Herpes simpleks virüsü

Herpes simpleks, Herpesviridae familyasına ait, uçuk nedeni olan bir virüstür. Herpes ismi Yunancadan ("Herpeine") gelmektedir ve de anlamı sürünmek ya da emeklemektir. Antik Yunan zamanından beri tanınan bu virüs sık sık insanları enfekte etmektedir. Bu enfeksiyonlar; hafif komplikasyonsuz mukokutanözif hastalıklardan, ölümcül olan enfeksiyonlara kadar değişebilir.

Herpes simpleks virüsler herpes virüs ailesine aittir ve HSV-1 ve HSV-2 olarak çeşitleri vardır.Birçok hastalığın da sebebi olan Herpes simpleks virüsleri daha çok insan herpes virüsleri olarak bilinmektedirler.Bunun sebebi herpes virionlarının insanları da enfekte edebilmeleridir.

HSV-1 dudak ve burun çevresinde epitel hücreleri enfekte ederek uçuğa sebep olmaktadır. HSV-2 ise genital iltihaba sebep olmaktadır. HSV-1 ve HSV-2 yaygın ve bulaşıcıdırlar.

Bu virüsler bir insanı enfekte ettikleri zaman ciltte döküntü oluşturarak başka organizmalara yayılırlar. Ayrıca tükürük gibi vücut sıvılrıyla temas sonucu da bulaşabilirler.Herpes simpleks virüsünün bulaşması sonucu ciltte içi su dolu kabarcıklar ya da ağız,dudak ya da genital mukus tabakasında enfeksiyon oluşturur.

Ancak nörotropik ve nöroinvazif virüsler gibi davranan HSV-1 ve HSV-2 virüsleri, nöronların hücre sistemindeki immün sistemden saklanarak latent fazda beklerler. Başlangıç veya ana enfeksiyon sonrasında, bazı enfekte olmuş insanlar viral reaktivasyon ya da hastalığın sporadik bölümünü yaşayabilir. Bulaşma sırasında, virüs sinir hücresinde aktif hale gelir ve nöronların aksonuyla deriye taşınır, virüs replikasyonu ve oluşan döküntüler yeni yaraların oluşumuna neden olur. Bu cinsel yolla bulaşan en yaygın enfeksiyondur. Brezilya'nın Natal şehrinde yapılan araştırmalara göre kadınlardaki genital uçukların oldukça büyük çoğunluğunun herpeks simpleks virüs 1'den dolayı kaynaklandığı bilinmektedir.

Kapsid, 162 kapsomerden oluşur ve sıkıca yapışan tegument tarafından çevrilidir. Viral DNA en az 152 kbp içerir. HSV-1 ve HSV-2 DNA'ları L (uzun) ve S (kısa) şeklinde tanımlanan bağlantılı iki kovalent bileşenlerden oluşur. Her bileşenin büyük ters tekrarlar tarafından çevrili dizisi oluşur (UL veya US) .Viral replikasyon çekirdekte gerçekleşen, Transkripsiyon, DNA sentezi, kapsid birleşmesi, DNA ambalaj ve zarflamadır. Viral yüzey glikoproteinleri hücre içine virüs bağlanma ve girişi kolaylaştırır. Ayrıca virüs için ana bağışık yanıt oluşmasına sebep olur. Şu anda belirlenen (gB, gC, gD, gE, gG, gH, gİ, gK, gL ve gM)en az 10 viral glikoprotein biliniyor ve (gJ) on birinci tahmin ediliyor.Hem RNA ve hem proeinlerde viral gen ürünlerinin sentezi üç ardışık periyottan oluşur. Viral gen ürünlerinden ilk olarak ileri erken bir protein olarak bilinen (a) proteinler oluşur. Bunlardan beş üreme düzenleyen virüs ve bir döngü enfekte hücre yüzeylerinde antijenik peptidler sunumunu engeller. (a)proteinler, viral gen ürünleri ikinci kümesi olan erken (b) protein sentezi için gereklidir. B proteinlerin çoğu viral nükleik asit metabolizmasından sorumludur ve antiviral kemoterapi ana hedefi vardır.Proteinler için üçüncü durum ise virionun çoğunlukla yapısal bileşenleridir. Onlar kapsid ve zar oluşturacak şekilde bir aradadır ve olası virüs zarflama için nükleer membranlara dahildir. Viral bağlanma sürecinde, iskele ve kapsitten protein bir procapsid oluşur. Yeni sentezlenmiş DNA birim uzunlukta parçalara yarılmış ve virion içine paketlenmiştir. Genel olarak, zarflanan kapsidler DNA içerir.

