"対象における慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置する方法であって、前記対象に対して有効量の心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物を投与することを包含する、前記方法。前記ペプチドまたは模倣物が、1分あたり対象の体重1kgあたり1~400ngの速度で注入によって投与される、請求項1に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物の前記有効量が、0.1~75μg/kg/日の範囲である、請求項2に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物の前記有効量が、約0.1~5μg/kg/日の範囲である、請求項3に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物の前記有効量が、約0.1~3.5μg/kg/日の範囲である、請求項4に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物の前記有効量が、約0.75μg/kg/日である、請求項5に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物が、75ng/kg/分以下の速度での注入によって投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物が、50ng/kg/分以下の速度での注入によって投与される、請求項7に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物が、1~15ng/kg/分の範囲の速度での注入によって投与される、請求項8に記載の方法。前記有効量の前記ペプチドまたは模倣物が、約60分にわたって注入によって1日1回の投与として投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物の前記有効量が、4.5μg/kg/日以下である、請求項1に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物の前記有効量が、0.1~1.5μg/kg/日の範囲である、請求項11に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物の前記有効量が、約0.75μg/kg/日である、請求項12に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物が、75ng/kg/分以下の速度での注入によって投与される、請求項11~13のいずれか1項に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物が、約25ng/kg/分の速度での注入によって投与される、請求項14に記載の方法。前記ペプチドまたは模倣物が、約12.5ng/kg/分の速度での注入によって投与される、請求項15に記載の方法。前記有効量の前記ペプチドまたは模倣物が、約60分にわたって注入によって1日1回の投与として投与される、請求項12~16のいずれか1項に記載の方法。前記方法が、NYHAクラスIIIという症状重症度レベルを有する慢性CHFを処置するために用いられる、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。前記方法が、NYHAクラスIIIまたはIVという症状重症度レベルを有するADCHFを処置するために用いられる、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。前記方法が血管拡張剤VSDLを投与することを包含する、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。前記VSDLが、配列番号1として示されるアミノ酸配列からなる、請求項20に記載の方法。対象において急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置する方法であって、前記対象に対して有効量の血管拡張剤VSDLを投与することを包含し、ここで前記有効量は、約0.1~20μg/kg/日の範囲であり、かつ50ng/kg/分以下の速度での注入によって投与される、前記方法。対象において急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置する方法であって、前記対象に対して有効量の血管拡張剤VSDLを投与することを包含し、ここで前記有効量は、約0.1~1.5μg/kg/日の範囲であり、かつ注入によって投与される、前記方法。心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物を含む医薬を含むか、またはそれを備える注入デバイスであって、前記ペプチドまたは模倣物の注入に適合しており、対象における慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置するための、前記デバイス。1分あたり対象の体重1kgあたり約1~400ngng/kg/分の速度で前記ペプチドまたは模倣物を注入するために適合された、請求項24に記載のデバイス。0.1~75μg/kg/日の範囲の用量の前記ペプチドまたは模倣物を投与するために適合された、請求項24または25に記載のデバイス。約0.1~5μg/kg/日の範囲の用量の前記ペプチドまたは模倣物を投与するために適合された、請求項26に記載のデバイス。約0.1~3.5μg/kg/日の範囲の用量の前記ペプチドまたは模倣物を投与するために適合された、請求項27に記載のデバイス。約0.75μg/kg/日の用量の前記ペプチドまたは模倣物を投与するために適合された、請求項28に記載のデバイス。75ng/kg/分以下の速度で前記ペプチドまたは模倣物を注入するために適合された、請求項24~29のいずれか1項に記載のデバイス。