"下記式から成る群から選択された化合物、並びにその水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩類、プロドラッグ、及び錯体、並びにラセミ及びスカレミック混合物、そのジアステレオマー及び鏡像異性体。化合物が下記式で表される、請求項1に記載の化合物。化合物が下記式で表される、請求項1に記載の化合物。化合物が下記式で表される、請求項1に記載の化合物。化合物が下記式で表される、請求項1に記載の化合物。化合物が下記式で表される、請求項1に記載の化合物。化合物が下記式で表される、請求項1に記載の化合物。化合物が下記式で表される、請求項1に記載の化合物。化合物が下記式で表される、請求項1に記載の化合物。請求項1~9のいずれかに記載の化合物を含む組成物、並びに薬学的に受容可能な担体。眼疾患、状態、又は障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、請求項1~9のいずれかに記載の化合物又はその組成物を投与する工程を含む、方法。化合物が下記式で表される、請求項11に記載の方法。化合物が下記式で表される、請求項11に記載の方法。化合物が下記式で表される、請求項11に記載の方法。化合物が下記式で表される、請求項11に記載の方法。化合物が下記式で表される、請求項11に記載の方法。化合物が下記式で表される、請求項11に記載の方法。化合物が下記式で表される、請求項11に記載の方法。化合物が下記式で表される、請求項11に記載の方法。本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達の阻害に応答する疾患、又は例えば、VEGF受容体シグナル伝達の阻害に応答する疾患を治療するための新規化合物及び方法を提供する。1つの実施形態では、疾患は、細胞増殖性疾患である。別の実施形態では、疾患は、眼科疾患である。本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ活性、例えば成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性等のキナーゼ活性、又は例えば受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達の阻害剤である。第1の態様では、本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な式Iの化合物、並びにそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩類、プロドラッグ、及び錯体、並びにラセミ及びスカレミックscalemic混合物、そのジアステレオマー及び鏡像異性体を提供し、式中の、D、M、Z、Ar、及びGは、本明細書に定義の通りである。本発明の化合物はキナーゼ阻害剤として有用であるため、したがって、それらは正常状態及び疾患状態の両方におけるキナーゼの役割を研究するための有用な研究手段である。幾つかの実施形態では、本発明は、VEGF受容体シグナル伝達の阻害剤として有用であり、したがって、正常状態及び疾患状態の両方におけるキナーゼの役割を研究するための有用な研究手段である化合物を提供する。式Iの化合物また、同義に第1の態様に係る化合物又は本発明の化合物等への言及は、本明細書では、特に指示しない限り、そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩類、プロドラッグ、及び錯体、並びにラセミ及びスカレミック混合物、そのジアステレオマー、鏡像異性体、及び互変異性体への言及を含むと理解される。第2の態様では、本発明は、本発明に係る化合物と、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む組成物を提供する。例えば、本発明は、VEGF受容体シグナル伝達の阻害剤である化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩と、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む組成物を提供する。第3の態様では、本発明は、キナーゼ活性、例えばタンパク質チロシンキナーゼ、例えば成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する方法であって、キナーゼを、本発明に係る化合物、又は本発明に係る組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害する、例えばVEGF受容体シグナル伝達を阻害する方法を提供する。阻害は、細胞内、又は多細胞生物内で起こり得る。細胞内の場合、本発明のこの態様に係る方法は、細胞を、本発明に係る化合物、又は本発明に係る組成物と接触させる工程を含む。多細胞生物内の場合、本発明のこの態様に係る方法は、生物に、本発明に係る化合物、又は本発明に係る組成物を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、生物は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。第4の態様では、本発明は、血管新生を阻害する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の本発明に係る化合物、又は治療有効量の本発明に係る組成物を投与する工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、阻害される血管新生は、腫瘍成長に関与している。幾つかの他の実施形態では、阻害される血管新生は、網膜血管新生である。この態様の幾つかの実施形態では、患者は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。第5の態様では、本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療する方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達の阻害に応答する疾患、例えば、VEGF受容体シグナル伝達の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、それを必要としている生物に、治療有効量の本発明に係る化合物、又は治療有効量の本発明に係る組成物を投与する工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、生物は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。第6の態様では、本発明は、細胞増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の本発明に係る化合物、又は治療有効量の本発明に係る組成物を投与する工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、細胞増殖性疾患は、癌である。幾つかの実施形態では、患者は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。第7の態様では、本発明は、眼疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の本発明に係る化合物、又は治療有効量の本発明に係る組成物を投与する工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、脈絡膜血管新生により引き起こされる。この態様の幾つかの実施形態では、患者は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。第8の態様では、本発明は、キナーゼ活性を阻害するための、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するための、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するための薬品の製造のための、又はそれにおける本発明に係る化合物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害するための、例えば、VEGF受容体シグナル伝達を阻害するための薬品の製造のための、又はそれにおける本発明に係る化合物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療するための薬品の製造のための、又はそれにおける本発明に係る化合物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害、例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患である。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達、例えばVEGF受容体シグナル伝達の阻害に応答する。幾つかの実施形態では、疾患は、細胞増殖性疾患、例えば癌である。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、眼疾患、障害、又は状態である。この態様の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態は、網膜血管新生により引き起こされる。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、又は網膜浮腫である。第9の態様では、本発明は、キナーゼ活性を阻害するための、例えば、受容体型チロシンキナーゼ活性を阻害するための、例えば成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するための、本発明に係る化合物、又はその組成物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害するための、例えば、VEGF受容体シグナル伝達を阻害するための、本発明に係る化合物、又はその組成物の使用を提供する。第10の態様では、本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療するための、本発明に係る化合物、又はその組成物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達の阻害に応答する疾患、例えばVEGF受容体シグナル伝達の阻害に応答する疾患を治療するための、本発明に係る化合物、又はその組成物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、細胞増殖性疾患、例えば癌である。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、眼疾患、障害、又は状態である。この態様の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態は、脈絡膜血管新生により引き起こされる。前述の内容は、本発明の幾つかの態様を単に要約したものであり、本発明を限定する性質を有することを意図しない。これらの態様及び他の態様、並びに実施形態は、以下でより十分に説明される。本発明は、キナーゼ活性、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性、例えば、受容体チロシンキナーゼ活性、例えば、VEGF受容体KDRを阻害するための、化合物、組成物、及び方法を提供する。本発明はまた、血管新生を阻害するための、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療するための、細胞増殖性疾患及び状態を治療するための、並びに眼疾患、障害、又は状態を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。本明細書で言及する特許及び科学文献は、当業者が利用可能な知見を反映している。発行された特許、公開された特許出願、及び本明細書に引用した参考文献は、それぞれが具体的にかつ個別に参照することにより援用されることが示されるのと同程度に、参照することにより本明細書に援用される。矛盾がある場合、本開示を優先する。本発明の目的のために、以下の定義を用いる特に明確に指定しない限り。簡潔にするために、化学部分は、全体を通して、主として一価の化学部分例えば、アルキル、アリール等として定義され、参照される。しかしながら、かかる用語は、当業者にとって明白である適切な構造環境下では対応する多価部分を示すのにも使用される。例えば、アルキル部分は、一般に、一価ラジカル例えば、CH3-CH2-を指すが、ある種の環境では、二価結合部分がアルキルであってもよく、こうした場合には、そのアルキルは、アルキレンという用語と等価である二価ラジカル例えば、-CH2-CH2-であることが当業者には理解されよう。同様に、二価部分が必要であり、アリールであるとして呼ばれる環境では、アリールという用語は対応する二価部分、アリ-レンを指すことが当業者には理解されよう。原子には全て、結合を形成するための標準価数即ち、炭素では4、Nでは3、Oでは2、Sでは、Sの酸化状態に応じて2、4、又は6があることが理解される。場合によっては、部分は、例えば、Aa-B-式中、aは0又は1であるとして定義することができる。そうした場合では、aが0であると、その部分はB-であり、aが1であると、その部分はA-B-である。簡潔にするために、Cn~Cmヘテロシクリル又はCn~Cmヘテロアリールという表示は、n~m個の環原子を有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを意味し、式中、n及びmは整数である。したがって、例えば、C5~C6-ヘテロシクリルは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する5又は6員環であり、ピロリジニルC5、並びにピペラジニル及びピペリジニルC6が挙げられ、C6ヘテロアリールとして、例えば、ピリジル及びピリミジルが挙げられる。ヒドロカルビルという用語は、直鎖、分岐鎖又は環式のアルキル、アルケニル又はアルキニルを指し、それぞれは本明細書で定義された通りである。C0ヒドロカルビルは、共有結合を指すのに使用される。したがって、C0~C3-ヒドロカルビルは、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル、及びシクロプロピルを含む。アルキルという用語は、炭素原子1~12個、或いは、炭素原子1~8個、或いは炭素原子1~6個を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味するものである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、炭素原子2~12個、或いは、炭素原子2~8個、或いは、炭素原子2~6個を有する。アルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。C0~C3アルキルにおけるようなC0アルキルは、共有結合である。アルケニルという用語は、炭素原子2~12個、或いは、炭素原子2~8個、或いは、炭素原子2~6個を有する、1以上の炭素-炭素二重結合を含む不飽和の直鎖又は分岐鎖脂肪族基を意味するものである。アルケニル基の例として、限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルが挙げられる。アルキニルという用語は、炭素原子2~12個、或いは、炭素原子2~8個、或いは、炭素原子2~6個を有する、1以上の炭素-炭素三重結合を含む不飽和の直鎖又は分岐鎖脂肪族基を意味するものである。アルキニル基の例として、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルが挙げられる。本明細書で使用されるアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンという用語は、それぞれ、2つの他の化学基の間に位置し、それらを結合する働きをする、本明細書中上で定義される、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味するものである。アルキレン基の例として、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが挙げられる。アルケニレン基の例として、限定されないが、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが挙げられる。アルキニレン基の例として、限定されないが、エチニレン、プロピニレン及びブチニレンが挙げられる。用語炭素環は、本明細書で使用するとき、シクロアルキル又はアリール部分を意味することが意図される。シクロアルキルという用語は、炭素約3~15個、或いは、炭素3~12個、或いは、炭素3~8個、或いは、炭素3~6個、或いは、炭素5又は6個を有する、飽和、部分不飽和又は不飽和のモノ-、ビ、トリ-又はポリ環式炭化水素基を意味するものである。幾つかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール又は複素環式基と縮合する。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロペンテン-2-エノン、シクロペンテン-2-エノール、シクロヘキサ-2-エノン、シクロヘキサ-2-エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。ヘテロアルキルという用語は、飽和、部分不飽和又は不飽和で、直鎖又は分岐鎖の脂肪族基であり、基中の1以上の炭素原子が独立に、O、S及びNから成る群から選択されるヘテロ原子によって置換されているものを意味する。アリールという用語は、1~3個の芳香族環を含む、モノ-、ビ-、トリ-又はポリ環式芳香族部分を意味するものである。幾つかの実施形態では、アリールは、C6~C14芳香族部分である、或いは、アリール基は、C6~C10アリール基である、或いは、C6アリール基である。アリール基の例として、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフルオレニルが挙げられる。アラルキル又はアリールアルキルという用語は、アルキル基に共有結合したアリール基を含む基を意味するものである。アラルキル基が任意選択で置換されていると記載されている場合、アリール及びアルキル部分の一方又は双方が、それぞれ独立に、任意選択で置換又は非置換であってもよいことを意味するものである。幾つかの実施形態では、アラルキル基は、限定されないがベンジル、フェネチル及びナフチルメチルを含むC1~C6アルクC6~C10アリールである。簡単にするために、この用語をアリールアルキルと記載する場合、この用語及びそれに関連した用語は、化合物中の基の順序がアリール-アルキルであることを示すものである。同様に、アルキル-アリールは、化合物中の基の順序がアルキル-アリールであることを示すものである。ヘテロシクリル、複素環式又はヘテロサイクルという用語は、原子約3~約14個、或いは、原子3~8個、或いは、原子4~7個、或いは、原子5又は6個を有するモノ-、ビ-、又はポリ環式構造である基であって、1以上の原子、例えば原子1又は2個が独立に、N、O及びSから成る群から選択され、残りの環構成原子が炭素原子である基を意味するものである。環構造は、飽和、不飽和又は部分不飽和であってよい。幾つかの好ましい実施形態では、複素環式基は、非芳香族であり、この場合この基はヘテロシクロアルキルとしても知られる。二環式又は多環式構造では、1以上の環は、芳香族であってよく、例えば、インダン及び9,10-ジヒドロアントラセンの場合のように、二環式ヘテロサイクルの1つの環、又は三環式ヘテロサイクルの1つ若しくは2つの環が芳香族であってよい。複素環式基の例として、限定されないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、モルホリノ、チエニル、ピリジル、1,2,3-トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピペラジノ、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペラジノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びアゼパニルが挙げられる。幾つかの実施形態では、複素環式基は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基と縮合する。かかる縮合ヘテロサイクルの例として、限定されないが、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられる。環O又はS原子が別のO又はS原子に隣接する化合物はこの用語の範囲から特に除外される。幾つかの実施形態では、へテロ環式基は、ヘテロアリール基である。本明細書で使用するとき、ヘテロアリールという用語は、環原子5~14個、或いは、環原子5、6、9、又は10個を有し、例えば環配列中で共有されたπ電子6、10又は14個を有し、炭素原子に加えて、N、O及びSから成る群から独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を有するモノ-、ビ-、トリ-又は多環基を意味するものである。例えば、ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル及びインドリニルが挙げられる。他のヘテロアリール基の例として、限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが挙げられる。用語アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンは、それぞれ、2つの他の化学基の間に位置し、それらを連結する働きをする、本明細書で既に定義した、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を意味するものである。ヘテロシクリル及びヘテロアリールの例として、限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンジドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロキノリニル、1,3-ジオキソラン、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル等、フラニル、フロピリジニルフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル又はフロ[2,3-b]ピリジニル等、フリル、フラザニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、2-オキソアゼピニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロピリジル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、チアジアゾリル例えば、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアジニルアゼピニル、トリアゾリル例えば、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられる。用語アゾリルは、本明細書で使用するとき、環原子として、窒素、硫黄、及び酸素から成る群から選択される、2以上のヘテロ原子であって、少なくとも1個が窒素原子であるヘテロ原子を含む、5員飽和又は不飽和複素環基を意味することが意図される。アゾリル基の例としては、限定されないが、任意選択で置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。本明細書で使用するとき、別段の指示がなければ、部分例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等が、任意選択で置換されていると記載された場合、その基は、1~4個、或いは、1~3個、或いは、1又は2個の独立して選択される非水素置換基を任意選択で有することを意味する。適切な置換基として、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ例えば、オキソによって置換された環-CH-は、-CO-である、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド基が挙げられる。