"式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、式I式中、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、nは、0、1、または2であり、R1は、OH、OC16アルキル、およびハロからなる群から選択され、R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって、=CH2を形成し、R4は、C16アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C14アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C36シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、O、NH、NC16アルキル、およびNCOR9からなる群から選択され、R8は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC14アルキル、NH2、NHC14アルキル、NC14アルキルC14アルキル、およびCNからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換され、R9は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール-C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、ハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換される、式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。nは、0または1であり、R1は、OHまたはハロであり、R2およびR3は、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH2を形成し、R4は、C14アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、またはC12アルキルであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、O、NH、およびNC16アルキルからなる群から選択され、R8は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。R1は、OHまたはFであり、R2およびR3は、一緒になって=CH2を形成し、R4は、CH3であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、またはCH3であるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、OまたはNHであり、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換される、請求項2に記載の化合物。R1は、OHであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、CH3、Cl、またはFであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R8は、C14アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換される、請求項3に記載の化合物。からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。に示される相対立体化学を有する、請求項1に記載の化合物。からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、式II式中、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、R1は、OH、OC16アルキル、およびハロからなる群から選択され、R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、R4は、C16アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C14アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C36シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、H、C16アルキル、C26アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキルおよびC26アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、ハロ、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキルから独立して選択される1~4個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC14アルキル、SC24アルケニル、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキルCN、COOH、COOC14アルキル、COOC24アルケニル、CONHC14アルキル、CONHC24アルケニル、NHCOC14アルキル、NHCOC24アルケニル、OCOC14アルキル、OCOC24アルケニル、SOC14アルキル、SOC24アルケニル、SO2C14アルキル、SO2C24アルケニル、SO2NHC14アルキル、SO2NHC24アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1~5個の基で置換され、R8は、C16アルキル、C26アルケニル、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C16アルキル、アリール-C26アルケニル、ヘテロアリール-C16アルキル、およびヘテロアリール-C26アルケニルからなる群から選択され、C16アルキルおよびC26アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、ハロ、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、およびNC24アルケニルC14アルキルから独立して選択される1~4個の基で置換され、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニルアリール、ヘテロアリール、アリール-C16アルキル、アリール-C26アルケニル、ヘテロアリール-C16アルキル、ヘテロアリール-C26アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC14アルキル、SC24アルケニル、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキル、CN、COOH、COOC14アルキル、COOC24アルケニル、CONHC14アルキル、CONHC24アルケニル、NHCOC14アルキル、NHCOC24アルケニル、OCOC14アルキル、OCOC24アルケニル、SOC14アルキル、SOC24アルケニルSO2C14アルキル、SO2C24アルケニル、SO2NHC14アルキル、SO2NHC24アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1~5個の基で置換される、式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。R1は、OHまたはハロであり、R2およびR3は、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH2を形成し、R4は、C14アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、またはC12アルキルであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、H、C14アルキル、C25アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C14アルキルおよびC24アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、およびハロから独立して選択される1~4個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換され、R8は、C14アルキル、C24アルケニル、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、C14アルキルおよびC24アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、およびハロから独立して選択される1~4個の基で置換され、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニルアリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換される、請求項8に記載の化合物。R1は、OHまたはFであり、R2およびR3は、一緒になって=CH2を形成し、R4は、CH3であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、またはCH3であるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、H、C14アルキル、C25アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換され、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換される、請求項9に記載の化合物。R1は、OHであり、R5およびR6はそれぞれ、Hであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、H、C14アルキル、C25アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換され、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換される、請求項10に記載の化合物。R7は、H、C14アルキル、C25アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R8は、C14アルキルまたはアリールである、請求項11に記載の化合物。前記化合物は、である、請求項12に記載の化合物。に示される相対立体化学を有する、請求項8に記載の化合物。前記化合物は、である、請求項14に記載の化合物。式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、式III式中、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、R1は、OH、OC16アルキル、およびハロからなる群から選択され、R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、R4は、C16アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C14アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C36シクロアルキル環を形成し、R7は、O、NH、NC16アルキル、およびNCOR9からなる群から選択され、R8は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC14アルキル、NH2、NHC14アルキル、NC14アルキルC14アルキル、およびCNからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換され、R9は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール-C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、ハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換される、式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。R1は、OHまたはハロであり、R2およびR3は、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH2を形成し、R4は、C14アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはC12アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C34シクロアルキル環を形成し、R7は、O、NH、およびNC16アルキルからなる群から選択され、R8は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換される、請求項16に記載の化合物。R1は、OHまたはFであり、R2およびR3は、一緒になって=CH2を形成し、R4は、CH3であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、もしくはCH3であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C34シクロアルキル環を形成し、R7は、OまたはNHであり、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換される、請求項17に記載の化合物。からなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。に示される相対立体化学を有する、請求項16に記載の化合物。からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。薬学的に許容される賦形剤と混合して、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。50μgを超える請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を含む単位剤形を含む、請求項16に記載の組成物。前記剤形は、固体、液体、分散物、またはエアロゾルである、請求項23に記載の組成物。前記剤形は、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、および経皮からなる群から選択される経路により投与される、請求項24に記載の組成物。有効量の請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3レベルの調節から利益を得る疾患を治療するための方法。有効量の請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための方法。前記疾患は、副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、糖尿病、髄様癌、乾癬、創傷治癒、サルコイドーシス、結核、慢性腎疾患、低リン酸血症性VDRR、ビタミンD依存性くる病、痙攣、骨性線維形成不全症fibrogenisisimperfectaossium、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、乳癌、肺癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項26または27に記載の方法。前記疾患は、乳癌、肺癌、前立腺癌、乾癬、および骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。有効量の請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、細胞増殖を阻害するための方法。前記細胞は、癌細胞である、請求項30に記載の方法。前記癌は、乳癌、肺癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。有効量の請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することにより、細胞中のCYP24活性を阻害するための方法。請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における1α,25-ジヒドロキシビタミンD3レベルを調節する方法。請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の異化作用を阻害する方法。請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における細胞増殖を阻害する方法。請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物におけるCYP24活性を阻害する方法。請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物と、有効量のビタミンD受容体アゴニストを併用することを含む、前記ビタミンD受容体アゴニストの有効性を向上させる方法。前記ビタミンD受容体アゴニストは、カルシトリオールである、請求項38に記載の方法。請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物は、薬学的組成物中で投与される、請求項34~39のいずれかに記載の方法。1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体、例えば、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3のスルホキシイミン、オキシム、およびスルホン類似体は、有益な治療効果を有し得るが、いくつかはまた、カルシウムおよび活性化ビタミンDホルモン類似体の両方の血中濃度の非生理的に急速な増加、続いて、活性化ビタミンDホルモン類似体の血中濃度のほぼ同じくらい急速な減少も引き起こす場合がある。血中カルシウムあるいは活性化ビタミンDホルモン類似体のいずれのそのような急速なピークおよび谷は、望ましくなく、有害であり得る。したがって、体内に、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の持続放出またはオンデマンド放出類似体、例えば、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の低カルシウム血性で抗増殖性の選択的なCYP24阻害剤類似体を可能にするプロドラッグを提供することが望ましい。本開示は、ビタミンD関連化合物の新規のプロドラッグ、好ましくは、酵素CYP24の選択的な阻害を示し、低カルシウム血性および抗増殖性であるものを対象とする。本開示はまた、本発明のプロドラッグを含有する薬学的および診断用組成物、ならびに特に、疾患の治療および/または予防におけるプロドラッグとしてのそれらの医薬的用途も対象とする。本明細書に記載の化合物は、合成プロホルモンとして記載され得、CYP27B1によって、例えば、腎臓中に発現したCYP27B1によって、または腎外CYP27B1によって活性化することができる。慢性腎疾患CKDにおける腎臓機能の進行性の低下および腎1α-ヒドロキシラーゼCYP27B1の同時喪失は、循環している25-ヒドロキシビタミンD3および1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の漸次喪失と関連している。しかしながら、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の減少のみが、CYP27B1の減少によって説明することができ、両方の代謝産物の不足が、主要な異化作用酵素24-ヒドロキシラーゼCYP24によってそれらの加速分解を反映することができることを示唆している。CYP24が、CKDにおけるビタミンD不足および/またはビタミンD療法への耐性を生じることに関与しているかどうかを判定するために、CYP24およびCYP27B1の調整は、正常ラットおよびCKDを誘発するようにアデニンにより処置したラットにおいて判定された。Helvigetal.KidneyInternational78,463-472September2010。予想通りに、正常な動物がビタミンD不足になったとき、CYP24は減少したが、一方、CYP27B1は、増加した。予想外に、腎CYP24mRNAおよびタンパク質発現は、ラットのビタミンD状態に関係なく、著しく上昇した。血清1α,25-ジヒドロキシビタミンD3濃度の著しい減少は、尿毒性ラットにおいて見出されたが、驚くほどに、尿毒性ラットにおいてCYP27B1の同時減少はなかった。ヒト腎臓生検の分析は、腎疾患による上昇したCYP24の関連性を確認した。したがって、CYP27B1が尿毒性腎臓に発現するため、本明細書に記載の化合物の使用は、CKD患者においてでさえプロドラッグとして使用することができる。さらに、本明細書に記載のプロドラッグによって産生される活性1α,25-ジヒドロキシビタミンD3類似体のいくつかは、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3よりも強力であるため、実際には、腎CYP27B1の発現がほとんどないが、腎外CYP27B1の発現と組み合わせて強力な1α,25-ジヒドロキシビタミンD3類似体を得るのに十分な残存する腎CYP27B1の発現がある末期腎不全の場合、これらのプロドラッグは、有用性を見出すことができる。別例として、ステージ5の腎疾患において、腎外CYP27Bは、標的組織中の本明細書に記載のプロドラッグを活性化するのに十分であり得る。例えば、活性化は、CYP27Bを含有する副甲状腺に生じる場合がある。この活性化は、副甲状腺VDRに活性ホルモンを呈し、それによって、PTH遺伝子転写を軽減する。さらに、活性ビタミンD類似体は、フィードバック機構によってCYP27B1活性を下方制御するため、本明細書に記載のプロドラッグによる活性1α,25-ジヒドロキシビタミンD3類似体の産生は、自己制御であり、これが、安全性の増加につながる例えば、PTHの過剰抑制および高カルシウム血症を避ける。負のフィードバックループを経由して、腎臓中のCYP27Bは、ホルモン濃度が上昇する場合、下方制御される。したがって、投与されたあらゆる過剰なプロドラッグは、活性ホルモンに転換されず、これにより、PTHの過剰抑制および高カルシウム血症の危険性がなく、PTHを低下させる安全な手段を提供する。したがって、プロドラッグIaii等の本明細書に記載の化合物は、iPTHを過剰抑制することなく、あるいは高カルシウム血症およびその関連した病的状態を生じることなく、高用量で投与することができる。代替物において、ある種の本明細書に記載の1-デオキシ化合物は、CYP27B1によって1-アルファヒドロキシル化されて、ビタミンDアゴニスト活性がない、あるいは全くない選択的なCYP24阻害剤である活性化合物を生じる。そのような化合物は、例えば、それらが活性化される細胞中のCYP24活性を選択的に抑制することによって、有用性を有し得る。例えば、ある腫瘍細胞例えば、前立腺癌において、CYP27B1およびCYP24は、過剰発現する。