"医薬品を投与するための吸入器の使用を含む、肺疾患の治療方法。前記医薬品が、気管支拡張薬、コルチコステロイド、コルチコステロイド逆転剤、及び肺胞成長剤を含む、請求項1記載の方法。前記気管支拡張薬が、長時間作用型ベータ2-アゴニスト又は長時間作用型ムスカリン性アンタゴニストを含む、請求項2記載の方法。前記コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、シクレソニド、ロテプレドノール、フルオロメトロン、及びこれらの誘導体又は薬学的に許容し得る塩を含む、請求項2記載の方法。前記コルチコステロイド逆転剤が、ビタミンD、合成ビタミンD、ビタミンD類似体、ビタミンD受容体アゴニスト、ビタミンD受容体部分アゴニスト、カルシトリオール、カルシチオール、抗酸化剤、iNOS阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ-δ阻害剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、JNK阻害剤、MIF阻害剤、p-糖タンパク質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、及びこれらの等価物を含む、請求項2記載の方法。前記肺胞成長剤が、ビタミンA、オールトランス型レチノイン酸ATRA、レチノイン酸受容体RARアゴニスト及びRAR選択的肺胞成長剤、RAR選択的アゴニスト、パロバロテン、並びにこれらの等価物を含む、請求項2記載の方法。前記肺疾患が、喘息、無気肺、気管支炎、COPD、肺気腫、肺癌、肺炎、及び肺水腫を含む、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。前記肺疾患がCOPDを含み、前記医薬品が、コルチコステロイド逆転剤及びコルチコステロイドを含む、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。前記コルチコステロイド逆転剤がカルシトリオールを含み、前記コルチコステロイドがフルチカゾンを含む、請求項8記載の方法。気管支拡張薬又は肺胞成長剤を任意に含む、請求項9記載の方法。医薬品を投与するための吸入器の使用を含む、COPDの治療方法。前記医薬品が、気管支拡張薬、コルチコステロイド、コルチコステロイド逆転剤、及び肺胞成長剤を含む、請求項11記載の方法。前記コルチコステロイド逆転剤が、ビタミンD、合成ビタミンD、ビタミンD類似体、ビタミンD受容体アゴニスト、ビタミンD受容体部分アゴニスト、カルシトリオール、カルシチオール、抗酸化剤、iNOS阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ-δ阻害剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、JNK阻害剤、MIF阻害剤、p-糖タンパク質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、及びこれらの等価物を含む、請求項12記載の方法。前記カルシトリオールが、結晶性無水形態を含む、請求項13記載の方法。前記カルシトリオールが、カルシトリオール-ラクトース溶融結晶を含む、請求項13記載の方法。前記肺胞成長剤が、ビタミンA、オールトランス型レチノイン酸ATRA、レチノイン酸受容体RARアゴニスト及びRAR選択的肺胞成長剤、RAR選択的アゴニスト、パロバロテン、並びにこれらの等価物を含む、請求項12記載の方法。肺胞維持剤を更に含む、請求項12記載の方法。前記肺胞維持剤が、マクロライド、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、免疫抑制剤、ミコフェノール酸ナトリウム、抗マラリア薬、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、NSAIDs、フェンスピリド、抗酸化剤ケルセチン、クルクミン化合物、ビタミンD、ビタミンC、及びビタミンEを含む、請求項17記載の方法。前記医薬品が、カルシトリオール及びATRAを含む、請求項11記載の方法。肺胞維持剤を更に含む、請求項19記載の方法。したがって、薬物を効率的に送達し、吸入同調を必要とせず、少ない吸入量で作動し、介護者が薬物に触れるのを最小限に抑え、薬物を短時間好ましくは1分未満で送達し、費用が低く、携帯可能となるように、先行技術の前述及びその他の欠点を克服する、幼児及び低年齢児のための、また、同じく呼吸障害を有する患者のための送達機構が必要である。それゆえ、必要なのは、罹患対象の肺腔内に治療剤を沈着させる改良された及び効率的な方法及び送達装置であり、そのような治療剤には、コルチコステロイド抵抗性と関連する合併症に対処するのに適した治療剤が含まれる。より具体的には、小気道及び肺実質内に治療剤をうまく沈着させる方法及び送達装置が特に望ましい。そのような方法及び装置は、治療遵守の管理及び促進が容易であるべきである。更に、そのような方法及び装置は、好ましくは、全ての関連適応症に利用可能であり、肺疾患及び肺機能不全に関連するものに限定されるべきではない。本開示は、吸入による治療組成物の送達のための改良された吸入器装置の使用を含む肺疾患の治療方法を提供することによって、上で論じたような先行技術の装置に対する改良を提供する。本発明の改良された方法は、肺の小気道及び実質への治療剤及び医薬品の効率的な沈着を可能にする方法及び装置に関して当技術分野でこれまで満たされなかった要求を満たす。本吸入器は、薬物粒径を制御する特性及び薬物を対象に送達する投与機構を組み合わせている。更に、本発明の方法は、限定されないが、コルチコステロイド抵抗性CRを含む、肺疾患と関連する合併症に対処するのに特に有用である。なぜなら、本明細書で使用される装置は、薬物例えば、CR逆転剤を肺組織の深部に送達する機能性を有しており、また、2種以上の治療剤即ち、CR逆転剤とコルチコステロイドを送達するように構成することもできるからである。本発明の方法及び組成物は更に、肺機能不全と関連する生理学的及び解剖学的破壊に対処するために利用することもでき;例えば、特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物を、肺胞再成長剤及び/又は肺胞維持剤の投与によって肺胞の機能及び発達を改善させるためにターゲッティングすることができる。本明細書に記載の方法及び組成物は、肺疾患及び肺機能不全と関連する症状を緩和するのに必要な治療剤を沈着させるのに特に適しているが、当業者には明らかであるように、それらは、更なる適応症に使用することもできる。したがって、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することが本発明の目的である。