Ağızın viral infeksiyonları çoğunlukla herpes simpleks virüsü ile ilgilidir. Herpes Simpleks virüs grubundaki her iki viral subtip (HSV-1,HSV-2) genital ve ora-fasiyal infeksiyonlara neden olabilir. HSV-1 genellikle genital olmayan bölgeleri ağız,deri,dudak ve beyni tutar, ağız salgılarıyla bulaşır. HSV-2 ise genital bölgelerde, deride infeksiyonlara sebep olur ve seksüel olarak bulaşır.Bu virüsler ilk infeksiyonu takiben konağın vücudunda latent olarak kalma özelliğine sahiptirler. Daha sonra virüsün reaktivasyonu,nüks eden infeksiyonlara neden olur.Oldukça yaygın bu virüsle toplumun %60 'ı enfektedir ve bu bireylerde antikor teşekkül etmiştir. Virüs reaktivasyonunu soğuk, güneş ışığı, stres ve menstürasyon sitümüle edebilir. Reaktivasyon tüm hayat boyunca ara sıra bazen de sık olarak görülür. HSV lezyonları intra epitelyal veziküller olarak gelişirler ve kısa sürede erozyonlu, eritemetöz sınırlı,ülserasyonlu alanlar bırakarak patlarlar.Ektraoral rekürrent herpetik infeksiyonlar genellikle dudakları etkiler.Veziküller ülseratif gingivostomatisis,ateş, lenfadenopati ve ağrı ile birlikte seyreder. Herpes simpleks virüsleri insanlarda çeşitli klinik tablolar oluşturabilir.

Primer herpetik girgivostomatik,primer infeksiyonun en sık görülen şeklidir.Etyolojisinde genellikle HSV-1 nadiren de HSV-2 rol oynar.En çok altı ay,altı yaş arasındaki çocuklarda görülür. İkinci olarak en çok 15-25 yaş arasındaki genç erişkinler etkilenir.Buna rağmen HSV ile daha önce karşılaşmayan ve daha önceki bir infeksiyona karşı uygun bir tepki gösteremeyen yetişkinler de etkilenebilir.hastalık beklenmedik bir şekilde başlar, klinik olarak yüksek ateş, baş ağrısı,kırıklık,anoreksi, bilateral hassas bölgesel lenfadenopati ağrılı ağız lezyonları ile karakterizedir. 3-12 günlük inkübasyon döneminden sonra,lezyonların çıkacağı yerde uyuşma ve hafif kaşınma şeklinde lokal duyarlılık oluşur.Lezyonlar kırmızı bir hal ileçevrili grup veziküller ile başlar.Bunlar süratle açılarak,ağrılı yüzeysel ülserlere dönüşürler.Ağız mukozasındaki lezyonlar gri-beyaz bir epitelyal membranla, dudak ve yüzdeki lezyonlar ise hemoralojik kabuklarla örtülüdür.Ağızda kötü koku ve tükürük artışı vardır.Beslenme bozulur.Ateş,halsizlik,huzursuzluk ve ağrılı bölgesel lenfadenopati vardır.İlk üç beş gün süresince yeni lezyonlar oluşmaya devam eder.Geniş,ödemli ve ağrılı gingival lezyonlar hemen hemen daima mevcuttur.Ödemli interdental papik artmış kapiller permeabilitesi nedeniyle,minör trvmalar sonrasında kanar.Teşhis genellikle klinik görünüşle konur.Ateş üçüncü,dördüncü günde düşer.Lezyonlar 10-14 gün devam eder.

HSV nin tip1 ya da tip2 olduğunu anlamak tedavi için oldukça önemlidir. PCR sistemlerinin HSV için özelleştirilmiş hali olan HSV PCR tekniği ya da antijen tanıma sistemleri kullanılarak bu ayrım yapılır.