それ自体はそれ以上置換されない別段の指示がない限り置換基の例としては以下のものが挙げられる:aハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、bC1~C5アルキル若しくはアルケニル若しくはアリールアルキル、イミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1~C8アルキル、Cl~C8アルケニル、C1~C8アルコキシ、C1~C8アルキルアミノ、C1~C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2~C8アシル、C2~C8アシルアミノ、C1~C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1~C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1~C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0~C6N-アルキルカルバモイル、C2~C15N,N-ジアルキルカルバモイル、C3~C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくはヘテロサイクル若しくは別のアリール環に縮合したアリール、C3~C7ヘテロサイクル、C5~C15ヘテロアリール、或いはシクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくはアリールに縮合又はスピロ縮合したこれらの環のいずれかであって、前述のそれぞれは上記aで列挙された1以上の部分によって任意選択でさらに置換されているもの、並びにc-CR32R33s-NR30R31式中、sは0この場合、窒素は置換された部分に直接結合する~6であり、R32及びR33は、それぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル又はC1~C4アルキルであり、R30及びR31は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C1~C8ヘテロアルキル、C1~C8アルケニル、カルボキサミド、C1~C3アルキル-カルボキサミド、カルボキサミド-C1~C3アルキル、アミジノ、C2~C8ヒドロキシアルキル、C1~C3アルキルアリール、アリール-C1~C3アルキル、C1~C3アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~C3アルキル、C1~C3アルキルヘテロシクリル-、ヘテロシクリル-C1~C3アルキル、C1~C3アルキルシクロアルキル-、シクロアルキル-C1~C3アルキル、C2~C8アルコキシ、C2~C8アルコキシ-C1~C4アルキル、C1~C8アルコキシカルボニル-、アリールオキシカルボニル、アリール-C1~C3アルコキシカルボニル-、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール-C1~C3アルコキシカルボニル、C1~C8アシル、C0~C8アルキル-カルボニル、アリール-C0~C8アルキル-カルボニル、ヘテロアリール-C0~C8アルキル-カルボニル、シクロアルキル-C0~C8アルキル-カルボニル、C0~C8アルキル-NH-カルボニル、アリール-C0~C8アルキル-NH-カルボニル、ヘテロアリール-C0~C8アルキル-NH-カルボニル、シクロアルキル-C0~C8アルキル-NH-カルボニル、C0~C8アルキル-O-カルボニル、アリール-C0~C8アルキル-O-カルボニル、ヘテロアリール-C0~C8アルキル-O-カルボニル、シクロアルキル-C0~C8アルキル-O-カルボニル、C1~C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1~C8アルキル-NH-スルホニル、アリール、アルキル-NH-スルホニル-、アリール-NH-スルホニル、ヘテロアリールアルキル-NH-スルホニル、ヘテロアリール-NH-スルホニル、アロイル-、アリール-、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-C1~C3アルキル-、シクロアルキル-C1~C3アルキル、ヘテロシクリル-C1~C3アルキル、ヘテロアリール-C1~C3アルキル、又は保護基であり、前述のそれぞれは上記aで列挙された1以上の部分によって任意選択で更に置換されており、或いは、R30及びR31は、それらは結合しているNと一緒になって、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、それらは、それぞれ、上記のa、保護基、及びX30-Y31-から成る群から選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、架橋されていてもよくメチレン、エチレン、又はプロピレン架橋によって二環式部分を形成する、X30は、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル-、C2~C8アルキニル-、-C0~C3アルキル-C2~C8アルケニル-C0~C3アルキル、C0~C3アルキル-C2~C8アルキニル-C0~C3アルキル、C0~C3アルキル-O-C0~C3アルキル-、HO-C0~C3アルキル-、C0~C4アルキル-NR30-C0~C3アルキル-、NR30R31-C0~C3アルキル-、NR30R31-C0~C3アルケニル-、NR30R31-C0~C3アルキニル-、NR30R312-C=N-、C0~C3アルキル-SO0~2-C0~C3アルキル-、CF3-C0~C3アルキル-、C1~C8ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-C1~C3アルキル-、シクロアルキル-C1~C3アルキル-、ヘテロシクリル-C1~C3アルキル-、ヘテロアリール-C1~C3アルキル-、NR30R31-ヘテロシクリル-C1~C3アルキル-から成る群から選択され、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、aからの1~3個の置換基によって任意選択で置換されており、Y31は、直接結合、-O-、-NR30-、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-NR30-CO-、-CO-NR30-、-NR30-CS-、-CS-NR30-、-NR30-CO-NR31-、-NR30-CNR30-NR31-、-NR30-CNR31-、-CNR31-NR30、-NR30-CS-NR31-、-NR30-CO-O-、-O-CO-NR31-、-NR30-CS-O-、-O-CS-NR31-、-SO0~2-、-SO2NR31-、-NR31-SO2-及び-NR30-SO2NR31-から成る群から選択される。置換される部分は、1以上の例えば、1~4個、或いは1~3個、或いは1又は2個の水素原子が、独立して別の化学置換基で置換されているものである。非限定的な例として、置換フェニルとして、2-フルロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-プロピルフェニルが挙げられる。非限定的な別の例として、置換n-オクチルとして、2,4-ジメチル-5-エチル-オクチル及び3-シクロペンチル-オクチルが挙げられる。この定義内に、酸素で置換されてカルボニル-CO-を形成したメチレン-CH2-が含まれる。例えば、フェニル、チオフェニル又はピリジニル等、環構造に隣接した原子に結合した2つの任意選択の置換基が存在する場合、その置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環ヘテロ原子1、2又は3個を有する5又は6員シクロアルキル又はヘテロサイクルを任意選択で形成する。幾つかの実施形態では、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環式、及び/又はアリール基は非置換である。幾つかの実施形態では、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環式、及び/又はアリール基は、1~3個の独立して選択される置換基で置換される。アルキル基に対する置換基の例として、限定されないが、ヒドロキシル、ハロゲン例えば、単一のハロゲン置換基又は複数のハロ置換基;後者の場合、CF3又はCl3を有するアルキル基等の基、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロサイクル、アリール、-ORa、-SRa、-S=ORe、-S=O2Re、-P=O2Re、-S=O2ORe、-P=O2ORe、-NRbRc、NRbS=O2Re、-NRbP=O2Re、-S=O2NRbRc、-P=O2NRbRc、-C=OORe、-C=ORa、-C=ONRbRc、-OC=ORa、-OC=ONRbRc、-NRbC=OORe、-NRdC=ONRbRc、-NRdS=O2NRbRc、-NRdP=O2NRbRc、-NRbC=ORa又はNRbP=O2Reが挙げられ、Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロサイクル又はアリールであり、Rb、Rc及びRdは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル又はアリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって、ヘテロサイクルを任意選択で形成し、Reは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロサイクル又はアリールである。前述の例示的な置換基では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール等の基は、それ自体が任意選択で置換されていてもよい。アルケニル及びアルキニル基に対する置換基の例として、限定されないが、アルキル又は置換アルキル、及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。シクロアルキル基に対する置換基の例として、限定されないが、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル、及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。他の置換基の例として、限定されないが、スピロ結合又は縮合環式置換基、例えば、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロサイクルヘテロアリールを除く、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロサイクル、又は縮合アリールが挙げられ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール置換基は、それら自体が任意選択で置換されていることができる。シクロアルケニル基に対する置換基の例として、限定されないが、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル、及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。他の好ましい置換基として、限定されないが、スピロ結合又は縮合環式置換基、例えばスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロサイクルヘテロアリールを除く、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロサイクル又は縮合アリールが挙げられ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール置換基は、それ自体が任意選択で置換されていることができる。アリール基に対する置換基の例として、限定されないが、ニトロ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、シクロアルケニル又は置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル又は置換アルキル、及びアルキル置換基の例として上に列挙された基が挙げられる。他の置換基として、限定されないが、縮合環式基、例えば縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロサイクル又は縮合アリールが挙げられ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール置換基は、それ自体が任意選択で置換されていることができる。アリール基非限定的な例として、フェニルに対する更なる他の置換基の例として、限定されないが、ハロアルキル及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。複素環式基に対する置換基の例として、限定されないが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ即ち、=O、シアノ、アルキル、置換アルキル、及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。複素環式基に対する他の置換基の例として、限定されないが、任意の利用可能な結合点1又は複数におけるスピロ結合又は縮合環式置換基、例えば、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロサイクルヘテロアリールを除く、縮合シクロアルキル、縮合シクロアケニル、縮合ヘテロサイクル及び縮合アリールが挙げられ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール置換基は、それ自体が任意選択で置換されていることができる。幾つかの実施形態では、複素環式基は、1つ以上の位置で炭素、窒素、及び/又は硫黄上で置換されている。窒素に対する置換基の例としては、限定されないが、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニルが挙げられる。硫黄に対する置換基の例としては、限定されないが、オキソ及びC1~6アルキルが挙げられる。幾つかの実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、独立に、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、独立に、任意選択で四級化されてもよい。幾つかの実施形態では、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル等の環基に対する置換基として、ハロゲン、アルコキシ及びアルキルが挙げられる。幾つかの実施形態では、アルキル基に対する置換基としては、ハロゲン及び/又はヒドロキシが挙げられる。ハロヒドロカルビルは、本明細書で使用するとき、1から全ての水素が1以上のハロによって置換されたヒドロカルビル部分である。ハロゲン又はハロという用語は、本明細書で使用するとき、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。本明細書で使用するとき、アシルという用語は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指す。アシルアミノという用語は、窒素原子に結合したアミド基即ち、R-CO-NH-を指す。カルバモイルという用語は、カルボニル炭素原子に結合したアミド基即ち、NH2-CO-を指す。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、更に任意選択で置換される。スルホンアミドという用語は、硫黄又は窒素原子のいずれかで結合したスルホンアミド置換基を指す。アミノという用語は、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ各アルキルは同じであっても異なってもよい、アリールアミノ及び環式アミノ基を含むことを意味する。本明細書で用いられるときウレイドという用語は、置換又は非置換の尿素部分を指す。ラジカルという用語は、本明細書で使用するとき、1以上の不対電子を含む化学部分を意味するものである。任意選択の置換基が、1以上の基から選択される場合、この定義には指定された基の1つから選択される全ての置換基、又は指定された基の全ての組み合わせから選択される全ての置換基が含まれることを理解されたい。加えて、環式部分に対する置換基即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールとして、親環式部分に縮合してビ-又はトリ-環式縮合環系を形成する5~6員のモノ-及び9~14員のビ-環式部分が挙げられる。環式部分に対する置換基としてはまた、共有結合によって親環式部分に結合してビ-又はトリ-環式二環系を形成する5~6員のモノ-及び9~14員のビ-環式部分が挙げられる。例えば、任意選択で置換されたフェニルとして、限定されないが、以下が挙げられる。非置換部分例えば、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリール等とは、任意選択の置換基のいずれをも含まない、上記で定義された部分を意味する。飽和、部分不飽和、又は不飽和、3~8員炭素環は、例えば、4~7員、或いは、5又は6員、飽和又は不飽和炭素環である。飽和又は不飽和3~8員炭素環の例としては、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。飽和又は不飽和炭素環及び複素環式基は、別の飽和又は複素環式基と縮合して、二環式基、例えば、飽和又は不飽和9~12員二環式炭素環式又は複素環式基を形成することができる。二環式基としては、ナフチル、キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,4-ベンゾキアニル、インダニル、インドリル、及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる。炭素環又は複素環式基が2個のC1~C6アルキル基で置換されるとき、2個のアルキル基は一緒になって、アルキレン鎖、例えば、C1~C3アルキレン鎖を形成することができる。この架橋構造を有する炭素環又は複素環式基としては、ビシクロ[2.2.2]オクタニル及びノルボルナニルが挙げられる。用語キナーゼ阻害剤及びキナーゼ活性阻害剤等は、キナーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害することができる化合物を特定するために用いられる。用語キナーゼ酵素活性の阻害は、ATP等のドナー分子から、特定の標的分子基質へ、リン酸基を転移させる、キナーゼ活性を低下させることを意味する。例えば、キナーゼ活性の阻害は、少なくとも約10であってもよい。本発明の幾つかの実施形態では、かかるキナーゼ活性の低下は、少なくとも約25、或いは、少なくとも約50、或いは、少なくとも約75、或いは、少なくとも約90である。他の実施形態では、キナーゼ活性は、少なくとも95、或いは、少なくとも99低下する。IC50値は、キナーゼ活性を、阻害されていない酵素の50まで低下させるキナーゼ阻害剤の濃度である。用語VEGF受容体シグナル伝達の阻害は、VEGF受容体と相互作用し、VEGF受容体の活性を阻害することができる、本明細書に定義するような構造を有する化合物を特定するために用いられる。幾つかの実施形態では、かかる活性の低下は、少なくとも約50、或いは、少なくとも約75、或いは、少なくとも約90である。幾つかの実施形態では、活性は、少なくとも95、或いは、少なくとも99低下する。用語阻害有効量は、キナーゼ活性の阻害を引き起こすのに十分な用量を示すことを意味する。阻害有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物、キナーゼ等に応じて変動する。阻害有効量は、当業者により日常的に決定することができる。キナーゼは、細胞内に存在してもよい更には、多細胞生物内に存在してもよい。多細胞生物は、例えば、植物、真菌、又は動物、例えば哺乳類、及び例えばヒトであってもよい。真菌は、植物又は哺乳類、例えばヒトに感染してもよく、それにより植物又は哺乳類内及び/又は上に位置してもよい。代表的な実施形態では、かかる阻害は特異的である、すなわち、キナーゼ阻害剤は、別の、無関係な生物学的効果を生じさせるのに必要な阻害剤の濃度より低い濃度で、ATP等のドナー分子から、特定の標的分子基質へ、リン酸基を転移させる、キナーゼの能力を低下させる。例えば、キナーゼ阻害活性に必要な阻害剤の濃度は、無関係な生物学的効果を生じさせるのに必要な濃度より、少なくとも2倍、或いは少なくとも5倍、或いは少なくとも10倍、或いは少なくとも20倍低い。よって、本発明は、阻害有効量の本発明に係る化合物又は組成物をキナーゼと接触させる工程を含む、キナーゼの酵素活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、キナーゼは生物内に存在する。よって、本発明は、阻害有効量の本発明に係る化合物又は組成物を生物に投与する工程を含む、生物内のキナーゼ酵素活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、生物は、哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、生物はヒトである。用語治療有効量は、本明細書で使用するとき、患者に投与されたとき所望の治療効果を誘発する、本発明の化合物の量である。治療効果は、治療される疾患、及び望ましい結果に依存する。よって、治療効果は、病状の治療であってもよい。更に、治療効果は、キナーゼ活性の阻害であってもよい。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病状及びその重篤度、治療される患者の年齢等に応じて変動する。治療有効量は、当業者により日常的に決定することができる。幾つかの実施形態では、治療効果は、血管新生の阻害である。語句血管新生の阻害は、本発明に係る化合物の、阻害剤と接触していない血管に比べて、阻害剤と接触している血管等の血管の成長を遅延させる能力を示すために用いられる。幾つかの実施形態では、血管新生は、腫瘍血管新生である。語句腫瘍血管新生は、腫瘍等の癌腫に侵入する、又はそうでなければ癌腫に接触している血管の増殖を意味することを意図する。幾つかの実施形態では、血管新生は、眼における異常な血管形成である。代表的な実施形態では、血管新生は、接触していない血管の血管新生に比べて、少なくとも25、或いは少なくとも50、或いは少なくとも75、或いは少なくとも90、或いは少なくとも95、或いは少なくとも99遅延する。或いは、血管新生は100阻害されるすなわち、血管の大きさも数も増加しない。幾つかの実施形態では、語句血管新生の阻害は、接触していない血管と比べたときの、血管の数又は大きさにおける退行を含む。よって、血管新生を阻害する本発明に係る化合物は、血管成長遅延、血管成長停止、又は血管成長の退行を誘導することができる。よって、本発明は、かかる治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明に係る化合物又は組成物を投与する工程を含む、動物の血管新生を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、動物は、哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、動物はヒトである。幾つかの実施形態では、治療効果は、眼疾患、障害、又は状態の治療である。語句眼疾患、障害、又は状態の治療は、本発明に係る化合物の、滲出性及び/若しくは炎症性眼疾患、障害、若しくは状態、網膜血管の透過性及び/若しくは一体性の不良に関連する障害、限局性出血を導く網膜微小血管の破裂に関連する障害、眼底疾患、網膜疾患、又は眼の前側のthefrontoftheeye疾患、又は他の眼疾患、障害、又は状態を治療する能力を意味することを意図する。幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態としては、限定されないが、加齢性黄斑変性症ARMD、滲出性黄斑変性症湿潤性又は新生血管加齢性黄斑変性症wet-AMDとしても知られる、黄斑浮腫、加齢性円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、急性斑状視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、網脈絡膜症、脈絡膜血管新生、新生血管黄斑症、血管新生緑内障、閉塞性動脈及び静脈網膜症例えば、網膜静脈閉塞又は網膜動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼球虚血症候群、網膜静脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頚動脈疾患CAD、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症、及び他の異常血色素症、網膜色素線条、疾患等の病因の結果として生じる黄斑浮腫例えば、糖尿病性黄斑浮腫、眼外傷又は眼の手術、網膜虚血又は例えば外傷、傷害、又は腫瘍により生じる変性、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、サイジェソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌又はウイルス感染により、又は眼科手術により引き起こされる眼球炎症性疾患、眼への物理的外傷により引き起こされる眼球炎症性疾患、並びにそう痒、フレア、浮腫、及び潰瘍を含む眼球炎症性疾患、紅斑、多形浸出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、血管神経性浮腫、喉頭水腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、上咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎、又は中耳炎により引き起こされる症状が挙げられる。幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態としては、限定されないが、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜浮腫、網膜静脈梗塞、血管新生緑内障、未熟児網膜症、色素性網膜変性、ブドウ膜炎、角膜新生血管形成、又は増殖性硝子体網膜症が挙げられる。幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態は、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、又は網膜浮腫である。よって、本発明は、かかる治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を投与する工程を含む、動物の眼疾患、障害、又は状態を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、動物は哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、動物はヒトである。