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、そのような装置は、薬物粒径の制御と送達機構を組み合わせて、送達を最適化する。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、そのような装置は、自己完結型で、使い易く、治療遵守を改善させる。本発明の更に別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、そのような装置は、吸気流が制限されている患者の制限を克服する。本発明の更に別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、肺疾患及び肺機能不全と関連する症状を緩和する。本発明の更なる目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、喘息、無気肺、気管支炎、COPD、肺気腫、肺癌、肺炎、及び肺水腫と関連する症状を緩和及び予防する。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、コルチコステロイド抵抗性CRと関連する症状を緩和及び予防する。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、肺組織の発達及び再成長を改善する。本発明の更なる目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、肺胞の発達、及び再成長、並びに再成長した肺胞のその後の維持を改善する。本発明の更に別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この装置は、2種以上の治療剤又は医薬品を送達するように構成することができる。本発明の更なる目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この装置は、限定されないが、CR逆転剤、コルチコステロイド、気管支拡張薬、ビタミンD並びに活性代謝産物、ビタミンD受容体アゴニスト/部分アゴニスト、及びこれらの等価物、並びにビタミンA並びに活性代謝産物、ビタミンA受容体アゴニスト/部分アゴニスト、及びこれらの等価物を含むもの等の、2種以上の治療剤又は医薬品を送達するように構成することができる。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に送達されるようにターゲッティングされる治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、コルチコステロイド、ムスカリン性アンタゴニスト、マクロライド、非ステロイド性抗炎症薬物NSAIDs、気管支拡張薬、及びCR逆転剤を含む。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、このCR逆転剤は、抗酸化剤、iNOS阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ-δ阻害剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、JNK阻害剤、MIF阻害剤、p-糖タンパク質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、並びにビタミンD、合成ビタミンD、ビタミンD類似体、カルシチオール、及びこれらの等価物を含む。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、肺組織の成長及び発達を改善する薬剤は、ビタミンA、オールトランス型レチノイン酸ATRA、レチノイン酸受容体RARアゴニスト、及びRAR選択的肺胞成長剤、並びにこれらの等価物を含む。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、CR逆転剤及びコルチコステロイドを含む。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、モメタゾン、これらの任意の誘導体もしくは薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグ等の吸入に好適な任意の他のコルチコステロイド即ち、シクレソニド、又はより軽い免疫抑制及びより少ないステロイド副作用を提供するソフトステロイド即ち、ロテプレドノール、フルオロメトロンを含む。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、気管支拡張薬、CR逆転剤、コルチコステロイド、並びに肺組織成長剤及び肺組織発達剤、例えば、ビタミンAからなる群から選択される治療剤の組合せを含む。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、カルシトリオール、フルチカゾン、及び気管支拡張薬を含む。本発明の更なる目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、非肺疾患及び非肺機能不全と関連する症状を緩和及び予防する。本発明のこれらの及びその他の目的、特徴、及び利点は、開示された実施形態の以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を検討した後、明白になるであろう。本発明は、本明細書に含まれる具体的な実施形態に関する以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。本明細書の一部を形成し、例として、本開示の様々な実施形態が示されている添付の図面を参照する。本発明は、その特定の実施形態に関する具体的な詳細に関して説明されているが、そのような詳細が、本発明の範囲に対する限定とみなされるべきものであることを意図するものではない。本明細書で言及された参考文献のテキスト全体は、2010年9月27日に出願された特許文献13、2010年9月27日に出願された特許文献14、2010年9月27日に出願された特許文献15、2010年9月27日に出願された特許文献16を含む参考文献により、その全体が本明細書中に組み込まれる。以下の同時係属の特許出願:2010年5月21日に出願された特許文献17、2010年6月30日に出願された特許文献18、及び2011年1月5日に出願された特許文献19もまた、参照により本明細書中に組み込まれる。本発明の方法及び組成物は、肺への治療剤及び医薬品の送達に特に適している。