"8.78±0.20、15.26±0.20、19.08±0.20、20.36±0.20、21.50±0.20、および25.46±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンと塩酸の1:1のモル比の結晶塩。26.42±0.20、30.65±0.20、28.91±0.20、24.77±0.20、14.42±0.20、16.74±0.20、および5.20±0.20より選択される2θ値に1つ以上のさらなる回折ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。ピーク位置が図1に示すパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1~2のいずれか1項に記載の化合物。約128°Cの融点を有する示差走査熱量測定法のトレースを特徴とする、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。図2に示すトレースと実質的に一致する示差走査熱量測定法のトレースを特徴とする、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。薬学的に許容され得る担体と請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物を含む薬学的組成物。アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、パーキンソン病治療薬、セロトニン-ノルエピネフェリン二重再取込み阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、ノルエピネフェリン再取込み阻害薬、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、交感神経遮断薬、およびこれらの組み合わせより選択される第2の治療薬をさらに含む、請求項6に記載の薬学的組成物。以下の工程を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセス:aS-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの塩酸塩を極性溶媒で処理して第1の組成物を形成させるか、またはS-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを不活性希釈剤中で塩酸で脱保護して第1の組成物を形成させる工程;およびb非極性溶媒を添加して第2の組成物を形成させる工程であって、前記第2の組成物から請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物が形成される、工程。工程bは以下を含む、請求項8に記載のプロセス:i非極性溶媒を添加して第2の組成物を形成させる工程;ii必要に応じて冷却して結晶化させる工程;およびiii得られた固体を単離して前記化合物を得る工程。前記極性溶媒がイソプロパノールである、請求項8~9のいずれか1項に記載のプロセス。脱保護が3MのHClを用いて行われ、前記不活性希釈剤がシクロペンチルメチルエーテルである、請求項8~9のいずれか1項に記載のプロセス。前記非極性溶媒がジイソプロピルエーテルである、請求項8~9のいずれか1項に記載のプロセス。請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物を調製する工程を含む、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンを精製するためのプロセス。治療に使用するための、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。疼痛性障害、抑鬱性障害、情動障害、注意欠陥多動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満症、または閉経に伴う血管運動症状を処置するための、請求項14に記載の化合物。前記疼痛性障害が、神経因性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、および変形性関節症より選択される、請求項15に記載の化合物。請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬。医薬の製造のための請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物の使用。前記医薬が、疼痛性障害、抑鬱性障害、情動障害、注意欠陥多動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満症、または閉経に伴う血管運動症状の処置のためのものである、請求項18に記載の使用。本発明は、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの結晶性塩酸塩に関する。1つの実施形態においては、本発明は、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンと塩酸の1:1のモル比の結晶塩に関する。本発明の1つの態様は、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの結晶性塩酸塩を調製するためのプロセスに関する。1つの実施形態においては、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの結晶性塩酸塩を調製するためのプロセスに以下の工程が含まれる:aS-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの塩酸塩を極性溶媒で処理して第1の組成物を形成させるか、またはS-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを不活性希釈剤中で塩酸で脱保護して第1の組成物を形成させる工程;およびb非極性溶媒を添加して第2の組成物を形成させる工程この第2の組成物から本発明の結晶性塩酸塩が形成される。1つの特定の実施形態においては、工程bに:i非極性溶媒を添加して第2の組成物を形成させる工程;ii状況に応じて冷却して結晶化させる工程;およびiii得られた固体を単離して本発明の結晶性塩酸塩を得る工程が含まれる。本発明の別の態様は、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンを精製するためのプロセスに関する。1つの実施形態においては、このプロセスに、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの結晶性塩酸塩を形成させる工程が含まれる。本発明はまた、本明細書中に記載されるプロセスにより調製された生成物にも関する。本発明の1つの態様は、薬学的に許容され得る担体とS-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの結晶性塩酸塩を含む薬学的組成物に関する。そのような組成物には、状況に応じて他の活性薬剤例えば、アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、パーキンソン病治療薬、セロトニン-ノルエピネフェリン二重再取込み阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、ノルエピネフェリン再取込み阻害薬、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、交感神経遮断薬、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。したがって、本発明のなお別の態様においては、薬学的組成物に、本発明の結晶塩、第2の活性薬剤、および薬学的に許容され得る担体が含まれる。本発明の別の態様は、本発明の結晶塩と第2の活性薬剤を含む活性薬剤の組み合わせに関する。本発明の結晶塩は、さらなる薬剤単数または複数と一緒に処方することができ、また、別々に処方することもできる。別々に処方される場合は、薬学的に許容され得る担体がさらなる薬剤単数または複数とともに含まれ得る。したがって、本発明のなお別の態様は薬学的組成物の組み合わせに関し、この組み合わせには、本発明の結晶塩と第1の薬学的に許容され得る担体を含む第1の薬学的組成物;および第2の活性薬剤と第2の薬学的に許容され得る担体を含む第2の薬学的組成物が含まれる。本発明はまた、そのような薬学的組成物を含むキット例えば、第1の薬学的組成物と第2の薬学的組成物が別の薬学的組成物である場合に関する。S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンは、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフェリン再取込み阻害活性を持つ。この化合物の結晶性塩酸塩は同じ活性を有すると予想され、これにより、セロトニンおよび/もしくはノルエピネフェリントランスポーターの阻害により処置される疾患または障害に罹患している患者の処置用の治療薬としても同じ有用性を持つと予想される。したがって、本発明の1つの態様は、疼痛性障害例えば、神経因性疼痛または線維筋痛症;抑鬱性障害例えば、大鬱病;情動障害例えば、不安障害;注意欠陥多動性障害;認知障害例えば、認知症;腹圧性尿失禁;慢性疲労症候群;肥満症;または閉経に伴う血管運動症状を処置する方法に関し、この方法には、治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程が含まれる。本発明のなお別の態様は、医薬の製造のため、特に、疼痛性障害、抑鬱性障害、情動障害、注意欠陥多動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁の処置に、哺乳動物におけるセロトニン再取込みの阻害に、または哺乳動物におけるノルエピネフェリン再取込みの阻害に有用な医薬の製造のための本発明の結晶性化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態を本明細書中に開示する。本発明の様々な態様を、添付の図面を参照して説明する。本発明は、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの結晶性塩酸塩を提供する。驚くべきことに、この結晶性化合物は、大気中の水分に曝された場合にもなお、潮解性ではないことが明らかにされている。さらに、この結晶性化合物は、許容され得るレベルの吸湿性と高い融点を有する。定義本発明の化合物、組成物、方法、およびプロセスについて記載する場合は、以下の用語は、特に明記されない限りは以下の意味を有する。さらに、本明細書中で使用する場合は、単数形のa、an、およびtheには、使用状況が他の場所で明確に示されていない限りは、対応する複数形も含まれる。用語含むcomprising、含むincluding、および有するhavingは包含的であるように意図され、列挙される要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味する。本明細書中で使用する成分の量、分子量のような特性、反応条件などを表わしている全ての数は、特に明記されない限りは、用語約によって全ての場合において修飾されていると理解されるものとする。したがって、本明細書中に示す数はおおよそであり、これらは本発明により得ようとする所望する特性に応じて様々であり得る。少なくとも、そして特許請求の範囲の均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数は、報告される有効数字を参照して、通常の丸めの技術を適用することにより少なくとも解釈されるべきである。本明細書中で使用される場合は、表現式のoftheformula、式を有するhavingtheformula、または構造を有するhavingthestructureは、限定を意図しているものではなく、用語含むcomprisingが一般的に使用される方法と同じ方法で使用される。本明細書中で使用される用語融点は、固体から液体への相変化に対応する温度遷移について最大の吸熱性熱流が示差走査熱量測定法により観察される温度を意味する。用語薬学的に許容され得るは、本発明において使用される場合は、生物学的または別の意味で許容されないものではない材料を意味する。例えば、用語薬学的に許容され得る担体は、許容され得ない生物学的作用を引き起こすこと、または組成物の他の成分と許容され得ない方法で相互作用することなく組成物中に取り込ませることができ、患者に投与することができる材料を意味する。そのような薬学的に許容され得る材料は、典型的には、毒性試験および製造検査の必要な基準を満たし、これには米国食品医薬品局U.S.FoodandDrugAdministrationにより適切な不活性成分と確認されているそのような材料が含まれる。用語治療有効量は、それを必要とする患者に投与された場合に処置を実現するために十分な量、すなわち、所望される治療効果を得るために必要な薬物の量を意味する。例えば、神経因性疼痛の処置についての治療有効量は、例えば、神経因性疼痛の症候を軽減、抑制、排除、もしくは予防するため、または神経因性疼痛の根本にある原因を処置するために必要な化合物の量である。