"抗体がそれに結合した化合物を血液脳関門を通過して輸送するように、化合物に結合して血液脳関門受容体BBB-Rに低親和性で結合する抗体を血液脳関門に曝すことを含む、血液脳関門を横切る化合物を輸送する方法。化合物へのCNSの曝露を増やす方法であって、該化合物がBBB-Rに低親和性で結合する抗体に結合し、これによってCNSの化合物への曝露を増加させる方法。被験体に投与された化合物のクリアランスを減らす方法であって、該化合物がBBB-Rに低親和性で結合する抗体に結合し、これによって化合物のクリアランスが減少する方法。被験体に投与された化合物のCNSにおける保持を増やす方法であって、該化合物がBBB-Rに低親和性で結合する抗体に結合し、これによって化合物のCNSにおける保持が増加する方法。被検体のCNSにおいて有効であるべき化合物の薬物動態及び/又は薬力学を最適化する方法であって、該化合物は、BBB-Rに低親和性で結合する抗体に結合されており、その抗体は、化合物に結合後にBBB-Rに対するその親和性が、BBBを通過する化合物に結合した抗体の搬送量を生じるように選択され、CNSにおける化合物の薬物動態及び/又は薬力学を最適化する方法。BBB-Rに結合し、かつ化合物に結合している抗体により哺乳動物を治療することを含む哺乳動物における神経障害を治療する方法であって、該抗体は、BBB-Rに対して低い親和性を有するように選択され、それによって抗体及び結合した化合物のCNSへの取り込みを改善する方法。化合物が神経障害薬又は造影剤である、請求項1から6の何れかに記載の方法。増加又は減少がBBB-Rに対する低下した親和性を持たない典型的抗体に対して測定される、請求項2から4の何れかに記載の方法。抗体が一以上のその天然リガンドに対するBBB-Rの結合を阻害しない、請求項1から6の何れかに記載の方法。血液脳関門が哺乳動物にある、請求項1から6の何れかに記載の方法。哺乳動物が神経障害を有する、請求項10に記載の方法。神経障害が、アルツハイマー病AD、脳卒中、認知症、筋ジストロフィーMD、多発性硬化症MS、筋萎縮性側索硬化症ALS、嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、パーキンソン病、ピック病、パジェット病、癌、および外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。哺乳動物がヒトである、請求項10に記載の方法。抗体が、約1nMから約100μMのBBB-Rに対するIC50を有する、請求項1から6の何れかに記載の方法。IC50が約5nMから約100μMである、請求項8に記載の方法。IC50が約50nMから約100μMである、請求項8に記載の方法。IC50が約100nMから約100μMである、請求項8に記載の方法。抗体が、約5nMから約10μMのBBB-Rに対する親和性を有する、請求項1から6の何れかに記載の方法。化合物に結合した抗体が、約30nMから約1μMのBBB-Rに対する親和性を有する、請求項1から6の何れかに記載の方法。BBB-Rが、トランスフェリン受容体TfR、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体IGF受容体、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質8LRP8、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1LRP1、及びヘパリン結合上皮細胞増殖因子様増殖因子HB-EGFからなる群から選択される、請求項1から6の何れかに記載の方法。BBB-Rがトランスフェリン受容体である、請求項20に記載の方法。抗体がトランスフェリンに対するTfRの結合を阻害しない、請求項21に記載の方法。化合物に結合した抗体が治療的投与量で投与される、請求項1から6の何れかに記載の方法。治療的投与量がBBB-R飽和である、請求項23に記載の方法。抗体が多重特異性抗体であり、化合物が多重特異性抗体の一部を任意で形成する、請求項1から6の何れかに記載の方法。多重特異抗体がBBB-Rに結合する第一の抗原結合部位と脳の抗原に結合する第二の抗原結合部位を含む、請求項25に記載の方法。脳の抗原が、β-セクレターゼ1BACE1、Abeta、上皮増殖因子受容体EGFR、ヒト上皮増殖因子受容体2HER2、タウ、アポリポタンパク質E4ApoE4、α-シヌクレイン、CD20、ハンチンチン、プリオンタンパク質PrP、ロイシンリッチリピートキナーゼ2LRRK2、パーキン、プレセニリン1、プレセニリン2、ガンマセクレターゼ、細胞死受容体6DR6、アミロイド前駆体タンパク質APP、p75ニューロトロフィン受容体p75NTR、及びカスパーゼ6からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。多重特異性抗体がTfRとBACE1の両方に結合する、請求項26に記載の方法。多重特異性抗体がTfRとAbetaの両方に結合する、請求項26に記載の方法。抗体がBBB-Rに対して望ましく低い親和性を有するため、血液脳関門受容体BBB-Rに特異的な抗体を選択することを含む、BBBを通過して化合物を輸送するために有用な抗体を作成する方法。BBB-Rに対する親和性が約5nMから約10μMである、請求項30に記載の方法。抗体が、約1nMから約100μMのBBB-Rに対するIC50を有する、請求項30に記載の方法。抗体が、選択された抗体の親和性に基づいて抗体のパネルから選択される、請求項30に記載の方法。抗体が親和性を有するように操作される、請求項30に記載の方法。抗体を治療用化合物と結合させることを含む、請求項30に記載の方法。治療用化合物が神経障害薬である、請求項35に記載の方法。BBB-Rに結合する第一の抗原結合部位と脳の抗原に結合する第二の抗原結合部位を含む多重特異性抗体を作成することを含む、請求項30に記載の方法。BBB-Rに対する抗体の親和性が、約5nMから約10μMである、BBB-Rに結合する抗体。親和性が約20nMから約1μMである、請求項38に記載の抗体。BBB-Rが、トランスフェリン受容体TfR、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体IGF受容体、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質8LRP8、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質38LRP1、及びヘパリン結合上皮細胞増殖因子様増殖因子HB-EGFからなる群から選択される、請求項38に記載の抗体。BBB-Rがトランスフェリン受容体TfRである、請求項40に記載の抗体。BBB-Rがインスリン受容体である、請求項40に記載の抗体。BBB-RがヒトBBB-Rである、請求項38に記載の抗体。神経障害薬と結合した、請求項38に記載の抗体。BBB-Rに結合する第一の抗原結合部位と脳の抗原に結合する第二の抗原結合部位を含む多重特異性抗体である、請求項44に記載の抗体。脳の抗原が、β-セクレターゼ1BACE1、Abeta、上皮増殖因子受容体EGFR、ヒト上皮増殖因子受容体2HER2、タウ、アポリポタンパク質E4ApoE4、α-シヌクレイン、CD20、ハンチンチン、プリオンタンパク質PrP、ロイシンリッチリピートキナーゼ2LRRK2、パーキン、プレセニリン1、プレセニリン2、ガンマセクレターゼ、細胞死受容体6DR6、アミロイド前駆体タンパク質APP、p75ニューロトロフィン受容体p75NTR、及びカスパーゼ6からなる群から選択される、請求項45に記載の抗体。脳の抗原がBACE1である、請求項46に記載の抗体。脳の抗原がAbetaである、請求項46に記載の抗体。BBB-Rに結合する抗原結合領域を持つ抗体断片である、請求項38に記載の抗体。Fab断片である、請求項49に記載の抗体断片。完全長抗体又は抗体断片である、請求項45に記載の多重特異性抗体。神経障害を治療するための医薬の製造のために、BBB-Rに対して低親和性で結合する抗体の使用。神経障害を治療するための医薬の製造のための、請求項38から51の何れかに記載の抗体の使用。神経障害の治療において使用のための、BBB-Rに対して低親和性で結合する抗体。神経障害の治療において使用のための、請求項38から51の何れかに記載の抗体。本発明の実施態様の詳細な記述定義血液脳関門又はBBBは、脳毛細血管内皮原形質膜内の密着結合によって形成され、脳内への分子の輸送を、尿素60ダルトンなどの非常に小さな分子さえも、制限する強固な障壁を作りだす末梢循環と脳及び脊髄の間の生理的障壁を指す。脳内の血液脳関門、脊髄内の血液脊髄関門、及び網膜内の血液網膜関門は、CNS内における連続的な毛細血管障壁であり、ここに総称して血液脳関門又はBBBと呼ばれる。BBBはまた、障壁が毛細血管内皮細胞よりむしろ上衣細胞で構成される、血液脳脊髄液関門を脈絡叢をも包含する。中枢神経系又はCNSは、身体機能を制御する神経組織の複合体を意味し、脳と脊髄が含まれる。血液脳関門受容体ここではBBB-Rと略すは、血液脳関門を通して分子を輸送することができる脳内皮細胞に発現される膜貫通受容体である。本明細書におけるBBB-Rの例としては、トランスフェリン受容体TfR、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体IGF-R、限定されないが、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1LRP1及び低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質8LRP8を含む低密度リポタンパク質受容体及びヘパリン結合上皮細胞増殖因子様増殖因子HB-EGFを含む。本明細書における典型的なBBB-Rはトランスフェリン受容体TfRである。トランスフェリン受容体TfRは、脊椎動物における鉄の取り込みに関与する2つのジスルフィド結合サブユニット各々約90,00の見かけの分子量からなる膜貫通糖タンパク質分子量が約180,000である。一実施態様において、本明細書におけるTfRは、例えば、SchneideretalNature311675678にあるようなアミノ酸配列を含む。本明細書で使用する神経障害とは、CNSに影響を与え、及び/又はCNSにおける病因を有する疾患又は障害を指す。典型的なCNSの疾患又は障害は、限定されるものではないが、神経障害、アミロイドーシス、癌、眼の疾患又は障害、ウイルス又は細菌感染、炎症、虚血、神経変性疾患、発作、行動障害、及びリソソーム蓄積症を含む。この用途の目的のために、CNSは、通常、血液網膜関門によって身体の他の部分から隔離される眼を含むことが理解されるであろう。神経疾患の具体的な例としては、限定されないが、神経変性疾患レビー小体病、ポリオ後症候群症候群、シャイドレーゲル症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、タウオパチーアルツハイマー病および性核上性麻痺を含むが、これらに限定されない、プリオン病牛海綿状脳症、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ症候群、クールー、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、慢性消耗病、および致死性家族性不眠症を含むが、これらに限定されない、球麻痺、運動ニューロン疾患、神経系ヘテロ変性疾患カナバン病、ハンチントン病、神経セロイドリポフスチンフス、アレキサンダー病、トゥレット症候群、メンケス変態毛症候群、コケイン症候群は、ハレルフォルデン-スパッツ症候群、ラフォラ疾患、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシュナイハン症候群、及びウンフェルリヒト-ボルグ症候群を含むが、これらに限定されない、痴呆ピック病、および脊髄小脳変性症を含むが、これらに限定されない、癌体の他の部分の癌に起因する脳転移を含めCNSおよび/または脳のを含む。神経障害薬は、一以上の神経障害を治療する薬物又は治療薬剤である。本発明の神経障害薬は、限定されないが、抗体、ペプチド、タンパク質、一つ以上の中枢神経系の標的の天然リガンド、一つ以上の中枢神経系の標的の天然リガンドの修飾型、アプタマー、抑制性核酸即ち、小さな抑制性RNAsiRNAや短いヘアピンRNAshRNA、リボザイム、及び小分子、又は上記のいずれかの活性断片を含む。本発明の典型的な神経障害薬は本明細書に記載され、限定されないが、抗体、アプタマー、タンパク質、ペプチド、抑制性核酸および小分子、および前述のいずれかの活性断片を含み、いずれもそれ自身であるか、又はCNS抗原又は標的分子、例えば限定されないが、アミロイド前駆体タンパク質又はその部分、アミロイドベータ、ベータ-セクレターゼ、ガンマ-セクレターゼ、タウ、アルファ-シヌクレイン、パーキン、ハンチンチン、DR6、プレセニリン、ApoE、グリオーマ又は他のCNSの癌マーカー、及びニューロトロフィンを特異的に認識するか及び/又は作用するすなわち、阻害する、活性化する、又は検出する。神経障害薬及びそれらが治療に用いられ得る障害の非限定的な例は以下の表1に与えられる。造影剤は、その存在及び/又は直接または間接的に検出される配置を可能にする一又は複数の特性を有する化合物である。このような造影剤の例としては、検出を可能に標識された部分を組み込んだタンパク質及び小分子化合物が挙げられる。CNS抗原又は脳抗原は、抗体または小分子により標的とすることができる脳を含むCNSで発現される抗原である。そうした抗原の例としては、限定されないが、β-セクレターゼ1BACE1、アミロイドβAbeta、上皮増殖因子受容体EGFR、ヒト上皮増殖因子受容体2HER2、タウ、アポリポタンパク質E4ApoE4、α-シヌクレイン、CD20、ハンチンチン、プリオンタンパク質PrP、ロイシンリッチリピートキナーゼ2LRRK2、パーキン、プレセニリン1、プレセニリン2、ガンマセクレターゼ、細胞死受容体6DR6、アミロイド前駆体タンパク質APP、p75ニューロトロフィン受容体p75NTR、及びカスパーゼ6を含む。一実施態様において、抗原はBACE1である。本明細書で使用される用語BACE1は、特に明記しない限り、霊長類例えばヒト及びげっ歯類例えば、マウス及びラットなどの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物起源由来の任意の天然のβ-セクレターゼ1アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素1、膜関連アスパラギン酸プロテアーゼ2、メマプシン2、アスパルチルプロテアーゼ2又はAsp2とも呼ばれるを指す。その用語は、完全長、未処理のBACE1並びに細胞内でのプロセシングから生じた任意の形態のBACE1を含む。その用語はまた、天然に存在するBACE1の変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体を包含する。典型的なBACE1ポリペプチドのアミノ酸配列は、VassaretalScience286735741に報告されたヒトBACE1、アイソフォームAの配列であり、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ヒトBACE1の幾つか別のアイソフォームは、アイソフォームB、C、及びDを含み存在する。UniProtKB/Swiss-ProtEntryP56817を参照いただき、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。用語抗β-セクレターゼ抗体、抗BACE1抗体及びβ-セクレターゼに結合する抗体及びBACE1に結合する抗体は、抗体がBACE1を標的とし、診断薬剤及び/又は治療的薬剤として有用であるように十分な親和性でBACE1に結合することができる抗体を指す。