"痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、式Iの化合物および医薬的に許容可能なその塩式中、R1は、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC5-C6シクロアルコキシから選択される1つ、2つまたは3つの置換基によって置換されているC1-C6アルキル;ヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC5-C6シクロアルコキシから選択される1つ、2つまたは3つの置換基によって置換されているC5-C6シクロアルキルであるか;あるいはR1は、であり、R3は、C1-C6アルキル、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシ-C1-C6アルキルであり、R4は、水素またはC1-C6アルキルであり、nは、1または2であり、R2は、C1-C3アルキルまたはC1-C3フルオロアルキルである。痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、請求項1に記載の式Iの化合物および医薬的に許容可能なその塩式中、R1は、D1であり、R3は、C1-C6アルキル、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシ-C1-C6アルキルであり、R2は、C1-C3アルキルまたはC1-C3フルオロアルキルである。痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、請求項1に記載の式Iの化合物および医薬的に許容可能なその塩式中、R1は、D2であり、R4は、水素またはC1-C6アルキルであり、nは、1または2であり、R2は、C1-C3アルキルまたはC1-C3フルオロアルキルである。N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-プロピル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-エチル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-メトキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-シクロペンチルオキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-メトキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-3-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-{7-イソプロピル-6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;N-[6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-{6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;N-[6-2-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-フルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド、またはN-[6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項1~3に記載の式Iの化合物。N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-プロピル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-シクロペンチルオキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド、N-[6-1-ヒドロキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-{7-イソプロピル-6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;N-[6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-{6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;N-[6-2-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド、N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;およびN-[6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項1~4に記載の式Iの化合物。N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-{7-イソプロピル-6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;N-[6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;およびN-[6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項1~5に記載の式Iの化合物。N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;からなる群から選択される、請求項1~6に記載の式Iの化合物。N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項1~7に記載の式Iの化合物。式Iの化合物が、N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドである、請求項1~8に記載の式Iの化合物。式Iの化合物が、N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドである、請求項1~8に記載の式Iの化合物。式Iの化合物が、N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドである、請求項1~8に記載の式Iの化合物。