"下記式I:の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物または医薬として許容される塩[式中、A1はCR6またはNであり;A2はCR5またはNであり;A3はCR4またはNであり;A4はCR3またはNであり;A5はCR1またはNであり;A6はCR8またはNであり、ただしA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの1個以下がNであり;R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立に、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1-6-アルキル、CN、OH、-OC1-6-アルキル、-SOOC1-6-アルキル、-NHC1-6-アルキルまたは-COC1-6-アルキルであり、C1-6-アルキルおよび-OC1-6-アルキル、-SOOC1-6-アルキル、-NHC1-6-アルキルおよび-COC1-6-アルキルのC1-6-アルキル部分は1から3個のF、オキソまたはOHの置換基で置換されていても良く;R2およびR7のそれぞれは独立に、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環は独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R3およびR6のそれぞれは独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、CN、OH、OC1-6-アルキル、SOOC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキルまたはCOC1-6-アルキルであり;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-CR10R10-、-O-または-S-であり、各R10は独立にH、ハロ、ハロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキルまたはモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリルおよびオキセタニルからなる群から選択される環であり;Yは-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYは-CH2であるか、2Xが-CR10R10-である場合にYは-O-または-S-であり;ならびにZはCH2、CHF、CF2、CHCH3、CCH32またはCHCF3である。]。下記式II:を有する請求項1の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物もしくは医薬として許容される塩[式中、A1はCR6またはNであり;A2はCR5またはNであり;A3はCR4またはNであり;A4はCR3またはNであり;A5はCR1またはNであり;A6はCR8またはNであり、ただしA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの1個以下がNであり;R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立に、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1-6-アルキル、CN、OH、-OC1-6-アルキル、-SOOC1-6-アルキル、-NHC1-6-アルキルまたは-COC1-6-アルキルであり、C1-6-アルキルおよび-OC1-6-アルキル、-SOOC1-6-アルキル、-NHC1-6-アルキルおよび-COC1-6-アルキルのC1-6-アルキル部分は1から3個のF、オキソまたはOHの置換基で置換されていても良く;R2はCl、Br、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R3およびR6のそれぞれは独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、CN、OH、OC1-6-アルキル、SOOC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキルまたはCOC1-6-アルキルであり;R7はC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-CH2-、-O-または-S-であり;ならびにYは-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合はYは-CH2-であるか、2Xが-CH2-である場合はYは-O-または-S-である。]。A1がCH、CFまたはNであり;A2がCH、CFまたはNであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり;A5がCH、CF、CBrまたはNであり;A6がCH、CFまたはNであり;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYが-O-または-S-であり;ならびにZがCH2、CHF、CF2、CHCH3、CCH32またはCHCF3である請求項1の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体もしくは医薬として許容される塩。R1、R4、R5およびR8のそれぞれが独立に、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3またはCOCH3であり;R2およびR7のうちの一方が独立に、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R2およびR7のうちの他方が独立に、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニルもしくは-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R3およびR6のそれぞれが独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、CN、OH、OC1-6-アルキル、SC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキルまたはCOC1-6-アルキルであり;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYが-O-または-S-であり;ZがCH2、CF2またはCHCH3である請求項1の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。R7がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に、1から3個のR9の置換基で置換されていても良い請求項1の化合物。R2がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキルであり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルおよびC3-8-シクロアルキルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R1、R4、R5およびR8のそれぞれが独立に、H、F、メチル、CNまたはOHであり;R3およびR6のそれぞれが独立に、H、F、Cl、CF3、メチル、CN、OH、OCH3、SCH3またはNHCH3であり;R7が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYが-O-または-S-であり;ならびにZがCH2である請求項1の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。A1がCHであり;A2がCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり;A5がCHであり;A6がCHであり、ただしA3およびA4のうちの一つのみがNであり;R2がF、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9が独立に、F、Cl、Br、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYが-O-または-S-であり;ならびにZがCH2であるから選択される請求項1の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。R2がF、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルまたはフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルおよび2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルおよび環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い請求項7に記載の化合物。下記一般式I-A:を有する請求項1の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体もしくは医薬として許容される塩[式中、A1はCR6であり;A3はCR4またはNであり;A4はCR3またはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R1、R3、R4、R5、R6およびR8のそれぞれは独立に、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3またはCOCH3であり;R2およびR7のうちの一方は独立に、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環は独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R2およびR7のうちの他方は独立に、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニルまたは-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-CH2-、-O-または-S-であり;Yは-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合はYは-CH2-であり、または2Xが-CH2である場合はYは-O-または-S-であり;ならびにZはCH2、CF2またはCHCH3である。]。A1がCR6であり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;ならびにR1、R5、R6およびR8のそれぞれが独立に、H、F、CF3、メチルまたはCNであり;R2が、F、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルまたはフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルおよび2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルおよび環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9が独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYが-O-または-S-であり;ならびにZがCH2またはCHCH3である請求項9の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-3,4-ジフルオロフェニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-2,2-ジメチルプロポキシ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;3S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-フルオロ-4-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3R-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3R-3-フルオロ-1-ピロリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3R-2′-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;5S-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-4-メチルフェニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-4-フルオロフェニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-3-3,4-ジフルオロフェニル-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-3,4-ジフルオロフェニル-7-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-2,2-ジメチルプロポキシ-7-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-2,2-ジメチルプロポキシ-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;3-5S-5′-アミノ-7-3-フルオロフェニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-3-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリル;3R-2′-2-フルオロ-3-ピリジニル-7′-2-フルオロ-4-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミ本発明は、β-セクレターゼ活性の調節に有用な新たな種類の化合物を提供する。そのために、本発明の化合物は、A-βペプチド形成の調節または低下に有用であり、結果的に脳上でのβ-アミロイドプラーク形成の調節および/または低下に有用である。従って、当該化合物は、アルツハイマー病および他のβ-セクレターゼおよび/またはプラーク介在障害の治療に有用である。例えば当該化合物は、脳上でのβ-アミロイドペプチドの沈着もしくは蓄積およびプラークの形成が関与する、ADおよび他の疾患または状態の急性および/または慢性の予防および/または治療に有用である。立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含む本発明によって提供される化合物は、下記式Iによって定義される。式中、式IのA1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、R7、X、YおよびZは下記で定義の通りである。本発明は、それらの下位式の化合物を製造する手順、そしてそのような手順で有用な中間体をも提供する。本発明はさらに、1以上の本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いるADなどのβ-セクレターゼ介在疾患の治療方法を提供する。例えば、および1実施形態において、本発明は、少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤とともに有効用量の式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。以上の説明は、単に本発明のある種の態様をまとめたものであり、いずれの形でも本発明を制限するものではなく、それをそのように解釈すべきでもない。本明細書で引用の全ての特許および他の刊行物は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。本発明の1実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Iの化合物によって定義されるか、それの立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物または医薬として許容される塩である。式中、A1はCR6またはNであり;A2はCR5またはNであり;A3はCR4またはNであり;A4はCR3またはNであり;A5はCR1またはNであり;A6はCR8またはNであり、ただしA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの1個以下がNであり;R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立に、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1-6-アルキル、CN、OH、-OC1-6-アルキル、-SOOC1-6-アルキル、-NHC1-6-アルキルまたは-COC1-6-アルキルであり、C1-6-アルキルおよび-OC1-6-アルキル、-SOOC1-6-アルキル、-NHC1-6-アルキルおよび-COC1-6-アルキルのC1-6-アルキル部分は1から3個のF、オキソまたはOHの置換基で置換されていても良く;R2およびR7のそれぞれは独立に、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環は独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R3およびR6のそれぞれは独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、CN、OH、OC1-6-アルキル、SOOC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキルまたはCOC1-6-アルキルであり;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-CR10R10-、-O-または-S-であり、各R10は独立にH、ハロ、ハロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキルまたはモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリルおよびオキセタニルからなる群から選択される環であり;Yは-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYは-CH2であるか、2Xが-CR10R10-である場合にYは-O-または-S-であり;ZはCH2、CHF、CF2、CHCH3、CCH32またはCHCF3である。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は下記式IIによって定義される。式中、A1はCR6またはNであり;A2はCR5またはNであり;A3はCR4またはNであり;A4はCR3またはNであり;A5はCR1またはNであり;A6はCR8またはNであり、ただしA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの1個以下がNであり;R1、R4、R5およびR8のそれぞれは独立に、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1-6-アルキル、CN、OH、-OC1-6-アルキル、-SOOC1-6-アルキル、-NHC1-6-アルキルまたは-COC1-6-アルキルであり、C1-6-アルキルおよび-OC1-6-アルキル、-SOOC1-6-アルキル、-NHC1-6-アルキルおよび-COC1-6-アルキルのC1-6-アルキル部分は1から3個のF、オキソまたはOHの置換基で置換されていても良く;R2はCl、Br、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R3およびR6のそれぞれは独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、CN、OH、OC1-6-アルキル、SOOC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキルまたはCOC1-6-アルキルであり;R7はC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルまたはシクロヘキシルであり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、でありハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-CH2-、OまたはSであり;Yは-O-、Sまたは-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合はYは-CH2-であるか、2Xが-CH2-である場合はYは-O-または-S-である。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は下記式I-Aによって定義される。式中、A1、A3、A4、R1、R2、R5、R7、R8、X、YおよびZのそれぞれは式Iに関して上記で定義の通りである。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、A1がCR6であり;A3がCR4またはNであり;A4がCR3またはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R1、R3、R4、R5、R6およびR8のそれぞれが独立に、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3またはCOCH3であり;R2およびR7のうちの一方が独立に、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環は独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R2およびR7のうちの他方が独立に、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニルまたは-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9が独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合はYは-CH2-であり、または2Xが-CH2である場合はYは-O-または-S-であり;ZがCH2、CF2またはCHCH3である式I-Aによって定義される。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、A1がCR6であり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R1、R3、R4、R5、R6およびR8のそれぞれが独立に、H、F、CF3、メチルまたはCNである式I-Aによって定義される。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、下記式II-Aによって定義される。式中、A1はCHまたはCFであり;A2はCHまたはCFであり;A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり;A5はCHであり;A6はCHまたはCFであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2およびR7のそれぞれは独立に、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環は独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシル、またはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-O-または-S-である。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、A1がCHまたはCFであり;A2がCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;A5がCHであり;A6がCHであり;R2がC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9が独立に、F、CF3、CN、CH3、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、オキセタニルまたはC2-3アルキニルである式II-Aによって定義される。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、A1、A2、A5およびA6のそれぞれが独立にCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2がF、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルまたはフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルおよび2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルおよび環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のR9の置換基によって置換されていても良く;Xが-O-または-S-である式II-Aによって定義される。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、下記式II-Bによって定義される。式中、A1はCHまたはCFであり;A2はCHまたはCFであり;A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり;A5はCHであり;A6はCHまたはCFであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2およびR7のそれぞれが独立に、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環は独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリル、それぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシル、またはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Yは-O-または-S-である。本発明の別の実施形態、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、A1がCHまたはCFであり;A2がCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;A5がCHであり;A6がCHであり;R2がC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9が独立に、F、CF3、CN、CH3、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、オキセタニルまたはC2-3アルキニルである式II-Bによって定義される。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、A1、A2、A5およびA6のそれぞれが独立に、CHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2がF、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルまたはフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルおよび2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルおよび環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;Yが-O-または-S-である式II-Bによって定義される。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式I-A-1によって定義される。式中、R1、R5およびR8のそれぞれは独立に、Hであり;A1はCH、CFまたはNであり;A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり、ただしA1、A3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2がC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7はC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-CH2-、-O-または-S-であり;Yは-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合はYは-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合はYは-O-または-S-である。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、R1、R5およびR8のそれぞれが独立にHであり;A1がCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2が2-フルオロ-4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、4-ピリジル、2-フルオロ-2-メチルプロポキシル、3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル、3-メチル-3-オキセタニル-エチン-1-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、4-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジフルオロフェニル、2,2-ジメチルプロポキシル、2,2-ジメチル-2-シアノ-プロポキシル、3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルまたは4-モルホリニルであり;R7が2-フルオロ-3-ピリジル、3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、2,5-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロフェニルであり;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合はYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合はYが-O-または-S-である式I-A-1によって定義される。本発明の別の実施形態において、立体異性体および医薬として許容される塩を含む化合物は、R1、R5およびR8のそれぞれが独立にHであり;A1がCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2がピリジン、ピロリジン、ピペリジン、フェニル、ジヒドロピランおよびモルホリンからなる群から選択される環であるか、R2が-O-C1-6アルキル、C1-6アルキニルであり、前記環、-O-C1-6アルキルおよびC1-6アルキニルが独立に1から5個のR9の置換基で置換されていても良く;R7がピリジンおよびフェニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9が独立に、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、-OC1-6アルキル、CN、CF3、-OCF3またはスピロ-オキセタニルであり;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYが-O-または-S-である式I-A-1によって定義される。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式I-A-2によって定義される。式中、R1、R5、R6およびR8のそれぞれは独立にHであり;A3はCHまたはCFであり;R2はC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7はC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-CH2-、-O-または-S-であり;Yは-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYは-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYは-O-または-S-である。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式I-A-3によって定義される。式中、R1、R5、R6およびR8のそれぞれは独立にHであり;A4はCHまたはCFであり;R2はC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7はC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-CH2-、-O-または-S-であり;Yは-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYは-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYは-O-または-S-である。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式I-A-4によって定義される。式中、R1、R5およびR8のそれぞれは独立にHであり;A1はCHまたはCFであり;A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2はC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7はC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物、下記式I-A-5によって定義される。式中、R1、R5およびR8のそれぞれは独立にHであり;A1はCHまたはCFであり;A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2はC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7は、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式I-A-6によって定義される。式中、R1、R5およびR8のそれぞれは独立にHであり;A1はCHまたはCFであり;A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2はC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7はC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式I-A-7によって定義される。式中、R1、R5およびR8のそれぞれは独立にHであり;A1はCHまたはCFであり;A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2はC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R7はC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式I-Bの化合物によって定義される。式中、A4はCH、CFまたはNであり;R4はHまたはFであり;R2およびR7のうちの一方は独立に、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環は独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R2およびR7の他方は独立に、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニルまたは-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルは独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xは-CH2-、-O-または-S-であり;Yは-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYは-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYは-O-または-S-であり;ZはCH2、CF2またはCHCH3である。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、A4がCH、CFまたはNであり;R4がHまたはFであり;R2が2-フルオロ-4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、4-ピリジル、2-フルオロ-2-メチルプロポキシル、3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル、3-メチル-3-オキセタニル-エチン-1-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、4-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジフルオロフェニル、2,2-ジメチルプロポキシル、2,2-ジメチル-2-シアノ-プロポキシル、3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルまたは4-モルホリニルであり;R7が2-フルオロ-3-ピリジル、3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、2,5-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロフェニルであり;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYが-O-または-S-であり;ZがCH2またはCHCH3である式I-Bの化合物によって定義される。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、A4がCH、CFまたはNであり;R4がHまたはFであり;R2がピリジン、ピロリジン、ピペリジン、フェニル、ジヒドロピランおよびモルホリンからなる群から選択される環であるか、R2が-O-C1-6アルキル、C1-6アルキニルであり、前記環、-O-C1-6アルキルおよびC1-6アルキニルが独立に1から5個のR9の置換基で置換されていても良く;R7がピリジンおよびフェニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9が独立にF、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、-OC1-6アルキル、CN、CF3、-OCF3またはスピロ-オキセタニルであり;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYが-O-または-S-であり;ZがCH2またはCHCH3である式I-Bの化合物によって定義される。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でYおよびZがそれぞれ-CH2-である場合にXがOまたはSである化合物などがある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でXおよびZがそれぞれ-CH2-である場合にYがOまたはSである化合物などがある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でXがOであり、YおよびZがそれぞれCH2である化合物などがある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でXがSであり、YおよびZがそれぞれCH2である化合物などがある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でXおよびZがそれぞれ-CH2-であり、YがOである化合物などがある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でXおよびZがそれぞれ-CH2-であり、YがSである化合物などがある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でZがCH2、CHF、CF2、CHCH3、CCH32またはCHCF3である化合物などがある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でZがCH2、CF2またはCHCH3である化合物などがある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でZがCH2またはCCH3である化合物などがある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物には、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でZがCH2である化合物などがある。本発明は、下記に記載の各個々の可変要素A1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、R7、X、YおよびZの下記の各種の異なる実施形態が他の{上記および下記の}実施形態のいずれかとの関連で適用されて、本明細書で文字通りに記載されていない上記の一般式IおよびIIならびにそれらの各下位式の各種実施形態を形成し得ることを想定している。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA1がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA1がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA1がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA1がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA2がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA2がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA2がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA2がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA4がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA4がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA4がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA4がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA5がCH、CR1であり、R1がF、Brまたはであるか、A5がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA5がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA5がCR1であり、R1がF、Brまたはである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA5がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA6がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA6がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA6がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA6がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がCl、Br、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がF、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がF、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルまたはフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルおよび2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、3-メチル-3-ブチン-1-イル、2,2-ジメチル-3-シアノ-プロポキシル、2-フルオロ-2-メチル-プロポキシルおよび環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2が2-フルオロ-4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、4-ピリジル、2-フルオロ-2-メチルプロポキシル、3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル、3-メチル-3-オキセタニル-エチン-1-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル、4-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジフルオロフェニル、2,2-ジメチルプロポキシル、2,2-ジメチル-2-シアノ-プロポキシル、3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルまたは4-モルホリニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がピリジン、ピロリジン、ピペリジン、フェニル、ジヒドロピランおよびモルホリンからなる群から選択される環であるか、R2が-O-C1-6アルキル、C1-6アルキニルであり、前記環、-O-C1-6アルキルおよびC1-6アルキニルが独立に1から5個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がF、Cl、Br、I、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-SiCH33またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジルおよび環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジニルまたは2-ピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジニルおよび2-ピリダジニルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のRの置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がフェニル、3-ピリジル、5-ピリミジルまたは2-ピリダジニルから選択される環であり、前記環が独立に1から5個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がフェニル、3-ピリジル、5-ピリミジルまたは2-ピリダジニルであり、それらのそれぞれが1から5個のF、Cl、Br、I、CN、CF3、C2F5、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、CN、OH、OC1-6-アルキル、SC1-6-アルキル、オキセタニルまたはC2-3アルキニルの置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7が3-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、2,5-ジフルオロフェニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、3-シアノフェニル、5-フルオロ-3-ピリジル、3,4-ジフルオロフェニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7が2-フルオロ-3-ピリジル、3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、2,5-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロフェニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がピリジンおよびフェニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、R2がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキルであり、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルおよびC3-8-シクロアルキルが独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;R1、R4、R5およびR8のそれぞれが独立に、H、F、メチル、CNまたはOHであり;R3およびR6のそれぞれが独立に、H、F、Cl、CF3、メチル、CN、OH、OCH3、SCH3またはNHCH3であり;R7がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群から選択される環であり、前記環が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;各R9が独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニル、スピロ-オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシル、またはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;Xが-CH2-、-O-または-S-であり;Yが-O-、-S-または-CH2-であり、ただし1Xが-O-または-S-である場合にYが-CH2-であるか、2Xが-CH2である場合にYが-O-または-S-であり;ZがCH2である化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各R8が独立にF、Cl、CF3、OCF3、メチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、オキセタニルまたはC2-3アルキニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各R9が独立にF、メチル、CN、OH、スピロ-オキセタニルまたはC2-3アルキニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各R9が独立にF、CF3、CN、CH3、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、スピロ-オキセタニルまたはC2-3アルキニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各R9が独立にF、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、-OC1-6アルキル、CN、CF3、-OCF3またはスピロ-オキセタニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、本明細書の表1に記載の個々の化合物のリストから選択される式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を提供する。別の実施形態において本発明は、5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-3,4-ジフルオロフェニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-2,2-ジメチルプロポキシ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;3S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-フルオロ-4-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3R-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3R-3-フルオロ-1-ピロリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3R-2′-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;5S-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-4-メチルフェニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-4-フルオロフェニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-3-3,4-ジフルオロフェニル-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-3,4-ジフルオロフェニル-7-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-2,2-ジメチルプロポキシ-7-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-2,2-ジメチルプロポキシ-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;3-5S-5′-アミノ-7-3-フルオロフェニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-3-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリル;3R-2′-2-フルオロ-3-ピリジニル-7′-2-フルオロ-4-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;3S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン;5S-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-5-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;4S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-4-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3R-3-フルオロ-1-ピロリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-5,6-ジヒドロスピロ[1,3-チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-7-2,5-ジフルオロフェニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-2,2-ジメチルプロポキシ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-1-フルオロ-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-7-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-メチル-4-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-3-2,2-ジメチルプロポキシ-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン;および5S-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンから選択される式Iの化合物またはそれの立体異性体もしくは医薬として許容される塩を提供する。