一実施態様において、抗BACE1抗体の無関係な、非BACE1タンパク質への結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイRIAによって測定される場合、抗体のBACE1への結合の約10未満である。ある実施態様において、BACE1へ結合する抗体は、解離定数Kdが、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM例えば、10-8M未満、例えば、10-8Mから10-13M、例えば、10-9Mから10-13M。ある実施態様において、抗BACE1抗体は、異なる種由来のBACE1間で保存されているBACE1のエピトープに結合する。一実施態様において、抗BACE1抗体のYW412.8.31が結合したBACE1のエピトープに結合する抗体が与えられる。別の実施態様において、BACE1の触媒ドメインに位置するBACE1内の非活性部位に結合する抗体が与えられる。一実施態様において、KornackeretalBiochem441156711573で同定されたペプチドと競合する抗体が与えられ、それは、BACE1への結合において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる即ち、ペプチドの1,2,3,1-11,1-10,1-9,1-8,1-7,1-6,2-12,3-12,4-12,5-12,6-12,7-12,8-12,9-12,10-12,4,5,6,5-10,5-9,暗号化して、Y5A,P6A,Y7A,F8A,I9A,P10A及びL11A。典型的なBACE1抗体配列は図5A-B及び図6A-Bに示されている。本明細書の一つの典型的な抗体は抗体YW412.8.31の可変ドメインを含む例えば図5A-Bにあるように。本明細書における天然配列タンパク質は、タンパク質の天然に生じる変異体を含み、天然に見出されるタンパク質のアミノ酸配列を含むタンパク質を言う。本明細書で使用される用語は、天然源から単離されるか又は組換えにより生産されるタンパク質を含む。本明細書における用語抗体は、最も広範な意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体たとえば二重特異性抗体、所望の生物学的活性を示す限りにおいて抗体断片を網羅する。本明細書における抗体断片は、抗原に結合する能力を保持するインタクトな抗体の一部を含む。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、Fab’2及びFv断片、ダイアボディ、直鎖抗体、単鎖抗体分子、および抗体断片から形成される多重特異性抗体を含む。本明細書で使用される用語モノクローナル抗体とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち、モノクローナル抗体製剤の製造時に生じ得る可能性のある変異体であって、一般的に少量で存在している変異体を除き、集団を構成する個々の抗体は同一であり、及び/又は同じエピトープに結合する。異なる決定基エピトープに対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが、他の免疫グロブリンにより汚染されていない点で有利である。修飾語モノクローナルは、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の特徴を示し、いずれかの特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って用いるべきモノクローナル抗体は、KohleretalNature256495によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作成されてもよく、あるいは組換えDNA方法例えば、米国特許第4,816,567号参照によって作成されてもよい。モノクローナル抗体は、例えば、ClacksonetalNature352624628およびMarksetalJMolBiol222581597に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離してもよい。本明細書におけるモノクローナル抗体の具体的な例としては、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体を、それらの抗原結合断片を含み、包含する。本発明のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び/又は軽鎖の一部分が特定の種に由来する又は特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同であるが、そのそれらの鎖の残部は別の種に由来する又は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同であるキメラ抗体免疫グロブリン、並びにそのような抗体の断片但し、それらが所望の生物学的活性を示すことを条件とするであり得る米国特許第4816567号;MorrisonetalProcNatlAcadSciUSA8168516855。本明細書における対象のキメラ抗体には、非ヒト霊長類例えば旧世界ザル、例えばヒヒ、アカゲザル又はカニクイザルなど及びヒト定常領域配列に由来する可変ドメイン抗原結合配列を含むプリミタイズドprimitized抗体が含まれる米国特許第5,693,780号。非ヒト例えばマウス抗体のヒト化形態とは、非ヒト免疫グロブリンから得られた最小配列を含むキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、受容体の超可変領域からの残基が、望まれる特異性、親和性、および力価を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類ようなヒト以外の種ドナー抗体の超可変領域からの残基によって置き換えられたヒト免疫グロブリンレシピエント抗体である。いくつかの例においては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域FRの残基は、対応する非-ヒト残基によって置き換えられている。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体にも見出されない残基を含んでもよい。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改良するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には2つの可変ドメインの全てを実質的に含み、超可変領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FRの全て又は実質的に全てが、上記のFRの置換複数可を除いて、ヒト免疫グロブリン配列のものであるヒト化抗体は、任意で、免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部、典型的には、ヒト免疫グロブリンのそれをやはり含むであろう。更なる詳細については、JonesetalNature321522525RiechmannetalNature332323329;およびPrestaCurrOpStructBiol2593596を参照。本明細書においてヒト抗体は、ヒトB細胞から得ることが可能な抗体のアミノ酸配列構造に対応し、ヒト抗体の抗原結合断片を含むアミノ酸配列構造を包含するものである。そうした抗体は、様々な技術により同定され又は作成することができ、限定されないが、免疫感作時に、内在性免疫グロブリン産生の欠失下でヒト抗体を産生することが可能なトランスジェニック動物例えば、マウスの生産例えばJakobovitsetalProcNatlAcadSciUSA902551JakobovitsetalNature362255258BruggermannetalYearinImmuno733;及び米国特許第5,591,669号、第5,589,369号及び第5,545,807号を参照;ヒト抗体又はヒト抗体断片を発現するファージディスプレイライブラリーからの選択例えば、McCaffertyetalNature348552553JohnsonetalCurrentOpinioninStructuralBiology3564571ClacksonetalNature352624628MarksetalJMolBiol222581597GriffithetalEMBOJ12725734;米国特許第5,565,332号及び第5,573,905号;インビトロで活性化されたB細胞を介する生成米国特許第5,567,610号及び第5,229,275号;及びヒト抗体産生ハイブリドーマからの単離を含む。本明細書において多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。典型的な多重特異性抗体は、BBB-Rと脳抗原の両方に結合することができる。多重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片例えば、Fab’2二重特異性抗体として調製することができる。2つ、3つまたはそれ以上例えば4つの機能的な抗原結合部位を有する操作された抗体もまた考慮される例えば米国特許出願公開第2002/0004587A1号、Milleretalを参照。多重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片として調製することができる。本明細書における抗体は、改変された抗原結合または生物学的活性を有するアミノ酸配列変異体を含む。そのようなアミノ酸の変化としては、例えば、抗原に対する親和性が増強された抗体例えば、親和性成熟抗体、及び改変されたFc領域を有する抗体、もし存在する場合には、例えば、改変された増加した又は減少した抗体依存性細胞傷害ADCC及び/又は補体依存性細胞傷害CDCを持つ抗体例えば国際公開第00/42072号,Presta,L.及び国際公開第99/51642号,Iduosogieetal;及び/又は血清の半減期が増加又は減少した抗体を包含する。親和性修飾変異体は、親和性を変更する増加または減少させる親抗体親のキメラ、ヒト化又はヒト抗体などの一つまたは複数の置換された超可変領域又はフレームワーク残基を有する。一実施態様において、更なる開発のために選択される得られた変異体は、本発明に係るBBB-Rに対する親和性が低下しているであろう。そのような置換変異体を生成するための便利な方法は、ファージディスプレイを使用する。簡潔には、幾つかの超可変領域部位例えば6-7部位が各部位における全ての可能なアミノ酸置換を生成するために変異される。こうして生成された抗体変異体は、各粒子内にパッケージされたM13の遺伝子III産物への融合体として、繊維状ファージ粒子から一価の様式で提示される。ファージディスプレイされる変異体は、その後、それらの生物学的活性例えば結合親和性についてスクリーニングされる。修飾のための候補となる超可変領域部位を同定するために、アラニンスキャニング変異誘発が、抗原結合に有意に寄与する超可変領域の残基を同定するために行うことができる。代わりに、又は更に、抗体とその標的との接触点を同定するために抗原抗体複合体の結晶構造を解析することは有益である。そのような接触残基及び隣接残基は、本明細書で述べた技術に従う置換の候補である。そのような変異体が生成されると、変異体のパネルはスクリーニングに供され、改変された親和性を有する抗体が更なる開発のために選択され得る。本明細書における抗体は、例えば半減期または安定性を向上させるか、あるいは抗体を改善するために、異種分子とコンジュゲートされてもよい。例えば、抗体は、例えば、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体などの様々な非タンパク質ポリマーの1つに連結することができる。1つ以上のPEG分子に連結される、例えばFab’などの抗体断片は、本発明の典型的な実施態様である。本明細書における抗体は、存在する場合には、Fc領域に付着する任意の糖が変更されるグリコシル化変異体であっても良い。例えば、抗体のFc領域に付着するFc領域を欠く成熟した糖鎖構造を有する抗体が、米国特許出願公開第2003/0157108号Presta,L.に記載されている。米国特許出願公開第2004/0093621号協和発酵工業株式会社も参照。抗体のFc領域に付着した糖鎖において二分するN-アセチルグルコサミンGlcNAcを有する抗体が、国際公開第2003/011878号,JeanMairetetal及び米国特許第6,602,684号、Umanaetalで参照されている。抗体のFc領域に付着されているオリゴ糖内に少なくとも1つのガラクトース残基を有する抗体が、国際公開第1997/30087号、Pateletalに報告されている。Fc領域に付着した改変された糖を持つ抗体に関して、国際公開第1998/58964号Raju,S.及び国際公開第1999/22764号Raju,S.も参照。修飾されたグリコシル化を有する抗体を記載する米国特許出願公開第2005/0123546号Umanaetal.も参照。本明細書で使用する用語超可変領域は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を言う。超可変領域は、相補性決定領域又はCDRからのアミノ酸残基例えば、軽鎖可変ドメインの残基24-34L1,50-56L2及び89-97L3、及び重鎖可変ドメインの残基31-35H1,50-65H2及び95-102H3;KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMDを含む。フレームワーク又はFR残基は、本明細書で定義される超可変領域の残基以外の可変ドメイン残基である。完全長抗体は、抗原結合可変領域並びに軽鎖定常ドメインCL及び重鎖定常ドメイン、CH1、CH2及びCH3を含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン例えば、ヒト天然配列定常ドメイン又はそのアミノ酸配列変異体であり得る。ネイキッド抗体は、細胞傷害性部分、ポリマー、又は放射性標識などの異種分子にコンジュゲートされていない抗体本明細書で定義されるである。抗体エフェクター機能は抗体のFc領域天然配列Fc領域又はアミノ酸配列変異体Fc領域に帰因するそれらの生物学的活性を言う。抗体エフェクター機能の例は、C1q結合は、補体依存性細胞傷害CDC、Fc受容体結合、抗体依存性細胞介在性細胞傷害活性ADCCを含む。一実施態様では、本明細書における抗体は、本質的にエフェクター機能を欠いている。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、完全長抗体は、種々のクラスに割り当てることができる。完全長抗体の5つの主要なクラスがあり:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM、そしてこれらのいくつかは、さらにサブクラスアイソタイプ、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IGA、及びIgA2に分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元構成はよく知られている。用語組換え抗体は、本明細書で使用される場合、抗体をコードする核酸を含む組換え宿主細胞により発現される抗体例えばキメラ、ヒト化、又がヒト抗体或いはその抗原結合断片などを指す。