Biyosentez

Biyosentez, substratların canlı organizmalarda daha karmaşık ürünlere dönüştürüldüğü çok aşamalı, enzim katalizli bir süreçtir. Biyosentezde basit bileşikler modifiye edilir, diğer bileşiklere dönüştürülür veya makromoleküller oluşturmak üzere birleştirilir. Bu süreç genellikle metabolik yollardan oluşur. Bu biyosentetik yollardan bazıları tek bir hücresel organel içinde yer alırken, diğerleri birden fazla hücresel organel içinde yer alan enzimleri içerir. Bu biyosentetik yolların örnekleri arasında çift katlı lipit katmanının bileşenlerinin ve nükleotidlerin üretimi yer alır. Biyosentez genellikle anabolizma ile eş anlamlıdır ve bazı durumlarda birbirinin yerine kullanılır.

Biyosentez olaylarının gerçekleşmesi için öncü bileşikler, kimyasal enerji (örneğin: ATP) ve koenzime sahip katalitik enzimler gereklidir. Bunlar, makromoleküllerin yapı taşları olan monomerleri oluşturur. Bazı önemli makromoleküller, peptit bağları yoluyla birleştirilen ve amino asit monomerlerinden oluşan proteinleri ve fosfodiester bağları yoluyla birleştirilen nükleotitlerden oluşan DNA moleküllerini içermektedir.

Öncü bileşikler: Bu bileşikler, bir reaksiyondaki başlangıç molekülleri veya substratlarıdır. Bunlar ayrıca belirli bir kimyasal işlemde reaktanlar olarak da görev yapabilirler.

Kimyasal enerji: Kimyasal enerji, yüksek enerjili moleküller şeklinde bulunabilir. Bu moleküller, enerjik olarak elverişsiz reaksiyonlar için gereklidir. Bu bileşiklerin hidrolizi, bir reaksiyonu ileriye taşır. ATP gibi yüksek enerjili moleküller üç fosfata sahiptir. Çoğu zaman, terminal fosfat hidroliz sırasında ATP'den ayrılır ve başka bir moleküle aktarılır.

Kofaktör/Koenzim: Kofaktörler, kimyasal reaksiyonlara yardımcı olan moleküllerdir. Bunlar metal iyonları, NADH ve asetil CoA gibi vitamin türevleri veya ATP gibi vitamin olmayan türevler olabilir.

Birçok karmaşık makromolekül, basit, tekrarlanan yapıların bir modelinde sentezlenir. Örneğin, lipitlerin en basit yapıları yağ asitleridir. Yağ asitleri hidrokarbon türevleridir; bir karboksil grubu "baş" ve bir hidrokarbon zinciri "kuyruk" içerir. Bu yağ asitleri daha büyük bileşenler oluşturur ve bunlar da lipit çift tabakasını oluşturmak için kovalent olmayan etkileşimleri içerir. Yağ asidi zincirleri, membran lipidlerinin iki ana bileşeni olan fosfolipitler ve sfingolipidlerde bulunur. Üçüncü bir ana zar bileşeni olan kolesterol, bu yağ asidi birimlerini içermez.

Tüm biyomembranların temeli, iki katmanlı bir fosfolipit yapısından oluşur. Fosfolipid molekülü amfifildir; hidrofilik bir kutup başı ve hidrofobik kutupsuz bir kuyruk içerir. Fosfolipid kafaları birbirleriyle ve sulu ortamla etkileşime girerken, hidrokarbon kuyrukları kendilerini merkezde sudan uzağa yönlendirir. Bu son etkileşimler, iyonlar ve moleküller için bir bariyer görevi gören çift katmanlı yapıyı yönlendirir.

Sentez, Asil-CoA tarafından sağlanan bir yağ asidi zincirinin eklenmesi yoluyla lizofosfatidata dönüştürülen gliserol 3-fosfat ile başlar. Daha sonra, lizofosfatidat, ikinci bir açil CoA'nın katkıda bulunduğu başka bir yağ asidi zincirinin eklenmesi yoluyla fosfatidata dönüştürülür; bu adımların tümü, gliserol fosfat asiltransferaz enzimi tarafından katalize edilir. Fosfolipid sentezi endoplazmik retikulumda devam eder ve biyosentez, belirli fosfolipidin bileşenlerine bağlı olarak farklılık gösterir.

