Aşırı duyarlılık

1. Sıvısal bağışıklık sisteminin etkin olduğu aşırıduyarlılık reaksiyonları (erken aşırıduyarlık reaksiyonları): Antijen-antikor tepkimeleriyle ortaya çıkarlar. 3 tipi vardır: Tip I, Tip II. ve Tip III. aşırıduyarlılık reaksiyonları.

2. Hücresel bağışıklık isteminin etkin olduğu aşırıduyarlılık reaksiyonları (geç aşırıduyarlık reaksiyonları): Tip IV olarak bilinen aşırıduyarlılık reaksiyonudur. Bu gruptaki tepkimelerde T-lenfosit etkinliği izlenir.

İmmunopatolojide dört tip aşırıduyarlılık reaksiyonundan birini görebildiğimiz gibi bazı özgün tablolarda birkaçının birlikte olabildiğini izleriz. Örneğin, basit bir saman nezlesi ya da akut bir biçimde gelişen bronşiyal astma tablosu saf olarak beliren bir Tip I aşırıduyarlılık reaksiyonudur. Oysa solunan havayla gelen mantar antijenlerine karşı gelişen “aşırıduyarlılık pnömonisi (hypersensitivity pneumonitis)” olgularında 3 tür reaksiyonun birlikte çalıştığını izleriz; Tip I olarak başlayan sürece bir süre sonra Tip III ve Tip IV türü tepkileri de eklenir. Penisillin allerjisi gibi olgularda izlenen, “anafilaktik şok” olarak nitelenen ve ölümle sonlanabilen akut süreçlere “erken aşırıduyarlılık sendromu” adını verebiliriz.

Normalde zararsız olan belirgin bir çevresel antijenle (alerjen) tekrar karşılaşma sonucu gelişir. Birey, söz konusu alerjene karşı daha önce IgE sınıfından antikor üretmiştir. Süreç, kişinin alerjen etkili partikülleri yutma, soluma, deriden veya injeksiyon ile gelişebilir. Erken dönem ve geç dönem bulgularıyla karakterize karmaşık bir tablodur. Tip I reaksiyonların erken döneminde mast hücrelerinde yoğun degranülasyon oluşur. Degranülasyon olgusu Th2 grubu T-lenfositlerinin salgıladığı sitokinlerle indüklenen B Lenfositlerinin salgıladığı IgE grubu antikorlar aracılığıyla gerçekleşir. Bağışıklık sistemi bir antijen (allerjen) ile ilk kez karşılaştığında, bu anjijene duyarlı IgE antikorlarını üretir. IgE antikorları mast hücrelerinin, bazofillerin ve aktif eozinofillerin yüzeyindeki IgE Fc almaçlarına (reseptörlerine) bağlanırlar. Duyarlı oldukları antijen (allerjen) ile ikinci karşılaşmada, mast hücrelerinin ve bazofillerin yüzeyindeki reseptörlere bağlanmış olan IgE antikorları ile antijenin birleşmesi bu hücrelerde degranülasyona (histamin salınımına) yol açar.

Vazoaktif maddeler vazodilatasyon, damar geçirgenliğinin artması ve düz kasların kontraksiyonu gibi önemli tepkilere yol açarlar. Prostaglandin D2 ve lökotrien C4 çok güçlü bronş konstriksiyonlarına neden olurlar. Mast hücrelerinden salınan bazı maddeler eozinofil ve nötrofiller için kemotaktik etki gösterir. Eozinofillerin devreye girmesiyle birlikte pıhtılaşma faktörleri ve kompleman sistemi uyarılır.

Ayrıntılı olarak ele alırsak: histamin, bu örneklerin tümünde adı geçen medyatördür. Histaminin salınımı ve etkisini göstermesiyle birlikte önemli sonuçlar belirmeye başlar; hücrelerdeki H1 reseptörlerine bağlandığında düz kaslarda konstriksiyonlar, kapiller dilatasyonu, venüllerde permeabilite artışı izlenir. H2 reseptörlerine bağlandığında ise mide salgısı artar. Histamin, deride ürtiker; akciğerlerde bronş spazmları, hiperemi ve ödem; sindirim kanalında diyare yapar.