組換え抗体を産生するための宿主細胞の例は、1哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣CHO、COS、骨髄腫細胞Y0細胞とNS0細胞を含む、ベビーハムスター腎臓BHK細胞、HeLa細胞及びベロ細胞;2昆虫細胞、例えば、SF9、SF21及びTn5;3植物細胞、例えばタバコ属例えば、ニコチアナタバクムに属する植物;4酵母細胞、例えば、サッカロミセス属例えば、出芽酵母、又はアスペルギルス属例えば、クロコウジカビ;5細菌細胞、例えば大腸菌細胞又は枯草菌細胞などを含む。本明細書で使用される特異的に結合又は特異的に結合するとは、抗体の抗原に対する選択的又は優先的結合を意味する。結合親和性は、一般に、スキャッチャード分析又は表面プラズモン共鳴技術などの標準的アッセイを用いて例えば、BIACORE登録商標を使用して決定される。参照抗体として同一のエピトープに結合する抗体とは、競合アッセイにおいて50以上、参照抗体のその抗原への結合をブロックする抗体、逆に競合アッセイにおいて50以上、その抗体のその抗原への結合をブロックするその参照抗体を指す。一実施態様において、抗BACE1抗体はYW412.8.31によって結合されたBACE1エピトープに結合する。本明細書で用いられる細胞傷害性薬物という用語は、細胞の機能を阻害又は阻止し及び/又は細胞死又は破壊を生ずる物質を指す。細胞傷害性薬物は、限定されないが、放射性同位体例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及びLuの放射性同位体:化学療法剤又は薬物例えば、メトトレキセート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイドビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤、成長阻害剤、酵素及びその断片、例えば核酸分解酵素など、抗生物質、小分子毒素などの毒素、又は細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素活性毒素それらの断片及び/又はその変異体を含むを包含する。薬剤、例えば、薬学的製剤の有効量とは、所望の治療的又予防的結果を達成するために必要な用量及び期間での、有効な量を指す。用語Fc領域は、定常領域の少なくとも一部を含む、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。その用語は、天然配列Fc領域と変異体Fc領域を含む。一実施態様において、ヒトIgG重鎖Fc領域はCys226又はPro230から重鎖のカルボキシル末端まで伸長する。しかし、Fc領域のC末端リジンLys447は存在しているか、又は存在していない場合がある。本明細書に明記されていない限り、Fc領域又は定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMD1991に記載されるように、EUインデックスとも呼ばれるEU番号付けシステムに従う。フレームワーク又はFRは、超可変領域HVR残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのFRは、一般的に4つのFRのドメイン、FR1、FR2、FR3、及びFR4からなる。従って、HVR及びFR配列は一般にVH又はVLの以下の配列に現れる:FR1-H1L1-FR2-H2L2-FR3-H3L3-FR4。イムノコンジュゲートは、1つ以上の異種分子にコンジュゲートした抗体であり、限定されないが、標識又は細胞傷害性薬物を含む。必要に応じてこのようなコンジュゲーションはリンカーを介してである。本明細書で使用するリンカーは、抗BBB-R抗体を異種分子に共有結合又は非共有結合で連結する構造を指す。所定の実施態様において、リンカーはペプチドである。他の実施態様において、リンカーは化学的リンカーである。標識は、本明細書の抗体と結合し、検出又はイメージングのために使用されるマーカーである。このような標識の例には、放射性標識、フルオロフォア、発色団、またはアフィニティータグが挙げられる。一実施態様において、標識は、例えばtc99m又はI123、又は核磁気共鳴NMR画像化磁気共鳴画像法、mriとしても知られているのためのスピン標識、例えば再び、ヨウ素-123、ヨウ素-131、インジウム-111、フッ素-19、炭素-13、窒素-15、酸素-17、ガドリニウム、マンガン又は鉄などの医療画像に使われる放射標識である。個体又は被検体は、哺乳動物である。哺乳動物は、限定されないが、家畜動物例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウマ、霊長類例えば、ヒト、サルなどの非ヒト霊長類、ウサギ、げっ歯類例えば、マウス及びラットを含む。所定の実施態様において、個体又は被検体はヒトである。単離された抗体は、その自然環境の成分から分離されたものである。幾つかの実施態様において、抗体は、例えば、電気泳動例えば、SDS-PAGE、等電点電気泳動IEF、キャピラリー電気泳動又はクロマトグラフィー例えば、イオン交換又は逆相HPLCにより決定されるように、95以上または99の純度に精製される。抗体純度の評価法の総説としては、例えばFlatmanetalJChromatogrB8487987を用いてヨウ素化することができる。放射性標識抗BBB-R抗体はNAP-5カラム用いたゲルろ過によって遊離の125I-Naから精製され、その比放射能が測定される。ヨウ素化抗体の一定濃度と段階希釈された非標識抗体の減少する濃度を含有する50μLの競合反応混合物を96ウェルプレート中に配置する。BBB-Rを一時的に発現する細胞が、10FBS、2mMのLグルタミンと1×ペニシリン-ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地DMEMGenentechからなる増殖培地で、37°Cで5のCO2中で培養される。細胞は、シグマ細胞解離溶液を使用して、皿から剥離し、結合緩衝液1ウシ血清アルブミン、50mMのHEPESを、pH7.2、及び0.2アジ化ナトリウムを有するDMEMで洗浄する。洗浄した細胞を、50μLの競合反応混合物を含有する96ウェルプレートに結合緩衝液0.2mL中およそ20万細胞の密度で添加する。細胞との競合反応物の非標識抗体の最終濃度は、1000nMで開始し、次いで10の濃度に対して1:2培希釈により減少させ、無添加の緩衝液のみのサンプルを含み、変化させる。非標識抗体の各濃度について細胞との競争反応を3回アッセイする。細胞との競合反応物を室温で2時間インキュベートする。2時間のインキュベーション後に、競争反応は、フィルタープレートに移し、結合したヨウ素化抗体から解放し分離するために結合緩衝液で4回洗浄する。フィルターは、ガンマカウンターでカウントされ、結合データは、抗体の結合親和性を決定するためにMunsonとRodbard1980のフィッティングアルゴリズムを用いて評価される。本発明による組成物を用いる典型的なスキャッチャード分析は以下の通りである。抗TFRAはラクトペルオキシダーゼ法を用いてヨウ素化したBennettandHorukMethodsinEnzymology288pg134148。放射標識された抗TFRAはNAP-5カラムを使用してゲル濾過により遊離の125I-Naから精製され;精製された抗TFRAは比放射能が19.82Ci/μgであった。ヨウ素化抗体の一定濃度と段階希釈された非標識抗体の減少する濃度を含有する50μLの競合反応混合物が96ウェルプレート中に配置された。マウスTfRを一時的に発現する293細胞が、10FBS、2mMのLグルタミンと1×ペニシリン-ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地DMEMGenentechからなる増殖培地で、37°Cで5のCO2中で培養される。細胞は、シグマ細胞解離溶液を使用して、皿から剥離し、結合緩衝液1ウシ血清アルブミン、50mMのHEPESを、pH7.2、及び0.2アジ化ナトリウムを有するDMEMで洗浄した。洗浄した細胞を、50μLの競合反応混合物を含有する96ウェルプレートに結合緩衝液0.2mL中およそ20万細胞の密度で添加した。細胞との各競合反応物中のヨウ素化抗体の最終濃度は100pMであった0.25mLあたり134000pcm。細胞との競合反応物の非標識抗体の最終濃度は、1000nMで開始し、次いで10の濃度に対して1:2培希釈により減少させ、無添加の緩衝液のみのサンプルを含み、変化させた。非標識抗体の各濃度について細胞との競争反応を3回アッセイした。細胞との競合反応物を室温で2時間インキュベートした。2時間のインキュベーション後に、競争反応は、フィルタープレートに移され、結合したヨウ素化抗体から解放し分離するために結合緩衝液で4回洗浄した。フィルターを、Wallacウィザード1470ガンマカウンター上でカウントしたPerkinElmerLifeandAnalyticalSciences;Waltham,MA。結合データは、抗体の結合親和性を決定するためにMunsonとRodbard1980のフィッティングアルゴリズムを用いる、新規リガンドソフトウェアGenentechを用いて評価した。本発明による組成物を用いる典型的なBIACORE登録商標分析は以下の通りである。Kdは、抗ヒトFcキットBiAcoreInc.,Piscataway,NJを用いて25°CでBIACORE登録商標-2000BIAcore,Inc.,Piscataway,NJを用いた表面プラズモン共鳴アッセイを用いて測定した。簡単に言うと、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップCM5,BIACOREInc.を、提供者の指示書に従ってN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC及びN-ヒドロキシスクシニミドNHSで活性化した。抗ヒトFc抗体を10mM酢酸ナトリウムpH4.8で50μg/mlに希釈し、結合したタンパク質のおよそ10000反応単位RUを達成するために5μl/分の流速で注入された。抗体の注入後、反応しない群をブロックするために1Mのエタノールアミンを注入した。動力学測定では、抗TfR抗体変異体を、約220RU程度に達するようにHBS-Pに注入し、次いでMuTfR-His0.61nMから157nMの二倍段階希釈を約30μlの/分の流速で25°CでHBS-Pに注入した。会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時にフィットさせることによる単純一対一ラングミュア結合モデルsimpleone-to-oneLangmuirbindingmodelBIACORE登録商標Evaluationソフトウェアバージョン3.2を用いて、会合速度konと解離速度koffを算出した。平衡解離定数Kdをkoff/konの比として計算した。例えば、ChenetalJMolBiol293865881を参照。別の実施態様によれば、Kdは、抗ヒトFcキットBiAcoreInc.,Piscataway,NJを用いて25°CでBIACORE登録商標-2000装置BIAcore,Inc.,Piscataway,NJによる表面プラズモン共鳴アッセイを用いて測定される。簡単に言うと、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップCM5,BIACOREInc.を、提供者の指示書に従ってN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC及びN-ヒドロキシスクシニミドNHSで活性化する。抗ヒトFc抗体を10mM酢酸ナトリウムpH4.8で50μg/mlに希釈し、結合したタンパク質のおよそ10000反応単位RUを達成するために5μl/分の流速で注入する。抗体の注入後、反応しない群をブロックするために1Mのエタノールアミンを注入する。動力学測定では、抗BBB-R抗体変異体が、約220RU程度に達するようにHBS-Pに注入され、次いでBBB-R-His0.61nMから157nMの二倍段階希釈を約30μlの/分の流速で25°CでHBS-Pに注入する。会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時にフィットさせることによる単純一対一ラングミュア結合モデルsimpleone-to-oneLangmuirbindingmodelBIACORE登録商標Evaluationソフトウェアバージョン3.2を用いて、会合速度konと解離速度koffを算出する。平衡解離定数Kdをkoff/kon比として算出する。例えば、ChenetalJMolBiol293865881を参照。BBB-Rに対する一以上の抗体の親和性の代替測定は、既知のBBB-RリガンドのBBB-Rへの結合を阻害するためにどの程度の抗体が必要とされるかの尺度である、最大半量阻害濃度IC50である。所与の化合物についてIC50を決定するいくつかの方法が当該技術分野で知られており;一般的な方法は、例えば本明細書の実施例に記載されるもの、即ち図2Aに関連して、競合結合アッセイを行うことである。一般に、高いIC50とは、より多くの抗体が既知のリガンドの結合を阻害するために必要であり、従ってそのリガンドに対する抗体の親和性は比較的低いことを示している。一般に、低いIC50とは、より少ない抗体が既知のリガンドの結合を阻害するために必要であり、従ってそのリガンドに対する抗体の親和性は比較的高いことを示している。IC50を測定する典型的な競合ELISAアッセイは、抗TfR又は抗TfR/脳抗原即ち、抗TfR/BACE1、抗TfR/Abetaなど変異体抗体の濃度を増加させることがTfRへの結合のためにビオチン化TfRAに対して競合することに用いられるものである。抗TfR競合ELISAは、PBS中で2.5μg/mlの精製されたマウスTfR細胞外ドメインにより4°Cで一晩被覆されたMaxisorpプレートNeptune,N.J.で実行された。プレートはPBS/0.05Tween20で洗浄され、PBS中でスーパーブロックSuperblockブロッキングバッファーを使用してブロックしたThermoScientific,Hudson,NH。個々の抗TfR又は抗TfR/脳抗原の各々即ち抗TfR/BACE1又は抗TfR/Abetaの希釈1:3段階希釈がビオチン化抗TfRAと組み合わされ0.5nMの最終濃度、室温で1時間プレートへ添加された。プレートはPBS/0.05Tween20で洗浄され、HRP-ストレプトアビジンSouthernBiotech,Birminghamがプレートに加えられ、室温で1時間インキュベートした。プレートはPBS/0.05Tween20で洗浄され、プレートに結合したビオチン化抗TfRAがTMB基質を用いて検出されたBioFXLaboratories,OwingsMills。一実施態様において、本明細書における低親和性抗BBB-Rは、より効率的に標識及び/又は薬剤又は造影剤をBBBを通過して輸送するために、標識及び/又は神経障害薬又は造影剤と結合している。そのような結合は、化学的架橋剤によって、または融合タンパク質等を生成することによって達成することができる。共有結合は、直接またはリンカーを介してすることができる。所定の実施態様において、直接コンジュゲーションは、タンパク質融合すなわち、BBB-R抗体と神経障害薬をコードする2つの遺伝子の遺伝子融合、及び単一タンパク質としての発現による構築による。所定の実施態様において、直接コンジュゲーションは、抗BBB-R抗体の2つの部分の片方の反応基と神経薬の対応する基またはアクセプターとの間の共有結合を形成することによる。所定の実施態様において、直接コンジュゲーションは、適切な条件下でコンジュゲートすべき他の分子に共有結合を形成する反応性基を非限定的な例として、スルフヒドリル基またはカルボキシル基などを含めるために、コンジュゲートすべき2分子の一方の改変すなわち、遺伝子組み換えによるものである。非限定的な例としては、所望の反応基すなわち、システイン残基を有する分子すなわち、アミノ酸を、抗BBB-R抗体中に導入することができ、ジスルフィド結合が神経薬と形成される。