"ソリフェナシンまたはその酸付加塩の製造方法であって、酸の存在下、式IIIのR-キヌクリジン-3-イルフェネチルカルバメートをベンズアルデヒドと反応させ、式IVのジアステレオマ混合物S,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートを得ることを含むことを特徴とする、方法。前記酸が、有機酸、無機酸およびルイス酸からなる群より選択される、請求項1に記載のソリフェナシンまたはその酸付加塩の製造方法。前記酸が、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、塩化チタニウムIVおよび塩化亜鉛からなる群より選択される、請求項2に記載のソリフェナシンまたはその酸付加塩の製造方法。前記方法が、式IVのジアステレオマ混合物S,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートからのジアステレオマS,RおよびR,Rの分離ならびに式Vのソリフェナシンまたはその酸付加塩の回収を更に含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。前記分離が、次の工程:i溶媒中において、式IVのジアステレオマ混合物を有機酸または無機酸で処理する工程、iiR-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートの前記酸との前記付加塩に富む母液からS-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートの前記酸との前記付加塩に富む第1の沈殿物を分離する工程、iii前記S-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートの前記酸との前記付加塩を回収する工程を含む分別結晶法により行われる、請求項4に記載の方法。前記酸が、コハク酸、シュウ酸および硫酸からなる群より選択される、請求項5に記載の方法。前記方法が、aR-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートの付加塩に富む前記母液を塩基または第2の酸で処理すること、b式IVのジアステレオマ混合物S,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートを回収することであって、前記混合物は所望により分別結晶法の次の工程に付される:i前記ジアステレオマ混合物を有機酸または無機酸で処理する工程、ii前記酸とともにR-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートの前記付加塩に富む母液から前記酸とともにS-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートの付加塩に富む第2の沈殿物を分離する工程、iii前記酸とともに前記S-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートの前記付加塩を回収する工程を更に含む、請求項5または6に記載の方法。前記塩基または第2の酸が、メタンスルホン酸、硫酸、濃縮塩化水素酸水溶液aqueousconcentratedchlorhydricacid、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムビストリメチルシリルアミドおよびカリウムリチウムビストリメチルシリルアミドからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。前記式IIIの化合物R-キヌクリジン-3-イルフェネチルカルバメートを、溶媒中、所望により塩基の存在下、2-フェネチルアミンと式Iの化合物式中、Lvは脱離基であるとを反応させることにより製造する、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。前記塩基が、トリアルキルアミンである、請求項9に記載の方法。前記式Iの化合物が、溶媒中、式Lv-CO-Lvの化合物Lvは同一または異なる脱離基を表すを、3R-キヌクリジノールと反応させることにより製造される、請求項9または10に記載の方法。前記式IIIの化合物を、溶媒中、塩基の存在下で、式IIの化合物Lvは脱離基を表すと3R-キヌクリジノールとを反応させることにより製造する、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。前記脱離基が式-ORであり、Rは、所望により置換された、直鎖または分岐鎖のC1~C6アルキルまたはアリール基であり、前記塩基が、金属アルコキシドまたは水素化ナトリウムであり、前記反応が、所望により、生成したアルコールの蒸留下で起こる、請求項12に記載の方法。前記式IIの化合物が、溶媒中、所望により塩基の存在下、2-フェネチルアミンと式Lv-CO-Lvの化合物Lvは同一または異なる脱離基を表すとを反応させることにより製造される、請求項12または13に記載の方法。式IIIの化合物R-キヌクリジン-3-イルフェネチルカルバメートまたはその塩。R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートを式IVのS,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートのジアステレオマ混合物へ変換するための方法であって、次の工程:-R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートまたはR-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートまたはその酸付加塩に富むジアステレオマ混合物を強酸で処理する工程、-得られたS,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートのジアステレオマ混合物を回収する工程を含むことを特徴とする方法。