Hayvan Herpes Virüslerinin tümünde bazı ortak özellikler paylaşılır. Hayvan herpes virüslerinin yapısı nispeten geniş çift sarmallı, zarf olarak adlandırılan iki tabakalı lipit ile sarılmış olan kapsid adı verilen bir protein kafes içinde sarılmış, icosahedral, lineer DNA genomundan oluşur. Zarf bir tegument aracılığıyla kapside bağlanır. Bu partikülün tamamı virion olarak adlandırılır.

Kalabalık gen üzerindeki spekülasyon varsayılan 94 ORF tarafından 84 kadar özgün protein kodlama genlerine izin vermesine rağmen, HSV-1 ve HSV-2, her biri kendi genomları içinde, en az 74 geni (ya da açık okuma çerçeveleri, ORF'ler) içerir.

HSV-1 ve HSV-2 genomları karmaşıktır ve uzun eşsiz bölge (UL) ve kısa eşsiz bölge (US) olarak adlandırılan  iki özgün bölge içerir. Bilinen 74 ORF’nin, UL 56 viral gen içerirken,US sadece 12 sini içermektedir.

Enfeksiyonu takiben ilk olarak erken ve geç viral genlerin ekspresyonunu düzenleyen proteinleri kodlayan erken genler ifade edilir. Erken gen ekpresyonu DNA replikasyonuna katılan enzimlerin sentezine ve bazı zarf glikoproteinlerinin üretimine izin verir.

Herpes simpleks virüsleri altı dalda (şube) sınıflandırıla bilinir. Bunlardan dördü Doğu Afrika da, biri Doğu Asya da, diğeri de Avrupa ve Kuzey Amerika'da ortaya çıkmaktadır. Bu virüsün Doğu Afrika kökenli olduğu düşünülmektedir. Avrasya (Avrupa –Asya melezi) suşlarının ortak atasının en son 60.000 yıl önce evrimleştiği anlaşılmaktadır. Doğu Asya HSV-1 izolatlarının alışılmadık bir şablona sahip olması, en iyi Japon halkının iki aşamalı göçün mesuliyeti ile açıklanmaktadır. Mutasyon oranı, konum ve yıla göre 1,38.10-7 yer değiştirme olduğu tahmin edilmektedir. Klinik ortamda, timidin kinaz genindeki ya da DNA polimeraz genindeki mutasyonlar asiklovir direncine neden olmuştur. Ancak mutasyonların büyük bölümü DNA polimeraz geninden ziyade timidin kinaz geninde meydana gelmektedir.

Canlı vücudunda enfeksiyona neden olan bazı herpes virüsler için, HVT/LT (hindi herpes virüs vektörü laryngotracheitis aşısı) gibi, sadece hayvanlarda, kullanılan aşılar yaygındır. HVT/LT, ilginç bir şekilde aşı uygulanmış bazı hedef hayvanlarda damar tıkanıklığını önler. Buradaki ilginç nokta damar tıkanıklığının tarihsel olarak hayvanlarda ve insanlarda aşırı bir benzerlik göstermesidir. Herpes virüsleri uzun ömürlü enfeksiyonlara sebep olurlar ve bu virüslerin insan vücudundan henüz tümüyle yok edilmesi başarılamamıştır. Geliştirilen tedavilerdeki ortak amaç genellikle antiviral ilaçlarla viral replikasyona müdahale etmek, salgınla ilişkili lezyonun fiziksel şiddetini düşürmek ve enfeksiyonun diğer hastalık adaylarına bulaşma şansını en aza indirmektir. Savunmasız hasta popülasyonunda şu ana kadar yapılan çalışmalar, aciclovir ve valaciclovir gibi günlük olarak kullanılan antiviral ilaçlar bizlere herpes virüslerin yeniden aktive olma oranını düşürdüğünü göstermektedir. Günümüzde genel tedavi Asiklovir ilacı tedavi için kullanılır. Bu ilaç virüslerin timidin kinaz enzimi ile fosforillenerek, asiklovir monofosfata, daha sonra da hücresel kinazlarla fosforillenerek asiklovir trifosfata dönüşür. Bu sayede aktif formuna geçen ilaç virüse karşı etki göstermektedir. Fakat yapılan çalışmalara göre Herpes simpleks virüsünün timidin kinaz aktivitesini sağlayan genlerdeki mutasyonu nedeniyle Asiklovir ' e karşı direnç gösterdiği gözlemlenmektedir.

