"一次粒子の平均粒子径が1~50μmである7-[4-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-ピペラジン-1-イルブトキシ]-1H-キノリン-2-オン又はその塩を有効成分として含む、注射製剤。統合失調症等の中枢神経疾患において、長時間作用を有する薬物投与形態は、患者のコンプライアンスを増大させ、それによって治療における再発率を低下させることができる点で有用である。本発明は、化合物Iの長時間作用を有する薬物投与形態として、少なくとも1週間、より好ましくは2、3又は4週間、さらに好ましくは6週間以上の期間、治療量で化合物Iを放出する、持続性注射製剤を提供することを課題とする。本発明者が上記課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、特定の一次粒子の平均粒子径を有する化合物Iを注射製剤として用いることにより、少なくとも1週間、好ましくは2、3又は4週間、さらに好ましくは6週間以上の期間、治療量で化合物Iを放出することができることを見出した。本発明は上記知見に基づきさらに検討を重ねた結果完成されたものであり、下記に掲げるものである。項1.一次粒子の平均粒子径が1~50μmである7-[4-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-ピペラジン-1-イルブトキシ]-1H-キノリン-2-オン又はその塩を有効成分として含む、注射製剤。本発明によれば、化合物Iの長時間作用を有する薬物投与形態として、少なくとも1週間、好ましくは2、3又は4週間、更に好ましくは6週間以上の期間、治療量で化合物Iを放出する、持続性注射製剤として有用である。本発明の注射製剤は、一次粒子の平均粒子径が約1~約50μmである7-[4-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-ピペラジン-1-イルブトキシ]-1H-キノリン-2-オン又はその塩化合物Iを有効成分として含む。なお、本発明の注射製剤は、注射用水を含む形態で用いられる懸濁液である。化合物Iの一次粒子の平均粒子径が小さいほど、持続放出期間が短くなる。例えば、一次粒子の平均粒子径が約1μmである場合、化合物Iは、3週間未満、好ましくは2週間の期間、放出される。一次粒子の平均粒子径が約1μmを超える場合、化合物Iは、少なくとも2週間、好ましくは約3~4週間、6週間以上例えば、8週間の期間、放出される。従って、本発明によれば、化合物I放出期間は、凍結乾燥製剤における化合物Iの粒子径を変化させることによって変化させることができる。より具体的には、化合物Iの一次粒子の平均粒子径は、化合物Iの所望の放出制御特性を有する注射製剤を製造するために必須である。所望の放出制御を実現するために、注射製剤中、例えば、懸濁液を凍結乾燥後、再懸濁した場合であれば、再懸濁液中の化合物Iの一次粒子の平均粒子径は、約1~約50μm、好ましくは約1~約30μm、より好ましくは約1~約20μmを有する。ここで、一次粒子の平均粒子径とは、レーザー光散乱laserlightscattering;LLS法によって測定される場合の体積平均直径volumemeandiameterをいう。粒度分布は、LLS法によって測定され、一次粒子の平均粒子径は、粒度分布から計算される。本発明の注射製剤は、該製剤の単位体積当たりの高い薬物ローディングdrugloadingsを可能にし、従って、少ない注射体積で比較的高い用量の化合物Iの送達を可能にする1mLの懸濁液当たり0.1~600mgの薬物。本発明において、水性溶媒系に懸濁された化合物Iの懸濁液は、例えば筋肉内注射により投与された場合、実質的に一定の化合物Iの薬物血中濃度を維持することができる。その際、大きなバースト現象burstphenomenonは観察されず、前記化合物I懸濁液を使用して、コンスタントな化合物I薬物血中濃度を1週間以上維持させることができる。経口投与される化合物Iを含む製剤のための一日開始用量dailystartingdoseは、0.15~6mgである。1週間以上の経口投与薬物量と等価の薬物用量を投与するためには、単回用量として、非常に大量の薬物量の投与を必要とする。本発明の化合物Iを含む注射製剤は、患者にコンプライアンス問題を生じさせることなく、大量の薬物を送達するために、投与することが可能となる。本発明の化合物Iを含む注射製剤は、化合物Iの無水物又は溶媒和物水和物の結晶形態あるいは両方を含有する混合物を含み得る。本発明の注射製剤は、水性レディートゥーユーズ懸濁液aqueousreadytousesuspensionとして投与させることができる。本発明の注射製剤は、注射用水を含む注射製剤の総重量に対して約0.3~約60重量、好ましくは約2~約40重量、より好ましくは約5~約20重量、さらに好ましくは約8~約15重量の範囲内の含有量で化合物Iを含む。