"身体に移植された非金属製生体インプラントに関係した有害作用を生じる個体の遺伝的素因のインビトロ分析方法であって、前記個体からの生体試料中に存在する主要組織適合複合体の抗原を測定することを含む方法。上記個体からの生体試料中において、主要組織適合複合体の抗原HLA-B08及び/又はHLA-DRB103の存在を測定することを含み、上記抗原の少なくとも一つの存在が上記有害作用を生じる遺伝的素因の指標である、請求項1に記載のインビトロ方法。2つの抗原HLA-B08及びHLA-DRB103の存在を測定することを含み、2つの抗原の存在が上記有害作用を生じる遺伝的素因の指標である、請求項2に記載の方法。抗原HLA-B08及び/又はHLA-DRB103の存在の測定が、HLA-B08の対立遺伝子及び/又はHLA-DRB103の対立遺伝子;又は上記抗原をコード化する遺伝子との連鎖不均衡の任意の変化のジェノタイピングによって実施される請求項2から3の何れかに記載の方法。抗原HLA-B08の対立遺伝子が、HLA-B080101、HLA-B080102、HLA-B080103、HLA-B080104、HLA-B080105、HLA-B080106、HLA-B080107、HLA-B080108、HLA-B080109、HLA-B080110、HLA-B0802、HLA-B0803、HLA-B0804、HLA-B0805、HLA-B0806、HLA-B0807、HLA-B0808N、HLA-B0809、HLA-B0810、HLA-B0811、HLA-B081201、HLA-B081202、HLA-B081203、HLA-B0813、HLA-B0814、HLA-B0815、HLA-B0816、HLA-B0817、HLA-B0818、HLA-B0819N、HLA-B0820、HLA-B0821、HLA-B0822、HLA-B0823、HLA-B0824、HLA-B0825、HLA-B0826、HLA-B0827、HLA-B0828、HLA-B0829、HLA-B0830N、HLA-B0831、HLA-B0832、HLA-B0833、HLA-B0834、HLA-B0835、HLA-B0836、HLA-B0837、HLA-B0838、HLA-B0839、HLA-B0840、HLA-B0841、HLA-B0842、HLA-B0843、HLA-B0844、HLA-B0845、HLA-B0846、HLA-B0847、HLA-B0848、HLA-B0849、HLA-B0850、HLA-B0851、HLA-B0852、HLA-B0853、HLA-B0854、HLA-B0855、HLA-B0856、HLA-B0857、HLA-B0858、HLA-B0859、HLA-B0860、及びHLA-B0861からなる群から選択される請求項4に記載の方法。抗原HLA-DRB103の対立遺伝子が、HLA-DRB103010101、HLA-DRB103010102、HLA-DRB1030102、HLA-DRB1030103、HLA-DRB1030104、HLA-DRB1030105、HLA-DRB1030106、HLA-DRB1030107、HLA-DRB1030108、HLA-DRB1030201、HLA-DRB1030202、HLA-DRB10303、HLA-DRB10304、HLA-DRB1030501、HLA-DRB1030502、HLA-DRB1030503、HLA-DRB10306、HLA-DRB10307、HLA-DRB10308、HLA-DRB10309、HLA-DRB10310、HLA-DRB1031101、HLA-DRB1031102、HLA-DRB10312、HLA-DRB1031301、HLA-DRB1031302、HLA-DRB10314、HLA-DRB10315、HLA-DRB10316、HLA-DRB10317、HLA-DRB10318、HLA-DRB10319、HLA-DRB10320、HLA-DRB10321、HLA-DRB10322、HLA-DRB10323、HLA-DRB10324、HLA-DRB10325、HLA-DRB10326、HLA-DRB10327、HLA-DRB10328、HLA-DRB10329、HLA-DRB10330、HLA-DRB10331、HLA-DRB10332、HLA-DRB10333、HLA-DRB10334、HLA-DRB10335、HLA-DRB10336、HLA-DRB10337、HLA-DRB10338、HLA-DRB10339、HLA-DRB10340、HLA-DRB10341、HLA-DRB10342、HLA-DRB10343、HLA-DRB10344、HLA-DRB10345、HLA-DRB10346、HLA-DRB10347、HLA-DRB10348、HLA-DRB10349、HLA-DRB10350、HLA-DRB10351、及びHLA-DRB10352からなる群から選択される請求項4に記載の方法。ジェノタイピングがプライマー特異的PCRマルチプレックスによる増幅と続く検出によって実施される請求項4から6の何れかに記載の方法。生体試料が血液試料である請求項1から7の何れかに記載の方法。身体内に移植された非金属製生体インプラントがポリマー材料である請求項1から8の何れかに記載の方法。