"式IIの化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式Iの実質的に光学的純粋な2-アミノテトラリンの製造の方法であって、式IIの化合物の塩の分割は、以下のステップ:i式IIの化合物の遊離塩基を、実質的に光学的純粋な酸IVと溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩V及びV’を与えるステップ、ii出来上がったジアステレオ異性体塩Vを溶媒中で結晶化させるステップ、並びに、iii前記ジアステレオ異性体塩Vを、塩基と反応させて、式Iの化合物を与えるステップ、により実施され、式中、R1及びR2はアルキルであり、R3は水素である、方法。式IIの化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式Iの実質的に光学的純粋な2-アミノテトラリンの製造の方法であって、式IIの化合物の塩の分割は、以下のステップ:i式IIの化合物の遊離塩基を、実質的に光学的純粋な酸IVと溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩V及びV’を与えるステップ、iiジアステレオ異性体塩V’を、反応媒質から濾過するステップ、並びに、iii母液中に存在するジアステレオ異性体塩Vを、塩基と反応させて、式Iの化合物を与えるステップ、により実施され、式中、R1及びR2はアルキルであり、R3は水素である、方法。ステップiiiの結果として得られた式Iの化合物を、鉱酸と溶媒中で反応させて、式Iの化合物の塩を与える、請求項1又は請求項2に記載の方法。ジアステレオ異性体塩Vを鉱酸と反応させて、式Iの化合物の塩を直接与える、請求項1に記載の方法。式IIの化合物が塩形態である場合に、前記化合物を、ステップiの前に塩基で処理する、請求項1から4までのいずれか一項に記載の方法。ジアステレオ異性体塩V’を、式IIの化合物のHX塩へリサイクルする、請求項1に記載の方法であって、以下のステップ:vジアステレオ異性体塩V’を塩基で処理して、非所望のエナンチオマーIIIを与えるステップ、viラセミ化剤での処理により、エナンチオマーIIIを、式IIの化合物の遊離塩基へとラセミ化するステップ、vii式IIの化合物をHXで処理して、化合物IIのHX塩を与えるステップ、を実施することによる、方法。式IIの化合物が、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩IIaである、請求項1から6までのいずれか一項に記載の方法。式Iの化合物が、実質的に光学的純粋なS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩Iaである、請求項1から7までのいずれか一項に記載の方法。ステップiで使用する実質的に光学的純粋な酸が、R-2-メトキシ-2-フェニル酢酸IVa、R-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシ酢酸IVb、S-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸IVc、S--2-6-メトキシ-2-ナフチル-プロピオン酸IVd又はR---2-6-メトキシ-2-ナフチル-プロピオン酸IVd、及びR-2-5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル-プロピオン酸IVhからなる群から選択される、請求項1及び3から7までに記載の方法。式Vのジアステレオ異性体塩が、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaa、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVab、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVac、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR2-6-メトキシ-2-ナフチル-プロピオネートVad、及びS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル-プロピオネートVahからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。式IIの化合物が、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩IIaであり、式Iの化合物が、実質的に光学的純粋なS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩Iaであり、実質的に光学的純粋な酸IVが、S-2-メトキシ-2-フェニル酢酸IVa’であり、並びに実質的にジアステレオ異性的純粋な塩Vが、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-S-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaa’である、請求項2に記載の方法。ステップiで使用する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン及びピロリジンからなる群から選択される、請求項1から11までのいずれか一項に記載の方法。ステップiで使用する溶媒が、水、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート及びこれらの溶媒の2種以上の混合物からなる群から選択される、請求項1から12までのいずれか一項に記載の方法。水と有機溶媒との混合物を使用する、請求項13に記載の方法。水性相を、ジアステレオ異性体塩Vの結晶化の前に捨て、残余の有機相を、-10°Cから0°Cの間を含む温度で冷却する、請求項14に記載の方法。ステップiiiで使用する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム及びトリエチルアミンから選択される、請求項1から15までのいずれか一項に記載の方法。ステップiからiiiが、以下のステップ:i実質的に光学的純粋な酸IVを、水、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート及びこれらの溶媒の2種以上の混合物からなる群から選択される溶媒中の化合物IIの溶液に添加するステップ、ii出来上がった混合物を加熱し、次いで冷却し、濾過するステップ、iii溶媒を取り除き、鉱酸の溶液を添加するステップ、並びに、iv出来上がった溶液を加熱し、次いで冷却し、式Iの化合物の鉱物塩を与えるステップ、に置き換えられる、請求項2、3、5、7、8及び11から16までのいずれか一項に記載の方法。ステップviが、ラジカル媒介のラセミ化である、請求項6から16までのいずれか一項に記載の方法。鉱酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される、請求項1から18までのいずれか一項に記載の方法。約0.45から約0.90の間を含む分割能を有する、請求項1から19までのいずれか一項に記載の方法であって、前記分割能はSによって表され、且つジアステレオ異性体塩の収率と単離したジアステレオ異性体塩のジアステレオ異性体過剰率との積として定義される、方法。S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-メトキシ-2-フェニルアセテート、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテート、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネート、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR2-6-メトキシ-2-ナフチル-プロピオネート、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル-プロピオネート、及びS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-S-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaa’からなる群から選択される塩V。合成中間体として、請求項21に記載の塩Vを使用する、ロチゴチン及びその塩の製造の方法。請求項8の方法によって得られる式Iaの化合物を使用する、ロチゴチン及びその塩の製造の方法であって、以下のステップ:a式Iaの化合物を、水性のHBrと、酢酸の存在下で反応させるステップ、並びに、bステップaの結果として得られた式VIIIの化合物を、2-2-チエニルエタノールベンゼンスルホネート又は2-2-チエニルエタノールトルエンスルホネートと、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩の存在下で反応させるステップ、を含む方法。実質的に光学的純粋なS-N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbの製造の方法であって、N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbのキラルクロマトグラフィー分離を含み、式中、RaはC1~4アルキルであり、前記分離を、セルローストリス4-メチルベンゾエート、セルローストリベンゾエート、アミローストリス3,5-ジメチルフェニルカルバメート、セルローストリス3,5-ジメチルフェニルカルバメート、セルローストリス4-メチルフェニルカルバメート、セルローストリス3,5-ジクロロフェニルカルバメート、アミローストリス3-クロロ-4-メチルフェニルカルバメート、セルローストリス3-クロロ-4-メチルフェニルカルバメート、アミローストリス5-クロロ-2-メチルフェニルカルバメート及びアミローストリス5-クロロ-2-メチルフェニルカルバメートから選択されるポリマー性セレクターが被覆されるシリカ骨格を含むキラル固定相CSP、及び移動相において実施する、方法。キラル分離を複数カラムクロマトグラフィーによって実施する、請求項24に記載の方法。移動相が、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、iso-プロパノール、n-プロパノール、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択される、請求項25に記載の方法。キラル分離を、超臨界流体分離によって実施する、請求項24に記載の方法。移動相が、アルコールとの組合せにおいて超臨界状態にあるCO2である、請求項27に記載の方法。式IIb式中、RaはC1~4アルキルである及びそのエナンチオマーの化合物。