本発明の化合物Iを含む注射製剤は、好ましくは以下の成分を含む:a化合物I、b該化合物Iのためのビヒクル、及びc注射用水。前記化合物Iのためのビヒクルとしては、例えば、懸濁化剤suspendingagents、バルキング剤bulkingagents、浸透圧調整剤、安定化剤、緩衝剤、pH調整剤等が挙げられる。懸濁化剤suspendingagentは、注射用水を含む注射製剤の総重量に基づいて、約0.2~約10重量、好ましくは約0.5~約5重量の範囲内の量で存在する。好適な懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル例えば、市販のTweens登録商標、例えば、Tween20登録商標及びTween80登録商標ICISpecialtyChemicals;ポリエチレングリコール類例えば、Carbowaxs3350登録商標及び1450登録商標、並びにCarbopol934登録商標UnionCarbide及びポリビニルピロリドンが挙げられ、これらは1種又は2種以上を使用してもよい。これらの懸濁化剤は特に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール類及びポリビニルピロリドンが好ましい。化合物Iのためのビヒクルにおける使用のために好適な他の懸濁化剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然プロダクトnaturalproducts、及び界面活性剤非イオン性及びイオン性界面活性剤を含む、例えば、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチンホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックスcetomacrogolemulsifyingwax、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル例えば、セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体polyoxyethylenecastoroilderivatives、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムcarboxymethylcellulosecalcium、ヒドロキシプロピルセルロース例えば、HPC、HPC-SL、及びHPC-L、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート、非結晶性セルロースnoncrystallinecellulose、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコールPVA、エチレンオキサイド及びホルムアルデヒドとの4-1,1,3,3-テトラメチルブチル-フェノールポリマーチロキサポールtyloxapol、スペリオンsuperione、及びトリトンtritonとしても公知、ポロキサマーpoloxamers例えば、PluronicsF68登録商標及びF108登録商標、これらは、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである;ポロキサミン例えば、Tetronic908登録商標、Poloxamine908登録商標としても公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイド及びエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーであるBASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.;荷電リン脂質chargedphospholipid、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホサクシネートDOSS;Tetronic1508登録商標T-1508BASFWyandotteCorporation、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル例えば、AerosolOT登録商標、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるAmericanCyanamid;DuponolP登録商標、これはラウリル硫酸ナトリウムであるDuPont;TritonsX-200登録商標、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートであるRohmandHaas;CrodestasF-110登録商標、これはスクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