ポリマー材料が、コラーゲン、ポリL乳酸、ポリアクリルアミド、ポリアルキルイミド、ヒアルロン酸、ポリテトラフルオロエチレンメタクリレート、シリコーン及びその混合物から選択される請求項9に記載の方法。身体に移植された非金属製材料に関連する有害作用が、移植拒絶、皮下脂肪萎縮、肉芽腫性疾患、結節炎症、硬結、血管性浮腫、サルコイドーシス、全身性炎症性免疫媒介疾患、皮膚サルコイドーシス、肺炎、ヒトアジュバント病及び上記有害作用の一を越えるものからなる群から選択される請求項1から10の何れかに記載の方法。請求項1から11の何れかに記載の方法を実施するためのキットの使用であって、該キットが、主要組織適合複合体抗原を測定するための十分な手段;又は主要組織適合複合体の対立遺伝子をジェノタイピングするための手段を含む使用。キットが、主要組織適合複合体抗原HLA-B08及び/又はHLA-DRB103の存在を測定するための十分な手段を含む、請求項12に記載のキットの使用。キットが、HLA-B08の対立遺伝子及び/又はHLA-DRB103の対立遺伝子、又は上記抗原をコード化する遺伝子との連鎖不均衡の任意の変化をジェノタイピングするための十分な手段を含む、請求項12に記載のキットの使用。身体内に移植された非金属製生体インプラントに関連した有害作用を生じる個体の遺伝的素因の分析マーカーとしての、抗原HLA-B08及び/又は抗原HLA-DRB103の使用。理解のために次の定義を与える:有害作用及び有害な副作用なる用語はこの明細書において同義語として使用され、それらは医薬又は外科手術のような他の治療介入から生じる任意の害のある及び/又は望まれない作用を意味する。有害作用は主要な又は治療効果に対して二次的であると判断される場合、副作用と称されうる。ジェノタイピング及びタイピングなる用語はこの明細書において同義語として使用され、それらは、一を越える遺伝子型の組み合わせが同じ臨床症状を生じうる状況で特に有用な、個体によって遺伝で受け継がれた特定の対立遺伝子を明らかにする任意の試験を意味する。本明細書において、遺伝子座locusなる用語は各HLA遺伝子によって占有される位置例えばHLAのB遺伝子座を意味する。DR抗原に対する遺伝子座loci遺伝子座の複数はDRA及びDRB1-9を含む。対立遺伝子なる用語は、遺伝子配列が異なり、遺伝的特性表現型に観察可能な差異を生じる遺伝子の二以上の別の形態の一つを意味し、それらは染色体上の同じ場所に見出される。連鎖は、同じ染色体上のその位置のために一緒に受け継がれる遺伝子、対立遺伝子、遺伝子座又は遺伝子マーカーの傾向を記述する。それらは、同じ染色体上で物理的に連結している二つの遺伝子、対立遺伝子、遺伝子座又は遺伝子マーカーの間の組換えパーセントによって測定されうる。この明細書の意味において、遺伝子の変化alterationは野生型と考えられるヌクレオチド配列中における任意の構造的変化を意味する。変化の例は、一塩基多型、一又は複数のヌクレオチドの欠失、挿入、置換又は重複、及びヌクレオチド上の化学的修飾例えばメチル化を含みうる。連鎖不平衡LD又は対立遺伝子関連allelicassociationは、集団において任意の特定の対立遺伝子頻度に対して偶然に期待されるものより頻繁な、近くの染色体位置の特定の対立遺伝子、又は遺伝子マーカーとの特定の対立遺伝子又は遺伝子マーカーの優先的な関連を意味する。例えば、遺伝子座Xが等しい頻度で生じる対立遺伝子a及びbを有しており、関連した遺伝子座Yが等しい頻度で生じる対立遺伝子c及びdを有している場合、個体の集団において0.25の頻度でハプロタイプacが生じることが予想される。acがより頻繁に生じるならば、対立遺伝子a及びcは連鎖不平衡にあると考えられる。連鎖不平衡は、対立遺伝子のある種の組み合わせの天然の選択から、又は対立遺伝子があまりに最近に集団に導入され関連対立遺伝子間と平衡に達しなかったランダム関連ために生じる場合がある。ハプロタイプは同じ染色体上に併せて伝えられる複数遺伝子座の対立遺伝子の組み合わせである。ハプロタイプは、与えられた遺伝子座セット間で生じた組換え事象の数に応じて僅か一つの遺伝子座又は染色体全体を意味しうる。遺伝的素因の分析なる用語は、そのヒトの本来の遺伝的チャージのため特定の表現型を生じる個体の可能性を判定することを包含する。本発明の場合、該用語は各個体の遺伝的寄与のために生体インプラントに関連した有害な副作用を生じる可能性の測定を定義する。遺伝子マーカー又はマーカーは、細胞、個体又は種を同定するために使用することができる染色体上に既知の位置を持つ遺伝子又はDNA配列である。それは、観察されうる、ゲノム座における変異又は変化のために生じうる変異として記述することができる。遺伝子マーカーは、短DNA配列、例えば単一の塩基対変化一塩基多型SNPを囲む配列、又は長いもの、例えばミニサテライト、転座、又は塩基対反復でありうる。生体インプラント、非金属生体インプラント及び体内に移植された非金属材料なる用語はこの明細書において同義語として使用される。インプラントは、金属インプラント例えばチタン大腿、セラミックインプラント例えばハイドロキシアパタイト、ポリマーインプラント例えばポリアルキルイミド又は生物学的インプラント例えばボツリヌス毒素として分類されうる。