"式1式中、環Zは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、ただし、環Zが、式3式中、R2は一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、またはフェニル該フェニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいである、式4式中、R2は一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、またはフェニル該フェニルは、ハロゲン、C1-C3の直鎖または分枝状アルコキシ、C1-C3の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいである、および式5で表される基を除くR1は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、W1およびW2は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、Ar1は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、W3は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または-Y1-W5-式中、Y1は、酸素原子、硫黄原子、-SO-または-SO2-を表し、W5は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表すを表し、W4は、単結合、-NR10-、-NR10-W6-式中、R10は、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、W6は、低級アルキレンを表す、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、Ar2は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表すで表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W3が低級アルキレン、低級アルケニレン、または-Y1-W5-式中、Y1は、酸素原子、硫黄原子、-SO-または-SO2-を表し、W5は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表すである請求項1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。環Zが置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいインドール環、置換されていてもよいインダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環であり、W3がC1-C5アルキレン、C2-C5アルケニレン、または-Y1-W5-式中、Y1は、酸素原子、または硫黄原子であり、W5がC1-C5アルキレン、またはC2-C5アルケニレンであるであり、W4が単結合、-NR10-、C1-C4アルキレン、またはC2-C4アルケニレンである請求項1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。環Zが、式2式中、R2は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいチオールを表し、R3は、一つあるいは複数あってもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表し、結合の方向はいずれであってもよい。のいずれか一つである請求項1記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。環Zが、置換されていてもよいピロール環ただし式3で表される基を除く、置換されていてもよいイミダゾール環ただし式4で表される基を除く、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環ただし式5で表される基を除くである請求項1,2いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W1およびW2が、置換されていてもよい直鎖のC1-C3アルキレン基、または置換されていてもよい、環状構造を含むC3-C6アルキレン基である請求項1~3いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。W1およびW2が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、W3が、直鎖のC2-C4アルキレン、C3-C4アルケニレン、または-Y1-W5-式中、Y1が酸素原子であり、W5が直鎖のC2-C4アルキレンであるであり、W4が、単結合、-NR10-、メチレン、またはトランスビニレンである請求項1~3いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。Ar1が、置換されていてもよいフェニレンであり、置換様式として、W2がW3の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項1~6いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。環Zが式6式中、R2が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールであるのいずれか一つであり、R1がカルボキシル基であり、W1が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、W2がメチレンであり、Ar1がフェニレンであり、W3がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ar2が置換されていてもよいフェニルである請求項1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。本発明が解決しようとする課題は、PPARα活性化作用、PPARγ活性化作用、またはPPARαγ活性化作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ヘテロアリール誘導体がPPARα、PPARγ、またはPPARαγを活性化し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、1式1式中、環Zは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、R1は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、W1およびW2は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、Ar1は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、W3は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または-Y1-W5-式中、Y1は、酸素原子、硫黄原子、-SO-または-SO2-を表し、W5は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表すを表し、W4は、単結合、-NR10-、-NR10-W6-式中、R10は、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、W6は、低級アルキレンを表す、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、Ar2は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表すで表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。2W3が低級アルキレン、低級アルケニレン、または-Y1-W5-式中、Y1は、酸素原子、硫黄原子、-SO-または-SO2-を表し、W5は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表すである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。3環Zが置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいインドール環、置換されていてもよいインダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環であり、W3がC1-C5アルキレン、C2-C5アルケニレン、または-Y1-W5-式中、Y1は、酸素原子、または硫黄原子であり、W5がC1-C5アルキレン、またはC2-C5アルケニレンであるであり、W4が単結合、-NR10-、C1-C4アルキレン、またはC2-C4アルケニレンである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。4環Zが、式2式中、R2は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいチオールを表し、R3は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表し、結合の方向はいずれであってもよい。のいずれか一つである上記1記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。5環Zが、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいイミダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環である上記1,2いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。6W1およびW2が、置換されていてもよい直鎖のC1-C3アルキレン基、または置換されていてもよい、環状構造を含むC3-C6アルキレン基である上記1~3いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。7W1およびW2が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、W3が、直鎖のC2-C4アルキレン、C3-C4アルケニレン、または-Y1-W5-式中、Y1が酸素原子であり、W5が直鎖のC2-C4アルキレンであるであり、W4が、単結合、-NR10-、メチレン、またはトランスビニレンである上記1~3いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。8Ar1が、置換されていてもよいフェニレンであり、置換様式として、W2がW3の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記1~6いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。9環Zが式3式中、R2が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールであるであり、R1がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、W1およびW2が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ar1が置換されていてもよいフェニレンであり、W3が直鎖のC2-C4アルキレン、またはC3-C4アルケニレンであり、Ar2が置換されていてもよいフェニルである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。10環Zが式4式中、R2が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールであるであり、R1がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、W1およびW2が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ar1が置換されていてもよいフェニレンであり、W3が直鎖のC2-C4アルキレン、またはC3-C4アルケニレンであり、Ar2が置換されていてもよいフェニルである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。11環Zが式5のいずれか一つであり、R1がカルボキシル基であり、W1が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、W2がメチレンであり、Ar1がフェニレンであり、W3がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ar2が置換されていてもよいフェニルである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。12環Zが式6式中、R2が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールであるのいずれか一つであり、R1がカルボキシル基であり、W1が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、W2がメチレンであり、Ar1がフェニレンであり、W3がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ar2が置換されていてもよいフェニルである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。13環Zが式7であり、R1がカルボキシル基であり、W1が置換されていてもよいメチレン、W2がメチレンであり、Ar1がフェニレンであり、W3がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ar2が置換されていてもよいフェニルである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。14環Zが式7であり、R1がカルボキシル基であり、W1が炭素数1から3のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、W2がメチレンであり、Ar1がフェニレンであり、W3がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ar2が炭素数1から3のアルキル基もしくは炭素数1から3のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。