物であるCrodaInc.;p-イソノニルフェノキシポリ-グリシドール、Olin-10G登録商標又はSurfactant10-G登録商標としても公知OlinChemicals,Stamford,Conn.;CrodestasSL-40登録商標Croda,Inc.;並びにSA9OHCO、これはC18H37CH2CONCH3-CH2CHOH4CH2OH2であるEastmanKodakCo.;デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノニルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド等が挙げられる。これらの懸濁化剤の大部分は、公知の薬学的賦形剤であり、そしてtheAmericanPharmaceuticalAssociation及びThePharmaceuticalSocietyofGreatBritainによって共同発行されたtheHandbookofPharmaceuticalExcipientsに詳細に記載されておりThePharmaceuticalPress1986、参照により具体的に組込まれる。懸濁化剤は、市販されておりそして/又は当該分野において公知の技術によって製造することができる。ここで、化合物Iの一次粒子の平均粒子径が約1μm以上である場合は、カルボキシメチルセルロース又はそのナトリウム塩が特に好ましい。バルキング剤bulkingagent冷凍/凍結乾燥保護剤cryogeniclyophilizeprotectingagentとも呼ばれるは、注射用水を含む注射製剤の総重量に基づいて、約1~約10重量、好ましくは約3~約8重量、より好ましくは約4~約5重量の範囲内の量で存在する。本明細書中における使用に好適なバルキング剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール等が挙げられ、これらは1種又は2種以上を使用してもよい。これらのバルキング剤は特に限定されず、化合物Iの一次粒子の平均粒子径が約1μm以上である製剤のためには、マンニトールが好ましい。キシリトール及び/又はソルビトールは、所望の粒子径が達成及び維持されるように、薬物粒子の結晶成長及び凝集を阻害することによって、化合物Iを含む製剤の安定性を増強させることができる。浸透圧調整剤は、注射用水を含む注射製剤の総重量に基づいて、約1~約10重量の量で存在する。本明細書中における使用に好適な浸透圧調整剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール及びグリセリン等の非電解質タイプの浸透圧調整剤;塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム等の電解質タイプの浸透圧調整剤が挙げられ、これらは1種又は2種以上を使用してもよい。適切な安定化剤は、例えばアスコルビン酸誘導体例えばアスコルビン酸、エリスロビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、メチオニンである。緩衝剤bufferは、化合物Iを含む製剤の水性懸濁液のpHを、約6~約8、好ましくは約7に調整する量で使用される。このようなpHを達成するために、通常、緩衝剤は、タイプに依存して、注射用水を含む注射製剤の総重量に基づいて、好ましくは約0.02~約2重量、より好ましくは約0.03~約1重量の範囲内、さらに好ましくは約0.08~約0.2重量の量で使用される。本明細書中における使用のために好適な緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、又はTRIS緩衝剤が挙げられ、これらは1種又は2種以上を使用してもよい。これらの緩衝剤は特に限定されないが、リン酸ナトリウムが好ましい。pH調整剤pHadjustingagentは、化合物Iの水性懸濁液のpHを、約6~約7.5の範囲、好ましくは約7に調整する量で使用され、そして、化合物Iの水性懸濁液のpHが、所望の約7の中性pHに達するために上昇される必要があるのか、あるいは低下される必要があるのかに依存して、酸又は塩基が適宜選択される。従って、pHが低下される必要がある場合、酸性pH調整剤、例えば、塩酸又は酢酸、好ましくは塩酸が使用される。pHが上昇される必要がある場合、塩基性pH調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウム、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。上記化合物I、及び該化合物Iのためのビヒクルを注射用水に懸濁させることによって、均質な懸濁液が得られる。なお、本発明の注射製剤は、上記懸濁液をそのまま注射製剤として用いてもよく、また、当該懸濁液を後述のように凍結乾燥を行い、得られる凍結乾燥物を注射用液によって再懸濁し、再懸濁液として用いてもよい。