"二価金属陽イオンの塩と、一価金属陽イオンの塩と、1つ以上の追加の治療剤と、任意に補形剤とを含み、二価金属陽イオンと一価金属陽イオンの比が約8:1モル:モル~約2:1モル:モルである吸入用乾燥粒子を含む、吸入用乾燥粉末。前記二価陽イオンと一価陽イオンの比が約4:1モル:モル~約2:1モル:モルである、請求項1に記載の吸入用乾燥粉末。前記二価陽イオンと一価陽イオンの比が約3.9:1モル:モル~約2:1モル:モルである、請求項1に記載の吸入用乾燥粉末。前記二価塩がカルシウム塩である、請求項1~3のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記二価金属陽イオンの塩の水への溶解度が、標準的な温度および圧力において少なくとも約0.5g/Lである、請求項1~4のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記カルシウム塩が、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。補形剤を約1w/w~約40w/w含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記補形剤が、糖、多糖、糖アルコール、アミノ酸およびこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項7に記載の吸入用乾燥粉末。前記補形剤が、ロイシン、マルトデキストリン、マンニトールおよびこれらの任意の組合せから選択される、請求項7に記載の吸入用乾燥粉末。追加の治療剤を約0.01w/w~約90w/w含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記1つ以上の追加の治療剤が、LABA、短時間作用型β刺激薬、副腎皮質ステロイド剤、LAMA、抗生物質およびこれらの組合せからなる群より独立して選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記一価塩が、リチウム塩、カリウム塩またはナトリウム塩からなる群より選択される、請求項1~11のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記一価塩が、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、硫酸ナトリウムおよびこれらの組合せである、請求項1~12のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。幾何学的体積中位径VMGDが約7ミクロン以下である、請求項1~13のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。レーザー回折RODOS/HELOSシステムによる測定で分散性の比1/4barが2.0以下である、請求項1~14のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。5.6ミクロン未満の微粒子画分FPFが少なくとも45である、請求項1~15のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。3.4ミクロン未満の微粒子画分FPFが少なくとも30である、請求項1~16のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。空気力学的質量中位径MMADが約7ミクロン以下である、請求項1~17のいずれかに記載の吸入用乾燥粉末。溶解熱が約-10kcal/mol~10kcal/molの間である、請求項1~18のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記二価金属陽イオンが、前記吸入用乾燥粉末の少なくとも約5重量で存在する、請求項1~19のいずれかに記載の吸入用乾燥粉末。カルシウム塩とナトリウム塩とを含み、Ca2とNaの比が約8:1モル:モル~約2:1モル:モルである吸入用乾燥粒子を含む、吸入用乾燥粉末。前記Ca2とNaの比が約4:1モル:モル~約2:1モル:モルである、請求項21に記載の吸入用乾燥粉末。前記Ca2とNaの比が約3.9:1モル:モル~約2:1モル:モルである、請求項21に記載の吸入用乾燥粉末。前記カルシウム塩が、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項21~23のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。さらに補形剤を約1w/w~約40w/w含む、請求項21~24のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記補形剤が、糖、多糖、糖アルコール、アミノ酸およびこれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項25に記載の吸入用乾燥粉末。前記補形剤が、ロイシン、マルトデキストリン、マンニトールおよびこれらの任意の組合せから選択される、請求項21~26のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。1つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項21~27のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記1つ以上の追加の治療剤が、LABA、短時間作用型β刺激薬、副腎皮質ステロイド剤、LAMA、抗生物質、DNアーゼ、ナトリウムチャネル遮断剤およびこれらの組合せからなる群より独立して選択される、請求項28に記載の吸入用乾燥粉末。幾何学的体積中位径VMGDが約10.0ミクロン以下である、請求項21~29のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。レーザー回折RODOS/HELOSシステムによる測定で分散性の比1/4barが2.0以下である、請求項21~30のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。5.6ミクロン未満の微粒子画分FPFが少なくとも45である、請求項21~31のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。3.4ミクロン未満の微粒子画分FPFが少なくとも30である、請求項21~32のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。空気力学的質量中位径MMADが約1ミクロン~約5ミクロンであり、および/またはタップ密度が0.45g/ccよりも大きい、請求項21~33のいずれかに記載の吸入用乾燥粉末。前記カルシウム陽イオンが、前記吸入用乾燥粉末の少なくとも約5重量で存在する、請求項21~34のいずれかに記載の吸入用乾燥粉末。二価金属陽イオンの塩と、1つ以上の治療剤と、任意に補形剤とを含む吸入用乾燥粒子を含み、前記吸入用乾燥粒子が、10mm以下の幾何学的体積中位径VMGDと、レーザー回折RODOS/HELOSシステムによる測定で2.0以下の分散性の比1/4barと、約0.4g/cc~約1.2g/ccのタップ密度とを有する、吸入用乾燥粉末。前記吸入用乾燥粒子のタップ密度が約0.5g/cc~約1.2g/ccである、請求項36に記載の吸入用乾燥粉末。前記二価金属陽イオンの塩が、抗細菌活性、抗ウイルス活性、抗炎症活性およびこれらの組合せからなる群より選択される生物活性をもたない、請求項36または37に記載の吸入用乾燥粉末。前記二価金属陽イオンの塩がマグネシウム塩である、請求項36~38のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記マグネシウム塩が、乳酸マグネシウムおよび硫酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項39に記載の吸入用乾燥粉末。空気力学的質量中位径MMADが約7ミクロン以下である、請求項36~40のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記吸入用乾燥粒子が、a約20w/w~約90w/wのマグネシウム塩と約0.01w/w~約20w/wの治療剤、b約20w/w~約80w/wのマグネシウム塩と約20w/w~約60w/wの治療剤またはc約5w/w~約40w/wのマグネシウム塩と約60w/w~約95w/wの治療剤とを含み、前記吸入用乾燥粒子の全成分の合計が100重量となる、請求項36~41のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記吸入用乾燥粒子がマグネシウムイオンを3w/w以上含む、請求項42に記載の吸入用乾燥粉末。さらに補形剤を約0.01w/w~約80w/w含む、請求項36~43のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記1つ以上の追加の治療剤が、LABA、短時間作用型β刺激薬、副腎皮質ステロイド剤、LAMA、抗生物質、ドルナーゼα、ナトリウムチャネル遮断剤およびこれらの組合せからなる群より独立して選択される、請求項36~44のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。5.6ミクロン未満の微粒子画分FPFが少なくとも45である、請求項36~45のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。3.4ミクロン未満の微粒子画分FPFが少なくとも30である、請求項36~46のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末。前記二価金属陽イオンが、前記吸入用乾燥粉末の少なくとも約5重量で存在する、請求項36~47のいずれかに記載の吸入用乾燥粉末。請求項1~48のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末の有効量を、それを必要とする患者の気道に投与することを含む、呼吸器疾患の治療方法。請求項1~48のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末の有効量を、それを必要とする患者の気道に投与することを含む、気道感染症を治療または予防する方法。請求項1~48のいずれか1項に記載の吸入用乾燥粉末の有効量を、それを必要とする患者の気道に投与することを含む、炎症を軽減する方法。前記炎症が、喘息、慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症に関連する、請求項51に記載の方法。本発明は、部分的には、活性成分として1つ以上のカルシウムのような二価金属陽イオンを送達する吸入用乾燥粉末、および粉末に含有される、二価金属陽イオンを含有する例えば、カルシウムを含有する吸入用乾燥粒子に関する。また本発明は、1つ以上の一価陽イオンNaなどを含有する吸入用乾燥粒子、および吸入用の粒子を含有する乾燥粉末にも関する。一態様では、本発明の吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、二価金属陽イオン例えば、カルシウムが濃厚な小型で分散性の吸入用の粒子であり得る。例えば、乾燥粒子は、高率の二価金属陽イオンの塩を含有し得るすなわち、二価金属陽イオンの塩が濃厚である、および/または解離して塩1モル当たり2モル以上の二価金属陽イオンを放出する二価金属陽イオンの塩を含有し得る。吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、解離して塩1モル当たり1モルの二価金属陽イオンを放出するか、または高分子量陰イオンを含有するため、解離して相対的に小質量の二価陽イオンを生じる高率の二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩を含有し得る。したがって、いくつかの態様では、本発明の吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩が濃厚であり、かつ小型で分散性であり得る。別の態様では、吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、質量密度が高く例えば、タップ密度またはエンベロープ密度が、約0.4g/ccまたは少なくとも約0.45g/cc、0.5g/cc、0.6g/cc、0.7g/ccもしくは0.8g/ccである、小型で分散性である。吸入用乾燥粒子は大型であっても小型でもあってもよく、例えば、乾燥粉末は、幾何学的粒子径VMGDが0.5ミクロン~30ミクロンの間である。任意に、乾燥粉末のMMADは、0.5~10ミクロンの間、より好ましくは1~5ミクロンの間であり得る。乾燥粒子が小型である場合、粒子は、タップ密度が任意に0.4g/cc~1.2g/ccの間または0.55g/cc~1.0g/ccの間である。乾燥粒子が大型である場合、粒子は、幾何学的粒子径VMGDが5ミクロン~30ミクロンの間より好ましくは10ミクロン~30ミクロンの間であり、任意にタップ密度が0.01g/cc~0.4g/ccの間または0.05g/cc~0.25g/ccの間であり得る。小型の粒子を含有し、かつ空気中で分散し、好ましくは濃厚である例えば、活性成分が濃厚である吸入用乾燥粉末は、従来の常識から飛躍したものである。粒子径の減少に伴い粒子が集合または凝集する傾向が増加するということはよく知られている。例えば、Hickeyら,FactorsInfluencingtheDispersionofDryPowdersasAerosols,PharmaceuticalTechnology,August,1994を参照されたい。本明細書に記載されているように、本発明は、対象の吸入以外にさらなるエネルギー源がなくても空気中で分散する小型の吸入用の粒子を含有する、吸入用乾燥粉末を提供する。したがって、吸入用乾燥粉末および吸入用乾燥粒子を、粒子もしくは粉末に大量の非活性成分例えば、補形剤を含ませることなく、または投与時または投与直前に機械的な力を加えて、集合または凝集した粒子を分断する装置を用いることにより、治療で使用することができる。例えば、受動型の乾燥粉末吸入器のような装置を用いて、乾燥粉末または乾燥粒子を送達し得る。また本発明の吸入用乾燥粉末および吸入用の粒子は一般に、活性成分1つまたは複数、すなわち二価金属陽イオン例えば、カルシウム含有塩1つまたは複数が濃厚でもある。例えば、本明細書に記載されているように、吸入用乾燥粉末または粒子内に補形剤が含まれる場合、補形剤は少量成分である例えば、約50重量以下、好ましくは約20重量以下、約12重量以下、約10重量以下、約8重量以下、またはそれを下回る。しかし、いくつかの実施形態では、補形剤がもっと多く含まれ得る。したがって、一態様では、吸入用の粒子は、小型で高分散性であることに加え、多量の二価金属陽イオン、例えばカルシウムCa2を含有し得る。したがって、所望の用量の二価金属陽イオン例えば、カルシウムを送達するために、より少ない量の粉末を投与すればよい。例えば、所望の用量のカルシウムを、カプセル型またはブリスター型の吸入器から1つまたは2つの吸入剤とともに投与し得る。小型、分散性で濃厚な例えば、二価陽イオンが濃厚な、二価陽イオン塩が濃厚なおよび/または質量密度が高い吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、治療的使用上の利点をもたらす。例えば、対象が少量の乾燥粉末を吸入しても、所望の治療有効量の二価金属陽イオン例えば、カルシウムを送達することができる。定義本明細書で使用される乾燥粉末という用語は、吸入装置内に分散させた後、対象に吸入させることが可能な微細に分散させた吸入用乾燥粒子を含有する組成物を指す。このような乾燥粉末または乾燥粒子は、約25以下、約20以下または約15以下の水などの溶媒を含有するか、水などの溶媒を実質的に含まないか、無水であり得る。本明細書で使用される乾燥粒子という用語は、約25以下、約20以下または約15以下の水などの溶媒を含有するか、水などの溶媒を実質的に含まないか、無水であり得る、吸入用の粒子を指す。本明細書で使用される吸入用のという用語は、吸入による対象の気道への送達例えば、肺送達に適した乾燥粒子または乾燥粉末を指す。吸入用乾燥粉末または乾燥粒子は、空気力学的質量中位径MMADが約10ミクロン未満、好ましくは約5ミクロン以下である。吸入用乾燥粒子について記述するために本明細書で使用される小型のという用語は、幾何学的体積中位径VMGDが約10ミクロン以下、好ましくは約5ミクロン以下である粒子を指す。本明細書で使用される、吸入用乾燥粒子の投与またはこれを投与することという用語は、吸入用乾燥粒子を対象の気道に導入することを指す。本明細書で使用される気道という用語は、上気道例えば、鼻道、鼻腔、咽喉、咽頭、呼吸気道例えば、喉頭、気管、気管支、細気管支および肺例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、肺胞を包含する。分散性という用語は、吸入用のエアゾールに散らす乾燥粉末または乾燥粒子の特性を記述する専門用語である。本明細書では、乾燥粉末または乾燥粒子の分散性は、HELOS/RODOSによる測定で、1barの分散圧すなわち、調節器の圧力で測定された幾何学的体積中位径VMGDを、4barの分散圧すなわち、調節器の圧力で測定されたVMGDで除した商、または0.5barでのVMGDを、4barでのVMGDで除した商として表される。本明細書では、これらの商を、それぞれ1/4barおよび0.5/4barと呼び、分散性は商の小ささと相関する。例えば、1/4barは、HELOSなどのレーザー回折システムにより測定された、RODOS乾燥粉末分散器または同等の技術のオリフィスから約1barで放出された吸入用乾燥粒子または粉末のVMGDを、HELOS/RODOSにより4barで測定された同じ吸入用乾燥粒子または粉末のVMGDで除したものを指す。したがって、高分散性の乾燥粉末または乾燥粒子の1/4barまたは0.5/4barの比は1.0に近い。高分散性の粉末は、凝集する、集合する、もしくは塊になる傾向が弱い、および/または凝集した、集合した、もしくは塊になった場合でも、吸入器から放出されて対象に吸い込まれれば容易に分断または脱凝集される。また、吸入器から放出される大きさを流速の関数として測定することにより、分散性を評価することができる。吸入器からの流速が減少するに従って、粉末に伝達されてそれを分散させる力となる、気流中で利用可能なエネルギーの量が減少する。高分散性の粉末では、その粒子径分布が、空気力学的質量中位径MMADにより空気力学的に、またはそのVMGDにより幾何学的に特徴付けられ、実質的に約15~60LPMのようなヒトによる吸入の典型的な流速の範囲にわたって増加しない。本明細書で使用されるFPF<5.6、FPF<5.6ミクロンおよび5.6ミクロン未満の微粒子画分という用語は、空気力学的粒子径が5.6ミクロン未満である乾燥粒子試料の画分を指す。例えば、FPF<5.6は、2ステージ式崩壊型AndersenカスケードインパクタACIのステージ1および捕集フィルタに堆積した吸入用乾燥粒子の質量を、機器に送達するカプセル内に量り取った吸入用乾燥粒子の質量で除することにより決定され得る。またこのパラメータは、TDが全用量を意味するFPF_TD<5.6としても特定され得る。8ステージ式のACIを用いて同様の測定を行い得る。標準的な60L/分の流速における8ステージ式のACIのカットオフは異なるが、FPF_TD<5.6を8ステージの全データセットから推定することができる。また、カプセル内ではなくACI内で捕集された用量を用いるUSPの方法により8ステージ式ACIの結果を算出して、FPFを決定することもできる。本明細書で使用されるFPF<3.4、FPF<3.4ミクロンおよび3.4ミクロン未満の微粒子画分という用語は、空気力学的粒子径が3.4ミクロン未満である一団の吸入用乾燥粒子の画分を指す。例えば、FPF<3.4は、2ステージ式崩壊型ACIの捕集フィルタに堆積した吸入用乾燥粒子の質量を、機器に送達するカプセル内に量り取った吸入用乾燥粒子の全質量で除することにより決定され得る。またこのパラメータは、TDが全用量を意味するFPF_TD<3.4としても特定され得る。8ステージ式のACIを用いて同様の測定を行い得る。また、カプセル内ではなくACI内で捕集された用量を用いるUSPの方法により8ステージ式のACIの結果を算出して、FPFを決定することもできる。本明細書で使用されるFPF<5.0、FPF<5.0ミクロンおよび5.0ミクロン未満の微粒子画分という用語は、空気力学的粒子径が5.0ミクロン未満である一団の吸入用乾燥粒子の画分を指す。例えば、FPF<5.0は、標準的な60L/分流速で8ステージ式ACIを使用して、8ステージの全データセットから推定することにより決定され得る。またこのパラメータは、TDが全用量を意味するFPF_TD<5.0としても特定され得る。MalvernSpraytec、MalvernMastersizerまたはSympatecHelos粒子径分析器により得られるような幾何学的粒子径分布とともに用いる場合、FPF<5.0は、5.0マイクロメートル未満の幾何学的粒子径を有する一団の吸入用乾燥粒子の画分を指す。本明細書で使用されるFPD<4.4、FPD<4.4μm、FPD<4.4ミクロンおよび4.4ミクロン未満の微粒子用量という用語は、空気力学的粒子径が4.4マイクロメートル未満である一団の吸入用乾燥粉末粒子を指す。例えば、FPD<4.4μmは、標準的な60L/分の流速で8ステージ式のACIを使用し、ACIに入れ作動させてフィルタおよびステージ6、5、4、3および2に堆積した単回用量の粉末の質量を合計することにより決定され得る。本明細書で使用される放出用量またはEDという用語は、適当な吸入装置からの噴射または分散事象後の製剤送達の指標を指す。より具体的には、乾燥粉末製剤では、EDは、単位用量包装から出て行った粉末と、吸入装置のマウスピースに存在する粉末の割合を測定したものである。EDは、吸入装置により送達された用量と、名目上の用量すなわち、噴射前に適当な吸入装置に入れた単位用量当たりの粉末の質量の比と定義される。EDは、実験的に測定されるパラメータであり、USPSection601Aerosols,Metered-DoseInhalersandDryPowderInhalers,Delivered-DoseUniformity,SamplingtheDeliveredDosefromDryPowderInhalers,UnitedStatesPharmacopiaconvention,Rockville,MD,改訂13版,222-225,2007の方法を用いて決定され得る。この方法は、患者への投与を模倣するinvitroの装置一式を用いるものである。本明細書で使用されるカプセル放出粉末質量またはCEPMという用語は、吸入操作時にカプセルまたは用量単位の容器から放出された乾燥粉末製剤の量を指す。CEPMは通常、吸入操作の前後のカプセルの重量を量り、なくなった粉末製剤の質量を決定することにより、重量測定法で測定される。CEPMは、なくなった粉末の質量のミリグラム数でも、吸入操作前にカプセルに充填された最初の粉末の質量の割合でも表され得る。本明細書で使用される有効量という用語は、所望の効果を得るのに必要な薬剤の量、例えば、気道粘液例えば、気道内層液の表面および/または体積粘弾性を増加させる、気道粘液例えば、表面および/または体積ゲル化におけるのゲル化を増大させる、気道粘液の表面張力を増大させる、気道粘液の弾性例えば、表面弾性および/または体積弾性を増加させる、気道粘液の表面粘度例えば、表面粘度および/または体積粘度を増加させる、吸入粒子の量を減少させる、病原体例えば、細菌、ウイルス取込みまたは病原体負荷量を減少させる、症状例えば、発熱、咳、くしゃみ、鼻漏、下痢などを軽減する、感染症の発生を抑える、ウイルス複製を抑える、あるいは呼吸機能を向上させるまたはその低下を防ぐ例えば、1秒間努力呼気肺活量FEV1および/または努力肺活量の一部としての1秒間努力呼気肺活量FEV1FEV1/FVCを向上させる、あるいは気道上皮の自然免疫を刺激するのに十分な量などを指す。特定用途のための実際の有効量は、特定の乾燥粉末または乾燥粒子、投与方法、ならびに対象の年齢、体重、全般的健康状態、ならびに治療する症状または状態の重症度によって異なり得る。特定の患者に対する、投与する乾燥粉末および乾燥粒子の適切な量および投与スケジュールは、通常の技術を有する臨床医により、これらのおよびその他の考慮事項に基づいて決定され得る。本明細書で使用される薬学的に許容される補形剤という用語は、補形剤が肺に対する重大な有害毒性作用なしに肺に取り込まれ得ることを意味する。このような補形剤は一般に、米国食品医薬品局により安全であるGRASとされている。本明細書で言及される塩はすべて、塩の無水形態およびすべての水和形態を包含する。乾燥粉末および乾燥粒子本発明は、1つ以上の二価金属陽イオン、例えばベリリウムBe2、マグネシウム、Mg2、カルシウムCa2、ストロンチウムSr2、バリウムBa2、ラジウムRa2または鉄第一鉄イオン、Fe2などを活性成分として含有する、吸入用乾燥粉末および乾燥粒子に関する。活性な二価金属陽イオン例えば、カルシウムは一般に、乾燥粉末および乾燥粒子中に塩の形態で存在し、これらの塩は結晶または非結晶であり得る。乾燥粉末および乾燥粒子は、追加の塩例えば、ナトリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩のような一価塩、治療活性物質または薬学的に許容される補形剤を任意に含み得る。いくつかの態様では、吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、1つ以上のIIA族元素の塩すなわち、1つ以上のベリリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、ラジウム塩またはこれらの任意の組合せを含有する。より具体的な態様では、吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、1つ以上のカルシウム塩、マグネシウム塩またはこれらの任意の組合せを含有する。特定の実施形態では、吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は1つ以上のカルシウム塩を含有する。他の特定の実施形態では、吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は1つ以上のマグネシウム塩を含有する。適当なベリリウム塩としては、例えば、リン酸ベリリウム、酢酸ベリリウム、酒石酸ベリリウム、クエン酸ベリリウム、グルコン酸ベリリウム、マレイン酸ベリリウム、コハク酸ベリリウム、リンゴ酸ナトリウムベリリウム、α-ブロモカンファースルホン酸ベリリウム、ベリリウムアセチルアセトナート、ギ酸ベリリウムまたはこれらの任意の組合せが挙げられる。適当なマグネシウム塩としては、例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硝酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、オロト酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、ナフテン酸マグネシウム、マグネシウムアセチルアセトナート、ギ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヘキサフルオロケイ酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウムまたはこれらの任意の組合せが挙げられる。適当なカルシウム塩としては、例えば、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムなどが挙げられる。適当なストロンチウム塩としては、例えば、塩化ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、酸化ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、グルコン酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、リンゴ酸ストロンチウム、L型および/またはD型のアスパラギン酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、L型および/またはD型のグルタミン酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、L-トレオン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、ラネル酸ストロンチウム有機金属キレート、アスコルビン酸ストロンチウム、酪酸ストロンチウム、クロドロン酸ストロンチウム、イバンドロン酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウムまたはこれらの任意の組合せが挙げられる。適当なバリウム塩としては、例えば、水酸化バリウム、フッ化バリウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、硫酸バリウム、硫化Sバリウム、炭酸バリウム、過酸化バリウム、酸化バリウム、硝酸バリウム、酢酸バリウム、酒石酸バリウム、クエン酸バリウム、グルコン酸バリウム、マレイン酸バリウム、コハク酸バリウム、リンゴ酸バリウム、グルタミン酸バリウム、シュウ酸バリウム、マロン酸バリウム、ナフテン酸バリウム、バリウムアセチルアセトナート、ギ酸バリウム、安息香酸バリウム、p-t-ブチル安息香酸バリウム、アジピン酸バリウム、ピメリン酸バリウム、スベリン酸バリウム、アゼライン酸バリウム、セバシン酸バリウム、フタル酸バリウム、イソフタル酸バリウム、テレフタル酸バリウム、アントラニル酸バリウム、マンデル酸バリウム、サリチル酸バリウム、チタン酸バリウムまたはこれらの任意の組合せが挙げられる。適当なラジウム塩としては、例えば、フッ化ラジウム、塩化ラジウム、臭化ラジウム、ヨウ化ラジウム、酸化ラジウム、窒化ラジウムまたはこれらの任意の組合せが挙げられる。適当な鉄第一鉄塩としては、例えば、硫酸第一鉄、酸化第一鉄、酢酸第一鉄、クエン酸第一鉄、クエン酸第一鉄アンモニウム、グルコン酸第一鉄第一鉄、シュウ酸第一鉄、フマル酸第一鉄、マレイン酸第一鉄、リンゴ酸第一鉄、乳酸第一鉄、アスコルビン酸第一鉄、第一鉄エリスロベートferrouserythrobate、グリセリン酸第一鉄、ピルビン酸第一鉄またはこれらの任意の組合せが挙げられる。一態様では、本発明の乾燥粒子は小型で、好ましくは二価金属陽イオン例えば、カルシウムが濃厚であり、かつ分散性である。本発明の別の態様では、乾燥粒子は小型で、二価金属陽イオンの塩が濃厚であり例えば、少なくとも約30または少なくとも約40w/wの二価金属陽イオンの塩を含み、かつ分散性である。本発明のさらなる態様では、乾燥粒子は小型で、質量密度例えば、タップ密度、エンベロープ密度が高く、かつ分散性である。この最後の態様では、粒子は、二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム、マグネシウムが濃厚であり得るか、または製剤中の金属陽イオン塩の充填量が少ないものであり得る。一般に本発明の乾燥粒子は、1.0barにおけるHELOS/RODOSによる測定で、VMGDが約10μm以下例えば、約0.1μm~約10μmである。好ましくは、本発明の乾燥粒子は、1.0barにおけるHELOS/RODOSによる測定で、VMGDが約9μm以下例えば、約0.1μm~約9μm、約8μm以下例えば、約0.1μm~約8μm、約7μm以下例えば、約0.1μm~約7μm、約6μm以下例えば、約0.1μm~約6μm、約5μm以下例えば、5μm未満、約0.1μm~約5μm、約4μm以下例えば、0.1μm~約4μm、約3μm以下例えば、0.1μm~約3μm、約2μm以下例えば、0.1μm~約2μm、約1μm以下例えば、0.1μm~約1μm、約1μm~約6μm、約1μm~約5μm、約1μm~約4μm、約1μm~約3μmまたは約1μm~約2μmである。別の態様では、本発明の乾燥粒子は大型で、好ましくはカルシウムが濃厚であり、かつ分散性である。本発明の別の態様では、吸入用の粒子は大型で、分散性であり、かつ二価陽イオンと二価陽イオン塩の充填量が比較的少なく、例えば、二価陽イオン塩が50以下w/wである。一般に本発明の乾燥粒子は、1.0barにおけるHELOS/RODOSによる測定で、VMGDが約30μm以下例えば、約5μm~約30μmである。好ましくは、本発明の乾燥粒子は、1.0barにおけるHELOS/RODOSによる測定で、VMGDが約25μm以下例えば、約5μm~約25μm、約20μm以下例えば、約5μm~約20μm、約15μm以下例えば、約5μm~約15μm、約12μm以下例えば、約5μm~約12μm、約10μm以下例えば、約5μm~約10μmまたは約8μm以下例えば、6μm~約8μmである。さらに本発明の乾燥粒子は、粒子が小型であるか大型であるかにかかわらず分散性であり、かつ1/4barおよび/または0.5/4barが、約2.2以下例えば、約1.0~約2.2または約2.0以下例えば、約1.0~約2.0である。好ましくは、本発明の乾燥粒子は、1/4barおよび/または0.5/4barが、約1.9以下例えば、約1.0~約1.9、約1.8以下例えば、約1.0~約1.8、約1.7以下例えば、約1.0~約1.7、約1.6以下例えば、約1.0~約1.6、約1.5以下例えば、約1.0~約1.5、約1.4以下例えば、約1.0~約1.4、約1.3以下例えば、1.3未満、約1.0~約1.3、約1.2以下例えば、1.0~約1.2、約1.1以下例えば、1.0~約1.1μmであるか、あるいは本発明の乾燥粒子は、1/4barが約1.0である。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粒子は、MMADが約10ミクロン以下、例えばMMADが約0.5ミクロン~約10ミクロンのなどであり得る。好ましくは、本発明の乾燥粒子は、MMADが約5ミクロン以下例えば、約0.5ミクロン~約5ミクロン、好ましくは約1ミクロン~約5ミクロン、約4ミクロン以下例えば、約1ミクロン~約4ミクロン、約3.8ミクロン以下例えば、約1ミクロン~約3.8ミクロン、約3.5ミクロン以下例えば、約1ミクロン~約3.5ミクロン、約3.2ミクロン以下例えば、約1ミクロン~約3.2ミクロン、約3ミクロン以下例えば、約1ミクロン~約3.0ミクロン、約2.8ミクロン以下例えば、約1ミクロン~約2.8ミクロン、約2.2ミクロン以下例えば、約1ミクロン~約2.2ミクロン、約2.0ミクロン以下例えば、約1ミクロン~約2.0ミクロンまたは約1.8ミクロン以下例えば、約1ミクロン~約1.8ミクロンである。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、約5.6ミクロン未満のFPFFPF<5.6μmが、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40、好ましくは少なくとも約45、少なくとも約50、少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約65または少なくとも約70であり得る。あるいはまたは加えて、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、5.0ミクロン未満のFPFFPF_TD<5.0μmが、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約45、好ましくは少なくとも約40、少なくとも約45、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約65または少なくとも約70である。あるいはまたは加えて、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、放出用量の5.0ミクロン未満のFPFFPF_ED<5.0μmが、少なくとも約45、好ましくは少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約65、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80または少なくとも約85である。あるいはまたは加えて、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、約3.4ミクロン未満のFPFFPF<3.4μmが、少なくとも約20、好ましくは少なくとも約25、少なくとも約30、少なくとも約35、少なくとも約40、少なくとも約45、少なくとも約50または少なくとも約55であり得る。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、タップ密度が約0.1g/cm3~約1.0g/cm3である。例えば、小型で分散性の乾燥粒子は、約0.1g/cm3~約0.9g/cm3、約0.2g/cm3~約0.9g/cm3、約0.2g/cm3~約0.9g/cm3、約0.3g/cm3~約0.9g/cm3、約0.4g/cm3~約0.9g/cm3、約0.5g/cm3~約0.9g/cm3または約0.5g/cm3~約0.8g/cm3、約0.4g/ccよりも大きい、約0.5g/ccよりも大きい、約0.6g/ccよりも大きい、約0.7g/ccよりも大きい、約0.1g/cm3~約0.8g/cm3,約0.1g/cm3~約0.7g/cm3,約0.1g/cm3~約0.6g/cm3、約0.1g/cm3~約0.5g/cm3、約0.1g/cm3~約0.4g/cm3、約0.1g/cm3~約0.3g/cm3、0.3g/cm3未満のタップ密度を有する。好適な実施形態では、タップ密度が約0.4g/ccよりも大きい。別の好適な実施形態では、タップ密度が約0.5g/ccよりも大きい。あるいは、タップ密度が約0.4g/cc未満である。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、水または溶媒含有量が、吸入用乾燥粒子の約25重量未満、約20重量未満、約15重量未満であり得る。例えば、本発明の吸入用乾燥粒子は、水または溶媒含有量が、約25重量未満、約20重量未満、約15重量未満、約13重量未満、約11.5重量未満、約10重量未満、約9重量未満、約8重量未満、約7重量未満、約6重量未満、約5重量未満、約4重量未満、約3重量未満、約2重量未満、約1重量であるか、または無水であり得る。本発明の吸入用乾燥粒子は、水または溶媒含有量が、約1よりも大きく約6未満、約1.5よりも大きく約5.5未満、約2よりも大きく約5未満、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5または約5であり得る。本明細書に記載されているように、本発明の一部の吸入用乾燥粒子は、一般に塩例えば、結晶および/または非結晶の形態で存在する、1つ以上の二価金属陽イオン例えば、カルシウムCa2を活性成分として含有する。本発明の吸入用乾燥粒子中に存在し得る適当なカルシウム塩としては、例えば、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムなどが挙げられる。特定の好適な態様では、本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウムまたはグルコン酸カルシウムを含有しない。別の好適な態様では、本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩化カルシウム、硫酸カルシウムまたはこれらの塩の任意の組合せを含む。別の好適な態様では、乾燥粉末または乾燥粒子は、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウムまたはこれらの塩の任意の組合せを含む。別の好適な態様では、乾燥粉末または乾燥粒子は炭酸カルシウムを含む。さらなる態様では、乾燥粉末または乾燥粒子は、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはこれらの塩の任意の組合せを含む。好適なカルシウム塩は乳酸カルシウムである。特定の好適な態様では、本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は塩化カルシウムを含有しない。必要に応じて、本発明の吸入用乾燥粒子は、二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩を含有し、かつ1つ以上の追加の塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、コバルト、ニッケル、銅、マンガン、亜鉛、スズ、銀元素などの元素の1つ以上の非毒性塩をさらに含有する。好ましくは、乾燥粒子は、少なくとも1つのカルシウム塩と少なくとも1つの一価陽イオン塩例えば、ナトリウム塩とを含有する。本発明の吸入用乾燥粒子中に存在し得る適当なナトリウム塩としては、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、メタケイ酸ナトリウムなどが挙げられる。好適な態様では、乾燥粉末および乾燥粒子は、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、硫酸ナトリウムまたはこれらの塩の任意の組合せを含む。適当なリチウム塩としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、炭酸リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、酢酸リチウム、乳酸リチウム、クエン酸リチウム、アスパラギン酸リチウム、グルコン酸リチウム、リンゴ酸リチウム、アスコルビン酸リチウム、オロト酸リチウム、コハク酸リチウムおよび/またはこれらの組合せが挙げられる。適当なカリウム塩としては、例えば、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、炭酸水素カリウム、亜硝酸カリウム、過硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、グルタミン酸カリウム、グアニル酸二カリウム、グルコン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウムおよびこれらの任意の組合せが挙げられる。本発明の別の態様では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、治療剤を送達するための担体粒子として使用するのに適している。これらの態様では、吸入用乾燥粉末は、1それ自体が薬理効果を有さない例えば、マグネシウムMg2か、または2治療効果をもたらさない量例えば、治療量以下の量、例えば低いの二価金属陽イオンの塩例えば、約20w/w未満、15w/w未満、10w/w未満、5w/w未満または3w/w未満などで存在する1つ以上の二価金属陽イオンを含有する吸入用乾燥粒子を含有する。好ましくは、薬理効果は、抗菌活性、抗ウイルス活性、抗炎症活性およびこれらの組合せから選択される生物活性である。二価金属陽イオン自体がこのような薬理効果を有するか否かは、本明細書に開示および例示されているinvivoモデルを用いて容易に評価され得る。例えば、本明細書で使用される二価金属陽イオンが、実施例26に開示される細菌性肺炎のマウスモデルにおいて、肺から回収されるコロニー形成単位の50未満の減少をもたらせば、それは抗菌活性を有さない。本明細書で使用される二価金属陽イオンが、実施例11に開示されるインフルエンザ感染症のフェレットモデルにおいて、鼻洗浄液ウイルス力価の50未満の減少をもたらせば、それは抗ウイルス活性を有さない。本明細書で使用される二価金属陽イオンが、実施例30に開示されるCOPDのタバコ煙マウスモデルにおいて、肺から回収される好中球の15未満の減少をもたらせば、それは抗炎症活性を有さない。実施例では試験する二価金属陽イオンを製剤に置き換えること以外は、モデルおよび試験は実質的に本明細書に記載されている通りに行われる。またこれらのモデルを用いて、カルシウム陽イオンのような二価金属陽イオンの治療効果を評価することもできる。例えば、乾燥粉末中のカルシウム充填量が少なければ、このような乾燥粉末が、有効量のカルシウムイオンを送達するのに必要な量だけ吸入により対象へ十分に投与されることはあり得ないため、治療効果がもたらされる可能性はない。したがって、このような粉末は、治療効果をもたらさない量のカルシウムイオンを含有する。このタイプの本発明の吸入用乾燥粒子中に存在し得る適当なマグネシウム塩としては、例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硝酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、オロト酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、ナフテン酸マグネシウム、マグネシウムアセチルアセトナート、ギ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヘキサフルオロケイ酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウムまたはこれらの任意の組合せが挙げられる。好適な態様では、乾燥粉末または乾燥粒子は、硫酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウムおよび炭酸マグネシウムを含む。好適なマグネシウム塩は硫酸マグネシウムおよび乳酸マグネシウムである。好適な二価金属塩例えば、カルシウム塩は、以下に挙げる特徴を1つ以上、好ましくは2つ以上有する:i吸入用乾燥粒子中に加工され得る、ii高湿への曝露を含めた様々な条件において分散性で物理的に安定な粉末の製造を容易にするのに十分な物理化学的安定性を乾燥粉末形中で有する、iii肺に沈着すると直ちに溶解する、例えば、二価金属陽イオンの質量の半分が、30分未満、15分未満、5分未満、2分未満、1分未満または30秒未満で溶解し得る、iv高い溶解発熱または溶解吸熱ΔH、例えば、約-10kcal/molよりも低いまたは約10kcal/molよりも高いΔHのような、忍容性の低下または有害事象をもたらし得る特性を有さない。逆に好適なΔHは、約-9kcal/mol~約9kcal/molの間、約-8kcal/mol~約8kcal/molの間、約-7kcal/mol~約7kcal/molの間、約-6kcal/mol~約6kcal/molの間、約-5kcal/mol~約5kcal/molの間、約-4kcal/mol~約4kcal/molの間、約-3kcal/mol~約3kcal/molの間、約-2kcal/mol~約2kcal/molの間、約-1kcal/mol~約1kcal/molまたは約0kcal/molである。適当な二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩は、所望の溶解度特性を有し得る。一般に、非常にまたは中程度に可溶性の二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩が好ましい。例えば、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末中に含有される適当な二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩は、蒸留水中、室温20~30°C、1barでの溶解度が、少なくとも約0.4g/L、少なくとも約0.85g/L、少なくとも約0.90g/L、少なくとも約0.95g/L、少なくとも約1.0g/L、少なくとも約2.0g/L、少なくとも約5.0g/L、少なくとも約6.0g/L、少なくとも約10.0g/L、少なくとも約20g/L、少なくとも約50g/L、少なくとも約90g/L、少なくとも約120g/L、少なくとも約500g/L、少なくとも約700g/Lまたは少なくとも約1000g/Lであり得る。好ましくは、二価金属陽イオンの塩は、溶解度が約0.90g/Lよりも大きい、約2.0g/Lよりも大きい、または約90g/Lよりも大きい。適当な二価金属陽イオンの塩としては、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。必要に応じて、水にあまり溶けない二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩を含有する本発明の乾燥粒子および乾燥粉末を調製してもよい。本明細書に記載されているように、噴霧乾燥の前にまたはこれと同時に、異なるより溶けやすい塩の供給原料を用いて、陰イオン交換させて所望の二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩を生成させ、このような乾燥粒子および乾燥粉末調製してもよい。あるいは、懸濁液を噴霧乾燥機に送って、吸入用乾燥粉末および吸入用乾燥粒子を製造してもよい。本発明の乾燥粉末および粒子は、組成物中に高率の活性成分例えば、二価金属陽イオン例えば、カルシウムを含有し、二価金属陽イオンが濃厚であり得る。乾燥粒子は、3以上、5以上、10以上、15以上、20以上、25以上、30以上、35以上、40以上、50以上、60以上、70以上、75以上、80以上、85以上、90以上または95以上の活性成分を含有し得る。二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩が解離して、塩1モル当たり2モル以上の二価金属陽イオン例えば、Ca2が生じれば有利である。このような塩を用いて、二価金属陽イオン例えば、カルシウムが濃厚な吸入用乾燥粉末および乾燥粒子を製造することができる。例えば、1モルのクエン酸カルシウムからは、溶解時に3モルのCa2を生じる。また、二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩が低分子量の塩である、および/または低分子量の陰イオンを含有することも一般に好ましい。カルシウムイオンと低分子量の陰イオンとを含有するカルシウム塩のような、低分子量の二価金属陽イオンの塩は、高分子の塩および高分子量の陰イオンを含有する塩に比べて二価陽イオン例えば、Ca2が濃厚である。一般に、二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩の分子量が、約1000g/mol未満、約950g/mol未満、約900g/mol未満、約850g/mol未満、約800g/mol未満、約750g/mol未満、約700g/mol未満、約650g/mol未満、約600g/mol未満、約550g/mol未満、約510g/mol未満、約500g/mol未満、約450g/mol未満、約400g/mol未満、約350g/mol未満、約300g/mol未満、約250g/mol未満、約200g/mol未満、約150g/mol未満、約125g/molまたは約100g/mol未満であることが好ましい。加えてまたはあるいは、一般に、二価金属陽イオンの塩全体の重量に対して、二価金属陽イオン例えば、カルシウムイオンが重量の大部分を占めていることが好ましい。一般に、二価金属陽イオン例えば、カルシウムイオンが、塩全体の重量の少なくとも10、二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩全体の重量の少なくとも16、少なくとも20、少なくとも24.5、少なくとも26、少なくとも31、少なくとも35または少なくとも38を占めていることが好ましい。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粒子は、二価金属陽イオンCa2を生じる適当な二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩を含んでもよく、ここで、二価金属陽イオン例えば、カルシウムイオンと前記塩全体の重量の重量比は約0.1~約0.5の間である。例えば、二価金属陽イオン例えば、カルシウムイオンと前記塩全体の重量の重量比は、約0.15~約0.5の間、約0.18~約0.5の間、約0.2~約5の間、約0.25~約0.5の間、約0.27~約0.5の間、約0.3~約5の間、約0.35~約0.5の間、約0.37~約0.5の間または約0.4~約0.5の間である。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粒子は、吸入用乾燥粒子の少なくとも約5重量の量の二価陽イオン例えば、Ca2を生じる二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩を含有し得る。例えば、本発明の吸入用乾燥粒子は、吸入用乾燥粒子の少なくとも約7重量、少なくとも約10重量、少なくとも約11重量、少なくとも約12重量、少なくとも約13重量、少なくとも約14重量、少なくとも約15重量、少なくとも約17重量、少なくとも約20重量、少なくとも約25重量、少なくとも約30重量、少なくとも約35重量、少なくとも約40重量、少なくとも約45重量、少なくとも約50重量、少なくとも約55重量、少なくとも約60重量、少なくとも約65重量または少なくとも約70重量の量の二価陽イオン例えば、Ca2を生じる二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩を含み得る。