したがって、本明細書に記載のCYP24阻害剤プロドラッグは、過剰発現したCYP27B1によって腫瘍細胞中でより選択的に活性化され、この活性型は、そのような細胞中のCYP24活性を選択的に阻害する。人体において実施する方法の特許権取得を禁止する管轄区域において、ヒト対象に組成物を投与することの意味は、ヒト対象が任意の技術例えば、経口、吸入、局所適用、注入、挿入等によって自己投与する制御された物質を処方することに制限されるものとする。特許可能な主題を規定する法律または規制と整合する最も幅広い合理的な解釈が意図される。人体において実施する方法の特許権取得を禁止しない管轄区域において、組成物の投与には、人体において実施される方法、ならびに前述の行為の両方を含む。本明細書で使用される~を含むという用語は、他の薬剤、要素、ステップ、または機能、加えて、特定されるものの潜在的な含有を示す。本明細書で使用されるビタミンDの毒性という用語は、嘔気、嘔吐、多尿症、高カルシウム尿症、高カルシウム血症、および高リン血症の1つまたは複数を含む、過剰に高められた血中ビタミンD濃度に悩まされる副作用を指すことを意味する。ビタミンD不足および欠乏症は、一般に、30ng/mL未満の血清中25-ヒドロキシビタミンD濃度を有することと定義されるNationalKidneyFoundationguidelines,NKF,Am.J.KidneyDis.42:S1-S2022003を参照されたく、参照することにより本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される高カルシウム血症という用語は、10.2mg/dLを超える補正後血清中カルシウム濃度を有する患者の状態を指す。ヒトの正常な補正後血清中カルシウム濃度は、約8.6~10.2mg/dLである。本明細書で使用される高リン血症という用語は、4.6mg/dLを超える血清中リン濃度を有し、正常な腎機能、またはステージ3~4のCKDを有する患者の状態を指す。ステージ5のCKDを有する患者において、高リン血症は、該患者が5.5mg/dLを超える血中濃度を有する場合に生じる。ヒトにおける血清中リンの正常値は、2.5~4.5mg/dLである。本明細書で使用される血漿中iPTHの過剰抑制という用語は、15pg/mL未満の血漿中iPTH濃度を有し、正常な腎機能、またはステージ1~3のCKDを有する患者の状態を指す。ステージ4のCKDを有する患者において、血漿中iPTHの過剰抑制は、該患者が、30pg/mL未満の血漿中iPTH濃度を有する場合に生じる。ステージ5のCKDを有する患者において、血漿中iPTHの過剰抑制は、該患者が、100pg/mL未満の血漿中iPTH濃度を有する場合に生じる。本明細書で使用されるビタミンDホルモン代償療法という用語は、患者に、有効量の1,25-ジヒドロキシビタミンD3および/または1,25-ジヒドロキシビタミンD2等の活性ビタミンDを、細胞内VDRを実質的に占有することができるビタミンDと、またはビタミンDの他の代謝産物および類似体と任意に一緒に投与することを指す。ビタミンDの腔内、細胞内、および血中濃度に関係する超生理的とは、少なくとも30日間ビタミンD補充を差し控えた場合、いずれの24時間の経過にわたっても実験室測定によってビタミンDを十分に備えた対象、動物、またはヒト患者において観察される一般的に安定した濃度より顕著に高いビタミンD化合物の全濃度を指す。有害な超生理学的急上昇とは、カルシウムとリンの代謝に及ぼす局所的な有害な作用をもたらす過剰な腎外ホルモン産生、ビタミンDの肝臓25-ヒドロキシル化の阻害、ビタミンDと25-ヒドロキシビタミンDの両者のさらなる異化作用、高カルシウム尿症、高カルシウム血症、および/または高リン酸塩血症等の、恐らく心血管続発症を伴うであろう有害な作用を誘発する、ビタミンD化合物の局所または血清濃度を指す。治療上有効量という用語は、患者の状態により異なり、所望の臨床効果を達成するのに、例えば、実験室試験値を正常範囲内またはその患者の状態に対して推奨される範囲内に維持するのに有効な量、あるいは疾患の臨床徴候または症状の発生または重症度を低減するのに有効な量である。好ましい実施形態において、治療上有効量は、血清中副甲状腺ホルモン濃度iPTHの非治療のベースライン濃度から少なくとも15、20、25、または30の低下を達成するのに平均して有効な量である。なお他の実施形態において、治療上有効量は、ステージ3では、35~70pg/mL3.85~7.7ピコモル/Lに相当であり、ステージ4では、70~110pg/mL7.7~12.1ピコモル/Lに相当であり、ステージ5では、150~300pg/mL16.5~33.0ピコモル/Lに相当である、CKDのステージに特異的なiPTHの目標範囲K/DOQIガイドラインNo.1に規定に到達するのに平均して有効な量である。本明細書で使用される副甲状腺機能亢進症という用語は、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎臓病ステージ3、4、または5に続発する副甲状腺機能亢進症を指す。本明細書で使用される対象という用語は、一般的に、ヒト、哺乳動物例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、獣医動物、および動物園動物が含まれる。本明細書で使用される薬学的に許容される塩という用語は、患者の治療に適した、または適合する酸付加塩または塩基性付加塩を指す。本明細書で使用される水和物という用語は、水の分子が結晶格子に取り込まれる本発明の化合物の塩を指す。本明細書で使用される溶媒和物という用語は、適切な溶媒の分子が、結晶格子に取り込まれる本発明の化合物を指す。適切な溶媒は、投与された投薬量で生理的に耐容される。適切な溶媒の一例は、エタノールである。本明細書で使用されるプロドラッグ化合物のエステル誘導体という用語は、本明細書に記載のプロドラッグ化合物のうちの1つまたは複数の利用可能なヒドロキシル基で形成されるエステルを指す。企図されるエステルには、フェニルエステル、脂肪族C8-C24エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸塩、およびアミノ酸エステルが含まれる。例えば、R1が、本明細書に記載のプロドラッグ化合物において、OHである場合、塩基の存在下で、および任意に不活性溶媒例えば、ピリジン中の酸塩化物中で、カルボン酸または活性型のカルボン酸を用いて、アシル化され得る。本明細書で使用されるアルキルという用語は、直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基を指し、これらの限定されない例には、メチル、エチル、ならびに直鎖および分岐鎖飽和プロピルおよびブチル基が含まれる。C16アルキルとは、例えば、全範囲を包含する1個から6個までの炭素原子すなわち、1~6個の炭素原子、ならびに全ての亜群例えば、1~5個、2~6個、1~4個、3~6個、1個、2個、3個、4個、5個、および6個の炭素原子を有することができる、アルキル基を指す。C14アルキルとは、例えば、全範囲を包含する1個から4個までの炭素原子すなわち、1~4個の炭素原子、ならびに全ての亜群例えば、1~3個、2~4個、2~3個、3~4個、1個、2個、3個、および4個の炭素原子を有することができる、アルキル基を指す。C12アルキルとは、1個または2個の炭素原子を有することができるアルキル基を指す。別途記載がない限り、C16アルキルおよびC14アルキルは、非置換であり得るか、またはC14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC14アルキル、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキル、およびCNからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換することができる。本明細書で使用されるアルケニルという用語は、直鎖および/または分岐鎖非飽和アルケニルラジカルを指す。C26アルケニルとは、例えば、全範囲を包含する2個から6個までの炭素原子すなわち、2~6個の炭素原子、ならびに全ての亜群例えば、2~5個、3~6個、2~4個、4~6個、2個、3個、4個、5個、および6個の炭素原子を有することができる、アルケニル基を指す。C24アルケニルとは、例えば、全範囲を包含する2個から4個までの炭素原子すなわち、2~4個の炭素原子、ならびに全ての亜群例えば、2~3個、3~4個、2個、3個、および4個の炭素原子を有することができる、アルケニル基を指す。別途記載がない限り、C26アルケニルおよびC24アルケニルは、非置換であり得るか、またはC14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC14アルキル、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキル、およびCNからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換することができる。本明細書で使用されるシクロアルキルという用語は、飽和非芳香族環式アルキルラジカルを指す。例えば、C36シクロアルキルは、3個から6個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。ヘテロシクロアルキルは、この環が、1個または複数のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含むことを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。へテロシクロアルキル基の限定されない例には、ピペリジニルpiperdinyl、ジヒドロフラニル等が含まれる。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC14アルキル、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキル、およびCNからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意に置換することができる。本明細書で使用されるシクロアルケニルという用語は、非飽和非芳香族環式アルケニルラジカルを指す。例えば、シクロC3-C6アルケニルは、3個から6個までの炭素原子を含有する環式アルケニルラジカルを指し、これには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキシニルが含まれる。本明細書で使用されるハロという用語は、F、Cl、Br、およびI等の周期表のVIIA族のハロゲンを指す。本明細書で使用されるアリールという用語は、単環式または多環式芳香族基、好ましくは、単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。別途記載がない限り、アリール基は、非置換であり得るか、またはC14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC14アルキル、SC24アルケニルNH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキルCN、COOH、COOC14アルキル、COOC24アルケニル、CONHC14アルキル、CONHC24アルケニル、NHCOC14アルキル、NHCOC24アルケニル、OCOC14アルキル、OCOC24アルケニル、SOC14アルキル、SOC24アルケニル、SO2C14アルキル、SO2C24アルケニル、SO2NHC14アルキル、SO2NHC24アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1~5個の基で置換することができる。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、および2,4-メトキシクロロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、単環式または多環式芳香族基、好ましくは、単環式または二環式芳香族基を指し、これには、芳香環中に少なくとも1個の窒素、酸素、または硫黄原子を含有する。別途記載がない限り、ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、またはC14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC14アルキル、SC24アルケニルNH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキルCN、COOH、COOC14アルキル、COOC24アルケニル、CONHC14アルキル、CONHC24アルケニル、NHCOC14アルキル、NHCOC24アルケニル、OCOC14アルキル、OCOC24アルケニル、SOC14アルキル、SOC24アルケニル、SO2C14アルキル、SO2C24アルケニル、SO2NHC14アルキル、SO2NHC24アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1~5個の基で置換することができる。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される調節するという用語は、機能または活性CYP24活性等の阻害または抑制、ならびに機能または活性の増強を含む。本明細書で使用される、機能または活性、例えば、CYP24活性を阻害するまたは抑制するまたは軽減するとは、対象となる状態またはパラメータを除く他の同一の条件と比較して、またはあるいは別の条件と比較して、活性の機能を軽減することである。本明細書で使用される動物という用語は、ヒトを含む動物界の全てのメンバーを含む。この動物は、好ましくはヒトである。本明細書で使用される細胞という用語は、複数の細胞を含む。化合物の細胞への投与は、インビボ、エクスビボ、およびインビトロ処理を含む。本明細書で使用される癌細胞という用語は、全ての型の癌または腫瘍性疾患を含む。本明細書で使用される異化作用という用語は、生物が、排出するために、物質を化合物に変換させる代謝過程を指す。また、本明細書に列挙される任意の数値は、低い方の数値から高い方の数値までの全ての値を含み、換言すれば、列挙された最低値から最高値の間の数値の全ての可能な組み合わせが、本出願中で明白に指定されていると考えるべきであることが、具体的に理解される。例えば、濃度範囲または有益な効果の範囲が、1~50として表されている場合、2~40、10~30、または1~3等の中間値および範囲が、本出願中で明白に列挙されていると解釈される。これらは、具体的に解釈されるものの単なる例である。本明細書に記載の本発明の化合物、組成物、方法、および使用は、別途記述がない限り、以下にさらに記載される図に示されるものを含む、さらなる任意のまたは好ましい要素、機能、およびステップのうちの1つ以上のあらゆる組み合わせを含む実施形態を含むように企図される。一態様において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、式I式中、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、nは、0、1、または2であり、R1は、OH、OC16アルキル、およびハロからなる群から選択され、R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、R4は、C16アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C14アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C36シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、O、NH、NC16アルキル、およびNCOR9からなる群から選択され、R8は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC14アルキル、NH2、NHC14アルキル、NC14アルキルC14アルキル、およびCNからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換され、R9は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール-C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、ハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換される。本発明の本態様の1つの企図される種類の実施形態は、nが0または1であることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R1がOHまたはハロ、より好ましくはOHまたはF、およびさらに好ましくはOHであることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R2およびR3が、それぞれ、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH2を形成し、より好ましくはR2およびR3が、一緒になって=CH2を形成することによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R4が、C14アルキルであり、より好ましくはCH3であることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R5およびR6が、それぞれ独立して、H、C12アルキル、またはハロであり、より好ましくはH、CH3、またはハロであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R7が、O、NH、およびNC16アルキルからなる群から選択され、より好ましくはOまたはNHであることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R8が、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換され、より好ましくは、R8が、C14アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換され、より好ましくは、R8は、C14アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、nは、0または1であり、R1は、OHまたはハロであり、R2およびR3は、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH2を形成し、R4は、C14アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C12アルキル、またはハロであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、O、NH、およびNC16アルキルからなる群から選択され、R8は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されるものを含む、式Iの化合物によって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、nは、0または1であり、R1は、OHまたはFであり、R2およびR3は、一緒になって=CH2を形成し、R4は、CH3であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、CH3、またはハロであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、OまたはNHであり、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されるものを含む、式Iの化合物によって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、nは、0または1であり、R1は、OHであり、R2およびR3は、一緒になって=CH2を形成し、R4は、CH3であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、CH3、Cl、またはFであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、OまたはNHであり、R8は、C14アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されるものを含む、式Iの化合物によって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、式Iの化合物は、が含まれる。式Iの化合物は全て、1つを超える不斉中心を有する。本発明による化合物が、1つを超える不斉中心を所有するとき、それらは、立体異性体として存在することができる。全てのそのような異性体およびその混合物は、いかなる割合においても本発明の範囲内に包含されることを理解されるべきである。本発明の化合物のA、C、およびD環の、ならびにC20位での立体化学は、好ましくは、天然25-ジヒドロキシビタミンD3のものである。R7がOでないとき、硫黄分子での立体化学は、RあるいはSのいずれかであり得る。したがって、本発明は、好ましくは、以下の相対立体化学を有する、式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩および水和物を提供し、式中、---、n、およびR1~R8は、上記の通りである。ある種類の実施形態は、---が、E立体化学を有する、炭素23と炭素24の間の二重結合であることによって特徴付けられる。式Iの化合物の相対立体化学は、好ましくは、上記の通りである、一方、式Iのそのような化合物はまた、代替の立体化学を有する、ある量例えば、20未満、好ましくは、10未満、より好ましくは、5未満の式Iの化合物を含有することもできることを理解されるべきである。例えば、上記の天然25-ジヒドロキシビタミンD3の3β-立体化学を有する式Iの化合物は、非天然3α-立体化学を有する式Iの化合物の、20未満、好ましくは、10未満、より好ましくは、5未満を含有することができる。本発明の実施形態において、式Iの化合物は、を含み、式中、記号は、それが結合する炭素原子が、RあるいはSのいずれかの立体化学を有することができることを示す。本発明の特定の実施形態において、式Iの化合物は、を含む。