一方、用語有効量は、所望される結果を得るために十分な量を意味し、所望される結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、ノルエピネフェリントランスポーターを含むシステムを研究する場合は、有効量は、ノルエピネフェリンの再取込みを阻害するために必要な量であり得る。本明細書中で使用される用語処置することtreatingまたは処置treatmentは、患者例えば、哺乳動物特に、ヒトにおいて疾患または医学的症状例えば、神経因性疼痛を処置することまたはその処置を意味する。これには、以下の1つ以上が含まれる:a疾患または医学的症状が生じることを防ぐこと、すなわち、患者の予防的処置;b疾患または医学的症状を寛解させること、すなわち、患者において疾患または医学的症状を排除するかまたは逆行を生じさせること;c疾患または医学的症状を抑えること、すなわち、患者において疾患または医学的症状の発症を遅らせるかまたは停止させること;あるいは、d患者において疾患または医学的症状の症候を緩和すること。例えば、用語神経因性疼痛を処置することには、神経因性疼痛が起こることを防ぐこと、神経因性疼痛を寛解させること、神経因性疼痛を抑えること、および神経因性疼痛の症候を緩和することが含まれる。用語患者は、疾患の予防のために、または特定の疾患もしくは医学的症状について現在処置されている、処置あるいは疾患の予防を必要としている哺乳動物例えば、ヒト、ならびに本発明の化合物がその中で評価されるかまたはアッセイにおいて使用される試験被検体例えば、動物モデルを含むように意図される。本明細書中で使用する全ての他の用語は、それらが属する分野の当業者により理解されているとおりのそれらの通常の意味を有するものとする。本発明の結晶性化合物は、以下および実施例に記載するような容易に入手することができる出発材料から合成することができる。典型的な、または好ましい処理条件すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力などが与えられている場合は、特に明記されない限り、他の処理条件を使用することもできることが理解されるものとする。具体的な処理条件すなわち、結晶化温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力などが与えられる場合でも、特に明記されない限りは、他の処理条件を使用することもできることが理解されるものとする。いくつかの場合には、反応または結晶化を室温で行い、実際の温度の測定は行わなかった。室温は、研究室環境下での周囲温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するととることができると理解され、典型的には、約25°C~約50°Cの範囲内であろう。他の場合には、反応または結晶化を室温で行い、その温度を実際に測定し、記録した。一般的には、結晶化は適切な溶媒中で行われる。結晶化が完了すると、結晶性化合物を、沈殿、濃縮、遠心分離などのような任意の従来の手段により反応混合物から単離することができる。本発明の方法の中で記載するモル比は、当業者が利用できる様々な方法により容易に決定することができる。例えば、そのようなモル比は、1HNMRにより容易に決定することができる。あるいは、元素分析およびHPLC法を、モル比を決定するために使用することができる。出発材料は、当該分野で周知の手順を使用して、商業的に入手することができる出発材料と試薬から容易に調製することができる。例を本明細書中の実施例の中で提供する。1つの実施形態においては、出発材料は、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの塩酸塩であり、これを、求核芳香族置換反応SNAr、その後の塩酸での脱保護により調製する。例えば、この塩酸塩は、S-3-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル1.0等量と1-クロロ-4-フルオロベンゼン3.0等量を適切な溶媒中に溶解させ、続いて、水素化ナトリウムNaH、1.5等量を添加することにより調製することができる。これにより、BOC保護された中間体を得、これを次に、EtOH中の1.20MのHClで脱保護して、所望する塩酸塩を得ることができる。別の実施形態においては、出発材料は、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルであり、これを光延カップリング反応により調製する。例えば、上記エステルは、S-3-R-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル1.0等量、p-クロロフェノール2.0等量、およびホスフィン触媒例えば、トリフェニルホスフィン1.1等量を適切な溶媒中に溶解させ、続いて、アゾジカルボン酸エステル例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルを添加することにより調製することができる。1つの実施形態においては、本発明の結晶性塩酸塩は、aS-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの塩酸塩を極性溶媒で処理して完全に溶解させ、第1の組成物を形成させること、そしてb非極性溶媒を添加して第2の組成物を形成させることにより調製することができる。上記第2の組成物から結晶性塩酸塩を形成させる。極性溶媒は、典型的には、プロトン性溶媒例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、エチレングリコール、水、酢酸、ギ酸などである。1つの特定の実施形態においては、極性溶媒はイソプロパノールである。一般的には、溶解は約30~70°Cの範囲の高温で、例えば、約50~60°Cの範囲の温度で行う。1つの実施形態においては、溶液を約55°Cの温度に加熱する。別の実施形態においては、本発明の結晶性塩酸塩は、aS-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを不活性希釈剤中で塩酸で脱保護して完全に溶解させて、第1の組成物を形成させること、そしてb非極性溶媒を添加して第2の組成物を形成させることにより調製することができる。上記第2の組成物から結晶性塩酸塩を形成させる。1つの実施形態においては、脱保護を3MのHClを用いて行い、不活性希釈剤はシクロペンチルメチルエーテルである。一般的には、溶解は室温で行われる。本発明のプロセスの工程bで使用する適切な非極性溶媒としては、例えば、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4-ジオキサン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびジブチルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。1つの実施形態においては、非極性溶媒はジイソプロピルエーテルである。その後、この溶液を状況に応じて冷却して、本発明の結晶性化合物を形成させる。1つの特定の実施形態においては、この溶液を約15~30°Cに冷却し、別の実施形態においては、ほぼ室温の温度に冷却する。適切な時間の後、結晶が観察されるであろう。1つの実施形態においては、結晶は数時間後に観察され、1つの実施形態においては、約1~3時間後に観察される。結晶が観察された後、母液の容量を減少させることができ、結晶を単離し、乾燥させる例えば、濾過により単離し、減圧下で乾燥させることができる。1つの実施形態においては、結晶を観察したら、結晶を、単離前の約0.5~3時間、成長させることができる。別の実施形態においては、冷却工程の間に、溶液に、予め形成させておいた塩酸塩の結晶を播種する。そのような種晶は、極性溶媒中で塩酸塩を加熱すること、その後、上記のような非極性溶媒の存在下でこの溶液を冷却することにより作製することができる。結晶特性いくつかある利点の中で特に、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの結晶性塩酸塩の形成が、その化合物自体の精製に有用であることを発見した。例えば、本発明の結晶性塩酸塩は約99の純度を有する。粉末X線回折の分野で周知であるように、PXRDスペクトルの相対的なピークの高さは、試料の調製と計器の幾何学的形状に関する多数の要因に応じて様々であるが、ピーク位置は、実験の詳細に対して比較的反応しにくい。実施例2に示すようなPXRDパターンが得られた。このように、1つの実施形態においては、本発明の結晶性化合物は特定のピーク位置を有しているPXRDパターンを特徴とする。結晶性化合物は、ピーク位置が図1に示すピーク位置に実質的に一致するPXRDパターンを特徴とする。これらのピークを、相対強度が大きい順に以下に列挙する。全てのPXRDピーク強度は、各ピークについての対応するバックグラウンド強度を減算することにより補正した。このように、1つの実施形態においては、結晶性化合物は、8.78±0.20、15.26±0.20、19.08±0.20、20.36±0.20、21.50±0.20、および25.46±0.20の2θ値での回折ピークを含む粉末X線回折PXRDパターンを特徴とし;さらに、26.42±0.20、30.65±0.20、28.91±0.20、24.77±0.20、14.42±0.20、16.74±0.20、および5.20±0.20より選択される2θ値での1つ以上のさらなる回折ピークを有することを特徴とする。実施例3に示すような示差走査熱量測定法DSCのトレースが得られた。このように、1つの実施形態においては、結晶性化合物は、そのDSCサーモグラフを特徴とする。1つの実施形態においては、結晶性化合物は、図2に見られるように、約128°Cの融点を示し、約200°C未満では有意な熱分解がないDSCサーモグラフを特徴とする。熱重量分析TGAを、実施例3に記載するように結晶性化合物について行った。このように、1つの実施形態においては、結晶性化合物はそのTGAトレースを特徴とする。1つの実施形態においては、結晶性化合物は、図3に見られるような、約200°C未満の温度では有意な量の重量減少残留水分または溶媒の減少と一致するを全く示さないTGAトレースを特徴とする。本発明の結晶性化合物は、許容され得るレベルの吸湿性を持つ可逆的吸着/脱着プロフィールを有することが実証された。例えば、結晶性化合物は、わずかな吸湿性しか有さず、図4に見られるように、85までの相対湿度に曝された場合でも、約1.0未満の増量しか示さない。本発明の結晶性化合物のこれらの特性を以下の実施例でさらに説明する。有用性S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンは、セロトニン再取り込み阻害活性とノルエピネフェリン再取込み阻害活性を持つ。したがって、この化合物と本発明の結晶性化合物は、複合セロトニンノルエピネフェリン再取込み阻害薬SNRIとしての治療的有用性を有すると予想される。化合物の阻害定数Kiは、放射性リガンド結合阻害アッセイにおいて放射性リガンドが存在しない場合にトランスポーターの50を占有するであろうリガンドの濃度である。Ki値は、アッセイ1に記載するように、3H-ニソキセチンノルエピネフェリントランスポーターNETについておよび3H-シタロプラムセロトニントランスポーターSERTについてを用いる放射線リガンド結合研究により決定することができる。これらのKi値は、チェン-プルソフCheng-Prusoff式と放射性リガンドのKdを使用する結合アッセイにおけるIC50値から導かれるChengPrusoff1973Biochem.Pharmacol.2223:3099-3108。機能的IC50値は、アッセイ2に記載する取込みアッセイの機能的阻害において決定することができる。これらのIC50値は、チェン-プルソフ式とトランスポーターについてのトランスミッターのKmを使用してKi値に変換することができる。しかし、アッセイ2に記載する取込みアッセイ条件が、そのアッセイで使用する神経伝達物質5-HT、NE、またはDAの濃度がそれぞれのトランスポーターに対するそのKmをはるかに下回るので、IC50値がKi値に非常に近く、数学的に変換されることが望ましいものであることに留意されたい。本発明の化合物のセロトニンおよび/またはノルエピネフェリン再取込み阻害活性を決定するための例示的なアッセイとして、例えば、アッセイ1に記載する、およびTsurudaら2010JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods612:192-204に記載されているようなSERTとNETの結合を測定するアッセイが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。加えて、アッセイ1に記載するアッセイのような1つのアッセイにおいては、DATの結合と取込みのレベルを理解することが有用である。有用な第2のアッセイとしては、アッセイ2に記載するような、ヒトまたはラットそれぞれの組み換え体トランスポーターhSERT、hNET、またはhDATを発現する細胞中へのセロトニンおよびノルエピネフェリンの取込みの阻害、ならびにエキソビボでの放射性リガンドの結合を測定するための神経伝達物質取込みアッセイと、アッセイ3に記載するような、組織中でのSERT、NET、およびDATのインビボでの占有率を決定するために使用される神経伝達物質取込みアッセイが挙げられる。試験化合物の薬理学的特性を評価するために有用な他のアッセイとしては、アッセイ4に列挙するものが挙げられる。