式Iの化合物の各種のR基について本明細書に記載の可能な実施形態はいずれも、適宜に、式II、IIIおよびIVならびにこれらのあらゆる下位式の化合物に適用可能である。別の実施形態において本発明は、本明細書に記載の例示的化合物およびそれの立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体またはプロドラッグのそれぞれ、ならびに関連する中間体を提供する。別の実施形態において本発明は、本明細書で記載する例示化合物、およびそのそれぞれの医薬として許容される塩形態を提供する。定義下記の定義は、本明細書に記載の発明を理解する上で役立つものとなるはずである。含むという用語は、制限がないこと、すなわち全てを包含し、限定しないことを意味する。それは本明細書において、有すると同意語的に使用することができる。含むは、示されたもしくは列記された構成要素もしくは要素それぞれおよび全てを包含するものであるが、他の構成要素や要素を排除するものではない。単独またはハロアルキルおよびアルキルアミノなどの他の用語内で使用される場合、Cα-βアルキルという用語は、αからβ個の炭素原子例えば、C1-C10;C1-C6;またはC1-C4を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。別段の記載がない限り、そのアルキル基の1以上の炭素原子は、シクロアルキル部分などで置換されていても良い。アルキル基の例には、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。単独または組み合わせで用いられる場合、Cα-βアルケニルという用語は、αからβの範囲の数の炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を包含する。アルケニル基に含まれるものに、2から約6個の炭素原子を有する低級アルケニル基、例えば2から約4個の炭素原子を有する基がある。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルケニルおよび低級アルケニルという用語は、当業者には明らかなように、シスおよびトランス配向、あるいはEおよびZ配向を有する基を包含する。単独または組み合わせで用いられる場合、Cα-βアルキニルという用語は、αからβの範囲の数の炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を指す。アルキニル基の例には、2から約6個の炭素原子を有する低級アルキニル基、例えば2から約4個の炭素原子を有する低級アルキニル基などがある。そのような基の例には、エチニル、プロピニルプロパルギル、ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。前記Cα-β-アルキル、Cα-β-アルケニルまたはC2α-β-アルキニルの1、2または3個の炭素原子が、O、S、SO、SO2およびNから選択されるヘテロ原子で置き換わっていても良い等の他の用語とともに用いた場合、Cα-β-アルキル、Cα-β-アルケニルおよびCα-β-アルキニルという用語は、炭素原子のうちの1以上がヘテロ原子で置き換わっていても良い直鎖もしくは分岐の基を包含する。そのようなアルキル基の例には、-O-メチル、-O-エチル、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、-NH-CH2、-CH2CH2-NCH3-CH3、-S-CH23CH2、-CH2CH2-S-CH3などがある。従って、そのような基は、-OR7R7はCα-β-アルキルとして定義されても良いによって包含される基をも含む。そのようなアルケニル基の例には、-NH-CH2CH=CH2、-S-CH2CH2CH=CHCH3などがある。当業者には明らかなように、そのようなアルキニル基にも同様の例が存在する。単独または組み合わせで用いられる場合、Cα-βアルコキシルという用語は、それぞれαからβ個の炭素原子C1-C10などを有する直鎖もしくは分岐の酸素含有アルキル基を包含する。単独または組み合わせで用いられる場合、アルコキシおよびアルコキシルという用語は、それぞれ1以上の炭素原子のアルキル部分および置換アルキル部分を有する直鎖もしくは分岐の酸素含有基を包含する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシなどがある。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの1以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルコキシ基を提供したり、他の置換を有していていても良い。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ-OCF3、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシおよびシクロプロピルメトキシなどがある。単独または組み合わせで用いられる場合、アリールという用語は、1、2または3個の環を含む炭素環系芳香族部分を意味し、そのような環は縮合形態で結合していても良い。アリール多環系の全ての環が芳香族である必要はなく、芳香環に縮合した環は部分もしくは完全不飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含む。従って、アリールという用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基を包含する。アリール基は、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの1から5個の置換基で置換されていても良い。-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O-で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。単独または組み合わせで用いられる場合、本明細書においてシクロアルキルとも称される炭素環という用語は、1個単環式、2個二環式または3個三環式の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で互いに結合していても良く、炭素原子から形成されていても良い。Cα-βシクロアルキルという用語は、αからβ個の炭素原子をそれぞれ有するシクロアルキル基を意味する。飽和炭素環基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの飽和3から6員単環式基などがある。炭素環は本明細書に記載のように置換されていても良い。環および環系という用語は、示された数の原子を含む環を指し、その原子は炭素または指定されている場合は窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。単環式環系または二環式環系のように原子数が指定されていない場合、原子の数は単環式で3から8個、二環式環で6から12個である。その環自体ならびにその上の置換基は、安定な化合物の形成を可能とする原子で結合していることができる。非芳香族環または環系という用語は、二環式もしくは三環式環系における少なくとも一つ全てである必要はないの環が非芳香族であることを指す。各個々の環に関しての部分もしくは完全飽和もしくは不飽和および飽和または部分もしくは完全不飽和という用語は、完全芳香族完全不飽和、部分芳香族または部分飽和または完全飽和二重結合も三重結合も含まないの環を指す。自体が具体的に記載されていない場合、環系二環式または三環式の場合における各環単環式は完全芳香族、部分芳香族または完全飽和であることができ、5個以下の置換基で置換されていても良いことが想到される。これには炭素環、複素環、アリール環およびヘテロアリール環などがある。従って、3から8員の単環式または6-12員の二環式環系であり、その炭素原子から形成されたその環系は単環式の場合には1から3個のヘテロ原子または二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記環系は置換されていても良いという用語は、描かれた数の原子を含む3、4、5、6、7もしくは8原子環員の単一環または6、7、8、9、10、11もしくは12原子環員の二環式環系を指し、その原子は炭素であるか、指定されている場合は窒素N、酸素Oまたは硫黄Sなどのヘテロ原子である。単環式環系または二環式環系などのように原子数が描かれていない場合は、原子数は単環式の場合3から8であり、二環式の場合6から12である。その環または環系は、それに置換基を含むことができ、その置換基は安定な化合物の形成を可能とする原子に結合している。二環式環は、縮合環系ならびにスピロ縮合環を含むものである。この表現は、炭素環、複素環、アリール環およびヘテロアリール環を包含するものである。3から8員の単環式または6から12員の二環式環系を指す場合に、飽和または部分もしくは完全不飽和という表現は、芳香族環および非芳香族環の両方を含むものである。非芳香族環は、実際は部分飽和または完全飽和であることができる。単独または組み合わせで用いられる場合、シクロアルケニルという用語は、構造に少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する構造に1、2または3個の環を含む部分もしくは完全飽和シクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンなどこれらに限定されるものではないの化合物等のC3-C6環などがある。その用語は、シクロアルキルジエニル化合物などの2個以上の炭素-炭素二重結合を有する炭素環基も含む。シクロアルキルジエニル基の例には、シクロペンタジエンおよびシクロヘプタジエンなどがあるが、これらに限定されるものではない。単独または組み合わせで用いられる場合、ハロという用語は、フッ素F、塩素Cl、臭素Brまたはヨウ素I原子などのハロゲンを意味する。単独または組み合わせで用いられる場合、ハロアルキルという用語は、アルキル炭素原子のうちのいずれか1以上が上記で定義のハロで置換されている基を包含する。例えばこの用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルなどのポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は例えば、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有していても良い。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル-CF3、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用されるパーフルオロアルキルは、全ての水素原子がフルオロ原子で置き換わっているアルキル基を指す。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。単独または組み合わせで本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、炭素原子から形成され、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を有する完全不飽和芳香族環部分を意味する。その環部分または環系は、1個単環式、2個二環式または3個三環式の環を含むことができ、そのような環は縮合形態で一緒に結合している。ヘテロアリール環系の全ての環が芳香族である必要はなく、それにヘテロ芳香族環に縮合した環は部分もしくは完全飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い。ヘテロアリールという用語は、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環員を有する環は含まない。不飽和ヘテロアリール基の例には、1から4個の窒素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル[例:4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1、2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル]およびテトラゾール;1から4個の窒素原子を含む不飽和7から10員ヘテロ二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ-キナゾリニルなど;酸素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、2-フリル、3-フリル、ベンゾフリルなど;硫黄原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば2-チエニル、3-チエニル、ベンゾチエニルなど;1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル[例:1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル];1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル[例:1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル]などがある。単独または組み合わせで用いられる場合、複素環という用語は、1、2または3個の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で一緒に結合していることができ、炭素原子から形成され、N、OまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含む。飽和複素環基の例には、窒素原子1から4個を有する飽和で3から6員の単環式複素環基[例:ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル];酸素原子1から2個および窒素原子1から3個を有する飽和で3から6員の単環式複素環基[例:モルホリニル];硫黄原子1から2個および窒素原子1から3個を有する飽和で3から6員の単環式複素環基[例:チアゾリジニル]などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。複素環という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基:例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル[例:テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル]などの窒素原子1から5個を有する不飽和縮合複素環基;酸素原子1から2個および窒素原子1から3個を有する不飽和縮合複素環基[例:ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル];硫黄原子1から2個および窒素原子1から3個を有する不飽和縮合複素環基[例:ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル];ならびに酸素もしくは硫黄原子1から2個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基[例:ベンゾフリル、ベンゾチエニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル]も包含される。複素環基の例には、5から10員の縮合基または非縮合基などがある。部分飽和および完全飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、1,2-ジヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリル、2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-3-アザ-フルオレニル、5,6,7-トリヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[3,4-a]イソキノリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル、2,3-ジヒドロ-1H-1λ′-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキルアミノという用語は、アミノ基が独立にアルキル基1個で置換されたN-アルキルアミノを包含する。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子数1から6個を有する低級アルキルアミノ基である。さらに好ましいものは、炭素原子数1から3の低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノなどがある。ジアルキルアミノという用語には、アミノ基が独立に2個のアルキル基で置換されているN、N-ジアルキルアミノなどがある。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子1から6個を有する低級アルキルアミノ基である。さらに好ましいものは、炭素原子1から3個を有する低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどがある。単独で使用される場合またはアミノカルボニルなどのように他の用語とともに使用される場合、カルボニルとう用語は、-C=O-を指す。カルボニルは、本明細書においては、オキソという用語と同意的にも用いられる。アミノカルボニルという用語は、式-C=ONH2のアミド基を指す。アルキルチオまたはチオアルコキシという用語は、二価の硫黄原子に結合した1から10個の炭素原子の直鎖もしくは分岐のアルキル基を含む基を包含する。アルキルチオまたはチオアルコキシの例は、メチルチオCH3S-である。本発明の化合物という用語は、式Iの化合物これはまた式IIの化合物を包含する。、ならびに式I-A、I-A-1、I-A-2、I-A-3、I-A-4、I-A-5、I-A-6、I-A-7、I-B、II-AおよびII-Bなどのこれらの下位式の化合物を包含するものである。式IからIIおよびそれらの下位式の化合物に関連して使用される場合に、医薬として許容されるという用語は、投与するのに安全な形態の化合物を指す。例えば、米国の食品医薬品局FDAなどの管理機関または規制当局によって、経口摂取その他の投与形態を介して、哺乳動物での使用に関して承認されている式IからIIの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは誘導体型は医薬として許容されるものである。式IからII、式IからIIおよびそれらの下位式の化合物には、遊離塩基化合物の医薬として許容される塩形態が含まれる。医薬として許容される塩という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。当業者には明らかなように、塩は、イオン会合、電荷-電荷相互作用、共有結合、錯形成、配位などから形成することができる。その塩の性質は、それが医薬として許容されるのであれば、あまり重要ではない。式IからIIおよびそれらの下位式の化合物の好適な医薬として許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸embonicパモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸palmoic、ペクチン酸、過硫酸、2-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。式IからIIの化合物の好適な医薬として許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または1級、2級および3級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、N-エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、N-エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば式IからIVの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル;塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライドハライド;臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハライド等の薬剤で4級化することもできる。それによって、水または油に溶解性もしくは分散性の生成物が得られる。そのような塩の別の例は、バージらの報告Bergeetal.,J.Pharm.Sci.,66:11977に記載されている。従来の方法を用いて、その塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒または溶媒組み合わせ中で、所望の温度で、代表的には加熱下に溶媒の沸点によって決まる、所望の化学量論量で所望の化合物遊離塩基をリン酸と混合することで製造することができる。その塩は、冷却すると沈殿する可能性がありゆっくりまたは急速に、当業者には明らかなように結晶化し得るすなわち、結晶性がある場合。複数の対イオンが本発明の化合物の塩を形成することができる。従って、本発明の化合物のヘミ塩、モノ塩、ジ塩、トリ塩および多価塩形態も本発明においては想到される。例えば、その塩は、モノイオン性塩、ジイオン性塩であることができ、例えばモノまたはジ塩酸塩、ビスメタンスルホン酸塩またはモノフマル酸塩がある。同様に、その化合物、それの塩および誘導体の半水和物、1水和物、2水和物、3水和物および多価水和物形態も、本発明においては想到される。誘導体という用語は、患者に投与すると、直接または間接に酵素を調節する能力を特徴とする本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を与えることができる本発明の化合物のいずれかの塩、本発明の化合物のいずれかのエステル、またはいずれか他の化合物を包含するものである。本明細書で使用される医薬として許容される誘導体という用語は、医薬として許容されるものである誘導体を指す。本明細書で使用されるプロドラッグという用語は、対象者または患者に投与すると、本発明の化合物を直接または間接に提供することができる化合物を指す。プロドラッグの例には、エステル化もしくはヒドロキシル化化合物などがあると考えられ、そのエステル基またはヒドロキシル基は、腸などでインビボで開裂して、式IからIIの化合物を生じるものと考えられる。本明細書で使用される医薬として許容されるプロドラッグは、医薬として許容されるものであるプロドラッグを指す。式IからIVの化合物に対する医薬として許容される修飾は、当業者であれば容易に理解するものである。式IからIIおよびそれらの下位式の化合物は、その化合物を医薬組成物として投与することで対象者を治療するのに用いることができる。このために、当該化合物を、担体、希釈剤または補助剤などこれらに限定されるものではないの1以上の賦形剤と組み合わせて、本明細書により詳細に記載されている好適な組成物を形成することができる。本明細書で使用される賦形剤という用語は、代表的には製剤および/または投与を目的とした、活性医薬成分API以外の医薬として許容される添加剤、担体、補助剤その他の好適な成分を指す。希釈剤および補助剤についての定義は後述する。本明細書で使用される治療する、治療、処置および療法という用語は、治癒的療法、予防的療法および予防治療などこれらに限定されるものではないの療法を指す。予防処置は通常、個体における障害の発症の一斉防止または前臨床的に明らかな障害の段階の発症遅延を構成する。有効用量という表現は、代表的には別の療法に関連する副作用を回避しながら、各薬剤自体の治療にわたり、障害重度および発生頻度における改善という目標を達成する各薬剤の量を量化するためのものである。従って、この用語は、単一用量に限定されるものではなく、対象者において治療応答または予防応答を生じさせるのに要求される複数用量を含むことができる。例えば、有効用量は単一のカプセルや錠剤に限定されるものではなく、資格のある医師または医療介護者が対象者に処方する用量となる複数のカプセルまたは錠剤を含み得るものである。脱離基LGとも称するという用語は、求核剤によって置換可能な基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド類例:I、Br、F、Cl、スルホン酸エステル類例:メシレート、トシレート、スルフィド類例:SCH3、N-ヒドロキシコハク酸イミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、脱離基の置換を生じさせることができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核性基の例には、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種例:アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類などがあるが、これらに限定されるものではない。一般合成手順本発明はさらに、式IからIIおよびそれらの下位式の化合物を製造するための原料の製造手順を含むものである。式IからIIの化合物は、下記の図式1および2に記載の手順に従って合成することができ、それら図式中、さらに記載がある場合を除き、置換基は上記の式IからIIについて定義の通りである。下記に記載の合成方法は例示的なものに過ぎず、本発明の化合物は、当業者であれば理解するように、別途合成戦略を用いる別途経路によって合成することもできる。本明細書を通じて使用される略称の下記リストは下記のものを表し、本発明を理解する上で役立つはずである:ACN、MeCN-アセトニトリルAq.、aq.-水系Ar-アルゴン気体BOP-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシヘキサフルオロホスフェートBuLi-ブチルリチウムCs2CO3-炭酸セシウムCHCl3-クロロホルムCH2Cl2、DCM-ジクロロメタン、塩化メチレンCu1I-ヨウ化銅1DCC-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCE-ジクロロエタンDIBAL-水素化ジイソブチルアルミニウムDIC-1,3-ジイソプロピルカルボジイミドDIEA、DIPEA-ジイソプロピルエチルアミンDIPA-ジイソプロピルアミンDME-ジメトキシエタンDMF-ジメチルホルムアミドDMAP-4-ジメチルアミノピリジンDMS-ジメチルスルフィドDMSO-ジメチルスルホキシドEDC、EDCI-1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEt2O-ジエチルエーテルEtOAc-酢酸エチルFBS-ウシ胎仔血清G、gm-グラムh、hr-時間H2-水素H2O-水HATU-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBr-臭化水素酸HCl-塩酸HOBt-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOAc-酢酸HPLC-高速液体クロマトグラフィーIPA、IpOH-イソプロピルアルコールK2CO3-炭酸カリウムKI-ヨウ化カリウムLG-脱離基LDA-リチウムジイソプロピルアミンLiOH-水酸化リチウムMgSO4-硫酸マグネシウムMS-質量スペクトラムMeOH-メタノールN2-窒素NaCNBH3-水素化シアノホウ素ナトリウムNa2CO3-炭酸ナトリウムNaHCO3-重炭酸ナトリウムNaH-水素化ナトリウムNaI-ヨウ化ナトリウムNaBH4-水素化ホウ素ナトリウムNaOH-水酸化ナトリウムNa2SO4-硫酸ナトリウムNH4Cl-塩化アンモニウムNH4OH-水酸化アンモニウムPt-bu3-トリtert-ブチルホスフィンPBS-リン酸緩衝生理食塩水Pd/C-パラジウム/炭素PdPPh34-パラジウム0トリフェニルホスフィンテトラキスPddppfCl2-パラジウム1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンIIクロライドPdPhCN2Cl2-パラジウムジ-シアノフェニルジクロライドPdOAc2-酢酸パラジウムPd2dba3-トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムPyBop-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートRT、rt-室温RBF、rbf-丸底フラスコTLC、tlc-薄層クロマトグラフィーTBAF-フッ化テトラブチルアンモニウムTBTU-O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTEA、Et3N-トリエチルアミンTFA-トリフルオロ酢酸THF-テトラヒドロフランUV-紫外線図式1には、式IからIVの化合物6XはSであり、YはCH2であり、A1はCR6であり、R1、R4、R5、R6およびR8はそれぞれHである。の製造方法の例を記載している。図示のように、好適な条件下で炭酸セシウムなどの好適な塩基とともに銅試薬を用いて、ブロモ-安息香酸1をブロモ-フェノール2にカップリングさせることができる。次に、カップリングしたエーテル3を硫酸などの酸で処理して閉環を行って、相当するブロモ-キサンテン4とすることができる。HClなどの酸の存在下にビニルマグネシウムクロライドおよびチオ尿素を用いる等の好適な条件下で図示のように、キサンテン4のケトンを相当するスピロアミノ-チアジン5に変換することができる。スズキまたはスズキ様芳香族-ハロゲン交換などによりブロマイドの部位でのカップリングを介して、ブロモ-中間体5R2はメトキシなどの所望の基である。を所望の化合物6に変換することができ、その反応は通常、ボロン酸部分、パラジウム触媒試薬および塩基を用いる。あるいは、本明細書においてさらに説明するようにスズキまたはスズキ様カップリング反応を介して、ケトン中間体4を所望のR7基で官能化することで中間体5-Aを得ることができる。次に、上記の条件を用いて、中間体5-Aのケトンを、相当するアミノジヒドロチアジン生成物6に変換することができる。ボロン酸エステル中間体7は、1PCT国際特許出願WO2005073189、発明の名称p38キナーゼ阻害剤としての縮合ヘテロアリール誘導体の製造または2PCT国際特許出願WO2006094187、発明の名称炎症および関連する状態を治療するためのタンパク質キナーゼ、特にはp38キナーゼの阻害薬としてのフタラジン、アザ-およびジアザ-フタラジン化合物の製造という文献に記載の方法によって製造することができる。さらに、所望のボロン酸はからログで商業的に購入することができるか、供給業者または当業者が特別に製造することができる。スズキ法は、ボロン酸7などのボラン試薬またはジオキサボロラン図示せずなどのエステルおよびBr-キサンテン5Brは好適なハロゲン脱離基LGである。などの好適な脱離基含有試薬を用いる反応である。当業者には明らかなように、スズキ反応はパラジウム触媒も利用するものである。好適なパラジウム触媒には、PdPPh34、PdOAc2またはPddppfCl2などがあるが、これらに限定されるものではない。LGがハライドである場合、そのハライドはヨージド、ブロマイドまたはクロライドであることができる。クロロ-ピリジル環A1=Nは、Pd触媒の存在下にスズキ反応に従う。他のLGも好適である。例えば、スズキカップリングは、脱離基としてトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルを用いて起こることが知られている。スズキ反応条件は多様なものであることができる。例えば、スズキ反応は、炭酸塩塩基、重炭酸塩または酢酸塩塩基などの好適な塩基の存在下に、トルエン、アセトニトリル、DMFまたは水系-有機溶媒の組み合わせまたは二相系の溶媒などの好適な溶媒中で行われる。さらに、当業者には明らかなように、反応は、特定のブロマイド5および/またはボロン酸またはエステル7に応じて加熱を必要とする場合がある。さらに、ブロマイドがフェニルなどの芳香族部分である場合、反応は加熱しながら短時間で完結する場合がある。他のカップリング方法も公知である。例えば、スティル、クマダ、ネギシカップリング法などの金属触媒カップリング化学をキサンテン核5に用いて、所望の環状生成物6を製造することができる。さらに、当業者には明らかなように、XがSである化合物の場合、R2基またはR7基を導入するのに効果的なカップリング反応を行う上で遊離アミノ基を保護する必要があり、後に脱保護して最終的な所望の化合物6を得ることができる。式IならびにII、IIIおよびIVの下位式の所望の化合物13R2基は-OR8である。は、図式2に記載の方法に従って製造することができる。図示のように、三臭化ホウ素などの公知の試薬を用いてブロモ-メトキシ中間体9をO-d-メチル化してアルコール生成物10を得ることができる。アルコール10のブロマイドを図式1で上述のようにカップリングさせて、所望のR7基中間体11を得ることができる。好適な溶媒中、図示のような炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下にアルキルハライドと反応させることによって、図示のようなアルキル化等により、中間体11のアルコールを所望のように官能化して、最終的に所望の生成物13を得ることができる。この場合のLGは、ヨージド、ブロマイド、クロライドまたはフルオリドなどのハライドであることができる脱離基である。LGはアルキルスルホネートまたは求電子化学種Eを形成する他の公知の基などの非ハライド部分であることもできる。カップリング反応は、1種類または組み合わせの溶媒および塩基中にてより容易に行われる。好適な溶媒には、トルエン、CH2Cl2、THF、DMF、N,N-ジメチルアセトアミドなどの非求核性脱水溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。その溶媒は、当業者には明らかなように極性に幅があり得る。好適な塩基には例えば、DIEA、TEAなどの3級アミン塩基、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3などの炭酸塩塩基、NaH、KHなどの水素化物、NaOCH3などのアルコキシド類などがある。塩基自体が溶媒として働くこともできる。これらのカップリング反応は一般的に速く、変換は代表的には環境条件で起こる。しかしながら、当業者には明らかなように、特定の基質次第で、そのような反応では加熱が必要となる場合がある。下記の実施例は、各種の例示的な原料、中間体および式IからIIの化合物を表すものであり、それは本発明の範囲および式IからIIの化合物を合成するのに用いることができる各種方法についての理解および評価を高めるのを助けるはずである。本明細書において実施例で使用される原料および中間体は、同時係属の2009年9月11日出願の米国特許出願第12/558426号その明細書および開示内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。に記載の手順を用いて製造することもできる。理解すべき点として、上記の一般的方法および下記の具体的な実施例は支援および本発明についての理解を目的とした例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。クロマトグラフィー別段の断りがない限り、粗生成物を含む残留物は、粗取得物もしくは濃縮物をISCO製のシリカゲルカラムSiO2を予め充填または個別に充填に通過させ、指定の溶媒勾配を用いて生成物をカラムから溶出することで精製した。例えば、330gSiO2、0から40EtOAc/ヘキサンという記載は、シリカ330gを充填したカラムから、0から40EtOAc/ヘキサンなどの好適な溶媒勾配で溶出することで生成物を得たことを意味している。分取HPLC法別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、次の2種類のHPLCカラム:aフェノメネクスルナPhenomenexLunaまたはbジェミニGeminiカラム5μmまたは10μm、C18、150×50mmのうちの一方を利用する、次の装置:島津Shimadzu、バリアンvarian、ギルソンGilsonのいずれかを用いる逆相HPLCを介して精製した。その装置で行う溶離の代表的なものには、10分間かけての10体積比から100MeCn0.1体積TFA/水0.1TFAの直線勾配による45mL/分での溶離などがあった。条件を変動させて、至適な分離を行うようにすることができる。プロトンNMRスペクトラム別段の断りがない限り、全ての1HNMRスペクトラムは、ブルカBrukerシリーズ300MHz装置またはブルカーシリーズ400MHz装置で得たものである。そうして特性決定を行う場合に、全ての観察されるプロトンは、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシランTMSその他の内部標準から低磁場側への百万分率ppmとして報告している。質量スペクトラムMS別段の断りがない限り、原料、中間体および/または例示化合物についての質量スペクトラムデータはいずれも、MH分子イオンを有する質量/電荷m/zとして報告している。報告している分子イオンは、PESCIEXAPI150EXMS装置またはアギレントAgilent1100シリーズLC/MSDシスエムを用いるエレクトロスプレー検出方法一般に、ESIMSと称されるによって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出された同位体パターンに従って報告している。本明細書に開示および記載の化合物は、1ケムオフィスChemOfficeで入手可能なケム-ドローウルトラChem-DrawUltra8.0ソフトウェアを伴う命名法を用いるか、または2ISISデータベースソフトウェアアドバンストケミストリーデザインラブスAdvancedchemistryDesignLabsまたはACDソフトウェアによって命名している。場合により、適切な場合は、スピロ炭素環という用語を挿入して化合物を命名した。実施例1手順A中間体1の合成段階1:還流冷却管を取り付けたRBFに2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸430g、1.8614mol、4-ブロモフェノール322g、1.8614mol、炭酸カリウム514.5g、3.7228molおよびCuOTf-トルエン錯体24.08g、0.04653molを入れた。EtOAc9.0mL0.09679mol、0.052およびトルエン1.3リットルを注意深く少量ずつ加えた。室温で10分間撹拌後、混合物を加熱して50°Cとして30分間経過させ、次に110°Cとして20時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、2NHClで酸性とした。反応混合物をEtOAcで抽出し2リットルで3回、セライト層で濾過した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、褐色固体590gを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階2:硫酸1.6リットルを2-4-ブロモフェノキシ-5-メトキシ安息香酸530g、1.6401molに室温で加えた。得られた暗色混合物を加熱して60°Cとして1時間経過させた。褐色溶液を冷却して室温とし、撹拌しながら氷に注いだ。得られた黄褐色沈殿を濾過によって回収し、水2リットル、1NNaOH2.0リットルおよびエタノール800mLの順で洗浄した。得られた固体をアセトン2リットルに懸濁させ、1時間高撹拌した。混合物を濾過し、真空乾燥して、2-ブロモ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン1.3kgを白色固体として得た。実施例2手順B中間体2の合成段階1:2、5-ジブロモ安息香酸1244g、4.44mol、5-ヒドロキシ-2-クロロピリジン663.3g、5.12molおよび炭酸セシウム2893.3g、8.88molの混合物を窒素雰囲気下に20分間撹拌した。このスラリーにトリフルオロメタンスルホン酸銅Iトルエン錯体59.7g、0.115mol、トルエン9リットルおよびEtOAc39mLを加えた。得られた懸濁液を加熱して105°Cとし、2時間撹拌してから、冷却して室温とした。トルエンを傾斜法で分離し、水8リットルおよびEtOAc8リットルを加えた。得られた混合物を、固体が完全に溶解するまで撹拌した。EtOAc層を分離し、水層のpHを6NHClで調節してpH2から3とした。水層をEtOAcで抽出した5リットルで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ安息香酸1.28kgを褐色固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。段階2:化合物5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ安息香酸1.28kg、4.44mol、DEA461mL、4.44mol、HOBT600g、4.44mol、DIPEA1.547L、8.88molの脱水DCM8リットル中混合物を冷却して0°Cとし、EDCI851.2g、4.44mol、1当量を加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌し、次に室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー5から20酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチルベンズアミド950gを黄色油状物として得た。段階3:5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチルベンズアミド457.5g、1.23mol、1当量を脱水THF3リットルに溶かし、冷却して-78°Cとした。この溶液に、温度を-70°C以下に維持しながら、LDAの溶液2Mのヘプタン/THF/エチルベンゼン中溶液、2.25リットル、4.5mol、3.65当量を加えた。添加完了後、溶液を-78°Cでさらに30分間撹拌した。アセトン-ドライアイス浴を外し、温度を10°C以下に維持しながら飽和NH4Cl水溶液1リットルで反応停止した。追加のバッチの5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチルベンズアミド457.5gを同じプロトコールを用いて処理した。両方の反応からの粗反応混合物を合わせ、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した5リットルで3回。合わせた有機層を脱水し、シリカゲル層に通した。濾液を溶媒留去し、残留物をDCMで磨砕して、7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン70gを得た。母液を溶媒留去し、そうして得られた固体を、DCM/ヘキサンを用いる再結晶によって精製して、7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン180gを得た。実施例3手順C中間体3の合成段階1:オーバーヘッド撹拌機、温度計、冷却管および窒素導入管を取り付けた三頸12リットルフラスコにNaH186.1g、4.653molおよびDMF1500mLを入れた。スラリーを冷却して0°Cとし、4-ヨードフェノール488.6g、2.221molのDMF1500mL中溶液を加えた。この添加中、反応混合物の温度は25から30°C以下に維持した。添加完了後、冷却浴を直ちに外し、混合物の撹拌を室温で1時間続けた。5-ブロモ-2-クロロニコチン酸500g、2.115molをスラリーに少量ずつ加えた。反応混合物を加熱して115°Cとして終夜経過させた。暗褐色反応混合物を冷却して20°Cとし、水2リットルで希釈した。反応混合物を、HOAc845mLを用いて酸性とした。黒色均一溶液pH=5を室温で1時間撹拌し、氷-水20リットルにゆっくり投入した。スラリーを室温で濾過し、水で洗浄し2リットルで2回、風乾して、5-ブロモ-2-4-ヨードフェノキシ-ニコチン酸765gを明橙赤色固体として得た。段階2:オーバーヘッド撹拌機、温度計および窒素導入管を取り付けた5Lリットルの三頸フラスコにPPA4kg、1942mL115H3PO4を入れ、加熱して115から120°Cとした。5-ブロモ-2-4-ヨードフェノキシニコチン酸400g、952mmolを熱PPAに少量ずつ入れた。粘稠混合物を115から120°Cで終夜16から18時間撹拌した。暗粘稠混合物を冷却して60から65°Cとし、氷3000gおよび水2000mLの混合物に機械撹拌下でゆっくり投入した。明褐色スラリーを終夜撹拌し、室温で濾過した。湿ったケーキを水で洗浄し1000mLで2回、次にIPA1500mLおよびヘキサン1000mLで2回で洗浄した。固体を乾燥させて、3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン326.4gを灰色固体として得た。実施例4手順D中間体4の合成段階1:滴下漏斗、還流冷却管、固体添加システムおよび温度プローブを取り付けた乾燥100リットルのガラスジャケットリアクターに、2,5-ジブロモ安息香酸2685g、9.6molおよびトリフ酸銅Iトルエン錯体2:1、50.0g、0.2molを入れた。トルエン30リットルおよびEtOAc20mLを加え、次に2-メトキシ-4-フルオロフェノール1500g、10.6molを加えた。高撹拌下に炭酸セシウム6258g、19.2molを少量ずつ加えた。混合物を加熱して90°Cとして4時間経過させた。混合物を冷却して35°Cとし、水15リットルを加えた。15分間撹拌後、相を分離し、水相をトルエン7.5リットルで洗浄した。撹拌しながら、EtOAc15.0リットルを水相に加え、次に内部温度を30°C以下に維持しながら6MHCl5.6リットルを加えた。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。セライト層による濾過および濃縮によって固体を得て、それをEtAOc915mLおよびヘプタン9.2リットル中で再度スラリーとした。撹拌を1時間続けてから固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。乾燥によって、5-ブロモ-2-2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ安息香酸2560gをクリーム色固体として得た。段階2:滴下漏斗、還流冷却管および温度プローブを取り付けた乾燥100リットルガラスジャケットリアクターに、5-ブロモ-2-2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ安息香酸2340g、6.9molを入れた。TFA11.7リットルを注意深く加え、次にTFAA1144mLを加えた。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート85mL、0.68molを注意深く加えた。撹拌を4時間続け、その時点で水35.1リットルを入れて冷却して0°Cとした別の100リットルガラス製リアクターに反応液を移した。得られたスラリーを昇温させて室温とし、1時間撹拌した。固体を濾過し、水4.7リットルおよび3NNaOH3.5リットルで2回および水7リットルで洗浄した。固体を22リットルリアクターに移し入れ、アセトン4.7リットルを加えた。固体を1.5時間スラリー化し、濾過し、アセトン4.7リットルで十分洗浄した。さらにアセトン6.4リットル、45°Cでスラリーとすることで、7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン1310gをオフホワイト固体として得た。実施例5手順E段階1:i-Pr2NH828mL、5.85molの脱水THF1.3リットル中溶液を冷却して-10°Cとした。n-BuLi1.6Mヘキサン中溶液、3660mL、5.85molを加え、溶液を0°Cで10分間撹拌した。反応混合物を冷却して-78°Cとし、内部温度を-60°C以下に維持しながら2-クロロ-6-フルオロピリジン700g、5.32molの脱水THF1.3リットル中溶液をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物をさらに1時間撹拌し、次に内部温度を-60°C以下に維持しながらホウ酸トリイソプロピル1221mL、5.32molの脱水THF620mL中溶液を滴下した。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水3リットルを加え、混合物を高撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を冷NaOH水溶液10M、1610mL、16.0molおよび50H2O2392mL、6.92molで処理し、終夜撹拌した注:内部温度はゆっくり上昇して5から60°Cとなった。。混合物のpHが約5となるまで反応混合物を氷および4NHClで反応停止した。EtOAc5リットルを加え、十分に撹拌した。相分離後、水層をEtOAcで抽出した1.5リットルで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、6-クロロ-2-フルオロピリジン-3-オールをオフホワイト固体として得た。段階2:6-クロロ-2-フルオロピリジン-3-オール1.4kg、9.49molのアセトン13リットル中溶液をK2CO31574g、11.39mol、1.2当量で処理し、MOMCl840g、10.44mol、1.1当量に溶かした。混合物を60°Cで2時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過して無機塩を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー0から10EtOAc/ヘキサンによって精製して、6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン1496gを2段階で収率80で無色油状物として得た。段階3:i-Pr2NH1100mL、7.72molの脱水THF3.5リットル中溶液を冷却して-10°Cとした。n-BuLi2.5Mヘキサン中溶液、3087mL、7.72molを滴下し、溶液を0°Cで10分間撹拌した。反応混合物を冷却して-78°Cとし、内部温度を-60°C以下に維持しながら6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン1344g、7.02molの脱水THF2リットル中溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を-75°Cで1時間撹拌した。5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド1430g、7.02molのTHF1.7リットル中溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を-75°Cで30分間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、飽和NH4Cl水溶液3リットルで反応停止した。EtOAc5リットルを加え、混合物を高撹拌した。相分離後、水層をEtOAcで抽出した3リットルで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー0から10EtOAc/ヘキサンによって精製して、5-ブロモ-2-フルオロフェニル6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-4-イルメタノール2128gを明黄色固体として得た。段階4:KBr65.1g、0.55molの水5.9リットル中溶液を5-ブロモ-2-フルオロフェニル6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-4-イルメタノール2157g、5.47molのDCM5.9リットル中溶液に加えた。得られた二相混合物を冷却して5°Cとした。TEMPO8.6g、0.055molを加え、反応混合物を5分間撹拌した。内部温度を10°C以下に維持しながら、NaHCO3106g、1.26mol、0.23当量のブリーチ6170mL、6.01mol、1.1当量中溶液をゆっくり加えた。添加完了後、有機相を分離した。水層をDCMで抽出した4リットルで2回。合わせた有機層を5メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液6リットルで1回、ブライン3リットルで1回で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶液を減圧下に濃縮して5-ブロモ-2-フルオロフェニル6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-4-イルメタノン2200gを黄色固体として得た。段階5:5-ブロモ-2-フルオロフェニル6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-4-イルメタノン1200g、3.06molのTHF4.8リットル中溶液に6NHCl水溶液1600mL、9.17molを加え、反応混合物を加熱して60°Cとして5時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水3リットルおよびEtOAc3リットルを加えた。相を分離した後、水層をEtOAcで抽出した3リットルで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し2リットルで1回、Na2SO4で脱水した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物を熱MTBE約700mLに溶かした。固体が沈殿し始めるまで、溶液をヘキサンで磨砕した。スラリーを冷却して室温として終夜経過させた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し500mLで2回、乾燥させて、5-ブロモ-2-フルオロフェニル6-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシピリジン-4-イルメタノン821gを黄色固体として得た。