15環Zが式8のいずれか一つであり、R1がカルボキシル基であり、W1が炭素数1から3のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、W2がメチレンであり、Ar1がフェニレンであり、W3がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ar2が炭素数1から3のアルキル基もしくは炭素数1から3のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。16環Zが式9であり、R1がカルボキシル基であり、W1が炭素数1から3のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、W2がメチレンであり、Ar1がフェニレンであり、W3がプロペニレンであり、Ar2が炭素数1から3のアルキル基もしくは炭素数1から3のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。17式10で表されるの化合物のうちのいずれかである上記1記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。本発明により、インスリン抵抗性を改善し、より安全にコントロールする、糖尿病に対する予防薬、または治療薬として有用な、新規ヘテロアリール誘導体またはその塩の提供が可能になった。本発明は、以下の新規なヘテロアリール誘導体およびその塩等に関する。次に本発明に係る式1で表されるヘテロアリール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。環Zにおけるヘテロアリールとしては、例えば、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、インドール環、インダゾール環、ベンズイミダゾール環、もしくは式11で表されるものが挙げられ、置換可能な位置に1-3個の置換基を有していてもよい。ピロール環としては、例えばピロール-1,2-ジイル、ピロール-1,3-ジイル、ピロール-3,4-ジイル等が、ピラゾール環としては、例えばピラゾール-1,5-ジイル、ピラゾール-1,4-ジイル、ピラゾール-1,3-ジイル等が、イミダゾール環としては、例えばイミダゾール-1,2-ジイル、イミダゾール-1,5-ジイル、イミダゾール-1,4-ジイル、イミダゾール-4,5-ジイル等が、トリアゾール環としては、例えば1,2,4-トリアゾール-1,5-ジイル、1,2,4-トリアゾール-1,3-ジイル、1,3,4-トリアゾール-1,2-ジイル等が、インドール環としては、例えばインドール-1,2-ジイル、インドール-1,3-ジイル、インドール-1,6-ジイル等が、インダゾール環としては、例えばインダゾール-1,3-ジイル等が、ベンズイミダゾール環としては、ベンズイミダゾール-1,2-ジイル等が挙げられるが、好ましくは、ピロール-1,2-ジイル、ピロール-1,3-ジイル、イミダゾール-1,2-ジイル、イミダゾール-1,5-ジイル、1,2,4-トリアゾール-1,5-ジイル、インドール-1,2-ジイル、インドール-1,3-ジイル、ベンズイミダゾール-1,2-ジイルが挙げられる。Ar2における、置換されていてもよいアリールのアリールとしては、例えばフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。Ar2における、置換されていてもよいヘテロアリールのヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる1から3個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性5員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性6員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、4-H-キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。Ar1における、置換されていてもよいアリーレンのアリーレンとしては、例えばC6-C10アリーレン基が挙げられ、具体的には1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、ナフタレン-1,3-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル等が挙げられる。好ましくは1,3-フェニレン、1,4-フェニレンが挙げられる。Ar1における、置換されていてもよいヘテロアリーレンのヘテロアリーレンとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる1から3個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン-ジイル、ピリミジン-ジイル、ピラジン-ジイル、ピリダジン-ジイル、トリアジン-ジイル等の単環性6員環ヘテロアリーレン、チオフェン-ジイル、フラン-ジイル、ピロール-ジイル、イミダゾール-ジイル、ピラゾール-ジイル、チアゾール-ジイル、オキサゾール-ジイル、イソチアゾール-ジイル、イソオキサゾール-ジイル等の単環性5員環ヘテロアリーレン、インドール-ジイル、イソインドール-ジイル、インドリジン-ジイル、インダゾール-ジイル、プリン-ジイル、4-H-キノリジン-ジイル、キノリン-ジイル、イソキノリン-ジイル、フタラジン-ジイル、ナフチリジン-ジイル、キノキサリン-ジイル、キナゾリン-ジイル、ベンズイミダゾール-ジイル、ベンズチアゾール-ジイル、ベンズオキサゾール-ジイル、ベンゾフラン-ジイル、ベンゾチオフェン-ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン-ジイル、チオフェン-ジイル、ピロール-ジイル、フラン-ジイル、インドール-ジイルが挙げられる。Ar2における置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、Ar1における置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレンの置換基の数としては、それぞれ置換可能な位置に1~5個、好ましくは1~3個の置換基を有してもよい。該置換基としては、例えば置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。置換されていてもよい低級アルキルの低級アルキルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1-C8アルキルが挙げられ、具体的には、直鎖状、または分枝状のアルキルとしては、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、t-ブチルが挙げられる。環状構造を含むアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、2-プロピル、シクロプロピルが挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキルにおける置換基としては、水酸基、オキソ、アミノ、C1-C8モノアルキルアミノ例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等、C2-C12ジアルキルアミノ例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ等、C1-C8アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、1-プロピルオキシ、2-プロピルオキシ等、ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素等、C1-C8ハロアルコキシ例えばトリフルオロメトキシ等、非芳香族複素環例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4-メチル-1-ピペラジノ等、アリール例えばフェニル、1-ナフチル等、またはヘテロアリール例えばピリジル、チエニル、フラニル等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、2-プロピルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、ピリジルが挙げられる。低級アルケニルとしては、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC2-C8アルケニルが挙げられ、例えばビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル等が挙げられ、好ましくはビニル、2-プロペニルが挙げられる。アリール、置換アリールのアリールとしては、例えばフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。ヘテロアリール、置換ヘテロアリールのヘテロアリールとしては、Ar2におけるヘテロアリールと同様であり、好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。置換されていてもよい非芳香族複素環の非芳香族複素環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する炭素数2~6のものが挙げられ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4-メチル-1-ピペラジノ等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノが挙げられる。該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環における置換基としては、C1-C8アルキル例えば、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、t-ブチル等、C1-C8アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、1-プロピルオキシ、2-プロピルオキシ等、ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素等、C1-C8ハロアルコキシ例えばトリフルオロメトキシ等、C1-C8ハロアルキルトルフルオロメチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、2-プロピル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。置換されていてもよいアミノとしては、アミノ、C1-C8アルキル例えば、メチル、エチル、プロピル等、C1-C8アシル例えばアセチル、プロピオニル等、アリール例えば、フェニル等、またはヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。置換されていてもよいアシルのアシルとしては、ホルミルの他、C1-C8アルキル例えば、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、t-ブチル等、アリール例えば、フェニル等、またはヘテロアリール例えばチエニル、ピリジル等とカルボニル基が結合した基が挙げられる。アシルとして好ましくは、アセチル、プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が挙げられる。該アシルは置換可能な位置に1-3個の置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、C1-C3の直鎖または分枝状アルキル好ましくはメチル、エチル、2-プロピル等、C1-C3の直鎖または分枝状アルコキシ好ましくは、メトキシ、エトキシ、2-プロポキシ等、ハロゲン好ましくはフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。置換されていてもよいヒドロキシ基としては、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または置換されていてもよいアシルオキシ等が挙げられる。置換されていてもよいアルコキシのアルコキシとしては、C1-C8アルコキシ例えば、メトキシ、エトキシ、2-プロポキシ、シクロペンチルオキシ等が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、2-プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、2-メチル-メチレンジオキシ、2-メチル-エチレンジオキシ、1-オキシ-2-エチレン、1-オキシ-2-プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。置換されていてもよいアラルキルオキシのアラルキルオキシとしては、例えばフェニル-C1-C4アルキルオキシが挙げられ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げられる。置換されていてもよいアリールオキシのアリールオキシとしては、例えばフェニルオキシ、1-ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシが挙げられる。置換されていてもよいアシルオキシのアシルオキシとしては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。前記置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または置換されていてもよいアシルオキシの置換基としては、例えばハロゲン好ましくはフッ素、塩素、C1-C3の直鎖または分枝状アルコキシ好ましくは、メトキシ、エトキシ、2-プロポキシ、C1-C3の直鎖または分枝状アルキル好ましくはメチル、エチル、2-プロピル等、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。置換されていてもよいチオールとしては、チオール、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオ等が挙げられる。アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、2-プロピルチオ、またはシクロペンチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオが挙げられる。アラルキルチオとしては、例えばフェニル-C1-C8アルキルチオが挙げられ、好ましくはベンジルチオ、フェネチルチオが挙げられる。アリールチオとしては、例えばフェニルチオ、1-ナフチルチオ等が挙げられ、好ましくはフェニルチオが挙げられる。ヘテロアリールチオとしては、好ましくはピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。