幾つかの実施形態では、治療効果は、網膜新生血管形成の阻害である。語句網膜新生血管形成の阻害は、本発明に係る化合物の、眼の血管、例えば網膜静脈に由来する新規血管の成長を遅延させる、例えば、網膜静脈に由来し、網膜の内面硝子体に沿って広がる新規血管の成長を遅延させる能力を意味することを意図する。代表的な実施形態では、網膜新生血管形成は、接触していない血管の網膜新生血管形成に比べて、少なくとも25、或いは少なくとも50、或いは少なくとも75、或いは少なくとも90、或いは少なくとも95、或いは少なくとも99遅延する。或いは、網膜新生血管形成は100阻害されるすなわち、血管の大きさも数も増加しない。幾つかの実施形態では、語句網膜新生血管形成の阻害は、接触していない血管と比べたときの、血管の数又は大きさにおける退行を含む。よって、網膜新生血管形成を阻害する本発明に係る化合物は、血管成長遅延、血管成長停止、又は血管成長の退行を誘導することができる。よって、本発明は、動物の網膜新生血管形成を阻害する方法を提供し、当該方法は、かかる治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、動物は哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、動物はヒトである。幾つかの実施形態では、治療効果は、細胞増殖の阻害である。語句細胞増殖の阻害は、本発明に係る化合物の、接触していない細胞に比べて、阻害剤と接触している細胞の増殖を遅延させる能力を意味することを意図する。細胞増殖の評価は、CoulterCellCounterCoulter,Miami,Fla.又は血球計を用いて、接触している細胞及び接触していない細胞の数を数えることにより行うことができる。細胞が固形腫瘍例えば、固形腫瘍又は器官内に存在する場合、かかる細胞増殖の評価は、カリパスで成長を測定する、又は接触している細胞と接触していない細胞の成長の大きさを比較することにより、行うことができる。代表的な実施形態では、阻害剤と接触している細胞の増殖は、接触していない細胞の網膜新生血管形成に比べて、少なくとも25、或いは少なくとも50、或いは少なくとも75、或いは少なくとも90、或いは少なくとも95、或いは少なくとも99遅延する。或いは、細胞増殖は100阻害されるすなわち、接触した細胞の数が増加しない。幾つかの実施形態では、語句細胞増殖の阻害は、接触していない細胞と比べたときの、接触している細胞の数又は大きさにおける退行を含む。よって、接触している細胞の細胞増殖を阻害する本発明に係る化合物は、接触している細胞の増殖遅延、増殖遅停止、プログラム細胞死すなわち、アポトーシス、又は壊死性細胞死を誘導することができる。幾つかの実施形態では、接触している細胞は、新生細胞である。用語新生細胞は、異常な細胞増殖を示す細胞を示すために用いられる。幾つかの実施形態では、新生細胞の異常な細胞増殖は、増加した細胞増殖である。新生細胞は、増生細胞、インビトロで増殖を接触阻害しない細胞、インビボで転移することができない良性腫瘍細胞、又はインビボで転移でき、除去を試みた後も再発し得る癌細胞であってもよい。用語腫瘍形成は、腫瘍性成長の発達を導く細胞増殖の誘導を示すために用いられる。幾つかの実施形態では、接触している細胞は動物である。よって、本発明は、かかる治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を投与する工程を含む、動物の細胞増殖性疾患又は状態を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、動物は哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、動物はヒトである。用語細胞増殖性疾患又は状態は、異常に増加した細胞増殖等の、異常な細胞増殖を特徴とするいずれかの状態を指すことを意味する。阻害及び治療に対して感受性の高いかかる細胞増殖性疾患又は状態の例としては、限定されないが、癌が挙げられる。具体的な癌の種類の例としては、限定されないが、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、白血病、及び腎臓癌が挙げられる。幾つかの実施形態では、本発明は、体内に少なくとも1個の新生細胞を有し、それが存在する動物に、治療有効量の本発明の化合物又はその組成物を投与する工程を含む、動物の新生細胞増殖を阻害する方法を提供する。本発明の目的のために本明細書で用いられるとき患者という用語には、ヒト及びその他の動物、例えば哺乳類、並びに他の生物が含まれる。したがって、本発明の化合物、組成物及び方法は、ヒトの治療と獣医学的な応用の双方に適用可能である。幾つかの実施形態では、患者は哺乳類、例えばヒトである。本明細書で使用するとき治療すること、治療等という用語は、生物の病状の治療を網羅し、i特に、かかる動物が病状になりやすくなっているが、罹患したとは診断されていないときに、病状が発生するのを予防すること、ii病状を阻害すること、即ち、その発現を部分的に又は完全に停止させること、iii病状を緩和すること、即ち、病状の症状を退行させること、又は疾患の症状を寛解させること、及びiv病状を逆行又は退行させること、例えば、疾患をなくす又は治癒させることのうちの少なくとも1つを含む。本発明の幾つかの実施形態では、生物は、動物、例えば哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。当技術分野で公知のように、全身送達対局所送達、年齢、体重、全体の健康度、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、及び状態の重篤度等に対する調整が必要になる場合があり、それらは、当業者による日常的な実験によって確認可能であろう。幾つかの実施形態では、治療すること、治療等という用語は、本明細書で使用するとき、生物の病状の治療を網羅し、上記のii、iii及びivのうちの少なくとも1つを含む。非眼疾患、障害、又は状態のための投与は、制限されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む、いずれの経路であってもよい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、病院の設定で静脈内投与される。幾つかの実施形態では、投与は、経口経路であってもよい。眼疾患、障害、又は状態のための投与経路の例としては、限定されないが、全身、眼周囲、眼球後方、小管内、硝子体内注入、局所例えば、点眼薬、結膜下注入、テノン下subtenon、経強膜transcleral、前房内、網膜下、エレクトロポレーション、及び徐放性インプラントが挙げられる。眼科的状況のための他の投与経路、他の注入部位、又は他の投与形態は、当業者に既知である、又は当業者が想到するものであり、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態の投与経路としては、眼科手術後の患者に対する、局所、結膜下注入、硝子体内注入、又は他の眼球経路、全身、又は当業者に既知の他の方法が挙げられる。本発明の幾つかの他の実施形態では、眼疾患、障害、又は状態のための投与経路としては、局所、硝子体内、経強膜、眼周囲、結膜、テノン下、前房内、網膜下、結膜下、眼球後方、又は小管内が挙げられる。本発明の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態のための投与経路としては、局所投与、全身投与例えば、経口又は静脈内、結膜下注入、眼周囲注入、硝子体内注入、及び外科的移植が挙げられる。本発明の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態のための投与経路としては、硝子体内注入、眼周囲注入、及び徐放性インプラントが挙げられる。本発明の幾つかの実施形態では、眼球内注入は、硝子体硝子体内、結膜の下結膜下、眼の後ろ眼球後方、強膜内、テノンのカプセルの下テノン下に行ってもよく、デポー形態であってもよい。本発明の化合物は塩類を形成し、これらもまた本発明の範囲内である。本発明の化合物、例えば式Iの化合物への参照は、本明細書では、特に明記しない限り、その塩類への参照を含むと理解される。本明細書で用いられるとき、塩1又は複数という用語は、無機及び/又は有機の酸及び塩基とともに形成される酸性及び/又は塩基性塩類を指す。加えて、本発明の化合物が、限定されないが、ピリジン又はイミダゾール等の塩基性部分と、限定されないが、カルボン酸等の酸性部分の双方を含む場合、両性イオン内部塩が形成される場合があり、それも本明細書で使用される塩1又は複数という用語内に含まれる。他の塩類も、例えば、調製の際に用いる場合がある単離工程又は精製工程において有用であるが、薬剤的に許容可能な即ち、非毒性非所望の毒性作用が最小であるか、又は全くない、生理学的に許容可能な塩類が好ましい。本発明の化合物の塩類は、例えば、塩類が沈殿するような媒体中で、又は凍結乾燥する前の水性媒体中で当量等のある量の酸又は塩基と本発明の化合物を反応させることによって形成することができる。限定されないが、アミン又はピリジン又はイミダゾール環等の塩基部分を含む本発明の化合物は、多様な有機及び無機酸とともに塩を形成することができる。酸付加塩類の例として、アセテート酢酸又はトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸等とともに形成される塩等、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロキシエタンスルホネート例えば、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート例えば、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルスルフェート、フェニルプロピオネート例えば、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート硫酸とともに形成されるもの等、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート等のトルエンスルホネート、ウンデカノエート等が挙げられる。限定されないが、カルボン酸等の酸性部分を含む本発明の化合物は、多様な有機及び無機塩基とともに塩類を形成することができる。塩基性塩類の例として、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミンN,N-ビスデヒドロアビエチルエチレンジアミンとともに形成される、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グリカミド、t-ブチルアミン等の有機塩基例えば、有機アミンとの塩、及びアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージド、ジアルキルスルフェート例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェート、長鎖ハライド例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド、アラルキルハライド例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド等の剤によって四級化することができる。本明細書で使用するとき、薬剤的に許容可能な塩類という用語は、上で特定された化合物の所望の生物活性を保持しつつ、不所望の毒性作用が最小又は全くない塩を意味するものである。かかる塩の例として、限定されないが、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等と形成される塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びポリガラクツロン酸等の有機酸と形成される塩が挙げられる。他の塩類としては、当業者に周知の薬剤的に許容可能な第四級塩が挙げられ、そうした第四級塩として、具体的に、式-NRZ-の第四級アンモニウム塩式中、Rは、水素、アルキル又はベンジルであり、Zは、クロリド、ブロミド、ヨージド、-O-アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート又はカルボキシレートベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート及びジフェニルアセテート等のを含む対イオンであるが挙げられる。本発明の別の態様は、本発明に係る化合物を含む組成物を提供する。例えば、本発明の幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも約30鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する、化合物、本発明に係る化合物の、N-オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩、錯体、又はプロドラッグを含む。本発明の幾つかの実施形態では、化合物、N-オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩、錯体、又はプロドラッグは、少なくとも約50、少なくとも約80、又は更には少なくとも約90の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の幾つかの実施形態では、化合物、N-オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩、錯体、又はプロドラッグは、少なくとも約95、或いは少なくとも約98、或いは少なくとも約99の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の他の実施形態では、化合物、N-オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩、錯体、又はプロドラッグは、実質的にラセミ混合物として存在する。本発明の一部の化合物は、キラル中心及び/又は幾何異性中心E-及びZ-異性体を有することができ、本発明は、かかる光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体の全てを包含することを理解されたい。本発明はまた、本明細書で開示された化合物の互変異性体も全て含む。本発明の化合物がキラル中心を含む場合、本発明は、かかる化合物の鏡像異性的及び/又はジアステレオマー的に純粋な異性体、かかる化合物の鏡像異性的及び/又はジアステレオマー的に富む混合物、並びにかかる化合物のラセミ及びスカレミック混合物を包含する。例えば、ある組成物は、少なくとも約30の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率の式Iの化合物の鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を含むことができる。幾つかの実施形態では、化合物は、少なくとも約50の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率、少なくとも約80の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率、又は少なくとも約90もの鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の幾つかの実施形態では、化合物は、少なくとも約95、或いは少なくとも約98の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率、或いは少なくとも約99の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する。本発明のキラル中心は、S又はR構造を有することができる。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離若しくは結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。個別の光学異性体は、限定されないが、例えば、光学活性な酸との塩形成とその後の結晶化等の従来の方法を含む任意の適切な方法によってキラル前駆体/中間体から、又はラセミ体から出発することによって得ることができる。本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。用語プロドラッグは、担体に共有結合している化合物を表すことを意図し、このプロドラッグは、哺乳類被験体に投与されたとき、活性成分を放出することができる。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に既知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、日常的な操作により、又はインビボで元の官能基を再生する。本発明の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、又は類似の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物中のヒドロキシ又はアミノ官能基のエステル例えば、アセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体、カルバメート例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル、アミド例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等等が挙げられる。本発明の化合物は、そのままで又はプロドラッグとして、例えば、インビボで加水分解可能なエステル又はインビボで加水分解可能なアミドの形態で投与することができる。カルボキシ又はヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物体内で加水分解して親酸又はアルコールを生成する薬剤的に許容可能なエステルである。カルボキシに対する適切な薬剤的に許容可能なエステルとして、C1~C6アルコキシメチルエステル例えば、メトキシメチル、C1~C6アルカノイルオキシメチルエステル例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、CC3~C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1~C6アルキルエステル例えば、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル例えば、5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルエチル、及びC1~C6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意の適切なカルボキシ基において形成され得る。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルとして、リン酸エステル及びα-アシルオキシアルキルエーテル及びエステルのインビボにおける加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基をもたらす関連の化合物等の無機エステルが挙げられる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが挙げられる。ヒドロキシに対するインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択例として、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニルアルキルカーボネートエステルをもたらすための、ジアルキルカルバモイル及びN-N,N-ジアルキルアミノエチル-N-アルキルカルバモイルカルバメートをもたらすための、N,N-ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイルに対する置換基の例として、メチレン基を介して環窒素原子からベンゾイル環の3又は4位に結合したモルホリノ及びピペラジノが挙げられる。カルボキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なアミドの適切なものは、例えば、N-メチル、N-エチル、N-プロピル、N,N-ジメチル、N-エチル-N-メチル又はN,N-ジエチルアミド等のN-C1~C6アルキル又はN,N-ジ-C1~C6アルキルアミドである。患者に投与すると、プロドラッグは代謝又は化学過程による化学変換を受けて本発明の化合物、例えばその塩及び/又は溶媒和物をもたらす。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。明細書全体を通して、1以上の化学置換基の好ましい実施形態が、特定されている。種々の実施形態の組合せも包含される。例えば、本発明は、化合物中のDの幾らかの実施形態を記載し、基Gの幾らかの実施形態を記載する。したがって、1例として、Dの例が記載された通りであり、基Gの例が記載された通りである化合物も、本発明の範囲内であることが企図されている。化合物1つの実施形態によると、本発明は、式Iの化合物、並びにそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩類、プロドラッグ、及び錯体、並びにラセミ及びスカレミック混合物、そのジアステレオマー及び鏡像異性体を提供し、ここで式中、Dは、芳香環系、芳香族複素環系、シクロアルキル環系、又は複素環系から成る群から選択され、それらは、それぞれ、任意選択で1~5個の独立して選択されるR38で置換され;Mは、任意選択で置換された縮合複素環式部分であり;Zは-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基で置換された5~7員芳香環系であり;Gは、基B-L-Tであり、式中、Bは、-NR13-又は-C=S-であり;Lは、-C=ONR13-、-C=OC0~C1アルキル-C=ONR13-、及び-C=O-から成る群から選択されて、式中、上述のL基のアルキル基は任意選択で置換され;Tは、-C0~C5アルキル、-C0~C5アルキル-Q、-O-C0~C5アルキル-Q、-O-C0~C5アルキル、-C=S-NR13-C0~C5アルキル-Q、-C0~C5アルキル-SO2-Q、及び-C=S-NR13-C0~C5アルキルから成る群から選択されて、式中、各C0~C5アルキルは任意選択で置換され;式中、各R38は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたC1~C6アルキル、-C0~C6アルキル-任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換された-C2~C6アルケニル=N-ヘテロサイクル-C1~C6アルキル、任意選択で置換された-CH=N-ヘテロサイクル、-CH2jNR39CH2nR36、-COCH2jNR39CH2nR36、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99、-CH2jNR39COCH2jOCH2jOR3、-CH2jNR39CH2jCHNH2COOH、-CH2jNR39CHCH3CH2jR99、及び-CH2jNR39CH2jCOOHから成る群から選択され;式中、各jは、独立して0~4、或いは1~2の範囲の整数であり;nは、0~6の範囲の整数であり;xは、0~6、或いは2~3の範囲の整数であり;各iは、独立して2又は3であり;前述のR38基の-CH2n-部分は、任意選択でC1~C6アルキルで置換され;R36は、H又は-CH2n3OR37であり、式中、n3は、0~6の範囲の整数であるが、但し、R36及びR39が両方とも同じ窒素に結合しているとき、R36及びR39の双方共が酸素を通して直接窒素に結合することはなく;各R37は、独立して、H、C1~C6アルキル、-CH2nOCH2aO-C1~C6アルキル、-CH2nCHNHCH2nO-C1~C6アルキル、-CH2nCHNHCH2nC1~C6アルキル、-CH2nOCH2aO-C3~C10シクロアルキル、-CH2nCHNHCH2nO-C3~C10シクロアルキル、及び-CH2nCHNHCH2nC3~C10シクロアルキルから選択されて、式中、各nは独立して0~6の範囲の整数であり、aは2~6の範囲の整数であって、前述のR37のアルキル及びシクロアルキル部分は、任意選択で1つ以上の独立して選択される置換基で置換され;R39は、H、C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、-CO-C1~C6アルキル、-COO-C1~C6アルキル、-CO-C1~C6アルキル-NR3R3、-C1~C6アルキル-O-C1~C6アルキル、-COCH20~4OCH21~4OC1~C6アルキル、-CO-C1~C6アルキル-OH、-CO-CF3、及び-COCH[CHC1~C6アルキル2]NR3R3、及び2級アミノ基を保護するために用いられる保護基から成る群から選択されるが、但し、R36及びR39が両方とも同じ窒素に結合しているとき、R36及びR39の双方共が酸素を通して直接窒素に結合することはなく;R99は、存在時各々、独立して-H、-NH2、又は-OR3であり;R2は、存在時各々、独立して-H及びハロゲンから選択され;各R3は、独立して、-H及びR4から成る群から選択され;R4は、C1~C6アルキルであり;各R13は、独立して、-H、-CONR3R3、及びC1~C6アルキルから成る群から選択され;Qは、任意選択で0~4個のR20で置換された、3~10員環系であり;各R20は、独立して、-H、ハロゲン、トリハロメチル、-OR3、-SO0~2R3、-SO2NR3R3、-COOR3、-CONR3R3、-CH20~5ヘテロアリール、C1~C6アルキル、-CH2nP=OC1~C6アルキル2から成る群から選択されて、式中、nは0~6の範囲の整数であり、ヘテロアリール及びC1~C6アルキルは任意選択で置換される。