"一酸化窒素供与剤を有効成分としてなる抗癌剤の奏効率増強剤であって、一酸化窒素供与剤が二硝酸イソソルビドであり、かつ、抗癌剤が白金製剤であることを特徴とする抗癌剤の奏効率増強剤。治療対象となる癌が固形癌であることを特徴とする請求項1記載の抗癌剤の奏効率増強剤。固形癌が非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項2記載の抗癌剤の奏効率増強剤。非小細胞肺癌が腺癌であることを特徴とする請求項3記載の抗癌剤の奏効率増強剤。固形癌が大腸癌であることを特徴とする請求項2記載の抗癌剤の奏効率増強剤。代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗癌性抗生物質、微小管作用薬、トポイソメラーゼ阻害剤、アルカロイド系抗癌剤から選択される少なくとも1種が抗癌剤としてさらに使用されることを特徴とする請求項1記載の抗癌剤の奏効率増強剤。そこで本発明は、癌に対して優れた治療効果を得るための抗癌剤の効果増強剤を提供することを目的とする。動物実験でさえ、NO供与剤の投与が癌組織に対してどのような効果があるのか結論がついていない中、この度、本発明者らは、NO供与剤が、化学療法が最も難しい癌の一つであるとされている非小細胞肺癌nonsmallcelllungcancerに対する抗癌剤の治療効果を劇的に改善することを見出した。その背景には、後ろ向き臨床研究が先ず1つにある。それは、狭心症や陳旧性心筋梗塞を既往歴に持ち、NO供与剤を使用している症例で、進行性非小細胞肺癌に罹患し、化学療法MVP療法を受けた群NO併用群、67±8歳、男性比80では、オッズ比30695CI:352704、p00001、Chisquaretestで、圧倒的有意に、同様のMVP療法を受けたNO供与剤非併用群対照群、65±9歳、男性比76より化学療法奏効率が高かったというデータ解析が根拠にあったからである。このデータでは、NO併用群の奏効率は90CR20210、PR70710、NC10110、PD0010であり、対照群の奏効率は23CR0044、PR231044、NC502244、PD271244であった判定方法は後述の実施例を参照のこと。本発明は、上記の知見に基づいてなされたものであり、本発明の第1の観点と特徴に従えば、NO供与剤を有効成分としてなることを特徴とする抗癌剤の効果増強剤が提供される。また、本発明の第2の観点と特徴に従えば、第1の特徴に加え、治療対象となる癌が固形癌である。また、本発明の第3の観点と特徴に従えば、第2の特徴に加え、固形癌が非小細胞肺癌である。また、本発明の第4の観点と特徴に従えば、第1の特徴に加え、NO供与剤が有機硝酸塩化合物である。本発明によれば、癌に対して優れた治療効果を得るための抗癌剤の効果増強剤を提供することができる。本発明において、一酸化窒素NO供与剤とは、生理条件下でNOを放出することができる薬剤を意味する。例えば、1価又は多価アルコールの硝酸エステルである有機硝酸塩化合物がこの範疇に包含される。その代表例としては、ニトログリセリンNTG、ペンタエリスリチル四硝酸塩PETN、二硝酸イソソルビドISDN、一硝酸イソソルビドISMNなどを挙げることができる。NO供与剤と併用することによって効果が増強される、化学療法に使用する抗癌剤は特段制限されるものではなく、5フルオロウラシル5fluorouracil、メソトレキセートmethotrexate、ドキシフルリジンdoxifluridine、テガフールtegafur、シタラビンcytarabine、ゲムシタビンgemcitabineに例示される代謝拮抗剤、シクロホスファミドcyclophosphamide、イホスファミドifosfamide、チオテパthiotepa、カルボコンcarboquone、塩酸ニムスチンnimustinehydrochlorideに例示されるアルキル化剤、マイトマイシンmitomycin、塩酸ドキソルビシンdoxorubicinhydrochloride、塩酸アムルビシンamurubicinhydrochloride、塩酸ピラルビシンpirarubicinhydrochloride、塩酸エピルビシンepirubicinhydrochloride、塩酸アクラルビシンaclarubicinhydrochloride、塩酸ミトキサントロンmitoxantronehydrochloride、塩酸ブレオマイシンbleomycinhydrochloride、硫酸ペプロマイシンpeplomycinsulfateに例示される抗癌性抗生物質、ドセタキセルdocetaxel、パクリタキセルpaclitaxel、ビンクリスチンvincristine、ビンデシンvindesine、ビノレルビンvinorelbineに例示される微小管作用薬、シスプラチンcisplatin、カルボプラチンcarboplatin、ネダプラチンnedaplatinに例示される白金製剤、イリノテカンirinotecan、塩酸ノギテカンnogitecanhydrochlorideに例示されるトポイソメラーゼ阻害剤、エトポシドetoposideに例示されるアルカロイド系抗癌剤などを挙げることができる。NO供与剤は、例えば、標準化学療法を行う患者に対し、化学療法開始5~2日前望ましくは3日前から投与を開始し、化学療法期間中は投与を継続し、化学療法を終了する時点で投与を中止する。NO供与剤の製剤形態は特段制限されるものではないが、耐性の発現の危険性を加味すれば、血中濃度の制御が容易な経口製剤や経皮製剤であることが望ましい。その投与量は、NO供与剤の本来的な用途である狭心症の治療における投与量に準じればよい。具体的には、ニトログリセリンを用いる場合、錠剤などによる経口投与で1~50mg日1日2分回投与、貼付剤などによる経皮投与で1~50mg日1日1回貼付投与すればよい。二硝酸イソソルビドを用いる場合、経口投与で10~100mg日1日2分回投与、経皮投与で10~100mg日1日1回貼付投与すればよい。なお、以上の記載は、NO供与剤を抗癌剤と合剤の形態で投与することを否定するものではない。本発明において治療対象となる癌は特段制限されるものではなく、化学療法の対象となる癌であればどのような癌であってもよい。具体的には、頭頚部癌,胃癌,結腸癌,直腸癌,肝臓癌,胆のう胆管癌,膵臓癌,肺癌,乳癌,膀胱癌,前立腺癌,子宮頚癌などの固形癌や、悪性リンパ腫,白血病などの血液癌を挙げることができる。以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって何ら限定して解釈されるものではない。実施例1:進行性非小細胞肺癌患者に対する化学療法の治療反応性への抗癌剤とNO供与剤の併用効果の前向き無作為化比較試験による検討患者の特質次の5つの規準に適合する65名の外科手術ができない進行性非小細胞肺癌NSCLC患者とした:aIIIB期又はIV期である;b以前に化学療法や放射線療法を受けていない;cイースタンコオペレーティブオンコロジーグループEasternCooperativeOncologyGroup:ECOGの基準に基づくパフォーマンスステイタスの評価が0~2である良好なパフォーマンスステイタスを持つ;d脳転移がない;e腎機能、肝機能、血液機能、心機能が十分である。65名の進行性NSCLC患者の内訳は、扁平上皮癌31名IIIB期19名、IV期12名、腺癌29名IIIB期9名、IV期20名、大細胞癌5名IIIB期4名、IV期1名であり、前向きコホート研究において、化学療法期間中に抗癌剤がNO供与剤と併用又は非併用のもとで投与されるように全ての患者を無作為に振り分けた。65名の進行性NSCLC患者のうち、32名の患者に対してはNO供与剤と併用のもとで化学療法を施した。NO供与剤は、ニトログリセリン経皮製剤商品名ニトロダームTTSテープ25mgbody、1日1回、又は、二硝酸イソソルビド経口製剤商品名ニトロールR錠40mgbody、1日2分回のいずれかを化学療法開始3日前から抗癌剤投与終了まで投与した。NO供与剤併用療法群においては、32名の患者のうち21名の患者に対してはMVP療法シスプラチンCDDPを80mgm2の量で治療第1日目に、ビノレルビンVNRを25mgm2の量で治療第1日目と第8日目に、マイトマイシンmitomycinを8mgm2の量で第1日目に、21日間を化学療法1クールとして投与を、6名の患者に対してはCDDPとドセタキセルDOCを用いた化学療法CDDPを80mgm2の量で治療第1日目に、DOCを75mgm2の量で治療第1日目に、21日間を化学療法1クールとして投与を、5名の患者に対してはCDDPとVNRを用いた化学療法CDDPを80mgm2の量で治療第1日目に、VNRを25mgm2の量で治療第1日目と第8日目に、21日間を化学療法1クールとして投与を施した。