例示的なインビボアッセイとしては、アッセイ5に記載するホルマリン足蹠試験これは神経因性疼痛の処置の臨床的有効性についての信頼できる予測判断材料である、およびアッセイ6に記載する脊髄神経結紮モデルが挙げられる。上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性例えば、神経因性疼痛を緩和する活性の決定に有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の様々なインビトロおよびインビボアッセイを使用して決定することができる。本発明の結晶性化合物は、モノアミントランスポーター機能の調節が関与している医学的症状特に、セロトニンおよびノルエピネフェリンの再取込みの阻害により媒介されるか、またはそれらに反応するそのような症状の処置および/または予防に有用であると予想される。したがって、セロトニンおよび/またはノルエピネフェリントランスポーターの阻害により処置される疾患あるいは障害に罹患している患者を、治療有効量の本発明の結晶性化合物を投与することにより処置することができると予想される。そのような医学的症状として、例えば、疼痛性障害例えば、神経因性疼痛、線維筋痛症、および慢性痛、抑鬱性障害例えば、大鬱病、情動障害例えば、不安障害、注意欠陥多動性障害、認知障害例えば、認知症、および腹圧性尿失禁が挙げられる。1回の投与につき投与される活性薬剤の量、または1日に投与される合計量は予め決定することができ、また、患者の症状の性質および重篤度、処置する症状、患者の年齢、体重、および全身の健康状態、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮事項例えば、活性薬剤の活性、効力、薬物動態プロフィール、および毒物学プロフィール、投与する任意の第2の薬剤などを含む、多数の要因を考慮して個々の患者ごとに決定することができる。疾患または医学的症状例えば、神経因性疼痛に罹患している患者の処置は、予め決定した投与量または処置を行う医師によって決定された投与量で開始することができ、これを、疾患または医学的症状の症候を予防する、寛解させる、抑える、または緩和するために必要な期間、継続する。そのような処置を受けている患者は、典型的には、治療の有効性を決定するために定期的にモニターされる。例えば、神経因性疼痛の処置においては、処置の有効性の測定に、患者の生活の質の評価例えば、患者の睡眠パターン、勤務状況、運動および歩行能力などの改善が含まれ得る。ポイントに基づいて処理される疼痛スケールもまた、患者の疼痛のレベルを評価する手助けとなるように使用することができる。本明細書中に記載する他の疾患および症状についての指標は当業者に周知であり、処置を行う医師が容易に利用できる。医師による継続的なモニタリングにより、活性薬剤の最適量がいつどんな時にでも投与されること、さらには、処置期間の決定を容易にすることを確実にすることができる。これは、第2の薬剤もまた投与する場合に、それらの選択、投薬量、および治療期間もまた調整が必要であるので、特に有用である。この方法では、処置の用法用量のスケジュールは、所望する有効性を示す最少量の活性薬剤を投与し、さらに、疾患または医学的症状をうまく処置するために必要である期間に限り投与を継続するように、治療過程全体を通じて調整することができる。疼痛性障害SNRIは、有痛性糖尿病性神経障害デュロキセチン、Goldsteinら2005Pain116:109-118;ベンラファキシン、Rowbothamら2004Pain110:697-706、線維筋痛症デュロキセチン、Russellら2008Pain1363:432-444;ミルナシプラン、Vittonら2004HumanPsychopharmacology19:S27-S35、および偏頭痛ベンラファキシン、Ozyalcinら2005Headache452:144-152のような疼痛に対して有用な効果を有していることが示されている。したがって、本発明の1つの実施形態は、疼痛性障害の処置方法に関し、この方法には治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程が含まれる。典型的には、治療有効量は疼痛を緩和するために十分な量である。例示的な疼痛性障害としては、例えば、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛が挙げられる。さらに具体的には、これらには、関節炎;慢性腰痛を含む腰痛;腫瘍に関連する疼痛例えば、骨痛、頭痛、顔面痛、または内蔵痛を含む癌、ならびに癌治療に伴う疼痛例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、および放射線照射後症候群;手根管症候群;線維筋痛症;慢性緊張型頭痛を含む頭痛;多発性筋痛、関節リウマチ、および変形性関節症に伴う炎症;偏頭痛;複合性局所性疼痛症候群を含む神経因性疼痛;全身の疼痛;術後疼痛;肩の痛み;脳卒中後疼痛ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に伴う疼痛を含む中枢性疼痛症候群;幻肢痛;パーキンソン病に伴う疼痛;および内蔵痛例えば、過敏性大腸症候群と関係があるか、あるいはこれらにより生じる疼痛が含まれる。特に関心が高いものは、糖尿病性末梢神経障害DPN、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛PHN、および化学療法誘発性末梢神経障害を含む神経因性疼痛の処置である。神経因性疼痛のような疼痛性障害を処置するために使用する場合は、本発明の化合物を、抗痙攣薬、抗鬱薬、筋弛緩薬、NSAID、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、および交感神経遮断薬を含む他の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらのクラスの化合物の例を本明細書中に記載する。抑鬱性障害本発明の別の実施形態は抑鬱性障害を処置する方法に関し、この方法には、治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程が含まれる。典型的には、治療有効量は、鬱病を緩和し、全般的に健康である感覚をもたらすために十分な量である。例示的な抑鬱性障害としては、例えば、アルツハイマー病、双極性障害、癌、児童虐待、不妊症、パーキンソン病、心筋梗塞後、および精神病に伴う鬱病;胸線機能不全;気難しいまたは怒りっぽい老人症候群grumpyandirritableoldmansyndrome;副作用としての鬱病induceddepression;大鬱病;小児鬱病;閉経後の鬱病;分娩後の鬱病;反復性鬱病;単一エピソード鬱病;および亜症候群性の症候性鬱病subsyndromalsymptomaticdepressionが挙げられるがこれらに限定されない。特に関心の高いものは、大鬱病の処置である。抑鬱性障害を処置するために使用する場合は、本発明の化合物を、抗鬱薬とセロトニン-ノルエピネフェリン二重再取込み阻害薬を含む他の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらのクラスの化合物の例を本明細書中に記載する。情動障害本発明の別の実施形態は情動障害の処置方法に関する。この方法には、治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程が含まれる。例示的な情動障害として、例えば、不安障害例えば、全般性不安障害;回避性人格障害;摂食障害例えば、神経性無食欲症、神経性過食症、および肥満症;強迫神経症;パニック障害;人格障害例えば、回避性人格障害および注意欠陥多動性障害ADHD;心的外傷後ストレス障害;恐怖症例えば、広場恐怖症、ならびに単純な特定恐怖症および他の特定恐怖症、ならびに対人恐怖症;月経前症候群;精神病例えば、精神分裂病および躁病;季節性情動障害;性機能障害早漏症、男性の勃起不全、および女性機能障害例えば、女性の性的興奮障害を含む;社会不安障害;ならびに、薬物乱用障害薬物依存例えば、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチン、およびフェノバルビタール中毒ならびに禁断症候群これらの依存症により生じ得るを含むが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。情動障害を処置するために使用する場合は、本発明の化合物を、抗鬱薬を含む他の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらのクラスの化合物の例を本明細書中に記載する。アトモキセチンこれは10倍のNET選択性があるは、注意欠陥多動性障害ADHDの治療について承認されており、臨床研究は、SNRIであるベンラファキシンもまた、ADHDの処置に有用な効果を有し得ることを示しているMukaddesら2002Eur.Neuropsychopharm.12Supp3:421。したがって、本発明の結晶性化合物はまた、治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程による注意欠陥多動性障害の処置方法においても有用であると予想される。鬱病を処置するために使用する場合は、本発明の結晶性化合物を、抗鬱薬を含む他の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらのクラスの化合物の例を本明細書中に記載する。認知障害本発明の別の実施形態は認知障害を処置する方法に関し、この方法には、治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程が含まれる。例示的な認知障害として、例えば、認知症退行性認知症例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ピック病、および老人性認知症、血管性認知症例えば、多発脳梗塞性認知症、ならびに、頭蓋内空間を占有している病巣、外傷、感染症、および関連する症状HIV感染を含む、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症と関係がある認知症を含む;ならびに、老化と関係がある軽度認知機能障害例えば、加齢に伴う記憶障害、健忘症、および加齢による認知機能低下が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。認知障害を処置するために使用する場合は、本発明の結晶性化合物を、アルツハイマー病治療薬およびパーキンソン病治療薬を含む他の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらのクラスの化合物の例を本明細書中に記載する。他の障害SNRIはまた、腹圧性尿失禁の処置に有効であることも示されているDmochowski2003JournalofUrology1704:1259-1263。したがって、本発明の別の実施形態は腹圧性尿失禁の処置方法に関し、この方法には、治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程が含まれる。腹圧性尿失禁を処置するために使用する場合は、本発明の化合物を、抗痙攣薬を含む他の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらのクラスの化合物の例を本明細書中に記載する。SNRIであるデュロキセチンについて、慢性疲労症候群の処置におけるその有効性を評価するための臨床試験が行われており、最近になって、線維筋痛症の処置に有効であることが示されたRussellら2008Pain1363:432-444。本発明の結晶性化合物もまた、SERTおよびNETを阻害するその予想される能力の理由からこの有用性を有すると予想され、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程を含む、慢性疲労症候群の処置方法に関する。ノルエピネフェリンおよびドーパミン再取込み阻害薬であるシブトラミンは、肥満症の処置に有用であることが示されているWirthら2001JAMA28611:1331-1339。本発明の結晶性化合物もまた、NETを阻害するその予想される能力の理由からこの有用性を有すると予想され、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程を含む、肥満症の処置方法に関する。SNRIであるデスベンラファキシンは、閉経に伴う血管運動症状を緩和することが示されているDeecherら2007Endocrinology1483:1376-1383。本発明の結晶性化合物もまた、SERTおよびNETを阻害するその予想される能力の理由からこの有用性を有すると予想され、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の結晶性化合物を患者に投与する工程を含む、閉経に伴う血管運動症状の処置方法に関する。研究手段本発明の結晶性化合物は、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフェリン再取込み阻害活性を併せ持つと予想されるので、この化合物についてはまた、セロトニントランスポーターまたはノルエピネフェリントランスポーターを含む生物学的系または試料を調べるあるいは研究するための研究手段としての有用性も見出されると期待される。セロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフェリントランスポーターを含む任意の適切な生物学的系または試料は、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるそのような研究において利用することができる。そのような研究に適している代表的な生物学的系または試料としては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離された臓器、哺乳動物例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなどなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではなく、特に関心が高いものは哺乳動物である。本発明の1つの特定の実施形態においては、哺乳動物中でのセロトニン再取込みを、セロトニン再取込みを阻害する量の本発明の結晶性化合物を投与することにより阻害する。別の特定の実施形態においては、哺乳動物中でのノルエピネフェリン再取込みを、ノルエピネフェリン再取込みを阻害する量の本発明の結晶性化合物を投与することにより阻害する。本発明の結晶性化合物はまた、そのような化合物を使用する生物学的アッセイを実施することにより、1つの研究手段として使用することができる。研究手段として使用する場合は、典型的には、セロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフェリントランスポーターを含む生物学的系または試料を、セロトニン再取込みを阻害するかまたはノルエピネフェリン再取込みを阻害する量の本発明の結晶性化合物と接触させる。生物学的系または試料を上記化合物に対して暴露した後、セロトニン再取込みおよび/またはノルエピネフェリン再取込みを阻害する効果を従来の手順および機器を使用して決定する。暴露には、細胞または組織を上記化合物と接触させること、上記化合物を哺乳動物に投与すること例えば、腹腔内投与または静脈内投与によるなどが含まれる。この決定工程には、応答すなわち、定量分析を測定する工程が含まれ得るか、または観察すなわち、定性分析が含まれ得る。応答の測定には、例えば、従来の手順および機器例えば、セロトニンおよびノルエピネフェリン再取込みアッセイを使用する生物学的系または試料に対する化合物の効果の決定が含まれる。上記アッセイの結果を、所望する結果を達成するために必要な活性レベルならびに化合物の量すなわち、セロトニン再取込みを阻害し、そしてノルエピネフェリン再取込みを阻害する量を決定するために使用することができる。さらに、本発明の結晶性化合物は、他の化学物質を評価するための研究手段として使用することができ、したがって、例えば、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフェリン再取込み阻害活性を併せ持つ新規の化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この方法では、本発明の結晶性化合物を、もし存在するならば、ほぼ同等であるかまたはより優れた再取込み阻害活性を持つそのような試験化合物を同定するために、試験化合物を用いて得られた結果と本発明の結晶性化合物を用いて得られた結果とを比較することができるアッセイにおいて標準物として使用する。例えば、試験化合物または試験化合物の群についての再取込みデータを、存在するならば、所望する特性を持つ試験化合物例えば、本発明の結晶性化合物とほぼ同等であるかまたはより優れた再取込み阻害活性を持つ試験化合物を同定するために、本発明の結晶性化合物についての再取り込みデータと比較する。本発明のこの態様には、別の実施形態として、目的の試験化合物を同定するための、適切なアッセイを使用する比較データの作製と試験データの分析の両方が含まれる。したがって、試験化合物を、以下の工程を含む方法によって生物学的アッセイにおいて評価することができる:a試験化合物を用いて生物学的アッセイを実施して、第1のアッセイ値を得る工程;b本発明の結晶性化合物を用いて生物学的アッセイを実施して、第2のアッセイ値を得る工程ここでは、工程aは、工程bの前、後、または工程bと同時のいずれかで実施される;およびc工程aによる第1のアッセイ値を工程bによる第2のアッセイ値と比較する工程。例示的な生物学的アッセイとしては、セロトニンおよびノルエピネフェリン再取込みアッセイが挙げられる。薬学的組成物および薬学的処方物本発明の結晶性化合物は、典型的には、薬学的組成物または薬学的処方物の形態で患者に投与される。そのような薬学的組成物は、経口、直腸、膣、鼻腔、吸入、局所経皮を含む、および非経口の投与態様を含むがこれらに限定されない任意の許容され得る投与経路により患者に投与することができる。しかし、本発明の結晶性化合物を処方すると、これはもはや結晶形態ではない場合があり、すなわち、これが適切な担体中に溶解される場合があることが当業者に理解される。さらに、本発明の結晶性化合物は、例えば、経口で、1日に複数回の用量で例えば、1日に2回、3回、または4回、1日に1回の用量で、1日に2回の用量で、1週間に1回の用量でなど投与することができる。したがって、1つの実施形態においては、本発明は、薬学的に許容され得る担体と本発明の結晶性化合物を含む薬学的組成物に関する。上記組成物には、必要に応じて、他の治療薬および/または処方用薬剤を含めることができる。組成物について議論する場合は、本発明の結晶性化合物をまた、本明細書中では、これを担体のような処方物の他の成分と区別するために活性薬剤と呼ぶ場合もある。本発明の薬学的組成物には、典型的には、治療有効量の本発明の結晶性化合物が含まれる。しかし、当業者は、薬学的組成物に治療有効量を上回る量が含まれる場合すなわち、バルク組成物、または治療有効量を下回る量が含まれる場合すなわち、治療有効量に到達させるための複数回投与用に設計された個々の単位用量があることを理解するであろう。典型的には、組成物には、約0.01~95wtの活性薬剤約0.01~30wt、例えば、約0.01~10wtを含むが含まれ、実際の量は、処方物自体、投与経路、投与頻度などにより様々である。1つの実施形態においては、経口投薬形態に適している組成物に、例えば、約5~70wt、または約10~60wtの活性薬剤が含まれ得る。1つの例示的な実施形態においては、薬学的組成物に、約1~20mgの活性薬剤約1~15mgの活性薬剤、および約1~10mgの活性薬剤を含むが含まれる。別の例示的な実施形態においては、薬学的組成物に、約5~20mgの活性薬剤約7.5~15mgの活性薬剤を含むが含まれる。例えば、活性薬剤は、1mgおよび10mgの単位用量中に処方することができる。任意の従来の担体または賦形剤を本発明の薬学的組成物において使用することができる。特定の担体または賦形剤、あるいは担体または賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者または特定のタイプの医学的もしくは疾患状態を処置するために使用する投与の態様に応じて様々である。これに関して、特定の投与態様に適している組成物の調製は、薬学分野の当業者の能力の範囲に十分含まれる。さらに、そのような組成物において使用する担体または賦形剤は、商業的に入手することができる。さらなる例として、従来の処方物技術が、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版、LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland2000;およびH.C.Anselら、PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第7版、LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland1999に記載されている。薬学的に許容され得る担体となり得る材料の代表的な例として、以下が挙げられるが、これらに限定されるわけではない:糖例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース;デンプン例えば、コーンスターチ、およびジャガイモデンプン;セルロース例えば、微結晶性セルロースおよびその誘導体例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース;トラガカント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス;油例えば、ピーナッツ油、ココナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油;グリコール例えば、プロピレングリコール;ポリオール例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;エステル例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;圧縮推進用ガス例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン;ならびに、薬学的組成物中で利用される他の非毒性の適合性物質。薬学的組成物は、典型的には、活性薬剤を薬学的に許容され得る担体および1種類以上の随意的成分と徹底的に、そしてしっかりと混合または混ぜ合わせることにより調製する。その後、得られた均一に混ぜ合わせた混合物は、従来の手順と機器を使用して、成型することができるか、または錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに充填することができる。1つの実施形態においては、薬学的組成物は経口投与に適している。1つの例示的な投与計画は、1日に1回または2回投与される経口用の投薬形態である。経口投与に適している組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤;水性もしくは非水性の液体中の溶液または懸濁液;水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョン;エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であり得、それぞれが予め決定された量の活性薬剤を含有している。固体の投薬形態ですなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤などとしての経口投与しようとする場合は、組成物には、典型的に、活性薬剤と1種類以上の薬学的に許容され得る担体例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムが含まれる。固体の投薬形態にはまた、充填剤または増量剤例えば、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸;結合剤例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/またはアカシア;保湿剤例えば、グリセロール;崩壊剤例えば、天草、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および/または炭酸ナトリウム;溶解遅延剤例えば、パラフィン;吸収促進剤例えば、四級アンモニウム化合物;湿潤剤例えば、セチルアルコールおよび/またはモノステアリン酸グリセロール;吸収剤例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ;滑沢剤例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および/またはこれらの混合物;着色剤;ならびに、緩衝剤も含まれ得る。剥離剤releaseagent、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤もまた、薬学的組成物の中に存在させることができる。錠剤、カプセル剤、丸剤などについての例示的なコーティング剤として、腸溶コーティングに使用されるもの、例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸-メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容され得る抗酸化剤の例として、水溶性抗酸化剤例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;油溶性抗酸化剤例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど;ならびに、金属キレート剤例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。組成物はまた、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のポリマーマトリックス、リポソーム、および/もしくはマイクロスフェアを使用して、活性薬剤の持続放出または徐放を提供するように処方することもできる。加えて、本発明の薬学的組成物には不透明化剤を含めることができ、また、消化管の特定の部分において、必要に応じて遅延様式で活性薬剤だけを、あるいは活性薬剤を優先的に放出するように処方することもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性薬剤はまた、必要に応じて、1種類以上の上記賦形剤を用いたマイクロカプセル化された形態であってもよい。