50ng/kg/分以下の速度で前記ペプチドまたは模倣物を注入するために適合された、請求項30に記載のデバイス。1~15ng/kg/分の範囲の速度で前記ペプチドまたは模倣物を注入するために適合された、請求項31に記載のデバイス。約60分にわたって1日1回の投与として前記ペプチドまたは模倣物を注入するために適合された、請求項24~32のいずれか1項に記載のデバイス。4.5μg/kg/日以下の用量の前記ペプチドまたは模倣物を投与するために適合された、請求項24に記載のデバイス。0.1~1.5μg/kg/日の範囲の用量の前記ペプチドまたは模倣物を投与するために適合された、請求項34に記載のデバイス。約0.75μg/kg/日の用量の前記ペプチドまたは模倣物を投与するために適合された、請求項35に記載のデバイス。75ng/kg/分以下の速度で前記ペプチドまたは模倣物を注入するために適合された、請求項34~36のいずれか1項に記載のデバイス。約25ng/kg/分の速度で前記ペプチドまたは模倣物を注入するために適合された、請求項37に記載のデバイス。約12.5ng/kg/分の速度で前記ペプチドまたは模倣物を注入するために適合された、請求項38に記載のデバイス。約60分にわたって1日1回の投与として前記ペプチドまたは模倣物を注入するために適合された、請求項34~39のいずれか1項に記載のデバイス。前記医薬が、前記デバイス内に設けられた、またはそうでなければ、それに対して作動可能に接続されたリザーバー内に含まれる、請求項24~40のいずれか1項に記載のデバイス。VSDLは、健常なヒトにおいて、ANPおよびB型のナトリウム利尿ペプチドBNPを含めて他の心房性ナトリウム利尿ペプチド類よりも有意に高い基礎レベルで循環し、VSDLのこの循環濃度は、それぞれANPおよびBNPよりも17倍および48倍高いことが報告されている。今まで、本明細書に記載される研究では、これは、部分的には、約120分という有意に長い循環性のt1/2および6時間を超えるという生物学的t1/2を保有するVSDLのおかげであると考えられた。それに引き換え、BNPは、約3.1分という循環t1/2および約1/2時間未満という生物学的t1/2を有することが報告された4、6-9、12および13。CHFの患者を含めて、循環血液量増加の患者では、循環中のナトリウム利尿ペプチドを評価する。これは、恒常性を復帰させるように機能する代償性機構の指標であると考えられる。しかし、重度のうっ血では、身体は、バランスを修復するために有意な量を生成することはできないと思われる。本出願人は、CHFの処置におけるVDSLの前臨床および臨床の使用で示された利点が、ADCHFの現行のナトリウム利尿処置で見られた利点よりも優れている14ということをここで認識し、それによって、慢性のCHFまたはADCHFの患者に対するVSDL投与を、臨床的に許容される範囲内で血漿量および血圧BPを調節しながら、かつ重篤な有害な副作用はなく、追加の有益なナトリウム利尿、利尿および腎臓の効果を伴う有益な血行動態効果を媒介するための安全かつ有効な処置として提案する。このようなVSDL処置は、慢性のCHFおよびADCHF患者の入院時間および再入院の率を低下し得るということも予想される。さらに、本出願人は、VSDLでの慢性のCHFおよびADCHF患者の有効な処置が、予想よりも有意に低い用量で達成され得るということを見出した。発明の要旨本発明の広義の態様では、本発明は、対象において、慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置する方法であって、この対象に対して心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物の有効量を投与することを包含する方法を提供する。好ましくは、この方法は、NYHAクラスIIIの症状重症度レベルを有する慢性CHF、またはさらに好ましくは、NYHAクラスIIIもしくはIVの症状重症度レベルを有するADCHFすなわち、この対象は、重度の制約[および]安静時でさえ症状の愁訴を呈するを処置するために用いられる。この方法は、非ヒト霊長類および他の哺乳動物、例えば、家畜競走馬を含む、外来動物例えば、トラおよびゾウ、および愛玩動物例えば、イヌおよびネコの処置のために適切であり得るが、典型的にはこの対象は、ヒトであり、その場合、この方法は、以下によって特徴づけられるADCHFを処置するために用いられることが最も好ましい:1.安静期の呼吸困難または最小限の活動での呼吸困難すなわち、座って休息して呼吸が困難、または平らに横たわるかもしくは枕に横に寝て呼吸が困難、または会話、食事のような最小限の活動で呼吸が困難;および2.以下の兆候のうち少なくとも1つ:-1分あたり20回を超える呼吸頻度の頻呼吸症、または-肺底部の上少なくとも3分の1のラ音または湿性ラ音/捻髪音を伴う肺のうっ血/浮腫;および3.以下の客観的指標のうちの少なくとも1つ:-胸部X線で示されるような肺水腫/うっ血、または-循環中のB型ナトリウム利尿ペプチドBNP濃度が400pg/ml以上、もしくは循環中のNT-プロBNP濃度が1000pg/ml以上、または-PCWP>20mmHgまたは-経胸壁心エコー図TTE、核試験nucleartesting、心臓の磁気共鳴画像化MRIまたは心室血管造影によって決定される少なくとも12か月内の収縮機能障害EF<50。有効量という用語は、本明細書において用いる場合、対象における所望の生物学的または治療的な応答例えば、臨床的に許容される範囲内で血漿量および血圧BPを調節しながら好ましくは、追加の有益なナトリウム利尿、利尿および腎臓の効果を伴う有益な血行動態効果を誘発するペプチドまたは模倣物の量を指す。しかし、有効量は典型的には、0.1~75μg/kg/日の範囲である。ペプチドまたは模倣物の有効量は、1日あたり単回用量として注入好ましくは、静脈内ivまたは皮下sc注入によって、そうでなければ、1日に複数回にわたって例えば、1日に2~4回、投与される。