"式:の化合物Aの結晶多形であって、図1に示されたパターンと実質的に同じ粉末x線回折パターンを示す形態I;図2に示されたパターンと実質的に同じ粉末x線回折パターンを示す形態2;および図3に示されたパターンと実質的に同じ粉末x線回折パターンを示す形態3;からなる群より選択される、化合物Aの結晶多形。13.4、20.2、23.0および24.1の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、式:の化合物Aの結晶多形形態I。13.4、17.9、20.2、20.6、23.0、24.1、25.9および27.6の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、請求項2に記載の結晶多形。13.4、17.9、18.6、20.2、20.6、21.2、23.0、24.1、25.5、25.9、27.6および30.5の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、請求項2に記載の結晶多形。請求項1に記載の結晶多形形態I。12.9、15.8、18.5および24.2の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、式:の化合物Aの結晶多形形態II。9.5、12.9、15.8、18.5、21.2、22.2、22.7および24.2の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、請求項6に記載の結晶多形形態II。9.5、12.9、15.8、18.5、21.2、22.2、22.7、24.2、25.6、26.4、27.8および28.2の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、請求項6に記載の結晶多形形態II。請求項1に記載の結晶多形形態II。17.9、21.9、24.5および26.8の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、式:の化合物Aの結晶多形形態III。7.3、13.4、17.9、19.2、21.9、24.5、25.2および26.8の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、請求項10に記載の結晶多形形態III。7.277、12.898、13.398、17.900、19.238、20.100、21.058、21.625、21.939、24.501、25.179および26.800の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、請求項10に記載の結晶多形形態III。請求項1に記載の結晶多形形態III。図4の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す、化合物Aの結晶多形形態I。127.7°Cの特徴的な融点を有する請求項14に記載の結晶多形形態I。図5の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す、化合物Aの結晶多形形態II。113.0°Cの特徴的な融点を有する、請求項16に記載の結晶多形形態II。図6の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す、化合物Aの結晶多形形態III。154.8°Cの特徴的な融点を有する、請求項18に記載の結晶多形形態III。非晶質の化合物A:からの請求項1に記載の多形形態Iの調製方法であって、a非晶質の化合物Aを、室温で、アルコールと水の第1の混合物中で混合し、第2の混合物を形成する工程;b第2の混合物が混濁状態になるまで水を滴下する工程;c第2の混合物が透明になるまで有機溶媒を滴下する工程;およびd形態Iの結晶が析出するまで第2の混合物を室温で放置する工程;を含む方法。形態Iの物質を、形態IIの結晶が析出するまで、有機溶媒とともにスラリーとして室温で混合する工程を含む、請求項1に記載の形態Iからの請求項1に記載の多形形態IIの調製方法。化合物A:からの請求項1に記載の多形形態IIIの調製方法であって、a.化合物Aを高温で第1の量の有機溶媒と混合し、混合物を形成する工程;b.析出物が検出されるまで水を少しずつ添加する工程;c.第2の量の該有機溶媒を添加する工程;d.該混合物を約70°Cまで加熱する工程;およびe.形態IIIの結晶が析出するまで該混合物を室温で放置する工程;を含む方法。有機溶媒がn-プロパノールである、請求項22に記載の方法。第2の量に対する第1の量の比が約2:1である、請求項22に記載の方法。形態I、形態IIおよび形態IIIまたはその混合物からなる群より選択される請求項1に記載の結晶多形と、少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤または担体とを含む医薬組成物。請求項1に記載の多形の精製形態。処置を必要とする動物における肥満および肥満関連疾患の処置方法であって、前記動物に有効量の少なくとも1種類の請求項1に記載の多形を投与することを含む方法。動物がイヌである、請求項27に記載の方法。さらに、少なくとも1種類のさらなる抗肥満剤の投与を含む、請求項27に記載の方法。式IIの化合物の調製方法であって、a保護アミノエタノール1bと4-クロロ-スチレンオキシド2bとを反応させ式中、Phはフェニルであり、THPはテトラヒドロピラニルである、化合物3bを得ること;b化合物3bと4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル4bとを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物5bを得ること;cTHP保護基を化合物5bから除去し、生成物を塩6bに変換させること;d化合物6bを塩化メタンスルホニルMsおよび塩基で処理し、化合物7bを得ること;e化合物7bを水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、8bを得ること;fベンジル保護基を化合物8bから除去すること;およびg化合物9bを、炭酸カリウムの存在下、化合物10b式中、Prは保護基であると反応させること;を含む方法。式Aの化合物を調製するための方法であって、a保護アミノエタノール1と4-クロロ-スチレンオキシド2とを反応させ式中、Phはフェニルであり、THPはテトラヒドロピラニルである、化合物3を得ること;b化合物3と4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル4とを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物5を得ること;cTHP保護基を化合物5から除去し、生成物を塩6に変換させること;d化合物6を塩化メタンスルホニルMsおよび塩基で処理し、化合物7を得ること;e化合物7を水酸化ナトリウムで処理することにより環化すること;fベンジル保護基を化合物8から除去すること;およびg化合物9を、炭酸カリウムの存在下、化合物10式中、Prは保護基であると反応させること;を含む、請求項30に記載の方法。a保護アミノエタノール1と4-クロロ-スチレンオキシド2とを約125°Cで反応させ、化合物3を得ること;b化合物3と4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル4とを2-メチル-テトラヒドロフラン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物5を得ること;cTHP保護基を化合物5から除去し、生成物をHClまたはp-トルエンスルホン酸p-TOSの塩6に変換させること;d化合物6を塩化メタンスルホニルMsおよびトリエチルアミンで処理し、化合物7を得ること;e化合物7を水酸化ナトリウムとともに還流させることにより環化すること;fクロロギ酸1-クロロエチルで処理することにより、ベンジル保護基を化合物8から除去すること;およびg化合物9を、炭酸カリウムの存在下、化合物10と反応させること;を含む、請求項31に記載の方法。化合物Aの調製方法であって、化合物7を水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、化合物8を得ること;ベンジル保護基を化合物8から除去すること;および化合物9を、炭酸カリウムの存在下、化合物10と反応させること;を含む方法。からなる群より選択される化合物。