より具体的には、本発明の方法及び組成物は、限定されないが、細気管支、呼吸器細気管支、肺胞管、アトリウム、肺胞嚢、肺胞気嚢又は細胞のクラスターを含む、肺内の全ての気道への治療剤及び医薬品の送達に特に適している。本発明は更に、限定されないが、肺動脈、肺毛細血管、肺静脈、気管支動脈、及び気管支静脈を含む、肺の循環器系への治療剤及び医薬品の送達に適している。上で論じたように、本発明の独特の特徴は、吸入器の使用者が、所望の医薬品又は治療剤の有効量を最適な形で受容することを可能にする。本明細書で使用される吸入器は、使用者が薬剤の適切な治療量を受容するようにフローの動力学的特性と吸気の動力学的特性を組み合わせている新しい機械的特徴の結果としての、最適な様式での微粉化乾燥粉末又は液体薬剤の部位特異的な送達を可能にする。本発明は、微粉化形態の薬剤を送達し得る装置に対する市場の長年の切実な要求を満たす。本発明は、空気力学的質量中位径MMAD当たりで十分に小さく、かつ肺の気道、特に、肺の小気道を効果的にターゲッティングする適切な幾何標準偏差GSDを有する粒径を有する薬剤の送達を可能にする。更に、上記のような内部の機械的特徴は、最小流速がよく問題となるフローが制限された対象による装置の使用さえも可能にする。特徴を吸入器の人間工学的設計と組み合わせると、結果的に、身体能力に限界又は制限がある対象例えば、高齢者、低年齢児、又は身体の弱い人に必要な使い易い装置になる。本発明の一実施形態では、本明細書に教示された方法は、肺疾患の治療を対象としている。喘息、無気肺、気管支炎、COPD、肺気腫、肺癌、肺炎、及び肺水腫等の肺疾患の発生率は、着々と増加しており、そのような疾患に罹患している対象に治療剤を送達し、その結果、治療及び回復を促進するための改良された方法に対する必要性が存在する。肺疾患、とりわけ、COPDの合併症は、よくコルチコイドステロイド抵抗性CRと呼ばれる状態であり、その場合には、患者がコルチコステロイドの抗炎症作用にあまり応答しなくなり、結果的に、そのような薬物から最小限の臨床的利益しか得られない。幾つかの症例では、投与されたコルチコステロイド剤が肺の標的領域に到達しない場合に、CRが現れると考えられる。以下の理論に束縛されることを望まないが、CRの更なる要因には、ヒストンデアセチラーゼ2HDAC2の障害及び/又は調節性T細胞からのIL-10分泌の欠如が含まれると考えられる。正常な対象では、HDAC2は、炎症遺伝子転写のスイッチを切ることに関与している。おそらく喫煙及び酸化ストレスによって生じる障害の結果として、HDAC2の機能が著しく低下し、遺伝子転写調節が減退し、最終的に、炎症性タンパク質の合成が抑制されずに進行することがある。IL-10は、Th1炎症性サイトカインの下方調節、及び炎症応答の制御を助ける調節性T細胞の促進において重要な役割を果たすことが知られている。ある研究により、IL-10レベルを正常レベルにまで増加させることによって、CR抵抗性と関連する問題の幾つかが軽減されることが実証されている。COPDに罹患している患者、とりわけ、CRに起因する合併症も有している患者に治療剤を送達する効率的な方法に対する極めて重大な必要性が当技術分野で存在する。当業者は、CRの考えられる原因即ち、肺組織深部に治療剤を送達する能力の喪失、HDAC機能の障害、IL-10産生の途絶を認識しているが、本発明の開発まで、そのような患者の要求を満たす有効な方法又は装置は創出されなかった。本発明の新規の方法及び装置は、患者が、吸入によって、コルチコステロイドと同時に又は連続的にCR逆転のための薬剤を受容することを初めて可能にする。ある種の薬剤がCR患者におけるコルチコステロイドの効力を改善し得ることは文献において立証されているが、不都合な副作用を誘発することなく、ヒトで有益なレベルを送達し、それを達成するための有効な方法は、今日まで考案されていない。本発明の方法及び装置は、非標的化法での薬物投与による薬物応答性の減退を含む望ましくない副作用を生じさせる問題等の、先行技術の方法と関連する問題を克服する。対照的に、本発明の新規の特徴は、制御された部位送達、即ち、コルチコステロイド沈着の付近、又はコルチコステロイド沈着の場所でのCR逆転剤の沈着を可能にする。更に、本発明は、各々の薬剤が異なるエアロゾル特性及び沈着パターンを示す2種以上の治療剤を送達することに起因し得る合併症に対処する。本発明は、コルチコステロイド及びCRの逆転のための薬剤を肺に送達する要求を満たし、肺において、増大した局所濃度が得られ、全身レベルが最小となり、2つの部分の相乗的な免疫調節的側面が実現する。まとめると、本発明は、コルチコステロイドをCRの逆転のための薬剤とともに、哺乳動物宿主、特に、ヒト患者に肺送達する新規の方法及び装置を提供するものであり、それにより、コルチコステロイド単独によって達成されるものよりも顕著でかつ/又は持続性の高い免疫調節応答が達成される。コルチコステロイドとCRの逆転のための薬剤の肺への共投与によって、他の送達方法即ち、経口送達、静脈内送達で同様の肺治療応答を達成するのに必要となるよりも低い用量レベルが可能になることが判明している。これにより、どちらか一方又は両方の薬剤の全身副作用の軽減が可能になる。本発明の吸入器を用いると、両方の薬剤のエアロゾル沈着が、肺の同じ領域で、かつ肺区画全体にわたって起こるので、共投与によって、CRの逆転のための薬剤のその作用部位への直接ターゲッティングが可能になる。CR逆転剤の正確なターゲッティングは、コルチコステロイド沈着の領域における高い局所濃度を可能にし、コルチコステロイド活性が増大している微小環境を作り出す。上記のような共投与は、複数用量薬剤に代わる、より患者に適合した代替品を提供し、また、特に、CR逆転にとって重要な同じ組織標的での薬物の治療レベルを供給することによって、より大きい治療効力を提供する。肺へのCR逆転剤の直接投与をもたらす本発明の独特の特徴は、全体的な治療有効性を高める。例えば、本明細書における方法による標的化薬物送達は、限定されないが、緩徐な溶解によって生じる持続性放出、脂溶性相互作用/細胞内保持機構によって生じる優先的肺組織滞留、腸代謝及び肝代謝の回避によって生じる肺バイオアベイラビリティーの増強、並びに胃腸壁からの吸収不良の回避によって生じる肺バイオアベイラビリティーの増強を含む、利点をもたらす。特定の実施形態では、CR逆転剤は、ビタミンD、ビタミンD類似体、合成ビタミンD、ビタミンD受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、カルシトリオール、カルシトール、並びにこれらの等価物を含む。限定されないが、抗酸化剤、iNOS阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ-δ阻害剤、テオフィリン、p38MAPキナーゼ阻害剤、JNK阻害剤、MIF阻害剤、p-糖タンパク質阻害剤、マクロライド、及びカルシニューリン阻害剤を含む、当業者に公知のCR逆転剤も含まれる。