Fosfolipidler gibi, bu yağ asidi türevlerinin de bir kutup başı ve kutupsal olmayan kuyrukları vardır. Fosfolipidlerin aksine, sfingolipidlerin bir sfingozin omurgası vardır. Sfingolipidler ökaryotik hücrelerde, özellikle merkezi sinir sisteminde bol miktarda bulunur. Örneğin, sfingomyelin sinir lifleri, miyelin kılıfının bir parçasıdır.

Sfingozin sentezi sırasında palmitoil-CoA ve serin, dehidrosfingosin oluşumuyla sonuçlanan bir kondenzasyon reaksiyonuna girer. Bu ürün daha sonra FAD tarafından oksidasyon reaksiyonu yoluyla sfingosine dönüştürülen dihidrospingozini oluşturmak üzere indirgenir.

Kolesterol, sterol adı verilen bir molekül sınıfına aittir. Sterollerin dört kaynaşmış halkası ve bir hidroksil grubu vardır. Kolesterol özellikle önemli bir moleküldür. Sadece lipid zarlarının bir bileşeni olarak görev yapmakla kalmaz, aynı zamanda kortizol, testosteron ve östrojen de dahil olmak üzere çeşitli steroid hormonlarının yapısına katılır.

Nükleotitlerin biyosentezi, substratları daha karmaşık ürünlere dönüştüren enzim katalizli reaksiyonlardan oluşmaktadır. Nükleotitler, DNA ve RNA'nın yapı taşlarıdır. Nükleotitler, RNA'daki riboz şekerinden ve DNA'daki deoksiriboz şekerden oluşan beş üyeli bir halkadan oluşur; bu şekerler bir glikosidik bağ ve bir fosfat grubu ile bir pürin veya pirimidin bazına bağlanır.

DNA nükleotidlerinden adenozin ve guanozin, bir glikosidik bağ ile bir riboz şekerine bağlı bir pürin bazından oluşur. RNA nükleotidleri deoksiadenozin ve deoksiguanozin durumunda, pürin bazları bir glikozidik bağ ile bir deoksiriboz şekere bağlanır. DNA ve RNA nükleotidlerindeki pürin bazları, çoğu tek hücreli organizmada bulunan on iki aşamalı bir reaksiyon mekanizmasında sentezlenir. Daha gelişmiş ökaryotlar, on reaksiyon adımında benzer bir reaksiyon mekanizması kullanır. Pürin bazları, fosforibosil pirofosfatın (PRPP), pürin baz biyosentezindeki ilk anahtar ara madde olan inozin monofosfata (IMP) dönüştürülmesiyle sentezlenir. IMP'nin daha fazla enzimatik modifikasyonu, nükleotitlerin adenozin ve guanozin bazlarını üretir.

Pürin biyosentezindeki ilk adım, glutamin-PRPP amidotransferaz tarafından gerçekleştirilen bir yoğunlaşma reaksiyonudur. Bu enzim, amino grubunu glutaminden PRPP'ye aktararak 5-fosforibosilamin oluşturur. Aşağıdaki adım, ATP'den bir fosfat grubunun eklenmesiyle glisinin aktivasyonunu gerektirir.

N5-CAIR mutazı, karboksil fonksiyonel grubunu yeniden düzenler ve onu imidazol halkasına aktararak karboksiamino-imidazol ribonükleotidi (CAIR) oluşturur. AIR'den CAIR oluşumunun iki aşamalı mekanizması çoğunlukla tek hücreli organizmalarda bulunur. Daha yüksek ökaryotlar, bir karboksil grubunu doğrudan AIR imidazol halkasına aktaran ve CAIR oluşturan AIR karboksilaz enzimini içerir.