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、芳香環系又は芳香族複素環系であり、それらは、それぞれ、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換される。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、5又は6員芳香族複素環系であり、それらは、それぞれ、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換される。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、6員芳香環系又は6員芳香族複素環系であり、それらは、それぞれ、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換される。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換された、6員芳香環系である。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換された、6員芳香族複素環系である。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換された、5員芳香族複素環系である。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、から成る群から選択され、式中、前記群のメンバーは、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換される。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、から成る群から選択され、式中、前記群のメンバーは、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換される。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個のR38基で置換される。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、又はテトラヒドロピリジルであり、それらは、それぞれ、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換される。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、R38は、である。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個のR38基で置換されたフェニルである。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換されたピリジルである。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個のR38基で置換されたピリジルである。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1又は2個のR38基で置換されたイミダゾリルである。本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Dは、2個のR38基で置換されたイミダゾリルである。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個のR38基で置換されたテトラヒドロピリジルである。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、各R38は、独立して、C1~C6アルキル、-CH2jNR39CH2jCHNH2COOH、-CH2jNR39CH2jCOOH、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99、-CH2jNR39CH2nR36、及び-C0~C6アルキル-任意選択で置換されたヘテロサイクルから成る群から選択される。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、各R38は、独立して、C1~C6アルキル、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99、及び-CH2jNR39CH2nR36から成る群から選択される。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、各R38は、独立して、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99、又は-CH2jNR39CH2nR36である。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、R38は、-CH2jNR39CH2nR36であり、式中、jは1であり、nは2である。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、R38は、-CH2NR39CH22OCH3である。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、R38は、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99である。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、R38は、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99であって、式中、jは1であり、xは2又は3である。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個の-CH2jNR39CH2nR36、或いは1個の-CH2jNR39CH2nR36で置換されたピリジルであって、式中、jは1であり、nは2である。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個の-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99、或いは1個の-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jOMeで置換されたピリジルであって、式中、jは1であり、iは2であり、xは2又は3である。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個の-CH2jNR39CH2jCHNH2COOHで置換されたピリジルである。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個の-C0~C6アルキル-任意選択で置換されたヘテロサイクル、例えば-C0~C6アルキル-1個のオキソで置換されたヘテロサイクルで置換されたピリジルである。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個の-CH2jNR39CH2jCOOHで置換されたピリジルである。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個の-CH2jNR39COCH2jOCH2jOR3で置換されたピリジルである。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個の任意選択で置換された-CH=N-ヘテロサイクルで置換されたテトラヒドロピリジルである。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個の-COCH2jNR39CH2nR36で置換されたテトラヒドロピリジルである。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個のC1~C6アルキル及び1個の-CH2jNR39CH2nR36で置換されたイミダゾリルである。本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Dは、1個の-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99で置換されたフェニルである。本発明の幾つかの実施形態では、R39は、H、-CO-C1~C6アルキル例えば、-CO-Me、-CO-O-C1~C6アルキル、-CO-C1~C6アルキル-NH2、-SO2-Me、-COCH20~4OCH21~4OC1~C6アルキル、及び-COCH[CHC1~C6アルキル2]NR3R3から選択される。本発明の別の実施形態では、R39は、H、-CO-Me、-COCH2OCH22OC1アルキル、及び-COCHCHMe2NH2から成る群から選択される。本発明の幾つかの実施形態では、R39は、H又は-CO-Meである。本発明の幾つかの実施形態では、R39は、Hである。本発明の幾つかの実施形態では、R36は、-OMeである。本発明の幾つかの実施形態では、R99は、-OMeである。本発明の幾つかの実施形態では、Mは、であり、式中、は、Dへの結合点を表し、†は、Zへの結合点を表す。本発明の幾つかの実施形態では、Arは、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピリジンから成る群から選択され、前記フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピリジンは、それぞれ任意選択で0~4個のR2基で置換される。本発明の幾つかの実施形態では、Arは、任意選択で0~4個のR2基、或いは1又は2個のR2基、或いは0、1、又は2個のハロで置換されたフェニルである。本発明の幾つかの実施形態では、Arは、1個のハロ、例えば1個のFで置換されたフェニルである。本発明の幾つかの実施形態では、Gは、から成る群から選択される。本発明の幾つかの実施形態では、Gは、から成る群から選択される。本発明の幾つかの実施形態では、Gは、から成る群から選択される。本発明の幾つかの実施形態では、Qは、任意選択で0~2個のR20で置換された、フェニル、シクロプロピル、イソキサゾリル、シクロへキシル、チアゾリル、テトラヒドロフラン、ピラゾリル、シクロブチル、及びシクロペンチルから成る群から選択される。本発明の幾つかの実施形態では、Qは、任意選択で0~2個のR20で置換された、フェニルである。本発明の幾つかの実施形態では、Qは、シクロプロピルである。本発明の幾つかの実施形態では、Qは、テトラヒドロフランである。本発明の幾つかの実施形態では、Qは、任意選択で1個のR20で置換された、ピラゾリルである。本発明の幾つかの実施形態では、各R20は、独立して、-P=OMe2、メチル、ハロ例えばF、トリハロメチル、メトキシ、-CONH2、ヘテロアリール、-COOH、-SO2NH2、-CONH2、-COOMe、-CONHMe、-CONMe2、及び-SO2Meから成る群から選択される。本発明の幾つかの実施形態では、Qは、-P=OMe2、メチル、及びメトキシから選択される1個のR20で置換される。本発明の幾つかの実施形態では、Qは、1個の-P=OMe2で置換されたフェニルである。本発明の幾つかの実施形態では、Qは、1個のメチルで置換された、ピラゾリル、イソキサゾリル、又はチアゾリルである。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、又はテトラヒドロピリジルであり、それらは、それぞれ、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換され;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば0~4個のハロで置換されたフェニルであり;Gは、から成る群から選択されて、式中、Qは、任意選択で0~4個の独立して選択されるR20で置換される。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、-CH2jNR39CH2nR36、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99、-C0~C6アルキル-任意選択で1又は2個のオキソで置換されたヘテロサイクル、-CH2jNR39CH2jCOOH、-CH2jNR39CHCH3CH2jR99、又は-CH2jNR39CH2jCHNH2COOHで置換されたピリジルであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、Qは、任意選択で0~4個の独立して選択されるR20で置換される。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、-CH2jNR39CH2nR36、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99、-C0~C6アルキル-1個のオキソで置換されたヘテロサイクル、-CH2jNR39CH2jCOOH、又は-CH2jNR39CH2jCHNH2COOHで置換されたピリジルであり;R99はOMeであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、R13はHであり;Qは、任意選択で1又は2個の独立して選択されるR20で置換されたフェニルであり、各R20は、独立して、-P=OMe2、メチル、ハロ例えばF、トリハロメチル、メトキシ、-CONH2、ヘテロアリール、-COOH、-SO2NH2、-CONH2、-COOMe、-CONHMe、-CONMe2、及び-SO2Meから成る群から選択されるか、又はQは、任意選択でメチルで置換されたピラゾリルであるか、又はQは、シクロプロピル、シクロブチル、若しくはテトラヒドロフランであるか、又はQは、メチルで置換されたイソキサゾリルである。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、-CH2jNR39CH2nR36、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99、-C0~C6アルキル-1個のオキソで置換されたヘテロサイクル、-CH2jNR39CH2jCOOH、又は-CH2jNR39CH2jCHNH2COOHで置換されたピリジルであり;R99はOMeであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、R13はHであり;Qはシクロプロピルである。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、-C0~C6アルキル-任意選択で置換されたヘテロサイクルで置換されたピリジルであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、R13はHであり;Qはシクロプロピルである。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、-C0~C6アルキル-任意選択で1又は2個のオキソで置換されたヘテロサイクル、例えば-CH2-0、1、又は2個のオキソで置換された5又は6員ヘテロシクリルで置換されたピリジルであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、R13はHであり;Qはシクロプロピルである。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、で置換されたピリジルであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、R13はHであり;Qはシクロプロピルである。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、-CH2jNR39CH2i[OCH2i]xCH2jR99で置換されたピリジルであり;R99はOMeであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、R13はHであり;Qはシクロプロピルである。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、1個のC1~C6アルキル及び1個の-CH2jNR39CH2nR36で置換されたイミダゾリルであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、Qは、任意選択で0~4個の独立して選択されるR20で置換される。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、1個のC1~C6アルキル及び1個の-CH2jNR39CH2nR36で置換されたイミダゾリルであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、R13はHであり;Qは、任意選択で0~4個の独立して選択されるR20で置換されるフェニルである。本発明の幾つかの実施形態では、Dは、1個のC1~C6アルキル及び1個の-CH2jNR39CH2nR36で置換されたイミダゾリルであり;Mは、であり、Zは、-O-であり;Arは、任意選択で0~4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;Gは、であって、式中、R13はHであり;Qは、任意選択で、独立して、-P=OMe2、メチル、ハロ例えばF、トリハロメチル例えば、トリフルオロメチル、メトキシ、-CONH2、及びヘテロアリール例えばオキサゾリルから成る群から選択される、1若しくは2個の基で置換されたフェニルであるか、又はQはシクロプロピルである。上式の化合物は、一般に、以下のスキームに従って調製することができる。上式の化合物の互変異性体及び溶媒和物例えば、水和物もまた、本発明の範囲内である。溶媒和の方法は、一般に当該技術分野において既知である。したがって、本発明の化合物は、遊離、水和物、又は塩形態であってもよく、以下のスキームにより代表される方法により得ることができる。以下の例及び調製は、本発明を製造及び使用する方式並びにプロセスについて記載し、例示であって、限定するものではない。本明細書に添付の特許請求の範囲に定義するように、本発明の趣旨及び範囲内である他の実施形態が存在し得ることを理解すべきである。本発明に係る化合物としては、以下の実施例に記載するものが挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、ChemdrawUltraバージョン10.0又はバージョン8.0.3Cambridgesoft.com,100CambridgeParkDrive,Cambridge,MA02140を通して入手可能であるを用いて命名した、又はそれに由来するものであった。本明細書に提示するデータは、本発明のキナーゼ阻害剤の阻害効果を示す。これらのデータは、本発明の化合物がキナーゼ活性、タンパク質チロシンキナーゼ活性、又はVEGF受容体シグナル伝達等のその実施形態の阻害だけではなく、癌及び腫瘍の増殖、並びに眼疾患、障害、及び状態を含む増殖性疾患の治療のための治療剤としても有用であることを合理的に予測させる。合成スキーム及び実験手順本発明の化合物は、当業者に既知の方法を利用して、以下に例示する反応スキーム又は実施例に従って調製することができる。これらのスキームは、本発明の化合物を製造するために用い得る幾つかの手順を例証するために役立つ。当業者は、他の一般的な合成手順用いてもよいことを理解するであろう。本発明の化合物は、市販の出発物質から調製することができる。当業者に周知の手順に従って本発明の化合物を得るために、出発物質に任意の種類の置換を施すことができる。具体例tert-ブチル2-7-4-アミノ-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート46工程1.5-1,3-ジオキサン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール38[ShafieeA.,RastkaryN.,JorjaniM.,ShafaghiB.,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2002,2,69-76]1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド2.9g、26.3mmolのトルエン溶液20mLに、プロパン-1,3-ジオール4.01g、52.7mmol及びCSA0.306g、1.317mmolを添加し、反応混合物を加熱して、24時間、発生した水の共沸除去を行いながら還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、DCMで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄した。次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製してEtOAcの80ヘキサン溶液からEtOAc、黄色油として382.53g、収率57を得、放置すると、黄色固体に固化した。MSm/z:169.2MH.工程2.5-1,3-ジオキサン-2-イル-2-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール39-78°Cで、38295g、1.754mmolの無水THF10mL溶液に、n-BuLi0.772mL、1.929mmol、2.5Mヘキサン溶液を添加し、反応混合物を20分間攪拌した。ヨウ素445mg、1.754mmolのTHF溶液2mLを、温度を-78°Cに維持しながらゆっくりと滴下し、反応混合物を更に30分間攪拌し、水を添加することにより反応停止し、次いでEtOAcで抽出した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製20EtOAc/ヘキサンして、白色固体として39305mg、収率59を得た。MSm/z:294.1MH.工程3.2-5-1,3-ジオキサン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン407-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン1[Klemm,L.H.;Louris,J.N.;Boisvert,W.;Higgins,C.;Muchiri,D.R.;J.HeterocyclicChem.,22,1985,1249-1252]11.7g、69.0mmolのTHF300mL溶液に、-78°Cで、n-BuLi30.46mL、76mmol、2.5Mヘキサン溶液溶液を添加し、反応混合物を10分間攪拌した。ZnCl276.15mL、76mmol、Et2O中1.0M溶液を添加し、混合物を10分間室温で攪拌した。PdPPh342.287mg、0.104mmolを、395.82g、19.79mmolのTHF溶液20mLとともに添加し、反応混合物を加熱して、4時間N2ガス雰囲気下で還流させた。次いで、反応物を室温にまで冷却し、水酸化アンモニウム及びEtOAcで希釈した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた物質をEt2Oとともに粉砕して、白色固体として標題の化合物405.79g、収率87を得た。MSm/z:336.1MH.工程4.2-5-1,3-ジオキサン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン,41405.9g、17.57mmol、2-フルオロ-4-ニトロフェノール5.52g、35.1mmol、及びNaHCO31.346g、16.02mmolのPh2O7mL中混合物を、180°Cにまで4時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、DCMで希釈し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤EtOAc、黄色固体として412.5g、収率31を得た。MSm/z:457.1MH.工程5.2-5-ジメトキシメチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン42412.5g、5.48mmolのMeOH200mL溶液に、CSA127mg、0.548mmolを添加し、反応混合物を加熱して、5時間還流させた。次いで、室温にまで冷却し、固体NaHCO3を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残った固体をDCMに溶解させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた固体をEt2Oとともに粉砕して、421.8g、収率74を得、更に精製することなく用いた。MSm/z:445.1MH.工程6.2-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド43421.8g、4.05mmolのアセトン100mL溶液及び水100mLに、希釈したHCl20mL、2M、40.0mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、濃縮して乾燥させた。残った固体をDCMに溶解させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた固体を、Et2Oとともに粉砕して、431.3g、収率81を得、更に精製することなく用いた。MSm/z:399.2MH.