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粒子は、吸入用乾燥粒子少なくとも約5重量の量の二価金属陽イオン例えば、Ca2、Be2、Mg2、Sr2、Ba2、Fe2を生じる二価金属陽イオンの塩を含有し、かつ吸入用乾燥粒子の少なくとも約3重量の量の一価陽イオン例えば、Na、Li、Kを生じる一価塩例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩も含有し得る。例えば、本発明の吸入用乾燥粒子は、吸入用乾燥粒子の少なくとも約7重量、少なくとも約10重量、少なくとも約11重量、少なくとも約12重量、少なくとも約13重量、少なくとも約14重量、少なくとも約15重量、少なくとも約17重量、少なくとも約20重量、少なくとも約25重量、少なくとも約30重量、少なくとも約35重量、少なくとも約40重量、少なくとも約45重量、少なくとも約50重量、少なくとも約55重量、少なくとも約60重量、少なくとも約65重量または少なくとも約70重量の量の二価陽イオン例えば、Ca2を生じる二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩を含み、吸入用乾燥粒子の少なくとも約3重量、少なくとも約4重量、少なくとも約5重量、少なくとも約6重量、少なくとも約7重量、少なくとも約8重量、少なくとも約9重量、少なくとも約10重量、少なくとも約11重量、少なくとも約12重量、少なくとも約14重量、少なくとも約16重量、少なくとも約18重量、少なくとも約20重量、少なくとも約22重量、少なくとも約25重量o、少なくとも約27重量、少なくとも約29重量、少なくとも約32重量、少なくとも約35重量、少なくとも約40重量、少なくとも約45重量、少なくとも約50重量または少なくとも約55重量の量の一価の陰イオンを生じる一価塩のナトリウム塩Naをさらに含有し得る。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粒子は、二価金属陽イオンの塩と一価陽イオンとを含有し、ここで、二価陽イオンが1つ以上の塩の成分として乾燥粒子の少なくとも5重量の量で存在し、二価陽イオンと一価陽イオンの重量比が約50:1すなわち、約50対約1~約0.1:1すなわち、約0.1対約1である。二価金属陽イオンと一価陽イオンの重量比は、乾燥粒子中に含有される二価金属陽イオンの塩および一価塩中にそれぞれ含有される、二価金属陽イオンおよび一価陽イオンの量に基づくものである。具体例として、二価金属陽イオンと一価陽イオンの重量比は、約0.2:1、約0.3:1、約0.4:1、約0.5:1、約0.6:1、約0.7:1、約0.8:1、約0.86:1、約0.92:1、約1:1、約1.3:1、約2:1、約5:1、約10:1、約15:1、約20:1、約25:1、約30:1、約35:1、約40:1、約45:1または約50:1、約20:1~約0.1:1、約15:1~約0.1:1、約10:1~約0.1:1または約5:1~約0.1:1である。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粒子は、二価金属陽イオンの塩と一価陽イオンの塩とを含有してよく、ここで、二価金属陽イオンの塩と一価陽イオンの塩は、対イオンとして塩化物イオン、クエン酸イオンまたは硫酸イオンを含有し、二価金属陽イオン例えば、Ca2、Be2、Mg2、Sr2、Ba2、Fe2と一価陽イオン例えば、Na、Li、Kのモル:モルの比は約50:1すなわち、約50対約1~約0.1:1すなわち、約0.1対約1である。二価金属陽イオンと一価陽イオンのモル比は、乾燥粒子中に含有される二価金属陽イオンの塩および一価陽イオンの塩中にそれぞれ含有される、二価金属陽イオンおよび一価陽イオンの量に基づくものである。好ましくは、二価金属陽イオンが1つ以上の二価金属陽イオンの塩の成分として、吸入用乾燥粒子の少なくとも5重量の量で存在する。具体例として、二価金属陽イオンと一価陽イオンは、吸入用乾燥粒子中に約8.0:1、約7.5:1、約7.0:1、約6.5:1、約6.0:1、約5.5:1、約5.0:1、約4.5:1、約4.0:1、約3.5:1、約3.0:1、約2.5:1、約2.0:1、約1.5:1、約1.0:1、約0.77:1、約0.65:1、約0.55:1、約0.45:1、約0.35:1、約0.25:1または約0.2:1、約8.0:1~約0.55:1、約7.0:1~約0.55:1、約6.0:1~約0.55:1、約5.0:1~約0.55:1、約4.0:1~約0.55:1、約3.0:1~約0.55:1、約2.0:1~約0.55:1または約1.0:1~約0.55:1のモル比で存在する。好ましくは、二価金属陽イオン例えば、Ca2、Be2、Mg2、Sr2、Ba2、Fe2と一価陽イオン例えば、Na、Li、Kのモル:モルの比は、約16.0:1.0~約1.0:1.0、約16.0:1.0~約2.0:1.0、約8.0:1.0~約1.0:1.0、約4.0:1.0~約1.0:1.0、約4:0:1.0~約2.0:1.0である。より好ましくは、二価金属陽イオンと一価陽イオンが、吸入用乾燥粒子中に約8.0:1.0~約2.0:1.0または約4.0:1.0~約2.0:1.0のモル比で存在する。最も好ましくは、二価金属陽イオンがCa2であり、一価陽イオンがNaである。好適な吸入用乾燥粒子は、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび塩化カルシウムからなる群より選択される少なくとも1つのカルシウム塩を含有し、かつ塩化ナトリウムも含有する。クエン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび乳酸カルシウムは、吸入用乾燥粉末への噴霧乾燥による加工を可能にし、肺への沈着時に溶解を促進するのに十分な水溶解度を有するにもかかわらず、吸湿性が低く、通常湿度および高湿度に曝露されたときに物理的に比較的安定な、高いカルシウム塩充填量での乾燥粉末の製造を可能にする。またクエン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび乳酸カルシウムは、塩化カルシウムよりも溶解熱がかなり低く、このことは気道への投与に有用であり、またクエン酸イオン、硫酸イオンおよび乳酸イオンは安全であり、医薬組成物に含ませても支障はない。したがって、本明細書に記載の特徴および特性の任意の組合せに加え、本発明の吸入用乾燥粒子は、総量で吸入用乾燥粒子の少なくとも約51重量の1つ以上の塩を含有してよく、ここで、1つ以上の塩はそれぞれ独立して、カルシウムおよびナトリウムからなる群より選択される陽イオンと、乳酸イオンC3H5O3-、塩化物イオンCl-、クエン酸イオンC6H5O73-および硫酸イオンSO42-からなる群より選択される陰イオンとからなり、ただし、少なくとも1つの塩はカルシウム塩である。例えば、本発明の吸入用乾燥粒子は、総量で吸入用乾燥粒子の少なくとも約55重量、少なくとも約60重量、少なくとも約65重量、少なくとも約70重量、少なくとも約75重量、少なくとも約80重量、少なくとも約85重量、少なくとも約90重量、少なくとも約91重量、少なくとも約92重量または少なくとも約95重量の1つ以上の塩を含有し得る。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粒子は、カルシウム塩とナトリウム塩とを含有してよく、ここで、カルシウム陽イオンは1つ以上のカルシウム塩の成分として、乾燥粒子の少なくとも5重量の量で存在し、カルシウムイオンとナトリウムイオンの重量比は約50:1すなわち、約50対約1~約0.1:1すなわち、約0.1対約1である。カルシウムイオンとナトリウムイオンの重量比は、乾燥粒子中に含有されるカルシウム塩およびナトリウム塩中にそれぞれ含有される、カルシウムイオンおよびナトリウムイオンの量に基づくものである。具体例として、カルシウムイオンとナトリウムイオンの重量比は、約0.2:1、約0.3:1、約0.4:1、約0.5:1、約0.6:1、約0.7:1、約0.8:1、約0.86:1、約0.92:1、約1:1、約1.3:1、約2:1、約5:1、約10:1、約15:1、約20:1、約25:1、約30:1、約35:1、約40:1、約45:1または約50:1、約20:1~約0.1:1、約15:1~約0.1:1、約10:1~約0.1:1または約5:1~約0.1:1である。あるいはまたは加えて、本発明の吸入用乾燥粒子は、カルシウム塩とナトリウム塩とを含有してよく、ここでは、カルシウム塩とナトリウム塩は、対イオンとして塩化物イオン、乳酸イオン、クエン酸イオンまたは硫酸イオンを含有し、カルシウムとナトリウムのモル:モルの比は約50:1すなわち、約50対約1~約0.1:1すなわち、約0.1対約1である。カルシウムとナトリウムのモル比は、乾燥粒子中に含有されるカルシウム塩およびナトリウム塩中にそれぞれ含有される、カルシウムおよびナトリウムの量に基づくものである。好ましくは、カルシウムは1つ以上のカルシウム塩の成分として、吸入用乾燥粒子の少なくとも5重量の量で存在する。具体例として、カルシウムとナトリウムは、吸入用乾燥粒子中に約8.0:1、約7.5:1、約7.0:1、約6.5:1、約6.0:1、約5.5:1、約5.0:1、約4.5:1、約4.0:1、約3.5:1、約3.0:1、約2.5:1、約2.0:1、約1.5:1、約1.0:1、約0.77:1、約0.65:1、約0.55:1、約0.45:1、約0.35:1、約0.25:1または約0.2:1、約8.0:1~約0.55:1、約7.0:1~約0.55:1、約6.0:1~約0.55:1、約5.0:1~約0.55:1、約4.0:1~約0.55:1、約3.0:1~約0.55:1、約2.0:1~約0.55:1または約1.0:1~約0.55:1モル比で存在する。必要に応じて、本明細書に記載の吸入用乾燥粒子は、生理学的または薬学的に許容される担体または補形剤を含んでいてもよい。例えば、薬学的に許容される補形剤は、吸入療法に有用な補形剤であることが当該技術分野で公知の標準的な炭水化物、糖アルコールおよびアミノ酸の担体のいずれかを、単独でまたは任意の所望の組合せで含む。これらの補形剤は一般に、比較的自由流動性の粒子であり、水と接触しても密集または重合することがなく、分散粉末として吸入しても毒性学的に無毒であり、活性薬剤との間で、本発明の塩の所望の生理学的作用に悪影響を及ぼすような相互作用をほとんど生じない。この点で有用な炭水化物補形剤としては、単糖および多糖が挙げられる。代表的な単糖としては、デキストロース無水物および一水和物;グルコースおよびグルコース一水和物とも呼ばれる、ガラクトース、マンニトール、D-マンノース、ソルボースなどのような炭水化物補形剤が挙げられる。代表的な二糖としては、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロースなどが挙げられる。代表的な三糖としては、ラフィノースなどが挙げられる。その他の炭水化物補形剤としては、マルトデキストリン、および2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのようなシクロデキストリンが挙げられ、必要に応じて使用され得る。代表的な糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。適当なアミノ酸補形剤は、標準的な製剤加工技術の下で粉末を形成し、非極性疎水性アミノ酸および極性非荷電、正荷電および負荷電アミノ酸を包含するいずれかの天然アミノ酸を含み、このようなアミノ酸は医薬品等級であり、米国食品医薬品局により一般に安全であると認められているGRAS。非極性アミノ酸の代表的な例としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる。非荷電の極性アミノ酸の代表的な例としては、シスチン、グリシン、グルタミン、セリン、スレオニンおよびチロシンが挙げられる。正荷電の極性アミノ酸の代表的な例としては、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンが挙げられる。負荷電アミノ酸の代表的な例としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。これらのアミノ酸は一般に、医薬品等級の製品を提供している、AldrichChemicalCompany、Inc.、Milwaukee、Wis.またはSigmaChemicalCompany、St.Louis、Mo.のような商業的供給源から入手できる。疎水性アミノ酸ロイシンのような好適なアミノ酸補形剤は、本発明の乾燥粒子中に、吸入用乾燥粒子の約74重量以下の量で存在し得る。例えば、本発明の吸入用乾燥粒子は、約5重量~約30重量、約10重量~約20重量、約5重量~約20重量、約50重量以下、約45重量以下、約40重量以下、約35重量以下、約30重量以下、約25重量以下、約20重量以下、約18重量以下、約16重量以下、約15重量以下、約14重量以下、約13重量以下、約12重量以下、約11重量以下、約10重量以下、約9重量以下、約8重量以下、約7重量以下、約6重量以下、約5重量以下、約4重量以下、約3重量以下、約2重量以下または約1重量以下の量のアミノ酸ロイシンを含有し得る。マルトデキストリンおよびマンニトールのような好適な炭水化物補形剤は、本発明の乾燥粒子中に、吸入用乾燥粒子の約74重量以下の量で存在し得る。例えば、本発明の吸入用乾燥粒子は、約50重量以下、約45重量以下、約40重量以下、約35重量以下、約30重量以下、約25重量以下、約20重量以下、約18重量以下、約16重量以下、約15重量以下、約14重量以下、約13重量以下、約12重量以下、約11重量以下、約10重量以下、約9重量以下、約8重量以下、約7重量以下、約6重量以下、約5重量以下、約4重量以下、約3重量以下、約2重量以下または約1重量以下の量のマルトデキストリンを含有し得る。いくつかの好適な態様では、乾燥粒子は、ロイシン、マルトデキストリン、マンニトールおよびこれらの任意の組合せから選択される補形剤を含有する。特定の実施形態では、補形剤はロイシン、マルトデキストリンまたはマンニトールである。特定の実施形態では、本発明の吸入用乾燥粒子は、a乾燥粒子の少なくとも約30重量、少なくとも約40重量、少なくとも約45重量または少なくとも約50重量の量の、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムから選択されるカルシウム塩と、b乾燥粒子の少なくとも約25重量または少なくとも約30重量の量の、塩化ナトリウムのようなナトリウム塩とを含有し、かつ本明細書に記載のいずれかの特性または特徴を有し得る。必要に応じて、補形剤、例えばロイシン、マルトデキストリン、マンニトールまたはこれらの任意の組合せなどが、乾燥粒子の約74重量以下または約50重量以下または約20重量以下の量で存在していてもよい。例えば、本発明の吸入用乾燥粒子は、a乾燥粒子の約30重量~約65重量、約40重量~約65重量または約45重量~約65重量の量のカルシウム塩と、b乾燥粒子約25重量~約60重量または約30重量~約60重量の量の、塩化ナトリウムのようなナトリウム塩と、c乾燥粒子の約20重量以下、より好ましくは乾燥粒子の約10重量以下の量の補形剤、例えばロイシン、マルトデキストリン、マンニトールまたはこれらの任意の組合せなどとを含み、かつd本明細書に記載のいずれかの特性または特徴、例えば1/4bar、0.5/4bar、VMGD、MMAD、FPFなどを有し得る。他の実施形態では、本発明の吸入用乾燥粒子は、a乾燥粒子の少なくとも約30重量、少なくとも約40重量、少なくとも約45重量または少なくとも約50重量の量の、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムから選択されるカルシウム塩と、b乾燥粒子の約2重量~約20重量の間または約3.5重量~約10重量の間の量の、塩化ナトリウムのようなナトリウム塩とを含有し、かつ本明細書に記載のいずれかの特性または特徴を有し得る。必要に応じて、補形剤、例えばロイシン、マルトデキストリン、マンニトールまたはこれらの任意の組合せなどが、乾燥粒子の約74重量以下または約50重量以下または約20重量以下の量で存在していてもよい。例えば、本発明の吸入用乾燥粒子は、a乾燥粒子の約30重量~約65重量、約40重量~約65重量または約45重量~約65重量の量のカルシウム塩と、b乾燥粒子の約2重量~約20重量の間または約3.5重量~約10重量の間の量の、塩化ナトリウムのようなナトリウム塩と、c乾燥粒子の約20重量以下、より好ましくは乾燥粒子の約10重量以下の量の賦形剤、例えばロイシン、マルトデキストリン、マンニトールまたはこれらの任意の組合せなどとを含み、かつd本明細書に記載のいずれかの特性または特徴、例えば1/4bar、0.5/4bar、VMGD、MMAD、FPFなどを有し得る。いくつかの態様では、吸入用乾燥粒子は、二価金属イオンの塩と一価塩とを含み、粒子の結晶および非結晶含有物を特徴とする。例えば、吸入用乾燥粒子は、非結晶の二価金属イオンの塩を多く含む相と、結晶の一価塩または補形剤の相のような、非結晶含有物と結晶質含有物との混合物を含み得る。このタイプの吸入用乾燥粒子は、いくつかの利点をもたらす。例えば、本明細書に記載されているように、結晶相例えば、結晶塩化ナトリウムおよび/または結晶ロイシンが、乾燥状態での乾燥粒子の安定性、および分散性に寄与し得るのに対し、非晶相例えば、非結晶カルシウム塩は、気道への沈着時に粒子の迅速な水への取込みと溶解を促進し得る。これは、乾燥粒子中に存在する比較的高い水溶解度の塩塩化ナトリウムなどが結晶状態である場合、および比較的低い水溶解度の塩クエン酸カルシウムなどが非結晶状態で乾燥粒子中に存在する場合に特に有利である。また非晶相は、高いガラス転移温度Tgも特徴とし、そのTgは少なくとも90°C、少なくとも100°C、少なくとも110°C、少なくとも120°C、少なくとも125°C、少なくとも130°C、少なくとも135°C、少なくとも140°C、120°C~200°Cの間、125°C~200°Cの間、130°C~200°Cの間、120°C~190°Cの間、125°C~190°Cの間、130°C~190°Cの間、120°C~180°Cの間、125°C~180°Cの間または130°C~180°Cの間である。いくつかの実施形態では、吸入用乾燥粒子は、二価金属陽イオンの塩を多く含む非晶相と、一価塩の結晶相とを含有し、非晶相と結晶相の比w:wは、約5:95~約95:5、約5:95~約10:90、約10:90~約20:80、約20:80~約30:70、約30:70~約40:60、約40:60~約50:50、約50:50~約60:40、約60:40~約70:30、約70:30~約80:20または約90:10~約95:5である。他の実施形態では、吸入用乾燥粒子は、二価金属陽イオンの塩を多く含む非晶相と、一価塩の結晶相とを含有し、非晶相と粒子の重量比w:wは、約5:95~約95:5、約5:95~約10:90、約10:90~約20:80、約20:80~約30:70、約30:70~約40:60、約40:60~約50:50、約50:50~約60:40、約60:40~約70:30、約70:30~約80:20または約90:10~約95:5である。他の実施形態では、吸入用乾燥粒子は、二価金属陽イオンの塩を多く含む非晶相と、一価塩の結晶相とを含有し、結晶相と粒子の重量比w:wは、約5:95~約95:5、約5:95~約10:90、約10:90~約20:80、約20:80~約30:70、約30:70~約40:60、約40:60~約50:50;約50:50~約60:40、約60:40~約70:30、約70:30~約80:20または約90:10~約95:5である。いくつかの実施形態では、吸入用乾燥粒子は、クエン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩化カルシウムまたはこれらの任意の組合せのようなカルシウム塩と、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムまたはこれらの任意の組合せのようなナトリウム塩とを含有し、ここで、吸入用乾燥粒子は、カルシウム塩を多く含む非晶相と、結晶ナトリウム塩の相とを含有する。特定の実施形態では、カルシウム塩を多く含む非晶相は、クエン酸カルシウムと少なくともいくらかの塩化カルシウムとを、乳酸カルシウムと少なくともいくらかの塩化カルシウムとを、または硫酸カルシウムと少なくともいくらかの塩化カルシウムとを含む。いくつかの実施形態では、吸入用乾燥粒子は、カルシウム塩を多く含む非晶相と、ナトリウム塩の結晶相とを含有し、非晶相と結晶相の比w:wは、約5:95~約95:5、約5:95~約10:90、約10:90~約20:80、約20:80~約30:70、約30:70~約40:60、約40:60~約50:50、約50:50~約60:40、約60:40~約70:30、約70:30~約80:20または約90:10~約95:5である。他の実施形態では、吸入用乾燥粒子は、カルシウム塩を多く含む非晶相と、ナトリウム塩の結晶相とを含有し、非晶相と粒子の重量比w:wは、約5:95~約95:5、約5:95~約10:90、約10:90~約20:80、約20:80~約30:70、約30:70~約40:60、約40:60~約50:50、約50:50~約60:40、約60:40~約70:30、約70:30~約80:20または約90:10~約95:5である。他の実施形態では、吸入用乾燥粒子は、カルシウム塩を多く含む非晶相と、ナトリウム塩の結晶相とを含有し、結晶相と粒子の重量比w:wは、約5:95~約95:5、約5:95~約10:90、約10:90~約20:80、約20:80~約30:70、約30:70~約40:60、約40:60~約50:50、約50:50~約60:40、約60:40~約70:30、約70:30~約80:20または約90:10~約95:5である。好ましくは、吸入用乾燥粒子は、本明細書に記載されているように、1/4barまたは0.5/4barが2以下である。例えば、1/4barまたは0.5/4barは、1.9以下、1.8以下、1.7以下、1.6以下、1.5以下、1.4以下、1.3以下、1.2以下、1.1以下または約1.0である。あるいはまたは加えて、吸入用乾燥粒子はMMADが約5ミクロン以下である。あるいはまたは加えて、吸入用乾燥粒子は、VMGDが約0.5ミクロン~約5ミクロンの間であるか、またはVMGDが約5ミクロン~約20ミクロンの間であり得る。あるいはまたは加えて、吸入用乾燥粒子は、約-l0kcal/molを超えない例えば、-l0kcal/mol~l0kcal/molの間溶解熱を有し得る。本明細書に記載されているように、吸入用乾燥粒子は、ロイシン、マルトデキストリンまたはマンニトールのような補形剤をさらに含み得る。補形剤は、結晶質もしくは非晶質であっても、またはこれらの形態の組合せで存在していてもよい。いくつかの実施形態では、補形剤は非晶質であるか、または大部分が非晶質である。いくつかの実施形態では、吸入用乾燥粒子は実質的に結晶質である。本明細書に記載されているように、補形剤すなわち、ロイシン、マルトデキストリンを含有する吸入用乾燥粉末の表面ラマンマッピングスペクトルは、補形剤が粒子表面に集中していなかったこと、および補形剤が粒子全体に均一に分布しているか、または粒子表面に露出していないことを示している。特にロイシン補形剤は、粒子表面に集中したときに分散性を向上させることが報告されている。例えば、US2003/0186894を参照されたい。したがって、ロイシンがこのように分散促進剤として働いていないと思われる。したがって、補形剤例えば、ロイシンを含有する本発明の吸入用乾燥粒子においては、補形剤は、粒子表面ではなく粒子内部に分布するか、または粒子全体に分布し得る例えば、均一に分布し得る。例えば、いくつかの具体的な実施形態では、本発明の吸入用乾燥粒子は、ラマン分光法で補形剤例えば、ロイシンの存在を示す特徴的なピークを生じない。より具体的な実施形態では、ロイシンを含有する吸入用乾燥粉末は、ラマン分光法でロイシンに特徴的なピーク例えば、1340cm-1においてを生じない。本明細書に記載されているように、本発明の一部の粉末は流動性に乏しい。しかし驚くべきことに、これらの粉末は高分散性である。流動性と分散性はともに、粒子の集塊または凝集により負の影響を受けることが知られているため、これは驚くべきことである。したがって、流動性に乏しい粒子が高分散性であるというのは予想外であった。任意の組合せで本明細書に記載されているいずれかの特徴および特性に加え、吸入用乾燥粒子は、流動性に乏しいにもかかわらず、優れた分散性を有し得る。例えば、吸入用乾燥粒子は、1.35よりも大きい例えば、1.4以上、1.5以上、1.6以上、1.7以上、1.8以上、1.9以上、2.0以上のHausner比を有し、かつ2以下、1.9以下、1.8以下、1.7以下、1.6以下、1.5以下、1.4以下、1.3以下、1.2以下、1.1以下または約1.0の1/4barまたは0.5/4barも有し得る。任意の組合せで本明細書に記載されているいずれかの特徴および特性に加え、吸入用乾燥粒子は、高発熱性ではない溶解熱を有し得る。好ましくは、模擬肺液イオン液体例えば、Moss,O.R.1979.Simulantsoflunginterstitialfluid.HealthPhys.36,447-448;またはSun,G.2001.Oxidativeinteractionsofsyntheticlungepithelialliningfluidwithmetal-containingparticulatematter.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.281,L807-L815に記載されているを等温熱量計中、pH7.4、37°Cで用いて溶解熱を決定する。例えば、吸入用乾燥粒子は、塩化カルシウム二水和物の溶解熱よりも発熱性が低い溶解熱を有し得る、例えば、約-10kcal/molを上回る、約-9kcal/molを上回る、約-8kcal/molを上回る、約-7kcal/molを上回る、約-6kcal/molを上回る、約-5kcal/molを上回る、約-4kcal/molを上回る、約-3kcal/molを上回る、約-2kcal/molを上回る、約-1kcal/molを上回る、または約-10kcal/mol~約10kcal/molの溶解熱を有し得る。吸入用乾燥粒子は、約-8kcal/mol~約8kcal/mol、約-6kcal/mol~約6kcal/molまたは約-4kcal/mol~約4kcal/molの溶解熱を有し得る。必要に応じて、塩製剤は1つ以上の追加の薬剤、例えば去痰剤もしくは粘液溶解剤、界面活性剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、ステロイド剤、ワクチン、アジュバント、排痰剤、高分子、または嚢胞性線維症CFの慢性維持に有用な治療剤などを含んでいてもよい。必要に応じて、追加の薬剤を塩製剤の乾燥粉末と混合しても、一緒に噴霧乾燥させてもよい。いくつかの実施形態では、塩製剤は、生物膜を破壊するおよび/または分散させる薬剤を含有し得る。生物膜の破壊および/または分散を促進する適当な薬剤の例としては、特定のアミノ酸立体異性体、例えば、D-ロイシン、D-メチオニン、D-チロシン、D-トリプトファンなどが挙げられるKolodkin-Gal,I.,D.Romeroら,D-aminoacidstriggerbiofilmdisassembly.Science3285978:627-629。例えば、ロイシンを含有する本明細書に記載の乾燥粉末中のロイシンの全部または一部は、D-ロイシンであり得る。適当な去痰剤または粘液溶解剤の例としては、MUC5ACおよびMUC5Bムチン、DNAアーゼ、N-アセチルシステインNAC、システイン、ナシステリン、ドルナーゼα、ゲルゾリン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、P2Y2刺激薬例えば、UTP、INS365、ネドクロミルナトリウム、高張食塩水ならびにマンニトールが挙げられる。適当な界面活性剤としては、L-α-ジパルミトイルホスファチジルコリンDPPC、ジホスファチジルグリセロールDPPG、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリンDPPS、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフォコリンDSPC、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンDSPE、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリンPOPC、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、界面活性脂肪酸、ソルビタントリオレアートSpan85、グリココール酸、サーファクチン、ポロキソマーpoloxomers、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質およびアルキル化糖が挙げられる。必要に応じて、塩製剤は抗生物質を含有し得る。抗生物質は、任意の所望の細菌感染症の治療に適切であり得、抗生物質を含有する塩製剤を用いて、患者内または患者間の感染症の拡大を低減することができる。例えば、細菌性肺炎またはVATを治療するための塩製剤は、抗生物質、例えばマクロライド例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびエリスロマイシン、テトラサイクリン例えば、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、フルオロキノロン例えば、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシンおよびモシフロキサシンmocifloxacin、セファロスポリン例えば、セフトリアキソン、デフォタキシムdefotaxime、セフタジジム、セフェピム、任意にβ-ラクタマーゼ阻害剤例えば、スルバクタム、タゾバクタムおよびクラブラン酸を加えたペニシリン例えば、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン、ピペラシリンおよびチカルシリン、例えばアンピシリン-スルバクタム、ピペラシリン-タゾバクタムおよびチカルシリン/クラブラン酸など、アミノグリコシド例えば、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシン、ペネムまたはカルバペネム例えば、ドリペネム、エルタペネム、イミペネムおよびメロペネム、モノバクタム例えば、アズトレオナム、オキサゾリジノン例えば、リネゾリド、バンコマイシン、グリコペプチド抗生物質例えば、テラバンシン、結核-マイコバクテリウム抗生物質などをさらに含み得る。必要に応じて、塩製剤は、結核菌Mycobacteriumtuberculosisのようなマイコバクテリアによる感染症を治療するための薬剤を含有し得る。マイコバクテリア例えば、M.tuberculosisによる感染症を治療するのに適した薬剤としては、アミノグリコシド例えば、カプレオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、フルオロキノロン例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、イソジアニドisozianidおよびイソジアニドisozianid類似体例えば、エチオナミド、アミノサリチル酸、シクロセリン、ジアリルキノリン、エタンブトール、ピラジナミド、プロチオナミド、リファンピンなどが挙げられる。必要に応じて、塩製剤は、適当な抗ウイルス剤、例えばオセルタミビル、ザナマビルzanamavir、アマンチジン、リマンタジン、リバビリン、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカビル、Cytogam登録商標サイトメガロウイルス免疫グロブリン、プレコナリル、ルピントリビル、パリビズマブ、モタビズマブ、シタラビン、ドコサノール、デノチビル、シドフォビルおよびアシクロビルなどを含有し得る。塩製剤は、適当な抗インフルエンザ剤、例えばザナミビル、オセルタミビル、アマンタジンまたはリマンタジンなどを含有し得る。適当な抗ヒスタミン剤としては、クレマスチン、アサラスチンasalastine、ロラタジン、フェキソフェナジンなどが挙げられる。適当な鎮咳剤としては、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチナールclobutinal、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ジブナート、フェドリラート、グラウシン、オキサラミンoxalamine、ピペリジオン、コデインのようなオピオドopiodsなどが挙げられる。適当な気管支拡張剤としては、短時間作用型β2刺激薬、長時間作用型β2刺激薬LABA、長時間作用型ムスカリン拮抗薬LAMA、LABAとLAMAの組合せ、メチルキサンチン、短時間作用型抗コリン剤短時間作用型抗ムスカリン剤と呼ばれることもある、長時間作用型気管支拡張剤などが挙げられる。適当な短時間作用型β2刺激薬としては、アルブテロール、エピネフリン、ピルブテロール、レバルブテロール、メタプロテロノールmetaproteronol、maxairなどが挙げられる。硫酸アルブテロール製剤サルブタモールとも呼ばれるの例としては、InspirylAstraZenecaPic、SalbutamolSANDOZSanofI-Aventis、AsmasalclickhalerVecturaGroupPic、Ventolin登録商標GlaxoSmitfiKlinePic、SalbutamolGLANDGlaxoSmitfiKlinePic、Airomir登録商標TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.、ProAirHFATevaPharmaceuticalIndustriesLtd.、SalamolTevaPharmaceuticalIndustriesLtd.、IpramolTevaPharmaceuticalIndustriesLtd、AlbuterolsulfateTEVATevaPharmaceuticalIndustriesLtdなどが挙げられる。エピネフリンの例としては、EpinephineMistKINGKingPharmaceuticals、Inc.などが挙げられる。酢酸ピルブテロールとしてのピルブテロールの例としては、Maxair登録商標TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.などが挙げられる。レバルブテロールの例としては、Xopenex登録商標Sepracorなどが挙げられる。硫酸メタプロテロノールmetaproteronolとしてのメタプロテロノールmetaproteronol製剤の例としては、Alupent登録商標BoehringerIngelheimGmbHなどが挙げられる。適当なLABAとしては、サルメテロール、ホルモテロールおよび異性体例えば、アルホルモテロール、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロールRevolair商標、インダカテロール、カルモテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、バンブテロール、ミルベテロール、オロダテロールなどが挙げられる。サルメテロール製剤の例としては、Serevent登録商標GlaxoSmithKlinePicとしてのキシナホ酸サルメテロール、InaspirLaboratoriosAlmirall、S.A.、Advair登録商標HFAGlaxoSmithKlinePLC、AdvairDiskus登録商標GlaxoSmithKlinePLC、TheravanceInc、PlusventLaboratoriosAlmirall、S.A.、VR315Novartis、VecturaGroupPLCとしてのサルメテロールなどが挙げられる。ホルモテロールおよび異性体例えば、アルホルモテロールの例としては、FosterChiesiFarmaceuticiS.p.A、AtimosChiesiFarmaceuticiS.p.A、NycomedIntemaionalManagement、Flutiform登録商標AbbottLaboratories、SkyePharmaPLC、MFF258NovartisAG、FormoterolclickhalerVecturaGroupPLC、FormoterolHFASkyePharmaPLC、Oxis登録商標AstrazenecaPLC、OxispMDIAstrazeneca、Foradil登録商標AerolizerNovartis、Schering-PloughCorp、Merck、Foradil登録商標CertihalerNovartis、SkyePharmaPLC、Symbicort登録商標AstraZeneca、VR632NovartisAG、SandozInternationalGmbH、MFF258MerckCoInc、NovartisAG、AlvescoComboNycomedInternationalManagementGmbH、SanofI-Aventis、SepracorInc、フロ酸モメタゾンSchering-PloughCorpなどが挙げられる。クレンブテロールの例としては、Ventipulmin登録商標BoehringerIngelheimなどが挙げられる。ツロブテロールの例としては、HokunalinTapeAbbottJapanCo.、Ltd.、MaruhoCo.、Ltd.などが挙げられる。ビランテロールの例としては、Revolair商標GlaxoSmithKlinePLC、GSK64244GlaxoSmithKlinePLCなどが挙げられる。インダカテロールの例としては、QAB149NovartisAG、SkyePharmaPLC、QMF149MerckCoIncなどが挙げられる。カルモテロールの例としては、CHF4226ChieseFarmaceuticiS.p.A.、MitsubishiTanabePharmaCorporation、CHF5188ChiesiFarmaceuticiS.p.Aなどが挙げられる。硫酸イソプロテレノールの例としては、AludrinBoehringerIngelheimGmbHなどが挙げられる。プロカテロールの例としては、MeptinclickhalerVecturaGroupPLCなどが挙げられる。バンブテロールの例としては、BambecAstraZenecaPLCなどが挙げられる。ミルベテロールの例としては、GSK159797CGlaxoSmithKlinePLC、TD3327TheravanceIncなどが挙げられる。オロダテロールの例としては、BI1744CLBoehringerIngelheimGmbHなどが挙げられる。LAMAの例としては、チオトロピウムSpiriva、塩化トロスピウム、グリコピロラート、アクリジニウム、イプラトロピウムなどが挙げられる。チオトロピウム製剤の例としては、Spiriva登録商標Boehringer-Ingleheim、Pfizerなどが挙げられる。グリコピロラートの例としては、Robinul登録商標Wyeth-Ayerst、Robinul登録商標ForteWyeth-Ayerst、NVA237Novartisなどが挙げられる。アクリジニウムの例としては、Eklira登録商標ForestLabaoratories、Almirallなどが挙げられる。LABAとLAMAの組合せの例としては、インダカテロールとグリコピロラート、ホルモテロールとグリコピロラート、インダカテロールとチオトロピウム、オロダテロールとチオトロピウム、ビランテロールとLAMAなどが挙げられる。インダカテロールとグリコピロラートの組合せの例としては、QVA149ANovartisなどが挙げられる。ホルモテロールとグリコピロラートの組合せの例としては、PT003PearlTherapeuticsなどが挙げられる。オロダテロールとチオトロピウムの組合せの例としては、BI1744とSpirvaBoehringerIngelheimなどが挙げられる。ビランテロールとLAMAの組合せの例としては、GSK573719とGSK642444GlaxoSmithKlinePLCなどが挙げられる。メチルキサンチンの例としては、アミノフィリン、エフェドリン、テオフィリン、オクストリフィリンなどが挙げられる。アミノフィリン製剤の例としては、AminophyllineBOEHRINGERBoehringerIngelheimGmbHなどが挙げられる。エフェドリンの例としては、Bronkaid登録商標BayerAG、BroncholateSanofI-Aventis、Primatene登録商標Wyeth、TedralSA登録商標、MaraxPfizerIncなどが挙げられる。テオフィリンの例としては、EuphyllinNycomedInternationalManagementGmbH、Theo-durPfizerInc、TevaPharmacetuicalIndustriesLtdなどが挙げられる。オクストリフィリンの例としては、CholedylSAPfizerIncなどが挙げられる。短時間作用型抗コリン剤の例としては、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウムが挙げられる。臭化イプラトロピウム製剤の例としては、Atrovent登録商標/Apovent/InpratropioBoehringerIngelheimGmbH、IpramolTevaPharmaceuticalIndustriesLtdなどが挙げられる。臭化オキシトロピウムの例としては、OxiventBoehringerIngelheimGmbHなどが挙げられる。適当な抗炎症剤としては、ロイコトリエン阻害剤、ホスホジエステラーゼ4PDE4阻害剤、その他の抗炎症剤などが挙げられる。適当なロイコトリエン阻害剤としては、モンテルカストシスチニルロイコトリエン阻害剤、マシルカスト、ザフィルルカストロイコトリエンD4およびE4受容体阻害剤、プランルカスト、ジロイトン5-リポキシゲナーゼ阻害剤などが挙げられる。モンテルカスト製剤シスチニルロイコトリエン阻害剤の例としては、Singulair登録商標MerckCoInc、ロラタジン、モンテルカストナトリウムSCHERINGSchering-PloughCorp、MK0476CMerckCoIncなどが挙げられる。マシルカストの例としては、MCC847AstraZenecaPLCなどが挙げられる。ザフィルルカストロイコトリエンD4およびE4受容体阻害剤の例としては、AccolateAstraZenecaPLCなどが挙げられる。プランルカストの例としては、AzlaireSchering-PloughCorpが挙げられる。ジロイトン5-LOの例としては、Zyflo登録商標AbbottLaboratories、ZyfloCR登録商標AbbottLaboratories、SkyePharmaPLC、ZileutonABBOTTLABSAbbottLaboratoriesなどが挙げられる。適当なPDE4阻害剤としては、シロミラスト、ロフルミラスト、オグレミラスト、トフィミラストなどが挙げられる。シロミラスト製剤の例としては、ArifloGlaxoSmithKlinePLCなどが挙げられる。ロフルミラストの例としては、Daxas登録商標NycomedInternationalManagementGmbH、PfizerInc、APTA2217MitsubishiTanabePharmaCorporationなどが挙げられる。オグレミラストの例としては、GRC3886ForestLaboratoriesIncなどが挙げられる。トフィミラストの例としては、TofimilastPFIZERINCPfizerIncなどが挙げられる。その他の抗炎症剤の例としては、オマリズマブ抗IgE免疫グロブリン、DaiichiSankyoCompany、Limited、Zolair抗IgE免疫グロブリン、GenentechInc、NovartisAG、RocheHoldingLtd、SolfaLTD4拮抗薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤、TakedaPharmaceuticalCompanyLimited、IL-13およびIL-13受容体阻害剤例えばAMG-317、MILR1444A、CAT-354、QAX576、IMA-638、アンルキンズマブ、IMA-026、MK-6105,DOM-0910など、IL-4およびIL-4受容体阻害剤例えばピトラキンラ、AER-003,AIR-645、APG-201、DOM-0919など、カナキヌマブのようなIL-1阻害剤、AZD1981CRTh2受容体拮抗薬、AstraZenecaのようなCRTh2受容体拮抗薬、AZD9668AstraZeneca社製の好中球エラスターゼ阻害剤のような好中球エラスターゼ阻害剤、GW856553XLosmapimodP38キナーゼ阻害剤、GlaxoSmithKlinePLC、ArofyllineLABALMIRALLPDE-4阻害剤、LaboratoriosAlmirall、S.A.、ABT7615-LO阻害剤、AbbottLaboratories、Zyflo登録商標5-LO阻害剤、AbbottLaboratories、BT061抗CD4mAb、BoehringerIngelheimGmbH、Corus好酸球を減少させる吸入型リドカイン、GileadSciencesInc、Prograf登録商標IL-2仲介性T細胞活性化の阻害剤、AstellasPharma、BimosiamosePFIZERINCセレクチン阻害剤、PfizerInc、R411α4β1/α4β7インテグリン拮抗薬、RocheHoldingsLtd、Tilade登録商標炎症性メディエーター阻害剤、SanofI-Aventis、OrenicaT細胞共刺激阻害剤、Bristol-MyersSquibbCompany、Soliris登録商標抗C5、AlexionPharmaceuticalsInc、Entorken登録商標Farmacijad.o.o.、Excellair登録商標SykキナーゼsiRNA、ZaBeCorPharmaceuticals、BaxterInternationalInc、KB003抗GMCSFmAb、KaloBiosPharmaceuticals、クロモリンナトリウムマスト細胞メディエーターの放出を阻害する:CromolynsodiumBOEHRINGERBoehringerIngelheimGmbH、CromolynsodiumTEVATevaPharmaceuticalIndustriesLtd、IntalSanofI-Aventis、BI1744CLオロダテロールβ2-アドレナリン受容体拮抗薬とチオトロピウム、BoehringerIngelheimGmbH、NFK-B阻害剤、CXR2拮抗薬、HLE阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤などが挙げられる。また抗炎症剤として、炎症性分子、例えばサイトカイン例えば、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13、IL-18、IL-25、IFN-α、IFN-βなど、CCケモカインであるCL1~CCL28これらの一部のものは、例えばMCP-1、CCL2、RANTESとして知られている、CXCケモカインであるCXCL1~CXCL17これらの一部のものは、例えばIL-8、MIP-2として知られている、増殖因子例えば、GM-CSF、NGF、SCF、TGF-β、EGF、VEGFなどなどならびに/またはそれぞれの受容体による細胞シグナル伝達を阻害する/減少させる化合物も挙げられる。上記抗炎症拮抗薬/阻害剤の一部の例としては、ABN912MCP-1/CCL2、NovartisAG、AMG761CCR4、AmgenInc、Enbrel登録商標TNF、AmgenInc、Wyeth、huMAbOX40LGENENTECHTNFスーパーファミリー、GenentechInc、AstraZenecaPLC、R4930TNFスーパーファミリー、RocheHoldingLtd、SB683699/FirategrastVLA4、GlaxoSmithKlinePLC、CNT0148TNFα、Centocor、Inc、JohnsonJohnson、Schering-PloughCorp;カナキヌマブIL-1β、Novartis;IsrapafantMITSUBISHIPAF/IL-5、MitsubishiTanabePharmaCorporation;IL-4およびIL-4受容体拮抗薬/阻害剤:AMG317AmgenInc、BAY169996BayerAG、AER-003Aerovance、APG-201Apogenix;IL-5およびIL-5受容体拮抗薬/阻害剤:MEDI563AstraZenecaPLC、Medlmmune、Inc、Bosatria登録商標GlaxoSmithKlinePLC、Cinquil登録商標CeptionTherapeutic、TMC120BMitsubishiTanabePharmaCorporation、BosatriaGlaxoSmithKlinePLC、ReslizumabSCHERINGSchering-PloughCorp;MEDI528IL-9、AstraZeneca、Medlmmune、Inc;IL-13およびIL-13受容体拮抗薬/阻害剤:TNX650GENENTECHGenentech、CAT-354AstraZenecaPLC、Medlmmune、AMG-317TakedaPharmaceuticalCompanyLimited、MK6105MerckCoInc、IMA-026Wyeth、IMA-638、アンルキンズマブWyeth、MILR1444A/レブリキズマブGenentech、QAX576Novartis、CNTO-607Centocor、MK-6105Merck、CSL;IL-4とIL-13の二重阻害剤:AIR645/ISIS369645ISISAltair、DOM-0910GlaxoSmithKline、Domantis、ピトラキンラ/AER00l/Aerovant商標AerovanceInc、AMG-317Amgenなどが挙げられる。適当なステロイド剤としては、副腎皮質ステロイド剤、副腎皮質ステロイド剤とLABAの組合せ、副腎皮質ステロイド剤とLAMAの組合せ、副腎皮質ステロイド剤とLABAとLAMAの組合せなどが挙げられる。適当な副腎皮質ステロイド剤としては、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾンなどが挙げられる。ブデソニド製剤の例としては、噴霧用Captisol-Enabled登録商標ブデソニド溶液AstraZenecaPLC、Pulmicort登録商標AstraZenecaPLC、Pulmicort登録商標FlexhalerAstraZenecaPic、Pulmicort登録商標HFA-MDIAstraZenecaPLC、PulmicortRespules登録商標AstraZenecaPLC、InflammideBoehringerIngelheimGmbH、Pulmicort登録商標HFA-MDISkyePharmaPLC、UnitDoseBudesonideASTRAZENECAAstraZenecaPLC、BudesonideModuliteChiesiFarmaceuticiS.p.A、CHF5188ChiesiFarmaceuticiS.p.A、BudesonideABBOTTLABSAbbottLaboratories、BudesonideclickhalerVesturaGroupPLC、MiflonideNovartisAG、XavinTevaPharmaceuticalIndustriesLtd.、BudesonideTEVATevaPharmaceuticalIndustriesLtd.、Symbicort登録商標AstraZenecaK.K.、AstraZenecaPLC、VR632NovartisAG、SandozInternationalGmbHなどが挙げられる。プロピオン酸フルチカゾン製剤の例としては、FlixotideEvohalerGlaxoSmithKlinePLC、FlixotideNebulesGlaxoSmithKlinePic、Flovent登録商標GlaxoSmithKlinePic、Flovent登録商標DiskusGlaxoSmithKlinePLC、Flovent登録商標HFAGlaxoSmithKlinePLC、Flovent登録商標RotadiskGlaxoSmithKlinePLC、Advair登録商標HFAGlaxoSmithKlinePLC、TheravanceInc、AdvairDiskus登録商標GlaxoSmithKlinePLC、TheravanceInc.、VR315NovartisAG、VecturaGroupPLC、SandozInternationalGmbHなどが挙げられる。