"式Iを有する化合物またはその個々の立体異性体、または個々の幾何異性体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、個々の互変異性体、個々の双性イオンあるいはその薬学的に許容される塩:式中:R1はNまたはC-R9であり;R2はH、C110アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-OC110アルキルであり;R3は芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;R4は独立してH、ハロゲン、-OC110アルキル、ヒドロキシル、C110アルキル、ニトリル、NR7R8、C26アルケニル、C26アルキニル、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;R5はH、ハロゲン、-OC110アルキル、ヒドロキシルまたはC110アルキルであり;R6はH、C110アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-OC110アルキルであり;R7はHまたはC110アルキルであり;R8はHまたはC110アルキルであり;R9はHまたはC110アルキルであり;かつaは1、2、3、4または5であり;ただし、化合物は下記式ではない。R1はC-R9であり;R2はH、C110アルキルまたはハロゲンであり;R5はH、ハロゲンまたはC110アルキルであり;R6はH、C110アルキルまたはハロゲンであり;R9はHまたはC110アルキルであり;R3はであり;R4は同じかまたは独立してH、ハロゲン、-OC110アルキル、ヒドロキシル、C110アルキルであり;かつaは1、2または3である、請求項1に記載の化合物。R1はC-R9であり;R2はHであり;R5はHであり;R6はHであり;R9はHであり;R3はであり;R4は同じかまたは独立してH、ハロゲン、-OC110アルキルまたはC110アルキルであり;かつaは1または2である、請求項2に記載の化合物。下記から選択される請求項1に記載の化合物:{3-[4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[4-2-メチルピペリジン-1-イル-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[3-メトキシメチル-4-2-メチルピペリジン-1-イルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[1-2-フルオロフェニル-5-ピリジン-4-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[3-メチル-4-4-メチル-3-チエニルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;[3-{4-[5-3-シアノ-4-イソプロポキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;{3-[4-{5-[4-シクロヘキシル-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;[3-{4-[5-2-メチル-6-プロピルピリジン-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;[3-{4-[5-4-イソブチル-3,5-ジメチル-2-チエニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;および[3-{4-[5-3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチエン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸。下記から選択される請求項3に記載の化合物:{3-[4-{5-[4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;[3-{4-[5-3-ブロモ-4-イソプロポキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;および3-{4-[5-4-イソブチル-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸。活性成分として治療的有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。前記化合物は下記から選択される、請求項6に記載の医薬組成物:{3-[4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[4-2-メチルピペリジン-1-イル-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[3-メトキシメチル-4-2-メチルピペリジン-1-イルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[1-2-フルオロフェニル-5-ピリジン-4-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;{3-[4-{5-[3-メチル-4-4-メチル-3-チエニルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;[3-{4-[5-3-シアノ-4-イソプロポキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;{3-[4-{5-[4-シクロヘキシル-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;[3-{4-[5-2-メチル-6-プロピルピリジン-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;[3-{4-[5-4-イソブチル-3,5-ジメチル-2-チエニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;[3-{4-[5-3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチエン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸。