"一般式I[式中、R1は、水素原子、C1-C10アルキル基、フェニル-基、-基、-基、フェニル基、インダニル基、C3-C10飽和環状炭化水素基、または、4乃至8員ヘテロシクリル基を示し、R1における各基は、置換基群αから独立して選択される1乃至4個の基で置換されてもよく、同一の炭素原子に結合する2個の当該置換基が当該炭素原子と一緒となってC3-C8シクロアルキル基を形成してもよく;R2は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R3は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R4は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し、R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒となってC3-C8シクロアルキル基を形成してもよく;Aは、フェニル基、または、ピリジル基を示し、R5、R6、および、R7は、独立して水素原子または置換基群αから選択される基を示し;置換基群αは、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1-C6アルコキシ基、-基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、メルカプト基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6アルキルスルフィニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、ホルミルアミノ基、カルボニルアミノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシ基、カルボニル基、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なる、アミノスルホニル基、スルホニル基、ジアミノスルホニル基当該アルキル基は、同一または異なる、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示す。]を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1が、C1-C10アルキル基、フェニル-基、-基、-基、または、C3-C10飽和環状炭化水素基であり、R1における各基は、置換基群α1から独立して選択される1乃至4個の基で置換されてもよく、同一の炭素原子に結合する2個の当該置換基が当該炭素原子と一緒となってC3-C8シクロアルキル基を形成してもよく;置換基群α1は、C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ジアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群である、請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1が、C1-C10アルキル基、フェニル-基、または、-基であり、R1における各基は、置換基群α2から独立して選択される1乃至4個の基で置換されてもよく、置換基群α2は、C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群である、請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R2が水素原子である、請求項1乃至3のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R3がC1-C6アルキル基である、請求項1乃至4のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R3がメチル基である、請求項1乃至4のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R4がC1-C6アルキル基である、請求項1乃至6のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R4がメチル基である、請求項1乃至6のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。Aがフェニル基である、請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R5、R6およびR7が、独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される基である、請求項1乃至9のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R5、R6およびR7が、独立して、水素原子、メチル基、フルオロ基、および、クロロ基から選択される基である、請求項1乃至9のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための請求項1乃至11のいずれかに記載された医薬組成物。高血圧症、急性もしくは慢性心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、脳卒中、腎疾患、糖尿病性合併症、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための請求項1乃至11のいずれかに記載された医薬組成物。高血圧症、慢性心不全、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための請求項1乃至11のいずれかに記載された医薬組成物。高血圧症の治療または予防のための請求項1乃至11のいずれかに記載された医薬組成物。本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発のために新規な置換ピペリジン化合物の研究を行い、特定の構造を有する置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩が、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティーbioavailability;以下BAともいう、invitro活性、invivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性例えば、心毒性または肝毒性等の点で優れた性質を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防好適には、治療のための医薬]として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防好適には、治療のための医薬]として有用な新規な置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩;置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤;置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症、急性もしくは慢性心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、脳卒中、腎疾患例えば、糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧症腎症、糖尿病性合併症例えば、腎症、神経障害、網膜症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防、あるいは、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高血圧症、慢性心不全、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための医薬組成物、最も好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物;疾患好適には、上記疾患治療または予防のための医薬組成物の製造のための置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩の使用;置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物特に、ヒトに投与することによる疾患好適には、上記疾患の治療または予防のための方法;および、置換ピペリジン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。本発明は、一つの側面からは以下を提供する。1一般式I[式中、R1は、水素原子、C1-C10アルキル基、フェニル-基、-基、-基、フェニル基、インダニル基、C3-C10飽和環状炭化水素基、または、4乃至8員ヘテロシクリル基を示し、R1における各基は、置換基群αから独立して選択される1乃至4個の基で置換されてもよく、同一の炭素原子に結合する2個の当該置換基が当該炭素原子と一緒となってC3-C8シクロアルキル基を形成してもよく;R2は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R3は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R4は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し、R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒となってC3-C8シクロアルキル基を形成してもよく;Aは、フェニル基、または、ピリジル基を示し、R5、R6、および、R7は、独立して水素原子または置換基群αから選択される基を示し;置換基群αは、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1-C6アルコキシ基、-基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、メルカプト基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6アルキルスルフィニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、ホルミルアミノ基、カルボニルアミノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシ基、カルボニル基、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なる、アミノスルホニル基、スルホニル基、ジアミノスルホニル基当該アルキル基は、同一または異なる、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示す。]を有する化合物またはその薬理上許容される塩、2R1が、C1-C10アルキル基、フェニル-基、-基、-基、または、C3-C10飽和環状炭化水素基であり、R1における各基は、置換基群α1から独立して選択される1乃至4個の基で置換されてもよく、同一の炭素原子に結合する2個の当該置換基が当該炭素原子と一緒となってC3-C8シクロアルキル基を形成してもよく;置換基群α1は、C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ジアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群である、1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩、3R1が、C1-C10アルキル基、フェニル-基、または、-基であり、R1における各基は、置換基群α2から独立して選択される1乃至4個の基で置換されてもよく、置換基群α2は、C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群である、1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩、4R2が水素原子である、1乃至3のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、5R3がC1-C6アルキル基である、1乃至4のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、6R3がメチル基である、1乃至4のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、7R4がC1-C6アルキル基である、1乃至6のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、8R4がメチル基である、1乃至6のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、9Aがフェニル基である、1乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、10R5、R6およびR7が、独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される基である、1乃至9のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩、11R5、R6およびR7が、独立して、水素原子、メチル基、フルオロ基、および、クロロ基から選択される基である、1乃至9のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。また、本発明は、一つの側面からは以下を提供する。121乃至11のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、13レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための12に記載された医薬組成物、14高血圧症、急性もしくは慢性心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、脳卒中、腎疾患、糖尿病性合併症、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための12に記載された医薬組成物、15高血圧症、慢性心不全、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための12に記載された医薬組成物、16高血圧症の治療または予防のための12に記載された医薬組成物、17疾患を治療または予防する方法に使用のための1乃至11のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩、18疾患が高血圧症である、17に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩、191乃至11のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方法、20疾患がレニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である、19に記載された方法、21疾患が高血圧症である、19に記載された方法、22温血動物がヒトである、19乃至21のいずれかに記載された方法。本発明の一般式Iにおいて、各基は以下の意味を有する。C1-C10アルキル、および、各基のC1-C10アルキル部分は、1乃至10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、例えば、下記C1-C6アルキルにおいて示された基、1-ヘプチル、1-オクチル、1-ノニル、または、1-デシルであり得、好適には、C2-C8アルキルである。フェニル-は、フェニルで置換された上記C1-C10アルキルであり、好適には、フェニル-である。C3-C10飽和環状炭化水素は、3乃至10個の炭素原子を有する単環性、二環性もしくは三環性の飽和環状炭化水素である。単環性のC3-C10飽和環状炭化水素は、C3-C10シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、または、シクロデシルであり得、好適には、C3-C8シクロアルキルであり、より好適には、C3-C6シクロアルキルである。二環性もしくは三環性のC3-C10飽和環状炭化水素は、例えば、ビシクロ221ヘプチル、ビシクロ311ヘプチル、ビシクロ321オクチル、ビシクロ421ノニル、ビシクロ331ノニル、デカヒドロナフチル、または、アダマンチルであり得る。-は、上記C3-C10飽和環状炭化水素で置換された上記C1-C10アルキルであり、好適には、-、または、アダマンチル-である。4乃至8員ヘテロシクリルは、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する4乃至8員複素環であり、4乃至8員飽和へテロシクリル、および、5乃至6員芳香族へテロシクリルを含む。4乃至8員飽和へテロシクリルは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ホモピペラジニル、または、ホモモルホリニルであり得、好適には、5乃至7員飽和へテロシクリルである。5乃至6員芳香族へテロシクリルは、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルであり得る。-は、上記4乃至8員ヘテロシクリルで置換された上記C1-C10アルキルであり、好適には、-、または、-である。C3-C8シクロアルキルは、3乃至8個の炭素原子を有する環状アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または、シクロオクチルであり得、好適には、C3-C6シクロアルキルである。C1-C6アルキル、および、各基のC1-C6アルキル部分は、1乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、例えば、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、22-ジメチル-1-プロピル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、2-エチル-1-ブチル、22-ジメチル-1-ブチル、または、23-ジメチル-1-ブチルであり、好適には、C1-C5アルキルである。ハロゲノC1-C6アルキルは、1乃至7個の下記ハロゲノで置換された上記C1-C6アルキルであり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-ヨードエチル、22-ジフルオロエチル、222-トリフルオロエチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、4-フルオロブチル、5-フルオロペンチル、または、6-フルオロヘキシルであり得る。C1-C6アルコキシは、1個の上記C1-C6アルキルで置換されたヒドロキシ-OHであり、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ、1-ブトキシ、2-ブトキシ、2-メチル-1-プロポキシ、2-メチル-2-プロポキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、2-メチル-2-ブトキシ、3-メチル-2-ブトキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、2-メチル-1-ペンチルオキシ、3-メチル-1-ペンチルオキシ、2-エチル-1-ブトキシ、22-ジメチル-1-ブトキシ、または、23-ジメチル-1-ブトキシであり得る。-は、上記C3-C8シクロアルキルで置換された上記C1-C6アルコキシであり、例えば、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロプロピルプロポキシ、シクロプロピルブトキシ、シクロプロピルペンチルオキシ、シクロプロピルヘキシルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘプチルメトキシ、または、シクロオクチルメトキシであり得る。ハロゲノC1-C6アルコキシは、同一または異なる1乃至7個の下記ハロゲノで置換された上記C1-C6アルコキシであり、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ヨードエトキシ、22-ジフルオロエトキシ、222-トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、5-フルオロペンチルオキシ、または、6-フルオロヘキシルオキシであり得る。C1-C6アルキルチオは、1個の上記C1-C6アルキルで置換されたメルカプト-SHであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、1-プロピルチオ、2-プロピルチオ、1-ブチルチオ、2-ブチルチオ、2-メチル-1-プロピルチオ、2-メチル-2-プロピルチオ、1-ペンチルチオ、2-ペンチルチオ、3-ペンチルチオ、2-メチル-2-ブチルチオ、3-メチル-2-ブチルチオ、1-ヘキシルチオ、2-ヘキシルチオ、3-ヘキシルチオ、2-メチル-1-ペンチルチオ、3-メチル-1-ペンチルチオ、2-エチル-1-ブチルチオ、22-ジメチル-1-ブチルチオ、または、23-ジメチル-1-ブチルチオであり得る。C1-C6アルキルスルフィニルは、1個の上記C1-C6アルキルで置換されたスルフィニル-SO-であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、1-プロピルスルフィニル、2-プロピルスルフィニル、1-ブチルスルフィニル、2-ブチルスルフィニル、2-メチル-1-プロピルスルフィニル、2-メチル-2-プロピルスルフィニル、1-ペンチルスルフィニル、2-ペンチルスルフィニル、3-ペンチルスルフィニル、2-メチル-2-ブチルスルフィニル、3-メチル-2-ブチルスルフィニル、1-ヘキシルスルフィニル、2-ヘキシルスルフィニル、3-ヘキシルスルフィニル、2-メチル-1-ペンチルスルフィニル、3-メチル-1-ペンチルスルフィニル、2-エチル-1-ブチルスルフィニル、22-ジメチル-1-ブチルスルフィニル、または、23-ジメチル-1-ブチルスルフィニルであり得る。C1-C6アルキルスルホニルは、1個の上記C1-C6アルキルで置換されたスルホニル-SO2-であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、1-プロパンスルホニル、2-プロパンスルホニル、1-ブタンスルホニル、2-ブタンスルホニル、2-メチル-1-プロパンスルホニル、2-メチル-2-プロパンスルホニル、1-ペンタンスルホニル、2-ペンタンスルホニル、3-ペンタンスルホニル、2-メチル-2-ブタンスルホニル、3-メチル-2-ブタンスルホニル、1-ヘキサンスルホニル、2-ヘキサンスルホニル、3-ヘキサンスルホニル、2-メチル-1-ペンタンスルホニル、3-メチル-1-ペンタンスルホニル、2-エチル-1-ブタンスルホニル、22-ジメチル-1-ブタンスルホニル、または、23-ジメチル-1-ブタンスルホニルであり得る。C1-C6アルキルアミノは、1個の上記C1-C6アルキルで置換されたアミノであり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、1-プロピルアミノ、2-プロピルアミノ、1-ブチルアミノ、2-ブチルアミノ、2-メチル-1-プロピルアミノ、2-メチル-2-プロピルアミノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、2-ヘキシルアミノ、または、3-ヘキシルアミノであり得る。ジアミノは、同一または異なる2個の上記C1-C6アルキルで置換されたアミノであり、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ[例えば、N-メチル-N-アミノ等]、メチルブチルアミノ[例えば、N--N-メチルアミノ等]、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ例えば、N-エチル-N-アミノ等、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、または、ジヘキシルアミノであり得る。カルボニルアミノは、1個の下記カルボニルで置換されたアミノであり、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、1-プロピルカルボニルアミノ、2-プロピルカルボニルアミノ、1-ブチルカルボニルアミノ、2-ブチルカルボニルアミノ、2-メチル-1-プロピルカルボニルアミノ、2-メチル-2-プロピルカルボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、2-メチル-2-ブチルカルボニルアミノ、3-メチル-2-ブチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ、3-ヘキシルカルボニルアミノ、2-メチル-1-ペンチルカルボニルアミノ、3-メチル-1-ペンチルカルボニルアミノ、2-エチル-1-ブチルカルボニルアミノ、22-ジメチル-1-ブチルカルボニルアミノ、または、23-ジメチル-1-ブチルカルボニルアミノであり得る。