Histaminle birlikte başkaca maddeler de salınır: heparin, nötral proteaze grubu enzimler (tripsin, kimotripsin, karboksipeptidaze, asid hidrolazlar) ve kemotaktik maddeler (eozinofil kemotaktik faktörü, nötrofil kemotaktik faktörü).  Alerjik olgulardaki eozinofili ve dokulardaki eozinofil yoğunluğu eozinofil kemotaktik faktörünün etkisiyle beliren bir bulgudur. Bu bulgular ilk 24 saat içinde izlenen ve akut olarak beliren “erken dönem” bulgularıdır; 24 saat sonra “geç dönem” bulguları saptanır.

Erken aşırıduyarlık nitelindeki Tip I reaksiyonların geç dönemindeki bulgular mast hücrelerinin, ortamdaki yangı hücrelerinin (lökositler ve makrofajlar) ile yerel dokuların ürettikleri sitokinlerin etkisinin sonucudur.  2-24 saat gibi bir süre içerisinde beliren “geç dönem” tablosunda mikst nitelikte yangısal infiltrasyon (eozinofil, nötrofil, makrofaj, lenfosit), çok sayıda sitokin (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNF) ve yangı faktörleri (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; GM-CSF) bulunur. Araşidonik asid ürünleri, prostaglandinler (D2, E2, F2) ile tromboksan ve lökotrienler (B4, C4, D4, E4) belirir. Araşidonik asid ürünleriyle düz kaslarda kasılmalar, vazodilatasyon ve ödem başlar. C4, D4 ve E4 türü lökotrienler ise anafilaktik şok tablosunda izlenen bronş konstrüksiyonlarının en önemli nedenidir. Lökotrien B4 ise, yangı ortamında toplanan eozinofilleri nötrofiller ve makrofajlar için önemli bir kemotaktik maddedir. Mast hücrelerinin ortama saldığı “platelet activating factor (PAF)” ile trombositlerin kümeleşmesini ve trombosit kökenli vazoaktif aminlerin salınımını tetikler. PAF, ayrıca nötrofil kemotaksisini ve fagositlerin aktivasyonunu da uyarır. Th2 grubu T-lenfositlerinin alerjik tepkilerdeki ikinci etkinliği çeşitli sitokinleri üretmesidir. Aktive olan Th2 lenfositlerince salınan interlökinler (IL-4, IL-5, IL-13) bir yandan IgE üretimini kamçılarken, öte yandan da mast hücrelerini ve eozinofilleri uyarır.

(1) Yerel tip (atopi): bağışıklık sisteminin, allerjen nitelikli maddelere gösterdiği anormal tepkilerdir.  Bireylerin önemli bir bölümünde ailesel yatkınlık saptanır; anne ve babanın alerjik olduğu ailelerde çocukların da alerjik olma riski %50’yi bulabilir. Farklı allerjenlerin farklı dokuları etkilediği izlenir.

Deri: derinin, duyarlı bir allerjenle temasını izleyen birkaç dakika içinde ortaya çıkan tepkidir. Etkilenen alanda ansızın beliren kaşıntıya şişlik ve kırmızılık bulguları da eklenir; bu akut dermatit tablosuna ürtiker adı verilir. Ekzema, ürtiker bulgusunun en iyi örneğidir.

Burun: allerjenin (polenler, hayvan kökenli maddeler) solunmasıyla birlikte ortaya çıkan tepkilerdir. Burun mukozasında vazodilatasyon ve mukus salgılanmasında artma vardır (allerjik rinit; saman nezlesi). Örnek: saman nezlesi.