アルキルスルホニルとしては、直鎖または分枝のC1-C8アルキルスルホニルが挙げられ、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、2-プロピルスルホニル等が挙げられる。アルキル置換されていてもよいカルバモイル基としては、例えばカルバモイル、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6モノアルキルアミノカルボニル、または直鎖もしくは分枝鎖のC2-C12ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキルアミノカルボニルとしては、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、2-プロピルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のC2-C12ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。W4およびW6における、低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のC1-C10アルキレンもしくは環状構造を含むC3-C10アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖状、または分枝状のC1-C4アルキレンもしくは環状構造を含むC3-C4アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のC1-C4アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、1-メチルメチレン、1-エチルメチレン、1-プロピルメチレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、1-エチルエチレン等が挙げられ、好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むC3-C4アルキレンとしては、式12で表されるアルキレンが挙げられる。W4における、低級アルケニレンとしては、例えば、C2-C8アルケニレンが挙げられ、好ましくはC2-C4アルケニレンが挙げられる。C2-C4アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のC2-C4アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス-ビニレン、シスまたはトランス-1-プロペニレン、シスまたはトランス-2-プロペニレン、シスまたはトランス-1-ブテニレン、シスまたはトランス-2-ブテニレン、トランス-1-メチル-ビニレン、トランス-1-エチル-ビニレン、トランス-1-メチル-1-プロペニレン、トランス-2-メチル-1-プロペニレン等が挙げられ、好ましくはシスまたはトランス-ビニレンが挙げられる。W3およびW5における低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のC1-C10アルキレンもしくは環状構造を含むC3-C10アルキレンが挙げられ、好ましくは、直鎖状、または分枝状のC1-C5アルキレンもしくは環状構造を含むC3-C5アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のC1-C5アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1-メチル-エチレン、1,1-ジメチル-エチレン、1-メチル-プロピレン、1,1-ジメチル-プロピレン等が、環状構造を含むC3-C5アルキレンとしては、式13で表されるアルキレンが挙げられ、より好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。W3、W5における、低級アルケニレンとしては、C2-C8アルケニレンが挙げられ、好ましくはC2-C5アルケニレンが挙げられる。C2-C5アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のC2-C5アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス-ビニレン、シスまたはトランス-1-プロペニレン、シスまたはトランス-2-プロペニレン、シスまたはトランス-1-ブテニレン、シスまたはトランス-2-ブテニレン、シスまたはトランス-3-ブテニレン、シスまたはトランス-1-メチル-2-プロペニレン、シスまたはトランス-3-メチル-2-プロペニレン、シスまたはトランス-2-メチル-2-プロペニレン、シスまたはトランス-1-メチル-2-プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス-1-プロペニレン、トランス-1-ブテニレンが挙げられる。W1およびW2において、置換されていてもよい低級アルキレンにおける低級アルキレンとしては、直鎖のC1-C10アルキレンもしくは環状構造を含むC3-C10アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖のC1-C4アルキレンもしくは環状構造を含むC3-C8アルキレンが挙げられる。直鎖のC1-C4アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられ、より好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むC3-C8アルキレンとしては、式14式中、m1、m2は0から2の整数を表し、n1は1から4の整数を表すで表されるアルキレン等が挙げられる。W1およびW2における、置換されていてもよい低級アルキレンの置換基としては、例えば置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいチオール、または置換されていてもよいヒドロキシ基等が挙げられ、さらにオキソ等が挙げられる。但し、オキソが置換する場合、安息香酸エステルは含まないものとする。該置換基の数は、置換可能な位置に1~5個、好ましくは1~2個の置換基を有してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいチオールについては、Ar2における置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、Ar1における置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンの置換基として定義されたものと同様である。W1およびW2における、置換されていてもよい低級アルキレンの置換基として好ましくは、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピロール、チオフェン、ピリジン、フッ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、ベンゾイル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、1-プロピルオキシ、2-プロピルオキシ、オキソ等が挙げられる。R1におけるアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のC1-C8アルコキシを有する、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、2-メチル-プロポキシ、ブトキシ、2-メチル-2-プロポキシ等を有するカルボニルが挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、2-プロポキシカルボニルが挙げられる。R1における置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のC1-C8アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のC2-C12ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のC1-C8アルキルアミノカルボニルとしては、具体的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、2-プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のC1-C4アルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のC2-C12ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的にはジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、エチルブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のC2-C8ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。R1における置換されていてもよい環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい5~7員環状のアミノを有し、この環状アミノはさらにC1-C8アルキル、水酸基等で置換されていてもよい、具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、4-ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ、4-ヒドロキシピペリジノ、4-メチルピペラジニルが挙げられる。R1における置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイルとしては、例えば置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のC1-C8アルキルスルホニルを有する、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、1-プロパンスルホニル、2-プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、フェニルメチルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、2-プロパンスルホニルが挙げられる。R1における置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイルとしては、例えば、ベンゼンスルホニル、4-メチルベンゼンスルホニル、4-クロロベンゼンスルホニル、4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、3-メチルベンゼンスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはベンゼンスルホニルが挙げられる。R10における置換されていてもよい低級アルキルの低級アルキルとしては、直鎖のC1-C10アルキルもしくは環状構造を含むC3-C10アルキル等が挙げられ、好ましくは、直鎖のC1-C5アルキルもしくは環状構造を含むC3-C5アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、2-プロピル等が挙げられる。該R10における、置換されていてもよいC1-C8アルキルの置換基としては、例えば、ハロゲン、C1-C3の直鎖または分枝状アルコキシ、C1-C3の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、2-プロポシ、メチル、エチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジルが挙げられる。R2におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。R2における置換されていてもよいアルキルのアルキルとしては、例えば、C1-C8の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、2-プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。R2における置換されていてもよいアリールのアリールとしては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。R2における置換されていてもよいヘテロアリールのヘテロアリールとしては、前記Ar2における、置換されていてもよいヘテロアリールのヘテロアリールとして定義したものと同様であり、好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。R2における置換されていてもよいチオールとしては、前記Ar2におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基として定義したものと同様であり、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、2-プロピルチオ、ベンジルチオ、フェニルチオ、ピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。R2における、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールの置換基としては、例えばハロゲン、C1-C3の直鎖または分枝状アルコキシ、C1-C3の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、2-プロポキシ、メチル、エチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。R3における、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオールとしては、R2において定義されたものと同様である。R3における、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルとしては、前記Ar2におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基として定義したものと同様であり、好ましくは、メトキシ、エトキシ、2-プロポキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル等が挙げられる。式7で表されるヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表す。好ましくは、それぞれの置換基についてR3において例示されたものと同様のものが挙げられる。プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、1-プロピルエステル、2-プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ-1-エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチルエステル等が挙げられる。薬学上許容される塩としては、本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。本発明には、式1のヘテロアリール化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式1のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。本発明のヘテロアリール化合物は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。本発明のヘテロアリール化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばTheChemistryofHeterocyclicCompounds例えば、ピロール誘導体:vol.48part1,part2;ピラゾール誘導体:vol.22;イミダゾール誘導体:vol.6part1;トリアゾール誘導体:vol.6part1;インドール誘導体:vol.25partII,partIII,part4;インダゾール誘導体:vol.22;ベンズイミダゾール誘導体:vol.40part1,part2等が挙げられる、MethodenderOrganischenChemieHouben-Weyl例えば、ピロール誘導体:HetareneI,TEIL1,E6a,p556-798;ピラゾール誘導体:HetareneIII,TEIL2,E8b,p399-710;イミダゾール誘導体:HetareneIII,TEIL3,E8c,p1-215;トリアゾール誘導体:HetareneII,TEIL2,E7b,p286-686;インドール誘導体:HetareneI,TEIL2a,E6b1,p546-848,E6b2,p849-1336;インダゾール誘導体:HetareneIII,TEIL2,E8b,p764-856;ベンズイミダゾール誘導体:HetareneIII,TEIL3,E8c,p216-391等が挙げられる、ComprehensiveHeterocyclicChemistry例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体:vol.4;ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体:vol.5;イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体:vol.5;トリアゾール誘導体:vol.5;チオフェン誘導体:vol.5;ベンゾチオフェン誘導体:vol.6等などが挙げられる、ComprehensiveHeterocyclicChemistryII例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体:vol.2;ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体:vol.3;イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体:vol.3;トリアゾール誘導体:vol.4等が挙げられる、ヘテロ環化合物の化学講談社、1988年発行、新実験化学講座14巻[IV]丸善、1977発行、WO02/085851、WO02/10131-A1、WO03/91211-A1、WO04/048341等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はT.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileyandSons,inc.,NewYork1999に詳しく述べられている。製造法1式1のヘテロアリール誘導体は、a-dの部分でそれぞれ結合を形成することで、製造することができる。a-d部分の結合形成方法は、製造法1-1-製造法1-3のように例示することができる。a-d部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。また各製造法における出発物質は、公知の原料からa-d部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。製造法1-1a、b部分の合成式中、R0は、メチル、エチル、t-ブチル等のアルキルを表し、L1、L2はそれぞれ独立して、塩素、臭素、ヨウ素、X1は塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。化合物100、化合物101、化合物102、および化合物103は、例えば、新実験化学講座14巻丸善、1977年発行、実験化学講座19~26巻丸善、1992年発行、精密有機合成南江堂、1983年発行、ペプチド合成の基礎と実験丸善、1985年発行、CompendiumofOrganicSyntheticMethods,Vol.1-9JohnWileySons、ComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.1-91991、PergamonPress、ComprehensiveOrganicTransformations1989、VCHPublishers等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。化合物104は、化合物100と化合物101、あるいは化合物102と化合物103から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座20巻丸善、1992年発行、J.Org.Chem,56,13211991、Heterocycles,31,17451990等記載のO-アルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフランTHF、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、N、N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムt-ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。反応温度は、約-20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約0°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。化合物104-1は、化合物104から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばエーテル、THF、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、N、N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、1種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。反応温度は、約-20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約-10°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。含水溶媒としては、例えばエーテル、THF、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、N、N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる1種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。反応温度は、約-20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約-10°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。製造法1-2c部分、d部分の合成式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。c部分の結合形成方法、d部分の結合形成方法、および化合物106、107の製造方法については、例えば、WO02/085851、WO02/10131-A1、WO03/91211-A1、WO04/048341、OrganicLetters,4,973、TetrahedronLetters,40,2657、ChemicalCommunication,188に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。式中、Pgは保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。化合物109、および化合物110は、例えば、新実験化学講座14巻丸善、1977年発行、実験化学講座19~26巻丸善、1992年発行、精密有機合成南江堂、1983年発行、CompendiumofOrganicSyntheticMethods,Vol.1-9JohnWileySons等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。製造法1-3式中、R1は、前記の定義のうちアルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。化合物112は、化合物108から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばエーテル、THF、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、N、N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、1種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。反応温度は、約-20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約-10°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。含水溶媒としては、例えばエーテル、THF、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、N、N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる1種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。反応温度は、約-20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約-10°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。化合物1は、化合物112から自体公知の方法、例えば新実験化学講座14巻丸善、1977年発行、実験化学講座19~26巻丸善、1992年発行、精密有機合成南江堂、1983年発行、ペプチド合成の基礎と実験丸善、1985年発行、CompendiumofOrganicSyntheticMethods,Vol.1-9JohnWileySons、ComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.1-91991、PergamonPress、ComprehensiveOrganicTransformations1989、VCHPublishers、J.Org.Chem.,56,23951991、Org.Synth.3,6461955、Org.Synth.29,751949、Org.Synth.50,181970、Org.Synth.50,521970、J.Org.Chem.,64,23221999、TetrahedronLett.,41,69812000、Org.Lett.,2,27892000、Org.Lett.,3,1932001、J.Org.Chem.,57,52851992、J.Org.Chem.,66,79452001等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。本反応は、-CO2Hから、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基への変換反応、または-CO2Hからシアノ基への変換反応、シアノ基からテトラゾリル基への変換反応を表す。製造法2環Zの構築方法製造法2-1環Z上に置換基R2があり環を構築する必要がある場合、例えば前記のComprehensiveHeterocyclicChemistry例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体:vol.4;ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体:vol.5;イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体:vol.5;トリアゾール誘導体:vol.5;チオフェン誘導体:vol.5;ベンゾチオフェン誘導体:vol.6等などが挙げられる、ComprehensiveHeterocyclicChemistryII例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体:vol.2;ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体:vol.3;イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体:vol.3;トリアゾール誘導体:vol.4等が挙げられる等に記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。例えば環Zがイミダゾールの場合、化合物117は、例えば化合物115、あるいは化合物116をホルムアミドと150~200°Cにて加熱することにより製造することができる。式中、R20、R21は独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、L4は水酸基、アミノ、臭素、塩素等を表すまた環Z上の置換基として、R2またはR3に臭素またはヨウ素が存在する場合、アリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸とのSuzukiカップリング反応J.Organomet.Chem,576,1471999、J.Am.Chem.Soc,122,40202000、J.Am.Chem.Soc,124,63432002等記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる、アリールスズ化合物、またはヘテロアリールスズ化合物とのStilleカップリング反応Angew.Chem.Int.Ed.Engl,25,5081986記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる等によってもR2またはR3にアリール、またはヘテロアリールの導入を行うことができる。