段階6:5-ブロモ-2-フルオロフェニル6-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシピリジン-4-イルメタノン730g、2.10molのジオキサン6リットル中溶液をCs2CO31024g、3.14molで処理した。反応混合物を加熱して100°Cとして5時間経過させ、次に冷却して室温とした。水9リットルを加え、混合物を高撹拌した。得られた固体を濾過し、水1リットルで2回、ヘキサン1リットルで1回およびEtOAc700mLで洗浄して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン602gを明黄色固体として得た。実施例6手順F中間体6の合成段階1:還流冷却管を取り付けたRBFに4-ブロモフェノール15.5g、89.4mmol、2,5-ジヨード安息香酸25.700g、68.7mmol、EtOAc0.337mL、3.44mmolおよびトルエン100mLを入れた。Cs2CO344.8g、137mmolを注意深く少量ずつ加えた。室温で1分間撹拌後、混合物を加熱して50°Cとして40分経過させ、次に加熱して100°Cとして20時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とした。混合物をセライトで濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を水200mLで希釈し、2NHCl300mLで酸性とし、EtOAcで抽出した500mLで4回。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機分画を減圧下に濃縮して、粗2-4-ブロモフェノキシ-5-ヨード安息香酸31.1gを黄褐色油状物として得て、それは静置していると固化した。段階2:H2SO473.3mL、1375mmolを2-4-ブロモフェノキシ-5-ヨード安息香酸28.800g、68.7mmolに室温で加えた。得られた暗混合物を加熱して60°Cとして45分経過させた。褐色溶液を撹拌しながら氷-水1リットルにゆっくり投入た。得られた黄褐色沈殿を濾過によって回収し、水、1NNaOH溶液、再度水で洗浄し、真空乾燥して、2-ブロモ-7-ヨード-9H-キサンテン-9-オン23.4gを黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。実施例7手順G中間体7の合成n-ブチルリチウム2.7Nヘプタン中溶液;165mL、445mmolのTHF300mL中溶液を冷却して-78°Cとし、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン77mL、456mmolで処理した。反応混合物を30分間撹拌した。5-クロロ-2-フルオロピリジン50.0g、380mmolのTHF200mL中溶液を30分間かけて滴下した。さらに30分間撹拌後、反応混合物にCO2を10分間吹き込むことで反応混合物を反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、CO2をさらに30分間吹き込んだ。反応混合物を減圧下に濃縮し、DMF400mLに溶かした。4-ブロモ-3-フルオロフェノール72.6g、380mmolを加え、次に炭酸カリウム68.3g、494mmolを加えた。反応混合物を加熱して120°Cとして終夜経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、4NHClで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。粗残留物をイートン試薬700mL、54.0g、380mmolに溶かし、反応混合物を加熱して120°Cとして終夜経過させた。反応混合物を氷およびMeOHの混合物に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体をMeOH100mLおよびシクロプロピルメチルエーテル200mLの混合物に懸濁させ、濾過した。得られた灰色固体をヘキサンで洗浄し、脱水して7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン53.76g、164mmol、収率43.0を異性体の約4:1混合物として得た。実施例8手順H中間体8の合成段階1:フラスコに2,4-ジブロモフェノール50.4g、200mmol、炭酸カリウム69.1g、500mmolおよびアセトン500mLを入れた。懸濁液を室温で30分間撹拌し、次にクロロメチルエチルエーテル19mL、213mmolを滴下した。室温で3時間後、混合物を濾過し、濾液をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去して2,4-ジブロモ-1-メトキシメトキシベンゼン54.2gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階2:2,4-ジブロモ-1-メトキシメトキシベンゼン40.5g、137mmolのEt2O140mL中溶液を冷却して-78°Cとし、窒素雰囲気下にn-BuLi2.5Mヘキサン中溶液;60.2mL、151mmolで処理した。30分後、シュウ酸ジエチル27.9mL、205mmolのEt2O20mL中溶液を滴下した。反応混合物をその温度で45分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液で低温にて反応停止した。混合物をEt2Oと水との間で分配した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、2-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-2-オキソ酢酸エチル49gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階3:フラスコにS-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.764g、6.31mmolを入れ、ネオペンチル亜鉛IIヨージド0.5MのTHF中溶液、10.0mL、5.00mmolを窒素雰囲気下に加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、2-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-2-オキソ酢酸エチル1.00g、3.15mmolを1回で加えた。8時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応液をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、NH4Cl、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー10から30EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-2-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-2-tert-ブチルスルフィニルイミノ酢酸エチル0.675gを得た。実施例9手順I中間体9、10、10Aおよび10Bの合成段階1:500mLRBFに7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン12.3789g、39.9mmol、トリメチルスルホニウムヨージド8.95g、43.9mmolおよびDMSO199mLを入れた。得られたスラリーを5分間高撹拌したところ黄褐色スラリーが得られ、それからカリウム2-メチルプロパン-2-オレート4.92g、43.9mmolを1回で加えた。得られた赤色様橙赤色溶液を室温で2時間維持し、その時点でアジドトリメチルシラン10.49mL、80mmolを1回で加えた。得られた不均一混合物は2から3時間後に均一となった。溶液を室温で終夜維持してから、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3500mLの入った分液漏斗に移し入れた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した250mLで3回。合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得て、それについてDCMから溶媒留去して250mLで3回、5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-5-トリメチルシリルオキシメチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。得られた泡状物のTHF250mL中溶液を冷却して0°Cとし、LAH2MのTHF中溶液39.9mL、80mmol。反応液を0°Cで2時間維持し、昇温させて室温として30分間経過させた。反応液をTHF150mLで希釈し、硫酸ナトリウム10水和物38.5g、120mmolを加えることで反応停止した。添加完了後、スラリーを室温で1.5時間撹拌してから、セライト層で濾過した。フィルター層をTHFで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して褐色泡状物を得た。その泡状物をDCMから2回濃縮し、減圧下に終夜放置した。固体をDCM75mLに取り、1分間加熱沸騰させた。混合物を冷却して室温とし、冷蔵庫に1時間入れた。固体を濾過し、DCM50mLで洗浄し、乾燥させて、5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール8.94gを明橙赤色固体として得た。段階2:撹拌機を取り付けた四頸3000mLRBFに、5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール29.43g、86mmol、硫酸水素テトラブチルアンモニウム5.85g、17.23mmol、THF431mLおよびブロモアセトニトリル30.0mL、431mmolを入れて透明褐色溶液を得た。得られた溶液を5分間高撹拌し、2NNaOH水溶液431mL、862mmolを1回で加えた。混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc500mLと水500mLとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した250mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCMに取り、シリカゲルの短い層で濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0.5MeOH/DCMによって精製して、2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメトキシアセトニトリルを得た。段階3:フラスコに、窒素雰囲気下に2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメトキシアセトニトリル21g、55.2mmol、ジオキサン460mLおよびHCl4Mジオキサン中溶液55.2mL、221mmolを入れた。反応混合物を加熱して100°Cとして終夜経過させた。混合物を冷却して室温とし、濾過した。フィルターケーキをジオキサンおよびエーテルの順で洗浄した。回収物を乾燥させて、クリーム色固体15.72gを得て、それをDCM100mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液750mLに溶かした。混合物をDCM250mLで2回およびEtOAc250mLで2回で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン中間体1、14.63gをオフホワイト固体として得た。段階4:流量300mL/分圧力10MPa100バール、40°Cカラム温度で溶離を行うChiralpakAD-Hカラム50×150mm、5μmでの超臨界CO2添加剤0.2DEA含有25MeOHを用いて、7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンをクロマトグラフィー精製した。第1のピーク保持時間=1.6分によってR-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン実施例9B;中間体10A;>99eeが得られ、第2のピーク保持時間=2.4分によってS-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン実施例9A;中間体10B;>99eeが得られた。実施例10手順J中間体11、11Aおよび11Bの合成段階1:3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン20.00g、49.8mmolおよびトリメチルスルホニウムヨージド11.17g、54.7mmolのDMSO250mL中懸濁液に窒素雰囲気下に、リチウムtert-ブトキシド[1Nヘプタン中溶液54.7mL、54.7mmol]を40分間かけて滴下した。さらに30分間撹拌後、トリメチルシリルアジド13.21mL、100mmolを加えた。さらに1時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残った溶液を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体を2-MeTHFに溶かし、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗残留物をTHF200mLに溶かし、冷却して0°Cとし、LAH1.888g、49.8mmolで処理した。30分間撹拌後、冷却浴を外し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物を冷却して0°Cとし、硫酸ナトリウム10水和物32.1g、100mmolで反応停止した。反応混合物を1時間高撹拌し、セライトの層で濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から8095:5EtOAc/MeOH/DCM]によって、5-アミノ-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメタノール8.80g、20.32mmol、収率40.8を得た。段階2:5-アミノ-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメタノール10.00g、23.09mmolおよびブロモアセトニトリル12.06mL、173mmolのTHF25mL中溶液を加熱して40°Cとした。リチウムtert-ブトキシド[1NTHF中溶液173mL、173mmol]を、滴下漏斗によって5時間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー[0から8095:5EtOAc/MeOH/ヘプタン]によって精製して、2-5-アミノ-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメトキシアセトニトリル5.58g、11.82mmol、収率51.2を得た。段階3:窒素雰囲気下に2-5-アミノ-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメトキシアセトニトリル5.58g、11.82mmolの2-MeTHF100mL中溶液をトリメチルアルミニウム[2Nヘプタン中溶液7.98mL、15.96mmol]で処理した。室温で10分間撹拌後、反応混合物を加熱して80°Cとして90分経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、MeOHで反応停止した。反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液で処理し、さらに1時間高撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から8090:10:1DCM/MeOH/NH4OH/DCM]によって、3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン中間体2、2.97gを得た。段階4:中間体10に関して本明細書で記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンから中間体R-3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン11AおよびS-3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン11Bを得た。実施例11手順K中間体12の合成段階1:雰囲気アルゴン下に7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン10.00g、30.4mmolおよびトリメチルスルホニウムヨージド6.83g、33.5mmolのDMSO150mL中溶液を、室温でカリウムtert-ブトキシド3.76g、33.5mmolで処理した。75分後、トリメチルシリルアジド8.08mL、60.9mmolを加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。懸濁液を濾過し、濾液をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をTHF100mLに取り、冷却して0°Cとした。LAH1.155g、30.4mmolを加え、反応混合物を30分間撹拌した。氷浴を外し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して0°Cとし、硫酸ナトリウム10水和物9.81g、30.4mmolで反応停止した。1時間撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から8095:5EtOAc/MeOH/DCM]によって、5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメタノール2.83g、7.87mmol、収率25.9を得た。段階2:5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメタノール2.83g、7.87mmolおよびブロモアセトニトリル5.48mL、79mmolのTHF16mL中溶液を加熱して40°Cとし、リチウムtert-ブトキシド[1NTHF中溶液79mL、79mmol]を4時間の期間をかけて滴下した。添加完了後、反応混合物を減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から4095:5EtOAc/MeOH/DCM]によって、2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメトキシアセトニトリル1.362g、3.42mmol、収率43.4を得た。段階3:2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメトキシアセトニトリル1.363g、3.42mmolの2-MeTHF10mL中溶液に窒素雰囲気下にて、トリメチルアルミニウム[2Nヘプタン中溶液3.42mL、6.84mmol]を加えた。10分間撹拌後、反応混合物を加熱して80°Cとして終夜経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、MeOHで反応停止した。飽和ロッシェル塩溶液を加え、反応混合物をさらに1時間高撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から8090:10:1DCM/MeOH/NH4OH/DCM]によって、7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.422g、1.059mmol、収率31.0を得た。実施例12手順L中間体13、13Aおよび13Bの合成段階1:7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン25.00g、77mmolおよびトリメチルスルホニウムヨージド23.68g、116mmolのDMSO130mL/THF130mL中懸濁液に、カリウムtert-ブトキシド1MのTHF中溶液116mL、116mmolを滴下した。室温で15分後、トリメチルシリルアジド20.54mL、155mmolを加えた。反応混合物をさらに40分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLを加えることで反応停止した。10分間撹拌後、EtOAc100mLおよび水100mLを加え、層を分離した。有機層を水100mLで3回、ブライン100mLで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して黄色残留物を得て、それをTHF250mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、LAH1MのTHF中溶液、108mL、108mmolを滴下した。0°Cで5分後、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を再度冷却して0°Cとし、硫酸ナトリウム10水和物21.98g、155mmolを少量ずつ加えた。混合物を5分間撹拌し、EtOAc100mLで希釈した。反応混合物をセライト層で濾過し、フィルターケーキをEtOAc100mLで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して黄色泡状物を得て、それをDCMから再結晶して、9-アミノ-7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルメタノールを白色固体として得た。段階2:9-アミノ-7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルメタノール9.83g、27.8mmolのTHF46.3mL中溶液を、室温でリチウムt-ブトキシド1MのTHF中溶液30.5mL、30.5mmolおよび2-ブロモアセトニトリル2.90mL、41.6mmolの順で処理した。2.5時間の反応時間後、追加の0.5当量リチウムt-ブトキシドおよび2-ブロモアセトニトリル1.5mLを加えた。4時間の反応時間後、追加の0.25当量リチウムt-ブトキシドおよびブロモアセトニトリル0.75mLを加えた。5時間の反応時間後、追加の0.25当量のリチウムt-ブトキシドおよびブロモアセトニトリル0.75mLを混合物に加えた。水100mLを加え、溶媒を減圧下に除去した。水系残留物を濾過し、固体を水で2回洗浄し、真空乾燥し、エタノールに再懸濁させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して2-9-アミノ-7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルメトキシアセトニトリルを得た。段階3:2-9-アミノ-7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルメトキシアセトニトリル7.72g、19.63mmolのDCE115mL中溶液に、室温でトリメチルアルミニウム2Mトルエン中溶液19.63mL、39.3mmolを加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に加熱して75°Cとして1時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、硫酸ナトリウム10水和物で反応停止した。反応混合物を30分間高撹拌し、EtOAcで希釈し、終夜撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して油状残留物を得て、それを結晶化して、7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン7.49g、19.05mmol、収率97をクリーム色固体として得た。段階4:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体生成物7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン中間体13から中間体R-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン13AおよびS-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン13Bを得た。実施例13手順M中間体14の合成段階1:-78°Cとしたビニルマグネシウムクロライドの溶液6.86mL、10.97mmolに窒素雰囲気下で、2-ブロモ-7-ヨード-9H-キサンテン-9-オン2.00g、4.99mmolのTHF30mL中溶液を滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて-10°Cとし、飽和NH4Clで反応停止した。混合物をEtOAcと次にCHCl3:i-PrOH3:1の溶媒混合物で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルでの濾過10EtOAc/ヘキサンによって精製して、2-ブロモ-7-ヨード-9-ビニル-9H-キサンテン-9-オール2.14g白色固体をとして得た。段階2:2-ブロモ-7-ヨード-9-ビニル-9H-キサンテン-9-オール0.50g、1.16mmolおよびチオ尿素0.18g、2.33mmolの酢酸2.00mL中溶液に、TFA4.00mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcと次にCHCl3:i-PrOH3:1の溶媒混合物で抽出した。合わせた有機層をで脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー10-100EtOAc/ヘキサンによって精製して、2′-ブロモ-7′-ヨード-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.36gを明黄色固体として得た。実施例14手順N中間体15、15Aおよび15Bの合成段階1:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン20g、60.9mmol、R-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド14.76g、122mmolおよびチタンIVエトキシド25.2mL、122mmolのTHF250mL中懸濁液を加熱して70°Cとして24時間経過させた。追加のR-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.0当量およびチタンIVエトキシド1.0当量を加え、反応混合物をさらに24時間加熱した。追加のR-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.0当量およびチタンIVエトキシド1.0当量を加え、反応混合物をさらに8時間加熱した。反応混合物をブライン150mLで反応停止した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー100ヘキサンによって精製して、ラセミ体N-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを橙赤色固体として得た15g、34.7mmol、収率57.1。段階2:2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロライドの溶液0.5MのEt2O中溶液;116mL、57.9mmolを冷却して0°Cとし、Z-N-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド10g、23.16mmolのTHF100mL中溶液を滴下した。得られた混合物を1時間にわたり0°Cで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘキサンによって精製して、2-7-ブロモ-3-クロロ-5-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチル7.5g、13.69mmol、収率59.1を黄色固体として得た。段階3:2-7-ブロモ-3-クロロ-5-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチル7.5g、13.69mmolの脱水THF25mL中溶液を冷却して-78°Cとし、水素化ジイソブチルアルミニウム54.8mL、54.8mmolを滴下した。混合物を昇温させて0°Cとし、この温度で1時間維持した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液で反応停止し、15時間高撹拌した。有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から30EtOAc/ヘキサンによって精製して、N-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-2-ヒドロキシエチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド5.8g、89収率を明黄色固体として得た。段階4:N-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-2-ヒドロキシエチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド5.8g、12.14mmolの脱水MeOH100mL中溶液に-20°Cで、MeOH80mL/アセチルクロライド20mLの混合物を加えた。得られた反応混合物を-20°Cで30分間撹拌し、次に10Na2CO3水溶液で反応停止した。DCMを加え、有機相を分離し、Na2SO4で脱水した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー0から50EtOAc/ヘキサンによって精製して、2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール4.0g、10.71mmol、収率88を明黄色固体泡状物として得た。段階5:2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール4.2g、11.24mmolのMeOH40mL中溶液に酢酸カリウム2.207g、22.48mmolを加え、次に臭化シアン3.0MDCM中溶液;4.50mL、13.49mmolを滴下した。得られた反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次に4.0MHCl/ジオキサン15mLを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCMに溶かし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン中間体11、1.3g、3.26mmol、収率29.0を黄色固体として得た。段階6:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンから、中間体R-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン15AおよびS-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン15Bを得た。実施例15手順O中間体16の合成段階1:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン20g、60.9mmol、R-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド14.76g、122mmolおよびチタンIVエトキシド25.2mL、122mmolのTHF250mL中懸濁液を加熱して70°Cとして24時間経過させた。追加のR-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.0当量およびチタンIVエトキシド1.0当量を加え、反応混合物をさらに24時間加熱した。追加のR-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.0当量およびチタンIVエトキシド1.0当量を加え、反応混合物をさらに8時間加熱した。反応混合物をブライン150mLで反応停止した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー100ヘキサンによって精製して、ラセミ体N-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを橙赤色固体として得た15g、34.7mmol、収率57.1。段階2:中溶液2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロライド0.5MのEt2O中溶液;116mL、57.9mmolを冷却して0°Cとし、Z-N-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド10g、23.16mmolのTHF100mL中溶液を滴下した。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘキサンによって精製して、2-7-ブロモ-3-クロロ-5-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチル7.5g、13.69mmol、収率59.1を黄色固体として得た。段階3:2-7-ブロモ-3-クロロ-5-1、1-ジメチルエチルスルフィンアミド-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチル7.5g、13.69mmolの脱水THF25mL中溶液を冷却して-78°Cとし、水素化ジイソブチルアルミニウム54.8mL、54.8mmolを滴下した。混合物を昇温させて0°Cとし、この温度で1時間維持した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液で反応停止し、15時間高撹拌した。有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から30EtOAc/ヘキサンによって精製して、N-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-2-ヒドロキシエチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド5.8g、収率89を明黄色固体として得た。段階4:2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール0.50g、1.338mmolのTHF10mL中溶液に4-ニトロベンゾイルイソチオシアネート0.306g、1.472mmolを加え、反応混合物を室温で25分間撹拌した。TEA0.019mL、0.134mmolおよび1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.304g、1.472mmolを加え、反応混合物を70°Cで1.5時間加熱した。反応混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をMeOH15mLに溶かし、炭酸カリウム0.555g、4.01mmolを加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で洗浄し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー0から40EtOAc/ヘキサンによって精製して、7-ブロモ-3-クロロ-1-メトキシ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン0.45g、1.096mmol、収率82を黄色固体として得た。実施例16手順P中間体15、15Aおよび15Bの合成の別法段階1:2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロライドの溶液に0.5MのEt2O中溶液;670mL、335mmol0°Cで、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン55g、167mmolのTHF30mL中溶液を滴下した。得られた反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、2-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-ヒドロキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチル66.0g、148mmol、収率89を黄色固体として得た。段階2:2-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-ヒドロキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチル66g、148mmolのTHF200mL中溶液を冷却して-78°Cとし、次に水素化ジイソブチルアルミニウム1.0MのTHF中溶液;180mL、180mmolを滴下した。得られた反応混合物を冷却して0°Cとし、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー0から50EtOAc/ヘキサンによって精製して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-2-ヒドロキシエチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール48g、128mmol、収率86を明黄色固体として得た。段階3:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-2-ヒドロキシエチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール48g、128mmolのTHF58mL中溶液にアジドトリメチルシラン34.0mL、256mmolおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート31.6mL、256mmolを加えた。反応混合物を加熱して60°Cとして15時間経過させた。追加のアジドトリメチルシラン34.0mL、256mmolおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート31.6mL、256mmolを加え、加熱を3時間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から30EtOAc/ヘキサンによって精製して、2-5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール41g、103mmol、収率80を淡黄色固体-泡状物として得た。段階4:LAH1.0Mのテトラヒドロフラン中溶液;90mL、90mmolのTHF50mL中溶液に室温で、2-5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール24g、60.1mmolのTHF150mL中溶液を滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム10水和物で反応停止し、30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー0から50EtOAc/ヘキサンによって精製して、2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール16.5g、44.2mmolを無色油状物として得た。段階5:2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール13g、34.8mmolのEtOH50mL中溶液に酢酸ナトリウム5.71g、69.6mmolを加え、次に臭化シアン3.0MDCM中溶液;13.92mL、41.8mmolを滴下した。得られた混合物を室温で5日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で洗浄し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、トルエンで共沸脱水した。得られた残留物をDCMに溶かし、TFA40mLを溶液に加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で注意深く反応停止し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー0から3MeOH/DCMによって精製して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン6.2g、15.55mmol、収率44.7を明黄色固体として得た。段階6:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンから、中間体R-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン15AおよびS-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン15Bを得た。実施例17手順Q中間体17、17Aおよび17Bの合成段階1:窒素雰囲気下に7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン35g、107mmolの脱水THF210mL中懸濁液を冷却して0°Cとし、メチルマグネシウムブロマイド3.0Mジエチルエーテル中溶液;107mL、320mmolの脱水THF70mL中溶液を10分間かけて滴下漏斗によって加えた。添加完了後、内部温度を30°C以下に維持しながら飽和NH4Cl水溶液125mLを撹拌反応混合物にゆっくり加えた。水を加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水してから減圧下に濃縮して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール34.33g、100mmolを得た。段階2:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール50g、145mmolのTHF300mL中溶液にHCl/ジオキサン4M、19.95mL、80mmolを加えた。反応液を加熱して50°Cとして16時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、K2CO330.1g、218mmolを加えた。反応混合物を30分間撹拌してから濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた粗取得物をDCMで洗浄した。固体を濾過によって回収して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン33.0g、101mmol、収率69.6を得た。段階3:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン33g、101mmolのTHF450mL中溶液に、水69.2mL、ヨウ素51.3g、202mmolおよび銀IIオキサイド46.8g、202mmolの順で室温で加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌してからK2CO341.9g、303mmolを加えた。30分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。フィルターケーキを追加のEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、その時点で白色固体が沈殿した。固体を濾過した。濾液を減圧下にさらに濃縮して残留物を得て、それをエーテルで磨砕して白色沈殿を得た。固体を濾過し、最初の固体と合わせ、真空乾燥して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,2′-オキシラン]23.56g、68.8mmolを得た。段階4:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,2′-オキシラン]23.5g、68.6mmolのDMF600mL中溶液にアジドトリメチルシラン54.6mL、412mmolを加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。追加のアジドトリメチルシラン54.6mL、412mmolを加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、飽和LiCl水溶液およびブラインの順で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール26.12g、67.7mmol、収率99を得た。段階5:5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール25.1g、65.1mmolのTHF500mL中溶液を冷却して-10°Cとし、滴下漏斗によって1.5時間の期間をかけてLAHの溶液1.0MのTHF中溶液;65.1mL、65.1mmolを滴下した。添加完了後、反応混合物を-10°Cでさらに20分間撹拌した。反応混合物を、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液60mLを滴下することで反応停止した。反応液を水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール21.74g、60.5mmol、収率93を得た。段階6:三頸RBFに5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール20.7g、57.6mmolおよびTHF10mLを入れた。フラスコに2個の滴下漏斗を取り付け、それらにそれぞれリチウムtert-ブトキシド溶液1.0MのTHF中溶液;98mL、98mmolおよびブロモアセトニトリル6.82mL、98mmolのTHF10mL中溶液を入れた。その二つの溶液を同時に撹拌溶液に環境温度で3時間の期間をかけて加えた。添加完了した時点で、滴下漏斗にそれぞれリチウムtert-ブトキシド溶液の1.0MのTHF中溶液98mL、98mmolおよびブロモアセトニトリル6.82mL、98mmolのTHF10mL中溶液を再充填した。その二つの溶液を撹拌溶液に同時に環境温度で3時間の期間をかけて加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、16時間撹拌した。反応液を水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた黒色固体をエーテルで磨砕し、濾過して褐色沈殿を得た。濾液をさらに濃縮し、クロマトグラフィー50から100EtOAc/ヘキサンによって精製した。磨砕とクロマトグラフィーによる精製によって得られた固体を合わせて、2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメトキシアセトニトリル17.9g、44.9mmolを得た。段階7:トリメチルアルミニウムの溶液2.0Mのトルエン中溶液;7.32mL、14.64mmolを、室温で窒素雰囲気下に2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメトキシアセトニトリル3.89g、9.76mmolのDCE14.00mL中懸濁液に滴下した。添加完了後、反応混合物を加熱して70°Cとして10分間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止した。反応混合物を1時間高撹拌してから、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を追加のEtOAcで2回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。DCMおよびEtOAcを残留物に加え、得られた溶液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー20から70EtOAc/ヘキサンによって精製して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン中間体7、1.539g、3.86mmol、37を得た。段階8:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンから、中間体R-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン17BおよびS-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン17Aを得た。実施例18手順R中間体18、18Aおよび18Bの合成段階1:滴下漏斗および還流冷却管を取り付けた三頸RBFに、亜鉛末37.9g、580mmolおよびジエチルエーテル300mLを入れた。撹拌懸濁液に室温で、臭素1.544mL、29.0mmolを滴下した。5分後、2-ブロモ酢酸エチル32.3mL、290mmolを、1時間の期間をかけて滴下漏斗によって滴下した。反応混合物を1時間加熱還流した。7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン30g、97mmolを1回で加え、次にTHF200mLを加えた。40°Cで10分間撹拌後、反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液250mLで反応停止した。反応混合物を1時間撹拌してから、EtOAcで希釈し、セライト層によって濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、2-7-ブロモ-3-クロロ-5-ヒドロキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸エチル40.3gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階2:2-7-ブロモ-3-クロロ-5-ヒドロキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸エチル38.5g、97mmolのトルエン400mL中溶液に、窒素雰囲気下にアジドトリメチルシラン38.4mL、290mmolと次にトリフルオロホウ酸ジエチルオキソニオ24.48mL、193mmolを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をMeOH200mLで反応停止し、EtOAcで希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、2-5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸エチル40.82gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階3:2-5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸エチル40.82g、96mmolのTHF400mL中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して0°Cとした。LAHの溶液1.0MTHF中溶液;116mL、116mmolを0°Cで90分の期間をかけて滴下した。添加完了したら、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに10分間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム10水和物50gで反応停止し、室温で20分間撹拌した。セライトを反応混合物に加え、懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をクロマトグラフィー[1から22Mアンモニア/MeOH/DCM]によって精製して2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール17.3g、48.6mmol、収率50.5を得た。段階4:2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール0.782g、2.199mmolのTHF15.27mL中溶液にベンゾイルイソチオチアネート0.325mL、2.419mmolを室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、その後に反応液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をACN15.27mLおよびトリエチルアミン0.031mL、0.220mmolに溶かし、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.476g、2.309mmolを連続して加えた。反応混合物を加熱して80°Cとして2時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して乾固させた。得られた残留物をMeOH15.27mLおよびTHF3.05mLに懸濁させた。NaOHの溶液1.0Mの水溶液;10.67mL、11.0mmolを加え、反応混合物を加熱して70°Cとして3時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をEtOAcに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー[1から52Mアンモニア/MeOH/DCM]で精製して、7-ブロモ-3-クロロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン中間体10、0.492g、1.293mmol、収率58.8を得た。段階5:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体7-ブロモ-3-クロロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンから、中間体R-7-ブロモ-3-クロロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン18AおよびS-7-ブロモ-3-クロロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン18Bを得た。実施例19手順S中間体19の合成段階1:7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン3000mg、9.66mmolのTHF70mL中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して-30°Cとした。イソプロペニルマグネシウムブロマイド、0.5MTHF中溶液;48.3mL、24.15mmolを滴下した。反応混合物を-30°Cで30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次にEtOAcを加えた。