"以下の式の化合物式中、R1は、フルオロ、メチルまたはメトキシから選択される1つの基で任意に置換されるピリジニルであり、R2は、C1-C3アルキルまたはシクロプロピルであり、R3は、C1-C3アルキル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、またはシクロブチルであり、R4は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであるまたはその薬学的に許容可能な塩。R1が、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、5-フルオロ-2-ピリジニル、5-メチル-2-ピリジニル、5-メトキシ-2-ピリジニル、3-メチル-2-ピリジニルまたは6-メチル-2-ピリジニルであり、R2が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、R3が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、またはシクロブチルであり、R4が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。R1が2-ピリジニルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。R2がメチルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。R3がエチルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。R4が水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。エチル4-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法。治療に使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。パーキンソン病を治療するための医薬を製造するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。パーキンソン病の治療に使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。1種以上の他の治療剤をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。本発明は、mGluR5のアンタゴニストである新規化合物を提供し、それ自体、上記で説明した障害の治療に有用であると考えられる。このような新規化合物は、副作用を伴わずに上記の受容体に関連する病態の安全性および効果的な治療についての必要性に対処できる。本発明は、以下の式Iの化合物式中、R1は、フルオロ、メチルまたはメトキシから選択される1つの基で任意に置換されるピリジニルであり、R2は、C1-C3アルキルまたはシクロプロピルであり、R3は、C1-C3アルキル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、またはシクロブチルであり、R4は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであるまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物は1種以上の他の治療剤をさらに含む。さらに、本発明は、治療に使用するための、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、本発明は、パーキンソン病の治療に使用するための、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、本発明は、パーキンソン病を治療するための医薬を製造するための式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらに、本発明は、鬱病を治療するための医薬を製造するための式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらに、本発明は、有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法を提供する。C1-C3アルキルという用語は、1~3個の炭素原子を有する直線または分枝アルキル鎖を指し、メチル、エチル、n-プロピルおよびi-プロピルを含む。特定の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、R1が、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、5-フルオロ-2-ピリジニル、5-メチル-2-ピリジニル、5-メトキシ-2-ピリジニル、3-メチル-2-ピリジニルまたは6-メチル-2-ピリジニルであり、R2が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、R3が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、またはシクロブチルであり、R4が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、ものである。特定の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、R1が、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、5-フルオロ-2-ピリジニル、5-メチル-2-ピリジニル、5-メトキシ-2-ピリジニル、3-メチル-2-ピリジニルまたは6-メチル-2-ピリジニルであるものである。特定の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、R2が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるものである。特定の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、R3が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、またはシクロブチルであるものである。特定の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、R4が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであるものである。特定の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、R1が2-ピリジニルであるものである。特定の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、R2がメチルであるものである。特定の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、R3がエチルであるものである。特定の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、R4が水素であるものである。式Iの特定の化合物は、エチル4-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートまたはその薬学的に許容可能な塩である。本発明のさらなる実施形態は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、AX1がハロ基である式IIの化合物:を、以下の式のR3-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート:と反応させる工程または代替としてB式IIIの化合物:を、以下の式のR3カルボノハロゲンでアシル化する工程を含み、それらの工程の後、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を必要とする場合、それは、式Iの塩基性化合物を薬学的に許容可能な酸と反応させることにより、または任意の他の従来の手順により得られる。本発明の化合物は立体異性体として存在してもよいことは理解される。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が本発明内に意図されることは理解され、好ましい実施形態は単一のジアステレオマーであり、より好ましい実施形態は単一の鏡像異性体である。本発明の化合物は互変異性型として存在してもよいことは理解される。