カルボニルは、1個の上記C1-C6アルキルで置換されたカルボニル-CO-であり、例えば、メチルカルボニルアセチル、エチルカルボニル、1-プロピルカルボニル、2-プロピルカルボニル、1-ブチルカルボニル、2-ブチルカルボニル、2-メチル-1-プロピルカルボニル、2-メチル-2-プロピルカルボニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、3-ペンチルカルボニル、2-メチル-2-ブチルカルボニル、3-メチル-2-ブチルカルボニル、1-ヘキシルカルボニル、2-ヘキシルカルボニル、3-ヘキシルカルボニル、2-メチル-1-ペンチルカルボニル、3-メチル-1-ペンチルカルボニル、2-エチル-1-ブチルカルボニル、22-ジメチル-1-ブチルカルボニル、または、23-ジメチル-1-ブチルカルボニルであり得る。カルボニルは、1個の上記C1-C6アルコキシで置換されたカルボニル-CO-であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、1-プロポキシカルボニル、2-プロポキシカルボニル、1-ブトキシカルボニル、2-ブトキシカルボニル、2-メチル-1-プロポキシカルボニル、2-メチル-2-プロポキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカルボニル、2-メチル-2-ブトキシカルボニル、3-メチル-2-ブトキシカルボニル、1-ヘキシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル、3-ヘキシルオキシカルボニル、2-メチル-1-ペンチルオキシカルボニル、3-メチル-1-ペンチルオキシカルボニル、2-エチル-1-ブトキシカルボニル、22-ジメチル-1-ブトキシカルボニル、または、23-ジメチル-1-ブトキシカルボニルであり得る。カルボニルは、1個の上記C1-C6アルキルアミノで置換されたカルボニル-CO-であり、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、1-プロピルアミノカルボニル、2-プロピルアミノカルボニル、1-ブチルアミノカルボニル、2-ブチルアミノカルボニル、2-メチル-1-プロピルアミノカルボニル、2-メチル-2-プロピルアミノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノカルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル、または、3-ヘキシルアミノカルボニルであり得る。ジアミノカルボニルは、1個の上記ジアミノで置換されたカルボニル-CO-であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル[例えば、N-メチル-N-アミノカルボニル等]、メチルブチルアミノカルボニル[例えば、N--N-メチルアミノカルボニル等]、メチルペンチルアミノカルボニル、メチルヘキシルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル例えば、N-エチル-N-アミノカルボニル等、エチルブチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、プロピルブチルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジペンチルアミノカルボニル、または、ジヘキシルアミノカルボニルであり得る。スルホニルは、1個の上記C1-C6アルキルアミノで置換されたスルホニル-SO2-であり、例えば、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、または、3-ヘキシルアミノスルホニルであり得る。ジアミノスルホニルは、1個の上記ジアミノで置換されたスルホニル-SO2-であり、例えば、スルホニル、スルホニル、スルホニル[例えば、N-メチル-N-アミノスルホニル等]、スルホニル[例えば、N--N-メチルアミノスルホニル等]、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル例えば、N-エチル-N-アミノスルホニル等、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、スルホニル、または、スルホニルであり得る。ハロゲノは、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり得る。本発明の一般式Iを有する化合物は、下記式IaからIdを有する化合物を包含し、ピペリジン環上の立体配置が3S5Rである式Iaを有する化合物は、好適である。本発明の一般式Iを有する化合物において、実施例に示された化合物は好適である。本発明の一般式Iを有する化合物は、酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、L-りんご酸、D-りんご酸、L酒石酸、D酒石酸、フタル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、24-ジメチルベンゼンスルホン酸塩、246-トリメチルベンゼンスルホン酸塩、4-エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得る。本発明の一般式Iを有する化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することができ、その各々の酸付加塩例えば、1酸塩、2酸塩、1/2酸塩、または、それらの混合物は、本発明に包含される。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも1個の不斉中心、炭素-炭素二重結合、アミジノ基、軸不斉等を有する場合、光学異性体エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、幾何異性体、互変異性体、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式Iのような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物ラセミ体を含むを包含する。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、それを構成する1個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素2H;D、トリチウム3H;T、炭素-1414C、ヨウ素-125125Iなどである。放射性の同位体原子で標識された化合物は、疾患の治療または予防薬、研究用試薬例えば、アッセイ用試薬、診断薬例えば、画像診断薬などとして使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例えば、本態性高血圧症、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症、あるいは、原発性または二次性肺高血圧症を含む。本発明の一般式Iを有する化合物は、以下のA法A法-1およびA法-2またはB法にしたがって製造することができる。上記A法またはB法の化合物の構造式において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、および、Aは、式Iにおけるものと同意義を示し、Xはクロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示し、Yは、低級アルキル基;低級アルケニル基;または、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲノで置換されてもよい基を示し、Bocは、tertブトキシカルボニルを示し、Nsは、o-ニトロベンゼンスルホニルを示す。下記A法またはB法の各工程の反応において、出発原料となる化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、TWGreenePGWutsGreene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって行うことができる。下記A法またはB法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノールのようなアルコール類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;水;および、これらの混合物からなる。下記A法またはB法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。下記A法またはB法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド;リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド;リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド;n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム;塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム;および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、4-ピリジン、4-ピロリジノピリジン、26-ジ-4-メチルピリジン、キノリン、NN-ジメチルアニリン、NN-ジエチルアニリン、15-ジアザビシクロ430ノナ-5-エンDBN、14-ジアザビシクロ222オクタンDABCO、18-ジアザビシクロ540ウンデカ-7-エンDBUのような有機アミンからなる。下記A法またはB法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。下記A法またはB法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、i必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、ii反応混合物に水および水と混和しない溶媒例えば、塩化メチレン、酢酸エチル等を加えて目的化合物を抽出し、iii有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、iv溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。各工程において、-または-フェネチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することができる。以下にA法またはB法の各工程の反応を説明する。A法A法は、式Iを有する化合物を製造する方法である。A-1工程A-1工程は、化合物1を脱水剤で処理する工程である。化合物1は、TetrahedoronLett2003年第44巻p1611、WO2007/077005等に記載された方法にしたがって製造することができる。使用される脱水剤は、ジカルボン酸の酸無水物への変換反応に使用されるものであれば限定はなく、好適には、酸無水物、酸ハロゲン化物、リンハロゲン化物、または、アルキルカルボジイミド類であり、より好適には、酸無水物であり、最も好適には、無水酢酸である。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、エーテル類である。A-1工程は、好適には、無溶媒で行われる。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、60乃至100°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至24時間である。A-2工程A-2工程は、化合物2を不斉触媒の存在下にて、メタノールを反応させる工程である。本工程は、TetrahedoronLett2003年第44巻p1611、WO2007/077005等に記載された方法に準じた方法にしたがって行うこともできる。使用される不斉触媒は、好適には、ChemicalReview2007年第107巻p5683に記載された不斉有機金属触媒類もしくは不斉有機触媒類、または、AngewChemIntEd2008年第47巻p7872に記載された不斉有機触媒類であり、より好適には、2AQN、または、AngewChemIntEd2008年第47巻p7872に記載された不斉有機触媒Iである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類であり、さらに好適には、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。反応温度は、好適には、-78乃至100°Cであり、より好適には、-40°C乃至30°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至48時間である。A-2工程を不斉触媒の不存在下にて行うことにより、ラセミ体の化合物3を製造することができる。ラセミ体の化合物3を用いて、A-3工程からA-13工程を行うことにより、ラセミ体の化合物Iを製造することができる。A-3工程A-3工程は、A-3a工程:化合物3をアジド化試薬で、次いでアルコール化合物または水で処理する工程;および、A-3b工程:A-3a工程で得られた化合物におけるアルコキシカルボニル基を除去する工程からなる。A-3工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる例えば、ComprehensiveOrganicTransformationsSecondEdition1999JohnWileySonsIncp867869。A-3a工程使用されるアジド化試薬は、例えば、塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ三塩化リンのようなハロゲン化剤とアジ化ナトリウムとの組み合わせ、または、ジフェニルホスホリルアジドDPPAであり得、好適には、DPPAである。使用されるアルコール化合物は、好適には、tert-ブタノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、222-トリクロロエタノール、または、2-トリメチルシリルエタノールであり、より好適には、アリルアルコールまたはベンジルアルコールである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至110°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には。30分間乃至24時間である。A-3b工程A-3b工程において使用される試薬、溶媒、反応温度は、A-3a工程で使用される低級アルコールにより異なる。A-3b工程は、アミノ基に結合するアルコキシカルボニル基を除去する方法として有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる例えば、TWGreenePGMWutsGreene’sProteciveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc。A-4工程A-4工程は、化合物4を化合物5と反応させる工程である。化合物5は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される試薬は、アミンとアルデヒドの縮合反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、p-トルエンスルホン酸、Dカンファースルホン酸、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、チタニウムテトライソプロポキシド、強酸性イオン交換樹脂のような酸触媒、または、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスのような脱水剤であり得、好適には、無水硫酸マグネシウムである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、さらに好適には、四塩化炭素または塩化メチレンである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至80°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至24時間であり、より好適には、15分間乃至2時間である。A-5工程A-5工程は、化合物6をハロゲン化試薬で処理する工程である。使用されるハロゲン化試薬は、例えば、塩素、塩化スルフリル、次亜塩素酸tertブチル、Nクロロコハク酸イミドのような塩素化試薬;臭素、Nブロモコハク酸イミド、NN’ジブロモ-3,3-ジメチルヒダントインのような臭素化試薬;ヨウ素のようなヨウ化試薬であり得、好適には、塩素化試薬であり、最も好適には、Nクロロコハク酸イミドである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、さらに好適には、四塩化炭素または塩化メチレンである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至40°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至24時間であり、より好適には、15分間乃至4時間である。A-6工程A-6工程は、化合物7を式YOH式中、Yは、低級アルキル基;低級アルケニル基;または、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲノで置換されてもよい基を示すを有する化合物で処理する工程である。式YOHを有する化合物は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される式YOHを有する化合物は、好適には、メタノール、エタノール、アリルアルコール、または、ベンジルアルコールであり、最も好適には、メタノールである。使用される溶媒は、好適には脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、エーテル類である。A-6工程は、好適には、無溶媒で行われる。反応温度は、好適には、0乃至150°Cであり、より好適には、10乃至80°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至96時間であり、より好適には、2乃至48時間である。A-7工程A-7工程は、A-7a工程:化合物8におけるtert-ブトキシカルボニル基を除去する工程;および、A-7b工程:A-7a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、o-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させる工程からなる。A-7a工程A-7a工程は、アミノ基に結合するtert-ブトキシカルボニル基を除去する方法として有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる例えば、TWGreenePGMWutsGreene’sProteciveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc。使用される試薬は、上記酸群より選択され、好適には、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、または、カンファースルホン酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。使用される溶媒は、好適には、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、塩化メチレンである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至40°Cである。反応時間は、好適には、2分間乃至24時間であり、より好適には、5分間乃至4時間である。A-7b工程使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、エーテル類および水の混合物であり、最も好適には、1,4-ジオキサンおよび水の混合物である。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、-30乃至40°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、5分間乃至2時間である。A-8工程A-8工程は、化合物9におけるアセタール基をホルミル基へ変換する工程である。使用される試薬、溶媒、反応温度は、A-6工程で使用される式YOHを有する化合物により異なる。A-8工程は、アセタール基をホルミル基へ変換する方法として有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる例えばTWGreenePGMWutsGreene’sProteciveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc。A-9工程A-9工程は、化合物10を還元試薬の存在下にて、化合物11と反応させる工程である。A-9工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる例えば、ComprehensiveOrganicTransformationsSecondEdition1999JohnWileySonsIncp835846。使用される還元試薬は、還元的アミノ化反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、ボラン-ジメチルアミン錯体、ボラン-ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素テトラ-n-ブチルアンモニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物;水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウムのような水素化アルミニウム化合物;または、水素であり得、好適には、水素化ホウ素化合物であり、最も好適には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。A-9工程において、好適には、塩酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸好適には、酢酸が上記還元試薬と組合わせて使用される。使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエン、塩化メチレン、または、これらの混合物である。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至110°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至24時間であり、より好適には、15分間乃至24時間である。A-10工程A-10工程は、化合物12を塩基の存在下にて、ハロゲン化アセチルハライドと反応させる工程である。使用されるハロゲン化アセチルハライドは、好適には、塩化アセチルクロリド、臭化アセチルクロリド、臭化アセチルブロミドであり、最も好適には、臭化アセチルブロミドである。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミン類であり、最も好適には、トリエチルアミンである。使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、または、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、塩化メチレンである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至40°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至24時間であり、より好適には、30分間乃至6時間である。A-11工程A-11工程は、化合物13を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。A-11工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、ComprehensiveOrganicTransformationsSecondEdition1999JohnWileySonsIncp19591968。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物であり、より好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、アルコール類および水の混合物、または、アルコール類、エーテル類および水の混合物であり、さらに好適には、メタノールおよび水の混合物、または、メタノール、テトラヒドロフランおよび水の混合物である。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至80°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至24時間であり、より好適には、30分間乃至4時間である。