有機相を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、生成物を明黄色固体として得た3.2g。生成物を段階それ以上精製せずに次の反応に用いた。段階2:7-ブロモ-3-クロロ-5-プロプ-1-エン-2-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール3.2g、9.08mmolのTHF80mL中溶液に、窒素雰囲気下に室温でボラン-THF錯体の溶液1.0MのTHF中溶液;72.6mL、72.6mmolを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水10mLを加え、次に2MNaOH15mLを加えた。次に、過酸化水素35重量のH2O中溶液;22.25mL、726mmolをゆっくり加えた。Et2Oを加え、次に水を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー5から30EtOAc/ヘキサンによって精製した。所望の生成物7-ブロモ-3-クロロ-5-1-ヒドロキシプロパン-2-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール2.53g、6.83mmol、収率75を白色固体として単離したジアステレオマーの1:1混合物。段階3:アジドトリメチルシラン1.432mL、10.79mmolおよび三フッ化ホウ素エーテラート1.368mL、10.79mmolを、その順に7-ブロモ-3-クロロ-5-1-ヒドロキシプロパン-2-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール2000mg、5.40mmolのTHF50mL中溶液に加えた。反応混合物を加熱して66°Cとした。12時間の反応時間後、追加のアジドトリメチルシラン1.432mL、10.79mmolおよび三フッ化ホウ素エーテラート1.368mL、10.79mmolを加え、反応混合物の加熱を65°Cで続けた。24時間の反応時間後、追加のアジドトリメチルシラン1.432mL、10.79mmolおよび三フッ化ホウ素エーテラート1.368mL、10.79mmolを加え、反応混合物の加熱を65°Cで続けた。32時間の反応時間後、反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸水溶液を注意深く加え、次にEtOAcを加えた。有機相を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー10から55EtOAc/ヘキサンによって精製した。2-5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルプロパン-1-オール1.32g、純度85を白色固体として単離し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。段階4:2-5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルプロパン-1-オール1300mg、3.29mmol、純度85のTHF10mL中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して0°Cとした。LAH1.0MTHF中溶液;3.61mL、3.61mmolを滴下した。セライトおよびNa2SO410H2Oの混合物を加えた。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー10から50EtOAc/ヘキサンによって精製して、所望の生成物2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルプロパン-1-オール0.85g、2.300mmol、収率70.0を白色固体として得た。段階5:2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルプロパン-1-オール0.85g、2.300mmolのEtOH10mL中懸濁液に無水酢酸ナトリウム0.377g、4.60mmolを加え、次に臭化シアン3.0MのCH2Cl2中溶液;0.920mL、2.76mmolを滴下した。懸濁液を室温で48時間撹拌した。追加の臭化シアン0.8mL、0.6当量およびNaOAc180mg、1.0当量を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で洗浄し、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、トルエンで共沸脱水した。白色固体を得て、それをDCM15mLに懸濁させた。TFA2mLを滴下したら、反応混合物は透明および黄色となった。得られた混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、飽和NaHCO3水溶液およびCH2Cl2を加えた。懸濁液を濾過し、7-ブロモ-3-クロロ-5′-メチル-56′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン305mgを白色固体として得た。濾液を分液漏斗に移し入れた。有機相を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、追加の7-ブロモ-3-クロロ-5′-メチル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン300mgを得た。実施例20手順T中間体20、20Aおよび20Bの合成段階1:7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン20g、61.9mmolの2-メチル-THF300mL中懸濁液に、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロライドの溶液0.5MEt2O中溶液;186mL、93mmolを室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、加熱して45°Cとして1時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和NH4Cl水溶液150mLおよび水100mLで反応停止した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、セライト層で濾過した。溶媒を減圧下に除去して黄色様固体として得て、それをベンゼン200mLに溶かした。アジドトリメチルシラン12.30mL、93mmolを加え、反応混合物を冷却して5°Cとした。三フッ化ホウ素エーテラート7.84mL、61.9mmolを滴下した。MeOH5mLおよび飽和NaHCO3水溶液100mLを加えることで、反応混合物を反応停止した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して黄色残留物を得て、それをTHF300mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、LAH1MのTHF中溶液;93mL、93mmolをこの温度で滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、硫酸ナトリウム10水和物20gを加えることで反応停止した。。反応混合物を室温で2時間撹拌し、セライトで濾過した。フィルターケーキをEtOAcで2回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー5から50[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMによって精製して、2-9-アミノ-7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルエタノール10.99g、29.8mmolを得た。段階2:2-9-アミノ-7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルエタノール7.17g、19.47mmolのTHF100mL中溶液に、4-ニトロベンゾイルイソチオチアネート4.26g、20.45mmolを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。EDC5.60g、29.2mmolおよびTEA0.543mL、3.89mmolをその順で加え、反応混合物を加熱して70°Cとして1時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水50mLを加えた。反応混合物を1時間撹拌したところ、その時点で沈殿が生成し、それを濾過し、水およびMeOHで洗浄した。固体を乾燥して、N-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-イル-4-ニトロベンズアミド6.0g、11.06mmol、収率56.8を得た。段階3:N-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-イル-4-ニトロベンズアミド6.0g、11.06mmolのメタノール60mL中懸濁液を加熱して65°Cとした。NaOH2M溶液48.7mL、97mmolを加え、得られた混合物を加熱して65°Cとして4時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、沈殿を濾過し、水で2回洗浄し、乾燥して、7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン3.90g、9.92mmol、収率50.9を白色固体として得た。段階4:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンから、中間体R-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン20AおよびS-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン20Bを得た。実施例21手順U中間体21の合成バイアルにS-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン中間体1B、1.0g、2.63mmolおよびDMSO13.14mLを入れた。ナトリウムメトキシド0.710g、13.14mmolを加え、反応混合物を加熱して80°Cとして2.5時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー0から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-7-ブロモ-3-メトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン実施例21A;0.611g、1.624mmol、収率61.8を黄色固体として得た。実施例22手順V中間体22の合成段階1:臭素0.072mL、1.4mmolを亜鉛末1.41g、21.57mmolのジエチルエーテル25mL中懸濁液に室温で加えた。5分後、10分間の期間をかけて2-ブロモ酢酸エチル1.202mL、10.8mmolを滴下し、反応混合物を2時間加熱還流した。7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン2g、6.44mmolを1回で加え、次にTHF25.00mLを加え、反応混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液20mLおよび水20mLで反応停止し、室温で30分間撹拌した。溶液を濾過し、有機相を分離した。溶媒を減圧下に除去して、2-7-ブロモ-3-クロロ-5-ヒドロキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸エチル2.5g、6.27mmol、収率97を得た。段階2:2-7-ブロモ-3-クロロ-5-ヒドロキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸エチル20g、50.2mmolのトルエン300mL中溶液に、アジドトリメチルシラン19.93mL、151mmolと次にトリフルオロホウ酸ジエチルオキソニオ12.72mL、100mmolを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をMeOH200mLで反応停止し、EtOAcで希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、2-5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸エチル21g、49.6mmol、収率99を得た。段階3:2-5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸エチル47g、111mmolのTHF600mL中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して0°Cとした。LAHの溶液1.0MのTHF中溶液;133mL、133mmolを0°Cで滴下した。添加完了したら、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに10分間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム10水和物50gで反応停止し、室温で1時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、冷DCM/ヘプタンからの再結晶によって粗残留物を精製して、2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール16g、45.0mmol、収率40.6を得た。段階4:2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルエタノール2.8g、7.87mmolおよび4-ニトロベンゾイルイソチオチアネート1.639g、7.87mmolのTHF100mL中の反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、N-7-ブロモ-3-クロロ-5-2-ヒドロキシエチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルカルバモチオイル-4-ニトロベンズアミド5g、8.87mmolを得た。段階5:1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロプ-1-エン-1-アミン2.84mL、21.28mmolをN-7-ブロモ-3-クロロ-5-2-ヒドロキシエチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルカルバモチオイル-4-ニトロベンズアミド12g、21.28mmolのDCM200mL中溶液に加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌し、次に減圧下に濃縮してそれの最初の体積の約50とした。冷却すると沈殿が生成し、それを濾過し、DCMで洗浄し、次に真空乾燥して、N-7-ブロモ-3-クロロ-56′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアジン]-2′-イル-4-ニトロベンズアミド塩酸塩10.5g、18.03mmol、収率85をオフホワイト固体として得た。段階6:2NNaOH溶液24.47mL、48.9mmolを、N-7-ブロモ-3-クロロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアジン]-2′-イル-4-ニトロベンズアミド塩酸塩9.5g、16.32mmolのMeOH250mL中溶液に加えた。反応混合物を加熱して65°Cとして3時間経過させた。反応混合物を水300mLで希釈し、10分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空乾燥して、7-ブロモ-3-クロロ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアジン]-2′-アミン3.9g、9.83mmol、収率60.3を得た。実施例23手順W中間体23の合成段階1:臭素0.797mL、15.47mmolを、亜鉛末8.09g、124mmolのジエチルエーテル150mL中懸濁液に室温で加えた。5分後、20分間の期間をかけて2-ブロモ酢酸エチル6.86mL、61.9mmolを滴下し、反応混合物を2時間加熱還流した。7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン10g、30.9mmolを1回で加え、次にTHF100mLを加え、反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液100mLおよびEtOAc100mLで反応停止し、室温で2時間撹拌した。溶液を濾過し、有機相を分離した。溶媒を減圧下に除去して、2-7-ブロモ-4-フルオロ-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル酢酸エチル12.7g、30.9mmol、収率100を得た。段階2:2-7-ブロモ-4-フルオロ-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル酢酸エチル1.0g、2.432mmolのトルエン25mL中溶液にアジドトリメチルシラン0.560g、4.86mmolを加えた。溶液を冷却して0°Cとし、トリフルオロホウ酸ジエチルオキソニオ0.308mL、2.432mmolを滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をMeOH10mLで反応停止し、EtOAcで希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮して、粗2-9-アジド-7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル酢酸エチル1g、2.292mmol、収率94を得た。段階3:2-5-アジド-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イル酢酸エチル13.5g、30.9mmolのTHF200mL中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して0°Cとした。中溶液LAH1.0MのTHF中溶液;37.1mL、37.1mmolを0°Cで滴下した。10分後、反応混合物を硫酸ナトリウム10水和物20gで反応停止し、室温で5分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー[10から10090/10/1DCM/MeOH/アンモニア/DCM]によって精製して、2-9-アミノ-7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルエタノール8.8g、23.90mmolを得た。段階4:2-9-アミノ-7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルエタノール8.8g、23.90mmolおよびベンゾイルイソチオチアネート3.22mL、23.90mmolのTHF200mL中反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、N-7-ブロモ-4-フルオロ-9-2-ヒドロキシエチル-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルカルバモチオイルベンズアミド12.7g、23.90mmolを得た。段階5:1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロプ-1-エン-1-アミン2.012mL、15.05mmolをN-7-ブロモ-4-フルオロ-9-2-ヒドロキシエチル-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-イルカルバモチオイル-ベンズアミド8g、15.05mmolのDCM3mL中溶液に加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、10分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下に濃縮して、粗N-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-イルベンズアミド7.7g、15.00mmol、収率100を得た。段階6:2N水酸化リチウムの溶液22.50mL、45.0mmolをN-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-イルベンズアミド7.7g、15.00mmolのMeOH250mL中溶液に加えた。反応混合物を加熱して65°Cとして3時間経過させた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー[0から70[90/10/1DCM/MeOH/アンモニア]/DCM]によって精製して、7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンをラセミ体混合物として得た2g、2.443mmol、収率32。実施例24手順X中間体24の合成段階1:テトラエトキシチタン3.40g、14.93mmolのTHF16.58mL中懸濁液に3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン2.00g、4.98mmolを加えた。懸濁液を冷却して0°Cとし、2-エトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIブロマイド149mL、14.93mmolを滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応混合物を半飽和NaHCO3水溶液20mLで反応停止し、30分間撹拌した。溶液をセライト層で濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗った。有機層を分離し、減圧下に濃縮して、2-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル酢酸エチルを黄色様固体として得た。段階2:アジドトリメチルシラン1.102mL、8.32mmolを2-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル酢酸エチル2.33g、4.75mmolのトルエン31.7mL中懸濁液に加えた。反応混合物を冷却して0°Cとし、トリフルオロホウ酸ジエチルオキソニオ0.753mL、5.94mmolをゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。30分後、反応混合物をMeOH5mLと次に飽和NaHCO3水溶液10mLで反応停止した。反応混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、2-5-アジド-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル酢酸エチルを黄色固体として得た。段階3:2-5-アジド-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル酢酸エチル2.10g、4.08mmolのTHF40.8mL中溶液を冷却して-78°Cとし、それにLAH1MのTHF中溶液;6.12mL、6.12mmolをゆっくり加えた。反応混合物を-78°Cで15分間撹拌し、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに30分間撹拌した。反応混合物を冷却して0°Cとし、硫酸ナトリウム10水和物2.90g、20.38mmolで反応停止し、20分間撹拌した。溶液をセライト層で濾過し、フィルターケーキを10MeOH/DCMで溶離し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から25EtOAc/CH2Cl2によって精製して、2-5-アミノ-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノールを黄色固体として得た。段階4:2-5-アミノ-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノール0.930g、2.080mmolのTHF20.80mL中溶液を冷却して0°Cとし、固体の4-ニトロベンゾイルイソチオチアネート0.442g、2.122mmolを加えた。反応混合物を0°Cで20分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、N-3-ブロモ-5-2-ヒドロキシエチル-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモチオイル-4-ニトロベンズアミドを黄色固体として得た。段階5:1-クロロ-n,n,2-トリメチル-1-プロペニルアミン0.556mL、4.16mmolをN-3-ブロモ-5-2-ヒドロキシエチル-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモチオイル-4-ニトロベンズアミド1.363g、2.080mmolのCH2Cl27mL中溶液に0°Cで加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液5mLで反応停止し、10MeOH/DCMおよび水5mLでさらに希釈し、N-3-ブロモ-7-ヨード-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]チアジン]-2′-イル-4-ニトロベンズアミドをピンク固体として回収した。段階6:N-3-ブロモ-7-ヨード-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]チアジン]-2′-イル-4-ニトロベンズアミド0.906g、1.422mmolおよび水酸化リチウム水和物0.179g、4.27mmolのMeOH28.4mL中懸濁液を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去して、3-ブロモ-7-ヨード-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]チアジン]-2′-アミンをピンク固体として得た。段階7:3-ブロモ-7-ヨード-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]チアジン]-2′-アミン694mg、1.422mmolのジオキサン7mL中懸濁液を撹拌したものに、飽和NaHCO3水溶液7.6mL、7.11mmolおよびboc無水物3.3mL、14.22mmolを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc50mLと水20mLとの間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した10mLで1回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から25EtOAc/CH2Cl2によって精製して、tert-ブチル3-ブロモ-7-ヨード-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]チアジン]-2′-イルカーバメートを黄色固体として得た。実施例25手順Y中間体25の合成段階1:3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン6.0g、14.93mmolをTHF150mLに取った。無希釈のテトラエトキシチタン9.29mL、44.8mmolを加えた。2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロライドのエーテル溶液0.5M、62.7mL、31.3mmolをカニューレを介して加えた。反応液を0°Cで30分間撹拌し、昇温させて室温とし、30分間撹拌した。過剰の有機亜鉛試薬を0°Cで半飽和ブライン250mLによって反応停止した。混合物をセライトで濾過し、固体をEtOAc700mLで洗った。得られた濾液の有機層を分離し、飽和ブライン50mLでさらに抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗2-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチル7.8gをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階2:1リットルフラスコにおいて、2-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチル7.8g、15.05mmolをトルエン100mLに懸濁させた。無希釈のアジドトリメチルシラン2.99mL、22.58mmolを加えた。混合物を冷却して0°Cとし、BF3-エーテラート2.098mL、16.56mmolを加えた。混合物を氷浴で自然に昇温させた。2時間後、混合物をMeOH3mLと次に半飽和NaHCO3水溶液100mLで反応停止した。残留物を10MeOH-EtOAc200mLで3回で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗2-5-アジド-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチルをそれ以上精製せずに次の段階で用いた7.27g。段階3:1リットルフラスコにおいて、2-5-アジド-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル酢酸tert-ブチル7.27g、13.38mmolをTHF100mLに懸濁させ、その懸濁液を冷却して0°Cとした。LAHのTHF中溶液1M、20.08mL、20.08mmolを加えた。30分後、水0.75mL、4MNaOH水溶液2.2mLおよび水0.75mLを注意深く加えることで、反応混合物を反応停止した。混合物をセライトで濾過し、THF60mLで洗い、次にEtOAc150mLで洗った。合わせた濾液を濃縮した。残留物を、Et3N40mLによって失活させておいたシリカゲル400mLで、100:100:1EtOAc-ヘキサン-Et3Nを用いて精製して、2-5-アミノ-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノール2.24gを得た。段階4:250mLフラスコにおいて、2-5-アミノ-3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノール2.24g、5.01mmolをTHF30mLに溶かした。ベンゾイルイソチオチアネート0.607mL、4.51mmolを加えた。1時間後、混合物を濃縮した。残留物をACN30mLに取り、触媒量のTEA0.069mL、0.501mmolを加え、次にDCC1.137g、5.51mmolを加えた。水冷冷却管を取り付け、溶液を80°Cの油浴で2時間撹拌した。反応液を濃縮した。残留物を段階それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。段階5:150mLの密閉式容器において、上記の手順からの粗N-3-ブロモ-7-ヨード-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-イルベンズアミドを1:1THF-MeOH12mLに溶かした。NaOH水溶液12.04mL、30.1mmolを加えた。容器を密閉し、90°Cの油浴で加熱した。2時間後、反応液を濃縮して、ほとんどのTHFおよびMeOHを除去した。水系残留物を水35mLで希釈し、水層を5MeOH-dcmで抽出した100mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン35mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、3MeOH-dcmを用いてシリカゲル300mLによって精製して、中間体253-ブロモ-7-ヨード-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン1.99gを得た。MSm/z472/474MH。実施例26手順Z中間体26、26Aおよび26Bの合成段階1:150mLの密閉式フラスコにおいて、炭酸カリウム1.557g、11.27mmol、3-ブロモ-7-ヨード-56′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン中間体251.97g、4.17mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.441g、3.13mmolおよびPdCl2-dppf-dcm0.225g、0.275mmolをジオキサン18mLおよび水6mLに懸濁させた。容器にアルゴンを吹き込み、それを密閉し、85°Cの油浴で2時間加熱した。反応液を濃縮してほとんどのジオキサンを除去した。水系残留物を希ブライン50mLでさらに希釈し、水相を10MeOH-DCMで抽出した100mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をにクロマトグラフィー4MeOH/DCMよって精製して、3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン1.03gを得た。MSm/z441/443MH。段階2:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンから、中間体S-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン中間体26A、350mgおよびそれのエナンチオマーR-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン中間体26B、500mgを得た。MSm/z441/443MH。実施例27手順ZZ中間体27の合成段階1:350mLの密閉式容器において、S-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン11.5g、25.2mmolをAcOH125mLおよび水31mLに取った。容器を密閉し、140°Cの油浴で14時間加熱した。反応液を濃縮してほとんどのAcOHを除去した。反応残留物を1MNa2CO3水溶液250mL中和した。残留物をセライトで濾過し、5MeOH-DCM800mLで洗った。濾液の有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗S-2′-ブロモ-7′-ヨードスピロ[オキサゾリジン-4,9′-キサンテン]-2-オンをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階2:350mLの密閉式容器において、S-2′-ブロモ-7′-ヨードスピロ[オキサゾリジン-4,9′-キサンテン]-2-オン11g、24.02mmolを1:1MeOH-ジオキサン160mLに溶かした。水溶液KOH5M、48.0mL、240mmolを加えた。容器を密閉し、105°Cの油浴に入れた。24時間後、反応液を濃縮してMeOHおよびほとんどのジオキサンを除去した。残留物を水200mLで希釈し、水相を5MeOH-DCMで抽出した200mLで4回。有機層を合わせ、希ブライン35mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー1.5MeOH/DCMによって精製して、S-9-アミノ-2-ブロモ-7-ヨード-9H-キサンテン-9-イルメタノール3.84g、8.89mmolを得た。段階3:S-9-アミノ-2-ブロモ-7-ヨード-9H-キサンテン-9-イルメタノール3.84g、8.89mmolをTHF200mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、TEA1.425mL、10.22mmolおよび2-クロロアセチルクロライド0.707mL、9.07mmolを加えた。反応を自然に昇温させて室温とした。14時間後、反応液を濃縮した。残留物を1MNa2CO3水溶液50mLに取り、水相を7.5MeOH-DCMで抽出し133mLで3回。有機層を合わせ、1MNa2CO3水溶液30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をTHF100mLに溶かし、1MNa2CO3水溶液15mLを加えた。反応を濃縮した。残留物を5MeOH-dcm400mLに取り、有機相を希ブライン40mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗S-N-2-ブロモ-9-ヒドロキシメチル-7-ヨード-9H-キサンテン-9-イル-2-クロロアセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階4:500mLフラスコにおいて、S-N-2-ブロモ-9-ヒドロキシメチル-7-ヨード-9H-キサンテン-9-イル-2-クロロアセトアミド4.52g、8.89mmolをt-アミルアルコール125mLに溶かした。カリウムt-ブトキシド2.244g、20.00mmolを加えた。14時間後、反応液を濃縮した。残留物を希NH4C1水溶液50mLに取り、水相を5MeOH-DCMで抽出した133mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。取得物を、30EtOAc-ヘキサンを用いるシリカゲル500mLによって精製して、S-2′-ブロモ-7′-ヨードスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オン1.92g、4.07mmolを得た。段階5:250mLフラスコにおいて、S-2′-ブロモ-7′-ヨードスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オン1.483g、3.14mmolをトルエン30mLに懸濁させた。ローソン試薬0.794g、1.963mmolを加えた。空冷冷却管を取り付け、反応容器を90°Cの油浴に入れた。7時間後、反応液を濃縮した。それの後処理を行わずに、残留物をクロマトグラフィー15EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-2-ブロモ-7′-ヨードスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-チオン1.25g、2.56mmolを得た。段階6:350mLの密閉式容器において、S-2′-ブロモ-7′-ヨードスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-チオン1.25g、2.56mmolをアンモニアのジオキサン中溶液0.5M、61.5mL、30.7mmolに溶かした。固体が溶解した後、塩化水銀II1.043g、3.84mmolを加えた。容器を密閉し、55°Cの油浴に終夜入れた。反応液をセライトで濾過し、DCM50mLで洗った。混合物を濃縮してDCMを除去し、Boc2O0.84g、3.84mmolおよびEt3N0.535mL、3.84mmolを加えた。1.5時間後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー15EtOAc/ヘキサンによって精製して、純度の低いS-tert-ブチル2′-ブロモ-7′-ヨード-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメートを得た。段階7:150mLの密閉式容器において、S-tert-ブチル2′-ブロモ-7′-ヨード-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメート1.475g、2.58mmolをdcm10mLに溶かし、2,2,2-トリフルオロ酢酸1.989mL、25.8mmolを加えた。容器を密閉し、50°Cの油浴に入れた。2時間後、反応液を濃縮し、混合物を0.5MNa2CO3水溶液15mLで中和し、水相を5MeOH-dcmで抽出した33mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー5.5MeOH/DCMによって精製して、S-2′-ブロモ-7′-ヨード-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン151mg、0.321mmolを得た。MSm/z471/473MH。実施例28中間体28および29の合成段階1:手順ZZの段階1から4における同じ試薬および反応条件を用いて、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをS-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシオキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オンに変換した。MSm/z394/396MH。段階2:手順ZZの段階5から7における同じ試薬および反応条件を用いて、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オンをS-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンに変換した。MSm/z393/395MH。実施例29中間体30および31の合成段階1:手順ZZの段階1から4における同じ試薬および反応条件を用いて、S-2′-ブロモ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをS-2′-ブロモ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オンに変換した。段階2:手順ZZの段階5から7における同じ試薬および反応条件を用いて、S-2′-ブロモ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オンをS-2′-ブロモ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンに変換した。MSm/z375/377MH。実施例30方法A1S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルにS-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン546.36mg、1.435mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸303mg、2.153mmol、リン酸カリウム914mg、4.31mmolおよびビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII50.8mg、0.072mmolを入れた。バイアルにアルゴンを流し、ジオキサン5383μLおよび水1794μLを加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて90°Cで20分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン510.4mg、純度95をオフホワイト固体として得た。段階2:バイアルにS-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン104.72mg、0.264mmol、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸74.4mg、0.528mmol、リン酸カリウム168mg、0.792mmolおよびビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII9.34mg、0.013mmolを入れた。バイアルにアルゴンを流し、ジオキサン990μLおよび水330μLを加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて110°Cで30分間加熱した。混合物をEtOAcで抽出し3回、合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー30から60の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMによって精製して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン90mgを明黄色固体として得た。MSm/z=458.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.72s、1H、8.38d、J=5.3Hz、1H、8.26td、J=1.4、3.2Hz、1H、8.11ddd、J=2.0、7.7、10.1Hz、1H、8.00-7.87m、2H、7.75s、1H、7.64td、=1.6、8.7Hz、1H、7.57-7.47m、2H、7.41d、J=8.4Hz、1H、6.29brs、2H、4.45-4.20m、2H、3.68-3.47m、2H。実施例31方法A2S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.078g、0.556mmol、PdCl2dppf-CH2Cl20.022g、0.026mmol、S-3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンおよび炭酸カリウム0.293g、2.118mmolを入れたバイアルをジオキサン2.5mLおよび水1mLで処理した。バイアルにアルゴンを流し、密閉し、加熱して80°Cとして1時間経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンを得た0.309g、0.700mmol、収率132。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。段階2:PdPPh340.079g、0.068mmol、ヨウ化銅I0.013g、0.068mmol、18-クラウン-60.045g、0.170mmol、フッ化カリウム0.118g、2.040mmol、トリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン0.229g、1.360mmolおよび3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.300g、0.680mmolを入れたバイアルをDMF3mLで処理し、アルゴン下に密閉し、加熱して110°Cとして終夜経過させた。反応混合物を水10mLに注ぎ、EtOAcで抽出した10mLで3回。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から509:1DCM/MeOH/DCM]によって、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,31,4]オキサジン]-5′-アミンを得た0.079g、0.094mmol、収率25.46。実施例32方法A3S-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルにS-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン546.36mg、1.435mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸303mg、2.153mmol、リン酸カリウム914mg、4.31mmolおよびビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII50.8mg、0.072mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン5383μLおよび水1794μLをその順で加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて90°Cで20分間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン510.4mg、純度95をオフホワイト固体として得た。段階2:バイアルにS-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン60.4mg、0.152mmol、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩27.7mg、0.228mmolおよびX-Phosプレ触媒25.2mg、0.030mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、セプタムでキャップを施した。リチウムビストリメチルシリルアミド1MのTHF中溶液533μL、0.533mmolを室温で1回で加えた。30分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー30の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMによって精製して、油状物43mgを得た。その油状物を逆相HPLC15から90CH3CN/H2O0.1TFA含有によってさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物をDCMで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、S-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンを白色固体として得た。MSm/z=482.1[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.23td、J=1.5、4.8Hz、1H、8.14d、J=0.4Hz、1H、8.07ddd、J=1.9、7.5、10.3Hz、1H、7.59-7.54m、1H、7.51-7.43m、2H、7.29d、J=8.5Hz、1H、6.72s、1H、6.14brs、2H、4.27-4.14m、2H、3.60t、J=5.7Hz、4H、3.47-3.38m、2H、2.09-1.96m、4H。実施例33方法A4S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルに2,2-ジメチルプロパン-1-オール100mg、1.130mmolおよびDMSO1130μLを入れた。水素化ナトリウム鉱油中60品;45.2mg、1.130mmolを加えた。バイアルを100°Cの油浴に5分間入れた。反応混合物を冷却して室温とし、S-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン86mg、0.226mmolを1回で加えた。バイアルを密閉し、100°Cの油浴で2時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水およびEtOAcで希釈した。ブラインを加え、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-7-ブロモ-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンを明黄色固体として得た。段階2:バイアルにS-7-ブロモ-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン51mg、0.118mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸33.2mg、0.236mmol、リン酸カリウム75mg、0.354mmolおよびビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII4.18mg、5.90μmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン442μLおよび水147μLをその順で加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて90°Cで20分間加熱した。混合物をEtOAcで抽出し3回、合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー30の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMによって精製して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン46.23mgをオフホワイト固体として得た。MSm/z=449.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.23td、J=1.5、4.8Hz、1H、8.14-8.01m、2H、7.65-7.54m、1H、7.53-7.43m、2H、7.31d、J=8.4Hz、1H、6.64s、1H、6.16brs、2H、4.33-4.13m、2H、3.99-3.84m、2H、3.53-3.36m、2H、1.02brs、9H。実施例34方法A5S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルにS-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン546.36mg、1.435mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸303mg、2.153mmol、リン酸カリウム914mg、4.31mmolおよびビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII50.8mg、0.072mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン5383μLおよび水1794μLをその順で加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて90°Cで20分間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して0から100EtOAc/ヘキサン、S-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン510.4mgを約5のビス-カップリング副生成物を含むオフホワイト固体として得た。段階2:バイアルにS-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン79.05mg、0.199mmol、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルボロン酸76mg、0.598mmol、ビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII7.05mg、9.96μmolおよびリン酸カリウム127mg、0.598mmolを入れた。ジオキサン747μLおよび水249μLを加え、バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて110°Cで30分間加熱した。混合物をEtOAcで抽出し3回、合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して0から10MeOH/DCM、S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン82.18mgを黄色固体として得た。