前記化合物は下記から選択される、請求項6に記載の医薬組成物:{3-[4-{5-[4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸;[3-{4-[5-3-ブロモ-4-イソプロポキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;および3-{4-[5-4-イソブチル-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸。スフィンゴシン-1-リン酸受容体調節と関連する障害を治療する方法であって、治療の必要な哺乳類に治療的有効量の、式Iの少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法:式中:R1はNまたはC-R9であり;R2はH、C110アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-OC110アルキルであり;R3は芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;R4は独立してH、ハロゲン、-OC110アルキル、ヒドロキシル、C110アルキル、ニトリル、NR7R8、C26アルケニル、C26アルキニル、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;R5はH、ハロゲン、-OC110アルキル、ヒドロキシルまたはC110アルキルであり;R6はH、C110アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-OC110アルキルであり;R7はHまたはC110アルキルであり;R8はHまたはC110アルキルであり;R9はHまたはC110アルキルであり;かつaは1、2、3、4または5であり;ただし、化合物は下記式ではない。前記医薬組成物は、哺乳類に、下記を治療するために投与される、請求項9に記載の方法:眼疾患、ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底における炎症によって誘起された線維症の防止、様々な眼炎症疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎;または全身性血管障壁関連疾患:様々な炎症疾患、例えば急性肺損傷、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および換気によって誘起された肺損傷;または自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、クローン病、グレーブス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血/灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植;またはアレルギーおよび他の炎症疾患、蕁麻疹、気管支喘息、および他の気道炎症、例えば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患;または心臓保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化;または創傷治癒、美容皮膚手術、眼科手術、GI手術、一般外科手術、口腔内損傷、様々な器質的、熱および熱傷傷害に由来する創傷の瘢痕のない治癒、光老化および皮膚老化の防止および治療、および放射線によって誘起された傷害の防止;または骨形成、骨粗鬆症および股関節および足首を含む様々な骨折の治療;または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経障害性疼痛。前記哺乳類はヒトである、請求項10に記載の方法。前記概要および下記詳細な説明はどちらも例示であり、説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。本明細書では、単数形の使用は、別記されない限り複数を含む。本発明の化合物のいくつかは1つ以上の不斉中心を含むことができ、よって化合物は、鏡像異性体ならびにジアステレオマーの形態で存在し得ることは当業者には容易に理解できるであろう。別記されない限り、本発明の範囲はすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含む。本発明の化合物のいくつかは薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成することができ、本明細書で記載される化合物のそのような薬学的に許容される塩もまた本発明の範囲内にある。本発明は全ての薬学的に許容される同位体が濃縮された化合物を含む。本発明の任意の化合物は、濃縮された、または天然比とは異なる1つ以上の同位体原子を含むことができ、例えばプロチウム1HまたはHの代わりに重水素2HまたはDあるいは12Cの代わりに13C濃縮材料の使用、などである。同様の置換が、N、OおよびSに対して使用され得る。同位体の使用は本発明の分析ならびに治療的態様を支援し得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝速度を変化させることによりインビボ半減期を増加させ得る。これらの化合物は同位体が濃縮された試薬の使用により、記載される調製物に合わせて調製することができる。下記実施例は例示目的のものにすぎず、いかなる意味においても本発明を限定することを意図せず、限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、下記実施例の変更および改変が、本発明の精神または範囲から逸脱せずに可能であることを認識するであろう。当業者には明らかなように、個々の異性体は、従来通りにその混合物の分離により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフ分離が使用され得る。化合物名は、ACDバージョン8を用いて生成させ;実施例で使用されるいくつかの中間体および試薬の名称は、ソフトウェア、例えばChemBioDrawUltraバージョン12.0またはAutoNom2000を用いてMDLISISDraw2.5SP1から生成させた。一般に、化合物の特性解析は、NMRスペクトルを用いて実施し、これらは、300および/または600MHzVarian上で記録され、室温で獲得された。化学シフトは、内部TMSまたは溶媒シグナルのいずれかを参照し、ppmで提供される。合成が記載されていない全ての試薬、溶媒、触媒は化学薬品販売会社、例えばSigmaAldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、TransWorldChemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、RyanScientific、SiliCycle、Anaspec、SynChem、Chem-Impex、MIC-scientific、Ltdから購入した;が、いくつかの公知の中間体は、公開された手順に従い調製した。