Hipotalamus-hipofiz-gonad aksı

Hipotalamus-hipofiz-gonad aksı (veya Hipotalamik-pitütier-gonadal eksen-HPG ekseni) hipotalamus, hipofiz bezi ve gonadal bezlerin arasındaki etkileşimi ifade eder. Bu bezler genellikle birlikte işlev gösterdiğinden, fizyologlar ve endokrinologlar bunlardan tek bir sistem olarak bahsetmeyi uygun ve açıklayıcı buluyorlar.

HPG ekseni, üreme ve bağışıklık sistemleri gibi bir dizi fizyolojik sisteminin geliştirilmesi ve düzenlenmesinde kritik rol oynar. Bu eksende oluşacak sorunlar, her bir bezin ürettiği hormonlarda değişikliklere sebep olur ve vücut üzerinde çeşitli lokal ve sistemik etkilere sebep olur.

Eksen, hayvanlarda gelişimi, üremeyi ve yaşlanmayı kontrol eder. Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH), GnRH eksprese eden nöronlar tarafından hipotalamustan salgılanır. Hipofiz bezinin ön kısmı luteinleştirici hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) üretir. Gonadlar ise östrojen ve testosteron üretir.

Yumurtlayan organizmalarda (örneğin balıklar, sürüngenler, amfibiler, kuşlar), HPG ekseni genellikle dişilerde hipotalamus-hipofiz-gonad-karaciğer ekseni (HPGL ekseni) olarak adlandırılır. Yumurta hücresinin büyümesi ve gelişimi için gerekli olan yumurta sarısının ve koryonik proteinlerin çoğu, karaciğerde heterolog olarak sentezlenir. Bu tür elzem karaciğer proteinlere vitellojenin ve koriojenin örnek verilebilir.

Hipotalamus beyinde bulunur ve GnRH salgılar. GnRH, hipofizyal portal sistem yoluyla aşağı doğru,hipofizin ön lobuna doğru hareket eder ve adenohipofizin salgı hücreleri üzerindeki reseptörlere bağlanır. GnRH stimülasyonuna cevap olarak bu hücreler, kan dolaşımına gidecek olan LH ve FSH üretir.

Bu iki hormon, gonadlarla iletişimde önemli bir rol oynar. Kadınlarda FSH ve LH hormonları, östrojen ve inhibin üretmek için yumurtalıkları etkinleştirmek ve adet döngüsü ile yumurtalık döngüsünü regüle etmek üzere etki eder. Östrojen, hipotalamusta GnRH sentezini baskılayarak negatif feed-back döngüsü oluşturur. İnhibin hormonu, GnRH sentezleyen hücreleri pozitif olarak uyaran ve periferik olarak üretilen bir hormon olan aktivini inhibe eder. Tüm vücut dokusunda üretilen follistatin, aktivini inhibe eder ve vücudun geri kalanına eksen üzerinde daha fazla kontrol sağlar. Erkeklerde LH, testislerde bulunan interstisyel hücreleri testosteron üretmesi için uyarır ve FSH, spermatogenezde rol oynar. Daha az miktarda olmak üzere erkeklerde de östrojen salgılanır. Son araştırmalar, korteksin hipotalamusun GnRH üretimini düzenlemesine yardımcı olan bir nörosteroid eksenin var olduğunu göstermiştir.

Bunlara ek olarak hipotalamustan gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) salgılanması üzerinde leptin ve insülinin uyarıcı grelin hormonunun ise inhibe edici etkileri vardır. Kisspeptin de ayrıca GnRH sekresyonunu da etkiler.

HPG ekseninin en önemli işlevlerinden biri rahim ve yumurtalık döngülerini kontrol ederek üremeyi düzenlemektir. Kadınlarda, östrojen ve Luteinleştirici Hormon (LH) arasındaki pozitif geri besleme döngüsü, yumurtalık ve rahimdeki folikülü yumurtlama ve implantasyon için hazırlamaya yardımcı olur. Yumurta salındığında boş folikül kesesi, hipotalamusu ve ön hipofizi inhibe etmek üzereprogesteron üretmeye başlar ve böylece östrojen-LH pozitif geri besleme döngüsünü durdurur. Gebelik gerçekleşirse, progesteron salgısını plasenta yapmaya başlar; bu sebeple anne tekrar yumurtlayamaz. Gebelik gerçekleşmezse, progesteron salgısının azalması hipotalamusun GnRH salgılanmasını yeniden başlatmasına izin verecektir. Bu hormon seviyeleri aynı zamanda yumurtlama için hazırlıkta proliferasyon aşamasına, yumurtlamadan sonraki salgı evresine ve gebelik gerçekleşmediğinde adet görmeye sebep olan menstrual döngüyü de kontrol eder. Hem erkeklerde hem de kadınlarda ergenlik döneminde HPG ekseninin etkinleşmesi, bireylerin ikincil cinsiyet özellikleri kazanmasını sağlar.