(2) Sistemil Tip: en iyi örnek “anafilaksi”dir. Vazoaktif aminlerin sistemik salınımı sonrasında beliren güçlü düz kas kontraksiyonları, yaygın vazodilatasyon ve damar geçirgenliğinin ileri düzeyde artması gibi sonuçlar yaşamsal önem taşır. Dolaşım sistemindeki güçlü sarsıntı ve şok tablosuna eklenen akut larinks ödemi (asfiksi) ölüme neden olur; bu tabloya “anafilaktik şok” adı verilir.

Anafilaksi tablosuna neden olan antijenler ile IgE tepkimesi olmaksızın, ancak mast hücrelerinde akut degranülasyona neden olan maddelere “histamin liberatörleri”, neden oldukları tabloya ise “anafilaktoid reaksiyon” nitelemesi yapılmaktadır. En önemli histamin liberatörleri şunlardır: morfin, iv kontrast maddeleri, dekstran, mannitol, bazı antibiyotikler, kemoterapi ilaçları, arı zehri, bayatlamış skromboid grubu balıklar (ton, uskumru).

Antikor aracılığıyla aşırı duyarlılık reaksiyonunda, vücudun kendi hücreleri üzerinde yer alan antijenlere karşı gelişen bağışıklık yanıt sonrası antikorlar gelişmiştir. Organizmadaki hücrelerinin yüzeylerinde gerçekleşen ve o hücrenin zarar görmesiyle karakterize reaksiyonlarının gözlendiği aşırıduyarlılık tipidir. Tepkilerin bir grubunda antikorların varlığı yeterlidir (indirekt tepki), başka bir grup reaksiyonda ise kompleman sisteminin aktivasyonu ön plandadır (direkt tepki).

İndirekt sitotoksik eylemde kompleman sisteminin etkisi yoktur. Antijenik yapıyı tümüyle kuşatan antikorun çağrısıyla hedef hücreye yapışan fagositlerin ya da NK-lenfositlerin, monositlerin, nötrofillerin ya da eozinofillerin aktivasyonu sonucu gerçekleşir (örnek: otoimmun tiroidit).

Bazı olgularda ise hücre yüzeyine yapışan antikor hücrenin ölümüne değil, işlevlerinin değişmesine yol açar. Örnekler: Graves hastalığında işlev artması, myasthenia gravis hastalığında işlev kısıtlanması. Graves hastalığında, tiroid epitel hücrelerinin yüzeylerindeki TSH reseptörlerine karşı oluşan antikorlar bu reseptörlere yapışır. Reseptörler antikorları TSH gibi algılar ve tiroksin üretimini uyarır. Tiroksin üretiminin artması hipertiroidi tablosuyla sonlanır. Myasthenia gravis hastalığında ise tam tersi bir sonuçla karşılaşırız. Nöromüsküler plaklardaki asetilkolin reseptörlerine karşı oluşan antikorlar vardır. Asetilkolin reseptörlerine yapışan antikorlar sinaptik transmisyonu engelleyerek çizgili kasların işlevlerini kısıtlar. Tip II aşırıduyarlık reaksiyonlarının bir bölümünde hücrelerden çok bağ dokusuna karşı oluşmuş antikorlar etkindir. Vezikülobüllöz deri hastalıklarının bir bölümü (pemfigus ve pemfigoid) ile Goodpasture sendromu en iyi örneklerdir. Pemfigus’ta skuamöz hücreleri birbirine yapıştıran desmozomlara, pemfigoid’de skuamöz epitelin bazal membranına ve Goodpasture sendromu glomerül bazal membranı ile akciğer alveollerinin bazal membranlarına karşı oluşmuş antikorlar izlenir.

Lizis: immun kompleksler kompleman sistemini de aktive eder ve C5b6789 kompleksi (membrane attack complex) oluşur. C5b6789 hücre membranına yapışarak erimesine neden olur.