他のフルチカゾン製剤としては、FlusonalLaboratoriosAlmirall、S.A.としてのフルチカゾン、GW685698GlaxoSmithKlinePLC、ThervanceInc.、PlusventLaboratoriosAlmirall、S.A.、Flutiform登録商標AbbottLaboratories、SkyePharmaPLCとしてのフロ酸フルチカゾンなどが挙げられる。フルニソリド製剤の例としては、Aerobid登録商標ForestLaboratoriesInc、Aerospan登録商標ForestLaboratoriesIncなどが挙げられる。トリアムシノロンの例としては、TriamcinoloneABBOTTLABSAbbottLaboratories、Azmacort登録商標AbbottLaboratories、SanofI-Aventis,などが挙げられる。ジプロピオン酸ベクロメタゾンの例としては、BecloventGlaxoSmithKlinePLC、QVAR登録商標JohnsonJohnson、Schering-PloughCorp、TevaPharmacetucialIndustriesLtd、AsmabecclickhalerVecturaGroupPLC、BeclomethasoneTEVATevaPharmaceuticalIndustriesLtd、VancerilSchering-PloughCorp、BDPModuliteChiesiFarmaceuticiS.p.A.、ClenilChiesiFarmaceuticiS.p.A、BeclomethasonedipropionateTEVATevaPharmaceuticalIndustriesLtdなどが挙げられる。モメタゾンの例としては、QAB149MometasonefuroateSchering-PloughCorp、QMF149NovartisAG、Fomoterolfumarate/mometoasonefuroateSchering-PloughCorp、MFF258NovartisAG、MerckCoInc、Asmanex登録商標TwisthalerSchering-PloughCorpなどが挙げられる。シクレソニドの例としては、Alvesco登録商標NycomedInternationalManagementGmbH、Sepracor、SanofI-Aventis、TejinPharmaLimited、Alvesco登録商標ComboNycomedInternationalManagementGmbH、Sanofi-Aventis、Alvesco登録商標HFANycomedIntenationalManagementGmbH、SepracorIncなどが挙げられる。デキサメタゾンの例としては、DexPak登録商標Merck、Decadron登録商標Merck、Adrenocot、CPC-Cort-D、Decaject-10、Solurexなどが挙げられる。他の副腎皮質ステロイド剤としては、EtiprednoldicloacetateTEVATevaPharmaceuticalIndustriesLtdなどが挙げられる。副腎皮質ステロイド剤とLABAの組合せの例としては、サルメテロールとフルチカゾン、ホルモテロールとブデソニド、ホルモテロールとフルチカゾン、ホルモテロールとモメタゾン、インダカテロールとモメタゾンなどが挙げられる。サルメテロールとフルチカゾンの例としては、PlusventLaboratoriosAlmirall、S.A.、Advair登録商標HFAGlaxoSmithKlinePLC、Advair登録商標DiskusGlaxoSmithKlinePLV、TheravanceInc、VR315NovartisAG、VecturaGroupPLC、SandozInternationalGmbHなどが挙げられる。ビランテロールとフルチカゾンの例としては、GSK642444とフルチカゾンなどが挙げられる。ホルモテロールとブデソニドの例としては、Symbicort登録商標AstraZenecaPLC、VR632NovartisAG、VecturaGroupPLCなどが挙げられる。ホルモテロールとフルチカゾンの例としては、Flutiform登録商標AbbottLaboratories、SkyePharmaPLCなどが挙げられる。ホルモテロールとモメタゾンの例としては、Dulera登録商標/MFF258NovartisAG、MerckCoIncなどが挙げられる。インダカテロールとモメタゾンの例としては、QAB149MometasonefuroateSchering-PloughCorp、QMF149NovartisAGなどが挙げられる。副腎皮質ステロイド剤とLAMAの組合せとしては、フルチカゾンとチオトロピウム、ブデソニドとチオトロピウム、モメタゾンとチオトロピウム、サルメテロールとチオトロピウム、ホルモテロールとチオトロピウム、インダカテロールとチオトロピウム、ビランテロールとチオトロピウムなどが挙げられる。副腎皮質ステロイド剤とLAMAとLABAの組合せとしては、例えば、フルチカゾンとサルメテロールとチオトロピウムが挙げられる。他の抗喘息分子としては、以下のものが挙げられる:ARD111421VIP刺激薬、AstraZenecaPLC、AVE0547抗炎症剤、SanofI-Aventis、AVE0675TLR刺激薬、Pfizer、SanofI-Aventis、AVE0950Syk阻害剤、SanofI-Aventis、AVE5883NK1/NK2拮抗薬、SanofI-Aventis、AVE8923トリプターゼβ阻害剤、Sanofi-Aventis、CGS21680アデノシンA2A受容体刺激薬、NovartisAG、ATL844A2B受容体拮抗薬、NovartisAG、BAY443428トリプターゼ阻害剤、BayerAG、CHF5407M3受容体阻害剤、ChiesiFarmaceuticiS.p.A.、CPLA2阻害剤WYETHCPLA2阻害剤、Wyeth、IMA-638IL-13拮抗薬、Wyeth、LAS100977LABA、LaboratoriosAlmirall、S.A.、MABAM3およびβ2受容体拮抗薬、ChiesiFarmaceuticiS.p.A、R1671mAb、RocheHoldingLtd、CS003ニューロキニン受容体拮抗薬、DaiichiSankyoCompany、Limited、DPC168CCR拮抗薬、Bristol-MyersSquibb、E26抗IgE、GenentechInc、HAE1Genentech、IgE阻害剤AMGENAmgenInc、AMG853CRTH2およびD2受容体拮抗薬、Amgen、IPL576092LSAID、SanofI-Aventis、EPI2010アンチセンスアデノシン1、ChiesiFarmaceuticiS.p.A.、CHF5480PDE-4阻害剤、ChiesiFarmaceuticiS.p.A.、KI04204副腎皮質ステロイド剤、AbbottLaboratories、SVT47060LaboratoriosSalvat、S.A.、VML530ロイコトリエン合成阻害剤、AbbottLaboratories、LAS35201M3受容体拮抗薬、LaboratoriosAlmirall、S.A.、MCC847D4受容体拮抗薬、MitsubishiTanabePharmaCorporation、MEM1414PDE-4阻害剤、Roche、TA2705-LO阻害剤、ChugaiPharmaceuticalCoLtd、TAK661好酸球走化性阻害剤、TakedaCompanyLimited、TBC4746VLA-4拮抗薬、Schering-PloughCorp、VR694VecturaGroupPLC、PLD177ステロイド剤、VecturaGroupPLC、KI03219副腎皮質ステロイド剤LABA、AbbottLaboratories、AMG009AmgenInc、AMG853D2受容体拮抗薬、AmgenInc;AstraZenecaPLC:AZD1744CCR3/ヒスタミン-1受容体拮抗薬、AZD1419TLR9刺激薬、MastCellinhibitorASTRAZENECA、AZD3778CCR拮抗薬、DSP3025TLR7刺激薬、AZD1981CRTh2受容体拮抗薬、AZD5985CRTh2拮抗薬、AZD8075CRTh2拮抗薬、AZD1678、AZD2098、AZD2392、AZD3825AZD8848、AZD9215、ZD21385-LO阻害剤、AZD3199LABA;GlaxoSmithKlinePLC:GW328267アデノシンA2受容体刺激薬、GW559090α4インテグリン拮抗薬、GSK679586mAb、GSK597901アドレナリン作動性β2刺激薬、AM1035-LO阻害剤、GSK256006PDE4阻害剤、GW842470PDE-4阻害剤、GSK870086糖質コルチコイド刺激薬、GSK159802LABA、GSK256066PDE-4阻害剤、GSK642444LABA、アドレナリン作動性β2刺激薬、GSK64244/Revolairフルチカゾン/ビランテロール、GSK799943副腎皮質ステロイド剤、GSK573719mAchR拮抗薬およびGSK573719。PfizerInc:PF3526299、PF3893787、PF4191834FLAP拮抗薬、PF610355アドレナリン作動性β2刺激薬、CP664511α4p1/VCAM-1相互作用阻害剤、CP609643α4p1/VCAM-1相互作用の阻害剤、CP690550JAK3阻害剤、SAR21609TLR9刺激薬、AVE7279Th1スイッチ、TBC4746VLA-4拮抗薬;R343IgE受容体シグナル伝達阻害剤、42960アデノシンA3拮抗薬;SanofI-Aventis:MLN6095CrTH2阻害剤、SAR137272A3拮抗薬、SAR21609TLR9刺激薬、SAR389644DPI受容体拮抗薬、SAR398171CRTH2拮抗薬、SSR161421アデノシンA3受容体拮抗薬;MerckCoInc:MK0633、MK0633、MK05915-LO阻害剤、MK886ロイコトリエン阻害剤、BI01211VLA-4拮抗薬;NovartisAG:QAE397長時間作用型副腎皮質ステロイド剤、QAK423、QAN747、QAP642CCR3拮抗薬、QAX935TLR9刺激薬、NVA237LAMA。適当な去痰剤としては、グアイフェネシン、グアヤコールクルホナートguaiacolculfonate、塩化アンモニウム、ヨウ化カリウム、チロキサポール、五硫化アンチモンなどが挙げられる。適当なワクチンとしては、経鼻吸入インフルエンザワクチンなどが挙げられる。適当な高分子としては、治療的、予防的または診断的活性を有するタンパク質および大型のペプチド、多糖およびオリゴ糖、ならびにDNAおよびRNA核酸分子、ならびにその類似体が挙げられる。タンパク質としては、モノクローナル抗体のような抗体が挙げられる。核酸分子としては、転写または翻訳を阻害する、遺伝子、相補的なDNAと結合するsiRNAのようなアンチセンス分子、RNAi、shRNA、マイクロRNA、RNAまたはリボソームが挙げられる。好適な高分子は、分子量が少なくとも800Da、少なくとも3000Daまたは少なくとも5000Daである。全身適用のために選択される高分子薬物:Ventavis登録商標イロプロスト、カルシトニン、エリスロポエチンEPO、第IX因子、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、成長ホルモン、インスリン、インターフェロン‐α、インターフェロン-β、インターフェロン-ガンマ、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRH、卵胞刺激ホルモンFSH、毛様体神経栄養因子、成長ホルモン放出因子GRF、インスリン様成長因子、インスリノトロピン、インターロイキン-1受容体拮抗薬、インターロイキン-3、インターロイキン-4、インターロイキン-6、マクロファージコロニー刺激因子M-CSF、チモシンα1、IIb/IIIa阻害剤、α-1アンチトリプシン、抗RSV抗体、パリビズマブ、モタビズマブ、およびALN-RSV、嚢胞性線維症膜貫通調節因子CFTR遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼDNアーゼ、ヘパリン、殺菌性/透過性増強タンパク質BPI、抗サイトメガロウイルスCMV抗体、インターロイキン-1受容体拮抗薬など。GLP-1類似体リラグルチド、エクセナチドなど、ドメイン抗体dAbs、酢酸プラムリンチドSymlin、レプチン類似体、Synagisパリビズマブ、MedImmuneおよびシスプラチン。CFの慢性維持のために選択される有用な治療剤としては、抗生物質/マクロライド抗生物質、気管支拡張剤、吸入LABA、および気道の泌物排出を促進する薬剤が挙げられる。適当な抗生物質/マクロライド抗生物質の例としては、トブラマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、コリスチン、アズトレオナムなどが挙げられる。別の抗生物質/マクロライドの例はレボフロキサシンである。適当な気管支拡張剤の例としては、アルブテロールのような吸入短時間作用型β2刺激薬などが挙げられる。適当な吸入LABAの例としては、サルメテロール、ホルモテロールなどが挙げられる。気道の分泌物排出を促進する薬剤適当な例としては、Pulmozymeドルナーゼα、Genentech、高張食塩水、DNアーゼ、ヘパリンなどが挙げられる。CFの予防および/または治療のために選択される有用な治療剤としては、VX-770VertexPharmaceuticalsおよびアミロライドが挙げられる。特発性肺線維症の治療のために選択される有用な治療剤としては、メテリムマブCAT-192TGF-β1mAb阻害剤、Genzyme、Aerovant商標AER001、ピトラキンラIL-13/IL-4タンパク質二重拮抗薬、Aerovance、Aeroderm商標ペグ化Aerovant、Aerovance、マイクロRNA、RNAiなどが挙げられる。好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、抗生物質、例えばテラバンシン、結核-マイコバクテリウム抗生物質、トブラマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、コリスチンなどを含む。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子はレボフロキサシンを含む。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、アズトレオナムまたはその薬学的に許容される塩すなわち、Cayston登録商標を含む。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子はトブラマイシンを含まない。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子はレボフロキサシンを含まない。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子はCayston登録商標を含まない。好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、LABA、例えばサルメテロール、ホルモテロールおよび異性体例えば、アルホルモテロール、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロールRevolair商標、インダカテロール、カルモテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、バンブテロール、ミルベテロールなどを含む。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子はホルモテロールを含む。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子はサルメテロールを含む。乾燥粉末がCFの治療を目的とするものである場合、好適な追加の治療剤は、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、抗生物質例えば、レボフロキサシン、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI例えば、ドルナーゼα、DNアーゼとしても知られる、ナトリウムチャネル遮断剤例えば、アミロライドおよびこれらの組合せである。好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、LAMA、例えばチオトロピウム、グリコピロラート、アクリジニウム、イプラトロピウムなどを含む。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子はチオトロピウムを含む。好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、副腎皮質ステロイド剤、例えばブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾンなどを含む。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子はフルチカゾンを含む。好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、以下のうちの2つ以上の組合せを含む;LABA、LAMAおよび副腎皮質ステロイド剤。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、フルチカゾンとサルメテロールとを含む。さらなる好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、フルチカゾンとサルメテロールとチオトロピウムとを含む。本明細書に開示される乾燥粉末または乾燥粒子とともに追加の治療剤を患者に投与する場合、薬理活性が実質的に重複するように、その薬剤と乾燥粉末または乾燥粒子とを投与し、また追加の治療剤を、本明細書に記載の乾燥粉末または乾燥粒子の前に、それと実質的に同時に、またはその後に患者に投与し得る。例えば、ホルモテロールのようなLABAまたはアルブテロールのような短時間作用型β刺激薬を、本明細書に記載の乾燥粉末または乾燥粒子を投与する前に患者に投与し得る。好適な実施形態では、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、界面活性剤、例えばL-α-ジパルミトイルホスファチジルコリンDPPC、ジホスファチジルグリセロールDPPG、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリンDPPS、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフォコリンDSPC、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンDSPE、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリンPOPC、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、界面活性脂肪酸、ソルビタントリオレアートSpan85、グリコール酸、サーファクチン、ポロキソマーpoloxomers、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質またはアルキル化糖などを含まない。一般に、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、分子量が約1キロダルトン1000ダルトン、Daよりも大きい塩、補形剤または他の活性成分含有しないことが好ましい。例えば、本発明の吸入用の粒子は、好ましくは、分子量が1kDaよりも大きい、約900Daよりも大きい、約800Daよりも大きい、約700Daよりも大きいまたは約600Daよりも大きいタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、核酸またはオリゴヌクレオチドを含有しない。本明細書に記載の吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は塩を含有するため、吸湿性であり得る。したがって、吸入用乾燥粉末および吸入用乾燥粒子を、粉末の水和を防ぐ条件下で保管または維持することが望ましい。例えば、水和を防ぐことが望ましい場合、保管環境の相対湿度は、75未満、60未満、50未満、40未満、30未満、25未満、20未満、15未満、10未満または5未満の湿度であるべきである。吸入用乾燥粉末および吸入用乾燥粒子を、このような条件下で例えば、密閉カプセル、ブリスター、バイアルに包装し得る。また本発明は、本明細書に記載の方法に従って、原料の溶液、乳濁液または懸濁液を調製して、その原料を噴霧乾燥させることにより製造される、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子にも関する。原料は、a少なくとも約25重量例えば、原料の調製に使用する全溶質のの量の、乳酸カルシウムまたは塩化カルシウムのようなカルシウム塩と、b少なくとも約1重量例えば、原料の調製に使用する全溶質のの量の、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムのようなナトリウム塩とを用いて調製され得る。必要に応じて、約74重量以下例えば、原料の調製に使用する全溶質のの量の、ロイシンのような1つ以上の補形剤を、原料に加えてもよい。例えば、原料の調製に使用するカルシウム塩は、原料の調製に使用する全溶質の少なくとも約30重量、少なくとも約35重量、少なくとも約40重量、少なくとも約50重量、少なくとも約60重量または少なくとも約70重量の量であり得る。原料の調製に使用するナトリウム塩は、例えば、原料の調製に使用する全溶質の少なくとも約2重量、少なくとも約3重量、少なくとも約4重量、少なくとも約5重量、少なくとも約6重量、少なくとも約7重量、少なくとも約8重量、少なくとも約9重量、少なくとも約10重量、少なくとも約20重量、少なくとも約25重量、少なくとも約30重量、少なくとも約40重量、少なくとも約50重量、少なくとも約55重量または少なくとも約65重量の量であり得る。原料に加える補形剤は、例えば、原料の調製に使用する全溶質の約50重量以下、約30重量以下、約20重量以下、約10重量以下、約9重量以下、約8重量以下、約7重量以下、約6重量以下、約5重量以下、約4重量以下、約3重量以下、約2重量以下または約1重量以下の量であり得る。あるいは、補形剤は、原料の調製に使用する全溶質の約10重量~約90重量、約10重量~約50重量、約20重量~約40重量、約50重量~約90重量、約60重量~約80重量、約40重量~約60重量であり得る。ある実施形態では、本発明の吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子を、1全乾燥溶質の重量パーセントで約10.0のロイシンと、約35.1の塩化カルシウムと、約54.9のクエン酸ナトリウムとを含有する乾燥溶質aと、溶質の溶解および原料の形成に適した1つ以上の溶媒bとを含む原料を調製し、2その原料を噴霧乾燥させることにより得ることができる。別の実施形態では、本発明の吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子を、1全乾燥溶質の重量パーセントで約10.0のロイシンと、約58.6の乳酸カルシウムと、約31.4の塩化ナトリウムとを含有する乾燥溶質aと、溶質の溶解および原料の形成に適した1つ以上の溶媒bとを含む原料を調製し、2その原料を噴霧乾燥させることにより得ることができる。別の実施形態では、本発明の吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子を、1全乾燥溶質の重量パーセントで約10.0のロイシンと、約39.6の塩化カルシウムと、約50.44の硫酸ナトリウムとを含有する乾燥溶質aと、溶質の溶解および原料の形成に適した1つ以上の溶媒bとを含む原料を調製し、2その原料を噴霧乾燥させることにより得ることができる。別の実施形態では、本発明の吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子を、1全乾燥溶質の重量パーセントで約10.0のマルトデキストリンと、約58.6の乳酸カルシウムと、約31.4の塩化ナトリウムとを含有する乾燥溶質aと、溶質の溶解および原料の形成に適した1つ以上の溶媒bとを含む原料を調製し、2その原料を噴霧乾燥させることにより得ることができる。別の実施形態では、本発明の吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子を、1全乾燥溶質の重量パーセントで約20.0のロイシンと、約75.0の乳酸カルシウムと、約5.0の塩化ナトリウムとを含有する乾燥溶質aと、溶質の溶解および原料の形成に適した1つ以上の溶媒bとを含む原料を調製し、2その原料を噴霧乾燥させることにより得ることができる。別の実施形態では、本発明の吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子を、1全乾燥溶質の重量パーセントで約37.5のロイシンと、約58.6の乳酸カルシウムと、約3.9の塩化ナトリウムとを含有する乾燥溶質aと、溶質の溶解および原料の形成に適した1つ以上の溶媒bとを含む原料を調製し、2その原料を噴霧乾燥させることにより得ることができる。別の実施形態では、モル基準でのCa2とNaの比は約8:1~約2:1前後である。本明細書に記載されているように、溶質と溶媒を混合して原料を調製するために、当該技術分野で公知の各種の方法例えば、静的混合、バルク混合を用いることができる。必要に応じて、他の適当な混合方法を用いてもよい。例えば、混合を生じさせるまたは促進する追加の成分を原料中に含ませてもよい。例えば、二酸化炭素は発泡を生じさせるため、溶質と溶媒の物理的混合の促進するように働き得る。炭酸または炭酸水素の各種塩は、二酸化炭素により生じる作用と同じ作用を促進し得るため、本発明の原料の調製にこれらを使用してもよい。必要に応じて、製剤の固体成分溶質が溶媒に十分に溶解しない場合、あるいは噴霧前に溶液から沈殿し始める場合には、得られた懸濁液を噴霧乾燥させてもよい。好適な実施形態では、本発明の吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子は、噴射剤を使用せずに、吸入用乾燥粒子を呼吸器系へ効率的に送達することを可能にする、エアゾール特性を有する。ある実施形態では、本発明の吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子を、イオン交換反応により製造し得る。本発明の特定の実施形態では、2つの飽和または亜飽和の溶液を静的混合機に入れて、飽和または過飽和の静的混合後の溶液を得る。好ましくは、混合後の溶液は過飽和である。2つの溶液は水溶液でも有機溶液でもよいが、好ましくは実質的に水溶液である。次いで、静的混合後の溶液を噴霧乾燥機の噴霧ユニットに入れる。好適な実施形態では、静的混合後の溶液を直ちに噴霧器ユニットに入れる。噴霧器ユニットのいくつかの例としては、二流体ノズル、回転噴霧器または圧力ノズルが挙げられる。好ましくは、噴霧器ユニットは二流体ノズルである。一実施形態では、二流体ノズルは内部混合ノズルである、すなわち、液体原料が最も外側のオリフィスを出る前にガスがこれに衝突するものである。別の実施形態では、二流体ノズルは外部混合ノズルである、すなわち、液体原料が最も外側のオリフィスを出た後にガスがこれに衝突するものである。二価金属陽イオン例えば、カルシウム、マグネシウムの塩を補形剤、ならびに任意に一価金属陽イオンの塩および/または追加の治療剤と共製剤化して吸入用乾燥粒子を形成し得る。適当な補形剤としては、例えば、糖例えば、ラクトース、トレハロース、マルトデキストリン、多糖例えば、デキストリン、マルトデキストリン、デキストラン、ラフィノース、糖アルコール例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびアミノ酸例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシンが挙げられる。他の適当な補形剤としては、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリンDPPC、ジホスファチジルグリセロールDPPG、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリンDPPS、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフォコリンDSPC、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンDSPE、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリンPOPC、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、界面活性脂肪酸、ソルビタントリオレアートSpan85、グリコール酸、サーファクチン、ポロキソマーpoloxomers、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質、アルキル化糖、リン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ヒト血清アルブミン例えば、組換えヒト血清アルブミン、生分解性ポリマー例えば、PLGA、デキストラン、デキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、補形剤は、次のうちの1つ以上から選択される;糖例えば、ラクトース、トレハロース、多糖例えば、デキストリン、マルトデキストリン、デキストラン、ラフィノース、糖アルコール例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびアミノ酸例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン。より好ましくは、補形剤は、次のうちの1つ以上から選択される:ロイシン、マンニトールおよびマルトデキストリン。本発明の一態様では、補形剤はリン脂質、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリンDPPC、ジホスファチジルグリセロールDPPG、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリンDPPS、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフォコリンDSPC、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンDSPE、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリンPOPCではない。本発明の別の態様では、補形剤はカルボン酸またはその塩形態、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムではない。本発明の乾燥粒子を、本発明の乾燥粒子および乾燥粉末の特徴的な高分散性を維持するために、他の治療剤と混合するか、または他の治療剤と共製剤化し得る。このような混合または共製剤化した製剤は、治療用二価金属陽イオン例えば、カルシウムイオンおよび1つ以上の追加の治療剤を送達する、または二価金属陽イオンではない1つ以上の治療剤を送達する担体粒子である乾燥粒子をもたらすことができ、また各種の方法で製造され得る。例えば、本発明の吸入用乾燥粒子を追加の治療剤と混合するか、または本明細書に記載の乾燥粒子および乾燥粉末の成分を、追加の治療剤、例えば本明細書に開示される任意の1つのまたは組み合わせた追加の治療剤などと共噴霧乾燥させて、乾燥粉末を製造することができる。混合した乾燥粉末は、本明細書に記載の乾燥粉末および乾燥粒子と、追加の治療剤を含有する粒子とを含有する。好適な追加の治療剤は、LABA例えば、ホルモテロール、サルメテロール、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、副腎皮質ステロイド剤例えば、フルチカゾン、LAMA例えば、チオトロピウム、抗生物質例えば、レボフロキサシン、トブラマイシンおよびこれらの組合せである。乾燥粉末がCFの治療を目的とするものである場合、好適な追加の治療剤は、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、抗生物質例えば、レボフロキサシン、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI例えば、ドルナーゼα、DNアーゼとしても知られる、ナトリウムチャネル遮断剤例えば、アミロライドおよびこれらの組合せである。本明細書に例として記載されているように、特定の二価金属陽イオン例えば、カルシウムイオンを含有する乾燥粉末は、抗ウイルス活性、抗菌活性および抗炎症活性を有する。これらの活性は、一価金属陽イオンの塩例えば、塩化ナトリウムも含有し、その二価金属陽イオンと一価金属陽イオンの比モル:モルが特定の範囲内にある乾燥粉末において増強される。例えば、カルシウム塩例えば、乳酸カルシウムとナトリウム塩例えば、塩化ナトリウムとを含有し、そのカルシウムイオンとナトリウムイオンの比モル:モルが約1:1~約16:1、約1:1~約8:1、約1:1~約4:1、約1:1~約3.9:1、約1:1~約3.5:1、約2:1~約8:1、約2:1~約4:1、約2:1~約3.9:1、約2:1~約3:5または約4:1である乾燥粉末は、他の割合のカルシウム塩とナトリウム塩のものよりも優れた活性を有し得る。したがって、対象に投与されて二価金属陽イオン例えば、カルシウムと別の治療剤との利益をもたらし得る、共製剤化した乾燥粉末は、二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩と、一価金属陽イオンの塩例えば、ナトリウム塩と、1つ以上の追加の治療剤と、任意に補形剤とを含む吸入用乾燥粒子を含み得る。好ましくは、このような吸入用乾燥粒子中のカルシウムイオンとナトリウムイオンの比モル:モルは、上記範囲のうちの1つ以上の範囲内にある例えば、比は約4:1であり得る。これはいくつかの方法で、例えば、追加の治療剤を、本明細書に記載の乾燥粉末および乾燥粒子例えば、本明細書に記載の特定の製剤のいずれかの二価塩および一価塩成分と、および存在すれば、任意に補形剤成分の全部または一部と共噴霧乾燥させることにより達成され得る。例えば、いくつかの実施形態では、乾燥粒子は補形剤を0~約1含有し得る。二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩と、一価金属陽イオンの塩例えば、ナトリウム塩と、1つ以上の追加の治療剤と、任意に補形剤とを含有し、その二価金属陽イオンと一価金属陽イオンの比が、本明細書に記載の1つ以上の範囲内にある吸入用乾燥粒子は、任意の所望の量の治療剤を含有し得る。一般に、吸入用乾燥粒子中の二価金属陽イオンの塩例えば、カルシウム塩の充填量を高く例えば、少なくとも約50w/wのカルシウム塩維持することが望ましいが、追加の治療剤の充填量が高いことが望まれる場合、吸入用乾燥粒子は、比較的少ない量の二価金属陽イオンの塩例えば、約10~約50と、所望の二価金属陽イオンと一価金属陽イオンの比を得るのに十分な量の一価陽イオンの塩とを含有していてもよい。いくつかの実施形態では、吸入用乾燥粒子はカルシウム塩と、ナトリウム塩と、追加の治療剤とを含有し、ここで、追加の治療剤は約0.01w/w~約10w/w、約0.01w/w~約20w/w、約0.01~約90、約20w/w~約90w/w、約20w/w~約80w/w、約20w/w~約60w/w、約20w/w~約50w/w、約50w/w~約90w/w、約50w/w~約80w/w、約60w/w~約90w/wまたは約60w/w~約80w/wの濃度で存在し、カルシウムイオンとナトリウムイオンの比モル:モルは約1:1~約16:1、約1:1~約8:1、約1:1~約4:1、約1:1~約3.9:1、約1:1~約3.5:1、約2:1~約8:1、約2:1~約4:1、約2:1~約3.9:1、約2:1~約3:5または約4:1である。吸入用乾燥粒子は、好ましくは、小型であり例えば、1.0barでのVMGDが10μm以下、好ましくは5μm以下かつ分散性であるすなわち、本明細書に記載されているように、1/4barおよび/または0.5/4barの比が2.2以下である。好ましくは、吸入用乾燥粒子のMMADは、約0.5μm~約10μm、より好ましくは約1μm~約5μmである。好ましくは、吸入用乾燥粒子はカルシウムが濃厚でもあり、かつ/またはタップ密度が約0.4g/cc~約1.2g/cc、好ましくは約0.55g/cc~約1.0g/ccの間である。これらの実施形態の治療剤は、好ましくは、LABA例えば、ホルモテロール、サルメテロール、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、副腎皮質ステロイド剤例えば、フルチカゾン、LAMA例えば、チオトロピウム、抗生物質例えば、レボフロキサシンおよびこれらの組合せからなる群より独立して選択される1つ以上の薬剤である。乾燥粉末がCFの治療を目的とするものである場合、好適な追加の治療剤は、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、抗生物質例えば、レボフロキサシン、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI例えば、ドルナーゼα、DNアーゼとしても知られる、ナトリウムチャネル遮断剤例えば、アミロライドおよびこれらの組合せである。より具体的な実施形態では、吸入用乾燥粒子はカルシウム塩例えば、乳酸カルシウムと、ナトリウム塩例えば、塩化ナトリウムと、追加の治療剤とを含有し、ここで、追加の治療剤は、約20w/w~約90w/w、約20w/w~約80w/w、約20w/w~約60w/w、約20w/w~約50w/w、約50w/w~約90w/w、約50w/w~約80w/w、約60w/w~約90w/wまたは約60w/w~約80w/wの濃度で存在する抗生物質例えば、レボフロキサシンであり、カルシウムイオンとナトリウムイオンの比モル:モルは約1:1~約16:1、約1:1~約8:1、約1:1~約4:1、約1:1~約3.9:1、約1:1~約3.5:1、約2:1~約4:1、約2:1~約3.9:1、約2:1~約3:5または約4:1である。本明細書に記載の任意の特定の乾燥粉末および乾燥粒子製剤の二価塩、一価塩および補形剤の相対的比率を保持することが望まれる場合、乾燥粉末の成分の溶液に追加の治療剤を加え、得られた溶液を噴霧乾燥させて乾燥粒子を製造してもよい。このような粒子では、追加の治療剤の添加により、乾燥粒子中の二価塩、一価塩および補形剤の量は、それぞれ本明細書に記載の乾燥粉末または乾燥粒子中の量よりも少なくなる。1つの例では、製剤は、約20w/w以下の追加の治療剤を含有することができ、それに比例して二価塩、一価塩および補形剤それぞれの量が減少するが、二価塩:一価塩:補形剤の量wtの比は、本明細書に記載の乾燥粉末または乾燥粒子の場合と同じである。別の例では、製剤は、約6w/w以下の追加の治療剤を含有し得る。さらなる例では、製剤は、約1w/w以下の追加の治療剤を含有し得る。典型的な実施形態では、乾燥粒子は製剤VIIIに基づくものであり、約6w/w以下の1つ以上の追加の治療剤と、約70~約75w/wの乳酸カルシウムと、約3~約5w/wの塩化ナトリウムと、約17~約20w/wのロイシンとを含有する。他の典型的な実施形態では、乾燥粒子は製剤VIIに基づくものであり、約6w/w以下の1つ以上の追加の治療剤と、約45.0~約58.6w/wの乳酸カルシウムと、約1.9~約3.9w/wの塩化ナトリウムと、約27.5~約37.5w/wのロイシンとを含有する。さらなる典型的な実施形態では、乾燥粒子は製剤VIIIに基づくものであり、約20w/w以下の1つ以上の追加の治療剤と、約60~約75w/wの乳酸カルシウムと、約2~約5w/wの塩化ナトリウムと、約15~約20w/wのロイシンとを含有する。他の典型的な実施形態では、乾燥粒子は製剤VIIに基づくものであり、約20w/w以下の1つ以上の追加の治療剤と、約54.6~約58.6w/wの乳酸カルシウムと、約1.9~約3.9w/wの塩化ナトリウムと、約34.5~約37.5w/wのロイシンとを含有する。追加の治療剤が強力なものである場合、0.01~約1w/wのような少量を用いてもよく、乾燥粒子の組成は、製剤VIIIまたはVIIと実質的に同じである。追加の治療剤は、本明細書に記載の追加の治療剤のいずれかであり得る。好適な追加の治療剤は、LABA例えば、ホルモテロール、サルメテロール、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、副腎皮質ステロイド剤例えば、フルチカゾン、LAMA例えば、チオトロピウム、抗生物質例えば、レボフロキサシン、トブラマイシンおよびこれらの組合せである。乾燥粉末がCFの治療を目的とするものである場合、好適な追加の治療剤は、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、抗生物質例えば、レボフロキサシン、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI例えば、ドルナーゼα、DNアーゼとしても知られる、ナトリウムチャネル遮断剤例えば、アミロライドおよびこれらの組合せである。追加の治療剤を含有する乾燥粉末では、本明細書に記載の乾燥粉末または乾燥粒子中の補形剤成分の全部または一部を、1つ以上の追加の治療剤に置き換え得る。このアプローチは、比較的高い有効量が必要な、例えば、あまり強力でない追加の治療剤に特に有利であり、カルシウム陽イオンの有益な効果を気道に、また追加の治療剤1つまたは複数の有益な効果をもたらす乾燥粒子を生じる。典型的な実施例では、乾燥粒子は製剤VIIIに基づくものであり、約0.01~約20w/wの1つ以上の追加の治療剤と、約75w/wの乳酸カルシウムと、約5w/wの塩化ナトリウムと、約20w/w以下ロイシンとを含有する。他の典型的な実施形態では、乾燥粒子は製剤VIIに基づくものであり、約0.01~約37.5w/wの1つ以上の追加の治療剤と、約58.6w/wの乳酸カルシウムと、約3.9w/wの塩化ナトリウムと、約37.5w/w以下のロイシンとを含有する。追加の治療剤は、本明細書に記載の追加の治療剤のいずれかであり得る。好適な追加の治療剤は、LABA例えば、ホルモテロール、サルメテロール、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、副腎皮質ステロイド剤例えば、フルチカゾン、LAMA例えば、チオトロピウム、抗生物質例えば、レボフロキサシン、トブラマイシンおよびこれらの組合せである。このタイプの乾燥粉末の具体例は、製剤X~XXとして本明細書に開示されている。一態様では、二価陽イオンの塩例えば、カルシウム、マグネシウムをカルシウム以外の活性物質と共製剤化して、小型で高分散性の粉末または大型で多孔性の粒子を製造し得る。任意に、これらの粒子は一価の陽イオン塩例えば、ナトリウム、カリウムと、任意に補形剤例えば、ロイシン、マルトデキストリン、マンニトール、ラクトースも含み得る。噴霧乾燥後に単一の粒子となるように、成分同士を混合例えば、1つの溶液として混合、2つの溶液として静的に混合することができる。本発明の一部の吸入用乾燥粉末は、それ自体が薬理効果を有さないか、または治療効果をもたらさない量例えば、治療量以下の量、例えば低いの二価金属陽イオンの塩例えば、約20w/w未満、15w/w未満、10w/w未満、5w/w未満または3w/w未満などで存在する二価金属陽イオンまたはその塩を含有する吸入用乾燥粒子を含む。例えば、吸入用乾燥粒子は、マグネシウムイオンまたはマグネシウム塩、例えば乳酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウムまたはこれらの任意の組合せなどを含有し得る。乳酸マグネシウムおよび硫酸マグネシウムが好ましい。このタイプの吸入用乾燥粒子は大型かつ分散性であってよいが、好ましくは、小型かつ分散性で、本明細書に記載されているように質量密度が高い例えば、タップ密度またはエンベロープ密度が高い。このような粒子を、例えば、治療剤と混合することにより、または治療剤を粒子中に組み込む例えば、共噴霧乾燥によりことにより、他の治療剤を送達するための担体粒子として使用することができる。特に他の粒子成分とともに共噴霧乾燥させる場合に、このようなタイプの粒子を用いて送達することができる好適な治療剤は、LABA例えば、ホルモテロール、サルメテロール、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、副腎皮質ステロイド剤例えば、フルチカゾン、LAMA例えば、チオトロピウム、抗生物質例えば、レボフロキサシン、トブラマイシンおよびこれらの組合せである。乾燥粉末がCFの治療を目的とするものである場合、好適な追加の治療剤は、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、抗生物質例えば、レボフロキサシン、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI例えば、ドルナーゼα、DNアーゼとしても知られる、ナトリウムチャネル遮断剤例えば、アミロライドおよびこれらの組合せである。さらに、吸入用乾燥粒子は、補形剤、例えば、一価塩、糖、多糖、糖アルコール、アミノ酸およびこれらの任意の組合せを含有してもよい。二価金属陽イオンまたはその塩、治療剤および任意の補形剤の相対的比率を、例えば、1種類または2種類のカプセルまたはブリスター例えば、50mgカプセル、40mgカプセルに含有される乾燥粉末の吸入により、有効量の治療剤が対象へ好都合に投与されるのに十分な量の治療剤が乾燥粉末中に含まれるように選択する。したがって、治療剤の量は、チオトロピウムのような強力な治療剤または低分子量の治療剤での約0.01w/wから、多くの抗生物質例えば、レボフロキサシンのような低効力または高分子量の治療剤での約90w/wまで、様々であり得る。例えば、LABA例えば、ホルモテロール、サルメテロール、副腎皮質ステロイド剤例えば、フルチカゾンおよびLAMA例えば、チオトロピウムは一般に効力が高く、吸入用乾燥粒子は、約0.01w/w~約20w/w、好ましくは約0.01w/w~約10w/wまたは約0.01w/w~約5w/wのこれらの治療剤を含有し得るすなわち、単独または任意の組合せで。抗生物質は一般に効力が比較的低く、治療効果を得るためには比較的高用量を必要とする。したがって、吸入用乾燥粒子は、約10w/w~約99w/wの抗生物質を含有し得る。好ましくは、抗生物質を含有する吸入用乾燥粒子は、約10w/w~約80w/w、約25w/w~約80w/wまたは約25w/w~約75w/wの抗生物質を含有する。このような吸入用乾燥粒子中には、所望の粒子特性例えば、大きさ、分散性、タップ密度を得るのに十分な量の1つ以上の二価金属陽イオンの塩および補形剤例えば、一価塩、糖、多糖、糖アルコール、アミノ酸およびこれらの任意の組合せが存在するw/wで。一般に、吸入用乾燥粒子中の二価金属陽イオンの塩の量は、少なくとも約5w/wの量の二価金属陽イオンを得るのに十分であり、例えば、吸入用乾燥粒子は二価金属陽イオンの塩を約20~約90w/w含有し得る。乾燥粒子は、二価金属陽イオンを約5~約95、約5~約90、約5~約85、約5~約80、約5~約75、約5~約70、約5~約65、約5~約60、約5~約55、約5~約50、約5~約45、約5~約40、約5~約35、約5~約30、約5~約25、約5~約20、約5~約15、約5~約10または約5~約8含有し得る。好適な態様では、乾燥粒子は二価陽イオンを約5~約20含有し、より好適な態様では、乾燥粒子は二価陽イオンを約5~約15含有する。補形剤は一般に、吸入用乾燥粒子中に0~約50、好ましくは約10~約50の量で存在する。したがっていくつかの実施形態では、本発明は、マグネシウム塩と、治療剤と、任意に補形剤例えば、一価金属塩、糖、多糖、糖アルコール、アミノ酸およびこれらの任意の組合せとを含有する吸入用乾燥粒子を含む、吸入用乾燥粉末である。吸入用乾燥粒子は、好ましくは小型例えば、1.0barでのVMGDが10μm以下、好ましくは5μm以下で分散性本明細書に記載されているように、1/4barおよび/または0.5/4barが2.2以下である。好ましくは、吸入用乾燥粒子のMMADは約0.5μm~約10μm、より好ましくは約1μm~約5μmである。好ましくは、吸入用乾燥粒子は高密度でもあり、タップ密度が約0.4g/cc~約1.2g/cc、好ましくは約0.55g/cc~約1.0g/ccの間である。マグネシウム塩は、乳酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウムまたはこれらの任意の組合せであり得る。好適な実施形態では、マグネシウム塩は乳酸マグネシウムまたは硫酸マグネシウムである。これらの実施形態の治療剤は、好ましくは、LABA例えば、ホルモテロール、サルメテロール、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、副腎皮質ステロイド剤例えば、フルチカゾン、LAMA例えば、チオトロピウム、抗生物質例えば、レボフロキサシンおよびこれらの組合せからなる群より独立して選択される1つ以上の薬剤である。乾燥粉末がCFの治療を目的とするものである場合、好適な追加の治療剤は、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、抗生物質例えば、レボフロキサシン、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI例えば、ドルナーゼα、DNアーゼとしても知られる、ナトリウムチャネル遮断剤例えば、アミロライドおよびこれらの組合せである。より具体的な実施形態では、吸入用乾燥粉末は、少なくとも約5w/wのマグネシウムイオンと、1補形剤約5~約45と、マグネシウム塩約20~約90と、治療剤約0.01~約20;2補形剤約0.01~約30と、マグネシウム塩約20~約80と、治療剤約20~約60;または3補形剤約0.01~約20と、マグネシウム塩約20~約60と、治療剤約60~約99とを含有する吸入用乾燥粒子を含有する。吸入用乾燥粒子は、好ましくは、小型例えば、1.0barでのVMGDが10μm以下、好ましくは5μm以下で分散性本明細書に記載されているように、1/4barおよび/または0.5/4barが2.2以下である。好ましくは、吸入用乾燥粒子のMMADは約0.5μm~約10μm、より好ましくは約1μm~約5μmである。好ましくは、吸入用乾燥粒子は高密度でもあり、タップ密度が約0.4g/cc~約1.2g/cc、好ましくは約0.55g/cc~約1.0g/ccの間である。マグネシウム塩は、乳酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウムまたはこれらの任意の組合せであり得る。好適な実施形態では、マグネシウム塩は乳酸マグネシウムまたは塩化マグネシウムである。これらの実施形態の治療剤は、好ましくは、LABA例えば、ホルモテロール、サルメテロール、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、副腎皮質ステロイド剤例えば、フルチカゾン、LAMA例えば、チオトロピウム、抗生物質例えば、レボフロキサシンおよびこれらの組合せからなる群より独立して選択される1つ以上の薬剤である。乾燥粉末がCFの治療を目的とするものである場合、好適な追加の治療剤は、短時間作用型β刺激薬例えば、アルブテロール、抗生物質例えば、レボフロキサシン、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI例えば、ドルナーゼα、DNアーゼとしても知られる、ナトリウムチャネル遮断剤例えば、アミロライドおよびこれらの組合せである。あるいは、粒子は大型であってもよく、例えば、乾燥粉末は、幾何学的粒子径VMGDが5ミクロン~30ミクロンの間である。任意に、粒子は大型であり、タップ密度が0.01g/cc~0.4g/ccの間または0.05g/cc~0.3g/ccの間であり得る。VMGDが小さいまたは大きい粒子では、乾燥粉末のMMADは0.5ミクロン~10ミクロンの間、より好ましくは1ミクロン~5ミクロンの間である。別の態様では、本発明の乾燥粒子は大型で多孔性であり、かつ分散性である。乾燥粒子の大きさは、各種の方法で表され得る。粒子は、VMGDが5μm~30μmの間または5μm~20μmの間であり、かつタップ密度が0.5g/cc未満、好ましくは0.4g/cc未満であり得る。乾燥粉末および乾燥粒子の調製方法吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の適当な方法を用いて調製され得る。