式Iの化合物が、N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドである、請求項1~8に記載の式Iの化合物。痙縮の治療、予防または進行遅延のための医薬の製造における、請求項1~12のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。痙縮の治療を必要とする被験体において、痙縮を治療、予防または進行遅延するための方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載の式Iの化合物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。本発明の要旨本発明の第1の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、式Iの化合物、1H-キナゾリン-2,4-ジオンおよびその医薬的に許容可能な塩に関する。式中、R1は、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC5-C6シクロアルコキシから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されているC1-C6アルキル;ヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC5-C6シクロアルコキシから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されているC5-C6シクロアルキルであるか;あるいはR1は、であり、R3は、C1-C6アルキル、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシ-C1-C6アルキルであり;R4は、水素またはC1-C6アルキルであり;nは、1または2であり;R2は、C1-C3アルキルまたはC1-C3フルオロアルキルである。本発明の第2の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含む医薬組成物に関する。本発明の第3の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延のための医薬medicamentを製造するための、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンの使用に関する。本発明の第4の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延を、そのような治療を必要とする被験体において行うための方法であって、治療上有効な量の、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンを前記被験体に投与するステップを含む前記方法に関する。本発明の第5の態様は、痙縮の治療治療的であろうと予防的であろうと、予防または進行遅延のための、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンの使用に関する。本発明の第6の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延のための、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンに関する。発明の詳細な説明本発明は、痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、式Iの化合物、1H-キナゾリン-2,4-ジオン、その医薬的に許容可能な塩、およびそのプロドラッグに関する。式中、R1は、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC5-C6シクロアルコキシから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されているC1-C6アルキル;ヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC5-C6シクロアルコキシから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されているC5-C6シクロアルキルであるか;あるいはR1は、であり、R3は、C1-C6アルキル、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシ-C1-C6アルキルであり;R4は、水素またはC1-C6アルキルであり;nは、1または2であり;R2は、C1-C3アルキルまたはC1-C3フルオロアルキルである。式Iの化合物は、競合的AMPAアンタゴニストである。アロステリック非競合的アンタゴニストが、シナプスでいずれのAMPA受容体介在性神経伝達も潜在的に防止する、AMPA受容体の乗り越えられない阻害insurmountableblockadeを与えることをよく理解されたい。対照的に、シナプスでの高濃度グルタミン酸は、競合的AMPAアンタゴニスト効果が低くてもの存在下、依然としてシナプス後膜を活性化することができる。したがって、競合的AMPAアンタゴニストは、神経伝達を完全には遮断せず、むしろある神経系の疾患、例えばてんかんで見られる過剰のグルタミン酸シグナル伝達を低減するので、改善された安全性プロファイルを示すことができる。式Iの化合物は、活性化した星状膠細胞からのAMPA誘発性グルタミン酸の放出を遮断するだけでなく、経口投与後に痙縮をも抑制する。式Iの本発明の化合物は、競合的AMPAアンタゴニスト受容体抑制剤としての利点の他に、選択的競合的AMPAアンタゴニストとしての利点も示す。さらに式Iの本発明の化合物は、血液脳関門を通過することができ、経口剤形oraldosageformに製剤化することができる。本明細書において、他に特定の定義がなければ、以下の定義が適用されるものとする。星印の付いた結合は、分子の残りの部分に結合する点を示す。治療という用語は、痙縮および関連する状態に罹患している患者への、1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含有する医薬の投与または適用を意味することを意図している。予防という用語は、痙縮および関連する状態の発症を防止するための、患者への、1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含有する医薬の投与または適用、例えば脊髄損傷直後の医薬の投与または適用を意味することを意図している。