タンパク質に対して核酸を共有結合するための方法もまた、当技術分野で知られているすなわち光架橋、例えばZatsepinetalRussChemRev747795を参照。非共有結合は、当業者によって容易に理解されるように、疎水結合、イオン結合、静電相互作用などを含む、任意の非共有結合法によるものである。コンジュゲーションはまたさまざまなリンカーを使って行うことができる。例えば、抗BBB-R抗体と神経薬は、様々な二官能性タンパク質カップリング剤、例えば、N-スクシンイミジル3-2-ピリジルチオプロピオネートSPDP、スクシンイミジル4-N-マレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシレートSMCC、イミノチオランIT、イミドエステルの2官能性誘導体例えばジメチルアジピミデートHCl、活性エステル例えばジスクシンイミジルズベレート、アルデヒド例えばグルタルアルデヒド、ビス-アジド化合物例えばビスp-アジドベンゾイルヘキサンジアミン、ビスジアゾニウム誘導体例えばビスp-ジアゾニウムベンゾイルエチレンジアミン、ジイソシアネート例えばトルエン2,6-ジイソシアネート及びビス活性フッ素化合物例えば1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼンなどを使ってコンジュゲートされ得る。ペプチド結合により連結した1から20個のアミノ酸から成るペプチドリンカーもまた使用することができる。所定の実施態様において、アミノ酸は20個の天然に存在するアミノ酸から選択される。所定の他のこのような実施態様では、アミノ酸の1つ以上が、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびリジンから選ばれる。リンカーは、脳への送達の際に神経薬の放出を容易にする切断可能なリンカーであって良い。例えば、酸に不安定なリンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカーCharietalCancerRes52127131を参照;ダイネマイシンdynemicinAを含むダイネマイシン;エスペラマイシン;並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエネジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン類aclacinomysins、アクチノマイシン、オースラマイシンauthramycin、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシンcactinomycin、カラビシンcarabicin、カルミノマイシン、カルジノフィリンcarzinophilin、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシンdetorbicin、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN登録商標ドキソルビシンモルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシンmarcellomycin、マイトマイシンCのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸mycophenolicacid、ノガラマイシンnogalamycin、オリボマイシンolivomycins、ペプロマイシン、ポトフィロマイシンpotfiromycin、ピューロマイシン、ケラマイシンquelamycin、ロドルビシンrodorubicin、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジンtubercidin、ウベニメクス、ジノスタチンzinostatin、ゾルビシンzorubicin;代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び5-フルオロウラシル5-FU;葉酸アナログ、例えばデノプテリンdenopterin、メトトレキセート、プテロプテリンpteropterin、トリメトレキセートtrimetrexate;プリンアナログ、例えばフルダラビンfludarabine、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジンazacitidine、6-アザウリジンazauridine、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンenocitabine、フロキシウリジンfloxuridine;アンドロゲン類、例えばカルステロンcalusterone、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンtestolactone;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸リプレニッシャーreplenisher、例えばフロリン酸frolinicacid;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリンamsacrine;ベストラブシルbestrabucil;ビサントレンbisantrene;エダトラキセートedatraxate;デフォファミンdefofamine;デメコルシンdemecolcine;ジアジコンdiaziquone;エルフォルニチンelfornithine;酢酸エリプチニウムelliptinium;エポチロンepothilone;エトグルシドetoglucid;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミンlonidamine;メイタンシノイドmaytansinoid類、例えばメイタンシンmaytansine及びアンサミトシンansamitocine;ミトグアゾンmitoguazone;ミトキサントロン;モピダモールmopidamol;ニトラクリンnitracrine;ペントスタチン;フェナメットphenamet;ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK登録商標多糖複合体JHSNaturalProducts,Eugene,OR;ラゾキサンrazoxane;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウムspirogermanium;テニュアゾン酸tenuazonicacid;トリアジコンtriaziquone;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類特にT-2毒素、ベラクリンverracurinA、ロリジンroridineA及びアングイジンanguidine;ウレタン;ビンデシンELDISINE登録商標、FILDESIN登録商標;ダカーバジン;マンノムスチンmannomustine;ミトブロニトール;ミトラクトールmitolactol;ピポブロマンpipobroman;ガシトシンgacytosine;アラビノシドAra-C;チオテパ;タキソイド類、例えばTAXOL登録商標パクリタキセルBristol-MyersSquibbOncology,Princeton,NJ、ABRAXANETMパクリタキセルのクレモフォー無添加アルブミン操作ナノ粒子製剤AmericanPharmaceuticalPartners,Schaumberg,Illinois、及びTAXOTERE登録商標ドキセタキセルRhone-PoulencRorer,Antony,France;クロランブシル;ゲムシタビンgemcitabineGEMZAR登録商標;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;プラチナアナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチンVELBAN登録商標;プラチナ;エトポシドVP-16;イホスファミド;マイトキサントロン;ビンクリスチンONCOVIN登録商標;オキサリプラチン;ロイコボビンleucovovin;ビノレルビンNAVELBINE登録商標;ノバントロンnovantrone;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロナートibandronate;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチロールニチンDMFO;レチノイン酸のようなレチノイド;カペシタビンcapecitabineXELODA登録商標;上述したもののいずれかの薬学的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体:並びに上記のうち2以上の組み合わせ、例えば、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニソロン併用療法の略称であるCHOP、及び5-FU及びロイコボビンleucovovinとオキサリプラチンELOXATINTMを組み合わせた治療法の略称であるFOLFOXが含まれる。また化学療法剤の定義に含まれるものには、癌の成長を助けるホルモンの作用を調節、低減、遮断又は阻害するように働き、多くの場合全身処置の形態で使用される抗ホルモン剤がある。それらはそれ自体がホルモンであってもよい。例として、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節物質SERMを含み、例えば、タモキシフェンNOLVADEX登録商標タモキシフェンを含む、EVISTA登録商標ラロキシフェンraloxifene、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェンtrioxifene、ケオキシフェンkeoxifene、LY117018、オナプリストーンonapristone、及びFARESTON登録商標トレミフェン;抗プロゲステロン;エストロゲンレセプター下方調節剤ERD;卵巣を抑止又は停止させる機能がある作用剤、例えばLUPRON登録商標及びELIGARD登録商標酢酸ロイプロリド等の黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRHアゴニスト、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン及びトリプテレリンtripterelin;その他抗アンドロゲン、例えばフルタミドflutamide、ニルタミドnilutamide、ビカルタミド;並びに副腎のエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば45-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE登録商標酢酸メゲストロール、AROMASIN登録商標エキセメスタン、フォルメスタニーformestanie、ファドロゾール、RIVISOR登録商標ボロゾール、FEMARA登録商標レトロゾール、及びARIMIDEX登録商標アナストロゾールが挙げられる。加えて、このような化学療法剤の定義には、クロドロネート例えばBONEFOS登録商標又はOSTAC登録商標、DIDROCAL登録商標エチドロン酸、NE-58095、ZOMETA登録商標ゾレドロン酸/ゾレドロネート、FOSAMAX登録商標アレンドロネート、AREDIA登録商標パミドロン酸、SKELID登録商標チルドロン酸、又はACTONEL登録商標リセドロン酸、並びにトロキサシタビンtroxacitabine1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体;アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に接着細胞の増殖に結びつくシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばPKC-α、Raf、及びH-Ras、及び上皮成長因子レセプターEGF-R;THERATOPE登録商標ワクチン及び遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えばALLOVECTIN登録商標ワクチン、LEUVECTIN登録商標ワクチン、及びVAXID登録商標ワクチン;LURTOTECAN登録商標トポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX登録商標rmRH;ラパチニブlapatinibditosylateGW572016としても知られるErbB-2及びEGFR二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤及び上記のもののいずれかの製薬的に許容される塩類、酸類又は誘導体が含まれる。癌の治療又は予防のための神経薬として選択することができる化合物の別の群は、抗癌免疫グロブリン限定されないが、トラスツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、パニツムマブ、リツキシマブを含むである。幾つかの場合、有毒な標識と併用した抗体が、所望の細胞すなわち、癌細胞を標的とし、死滅させるために使用され得、限定しないが、131I放射性標識を持つトシツモマブが含まれる。眼疾患または障害について、神経薬は、抗血管新生点眼剤すなわち、ベバシズマブ、ラニビズマブ及びペガプタニブ、緑内障点眼剤トラボプロストとラタノプロストすなわち、カルバコール、エピネフリン、臭化デメカリウム、アプラクロニジン、ブリモニジン、brinzolamide、レボブノロール、チモロール、ベタキソロール、ドルゾラミド、ビマトプロスト、カルテオロール、メチプラノロール、ジピベフリン、炭酸脱水酵素阻害剤すなわち、メタゾラミド及びアセタゾラミド、眼科用抗ヒスタミン薬すなわち、ナファゾリン、フェニレフリンとテトラヒドロゾリン、眼潤滑剤、眼科用ステロイドすなわち、フルオロメトロン、プレドニゾロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、リメキソロン、フルオシノロンアセトニド、メドリゾン及びトリアムシノロン、点眼麻酔薬すなわち、リドカイン、テトラカイン及びプロパラカイン、眼科用抗感染薬すなわち、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クロラムフェニコール、バシトラシン/ポリミキシンb、スルファセタミド、トブラマイシン、アジスロマイシン、ベシフロキサシン、ノルフロキサシン、スルフイソキサゾール、ゲンタマイシン、イドクスウリジン、エリスロマイシン、ナタマイシン、グラミシジン、ネオマイシン、オフロキサシン、トリフルリジン、ガンシクロビル、ビダラビン、眼科用抗炎症剤すなわち、ネパフェナク、ケトロラク、フルルビプロフェン、スプロフェン、シクロスポリン、トリアムシノロン、ジクロフェナクとブロムフェナク、及び眼科用抗ヒスタミン剤又は充血除去剤すなわち、ケトチフェン、オロパタジン、エピナスチン、ナファゾリン、クロモリン、テトラヒドロゾリン、ペミロラスト、ベポタスチン、ナファゾリン、フェニレフリン、ネドクロミル、ロドキサミド、フェニレフリン、エメダスチン及びアゼラスチンから選択することができる。