吸入用乾燥粉末および粒子を調製するための適当な方法が、当該技術分野において従来存在し、このような方法としては、単一および二重エマルション溶媒蒸発、噴霧乾燥、粉砕例えば、ジェット粉砕,混合,溶媒抽出,溶媒蒸発、相分離,単純および複合コアセルベーション,界面重合,超臨界二酸化炭素CO2の使用を含む適当な方法,超音波を用いた結晶化sonocrystallization,ナノ粒子凝集体形成、他の適当な方法およびこれらの任意の組合せが挙げられる。当該技術分野で公知のマイクロスフィアまたはマイクロカプセルの製造法を用いて、吸入用乾燥粒子を製造してもよい。所望の空気力学的特性例えば、空気力学的粒子径および幾何学的粒子径を有する吸入用乾燥粒子の形成をもたらす条件下で、これらの方法を用いることができる。必要に応じて、所望の大きさおよび密度のような特性を有する吸入用乾燥粒子を、ふるい分けのような適当な方法を用いて選別してもよい。吸入用乾燥粒子は、好ましくは噴霧乾燥させたものである。適当な噴霧乾燥技術は、例えば、K.MastersによるSprayDryingHandbook,JohnWileySons,NewYork1984に記載されている。一般に噴霧乾燥では、加熱した空気または窒素のような高温ガスの熱を用いて、連続的に供給される液体の噴霧により形成された液滴から溶媒を蒸発させる。高温空気を使用する場合、使用前に空気中の水分の少なくとも一部が除去される。窒素を使用する場合、窒素ガスを乾いた状態、すなわち、ガスに余分な水蒸気を加えずに流すことができる。乾いた窒素を上回る固定された値で噴霧乾燥を開始する前に、必要に応じて、窒素または空気水分レベルを設定することができる。必要に応じて、乾燥粒子を調製するために用いる噴霧乾燥機などの機器、例えばジェット粉砕機は、製造時に吸入用乾燥粒子の幾何学的粒子径を決定するインライン幾何学的粒子径分析計、および/または製造時に吸入用乾燥粒子の空気力学的粒子径を決定するインライン空気力学的粒子径分析計を含み得る。噴霧乾燥では、製造する乾燥粒子の成分を適当な溶媒例えば、水性溶媒,有機溶媒,水性-有機混合物またはエマルション中に含有する溶液、エマルションまたは懸濁液を、噴霧装置により乾燥槽に散布する。例えば、ノズル式または回転式の噴霧器を用いて、溶液または懸濁液を乾燥槽に散布し得る。ノズルは、内部混合設定および外部混合設定の二流体ノズルであってよい。例えば、4枚または24枚の羽根付きホイールを有する回転式噴霧器を用い得る。回転式噴霧器またはノズルを装備し得る適当な噴霧乾燥機の例としては、ともにNiro社Denmark製のMobileMinorSprayDryerまたはModelPSD-1が挙げられる。実際の噴霧乾燥条件は、部分的には噴霧乾燥溶液または懸濁液の組成および原料の流速によって異なる。当業者は、噴霧乾燥させる溶液、エマルションまたは懸濁液の組成、所望の粒子特性およびその他の因子に基づいて、適切な条件を決定することができるであろう。一般に、噴霧乾燥機への入口温度は約90°C~約300°Cであり、好ましくは約220°C~約285°Cである。別の好適な範囲は130°C~約200°Cの間である。噴霧乾燥機の出口温度は、供給温度および乾燥させる原料の特性のような因子によって異なる。一般に、出口温度は約50°C~約150°C、好ましくは、約90°C~約120°Cまたは約98°C~約108°Cである。別の好適な範囲は65°C~約110°Cの間、より好ましくは約75°C~約100°Cである。必要に応じて、製造された吸入用乾燥粒子を、例えばふるいを用いて、体積の大きさにより分別してもよく、または例えばサイクロンを用いて、空気力学的大きさにより分画してもよく、かつ/または当業者に公知の技術を用いて、密度により分離してもよい。本発明の吸入用乾燥粒子を調製するためには、一般に、乾燥粉末の所望の成分を含有する溶液、エマルションまたは懸濁液すなわち、供給原料を調製し、適当な条件下で噴霧乾燥させる。好ましくは、供給原料中に溶解または懸濁している固体の濃度は、少なくとも約lg/L、少なくとも約2g/L、少なくとも約5g/L、少なくとも約10g/L、少なくとも約15g/L、少なくとも約20g/L、少なくとも約30g/L、少なくとも約40g/L、少なくとも約50g/L、少なくとも約60g/L、少なくとも約70g/L、少なくとも約80g/L、少なくとも約90g/Lまたは少なくとも約100g/Lである。適当な成分例えば、塩、補形剤、その他の活性成分を適当な溶媒に溶解または懸濁させて単一の溶液または懸濁液を調製することにより、供給原料を得ることができる。配合物を形成するための乾燥および/または液体成分のバルク混合あるいは液体成分の静的混合のような任意の適当な方法を用いて、溶媒、エマルションまたは懸濁液を調製することができる。例えば、静的混合機を用いて親水性成分例えば、水溶液と疎水性成分例えば、有機溶液とを混合し、配合物を形成する。次いで、この配合物を噴霧して液滴とし、これを乾燥させて吸入用乾燥粒子を形成する。好ましくは、静的混合機で成分を混合した直後に噴霧段階を行う。あるいは、噴霧段階をバルク混合した溶液で行う。1つの例では、クエン酸カルシウムと、塩化ナトリウムと、ロイシンとを含有する吸入用乾燥粒子を噴霧乾燥により調製する。クエン酸ナトリウムとロイシンの水溶液を含む第一の相を調製する。適当な溶媒中に塩化カルシウムを含む第二の相を調製する。成分を確実に溶解させるために、必要に応じて一方または両方の溶液を別々に加熱してよい。次いで、第一と第二の相を静的混合機で混合して、混合物を形成する。この混合物を噴霧乾燥させて、吸入用乾燥粒子を形成する。有機溶媒、水性溶媒またはこれらの混合物のような任意の適当な溶媒を用いて、供給原料または供給原料の成分を調製することができる。使用し得る適当な有機溶媒としては、特に限定されないが、アルコール、例えばエタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられる。他の有機溶媒としては、特に限定されないが、ペルフルオロカーボ、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテルなどが挙げられる。使用し得る共溶媒としては、水性溶媒、および特に限定されないが、上記の有機溶媒のような有機溶媒が挙げられる。水性溶媒としては、水および緩衝溶液が挙げられる。供給原料または供給原料の成分は、任意の所望のpH、粘度などの特性を有し得る。必要に応じて溶媒もしくは共溶媒または形成された混合物にpH緩衝剤を加えてもよい。一般に、混合物のpHは約3~約8の範囲にある。吸入用乾燥粒子および乾燥粉末を作製し、次いで、例えば、サイクロンを用いたろ過または遠心分離により分離し、予め選択された粒子径分布を有する粒子試料を得ることができる。例えば、試料中の約30を上回る、約40を上回る、約50を上回る、約60を上回る、約70を上回る、約80を上回るまたは約90を上回る吸入用乾燥粒子が、選択された範囲内の粒子径を有する。特定の百分率の吸入用乾燥粒子が含まれる選択された範囲は、本明細書に記載されている、約0.1~約3ミクロンのVMGDのようないずれかの大きさの範囲であり得る。吸入用乾燥粒子の粒子径、例えばVMGDは、MultisizerIIeCoulterElectronic、Luton、Beds、Englandのような電気的検知帯機器、またはHELOSシステムSympatec、Princeton、NJもしくはMastersizerシステムMalvern、Worcestershire、UKのようなレーザー回折機器を用いて測定され得る。幾何学的粒子径を測定するための他の機器は当該技術分野で公知である。試料中の吸入用乾燥粒子の粒子径は、粒子組成および合成方法のような因子に応じて変動する。呼吸器系内の標的部位内での最適な沈着が可能となるように、試料中の吸入用乾燥粒子の粒子径分布を選択することができる。飛行時間型TOFの測定法を用いて、空気力学的粒子径を実験的に決定することができる。例えば、AerosolParticleSizerAPSSpectrometerTSIInc.、Shoreview、MNのような機器を用いて、空気力学的粒子径を測定することができる。APSは、個々の吸入用乾燥粒子が2つの固定されたレーザー光の間を通過するのにかかる時間を測定するものである。また空気力学的粒子径を、従来の重力沈降法を用いて実験的に直接決定してもよく、この方法では、吸入用乾燥粒子の試料が特定の距離を沈降するのに必要な時間を測定する。空気力学的質量中位径を測定するための間接的な方法としては、Andersenカスケードインパクタおよび多段階液体インピンジャMSLI法が挙げられる。空気力学的粒子径を測定するための方法および機器は当該技術分野で公知である。タップ密度は、粒子を特徴付けるエンベロープ質量密度の近似的尺度として認められている。統計的に等方状の粒子のエンベロープ質量密度は、粒子の質量を、内側にその粒子を含むことが可能な最小球体のエンベロープ体積で除したものと定義される。低タップ密度の一因となり得る特徴としては、不規則な表面性状、高い粒子凝集性および多孔性構造が挙げられる。タップ密度は、DualPlatformMicroprocessorControlledTapDensityTesterVankel、NC、GeoPyc商標機器MicrometricsInstrumentCorp.、Norcross、GAまたはSOTAXTapDensityTesterモデルTD2SOTAXCorp.、Horsham、PAのような当業者に公知の機器を用いて測定され得る。USPBukfDensityandTappedDensity,UnitedStatesPharmacopiaconvention,Rockville,MD,第10版補遺,4950-4951,1999の方法を用いてタップ密度を決定してもよい。分散した粉末のエアゾール性能を特徴付けるための1つの方法として、微粒子画分を用いることができる。微粒子画分は、気中の吸入用乾燥粒子の粒子径分布を表す。カスケードインパクタを用いた重量分析は、気中の吸入用乾燥粒子の粒子径分布または微粒子画分を測定する1つの方法である。AndersenカスケードインパクタACIは、エアゾール剤を空気力学的大きさに基づいて9つの異なる画分に分離することが可能な8ステージ式のインパクタである。各ステージにおける大きさのカットオフは、ACIを稼動させる流速によって決まる。ACIは、一連のノズルすなわち、ジェットプレートと衝突表面すなわち、衝突ディスクとからなる複数のステージで構成されている。各ステージにおいて、エアゾール流がノズルを通過して、表面に衝突する。エアゾール流中の吸入用乾燥粒子のうち十分な慣性をもつ粒子がプレートに衝突する。プレートに衝突するほどの慣性をもたない小型の吸入用乾燥粒子は、エアゾール流中に留まり、次のステージへ運ばれる。ACIの連続するステージごとにノズル内でのエアゾール速度が増加し、次第に小型の吸入用乾燥粒子を連続する各ステージで捕集することが可能となる。また必要に応じて、2ステージ式崩壊型ACIを用いて微粒子画分を測定してもよい。2ステージ式崩壊型ACIは、8ステージ式ACIの上2つのステージ、すなわちステージ0およびステージ2と、最後の捕集フィルタのみからなり、2つの異なる粉末画分の捕集が可能である。具体的には、ステージ2で捕集される粉末の画分が、3.4ミクロンより大きく5.6ミクロン未満の空気力学的粒子径を有する吸入用乾燥粒子からなるように、2ステージ式崩壊型ACIを校正する。したがって、ステージ2を通過して最後の捕集フィルタに沈着する粉末の画分は、3.4ミクロン未満の空気力学的粒子径を有する吸入用乾燥粒子からなる。このような校正における気流は約60L/分である。FPF<5.6は、患者の肺に到達することが可能な粉末の画分と相関しすることが示されており、一方FPF<3.4は、患者の肺深部まで到達することが可能な粉末と相関することが示されている。このような相関関係により、粒子の最適化に使用することができる量的指標が与えられる。ACIを用いて放出用量を概算することが可能であり、この用量のことを本明細書では、重量測定による回収用量および分析による回収用量と呼ぶ。重量測定による回収用量は、ACIの全ステージのフィルタで測定される粉末の重量と名目用量との比と定義される。分析による回収用量は、ACIの全ステージ、全ステージのフィルタおよび吸気ポートの洗浄から回収される粉末と、名目用量との比と定義される。FPF_TD<5.0とは、ACIで5.0μm未満に沈着している粉末の内挿量と、名目用量との比のことである。FPF_RD<5.0とは、ACIで5.0μm未満に沈着している粉末の内挿量と、重量測定による回収用量または分析による回収用量との比のことである。放出用量を概算するもう1つの方法は、乾燥粉末吸入器DPIの作動時に容器、例えば、キャプチャまたはブリスタから出た粉末の量を決定することである。これは、カプセルを出た粉末の百分率を考慮に入れるが、DPIに沈着している粉末は一切考慮に入れない。放出される粉末質量は、吸入器作動前の用量を有するカプセルの重量と、吸入器作動後のカプセルの重量との差となる。この測定は、カプセル放出粉末質量CEPMまたは時にショット重量と呼ばれることがある。多ステージ型液体インピンジャMSLIは、微粒子画分を測定するのに使用され得るもう1つの装置である。多ステージ型液体インピンジャはACIと同じ原理で稼動するが、8ステージではなく、MSLIでは5ステージである。さらに、MSLIの各ステージは、固体プレートの代わりにエタノールで湿らせたガラスフリットからなる。湿らせたステージは、ACI使用時に起こり得る粒子の跳ね返りおよび再飛散を防ぐために使用される。乾燥粉末吸入器DPIから放出された後の吸入用乾燥粉末の幾何学的粒子径分布は、MalvernSpraytecのようなレーザー回折機器の使用により測定され得る。吸入器アダプタをクローズドベンチの配置にして、DPIに気密シールを施し、噴射されたエアゾールを、内部流としてレーザー光の中を垂直に横切らせる。このようにして、真空圧力により、DPIから既知の流速を生じさせてDPIを空にすることができる。吸入時間の間に通常は1000Hzで得られた試料に関して、生じたエアゾールの幾何学的粒子径分布を光検出器により測定し、DV50、GSD、FPF<5.0μmを全吸入時間にわたり測定し、その平均を出す。また本発明は、クエン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムを含有する吸入用乾燥粒子を含む吸入用乾燥粉末の製造方法にも関する。この方法は、a塩化カルシウムの水溶液を含む第1の液体供給原料および硫酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムの水溶液を含む第2の液体供給原料を準備することと、b第1の液体供給原料と第2の液体供給原料とを混合し、生じる陰イオン交換反応により硫酸カルシウムと塩化ナトリウムとを、またはクエン酸カルシウムと塩化ナトリウムとを含む飽和または過飽和溶液が生じる混合物を生成することと、cbで生成された飽和または過飽和溶液を噴霧乾燥させて、吸入用乾燥粒子を生成することとを含む。第1の液体供給原料と第2の液体供給原料を、バッチ混合するか、好ましくは静的に混合し得る。いくつかの実施形態では、得られた混合物を、混合、好ましくは静的混合から60分以内、30分以内、15分以内、10分以内、5分以内、4分以内、3分以内、2分以内、1分以内、45秒以内、30秒以内、15秒以内、5秒以内に噴霧乾燥させて噴霧する。また本発明は、本明細書に記載のいずれかの方法を用いて製造される、吸入用乾燥粉末または吸入用乾燥粒子にも関する。また本発明の吸入用乾燥粒子を、吸入用乾燥粒子に含まれる塩または補形剤の化学的安定性により特徴付けてもよい。成分塩の化学的安定性は、有効期間,適切な保管条件、許容される投与環境、生物学的適合性および塩の有効性を含めた、吸入用の粒子の重要な特徴に影響を及ぼし得る。化学的安定性は、当該技術分野で公知の技術を用いて特徴付けられ得る。化学的安定性を評価するために使用され得る技術の一例は、逆相高速液体クロマトグラフィーRP-HPLCである。本発明の吸入用乾燥粒子は、一般に長期間にわたり安定な塩を含む。必要に応じて、本明細書に記載の吸入用乾燥粒子および乾燥粉末を、安定性が増加するようにさらに処理してもよい。医薬用の乾燥粉末の重要な特徴は、それが異なる温度および湿度の条件下で安定であるか否かである。不安定な粉末は、周囲の水分を吸収して凝集するため、その粉末の粒子径分布が変化する。より安定な粒子および粉末を作製するために、マルトデキストリンのような補形剤を使用してもよい。マルトデキストリンは、非晶相の安定化剤として働き、成分が非晶質から結晶質の状態に変化するのを阻害し得る。あるいは、結晶化工程の間に凝集体が形成される場合、例えば粒子をサイクロンに通して凝集体を分離させることなどにより、粒子の結晶化工程を助けるための、制御された方法で例えば、高湿のバグハウスでの処理後段階を、さらに処理されてその分散性を回復する可能性のある得られた粉末に用いることができる。別の可能なアプローチは、より結晶質であり、したがってより安定な粒子の製造をもたらす周囲の工程条件を最適化することである。もう1つのアプローチは、異なる補形剤を用いて、または補形剤のレベルを変えて、より安定な塩の形態を製造しようと試みることである。本明細書に記載の吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、吸入療法に適している。吸入用乾燥粒子を、呼吸器系の肺深部または上中気道のような選択された領域への局所送達に適した原料、表面粗度、直径およびタップ密度で製造し得る。異なる吸入速度、体積での、および異なる抵抗の吸入器からの粉末の分散を関連付けるために、吸入操作を行うのに必要なエネルギーを算出することができる。吸入エネルギーは、方程式E=R2Q2Vから算出することが可能であり、式中、Eはジュールで表した吸入エネルギー、RはkPa1/2/LPMで表した吸入器の抵抗、QはL/分で表した定常流速、VはLで表した吸入空気の体積である。本明細書に記載の吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、乾燥粉末吸入器に約2ジュール未満、約1ジュール未満、約0.8ジュール未満、約0.5ジュール未満または約0.3ジュール未満の全吸入エネルギーを加えた場合に、乾燥粉末吸入器からの放出用量が高いこと例えば、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95のCEPMを特徴とする。例えば、乾燥粉末吸入器に約1ジュール未満例えば、約0.8ジュール未満、約0.5ジュール未満、約0.3ジュール未満の全吸入エネルギーを加えた場合、乾燥粉末吸入器内の、約50mgまたは約40mgの適当な製剤を含んでいる単位用量容器に含まれる製剤Iまたは製剤IIの少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95のCEPMの放出用量が達成され得る。乾燥粉末吸入器に約0.28ジュールの全吸入エネルギーを加えた場合、乾燥粉末吸入器内の、約50mgまたは約40mgの吸入用乾燥粉末を含んでいる単位用量容器に含まれる吸入用乾燥粉末の少なくとも約70のCEPMの放出用量が達成され得る。単位用量容器は乾燥粉末で満たされていてもよく、単位用量容器が少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80もしくは少なくとも90満たされていてもよい。単位用量容器はカプセル例えば、大きさが000、00、0E、0、1、2、3および4で、容積がそれぞれ1.37ml、950μl、770μl、680μl、480μl、360μl、270μlおよび200μlであるであってよい。あるいは、単位用量容器はブリスタであってもよい。ブリスタは、単一のブリスタとして、または一組のブリスタ、例えば7個のブリスタ、14個のブリスタ、28個のブリスタもしくは30個のブリスタなどの一部として、包装されていてよい。健常な成人母集団は、0.02kPa1/2/LPMと0.055kPa1/2/LPMの2種類の吸入器抵抗から得られる流速Qに対して、ClarkeらJournalofAerosolMed,62,p.99-110,1993により測定される最大吸気流速PIFRの値を、乾燥粉末吸入器に関するFDA指針書および各種のDPIによる成人の吸入体積の平均が2.2Lであることを見出したTiddensらの研究JournalofAerosolMed,194,p.456-465,2006の両方に基づく吸入体積2Lとともに用いることにより、楽な吸入の2.9ジュールから最大限の吸入の22ジュールの範囲の吸入エネルギーを達成することが可能であると予想される。軽度、中等度および重度の成人COPD患者は、それぞれ5.1~21ジュール、5.2~19ジュールおよび2.3~18ジュールの最大吸入エネルギーを達成することが可能であると予想される。これも同様に、吸入エネルギーの方程式の流速Qに対してPIFRの測定値を用いることによるものである。各群で達成可能なPIFRは、吸入が行われる吸入器抵抗の関数である。Broedersらの研究EurRespirJ,18,p.780-783,2001を用いて、それぞれ抵抗が0.021kPa1/2/LPMおよび0.032kPa1/2/LPMである2種類の乾燥粉末吸入器で達成可能な最大および最小のPIFRを予想した。同様に、成人喘息患者は、COPD母集団およびBroedersらのPIFRデータと同じ仮定に基づき、7.4~21ジュールの最大吸入エネルギーを達成することが可能であると予想される。例えば、健常な成人および小児、COPD患者、5歳以上の喘息患者ならびにCF患者は、本発明の乾燥粉末製剤を空にして分散させるのに十分な吸入エネルギーを加えることが可能である。例えば、50mg用量の製剤Iまたは製剤IIでは、充填重量の70以上を1回の吸入で空にするために、0.28ジュールだけ必要であることがわかった。上に挙げた全成人患者集団は、必要な吸入エネルギーの7倍を超える2ジュール以上を達成することが可能であると算出された。例えば、十分に脱凝集された25mg用量の製剤IIでは、はるかに高い吸入エネルギーにおけるその1マイクロメートル以内のDv50により示されるように充填重量の80を1回の吸入で空にするためには、0.16ジュールだけあればよいことがわかった。上に挙げた全成人患者集団は、必要な吸入エネルギーを一桁以上上回る2ジュール以上を達成することが可能であると算出された。本発明の利点は、様々な流速でよく分散し、流速にあまり依存しない粉末の製造である。本発明の乾燥粒子および粉末は、広範な患者母集団にとって簡単で受動的なDPIの使用を可能にする。方法本発明の吸入用乾燥粉末および本発明の吸入用乾燥粒子は、気道に投与するためのものである。本発明の乾燥粉末および乾燥粒子を、それを必要とする対象に投与して、呼吸器例えば、肺疾患、例えば喘息、気道過敏症、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺実質炎症状態などを治療する、また上記慢性疾患の急性増悪、例えばウイルス感染症例えば、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、メタニューモウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスなど、細菌感染症例えば、一般に肺炎球菌と呼ばれるストレプトコッカスニューモニエStreptococcuspneumoniae、スタフィロコッカスアウレウスStaphylococcusaureus、バークホルデリアBurkholderis種、ストレプトコッカスアガラクチアStreptococcusagalactiae、ヘモフィルスインフルエンザHaemophilusinfluenzae、ヘモフィルスパラインフルエンザHaemophilusparainfluenzae、クレブシエラニューモニエKlebsiellapneumoniae、大腸菌Escherichiacoli、シュードモナスエルギノーサPseudomonasaeruginosa、モラクセラカタラーリスMoraxellacatarrhalis、クラミドフィラニューモニエChlamydophilapneumoniae、マイコプラズマニューモニエMycoplasmapneumoniae、レジオネラニューモフィラLegionellapneumophila、セラチアマルセセンスSerratiamarcescens、マイコバクテリウムツベルクローシスMycobacteriumtuberculosis、ボルデテラパータシスBordetellapertussisなど、真菌感染症例えば、ヒストプラズマカプスラーツムHistoplasmacapsulatum、クリプトコッカスネオフォルマンスCryptococcusneoformans、ニューモシスチスジロベシPneumocystisjiroveci、コクシジオイデスイミチスCoccidioidesimmitisなどまたは寄生虫感染症例えば、トキソプラズマゴンディToxoplasmagondii、糞線虫Strongyloidesstercoralisなど、または環境中のアレルゲンおよび刺激物質例えば、花粉およびネコのふけを含めた空中アレルゲン、空中微粒子などにより引き起こされる増悪を治療および/または予防することができる。本発明の乾燥粉末および乾燥粒子を、それを必要とする対象に投与して、気道感染症、例えば肺炎院外感染症性肺炎、院内肺炎院内感染性肺炎、HAP;医療関連肺炎、HCAP、人工呼吸器関連肺炎VAP、人工呼吸器関連気管気管支炎VAT、気管支炎、クループ例えば、挿管後のクループおよび感染性クループ、結核、インフルエンザ、感冒およびウイルス感染症例えば、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、メタニューモウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスなど、細菌感染症例えば、一般に肺炎球菌と呼ばれるストレプトコッカスニューモニエStreptococcuspneumoniae、スタフィロコッカスアウレウスStaphylococcusaureus、ストレプトコッカスアガラクチアStreptococcusagalactiae、ヘモフィルスインフルエンザHaemophilusinfluenzae、ヘモフィルスパラインフルエンザHaemophilusparainfluenzae、クレブシエラニューモニエKlebsiellapneumoniae、大腸菌Escherichiacoli、シュードモナスエルギノーサPseudomonasaeruginosa、モラクセラカタラーリスMoraxellacatarrhalis、クラミドフィラニューモニエChlamydophilapneumoniae、マイコプラズマニューモニエMycoplasmapneumoniae、レジオネラニューモフィラLegionellapneumophila、セラチアマルセセンスSerratiamarcescens、マイコバクテリウムツベルクローシスMycobacteriumtuberculosis、ボルデテラパータシスBordetellapertussisなど、真菌感染症例えば、ヒストプラズマカプスラーツムHistoplasmacapsulatum、クリプトコッカスネオフォルマンスCryptococcusneoformans、ニューモシスチスジロベシPneumocystisjiroveci、コクシジオイデスイミチスCoccidioidesimmitisなどまたは寄生虫感染症例えば、トキソプラズマゴンディToxoplasmagondii、糞線虫Strongyloidesstercoralisなど、または環境中のアレルゲンおよび刺激物質例えば、空中アレルゲン、空中微粒子などなどを治療および/または予防する、および/またはその接触伝染を低減することができる。同様に、嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患のような慢性呼吸器疾患を有する者でよく見られる細菌コロニー形成および生物膜形成のような慢性感染症を予防または治療するために、吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することができる。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、本明細書に記載の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末は、陽イオンにより制御されるイオンチャネル、例えば、TRPチャネル例えば、TRPV、TRPC、TRPM、TRPAチャネルのようなイオンチャネルを活性化して、抗菌防御、例えば、抗菌ペプチド例えば、α-、β-、θ-デフェンシンの分泌などの最終的な誘導を仲介することにより、細菌感染症を予防および/または治療し得ると考えられる。吸入用乾燥粒子および乾燥粉末を投与して、気道の粘膜内層例えば、気道内層液および下層組織例えば、気道上皮の生物物理学的および/または生物学的特性を変化させることができる。このような特性としては、例えば、粘液表面のゲル化、粘膜内層の表面張力、粘膜内層の表面弾性および/または粘度、粘膜内層の容積弾性および/または粘度が挙げられる。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、本明細書に記載の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末および方法によりもたらされる利益例えば、治療上および予防上の利益は、吸入用乾燥粒子または乾燥粉末の投与後に、気道例えば、肺粘液または気道内層液内のカルシウム陽イオン吸入用乾燥粒子または乾燥粉末中のカルシウム塩によりもたらされるCa2の量が増加することによるものであると考えられる。吸入用乾燥粉末および乾燥粒子を投与して、粘液線毛クリアランスの速度を増加させることができる。微生物および吸入粒子のクリアランスは、呼吸器感染症および潜在的に有害な物質への曝露またはその全身吸収を防ぐ気道の重要な機能である。これは、気道表面に存在する上皮細胞、粘液分泌細胞および免疫応答細胞による統合機能として行われる。この機能の中心となるのは気道表面の上皮細胞にある線毛であり、その機能は、同調して波打つことで、上を覆う液体の粘液被覆を近位に口の方へ輸送することである。輸送された粘液被覆は気道を出て、飲み込まれるか、または痰として吐き出される。吸入用乾燥粉末および乾燥粒子を投与して、上記すべての機能を補助することができる。吸入用乾燥粉末および乾燥粒子が表面の粘弾性を増大させることにより、微生物および粒子が気道粘液被覆の表面に保持されるため、そこから宿主へ全身曝露されることはない。乾燥粉末および乾燥粒子により気道上皮細胞からの水/液体輸送が誘導されて、線毛周囲の液体層の粘稠性が低下し、線毛が波打って、上を覆う粘液被覆を移動させて除去する効率が上がる。また薬理学的に活性な物質としてカルシウム塩を含有する乾燥粒子および乾燥粉末は、線毛が波打つ回数と、線毛が収縮する力または勢いをともに増加させて、上を覆う粘液流のクリアランス速度を増大させる。粘液線毛クリアランスは、安全な吸入用の放射性同位元素例えば、テクニチウム99mTcの溶液調製物を用いてクリアランスの機能および速さを定量的に測定する、十分に確立された技術により測定される。放射性同位元素は、体外からのシンチグラフィーにより定量的に測定される。数分から数時間にわたる連続的な測定により、クリアランスの速度および薬物対ベースライン/対照の値の結果を評価することが可能である。いくつかの態様では、本発明は、肺疾患、例えば喘息、気道過敏症、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症などを治療する方法であり、この方法は、有効量の本明細書に記載の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を、それを必要とする対象の気道に投与することを含む。他の態様では、本発明は、肺実質炎症性/線維性疾患、例えば特発性肺線維症、肺間質の炎症状態例えば、サルコイドーシス、アレルギー性間質性肺炎例えば、農夫肺、線維形成性の粉塵間質性疾患例えば、石綿肺症、珪肺症、ベリリウム肺症、好酸球性肉芽腫/組織球症X、コラーゲン血管疾患例えば、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、ウェゲナー肉芽腫症などを治療するおよび/または重症度を低減する方法であり、この方法は、有効量の本明細書に記載の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を、それを必要とする対象の気道に投与することを含む。他の態様では、本発明は、慢性肺疾患、例えば喘息、気道過敏症、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症などの急性増悪を治療または予防する方法であり、この方法は、有効量の本明細書に記載の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を、それを必要とする対象の気道に投与することを含む。他の態様では、本発明は、気道感染症を治療する、予防するおよび/またはその接触伝染を低減する方法であり、この方法は、有効量の本明細書に記載の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を、それを必要とする対象の気道に投与することを含む。さらに他の態様では、本発明は、炎症を軽減する方法であり、この方法は、有効量の本明細書に記載の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を、それを必要とする対象の気道に投与することを含む。したがって、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末を用いて、急性および/または慢性炎症ならびに特に、喘息、気道過敏症、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患COPD、嚢胞性線維症CF、肺実質炎症性疾患/状態などを含めた数多くの肺疾患および状態の特徴である炎症を広範に予防または治療することができる。乾燥粒子および乾燥粉末を投与して、ともに疾患の病因において中心的な役割を果たす、喘息、COPDおよびCFのような疾患に固有の炎症と、これらの疾患の急性増悪により引き起こされる炎症の増大の両方を予防または治療することができる。本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、本明細書に記載の吸入用乾燥粉末または乾燥粒子を、気管支拡張剤による前処置を受けた患者に投与するか、または気管支拡張剤と同時に投与する。患者が気管支拡張剤による前処置を受けている場合は、気管支拡張剤の後、気管支拡張作用の発現が明らかになるか、より好ましくは最大になったときに、吸入用乾燥粉末または乾燥粒子を投与することが好ましい。例えば、アルブテロールのような短時間作用型β2刺激薬を、吸入用乾燥粉末または乾燥粒子を投与する約10分~約30分前、好ましくは約15分前に投与し得る。アルブテロールのような短時間作用型β2刺激薬による前処置は、CF患者に対して特に好ましい。患者によっては、LABA例えば、ホルモテロールのような気管支拡張剤を既に摂取している場合がある。COPDを有する患者は、疾患を管理するためにLABAを摂取することが多い。LABAを摂取している患者は、LABAの作用による気管支弛緩を既にある程度経験しているため、さらなる気管支拡張例えば、短時間作用型β2刺激薬を用いたを必要としない、または望まない場合がある。このようなタイプの患者には、吸入用乾燥粉末または乾燥粒子を、例えば単一の製剤で、LABAと実質的に同じ時間または同時に投与し得る。吸入用乾燥粒子および乾燥粉末を、それを必要とする対象の気道に、任意の適当な方法、例えば、点滴注入技術および/または乾燥粉末吸入器DPIまたは定量吸入器MDIのような吸入装置などを用いて投与することができる。例えば、米国特許第4,995,385号および同第4,069,819号に開示されている吸入器、Spinhaler登録商標Fisons、Loughborough、U.K.、Rotahalers登録商標、Diskhaler登録商標およびDiskus登録商標GlaxoSmithKline、ResearchTriangleTechnologyPark、NorthCarolina、FlowCapss登録商標Hovione、Loures、Portugal、Inhalators登録商標Boehringer-Ingelheim、Germany、Aerolizer登録商標Novartis、Switzerland、ならびに当業者に公知の他のDPIなど数多くのDPIが利用可能である。一般に吸入装置例えば、DPIは、1回の吸入で最大量の乾燥粉末または乾燥粒子を送達することが可能であるが、これは、吸入器内にある、乾燥粒子または乾燥粉末を含むブリスタ、カプセル例えば、大きさが000、00、0E、0、1、2、3および4で、容積がそれぞれ1.37ml、950μl、770μl、680μl、480μl、360μl、270μlおよび200μlなどの手段の容量に関係する。したがって、所望の用量または有効量の送達には、2回以上の吸入が必要であり得る。好ましくは、必要とする対象に投与される各用量は、有効量の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末を含有し、約4回以下の吸入を用いて投与される。例えば、各用量の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末は、1回の吸入または2回、3回もしくは4回の吸入で投与され得る。吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、好ましくは、呼吸により作動するDPIを用いて、1回の呼吸による作動段階で投与される。このタイプの装置を使用する場合、対象の吸入エネルギーにより、吸入用乾燥粒子が分散すると同時に気道内に引き込まれる。吸入用乾燥粒子または乾燥粉末は、必要に応じて、吸入により気道内の所望の部位へ送達され得る。空気力学的粒子径が約1ミクロン~約3ミクロンの粒子は、肺の深部まで送達され得ることがよく知られている。これより大きい空気力学的粒子径、例えば、約3ミクロン~約5ミクロンの粒子は、中上気道まで送達され得る。特定の実施形態では、乾燥粉末製剤を小気道に投与する。このような実施形態では、乾燥粉末は、好ましくは、小気道への送達に適したVMDGおよび/またはMMAD、例えば約0.5μm~約3μm、約0.75μm~約2μmまたは約1μm~約1.5μmのVMGDおよび/またはMMADなどを有する、吸入用の粒子を含有する。活性成分として二価金属塩を含有するある種の乾燥粉末を投与する場合、少なくとも一部の吸入用乾燥粉末が口腔内に沈着して、不快な塩辛い感覚を生じる可能性があると考えられる。この感覚を理由に、患者が治療の指示に従わない、または治療を中止する可能性が予想される。本発明の吸入用乾燥粉末の利点は、それが小型で高分散性であるため、口腔内での沈着が少なく、不快な塩辛い感覚が低減されるか、または抑えられることである。乾燥粉末吸入器では、口腔内沈着は慣性衝突によって決まり、したがって、エアゾールのStokes数により特徴付けられるDeHaanら,JournalofAerosolScience,353,309-331,2003。吸入器の形状、呼吸パターンと口腔の形状、Stokes数が同じであれば、口腔への沈着は、主として吸入する粉末の空気力学的大きさにより影響される。したがって、粉末の口腔内沈着の原因となる因子としては、個々の粒子の粒子径分布および粉末の分散性が挙げられる。個々の粒子のMMADが大き過ぎれば、例えば5μmを上回れば、口腔内に沈着する粉末の百分率は増加する。同様に、粉末の分散性が低ければ、それは、粒子が乾燥粉末吸入器を出てから凝集体として口腔内に入ることを示している。凝集した粉末は、空気力学的には凝集体と同じ大きさの個々の粒子のようにふるまうため、個々の粒子が小さくても例えば、MMADが5ミクロン以下、吸入する粉末の粒子径分布は、MMADが5μmよりも大きくなり、口腔内沈着を増強することとなり得る。したがって、粒子が小型で例えば、MMADが5ミクロン以下、例えば1ミクロン~5ミクロンの間である、高分散性例えば、1/4barまたは0.5/4barが2.0、好ましくは1.5未満であるの粉末を有することが望ましい。より好ましくは、吸入用乾燥粉末は、MMADが1ミクロン~4ミクロンの間または1ミクロン~3ミクロンの間で、1/4barが1.4未満または1.3未満、好ましくは1.2未満である吸入用乾燥粒子からなる。粒子のエンベロープ密度が、上に挙げた範囲の1つにMMADが入るのに十分なものである限り、HELOSシステムを用いて1barで測定される粒子の絶対幾何学的粒子径は重要ではない。ただし、MMADはVMGDにエンベロープ密度の二乗根を乗じたものであるMMAD=VMGD×sqrtエンベロープ密度。固定容積の投与容器を用いて高用量の塩を送達することが望まれる場合、エンベロープ密度が高い粒子ほど望ましい。エンベロープ密度が高ければ、固定容積の投与容器内に多量の粉末を含ませることが可能となる。好ましいエンベロープ密度は、0.1g/cc、0.25g/cc、0.4g/cc、0.5g/ccおよび0.6g/ccよりも大きい。本発明の吸入用乾燥粉末および粒子を、呼吸器系を介した薬物送達に適する組成物として使用することができる。例えば、このような組成物は、本発明の吸入用乾燥粒子と1つ以上の他の乾燥粒子または粉末、例えば別の活性な薬剤を含有する、または1つ以上の薬学的に許容される補形剤から実質的になる乾燥粒子または粉末などとの混合物を含み得る。本発明の方法での使用に適する吸入用乾燥粉末および乾燥粒子は、上気道すなわち、中咽頭および喉頭、後に気管支と細気管支に分岐する気管を含む下気道を通り、後に呼吸細気管支に分かれる末端気管支を通って、最終的な呼吸領域、肺胞または肺深部に到達するまで移動することが可能である。本発明の一実施形態では、吸入用乾燥粉末または粒子の大部分が肺深部に沈着する。本発明の別の実施形態では、送達は主として中気道までである。別の実施形態では、送達は上気道までである。本発明の吸入用乾燥粒子または乾燥粉末は、呼吸周期の様々な部分で吸入により送達され得る例えば、呼吸中間時の層流。本発明の高分散性の乾燥粉末および乾燥粒子利点は、それが気道内での沈着を標的化することが可能なことである。例えば、最近、呼吸で制御する噴霧液剤の送達が液体エアゾール送達において開発されているDalbyら,inInhalationAerosols,Hickey編,2007,p.437。この場合、噴霧された液滴が、呼吸周期の特定部分の間だけ放出される。肺深部へ送達するためには、吸入周期の始めの方で液滴が放出されるのに対し、中気道に沈着させるためには、吸入の終わりの方で放出される。本発明の高分散性の粉末は、呼吸周期内での薬物送達のタイミングおよびヒト肺での位置も標的化するという利点をもたらす。本発明の吸入用乾燥粉末は、典型的な吸入操作のわずかな間などに迅速に分散することができるため、粉末分散のタイミングを制御して、吸入内の特定の時間にエアゾールを送達することが可能である。高分散性の粉末を用いれば、全用量のエアゾールが吸入開始の部分で分散し得る。患者の吸入流速が最大吸気流速まで増加するとき、増加開始の時点で既に高分散性の粉末が分散し始め、吸入の最初の部分で用量がすべて分散し得る。吸入開始時点で吸入された空気は肺の深部まで通気されるため、肺深部に沈着させるためには、吸入の最初の部分に大部分のエアゾールを分散させるのが好ましい。同様に、中気道に沈着させるためには、吸入の中程から終わり頃にかけて用量を迅速に分散させることにより、中気道まで通気される空気中に高濃度のエアゾールを分散させることを達成し得る。これは、数多くの機械的およびその他の手段、例えば時間、圧力または流速により操作され、スイッチの条件が満たされたときだけ、患者の吸入した空気を分散させるべき粉末に回すスイッチなどにより行うことができる。特定の治療適用のために、例えば、Gonda,I.,Aerosolsfordeliveryoftherapeuticanddiagnosticagentstotherespiratorytract,CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,6:273-3131990;およびMoren,AerosolDosageFormsandFormulations,AerosolsinMedicine,Principles,DiagnosisandTherapy,Morenら編,Esevier,Amsterdam1985に記載されているように、エアゾールの用量、製剤および送達システムを選択し得る。本明細書に記載されているように、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末の治療および予防効果は、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末の投与後に気道例えば、肺内のカルシウムの量が増加した結果であると考えられる。したがって、供給されるカルシウムの量は、選択される特定の塩によって変化し、また用量は、肺に送達するカルシウムの所望の量に基づき得る。例えば、1モルの塩化カルシウムCaCl2は解離して1モルのCa2を生じるが、1モルのクエン酸カルシウムは3モルのCa2を生じ得る。一般に、有効量の医薬製剤は、約0.001mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.002mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.005mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約60mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約50mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約40mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約30mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約20mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約10mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約5mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.02mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.03mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.04mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.05mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.1mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.1mgCa2/kg体重用量~約1mgCa2/kg体重用量、約0.1mgCa2/kg体重用量~約0.5mgCa2/kg体重用量、約0.2mgCa2/kg体重用量~約0.5mgCa2/kg体重用量、約0.18mgCa2/kg体重用量、約0.001mgCa2/kg体重用量、約0.005mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量、約0.02mgCa2/kg体重用量または約0.5mgCa2/kg体重用量の用量を送達する。いくつかの実施形態では、気道例えば、肺、呼吸気道に送達されるカルシウムの量は、約0.001mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.002mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.005mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約60mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約50mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約40mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約30mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約20mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約10mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約5mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.02mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.03mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.04mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.05mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.1mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.1mgCa2/kg体重用量~約1mgCa2/kg体重用量、約0.1mgCa2/kg体重用量~約0.5mgCa2/kg体重用量、約0.2mgCa2/kg体重用量~約0.5mgCa2/kg体重用量、約0.18mgCa2/kg体重用量、約0.001mgCa2/kg体重用量、約0.005mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量、約0.02mgCa2/kg体重用量または約0.5mgCa2/kg体重用量である。他の実施形態では、上気道例えば、鼻腔に送達されるカルシウムの量は、約0.001mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.002mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.005mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約60mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約50mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約40mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約30mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約20mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約10mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約5mgCa2/kg体重用量、約0.01mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.02mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.03mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.04mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.05mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.1mgCa2/kg体重用量~約2mgCa2/kg体重用量、約0.1mgCa2/kg体重用量~約1mgCa2/kg体重用量、約0.1mgCa2/kg体重用量~約0.5mgCa2/kg体重用量、約0.2mgCa2/kg体重用量~約0.5mgCa2/kg体重用量、約0.18mgCa2/kg体重用量、約0.001mgCa2/kg体重である。さらに、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末がナトリウム塩を含む場合、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末を、約0.001mgNa/kg体重用量~約10mgNa/kg体重用量、約0.01mgNa/kg体重用量~約10mgNa/kg体重用量、約0.1mgNa/kg体重用量~約10mgNa/kg体重用量、約1.0mgNa/kg体重用量~約10mgNa/kg体重用量、約0.001mgNa/kg体重用量~約1mgNa/kg体重用量、約0.01mgNa/kg体重用量~約1mgNa/kg体重用量、約0.1mgNa/kg体重用量~約1mgNa/kg体重用量、約0.2~約0.8mgNa/kg体重用量、約0.3~約0.7mgNa/kg体重用量または約0.4~約0.6mgNa/kg体重用量の用量を送達するのに十分な量で投与し得る。