製造法2-2式7で表されるヘテロアリール環は、例えば、Tetrahedron,53,36371997、TetrahedronLett.,39,51591998、Tetrahedron,49,28851993、Synthesis,8771996、J.Heterocycl.Chem.,6,7751969、Heterocycles,34,23791992、Bioorg.Med.Chem.Lett.,10,21712000、Bioorg.Med.Chem.Lett.,10,21672000、Angew.Chem.Int.Ed.,39,24882000、Tetrahedron,54,29311998、J.Org.Chem.,48,10601983、J.Org.Chem.,30,15281965、J.Org.Chem.,65,78252000、J.Med.Chem.,16,12961973、Tetrahedron,48,105491992、Heterocycles,41,1611995等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒、光学活性な酸例えば、マンデル酸、N-ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、o-ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類と塩を形成させることもできる。本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン例えばα-フェネチルアミン、1、2-ジフェニル-エタノールアミン、1R2S--2-アミノ-12-ジフェニルエタノール、1S2R--2-アミノ-12-ジフェニルエタノール、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約0.5~約2.0当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエ-テル等のエ-テル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ-ション、経皮剤通常のパッチ剤、マトリクス剤等が挙げられる。上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ-ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水-プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは/およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリ-ムは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および/またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油ピーナッツ油、ひまし油等等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者、特に2型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約1~約500mgの範囲、好ましくは約5~約100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約0.1~約300mgの範囲、好ましくは約1~約100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。本発明によって得られる一般式1を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表1~6に示した化合物を挙げることができる。実施例以下に参考例および実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物の命名はACDLabs7.0Nameで行った。LCMS分析条件本体:ZQ2000、イオン化法:ESIカラム:XTerraMSC1825μmA液:H2O、B液:アセトニトリル、流速:1mlmin分析条件;00min→05minA液95一定05min→25minA液95→125min→35minA液1一定0min→35minにおいて、A液B液に対して006ギ酸存在下にて分析本体:API150EX、イオン化法:ESIカラム:CombiScreenHydrosphereC18S5μmA液:0.05トリフルオロ酢酸水B液:0.035トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル流速:3.5mlmin分析条件;00min→05minA液90一定05min→42minA液90→142min→44minA液1一定RTRetentionTime参考例1メタノン参考例1-1[11Hピロル2イル]メタノン窒素気流下、1ベンゼンスルホニル1Hピロルのジクロロメタン溶液に塩化pトルオイルと三フッ化ホウ素エテル錯体を加え、混合物を室温で7日間放置した。反応溶液を1N塩酸水で2回、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約500mlになるまで濃縮し、ヘキサンを加えた。さらに、約500mlになるまで濃縮し、10°Cまで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た。1HNMRδ812775778772765758725669672635242参考例1-2メタノン参考例1-1をメタノルに懸濁し、5N水酸化ナトリウム水を加え、30分間加熱還流した。この溶液を0°Cまで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た。1HNMRδ952825729712688691632636244参考例1-3メタノンtブトキシカリウムをテトラヒドロフランに溶解し、参考例1-2を加えた。室温で30分間攪拌し、臭化アリルを加えた。2時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を合成した。1HNMRδ771725698674619607516507505242参考例2メタノン参考例1と同様に表題化合物を合成した。LCMSRT365minmz242参考例3メタノン参考例1と同様に表題化合物を合成した。LCMSRT405minmz240参考例4メタノン参考例1と同様に表題化合物を合成した。LCMSRT247minmz240参考例5メタノン参考例5-151Hピロル3カルバルデヒド参考例1-2と同様に合成したメタノンをニトロメタンと塩化エチレンに溶解し、10°Cに冷却して、塩化アルミニウムを加えた。混合物にジクロロメチルメチルエテルの塩化エチレン溶液を滴下し、1時間攪拌した。混合物に塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、表題化合物を得た1HNMRδ1020990798772733701391参考例5-2メタノン参考例5-1の化合物を10パラジウム炭素とTHF中で水素雰囲気下、8時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ938792697689690670388215参考例5-3メタノン参考例1-3と同様に表題化合物を合成した。LCMSRT234minmz256参考例6参考例6-1ケトン窒素気流下、塩化アルミニウムの塩化エチレン懸濁液に塩化pトルオイルの塩化エチレン溶液を室温で10分かけて加えた。30分攪拌後、その混合物に、1ベンゼンスルホニル1Hピロルの塩化エチレン溶液を10分かけて加えた。室温で、2時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ789773765765734729722680244実施例6-2ケトン参考例6-1の化合物と5N水酸化ナトリウム水THFを45°Cで6時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が5mLになるまで濃縮し、室温で2日間放置した。析出した、結晶を濾取し、冷THFで洗浄し、表題化合物を得た。1HNMRδ776735726684676243実施例63メタノン参考例13と同様に表題化合物を得た。LCMSRT234minmz226参考例74フェニルメタノン参考例7-1NNジメチル1Hイミダゾール1スルホンアミドイミダゾールを80mlのトルエンに溶かして、トリエチルアミン、ジメチルスルファモイルクロリドを加えて、8時間室温攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで共沸することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ787723711282参考例7-21Hイミダゾール2イル4フェニルメタノン参考例7-1の化合物を30mlのTHFに溶かして、78°C攪拌した。この溶液にnブチルリチウムを加えて、78°Cのまま30分間攪拌した。次いで、4ベンズアルデヒドのTHF溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に25Nの希塩酸、ヘキサン酢酸エチル溶液を加えて、水層を抽出した。水層は、4N水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を150mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガンを加えて70°Cで2時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を20mlのTHFに溶かして、4N希塩酸を50ml加えて、4時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、4N水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ1061869778742734参考例7-34フェニルメタノン参考例72の化合物を5mlのTHFに溶かして、tブトキシカリウムを加えた。室温で30分間攪拌した後、臭化アリルを加えて、40°Cで4時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、ヘキサンで共沸することで、表題化合物を得た。1HNMRδ834774728722608528516513参考例84フェニルメタノン参考例7と同様に表題化合物を得た。LCMSRT342minmz227参考例94フェニルメタノン参考例7と同様に表題化合物を得た。LCMSRT342minmz227参考例104フェニルメタノン参考例10-1NNジメチル1H124トリアゾール1スルホンアミドトリアゾールを80mlのトルエンに溶かして、トリエチルアミン、ジメチルスルファモイルクロリドを加えて、50°Cで2時間攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ858806299参考例10-21H124トリアゾール5イル4フェニルメタノン参考例10-1の化合物を60mlのTHFに溶かして、78°Cで攪拌した。この溶液にnブチルリチウムを加えて、78°Cのまま1時間攪拌した。次いで、4ベンズアルデヒドのTHF溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を150mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガンを加えて70°Cで2時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を40mlのTHFに溶かして、4N希塩酸を100ml加えて、4時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、4N水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ1496880843796参考例10-34フェニルメタノン参考例10-2の化合物を3mlのDMFに溶かして、氷冷下攪拌した。水素化ナトリウム60inparafinliquidを加えた後、50°Cで1時間攪拌した。さらに反応溶液中に、50°Cのまま臭化アリルのDMF溶液を加えた。50°Cで2時間攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ847807778607528526524参考例10-44フェニルメタノン参考例10-3の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する際に、参考例104の化合物も得られた。LCMSRT390minmz282参考例11メタノン参考例11-11アリル1Hピラゾール5カルバルデヒドピラゾール3カルバルデヒドを20mlのDMFに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム、臭化アリルを加えた。室温で6時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ986759693604594519516509参考例11-2メタノン粉末状のマグネシウムに1nプロピル4ブロモベンゼンを室温下で滴下した。反応液は、さらに50°Cで1時間攪拌した後、78°Cに冷却した。参考例11-1の化合物のTHF溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を50mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガンを加えて60°Cで3時間攪拌した。反応液を室温まで温度を下げて、セライトを通して濾過した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ781756729667606519517513267169096参考例1224フェニル1Hイミダゾール1イルブチルフェノキシプロパン酸4安息香酸を200mlのDMFに溶かして、0°Cで攪拌しながら、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、1エチル3カルボジイミド塩酸塩、1ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミンを順次加えていった。