前記強酸がメタンスルホン酸、硫酸、濃縮塩化水素酸水溶液aqueousconcentratedchlorhydricacidまたはそれらの混合物である、請求項16に記載の方法。前記酸を1当量以上、好ましくは5~25当量用いる、請求項17に記載の方法。実施例1R-キヌクリジン-3-イルフェネチルカルバメート化合物IIIの製造、方法A14g86.17mmolの1,1’-カルボニルジイミダゾールを、窒素雰囲気下、0°C、150mlのTHF中、10gの3R-キヌクリジノールの懸濁液に加えた。反応物を、R-イミダゾール-1-カルボン酸1-アザビシクロ[2.2.2.]オクト-3-イルエステル化合物Iaへの総変換が、TLCで観察できるまで、0°Cで4時間、攪拌しながら静置した。0°Cにおいて、得られた溶液に、9.9mL78.51mmolの2-フェネチルアミンおよび10.0mL78.51mmolのトリエチルアミンの混合物を滴下した。0°Cにおいて30分経過後、反応物を室温となるまで放置し、窒素雰囲気下、攪拌しながら一晩静置した。溶媒を、真空条件下で蒸留し、残査を100mLのジクロロメタンへ溶解し、50mLの1N塩酸で2回抽出した。水様の抽出物を、炭酸カリウムでpH10まで塩基性化し、得られた固形物を濾過により集め、乾燥させることで14.07g65.2のR-キヌクリジン-3-イルフェネチルカルバメートを得た。RMN1Hδ1219192125303133333645497174実施例2R-キヌクリジン-3-イルフェネチルカルバメート化合物IIIの製造、方法Baエチルフェネチルカルバメート化合物IIaの製造0°Cにおいて、13.9mL145mmolのエチルクロロギ酸エステルを、300mLのジクロロメタン中、14.72g145mmolのトリエチルアミンおよび15.99g132mmolの2-フェネチルアミンの溶液に滴下した。室温において、混合物を3時間攪拌後、水、塩酸1Mおよび塩水で続けて洗浄し、減圧下、蒸発乾固した。淡黄色油27.77gとして粗物を得、更なる精製をすることなく、次の工程において用いた。RMN1Hδ12628433354134727174bR-キヌクリジン-3-イルフェネチルカルバメート化合物IIIの製造1mLのDMFおよび20mLのトルエンの混合物中において、1.33g7.56mmolの粗エチルフェネチルカルバメートの溶液に1.01g7.56mmolの3R-キヌクリジノールを加えた。混合物を加熱し、出発物質が完全に溶解した後、0.27mL1.26mmolのナトリウムメトキシドメタノール中25を加えた。反応が進行している間、共沸性のトルエン-エタノール混合物を蒸留した。4時間後、混合物を20~25°Cに冷却し、20mLの水を加えた。水層を分離し、有機層を20mLの塩酸1Mで2回抽出した。合わせた水層に炭酸カリウムを加え、pHを10に調整した。0°Cまで冷却後、沈殿した固形物を濾過により集め、10mLの水で洗浄し、次いで減圧下、乾燥させ、淡オレンジの固形物0.7g、40としてR-キヌクリジン-3-イル-フェネチルカルバメートを得た。実施例3R-キヌクリジン-3-イルフェネチルカルバメート化合物IIIの製造、方法BaN-フェネチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド化合物IIb5.0g30.8mmolの1,1’-カルボニルジイミダゾールを、窒素雰囲気下、70mLのジクロロメタン中、3.13g25.8mmolの2-フェネチルアミンの溶液に加えた。室温において、混合物を3,5時間攪拌後、70mLの水を加えた。水層を分離し、有機層を70mLの水で洗浄し、減圧下、蒸発乾固した。白色固形物として5.11g92のN-フェネチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドが得られ、更なる精製をすることなく、次の工程で用いた。RMN1Hδ300372650708700745828b窒素雰囲気下、室温において、2.36g18.6mmolの3R-キヌクリジノールを、40mLの乾燥テトラヒドロフラン中、0.82g20.5mmolの60水素化ナトリウムの懸濁液へゆっくり加えた。室温において、系を攪拌放置し、水素放出が止まった後、4.0g18.6mmolのN-フェネチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドを加えた。4時間後、40mLの体積の塩酸1Nを加え、混合物を10分間攪拌した。有機層を分離漏斗中において分離させ、40mLno塩酸1Nで2回更に抽出した。合わせた水様の抽出物を炭酸カリウムでpH10に塩基性化し、0°Cに冷却した。沈殿した固形物を濾過により集め、10mLの水で洗浄し、次いで減圧下、乾燥させ、白色固形物として3.17g63.5のR-キヌクリジン-3-イル-フェネチルカルバメートを得た。実施例4S,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレート化合物IVの製造70mLのメタンスルホン酸を、氷浴中において温度が25~30°Cに調整された12g43.74mmolのR-キヌクリジン-3-イル-フェネチルカルバメートおよび8.9mL87.64mmolのベンズアルデヒドの冷却混合物へ滴下した。室温において、R-キヌクリジン-3-イル-フェネチルカルバメートの完全消失がTLCCH2Cl2:MeOH:aqNH39:1:0.1で観察されるまで、反応物を4時間攪拌放置した。20~25°Cにおいて、60mLの水をゆっくり加えた後、水溶液を100mLのヘプタンで2回洗浄し、100mLのジクロロメタンで4回抽出し、合わせた有機層を100mLの水で処理し、炭酸カリウムでpHを10に調整した。