いくつかの実施形態では、気道例えば、肺、呼吸気道に送達されるナトリウムの量は、約0.001mg/kg体重用量~約10mg/kg体重用量、約0.01mg/kg体重用量~約10mg/kg体重用量、約0.1mg/kg体重用量~約10mg/kg体重用量、約1mg/kg体重用量~約10mg/kg体重用量、約0.001mg/kg体重用量~約1mg/kg体重用量、約0.01mg/kg体重用量~約1mg/kg体重用量、約0.1mg/kg体重用量~約1mg/kg体重用量、約0.2~約0.8mg/kg体重用量、約0.3~約0.7mg/kg体重用量または約0.4~約0.6mg/kg体重用量である。他の実施形態では、上気道例えば、鼻腔に送達されるナトリウムの量は、約0.001mg/kg体重用量~約10mg/kg体重用量、約0.01mg/kg体重用量~約10mg/kg体重用量、約0.1mg/kg体重用量~約10mg/kg体重用量、約1mg/kg体重用量~約10mg/kg体重用量、約0.001mg/kg体重用量~約1mg/kg体重用量、約0.01mg/kg体重用量~約1mg/kg体重用量、約0.1mg/kg体重用量~約1mg/kg体重用量、約0.2~約0.8mg/kg体重用量、約0.3~約0.7mg/kg体重用量または約0.4~約0.6mg/kg体重用量である。所望の治療効果が得られる適当な投与の間隔は、状態例えば、感染症の重症度、対象の全般的な健康状態、ならびに吸入用乾燥粒子および乾燥粉末に対する対象の耐性などの考慮事項に基づいて決定され得る。上記およびその他の考慮事項に基づき、臨床医が適当な投与間隔を決定し得る。一般に、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末を、必要に応じて1日に1回、2回または3回投与する。必要または指示に応じて、本明細書に記載の吸入用乾燥粒子および乾燥粉末を、1つ以上の他の治療剤とともに投与してもよい。他の治療剤は、適当な経路、例えば経口、非経口例えば、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下注射、局所、吸入例えば、気管支内、鼻腔内または口腔内吸入、鼻腔内滴剤、直腸内、経膣などの経路により投与してよい。吸入用乾燥粒子および乾燥粉末は、他の治療剤投与の前に、他の治療剤投与と実質的に同時に、または他の治療剤投与の後に投与してよい。好ましくは、吸入用乾燥粒子および乾燥粉末と他の治療剤とを、それらの薬理活性が実質的に重複するように投与する。本明細書に記載の吸入用乾燥粉末および吸入用乾燥粒子によりもたらされるもう1つの利点は、粒子の吸湿成長による肺内での粒子の吸湿成長の結果、投与効率が増加し得るということである。部分的に非晶質で塩の多い本発明の組成物が、高湿度において水分を吸収する傾向は、そのinvivoでの沈着プロファイルに関しても有利であり得る。このような製剤は、高湿度において急速に水分を吸収することにより、肺まで移行する際に、気道内の湿度の高い空気から水分を吸収して吸湿成長を経ることができる。これにより、肺への移行の間に効果的な空気力学的粒子径の増加が可能となり、気道内での沈着がさらに促進される。実施例具体例後の実施例で使用される材料とその入手源を以下に挙げる。塩化カルシウム二水和物、乳酸カルシウム五水和物、塩化ナトリウム、L-ロイシン、マルトデキストリン、マンニトール、ラクトースおよびトレハロースをSigma-Aldrich社St.Louis、MOまたはSpectrumChemicals社Gardena、CAから入手した;硫酸ナトリウムをEMDChemicals社Gibbstown、NJ、Sigma-Aldrich社St.Louis、MOまたはSpectrumChemicals社Gardena、CAから入手した;クエン酸ナトリウム二水和物をJ.T.Baker社Phillipsburg、NJ、MallinckrodtBaker社Phillipsburg、NJまたはSpectrumChemicals社Gardena、CAから入手した。超純水を精製システムMilliporeCorp.、Billerica、MAから得た。方法:幾何学的粒子径および体積径レーザー回折技術を用いて、幾何学的体積中位径VMGDとも呼ばれる体積中位径×50またはDv50を決定した。装置はHELOS回折計およびRODOS乾式粉体分散器で構成されていたSympatec、Inc.、Princeton、NJ。RODOS分散器は粉末試料に剪断力を加えるものであり、この剪断力は、入ってくる圧縮乾燥空気の調節圧力通常は1.0barに設定により制御される。圧力設定を変化させて、粉末の分散に用いるエネルギーの量を変化させ得る。例えば、調節圧力を0.2barから4.0barまで変化させ、オリフィスリングの圧力を5.00mbarから115.00mbarまで変化させ得る。粉末試料をミクロスパチュラからRODOSの漏斗内に分散させる。分散した粒子はレーザー光を通過して移動し、そこで得られた回折光のパターンが一連の検出器により、通常はR1レンズを用いて集められる。次いで、小さい粒子ほど大きな角度で光を散乱させることに基づき、Fraunhofer回折モデルを用いて、回折の集合が体積基準の粒子径分布に変換される。この方法を用いて、幾何学的体積平均径の幾何標準偏差GSDも決定した。また、乾燥粉末吸入器装置から粉末を放出させる方法を用いて、体積中位径を測定することもできる。装置は、Spraytecレーザー回折式粒子径測定システムMalvern、Worcestershire、UKであるSpraytecで構成されていた。粉末製剤をサイズ3のHPMCカプセルCapsugelV-Capsに手で充填し、化学はかりMettlerTolerdoXS205を用いた重量測定法で充填重量を測定した。特異的抵抗0.036kPa1/2LPM-1を有するカプセル式の受動乾燥粉末吸入器RS-01Model7、HighresistancePlastiapeS.p.A.を用いた。流量調節弁を備えたタイマーコントロール式のソレノイド弁TPK2000、CopleyScientificを用いて、流速および吸入体積を設定した。カプセルを乾燥粉末吸入器内に設置して穴を開け、吸入器をレーザー回折式粒子径分析計の注入口に密閉状態で接続した。TPK2000を用いてシステム内の定常空気流速を開始し、Spraytecにより1kHzで少なくとも2秒から全吸入時間までの間、粒子径分布を測定した。算出された粒子径分布パラメータには、体積中位径Dv50、幾何標準偏差GSD、および直径が5マイクロメートル未満の粒子の微粒子画分FPFが含まれていた。吸入時間の終了時に、乾燥粉末吸入器を開けてカプセルを取り出し、再計量して、吸入時間内にカプセルから放出された粉末の質量を算出したカプセル放出粉末質量、すなわちCEPM。Spraytecの使用に関する上の記載は、クローズドベンチ配置と呼ぶ使用に関するものであった。この代わりに、オープンベンチ配置でSpraytecを用いることができる。オープンベンチ配置では、カプセルを乾燥粉末吸入器内に設置して穴を開け、吸入器をシリンダ内に密封した。シリンダを陽圧空気入手源に接続して、システム内の定常空気流を質量流量計で再び測定し、その持続時間をタイマー制御式ソレノイド弁で制御した。オープンベンチ配置で、乾燥粉末吸入器の出口が室圧に曝され、生じたエアゾールジェットが吸引器により捕集される前に回折式粒子径分析計Spraytecのレーザーの中を通過した。クローズドベンチ配置の場合と同様に、ソレノイド弁を用いてシステム内の定常空気流速を開始し、Spraytecにより1kHzで、最小で2秒間の1回の吸入操作の間、粒子径分布を測定した。Spraytecにより測定され、実施例で報告されるデータは、別途注記がない限り、クローズドベンチ配置によるものである。放出後の幾何学的粒子径または体積径Spraytec回折計Malvern、Inc.、Worcestershire、UKによりレーザー回折技術を用いて、乾燥粉末吸入器から放出された後の粉末の体積中位径Dv50幾何学的体積中位径VMGDとも呼ばれるを決定した。粉末をサイズ3のカプセルV-Caps、Capsugelに充填して、カプセル型の乾燥粉末吸入器RS01Model7Highresistance、Plastiape、ItalyすなわちDPIに設置し、気密シールを用いて、DPIをSpraytecの吸入器アダプタと接続した。定常気流速度を、タイマー制御式ソレノイドTPK2000、Copley、Scientific、UKによる制御で、通常は60L/分で、一定時間の間、通常は2秒間、DPI内に生じさせた。あるいは、DPI内に生じる気流速度を、時々15L/分、20L/分または30L/分にした。次いで、噴射されたエアゾールが内部流として、レーザー光の中を垂直に通過した。生じたエアゾールの幾何学的粒子径分布を、吸入時間の間に通常は1000Hzで得られた試料に関して光検出器で測定された散乱パターンに基づき、ソフトウェアで算出した。次いで、全吸入時間にわたり測定されたDv50、GSD、FPF<5.0μmの平均を出した。微粒子画分吸入装置から拡散した粉末の空気力学的特性を、Mk-II1ACFMAndersenカスケードインパクタCopleyScientificLimited、Nottingham、UKにより評価した。この機器を、22±2°Cおよび相対湿度RH30±5の制御された環境条件で稼動させた。機器は、エアゾール粒子を慣性衝突に基づいて分離する8つのステージで構成されていた。各ステージにおいて、エアゾール流が一連のノズルを通過し、対応する衝突プレートに衝突する。慣性力が十分に小さい粒子はエアゾール流とともに次のステージに進み、残りの粒子はプレートに衝突する。エアゾールが、連続するステージごとに速度を増しながらノズルを通過し、空気力学的に小さい粒子がプレート上で捕集される。エアゾールが最後のステージを通過した後、残った最も小さい粒子が、最後の捕集フィルタと呼ばれるフィルタに捕集される。次いで、重量分析および/または化学分析を行って、粒子径分布を決定することができる。また、崩壊型カスケードインパクタとも呼ばれる段数の少ないカスケードインパクタを用いれば、短い作業時間で2つの空気力学的粒子径カットポイントを評価することも可能である。この崩壊型カスケードインパクタでは、微細な粒子と粗大な粒子の画分を形成するのに必要なステージ以外のステージが取り外されている。衝突技術を利用することにより、2つまたは8つの分離した粉末画分を捕集することができた。カプセルHPMC、サイズ3;ShionogiQualicaps、Madrid、SpainまたはCapsugelVcaps、Peapack、NJに粉末を約半分まで充填して、手持ち式の呼吸作動型乾燥粉末吸入器DPI装置である高抵抗RS-01DPIPlastiape、Osnago、Italyに設置した。カプセルに穴を開け、流速60.0L/分で2.0秒間、作動させて粉末をカスケードインパクタの中に引き込んだ。この流速において、8つのステージの校正カットオフ径は、8.6、6.5、4.4、3.3、2.0、1.1、0.5および0.3ミクロンであり、少ない段数のカスケードインパクタの2つのステージでは、カットオフ径は5.6ミクロンおよび3.4ミクロンである。装置内にフィルタを設置して画分を捕集し、表に記されているように、重量測定またはHPLCでの化学測定により、フィルタに衝突した粉末の量を決定した。インパクタの所望のステージから回収された粉末質量をカプセル中の全粒子質量で除することにより、全用量の粉末FPF_TDのうち有効なカットオフ空気力学的粒子径以下の微粒子画分を算出した。結果は、5.6ミクロン未満の微粒子画分FPF<5.6ミクロンおよび3.4ミクロン未満の微粒子画分FPF<3.4ミクロンとして報告される。あるいは、インパクタの所望のステージから回収された粉末質量を、回収された全粉末質量で除することにより、粉末の回収用量または放出用量に対する微粒子画分を算出してもよい。空気力学的粒子径Andersenカスケードインパクタにより得られた情報を用いて、空気力学的質量中位径MMADを決定した。各ステージについてステージカットオフ径より下の積算質量を算出し、粉末の回収用量により正規化する。次いで、50パーセンタイルの限界を定めるステージカットオフ径の直線補間により、粉末のMMADを算出する。微粒子用量ACIにより得られた情報を用いて、微粒子用量を決定した。ACIに投入して作動させた1回用量の粉末で、最後の捕集フィルタならびにステージ6、5、4、3および2に沈着した積算質量は、4.4ミクロン未満の微粒子用量FPD<4.4μmに等しい。カプセル放出粉末質量Andersenカスケードインパクタ試験から得られた情報を用いて、粉末の放出特性の尺度を決定した。稼動開始時に充填カプセルの重量を記録し、稼動終了後に最終的なカプセル重量を記録した。重量の差がカプセルから放出された粉末の量CEPM、すなわちカプセル放出粉末質量を表していた。カプセル殻放出された粉末の量を、最初のカプセル中の粒子の質量で除することにより、放出用量を算出した。基準となるCEPMを60L/分で測定したが、15L/分、20L/分または30L/分でも測定した。タップ密度2つの方法を用いてタップ密度を測定した。1最初に、USP<616>に従うものであるが、1.5ccの微小遠心管EppendorfAG、Hamburg、Germany、または両端に取り付けて粉末を保持するためのポリエチレンキャップKimbleChase、Vineland、NJを有する使い捨て血清学用ポリスチレンマイクロピペットの0.3ccの部分GrenierBio-One、Monroe、NCに置き換えた、少量の粉末を必要とする変法を用いた。2100ccのメスシリンダを使用するUSP<616>を用いた。タップ密度を測定するための当業者に公知の機器としては、特に限定されないが、DualPlatformMicroprocessorControlledTapDensityTesterVankel、Cary、NCまたはGeoPyc機器MicrometricsInstrumentCorp.、Norcross、GAが挙げられる。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準的な近似的尺度である。等方状粒子のエンベロープ質量密度は、粒子の質量を、内側にその粒子を含むことが可能な最小球体のエンベロープ体積で除したものと定義される。かさ密度タップ密度測定の前に、粉末の重量を、体積測定装置を用いて推定された粉末の体積で除することにより、かさ密度を推定した。Hausner比Hausner比は無次元数であり、タップ密度をかさ密度で除することにより、これを算出した。Hausner比は粉末の流動性と相関がある数値である。走査型電子顕微鏡法SEMEverhartThornleyET検出器を備えたFEIQuanta200走査型電子顕微鏡Hillsboro、Oregonを用いてSEMを行った。画像の収集および解析を、それぞれxTmv.2.01およびXTDocuv.3.2ソフトウェアを用いて行った。NISトレーサブル基準を用いて倍率を確認した。アルミニウム台上に支持された炭素製付着タブに少量を置いて、各試料を解析用に調製した。次いで、Cressington108自動SputterCoaterを用いて、約20mAおよび0.13mbarArで75秒間、各試料にAu/Pdによるスパッタコーティングを施した。各画像の下部の情報バーにデータ収集パラメータが表示されている。各画像で報告される倍率は、最初のデータ収集時に算出された。各画像の下方に報告されるスケールバーはリサイズ時に正確であり、大きさを決定するときに使用するべきである。噴霧乾燥用の液体供給原料の調製均一な粒子を噴霧乾燥させるためには、対象となる成分を可溶化して溶液にするか、懸濁させて均一で安定な懸濁液にすることが必要である。塩化カルシウム、酢酸カルシウムおよび乳酸カルシウムのような特定のカルシウム塩は、適当な噴霧乾燥溶液を調製するのに十分な水溶解度を有する。しかし、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムのような他のカルシウム塩は、水への溶解度が低い。典型的なカルシウム塩の水への溶解度を表1に挙げる。このように溶解度が低いことから、噴霧乾燥が可能な溶液または懸濁液を調製するために、製剤用の供給原料の開発作業が必要であった。これらの溶液または懸濁液は、適当な溶媒、すなわち、通常の水のほか、エタノールと水の混合物または本明細書に既に記載されている他の溶媒中に塩の組合せを含んでいた。既に述べたように、塩化カルシウムは水溶性が高い。硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩も水に非常に溶けやすい。以下の実施例で詳細に述べるように、塩化カルシウムとナトリウム塩出発物質を溶液または懸濁液中で混合して、最終的な乾燥粉末形態で安定なカルシウム塩を得る。塩化カルシウムとナトリウム塩を溶液中で混合する場合、カルシウムと、ナトリウム塩から生じる陰イオンとの間で沈殿反応が起こり、所望のカルシウム塩が生じ得るすなわち、CaCl22NaXX→CaXX2NaCl。この場合、澄明な溶液または安定な懸濁液が維持される最大の固体濃度が噴霧乾燥に使用された。特定のカルシウム塩は水に十分に溶解するため、単独で噴霧乾燥させた。同じ考え方が、例えば、塩化マグネシウムを用いたマグネシウム塩、塩化カリウムを用いたカリウム塩、およびナトリウム塩に適用され得る。出発物質を、すべての沈殿反応が完了する完了する反応と呼ぶモル濃度量で提供し得る。典型的なカルシウム塩中のカルシウムイオンの重量パーセントを表2にさらに挙げる。あるいは、最終的な粉末形態中に所与の量の塩化カルシウムが存在するように、過剰の塩化カルシウムを不完全な反応または完了しない反応に加えてもよい。塩化カルシウムは吸湿性であるが、その高水溶性は、最終産物中に少量含ませて、最終産物の溶解度を増す、溶解プロファイルの調節を可能にする、および製剤中に存在するナトリウムイオンなどの陽イオンに対するカルシウムイオンの相対比を増加させるのに有用であり得る。製剤開発を容易にするために、必要な塩化カルシウムとナトリウム塩モル比を、塩化カルシウムとナトリウム塩の質量比に変換した。クエン酸カルシウムすなわち、塩化カルシウムクエン酸ナトリウムの例では、沈殿反応は以下のように進行する:3CaCl22Na3C6H5O7→Ca3C6H5O726NaCl。この反応により、1:2のモル比のCaイオン:Naイオンが得られる。反応を完了させるためには、3モルの塩化カルシウムと2モルのクエン酸ナトリウムが必要である。グラムでの質量および重量比に変換するために、塩のモル数に、1モル当たりのグラム数で表した塩の分子量を乗じる:塩化カルシウムでは:3molのCaCl2×111g/mol=333gのCaCl2クエン酸ナトリウムでは:2molのNa3C6H5O7×258g/mol=516gのNa3C6H5O7。したがって、完全に反応させるためには、1:1.55または39:61の重量比のCaCl2:Na3C6H5O7が必要である。これらの比で可溶化し、噴霧乾燥させて、純粋な塩の製剤を製造した。さらに、ロイシンまたはラクトースのような追加の補形剤を用いて乾燥粉末を製造した。カルシウム塩とナトリウム塩の比は、完了する反応を生じるように維持した。例えば、50w/wのロイシンの製剤では、残りはクエン酸カルシウムのような塩すなわち、CaCl2:Na3C6H5O7で構成され、そこでは39:61というCaCl2:Na3C6H5O7の重量比が維持される。したがってこの反応では、50w/wのロイシンと、19.5w/wのCaCl2と、30.5w/wのNa3C6H5O7を加えることになる。噴霧乾燥工程では、塩と他の補形剤を溶媒すなわち、水に溶解または懸濁させる。固体濃度w/vは、様々な成分の溶解度に応じて選択することができる。クエン酸塩の製剤では、クエン酸カルシウムの溶解度の限界が0.95mg/mLであるため、5mg/mLの濃度が適当であった。したがって、5gの固体すなわち、2.5gのロイシン、0.975gの塩化カルシウムおよび1.525gのクエン酸ナトリウムを1Lの超純水に溶かした。さらに、噴霧乾燥溶液を調製する際に、水和した出発物質の水の重量を考慮しなくてはならない。製剤に使用した比は、無水塩の分子量に基づくものであった。特定の塩では、無水形態よりも水和形態の方が入手しやすい。この場合、最初に計算した比を、乗数を用いて調整し、無水塩の分子量を水和物の分子量と相関させる必要がある。この計算の例を以下に記す。上の例では、塩化カルシウムの無水分子量は110.98g/molであり、二水和物の分子量は147.01g/molである。クエン酸ナトリウムの無水分子量は258.07g/molであり、二水和物の分子量は294.10g/molである。乗数は、二水和物と無水物の分子量の比と類似しており、例えば、塩化カルシウムが1.32、クエン酸ナトリウムが1.14である。したがって、二水和物形態に調整すると、ロイシンが2.5g、塩化カルシウム二水和物が1.287gすなわち、0.975g×1.32、クエン酸ナトリウム二水和物が1.738gすなわち、1.525g×1.14となり、これらを溶かして噴霧乾燥させた。Niro噴霧乾燥機を用いた噴霧乾燥NiroMobileMinor噴霧乾燥機GEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDでの噴霧乾燥により乾燥粉末を製造し、サイクロン、生成物フィルタまたはその両方から粉末を収集した。NiroGEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDの並流式二流体ノズル、または気体用キャップ67147と液体用キャップ2850SSとを備えたSprayingSystems社CarolStream、ILの二流体ノズルを用いて液体供給原料の噴霧を行ったが、他の二流体ノズル装置でも可能である。例えば、二流体ノズルは、内部混合装置内または外部混合装置内にあってよい。さらなる噴霧技術としては、回転式噴霧ノズルまたは圧力ノズルが挙げられる。ギヤポンプCole-ParmerInstrumentCompany、VernonHills、ILを用いて、液体供給原料を二流体ノズルに直接、または二流体ノズルに導入する直前に静的混合機CharlesRossSonCompany、Hauppauge、NYに供給した。さらなる液体供給技術としては、加圧容器が挙げられる。空気中の水分が使用前に少なくとも一部除去される限り、窒素または空気を乾燥用ガスとして使用し得る。二流体ノズルに供給する噴霧用ガスとして、加圧窒素または加圧空気を使用し得る。プロセスガスの入口温度は100°C~300°C、出口温度は50°C~120°Cの範囲で、液体供給原料の速度は20mL/分~100mL/分であり得る。二流体噴霧器に供給するガスはノズルの選択によって異なり、Niro並流式二流体ノズルでは、8kg/時~15kg/時の範囲であり、圧力を0.5bar~2.0barの範囲の設定し、また気体用キャップ67147と液体用キャップ2850SSとを備えたSprayingSystems二流体ノズルでは、40/分~100g/分の範囲であり得る。例えば、上述のNiro二流体ノズルでは、5kg/時~50kg/時の範囲であり得る。ガス噴霧速度は、特定の気体/液体質量比が得られるように設定してよく、これは生じる液滴の大きさに直接影響を及ぼす。乾燥ドラム内の圧力は、3WC~-6WCの範囲であり得る。噴霧乾燥された粉末は、サイクロンの出口の容器内に、カートリッジもしくはバグハウスフィルタ上で、またはサイクロンとカートリッジもしくはバグハウスフィルタの両方から回収することができる。Buchi噴霧乾燥機を用いた噴霧乾燥B-290MiniSprayDryerBUCHILabortechnikAG、Flawil、Switzerlandでの噴霧乾燥により乾燥粉末を調製し、標準的なサイクロンまたは高性能サイクロンから粉末を回収した。このシステムでは、噴霧乾燥に使用する空気の温度と湿度を安定させるために、BuchiB-296除湿器を使用した。さらに、室内の相対湿度が30RHを超えた場合、外部のLG除湿器モデル49007903、LGElectronics、EnglewoodCliffs、NJを常時稼動させた。液体供給原料の噴霧には、直径1.5mmのBuchi二流体ノズルを用いた。プロセスガスの入口温度は100°C~220°C、出口温度は80°C~120°Cの範囲で、液体供給原料の流速は3mL/分~10mL/分であり得る。二流体噴霧ガスは25mm~45mm300LPH~530LPH、吸引器の速度は70~10028m3/時~38m3/時の範囲であり得る。本明細書に記載の一部の乾燥粉末の調製で使用される供給原料製剤を表3に記載する。予想される最終的な乾燥粉末の組成を表4に記載する。これらの組成は、製剤IおよびIIIにおいて、上記のイオン交換反応が完了まで進むという予想に基づくものである。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、噴霧乾燥時に生じる液滴の蒸発は、最も溶解しにくい塩、すなわち、製剤IおよびIIではそれぞれ、クエン酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが最初に沈殿するのを促進することが予想される。プラセボに関する記述:100重量パーセントのロイシンまたは98重量パーセントのロイシンと、2重量パーセントの塩化ナトリウムとを含むプラセボ製剤を噴霧乾燥により製造した。バッチ工程では、室温で原料が水に完全に溶けるまで、持続的に攪拌してロイシンを超純水に溶かすことにより、水相を調製した。静的混合工程では、超純水を半分ずつに分け、必要な全ロイシンの半分を各量の水に溶かした。次いで、NiroまたはBuchi噴霧乾燥機を用いて、溶液を噴霧乾燥させた。プラセボ製剤では、2種類のバッチAおよびBの供給原料を調製し、噴霧乾燥させた。総固体濃度は、バッチAが15g/L、バッチBが5g/Lであった。NiroMobileMinor噴霧乾燥機によるバッチAプラセボAの噴霧乾燥で用いた工程条件は、実施例1の製剤I-Aの噴霧乾燥で用いた条件と同じであった。バッチBプラセボBの噴霧乾燥で用いた工程条件は、製剤プラセボBの出口温度が約82°Cであることを除けば、実施例1の製剤I-Cの噴霧乾燥で用いた条件と同じであった。本実施例で調製される製剤プラセボAおよびプラセボBの粉末および/または粒子の工程条件および特性に関するさらなる情報は、表または図1A~IFおよび2~4に示されるグラフに記載されている。実施例1本実施例では、供給原料として製剤I:10.0重量パーセントのロイシン、35.1重量パーセントの塩化カルシウムおよび54.9重量パーセントのクエン酸ナトリウムを使用する乾燥粉末の調製について記載する。バッチ工程では、超純水にロイシン、次いでクエン酸ナトリウム二水和物、最後に塩化カルシウム二水和物を溶かすことにより水相を調製した。溶液または懸濁液を工程の間中、原料が室温で水に完全に溶けるまで攪拌し続けた。静的混合工程では、ナトリウム塩およびカルシウム塩を別々の溶液にしておいた。超純水を半分ずつに分け、必要な全ロイシンの半分を各量の水に溶かした。クエン酸ナトリウム二水和物を1つの水相に溶かし、塩化カルシウム二水和物を第2の水相に溶かした。溶液または懸濁剤を工程の間中、原料が室温で水に完全に溶けるまで攪拌し続けた。次いで、NiroまたはBuchi噴霧乾燥機を用いて、溶液または懸濁液を噴霧乾燥させた。各製剤では、3種類のバッチA、BおよびCの供給原料を調製し、噴霧乾燥させた。3種類のバッチそれぞれの液体供給原料の調製に関する詳細を表5に示すが、ここでは、総固体濃度を、溶かした無水物質の重量の合計として報告する。バッチAおよびDの粒子を、それぞれバッチAおよびDの供給原料を用いてNiro噴霧乾燥機で調製した。バッチBおよびCの粒子を、対応する供給原料を用いてBuchi噴霧乾燥機で調製した。NiroMobileMinor噴霧乾燥機GEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDでの噴霧乾燥によりバッチAI-Aの乾燥粉末を製造し、生成物カートリッジフィルタから粉末を収集した。液体供給原料の噴霧には、NiroGEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDの挿入部1.0mmの並流式二流体ノズルを使用した。ギヤポンプCole-ParmerInstrumentCompany、VernonHills、ILを用いて、液体供給原料を、二流体ノズルに導入する直前に静的混合機CharlesRossSonCompany、Hauppauge、NYに供給した。乾燥用ガスとして窒素を用いた。プロセスガスの入口温度を282°Cに設定し、出口温度の測定値は約98°Cであった。二流体噴霧器に供給するガスを流速14.5kg/時、圧力2psiに設定し、プロセスガスの流速を85kg/時、圧力25psiに設定し、乾燥ドラム内の圧力は-2WCであった。液体供給原料の総流速は70mL/分であり、各流れを35mL/分で供給した。噴霧乾燥された粉末を、生成物捕集カートリッジフィルタから収集した。直径1.5mmのBuchi二流体ノズルを備えたBuchiB-290Mini噴霧乾燥機BTJCHILabortechnikAG、Flawil、Switzerlandでの噴霧乾燥によりバッチBI-BおよびバッチCI-Cの乾燥粉末を調製し、高性能サイクロンから粉末を収集した。このシステムでは、噴霧乾燥に使用する空気の温度と湿度を安定させるために、BuchiB-296除湿器を使用した。プロセスガスの入口温度を220°Cに設定し、液体供給原料の流速を製剤I-Bでは6.7mL/分に、製剤I-Cでは7mL/分に設定した。出口温度は、製剤I-Bでは約108°C、製剤I-Cでは約95°Cであった。二流式噴霧ガスは40mm、吸引器の速度90であった。NiroMobileMinor噴霧乾燥機GEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDでの噴霧乾燥によりバッチDI-Dの乾燥粉末を製造し、生成物フィルタ膜から粉末を収集した。液体供給原料の噴霧には、気体用キャップ67147と液体用キャップ2850SSとを備えたSprayingSystems社CarolStream、ILの二流体ノズルを使用した。ギヤポンプCole-ParmerInstrumentCompany、VernonHills、ILを用いて、液体供給原料を、二流体ノズルに導入する直前に静的混合機CharlesRossSonCompany、Hauppauge、NYに供給した。乾燥用ガスとして窒素を用いた。プロセスガスの入口温度を約265°Cに設定し、出口温度の測定値は約99°Cであった。二流体噴霧器に供給するガスを流速80g/分に設定し、プロセスガスの流速を80kg/時に設定し、乾燥ドラム内の圧力は-2WCであった。液体供給原料の総流速は66mL/分であり、各流れを33mL/分で供給した。噴霧乾燥された粉末を、生成物捕集フィルタ膜から収集した。4種類の異なるバッチ製剤I-A、I-B、I-CおよびI-Dで得られた粒子の物理的特性の一部を表6にまとめる。表5に記載されているデータに加え、供給原料製剤I-Aから調製された乾燥粉末に関する詳細なデータをまとめると以下のようになる。重量分析で全8ステージのAndersenカスケードインパクタにより測定された微粒子画分FPFは平均で、5.6ミクロン未満のFPFが56.2、3.4ミクロン未満のFPFが41.7であった。空気力学的粒子径も重量分析で全ステージのACIにより測定された。空気力学的質量中位径MMADの平均値は2.72ミクロンであった。HELOS/RODOS粒子径測定装置でのレーザー回折により粒径が決定され、圧力1barでの体積中位径×50の平均値は2.57ミクロンであった。さらにこの粉末は、0.5barで測定された×50と4.0barで測定された×50の比が1.19であることからわかるように、比較的流速に依存しない挙動を示した。これらの粉末の1/4barの値は1.17であった。供給原料製剤I-Dから調製された乾燥粉末のさらなる特性をまとめると以下のようになる。重量分析で全8ステージのAndersenカスケードインパクタにより測定された微粒子画分FPFは平均で、5.6ミクロン未満のFPFが58.8、3.4ミクロン未満のFPFが46.7であった。空気力学的粒子径も重量分析で全ステージのACIにより測定された。空気力学的質量中位径MMADの平均値は2.38ミクロンであった。HELOS/RODOS粒子径測定装置でのレーザー回折により粒径が決定され、圧力1barでの体積中位径×50の平均値は2.45ミクロンであった。さらにこの粉末は、0.5barで測定された×50と4.0barで測定された×50の比が1.12であることからわかるように、比較的流速に依存しない挙動を示した。これらの粉末の1/4barの値は1.09であった。本実施例で調製された製剤I-Aの粉末および/または粒子の特性に関するさらなる情報は、表または図1A~IFおよび2~4に示されるグラフに記載されている。図IDにおいて、GSDは幾何標準偏差を表す。図IFにおいて、Dv50はSpraytec機器により測定された幾何学的体積中位径VMGDを表し、Vは体積を表す。上記のようにSEMを行った図5A。実施例2本実施例では、供給原料として製剤III:10.0重量パーセントのロイシン、58.6重量パーセントの乳酸カルシウムおよび31.4重量パーセントの塩化ナトリウムを使用する乾燥粉末の調製について記載する。バッチ工程では、超純水にロイシン、次いで塩化ナトリウム、最後に乳酸カルシウム五水和物を溶かすことにより水相を調製した。溶液または懸濁液を工程の間中、原料が室温で水に完全に溶けるまで攪拌し続けた。乳酸カルシウム製剤では、4種類のバッチA、B、CおよびDの供給原料を調製し、噴霧乾燥させた。4種類のバッチそれぞれの液体供給原料の調製に関する詳細を表7に示すが、ここでは、総固体濃度を、溶かした無水物質の重量の合計として報告する。バッチAおよびDの粒子を、それぞれバッチAおよびDの供給原料を用いてNiro噴霧乾燥機で調製した。バッチAIII-Aの噴霧乾燥で用いた工程条件は、実施例1の製剤I-Aの噴霧乾燥で用いた条件と同じであり、バッチDIII-Dの噴霧乾燥で用いた工程条件は、実施例1の製剤I-Dの噴霧乾燥で用いた条件と同じであった。バッチBおよびCの粒子を、対応する供給原料を用いてBuchiMini噴霧乾燥機で調製したが、工程条件は、以下の工程を除けば、実施例1の製剤I-BおよびI-Cの噴霧乾燥で用いた条件と同じであった。液体供給原料の流速を製剤III-Bでは5.2mL/分に、製剤III-Cでは6mL/分に設定した。出口温度は、製剤III-Bでは約91°C~109°C、製剤III-Cでは約100°Cであった。4種類の異なるバッチ製剤III-A、III-B、III-CおよびIII-Dで得られた粒子の物理的特性の一部を表8にまとめる。表8に記載されているデータに加え、供給原料製剤III-Aから調製された乾燥粒子に関する詳細なデータをまとめると以下のようになる。重量分析で全8ステージのAndersenカスケードインパクタにより測定された微粒子画分FPFは平均で、5.6ミクロン未満のFPFが55.3、3.4ミクロン未満のFPFが39.7であった。空気力学的粒子径も重量分析で全ステージのACIにより測定された。空気力学的質量中位径MMADの平均値は2.89ミクロンであった。HELOS/RODOS粒子径測定装置でのレーザー回折により粒径が決定され、圧力1barでの体積中位径×50の平均値は1.51ミクロンであった。さらにこの粉末は、0.5barで測定された×50と4.0barで測定された×50の比が1.12であることからわかるように、比較的流速に依存しない挙動を示した。これらの粉末の1/4barの値は1.08であった。供給原料製剤III-Dから調製された乾燥粉末のさらなる特性をまとめると以下のようになる。重量分析で全8ステージのAndersenカスケードインパクタにより測定された微粒子画分FPFは平均で、5.6ミクロン未満のFPFが62.2、3.4ミクロン未満のFPFが45.3であった。空気力学的粒子径も重量分析で全ステージのACIにより測定された。空気力学的質量中位径MMADの平均値は2.72ミクロンであった。HELOS/RODOS粒子径測定装置でのレーザー回折により粒径が決定され、圧力1barでの体積中位径×50の平均値は1.47ミクロンであった。さらにこの粉末は、0.5barで測定された×50と4.0barで測定された×50の比が1.08であることからわかるように、比較的流速に依存しない挙動を示した。これらの粉末の1/4barの値は1.03であった。本実施例で調製された製剤IIIの粉末および/または粒子の特性に関するさらなる情報は、表または図1A~IFおよび2~4に示されるグラフに記載されている。上記のようにSEMを行った図5B。実施例3本実施例では、供給原料として製剤II:10重量パーセントのロイシン、39.6重量パーセントの塩化カルシウムおよび50.4重量パーセントの硫酸ナトリウムを使用する乾燥粉末の調製について記載する。バッチ工程では、超純水にロイシン、次いで硫酸ナトリウム、最後に塩化カルシウム二水和物を溶かすことにより水相を調製した。溶液または懸濁液を工程の間中、原料が室温で水に完全に溶けるまで攪拌し続けた。静的混合工程では、ナトリウム塩およびカルシウム塩を別々の溶液にしておいた。超純水を半分ずつに分け、必要な全ロイシンの半分を各量の水に溶かした。硫酸ナトリウムを1つの水相に溶かし、塩化カルシウム二水和物を第2の水相に溶かした。溶液または懸濁剤を工程の間中、原料が室温で水に完全に溶けるまで攪拌し続けた。次いで、NiroまたはBuchi噴霧乾燥機を用いて、溶液または懸濁液を噴霧乾燥させた。各製剤では、4種類のバッチA、B、CおよびDの供給原料を調製し、噴霧乾燥させた。4種類のバッチそれぞれの液体供給原料の調製に関する詳細を表9に示すが、ここでは、総固体濃度を、溶かした無水物質の重量の合計として報告する。バッチAおよびDの粒子を、それぞれバッチAおよびDの供給原料を用いてNiro噴霧乾燥機で調製した。バッチBおよびCの粒子を、対応する供給原料を用いてBuchi噴霧乾燥機で調製した。バッチAII-Aの噴霧乾燥で用いた工程条件は、実施例1の製剤I-Aの噴霧乾燥で用いた条件と同じであり、バッチDII-Dの噴霧乾燥で用いた工程条件は、実施例1の製剤I-Dの噴霧乾燥で用いた条件と同じであった。バッチBおよびCの粒子を、対応する供給原料を用いてBuchiMini噴霧乾燥機で調製したが、工程条件は、以下の工程を除けば、実施例1の製剤I-BおよびI-Cの噴霧乾燥で用いた条件と同じであった。液体供給原料の流速を製剤II-Bでは8.3mL/分に、製剤II-Cでは7mL/分に設定した。出口温度は、製剤II-Bでは約83°C、製剤II-Cでは約92°Cであった。製剤II-Bでは、吸引器を80に設定した。4種類の異なるバッチ製剤II-A、II-B、II-CおよびII-Dで得られた粒子の物理的特性を表10にまとめる。表10に記載されているデータに加え、供給原料製剤II-Aから調製された乾燥粉末に関する詳細なデータをまとめると以下のようになる。重量分析で全8ステージのAndersenカスケードインパクタにより測定された微粒子画分FPFは平均で、5.6ミクロン未満のFPFが68.7、3.4ミクロン未満のFPFが51.5であった。空気力学的粒子径も重量分析で全ステージのACIにより測定された。空気力学的質量中位径MMADの平均値は2.59ミクロンであった。HELOS/RODOS粒子径測定装置でのレーザー回折により粒径が決定され、圧力1barでの体積中位径×50の平均値は2.50ミクロンであった。さらにこの粉末は、0.5barで測定された×50と4.0barで測定された×50の比が1.47であることからわかるように、比較的流速に依存しない挙動を示した。これらの粉末の1/4barの値は1.42であった。供給原料製剤II-Dから調製された乾燥粉末のさらなる特性をまとめると以下のようになる。重量分析で全8ステージのAndersenカスケードインパクタにより測定された微粒子画分FPFは平均で、5.6ミクロン未満のFPFが77.9、3.4ミクロン未満のFPFが68.3であった。空気力学的粒子径も重量分析で全ステージのACIにより測定された。空気力学的質量中位径MMADの平均値は2.17ミクロンであった。HELOS/RODOS粒子径測定装置でのレーザー回折により粒径が決定され、圧力1barでの体積中位径×50の平均値は1.90ミクロンであった。さらにこの粉末は、0.5barで測定された×50と4.0barで測定された×50の比が1.17であることからわかように、比較的流速に依存しない挙動を示した。これらの粉末の1/4barの値は1.63であった。本実施例で調製された製剤IIの粉末および/または粒子の特性に関するさらなる情報は、表または図1A~IFおよび2~4に示されるグラフに記載されている。上記のようにSEMを行った図5C。実施例4本実施例では、室内条件および高条件における乾燥粉末吸入器からの製剤バッチI-B、II-BおよびIII-Bの粉末の用量放出について記載する。方法:3種類の異なる製剤I-B、II-BおよびIII-Bの噴霧乾燥粉末を、サイズ2のHPMCカプセルQuali-V、Qualicaps、Whitsett、NCの約半分まで粉末に応じて13~30mgに充填した。カプセルに適切に穴が開くように、カプセルに穴を開けた後に4つのカプセル型DPIのうちの1つにカプセルを装填した。カプセルを吸入器内に水平に装填してから、特注のチャンバに接続した。試験時に吸入器の中を通る流速をモニターするための圧力変換器を各乾燥粉末吸入器に接続した。試験開始時、各吸入器に45L/分の気流を1回当たり0.3秒で一気に引き込む操作を、1分間隔で3回行った。一気に引き込むごとに、吸入器内を引き込まれて通る空気がカプセルを回転させ、カプセルから空気中に粉末が放出され、1列に並んだ3つの組織培養ウェルにより底が形成されている4つのサブチャンバのうちの1つに入った。合計3回の間に、エアゾール雲は次の引込みまでに1分間留まることができ、吸引器に引き込んだ空気の総体積は0.68Lであった。持続時間および総気流速度を流量調整器TPK-2000、MSPCorporation、Shoreview、MNで調節し、空気質量流量計モデル番号3063、TSIInc.、Shoreview、MNで記録した。予め校正された圧力センサモデル番号ASCX01DN、HoneywellInternationalInc.、Morristown、NJにより個々の吸入器の気流速度をモニターし、そのシグナルを特注のLab-viewコードにより流速に変換した。1つの場合には、特注チャンバを室内条件で実験台に置き、別の2つの場合には、37°C、90RHに設定した安定性試験チャンバDarwinChambersCompany、St.Louis、MO内に置いた。安定性試験チャンバ内の第一の場合には、室内条件でカプセルに穴を開けて吸入器に装填し、チャンバのドアを開け、カプセルをチャンバ内に入れてから約30秒後に、吸入器を取り付けて流速を作動させた。第二の場合には、最初に穴を開けない状態でカプセルを安定性試験チャンバ内に3分間置いてから、チャンバから取り出し、室内条件で穴を開けて装填し、2度目にチャンバ内に入ってから30秒以内にチャンバ内で取り付けて作動させた。各試験後、カプセルを吸入器から取り出て重さを量り、これをカプセルから放出された粉末の百分率の算出に用いた。3組の各条件において、試験した各粉末製剤について、2つの12ウェル組織培養プレート各プレートには、それぞれ3つのウェルに粉末を送達する4つの吸入器で4個のカプセルが必要であったを粉末に曝露し、各粉末について各温度および湿度設定で合計8カプセル分の放出を行った。下の表11に示されるように、3つすべての粉末バッチI-B、II-BおよびIII-Bにおいて、カプセルの重量変化に基づく、カプセルから放出された粉末の量の平均が99を上回っている。実施例5本実施例では、表12にまとめた製剤I-A、II-A、III-Aおよびプラセボのロイシン製剤の分散特性および密度特性について記載する。表12のデータはすべて、図1A~1Eにも記載されている。表12に示される結果から明らかなように、全製剤が高分散性であり、このことは、その測定された粒径がHELOS/RODOSでの圧力に比較的依存しないを意味している。表12に示されるように、低い分散圧0.5barまたは1.0barで得られた体積中位径と高い分散圧4.0barで得られた体積中位径の比を分散性の指標として用いることができる。このような値を0.5bar/4.0bar比または1.0bar/4.0bar比と呼ぶ。1.5ccの微小遠心管を用いた、改変したUSP<616>の方法によりタップ密度を決定し、1,000タップでのタップ密度の平均値は、それぞれ0.29、0.69、0.34および0.04g/ccであった。全ステージ8ステージのAndersenカスケードインパクタACIにより測定されたMMADは、それぞれ2.72、2.89、2.59および4.29μmであった。全ステージのACIで測定されたFPFは、3.4μm未満がそれぞれ41.7、39.7、51.5および17.4であり、5.6μm未満がそれぞれ56.2、55.3、68.7および32.5であった。粒径をレーザー回折により決定し、圧力1barでの体積中位径×50の平均値は、それぞれ2.57ミクロン、1.51ミクロン、2.50ミクロンおよび6.47ミクロンであった。圧力の値が0.5bar、2.0barおよび4.0barのときの値は、表12に記載されている。さらに、表12に示される0.5barで測定された×50と4.0barで測定された×50の比からわかるように、粉末は、比較的流速に依存しない挙動を示した。値はそれぞれ、1.19、1.12、1.47および1.62であった。また1.0barと4.0barの比の値が流速への依存度のもう1つの尺度となることから、他の技術との比較のためにこれも表に記載してある。実施例6本実施例では、下の表13に挙げる供給原料製剤6.1~6.9を用いた乾燥粉末の調製について記載する。本実施例における乾燥粉末の調製の一般的な様式は、本実施例の乾燥粉末がすべて、高性能サイクロンを備えたBuchiB-290噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥されたことを除けば、上の実施例の粉末に関して記載されているものと同様である。本実施例の製剤6.1、6.4および6.7はそれぞれ、上の実施例の製剤III-B、I-BおよびII-Bに相当する。本実施例で得られた粉末および/または粒子の物理的特性を、図6Aおよび6Bの表にまとめる。表13の製剤6.1~6.9は、それぞれ図6Aおよび6Bの製剤6.1~6.9に対応する。図6Aにおいて、×50およびDv50は体積中位径または幾何学的体積中位径VMGDを表し、GSDは幾何標準偏差を表す。図6Bにおいて、収量は、高性能サイクロンに取り付けられた捕集瓶に回収された生成物の重量を、供給原料中の溶質の重量で除した重量の百分率を表す。他の略語はすべて、本明細書の他の箇所に記載されている。実施例7本実施例では、室内条件および高条件における乾燥粉末吸入器からの供給原料製剤6.1~6.9により調製された粉末の用量放出について記載する。このデータの一部は実施例4にも記載されている。方法:9種類の供給原料製剤6.1~6.9の噴霧乾燥粉末を、サイズ2のHPMCカプセルQuali-V、Qualicaps、Whitsett、NCの約半分まで粉末に応じて13~30mgに別々に充填した。カプセルに適切に穴が開くように、カプセルに穴を開けた後に4つのカプセル型DPIのうちの1つにカプセルを装填した。カプセルを吸入器内に水平に装填してから、特注のチャンバに接続した。試験時に吸入器の中を通る流速をモニターするための圧力変換器を各乾燥粉末吸入器に接続した。試験開始時、各吸入器に45L/分の気流を1回当たり0.3秒で一気に引き込む操作を、1分間隔で3回行った。一気に引き込むごとに、吸入器内を引き込まれて通る空気がカプセルを回転させ、カプセルから空気中に粉末が放出され、1列に並んだ3つの組織培養ウェルにより底が形成されている4つのサブチャンバのうちの1つに入った。合計3回の間に、エアゾール雲は次の引込みまでに1分間沈降することができ、吸引器に引き込んだ空気の総体積は0.68Lであった。持続時間および総気流速度を流量調整器TPK-2000、MSPCorporation、Shoreview、MNで調節し、空気質量流量計モデル番号3063、TSIInc.、Shoreview、MNで記録した。予め校正された圧力センサモデル番号ASCX01DN、HoneywellInternationalInc.、Morristown、NJにより個々の吸入器の気流速度をモニターし、そのシグナルを特注のLab-viewコードにより流速に変換した。1つの場合には、特注チャンバを室内条件で実験台に置き、別の2つの場合には、37°C、90RHに設定した安定性試験チャンバDarwinChambersCompany、St.Louis、MO内に置いた。安定性試験チャンバ内の第一の場合には、室内条件でカプセルに穴を開けて吸入器に装填し、チャンバのドアを開け、カプセルをチャンバ内に入れてから約30秒後に、吸入器を取り付けて流速を作動させた。第二の場合には、最初に穴を開けない状態でカプセルを安定性試験チャンバ内に3分間置いてから、チャンバから取り出し、室内条件で穴を開けて装填し、2度目にチャンバ内に入ってから30秒以内にチャンバ内で取り付けて作動させた。各試験後、カプセルを吸入器から取り出て重さを量り、これをカプセルから放出された粉末の百分率の算出に用いた。3組の各条件において、試験した各粉末製剤について、2つの12ウェル組織培養プレート各プレートには、それぞれ3つのウェルに粉末を送達する4つの吸入器で4個のカプセルが必要であったを粉末に曝露し、各粉末について各温度および湿度設定で合計8カプセル分の放出を行った。下の表14に示されるように、9つすべての粉末バッチ供給原料製剤6.1~6.9用いて得られたにおいて、カプセルの重量変化に基づく、カプセルから放出された粉末の量の平均が98を上回っている。実施例8本実施例では、供給原料製剤6.1、6.4および6.7により調製した乾燥粉末で行った短期安定性試験の結果について記載する。医薬乾燥粉末の重要な特性は、様々な温度および湿度条件における安定性である。粉末を不安定にし得る1つの性質は、粉末が周囲の水分を吸収する傾向により粒子が集塊を形成しやすくなり、同じ分散条件でも粉末の見かけの粒子径が変化するというものである。噴霧乾燥粉末を1週間~3か月以上の期間にわたり、ある範囲の条件下で保管し、定期的に粒子径分布を試験した。保管条件には、25°C、60RHでバイアルに入れた密閉カプセル、40°C、75RHでバイアルに入れた密封カプセル、室温、40RHでの密閉カプセル、30°C、65RHで開いたカプセルおよび30°C、75RHで開いたカプセルが含まれていた。サイズ3のHPMCカプセルQuali-V、Qualicaps、Whitsett、NCに各乾燥粉末を半分まで充填した。吸入セル装置から乾燥粉末を分散させることが可能なSpraytecMalvernInstrumentsInc.、Westborough、MAレーザー回折式噴霧粒子径測定システムで1つの試料を直ちに試験した。供給原料溶液6.1、6.4および6.7を用いて調製した各粉末を、約16個のカプセルに充填した。カプセルを湿度および温度条件が調節された実験室約23~28RH、および温度と相対湿度が変動する実験室外約40~75RHに保管した。25°Cで60RH、40°Cで75RH、30°Cで65RHおよび30°Cで75RHの保管条件で保管するカプセルを、これらの条件に設定された安定性試験チャンバDarwinChambersCompany、St.Louis、MOで保管した。特定の時点30分~3か月の範囲で、各条件の1個~3個のカプセルについて、幾何学的粒子径分布の特性をSpraytecで、また空気力学的粒子径の特性をACI-2で試験した。一般にバイアルに入れた密閉カプセル中の粉末は、3か月を上回る長い期間、安定であった。バイアルに入れない開いたカプセル中の粉末は、高湿度条件に曝されたときに集塊を示した。安定性のデータを下の表15にまとめる。実施例9本実施例では、表16に示される供給原料製剤A~Eを使用して調製した乾燥粉末を用いて行った細菌通過アッセイについて記載する。方法:粘液内での細菌の移動に対するエアゾール化乾燥粉末製剤の効果を試験するために、通過モデルを用いた。このモデルでは、12mmCostarTranswell膜Corning、Lowell、MA;細孔径3.0μmの頂端面に200μLの4アルギン酸ナトリウムSigma-Aldrich、St.Louis、MOを添加してから乾燥粉末製剤に曝した。乾燥粉末吹入器Penn-Century、Inc.、Philadelphia、PAを用いて乾燥粉末をチャンバ内にエアゾール化し、5分間にわたって重力により沈降させた。この曝露の後、10μLのクレブシエラニューモニエKlebsiellapneumoniae生理食塩水中約107CFU/mLを模倣物の頂端面に添加した。細菌添加後の様々な時点で、基底面の緩衝液のアリコートを採取し、連続希釈して血液寒天プレート上に播くことにより各アリコート中の細菌数を決定した。この方法の模式図を図7に示す。各Transwellに送達された塩の濃度をHPLCにより定量化した。この目的のために、各Transwellの隣にあり、同じ用量の製剤に曝露した12ウェル細胞培養プレートの空のウェルを滅菌水で洗浄し、酢酸で1:1に希釈して、各粉末中のカルシウム塩を可溶化した。K.ニューモニエK.pneumoniaeのアルギン酸ナトリウム粘液模倣物内での移動に対するカルシウム含有粉末の効果を試験した。ロイシンおよび塩化ナトリウムとともに異なる溶解度プロファイルを有するカルシウム塩を含む乾燥粉末製剤を、活性に関してスクリーニングした。試験した粉末の供給原料製剤を表16下に挙げる。