請求項29に記載の式IIbの化合物を使用する、ロチゴチン及びその塩の製造の方法。本発明は、ロチゴチンの製造のための、代替の、及びより良い方法を提供する。特に、本発明は、窒素置換アミノテトラリンの調製に有用な、特にロチゴチン及びその塩の合成に有用な合成中間体の製造方法に関する。第1の態様において、本発明は、式Iの、光学的に高められたS-N置換アミノテトラリンの製造方法に関し、式中、R1はアルキルであり、R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル又はアルキルカルボニルであり、式IIのN置換アミノテトラリンの分割を含み、式中、R1、R2及びR3は、スキーム1に示されるように、式Iの化合物のために定義されたものである。用語光学的に高められたは、本明細書で使用して特定の化合物を指す場合、化合物の50超、好ましくは75超、より好ましくは85超、最も好ましくは94超が、所定の立体配置R又はSにおいてで示される立体中心を有していることを意味する。第2の態様において、本発明は、式Iの、実質的に光学的純粋なS-N置換アミノテトラリンの製造方法に関し、式中、R1はアルキルであり、R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル又はアルキルカルボニルであり、式IIのN置換アミノテトラリンの分割を含む。本発明による式I、II及びIIIの化合物は、遊離塩基又は塩形態で存在することができる。前記塩は、前記化合物の遊離塩基と、式HXの鉱酸との反応から、一般に生成する。用語実質的に光学的純粋なは、本明細書で使用して特定の化合物を指す場合、化合物の少なくとも95、好ましくは少なくとも96、より好ましくは少なくとも97、最も好ましくは少なくとも98、さらに最も好ましくは少なくとも99が、所定の立体配置R又はSにおいてで示される立体中心を有していることを意味する。用語アルキルは、本明細書で使用する場合、直線の非分枝の又は分枝の部分、又はそれらの組合せを有し、1~20個の炭素原子、好ましくは1~8個の炭素原子、より好ましくは1~6個の炭素原子を含有し、最も好ましくはアルキル基が1~4個の炭素原子を有する、飽和の、一価の、炭化水素基を表す基である。本発明によるアルキル基は、非置換であってもよく、又は置換であってもよい。好ましいアルキル基は、C1~4アルキルである。こうしたC1~4アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、tert-ブチルが挙げられる。用語アルコキシカルボニルは、本明細書で使用する場合、-COORa基を指し、式中、Raは、上で定義したとおり、アルキル基である。用語アリールオキシカルボニルは、本明細書で使用する場合、-COORb基を指し、式中、Rbは、ここで定義したとおり、アリール基である。用語アリールは、本明細書で使用する場合、単環例えばフェニル又は複数の縮合環例えばナフチルを有する、6~14個の炭素原子からの、不飽和の芳香炭素環式基を指す。用語アリールカルボニルは、本明細書で使用する場合、-COORb基を指し、式中、Rbは、上で定義したとおり、アリール基である。用語アルキルカルボニルは、本明細書で使用する場合、-COORa基を指し、式中、Raは、上で定義したとおり、アルキル基である。用語分割は、本明細書で使用する場合、エナンチオマーの混合物の、相当する個々のエナンチオマーへの分離を指す。エナンチオマーは、前記混合物において、エナンチオマー対他、の様々な比率で存在することができる。具体的には、混合物は、ラセミ混合物である。ラセミ混合物は、本明細書で定義する場合、50の1つのエナンチオマーと、50の他のエナンチオマーを含む混合物である。分割は、JerryMarchが、AdvancedOrganicChemistry第4号、第4章、120~125ページで詳記しているとおり、ジアステレオ異性体への変換、吸収差法、キラル認識、生化学的方法、機械的分離、速度論的分割、及び脱ラセミを含む様々な方法で達成することができる。一実施形態では、本発明は、以下のスキーム2に示されるように、式IIの化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式Iの、実質的に光学的純粋な化合物の製造方法に関する。本発明による特定の実施形態では、式IIの化合物のジアステレオ異性体塩の分割は、i式IIの化合物の遊離塩基を、実質的に光学的純粋な酸IVと溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩V及びV’を与えるステップと、ii出来上がったジアステレオ異性体塩Vを、溶媒中で結晶化させるステップと、iii前記ジアステレオ異性体塩Vを、塩基と反応させて、式Iの化合物を与えるステップと、iv任意選択で、ステップiiiで得た式Iの化合物を、鉱酸と溶媒中で反応させて、式Iの化合物の塩を与えるステップとにより実施する。本発明の特定の別の実施形態では、式IIの化合物のジアステレオ異性体塩の分割は、i式IIの化合物の遊離塩基を、実質的に光学的純粋な酸IVと溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩V及びV’を与えるステップと、iiジアステレオ異性体塩V’を、反応媒質から濾過するステップと、iii母液中に存在するジアステレオ異性体塩Vを、塩基と溶媒中で反応させて、式Iの化合物を与えるステップと、iv任意選択で、ステップiiiで得た式Iの化合物を、鉱酸と溶媒中で反応させて、式Iの化合物の塩を与えるステップとにより一般に実施する。別法として、上記の実施形態におけるステップiii及びivは、ジアステレオ異性体塩Vを、鉱酸と反応させて式Iの化合物の塩を直接与えるステップに置き換えることができる。式IIの化合物が塩形態、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩の塩である場合、こうした塩は、上記の方法のステップiの前に、塩基で処理することになる。式I、V及びV’の、実質的に光学的純粋な化合物は、当業者が必要であるとみなせば、前記化合物の光学的な純度を高めるために、任意選択で、溶媒中で再結晶化又は再懸濁化することができる。本発明によるさらなる特定の実施形態では、且つスキーム3に示されたとおり、非所望のジアステレオ異性体塩V’は、式Iの化合物を与えるために、式IIの化合物のHX塩へリサイクルして、その後に、スキーム2に記載した方法を再度受けさせることができる。こうした転換は、vジアステレオ異性体塩V’を塩基で処理して、非所望のエナンチオマーIIIを与えるステップと、viエナンチオマーIIIを、ラセミ化剤での処理によって、式IIの化合物の遊離塩基へラセミ化するステップと、vii式IIの化合物をHXで処理して、化合物IIのHX塩を与えるステップとにより、一般に起こる。こうした追加のステップは、非所望の塩V’を式IIの初期のラセミ化合物へリサイクルし、これが、反復的な方法を通じて所望のエナンチオマーIへ最終的に転換され得ることから、この工程の総収率を上げ、廃棄材料の形成を減らすという、特段の利点をもたらす。本発明による特定の実施形態では、式IIの化合物は、本明細書で定義するとおり、ラセミ混合物である。本発明によるジアステレオ異性体塩の分割を受けさせるのに特に適した式IIの化合物は、式II式中、R1及びR2はアルキルであり、R3は水素であるの化合物である。式IIの前記化合物は、遊離塩基又は塩形態であることができる。式IIの化合物の塩の例には、塩酸塩及び臭化水素酸塩の塩がある。式II式中、R1及びR2はアルキルであり、R3は水素であるの化合物は、スキーム4に示されるとおり、又は当業者に公知の任意の他の方法により、溶媒中の、及び水素又は水素化物の存在下での、式VII式中、R2及びR3は式IIの化合物のために定義されたとおりであるのアミンとの反応によって、相当するテトラロンVIの還元的アルキル化を通じて得ることができる。スキーム4により得た式IIの化合物は、反応媒質中で、そのようなものとして単離され、又はその場で生成ことができ、溶媒中で、実質的に光学的純粋な酸IVとの反応により、ジアステレオ異性体塩Vへと直接転換することができる。別法として、式II式中、R3は水素であるの化合物は、当業者に公知の方法により、以下のスキーム5に示されるように、式Xのテラトリンの鉱物塩を、式XIのアルデヒドと反応させることによって得ることができる。さらなる特定の実施形態では、本発明は、以下のスキーム6に示されるように、実質的に光学的純粋な酸IVの存在下、且つ溶媒中での、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩IIaのラセミ混合物のジアステレオ異性体塩の分割による、実質的に光学的純粋なS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩Iaの製造方法に関する。式IIaの化合物は、当業者に公知の方法により、塩基との反応によって、相当する遊離塩基IIa’へ最初に転換させる。本発明による式IIaの化合物は、JournalofMedicinalChemistry、1991、34、3235-3241ページに記載のとおり、又は当業者に公知の任意の他の方法により、5-メトキシ-2-テトラロンVIaを、n-プロピルアミンVIIaと反応させて得ることができる。別法として、本発明による式IIaの化合物は、当業者に公知の方法により、5-メトキシ-テトラリン塩酸塩Xaを、プロピオアルデヒドXIaと反応させて得ることができる。次いで、式IIa’の化合物は、スキーム6のステップiにおいて概要を述べたとおり、式IVの実質的に光学的純粋な酸と反応させる。本発明による方法のステップiで使用できる溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オールなどのアルコール;MTBEメチルtert-ブチルエーテル、THFテトラヒドロフラン、Me-THF2-メチルTHFなどのエーテル;メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテートなどのエステル;これらの溶媒の2種又以上の混合物が挙げられる。本発明による特定の実施形態では、溶媒は、水と、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、メチルtert-ブチルエーテルMTBE、THFテトラヒドロフラン、Me-THF2-メチルTHF、メチルアセテート、エチルアセテート、又はイソプロピルアセテート;これらの溶媒の2種以上の組合せから選択された有機溶媒との、混合物である。