本発明の注射製剤に用いられる、化合物I、及び該化合物Iのためのビヒクルは、凍結乾燥物であっても、粉末混合物であってもよい。凍結乾燥物である場合には、化合物I、及び該化合物Iのためのビヒクルを、水に懸濁させた後、該懸濁液を凍結乾燥させることによって得られる。なお、凍結乾燥物又は粉末混合物中の化合物I及びビヒクルの含有割合は、その後注射用水を加えることによって上記の含有割合となるように、適宜調製される。前記凍結乾燥物又は粉末混合物は、使用時に注射用水を加えることによって、注射製剤とすることができる。本発明の化合物Iを含む注射製剤は、2~6週間の投薬のために、2.5mL以下、好ましくは2mLの容積中に、送達される約3~約400mgの化合物Iが提供される量の注射用水が使用される。本発明の注射製剤の製造方法としては、以下の工程によって製造される方法が挙げられる:a所望の一次粒子の平均粒子径を有する、化合物I原末を調製する工程、b該化合物I原末のためのビヒクルを調製する工程、c該化合物I原末と該ビヒクルを混合する工程。前記工程において、化合物I原末と該ビヒクルを混合し、懸濁液を調製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥物を再懸濁する場合には、以下の工程によって製造される。なお、凍結乾燥前の懸濁液と、凍結乾燥後の凍結乾燥物を再懸濁した再懸濁液での化合物Iの一次粒子の平均粒子径は、実質的に変化しない。そのため、凍結乾燥前の懸濁液中における化合物Iの一次粒子の平均粒子径は、凍結乾燥後の凍結乾燥物を再懸濁したものと同じものを用いればよい。a所望の一次粒子の平均粒子径を有する、化合物I原末を調製する工程、b該化合物I原末のためのビヒクルを調製する工程、c該化合物I原末と該ビヒクルを混合する工程、d該懸濁液を凍結乾燥して、所望の多型形態無水物、溶媒和物水和物、又は両方の混合物を含む化合物Iを有する凍結乾燥物を得る工程。上記方法を行う際に、所望の一次粒子の平均粒子径を有する、化合物I原末を調製する方法としては、メディアを用いる湿式ボールミリング法、メディアを用いない湿式粉砕マントンゴーリー等等の湿式粉砕法、ジェットミル粉砕法などの乾式粉砕法が使用される。湿式粉砕手法は、好ましくは、湿式ボールミリングwetballmillingである。化合物Iの所望の一次粒子の平均粒子径が約1μmを超える場合、一次懸濁液混合された化合物I-ビヒクルは、約5~約15L/時間、好ましくは約8~約12L/時間、より好ましくは約10L/時間で、単一回シングルパス、湿式ボールミルを通過せしめられ、化合物Iの一次粒子の平均粒子径を所望の範囲内、例えば、約1~約5μmに縮小させる。ボールミル例えば、Dynoミルに加えて、他の低エネルギーミル及び高エネルギーミル例えば、ローラーミルを使用することができ、そして高エネルギーミルとしては、例えば、Netzschミル、DCミル及びPlanetaryミルが使用される。使用可能な粒子径減少のための他の技術としては、制御された晶析法asepticcontrolledcrystallization、高剪断ホモジナイゼーションhighshearhomogenization、高圧ホモジナイゼーションhighpressurehomogenization及びマイクロフルイダイゼーションmicrofluidizationが挙げられる。このような化合物Iの粒子径減少のための方法を行うことにより、前述の注射製剤の化合物Iの一次粒子の平均粒子径を有する微粒子化化合物Iが得られる。本発明の凍結乾燥した化合物Iを含む製剤の製造方法を行う際に、全てが無菌状態であることが要求される。すなわち、無菌の化合物I及び無菌ビヒクルが無菌的に混合されて無菌懸濁液が形成され、そして無菌懸濁液が無菌凍結乾燥粉末又はケーキを形成するように凍結乾燥されることが好ましい。無菌の微粒子化された化合物I原末を得る方法としては、電子線又はγ線による電離放射線照射、UV照射、オートクレーブ等による滅菌、エチレンオキサイドもしくは過酸化水素によるガス滅菌、懸濁粒子ろ過滅菌や、クリーンベンチ内での無菌操作が使用される。懸濁化剤、バルキング剤、緩衝液、必要に応じてpH調整剤及び水を含む化合物I原末のためのビヒクルは、調製され、そしてオートクレーブやろ過等により滅菌される。その後、化合物I原末及びビヒクルは、無菌的に混合されて、無菌懸濁液が形成される。凍結乾燥サイクルは、適当な冷却速度で約-40°Cまで製剤を冷却することを包含するべきである。一次乾燥は、約0°C未満の温度並びに適当な真空及び期間で行われる。得られる凍結乾燥した化合物Iを含む懸濁液を含むバイアルは、大気圧又は部分真空下で無菌的に栓をされ、そして密封される。化合物Iは、総注射製剤に基づいて、約0.3~約60w/v、好ましくは約2~約40w/v、より好ましくは約5~約20w/v、さらに好ましくは約8~約15w/vの範囲内の量で、水性注射製剤中に存在する。