進行遅延という用語は、痙縮および関連する状態の進行を遅らせるための、患者への、1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含有する医薬の投与または適用を意味することを意図している。C1-C6アルキルは、直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル、エチル、n-またはiso-プロピル、n-、iso-、sec-またはtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピルおよびiso-プロピルを示す。C5-C6シクロアルキルは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロペンチルを示す。アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキルおよびフルオロアルキルの各アルキル/シクロアルキル部分は、上記のアルキル/シクロアルキルの定義と同じ意味を持つものとする。C1-C3フルオロアルキルは、好ましくはトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルを示す。方法の任意の考察または活性成分への言及には、遊離型および医薬的に許容可能な塩の形態の前記活性成分が包含されることを理解されたい。例えば活性成分が少なくとも1つの塩基性点basiccenterを有する場合、前記活性成分は酸付加塩を形成できる。例えば活性成分が少なくとも1つの酸性点例えばCOOHを有する場合、前記活性成分は塩基と塩を形成できる。活性成分もしくはその医薬的に許容可能な塩は、水和物の形態で使用することもできる、または結晶化に使用されるその他の溶媒を含み得る。医薬的に許容可能な塩は、式Iで表される化合物の遊離塩基/遊離酸の塩であって、有害ではなく、生物学的に不耐容性ではなく、あるいは生物学的に望ましくないものではない塩を意味することを意図している。好ましい医薬的に許容可能な塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応なしで、患者の組織に接触させるのに適した塩である。このような塩は、当分野において知られている例えば、SMBergeetalPharmaceuticalSaltsJPharmSd197766119およびHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseStahlRHWermuthCGEdsWileyVCHandVHCAZurich2002。本発明の一実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、遊離型で使用される。式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンおよびその製造は、WO2006/108591から知られており、または前記参照と同様に調製できる。WO2006/108591は、参照により本明細書に組み込まれる。式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオン、その医薬的に許容可能な塩およびそのプロドラッグ中に存在し得る不斉炭素原子複数可のために、化合物は光学的に活性な形態でまたは光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明の一部である。本発明の一実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオン、その医薬的に許容可能な塩およびそのプロドラッグは、式中、R1はヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはC5-C6シクロアルコキシから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されているC1-C6アルキルであり、R2はC1-C3アルキルまたはC1-C3フルオロアルキルである化合物である。本発明の一実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオン、その医薬的に許容可能な塩およびそのプロドラッグは、式中、R1はであり、R3はC1-C6アルキル、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシ-C1-C6アルキルであり、R2はC1-C3アルキルまたはC1-C3フルオロアルキルである化合物である。本発明の一実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオン、その医薬的に許容可能な塩およびそのプロドラッグは、式中、R1はであり、R4は水素またはC1-C6アルキルであり、nは1または2であり、R2はC1-C3アルキルまたはC1-C3フルオロアルキルである化合物である。本発明の一実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、A-1:N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-2:N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-3:N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-4:N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-5:N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-6:N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-プロピル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-7:N-[6-1-イソプロポキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-8:N-[7-ジフルオロメチル-6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-9:N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