通過モデルでの投与および検出の限界により、上の実施例に記載の製剤では10.0w/wのロイシンを充填したのに対し、この組成物では50.0w/wのロイシンを充填する必要があった。1:1のモル比を目標として、各製剤のカルシウムとナトリウムのモル比を選択したが、任意の特定の塩の相対重量に対してあまり低くする必要はなかった。したがって、これらの製剤中においてそれぞれ約10重量を超える塩化ナトリウムと塩化カルシウムの重量を維持するために、使用した乳酸塩、クエン酸塩および酢酸塩の製剤は、1:1のモル比ではなかった。この試験の結果を図8Aおよび8Bに示す。この2つの異なる図は、同じ条件で行った2つの異なる組の実験を表している。ロイシン対照および硫酸塩のデータから、2組の実験を相対的に比較することが可能である。陰イオンとして硫酸、乳酸および酢酸を含有する粉末、すなわち、それぞれ供給原料製剤A、DおよびEから調製された乾燥粉末は、模倣物内での細菌の移動を低下させたのに対し、陰イオンとして炭酸およびクエン酸を含有する粉末、すなわち、供給原料製剤BおよびCから調製された乾燥粉末では効果が全く見られなかった。これらの知見は、既に知られているカルシウム塩の水への溶解度と相関するものであり、炭酸塩およびクエン酸塩がK.ニューモニエK.pneumoniaeの移動を阻害できなかったのは、アルギン酸ナトリウム模倣物の表面におけるこれらの粉末の溶解度に関連し得ることを示していた。またこの結論は、既に記載した交換反応が噴霧乾燥の間に完了し、製剤A~Eの中のカルシウム塩の形態が、それぞれ硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウムおよび酢酸カルシウムであるという妥当な仮定に基づくものでもある。これらの塩の溶解度は、小さいものから大きいものへ、炭酸カルシウム<クエン酸カルシウム<硫酸カルシウム<乳酸カルシウム<酢酸カルシウムの順になる。上の表1を参照されたい。実施例10本実施例では、ウイルス複製モデルを用いたウイルス複製の低下における乾燥粉末の性能について記載する。本実施例では、異なるカルシウム塩で構成される供給原料製剤から調製された異なる乾燥粉末に対する、一連の用量反応試験について記載する。ロイシン、カルシウム塩乳酸塩または塩酸塩およびナトリウム塩塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩または炭酸塩を用いて乾燥粉末を製造した。挙げられた供給原料製剤10-1、10-2および10-3をBuchiB-290mini噴霧乾燥機で噴霧乾燥させた。このシステムでは、噴霧乾燥に使用する空気の温度と湿度を安定させるために、BuchiB-296除湿器を使用した。供給原料製剤10-4をNiroMobileMinor噴霧乾燥機により、窒素を用いて開放サイクル方式で噴霧乾燥させた。4種類の液体供給原料を、表17に挙げる以下の成分および比重量百分率で調製した。ウイルス複製モデルでの投与および検出の限界により、上の実施例に記載の製剤では10.0w/wのロイシンを充填したのに対し、この組成物では50.0w/wのロイシンを充填する必要があった。1:1のモル比を目標として、各製剤のカルシウムとナトリウムのモル比を選択したが、任意の特定の塩の相対重量に対してあまり低くする必要はなかった。したがって、これらの製剤中においてそれぞれ約10重量を超える塩化ナトリウムと塩化カルシウムの重量を維持するために、使用した乳酸塩およびクエン酸塩の製剤は、1:1のモル比ではなかった。製剤10-1、10-2および10-3を5g/Lの供給原料固体濃度で噴霧乾燥させたが、超純水に溶かした塩および補形剤の正確な量およびその具体的な体積は様々であった。以下のような工程設定を用いた:220°Cの入口温度、約10mL/分の液体流速、23.2~24.6°Cで19-21RHの室内条件、および3~5°Cで30RHの除湿器空気。出口温度、サイクロンおよび吸引器の速度は様々であった。製剤10-1を吸引器80および出口温度93°Cで、高性能サイクロンを用いて噴霧乾燥させた。乾燥粉末製剤10-2および10-3を吸引器100および出口温度111~115°Cで、通常のサイクロンを用いて製造した。製剤10-4を、2.7g/Lの固体濃度および以下のような工程設定で噴霧乾燥させた:140°Cの入口温度、75°Cの出口温度、30mL/分の液体供給原料流速、100kg/時のプロセスガス流速、20g/分の噴霧器ガス流速、および-2WCの噴霧乾燥ドラムチャンバ圧。インフルエンザ感染の細胞培養モデルを用いて、製剤1~4の効果を試験した。Calu-3細胞AmericanTypeCultureCollection、Manasas、VAを、透過膜12mmTranswells;細孔径0.4μm、CorningLowell、MA上でコンフルエント膜が完全に細胞で覆われた状態になるまで培養し、頂端の培地を除去して、37°C/5CO2で培養することにより、気相液相界面ALI培養を確立した。各実験までに、細胞をALIで2週間よりも長く培養した。各実験の前に、各Transwellの頂端面をPBSHyclone、Logan、UTで3回洗浄した。独自の乾燥粉末堆積チャンバを用いて、Calu-3細胞を乾燥粉末に曝露した。細胞を等しい用量のカルシウムに曝露するために、カプセルを様々な量の各粉末で充填した。各粉末により送達されるカルシウム量を一致させて、高い、中程度のおよび低い充填重量を算出した4.23mg、1.06mgおよび0.35mg。試験した各乾燥粉末の条件において、2つのカプセルに関して空の状態、完全に充填された状態および曝露後の重量を量り、粉末の放出用量を決定した。HPLC測定により決定された曝露前および後のカプセル充填重量ならびに細胞まで送達されたカルシウム濃度を表18下に示す。曝露直後に、基底面の培地Transwellの底面の培地を新たな培地に交換した。各試験では、三つ組のウェルを各供給原料製剤由来の乾燥粉末に曝露した。第二の細胞培養プレートを供給原料製剤由来の同じ乾燥粉末に曝露して、細胞へ送達された塩またはカルシウムの総量を定量化した。曝露の1時間後に、細胞を10μLのインフルエンザA/WSN/33/1H1N1またはインフルエンザA/Panama/2007/99H3N2に、0.1~0.01の感染多重度細胞1個当たり0.1~0.01個のビリオンで感染させた。エアゾール処理の4時間後に、頂端面を洗浄して過剰な乾燥粉末および未結合のウイルスを除去し、細胞を37°C、5CO2でさらに20時間培養した。エアゾール処理の24時間後に、感染細胞の頂端面に放出されたウイルスを培地またはPBSに収集し、頂端洗浄液中のウイルス濃度をTCID5050組織培養感染量アッセイにより定量化した。TCID50アッセイは、試料中に存在するウイルス量を定量化するために用いられる標準的なエンドポイント希釈アッセイである。細胞培養モデルで乾燥粉末製剤を試験し、インフルエンザA/WSN/33/1感染に対するその効果を評価した表18。等しい量のカルシウムイオンCa2を送達するために、各乾燥粉末製剤に対して所望の充填重量を算出した。空の状態、完全に充填された状態および曝露後のQualicapカプセルの重量を量り、放出用量を決定した。三つ組のウェルを各カプセルに曝露し、その後にウェルを洗浄した。これらの試料のHPLC解析を行って、細胞へ送達されたCa2の量を決定した。は、所望の充填重量を達成するためにカプセルを2個使用したことを示す。aはn=3、bはn=1であることを示す。実施例10A供給原料製剤10-1~10-4から調製した乾燥粉末は、インフルエンザA/WSN/33/1H1N1感染を用量依存的に減少させる。インフルエンザ感染に対する乾燥粉末製剤の効果を試験するために、細胞培養モデルCalu-3細胞を、それぞれロイシン50とカルシウム塩と塩化ナトリウムとからなる4種類の異なる乾燥粉末製剤に曝露した。24時間にわたるウイルス複製量を定量化することにより、ウイルス感染を評価した。試験した具体的な粉末は表18上に挙げられており、炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩およびクエン酸塩を含んでいた。細胞を4種類の各カルシウム含有粉末の等しい量のカルシウムに曝露するために、投与前にカプセルを適当な充填重量になるまで充填した。製剤に曝露しなかった細胞Airを対照細胞として使用した。図9に示されるように、各粉末はインフルエンザ感染の用量依存的な減少を示したが、効果の程度は4種類の試験粉末の間で異なっていた。低カルシウム濃度では、乳酸カルシウムが最も効果的であり、このことは、試験粉末の中で乳酸カルシウムが最も強力であることを示していた。高濃度のカルシウムでは、乳酸カルシウムとクエン酸カルシウムの粉末が同等の効力を示した。さらに高い濃度でクエン酸カルシウム粉末の試験をさらに行えば、クエン酸カルシウム粉末が最も効果的な粉末であることが示されるかもしれない。硫酸カルシウム粉末は中間的な効果を示し、いくつかの濃度においてはクエン酸カルシウムに匹敵するものであった。炭酸カルシウムは、最高濃度でもウイルス複製に対して最小の効果しか有さなかった10倍未満。炭酸カルシウムが試験粉末の中で最も溶解度が低いことに注目するべきである。図9に示されるように、本実施例のために調製した乾燥粉末は、インフルエンザ感染を用量依存的に減少させる。製剤に曝露しないCalu-3細胞を対照として使用し、様々な充填重量で乾燥粉末製剤に曝露したCalu-3細胞と比較した。各エアゾール製剤に曝露した細胞により放出されたウイルスの濃度を定量化した。バーは、各条件における三つ組ウェルの平均および標準偏差を表す。試験後に、データを一元配置ANOVAおよびTukey多重比較により統計学的に解析した。実施例10B表19の供給原料製剤10-1~10-4から調製した乾燥粉末は、インフルエンザA/Panama/2007/99H3N2感染を用量依存的に減少させる。これらの試験をさらに拡張するために、同じ粉末を第二のインフルエンザ系統[インフルエンザA/Panama/2007/99H3N2]で試験した。実施例10Aと同様に、Calu-3細胞を、それぞれロイシン50とカルシウム塩と塩化ナトリウムとからなる4種類の異なる乾燥粉末製剤に曝露した。24時間にわたるウイルス複製量を定量化することにより、ウイルス感染を評価した。試験した具体的な粉末は表19下に挙げられており、炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩およびクエン酸塩を含んでいた。細胞を4種類の各カルシウム含有粉末の等しい量のカルシウムに曝露するために、投与前にカプセルを適当な充填重量になるまで充填した。製剤に曝露しなかった細胞Airを対照細胞として使用した。図10に示されるように、この系統を用いても同様の効力が見られ、乳酸カルシウムが最も効果的であり、クエン酸カルシウムと硫酸カルシウムが中間的な効果を示し、炭酸カルシウムは最小の効果しかなかった。これらのデータは、複数のインフルエンザ系統に対するCa:Na乾燥粉末の広範な活性を支持するものである。供給原料製剤10-1~10-4から調製した乾燥粉末を細胞培養モデルで試験し、インフルエンザA/Panama/99/2007H3N2感染に対するその効果を評価した表19。等しい量のCa2を送達するために、各乾燥粉末製剤に対して所望の充填重量を算出した。空の状態、完全に充填された状態および曝露後のQualicapカプセルの重量を量り、放出用量を決定した。三つ組のウェルを各カプセルに曝露し、その後ウェルを洗浄した。これらの試料のHPLC解析を行って、細胞へ送達されたCa2の量を決定した。図10に示されるように、本実施例のために調製した乾燥粉末は、インフルエンザA/Panama/99/2007H3N2感染を用量依存的に減少させる。製剤に曝露しないCalu-3細胞0μgCa2/cm2を対照として使用し、様々な充填重量、したがって様々なカルシウム濃度で乾燥粉末製剤に曝露したCalu-3細胞と比較した。各条件に曝露された空のプレートの洗浄液中のカルシウムのHPLC測定を用いて、各実験で細胞まで送達されたカルシウムの濃度を各充填重量について決定した。投与の24時間後に各エアゾール製剤に曝露した細胞により放出されたウイルスの濃度を、TCID50アッセイにより定量化した。各データポイントは、各条件における三つ組ウェルの平均および標準偏差を表す。実施例11.invivoインフルエンザモデル本実施例では、カルシウム塩と塩化ナトリウムとからなる乾燥粉末製剤が、フェレットのインフルエンザ感染の重症度を低減することを示す。試験した製剤を表20に示す。対照フェレットを、ロイシン100からなる粉末に同じ曝露条件下で曝露した。invitro予備試験では、この対照粉末はウイルス複製に対して効果がなかった。カルシウム粉末および対照製剤I、製剤II、製剤IIIおよびロイシン対照を、PalasRotatingBrushGenerator1000固体粒子分散器RBG、PalasGmbH、Karlsruhe、Germanyによりエアゾール化した。フェレット1群当たりn=8を約0.2mgCa/kgに曝露し、感染の重症度を経時的に評価した。感染の1時間前に、感染の4時間後に、次いでBIDで4日間d1~4、鼻部曝露法で各製剤を分散させた。10日目に試験を終えた。試験の0日目から始めて1日2回、体温を測定した。インフルエンザに感染したフェレットは通常、感染から2日以内に体温の上昇を示し、試験期間中、体重が減少し、また傾眠およびくしゃみのような感染症の臨床兆候を示す。これらの変化は、鼻腔から流れるインフルエンザウイルスの力価の増加および鼻炎症の増大と一致する。試験4日前に、マイクロチップをフェレットの右側脾腹の皮下および残りを肩の皮下に埋め込んだ。トランスポンダーチップIPTT-300ImplantableProgrammableTemperatureandIdentificationTransponder;BioMedicDataSystems、Inc、Seaford、Delaware19973により、試験期間中、BMDS電子近接読取り棒WRS-6007;BiomedicDataSystemsInc、Seaford、Delawareを用いてフェレットの識別が可能になり、皮下体温のデータが得られる。3~1日前に測定された皮下体温を、試験期間中の各個体のベースラインからの変化を算出するためのベースライン温度として用いた。ロイシン補形剤と乳酸Ca製剤IIIとNaClとからなる乾燥粉末製剤による処置は、体温上昇に有意な影響を及ぼした図11C。この群における平均体温の変化は、試験期間中、ベースライン測定値以下に維持され、曲線下面積AUC測定値は対照よりも約5倍低かった図11D。試験した他の2つの粉末はあまり顕著な効果を示さず、その効果は試験の特定の日に対照と異なるということに限られていた。特にクエン酸Caおよび硫酸Ca処置群では、試験3日目の体温が対照個体よりも低くそれぞれ図11Aおよび11B、また硫酸Ca群では、試験の最後の3日間の体温が低かった。実施例12本実施例では、様々な補形剤からなる乾燥粉末製剤が、ロイシンからなる製剤よりも高い用量であればインフルエンザ感染を減少させることを示す。invitroでの効果に対する補形剤の影響を評価するために、本発明者らはインフルエンザ複製モデルを用いて、補形剤が異なる2種類の乾燥粉末製剤表21を試験し、その効果を製剤IIIロイシンを含有と比較した。これらの製剤は、同じ濃度の乳酸カルシウムおよび塩化ナトリウムと、同じ重量百分率の補形剤10とを含有していた。製剤に曝さないCalu-3細胞を対照として使用し、乳酸カルシウムと塩化ナトリウムと異なる補形剤とからなる乾燥粉末に曝したCalu-3細胞と比較した。3種類の異なる充填重量のマンニトールおよびマルトデキストリン粉末を用いて、10μgCa2/cm2~30μgCa2/cm2の間の用量範囲をカバーした。各エアゾール製剤に曝露した細胞により放出されたウイルスの濃度を定量化した図12。各データポイントは、各濃度における二つ組ウェルの平均および標準偏差を表す。試験後に、データを一元配置ANOVAおよびTukey多重比較により統計学的に解析した。各粉末の低用量のデータは、2つの独立した実験を代表するものである。マンニトール含有製剤およびマルトデキストリン含有製剤はともに、インフルエンザ感染を用量依存的に減少させたが、ロイシン含有粉末よりも効力が有意に低かった。14.8μgCa2/cm2の用量のロイシン含有粉末がインフルエンザ感染を2.9±0.2log10TCID50/mLだけ減少させたのに対し、同程度の用量12.2μgCa2/cm2のマンニトール粉末は感染を0.85±0.0log10TCID50/mLだけ減少させ、マルトデキストリン粉末11.9μgCa2/cm2は複製に対して効果がなかった図12。これよりも高い用量>27μgCa2/cm2でも、マンニトールでの最大減少量1.9±0.50log10TCID50/mLとマルトデキストリンでの最大減少量2.2±0.14log10TCID50/mLは、ロイシン粉末には及ばなかった。ロイシン100からなる粉末を用いたこれまでの試験では、ウイルス複製に対する補形剤のみの効果が見られなかったことに注目するべきである。これらのデータは、補形剤の性質がカルシウム含有製剤の効果に影響を及ぼすことを示している。実施例13本実施例では、インフルエンザ、パラインフルエンザまたはライノウイルスの処置に関する、カルシウム塩、乳酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム粉末を含む乾燥粉末製剤の効果を示す。MobileMinor噴霧乾燥機Niro、GEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDを用いた噴霧乾燥により、製剤I、製剤IIおよび製剤IIIの粉末を製造した。溶液はすべて、固体濃度が10g/Lであり、表22に挙げる成分を用いて調製された。ロイシンとカルシウム塩をDI水に溶かし、これとは別にロイシンとナトリウム塩をDI水に溶かして、2つの溶液を別々の容器で保存した。並流式二流体ノズルNiro、GEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDを用いて、液体供給原料の噴霧を行った。ギヤポンプCole-ParmerInstrumentCompany、VernonHills、ILを用いて、液体供給原料を、二流体ノズルに導入する直前に静的混合機CharlesRossSonCompany、Hauppauge、NYに供給した。乾燥用ガスとして窒素を使用し、噴霧用ガスとして乾燥圧縮空気を二流体ノズルに供給した。プロセスガスの入口温度は282°C、出口温度は98°C、液体供給原料の速度は70mL/分であった。二流体噴霧器に供給するガスは約14.5kg/時であった。乾燥チャンバ内の圧力は-2WCであった。噴霧乾燥した生成物をフィルタ装置から容器内に収集した。インフルエンザA/Panama/2007/99、ヒトパラインフルエンザ3型hPIV3またはライノウイルスRv16感染の細胞培養モデルを用いて、乾燥粉末製剤の効果を評価した。このモデルは既に詳細に記載されており実施例10を参照されたい、気相液相界面で増殖させたCalu-3細胞を気道上皮細胞のインフルエンザ感染症のモデルとして用いるものである。乾燥粉末堆積チャンバを用いて、Calu-3細胞を乾燥粉末に曝露した。各ウェルへ送達されたカルシウムイオンCa2の量を、細胞培養プレートの空のウェルから回収された乾燥粉末を用いるHPLCにより決定した。各試験において沈着したカルシウムの濃度を表23に示す。曝露の1時間後に、細胞を10μLのインフルエンザA/Panama/99/2007に0.1~0.01の感染多重度細胞1個当たり0.1~0.01個のビリオンで、ヒトパラインフルエンザ3型hPIV3に0.1~0.01の感染多重度細胞1個当たり0.1~0.01個のビリオンで、または10μLのライノウイルスRvl6に0.1~0.01の感染多重度細胞1個当たり0.1~0.01個のビリオンで感染させた。乾燥粉末処置の4時間後に、頂端面を洗浄して過剰な製剤および未結合のウイルスを除去し、細胞を37°C、5CO2でさらに20時間培養した。翌日感染の24時間後に、感染細胞の頂端面に放出されたウイルスを培地に収集し、頂端洗浄液中のウイルス濃度をTCID5050組織培養感染量アッセイにより定量化した。TCID50アッセイは、試料中に存在するウイルス量を定量化するために用いられる標準的なエンドポイント希釈アッセイである。3種類の各粉末について、3種類の異なるCa2用量にCalu-3細胞を曝露し、各ウイルスの複製を評価した。インフルエンザインフルエンザでは、3種類の粉末すべてが、試験した最高用量においてウイルス力価を同等なレベルまで有意に減少させる、すなわち、製剤I、製剤IIおよび製剤IIIは、それぞれ3.25、3.80および3.95log10TCID50/mLまでウイルス力価を減少させた図13A。試験した最高用量では、これらの粉末はインフルエンザに対して同程度の活性を示したが、データによれば、これよりも低い用量では、最も効果的な粉末が製剤IIIロイシン、乳酸カルシウムおよび塩化ナトリウムからなるであったということに留意することが重要である。製剤IIIが低用量および中用量において3.70および3.75log10TCID50/mLだけウイルス力価を減少させたのに対し、低用量の製剤Iおよび製剤IIはウイルス力価をそれぞれ2.50および2.95log10TCID50/mLだけ、中用量の製剤Iおよび製剤IIは、ウイルス力価をそれぞれ2.65および3.30log10TCID50/mLだけ減少させた。パラインフルエンザ製剤I、製剤IIおよび製剤IIIを、同様の用量範囲でパラインフルエンザに対して試験した。製剤IIで処置した細胞培養物におけるパラインフルエンザ力価は、インフルエンザ実験で使用したものと同程度のカルシウムの用量では、対照細胞と同程度であり図13B、このことは、硫酸カルシウムベースの製剤が特定の病原体に対してのみ活性を示し得ることを示している。これに対し、製剤Iおよび製剤IIIによる処置では、パラインフルエンザ感染の用量依存的な減少が見られた。高用量では、製剤Iおよび製剤IIIは対照細胞に比べ、それぞれ2.70および4.10log10TCID50/mLだけ感染を減少させた。同様に、製剤IIIは、試験した中用量においては製剤Iよりも高い効果を示したが、試験した最低用量においては、両製剤とも感染を減少させなかった図13B;表25。全体としてこれらのデータは、カルシウムベースの乾燥粉末製剤が効果的にパラインフルエンザの感染力を低下させることを示している。これらの効果は特定のカルシウム塩に特異的であり、また効果的な用量範囲はインフルエンザで見られたものとは大きく異なる。ライノウイルスインフルエンザおよびパラインフルエンザはエンベロープ型ウイルスである。カルシウム乾燥粉末製剤の広範な活性を試験し、その知見を非エンベロープ型ウイルスまで広げるために、同じ粉末をライノウイルスに対して試験した。3種類の製剤すべてがライノウイルスをある程度まで減少させ、中でも製剤III粉末が最も高い活性を示した図13C。製剤IIIによる処置では、試験した最高用量において、有意な2.80log10TCID50/mLのウイルス減少が見られた。低用量および中用量のこの粉末は、力価を対照細胞と比べて、それぞれ1.15および2.10log10TCID50/mLだけ減少させた。製剤Iおよび製剤IIによる処置でも、製剤IIIの場合よりも程度は少ないにせよ、ライノウイルス感染が減少した。試験した最高用量では、製剤Iは1.70log10TCID50/mLだけ感染を減少させ、製剤IIは1.60log10TCID50/mLだけ感染を減少させた。全体としてこれらの結果は、カルシウムベースの乾燥粉末製剤が多様なウイルス感染に対して広範に適用され得ることを示している。上のデータは、カルシウム乾燥粉末製剤の送達用量を増加させることにより、この製剤が、低用量で既に見られた活性よりも高い活性を示すことを示唆している。試験した粉末は3つともインフルエンザ感染を減少させたが、乳酸カルシウムベースの製剤製剤IIIは、硫酸カルシウム製剤製剤IIおよびクエン酸カルシウム製剤製剤Iよりも高い効力を示した。さらに、3種類のウイルス系統全体で、製剤IIIによる処置においてウイルス力価が最も減少した。高用量の製剤Iが全3種類のウイルス系統のウイルス力価を減少させたが、その効果はインフルエンザおよびパラインフルエンザにおいてはるかに顕著であり、このことは、ウイルス系統特異性に関連し得る機序の違いを示唆している。製剤IIによる処置がパラインフルエンザに対して活性であったが、インフルエンザおよびライノウイルス両方に対する活性の方が高く、このことは、製剤の最適な活性において特定のカルシウム対イオンが何らかの役割を有し得ることを示唆している。実施例14.乳酸カルシウム、塩化ナトリウム、マルトデキストリン乾燥粉末本実施例では、供給原料製剤IV:10.0重量パーセントのマルトデキストリン、58.6重量パーセントの乳酸カルシウムおよび31.4重量パーセントの塩化ナトリウムを用いた乾燥粉末の調製について記載する。バッチ工程では、超純水にマルトデキストリン、次いで乳酸カルシウム五水和物、最後に塩化ナトリウムを溶かすことにより水相を調製した。溶液を工程の間中、原料が室温で水に完全に溶けるまで攪拌し続けた。マルトデキストリンと乳酸カルシウムの製剤では、3種類のバッチA、BおよびCの供給原料を調製し、噴霧乾燥させた。各3種類のバッチ液体供給原料調製に関する詳細を表24に示すが、ここでは、総固体濃度を、溶かした無水物質の重量の合計として報告する。次いで、Buchi噴霧乾燥機を用いて、溶液または懸濁液を噴霧乾燥させた。各製剤では、3種類のバッチA、BおよびCの供給原料を調製し、噴霧乾燥させた。バッチA、BおよびCの粒子を、対応する供給原料を用いてBuchiMini噴霧乾燥機で調製したが、工程条件は、以下の工程を除けば、実施例1の製剤I-BおよびI-Cの噴霧乾燥で用いた条件と同じであった。液体供給原料の流速を製剤IV-Aおよび製剤IV-Bでは5.2mL/分に、製剤IV-Cでは5.6mL/分に設定した。出口温度は、製剤IV-Aでは約90°C~98°C、製剤IV-Bでは約100°C、製剤IV-Cでは約100°C~106°Cであった。3種類の異なるバッチ製剤IV-A、IV-BおよびIV-Cで得られた粒子の物理的特性の一部を表25にまとめる。表25に記載されているデータに加え、供給原料製剤IV-Aから調製された乾燥粉末に関する詳細なデータをまとめると以下のようになる。重量分析で崩壊型2ステージ式Andersenカスケードインパクタにより測定された微粒子画分FPFは平均で、5.6ミクロン未満のFPFが71.3、3.4ミクロン未満のFPFが47.5であった。HELOS/RODOS粒子径測定装置でのレーザー回折により粒径が決定され、圧力1barでの体積中位径×50の平均値は1.40ミクロンであった。さらにこの粉末は、0.5barで測定された×50と4.0barで測定された×50の比が1.04であることからわかるように、流速に依存しない挙動を示した。これらの粉末の1/4barの値は1.00であり、この粒子が高分散性であることを示していた。本実施例で調製された製剤IVの粉末および/または粒子の特性に関するさらなる情報は、表または図1A~IFに示されるグラフに記載されている。実施例15:分散性本実施例では、異なる乾燥粉末吸入器から様々な吸入操作で送達した場合の、および同様に分散させた従来の微粉化製剤と比較した、乳酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはクエン酸カルシウムの粉末を含む乾燥粉末製剤の分散性を示す。患者が使用する代表的な流速で乾燥粉末吸入器により吸入した場合にカプセルから放出される粉末の幾何学的粒子径および百分率を測定することにより、各種粉末製剤の分散性を調べた。複数の粉末製剤について、粒子径分布および充填カプセルの重量変化を、2種類の受動乾燥粉末吸入器における流速、吸入体積および充填重量の関数として測定した。粉末製剤をサイズ3のHPMCカプセルCapsugelV-Capsに手で充填し、化学はかりMettlerTolerdoXS205を用いた重量測定法で充填重量を測定した。製剤Iロット番号26-190-Fを25mgおよび35mg、製剤IIIロット番号69-191-1を25mg、60mgおよび75mg、製剤IIロット番号65-009-Fを25mgおよび40mg、噴霧乾燥ロイシン粉末ロット番号65-017-Fを10mg、微粒化硫酸アルブテロールCirrusロット番号073-001-02-039Aを25mgの充填重量で充填した。乾燥粉末吸入器抵抗の典型的な範囲にわたる特異的抵抗0.020kPa1/2/LPMおよび0.036kPa1/2/LPMを有する2種類のカプセル式の受動乾燥粉末吸入器RS-01Model7、LowresistancePlastiapeS.p.A.およびRS-01Model7、HighresistancePlastiapeS.p.A.を用いた。流量調節弁を備えたタイマーコントロール式のソレノイド弁TPK2000、CopleyScientificを用いて、流速および吸入体積を設定した。カプセルを適当な乾燥粉末吸入器内に設置して穴を開け、吸入器をレーザー回折式粒子径分析計Spraytec、Malvernの注入口に密閉状態で接続した。TPK2000を用いてシステム内の定常空気流速を開始し、Spraytecにより1kHzで少なくとも2秒から全吸入時間までの間、粒子径分布を測定した。算出された粒子径分布パラメータには、体積中位径Dv50、幾何標準偏差GSD、および直径5マイクロメートル未満の粒子の微粒子画分FPFが含まれていた。吸入時間の終了時に、乾燥粉末吸入器を開けてカプセルを取り出し、再計量して、吸入時間内にカプセルから放出された粉末の質量を算出した。各試験条件において、五つ組のカプセルを測定し、Dv50、FPFおよびカプセル放出粉末質量CEPMの結果の平均を出した。異なる吸入速度、体積での、および異なる抵抗の吸入器からの粉末の分散を関連付けるために、吸入操作を行うのに必要なエネルギーを算出し、粒子径および用量放出のデータを吸入エネルギーに対してプロットした。吸入エネルギーをE=R2Q2Vとして算出したが、式中、Eはジュールで表した吸入エネルギー、RはkPa1/2/LPMで表した吸入器の抵抗、QはL/分で表した定常流速、VはLで表した吸入空気の体積である。図14は、高抵抗および低抵抗両方のRS-01乾燥粉末吸入器を用いて、3種類の異なるカプセル充填重量の製剤III粉末のカプセルから放出された用量を示している。各充填重量において、安定な吸入の範囲は、総体積2Lの高抵抗吸入器R=0.036kPa1/2/LPMによる60L/分の流速に相当する9.2ジュールの最大エネルギー条件から、体積が1Lまで減少し、流速が15L/分まで減少し、吸入器抵抗がR=0.020kPa1/2/LPMまで減少した低いエネルギーまでであった。図14からわかるように、試験した最高エネルギー条件では、製剤IIIが25、60および75mgの3種類の充填重量すべてにおいて、カプセル内に充填された粉末の全質量が1回の吸入でカプセルから出る。25mgの充填重量では、0.16ジュールまでの全吸入条件において、平均で充填重量の80を上回る量が出る。60mgでは、0.36ジュールでカプセル放出用量が充填重量の80を下回る。75mgのカプセル充填重量では、1.2ジュールでカプセル放出用量が充填重量の80を下回る。図14には、ジェットミルで平均粒子径1.8マイクロメートルまで粉砕して、サイズ3のカプセルに手で充填し高抵抗RS-01吸入器で分散させた、25mgおよび40mgの2種類の充填重量の微粒化硫酸アルブテロール製剤も示されている。25mgおよび40mg両方の充填重量で見られるように、9.2ジュールの吸入エネルギー60L/分の安定な吸入で2Lにおいて、平均CEPMがカプセル充填重量の80を上回っている25mgの充填重量では93、40mgの充填重量では84。しかし、測定されたこれより低いすべてのエネルギーにおいては、両方の充填重量でCEPMが10mgカプセル充填重量の30未満を下回り、吸入エネルギーの減少とともに単調に減少している。図15は、体積中位径Dv50により特徴付け、加えられた吸入エネルギーに対してプロットした、吸入器から放出された製剤III粉末の粒子径分布を示す。エネルギー値が減少してもDv50の値が変化しないことは、エネルギーを追加しても、放出された粉末の脱凝集がさらに生じることがないということから、その粉末の分散が良好であることを示す。全高エネルギー値において、75、60および25mgの3種類の充填重量のDv50値はすべて変化せず、0.51ジュールまで下がっても、全3種類の充填重量でDv50が2マイクロメートルを下回っている図15。60mgおよび75mgの充填重量では、0.5~1.2ジュールの範囲での吸入で粉末がカプセルから十分に放出されなかったこと図14を考慮すると、放出された粉末が、それでもDPIにより十分に分散されたということは明らかである図15。この範囲においては、Dv50の大きさがあまり増加していないが、これは、放出粉末が多量の凝集体を含有し、分散が良好でなければ、予想され得ることである。図15には、ジェットミルで平均粒子径1.8マイクロメートルまで粉砕して、サイズ3のカプセルに手で充填し高抵抗RS-01吸入器で分散させた、25mg×および40mgの充填重量の微粒化硫酸アルブテロール製剤も示されている。25mgおよび40mg両方の充填重量で見られるように、9.2ジュールの吸入エネルギー60L/分の安定な吸入で2Lにおいて、平均Dv50が両方の充填重量で2マイクロメートルを下回っておりそれぞれ1.8μmおよび1.6μm、このことは、分散が良好であり、凝集体が比較的少ないことを示している。しかし、測定されたこれより低いすべてのエネルギーにおいては、Dv50が2マイクロメートルを超えるまで増加しそれぞれ3.9μmおよび3.1μm、吸入エネルギーの減少とともに単調に減少しており、このことは、一次粒子の凝集および乏しい分散性を示している。追加の粉末を全試験条件で試験し、平均CEPMおよびDv50を決定した表26。これらの結果は、約0.5ジュールまでの吸入エネルギーで粉末製剤が完全に出て脱凝集され得ることを示している。実施例16:固体状態の粒子の解析A.X線粉末回折高分解能X線粉末回折XRPDおよび示差走査熱量測定DSCを用いて、製剤I、II、IIIおよびIVの非晶質/結晶質含有量および多形について解析した。XRPDでは、相の同定を行って、各XRPDパターンで観察された任意の結晶相を同定した。PANalytical社のX’PertPro回折装置Almelo、TheNetherlandsを用いて、XRPDパターンを収集した。Optixロングファインフォーカス線源を用いて生じたCu放射線を使用して、試料を解析した。楕円状に段階を付けた多層膜ミラーを用いて、線源のCuKαX線を試料に当てて通過させ、検出器に集めた。試料を厚さ3ミクロンの膜の間に挟み、透過幾何学的に解析して、配向統計が最適になるように回転させた。ビームストップを、場合によりヘリウムパージとともに用いて、空気散乱により発生するバックグラウンドを最小限にした。入射ビームおよび回折ビームに対しソーラースリットを用いて、軸発散を最小限にした。試料から240mmの位置にある、スキャン位置に高感度な検出器X’Celeratorを用いて、回折パターンを収集した。別表Cの各パターンの像の上方に各回折パターンのデータ収集パラメータが表示されている。解析の前に、ケイ素試料NIST標準参照物質640cを解析して、ケイ素111のピークの位置を確認した。可能性のある結晶質成分無水形態および水和形態を含むの算出パターンをCambridgeStructuralDatabaseまたはInternationalCenterforDiffracitonDataICDDDatabaseから入手して、実験で得られたパターンと比較した。結晶質成分を定性的に決定した。高湿度への短時間の曝露により前記粉末が再結晶化する傾向を評価するために、DynamicVaporSorptionシステムで75RHの条件下に3~4時間置いた粉末に対してもXRPDを行った。TAInstruments社の示差走査熱量計Q2000NewCastle、DEを用いて、示差走査熱量測定DSCを行った。試料をアルミニウム製DSCパンに入れて、重量を正確に記録した。データ収集および処理パラメータは各サーモグラムに表示されている。校正標準物質としてインジウム金属を使用した。ガラス転移温度Tgを転移の変曲点または転移の高さの半分から報告する。粉末の全体的な熱挙動を評価するために、対象とする粉末で標準モードのDSC実験を最初に行った。標準的なDSCサーモグラムで特定された対象とする温度領域でこれらの粉末に生じるガラス転移の発生を特定するために、周期モードのDSC実験も行った。驚くべきことに、乾燥状態における分散性および安定性ならびに水和状態における溶解特性および水吸収特性に関して最適化された特性を有する非晶質含有物と結晶質含有物の混合物を有するカルシウムおよびナトリウム塩含有量の高い粉末が製造された。図16および17に示されるように、製剤I粉末が、結晶塩化ナトリウムと、低結晶質または非晶質のクエン酸カルシウムと、潜在的に塩化カルシウムを多く含む相との組合せにより構成されていることがXRPDにより観察されたこの粉末においてカルシウム塩形態に特徴的なピークが全く観察されないこと、およびロイシンに特徴的なピークが全く存在しないことから明らかである。図18に示されるように、カルシウムを多く含む非晶質相で約167°Cのガラス転移温度が周期型のDSCで観察されたが、このことは、この非晶相が標準的な条件下25°C、30RHでの結晶質への転換に対して比較的安定であることを示している。乾燥状態でこの粉末中に存在する結晶塩化ナトリウムが、前記粉末の分散性および安定性を増大させ得る。製剤I粉末中に存在する低結晶質または非晶質形態のカルシウム塩も、肺沈着時の製剤I製剤の迅速な水吸収および溶解促進し得るすなわち、結晶塩化ナトリウムが易溶性であるのに対し、クエン酸カルシウムは難溶性である。易溶性の粒子または粉末は迅速に溶解する。難溶性の粒子または粉末は溶解するのが遅い。粉末製剤IIIおよび製剤IVでも同様の結果が見られた。図19および20に示されるように、製剤III粉末が、結晶塩化ナトリウムと、低結晶質または非晶質の乳酸カルシウムと、潜在的に塩化カルシウムを多く含む相との組合せにより構成されていることがXRPDにより観察されたこの粉末においてカルシウム塩形態に特徴的なピークが全く観察されないこと、およびロイシンに特徴的なピークが全く存在しないことから明らかである。図21に示されるように、カルシウムを多く含む非晶質相で約144°Cのガラス転移温度が周期型のDSCで観察されたが、このことは、この非晶相が標準的な条件下25°C、30RHでの結晶質への転換に対して比較的安定であるを示している。マルトデキストリンを10またはロイシンを10含有する製剤IV粉末図22および23を参照されたいに関しても、XRPDデータおよび約134°Cのガラス転移温度を示す図24において、ほぼ同じ結果が見られた。これに対し、製剤II製剤は、結晶塩化ナトリウムに加えて、ある程度の結晶カルシウム塩含有物硫酸カルシウムの存在を示した図25Aおよび25Bを参照されたい。しかし、DSCによる約159°Cのガラス転移温度の存在から明かなように、この粉末は依然として、カルシウムを多く含む非晶質相の含有量がかなり高かった図26を参照されたい。B.表面ラマンマッピング製剤I~IVの試料に関して、これらの製剤を含む粒子表面における化学組成の性質を決定するために表面マッピングラマン実験を行った。DMLM顕微鏡Wetzlar、Germanyを備えたRenishawinViaRamascopeGloucestershire、UKLeicaでラマンマップスペクトルを得た。シリコンウエハ標準品を用いて機器を校正した。解析用にアルミニウムでコートした顕微鏡スライドの試料を作成した。高出力近赤外ダイオードレーザー源を用いた励起波長は785nmであった。製剤I、製剤IIIおよび製剤IVのデータ収集は、露光時間が30秒、積算回数が10回の静的走査であった。製剤IIのデータ収集は、露光時間が60秒、積算回数が1回の長時間の走査であった。Philips社のToUcamProIIカメラモデルPCVC840KAmsterdam、theNetherlandsを用いて、50倍の対物レンズによる画像を得た。データの収集および処理にはRenishawWiRE3.1サービスパック9ソフトウェアGloucestershire、UKを使用した。製剤I試料から6つの粒子のラマンスペクトルが得られ、これらを重ね合わせて図27Aに示す。スペクトルファイル389575-1および389575-6は、約1450、965および850cm-1における弱いピークの存在を特徴とする。これらのピークは、スペクトルファイル389575-6ではごく弱い特徴として識別されるだけであり、残りのスペクトルデータファイルでは検出されていない。図27Bは、スペクトル389575-6からバックグラウンドを除去し、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウムおよびロイシンのラマンスペクトルと重ね合わせたものである。試料スペクトルは、ロイシンおよびクエン酸塩に共通する約1450および850cm-1でのピークを示している。試料スペクトルは、さらに約965cm-1においてもピークを示しており、これは、クエン酸塩すなわち、クエン酸カルシウム四水和物およびクエン酸ナトリウムのスペクトル中の比較的強い強度のピークと一致している。ロイシンに特徴的な1340cm-1におけるピークは、試料スペクトル中に観察されなかった。製剤II試料から8つの粒子のラマンスペクトルが得られ、これらを重ね合わせて図27Cに示す。全粒子のスペクトルが、約1060cm-1におけるピークの存在を特徴とする。スペクトルファイル388369-4では、さらに約670cm-1においてもピークが観察される。670cm-1のピークは、バックグラウンド除去後のスペクトルデータファイル388369-1、3および8でも観察される不掲載。図27Dは、スペクトル388369-4からバックグラウンドを除去し、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、無水硫酸ナトリウムおよびロイシンのラマンスペクトルと重ね合わせたものである。バックグラウンドを除去した試料スペクトルでは、520cm-1付近に3つ目のピークと考えられるものが示されている。示されている硫酸イオンに特徴的なピークと同様の位置に、1060cm-1および670cm-1のピークが存在するが、正確に重なっているわけではない。試料スペクトルの1060cm-1および670cm-1におけるピークの頻度は、それぞれ硫酸イオン官能基のストレッチモードおよびベンディングモードと一致している。ロイシンに起因するピークは粒子のスペクトルにおいては観察されない。製剤III試料から12の粒子のラマンスペクトルが得られ、これらを重ね合わせて図27Eに示す。全粒子のスペクトルが、約1045cm-1および860cm-1におけるピークの存在を特徴とする。さらに、各種スペクトルの約1450、1435、1125、1095、930および775cm-1においてもピークを観察することができるが、これらは一般に、1045cm-1における強いピークと比較的強く相関するものである。図27Fは、スペクトル389576-7および389576-12からバックグラウンドを除去し、乳酸カルシウム五水和物およびロイシンのラマンスペクトルと重ね合わせたものである。試料スペクトルと乳酸カルシウム五水和物のスペクトルの間には十分な対応が見られる。しかし、試料スペクトルは、約1345、1170、960、830および760cm-1において弱いピークをさらに示しており、これらは乳酸カルシウム五水和物のスペクトルでは見られない。類似したピークがロイシンの参照スペクトルで見られるが、相対的な強度および頻度が若干異なっている。製剤IV試料から12の粒子のラマンスペクトルが得られ、これらを重ね合わせて図27Gに示す。全粒子のスペクトルが、約1045cm-1におけるピークの存在を特徴とする。ファイル389577-2を除く全粒子のスペクトルが、約860cm-1においてもピークを示している。さらに、各種スペクトルの約1450、1435、1125、1095、930および775cm-1においてもピークを観察することができるが、これらは一般に、1045cm-1における強いピークと比較的強く相関するものである。図27Hは、スペクトル389577-9からバックグラウンドを除去し、乳酸カルシウム五水和物のラマンスペクトルと重ね合わせたものである。試料と乳酸カルシウム五水和物のスペクトルの間には十分な対応が見られる。マルトデキストリンに起因するピーク不掲載は試料スペクトルにおいては観察されない。したがって、ラマン表面マッピング解析は、各製剤I~IVの表面組成が、各種カルシウム塩製剤Iではクエン酸カルシウム、製剤IIでは硫酸カルシウム、製剤IIIおよびIVでは乳酸カルシウムの存在により占められていることを示している。このことは、製剤I~IIIの場合に関して言えば、粉末を構成する粒子の表面に濃縮されて、エアゾール化する前記粉末の分散性を増大させる分散促進剤としてロイシンを使用するという報告とは異なっている。本明細書に開示される製剤では、ロイシンがこのような方法で分散促進剤して作用するのではないないと思われ、このことは、表面含有物および分散性に関して製剤IIIロイシン含有乳酸カルシウム製剤およびIVマルトデキストリン含有乳酸カルシウム製剤で同様の結果が見られたことからも明らかである。実施例17:飽和クエン酸カルシウムおよび硫酸カルシウムの噴霧乾燥におけるイオン交換反応塩化カルシウムおよび硫酸ナトリウムまたは塩化カルシウムまたはクエン酸ナトリウムを出発物質として用いる噴霧乾燥のための硫酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム水溶液飽和または過飽和のストックを調製した。次の2つの方法:i両塩を予め水で混合すること、およびiiカルシウム塩とナトリウム塩を別々の水溶液で保管しておき、噴霧乾燥の直前にインラインで静的混合を行うことにより、5g/L~30g/Lの範囲の総固体濃度を調製した。調製された液体供給原料はすべて、飽和または過飽和量の硫酸カルシウムここでは、硫酸カルシウムの水への溶解限界は2.98g/Lであるおよび飽和または過飽和量のクエン酸カルシウムここでは、クエン酸カルシウムの水への溶解限界は0.96g/Lであるを含有していた。塩化カルシウムと硫酸ナトリウムの沈殿反応が最後まで進行するCaCl2Na2SO4→CaSO42NaClを考慮して、対応する硫酸カルシウムの最終濃度を表24に挙げる。また、塩化カルシウムとクエン酸ナトリウムの沈殿反応3CaCl22Na3C6H5O7→Ca3C6H5O726NaClについての同様の結果を表27に示す。MobileMinor噴霧乾燥機Niro、GEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDを用いた噴霧乾燥により、44重量パーセントの塩化カルシウムと56重量パーセントの硫酸ナトリウムの製剤を製造した。5g/L~30g/Lの範囲の固体濃度の液体供給原料を調製した。予備混合を行う供給原料では、ナトリウム塩、次いでカルシウム塩を、磁気攪拌プレート上で常時攪拌しながらDI水に溶かした。静的混合を行う供給原料では、カルシウム塩をDI水に溶かし、これとは別にナトリウム塩をDI水に溶かして、2つの溶液を常時攪拌しながら別々の容器で保存した。並流式二流体ノズルNiro、GEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDを用いて、液体供給原料の噴霧を行った。ギヤポンプCole-ParmerInstrumentCompany、VernonHills、ILを用いて、予備混合を行う供給原料では液体供給原料を二流体ノズルに直接供給するか、または静的混合を行う供給原料では二流体ノズルに導入する直前に静的混合機CharlesRossSonCompany、Hauppauge、NYに供給した。乾燥用ガスとして窒素を使用し、噴霧用ガスとして乾燥圧縮空気を二流体ノズルに供給した。プロセスガスの入口温度は240~250°C、出口温度は94~98°C、液体供給原料の速度は50~70mL/分であった。二流体噴霧器に供給するガスは約11kg/時であった。乾燥チャンバ内の圧力は-2WCであった。噴霧乾燥した生成物をサイクロンから収集し、RODOSを装着したHELOSを用いたレーザー回折により体積粒子径を、また崩壊型2ステージ式ACLを用いてエアゾール特性を解析した。予備混合を行った供給原料について、溶液の安定性および清澄度を評価した。最終硫酸カルシウム濃度が硫酸カルシウムの溶解限界をわずかに上回る5g/Lの総固体濃度では、混合および噴霧乾燥の30分間、溶液は清澄であった。総固体濃度が増加し、最終硫酸カルシウム濃度が溶解限界を大きく上回るに従って、供給原料が濁り沈殿が現れた。10g/Lでは液体がわずかに濁り、20g/Lでは、液体は約5~10分間の清澄状態の後、10分間で徐々に濁り、30g/Lでは、液体は混合後の約2分間、清澄状態を保ち、約5分後に沈殿が見え始めた。予備混合を行った液体供給原料および静的混合を行った液体供給原料を噴霧乾燥させ、得られた乾燥粉末をサイクロンから収集した。RODOSを備えたHELOSから得られた結果を図28に示し、代表的な粒子径分布を図29に示す。供給原料の固体濃度の増加に伴う粒子径の増加静的混合を行った供給原料で見られるが予想されるが、予備混合を行った供給原料での大幅な粒子径の増加および粒子径分布の広がりは望ましくない。崩壊型ACIを用いた乾燥粉末のエアゾール特徴付けの結果を図30に示す。持続的な沈殿を伴う不安定な溶液は、噴霧乾燥時の再現性のある粒子形成に悪影響を及ぼし、また広い粒子径分布を生じ得る。高い固体濃度において過飽和の清澄な溶液が2~10分間見られることは、溶液の静的混合により、再現性のある狭い粒子径分布を得る一方で、高い噴霧乾燥処理能力を達成し得ることを示している。実施例1において10.0重量パーセントのロイシンと、35.1重量パーセントの塩化カルシウムと、54.9重量パーセントのクエン酸ナトリウムとを含む製剤製剤I-Aで示されたものと同様の結果が、クエン酸カルシウムでも実証された。沈殿反応により、10.0重量パーセントのロイシンと、52.8重量パーセントのクエン酸カルシウムと、37.2重量パーセントの塩化ナトリウムとを含む製剤が生じるであろう。10g/Lの総固体濃度では、最終クエン酸カルシウム濃度は、クエン酸カルシウム水への溶解限界0.96g/Lを超える5.3g/Lとなり得る。噴霧乾燥した粉末の特性図1A~1Eおよび2~4からわかるように、この過飽和溶液から粒子径分布の狭い吸入用の粒子が得られた。実施例18ロイシンを含むカルシウム含有製剤およびロイシンを含まないカルシウム含有製剤、ならびにマグネシウム含有製剤およびナトリウムのみの製剤から、小型で分散性の粒子を製造した。空気供給速度30mmの空気、速度90の吸引器および小型のガラス製収集容器を備える高性能サイクロンを用いて、以下に挙げる粉末をBuchiB-290で噴霧乾燥させた。入口温度は220°C、出口温度は96°C~102°Cの間であった。固体濃度を5g/Lとし、すべて以下に挙げた順序で、1回に1つの成分を完全に溶かしてから次の成分を加えて、D.I.水中で混合した。18-1ラクトース10.0、塩化マグネシウム30.6、クエン酸ナトリウム59.4、Ca:Na比=1:218-2乳酸マグネシウム63.4、塩化ナトリウム36.6、Ca:Na比=1:218-3ロイシン10.0、乳酸マグネシウム58.4、塩化ナトリウム31.6、Ca:Na比=1:218-4ロイシン50.0、乳酸カルシウム5018-5ロイシン10、塩化ナトリウム9018-6ロイシン60、塩化ナトリウム4018-7アルブテロール10.0、乳酸カルシウム58.6、塩化ナトリウム31.418-8アルブテロール90.0、乳酸カルシウム5.9、塩化ナトリウム3.1これらの粉末の特徴付けの結果を下の表28に示す。全8種類の粉末が、×50の0.5/4比および1/4比に関して良好な分散性を示した。FPF<5.6ミクロンは、最低18.7~75.6であった。上と同様の工程に従い、各種の噴霧乾燥機システムBuchi、LabPlantおよびNiroシステムを用いて、いくつかのカルシウムを含まない典型的な製剤をさらに製造した。得られた粉末の特徴付けの結果を選択して表29に示す数値が記入されていないセルは、その粉末で数値が測定されなかったことを表す。また、上と同様の工程に従い、各種の噴霧乾燥機システムBuchi、LabplantおよびNiroベースのシステムを用いて、補形剤を含有しない、またはロイシン補形剤を含有しない組成物の例もさらにいくつか製造した。得られた粉末の特徴付けの結果を選択して表30に示す数値が記入されていないセルは、その粉末で数値が測定されなかったことを表す。上と同様の工程に従い、BuchiまたはNiro噴霧乾燥システムを用いてさらに製造した、小型で分散性のロイシン/カルシウム含有粉末組成物の特徴付けのデータを、表31に記載する数値が記入されていないセルは、その粉末で数値が測定されなかったことを表す。実施例19LabPlant噴霧乾燥システムで純粋な塩化カルシウムを入口温度180°Cで噴霧乾燥させた。液体供給原料は、D.I.水中20g/Lの固体濃度の塩化カルシウム二水和物で構成されていた。塩化カルシウムが潮解して粉末を収集することができなかったため、収集容器内に水が凝縮していた。純粋な塩化カルシウムは吸湿性が非常に高いため、排出される乾燥用ガス中の水含有量が高いと、水溶液から噴霧乾燥させることは不可能であると考えられた。次に、液体供給原料を70エタノールに変えて排出ガスの湿度を低下させ、固体濃度を20g/L、入口温度を200°C、出口温度を69°Cに保った。それでも収集容器内に水が凝縮し、粉末が外見上湿っていた。