Üridin nükleotid bazı sentezlendikten sonra diğer bazlar olan sitozin ve timin sentezlenir. Sitozin biyosentezi, UMP'nin UTP'ye dönüşümünü içeren iki aşamalı bir reaksiyondur. UMP'ye fosfat ilavesi, bir kinaz enzimi tarafından katalize edilir. CTP sentaz enzimi bir sonraki reaksiyon adımını katalize eder. bir amino grubunu glutaminden üridine transfer ederek UTP'nin CTP'ye dönüştürülmesi, CTP'nin sitozin bazını oluşturur.

Sitozin, hem DNA hem de RNA'da bulunan bir nükleotittir. Ancak urasil sadece RNA'da bulunur. Bu nedenle UTP sentezlendikten sonra DNA'ya dahil edilmesi için deoksi formuna dönüştürülmesi gerekir. Bu dönüşüm, ribonükleozit trifosfat redüktaz enzimi ile gerçekleşir. Deoksiriboz oluşturmak için riboz şekerinin 2 -OH'sini uzaklaştıran bu reaksiyon, şekere bağlı bazlardan etkilenmez. Bu özgül olmama, ribonükleozit trifosfat redüktazın benzer bir mekanizma ile tüm nükleotid trifosfatları deoksiribonükleotite dönüştürmesine izin verir.

Urasilin aksine, timin bazları çoğunlukla RNA'da değil DNA'da bulunur. Hücreler normalde RNA'daki riboz şekerlerine bağlı timin bazları içermez, bu da hücrelerin yalnızca deoksiriboza bağlı timini sentezlediğini gösterir. Timidilat sentetaz enzimi, timin kalıntılarının dUMP'den dTMP'ye sentezlenmesinden sorumludur. Bu reaksiyon, dTMP oluşturmak için bir metil grubunu dUMP'nin urasil bazına aktarır.

DNA, fosfodiester bağları ile birleştirilen nükleotitlerden oluşur. Çekirdekte gerçekleşen DNA sentezi, yarı koruyucu bir süreçtir. Bu, elde edilen DNA molekülünün ana yapıdan orijinal bir iplik ve yeni bir iplik içerdiği anlamına gelir. DNA sentezi, dört deoksinükleosit trifosfat, bir şablon iplik ve nükleotitlerin dahil edileceği serbest 3'OH'li bir primer gerektiren bir DNA polimeraz ailesi tarafından katalize edilir.

DNA replikasyonunun gerçekleşmesi için, DNA sarmalını çözen helikaz adı verilen enzimler tarafından bir replikasyon çatalı oluşturulur. Replikasyon çatalındaki topoizomerazlar, DNA'nın çözülmesinin neden olduğu süper bobinleri kaldırır ve tek iplikli DNA bağlayıcı proteinler, replikasyondan önce stabilize edilmiş iki tek iplikli DNA şablonunu korur.

DNA sentezi, serbest bir 3'OH ile bir RNA primeri yapan RNA polimeraz primeri tarafından başlatılır. Bu primer, tek iplikli DNA şablonuna bağlıdır ve DNA polimeraz, nükleotidleri dahil ederek zinciri uzatır; DNA polimeraz ayrıca yeni sentezlenen DNA zincirini de düzeltir.

DNA polimeraz tarafından katalize edilen polimerizasyon reaksiyonu sırasında, büyüyen zincirin 3'OH'si tarafından bir deoksinükleosit trifosfatın en içteki fosfor atomu üzerinde bir nükleofilik saldırı meydana gelir; bu, yeni bir nükleotidi bağlayan ve pirofosfat salan bir fosfodiester bağının oluşumunu sağlar.

Replikasyon sırasında aynı anda, sürekli sentezlenen ve replikasyon çatalına doğru büyüyen öncü iplik ve Okazaki parçalarında süreksiz olarak yapılan ve replikasyon çatalından uzaklaşan gecikmeli iplik olmak üzere iki tip iplik oluşur. Okazaki parçaları, sürekli bir iplik oluşturmak için DNA ligaz ile ve kovalent bağ ile birleştirilir. Daha sonra DNA replikasyonunu tamamlamak için RNA primerleri çıkarılır ve oluşan boşluklar DNA ile değiştirilir ve DNA ligaz yoluyla birleştirilir.