経口投与に適している液体の投薬形態としては、例えば、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体の投薬形態には、典型的には、活性薬剤と不活性希釈剤例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物が含まれる。懸濁剤には、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、天草、およびトラガカント、ならびにこれらの混合物のような懸濁化剤が含まれ得る。経口で投与しようとする場合は、本発明の薬学的組成物を単位投薬形態にパッケージすることができる。用語単位投薬形態は、患者への投与に適している物理的にわかれている単位をいい、すなわち、個々の単位は、単独で、または1つ以上のさらなる単位との組み合わせにおいてのいずれで所望される治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性薬剤を含有している。例えば、そのような単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであり得る。別の実施形態においては、本発明の組成物は吸入投与に適しており、これは典型的には、エアゾールまたは散剤の形態である。そのような組成物は、一般的に、周知の送達デバイス例えば、ネブライザー、乾燥粉末吸入器または定量吸入器を使用して投与される。ネブライザーデバイスは高速の空気の流れを生じさせ、この高速の空気の流れにより患者の気道に運ばれる霧として組成物を噴霧する。例示的なネブライザー処方物には、担体中に溶解させて溶液を形成させたか、または微粉化し、担体と混ぜ合わせて呼吸に適する大きさの微分化された粒子の懸濁液を形成させた活性薬剤が含まれる。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、吸気の際に患者の空気の流れの中に分散させられた自由に流動する粉末として活性薬剤を投与する。例示的な乾燥粉末処方物には、賦形剤例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド-コ-グリコリド、およびそれらの組み合わせと乾燥状態で混ぜ合わせられた活性薬剤が含まれる。定量吸入器は、圧縮された推進用ガスを使用して一定量の活性薬剤を送り出す。例示的な定量処方物には、液化させられた高圧ガス例えば、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン中の活性薬剤の溶液または懸濁液が含まれる。そのような処方物の随意的成分としては、共溶媒例えば、エタノールまたはペンタンおよび界面活性剤例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、およびグリセリンが挙げられる。そのような組成物は、典型的には、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール存在するならばおよび界面活性剤存在するならばを含有している適切な容器に添加することにより調製する。懸濁液を調製するためには、活性薬剤を微粉化し、次に、噴射剤と混ぜ合わせる。あるいは、懸濁剤処方物は、活性薬剤の微粒子上に界面活性剤のコーティングを噴霧乾燥することによって調製することができる。次に、この処方物を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスター中に充填する。本発明の結晶性化合物は、非経口で例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射により投与することもできる。そのような投与のためには、活性薬剤を、滅菌された溶液、懸濁液またはエマルジョン中で提供する。そのような処方物を調製するための例示的な溶媒としては、水、生理食塩水、低分子量アルコール例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、および脂肪酸エステル例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。典型的な非経口処方物は活性薬剤のpH4~7の滅菌水溶液である。非経口処方物には、1種類以上の可溶化剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤もまた含めることができる。これらの処方物は、滅菌された注射用媒体、滅菌剤の使用、濾過、照射、または加熱により滅菌された状態にすることができる。本発明の結晶性化合物はまた、公知の経皮送達系および賦形剤を使用して経皮投与することもできる。例えば、上記化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン-2-オンなどの透過促進剤と混合し、パッチまたは類似する送達系に取り込ませることができる。所望される場合は、ゲル化剤、乳化剤、および緩衝剤を含むさらなる賦形剤を、そのような経皮用組成物中で使用することができる。所望される場合は、本発明の結晶性化合物は、1種類以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。したがって、1つの実施形態においては、本発明の組成物に、状況に応じて、本発明の結晶性化合物と同時投与される他の薬物を含めることができる。例えば、上記組成物に、アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬抗癲癇薬、抗鬱薬、パーキンソン病治療薬、セロトニン-ノルエピネフェリン二重再取込み阻害薬SNRI、非ステロイド系抗炎症薬NSAID、ノルエピネフェリン再取込み阻害薬、オピオイド作動薬オピオイド鎮痛剤、オピオイド拮抗薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、交感神経遮断薬、およびこれらの組み合わせの群より選択される1種類以上の薬物第2の薬剤とも呼ぶをさらに含めることができる。そのような治療薬の多くの例は当該分野で周知であり、その例を本明細書に記載する。本発明の結晶性化合物を第2の薬剤と組み合わせることによって、2種類の活性成分だけを使用して、三重の治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、ノルエピネフリン再取込み阻害活性、および第2の薬剤に付随する活性例えば、抗鬱薬活性を実現することができる。2種類の活性成分を含む薬学的組成物は、典型的には、3種類の活性成分を含む組成物よりも処方することが容易であるので、このような2成分組成物は、3種類の活性成分を含む組成物を上回る優れた利点を提供する。したがって、本発明のなお別の態様においては、薬学的組成物に、本発明の結晶性化合物、第2の活性薬剤、および薬学的に許容される担体が含まれる。第3の活性薬剤、第4の活性薬剤などもまた、組成物中に含めることができる。併用治療では、投与される本発明の化合物の量ならびに第2の薬剤の量は、単剤治療で通常投与される量より少ない場合がある。本発明の結晶性化合物は、第2の活性薬剤と物理的に混合されて両方の薬剤を含む組成物を形成させること、あるいは、各薬剤を、患者に同時にまたは連続して投与される別個の異なる組成物中に存在させることのいずれもが可能である。例えば、本発明の結晶性化合物は、従来の手順および機器を使用して第2の活性薬剤と組み合わせて、本発明の結晶性化合物と第2の活性薬剤を含む活性薬剤の組み合わせを形成させることができる。さらに、活性薬剤を薬学的に許容され得る担体と組み合わせて、本発明の結晶性化合物、第2の活性薬剤、および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物を形成させることができる。この実施形態では、組成物の成分を、通常は、混合するかまたは混ぜ合わせて物理的混合物を生成させる。次に、この物理的混合物を、本明細書中に記載される経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。あるいは、活性薬剤は、患者への投与の前は、別々に離して保持することができる。この実施形態では、これらの薬剤は、投与前は互いに物理的に混合されていないが、同時に投与されるか、または別の組成物として別のタイミングで投与される。このような組成物は1つのキットの中に別々にパッケージすることができ、また、一緒にパッケージすることもできる。別のタイミングで投与される場合は、第2の薬剤は、典型的には、本発明の化合物の投与後24時間未満で、本発明の化合物の投与と同時の時点から投与後約24時間の範囲のどこかで投与される。これも連続投与とも呼ばれる。したがって、本発明の結晶性化合物は、2つの錠剤各活性薬剤に対して1つの錠剤を用いるを使用して、別の活性薬剤と同時にまたは連続して経口投与することができる。ここでは、連続は、本発明の化合物の投与後直ちに投与されること、または、ある所定時間の後例えば、1時間後または3時間後に投与されることを意味し得る。あるいは、上記組み合わせは、異なる投与経路、すなわち、一方は経口で他方は吸入により投与される場合がある。1つの実施形態においては、キットに、本発明の結晶性化合物を含む第1の投薬形態と、本明細書中に示す1種類以上の第2の薬剤を含む少なくとも1つのさらなる投薬形態が、本発明の方法を実施するために十分な量で含まれる。第1の投薬形態と第2のまたは第3などの投薬形態には、全体として、患者の疾患もしくは医学的状態を治療または予防するための治療有効量の活性薬剤が含まれる。含まれる場合は、第2の薬剤単数または複数は、治療有効量で存在する、すなわち、典型的には、本発明の結晶性化合物と同時投与された場合に治療上有益な効果をもたらす量で投与される。第2の薬剤は薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態であり得る。したがって、以下に列挙する第2の薬剤はそのような形態の全てを含むように意図され、これらは市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。代表的なアルツハイマー病治療薬としては、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスティグミン、セレギリン、タクリンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。代表的な抗痙攣薬抗癲癇薬としては、アセタゾールアミド、アルブトイン、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、ベクラミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、ジアゼパム、ジメタジオン、エテロバーブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、ロラゼパム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メトスクシミド、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、オクスカルバゼピンoxcarbazepine、パラメタジオン、フェナセミド、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミドおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特定の実施形態では、抗痙攣剤は、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンおよびこれらの組合せより選択される。代表的な抗鬱薬としては、アジナゾラム、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン例えば、塩酸ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ジメリジンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。代表的なパーキンソン病治療薬としては、アマンタジン、アポモルヒネ、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、カルビドパ、ジフェンヒドラミン、エンタカポン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トルカポン、トリヘキシフェニジルおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。代表的なセロトニン-ノルエピネフェリン二重再取込み阻害薬SNRIとしては、ビシファジン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ベンラファキシンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。代表的な非ステロイド系抗炎症薬NSAIDとしては、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特定の実施形態では、NSAIDは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびこれらの組合せより選択される。