からなる群より選択される化合物。本発明は、式Aの化合物の結晶多形であって、図1に示されたパターンと実質的に同じ粉末x線回折パターンを示す形態I;図2に示されたパターンと実質的に同じ粉末x線回折パターンを示す形態II;および図3に示されたパターンと実質的に同じ粉末x線回折パターンを示す形態III;からなる群より選択される、式Aの化合物の結晶多形を提供する。別の実施形態において、本発明は、図1に示されたパターンと実質的に同じ粉末x線回折パターンを示す、式Aの化合物の結晶多形形態Iを提供する。さらに、本発明は、13.4、20.2、23.0および24.1の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、式Aの化合物の結晶多形形態Iを提供する。別の実施形態において、結晶多形形態Iは、13.4、17.9、20.2、20.6、23.0、24.1、25.9および27.6の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示すものである。別の実施形態において、結晶多形形態Iは、13.4、17.9、18.6、20.2、20.6、21.2、23.0、24.1、25.5、25.9、27.6および30.5の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示すものである。別の実施形態において、本発明は、図4の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態Iを提供する。別の実施形態において、本発明は、127.7°Cの特徴的な融点を有する示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態Iを提供する。別の実施形態において、本発明は、図2に示されたパターンと実質的に同じ粉末x線回折パターンを示す結晶多形形態IIを提供する。さらに、本発明は、12.9、15.8、18.5および24.2の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、式Aの化合物の結晶多形形態IIを提供する。別の実施形態において、結晶多形形態IIは、9.5、12.9、15.8、18.5、21.2、22.2、22.7および24.2の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示すものである。別の実施形態において、結晶多形形態IIは、9.5、12.9、15.8、18.5、21.2、22.2、22.7、24.2、25.6、26.4、27.8および28.2の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示すものである。別の実施形態において、本発明は、図5の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態IIを提供する。別の実施形態において、本発明は、113.0°Cの特徴的な融点を有する示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態IIを提供する。別の実施形態において、本発明は、図3に示されたパターンと実質的に同じ粉末x線回折パターンを示す結晶多形形態IIIを提供する。さらに、本発明は、17.9、21.9、24.5および26.8の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示す、式Aの化合物の結晶多形形態IIIを提供する。別の実施形態において、結晶多形形態IIIは、7.3、13.4、17.9、19.2、21.9、24.5、25.2および26.8の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示すものである。別の実施形態において、結晶多形形態IIIは、7.3、12.9、13.4、17.9、19.2、20.1、21.1、21.6、21.9、24.5、25.2および26.8の2θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末x線回折パターンを示すものである。別の実施形態において、本発明は、図6の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態IIIを提供する。別の実施形態において、本発明は、154.8°Cの特徴的な融点を有する示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態IIIを提供する。さらに、本発明は、形態I、形態IIおよび形態IIIまたはその混合物からなる群より選択される結晶多形、ならびに少なくとも1種類の賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、多形形態Iの精製形態を提供する。さらに、本発明は、多形形態IIの精製形態を提供する。さらに、本発明は、多形形態IIIの精製形態を提供する。さらに、本発明は、処置を必要とする患者における肥満関連疾患の処置方法であって、前記患者に有効量の化合物Aの少なくとも1種類の多形を投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は、処置を必要とする患者における肥満の処置方法であって、前記患者に有効量の化合物Aの少なくとも1種類の多形を投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は、処置を必要とする患者における肥満関連疾患の処置方法であって、該肥満関連疾患が米国特許第7,700597号明細書に開示されたものである方法を提供する。さらに、本発明は、糖尿病および肝リピドーシスなどの肥満関連疾患の処置方法を提供する。さらに、本発明は、単独で使用した場合よりもいっそう良好な有効性を得るために他の分子と併用してもよい類型の化合物を提供する。CB-1アンタゴニストと併用され得る分子のいくつかの例としては、限定されないが、NYP5阻害薬、ヒスタミン-3アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬および脂質吸収阻害薬MTP阻害薬およびDGAT-1阻害薬などが挙げられる。本発明の別の態様は、式I式中、R1は、H、ハロ、アルキルおよびシアノからなる群より独立して選択される1個または2個の置換基であり;R2は、H、ハロ、アルキルおよびシアノからなる群より独立して選択される1個または2個の置換基であり;R3は、H、ハロ、アルキルおよびシアノからなる群より独立して選択される1個または2個の置換基であり;そしてR4は、Hまたはアルキルであり、aが0であるか;またはR5がH、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、aが1であるの化合物の調製であって、a保護アミノエタノール1と4-クロロ-スチレンオキシド2a式中、Phはフェニルであり、THPはテトラヒドロピラニルであるとを反応させ、化合物3aを得ること;b化合物3aと4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル4aとを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物5aを得ること;cTHP保護基を化合物5aから除去し、生成物を塩6aに変換させること;d化合物6aを塩化メタンスルホニルMsおよび塩基で処理し、化合物7aを得ること;e化合物7aを水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、8aを得ること;fベンジル保護基を化合物8aから除去し、9aを得ること;およびg化合物9aを、炭酸カリウムの存在下、化合物10a式中、Prは保護基であると反応させること;を含む、該化合物の調製に関する。さらに、本発明は、R1がシアノであり、R2がクロロであり、R3がクロロおよびシアノであり、aが0であり、R4がメチルである式Iの一実施形態であり、式Aのラセミ化合物である式IIの化合物の調製方法であって、a保護アミノエタノール1bと4-クロロ-スチレンオキシド2bとを反応させ式中、Phはフェニルであり、THPはテトラヒドロピラニルである、化合物3bを得ること;b化合物3bと4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル4bとを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物5bを得ること;cTHP保護基を化合物5bから除去し、生成物を塩6bに変換させること;d化合物6bを塩化メタンスルホニルMsおよび塩基で処理し、化合物7bを得ること;e化合物7bを水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、8bを得ること;fベンジル保護基を化合物8bから除去すること;およびg化合物9bを、炭酸カリウムの存在下、化合物10b式中、Prは保護基であると反応させること;を含む方法である。