本発明による方法のステップiで使用できる塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩基、又は例えばジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピロリジンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルアミン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される。実質的に光学的純粋な酸の、式IIa’の化合物に対する割合は、一般に、少なくとも0.5モル当量である。本発明による実質的に光学的純粋な酸IVの例には、R-2-メトキシ-2-フェニル酢酸IVa、R-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシ酢酸IVb、S-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸IVc、S--2-6-メトキシ-2-ナフチル-プロピオン酸IVd又はR---2-6-メトキシ-2-ナフチル-プロピオン酸IVd、及びR-2-5-クロロ-2-オキソ-2,3-ヒドロインドール-1-イル-プロピオン酸IVhが挙げられる。本発明による式IVの好ましい実質的に光学的純粋な酸は、R-2-メトキシ-2-フェニル酢酸IVa、R-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシ酢酸IVb、及びS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸IVcである。これらの酸は、分割剤としての使用が文献にほとんど記載されていないにもかかわらず非常に良い結果をもたらすことに注目すべきである。遊離塩基IIa’を、実質的に光学的純粋な酸IVと反応させると、ジアステレオ異性体塩VaとV’aとの混合物が得られる。所望のジアステレオ異性体塩Vaは、反応溶媒中で直接結晶化又は懸濁化させ、次いで反応溶媒から濾過することができる。ステップiiで記載した、結晶化のために使用する溶媒は、一般に、ステップiで使用するものと同じである。水と有機溶媒との混合物を、ステップiで使用する場合、水性相は、結晶化の前に捨て、残余の有機相を、結晶化を進行させるために冷却する。単離の温度は、好ましくは-10°Cから0°Cの間を含む。任意選択で、有機相を、当業者に公知の乾燥技術により、乾燥してもよい。特定の実施形態では、有機相は、結晶化を引き起こすために、式Iaの光学的に純粋な化合物でシード添加する。次いで、所望のジアステレオ異性体塩Vaは、スキーム6のステップiiiに示されるように、当業者に公知の方法によって、塩基とさらに反応させ、式Iaの化合物の遊離塩基を与える。次いで、式Iaの化合物は、鉱酸HXと反応させ式Iaの化合物に相当する塩を与えるスキーム6のステップiv。ステップiiiで使用する溶媒は、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オールなどのアルコール;MTBEメチルtert-ブチルエーテル、THFテトラヒドロフラン、Me-THF2-メチルTHFなどのエーテル;メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテートなどのエステル;又はこれらの溶媒の2種以上の混合物である。ステップiiiで使用できる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム及びトリエチルアミンから選択される。式Iaの化合物は、塩酸塩又は臭化水素酸塩などの、遊離塩基の形態で、又は鉱物塩形態で、単離することができる。本発明の特定の実施形態では、式Iaの化合物の塩は、遊離塩基の形態をとる、式Iaの化合物を単離することなく、ステップiiで単離したジアステレオ異性体塩Vaを、鉱酸HXと、溶媒中で直接反応させて得る。こうした鉱酸の例には、塩酸HCl、臭化水素酸HBr、ヨウ化水素酸HI、硫酸H2SO4及びリン酸H3PO4が挙げられる。好ましい鉱酸は、塩酸、及び臭化水素酸である。本発明による方法のステップivで使用できる溶媒の例には、水、ジエチルエーテル、MTBEメチルtert-ブチルエーテル、THFテトラヒドロフラン、Me-THF2-メチルTHFなどのエーテル;トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン;これらの溶媒の2種以上の混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、水、ジエチルエーテル、MTBEメチルtert-ブチルエーテル、THFテトラヒドロフラン、Me-THF2-メチルTHFなどのエーテル;及び例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール、又はこれらの溶媒の2種以上の混合物である。特定の実施形態では、本発明は、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミンIaと、上記の任意の酸IVとの組合せから出来上がったジアステレオ異性体塩Vaにも関する。こうした塩Vの例には、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaa、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVab、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVac、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR2-6-メトキシ-2-ナフチル-プロピオネートVad、及びS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル-プロピオネートVahが挙げられる。本発明による式Vaの好ましい塩は、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaa、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVab、及びS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacである。本発明による別の実施形態では、ジアステレオ異性体塩V’aは、結晶化させ、反応溶媒から濾過することができる。したがって、母液中に存在するジアステレオ異性体塩Vaは、本明細書で上記した塩基又は鉱酸と反応させて、式Iaの化合物の、それぞれに相当する遊離塩基、又は相当する塩を与えることができ、これは、当業者に公知の方法により、反応溶媒から単離することができる。本発明による特定の実施形態では、キラル酸IVを、本明細書に上記したステップiで使用するように、溶媒中、化合物IIa’の水溶液に添加する。出来上がった混合物を加熱し、次いで冷却し、濾過する。溶媒を取り除き、鉱酸、好ましくは塩酸の溶液を添加する。この溶液を加熱し、次いで冷却し、式Iaの化合物の鉱物塩を濾過により単離する。前記特定の実施形態では、S-2-メトキシ-2-フェニル酢酸IVa’を、キラル酸IVとして好ましくは使用し、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-S-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaa’が、このようにして得られるジアステレオ異性体塩である。本発明による別の特定の実施形態では、非所望のジアステレオ異性体塩V’aは、スキーム7に示されるように、式IIaの化合物へリサイクルすることができ、式IIaのこの化合物は、次いで、スキーム6に記載した条件で反応させて、式Iaの化合物を与えることができる。ステップvは、非所望のジアステレオ異性体IIIaを与えるために、ジアステレオ異性体塩Vaを濾過で取り出した後に母液中に存在するジアステレオ異性体塩V’aを、塩基、例えばトリエチルアミンで処理することによって、一般に達成される。別法として、ステップvは、前記ジアステレオ異性体が、本明細書で上記したとおり、反応溶媒から濾過で取り出された場合には、単離したジアステレオ異性体塩V’aで行うことができる。エナンチオマーIIIaは、当業者に公知の方法によって、式IIaの化合物へラセミ化することができる。本発明による特定の実施形態では、エナンチオマーIIIaは、ラジカル媒介のラセミ化によって、式IIaの化合物へ転換する。例えば、エナンチオマーIIIaは、アゾビスイソブチロニトリルの存在下で、溶媒中、ドデカンチオール又はオクタンチオールなどのアルキルチオールと反応させるステップvi。出来上がった、式IIa’の遊離塩基化合物は、その後、塩酸又は臭化水素酸塩などの式HXの鉱酸で処理して、式IIaの化合物を与える。こうした追加のステップは、非所望の塩V’aを式IIaの初期のラセミ化合物へリサイクルし、これを反復的な方法を通じて所望のエナンチオマーIaへと最終的に転換することができ、このことにより、この方法の総収率を上げ、廃棄材料の形成を減らすという特段の利点をもたらす。本明細書で上記した方法のステップv及びviは、バッチモードで、又は連続した方法によって、例えばマイクロ反応器を使用して、個々に、又は集約的に、実施することができる。本発明による式IVのキラル酸を用いた式IIaの化合物の塩の分割は、それが、高いエナンチオマー過剰率及び高い収率を有する式Iaの化合物の獲得を可能にすることから、とりわけ有利である。用語エナンチオマー過剰率は、本明細書で使用する場合、パーセントのエナンチオマー過剰率として一般に表され、1つのエナンチオマーの、別のエナンチオマーに対する量を指し、以下のように計算する。ee=[[A]-[B]:[A][B]]×100、式中、[A]は、エナンチオマーのうちの1つの濃度であり、[B]は、他のエナンチオマーの濃度である。本発明による式Iaの化合物の鉱物塩化合物の典型的なeeは、90から100の間を含む。本発明による化合物のエナンチオマー過剰率は、好ましくは少なくとも98である。用語ジアステレオ異性体過剰率は、本明細書で使用する場合、パーセントのジアステレオ異性体過剰率として一般に表現され、1つのジアステレオ異性体の、別のジアステレオ異性体に対する量を指し、以下のように計算する。de=[[A]-[B]:[A][B]]×100、式中、[A]は、ジアステレオ異性体のうちの1つの濃度であり、[B]は、他のジアステレオ異性体の濃度である。本発明による式Vaの化合物の典型的なdeは、80から100の間を含む。本発明による化合物のジアステレオ異性体過剰率は、好ましくは少なくとも90である。本発明による塩の分割は、産業規模で入手可能な一般に利用されるキラル酸で得られる分割能よりも高い分割能で、一般に実施する。用語分割能は、本明細書で使用する場合、分割方法の効率を測定するものであり、Fogassyらにより、J.Chem.ResS11、3461981において、以下のように定義されている。用語の分割能は、Sによって表され、分割反応物の収率と、単離した塩のジアステレオ異性体過剰率との積として定義する。