ビタミンDという用語は、ビタミンD2及びビタミンD3だけでなく、ビタミンDと同様の免疫調節活性を有し、無毒でかつ薬理学的に許容し得るビタミンDの任意の塩、代謝産物、又は誘導体、例えば、カルシトリオールも包含することが意図される。本発明の一実施形態は、吸入による乾燥粉末カルシトリオールの投与を含む。そのような治療的投与の投与範囲は、0.0025μg~10μg、0.05μg~5μg、又は0.1μg~2.5μgの範囲であり得る。更に、カルシトリオール乾燥粉末の質量中位粒径は、0.1μm~10μm、0.25μm~5μm、又は0.5μm~4μmの範囲であり得る。当業者には明らかであるように、適切な投与レベルは、最終的には、患者のサイズ、体重、及び年齢、並びに治療すべき症状の重症度によって決定される。それにもかかわらず、本発明独自の一態様は、低い有効投与範囲を含む。本発明の独特の手法は、肺の問題を有する患者が、カルシトリオールを含む、ビタミンDを含む組成物を、少ないが極めて有効な用量で受容することを可能にする。高いビタミンD投与レベルは、毒性を引き起こし得るが、低用量の効果的な送達は、患者が、潜在的な毒性を伴うことなく、治療組成物の有益な効果を受容することを可能にする。これまで、吸入によるビタミンD組成物の送達が議論されてきたが、実際には実行に移されていない。本発明の発明者らは、安定で一貫性のある乾燥粉末製剤を開発し、それらを、肺機能に障害がある患者の場合にも、標的肺領域に効果的に送達することによって、毒性、及び作用部位で有効濃度を達成することができないこと等の問題を克服した。したがって、先行技術の研究及び議論がビタミンD吸入に言及しているものの、本発明者らが好適な製剤を吸入による送達を結び付けることによってビタミンD乾燥粉末組成物の送達を示すまで、ビタミンD吸入を含む治療介入の成功は達成されなかった。患者、特に、ヒト患者への、本明細書に記載されたような吸入によるビタミンDの肺送達は、他の投与方法により達成することができるものと比べて、増大したかつばらつきの少ない肺又は全身濃度を提供する。更に、本明細書に記載されたような肺へのビタミンDの直接投与は、限定されないが、用量低下によって生じる持続性放出、緩徐な溶解、脂溶性相互作用によって生じる優先的肺組織滞留、大きい分子サイズによって生じる優先的肺組織滞留、腸内での吸収のばらつきの回避によって生じる経口投与と比べたバイオアベイラビリティーの増強、並びに腸代謝及び肝代謝の低下を含む。先に言及したように、カルシトリオールの治療効果は、肺疾患と癌の両方についての科学的研究で実証されている。しかしながら、そのような研究では、カルシトリオールが、陽性効果が得られるように、非常に高用量で利用されている。高用量のカルシトリオールは、高カルシウム血症による毒性と関連する重大な問題を引き起こす。それにもかかわらず、カルシトリオールは、効果的な抗炎症治療薬が現在利用可能でない、特に、COPD等の肺疾患の分野において、重要でかつ効果的な抗炎症治療薬としての役割を果たす可能性を有する。本発明は、同じ肺濃度を達成するために極端に高い用量を必要とし、それゆえ、重大な毒性の危険に曝す経口摂取とは対照的に、吸入による低用量送達を経て肺における治療濃度を達成するのに好適である新規の方法及びカルシトリオール組成物を提供することによって、先行技術の問題を克服する。本発明の方法及び組成物は、炎症及びコルチコステロイド抵抗性の低下をもたらすだけでなく、毒性を著しく最小限に抑えもする肺疾患治療薬に対する当技術分野における長年の切実な要求を満たす。特定の実施形態では、乾燥粉末カルシトリオールは、およそ2~8ミクロン、最も好ましくは、およそ1~4ミクロンの体積中位粒径未満の粒径にまで微粉化され、無水ラクトースとともに製剤化される結晶性無水形態を含む。特定の他の乾燥粉末実施形態では、カルシトリオールを液体カルシトリオール/ラクトース原料に調製し、噴霧乾燥及び/又は超音波蒸発処理を用いて加工して、1:10~1:1000の比率のおよそ5ミクロンの体積中位粒径未満の粒径を有するカルシトリオール-ラクトース溶融結晶を得ることができ、そのような溶融結晶を無水担体ラクトースとともに更に製剤化することができる。好ましい実施形態では、カルシトリオールの製剤は、プレ-カルシトリオール及びメチレンカルシトリオールのトリアゾリン付加物を含まない。上記のような乾燥粉末カルシトリオール組成物は、吸入装置の使用を介して患者に投与することができる。一実施形態では、そのようなカルシトリオール組成物は、マイクロドースセラピューテクス社MicroDoseTherapeutx,Inc.MonmouthJunction,NewJerseyによって開発された特許技術を用いて投与される。組成物は、0.25~10.0マイクログラム、0.5~5.0マイクログラム、又は0.1~2.5マイクログラム又はこれらの様々な範囲の単位用量送達用に、マイクロドースセラピューテクス社から入手可能な乾燥粉末吸入器DPIに包装される。独特の製剤、粒径、及び送達手法の組合せは、有効な治療結果:コルチコステロイド抵抗性の低下、及びステロイド療法の改善をもたらす。マイクロドースセラピューテクス社によって開発された吸入器特許文献17、特許文献18、及び特許文献19に記載されているを介した本明細書に記載の乾燥粉末カルシトリオール組成物の送達は、肺及び肺組織内の所望の部位への適切な用量の投与の成功を達成する。より具体的には、カルシトリオール組成物は、最適な結果、即ち、コルチコステロイド抵抗性の低下のために、肺の小気道及び実質に送達することができる。治療組成物の投与が低流速で達成されるので、肺機能障害を有する患者は、本明細書に記載の方法から恩恵を受ける。最小限度の10L/分の呼吸流速を有する患者でさえも、本明細書に記載の吸入器を利用することができ、投与は、何らかの具体的に必要とされる呼吸様式とは関係なく、1回換気によって達成することができる。更に、吸入器は、最大30L/分の流速の単一呼吸法、又は25L/分未満の最高流速の一連の1回換気吸入で薬物を送達するように設計されている。特定の他の実施形態では、カルシトリオールの投与を、任意に、肺組織成長剤又は肺組織修復剤と合わせて、カルシトリオールの抗炎症作用を、肺組織成長剤又は肺組織修復剤の選択的炎症促進作用を相殺するのに利用することができる。幾つかの実施形態では、上記のようなカルシトリオール組成物の投与の前に、気管支拡張薬の投与を行うことができる。特定の実施形態では、治療介入は、気管支拡張薬の予備投与と、それに続く、フルチカゾン等のステロイドを任意に組み合わせたカルシトリオールの投与を含めることができる。