互変異性型が存在する場合、各々の形態およびそれらの混合物は本発明内に意図される。薬学的に許容可能な塩という用語は、式Iの化合物の塩基性部分と共に存在する酸付加塩を含む。このような塩は、当業者に公知であるHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,P.H.StahlandC.G.WermuthEds.,Wiley-VCH,NewYork,2002に記載されている薬学的に許容可能な塩を含む。薬学的に許容可能な塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製または他の薬学的に許容可能な塩の調製における中間体として機能し得るか、あるいは識別、特徴付けまたは精製に有用である。本発明の化合物は、mGluR5受容体の拮抗作用が示されているときはいつでも有用であると予想される。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、パーキンソン病およびパーキンソン病に関連する障害の治療に有用であると予想される。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病レボドパL-ドーパ誘発性ジスキネジアPD-LIDを含むジスキネジアの治療に有用であると予想される。本明細書で使用する場合、患者という用語は、哺乳動物などの温血動物を指し、ヒトを含む。ヒトが好ましい患者である。当業者は、有効量の式Iの化合物を用いて、患者の現在示されている症状を治療することによりパーキンソン病に影響を与え得ることもまた認識している。したがって、治療および治療しているという用語は、存在しているその障害および/または症状の進行を遅延、遮断、停止、抑制、または阻止し得る全てのプロセスを指すことを意図するが、全ての症状の全ての除去を必ずしも示さなくてもよい。当業者は、有効量の式Iの化合物を用いて、将来の症状の危険性のある患者を治療することによりパーキンソン病に影響を与え得ることもまた認識しており、このような予防的治療を含むことも意図する。本明細書で使用する場合、有効量の式Iの化合物という用語は、本明細書に記載されているパーキンソン病などの障害を治療するのに有効である用量を指す。当業者としての担当診断医は、従来技術を使用することにより、および類似の状況下で得た結果を観察することにより有効量を容易に決定できる。有効量の式Iの化合物の用量を決定する際に、限定されないが、投与される式Iの化合物、使用される場合、他の薬剤の同時投与、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康、パーキンソン病などの障害の関与または重症度の程度、個々の患者の反応、投与様式、投与される製剤の生物学的利用能特性、選択される投薬計画、他の併用医薬の使用、および他の関連状況を含む、複数の要因が担当診断医により考慮される。式Iの化合物は、疾患または病態の治療/予防/抑制または改善に使用される他の薬物と併用して使用されてもよく、式Iの化合物は、パーキンソン病を含む疾患または病態について有用である。そのような他の薬物複数も含むは、通常使用される経路および量、したがって、式Iの化合物と同時にまたは連続して投与されてもよい。式Iの化合物が1種以上の他の薬物と同時に使用される場合、式Iの化合物に加えてこのような他の薬物を含む薬学的単位剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物はまた、式Iの化合物に加えて1種以上の他の活性成分を含有するものを含む。別々に、または同じ薬剤中で投与される、式Iの化合物と組み合わされてもよいパーキンソン病の治療に有効な他の活性成分の例は、限定されないが、以下が挙げられる:aレボドパ、メレボドパ、およびエチレボドパetilevodopaなどのドーパミン前駆体、bプラミペキソール、ロピノロールropinorole、アポモルフィン、ロチゴチン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、およびペルゴリドを含むドーパミンアゴニスト、cセレギリンおよびラサジリンrasagilineなどのモノアミンオキシダーゼBMAOB阻害剤、dトルカポンおよびエンタカポンなどのカテコールO-メチルトランスフェラーゼCOMT阻害剤、eベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、プロシクリジン、およびビペリデンを含む抗コリン剤、fアマンタジンなどのグルタミン酸NMDA遮断薬物、gイストラデフィリンおよびプレラデナントなどのアデノシンA2aアンタゴニスト、hピクロゾタンおよびパルドプルノックスpardoprunoxなどの5-HT1aアンタゴニスト、またはiアチパメゾールおよびフィパメゾールfipamezoleなどのアルファ2アンタゴニスト。本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与されてもよく、その割合および性質は、選択される化合物の溶解度および安定性を含む化学特性、選択される投与経路、ならびに標準的な薬務により決定される。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、結晶化、高い安定性などの簡便さのために、それらの薬学的に許容可能な塩の形態で製剤化され、投与されてもよい。したがって、本発明は、式Iの化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。製剤を調製する当業者は、選択される化合物の特定の特性、治療される障害または病態、障害または病態の段階、および他の関連状況に応じて適切な形態および投与様式を容易に選択できる例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,D.B.Troy,Editor,21stEdition.,Lippincott,WilliamsWilkins,2006を参照のこと。ヒトmGluR5およびmGluR1インビトロ機能アッセイGqタンパク質に共役するGタンパク質共役受容体GPCRの活性化により、細胞内カルシウム濃度の変化が生じる。この機能的反応は、カルシウム感受性色素を使用する動的アッセイおよびFLIPRMDSAnalyticalTechnologies,Sunnyvale,CAとして知られている標準的な技術を使用する蛍光イメージングプレートリーダーにおいて測定できる。安定な細胞株調製およびアッセイ技術は、Kingston,A.E.ら1995Neuropharmacology34:887-894から適用される。手短に述べると、組換えヒトmGlu5aおよびmGlu1α受容体を発現するクローン細胞株を、ラットEAAT1グルタミン酸輸送体を含有するAV-12細胞AmericanTypeCultureCollection,Manassas,VA内にトランスフェクトする。細胞を、インキュベータ中で37°Cにて、95の相対湿度および5のCO2で、5ウシ胎仔血清、1mMのL-グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのHEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸、0.75mg/mlのジェネティシン、および0.3mg/mlのハイグロマイシンBを補足したダルベッコ改変イーグル培地DMEM;Invitrogen,Carlsbad,CA中で増殖させる。コンフルエントな培養を週2回継代した。機能的アッセイに関して、細胞を、96ウェル、ブラック/透明底、ポリ-D-リシンコーティングマイクロプレート中で1つのウェルにつき65Kの密度にて選択抗生物質を欠く増殖培地中に播種し、実験前に18~20時間インキュベートする。培地を除去した後、20mMのHEPESを補足したハンクス平衡塩類溶液Invitrogenからなるアッセイ緩衝液中で8μMのFluo-3Invitrogenを用いて、25°Cにて1.5時間、細胞に色素を付加する。化合物をDMSO中で連続希釈し、次いでアッセイ緩衝液中で一度希釈し、アッセイ中の最終DMSO濃度は0.625になる。グルタミン酸アゴニストに関して、11点用量反応曲線を生成する単一の追加のFLIPRアッセイを、EC90反応を誘発するのに必要とされるアゴニストの量を推定するために各実験前に実施する。化合物のアンタゴニスト効果を、化合物の存在および非存在下でピーク蛍光反応をグルタミン酸アゴニストと比較することにより、10点用量曲線においてFLIPR機器で定量する。具体的には、グルタミン酸塩の非存在下で測定した場合、基礎蛍光を補正した関連する蛍光単位において最大引く最小ピーク高さとして化合物の効果を測定する。