別の態様において、本発明は、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、式II式中、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、R1は、OH、OC16アルキル、およびハロからなる群から選択され、R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、R4は、C16アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C14アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C36シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、H、C16アルキル、C26アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキルおよびC26アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、ハロ、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキルから独立して選択される1~4個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC14アルキル、SC24アルケニル、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキルCN、COOH、COOC14アルキル、COOC24アルケニル、CONHC14アルキル、CONHC24アルケニル、NHCOC14アルキル、NHCOC24アルケニル、OCOC14アルキル、OCOC24アルケニル、SOC14アルキル、SOC24アルケニル、SO2C14アルキル、SO2C24アルケニル、SO2NHC14アルキル、SO2NHC24アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1~5個の基で置換され、R8は、C16アルキル、C26アルケニル、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C16アルキル、アリール-C26アルケニル、ヘテロアリール-C16アルキル、およびヘテロアリール-C26アルケニルからなる群から選択され、C16アルキルおよびC26アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、ハロ、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、およびNC24アルケニルC14アルキルから独立して選択される1~4個の基で置換され、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニルアリール、ヘテロアリール、アリール-C16アルキル、アリール-C26アルケニル、ヘテロアリール-C16アルキル、ヘテロアリール-C26アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、ハロ、SH、SC14アルキル、SC24アルケニル、NH2、NHC14アルキル、NHC24アルケニル、NC14アルキルC14アルキル、NC24アルケニルC14アルキル、CN、COOH、COOC14アルキル、COOC24アルケニル、CONHC14アルキル、CONHC24アルケニル、NHCOC14アルキル、NHCOC24アルケニル、OCOC14アルキル、OCOC24アルケニル、SOC14アルキル、SOC24アルケニルSO2C14アルキル、SO2C24アルケニル、SO2NHC14アルキル、SO2NHC24アルケニル、およびSO2NH2から独立して選択される1~5個の基で置換される。本発明の本態様の1つの企図される種類の実施形態は、R1が、OHまたはFであり、より好ましくは、OHであることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R2およびR3が、両方ともHであるか、あるいは一緒になって=CH2を形成し、より好ましくは、R2およびR3が、一緒になって=CH2を形成することによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R4が、C14アルキルであり、より好ましくは、CH3であることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれのR5およびR6が独立して、H、C12アルキル、またはハロであり、より好ましくは、H、CH3、Cl、またはFであり、より好ましくは、両方ともHであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R7が、H、C14アルキル、C25アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C14アルキルおよびC24アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、およびハロから独立して選択される1~4個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換されることによって特徴付けられる。より好ましくは、R7は、H、C14アルキル、C25アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換される。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R8が、C14アルキル、C24アルケニル、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、C14アルキルおよびC24アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、およびハロから独立して選択される1~4個の基で置換され、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニルアリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換されることによって特徴付けられる。より好ましくは、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換される。さらに好ましくは、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換される。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、R1は、OHまたはハロであり、R2およびR3は、両方ともHであるか、または一緒にして=CH2を形成し、R4は、C14アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C12アルキル、またはハロであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、H、C14アルキル、C25アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C14アルキルおよびC24アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、およびハロから独立して選択される1~4個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換され、R8は、C14アルキル、C24アルケニル、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、C14アルキルおよびC24アルケニルは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、およびハロから独立して選択される1~4個の基で置換され、シクロC3-C6アルキル、シクロC5-C6アルケニルアリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、C24アルケニル、OC14アルキル、OC24アルケニル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換されるものを含む、式Iの化合物によって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、R1は、OHまたはFであり、R2およびR3は、一緒になって=CH2を形成し、R4は、CH3であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、CH3、Cl、またはFであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、H、C14アルキル、C25アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換され、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換されるものを含む、式Iの化合物によって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、R1は、OHであり、R2およびR3は、一緒になって=CH2を形成し、R4は、CH3であり、R5およびR6は、両方ともHであるが、但し、炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき、R5は不在であり、R7は、H、C14アルキル、C25アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはC14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロはから独立して選択される1~5個の基で置換され、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、OH、CF3、OCF3、およびハロから独立して選択される1~5個の基で置換されるものを含む、式Iの化合物によって特徴付けられる。本発明の特定の一実施形態において、式IIの化合物は、を含む。式IIの化合物は、1つを超える不斉中心を有する。本発明による化合物が、1つを超える不斉中心を所有するとき、それらは、立体異性体として存在することができる。全てのそのような異性体およびその混合物は、いかなる割合においても本発明の範囲内に包含されることを理解されるべきである。本発明の化合物のA、C、およびD環の、ならびにC20位での立体化学は、好ましくは、天然25-ジヒドロキシビタミンD3のものである。したがって、本発明は、以下の相対立体化学を有する、式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩および水和物を提供し、式中、---およびR1~R8は、上記の通りである。ある種類の実施形態は、---が、E立体化学を有する、炭素23と炭素24の間の二重結合であることによって特徴付けられる。式IIの化合物の相対立体化学は、好ましくは、上記の通りであるが、一方、式IIのそのような化合物はまた、代替の立体化学を有する、ある量例えば、20未満、好ましくは、10未満、より好ましくは、5未満の式IIの化合物を含有することもできることを理解されるべきである。例えば、上記の天然25-ジヒドロキシビタミンD3の3β-立体化学を有する式IIの化合物は、非天然3α-立体化学を有する式IIの化合物の、20未満、好ましくは、10未満、より好ましくは、5未満を含有することができる。本発明の別の種類の実施形態は、式IIの化合物によって特徴付けられ、式中、記号は、それが結合する炭素原子が、RあるいはSのいずれかの立体化学を有することができることを示す。本発明の特定の一実施形態において、式IIの化合物は、を含む。一態様において、本発明は、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、式III式中、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、R1は、OH、OC16アルキル、およびハロからなる群から選択され、R2およびR3は、それぞれ独立して、Hもしくはハロであるか、または一緒になって=CH2を形成し、R4は、C16アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C14アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C36シクロアルキル環を形成し、R7は、O、NH、NC16アルキル、およびNCOR9からなる群から選択され、R8は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、ハロ、OH、OCF3、SH、SC14アルキル、NH2、NHC14アルキル、NC14アルキルC14アルキル、およびCNからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換され、R9は、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール-C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、ハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換される。本発明の本態様の1つの企図される種類の実施形態は、R1が、OHまたはハロであり、より好ましくは、OHまたはFであり、さらに好ましくは、OHであることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R2およびR3が、それぞれ、Hであるか、あるいは一緒になって=CH2を形成し、より好ましくは、R2およびR3は、一緒になって=CH2を形成することによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R4が、C14アルキルであり、より好ましくは、CH3であることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R7が、O、NH、およびNC16アルキルからなる群から選択され、より好ましくは~であることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、R8が、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、C16アルキル、C36シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換され、より好ましくは、R8が、C14アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換され、さらに好ましくは、R8は、C14アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されることによって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、R1は、OHもしくはFであり、R2およびR3は、=CH2であり、R4は、CH3であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、C12アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C34シクロアルキル環を形成し、R7は、OもしくはNHであり、R8は、C14アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されるものを含む、式IIIの化合物によって特徴付けられる。本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの---は、独立して、単結合または二重結合であり、R2およびR3は一緒になって=CH2を形成し、R4は、CH3であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、F、Cl、CH3であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C34シクロアルキル環を形成し、R7は、OまたはNHであり、R8は、C14アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、C14アルキル、OC14アルキル、CF3、NO2、およびハロからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されるものを含む、式IIIの化合物によって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、式IIIの化合物は、を含む。式IIIの化合物は全て、1つを超える不斉中心を有する。本発明による化合物が、1つを超える不斉中心を所有するとき、それらは、立体異性体として存在することができる。全てのそのような異性体およびその混合物は、いかなる割合においても本発明の範囲内に包含されることを理解されるべきである。本発明の化合物のA、C、およびD環の、ならびにC20位での立体化学は、好ましくは、天然25-ジヒドロキシビタミンD3のものである。R7がOでないとき、硫黄分子での立体化学は、RあるいはSのいずれかであり得る。したがって、本発明は、好ましくは、以下の相対立体化学を有する、式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩および水和物を提供し、式中、---およびR1~R8は、上記の通りである。ある種類の実施形態は、---が、E立体化学を有する、炭素22と炭素23の間の二重結合であることによって特徴付けられる。式IIIの化合物の相対立体化学は、好ましくは、上記の通りであるが、一方、式IIIのそのような化合物はまた、代替の立体化学を有する、ある量例えば、20未満、好ましくは、10未満、より好ましくは、5未満の式IIIの化合物を含有することもできることを理解されるべきである。例えば、上記の天然25-ジヒドロキシビタミンD3の3β-立体化学を有する式IIIの化合物は、非天然3α-立体化学を有する式IIIの化合物の、20未満、好ましくは、10未満、より好ましくは、5未満を含有することができる。本発明の実施形態において、式IIIの化合物は、を含み、式中、波線記号は、それが結合する炭素原子が、RあるいはSのいずれかの立体化学を有することができることを示す。本発明の特定の実施形態において、式IIIの化合物は、を含む。企図されるある種類の実施形態において、本発明の1-ノル化合物は、例えば、式Iにおいて炭素23と炭素24の間の---が二重結合であるとき例えば、化合物Ib、または式IIIにおいて炭素22と炭素23の間の---が二重結合であるとき例えば、化合物IIIa等のそれらの側鎖上の二重結合を含む。いかなる特定の理論によって拘束されることを意図することなく、側鎖に取り込まれる二重結合は、プロドラッグの側鎖に平面性を導入し、側鎖に平面性を有さないプロドラッグと比較して、酵素の活性部位に結合するプロドラッグの能力を増強する。企図される別の非排他的な種類の実施形態において、本発明の1-ノル化合物は、立体障害の程度が低い側鎖を含む。立体障害の程度が低い側鎖には、22、23、および/もしくは24位で非置換であるもの、22位と23位の間で二重結合を含むもの、または23位と24位の間で二重結合を含むもの、側鎖の最長の線状鎖において10個以下の原子を含むもの、またはこれらの組み合わせが含まれる。いかなる特定の理論によって拘束されることを意図することなく、立体障害の少ない側鎖は、より立体障害のある側鎖を有するプロドラッグと比較して、酵素の活性部分に結合するプロドラッグの能力を増強する。立体障害の少ない側鎖を有するプロドラッグの例には、化合物IbおよびIgが含まれる。企図される別の非排他的な種類の実施形態において、本発明の1-ノル化合物は、それ自体が二重結合を有する立体障害の少ない側鎖を含む。これらの化合物の例には、化合物Ib、If、およびIhが含まれる。本発明はまた、他の周知の認可された、または実験的活性型ビタミンD化合物の1-ノル類似体、例えば、1-ノルプロホルモン型のパリカルシトール、アルファカシジオール、22-オキサカルシトリオールOCT、カルシポトリルすなわち、DOVONEX、ファレカルシトリオール、タカルシトール、EB1089、KH1060、ED-71、ジェミニビタミンD類似体例えば、BXL024、1α,25OH2-16-エン-20-シクロプロピルビタミンD3例えば、BXL-62等も包含する。これらの化合物の例を以下に示す。1-ノル-パリカルシトールパリカルシトールは、SHPTの治療に用いられる、1-ノル-アルファカルシドールアルファカルシドールは、慢性腎不全に離間する患者における低カルシウム血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および骨形成異常症の治療に用いられる、1-ノル-22-オキサカルシトリオール22-オキサカルシトリオールは、SHPTおよび乾癬の治療に用いられる、1-ノル-カルシポトリオールカルシポトリオールは、乾癬の治療に用いられる、1-ノル-ファレカルシトリオールファレカルシトリオールは、SHPTの治療に用いられる、1-ノル-タカルシトールタカルシトールは、乾癬の治療に用いられる、1-ノル-EB1089、1-ノル-KH1060、1-ノル-ED-71、1-ノル-BXL0124、および1-ノル-BXL-62。本発明は、本発明のプロドラッグ化合物のエステル誘導体を含む。これらのエステル誘導体は、本明細書に記載のプロドラッグ化合物のうちの1つまたは複数の利用可能なヒドロキシル基で形成されるエステルである。企図されるエステルには、フェニルエステル、脂肪族C8-C24エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸塩、およびアミノ酸エステルが含まれる。例えば、R1が、本明細書に記載のプロドラッグ化合物において、OHである場合、塩基の存在下で、および任意に不活性溶媒例えば、ピリジン中の酸塩化物中で、カルボン酸または活性型のカルボン酸を用いて、アシル化され得る。本明細書で使用される活性型カルボン酸という用語は、一般式RC=OXを指し、式中、Xは、離脱基例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、ハロゲン、アルコール、スルホン酸エステル、カルボン酸塩である。企図される活性型カルボン酸には、塩化アシル、無水物、およびエステルが含まれる。本発明はまた、本発明の化合物の放射標識体、例えば、構造3Hもしくは14C内の取り入れまたは125I等の放射性ハロゲンによって標識化される本発明の化合物も含まれる。本発明の放射性標識化合物は、当技術分野において周知の標準的な方法を用いて調製することができる。例えば、トリチウムガスおよび触媒を使用する適切な前駆体の本発明の化合物への水素化等、標準的な技術を用いて、トリチウムを本発明の化合物に取り入れることができる。別法として、ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中のクロラミンTの存在下の[125I]ヨウ化ナトリウム等の標準のヨウ素化条件を使用して、放射性ヨウ素を含有する本発明の化合物を、対応するトリアルキルスズ適切にはトリメチルスズ誘導体から調製することができる。トリアルキルスズ化合物は、対応する非放射性ハロ、適切にはヨード化合物から、例えば、ジオキサン等の不活性溶媒中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0の存在下のヘキサメチル二スズ、高温、適切には50~100°Cの標準のパラジウム触媒スタニル化条件を使用して調製することができる。前述の通り、ビタミンDプロホルモン例えば、25-ヒドロキシビタミンD3は、例えば、以下に示されるような、CYP27B1によって、腎臓で活性ホルモン例えば、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3に代謝される。