ペプチドまたは模倣物の有効量は、例えば、<100ng/kg/分の速度で、そして好ましくは、約≦75ng/kg/分の速度で、さらに好ましくは約≦50ng/kg/分または≦30ng/kg/分の速度で、なおより好ましくは約≦25ng/kg/分の速度で、なおそれよりさらに好ましくは≦20ng/kg/分で、そしてさらにそれより好ましくは、約≦15ng/kg/分の速度で注入によって投与され得る。さらなる態様では、本発明は、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物の使用であって、対象における慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置するための、このペプチドまたは模倣物の注入のための医薬の製造における使用を提供する。なおさらなる態様では、本発明は、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物を含むか、またはそれを含む医薬を提供された注入デバイスであって、対象において慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置するための、そのペプチドまたは模倣物の注入のために適した、注入デバイスを提供する。発明の詳細な説明本発明は、対象における慢性のCHFまたはADCHFの処置のための方法における、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン例えば、VSDL由来のペプチドまたはその模倣物の使用であって、このペプチドまたは模倣物の有効量代表的には、0.1~75μg/kg/日の範囲を対象に投与することを包含する、使用に関する。第一の実施形態では、本発明は、対象において慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置する方法であって、この方法は、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物の有効量を、1分あたり対象の体重1kgあたり1~400ngng/kg/分の速度で注入することによって対象に投与することを包含する方法を提供する。本実施形態では、このペプチドまたは模倣物の有効量は好ましくは0.1~75μg/kg/日の範囲、ただしさらに好ましくは、約0.1~25μg/kg/日の範囲、なおさらに好ましくは約0.1~20/kg/kg/日または約0.1~5μg/kg/日の範囲で、そしてなおそれより好ましくは、約0.1~3.5μg/kg/日または0.1~1.5μg/kg/日の範囲である。最も好ましくは、対象に投与される有効量は、約0.75μg/kg/日である。このペプチドまたは模倣物の有効量は、例えば、<100ng/kg/分の速度で、好ましくは、約≦75ng/kg/分の速度で、さらに好ましくは約≦50ng/kg/分または≦30ng/kg/分の速度で、それよりさらに好ましくは約≦25ng/kg/分の速度で、なおさらにそれより好ましくは≦20ng/kg/分、そしてなおそれよりさらに好ましくは、約≦15ng/kg/分の速度での注入によって投与され得る。最も好ましくは、この有効量は、1~15ng/kg/分の範囲の速度で、および第一の実施形態のこの方法の1つの特に好ましい形態では、このペプチドまたは模倣物の有効量は、約12.5ng/kg/分の速度での注入によって対象に投与される。このペプチドまたは模倣物の有効量は、1日に単回用量として、そうでなければ、1日あたり複数回にまたがって例えば、0時間、6時間および12時間で3つの等しい別々の用量として注入好ましくは、静脈内ivまたは皮下sc注入されてもよい。典型的には、単一用量または複数用量の投与計画の各々の用量は、約60分という期間にまたがって注入される。この注入の速度が、≦75ng/kg/分という好ましい速度である場合、約60分の期間にまたがる単回用量が、有効な1日用量すなわち、≦4.5μg/kg/日をもたらすと考えられる。さらに、25ng/kg/分および12.5ng/kg/分というより低い注入速度が使用される場合、60分という期間にまたがる単回用量は、それぞれ、≦1.5μg/kg/日および≦0.75μg/kg/日という有効な1日用量をもたらすと考えられる。従って、第二の実施形態では、本発明は、対象において、慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置する方法であって、この対象に対して有効量の心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたは模倣物を投与することを包含し、この有効量は≦4.5μg/kg/日である方法を提供する。この実施形態では、このペプチドまたは模倣物の有効量は好ましくは、0.1~3.5μg/kg/日の範囲、ただしさらに好ましくは約0.1~1.5μgkg/日の範囲である。最も好ましくは、対象に投与される有効量は、約0.75μg/kg/日である。好ましくは、本発明の方法は、NYHAクラスIIIの症状重症度レベルを有する慢性CHF、またはさらに好ましくは、NYHAクラスIIIもしくはIVの症状重症度レベルを有するADCHFを処置するために用いられる。最も好ましくは、この方法は、以下によって特徴づけられるADCHFをヒトで処置するために用いられる:1.安静期の呼吸困難または最小限の活動での呼吸困難すなわち、座って休息して呼吸が困難、または平らに横たわるかもしくは枕に横に寝て呼吸が困難、または会話、食事のような最小限の活動で呼吸が困難;および2.以下の兆候のうち少なくとも1つ:-1分あたり20回を超える呼吸頻度の頻呼吸症、または-肺底部の上少なくとも3分の1のラ音または湿性ラ音/捻髪音を伴う肺のうっ血/浮腫;および3.以下の客観的指標のうちの少なくとも1つ:-胸部X線で示されるような肺水腫/うっ血、または-循環中のB型ナトリウム利尿ペプチドBNP濃度が400pg/ml以上、もしくは循環中のNT-プロBNP濃度が1000pg/ml以上、または-PCWP>20mmHgまたは-経胸壁心エコー図TTE、核試験、心臓の磁気共鳴画像化MRIまたは心室血管造影によって決定される少なくとも12か月内の収縮機能障害EF<50。