この明細書において、非金属インプラントに言及する場合、セラミックインプラント、ポリマー材料インプラント又は生物学的インプラントを包含することが意図される。セラミックは無機非金属材料と考えられる。ポリマー材料が使用される場合、あらゆる天然の又は生物学的ポリマー材料、例えばコラーゲン;並びに合成ポリマー材料、例えばポリアルキルイミドインプラントが包含される。インプラントは、例えば乳房シリコーンインプラントのように組織の大きな部分を置き換え又はその部分として作用するために広い領域に適用されうる。他のインプラントは狭い領域に適用される。狭い領域に適用される場合、上記インプラントの殆どは、皮膚又は皮下フィラーとしても知られているフィラーとも呼ばれる。フィラーの例はコラーゲン、ポリL酪酸、ポリアクリルアミド、ポリアルキルイミド、ヒアルロン酸、ポリテトラフルオロエチレン及びメタクリレートである。他の広く使用されるフィラーはカルシウムハイドロキシアパタイトである。非金属インプラント生体インプラントの応用の一般的領域は、整形外科特に顎顔面の再構成プロステーシス、豊胸術プロステーシス、心臓プロステーシスChitra心臓弁のような人工心臓弁、皮膚及び角膜を含む。上に示したように、本発明の方法は、個体からの生物学的試料が少なくとも主要組織適合複合体のHLA-B08抗原か、又は少なくとも主要組織適合複合体のHLA-DRB103抗原を含むかどうかを測定することを含み、ここで、抗原の少なくとも一つの存在が有害作用を生じる遺伝的素因の指標である。抗原の一つの存在の測定は、幾つかの技術を使用して実施することができる。よって、抗原の一つが試料中に存在しているかどうかを判定する一つの方法は、抗原タンパク質HLA-B08及びHLA-DRB103のエピトープに対する特異的抗体を用いたイムノアッセイによる。以下に広く開示される他の技術は、上記抗原をコード化するDNA又はRNAの検出に基づく、つまり、あるならばHLA-B08及び/又はHLA-DRB103をコード化する対立遺伝子の存在を検出することによる。興味ある対立遺伝子の存在の検出が、増幅され、ついで特異的プローブによって検出される、ゲノム又はコード化DNAを使用して実施することができる。一般論として、該技術は、試料からのゲノム又は転写内容物、主としてDNAの単離と、特異的プローブによって更に検出される興味ある遺伝子座の続く増幅を含む。遺伝子座が最終的に同定され、パターンと相関付けられる。プライマープールとプローブに応じてDNA法は低分解能法又は高分解能法として分類される。高分解能法は対立遺伝子の群の特定の対立遺伝子に関する情報を与える。つまり、それらは特定の配列又は対立遺伝子サブタイプ、例えばHLA-DRB10322、HLA-DRB10323、HLA-B0838、HLA-B0839についての情報を与える。低分解能法は試料中にHLA-B08及び/又は抗原HLA-DRB103の対立遺伝子が存在するかどうかを判定することを可能にする。よって、好ましい実施態様では、本方法は、抗原HLA-B08及び/又はHLA-DRB103の存在を、個体の試料に含まれるHLA-B08の対立遺伝子及び/又はHLA-DRB103の対立遺伝子;又は上記抗原をコード化する遺伝子との連鎖不均衡の任意の変化のジェノタイピングによって判定することを含む。対立遺伝子のジェノタイピングは、それに特異的なDNA配列の決定である。主要組織適合複合体のHLA-B08抗原をコード化する少なくとも一つの対立遺伝子又は主要組織適合複合体のHLA-DRB103抗原をコード化する少なくとも一つの対立遺伝子の検出は、体内に移植された非金属材料に関連した有害作用を生じる遺伝的素因の指標である。好ましい実施態様では、本方法は、ジェノタイピングを行って、上記個体からの生物学的試料が主要組織適合複合体の抗原HLA-B08の少なくとも一つの対立遺伝子及び主要組織適合複合体の抗原HLA-DRB103の少なくとも一つの対立遺伝子を同時に含むかどうかを測定し、ついで、体内に移植された非金属材料に関連した有害作用を生じる遺伝的素因の指標であるハプロタイプを定義することを含む。個体は好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。にもかかわらず、HLA系又は一般論としてはヒト主要組織適合複合体MHCは殆どの脊椎動物においてその等価な遺伝子セットを有している。下挙がって、高い割合の相同性を共有する異なった種間の遺伝子配列はおそらくは同じ観測作用を生じる。