全てのデータを、4パラメータロジスティック曲線フィッティングプログラムActivityBase登録商標v5.3.1.22を使用して相対IC50値として計算する。上記のアッセイにおいて、本明細書に例示される化合物は、ヒトmGluR5において750nM未満のIC50を示す。より具体的には、実施例1の化合物は、ヒトmGluR5において測定して184nMのIC50を有する。これは、本発明の範囲内の化合物がmGluR5の有効なアンタゴニストであることを実証する。特定の例示した化合物をヒトmGluR1において評価する。上記のアッセイにおいて、実施例1~6、8、11、20および22~28の化合物は、ヒトmGluR1において6000nMより大きいIC50を示す。より具体的には、実施例1の化合物は、ヒトmGluR1において測定した12,500nMより大きいIC50を有する。これは、本発明の範囲内の化合物が、mGluR1に対してmGluR5の選択的アンタゴニストであることを実証する。本発明の化合物の抗パーキンソン病効果は、自発運動の動物モデルなどの当該技術分野において周知の手順を使用して実証できる。例えば、本発明の化合物は、C57/ブラック6J雄性マウスにおいて基礎習慣化自発運動およびレセルピン誘発性無動症に対する効果を示す。基礎習慣化自発運動マウスの動きを追跡するための自動システムを使用して自発運動を測定する。マウスをチャンバに入れ、30分間チャンバに馴化させる。この時間の間、それらは時間にわたって減少した運動を示す。本発明の化合物の投与後、動物の運動を馴化前のレベルに戻す。より具体的には、自発運動ボックス[40×40×40cmの透明の活動領域]を、赤外線台の上に4つのグループで配置し、試験を暗所で実施する。自発運動を記録し、赤外線ビデオトラッキングを使用して測定する。8:30と17:00の時間の間の自発運動を記録する。一部の場合において、運動の測定として赤外線ビームブレークを使用するオープンフィールドを使用して自発運動を測定する。マウスを無作為に治療群に割り当てる。各マウスを自発運動ボックスの1つに個々に入れる。各マウスについて5分ごとに動いた距離cmを記録する。その後の30分間、探索行動を評価する。30分後、記録を止め、10ml/kgの体積で試験化合物またはビヒクルをマウスにp.o.投与する。全てのマウスに投与してから、自発運動の記録をさらに120分間、開始して、習慣化自発運動に対する治療効果を評価する。データをさらに解析するためにソフトウェア/コンピュータからスプレッドシートに転送する。統計的解析はStatistica8.0使用して実施する。運動した全距離についてOnewayANOVAを、因子間として治療群を用いて算出する。有意な治療効果p≦0.05を観察した場合、フィッシャーのLSDまたはダネット検定のいずれかでpost-hoc解析を実施する。上記のアッセイにおいて、以下の実施例の化合物は、用量反応性でマウスにおいて運動を促進する。これは、本発明の範囲内の化合物がパーキンソン病のインビボモデルにおいて有効であることを実証する。レセルピン誘発性無動症の反転レセルピンは、カテコールアミン枯渇薬剤ドーパミンおよびノルアドレナリンを枯渇するであり、処置の18~24時間後、マウスは運動不能症になり、自発運動の回数が低下する。レセルピン誘発性無動症は、1mg/kgレセルピンi.pの単回投与の約18~24時間後、自発運動に対する化合物の効果を測定することにより評価される。使用される機器は基礎自発運動に使用されるものと同じである上記。マウスを無作為に治療群に割り当てる。各マウスを自発運動ボックスの1つに個々に入れる。移動した距離cmを各マウスについて5分ごとに記録する。その後30分間、基礎およびレセルピン誘発性探索行動を評価する。30分後、記録を止め、マウスに10ml/kgの量の試験化合物をp.o.投与する。全てのマウスに投与してから、さらに120分間、自発運動の記録を開始して、無動症に対する治療の効果を評価する。データをさらに解析するためにソフトウェア/コンピュータからスプレッドシートに転送する。統計的解析はStatistica8.0を使用して実施する。運動した全距離についてOnewayANOVAを、因子間として治療群を用いて算出する。有意な治療効果p≦0.05を観察した場合、フィッシャーのLSDまたはダネット検定のいずれかでpost-hoc解析を実施する。上記のアッセイにおいて、以下の実施例の化合物は、用量反応性でマウスにおいてレセルピンの作用を反転させ、マウスの運動を復元する。これは、本発明の範囲内の化合物が、パーキンソン病のインビボモデルにおいて有効であることを実証する。ラットにおけるストレス誘発性異常高熱の減衰異常高熱、中核体温の上昇は、ストレスに応答して多くの種において確実に実証されている一般的な現象であり、十分に特徴付けられた攻撃逃避反応の要素である。ストレス誘発性異常高熱は臨床的抗不安剤により減衰され、化合物の抗不安作用を予測するために前臨床で広範に使用されている。別の研究において、オスのFischerF-344Sascoラットに、1カルボキシメチルセルロース、0.25ポリソルベート80、0.05消泡剤用量体積=1ml/kgからなるビヒクル中の0.3、1、3または10mg/kgの試験化合物を経口投与する。mGluR5受容体アンタゴニストMTEP3-[2-メチル-1,3-チアゾール-4-イルエチニル]ピリジン10mg/kg、POを品質管理として使用する。60分の前処置後、中核ベースライン体温を測定しT1、°C、次いで10分後、第2の体温測定を記録するT2。体温の変化T2-T1を、ストレス誘発性体温上昇反応と定義する。有効用量は、化合物がビヒクル反応と比較してストレス誘発性異常高熱の35低下を生じる用量であり、T35用量と定義される。上記のアッセイにおいて、実施例1の化合物は、T35用量=0.55mg/kgでストレス誘発性異常高熱の低下を生じる。実施例3の化合物は、T35用量=0/93mg/kgでストレス誘発性異常高熱の低下を生じる。これは、本発明の範囲内の化合物が不安症のインビボモデルにおいて有効であることを実証する。マウス強制水泳オスのNIH-Swissマウス20~25g、HarlanSprague-Dawley,Indianapolis,INを、PorsoltRD,LePichonM,JalfreMDepression:anewanimalmodelsensitivetoantidepressanttreatments.Nature.1977年4月21日;2665604:730-2のものから改変した方法で使用する。22~25°Cの水で6cmまで満たした透明なプラスチック円筒形直径10cm;高さ:25cmにマウスを6分間入れる。6分の試行で最後の4分間、不動性の時間を記録する。マウスが動かずに浮遊しているか、または水の上に頭を維持するのに必要な動きだけを行っている場合、不動とみなす。データを、0.05にてアルファレベルセットを用いてpost-hocダネット検定により解析する。不動で過ごした時間を測定する。平均S.E.M.は、ANOVA、続いて統計的有意性について誤差率としてp<0.05セットを用いたダネット検定に従う。ED60値は、用量効果曲線の線形部分から推定され、基礎不動性を600mg/kgの化合物で100まで減少するのに予測される用量を表す。不動性時間の最大減少は、以下の式を用いて任意の用量の化合物で生じる不動の最大減少を用いて算出される:100-化合物による不動/ビヒクル制御下での不動上記のアッセイにおいて、実施例1の化合物は、ED60用量=8.6mg/kgで強制水泳不動の低下および50.6の不動の最大減少を生じる。これは、本発明の範囲内の化合物が鬱病のインビボモデルにおいて有用であることを実証する。式Iの化合物は、構造的に類似した化合物を調製するための化学分野において公知のプロセスにより、または本明細書に記載される新規プロセスにより調製され得る。式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および式Iの化合物を製造するための新規中間体を調製するプロセスは、本発明のさらなる特徴を提供し、他に明記しない限り、R1、R2、R3およびR4などの置換基の意味が上記の通りである、以下の手順により例示される。概して、式Iの化合物は、X1が適切なカップリング基である式IIの化合物から調製され得るスキーム1。特定の経路において、X1がブロモなどのハロ基である式IIの化合物は、適切な溶媒中のリン酸カリウムなどの塩基およびN,N’-ジメチルエチレンジアミンなどのアミン配位子の存在下で、R3-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートおよびヨウ化銅Iなどの適切な金属触媒と反応して、式Iの化合物を得る。