他方、65名の進行性NSCLC患者のうち、33名の患者に対してはNO供与剤と非併用のもとで化学療法を施した。NO供与剤非併用療法群においては、33名の患者のうち18名の患者に対してはMVP療法CDDPを80mgm2の量で治療第1日目に、VNRを25mgm2の量で治療第1日目と第8日目に、mitomycinを8mgm2の量で第1日目に、21日間を化学療法1クールとして投与を、8名の患者に対してはCDDPとDOCを用いた化学療法CDDPを80mgm2の量で治療第1日目に、DOCを75mgm2の量で治療第1日目に、21日間を化学療法1クールとして投与を、7名の患者に対してはCDDPとVNRを用いた化学療法CDDPを80mgm2の量で治療第1日目に、VNRを25mgm2の量で治療第1日目と第8日目に、21日間を化学療法1クールとして投与を施した。NO供与剤併用の有無による2群の患者の特質について表1に示す。方法NO供与剤は、化学療法開始3日前から抗癌剤投与終了まで使用した。抗癌剤の感受性に対するNO供与剤の効果を評価するために、抗癌剤による治療の前後で胸部コンピュータ断層撮影CTを行い、腫瘍の大きさを比較した。また、肺癌のリンパ節転移の期別分類を胸部CTと胸部クエン酸ガリウム67シンチグラムで決定した。脳、腹部、骨への転移については、脳CT、腹部CT、テクネシウム99mを用いた骨シンチグラムで決定した。完全寛解completeresponse:CRは、認められていた腫瘍が消失し、少なくとも2週間以上継続した場合とした。部分寛解partialresponse:PRは、病巣における腫瘍の大きさが治療前の大きさの50以下にまで縮小し、少なくとも4週間以上継続した場合とした。不変nochange:NCは、1以上の検査可能な病巣において、腫瘍の大きさが治療前の大きさの50以下にまで縮小しなかった場合、又は、治療前の大きさの25以上に増大しなかった場合とした。病勢進行progressivedisease:PDは、1以上の検査可能な病巣において、腫瘍の大きさが治療前の大きさの25以上に増大した場合、又は、新たな病巣が現れた場合とした。PR又はCRの患者を治療反応性があると分類し、NC又はPDの患者を治療反応性がないと分類した。また、化学療法奏効率を100×の計算式で算出した。生存期間は化学療法の第1クールの開始第1日目を起算日とし、その日から対象患者が死亡した日までの期間、又は、観察期間終了時に患者が生存していた場合にはその日までの期間とした。化学療法の治療反応性に関わる各要因の寄与度を単変量解析Chisquaretest及び多変量解析Logisticregressionanalysisによって評価した。患者の生命予後に関わる各要因の寄与度を評価するためにCox回帰分析を行った。KaplanMeire法により生存率を分析し、抗癌剤とNO供与剤を投与した患者と抗癌剤だけを投与した患者の間の生存曲線のp値をログランク検定によって求めた。そして005未満のp値を統計学的に有意差ありとした。用語解説その1ECOGパフォーマンスステイタスPS評価0:完全に自立しており、制限を受けることなく発病前と同等にふるまえる。評価1:肉体的に激しい活動は制限を受けるが、歩行、軽い家事や事務などの軽労働や座業はできる。評価2:歩行や全ての身の回りのことはできるが、いかなる労働もできない。日中の50以上は起居している。評価3:ごく限られた身の回りのことはできるが、日中の50以上は就床しているか椅子に座っている。評価4:何もできない。いかなる身の回りのこともできない。終日就床しているか椅子に座っている。評価5:死亡。AmJClinOncol19825649655用語解説その2ブリンクマンインデックスBrinkmanIndex1日の喫煙本数箱数×喫煙期間年によって計算される喫煙経歴。結果治療反応性がある患者と治療反応性がない患者の特質を表2と表3に示す。また、KaplanMeier分析によって計算したNO供与剤併用群とNO供与剤非併用群の生存曲線を図1に示す。