工程7.N-2-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル-2-メトキシエタンアミン44431.3g、3.26mmolの無水DCM50mL溶液に、室温で、2-メトキシエタンアミン1.226g、16.32mmol、酢酸0.98g、16.32mmol、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.46g、16.32mmolを添加し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、更なるDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、乾燥させ、黄色油として441.5g、収率100を得、更に精製することなく次の工程で粗製物を用いた。MSm/z:458.2MH.工程8.tert-ブチル2-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート45441.5g、3.28mmolのDCM50mL溶液に、室温で、Boc2O1.073mg、4.92mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤EtOAc、黄色固体として451.3g、収率71を得た。MSm/z:558.2MH.工程9.tert-ブチル2-7-4-アミノ-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート46.451.1g、0.717mmolのMeOH30mL及び水10mL溶液に、塩化アンモニウム211mg、3.95mmol及び亜鉛1.61g、17.76mmolを添加し、反応混合物を加熱して、24時間還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、次いで濃縮して乾燥させた。残留物をDCMと水に分配し、有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物461.04g、収率100を得、更に精製することなく次の工程で粗製物のままで用いた。MSm/z:528.1MH.tert-ブチル6-7-4-アミノ-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート126工程1.N-6-ブロモピリジン-3-イルメチル-2-メトキシエタンアミン1436-ブロモピリジン-3-カルバルデヒド5g、26.9mmolのDCM40mL溶液に、2-メトキシエチルアミン2.80mL、32.3mmolを添加した。10分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム7.98g、37.6mmolを混合物に添加し、17時間室温で攪拌した。DCM100mLの水50mL及びNH4Cl50mLを反応混合物に添加した。有機相を回収し、水層をDCM3×100mLで抽出した。まとめた有機溶液を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し溶出剤98/2~95/5DCM/MeOH、茶色油として標題の1432.958g、収率45を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.31dd,J=2.6,0.6Hz,1H,7.70dd,J=8.2,2.6Hz,1H,7.58d,J=8.4Hz,1H,3.69s,2H,3.37t,J=5.8Hz,2H,3.22s,3H,2.60t,J=5.8Hz,2H.MSm/z:245.1MH.工程2.tert-ブチル6-ブロモピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート14414313.072g、53.3mmolのTHF40mL溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート14.86mL、64.0mmolを添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤ヘキサン/EtOAc:7/3,6/4,5/5、黄色油として標題化合物14416.196g、収率88を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.26dd,J=2.4,0.8Hz,1H,7.64-7.58m,2H,4.39s,2H,3.40-3.33m,4H,3.20s,3H,1.41-1.31m,9H.MSm/z:345.2MH.工程3.tert-ブチル6-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート1457-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン18.84g、52.1mmolのTHF100mL溶液に、-78°Cで、n-ブチルリチウム20.86mL、52.1mmolを添加した。30分後、塩化亜鉛52.1mL、52.1mmol1Mエーテル溶液を-78°Cで添加し、反応混合物を室温にまで加温した。1時間後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン1.004g、0.869mmol及び1446g、17.38mmolのTHF25mL溶液を添加し、混合物を加熱して、1時間還流させた。次いで、飽和NaHCO3溶液及びEtOAcに分配した。有機層を回収し、水層をEtOAcで抽出し3×100mL、まとめた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤ヘキサン/EtOAc:5/5,3/7,0/10、化合物1455.41g、収率72を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.65d,J=5.1Hz,1H,8.52d,J=1.6Hz,1H,8.39s,1H,8.27d,J=8.0Hz,1H,7.80dd,J=8.1,2.1Hz,1H,7.58d,J=5.1Hz,1H,4.48s,2H,3.43-3.35m,4H,3.22s,3H,1.43-1.33m,9H.MSm/z:434.2MH.工程4.tert-ブチル6-7-4-アミノ-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート1264-アミノ-2-フルオロフェノール1.933g、15.21mmolのDMSO30mL溶液に、tert-ブトキシドカリウム2.017g、17.97mmolを添加した。30分後、塩化物1456g、13.83mmolを添加し、反応混合物を100°Cで45分間加熱した。混合物を冷却し、次いで40~45°Cにて水に水250mL注ぎ、30分間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、水2×30mLで洗浄し、一晩乾燥させた。粗固体をEt2Oとともに1時間粉砕して50mL、茶色固体として標題化合物1264.18g、収率58を得た。MSm/z:525.2MH.実施例1791-3-ジメチルホスホリルフェニル-3-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素289工程1.1-ジメチルホスホリル-3-ニトロベンゼン286耐圧瓶内の1-ヨード-3-ニトロベンゼン2.4g、9.6mmolの無水1,4-ジオキサン溶液24mLに、窒素下、室温にて、ジメチルホスフィンオキシド[国際公開第2005/009348号]1.5g、19.2mmol、Pd2dba30.44g、0.48mmol、Xantphos0.56g、0.96mmol、及び炭酸セシウム4.38g、13.5mmolを添加した。混合物を、窒素を溶液に10分間吹きこむことにより脱気した。耐圧瓶を閉じ、90°Cで3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をBiotageを介して精製して直線勾配0~20、メタノール/酢酸エチル;25Mカラム、茶色固体ととして標題化合物2861.52g、7.63mmol、79を得た。MSm/z:200.1MH.工程2.3-ジメチルホスホリルアニリン287化合物2861.5g、7.5mmolのメタノール62mL及び水12mL溶液に、窒素下、室温にて塩化アンモニウム0.604g、11.3mmol、及び鉄1.68g、30.1mmolを添加した。得られた混合物を加熱して、30分間還流させ、次いでceliteを通して濾過した。celiteパッドをメタノールですすいだ。濾液及び洗浄液をまとめ、濃縮し、残留物をBiotageを介して精製して直線勾配0~20、メタノール/ジクロロメタン;25Mカラム、黄色固体として化合物2871.27g、7.51mmol、定量的を得た。MSm/z:170.1MH.工程3.tert-ブチル6-7-4-3-3-ジメチルホスホリルフェニルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート288化合物126スキーム6又は9200mg、0.381mmolの無水テトラヒドロフラン溶液8mLに、窒素下、-20°Cにて、4-ニトロフェニルクロロホルメート115mg、0.572mmolを添加した。反応混合物を-20°Cで2時間攪拌した。3-ジメチルホスホリルアニリン28797mg、0.57mmol及びN,N’-ジイソプロピルエチルアミン0.200mL、1.14mmol混合物の、無水テトラヒドロフラン2mL及び無水N,N’-ジメチルホルムアミド2mL溶液を、-20°Cで添加した。反応混合物をゆっくりと室温にまで加温し、更に16時間攪拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Biotageを介して精製することにより直線勾配0~20、メタノール/ジクロロメタン;25Mカラム、化合物288230mg、0.32mmol、84を得た。MSm/z:720.4MH.工程4.1-3-ジメチルホスホリルフェニル-3-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素289化合物288230mg、0.32mmolのジクロロメタン溶液7mLに、窒素下、室温にて、トリフルオロ酢酸2.5mL、32mmolを添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、まとめた有機層を濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して直線勾配0~20、メタノール/ジクロロメタン;25Mカラム、オフホワイトの固体として化合物28975.3mg、0.122mmol、38.0を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:9.15s,1H,9.06s,1H,8.57d,J=1.6Hz,1H,8.53d,J=5.6Hz,1H,8.31s,1H,8.23d,J=8.0Hz,1H,7.92-7.83m,2H,7.76dd,J=13.2,2.4Hz,1H,7.67-7.62m,1H,7.49-7.42m,2H,7.41-7.33m,1H,7.32-7.26m,1H,6.67d,J=5.6Hz,1H,3.78s,2H,3.54-3.342H,水シグナル下に隠れていた,3.24s,3H,2.65t,J=5.6Hz,2H,1.65d,J=13.2Hz,6H.MSm/z:620.4MH.実施例1801-4-ジメチルホスホリルフェニル-3-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素290化合物289実施例179について上述した手順に従って化合物290を得た。化合物290及び化合物295~300の特性を表1に提供する。実施例202工程1.tert-ブチル2-7-2-フルオロ-4-3-イソプロピルウレイドフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート314アニリン46200mg、0.379mmol及び2-イソシアナトプロパン64.5mg、0.758mmolの反応混合物を、マイクロ波反応器内で15分間100°Cに加熱した。反応混合物Biotageに直接充填したSilicycle、HR、12gカラム、50~100EA/ヘキサン、次いでMeOH/EA、0~20。回収した画分から白色固体ととして所望の生成物314150mg、0.245mmol、収率64.6が得られた。MS:613MH、非常に弱いシグナル。工程2.1-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル-3-イソプロピル尿素315尿素314150mg、0.245mmol及びTFA1mL、12.98mmolのDCM20mL溶液を、室温で4時間攪拌し、濃縮した。残留物をEtOAc/NaHCO3飽和溶液に分配した。固体を濾過により回収し、有機層と合わせた。混合物を濃縮し、残留物をBiotageを介して精製したEA/MeOH0~40、12gSilicycleHRカラム。回収した画分から、白色固体として所望の生成物31570mg、0.137mmol、収率55.8を得た。1HNMRdmso-d6δppm1H:8.67s,1H,8.48d,1H,J=5.5Hz,7.91s,1H,7.65dd,1H,J1=13.7Hz,J2=2.6Hz,7.32t,1H,J=9.0Hz,7.07m,2H,6.63d,1H,J=5.5Hz,6.13d,1H,J=7.6Hz,4.04s,br,2H,3.08s,3H,3.72m,1H,3.47t,2H,J=5.2Hz,3.24s,3H,2.94m,2H,1.07s,3H,1.05s,3H推定上モノ-TFA塩.MS:513.4MH工程4.4-2-5-1,3-ジオキサン-2-イルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロアニリン319工程1.2-ブロモ-5-1,3-ジオキサン-2-イルピリジン3166-ブロモピリジン-3-カルバルデヒド25g、134mmolのトルエン130mL溶液に、1,3-プロパンジオール20.45g、269mmol及び10-カンファースルホン酸3.12g、13.44mmolを添加した。反応混合物を加熱して、50分間、発生した水を共沸除去しながら、還流させた、室温にまで冷却し、濃縮した。残留物を、EtOAc150mL及び飽和NaHCO3水溶液100mLに分配した。有機相を回収し、水相をEtOAc2×150mLで抽出した。まとめた有機画分を塩水100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体を得、それをEt2O及びヘキサン10/200mLとともに粉砕して、ベージュの固体として中間体31627.7g、収率84を得た.MSm/z:244.1,246.1MH.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.40d,J=2.4Hz,1H,7.35dd,J=8.0,2.4Hz,1H,7.66dd,J=8.0,0.4Hz,1H,5.61s,1H,4.15ddd,J=11.8,5.0,1.2Hz,2H,3.98-3.91m,2H,2.028-1.95m,1H,1.46dquint,J=13.2,1.2Hz,1H.工程2.2-5-1,3-ジオキサン-2-イルピリジン-2-イル-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン3177-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン113.33g、79mmolのTHF204mL溶液に、-5°C/-10°Cで、50分にわたってn-BuLiヘキサン中2.5M、31.6mL、79mmolを添加した。30分後、塩化亜鉛のエーテル溶液1M,79mL、79mmolを-5°C/-10°Cで50分にわたって添加し、反応混合物を室温にまで加温させた。45分後、2-ブロモ-5-1,3-ジオキサン-2-イルピリジン31615.98g、65.5mmol及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン2.27g、1.964mmolのTHF28mL溶液を添加し、混合物を加熱して、2時間還流させ、室温にまで冷却し、濃縮した。残留物をDCM600mL、H2O500mL及びNH4OH100mLで希釈し、室温で1時間攪拌し、相を分離した。水相をDCM2×100mLで抽出した。まとめた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をMTBE150mLとともに粉砕して、ベージュの固体として中間体31712.796g、収率59を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.66-8.65m,2H,8.43d,J=0.8Hz,1H,8.30d,J=8.4Hz,1H,7.94d,J=8.4Hz,1H,7.59dd,J=5.0,0.6Hz,1H,5.68s,1H,4.19dd,J=11.6,4.8Hz,2H,3.99t,J=11.4Hz,2H,2.07-2.01m,1H,1.49d,J=13.2Hz,1H.MSm/z:333.1MH.工程3.2-5-1,3-ジオキサン-2-イルピリジン-2-イル-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン31831722.48g、67.5mmolのフェニルエーテル65mL懸濁液に、炭酸ナトリウム14.32g、135mmol及び2-フルオロ-4-ニトロフェノール15.92g、101mmolを添加した。反応混合物を180°Cで2時間加熱し、40°Cにまで冷却し、DCM300mLで希釈し、室温で15分間攪拌し、濾過した。濾液を回収し、最小体積に濃縮し、Et2O200mLを添加し、形成された懸濁液を30分間攪拌した。固体物質を濾過により回収して、ベージュの固体として中間体31825.20g、55.6mmol、収率82を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.63-8.62m,2H,8.48dd,J=10.6,2.6Hz,1H,8.43s,1H,8.31d,J=8.0Hz,1H,8.21dt,J=8.8,1.2Hz,1H,7.94dd,J=8.4,2.0Hz,1H,7.71t,J=8.6Hz,1H,6.98d,J=5.2Hz,1H,5.67s,1H,4.19dd,J=10.8,5.2Hz,2H,3.98td,J=12.0,2.0Hz,2H,2.08-1.99m,1H,1.46d,J=13.6Hz,1H.MSm/z:454.2MH.工程4.4-2-5-1,3-ジオキサン-2-イルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロアニリン319方法A31810g、22.05mmolのEtOH216mL及び水108mL懸濁液に、鉄粉末10.47g、187mmol及び塩化アンモニウム1.015g、18.97mmolを添加した。混合物を加熱して、30分間還流させ、濾過した白色熱固体をエーテル200mLで洗浄した。濾液及び洗浄液をまとめ、濃縮して、ベージュの固体として標題化合物3199.62g、収率99を得た。この物質を、更に精製することなく次の工程スキーム18で用いた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.64d,J=2.0Hz,1H,8.51dd,J=5.6,2.0Hz,1H,8.34s,1H,8.28dd,J=8.0,0.8Hz,1H,7.93dd,J=8.4,2.0Hz,1H,7.13t,J=9.0Hz,1H,6.61dd,J=5.4,0.6Hz,1H,6.54dd,J=13.2,2.4Hz,1H,6.46ddd,J=8.8,2.8,0.6Hz,1H,5.67s,1H,5.56s,2H,4.19dd,J=10.6,5.0Hz,2H,3.98td,J=12.0,2.5Hz,2H,2.09-1.99m,1H,1.49dt,J=13.2,1.3Hz,1H.MSm/z:424.1MH.方法B4-アミノ-2-フルオロフェノール7.42g、58.4mmolのDMSO65mL溶液に、tert-ブトキシドカリウム7.75g、69.0mmolを添加した。30分後、中間体31717.67g、53.1mmolを添加し、反応混合物を100°Cで1.5時間加熱し、室温にまで冷却し、40~45°Cにて水300mLに注ぎ、30分間攪拌した。固体を濾過により回収し、水2×30mLで洗浄し、2時間乾燥させた。この物質を、エーテル60mLとともに粉砕して、茶色固体として標題化合物31919.80g、収率88を得た。MSm/z:424.1MH.実施例2031-4-2-5-5,8,11,14-テトラオキサ-2-アザペンタデシルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロフェニル-3-シクロプロピル尿素323工程1:1-4-2-5-1,3-ジオキサン-2-イルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロフェニル-3-シクロプロピル尿素320100mLの丸底フラスコに、3190.55g、1.3mmol及びDIPEA0.91mL、5.2mmolの無水テトラヒドロフラン55mL溶液を充填して、無色の溶液を得た。反応混合物を0°Cにまで冷却し、次いでトリホスゲン0.154g、0.520mmolを添加した。反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、次いでシクロプロピルアミン1.8mL、26mmolを添加した。最終的に、反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルに分配し、高粘度の白色固体が形成された。これを、吸引濾過により単離し、水及び酢酸エチルですすぎ、真空中で乾燥させて、粗製物3200.65g、1.2mmol、収率99を得、これを更に精製することなく用いた。MS:507.2MH.工程2:1-シクロプロピル-3-3-フルオロ-4-2-5-formylピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素321.3200.65g、1.3mmolの5:2:1アセトン/水/TFA100mL懸濁液を加熱して、6時間還流させた。次いで、混合物を冷却し、濃縮した。得られた固体残留物を水に懸濁させ、吸引濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させて、3210.49g、1.1mmol、収率85を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。MS:449.0MH.工程3.2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミン322テトラエチレングリコールモノメチルエーテル10.0mL、47.5mmol,フタルイミド7.20g、48.9mmol、及びトリフェニルホスフィン12.8g、48.8mmolを、無水テトラヒドロフラン200mLに懸濁させて、無色の懸濁液を得た。ジエチルアゾジカルボキシレート8.0mL、50.5mmolを、シリンジにより滴下し、混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、エタノール50mLを添加し、混合物を更に30分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を1:1酢酸エチル/ヘキサン100mLに溶解させ、0°Cで2時間攪拌し、得られた白色沈殿物を吸引濾過により除去した。濾液を濃縮し13.5g、40.0mmol、収率84し、更に精製することなく次の工程で用いた。上記粗生成物を、エタノール100mLに溶解させて、無色の溶液を得た。ヒドラジン水和物2.3mL、40mmolを添加し、混合物を加熱して、4時間還流させた。次いでそれを冷却し、濃HCl10.0mLを添加し、混合物を更に1時間還流させた。次いでそれを室温にまで冷却し、白色沈殿物を吸引濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物を、水及びジエチルエーテルに分配した。水相をエーテルで抽出し主にPPh3Oを含有している有機相をMSにより廃棄した、次いで3MNaOH50mLでpH=13に塩基性化した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、繰り返しジクロロメタン約10×50mLで抽出した。有機抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮して、3227.0g、33.8mmol、収率84、2段階で71を得た。これを更に精製することなく後の工程で用いた。MSm1=208.1.工程4:1-4-2-5-5,8,11,14-テトラオキサ-2-アザペンタデシルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロフェニル-3-シクロプロピル尿素323.カルボキシアルデヒド3210.45g、1.0mmol及びアミン3221.4g、6.75mmolのジクロロメタン75mL懸濁液に、酢酸0.12mL、2.0mmolを添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.64g、3.0mmolを添加し、得られた混合物を18時間攪拌した。次いで、混合物を水及びジクロロメタンに分配し、1MNaOH及び塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Gilson逆相HPLC35~75MeOH/H2O、AquasilC18、30分により精製し、凍結乾燥させた。精製した生成物HPLCから、幾らかのギ酸を含有しているを、温ジクロロメタン及び1MNaOHに分配した。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、標題化合物3230.264g、0.413mmol、収率41.1を得た。