-エチル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-10:N-[6-1-ブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-11:N-[6-1-イソブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-12:N-[6-1-メトキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-13:N-[6-1-エトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-14:N-[6-1-シクロペンチルオキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-15:N-[6-1-ヒドロキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-16:N-[6-1-メトキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-17:N-[6-3-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-18:N-[6-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-19:N-[6-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;B-1:N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;B-2:N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;B-3:N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-1:N-{7-イソプロピル-6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;C-2:N-[6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-3:N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-4:N-{6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;C-5:N-[6-2-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-6:N-[7-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-7:N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-8:N-[7-イソプロピル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-9:N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-10:N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-11:N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-12:N-[7-エチル-6-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-13:N-[7-フルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-14:N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-15:N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-16:N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-17:N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド、およびC-18:N-[6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物である。具体的に例示した化合物を含めた本発明の化合物は、例えばWO2006/108591に記載の任意の好適な方法によって調製することができる。本発明の一実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、化合物A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A16、A17、A-18およびA-19からなる群から選択される化合物である。本発明の一実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、化合物B-1、B-2およびB-3からなる群から選択される化合物である。本発明の一実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、化合物C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、C-13、C-14、C-15、C-16、C-17およびC-18からなる群から選択される化合物である。本発明の有利な化合物、すなわち式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、胃腸管からよく吸収され、血液脳関門を通過し、代謝的に十分安定しており、好都合な薬物速度論的特性を保持すべきである。バイオアベイラビリティが優れた好ましい化合物は、化合物:A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-13、A-14、A-15、A-18、B-2、B-3、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、C-15、C-16、C-17およびC-18からなる群から選択される式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンである。バイオアベイラビリティが優れた、より好ましい化合物は、化合物:A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-7、A-15、B-2、B-3、C-1、C-2、C-3、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、C-15、C-17およびC-18からなる群から選択される式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンである。バイオアベイラビリティが優れた、さらにより好ましい化合物は、化合物:A-2、A-3、A-4、A-5、B-2、C-2、C-3、C-7、C-9、C-10、C-11、C-15およびC-18からなる群から選択される式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンである。バイオアベイラビリティが優れた、最も好ましい化合物は、化合物:A-2、A-5、B-2、C-7、C-9およびC-11からなる群から選択される式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンである。本発明で使用する化合物は、遊離型で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。本明細書で使用する場合、プロドラッグという用語は、本発明で使用する化合物にインビボで変換する化合物に関する。プロドラッグは、被験体にこのプロドラッグが投与された後に、加水分解、代謝など、インビボにおける生理的作用によって化学的に改変されて本発明の化合物になる活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適合性および技術は、当業者に周知である。本明細書で使用する場合、プロドラッグという用語は、例えば、THiguchiandVStellaProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14oftheACSSymposiumSeriesEdwardBRocheedBioreversibleCarriersinDrugDesignAmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress1987、HBundgaardedDesignofProdrugsElsevier1985、ならびにJudkinsetalSyntheticCommunications2643514367およびTheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction2ndEditionRBSilverman特にChapter8497557頁ElsevierAcademicPress2004に記載されるように、例えば血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に変換される化合物を特に示す。したがって、プロドラッグは、その可逆的誘導体に変換した、官能基を有する薬物を含む。通常、そのようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変換される。例として、以下を挙げることができる。官能基可逆的誘導体カルボン酸エステル例えば、アルキルエステルが挙げられるアルコールエステル例えば、硫酸エステルおよびリン酸エステルならびにカルボン酸エステルが挙げられるアミンアミド、カルバメート、イミン、エナミンカルボニルアルデヒド、イミン、オキシム、アセタール/ケタール、ケトンエノールエステル、オキサゾリジンおよびチアゾキソリジンthiazoxolidinesプロドラッグは、酸化反応または還元反応によって活性薬物に変換できる化合物も含む。例として、以下が挙げられる:酸化的活性化N-およびO-脱アルキル化酸化的脱アミノ化N-酸化エポキシ化還元的活性化アゾ還元スルホキシド還元ジスルフィド還元生体還元性アルキル化ニトロ還元上記の反応および/または反応ステップのそれぞれを、本方法において個別にまたは組み合わせて用いて、AMPA阻害剤またはそのプロドラッグを調製することができる。さらに、本発明の化合物は、その塩を含めて、その水和物の形態でも得られる、またはその結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に医薬的に許容可能な溶媒水を含むと溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することが意図されている。溶媒和物という用語は、1つまたは複数の溶媒分子を有する本発明の化合物医薬的に許容可能なその塩を含むの分子錯体を指す。このような溶媒分子は、医学技術分野において一般的に使用されており、レシピエントに無害であることが知られているもの例えば、水、エタノールなどである。水和物という用語は、溶媒分子が水である錯体を指す。本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本質的にまたは意図的に多形体を形成し得る。本発明の好ましいプロドラッグは、胃腸管からよく吸収され、親化合物またはインビボでAMPA受容体アンタゴニストとして作用する化合物である有効成分に変換されるべきであり、この親化合物は代謝的に十分安定性で、好適な薬物速度論的特性を持つべきである。本発明のさらに好ましいプロドラッグは、薬物として投与する際のバイオアベイラビリティに相当する、親化合物の経口バイオアベイラビリティをもたらす。本発明のさらに好ましいプロドラッグは、薬物として投与する際の親化合物と比較して向上した経口バイオアベイラビリティを示す。経口バイオアベイラビリティは、異なる方法で明示され得る。i親化合物が経口投与時にあまり効果がない場合、経口投与後に生物学的効果が実現し得る、ii経口投与時の作用開始が早い、iii同様の効果を得るのに必要とする用量が少ない、iv同じ用量でより高い効果が得られる、またはv同じ用量で作用がより長く持続する。本発明のさらに好ましいプロドラッグは、他の受容体に対してほとんど親和性を示さないが、インビボでAMPA受容体に強く結合する親化合物に変換される。中枢神経系の受容体に対して有効成分をターゲッティングする場合、本発明の追加のプロドラッグは、血液脳関門を自由に通り抜ける親化合物に変換される。末梢神経系の受容体に対して有効成分を選択的にターゲッティングする場合、本発明の追加のプロドラッグは、血液脳関門を通り抜けない親化合物に変換される。