幾つかの実施形態では、治療計画は、カルシトリオール代謝の自然な生物学的変動に基づく有効性を最適化するために、1日の特定の時間での本明細書に記載の方法の実施を推奨する。例えば、カルシトリオールは日周変動を示し、4:00時前後で低く、16:00時でピークに達し、その後、夜間に低下するので、好ましい実施形態では、カルシトリオールの局所補給を最大化するために、夜好ましくは、18:00時から20:00時のカルシトリオール投与が推奨される。上で述べたように、コルチコステロイド抵抗性に加えて、肺疾患の別の障害は、肺組織の破壊を伴う。より具体的には、COPD患者における肺胞の破壊は、通常、重大な気腔拡大を生じさせ、肺胞毛細血管交換面積を低下させる。肺胞は弱くなり、破裂した気嚢は、空気由来の酸素を血液に効率的に移すことができない。これまでの研究により、肺胞の成長及び再生に対する、レチノイン酸受容体RARと相互作用する薬剤の有益な効果が示されているが、本明細書における本発明の開示まで、ビタミンA又はその関連化合物の吸入のための効果的な治療方法又は投与方法は利用可能ではなかった。現在利用可能な治療方法とは対照的に、本明細書における方法は、制御された部位送達のための吸入によるビタミンAの投与を含む。結果として、ビタミンA治療組成物は、直接的な効果を求めて、損傷した肺胞に近いところに送達される。より具体的には、本発明の送達方法は、低用量でビタミンA組成物の最適な送達を達成し、それにより、皮膚反応例えば、皮膚粘膜発疹、及び頭痛等の不必要な副作用を軽減する。本明細書で主張されているようなビタミンA組成物送達の独特の態様は、500μg未満の活性型ビタミンA組成物を、肺機能に障害がある患者に投与するために最適化された安定な製剤及び送達系を含み;そのような送達系は、1回換気と同時に行なわれ、また、現在利用可能な市販の装置とは異なって、患者による所定の呼吸様式との同調を必要としない。本発明の一実施形態は、吸入による乾燥粉末ビタミンA組成物の投与を含む。そのような治療的投与の投与範囲は、0.05μg~10μg、0.1μg~5μg、又は1μg~4μgの範囲であり得る。更に、ビタミンA乾燥粉末の質量中位粒径は、0.1μm~10μm、0.25μm~5μm、又は0.5μm~4μmの範囲であり得る。当業者には明らかであるように、適切な投与レベルは、最終的には、患者のサイズ、体重、及び年齢、並びに治療すべき症状の重症度によって決定される。それにもかかわらず、本発明の1つの独特の態様は、低い有効投与範囲を含む。本発明の独特の手法は、肺の問題を有する患者が、ATRAを含む、ビタミンAを含む組成物を、少ないけれども極めて有効な用量で受容することを可能にする。本発明のビタミンA組成物は、新しい肺胞の発生を促進し、かつレチノイン酸受容体RARと相互作用する薬剤から選択される肺胞成長剤を含む。新たに発生した肺胞を進行性のCOPDによる攻撃から維持し、前述のRAR療法の予期しない有害効果を最小限に抑えるために併用される肺胞維持剤も含まれる。様々な肺胞成長剤が臨床試験で検討されているが、そのような研究は全て、吸入を含まない投与方法に限定されている。これらの薬剤には、ATRA、ATRA誘導体、RARアゴニスト、13-シスレチノイン酸、及びRAR選択的アゴニスト、即ち、パロバロテンが含まれるが、これらに限定されない。対照的に、本発明の方法は、標的肺内の薬物濃度を最大化し、身体の残りの部分への全身曝露を最小化することを目的とした吸入用の組成物を含む。本発明は更に:マクロライドシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、免疫抑制剤ミコフェノール酸ナトリウム、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキン、メフロキン、NSAIDSフェンスピリド、抗酸化剤ケルセチン、クルクミン化合物、及び他のビタミン/ビタミン誘導体ビタミンD、ビタミンC、ビタミンEを含むが、これらに限定されない、肺胞維持剤を含む。本発明の新規の方法及び組成物は、全身曝露を最小化し、両方の薬剤の有効量を標的器官肺に提供し、ATRA剤及びRAR剤の複雑な全身代謝及びバイオアベイラビリティーの問題を回避するのに役立つ吸入用のビタミンA製剤を含む。本発明の新規の方法及び組成物は、肺疾患と関連する症状を緩和及び軽減するための吸入による治療組成物の効果的な送達を達成することによって、先行技術における現在の問題を克服する。本発明の組成物は、ビタミンD、カルシトリオール、及びこれらの等価物等の、コルチコステロイド抵抗性を逆転させるための薬剤を含む。更に、本発明の組成物は、ATRA及びエリスロマイシン等の肺胞成長剤及び肺胞維持剤を含む。更に、本発明は、療法の組合せを含むことができ:特定の実施形態は、コルチコステロイド抵抗性を逆転させるための薬剤及び肺胞再成長のための薬剤の組合せを含むことができる。特定の他の実施形態は更に、肺胞維持剤を含むことができる。更なる実施形態は、任意に、気管支拡張物質を含むことができる。本発明の特定の好ましい実施形態は、吸入によるビタミンD及びビタミンAを含む組成物の投与を含む、肺疾患の治療方法を含む。より具体的には、特定の好ましい実施形態は、吸入によるカルシトリオール及びATRAを含む組成物の投与を含む、COPD等の肺疾患の治療方法を含む。そのような実施形態は、毒性と関連する先行技術の問題を克服し、制御された部位送達の結果として最適な治療効果を達成する。更に、特定の好ましい実施形態は、1:50~1:500000、より好ましくは、1:500~1:50000の比率でカルシトリオール及びATRAを送達する方法を含む。また、カルシトリオールの血漿レベルは、投与4時間後の血清中ベースラインレベルを上回る30pg/mLを超えない。吸入器先行技術の吸入器は、微粉化された薬剤を十分に送達することができず、したがって、そのような吸入器を用いた治療介入は、効率的でもなく、完全に効果的であるわけでもない。対照的に、本発明の吸入器は、薬剤の摂取を加速させ、最適化するように、微粉化された薬剤を、肺気道に、より具体的には、小肺気道に送達する独特の能力を有する。本明細書での使用が企図される吸入器の具体的な実施形態及び詳細は、2010年5月21日に出願された特許文献17、2010年6月1日に出願された特許文献18、及び2011年1月5日に出願された特許文献19に詳細に記載されており、その全体が本明細書中に組み込まれている。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、その改良が、装置の内部投与機構、個々の用量の投与、更には、薬剤の全体的な送達に関する装置を含む。例えば、1つの改良は、ブリスターパックに収容される薬剤をエアロゾル化するための振動要素を有する吸入器の実施形態に関し、この吸入器は、振動要素と穿孔要素の間の作動位置又は分配位置に個々に接近及び移動可能な複数の個々のブリスターパックを保持するように構成されている。