Fagositoz: yüzeyinde antijen-antikor kompleksi oluşan hücre membranında IgG ve/veya C3b bulunur (opsonizasyon). Makrofajlar, yüzeylerinde bu işaretleri içeren hücreleri algılayarak fagosite eder ve ortadan kaldırır.

Antikorla uyarılan sitotoksik lenfosit aktivasyonu: yüzeylerinde antijen-antikor kompleksleri bulunan hücrelerin, saldırgan NK-lenfositleri tarafından parçalanması olgusudur. Bu tür reaksiyonlar, bazı araştırmacılar tarafından Tip VI aşırıduyarlık reaksiyonları olarak tanımlanır.

Hücre işlevlerinde değişiklik: hedef hücre yüzeyindeki bir reseptöre bağlanan antikor, o hücrenin işlevlerini arttırıcı (stimülasyon) ya da azaltıcı (inhibisyon) etki gösterebilir. Bu tür reaksiyonlar, bazı araştırmacılar tarafından Tip V aşırıduyarlık reaksiyonları olarak tanımlanır.

Bu gruptaki aşırıduyarlılık reaksiyonlarında bir antijen ve bir de bu antijene karşı B-lenfositlerince üretilmiş özgün bir antikor vardır. Bu iki komponent karşılaştıkları her yerde (kan dolaşımında ya da dokularda) basit bir kimyasal reaksiyonla birtakım kompleksler oluşturur; bunlara immun kompleksler adı verilir. İmmun komplekslerin yapısındaki antikorların büyük bölümü IgG ya da IgM kökenlidir (IgA bulunması seyrektir).

İmmun kompleksler kompleman sisteminin aktivasyonunda birincil önemi olan faktörlerdir. Kompleman sisteminin aktivasyonuyla birlikte kemotaksis ve böylece yangı süreci de başlar. Yöreye gelen nötrofiller ve monositler bilinen medyatörlerini üreterek doku zararlarının oluşmasına yol açarlar. Yangı ortamında etkin olan faktörler immun kompleksler ve immun komplekslere bağlanan kompleman komponentleri ile çok sayıda medyatör üreten lökositlerdir. Otoimmun hastalıklardan SLE ile glomerülonefritlerin çoğu bu tür bir aşırıduyarlık reaksiyonunun sonucudur.

İmmun kompleksler ya kan dolaşımında (sistemik) ya da oluştukları dokuda (yerel) nitelik gösterir. İmmun komplekslerin davranışları molekül nitelikleri, içeriğindeki immunoglobulinin tipi ve kompleman bağlama gücü gibi fizikokimyasal özellikleriyle yakından ilgilidir. Kan dolaşımındaki immun komplekslerin suda eriyebilme düzeyi içeriğindeki antijen-antikor oranıyla ilgilidir; antikor (IgG, IgM) düzeyinin yüksek olduğu immun kompleksler çok büyük moleküllerdir, suda eriyemezler ve doku makrofajları (Kupffer hücreleri, dalak sinüslerindeki makrofajlar, vb) tarafından yakalanarak kısa sürede yok edilirler.

Yerel nitelikte immun kompleks oluşmasının en iyi örneğidir. Daha önce antijen verilerek duyarlı konuma getirilen deney hayvanların derisine aynı antijen ikinci kez injekte edildiğinde injeksiyon alanında immun kompleks vaskülitinin geliştiği izlenir; bu olguda, dolaşımdaki antikorlar ile dokudaki antijen damar çeperlerinde reaksiyona girmektedir. Reaksiyonun gücü antijenin düzeyi ile orantılıdır. Organizmanın ileri düzeylerde duyarlı olduğu antijene karşı serumda yüksek bir antikor titrasyonu varsa, söz konusu antijenin ikinci kez girdiği yerdeki küçük damarlar çevresinde yoğun biçimde immun kompleksler meydana gelmektedir. İmmun kompleks oluşumuyla birlikte kompleman sistemi de aktive olur; o yörede kanamalara ve doku nekrozuna dek ulaşabilen bir yangı gelişmesine yol açar. Damar çeperlerindeki fibrin ve immun kompleks karışımından oluşan amorf-eozinofil madde birikimine (fibrinoid nekroz) görülebilir. Çevre dokularda ödem ve kanama alanları izlenir. İnsanlarda seyrek olan bu tabloya daha çok kuduz aşısında yinelenen injeksiyonlar sırasında rastlanır. Bir başka örnek olan aşırıduyarlık pnömonisinde, antijenin solunum yollarına girmesinden ortalama 6 saat sonra beliren öksürük, ateş ve dispne bulguları izlenir. Arthus reaksiyonu niteliğindeki tepkilerin bir bölümü Tip I ve Tip IV ile birlikte olabilir.