段階3:10mL丸底フラスコにS-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン82.8mg、0.186mmolおよびMeOH2.5mLを入れた。フラスコにArガスを流し、10Pd/C約35mgを加えた。H2気体を混合物に1分間吹き込み、反応混合物をH2気体雰囲気下に終夜撹拌した。追加量の10Pd/C21mgを加え、H2気体を1分間に吹き込んだ。終夜撹拌後、混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー10から40の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMによって精製して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン72mgをオフホワイト固体として得た。[MH]=447.2。実施例35A方法A6S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-モルホリノ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:250mLRBFに7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン2.73g、6.94mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.492g、0.694mmolおよび2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸1.467g、10.41mmolを入れた。ジオキサン40mLおよび炭酸カリウム1M水溶液;20.83mL、20.83mmolを加え、混合物にアルゴンを流し、85°Cで30分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、有機層を分離し、減圧下に濃縮して黄色残留物を得た。エタノール10mLで磨砕後、固体を濾過し、EtOHで洗浄し1mLで2回、終夜風乾して、4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン2.11g、5.15mmolを得た。段階2:4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン1.668g、4.07mmolのDCM12mL中懸濁液に三臭化ホウ素0.963mL、10.19mmolを0°Cで加えた。反応混合物を0°Cで45時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに2時間撹拌した。反応混合物を冷却して0°Cとし、飽和NaHCO3水溶液約10mLを加えることで反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空乾燥して、5-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-2′-オール1.53g、3.87mmol、収率95を得た。段階3:5-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-2′-オール1.01g、2.55mmolのDCM12.77mL中懸濁液にTEA1.424mL、10.22mmolおよびN-5-クロロピリジン-2-イル-1,1,1-トリフルオロ-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド1.103g、2.81mmolを加えた。2時間撹拌後、反応混合物を2NNaOH溶液で3回、次にブラインで洗浄した。溶液を濃縮した。黄色残留物をDCM5mLで希釈し、白色沈殿を濾過し、DCMで洗浄し、空気流下に乾燥させて、純粋な生成物355mg26を得た。濾液をクロマトグラフィー5から40[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸5-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル880mg、1.668mmol、収率65.3を白色泡状物として得た。合計の単離されたトリフルオロメタンスルホン酸5-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル1235mg、2.342mmol、収率92を得た。段階4:密閉式バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸5-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル200mg、0.379mmol、クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジ-イソプロポキシ-1,1′-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII127.6mg、0.038mmolおよびTHF0.5mLを入れた。全ての固体が溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。モルホリン66.1μL、0.758mmolおよびLiHMDS1MのTHF中溶液1138μL、1.138mmolを加え、バイアルを密閉し、室温で20分間撹拌した。水1mLを加えることで反応停止し、EtOAc2mLで希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した2mLで2回。合わせた有機分画を濃縮し、クロマトグラフィー10から80[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMによって精製して、ラセミ体4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-モルホリノ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン97mg、0.209mmol、収率55.1を得た。段階5:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-モルホリノ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンから、最終化合物S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-モルホリノ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンを得た。実施例36A方法A7S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:250mLRBFに7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン2.73g、6.94mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.492g、0.694mmolおよび2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸1.467g、10.41mmolを入れた。ジオキサン40mLおよび炭酸カリウム1M溶液20.83mL、20.83mmolを加え、混合物にアルゴンを流し、85°Cで30分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、有機層を分離し、減圧下に濃縮して黄色半固体を得た。EtOH10mLで磨砕した後、固体を濾過し、EtOHで洗浄し1mLで2回、終夜風乾して、4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン2.11g、5.15mmolを得た。段階2:4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン1.668g、4.07mmolのDCM12mL中懸濁液に三臭化ホウ素0.963mL、10.19mmolを加えた。0°Cで45時間撹拌を続け、その時点で混合物を浴から外し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を再冷却して0°Cとし、飽和NaHCO3水溶液約10mLを注意深く加えることで反応停止した。混合物は無色となって白色沈殿が生じた。溶媒を減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、2時間風乾し、次に室温で高真空下に2時間乾燥させて、5-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-2′-オール1.53g、3.87mmol、収率95を得た。段階3:5-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-2′-オール1.01g、2.55mmolのDCM12.77mL中懸濁液にTEA1.424mL、10.22mmolおよびN-5-クロロピリジン-2-イル-1,1,1-トリフルオロ-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド1.103g、2.81mmolを加えた。2時間撹拌後、反応混合物を2NNaOH溶液で3回、次にブラインで洗浄した。溶液を濃縮した。黄色残留物をDCM5mLで希釈し、白色沈殿を濾過し、DCMで洗浄し、空気流下に乾燥させて、純粋な生成物355mg26を得た。濾液をクロマトグラフィー5から40[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸5-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル880mg、1.668mmol、収率65.3を白色泡状物として得た。合計の単離したトリフルオロメタンスルホン酸5-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル1235mg、2.342mmol、収率92を得た。段階4:10mL密閉式管に、トリフルオロメタンスルホン酸5-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル385mg、0.730mmol、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸165mg、1.168mmol、PdCl2dppf-DCM付加物59.6mg、0.073mmol、ジオキサン3650μLおよび炭酸カリウム1M溶液2190μL、2.190mmolを入れた。混合物にアルゴンを流し、密閉し、85°Cで1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、有機層をセライトで濾過し、濃縮した。褐色残留物をクロマトグラフィー10から80[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMによって精製して、4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン294mg、収率85をオフホワイト固体として得た。段階5:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンから、最終化合物S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン36Aを得た。MSm/z=475.0[MH]。C26H17F3N4O2の計算値:474.13。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm4.24d、J=15.7Hz、1H、4.30d、J=15.7Hz、1H、6.15brs、1H、7.41d、J=8.5Hz、1H、7.46-7.56m、4H、7.59-7.69m、2H、7.90dd、J=11.7、2.0Hz、1H、8.09ddd、J=9.9、7.8、1.6Hz、1H、8.25d、J=4.6Hz、1H、8.33d、J=5.2Hz、1H。実施例37A方法A8S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン37Aの合成段階1:250mLRBフラスコに7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン2.73g、6.94mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.492g、0.694mmolおよび2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸1.467g、10.41mmolを入れた。ジオキサン40mLおよび炭酸カリウム1M溶液20.83mL、20.83mmolを加え、混合物にアルゴンを流し、85°Cで30分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、有機層を分離し、減圧下に濃縮して黄色半固体を得た。EtOH10mLで磨砕後、固体を濾過し、EtOHで洗浄し1mLで2回、終夜風乾して、4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン2.11g、5.15mmolを得た。段階2:4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン1.668g、4.07mmolのDCM12mL中懸濁液に三臭化ホウ素0.963mL、10.19mmolを加えた。撹拌を0°Cで45時間続け、その時点で混合物を浴から外し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を再冷却して0°Cとし、飽和NaHCO3水溶液約10mLを注意深く加えることで反応停止した。混合物は無色となり、白色沈殿が生じた。溶媒を減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、2時間風乾し、次に高真空下に室温で2時間乾燥させて、5-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-2′-オール1.53g、3.87mmol、収率95を得た。段階3:5-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-2′-オール200mg、0.506mmolのDMF2529μL中溶液に、炭酸セシウム330mg、1.012mmol、KI25.2mg、0.152mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロ-2-メチルプロピル125mg、0.556mmolをその順で加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水5mLで希釈し、5分間撹拌した。沈殿したガム状固体から溶媒を傾斜法で除去した。水10mLを加え、混合物を室温で1時間撹拌し、その時点で微細沈殿が生成した。固体を濾過し、水で洗浄し、3時間風乾し、減圧下に終夜乾燥させて、ラセミ体4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン175mg、収率73を得た。段階4:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンから、最終化合物S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン37Aを得た。MSm/z=470.0[MH]。C25H22F3N3O3の計算値:469.13。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.40s、3H、1.45s、3H、3.40-3.45m、2H、3.90-4.09m、2H、4.14-4.25m、2H、6.01-6.18m、2H、6.66dd、J=2.9、1.6Hz、1H、7.04dd、J=12.5、2.9Hz、1H、7.44-7.51m、2H、7.57ddd、J=8.5、2.2、1.6Hz、1H、8.07ddd、J=10.4、7.5、1.9Hz、1H、8.20-8.27m、1H。実施例38方法A9S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-メトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:マイクロ波バイアルにS-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン1.2557g、3.30mmol、2,2-ジメチルプロパン-1-オール0.914g、10.37mmol、18-クラウン-60.087g、0.330mmolおよび水酸化カリウム0.925g、16.50mmol粉砕したばかりを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン6.60mLを加えた。バイアルを密閉し、120°Cの油浴に入れ、24時間撹拌した。反応混合物を水および少量のブラインで希釈した。水系混合物をEtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-7-ブロモ-3-メトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.657gを黄色固体として得た。段階2:マイクロ波バイアルにS-7-ブロモ-3-メトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン.065g、0.173mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.049g、0.346mmol、リン酸カリウム0.110g、0.518mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII6.12mg、8.64μmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン0.648mLおよび水0.216mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて100°Cで30分間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー0から10MeOH/EtOAcによって精製して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-メトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン65mgを明黄色固体として得た。実施例39方法A10S-5-アミノ-4′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オールの合成段階1:500mLフラスコにおいて、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.676g、1.719mmolをDCM50mLに懸濁させた。懸濁液を冷却して0°Cとし、三臭化ホウ素1.0MのDCM中溶液;5.16mL、5.16mmolを加えた。1.5時間後、過剰の三臭化ホウ素を飽和NH4Cl水溶液18mLおよびNH4OH水溶液2mLで失活させた。水相を分離し、5MeOH-DCMでさらに抽出した50mLで3回。有機層を合わせ、ブライン15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、S-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール604mgを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階2:フラスコにS-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール10mg、0.026mmolおよびジオキサン0.6mLを入れた。トリエチルアミン10.5μL、0.076mmolおよびジ-tert-ブチルジカーボネート0.017g、0.076mmolを加え、溶液を室温で14時間撹拌した。取得物を1MHCl水溶液10mLに取り、水相をDCMで抽出した20mLで3回。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。取得物をクロマトグラフィー30酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、S-tert-ブチル2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-ヒドロキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメート12mgを得た。段階3:マイクロ波バイアルに酢酸カリウム6.14mg、0.063mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII1.77mg、2.504μmolおよび2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸4.23mg、0.030mmolを入れた。S-tert-ブチル2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-ヒドロキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメート0.012g、0.025mmolを、1:1アセトニトリル/ジオキサン1mL中の溶液として加えた。水0.1mLを加えた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、100°Cの油浴において6時間加熱した。混合物を冷却し、ブライン10mLで希釈し、水層を10MeOH-DCMで抽出した20mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取TLC20MeOH/DCMによって精製して、S-5-アミノ-4′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール3.8mgを得た。実施例40方法A11S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:250mLフラスコにおいて、ローソン試薬0.577g、1.427mmolおよびS-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オン0.978g、2.481mmolをトルエン25mLに懸濁させた。空冷冷却管を取り付け、フラスコを90°Cの油浴において3時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮してS-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-チオンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階2:150mL密閉式容器において、粗S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-チオン1.0g、2.437mmolをアンモニアのジオキサン中溶液0.5M、58.5mL、29.2mmolに溶かした。塩化水銀II0.993g、3.66mmolを加え、容器を密閉し、55°Cの油浴において終夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をセライトで濾過し、10MeOH-DCM400mLで洗った。濾液を濃縮し、残留物を、7.5MeOH-DCMを用いるシリカゲル150mLによって精製して、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン131mgを得た。段階3:100mLフラスコにおいて、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.233g、0.593mmolをDCM7.5mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、三臭化ホウ素のDCM中溶液1M、1.78mL、1.78mmolを加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液18mLおよびNH4OH水溶液2mLで反応停止した。水相を5MeOH-DCM抽出した40mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、S-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール187mgを得た。段階4:マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム0.307g、1.448mmol、PdCl2AmPhos20.026g、0.036mmol、S-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.183g、0.483mmolおよび2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.147g、0.700mmolをジオキサン4mLおよび水1.6mLに懸濁させた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、マイクロ波によって120°Cで30分間加熱した。反応液を濃縮し、残留物を1/3飽和NH4Cl水溶液15mLで中和し、水相を5MeOH-DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン7mLで洗浄し、濃縮してS-5-アミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階5:100mLフラスコにおいて、粗S-5-アミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.185g、0.484mmolをTHF12mLに懸濁させた。Boc2O0.132g、0.605mmolを加え、次にTEA0.088mL、0.629mmolを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、S-tert-ブチル2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-ヒドロキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階6:100mLフラスコにおいて、粗S-tert-ブチル2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-ヒドロキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメート0.233g、0.483mmolをDCM10mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、TEA0.157mL、1.14mmolを加え、次に1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド0.362g、1.01mmolを加えた。2時間後、重炭酸ナトリウム水溶液5mLで反応停止した。混合物を水10mLで希釈し、水相を3MeOH-DCMで抽出した20mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン7mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、30EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲル50mLによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル166mgを得た。段階7:マイクロ波バイアルにおいて、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.048g、0.338mmol、トリフルオロメタンスルホン酸S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル0.166g、0.270mmolおよびPdPPh340.031g、0.027mmolをDMF3mLに懸濁させた。炭酸ナトリウム水溶液1M、0.810mL、0.810mmolを加えた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、85°Cの油浴において2.5時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮した。残留物を水15mLに取り、水相を3MeOH-DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン7mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をDCM3mLでマイクロ波バイアルに移し、TFA0.520mL、6.75mmolを加えた。バイアルを密閉し、65°Cの油浴において1.5時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物を0.5MNa2CO3水溶液15mLで中和し、水相を5MeOH-DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン7mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、8MeOH-DCMを用いるシリカゲル50mLによって精製して、S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン72mgを得た。m/z=462.0[MH]。1HNMR400MHz、CDCl3δppm;8.18d、1H、J=5.0Hz、7.89m、1H、7.52m、2H、7.35d、1H、J=8.4Hz、7.28m、1H、7.16dd、1H、J=11.7、2.0Hz、7.10s、1H、6.10s、1H、4.33m、4H、3.93t、2H、J=5.5Hz、3.59d、2H、J=5.7Hz、2.50m、2H。実施例41方法A12S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:1リットルフラスコにおいて、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オン3.16g、8.02mmolをトルエン75mLに懸濁させた。ローソン試薬1.864g、4.61mmolを加えた。空冷冷却管を取り付け、混合物を90°Cの油浴で2時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、粗S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-チオンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階2:350mLの密閉式容器において、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-チオン3.0g、7.31mmolをアンモニアのジオキサン中溶液0.5M、175mL、88mmolに溶かした。塩化水銀II2.98g、10.97mmolを加え、容器を密閉し、55°Cの油浴で終夜加熱した。反応液を冷却し、次にセライトで濾過し、10MeOH-DCMで洗った。濾液を濃縮し、残留物をジオキサン50mLを用いて密閉式容器に移した。アンモニアのジオキサン中溶液0.5M、100mL、50mmolを加え、次に塩化水銀II2.0g、7.36mmolを加えた。容器を密閉し、60°Cの油浴で14時間加熱した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、10MeOH-DCMで洗った。濾液を濃縮し、残留物を、7.5MeOH-DCMを用いるシリカゲル300mLによって精製して、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン1.33gを得た。段階3:50mLフラスコにおいて、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.340g、0.864mmolをDCM15mLに取った。懸濁液を冷却して0°Cとし、三臭化ホウ素のDCM中溶液2.59mL、2.59mmolを加えた。1時間後、飽和NH4Cl水溶液18mLおよびNH4OH水溶液2mLで反応停止した。混合物を水10mLでさらに希釈し、水相を5MeOH-DCMで抽出した50mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、S-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール241mgを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階4:マイクロ波バイアルにテトラブチルアンモニウムフルオリドトリ水和物0.301g、0.952mmol、PdPPh340.073g、0.063mmolおよびヨウ化銅I12.3mg、0.065mmolを入れた。S-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.241g、0.64mmolを、THF2.7mL中溶液として加えた。アルゴンを容器に流し、トリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン0.161g、0.951mmolを加えた。容器を密閉し、80°Cの油浴で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、水15mLで希釈し、水相を5MeOH-DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン7mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、S-5-アミノ-4′-フルオロ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキシラン-3,9′-キサンテン]-7′-オールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階5:50mLフラスコにおいて、粗S-5-アミノ-4′-フルオロ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.251g、0.636mmolをTHF12mLに溶かした。Boc2O0.303g、1.39mmolおよびトリエチルアミン0.204mL、1.47mmolを加えた。14時間後、反応混合物を濃縮して、S-tert-ブチル4′-フルオロ-7′-ヒドロキシ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階6:50mLフラスコにおいて、粗S-tert-ブチル4′-フルオロ-7′-ヒドロキシ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメート0.315g、0.637mmolをDCM12mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、トリエチルアミン0.175mL、1.26mmolおよび1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド0.400g、1.12mmolを加えた。2.5時間後、希NaHCO3水溶液15mLで反応停止し、水相を3MeOH-DCMで抽出した20mLで3回。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、25酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル60mLによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4′-フルオロ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル230mgを得た。段階7:マイクロ波バイアルにおいて、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.065g、0.459mmol、PdPPh340.042g、0.037mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4′-フルオロ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル0.230g、0.367mmolをDMF3mLに取った。炭酸ナトリウム水溶液1.0M、1.10mL、1.10mmolを加えた。アルゴンを容器に流し、それを密閉し、85°Cの油浴で4時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、残留物を水15mLで希釈し、水相を3MeOH-DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン7mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Et3N3.3mLで失活させたシリカゲル33mLで、33EtOAc/ヘキサンを用いて精製した。得られた残留物をDCM3mLでマイクロ波容器に移し、TFA0.283mL、3.67mmolを加えた。容器を密閉し、60°Cの油浴で1.5時間加熱した。反応を冷却し、濃縮し、残留物を0.5MNa2CO3水溶液15mLで中和した。水相を5MeOH-DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン7mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、7.5MeOH-DCMを用いるシリカゲル33mLによって精製して、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン27mgを得た。m/z=474.0[MH]。1HNMR400MHz、CDCl3δppm;8.19d、1H、J=4.9Hz、7.89m、2H、7.52m、2H、7.34d、1H、J=8.4Hz、7.28m、1H、7.16m、2H、4.92d、2H、J=5.3Hz、4.48d、2H、J=5.3Hz、4.33d、2H、J=2.5Hz、3.57d、2H、J=2.7Hz、1.71s、3H。実施例42方法A13S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成マイクロ波バイアルにおいて、S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.040g、0.087mmolおよびPd/C10、0.055g、0.052mmolをEtOH1.5mLに懸濁させた。水素を満たした風船約1リットルの内容を容器中に出し、針によって換気し、容器を密閉した。2日後、混合物をセライトで濾過し、5MeOH-DCMで洗った。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー7.5MeOH/DCMによって精製して、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン29mgを得た。実施例43方法A14S-N-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-イルホルムアミドの合成段階1:バイアルにネオペンチルアルコール0.579g、6.57mmolおよびDMF6.57mLを入れた。水素化ナトリウム鉱油中60品;0.263g、6.57mmolを加え、反応液を室温で10分間撹拌した。バイアルを加熱して100°Cとして5分間経過させた。バイアルを冷却して室温とした。S-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン.500g、1.314mmolを1回で加えた。バイアルを密閉し、加熱して100°Cとして3時間経過させた。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。少量のブラインを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-N-7-ブロモ-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-イルホルムアミド175mgを明黄色固体として得た。段階2:マイクロ波バイアルにS-N-7-ブロモ-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-イルホルムアミド.075g、0.163mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.046g、0.326mmol、リン酸カリウム0.104g、0.489mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII5.77mg、8.15μmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン0.611mLおよび水0.204mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて100°Cで30分間加熱した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を、カラムクロマトグラフィー0から10MeOH:DCM1NH4OH含有によって精製して、S-N-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-イルホルムアミド32mgをオフホワイト固体として得た。実施例44方法A15S-7-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルに2,2-ジメチルプロパン-1-オール100mg、1.130mmolおよびDMSO1130μLを入れて、透明溶液を得た。水素化ナトリウム鉱油中60品;45.2mg、1.130mmolを加え、バイアルを100°Cの油浴に5分間入れ、加熱から取り出し、冷却して室温とした。S-7-ブロモ-3-クロロ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン中間体1B、86mg、0.226mmolを加えて橙赤色溶液を得た。バイアルを密閉し、100°Cの油浴で2時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水およびEtOAcで希釈した。ブラインを加え、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して0から100EtOAc/ヘキサン、S-7-ブロモ-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンを明黄色固体として得た。段階2:バイアルにS-7-ブロモ-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン74.0mg、0.171mmol4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩31.1mg、0.257mmolおよびクロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリ-i-プロピル-1,1′-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムIIメチル-t-ブチルエーテル付加物12.02mg、0.017mmolを入れた。バイアルにアルゴンを流し、密閉した。リチウムビストリメチルシリルアミド1MのTHF中溶液599μL、0.599mmolを1回で加えた。得られた混合物を1分間超音波処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー0から10MeOH/DCMによって精製して、S-7-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンをオフホワイト固体として得た。[MH]=473.2。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.01d、J=0.5Hz、1H、7.10-6.95m、2H、6.83d、J=2.8Hz、1H、6.57d、J=0.4Hz、1H、6.16brs、2H、4.28-4.11m、2H、3.98-3.80m、2H、3.47-3.27m、2H、3.25-3.12m、4H、2.21-1.98m、4H、0.99s、9H。実施例45方法A16S-7′-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成バイアルにS-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン200mg、0.509mmol、クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジ-i-プロポキシ-1,1′-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムIIメチル-t-ブチルエーテル付加物18.53mg、0.025mmol、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩160mg、1.017mmolおよびTHF1mLを入れた。混合物を冷却して0°Cとし、LHMDS1MのTHF中溶液;2035μL、2.035mmolを加えた。バイアルを密閉し、室温で2時間撹拌した。この時点で追加のクロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジ-i-プロポキシ-1,1′-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムIIメチル-t-ブチルエーテル付加物18.53mg、0.025mmol、18.53mg、0.025mmolを加え、次にLHMDS溶液1mLを加え、撹拌をさらに1時間続けた。水2mLを加えることで混合物を反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー5から50DCM/MeOH/NH4OH90:10:1によって精製して、S-7′-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン130mg、0.300mmol、収率59.0を黄色様泡状物として得た。実施例46方法A17S-7′-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-4′-フルオロ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルメトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:バイアルにS-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン200mg、0.509mmol、クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジ-i-プロポキシ-1,1′-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムIIメチル-t-ブチルエーテル付加物18.53mg、0.025mmol、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩160mg、1.017mmolおよびTHF1mLを入れた。混合物を冷却して0°Cとし、LHMDS1MのTHF中溶液2035μL、2.035mmolを加え、バイアルを密閉し、室温で2時間撹拌した。この時点で追加のクロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジ-i-プロポキシ-1,1′-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムIIメチル-t-ブチルエーテル付加物18.53mg、0.025mmol、18.53mg、0.025mmolを加え、次にLHMDS溶液1mLを加え、さらに1時間撹拌を続けた。水2mLを加えることで混合物を反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分画を濃縮し、クロマトグラフィー[5から50DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]によって精製して、S-7′-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンを黄色様泡状物として得た。段階2:S-7′-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン130mg、0.300mmolのDCM3mL中溶液に、三臭化ホウ素0.085mL、0.900mmolを室温で滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。MeOH約1mLを加えることで反応停止し、10分間撹拌し、25NH4OHを加えることで中和した。得られた均一混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、DCMによる磨砕後に、オフホワイト固体を得た。その固体をDMF3mLに再溶解させ、炭酸セシウム195mg、0.600mmolおよびヨウ化カリウム14.94mg、0.090mmolを加え、次に3-ブロモメチル-3-メチルオキセタン0.054mL、0.330mmolを滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で2回、次にブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー[10から80DCM/MeOH/NH4OH90:10:1/DCM]によって精製して、S-7′-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-4′-フルオロ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルメトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンを得た。実施例47方法A18R-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン実施例47BおよびS-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン実施例47Aの合成段階1:50mLRBフラスコに7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン806mg、2.050mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸433mg、3.07mmol、PdCl2Cy2PC6H4NMe2272.6mg、0.102mmolと、次にジオキサン10mLおよび炭酸カリウム1M水溶液;6.15mL、6.15mmolを入れた。混合物を85°Cで1時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、有機層を分離し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOH3mLで処理し、沈殿した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、風乾して、純粋な所望の生成物514mg61を得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー[5から80DCM./MeOH/NH4OH90:10:1/DCM]によって精製して、追加の生成物300mg35を得た。段階2:4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン2.178g、5.32mmolのDCM43mL中懸濁液に、三臭化ホウ素1.509mL、15.96mmolを室温で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、混合物を冷却して0°Cとし、メタノール5mLを滴下することで反応停止した。得られた白色懸濁液を0°Cで20分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液約5mLを加え、次に25アンモニア水溶液約15mLを加えた。混合物を30分間撹拌し、窒素気流下にDCMを除去した。混合物を水10mLおよび25アンモニア10mLで希釈し、濾過した。白色固体を水で2回洗浄し、3時間風乾し、減圧下に終夜乾燥させて、2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2′-オール2.08g、5.26mmol、収率99を得た。段階3:2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2′-オール1.91g、4.83mmolのDCM24.16mL中懸濁液に、TEA1.347mL、9.66mmolおよびN-5-クロロピリジン-2-イル-1,1,1-トリフルオロ-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド2.087g、5.31mmolを室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、混合物は均一になった。反応混合物を2NNaOH溶液2回、ブラインで洗浄し、セライト層で濾過し、濃縮したところ、トリフルオロメタンスルホン酸2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-7′-イル2.04g、3.87mmol、収率80がクリーム状固体として残り、それをそれ以上精製せずに用いた。段階4:密閉管にトリフルオロメタンスルホン酸2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-7′-イル500mg、0.948mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0219mg、0.190mmol、ヨウ化銅I72.2mg、0.379mmol、DMF4.5mL、トリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン479mg、2.84mmolおよびDIPA1.3mL、9.48mmolを入れた。バイアルを密閉し、90°Cで18時間撹拌した。混合物をEtOAc10mLで希釈し、水5mLで2回およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー30から50[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMによって精製して、ラセミ体4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン117mg、0.247mmol、収率26.1を得た。