH;Rt1.3,[MH]429。§6.薬理学試験およびデータヒトS1P5受容体に対するインビトロ機能活性受容体活性化作用CHO-ヒト-S1P5-エクオリンアッセイは、ブリュッセルのEuroscreenEuroscreen,技術書類,ヒトリゾリン脂質S1P5Edg8受容体,DNAクローンおよびCHOAequoScreenTM組換え細胞株,カタログno:ES-593-A,2006年、9月から購入した。ヒト-S1P5-エクオリン細胞は、ミトコンドリアを標的とするアポ-エクオリンを発現する。細胞は活性なエクオリンを再構成するために、セレンテラジンと共になければならない。アゴニストがヒトS1P5受容体に結合した後、細胞内カルシウム濃度が上昇し、そしてカルシウムのアポ-エクオリン/セレンテラジン複合体への結合は、セレンテラジンの酸化反応を導き、これがアポ-エクオリン、セレンテラミド、CO2および光□max469nmの生産をもたらす。この発光応答は、アゴニスト濃度に依存する。発光はMicroBetaJetPerkinElmerを使用して測定される。化合物のアゴニスト効果はpEC50として表わされる。化合物は10ポイントのハーフログhalflog濃度範囲で試験し、そして3回の独立した実験を1つの点の測定に関して行った。ヒトS1P3受容体に対するインビトロ機能活性受容体活性化作用CHO-ヒト-S1P3-エクオリンアッセイCHO/Gα16/AEQ/h-S1P3はSolvayPharmaceuticalsで確立された。S1P3受容体をコードするプラスミドDNAGenBankでの登録番号NM_005226は、UMRcDNAresourceCentreRolla,MOから購入した。このpcDNA3.1/hS1P3構築物はミトコンドリアを標的とするアポ-エクオリンを持ち、そしてGα16タンパク質をCHOK1細胞株にトランスフェクトした。ヒト-S1P3-エクオリン細胞は、ミトコンドリアを標的とするアポ-エクオリンを発現する。細胞は活性なエクオリンを再構成するために、セレンテラジンと共になければならない。アゴニストがヒトS1P3受容体と結合した後、細胞内カルシウム濃度が上昇し、そしてカルシウムのアポ-エクオリン/セレンテラジン複合体への結合は、セレンテラジンの酸化反応を導き、これがアポ-エクオリン、セレンテラミド、CO2および光□max469nmの生産をもたらす。この発光応答は、アゴニスト濃度に依存する。発光はMicroBetaJetPerkinElmerを使用して測定される。化合物のアゴニスト効果はpEC50として表わされる。化合物は10ポイントのハーフログhalflog濃度範囲で試験し、そして3回の独立した実験を1つの点の測定に関して行った。ヒトS1P1受容体に対するインビトロ機能活性受容体活性化作用方法ACHO-K1-ヒト-S1P1-エクオリンアッセイは、ブリュッセルのEuroscreenFastEuroscreen,技術書類,ヒトS1P1Edg1受容体,DNAクローンおよびCHO-K1AequoScreenTM組換え細胞株,カタログno:FAST-0197L,2010年、2月から購入した。ヒト-S1P1-エクオリン細胞は、ミトコンドリアを標的としたアポ-エクオリンを発現する。細胞は活性なエクオリンを再構成するために、セレンテラジンと共になければならない。アゴニストがヒトS1P1受容体と結合した後、細胞内カルシウム濃度が上昇し、そしてカルシウムのアポ-エクオリン/セレンテラジン複合体への結合は、セレンテラジンの酸化反応を導き、これがアポ-エクオリン、セレンテラミド、CO2および光□max469nmの生産をもたらす。この発光応答は、アゴニスト濃度に依存する。発光はMicroBetaJetPerkinElmerを使用して測定される。化合物のアゴニスト効果はpEC50として表わされる。化合物は10ポイントのハーフログhalflog濃度範囲で試験し、そして2回の独立した実験を1つの点の測定に関して行った。ヒトS1P1受容体に対するインビトロ機能活性受容体活性化作用方法BCHO-K1-ヒト-S1P1-cAMPアッセイは、ブリュッセルのEuroscreenfastEuroscreen,ヒトS1P1カップリングGi/0,Edg1受容体,カタログno:FAST-0197C,2009年、12月で行った。ヒトS1P1を発現する組み換えCHO-K1細胞を、抗生物質を含まない培養基中で対数増殖期中期まで増殖させ、剥離し、遠心し、そして再懸濁した。アゴニストを試験するには、細胞を化合物およびフォルスコリンと混合し、そして室温でインキュベーションした。細胞を分解し、そしてcAMP濃度をCIS-BIOInternationalからのHTRFキットカタログno62AM2PEBを用いて、製造元の仕様に従い予測する。化合物のアゴニスト効果は、EC100濃度での参照化合物の活性に対する割合として表わし、EC50を算出し、そして結果をpEC50として報告する。化合物は10ポイントのハーフログhalflog濃度範囲で試験し、1実験を2連で行った。インビボ治療モデル;T型迷路加齢に関連する記憶喪失は、ヒトおよびげっ歯類で起こる。自発的交替行動とは、一連の連続的実験にわたり、T型迷路で交互に自由な選択をすることに対するげっ歯類の自然なinnateな傾向である。この連続手順は、作業記憶に依存し、そして記憶プロセスに影響を及ぼす種々の薬理学的操作に感受性である加齢および空間記憶の生理学Agingandthephysiologyofspatialmemory.BarnesC.A.Neurobiol.Aging1988:563-8;DemberWN,FowlerH.自発的交替行動Spontaneousalternationbehavior.Psychol.Bull.1958,556:412-427;GerlaiR.T型迷路での新しい構成的交替作業が、マウスの海馬の機能不全を検出する。系統比較および損傷実験AnewcontinuousalternationtaskinT-mazedetectshippocampaldysfunctioninmice.Astraincomparisonandlesionstudy.BehavBrainRes1998951:91-101。この実験には、2または12月齢のオスのC57BL/6Jマウスを、T型経路での自発的交替行動試験に使用した。簡単に説明すると、マウスを1回の強制選択試験、続いて14回の自由選択試験からなる15回の試験を含む1セッションにかけた。動物は、4つのすべての足の平が迷路の1つのアームに入った時、このアームに入ったものとした。1回のセッションが終了したら、動物は14回目の自由選択試験が終了した後直ぐに、または15分が経過した時のいずれか最初に生じた時に迷路から取り出される。14回の自由選択試験について交替行動の割合が各マウスについて決定され、そして作業記憶能の指数として使用された。本発明の化合物は、T型迷路アッセイの21日前、およびT型迷路の日のt=-30分に経口投与された。本発明の化合物は、0.01~15mg/kg/日の範囲の用量で、12月齢のC57BL6Jマウスの加齢が関係する認知機能低下を100まで逆行させたことが分かった。このように、処置した12月齢のマウスの能力performanceは、2月齢の賦形剤処置マウスの能力と同一であった図1参照。結論本発明の化合物は加齢が関連する認知機能低下に正の効果を有する。"