好ましい実施形態において、化合物Iは、約10~約500mg/製剤2mL、好ましくは約30~約200mg/製剤1mLを提供するために、水性注射製剤中に存在する。本発明の化合物Iを含む製剤は、ヒト患者における、統合失調症及び関連障害例えば、双極性障害及び痴呆を治療するために使用される。本発明の注射製剤のために使用される好ましい投薬量は、1ヶ月当たり1~2回で与えられる、化合物Iの量、約10~約400mg/mLを含有する単回注射又は複数注射である。注射製剤は、好ましくは筋肉内投与されるが、皮下注射も同様に許容される。本発明の注射製剤は、化合物Iの体内への持続放出期間が一定に保持されるため、デポ剤持効性注射製剤として有用である。また、刺激性も小さく、凍結乾燥物としての安定性にも優れている。本発明の注射製剤によれば、治療が必要な患者へ、治療量の上述の持続性注射製剤を投与することができ、統合失調症及び関連疾患の治療を行うことができる。以下、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例1~7<1.懸濁液の調製>マンニトール、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム二水和物を、注射用水に加え、攪拌し溶解させた後、0.22μmのフィルターを用いて滅菌濾過により無菌化した。前記溶液とは別に、無菌条件下で湿式ボールミリング法による湿式粉砕実施例1~4又はジェットミル粉砕法による乾式粉砕実施例5~7を行い、各微粒子化化合物Iを得た。得られた前記溶液に、無菌各微粒子化化合物Iをそれぞれ添加し、無菌条件下でホモジナイザーを用いて懸濁化し、1N水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH7.0になるようにそれぞれ調整した。攪拌下に注射用水を用いて全量を100mLとし、均質な懸濁液をそれぞれ得、以下の化合物Iを含む懸濁液を調製したw/v。化合物I10マンニトール4.16カルボキシメチルセルロースナトリウム0.832リン酸二水素ナトリウム二水和物0.084水酸化ナトリウム溶液、1NpHを7.0とする量注射用水100mLとする量なお、各懸濁液中の化合物Iの一次粒子の平均粒子径を、粒子径測定を株島津製作所製のレーザー回折式粒度分布測定装置LaserDiffractionParticleSizeAnalyzerSALD-3000J又はSALD-3100により測定した。化合物Iの一次粒子の平均粒子径は、それぞれ、1.5μm実施例1、1.9μm実施例2、2.2μm実施例3、3.5μm実施例4、7.8μm実施例5、10.2μm実施例6、16.0μm実施例7であった。<2.凍結乾燥物の調製>2mLの上記懸濁液を、滅菌したバイアル中に無菌的に充填し、次いでこれを、滅菌した栓で無菌的に部分的に栓をした。バイアルを凍結乾燥装置LyoStarIIに搬入し、以下のサイクルに従って凍結乾燥した。a熱処理プロダクトを、-40°Cで凍結させ、少なくとも4時間、-40°Cで維持した。bコンデンサーコンデンサーを-50°C以下に冷却した。c一次乾燥プロダクト温度を約2時間を要して-5°Cへ上昇させ、少なくとも40時間一次乾燥を継続した。d無菌窒素を使用して、大気圧又は部分真空下で、バイアルに栓をし、凍結乾燥装置から取り出した。eトレイよりバイアルを取り出し、キャップを用いて、巻き締め密栓をした。<3.注射製剤の調製>前記各凍結乾燥物が封入されたバイアルに、滅菌された注射用液を1.67mL加え、再懸濁化させ、注射製剤を調製した。得られた注射製剤中における化合物Iの一次粒子の平均粒子径は、<1.懸濁液の調製>で得られた懸濁液中の化合物Iの一次粒子の平均粒子径と同じであった。試験例1実施例1~7において調製された化合物Iを含む各注射製剤を、25mg/kgの用量で、雄性ラットの大腿筋中へ注射した。投与後の化合物Iの血中移行性評価のために、血液サンプルを投与後6時間並びに1、3、6、9、14、21、28、42、及び56日後に採取し、血漿中化合物I濃度を測定した。図1に、平均血漿中濃度-時間プロファイルを示す。図1より、化合物I水性懸濁液は、少なくとも4週間28日は安定した血漿中濃度を示した。また、粒子径が大きくなるにしたがって、化合物Iの血漿中濃度が持続することが示された。試験例2実施例3において調製された化合物Iを含む注射製剤を、10mg/kgの用量で、イヌの大腿筋中へ注射した。投与後の化合物Iの血中移行性評価のために、血液サンプルを投与後1時間、6時間、並びに1、4、7、11、14、21、28、及び32日後に採取し、血漿中化合物I濃度を測定した。図2に、平均血漿中濃度-時間プロファイルを示す。図2より、化合物I水性懸濁液は、少なくとも3~4週間28日は安定した血漿中濃度を示した。また、粒子径が大きくなるにしたがって、化合物Iの血漿中濃度が持続することが示された。"