この構造の利点は:複数のブリスターパックを収容する吸入器のためのより単純で、よりコンパクトな組立て;並びに個々のブリスターパックを、使用するまで、穿孔要素から隔絶及び遮蔽する能力を有することである。更なる改良は、シリンダー状に形成される独特の投与ドラムを含み、かつ個々の用量を収容するための複数の用量区画を収容するコンパクトなサイズの医薬送達包装を含む吸入器に関する。この改良は、確実に適切な用量を患者に送達することによって、より良好な治療遵守をもたらす。別の改良は、小児患者及び身体能力に障害がある他の患者に特に有用である特殊なネブライザーの使用を伴う。本明細書で企図されるネブライザーは、液体型薬物で可能となるよりもはるかに高い用量濃度のエアロゾル化乾燥粉末の送達を可能にする、粉末プルームを利用する。更に、粉末プルームの生成は、吸入速度及び吸入タイミングとは無関係であり、ネブライザーの使用は、予め計量されたブリスターパックからの、再現性がありかつ記録可能な肺用量をもたらす。上記の具体的な特徴に従って、本発明の吸入器は、能動素子によるエアロゾル発生によって治療剤又は医薬品の送達の改良をもたらす。この送達機構は更に、空気流が制限された気道を通して送達するために、肺液を送達媒体として利用し、肺内の陽圧を維持しながら送達を達成する。そのような特徴は、疾患の進行によって引き起こされる空気流制限が理由で生じたかも知れない制限を克服する。したがって、効率的かつ効果的な薬物送達は、気道が狭くなっているか、崩壊しているか、又は別の形で障害があるかに関係なく達成される。吸気量が低下し、肺機能に障害があるCOPD罹患者等の対象のために、ここに記載された吸入器を用いる治療介入は、症状の迅速な除去及び軽減をもたらす。本発明の更なる利点は、異なるエアロゾル化プロファイルに起因する合併症を伴うことなく、吸入によって2種以上の治療剤を送達できることである。本吸入器は、異なるエアロゾル特徴及び沈着パターンに起因する問題を克服する。したがって、本発明は、2種以上の治療剤、即ち、CR逆転剤、コルチコステロイド、肺/肺胞成長剤、気管支拡張薬の送達を可能にする。本発明の一実施形態では、肺深部への送達が意図される治療剤の送達の前に、気管支拡張物質を投与する選択肢が提供される。気管支拡張物質を、同じ吸入器装置を介して送達し、それにより、対象の利便性を高め、最終的に、治療遵守を改善することができる。また、上記の特徴に従って、薬物の濃縮プルームは、吸気開始時に少量の吸入空気に含まれて送達されるので、本発明の方法及び装置が特に望ましい。用語及び定義本明細書で使用される微細薬物粒子及び空気力学的粒径という用語は、肺の気道、とりわけ、小気道に送達されるほど十分に小さいサイズを有する粒子を意味する。肺への最適な送達のために、本明細書に記載の治療剤の乾燥粉末形態を、好ましくは、微粉化するか、噴霧乾燥させるか、又は人為操作して、0.1μm~10μm、0.25μm~5μm、又は0.5μm~4μmの範囲の最大空気力学的粒径にすべきである。本明細書で使用されるように、CRの逆転のための薬剤という用語は、有効レベルで投与されたときに、コルチコステロイドによって誘発される抗炎症応答を増大させる任意の薬剤を包含することを意図している。この用語は、CRの逆転のための薬剤だけでなく、CRを逆転させる活性を有し、無毒でかつ薬理学的に許容し得る該薬剤の任意の塩又は誘導体にも適用される。本明細書で使用されるように、CR逆転剤には、ビタミンD、ビタミンD類似体、合成ビタミンD、ビタミンD受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、カルシトール、並びにこれらの等価物が含まれるが、これらに限定されない。限定されないが、抗酸化剤、iNOS阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ-δ阻害剤、テオフィリン、p38MAPキナーゼ阻害剤、JNK阻害剤、MIF阻害剤、p-糖タンパク質阻害剤、マクロライド、及びカルシニューリン阻害剤を含む、当業者に公知のCR逆転剤も含まれる。本明細書で使用されるように、ビタミンDという用語は、ビタミンD、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンD類似体、合成ビタミンD、ビタミンD受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、カルシトリオール、カルシトール、並びにこれらの等価物を包含することを意図している。本明細書で使用されるように、ビタミンAという用語は、限定されないが、ATRA、ATRA誘導体、RARアゴニスト、13-シスレチノイン酸及びRAR選択的アゴニスト、例えば、パロバロテンを含む、レチノイン酸受容体RARと相互作用する薬剤を包含することを意図している。本明細書で使用されるように、肺胞成長剤という用語は、レチノイン酸受容体を介して新しい肺胞の成長を促進する任意の薬剤を包含することを意図しており、ATRA又はRAR選択的薬剤療法を含む。本明細書で使用されるように、肺胞維持剤という用語は、有効レベルで投与されたときに、COPD、COPDe、及び肺気腫、並びにATRA又はRAR選択的薬剤療法の任意の望ましくない効果によって誘発される抗炎症応答を増大させる任意の薬剤を包含することを意図している。この用語は、肺胞維持のための薬剤だけでなく、同様の活性を有し、無毒でかつ薬理学的に許容し得る該薬剤の任意の塩、水和物、プロドラッグ、又は誘導体にも適用される。本明細書で使用されるように、気管支拡張物質には、ベータ2-アゴニスト短時間作用型及び長時間作用型、LABA、長時間作用型ムスカリン性アンタゴニストLAMA、抗コリン作用薬短時間作用型、及びテオフィリン長時間作用型が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される共投与されたは、2種以上の医薬品又は治療剤、例えば、コルチコステロイドとCRを逆転させる薬剤の両方を、肺経路を介して、同じ呼吸内のエアロゾルとして送達することを意味する。本明細書で使用される有効量は、限定されないが、気管支拡張、CR逆転、抗炎症、肺胞再成長を含む、所望の治療効果を達成するのに有効である医薬組成物の量である。例えば、CRの逆転のための薬剤の有効量は、コルチコステロイドに対する抵抗性を低下させるか又は排除することができる、肺での吸収に好適な規定の空気力学的粒径範囲内の、特定の量のカルシトリオールを含むことができる。