A-12工程A-12工程は、化合物14を縮合試薬および塩基の存在下にて、化合物15と反応させる工程である。化合物15は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。A-12工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる例えば、ComprehensiveOrganicTransformationsSecondEdition1999JohnWileySonsIncp19411949。使用される縮合試薬は、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N--N’-エチルカルボジイミドWSC、ジフェニルホスホリルアジドDPPA、シアノりん酸ジエチルDEPC、O--N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、O--N,N,N’,N‘-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUであり、より好適には、HBTU、または、HATUである。A-12工程において、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、2-ヒドロキシコハク酸イミドのような添加剤を上記還元試薬と組み合わせて使用することもできる。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、より好適には、トリエチルアミン、または、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、NN-ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至40°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至48時間であり、より好適には、30分間乃至12時間である。A-13工程A-13工程は、化合物16におけるo-ニトロベンゼンスルホニル基を塩基の存在下にて、除去する工程である。使用される試薬は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、ヒドラジン、NN-ジメチルヒドラジンのような一級もしくは二級アミン;または、メタンチオール、エタンチオール、n-プロパンチオール、n-ブタンチオール、n-ドデカチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チオフェノールである。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。使用される溶媒は、好適には、ニトリル類またはアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、または、NN-ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至40°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至48時間であり、より好適には、15分間乃至12時間である。B法B法は、式Iを有する化合物を製造する方法である。B-1工程B-1工程は、B-1a工程:A-10工程で得られた化合物13におけるo-ニトロベンゼンスルホニル基を除去する工程;および、B-1b工程:B-1a工程で得られた化合物を塩基の存在下にて、ジ-tert-ブチル-ジカルボナートと反応させる工程からなる。B-1a工程B-1a工程は、A-13工程と同様の方法にしたがって行うことができる。B-1b工程使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、エステル類および水の混合物であり、最も好適には、酢酸エチルおよび水の混合物である。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至60°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至48時間であり、より好適には、15分間乃至4時間である。B-1b工程において使用されるアミノ基の保護基は、有機合成化学の分野において周知のものであればtert-ブトキシカルボニル基に限定されない例えば、TWGreenePGMWutsGreene’sProteciveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc。使用されるアミノ基の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のようなアシル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、222-トリクロロエトキシカルボニル基、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基;メトキシメチル基、2-エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基のような置換アルキル基;メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、o-ニトロベンゼンスルホニル基、op-ジニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、tert-ブトキシカルボニル基である。B-2工程B-2工程は、化合物17を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。B-2工程は、A-11工程と同様の方法にしたがって行うことができる。B-3工程B-3工程は、化合物18を縮合試薬および塩基の存在下にて、化合物15と反応させる工程である。化合物15は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。B-3工程は、A-12工程と同様の方法にしたがって行うことができる。B-4工程B-4工程は、化合物19におけるtert-ブトキシカルボニル基を除去する工程である。B-4工程は、A-7a工程と同様の方法にしたがって行うことができる。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体原末のままで投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等の製剤として経口的に、または、注射剤もしくは坐剤等の製剤として非経口的に好適には、経口的に投与することができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α-デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;または、プルラン等であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウムのような珪酸塩誘導体;リン酸カルシウムのようなリン酸塩;または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。結合剤は、例えば、上記の賦形剤;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;または、ポリエチレングリコールであり得る。崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤;クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体;または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。滑沢剤は、例えば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;コロイドシリカ;ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類;硼酸;グリコール;DL-ロイシン;フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類;安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;または、ソルビン酸であり得る。矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料であり得る。希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。本発明の有効成分である一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1回当たり下限002mgkg好適には、01mgkg、上限100mgkg好適には、10mgkgを、非経口的投与の場合には、1回当たり下限0002mgkg好適には、001mgkg、上限10mgkg好適には、1mgkgを、成人に対して、1日当たり1乃至6回、症状に応じて、投与することができる。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、invitro活性、invivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性例えば、心毒性または肝毒性等の点で優れた性質を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防好適には、治療のための医薬]として有用である。以下、実施例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、記載された化合物名は、当該実施例で得られた化合物を示し、記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物の化学構造を示す。例えば、実施例1において得られた化合物は、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩であり、実施例1に記載された化学構造式は、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドの化学構造を示す。以下の参考例において、記載された化合物名および化学構造式は、当該参考例で得られた化合物を示す。実施例13S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩1a1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-{[ベンジルオキシカルボニル]カルバモイル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート参考例1で得られた3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸19.35g67.35mmolのトルエン335ml溶液に、室温下にて、トリエチルアミン11.26ml80.82mmolおよびジフェニルリン酸アジドDPPA20.38g74.08mmolを加え、90°Cにて1.5時間攪拌した。15分間放冷したのち、反応混合物にベンジルアルコール10.92g101.02mmolのトルエン10ml溶液を加え、90°Cにて3.5時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に水を加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1により精製して、標記化合物25.50g収率:96を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ737726511406403370363309305260231227161156145。1b1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-アミノピペリジン-1,3-ジカルボキシラート実施例1aで得られた1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-{[ベンジルオキシカルボニル]カルバモイル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート25.50g64.97mmolと10パラジウム炭素50含水2.50gのメタノール100ml混合物を、水素雰囲気下にて、室温で1.5時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=10/1により精製して、標記化合物15.98g収率:95を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ434416370277250230225146135128115。1c1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-[2,2-ジメトキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート実施例1bで得られた1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-アミノピペリジン-1,3-ジカルボキシラート15.98g61.86mmolとイソブチルアルデヒド4.46ml61.86mmolの塩化メチレン120ml溶液に、無水硫酸マグネシウム約8gを加え、室温にて3時間攪拌した。不溶物を濾別し、減圧下にて溶媒を留去した。ここで得られた反応混合物に四塩化炭素240mlを加えて溶解し、N-クロロコハク酸イミド8.26g61.86mmolを加え、室温で16時間攪拌した。不溶物を濾別し、減圧下にて溶媒を留去した。ここで得られた反応混合物にメタノール120mlを加えて溶解し、60°Cにて23時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1~0/1により精製して、標記化合物17.89g収率:88を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ433406390368353266254228215146135106。1dメチル3S,5R-5-[2,2-ジメトキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート実施例1cで得られた1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-[2,2-ジメトキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート17.89g54.48mmolに、4N塩酸-ジオキサン溶液272ml1.09molを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にジオキサン140mlおよび水140mlを加えて溶解し、氷冷下にて、炭酸水素ナトリウム13.72g163.4mmolおよびo-ニトロベンゼンスルホニルクロリド14.48g65.37mmolを加え、同温度にて10分間攪拌後、炭酸水素ナトリウム4.57g54.50mmolを追加し、同温度にてさらに1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~1/2~0/1により精製して、標記化合物17.71g収率:70を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ801800772762402390389385369353352290283279269232228222130123106。1eメチル3S,5R-5-[1,1-ジメチル-2-オキソエチルアミノ]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート実施例1dで得られたメチル3S,5R-5-[2,2-ジメトキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート17.71g38.54mmolの塩化メチレン60ml溶液に、濃塩酸60mlを加え、40°Cにて4時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて、5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下にて溶媒を留去した。一方、水層は、逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー逆層シリカゲル:ナカライテスク社製コスモシール75C18―PREP、水/アセトニトリル=1/0~0/1により無機物を除去して、粗製の3S,5R-5-[1,1-ジメチル-2-オキソエチルアミノ]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸を得た。メタノール40mlと塩化チオニル11.0ml151mmolの混合物中に、有機層から得られた反応混合物と水層から得られた粗製の3S,5R-5-[1,1-ジメチル-2-オキソエチルアミノ]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸のメタノール100ml溶液を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~1/2~0/1により精製して、標記化合物13.70g収率:86を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ944801799774769766763401398383380369279264238228132124118。1fメチル3S,5R-5-{2-[2-クロロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}アミノ-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート実施例1eで得られたメチル3S,5R-5-[1,1-ジメチル-2-オキソエチルアミノ]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート17.10g41.36mmolと2-クロロアニリン7.87g61.7mmolのトルエン400ml溶液に、酢酸8.67g144mmolを加え、加熱還流下にて、生成する水を除去しながら4時間攪拌した。冷却後、反応混合物に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム17.50g82.6mmolを加え、その後室温にて16時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1~7/3により精製して、標記化合物16.00g収率:74を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ774764758752748725723717714665662485407375371369297294281269234221132122121。1gメチル3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート実施例1fで得られたメチル3S,5R-5-{2-[2-クロロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}アミノ-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート16.00g30.5mmolとトリエチルアミン24.8g245.1mmolの塩化メチレン320ml溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド24.4g120.9mmolの塩化メチレン80ml溶液を2.5時間要して加え、室温にて45分間攪拌し、さらに40°Cにて3時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1により精製して、標記化合物13.50g収率:79を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ803801776770767765748746733723403387381372371322276268224217173166141135。1h3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸実施例1gで得られたメチル3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート195mg0.35mmolのメタノール4ml溶液に、氷冷下にて、1規定水酸化ナトリウム水溶液2.0ml2.0mmolを加え、同温度にて20分間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加えて酸性pH2-3とし、塩化メチレンにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製の標記化合物190mg収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ802801775770767765748736722401394387380372363348341329323277270226220171158141135。1i3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エチル-3-メチルブチル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシアミド実施例1hで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸200mg0.36mmol、参考例2で得られた3R-5-メチルヘキサン-3-アミン塩酸塩66mg0.44mmolおよびジイソプロピルエチルアミン140mg1.08mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml溶液に、室温下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU207mg0.55mmolを加え、室温下にて12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1~0/1により精製して、標記化合物210mg収率:89を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ797796775770768763746732722527396387375347337299281271265250198188161147141129092083。1j3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例1iで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エチル-3-メチルブチル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシアミド205mg0.31mmolとチオフェノール48μl0.47mmolのアセトニトリル6ml溶液に、室温下にて、炭酸セシウム124mg0.38mmolを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=0/1~4/1およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=7/3により精製して、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド126mg収率:86を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド126mg0.27mmolのメタノール1ml溶液に、フマル酸31mg0.27mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のジイソルロピルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物87mg収率:55を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ785753742736733731670387383367344338323311305299285279213206200191165150141125094088。マススペクトルFAB,mz:463。実施例23S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-1-イソブチルシクロペンチルピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例1iおよび1jと同様に、実施例1hで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸および参考例3で得られた1-イソブチルシクロペンタン-1-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物77mg3工程通算収率:56を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ772753742736733730670367344337323308303294285278209204196188177153140136094。