Protein, peptid bağlarıyla birbirine bağlanan amino asitlerden oluşan bir polimerdir. Doğada bulunan 300'den fazla amino asit vardır. Bunlardan sadece yirmi tanesi standart/temel amino asitler olarak bilinir ve proteinin yapı taşlarıdır. Sadece yeşil bitkiler ve çoğu mikrop, tüm canlı türlerinin ihtiyaç duyduğu 20 standart amino asidin tamamını sentezleyebilir. Memeliler, yirmi standart amino asitten yalnızca onunu sentezleyebilir. Diğer amino asitler olan valin, metionin, lösin, izolösin, fenilalanin, lizin, treonin ve triptofan, histidin ve arginin beslenme yoluyla elde edilir.

Standart amino asitlerin genel yapısı, bir birincil amino grubu, bir karboksil grubu ve α-karbona bağlı fonksiyonel grubu içerir. Amino asitler, fonksiyonel gruplar nedeniyle birbirinden ayrılır. α-karbona bağlı üç farklı grubun bir sonucu olarak, amino asitler asimetrik moleküllerdir. Glisin hariç tüm standart amino asitler için α-karbon bir kiral merkezdir. Glisin durumunda, a-karbon iki hidrojen atomuna sahiptir, bu durum moleküle simetri ekler. Prolin hariç, yaşamda bulunan tüm amino asitler L-izoform konformasyonuna sahiptir. Prolin, amino grubu ile bir halka oluşturan α-karbon üzerinde fonksiyonel bir gruba sahiptir.

Amino asit biyosentezindeki önemli bir adım, a-karbon üzerine bir azot grubunun dahil edilmesidir. Hücrelerde, azot gruplarını dahil etmenin iki ana yolu vardır. Birinci yol, glutaminin amit amino grubunu uzaklaştıran ve onu 2-oksoglutarat üzerine transfer eden ve iki glutamat molekülü üreten glutamin oksoglutarat aminotransferaz (GOGAT) enzimi ile dahil etmektir. Bu kataliz reaksiyonunda azot kaynağı olarak glutamin görev yapar. Bu reaksiyon yukarıdaki resimde gösterilmiştir.

Amino asitlerin a-karbonuna azot dahil etmenin diğer yolu, glutamat dehidrojenaz (GDH) enzimi ile dahil etmektir. GDH, amonyağı 2-oksoglutarat üzerine aktarabilir ve glutamat oluşturabilir. Ayrıca, glutamin sentetaz (GS) enzimi, amonyağı glutamata aktarabilir ve glutamini yenileyerek glutamin sentezleyebilir.

Amino asitlerin glutamat ailesi, amino asit glutamattan türetilen amino asitleri içerir. Bu aile glutamat, glutamin, prolin ve argininden oluşmaktadır. Bu aile ayrıca α-ketoglutarattan türetilen amino asit lizini de içerir.

Bakterilerde glutamat 5-kinaz enzimi, bir fosfat grubunu ATP'den glutamata aktararak prolin biyosentezini başlatır. Sonraki reaksiyon, L-glutamat 5-fosfatın ϒ-karboksil grubunun indirgenmesini katalize eden enzim pirolin-5-karboksilat sentaz (P5CS) tarafından katalize edilir. Bu, kendiliğinden pirolin-5-karboksilata siklize olan glutamat semialdehit oluşumu ile sonuçlanır. Pirolin-5-karboksilat, bir prolin amino asidi verecek şekilde pirolin-5-karboksilat redüktaz (P5CR) enzimi tarafından daha da indirgenir.