この方法は、ANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物を利用する。ANPプロホルモン由来の適切なペプチドとしては、米国特許第5,691,310号に記載のヒトANPプロホルモンのプロANPproANP1~30、プロANP31~67およびプロANP79~98のペプチド、ならびに上記ペプチドの誘導体、例えば、生物学的活性のなんら実質的な低下も変動も生じないアミノ酸配列のわずかな変動を有する誘導体が挙げられる。これらの変動としては以下のような保存的アミノ酸置換が挙げられ得る:Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Met;Asp、Glu、Asn、Gln;Ser、Thr;Lys、Arg、His;Phe、Tyr、Trp、His;およびPro、Nα-アルキルアミノ酸;ならびに非保存的アミノ酸置換。ANPプロホルモン配列内の適切なアミノ酸置換のいくつかの特異的な例としては以下が挙げられる:Ser→Arg特に39位置での、Pro→Gln特に、41位置での、Thr→Ala特に、59位置での、Glu→Asp特に、61位置での、およびSer→Asn特に、63位置での。ANPプロホルモン由来のペプチドの適切な模倣物は、二次構造および三次構造の情報なしでアミノ酸配列に基づいてペプチドの模倣物を設計するための当業者に周知の任意の方法を用いて設計され得る15。例えば、ペプチド模倣化合物は、そのペプチドの規定の領域の疎水性を増大するためにアミノ酸側鎖を改変すること例えば、そのペプチドの芳香族残基上で水素をメチル基で置換すること、アミノ酸側鎖を非アミノ酸鎖で置換すること例えば、そのペプチドの芳香族残基を他のアリール基で置換すること、ならびにアミノ末端および/またはカルボキシ末端を種々の置換基で置換すること例えば、疎水性を増大するために脂肪族基を置換することによって生成され得る。あるいは、ANPプロホルモン由来のペプチドの模倣物化合物は、いわゆるペプトイドすなわち、非ペプチドであってもよく、これは、ペプチド骨格の修飾すなわち、例えば、その骨格中の窒素原子を炭素原子で置き換えることによってアミド結合代用物を導入することを含むか、あるいはN-置換のグリシン残基、1つ以上のD-アミノ酸L-アミノ酸単数または複数の代わりおよび/または1つ以上のα-アミノ酸β-アミノ酸またはγ-アミノ酸の代わりを含む。さらに、ANPプロホルモン由来のペプチドの適切な模倣物化合物としては、レトロ-インベルソペプチドここではこのペプチド結合は、逆にされ、Dアミノ酸は、この模倣物が基づくペプチド配列中のLアミノ酸の順序と逆の順序でアセンブルされる、ならびに、他の非ペプチドフレームワーク、例えば、ステロイド類、糖類、ベンザゼピン1,3,4-三置換ピロリジノン、ピリドン類およびピリドピラジン類が挙げられる。好ましくは、本発明の方法は、血管拡張剤VSDLとして公知のプロANP31~67すなわち、ANPプロホルモンのアミノ酸31~67からなるペプチド、またはそれらの誘導体の投与を包含する。好ましいヒトVSDLのアミノ酸配列は以下のとおりである:Glu-Val-Val-Pro-Pro-Gln-Val-Leu-Ser-Glu-Pro-Asn-Glu-Glu-Ala-Gly-Ala-Ala-Leu-Ser-Pro-Leu-Pro-Glu-Val-Pro-Pro-Trp-Thr-Gly-Glu-Val-Ser-Pro-Ala-Gln-Arg配列番号1。他の適切なVSDLペプチドとしては以下が挙げられる:Pongopygmaeusオランウータン共通Glu-Val-Val-Pro-Pro-Gln-Val-Leu-Ser-Glu-Gln-Asn-Glu-Glu-Ala-Gly-Ala-Ala-Leu-Ser-Pro-Leu-Pro-Glu-Val-Pro-Pro-Trp-Thr-Gly-Glu-Val-Ser-Pro-Ala-Gln-Arg配列番号2;MacacamulattoアカゲザルGlu-Val-Val-Pro-Pro-Gln-Val-Leu-Arg-Glu-Gln-Asn-Glu-Glu-Ala-Gly-Ala-Ala-Leu-Ser-Pro-Leu-Pro-Glu-Val-Pro-Pro-Trp-Thr-Gly-Asp-Val-Ser-Pro-Ala-Gln-Arg配列番号3;およびFeliscatusGlu-Val-Val-Pro-Pro-Gln-Val-Leu-Ser-Glu-Gln-Asn-Glu-Glu-Ala-Gly-Ala-Ala-Leu-Ser-Pro-Leu-Glu-Val-Pro-Pro-Trp-Ala-Gly-Glu-Val-Asn-Pro-Ala-Gln-Arg配列番号4。ANPプロホルモン由来のペプチドは、当業者に周知の任意の標準的なタンパク質合成法によって、またはさらに好ましくは、例えば、特定のペプチドをコードするポリペプチド分子の適切な宿主細胞例えば、E.coli、StreptomycesおよびS.typhimuriumのような細菌細胞;酵母細胞のような真菌細胞;DrosophilaS2およびSpodopteraSf9細胞のような昆虫細胞;チャイニーズハムスター卵巣ChinesehamsterovaryCHO、サル腎臓COS細胞およびヒト胚腎臓293HEK293細胞のような動物細胞;ならびに植物細胞への導入、特定のペプチドの発現に適切な条件下での細胞の培養を含む組み換え技術によって、産生され得る。好ましくは、ANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物は、薬学的に許容される担体中のペプチドまたは模倣物の単純な溶液または懸濁物からなる組成物として投与される。しかし、ペプチドまたは模倣物が、このペプチドまたは模倣物の生物学的活性および/または血清半減期を調節するために、担体分子例えば、担体タンパク質または融合パートナー、例えば、ヒト血清アルブミンHSAまたは多糖類例えば、デキストランまたはポリエーテル例えば、ポリエチレングリコールに結合されるかまたはそれらと会合され得ることは当業者に容易に理解される。