段階5:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンから、最終化合物R-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびS-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。実施例48方法A19S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成250mLRBフラスコに、S-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン1.0g、2.54mmol、PdCl2Cy2C6H4NMe220.126g、0.178mmolおよび2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.538g、3.81mmolを入れた。ジオキサン12.72mLおよび炭酸カリウム1M溶液7.63mL、7.63mmolを加え、混合物にアルゴンを流し、加熱して85°Cとして30分間経過させた。混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、減圧下に濃縮して黄色泡状物を得た。残留物をクロマトグラフィー5から50の[EtOAc/MeOH/NH4OH90:10:1]/EtOAcによって精製して、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.82g、2.003mmol、収率79を得た。実施例49方法A20S-3-ジフルオロメトキシ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:S-7-ブロモ-3-メトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.611g、1.624mmolをHOAc6.14mL、107mmolに溶かした。臭化水素酸48水溶液;6.06mL、53.6mmolを加え、反応液を100°Cで2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、6NNaOHでゆっくり中和してpH7とし、終夜撹拌したところ、その間に明ピンク固体が溶液から析出した。溶液を濾過し、固体を風乾して、S-5′-アミノ-7-ブロモ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-3-オール.554g、1.530mmol、収率94をオフホワイト固体として得た。[MH]=363.9。段階2:フラスコにS-5′-アミノ-7-ブロモ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-3-オール0.250g、0.690mmol、フッ化セシウム9.17mg、0.069mmolおよびアセトニトリル6.90mLを入れた。2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル酢酸トリメチルシリル0.272mL、1.381mmolをゆっくり加え、反応液を15分間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー0-10MeOH/DCMによって精製して、S-7-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン.056g、0.136mmol、収率19.68を明黄色固体として得た。[MH]=411.9。段階3:マイクロ波バイアルにS-7-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン.056g、0.136mmolを入れた。2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.038g、0.272mmol、リン酸カリウム0.087g、0.408mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII4.81mg、6.79μmolを加えた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン0.509mLおよび水0.170mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて100°Cで30分間加熱した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー0から10MeOH/DCMによって精製して、S-3-ジフルオロメトキシ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン.042g、0.098mmolを明黄色固体として得た。[MH]=429.0。実施例50方法A21S-7-3,4-ジフルオロフェニル-3-メトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成マイクロ波バイアルにS-7-ブロモ-3-メトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン.075g、0.199mmolを入れた。3,4-ジフルオロフェニルボロン酸0.063g、0.399mmol、リン酸カリウム0.127g、0.598mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII7.06mg、9.97μmolを加えた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン0.748mLおよび水0.249mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて100°Cで30分間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー0から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-7-3,4-ジフルオロフェニル-3-メトキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン.073g、0.178mmol、収率89をオフホワイト固体として得た。[MH]=410.4。実施例51方法A22S-7-2,5-ジフルオロフェニル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成バイアルに2,5-ジフルオロフェニルボロン酸0.035g、0.222mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物8.65mg、10.59μmol、S-3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.100g、0.212mmolおよびリン酸カリウム0.450g、2.118mmolを入れた。ジオキサン2mLおよび水1mLを加え、バイアルにアルゴンを流し、密閉し、加熱して80°Cとして1時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII7.50mg、10.59μmolを加え、次に2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸0.045g、0.318mmolを加えた。反応混合物にアルゴン下に再度キャップを施し、加熱して80°Cとし、さらに1時間経過させた。反応混合物を2-MeTHFで希釈し、MgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から10095:5EtOAc/MeOH/DCM]によって、S-7-2,5-ジフルオロフェニル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.028g、0.059mmol、収率27.9を明黄色固体として得た。[MH]=475.0。実施例52方法A23S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-ピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルにピリジン-3-イルボロン酸0.027g、0.222mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2-付加物8.65mg、10.59μmol、S-3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.100g、0.212mmolおよび炭酸カリウム0.117g、0.847mmolを入れた。ジオキサン5mLおよび水0.5mLを加えた。バイアルにアルゴンを流し、加熱して100°Cとして1時間経過させた。追加量のピリジン-3-イルボロン酸0.027g、0.222mmolを加え、反応混合物を加熱して100°Cとしてさらに1時間経過させた。反応混合物を2-MeTHFで希釈し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を精製せずに用いた。段階2:段階1からの粗残留物をDMF2mLに溶かし、3,3-ジメチル-1-ブチン0.130mL、1.059mmol、炭酸セシウム0.345g、1.059mmolおよびtBu-XPhosパラダサイクル7.27mg、10.59μmolで処理した。反応混合物にアルゴン下にキャップを施し、加熱して90°Cとして2時間経過させた。反応混合物を2-MeTHFで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から10095:5EtOAc/MeOH/DCM]によって、S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-ピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.018g、0.042mmol、収率20.02を灰色固体として得た。[MH]=425.0。実施例53方法A24S-3,7-ビス3,3-ジメチルブト-1-インイル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルにS-3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,31,4]オキサジン]-5′-アミン0.520g、1.102mmol、DIPA0.785mL、5.51mmol、PdPPh340.127g、0.110mmol、ヨウ化銅I0.021g、0.110mmolおよび3,3-ジメチル-1-ブチン0.203mL、1.652mmolを入れた。DMF3mLを加え、バイアルをアルゴン下に密閉し、加熱して90°Cとして60分経過させた。反応混合物を2-MeTHFで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、S-3,7-ビス3,3-ジメチルブト-1-インイル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.180g、0.421mmolを白色固体として得た。[MH]=428.0。実施例54方法A25S-7-3,3-ジメチルブト-1-インイル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルにS-3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン、ジイソプロピルアミン0.785mL、5.51mmol、PdPPh340.127g、0.110mmol、ヨウ化銅I0.021g、0.110mmolおよび3,3-ジメチル-1-ブチン0.203mL、1.652mmolを入れた。DMF3mLを加え、バイアルをアルゴン下に密閉し、加熱して90°Cとして60分間経過させた。反応混合物を2-MeTHFで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、S-3-ブロモ-7-3,3-ジメチルブト-1-インイル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.120g、0.281mmol、収率25.6を白色固体として得た。段階2:バイアルにS-3-ブロモ-7-3,3-ジメチルブト-1-インイル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.060g、0.141mmol、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸0.050g、0.352mmol、リン酸カリウム0.299g、1.407mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII4.98mg、7.04μmolを入れた。ジオキサン2mLおよび水0.5mLを加え、バイアルをアルゴン下に密閉し、加熱して80°Cとして1時間経過させた。反応混合物を2-MeTHFで希釈し、MgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から10095:5EtOAc/MeOH/DCM]によって、S-7-3,3-ジメチルブト-1-インイル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.029g、0.066mmol、収率46.6を黄色固体として得た。[MH]=443.0。実施例55方法A26S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルに、S-3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.880g、1.864mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.276g、1.957mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2-付加物0.038g、0.047mmolおよび炭酸カリウム1.031g、7.46mmolの溶液を入れた。ジオキサン10mLおよび水5mLを加え、バイアルにアルゴンを流し、加熱して100°Cとして90分間経過させた。Pd2dba30.171g、0.186mmol、ジ-tert-ブチル2′,4′,6′-トリイソプロピル-3,4,5,6-テトラメチルビフェニル-2-イルホスフィン0.224g、0.466mmolおよび水酸化カリウム1.046g、18.64mmolを反応混合物に加えた。バイアルを密閉し、加熱して120°Cとしてさらに3時間経過させた。反応混合物を1NHClで中和してpH7とし、2-MeTHFで希釈した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から10090:10:1DCM/MeOH/NH4OH/DCM]によって、S-5′-アミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-3-オール0.133g、0.352mmolを得た。段階2:S-5′-アミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-3-オール0.133g、0.352mmol、炭酸カリウム0.194g、1.406mmolおよびヨウ化ネオペンチル0.093mL、0.703mmolのDMF1.5mL中溶液を加熱して115°Cとして終夜経過させた。反応混合物を2-MeTHFで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から1009:1EtOAc/MeOH/DCM]によって、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.025g、0.056mmol、収率15.86を得た。MSm/z=449.20[MH]。C25H25FN4O3の計算値:448.49。1HNMR400MHz、MeCNδppm1.05s、9H3.48s、2H3.72s、2H4.21-4.31m、2H7.26-7.30m、2H7.35-7.39m、1H7.48-7.50m、1H7.55-7.58m、1H7.91d、J=4.0Hz、1H7.96-8.01m、1H8.16-8.19m、1H。実施例56方法A273′R,6′S-3-クロロ-6′-シクロヘキシル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン実施例56Bおよびラセミ体3′S,6′S-3-クロロ-6′-シクロヘキシル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′、6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン実施例56Aの合成段階1および2:E-2-ニトロビニルシクロヘキサンの合成段階1:10MNaOH水溶液8.31mL、83mmolを滴下漏斗によって、ニトロメタン4.46mL、83mmolおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド10mL、83mmolのEtOH20mL中溶液に高撹拌しながら0°Cで滴下した。得られた白色スラリーを10分間撹拌したところ、白色固体となった。酢酸4.76mL、83mmolを加え、反応液をジエチルエーテルと水との間で分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、1-シクロヘキシル-2-ニトロエタノールを得た。生成物を、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。段階2:メタンスルホニルクロライド2.83mL、36.4mmolを注射器によって、E-2-ニトロビニルシクロヘキサンおよびヒドロキノン0.200g、1.819mmolのDCM35mL中溶液に0°Cで加えた。次に、トリエチルアミン10.14mL、72.7mmolを滴下し、溶液を20分間撹拌してから沈殿生成、DCMおよび水を用いて分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を水、1NHCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮してE-2-ニトロビニルシクロヘキサンを得た。生成物をそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。段階3:カリウムi-ブトキシド0.517g、4.61mmolを、5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール中間体X、1.5g、4.39mmolのTHF30mL中溶液に-78°Cで1回で加えた。45分間撹拌後、THF15.00mL中のE-2-ニトロビニルシクロヘキサン0.716g、4.61mmolを注射器によってゆっくり加えた。反応液を-78°Cで20分間撹拌し、-78°Cにて酢酸0.502mL、8.78mmolで反応停止し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびEtOAcで希釈した。昇温させて室温とした後、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を1:6から1:4EtOAc/ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、7-ブロモ-3-クロロ-5-1-シクロヘキシル-2-ニトロエトキシメチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-アミンを黄色油状物として得た。[MH]=496.1。段階4:TEA1.263mL、9.06mmolおよびトリヨードホスフィン1.243g、3.02mmolを、DCM30.2mL中の7-ブロモ-3-クロロ-5-1-シクロヘキシル-2-ニトロエトキシメチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-アミン1.5g、3.02mmolに0°Cで加えた。反応液を10分間撹拌してから、氷水浴を外し、反応液を室温とした。1.5時間後、溶液を冷却して0°Cとし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を1NNaOH、水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を1:4EtOAc/ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメトキシ-2-シクロヘキシルアセトニトリルを得た。[MH]=462.0。段階5:2Mトルエン中溶液0.973mL、1.947mmolとしてのトリメチルアルミニウムを注射器によって、2-5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメトキシ-2-シクロヘキシルアセトニトリル0.563g、1.217mmolのDCE12mL中溶液に室温で滴下した。14時間撹拌後、反応液を冷却して0°Cとし、1N水溶液HCl12mL、12mmolを注射器によって滴下し激しい反応が止むまで最初はゆっくり、混合物を0°Cで10分間および次に室温で撹拌してから、DCMで希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出液を1NNaOH水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を、1:20MeOH/DCMで溶離を行うことによってシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、7-ブロモ-3-クロロ-6′-シクロヘキシル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンをラセミ体ジアステレオマーの混合物として得た。[MH]=462.0。段階6:ガラス製マイクロ波反応容器に7-ブロモ-3-クロロ-6′-シクロヘキシル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.075g、0.162mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液0.8mL、1.600mmolおよびジオキサン1.6mLを入れた。容器にキャップを施し、窒素ガスを溶液に10分間吹き込むことで、溶液の脱気を行った。次に、PdPPh347.49mg、6.48μmolおよび2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.027g、0.194mmolを加え、容器を密閉した。反応混合物を撹拌し、イニシエータマイクロ波リアクターPersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Swedenにおいて120°Cで20分間加熱した。反応液を水に投入し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を1:20MeOH/DCMで溶離を行うことによりシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物をジアステレオマーのラセミ体混合物として得た。ジアステレオマーを、PhenomenexGeminiカラム、10ミクロン、C18、100Å、150×30mm、0.1TFA/[CH3CN/H2O]、勾配:20分間かけての10から70を用いる逆相分取HPLCによって分離して、ラセミ体3′R,6′S-3-クロロ-6′-シクロヘキシル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンおよびラセミ体3′S,6′S-3-クロロ-6′-シクロヘキシル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンを、DCMと1NNaOHとの間での分配によって遊離塩基を単離した後にそれぞれ白色固体として得た。[MH]=各ラセミ体ジアステレオマー対について479.1。実施例57方法A282′-メトキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:バイアルに、Pd2dba30.150g、0.164mmol、XPhos0.391g、0.819mmol、5-トリブチルスタンニルピリミジン1.81g、4.92mmol、2-ブロモ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン1.000g、3.28mmolおよびジオキサン10mLを入れた。反応混合物を排気し、窒素を再充填した。反応混合物を加熱して100°Cとして終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水およびEtOAcで希釈した。灰色固体が析出し、それを濾過した。その固体をEtOAcおよび水で洗浄した。得られた灰色固体を真空乾燥して、2-メトキシ-7-ピリミジン-5-イル-9H-キサンテン-9-オンを得た0.600g、収率60.2。段階2:ビニルマグネシウムクロライドの溶液1.6MTHF中溶液;0.82mL、1.314mmolを、2-メトキシ-7-ピリミジン-5-イル-9H-キサンテン-9-オン200mg、0.657mmolのTHF10mL中溶液に-78°Cで滴下した。30分後、反応混合物を昇温させて-10°Cとし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応液をEtOAcで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、2-メトキシ-7-ピリミジン-5-イル-9-ビニル-9H-キサンテン-9-オールを淡黄色ガム状物として得た。段階3:2NHCl3mLを2-メトキシ-7-ピリミジン-5-イル-9-ビニル-9H-キサンテン-9-オール50mg、0.150mmolおよびチオ尿素9.25μL、0.171mmolのHOAc5mL中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をTFA4mLで処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、EtOAcで抽出し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーDCM/MeOH20:1から5:1によって精製して、2′-メトキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。実施例58方法A29S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-モルホリノ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンTFAの合成段階1:密閉容器中、炭酸セシウム41.1g、126mmol、2,6-ジフルオロピリジン11.01mL、121mmolおよびモルホリン10.00mL、115mmolのACN100mL中懸濁液を加熱して70°Cとして12時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー5から25EtOAc/ヘキサンによって精製して、4-6-フルオロピリジン-2-イルモルホリン13.7gを得た。段階2:クロロコハク酸イミド10.29g、77mmolを4-6-フルオロピリジン-2-イルモルホリン11.7g、64.2mmolのACN15mL中溶液に加えた。反応混合物を加熱して70°Cとして30分間経過させた。水およびDCMを加えた。有機相を分離し、NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄してから、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー5から20EtOAc/ヘキサンによって精製して、4-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イルモルホリン3.11gを得た。段階3:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1.897mL、11.24mmolのTHF45mL中溶液を冷却して-78°Cとし、窒素雰囲気下にn-BuLi1.6Mヘキサン中溶液6.77mL、10.83mmolで処理した。溶液を昇温させて0°Cとし、その温度で25分間撹拌した。溶液を再度冷却して-78°Cとし、窒素雰囲気下に4-5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イルモルホリン2.165g、9.99mmolのTHF11.25mL中溶液で処理した。溶液をその温度で40分間撹拌し、次にカニューレを介して、やはり窒素雰囲気下に冷却して-78°CとしたS-2-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-2-tert-ブチルスルフィニルイミノ酢酸エチル3.5g、8.33mmolのTHF11.25mL中溶液に滴下した。反応混合物を-78°Cでさらに2時間撹拌し、次に酢酸0.715mL、12.49mmolで反応停止した。反応混合物を昇温させて室温として終夜経過させた。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー10から60EtOAc/ヘキサンによって精製して、3.56gS-2-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-2-3-クロロ-2-フルオロ-6-モルホリノピリジン-4-イル-2-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド酢酸エチルを得た。段階4:S-2-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-2-3-クロロ-2-フルオロ-6-モルホリノピリジン-4-イル-2-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド酢酸エチル3.56g、5.59mmolのTHF60mL中溶液を冷却して0°Cとし、DIBAL1MのTHF中溶液22.36mL、22.36mmolを窒素雰囲気下に滴下した。1時間後、追加のDIBAL溶液10mLを室温で加えた。室温で12時間後、追加のDIBAL溶液10mLを加えた。30分後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、次にEtOAcを加えた。反応混合物を1時間高撹拌した。有機相を分離し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー20から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-N-S-1-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-1-3-クロロ-2-フルオロ-6-モルホリノピリジン-4-イル-2-ヒドロキシエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.90gを得た。段階5:水酸化リチウム水和物0.402g、9.58mmolをS-N-S-1-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-1-3-クロロ-2-フルオロ-6-モルホリノピリジン-4-イル-2-ヒドロキシエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.9g、3.19mmolのTHF25mL中溶液に室温で加え、次にブロモアセトニトリル0.445mL、6.39mmolを加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、次に減圧下に濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー50から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、S-N-S-1-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-1-3-クロロ-2-フルオロ-6-モルホリノピリジン-4-イル-2-シアノメトキシエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.51gを得た。段階6から7:塩化水素の溶液5から6NのiPrOH中溶液;1.025mL、5.12mmolをS-N-S-1-5-ブロモ-2-メトキシメトキシフェニル-1-3-クロロ-2-フルオロ-6-モルホリノピリジン-4-イル-2-シアノメトキシエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1083mg、1.708mmolのTHF4mL中溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCE2mLに溶かした。AlMe3の溶液2Mのトルエン中溶液;2.56mL、5.12mmolを滴下し、反応混合物を70°Cで3時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、次にEtOAcを加えた。反応混合物を1時間高撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー100EtOAcによって精製して、S-2-5-アミノ-3-3-クロロ-2-フルオロ-6-モルホリノピリジン-4-イル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル-4-ブロモフェノール390mgを得た。段階8:密閉式バイアルにS-2-5-アミノ-3-3-クロロ-2-フルオロ-6-モルホリノピリジン-4-イル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル-4-ブロモフェノール234mg、0.482mmol、炭酸セシウム471mg、1.445mmolおよび塩化銅9.54mg、0.096mmolを入れた。バイアルを排気し、窒素を再充填した。NMP1.5mLを加え、バイアルを排気し、窒素を再充填した。2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン0.080mL、0.385mmolを加え、反応混合物を加熱して120°Cとして1時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、シリカゲル層で濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をPhenomenexGeminiカラム、10ミクロン、C18、110Å、100×50mm、0.1TFA/[CH3CN/H2O]、勾配20分間かけての10から100を用いる分取逆相HPLCによって精製して、S-7-ブロモ-1-フルオロ-3-モルホリノ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンTFA68mgを得た。段階9:密閉式バイアルにS-7-ブロモ-1-フルオロ-3-モルホリノ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン50mg、0.111mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸31.4mg、0.223mmol、ビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII7.88mg、0.011mmolおよびリン酸カリウム0.028mL、0.334mmolを入れた。バイアルを排気し、窒素を再充填した手順を2回繰り返した。ジオキサン1.3mLおよび水0.433mLを加え、反応混合物を窒素で1分間パージした。バイアルを予熱した油浴100°Cに入れて2.5時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、PhenomenexGeminiカラム、10ミクロン、C18、110Å、100×50mm、0.1TFA/[CH3CN/H2O]、勾配:20分かけての10から100を用いる分取逆相HPLCによって精製して、S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-モルホリノ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩39mgを明黄色粉末として得た。MSm/z=466.0[MH]。C24H21F2N5O3C2HF3O2の計算値:579.48TFA塩。実施例59方法A30R-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンおよびS-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:ネオペンチルアルコール1.065mL、9.81mmolのDMSO82mL中溶液を冷却して0°Cとした。NaH鉱油中60品;0.490g、12.26mmolを1回で加え、反応混合物を昇温させて室温とし、20分間撹拌した。2,6-ジフルオロピリジン0.941mL、8.175mmolを加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、2-フルオロ-6-ネオペンチルオキシピリジン1.48g、8.08mmolを無色液体として得た。段階2:N-ブロモコハク酸イミド8.29g、46.6mmolを2-フルオロ-6-ネオペンチルオキシピリジン7.11g、38.8mmolのアセトニトリル80mL中溶液に室温で加えた。反応混合物を加熱して70°Cとして終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCMに溶かし、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー100ヘキサンによって精製して、3-ブロモ-2-フルオロ-6-ネオペンチルオキシピリジン5.27g、20.11mmolを白色固体として得た。段階3:3-ブロモ-2-フルオロ-6-ネオペンチルオキシピリジン5.6g、21.36mmolのTHF50mL中溶液を冷却して-100°Cとし、n-ブチルリチウムの溶液1.6Mヘキサン中溶液;14.69mL、23.50mmolを滴下した。反応混合物を-100°Cで10分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル7.35mL、32.0mmolを加え、反応混合物を昇温させて室温とした。NaOH水溶液5M;29.9mL、150mmolを加え、次に過酸化水素30;15.28mL、150mmolを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を2NHClで酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトン50mLに溶かし、溶液を冷却して0°Cとした。K2CO33.25g、23.50mmolを加え、次にクロロメチルメチルエーテル1.785mL、23.50mmolを加えた。30分後、追加のK2CO33.25g、23.50mmolおよびクロロメチルメチルエーテル1.785mL、23.50mmolを加え、反応混合物を昇温させて室温とした。2時間後、ブラインおよびジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘキサンによって精製して、2-フルオロ-3-メトキシメトキシ-6-ネオペンチルオキシピリジン2.88g、11.84mmolを得た。段階4:n-ブチルリチウムの溶液1.6Mヘキサン中溶液;6.52mL、10.44mmolを、窒素雰囲気下に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1.897mL、11.24mmolのTHF30mL中溶液に-78°Cで滴下した。反応混合物を昇温させて0°Cとし、25分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して-78°Cとし、2-フルオロ-3-メトキシメトキシ-6-ネオペンチルオキシピリジン2.149g、8.83mmolのTHF5mL中溶液を滴下した。反応混合物を-78°Cに1時間維持し、その後、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド1.63g、8.03mmolのTHF5mL中溶液を加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。飽和NH4Cl水溶液を加え、次にEtOAcを加えた。有機相を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCM75mLに溶かした。4-メチルモルホリン4-オキサイド1.176g、10.04mmol、次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム0.141g、0.401mmolを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー5から20EtOAc/ヘキサンによって精製して、5-ブロモ-2-フルオロフェニル2-フルオロ-3-メトキシメトキシ-6-ネオペンチルオキシピリジン-4-イルメタノンを白色固体として得た。段階5:5-ブロモ-2-フルオロフェニル2-フルオロ-3-メトキシメトキシ-6-ネオペンチルオキシピリジン-4-イルメタノン1.89g、4.25mmolのDCM20mL中溶液を窒素雰囲気下に冷却して-78°Cとした。三臭化ホウ素1.0MCH2Cl2中溶液;4.25mL、4.25mmolを滴下し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次に水およびDCMを加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して黄色固体を得て、それをACN20.00mLに溶かした。炭酸セシウム1.386g、4.25mmolを1回で加え、反応混合物を5分間撹拌した。水を加え、残った明黄色固体を濾過し、乾燥して、7-ブロモ-1-フルオロ-3-ネオペンチルオキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン1.27gを得た。段階6:7-ブロモ-1-フルオロ-3-ネオペンチルオキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン1000mg、2.63mmolのTHF25mL中懸濁液に-40°Cで、トリメチルシリルメチルリチウム1.0Mのペンタン中溶液;3.95mL、3.95mmolを滴下した。10分後、TFA0.304mL、3.95mmolを滴下し、反応混合物を昇温させて室温とした。追加のTFA1mLを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和K2CO3水溶液を加え、次にEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、7-ブロモ-1-フルオロ-5-メチレン-3-ネオペンチルオキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジンを黄色固体として得て995mg、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階7:7-ブロモ-1-フルオロ-5-メチレン-3-ネオペンチルオキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン995mg、2.63mmolのTHF60mL/水10mL中溶液にヨウ素1335mg、5.26mmolおよび酸化銀1219mg、5.26mmolを加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。K2CO3545mg、3.95mmolを1回で加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、7-ブロモ-1-フルオロ-3-ネオペンチルオキシスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,2′-オキシラン]を黄色固体として得て1000mg、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階8:7-ブロモ-1-フルオロ-3-ネオペンチルオキシスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,2′-オキシラン]1000mg、2.54mmolをDMF16mLに溶かし、アジドトリメチルシラン2.020mL、15.22mmolを滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得て、それをTHF20mLに溶かし、冷却して0°Cとした。水素化リチウムアルミニウム1.0MのTHF中溶液;3.27mL、3.27mmolを滴下した。1時間後、追加のLiA1H4溶液1.5mLを加え、反応混合物をさらに10分間0°Cで撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液で反応停止した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階9:5-アミノ-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール1g、2.78mmolのTHF2mL中溶液に、リチウムtert-ブトキシド1.0MのTHF中溶液;4.73mL、4.73mmolおよびブロモアセトニトリル0.329mL、4.73mmolのTHF2mL中溶液を室温で同時に添加および滴下した。それぞれ1時間、2時間および3時間の反応時間後に、追加のリチウムtert-ブトキシド1.0MのTHF中溶液;4.73mL、4.73mmolおよびブロモアセトニトリル0.329mL、4.73mmolのTHF2mL中溶液を加えた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液および2MHClで反応停止した。EtOAcを加え、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階10:2-5-アミノ-7-ブロモ-1-フルオロ-3-ネオペンチルオキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-イルメトキシ-アセトニトリル1000mg、2.221mmolをDCE4mLに溶かし、トリメチルアルミニウム溶液2Mトルエン中溶液;2.221mL、4.44mmolを滴下した。反応混合物を加熱して70°Cとして15分間経過させた。反応混合物を冷却して室温とした。、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、次にEtOAcを加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー10から100EtOAc/ヘキサンによって精製して、7-ブロモ-1-フルオロ-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンを明褐色固体として得た。段階11:密閉式バイアルに7-ブロモ-1-フルオロ-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン200mg、0.444mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸125mg、0.888mmol、ビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII31.4mg、0.044mmolおよびリン酸カリウム283mg、1.332mmolを入れた。バイアルを排気し、窒素を再充填した手順を2回繰り返した。ジオキサン3mLおよび水1mLを加え、反応混合物を窒素で1分間パージした。バイアルを予熱した油浴100°Cに入れて1.5時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水およびEtOAcを反応混合物に加えた。有機相を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー1から10MeOH/DCMによって精製して、1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンをベージュ固体として得た185mg。段階12:中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンから、化合物R-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン実施例59BおよびS-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン実施例59Aを得た。両方のピークについての質量m/z=467.0[MH]。C25H24F2N4O3の計算値:466.181HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.03s、9H3.53-3.61m、1H3.62-3.69m、1H3.86-3.92m、1H3.92-3.98m、1H4.28-4.41m、2H6.58s、1H7.28-7.31m、1H7.33d、J=8.41Hz、1H7.47-7.57m、2H7.88t、J=9.39Hz、1H8.19d、J=4.50Hz、1H。実施例60方法A31S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンの合成マイクロ波バイアルに、リン酸カリウム0.084g、0.394mmol、PdCl2AmPhos28.38mg、0.012mmolおよび2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸0.024g、0.171mmolを入れた。S-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン0.058g、0.131mmolをジオキサン中溶液2.5mLとして加えた。水1mLを加え、アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、90°Cの油浴で1.5時間加熱した。残留物を5MeOH/DCM60mLに取り、有機層を希ブラインで抽出し6mLで2回、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー4.5から5.5MeOH/DCMによって精製して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン実施例60A;44mgを得た。MSm/z458MH。1HNMR400MHz、CDCl3δppm:8.57d、1H、J=2.5Hz、8.32d、1H、J=5.3Hz、8.22d、1H、J=4.7Hz、8.07d、1H、J=2.3Hz、7.88m、1H、7.55m、2H、7.43m、2H、7.30m、1H、7.17s、1H、4.39br、2H、4.18m、2H、2.02m、1H、1.90m、1H。実施例61方法A32S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンの合成マイクロ波バイアルにおいて、テトラブチルアンモニウムフルオリドトリ水和物0.059g、0.187mmol、トリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン0.031g、0.187mmol、ヨウ化銅I2.374mg、0.012mmol、PdPPh340.014g、0.012mmolおよびS-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン0.055g、0.125mmolをTHF1.25mLに懸濁させた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、80°Cの油浴で1.5時間加熱した。混合物を10MeOH-EtOAc60mLに取り、有機層を希ブライン8mLと次に飽和ブライン8mLで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー5MeOH/DCMによって精製して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン41mg、0.09mmolを得た。MSm/z457MH。1HNMR400MHz、CDCl3δppm:8.32d、1H、J=2.0Hz、8.20d、1H、J=4.9Hz、7.90m、1H、7.78s、1H、7.53m、2H、7.38d、1H、J=8.4Hz、7.27m、1H、4.94d、2H、J=5.3Hz、4.50d、2H、J=5.5Hz、4.44br、2H、4.28m、2H、1.95m、1H、1.85m、1H、1.74s、3H。実施例62方法A33S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンの合成段階1:25mLフラスコにおいて、R-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミン0.350g、0.793mmolを1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン5.29mL、39.7mmolに懸濁させた。反応混合物を加熱して100°Cとして1時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物を5MeOH/DCM60mLに取り、有機相を希ブラインで抽出し8mLで2回、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー3.5MeOH/DCMによって精製して、R,E-N′-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-56′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-イル-N,N-ジメチルホルムイミドアミド394mg、0.793mmolを得た。段階2:100mL密閉式容器において、酢酸カリウム0.234g、2.381mmol、PdCl2-dppf-DCM0.065g、0.079mmol、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-オクタメチル-2,2′-ビ1,3,2-ジオキサボロラン0.242g、0.953mmol、R,E-N′-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-イル-N,N-ジメチルホルムイミドアミド0.394g、0.794mmolをTHF8mLに懸濁させた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、85°Cの油浴で14時間加熱した。容器を油浴から外し、冷却して0°Cとし、NaOH水溶液2.5M、1.905mL、4.76mmolを加え、次に30過酸化水素水溶液0.811mL、7.94mmolを加えた。氷浴を除去し、混合物を45分間撹拌した。混合物を濃縮して、ほとんどのTHFを除去した。残留物を10MeOH/DCM600mLに取り、有機層を希ブラインで抽出した15mLで2回。