特定の実施形態では、NSAIDは、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン例えば、ナプロキセンナトリウム、およびこれらの組合せより選択される。代表的な筋弛緩薬としては、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサール、メタキサロン、メトカルバモールおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。代表的なノルエピネフェリン再取込み阻害薬としては、アトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオン代謝産物であるヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン例えば、S,S-レボキセチン、ビロキサジンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特定の実施形態では、ノルエピネフリン再取込み阻害剤は、アトモキセチン、レボキセチンおよびこれらの組合せより選択される。代表的なオピオイド作動薬オピオイド鎮痛剤およびオピオイド拮抗薬としては、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドールおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特定の実施形態では、オピオイド作動薬は、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドールおよびこれらの組合せより選択される。代表的な選択的セロトニン再取込み阻害薬SSRIとしては、シタロプラムおよびシタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム例えば、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチル代謝産物であるノルフルオキセチン、フルボキサミン例えば、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリン代謝産物であるデスメチルセルトラリンdemethylsertralineおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特定の実施形態では、SSRIは、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびこれらの組合せより選択される。代表的なナトリウムチャンネル遮断薬としては、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギンlamotrignine、リドカイン、メキシレチン、オクスカルバゼピン、フェニトインおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。代表的な交感神経遮断薬としては、アテノロール、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンファシン、モダフィニル、フェントラミン、プラゾシン、レセルピン、トラゾリン例えば、塩酸トラゾリン、タムスロシンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。以下の処方物は、本発明の代表的な薬学的組成物を示す。経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤の例本発明の結晶性化合物50g、噴霧乾燥させたラクトース440g、およびステアリン酸マグネシウム10gを十分に混ぜ合わせる。次に、得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填するカプセル1つ当たり500mgの組成物。あるいは、結晶性化合物20mgを、デンプン89mg、微結晶性セルロース89mg、およびステアリン酸マグネシウム2mgと十分に混ぜ合わせる。次に、この混合物を45番メッシュの米国標準篩No.45meshU.S.sieveにかけ、硬ゼラチンカプセルに充填するカプセル1つ当たり200mgの組成物。経口投与用のゼラチンカプセル処方物の例本発明の結晶性化合物100mgを、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート50mgおよびデンプン粉末250mgと十分に混ぜ合わせる。次に、この混合物をゼラチンカプセルに充填するカプセル1つ当たり400mgの組成物。あるいは、結晶性化合物40mgを、微結晶性セルロースAvicelPH103;259.2mgおよびステアリン酸マグネシウム0.8mgと十分に混ぜ合わせる。次に、この混合物をゼラチンカプセルに充填するサイズ1、白色、不透明カプセル1つ当たり300mgの組成物。経口投与用の錠剤処方物の例本発明の結晶性化合物10mg、デンプン45mg、および微結晶性セルロース35mgを20番メッシュの米国標準篩にかけ、十分に混合する。このようにして得られた顆粒を50~60°Cで乾燥させ、16番メッシュの米国標準篩にかける。ポリビニルピロリドンの溶液4mgを滅菌水の10溶液としてをカルボキシメチルデンプンナトリウム4.5mg、ステアリン酸マグネシウム0.5mg、およびタルク1mgと混合し、次いでこの混合物を16番メッシュの米国標準篩にかける。次に、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加える。混合した後、混合物を打錠機で圧縮して100mgの重量の錠剤とする。あるいは、結晶性化合物250mgを、微結晶性セルロース400mg、ヒュームド二酸化ケイ素10mg、およびステアリン酸5mgと十分に混ぜ合わせる。次に、この混合物を圧縮して錠剤錠剤1つ当たり665mgの組成物を形成させる。あるいは、結晶性化合物400mgを、コーンスターチ50mg、クロスカルメロースナトリウム25mg、ラクトース120mg、およびステアリン酸マグネシウム5mgと十分に混ぜ合わせる。次に、この混合物を圧縮して一本割線入錠剤錠剤1つ当たり600mgの組成物を形成させる。経口投与用の懸濁処方物の例以下の成分を混合して、懸濁液10mL当たり100mgの活性薬剤を含む懸濁液を形成させる:注射投与用の注射可能な処方物の例本発明の結晶性化合物0.2gを0.4Mの酢酸ナトリウム緩衝液2.0mLと混ぜ合わせる。得られた溶液のpHを、必要に応じて0.5N塩酸水溶液または0.5N水酸化ナトリウム水溶液を使用してpH4に調節し、次に、十分な量の注射用水を加えて20mLの合計容量にする。次に、この混合液を滅菌フィルター0.22ミクロンに通すことにより濾過して注射による投与に適している滅菌溶液を得る。吸入投与用組成物の例本発明の結晶性化合物0.2mgを微粉化し、次に、ラクトース25mgと混ぜ合わせる。次に、この混ぜ合わせた混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物は、例えば乾燥粉末吸入器を使用して投与する。あるいは、微粉化した本発明の化合物10gを、脱塩水200mL中にレシチン0.2gを溶解させることにより調製した溶液中に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥させ、次に、微粉化して、約1.5μm未満の平均直径を有している粒子を含む微粉化組成物を形成させる。次に、この微粉化組成物を、吸入器により投与する場合に、1用量当たり約10μg~約500μgの本発明の化合物を提供するために十分な量で、加圧した1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含む定用量吸入器カートリッジに充填する。あるいは、結晶性化合物25mgをクエン酸塩緩衝化pH5等張性生理食塩水125mL中に溶解させる。この混合物を攪拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。この溶液のpHをチェックし、必要であれば、1Nの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることによりpH5に調節する。1用量当たり約10μg~約500μgの上記結晶性化合物を提供するネブライザー装置を使用してこの溶液を投与する。本発明の具体的な実施形態を説明するために以下の調製例および実施例を提供する。しかし、これらの具体的な実施形態は、特に明記されない限りは、本発明の範囲を限定するようには決して意図されない。別段の表示のない限りは、以下の略語は以下の意味を有し、本明細書で使用するが定義されない任意の他の略語はその標準的な意味を有するものとする:BOC:t-ブトキシカルボニルBSA:ウシ血清アルブミンDMEM:ダルベッコ改変イーグル培地DMF:N,N-ジメチルホルムアミドDMSO:ジメチルスルホキシドEDTA:エチレンジアミン四酢酸EtOAc:酢酸エチルEtOH:エタノールFBS:ウシ胎仔血清HEPES:4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸PBS:リン酸緩衝化生理食塩水THF:テトラヒドロフラン本明細書で使用するが定義されない任意の他の略語は、それらの標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限りは、試薬、出発材料および溶媒のような全ての材料は、商業的供給業者例えば、Sigma-Aldrich、FlukaRiedel-deHaenなどから購入し、これをさらに精製することなく使用した。以下に記載する化合物においては、およびの記号により2つのキラル中心を示す。のキラル中心はすでに知られているが、のキラル中心は明白には知られておらず、ジアステレオマー中間体の混合物保護されたアルコールからの逆相HPLCによる第1のピークに基づく。調製例1S-3-S-1-ヒドロキシ-2メチルプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルS-3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル10.0g、50.2mmolとTHF100mL、1000mmolを窒素下で混ぜ合わせ、得られた溶液を-78°Cに冷却した。次に、THF30.1mL、60.2mmol中の2.0Mの塩化イソプロピルマグネシウムを、10分間かけて1滴ずつ添加した。この混合物を一晩かけてゆっくりと室温に温めた。その後、飽和NH4Cl水溶液100mLを一滴ずつ添加して反応をクエンチした。THFを減圧下で除去し、得られた混合物をEtOAcで抽出し2×100mL、合わせて1つにした有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し1×100mL、次いで、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー300gのSiO2、12gの粗精製物、ヘキサン中の50~60のジエチルエーテルによって精製すると、以下が透明な油として得られた:S-3-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル3.8g;第1の溶離ピーク。1HNMR400MHz,DMSOδ4.60-4.38brs,1H,3.40-3.22m,2H,3.28-3.02m,2H,2.94-2.82m,1H,2.28-2.12m,1H,1.92-1.82m,1H,1.70-1.56m,1H,1.52-1.44m,1H,1.38s,9H,0.87d,J=6.8Hz,3H,0.83d,J=6.8Hz,3H。S-3-R-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.8g;第2の溶離ピーク。1HNMR400MHz,DMSOδ4.50-4.40,brs,1H3.42-3.28m,2H,3.18-3.06m,2H,3.04-2.92m,1H,2.26-2.12m,1H,1.78-1.68m,1H,1.62-1.46m,2H,1.38s,9H,0.88d,J=6.8Hz,3H,0.82d,J=6.7Hz,3H。表題化合物の立体化学の決定を、2番目に溶離した材料についてのモーシャーエステル分析MosheresteranalysisDaleandMosher1969J.Org.Chem.349:2543-2549により行った。この分析を使用して、第2の溶離ピーク材料が、S,Rであることを決定した:最初の2つの文字が第2の溶離ピークの材料に対応し、ジアステレオマーの3番目の文字が、モーシャ-エステルのキラル中心を意味することに留意されたい。SRSジアステレオマー:1H,CDCl3,δppm7.60-7.51m,2H;7.43-7.37m,3H;5.04dd,J=8.0,4.0,1H;3.52s,3H;3.51-3.45m,1H;3.36t,J=8.4,1H;3.28-3.12m,1H;3.07-2.90m,1H;2.59-2.39m,1H;1.97-1.80m,2H;1.59-1.45m,1H;1.43s,9H;0.93d,J=6.8,3H;0.90d,J=6.8,3H。SRRジアステレオマー:1H,CDCl3,δppm7.62-7.52m,2H;7.44-7.36m,3H;5.06-4.98m,1H;3.52s,3H;3.52-3.45m,1H;3.39t,J=8.8,1H;3.30-3.14m,1H;3.10-2.96m,1H;2.60-2.40m,1H;1.96-1.80m,2H;1.58-1.45m,1H;1.43s,9H;0.96m,6H。