適切な溶媒としては、1,4-ジオキサンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。代替として、式Iの化合物は、式IIIの化合物により式IIの化合物から調製され得るスキーム1。より具体的には、X1がブロモなどのハロ基である式IIの化合物は、適切な溶媒中のリン酸カリウムなどの塩基およびN,N’-ジメチルエチレンジアミンなどのアミン配位子の存在下で、1-Pg-3-オキソピペラジン式中、Pgは、tert-ブチルオキシカルボニルなどの適切なアミン保護基であるおよびヨウ化銅Iなどの適切な金属触媒と反応して、Pgがtert-ブチルオキシカルボニルである式IVの化合物を得る。適切な溶媒としては、1,4-ジオキサンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。式IVの化合物は、溶媒中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸などの適切な脱保護剤と反応して、式IIIの化合物を得る。適切な溶媒としては、ジクロロメタンおよび酢酸エチルが挙げられる。式IIIの化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、R3-カルボノクロリダートを含む溶媒中でアシル化されて、式Iの化合物を得る。適切な溶媒としてはジクロロメタンが挙げられる。スキーム2において、式IIの化合物は、X2が適切な脱離基であり、X1が以前に定義した式Vの化合物から調製され得る。より具体的には、X2がフルオロなどのハロ基である式Vの化合物は、適切な塩基の存在下で、溶媒中でR1CH2OHと反応されて、式IIの化合物を得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウムおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。スキーム1と代替の経路において、式IVの化合物は式Vの化合物から調製され得るスキーム2。より具体的には、X1およびX2が以前に定義した式Vの化合物は、溶媒中で、リン酸カリウムおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミンなどのアミン配位子などの適切な塩基の存在下で、1-Pg-3-オキソピペラジン式中、Pgは、tert-ブチルオキシカルボニルなどの適切なアミン保護基であるおよびヨウ化銅Iなどの適切な金属触媒と反応して、Pgがtert-ブチルオキシカルボニルである式VIの化合物を得る。適切な溶媒としては、1,4-ジオキサンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。X2がフルオロなどのハロ基である式VIの化合物は、適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、R1CH2OHと反応して、式IVの化合物を得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウムおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。X1およびX2が以前に定義した式Vの化合物は、調製例に記載されるように、または構造的に類似した化合物を生成するための化学分野において公知の手順により調製され得る。以下の例示的な調製例および実施例において、以下の意味および略語が全体を通して使用される:DMSO、ジメチルスルホキシドNMRの場合、過重水素化[-d6];DSC、示差走査熱量計;MS、質量スペクトル;EtOAc、酢酸エチル;THF、テトラヒドロフラン;min、分;h、時間;HPLC、高圧液体クロマトグラフィー;LCMS、HPLC-質量分析;GC、ガスクロマトグラフィー;DMF、ジメチルホルムアミド;Et2O、ジエチルエーテル;DCM、ジクロロメタン;MeOH、メタノール;MTBE、メチルt-ブチルエーテル;SCX-2、陽イオン交換樹脂;mp、融点;NMR、核磁気共鳴分光またはスペクトル;SFC、超臨界流体クロマトグラフィー;DMEA、ジメチルエチルアミン;およびCHCl3、クロロホルム。試薬は種々の商業的供給源から得た。溶媒は全体的に減圧下で除去した蒸発させた。一部の手順において、示した収率は、蒸発または濾過により単離される生成物についての代表的な粗収率であり、さらに精製せずに直接使用される。調製例16-フルオロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成ジメチルホルムアミド2.50L中の6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン250g、1.84molの溶液に、炭酸カリウム507.6g、3.67molを加え、その後、ヨウ化メチル171.6mL、2.75molを加える。反応物を室温にて一晩攪拌する。反応混合物を水3000mLへ注ぎ、Et2O3×1500mLで抽出する。有機抽出物を合わせ、水4×1000mLで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を蒸発させて薄茶色油を得、この薄茶色油を静置して、結晶の先端に少量の流動性液体を含む透明無色の結晶を得る。液体をデカントし、捨てて、生成物を結晶固体257.3g、1.71molとして残す。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ7.93t,1H,7.11d,1H,6.69d,1H,6.46d,1H,3.83s,3H。調製例23-ブロモ-6-フルオロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成DCM3.86L中の6-フルオロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン257.3g,1.71molの溶液に、N-ブロモスクシンイミド320.3g、1.80molを5回に分けて30分にわたって加える。混合物を加熱または冷却することなく一晩攪拌し、次いでろ過し、約1Lまで濃縮する。これを、イソヘキサン中の0~30のEtOAcで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。適切な画分を蒸発させて、生成物をオフホワイト固体391.3g、1.7molとして得る。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ7.91-7.87m,1H,7.15s,1H,6.77d,1H,3.81s,3H。調製例33-ブロモ-1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成カリウムtert-ブトキシド137.4g、1.19molおよびDMF1.44Lをフラスコ中に入れ、DMF306mL中の2-ピリジルメタノール145.8g、1.34molの溶液を15分にわたって加える。フラスコを、室温を維持するのに必要なだけ冷却する。混合物を室温にて40分間攪拌する。DMF306mL中の3-ブロモ-6-フルオロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン170g、742.2mmolの溶液を15分にわたって加え、温度を20から25°Cの間に維持する。混合物を2時間攪拌する。水1.7Lを混合物にゆっくりと加え、必要なだけ冷却し、その後、EtOAc4×1.0Lで抽出する。合わせた抽出物を水4×1.0Lで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄色固体235.1g、0.74moleとして得る。MSm/z:318.0/320.0。調製例43-ブロモ-1-メチル-6-ピリジン-4-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成DMF5.0mL中の3-ブロモ-6-フルオロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.4g、1.74mmolおよびピリジン-4-イルメタノール0.21g、1.93mmolの溶液に、水素化ナトリウム0.05g、2.11mmolを室温にて少しずつ加え、得られた反応混合物を1時間攪拌する。反応物を冷ブライン溶液でクエンチし、EtOAc4×100mLで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物をEt2O/ペンタンから結晶化により精製して、標題化合物0.300g、0.942mmolを橙赤色固体として得る。