1,25-ジヒドロキシビタミンD3の血中濃度および基質25-ヒドロキシビタミンD3プロホルモン、ならびにその調整は、ビタミンDホルモン類似体、24-スルホキシイミンビタミンD3化合物、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3のオキシム類似体、および1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の25-SO2置換類似体によって影響を及ぼされ得る。本発明の化合物は、例えば、化合物Ibiiについて以下に示されるような、CYP27B1によって活性ホルモンに代謝される。1,25-ヒドロキシビタミンD3よりも100倍低いVDRに対して結合親和性を有する25-ヒドロキシビタミンD3と同様に、式IおよびIIの1-デオキシ化合物は、実質的には、VDRに結合しない図1を参照。結果として、これらのホルモン前駆体の生理学的濃度は、CYP27B1による代謝がなければ、あったとしてもわずかな生理学的作用しか発揮しない。したがって、式IおよびIIによって表される1-デオキシ化合物は、それらの1-ヒドロキシル化された、活性同等物、例えば、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の24-スルホキシイミン、オキシム、および25-SO2置換類似体等の有効なプロドラッグとして作用することができる。化合物は、人体への、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3のこれらの低カルシウム血性で抗増殖性の類似体のより緩やかなオンデマンド導入を提供する。1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の低カルシウム血性で抗増殖性のCYP24抑制類似体例えば、24-スルホキシイミン、オキシム、および25-SO2置換類似体のプロドラッグとして、式IおよびIIの化合物の投与は、対応する25-ヒドロキシビタミンD3プロホルモンの投与に優る利点を有する。25-ヒドロキシビタミンD3の直接投与は、血中および細胞内25-ヒドロキシビタミンD濃度の急速な増加またはスパイクを引き起こし、それによって、高カルシウム血症および高カルシウム尿症として現れる毒性を促進することができる。いかなる特定の理論によって拘束されることを意図することなく、血中および細胞内25-ヒドロキシビタミンD濃度の急速な増加またはスパイクは、a血清中ビタミンD結合タンパク質DBPからビタミンDホルモンの競争的排除、および排除されたホルモンのVDRを含有する組織への過剰な送達、ならびにb一緒になって、カルシウムおよびリン代謝の局所的逸脱をもたらし得るビタミンDホルモンの一時的に過剰な腎臓内および腎外産生を含む、1つまたは複数の不利益を促進することができると考えられる。加えて、血中25-ヒドロキシビタミンD濃度のこれらの急速な増加は、腎臓および他の組織中での24-および/または26-ヒドロキシル化によるビタミンDおよび25-ヒドロキシビタミンDの両方の異化作用を促進、肝臓でのビタミンDプロホルモンの産生の下方調節ビタミンD不足または欠乏症の効率的な充足を不必要に妨害する、ならびにVDRへの直接結合によって仲介されるカルシウムおよびリン恒常性のさらなる局所的異常を促進することができる。重要なことには、25-ヒドロキシビタミンD3は、血清中DBPに結合されるよりもカイロミクロンでの肝臓への輸送を含む機構を介するその腸内吸収を促進すると考えられる。25-ヒドロキシビタミンDの、カイロミクロンを介した肝臓への送達は、その異化作用の可能性を有意に増加させると考えられる。25-ヒドロキシビタミンD3の代わりに、本発明のプロドラッグを投与することによって、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の低カルシウム血性で抗増殖性の選択的なCYP24阻害剤類似体の持続放出またはオンデマンド放出が、代わりに起こる。したがって、別の態様において、本発明は、活性ビタミンD天然およびその類似体への変換のためのプロホルモンおよびプロホルモン類似体の十分なプールを提供するために本発明のプロドラッグを用いて、ビタミンD不足もしくは欠乏症を予防的に防止するか、あるいは低い血清中ビタミン25OHD濃度を治療的に補充するために、式IまたはIIの化合物を、ビタミンD補充を必要とする対象に投与することによって、ビタミンD欠乏症を治療または予防する方法に関する。本発明のプロドラッグはまた、副甲状腺機能亢進症、例えば、慢性腎臓病に続発する副甲状腺機能亢進症を予防または治療するのにも有用である。一般に、5ng/mL未満の血清中25OHD値は、くる病および骨軟化症と関連する重症の欠乏症を示す。正常範囲の下端として、30ng/mLが示唆されているが、より最近の研究は、PTH濃度およびカルシウム吸収は、血清中総25OHD濃度がほぼ40ng/mLに到達するまで最適化されないことを示唆している[Vieth,R.ProgBiophysMolBiol.2006Sep;921:26-32も参照されたい]。ビタミンD補充を必要とする患者には、健康な対象、およびビタミンDの不足または欠乏症の危険にさらされている対象、例えば、ステージ1、2、3、4または5の慢性腎臓病を有する対象;ビタミンD強化牛乳を飲用しない乳児、子供、および成人例えば、乳糖不耐性の対象、牛乳アレルギーを有する対象、牛乳を摂取しないベジタリアン、および母乳栄養乳児;くる病を有する対象;黒い皮膚を有する対象例えば、米国で、白人女性では4と比較して、15~49歳のアフリカ系アメリカ人女性の42は、ビタミンD欠乏であった;高齢者日光曝露中に皮膚内でビタミンDを合成する能力が低下し、また、より屋内により多く留まりそうな人;施設に収容された成人アルツハイマー病または精神病を有する対象を含む屋内に留まりそうな人;露出された皮膚の全てを覆う対象特定の宗教または文化のメンバー等;日焼け止めを常用する対象例えば、日光保護係数SunProtectionFactorSPFが8の日焼け止めを塗布すると、ビタミンDの産生が95まで低下し、SPF値が大きいほど、皮膚でのビタミンDの産生がさらに減少する可能性がある;脂肪吸収不全症候群を有する対象限定はされないが、嚢胞性線維症、胆汁鬱滞性肝疾患、その他の肝疾患、胆嚢疾患、膵臓酵素欠乏症、クローン病、炎症性腸疾患、スプルーまたはセリアック病、あるいは胃および/もしくは腸の部分または全部の外科的除去を含む;炎症性腸疾患を有する対象;クローン病を有する対象;小腸切除を受けた対象;歯肉疾患を有する対象;フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、およびリファンピンを含むビタミンDの異化作用を増大させる医薬を服用している対象;コレスチラミン、コレスチポール、オルリスタット、ミネラルオイル、および脂肪代替物を含むビタミンDの吸収を低下させる医薬を服用している対象;ケトコナゾールを含むビタミンDの活性化を阻害する医薬を服用している対象;コルチコステロイドを含むカルシウム吸収を低下させる医薬を服用している対象;肥満を有する対象体脂肪貯蔵部に蓄えられたビタミンDは生物学的に利用されにくい;骨粗鬆症を有する対象および/または閉経後女性が含まれる。ビタミンDの食事摂取基準に関する医学研究所の報告によれば、食品摂取データは、若年および高齢女性の両方にとってのビタミンDの中位摂取量が現推奨量よりも低いことを示唆しており;データは、若年および高齢女性の50超が、ビタミンDの推奨量を摂取していないことを示唆している。本発明の方法から任意に除外されるのは、腎性骨ジストロフィー骨軟化症および嚢胞性線維性骨炎を含むを患う対象の治療処置である。他の態様において、本発明のプロドラッグは、ビタミンDに応答する疾患、すなわち、ビタミンD、25OHD、または活性ビタミンD例えば、1,25OH2Dが、疾患の開始または進行を予防するか、あるいは疾患の徴候または症状を減弱する疾患の予防または治療処置に有用である。そのようなビタミンDに応答する疾患は、癌、例えば例えば、乳房、肺、皮膚、黒色腫、結腸、結腸直腸、直腸、前立腺、および骨の癌が含まれる。1,25OH2Dは、いくつかの細胞に関してインビトロで細胞分化を誘導し、および/または細胞増殖を阻害することが観察されている。ビタミンDに応答する疾患には、自己免疫疾患、例えば、I型糖尿病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性または慢性の移植拒絶、急性または慢性の移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹および乾癬、皮膚炎アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および/または慢性皮膚炎を含むも含まれる。ビタミンDに応答する疾患には、他の炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性腎臓病PKD、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、および/または感染症も含まれる。ビタミンDに応答する疾患には、高血圧および心血管疾患が含まれることも報告されている。したがって、本発明は、心血管疾患の危険にさらされているまたは該疾患を患っている対象、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満またはその他の体重障害、脂質障害例えば、高脂血症、糖尿病付随性異脂肪血症および混合性異脂肪血症mixeddyslipidemia、低アルファリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および低HDL高密度リポタンパクを含む異脂肪血症、代謝性障害例えば、メタボリック症候群、II型糖尿病、I型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経障害、腎障害、網膜症、糖尿病性足部潰瘍および白内障を含む糖尿病性合併症、および/または血栓症を有する対象の予防または治療処置を企図する。式IおよびIIの化合物は、CYP24を選択的に調節するホルモンのプロドラッグ、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を代謝する酵素である。したがって、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3内因性あるいは化学療法レジメンの一部として投与されるまたはその類似体の濃度はまた、式IおよびIIのプロドラッグで調節することもできる。したがって、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の濃度の、調節、特に、増加から利益を得る疾患は、CYP24のモジュレーターのプロドラッグを用いて治療することができる。CYP24において優先的に作用することによって、他の酵素および受容体との相互作用により生じる副作用は、軽減することができる。したがって、本発明は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3または1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体の濃度の、調節、好ましくは、増加から利益を得る疾患を治療するための方法を提供し、本方法には、有効量の式IまたはIIの化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む。本発明はまた、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3および1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体の濃度の、調節、好ましくは、増加から利益を得る疾患を治療するための式IまたはIIの化合物の使用も含まれる。さらに、本発明は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3および1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体の濃度の、調節、好ましくは、増加から利益を得る疾患を治療するための医薬品を調製するための本発明の使用を含む。CYP24の阻害は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3またはその類似体の異化作用を阻害し、これは、これらの化合物の生物学的寿命を延ばし、ひいては、少量の化合物を有効な疾患治療に用いることが可能であると期待される。そのような少量の投薬は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3およびその類似体の医薬用途と関連する高カルシウム血性の毒性を避ける、または少なくとも最小限に抑えることが期待される。さらに、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の異化作用を阻害することによって、本発明のプロドラッグは、このホルモンの内因性レベルを高め、これは有益な治療効果を有する。したがって、一実施形態において、本発明は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3または1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための方法を提供し、本方法は、有効量の本発明のプロドラッグを、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む。本発明はまた、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3または1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための本発明のプロドラッグの使用も含む。さらに、本発明は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3または1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用も含む。1α,25-ジヒドロキシビタミンD3のレベルの調節が有益である疾患としては、i副甲状腺においては、機能亢進症および副甲状腺機能低下症、偽副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、ii膵臓においては、糖尿病、iii甲状腺においては、髄様癌、iv皮膚においては、乾癬、創傷治癒、v肺においては、サルコイドーシスおよび結核、vi腎臓においては、慢性腎疾患、低リン酸血性ビタミンD抵抗性くる病VDDR、ビタミンD依存性くる病、vii骨においては、抗けいれん治療、繊維形成骨不全症fibrogenisisimperfectaossium、嚢腫性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨形成異常症、くる病、viii腸においては、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不全症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、および自己免疫疾患等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体のレベルの調節から利益を得る疾患は、癌、皮膚科的疾患例えば、乾癬、副甲状腺疾患例えば、副甲状腺機能亢進症および二次性副甲状腺機能亢進症、骨障害例えば、骨粗鬆症。および自己免疫疾患から選択され得る。本発明のさらなる態様に従って、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、または1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体のレベルの調節、特に、増加から利益を得る疾患は、細胞増殖疾患である。したがって、細胞増殖を調節する好ましくは、細胞増殖を阻害するおよび/または細胞分化を促進するための方法が提供され、本方法は、有効量の本発明のプロドラッグを、それを必要とする細胞もしくは動物に投与することを含む。本発明はまた、細胞増殖を調節する好ましくは、細胞増殖を阻害するおよび/または細胞分化を促進するための本発明のプロドラッグの使用も含む。本発明は、さらに、細胞増殖を調節する好ましくは、細胞増殖を阻害するおよび/または細胞分化を促進するために、医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用を含む。特に、本発明の方法は、正常細胞ではなく異常細胞の増殖を阻害するのに有用である。異常細胞は、疾患または状態の原因となる、または関与するあらゆる種類の細胞を含み、その疾患または状態を治療するために、異常細胞の増殖を調節または阻害する、またはその分化を促進することが望ましい。異常細胞の例には、悪性細胞または癌性細胞、ならびに乾癬等の炎症状態において過剰増殖する細胞が含まれる。本発明の別の実施形態において、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、または1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体のレベルの調節、特に増加から利益を得る疾患は、癌である。したがって、本発明は、有効量の本発明のプロドラッグを、それを必要とする細胞もしくは動物に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。本発明はまた、癌を治療するための本発明のプロドラッグの使用も含む。本発明は、さらに、癌を治療するために、医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用も含む。本発明の実施形態において、癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、頭頸部癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ肉腫、および白血病からなる群から選択される。別の態様において、本発明は、有効量の本発明のプロドラッグを投与することによって、細胞中のCYP24活性を調節する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明のプロドラッグを投与することによって、細胞中のCYP24活性を阻害する方法を提供する。本発明はまた、CYP24活性を調節する、好ましくは阻害するために、本発明のプロドラッグの使用も提供する。本発明は、さらに、CYP24活性を調節するために、好ましくは、CYP24活性を阻害するために、医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用も提供する。本発明のプロドラッグは、単独で、またはCYP24活性を調節する他の薬剤と組み合わせて、または1α,25-ジヒドロキシビタミンD3もしくはその類似体のレベルの調節、好ましくは増加、および/または1α,25-ジヒドロキシビタミンD3もしくはその類似体の異化作用の阻害から利益を得る疾患の他の種類の治療CYP24を調節することができるか、あるいは調製することができないと組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3カルシトリオール、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体、または他のビタミンD受容体アゴニストと組み合わせて投与することができる。1α,25-ジヒドロキシビタミンD3もしくはその類似体等のビタミンD受容体アゴニストの異化作用の阻害は、生物学的寿命、またはこれらの療法の有効性を延ばし、ひいては、少量の薬物を有効なヒト化学療法に使用することができ、そのようなより少量の投薬は、副作用、例えば、ビタミンDアゴニスト化合物の医薬用途に伴う高カルシウム血性の毒性を避ける、または少なくとも軽減する、もしくは最小限に抑える。したがって、本発明は、有効量の本発明のプロドラッグおよび有効量のビタミンD受容体アゴニストを併用投与することを含む、ビタミンD受容体アゴニストの有効性を増大させる方法を提供する。さらに、本発明は、ビタミンD受容体アゴニストの有効性を増大させるための本発明のプロドラッグの使用およびビタミンD受容体アゴニストの有効性を増大させるために、医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用を含む。本発明の実施形態において、ビタミンD受容体アゴニストは、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3またはその類似体である。1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類似体とは、ビタミンD受容体アゴニストである1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の化学修飾した類似体、好ましくは1α,25-ジヒドロキシビタミンD3と同様の治療プロファイルを示すものを意味する。そのような化合物の例は、以下の総説に見出すことができ、これらの内容は、参考文献:Pinette,K.Vetal.VitaminDReceptorasaDrugDiscoveryTarget,MiniReviewsinMed.Chem.2003,3:193-204、Mathieu,C.andAdorini,L.TheComingofAgeof1,25-DihydroxyvitaminD3AnalogsasImmunomodulatoryAgents,TrendsinMol.Med.2002,8:174-179、Carlberg,C.MolecularBasisoftheSelectiveActivityofVitaminDAnalogues,J.Cell.Bio.2003,88:274-281、Stein,M.S.andWark,J.D.AnupdateonthetherapeuticpotentialofvitaminDanalogues,ExpertOpin.Invest.Drugs2003,12:825-840、Bouillon,R.etal.Structure-FunctionRelationshipsintheVitaminDEndocrineSystemEndocr.Rev.1995,16:200-257、およびNagpal,S.etal.VitaminDAnalogs:MechanismofActionandTherapeuticApplications,CurrentMed.Chem.2001,8:1661-1679によって、本明細書に組み込まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用される治療は、疾患の種類に基づくものであり得、CYP24活性またはVDRを特異的に標的にする必要がない。本発明の特定の態様において、本発明のプロドラッグは、皮膚科的疾患、骨障害、癌、および自己免疫疾患を治療するための他の療法、および治療剤と組み合わせて使用される。そのような療法としては、癌については、外科手術、放射線療法、化学療法、および生物学的療法、乾癬については、紫外線B放射線療法、化学療法、および生物学的療法が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、どの本発明のプロドラッグが、例えば、いかなる種類の癌もしくは細胞増殖疾患の細胞増殖を阻害する際に、治療的有用性を有するかを判定することができる。