発作性疾患については、CNS活性化合物は、抗けいれん薬又は抗てんかん薬から選択され得、限定されないが、バルビツレート系抗けいれん薬すなわち、プリミドン、メタルビタール、メホバルビタール、アロバルビタール、アモバルビタール、アプロバルビタール、アルフェナール、バルビタール、ブラロバルビタール及びフェノバルビタール、ベンゾジアゼピン系抗けいれん薬すなわち、ジアゼパム、クロナゼパム、およびロラゼパム、カルバメート抗けいれん薬すなわちフェルバメート、炭酸脱水酵素阻害薬の抗けいれん薬すなわち、アセタゾラミド、トピラマートとゾニサミド、ジベンズアゼピン抗けいれん薬すなわち、ルフィナマイド、カルバマゼピン、そしてオクスカルバゼピン、脂肪酸誘導体の抗痙攣薬すなわち、ジバルプロックスとバルプロ酸、γ-アミノ酪酸類似体すなわち、プレガバリン、ガバペンチンおよびビガバトリン、γ-アミノ酪酸再取り込み阻害剤すなわち、チアガビン、γ-アミノ酪酸トランスアミナーゼ阻害剤すなわち、ビガバトリン、ヒダントイン抗けいれん薬例えば、フェニトイン、エトトイン、ホスフェニトイン及びメフェニトイン、その他の抗けいれん薬すなわち、ラコサミド、硫酸マグネシウム、プロゲスチンすなわち、プロゲステロン、オキサゾリジンの抗けいれん薬すなわち、パラメタジオン及びトリメタジオン、ピロリジン抗けいれん薬すなわち、レベチラセタム、スクシンイミド抗けいれん薬すなわち、エトスクシミド及びメトスクシミド、トリアジン抗けいれん薬すなわち、ラモトリジン、及び尿素抗けいれん薬すなわち、フェナセミド及びフェネトライドを含む。リソソーム蓄積症について、神経薬は、それ自体が又は別の方法で、病気で損なわれている酵素の活性を模倣するものが選択され得る。リソソーム蓄積症の治療のための例示的な組換え酵素は、限定されないが、例えば、米国特許出願公開第2005/0142141号に記載されるもの即ち、α-L-イズロニダーゼ、イズロン酸-2-スルファターゼ、N-スルファターゼ、α-N-アセチルグルコサミニダーゼ、N-アセチルガラクトサミン-6-スルファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、アリールスルファターゼB、β-グルクロニダーゼ、酸性α-グルコシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、α-ガラクトシダーゼA、ヘキソサミニダーゼA、酸性スフィンゴミエリナーゼ、β-ガラクトセレブロシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、アリールスルファターゼA、酸性セラミダーゼ、アスパルトアシラーゼ、パルミトイル-プロテインチオエステラーゼ1、及びトリペプチジルアミノペプチダーゼ1を含む。アミロイドーシスについては、神経薬を選択することができ、限定されないが、抗体、又は、βセクレターゼ、タウ、プレセニリン、そのアミロイド前駆体タンパク質またはその部分、アミロイドβペプチドまたはそれらのオリゴマーまたは線維、細胞死受容体6DR6、糖化最終産物に対する受容体RAGE、パーキン、そしてチンチン、コリンエステラーゼ阻害剤すなわち、ガランタミン、ドネペジル、リバスチグミン及びタクリン;NMDA受容体拮抗薬すなわち、メマンチン、モノアミン枯渇薬すなわち、テトラベナジン;メシル酸エルゴロイド、抗コリン抗パーキンソン剤すなわち、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジル;ドーパミン作動性抗パーキンソン剤すなわち、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルフィン、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポンとアマンタジン;テトラベナジン;抗炎症薬限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬すなわち、インドメタシン及び上記の他の化合物を含む;ホルモンすなわち、エストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリド;ビタミンすなわち、葉酸、ニコチンアミド;ジメボリン;ホモタウリンすなわち、3-アミノプロパンスルホン酸;3APS;セロトニン受容体活性のモジュレーターすなわち、キサリプロデン;インターフェロン、及びグルココルチコイド、から選択される標的に特異的に結合する他の結合分子限定されないが、小分子、ペプチド、アプタマー、または他の蛋白質結合を含むを含む。ウイルス性疾患または微生物病については、神経薬が選択され、限定されないが、抗ウイルス化合物限定されないが、アダマンタン抗ウイルスすなわち、リマンタジン及びアマンタジン、抗ウイルス薬インターフェロンすなわち、ペグインターフェロンアルファ-2b;ケモカイン受容体拮抗薬すなわち、マラビロク;インテグラーゼ鎖移転阻害剤すなわち、ラルテグラビル;ノイラミニダーゼ阻害剤すなわち、オセルタミビルとザナミビル;非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤すなわち、エファビレンツ、エトラビリン、デラビルジン及びネビラピン;ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤テノホビル、アバカビル、ラミブジン、ジドブジン、スタブジン、エンテカビル、エムトリシタビン、アデフォビル、ザルシタビン、テルビブジンとジダノシン;プロテアーゼ阻害剤すなわち、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、インジナビル及びサキナビル;プリンヌクレオシドすなわち、バラシクロビル、ファムシクロビル、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、リバビリン、アシクロビル及びシドフォビル;及びその他の抗ウイルスすなわち、エンフビルチド、ホスカルネット、パリビズマブ及びホミビルセンを含む;抗生物質限定されないが、アミノペニシリンすなわち、アモキシシリン、アンピシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリンとバカンピシリン;セファロスポリンすなわち、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジンロラカルベフ、セフォテタン、セフロキシム、セフプロジル、セファクロル、およびセフォキシチン、カルバペネム/ペネムすなわち、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム及びドリペネム:モノバクタムすなわち、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルディシンA及びタブトキシニン-β-ラクタム:他のβ-ラクタム系抗生物質と併用したβ-ラクタマーゼ阻害剤すなわち、クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタム;アミノグリコシドすなわち、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、及びパロモマイシン;アンサマイシンすなわち、ゲルダナマイシンおよびハービマイシン:カルバセフェムすなわち、ロラカルベフ;糖ペプチドすなわち、テイコプラニンとバンコマイシン;マクロライド系すなわち、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン:モノバクタムすなわち、アズトレオナム;キノロン例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシンとテマフロキサシン;スルホンアミドすなわち、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリムとスルファメトキサゾール;テトラサイクリンすなわち、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン;抗腫瘍性抗生物質または細胞傷害性抗生物質すなわち、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン及びバルルビシン;およびその他の抗菌性化合物すなわち、バシトラシン、コリスチンおよびポリミキシンBを含む、抗真菌剤すなわち、メトロニダゾール、ニタゾキサニド、チニダゾール、クロロキン、ヨードキノールとパロモマイシン;及び駆虫薬限定されないが、キニーネ、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、スルファドキシン、プログアニル、メフロキン、アトバコン、プリマキン、アルテミシニン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メベンダゾール、パモ酸ピランテル、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、リファンピシン、アムホテリシンB、メラルソプロール、エフロルニチン及びアルベンダゾールを含むを含む。虚血については、神経薬は、限定されないが、血栓溶解剤すなわち、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、レテプラーゼとテネクテプラーゼ、血小板凝集阻害剤例えば、アスピリン、シロスタゾール、クロピドグレル、プラスグレルとジピリダモール、スタチンすなわち、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチンおよびピタバスタチン、血流や血管の柔軟性を向上させるための化合物、例えば血圧の薬を含むものから選択され得る。行動障害については、神経薬は、限定されないが、非定型抗精神薬すなわち、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、パリペリドン、アセナピン、クロザピン、イロペリドンおよびジプラシドン、フェノチアジン系抗精神病薬すなわち、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオ、チオリダジン及びメソリダジン、チオキサンテンすなわち、チオチキセン、その他の抗精神病薬すなわち、ピモジド、リチウム、モリンドン、ハロペリドールとロキサピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤すなわち、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチンやセルトラリン、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、抗うつ薬すなわち、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、三環系すなわち、ドキセピン、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、トリミプラミン、イミプラミン、プロトリプチリンとデシプラミン、四環系抗うつ薬すなわち、ミルタザピン及びマプロチリン、抗うつフェニルピペラジンすなわち、トラゾドンとネファゾドン、モノアミン酸化酵素阻害薬すなわち、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミン、ベンゾジアゼピンすなわち、フルラゼパム、クロナゼパム、ロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、アルプラゾラム、ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤すなわち、ブプロピオン、中枢神経系の興奮剤すなわち、フェンテルミン、ジエチル、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、モダフィニル、ペモリン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、アルモダフィニル、ジエチルプロピオン、カフェイン、アトモキセチン、ドキサプラム、及びマジンドール、鎮静剤/抗不安薬/催眠薬限定されないが、バルビツレートすなわち、セコバルビタール、フェノバルビタールとメホバルビタール、ベンゾジアゼピン前述のとおり、およびその他の鎮静剤/抗不安薬/催眠薬つまりジフェンヒドラミン、ナトリウムオキシベート、ザレプロン、ヒドロキシジン、抱水クロラール、ゾルピデム、ブスピロン、ドキセピン、ゾピクロン、ラメルテオン、メプロバメートとエトクロルビノールを含む、セクレチン例えば、RatliffSchaubetalAutism9256265を参照、オピオイドペプチド例えば、CowenetalJNeurochem89273285を参照、及び神経ペプチド例えば、HethwaetalAmJPhysiol289E301305を参照を含む行動改質化合物から選択することができる。CNS炎症については、神経薬は、炎症そのものを解決することすなわち、イブプロフェンやナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬、または炎症の根本的な原因を扱うものすなわち、抗ウイルスや抗がん剤を選択することができる。本発明の一実施形態によれば、結合couplingは多重特異性抗体二重特異性抗体などを生成することによって達成される。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。一実施態様において、多重特異性抗体は、BBB-Rに結合する第一の抗原結合部位及び脳抗原、例えばβ-セクレターゼ1BACE1又はAbetaなど、及び本明細書に開示される他の脳抗原に結合する第二の抗原結合部位を含む。そのような二重特異性/多重特異性抗体によって結合される典型的な脳抗原はBACE1であり、それに結合する典型的な抗体は本明細書の図5a-bのYW412.8.31抗体である。別の実施態様において、脳抗原はAbetaであり、典型的なそのような抗体は国際公開第2007068412号,国際公開第2008011348号,国際公開第20080156622号及び国際公開第2008156621号に記載されており、図7aと7bのそれぞれの重鎖アミノ酸配列と軽鎖アミノ酸配列を含むIgG4MABT5102A抗体を含む典型的なAbeta抗体とともに、参照により本明細書に明確に援用される。多重特異性抗体を作製するための技術は、限定されないが、異なる特異性を有する2つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の組換え共発現MilsteinandCuelloNature305537、国際公開第93/08829号、及びTrauneckeretalEMBOJ103655を参照及びknob-in-holeエンジニアリング例えば、米国特許第5,731,168号を参照を含む。多重特異抗体はまた、抗体のFc-ヘテロ2量体分子を作製するための静電ステアリング効果を操作すること国際公開第2009/089004A1号、2つ以上の抗体又は断片を架橋すること例えば米国特許第4,676,980号、及びBrennanetalScience22981を参照、2重特異性抗体を生成するためにロイシンジッパーを使用すること例えば、KostelnyetalJImmunol14815471553を参照、単鎖FvsFvダイマーを使用すること例えば、GruberetalJImmunol1525368を参照、及び、例えばTuttetalJImmunol14760に記載されているように、三重特異性抗体を調製することによって作成することができる。オクトパス抗体又は二重可変ドメイン免疫グロブリンDVDを含む、3つ以上の機能性抗原結合部位を持つ改変抗体もまた本明細書に含まれる例えば、米国特許出願公開第2006/0025576A1号及びWuetalNatureBiotechnologyを参照。本明細書中の抗体又は断片はまた、BBB-R例えばTfR並びに脳抗原例えばBACE1例えば米国特許出願公開第2008/0069820号参照に結合する抗原結合部位を含む、2重作用DualActingFAb又はDAFを含む。