S=y×de本発明による分割能の値は、約0.45から約0.90の間を含む。さらに、本発明による塩の分割方法は、所望の光学的純度を得るのに、式Iaの化合物の、結晶化のステップが少なくてすむ。したがって、この方法の収率及び効率は、従来技術において記載された収率及び効率を超える。さらなる実施形態では、本発明は、ロチゴチンの合成のための合成中間体として、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaa、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVab、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVac、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR2-6-メトキシ-2-ナフチル-プロピオネートVad、及びS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル-プロピオネートVahからなる群から選択されるジアステレオ異性体塩Vaの使用に関する。ロチゴチンの合成のための前記ジアステレオ異性体塩の使用は、こうした塩が大規模に製造できることから、とりわけ有利である。その上、これらの使用は、高いキラル純度を有する所望の合成中間体Iのエナンチオマーの獲得を可能にし、一方で、非所望のエナンチオマーは、反応物から容易に取り除くことができるか、又は所望のエナンチオマーへ容易にリサイクルすることができる。さらに、本発明の方法は、他の方法によって製造したときよりも高い質/純度を有する式Iaの化合物を与える。したがって、式Vaのジアステレオ異性体塩を使用する製造の全工程が、コスト効果があって効率的な、ロチゴチンへの代替の合成経路である。本発明の任意の態様によって得た式Iaの化合物の遊離塩基又は塩は、以下のスキームに示されるように、ロチゴチンへさらに転換させることができる。スキーム8のステップa及びa’などの脱アルキル化は、文献で一般によく説明されており、HBr若しくはHIなどの求核的対イオンを含有する強い鉱酸又は誘導体との反応により、又はBBr3若しくはAlCl3などのルイス酸との反応により、及び求核的チオレートとの反応により達成できる。好ましくは、これらのステップは、HBrとの反応により、酢酸の存在下又は非存在下で実施する。スキーム10のステップb及びb’は、式Iaの化合物又は式VIIIの化合物を、2-2-チエニルエタノールベンゼンスルホネート又は2-2-チエニルエタノールトルエンスルホネートと、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩の存在下で反応させて、一般に達成する。出来上がった式IXの化合物の塩は、次いで、当業者に公知の方法により、塩基と反応させ、相当する遊離塩基IXへ転換させる。本発明による別の実施形態では、分割は、差動的な分離方法、より好ましくはキラル固定相CSP及び移動相を充填したカラムを使用するキラルクロマトグラフィー分離によって達成される。キラルクロマトグラフィー分離は、バッチで、又はマルチカラムクロマトグラフィーMCCで実施できる。バッチという用語は、本明細書で使用する場合、固定相を充填したカラムに、混合物を制御しながら注入することに基づく、非連続的クロマトグラフィー分離技術を指す。次いで、混合物の分離した成分を出口で引き出し、この装置から、2種のエナンチオマーの収集を交互に行う。この取組み方は、溶媒若しくは溶媒混合物を用いる液体クロマトグラフィー、又は超臨界状態にある物質を共溶媒若しくは共溶媒混合物と共に用いる超臨界流体クロマトグラフィーSFCを含むが、それらに限定されない。超臨界状態は、本明細書で使用して物質を指す場合、その物質がその臨界点を超えた温度及び圧力にあることを意味する。したがって、超臨界流体クロマトグラフィーは、論文TRIALARATIONSandisrecommendedforpreparative-scaleseparationsofenantiomersAnnThayer、CENHouston、2005年9月5日、Volume83、Number36、49~53ページにおいて説明されているように、ラセミ混合物のエナンチオマー分割のために使用される技術である。用語マルチカラムクロマトグラフィーMCCは、本明細書で使用する場合、固定相を充填した一連の連結カラムに、混合物を制御しながら連続的に注入することに基づく、連続的クロマトグラフィー分離技術を指す。次いで、混合物の分離した成分をこの装置から連続的に取り出す。この取組み法は、擬似移動床式クロマトグラフィーモードSMBモード、又は入口及び出口のポートが非同期的にシフトするモードVaricolモードなど、又は入口及び出口の流量及び/又は濃度が切換時期に合わせて変化するモードを含むが、それらに限定されない。SMB技術の、ラセミ混合物のエナンチオマー分割への適用は、例えばR.M.Nicoudによる論文Litmobilesimule.Applicationalaseparationd’isomeresoptiques[Simulatedmobilebed.Applicationtotheseparationofopticalisomers]InformationChimieNo.3681995年5月、113~115ページに記載されている。Varicolシステムは、国際特許出願WO00/25885に記載されており、液体の流量が切換時期に合わせて変化するモードは、米国特許第5,102,553号に記載されている。したがって、本発明による別の実施形態では、式IIの化合物の分割は、キラルクロマトグラフィー分離により実施する。本発明のさらなる実施形態では、式IIの化合物の分割は、MCC又はSFCによって実施する。本発明によるキラルクロマトグラフィー分離を受けさせるのに特に適当である式IIの化合物は、式II式中、R1及びR2はアルキルであり、R3はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールカルボニルであるの化合物である。したがって、式II式中、R1及びR2はアルキルであり、R3はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールカルボニルであるの化合物を提供することも、本発明の一目的である。本発明による特定の実施形態では、本発明によるキラルクロマトグラフィー分離を受けさせるのに特に適当である式IIの化合物は、式II式中、R1及びR2はアルキルであり、R3はアルコキシカルボニルであるの化合物である。こうした式IIの化合物の例には、N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン、N-エトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン、及びN-tert-ブトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンが挙げられ、以後はまとめて、式IIbの化合物と称する。前記式IIbの化合物は、移動相において驚くほど可溶性が高く、このことは、調製規模又は産業規模でキラルクロマトグラフィー分離を実施するときの取扱いが容易になるため、とりわけ有利である。さらに、アルコキシカルボニル基は、容易に取り除くことができるため、式IIbの化合物のキラルクロマトグラフィー分離から出来上がった式Ibの化合物は、例えばロジゴチンへ、さらに転換させることができる。式II式中、R1及びR2はアルキルであり、R3はアルコキシカルボニルであるの化合物は、式II式中、R1及びR2はアルキルであり、R3は水素であるの化合物を、クロロぎ酸アルキルと、溶媒中、塩基の存在下で反応させて得ることができる。特定の実施形態では、本発明は、以下のスキーム9式中、Raはアルキルであるに示すように、N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbのキラルクロマトグラフィー分離を含む、実質的に光学的純粋なS-N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbの製造方法に関する。本発明による特定の実施形態では、RaはC1~4アルキルである。C1~4アルキルの例には、メチル、エチル、イソブチル及びtert-ブチルが挙げられる。さらなる特定の一実施形態では、本発明は、N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbのMCC分離を含む、実質的に光学的純粋なS-N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbの製造方法に関する。別のさらなる特定の実施形態では、本発明は、N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbの超臨界流体クロマトグラフィー分離を含む、実質的に光学的純粋なS-N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbの製造方法に関する。N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIb式中、Raはメチルである、即ちN-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンは、MCC又はSFCキラルクロマトグラフィー分離に特に適当である。N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbは、式IIaの化合物の遊離塩基よりも空気酸化に対して安定であることから、キラルクロマトグラフィー分離のためのより頑強な基質となっている。本発明により使用されるカラムには、当業者に周知の技術により、ポリマー性キラルセレクターをそこに被覆するシリカ骨格を含むCSPが、一般に充填される。ポリマー性キラルセレクターは、シリカ骨格にさらに固定することができ、このことが、他の優位性にも増して、カラムに、溶媒への高い抵抗性を与える。本発明によるポリマー性キラルセレクターは、多糖類、例えばアミロース又はセルロースを一般に含む。本発明により使用できるポリマー性キラルセレクターの例には、セルローストリス4-メチルベンゾエートCHIRALCEL登録商標OJ、セルローストリベンゾエートCHIRALCEL登録商標OB、アミローストリス3,5-ジメチルフェニルカルバメートCHIRALPAK登録商標AD又はCHIRALPAK登録商標IA、セルローストリス3,5-ジメチルフェニルカルバメートCHIRALCEL登録商標OD又はCHIRALPAK登録商標IB、セルローストリス4-メチルフェニルカルバメートCHIRALCEL登録商標OG、セルローストリス3,5-ジクロロフェニルカルバメートCHIRALPAK登録商標IC、アミローストリス3-クロロ-4-メチルフェニルカルバメートCHIRALPAK登録商標AZ、セルローストリス3-クロロ-4-メチルフェニルカルバメートCHIRALCEL登録商標OZ又はLux商標Cellulose-2、アミローストリス5-クロロ-2-メチルフェニルカルバメートCHIRALPAK登録商標AY又はLux商標Amylose-2、及びアミローストリス5-クロロ-2-メチルフェニルカルバメートCHIRALPAK登録商標AZが挙げられる。