薬学的に許容される担体という用語は、本明細書において用いる場合、ANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物を対象に送達するための、任意の薬学的にまたは獣医学的に許容される溶媒、懸濁剤またはビヒクルを指す。この担体は、例えば、iv投与に適切な種類の1つ以上の薬学的な添加物例えば、賦形剤、防腐剤、安定化剤などを含んでもよい。ANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物は、併用療法で対象に投与されてもよい。しかし、このようなペプチド例えば、VSDLまたはそれらの模倣物の投与は、臨床的に有意な低血圧を生じてはならないと考えられるが、それらは、血管拡張性であり得、従って、なんらかの併用療法で相乗的な血圧低下を生じ得る他の血管拡張性因子を回避することが好ましい。そういう理由で、本発明の方法は、血管拡張性因子を既に用いている対象には適切ではない場合がある。ANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物の注入による投与は、好ましくは、静脈内iv病院の状況では特に適切であるまたは皮下sc入院患者および院外の投与の両方に適切であるで達成される。例えば、注入は、標準的なカテーテルを介してもよいし、または埋め込み型薬物ポート例えば、Port-a-Cath登録商標;SmithsMedicalMD,Inc.,St.PaulMN,UnitedStatesofAmericaを介してもよいし、そうでなければ、薬物注入ポンプ例えば、埋め込み型薬物注入ポンプ、例えば、Alzet登録商標浸透圧ポンプDurectCorporation,米国、カリフォルニア州、クパチーノCupertinoCA,UnitedStatesofAmericaおよびDuros登録商標デバイスIntarciaTherapeutics,Inc.,米国、カリフォルニア州、ヘイワードHaywardCA,UnitedStatesofAmerica、または皮下sc投与のための薬物注入ポンプ、例えば、Paradigm商標デバイスMedtronicAustralasiaPtyLtd,GladesvilleNSW,Australia全てが、ペプチドまたは模倣物の制御された放出を提供し得るを用いて達成されてもよく、これは、好ましくは、一定速度でペプチドまたは模倣物を注入する。埋め込み型薬物ポートまたは薬物注入ポンプの使用は、本発明による長期処置方法に特によく適している。典型的には、このペプチドまたは模倣物は、一定速度で注入されるが、ある場合には、フィードバックコントロール機構例えば、浮腫肺のまたは他の代用のマーカーの測定に関連するフィードバックを使用する薬物注入ポンプを使用して、このペプチドまたは模倣物の放出を制御することが所望される場合もある。1つの特に好ましい実施形態では、本発明は、対象中でADCHFを処置する方法であって、この対象に対して有効量のVSDLを投与することを包含し、ここで上記有効量は、約0.1~20μg/kg/日の範囲であり、注入、好ましくは静脈内ivまたは皮下sc注入によって、≦50ng/kg/分の速度で投与される、方法を提供する。別の特に好ましい実施形態では、本発明は、対象においてADCHFを処置する方法であって、この対象に対して有効量のVSDLを投与することを包含し、ここで上記有効量は、約0.1~1.5μg/kg/日の範囲であり、注入、好ましくは静脈内ivまたは皮下sc注入によって投与される、方法を提供する。多数のバリエーションおよび/または慣用的な改変が、広義に記載される本発明の主旨または範囲から逸脱することなく、本発明の方法に対してなされ得ることが当業者に理解される。例えば、任意の特定の対象に対するこのペプチドまたは模倣物の投与の有効量および頻度は、変化されてもよく、これは、利用される特定のペプチドまたは模倣物の活性、この特定のペプチドまたは模倣物の代謝安定性および作用期間、この特定の対象の年齢、体重、全体的な健康度、性別および食餌、ならびに投与の時間、排出速度、併用薬および処置されている慢性のCHFまたはADCHFの重症度を含む種々の要因に依存する。本発明はさらに、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物の使用であって、対象において慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置するために、1分あたり対象の体重1kgあたり約1~400ngng/kg/分の速度での注入のための医薬の製造における使用を提供する。このような用途では、好ましくは、この医薬は、このペプチドまたは模倣物の有効量を、約0.1~75μg/kg/日の範囲で、ただしさらに好ましくは約0.1~25μg/kg/日、それよりさらに好ましくは約0.1~20μg/kg/日または約0.1~5μg/kg/日の範囲で、そしてなおそれより好ましくは、約0.1~3.5μg/kg/日または0.1~1.5μg/kg/日の範囲で提供し得る。あるいは、本発明は、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物の使用であって、対象において慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置するための医薬の製造における使用を提供し、ここで上記医薬は、上記対象に、≦4.5μg/kg/日の有効量の上記ペプチドまたは模倣物を提供するのに適合している。上記使用では、好ましくは、この医薬は、有効量の心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたは模倣物を、0.1~3.5μg/kg/日の範囲で、ただしさらに好ましくは約0.1~1.5μg/kg/日の範囲で提供し得る。最も好ましくは、本発明の使用において、この医薬は、約0.75μg/kg/日というこのペプチドまたは模倣物の有効量を提供し得る。