抗癌剤とNO供与剤を投与した進行性NSCLC患者と抗癌剤だけを投与した患者の間には、年齢、性別、パフォーマンスステイタス、喫煙経歴、病期、化学療法については統計学的に有意差がなかった表1。進行性NSCLC患者に対する化学療法奏効率についてのNO供与剤を抗癌剤と組み合わせて使用することによる顕著な増強効果が、表2と表3において示すように認められた。化学療法期間中にNO供与剤を投与した患者の奏効率81、32名中26名は、NO供与剤を投与しなかった患者の奏効率39、33名中13名に比較して有意に高かった[オッズ比6795CI:22207、p00006、Chisquaretest]表2。NO供与剤の使用は、進行性NSCLC患者における抗癌剤の治療反応性に有意に関与していたLogisticregressionanalysis:p001表2。KaplanMeier分析は、抗癌剤とNO供与剤を投与した患者の生存期間が抗癌剤だけを投与した患者の生存期間よりも有意に長いことを示したログランク検定:p005。表2と表3における結果は、ニトログリセリンや二硝酸イソソルビドなどのNO供与剤の使用が、進行性NSCLCのIIIB期やIV期にある患者の化学療法の治療反応性を改善することを示すものである。結論抗癌剤とともにNO供与剤を投与した場合、NO供与剤を投与することなく抗癌剤だけを投与した場合に比較して、進行性NSCLC患者の化学療法奏効率と生存期間の改善に多大な付加的効果があることがわかった。進行性NSCLC、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌の治療は、今なお非常に難しい。なぜならば、進行性NSCLCは外科手術ができないし、最も新しい第3世代の抗癌剤であっても奏効率が非常に低いからである。一方、小細胞肺癌smallcelllungcancerに対する化学療法奏効率は約70~80であり、NSCLCに対する奏効率に比較して有意に高い。世界の多くの国では、胃癌患者の数が年々減少しているのに対し、肺癌患者の数は年々増加している。さらに、肺癌患者の多くはNSCLCである。それ故、進行性NSCLCに対して現存する治療法よりもより効果的な新しい治療法の確立が急務である。この点において、本発明は、NSCLCのみならず他の進行固形癌に対しても奏効率を改善する点においてたいへん意義深いものである。実施例2:マウス肺癌モデルに対する抗癌剤の感受性についてのNO供与剤であるニトログリセリンの併用による改善方法マウスルイス肺癌LLC細胞肺腺癌細胞を東北大学医用細胞資源センターより入手し、実験を行うために十分に細胞が増殖するまでDMEM10ウシ胎児血清を用いて培養した。LLC細胞をリン酸緩衝生理食塩水PBSを用いて2×105cell100μlの濃度に調整し、6週齢の雄のC57BL6マウス[日本チャールスリバー社東京及び日本クレア社東京より購入]の右季肋部に皮下注射して移植した2×105cell100μlマウス。マウスは特定病原菌不在条件下において殺菌した食餌と水を与えて飼育した。移植した腫瘍の体積が約100mm3まで大きくなったところで、マウスを4群に等分した対照群;CNO供与剤投与群;N化学療法群;CTXNO供与剤投与化学療法群;NCTXいずれもn6。腫瘍の体積は05××2で計算した。対照群のC57BL6マウスには、週4日日曜日、月曜日、水曜日、木曜日PBS100μlを腹腔注射にて投与し、さらにPBS100μlを週2日月曜日と木曜日PBSの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。NO供与剤投与群のマウスには、週4日日曜日、月曜日、水曜日、木曜日002mgkgで投与が行えるようにPBSで希釈したニトログリセリン100μlを腹腔注射にて投与し、さらにPBS100μlを週2日月曜日と木曜日ニトログリセリンの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。化学療法群のマウスには、週4日日曜日、月曜日、水曜日、木曜日PBS100μlを腹腔注射にて投与し、さらに35mgkgで投与が行えるようにPBSに溶解したシスプラチン溶液100μlを週2日月曜日と木曜日PBSの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。