本発明によるキラルセレクターは、ドナー-アクセプター相、例えばPirkle-コンセプトとすることもできる。本発明により使用できるこうしたドナー-アクセプター相の例には、1-3,5-ジニトロベンズアミド-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレンWHELK-O1が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、キラル固定層としてシリカ骨格ヘ被覆されたセルローストリス3,5-ジメチルフェニルカルバメートを用いたN-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbのキラルクロマトグラフィー分離を含む、S-N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbの製造方法に関する。本発明のMCC分離のために使用できる移動相の例には、ヘプタン、ヘキサンなどのアルカン、メタノール、エタノール、iso-プロパノール、n-プロパノール、アセトニトリル及びエチルアセテートなどのアルコールが挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用することもでき、又は1種を他と組み合わせて使用することもできる。溶媒の混合物を使用する場合、その比率は、混合物を構成している溶媒の種類、使用されるカラムの種類、及びそれらの分離される化合物の混合物の可溶性による。本発明による溶媒の混合物の例には、アルコールの混合物、又はアルコールとアルカンとの混合物、又はアルコールとアセトニトリルとの混合物、又はアルコールとエチルアセテートとの混合物が挙げられる。超臨界流体クロマトグラフィー分離のために使用できる移動相の例には、超臨界状態にあるCO2と、メタノール、エタノール、iso-プロパノール、n-プロパノールなどのアルコールとの組合せが挙げられる。超臨界状態は、CO2に関する場合、その臨界温度及び臨界圧力で保持されるか、又はそれを超えた、二酸化炭素の流体状態を意味する。一般に、本発明によれば、CO2は、その臨界温度及び臨界圧力を超えた流体状態に保持される。本発明によれば、1日当たりのキラル固定相kgにつき分離されるラセミ混合物が1kg超であるキラルクロマトグラフィー分離の生産性は、液体クロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーにより達成することができる。本発明のこの態様によって得られるS-N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbは、一般に、実質的に光学的純粋である。このことは、全工程の生産性に影響を与え得る結晶化などの純化ステップの反復使用を回避できることから、とりわけ有利である。本発明のこの態様により得られるR-N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIIbは、一般に実質的に光学的純粋である。N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbは、当業者に公知の方法により、且つ下のスキームに示されるように、相当するクロロ炭酸塩又は無水物についての塩基条件下、式IIaの化合物の反応によって、事前に又はその場で生成した遊離塩基IIa’の反応により合成する。本発明により得た式Ibの化合物は、以下のスキームに示されるように、ロチゴチンへ、さらに転換させることができる。こうした化合物の使用は、市販されているキラル固定相は5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-2-チエニルエチル]-アミノ]-1-ナフタレノールのMCCによるキラル分離が可能でないことから、とりわけ有利である。スキーム11のステップcは、式Ibの化合物を、縮合HBrなどの酸性の脱メチル化剤と反応させることにより一般に達成される。別法として、式Ibの化合物は、スキーム8に示されるように、ロチゴチンへとさらに転換させる、式Iaの化合物を与えるために、本明細書で上に定義した鉱酸と反応させてもよい。ステップa、b、cも、当業者に公知の任意の方法によって実施することができる。式IXの化合物は、遊離又は塩形態で得ることができる。式IXの化合物の塩は、好ましくは塩酸又は臭化水素酸塩の塩である。したがって、本発明は、N置換アミノテトラリンの合成のためのスキーム6又は9によって得る合成中間体Ia及びIbの使用にも関する。特に、スキーム6又は9によって得る合成中間体Ia及びIbは、ロチゴチン及びその塩の合成に有用である。ある工程ステップを伸縮すること即ち中間体を単離せず直接他の化学的中間体、又は他の物理的形態若しくは相へ処理するを含めた本発明による変更及び修正は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく影響を及ぼし得ることが理解されており、又は理解されよう。1HのNMRスペクトルを、Varian400MHz及び300MHz分光計で、重水素化溶媒中、内部標準としてのTMSと共に室温で測定した。1HのNMRデータを、化学シフト、多重度sは一重項、dは二重項、tは三重項、qは四重項、mは多重項、appは見掛け及び/又は多重共鳴、ヘルツHzにおける結合定数J、及び陽子の数の順で報告した。高速液体クロマトグラフィーHPLCスペクトルを、AtlantisT3の3ミクロンカラム4.6×100mmを備えたAllianceWaters2695において記録し、200nmにおいて、6分間、その後、初期溶媒組成への再平衡化を1分間、開始溶媒組成=水が90容積/水1H3PO4が10容積、最終溶媒組成=水1H3PO4が10容積/アセトニトリルが90容積で検知した。キラルHPLCは、ChiralpakAD-H登録商標5μm250×4.6mmカラムを備えたAllianceWaters2695で、229nmで検知して記録する。質量スペクトルは、Waters3100の三重項四重極分光計で記録した。IRスペクトルは、Nicolet380FT-IRを用いて液体ではニートで、固形物ではKBrペレットで記録した。HPLCを、種々の装置、Waters2695PDA、Agilent1100UV、Shimadzu-SCL-10AVPで分析した。HPLCデータは、面積で報告した。融点は、PolmonmoeldNo.MP96で記録した。使用したMCCは、2台のポンプ及び内部循環ループを有する848modelに基づいており、これは、同期又は非同期シフトで操作することが可能であり、ボード上にオンラインHPLCAgilent1100が備えられている。SFCデータは、DADを備えたPIC-SFC分析装置で記録し、予備分離を、PICsolution製のSFC-PIClab600装置で、50mmのSFCカラムと共に使用して行った。例1S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミン塩酸塩IIaの調製ダブルジャケット温度調節のある2Lの反応器に、5-メトキシ-2-アミノテトラリン塩酸塩Xa161g、酢酸ナトリウム62g、及びテトラヒドロフラン750mLを装入した。懸濁液を0°Cで撹拌した。その懸濁液に、質量温度を10°C以下に保持しながら、滴下漏斗で、氷酢酸22mL、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム200g、及びテトラヒドロフラン50mLにより希釈したプロピオンアルデヒドXIa48gを添加した。出来上がった懸濁液を0°Cで一晩撹拌した。その懸濁液に、水酸化ナトリウム25溶液250mLを0°Cでゆっくりと添加し、出来上がった混合物を30分間撹拌下、室温にまで温まるようにした。水性層を捨て、有機層を、水酸化ナトリウム6.25溶液200mLで洗浄した。水性層を捨て、有機層を50°Cで加熱した。この溶液に、濃塩酸77mLを20分にわたって添加し、出来上がった濃い懸濁液をテトラヒドロフラン150mLで希釈した。懸濁液を50°Cで30分間保持し、次いで10°Cまで急速に冷却し、10°Cで30分間撹拌した。生成物を濾過で単離し、低温のTHF2×200mLで2回洗浄し、真空下40°Cで恒量まで乾燥させ、N-プロピルMAT.HCl塩を、白色の固形物として収率78で得た。NMR1Hδ094176204232247299317330376386565671679712915LCMSES22021611例2N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbの調製例2aN-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン化合物IIb、式中、Raはメチルであるの調製N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン塩酸塩IIaを、ジクロロメタン10容中で懸濁した。トリエチルアミン1.64容、3当量及びメチルクロロ炭酸塩0.36容、1.2当量を添加した。追加のメチルクロロ炭酸塩0.13容を添加した。混合物を周囲温度で24時間にわたり撹拌した。生成物を抽出により単離し、酸性及び中性の水性洗浄剤で純化した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させて透明な油状物を得た。生成物は、収率85、及びHPLC転換率100で得た。1HNMRδ705711672677665669392405375359344305315284299265275283291145158及び080087TOFMSES2781998M1IR348513295772169342158648146864143792例2bN-エトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン化合物IIb、式中、Raはエチルであるの調製N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン塩酸塩IIa1重量を、ジクロロメタン10容中で懸濁させた。トリエチルアミン1.64容、3当量及びエチルクロロ炭酸塩0.44容、1.2当量を添加した。混合物を周囲温度で24時間にわたり撹拌した。追加のエチルクロロ炭酸塩0.07容、0.2当量を添加した。