マススペクトルFAB,mz:489。実施例33S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-3,3,3-トリフルオロ-1,1-ジメチルプロピルピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例1iおよび1jと同様に、実施例1hで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸および参考例4で得られた4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブタン-2-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物133mg3工程通算収率:53を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ798753742736733730670367345336322308303293287272212205194185143141136。マススペクトルFAB,mz:489。実施例4N2-{3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-イル}カルボニル-N,N-ジメチル-L-ロイシンアミドフマル酸塩実施例1iおよび1jと同様に、実施例1hで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸および参考例5で得られたN,N-ジメチル-L-ロイシンアミド塩酸塩を用いて、標記化合物41mg3工程通算収率:49を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD400MHz,δ755752743736733731675487483370345340322315307300284218210200191172158151138110097。マススペクトルFAB,mz:506。実施例53S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩5a1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート実施例1gで得られたメチル3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート13.50g23.9mmolとチオフェノール3.64ml35.7mmolのアセトニトリル400ml溶液に、氷冷下にて、炭酸セシウム9.31g28.6mmolを加え、その後室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、メチル3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシラート9.1g収率:定量的を得た。ここで得られたメチル3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシラート9.1g23.9mmolと炭酸水素ナトリウム6.20g73.8mmolの酢酸エチル200mlと水200ml混合物に、ジ-tert-ブチルジカルボナート6.00g27.5mmolを加え、室温下にて30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~1/9およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1により精製して、標記化合物7.80g収率:68を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ747734722429412374352336329302298268256214184173148144131。5b3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸実施例5aで得られた1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート7.80g16.3mmolのテトラヒドロフラン150mlと水75ml混合物に、氷冷下にて、水酸化リチウム1水和物1.37g32.6mmolを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加えて酸性pH2-3とし、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物7.70g収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ747734725430412376366338329303299269256222215181169147143132。5ctert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸148mg0.32mmol、参考例6で得られた2R-1-エトキシ-4-メチルペンタン-2-アミン92mg0.63mmolおよびジイソプロピルエチルアミン166μl0.95mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU180mg0.48mmolを加え、室温下にて18時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1~1/1~0/1により精製して、標記化合物137mg収率:73を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ748746733722564422410377370362331298274268234199191158148146131120093091。5d3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cで得られたtert-ブチル3S,5R-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート135mg0.23mmolの塩化メチレン0.7ml溶液に、トリフルオロ酢酸0.35ml4.5mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド94mg収率:84を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド94mg0.19mmolのメタノール1ml溶液に、フマル酸22mg0.19mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物97mg収率:84を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD400MHz,δ754752743732669412408369294284278216210198189167158154132117095090。マススペクトルFAB,mz:493。実施例63S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-1-メチルエチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cおよび5dと同様に、実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸および参考例7で得られた2-4,4-ジフルオロシクロヘキシルプロパン-2-アミンを用いて標記化合物106mg3工程通算収率:53を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ762753742736733730669370344338321307302292281275222205195187177165141129。マススペクトルFAB,mz:525。実施例73S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例1iおよび1jと同様に、実施例1hで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸および参考例8で得られた2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパン-2-アミンを用いて標記化合物67mg3工程通算収率:30を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD400MHz,δ758754752743735733730670400397370321307301292283277231228212205195186156152146128。マススペクトルFAB,mz:491。実施例83S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-1-メチル-1-フェニルエチルピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例1iおよび1jと同様に、実施例1hで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボン酸および2-フェニルプロパン-2-アミンを用いて、標記化合物123mg3工程通算収率:57を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ836753742736733728718671366345340322306300293283220214193184166165144138。マススペクトルFAB,mz:483。実施例93S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-1-フェニルシクロペンチルピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cおよび5dと同様に、実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸および参考例9で得られた1-フェニルシクロペンタン-1-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物97mg3工程通算収率:48を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ836753742736733727718672367345340321307301289285236231216205190181143137。マススペクトルFAB,mz:509。実施例103S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩10atert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-フェニルプロピル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸357mg0.77mmol、1R-1-フェニルプロパン-1-アミン207mg1.53mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.40ml2.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU435mg1.15mmolを加え、室温下にて20時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1および逆層分取高速液体クロマトグラフィー溶出溶媒:アセトニトリル/0.1酢酸アンモニウム水溶液=7/3により精製して、標記化合物246mg収率:55を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ746737722580488426400374350334329295278270234193178148139127089。10b3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例10aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-フェニルプロピル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート362mg0.62mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.0ml13.0mmolを加え、室温下にて30分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピルピペリジン-3-カルボキシアミド213mg収率:71を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピルピペリジン-3-カルボキシアミド213mg0.44mmolのメタノール2ml溶液に、フマル酸51.2mg0.44mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物252mg収率:96を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ753751741721670473363342339320306301296290285208202189177139135092。マススペクトルFAB,mz:483。実施例113S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩11atert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸200mg0.43mmol、参考例10で得られた1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエタン-1-アミン塩酸塩169mg0.86mmolおよびジイソプロピルエチルアミン221mg1.72mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU244mg0.65mmolを加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~1/1~0/1により精製して、標記化合物150mg収率:57を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ745736722594508504426400373350334329295276269235193160148127059055048038016011005001。11b3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例11aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート150mg0.25mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.2ml15.6mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド108mg収率:86を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド108mg0.21mmolのメタノール1ml溶液に、フマル酸24.7mg0.21mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物108mg収率:81を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ753751741723671494363320308303298291286210203190181174165139135069061049036017013005001。マススペクトルFAB,mz:509。実施例123S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩12atert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸150mg0.32mmol、参考例11で得られた1R-3-メチル-1-フェニルブタン-1-アミン塩酸塩128mg0.64mmolおよびジイソプロピルエチルアミン166mg1.29mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU183mg0.48mmolを加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1により精製して、標記化合物146mg収率:74を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ745735723592499496420396367348331325293266234188126094090。12b3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例12aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート146mg0.24mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.2ml15.6mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド77mg収率:63を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド77mg0.15mmolのメタノール1ml溶液に、フマル酸17.5mg0.15mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物82mg収率:87を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ752722670494363322305288206200187169161154138135097091。マススペクトルFAB,mz:511。実施例133S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-2-フルオロフェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cおよび5dと同様に、実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸および参考例12で得られた1R-1-2-フルオロフェニルプロパン-1-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物126mg3工程通算収率:47を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ752741726716708671501363343339322307302299289211204189179140136093。マススペクトルFAB,mz:501。実施例143S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-3-フルオロフェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cおよび5dと同様に、実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸および参考例13で得られた1R-1-3-フルオロフェニルプロパン-1-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物120mg3工程通算収率:45を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ752751740727712706704700696670474364342339322307289210202189178139136093。マススペクトルFAB,mz:501。実施例153S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-4-フルオロフェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cおよび5dと同様に、実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸および参考例14で得られた1R-1-4-フルオロフェニルプロパン-1-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物115mg3工程通算収率:43を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD400MHz,δ753751738728709704670473364322307286208200189177138136091。マススペクトルFAB,mz:501。実施例163S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-ピリジン-2-イルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩16atert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-ピリジン-2-イルプロピル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸250mg0.54mmol、参考例15で得られた1R-1-ピリジン-2-イルプロパン-1-アミン2塩酸塩224mg1.07mmolおよびジイソプロピルエチルアミン370μl2.14mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU305mg0.80mmolを加え、室温下にて4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1~1/1~0/1により精製して、標記化合物233mg収率:74を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ855768765746732719690501497427400373351330299275245195177149140129081。16b3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-ピリジン-2-イルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例16aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-ピリジン-2-イルプロピル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート223mg0.38mmolの塩化メチレン1.8ml溶液に、トリフルオロ酢酸0.88ml11.4mmolを加え、室温下にて30分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-ピリジン-2-イルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミド85mg収率:46を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-ピリジン-2-イルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミド85mg0.18mmolのメタノール1ml溶液に、フマル酸20.3mg0.18mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物88mg収率:84を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ852780753751741735731729671485482365345341321308303300289219213194178142137093。マススペクトルFAB,mz:484。実施例173S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-ピリジン-2-イルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩17atert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-3-メチル-1-ピリジン-2-イルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸300mg0.643mmol、参考例16で得られた1R-3-メチル-1-ピリジン-2-イルブタン-1-アミン2塩酸塩305mg1.29mmolおよびジイソプロピルエチルアミン447μl2.57mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU366mg0.96mmolを加え、室温下にて4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1~1/1~0/1により精製して、標記化合物267mg収率:67を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ855745746745732718660512426400371350329297278270240190170127095093。