2時間室温で攪拌して、水を加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ779767353338参考例13N3ジメトキシNメチルベンズアミド参考例12と同様にして、参考例13の化合物を合成した。LCMSRT183minmz196参考例14NメトキシNメチル6ニコチンアミド参考例12と同様にして、参考例14の化合物を合成した。LCMSRT191minmz235参考例1541Hイミダゾール2イルメタノン参考例15-141Hイミダゾール4メトキシフェナシルブロミドをホルムアミドに溶かして、170°Cで6時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、200mlのヘキサン酢酸エチルを加えた。懸濁液のまま50°Cで2時間攪拌した後、さらに室温で5時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、ヘキサンで洗浄することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ805768763723691381参考例15-24NNジメチル1Hイミダゾール1スルホンアミド参考例15-1の化合物を100mlのアセトニトリルに溶かして、炭酸カリウムとジメチルスルファモイルクロリドを順次加えて、70°Cで7時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をトルエンで3回共沸することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ795772740695384290参考例15-324NNジメチル1Hイミダゾール1スルホンアミド参考例15-2の化合物を50mlのTHFに溶かして、78°Cで攪拌した。この溶液にnブチルリチウムを加えて、78°Cのまま30分間攪拌した。次いで、参考例13のTHF溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に、2N塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ775772769740718694387384313参考例15441Hイミダゾール2イルメタノン参考例15-3の化合物を100mlのエタノルに懸濁させ、100mlの4N希塩酸を加えて、70°Cで3時間攪拌した。溶媒をおおよそ減圧留去した後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpHをおよそ4にすると、結晶が析出してきた。結晶を濾取して、水洗することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ811810792786751726701386379参考例16メタノン参考例15と同様にして、参考例16の化合物を合成した。LCMSRT237minmz279参考例174フェニルメタノン参考例15と同様にして、参考例17の化合物を合成した。LCMSRT259minmz317参考例1841Hイミダゾール2イルメタノン参考例15と同様にして、参考例18の化合物を合成した。LCMSRT242minmz309参考例196ピリジン3イルメタノン参考例15と同様にして、参考例19の化合物を合成した。LCMSRT245minmz318参考例20メタノンメタノンを3mlのDMFに溶かして、炭酸カリウム、18クラウン6、3ブテニルブロミドをそれぞれ加えて、80°Cで5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をトルエンで共沸することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ807800783744742740729716588578512507455390266参考例214フェニルメタノン参考例20と同様にして、参考例21の化合物を合成した。LCMSRT282minmz371参考例226ピリジン3イルメタノン参考例20と同様にして、参考例22の化合物を合成した。LCMSRT267minmz372参考例23メタノンtブトキシカリウムを100mlのDMFに溶かして攪拌しながら、4フェニル1Hイミダゾールを加えた。室温で30分間攪拌した後、臭化アリル、4トルイルクロリドを順次加えていき、60°Cで5時間攪拌した。反応液に50mlの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、1N希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。LCMSRT251minmz303参考例24メタノン参考例24-11Hベンズイミダゾール2イルメタノンベンズイミダゾールを10mlのピリジンに溶かして、トリエチルアミンを加え、室温で撹拌した。溶液中に、mアニスクロリドを30分間かけて滴下して、室温で1時間撹拌した。さらに、反応温度を50°Cまで上げて2時間撹拌した。次に、反応溶液中に4N水酸化ナトリウム水溶液を150ml加えて、60°Cで3時間攪拌した。反応溶液は室温へと放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、1N希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。さらに、酢酸エチルから再結晶することで、表題化合物を得た。1HNMRδ839814779748743741721391参考例24-2メタノン参考例24-1の化合物を20mlのDMFに溶かして、炭酸カリウム、18クラウン6エテル、1ブロモ3ブテンを順次加えていき、80°Cで4時間攪拌した。反応溶液は、室温に放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。1HNMRδ793792790779748746738718582502501467389266参考例25メタノン参考例25-11Hベンズイミダゾール2イルメタノン参考例24-1と同様にして、表題の化合物を合成した。LCMSRT338minmz237参考例25-2メタノン参考例24-2と同様にして、表題の化合物を合成した。LCMSRT438minmz277参考例26メタノン実施例25-1の化合物625g265mmolを100mlのイソプロパノールに溶解させて、炭酸カリウム731g529mmol、1クロロ2ブロモエタン190g133mmolを加え、70°Cで16時間撹拌した。反応溶液は室温へと放冷して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。濃縮残渣を30mlのジメチルスルホキシドに溶かして、18ジアザビシクロ540ウンデカ7エン152g100mmolを加え、100°Cで4時間攪拌した。1N希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、1N希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た423g65。LCMSRT443min263mz参考例27メタノン参考例27-14tertブチル1Hイミダゾール1ブロモ33ジメチル2ブタノンをホルムアミドに溶かして、160°Cで5時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷してから水100mlを加えて、ヘキサン50mlで水層を洗浄した。得られた水層に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液のpHをおよそ10にし、クロロホルムで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ756677131参考例27-21ブト3エン1イル4tertブチル1Hイミダゾール参考例27-1の化合物を10mlのDMFに溶かして、tブトキシカリウムを加えて30分間室温で撹拌した。反応液に、1ブロモ3ブテンを加えて、80°Cで2時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷して、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ738660574509508392251128参考例27-3メタノン参考例27-2の化合物を1mlのピリジンに溶かして、トリエチルアミン、4トルイルクロリドを順次加えていき、60°Cで5時間撹拌した。反応溶液を室温へ放冷した後、5mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液に10mlの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、1N希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ830727686577507506442259242132参考例28メタノン参考例27と同様にして、2クロロシクロヘキサノンを出発原料として参考例28の化合物を合成した。LCMSRT340minmz281参考例29メタノン3ブロモチオフェンに4トルオイルクロリドをジクロロメタン中に加え、塩化スズを滴下して、室温で4時間攪拌させた。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、アシル体を得た。アシル体のトルエン溶液にトリNブチルビニルスズ、テトラキスパラジウムを加えて110°Cで4時間攪拌した。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。1HNMRδ775748740726713573535243参考例30メタノン参考例30-1N5ジメトキシNメチル1Hインドル2カルボキシアミド5メトキシインドル2カルボン酸のNNジメチルホルムアミド溶液にNOジメチルヒドロキシアミン塩酸塩とWSC1ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミンを加えて、6時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと10クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィで精製して、表題化合物を得た。1HNMRδ923733716710698385342参考例30-21アリルN5ジメトキシNメチル1Hインドル2カルボキシアミド参考例30-1の化合物のTHF溶液にtertブトキシカリウム、アリルブロマイドを加えて、室温で3時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと10クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィで精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ73708705697598497490J1417Hz385367339参考例30-3メタノン参考例30-2の化合物のTHF溶液に、氷冷下、臭化pトリルマグネシウム、1Mエテル溶液を加えて3時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと10クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィで精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ78373170669460552511496385245参考例313{3[21Hピロル1イル]プロプ1エニル}安息香酸参考例31-13{3[21Hピロル1イル]プロプ1エニル}安息香酸エチル3ヨード安息香酸エチル、参考例1-3の化合物、炭酸水素ナトリウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、酢酸パラジウムのDMF混合液を70°Cにて7時間攪拌した。反応液に5チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルトルエンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ802790774754736725705678647657623521525437243139参考例31-23{3[21Hピロル1イル]プロプ1エニル}安息香酸3{3[21Hピロル1イル]プロプ1エニル}安息香酸エチルの1N水酸化リチウム水溶液、THF、メタノール溶液を50°Cにて3時間攪拌した。反応液中のメタノール、THFを留去し、残渣を水で希釈後ジエチルエテルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た。1HNMRδ807795774760740726706679655651623524243参考例324321Hピロル1イルプロプ1エン1イル安息香酸4ヨード安息香酸エチルを用いて参考例31と同様に表題化合物を合成した。LCMSRT378minmz346参考例3334フェニルプロプ2エン1イル1Hピロル2イルメタノン参考例33-134フェニルプロプ2エン1イル1Hピロル2イルメタノン窒素雰囲気下、参考例32の化合物のTHF溶液に、トリエチルアミンを加え、氷冷後、クロロ炭酸エチルのTHF溶液を滴下した。この反応液を、氷冷下、30分間攪拌した後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾上物をTHFにて洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウムの水を加え、トルエンにて抽出した。得られた有機層を水、5硫酸水素カリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。洗浄した水層を併せてトルエンにて再抽出をした。得られた有機層を併せて硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。1HNMRδ773736728725705677650643621520466242参考例33-234フェニルプロプ2エン1イル1Hピロル2イルメタノン参考例33-1の化合物、トリエチルアミンのTHF溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニルを滴下して、30分攪拌した。これに、1N塩酸を加えて酸性にし、トルエンを加えて有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。別に、リチウムブロマイド一水和物をトルエンで二回共沸した後、THF溶液を用意して、これを氷冷下で先のトルエン溶液に滴下した後、室温に昇温し1時間攪拌した。これに、水を加えて、有機層を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエンヘキサン溶媒でシリカろ過した。