生成物を抽出により単離し、酸性及び中性の水性洗浄剤で純化した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。生成物は、収率88、及び純度100で、赤みがかった油状物として得た。1HNMRδ705709674676665667390410373305313283298265273176192157167114118及び080084例2cN-tert-ブトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン化合物IIb、式中、Raはtert-ブチルであるの調製N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン塩酸塩IIa1重量を、THF:H2O1:110容の混合物中で懸濁させた。NaHCO30.98重量及びBoc2O1.02重量を添加した。この混合物を0°Cから周囲温度まで、20時間にわたり撹拌した。生成物を抽出により単離し、水性洗浄液で純化した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。生成物は、収率78、及び純度96.3で得た。1HNMRδ706714663676383278325254267197207176192157167149124134及び086083例31,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミン塩酸塩IIaからの1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミンIIa’の調製方法AIIaの塩22gを、MTBE110mLと水性の水酸化ナトリウム脱イオン水110mL中4gとの混合物中で懸濁させた。出来上がった懸濁液を、2つの均質層が得られるまで室温で撹拌した。層を分離し、水性層をMTBE100mLで抽出した。有機層を結合させ、脱イオン水100mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。この固形物を濾過した後、MTBEを蒸発させ、18gの1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミンIIa’を、無色の油状物として得た収率:95。NMR1Hd096154207259269290301380665671709方法BIIaの塩15g、及び炭酸カリウム32gを、MeTHF75g中で懸濁させた。出来上がった懸濁液を、MeTHFの還流温度で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この懸濁液を濾過し、固形物を捨てた。濾液を蒸発させ、13gの1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミンIIa’を、無色の油状物として得た収率:98。例4式Vaのジアステレオ異性体塩の調製例4aメタノール中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-R-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaaの調製1回量1.1gのR-2-メトキシ-フェニル酢酸IVaを、メタノール35mLに溶解したIIa’2gの溶液に25°Cで添加した。得られた懸濁液を、25°Cで一晩、撹拌下で保持した。濾過により収集した固形物をメタノール1mLですすぎ、1gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-R-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaaを得た収率:98、キラルHPLC:95のVaa、5のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-R-2-メトキシ-フェニルアセテートV’aa。NMR1Hδ089150218247284322327376455666677708730736例4bメタノール:水1:1中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-R-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaaの調製1回量1.1gのR-2-メトキシ-フェニル酢酸IVaを、メタノール-水1:120mLに溶解したIIa’2gの溶液に、室温で添加した。出来上がった混合液は、濃い懸濁液へと転化した。得られた懸濁液を60°Cで加熱し、次いで25°Cに冷却し、この温度で一晩、撹拌下で保持した。濾過により収集した固形物をメタノール:水1:11mLですすぎ、メタノール:水1:120mL中60°Cでスラリー状にし、25°Cで冷却した。このスラリーを濾過し、収集した固形物をメタノール:水1:11mLですすぎ、次いで真空乾燥し、1.5gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-R-2-メトキシ-2-フェニルアセテートVaaを得た収率:42、キラルHPLC:96.5のVaa、3.5のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-R-2-メトキシ-2-フェニルアセテートV’aa。NMR1Hδ089150218247284322327376455666677708730736例4cエタノール中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVabの調製1回量0.85gのR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシ酢酸IVbを、無水エタノール5mLに溶解したIIa’1gの溶液に添加した。出来上がった混合物を還流させ、次いで35°Cに冷却した。出来上がった固形物を濾過し、エタノール2mLですすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、0.31gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVabを得た収率:17、キラルHPLC:96.8のVb、3.2のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートV’ab。NMR1Hδ088154218247284322376496666677711719733例4dエチルアセテート中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVabの調製1回量0.85gのR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシ酢酸IVbを、エチルアセテート5mLに溶解したIIa’1.0gの溶液へ添加した。出来上がった混合物を、透明な溶液が得られるまで還流させ、次いで50°Cまで冷却させた。出来上がった固形物を濾過し、エチルアセテート2mLで2回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、エチルアセテート中、0.45gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVabを得た収率:30.6、キラルHPLC:96.1のVab、3.9のR-1、2、3、4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートV’ab。NMR1Hδ088154218247284322376496666677711719733融点-DSC:134.0°Cオンセット例4eMe-テトラヒドロフラン中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVabの調製1回量2.1gのR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシ酢酸IVbを、メチル-THF10mLに溶解したIIa’2.5gの溶液に添加した。出来上がった混合物を、透明な溶液が得られるまで75°Cに加熱し、次いで室温まで冷却した。出来上がった固形物を濾過し、メチル-THF5mLで2回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、1.1gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVabを得た収率:24.7、キラルHPLC:97.9のVab、2.1のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートV’ab。NMR1Hδ088154218247284322376496666677711719733融点-DSC:136.3°Cオンセット例4fエチルアセテートAcOEt中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVabの調製トリエチルアミン136gを、水750mLとAcOEt1000mLとの混合物中で懸濁したIIaの塩250gに添加した。出来上がった混合物を、45分間還流させた。10°Cで冷却した後、層を分離し、水性層を捨てた。有機層を水500mLで2回洗浄し、次いで恒量で共沸的に乾燥させた。出来上がったIIa’の溶液を、次いで55~60°Cに冷却し、1回量183gのR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシ酢酸IVbを添加した。結晶化が、実質的に光学的純粋なVab2.5gをシード添加することにより開始した。出来上がった懸濁液を50°Cで4時間撹拌し、次いで50°Cにおいて0°Cに冷却した。固形物を濾過により単離し、AcOEt250mLで2回すすいだ。固形物をAcOEt720mLでスラリー状にし、このスラリー懸濁液を2時間還流させ、次いで、4時間で0°Cに冷却して濾過した。単離した固形物をAcOEt300mLですすぎ、真空下で乾燥させ、136gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートVabを得た収率:34、キラルHPLC:99.4のVab、0.6のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムR-2-2-クロロフェニル-2-ヒドロキシアセテートV’ab。NMR1Hδ088154218247284322376496666677711719733例4gイソプロパノール中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacの調製1回量0.38gのS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸IVcを、イソプロパノール5mLに溶解したIIa’1gの溶液に添加した。