より好ましい実施態様では、本方法は、HLA-B080101HLA00146、HLA-B080102HLA02219、HLA-B080103HLA02400、HLA-B080104HLA02853、HLA-B080105HLA03034、HLA-B080106HLA03449、HLA-B080107HLA03939、HLA-B080108HLA04210、HLA-B080109HLA04221、HLA-B080110HLA04504、HLA-B0802HLA00147、HLA-B0803HLA00148、HLA-B0804HLA00149、HLA-B0805HLA00150、HLA-B0806HLA00151、HLA-B0807HLA00974、HLA-B0808NHLA00975、HLA-B0809HLA00976、HLA-B0810HLA01082、HLA-B0811HLA01193、HLA-B081201HLA01230、HLA-B081202HLA03935、HLA-B081203HLA04186、HLA-B0813HLA01352、HLA-B0814HLA01418、HLA-B0815HLA01535、HLA-B0816HLA01641、HLA-B0817HLA01654、HLA-B0818HLA01701、HLA-B0819NHLA01717、HLA-B0820HLA01752、HLA-B0821HLA01772、HLA-B0822HLA01917、HLA-B0823HLA02132、HLA-B0824HLA02142、HLA-B0825HLA02252、HLA-B0826HLA02308、HLA-B0827HLA02406、HLA-B0828HLA02490、HLA-B0829HLA02496、HLA-B0830NHLA02591、HLA-B0831HLA02762、HLA-B0832HLA02771、HLA-B0833HLA02849、HLA-B0834HLA03091、HLA-B0835HLA03164、HLA-B0836HLA03265、HLA-B0837HLA03450、HLA-B0838HLA03481、HLA-B0839HLA03663、HLA-B0840HLA03648、HLA-B0841HLA03902、HLA-B0842HLA03941、HLA-B0843HLA04081、HLA-B0844HLA04188、HLA-B0845HLA04230、HLA-B0846HLA04234、HLA-B0847HLA04240、HLA-B0848HLA04438、HLA-B0849HLA04442、HLA-B0850HLA04499、HLA-B0851HLA04507、HLA-B0852HLA04515、HLA-B0853HLA04516、HLA-B0854HLA04520、HLA-B0855HLA04708、HLA-B0856HLA04720、HLA-B0857HLA04722、HLA-B0858HLA04753、HLA-B0859HLA04788、HLA-B0860HLA04816、HLA-B0861HLA04860からなる群から選択される抗原HLA-B08の対立遺伝子の存在を判定することを含む。他の好ましい実施態様では、本方法は、HLA-DRB103010101HLA00671、HLA-DRB103010102HLA03483、HLA-DRB1030102HLA00672、HLA-DRB1030103HLA00672、HLA-DRB1030104HLA02830、HLA-DRB1030105HLA02955、HLA-DRB1030106HLA03061、HLA-DRB1030107HLA03855、HLA-DRB1030108HLA04577、HLA-DRB1030109HLA04691、HLA-DRB1030201HLA00673、HLA-DRB1030202HLA00674、HLA-DRB10303HLA00675、HLA-DRB10304HLA00676、HLA-DRB1030501HLA00677、HLA-DRB1030502HLA01428、HLA-DRB1030503HLA03765、HLA-DRB10306HLA00678、HLA-DRB10307HLA00679、HLA-DRB10308HLA00680、HLA-DRB10309HLA00681、HLA-DRB10310HLA00682、HLA-DRB1031101HLA00683、HLA-DRB1031102HLA04406、HLA-DRB10312HLA00684、HLA-DRB1031301HLA01007、HLA-DRB1031302HLA03684、HLA-DRB10314HLA01008、HLA-DRB10315HLA01087、HLA-DRB10316HLA01152、HLA-DRB10317HLA01153、HLA-DRB10318HLA01349、HLA-DRB10319HLA01432、HLA-DRB10320HLA01455、HLA-DRB10321HLA01501、HLA-DRB103228HLA01557、HLA-DRB10323HLA01614、HLA-DRB10324HLA01687、HLA-DRB10325HLA01692、HLA-DRB10326HLA01868、HLA-DRB10327HLA01930、HLA-DRB10328HLA01933、HLA-DRB10329HLA02420、HLA-DRB10330HLA02603、HLA-DRB10331HLA02606、HLA-DRB10332HLA02827、HLA-DRB10333HLA02870、HLA-DRB10334HLA02886、HLA-DRB10335HLA02902、HLA-DRB10336HLA02996、HLA-DRB10337HLA03059、HLA-DRB10338HLA03067、HLA-DRB10339HLA03075、HLA-DRB10340HLA03370、HLA-DRB10341HLA03641、HLA-DRB10342HLA03749、HLA-DRB10343HLA03836、HLA-DRB10344HLA03842、HLA-DRB10345HLA03843、HLA-DRB10346HLA03844、HLA-DRB10347HLA03859、HLA-DRB10348HLA03869、HLA-DRB10349HLA04355、HLA-DRB10350HLA04386、HLA-DRB10351HLA04411、及びHLA-DRB10352HLA04634からなる群から選択される抗原HLA-DRB103の対立遺伝子の存在を判定することを含む。