この医薬は、例えば、<100ng/kg/分の速度、および好ましくは約<75ng/kg/分の速度、さらに好ましくは約≦50ng/kg/分または<30ng/kg/分の速度、それよりさらに好ましくは約<25ng/kg/分の速度、なおそれよりさらに好ましくは≦20ng/kg/分、およびなおそれよりさらに好ましくは約≦15ng/kg/分の速度での注入に適合され得る。最も好ましくは、この医薬は、約12.5ng/kg/分の速度での注入に適合する。この医薬は、1日あたり1回の用量で用いられてもよいし、または1日に複数回にまたがって例えば、1日あたり2~4回投与されてもよい。典型的には、単一用量または複数用量の投与計画の各々の用量は、約60分という期間にまたがって投与される。好ましくは、この医薬は、NYHAクラスIIIもしくはIVの症状重症度レベルを有するADCHFの特定の適用を処置することを意図する。好ましくは、本発明の使用は、VSDLまたはその誘導体の使用である。この医薬は、標準的なカテーテル、埋め込み型薬物ポートまたは薬物注入ポンプを介して静脈内にiv注入されても、または薬物注入ポンプを介して皮下にsc注入されてもよい。1つの特に好ましい実施形態では、本発明は、対象においてADCHFを処置するために、≦50ng/kg/分の速度での注入のための医薬の製造におけるVSDLの使用を提供する。別の特に好ましい実施形態では、本発明は、対象においてADCHFを処置するための医薬の製造におけるVSDLの使用であって、ここでこの医薬は、この対象に有効量の上記ペプチドまたは模倣物を約0.1~1.5μg/kg/日の範囲で提供するのに適合されている使用を提供する。本発明はなおさらに、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物を含む医薬を含むか、またはそれを提供される注入デバイスであって、1分あたり対象の体重1kgあたり約1~400ngng/kg/分の速度での注入するために適合した、対象における慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置するためのデバイスを提供する。あるいは、本発明は、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物を含む医薬を含むか、またはそれを提供される注入デバイスであって、対象における慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFを処置するためであって、ここで上記医薬が≦4.5μg/kg/日という上記ペプチドまたは模倣物の有効量を上記対象に提供するために適合されている、デバイスを提供する。この注入デバイスは、静脈内iv注入例えば、標準的なカテーテル、埋め込み型薬物ポートまたはiv薬物注入ポンプまたは皮下sc注入例えば、sc薬物注入ポンプのためのデバイスから選択され得る。上記され得る医薬は、デバイス内に提供されるリザーバー内に含まれてもよいし、またはそうでなければ、それに対して作動可能に接続されてもよい。接続可能なリザーバーの配置は、上記デバイスでのみ合理的に用いられ得るような配置であってもよい。1つの特に好ましい実施形態では、本発明は、対象においてADCHFを処置するための、≦50ng/kg/分の速度での注入に適合したVSDLを含む医薬を含むか、またはそれを提供される注入デバイスを提供する。別の特に好ましい実施形態では、本発明は、対象においてADCHFを処置するための、約0.1~1.5μg/kg/日の範囲で有効量の前記ペプチドまたは模倣物を上記対象に提供するのに適合したVSDLを含む医薬を含むか、またはそれを提供される注入デバイスを提供する。さらなる態様では、本発明は、対象における慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFの処置における、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物の使用であって、そのペプチドが、1分あたり対象の体重1kgあたり約1~400ngの速度ng/kg/分で対象に注入されるという点で特徴付けられる、使用を提供する。なおさらなる態様では、本発明は、対象における慢性うっ血性心不全CHFまたは急性非代償性うっ血性心不全ADCHFの処置における、心房性ナトリウム利尿ペプチドANPプロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物の使用であって、そのペプチドが、≦4.5μg/kg/日という有効量で対象に投与されるという点で特徴付けられる、使用を提供する。本発明は、本明細書において以降で、以下の非限定的な実施例単数または複数によってさらに記載される。実施例単数または複数実施例1血管拡張剤のiv投与によるADCHFの処置本実施例は、ADCHF患者に対するVSDL投与が、血漿容積およびBPを、臨床的に許容できる範囲内であって、かつ重度に有害な副作用なく調節しながら、安全であり、かつ血行動態パラメーター、ならびに腎臓、ナトリウム利用および利尿のパラメーターの改善を誘導するか否かを検討するための研究を記載する。方法および材料処方物超低温の冷凍庫-80°Cに保管した、白色の凍結乾燥粉末の形態のVSDLAuspepPtyLtd,Parkville,VIC,Australiaの標準的なタンパク質合成方法を用いて合成したを、10mlの0.9生理食塩水防腐剤なしを含むバイアル中で再構成して、使用前に20mlのシリンジ患者のカニューレに接続に吸引して移した。投薬量最初、12.5ng/kg/分というiv用量を、シリンジドライバーAlansAsenaGSシリンジドライバー;CareFusionCorporation,SanDiego,CA,UnitedStatesofAmericaを用いて60分間、試験の対象に注入した。この安全用量は、なんらかの有害効果について対象を試験するために単に選択した。引き続き、25ng/kg/分60分間の注入としての用量を試験した。さらに、50ng/kg/分60分間の用量で試験を行った。研究集団慢性のCHFまたはADCHFのいずれかの急性の増悪を示しているすなわち、以前に心不全を示さなかった個体で試験の成人対象男女両方を、この研究のために募集した。