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗R,E-N′-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-イル-N,N-ジメチルホルムイミドアミドをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階3:35mL密閉式容器において、炭酸セシウム0.621g、1.905mmol、1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン0.211mL、1.587mmolおよび粗S,E-N′-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヒドロキシ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-イル-N,N-ジメチルホルムイミドアミド0.344g、0.794mmolをDMF8mLに取った。容器を密閉し、100°Cの油浴で加熱した。6時間後、反応液を濃縮した。残留物を10MeOH/DCM120mLに取り、有機層を水で抽出した10mLで2回。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン8mLに取り、HClのジオキサン中溶液4M、2mLを加えた。容器を密閉し、60°Cの油浴で加熱した。1時間後、反応液を濃縮した。残留物を水30mLで希釈し、水相を10MeOH/DCMで抽出した50mLで3回。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を、65:35:0.5:1EtOAc-ヘキサン-MeOH-Et3Nを用いるクロマトグラフィーによって精製して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンを得た4.5mg、0.010mmol。MSm/z449MH。実施例63方法A34S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-ピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:250mLフラスコにおいて、ローソン試薬0.577g、1.427mmolおよびS-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オン0.978g、2.481mmolをトルエン25mLに懸濁させた。空冷冷却管を取り付け、フラスコを90°Cの油浴で3時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮してS-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-チオンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階2:150mL密閉式容器において、粗S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-チオン1.0g、2.437mmolをアンモニアのジオキサン中溶液0.5M、58.5mL、29.2mmolに溶かした。塩化水銀II0.993g、3.66mmolを加え、容器を密閉し、55°Cの油浴で終夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をセライトで濾過し、10MeOH-DCM400mLで洗った。濾液を濃縮し、残留物を7.5MeOH-DCMを用いるシリカゲル150mLによって精製して、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン131mgを得た。段階3:500mLフラスコにおいて、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.595g、1.513mmolをDCM45mLに溶かした。橙赤色溶液を冷却して0°Cとし、三臭化ホウ素のDCM中溶液1.0M、4.54mL、4.54mmolを加えた。2時間後、反応混合物を9:1NH4Cl/NH4OH20mLで反応停止した。混合物を水10mLでさらに希釈し、水相を5MeOH-dcmで抽出した60mLで3回。有機層を合わせ、ブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗S-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.574g、1.21mmolを得て、それを次の段階で直接用いた。段階4:マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム0.771g、3.63mmol、PdCl2AmPhos20.064g、0.091mmolおよび2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.356g、1.695mmolを入れた。S-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.459g、1.211mmolを、ジオキサン中溶液6mLとして加えた。水2.4mLを加え、アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、マイクロ波によって120°Cで30分間加熱した。残留物を半飽和NH4Cl水溶液30mLに取り、水相を5MeOH/DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、ブライン7mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗S-5-アミノ-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オールを得て、それを次の段階で直接用いた。段階5:粗S-5-アミノ-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.463g、1.211mmolをDCM35mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、TEA0.175mL、1.27mmolを加え、次にN-5-クロロピリジン-2-イル-1,1,1-トリフルオロ-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド0.427g、1.09mmolを加えた。溶液を自然に昇温させた。9時間後、1MNaOH水溶液15mLで反応停止した。水層を分離し、5MeOH-DCMでさらに抽出した20mLで3回。有機層を合わせ、ブライン7mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー5MeOH/DCMによって部分的に精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-5-アミノ-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル393mg、0.764mmolを得た。段階6:マイクロ波バイアルにおいて、ピリジン-3-イルボロン酸0.061g、0.495mmol、トリフルオロメタンスルホン酸S-5-アミノ-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル0.196g、0.381mmolおよびPdPPh340.044g、0.038mmolをDMF4.1mLに懸濁させた。炭酸ナトリウム水溶液1.0M、1.143mL、1.143mmolを加えた。アルゴンを容器に吹き込み、それを密閉し、85°Cの油浴で加熱した11:40。1.5時間後、反応液を濃縮した。残留物をEtOAc100mLに取り、有機層を水15mL、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー7.5MeOH/DCMによって精製して、S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-ピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン99mg、0.22mmolを得た。MSm/z444MH。1HNMR400MHz、CDCl3δppm;8.85s、1H、8.57d、1H、J=4.5Hz、7.86d、1H、J=8.0Hz、7.50m、2H、7.36m、2H、7.08dd、1H、J=11.7、2.0Hz、6.99s、1H、6.17s、1H、4.46m、2H、4.33s、2H、3.85t、2H、J=5.7Hz、3.57m、2H、2.33m、2H。実施例64方法A35R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:250mLフラスコにおいて、R-2′-ブロモ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.393g、1.047mmolをdcm10mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとした。三臭化ホウ素のDCM中溶液1.0M、3.14mL、3.14mmolを加えた。1.5時間後、混合物を9:1飽和NH4Cl水溶液/NH4OH10mLで反応停止した。混合物を水10mLでさらに希釈し、水相を5MeO/DCMで抽出した50mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗R-5-アミノ-2′-ブロモ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール349mg、0.966mmolを得て、それを次の段階で直接用いた。段階2:マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム0.615g、2.90mmol、ビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII0.068g、0.097mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.170g、1.208mmolおよびR-5-アミノ-2′-ブロモ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.349g、0.966mmolをジオキサン8mLに懸濁させた。水2mLを加え、アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、100°Cの油浴で3時間加熱した。反応液を濃縮してジオキサンを除去した。残留物をNH4Cl水溶液15mLで希釈し、水相を5MeOH/DCMで抽出した33mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン8mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗S-5-アミノ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オールを得て、それを次の段階で直接用いた。段階3:250mLフラスコ中、粗S-5-アミノ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.365g、0.967mmolをTHF10mLに溶かした。Boc2O0.232g、1.06mmolを加え、次にTEA0.148mL、1.06mmolを加えた。1時間後、反応液を濃縮して、粗S-tert-ブチル2′-2-フルオロピリジン-3-イル-7′-ヒドロキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメートを得て、それを次の段階で直接用いた。段階4:100mLフラスコ中、粗S-tert-ブチル2′-2-フルオロピリジン-3-イル-7′-ヒドロキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメート0.462g、0.968mmolをDCM10mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド0.513g、1.43mmolおよびトリエチルアミン0.243mL、1.74mmolを加えた。3時間後、反応を濃縮し、取得物をクロマトグラフィー33EtOAc/ヘキサンによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル0.293g、0.481mmolを得た。段階5:マイクロ波バイアルにおいて、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.062g、0.297mmol、トリフルオロメタンスルホン酸S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル0.145g、0.238mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.027g、0.024mmolをDMF3mLに取った。炭酸ナトリウム水溶液1.0M、0.714mL、0.714mmolを加えた。アルゴンを容器に流し、それを密閉し、85°Cの油浴に入れた。3時間後、反応液を濃縮した。残留物を水15mLで希釈し、水相を3MeOH/DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、ブライン7mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をDCMm3mLを用いてマイクロ波バイアルに移し、tfa0.275mL、3.57mmolを加えた。バイアルを密閉し、反応液を65°Cの油浴で2時間撹拌した。反応液を濃縮した。残留物を0.5MNa2CO313mLで中和した。水相を5MeOH/DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン8mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー7から8MeOH/DCMによって精製して、R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン65mg、0.146mmolを得た。MSm/z444MH。1HNMR400MHz、CDCl3δppm;8.17d、1H、J=4.5Hz、7.89m、1H、7.52m、2H、7.34m、2H、7.27m、2H、7.15d、1H、J=8.4Hz、6.08s、1H、4.40s、2H、4.33m、2H、3.94t、2H、J=5.5Hz、3.64d、1H、J=11.5Hz、3.59d、1H、J=11.5Hz、2.53m、2H。実施例65方法A36R-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-7′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:マイクロ波バイアルにおいて、炭酸ナトリウム0.094g、0.885mmol、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸0.048g、0.339mmol、PdPPh340.034g、0.030mmolおよびS-2′-ブロモ-7′-ヨード-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.139g、0.295mmolをDME2.5mLおよび水0.5mLに懸濁させた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、80°Cの油浴で加熱した。6時間後、反応混合物をブライン10mLで希釈し、水相を7.5MeOH-dcmで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。取得物を、3.5から4.5から7MeOH-DCMを用いるシリカゲル33mLによって精製して、R-2′-ブロモ-7′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンを得た。段階2:マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム0.071g、0.334mmol、PdCl2AmPhos27.88mg、0.011mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.020g、0.139mmolおよびR-2′-ブロモ-7′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.049g、0.111mmolをジオキサン2mLおよび水0.5mLに懸濁させた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、120°Cで30分間マイクロ波によって加熱した。混合物を濃縮し、残留物をブライン15mLで希釈し、水相を5MeOH-dcmで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー3.5から4.5MeOH/DCMによって精製して、R-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-7′-2-フルオロピリジン-4-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンを得た35mg、0.076mmol。MSm/z457MH。1HNMR400MHz、CDCl3δppm;8.25d、1H、J=5.3Hz、8.19d、1H、J=8.2Hz、7.89m、1H、7.56m、4H、7.40d、1H、J=5.1Hz、7.29m、4H、7.13s、1H、4.60br、2H、4.34s、2H、3.59m、2H。実施例66方法A37S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:500mLフラスコにおいて、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.676g、1.719mmolをdcm50mLに懸濁させた。懸濁液を冷却して0°Cとし、トリブロモボランのDCM中溶液1.0M、5.16mL、5.16mmolを加えた。1.5時間後、9:1NH4Cl/NH4OH水溶液20mLで反応停止した。水相を5MeOH/DCMで抽出した50mLで3回。有機層を合わせ、ブライン15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗S-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール604mg、1.593mmolを得て、それを次の段階で直接用いた。段階2:マイクロ波バイアルにおいて、リン酸カリウム1.014g、4.78mmol、PdCl2AmPhos20.085g、0.119mmol、S-5-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.604g、1.593mmolおよび2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.485g、2.310mmolをジオキサン6.5mLおよび水2.5mLに懸濁させた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、マイクロ波によって120°Cで30分間加熱した。混合物を濃縮した。残留物を半飽和NH4Cl水溶液35mLで中和した。水相を5MeOH/DCMで抽出した35mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗S-5-アミノ-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オールを得て、それを次の段階で直接用いた。段階3:250mLフラスコにおいて、粗S-5-アミノ-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-オール0.609g、1.593mmolをTHF30mLに懸濁させた。Boc2O0.564g、2.58mmolを加え、次にトリエチルアミン0.373mL、2.69mmolを加えた。混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、反応液を濃縮して、粗S-tert-ブチル2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-ヒドロキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメートを得て、それを次の段階で直接用いた。段階4:250mLフラスコにおいて、S-tert-ブチル2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-ヒドロキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-イルカーバメート0.768g、1.592mmolをDCM25mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとした。TEA0.533mL、3.85mmolを加え、次に1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド1.25g、3.50mmolを加えた。2時間後、反応液を濃縮した。後処理をせずに、残留物をクロマトグラフィー25EtOAc/ヘキサンによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル436mg、0.709mmolを得た。段階5:マイクロ波バイアルにおいて、5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イルボロン酸ジイソプロピル0.109g、0.443mmol、トリフルオロメタンスルホン酸S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-7′-イル0.218g、0.355mmolおよびPdPPh340.041g、0.035mmolをDMF3.7mLに取った。炭酸ナトリウム水溶液1.0M、1.064mL、1.064mmolを加えた。アルゴンガスを容器に吹き込み、それを密閉し、85°Cの油浴で1.5時間加熱した。反応液を濃縮した。残留物を水10mLに取り、水相を5MeOH/DCMで抽出した20mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をDCM2mLでマイクロ波バイアルに移し、TFA0.683mL、8.87mmolを加えた。容器を密閉し、50°Cの油浴で1.5時間加熱した。反応液を濃縮し、残留物を0.5MNa2CO3水溶液15mLで中和した。水相を5MeOH/DCMで抽出した20mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン6mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー7MeOH/DCMによって精製して、S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンを得た98mg、0.203mmol。MSm/z482MH。実施例67方法A383S-2′-2,2-ジメチルプロポキシ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:25mLフラスコにおいて、2′-ブロモ-7′-メトキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オン0.094g、0.250mmolをDCM5mLに溶かした。溶液を冷却して-78°Cとし、三臭化ホウ素1.0M、0.750mL、0.750mmolのDCM中溶液を加えた。混合物を昇温させて0°Cとし、その温度に2時間維持した。反応液を水20mLで希釈し、水相を3MeOH/DCMで抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー70:30:1EtOAc/ヘキサン/MeOHによって精製して、R]-2′-ブロモ-7′-ヒドロキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オンを得た。段階2:25mLフラスコにおいて、2′-ブロモ-7′-ヒドロキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オン0.020g、0.055mmolをDMF1mLに溶かした。炭酸セシウム0.043g、0.133mmolを加え、次に1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン0.022g、0.110mmolを加えた。反応液を115°Cの油浴で10時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、濃縮した。残留物を0.3MHCl水溶液15mLに取り、水層をEtOAcで抽出した20mLで3回。有機層を合わせ、飽和ブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー25EtOAc/ヘキサンによって精製して、R-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オンを得た。段階3および4:方法A12実施例67aにおける段階1および2に記載のものと同様の手順を用いて、R-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシスピロ[モルホリン-3,9′-キサンテン]-5-オン0.0068g、0.016mmolを、3-2′-ブロモ-7′-2,2-ジメチルプロポキシ-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンに変換した。段階5:マイクロ波容器において、リン酸カリウム0.012g、0.056mmol、ビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII0.985mg、1.391μmolおよび2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸5.23mg、0.037mmolを固体として入れ、3R-2′-ブロモ-7′-2,2-ジメチルプロポキシ-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミン0.008g、0.019mmolを、カニューレを介してジオキサン中溶液1mLとして加えた。水0.25mLを容器に加え、混合物をアルゴンガスでパージし、容器を密閉し、マイクロ波照射下に135°Cで30分間加熱した。取得物を水10mLに取り、水相をDCMで抽出した20mLで3回。有機層を合わせ、希ブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。取得物を分取TLC13MeOH/DCMによって精製して、3S-2′-2,2-ジメチルプロポキシ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-6H-スピロ[1,4-オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンを得た。実施例68方法A39S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成段階1:バイアルに2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.094g、0.667mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2-付加物0.026g、0.032mmol、S-3-ブロモ-7-ヨード-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.300g、0.635mmolおよび炭酸カリウム0.351g、2.54mmolを入れた。ジオキサン3.5mLおよび水1.5mLを加えた。バイアルにアルゴンを流し、密閉し、加熱して80°Cとして1時間経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から8090:10:1DCM/MeOH/NH4OH/DCM]によって、S-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.202g、0.458mmolを得た。段階2:バイアルにR-3-フルオロピロリジンHC10.021g、0.170mmol、S-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.050g、0.113mmolおよびRuPhosパラダサイクル9.05mg、0.011mmolを入れた。THF1mLおよびLiHMDS1NTHF中溶液;0.567mL、0.567mmolを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のRuPhosパラダサイクル9.05mg、0.011mmolおよびLiHMDS溶液0.567mL、0.567mmolを加え、反応混合物を加熱して45°Cとして2時間経過させた。反応混合物をMeOHで反応停止し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から10090:10:1DCM/MeOH/NH4OH/DCM]によって、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミン0.018g、0.040mmol、収率35.3を得た。表I中の下記化合物は、本発明によって提供される式I、I-A、I-A-1からI-A-7、1-B、II、II-AおよびII-Bの化合物の追加の代表例である。各化合物を製造するのに用いた方法および中間体も、入手可能な場合には実測された質量および生物データ酵素および細胞アッセイにおける平均nMIC50とともに表中に含めてある。化合物の名称は、ChemDrawUltraソフトウェア、バージョン11およびそれ以降の命名規定を用いて付したものである。その例がラセミ体混合物である場合、その例についての名称は両方のエナンチオマーを含むものである。例における個々のエナンチオマーは、名称に示した通りである。上記表I中の各種化合物は、下記のように製造および特性決定した。実施例107S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン-2′-アミンの合成中間体15B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸を用いた以外は、上記の方法A1に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=476.0[MH]。C25H16F3N5O3の計算値:475.13。1HNMR300MHz、MeOHδppm2.33-2.49m、2H4.51-4.60m、2H7.33-7.40m、1H7.49d、J=9.21Hz、1H7.68-7.74m、3H7.94td、J=3.22、1.50Hz、1H8.05ddd、J=10.01、7.53、2.00Hz、1H8.13-8.16m、1H8.15brs、1H8.23d、J=5.41Hz、1H。実施例110S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン-2′-アミンの合成中間体15B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A1に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=463.0[MH]。C25H20F2N4O3の計算値:462.15。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm1.80-2.02m、2H2.26-2.43m、2H3.84t、J=5.55Hz、2H4.03-4.24m、2H4.42-4.68m、3H6.66-6.76m、1H7.19-7.31m、1H7.36d、J=8.33Hz、1H7.48-7.59m、2H7.86ddd、J=9.79、7.60、1.90Hz、1H8.14-8.23m、1H。実施例111S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン-2′-アミンの合成中間体18B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A1に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=445.1[MH]。C25H21FN4O3の計算値:444.16。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.86-1.94m、2H3.92-3.99m、2H4.08-4.19m、2H4.23-4.30m、2H4.35-4.41m、2H6.59-6.65m、1H7.26s、2H7.43s、1H7.49-7.54m、1H7.54-7.58m、1H7.86ddd、J=10.00,7.40、2.0Hz、1H8.20d、J=4.69Hz、1H8.50s、1H。実施例239S-1-フルオロ-3-2-フルオロピリジン-4-イル-7-ピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン-2′-アミンの合成中間体15B、3-ピリジルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-ボロン酸を用いた以外は、上記の方法A1に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=458.0[MH]。C25H17F2N5O2の計算値:457.14。1HNMR300MHz、MeOHδppm2.01-2.09m、2H4.23m、2H7.50d、J=1.00Hz、1H7.53-7.60m、1H7.67-7.79m、3H7.94-7.98m、1H8.00s、1H8.11-8.17m、1H8.30-8.35m、1H8.53-8.59m、1H8.82-8.86m、1H。実施例226S-1-フルオロ-7-5-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン-2′-アミンの合成中間体15B、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-ボロン酸を用いた以外は、上記の方法A1に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=476.0[MH]。C25H16F3N5O2の計算値:475.13。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm1.93-2.02m、2H4.12-4.21m、2H7.41-7.47m、1H7.53brs、1H7.57m、J=2.30Hz、3H7.74-7.81m、2H8.29-8.34m、1H8.46-8.50m、1H8.66-8.71m、1H。実施例241S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン-2′-アミンの合成中間体15B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3-ピリジルボロン酸を用いた以外は、上記の方法A1に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=458.0[MH]。C25H17F2N5O2の計算値:457.14。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm1.90-2.07m、2H4.10-4.27m、2H7.24-7.33m、1H7.35-7.45m、2H7.51-7.63m、2H7.74s、1H7.87ddd、J=9.76、7.64、1.90Hz、1H8.21d、J=4.68Hz、1H8.29dt、J=8.04、1.90Hz、1H8.63dd、J=4.75、1.39Hz、1H9.20d、J=1.90Hz、1H。実施例249S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成中間体17B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A1に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=463.1[MH]。C25H20F2N4O3の計算値:462.15。1HNMR300MHz、MeOHδppm2.31-2.42m、2H3.57-3.69m、2H3.80-3.86m、2H4.33-4.47m、2H4.53-4.58m、2H6.69-6.76m、1H7.27s、1H7.35-7.46m、2H7.57-7.60m、1H7.61-7.66m、1H8.03-8.11m、1H8.17-8.21m、1H。実施例248S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-メチルピリジン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成中間体17B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-メチルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外は、上記の方法A1に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=472.1[MH]。C25H20F2N4O3の計算値:471.15。1HNMR300MHz、MeOHδppm2.63s、3H3.65-3.79m、2H4.38-4.58m、3H7.41-7.47m、3H7.62-7.70m、3H7.81-7.87m、2H7.90-7.94m、1H8.05-8.14m、2H8.18-8.23m、1H8.49-8.53m、1H。実施例129S-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン-5′-アミン2.2.2-トリフルオロ酢酸塩の合成段階1において4,4-ジフルオロピペリジン用いた以外は、上記の方法29に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=500.0[MH]。C25H21F4N5O2C2HF3O2TFA塩の計算値。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.95-2.12m、4H3.59-3.68m、2H3.68-3.76m、2H3.88s、2H4.80m、2H6.47s、1H7.31dd、J=7.43、4.50Hz、1H7.41d、J=8.61Hz、1H7.55s、1H7.62d、J=9.19Hz、1H7.91t、J=8.02Hz、1H8.02brs、1H8.13-8.23m、1H11.22brs、1H12.31brs、1H。実施例155S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-5-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンの合成中間体18B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸を用いた以外は、上記の方法A1に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=458.0[MH]。C25H17F2N5O2の計算値:457.43。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm1.90-2.00m、2H4.12-4.21m、2H7.29ddd、J=7.23、5.04、1.75Hz、1H7.35d、J=8.33Hz、1H7.49-7.63m、2H7.81-7.95m、2H8.05-8.13m、1H8.21dt、J=4.75、1.50Hz、1H8.49d、J=2.63Hz、1H8.64s、1H9.03t、J=1.61Hz、1H。実施例153S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンの合成中間体18B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A1に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=445.0[MH]。C25H21FN4O3の計算値:444.46。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm2.33-2.42m、2H3.86s、2H4.10-4.17m、2H4.28-4.51m、2H4.55-4.76m、2H6.62-6.68m、1H7.26s、2H7.42s、1H7.48-7.54m、1H7.54-7.58m、1H7.81-7.91m、1H8.17-8.22m、1H8.45s、1H。実施例154S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンの合成中間体18B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3,3-ジメチルブト-1-インを用いた以外は、上記の方法A2に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=443.0[MH]。C26H23FN4O2の計算値:442.48。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm1.36s、9H1.84-1.93m、2H4.09-4.20m、2H7.27-7.31m、2H7.41-7.56m、3H7.80-7.95m、1H8.15-8.26m、1H8.40-8.51m、1H。実施例149S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンの合成中間体18B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸を用いた以外は、上記の方法A1に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=458.0[MH]。C25H17F2N5O2の計算値:457.43。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm1.95d、J=6.14Hz、2H4.17d、J=4.53Hz、2H4.29-4.49m、2H7.30s、1H7.35d、J=8.33Hz、1H7.51-7.60m、3H7.80d、J=5.12Hz、1H7.88s、2H8.22d、J=4.38Hz、1H8.31d、J=5.41Hz、1H8.66s、1H。実施例145S-7-5-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンの合成中間体18B、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸を用いた以外は、上記の方法A1に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=458.0[MH]。C25H17F2N5O2の計算値:457.43。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm1.95q、J=5.07Hz、2H4.12-4.20m、2H7.35-7.42m、1H7.54-7.67m、4H7.81dt、J=5.26、1.61Hz、1H7.87s、1H8.31d、J=5.26Hz、1H8.46d、J=2.63Hz、1H8.63-8.70m、2H。実施例146S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-5-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンの合成中間体18B、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A1に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=445.1[MH]。C25H17F2N5O2の計算値:444.56。1HNMR300MHz、MeOHδppm1.87-1.99m、2H2.28-2.48m、2H3.85s、2H4.13-4.21m、2H4.63d、J=1.90Hz、2H6.50-6.79m、1H7.40s、1H7.52s、1H7.68d、J=2.63Hz、2H7.85-7.97m、1H8.41s、1H8.45d、J=2.63Hz、1H8.69s、1H。実施例86S-2′-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成中間体13A、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および4,4-ジフルオロピペリジンを用いた以外は、上記の方法A6に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=499.0[MH]。C26H22F4N4O2の計算値:498.17。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.01-2.15m、4H、3.40d、J=11.2Hz、1H、3.43d、J=11.2Hz、1H、4.19s、2H、6.08brs、1H、6.65dd、J=2.7、1.2Hz、1H、7.31d、J=8.4Hz、1H、7.43-7.51m、2H、7.56ddd、J=8.4、2.2、1.6Hz、1H、8.06ddd、J=10.3、7.5、1.9Hz、1H、8.23ddd、J=4.8、1.5、1.4Hz、1H。実施例178S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成中間体20B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸およびR-3-フルオロピロリジンを用いた以外は、上記の方法A6に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=467.0[MH]。C25H21F3N4O2の計算値:466.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.10-2.31m、2H、3.23-3.62m、4H、4.18m、2H、5.45dm、J=54.9Hz、1H、HCF、5.98-6.20m、2H、6.23-6.27m、2H、6.53dd、J=13.4、2.8Hz、1H、7.30d、J=8.4Hz、2H、7.46s、2H、7.54ddd、J=8.4、2.2、1.5Hz、1H、8.07ddd、J=10.3、7.5、2.0Hz、1H、8.23ddd、J=4.8、1.7、1.4Hz、1H。実施例84S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸およびR-3-フルオロピロリジンを用いた以外は、上記の方法A6に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=467.0[MH]。C25H21F3N4O2の計算値:466.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.75m、J=3.6Hz、2H、2.08-2.33m、2H、3.29-3.62m、4H、3.89-4.09m、2H、5.44dm、J=55.0Hz、1H、HCF、5.74brs、2H、6.31m、1H、6.50dd、J=13.4、2.8Hz、1H、7.32d、J=9.0Hz、1H、7.47ddd、J=7.2、4.8、1.9Hz、1H、7.50-7.56m、2H、8.07ddd、J=10.3、7.5、1.9Hz、1H、8.22ddd、J=4.8、1.6、1.4Hz、1H。実施例163S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A7に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=462.0[MH]。C26H21F2N3O3の計算値:461.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.73-1.81m、2H、2.39-2.47m、2H、3.81-3.86m、2H、3.94-4.02m、2H、4.24d、J=2.8Hz、2H、5.82s、2H、6.23-6.27m、1H、7.21-7.23m、1H、7.40m、2H、7.49ddd、J=7.4、4.9、2.0Hz、1H、7.55m、2H、8.10ddd、J=10.4、7.4、2.0Hz、1H、8.25ddd、J=4.8、1.9、1.4Hz、1H。実施例173S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A7に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=462.0[MH]。C26H21F2N3O3の計算値:461.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.77m、2H、2.20-2.33m、2H、3.74m、2H、3.91-4.05m、2H、4.33-4.48m、2H、5.83brs、2H、6.27s、1H、7.11-7.14m、1H、7.33dd、J=12.2、2.1Hz、1H、7.40d、J=8.3Hz、1H、7.49ddd、J=7.4、4.9、1.9Hz、1H、7.53-7.56m、1H、7.58ddd、J=8.4、2.2、1.4Hz、1H、8.09ddd、J=10.3、7.5、2.0Hz、1H、8.25ddd、J=4.8、1.9、1.5Hz、1H。実施例182S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロ-2-メチルプロピルを用いた以外は、上記の方法A8に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=470.0[MH]。C25H22F3N3O3の計算値:469.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.40s、3H、1.46s、3H、1.77dd、J=6.4、4.8Hz、2H、3.94-4.10m、4H、5.82s、2H、6.74dd、J=2.9、1.5Hz、1H、7.02dd、J=12.3、2.9Hz、1H、7.37d、J=8.4Hz、1H、7.49ddd、J=7.4、4.9、1.9Hz、1H、7.51-7.54m、1H、7.56ddd、J=8.3、2.2、1.4Hz、1H、8.09ddd、J=10.4、7.4、2.0Hz、1H、8.24ddd、J=4.8、1.7、1.4Hz、1H。実施例168S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3-ピリジンボロン酸を用いた以外は、上記の方法A7に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=457.0[MH]。C26H18F2N4O2の計算値:456.14。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.78-1.91m、2H、4.03m、2H、5.86-6.10m、2H、7.42-7.65m、6H、7.76dd、J=11.6、2.2Hz、1H、8.07d、J=8.6Hz、1H、8.09-8.15m、1H、8.26d、J=4.7Hz、1H、8.60dd、J=4.7、1.6Hz、1H、8.89d、J=1.9Hz、1H。実施例184S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-モルホリノ-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸およびモルホリンを用いた以外は、上記の方法A6に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=464.8[MH]。C25H22F2N4O3の計算値:464.17。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.70-1.80m、2H、3.07m、4H、3.71-3.78m、4H、3.95-4.02m、2H、5.79s、2H、6.66-6.70m、1H、6.92dd、J=13.7、2.8Hz、1H、7.32-7.37m、1H、7.49ddd、J=7.4、4.9、1.9Hz、1H、7.53m、2H、8.08ddd、J=10.3、7.5、1.9Hz、1H、8.24ddd、J=4.8、1.6、1.4Hz、1H。実施例166S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20B、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および4-ピリジンボロン酸を用いた以外は、上記の方法A7に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=456.8[MH]。C26H18F2N4O2の計算値:456.14。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.78-1.91m、2H、4.03m、2H、5.90brs、2H、7.45d、J=8.3Hz、1H、7.50ddd、J=7.3、5.0、1.9Hz、1H、7.54-7.58m、1H、7.59-7.64m、1H、7.66-7.71m、1H、7.82dd、J=11.7、2.2Hz、1H、8.11ddd、J=10.3、7.5、1.9Hz、1H、8.25ddd、J=4.8、18、1.5Hz、1H、8.63-8.69m、1H。実施例176S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20B、ピリジン-3-イルボロン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロ-2-メチルプロピルを用いた以外は、上記の方法A8に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=451.8[MH]。C25H23F2N3O3の計算値:451.17。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.41s、3H、1.46s、3H、1.78m、2H、3.92-4.11m、4H、5.85brs、2H、6.74dd、J=2.9、1.5Hz、1H、7.02dd、J=12.3、2.9Hz、1H、7.36d、J=8.4Hz、1H、7.50ddd、J=8.0、4.7、0.9Hz、1H、7.58d、J=2.3Hz、1H、7.67dd、J=8.4、2.3Hz、1H、7.97-8.03m、1H、8.57dd、J=4.7、1.6Hz、1H、8.83dd、J=2.4、0.8Hz、1H。実施例164S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20B、ピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A7に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=443.8.0[MH]。C26H22FN3O3の計算値:443.