本明細書で使用されるように、医薬品及び治療剤には、限定されないが、肺疾患の治療のために投与し得るありとあらゆる薬剤及び医薬品及び製剤が含まれ、これには、疾患を予防するための薬剤、及び疾患状態の改善を維持するための薬剤が含まれる。本明細書で使用されるように、そのような治療剤及び医薬品には、コルチコステロイド、ムスカリン性アンタゴニスト、マクロライド、及び非ステロイド性抗炎症薬物NSAIDs、抗酸化剤、iNOS阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ-δ阻害剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、JNK阻害剤、MIF阻害剤、p-糖タンパク質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、並びにビタミンD、合成ビタミンD、ビタミンD類似体、カルシチオール、ビタミンA、オールトランス型レチノイン酸ATRA、レチノイン酸受容体RARアゴニスト、RAR選択的肺胞成長剤、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、モメタゾン、シクレソニド、ロテプレドノール、フルオロメトロン、並びにこれらの任意の誘導体、等価物、又は薬学的に許容し得る塩が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される医薬組成物又は治療組成物は、患者を治療する際に使用される薬剤、例えば、患者への肺投与に好適である形で調製された規定の空気力学的粒径の乾燥粉末形態のCRの逆転のための薬剤を意味する。本発明による医薬組成物は、任意に、無毒な薬学的に許容し得る担体を含むことができる。特定の実施形態では、医薬組成物又は治療組成物は、単一の実体即ち、カルシトリオールのみ、又はCR逆転剤、抗炎症剤、気管支拡張薬、肺胞成長剤等からなる群から選択される組成物の組合せを含むことができる。本明細書に記載の方法及び吸入器を介して送達し得る他の薬剤には、化学療法剤、血管形成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、並びに他のエピジェネティック現象の修飾因子及びプロテアソーム阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用し得る代表的な薬剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない;アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、生BCG、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロサン20インプラントによるカルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、リポソームシタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンD、ダルベポエチンアルファ、リポソームダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキンジフィトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットB溶液登録商標OrphanMedicalInc.Minnetonka,MN、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシドVP-16、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ベムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチンCCNU、メクロレタミンナイトロジェンマスタード、酢酸メゲストロール、メルファランL-PAM、メルカプトプリン6-MP、メスナ、メトトレキセート、メトクスサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、MKC-1フェンプロピオン酸ナドロロン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、プネトスタチン、ピポブロマン、プリカマイシンミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモチム、ストレプトゾシン、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシドVM-26、テストラクトン、チオグアニン6-TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノインATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、及びゾレドロネートが含まれる。特に、本装置及び方法の上記の実施形態、及び好ましい実施形態は、可能な実施の例に過ぎず、また、本開示の原理の明解な理解のために示されているに過ぎないことが強調されるべきである。全ての及びその他のそのような修飾及び変更は全て、本明細書において、本開示の範囲内に含まれ、かつ以下の特許請求の範囲によって保護されることが意図される。したがって、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲に示す場合を除いて、限定を意図しない。以下の具体的な実施例は、吸入器を用いる治療方法に適用される本発明を例証する。手順中の僅かな変更を含む、他の実施例が、当業者には明らかであること、及び本発明が、これらの具体的な例証された実施例に限定されないことが理解されよう。吸入によるコルチコステロイド及びコルチコステロイド抵抗性薬剤の制御部位送達吸入コルチコステロイドICSのフランカルボン酸モメタゾン又はフランカルボン酸フルチカゾンを、5ミクロン未満の体積中位粒径で調製する。カルシトリオール1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールも結晶形態で調製し、その後、5ミクロン未満の体積中位粒径にまで微粉化する。本発明は、マイクロドースセラピューテクス社から入手可能な乾燥粉末吸入器DPIによって効率よく送達されるので、受動型乾燥粉末吸入器で投与される場合、ICSは、市販のICS用量のおよそ30~50で取り込まれる。好ましい一実施形態は、1日1回投与されるICS、即ち、フランカルボン酸モメタゾン又はフランカルボン酸フルチカゾンを用いて、1日1回のビタミンD受容体アゴニスト投与と合わせる。この併用製品は、カルシトリオールの保護的抗炎症効果に、これらのICSの局所的抗炎症効果を付加することによって、コルチコイドステロイド抵抗性CRを逆転させるように設計されている。