NO供与剤投与化学療法群のマウスには、週4日日曜日、月曜日、水曜日、木曜日002mgkgで投与が行えるようにPBSで希釈したニトログリセリン100μlを腹腔注射にて投与し、さらに35mgkgで投与が行えるようにPBSに溶解したシスプラチン溶液100μlを週2日月曜日と木曜日ニトログリセリンの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。シスプラチンとニトログリセリンは日本化薬社東京より入手した。腫瘍の体積とマウスの体重を注射開始の後、2日毎に測定した。結果腫瘍の体積の増加曲線を図2に示す。9日後、NO供与剤投与化学療法群において、化学療法群に比較して腫瘍の体積の有意な縮小が観察された。一方、NO供与剤投与群では、対照群と同様に、化学療法群とNO供与剤投与化学療法群に比較して急速な腫瘍増殖が認められた。以上のデータは、特に化学療法が困難な固形癌に対する抗癌剤の感受性の改善にNO供与剤が優れた効果を発揮することから、NO供与剤の抗癌剤の効果増強剤としての新たな商業的利用の機会の拡大につながることを示唆するものである。実施例3:マウス大腸癌モデルに対する抗癌剤の感受性についてのNO供与剤であるニトログリセリンの併用による改善方法colon26細胞マウス大腸癌細胞を東北大学医用細胞資源センターより入手し、実験を行うために十分に細胞が増殖するまでRPMI164010ウシ胎児血清を用いて培養した。colon26細胞をリン酸緩衝生理食塩水PBSを用いて2×105cell100μlの濃度に調整し、6週齢の雌のBALBcマウス[日本チャールスリバー社東京及び日本クレア社東京より購入]の右季肋部に皮下注射して移植した2×105cell100μlマウス。マウスは特定病原菌不在条件下において殺菌した食餌と水を与えて飼育した。移植した腫瘍の体積が約100mm3まで大きくなったところで、マウスを4群に等分した対照群;CNO供与剤投与群;N化学療法群;CTXNO供与剤投与化学療法群;NCTXいずれもn6。腫瘍の体積は05××2で計算した。対照群のBALBcマウスには、週4日日曜日、月曜日、水曜日、木曜日PBS100μlを腹腔注射にて投与し、さらにPBS100μlを週2日月曜日と木曜日PBSの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。NO供与剤投与群のマウスには、週4日日曜日、月曜日、水曜日、木曜日002mgkgで投与が行えるようにPBSで希釈したニトログリセリン100μlを腹腔注射にて投与し、さらにPBS100μlを週2日月曜日と木曜日ニトログリセリンの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。化学療法群のマウスには、週4日日曜日、月曜日、水曜日、木曜日PBS100μlを腹腔注射にて投与し、さらに35mgkgで投与が行えるようにPBSに溶解したシスプラチン溶液100μlを週2日月曜日と木曜日PBSの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。NO供与剤投与化学療法群のマウスには、週4日日曜日、月曜日、水曜日、木曜日002mgkgで投与が行えるようにPBSで希釈したニトログリセリン100μlを腹腔注射にて投与し、さらに35mgkgで投与が行えるようにPBSに溶解したシスプラチン溶液100μlを週2日月曜日と木曜日ニトログリセリンの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。シスプラチンとニトログリセリンは日本化薬社東京より入手した。腫瘍の体積とマウスの体重を注射開始の後、2日毎に測定した。結果腫瘍の体積の増加曲線を図3に示す。6日後、NO供与剤投与化学療法群において、化学療法群に比較して腫瘍の体積の有意な縮小が観察された。一方、NO供与剤投与群では、対照群と同様に、化学療法群とNO供与剤投与化学療法群に比較して急速な腫瘍増殖が認められた。以上のデータは、NO供与剤を抗癌剤と組み合わせて使用することで、NO供与剤が肺癌に対してのみならず大腸癌に対しても抗癌剤の感受性を改善するという優れた効果を発揮することから、NO供与剤の新たな商業的利用の機会の拡大につながることを示唆するものである。"