塩化カルシウムは吸湿性が非常に高いため、他の塩または補形剤と混合して最終粉末の塩化カルシウム含有量を減らさない限り、噴霧乾燥させることができないと結論付けられた。Labplanシステムで純粋な塩化マグネシウムを入口温度195°Cおよび出口温度68°Cで噴霧乾燥させた。液体供給原料は、D.I.水中20g/Lの固体濃度の塩化マグネシウム六水和物で構成されていた。収集容器内の乾燥粉末は外見上湿っており、HELOS/RODOSシステムで測定された中位径は21ミクロンであった。次に、液体供給原料を70エタノールに変えて排出ガスの湿度を低下させ、固体濃度を50g/L、入口温度を200°C、出口温度を74°Cに保った。この塩化マグネシウム粉末は外見上湿っておらず、体積中位径が4ミクロンであったが、粉末の外観が粒状で、5.6ミクロン未満の微粒子画分が19であり、この粉末が吸入には十分に適さないことが示された。実施例20:大型で多孔性の粒子実施例21:安定性30°C、75RHで定められる極端な温度および湿度条件下での使用時安定性に関して、乾燥粉末を試験したICH、ClimaticZoneXIV。製剤I、製剤IIおよび製剤III約25mgをカプセルに充填した。カプセルを開けたままにしてから、定めされた条件で15および30分間、安定性試験チャンバ内に置いた。適当な時間でカプセルを取り出して密閉し、崩壊型2ステージ式ACIを用いて空気力学的粒子径分布aPSDを、またMalvernSpraytecを用いて幾何学的粒子径分布gPSDを調べた。両試験とも60LPMで2秒間行った。各時点をn=2で繰り返した。結果を、室温、25~30RHでの粉末のaPSD/gPSDのデータを比較した。極端な温度および湿度条件下30°C、75RHに30分間曝露された後、全製剤製剤I、製剤IIおよび製剤IIIの全用量FPFTDに対する5.6ミクロン未満の微粒子画分は、標準的な条件22°C、25~30RHでの同微粒子画分から/-5未満の変化を示した。gPSDに関して、製剤Iが30分後に約30の増加を示したのに対し、製剤IIはほぼ安定な状態を維持し、また製剤IIIのDv50は30分後に約15減少した。30°C、75RHで30分間の曝露では、3種類の製剤のエアゾール特性にわずかな変化が見られたが、幾何学的粒子径の変化はこれよりも明らかであった図31Aおよび31B。製剤Iクエン酸カルシウムの粒子径が約30増加したのに対し、製剤III乳酸カルシウムの粒子径は約15増加した。製剤II硫酸カルシウム粒子径は、わずかではあるが減少した。試験した追加の製剤は、塩化カルシウム粉末ロイシン38.4、塩化カルシウム0~約1、塩化ナトリウム31.6、および製剤III製剤補形剤10.0、乳酸カルシウム58.6、塩化ナトリウム31.4に合わせて異なる補形剤ラクトース、マンニトール、マルトデキストリンを用いた3種類の乳酸カルシウム粉末であった。極端な温度および湿度条件30°C、75RHに30分間曝露した後、マルトデキストリン製剤製剤IVおよびマンニトール製剤の全用量に対する5.6ミクロン未満の微粒子画分は全体として、標準的な条件22°C、25~30RHでの同微粒子画分から/-10未満の変化を示した。塩化カルシウム粉末およびラクトース製剤の全用量に対する5.6ミクロン未満の微粒子画分は、それぞれ50を上回る減少および約20の増加という影響を受けていた図31C。gPSDの結果はこれと逆で、30分後の塩化カルシウム粉末およびラクトース製剤のDv50の変化が/-10未満であったのに対し、マンニトール製剤のDv50は、試験の間に30~60増加した図31D。マルトデキストリン製剤のDv50の試験は行わなかった。実施例22.室温で、30および40RHにおける短期安定性噴霧乾燥粉末を室温、約30および40RHで1週間保管し、定期的に粒子径分布を調べた。各乾燥粉末をサイズ3のHPMCカプセルQuali-V、Qualicaps、Whitsett、NCに半分まで充填した。1試料を、吸入器セル装置を用いて吸入器から乾燥粉末を分散させることができるSpraytecMalvernInstrumentsInc.、Westborough、MAレーザー回折式噴霧粒子径測定システムで直ちに調べた。各粉末を約16個のカプセルに充填した。カプセルの半数を湿度および温度条件が制御されたで実験室内約23~28RHに保管し、残りの半数を温度と相対湿度が変化する実験室外約38~40RHに保管した。特定の時点t=1時間、2時間、4時間、24時間、48時間、1週間で、環境を調節した室内のカプセル1個と実験室外のカプセル1個の体積粒子径分布をSprayteで調べた。ロイシン50と、示される塩化カルシウムおよびナトリウム塩との組合せを含有する製剤選択の結果を図32および33に示す。塩化カルシウムと塩化ナトリウムとを含有する製剤は、高湿度条件への曝露後にかなりの凝集を示した。酢酸塩製剤では、最初の時点における結果にばらつきがあった。硫酸塩、クエン酸塩および炭酸塩の製剤は、試験期間を通して良好な相対的安定性を示した。室温、40RHで保管した場合、塩化カルシウムと塩化ナトリウムとを含有する乾燥粉末製剤は曝露の1時間後に安定ではなくなり、また酢酸塩製剤化でも粒子径の結果にばらつきが見られた。硫酸塩および乳酸塩の粉末の粒子径がわずかに増加したのに対し、炭酸塩およびクエン酸塩の粉末の粒子径はわずかに減少した。塩化物のみを含有する製剤および酢酸塩を含有する製剤の安定性は、さらに実験を行うのには適さないと考えられた。実施例23.粉末の流動性粉末の流動性を特徴付けるための当該技術分野における従来の方法を用いて、製剤I、II、IIIおよびIVの粉末の流動性も評価した。Flodex粉末流動性試験機器HansonResearchCorp.、モデル21-101-000を用いて、各粉末の流動性指数を決定した。どの試験を行う際にも、全試料をシリンダのトラップドアの中心に向かって、ステンレス製漏斗を用いて加えた。シリンダ内の粉末の柱を乱さないように注意した。約30秒間、フロキュールが形成されるのを待った後、できる限り装置が振動しないようにトラップドアを開放した。粉末がトラップドアを通過して落下する際に、上からシリンダを覗いて穴が見え、シリンダ内の残りの粉末が逆円錐形を形成しながら落下すれば試験に合格したものと見なし、穴が見えないか、または粉末が円錐形に残らずにまっすぐに落下すれば試験に不合格であると見なした。粉末が通過して肯定的な試験結果が得られる最小の穴の大きさがわかるまでフローディスクを試験した。最小の大きさのフローディスクでさらに2回試験し、計3回のうち3回で肯定的結果が得られた。この最小の大きさの孔径で流動性指数FIを報告する。SOTAX社のTapDensityTesterモデルTD2を用いて、かさ密度およびタップ密度を決定した。どの試験を行う際にも、容器重量を量った100mLメスシリンダに、ステンレス製漏斗を用いて全試料を入れた。USPIの方法に従って、粉末の質量および初期体積V0を記録し、シリンダをアンビルに取り付けて稼動させた。1回目はTapCount1タップ500回を用いてシリンダをタップし、得られた体積Vaを記録した。2回目は、TapCount2タップ750回を使用して新たに体積Vb1を得た。Vb1がVaの98を上回れば試験終了とし、上回らなければ、VbnがVbn-1の98を上回るまでTapCount3タップ1250回を繰り返し使用した。粉末のかさ密度dB、タップ密度dT、Hausner比Hおよび圧縮性指数Cを計算により決定した。後者2つは粉末流動性の標準的な尺度である。Hはタップ密度をかさ密度で除したものであり、Cは100×1-タップ密度で除したかさ密度である。ヘリウムガス置換技術を用いて粉末の体積を決定するAccupycII1340を用いたMicromeritics社の分析サービスにより、骨格密度の測定を行った。この機器では、バルク粉末の間隙およびガスが接触する個々の粒子の開放気孔率を除いた各試料の体積が測定された。この体積には内部閉鎖気孔率がまだ含まれていた。この測定堆積と、はかりを用いて決定した試料重量とを用いて密度を算出た。各試料につき体積を10回測定し、骨格密度dSを10個の算出密度の平均として標準偏差とともに報告した。これらの密度および流動性試験の結果を表34および35に示す。試験した粉末は4種類とも、極めて流動性に乏しい粉末に特徴的であると当該技術分野で記載されているHausner比および圧縮性指数を有している例えば、USP<1174>を参照されたい。したがって、これらの粉末が本明細書に記載のように高分散性であり、かつ良好なエアゾール特性を有するということは驚くべきことである。上で言及したUSP<1174>では、Hausner比が1.35よりも大きい乾燥粉末は流動性の乏しいことというが述べられている。流動性および分散性はともに粒子の凝集または集合により負の影響を受ける。したがって、Hausner比が1.75~2.31の粉末が高分散性であることは予想外である。実施例24.水含有量および吸湿性製剤I、II、IIIおよびIVの粉末の水含有量を熱重量分析TGAおよびKarlFischer分析の両方により決定した。TAInstruments社のQ5000IR熱重量分析計NewCastle、DEを用いて熱重量分析TGAを行った。試料をアルミニウム製試料パンに入れ、TG炉内に挿入した。データ収集および処理パラメータは各サーモグラムに表示されている。ニッケルおよびAlumel商標を校正標準物質として用いた。TGAでは、150°Cの温度まで加熱したときの試料の重量喪失量から水含有量を決定したTGAでは、使用した噴霧乾燥溶媒が水100であったため、これらの粉末中の揮発性成分として水だけが存在すると仮定した。粉末製剤Iの代表的なTGAサーモグラムを図34に示す。MettlerToledo社のDL39KF滴定装置Greifensee、Switzerlandを用いて、水の電量KarlFischerKF分析の決定を行った。Hydranal-CoulomatADを含む滴定容器に試料を入れ、溶解するまで10秒間混合した。次いで、電気化学的酸化:2I-→I22eによりヨウ素が生成される発生電極により試料を滴定した。一般に、再現性を保証するために1回の範囲測定と2回の反復を行った。これらの方法を用いた粉末水含有量のデータのまとめを表35に示す。動的水蒸気吸着DVS段階モードの実験を行って、製剤I、II、IIIおよびIVの粉末の吸湿性および水分吸収能を、未加工の塩化カルシウム二水和物、およびロイシン38.4とCaCl230.0とNaCl31.6とを含有する製剤の噴霧乾燥により製造した塩化カルシウム:塩化ナトリウムが1:2の対照粉末噴霧乾燥直後に収集容器内で潮解することなく噴霧乾燥粉末中に良好に組み込むことが可能な塩化カルシウムの最高充填レベルは30重量パーセントである決定されたと比較した。DVS作動条件に関しては、粉末を最初に0RHで平衡化してから、30RHに1時間曝露し、次いで75RHに4時間曝露した。各粉末の水吸収の質量を表36に示す。表36からわかるように、未加工の塩化カルシウム二水和物と、対照粉末はともに極めて吸湿性が高く、30RHに1時間曝露すると約14~15の水を吸収し、75RHに4時間曝露すると、それ自体の質量の100をはるかに上回る水を吸収した。これに対し、製剤I、II、IIIおよびIVの粉末は、30RHに1時間曝露すると2.5未満の水を吸収し、75RHに4時間曝露すると14~33の水を吸収した。実施例25:溶解熱製剤I~IIIの試料をHBSS緩衝液に溶かして溶解熱を得て、i塩化カルシウム30と塩化ナトリウム31.6とロイシン38.4とからなる対照粉末、ii未加工の塩化カルシウム二水和物およびiii未加工のロイシンと比較した。また、同じ方法を用いて製剤VIIおよびVIIIの溶解熱も得た。表37に示されるように、カルシウム含有試料に関して、等しいモル数のカルシウムイオンを含有する製剤I、IIおよびIIIを試験した。結果を図35にも示す。図35に示されるデータからわかるように、製剤I~IIIは、未加工の塩化カルシウム二水和物および対照カルシウム粉末よりも大幅な溶解熱の減少を示した。塩化カルシウム二水和物は溶解発熱量が多く、水と接触すると大量の熱を放出することが知られている。塩化カルシウム二水和物などの溶解発熱量の多い塩が大量に急激に溶けたときのような特定の状況下では、大量の熱が放出されて火傷を引き起こし得る。したがって、粘膜表面と塩化カルシウム二水和物との接触に関する安全性が懸念される。安全性に関するこのような懸念は、溶解発熱量が多くなく、望ましくない発熱作用が生じる可能性の低い製剤I~IIIのような粉末を製造することにより軽減され得る。表37において、製剤I、II、III、VIIおよびVIIIのΔHkcal/molは-6.9、-8.3、-4.3、-3.6および-4.4であった。2つの実験、すなわち、製剤I、IIおよびIIIを試験した1つ目の実験、ならびに製剤VIIおよびVIIIを試験した2つ目の実験では、無水塩化カルシウムを対照として用いた。無水塩化カルシウムは、1つ目の実験ではΔHkcal/molが-12.1、2つ目の実験ではΔHkcal/molが-8.4であった。製剤I、IIおよびIIIは、それぞれ溶解熱が無水塩化カルシウムに比べて相対的に低く、同様に、製剤VIIおよびVIIIの溶解熱も無水塩化カルシウムに比べて相対的に低かった。したがって、溶解発熱量が多くない乾燥粉末製剤VIIおよびVIIIは、望ましくない発熱作用を生じる可能性が低い。実施例26.invivo肺炎モデル培養物をトリプシン大豆寒天TSA血液プレート上、37°C、5C02で一晩増殖させて細菌を調製した。単一コロニーを無菌PBS中でOD600約0.3まで再懸濁させた後、無菌PBSで1:4に希釈した約2×l07コロニー形成単位CFU/mL。マウスを麻酔下での気管内点滴注入により、50μLの細菌懸濁液約1×l06CFUで感染させた。それぞれに最大11個体まで入るパイチャンバケージpiechambercageに接続された高出力噴霧器またはPariLCSprint噴霧器を用いる全身曝露法で、C57BL6マウスをエアゾール化液体製剤に曝露した。マウスを乾燥粉末製剤表38で2時間処置した後に、S.ニューモニエS.pneumoniaeに感染させた。対照として、マウスを同量のロイシン100粉末に曝露した。感染の24時間後に、マウスをペントバルビタール注射により安楽死させ、肺を採取し、無菌PBS中でホモジナイズした。肺ホモジネート試料を無菌PBSで連続希釈し、TSA血液寒天プレート上に播いた。翌日、CFUを数えた。カルシウム乾燥粉末処置個体は、対照個体に比べて、感染の24時間後の細菌力価の減少を示した。具体的には、硫酸カルシウムと塩化ナトリウムとからなる製剤製剤IIで処置した個体が5倍低い細菌力価を示し、クエン酸カルシウムと塩化ナトリウムとからなる製剤製剤Iで処置した個体が10.4倍低い細菌力価を示し、乳酸カルシウムと塩化ナトリウムとからなる製剤製剤IIIで処置した個体が5.9倍低い細菌力価を示した図36。ここに記載したデータは、二価金属陽イオンの塩を含有する高分散性の乾燥粉末を製造して、細菌およびウイルス感染症の治療に使用し得ることを示すものである。実施例27.3か月間の冷蔵条件、標準条件および加速条件下での安定性試験製剤I~IIIをサイズ3のHPMCカプセルShionogiQualicaps、Madrid、Spainに充填し、i2~8°Cで冷蔵保管、ii25°C/60RHで乾燥剤とともにカプセルを保管、およびiii40°C/75RHで乾燥剤とともにカプセルを保管という条件下に置いた代表的な試料を用いて、3か月間の物理的安定性試験を行った。FPF<5.6、FPF<3.4、Dv50Spraytecおよび水含有量KarlFischerを3か月目の時点までモニターした。表39に示されるように、製剤I~IIIの各製剤は、上記各条件下で評価した物理的特性に関して良好な安定性を示した。また製剤IおよびIIIに関しては、バイアル中で乾燥剤とともに保管したバルク粉末の安定性も試験した。NiroMobileMinor噴霧乾燥機GEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDを用いた噴霧乾燥により乾燥粉末を製造し、生成物フィルタから粉末を収集した。気体用キャップ67147と液体用キャップ2850SSとを備えたSprayingSystems社CarolStream、ILの二流体ノズルを用いて液体供給原料の噴霧を行った。ギヤポンプCole-ParmerInstrumentCompany、VernonHills、ILを用いて、液体供給原料を、二流体ノズルに導入する直前に静的混合機CharlesRossSonCompany、Hauppauge、NYに直接供給した。二流体ノズルに供給する噴霧用ガスとして、加圧窒素または加圧空気を使用し得る。プロセスガスの入口温度は282°C、出口温度は約98°C、液体供給原料の速度は70mL/分であった。プロセスガスの速度を80kg/時とし、噴霧用ガスの速度を80g/分に設定した。ガス噴霧速度は、特定の気体/液体質量比が得られるように設定してよく、これは生じる液滴の大きさに直接影響を及ぼす。乾燥ドラム内の圧力は-2WCであった。噴霧乾燥された粉末を粉末捕集フィルタで収集した。液体供給原料は、超純水に15g/Lの固体濃度で溶かして調製したものであった。次に、製剤I、IIおよびIIIをバルクで20mLのシンチレーションバイアルKimble、Vineland、NJに入れ、iDri-Shield3000ホイルパウチ3M、Sanford、NC内で乾燥剤MoistureBarrierBags.com;Concord、NCとともに2~8°Cで冷蔵保管、iiDesi-Vac容器ControlCompany、Friendswood、TX内で乾燥剤FischerScientific、Pittsburgh、PAとともに25°C/60RHで保管、iii40°C/75RHで乾燥剤とともにDesi-Vac容器で保管という条件下に置いた代表的な試料を用いて、粉末の6か月間の物理的安定性試験を行った。FPF_TD<5.6μm、FPF_TD<3.4μm、Dv50Spraytec、カルシウムおよびナトリウム含有量HPLC、ならびに水含有量KarlFischerを、iおよびiiの条件で2か月目の時点まで、またiiiの条件で6か月の時点までモニターした。表41,42および43に示されるように、製剤IおよびIIIの各製剤は、上記各条件下で評価した物理的特性に関して良好な安定性を示した。超純水にロイシン、次いで乳酸カルシウム、最後に塩化ナトリウムを溶かすことにより、液体供給原料をバッチで調製した。化学薬品はすべてSpectrumChemicals社Gardena、CAから入手した。溶液を工程の間中、原料が室温で水に完全に溶けるまで攪拌し続けた。NiroMobileMinor噴霧乾燥機GEAProcessEngineeringInc.、Columbia、MDを用いた噴霧乾燥により乾燥粉末を製造し、生成物フィルタから粉末を収集した。気体用キャップ67147と液体用キャップ2850SSとを備えたSprayingSystems社CarolStream、ILの二流体ノズルを用いて液体供給原料の噴霧を行った。ギヤポンプCole-ParmerInstrumentCompany、VernonHills、ILを用いて、液体供給原料を、二流体ノズルに導入する直前に静的混合機CharlesRossSonCompany、Hauppauge、NYに直接供給した。乾燥用ガスとして窒素を用いた。プロセスガスの入口温度は263°C~267°C、出口温度は98°C~100°C、液体供給原料の速度は66mL/分であった。プロセスガスの速度を80kg/時とし、噴霧用ガスの速度を80g/分に設定した。ガス噴霧速度は、特定の気体/液体質量比が得られるように設定してよく、これは生じる液滴の大きさに直接影響を及ぼす。乾燥ドラム内の圧力は-2WCであった。噴霧乾燥された粉末を粉末捕集フィルタで収集した。液体供給原料は、超純水に15g/Lの固体濃度で溶かして調製したものであった。製剤IIをサイズ3のHPMCカプセルCapsugel、Greenwood、NCに手で充填し、キャップに乾燥剤シリカゲル2.4gを入れた20mLのHDPEボトルNolato,Trollhattan、Swedenにバルクで入れた代表的な試料を用いて、3か月間の物理的安定性試験を行った。ヒートシールを施したDri-Shield3000ホイルパウチ3M、Sanford、NCでボトルを包装し、i2~8°Cで冷蔵、ii25°C/60RH、iii40°C/75RHの条件下で保管した。FPF_TD<5.6μm、FPF_TD<3.4μm、Dv50Spraytec、カルシウムおよびナトリウム含有量HPLC、ならびに水含有量KarlFischerを、全条件とも3か月目の時点までモニターした。表42に示されるように、製剤IIはキャップ内の乾燥剤により生じる水含有量の減少に敏感であるが、それでも、上記各条件下で評価した物理的特性に関して良好な安定性を示した。加えて、乾燥剤とともにバイアルに入れて蓋をした製剤IIIの長期安定性をさらに試験した。製剤IIIをサイズ3のHPMCカプセルCapsugel、Greenwood、NCに手で充填し、20mLのシンチレーションバイアルKimble、Vineland、NJに入れて、i乾燥剤スポンジFischerScientific、Pittsburgh、PAとともにPEバッグFischerScientific、Pittsburgh、PA内で、封入せずにバルク粉末として2~8°Cで冷蔵保管、iiDesi-Vac容器ControlCompany、Friendswood、TX内で乾燥剤FischerScientific、Pittsburgh、PAとともに25°C/60RHで保管、およびiii40°C/75RHで乾燥剤とともにDesi-Vac容器で保管という条件下に置いた代表的な試料を用いて、6か月間の物理的安定性試験を行った。FPF_TD<5.6μm、FPF_TD<3.4μm、Dv50Spraytecおよび水含有量KarlFischerを、全条件とも6か月目の時点までモニターした。表43に示されるように、製剤IIIは、上記各条件下で評価した物理的特性に関して良好な安定性を示した。実施例28.乾燥粉末の用量が乾燥粉末のフェレットインフルエンザに対する効果に及ぼす影響カルシウムとナトリウムとを含む乾燥粉末がインフルエンザの重症度を軽減することは、フェレットインフルエンザのinvivoモデルにおいて既に示されている実施例11を参照されたい。このフェレットインフルエンザモデルを用いて、製剤IIIの用量増加の効果を試験したロイシン10.0、乳酸カルシウム58.6、塩化ナトリウム31.4;カルシウムイオン10.8。対照フェレットを同じ曝露条件下で、ロイシン100からなる粉末に曝露したが、invitroでは、この対照粉末はウイルス複製に対して効果がなかった。数種類の用量の製剤IIIとロイシン対照粉末をPalasRotatingBrushGenerator1000固体粒子分散器RBG、PalasGmbH、Karlsruhe、Germanyでエアゾール化し、フェレット1群当たりn=8を感染の1時間前に、感染の4時間後に、次いで1日2回BIDで4日間1日目~4日目、鼻部曝露法で曝露した。10日目に試験を終えた。試験の1、2および4日目に鼻洗浄液試料を採取し、試験の0日目から始めて1日2回、皮下体温および体重を測定した。3、2および1日前に測定した体温を、試験期間中の各個体のベースラインからの変化を算出するためのベースライン温度として用いた。鼻洗浄液試料の炎症性細胞の数およびウイルス力価を決定した。インフルエンザに感染したフェレットは通常、感染から2日以内に体温の上昇を示し、試験期間中、体重減少が減少し、また傾眠およびくしゃみのようなの感染症の臨床兆候を示す。これらの変化は、鼻腔から流れるインフルエンザウイルスの力価の増加および鼻炎症の増大と一致する。対照群および様々な用量の製剤IIIを投与した個体における体温変化の平均±SEMを示す図38A。製剤IIIで処置した個体は、発熱のピークである2つの日2日目および5日目において、対照処置個体に比べて少ない体温上昇を示した。図38Bに示されるように、感染後2日目および5日目に、製剤III処置個体は、用量依存的に低い体温を示した。両日において、対照個体が最も大きい体温上昇を示した図38BのLeu。さらに、製剤IIIで処置した個体の体温変化の平均±SEMは、対照個体よりも少なかった。最高用量の製剤IIIで処置したフェレットは、対照個体よりも体重減少の重度速度論および最大減少量が低く、体重の回復も早かった図38C。体温の結果と同様に、感染後2日目における対照個体の体重変化は、製剤IIIで処置したフェレットよりもはるかに大きく、カルシウム用量の増加と体温の変化減少が関連していた図38C。全体としてデータは、製剤IIIがフェレットのインフルエンザ感染症の重症度を用量依存的に軽減することができることを示していた。実施例29.喘息のマウスモデルにおける乾燥粉末の効果喘息は呼吸困難、喘鳴、咳嗽および胸部絞扼感の再発性発作を特徴とする疾患であり、その発作の重症度および頻度には個人差があるが、発作が致命的または致死的になることもある。喘息は肺の気道の炎症に起因するものであり、慢性呼吸障害慢性喘息、または例えば、環境刺激、アレルゲン曝露、冷気、運動もしくは情動ストレスのような数多くの誘発事象が原因の発作的症状を特徴とする間欠型の疾患のいずれかであり得る間欠型喘息。炎症に対するカルシウム/ナトリウム製剤の効果を評価するために、具体的には、これらの製剤が炎症をさらに悪化させる得るのか、逆に治療上安全に投与され得るのかを評価するために、呼吸器疾患モデルによるカルシウム/ナトリウム製剤の試験を行った。カルシウム/ナトリウム製剤の役割を調べるために、アレルゲンとしてオボアルブミンOVAを用いたアレルギー性喘息のマウスモデルを使用した。このモデルでは、マウスを2週間にわたりOVAで感作した後、エアゾールによりOVAで刺激する。OVAによる次の刺激で気道炎症が誘発されて、肺機能に変化が生じる。炎症における基本的な変化は、肺の好酸球数の増加である。肺炎症および肺機能における同様の変化が喘息に罹患したヒトでも観察される。下に示すように、マウスをOVAで感作し刺激した。OVAとアルブミンの腹腔内注射により感作を行った。噴霧された1OVA溶液に20分間全身曝露することにより刺激した。27日目~29日目に、異なる2種類の用量低用量=0.24mgCa2/kgおよび高用量=0.48mgCa2/kgの製剤IIIロイシン10;乳酸カルシウム58.6、塩化ナトリウム31.4;カルシウムイオン10.8またはロイシン100の乾燥粉末による処置をOVA刺激の1時間前または4時間後に行い、また30日目にも処置を2回行った。各曝露に使用するカプセル数を変えることにより用量を変化させた。全身曝露チャンバ内で、カプセル式乾燥粉末吸入器システムを用いて処置を行った。試験の最終日31日目にマウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄BALを行った。BAL1回当たりの細胞総数を決定した。さらに、マクロファージ、多形核細胞好中球、リンパ球および好酸球の百分率および総数を分染法により決定した。データは1群当たり4~5匹のマウスの平均±SDを表しており、少なくとも2つの異なる試験を代表するものである。驚くべきことに、0.48mgCa2/kgでマウスを処置することにより、総BAL細胞数およびBALの好酸球数が対照個体に比べて統計的に有意なレベルまで減少した一元配置ANOVA;Tukey多重比較試験図39Aおよび39B。同様に、低用量の製剤III0.24mgCa2/kgにより好酸球数が有意に減少したが、高用量0.48mgCa2/kgの程度には及ばなかった。したがって、乳酸カルシウムと塩化ナトリウムとからなる乾燥粉末製剤でマウスを処置することにより、気道炎症が用量反応的に軽減された。したがって、本発明の乾燥粉末製剤が炎症を悪化させるどころか、気道炎症を軽減し、好酸球増加の程度を減少させるということが発見された。カルシウム曝露後でもDerp1またはOVAのような可溶因子の粘膜様物質中での移動が阻害されないことが以前観察されたため、この結果を単に生物物理的作用機序によって説明することはできない。したがって、この発見は、本発明の塩製剤が予想外の抗炎症性を有し、喘息または喘息関連の症状の治療において、単独療法として役立ち得る、または他の喘息薬と併用され得ることを示すものである。実施例30.COPDのマウスモデルにおける乾燥粉末の効果慢性閉塞性肺疾患COPDは肺機能障害を伴う進行性の疾患であり、主に喫煙の結果生じる。COPD患者はさらに、感染症病原体および急性炎症に多くの場合関連する増悪を生じやすい。これらの増悪により肺機能がさらに低下し、このことが次の増悪の頻度および重症度を増大させる。疾患および治療の可能性の両方を研究するために、COPDの動物モデルが開発されている。新規治療剤の試験を容易にし、TS曝露後の急性気道炎症を評価するためのタバコ煙TS曝露の動物モデルが確立されているChurg,A.ら,AmJPhysiolLungCellMolPhysiol2944:L612-631,2008;Churg,A.およびJ.L.Wright,ProcAmThoracSoc66:550-552,2009;Fox,J.C.およびFitzgeraldM.R.,CurrOpinPharmacol93:231-242,2009。したがって、TS曝露により誘発された肺炎症に対する、カルシウム塩とナトリウム塩とからなる乾燥粉末製剤の効果を評価するための試験を行った。下の4日間のTS曝露モデルを用いた。マウスC57BL6/Jを1日当たり最大45分間、全身曝露により4日間連続でTSに曝露した。TS曝露を行った日には、曝露の1時間前および6時間後に製剤IIIロイシン10.0、乳酸カルシウム58.6、塩化ナトリウム31.4;カルシウムイオン10.8でマウスを処置した。全身曝露法およびカプセル式送達システムを用いて製剤IIIの投与を行った。対照粉末としてロイシン100の乾燥粉末を用いた。試験計画の概略および推定送達用量を下および表44に示す。p38MAPキナーゼ阻害剤ADS110836を参照物質として使用し国際公開第2009/098612号の実施例11、鼻腔内経路により投与した。使用するカプセル数を増加させて様々な用量のカルシウムを送達した。パイケージpiecageシステムから試料を1LPMでガラス繊維フィルタ上に捕集することにより、用量を算出した。フィルタ上に捕集されたエアゾールを回収し、HPLCによりカルシウム濃度を決定した。このデータを用いてカルシウムイオンのエアゾール濃度Ecを算出し、次いで、これを推定用量レベルの決定に用いた。推定用量レベルDLは方程式:DL=EcRMVT/BWから得られ、式中、RMVは個体の分時換気量0.21LPM、Tは曝露時間、BWは個体の体重kgである。次いで、得られた推定用量を、微粒子画分FPF;5.6μm未満の質量に基づき決定される吸入可能なエアゾールの画分に対して調整する。5日目に空気擬似またはTSへの最後の曝露を行った24時間後に、バルビツール酸麻酔剤を腹膜内に過剰投与してマウスを安楽死させた。リン酸緩衝生理食塩水PBS0.4mLを用いて気管支肺胞洗浄BALを行った。cytospinで調製したスライドを用いて、BALから回収された細胞を数え、細胞の判別計数を行った。TSに4日間曝露した個体のBAL液中の炎症性細胞数を決定した。次いで、TS曝露個体を製剤IIIまたはロイシン100の対照乾燥粉末に曝露した。TSに曝露したロイシン処置個体は、対照粉末も投与した空気処置個体に比べ、総細胞数の9倍の増加を示した図40A。この増加の大きさは、TS曝露の4日後に観察された炎症の程度を示していた。追加の個体群を、カルシウム含有乾燥粉末に用量を増加させながら曝露した。用量の増加は、各曝露で使用するカプセル数を増加させることにより行った。図40Aに示されるように、製剤III処置により、BAL液中の総細胞数が対照群に比べて、用量反応的に減少した低用量では14減少、中用量では32減少、高用量では45減少。試験した最高用量では、減少量は、陽性対照であるp38MAPK阻害剤処置51減少に匹敵するものであった。さらに製剤IIIは、BAL試料中のマクロファージ数図40B、好中球数図40Cおよびリンパ球数図40Dを有意に減少させ、好中球およびリンパ球において最大の減少パーセントが観察された。低用量のカルシウムカプセル1個でも好中球が減少し、リンパ球は統計的に有意なレベルまで減少し、また高用量では、これらの細胞型が陽性対照化合物p38阻害剤に匹敵するレベルまで減少したことに注目するべきである。加えて、データは、カルシウム塩とナトリウム塩とからなる乾燥粉末製剤のエアゾール送達が炎症を制限し得ること、また全般的な抗炎症作用を有すること示していた。効果の大きさは、このモデルにおいて効果があることが知られている他の薬物に匹敵するものである。データは、カルシウム塩とナトリウム塩からなる乾燥粉末製剤をCOPDの治療に使用し得ること、さらにCOPDの治療に使用される他の薬物例えば、ICS、気管支拡張剤LABA/LAMA、p38MAPK阻害剤、PDE4阻害剤、抗体治療剤、NF-κB阻害剤などとの併用が有効性を増大させ得ることを示唆していた。この処置により減少した具体的な細胞型を決定するために、同じBAL試料で細胞の判別計数を行った。このモデルに特徴的な炎症は、マクロファージと好中球の増加を特徴とし、リンパ球と上皮細胞のわずかな増加が観察されることに注目するべきである。実施例31.各種の補形剤を含む乾燥粉末製剤の安定性乳酸カルシウムと塩化ナトリウムとからなり、さらに他の補形剤例えば、マルトデキストリンおよびマンニトールを含む乾燥粉末の安定性を、既に述べた実施例37ように試験した。これらの製剤の組成は表45の通りである。超純水に補形剤マンニトールまたはマルトデキストリン、次いで乳酸カルシウム、最後に塩化ナトリウムを溶かすことによりバッチで調製した液体供給原料から乾燥粉末を製造した。化学薬品はすべてSpectrumChemicals社Gardena、CAから入手した。溶液を工程の間中、原料が室温で水に完全に溶けるまで攪拌し続けた。固体濃度は超純水中5g/Lであった。BuchiB-290Mini噴霧乾燥機BUCHILabortechnikAG、Flawil、Switzerlandで噴霧乾燥により製剤IVおよびVの乾燥粉末を製造し、粉末を高性能サイクロンからプラスチック製カバーを備えたガラス製容器に収集した。このシステムではBuchiB-296除湿器を使用した。液体供給原料の噴霧には直径1.5mmのBuchi二流体ノズルを用いた。二流式の噴霧ガスを40mm、吸引器の速度を90に設定した。乾燥用ガスとして室内空気を使用した。プロセスガスの入口温度は220°C、出口温度は99°C~104°C、液体供給原料の流速は5mL/分~6mL/分であった。次いで、製剤IVおよびVをサイズ3のHPMCカプセルCapsugel、Greenwood、NCに手で充填するか、またはバルクのままで20mLのシンチレーションバイアルKimble、Vineland、NJに入れて、i乾燥剤スポンジFischerScientific、Pittsburgh、PAとともにPEバッグFischerScientific、Pittsburgh、PA内で、2~8°Cで冷蔵保管、ii25°C/60RHで乾燥剤FischerScientific、Pittsburgh、PAとともにカプセルをDesi-Vac容器ControlCompany、Friendswood、TXで保管、iii40°C/75RHで乾燥剤とともにカプセルをDesi-Vac容器で保管という条件下に置いた代表的な試料を用いて、6か月間の物理的安定性試験を行った。FPF_TD<5.6μm、FPF_TD<3.4μm、Dv50Spraytecおよび水含有量KarlFischerを、全条件とも6か月目の時点までモニターした。表46に示されるように、製剤IVおよびVはともにFPF_TD<5.6μmおよびFPF_TD<3.4μmの増加を示したが、その変化は時間ゼロの値から20未満であった。製剤IVはDv50に関して良好な安定性を示したが、製剤Vは条件iiおよびiiiにおいて20上回るDv50の増加を示した。製剤Vは、条件iiおよびiiiでの水含有量において良好な安定性を示し、また条件iにおいて20を上回る水含有量の減少を示した。製剤IVもiおよびiiにおいて20を上回る水含有量の減少を示し、また条件iiiにおいて安定な水含有量を示した。これらの結果は、製剤IVおよびVが、乾燥剤とともに保管した場合に水含有量の減少に敏感であることを示すものであった。水含有量の減少は、カスケード衝突の結果で見られた粒子径の減少の根本原因であり得る。実施例32.ロイシン、マンニトールまたはマルトデキストリンを含有する乾燥粉末製剤の分散性乾燥粉末製剤III、IVおよびVの分散性を、既に記載されているように実施例15を参照されたい、患者が使用する代表的な流速を用いた乾燥粉末吸入器での吸入によりカプセルから放出された粉末の幾何学的粒子径および百分率を測定することにより評価した。粒子径分布および充填カプセルの重量の変化を、受動乾燥粉末吸入器における流速、吸入体積および充填重量の関数として測定した。各流速において、五つ組のカプセルから放出された粉末の質量を測定し、Dv50およびCEPMの結果の平均を出した。図41Aは、受動高抵抗乾燥粉末吸入器RS-01Model7、HighResistance、PlastiapeS.p.A.、抵抗0.036kPa1/2LPM-1において50mgの充填重量で、製剤III、IVまたはVを含有するカプセルから放出された用量を示す。図41Aからわかるように、粉末は3種類ともカプセルから良好に出た。製剤IVおよびVの吸入エネルギーの関数としてのCEPMは同程度であり、90を上回る粉末が15~20LPMで放出されたのに対し、製剤IIIは25LPMでCEPMが約90であった。図41Bは、加えた吸入エネルギーに対してプロットした体積中位径、Dv50により特徴付けられる、吸入器から放出されたときの製剤III、IVおよびVの粒子径分布を示す。CEPMと一致して、製剤IVおよびVはDv50の特徴が類似しているが、製剤IIIは低流速における粒子径が大きい図41B。全般的に、乾燥粉末製剤のDv50値は、粉末が凝集せずに良好に分散することを示していた。実施例33.細菌性肺炎のマウスモデルにおけるロイシン、マンニトールまたはマルトデキストリンを含有する塩製剤の効果細菌性肺炎のinvivoマウスモデル実施例26を参照されたいでカルシウム/ナトリウム含有乾燥粉末の抗感染症効果を試験した。乳酸カルシウムと、塩化ナトリウムと、ロイシン製剤III、マルトデキストリン製剤IVまたはマンニトール製剤Vとを含有する乾燥粉末を、適当な重量になるまでゲルカプセルCapsugelVcaps商標、サイズ00CS2個に充填した。充填したカプセルを、処置時まで実験室のデシケータに保管した。培養物をトリプシン大豆寒天TSA血液プレート上、37°C、5C02で一晩増殖させて、血清型3ストレプトコッカスニューモニエStreptococcuspneumoniae菌を調製した。単一コロニーを600nmにおける吸光度OD600が約0.3になるまで無菌PBS中で再懸濁させた後、無菌PBSで1:2に希釈した約4×l07コロニー形成単位CFU/mL。C57BL6マウスを全身曝露法で、ロイシン乾燥粉末または上記乾燥粉末Ca用量0.24mg/kg製剤により2.5分/カプセルの処置を施した。それぞれに最大11個体まで入る頂上装荷式のパイチャンバケージpiechambercageに接続されたカプセル式送達システムを用いて、乾燥粉末エアゾールを発生させた。全乾燥粉末処置を10psi、7scfh約2.8L/分で行った。乾燥粉末処置を2時間行った後、マウスを麻酔下で、気管内点滴注入によりS.ニューモニエS.pneumoniae懸濁液50μL約2×106CFUに感染させた。感染の24時間後に、マウスをペントバルビタール注射により安楽死させ、肺を採取し、無菌PBS中でホモジナイズした。肺ホモジネート試料を無菌PBSで連続希釈し、TSA血液寒天プレート上に播いた。寒天プレートを37°Cで一晩インキュベートし、翌日、肺の細菌負荷量を定量化するためにCFUを数えた。各個体の肺細菌負荷量を図42に示す。丸はそれぞれ1個体のデータを表し、バーは群の幾何平均を表す。実験ごとにデータをロイシン対照に対して正規化した。データは2つの独立した実験からプールしたものである。処置群を両側Studentt検定によりロイシン対照群と比較した。対照個体と比べて、乾燥粉末製剤で処置したマウスは3種類とも、感染の24時間後に細菌力価の減少を示した。乳酸カルシウムと塩化ナトリウムとロイシンとからなる製剤製剤IIIで処置した個体は5.9倍低い細菌力価を示し、マンニトール含有粉末およびマルトデキストラン含有粉末で処置した個体は約2倍低い細菌負荷量を示した。これらのデータは、ロイシン、マルトデキストランおよびマンニトールを含むカルシウム-ナトリウム乾燥粉末はすべて効果的であるが、ロイシン含有粉末製剤IIIが細菌感染症の処置に最も効果的であるを示していた。実施例34.アレルギー性喘息のマウスOVAモデルにおけるロイシン、マンニトールまたはマルトデキストリンを含有する乾燥粉末の効果ロイシン、マンニトールまたはマルトデキストリンも含むカルシウム/ナトリウム製剤を、アレルギー性喘息に関連した炎症性細胞応答を抑制する能力に関してさらに評価した。既に記載されているOVAマウスモデル実施例29を参照されたいで粉末を試験した。簡潔に述べれば、マウスをOVAで感作してからOVAで刺激し、喘息を有するヒトで見られるものと同様の気道炎症を誘発した。27日目~29日目のOVA刺激の1時間前または4時間後に、マウスを全身曝露によりロイシン単独、製剤III、製剤IVまたは製剤Vで処置し、30日目にこの処置を2回行った。31日目にBALを行い、BALの細胞および好酸球の総数を分染法により決定した。データは1群当たり4~5匹のマウスの標準偏差を表しており、少なくとも2つの異なる試験を代表するものである。ロイシン対照の細胞数が若干低かったが、製剤IIIで処置したマウスの総細胞数図43Aおよび好酸球数図43Bが製剤IVまたは製剤Vで処置したマウスよりもはるかに少なかったことは明らかであり、このことは、ロイシンを含むカルシウム/ナトリウム乾燥粉末が喘息関連の炎症の抑制に最も効果的であったこと示している。実施例35.各種量のロイシンおよび様々なモル比のカルシウムイオンとナトリウムイオンを含む粉末の特徴乾燥粉末塩製剤の成分は、製剤の安定性および効果の両方に影響を及ぼし得る。ロイシンレベルの増加およびカルシウムイオンとナトリウムイオンのモル比の増加が乾燥粉末に及ぼす影響を確認するために、乾燥粉末製剤を製造した。超純水にロイシン、次いで乳酸カルシウム、最後に塩化ナトリウムを溶かすことにより、粉末用の液体供給原料をバッチで調製した。化学薬品はすべてSpectrumChemicals社Gardena、CAから入手した。溶液を工程の間中、原料が室温で水に完全に溶けるまで攪拌し続けた。製剤IIIを同じロットから、既に記載されているように実施例27を参照されたい調製した。他の粉末をすべてBuchiB-290Mini噴霧乾燥機BUCHILabortechnikAG、Flawil、Switzerlandで噴霧乾燥により製造し、高性能サイクロンから60mLのガラス製容器に収集した。このシステムではBuchiB-296除湿器を使用した。さらに、室内の相対湿度が30RHを超えた場合、外部のLG除湿器モデル49007903、LGElectronics、EnglewoodCliffs、NJを常時稼動させた。液体供給原料の噴霧には直径1.5mmのBuchi二流体ノズルを用いた。二流式の噴霧ガスを40mm、吸引器の速度を90に設定した。乾燥用ガスとして室内空気を使用した。プロセスガスの入口温度は220°C、出口温度は94°C~102°C、液体供給原料の流速は4.9mL/分~5.3mL/分であった。固体濃度は超純水への溶解で10g/Lであった。製造された粉末を既に記載されているように特徴付け例えば、粒子径、水含有量に関して、その特徴付けの結果を表47に示す。実施例36.乳酸カルシウム、塩化ナトリウムおよびロイシンを様々な比で含む乾燥粉末の安定性次いで、いくつかの製造された粉末の安定性を、既に記載されている条件下で評価した。製剤III、VI、ならびに様々なロイシン充填量とモルイオン比が2:1および8:1のCa:Naとを含むさらに3種類の製剤の代表的な試料を用いて、2ヶ月間の物理的安定性試験を行った。乾燥粉末をサイズ3のHPMCカプセルCapsugel、Greenwood、NCに手で充填して、20mLのシンチレーションバイアルKimble、Vineland、NJに入れ、Dri-Shield3000ホイルパウチ3M、Sanford、NCに入れてヒートシールを行い、i2~8°C、ii25°C/60RHおよびiii40°C/75RHの条件下で保管した。FPF_TD<5.6μm、FPF_TD<3.4μm、Dv50Spraytec、カルシウム/ナトリウム含有量HPLCおよび水含有量KarlFischerを、全条件とも2か月目の時点までモニターした。表48に示されるように、評価した物理的特性に関して、全製剤が上記各条件下で良好な安定性を示した。実施例37.様々な量のロイシンおよび各種モル比のカルシウムイオンとナトリウムイオンを含む乾燥粉末のエアゾール特性さらに乾燥粉末の分散性を評価した。試験した乾燥粉末を表49に示す。乾燥粉末吸入器から様々な吸入流速および体積で送達された場合の上記乾燥粉末製剤の分散性を評価した。患者が使用する代表的な流速を用いた乾燥粉末吸入器で吸入したときにカプセルから放出された粉末の幾何学的粒子径および百分率を測定することにより、この分散性を調べた。複数の粉末製剤で粒子径分布および充填カプセルの重量の変化を、受動乾燥粉末吸入器における流速、吸入体積および充填重量の関数として測定した。粉末製剤をサイズ3のHPMCカプセルCapsugelV-Capsに手で充填し、化学はかりMettlerTolerdoXS205を用いた重量測定法で充填重量を測定した。製剤III、VI、VIIおよびVIIIを50mgの充填重量で充填した。特異的抵抗0.036kPa1/2LPM-1を有するカプセル式の受動乾燥粉末吸入器RS-01Model7、HighResistance、PlastiapeS.p.A.を用いた。インライン質量流量計TSIモデル3063を有する流量調節弁を備えたタイマーコントロール式のソレノイド弁TPK2000、CopleyScientificを用いて、流速および吸入体積を設定した。カプセルを乾燥粉末吸入器内に設置して穴を開け、吸入器をシリンダ内に密閉して、DPIの出口をオープンベンチ配置でレーザー回折式粒子径分析計Spraytec、Malvernに向けた。ソレノイド弁を用いてシステム内の定常空気流速を開始し、最低2秒間の1回の吸入操作の間、Spraytecにより1kHzで粒子径分布を測定した。算出された粒子径分布パラメータには、体積中位径Dv50、幾何標準偏差GSD、および直径5マイクロメートル未満の粒子の微粒子画分FPFが含まれていた。吸入時間の終了時に、乾燥粉末吸入器を開けてカプセルを取り出し、再計量して、吸入時間内にカプセルから放出された粉末の質量を算出した。各試験条件において、五つ組のカプセルを測定し、Dv50、FPFおよびカプセル放出粉末質量CEPMの結果の平均を出した。異なる吸入速度、体積での、および異なる抵抗の吸入器からの粉末の分散を関連付けるために、吸入操作を行うのに必要なエネルギーを算出し、粒子径および用量放出のデータを吸入エネルギーに対してプロットした。吸入エネルギーをE=R2Q2Vとして算出したが、式中、Eはジュールで表した吸入エネルギー、RはkPa1/2/LPMで表した吸入器の抵抗、QはL/分で表した定常流速、VはLで表した吸入空気の体積である。図44は、カプセル充填重量50mgで高抵抗RS-01乾燥粉末吸入器を用いてカプセルから放出された、製剤III、VI、VIIおよびVIIIの用量を示している。各粉末に対して、60LPMの高流速条件で2Lの吸入を使用したが、これは最高エネルギー条件9.2ジュールに相当する。他の3種類の流速30、20および15LPMでは、1Lの吸入体積を使用した。図44からわかるように、4種類すべての製剤において、試験した最高エネルギー条件では、カプセル内に充填された粉末の全質量が1回の吸入でカプセルから出た。製剤IIIでは、試験した全吸入条件で充填重量の80を上回る量が出た。製剤VIおよびVIIIでは、0.29ジュールでカプセル放出用量が充填重量の80を下回った。製剤VIIでは、0.51ジュールでカプセル放出用量が充填重量の80を下回った。加えられた流速および吸入エネルギーの関数としてのDv50およびGSDにより特徴付けた、放出された製剤III、VI、VIIおよびVIIIの粉末の粒子径分布を表50に挙げる。エネルギー値が減少してもDv50の値が変化しないことは、エネルギーを追加しても、放出された粉末の脱凝集がさらに生じることがないということから、その粉末の分散が良好であることを示す。4種類すべての製剤のDv50値は変化せず、最高吸入エネルギー条件したがって、最も高い分散状態から0.29ジュールの吸入エネルギーまで、平均Dv50の増加は2マイクロメートル未満であった。製剤VIIIでは、試験した全範囲にわたって平均Dv50がベースラインから2マイクロメートル分増加することはなく、最大の増加は吸入エネルギーが9.2ジュールから0.29ジュールまで減少したときの1.4マイクロメートル2.1マイクロメートルから3.5マイクロメートルであった。この範囲においては、Dv50の大きさがあまり増加していないが、これは、放出粉末が多量の凝集体を含有し、分散が良好でなければ、予想され得ることである。また、気道内での沈着に適した範囲で乾燥粉末吸入器から送達されたときの乾燥粉末製剤の空気力学的粒子径分布も評価した。8ステージ式AndersonカスケードインパクタACIで粉末を特徴付けることにより、4種類の粉末製剤の空気力学的粒子径分布を測定した。乾燥粉末製剤をサイズ3のHPMCカプセルCapsugelV-Capsに手で充填し、化学はかりMettlerTolerdoXS205を用いた重量測定法で充填重量を測定した。製剤III、VIおよびVIIを50mgの充填重量で充填し、製剤VIIIを40mgの充填重量で充填した。再装填が可能なカプセル式受動乾燥粉末吸入器RS-01Model7、HighResistance、Plastiape、Osnago、Italyを用いて、粉末をカスケードインパクタ内に分散させた。各測定にはカプセル2個を使用し、各カプセルで、乾燥粉末吸入器DPIを空気2Lに対し60LPMで2回作動させた。流量調節弁を備えたタイマーコントロール式のソレノイド弁TPK2000、CopleyScientificを用いて、流速および吸入体積を設定した。ACI測定を製剤VIIおよびVIIIでは3回、製剤VIでは5回、製剤IIIでは8回反復して行った。インパクタのステージ、吸気ポートIP、入口コーンECおよび後フィルタFを体積測定済みの水で洗浄し、洗浄液のカルシウムイオン濃度をHPLCでアッセイした。製剤IIIでは、入口コーンを洗浄しなかった。放出された粉末の粒子径分布、MMAD、GSDおよび4.4マイクロメートル未満の微粒子用量FPD<4.4μmについて反復間の平均を出し、表51にまとめた。製剤III、VIおよびVIIは、充填用量が粉末充填重量50mgのカプセル2個分であり、これはカプセル内に充填されたCa210.8mgに相当するものであった。製剤VIIIでは、この製剤のCa2含有量が高いため、同じ10.8mgのCa2が充填粉末40mgのカプセル2個に含まれていた。表中の全数値の標準偏差が低いことから、4種類すべての製剤が再現性のある粒子径分布を有することがわかった表51。4種類すべての製剤の全反復において、2個のカプセルに充填されたCa2のうち、カスケードインパクタ内で回収されたものが85を上回っていた。これらはともに、DPIからの製剤の投与は変動が少なく、またカプセル内およびDPI内の粉末残留量が一貫して少なかったことを示すとともに、測定された粒子径分布が、用量の一試料ではなく、送達された全用量に特徴的であったことを示唆している。本試験において、4.4マイクロメートル未満の微粒子用量が充填用量のかなりの割合を占め、充填されたカルシウム10.8mgのうち微粒子用量は2.0mg~5.4mgの範囲であり、このような吸入可能な用量を4種類すべての製剤が有している。4種類の製剤の最大GSDは2.1であり、典型的な吸入用乾燥粉末製剤に比べて粒子径分布の多分散度は相対的に低かった。実施例38.粉末製剤VIIおよびVIIIの固体状態特性高分解能X線粉末回折XRPDを用いて、製剤VIIおよびVIIIの非晶質/結晶質含有量および多形についても解析した。XRPDでは、相の同定を行って、各XRPDパターンで観察された任意の結晶相を同定した。PANalytical社のX’PertPro回折装置Almelo、TheNetherlandsを用いて、XRPDパターンを収集した。Optixロングファインフォーカス線源を用いて生じたCu放射線を使用して、試料を解析した。楕円状に段階を付けた多層膜ミラーを用いて、線源のCuKαX線を試料に当てて通過させ、検出器に集めた。試料を厚さ3ミクロンの膜の間に挟み、透過幾何学的に解析して、配向統計が最適になるように回転させた。ビームストップを用いて、空気散乱により発生するバックグラウンドを最小限にした。入射ビームおよび回折ビームに対しソーラースリットを用いて、軸発散を最小限にした。試料から240mmの位置にある、スキャン位置に高感度な検出器X’Celeratorを用いて、回折パターンを収集した。ステップサイズ0.017°およびステップ時間70秒で3~60°にわたるスキャンを得た。図45Aに示されるように、ロイシンロイシンのスキャンは不掲載に特徴的な約6°、19°、24°、31°および33°におけるピークが製剤VIIのディフラクトグラムで見られ、結晶ロイシンがこの粉末中に存在することを示していた各スキャンの約44°におけるピークは試料ホルダによるものである。製剤VIIIおよびVIIのディフラクトグラムでは乳酸カルシウム五水和物または塩化ナトリウムに特徴的な結晶性ピークが観察されず、これらの成分が非晶質形態で2つの粉末中に存在する可能性を示しいていた。