実施例1S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジンの結晶性塩酸塩S-3-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.6g、10.7mmol、1.0等量と1-クロロ-4-フルオロベンゼン3.4mL、32.0mmol、3.0等量をDMF12mL、150mmol中に溶解させた。NaH385mg、16.0mmol、1.5等量を3つに分けてゆっくりと添加し、この混合物を窒素下で10分間、室温で撹拌した。この混合物を90°Cで3時間加熱し、次に室温に冷却した。この混合物をヘキサン50mLで抽出し、水50mLで洗浄した。水層をヘキサン50mLで再度抽出した。有機層を合わせて1つにし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次に、粗生成物であるBOC保護された中間体をカラムクロマトグラフィーヘキサンおよびエーテル、0~100、フラッシュクロマトグラフィーで溶離させるにより精製した。脱保護を、EtOH150mL、180mmol中の1.2MのHClを使用して行った。この混合物を室温で48時間撹拌した。この溶液を、粗生成物が乾燥してモノ-HCl塩となるまで濃縮した。粗生成物であるこのモノ-HCl塩をイソプロパノール5mL中に溶解させて油を得、これを55°Cに加熱した。ジイソプロピルエーテル25mLを、一定速度で撹拌しながらゆっくりと添加して、均質な溶液を形成させ、これを室温に冷却した。反応容器に傷をつけ、種晶100mgの粗生成物であるHCl塩を同様の条件を使用して加熱し、ゆっくりと冷却することによるを冷却手順の間に添加した。固体が形成し、溶液を室温で1時間置いておいた。この固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル10mLで洗浄すると、白色固体1.4gが得られた。濾液を濃縮し、結晶化を2回繰り返すと、3つの沈殿物から2.4gの合計量が得られた。この沈殿を水に溶解させ、凍結乾燥させると、表題化合物が灰白色の結晶性固体として得られた2.4g、99の純度。表題結晶性塩酸塩の別の調製例S-3-R-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル35.0g、144mmol、1.0等量、トリフェニルホスフィン41.5g、158mmol、1.1等量、p-クロロフェノール37.0g、288mmol、2.0等量、および2-メチル-テトラヒドロフラン300mLを合わせて1つにし、容器に窒素をパージした。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル31.2mL、1.1等量を、室温で2時間かけてゆっくりと添加した。次に、この混合物を室温で一晩撹拌した。ヘキサン600mLを添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。相を分離させ、有機層を水中の1.0MのNaOH600mLで洗浄し、希釈した飽和NaCl水溶液20mLで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させると、粗生成物であるBOC保護された中間体が得られた。さらにヘキサン50mLを添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。固体を濾過して取り出すと、粗生成物であるBOC保護された中間体が濃化油として得られた。次に、これをシリカゲルクロマトグラフィー0~10~20のヘキサン中のEtOAcによって精製すると、S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル5.5gが得られた。S-3-[S-1-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル24.7g、69.8mmol、1.0等量をシクロペンチルメチルエーテル200mL、8.0等量中の3MのHClと混ぜ合わせた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の大部分を回転蒸発によって除去すると、濃化油が得られた。ジイソプロピルエーテル300mLを添加し、次いで、容量を回転蒸発によって約200mLまでゆっくりと減少させると、スラリーが得られた。このスラリーを室温で2時間撹拌し、次に、濾過し、濾過ケーキをジイソプロピルエーテル50mLで洗浄し、乾燥させると、表題化合物が得られた18.1g、98.5の純度。この生成物を5倍容量のEtOAc中に再度スラリーとする室温、50°Cに加熱し、その後、室温に冷却したと、表題化合物が結晶性固体として得られた18.0g、>99の純度。実施例2粉末X線回折粉末X線回折パターンPXRDを、RigakuMiniflexPXRD回折計でCuKα30.0kV、15.0mA放射線を使用して得た。分析は、ゴニオメーターを用いて、2~40°の2θ角の範囲にわたって0.03°の刻み幅で、2°2θ/分の連続走査方式で作動させて行った。試料を、石英製標本ホルダー上に粉末状物質の薄層として調製した。計器は、ケイ素金属標準品を用いて±0.20°の2θ角以内で較正した。本発明の結晶性塩酸塩についての代表的なPXRDパターンを図1に示す。粒子サイズによる相対強度に対する干渉を減らすために、試験する前に試料を手でつぶした。図1に示す多くの強い粉末回折ピークと比較的平らな基線は、この結晶性塩酸塩が良好な結晶性を持つことを強く示している。実施例3熱分析示差走査熱量測定法DSCを、熱分析コントローラーを備えたTAInstrumentsModelQ-100モジュールを使用して行った。データを収集し、TAInstrumentsThermalSolutionsソフトウェアを用いて解析した。本発明の結晶性塩酸塩の1.22mgの試料を、フタ付きのアルミニウム製の皿に正確に量り取った。22°Cで5分間の等温平衡時間の後、試料を10°C/分の線形加熱勾配を使用して22°Cから250°Cに加熱した。代表的なDSCサーモグラフを図2に示す。このDSCサーモグラフは、この結晶性化合物が、約128°Cの融点を持ち、約200°C未満では有意な熱分解を起こさない優れた熱安定性を有していることを示している。代表的なTGAトレースを図3に示す。これは、結晶性塩酸塩の試料が室温から200°Cでは重量の有意な減少を示さず、これが残留水分または溶媒の減少と一致することを示している。実施例4動的水分吸着性の評価動的水分吸着性DMSの評価水分吸着-脱着プロフィールとしても公知であるを、本発明の結晶性塩酸塩について、VTI大気微量てんびん、SGA-100システムVTICorp.,Hialeah、FL33016を使用して行った。およそ2.73mgの試料サイズを使用し、湿度は、分析の開始時に周囲値に設定した。DMS分析は、2の相対湿度から90の相対湿度までの全湿度範囲にわたって、5相対湿度/ステップの走査速度とした。DMSの実行は25°Cの等温で行った。代表的なDMSプロフィールを図4に示す。DMSプロフィールは、結晶性塩酸塩が、わずかな吸湿性しか持たない可逆的な吸着/脱着プロファイルをもつことを実証している。この結晶性化合物は、2の相対湿度から最大で90の相対湿度までの広い湿度範囲に曝露した場合にわずかな増量を示し、85までの相対湿度に曝露した場合には約1.0重量未満の増量を示す。これは、この結晶性塩酸塩には、85未満の相対湿度では極わずかな吸湿性のリスクしかないことを示している。実施例5溶解度と安定性本発明の結晶性塩酸塩は、広いpH範囲で極めて良好な水溶性を有する。本発明の結晶性塩酸塩10μg/mLの濃度はまた、40°Cで3日間の保存後も、純度を損なうことなく良好な安定性を有している。本発明の結晶性塩酸塩はまた室温でも優れた安定性を持ち、1mg/mLおよび10mg/mLの濃度で30日間以上分解しない。アッセイ1hSERT、hNET、およびhDAT結合アッセイトランスポーターでの試験化合物のpKi値を決定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを使用して、それぞれのヒト組換え体トランスポーターhSERTまたはhNETまたはhDATを発現する細胞から調製した膜に対する標識リガンド3H-シタロプラムまたは3H-ニソキセチンまたは3H-WIN35428結合の阻害を測定した。hSERT、hNETまたはhDATを発現する細胞からの膜の調製hSERTまたはhNETをそれぞれ安定的にトランスフェクションした、組換え体ヒト胎児腎臓細胞HEK-293由来の細胞株を、37°Cの5のCO2の加湿インキュベーター中で、10の透析したFBShSERTについてまたはFBShNETについて、100μg/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのL-グルタミン、および250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418を補充したダルベッコ改変イーグル培地DMEM培地中で増殖させた。培養物が80のコンフルエンスに達した時点で、細胞をPBSCa2およびMg2を含まない中で十分に洗浄し、PBS中の5mMのEDTAでリフトした。細胞を遠心分離によりペレット化し、溶解緩衝液1mMのEDTAを含む10mMのTris-HClpH7.5に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離によりペレット化し、その後、50mMのTris-HClpH7.5および10のスクロース中に4°Cで再懸濁した。この膜懸濁液のタンパク質濃度をBio-RadBradfordProteinAsssayキットを使用して測定した。膜を瞬間冷凍し、-80°Cで保存した。hDATCHO-DATを発現するチャイニーズハムスター卵巣膜をPerkinElmerから購入し、-80°Cで保存した。結合アッセイ結合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全容量のアッセイ緩衝液50mMのTris-HCl、120mMのNaCl、5mMのKCl、pH7.4中で、SERT、NETおよびDATについてそれぞれ、0.5μg、1μg、および3μgの膜タンパク質を用いて行った。3H-シタロプラム、3H-ニソキセチン、または3H-WIN35428それぞれについての放射性リガンドKd値を決定するための飽和結合試験を、0.005~10nM3H-シタロプラム;0.01~20nM3H-ニソキセチン、および0.2~50nM3H-WIN35428の範囲の12の異なる放射性リガンド濃度を使用して実施した。試験化合物のpKi値を決定するための阻害アッセイを、10pMから100μMまでの範囲の試験化合物の11の異なる濃度で、1.0nMの3H-シタロプラム、1.0nMの3H-ニソキセチンまたは3.0nMの3H-WIN35428を用いて実施した。試験化合物のストック溶液DMSO中の10mMを調製し、希釈緩衝液50mMのTris-HCl、120mMのNaCl、5mMのKClpH7.4、0.1のBSA、400μMのアスコルビン酸を使用して連続希釈物を作製した。hSERT、hNET、またはhDATアッセイについて、それぞれ、非特異的放射性リガンドの結合を、1μMのデュロキセチン、1μMのデシプラミン、または10μMのGBR12909それぞれ希釈緩衝液中の存在下で決定した。22°Cで60分間または平衡に達するために十分な時間のインキュベーションの後、膜を、0.3のポリエチレンイミンで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレート上での迅速濾過により回収し、300μlの洗浄緩衝液50mMのTris-HCl、0.9のNaCl、pH7.5、4°Cでで6回洗浄した。プレートを室温で一晩乾燥させ、およそ45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを添加し、液体シンチレーション分光法により、結合した放射能を定量した。阻害曲線および飽和等温線を、GraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CAを使用して解析した。IC50値は、PrismGraphPadのシグモイド型用量応答SigmoidalDoseResponse可変勾配アルゴリズムを使用して濃度応答曲線から得た。放射性リガンドについてのKd値およびBmax値は、PrismGraphPadの飽和結合グローバルフィットSaturationBindingGlobalFitアルゴリズムを使用して飽和等温線から得た。試験化合物についてのpKiKiの10を底とした負の対数値を、チェン-プラソフ方程式Cheng-PrusoffequationChengPrusoff1973Biochem.Pharmacol.2223:3099~3108頁:Ki=IC50/1[L]/Kd式中、[L]=放射性リガンドの濃度を使用して最適IC50値および放射性リガンドのKd値から計算した。実施例1の化合物TFA塩をこのアッセイで試験して、SERTについてはpKi≧8.0、およびNETについてはpKi≧8.0を示すことを明らかにした。