MSm/z:318,320M1.1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ3.73s,3H,5.48s,2H,6.76d,1H,7.47d,2H,7.50s,1H,7.78d,1H,8.56d,2H。以下の化合物を調製例4の方法に基本的に従って調製する。調製例13エチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成DCM15mL中の2-ピペラジノン5.0g、50.0mmolおよびトリエチルアミン11.09g、110.0mmolの溶液に、クロロギ酸エチル5.9g、55.0mmolを室温にて加え、反応混合物を2時間攪拌する。反応物を水100mLでクエンチし、DCM3×100mLで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物をEt2Oで粉砕して標題化合物5.0g,29.05mmolを淡黄色固体として得る。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ1.19t,3H,3.16-3.19m,2H,3.48-3.51m,2H,3.85s,2H,4.05q,2H,8.06s,1H。以下の化合物を調製例13の方法に基本的に従って調製する。調製例171-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成乾燥DCM250mL中の6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン6.2g、45.55mmolの溶液に、シクロプロピルボロン酸7.82g、91.09mmolを加え、その後、酢酸銅8.36g、45.55mmol、炭酸ナトリウム9.65g、91.09mmolおよび2,2’-ビピリジン7.11g、45.55mmolを加える。得られた混合物を50°Cで15時間、攪拌し加熱する。混合物を室温まで冷却し、更に酢酸銅4.18g、22.77mmolおよび炭酸ナトリウム2.41g、22.77mmolを加え、その後、シクロプロピルボロン酸1.96g、22.77mmolを加える。更に酢酸銅1.5g、8.25mmolおよびシクロプロピルボロン酸1.49g、17.34mmolを加える場合、混合物を50°Cで更に15時間、攪拌し加熱する。混合物を室温にて4日間攪拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液上に注ぎ、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、真空内で濃縮して、緑色油を得、これを、DCMで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物2.03g、11.52mmolを得る。MSm/z:177M1。未反応6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンも回収する3.012g、22.1mmol。MSm/z:137M1。調製例183-ブロモ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成DMF38mL中の1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.03g、11.52mmolの溶液に、水酸化ナトリウム0.506g、12.67mmolを加え、その後、N-ブロモスクシンイミド2.26g、12.67mmolを5分にわたって、少量ずつ加えて、発熱反応28°Cを起こす。混合物を室温で15分間攪拌し、更に水酸化ナトリウム46.1mg、1.15mmolおよびN-ブロモスクシンイミド0.205g、1.15mmolを加える。攪拌を室温で30分間続ける。更に水酸化ナトリウム46.1mg、1.15mmolおよびN-ブロモスクシンイミド0.205g、1.15mmolを加える。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いでブライン約500mL上に注ぎ、CHCl3約2×300mLで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油を得、これを、イソヘキサン中の0~100DCMで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色粉末2.32g、9.10mmolとして得る。MSm/z:255/257M1。調製例193-ブロモ-1-シクロプロピル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成ジメチルスルホキシド5mL中の3-ブロモ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.249g、0.98mmolの溶液に、2-ピリジンメタノール188μL、1.95mmolを加え、その後、水素化ナトリウム97.6mg、2.44mmolを少量ずつ加える。混合物を室温にて5分間攪拌し、次いでブライン上に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ硫酸マグネシウム、真空内で濃縮して、茶色油を得る。これをメタノール中で取り込み、SCX-2イオン交換カラム上に注ぐ。これを3カラム量のMeOHで洗浄し、次いで生成物を、すぐその後に1カラム量の7Mメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。次いで溶液を真空内で濃縮して、標題化合物を黄色油0.263g、0.76mmolとして得る。MSm/z:344/346M1。調製例20tert-ブチル4-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成3-ブロモ-1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.226g、0.71mmol、tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート0.20g、1mmol、ヨウ化銅I0.027g、0.142mmolおよびリン酸カリウム0.212g、1mmolの混合物を、反応チューブ中で窒素雰囲気下にてパージする。1,4-ジオキサン3mLおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミン0.031mL、0.288mmolを加え、チューブを密封し、反応混合物を100°Cで25時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、水へ注ぎ、EtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、ヘキサン/EtOAc1:1で溶出し、その後、純EtOAcで溶出する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物0.275g、0.629mmolを淡黄色固体として得る。MSm/z:438M1。調製例211-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン、塩酸塩の合成DCM10mL中のtert-ブチル4-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート0.278g、0.653mmolの溶液に、EtOAc6mL中の飽和塩化水素溶液を室温で加え、反応混合物を室温で67時間攪拌する。溶媒を注意深くデカントし、残留物をEt2O/MeOHで粉砕する。再度溶媒をデカントし、残留物をEt2O/MeOHで更に粉砕する。得られた残留物を3時間真空内で乾燥させて、標題化合物0.217g、0.580mmolを淡黄色固体として得る。MSm/z:338M1。調製例22シクロブチルカルボノクロリダートの合成DCM30mL中のシクロブタノール5.0g、69.4mmolおよびピリジン5.4g、69.4mmolの溶液に、トリホスゲン10.2g、34.7mmolを0°Cにて少量ずつ加える。反応混合物を室温まで温め、3時間攪拌する。反応物を10の硫酸水溶液100mLでクエンチし、DCM5×100mLで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、標題化合物4.1g、30.47mmolを無色粘性油として得て、出発アルコールと混合する。この物質を更なる精製をすることなく次の工程で使用する。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ1.57-1.64m,2H,2.06-2.16m,2H,2.31-2.38m,2H,4.85-4.93m,1H。