Erkeklerde GnRH, LH ve FSH hormonlarının üretimi benzerdir ancak bunların etkileri farklıdır. FSH, sustentakülar hücreleri, testosteron bağlanmasını teşvik eden androjen bağlayıcı proteini serbest bırakmak için uyarır. LH, interstisyel hücrelere bağlanarak testosteron salgılanmasına sebep olur. Testosteron normal spermatogenez için gereklidir ve hipotalamusu inhibe eder. İnhibini üreten spermatojenik hücreler aynı zamanda aktivini inhibe ederek hipotalamusu inhibe eder. Ergenlik çağından sonra bu hormon seviyeleri görece sabit kalır.

HPG ekseninin etkinleştirilmesi ve devre dışı bırakılması da yaşam döngülerini düzenlemeye yardımcı olur. Doğumda FSH ve LH seviyeleri yükselir. Bu seviyeler çocuklukta azalır ve düşük kalır. Ergenlik döneminde, kızlarda yumurtalıklardan östrojen, erkeklerde testislerden testosteron salgılanmasıyla HPG ekseni etkinleşir. Östrojen ve testosteronun bu aktivasyonu fizyolojik ve psikolojik değişikliklere sebep olur. Aktive edildikten sonra, HPG ekseni erkeklerde ömür boyu çalışmaya devam eder, ancak kadınlarda düzensiz hale gelir ve menopoz gerçekleşir. Bu deregülasyonun sebebi, pozitif geri besleme döngüsü oluşturmak için normalde östrojen üreten oositlerin eksikliğidir. Birkaç yıl içinde, HPG ekseni aktivitesi azalır ve kadınlar artık doğurgan olamazlar.

Erkekler ölene kadar doğurgan kalsa da, HPG ekseninin aktivitesi azalır. Erkekler yaşlandıkça, testisler daha az testosteron üretmeye başlar ve bu da ergenlik sonrası hipogonadizm olarak bilinen bir duruma yol açar. Testosteronun azalmasının sebebi belirsizdir ve güncel bir araştırma konusudur. Ergenlik sonrası hipogonadizm, progresif kas kütlesi azalması, iç organ yağ kütlesinde artış, libido kaybı, iktidarsızlık, dikkatin azalması, kırık riskinde artış ve anormal sperm üretimine sebep olur.

Cinsiyet steroidleri beynin yapısını ve işleyişini etkilediği için davranışları da etkiler. Gelişim sırasında hormonlar, nöronların cinsel dimorfizmin gerçekleşmesi için nasıl sinaps yapacaklarının ve göç edeceklerinin belirlenmesine yardımcı olur. Bu fiziksel farklılıklar davranış farklılıklarına yol açar. GnRH'nin beyin yapısını ve işlevini düzenleme üzerinde herhangi bir doğrudan etkiye sahip olduğu gösterilmemiştir, ancak gonadotropinlerin, seks steroidlerinin ve aktivinin bu tür etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. FSH'nin beyin gelişimi ve farklılaşmasında önemli bir rolü olabileceği düşünülmektedir.

Testosteron seviyelerinin prososyal davranışla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu, nörit gelişimini ve göçünü teşvik ederek sinaptogenez oluşturmaya yardımcı olur. Aktivin, ömür boyunca sinirsel plastisiteyi destekler ve periferik nöronların nörotransmiterlerini düzenler. Ayrıca çevre de hormonları ve davranış etkileşimini etkileyebilir. Kadınların beyinlerinde dil alanları arasında erkeklerden daha fazla bağlantı vardır. Bu da kadınların erkeklerden daha iyi iletişim kurmalarını sağlar. Ortalama olarak erkekler, uzaysal muhakeme testlerinde kadınlardan daha iyi performans gösterir. Bunun cinsel farklılıklardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Testosteron saldırganlık ve cinsel dürtü ile ilişkilendirilmiştir; bu sebeple erkekler kadınlardan daha rekabetçi veya agresif olma eğilimindedir.  Tüm bu özellikler ve hormon seviyelerinde büyük miktarda bireysel farklılık mevcuttur.

Çevre, HPG ekseni üzerinde önemli etkilere sahip olabilir. Buna bir örnek, yeme bozukluğu olan kadınlar, oligomenore ve ikincil amenoreden muzdariptir. Anoreksiya nervoza veya bulimia kaynaklı açlık, HPG ekseninin devre dışı kalmasına ve kadınların yumurtalık ve uterus döngülerinin durmasına sebep olur. Stres, egzersiz ve kilo kaybı, oligomenore ve ikincil amenore ile ilişkilendirilmiştir. Benzer şekilde çevresel faktörler de iktidarsızlıkla sonuçlanan strese sebep olabilir. Fetal dönemde alkole maruziyet, fetal gelişimi düzenleyen hormonları etkileyerek fetal alkol spektrum bozukluğuna sebep olabilir.