別の実施形態において、本発明は、後述するエナンチオマー中間体を使用することにより、式IIについて上記の方法に従う、式Aの化合物の調製であって、a保護アミノエタノール1と4-クロロ-スチレンオキシド2とを反応させ式中、Phはフェニルであり、THPはテトラヒドロピラニルである、化合物3を得ること;b化合物3と4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル4とを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物5を得ること;cTHP保護基を化合物5から除去し、生成物を塩6に変換させること;d化合物6を塩化メタンスルホニルMsおよび塩基で処理し、化合物7を得ること;e化合物7を水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、8を得ること;fベンジル保護基を化合物8から除去し、9を得ること;およびg化合物9を、炭酸カリウムの存在下、化合物10式中、Prは保護基であると反応させること;を含む、式Aの化合物の調製に関する。また、本発明は、下記の新規な中間体:に関する。定義上記の概要および本明細書全体を通して、以下の用語は以下のとおりに定義する:ハロは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードをいい;アルキルは、C1~C6アルキル基分枝鎖または直鎖を意味し;ヒドロキシルアルキルは、ヒドロキシル置換基を有するC1~C6アルキル基を意味し;アルコキシアルキルは、C1~C6アルキル-O-基が連結したC1~C6アルキル基を意味し;多形は、別の結晶性形態と相違するが同じ化学式を共有している物質の結晶性形態を意味し;本発明の多形は、式Aの3つの結晶多形形態I~IIIのいずれかを意味し、単一の多形に限定されず、1種類より多くの形態を含むものであってもよく;患者には、ヒトと他の哺乳動物の両方が包含され;賦形剤は、希釈剤または製剤に形態もしくは粘稠度をもたらすために使用される本質的に不活性な物質を意味し;有効なまたは治療上有効なは、本発明の化合物の多形または組成物がケモカイン受容体リガンドとして有効であり、したがって所望の治療的、改善的、阻害的または予防的効果をもたらすものであることを示していることを意図し;有効量または治療有効量は、ケモカイン受容体リガンドとして有効であり、したがって所望の治療的、改善的、阻害的または予防的効果をもたらす本発明の多形または組成物の量を示していることを意図する。多形の説明本発明は、上記の形態I、IIおよびIIの多形に関する;多形は、溶解度、安定性および融点などの物質の物理的属性が結晶形によって影響を受けるため重要である。性能のばらつきを最小限にするため、ならびに一貫した品質を確保するためには、同じ結晶形の物質が再生可能に製造されることが必要である。物質の熱力学的に最も安定な結晶形の同定および開発は、この形態が、製造、保存および加工処理時に別の形態への易変換性が最も低いため重要である。本発明の特許請求の範囲に記載の多形は、該分子の非晶質の遊離塩基形態を用いて実施した溶媒媒介性可変温度スラリー実験によって同定した。この実験から固形物を単離し、どの多形形態が最も熱力学的に安定であるかを調べるための競合スラリー実験を設計した。この実験中、形態Iは安定な形態であると同定され、許容され得る物性を有するものであった。形態Iは形態IIに変換される。形態IIIは、特許請求の範囲に記載の式Aの化合物の調製方法の開発の際に同定された。競合スラリー実験により、形態IIIが最も安定な形態であることが確認された。多形の判定の実験手順多形形態Iは非晶質の化合物Aから、a非晶質の化合物Aを、室温で、アルコールと水の第1の混合物中で混合し、第2の混合物を形成すること;b第2の混合物が混濁状態になるまで水を滴下すること;c第2の混合物が透明になるまで有機溶媒を滴下すること;そしてd形態Iの結晶が析出するまで第2の混合物を室温で放置すること;を含む方法によって調製される。好ましくは、アルコールはメタノールまたはエタノールである。多形形態IIは、形態Iの物質を、室温で、形態IIの結晶が析出するまで有機溶媒とともにスラリーとして混合することにより、形態Iから調製される。好ましくは、有機溶媒は塩化メチレンまたはアセトンである。多形形態IIIは、非晶質の化合物Aから、a.非晶質の化合物Aを高温で第1の量の有機溶媒と混合し、混合物を形成すること;b.析出物が検出されるまで水を分割して添加すること;c.第2の量の該有機溶媒を添加すること;d.該混合物を約70°Cまで加熱すること;そしてe.形態IIIの結晶が析出するまで該混合物を室温で放置すること;を含む方法によって調製される。好ましくは、有機溶媒がn-プロパノールである。好ましくは、第2の量に対する第1の量の比が約2:1である。好ましくは、第1の混合物は、n-プロパノールと水を約1.1:1の比で含むものである。該多形を、以下の手順を用いて特性評価した。粉末X線回折PXRDデータはすべて、RigakuMiniflex機器を用いて収集した。試料は、シリコンゼロバックグラウンドホルダーにおいて、2~40度2θまでで0.02度2θのステップサイズおよび0.6秒/工程のスキャン時間で解析した。示差走査熱量測定DSCデータは、Q100DSCTAInstruments製を用いて収集した。試料は、蓋に2つのピンホールを有する密閉アルミニウムパン内に密封した。すべて窒素パージ下で解析した。水蒸気吸着解析は、SGA-100VTIScientificInstruments製を用いて行った。熱重量分析TGAデータは、Q500TGATAInstruments製で収集した。試料は、白金パン内で窒素パージ下にて解析した。溶媒媒介性多形変換の実験は、4mL容アンバーガラスバイアル内でおよそ100mgの出発物質を1ミリリットルの溶媒と合わせることにより実施した。ポリテトラフルオロエチレンコート磁気攪拌バーを各バイアルに添加した。懸濁液では、バイアルをポリテトラフルオロエチレン裏打キャップで密封し、磁気攪拌プレートを用いて4°C、室温または50°Cで14日間攪拌した。溶液では、バイアルをアルミニウムホイルで覆い、溶液を14日間ゆっくりエバポレーションした。固形物を収集し、結晶形の変化について解析した。競合スラリー実験は、4ミリリットル容アンバーガラスバイアル内でおよそ100ミリグラムの出発物質を1ミリリットルの溶媒と合わせることにより実施した。ポリテトラフルオロエチレンコート磁気攪拌バーを各バイアルに添加した。スラリー試料を1日攪拌し、チェックして、まだ固形物が存在していることを確認した。次いで、試料に、多形スクリーニング時に同定された形態を種晶添加し、攪拌を室温で9日間継続した。固形物を収集し、解析してその結晶形を調べた。水分の作用としての結晶形の変化は、SGA-100水蒸気吸着機器VTIScientificInstruments製によって評価した。およそ10~15mgの物質を5から95までの相対湿度範囲に25°Cで2サイクル曝露した。ミリングの作用としての結晶形の変化は、79.2ミリグラムの物質をステンレス鋼ライナー内でステンレス鋼ボール乳棒により、高速混合機とアマルガム機を用いて磨砕することにより実施した。物質は、3800rpmで5秒磨砕した。圧力の作用としての結晶形の変化は、86.0mgの物質を13ミリメートルダイ内でおよそ4000ポンドにておよそ30秒、カーバー社のプレス機でプレスすることによって評価した。加熱の作用としての結晶形の変化は、物質の試料を、DSCを用いて2、10および20°C/分の加熱速度で解析することにより評価した。硫酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ケトグルタル酸、キシナホ酸およびマロン酸を含む9種類の異なる酸を、塩スクリーニングの一部として調べた。化合物Aの遊離塩基を硫酸と0.5対1のモル比で、他のすべての酸では1:1のモル比で、イソプロパノール、テトラヒドロフランおよびトルエン中で合わせた。