上で特定されたHLA-B08及びHLA-DRB103の対立遺伝子は世界保健機関WHOHLA系因子に対する命名委員会によって承認された公式の配列2010年4月1日版である。全ての対立遺伝子の括弧内の標記HLAxxxxxは、EMBL/GenBank/DDBJデータベースのIMGT/HLAデータベースに列挙され、各対立遺伝子を定義する配列の受託番号IMGT/HLA受託番号を意味する。好ましい実施態様では、ジェノタイピングはプライマー特異的マルチプレックスポリメラーゼ連鎖反応PCRマルチプレックスによる増幅と続く検出によって実施される。より好ましい実施態様では、ジェノタイピングは、配列特異的オリゴヌクレオチドを用いたPCRPCR-SSOによって実施される。ポリメラーゼ連鎖反応PCR法によるHLAジェノタイピングは臨床診療で広く使用されている血清学的方法の代替手段になった。最も一般的に使用されるPCR系タイピング法は配列特異的プライマーを用いるPCRPCR-SSP及び配列特異的オリゴヌクレオチドを用いるPCRPCR-SSOである。PCR-SSO法では、膜が調製されそこにHLA遺伝子特異的プライマーによって増幅されたDNAが固定される、HLAの各タイプに対する特異的オリゴヌクレオチドプローブがタイピングのためにハイブリダイズされる。PCR-SSOによるHLAジェノタイピングの一例は、Luminex登録商標法である。本発明の方法は、体内に移植された非金属材料に関係した有害作用を個体が生じる遺伝的素因の分析を可能にし、該材料は好ましくは例えばコラーゲン、ポリL酪酸、ポリアクリルアミド、ポリアルキルイミド、ヒアルロン酸、ポリテトラフルオロエチレン及びメタクリレートのような広く使用されているもので、有機化学構造を有する。他のポリマー材料インプラントはシリコーン油又は医療用シリコーンである。該方法が有害作用を個体が生じる遺伝的素因の適切な分析をまたもたらす他の材料は無機材料ハイドロキシアパタイトであり、好ましくはミクロスフィアの形態で広く使用されるカルシウムハイドロキシアパタイトである。カルシウムハイドロキシアパタイトはセラミックインプラントの一種である。体内への移植に上述の非金属材料の少なくとも二種の混合物をまた用いることができる。本発明は一を越える材料が移植される場合に有害作用を生じる遺伝的素因を分析する方法をまた提供する。生体インプラントが所定の個体に適用される場合に幾つかの有害な副作用が生じると思われるが、本発明の方法は、ある場合には慢性的進行を伴う重篤な副作用であるいわゆる晩発性有害作用を避けるのに特に有用である。従って、本発明の方法は、個体が有害な副作用を呈する易罹患性を前もって移植の前に検出することを可能にし、よって非常に興味深い。更に、該方法は従来技術の間隙を満たすと同時に、直ぐにはならなかったがおそらくは後でゆっくりと深刻で重大な病理状態になる仮想症例を最小にすることを可能にする。体内に移植された非金属材料に関連した有害作用の幾つかは、移植拒絶、皮下脂肪萎縮、肉芽腫性疾患、結節炎症、硬結、血管性浮腫、サルコイドーシス、全身性炎症性免疫媒介疾患、皮膚サルコイドーシス、肺炎、ヒトアジュバント病及び上記有害作用の一を越えるものからなる群から選択される。体内に移植された非金属材料に関連した有害作用の幾つかは、好ましくは、移植拒絶;アンチプロテアーゼ薬例えばエイズ患者に投与される抗レトロウイルス療法を含む高負荷抗レトロウイルス療法に関連した皮下脂肪萎縮;異なった原因から由来する肉芽腫を含む遅発型肉芽腫反応;サルコイドーシス;血管炎nodulosis;皮膚硬結;膿瘍及び偽性膿瘍;線維症;血管性浮腫;過敏症;間質性肺炎;肝炎;強皮症;又は炎症性突発性ミオパチーで、その殆どが免疫媒介疾患に入れられるものから選択される。これらの有害作用は全て抗原HLA-B08の少なくとも一つの対立遺伝子及び/又は抗原HLA-DRB103の少なくとも一つの対立遺伝子の存在によって定まるハプロタイプの試料における判定と相関している。他の好ましい実施態様では、抗原HLA-B08及び/又は抗原HLA-DRB103は、体内に移植された非金属材料に関係した有害作用を生じる個体の遺伝的素因の分析のためのマーカーとして用いられる。上で明らかにしたように、マーカーの判定は、好ましくは、ジェノタイピングと抗原HLA-B08の少なくとも一つの対立遺伝子及び/又は抗原HLA-DRB103の少なくとも一つの対立遺伝子の存在によって定まるハプロタイプの判定によって実施される。