TAInstruments社製のDSCQ200システムを用いて、変調示差走査熱量測定mDSC実験を行った。試料約10mgを密閉されたパンに入れた。mDSC条件は、0°Cでの平衡、加熱速度2°C/分、振幅0.32°Cおよび周期60秒での変調で250°Cまでであった。ガラス転移温度を可逆熱流量の段階変化対温度曲線の変曲点により決定した。この方法を用いて、製剤VIIIのガラス転移温度Tgが約107°C、製剤VIIのガラス転移温度Tgが約91°Cと決定された図45B。実施例39.細菌性肺炎マウスモデルにおける乾燥粉末の効果に対するカルシウムイオンとナトリウムイオンのモル比の影響様々なカルシウムとナトリウムのモル比の乾燥粉末を、肺炎マウスモデルの細菌感染症を軽減する能力に関しても試験した。全身曝露法実施例33を参照されたいにより、ロイシン粉末、またはカルシウム用量が0.24mg/kgに固定され、カルシウムとナトリウムのモル比が1:0、16:1、8:1、4:1、2:1、1:1および1:2で異なる乾燥粉末でC57BL6マウスを処置した。処置の2時間後に、マウスを血清型3ストレプトコッカスニューモニエStreptococcuspneumoniaに感染させ、感染の24時間後に安楽死させて、肺の細菌負荷量を既に記載されている通りに評価した実施例26および34を参照されたい。各群のマウスの肺細菌負荷量を決定し、対照マウスの細菌負荷量に対する百分率として示す。図46Aに示されるように、どのカルシウム:ナトリウムモル比1:1~16:1のカルシウム/ナトリウム含有乾燥粉末も、S.ニューモニエS.pneumonia感染マウスの細菌負荷量を減少させた。さらに、本発明の乾燥粉末が既に細菌に感染しているマウスを治療する能力を評価した。そこで、ロイシン、またはカルシウムとナトリウムのモル比が4:1の乾燥粉末0.31Camg/kg製剤VIIIを、S.ニューモニエS.pneumonia感染の2時間前予防、図46Bまたは4時間後治療、図46Bにマウスに投与した。ロイシン処置マウスと比べて、製剤VIIIは、細菌感染前に投与した場合だけでなく、マウスが既に細菌に感染した後に投与した場合にも、マウスの細菌負荷量を減少させることができた。したがってデータは、カルシウム/ナトリウム乾燥粉末を用いて、塩製剤処置後に罹患した感染症だけでなく、既存のおよび/または確立された細菌およびウイルス感染症も治療し得ることを示していた。実施例40.フェレットインフルエンザ処置におけるロイシン充填量およびカルシウム:ナトリウムモルイオン比の影響カルシウムとナトリウムのモルイオン比が1:2製剤IIIおよび8:1製剤VIの乾燥粉末を、フェレットインフルエンザモデル実施例28を参照されたいのインフルエンザの重症度を軽減する効果に関しても試験した。鼻部曝露法により、フェレットn=8をロイシン100の対照粉末、0.1mg/kg、0.3mg/kgもしくは0.9mg/kgの製剤IIIロイシン10.0、乳酸カルシウム58.6、塩化ナトリウム31.4;カルシウムイオン10.8、または0.3mg/kgの製剤VIロイシン39.4、乳酸カルシウム58.6、塩化ナトリウム2.0;カルシウムイオン10.8に曝露した。フェレットを感染の1時間前、感染の4時間後、次いで1日2回BID粉末に曝露した。試験の0日目から始めて1日2回、個体の皮下体温および体重を測定し、試験前1~3日に測定した体温を、体温変化を算出するためのベースラインとして用いた。対照ロイシン粉末で処置したフェレットは、インフルエンザ感染後の2日目および5日目に典型的な体温上昇を示した。一方、対照個体と比べて、製剤IIIおよび製剤VIはともにこの体温上昇を抑制した図47A。さらに、製剤VIは、インフルエンザに感染したフェレットで通常見られる重度の体重減少を軽減し、製剤IIIは用量反応的に体重減少を軽減した。したがって、両粉末ともフェレットインフルエンザの重症度を軽減することが可能であったため、ウイルス感染症の治療に使用し得る。実施例41.マウスアレルギー性喘息に対する様々なカルシウム:ナトリウムモルイオン比の塩製剤の効果様々なカルシウムイオンとナトリウムイオンのモル比を有しカルシウム用量が0.24mg/kg固定された乾燥粉末製剤をアレルギー性喘息のOVAマウスモデル実施例29で試験した。マウスをオボアルブミンで感作した後、27日目~29日目には、OVAによる感作マウスの刺激の1時間前および4時間後に、また30日目には2回、ロイシン粉末またはCa:Naモルイオン比が8:1、4:1、2:1、1:1もしくは1:2の乾燥粉末でマウスを全身曝露により処置した。31日目に気管支肺胞洗浄を行い、細胞および好酸球の総数を分染法により決定した。データは1群当たり4~5匹のマウスの標準偏差を表しており、少なくとも2つの異なる試験を代表するものである。ナトリウムイオンに対するカルシウムイオンの比が大きい、すなわちCa:Naモル比が8:1、4:1および2:1である乾燥粉末が、総細胞数図48Aおよび好酸球数図48Bの両方を減少させる効果が最も大きかった。これらのデータは、カルシウムイオンとナトリウムイオンのモル比が、乾燥粉末製剤の広範な抗炎症作用に関与している可能性を示唆するものであった。実施例42.TSマウス関連の炎症におけるカルシウムイオンとナトリウムイオンのモル比が異なる乾燥粉末の効果他のカルシウム-ナトリウム粉末および1日1回の投与レジメンQDの効果を判定するために、既に記載されている4日間のタバコ煙TSマウスモデル実施例30を参照されたいを用いた同様の試験を行った。製剤IIIロイシン10.0、乳酸カルシウム58.6、塩化ナトリウム31.4;カルシウムイオン10.8;Ca:Naモル比1:2および製剤VIIロイシン37.6、乳酸カルシウム58.6、塩化ナトリウム4;カルシウムイオン10.8;Ca:Naモル比4:1をCOPDモデルで試験した。製剤VIIを用いて、使用するカプセル数を増加させることにより、2種類の異なる用量のカルシウムを送達した。既に記載されている通りに用量を算出した実施例30を参照されたい。6群のマウスをTSに毎日、4日間曝露した。各群に以下の処置のうちの1つを施した:1日2回BID、全身粉末剤吸入によるTS曝露の1時間前および6時間後に製剤III、製剤VIIまたはロイシン対照賦形剤を投与した;製剤IIIをTS曝露の1時間前に1日1回のレジメンQDで投与し、TS曝露の6時間後にロイシンのみの対照粉末を投与した;TS曝露の1時間前に、p38阻害剤ADS110836を鼻腔内経路i.n.により投与した。さらに1つの群模擬を同じ期間、TSの代わりに空気に曝露し、ロイシン対照粉末をBIDで、空気曝露の1時間前および6時間後に投与した。5日目に空気擬似またはTSへの最後の曝露を行った24時間後に、バルビツール酸麻酔剤を腹膜内に過剰投与してマウスを安楽死させ、リン酸緩衝生理食塩水PBS0.4mLを用いて気管支肺胞洗浄BALを行った。cytospinで調製したスライドを用いて、BALから回収された細胞を数え、細胞の判別計数を行った。TSに曝露したロイシン処置個体は、同様に対照粉末を投与した空気処置個体に比べ、総細胞数の10倍の増加を示した。これに対し、陽性対照参照化合物のp38MAPKは炎症を抑制した図49A。前回と同様に、製剤IIIによる約1.68mgCaイオン/kgでの1日2回BIDの処置により、総細胞数が対照個体の45まで有意に減少した。TS曝露の1時間前に同じ用量のカルシウムのみによる1回の処置QDを行ったところ、総細胞数の同様の減少が見られた51図49A。製剤VIIでも対照群に比べて、BAL液中の総細胞数が用量反応的に減少した0.68mgCa/kgの用量では45の減少、1.41mgCa/kgの用量では58の減少。さらに、製剤IIIおよび製剤VIIはともに、マクロファージ図49B、好中球図49Cおよびリンパ球図49Dを含めた炎症性細胞の数を有意に減少させ、マクロファージおよび好中球に対して最大の効果が見られた。実際、製剤VIIは、陽性対照参照化合物のp38MAPK阻害剤ADS110836よりも多く好中球およびマクロファージの細胞数を減少させた。驚くべきことに、低い方の用量の製剤VIIが、カルシウムイオンの送達が約3倍少ないにもかかわらず、高用量の製剤IIIと同じレベルまで炎症性細胞の数を減少させた。同様に、全処置のうち、高用量の製剤VIIが好中球において最大の減少を示した。全体としてデータは、カルシウム-ナトリウム乾燥粉末が気道炎症の軽減に大きな影響を及ぼし、特に喘息、COPDおよびCFのような呼吸器疾患に関連する炎症の治療/予防に適した治療法であることを示していた。さらに、1日1回と1日2回の投与処置が同等の効果を有するということが、1日1回の投与処置レジメンを治療に使用し得ることを示していた。実施例43.乾燥粉末は炎症性ケモカイン/サイトカインの発現を減少させるアレルギー性喘息およびCOPDのような疾患において、好酸球、マクロファージおよび好中球のような炎症性細胞が外界刺激に応答して気道内腔に流入するのは、細胞がサイトカインおよび/またはケモカインを放出することが原因である。このサイトカイン/ケモカインのシグナル伝達により、炎症性細胞の気道内腔への走化性が誘発される。既に記載されているCOPDのタバコ煙TSマウスモデルを用いて、カルシウム含有乾燥粉末が炎症の軽減と炎症性サイトカイン/ケモカイン発現の調節の両方をもたらすか否かを決定する試験を行った。マウスを4日間連続でTSに曝露し、1日1回、TS曝露の1時間前に製剤IIIまたは製剤VIIで処置した。対照個体をロイシン100の乾燥粉末製剤に曝露し、第二の対照群ではロイシンで処置したが、TSには曝露しなかった。マウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄BALを行い、炎症に関与する13種類の異なるサイトカインおよびケモカインのパネルに関してBAL試料をアッセイした。Luminex技術を用いた多重アッセイでタンパク質レベルを評価し、標準曲線から各タンパク質の濃度を決定した。一元配置ANOVAによりデータを解析し、賦形剤群に対してp<0.05となるp値を各群の下に示す。KCおよびMIP2は2つの重要な好中球ケモカインであり、ヒトのIL-8と類似した機能を果たす。TSへの曝露により、KCおよびMIP2の発現が上方制御された図50Aおよび50B、Leu空気とLeuのバーを参照されたい。製剤IIIまたはVIIでの処置により、ロイシン処置個体に比べてKC図50AおよびMIP2図50BのBALレベルが減少した。データは、これらの同じ製剤が同じ個体において好中球の肺への走化性に及ぼす効果と同様であり、乾燥粉末製剤が好中球性炎症を軽減する1つの機序が、好中球を肺へ動員するケモカインレベルの減少を介したものであることを示していた。さらにこれらのデータは、カルシウム含有製剤による処置が、気道上皮および気道マクロファージの生化学的および生物学的応答を調節することを示していた。実施例44.マウスアレルギー性喘息の病原体による急性増悪が乾燥粉末により治療される喘息およびCOPD患者の急性増悪は、肺機能低下、病的状態および死亡の大きな原因である。ライノウイルス感染は、両疾患の患者集団における多数の急性増悪と関連している。カルシウム含有乾燥粉末製剤は、培養上皮細胞のライノウイルス感染を減少させた実施例13および図13Cを参照されたい。主要な系統のライノウイルスがマウスICAM-1と結合しないためマウス細胞に感染しないことが、マウスのライノウイルス前臨床モデルの妨げになっていた。最近、小系統RV1Bを用いたライノウイルス感染のマウスモデルが記載されているBartlettNWら,NatMed.2008Feb;142:199-204。Bartlettらは、急性増悪のモデルとしてナイーブマウスのライノウイルス感染およびオボアルブミン刺激マウスのライノウイルス感染の両方について記載している。この2つのモデルを用いて、ライノウイルス感染および炎症に対するカルシウム-ナトリウム乾燥粉末の効果を評価した。ライノウイルス増悪モデルを下に示す。BALB/cマウスn=5をRV1Bによる鼻腔内感染の前に、BIDで3日間、異なる用量の製剤VIIIで処置した。感染当日に、感染の1時間前および4時間後にマウスを処置した。感染の24時間後に、気管支肺胞洗浄試料中の総細胞数および判別細胞数により肺炎症を評価した。製剤VIIIは、試験した最低用量で、ロイシン対照処置個体に比べ総炎症細胞数および好中球数を有意に減少させた図51A。この知見を増悪様モデルまで広げるために、マウスを標準的なプロトコルによりOVAで感作し実施例29を参照されたい、OVA刺激の日ごとにBIDで投薬した。最後のOVA刺激の1時間後に、マウスをRV1Bに感染させた。感染の24時間後に、気管支肺胞洗浄試料中の総細胞数および判別細胞数により肺炎症を評価した。ライノウイルス感染症は、未感染対照個体に比べ、好中球性炎症の増加を伴っていた図51B。製剤VIIIは、ロイシン対照処置個体に比べて、その好中球性炎症を軽減した一元配置ANOVA;Tukey多重比較試験図51B。全体としてこれらのデータは、吸入されたカルシウム乾燥粉末が、部分的には感染症に伴う炎症を軽減することにより、呼吸器疾患の患者における急性増悪の頻度および重症度を低減し得ることを示していた。実施例45.カルシウム含有乾燥粉末は気道過敏性を引き起こさない呼吸器の疾患および状態では、外来粒子の吸入が肺の小気道に有害作用をもたらすことがよくある。このことが気道収縮を引き起こし、気道抵抗、呼吸仕事量を増加させ、極端な場合には、患者の健康に大きなリスクをもたらし得る。したがって、特に気道が炎症を起こしたり、反応性が亢進したりしている場合には、吸入療法が、気管支収縮のような意図しない結果を一切もたらさないことが重要である。そこで、カルシウム-ナトリウム製剤製剤VIIIが気道気管支収縮に有害作用をもたらすか否かを判定する試験を行った。2チャンバ式のプレチスモグラフィーを用いて、気道抵抗を評価した。簡潔に述べれば、マウスを円錐形の保定器に固定してから、頭部を囲むチャンバと胴体を囲むチャンバの2つの密閉チャンバからなり、2つのチャンバ間に気密シールが施されている装置に入れた。呼吸気流計で各チャンバの気流を測定し、気道内径の直接的尺度である特異的気道抵抗sRawをフローシグナル間の遅延時間の関数として算出した。sRawに対する製剤VIIIの影響を正確に判定するために、5分間のベースラインsRaw測定値を得てから、マウスを高用量の製剤VIII0.90mgCa2/kgに曝露した。乾燥粉末へのマウスの曝露は、カプセル式乾燥粉末吸入器システムを使用して全身曝露チャンバを用いて行った。処置後、5分間の処置後sRaw測定値を得た。次いで、0.9塩化ナトリウムに溶かした塩化メタコリンMChを頭部チャンバ内に10秒間噴霧することにより、マウスを塩化メタコリンに用量を漸増させながら曝露し吸入させた。実験手順を下に示す。各用量のMCh0、6.25、12.5、25および50mg/mlの投与が終わるごとに頭部チャンバを清浄にし、さらに5分間、sRawを得た。個体ごとに各5分間のsRawの平均を算出し、ベースラインsRawに対して正規化した。同じ操作を追加の2群のマウスに対しても行ったが、ここでは、第一の群を製剤VIIIの代わりにロイシン100乾燥粉末で処置し、第二の群には乾燥空気のみの擬似処置を施した。驚くべきことに、製剤VIIIおよびロイシンで処置しても、sRawは擬似処置とほとんど変わらず、それどころか擬似処置と統計的にも区別できなかった図52。実際、マウスを噴霧生理食塩水に曝露して吸入させた場合MChが0mg/ml、sRawの増加の程度は、乾燥粉末処置時に見られたものよりも大きかった。各群において、MCh用量を漸増させるごとにsRawが増加したが、治療群の間でsRawに有意な差が見られる時点がなかった。全体としてデータは、カルシウム乾燥粉末処置が健常な無刺激気道のsRawにほとんど影響を与えないこと、またカルシウム乾燥粉末が気管支収縮時の気道応答に悪影響を及ぼさないことを示していた。予想外にも、吸入薬物療法で希釈剤として広く用いられる0.9塩化ナトリウム溶液を吸入させた場合、sRawの増加の程度が製剤VIIIよりも大きかった。これらの結果は、カルシウム含有乾燥粉末が、一部の現在認可されている治療法例えば、嚢胞性線維症に対するマンニトール吸入療法のように意図せずして小気道を収縮させる可能性はなく、COPD、喘息およびCFのような状態に対する安全で効果的な治療法として使用され得ること明確に示している。実施例46.製剤VIIIを用いたinvivoヒツジ粘液線毛クリアランス試験確立されているヒツジ粘液線毛クリアランスMCCモデルで液体および乾燥粉末製剤を評価した。健常なヒツジ4頭において、吸入により送達された肺Tc99m標識硫黄コロイドエアゾール剤のクリアランスを測定することにより、MCCを評価した。処置エアゾール曝露の直後に、放射標識された硫黄コロイドエアゾールを同じエアゾール送達システムにより各ヒツジに送達し、連続画像を収集してMCCを決定した。ヒツジ1頭だけ曝露する方法で作動するPariLCジェット噴霧器を用いて、製剤46-A張性が等張の8倍になる濃度で、水中、CaCl29.4w/v、NaCl0.62w/vであるを送達した。噴霧器を、ソレノイド弁と圧縮空気源20psiとで構成される線量計システムと接続した。噴霧器の出力口を、一端に人工呼吸器HarvardApparatusInc.、Holliston、MAが取り付けられているTピースと接続する。吸気/呼気の比を1:1、速度を20呼吸/分に設定した人工呼吸器の吸入周期の開始時に、システムを1秒間作動させた。一回換気量300mlを用いて噴霧製剤を送達した。噴霧器に製剤46-Aを4mL充填して乾燥させた。噴霧器の代わりに回転ブラシ式発生器RBG1000、Palasを用いて乾燥粉末エアゾールを発生させたことを除き同様の曝露法で、乾燥粉末状の製剤VIIIを送達した。RBGによりエアゾールを連続的に発生させて、乾燥粉末製剤VIIIを15分間投与した。処置の直後に、エアゾール化したテクネチウム標識硫黄コロイド99mTC-SCを、液体処置と同じエアゾール曝露法を用いて送達した。ヒツジを可動式の保定器で支え、カフ付き気管内チューブを挿管して覚醒状態にしておき、試験中は覚醒状態を維持した。99mTC-SC噴霧後、直ちにヒツジから抜管し、画像の視野がヒツジの脊髄に垂直になるように、ヒツジをガンマ線カメラDynaCam、PickerCorp.、Nothford、CTの下で自然な立位の姿勢で立たせた。ベースライン画像を得た後、最初の1時間に5分間間隔で連続画像を得た。得られた画像をすべて解析用のコンピュータに保存した。個体の右肺に対応する画像の対象領域を追跡し、カウントを記録した。左肺は、対応する画像が胃と重なり、飲み込んだ放射標識粘液がカウントに影響する可能性があったため、解析から除外された。カウントを崩壊に対して補正し、存在する放射活性がベースライン画像から減少した百分率でクリアランスを表した。呼吸模擬装置システムで呼気流を引き込み、気管チューブの遠位端でフィルタ試料を収集することにより、両製剤の送達用量をinvitroで測定した。製剤VIIIの乾燥粉末について、それぞれ1.5分間のフィルタ試料10個に沈着したカルシウムをHPLCによりアッセイし、カルシウム沈着率の平均を決定した。50kgのヒツジに対するこの15分間の送達用量は、0.5mgCa2/kgと算出された。液体の製剤46-Aについて、1.5分間のフィルタ試料のカルシウム含有量をHPLCにより再びアッセイし、溶液4mLを乾燥させたときの送達用量が、50kgのヒツジに対して0.5mgCa2/kgと算出された。測定されたこれらの用量は、処置時に気管チューブの遠位端からヒツジまで送達された用量に対応する。各製剤を異なるヒツジ4頭で試験した。ヒツジ粘液線毛クリアランスモデルは十分に確立されているモデルであり、その賦形剤クリアランスは通常、放射性エアゾール送達の60分後で約5~10と測定される例えば、Cooteら,2009,JEPT329:769-774を参照されたい。平均クリアランス測定がベースライン後60分で約10を上回れば、そのモデルのクリアランスが増大したことを示すことが、当該技術分野で公知である。乾燥粉末製剤VIIIおよび液体製剤46-Aはともに、ヒツジモデルにおいて粘液線毛クリアランスの増大を示し、ベースライン後60分でのクリアランスの平均±標準誤差は、それぞれベースライン放射活性の16.7±2.7および18.9±1.2である。粘液線毛クリアランスは、投与後60分間にわたり増加することがわかった。例えば、製剤VIIIおよび46-Aの10分後のクリアランスは、それぞれベースラインの2.9±2.3およびベースラインの4.5±1.4、20分後のクリアランスは、それぞれベースラインの4.6±2.8およびベースラインの9.4±1.8、30分後のクリアランスは、それぞれベースラインの7.7±4.0およびベースラインの10.6±1.7、40分後のクリアランスは、それぞれベースラインの12.1±2.5およびベースラインの13.6±0.1、50分後のクリアランスは、それぞれベースラインの13.1±2.6およびベースラインの14.5±1.2、60分後のクリアランスは、それぞれベースラインの16.7±2.7およびベースラインの18.9±1.2である。ここに記載したデータは、カルシウム塩ベースの乾燥粉末および高張液製剤を用いて粘液線毛クリアランスを増大させ得ることを示している。実施例47.invivoイヌ粘液線毛クリアランス試験本試験の目的は、イヌ粘液線毛クリアランスMCCモデルで液体および乾燥粉末製剤を評価することであった。健常な雄性ビーグル犬6頭において、吸入により送達された肺Tc99m標識硫黄コロイドエアゾール剤の除去を、処置または対照エアゾール曝露直後に連続画像測定を行うことにより、クロスオーバー試験でMCCを評価した。二方弁および二相式人工呼吸器HarvardApparatus;Holliston、MAを用いた、イヌ1頭だけ曝露する方法で作動するPariLCジェット噴霧器を用いて、製剤47-A張性が等張の8倍になる濃度で、水中、CaCl29.4w/v、NaCl0.62w/vであるを送達した。回転ブラシ式発生器RBG1000、Palasを、または最低用量に乾燥粉末吹入器を用いたことを除き、同様の曝露法で、乾燥粉末状態のカルシウムベースの製剤製剤IIIを送達した。このモデルでは、陰性対照として未処置および等張塩化ナトリウム0.9w/vを使用し、陽性対照として高張食塩水7w/vを使用した。全投与を15分間の持続時間で行ったが、製剤47-Aは7.5分間の持続時間で送達し、最低用量の製剤IIIは乾燥粉末吹入器から4回のボーラス送達により送達した。イヌは曝露時および画像化時にはプロポフォールで麻酔されており、曝露時の換気は機械で行われた。放射標識曝露の直後に、11分後までは2分ごとに、その後は約33分後まで5分ごとに連続平面画像を収集した。肺の対象領域の解析を行い、残存する活性量を時間の関数として決定し、適合する放射活性クリアランス速度の線形回帰パラメータを算出した。イヌに挿管する前にHarvardポンプを作動させて、処置エアゾール剤を挿管チューブの端から回収し、エアゾール濃度重量測定法またはHPLCによる化学的方法および粒子径分布APS、TSI、モデル3321を決定した。吸入され沈着した用量を算出するために、非比例的に分時換気量RMVを算出したBideら,2000,J.Appl.Toxicol.20:273-290。次いで、以下の式:用量=C×RMV×T×DF/BWを用いて推定用量を算出したが、式中、Cは曝露空気中の被検試料の濃度、Tは曝露時間、BWは体重、沈着率DF=30であるGuytonAC,1974,AmericanJournalofPhysiology150:70-77。エアゾール濃度、算出された送達用量および得られたMCC速度を表52に示す。高用量の製剤IIIが32分間の画像間隔にわたり、未処置ベースラインと有意に異なるp<0.05-0.326/分の勾配を有することがわかった。中用量の製剤III勾配-0.291/分、製剤47-A勾配=-0.285/分処置および7高張食塩水勾配=-0.281/分処置はすべて、有意性レベルp<0.10で未処置ベースラインと有意に異なることがわかったが、このことは、イヌにおいて粘液線毛クリアランス速度が未処置のものと比べて増大したことを示していた。中用量および高用量の製剤IIIは、少なくとも7高張食塩水と同程度までクリアランスを増大させた。製剤47-Aの7.5分間の投与により、同様の張性で半分の投与持続時間でも、7高張食塩水の15分間の投与と同程度まで粘液線毛クリアランスが増加した。実施例48.他の活性物質を組み合わせたカルシウム含有乾燥粉末A.粉末の調製供給原料溶液を調製し、乳酸カルシウムと、塩化ナトリウムと、任意にロイシンと、他の活性な薬剤とを含有するそのままの乾燥粒子からなる乾燥粉末の製造に使用した。乾燥粒子からなる乾燥粉末の調製に使用した供給原料製剤の成分を表53に挙げる。無水ベースでの重量百分率を記載する。表54のパラメータに従って供給原料溶液を作製した。製剤X~XXの乾燥粉末をBuchiB-290Mini噴霧乾燥機BUCHILabortechnikAG、Flawil、Switzerlandで噴霧乾燥により製造し、高性能サイクロンから60mLのガラス製容器に収集した。このシステムではBuchiB-296除湿器を使用し、外部のLG除湿器モデル49007903、LGElectronics、EnglewoodCliffs、NJを常時稼動させた。液体供給原料の噴霧には直径1.5mmのBuchi二流体ノズルを用いた。二流式の噴霧ガスを40mm、吸引器の速度を90に設定した。乾燥用ガスおよび噴霧用ガスとして室内空気を使用した。噴霧乾燥条件に関する詳細を下の表55に記載する。B.粉末の特徴付け粉末の物理的特性およびエアゾール特性を下の表57、58、59および60にまとめる。±を付した数値は、報告された数値の標準偏差を表す。表56は、全製剤のFPFTD<3.4μmが18を上回っていたことを示している。製剤X、XI、XIV、XV、XVI、XVII、XVIIIおよびXIXはそれぞれ、FPFTD<3.4μmが25を上回っていた。製剤X、XI、XVおよびXVIはそれぞれ、FPFTD<3.4μmが30を上回っていた。全製剤のFPFTD<5.6μmが40を上回っていた。製剤X、XI、XIV、XV、XVI、XVII、XVIIIおよびXIXはそれぞれ、FPFTD<5.6μmが50を上回っていた。製剤XVはFPFTD<5.6μmが60を上回っていた。全製剤のタップ密度が0.45g/ccを上回っていた。製剤X、XII、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIXおよびXXはそれぞれ、タップ密度が0.5g/ccを上回っていた。製剤X、XIII、XIV、XVII、XVIII、XIXおよびXXはそれぞれ、タップ密度が0.65g/ccを上回っていた。全製剤のHausner比が1.8を上回っていた。製剤XII、XIV、XV、XVI、XVIIIおよびXIXはそれぞれ、Hausner比が2.0を上回っていた。製剤XV、XVIおよびXIXはそれぞれ、Hausner比が2.4以上であった。表57は、全製剤の幾何学的粒子径Dv50が、乾燥粉末吸入器の流速60LPMにおいて3.5μm未満であったことを示している。製剤X、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIXおよびXXは、60LPMにおいてDv50が2.5μm未満であった。全製剤のDv50が15LPMにおいて6.0μm未満であった。製剤X、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIXおよびXXは、15LPMにおいてDv50が4.6μm未満であった。製剤XIV、XV、XVII、XVIII、XIXおよびXXは、15LPMにおいてDv50が4.0μm未満であった。表58は、全製剤のカプセル放出粒子質量CEPMが60LPMにおいて94を上回っていたことを示している。製剤X、XI、XII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIXおよびXXはそれぞれ、60LPMにおいてCEPMが97を上回っていた。XI以外の全製剤のCEPMが15LPMにおいて80を上回っていた。製剤XII、XIV、XV、XVI、XVIII、XIXおよびXXはそれぞれ、15LPMにおいてCEPMが90を上回っていた。表59は、RODOSを1.0barの設定で用いて測定した全製剤のDv50が2.5μm未満であったことを示している。製剤X、XIII、XIV、XV、XVI、XVIIおよびXVIIIはそれぞれ、Dv50が2.2μm未満であった。製剤X、XIII、XV、XVIおよびXVIIはそれぞれ、Dv50が2.0μm未満であった。測定した全製剤の0.5/4barのRODOS比が1.2未満であった。測定した全製剤の1/4barのRODOS比が1.1未満であった。C.アレルギー性喘息のOVAマウスモデルにおけるカルシウム塩とプロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールとの共製剤製剤XIの抗炎症効果アレルゲンとしてオボアルブミンOVAを用いたアレルギー性喘息のマウスモデルで、製剤XIを評価した。このモデルは、既に実施例29に記載および図示されている。このモデルでは、マウスを2週間にわたりOVAで感作した後、液体エアゾールによりOVAで刺激する実施例29。この刺激により、肺炎症が誘発され、気道刺激に応答した気道過敏性が増大する。炎症における基本的な変化は、肺の好酸球数の増加である。肺炎症および肺機能における同様の変化が喘息に罹患したヒトでも観察されている。実施例29に記載されている感作プロトコルにより、Balb/cマウスをOVAで感作および刺激した。マウスをプラセボB乾燥粉末ロイシン98、NaCl2、無水ベースでのw/w、製剤48-Aロイシン30、NaCl65.4、プロピオン酸フルチカゾン4.0およびキシナホ酸サルメテロール0.13、無水ベースでのw/wおよび製剤XI乳酸カルシウム75.0、ロイシン15.31、NaCl5.0、プロピオン酸フルチカゾン4.0およびキシナホ酸サルメテロール0.58、無水ベースでのw/wで処置した。処置は、カプセル式乾燥粉末吸入器システムを用いて全身曝露チャンバ内で行った。試験の最終日31日目に、マウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄BALを行った。BAL当たりの総細胞数を決定した。さらに、好酸球、好中球、マクロファージおよびリンパ球の百分率および総数を分染法により決定した。炎症に対する製剤XIの効果を評価した。Ohta,Sら2010,Effectoftiotropiumbromideonairwayinflammationandremodelinginamousemodelofasthma,ClinicalandExperimentalAllergy40:1266-1275およびRiesenfeld,E.P.2010,Inhaledsalmeteroland/orfluticasonealtersstructure/functioninamurinemodelofallergicairwaysdisease,RespiratoryResearch,11:22のような文献に基づき、プロピオン酸フルチカゾンFPがマウスOVAモデルの好酸球および総細胞数を減少させることがわかっている。FPとカルシウム塩製剤との共製剤化の効果は、当該技術分野ではまだわかっていなかった。したがって、製剤XIを試験した。表60の結果は、同様の用量mgFP/マウス体重kgでは、好酸球および総細胞数の減少において、製剤XIが、カルシウム塩を含まずにFPを製剤化した場合製剤48-Aと等しく効果的であったことを示している。D.マウスOVAモデルにおけるカルシウム塩とキシナホ酸サルメテロールの共製剤およびカルシウム塩と臭化チオトロピウムの共製剤それぞれ製剤XIおよびXVIIの特異的気道抵抗に対する効果実施例29に記載されている通りに、OVAによるマウスの感作とそれに続くOVAによるマウスの刺激を行った。OVAで感作および刺激したマウスは、炎症の変化に加え、気管支誘発後の気道抵抗の変化として測定可能な気道過敏性の増加を示す。30日目の処置の1時間後に肺機能試験を行った。この試験ではマウスの特異的気道抵抗sRawを測定した。ベースラインsRawを5分間測定した。次いで、肺機能を評価するために、用量0mg/ml、50mg/mlまたは100mg/mlのメタコリンMChを用いてMChの濃度を漸増させながら、頭部チャンバ内で噴霧によりMChを送達してマウスにMCh刺激を行った。実施例45に記載されている方法に従って、マウスを刺激し、その肺機能を試験した。文献、例えば、Schutz,N.2004,Preventionofbronchoconstrictioninsensitizedguineapigs:efficacyofcommonprophylacticdrugs,RespirPhysiolNeurobiol1412:167-178およびOhta,S.ら2010,Effectoftiotropiumbromideonairwayinflammationandremodelinginamousemodelofasthma,ClinicalandExperimentalAllergy40:1266-1275から、0.9塩化ナトリウムに溶かした吸入用の塩化メタコリンMChで刺激した動物およびヒトにおいて、キシナホ酸サルメテロールSXおよび臭化チオトロピウムTioBがともに肺機能を増大させて、sRaw値を減少させることがわかっていた。sRawに対するSXおよびTioBの効果は文献からわかっていたが、SXおよびTioB製剤のカルシウム塩との共製剤化の効果は不明であった。製剤XI乳酸カルシウム75.0、ロイシン15.31、NaCl5.0、プロピオン酸フルチカゾン4.0およびキシナホ酸サルメテロール0.58、無水ベースでのw/w、XIV乳酸カルシウム75.0、ロイシン19.89、NaCl5.0および臭化チオトロピウム0.113、無水ベースでのw/w、48-Aロイシン30、NaCl65.4、プロピオン酸フルチカゾン4.0およびキシナホ酸サルメテロール0.13、無水ベースでのw/wおよび48-Bロイシン34.47、NaCl65.42および臭化チオトロピウム0.113、無水ベースでのw/wを試験した。カルシウム含有製剤XIおよびXIVの効果とそれぞれ対照させるために、非カルシウム含有製剤48-Aおよび48-Bを試験した。製剤XIおよびXIVに関して肺機能試験で得られた結果を、それぞれ図53および図54に示す。これらのデータは、カルシウム含有製剤XIVが陽性対照の製剤48-Bと一致し、アレルギー性喘息のOVAモデルにおけるメタコリン刺激に応答した気道過敏性を完全に除去することを示している。製剤XIによる処置は、製剤48-Aで達成されたsRawの減少と一致しなかったが、製剤XIで処置した群内でのばらつきは、製剤48-Aのばらつきと重なり、減少の平均はプラセボBで見られたものよりも低かった。E.急性肺傷害のLPSマウスモデルにおけるカルシウム塩とプロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールとの共製剤製剤Iの効果本試験では、急性肺傷害のマウスモデルを用いて、他の治療剤と組合せたカルシウム/ナトリウム製剤の肺炎症に対する効果を試験した。シュードモナスエルギノーサPseudomonasaeruginosaから単離されたリポ多糖LPSをエアゾール化してマウスに曝露した。この刺激により肺炎症が生じ、肺機能が変化した。炎症における基本的な変化は、肺の好酸球数の増加であった。肺炎症および肺機能における同様の変化が急性肺傷害に罹患したヒトでも観察された。マウスを全身曝露で30分間、噴霧LPS1.12mg/mlに曝露した。LPS曝露の1時間後に、カプセル式乾燥粉末吸入器システムを使用した全身曝露チャンバを用いて、乾燥粉末製剤XI乳酸カルシウム75.0、ロイシン15.31、NaCl5.0、プロピオン酸フルチカゾン4.0およびキシナホ酸サルメテロール0.58、無水ベースでのw/wによる処置を行った。約0.32mgCa2/kgの肺への送達に相当する2個の90mgカプセルでマウスを処置した。カルシウム塩を含有する製剤とカルシウム塩を含有しない製剤の影響を比較するために、追加の個体群を、製剤48-Aロイシン30、NaCl65.4、プロピオン酸フルチカゾン4.0およびキシナホ酸サルメテロール0.13からなる追加の粉末に同じ量すなわち、フルチカゾンmg/体重kgで曝露した。別の群の個体を、プラセボB対照粉末ロイシン98、NaCl2の30mgカプセル2個で処置した。乾燥粉末処置の3時間後に、マウスをすべて安楽死させ、全肺洗浄を行い、総細胞計数および細胞判別計数を行った。表61に示されるように、マウスを製剤XIで処置することにより、BAL液中の総細胞数および好中球数が、プラセボBに曝露した個体に比べて有意に減少し、炎症性細胞が無カルシウム製剤48-Aよりも多く減少した。したがって、急性肺傷害のLPSモデルにおいて、マウスを製剤XIで処置することにより肺炎症が有意に軽減された。F.シュードモナスエルギノーサPseudomonasaeruginosaマウスモデルにおけるカルシウム塩とレボフロキサシンの共製剤の抗菌効果細菌感染症のマウスモデルを用いて、製剤XVIIの効果をinvivoで評価した。-4日目および-1日目に、シクロホスファミド100mg/Kgの注射により好中球減少症を誘発した。細菌シュードモナスエルギノーサPseudomonasaeruginosaを2mlのLuriaBertaniブロス中、37°Cで一晩増殖させ、マウス1匹当たり約5000CFUを鼻腔内投与によりPBS50μlで送達した。感染の4時間後に、カプセル式乾燥粉末吸入器システムを使用した全身曝露チャンバを用いて、マウスをプラセボB粉末ロイシン98、NaCl2、製剤48-Cロイシン27、NaCl52およびレボフロキサシン20および製剤XVII乳酸カルシウム75.0、NaCl5.0、レボフロキサシン20で処置した。翌日、個体を安楽死させ、肺および脾臓を摘出してホモジナイズし、肺の細菌負荷量および全身の細菌負荷量をそれぞれ決定した。ホモジネートをトリプシン大豆寒天プレート上で連続希釈し、37°Cで一晩インキュベートした。翌日、コロニー形成単位を数え、肺および膵臓それぞれのCFU/mlを算出した。結果を表62に示す。製剤XVIIおよび48-Cが、プラセボB処置個体に比べて肺では5log10CFUよりも多く、脾臓ではほぼ100倍、細菌負荷量を有意に減少させることがわかった。したがって、マウスを製剤XVIIで処置することにより、シュードモナスエルギノーサPseudomonasaeruginosa感染時の肺および全身の細菌負荷量が有意に減少する。これらのデータから、レボフロキサシン乾燥粉末製剤中にカルシウムが存在してもレボフロキサシンの効果に悪影響を及ぼさないことがわかった。マグネシウム/カルシウムベースの制酸剤が、消化管から吸収されるレボフロキサシンのバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼすことを述べている文献があることを考えれば、これは驚くべき結果であるFlor,S.ら1990,EffectsofMagnesium-AluminumHydroxideandCalciumCarbonateAntacidsonBioavailabilityofOfloxacin,AntimicrobialAgentsandChemotherapy3412:2436-2438およびPai,MP.ら2006,Alteredsteadystatepharmacokinteicsoflevofloxacininadultcysticfibrosispatientsreceivingcalciumcarbonate,J.Cyst.Fibros.,Aug;53:153-7。オフロキサシンは、生物学的に活性であることが知られているレボフロキサシン50と、その鏡像異性体50とで構成されるラセミ混合物である。G.カルシウム塩とタンパク質の共製剤製剤XVIIIが、タンパク質の肺局所送達および全身送達の両方をもたらす本試験では、カルシウム含有乾燥粉末製剤を用いてタンパク質を肺送達に使用し得るか否か、またこの乾燥粉末をタンパク質の全身送達に使用し得るか否かを、製剤XVIII乳酸カルシウム75.0、ロイシン17.5、塩化ナトリウム5.0、ウシ免疫グロブリンGIgG2.5、無水ベースでのw/wを用いて判定した。本試験では、カプセル式乾燥粉末吸入器システムを使用した全身曝露チャンバを用いて、マウスを製剤XVIIIで処置した。次いで、マウスを製剤XVIIIのカプセル2個、4個または6個で処置し、別の個体群をプラセボB対照粉末ロイシン98、NaCl2のカプセル6個で処置した。プラセボ対照を行って、ウシIgGアッセイおよび血清または気管支肺胞洗浄BAL中の天然のマウスタンパク質に交差反応性がないことを確認した。DP処置の直後に個体を安楽死させ、BALを行い、血清を収集した。次いで、市販のELISAキットを用いて、洗浄液および血清をウシIgGに関してアッセイした。結果を表63に示す。プラセボBn=3個体、データは表に報告せずは、アッセイの検出可能範囲未満であり、このことは、血清またはBALにおいてウシIgGと天然のマウスタンパク質との間に交差反応性がないことを示していた。肺へ送達されたIgGが、マウスに送達したカプセル数の増加とともに段階的に増加していることがわかる。さらに、製剤XVIIIのカプセル2個または4個による処置では、血清IgG含有量が、ELISAキットの検出限界の範囲に入る程度に少し増加したが、カプセル6個による処置では、IgGが約100ng/mlのIgGまで増加した。血清体積を約2mlと仮定すると、製剤XVIIのカプセル6個による処置で、平均200ngのIgGが全身に送達されたことが示されたことになる。このことは、カルシウム含有乾燥粉末をタンパク質の全身送達に使用し得ること示していた。実施例49.活性な医薬品と組み合わせたマグネシウム含有乾燥粉末A.粉末調製マグネシウム塩と、任意に非塩補形剤と、少なくとも1つの活性な薬剤とを含有するそのままの乾燥粒子からなる乾燥粉末を製造するために、供給原料溶液を調製した。乾燥粒子からなる乾燥粉末の調製に使用した供給原料製剤の成分を表64に挙げる。無水ベースでの重量百分率を記載する。表65の条件に従って、供給原料溶液を作製した。製剤XXI~XXIVの乾燥粉末をBuchiB-290Mini噴霧乾燥機BUCHILabortechnikAG、Flawil、Switzerlandで噴霧乾燥により製造し、高性能サイクロンから60mLのガラス製容器に収集した。このシステムではBuchiB-296除湿器を使用し、外部のLG除湿器モデル49007903、LGElectronics、EnglewoodCliffs、NJを常時稼動させた。液体供給原料の噴霧には直径1.5mmのBuchi二流体ノズルを用いた。二流式の噴霧ガスを40mm、吸引器の速度を90に設定した。乾燥用ガスおよび噴霧用ガスとして空気を使用した。噴霧乾燥条件に関する詳細を下の表66に記載する。B.粉末の特徴付け粉末の物理的特性およびエアゾール特性を下の表68、69および70にまとめる。±を付した数値は、報告された数値の標準偏差を表す。表67は、全製剤のFPFTD<3.4μmが25を上回っていたことを示している。製剤XXI、XXIIおよびXXIIIはそれぞれ、FPFTD<3.4μmが35を上回っていた。製剤XXIIおよびXXIIIはそれぞれ、FPFTD<3.4μmが39を上回っていた。全製剤のFPFTD<5.6μmが50を上回っていた。製剤XXI、XXIIおよびXXIIIは、FPFTD<5.6μmが60を上回っていた。製剤XXIIIは、FPFTD<5.6μmが68を上回っていた。全製剤のタップ密度が0.70g/ccを上回っていた。製剤XXIIおよびXXIIIはそれぞれ、タップ密度が0.90g/ccを上回っていた。全製剤のHausner比が1.7を上回っていた。製剤XXIIおよびXXIIIは、Hausner比が2.0を上回っていた。表68は、全製剤の幾何学的粒子径Dv50が、乾燥粉末吸入器の流速60LPMにおいて2.2μm未満であったことを示している。製剤XXI、XXIIおよびXXIIIは、60LPMにおいてDv50が2.0μm未満であった。製剤XXI、XXIIおよびXXIIIは、15LPMにおいてDv50が2.5μm未満であった。表69は、全製剤のカプセル放出粒子質量CEPMが60LPMにおいて97を上回っていたことを示している。全製剤のCEPMが15LPMにおいてCEPMが80を上回っていた。製剤XXI、XXIIおよびXXIIIはそれぞれ、15LPMにおいてCEPMが92を上回っていた。製剤XXIIおよびXXIIIはそれぞれ、15LPMにおいてCEPMが97を上回っていた。表70は、RODOSを1.0barの設定で用いて測定した全製剤のDv50が2.2μm未満であったことを示している。製剤XXI、XXIIIおよびXXIVはそれぞれ、Dv50が1.9μm未満であった。製剤XXIVはDv50が1.57μmであった。測定した全製剤の0.5/4barのRODOS比が1.2未満であった。測定した全製剤の1/4barのRODOS比が1.1未満であった。実施例50.アレルギー性炎症喘息モデルにおける好酸球性気道炎症および肺機能に対するマグネシウム含有製剤の効果A.炎症ロイシン37.5と乳酸マグネシウム58.3と塩化ナトリウム4.2とを含む乾燥粉末製剤XXVを、アレルゲンとしてオボアルブミンOVAを用いたアレルギー性喘息のマウスモデルで評価した。実施例29には、このモデルが記載されており、また投与プロトコルが図示されている。このモデルでは、Balb/cマウスを2週間にわたりOVAで感作した後、OVAの液体エアゾールにより刺激した実施例29の図。この刺激により、肺炎症が誘発され、気道刺激に応答した気道過敏性が増大する。炎症における基本的な変化は、肺の好酸球数の増加であった。肺炎症および肺機能における同様の変化が喘息に罹患したヒトでも観察されている。マウスをプラセボB乾燥粉末ロイシン98、NaCl2、無水ベースでのw/wまたは製剤XXVで処置した。処置は、カプセル式乾燥粉末吸入器システムを用いて全身曝露チャンバにより行った。試験の最終日31日目に、マウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄BALを行った。BAL当たりの総細胞数を決定した。さらに、好酸球、好中球、マクロファージおよびリンパ球の百分率および総数を分染法により決定した。炎症に対する製剤XXVの効果を評価した。文献に基づけば、マグネシウムがマウスOVAモデルの好酸球および総細胞数を減少させることは知られていなかった。この知見を本実験で確認した。表71に報告されるように、製剤XXVとプラセボBとの間に好酸球および総細胞数の有意な差が見られなかった。B.肺機能OVAによるマウスの感作と、それに続くOVAによるマウスの刺激は上記の通りであった。このOVA感作マウスは、好酸球性炎症が増加したことに加え、気管支誘発後の気道抵抗の変化として測定可能な気道過敏性も増加した。文献Okayama,H.ら1987,Bronchodilatingeffectofintravenousmagnesiumsulfateinbronchialasthma,JAMA,Feb27;2578:1076-8に基づき、硫酸マグネシウムの静脈内投与により気管支収縮を減少させることがわかっている。前臨床モデルにおいて、気道へのマグネシウム塩の吸入送達が気管支収縮に同様の影響を与えるか否かは不明であった。気道過敏性に対するマウスの感受性の低減における製剤化XXVの効果を試験するために、30日目の処置の1時間後に肺機能試験を行った。この試験ではマウスの特異的気道抵抗sRawを測定した。ベースラインsRawを5分間測定した。次いで、肺機能を評価するために、用量0mg/ml、25mg/mlまたは50mg/mlのメタコリンMChを用いてMChの濃度を漸増させながら、頭部チャンバ内で噴霧によりMChを送達してマウスにMCh刺激を行った。実施例45に記載されている方法に従って、マウスを刺激し、その肺機能を試験した。文献の調査から、0.9塩化ナトリウムに溶かした吸入用の塩化メタコリンMChで刺激した動物およびヒトにおいて、製剤XXVが空気過敏性の減少に効果があり、その結果sRaw値が減少する可能性が考えられた。製剤XXVおよびプラセボBの肺機能試験の結果を表72に示す。これらのデータは、マグネシウム含有製剤XXVが陰性対照のプラセボと一致し、製剤XXVが、硫酸マグネシウムの静脈内投与により気管支収縮が減少するという文献での結果と類似していなかったことを示している。製剤XXVを、OVAモデルであるアレルギー性炎症のマウスモデルで試験した。製剤XXVは、好酸球数または総炎症性細胞数をプラセボBと比べて有意に減少させないということがわかった。同様に、製剤XXVを試験して、肺機能におけるその役割を解明した。製剤XXVは、MCh刺激に対する感受性をプラセボBと比べて有意に減少させないということがわかった。実施例51.TSマウスに関連した炎症におけるマグネシウムを含む乾燥粉末の効果肺炎症のCOPD様モデルにおけるマグネシウム製剤の効果を判定するために、4日間のタバコ煙TSマウスモデルを用いて試験を行った。このモデルは実施例30に既に記載されている。製剤XXVIロイシン19.6、乳酸マグネシウム75.0、塩化ナトリウム5.4および製剤VIIIロイシン20.0、乳酸カルシウム75.0、塩化ナトリウム5.0をCOPD様モデルで試験した。本実験では、マウスに投与するカルシウムとマグネシウムの用量をμmol塩/kg基準で一致させ、製剤XXVIおよびVIIIをそれぞれ6カプセル送達することにより用量を達成した。既に記載されている通りに用量を算出した実施例30を参照されたい。6群のマウスをTSに毎日、4日間曝露した。各群に以下の処置のうちの1つを施した:製剤XXVI、製剤VIIIまたはロイシン対照賦形剤を1日1回QD、全身粉末剤吸入によるTS曝露の1時間前に投与した;TS曝露の1時間前に、p38阻害剤ADS110836を鼻腔内経路i.n.により投与した。さらに1つの群模擬を同じ期間、TSの代わりに空気に曝露し、ロイシン対照粉末をBIDで、空気曝露の1時間前に投与した。5日目に空気擬似またはTSへの最後の曝露を行った24時間後に、バルビツール酸麻酔剤を腹膜内に過剰投与してマウスを安楽死させ、リン酸緩衝生理食塩水PBS0.4mLを用いて気管支肺胞洗浄BALを行った。cytospinで調製したスライドを用いて、BALから回収された細胞を数え、細胞の判別計数を行った。TSに曝露したロイシン処置個体は、同様に対照粉末を投与した空気処置個体に比べ、総細胞数の8.4倍の増加を示した。前回と同様に、製剤VIIIによる約1.68mgCaイオン/kgでのQD処置により、総細胞数が対照個体の53まで有意に減少した。同じ用量のMgイオン/kgによる治療では、総細胞数の統計的に有意な減少が見られなかった表73。マクロファージ表73、好中球表73およびリンパ球表73の炎症性細胞数でも同様の結果が見られ、すなわち、製剤VIIIでは、各種類の細胞数が統計的に有意な量だけ減少した。これに対し、製剤XXVIでは、総細胞数、好中球数またはリンパ球数が統計的に有意なレベルまで減少せず、同様の塩モル数の製剤VIIIによる治療の後に見られた65の減少をはるかに下回るレベルでマクロファージ数がわずかに減少した21だけだった。p38MAPK阻害剤ADS110836では、予想された通りに、各細胞型の細胞数が統計的に有意な量だけ減少した表73。全体として、データは、カルシウムベースの乾燥粉末が気道炎症の軽減に有意な影響を及ぼし、特に喘息、COPDおよびCFのような呼吸器疾患に関連した好中球性炎症の治療/予防に適した治療法であることを示している。データはさらに、マグネシウムベースの乾燥粉末は気道炎症の軽減に有意な影響を及ぼさず、特に喘息、COPDおよびCFのような呼吸器疾患に関連した好中球性炎症の治療/予防に適した治療法ではないことを示している。実施例52.急性リポ多糖炎症の治療に関するカルシウム含有乾燥粉末とマグネシウム含有乾燥粉末の比較本試験では、急性肺傷害のマウスモデルを用いて、肺炎症に対するカルシウム乾燥粉末製剤およびマグネシウム乾燥粉末製剤の効果を試験した。シュードモナスエルギノーサPseudomonasaeruginosaから単離されたリポ多糖LPSをエアゾール化してマウスに曝露した。この刺激により肺炎症が生じ、肺機能が変化した。炎症における基本的な変化は、肺の好中球数の増加であり、肺炎症および肺機能における同様の変化が急性肺傷害に罹患したヒトでも観察された。本試験の目的は、肺炎症に対する乳酸カルシウム乾燥粉末および乳酸マグネシウム乾燥粉末の効果を評価することであった。この研究の過程で、カルシウム粉末および乳酸マグネシウム粉末がともに肺炎症を有意に軽減することがわかった。マウスを全身曝露で30分間、噴霧LPS1.12mg/mlに曝露した。LPS曝露の1時間後に、全身曝露チャンバおよびカプセル式乾燥粉末吸入器システムを用いて、プラセボBロイシン98、NaCl2乾燥粉末、製剤VIIIロイシン20、乳酸カルシウム75、NaCl5または製剤XXVIIロイシン20、乳酸マグネシウム75、NaCl5でマウスを処置した。乳酸カルシウム含有乾燥粉末による約0.32mgCa2/kgの肺への送達に相当する2個の90mgカプセルでマウスを処置した。乾燥粉末処置の3時間後に、マウスをすべて安楽死させ、全肺洗浄を行い、総細胞計数および細胞判別計数を行った。表74に示されるように、マウスを製剤VIIIおよびXXVIのどちらで処置しても、BAL液中の総細胞数および好中球数が、プラセボ粉末に曝露した個体に比べて有意に減少した。このことは、乳酸カルシウム乾燥粉末および乳酸マグネシウム乾燥粉末がともに、肺炎症に効果的な治療法になり得ることを示している。本明細書で引用されている特許、特許出願、特許公報および公表論文はそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。"