水層を分離し、有機層を減圧下、乾燥するまで濃縮し、黄色がかった油として13.47g85のS,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートを得た。RMN1H130195200215260310320345405470490610660700735実施例5S,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレート化合物IVの製造40mLの酢酸および40mLのスルホン酸の混合物を、氷浴中において温度が25~30°Cに調整された14g51.03mmolのR-キヌクリジン-3-イル-フェネチルカルバメートおよび7.8mL76.80mmolのベンズアルデヒドの冷却混合物へ滴下した。室温において、R-キヌクリジン-3-イル-フェネチルカルバメートの完全消失がTLCCH2Cl2:MeOH:aqNH39:1:0.1で観察されるまで、反応物を4時間攪拌放置した。0°Cにおいて、得られた混合物を、80mLの水へゆっくり加え、80mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機層を、減圧下、乾燥するまで蒸留し、残査を50mLの水に溶解し、50mLのトルエンで3回洗浄し、炭酸カリウムで水層のpHを10に調整した後、50mLのトルエンで2回抽出した。有機層、減圧下、乾燥するまで濃縮し、黄色がかった油として、16.5g89のS,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートを得た。実施例6ソリフェナシンモノコハク酸の製造1.47g12.45mmolのコハク酸を、15.5mLの酢酸エチルおよび6.8mLのエタノールの混合物中、4.02g11.09mmolのS,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートの溶液へ加えた。懸濁液を完全に溶解するまで加熱し、20~25°Cへ冷却後、ソリフェナシンコハク酸を播種し、室温において4時間攪拌放置した。固形物を濾過により回収し、5mLの酢酸エチルで洗浄し、1g18.8、d.e.=99.0のソリフェナシンモノコハク酸を得た。第2の収穫物0.70g13.2、d.e.=98.3ソリフェナシンモノコハク酸を、濾溶媒の真空蒸留、有機層における、トルエンおよび10炭酸カリウム水溶液によるソリフェナシン塩基の回収、トルエン中、14mL14mmolのリチウムビストリメチルシリルアミドの1M溶液を用いたR,Rに富むソリフェナシンのジアステレオマ混合物のエピマー化および8.3mLの酢酸エチルおよび1.66mLのエタノールの混合物中、0.87g7.36mmolのコハク酸による最終溶解により濾液から得た。実施例7ソリフェナシンモノオキサラートの製造方法0.49g1.35mmolのS,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートおよび0.12g1.33mmolのシュウ酸を5mLのエタノール中に完全に溶解し、減圧下、乾燥するまで濃縮した。2mLのイソプロパノールおよび0.5mLのジイソプロピルエーテルの混合物中、残査を50°Cに加熱し、溶液にソリフェナシンモノオキサラートを播種した。懸濁液を1時間以上かけて30°Cに冷却した後、固形物を濾過により集め、乾燥後、0.05g8.2、d.e.=93.6のソリフェナシンモノオキサラートを得た。濾液を、室温で、一晩静置し、第2の収穫物である0.10g16.4、d.e.=70.4のソリフェナシンモノオキサラートを得た。実施例8ソリフェナシン硫酸水素塩の製造0.095g0.97mmolのスルホン酸を1.5mLのエタノール中、0.35g、0.96mmolのS,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートの溶液に加えた。2mLの酢酸エチルを加え、混合物を50°Cに加熱し、完全な溶液を得た。0°Cまで冷却した後、混合物にソリフェナシン硫酸水素塩を播種し、1時間攪拌放置した。固形物を濾液により集め、乾燥後、0.05g11.4、d.e.=88.2のソリフェナシン硫酸水素塩を得た。実施例9S,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレート化合物IVの回収20~25°Cにおいて、攪拌および窒素雰囲気下、16時間以上かけて0.50g1.37mmolの異性体R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートに富むジアステレオマ混合物d.e.=24.0を、2mLのメタンスルホン酸で処理した。反応物に4mL以上の水を注ぎ、2mLのトルエンで2回洗浄し、2mlのジクロロメタンで2回抽出した。溶媒を除去した後、減圧下、メタンスルホン酸塩としてS,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートd.e.=4.0を得た。実施例10S,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレート式IVの回収20~25°Cにおいて、16時間以上攪拌しながら、異性体R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートd.e.=24.0に富む0.50g1.37mmolのジアステレオマ混合物を2mLの37塩化水素酸水溶液aqueouschlorhydricacidで処理した反応物を4mLのトルエンで洗浄し、水層を炭酸カリウムでpH10に調整し、2mLのジクロロメタンで2回抽出した。溶媒を除去した後、減圧下、0.35g70のS,R-R-キヌクリジン-3-イル1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレートd.e.=4.0の混合物を得た。"