本発明の方法を実施するための十分な適切な手段が併せて提供される場合、体内に移植された材料に関係した有害作用を生じる個体の遺伝的素因の分析に有用なキットが得られる。該キットは、配列特異的オリゴヌクレオチドを用いたPCRPCR-SSOを実施するための手段を含み得、よって、対応するアプリコン増幅DNA領域を得るためにHLA-B08及びHLA-DRB103をコード化する対立遺伝子を特異的に増幅させるためのプライマー;アプリコンの単離及び検出のためのプローブ;及びパターンのような得られた結果を解釈するための手段を含む。同じようにして、本発明の方法は、HLA-B08の少なくとも一つの対立遺伝子及び/又はHLA-DRB103の一つの対立遺伝子の存在を判定するための十分な適切な手段を含む任意の他の既知のキットを使用して実施される。これらのキットは、HLA-B08の対立遺伝子及び/又はHLA-DRB103の対立遺伝子、又は上記抗原をコードする遺伝子との連鎖不均衡の任意の変化をジェノタイピングするための手段を含む。あるいは、本発明の方法において使用されるキットは、タンパク質、つまりHLA-B08抗原及び/又はHLA-DRB103抗原の存在を判定するための十分な適切な手段を含みうる。十分な手段は、抗体抗原複合体の検出を可能にする抗原のための任意の特異的抗体及び化合物二次抗体、蛍光又は放射性同位元素マーカー等を含む。明細書及び特許請求の範囲を通して、含むcompriseなる語句及び該語句の変形語は、他の技術的特徴、添加物、成分、又は工程を排除することを意図するものではない。本発明の更なる目的、効果及び特徴は明細書を調べれば当業者には明らかになるであろうしあるいは発明の実施によって知得されうる。次の実施例は例示のために提供するもので、本発明を限定することは意図していない。更に、本発明はここに記載した特定の好ましい実施態様のあらゆる可能な組み合わせを範囲に含む。この発明は、部分的には非金属材料の移植後の有害な副作用を生じる素因に対する新規な易罹患性遺伝子座の発見と特徴付けに基づいている。上記遺伝子座はHLA-B08のもの又はHLA-DRB103のもの、又はハプロタイプHLA-B08及びHLA-DRB103、並びに上記遺伝子座の遺伝子から由来するタンパク質セロタイプである。実施例A分析した集団n=245の試料調製及び結果245名の患者及びコントロールのHLA-B及びDRB1対立遺伝子の低分解能ジェノタイピングを、Luminexマイクロビーズ技術LifecodesHLA-SSOタイピングキット,Luminex登録商標と共に使用,参照及びバージョンLC775IVD.1102/09,TepnelLifecodesMolecularDiagnostics-Stamford製を使用する配列特異的オリゴヌクレオチドプローブSSOPによって実施した。以下の表1に例証されるように、ある個体は、有機又は無機化学的性質の皮膚又は皮下フィラーのような生体インプラントの注入から生じる有害作用を有していた。LIFECODESHLA-SSOタイピング手順は標識された一本鎖PCRアンプリコンをSSOプローブにハイブリダイズさせることに基づく。プローブは、対立遺伝子に独特の増幅DNA内の配列又は対立遺伝子の一群に相同でありうる。プローブはアンプリコンに存在していてもしていなくともよい相補領域にハイブリダイズする。遺伝子座の全ての対立遺伝子に存在する配列に相同なコンセンサスプローブをまた用いることができ、増幅及びハイブリダイゼーション工程の成功を示す指標となる。LIFECODESHLA-SSOタイピング手順では、プローブは、Luminex機器登録商標において使用されるように適合化されたLuminexMicrospheres登録商標に取り付けられている。ミクロスフィアの各集団は独特の色によって区別されるので、ミクロスフィアの幾つかの集団が混合され、併せて分析される。この技術は、PCR産物の相対量を定量するために使用することもできるので有利であり、全ての試料個々のHLA表現型の判定に至る。A.1.DNA抽出:DNAは患者及びコントロールの血液試料から抽出した;またこれをQIAAmp登録商標Qiagen,S.A.法を使用して調製した。単離したDNAはヌクレアーゼ非含有水中10mMのTRIS,pH8.0-9.0に保存した。DNAの最終濃度は10-200ng/μlであった。A.2.DNA増幅PCR:DNA増幅のための反応成分及び量は次の通りであった:-プライマーミックスLIFECODESマスターミックス;15μl-ゲノムDNA;200ngまで-組換えTaqポリメラーゼ;0.5μl2.5U-ヌクレアーゼ非含有水TepnelLifecodes;50μlの最終体積まで。プライマーミックスはバッファーと増幅を実施するためのdNTPデオキシヌクレオチドを含む。増幅のためのサーマルサイクラー条件は次の通りであった:-95°Cで5分、-次の工程の1サイクル:30秒95°C;45秒60°C;45秒72°C、-次の工程の8サイクル:30秒95°C;45秒63°C;45秒72°C、及び-72°C、15分で32サイクル。増幅はサーマルサイクラーPCR96ウェルプレートCostar登録商標、No.6509で実施した。A.3.プローブハイブリダイゼーション及び試料分析。