通常、本発明の化合物は、別記されない限り、カラムクロマトグラフィーオートカラムによりTeledyne-ISCOCombiFlash上で、シリカカラムを用いて精製させた。下記略称が、一般スキームおよび実施例において使用される:CDCl3重水素化クロロホルムMeOHメタノールCD3OD重水素化メタノールTHFテトラヒドロフランEtOAc酢酸エチルMPLC中圧カラムクロマトグラフィーCDI1,1’-カルボニルジイミダゾールTPAP過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムNMON-メチルモルホリン-N-オキシドrt室温h時間K2CO3炭酸カリウムBu4NOH水酸化テトラブチルアンモニウムBu4NテトラブチルアンモニウムMWIマイクロ波TFA-d重水素化トリフルオロ酢酸実施例1中間体14-5-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルメタノール4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸CAS213598-16-41.04g、4.19mmolを含むTHF20mLの溶液にCDI748mg、4.61mmolを添加した。室温で2時間撹拌した後、N’-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルベンゼンカルボキシミダミドCAS1233243-49-6766mg、4.61mmolを混合物に添加し、得られた溶液を50°Cで3時間撹拌した。反応混合物をマイクロ波に150°Cで20分間供した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、K2CO3、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗材料をMPLC1:1酢酸エチルを含むヘキサンにより精製し、874mgの標題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ143144、477479、713715、750751、814816、829831、842843。中間体2{4-[5-3-ブロモ-4-イソプロポキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタノール中間体2を対応する開始材料から、実施例1において記載される手順に従い調製した。1HNMRδ143145、466477、698702、747750、801814、839840実施例2中間体34-{5-[4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンズアルデヒド中間体1874mg、2.3mmol、NMO676mg、5.78mmol、モレキュラーシーブ4Å0.4gを含むジクロロメタン20mLおよびアセトニトリル3mLの溶液にTPAP20mgを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗材料をMPLC35酢酸エチルを含むヘキサンにより精製し、531mgの標題化合物無色固体として得た。1HNMRδ144145、478482、716717、803805、832836、845846、1012中間体44-[5-3-ブロモ-4-イソプロポキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアルデヒド中間体4を中間体2から、実施例2において記載される手順に従い調製した。1HNMRδ145147、468477、702705、801804、809813、833836、842843、1011実施例3化合物1{3-[4-{5-[4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]プロピル}ホスホン酸中間体3214mg、0.57mmolを含むMeOH15mLの溶液に50°Cで、3-アミノプロピル-ホスホン酸CAS13138-33-579mg、0.57mmol、続いてBu4NOH0.8mL、0.57mmolを添加した。50°Cで30分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム36mg、0.57mmolを添加し、50°Cさらに3時間撹拌した。MPLC100MeOHによる濃縮および精製により、108mgの化合物11:1Bu4N塩を無色固体として得た。1HNMRδ141143、161171、187195、288292、402、482494、742745、762765、811817、838841化合物2および3を対応する開始材料から、化合物1のための実施例3において記載される手順と同様に調製した。結果を以下表1において示す。生物学的データ化合物を合成し、S1P1活性に対し、GTPγ35S結合アッセイを用いて試験した。これらの化合物は、S1P1受容体を安定に発現する細胞におけるヒトS1P1受容体を活性化する、またはその活性化を阻止する能力に対し評価され得る。GTPγ35S結合を、mMHEPES25、pH7.4、MgCl210、NaCl100、ジチオスレイトール0.5、ジギトニン0.003、0.2nMGTPγ35S、および5μg膜タンパク質を150μlの体積に含む媒質中で測定した。別記しない限り、試験化合物を0.08~5,000nMの濃度範囲で含有させた。膜を100μMの5’-アデニリルイミド二リン酸と30分間インキュベートし、その後10μMGDPと10分間氷上でインキュベートした。薬物溶液と膜を混合し、その後、GTPγ35Sを添加することにより反応を開始させ、30分間25°Cで続けさせた。反応混合物をWhatmanGF/Bフィルタ上で真空下にて濾過し、3回3mLの氷冷緩衝剤HEPES25、pH7.4、MgCl210およびNaCl100で洗浄した。フィルタを乾燥させ、シンチラントと混合し、35S活性について、β-カウンタを用いてカウントした。アゴニストによって誘起されたGTPγ35S結合を、アゴニストが存在しない場合のそれを減算することにより得た。結合データを、非線形回帰法を用いて分析した。アンタゴニストアッセイの場合、反応混合物は0.08~5000nMの範囲の濃度で試験アンタゴニストが存在する場合、10nMのS1Pを含んだ。表2は活性効力:GTPγ35SからのS1P1受容体:nM、EC50を示す。活性効力:GTPγ35SからのS1P1受容体:nM、EC50"