Otoimmün hastalık

Otoimmün hastalık, bir vücut kısmına anormal bir bağışıklık tepkisinden kaynaklanan bir durumdur. En az 80 otoimmün hastalık türü tanımlanmış olup, bazı kanıtlar 100'den fazla türün olabileceğini düşündürmektedir. Herhangi bir vücut parçası tutulabilir. Semptomlar çeşitlidir ve genellikle hafif ila şiddetli arasında değişen ve geçici olabilen düşük dereceli ateş ve yorgun hissetmeyi içerir.

Nedeni bilinmiyor. Lupus gibi bazı otoimmün hastalıklar aile takip eder, bazı vakalar enfeksiyon veya diğer çevresel faktörler tarafından tetiklenebilir. Genellikle otoimmün olarak kabul edilen bazı yaygın hastalıklar arasında çölyak hastalığı, diabetes mellitus tip 1, graves hastalığı, inflamatuar barsak hastalığı, multipl skleroz, alopesi areata, addison hastalığı, pernisiyöz anemi, sedef hastalığı, romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozus yer alır. Teşhisi belirlemek zor olabilir.

Tedavi, durumun tipi ve ciddiyetine bağlıdır. Steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ve immünosupresanlar sıklıkla kullanılır. Bazen intravenöz immünoglobulin de kullanılabilir. Tedaviler semptomları genellikle iyileştirirken, tipik olarak hastalığı iyileştirmez.

Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 24 milyon (~%7,5) insan bir otoimmün hastalıktan etkileniyor. Kadınlar erkeklerden daha sık etkilenir. Genellikle yetişkinlik döneminde başlarlar. İlk otoimmün hastalıklar 1900'lerin başında tanımlandı.

Bu belirti ve semptomların görünümü değişebilir; yeniden ortaya çıkmalarına alevlenme denir. Bu belirti ve semptomlar, test sonuçlarını destekleyerek tanıya yardımcı olabilir.

Otoimmün hastalıklardan kan damarları, bağ dokuları, eklemler ve kaslar, kırmızı kan hücreleri, cilt ve endokrin bezleri (tiroid bezi ve pankreas gibi) dahil olmak üzere yaygın olarak etkilenen birkaç alan vardır.

Bu hastalıklar, anormal bir bağışıklık tepkisinin olduğu dokularda hasar, organ büyümesi ve değişen fonksiyonlar dahil olmak üzere, onları otoimmün hastalıklar olarak karakterize eden patolojik etkilere sahip olma eğilimindedir. Bazı hastalıklar sadece belirli organ ve dokuları etkilerken diğerleri sistemiktir ve vücuttaki birçok dokuyu etkiler. Belirti ve semptomlar, hastalık kategorisine bağlı olarak değişebilir.

Bazı araştırmacılar, otoimmün hastalıklar ve kanser arasında genel bir korelasyon olduğunu, yani otoimmün hastalığa sahip olmanın belirli kanserleri geliştirme riskini artırdığını öne sürüyor. Otoimmün hastalıklar çeşitli şekillerde iltihaplanmaya neden olur. Kanser riski büyük ölçüde tüm otoimmün hastalıkların kanserle bağlantılı olan kronik enflamasyonu artırmasına bağlıdır. Listede, çölyak hastalığı, enflamatuar barsak hastalığı (Crohn hastalığı ve ülseratif kolit), multipl skleroz, romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozus dahil olmak üzere kanserle en sık bağlantılı bazı otoimmün hastalıklar yer almaktadır.

Çölyak hastalığı, gastrointestinal ve lenfoproliferatif kanserlerle en güçlü ilişkileri sunar. Çölyak hastalığında otoimmün reaksiyon, vücudun başlıca buğday, arpa ve çavdarda bulunan glütene karşı bağışıklık toleransını kaybetmesinden kaynaklanır. Gastrointestinal kanal (yutulan glütenin sindirim sırasında geçeceği tüm alanlar) yemek borusu, mide, ince-kalın bağırsak, rektum ve anüsü içerdiğinden, bu, mide-bağırsak kanserlerinin artan riskini açıklar Bir hasta diyetinden glüteni çıkarırsa, gastrointestinal kanser insidansı kısmen azaltılabilir veya ortadan kaldırılabilir. Ek olarak, çölyak hastalığı lenfoproliferatif kanserler ile ilişkilidir.