溶液が得られる塩形成性反応ではすべて、結晶性の塩を得るために溶媒の低速エバポレーションによって濃縮した。懸濁液が得られる塩形成性反応ではすべて、結晶性の塩を得る目的で攪拌した。多形の実験の結果この研究では、スラリーと蒸発晶析の両方を行った。スラリー実験は熱力学的に安定な形態を同定するために使用され、一方、蒸発晶析は準安定性の形態の同定に有利である。水中でのもの以外のスラリー実験ではすべて、出発形態、水分活性または温度に関係なく、形態Iと称する多形が得られ、形態Iが最も熱力学的に安定な形態であったことを示す。水中でのスラリー実験ではすべて、出発形態が回収され、水中での多形の変換速度がこの実験のタイムスケールより遅いことを示す。溶液からの蒸発晶析実験では、形態IIと称する別の多形と、溶媒和物または水和物であることが疑われる2種類のものが得られた。形態I、形態IIおよび溶媒和物または水和物であることが疑われるものを用いて競合スラリーを調製し、これらが形態1と比べて準安定性であることが確認された。競合スラリーは、形態IIをイソプロパノール、水/メタノール混合物水分活性が0.5および水中に分散させることにより調製した。イソプロパノールおよび水/メタノール混合物中での競合スラリー実験で収集された固形物は、形態Iと一致していた。水中での競合スラリー実験で収集された固形物は形態IIのままであり、先の多形スクリーニング時に水においてみとめられた低速変換速度論が原因であり得る。形態Iを出発物質として用いた溶媒媒介性多形変態の結果を表1にまとめる。形態IIを出発物質として用いた溶媒媒介性多形変態の結果を表2にまとめる。形態IおよびIIは、PXRD図1と2、DSC図4と5およびTGAを用いて解析した。形態Iおよび形態IIはどちらも、PXRDにおいていくつかのシャープな特有のピークを有しており、どちらの形態も結晶性であったことを示す。形態Iは127.7°Cの融点を有し、204°Cでの重量減少が0.6であり、295°Cより上で分解した。形態Iの融解エンタルピーは60.4J/gであった。形態IIは113.0°Cの融点を有し、226°Cでの重量減少が0.6であり、310°Cで分解した。形態IIの融解エンタルピーは39.0J/gであった。収集されたDSCデータにより、形態Iは形態IIよりもthat高い融点および大きな融解熱を有することが示唆された。融解熱則に基づき、形態Iと形態IIは単変性的に関連しており、形態Iの方が熱力学的により安定であると判定された。形態Iに関して収集された水蒸気吸着データにより、5~95の相対湿度で該形態は0.07の水分重量基準しか吸収しないことが示された。該物質を水蒸気吸着解析の前と後でPXRDによって解析すると、多形形態の変化はないことが確認された。ミリング実験では、ミリング後において結晶形の有意な変化は示されなかった。高圧実験では、Carver社のプレス機でのプレス後において形態Iの結晶形の有意な変化は示されなかった。形態Iを2°C、10°Cおよび20°C/分でDSC機器を用いて加熱した。スキャンでは、通常ではない吸熱または発熱はなかった。したがって、加熱速度の作用としての結晶形の変化はみられなかった。クレームしたプロセスの開発時、形態IIIと称するさらなる形態を見い出した。DSC図6とTGAを用いて特性評価を行った。形態IIIは、154.8°Cの融点を有し、228°Cでの重量減少が0.07であり、312°Cで分解した。その融解エンタルピーは64.4J/gであった。可変温度競合スラリーは、形態IとIIIを用いて、およそ100mgの各形態を2ミリリットルのイソプロパノール中に、4°C、室温、40°Cおよび50°Cで懸濁させることにより反復した。スラリーを11日間攪拌し、PXRDによって確認した。その結果により、すべての条件下で形態IIIが形成されることが示された。その後、この溶液に形態Iを種晶添加し、1日攪拌した。PXRDの結果により、該物質が形態IIIのままであることが示された。形態IIIをさらに特性評価するため、温度-溶解度プロフィールを形態IとIIIの両方について作成した。種々の量の各形態を1ミリリットルのイソプロパノール中に懸濁させ、種々の濃度の溶液を調製した。実験はCrystal16で実施し、温度-溶解度プロフィールを得た。懸濁液を20°Cから75°Cまで0.1°C/分でゆっくり加熱し、次いで0°Cまで0.1°C/分の速度で冷却した。攪拌速度は実験全体を通して700rpmとした。形態IIIは、29.4°Cより高い温度では形態Iよりも可溶性が低く、それにより、この温度より上ではより安定であり、該分子の最も熱力学的に安定な無水結晶性形態であることが示された。塩スクリーニング手順で生じた固形物をPXRD解析のために単離した。スクリーニングの結果を表3にまとめる。キシナホ酸塩は結晶性であることがわかり、重量減少は146°Cで0.2、および161°Cでの開始から236°Cでの終了までで27.2であった。これは、163.5°Cで大きな重量減少を伴う融解を有し、この塩が融解とともに不均化または分解することが示唆される。多形の純度好ましくは、化合物Aの結晶多形形態I~IIIは、化学物質不純物例えば、該多形の調製中に生成される副生成物および他の多形の結晶性形態を実質的に含有していない。化学物質不純物を実質的に含有していないとは、本発明の解釈上、約5w/w以下の化学物質不純物、好ましくは約3w/w以下の化学物質不純物、より好ましくは約2w/w以下の化学物質不純物、さらにより好ましくは約1w/w以下の化学物質不純物を意味する。多形に関する用語精製されたまたは精製形態のは、本明細書に記載のまたは当業者によく知られた精製プロセスで得られた後の、本明細書に記載のまたは当業者によく知られた標準的な分析手法によって特性評価され得るのに充分な純度の前記多形の物理的状態をいう。化合物Aの結晶多形形態I~IVの精製形態は、化学物質不純物を実質的に含有していない。医薬組成物1種類以上の本明細書に記載の多形からの医薬組成物の調製では、不活性な薬学的に許容され得る担体は固形または液状のいずれかであってもよい。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は約5~約95パーセントの活性成分を含むものであり得る。好適な固形担体は当該技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。種々の組成物の薬学的に許容され得る担体および製造方法の例は、A.Gennaro編,Remington’sPharmaceuticalSciences,第18版,1990,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvaniaに見受けられる。液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水-プロピレングリコールの液剤、または、経口液剤、懸濁剤およびエマルジョンのための甘味料および乳濁剤の添加が挙げられ得る。また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤も挙げられる。吸入に適したエーロゾル調製物は、液剤および粉末形態の固形剤を含み、薬学的に許容され得る担体、例えば不活性な圧縮ガス例えば、窒素を合わせたものであり得る。また、使用直前に、経口または非経口のいずれかの投与のための液状形態の調製物に変換されることが意図される固形形態の調製物も挙げられる。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。また、本発明の多形は経皮送達可能なものであり得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および/またはエマルジョンの形態であり得、この目的のための当該技術分野で慣用的なマトリックス型またはレザーバ型の経皮パッチ中に含められ得る。一部の実施形態では、本発明の多形または多形の組合せは経口投与される。一部の実施形態では、医薬用調製物は単位投薬形態である。かかる形態では、該調製物は、適切な量の活性成分例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む好適なサイズの単位用量に分割されている。投薬量単位用量の調製物中の活性化合物の量は米国特許第7,700597号明細書に規定されている。一実施形態において、それは、具体的な適用用途に応じて約0.01mg~約1000mg、好ましくは約0.01mg~約750mg、より好ましくは約0.01mg~約500mg、最も好ましくは約0.01mg~約250mg、最も好ましくは約0.01mg~約100mgで異なり得るか、または調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置対象の病状の重症度に応じて異なる得る。