Bakterilerde arginin biyosentezinin ilk adımında, asetil grubunun N-α pozisyonunda asetil-CoA'dan aktarılmasıyla glutamat asetillenir; bu kendiliğinden siklizasyonu önler. N-asetilglutamat sentaz enzimi (glutamat N-asetiltransferaz), asetilasyon adımını katalize etmekten sorumludur. Sonraki adımlar,N-asetilglutamat kinaz, N-asetil-gama-glutamil-fosfat redüktaz ve asetilornitin/süksinildiamino pimelat aminotransferaz enzimleri tarafından katalize edilir ve N-asetil-L-ornitin verir. Asetillornitin asetil grubu, asetillornitinaz (AO) veya ornitin asetiltransferaz (OAT) enzimi tarafından çıkarılır ve bu, ornitin verir. Daha sonra sitrülin ve argininosüksinat enzimleri ornitini arginine dönüştürür.

Amino asidin serin ailesi; serin, sistein ve glisinden oluşmaktadır. Çoğu mikroorganizma ve bitki, amino asit sisteininden metiyonini sentezlemek için kükürt elde eder. Ayrıca serinin glisine dönüşümü, metiyonin ve histidinin biyosentezi için gerekli karbonları sağlar.

Serin biyosentezi sırasında, fosfogliserat dehidrojenaz enzimi, 3-fosfo-D-gliseratı oksitleyerek 3 -fosfonooksipiruvat veren ilk reaksiyonu katalize eder. Reaksiyonda, bir amino grubunu glutamattan 3-fosfonooksipiruvat üzerine transfer etirilerek L-fosfoserin veren enzim fosfoserin aminotransferaz tarafından katalize edilir. Son adımda, L-serin verecek şekilde L-fosfoserin'i fosforile eden enzim fosfoserin fosfataz tarafından katalize edilir.

Glisin biyosentezi için bilinen iki yol vardır: Bir yolunda ana karbon kaynağı olarak etanol ve asetat kullanan organizmalar, glisin sentezlemek için glikoneojenik yolu kullanır. Glisin biyosentezinin diğer yolu, glikolitik yol olarak bilinir. Bu yol, glikolizin ara ürünlerinden sentezlenen serini glisine dönüştürür. Glikolitik yolda, serin hidroksimetiltransferaz enzimi, glisin elde etmek için serinin bölünmesini katalize eder ve bölünmüş serin karbon grubunu tetrahidrofolata aktararak 5,10-metilen-tetrahidrofolat oluşturur.

Sistein biyosentezi, inorganik kükürtün dahil olduğu, iki aşamalı bir reaksiyondur. Mikroorganizmalarda ve bitkilerde, serin o-asetiltransferaz enzimi, asetil grubunun asetil-CoA'dan L-serine transferini katalize ederek O-asetil-L-serin verir. O-asetil serin (tiyol) liyaz enzimi tarafından katalize edilen reaksiyon adımı, sistein verecek şekilde O-asetil-L-serinin asetil grubunu sülfür ile değiştirir.

Aspartat amino asit ailesi; treonin, lizin, metionin, izolösin ve aspartattan oluşmaktadır. Lizin ve izolösin, karbon iskeletlerinin bir kısmı piruvattan türetilmiş olsa da, aspartat ailesinin bir parçası olarak kabul edilir. Metiyonin durumunda, metil karbon serin ve kükürt grubundan türetilir, ancak çoğu organizmada sisteinden türetilir.

Aspartat biyosentezi, tek bir enzim tarafından katalize edilen tek adımlı bir reaksiyondur. Aspartat aminotransferaz enzimi, bir amino grubunun aspartattan a-ketoglutarat üzerine transferini katalize ederek glutamat ve oksaloasetat verir. Asparagin, aspartat üzerine bir amino grubunun ATP'ye bağımlı eklenmesiyle sentezlenir; asparagin sentetaz, asparagin verecek şekilde glutamin veya çözünür amonyaktan aspartata azot eklenmesini katalize eder.