İnflamatuar barsak hastalığı, gastrointestinal sistem kanserleri ve bazı lenfoproliferatif kanserler ile ilişkilidir. Crohn hastalığı veya ülseratif kolit olarak kategorize edilebilir. Her iki durumda da, IBD'li bireyler, bağırsak mikrobiyomunda bulunan normal bakterilere karşı bağışıklık toleransını kaybeder. Bağışıklık sistemi bakterilere saldırır ve kronik enflamasyonu indükler.

Multipl skleroz, başta beyin olmak üzere merkezi sinir sistemi kanseri riskinin artması, ancak genel kanser riskinin azalmasıyla ilişkilidir. Multipl skleroz, spesifik bir bağışıklık hücresi türü olan T hücrelerinin beyin nöronlarındaki miyelin kılıfına saldırdığı nörodejeneratif bir hastalıktır. Bu, sinir sistemi işlevini azaltır, enflamasyona ve ardından beyin kanserine neden olur.

Romatoid artrit, lenfoproliferatif kanserlerin yanı sıra vücuttaki fokal kanserlerle hafif, ancak önemli ilişkiler sunar. Romatoid artritte, vücudun eklem ve kıkırdaklarını oluşturan hücreler lokal iltihaplanmaya neden olur. Ek olarak, bağışıklık sisteminin kronik enflamasyonu ve aşırı aktivasyonu, diğer hücrelerin daha fazla habis dönüşümünü destekleyen bir ortam yaratır. Bu, akciğer ve deri kanseri ile olan ilişkileri ve ayrıca eklem iltihabından doğrudan etkilenmeyen diğer hematolojik kanser riskindeki artışı açıklayabilir.

Sistemik lupus eritematozus vücuttaki fokal ve lenfoproliferatif kanserler ile ilişkilidir. SLE çoklu organ sistemlerini etkiler ve yaygın bir immün tolerans kaybı ile karakterizedir. Vücuttaki kronik iltihap, sistemik ve lenfoproliferatif kanser riskinin artmasına katkıda bulunan diğer hücrelerin habis dönüşümünü teşvik eder. Tersine, sistemik lupus eritematozus bazı kanserlerde azalma ile ilişkilidir. Bu, en iyi şekilde bu alanlarda artan immün gözetim ile açıklanır, ancak bunun mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.

Aplastik anemide vücut yeterli sayıda kan hücresi üretemez. Kan hücreleri, kök hücreler tarafından kemik iliğinde üretilir. Aplastik anemi, tüm kan hücresi türlerinin eksikliğine neden olur: kırmızı, beyaz kan hücreleri ve trombositler.

Nedeni bilinmiyor. Lupus gibi bazı otoimmün hastalıklar aileden geçer ve bazı vakalar enfeksiyonlar veya diğer çevresel faktörler tarafından tetiklenebilir. 100'den fazla otoimmün hastalık vardır. Otoimmün olduğu kabul edilen bazı yaygın hastalıklar arasında çölyak hastalığı, diabetes mellitus tip 1, Graves hastalığı, inflamatuar barsak hastalığı, multipl skleroz, sedef hastalığı, romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozus yer alır.

İkiz çalışmalarında, otoimmün hastalıklar, çift yumurta ikizlerine kıyasla tek yumurta ikizleri arasında daha yüksek uyum oranı göstermektedir, örneğin multipl sklerozda %6'ya karşı %35.