プロドラッグは、米国特許第5,830,885号に記載されるような、マウスケラチン生成細胞細胞株PEの増殖の阻害等の細胞増殖の細胞増殖を阻害する際のそれらの効力、およびTPA誘発オルニチンデカルボキシラーゼODC活性の阻害について試験することができ、これらの内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。癌に加えて、本発明のプロドラッグは、異常なまたは異常細胞増殖に関与する他の状態を治療するのに有用である。本発明によって治療することができる他の細胞増殖疾患は、炎症性疾患、アレルギー、自己免疫疾患、組織不適合性、乾癬、再狭窄、アテローム硬化症、および細胞増殖を阻害、防止、または抑制することが望ましいあらゆる他の疾患を含む。本発明のプロドラッグは、当業者に周知のアッセイおよび技術を用いて、特定の細胞増殖疾患におけるそれらの効力について試験することができる。例えば、以下の参考文献は、様々な状態についてアッセイを提供する:リウマチ性関節炎:C.S.Kasyapaetal.によるRegulationofIL-15-SimulatedTNF-alphaProductionbyRolipram,JournalofImmunology1999volume163page8236、アレルギー:T.Adachietal.によるAnovelLyn-BindingPeptideInhibitorBlocksEosinophilDifferentiation,Survival,andAirwayeosinophilicinflammation.JournalofImmunology1999volume163page939;乾癬:R.UchertによるJournalofImmunology2000volume165page224InhibitionofKeratinocyteapoptosisbyIL-15:anewparameterinthepathegenosisofpsoriasis、および乾癬:A.H.EnkによるInternationalArchivesofallergyandImmunology2000Volume123page275.T-cellreceptormimicpeptidesandtheirpotentialapplicationinT-cellmediateddisease。本発明のプロドラッグは、好ましくは、インビボで投与するのに適している生物学的に適合した形態でヒト対象に投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、希釈剤または担体と混合した本発明のプロドラッグを含む、薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、適切な薬学的に許容される賦形剤と混合した本発明のプロドラッグおよびビタミンD受容体アゴニストを含む、薬学的組成物を含むことができる。本発明の1つの種類のそのような実施形態において、ビタミンD受容体アゴニストは、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3またはその類似体である。本発明のプロドラッグを含有する組成物は、有効量の活性物質が、薬学的に許容されるビヒクルと混合して合わされるように、対象に投与することができる薬学的に許容される組成物の調製のための周知の方法によって調製することができる。適切なビヒクルは、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesRemington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,USA1985に記載されている。これに基づいて、組成物は、限定的ではないもの、1つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤と関連した物質の溶液であって、適切なpHを有し、かつ生理液と等浸透圧の緩衝液中に含まれる、物質の溶液を含む。本発明のプロドラッグを、遊離塩基の形態で、本発明のプロドラッグのエステルプロドラッグとして、溶媒和物の形態でおよび水和物として使用することができる。全ての形態は、本発明の範囲内にある。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、選択された投与経路に応じて、記載されたプロドラッグまたはその溶媒和物を様々な形態で患者に投与することができる。本発明の組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、バッカル投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、パッチ投与、ポンプ投与または経皮投与局所投与、それに合わせて、薬学的組成物を製剤化される。非経口投与には、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経上皮投与、経鼻投与、肺内投与、髄腔内投与、直腸投与、および局所投与の様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたって、連続注入によって行われる。例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体と共に本発明のプロドラッグを経口投与するか、殻の固いまたは殻の軟らかいゼラチンカプセルの中にそれを封入するか、錠剤の中にそれを圧縮するか、食事の食べ物と共にそれを直接取り込むことができる。経口の治療的投与のために、本発明の化合物を賦形剤と共に取り込み、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用することができる。本発明のプロドラッグはまた、非経口的に投与することもできる。本発明の化合物の溶液を、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水の中で調製することができる。分散液もグリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSO、およびアルコールの有無にかかわらず、その混合物の中で、ならびに油の中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用の条件の下で、これらの調製品は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。通常の貯蔵および使用の条件の下で、これらの調製品は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。当業者は、適切な製剤を調製する方法を知っているであろう。適切な製剤の選択および調製における従来の手順および成分は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences1990-18theditionおよび1999年に公開されたTheUnitedStatesPharmacopeia:TheNationalFormularyUSP24NF19に記載されている。注射使用に適した薬学的形態には、滅菌水性生理食塩水または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。あらゆる場合において、その形態は、滅菌状態でなければならず、容易な注射可能性syringabilityが存在する程度に流動性がなければならない。アンプルは、便利な単位剤形である。経鼻投与のための組成物を、エアロゾル、点鼻薬、ゲル、および粉末として都合よく製剤化することができる。エアロゾル製剤には、一般的に、生理学的に許容される水性溶媒または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液が含まれ、噴霧装置を用いて使用するために、カートリッジまたは詰め替えの形態を取り得る密封容器の中で、滅菌形態で、単一用量または複数用量で通常提供される。あるいは、密封容器は、単一用量の経鼻吸入器のような単一分注装置unitarydispensingdevice、または絞り弁を備えた、使用後に廃棄するように意図されたエアロゾルディスペンサーである。投薬形態が、エアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、例えば、圧縮空気のような圧縮ガスである高圧ガスまたはフルオロクロロハイドロカーボンのような有機の高圧ガスを含む。エアロゾル投薬形態は、ポンプ式噴霧器の形態も取り得る。バッカル投与または舌下投与に適した組成物には、有効成分が、糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に製剤化されている、錠剤、ロゼンジ、および薬用ドロップが含まれる。直腸投与のための組成物は、都合よく、ココアバターのような従来的な坐薬の基剤を含む坐薬の形態にある。局所投与のための組成物は、例えば、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、鉱油、およびグリセリンを含んでいてもよい。局所投与に適した製剤には、リニメント、ローション、塗布薬、クリーム、軟膏、もしくはペースト等の水中油もしくは油中水乳剤、または滴剤等の液体もしくは懸濁液等の液体または半液体製剤が含まれる。前述の成分に加えて、局所製剤は、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル抗酸化剤を含む、乳化剤等の1つまたは複数の追加の成分を含んでいてもよい。持続放出組成物例えば、徐放または持続放出extendedreleaseまたは直接例えば、遅延放出組成物は、例えば、リポソームまたは活性化合物が、マイクロカプセル化、多層コーティング等の、異なって分解可能なコーティングで保護されるものに製剤化することができる。本発明の化合物を凍結乾燥して、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用製剤の調製のために用いることも可能である。本発明のプロドラッグを、単独でまたは上記のような薬学的に許容される担体と組み合わせて投与し、その割合を、その化合物の溶解性および化学的性質、選択された投与経路ならびに標準的な薬務によって決定する。本発明のプロドラッグおよび/または組成物の用量は、化合物の薬力学的性質、投与の様式、受容者の年齢、健康および体重、症状の性質および程度、治療の頻度および併用治療があればそのタイプ、ならびに治療する動物における化合物のクリアランス速度等の多くの因子に応じて変動し得る。当業者であれば、前述の因子に基づいて適当な用量を決定することができる。例えば、局所治療において、本発明の化合物の1~1000μg/gを含有する軟膏、クリーム、またはローションを投与することができる。経口製剤は、好ましくは、用量単位あたり0.5~1000μgの本発明のプロドラッグを含む錠剤、カプセル剤、または滴剤として製剤化することができる。本発明の化合物は、最初は、適当な剤形で投与してもよく、臨床反応に応じて必要があれば調節してもよい。短期間、例えば、30分間~1時間またはそれ以上の細胞のエクスビボ治療のために、長期インビボ療法よりも高い用量の化合物を用いてもよい。前述の治療的用途に加えて、本発明のプロドラッグはまた、診断アッセイ法、スクリーニングアッセイ法において、および研究道具としても有用である。診断アッセイ法において、本発明のプロドラッグは、細胞増殖疾患を特定または検出する際に有用であり得る。そのような実施形態において、本発明のプロドラッグは、放射性標識し本明細書において前述した通り、細胞集団と接触させてもよい。細胞上の放射性標識の存在が細胞増殖疾患を示し得る。スクリーニングアッセイ法において、本発明のプロドラッグを使用して、細胞増殖またはCYP24活性を調節する他の化合物を特定することができる。研究道具として、本発明の化合物は、受容体結合アッセイおよびCYP24の局在化を研究するためのアッセイにおいて使用することができる。そのようなアッセイ法において、化合物はまた、放射性標識してもよい。以下の実施例は、例示にために提供され、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。多くの変更が、開示される特定の実施形態において行うことができ、そしてなおも、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、同種または同様の結果を得ることを当業者により理解されるはずである。NMRスペクトルは、Bruker400MHz分光計に記録された。化学シフト値は、δ単位ppmで記録される。溶媒および化学物質は、AldrichChemicalCompanyあるいはAcrosOrganicsのいずれから得られた。IR分光法は、Perkin-ElmerシリーズFT-IR装置において行われた。紫外線分光法は、VarianCary50ConcUV-Vis分光光度計において行われた。質量分析法は、VG-70S磁場型質量分析計において行われた。旋光度は、JascoP-1010を用いて判定された。一般的な手順一般に、本発明の1-ノル化合物は、n-ブチルリチウムおよびフッ化水素酸またはカンファースルホン酸を用いることによって、1-デオキシ-A環ホスフィンオキシドあるいは1-デオキシ-19-ノル-A環ホスフィンオキシドのいずれかを、所望のD環および所望の側鎖を有するケトン前駆体と反応させることによって合成することができる。鏡像異性的に純粋な1-デオキシ-A環ホスフィンオキシドは、Wilson,S.R.et.al.inBioorganicChemistry,1995,23,22-32参照することによって本明細書に組み込まれるによる手順を用いて調製することができる。Kutneretal.,BioorganicChemistry,23:22-321995およびTohandOkamura,J.Org.Chem.48:1414-14171983それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれるはまた、1-デオキシ-A環ホスフィンオキシドを合成するための方法も提供する。1-デオキシ-19-ノル-A環ホスフィンオキシド前駆体は、以下に示されるスキームに示されるように、Perlmanetal.,TetrahedronLetters3252:7663-76661991参照することによって本明細書に組み込まれるに記載される手順に従って調製することができる。例えば、化合物aを、エステル化し、ヒドロキシル基を保護して、化合物bp-TsOH、MeOH、室温、24時間、92;TBDMSCl、TEA、DMF、室温、18時間、70を得た。チオイミダゾリドcは、塩化メチレン中の1,1′-チオカルボニル-ジイミダゾールによるb60時間、室温、90の反応により調製される。アゾビスイソブチロニトリルAIBNの存在下で、水素化トリブチルスズによるcのラジカル脱酸素により、デオキシ-エステルdBu3SnH、AIBN、トルエン、80°C、2時間、90を得た。エステルdを、アルコールeDIBAL-H、トルエン、-78°C、2時間、60に還元して、次いで、酸化を行い、シクロヘキサノン誘導体f水中飽和NaIO4、MeOH、0°C、30分間、78を形成し、THF-78°C、2時間、86中のリチウムジイソプロピルアミドLDAの存在下で、fとトリメチルシリル酢酸エチルの反応により、シクロヘキシルジエンエステルgを得る。後者は、アリル型アルコールhDIBAL-H、トルエン、-78°C、1時間、78~95に還元されて、N-クロロスクシンイミドおよび硫化ジメチルから作製された複合体との反応によって塩化物iに変換される-25°C、次いで、0°C、80。この塩化物を、0°Cで-78°C、30分間リチウムジフェニルホスフィドにより処理し、続いて、過酸化水素で酸化して、化合物jを形成する。化合物jは、部分的に脱保護されて、化合物kを形成し、これを化合物cについて記載されたように脱ヒドロキシル化して、化合物mを得る。化合物mは、本明細書に記載の方法によってケトン前駆体と反応させて、本発明の19-ノルプロドラッグを形成することができる。ケトン前駆体を合成する方法は、ケトンの正確な組成例えば、D環および側鎖組成物により異なる。飽和または不飽和D環および可変側鎖を有するビタミンDのケトン前駆体を調製する方法は、当業者に周知である。例えば、米国特許第7,101865号参照することにより本明細書に組み込まれるは、実施例2において、化合物Ieiiのケトン前駆体の合成を説明する。1-デオキシ-A環ホスフィンオキシドと、特定のD環および特定の側鎖を有するケトンの共役のための特定の実験手順は、以下の実施例に説明される。実施例1:3-2-{1-[4,4-ジフルオロ-1-メチル-4-2-メチル-プロパン-2-スルホニル-ブチル]-7αメチル-3,3α,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インデン-4-イリデン}-エチリデン-4-メチレン-シクロヘキサノールIaiiの合成上に示されるスキームにおける化合物番号すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、および17は、この実施例1の文脈においてのみ関連する。化合物2の合成化合物2は、Grzywaczetal.ArchivesofBiochemistryandBiophysics,2007,460,274-284における手順に従って合成された。火力乾燥した1000mLの3口丸底フラスコを、第1の開口部でオゾン発生器に、そして1000mLの飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液中に浸漬したタイゴンチューブを用いて第3の開口部でガスアダプターに接続した。丸底フラスコの中央開口部を、ガラス製の栓で栓をした。フラスコを、アルゴンガス、化合物15.00g、12.61mmol、NaHCO30.08g、0.88mmol、0.07当量、CH2C12210mL、およびMeOH60mLで充填した。混合物を-78°Cで10分間撹拌し、一方、オゾン発生器は、O2でこのシステムをパージした。O3の流入を開始し、溶液を-78°Cで6時間継続して撹拌した。この時に、溶液の色は、黄色から紺青色に変化し、TLC分析により、出発原料が消費されたことを確認した。次いで、透明な反応溶液をO2で1時間パージし、この溶液は、薄青色に変化した。次いで、フラスコを0°Cの氷水浴に移し、NaBH44.30g、113.45mmol、9.00当量を、5回に分けて添加し、発熱効果を最小限に抑えた。次いで、反応混合物を0°Cで5時間撹拌した。TLC分析により、中間材料が消費されたことを確認した。次いで、透明な反応溶液をメタノール中の30酢酸を用いて、pH6に酸性化した。粗材料を減圧下で濃縮し、CH2C12300mL中に取り込み、飽和NaHCO34×200mL、ブライン2×200mL、および水2×200mLで洗浄した。粗材料をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル1:1の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、純生成物2収率45、1.20g、5.68mmolを得た。1HNMR400MHz,CDC13δ4.081H,d,J=2.0Hz,3.631H,dd,J=10.5,3.1Hz,3.381H,dd,J=10.5,6.8Hz,1.991H,brd,J=13.2Hz,1.033H,d,J=6.6Hz,0.963H,;13CNMR100MHzδ69.16,67.74,52.90,52.33,41.83,40.19,38.20,33.53,26.62,22.54,17.36,16.59,13.54。化合物3の合成火力乾燥した50mLの丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物20.21g、0.96mmol、1.00当量、および無水CH2C1225mLで充填した。混合物を、0°Cで5分間撹拌した。次いで、2,6-ルチジン0.44mL、3.72mmol、4.10当量を撹拌溶液に滴加した。混合物を0°Cで10分間撹拌した。無希釈のトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩TESOTf、0.45mL、1.99mmol、2.20当量をこの溶液に滴加した。溶液を室温まで加温し、1時間撹拌した。TLC分析により、出発原料が完全に消費されたことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム10mLで反応停止させた。反応混合物をCH2C1220mL中に取り込み、氷冷ブライン2×10mL、水2×10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル1:9の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、純生成物3収率99、0.42g、0.95mmolを得た。この純生成物は、分光分析せずに、次のステップに送られた。化合物4の合成化合物4は、米国特許出願第US/2007/238702号の手順に従って合成された。火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物30.367g、0.84mmol、1.00当量、および無水THF15mLで充填した。混合物を-30°Cで撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF、0.85mL、0.84mmol、1.00当量を、撹拌溶液に注射器を介して滴加した。混合物を-30°Cで1時間、次いで、-10°Cで3時間撹拌した。TLC分析により、出発原料のほぼ完全な消費が起こったことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム10mLで反応停止させた。反応混合物をCH2C1220mL中に取り込み、ブライン2×10mL、水2×10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル3:7の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、透明な油として純生成物4収率90、0.25g、0.76mmolを得た。1HNMR400MHz,CDC13δ4.071H,d,J=2.3Hz,3.661H,dd,J=10.5,3.2,Hz,3.391H,dd,J=10.5,6.8Hz,22-H,1.981H,dm,J=12.7Hz,1.053H,d,J=6.6Hz,0.989H,t,J=7.9Hz,0.953H,s,0.586H,q,J=7.9Hz;13CNMR125MHzδ69.2,67.9,53.1,52.8,42.1,40.6,38.2,34.6,26.8,23.0,17.6,16.6,13.5,6.9,4.9。化合物5の合成クロロクロム酸ピリジニウム6.00g、27.9mmolおよびオーブン乾燥したセライト6.00gを、ジクロロメタン90mLを加えて、250mLの丸底フラスコに入れて、5分間撹拌した。化合物44.55g、13.9mmolをジクロロメタン10mL中に溶解し、反応フラスコにカニューレ挿入した。フラスコの内容物を4.5時間撹拌した。さらに0.50gのクロロクロム酸ピリジニウム2.3mmolおよびセライト0.5gを添加した。反応混合物を2時間撹拌し、ジエチルエーテル50mLで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ0~5酢酸エチル/ヘキサンによる精製により、4.96gの粗化合物5を得て、これをさらに分析せずに次のステップに直接使用した。化合物6の合成250mLの丸底フラスコを、化合物54.96gで充填し、無水ベンゼン70mL中に溶解した。