一実施態様において、抗体は、抗体断片、上記に開示される様々なそうした断片である。その他の実施態様において、抗体はインタクトな完全長抗体である。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、インタクトな抗体は、種々のクラスに割り当てることができる。インタクトな抗体の5つの主要なクラスがあり:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM、そしてこれらのいくつかは、さらにサブクラスアイソタイプ、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IGA、及びIgA2に分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元構成はよく知られている。一実施態様において、インタクトな抗体はエフェクター機能を欠失している。抗体を作製するための技術は知られており、その例は、この文書の上記定義の節に与えられている。一実施態様において、抗体はキメラ、ヒト化、又はヒト抗体又はその抗原結合断片である。様々な技術が、BBB-Rへの抗体の結合を決定するために利用可能である。一つのそうしたアッセイは、ヒトのBBB-Rと脳抗原に結合する能力を確認するための酵素結合免疫吸着検定法ELISAである。このアッセイによれば、抗原例えば組換えsBBB-Rでコーティングされたプレートが抗BBB-R抗体を含むサンプルと共にインキュベートされ、目的の抗原への抗体の結合が決定される。一態様において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロット法など公知の方法により、その抗原結合活性について試験される。全身投与された抗体の取り込み及び抗体の他の生物学的活性を評価するためのアッセイを、本実施例に開示されるように又は目的の抗脳抗原抗体について知られているように行うことができる。多重特異抗体がBACE1に結合する代表的アッセイを説明しなければならない。BACE1への結合について、本明細書に記載の抗体またはFabのいずれか、例えば、YW412.8,YW412.8.31,YW412.8.30,YW412.8.2,YW412.8.29,YW412.8.51,Fab12,LC6,LC9,LC10と競合する抗体を同定するために、競合アッセイを用いることができる。ある実施態様において、その競合する抗体は、本明細書に記載の抗体又はFab、例えば、YW412.8,YW412.8.31,YW412.8.30,YW412.8.2,YW412.8.29,YW412.8.51,Fab12,LC6,LC9,LC10の何れかに結合される同一のエピトープ例えば、直線状又は立体構造エピトープに結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な典型的な方法が、MorrisEpitopeMappingProtocolsinMethodsinMolecularBiologyvol66に提供されている。典型的な競合アッセイにおいて、固定化BACE1は、BACE1に結合する第一の標識された抗体例えば、YW412.8,YW412.8.31,YW412.8.30,YW412.8.2,YW412.8.29,YW412.8.51,Fab12,LC6,LC9,LC10、及びBACE1へ結合について第一の抗体と競合する能力について試験された第二の未標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第二抗体はハイブリドーマ上清中に存在してもよい。コントロールとして、固定化BACE1が、第二の未標識の抗体でなく、第一の標識された抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第一の抗体のBACE1への結合を許容する条件下でインキュベートした後、過剰の未結合の抗体が除去され、固定されたBACE1に結合した標識の量が測定される。もし、固定化BACE1に結合した標識の量が、コントロールサンプルと比較して試験サンプル中で実質的に減少している場合、それは、第二抗体が、BACE1への結合に対して、第一の抗体と競合していることを示している。HarlowandLaneAntibodiesALaboratoryManualch14を参照。一態様において、アッセイは、生物学的活性を有するそれらの抗BACE抗体を同定するために与えられる。生物活性は、例えば、BACE1のアスパルチルプロテアーゼ活性の阻害を含むことができる。例えば、均一時間分解蛍光HTRFアッセイ又は合成基質ペプチドを用いるマイクロ流体キャピラリー電気泳動MCEアッセイによって、あるいはAPPなどのBACE1基質を発現する細胞株においてインビボで評価される場合に、インビボ及び/又はインビトロでそうした生物活性を持つ抗体も与えられる。本明細書の抗体多重抗体を含むは任意で組換えにより、その重鎖および軽鎖をコードする核酸配列で形質転換された宿主細胞内で産生される例えば、その宿主細胞が一以上ベクターによりその中の核酸と形質転換される。宿主細胞は、例えば、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞などの哺乳動物細胞である。III.薬学的製剤本明細書に従って使用される抗体の治療製剤は、所望の程度の純度を有する抗体と任意の薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤RemingtonsPharmaceuticalSciences16theditionOsolAEdWilliamsandWilkinsPAUSAとを、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合することによって調製される。許容される担体、賦形剤又は安定剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに毒性でなく、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール;低分子量約10残基未満ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン;マンノサッカライド、ジサッカライド、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体例えば、Zn-タンパク質錯体;及び/又はTWEEN、PLURONICS又はポリエチレングリコールPEG等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。また、本明細書における製剤は、必要な一以上の活性な化合物、任意でお互い悪影響を及ぼさない相補的活性を有する化合物を含んでよい。そうした医薬のタイプ及び有効量は、例えば、製剤に存在する抗体の量、及び被験体の臨床パラメーターに依存する。典型的なそうした医薬が以下に議論される。また、活性成分は、例としてコアセルベーション技術または界面重合法により調製したマイクロカプセル、例として、それぞれ、コロイド薬物送達系例えばリポソーム、アルブミン微小球体、ミクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセルにおける又はマクロエマルジョンにおける、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-メチルメタクリラートマイクロカプセルに包含してよい。このような技術は、RemingtonsPharmaceuticalSciences16theditionOsolAEdに開示される。徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の好適な例は、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリックスが成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形をしている。除放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、ポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリレート又はポリビニルアルコール、ポリラクチド米国特許第3,773,919号、L-グルタミン酸及びγ-エチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、LUPRONDEPOTTM乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドの注射可能な小球などの分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-D-3-ヒドロキシブチル酸を含む。インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成することができる。一実施態様において、製剤は、等張性である。IV.抗BBB-R抗体の治療用途抗BBB-R抗体それらを構成する多重特異性抗体を含むは、様々なインビトロの方法で利用することができる。例えば、本発明は、抗体がBBBを通過してそれに結合した治療化合物を輸送するように、治療化合物に結合した抗BBB-R抗体BBB-Rと脳抗原の両方を結合する多重特異性抗体などをBBBへ曝露することを含む、血液脳関門を通過する治療用化合物を輸送する方法を提供する。別の実施例において、本発明は、抗体がBBBを通過してそれに結合した神経障害薬を輸送するように、神経障害薬に結合した抗BBB-R抗体BBB-Rと脳抗原の両方を結合する多重特異性抗体などをBBBへ曝露することを含む、血液脳関門を通過する神経障害薬を輸送する方法を提供する。一実施態様において、本明細書においてBBBは、哺乳動物例えばヒト、例えば神経障害を有するものであり、限定されないが、アルツハイマー病AD、脳卒中、認知症、筋ジストロフィーMD、多発性硬化症MS、筋萎縮性側索硬化症ALS、嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、パーキンソン病、ピック病、パジェット病、癌、外傷性脳損傷などを含む。一実施態様において、神経障害は、神経障害、アミロイドーシス、癌例えばCNS又脳を含む、眼疾患又は障害、ウイルス又は細菌感染、炎症例えばCNS又は脳の、虚血、神経変性疾患、発作、行動障害、リソソーム蓄積症などから選択される。神経障害性疾患は、不適切または制御されていない神経シグナル伝達またはそれらの欠如を特徴とする神経系の疾患や異常であり、限定されないが、慢性疼痛侵害受容性疼痛、がん性疼痛を含む体組織への損傷によって引き起こされる痛み、神経因性疼痛神経、脊髄や脳の異常によって引き起こされる痛み、及び心因性の痛み完全に、または大部分が心理的障害に関連する、頭痛、片頭痛、神経障害、及びしばしばめまいや吐き気などの神経障害障害を伴う症状や症候群を含む。アミロイドーシスは、CNSにおける細胞外タンパク性沈着に関連する疾患および障害のグループであり、限定されないが、続発性アミロイドーシス、加齢に伴うアミロイドーシス、アルツハイマー病AD、軽度認知障害MCI、レビー小体型認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血オランダ型;パーキンソン認知症症候群、脳アミロイド血管症、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、パーキンソン病、伝達性海綿状脳症、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症ALS、封入体筋炎IBM、およびβ-アミロイド沈着に関連する眼疾患すなわち、黄斑変性症、ドルーゼ関連視神経症、白内障を含む。CNSの癌は、一つ以上のCNSの細胞すなわち、神経細胞の異常増殖によって特徴づけられ、限定されないが、神経膠腫、多形性膠芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、聴神経腫、軟骨腫、乏突起膠腫、髄芽腫、神経節膠腫、神経鞘腫、神経線維腫、神経芽細胞腫、および硬膜外、硬膜内髄内または腫瘍を含む。眼疾患又は障害は、眼の疾患または障害であり、本明細書における目的においてBBBの影響を受けるCNSの器官と見なされる。眼疾患又は障害は、限定されないが、強膜、角膜、虹彩、毛様体すなわち、強膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、雪眼炎、アーク目、タイゲソン点状表層角膜炎、角膜血管新生、フックス角膜内皮変性症、円錐角膜、乾性角結膜炎、虹彩炎やブドウ膜炎の障害、レンズの障害すなわち、白内障、脈絡膜と網膜の障害すなわち、網膜剥離、網膜分離症、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、黄斑変性症湿式または乾式、網膜上の障害膜、網膜色素変性症や黄斑浮腫、緑内障、飛蚊症、視神経や視覚経路の障害すなわち、レーバー遺伝性視神経症と視神経乳頭ドルーゼン、眼筋/両眼運動調節/屈折すなわち、斜視、眼麻痺、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、遠視、近視、乱視、不同視、老眼や眼筋麻痺の障害、視覚障害及び失明すなわち、弱視、レーバー先天性黒内障、暗点、色覚異常、色覚異常、夜盲、失明、河川盲目症と小眼球症/コロボーマ、赤目、アーガイルロバートソン瞳孔、角膜真菌症、眼球乾燥症及び無こう彩を含む。CNSのウイルスまたは微生物感染は、限定されないが、ウイルス即ち、インフルエンザ、HIV、ポリオ、風疹、、細菌例えば、ナイセリア属、レンサ球菌属、シュードモナス属、プロテウス属、大腸菌、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌属、髄膜炎菌属、ヘモフィルス属、および結核菌、真菌すなわち、酵母、クリプトコックスネオフォルマンス、寄生虫すなわち、トキソプラズマ原虫などの他の微生物、又は、限定されないが、急性または慢性であり得る髄膜炎、脳炎、脊髄炎、血管炎、膿瘍を含むCNSの病態生理を生じるアメーバによる感染症を含む。CNSの炎症はCNSへの損傷によって引き起こされる炎症であり、物理的な損傷すなわち、事故、手術、脳外傷、脊髄損傷、脳震盪により、又は、CNSの一つ以上の他の疾患または障害すなわち、膿瘍、癌、ウイルスや細菌感染に起因するか又は関連する傷害であり得る。CNSの虚血は、本明細書で使用される場合、異常な血流や脳内の血管の挙動又はその原因に関連する疾患群を指し、従って、局所脳虚血、全脳虚血、脳卒中すなわち、くも膜下出血や脳内出血及び動脈瘤を含むが、これらに限定されない。神経変性疾患はCNS内の神経細胞の機能の喪失及び死に関連する疾患および障害のグループであり、限定されないが、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、アルパーズ症候群、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、アミロイドーシスに起因するか又は関連付けられている変性、フリードライヒ失調症、前頭側頭葉変性症、ケネディ病、多系統萎縮症、多発性硬化症、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、脊髄性筋萎縮症、横断性脊髄炎、レフサム病、脊髄小脳失調を含む。