Protein sentezi, translasyon adı verilen bir süreçle gerçekleşir. Translasyon sırasında, mRNA adı verilen genetik materyal, bir protein polipeptit zinciri oluşturmak için ribozomlar tarafından okunur. Bu işlem, bir ucunda amino asitleri bağlayarak ve diğer ucunda mRNA ile etkileşime girerek bir adaptör görevi gören transfer RNA'sını (tRNA) gerektirir; tRNA ve mRNA arasındaki ikinci eşleşme, zincire doğru amino asidin eklenmesini sağlar. Protein sentezi; başlama, uzama ve sonlandırma olmak üzere üç aşamada gerçekleşir. Prokaryotik canlılarda translasyon, ökaryotik translasyondan farklıdır.

Aminoasil tRNA sentetaz tarafından katalize edilen bu iki adımın kombinasyonu, büyüyen polipeptit zincirine amino asitler eklemeye hazır olan yüklü bir tRNA üretir.

Bir amino asidi bağlamaya ek olarak, tRNA, mRNA'da da bulunan kodon adı verilen spesifik nükleotit üçlüleri ile baz çiftleri oluşturan, antikodon adı verilen üç nükleotit birimine sahiptir; kodonlar belirli bir amino asidi kodlar. Bu etkileşim, protein sentezi için bölge görevi gören ribozom sayesinde mümkündür. Ribozom, aminoasil bölgesi (A bölgesi), peptidil bölgesi (P bölgesi) ve çıkış bölgesi (E bölgesi) olmak üzere üç tRNA bağlanma bölgesine sahiptir.

Bir mRNA transkriptinde çok sayıda kodon vardır. Bu nedenle bir amino asidin birden fazla kodon ile etkileşimi çok yaygındır; buna dejenerasyon denir. Toplamda, 20 amino asitten biri için her kodun 61'i olmak üzere 64 kodon vardır, geri kalan kodonlar ise zincir sonlandırmasını belirtir.

Translokasyon, E bölgesindeki tRNA'nın hareketini başlatır ve tRNA'yı A bölgesinden P bölgesine kaydırır, A bölgesini gelen bir tRNA'nın başka bir amino asit eklemesi için serbest bırakır.

Ailesel hiperkolesterolemi: Bu bozukluk, LDL için fonksiyonel reseptörlerin yokluğu ile karakterizedir. LDL reseptörlerinin oluşumundaki eksiklikler, endositik yolu bozan, LDL'nin karaciğere ve diğer hücrelere girişini engelleyen hatalı reseptörlere neden olabilir. Bu, kan plazmasında LDL birikmesine neden olur, bu da arterleri daraltan ve kalp krizi riskini artıran aterosklerotik plaklara neden olur.

Lesch-Nyhan sendromu: Bu genetik hastalık kendini yaralama, zihinsel yetersizlik ve gut ile karakterizedir. Pürin nükleotid oluşumu için gerekli bir enzim olan hipoksantin-guanin fosforibosiltransferazın yokluğundan kaynaklanır. Enzim eksikliği, gerekli nükleotidlerin seviyesini azaltır ve biyosentez ara ürünlerinin birikmesine neden olur, bu da yukarıda belirtilen olağandışı davranışlarla sonuçlanır.

Şiddetli kombine immün yetmezlik (SCID): SCID, T hücrelerinin kaybı ile karakterizedir. Bu bağışıklık sistemi bileşenlerinin eksikliği, etkilenen bireyler immünolojik hafıza geliştiremediğinden, bulaşıcı ajanlara duyarlılığı arttırır. Bu immünolojik bozukluk, dATP birikmesine neden olan adenozin deanimaz aktivitesindeki bir eksiklikten kaynaklanır. Bu dATP molekülleri daha sonra DNA sentezini önleyen ribonükleotid redüktazı inhibe eder.

Huntington hastalığı: Bu nörolojik hastalık, DNA sentezi sırasında meydana gelen hatalardan kaynaklanır. Bu hatalar veya mutasyonlar, gendeki genişleyen CAG trinükleotit tekrarları tarafından kodlanan tekrarlayan glutamin tortuları içeren bir mutant Huntingtin proteininin ekspresyonuna yol açar. Huntington hastalığı, nöronal kayıp ve gliozis ile karakterizedir. Hastalığın belirtileri; hareket bozukluğu, bilişsel gerileme ve davranış bozukluğudur.