Enfekte olmuş insanda virüsün etki şiddetinin zamanla azaldığı düşünülmektedir. Virüs tekrar aktif hale gelmeye çalıştığında vücut önceden tanıdığı virüse daha hızlı ve güçlü immün yanıtı vererek virüsün gelişimini önler.

HSV enfeksiyonunun en ciddi ve hayati tehlikesi olan etkileri doğum sırasında enfekte olan yenidoğan bebeklerde ve immün sistemleri baskılanmış (örneğin organ nakli sırasında) hastalarda görülür. Lezyonlar bu hastalarda daha geniş görüşür ve sağlıklı bağışıklık sistemi olan insanlardan daha uzun süre vücutta etkisini gösterir.

Herpes virüsüne sahip insan, HIV virüsü bulaşması daha kolaydır.Ayrıca HIV virüsüne sahip bireylerde Herpes HIV'in viral miktarını artırmasına sebep olarak hastalığın ciddiyetini artırır.HSV-2 enfeksiyonu,HIV 'in fırsatçı enfeksiyonudur. HIV 'e yakalanmış hastaların yaklaşık %90 ı HSV2 ile de enfektedir.

HSV virüsünün Human Papilloma Virus (HPV) olarak bilinen siğile sebep olan virüs ile kombinasyonu rahim ağzı kanseri riskini yüksek oranda artırır.

Araştırmacılar 1979 yılı gibi eski bir tarihte HSV-1 virüsü ile alzheimer hastalığı arasında ilişki olduğunu rapor etmişlerdir. HSV-1 virüsü sinir sistemine zarar vermekte ve kişinin alzheimer olma riskini arttırmaktadır. Virüs, alzheimer hastalığının oluşmasına öncülük eden lipoproteinlerin bileşenleri ve reseptörleriyle etkileşim kurar. Bu araştırma patojen olarak herpes virüslerin alzheimer hastalığının oluşumuyla ilişkili olduğunu göstermektedir. 1997 yılında yapılan başka bir çalışmaya göre ise allel genin yokluğunda HSV-1 virüsü sinirsel bir hasara sebep olmamakta ve alzheimer riskini artırmamaktadır. Ancak, 2008 yılında 591 kişiyle yapılan son ileriye dönük çalışmada, HSV’nin yeniden aktive olmuş antikorlarıyla işaretlenmiş ve işaretlenmemiş alzheimer hastalarının oranında istatistiksel olarak önemli farklar görüldüğü belirtilmiştir. Bu çalışmada APOE-epsilon4 alleliyle direkt bir ilişkilendirme yapılmamıştır. Ayrıca hastadan alınan küçük bir örnekte bazal seviyede antikor bulunmayabilir, bu nedenle sonuçlara son derece belirsiz ve tam da kesin olamayacağı göz önüne alınarak bakılmalıdır. 2011 yılında Manchester Üniversitesi'nden bilim adamları, HSV-1 ile enfekte olmuş hücrelere antiviral ajanlarla yapılan uygulamada beta amyloid ve P-tau birikiminin ve HSV-1 replikasyonun düştüğünü göstermişlerdir.

Gen tedavisi ya da terapisi temelde hastalıkları tedavi etmek ve önlemek amacıyla kişinin gen ifadesinin değiştirilmesi olarak adlandırılır.Kromozoma entegre olmaz ancak duyusal ganglionlarda yaşam boyu süren latent enfeksiyon oluşturabilirler. Latent kalma mekanizması ile transgenin uzun süreli ifadesini sağlayabilme potansiyeli mevcuttur. Parkinson hastalığı ve santral sinir sitemi tümörleri gibi durumlarda nöronlara gen transferi ana uygulama alanı olabilecektir ancak pratikte kullanım için henüz erken dönemde olan vektörlerdir. Gen taşıma kapasitesinin yüksek olması(30 kb) önemli bir avantajıdır.En büyük dejavantajı ise vücutta latent durumda kaldığı sürede gen aktivitesinin minumum olmasıdır. Gen organizasyonunda sadece LAT bölgesi aktiftir.Gen terapisinde en çok kullanılan viral vektörler adenovirüslerken(%26) herpesvirüslerin kullanım yüzdesi %3.4 dür.