その濾液を減圧留去し得られた残渣をトルエンヘキサン溶媒で再結晶し、母液の残渣を更に再結晶し、表題化合物を得た。1HNMRδ773734730725704677652638621520447242参考例3433フェニルプロプ2エン1イル1Hピロル2イルメタノン参考例34-133フェニルプロプ2エン1イル1Hピロル2イルメタノン参考例33-1と同様に表題化合物を合成した。1HNMRδ773737730715704677653641620520466242174参考例34-233フェニルプロプ2エン1イル1Hピロル2イルメタノン参考例33-2と同様に表題化合物を合成した。1HNMRδ774738730724704677651643621520446243参考例35フェノキシエチル1Hピロル2イルメタノン参考例35-121Hピロル1イル酢酸メチル参考例1-2の化合物のTHF溶液に、tブトキシカリウムを加え、室温にて15分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチルを加え室温にて6時間攪拌した。反応液に5硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ772725694682625511379242参考例35-221Hピロル1イル酢酸参考例351の化合物のTHF、1N水酸化リチウム水溶液、メタノル溶液を室温にて30分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。1HNMRδ777728706686630502245参考例35-311Hピロル2イルメタノン参考例35-2の化合物のTHF溶液に、氷冷下、トリエチルアミン、クロロ炭酸エチルを加え0°Cにて1時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を加え0°Cにて1時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ773726706677623453403320243参考例35-43221Hピロル1イルエトキシ安息香酸メチル参考例35-3の化合物のTHF溶液に、3ヒドロキシ安息香酸メチル、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレトを加え室温にて14時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ771762751731725713706677618479441390242参考例35-5フェノキシエチル1Hピロル2イルメタノン参考例33-2と同様に表題化合物を合成した。LCMSRT266minmz398参考例361ピリジン2イルオキシエチル1Hピロル2イルメタノン参考例36-16ヒドロキシニコチン酸メチル6ヒドロキシニコチン酸のメタノル懸濁液に、55°Cにて塩化チオニルを滴下し、この反応液を55°Cにて1時間攪拌した。塩化チオニルを追加し、さらに55°Cにて3時間攪拌し、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水、1N水酸化ナトリウム水を加え中和後、塩化ナトリウムにて飽和溶液とし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を併せ飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し表題化合物を得た。1HNMRδ1265819800658387参考例36-26221Hピロル1イルエトキシニコチン酸メチル参考例36-1の化合物、参考例35-3の化合物のTHF懸濁液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン、40アゾジカルボン酸イソプロピルのトルエン溶液を加え、この反応液を室温にて110時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ877813771725700675670615474484390243参考例36-36221Hピロル1イルエトキシニコチン酸参考例36-2の化合物のTHF、メタノル溶液に、2N水酸化リチウム水溶液を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に5硫酸水素カリウム水を加えpH3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。1HNMRδ884816771726701676673615476484243参考例36-41ピリジン2イルオキシエチル1Hピロル2イルメタノン参考例36-3の化合物のTHF溶液に、氷冷下、トリエチルアミン、クロロ炭酸エチルを加え、0°Cにて30分攪拌した。この反応液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を追加し、室温にて15分攪拌した。反応液に5硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて5分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ809771760725702675669615481468462243159参考例374ヨードベンジルブロマイド4ヨードトルエンのジクロロメタン溶液に、臭素、30過酸化水素水の水溶液を順次室温にて加えた。この反応液を昇温し、加熱還流下、10時間激しく攪拌した。反応液を分液ロトに移し、クロロホルム、水を加え、有機層を水にて3回洗浄した。有機層を05亜硫酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。完全に留去する前にトルエンを加え、濃縮する操作を2回行った。濃縮乾固し、残渣を真空下乾燥し、ヨードベンジルブロマイドを得た。1HNMRδ768713423参考例382オキシ2メチルプロピオン酸参考例38-12オキシ2メチルプロピオン酸メチル水素化ナトリウム60inparafinliquid222g555mmolのDMF25ml懸濁液に、2ヒドロキシイソ酪酸メチル644g545mmolのDMF12ml溶液を20分間かけて滴下した内温20°C。反応液を、22~23°Cにて30分攪拌したbath温23°C。この反応液に、4ヨードベンジルブロミド154g519mmolのDMF35ml溶液を20分間かけて滴下した内温22~26°C。この反応液を、22~25°Cにて2時間半攪拌した。反応液にトルエン80ml、水50mlを加え5分攪拌後、分液ロートに移し分液した。有機層に水を加え洗浄した後、濃縮しメチルエステル体混合物を得た。この一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ766714440375,150参考例38-22オキシ2メチルプロピオン酸参考例38-1の混合物を、THF50ml、メタノール50mlに溶解し、この溶液に、3N水酸化カリウム水溶液40mlを加え、30°Cにて1時間攪拌した。反応液にトルエン70mlを加え、分液ロートに移しトルエン10ml、水20mlで洗い込み分液した。水層に濃塩酸約17mlを加え酸性pH1~2とし、トルエン100mlで抽出した。有機層を水60mlにて洗浄後、濃縮乾固、真空下乾燥し、表題化合物の混合物を得た129g。表題化合物の混合物227gをトルエン70mlに懸濁し、この懸濁液を60°Cに昇温し溶解した。加熱用水浴の加熱を切り、除冷しながら攪拌した。45°Cにて結晶が析出しはじめたので、50°Cで10分間攪拌した。この懸濁液にヘキサン70mlを加え、50°Cにて10分攪拌した。加熱用水浴をはずし、室温にて20分、氷冷下にて20分攪拌した。析出した結晶を濾取し、表題化合物210gを得た。1HNMRδ767713447155参考例392オキシプロピオン酸参考例39-12オキシプロピオン酸1フェニルエタナミン塩乳酸メチルのTHF溶液に水素化ナトリウム60inparafinliquidを0°Cで加えて室温で15分攪拌した後、参考例37の化合物を加えて、室温で5時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。これに3N水酸化ナトリウム水溶液、THF、メタノルを加えて、室温で3時間攪拌した。これにトルエンを加えて、水層を抽出した後、この水層を1N塩酸で酸性にした。これにトルエンを加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去してカルボン酸体を得た。このカルボン酸体に1フェニルエチルアミンを加えて、クロロホルム中、70°Cで溶解させた。これにヘキサンを滴下した後、10時間かけて0°Cまで冷却して、さらに3時間、0°Cで攪拌を行った。この時、析出した白色固体を濾取して表題化合物を得た1HNMRδ761747270043441540237114712分析結果:光学純度995ee、溶出溶媒:A液01トリフルオロ酢酸水、B液アセトニトリル、A液:B液=2:1一定、流速:1mlmin、UV:254nm参考例39-22オキシプロピオン酸参考例39-1の化合物500mg、117mmolに水を加え、1N塩酸で酸性にした後、トルエンを加えて有機層を抽出してカルボン酸を得た。LCMSrt317minmz306参考例402オキシプロピオン酸参考例40-12オキシプロピオン酸1フェニルエタナミン塩乳酸メチル、1フェニルエチルアミンを用いて、参考例39-1と同様に合成した。1HNMRδ761747270043441540237114712分析結果:光学純度995ee溶出溶媒:A液01トリフルオロ酢酸水、B液アセトニトリル、A液:B液=2:1一定、流速:1mlmin、UV:254nm参考例40-22オキシプロピオン酸参考例39-2と同様に表題化合物を合成した。LCMSrt317minmz306参考例4114ヨードベンゼンヨードアセトフェノンのTHF溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応液に5硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて5分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、アルコル体を得た。アルコール体のジクロロメタン溶液に、氷冷下、NBS、トリフェニルホスフィンを加えて室温にて3時間攪拌した。反応液に5硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて5分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た1HNMRδ761718514201参考例4221エトキシプロパン酸エチル乳酸エチルのジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム60inparafinliquidを0°Cで加え、室温で15分攪拌した後、3ブロモベンジルブロマイドを加えて、室温で12時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィで精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ7677044454542379147133128参考例43乳酸メチルと3ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例42と同様に表題化合物を合成した。LCMSrt227minmz273参考例44乳酸メチルと3ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例42と同様に表題化合物を合成した。LCMSrt227minmz273参考例452ヒドロキシイソ酪酸メチルと3ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例42と同様に表題化合物を合成した。LCMSrt237minmz287参考例4622エトキシ2メチルプロピオン酸エチル2エタノルのTHF溶液に水素化ナトリウム60inparafinliquidを0°Cで加え、室温で15分攪拌した後、2ブロモイソ酪酸エチルを加えて、室温で12時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィで精製し、表題化合物を得た。LCMSrt255minmz315実施例1A2メチル2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸メチル1A-122メチルプロピオン酸メチル2ヒドロキシイソ酪酸メチル1g40mmolのTHF20ml溶液に水素化ナトリウム60inparafinliquid115mg48mmolを0°Cで加え、室温で15分攪拌した後、3ブロモベンジルブロマイドを加えて、50°Cで12時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ-で精製しへキサン:酢酸エチル=10:1、表題化合物を得た。1HNMRδ756740729720444376156LCMSrt230minmz2871A-22メチル2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸メチル実施例1A-1の化合物300mg105mmol、参考例1-3の化合物325mg156mmol、ビストリt-ブチルホスフィンパラジウム20mg0039mmol、NN-ジシクロヘキシルメチルアミン409mg21mmolのジオキサン1ml溶液を65°Cにて6時間攪拌した。反応液に5チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=101にて分離し、表題化合物を得た250mg、55。LC-MSrt263minmz432実施例1B2メチル2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸実施例1A―2242mgをTHF1mlに溶解し、このTHF溶液にメタノ-ル1ml、3N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエ-テルにて洗浄した。水層に5硫酸水素カリウム水を加え弱酸性pH4とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た195mg80。1HNMRδ773735729724705677651645621520449242156LCMSrt244minmz418実施例1A、1Bと同様にして、実施例2A、2B~10の化合物を合成した。