プロドラッグ、親化合物および放出されたプロ成分promoietyは、無毒で、副作用が少ないものであるべきである。さらに、本発明の理想的なプロドラッグは、安定で、非吸湿性で、簡易に製剤される物理的形状で存在することができるものであろう。本発明で使用する化合物の経口バイオアベイラビリティが高ければ、バイオアベイラビリティが低い化合物に対して以下の有利な効果がもたらされ得る。i経口投与後に生物学的効果の強化が実現し得る、ii経口投与後に早くに作用の発現が観察され得る、iii同様の効果を得るのに必要とされる用量が少なくてよい、iv同じ用量でより高い効果が達成され得る、またはv同じ用量でより長く持続する作用が観察され得る。試験の際、本発明で使用する化合物は、インビボでAMPA受容体に強く結合し、他の受容体に対して親和性をほとんど示さないことが好ましい。本明細書において、他に特定の定義がなければ、以下の定義が適用されるものとする。痙縮という用語は、単独状態isolatedconditionとしての痙縮、または追加の状態、例えばてんかん、MS、脳性麻痺、脊髄損傷、脳卒中などの後天的脳損傷および癌などの非神経疾患に伴う痙縮を包含する。例えば、痙縮としては、MSに伴う痙縮が挙げられる。本明細書で使用する場合、被験体という用語は、ヒトまたは非ヒト、好ましくはヒト、特に痙縮と診断された患者を指す。本明細書で使用する場合、治療という用語は、疾患に罹患している被験体、例えば疾患と診断されている患者に対して利益を付与する任意タイプの治療、例えば例えば1つまたは複数の症状における被験体の状態の改善、疾患の進行遅延などを指す。治療は、通常、痙縮を伴う症状を減らすことを含む。予防という用語は、痙縮および関連の状態の発症を防止するための、患者への、1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含有する医薬の投与または適用、例えば脊髄損傷直後の医薬の投与または適用を意味することを意図している。進行遅延という用語は、痙縮および関連の状態の進行を遅らせるための、患者への、1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含有する医薬の投与または適用を意味することを意図している。痙縮は、人によって異なる程度、筋肉、および重症度で起こる。痙縮の重症度は、様々な手段、例えば自覚的に報告された転帰subjectivereportedoutcome、筋肉の他動運動に対する筋肉抵抗の測定、例えばAshworthScaleAS、ModifiedAshworthScaleMASおよびTardieuScale、筋肉の能動運動に対する筋肉抵抗の測定、距離を歩く速度、歩行walking電子分析および/または歩行gait電子分析で測定できる。AshworthScaleは、例えば1から5のスケールで痙縮を等級分けする。1筋緊張において増加なし、2部位を屈曲または伸張させて動かすときに、制動を示す僅かな増加、3緊張により明確な増加はあるが、部位が容易に屈曲した後のみ、4緊張にかなりの増加、および5他動運動が困難であり、罹患した部位が屈曲または伸張する上で硬直している。股関節屈筋、内転筋、内部の回旋筋、ハムストリング筋、腓腹筋における痙縮は、通常、評価される。Ashworthscaleは、簡潔さと再現可能な方法が主な理由で、痙縮を測定する上で最も広範に使用されている方法の一つである。治療上有効な量という用語は、本明細書で使用される場合、通常、被験体に投与する際に治療上の利益を得るのに十分な薬物の量、例えば痙縮の治療、予防または進行遅延に十分な薬物の量例えば、症状の改善をもたらす量であり、例えば発作の回数や重症度の低減をもたらす量を指す。上記の兆候状態および障害の場合、適切な投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与の様式、ならびに治療すべき状態の性質および重症度によって変わるであろう。しかし、一般には、動物において満足のいく結果は、約0.01から約100mg/kg体重、好ましくは約1から約30mg/kg体重、例えば10mg/kgの1日投与量で得られると示されている。大型の哺乳類動物、例えばヒトでは、示される1日投与量は、約0.1から約1000mg、好ましくは約1から約400mg、最も好ましくは約10から約100mgの範囲の、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンであり、好都合に、例えば1日に4回まで用量を分けて投与される。本発明による使用の場合、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、単独の活性剤として、または他の活性剤と組み合わせて、通常の任意のやり方、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤もしくは飲用液剤の形状で、直腸で、例えば坐薬の形状で、静脈内で、例えば注射液もしくは懸濁液の形状で、または経皮で、例えばパッチの形状で投与してもよい。一実施形態において、投与方法は、経口投与、例えば錠剤、カプセル剤または飲用液剤の形状である。一実施形態において、投与方法は、直腸投与、例えば坐薬の形状である。一実施形態において、投与方法は、経皮投与、例えばパッチの形状である。好ましい一実施形態において、投与方法は、経口投与である。さらに、本発明は、痙縮の治療、予防または進行遅延のために、少なくとも1種の医薬担体または希釈剤と併用して式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、通例のやり方で製造できる。単位剤形unitdosageformは、例えば、約2.5から約250mg、好ましくは約2.5から約200mg、より好ましくは約2.5から約100mg、さらにより好ましくは約2.5から約50mg、さらにより好ましくは約2.5から約25mgの1つまたは複数の式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含有してもよい。本発明による医薬組成物は、温血動物ヒトおよび動物への、経口もしくは直腸投与などの経腸投与、または筋肉内、静脈内、鼻腔内もしくは経皮投与などの非経口投与のための、有効な用量の薬理学的活性成分を単独または有意な量の医薬的に許容可能な担体と一緒に含む組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、治療すべき疾患ならびに投与の様式に依存する。