17b3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-ピリジン-2-イルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例17aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-3-メチル-1-ピリジン-2-イルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート267mg0.44mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.0ml13.1mmolを加え、室温下にて30分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-ピリジン-2-イルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド179mg収率:80を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-ピリジン-2-イルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド179mg0.35mmolのメタノール1.8ml溶液に、フマル酸40.5mg0.35mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物197mg収率:89を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ851779752751741735731728670503364344339322306301298289217211187178176158141136098095。マススペクトルFAB,mz:512。実施例183S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩18atert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸300mg0.64mmol、参考例17で得られた1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブタン-1-アミン2塩酸塩328mg1.29mmolおよびジイソプロピルエチルアミン447μl2.57mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU366mg0.96mmolを加え、室温下にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1~1/1~0/1により精製して、標記化合物246mg収率:60を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ841747745739735731722641512426400371350329297275269239192186169127095092。18b3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例18aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート246mg0.39mmolの塩化メチレン1.8ml溶液に、トリフルオロ酢酸0.9ml11.7mmolを加え、室温下にて30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド190mg収率:91を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド190mg0.36mmolのメタノール1.8ml溶液に、フマル酸41.5mg0.36mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物198mg収率:86を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ841758750742735733730671505364344339321304299289215209186178176164161155140136097094。マススペクトルFAB,mz:530。実施例193S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-ピリジン-3-イルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cおよび5dと同様に、実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸および参考例18で得られた1R-1-ピリジン-3-イルプロパン-1-アミン2塩酸塩を用いて、標記化合物125mg3工程通算収率:41を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD400MHz,δ851845781779753751745727671479364322308291216202191180139136096。マススペクトルFAB,mz:484。実施例203S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-ピリジン-3-イルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cおよび5dと同様に、実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸および参考例19で得られた1R-3-メチル-1-ピリジン-3-イルブタン-1-アミン2塩酸塩を用いて、標記化合物121mg3工程通算収率:36を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ851845782779753751745726672499363322309285210201187175164157139136099094。マススペクトルFAB,mz:512。実施例213S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-3-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cおよび5dと同様に、実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸および参考例20で得られた1R-1-5-フルオロピリジン-3-イル-3-メチルブタン-1-アミン2塩酸塩を用いて、標記化合物137mg3工程通算収率:34を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD400MHz,δ839837762759751741735731727670502364342339321306300298286209201188176167158139136099096。マススペクトルFAB,mz:530。実施例223S,5R-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-ピリジン-4-イルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例5cおよび5dと同様に、実施例5bで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボン酸および参考例21で得られた1R-1-ピリジン-4-イルプロパン-1-アミン2塩酸塩を用いて標記化合物147mg3工程通算収率:43を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ850848753751741735732728671476367324308293218208191179141137097。マススペクトルFAB,mz:484。実施例233S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩23aメチル3S,5R-5-{1,1-ジメチル-2-[2-メチルフェニルアミノ]エチル}アミノ-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート実施例1eで得られたメチル3S,5R-5-[1,1-ジメチル-2-オキソ-エチルアミノ]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート2.50g6.1mmolと2-メチルアニリン0.97g9.1mmolのトルエン60ml溶液に、酢酸1.27g21.1mmolを加え、加熱還流下にて、生成する水を除去しながら2.5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.56g12.1mmolを加え、その後室温にて18時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1~3/7により精製して、標記化合物3.00g収率:98を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ767764758748745716713705668665658408405373369296291281270232221217212131122121。23bメチル3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート実施例23aで得られたメチル3S,5R-5-{1,1-ジメチル-2-[2-メチルフェニルアミノ]エチル}アミノ-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート3.00g6.0mmolとトリエチルアミン4.81g47.5mmolの塩化メチレン60ml溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド4.79g23.8mmolの塩化メチレン15ml溶液を1時間要して加え、その後室温にて20分間攪拌し、さらに40°Cにて3時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1により精製して、標記化合物2.73g収率:84を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ803801776771767765727721713706405400387381372368315279266224218175166137134。23c1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート実施例23bで得られたメチル3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート2.73g5.0mmolとチオフェノール0.77ml7.5mmolのアセトニトリル100ml溶液に、氷冷下にて、炭酸セシウム1.96g6.0mmolを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、メチル3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボキシラート1.8g収率:定量的を得た。ここで得られたメチル3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-ジカルボキシラート1.8g5.0mmolと炭酸水素ナトリウム1.25g14.9mmolの酢酸エチル50mlと水50ml混合物に、ジ-tert-ブチルジカルボナート1.04g4.8mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~1/9により精製して、標記化合物1.82g収率:79を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ727721712708430408372352339335321301297270254224223212183174148136132。23d3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸実施例23cで得られた1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.82g4.0mmolのテトラヒドロフラン36mlと水18ml混合物に、氷冷下にて、水酸化リチウム1水和物333mg7.9mmolを加え、同温度にて3.5時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加えて酸性pH2-3とし、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物1.78g収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ728723712708430405379363344318300273254224217179170147136133。23etert-ブチル3R,5S-3-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例23dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸300mg0.67mmol、参考例6で得られた2R-1-エトキシ-4-メチルペンタン-2-アミン195mg1.35mmolおよびジイソプロピルエチルアミン352μl2.02mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6.5ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU306mg0.81mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.0ml溶液を加え、室温下にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1~1/1~0/1により精製して、標記化合物236mg収率:61を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ727721712708564423403375368359335322318298278268234224222201195162154148146131121118093092。23f3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例23eで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート235mg0.45mmolの塩化メチレン1.37ml溶液に、トリフルオロ酢酸0.686ml8.91mmolを加え、室温下にて20分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~7/3により精製して、3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド154mg収率:73を得た。ここで得られた3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド154mg0.33mmolのメタノール3ml溶液に、フマル酸38mg0.33mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物154mg収率:80を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD400MHz,δ731725715709669414408369294281275222215211198189166160142131117095090。マススペクトルFAB,mz:473。実施例243S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩24atert-ブチル3R,5S-3-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-フェニルプロピル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例23dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸200mg0.45mmol、1R-1-フェニルプロパン-1-アミン121mg0.90mmolおよびジイソプロピルエチルアミン174mg1.35mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU256mg0.68mmolを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~1/1~0/1により精製して、標記化合物232mg収率:92を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ735720711705624487426400371349335320270238223220189177148134127088。24b3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例24aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-フェニルプロピル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート232mg0.41mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.2ml15.6mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~7/3により精製して、3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミド125mg収率:66を得た。ここで得られた3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミド125mg0.27mmolのメタノール1.5ml溶液に、フマル酸31.4mg0.27mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物128mg収率:82を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ735724712707672473366346340320306285219216207204189179136135093090。マススペクトルFAB,mz:463。実施例253S,5R-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩25atert-ブチル3S,5R-3-{[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]カルバモイル}-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート実施例23dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸300mg0.67mmol、参考例10で得られた1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエタン-1-アミン塩酸塩266mg1.35mmolおよびジイソプロピルエチルアミン348mg2.70mmolのN,N-ジメチルホルムアミド7ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU307mg0.81mmolを加え、室温下にて1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~1/1~0/1により精製して、標記化合物278mg収率:70を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ736720711705603506426400371350336333318295269236223220191161148134128059055048038016012006002。25b3S,5R-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例25aで得られたtert-ブチル3S,5R-3-{[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]カルバモイル}-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート278mg0.47mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.2ml15.6mmolを加え、室温下にて25分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、3S,5R-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド151mg収率:65を得た。ここで得られた3S,5R-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド151mg0.31mmolのメタノール1.5ml溶液に、フマル酸35.9mg0.31mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物160mg収率:86を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ734722712707670494363319307302297294286219216207204190181174164136135068063049036017013005001。マススペクトルFAB,mz:489。実施例263S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩26atert-ブチル3R,5S-3-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例23dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸200mg0.45mmol、参考例11で得られた1R-3-メチル-1-フェニルブタン-1-アミン塩酸塩179mg0.90mmolおよびジイソプロピルエチルアミン232mg1.80mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU256mg0.68mmolを加え、室温下にて3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1により精製して、標記化合物183mg収率:69を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ735720710705590560504420400371349336333317294269237230223220188126095092。26b3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例26aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート183mg0.36mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.2ml15.6mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド91mg収率:52を得た。ここで得られた3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド92mg0.19mmolのメタノール1ml溶液に、フマル酸21.7mg0.19mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物91mg収率:82を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ734723712706670494362345339319304296291283219216205202187169162155136097094。マススペクトルFAB,mz:491。