1HNMRDMSO-d6δppm1H:8.80s,1H;8.57s,1H;8.51d,J=5.5,1H;8.31s,1H;8.23d,J=8.0,1H;7.89dd,J=8.0,1.5,1H;7.73dd,J=13.5,2.2,1H;7.38t,J=9.0,1H;7.20d,J=8.2,1H;6.67d,J=2.7,1H;6.64d,J=5.5,1H;3.78s,2H;3.56-45m,12H;3.41t,J=5.7,2H;3.21s,3H;2.66d,J=5.7,2H;2.58-2.51m,1H;0.66-0.62m,2H;0.44-0.41m,2H.LRMS:640.5MH.実施例204S-2-アミノ-6-6-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチルアミノヘキサン酸3243210.26g、0.58mmol及びN-Boc-リシン1.1g、4.6mmolのジクロロメタン75mL懸濁液に、酢酸0.066mL、1.2mmolを添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.37g、1.7mmolを添加し、得られた混合物を18時間攪拌した。次いで混合物を水及びジクロロメタンに分配し、固体残留物を、celiteを通して吸引濾過により除去した。生成物は大部分が固体濾過ケーキ中に存在していたため、これを1:1ジクロロメタン/メタノールで洗浄することにより溶解した。この溶液を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLC35~75MeOH/H2O、AquasilC18、30分により精製し、凍結乾燥させて、BOC-保護生成物を得た。これを、ジクロロメタン75mL及びトリフルオロ酢酸3mLに溶解させ、3時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLC35~75MeOH/H2O、AquasilC18、30分により精製し、凍結乾燥させて、標題化合物32444mg、収率69を得た。1HNMRDMSO-d6δppm1H:9.02s,1H;8.66s,1H;8.53d,J=5.3,1H;8.35s,1H;8.28d,J=8.4,1H;7.98d,J=6.3,1H;7.72dd,J=13.5,2.3,1H;7.37t,J=9.0,1H;7.21d,J=10.0,1H;6.89s,1H;6.68d,J=5.3,1H;4.00s,2H;2.75-2.70m,2H;2.55-2.52m,1H;2.45m,1H;1.70-1.30m,6H;0.67-0.62m,2H;0.44-0.40m,2H.LRMS:579.5MH.実施例2051-シクロプロピル-3-3-フルオロ-4-2-5-2-2-メトキシエトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素工程1:6-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルニコチンアルデヒド325.3182.64g、5.82mmolの80含水酢酸42mL懸濁液を90°Cで18時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を吸引濾過により回収した。固体を丸底フラスコに移し、残りの水をトルエンを用いて共沸蒸留により除去し4回、固体を真空中で乾燥させて、3251.76g、76を得た。LRMSMH:396.3工程2:2-2-メトキシエトキシエタンアミン326ジエチルグリコールモノメチルエーテル9.8mL、83mmol、フタルイミド14.7g、100mmol、及びトリフェニルホスフィン26.2g、100mmolを、無水テトラヒドロフラン200mLに懸濁させて、無色の懸濁液を得たスキーム18、工程3を参照。ジエチルアゾジカルボキシレート15.8mL、100mmolをシリンジにより滴下し、混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、エタノール50mLを添加し、混合物を更に30分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を1:1酢酸エチル/ヘキサン100mLに溶解させ、0°Cで2時間攪拌し、得られた白色沈殿物を吸引濾過により除去した。濾液を濃縮し、更に精製することなく次の工程で用いた。上記粗生成物をエタノール200mLに溶解させて、無色の溶液を得た。ヒドラジン水和物5.1mL、104mmolを添加し、混合物を加熱して、4時間還流させた。次いでそれを冷却し、濃HCl16mLを添加し、混合物を更に1時間還流させた。次いでそれを室温にまで冷却し、白色沈殿物を吸引濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチル主にPPh3Oを含有している有機相をMSにより廃棄で抽出し、次いで3MNaOH50mLでpH=13に塩基性化した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、繰り返しジクロロメタン約10×50mLで抽出した。有機抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮して、3266.6g、56mmol、2段階で収率67を得た。これを更に精製することなく後の工程で用いた。MSm1=120.2.工程3:N-6-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル-2-2-メトキシエトキシエタンアミン327.カルバルデヒド3250.50g、1.3mmol、アミン3260.30g、2.5mmol、及び酢酸0.14mL、2.5mmolのジクロロメタン20mL懸濁液を、室温で1時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.80g、3.8mmolを添加し、室温で16時間攪拌した。次いで、更なる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.0gを添加し、2時間攪拌し続けた。反応混合物をジクロロメタン及び1NNaOHに分配した。黄色懸濁液を濾過により除去し、.ジクロロメタン及び1NNaOHですすいだ。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して直線勾配0~20、メタノール/ジクロロメタン;Snap100gカラム、黄色固体として327280mg、0.562mmol、44を得た。LRMSMH:499.4工程4:tert-ブチル6-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-2-メトキシエトキシエチルカルバメート328.化合物3270.28g、0.56mmolのジクロロメタン100mL溶液に、室温でトリエチルアミン0.25mL、1.7mmol、DMAP0.017g、0.14mmol、及びBoc2O0.26g、1.1mmolを添加した。反応混合物を、室温で2時間攪拌し、次いで混合物を水、飽和塩化アンモニウム、及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル、化合物3280.20g、収率60を得た。LRMSMH:599.5工程5:tert-ブチル6-7-4-アミノ-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-2-メトキシエトキシエチルカルバメート329ニトロ化合物3280.20g、0.33mmolのMeOH75mL溶液に、鉄塵0.37g、6.7mmol及び塩化アンモニウム0.089g、1.7mmolの水5mL溶液を添加した。得られた混合物を加熱して、4時間還流させ、次いで冷却し、celiteを通して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物3290.18g、95を、次の工程で粗製物として用いた。LRMSMH:569.5工程6:tert-ブチル6-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-2-メトキシエトキシエチルカルバメート330アミン3300.17g、0.30mmol及びDIPEA0.16mL、0.12g、0.90mmolのテトラヒドロフラン25mL溶液に、0°Cで、トリホスゲン0.035g、0.12mmolを添加し、得られた溶液を0°Cで1時間攪拌した。シクロプロピルアミン0.26g、4.6mmolを添加し、混合物を室温に加温し、18時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に分配し、有機相を飽和NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物3300.15g、収率77を得た。LRMSMH:652.6工程7:1-シクロプロピル-3-3-フルオロ-4-2-5-2-2-メトキシエトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素331.化合物3300.15g、0.23mmolをジクロロメタン20mL及びトリフルオロ酢酸0.9mLに溶解させ、反応混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLC40~80MeOH/H2O、AquasilC18、30分により精製し、凍結乾燥させた。精製した生成物HPLCから幾らかのギ酸を含有しているを、温ジクロロメタン及び1MNaOHに分配した。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、標題化合物3310.110g、収率72NaOHによる処理にもかかわらずモノTFA塩を得た。1HNMRDMSO-d6δppm1H:8.84s,1H;8.65d,J=1.3,1H;8.53d,J=5.5,1H;8.37s,1H;8.30d,J=8.2,1H;7.99dd,J=8.2,2.0,1H;7.73dd,J=13.7,2.5,1H;7.38t,J=9.0,1H;7.22-7.18m,1H;6.68-6.64m,2H;4.03s,2H;3.60-3.52m,4H;3.48-3.44m,2H;3.25s,3H;2.92-2.88m,2H;2.55septet,J=3.1,1H;0.69-0.62m,2H;0.44-0.40m,2H.LRMS:MH:552.5.実施例206及び2074-6-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチルアミノブタン酸332、及び1-シクロプロピル-3-3-フルオロ-4-2-5-2-オキソピロリジン-1-イルメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素333カルバルデヒド3210.20g、0.45mmol及び4-アミノ酪酸1.0g、9.7mmolのジクロロメタン75mL懸濁液に、酢酸0.051mL、0.89mmolを添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.38g、1.8mmolを添加し、得られた混合物を18時間攪拌した。次いで、混合物を水及びジクロロメタンに分配し、固体沈殿物をceliteを通して吸引濾過することにより除去した。MS分析は、環化産物333は濾液中に存在するが、一方酸生成物332は大部分が固体濾過ケーキ中に存在していることを示した。濾液から有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して10MeOH/酢酸エチル、精製された33335mg、収率15を得た。celite濾過ケーキ中の生成物を、1:1ジクロロメタン/メタノールで洗浄することにより溶解した。この溶液を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLCで精製し35~75MeOH/H2O、AquasilC18、30分、凍結乾燥させて、酸33244mg、収率69を得た。化合物332の特性を以下に提供する。化合物332実施例206:1HNMRDMSO-d6δppm1H:9.23s,1H;8.58s,1H;8.51d,J=5.4,1H;8.36s,1H;8.32s,1H;8.24d,J=8.2,1H;7.91dd,J=8.4,2.0,1H;7.74dd,J=13.7,2.3,1H;7.37t,J=9.0,1H;7.22d,J=9.0,1H;6.63d,J=5.3,1H;3.79s,2H;2.56t,J=5.1,2H;2.47-2.43m,1H;2.27t,J=7.2,2H;1.65quint,J=6.7,2H;0.66-0.61m,2H;0.44-0.40m,2H.LRMS:MH536.4.化合物333実施例207::1HNMRDMSO-d6δppm1H:8.76s,1H;8.52s,1H;8.52d,J=5.5,1H;8.35s,1H;8.26d,J=8.2,1H;7.79dd,J=8.2,2.1,1H;7.73dd,J=13.5,2.5,1H;7.38t,J=9.2,1H;7.20d,J=8.4,1H;6.65d,J=5.3,1H;6.62s,1H;4.46s,2H;3.30-3.20t,2H,水ピークにより不明瞭;2.55quint,J=3.3,1H;2.31t,J=7.8,2H;1.95quint,J=7.6,2H;0.67-0.62m,2H;0.45-0.40m,2H.LRMS:MH518.4実施例208及び209工程1.S-1-シクロプロピル-3-3-フルオロ-4-2-5-1-メトキシプロパン-2-ylアミノメチル-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素334カルバルデヒド321336mg、0.749mmol,S-1-メトキシ-2-アミノプロパン200mg、2.248mmol、及び酢酸68mg、1.124mmolのDCM20mL攪拌懸濁液に、室温、窒素下にて、NaBHOAc3418mg、1.873mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、10のHCl溶液で反応停止した。層を分離し、水層を回収し、DCMで2回洗浄し、4NNaOHpH12で塩基性化して、懸濁液を形成し、30分間攪拌した。固体を濾過により回収し、水ですすぎ、空気乾燥させ、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤水酸化アンモニウムの2MeOH溶液/DCM:10/90、黄色のふわふわした固体として標題の化合物334182mg、0.35mmol、収率46を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.71s,1H,8.58d,J=1.6Hz,1H,8.51d,J=5.5Hz,1H,8.31s,1H,8.23d,J=8.2Hz,1H,7.91dd,J=8.2,2.2Hz,1H,7.73dd,J=13.6,2.4Hz,1H,7.38t,J=9.0Hz,1H,7.23-7.17m,1H,6.64d,J=5.5Hz,1H,6.57bd,J=2.7Hz,1H,3.84d,J=14.5Hz,1H,3.78d,J=14.5Hz,1H,3.27dd,J=9.4,6.3Hz,1H,3.24s,3H,3.19dd,J=9.2,5.5Hz,1H,2.81-2.71m,1H,2.59-2.51m,1H,2.36-2.10m,1H,0.98d,J=6.3Hz,3H,0.69-0.62m,2H,0.46-0.40m,2H.MSm/z:522.4MH.工程2.S-N-6-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル-N-1-メトキシプロパン-2-イルアセトアミド335尿素33466mg、0.127mmolの無水酢酸2mL懸濁液を、2日間室温で攪拌した。反応混合物を、メタノール及び水の添加により反応停止し、AcOEtで分配した。分離後、有機層を回収し、水、1NNaOH×4、水及び塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗固体を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤水酸化アンモニウムの2MeOH溶液/DCM:05/90~10/90、オフホワイトのふわふわした固体として標題の化合物33546mg、0.08mmol、収率64を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:回転異性体の混合物,8.70s,1H,8.58-8.48m,2H,8.34及び8.302s,1H,8.27及び8.192d,J=8.3Hz,1H,7.85-7.69m,2H,7.38t,J=9.0Hz,1H,7.20bd,J=9.0Hz,1H,6.67-6.54m,2H,4.74-4.16m,3H,3.41-3.22m,2H,3.15及び3.132s,3H,2.59-2.52m,1H,2.16及び1.962s,3H,1.09及び1.042d,J=6.9Hz,3H,0.72-0.58m,2H,0.50-0.36m,2H.MSm/z:564.4MH.実施例210N-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド337工程1.tert-ブチル6-7-4-シクロプロパンカルボキサミド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート336アニリン126200mg、0.36mmolのDCM10mL溶液に、0°C、窒素下にて、DIPEA127μl、0.72mmol及びシクロプロピルカルボニルクロリド50μl、0.54mmolを添加した。反応混合物ゆっくりと室温にまで加温させ、室温で一晩攪拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液×4、1NNaOH×2、水、及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を最低限のAcOEtのヘキサン溶液中に共沈させた。固体を濾過により回収し、ヘキサンですすぎ、空気乾燥させ、高真空下で乾燥させて、薄茶色固体として標題の化合物A定量的収率を得た。MSm/z:593.4MH.工程2.N-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド337アミド336215mg、粗混合物のDCM10mL溶液に、TFA2mLを添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、水及びAcOEtに分配し、1NNaOH溶液で塩基性化した。層の分離後、有機層を回収し、1NNaOH×2、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤水酸化アンモニウムの2MeOH溶液/DCM:05/95~15/95、鮭肉色の粘着性固体として、標題の化合物33687mg、0.177mmol、収率48を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:10.57s,1H,8.57d,J=1.6Hz,1H,8.52d,J=5.5Hz,1H,8.32s,1H,8.23d,J=8.0Hz,1H,7.93-7.83m,2H,7.47t,J=8.9Hz,1H,7.41dd,J=8.9,2.0,1H,6.66d,J=5.3Hz,1H,3.78s,2H,3.41t,J=5.6Hz,2H,3.24s,3H,2.66t,J=5.7Hz,2H,1.79quint.,J=6.2Hz,1H,0.90-0.80m,4H,1つのNHが失われた。MSm/z:493.4MH.実施例340及び341メチル6-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート340、及びR-2-アミノ-N-6-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル-N-2-メトキシエチル-3-メチルブタンアミド341工程1:tert-ブチル6-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート338アミン1260.24g、0.46mmolのテトラヒドロフラン60mL溶液に、0°Cで、トリホスゲン0.054g、0.18mmolを添加し、得られた溶液を0°Cで1時間攪拌した。DIPEA0.40mL、0.30g、2.3mmol及びシクロプロピルアミン0.26g、4.6mmolを順次添加し、混合物を室温にまで加温し、3時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン及び水に分配し、有機相を回収し、飽和NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチルから5メタノール/酢酸エチル、3380.19g、収率67を得た。MSm/z:608.4MH.工程2:1-シクロプロピル-3-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素3393380.19g、0.31mmolのジクロロメタン40mL溶液に、TFA3mLを添加した。溶液を6時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を、98:2ジクロロメタン/メタノール混合物及び1MNaOH水溶液に分配し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた油を、ジエチルエーテル及び酢酸エチルとともに粉砕して、3390.13g、収率82を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:1H:8.80s,1H;8.57s,1H;8.51d,J=5.5,1H;8.31s,1H;8.23d,J=8.0,1H;7.89dd,J=8.0,1.5,1H;7.73dd,J=13.5,2.2,1H;7.38t,J=9.0,1H;7.20d,J=8.2,1H;6.66-6.62m,2H;3.78s,2H;3.41t,J=5.7,2H;3.24s,3H;2.65d,J=5.7,2H;2.57-2.51m,1H;0.66-0.62m,2H;0.44-0.41m,2H.MSm/z:508.3MH.工程3.メチル6-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート340化合物339220mg、0.433mmol及びクロロギ酸メチル50.2μl,0.65mmolのTHF4mL溶液に、DIPEA227μL、1.30mmolを添加し、混合物を室温で18時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOHとともに粉砕し、固体懸濁液を濾過により回収し、Biotageを介して精製して直線勾配0~20、メタノール/ジクロロメタン;Snap25gカラム、ベージュの固体として化合物340123.1mg、0.218mmol、収率50.2を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.70s,1H,8.56-8.50m,2H,8.33s,1H,8.25d,J=8.0Hz,1H,7.84-7.77m,1H,7.73dd,J=13.6,2.4Hz,1H,7.38t,J=9.2Hz,1H,7.20dd,J=8.8,1.2Hz,1H,6.65d,J=5.6Hz,1H,6.56d,J=2.8Hz,1H,4.54s,2H,3.64s,2H,3.44s,3H,3.22s,2H,2.59-2.51m,1H,0.69-0.62m,2H,0.46-0.40m,2H.MSm/z:566.4MH.工程4:R-2-アミノ-N-6-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル-N-2-メトキシエチル-3-メチルブタンアミド34133948mg、0.095mmol、N-Boc-バリン41mg、0.19mmol、及びDIPEA0.083mL、0.47mmolのDMF20mL溶液に、HATU90mg、0.236mmolを添加した。得られた溶液を3時間室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び水に分配し、1MHCl及び塩水に分配し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、粗BOC-保護生成物を得た。この物質を、ジクロロメタン75mL及びトリフルオロ酢酸3mLに溶解させ、室温で3時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLCにより精製し35~95MeOH/H2O、AquasilC18、30分、凍結乾燥させた。残留物HPLCから幾らかのギ酸を含有しているを、ジクロロメタン及び1MNaOHに分配した。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、1HNMRによる7:3回転異性体の混合物として34118mg、収率50を得た。1HNMRDMSO-d6δppm1H:8.73s,1H;8.57-8.51m,2H;8.36s,0.3H;8.32s,0.7H;8,29-8.24m,1H;7.84-7.71m,2H;7.38t,J=8.8,1H;7.21d,J=8.3,1H;6.66-6.64m,1H;6.59s,1H;4.90d,J=17.6,0.3H;4.73d,J=15.6,0.7H;4.64d,J=17.1,0.3H;4.53d,J=15.6,0.7H;3.73-3.39m,5H;3.25s,2.2H;3.22s,1.1H;2.58-2.52m,1H;1.80-1.70m,1H;0.89-0.84m,6H;0.68-0.64m,2H;0.45-0.41m,2H.LRMS:MH607.5.