フラスコの内容物を撹拌し、モルホリン1.60g、18.3mmolおよびp-トルエンスルホン酸0.145g、0.8mmolを添加した。この器具は、ディーンスターク凝縮器を備え、12時間還流した。過剰のベンゼンを除去して、中間体エナミンを得て、これをジクロロメタン150mL中で希釈し、500mLの3口丸底フラスコに添加した。少量のメチレンブルーをフラスコに添加し、-78°Cまで冷却した。6時間それに通してO2を発泡させながら、フラスコを高真空に曝露した。溶液を、シリカパッドを通して濾過し、メチレンブルーを除去し、ジクロロメタン2×50mLで洗浄し、酢酸エチル1×50mLで洗浄し、真空中で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ0~10エーテル/ヘキサンによる精製により、無色油として1.91gの化合物66.16mmol、49を得た。化合物7の合成化合物61.91g、6.16mmolをメタノール150mL中に溶解し、250mLの丸底フラスコに添加した。溶媒を-5°Cまで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム1.17g、30.8mmolを、10分間にわたって2回に分けて添加した。反応物を1NHCl100mLで反応停止させ、ジエチルエーテル3×50mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ0~5酢酸エチル/ヘキサンによる精製により、無色油として化合物71.54g、4.93mmol、収率80を得た。化合物8の合成化合物70.99g、318mmolを25mLの新たに蒸留したピリジン中に溶解し、50mLの丸底フラスコに添加した。得られた溶液を0°Cまで冷却し、塩化ホスホリル5.00mL、49.4mmolを10分間にわたって滴加した。反応物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応物を0°Cまで冷却し、氷水で反応停止させ、酢酸エチル3×25mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ100ヘキサンによる精製により、無色油として化合物80.45g、1.53mmol、収率48を得た。化合物9の合成tert-ブチルヒドロペルオキシド0.306mL、3.06mmol、二酸化セレン42.5mg、0.38mmol、およびジクロロメタン8mLの混合物を、25mLの丸底フラスコに添加し、1時間撹拌した。反応物を0°Cまで冷却し、化合物80.45g、1.53mmolを、ジクロロメタン12mLを加えた反応フラスコにカニューレ挿入した。室温まで徐々に戻す前に、反応物を16時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、メタノール5mL中に溶解した。次いで、混合物を0°Cまで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム58mg、1.53mmolを徐々に添加した。反応物をさらに1時間撹拌し、水5mLで反応停止させ、ジクロロメタン1×10mLおよび酢酸エチル2×10mLで順次抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ5酢酸エチル/ヘキサンによって精製した。無色油として化合物90.39g、1.27mmol、収率82を得た。化合物10の合成化合物90.39g、1.27mmolを、エチルビニルエーテル8mL中に溶解し、圧力管に添加した。酢酸水銀0.32g、1.01mmolをこの管に添加し、しっかり密閉した。反応物を120°Cまで加熱し、一晩撹拌し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ10酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、無色油として化合物100.29g、0.86mmol、収率68を得た。化合物11の合成化合物100.29g、0.86mmolを50mLの丸底フラスコに添加し、HPLCグレードのヘキサン15mL中に溶解し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン2.58mL、2.58mmol中の水素化ジイソブチルアルミニウム1.0Mを10分間にわたって滴加し、次いで、45分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル15mLで希釈し、10HCl20mLで反応停止させた。混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液15mLおよびブライン15mLで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ10酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、無色油として化合物11227mg、0.67mg、収率78を得た。化合物12の合成イミダゾール74mg、1.09mmolおよびトリフェニルホスフィンPPh3、125mg、0.48mmolを、25mLの丸底フラスコに添加し、ジクロロメタン8mL中に溶解した。得られた溶液を0°Cまで冷却し、ジクロロメタン6mL中のI2135mg、0.53mmolの溶液をフラスコに添加した。溶液を20分間撹拌し、化合物11を反応フラスコにカニューレ挿入し、フラスコを室温まで加温した。撹拌は一晩継続した。次いで、反応物をジクロロメタン1×10mL、酢酸エチル2×15mLで抽出し、H2O10mLおよびブライン10mLで順次洗浄した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ100ヘキサンによって精製して、無色油として化合物1247mg、0.10mmol、収率79を得た。化合物13の合成無水THF3.0mL中のメチルt-ブチルスルホン0.12g、0.87mmolの溶液を-78°Cまで冷却した。上記の溶液に、ヘキサン1.4M、0.61mL中のn-ブチルリチウムn-BuLiを滴加し、30分間撹拌した。1.0mLの無水THF中の化合物1278mg、0.17mmolを分離フラスコに添加した。化合物12を含有する溶液を、2分間にわたって、n-ブチルリチウムを含有する溶液にカニューレを介して添加した。反応混合物を-78°Cでさらに30分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。4時間後、TLC分析により、出発原料が消費されたことを示した。反応物を緩衝液pH7で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ20酢酸エチル/石油エーテルによって精製して、無色油として化合物130.06g、0.14mmol、収率85を得た。化合物14の合成化合物130.06g、0.12mmolをTHF2.0mL中に溶解した。ヘキサン0.18mL、0.29mmol中のn-ブチルリチウムの溶液を、-78°Cで、この溶液に添加した。この溶液を-78°Cで45分間撹拌した。THF1.5mL中のN-フルオロベンゼンスルホンアミドNFSI、0.08g、0.24mmolを、乾燥した分離フラスコに添加した。NFSI溶液を、2分間にわたって、n-ブチルリチウム溶液反応物にカニューレを介して添加した。室温まで一晩加温し、反応混合物を撹拌した。TLC分析により、全ての出発原料が消費されたことを示した。反応物を緩衝液pH7で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ20酢酸エチル/石油エーテルによって精製して、白色固体としてモノ-およびジフルオロスルホンの混合物0.05gを得た。混合物を無水THF2.0mL中に再溶解し、ヘキサン中のn-BuLi0.18mL0.29mmolを-78°Cで滴加した。THF1.5mL中のN-フルオロベンゼンスルホンアミドNFSI0.08g、0.24mmolを、乾燥した分離フラスコに添加した。NFSI溶液を、2分間にわたって、n-ブチルリチウムの反応物にカニューレを介して添加した。室温まで一晩加温しながら、反応混合物を撹拌した。TLC分析により、全ての出発原料が消費されたことを示し、反応物を緩衝液pH7で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ10酢酸エチル/石油エーテルによって精製して、無色油として化合物140.04g、0.07mmol、収率58を得た。化合物15の合成火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物140.04g、0.07mmolおよび無水THE3.0mLで充填した。混合物を室温で撹拌した。TBAF0.22mL、0.22mmolを、撹拌溶液に注射器を介して滴加した。混合物を室温で1時間継続して撹拌した。TLC分析により、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム5.0mLで反応停止させた。次いで、反応混合物を、CH2C1220mL中に取り込み、ブライン2×10mLおよび水2×10mLで洗浄した。粗材料をMgSO4で乾燥させ、真空下で減量した。シリカゲル20酢酸エチル/石油エーテルを用いた精製を行い、透明油として化合物150.03g、0.10mmol、収率68を得た。化合物16の合成火力乾燥した25mLのフラスコを、化合物150.03g、0.10mmol、無水CH2C125.0mL、オーブン乾燥したセライト、および重クロム酸ピリジニウム0.05g、0.12mmolで充填した。反応物を室温で13時間撹拌した。TLC分析により、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。得られた赤色反応溶液を水5.0mLで反応停止させ、反応混合物をCH2C1220mL中に取り込み、ブライン2×10mLおよび水2×10mLで洗浄した。粗材料をMgSO4で乾燥させ、真空下で減量した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ20酢酸エチル/石油エーテルを用いた精製を行い、透明油として純化合物160.03g、0.10mmol、収率69を得た。化合物Iaiiの合成鏡像異性的に純粋な1-ノルA-環ホスフィンオキシド化合物17の合成が、Wilson,S.R.et.al.inBioorganicChemistry,1995,23,22-32による手順を用いて行われた。化合物16および17は、40°Cで30分間、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン5×10mLで共沸乾燥させて、使用前の少なくとも96時間、真空下約0.1mmHgで維持した。磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを伴ったセプタムを備えた火力乾燥した10mLの回収フラスコを、ホスフィンオキシド170.06g、0.11mmol、2.15当量で充填し、これを1.0mLの新たに蒸留したTHF中に溶解して、0.1M溶液を得た。フラスコを、2-プロパノール/ドライアイス浴中で-78°Cまで冷却した。n-ブチルリチウム75μL、0.21mmol、ヘキサン中1.6M溶液を、数分間にわたってこの溶液に滴加し、この時に、深紅色が発生し、持続した。この混合物を-78°Cでさらに10分間撹拌した。磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの回収フラスコを、化合物160.02g、0.05mmol、1.00当量を1mLの新たに蒸留したTHF中に溶解し、2-プロパノール/ドライアイス浴中で-78°Cまで冷却した。化合物17の溶液を、ホスフィンオキシド陰イオンを含有するフラスコに、数分間にわたってカニューレを介して-78°Cで滴加して移した。添加が完了した後、深紅色が持続し、混合物を-78°Cで約8時間撹拌した。この時に、溶液の色をモニタリングした。薄黄色が観察されると、反応を、5mLの緩衝液pH7を添加することによって、-78°Cで反応停止させ、室温まで加温した。次いで、混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル3×25mLで抽出した。抽出物を合わせて、水1×25mLで洗浄し、ブライン溶液1×25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この生成物を、1トリエチルアミンの存在下で、ヘキサン中の50酢酸エチルの溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィによって精製して、結合生成物を得た。この結合生成物0.02g、0.04mmol、収率91を、5mLのアルゴンでパージした、磁気撹拌棒を備えたポリプロピレンバイアルに充填し、次いで、2.5mLのアセトニトリル中に溶解し、0.02M溶液を得た。この溶液を撹拌し、室温で注射器を介してHF2.50mmol、8.6mLを添加した。混合物を、暗室中で、室温で1時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をエーテル25mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液を、二酸化炭素の単体分離が停止するまで添加した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル5×25mLで抽出した。抽出物を合わせて、水1×25mLで洗浄し、ブライン溶液1×25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。生成物は、1トリエチルアミンの存在下で、溶離液として、99酢酸エチルを用いてカラムフラッシュクロマトグラフィによって精製して、単一ジアステレオマーとしてIaii0.01g、0.03mmol、収率70を得た。[α]D251=37.5c=0.10,MeOH;IR無希釈3390,3041,2933,1650,1627,1470,1401,1367,1321,1246,1179,1131,981,891cm1;19FNMRアセトンd6,376MHzδ-98.2;1HNMRアセトンd6,400MHzδ6.15d,J=11.0Hz,1H,6.05d,J=11Hz,2H,5.29s,1H,4.92d,J=1.2Hz,1H,4.64,s,1H,3.80-3.50m,2H,2.80-2.60m,2H,2.50-2.35m,1H,2.34-2.22m,2H,2.20-2.05m,2H,2.03-1.88m,3H,1.85-1.50m,4H,1.50-1.40m,3H,1.40-1.30m,9H,1.00-0.91m,6H,0.58s,3H;13Cアセトンd6,125MHzδ159.5,157.5,147.0,140.9,137.7,133.2,122.2,120.1,118.8,112.4,69.6,63.7,59.2,50.7,48.7,47.2,36.1,35.8,33.2,33.1,32.4,31.2,24.29,24.27,22.1,17.3;UVMeOHλ最大273nmε25,886。実施例2:4-メチレン-3-2-{7α-メチル-1-[1-メチル-4-2-メチル-プロパン-2-スルホニル-ブタ-3-エニル]-3,3α,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インデン-4-イリデン}-エチリデン-シクロヘキサノールIbiiの合成小規模の合成示されるスキームにおける化合物番号すなわち、1および2は、この実施例2の文脈においてのみ関連する。鏡像異性的に純粋な1-デオキシ-ホスフィンオキシド1は、Wilson,etal.BioorganicChemistry1995,23,22-32に従って調製され、化合物2は、Posneretal.J.Med.Chem.1999,42,3425-3435に従って調製された。これらの化合物は、別々に、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン3×4mLで共沸乾燥させて、使用前の120時間、真空下で維持した。化合物160mg、0.13mmolを、磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの梨型フラスコに添加し、1mLの新たに蒸留したテトラヒドロフランTHF中に溶解した。この溶液を-78°Cまで冷却し、n-ブチルリチウム83μL、0.13mmol、ヘキサン中1.6Mを5分間にわたって滴加し、この時に、深紅色が発生し、持続した。この混合物を-78°Cでさらに25分間撹拌した。化合物215mg、0.044mmolを含有する火力乾燥した10mLの丸底フラスコを1mLのTHF中に溶解し、-78°Cまで冷却した。この溶液を、化合物1を含有するフラスコに、5分間にわたってカニューレを介して-78°Cで滴加して移した。添加が完了した後、深紅色が持続し、混合物を-78°Cでさらに4時間撹拌した。反応物が薄黄色に発色した後、反応を3mLの緩衝液pH7で停止させ、室温まで加温した。混合物を、酢酸エチル1×5mLおよび塩化メチレン2×5mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィ1トリエチルアミン含有20酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、保護類似体24mg、0.022mmol、収率93を得た。保護類似体をアセトニトリル2mL中に溶解し、フッ化水素酸8.0mL、2.2mmol、49の水溶液をこの溶液に添加した。反応物を4時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液10mLで反応停止させ、ガスの発生が停止するまで撹拌した。水層を酢酸エチル3×5mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ1トリエチルアミン含有30酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、無色油として化合物Ibii13mg、0.030mmol、収率72を得た。[α]D23=19.5c=0.1,CHC13,IR薄膜3500,2930,2850,1739,1471,1455,1290,1113,1048,1006,969,907,890,730,690,618cm1;1HNMR400MHz,CDC13δ6.84-6.77m,1H,6.25-6.21m,2H,6.10d,J=11Hz,1H,5.35s,1H,5.05s,1H,4.82s,1H,3.96s,1H,2.84-2.80m,1H,2.59-1.49m,18H,1.34s,9H,1.09d,3HJ=6Hz,0.69s,3H;13CNMR100MHz,CDC13δ157.9,150.2,145.0,140.9,135.5,124.5,122.2,122.1,117.7,112.5,69.1,58.3,58.2,50.0,45.9,38.7,35.4,35.1,32.0,31.8,29.4,28.6,23.5,23.3,21.3,17.1;UVMeOHλ最大266nmε13210。大規模な合成上に示されるスキームにおける化合物番号すなわち、3および4は、この実施例2の文脈においてのみ関連する。250mLの火力乾燥した3口丸底フラスコを、THF中の化合物34.20g、9.27mmolで充填した。このフラスコを、アルゴンガスの連続流に接続し、-78°Cのアセトン/ドライアイス浴中に置いた。N-ブチルリチウム4.08mL、10.20mmol、ヘキサン中2.5Mを、注射器を介してフラスコに滴加し、溶液を-78°Cで45分間撹拌した。別のフラスコにおいて、ケトン46.28g、18.55mmol、側鎖オレフィンで1:2のシストランス混合を無水THF50mL中に溶解し、アルゴン圧下で、反応フラスコに、カニューレを介して徐々に移した。得られた混合物を-78°Cでさらに45分間撹拌した。TLC塩化メチレン中により、出発原料が完全に消費されたことを示した。飽和塩化アンモニウム溶液を反応フラスコに添加し、200mLの酢酸エチルで抽出を行った。有機層を、ブライン、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中0~100塩化メチレンを用いて、勾配カラムクロマトグラフィによって精製した。純粋なトランスオレフィン画分を濃縮して、白色固体として保護生成物65を得た。この保護生成物2.3g、4.0mmolを、CH2Cl2/MeOH1:1、100mL中に溶解し、カンファースルホン酸CSA、1.39g、6.02mmolを添加した。250mLの丸底フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で、一晩反応させた。反応混合物のTLC30酢酸エチル/ヘキサンにより、出発原料の完全な消失を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液をフラスコに徐々に添加し、溶液を真空下で濃縮した。粗マスは、酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィヘキサン中0~50酢酸エチルによって精製し、ジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化して、白色固体として化合物Ibii収率89を得た。化合物Ibiiは、1H-NMRおよび質量分析法によって特徴付けられる。化合物Ibiiの純度は、HPLCによって99.56であると測定された。1HNMR400MHz,CDC13δ6.84-6.77m,1H,6.25-6.21m,2H,6.10d,J=11Hz,1H,5.35s,1H,5.05s,1H,4.82s,1H,3.96s,1H,2.84-2.80m,1H,2.59-1.49m,18H,1.34s,9H,1.09d,3HJ=6Hz,0.69s,3H;MSm/z:481.33MNa,458.33MH,441.33MH-H2O.UVMeOH;λ最大265nmε20,183。旋光度:15.76C=0.52,CHCl3。実施例3:3-{2-[1-3-ベンゼンスルホニル-1-メチル-プロピル-7α-メチル-オクタヒドロ-インデン-4-イリデン]-エチリデン}-4-メチレン-シクロヘキサノールIdiiの合成上に示されるスキームにおける化合物番号すなわち、1および2は、この実施例3の文脈においてのみ関連する。鏡像異性的に純粋な1-デオキシ-ホスフィンオキシド1は、Wilson,etal.BioorganicChemistry1995,23,22-32に従って調製され、化合物2は、Posneret.al,J.SteroidBiochem.Mol.Biol.,2005,89-90,5-12に従って調製された。これらの化合物は、別々に、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン3×4mLで共沸乾燥させて、使用前の96時間、真空下0.5mmHg未満で維持した。ホスフィンオキシド163mg、0.14mmolを、磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの丸底フラスコに添加し、1mLの新たに乾燥したテトラヒドロフランTHF中に溶解し、ナトリウムベンゾフェノンから蒸留し、-78°Cまで冷却した。n-ブチルリチウム88μL、0.14mmol、THF中1.6Mの溶液を、フラスコ中の溶液に、5分間にわたって滴加した。深紅色が発生し、持続し、得られた溶液を-78°Cでさらに25分間撹拌した。