出来上がった混合物を還流させ、25°Cに冷却した。懸濁液を、イソプロパノール1mLで希釈してから濾過した。出来上がった固形物をイソプロパノール2mLで3回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、0.59gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-00ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacを得た収率:34、キラルHPLC:95.2のVac、4.8の1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートV’ac。NMR1Hδ093165222248266284300310323376386669677711721融点-DSC:118.5°Cオンセット例4hTHF中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacの調製1回量0.38gのS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸IVcを、THF5mLに溶解したIIa’1gの溶液に添加した。出来上がった混合物を還流させ、25°Cに冷却した。得られた固形物を濾過し、THF2mLで3回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、0.72gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVcを得た収率:41、キラルHPLC:91.4のVac、8.6のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVac。NMR1Hδ093165222248266284300310323376386669677711721融点-DSC:111.9°Cオンセット例4iTHF中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacの調製1回量2.3gのS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸IVcを、THF60mLに溶解したIIa’6gの溶液へ添加した。出来上がった混合物を還流させ、10時間で20°Cに冷却した。形成した固形物を濾過し、THF6mLで2回すすぎ、オーブン乾燥させ、4.8gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacを得たキラルHPLC:80.2のVc、19.8のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートV’ac。Vac4.7gを、テトラヒドロフラン75mL中で懸濁させた。出来上がった懸濁液を、わずかに曇った溶液が観察されるまで還流させ、次いで5°Cに冷却した。冷却して得られた固形物を濾過し、未使用のTHF5mLで2回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、4gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacを得た総収率:38、キラルHPLC:98.7のVac、1.3のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートV’ac。NMR1Hδ093165222248266284300310323376386669677711721融点DSC1212°C例4j2-メチルTHF中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacの調製365mL中のS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸IVc60gの溶液を、Me-THF360mLに溶解したIIa’143gの溶液へ添加した。出来上がった懸濁液を70°Cで1時間撹拌し、次いでそれを7.5時間で25°Cに冷却し、25°Cで8時間熟成させた。固形物を濾過により収集し、Me-THF70mLで2回すすぎ、オーブン乾燥して、113gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacを得た収率:45、キラルHPLC:98.7のVac、1.3のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートV’ac。NMR1Hδ093165222248266284300310323376386669677711721例5上記の例に記載した塩Vaからの実質的に光学的純粋なS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩Iaの調製例5a塩Vacからの実質的に光学的純粋なS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩Iaの調製単離したジアステレオ異性体塩S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートVacを、Me-THF5容と水2容との混合物中で懸濁させた。水酸化ナトリウム1.1当量を固形物として添加した。出来上がった懸濁液を、可溶化が完了するまで室温で撹拌した。層を静置し、水性層を捨てた。有機層を脱イオン水2容で2回洗浄し、次いで60°Cで加熱した。塩酸1.1当量の37溶液の添加により、Iaが形成した。0~10°Cで冷却した後、出来上がった固形物を濾過し、Me-THFで2回洗浄し、真空下で乾燥し、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミン塩酸塩Iaを得た収率:84、キラルHPLC:100のIa。NMR1Hδ094176204232247299317330376386565671679712915融点-DSC:282°Cオンセット例5b塩VabからのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩Iaの調製単離したジアステレオ異性体塩Vabを、THF5容と水1容との混合物中で懸濁させた。出来上がった懸濁液を65°Cに加熱し、その結果、透明な溶液を得た。塩酸1.1当量の37溶液を、15分にわたり添加し、Iaの結晶化が、塩酸を約3分の1添加した後、開始した。出来上がった懸濁液を1時間還流させ、次いで60°Cに冷却し、この温度で1時間保持し、最後に6時間で0°Cに冷却した。出来上がった固形物を濾過し、THF1容で2回洗浄し、真空下で乾燥し、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミン塩酸塩Iaを得た収率:94、キラルHPLC:100のIa。NMR1Hδ094176204232247299317330376386565671679712915例6S-2-メトキシ-2-フェニルアセテートを含むIIaの分割の母液中でのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-S-2-メトキシ-2-フェニルアセテートの単離を経由するS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミン塩酸塩Iaの調製1回量3.4gのS-2-メトキシ-2-フェニル酢酸IVa’を、メタノール25mL及び水25mLに溶解したIIa’4gの溶液に添加した。出来上がった懸濁液を還流させ、25°Cに冷却し、次いで濾過し、S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム-S-2-メトキシ-2-フェニルアセテートを含有する母液の溶液を得たキラルHPLC:98.04のVaa’、1.96のR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウムS-2-メトキシ-2-フェニルアセテートV’aa’。母液から得た溶液を、蒸留により、蒸発させて乾燥状態にした。得られた残渣をTHF10mLで希釈し、70°Cに加熱した。塩酸2当量の溶液を添加し、固形物が析出した。形成した固形物を濾過により単離し、THF2×1mLですすぎ、真空下で乾燥し、1.8gのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミン塩酸塩Iaを得たIIa’からの総収率:38.5、キラルHPLC:99.7のIa。NMR1Hδ094176204232247299317330376386565671679712915例7ジアステレオ異性体塩V’aからのRS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミン塩酸塩IIaの調製7.1R-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミンIIIの調製例5に記載した任意の非所望のジアステレオ異性体塩V’a1当量の撹拌した溶液に、水3容対1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミン、及びトリエチルアミン1当量対1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミンを添加する。この2相の系を撹拌し、室温でデカントする。低いほうの水性層を静置して分離する。有機層を水で2回洗浄する。有機層を共沸蒸留により乾燥させる。7.2RS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミン塩酸塩IIaの調製例7.1で得たR-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アミンIII1当量を、EtOAc中で、約9.5容の希釈物へと調節する。1-ドデカンチオールを添加し1.2当量、この溶液を、窒素雰囲気下、加熱して還流させる。EtOAc0.5容中のAIBN0.1当量溶液を、5分間、液滴添加する。溶液を30分間、還流下で後撹拌する。水性のHCl37w:w1.1当量を、得られた混合物に、約5分間、還流下で液滴添加し、N-プロピルMAT.HClを析出させる。懸濁液を20°Cに冷却するTramp=-20°C/時間。懸濁液を、20°Cで、最短で30分間、後撹拌し、濾過する。ケークを、EtOAc2×1容で2回洗浄する。湿潤の固形物を、真空下、40°Cで乾燥してオフホワイト色の固形物を得る。収率:IIIから95.0。