あらゆる遺伝子座特異的PCR産物の5μlのアリコートを、プローブミックスLIFECODESHLAプローブミックスの15μlのアリコートと一緒にサーマルサイクラー96ウェルプレートCostar登録商標,No.6509に加えた。プレートをMicroseal登録商標フィルムでシールした。試料を、以下のインキュベーション条件に従ってハイブリダイズさせた。-97°Cで5分;47°Cで30分;56°Cで10分。一度ハイブリダイゼーションを実施したところで、ストレプトアビジンフィコエリトリンの1:200希釈液の170μl溶液を各ウェルに加えた。ついで、結果の解釈に必要とされるソフトウェアを含むLuminex機器に試料を移し、つまり、あらゆる試料のプローブヒットパターンをキットと共に提供されるプローブヒットテーブルと比較した。次の表1は、上で明らかにしたようにして分析されたあらゆる試料のジェノタイピングを示しており、生体インプラントの適用に関係した有害作用の存在とあらゆるハプロタイプを相関させる。生体インプラントの欄は、あらゆる試料に適用された生体インプラント又は生体インプラント混合物に関する。観察及び/又は有害作用の欄は観察される病理状態及び幾つかのメディカルアノテーションに関係する。試料は非金属材料が移植された個体であった。Yは有りyesを意味する;NはなしNOを意味する;NIは小結節炎症を意味する;HLA-B1は前駆体1から受け継がれたHLA-Bタイプの対立遺伝子である;HLA-B2は前駆体2から受け継がれたHLA-Bタイプの対立遺伝子である;HLA-DRB11は前駆体1から受け継がれたHLA-DRB1タイプの対立遺伝子である;HLA-DRB12は前駆体2から受け継がれたHLA-DRB1タイプの対立遺伝子である。表1から、本発明の予想試験又は方法を使用して、生体インプラント、つまり皮膚及び皮下フィラーに関係した晩発性有害作用及び幾らかの即時性有害作用を、生体材料の移植を選択し晩発性有害作用を示した個体の30-40において防止することができることが推定される。換言すれば、有害作用を生じる可能性は、抗原HLA-B08及び/又はHLA-DRB103の一つの少なくとも一つの対立遺伝子を含む個体においてより大きい。より具体的には、生体インプラントに関係した晩発性有害作用は、HLA-B08の一対立遺伝子とHLA-DRB103の一対立遺伝子の同時の存在ハプロタイプHLA-B08/HLA-DRB103によって定まるハプロタイプを含む個体において600倍である。抗原の一対立遺伝子を呈するときの相対リスクrr対ハプロタイプHLA-B08/HLA-DRB103を呈するときの相対リスクは1対5.9rr=1対rr=5.9である。表1の全てのデータを、95の信頼区間でフィッシャー直接検定2tailを使用して統計的に解析した。ハプロタイプHLA-B08/HLA-DRB103を含む試料は、5.81のオッズ比の値を明らかにし、フィッシャー直接検定は0.02より低かった。従って、ハプロタイプHLA-B08/HLA-DRB103の存在は生体インプラントに関係した有害作用を生じる大きなリスクを意味するが、HLA-B08の少なくとも一つの単一対立遺伝子又はHLA-DRB103の少なくとも一つの単一対立遺伝子の存在は、表1のデータに従って、またリスク因子として考慮されなければならない。表1から、HLA-B08及びHLA-DRB103のものとは異なったハプロタイプに相関する幾つかの晩発性有害作用が生じうることがまた抽出されうる。これらの症例は、本発明の方法では検出することができず、更なる研究が必要とされる。更に詳細な形では、表1は検出される有害な副作用を示す。遅延型肉芽腫性反応は、コラーゲン、シリコーン、ポリL酪酸、ポリアクリルアミド、ポリアルキルイミド、ヒアルロン酸、ポリテトラフルオロエチレンGoreTex登録商標及びメタクリレートインプラントに関係していた。同じタイプの有害反応は、メタクリレートコラーゲン又はエチルメタクリレートヒアルロン酸の組み合わせの使用で記述されている。ポリアルキルイミドに対する幾つかの異なった晩発性有害反応がまた報告されている。ヒアルロン酸HAAHDermalive登録商標、メタクリレート-コラーゲンArtecoll登録商標、ポリ酪酸NewFill登録商標、シリコーン及びポリアクリルアミドAquamid登録商標に関係した異なった特定の組織の肉芽腫さえ記載されている。ヒトにおいて免疫媒介性の有害作用を誘発する生体インプラントの能力は生体インプラントの異なった化学組成及び個体の生物学的特徴に関係している場合がある。全ての生体インプラントは、インビトロで、マクロファージ活性化に基づく一次免疫媒介異物タイプ応答とT細胞応答の可能な誘導を誘発しうる。理論では、肉芽腫に関して、生体インプラント粒子の回りの網目コラーゲン繊維の徐々の発生はそれに対する炎症反応の減少と一致するように思われる。しかし、いわゆる安定な肉芽腫が、皮膚又は皮下フィラーのような生体インプラントに対する進行性の異常な肉芽腫性応答になりうる。しばしば、望まれない作用が小さい外傷中又は感染後に現れる。自身及び特定の遺伝的背景がこれらの有害な反応の発生に重要な役割を担っているに違いないとの仮説が成り立つ。