化合物219mg、0.054mmolを含有する、オーブン乾燥した10mLの梨型フラスコを、1mLの新たに蒸留したTHF中に溶解し、-78°Cまで冷却した。この溶液を、化合物1を含有するフラスコに、5分間にわたってカニューレを介して-78°Cで滴加して移した。添加が完了した後、溶液を-78°Cで3時間撹拌した。薄黄色が観察された時、反応を3mLのSPECPURE緩衝液pH7で停止させ、室温まで加温した。混合物を酢酸エチル1×5mLおよびジクロロメタン2×5mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを勾配カラムクロマトグラフィ100ヘキサン~1トリエチルアミン含有ヘキサン中15酢酸エチルによって精製し、シリル化類似体6mg、0.010mmol、収率18を得た。シリル化類似体を1mLの新たに蒸留したTHF中に溶解し、n-Bu4NF25μL、0.025mmol、ヘキサン中1.0Mをそれに添加した。溶液を16時間撹拌し、次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液7mLで停止させた。水層を酢酸エチル2×5mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ1トリエチルアミン含有ヘキサン中25酢酸エチルによって精製して、無色油として化合物Idii4、2.4mg、0.005mmol、収率50を得た。1H-NMR400MHz,CD6COδ8.09d,2H,7.90,t,1H,7.82t,2H,6.37d,1H,6.19d,2H,5.18s,1H,4.89s,1H,3.88m,1H,3.35m,2H,2.68m,1H,2.57m,1H,2.35m,1H,2.09m,4H,1.94m,3H,1.80m,2H,1.71m,4H,1.66m,5H,1.46m,3H,1.11d,1H,1.07m,1H,0.77s,1H,0.67s,3H,0.28s,1H。13CNMR100MHz,CD6COδ137.6,134.4,134.3,130.1,130.1,128.9,122.1,118.9,112.2,69.6,56.8,56.4,53.6,47.2,46.4,41.1,39.4,36.6,35.7,35.1,33.2,27.9,24.1,22.8,18.8,12.2。UVMeOHλ最大264nmε10433、HRMSm/zMC29H40O3SNaに対する計算値491.25904実測値491.25928。実施例4:7-{4-[2-5-ヒドロキシ-2-メチレン-シクロヘキシリデン-エチリデン]-7α-メチル-3α,4,5,6,7,7α-ヘキサヒドロ-3H-インデン-1-イル}-2,2-ジメチル-オクタン-3-オンO-アリル-オキシムIIaiiの合成上に示されるスキームにおける化合物番号例えば、18および19は、この実施例4の文脈においてのみ関連する。鏡像異性的に純粋な1-デオキシ-ホスフィンオキシド19は、Wilson,etal.BioorganicChemistry1995,23,22-32に従って調製された。化合物19および18は、別々に、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン3×3mLで共沸乾燥させて、使用前の120時間、真空下0.5mmHg未満で維持した。磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの丸底フラスコを、ホスフィンオキシド1979mg、0.17mmolで充填し、これを1mLのテトラヒドロフランTHF中に溶解し、ナトリウムベンゾフェノンから蒸留した。反応フラスコを-78°Cまで冷却し、nBuLi109μL、0.17mmol、ヘキサン中1.6Mを、5分間にわたって滴加した。深紅色が発生し、持続した。この混合物を-78°Cでさらに25分間撹拌した。化合物1817mg、0.047mmolを含有する火力乾燥した10mLの丸底フラスコを、1mLの新たに蒸留したTHF中に溶解し、-78°Cまで冷却した。この溶液を、化合物19を含有するフラスコに、5分間にわたってカニューレを介して-78°Cで滴加して移した。添加が完了した後、深紅色が持続し、混合物を-78°Cで4時間撹拌した。薄黄色が観察されるとすぐに、反応を3mLのSPECPURE緩衝液pH7で停止させ、室温まで加温した。混合物を、酢酸エチル1×5mLおよび塩化メチレン2×5mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを勾配カラムクロマトグラフィ100ヘキサン~1NEt3含有ヘキサン中50酢酸エチルによって精製して、シリル化類似体26.8mg、0.045mmol、収率95を得た。シリル化類似体を3.0mLの新たに蒸留したTHF中に溶解し、TBAF112μL、0.11mmol、THF中1.0Mを添加した。反応物を16時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液10mLで反応停止させた。水層を酢酸エチル3×5mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ1NEt3含有ヘキサン中20酢酸エチルによって精製して、無色油として化合物IIaii18mg、0.038mmol、収率83を得た。[α]D26=20.9c=0.535,CHC13,IR薄膜3327,3012,2955,2929,2866,1456,1437,1393,1365,1290,1258,1180,1162,1045,961,106,812,718cm1;1HNMR400MHz,CDC13δ6.23d,J=9Hz,1H,6.12d,J=11Hz,1H,6.01-5.93m,1H,5.28s,1H,5.27-5.25dq,J=1.6,17Hz,1H,5.16-5.12dq,J=1.2,11Hz,1H5.06s,1H,4.85s,1H,4.50-4.48dt,J=1.2,6Hz,2H,4.19m,1H,3.96m,1H,4.19m,1H,2.82m,1H,2.58m,1H,2.41-1.37m,26H,1.09s,9H,1.01d,J=7Hz,3H,0.68s,3H;13CNMR100MHz,CDC13δ166.9,159.7,145.1,141.7,135.1,134.9,122.4,120.3,117.3,116.5,112.4,74.1,69.1,58.4,49.9,45.8,37.2,7.1,35.4,35.1,32.6,31.8,29.3,28.7,27.8,26.6,24.6,23.6,21.4,16.9。UVMeOHλ最大265nmε11141。実施例5:3-{2-[1-4-ベンゼンスルホキシミン-1-メチル-ブチル-7α-メチル-オクタヒドロ-インデン-4-イリデン]-エチリデン}-4-メチレン-シクロヘキサノールIciiの合成上に示されるスキームにおける化合物番号すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、および13は、この実施例5の文脈においてのみ関連する。化合物2の合成化合物2は、Grzywaczetal.ArchivesofBiochemistryandBiophysics,2007,460,274-284の手順に従って合成された。火力乾燥した1000mLの3口丸底フラスコを、第1の開口部でオゾン発生器に、そして飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液1000mL中に浸漬したタイゴンチューブに付属させて、第3の開口部でガスアダプターに接続した。中央開口部を、ガラス製の栓で栓をし、アルゴンガス、化合物15.00g、12.61mmol、NaHCO30.08g、0.88mmol、0.07当量、CH2C12210mL、およびMeOH60mLをフラスコに添加した。混合物を-78°Cで10分間撹拌し、一方、オゾン発生器は、O2でこのシステムをパージした。次いで、O3の流れを開始し、溶液を-78°Cで6時間撹拌した。この時に、溶液の色は、黄色から紺青色に変化した。TLC分析により、出発原料の大部分が消費されたことを示した。透明な反応溶液をO2で1時間パージし、この溶液は、薄青色に変化した。次いで、フラスコを0°Cの氷水浴に移し、NaBH44.30g、113.45mmol、9.00当量を、5回に分けて添加し、発熱効果を最小限に抑えた。次いで、反応混合物を0°Cで5時間撹拌した。TLC分析により、中間材料が消費されたことを示した。透明な反応溶液を、30酢酸/MeOHを用いて、pH6に酸性化した。粗材料を減圧下で濃縮し、CH2C12300mL中に取り込み、飽和NaHCO34×200mL、ブライン2×200mL、および水2×200mLで洗浄した。粗材料をMgSO4で乾燥させ、真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル1:1の溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィを用いて行われ、純化合物21.20g、5.68mmol、収率45を得た。1HNMR400MHz,CDC13δ4.081H,d,J=2.0Hz,3.631H,dd,J=10.5,3.1Hz,3.381H,dd,J=10.5,6.8Hz,1.991H,brd,J=13.2Hz,1.033H,d,J=6.6Hz,0.963H,;13CNMR100MHzδ69.16,67.74,52.90,52.33,41.83,40.19,38.20,33.53,26.62,22.54,17.36,16.59,13.54。化合物3の合成火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物20.21g、0.96mmol、1.00当量、および無水塩化メチレン25mLで充填した。混合物を0°Cで5分間撹拌した。次いで、2,6-ルチジン0.44mL、3.72mmol、4.10当量を撹拌溶液に滴加した。混合物を0°Cで10分間撹拌した。無希釈のトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩TESOTf、0.45mL、1.99mmol、2.20当量をこの溶液に滴加した。溶液を室温まで加温し、1時間撹拌した。TLC分析により、出発材料が完全に消費されたことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム10mLで反応停止させた。反応混合物をCH2C1220mL中に溶解し、氷冷ブライン2×10mL、水2×10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル1:9の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、純生成物3収率99、0.42g、0.95mmolを得た。この純生成物は、分光分析せずに、次のステップに送られた。化合物4の合成化合物4は、米国特許出願第US/2007/238702号の手順に従って合成された。火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物30.367g、0.84mmol、1.00当量、および無水THF15mLで充填した。混合物を-30°Cで撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF、0.85mL、0.84mmol、1.00当量を、撹拌溶液に注射器を介して滴加した。混合物を-30°Cで1時間、次いで、-10°Cで3時間撹拌した。TLC分析により、出発原料のほぼ完全な消費が起こったことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム10mLで反応停止させた。反応混合物をCH2C1220mL中に取り込み、ブライン2×10mL、水2×10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル3:7の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、透明な油として純生成物4収率90、0.25g、0.76mmolを得た。1HNMR400MHz,CDC13δ4.071H,d,J=2.3Hz,3.661H,dd,J=10.5,3.2,Hz,3.391H,dd,J=10.5,6.8Hz,22-H,1.981H,dm,J=12.7Hz,1.053H,d,J=6.6Hz,0.989H,t,J=7.9Hz,0.953H,s,0.586H,q,J=7.9Hz;13CNMR125MHzδ69.2,67.9,53.1,52.8,42.1,40.6,38.2,34.6,26.8,23.0,17.6,16.6,13.5,6.9,4.9。化合物5の合成化合物5は、米国特許出願第US/2007/238702号の手順に従って合成された。火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、トリフェニルホスフィン0.77g、2.95mmol、3.60当量、および無水CH2C1220mLで充填した。混合物を0°Cで撹拌し、I20.83g、3.28mmol、4.00当量、およびイミダゾール0.46g、6.72mmol、8.20当量を、撹拌溶液に一度に添加した。深紅色の混合物を0°Cで10分間撹拌した。無水CH2C125mL中の化合物40.26g、0.82mmol、1.00当量の溶液を、上記の反応物にカニューレ挿入した。反応混合物を17時間にわたって室温まで加温し、撹拌した。TLC分析により、出発原料のほぼ完全な消費を示した。赤色反応溶液を水10mLで反応停止させた。反応混合物を、CH2C1220mL中に取り込み、ブライン2×20mLおよび水2×20mLで洗浄した。粗材料をMgSO4で乾燥させ、真空下で減量した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル1:1の溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィを用いて行われ、淡黄色油として化合物50.36g、0.82mmol、収率99を得た。1HNMR400MHz,CDC13δ4.041H,d,J=2.1Hz,3.331H,dd,J=9.5,2.3Hz,3.171H,dd,J=9.5,5.3Hz,1.901H,dm,J=12.5Hz,0.993H,d,J=5.9Hz,0.959H,t,J=7.9Hz,0.953H,s,0.556H,q,J=7.9Hz;13CNMR100MHzδ69.2,56.0,52.8,42.1,40.4,36.4,34.5,26.6,22.8,21.6,20.7,17.1,14.3,6.9,4.9。化合物6の合成乾燥ジメチルスルホキシドDMSO、2mL中の化合物50.13g、0.36mmol、1.00当量の溶液に、KCN0.05mg、0.71mmol、1.97当量を添加した。混合物を70°Cで1.5時間撹拌した。反応を0°Cで、H2Oで停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、ヘキサン/酢酸エチル1:1の溶離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、無色油として化合物60.08g,、収率81を得た。1HNMRCDC13,400MHzδ0.963H,s,H-18,1.153H,d,J=6.6Hz,H-21,2.251H,dd,J=16.7,6.9Hz,H-22,2.351H,dd,J=16.7,3.8Hz,H-22,4.091H,m,H-8。13CNMRδ13.8,17.5,19.3,22.6,24.8,27.2,33.2,33.7,40.2,42.1,52.5,55.3,69.1,119.1。化合物7の合成化合物60.08g、0.24mmol、1.00当量をCH2C123mL中に溶解した。トルエン1.00M、0.9mL、0.90mmol中のジイソブチルアルミニウムヒドリドDIBAL-Hの溶液を、0°Cで化合物6の溶液に添加した。反応混合物を0°Cで1.5時間撹拌し、次いで、10酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止させた。水層をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ3EtOAc/ヘキサンによって精製して、化合物70.07g、0.21mmol、2ステップで収率86を得た。1HNMRCDC13,400MHzδ9.75d,J=2.4Hz,1H,4.08s,1H,2.45dm,J=15.7Hz,1H,2.15m,1H,1.00d,J=6.6Hz,3H,0.98s,3H。13CNMRCDC13,100MHzδ203.46,69.17,56.34,52.54,50.68,41.99,40.22,33.54,31.22,27.40,22.44,19.85,17.34,13.50。化合物8の合成化合物70.07g、0.21mmol、1.00当量をCH2C123mL中に溶解した。トルエン1M、0.9mL、0.90mmol、4.30当量中のDIBAL-Hの溶液を、0°Cで化合物7の溶液に添加した。反応混合物を0°Cで1.5時間撹拌し、次いで、10酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止させた。水層をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ3EtOAc/ヘキサンによって精製して、化合物80.06g、0.17mmol、収率82を得た。1HNMR400MHz,CDC13δ4.08s,1H,3.68m,1H,3.59m,1H,1.99m,1H,0.97t,J=7.9Hz,9H,0.96d,3H,0.95s,3H,0.60q,J=7.9Hz,6H。化合物9の合成火力乾燥した50mLの1口丸底フラスコを、アルゴンガス、トリフェニルホスフィン0.16g、0.06mmol、3.60当量、および無水CH2C124mLで充填した。混合物を0°Cで撹拌し、I20.17g、0.68mmol、4.00当量およびイミダゾール0.10g、1.39mmol、8.20当量を、撹拌溶液に一度に添加した。深紅色の混合物が発生し、0°Cで10分間撹拌した。無水CH2C122mL中の化合物80.06g、0.17mmol、1当量の溶液を、反応混合物にカニューレ挿入した。17時間にわたって室温まで加温しながら、反応混合物を撹拌した。TLC分析により、出発原料のほぼ完全な消費が起こったことを示した。透明な反応溶液を水10mLで反応停止させ、反応混合物をCH2C1220mL中に取り込み、ブライン2×20mLおよび水2×20mLで洗浄した。粗物質をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で還元した。精製は、酢酸エチル/石油エーテル1:9の溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィを用いて行われ、淡黄色油として化合物90.07g、0.16mmol、収率97を得た。1HNMR400MHz,CDC13δ4.041H,d,J=2.1Hz,3.331H,dd,J=9.5,2.3Hz,3.171H,dd,J=9.5,5.3Hz,2.10-1.872H,m,1.85-1.407H,3,1.40-1.00,9H,m,1.00-0.80,16H,m,0.556H,q,J=7.9Hz。化合物10の合成市販のS-メチル-S-フェニルスルホキシイミン0.25g,1.61mmol,1.00当量およびCH2C125mLを火力乾燥しアルゴン充填した1口丸底フラスコに添加し、0°Cまで冷却した。次いで、化合物、2,6-ルチジン0.35g、3.30mmol、0.38mL、2.05当量を添加し、得られた混合物を5分間撹拌した。tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩TBSOTf、0.47g、1.77mmol、0.40mL、1.10当量を滴加し、反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。TLC分析により、反応が完了したことを示した時、反応を塩化アンモニウム20mLで停止させ、ブライン1×30mL、次いで、水1×30mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、20酢酸エチル/石油エーテルの溶離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、透明な油として純化合物101.46mmol、0.40g、収率91を得た。1HNMRCDC13,400MHzδ7.95-7.92m,2H,7.52-7.48m,3H,2.97s,3H,0.91s,9H,0.04s,3H,0.03s,3H。化合物11の合成磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを伴ったセプタムを備えた火力乾燥した25mLの回収フラスコを、S-N-tertブチルジメチルシリル-S-スルホキシイミン化合物10、0.56g、2.10mmol、6.00当量で充填し、3.0mLの新たに蒸留したテトラヒドロフランTHFおよび0.30mLのヘキサメチルリン酸アミドHMPA中に溶解した。次いで、フラスコを、2-プロパノール/ドライアイス浴中で-78°Cまで冷却した。この溶液に、n-BuLi2.10mmol、1.31mL、ヘキサン中1.6M溶液、6.00当量を数分間にわたって滴加し、淡黄色が発生した。この混合物を-78°Cでさらに30分間撹拌した。セプタムおよびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの梨型フラスコを、2.0mLの新たに蒸留したTHF中に溶解した化合物90.11g、0.22mmol、1.00当量で充填した。溶液を、2-プロパノール/ドライアイス浴中で-78°Cまで冷却し、リチオ化スルホキシイミンを含有するフラスコに、数分間にわたってカニューレを介して-78°Cまで冷却した。添加が完了した後、混合物を室温まで徐々に加温し、約8時間撹拌した。薄膜クロマトグラフィTLCにより、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。反応を、6mLの緩衝溶液pH7を添加することにより、停止させ、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れた。混合物を酢酸エチル3×25mLで抽出した。抽出物を合わせて、水1×25mLで洗浄し、ブライン溶液1×25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ1:1酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、純生成物0.08g、0.13mmol、収率60を得た。中間体を、磁気撹拌棒を備えたアルゴンでパージした25mLの丸底フラスコに添加し、アセトニトリル12mL中に溶解して、約0.04M溶液を得た。この溶液を撹拌し、室温で注射器を介してHF溶液13.1mmol、0.50mL、100当量を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。TLCにより、反応が完了したことを示した。反応混合物をエーテル25mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液を、二酸化炭素の単体分離が停止するまで添加した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル4×25mLで抽出した。