実施例213及び214N1-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル-N3-3-メチルスルホニルフェニルマロンアミド345、及びN1-3-フルオロ-4-2-5-N-2-メトキシエチルアセトアミドメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル-N3-3-メチルスルホニルフェニルマロンアミド346工程1:メチル3-4-2-5-tert-ブトキシカルボニル2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロフェニルアミノ-3-オキソプロパノエート342化合物126480mg、0.915mmol及びDIPEA479μL、2.74mmolのDCM9mL溶液に、室温で、メチルマロニルクロリド196μL、1.83mmolを添加した。混合物を18時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、水相をDCMで2回抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して直線勾配0~20,メタノール/ジクロロメタン;Snap50gカラム、黄色油として化合物342540mg、0.86mmol、収率94を得た。MSm/z:625.5MH.工程2.3-4-2-5-tert-ブトキシカルボニル2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロフェニルアミノ-3-oxopropanoicacid343化合物342540mg、0.864mmolのTHF12mL及び水6mL溶液にLiOH一水和物363mg、8.64mmolを添加した。混合物を室温で48時間攪拌し、THFを減圧下で除去した。水溶液を水10mLで希釈し、1NHClを用いてpH4に酸性化した。懸濁液を濾過し、沈殿物を高真空下で乾燥させて、ベージュの固体として化合物343485mg、0.79mmol、収率92を得た。MSm/z:611.5MH.工程3及び4.N1-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル-N3-3-メチルスルホニルフェニルマロンアミド345化合物343120mg、0.197mmol,3-メチルスルホニルアニリンヒドロクロリド82mg、0.393mmol、及びDIPEA172μL、0.983mmolのDMF4mL溶液に、BOP試薬261mg、0.59mmolを添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。まとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をBiotageを介して精製して直線勾配0~20,メタノール/ジクロロメタン;Snap25gカラム、黄色固体としてキャラクタライズされていない化合物344を得、これをDCM10mLに溶解させ、TFA4.5mL、59mmolで処理した。混合物を室温で18時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1NNaOHで抽出した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、まとめた有機層を濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して直線勾配0~30,メタノール/ジクロロメタン;Snap50gカラム、ベージュの固体として化合物34539mg、0.059mmol、収率29.9を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:10.65s,1H,10.61s,1H,8.57d,J=1.6Hz,1H,8.52d,J=5.2Hz,1H,8.33s,1H,8.28s,1H,8.24d,J=8.0Hz,1H,7.92-7.85m,3H,7.66-7.60m,2H,7.51t,J=8.8Hz,1H,7.45dd,J=9.2,1.6Hz,1H,6.68dd,J=5.2,0.8Hz,1H,3.79s,2H,3.57s,2H,3.41t,J=5.6Hz,2H,3.24s,3H,3.21s,3H,2.66t,J=5.6Hz,2H.MSm/z:664.5MH.工程5.N1-3-フルオロ-4-2-5-N-2-メトキシエチルアセトアミドメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル-N3-3-メチルスルホニルフェニルマロンアミド346化合物34518.5mg、0.028mmolの無水酢酸1.31mL、13.9mmol溶液を室温で60時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とともに3時間粉砕した。固体懸濁液を濾過し、沈殿物を水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、ベージュの固体として化合物3466.4mg、9.07μmol、32.5を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:回転異性体の混合物,10.64s,1H,10.60s,1H,8.55-8.49m,2H,8.38-8.21m,3H,7.91-7.86m,2H,7.78td,J=8.8,2.0Hz,1H,7.66-7.60m,2H,7.51t,J=8.8Hz,1H,7.44dd,J=9.2,1.6Hz,1H,6.71-6.67m,1H,4.71及び4.592s,2H,3.58-3.23m,14H,3.21s,3H,2.13及び2.052s,3H.MSm/z:706.5MH.実施例215N-2-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル-N-2-メトキシエチルメタンスルホンアミド349工程1:tert-ブチル2-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート347.アニリン46400mg、0.758mmol溶液に、トリホスゲン1125mg、5eq、3.79mmol及びiPr2NEt490mg、5eq、3.79mmolを添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。シクロプロピルアミン6103mg、141eq、107mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いでDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤MeOHの20EtOAc溶液、黄色油として所望の化合物347426mg、収率92を得た。MSm/z=611.4MH.工程2:1-シクロプロピル-3-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素348347426mg、0.698mmolのDCM10mL溶液に、HClのジオキサン0.7mL、4.01eq、2.80mmol、ジオキサン中4M溶液を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体NaHCO3を添加した。反応混合物をEtOAcで十分抽出し、次いで有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤MeOHの25EtOAc溶液~MeOHの50EtOAc溶液、黄色粉末として所望の化合物348211mg、収率59を得た。MSm/z=511.4MH.工程3:N-2-7-4-3-シクロプロピルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル-N-2-メトキシエチルメタンスルホンアミド349アミン34861mg、0.119mmolのDCM5mL懸濁液に、塩化メタンスルホニル20.53mg、1.5eq、0.179mmol及びiPr2NEt46.3mg、3eq、0.358mmolを添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、次いで飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液及び塩水で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤MeOHの25EtOAc溶液薄黄色固体として所望の化合物34934mg、48を得た。1HNMRd6DMSO8.27s,1H,8.10d,J=5.48Hz,1H,7.53s,1H,7.25m,1H,6.95t,J=9.0Hz,1H,6.76m,1H,6.71s,1H,6.24d,J=5.48Hz,1H,6.14s,1H,4.06s,2H,3.49s,3H,2.72s,3H,2.63s,3H,2.12m,3H,0.23m,2H,0.00s,2H.実施例216工程1:tert-ブチル2-7-4-3-2,4-ジフルオロフェニルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート350アニリン46500mg、0.948mmolのDCM10mL溶液に、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン441mg、3eq、2.84mmolを添加し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して溶出剤MeOHの10EtOAc溶液、白色固体として350600mg、93を得た。MSm/z=683.7MH工程2:1-2,4-ジフルオロフェニル-3-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素351350600mg、0.879mmolのDCM15mL溶液に、HClのジオキサン溶液2mL、7.17eq、8mmol、ジオキサン中4Mを添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体NaHCO3を添加した。反応混合物をEtOAcで抽出し、次いで有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をEtOAcとともに粉砕することにより、オフホワイトの固体として所望の化合物351314mg、収率61を得た。1HNMRd6-DMSO:10.90s,1H,8.89s,1H,8.50d,J=5.48Hz,1H,7.98m,1H,7.95s,1H,7.72m,1H,7.41m,1H,7.28-7.20m,3H,7.04m,1H,6.68d,J=5.28Hz,1H,4.28s,2H,3.92s,3H,3.61m,2H,3.27s,3H,3.13m,2H.工程3:S-tert-ブチル1-2-7-4-3-2,4-ジフルオロフェニルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル2-メトキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート352化合物351280mg、0.481mmolのDMF10mL溶液に、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸209mg、2eq、0.961mmol、iPr2NEt0.252mL、3eq、0.1.442mmol、及びHATU365mg、2eq、0.961mmolを添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、NaHCO3溶液、次いで塩水で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤MeOHの20EtOAc溶液、オフホワイトの固体として所望の化合物352200mg、収率53を得た。MSm/z=782.7MH.工程4:S-2-アミノ-N-2-7-4-3-2,4-ジフルオロフェニルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル-N-2-メトキシエチル-3-メチルブタンアミド353化合物352200mg、0.256mmolのDCM10mL溶液にに、HClのジオキサン0.7mL、10.95eq、2.80mmol,ジオキサン中4Mを添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体NaHCO3を添加した。反応混合物をEtOAcで抽出し、次いで有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤MeOHの30EtOAc溶液、薄黄色粉末として所望の化合物353155mg、収率89を得た。1HNMRd6-DMSO9.36s,1H,8.60s,1H,8.49m,1H,8.01m,1H,7.87s,1H,7.71m,1H,7.41t,J=8.99Hz,1H,7.31m,1H,7.20m,1H,7.02m,1H,6.98s,1H,6.65d,J=5.09Hz,1H,4.83d,J=15.65Hz,1H,4.48d,J=15.65Hz,1H,3.81s,1H,3.80s,2H,3.40m,1H,3.39-3.295m,6H,1.71m,2H,0.81m,6H.実施例217N1-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル-N3-2-フルオロフェニルマロンアミド355工程1.tert-ブチル2-7-2-フルオロ-4-3-2-フルオロフェニルアミノ-3-オキソプロパンアミドフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート354アニリン46300mg、0.569mmol、酸2224mg、1.137mmol、及びDIPEA0.397mL、2.274mmolのDMF15mL溶液に、HATU540mg、1.422mmolを添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで酢酸エチル及び水に分配し、有機層を回収し、水、1MNaOH、及び塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、次いで濾過して、濃縮した。残留物をBiotageにより精製して溶出剤1~30MeOH/EA、Silicycle12gカラム、ベージュの固体として354230mg、0.325mmol、収率57.2を得た。TLC:Rf=0.35溶出剤10MeOH/EtOAc,工程2.N1-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル-N3-2-フルオロフェニルマロンアミド355354230mg、0.325mmolのDCM3mL溶液に、TFA0.5mLを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc及びNaHCO3飽和溶液に分配した。有機層を回収し、乾燥させ、濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して0-50MeOH/EA;10gSNAPカラム、赤みを帯びた固体を得、これを再びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤MeOH/EA,20-25、黄色を帯びた固体を得、エーテとともに粉砕して、オフホワイトの固体として標題化合物35580mg、0.132mmol、収率40.5を得た。HNMRdmsoδppm1H:10.53s,1H,10.01s,1H,8.47d,1H,J=5.5Hz,7.95m,1H,7.85-7.81m,2H,7.46t,1H,J=8.8Hz,7.39d,1H,J=10.9Hz,7.15-7.09m,2H,6.91s,1H,6.65d,1H,J=5.5Hz,3.81s,3H,3.72s,2H,3.58s,2H,3.35t,2H,J=5.6Hz,3.20s,3H,2.64t,2H,J=5.6Hz.MS:607.2MH.実施例2182-フルオロ-N-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニルベンズアミド357工程1.tert-ブチル2-7-2-フルオロ-4-2-フルオロベンズアミドフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート356アニリン46300mg、0.569mmolのDCM10mL溶液に、0°Cで、DIPEA0.199mL、1.137mmol及び2-フルオロベンゾイルクロリド135mg、0.853mmolを添加し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc及び水に分配した。有機層を回収し、乾燥させ、濃縮した。残留物をBiotageを用いて精製して溶出剤EtOAc、25gSilicycleHRカラム、白色固体として標題の化合物356400mg、0.616mmol、定量的収率を得た。MS:650MH.工程2.2-フルオロ-N-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニルベンズアミド357356400mg、0.616mmol及びTFA0.047mL、0.616mmolのDCM15mL溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc及びNaHCO3飽和溶液に分配した、生成物は両層で見出された。層をまとめ、濃縮した。残留物をMeOHで抽出し、無機固体を濾し取った。濾液を濃縮し、残留物をBiotageを用いて精製して溶出剤MeOH/EtOAc、10~50、25gSilicycleカラム、固体を得、EtOAc/エーテルの混合物とともに粉砕して、白色固体として35840mg、0.073mmol、収率11.82を得た。HNMR:dmsoδppm1H:10.77s,1H,8.51d,1H,J=5.5Hz,7.94-7.91m,2H,7.68-7.63m,1H,7.60-7.56m,2H,7.49t,1H,J=8.8Hz,7.36-7.30m,2H,7.15s,1H,6.70d,1H,J=5.5Hz,4.13s,2H,3.89s,3H,3.51t,2H,J=5.3Hz,3.26s,3H,3.01m,2H.MS:550MH実施例2191-シクロプロピル-3-3-フルオロ-4-2-5-モルホリノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素360工程1.4-6-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチルモルホリン358カルバルデヒド3210.5g、1.265mmolのDCM12.65mL懸濁液に、モルホリン0.220mL、2.53mmol及び酢酸0.145mL、2.53mmolを添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.804g、3.79mmolを添加した。一晩攪拌を続けた。次いで、混合物をDCM及び1NNaOHに分配した。相を分離し、有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して直線勾配0~20,MeOH/EtOAc;10gSNAPカラム、ベージュの固体として標題の化合物358341mg、0.731mmol、収率57.8を得た。MS:467MH.工程2.3-フルオロ-4-2-5-モルホリノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシアニリン359ニトロ化合物358432mg、0.926mmol、鉄粉440mg、7.87mmol、及び塩化アンモニウム42.6mg、0.796mmolの混合物の、水3.00mL及びエタノール6mL混合物溶液を30分間80°Cに加熱した。次いで、Celiteのパッドを通して加熱しながら、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をBiotageを用いて精製して溶出剤0~20EtOAc/MeOH,10gSNAPカラム、白色固体としてアミン359136mg、0.312mmol、収率33.6を得た。MS:437MH.工程3.1-シクロプロピル-3-3-フルオロ-4-2-5-モルホリノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニル尿素360アニリン359136mg、0.312mmol及びDIPEA0.218mL、1.246mmolのTHF6mL溶液を0°Cにまで冷却し、次いでトリホスゲン46.2mg、0.156mmolを添加し、反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、続いてシクロプロピルアミン89mg、1.558mmolを添加した。反応混合物を室温で更に3時間攪拌し、次いで濃縮し、水及び酢酸エチルに分配した。高粘度の固体が形成され、これを吸引濾過により単離し、水及び酢酸エチルですすぎ、真空中で乾燥させた。次いで、この物質をGilsonを用いて精製して溶出剤20~95MeOH/H2O,1h、白色固体として標題の化合物36030mg、0.058mmol、収率18.53を得た。1HNMRDMSO-d6δppm1H:HNMR9.16s,br,1H,8.16d,1H,J=1.6HZ,8.11d,1H,J=5.4Hz,7.91s,1H,7.83d,1H,J=8.2Hz,7.46dd,1H,J1=2.1Hz,J2=8.2Hz,7.34dd,1H,J1=2.6Hz,J2=13.9Hz,6.97-7.45m,2H,6.84-6.81m,1H,6.23d,1H,J=4.7Hz,3.18t,4H,3.14s,2H,2.15-2.12m,1H,1.98m,4H,0.23-0.19m,2H,0.02-0.005m,2H.MS:520.4MH.実施例2201-4-2-4-5,8,11-トリオキサ-2-アザドデシルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロフェニル-3-5-メチルイソキサゾール-3-イル尿素368工程1:4-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンズアルデヒド362ヨードチエノピリジン361米国特許出願公開第2006/0287343号2.10g、5.05mmol,4-ホルミルフェニルボロン酸1.51g、10.1mmol、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.29g、0.25mmolを、無水ジオキサン80mLに溶解させた。フッ化セシウム0.92g、6.1mmol及び重炭酸ナトリウム2.12g、25.2mmolを水各5mLに溶解させ、反応混合物に添加し、これをN2流で脱気し、次いで加熱して3時間還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、高粘度の沈殿物を得た。これを吸引濾過により単離し、水及び酢酸エチルですすいで、3621.92g、96を得た。LRMSMH:395.2工程2:NN-4-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンジル-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエタンアミン3643620.90g、2.3mmol、アミン3630.93g、5.7mmol[アミン363は、アミン322スキーム18及び326スキーム20の合成に使用した手順に従って合成した]、及び酢酸0.26mL、4.6mmolのジクロロメタン50mL懸濁液を、室温で1時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.45g、6.85mmolを添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、更なる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.5gを添加し、2時間攪拌し続けた。反応混合物をジクロロメタン及び1NHClに分配した。有機相を廃棄した。水相を3MNaOHで塩基性化しpH=13、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として3640.72g、58を得た。LRMSMH:542.4工程3:tert-ブチル4-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンジル2-2-2-メトキシエトキシエトキシエチルカルバメート3653640.72g、1.3mmolのジクロロメタン100mL溶液に、室温でDMAP0.041g、0.33mmol及びBoc2O0.58g、2.7mmolを添加した。反応混合物を室温で2時間更に攪拌し、次いで混合物を水,塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶出剤EtOAc次いでMeOHの1EtOAc溶液、化合物3650.51g、収率60を得た。LRMSMH:642.5工程4:tert-ブチル4-7-4-アミノ-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンジル2-2-2-メトキシエトキシエトキシエチルカルバメート3663650.49g、0.76mmolのMeOH100mL溶液に、鉄塵0.43g、7.6mmol及び塩化アンモニウム0.12g、2.3mmolの水溶液5mLを添加した。得られた混合物を加熱して4時間還流させ、次いで冷却し、celiteパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶出剤MeOHの2EtOAc溶液、3660.41g、収率88を得た。LRMSMH:612.6工程5:tert-ブチル4-7-2-フルオロ-4-3-5-メチルイソキサゾール-3-イルウレイドフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンジル2-2-2-メトキシエトキシエトキシエチルカルバメート3673660.15g、0.25mmol及びDIPEA0.11mL、0.080g、0.61mmolのテトラヒドロフラン50mL溶液に、0°Cで、トリホスゲン0.029g、0.098mmolを添加し、得られた溶液を0°Cで1時間攪拌した。