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.75-1.82m、2H、2.23-2.31m、2H、3.72-3.77m、2H、3.93-4.04m、2H、4.37-4.44m、2H、5.82-5.88m、2H、6.25-6.29m、1H、7.10-7.13m、1H、7.33dd、J=12.1、2.2Hz、1H、7.39d、J=8.4Hz、1H、7.51ddd、J=7.9、4.8、0.9Hz、1H、7.60d、J=2.2Hz、1H、7.68dd、J=8.4、2.3Hz、1H、8.01m、J=2.4、1.6Hz、1H、8.58dd、J=4.7、1.6Hz、1H、8.84dd、J=2.4、0.8Hz、1H。実施例156S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体20B、ピリジン-3-イルボロン酸および2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A7に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=443.8[MH]。C26H22FN3O3の計算値:443.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.79m、2H、2.44m、2H、3.84m、2H、3.944.08m、2H、4.24m、2H、5.84m、2H、6.25m、1H、7.21s、1H、7.35-7.44m、H、7.47-7.56m、1H、7.60d、J=2.2Hz、1H、7.68dd、J=8.4、2.3Hz、1H、7.97-8.06m、1H、8.58dd、J=4.7、1.5Hz、1H、8.84d、J=1.7Hz、1H。実施例126S-3-5′-アミノ-7-3-フルオロフェニル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-3-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリルの合成中間体10B、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリルおよび3-フルオロフェニルボロン酸を用いた以外は、方法A4に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=459.3[MH]。C26H23FN4O3の計算値:458.18。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.13s、1H、7.66dd、J=23、8.5Hz、1H、7.55-7.49m、J=5.8Hz、2H、7.48-7.40m、2H、7.28d、J=8.4Hz、1H、7.22-7.15m、1H、6.71s、1H、6.16s、2H、4.32-4.20m、5H、3.52-3.42m、2H、1.42d、J=5.4Hz、6H。実施例122S-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-7-5-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成中間体10B、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は、方法A3に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=468.3[MH]。C24H20FN5O2の計算値:467.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.73t、J=1.7Hz、1H、8.56d、J=2.7Hz、1H、8.12s、1H、7.98td、J=23、10.3Hz、1H、7.72dd、J=2.4、8.5Hz、1H、7.57d、J=2.2Hz、1H、7.29d、J=8.4Hz、1H、6.35s、1H、6.11brs、2H、4.25s、2H、3.90-3.73m、2H、3.67-3.51m、2H、3.49-3.40m、2H、2.61-2.53m、2H。実施例120S-7-5-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン-5′-アミンの合成中間体10B、ネオペンチルアルコールおよび5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸を用いた以外は、方法A4に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=449.4[MH]。C25H25FN4O3の計算値:448.19。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.74t、J=1.8Hz、1H、8.57d、J=2.7Hz、1H、8.10d、J=0.5Hz、1H、8.02-7.96m、1H、7.74dd、J=2.4、8.5Hz、1H、7.58d、J2.3Hz、1H、7.31d、J=8.5Hz、1H、6.63d、J=0.5Hz、1H、6.14s、2H、4.25s、2H、3.98-3.87m、2H、3.52-3.42m、2H、1.00s、9H。実施例119S-3-ネオペンチルオキシ-7-ピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成中間体10B、ネオペンチルアルコールおよびピリジン-3-イルボロン酸を用いた以外は、方法A4に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=431.4[MH]。C25H26N4O3の計算値:430.20。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.84dd、J=0.7、2.4Hz、1H、8.56dd、J=1.6、4.7Hz、1H、8.09s、1H、8.04-7.97m、1H、7.72-7.65m、1H、7.53d、J=2.2Hz、1H、7.50ddd、J=0.8、4.8、7.9Hz、1H、7.30d、J=8.4Hz、1H、6.63s、1H、6.15s、2H、4.24s、2H、3.98-3.87m、2H、3.52-3.40m、2H、1.00s、9H。実施例114S-3-3,4-ジフルオロフェニル-7-5-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成中間体10B、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3,4-ジフルオロフェニルボロン酸を用いた以外は、方法A1に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=475.2[MH]。C26H17F3N4O2の計算値:474.13。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.75t、J=1.8Hz、1H、8.61s、1H、8.58d、J=2.6Hz、1H、8.06-7.97m、2H、7.83brs、1H、7.80-7.76m、1H、7.74s、1H、7.63s、1H、7.56td、J=8.5、10.6Hz、1H、7.38d、J=8.4Hz、1H、6.15brs、2H、4.34brs、2H、3.58brs、2H。実施例115S-3-3,4-ジフルオロフェニル-7-ピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成中間体10B、ピリジン-3-イルボロン酸および3,4-ジフルオロフェニルボロン酸を用いた以外は、方法A1に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=457.2[MH]。C26H18F2N4O2の計算値:456.14。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.86dd、J=0.7、2.4Hz、1H、8.62s、1H、8.58dd、J=1.6、4.7Hz、1H、8.06-7.99m、2H、7.88-7.81m、1H、7.74s、1H、7.72dd、J=2.4、8.5Hz、1H、7.61-7.53m、2H、7.53-7.49m、1H、7.38d、J=8.4Hz、1H、6.16s、2H、4.39-4.27m、2H、3.60-3.52m、2H。実施例156S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体23を用いた以外は上記の方法A8に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成し、中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いてラセミ体4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンから得た。MSm/z=485.8[MH]。C25H22F3N3O2Sの計算値:485.14。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.41s、3H1.47s、3H1.65-1.78m、2H2.76-2.83m、2H3.95-4.09m、2H6.32s、2H6.71dd、J=2.9、1.6Hz、1H7.05dd、J=12.3、2.9Hz、1H7.38d、J=8.4Hz、1H7.46-7.53m、2H7.59ddd、J=8.4、2.3、1.4Hz、1H8.03-8.12m、1H8.19-8.29m、1H。実施例201S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成中間体23および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、上記の方法A7に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。中間体10に関して本明細書に記載のものと同様のキラル分離条件を用いて、ラセミ体2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミンからS-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロスピロ[[1,3]チアジン-4,9′-キサンテン]-2-アミン>99eeを得た。MSm/z=477.8[MH]。C26H21F2N3O2Sの計算値:477.13。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.68-1.80m、2H2.21-2.34m、2H2.69-2.89m、2H3.71-3.80m、2H4.37-4.45m、2H6.26-6.31m、1H6.33s、2H7.08-7.12m、1H7.35dd、J=12.2、2.2Hz、1H7.41d、J=8.5Hz、1H7.47-7.55m、2H7.60ddd、J=8.4、2.3、1.4Hz、1H8.10ddd、J=10.3、7.4、1.9Hz、1H8.26ddd、J=4.8、2.4Hz、1H。実施例89S-3-3,3-ジメチルブト-1-イン-1-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン-5′-アミンの合成方法A2に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。MSm/z=443.0[MH]。C26H23FN4O2の計算値:442.48。1HNMR400MHz、MeCNδppm1.33s、12H3.48s、2H4.26m、2H7.32d、J=8.0Hz、1H7.36-7.39m、1H7.50-7.51m、1H7.56-7.60m、1H7.65d、J=2.4Hz、1H7.97-8.02m、1H8.17-8.19m、1H8.22d、J=2.4Hz、1H。実施例91S-3-4-フルオロフェニル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン-5′-アミンの合成4-フルオロフェニルボロン酸を用いた以外は、上記の方法22に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=457.0[MH]。C26H18F2N4O2の計算値:456.44。1HNMR400MHz、MeCNδppm3.50-3.60m、2H4.27-4.35m、2H7.22-7.26m、2H7.35-7.40m、2H7.51-7.74m、4H7.89d、J=2.8Hz、1H7.95-8.05m、1H8.18-8.20m、1H8.47d、J=2.8Hz、1H。実施例90S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-p-トリル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成4-メチルフェニルボロン酸を用いた以外は、上記の方法22に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=453.0[MH]。C27H21FN4O2の計算値:452.48。1HNMR400MHz、MeCNδppm2.39s、3H3.54s、2H4.25-4.34m、2H7.30-7.40m、4H7.54-7.61m、4H7.90d、J=4.0Hz、1H7.98-8.03m、1H8.18-8.20m、1H8.48d、J=4.0Hz、1H。実施例220S-7-2,5-ジフルオロフェニル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン-5′-アミンの合成2,5-ジフルオロフェニルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-ボロン酸を用いた以外は、上記の方法22に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=475.0[MH]。C26H17F3N4O2の計算値:474.43。1HNMR400MHz、MeCNδppm3.60s、2H4.34-4.45m、2H7.10-7.16m、1H7.22-7.33m、2H7.35-7.37m、2H7.54-7.61m、3H7.05d、J=4Hz、1H8.30d、J=8Hz、1H8.63d、J=4.0Hz、1H。実施例55S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-2′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン]-5′-アミンの合成上記の方法26に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。MSm/z=449.20[MH]。C25H25FN4O3の計算値:448.49。1HNMR400MHz、MeCNδppm1.05s、9H3.48s、2H3.72s、2H4.21-4.31m、2H7.26-7.30m、2H7.35-7.39m、1H7.48-7.50m、1H7.55-7.58m、1H7.91d、J=4.0Hz、1H7.96-8.01m、1H8.16-8.19m、1H。実施例725S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン-5′-アミンの合成方法A1に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=445.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.45d、J=0.5Hz、1H、8.29-8.21m、1H、8.09ddd、J=1.9、7.5、10.4Hz、1H、7.63-7.57m、1H、7.53-7.44m、2H、7.41-7.29m、3H、6.66-6.55m、1H、6.19d、J=5.9Hz、2H、4.58-4.47m、2H、4.34-4.15m、2H、3.81-3.69m、2H、3.53-3.39m、2H、2.38-2.23m、2H。実施例735S-3-3,4-ジフルオロフェニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン-5′-アミンの合成方法A1に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=475.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.63s、1H、8.25td、J=1.5、4.8Hz、1H、8.14-7.98m、2H、7.86dd、J=2.5、5.5Hz、1H、7.78s、1H、7.65-7.47m、4H、7.38d、J=8.5Hz、1H、6.29brs、2H、4.43-4.21m、2H、3.66-3.48m、2H。実施例745S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-6′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,3′-[1,4]オキサジン-5′-アミンの合成方法A3に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=468.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.23td、J=1.5、4.8Hz、1H、8.13d、J=0.4Hz、1H、8.07ddd、J=2.0、7.5、10.4Hz、1H、7.56td、J=1.7、8.8Hz、1H、7.51-7.45m、2H、7.28d、J=8.4Hz、1H、6.36s、1H、6.14brs、2H、4.27-4.13m、2H、3.826重線、J=12.9Hz、2H、3.67-3.51m、2H、3.47-3.36m、2H、2.62-2.53m、2H。実施例132S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階5で2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸を用いた以外は方法A37に記載の段階と同様の段階によって標題化合物を合成し、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンをS-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2,6-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジン-3,9′-キサンテン]-5-アミンに変換した。MSm/z462MH。1HNMR400MHz、CDCl3δppm;8.19d、1H、J=4.7Hz、7.88m、1H、7.52m、2H、7.34d、1H、J=8.4Hz、7.28m、1H、7.10dd、1H、J=11.5、1.9Hz、6.99s、1H、6.17s、1H、4.46m、2H、4.34s、3H、3.84t、2H、J=5.6Hz、3.58m、2H、2.33m、2H。実施例270S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン-2′-アミンの合成方法A32に記載の段階と同様の段階3,3-ジメチルブト-1-インを用い、TBAF-H2O3に代えてジイソプロピルアミンを用いた以外によって標題化合物を合成し、中間体26BをS-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′,6′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサジン]-2′-アミンに変換した。MSm/z443MH。1HNMR400MHz、CDCl3δppm;8.29d、1H、J=2.3Hz、8.20d、2H、J=4.9Hz、7.86t、1H、J=9.6Hz、7.79d、1H、J=2.2Hz、7.52m、2H、7.37m、1H、7.28m、1H、4.30br、2H、4.15m、2H、1.94m、1H、1.88m、1H、1.34s、9H。本発明は、式IからIIおよびそれらの下位式の化合物の製造方法も提供する。例えば、そして本明細書に記載の方法に加えて、本発明の化合物は、下記で引用の参考文献に記載のものと類似の方法によって製造することができる。本発明の1実施形態では、式Iの化合物の製造方法であって、化合物20:式IのA1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、X、YおよびZは本明細書で定義の通りである。を、下記構造:またはR7-BOH2R7は本明細書で定義の通りである。を有する化合物と反応させて式Iの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。本発明の別の実施形態では、式I-Aの化合物の製造方法であって、化合物20:式I-AのA1、A3、A4、R7、X、YおよびZは本明細書で定義の通りであり、LGはBr、Clまたは-OHである。を、下記構造:、R2-BOH2またはR2-BrR2は本明細書で定義の通りである。を有する化合物と反応させて式I-Aの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。本発明の別の実施形態では、式I-Bの化合物の製造方法であって、化合物20:式I-BのA4、R7、X、YおよびZは本明細書で定義の通りであり、LGはBr、Clまたは-OHである。を、下記構造:、R2-BOH2またはR2-BrR2は本明細書で定義の通りである。を有する化合物と反応させて式I-Bの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。本発明の別の実施形態では、式IIの化合物の製造方法であって、化合物20:式IIのA1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、XおよびYは本明細書で定義の通りである。を、下記構造:またはR7-BOH2R7は本明細書で定義の通りである。を有する化合物と反応させて式IIの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。当業者には明らかなように、上記の合成図式および代表例は、本願に記載および特許請求された化合物を合成することが可能な全ての手段の総合的リストを含むものではない。当業者には、さらに別の方法があるのは明らかであろう。さらに、上記で記載の各種合成段階を別の配列もしくは順序で行って、所望の化合物を得ることが可能である。例えば、これらの手順において、必要に応じて、別の保護/脱保護段階の前または後に段階を行うことができる。特に、本発明の化合物を製造する上で、1以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を特定の反応または化学変換に関与させたくないため、それらを保護する場合または保護する必要がある場合、各種の公知の保護基を用いることができる。例えば、複数の反応中心、キラル中心および反応試薬および/または条件に対して感受性であり得る他の部位を有するペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類などの天然および合成化合物の合成で代表的に用いられる保護基を用いることができる。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基の方法保護および脱保護は当業者には公知であり、例えば文献R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers1989;T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWileyandSons1999;L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1994;A.KatritzkyandA.Pozharski,HandbookofHeterocyclicChemistry,2ndedition2001;M.Bodanszky,A.Bodanszky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,BerlinHeidelberg1984;J.Seyden-Penne,ReductionsbytheAlumino-andBorohydridesinOrganicSynthesis,2ndedition,Wiley-VCH,1997;およびL.Paquette,editor,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995に記載のものなどがある。塩形成基を有する本発明の化合物の製薬上許容される塩などの塩は、従来の方法または当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸または好適なアニオン交換試薬による処理によって得ることができる。二つの酸分子との塩例えば、ジハロゲン化物は、化合物当たり1個の酸分子との塩例えば、モノハロゲン化物に変換することもでき、これは加熱による溶融物形成、または例えば50°Cから170°Cの高温での高真空下での固体としての加熱によって行うことができ、化合物1分子当たり酸1分子が追い出される。酸塩は通常、例えばその塩を好適な塩基性薬剤で、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することで、遊離塩基化合物に変換することができる。例示的かつ好適な塩およびそれの製造は、本願の定義のセクションに記載されている。本明細書に記載の全ての合成手順は、溶媒または希釈剤の非存在下または存在下通常に、公知の反応条件下に、有利には本明細書に記載の条件下に行うことができる。当業者には明らかなように、溶媒は、使用される原料および他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、代表的には例えばH形態でのカチオン交換体の非存在下もしくは存在下に反応物を部分的または完全に可溶化させることができるものでなければならない。溶媒が反応を可能とし、ないしはそれの進行もしくは速度に影響を与える能力は、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンもしくは窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件および濃度のような反応条件、ならびに反応物自体の種類および特性によって決まる。反応を実施して本発明の化合物を合成する上で好適な溶媒には、水;低級アルカン酸低級アルキル、例えばEtOAcなどのエステル類;例えばEt2Oおよびエチレングリコールジメチルエーテルなどの脂肪族エーテル類または例えばTHFなどの環状エーテル類のようなエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの液体芳香族炭化水素;MeOH、EtOH、1-プロパノール、IPOH、n-およびt-ブタノールなどのアルコール類;CH3CNなどのニトリル類;CH2Cl2、CHCl3およびCCl4などのハロゲン化炭化水素;DMFなどの酸アミド類;DMSOなどのスルホキシド類;複素環窒素塩基例:ピリジンなどの塩基;低級アルカンカルボン酸例:AcOHのようなカルボン酸類;HCl、HBr、HF、H2SO4などの無機酸類;低級アルカン酸無水物例:無水酢酸などのカルボン酸無水物;シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素;ならびに純粋に有機の溶媒の組み合わせまたは含水溶媒の組み合わせ例:水溶液などのこれら溶媒の組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応の後処理ならびに反応液の処理および/またはクロマトグラフィーなどの反応生成物の単離においても用いることができる。精製方法は当業界で公知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー液体およびガスクロマトグラフィーなど、抽出、蒸留、磨砕、逆相HPLCなどがある。温度、期間、圧力および雰囲気不活性ガス、環境雰囲気などの反応条件は当業界では公知であり、反応に関して適宜に調節することができる。本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離するかインサイツで発生させて単離しないかを問わず、記載の合成手順から製造される構造などの中間体化合物をも包含する。一時的原料から段階を実施することで得られる構造、いずれかの段階での記載の方法からの逸脱のために生じる構造および反応条件下で原料を形成する構造はいずれも、本発明に含まれる中間体である。さらに、反応性誘導体または塩の形態で原料を用いることで製造される構造、または本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造および本発明の化合物をインサイツで処理することで得られる構造も、本発明の範囲に含まれる。本発明は、新たな原料および/または中間体ならびにそれらの製造方法も提供する。特定の実施形態では、そのような原料を用い、所望の化合物が得られるように反応条件を選択する。本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、当業界で公知の方法と同様にもしくはそれに従って合成することができる。多くの原料が、公知の方法に従って製造することができ、特には実施例に記載の方法を用いて製造することができる。原料の合成では、必要な場合いは、官能基を好適な保護基で保護することができる。保護基、それの導入および脱離は上記に記載されている。通常、本発明の化合物は、1以上の不斉炭素原子を有することから、光学異性体の形態ならびにそれらのラセミ体および非ラセミ系混合物の形態で存在することができる。式IからIIでは立体化学は考慮せずに示してあるが、本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマーならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なRおよびS立体異性体、ならびにRおよびS立体異性体の他の混合物ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む。光学異性体は、従来の方法により、例えば光学活性な酸もしくは塩基での処理によるジアステレオマー塩の形成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次に結晶化とそれに続くこれら塩からの光学活性塩基の放出によってジアステレオマー混合物の分離を行う。光学異性体の分離を行う異なる方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が関与する。さらに別の利用可能な方法では、本発明の化合物を、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることで共有結合性ジアステレオマー分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の方法によって分離することができ、次に加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を与えることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性原料を用いることでも得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。そのような化合物の全てのそのような異性体型は、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異型で表すこともできる。互変異体は互いに平衡で存在する場合が多く、環境条件および生理条件下で相互変換する。本発明の化合物は、シスもしくはトランスまたはEもしくはZの二重結合異性体型でも生じ得る。本発明は明瞭に、本明細書に記載の化合物の全ての互変異型を包含するものである。本明細書に記載の化合物の全ての結晶型は、明らかに本発明に包含される。本発明は、1以上の原子が天然に通常認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという点以外は本明細書で言及されているものと同一である同位体標識化合物をも含むものである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体などがあり、例えば2H重水素、3Hトリチウム、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clである。前記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、医薬および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。重水素化2H、三重水素化3Hおよび炭素-14、すなわち14C同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上によって得られるある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、状況によってはそれが好ましくなることがあり得る。本発明の同位体標識化合物は通常、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで製造することができる。生物学的評価本発明の化合物は、適切な官能基を結合させることで修飾して、選択的な生理特性を高めることが可能である。化合物の薬物動態特性および薬力学特性は、直接または間接に、それがそれの所期の用途において有効である能力に関係する。本発明の化合物式IからIIおよびそれらの下位式の薬理特性は構造的変化に応じて変わるが、式IからIIの化合物が有する活性は、インビトロとインビボの両方で示すことができる。以下の例示の薬理アッセイを本発明による化合物を用いて実施して、その化合物がBACE活性を調節し、アミロイドβ前駆体タンパク質の開裂を調節することで、アミロイドβの産生を低減もしくは阻害する能力を評価および特徴付けた。インビトロ酵素BACEFRET蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ実施例表I中の酵素アッセイデータ本スクリーニングで用いるアッセイ緩衝液は、0.05M酢酸塩、pH4.2、10DMSO最終、100μMゲナポールgenapolノニオン系洗剤、それの臨界ミセル濃度以下である。βセクレターゼ酵素0.2nMを、代表的には連続希釈に従って加えたDMSO約1μL中にて阻害薬とともに1時間前インキュベートする。FRET基質50nMを加えることでアッセイを効果的に開始し、その組み合わせ物を1時間インキュベートする。pHを中性まで上昇させるTris緩衝液を加えることでFRETアッセイを停止し、蛍光を測定する。FRET基質は、BACE開裂部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。FRET基質のタンパク質分解的開裂により、蛍光のクエンチングが起こる励起488nmおよび発光425nm。入手可能である場合、各実施例についてのインビトロBACEFRET酵素データを表Iに示している。インビトロBACE細胞に基づくアッセイこの細胞に基づくアッセイは、アミロイド前駆体タンパク質を発現する試験化合物で処理した細胞のならし培地でのAβ40の阻害または低減を測定するものである。アミロイド前駆体タンパク質APPを安定に発現する細胞を、40K細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートCostarで平板培養した。細胞を、10FBSを補給したDMEM中にて37°Cおよび5CO2で24時間培養した。次に、試験化合物を、開始濃度を100μMまたは10μMのいずれかとして、10種類の用量応答濃度点で細胞に加えた。化合物をDMSO中の原液から希釈し、細胞での試験化合物の最終DMSO濃度を0.1とした。試験化合物とともに24時間インキュベートした後、上清コンディショニング培地を回収し、サンドイッチELISAを用いてAβ40レベルを測定した。試験化合物の濃度の関数として、対照のパーセントおよびAβ40の阻害パーセントから化合物のIC50を計算した。ヤギ抗ウサギIgGPierceで前処理した96ウェルマイクロタイタープレートで、Aβ40を検出するためのサンドイッチELISAを実施した。細胞上清からのAβ40を検出するのに使用した捕捉および検出抗体のペアは、それぞれアフィニティ精製pAb40Biosourceおよびビオチン化6E10SignetLabsInc.であった。pAb40抗体の至適濃度は、0.05Tween20Sigmaを補給したスーパーブロックSuperblock/TBSPierce中で3μg/mLであった。検出抗体6E10ビオチン化の至適濃度は、2正常ヤギ血清および2正常マウス血清を補給しておいたスーパーブロック/TBSPierce中で0.5μg/mLであった。細胞上清を、捕捉抗体とともに4°Cで3時間インキュベートし、次にTBS-Tween0.05で3回の洗浄段階を行った。検出抗体インキュベーションは、4°Cで2時間であり、やはり次で、前述の洗浄段階を行った。ELISAの最終読取は、デルフィアDelfia試薬ストレプトアビジン-ユーロピウムおよび増強Enhancement溶液PerkinElmerおよびビクターVictor2複数標識multilabelカウンターPerkinElmerを用いる時間分解蛍光カウント数/分である。入手可能である場合、各実施例についてのインビトロでのBACE細胞に基づくデータを表Iに示している。β-セクレターゼのインビボでの阻害マウス、ラット、イヌおよびサルなどのいくつかの動物モデルを用いて、試験化合物サンプル投与後のインビボでのβ-セクレターゼ活性の阻害についてのスクリーニングを行うことができる。本発明で使用される動物は、野生型、トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物であることができる。例えば、文献Hsiaoetal.,1996,Science274,99-102に記載の方法に従って準備および実施されるTg2576マウスモデルおよび他の非トランスジェニックもしくは遺伝子ノックアウト動物が、阻害性試験化合物の存在下でのアミロイドβペプチドAβ産生のインビボでの阻害を分析する上で有用である。概して、2から18月齢Tg2576マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他の好適な媒体などの媒体中で製剤された試験化合物を投与する。化合物投与から1から24時間で、動物を屠殺し、脳ならびに脳脊髄液CSFおよび血漿を、A-βレベルおよび薬剤もしくは試験化合物濃度の分析用に採取するDoveyetal.,2001,JournalofNeurochemistry,76,173-181。時間0で開始して、動物に、強制経口投与または静脈注射などの他の投与手段により、2ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1Tween80などの標準的な従来の製剤で100mg/kg以下の阻害性試験化合物を投与する。別の動物群には、2ヒドロキシプロピルメチルセルロース、試験化合物を含まない1Tween80単独を投与し、媒体対照群として用いる。試験期間終了後、動物を屠殺し、脳組織、血漿または脳脊髄液を採取する。脳は、10倍容量重量/体積の0.2ジエチルアミンDEA/50mMNaClBestetal.,2005,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,313,902-908中または10倍容量の0.5TritonX-100/Tris緩衝生理食塩水pH約7.6中のいずれかで均質化する。ホモジネートを355000g、4°Cで30分間遠心する。CSFまたは脳上清について、ECL電気化学発光技術に基づく特異的サンドイッチELISAアッセイによって、Aβペプチドの存在を分析する。例えば、ビオチン化-4G8Signetを捕捉抗体として用い、Fab40Aβ40のC末端に特異的な社内の抗体を検出抗体として用いて、ラットAβ40を測定する。例えば、体重200g雄スプレーグドーリーラットに対して、2ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1Tween80pH2.2中の試験化合物を30mg/kg経口用量で投与してから4時間後に、アミロイドβペプチドレベルについて、媒体投与ラットで測定されるレベルと比較した場合の、脳脊髄液および脳それぞれにおけるXおよびYの低下を測定する。実際の使用媒体:経口:2HPMC、1Tween80、pH2.2静脈注射:5ブドウ糖中5EtOH、45プロピレングリコール。本発明の化合物が、4時間後に3mpk、10mpkまたは30mpkmpk=化合物mg/動物体重kg投与濃度でのマウスまたはラットの脳脊髄液CSFならびに脳におけるアミロイドβペプチドの精製および/または沈着を低減することを示すことができる。下記の実施例は、それぞれラットのCSFおよび脳における10mpk別段の断りがない限りでの下記のAβ40のパーセント低下を示した。適応症本発明の化合物は、β-セクレターゼメマプシン2酵素の活性を調節し、特異的に阻害することで、アルツハイマー病の原因であると考えられているA-βペプチド断片を減らすことが明らかになっている。モノクローナルアミノ末端特異的抗アミロイド抗体であるバピネオズマブは現在、AD治療に関してIII相臨床試験中であるAlzheimer′sResearchTherapy,1:2,2009。バピネオズマブはADに関与するアミロイドタンパク質を標的とするものである。それは疾患の進行および認知機能の低下を停止させる上で臨床開発中の最新のモノクローナル抗体である。その薬剤は、USFDAMedpedia,2011によるファストトラック規制状況を有する。従ってそれは、基礎となるAD疾患機序のバリデーションされた生体マーカーを介して有用かつ持続的な効果を明瞭に示すものでなければならない。現在、ADにおける臨床試験は、MRIおよびFDGPET走査によってCSFAβレベル、脳アミロイド負荷、CSFτ、脳容量を測定する。ADの既知の遺伝的原因はそれぞれA-βに関連している。認知症、ダウン症候群からAPP過剰産生などの他の状態はいずれも、脳におけるA-βの沈着が関係していると考えられている。脳アミロイド沈着を確認する方法により、Ab42の陽電子放出走査PETおよびCSF測定、処置を必要とするADを患う個体の確認がより容易になりつつある。A-βの生成を低下させることにより、ADを前処置することができると確信されているVassaretal.,JournalofNeuroscience,2941:12787-12794,2009。AD治療の公開されている経路の一つがβ-セクレターゼの阻害であるTirrell,BloombergNews,TheBostonGlobe,1-7-2010;Curr.Alzheimer′sRes.2008,April52:121-131;ExpertOpin.DrugDiscov.20044:319-416。従って本発明の化合物およびその化合物を含む医薬組成物は、認知症の主たる原因であるアルツハイマー病などのβ-セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。特に、本発明の化合物は、軽度ないし中等度ADおよびADを発症する素因を有する前駆患者などこれらに限定されるものではないの各種段階のADを治療する上で有用である。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を調節することで、アミロイドβAβペプチドの産生を調節し、脳脊髄液ならびに脳の両方でのAβペプチドの形成および沈着を遅延または低減することで脳でのアミロイド沈着を低下させる能力を有する。本発明の1実施形態では、対象者に対して有効用量の式I、I-A、I-A-1からI-A-7、I-B、II、II-AまたはII-Bの化合物を投与する段階を有する、対象者におけるβ-セクレターゼ酵素関連の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、アミロイドβの産生を低下させ、脳でのプラーク形成を遅延させる方法が提供される。別の実施形態では、治療上有効量の式IからIIおよびそれらの下位式のうちのいずれかによる化合物を対象者に投与する段階を有する、対象者におけるβ-アミロイド沈着またはβ-アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害の治療、予防または改善方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中等度および/または重度を含む認知障害、ダウン症候群、認識衰退、老年性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性性障害の治療方法を提供する。従って、本発明の化合物は、神経障害および関連状態の治療におけるCNS薬として治療上有用であると考えられる。1実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病などのβ-アミロイドおよび/またはβ-アミロイドオリゴマーおよび/またはβ-アミロイドプラークおよびさらなる沈着のレベル亢進を特徴とする疾患および障害の治療的および/または予防的処置のための医薬品または医薬組成物の製造用に提供される。別の実施形態において本発明は、ADの治療的および/または予防的処置のために有効な用量で化合物を提供する。従って、本発明の化合物は、前駆患者、すなわち、AD発症の生体マーカーおよび/または特徴を示す対象者の処置を行うのに用いることができる。ヒト治療において有用である以外に、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのペット、珍しい動物および家畜の獣医的治療に有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコなどの動物を、本発明によって提供される化合物で治療することができる。製剤および使用方法本発明における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象者すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトへの本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療的投与をも含むものである。処置には、本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の対象者すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトへの予防的投与も包含される。最初に、資格を有する医師および/または権限を有する開業医が対象者を診断し、本発明の化合物または組成物の投与を介した予防的および/または治療的処置のための投与法を提案、推奨または処方する。投与される化合物の量および本発明の化合物および/または組成物による神経障害およびβ-セクレターゼ介在疾患の治療のための投与法は、対象者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数ならびに使用される特定の化合物などの各種要素によって決まる。従って投与法は非常に多様となり得るが、標準的な方法を用いて通常のように決定することが可能である。約0.01から500mg/kg、有利には約0.01から約50mg/kg、より有利には約0.01から約30mg/kg、さらに有利には約0.1から約10mg/kgの1日用量が適切であると考えられ、本明細書に開示の全ての使用方法に有用であるはずである。1日用量は、1日1回から4回で投与することができる。記載の方法において、本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、通常投与される化合物は、医薬組成物中の有効成分として存在する。従って、本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の希釈剤、賦形剤、補助剤など本明細書においては総称して担体材料と称するなどの製薬上許容される担体および所望に応じて他の有効成分と組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物または有効用量の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物の有効用量には、その化合物の有効量未満の量、等しい量または大きい量などがある。例えば、化合物の有効量を投与するのに錠剤、カプセルなどの2以上の単位用量が要求される医薬組成物、あるいは組成物の一部を投与することで、化合物の有効量が投与される粉剤、液体などの多用量医薬組成物がある。本発明の化合物は、いずれか好適な経路により、好ましくはそのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、所期の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物については、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量製剤で、例えば経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、吸入噴霧剤などの肺投与または血管投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与を行うことができる。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例には、錠剤またはカプセルがある。例えばそれは、約1から2000mg、有利には約1から500mg、代表的には約5から150mgの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物に好適な1日用量は、患者の状態および他の要素に応じて広く変動し得るものであるが、この場合もやはり、通常の方法および実務を用いて決定することができる。治療に関しては、本発明の活性化合物は通常、示された投与経路に適した1以上の補助剤または他の賦形剤と組み合わせる。1用量基準で経口投与する場合、当該化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物および賦形剤は、従来の投与に関して公知で許容される方法により、打錠またはカプセル化することができる。好適な製剤の例には、丸薬、錠剤、軟および硬殻ゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な製剤ならびにそれらの遅延放出製剤もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物とともに分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの1以上の徐放剤を含むことができる。非経口投与用の製剤は、水系もしくは非水系等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に関して言及された担体もしくは希釈剤のうちの1以上を用い、または他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌粉末もしくは顆粒から製造することができる。当該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび/または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態が、製薬業界では十分かつ広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水などの好適な担体とともに、またはシクロデキストリンすなわち、カプチゾルCaptisol、共溶媒可溶化すなわち、プロピレングリコールまたはミセル可溶化すなわち、Tween80を用いて、組成物として注射によって投与することもできる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液もしくは懸濁液であることもでき、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が従来のように用いられる。これに関しては、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用可能である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの好適な担体との組成物として注射によって投与することもできる。1日非経口投与法は、約0.1から約30mg/総体重kg、好ましくは約0.1から約10mg/kgとなろう。肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与することができる。医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。従って、本発明のさらに別の実施形態では、ある量の式IからIIによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、医薬品の製造方法が提供される。さらに別の実施形態では本発明は、ある量の式IからIIによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、アルツハイマー病治療用の医薬品の製造方法を提供する。併用本発明の化合物は単独の活性医薬剤として服用または投与することができるが、それらは1以上の本発明の化合物と併用したり、他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用剤として投与する場合、それらの治療剤は、同時または異なる時点で順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、それら治療薬を単一の組成物として与えることができる。本発明の化合物および別の医薬剤の使用を定義する上での共療法または併用療法という表現は、薬剤の組み合わせの有用な効果を提供する投与法で順次にての各薬剤の投与を包含するものであり、やはりこれら活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中または各薬剤についての複数の別個のカプセル中などでの、実質的に同時でのこれら薬剤の投与を包含するものである。具体的には、本発明の化合物は、β-セクレターゼ、γ-セクレターゼの予防もしくは治療において当業者には公知の別の治療法および/または処置を行わなければ脳でのプラーク形成の原因となるアミロイドβの形成および/または沈着に影響することで知られている他の試薬と組み合わせて投与することができる。従って、当該化合物は、他の治療剤と同時または順次で共投与することができる。固定用量として製剤される場合、そのような組み合わせ品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いるものである。式IおよびIIの化合物は、組み合わせ製剤が適切でない場合、公知のCNS治療剤とともに順次投与することもできる。本発明は、投与の順序で制限されるものではなく、本発明の化合物は、公知の使用されているCNS剤の投与の前、その投与と同時またはその投与の後に投与することができる。以上の記述は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明を開示の化合物、組成物および方法に限定するものではない。当業者には明らかである変形形態および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特性を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明の各種変更および改変を行うことで、本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。本明細書で引用された全ての特許および他の刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。"