実施例273S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩27atert-ブチル3R,5S-3-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例23dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸250mg0.56mmol、参考例17で得られた1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブタン-1-アミン2塩酸塩287mg1.12mmolおよびジイソプロピルエチルアミン289mg2.24mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU255mg0.67mmolを加え、室温下にて1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~1/1~0/1により精製して、標記化合物228mg収率:67を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ840739735726721711705649648513426400371349335319316296269240223220189169128095092。27b3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例27aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート228mg0.37mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.2ml15.6mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド177mg収率:93を得た。ここで得られた3S,5R-5-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド177mg0.35mmolのメタノール1.5ml溶液に、フマル酸40.3mg0.35mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物172mg収率:79を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ841759754741738730724712709670506503364346341319304298287219217213209186157138136098093。マススペクトルFAB,mz:510。実施例283S,5R-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩28aメチル3S,5R-5-{2-[5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}アミノ-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート実施例1eで得られたメチル3S,5R-5-[1,1-ジメチル-2-オキソ-エチルアミノ]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート2.5g6.1mmolと5-フルオロ-2-メチルアニリン1.13g9.0mmolのトルエン60ml溶液に、酢酸1.27g21.1mmolを加え、加熱還流下にて、生成する水を除去しながら2.5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.56g12.1mmolを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1~7/3により精製して、標記化合物3.10g収率:98を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ775766759751695632426407405369364289284280270236232221217207131122120。28bメチル3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート実施例28aで得られたメチル3S,5R-5-{2-[5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}アミノ-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート3.10g5.9mmolとトリエチルアミン4.79g47.4mmolの塩化メチレン60ml溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド4.77g23.7mmolの塩化メチレン15ml溶液を2時間要して加え、その後室温にて15分間攪拌し、さらに40°Cにて2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1により精製して、標記化合物2.81g収率:84を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ803802776771767765727720695687681405399387380372368314280266232217174166137134。28c1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート実施例28bで得られたメチル3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]ピペリジン-3-カルボキシラート2.81g5.0mmolとチオフェノール0.77ml7.5mmolのアセトニトリル100ml溶液に、氷冷下にて、炭酸セシウム1.96g6.0mmolを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、メチル3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシラート1.9g収率:定量的を得た。ここで得られたメチル3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシラート1.9g5.0mmolと炭酸水素ナトリウム1.25g14.9mmolの酢酸エチル50mlと水50ml混合物に、ジ-tert-ブチルジカルボナート1.04g4.8mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~1/9により精製して、標記化合物1.72g収率:72を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ721697693686683429409371351337333319301297269253218210181174148136132。28d3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸実施例28cで得られた1-tert-ブチル3-メチル3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.72g3.6mmolのテトラヒドロフラン36mlと水18ml混合物に、氷冷下にて、水酸化リチウム1水和物302mg7.2mmolを加え、同温度にて4時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加えて酸性pH2-3とし、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物1.68g収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ722698694687683429409378361342318301274254232216178171147136134。28etert-ブチル3S,5R-3-{[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]カルバモイル}-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート実施例28dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸358mg0.77mmol、参考例6で得られた2R-1-エトキシ-4-メチルペンタン-2-アミン224mg1.54mmolおよびジイソプロピルエチルアミン404μl2.32mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU351mg0.93mmolN,N-ジメチルホルムアミド1ml溶液を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1~1/1~0/1により精製して、標記化合物268mg収率:59を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ723719697692687682564422405375368359334320314298274268234219217194164154148145131120093092。28f3S,5R-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例28eで得られたtert-ブチル3S,5R-3-{[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]カルバモイル}-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート268mg0.45mmolの塩化メチレン1.4ml溶液に、トリフルオロ酢酸699μl9.1mmolを加え、室温下にて20分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~7/3により精製して、3S,5R-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド184mg収率:83を得た。ここで得られた3S,5R-N-[1R-1-エトキシメチル-3-メチルブチル]-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド184mg0.38mmolのメタノール4ml溶液に、フマル酸43.5mg0.38mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物197mg収率:87を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ731729704701696691669413408368316308294282277217210196189167159144132117095090。マススペクトルFAB,mz:491。実施例293S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩29atert-ブチル3R,5S-3-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-フェニルプロピル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例28dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸200mg0.43mmol、1R-1-フェニルプロパン-1-アミン117mg0.86mmolおよびジイソプロピルエチルアミン167mg1.29mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU196mg0.52mmolを加え、室温下にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1により精製して、標記化合物236mg収率:94を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ734718695691685681629595487421401370348333318269234218215189161158145133127090087。29b3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例29aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-フェニルプロピル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート236mg0.41mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.2ml15.6mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミド160mg収率:82を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-フェニルプロピル]ピペリジン-3-カルボキシアミド160mg0.33mmolのメタノール1.5ml溶液に、フマル酸38.7mg0.33mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物162mg収率:82を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ734723704700694691672473363346340319305298292287215212207202188177136091。マススペクトルFAB,mz:481。実施例303S,5R-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩30atert-ブチル3S,5R-3-{[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]カルバモイル}-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート実施例28dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸300mg0.65mmol、参考例10で得られた1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエタン-1-アミン塩酸塩255mg1.29mmolおよびジイソプロピルエチルアミン334mg2.59mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU294mg0.77mmolを加え、室温下にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1により精製して、標記化合物230mg収率:58を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ734718695692685681589508504426400371349333316295269235218215190161148134128060055047040016011006002。30b3S,5R-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例30aで得られたtert-ブチル3S,5R-3-{[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]カルバモイル}-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート230mg0.38mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.2ml15.6mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、3S,5R-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド134mg収率:72を得た。ここで得られた3S,5R-N-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド134mg0.27mmolのメタノール1.5ml溶液に、フマル酸30.7mg0.27mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物128mg収率:77を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ73472470470069569267149436334734131930429729228621521220620190181174164136068063049036017012005001。マススペクトルFAB,mz:507。実施例313S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩31atert-ブチル3R,5S-3-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例28dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸200mg0.43mmol、参考例11で得られた1R-3-メチル-1-フェニルブタン-1-アミン塩酸塩172mg0.86mmolおよびジイソプロピルエチルアミン167mg1.29mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU196mg0.52mmolを加え、室温下にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3~0/1により精製して、標記化合物188mg収率:71を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ734718695691685681589504420400370348333316293269237232218215187126095092。31b3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例31aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート188mg0.31mmolの塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.2ml15.6mmolを加え、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド132mg収率:84を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド132mg0.26mmolのメタノール1.5ml溶液に、フマル酸30.1mg0.26mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物124mg収率:76を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD500MHz,δ734724704700694691671495493362346338319303296291286215212203199186178175169161154135097093。マススペクトルFAB,mz:509。実施例323S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩32atert-ブチル3R,5S-3-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例28dで得られた3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボン酸301mg0.65mmol、参考例17で得られた1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブタン-1-アミン2塩酸塩332mg1.30mmolおよびジイソプロピルエチルアミン453μl2.60mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6.5ml溶液に、氷冷下にて、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU296mg0.78mmolを加え、室温下にて1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を1規定塩酸、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1およびNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1~1/1~0/1により精製して、標記化合物247mg収率:61を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ841739735726718696691685680646513429400370348335318314296269239218214188170128095092。32b3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミドフマル酸塩実施例32aで得られたtert-ブチル3R,5S-3-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-5-{[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボキシラート247mg0.39mmolの塩化メチレン1.2ml溶液に、トリフルオロ酢酸606μl7.8mmolを加え、室温下にて30分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシルカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~7/3により精製して、3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド165mg収率:80を得た。ここで得られた3S,5R-5-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-N-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド165mg0.31mmolのメタノール3ml溶液に、フマル酸36mg0.31mmolを加え、室温下にて5分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を適量の塩化メチレンに溶解したのち過剰量のエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物181mg収率:90を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD400MHz,δ841759752743738731728704700696693669504364318302298290216207189156137135097094。マススペクトルFAB,mz:528。参考例13R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸1a1-tert-ブチル3,5-ジメチルピペリジン-1,3,5-トリカルボキシラートメタノール500mlに、氷冷下にて、塩化チオニル32ml441mmolを加え、次いでピリジン-3,5-ジカルボン酸25.47g152mmolを加えて、加熱還流下にて6時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて溶媒を留去して、粗製のジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート塩酸塩を得た。ここで得られた粗製のジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート塩酸塩と酸化白金IV0.64gの酢酸200ml混合物を、水素雰囲気下にて、室温で5日間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、白金触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮し、トルエン及びメタノールで共沸した。この残渣に塩化メチレン300mlを加えて溶解し、氷冷下にて、トリエチルアミン32.0ml230mmolおよびジ-tert-ブチルジカルボナート36.01g165mmolを加え、室温下にて3時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾別し、ヘキサンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗液を合わせて、減圧下にて濃縮した。残渣に、酢酸エチルを加え、再度不溶物を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=100/1~50/1により精製して、標記化合物44.10g3工程通算収率:90を得た。白色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ458410370384335288256255234220193176156146and145。