3-アミノ-5-メチルイソキサゾール0.025g、0.25mmolを添加し、混合物を室温にまで加温し、3時間攪拌し、次いで1mLの水で反応停止し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶出剤MeOHの2EtOAc溶液、3670.074g、収率4を得た。工程7:1-4-2-4-5,8,11-トリオキサ-2-アザドデシルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロフェニル-3-5-メチルイソキサゾール-3-イル尿素3683670.074g、0.10mmolのジクロロメタン50mL溶液に、トリフルオロ酢酸1.0mLを添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで濃縮し、残留物をジクロロメタン及び飽和NaHCO3に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物Gilson逆相HPLCにより精製して35~75MeOH/H2O、AquasilC18、30分、凍結乾燥させた。精製した生成物HPLCから幾らかのギ酸を含有しているをジクロロメタン及び1MNaOHに分配した。有機相を回収し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、化合物3680.033g、0.052mmol、収率52を得た。1HNMRDMSO-d6δppm1H:9.71s,1H;9.31s,1H;8.48d,J=5.5,1H;8.01s,1H;7.82-7.79m,2H;7.73dd,J=13.1,2.5,1H7.46-7.41m,3H;7.28-7.26m,1H;6.60d,J=5.5,1H;6.54d,J=0.8,1H;3.75s,2H;3.51-3.45m,8H;3.41-3.35m,2H;3.20s,3H;2.63t,J=5.7,2H;2.35d,J=0.6,3H.LRMSMH:636.5実施例221N-4-7-2-フルオロ-4-3-5-メチルイソキサゾール-3-イルウレイドフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンジル-N-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエチルアセトアミド371工程1:N-4-7-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンジル-N-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエチルアセトアミド3693640.50g、0.92mmolの無水テトラヒドロフラン50mL溶液に、無水酢酸1.0mL、11mmolを添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を回収し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4,濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶出剤EtOAc、3690.36g、収率67を得た。LRMSMH:584.4工程2:N-4-7-4-アミノ-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンジル-N-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエチルアセトアミド370.3690.36g、0.62mmolのMeOH100mL溶液に、鉄塵0.68g、12mmol及び塩化アンモニウム0.13g、2.5mmolの水溶液5mLを添加した。得られた混合物を加熱して4時間還流させ、次いで冷却し、celiteを通して濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して溶出剤MeOHの2EtOAc溶液、3700.35g、収率100を得た。LRMSMH:554.4工程3:N-4-7-2-フルオロ-4-3-5-メチルイソキサゾール-3-イルウレイドフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンジル-N-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエチルアセトアミド3713700.14g、0.25mmol及びDIPEA0.11mL、0.080g、0.61mmolのテトラヒドロフラン50mL溶液に、0°Cで、トリホスゲン0.030g、0.10mmolを添加し、得られた溶液を0°Cで0.5時間攪拌した。3-アミノ-5-メチルイソキサゾール0.074g、0.76mmolを添加し、混合物を室温にまで加温し、3時間攪拌し、次いで1mLの水で反応停止し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製しMeOHの10EtOAc溶液、続いてGilson逆相HPLCにより精製して35-65アセトニトリル/H2O、AquasilC18、30分、凍結乾燥させた。残留物HPLCから幾らかのギ酸を含有しているを、ジクロロメタン及び1MNaOHに分配した。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、1HNMRにより2:1回転異性体の混合物として37165mg、収率38を得た。1HNMRDMSO-d6δppm1H:9.64s,1H;9.19s,1H;8.50-8.48m,1H;8.04s,0.4H;8.01s,0.6H;7.89d,J=8.2,0.4H;7.82d,J=8.2,0.6H;7.72dd,J=12.9,2.5,1H;7.45t,J=9.2,1H;7.33d,J=8.4,2H;7.27-7.24m,1H;6.61-6.59m,1H;6.54d,J=0.8,1H;4.68s,0.4H;4.59s,0.6H;3.52-3.38m,12H;3.21s,1.8H;3.20s,1.2H;2.35d,J=0.4,3H;2.12s,1.8H;2.001.2H.LRMSMH:678.8実施例2222,2,2-トリフルオロエチル3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニルカルバメート373工程1.4-2-5-tert-ブトキシカルボニル2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ-3-フルオロフェニル2,2,2-トリフルオロエチルメチルカルバメート372ジホスゲン0.017mL、0.143mmolをアニリン1260.15g、0.286mmolのTHF2.86mL溶液に添加し、反応混合物を2時間激しく攪拌した。反応混合物に2,2,2-トリフルオロエタノール0.042mL、0.572mmol及びDIPEA0.100mL、0.572mmolのTHF2.86mL溶液を添加した。反応混合物を一晩激しく攪拌し、DCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してBiotage、Snap10カラム、勾配:310CV、3~52CV、及び10CVMeOHの5DCM溶液、薄黄色固体として3720.1097g、0.169mmol、収率59.0を得た。m/z:651.4MH.工程2.2,2,2-トリフルオロエチル3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニルカルバメート3733720.1097g、0.169mmolのDCM1.0mL懸濁液に、TFA1.0mL、12.98mmolを添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶解させ、1NNaOH溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として3730.0543g、0.097mmol、収率57.3を得た。1H-NMRDMSO-D6,400MHz10.55s,1H,8.57s,1H,8.52d,J=5.62Hz,1H,8.32s,1H,8.23d,J=8.1Hz,1H,7.90d,J=8.10Hz,1H,7.63d,J=9Hz,1H,7.52d,J=13.5Hz,1H,7.39t,J=9.0Hz,1H,6.66d,J=6.7Hz,1H,4.85q,J=9.0Hz,2H,3.79s,2H,3.41t,J=5.5Hz,2H,3.24s,3H,2.66t,J=5.5Hz,2H.m/z:MH551.4.実施例223N-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミド376工程1:エチルシクロプロピルスルホニルカルバメート374シクロプロパンスルホンアミドLi,J.etal;Synlett2006,5,725-728800mg、6.60mmolのアセトン25mL溶液に、炭酸カリウム2.738g、3eq、19.81mmol及びクロロギ酸エチル1.075g、1.5eq、9.90mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、濃HClで酸性化しpH1、次いでEtOAcで抽出した。抽出物を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤EtOAcの30ヘキサン溶液、無色の油として374800mg、63を得た。1HNMRDMSO,d611.47s,1H,4.10q,J=10.27Hz,2H,2.90m,1H,1.19t,J=7.24Hz,3H,1.039m,4H.工程2:tert-ブチル6-7-4-3-シクロプロピルスルホニルウレイド-2-フルオロフェノキシチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバメート375アミン126500mg、0.953mmolのDME4mL溶液に、カルバメート374460mg、2.5eq、2.383mmolを添加し、反応混合物を1日間120°Cにまで加熱した。混合物を室温にまで冷却し、EtOAc及び水で希釈し、有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して溶出剤EtOAc~アセトンの50EtOAc溶液、茶色の油として375130mg、55を得た。MSm/z=672.5MH工程3:N-3-フルオロ-4-2-5-2-メトキシエチルアミノメチルピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシフェニルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミド376375140mg、0.208mmolのDCM5mL溶液に、HClのジオキサン0.5mL、2mmol、9.6eq、ジオキサン中4M溶液を添加し、反応混合物を4時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAc/アセトンで抽出した。有機相を回収し、廃棄した。水相を濃縮し、残留物をDCM及びアセトンの混合物に懸濁させた。溶液相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、更にEt2Oとともに粉砕した後、ベージュの固体として376を得た収量8mg、7。1HNMRDMSO-d6:8.67s,1H,8.56s,1H,8.47d,J=5.28,1H,8.27s,1H,8.19d,J=8.02Hz,1H,7.85m,2H,7.80s,1H,7.22m,2H,6.59d,J=5.28Hz,1H,3.76s,2H,3.40m,2H,3.20s,3H,2.76m,1H,2.60m,2H,0.75m,2H,0.65m,2H.LRMSESI:計算値571.64実測値572.58MH.本発明の係る更なる化合物としては、表2に示すものが挙げられる。本発明の係る更なる化合物としては、表3に示すものが挙げられる。本発明の係る更なる化合物としては、表4に示すものが挙げられる。本発明の係る更なる化合物としては、表5に示すものが挙げられる。本発明の係る更なる化合物としては、表5aに示すものが挙げられる。医薬組成物幾つかの実施形態では、本発明は、本発明に係る化合物と、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、当該技術分野において周知である任意の方法により配合することができ、制限されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む、任意の経路により投与するために調製することができる。幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、病院の設定で静脈内投与される。幾つかの実施形態では、投与は、経口経路によってもよい。担体、賦形剤、又は希釈剤の特徴は、投与経路に依存する。本明細書で使用するとき、用語薬剤的に許容可能なとは、細胞、細胞培養物、組織、又は生物のような生体系に適合性があり、活性成分1又は複数の生物活性の有効性に干渉しない、非毒性物質を意味する。よって、本発明に係る組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野において周知の他の物質を含有してもよい。薬剤的に許容可能な製剤の調製は、例えば、Remington‘sPharmaceuticalSciences,18thEdition,ed.A.Gennaro,MackPublishingCo.,Easton,Pa.,1990に記載されている。活性化合物は、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤中に、治療される患者に重篤な毒性効果を引き起こすことなく、治療有効量を患者に送達するのに十分な量含まれる。薬剤的に許容可能な誘導体の有効な用量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自体活性を示す場合、有効な用量は、誘導体の重量を用いて、又は当業者に既知の他の手段を用いて、上記のように推定することができる。VEGF受容体シグナル伝達の阻害幾つかの実施形態では、本発明は、VEGF受容体シグナル伝達の阻害が望ましい細胞を、本発明に係るVEGF受容体シグナル伝達の阻害剤と接触させることを含む、細胞内のVEGF受容体シグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明の化合物は、VEGF受容体シグナル伝達を阻害するため、それらは、生物学的プロセスにおけるVEGF受容体シグナル伝達の役割をインビトロで研究するための有用な研究手段である。幾つかの実施形態では、VEGF受容体シグナル伝達の阻害は、接触した細胞の細胞増殖阻害を引き起こす。アッセイ例VEGF活性の阻害以下のプロトコルを用いて、本発明の化合物をアッセイした。アッセイ例1インビトロ受容体型チロシンキナーゼアッセイVEGF受容体KDRこの試験は、化合物の、組み換えヒトVEGF受容体酵素活性の酵素活性を阻害する能力を測定する。VEGFR2KDRGenbankアクセッション番号AF035121のアミノ酸806~1356の触媒ドメインに対応する、1.6kbのcDNAを、その酵素のGST-タグ付バージョンを作製するために、pDEST20GatewayベクターInvitrogenのPstI部位にクローニングする。このコンストラクトを用いて、製造業者の取扱説明書Invitrogenに従って、Bac-to-Bac商標システムを用いて、組み換えバキュロウイルスを作製する。GST-VEGFR2806-1356タンパク質は、組み換えバキュロウイルスコンストラクトを感染させると、Sf9細胞Spodopterafrugiperda内で発現する。簡潔に述べると、懸濁液中で増殖させ、約2×106細胞/mLの細胞密度で、血清を含まない培地ゲンタマイシンを添加したSf900II中で維持したSf9細胞に、ロータリーシェイカー上で120rpmにて攪拌しながら、27°Cで72時間、感染多重度MOI0.1で、上述のウイルスに感染させる。感染した細胞を、15分間、398gで遠心分離することにより集菌する。細胞のペレットを、精製するまで、-80°Cで凍結させる。細胞抽出及び精製について記載する全ての工程は、4°Cで実施する。GST-VEGFR2806-1356組み換えバキュロウイルスに感染させた、凍結Sf9細胞ペレットを解凍し、細胞1グラムあたり3mLの緩衝液を用いて、バッファーA1μg/mLのペプスタチン、2μg/mLのアプロチニン、及びロイペプチン、50μg/mLのPMSF、50μg/mLのTLCK、及び10μMのE64、及び0.5mMのDTTを添加した、pH7.3のPBSに穏やかに再懸濁させる。懸濁液をDounceホモジナイザーで均質化し、1のTritonX-100をホモジネートに添加し、その後4°C、22500gで30分間遠心分離する。上清細胞抽出物を、GST-VEGFR2806-1356の精製のための出発物質として用いる。上清を、pH7.3のPBSで平衡化したGST-アガロースカラムSigmaに充填する。4カラム体積CVのPBSpH7.31TritonX-100で洗浄し、4CVのバッファーB50mMのTrispH8.0、20グリセロール、及び100mMのNaClで洗浄した後、結合したタンパク質を、5mMのDTT及び15mMのグルタチオンを添加した5CVのバッファーBで段階溶出する。このクロマトグラフィー工程から得られるGST-VEGFR2806-1356に富む画分、すなわちO.D.280の高い画分を、U.V.トレースに基づいてプールする。最終GST-VEGFR2806-1356タンパク質製剤濃度は、約0.7mg/mL純度約70である。精製したGST-VEGFR2806-1356タンパク質ストックを分注し、-80°Cで凍結させ、その後酵素アッセイで用いる。VEGFR/KDRの阻害を、DELFIATMアッセイPerkinElmerで測定する。基質ポリGlu4、Tyrを、黒色高結合ポリスチレン96ウェルプレート上に固定する。コーティングされたプレートを洗浄し、4°Cで保管する。アッセイ中、酵素を阻害剤及びMg-ATPとともに、氷上のポリプロピレン96ウェルプレート内で、4分間プレインキュベートし、次いでコーティングされたプレートに移す。その後、10~30分間30°Cでキナーゼ反応を行わせる。アッセイにおけるATP濃度は、VEGFR/KDR2×Kmで0.6μMである。酵素濃度は5nMである。インキュベート後、キナーゼ反応をEDTAで反応停止し、プレートを洗浄する。リン酸化産物を、ユーロピウムで標識した抗ホスホチロシンMoAbとともにインキュベートすることにより検出する。プレートを洗浄した後、結合したMoAbを、GeminiSpectraMaxreaderMolecularDevicesで、時間分解蛍光により検出する。化合物を、濃度範囲にわたって評価し、IC50酵素活性の50が阻害される化合物の濃度を決定する。結果を表6に示す。表では、aは、250nM未満の濃度で阻害活性を示し、bは、250nM以上500nM未満での濃度で阻害活性を示し、cは、500nM以上1000nM未満で阻害活性を示し、dは、1000nM以上で阻害活性を示す。アッセイ例2VEGF依存性Erkリン酸化細胞及び増殖因子:HUVEC細胞をCambrexBioScienceWalkersville,Incから購入し、販売者の取扱説明書に従って培養した。VEGF165の完全長コード配列を、GatewayCloningTechnologyInvitrogenを用いて、バキュロウイルス発現Sf9細胞にクローニングした。VEGF165を、HiTrapヘパリンカラムGEHealthcareLifeSciencesからNaCl勾配溶出、続いてHiTrapキレート化カラムGEHealthcareLifeSciencesからイミダゾール勾配溶出を用いて、条件培地から精製し、次いで0.1BSAを添加したPBS中に緩衝液に保存し、濾過滅菌した。細胞アッセイ:細胞を、96ウェルプレートに8000細胞/ウェルで播種し、48時間増殖させた。次いで、細胞を血清、及び成長因子を含まない培地中で一晩増殖させ、1.5時間化合物希釈液に曝露した。培地中で15分インキュベートした後、VEGF165150ng/mL細胞を、1mMの4-2アミノエチルベンゼンスルホニルフッ化物塩酸塩、200μMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのフッ化ナトリウム、10μg/mLのロイペプチン、10μg/mLのアプロチニン、1μg/mLのペプスタチン、及び50μg/mLのNa-p-トシル-L-リシンクロロメチルケトン塩酸塩を含有する氷冷溶解緩衝液50mMのHEPESpH7.4、150mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、1のTritonX-100、10のグリセロール中に溶解させ、ウエスタンブロットとして処理して、抗ホスホERK1/2T202/Y204CellSignalingTechnologiesを検出した。ウエスタンブロット分析:単回処理ウェルから、溶解物サンプルを、5~20SDS-PAGEゲルで分離し、イモビロンポリビニリデン二フッ化物膜Amershamを用いて、製造業者の取扱説明書に従って免疫ブロッティングを実施した。ブロットを、0.1のTween20洗剤TBSTを含むTris緩衝生理食塩水で洗浄し、ホスホ-Thr202/Tyr204-ERKCellsignalingtechnologiesに対する抗体をプローブした。イメージング及び濃度計分析のために、Storm濃度計GEHealthcare;800PMT、100nM解像度を用いて、製造業者の取扱説明書に従って、化学発光検出Amersham,ECLplusを実施した。希釈範囲にわたる値を用いて、4-パラメータ適合モデルparameterfitmodelを用いてIC50曲線を準備した。これらの曲線を、GraFit5.0ソフトウェアを用いて計算した。結果を表6に示す。表では、aは、250nM未満の濃度で阻害活性を示し、bは、250nM以上500nM未満の濃度で阻害活性を示し、cは、500nM以上1000nM未満で阻害活性を示し、dは、1000nM以上で阻害活性を示す。アッセイ例2インビトロ固形腫瘍疾患モデルこの試験は、化合物の、固形腫瘍増殖を阻害する能力を測定する。1X106個のU87、A431、又はSKLMS細胞/マウスの皮下注射により、腫瘍異種移植片を、雌胸腺欠損CD1マウスCharlesRiverInc.の側腹部で確立する。いったん確立すると、次いで腫瘍を、連続継代してヌードマウス宿主に皮下注射する。これらの宿主動物の腫瘍断片を、後の化合物評価実験で用いる。化合物評価実験では、体重約20gの雌のヌードマウスに、ドナー腫瘍から約30gの腫瘍断片を外科的に移植することにより、皮下移植する。腫瘍の大きさが約100mm3になったとき移植後約7~10日後、動物を無作為に、処理群及び対照群に分ける。各群は、6~8匹の腫瘍を有するマウスを含み、その各マウスの耳にタグを付け、実験全体にわたって個別に追跡する。マウスの体重を計り、1日目から始めて週3回カリパスにより腫瘍を測定する。これらの腫瘍測定値を、周知の式LW/434/3πにより腫瘍体積に変換する。対照腫瘍の大きさが約1500mm3に達したとき、実験を終了する。このモデルでは、化合物処理群の平均腫瘍体積変化/対照群未処理又はビヒクル処理の平均腫瘍体積変化×100ΔT/ΔCを、100から減じて、各試験化合物についての腫瘍増殖阻害TGIを求める。腫瘍体積に加えて、動物の体重を最長3週間週2回モニタする。アッセイ例3インビボ脈絡膜新生血管形成CNVモデルこの試験は、化合物のCNV進行を阻害する能力を測定する。CNVは、加齢性黄斑変性症AMDに罹患している患者の重篤な視力喪失の主な原因である。これらの研究では雄の茶色ドブネズミJapanCleaCo.,Ltd.を用いた。ラットをペントバルビタールの腹腔内注入により麻酔し、右の瞳孔を0.5のトロピカミド及び0.5の塩酸フェニレフリンで散大させた。右目に、Greenレーザー光凝固装置NidexInc.,Japanの細隙灯送達システム及びHealon商標AMOIncの顕微鏡スライドグラスコンタクトレンズとして使用を用いて、網膜血管間を6回レーザー焼灼した。レーザー出力は、0.1秒間100又は200mWであり、スポット直径は100μmであった。レーザー焼灼時、気泡の発生が観察され、これはCNV発現に重要なブルッフ膜の破裂の指標である。レーザー照射後0日、SASソフトウェアSASinstituteJapan,R8.1を用いて、体重に基づき、ラットをグループ分けした。動物に麻酔をした後、右の瞳孔を散大させ上述の通り、3日目に、30nmol/眼の用量で、動物の右目に化合物又はビヒクルを注入10μL/眼した。化合物は、注入前に、CBS、PBS、又は他の適切なビヒクルに溶解させた、又は懸濁させた。10日目に、動物を、エーテルで麻酔し、高分子量フルオレセインイソチオシアネートFITC-デキストランSIGMA、2×106MWを尾静脈を介して注入した20mg/ラット。FITC-デキストラン注入の約30分後、動物をエーテル又は二酸化炭素により安楽死させ、眼を取り出し、10ホルマリン中性緩衝溶液で固定した。固定の1時間以上後、眼球から角膜、水晶体、及び網膜を取り除くことにより、RPE-脈絡膜-強膜の平坦標本flatmountsを得た。平坦標本を、顕微鏡用スライドグラス上の50グリセロール中に置き、レーザーで焼灼した部分を蛍光顕微鏡NikonCorporation、励起フィルター:465~495nm、吸収フィルター:515~555nmを用いて撮影した。CNV領域を、Scionイメージを用いて写真上で観察された超蛍光領域を測定することにより得た。6回の焼灼の平均CNV領域を、CNV領域の個別の値として用いて、化合物処理群の平均CNV領域を、ビヒクル処理群と比較した。本発明の数種の化合物についての結果を表7に示し、CNV進行の阻害の百分率として示したAは、60以上の阻害を示し、Bは40以上60未満の阻害を示す。"