以下の包括および除外の基準を適用した:包括基準適格であるには、対象は、以下のように定義される慢性のCHFまたはADCHFNYHAクラスIII~NYHAクラスIVでなければならない:1.安静期の呼吸困難または最小限の活動での呼吸困難すなわち、座って休息して呼吸が困難、または平らに横たわるかもしくは枕に横に寝て呼吸が困難、または会話、食事のような最小限の活動で呼吸が困難;および2.以下の兆候のうち少なくとも1つを示す:-1分あたり20回を超える呼吸頻度の頻呼吸症、または-肺底部の上少なくとも3分の1のラ音または湿性ラ音/捻髪音を伴う肺のうっ血/浮腫;および3.以下の客観的指標のうちの少なくとも1つ:-胸部X線で、肺水腫/うっ血を示すか、または-循環中のB型ナトリウム利尿ペプチドBNP濃度が400pg/ml以上、もしくは循環中のNT-プロBNP濃度が診断時に1000pg/ml以上、または-PCWP>20mmHgまたは-TTE、核試験、心MRIまたは心室血管造影によって決定される少なくとも12か月内の収縮機能障害EF<50を示す;ならびに以下でなければならない:4.男性および/または女性、18歳以上;および5.妊娠可能な女性の場合、β-hCG試験が陰性。除外基準:1.クレアチニンキナーゼCK/クレアチニンキナーゼ筋-脳アイソザイムCK-MBで決定した場合、トロポニンTの正常の上限の2倍以上またはベースラインでの上昇>0.1、または経胸壁心エコー図TTEによって決定した場合、過去6週内に心筋梗塞MIのEDまたは高リスク急性冠不全症候群の証拠;2.高血圧SBP<90mmHg、心原性ショック、体液量減少;3.持続的な未制御の高血圧SBP>180mmHg;4.なんらかのCMR禁忌のある対象例としては、PPM、脳動脈瘤クリップまたはMRI非承認の金属インプラントは、MRI研究の構成のみ除外;5.先天性の心臓欠陥例としては、心室中隔欠損症、心房中隔欠損症、動脈管開存、ファロー四徴症および三尖弁閉鎖症;6.過去4週間内の心臓手術;7.拡張期心不全左室機能の保存-既往歴によって決定、すなわち、E:Eプライム比>15;8.重度の弁の心疾患:大動脈弁狭窄症<1.0cm2、なんらかの特発性肥大性大動脈弁下狭窄または閉塞性肥大型心筋症、急性大動脈弁逆流閉鎖不全症グレード3または4および僧帽弁逆流症グレード3または4;9.MRIまたはコンピュータートモグラフィーCTスキャンで決定される脳血管障害の既往過去4週内10.適切な培養の結果で実証される肺炎および尿路の感染を含む、急性または慢性の活動性感染症;11.<20ml/分というクレアチニンクリアランスで決定されるような極めて重大な腎機能障害;ならびに12.当日を含めて過去30日内に任意の他の臨床試験に以前に参加。3例の対象に、0.75μg/kgという一日用量のために、60分間、12.5ng/kg/分というVSDLの単回用量を与えたすなわち、単回投与計画。引き続き、さらなる対象を1.5μg/kgの毎日投与を達成するために60分間25ng/kg/分という単回用量のVSDLで試験した。さらに2例の対象を、トライアルに採用して、60分間25ng/kg/分というVSDLの単回用量を与え、同時に、別の対象には予備試験で3μg/kgの投薬量を達成するために60分間50ng/kg/分という単回注入のVSDLを投与した。その結果をコントロール群として採用した対象ADCHFの処置のために標準的な方法を受けると比較する。有効性のアセスメント処置された対象は、無関係の審査者が評価した。有効性のマーカーは、ベースラインVSDL注入の前、1時間VSDL注入後および24時間で測定した。このマーカーとしては、CI、PCWP、肺動脈楔入圧PAWP、BP、SVRおよびPVRが挙げられ、当業者に周知の標準的な方法を用いて測定した。トロポニンT、プロBNP、CKおよびCK-MB濃度もまた、標準的な方法によって測定した。測定された二次的な有効性の変数としては以下が挙げられた:呼吸困難の救済、および尿流量の増大および出力容積volumeoutput。結果対象は、60分間にわたって1分あたり体重1kgあたり12.5ngのVSDLを投与された60分間12.5ng/kg/分というVSDLの単回用量で処置された対象で示された結果を、図1および図2に示し、表1にまとめる。審査者は、安全性のリスクを認めなかったことを確認した。対象は、60分間にわたって1分あたり体重1kgあたり25ngのVSDLを投与された60分間25ng/kg/分というVSDLの単回用量で処置された対象で示された結果を、表2に示す。顕著な有益な効果があった;特に、呼吸困難の低減すなわち、3から1へ、CIの増大、全身血管抵抗SVRおよび末梢血管抵抗PVRの低下、ならびにPAWPの低下。注入はよく耐容され、副作用は観察されなかった。審査者は、安全性のリスクを認めなかったことを確認した。考察重大なCHFに罹患している対象は、うっ血を代償するのに十分な量の内因性のナトリウム利尿ペプチドを生成できないと考えられるので、本出願人は、恒常性を回復するように末期のNYHAクラスIII-NYHAクラスIV患者が必要とする適切な量の内因性のVSDLを確認するために、50ng/kg/分、100ng/kg/分および200ng/kg/分という内因性のVSDL注入の用量を選択した。このような用量は、それぞれ、循環中の総VSDLの約2倍、4倍および8倍の増大を生じると予想された。さらに、本出願人は特に、安全性でかつ有効な投薬量として慢性のCHFまたはADCHFの処置のため、<100ng/kg/分60分間でのVSDLの内因性の用量を提唱した。なぜなら、生理学的な刺激によるVSDLの心臓からの放出率は、1分あたり体重1kgあたり約138ngであり16、そして同様の投薬量が健康なヒトで顕著なナトリウム利尿および利尿を生じることが以前に観察され17、18、そしてまた安定なNYHAクラスIIIの慢性CHFの人では血行動態および腎臓のパラメーターが改善された10ことが確認されたからである。体重1kgあたり100ngというモル当量の用量60分間は、体重1kgあたり26pmol60分間であった。