1b1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3,5-ジカルボン酸参考例1aで得られた1-tert-ブチル3,5-ジメチルピペリジン-1,3,5-トリカルボキシラート450g149mmolのメタノール600mlおよび水150ml溶液に、炭酸カリウム60.3g436mmolを加え、加熱還流下にて12時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物を減圧下にて濃縮し、この濃縮混合物に3規定塩酸を加えてpH3に調整し、析出した固体を濾取した。得られた固体を、水及びジイソプロピルエーテルを用いて洗浄後、乾燥して、標記化合物30.0g収率:74を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,400MHz,δ432280264249240168160147。1c3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸参考例1bで得られた1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3,5-ジカルボン酸22.39g81.9mmolを、無水酢酸200mlに溶解し、100°Cにて10時間攪拌した。室温にて冷却したのち、反応混合物を減圧下にて溶媒を留去し、粗製のtert-ブチル2,4-ジオキソ-3-オキサ-7-アザビシクロ[3,3,1]ノナン-7-カルボキシラート21.13gを得た。ここで得られた粗製のtert-ブチル2,4-ジオキソ-3-オキサ-7-アザビシクロ[3,3,1]ノナン-7-カルボキシラート21.13gのテトラヒドロフラン820ml溶液に、-20°Cにて冷却下にて、N-[9S-6‘-メトキシシンコナン-9-イル]-3,5-ビストリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドAngewChemIntEd2008年第47巻p7872に記載された不斉有機触媒I7.45g12.4mmolおよびメタノール33.5ml827mmolを加え、同温度にて20時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸300mlを加えて酸性とし、室温に戻したのち、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1~1/1~0/1により精製して、標記化合物19.35g2工程通算収率:81を得た。得られた3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸は、分析用光学活性HPLCカラムChiralPakAD-H0.46cm×25cm、ダイセル社製、溶出溶媒:n-ヘキサン/エタノール=95/5、流速:0.5ml/minで光学純度を決定した。目的とする3R,5S体の保持時間は29.6分であり、対応する異性体である3S,5R体の保持時間は33.3分であり、光学純度は96eeであった。得られた3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸は、エタノール中でR-フェネチルアミンと塩を形成させ、得られたR-フェネチルアミン塩をエタノールから再結晶を行うことにより、光学純度が99以上の3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸を得ることができた。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ437371272255245172147。参考例23R-5-メチルヘキサン-3-アミン塩酸塩2atert-ブチル[1S-3-メチル-1-ビニルブチル]カルバメートtetr-ブチル[1S-1-ヒドロキシメチル-3-メチルブチル]カルバメート1.50g6.9mmolとトリエチルアミン2.88ml20.7mmolのジメチルスルホキシド15ml溶液に、氷冷下にて、三酸化硫黄-ピリジン錯体3.30g20.7mmolのジメチルスルホキシド15ml溶液を加え、同温度にて10分間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出後、有機層を10クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製のtert-ブチル[1S-1-ホルミル-3-メチルブチル]カルバメートを得た。ここで得られたtert-ブチル[1S-1-ホルミル-3-メチルブチル]カルバメートのトルエン溶液13mlに、氷冷下にて、メチレントリフェニルホスホラン5.70g20.7mmolを加え、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1~4/1により精製して、標記化合物0.86g2工程通算収率:58を得た。無色油状物。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ577570515506438414172164144136130093091。2b3R-5-メチルヘキサン-3-アミン塩酸塩参考例2aで得られたtert-ブチル[1S-3-メチル-1-ビニルブチル]カルバメート0.86g4.0mmolと10パラジウム炭素50含水430mgのメタノール30ml混合物を、水素雰囲気下にて、室温で1.5時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮して、粗製のtert-ブチル[1R-1-エチル-3-メチルブチル]カルバメートを得た。ここで得られた粗製のtert-ブチル[1R-1-エチル-3-メチルブチル]カルバメートの塩化メチレン10ml溶液に、トリフルオロ酢酸5ml65mmolを加え、室温にて10分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンで抽出後、有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に4規定塩酸-ジオキサン溶液2ml8mmolを加え、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物340mg2工程通算収率:56を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ834322316192184180164150144108095093。参考例31-イソブチルシクロペンタン-1-アミン塩酸塩ジイソプロピルアミン5.8ml41.3mmolのテトラヒドロフラン40ml溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液1.6mol/l26.4ml42.2mmolを15分間要して加え、同温度にて15分間攪拌して、リチウムジイソプロピルアミドLDA溶液を調製した。このLDA溶液をドライアイス-アセトン浴にて冷却し、エチルシクロペンタンカルボキシラート5.30g37.4mmolを5分間要して加え、同温度にて40分間攪拌した。次いで、ヨウ化イソブチル7.60g41.3mmolおよびヘキサメチルリン酸トリアミドHMPA8mlを加え、室温に昇温し、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製のエチル1-イソブチルシクロペンタン-1-カルボキシラート6.5gを得た。カリウムtert-ブトキシド18.60g166mmolと水0.74ml41mmolのテトラヒドロフラン150ml混合物に、先の反応で得られた粗製のエチル1-イソブチルシクロペンタン-1-カルボキシラート4.11g20.8mmolのテトラヒドロフラン50ml溶液を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に、1規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の1-イソブチルシクロペンタン-1-カルボン酸4.1gを得た。この反応で得られた粗製の1-イソブチルシクロペンタン-1-カルボン酸86含量4.0g20.2mmolとトリエチルアミン3.4ml24.4mmolのトルエン45ml溶液に、ジフェニルリン酸アジドDPPA7.10g25.8mmolを加え、室温で30分間攪拌し、次いで90°Cで1時間攪拌した。反応混合物に、90°Cでベンジルアルコール4.8ml44mmolを加え、さらに90°Cで3時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~4/1により精製して、ベンジル1-イソブチルシクロペンチルカルバメート4.5g3工程通算収率:71を得た。ここで得られたベンジル1-イソブチルシクロペンチルカルバメート4.5g16.3mmolと20水酸化パラジウム-炭素50含水1.5gのメタノール60ml混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液に、4規定塩酸-ジオキサン8.2ml32.4mmolを加え、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物1.50g収率:52を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ186175166102。参考例44,4,4-トリフルオロ-2-メチルブタン-2-アミン塩酸塩4,4,4-トリフルオロ-2,2-ジメチル酪酸エチル5.00g25.4mmolのエタノール25ml-水25ml溶液に、2規定水酸化カリウム水溶液50ml100mmolを加え、60°Cで4日間攪拌した。反応混合物に、1規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の4,4,4-トリフルオロ-2,2-ジメチル酪酸5.00gを得た。この反応で得られた粗製の4,4,4-トリフルオロ-2,2-ジメチル酪酸86含量5.00g25.4mmolとトリエチルアミン4.2ml30.2mmolのトルエン60ml溶液に、ジフェニルリン酸アジドDPPA8.90g32.3mmolを加え、室温で30分間攪拌し、次いで90°Cで1.5時間攪拌した。反応混合物に、90°Cでベンジルアルコール6.0ml55mmolを加え、さらに90°Cで3時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~4/1により精製して、ベンジル3,3,3-トリフルオロ-1,1-ジメチルプロピルカルバメート6.40g2工程通算収率:92を得た。ここで得られたベンジル3,3,3-トリフルオロ-1,1-ジメチルプロピルカルバメート6.40g23.2mmolと20水酸化パラジウム-炭素50含水2.00gのメタノール80ml混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液に、4規定塩酸-ジオキサン12ml48mmolを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄したのち、1規定水酸化ナトリウム水溶液加えて塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液に、4規定塩酸-ジオキサン6ml24mmolを加え、析出固体を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物2.10g収率:51を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ271266150。参考例5N,N-ジメチル-L-ロイシンアミド塩酸塩N-tert-ブトキシカルボニル-L-ロイシン1水和物600mg2.41mmolの塩化メチレン8ml溶液に、氷冷下で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物369mg2.41mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドWSC塩酸塩509mg2.66mmolおよびジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液2.0mol/l2.60ml5.20mmolを加え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に0.5規定塩酸を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=100/1~50/1により精製して、N2-tert-ブトキシカルボニル-N,N-ジメチル-L-ロイシンアミド538mg収率:87を得た。ここで得られたN2-tert-ブトキシカルボニル-N,N-ジメチル-L-ロイシンアミド538mg2.08mmolの1,4-ジオキサン3.0ml溶液に、4規定塩酸-ジオキサン溶液3.0ml12mmolを加え、室温で18時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物385mg収率:95を得た。無色固体。1HNMRスペクトルDMSOd6,500MHz,δ844802434422301288184168164142092088。参考例62R-1-エトキシ-4-メチルペンタン-2-アミン6a2R-2-ジベンジルアミノ-4-メチルペンタン-1-オールR-ロイシノール5g42.67mmolとベンジルブロミド11.16ml93.87mmolのエタノール200ml溶液に、炭酸カリウム14.74g106.7mmolを加え、室温下にて4日間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1~1/1により精製して、標記化合物10.81g収率:85を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ733721381348342337319284155146120111092086。6b2R-N,N-ジベンジル-1-エトキシ-4-メチルペンタン-2-アミン参考例6aで得られた2R-2-ジベンジルアミノ-4-メチルペンタン-1-オール2.00g6.72mmolとヨウ化エチル0.7ml8.74mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液に、室温下にて、水素化ナトリウム60含量349mg8.74mmolを10分間要して加え、室温にて18時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~5/1により精製して、標記化合物1.78g収率:81を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ737730726722717375366361345338289283184174146222110082059。6c2R-1-エトキシ-4-メチルペンタン-2-アミン参考例6bで得られた2R-N,N-ジベンジル-1-エトキシ-4-メチルペンタン-2-アミン1.78g5.47mmolと20水酸化パラジウム炭素50含水360mgのメタノール25ml混合物を、1MPaの水素雰囲気下にて、室温で6時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮して、標記化合物799mg収率:98を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ355345339312305300177169122113093090。参考例72-4,4-ジフルオロシクロヘキシルプロパン-2-アミン7aベンジル[1-メチル-1-4-オキソシクロヘキシルエチル]カルバメートジイソプロピルアミン3.66ml26.3mmolのテトラヒドロフラン50ml溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液1.6mol/l16.5ml26.3mmolを15分間要して加え、同温度にて10分間攪拌して、リチウムジイソプロピルアミドLDA溶液を調製した。このLDA溶液をドライアイス-アセトン浴にて冷却し、エチル1,4-ジオキサスピロ[4,5]デシ-8-イルアセテート5g21.9mmolのテトラヒドロフラン50ml溶液を加え、同温度にて1時間攪拌後、ヨウ化メチル1.63ml26.3mmolを加え、室温で50分間攪拌した。反応混合物を再びドライアイス-アセトン浴にて冷却し、ジイソプロピルアミン3.66ml26.3mmol、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液1.6mol/l16.5ml26.3mmolおよびテトラヒドロフラン50mlから調製したLDA溶液を加え、同温度にて1時間攪拌後、ヨウ化メチル1.63ml26.3mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~7/3により精製して、エチル2-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デシ-8-イル-2-メチルプロパノエート3.84g収率:68を得た。この反応で得られたエチル2-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デシ-8-イル-2-メチルプロパノエート3.84g15.0mmolのテトラヒドロフラン15ml-メタノール15ml溶液に、水酸化カリウム8.4g149.8mmolの水15ml溶液を加え、加熱還流下で2日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。この濃縮混合物に、氷冷下にて5規定塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の2-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デシ-8-イル-2-メチルプロピオン酸を得た。この反応で得られた粗製の2-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デシ-8-イル-2-メチルプロピオン酸とトリエチルアミン2.7ml19.5mmolのトルエン75ml溶液に、ジフェニルリン酸アジドDPPA4.53g16.5mmolを加え、室温で30分間攪拌し、次いで90°Cで2.5時間攪拌した。反応混合物に、90°Cでベンジルアルコール3.1ml30mmolを加え、さらに90°Cで4時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1により精製して、ベンジル[1-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デシ-8-イル-1-メチルエチル]カルバメートとベンジル[1-メチル-1-4-オキソシクロヘキシルエチル]カルバメートの混合物を得た。この反応で得られたベンジル[1-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デシ-8-イル-1-メチルエチル]カルバメートとベンジル[1-メチル-1-4-オキソシクロヘキシルエチル]カルバメートの混合物の80酢酸水100ml溶液を室温で16時間攪拌し、さらに60°Cで30分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1により精製して、標記化合物1.35g3工程通算収率:31を得た。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ738731506469256232206204151142130。7b2-4,4-ジフルオロシクロヘキシルプロパン-2-アミン参考例7aで得られたベンジル[1-メチル-1-4-オキソシクロヘキシルエチル]カルバメート730mg2.52mmolの塩化メチレン25ml溶液に、氷冷下にて、三フッ化硫黄ジエチルアミン錯体DAST0.67ml5.0mmolを加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~4/1により精製して、ベンジル[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-1-メチルエチル]カルバメート444mg収率:57を得た。この反応で得られたベンジル[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-1-メチルエチル]カルバメート232mg0.75mmolの塩化メチレン4ml溶液に、氷冷下にて、ヨウ化トリメチルシラン127μl0.89mmolを加え、同温度にて30分間攪拌した。反応混合物に、同温度にて、ヨウ化トリメチルシラン100μl0.70mmolを追加し、室温で40分間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで希釈し、2規定塩酸で抽出した。水層を5規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、この有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物95mg収率:72を得た。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ218210189184176162140121108。参考例82-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパン-2-アミン2-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロピオン酸500mg2.90mmolとトリエチルアミン0.45ml3.2mmolのトルエン14ml溶液に、ジフェニルリン酸アジドDPPA0.68ml0.68mmolを加え、室温で30分間攪拌し、次いで90°Cで30分間攪拌した。反応混合物に、90°Cでベンジルアルコール0.6ml5.8mmolを加え、さらに90°Cで12時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製のベンジル[1-メチル-1-テトラヒドロー2H-ピラン-4-イルエチル]カルバメート597mgを得た。ここで得られた粗製のベンジル[1-メチル-1-テトラヒドロー2H-ピラン-4-イルエチル]カルバメート597mg2.1mmolと20水酸化パラジウム-炭素50含水60mgのメタノール10ml混合物を、水素雰囲気下、室温で13時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液を減圧下にて濃縮して、標記化合物208mg収率:67を得た。無色油状物。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ405402338334165155141135107。参考例91-フェニルシクロペンタン-1-アミン塩酸塩1-フェニルシクロペンタン-1-カルボン酸5.0g26.3mmolとトリエチルアミン3.8ml27.3mmolのトルエン50ml溶液に、ジフェニルリン酸アジドDPPA7.90g28.7mmolを加え、室温で30分間攪拌し、次いで90°Cで1時間攪拌した。反応混合物に、90°Cでベンジルアルコール5.4ml50mmolを加え、さらに90°Cで5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~4/1により精製して、ベンジル1-フェニルシクロペンチルカルバメート7.80g収率:定量的を得た。ここで得られたベンジル1-フェニルシクロペンチルカルバメート7.80g26.3mmolと20水酸化パラジウム-炭素50含水3.00gのメタノール200ml混合物を、水素雰囲気下、室温で2.5時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム触媒を濾別した。濾液に、4規定塩酸-ジオキサン13ml52mmolを加え、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物4.30g収率:83を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ755753748744741738236224202186。参考例101R-2-シクロプロピル-1-フェニルエタン-1-アミン塩酸塩10a2-シクロプロピル-1-フェニルエタノンジエチル亜鉛のn-ヘキサン溶液1.0mol/l46ml46mmolとジクロロエタン90mlの混合物に、氷冷下にて、クロロヨードメタン16.20g92.6mmolを1.5時間要して加え、次いでジクロロエタン60mlを加え希釈し、同温度にて1時間攪拌した。この反応混合物に、氷冷下で、1-フェニル-3-ブテン-1-オール3.37g22.7mmolを加え、同温度にて2時間攪拌し、さらに室温で12時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~7/3により精製して、2-シクロプロピル-1-フェニルエタノール2.50g収率:68を得た。ここで得られた2-シクロプロピル-1-フェニルエタノール2.50g15.4mmolの塩化メチレン150ml溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-31H-オンDessMartin酸化試薬9.81g23.1mmolを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~4/1により精製して、標記化合物2.45g収率:99を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ796794757754748745289121113062058021018。