吸入器を15L/分で作動させ、両方の薬剤について、微粒子率吸入器に存在する5.8ミクロン未満である粒子のに関するエアロゾル性能は45以下であり、新世代型インパクターで試験した場合、粒子の少なくとも10は、2.1ミクロンサイズ範囲未満である。吸入によるコルチコステロイド及びコルチコステロイド抵抗性薬剤の制御部位送達結晶形態の実施例1のICSを約5ミクロンの最大粒径にまで微粉化する。どちらかのICSの臨床的有効用量を含む乾燥粉末単位用量を、1000マイクログラムのレシチンと配合し、送達用に、マイクロドースセラピューテクス社から入手可能な乾燥粉末吸入器DPIに包装する。この組合せは、肺胞液中に拡散し、部分的に閉塞した小気道を通して肺実質を治療するように設計されている。吸入によるコルチコステロイド及びコルチコステロイド抵抗性薬剤の制御部位送達実施例1又は2のICS製剤を約5ミクロンの最大粒径にまで個別に微粉化した結晶形態の硫酸アルブテロールと組み合わせる。マイクロドースセラピューテクス社Monmouth,NewJerseyから入手可能な複数用量乾燥粉末吸入器DPIからの送達は、ICSが肺実質により深く浸透するのを可能にするために、アルブテロールの短時間作用型気管支拡張作用を利用している。吸入用のカルシトリオール組成物カルシトリオールは、合成ビタミンD類似体であり、医薬品及び栄養補助食品として使用されている。それは、体内で自然に発生する合成型ビタミンD代謝産物である。結晶性無水形態のカルシトリオールを、4ミクロンの体積中位粒径未満の粒径にまで微粉化し、無水ラクトースとともに製剤化する。得られる製剤は、1未満の残留水分及び1.5未満の乾燥減量を有する。粉末を、0.5~2.5マイクログラムの単位用量送達用に、マイクロドースセラピューテクス社Monmouth,NewJerseyから入手可能な乾燥粉末吸入器DPIに包装する。製剤を、アルミニウム-ポリマーラミネートの熱シール式ブリスター内の不活性ガスブランケット例えば、窒素下で包装されたブリスター内に収容して、製剤を湿気、光、及び酸素から保護する。吸入器を15L/分で作動させ、新世代型インパクターで試験した場合、粒子の少なくとも10が2.1ミクロンサイズ範囲未満の、少なくとも50の微粒子率吸入器に存在する5.8ミクロン未満である粒子のを有するエアロゾル性能を生じる。カルシトリオールの製剤は、プレ-カルシトリオール及びメチレンカルシトリオールのトリアゾリン付加物を含まない。前述のカルシトリオール組成物の使用及びマイクロドースセラピューテクス社製のDPIによる投与は、肺の罹患部への組成物の最適な送達をもたらし、コルチコステロイド抵抗性の低下を可能にする。吸入用のカルシトリオール-ラクトース組成物カルシトリオールを液体カルシトリオール/ラクトース原料に調製し、噴霧乾燥及び/又は超音波蒸発処理を用いて加工して、1:10~1:1000の比率の5ミクロンの体積中位粒径未満の粒径を有するカルシトリオール-ラクトース溶融結晶を生じさせる。前述の溶融結晶は、無水担体ラクトースとともに更に製剤化することができる。得られる製剤は、1未満の残留水分及び1.5未満の乾燥減量を有する。この粉末を、0.5~2.5マイクログラムの単位用量送達用に、マイクロドースセラピューテクス社Monmouth,NewJerseyから入手可能な乾燥粉末吸入器DPIに包装する。前述のカルシトリオール組成物の使用及びマイクロドースセラピューテクス社製のDPIによる投与は、肺の罹患部への組成物の最適な送達をもたらし、コルチコステロイド抵抗性の低下を可能にする。吸入用のATRA及びカルシトリオール組成物オールトランス型レチノイン酸ATRAを結晶形態で調製し、その後、5ミクロン未満の体積中位粒径にまで微粉化する。カルシトリオール1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールも結晶形態で調製し、その後、5ミクロン未満の体積中位粒径にまで微粉化する。この粉末を、吸入等級の無水ラクトース配合物中に製剤化された10~1000マイクログラムのATRA及び0.5~2.5マイクログラムのカルシトリオールの単位用量送達用に、マイクロドースセラピューテクス社から入手可能な乾燥粉末吸入器DPIに包装する。この併用製品は、カルシトリオールの保護的抗炎症効果にATRAの肺胞再成長誘導を付加することによって、肺胞の再成長能力及び維持能力を最大化するように設計されている。吸入器を15L/分で作動させ、両方の薬剤について、微粒子率吸入器に存在する5.8ミクロン未満である粒子のに関するエアロゾル性能は45以下であり、新世代型インパクターで試験した場合、粒子の少なくとも10は、2.1ミクロンサイズ範囲未満である。ATRA及びカルシトリオール併用製剤の投与は、コルチコステロイド抵抗性の低下、並びに肺胞の成長及び維持の改善をもたらす。タバコの煙に曝露された雌C3H/HeNマウスにおける被験物質A、B、C、D、E、F、G、H、及びIによる処置の効果3週間の曝露本研究図1及び表1参照は、濾過空気FA又はタバコの煙CSに、3週間、週5日、1日6時間曝露が4日間のみの第3週目を除く曝露された雌C3H/HeNマウス到着時に6~8週齢及び曝露開始時に8~10週齢における炎症エンドポイントに対する被験物質A、B、C、D、E、F、G、H、及びIの効力を評価する。マウスに、FAシャムビヒクルなし、FAビヒクル、CSビヒクル、並びにCS気管内IT送達される被験物質A、B、C、D、E、F、G、H、及びI用量は未定を曝露する。被験物質の投与をCS曝露の第1日目に開始し図1参照、1日目~5日目の間、8日目~12日目の間、及び15日目~18日目の間、1日1回CS曝露の直前に投与する。何匹かの動物については、投与、剖検、及び試料処理を調整するために、必要に応じて開始をずらすことができる。研究の終了時に、マウスを安楽死させ、血液ガス分析及び血漿単離のために採血する。3つのアリコートのPBSを用いて、肺に対して気管支肺胞洗浄BALを実施する。BAL液を、総細胞カウント及び分化についてLRRIで解析するマクロファージ、好中球、リンパ球、及び好酸球を、細胞分画スライド上でカウントする。肺葉洗浄済み、及び無細胞BAL上清を瞬間凍結し、-80°Cで保存する。洗浄した肺組織を、Luminexを用いて、IL-6、IL-10、IL1-α、IL1-β、エオタキシン、RANTES、MCP-1、MIP-1α、TNF-α、KC、IL-13、GM-CSF、IP-10、及びIFN-γについて、LRRIで解析する。肺組織をHDAC2についても解析する。血漿及び無細胞BAL上清を-80°Cで保存し、治験依頼者に送付する。タバコの煙によって誘発される肺炎症についての処置群表1-1表1-2表1-3"