アッセイ2hSERT、hNET、およびhDAT神経伝達物質取込みアッセイトランスポーターについての試験化合物のpIC50値を決定するために、神経伝達物質取込みアッセイを使用して、それぞれのトランスポーターhSERT、hNET、またはhDATを発現する細胞中への3H-セロトニン3H-5-HT、3H-ノルエピネフリン3H-NEおよび3H-ドーパミン3H-DA取込みの阻害を測定した。3H-5-HT、3H-NE、および3H-DA取込みアッセイhSERT、hNET、またはhDATをそれぞれ安定的にトランスフェクションしたHEK-293由来細胞株を、37°Cの5CO2の加湿インキュベーター中で、10の透析したFBShSERTについてまたはFBShNETおよびhDATについて、100μg/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのL-グルタミン、および250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418hSERTおよびhNETについてまたは800μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418hDATについてを補充したDMEM培地で増殖させた。培養物が80のコンフルエンスに達した時点で、細胞をPBSCa2およびMg2を含まない中で十分に洗浄し、PBS中の5mMのEDTAでリフトした。1100rpmで5分間の遠心分離により細胞を回収し、PBSに再懸濁して1回洗浄し、その後、遠心分離した。上清を廃棄し、細胞ペレットを、HEPES10mM、CaCl22.2mM、アスコルビン酸200μM、およびパーギリン200μMを含むクレブス-リンガーKrebs-Ringer重炭酸塩緩衝液pH7.4中に、室温で、緩やかに粉砕することにより再懸濁した。細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、SERT、NETおよびDAT細胞株についてそれぞれ、7.5×104細胞/ml、1.25×105細胞/mlおよび5.0×104細胞/mlであった。神経伝達物質取込みアッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、400μlの全容積のアッセイ緩衝液HEPES10mM、CaCl22.2mM、アスコルビン酸200μM、およびパーギリン200μMを含むクレブス-リンガー重炭酸塩緩衝液、pH7.4中で、SERT、NET、およびDATそれぞれについて、1.5×104および2.5×104細胞で行った。試験化合物のpIC50値の決定のための阻害アッセイを、10pMから100μMまでの範囲の11の異なる濃度で実施した。試験化合物のストック溶液DMSO中10mMを調製し、50mMのTris-HCl、120mMのNaCl、5mMのKClpH7.4、0.1のBSA、400μMのアスコルビン酸を使用して連続希釈物を調製した。試験化合物をそれぞれの細胞とともに37°Cで30分間インキュベートし、その後、放射性標識した神経伝達物質、3H-5-HT20nMの最終濃度、3H-NE50nMの最終濃度、または3H-DA100nMの最終濃度を添加した。非特異的神経伝達物質の取込みを、hSERT、hNET、またはhDATアッセイについて、それぞれ、2.5μMのデュロキセチン、2.5μMのデシプラミン、または10μMのGBR-12909それぞれ希釈緩衝液中の存在下で決定した。放射性リガンドとともに37°Cで10分間インキュベーションした後、細胞を、1のBSAで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレート上での迅速濾過により回収し、650μlの洗浄緩衝液氷冷したPBSで6回洗浄した。プレートを37°Cで一晩乾燥させ、約45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを添加し、取り込まれた放射能を液体シンチレーション分光法により定量した。阻害曲線をGraphPadPrismソフトウェアパッケージGraphPadSoftware、Inc.,SanDiego,CAを使用して分析した。IC50値を、PrismGraphPadのシグモイド型用量応答可変勾配アルゴリズムを使用して濃度応答曲線から得た。実施例1の化合物TFA塩をこのアッセイにおいて試験し、セロトニン再取込み阻害については≧8.0のpIC50値、そしてノルエピネフェリン再取込み阻害については≧8.0のpIC50値を示すことを明らかにした。アッセイ3エキソビボでのSERTおよびNETトランスポーターの占有率試験エキソビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイを使用して、試験化合物のインビボでの投与急性または長期後の、選択した脳領域におけるインビボでのSERTおよびNETの占有率を決定する。適切な用量0.0001~100mg/kgでの試験化合物の投与静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路による後、ラット1グループあたり≧n=4を、特定の時点10分間~48時間で断頭により安楽死させ、氷上で脳を解剖する。関係する脳の領域を解剖し、凍結させ、使用するまで-80°Cで保存する。エキソビボでのSERTおよびNET放射性リガンド結合アッセイエキソビボでの放射性リガンド結合アッセイのため、SERT3H-シタロプラムおよびNET3H-ニソキセチン選択的放射性リガンドと、媒体で処理した動物および試験化合物で処理した動物から調製したラット脳の粗生成物であるホモジネートとの会合の初速度をモニターするHessら2004J.Pharmacol.Exp.Ther.3102:488-497を参照のこと。粗生成物である脳組織ホモジネートは、0.15ml1mgの湿重量あたりの50mMのTris-HCl、120mMのNaCl、5mMのKClpH7.4緩衝液中で凍結組織片をホモジナイズずることにより調製する。放射性リガンド会合アッセイは、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全容積のアッセイ緩衝液50mMのTris-HCl、120mMのNaCl、5mMのKCl、0.025のBSApH7.4中で、650μgの湿重量組織25μgのタンパク質と等量を用いて行う。ホモジネートを、それぞれ3H-シタロプラム3nMおよび3H-ニソキセチン5nMとともに最長で5分間インキュベートし、その後、0.3ポリエチレンイミンで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレート上での迅速濾過によりアッセイを終結させる。次に、フィルターを300μlの洗浄緩衝液50mMのTris-HCl、0.9のNaCl、pH7.4、4°Cで6回洗浄する。非特異的放射性リガンドの結合を、3H-シタロプラムまたは3H-ニソキセチンについて、それぞれ、1μMのデュロキセチンまたは1μMのデシプラミンdespiramineの存在下で決定する。プレートを室温で一晩乾燥させ、約45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを添加し、液体シンチレーション分光法により結合した放射能を定量する。3H-シタロプラムおよび3H-ニソキセチンの会合の初速度を、GraphPadPrismソフトウェアパッケージGraphPadSoftware、Inc.,SanDiego,CAを使用する線形回帰により決定する。媒体で処理した動物由来の脳組織ホモジネートに対する放射性リガンド会合の平均速度を決定する。次に、試験化合物の占有率を以下の方程式を使用して決定する:占有率=100×1-試験化合物で処理した組織についての会合初速度/媒体で処理した組織についての平均会合速度ED50値を、試験化合物の用量のlog10対占有率をプロットすることにより決定する。ED50値は、GraphPadPrismのシグモイド型用量応答可変勾配アルゴリズムを使用して濃度応答曲線から得る。エキソビボでのSERTおよびNET取込みアッセイ媒体で処理した動物および試験化合物で処理した動物から調製したラット脳の粗生成物であるホモジネートへの3H-5-HTまたは3H-NEの取込みによるエキソビボでの神経伝達物質取込みアッセイを使用して、インビボでのSERTおよびNETトランスポーター占有率を測定するWongら1993Neuropsychopharmacology81:23~33を参照のこと。粗生成物である脳組織ホモジネートを、0.32Mのスクロース、200μMのアスコルビン酸および200μMのパーギリンを含む0.5mL1mgの湿重量当たりの10mMのHEPES緩衝液pH7.4中、22°Cで、凍結組織片をホモジナイズすることにより調製する。神経伝達物質取込みアッセイは、96ウェルAxygenプレートにおいて、350μlの全容積のアッセイ緩衝液10mMのHEPES、2.2mMのCaCl2、200μMのアスコルビン酸、および200μMのパーギリンを含むクレブス-リンガー重炭酸塩緩衝液、pH7.4中で、50μgのタンパク質を用いて行う。ホモジネートを、3H-5-HT20nMおよび3H-NE50nMとともに、それぞれ、37°Cで5分間インキュベートし、その後、1のBSAで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレート上での迅速濾過によりアッセイを終結させる。プレートを650μlの洗浄緩衝液氷冷したPBSで6回洗浄し、37°Cで一晩乾燥させ、その後、約45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを添加する。取り込まれた放射能を液体シンチレーション分光法により定量する。非特異的神経伝達物質取込みを、組織ホモジネートを3H-5-HT20nMまたは3H-NE50nMとともに4°Cで5分間インキュベートする並行するアッセイにおいて決定する。アッセイ4他のアッセイ試験化合物の薬理学的特性を評価するために使用される他のアッセイとしては、hSERTまたはhNETを発現する細胞から調製された膜を用いる冷リガンド結合動力学アッセイMotulskyandMahan1984MolecularPharmacol.251:1-9;放射能標識された例えば、トリチウム化された試験化合物を使用する従来の膜放射性リガンド結合アッセイ;例えば、齧歯類またはヒトの脳由来の天然の組織を使用する放射性リガンド結合アッセイ;ヒトまたは齧歯類の血小板を使用する神経伝達物質取込みアッセイ;齧歯類の脳由来の粗生成物であるシナプトソーム調製物または純粋なシナプトソーム調製物を使用する神経伝達物質取込みアッセイが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。アッセイ5ホルマリン足蹠試験化合物を、50μlのホルマリン5の注射によって誘発される行動反応を阻止するそれらの能力について評価する。金属バンドを、複数の雄のSprague-Dawleyラット200~250gの左後足に貼り、各ラットを、プラスチック製の円筒直径15cmの中で60分間そのバンドに馴じませる。薬学的に許容され得る媒体中に化合物を調製し、ホルマリンチャレンジの前の予め指定された時間に全身的に腹腔内、経口投与する。注射されたバンドをした後足の縮みあがりflinchingからなる無意識の侵害受容行動を、自動侵害受容分析器UCSDAnesthesiologyResearch,SanDiego,CAを使用して60分間連続してカウントする。被験体の抗侵害受容特性を、媒体で処置したラットと化合物で処置したラットにおける縮みあがりの回数を比較することにより決定するYakshTLら、Anautomatedflinchdetectingsystemforuseintheformalinnociceptivebioassay2001J.Appl.Physiol.906:2386-2402。アッセイ6脊髄神経結紮モデル化合物を、神経損傷によって誘導される接触性アロディニア非侵害性の機械的刺激に対する高い感受性を逆転させるそれらの能力について評価する。雄のSprague-Dawleyラットを、KimandChung、Anexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbysegmentalspinalnerveligationintherat1992Pain503:355-363に記載されているように外科的に準備した。機械的感受性は、神経損傷の前後の、非侵害性機械的刺激に反応した50引き込め率withdrawalとして決定するChaplanら、Quantitativeassessmentoftactileallodyniaintheratpaw1994J.Neurosci.Methods531:55-63。外科処置後1~4週間、薬学的に許容され得る媒体中で化合物を調製し、全身投与腹腔内、経口する。処置の前後での神経損傷により誘導された機械的感受性の程度が、化合物の抗侵害受容特性の指標となる。本発明をその特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者は本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができること、または等価物で置き換えることができることを理解するであろう。さらに、適用可能な特許法および特許規則により認められる範囲で、本明細書中で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願が、それぞれの文献が本明細書中での言及により個別に組み込まれているのと同程度に、それらの全体が言及により本明細書に組み込まれたこととなる。"