10bN-[1E-2-シクロプロピル-1-フェニルエチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド参考例10aで得られた2-シクロプロピル-1-フェニルエタノン2.46g15.4mmolとS---tert-ブタンスルフィンアミド1.64g13.5mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液に、オルトチタン酸テトラエチル5.59g24.5mmolを加え、70°Cにて8時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に飽和食塩水30mlを加え、不溶物をセライトを用いて濾別した。濾液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~7/3により精製して、標記化合物2.43g収率:68を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ789787750742325315133102094052043037。10cN-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド参考例10bで得られたN-[1E-2-シクロプロピル-1-フェニルエチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.43g9.23mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液に、氷冷下にて、L-セレクトリドのテトラヒドロフラン溶液1.0mol/l27ml27mmolを5分間要して加え、同温度にて10分間攪拌した。反応混合物を室温に戻したのち、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~3/2により精製して、標記化合物1.00g収率:41を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ737725452376195190146120065057054048045040016011005001。10d1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエタン-1-アミン塩酸塩参考例10cで得られたN-[1R-2-シクロプロピル-1-フェニルエチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.00g3.77mmolのメタノール2.0ml溶液に、4規定塩酸-ジオキサン溶液2.0ml8.0mmolを加え、室温にて15分間攪拌した。反応混合物に、ジエチルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物0.70g収率:94を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ749740434200195177171063055054049047041021016008003。参考例111R-3-メチル-1-フェニルブタン-1-アミン塩酸塩11a2-メチル-N-[1E-3-メチル-1-フェニルブチリデン]プロパン-2-スルフィンアミド3-メチル-1-フェニルブタノン3.00g18.5mmolとS---tert-ブタンスルフィンアミド2.00g16.5mmolのテトラヒドロフラン36ml溶液に、オルトチタン酸テトラエチル6.82g29.9mmolを加え、70°Cにて5.5時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に飽和食塩水35mlを加え、不溶物を濾別し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~7/3により精製して、標記化合物2.31g収率:47を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ782780748740335331308305210202132098096。11b2-メチル-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]プロパン-2-スルフィンアミド参考例11aで得られた2-メチル-N-[1E-3-メチル-1-フェニルブチリデン]プロパン-2-スルフィンアミド2.31g8.70mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液に、氷冷下にて、L-セレクトリドのテトラヒドロフラン溶液1.0mol/l26ml26mmolを5分間要して加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~1/1により精製して、標記化合物1.93g収率:83を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ734725447443333172163148140116094089。11c1R-3-メチル-1-フェニルブタン-1-アミン塩酸塩参考例11bで得られた2-メチル-N-[1R-3-メチル-1-フェニルブチル]プロパン-2-スルフィンアミド1.93g7.22mmolのメタノール3.6ml溶液に、4規定塩酸-ジオキサン溶液3.6ml14.4mmolを加え、室温にて40分間攪拌した。反応混合物に、ジエチルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物1.30g収率:90を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ749741431193181175144136096092。参考例121R-1-2-フルオロフェニルプロパン-1-アミン塩酸塩参考例11と同様に、2-フルオロプロピオフェノンを用いて、標記化合物1.10g3工程通算収率:44を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,400MHz,δ751745733729725721447212194092。参考例131R-1-3-フルオロフェニルプロパン-1-アミン塩酸塩参考例11と同様に、3-フルオロプロピオフェノンを用いて、標記化合物1.20g3工程通算収率:48を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ752747727716421208190090。参考例141R-1-4-フルオロフェニルプロパン-1-アミン塩酸塩参考例11と同様に、4-フルオロプロピオフェノンを用いて、標記化合物1.23g3工程通算収率:49を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,400MHz,δ750744723718419209188089。参考例151R-1-ピリジン-2-イルプロパン-1-アミン2塩酸塩参考例11と同様に、1-ピリジン-2-イルプロパン-1-オンを用いて、標記化合物4.35g3工程通算収率:48を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,400MHz,δ883882836832790782779457219203097。参考例161R-3-メチル-1-ピリジン-2-イルブタン-1-アミン2塩酸塩参考例11と同様に、3-メチル-1-ピリジン-2-イルブタン-1-オンを用いて、標記化合物1.73g3工程通算収率:55を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ881879828786775466199187157149102097。参考例171R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブタン-1-アミン2塩酸塩17a1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブタン-1-オン2-シアノ-5-フルオロピリジン3.07g25.1mmolのテトラヒドロフラン50ml溶液に、ドライアイス-アセトン浴の冷却下にて、臭化イソブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液1.0mol/l32ml32mmolを20分間要して加え、同温度にて10分間攪拌後、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて、2規定塩酸を加えた。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH7~8として、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~2/1により精製して、標記化合物2.50g収率:55を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ849810750306234226099。17bN-[1E-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド参考例17aで得られた1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブタン-1-オン2.50g13.8mmolとS---tert-ブタンスルフィンアミド1.67g13.8mmolのテトラヒドロフラン65ml溶液に、オルトチタン酸テトラエチル6.29g27.6mmolを加え、70°Cにて17時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物に飽和食塩水35mlを加え、不溶物を濾別し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~2/1により精製して、標記化合物2.74g収率:70を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ847811747743345342330326218210132096095。17cN-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド参考例17bで得られたN-[1E-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.74g9.63mmolのテトラヒドロフラン36ml溶液に、ドライアイス-アセトン浴の冷却下にて、L-セレクトリドのテトラヒドロフラン溶液1.0mol/l11ml11mmolを5分間要して加え、同温度にて30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに水を加えて希釈後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0~2/1により精製して、標記化合物2.10g収率:76を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ843736729726455373184172154144115095091。17d1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブタン-1-アミン2塩酸塩参考例17cで得られたN-[1R-1-5-フルオロピリジン-2-イル-3-メチルブチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.10g7.33mmolのメタノール20ml溶液に、4規定塩酸-ジオキサン溶液20ml80mmolを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に、ジエチルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物1.92g収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ856767753451448186176151143100094。参考例181R-1-ピリジン-3-イルプロパン-1-アミン2塩酸塩参考例11と同様に、1-ピリジン-3-イルプロパン-1-オンを用いて、標記化合物1.51g3工程通算収率:44を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ911899898882824462224207099。参考例191R-3-メチル-1-ピリジン-3-イルブタン-1-アミン2塩酸塩参考例11と同様に、3-メチル-1-ピリジン-3-イルブタン-1-オンを用いて、標記化合物2.20g3工程通算収率:38を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ916915899898887884824476207196154146101099。参考例201R-1-5-フルオロピリジン-3-イル-3-メチルブタン-1-アミン2塩酸塩20a1-5-フルオロピリジン-3-イル-3-メチルブタン-1-オン2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸クロリド16.6g68mmolおよびN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩9.94g102mmolの塩化メチレン340ml溶液に、ジイソロロピルエチルアミン35.6ml204mmolを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1により精製して、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド17.3g収率:99を得た。この反応で得られた2,6-ジクロロ-5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド17.3g68.3mmolおよび10パラジウム炭素50含水2.0gのエタノール200ml混合物に、蟻酸アンモニウム21.53g341.5mmolおよび蟻酸8ml212mmolを加え、65°Cにて7時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、パラジウム触媒を濾別した。濾液に酢酸エチルを加えて希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1により精製して、5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド7.20g収率:57を得た。この反応で得られた5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド3.50g19.0mmolのテトラヒドロフラン50ml溶液に、ドライアイス-アセトン浴の冷却下にて、臭化イソブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液1.0mol/l24ml24mmolを20分間要して加え、同温度にて10分間攪拌後、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物を、-20°Cに冷却し、臭化イソブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液1.0mol/l21ml21mmolを20分間要して加え、その後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および適量の水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1~0/1により精製して、標記化合物0.32g収率:9を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ898865791286236228102。20b1R-1-5-フルオロピリジン-3-イル-3-メチルブタン-1-アミン2塩酸塩参考例11と同様に、参考例20aで得られた1-5-フルオロピリジン-3-イル-3-メチルブタン-1-オンを用いて、標記化合物242mg3工程通算収率:36を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ818867803458200194191186149141099097。参考例211R-1-ピリジン-4-イルプロパン-1-アミン2塩酸塩参考例11と同様に、1-ピリジン-4-イルプロパン-1-オンを用いて、標記化合物3.46g3工程通算収率:66を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ900899820819464218200100。試験例1レニン活性阻害試験レニン活性は、ヒトレニンおよび合成レニン基質を加えて37°Cで反応した後のアンジオテンシンIが生成した割合として測定した。ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒例えば、DMSO等に溶解した溶液、または、溶媒の2μlを最終濃度1重量になるように添加し、さらに、合成レニン基質NH2AspArgValTyrIleHisProPheHisLeuValIleHisThrGluCOOHを含む緩衝液1mMEDTA100mMTrisHClpH74を加え、37°Cで1時間インキュベートした。添付文書に従い、生成したアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ[レニンリアビーズ登録商標、ヤマサ醤油]を用いて測定した。レニン阻害活性は、アンジオテンシンIの生成を50抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。結果を表1に示す。本発明の化合物は、優れたレニン阻害活性を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。試験例2血漿レニン活性PRA阻害試験血漿レニン活性は、血漿を37°Cでインキュベーションして内因性アンジオテンシノーゲンおよび内因性レニンから単位時間当たりに生成したアンジオテンシンIの生成量として測定した。プールされたカニクイサル血漿あるいはヒト血漿に、試験化合物または溶媒例えば、DMSO等を加え、添付文書に従い、緩衝液を加え、37°Cで1時間インキュベートした。単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ試験例1参照を用いて測定した。血漿レニン阻害活性は、PRAを50抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。本発明の化合物は、優れた血漿レニン阻害活性を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。試験例3カニクイサルにおけるexvivo血漿レニン活性PRA阻害試験試験化合物の経口投与2日前より、カニクイサルにフロセミド5mgkgを筋肉内投与し、レニン-アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後にEDTA2Naを含有するチューブに血漿サンプルを採取した。試験化合物は、1メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4°Cまたは37°Cでインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ試験例1参照を用いて測定した。PRAは、37°Cでインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度から、4°Cでインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物のPRA阻害活性は、試験化合物の投与前のPRAに対する、各投与時間後でのPRAの抑制率により評価した。本発明の化合物は、優れたPRA阻害活性および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。試験例4カニクイサルにおける血圧降下試験カニクイサルにテレメトリー送信機の埋め込み手術を行ない、術後1週間以上経過し、安定した血圧波形が得られるようになった動物を試験に使用した。試験化合物の経口投与3日前より、カニクイサルにフロセミド5mgkgを筋肉内投与し、レニン-アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日、試験化合物の投与1時間前から投与25時間後まで、データ取得実時間解析システムHEM35NOTOCORDSYSTEMS,USAを用いて、テレメトリー方式による血圧信号を連続して測定した。血圧及び心拍数の解析値は、5分おきに30秒間の血圧波形を取得し平均値を求め、更にその値の12個の平均値を算出し、1時間のデータとした。試験化合物は、1メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。試験化合物の血圧降下は、試験化合物の投与前の平均血圧に対する、各投与時間後での平均血圧との差により評価した。本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。試験例5ラットにおける心電図への影響評価ラットにイナクチンを腹腔内投与して麻酔し、右股静脈に試験化合物投与用のカテーテルを留置した。第II誘導により心電図を測定し、一定速度で試験化合物を静脈内に持続投与した。試験化合物の投与前、および、投与開始1から30分後まで1分ごとに、心電図を感熱記録紙に記録した。試験化合物は、生理食塩液あるいは溶媒例えば、DMSO等を含む生理食塩液に溶解して静脈内投与した。試験化合物の心電図への影響は、試験化合物の投与前の心電図に対する、各投与時間後での心電図の変化により評価した。心電図の変化は、例えば、波形の高さ、幅、間隔など特に、S波の下降度の点から評価することができる。心電図の変化は、変化の程度に応じて、例えば、大きい、中程度である、小さい、または、ないと分類することができる。心電図の変化が小さいまたはない化合物が好適であり、心電図の変化がない化合物が最も好適である。本発明の化合物は、心電図の変化が小さいまたはないことが示され、医薬として優れた特性を有する。試験例6薬物動態試験薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。試験化合物を1メチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等に対し、適当な範囲の用量例えば、3mgkgから100mgkgで経口投与した。また、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等に対し、適当な範囲の用量例えば、1mgkgから10mgkgで静脈例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等の内に投与した。投与から一定時間例えば、008、025、05、1、2、4、6、8、または、24時間の後に、適当な採血部位例えば、頚静脈、眼窩静脈叢、橈側皮静脈等より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計LC/MS/MSを用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度Cmax、血漿中試験化合物濃度-時間曲線下面積AUC、全身クリアランスCL、および、絶対バイオアベイラビリティにより評価した。Cmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す。AUCは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについて台形公式により算出した。CLは,薬物動態解析ソフトウェアWinNonlin登録商標を用いて算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式[経口投与後のAUC/投与量/静脈内投与後のAUC/投与量]により算出した。本発明の化合物は、優れた薬物動態Cmax、AUC、CL、または、絶対バイオアベイラビリティを示し、医薬特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬として有用である。製剤例1錠剤実施例の化合物10mg、コロイド性二酸化ケイ素02mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶性セルロ-ス175mg、デンプン10mgおよびラクト-ス988mgを用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。製剤例2ハ-ドカプセル剤標準二分式ハ-ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物10mg、ラクト-ス150mg、セルロ-ス50mg、および、ステアリン酸マグネシウム6mgを充填して、ハ-ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。製剤例3ソフトカプセル剤大豆油、オリ-ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。"