しかし、上記の予備的なトライアルでは、慢性のCHFの処置のために有益な効果は、60分間100ng/kg/分よりもかなり少ない用量で達成され得ることが驚くべきことに見出された。具体的には、12.5ng/kg/分60分間および25ng/kg/分60分間。1人の審査者は、12.5ng/kg/分60分間を投与された対象番号3について、注入の24時間内にプロBNPCHFのマーカーの濃度で観察された75の低下は、誠に見事であったとコメントした。実施例2VSDL注入後のベースラインおよびCmaxの評価慢性CHFの処置のために有益な効果は、提唱された用量よりもかなり少ない用量で達成され得るという驚くべき知見に従って、研究を行って、注入後のVSDLのベースラインのレベルおよびCmaxすなわち、達成されるピークのVSDL濃度を評価した。方法および材料Cmaxは、質量分析計を含む独自の方法CPRPharmaServicesPtyLtd,Thebarton,SA,Australiaを用いて、注入後30分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間および12時間で採取したCHF患者NYHAクラスIIIの血液サンプルから評価した。ベースラインのVSDL濃度すなわち、内因性のレベルは、注入前すなわちプレ用量predoseに採取した同一のサンプルから評価した。結果ベースラインのVSDL濃度は、0.024ng/mlと評価された。種々の時点で採取したサンプル中の測定されたVSDL濃度を表3および図3に示す。ベースライン濃度を説明する補正された濃度も示す;しかし、ベースライン濃度が低レベルのおかげで、補正された濃度は、正確な測定された濃度とはほとんど変わらない。従って、Cmaxは、4.376ng/ml約4.4ng/mlで、注入後30分間で達成されるすなわち、0.5時間というTmax。この値はまた、1時間後に評価された。測定されたVSDL濃度プロフィール図3に対してわずかな湾曲があり、これによって、血流からのVSDLの排除が一次速度則に明らかに従わないことが示される。終末排出速度を評価するために表3に示される値を用いて、0.2ng/mlというLOQでは、20分という半減期t1/2の評価が得られるが、LOQのすぐ下のポイントを用いれば、それぞれ、Cmax値を除外および包含する、25~30分間というわずかに長い半減期が見積もられる。考察血中のベースラインのVSDL濃度は、0.024ng/mlと推定された。これは、種々の程度のCHFの患者で内因性の基礎のレベルの循環中のVSDLの驚くべき低い所定の事前の公表された報告であった;例えば、3412±546SEMfmol/mlという基礎的なVSDL濃度がCHFNYHAクラスIII患者について報告され、CHFNYHAクラスIV患者については7691±1344SEMfmol/mlと報告された6。これらの値は、約13.23ng/mlおよび29.82ng/mlに相当する。注入されたVSDLのCmaxは、0.5時間というTmaxで達成された。さらに、本研究から推定された25~30分というt1/2は、以前に報告されたt1/2すなわち、120分よりもかなり短い。理論に束縛されることは望まないが、この以前に報告された120分というt1/2は、不注意にも過最大の用量を提供した結果であったのかもしれないと考えられる。VSDLを有する慢性のCHFまたはADCHF患者の有効な処置が、予想されるよりも実質的に低い用量で達成され得るという驚くべき知見は、例えば、重度の有害な副作用の回避、ならびに重大な腎機能障害を有する例えば、20~60ml/分というクレアチニンクリアランスを有する患者そうでなければ、処置可能とみなされることはないであろうの処置を可能にすることを含めて、慢性のCHFおよびADCHFの処置において重要な意味を有する可能性が高い。本明細書全体にわたって、含む、包含する、備えるcompriseまたは含む、包含する、備えるcomprisesという用語、または含んでいる、包含している、備えているcomprisingのような変化型は、言及された要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群の包含を意味するが、任意の他の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群を排除することは意味しないということが理解される。本明細書で言及される全ての刊行物は、参照によって本明細書に援用される。本明細書に含まれた文書、行為、材料、デバイス、記事などの任意の考察は、本発明の文脈を提供する目的にすぎない。これらの事項のいずれかまたは全てが先行技術の基礎の一部を形成するか、オーストラリアか、または本出願の各々の請求の優先日前にどこかで存在するような、本発明に関連する分野の共通の一般的な知識であったという承認と解釈されるべきではない。多数のバリエーションおよび/または改変が、広義に記載される本発明の主旨または範囲から逸脱することなく、特定の実施形態に示されるように、本発明に対してなされ得ることが当業者に理解される。従って、本発明の実施形態は、あらゆる点で、例示であって、限定ではないと解釈されるべきである。参照文献1.HeartDiseaseandStrokeStatistics-2003update.Dallas:AmericanHeartAssociation2002.2.HeywoodJT,HeartFailRev9:195-2012004.3.FonarowG,HeartFailRev9:179-1852004.4.VeselyDL,AmJPhysiology285.F167-F1772003.5.HabibullahAAら,ClinExpPharmacolPhysiol22:130-1351995.6.WintersCJら,Circulation80:438-4491989.7.VeselyDLら,ProcSocExpBiolMed192:230-2351989.8.HunterEFMら,ScanJClinLabInvest5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