具体的な状況に対する適正な投薬量レジメの決定は当該技術分野の技能の範囲である。便宜的に必要に応じて総投薬量を分割し、当日中で部分的に投与してもよい。本発明の化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩の量および投与頻度は、患者の年齢、病状および体格ならびに処置対象の症状の重症度などの要素を考慮した担当医師の判断に従って調節される。経口投与での典型的な推奨日投薬量レジメは、約0.04mg/日~約4000mg/日の範囲を1回~4回の分割用量とし得る。共製剤肥満の処置の一部の実施形態では、少なくとも1種類の本明細書に開示した多形が、米国特許第7,700,597号明細書に開示されたさらなる治療用薬剤と併用して投与される。ほとんどのこのような治療用薬剤の安全で有効な投与の方法は、当業者に知られている。また、その投与は標準的な文献に記載されている。例えば、多くの治療用薬剤の投与は、Physicians’DeskReferencePDR、例えば2002年版MedicalEconomicsCompany,Montvale,NJ07645-1742,USA;およびVeterinaryPharamaceuticalsandBiologicalsTheVeterinarian’sPDR、例えば1999/2000年版MedicalEconomicsCompany,Montvale,NJ07645-1742,USAその開示は引用により本明細書に組み込まれるに記載されている。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に、治療有効量のa少なくとも1種類の本明細書に開示した多形、および、b米国特許第7,700,597号明細書に開示されたさらなる薬剤を、同時または逐次に投与することを含む、肥満の処置方法に関する。本発明の多形および該治療用薬剤は、増殖性疾患の性質、患者の体調、および本発明の多形と併用すなわち、単一の処置プロトコル内で投与する実際の治療用薬剤の選択に応じて、同時に例えば、同時、本質的に同時または同じ処置プロトコル内で投与してもよく、逐次に投与してもよい。また、一般に、本発明の多形と該治療用薬剤を同一の医薬組成物中で投与しなくてもよいが、物性および化学的特性が異なるため、異なる経路で投与しなければならない場合があり得る。例えば、良好な血中レベルをもたらし、維持するために本発明の多形は経口投与され得るが、該治療用薬剤は静脈内投与され得る。投与様式および同じ医薬組成物での投与可能な場合の適否の決定は、充分に、当業者である医師の知識の範囲内である。最初の投与は、当該技術分野で知られた確立されたプロトコルに従って行われ得るが、その後、当業者である医師は、観察された効果に基づいて、投薬量、投与様式および投与期間を修正してもよい。本発明の多形および該治療用薬剤の具体的な選択は、担当医師の診断ならびにペットフード業界からform入手可能な体重および種々のボディスコア基準Purinaボディスコアなどおよび適切な処置プロトコルに基づいた患者の体調の判断に依存する。本発明の多形および該治療用薬剤を同時または本質的に同時に投与しない場合、本発明の多形および該治療用薬剤を最初に投与する順序は重要ではないであろう。したがって、本発明の多形を最初に投与した後、該治療用薬剤を投与してもよく;または、該治療用薬剤を最初に投与した後、本発明の多形を投与してもよい。この交互投与を単一の処置プロトコルの中で繰り返してもよい。投与順序、および処置プロトコルでの各治療用薬剤の投与の反復回数の決定は、処置対象の疾患および患者の体調を評価したのちの、充分に当業者である医師の知識の範囲内にある。経験と知識に従い、担当医師は、処置の成分治療用薬剤、すなわち本発明の多形または治療用薬剤の投与のための各プロトコルを、処置の進行時の個々の患者の必要性に応じて修正してもよい。本実施例に示したものまたは別の箇所に示したもの以外、本明細書および特許請求の範囲で使用している成分の量、反応条件などを示す数値はすべて、あらゆる場合において用語約によって修飾されていると理解されたい。上記の説明は、本発明のあらゆる修正例および変形例を詳述したものであることを意図していない。当業者には、本発明の概念から逸脱することなく上記の実施形態に対して変更が行われ得ることが認識されよう。したがって、本発明は上記の具体的な実施形態に限定されず、本発明の精神および範囲の範囲に含まれ、以下の特許請求の範囲の文言によって規定される修飾を包含していることを意図していることは理解されよう。式I、IIおよびAの化合物の調製方法の説明発明の概要における上記の本発明の方法は、米国特許第7,700,597号明細書に開示された式I、IIおよびAの化合物の調製方法と比べていくつかの利点を有する。該公報の方法と比較すると、本発明の方法では、閉環のために有害な試薬である水素化ナトリウムの代わりに水酸化ナトリウムを使用する。2つの中間体6と9または対応する6aと9aまたは6bと9bしか単離する必要がないのに対して、該公報の手順では6つの中間体を単離し、したがって手順が単純化され、時間が節約される。カラムクロマトグラフィーによる中間体の精製が排除された。また、本発明の方法では、一般的に、ジクロロメタンDCMに代替する、好ましくは2-メチル-テトラヒドロフラン2-Me-THFにすることにより、塩素化溶媒の使用も排除される。乾燥のための硫酸ナトリウムの使用は一般的に排除されるとともに、蒸留乾固による溶媒除去の必要性も排除される。本発明の方法の好ましい実施形態は式Aの化合物の調製方法を含む。別の実施形態において、式Aの化合物は、下記の条件:a保護アミノエタノール1を4-クロロ-スチレンオキシド2と約125°Cで反応させ、化合物3を得ること;b化合物3と4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル4とを2-メチル-テトラヒドロフラン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物5を得ること;cTHP保護基を化合物5から除去し、生成物をp-トルエンスルホン酸p-TOS塩または塩酸塩6に変換させること;d化合物6を塩化メタンスルホニルMsおよびトリエチルアミンで処理し、化合物7を得ること;e化合物7を水酸化ナトリウムとともに還流させることにより環化し、8を得ること;fクロロギ酸1-クロロエチルで処理することにより、ベンジル保護基を化合物8から除去し、9を得ること;およびg化合物9を、炭酸カリウムの存在下、化合物10式中、Prはメシル基であると反応させること;により調製される。別の実施形態において、式Iの化合物は、下記の条件:a保護アミノエタノール1を4-クロロ-スチレンオキシド2aと約125°Cで反応させ、化合物3aを得ること;b化合物3aと4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル4aとを、2-メチル-テトラヒドロフラン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物5aを得ること;cTHP保護基を化合物5aから除去し、生成物をp-トルエンスルホン酸p-TOS塩、塩酸塩またはナパジシル酸塩6aに変換させること;d化合物6aを塩化メタンスルホニルMsおよびトリエチルアミンで処理し、化合物7aを得ること;e化合物7aを水酸化ナトリウムとともに還流させることにより環化し、8aを得ること;fクロロギ酸1-クロロエチルで処理することにより、ベンジル保護基を化合物8aから除去し、9aを得ること;およびg化合物9aを、炭酸カリウムの存在下、化合物10a式中、Prはメシル基であると反応させること;により調製される。別の実施形態において、式IIの化合物は、下記の条件:a保護アミノエタノール1を4-クロロ-スチレンオキシド2bと約125°Cで反応させ、化合物3bを得ること;b化合物3bと4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル4bとを、2-メチル-テトラヒドロフラン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物5bを得ること;cTHP保護基を化合物5bから除去し、生成物をp-トルエンスルホン酸p-TOS塩、塩酸塩またはナパジシル酸塩6bに変換させること;d化合物6bを塩化メタンスルホニルMsおよびトリエチルアミンで処理し、化合物7bを得ること;e化合物7bを水酸化ナトリウムとともに還流させることにより環化し、8bを得ること;fクロロギ酸1-クロロエチルで処理することにより、ベンジル保護基を化合物8bから除去すること;およびg化合物9bを、炭酸カリウムの存在下、化合物10b式中、Prはメシル基であると反応させること;により調製される。