例8N-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbのキラルクロマトグラフィー分離によるS-アルコキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbの調製方法A:N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン化合物IIb、式中、RaはメチルであるのS-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbとR-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIIbへの分割エタノール中のN-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン化合物IIb、式中、Raはメチルである10.5kgの供給溶液を調製し、完全な溶解が達成されるまで、窒素下で撹拌する。この溶液を、長さ11.1cmで内径4.8cmの6本の同一のカラムを1-2-2-1の立体配置で備えたMCC装置に連続的に注入する。各カラムは、シリカ骨格に被覆したセルロールトリス3,5-ジメチルフェニルカルバメートを含むキラル固定相を125g含有しており、移動相としてエタノールを用いて、エナンチオマーを分離する。実質的に光学的純粋なS-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIb、及びR-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIbを流路から抽出してエナンチオマー過剰率99超で得る。方法Aによる式IIbの化合物の、キラル分離の生産性は、1日当たりのキラル固定相KgにつきIIb3.4Kgである。方法B:N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン化合物IIb、式中、RaはメチルであるのS-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbとR-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIIbとへの分割エタノール中のN-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン化合物IIb、式中、Raはメチルである10.5kgの供給溶液を調製し、完全な溶解が達成されるまで窒素下で撹拌する。この溶液を、長さ11.1cmで内径4.8cmの5本の同一のカラムを1-1.5-1.75-075の立体配置で備えたMCC装置に連続的に注入する。各カラムは、シリカ骨格に被覆したセルロールトリス3,5-ジメチルフェニルカルバメートを含むキラル固定相を125g含有しており、エナンチオマーは、移動相として、エタノールを用いて分離する。実質的に光学的純粋なS-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIb、及びR-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIIbを流路から抽出してエナンチオマー過剰率99超で得る。方法Bによる式IIbの化合物の、キラル分離の生産性は、1日当たりのキラル固定相Kg当たり、IIb4.15Kgである。方法C:N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン化合物IIb、式中、RaはメチルであるのS-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIbとR-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンIIIbとへの分割IPA中のN-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン化合物IIb、式中、Raはメチルである3.6gの供給溶液を調製し、完全な溶解が達成されるまで窒素下で撹拌する。この溶液を、長さ26cmで内径5cmの1本のカラムを備えたSFC装置に連続的に注入する。このカラムは、シリカ骨格に被覆したセルロールトリス3,5-ジメチルフェニルカルバメートを含むキラル固定相を300g含有しており、移動相としてIPA15及びCO285を用いて、エナンチオマーを分離する。実質的に光学的純粋なS-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリン、及びR-N-メトキシカルバモイル-N-プロピル-5-メトキシ-2-アミノテトラリンを流路から抽出してエナンチオマー過剰率99超で得る。方法Cによる、式IIbの化合物の、キラル分離の生産性は、1日当たりのキラル固定相KgにつきIIb1.5Kgである。例9式Ibの化合物からの式VIIIの化合物の調製式Ibの化合物15gを、AcOH30ml2容中で可溶化した。48の水性HBr52.6mL、8.6当量を60~70Cに加熱し、Ibの溶液を25分にわたりゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を加熱しジャケット温度90°C、30分間撹拌した。次いで、ジャケット温度を125°Cに上げ、6時間撹拌した。反応が完了したところで、混合物を20°Cに冷却し、水30ml2容を添加した。析出した塩を濾過し、15mL1容で洗浄し、真空下40°Cで、恒量まで乾燥した。収率=88.6。1HNMRδ940858693696663665655657340310314298281245223167093096例10式Iaの化合物からのロチゴチンの調製例10.1S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩IaのS-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム臭化水素酸塩VIIIへの変換S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム塩酸塩Ia60.9g、亜硫酸水素ナトリウム0.61g、水性のHBr48、345.6g及び氷酢酸103.3gを混合する。このバッチを、徐々に加熱して還流させ、この温度で最短2時間熟成させる。反応が完了したところで、バッチを20±5°Cに冷却し、この温度で最短1時間熟成させた。バッチを濾過し、水120mLで洗浄し、乾燥し、60.5gを得た収率88.8。HPLC分析では、参照基準物との比較アッセイにおいて、純度>99、及び99が確認された。例10.2S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム臭化水素酸塩VIIIのロチゴチンの塩酸塩の塩への変換10.2.12-2-チエニルエチル-4-トルエンスルホネートの調製4-塩化トルエンスルホニル162g、トルエン363.3g、及び2-2-チエニルエタノール104gを混合する。トリエチルアミン93gを、温度45°C未満を維持しながら添加した。4時間後、この混合物を水性のリン酸、水性の水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄する。有機相を、真空下で蒸留する。イソプロパノール314g及びヘプタン365.9gを添加する。このバッチを、-15°Cで冷却し単離することで結晶化させる。この結晶を濾過し、ヘプタン175mLで洗浄する。次いで、結晶を、≧30°Cの融点が得られるまで、真空下、室温で乾燥する。収率214g:93.6HPLC分析では、参照基準物との比較アッセイにおいて、純度>99、及び100が確認された。10.2.2S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム臭化水素酸塩VIIIのロチゴチンの塩酸塩の塩への変換S-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-N-プロピル-ナフタレン-2-アンモニウム臭化水素酸塩VIII44.5g、炭酸ナトリウム24.0g、o-キシレン390g、及び純水320gを70~80°Cに加熱し、固形物が溶解するまで撹拌する。水性相のpHを、リン酸25で9.5~10.5に調節する。この相を分離し、有機相を水105gで洗浄する。有機相を部分的に蒸留し、炭酸ナトリウム20gに添加する。この有機相へ、10.2.1で得た2-2-チエニルエチル-4-トルエンスルホネート64g、炭酸ナトリウム0.2g、及びo-キシレン130gを添加し、加熱して還流させる。HPLCにより反応が完了したときにバッチを冷却し、水290mLを添加した。75~85°Cで、水性相のpHを、リン酸25で9.5~10.5に調節した。次いで、有機層を水290mLで洗浄する。有機層は水220mLとリン酸25、91gとを予混合した溶液で抽出し、次いで、70~90°Cで、水54mL及びリン酸25、18gで2回洗浄した。水性相は、木炭及びセライトを通し、次いでトルエン270g及びNaOH50、30gを添加する。75~85°Cで、水性相のpHを5.5~6.5に調節して相を分離した。有機相を水で洗浄し、次いで部分的に蒸留した。45~55°Cで、2-プロパノール72g及びロチゴチン塩酸塩のシードを添加する。塩酸37、14gをゆっくりと添加した。結晶化した後、このバッチを15~25°Cに冷却し、濾過し、トルエン60gと2-プロパノール20gとを予混合した溶液で洗浄した。次いで、この生成物を、恒量44.8gへ、真空下で乾燥した。収率は82である。HPLC分析では、参照基準物との比較アッセイにおいて、純度超、及び100.8が確認された。10.3ロチゴチン塩酸塩のロチゴチンへの変換水295g及びロチゴチン塩酸塩120g、その後に水性のアンモニア25、111g及びクロロヘキサン295gを加熱して還流させ、30~50分間かき混ぜた。この混合物を55~65°Cに冷却し、相を分離した。水250mLを装入し、バッチを30~50分間加熱して還流させた。バッチを55~65°Cに冷却し、相を分離した。次いでバッチを加熱して還流させ、クロロヘキサン/水を、これ以上の水が収集されなくなるまで蒸留する。次いで、バッチを70~78°Cに冷却する。留去したクロロヘキサンの容積が15mLを超える場合は、留去したクロロヘキサンの容積と同量をバッチに装入する。有機相を活性炭素及びセライトを通して濾過し、シクロヘキサン110gですすぐ。濾液は、60~70°Cに調節した。バッチをこの温度で30~50分間かき混ぜる。次いでバッチを54~60°Cに冷却し、ロチゴチンのシードを添加した。15分後。バッチの温度を、60分間隔で5°Cずつ、37°Cに下げる。37°Cで1時間撹拌した後、バッチを25°Cに冷却し、この温度で1時間保持する。次いで、バッチを冷却し、6~12°Cで少なくとも2時間撹拌する。次いで、このスラリーを濾過し、シクロヘキサン48gで洗浄した。ロチゴチン101.5gを得る。収率は94.4である。HPLC分析では、参照基準物との比較アッセイにおいて、純度>99、及び100.2が確認された。"