Herpes Simpleks virüsü, 125 – 240 kbp'lik çift zincirli DNA genomuna sahip icosahedral yapıda zarflı bir virüstür. Herpes Simpleks virüsü, 125 – 240 kbp'lik çift zincirli DNA genomuna sahip icosahedral yapıda zarflı bir virüstür. Genomu yaklaşık 152.000 baz çifti uzunluğundadır.Lineer olan genom infeksiyon sırasında halkasal hale gelir. Virus yaklaşık 100 transkript ve 70 den fazla translasyonel okuma bölgesi (ORF) içerir. Tegument, Herpes Simpleks virüsünde kapsidle zarf arasında bulunan sıvı bir bölgedir. Tegument, Herpes Simpleks virüsünde kapsidle zarf arasında bulunan sıvı bir bölgedir. Çok fazla sayıda bileşen içerir. Bu bileşenler bazı proteinler ve bazı mRNA’lardır. Tegumentte bulunan proteinler hücrede enfeksiyonun ilk zamanlarından itibaren bulunur.

HSV-1 Kapsid proteinleri VP5 (gene UL19), VP19c (UL38), VP23 (UL18), pre-VP22a (UL26.5),pre-VP21 (UL26) kırılgan ve yuvarlak procadsidde bir araya gelirler. VP5 ve VP26 kapsomerde VP19c ve VP23 triplexde, VP21 ve kapsid iç kısmında yer alır.

Herpeks Simpleks virüsünde gen ekspresyonu üç gruba ayrılmaktadır. Bu gruplar, ileri erken(IE) genlerinin ekspresyonu, erken(E) genlerinin ekspresyonu ve geç(L) genlerin ekspresyonudur. VP16, tegumentteki diğer viral proteinlerle etkileşebilen, IE transkripsiyonunun başlamasında önemli role sahip olan bir proteindir. İleri erken(IE) genleri, VP16’nın transkripsiyon başlatıcı olarak görev yapmasıyla ilk transkripsiyona uğratılan genlerdir. Erken genleri(E), ileri erken(IE) proteinleri sentezlendikten sonra transkripsiyona uğrar. Geç faz genleri ise DNA replikasyonu başladıktan sonra transkripsiyona uğrar.

Virüsün DNA’sı konak hücrenin çekirdeğine girdiğinde, hızlı bir şekilde halkasal hale gelir. İlk olarak ileri erken genleri konak hücrenin RNA Polimeraz II’si ile transkripsiyona uğrar. İleri erken genlerinin transkripsiyonu tegument proteini olan VP16 ile başlatılır. İleri erken proteinleri çekirdeğe girip, erken faz genlerinin transkripsiyonunu aktive eder. Erken faz genlerinin ürünü olan E proteinleri virüsün DNA replikasyonu için gereklidir. Çıkış için sinyal geldiğinde geç faz(L) genlerininin transkripsiyonu olur ve yapısal proteinler sentezlenip, prokapsid oluşturulur. DNA replikasyonu sonucunda virüs DNA’sının uzun konkatemerleri oluşur. Bu konkatemerler genom boyutunda bölünerek yeni kapsidlere paketlenir.