別の実施形態において、本発明は、化合物7式中、Msはメシルであり、Phはフェニルであるを水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、8を得ること;ベンジル保護基を化合物8から除去し、9を得ること;および化合物9を、炭酸カリウムの存在下、化合物10式中、Prはメシルであると反応させること;を含む、化合物Aの調製方法に関する。以下は、本発明の方法の諸工程の詳細説明である。この説明において、中間体は式Aの化合物の調製方法でのものを示しているが、この方法の説明は、対応する式IおよびIIの化合物の調製方法に適用可能である例えば、8での方法=8aでの方法=8bでの方法。工程aでは、ほぼ等モル量の保護アミノエタノール1と4-クロロ-スチレンオキシド2を反応させて化合物3を得る。この反応に溶媒は必要とされない。加熱された化合物1に化合物2を約4~約8時間、好ましくは約6時間にわたって添加する;逆の添加順序、すなわち、2に1を添加すると副生成物の形成が増大した。反応は約100~約150°C、好ましくは約120~約130°C、より好ましくは約125°Cの高温で行われる;反応温度が高いと副生成物の形成が増大したが、反応温度が低いと必要とされる反応時間が長くなった。化合物3は、典型的には90より高い収率で得られる。得られた生成物は、さらに精製せずに次の工程で使用され得る。工程bでは、化合物3を、溶媒、例えば2-Me-THF、DCM、t-ブチルメチルエーテルTBMEまたはテトラヒドロフランTHF、このましくは2-Me-THF、に溶解させ、塩基、好ましくはトリエチルアミンTEAを、約2~3:1塩基:3、好ましくは約2.3:1の比で添加する。反応混合物を約0~約10°C、好ましくは約0~約5°C、より好ましくは約5°Cまで冷却し、わずかに過剰の塩化メタンスルホニルMsClを添加した後、わずかに過剰の化合物4を添加する。得られた混合物を還流加熱し、次いで冷却し、濾過し、濾液中に化合物5を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。工程cでは、工程bの化合物5を含む濾液を、保護基が除去されるように処理すると、塩、好ましくはHCl、p-トルエンスルホン酸p-TOS酸または1,5-ナフタレンジスルホン酸ナパジシル酸塩の塩の形成がもたらされる。p-TOS塩の場合、濾液をメタノールで希釈し、約15~約25°C、好ましくは約20°Cの温度を維持しながら、p-トルエンスルホン酸を約1:1.55:酸のモル比で添加する。化合物6の析出を開始させるために好ましくは種晶を添加し、析出物を低温下約5~約-15°Cで回収し、高温で乾燥させ、化合物6を得る。メタノールへの溶媒交換により、既報の方法と比べてより高速な反応およびより良好な析出/改善された濾過性がもたらされ、0°C未満の温度は必要とされない。収率は、析出物の熟成と単離を低温で行うことにより改善される。HCl塩の調製では、化合物5を上記のようにしてトシレートに変換させ、次いで水を添加し、水性NaOHの添加によってpHを中性に調整する。固形物を濾過し、2-Me-THF中で再スラリー化し、再度濾過する。合わせた有機層を乾燥させ、蒸留によって濃縮する。残渣を2-Me-THFと2-プロパノール約3:2の組合せに溶解させ、わずかにモル過剰のHClを含むジエチルエーテルを20~23°Cでゆっくり添加する。析出した塩を濾別し、2-Me-THFで洗浄し、50~55°Cで乾燥させる。工程dでは、化合物6を、溶媒、例えば2-Me-THFまたはTHF、好ましくは2-Me-THFに懸濁させ、塩基、例えばTEAを約2~3:1塩基:6、好ましくは約2.7:1の比で添加することにより、メシル保護基を導入する。反応混合物を約0~約10°C、好ましくは約5°Cまで冷却し、温度を約5~約10°Cに維持しながら、わずかに過剰のMsClを添加する。室温まで昇温させた後、水性抽出を行い、化合物7を含む分離した有機層を、さらなる処理を行わずに次の工程で使用する。この水性抽出は、好ましくは、飽和NaHCO3水溶液での反応混合物の洗浄、有機層の分離、食塩水での有機層の洗浄、および有機層の回収を伴うものである。工程eでは、化合物7の有機溶液をNaOHとともに約2:1NaOH:化合物7の比で還流させることにより閉環を行う。冷却および水性抽出後、化合物8を含む有機層をエバポレーションによって乾固してもよく、好ましくは、さらに処理せずに次の工程で使用する。この水性抽出は、好ましくは、水での室温の有機溶液の洗浄、2-Me-THFでの水層の抽出、有機層の併合および食塩水での有機層の洗浄を含むものである。工程fでは、ベンジル保護基を、当該技術分野で知られた方法、好ましくは、化合物8を含むDCMまたは2-Me-THFの溶液を過剰のクロロギ酸1-クロロエチルで、約0~約5°C、次いで約20°Cにて処理することにより除去する。溶媒を除去し、得られた残渣を抽出し、化合物9を油状物として得る該油状物は、経時的に結晶化する傾向にある。好ましい抽出手順は、DCMまたは2-Me-THFからメタノールへの溶媒交換を行い、得られた油状物を水とTBME間に分配し、水層を塩基性化し、水層を酢酸エチルで抽出し;酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、濃縮することである。酸性条件下でのPd/Cを用いた脱ベンジル化は別途の手順である。工程gでは、ほぼ等モル量の化合物9と化合物10を炭酸カリウムなどの塩基とともに、溶媒中、例えばアセトニトリルまたは2-Me-THF中で還流する。好ましい保護基Prはメシルである。生じた固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、得られた油状物から典型的にはジエチルエーテルからの晶析によって化合物Iを回収する。式Aの化合物をさらに精製してもよい。典型的な方法は、エタノールへの生成物の溶解、濃縮、少量のエタノールへの再溶解溶媒交換を行うためおよびTMBEの添加を伴うものである。わずかに過剰のHCl好ましくは、ジエチルエーテル中2Nを添加し、析出物を濾過し、乾燥させる。得られた塩をエタノール中に懸濁させ、還流加熱し、冷却し、濾過する。この塩を酢酸エチル中に懸濁させ、約2当量の水性炭酸カリウムを添加する。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣を2-プロパノールに溶解させ、化合物Aの結晶を種晶添加する;得られた析出物を濾過によって収集し、乾燥させる。式IIおよびAの化合物は特に溶液中で感光性であり、そのため、特許請求の範囲に記載の方法、特に最後の工程は、光への曝露が最小限で実施するのがよい。出発物質1、2および10は当該技術分野で知られており、既知手順、例えば米国特許第7,700,597号明細書に記載のものによって調製することができる。実施例化合物IIおよびAの調製の具体例化合物3bの調製工程a化合物1311.0g、1.32molを125°Cまで加熱した。化合物2b204.7g、1.32molを、125°C/-3°Cで、6時間以内で表面の上部に添加した。125°Cで2時間の反応時間の後、黄色液状物を周囲温度まで冷却させ、化合物3bを得た515.0g、1.32mol、92収率、85LCによる純度。化合物5bの調製工程b化合物3b390.0g、1.00molを800mLの2-Me-THFに溶解させた後、トリエチルアミンTEA、232.5g、2.30molを添加した。淡黄色の溶液を5°Cまで冷却した。塩化メタンスルホニル126.0g、1.10molを、温度を5°Cに維持しながら1時間以内で添加した。反応を5°Cで1時間継続した。4b4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル167.0g、1.10molの300mLの2-Me-THF中の溶液を添加し、スラリーを還流加熱約84°Cした後、還流下で4時間攪拌した。反応混合物を20°Cまで冷却し、析出物を吸引濾過によって除去した。生成物のケークを200mLの2-Me-THFで洗浄した。母液をそのままの状態で次の工程に使用した。化合物6bの調製工程c2-Me-THF約1500mL、1.00mol中の工程bの化合物5bを、300mLのメタノールで希釈した。