調製例231-エチル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成DMF100mL中の6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.00g、110.19mmolの攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム22.84g、165.3mmolを加え、その後、臭化エチル12.36mL、165.3mmolを加える。反応物を70°Cで4時間加熱する。更に、臭化エチル3.00mL、27.6mmolを加え、反応を70°Cで一晩維持する。冷却後、更に炭酸カリウム8.00g、57.9mmolおよび臭化エチル3.00mL、27.6mmolを加え、反応物を70°Cで4時間加熱する。反応物を冷却し、ブライン約500mL上に注ぎ、生成物をCHCl3約2×300mLで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油を得る。これを、ヘキサン中の0~70DCMで溶出する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を薄黄色油16.38g、99.77mmolとして得る。MSm/z:165M1。調製例243-ブロモ-1-エチル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成DMF300mL中の1-エチル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン16.38g、99.77mmolの溶液を攪拌しながら15°Cまで冷却する。これに水酸化ナトリウム4.39g、109.7mmolを加え、その後、N-ブロモスクシンイミド19.53g、109.7mmolを5分にわたって少量ずつ加え、次いで、反応物を室温にて一晩攪拌する。反応物をブライン約500mL上に注ぎ、生成物をCHCl3約2×300mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、茶色油を得る。これを、ヘキサン中で0~60DCMで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を薄黄色油23.4g、96.4mmolとして得る。MSm/z:243/245M1。調製例25tert-ブチル4-1-エチル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成3-ブロモ-1-エチル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン13.00g、53.48mmol、tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート11.78g、58.83mmol、N,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン2.36mL、21.93mmol、ヨウ化銅I2.24g、11.77mmol、リン酸カリウム第三、n-水和物12.49g、58.83mmol、および1,4-ジオキサン250mLを、攪拌しながら窒素雰囲気下で合わせ、一晩加熱して還流する。反応物を冷却し、ブライン約500mL上に注ぎ、生成物をCHCl3約2×300mLで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色油を得る。これを、ヘキサン中の0~90EtOAcで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色油20.039g、55.29mmolとして得る。MSm/z:363M1。調製例26tert-ブチル4-[1-エチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成ジメチルスルホキシド50mL中のtert-ブチル4-1-エチル-6-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート5.00g、13.80mmolおよび2-ピリジンメタノール1.60mL、16.56mmolの攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、60水素化ナトリウム0.662g、16.56mmolを少量ずつ加える。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、135°Cにて一晩加熱する。反応物を室温まで冷却し、更に60水素化ナトリウム0.662g、16.56mmolを加え、反応物を一晩、室温にて攪拌する。反応物をブライン約500mL上に注ぎ、生成物をCHCl3約2×300mLで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、茶色油を得る。これを、DCM中の0~80EtOAcで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色泡状物4.952g、10.97mmolとして得る。MSm/z:452M1。調製例271-[1-エチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オンの合成DCM20mL中のtert-ブチル4-[1-エチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート4.952g、10.97mmolの攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸4.15mL、54.84mmolを2分にわたって加え、反応物を90分間攪拌する。反応物をMeOHで希釈し、SCX2イオン交換カラム上に注ぐ。これを、1カラム量のMeOHでフラッシュし、次いで生成物を、すぐその後に1カラム量の7Mメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。次いでこの溶液を真空内で濃縮して茶色油を得る。これを、EtOAc中の0~40MeOHで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色油2.989g、8.51mmolとして得る。MSm/z:352M1。調製例285-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシドの合成Et2O120mL中の5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5.00g、36.73mmolの攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、3-クロロペルオキシ安息香酸11.09g、64.28mmolを少量ずつ5分にわたって加え、反応物を3時間攪拌する。次いで反応物を5°Cまで冷却し、濾過し、固体をEt2O約100mLで洗浄する。これを真空内で乾燥させて、標題化合物を淡緑色結晶固体4.317g、28.38mmolとして得る。MSm/z:153M1。以下の化合物を調製例28の方法に基本的に従って調製する。調製例316-クロロ-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成THF150mL中の5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド4.317g,28.38mmolの攪拌溶液に、ヘキサメチルジシラザン6.54mL、31.22mmolを加える。反応混合物を5°Cまで冷却し、クロロギ酸メチル5.49mL、70.94mmolを滴下して加える。3時間5°Cで攪拌した後、2M塩酸溶液80mL、0.16molを、温度を10°C以下に維持しながら、滴下して加える。2時間後、2M塩酸溶液を、混合物がpH7になるまで加える。反応物をブライン約500mLに注ぎ、生成物をCHCl3約4×300mLで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、標題化合物を薄茶色固体4.15g、24.33mmolとして得る。MSm/z:171/173M1。以下の化合物を調製例31の方法に基本的に従って調製する。