抽出物を合わせて、水1×25mLで洗浄し、ブライン溶液1×25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物11を、溶離液として100酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、粘性油として純化合物110.055g、0.12mmol、収率90を得た。1HNMRCDC13,400MHzδ7.97-7.95m,2H,7.647.53m,3H,4.05brs,1H,3.20ddd,1H,J=4.4,12.0,および13.6Hz,3.03ddd,1H,J=4.4,12.0,および13.6Hz,2.67brs,1H,1.93-1.68m,6H,1.58-1.37m,5H,1.300.95m,5H,0.87s,3H,0.84d,3H,J=6.4Hz。化合物12の合成磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの回収フラスコを、化合物110.045g、0.12mmol、1.00当量で充填し、これを5.0mLの新たに蒸留したCH2C12中に溶解して、0.04M溶液を得た。この溶液に、重クロム酸ピリジニウムPDC、0.10g、0.25mmol、2.10当量および0.10gのオーブン乾燥したセライトを室温で一度に添加した。得られた混合物を室温で約12時間撹拌した。TLCにより、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。得られた混合物を、溶離液として100酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって直接精製して、化合物120.031g、0.086mmol、収率72を得た。1HNMRCDC13,400MHzδ7.98-7.95m,2H,7.65-7.54m,3H,3.21ddd,1H,J=4.4,12.0,および13.6Hz,3.04ddd,1H,J=4.4,12.0,および13.6Hz,2.67s,1H,2.42dd,1H,J=8.0および11.6Hz,2.30-2.16m,2H,2.05-1.95m,2H,1.93-1.65m,5H,1.60-1.35m,4H,1.27-1.19m,1H,0.91d,3H,J=6.4Hz,0.58s,3H。化合物Iciiの合成化合物12および13は、別々に、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン5×10mLで共沸乾燥させて、使用前の96時間、真空下約0.1mmHgで維持した。磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの回収フラスコを、ホスフィンオキシド0.094g、0.21mmol、3.00当量で充填し、これを1.0mLの新たに蒸留したTHF中に溶解して、約0.1M溶液を得た。フラスコを2-プロパノール/ドライアイス浴中で-78°Cまで冷却し、n-BuLi130μL、0.21mmol、ヘキサン中1.6M溶液を数分間にわたって滴加した。深紅色が発生し、持続した。この混合物を-78°Cでさらに10分間撹拌した。磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した10mLの回収フラスコを、化合物120.025g、0.069mmol、1当量で充填し、これを1mLの新たに蒸留したTHF中に溶解し、2-プロパノール/ドライアイス浴中で-78°Cまで冷却した。この溶液を、ホスフィンオキシド陰イオンを含有するフラスコに、数分間にわたってカニューレを介して-78°Cで滴加して移した。添加が完了した後、深紅色が持続し、混合物を-78°Cで約8時間撹拌した。この時に、反応物の色をモニタリングした。薄黄色が観察されると、反応を、5mLの緩衝液pH7を添加することによって、-78°Cで停止させ、室温まで加温した。次いで、混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル3×25mLで抽出した。抽出物を合わせて、水1×25mLで洗浄し、ブライン溶液1×25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、溶離液として1トリエチルアミンの存在下で、ヘキサン中の50酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた結合生成物0.018g、0.025mmol、収率65を、磁気撹拌棒を備えた5mLのアルゴンでパージしたポリプロピレンバイアルに充填し、2.5mLのアセトニトリル中に溶解して、約0.02M溶液を得た。この溶液を、十分に撹拌し、HF2.50mmol、86μL、49水溶液を室温で注射器を介して添加した。混合物を、暗室中で、室温で5時間撹拌した。TLCにより、反応が完了したことを示した。反応混合物をエーテル25mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液を、二酸化炭素の単体分離が停止するまで添加した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル5×25mLで抽出した。抽出物を合わせて、水1×25mLで洗浄し、ブライン溶液1×25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、溶離液として1トリエチルアミンの存在下で、99酢酸エチルを用いてカラムフラッシュクロマトグラフィによって精製して粗生成物を得た。[α]D22=81.6c=0.35,Me0H;IR無希釈3326,2944,2874,1673,1593,1580,1448,1406,1379,1280,1231,1147,1055,989,910cm1;1HNMRメタノールd4,400MHzδ7.98-7.89d,211,J=8.01H,7.64-7.52m,3H,6.12d,1H,J=12.0Hz,5.92d,1H,J=12.0Hz,4.94,s,1H,4.65s,1H,4.00bs,1H,3.75-3.60m,1H,3.17-3.00m,2H,2.80-2.70m,1H,2.50-2.2m,2H,2.15-1.97m,2H,1.93-0.92m,20H,0.79d,4H,J=6.4Hz,0.43s,3H;13Cメタノールd4,125MHzδ147.0,142.3,137.4,134.5,130.4,129.6,122.6,119.0,112.6,70.5,58.6,57.6,57.4,49.7,49.6,47.0,46.9,41.8,37.0,36.6,35.4,33.6,29.9,28.6,24.5,23.2,21.2,19.0,12.3;HRMSFAB,MHC30H43NO2Sに対する計算値482.3093実測値482.3087;UVMeOHλ最大264nmε23,987。実施例6:プロドラッグIbiiのビタミンD受容体VDRへの結合Tris-HCl結合緩衝液5mg/mLゼラチンおよび10mMジチオスレイトールDTTを含有中に調製されたヒト組み換えVDR1ピコモル/反応を、Ibiiまたはカルシトリオール107~1010Mの様々な濃度で、室温で1時間穏やかに混合した。次いで、[26,27-メチル-3H]-1α,25OH2D30.25nM;約20,000cpmをそれぞれの管に添加し、混合し、室温で1時間インキュベートした。非結合放射性リガンドを、氷上にデキストラン炭末で30分間インキュベートすることによって除去し、4°C、2000rpmで10分間遠心することによってペレットにした。100mLの懸濁液中の放射能は、シンチレーションカウンターを用いて測定した。対照反応物は、VDRタンパク質バックグラウンドも競合リガンド最大結合も含有しなかった。平均バックグラウンド結合を差し引き、このデータを平均最大結合で割って、B/B最大値を得た。VDRから50の[26,27-メチル-3H]-1α,25OH2D3を移動させるのに必要な濃度は、B50として計算された。図1は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3と比較して、VDRへのプロドラッグIbiiの結合を示すグラフである。プロドラッグIbiiは、実質的にインビトロでVDRに結合しないB50>1000nMが、一方、1,25-ジヒドロキシビタミンD3は、B50=0.39nMを有する。実施例7:プロドラッグIbiiによるCYP24A1転写の活性化HPK1a-ras細胞を、10ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地DMEM中に維持し、24ウェルプレート中に、1×105細胞/ウェルで播種した。この培地を、24時間後、1ウシ血清アルブミンを含有するDMEMと取り換えた。細胞を、様々な濃度106~109Mで、6または7時間、Ibiiおよび対照化合物で二重で処理した。細胞RNAの抽出は、Trizol登録商標Invitrogenを用いて行った。RNAのアリコートを、製造業者の指示書Invitrogenに従って、ランダムヘキサマーおよびThermoscript逆転写酵素を用いて、cDNAに逆転写した。TaqmanUniversalPCRMasterMixを用いたABIStepOnePlusシステムを用いて定量的リアルタイムPCRを行った。20μLのPCR反応容積は、50サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのcDNAサンプルは、ID番号:ヒトGAPDHHs99999905_m1、ヒトCYP24Hs00167999_m1を有するTaqMan登録商標遺伝子発現アッセイを用いて二重で試験した。リアルタイムPCRの結果は、StepOneシステムソフトウェアV2.1を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較CT方法を用いて計算され、GAPDH発現レベルに正規化された。プロドラッグIbiiは、HPK1aRas細胞において、CYP24の転写を再生可能かつ有意に誘発する図2a~2d。プロドラッグIbiiは、ビヒクルと比較して、100nMで約100倍、および1μMで約500倍のCYP24の転写を誘発した。プロドラッグIbiiは、その1-ヒドロキシル化類似体の約1/100強力であった。低濃度のプロドラッグIbiiは、CYP24A1の転写を有意に誘発しなかった。プロドラッグIbiiは、VDRに結合しないため、プロドラッグIbiiによるCYP24の転写の上方調節は、その1-ヒドロキシル化類似体を通して生じる可能性が高く、これは、CYP27b1による1位でのプロドラッグIbiiのヒドロキシル化によって起こることが期待される。実施例8:プロドラッグIbiiによるCYP27b1転写の活性化HPK1a-ras細胞を、10ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地DMEM中に維持し、24ウェルプレート中に、1×105細胞/ウェルで播種した。この培地を、24時間後、1ウシ血清アルブミンを含有するDMEMと取り換えた。細胞を、様々な濃度106~109Mで、6または7時間、Ibiiおよび対照化合物で二重で処理した。細胞RNAの抽出は、Trizol登録商標Invitrogenを用いて行った。RNAのアリコートを、製造業者の指示書Invitrogenに従って、ランダムヘキサマーおよびThermoscript逆転写酵素を用いて、cDNAに逆転写した。TaqmanUniversalPCRMasterMixを用いたABIStepOnePlusシステムを用いて定量的リアルタイムPCRを行った。20μLのPCR反応容積は、50サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのcDNAサンプルを二重で試験した。リアルタイムPCRの結果は、StepOneシステムソフトウェアV2.1を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較CT方法を用いて計算され、GAPDH発現レベルに正規化された。CYP27b1の転写は、ビヒクルと比較して、プロドラッグIbiiによって大きな影響を受けなかった図3。実施例9:アデニン誘発の尿毒性ラットにおけるPTH、カルシウム、およびFGF23濃度におけるプロドラッグIbiiおよびその1-ヒドロキシ活性代謝物の比較80匹の雄Sprague-DawleyラットにおけるPTHおよびカルシウム濃度についてのその1-ヒドロキシ類似体と比較したプロドラッグIbiiの効果を以下の通りに決定する。約6週齢の約175~250gのラット平均重量の±15を超えない重量偏差を有するに、2週間毎日、100mgのアデニンを含有する溶液を強制経口投与し、それぞれ、10匹毎に8つの群に分割した。これらの群は、下表に従って、1週間に3回、2週間、ビヒクル、プロドラッグIbii、またはプロドラッグIbiiの1-ヒドロキシ類似体のいずれかを投与した。それぞれの動物の体重は、投薬前およびその後は2週間毎に測定する。研究中、動物は、Labdiet5002http://www.labdiet.com/pdf/5002.pdfを参照を与える。0日目は、投薬の第1日目である。約1mLの血液を、1日目24時間、7日目、および14日目にそれぞれの動物から採血し、血清の調製用に使用した。血清PTH、カルシウム、FGF23、およびリン酸塩を、血液サンプルを用いて測定した。研究の終了時に、動物は、殺処分し、血清を採血した。それぞれの動物から腎臓、腸、副甲状腺、肝臓、および骨も採取した。CYP24および対象となる他の遺伝子の濃度が測定された。この研究からのデータは、iIbiiが、アデニン処置したラットの血清中の循環iPTH濃度を低減させることができ、循環iPTH濃度を低下させるIbiiの有効性は、直接投与した1-ヒドロキシ活性型のIbiiにおいて同等であるか、これよりも低減させる図4、iiIbiiが、カルシウム血性ではなく、直接投与した1-ヒドロキシ活性型のIbiiと比較して、血清カルシウムにおいて同等、またはより少ない効果を示す図5、iiiIbiiは、血清FGF23濃度を増加させず、直接投与した1-ヒドロキシ活性型のIbiiよりも血清FGF23濃度においてより少ない効果を有する図6ことを示す。実施例10:ビタミンD-欠損ラットにおけるプロドラッグIbiiのバイオアベイラビリティおよび安全性ビタミンD欠損SpragueDawleyラットは、下表に従って、静脈注射および経口経路によってIbiiで3回/週で5日間処置した。PTHにおけるIbiiおよびビヒクルのみの投与の効果を図7に示し、静脈内投与および経口投与したIbiiの両方は、効果的にPTHを低下させることができる。静脈内投与および経口投与による体重における効果を、図8に示し、Ibiiが、明白な毒性を示さないことを示す。実施例11:CYP27B1を実質的に発現しない細胞中のCYP24発現への影響PMAで刺激したU937細胞を、最適細胞密度1×105細胞/mLから2×106細胞/mLの間で、10mMHEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、0.1mM不必須アミノ酸、および10ウシ胎仔血清で補充したRPMI培地中に維持した。処理前、細胞を遠心分離によってペレット化し、5×105細胞/mLの濃度に再懸濁した。次いで、細胞を、20ng/mLの最終濃度で、ホルボールミリスチン酸アセテートPMAで処理した。24ウェルプレートのそれぞれのウェルに、1mLの細胞懸濁液を添加し、これを37°Cで5CO2を添加して、一晩インキュベートした。翌日、RPMI培地を新たな培地と取り換え、細胞を、様々な濃度10-7~10-9Mで、37°Cで6時間、ビヒクルまたは化合物で、三重で処理した。培地を、除去し、細胞RNAの抽出は、Trizol登録商標Invitrogenを用いて行った。RNAのアリコートを、製造業者の指示書Invitrogenに従って、オリゴdTプライマーおよびThermoscript逆転写酵素を用いて、cDNAに逆転写した。TaqmanUniversalPCRMasterMixを用いたABIStepOnePlusシステムを用いて定量的リアルタイムPCRを行った。20μLのPCR容積は、50サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのcDNAサンプルは、ID番号:ヒトGAPDHHs99999905_m1、ヒトCYP24Hs00167999_m1を有するTaqMan登録商標遺伝子発現アッセイを用いて二重で試験した。リアルタイムPCRの結果は、StepOneシステムソフトウェアV2.1を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較CT法を用いて計算され、GAPDH発現レベルに正規化された。U937細胞は、例えば、HPK1a-ras細胞と比較して、低レベルのCYP27B1mRNAの発現を有する。図9を参照のこと。CYP24発現の測定の結果を図10~12に示す。図10~12は、最大100nmまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグIbii、Iaii、およびIIaiiで処理したPMA-U927細胞における相対的なCYP24の発現カルシトリオールと比較して図10、ならびに、最大100nmまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグIbii、Ieii、Icii、およびIdiiで処理したPMA-U927細胞における相対的なCYP24の発現図11および12を示す。図12のy軸は、プロドラッグに対する、低レベルの相対的なCYP24の発現での詳細を示すために、セグメント化されている。これらの結果は、CYP27B1を実質的に発現しない細胞において、プロドラッグは不活性であることを示す。実施例12:HPKA1A-ras細胞中のプロドラッグIaiiおよびIIaiiの転写活性上記のように、HPK1a-ras細胞は、U937細胞と比較して、著しく高いCYP27B1mRNAの発現を示す。図9を参照のこと。HPK1a-ras細胞中のCYP24a1の転写活性は、プロドラッグIaiiおよびIIaiiについて判定された。実施例7に記載のプロトコルと同様に、HPK1a-ras細胞を、10ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地DMEM中に維持し、24ウェルプレート中に、1×105細胞/ウェルで播種した。化合物による処理前に、細胞をPBSで洗浄し、1ウシ血清アルブミンを含有するDMEMと取り換えた。細胞を、様々な濃度10-6~10-9Mで、37°Cで6時間、ビヒクルまたは化合物で二重で処理した。培地を、除去し、細胞RNAの抽出は、Trizol登録商標Invitrogenを用いて行った。RNAのアリコートを、製造業者の指示書Invitrogenに従って、オリゴdTプライマーおよびThermoscript逆転写酵素を用いて、cDNAに逆転写した。TaqmanUniversalPCRMasterMixを用いたABIStepOnePlusシステムを用いて定量的リアルタイムPCRを行った。20μLのPCR容積は、50サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのcDNAサンプルは、ID番号:ヒトGAPDHHs99999905_m1、ヒトCYP24Hs00167999_m1を有するTaqMan登録商標遺伝子発現アッセイを用いて二重で試験した。リアルタイムPCRの結果は、StepOneシステムソフトウェアV2.1を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較CT法を用いて計算され、GAPDH発現レベルに正規化された。図13は、カルシトリオール、本明細書に記載のプロドラッグIaii、およびプロドラッグIIaiiについて、HPK1a-ras細胞中のCYP24転写活性を示し、CYP27B1を発現する細胞中のプロドラッグIaiiおよびプロドラッグIIaiiが活性であることを示す。これらのプロドラッグは、これらの細胞中のプロドラッグIbiiほど強力でないため、プロドラッグIbiiについて100nMで比較して、1000nMで使用した時にのみ、有意な転写活性を示す。プロドラッグIaiiおよびIIaiiは、VDRに結合しないため、プロドラッグIaiiおよびIIaiiによるCYP24の転写上方調節は、その1-ヒドロキシル化活性型を通して生じる可能性が高く、これは、CYP27b1によるそれらのそれぞれの1位でのプロドラッグIaiiおよびIIaiiのヒドロキシル化によって起こることが期待される。実施例12:HPK1A-ras細胞中のプロドラッグIcii、Idii、およびIeiiの転写活性およびCYP24の阻害活性カルシトリオールおよびプロドラッグの転写活性は、カルシトリオール、プロドラッグIcii、Idii、およびIeiiとカルシトリオールの組み合わせ、ならびにCYP24阻害剤として知られている1-ヒドロキシル化活性型のプロドラッグIcii、Idii、およびIeiiとカルシトリオールの組み合わせによって、6時間処理したHPK1a-ras細胞中のCYP24a1の相対転写によって判定された。結果を図14および15に示す。図14および15は、1μM濃度の類似体および0.1nMカルシトリオール図14および1nMカルシトリオール図15での、カルシトリオール単独で、ならびにプロドラッグIcii、プロドラッグIeii、プロドラッグIdii、およびその1-ヒドロキシ活性型のそれぞれと一緒にしたカルシトリオールについてのHPK1a-ras細胞中のCYP24の転写活性を示す。これらの結果は、これらのCYP27B1を発現する細胞における全ての試験化合物の投与によるCYP24の阻害作用を示す。試験化合物をカルシトリオールと一緒に投与した時の増加したCYP24a1の転写活性は、試験化合物によるCYP24の阻害によって達成されたカルシトリオールの増加した半減期への応答である。本発明をここに説明し、いくつかの具体例を用いて例示してきたが、当業者には、変更、追加、および省略を含む様々な修正を、記載されたものについてなし得ることが理解できよう。したがって、これらの修正も本発明に含まれること、そして、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲と合法的に一致し得る最も広い解釈によってのみ限定されることが意図される。本明細書を通して、組成物が成分または材料を含むものとして説明されているが、別途記載がない限り、組成物は記述された成分または材料の任意の組み合わせから実質的になる、または記述された成分もしくは材料の任意の組み合わせからなることも可能であると企図される。本明細書に例示的に開示される本発明は、適切には、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素を有さずに実施されてもよい。本明細書に開示の方法の実践およびその個々のステップの実施は、手作業、および/または電子装置の助けもしくは電子装置によって提供された自動化によって遂行可能である。特定の実施形態に関してプロセスを説明してきたが、本方法に関連する行為を遂行する他の手段を用いてよいことは当業者なら容易に理解されよう。例えば、様々なステップの順番は、別途記載がない限り、本方法の範囲または精神を逸脱することなく変更可能である。加えて、個々のステップのいくつかは組み合わせたり、省略したり、またはさらに細分して追加のステップにすることも可能である。本明細書で引用した全ての特許、刊行物、および参考文献は、参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、刊行物、および参考文献とが矛盾する場合、本開示が制御するものとする。"