医薬組成物は、約1から約95、好ましくは約20から約90の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル剤、バイアル、坐薬、糖剤、錠剤またはカプセル剤の形状などの単位剤形unitdoseformであってもよい。本発明の医薬組成物は、それ自体が知られているやり方、例えば通例の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖剤化confectioningの各プロセスによって調製される。このようなプロセスは、WO2005/079802、WO2003/047581、WO2004/000316、WO2005/044265、WO2005/044266、WO2005/044267、WO2006/114262およびWO2007/071358に例示されている。経皮投与向けの組成物は、RemingtonsPharmaceuticalSciences16thEditionMack;SuckerFuchsandSpieserPharmazeutischeTechnologie1stEditionSpringerに記載されている。痙縮および関連する状態の治療における本発明の化合物の効能は、任意の好適なインビトロまたはインビボ試験手順によって実証することができる。例えば、その効能は、以下の手順を用いて実証することができる。本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティ本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、化合物を経口で投与し、生物学的効果を観察する、任意の一般に知られている試験を用いて実証することができる。痙縮の治療における本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、MaximalElectroshock試験によってさらに定量化することができ、前記試験は、化合物が経口で生物学的に利用することができ、血液脳関門を通過し、標的受容体に結合することを実証する。経口バイオアベイラビリティは、マウスの聴覚原性試験AudiogenicseizuresRLCollins;Chapter14347372頁。InExperimentalModelsofEpilepsy;ByPupuraPenryTowerWoodburyWalterRavenPressNewYork1972。StandardBookNumber091121626Xおよび/またはMES試験を用いて試験した。MES試験を用いたところ下記、結果を表1に示す。表1:マウスの最大電気ショック試験における親化合物およびプロドラッグのインビボ活性本発明の化合物は、SchmutzetalNaunynSchmiedebergsArchPharmacol19903426166によって詳述されている最大電気ショック試験MESTestを用いてOF1マウスで試験した。手短にいうと、四肢後部の全身強直間代痙攣generalizedtonicclonicconvulsionを、側頭電極に電流を流す50Hz、18mA、0.2sことによって誘発させた。ビヒクルで処理したマウスは、12~14秒の平均発作持続時間meanseizuredurationを示した。30mg/kgのカルバマゼピンは、陽性対照として用いた。発作の持続時間が僅か3秒以下しか続かなかった場合、マウスは化合物によって保護されたとして分類された。5匹のマウスが各処理条件に使用され、保護されたマウスの割合を読み出しとして使用したすなわち化合物は0、20、40、60、80または100の保護を与えることができた。本発明の化合物は、痙攣を誘発する1時間前すなわち処置前の時間、1時間に50mg/kgの用量で経口的に与えられた。ED50値ED:有効用量は、GraphPadPrism,v4.02を用いて計算した。ショック投与から15秒後、化合物の血液暴露の判定のためにマウスの血液を集めた。結果を以下の表1に示す。このデータは、本発明で使用する化合物が本発明に従わない比較例に対して有利な経口バイオアベイラビリティを示すことを示す。痙縮の動物モデル星状膠細胞は、パパイン処理解剖システムPapainDissectionSystemを用いて、生後0~1日目の子ラットの腰髄lumberspinalcordから単離してもよい。その後、細胞を、10ウシ胎仔血清を供給したDMEMで培養してもよい。星状膠細胞を精製するために、機械的振とうを用いてもよく、細胞を、3日毎に新鮮なDMEM-10FCSでコンフルエントになるまで再供給し、次いで24ウェルプレート中に移した。放出実験の日に、培地を300μl/ウェルの人工的CSF95O2/5CO2による気泡化、7.3に調節されたpHと置き換えてもよい。10分後、インキュベーター中で、濃度の異なるAMPAアンタゴニストの存在下または非存在下で、AMPA1、10または30μlによって細胞を刺激することができる。試料を、HPLCによって、グルタミン酸について分析できる。ラット中、ヒトのH-反射に類似の反射応答は、脛骨神経の低強度の電気刺激によって引き出すことができる。この低強度の電気刺激は、筋紡錘の一次求心性神経primarymusclespindleafferentsを活性化させ、これにより、腰髄を介する単シナプス反射によって、脊髄のα-運動ニューロンが興奮する。運動ニューロンの興奮は、筋電図EMGにおける増加として定量化される。H-反射の振幅の減少は、鎮痙活動antispasticactivityの読み出しである。H-反射を記録するために、ラットはペントバルビタールで麻酔をかけ、左の後肢を、脛骨神経以外のすべての神経から神経除去した。脛骨神経を露出させ、刺激を与えるために双極白金電極に取り付けた単一矩形波ショック、反射閾値の1.4~1.6倍で0.2msの持続時間。EMGの記録は、足底の食物筋肉plantarfoodmuscleからの一対の皮膚表面電極クリップで作製した。1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含有する医薬組成物を投与した後、痙縮を定量化するためのヒト法humanmethodsは、様々なやり方で評価することができる。評価は、1H-キナゾリン-2,4-ジオンを含有する医薬組成物を投与した後、特定の時点で行うことができる。痙縮は、以下に記載されているように、評価し、測定することができる。診察clinicalexamination診察によって、力および反射の両方がこの検査で評価できる。臨床医は、患者をリラックスさせて、次に患者の全運動範囲を使って様々な速度で関節を動かす。