調製例346-クロロ-5-フルオロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成DMF50mL中の6-クロロ-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4.15g、24.33mmolの溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム6.73g、48.66mmolを加え、その後、ヨウ化メチル2.27mL、36.49mmolを加え、反応物を70°Cまで2時間加熱する。反応物を冷却し、ブライン約50mLに注ぎ、生成物をCHCl3約2×30mLで抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色固体を得る。これを、ヘキサン中の0~50DCMで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体1.274g、6.90mmolとして得る。MSm/z:185/187M1。以下の化合物を調製例34の方法に基本的に従って調製する。調製例375-フルオロ-1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成ジメチルスルホキシド10mL中の6-クロロ-5-フルオロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.276g、6.91mmolおよび2-ピリジンメタノール0.800mL、8.29mmolの攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、60水素化ナトリウム0.332g、8.29mmolを少量ずつ加え、反応物を室温で一晩攪拌する。次いで反応物を80°Cにて1時間加熱し、室温まで冷却し、更に60水素化ナトリウム0.090g、2.32mmolを加える。室温で30分間攪拌後、さらに反応物を80°Cで30分間加熱する。反応物を冷却し、ブライン約50mLに注ぎ、生成物をCHCl3約2×30mLで抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油を得る。これを、ヘキサン中の0~80EtOAcで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を薄緑色油1.445g、5.62mmolとして得る。MSm/z:258M1。以下の化合物を調製例37の方法に基本的に従って調製する。調製例403-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成15°Cまで冷却したDMF30mL中の5-フルオロ-1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.00g、3.89mmolの攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、水酸化ナトリウム0.171g、4.28mmolを加え、その後、N-ブロモスクシンイミド0.761g、4.28mmolを少量ずつ5分にわたって加える。15分後、反応物をブライン約50mLに注ぎ、生成物をCHCl3約2×30mLで抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油を得る。これを、ヘキサン中の0~100EtOAcで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を薄黄色固体1.195g、3.55mmolとして得る。MSm/z:336/338M1。以下の化合物を調製例40の方法に基本的に従って調製する。実施例1エチル4-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成エチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート161.4g、937.2mmol、ヨウ化銅I27.65g、145.20mmolおよびリン酸カリウム第三、n-水和物205.1g、937.2mmolを、ガラス反応器へ室温にて窒素下で入れる。1,4-ジオキサン2.73L中の3-ブロモ-1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン210g、660.0mmolの溶液を加え、その後、N,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン24.34g、270.6mmolを加える。反応混合物を100°Cまで加熱し、20時間攪拌する。更にヨウ化銅I10.06g、52.80mmolおよびN,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン10.95g、105.6mmolを加え、反応物を更に23時間攪拌する。反応混合物を、23.68gの3-ブロモ-1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンで出発して類似の手法により作製した、より小さなバッチと合わせる。混合物を室温まで冷却し、次いで水4.2Lへ注ぎ、EtOAc3×1.7Lで抽出する。有機抽出物を合わせ、3w/wのアンモニア水溶液3×400mLで洗浄し、次いで水2×2Lで洗浄し、次いでブライン600mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、イソヘキサン中の50~100EtOAcで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。適切な画分を合わせ、蒸発させ、エタノール525mLから再結晶化する。固体を乾燥させて、標題化合物125.6g、0.3molを得る。MSm/z:410.1M1.1H-NMR400MHz,CDCl3:δ1.31t,3H,3.72s,3H,3.80-3.78t,2H,3.86t,2H,4.22q,2H,4.34s,2H,5.59s,2H,6.71d,1H,7.01s,1H,7.20dd,1H,7.49d,1H,7.70-7.66m,2H,8.60d,1H.DSC開始mp=143.42°C。更に物質を、大量のEtOAcを用いてクロマトグラフィーカラムをフラッシュし、適切な画分を蒸発させることで得る。エタノール100mLから残留物を再結晶化して、更なるバッチの標題化合物26.29g、64.26mmolを得る。エチル4-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの代替合成DCM1.5mL中の1-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン、塩酸塩0.10g、0.267mmolおよびトリエチルアミン160μL、1.148mmolの溶液に、エチルカルボノクロリダート35μL、0.366mmolを室温にて滴下して加え、反応混合物を1.5時間攪拌する。反応物を水に注ぎ、DCMで抽出する。分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲル10gのIsoluteカードリッジ上で精製して、非常に濃い淡黄色油を得、これを、Et2Oを加えて固体化する。この物質をEt2O中の粉砕し、濾過し、Et2Oで2回洗浄して、標題化合物0.066g、0.161mmolを無色固体として得る。MSm/z410M1。実施例2メチル4-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成1,4-ジオキサン10mL中の3-ブロモ-1-メチル-6-2-ピリジルメトキシピロロ[2,3-b]ピリジン0.5g、1.57mmolの溶液に、メチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート0.271g、1.88mmolおよびリン酸カリウム0.467g、2.20mmolを加える。混合物を15分間窒素で脱気し、次いでヨウ化銅I0.060g、0.31mmolおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミン0.055g、0.63mmolを加える。反応容器を密封し、100°Cで16時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、水50mLでクエンチし、EtOAc3×100mLで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、DCM中の1MeOHで溶出する中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をEt2O/ペンタン1:1で粉砕して、標題化合物0.5g、1.26mmolをオフホワイト固体として得る。