Ayrıca, enfeksiyona yatkınlığımız ile otoimmün hastalıklardan kaçınma becerimiz arasında bir denge sağlayan bazı genlerin evrim sırasında seçildiğine dair artan kanıtlar var. Örneğin, ERAP2 genindeki varyantlar, otoimmünite (pozitif seçilim) riskini artırmalarına rağmen enfeksiyona karşı bir miktar direnç sağlar. Buna karşılık, TYK2 genindeki varyantlar, otoimmün hastalıklara karşı koruma sağlar, ancak enfeksiyon riskini artırır (negatif seçim). Bu, enfeksiyon direncinin faydalarının otoimmün hastalık riskinden daha ağır bastığını düşündürmektedir ki bu, insanlık tarihinin büyük bölümünde yüksek enfeksiyon riski göz önüne alındığında şaşırtıcı değildir.

Tip 1 diyabet, pankreas β hücrelerinin bağışıklık sistemi tarafından yok edildiği bir durumdur. Pankreasta insülin üretimine aracılık eden gen (INS) mutasyona uğrar. INS geni, 11p15.5 kromozomunun kısa kolunda, tirozin hidroksilaz ve insülin benzeri büyüme faktörü II genleri arasında bulunur. 11. kromozoma ek olarak, tip 1 diyabetin genetik bir belirleyicisi, 6p21 kromozomu üzerinde yer alan ve majör histokompatibilite kompleksi (MHC) adı verilen bir lokustur.

Romatoid artrit : Bu durum için tam bir genetik haritalama olmamasına rağmen, birkaç genin RA'ya neden olabileceği düşünülmektedir. İnsan bağışıklık sistemini etkileyen genler, bir TNF reseptörü ile ilişkili faktör 1 (TRAF1) içerir. Bu TRAF1, 9q33-34 kromozomunda bulunur. Ek olarak, insan genomundaki B1 genleri, en yaygın olarak RA hastalarında görülen yüksek konsantrasyonda HLA-DRB1 alelleri içerir. RA şiddeti, genom içindeki polimorfizmlerin bir sonucu olarak değişebilir.

Bir dizi çevresel faktörün otoimmün hastalığın katalizörü ya gelişiminde doğrudan bir rolü olduğu kabul edilir. Mevcut araştırmalar, otoimmün hastalıkların yüzde yetmiş kadarının, olasılıkla kimyasallar, enfeksiyon, diyet ve bağırsak disbiyozu gibi çevresel faktörlerden kaynaklandığını "göstermektedir". Otoimmün hastalık başlangıcı kesin kanıtı olmayan için teorik bir küme tanımlanmıştır.

UV radyasyonunun dermatomiyozit, pestisitlerin romatoid artrit gelişiminde rol oynadığı, ve D vitamininin yaşlı populasyonda bağışıklık işlev bozukluklarını önlemede bir anahtar olduğu bulunmuştur. Enfeksiyöz ajanlar, otoimmün hastalıkların aktivasyonu için gerekli bir adım olan T hücresi aktivatörleri olarak kabul edilir. Bu mekanizmalar nispeten bilinmemekte, ancak Guillain-Barre sendromu ve romatizmal ateş gibi enfeksiyon tarafından tetiklenen otoimmün hastalıkları açıklamak için mevcut alternatif teorilerden biridir. Büyük kohortların verilerine dayanarak, COVID-19'a neden olan SARS-CoV-2 enfeksiyonunun, yeni başlayan çeşitli otoimmün hastalıklar geliştirme riskinin önemli ölçüde artmasıyla bağlantılı olabileceğine dikkat edilmelidir.

İnsan bağışıklık sistemi bir protein aracılığı ile kendi kendine reaktif olabilen T ve B hücrelerini üretir, ancak bu hücreler genellikle ya bağışıklık sistemi içinde aktif hale gelmeden önce öldürülerek sessizce bir anerji durumuna yerleştirilir veya düzenleyici hücreler tarafından bağışıklık sistemi içindeki rollerinden çıkarılır. Bu mekanizmalar başarısız olduğunda, bağışıklık sistemi içinde kendi kendine tepki veren hücrelerden oluşan bir rezervuara sahip olmak mümkündür. Kendi kendine tepki veren T hücrelerinin oluşmasını önleme mekanizmaları, T hücresi olgun bir bağışıklık hücresine dönüşürken timus içindeki negatif seçim süreciyle gerçekleşir.