痙性筋spasticmuscleは、痙縮性制動spasticcatchを有する場合があるか、折り畳みナイフ現象を示す場合があるか、またはその両方を示す場合がある。痙縮がある人の行動、例えば歩く行為、開口コップから飲む行為、および一点から別の場所へ動く行為を観察することは、多くの場合、価値ある情報をもたらす。診察は、深部腱反射の評価も含む。これらの反射を試験する方法で最も一般に用いられている方法は、打診技術である。患者を診察台の上に座らせ、患者の足を下ろさせて自由にさせ、試験者は、先ず片方の足を、次いで他方の足を軽く、しかししっかりと膝の下を叩打する膝蓋腱反射を試験する。応答は二本の脚で同じはずである。同様の技術を用いてアキレス腱足関節の後ろの反射を試験でき、反射は腕の二頭筋、三頭筋および腕橈骨筋においても検査できる。評価スケール評価スケールを用いて、痙縮および治療に対する応答を測定することができる。治療反応を測定するのにAshworthScaleの原版および修正版両方を用いることができる。治療に対する応答を測定するのに使用できる別のスケールは、攣縮スケールspasmscaleである。このスケールは、評価する人が攣縮の回数を数えるだけで済み、患者はこれに一定期間、通常は1時間有する。実験的痙縮を阻害する式C7のグルタミン酸AMPA受容体競合的アンタゴニスト1H-キナゾリン-2,4-ジオンの能力の評価本研究を用いて、a式Iの化合物-AMPAアンタゴニスト、例えば化合物C7、bビヒクルおよび/またはcNBQXICN薬品供給ICNChemicalsupplyの影響を検査する。方法化合物式Iの化合物、例えば化合物C7を経口投与してもよい。NBQXは、皮下注射してもよい。動物BiozziABHマウス。実験的自己免疫性脳脊髄炎の誘発6~8週齢のマウスは、脇腹において、60μgの結核菌MycobacteriumtuberculosisH37RaおよびM.butyicumを含有するフロイントアジュバント中で乳化した1mgの凍結乾燥したマウスの脊髄ホモジネートSCHを0日目および7日目に皮下注射してもよい[BakeretalJNeuroimmunol199028261270]。動物の重さを量るものとし、以下の基準にしたがって、11日目以降毎日スコアを記録していってもよい。接種後pi、約13日目に、通常、マウスは一晩で1.5g超の体重減少があるだろう。体重の減少は、通常、数日間続く。約15日目に、臨床兆候が、尾部由来の上行性麻痺に伴って始まった。これのスコアをつけた:正常な尾部=0。完全弛緩尾部=1、これは完全な麻痺した尾部に相当する。尾部は持ち上がらないが、いくらかの緊張を有する場合、例えば尾部が指まわりを屈曲し得る、またはマウスを首の首筋で持ち上げた時に尾部が回転する=0.5。これは寛解1の典型的なスコアかもしれない。立ち直り反射障害=2、これは動物が後方を向いた場合に、立ち直らないことを意味する。マウスがゆっくりと立ち直る場合、スコア=1.5が得られる。後肢不全麻痺=3、これは後肢の運動機能に大きな喪失があることに相当する。後肢歩行障害=2.5。スコア2~3は、寛解の典型的なスコアになり得る。完全な後肢麻痺=4、これは両方の後肢が引きずられていることを意味する。脚が実質的には麻痺しているが、軽度の運動がいくらかある、または片方の足が完全に麻痺している=3.5。瀕死/死亡=5。前肢が麻痺した場合、動物は安楽死させる。11日目以降の体重減少の制限を約35に設定した[ONeilletalJournalofNeuroimmunologyVol33Issue119913742]。再発=通常、体重減少に伴う疾患スコアの増加。データは、日平均臨床スコア±平均の標準誤差SEMまたは群の平均最大臨床スコア群スコア±SEM;臨床疾患を発症した動物の平均最大臨床スコアEAEスコア±SEMおよび平均発症日±標準偏差SDとして提示され得る。群同士の違いは、SigmastatSoftwareを使用するノンパラメトリックなマンホイットニーU統計学を用いて評価した。痙縮の誘発および抑制実験的アレルギー性/自己免疫性脳脊髄炎EAEは、50~100匹のBiozziABHマウスにおいて誘発され得る。これらは、11日目以降毎日EAEの発症についてモニタリングし、後肢の痙縮の発症を肉眼で評価した。これは、通常、臨床的発病の3~4日後に起こり、4~8か月以内で約50の免疫マウスに発症する[BakeretalNature20004048487]。このアッセイは、カンナビノイド受容体アゴニストまたはGABA受容体アゴニストバクロフェンに反応性があり、水経口治療後、食塩水、イントラリピドintralipid、ジメチルスルホキシド/エタノール-cremophor-リン酸緩衝生理食塩水1:1:18またはKlucelTMビヒクルには反応しない。痙縮は、アクティブな麻痺性エピソードactiveparalyticepisodesからの寛解の間に、ひずみ計に対して完全屈曲まで後肢を曲げるのに要する力によって評価することができる[BakeretalNature20004048487]。肢を2~3回伸張させ、次いでひずみ計に対して完全屈曲まで徐々に押してもよい。左の後肢次いで右の後肢の測定を、通常、1つの時点につき5回繰り返してもよい。アナログ信号を増幅させ、デジタル化し、WindowsTM下でコンピューター解析するために取り込むことができる。データを解析し、各時点での各肢の平均スコアを計算し、同時に力をニュートンに変換できる。各群は、通常、最低限でも5匹の異なる動物、通常、7~8匹のマウス/群を含み、各結果は、屈曲力Nまたは個々の肢に対する抵抗の平均±SEMmean±SEMresistanceを示し、これらは繰り返し行った変動の測定/解析または統計ソフトウェアを使用した対応のあるt検定を用いて比較された。初期評価は、式C7の化合物の経口投与25~50mg/kgの後でもよい。痙縮は、ベースライン、治療後10、30、60および90分で評価できる。ビヒクル、例えばKlucelは、このアッセイにおいて活動が不活性である。不活性な用量に至るまでの用量反応が可能である。薬物は、投与後25~60分以内は活性の可能性がある。各用量を直接比較できるようにするため、これらのアッセイを、少なくとも1週間の洗い出しwashout後、同じ動物で行ってもよい。追加の薬物未投与の動物コホートdrugnaivecohortsofanimalsで、重要な観察が繰り返され得る。対照薬として、文献のAMPAアンタゴニストであるNBQXを投与してもよいipまたはsc。受容体耐性を評価して薬物を試験するために、痙縮は、ベースライン、30分、60分、120分および24時間で測定し、7日目に繰り返してもよい。"