300mLのメタノール中のp-トルエンスルホン酸275.0g、1.45molの溶液を、温度を20°Cに維持しながら0.5時間以内で添加した。2時間の反応時間の後、前回のバッチからの種結晶5.0gを添加し生成物の析出を開始させた析出は、種結晶を添加するとすぐに開始した。得られたスラリーを-10°Cまで2時間以内で冷却した。0.5時間熟成後、析出物を濾過し、予め冷却した200mLのメタノールで洗浄した。固形物を40°Cで24時間にわたって乾燥させ、ラセミ化合物6bを得た495.0g、0.73mol、73収率、90LCによる純度。化合物7bの調製工程dラセミ化合物6b50.0g、0.08molを250mLの2-Me-THFに懸濁させた後、TEA23.1g、0.22molを添加した。得られた溶液を5°Cまで冷却した後、塩化メタンスルホニル15.0g、0.13molを5~10°Cにて0.5時間以内に添加した。5°Cで1時間攪拌した後、反応混合物を室温まで昇温させた。200mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を0.1時間攪拌した。層を分離し、有機層を50mLの食塩水で洗浄した。ラセミ化合物7bを含む得られた有機溶液をそのままの状態で次の工程に使用した。化合物8bの調製工程eラセミ化合物7b約300mL、0.08molの有機溶液2-Me-THFにNaOH6.40g、0.16molを添加し、反応混合物を還流下で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、100mLの水を添加した。0.1時間攪拌後、層を分離した。水層を50mLの2-Me-THFで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した。収率を調べるため、真空濃縮によりラセミ化合物8bを黄色油状物として得た29.0g、0.06mol、77収率、90LCによる純度。化合物9bの調製工程fクロロギ酸1-クロロエチル12.3g、0.086molを、ラセミ化合物8b28.0g、0.066molの100mLのDCM中の溶液に、0~5°Cにて0.5時間以内でゆっくり添加した。反応混合物を5°Cで1時間および20°Cで1時間攪拌した。回転式エバポレータで濃縮後、残渣を100mLのメタノールに溶解させ、還流下で1時間攪拌した。反応混合物を回転式エバポレータで再度濃縮し、溶媒交換を完了させた。残留油状物を100mLの水および100mLのTBME中で攪拌した。層を分離した。水層を50mLのTBMEで抽出した。層分離後、2NNaOHの添加によって水層を塩基性pHにした後、50mLの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮し、ラセミ化合物9bを油状物として得たこれは、経時的に晶析する傾向にある24.0g、0.065mol、98収率、90LCによる純度。化合物IIの調製工程g400mLのアセトニトリル中、ラセミ化合物9b25.0g、0.075mol、10b18.7g、0.083molおよび炭酸カリウム31.1g、0.256molを、還流下で10時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物を吸引濾過した。濾過ケークを100mLのアセトニトリルで洗浄し、母液を真空濃縮した。残留油状物を150mLのジエチルエーテルを用いて晶析させ、化合物Iを得た22.2g、0.047mol、63収率、97LCによる純度。化合物3の調製工程a1701.5g、2.98mをフラスコに仕込み、125°Cまで加熱した。攪拌しながら、24690.9g、2.98mを、内部温度を122.3~128.9°Cの範囲に維持しながら7時間47分間かけて滴下した。反応液を125°Cで一晩総反応時間は約24時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、3を粘稠性の黄色シロップ状物として得た1162g。5の調製工程b31162g、2.98m、2-Me-THF2.38LおよびTEA694.1g、6.86mをフラスコに仕込み、0~5°Cまで冷却した。塩化メタンスルホニル376.1g、3.28mを、内部温度を0.8~4.7°Cの範囲に維持しながら2.5時間かけて滴下した。1時間後、4501.5g、3.29mを、2-Me-THF0.77L全部込みで洗浄するためを用いて添加した。得られた懸濁液を穏やかに還流加熱し、一晩約18時間攪拌した。反応混合物を21°Cまで冷却し、濾過した。濾過ケークを2-Me-THF1.5L中に懸濁させ、再度濾過し、2-Me-THF0.3Lで洗浄した。粗製の5を含む合わせた濾液の重量は5948.6gであった。6の調製工程c先の工程の5の溶液5948gの溶液、1563gの5と推定、2.98mをフラスコに仕込んだ。メタノール0.89Lを添加し、混合物を10°Cまで冷却した。pTsOH一水和物822gのメタノール0.89Lの溶液を30分間にわたって添加した。添加中、内部温度は17.3°Cまで上昇した。反応液を20°Cで4時間攪拌した。水0.89Lを添加し、20wtのNaOH合計1156.7gを用いてpHを約11に調整した。中和中に形成された固形物を濾過ゆっくりによって除去した。湿潤ケークを2-Me-THF3L中で再スラリー化し、濾過した。別途、2つの濾液を層分離させたゆっくり。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、この硫酸ナトリウムは、2-Me-THF洗浄液0.5Lを用いた濾過によって除去した。濾液には依然として4.5wtの水が含まれていたKF解析による。この溶液を濃縮し、2-Me-THF4Lの蒸留によって乾燥させた。溶液を最終重量2803gまで濃縮し、その含水量は0.48wt水分であったKF滴定による。この溶液を2-Me-THF3.03Lおよび2-プロパノール1.96Lで希釈した。2NHCl含有エーテル1.636L、3.272mを20~23°Cにて約45分間にわたって添加した。添加中、6のHCl塩が析出し、粘稠性の懸濁液が形成され、これを室温でさらに2時間攪拌した。この塩を真空フィルター上に収集し、2-Me-THF0.7Lで洗浄した。塩を50~55°Cの真空オーブン中で3.5日間乾燥させた。6の収量は1299.4gであったオフホワイト色粉末。1HNMRでの推定により、生成物は、11.7wtの2-MeTHF、0.6wtの2-PrOH、および1.4wtのEt3N-HCl塩を含むものであった。補正重量は1121gであり、工程1~3の全収率は79であった。純度は98.1面積AREAであると推定された。7の調製工程d6のHCl塩650g、1.36mおよび2-Me-THF4.2Lをフラスコに仕込んだ。TEA372.46g、3.68mを添加し、懸濁液を0~5°Cまで冷却した。塩化メタンスルホニル187.4g、1.63mを、内部温度を≦9.2°Cに維持しながら80分間かけて添加した。反応液を1時間かけて約12°Cまで昇温させた。反応液を水2.4Lでクエンチした。有機層を分離し、食塩水で洗浄した0.75L。工程eの前に有機層を冷凍庫内に一晩保持した。8の調製工程e工程dの有機層を12L容フラスコに移し、粉末化NaOH107.0g、2.67mを添加した。懸濁液を、穏やかに1時間還流加熱した73~74°C。混合物を冷却し、水0.8Lでクエンチした。有機層を分離し、食塩水0.8Lで洗浄した。有機層を真空濃縮し、トルエン2×1.1Lの蒸留によって乾燥させた。収量は585.6gであり、粘性の琥珀色のシロップ状物であった。1HNMRでの推定により、このシロップ状物には15.5wtのトルエンと1.4wtのメタンスルホン酸イソプロピルエステルが含まれていた。出発物質と生成物の溶媒含有量に関して補正すると、収率は工程dとe全体で97.9であった。8の純度は95.6面積であったが、メインピークはブロードであった。約0.5の6が存在していた。9の調製工程f8581.5g、1.14mをアセトニトリル2.1Lに溶解させ、12L容フラスコに移した。クロロギ酸1-クロロエチル206.7g、1.45mを約30分間かけて20~24°Cでゆっくり添加し、次いで、反応液を室温で2時間攪拌した。メタノール1.026Lを添加し、溶液を加熱し、穏やかな還流下で2時間攪拌した60~63°C。反応液を冷却し、真空濃縮した。残渣を、激しく攪拌しながら水4.2LとMTBE2.1Lに溶解させた。層を分離したゆっくり、約200mlのエマルジョンが界面に残留した。