CNSの発作性疾患および障害は、CNSにおいて不適切及び/又は異常な電気伝導を伴い、限定されないが、てんかんすなわち、欠神発作、脱力発作、良性ローランドてんかん、小児欠、間代発作、複雑部分発作、前頭葉てんかん、熱性けいれん、乳児痙攣、若年性ミオクロニーてんかん、若年欠神てんかん、レノックスガストー症候群、ランダウKleffner症候群、Dravetドラベ症候群、大田原症候、ウエスト症候群、ミオクロニー発作、ミトコンドリア病、進行性ミオクローヌスてんかん、心因性発作、反射てんかん、ラスムッセン症候群、単純部分発作、二次性全般化発作、側頭葉てんかん、強直間代発作、強直発作、精神運動発作、辺縁系てんかん、部分てんかん発作、全身てんかん発作、てんかん重積状態、腹部てんかん、無動発作、自律神経発作、重度の両側性ミオクローヌス、月経随伴性てんかん、くず折れ発作、感情的な発作、焦点発作、笑い発作、ジャクソンマーチ、ラフォラ病、運動発作、多発性発作、夜間発作、感光性発作、擬似発作、感覚発作、微妙な発作、シルヴァン発作、離脱性痙攣、および視覚反射発作を含む。行動障害とは、罹患している被験者の一部の異常な行動によって特徴づけられるCNSの障害であり、限定されないが、睡眠障害すなわち、不眠、睡眠時随伴症、夜驚症、概日リズム睡眠障害、ナルコレプシー、気分障害すなわち、うつ病、自殺、うつ病、不安、慢性的な情動障害、恐怖症、パニック発作、強迫性障害、注意欠陥多動性障害ADHD、注意欠陥障害ADD、慢性疲労症候群、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、摂食障害すなわち、食欲不振や過食症、精神病、発達行動障害すなわち、自閉症、レット症候群、アスペルガー症候群、人格障害及び精神病性障害すなわち、統合失調症、妄想性障害などを含む。リソソーム蓄積症は、幾つかの場合ではCNSに関連し、又はCNS特有の症状を有する代謝性疾患であり、そのような障害は、限定されないが、テイサックス病、ゴーシェ病、ファブリー病、ムコ多糖症タイプI、II、III、IV、V、VI及びVII、糖原病、GM1-ガングリオシドーシス、異染性白質ジストロフィー、ファーバー病、カナバンの白質ジストロフィー、およびニューロンセロイド脂褐素症1型および2型、ニーマンピック病、ポンペ病、クラッベ病を含む。一態様において、抗体は、症状の発症前に神経障害を検出するために、及び/又は疾患または障害の重症度または期間を評価するために使用される。一態様において、抗体は、X線撮影、断層撮影、磁気共鳴イメージングMRIによる撮像を含む、神経障害の検出及び/又は画像化を可能にする。一態様では、医薬として使用するための低親和性抗BBB-R抗体が提供される。更なる態様において、神経疾患又は障害例えば、アルツハイマー病の治療に使用のための低親和性抗BBB-R抗体が提供される。ある実施態様において、治療の方法に使用される低親和性抗BBB-R抗体が提供される。ある実施態様において、本発明は、個体に任意で神経障害薬に結合した抗BBB-R抗体の有効量を投与することを含む、神経疾患又は障害を有する個体を治療する方法における使用のための低親和性抗BBB-R抗体を提供する。一つのそのような実施態様において、本方法は、少なくとも1つのさらなる治療剤の有効量を個体に投与することを更に含む。更なる実施態様において、本発明は、神経疾患又は障害例えばアルツハイマー病のリスクにあるか又は罹患した患者におけるアミロイドプラーク形成を減少させるか又は阻害することに使用するための抗BBB-R抗体を提供する。上記実施態様のいずれかに記載の個体は、任意でヒトである。ある実施態様において、本発明の方法で使用のための抗BBB-R抗体は、それが結合した神経障害薬の取り込みを改善する。更なる態様にて、本発明は、医薬の製造又は調製における低親和性抗BBB-R抗体の使用を提供する。一実施態様において、本医薬は神経疾患または障害の治療のためのものである。更なる実施態様において、本医薬は、神経疾患または障害を有する個体に、医薬の有効量を投与することを含む、神経疾患または障害を治療する方法で使用するためのものである。一つのそのような実施態様において、本方法は、少なくとも1つのさらなる治療剤の有効量を個体に投与することを更に含む。更なる態様にて、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。一実施態様において、本発明はBACE1とTfRの両方に結合する多重特異性抗体の有効量をアルツハイマー病に罹患した個体に投与することを含む。一つのそのような実施態様において、本方法は、少なくとも1つのさらなる治療剤の有効量を個体に投与することを更に含む。上記実施態様の何れかに記載の個体は、ヒトであり得る。本発明の抗BBB-R抗体は、治療において、単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の抗BBB-R抗体は少なくとも1つの更なる治療剤と同時投与され得る。ある実施態様において、抗BBB-R抗体が治療に使用される場合、追加の治療剤は、同一又は異なる神経障害の治療に有効な治療剤である。例示的な追加の治療剤としては、限定されないが、上述した種々の神経薬、コリンエステラーゼ阻害薬ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、およびタクリンなど、NMDA受容体アンタゴニスト例えばメマンチン、アミロイドβペプチドの凝集阻害剤、酸化防止剤、γ-セクレターゼモジュレーター、神経成長因子NGF模倣物またはNGF遺伝子治療、PPARγアゴニスト、HMS-CoA還元酵素阻害剤スタチン、アンパカイン、カルシウムチャネル遮断薬、GABA受容体拮抗薬、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、静脈注射用免疫グロブリン、ムスカリン受容体アゴニスト、ニコチン受容体モジュレーター、能動的または受動的アミロイドβペプチド免疫化、ホスホジエステラーゼ阻害剤、セロトニン受容体拮抗薬及び抗アミロイドβペプチド抗体を含む。ある実施態様において、神経薬の一つまたはそれ以上の副作用を軽減する能力に関して、少なくとも1つのさらなる治療剤が選択される。上記のこうした併用療法は、併用投与2つ以上の治療剤が、同一または別々の製剤に含まれている、及び、本発明の抗体の投与が、追加の治療剤及び/又はアジュバントの投与の前、同時、及び/又はその後に起きうる分離投与を包含する。本発明の抗体はまた、他の介入的治療法、限定されないが、例えば、放射線療法、行動療法、又は当技術分野で公知の他の治療法と組み合わせて使用することができ、治療される又は予防されるべき神経疾患又は障害に対して適切である。本発明の抗BBB-R抗体および任意の追加の治療剤は、任意の適切な手段によって投与することができ、経口、肺内、および鼻腔内、及び局所治療が所望される場合、病巣内投与が含まれる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。投薬は、その投与が短期間か又は長期であるかどうかに部分的に依存し、任意の適切な経路、例えば、静脈内または皮下注射などの注射により行うことができる。限定されないが、様々な時間点にわたる、単一または複数回投与、ボーラス投与、パルス注入を含む様々な投与スケジュールが本明細書で考えられている。血液脳関門を横切って抗体又はその断片を輸送する、脂質に基づいた方法は、限定されないが、血液脳関門の血管内皮細胞上の受容体に結合する抗体結合断片に結合されているリポソーム中に抗体又はその断片を封入すること例えば、米国特許出願公開第20020025313号を参照、及び低密度リポソーム粒子例えば、米国特許出願公開第20040204354号を参照で、又はアポリポタンパク質E例えば、米国特許出願公開第20040131692号を参照で抗体又はその断片をコーティングすることを含む。本発明の抗体は良好な医療行為に合致した方法で処方され、投与され、投薬される。この観点において考慮すべき要因は、治療すべき特定の障害、治療すべき特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医療従事者が知る他の要因を包含する。抗体は、必要ではないが任意で、問題となる障害の予防又は治療のために、現在使用中の一又は複数の薬剤ともに処方される。そのような他の薬剤の有効量は製剤中に存在する抗体の量、障害又は治療の種類及び上記した他の要因に依存する。これらは一般的には本明細書に記載されるのと同じ用量及び投与経路において、又は、本明細書に記載された用量の1から99で、又は経験的に/臨床的に妥当であると決定された任意の用量及び任意の経路により使用される。疾患の予防又は治療のためには、本発明の抗体の適切な用量単独で使用されるか、又は、一以上の更なる治療的薬剤との組み合わされる場合は治療すべき疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体を予防又は治療目的のいずれにおいて投与するか、以前の治療、患者の臨床的履歴及び抗体に対する応答性、及び担当医の判断に依存する。抗体は、患者に対して、単回、又は一連の治療にわたって適切に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば一回以上の別個の投与によるか、連続注入によるかに関わらず、抗体約1μg/kgから15mg/kg例えば0.1mg/kgから10mg/kgが患者への投与のための初期候補用量となり得る。1つの典型的な一日当たり用量は上記した要因に応じて約1μg/kgから100mg/kg又はそれ以上の範囲である。数日間以上に渡る反復投与の場合には、状態に応じて、治療は疾患症状の望まれる抑制が起こるまで持続するであろう。1つの例示される抗体用量は約0.05mg/kgから約10mg/kgの範囲である。従って、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg又は10mg/kgの1つ以上の用量又はこれらの何れかの組み合わせを患者に投与してよい。このような用量は断続的に、例えば毎週又は3週毎例えば患者が約2から約20、例えば抗体の約6投与量を受けるように投与してよい。初期の高負荷用量の後、1つ以上の低用量を投与してよい。しかしながら、他の用量用法も使用してよい。この治療法の進行は従来の手法及び試験により容易にモニタリングされる。上記の製剤または治療方法のいずれかが、抗BBB-R抗体の代わりか又は抗Axl抗体に加えて、本発明のイムノコンジュゲートを用いて行うことができることが理解される。製造品本発明の他の実施態様において、上述した障害の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器とラベルまたは容器上にあるまたは容器に付属するパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成されうる。容器は、疾患の治療、予防、及び/又は診断に有効である、それ自体か、又はその他の組成物と併用される化合物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る例えば、容器は皮下注射針による穴あきストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明の抗体である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。更に、製造品は、a組成物が本発明の抗体を包含する組成物を含む第一の容器;およびb組成物が更なる細胞障害性又はその他の治療的薬剤を包含する組成物を含む第2の容器を含み得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の疾患を治療することに用いることができることを示すパッケージ挿入物をさらに含んでいてもよい。別法として、または加えて、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水BWFI、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第二または第三の容器をさらに含んでもよい。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザーの立場から望まれる他の物質のさらに含んでもよい。上記の製造品のいずれかは、抗BBB-R抗体の代わりか又はそれに加えて、本発明のイムノコンジュゲートを含み得ることが理解される。製造品は任意で更に、被験体の神経障害を治療するための説明書を含むパッケージ挿入物を含有し、ここでその説明書は本明細書に開示された抗体による治療が神経障害を治療することを表示しており、かつ任意でその抗体が、BBB-Rに対するその低親和性に起因し、BBBを通過しての取り込みを改善していることを表示している。この実施例では、ホロトランスフェリン複合体を介する鉄の脳内輸送を媒介するトランスフェリン受容体TfRを評価したSkarlatosetalBrainRes6831641719617621を参照。抗TfRホールと抗BACE1ノブに対するFcのノブ及びホール変異に加えて、抗体の抗TfRアームは、グリコシル化を抑制するFc領域の変異N297Gを含んでいた。ノブとホールの半抗体は別々に精製され、非グリコシル化二重特異性IgGをインビトロで生成するためにアニールされた。TfRに対する抗TfRA/BACE1抗体の結合親和性は、二価結合の喪失に起因して、親の抗TfRAに比べてかなり減少した図3B。BACE1は主に中枢神経系のニューロンに発現しており、APP切断を介したベータアミロイド形成の主要な寄与体Aβ1-40であると考えられているVassaretalScience286735741。BACE1に対する抗体は、BACE1活性を阻害する効果的な手段として説明されており、インビボにおけるAβ1-40の産生を減少させることができる。抗TfR/BACE1によるBACE1の阻害を、APPを安定に発現するHEK293細胞株において調査した。抗BACE1に比べて、二重特異性抗体は、Aβ1-40の生産を阻害することにおいて類似した有効性と作用強度の両方を持っており、抗TfR/BACE1はBACE1活性の、完全に機能的な大分子阻害剤であることを示唆している。このモデルに基づいて、この低親和性の二重特異性は、抗TfR単独と比較して、取り込みを増加させるためのより好ましい候補であると期待される。二重特異性抗体の脳での蓄積を探査するために、[125I]抗TfRA/BACE1の微量用量を[125I]抗TfRA及び[125I]抗BACE1に対して比較し、脳の取り込みを静脈内注射後30分、6時間、24時間、及び48時間で評価した。全ての時点において、著しく高い脳の取り込みが、[125I]抗BACE1と比較して[125I]抗TfR/BACE1で観察された。親和性仮説と一致して、[125I]抗TfRAのこの非飽和微量用量の脳の取り込みは、低親和性[125I]抗TfRA/BACE1のそれよりもはるかに大きかった。治療用量レベルでの抗体蓄積を評価するために、マウスに抗TfRA/BACE1又は抗BACE1を20mg/kgで静脈内注射し、抗体の脳の取り込みを1時間後、12時間後、24時間後及び48時間後に決定した。単一特異性抗BACE1に比較して、二重特異性抗TfRA/BACE1の投与は全時点において有意に高い脳の取り込みをもたらした図3E。親和性モデルにより予測されるように、取り込みの程度は、より高親和性の抗TfRA単独よりも有意に大きかった図3Eを1Bと比較せよ。蓄積のピークは注射後24時間で達成され、約20nMの濃度に到達し、抗体の末梢レベルが1時間にその濃度が約12まで除かれたとしても、注射後48時間は上昇したままであった。二重特異性による増強した取り込みは、脳における抗体の平均割合を血清のそれと比較するときに、劇的に明らかである図3F。全身投与後に抗TfRA/BACE1の局在化を決定するために、マウスは注射後24時間PBSで灌流し、抗体の分布を抗ヒト蛍光二次抗体で視覚化した図3G。低親和性抗TfR抗体の局在化に類似して、血管の染色に加えて実質のかなりの染色があった。NeuNによる実質の共局在は、これらの抗体はニューロンの集団に局在していたことを示した。対照的に、コントロールのIgGを注射された動物は、血管と実質の染色の両方の完全な欠損を示した。