実施例2A321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシ酢酸メチルLC-MSrt266minmz480実施例2B321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシ酢酸LCMSrt256minmz466実施例3A2メチル2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸メチル1HNMRδ773740720705677651645621520449376242156LCMSrt271minmz432実施例3B2メチル2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸1HNMRδ773740720705677651645621520449242156LCMSrt253minmz418実施例4321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシ酢酸LCMSrt235minmz390実施例5A2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸メチルLCMSrt254minmz418実施例5B2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸1HNMRδ773734720705677650645621520463451408242148実施例6A2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸メチル1HNMRδ775734729-724705677650645620520465442408375242146実施例6B2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸1HNMRδ773735728725705677649645621520465452408242146実施例7A2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸メチルLCMSrt254minmz418実施例7B2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸1HNMRδ773734720705677650645621520463451408242148実施例8A2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸メチル1HNMRδ775734729-724705677650645620520465442408375242146実施例8B2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸1HNMRδ773735728725705677649645621520465452408242146実施例9A2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシ酪酸エチルLCMSrt269minmz446実施例9B2321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシ酪酸LCMSrt243minmz418実施例101321Hピロール1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシシクロ酪酸LCMSrt251minmz430実施例112321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸13ジヒドロキシ2プロパン2アミニウム塩実施例8Bの化合物のイソプロパノル溶液にトリスアミノメタンを加えて70°Cで1時間攪拌した。これを6時間かけて室温にまで下げて結晶化し、白色結晶を得た。これを濾取して、表題化合物を得た。1HNMRδ766737734731725669647638623516457427372339243121分析結果:光学純度995ee溶出溶媒:A液01トリフルオロ酢酸水、B液アセトニトリル、A液:B液=1:1一定、流速:1mlmin、UV:254nm実施例122321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸13ジヒドロキシ2プロパン2アミニウム塩実施例11と同様に実施例6Bの化合物を用いて表題化合物を合成した。1HNMRδ766737734731725669647638623516457427372339243121分析結果:光学純度995ee溶出溶媒:A液01トリフルオロ酢酸水、B液アセトニトリル、A液:B液=1:1一定、流速:1mlmin、UV:254nm実施例1321Hピロル1イルプロピルlベンジルオキシプロピオン酸実施例6Bの化合物を4mlのメタノールに溶かして、20mgの10パラジウム炭素50wetを加えて、室温で常圧水素下、3時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た200mg99。1HNMRδ770728-723717695673616460440406263242211145LCMSrt242minmz406実施例1421Hピロル1イルエトキシピリジン3イルメトキシプロピオン酸参考例36の化合物86mg0256mmolのTHF6ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン33mg0326mmol、塩化メタンスルホニル38mg0332mmolを加え、反応液を0°Cにて20分攪拌した。反応液を濾過して不溶物を取り除き、濾液Aを得た。水素化ナトリウム60inparafinliquid30mg075mmolのDMF4ml懸濁液に、氷冷下、乳酸エチル80mg0677mmolのDMF1ml溶液を加え、この反応液を室温にて30分間攪拌した。氷冷下、この反応液に上記濾液Aを滴下後、反応液を室温にて1時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=3:2→2:3にて精製し、表題化合物のエチルエステル体混合物を得た7mg。得られたエチルエステル体混合物7mgをTHF2mlに溶解し、この溶液に2N水酸化リチウム水溶液2ml、メタノール2mlを加え、反応液を室温にて1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えpH6付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た55mg、2工程収率5。1HNMRδ809771760725703675669615477484464471459447409242148実施例14と同様の方法で、参考例33-2、34-2の化合物を用いて、実施例1A、1B~10、16~19の化合物を合成することもできる。実施例152321Hピロル1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシNプロパンアミド実施例8の化合物を11カルボニルビス1Hイミダゾール、メタンスルホニルアミド、18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンをDMF溶液中、90°Cで2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=201にて分離し、表題化合物を得た。LCMSrt398minmz481実施例1A、1Bと同様にして、実施例16~54の化合物を合成した。実施例13と同様にして、実施例55~64の化合物を合成した。実施例14と同様にして、実施例65~66の化合物を合成した。実施例672メチル22メチル321Hピロール1イルプロプパン酸1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸実施例67-111Hピロール2イルメタノン参考例1-3と同様に表題化合物を合成した。1HNMRδ771724696673619498483451242174実施例67-22メチル22メチル321Hピロール1イルプロプパン酸1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸実施例1A、1Bと同様に表題化合物を合成した。1HNMRδ772728724719704676622614515450242156実施例683ヒドロキシ2321Hピロール1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸実施例68-123ジヒドロキシプロピオン酸メチルメチルα,β-イソプロピリデン-L-グリセレート1g624mmolを酢酸14ml、水6mlに溶解させ、室温下18時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエンで3回共沸させ、表題化合物を得た6106mg81。1HNMRδ429391385384実施例68-23tertブチルシリルオキシ2ヒドロキシプロピオン酸メチル実施例68-1308mg257mmolを塩化メチレン10mlに溶解させ、トリエチルアミン704mg695mmol、4ジメチルアミノピリジン33mg027mmol、tブチルジメチルシリルクロライド524mg348mmolを加えた。室温下2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た356mg57。1HNMRδ422393386379302087006004実施例68-33tertブチルシリルオキシ2オキシプロピオン酸メチル実施例68-2を用いて参考例42と同様に表題化合物を得た。LCMSrt474minmz451実施例68-43tertブチルシリルオキシ2321Hピロール1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸酸メチル実施例68-3を用いて実施例1Aと同様に表題化合物を得た。LCMSrt497minmz548実施例68-53ヒドロキシ2321Hピロール1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸メチル実施例68-4を、THF5mlに溶解させ、n-テトラブチルアンモニウムフルオリド1mollinTHF15ml072mmolを氷冷下加えた。氷冷下1時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。LCMSrt399minmz434実施例68-63ヒドロキシ2321Hピロール1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸実施例68-5を用いて実施例1Bと同様に表題化合物を得た。LCMSrt384minmz420実施例692ヒドロキシ3321Hピロール1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸実施例69-12ヒドロキシ3321Hピロール1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸エチル参考例33の化合物36mg011mmolとエチルグリシデート25mg022mmolに過塩素酸リチウム14mg013mmolを加え、60°Cに昇温し3時間撹拌した。室温に冷却後、水を加えジエチルエーテルにて抽出し、有機層は水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。LCMSrt397minmz448実施例69-22ヒドロキシ3321Hピロール1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸実施例69-1の化合物を用いて実施例1Bと同様に表題化合物を得た。LCMSrt376minmz420実施例702メトキシ3321Hピロール1イルプロプ1エン1イルベンジルオキシプロピオン酸実施例69-224mg005mmolをTHF1mlに溶解させ、水素化ナトリウム5mg011mmolを氷冷下加え、室温まで昇温し、30分攪拌した後、ヨウ化メチル15mg011mmolを加えた。室温下2時間撹拌した後、5硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。LCMSrt378minmz434実施例71PPARαまたはγアゴニスト活性の評価レポタプラスミドの作成ヒトPPARαのリガンド結合領域アミノ酸残基167468を含むをコドする遺伝子断片、またはヒトPPARγのリガンド結合領域アミノ酸残基204505を含むをコドする遺伝子断片取得を、酵母GAL4蛋白のDNA結合領域を含む発現ベクタpMクロンテックのマルチクロニングサイトに挿入し、GAL4蛋白DNA結合領域とヒトPPARαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタプラスミドを得た。レポタプラスミドとして、ホタルルシフェラゼ遺伝子を含むpGL3basicベクタプロメガにGAL4蛋白応答配列UASとウサギβグロビンプロモタを挿入したものを用いた。形質転換効率の補正用に、lacZ遺伝子を含むプラスミドpβgalcontrolクロンテックを用いた。ルシフェラ-ゼアッセイCOS-1細胞は、5活性炭デキストラン処理ウシ胎児血清ギブコを含むフェノ-ルレッド不含ダルベッコ改変イ-グル培地DMEMギブコを用い、5二酸化炭素存在下、37°Cで培養した。COS-1細胞を24ウェルプレ-トに5×104個/ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を5活性炭デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、1ウェル当たり、GAL4-PPARαまたはγ発現プラスミド5ng、レポ-タ-プラスミド50ng、pβgalcontrol350ngのDNAをリポフェクトアミンプラス試薬ギブコを用いてトランスフェクションした。4時間培養後、培地を5活性炭デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度1μMまたは10μMとなるように添加した。24時間培養後、ルシフェラ-ゼアッセイシステムプロメガ添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラ-ゼ測定試薬を用いて、ルミノメ-タ-にてルシフェラ-ゼ活性を測定した。β-ガラクトシダ-ゼ活性は、β-ガラクトシダ-ゼ酵素測定システムプロメガを用いて測定し、形質転換効率を補正した。PPARαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒DMSOを添加したウェルのルシフェラ-ゼ活性を1とした相対活性で示した。各10μMでのPPARαアゴニスト活性、PPARγアゴニスト活性は以下の表18に示した。実施例72実施例に記載の被検物質を05カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、7から8週齢の雄性dbdbマウスに最終投与量として、30mgkgとなるよう1日1回2週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースCIIテストワコー和光純薬工業を用いて血糖値を測定した。これを以下の表19に示した。血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。"