Campylobacter jejuni gibi bazı enfeksiyonlar, kendi moleküllerimize benzer antijenlere sahiptir. Bu durumda, C. jejuni'ye karşı normal bir bağışıklık tepkisi, periferik sinirlerin aksonlarını çevreleyen miyelin kılıfının gangliyositleri (yani, Guillain-Barré ) ile daha düşük bir dereceye kadar reaksiyona giren antikorların üretimi ile sonuçlanabilir. Otoimmün hastalıkların altında yatan patofizyolojinin anlaşılmasına hastalıklar arasında bir dereceye kadar genetik paylaşım tanımlayan genom çapında ilişkilendirme taramaları katkıda bulunurr.

Öte yandan, otoimmünite, kendi kendine reaktif bağışıklık tepkisinin (örneğin, oto-antikorlar, kendi kendine reaktif T hücreleri), hasar veya hasarsız varlığıdır. Otoantikorlar çoğu otoimmün bozukluğun ayırt edici özelliğidir. Bu, belirli organlarla sınırlı (örn. otoimmün tiroiditte) olabileceği gibi farklı organları ilgilendiren belirli bir dokuyla ilgili olabilir.(örn. Hem akciğer hem de böbrekte bazal membranı etkileyebilen Goodpasture hastalığı).

Erken otoimmün hastalığın belirtileri olan yorgunluk, ateş, halsizlik, eklem ağrısı ve kızarıklık gibi semptomlar etkilenen yer, hastalığa neden olan ajanlar ve bireyler için farklılık gösterdiğinden, doğru teşhis zordur. Tipik olarak tanı, bir hastanın ailesinin genetik yatkınlık geçmişine bakılmasıyla başlar. Bu, çeşitli testlerle birleştirilir, çünkü hiçbir test tek başına bir otoimmün hastalığı tanımlayamaz.

Vücut kendi dokularına saldırdığında üretilen ve antinükleer antikorlar olarak bilinen proteinleri tanımlamak için kullanılan bir testtir. Çeşitli bozukluklarda pozitifleşebilir. Bu test, %95 oran ile sistemik lupus eritematozus teşhisinde en kullanışlı testtir.

Kan hücrelerinin olgunluk seviyeleri, sayısı ve boyutu hakkında ölçümler yapan bir testtir. Şunları içerir: kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri, hemoglobin, hematokrit ve trombositler. Bu sayımlardaki artan veya azalan sayılara bağlı olarak, altta yatan tıbbi durumlar değerlendirilir; tipik olarak otoimmün hastalık, düşük beyaz küre sayısı (Lökopeni) ile temsil edilir. Doğru teşhis için daha ileri testlere ihtiyaç vardır.

Kandaki bağışıklık sistemine ait kompleman adı verilen bir protein grubunun seviyelerini ölçmek için kullanılan bir testtir. Kompleman düşük seviyelerde bulunursa, bu bir hastalık belirtisidir.

Bu test, bir hastanın kan hücrelerinin bir test tüpüne inme hızını ölçer. Daha hızlı inişler, otoimmün hastalığın yaygın bir semptomu olan iltihaplanmayı gösterir.