Herpes virusünün neden olduğu yaygın ve ağır bir deri enfeksiyonudur. Egzama herpetikum ateş ve kaşıntılı kabarcık kümeler veya isilikle tanımlanan yaygın bir viral enfeksiyondur. En sık rastlanan atopik dermatit/egzama bir komplikasyonu olarak bilinir. Özellikle atopik dermatit olmak üzere Darier hastalığı, iktiyozis vulgaris, pemfigus foliaseus gibi keratinizasyon bozukluğu bulunanlarda ortaya çıkar. Daha yaygın olarak çocuklarda gözlemlenir. Klinik olarak hastalık, en sık yüz ve boyunda yerleşmek üzere, vücutta epidermal bariyerin bozulduğu herhangi bir bölgede yaygın vezikül, püstül ya da erozyonlarla kendini gösterir. Tanı için klinik ipucu, her olguda bulunmamakla birlikte, 2–3 mm çapında yaygın hemorajik krutların görülmesidir.2 Lezyonlara ateş, halsizlik ve bölgesel lenfadenopati eşlik edebilir. Özellikle ekzematöz alanlarda grup halinde umblike veziküller belirir. 5-10 gün içinde jeneralize olabilen tabloda ateş, halsizlik, lenfadenopati vardır. Veziküllerin çoğu hemorajiktir. Birleşen veziküllerin açılmasıyla geniş ülsere alanlar ortaya çıkar. Lezyonlar en çok yüz, boyun ve gövdeyi tutar. Enfeksiyon sistematize olup ensefalit gibi tablolara yol açabilir. 2-6 hafta arasında iyileşen bu hastalıkta mortalite %10-50 arasında görülür. Ölüm nedeni viremi ve ciddi sekonder enfeksiyondur.

·        Tzanck testi olarak bilinen; veziküllerden hazırlanan ve Giemsa (Dokulardan yapılan boyamalarda sıkça kullanılan bir yöntem) ile boyanan yaymalarda çok nukleuslu dev hücreler saptanması tanıda yardımcıdır.

Bu hastalığın tam ve net olarak bir iyileşme yöntemi henüz bulunamamıştır. Fakat ağrı ve kaşıntıya yönelik destekleyici tedaviler önerilebilir. Sekonder bakteriyel enfeksiyonlardan korumak amacıyla topikal antibiyotikli kremler uygulanır. Tedavi yöntemine; enfeksiyonun şiddeti, yerleşimi ve komplikasyon riskine göre incelemeler doğrultusunda sistemik antiviral yöntemler dahilindeki karar verilir. Bu tedavilerin amacı; hastalığın semptomlarını hafifletmek, nüks (hastalığın tekrarlanma durumu) sıklığını azaltmak ve virüsün başka kişilere bulaşma hızını düşürmektir. Primer ve nüks genital herpeste enfeksiyon şiddetine bakılmaksızın sistemik antiviral tedavi önerilmektedir. Ekzema herpetikumda; şiddetli olgularda I.V, hafif olgularda ise oral antiviral tedavi uygulanmalıdır. Yılda en az 6 nüks öyküsü olan veya HSV'ye bağlı eritema multiforme komplikasyonu gelişen hastalara supresyon amacıyla sistemik antiviral tedavi önerilmektedir. Sistemik ajanlar, asiklovir, valasiklovir ve famsiklovir'dir. Bu ilaçlar, ilk prodromal semptomlarda veya klinik belirtilerin ortaya çıkmasını izleyen ilk 48 saat içinde kullanılması önerilmektedir. Lokal antiviral kullanımı, herpetik göz enfeksiyonlarıyla sınırlıdır.

Herpes Simpleks virüsünün enfekte ettiği birçok hücre tipi bulunmaktadır ama HSV'nin ana saldırı hücreleri epitel ve nöron hücreleridir. HSV virüsü insan metabolizmasına girebilmek için mukozal epitel hücrelerini dolayısıyla epidermal keratinositleri hedef alır. Epidermal keratinositler ( ) epitel tabakasına giriş ve de giriş yapan moleküllerin yayılmasında görev alan bir tabakadır. Epitel hücrelerinden sonra HSV, sinir sistemine bağlı yüzeysel dermisteki duyu sinirlerinin akson uçlarını enfekte eder. Bir kere sinir uçlarına ulaşan virüs bütün sinir sisteminde bulunabilir. Bu aşamada virüs replikasyon basamaklarından vazgeçip insan metabolizmasında latent (uyku) bir şekilde bulunabilir ya da replikasyon gerçekleştirebilir. Replike olan HSV'ler ise tekrar akson uçları aracılığı ile epitele ulaşır ve bu bölgede enfeksiyonunu gösterir. HSV bazı durumlarda bu sınırlamalardan kaçarak farklı hücre türleri ve özellikle beyin gibi organları enfekte edebilir.