生成物の水層pH1~2をMTBE2.1Lで抽出し、再度、ゆっくり分離すると、いくらかのエマルジョンが存在した。生成物の水層を約10°Cまで冷却した。酢酸エチル2.1Lを添加し、20水性NaOH462gを用いてpHを約12に調整した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した2.1L。合わせた生成物の有機層を硫酸ナトリウム400g上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、400gの褐色シロップ状物の残渣となった。溶媒に関して補正した収率は約91.4であった。Aの調製工程g9の残渣810g、併合バッチをアセトニトリル4Lに溶解させ、12L容フラスコに移した。10507.2g、2.25m、炭酸カリウム粉末848.7g、6.14mおよびさらなるアセトニトリル2.1Lをすべて添加した。懸濁液を穏やかに還流加熱し約76~80°C、一晩攪拌した。約19時間の反応後、混合物を冷却し、濾過して無機塩を取り出した。このケークをアセトニトリル2.5Lで洗浄した。合わせた生成物の濾液を真空濃縮し、残渣1178gにした。A、形態IIIの精製Iの粗製残渣を、エタノール2×2L中への溶解および回転式エバポレータでの濃縮によって溶媒交換した。残渣の一部を回転式エバポレータバルブ内で、約30°Cまで昇温させながらエタノール全部で2.8Lに溶解させた。MTBE1.8Lを添加すると透明な琥珀色の溶液になった。この昇温溶液に2NHCl/ジエチルエーテル841g、約1.126Lを、バルブを回転させながら添加した。約10分後、生成物は粘稠性の懸濁液として急速に析出し、この攪拌液をバルブ内で約21°Cにて一晩回転させた。生成物を真空フィルター上に収集し、1:1v/vの冷エタノール/MTBE溶液1.2Lで洗浄した。真空オーブン内で45°Cにて2日間乾燥後、収量は672.5gであり、淡褐色粉末であった。純度は94.5面積であった。1HNMRでの推定により、この塩には0.24wtのMTBEと0.94wtのエタノールが含まれていた。このHCl塩667gを12L容フラスコに移し、エタノール3.33L中に懸濁させた。懸濁液を30分間還流加熱し78.5°C、次いで自然に冷却させ、室温で一晩攪拌した。生成物を真空フィルター上に収集し、エタノール0.7Lで洗浄した。フィルター上で風乾させた後、この湿った集塊物は710gであった。純度は98.7面積であった。濾液の試料を濃縮し、乾燥させると、76.15gの濾液から2.18gの固形物、2.86wt5が得られ、したがって、2645gの濾液中に約75.7gの固形物が含まれていると測定された。推定収量は591g88.7であった。再スラリー化からのこの湿ったHCl塩を酢酸エチル3L中に懸濁させた。10炭酸カリウム溶液3Lを添加し、固形物が溶解するまで室温で20分間攪拌した。層を分離し、有機層を水で2回各々1L洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル2Lに溶解させ、再度濃縮して残渣にした。残渣を2-プロパノール2L、充分に溶解していないと混合し、濃縮して残渣にした。残渣を2-プロパノール6Lに回転式エバポレータバルブ内で70°Cまで加熱しながら溶解させ、次いで低真空下で約3Lを除去し、透明な溶液2353gを得た。形態IIIの種晶3gを添加し、58~60°Cの浴内で回転させた。非常に急速に懸濁液が形成され、これを58~60°Cで一晩、合計11~12時間、該温度で回転させた。懸濁液を室温まで放冷し、4時間回転させた。生成物を真空フィルター上に収集し、2-プロパノール1.5Lで洗浄した。湿潤ケークをフィルター上で窒素下にて1日乾燥させ、約0.8wtの2-プロパノール1HNMRでの推定によるを含む514gの粉末を得た。この粉末を50°Cの真空オーブン中で4日間乾燥させた。2-プロパノールレベルNMRによって推定は0.44wtで横ばいになった。この粉末を20メッシュs.s.スクリーンに通して塊状物を崩壊させた。最終収量は508.6gであった再スラリー化HCl塩から約93。化合物1の調製2-ベンジルアミノエタノール500.0g、3.31molを1.7LのDCMに溶解させ、10°Cまで冷却した。メタンスルホン酸349.5g、3.64molを10~16°Cにて45分以内で添加した。10分後、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン472.9g、5.62molを10~15°Cにて30分以内で添加した。この溶液を15°Cで1時間攪拌し、次いで、充分に攪拌した3N苛性溶液1.7L、4.91molに5~10°Cにて60分間以内で添加した。層を分離し2分、8°C、有機層を真空内で濃縮し、乾燥は行わなかった。油状の粗製黄色生成物857gを3×10-3mbarおよび118~125°Cにて短行程蒸留によって精製し、化合物1を得た777.0g、3.30mol、99収率、96面積LCによる純度。化合物2bの調製2-ブロモ-4’-クロロアセトフェノン580.0g、2.48molを5Lのエタノール中に懸濁させた。水素化ホウ素ナトリウム103.4g、2.73molを、冷却しながら20~40°Cで15回に分けて添加した。スラリーを周囲温度で一晩攪拌した。エタノールの大部分を真空内で留去し、残留した白色固形集塊物を2.4Lの水および2.4LのDCMに溶解させた。混合物を20分間攪拌し、層を分離した。水層を1.0LのDCMで抽出し、合わせた有機層を0.5Lの水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。油状の淡黄色粗生成物を1×10-3mbarおよび60~65°Cにて短行程蒸留によって精製し、ラセミ体の2bを得た290.0g、1.73mol、70収率、92.6の定量的NMR純度。化合物10bは米国特許第7,700,597号明細書に記載のようにして調製される。10の調製4-アセチルベンゾニトリル560.1g、3.858mをTHF3.43Lに溶解させ、約-20°Cまで冷却した。3aR-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサボラゾールR-メチル-CBS溶液548.7g、0.578m、トルエン中を、内部温度を-15.5°Cまで昇温させながら7分間かけて添加した。この溶液を-20°Cまで冷却し、2MジメチルスルフィドトリヒドロボランBH3-SMe2溶液1087.2g、THF中2.543mを、≦-12.8°Cの内部温度で2時間43分間かけて滴下した。さらに30分後、メタノール940mlを、温度を-1.5°Cまで昇温させながら33分間かけて添加した。添加中、起泡およびガスの発生が起こった。フラスコを次亜塩素酸カルシウムスクラバー溶液5~6Lの水中、約400gのCaOCl2中に通した。反応混合物を室温まで昇温させ、窒素をスパージングし、スクラバー溶液中にさらに2.5時間通して大部分のジメチルスルフィドを除去した。反応混合物を真空濃縮し、黄色油状物917gにした。この油状物をMTBE2.2Lに溶解させ、濃HCl69.1gの水1L溶液に注入し、23分間攪拌し、キラル配位子の塩酸塩を析出させた。この配位子を濾過によって除去した風乾後、140g。濾液の層を分離した水層のpH=0~1。有機層を水1L、pH約3および食塩水1Lで洗浄し、硫酸ナトリウム175g上で乾燥させた。有機層を濃縮し、558gの油状物にした。蒸留液中にいくらか水分が移行したかもしれないと思われたため、この油状物を600mlのトルエンの蒸留によって乾燥させ、557gの黄色っぽい油状物を得た。1HNMR解析により、この油状物には3wtのトルエンが含まれていた。補正収量は540g95であった。キラルHPLC解析により、約2.3のエナンチオマーが存在していた95.4e.e.。生成物をDCM2.22Lに溶解させ、<5°Cまで冷却した。TEA354.9gを添加した。この溶液を-2.6°Cまで冷却し、塩化メタンスルホニル306.1gを、内部温度を≦7.1°Cに維持しながら1時間38分間かけて添加した。さらなる塩化メタンスルホニル30.2gを-1~4°Cで添加した。20分後、1NHCl600mlおよび水1Lの混合物で反応液をクエンチした。層を分離し水層のpH=0~1、有機層を水1.6Lおよび食塩水0.5Lで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し浴=最大30°C、金色の油状物557gにした。1HNMR解析により、この油状物には約2.4wtの10と1.4wtのDCMが含まれていた。補正収量は535g約94であった。"