MSm/z:396M1.1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ3.66s,3H,3.68s,3H,3.75m,4H,4.14s,2H,5.49s,2H,6.66d,1H,7.30-7.33m,2H,7.50d,1H,7.77-7.82m,2H,8.56d,1H。以下の化合物を実施例2の方法に基本的に従って調製する。実施例19エチル4-[1-シクロプロピル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成DMF10mL中の3-ブロモ-1-シクロプロピル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.263g、765μmol、エチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート0.158g、0.918mmol、N,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン33.8μL、0.313mmol、ヨウ化銅I32mg、168μmol、リン酸カリウム第三、n-水和物0.179g、841μmolの混合物を、120°Cで15時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、更にヨウ化銅I0.145g、765μmol、リン酸カリウム第三、n-水和物0.536g、2.52mmolおよびN,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン165μL、1.53mmolを加え、その後、エチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート0.132g、0.765mmolを加える。更に24時間窒素下で100°Cにて加熱した後、混合物を真空内で濃縮し、MeOHで希釈し、SCX-2イオン交換カラム上へ注ぐ。これを3カラム量のMeOHで洗浄し、次いで生成物を、すぐその後に1カラム量の7Mメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。溶液を真空内で濃縮して、イソヘキサン中の0~100EtOAcで溶出する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油40mg、0.09mmolとして得る。MSm/z:436M1.1H-NMR400MHz,CDCl3:0.89-0.99m,4H,1.31t,3H,3.31-3.37m,1H,3.76-3.78m,2H,3.82-3.88m,2H,4.22q,2H,4.33s,2H,5.60s,2H,6.72d,1H,7.00s,1H,7.18-7.22m,1H,7.48-7.52m,1H,7.64-7.69m,2H,8.59-8.61m,1H。実施例202-フルオロエチル4-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成DCM15mL中の1-[1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン,塩酸塩0.15g、0.40mmolおよびトリエチルアミン0.121g、1.20mmolの溶液に、2-フルオロエチルカルボノクロリダート0.076g、0.602mmolを室温にて滴下して加え、反応混合物を3時間攪拌する。反応物を重炭酸ナトリウム20mLの飽和溶液で0°Cにてクエンチし、DCM3×50mLで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、DCM中の1MeOHで溶出する中性アルミナ上で精製し、これをEt2O中で粉砕して、標題化合物0.07g、0.164mmolをオフホワイト固体として得る。MSm/z:428M1.1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ3.68s,3H,3.77m,4H,4.17bs,2H,4.28t,1H,4.35t,1H,4.58t,1H,4.71t,1H,5.49s,2H,6.66d,1H,7.30-7.34m,2H,7.50d,1H,7.77-7.83m,2H,8.56d,1H。以下の化合物を実施例20の方法に基本的に従って調製する。実施例23メチル4-[1-エチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成DCM10mL中の1-[1-エチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ピペラジン-2-オン0.200g、0.569mmolの攪拌溶液に、トリエチルアミン0.095mL、0.683mmolを加え、その後、クロロギ酸メチル0.052mL、0.683mmolを加える。次いで反応物を一晩攪拌する。反応物をMeOHで希釈し、SCX2イオン交換カラム上に注ぐ。これを1カラム量のMeOHでフラッシュし、次いで生成物をすぐその後に1カラム量の7Mメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。次いで溶液を真空内で濃縮して、標題化合物を橙色油0.1643g、0.401mmolとして得る。MSm/z:410M1.1H-NMR300.13MHz,CDCl3:δ1.37t,3H.3.79s,3H,3.74-3.82br,2H,3.83-3.90br,2H,4.15q,2H,4.27-4.39br,2H,5.58s,2H,6.71d,1H,7.04s,1H,7.19t,1H,7.45-7.50m,1H,7.64-7.70m,2H,8.60d,1H。以下の化合物を実施例23の方法に基本的に従って調製する。実施例26エチル4-[5-フルオロ-1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成3-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-6-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.233g、0.693mmol、3-オキソピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル0.131g、0.762mmol、N,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.031mL、0.284mmol、ヨウ化銅I0.029g、0.152mmol、リン酸カリウム第三、n-水和物0.162g、0.762mmol、および1,4-ジオキサン15mLを一緒に窒素雰囲気下で加え、攪拌しながら加熱して一晩還流する。更にヨウ化銅I0.120g、0.630mmolおよびN,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.120mL、1.099mmolを次いで加え、反応物を105°Cに更に5時間維持する。反応物を冷却し、ブライン約50mL上に注ぎ、生成物をCHCl3約3×30mLで抽出する。合わせた有機抽出物をMeOHで希釈し、SCX2イオン交換カラム上に注ぐ。これを1カラム量のMeOHでフラッシュし、次いで生成物をすぐその後に1カラム量の7Mメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。この溶液を真空内で濃縮して、茶色油を得る。これを、超臨界流体クロマトグラフィーRT=4.7分UV;SFCカラム:ベンゼンスルホンアミド21.2mm×500mm5μm;CO2勾配:5.5分は15~30MeOHw/0.2DMEA、次いで50MeOHまで傾斜させ、3.5分間維持;カラム温度:40°C;流速:50.0ml/分により精製して、オレンジ色固体を得る。次いでこれを更にHPLCクロマトグラフィーRT=4.67分UV;LCカラム:WatersXbridgeC18100mm×30mm5μm;H2Ow/0.2NH4HCO3勾配:6.0分は9~100ACNw/0.2NH4HCO3、次いで3.0分間は100で維持;カラム温度:50°C;流速:3.0ml/分により精製して、標題化合物を白色固体0.0621g、0.145mmolとして得る。MSm/z:428M1.1H-NMR300.13MHz,CDCl3:δ1.32t,3H,3.72s,3H,3.73-3.80br,2H,3.84-3.89br,2H,4.22q,2H,4.34br,2H,5.66s,2H,7.03s,1H,7.21t,1H,7.49d,1H,7.51-7.55m,1H,7.70td,1H,8.60d,1H。以下の化合物を実施例26の方法に基本的に従って調製する。"