まとめると、これらのデータは、二重特異性抗TfRA/BACE1がBBBを通過して横断し、脳の実質に著しく蓄積することができることを示している。インビボのAβ1-40の産生における抗TfRA/BACE1抗体の有効性を評価するために、野生型マウスにコントロールのIgG、抗BACE1又は抗TfR/BACE1の25mg/kg又は50mg/kgの単一用量が投与された。脳の抗体取り込みが注射後24時間で最大に達するという観察に基づいて図3E、脳と血清のAβ1-40のレベルが静脈内への抗体投与の24時間後と48時間後に決定された。25mg/kgにて、抗TfRA/BACE1が、注射後24時間p=0.001,n=10及び48時間p=0.0003,n=10の両方で、コントロールのIgGと比較して、脳のAβ1-40のレベルを有意に減少させることができた一方、抗BACE1はAβ1-40の減少には影響を持たなかった図4A。50mg/kgにて、抗TfRA/BACE1は、コントロールのIgGと比較して、両方の時点でAβ1-40を減少させることにおいてさらに大きく劇的な影響を持っていた図3B、24時間と48時間の両方においてp<0.0001,n=10。この用量での抗BACE1の投与はまた、コントロールに比較して、二重特異性抗TfRA/BACE1よりも著しく少ない程度ではあるが24時間及び48時間の両方に対してp<0.0001,n=10、脳のAβ1-40のレベルを有意に減少させた24時間に対してp<0.0001,n=10;48時間に対してp=0.006,n=10。特に、Aβ1-40を減少させる二重特異性の能力は、測定された全ての時点及び用量において、抗BACE1よりも2倍から3倍大きかった。抗TfRA/BACE1の最大の効果は50mg/kgでの注射後48時間で、コントロールのIgGに比較して脳のAβ1-40が50.0±1.9減少し達成された。末梢のAβ1-40の有意な減少もまた抗TfRA/BACE1についての投与量及び時点の両方で観察された図4C-D。抗BACE1による処置は24時間の時点においてのみ末梢のAβ1-40の減少をもたらした25mg/kgに対してp=0.01,50mg/kgに対してp=0.002;各々に対してn=10。これらのデータは、BBBを通過するように設計された抗体は薬力学的に有効であることを確認する。更に、二重特異性抗体の脳の取り込みの増加は、脳のAβ1-40のレベルを著しく減少させることにより、それをより強力なBACE1阻害薬とする。しかし、20mg/kgの治療的投与量で、BBB浸透度及びCNSの非血管部分への移行が、抗TfRA処置動物又は抗TfRD処置動物に比べてTfRE処置動物で増強された図8B。特記すべきは、抗TfRDは脳においてより高い初期濃度を達成し、第2日の後着実に減少し;他方では、抗TfREは試験された8日間にわたり脳曝露の常に高いレベルを維持した。関連して、血清中の抗TfRE濃度は評価期間、全ての抗TfR抗体のうちでほとんど減少しなかった図8A。全てにおいて、このデータは、一般的にTfRに対する低親和性は驚くほど血清クリアランスを減少させ、脳曝露を増加させるが、幾つかの閾値では低い親和性は、その抗体で得られる最大の脳曝露を損ない始めることを示している。この例において、最適は、トランスフェリン受容体に対する抗体である抗TfRD及び抗TfREの親和性の間に見いだされるように見える。重要なことに、これらのデータは低親和性抗体アプローチを用いたCNSへの抗体の取り込みを増加させる背後にある、幾つかの原因となるメカニズムを強調している。第一に、高親和性抗TfR抗体例えば、抗TfRA,図1Dが、脳血管系においてTfRを急速に飽和させることにより、脳の取り込みを制限し、従って、脳内に取り込まれた抗体の総量を減少させ、また血管系への分布を制限する。驚くべきことに、親和性を低下させると例えば、抗TfRB-E,及び抗TfRA,D,E/BACE1,図2C,2E,2F,3E-G及び9C脳の取り込みと分布を改善し、ニューロンと関連する神経網への血管系からの局在化において強力な移行が観察される。第二に、TfRに対する抗体の低い親和性は、TfRに対する抗体の全体的な親和性が低く、BBBのCNS側の抗体の局所濃度が、CNS区画への抗体の急速な分散に起因して非飽和であるため、膜のCNS側からTfRを介してBBBの血管側に戻る抗体の能力を損なうと提唱されている例えば図1D、2E及び2Fを参照。第三に、TfRに対して低親和性の抗体は、TfRに対して高親和性の抗体と同様には効率良く系から排除されず図8A及び9B、従ってそれらのより高い親和性のカウンターパートよりも高い循環濃度で残っている。このことは、低親和性抗体の循環抗体レベルは、より高親和性抗体よりも長期間にわたって治療的レベルに維持され、これは続いて長期間にわたって脳内の抗体の取り込みを改善するので有利である図9Cにおいて抗TfRA/BACE1を抗TfRD/BACE1に対して比較。更に、血漿及び脳の両方の曝露における改善は、クリニックにおける投与頻度を減少させ得、このことは患者のコンプライアンスと利便性のためだけでなく、抗体及び/又はそれに結合した治療化合物の任意の潜在的な副作用又は非特異的作用の軽減においても、潜在的な利益を有するあろう。更なる研究が、二重特異性抗TfRA/BACE1抗体の親和性を更に小さくすると、そのBBBと実質の浸透度を更に向上させることができるかどうかを評価するために実施された。2つの更なる二重特異性抗体である抗TfRD/BACE1及び抗TfRE/BACE1が、抗TfRA/BACE1抗体で採用されたのと同じ構築方法を用いて構築された。競合ELISAアッセイが実施され図9A得らえたIC50は以下の通りである:各二重特異性抗体とTfRの間の結合に関してKdの表面プラズモン共鳴測定も行われた。表3のBIACORE登録商標分析は以下のように実施された。Kdは、ペンタ-HisAbキャプチャQiagen,Valencia,CAを用いて25°CでBIACORE登録商標-T-100BIAcore,Inc.,Piscataway,NJを用いた表面プラズモン共鳴アッセイを用いて測定した。簡単に言うと、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップCM5,BIACOREInc.を、提供者の指示書に従ってN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC及びN-ヒドロキシスクシニミドNHSで活性化した。ペンタ-His抗体を100mM酢酸ナトリウムpH4.8で50μg/mlに希釈し、結合したタンパク質のおよそ10000反応単位RUを達成するために5μl/分の流速で注入された。抗体の注入後、反応しない群をブロックするために1Mのエタノールアミンを注入した。動力学測定では、MuTfR-Hisを、約50RUに達するようにHBS-Pに注入し、次いで抗TfRA/BACE11.95nMから1000nM又は抗TfRD/BACE19.75nMから5000nMの二倍段階希釈を約30μlの/分の流速で25°CでHBS-Pに注入した。会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時にフィットさせることによる単純一対一ラングミュア結合モデルsimpleone-to-oneLangmuirbindingmodelBIACORE登録商標Evaluationソフトウェアバージョン3.2を用いて、会合速度konと解離速度koffを算出した。平衡解離定数Kdをkoff/konの比として計算した。例えば、ChenetalJMolBiol293865881を参照。抗TfRE/BACE1の親和性は、非常に弱く、表面プラズモン共鳴によって決定することはできなかった。図9Aと表2と3に示されるように、二重特異性抗TfRA/BACE1及び抗TfRD/BACE1は、対応する単一特異性抗TfRA及び抗TfRDよりも際だってほとんどTfRに結合しなかった図9Aを2Aと比較。抗TfRE/BACE1において、二重特異性及び単一特異性に関する部分的結合曲線は、二重特異性抗TfRE/BACE1が対応する単一特異性抗TfREよりもはるかに高いIC50を有していることをも示唆している。これらの抗体は、上述した同一のインビボでのAβ1-40産生アッセイで試験した。簡単にいうと、6~8週齢の野生型C57Bl/6マウスに、コントロールのIgG、単一特異性抗BACE1又は抗TfRA/BACE1、抗TfRD/BACE1、又は抗TfRE/BACE1を50mg/kgの単一用量を尾静脈注射により投与し、時点ごとの抗体処置につき6マウス、全180匹のマウスに対して処置された。脳と血清のAβ1-40のレベルは、静脈内の抗体投与後1日、2日、4日、6日、8日及び10日にて決定された図9B-9E。早い時点で脳で見出された二重特異性抗体の濃度は、抗TfRA/BACE1及び抗TfRD/BACE1に関して最大であり、その各々は1日の時点で抗TfRE/BACE1により達成された濃度の2倍以上の濃度を有していた。しかし、抗TfRA/BACE1の脳の濃度のレベルは6日までにコントロールのレベルに戻り、かつ抗TfRD/BACE1のレベルも10日までにそうなった。対照的に、最も低い親和性の二重特異性抗体である抗TfRE/BACE1は、抗TfRA/BACE1と抗TfRD/BACE1に比べて、脳の抗体濃度においてはるかに低い相対的な減少を有しており、抗TfRに対する低親和性が、実質空間から排出されるべき抗体の能力の低下へと導くことを提案したモデルに調和している。脳のAbeta1-40のレベル図9Eは、脳において二重特異性抗体の観察される濃度により期待されるのと大まかに同じ割合で減少した:抗TfRA/BACE1及び抗TfRD/BACE1は早期の時点で1~2日、観察された脳のAbeta1-40のレベルが同様に減少し、次の時点で急速に増加したか抗TfRA/BACE1又は次の時点でより穏やかに増加し抗TfRD/BACE1、これらの抗体の各々の脳の濃度で観察された減少と一致している図9C。特記すべきは、抗TfRE/BACE1抗体処置は脳のAbeta1-40のレベルにおいて、他の二重特異性抗体で観察されたものよりも比較的より控えめな減少をもたらし、この減少は全ての時点において一致していた図9E。血漿測定では図9B、抗TfRA/BACE1は4日目まででクリアされたが、一方抗TfRD/BACE1は全ての時点にわたって比較的低いレベルで持続され、抗TfRE/BACE1のレベルは、全ての時点にわたってコントロールと同様に推移した。この知見に一致して、観測された血漿Abeta1-40のレベル図9Dは全ての時点で、抗TfRD/BACE1、抗TfRE/BACE1及び抗BACE1の各々と同様に、コントロールの抗gDレベルから減少した。抗TfRA/BACE1は、第1日、2日、及び4日の時点で類似の減少を示し、血漿からの抗体の観測された消失に合わせて後の時点で急速にコントロールのレベルに戻った。これらの結果は、二重特異性抗TfR/BACE1抗体は効果的にBBBを通過し、インビボ系で哺乳動物におけるBACE1活性を阻害することを再び実証している。それらはまた、抗TFRD/BACE1及び抗TfRE/BACE1の間のTfRに対する親和性は、実質/脳内における持続と活性の最適な組み合わせを与えうることを示唆している。しかしながら、各脳の標的において、その標的に対して特異的な二重特異性アームの効力は、どれくらいの抗TfR/標的二重特異性抗体が、所望の結果を達成するために、BBBのCNS側に存在しなければならないか、そしてそれ故に、TfRに対する抗TfRのどの程度の親和性が、その濃度を得るために、二重特異性抗体で用いられる必要があるかを決定するであろうことに留意されたい。本発明は、BBBの特権の無い側での投与後に、CNSにおけるそうした標的のレベルを達成するために、二重特異性抗体を決定し設計する方法を提供する。これらの結果は確認され、TfRとアミロイドβの両方に結合する別の抗TfR二重特異性抗体、抗TfR/Abetaを用いて確認され拡張された。3つの二重特異性変異体、抗TfRA/Abeta、抗TfRD/Abeta及び抗TfRE/Abetaを上記抗TfR/BACE1二重特異性抗体の調製のために用いたのと同じ方法を用いて、調製した。Abetaは、ADの発症に関与すると考えられているアミロイドプラークの主要な置換成分である。Abetaの結合および除去によるプラーク形成の抑制は、遊離またはオリゴマー状態の何れかで、ADの発症または進行を阻害し得る。これらの二重特異性抗体の各々の薬物動態学的特性を評価した。コントロールのIgG、単一特異的抗Abeta抗体、又は各二重特異性抗体の単一50mg/kg用量が、8~16週齢の野生型C57BL/6Jマウス又はヒトプレセニリン2およびヒトアミロイド前駆体タンパク質PS2APPの両方を発現するマウスに腹腔内注射された。トランスジェニック動物の数が限られているため、二重特異性変異体抗TfRD/Abeta及び抗TfRE/Abetaの2つだけをPS2APPマウスでアッセイした。各治療群において4~6匹の複製マウスが投与された。マウスを24時間後に屠殺し、薬物レベルは、抗TfR/BACE1二重特異性の研究と同様に、脳と血漿の両方で測定された。屠殺に先立ち、血漿抗体濃度の初期評価のために、血液が投与後6時間で採取された。抗体濃度の血漿測定図10Aおよび11Aは、全ての抗体は、投与後6時間後で同様のレベルで存在することを示した。しかしながら、コントロールの単一特異性抗Abetaのレベルは24時間までにコントロールのIgGと比較して減少した。これは、この抗Abeta分子に対する以前の観察と同様である。24時間で、抗TfRA/Abetaは、末梢において抗Abetaに類似した抗体レベルを示したが、抗TfRD/Abetaと抗TfRE/Abetaは、抗AbetaとコントロールのIgGの中間でわずかに上昇したレベルを示した。脳で見出された二重特異性抗体の濃度は、コントロールのIgG及び抗Abetaの両方と比較して増加した図10Bおよび11B。抗Abetaに比較すると、抗TfRA/Abetaは、12倍高い濃度を有し、抗TfRD/Abetaは、8~15倍高い濃度を有し、抗TfRE/Abetaは、4~5倍高い濃度を有していた。抗Abetaと比較した抗TfRA,D,E/Abeta抗体の脳の取り込みの増加は、抗BACE1と比較した抗TfRA,D,E/BACE二重特異性抗体において見られた増加よりもいっそう大きかった。このことは、投与後24時間でコントロールのIgGと比較して抗Abetaの末梢での曝露の減少に起因する可能性があり、コントロールのIgGと比較した場合脳における抗Abetaのレベルを低下をもたらした。これらの知見は、これらの知見は、治療に意義ある用量で投与した大分子抗体がBBBを通過し、有意でかつ持続性の脳への取り込みを生み出すができることの初の実証である。更に、これらの結果は、抗体親和性と脳の取り込みの程度との間の反比例の関係が、RMTダイナミックスの理解を増進することを実証している。この新規な見識は、様々な他の潜在的なRMT標的の様々に適用することができ、CNSへの抗体薬物送達におけるより効果的な戦略を提供する。更に、インビボでのこれらの結果は、二重特異性抗体が、標的抗体薬物の脳の浸透率を著しく増加させることによって、有望な抗アミロイド形成性治療薬の効力を向上させることができることを実証している。増強された薬物送達が、必要な治療的投与の減少に起因するため、潜在的な副作用の減少へとつながるので、これは非常に有利である可能性がある。より一般的に、この技術は、CNS疾患の広い範囲の治療に適用される大きな可能性を有しており、より安全な抗体医薬を提供するための改善されたアプローチを表している。前述の発明は、理解を明確にする目的のために例示および実施例によってある程度詳細に説明してきたが、説明や例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。すべての特許および本明細書に引用される科学文献の開示は、参照によりその全体が援用される。"