Otoimmün hastalıkların ABD prevalansına ilişkin ilk tahmin, 1997'de Jacobson ve diğerleri tarafından yayınlandı. 24 hastalık için tahminlerinin 279 milyonluk ABD nüfusunda 9 milyon civarında olduğunu bildirdiler. Jacobson'ın çalışması 2012 yılında Hayter & Cook tarafından güncellendi. Bu çalışma, listeyi 81 hastalığa genişleterek Rose & Bona tarafından revize edilen Witebsky'nin varsayımlarını kullandı ve genel kümülatif ABD prevalansını %5,0, erkekler için %3,0 ve kadınlar için %7,1 olarak tahmin etti. Pek çok insanın birden fazla otoimmün hastalığa sahip olduğu gözlemini hesaba katan tahmini toplum yaygınlığı, erkeklerde %2,7 ve kadınlarda %6,4 olmak üzere genel olarak %4,5'tir. 1980'lerden günümüze ABD'de yürütülen Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Araştırmaları, otoimmün hastalıklar için yaygın bir biyobelirteç olan antinükleer antikorlarda artış olduğunu göstermiştir. Bu durum, otoimmün hastalıklar için bir risk faktörü olarak çevre faktörlerinin etkisinin daha güçlü olduğuna işaret ederek son yıllarda otoimmün hastalıkların prevalansında bir artış olduğunu göstermektedir.

Hem otoimmün hem de enflamatuar hastalıklarda, durum, insan adaptif veya doğuştan gelen bağışıklık sistemlerinin anormal reaksiyonları yoluyla ortaya çıkar. Otoimmünitede, hastanın bağışıklık sistemi vücudun kendi proteinlerine karşı aktive olur. Kronik enflamatuar hastalıklarda, nötrofiller ve diğer lökositler yapısal olarak sitokinler ve kemokinler tarafından alınır ve doku hasarına neden olur.

Anti-inflamatuar genlerin aktivasyonu ve inflamatuar genlerin immün hücrelerde baskılanması yoluyla enflamasyonun hafifletilmesi umut verici bir terapötik yaklaşımdır. Otoantikorların üretimi bir kez başlatıldıktan sonra, otoantikorların kendi üretimlerini sürdürme kapasitesine sahip olduğuna dair çok sayıda kanıt vardır.

Bu teoriye göre, bağışıklık tepkisinin efektör işlevine, bağışıklık sisteminin hücreleri ve hümoral bileşenleri tarafından sergilenen glikanlar (polisakkaritler) aracılık eder. Otoimmün bireyler, glikosilasyon profillerinde, proinflamatuar bir bağışıklık tepkisinin tercih edileceği şekilde değişikliklere sahiptir. Ayrıca, bireysel otoimmün hastalıkların benzersiz glikan imzalarına sahip olacağı varsayılmaktadır.

Hijyen hipotezine göre, yüksek düzeyde temizlik, çocukları geçmişe göre daha az antijene maruz bırakarak bağışıklık sistemlerinin aşırı tepki vermesi ve kendi dokularını yabancı olarak tanımlamasıyla otoimmün veya astım gibi alerjik durumlara neden olmaktadır.

D vitamini, adaptif ve doğuştan gelen bağışıklığa yardımcı olan bir bağışıklık düzenleyici olarak biliniyor. Kalıtsal veya çevresel etkilerden kaynaklanan D vitamini eksikliği, daha zayıf bir bağışıklık tepkisine yol açabileceği gibi otoimmün hastalıkların gelişimine katkıda bulunan bir faktör olarak ta görülüyor. D vitamini mevcut olduğunda, D vitamini yanıt elementleri (VDRE), model tanıma reseptörleri (PRR) yanıtları ve bu yanıtlarla ilişkili genler yoluyla kodlanır ve ifade edilir. İfade edilen spesifik DNA hedef dizisi, 1,25-(OH)2D3 olarak bilinir. 1,25-(OH)2D3'ün ifadesi makrofajlar, dendritik hücreler, T ve B-hücreleri tarafından indüklenebilir. 1,25-(OH)2D3 varlığında, bağışıklık sisteminin inflamatuar sitokin üretimi baskılanır ve daha tolerojenik düzenleyici T-hücreleri ifade edilir. Nedeni, D vitamininin hücre olgunlaşması, özellikle T hücreleri ve bunların fenotip ekspresyonu üzerindeki etkisidir. 1,25-(OH)2D3 ekspresyonunun olmaması, daha az toleranslı düzenleyici T-hücrelerine, antijenlerin daha az toleranslı T-hücrelerine daha büyük sunumuna ve artmış inflamatuar yanıta yol açabilir.