実施例B臨床例アトピー前駆症状及び推定薬剤過敏症を呈し、顔の皺を改善するために外科医による処置を望んでいた60歳の患者を、本発明の方法によって最初に分析した。患者がインプラント皮下フィラー拒絶又は有害な副作用の発生を被りやすいかどうかを判定することが意図された。選択されたフィラーはヒアルロン酸である。古典的な分析ANAs,CH50,C4,タンパク像の測定を実施した後、またHLA-B及びHLA-DRB1遺伝子座のハプロタイプを実験的に試験した後LifecodesHLA-SSOタイピングキット,Luminex登録商標と共に使用,LC775IVD.1102/09,TepnelLifecodesMolecularDiagnostics-Stamford製、患者が次のハプロタイプ:HLA-B08及びHLA-DRB103を呈することを判定した。外科医はヒアルロン酸フィラーを注入することを拒絶したので、顔の皺とりのみを進めた。実施例C他の臨床例C1.45歳の患者は、ヒアルロン酸及びメタクリレートからなる顔のインプラントフィラー注入から18ヶ月後の顔の結節、皮膚の病巣及び乾燥症候群の発症のために治療を求めていた。血液検査は、高ガンマグロブリン血症、高レベルの急性期反応物質、並びに高い値のアンジオテンシン変換酵素を明らかにした。バッカルスワブからのHLA-B及びHLA-DRB1遺伝子座のハプロタイプを実験的に試験した後、患者が次のハプロタイプHLA-B08及びHLA-DRB103を呈していたことが測定されたLifecodesHLA-SSOタイピングキット,Luminex登録商標と共に使用,LC775IVD.1102/09,TepnelLifecodesMolecularDiagnostics-Stamford製。患者には新しい生体インプラントフィラー注入を使用した場合に有害作用を生じる高いリスクを十分に告知した。C2.生体インプラントに関係した晩発性有害作用の推定リスクを判定するために皮膚科専門医から導かれた患者を分析した。患者はコラーゲンとメタクリレートの移植後に前に顔に反応を生じたようであった。血液からHLA-B及びHLA-DRB1遺伝子座のハプロタイプを、実施例Bにおいてなされたようにして実験的に検査した後、患者が次のハプロタイプ:HLA-B08及びHLA-DRB103を呈することを測定した。患者には新しい生体インプラントフィラーを使用した場合に有害作用を生じる高いリスクを十分に告知した。また外科医はフィラーの注入を告知し悪い評価をした。しかし、患者はヒアルロン酸フィラーの注入に応じた他の専門医に相談をした。フィラーの注入から3ヶ月後に顔の一回目及び二回目に治療された領域に深刻な炎症の発生が観察された。本発明者が知る限りでは、体内に移植された材料に関係した有害作用を個体が発症する遺伝的素因を相関付ける有意な統計的データはこれまで報告されていない。これは、生体インプラントを市販している会社がインプラントから生じるリスクについて黙秘していたためであり得;又は単に有害作用の殆どが晩発性の有害作用であり、数年前の生体材料の移植と即座に相関させることが困難であるためである。全ての試験された個体患者又はコントロールにおいて生体インプラントに対する反応性抗体は検出されなかった点は強調される。よって、観察された炎症反応及び免疫疾患は自己免疫反応パターンのためではない。同じように、フィラーのような異なった生体インプラントに対する特定の自己抗体は現在の試料では検出されなかった。また、生体インプラントに関係する有害な副作用の場合に観察された生検は自己免疫疾患において観察されたものと全く異なっている。通常、これらの生検で観察される病理組織学的パターンはIV型過敏症反応Gell及びCoombsの分類に特徴的である。よって、B細胞よりもT細胞の関与が裏付けられる。しかしながら、炎症が慢性状態に発展すると、血管炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群等のような自己免疫疾患を発生させ又は目覚めさせうる。これらの重篤な疾患は、生体インプラント非金属材料インプラントを受容することが薦められている個体で本発明の方法が実施されると、避けることができる。本発明の方法は、ハプロタイプ又はHLA系の幾つかの対立遺伝子の存在、又は対立遺伝子によってコードされるタンパク質抗原の存在を、生体材料の移植後に有害作用を生じるリスクと相関させる最初の有意な統計的アッセイから生じる。幸運にも生体インプラントに関係した有害作用の罹患率は低いが、上記有害作用の発症は実に重篤な場合がある。よって、本発明の方法は、美容処理の本来の狙いとは反対に深刻な有害作用の発生に至りうる外科的又は美容的処置を可能にするため、重要である。本発明は、体内に移植された材料、つまり皮膚及び皮下フィラーに由来する晩発性又は即時性有害作用を生じる個体の易罹患性又は素因に特定のハプロタイプを連関させる有意な統計的データを初めて提供する。出願中に引用した文献DiLorenzo等MorpheaafterSiliconeGelBreastImplantationforCosmeticReasonsinanHLABSDR3PositiveWomanIntArchAllergyImmunol1997vol112pp9395。"