20. yüzyılın ilk yıllarında Viyana’daki bir çocuk hastanesinde difteri ve kızıl tedavisi için uygulanan at serumunun neden olduğu klinik bir tablo tanımlandı: Serum hastalığı. Sistemik nitelikleri olan serum hastalığı Arthus reaksiyonuna kıyasla daha sık görülür. Yabancı proteinin (antijen) kan dolaşımına ilk kez girmesini izleyen birinci haftada hafif ağrılı bölgesel lenfadenopati belirir (özgün antikorlar oluşumunun belirtisi). Aynı antijenin kan dolaşımına ikinci kez girmesiyle birlikte algılanmasıyla birlikte antijen-antikor kompleksleri (immun kompleksler) oluşur. Antijen niceliğinin az olduğu olgularda meydana gelen büyük moleküllü suda erimeyen immun kompleks partikülleri lenforetiküler sistem (RES) tarafından yok edilir. Antijen üstünlüğü varsa suda eriyebilen küçük moleküllü immun kompleksler oluşur. Serumda eriyik biçiminde bulunan küçük moleküllü immun kompleksler küçük damarların endotel hücreleri arasındaki uygun açıklıklardan dokulara çıkarken bazal membrana çökerler ve birikmeye başlarlar. Damar duvarlarında birikmeye başlayan immun kompleksler kompleman sistemini aktive eder, nekrozlaşmaya dek gidebilen bir yangı süreci başlar (nekrotizan vaskülit),ateş ve artralji bulguları izlenir. C3a ve C5a aktivasyonuyla birlikte damar geçirgenliği artar. C5a nötrofillere kemotaktik etkilidir. Nötrofillerin gelişiyle birlikte ortama katılan sitokinler (lökotrien B4, IL-8, IL-1, TNF-α) ile nötrofil kemotaksisi ve yangıyı daha da güçlenir. Endotel ve trombosit kökenli medyatörler belirir (PDGF, TGF-β, IL-4, IL-6). Nötrofiller, immun kompleks-kompleman partiküllerini algılar ve aktive olurlar. Aktif konumdaki nötrofiller bir yandan fagositoz yaparken öte yandan da çok sayıda yangısal medyatör (proteaze enzimleri, reaktif oksijen türevleri, araşidonik asid ürünleri) üretir. Ortaya güçlü bir akut yangı tablosu (vaskülit, glomerülonefrit, vb) çıkar.

Serum hastalığı niteliğindeki aşırıduyarlık reaksiyonlarında genellikle sistemik lezyonlar oluşur; SLE ve yabancı protein içeren serum injeksiyonu (antilenfosit globulin) olguları örnek olarak verilebilir. Streptokok infeksiyonlarında ise yalnızca böbreklerin etkilendiği izlenir (poststreptokoksik glomerülonefrit). Dokulardaki immun kompleksleri görmek için immunofloresan ve/veya immunoperoksidaz yöntemlerinden yararlanılır. İmmun komplekslerin dokudaki lokalizasyonları (örneğin, GBM, mezangium, vb) elektron mikroskopu ile belirlenir.

İlk üç aşırıduyarlılık reaksiyonu “sıvısal bağışıklık sistemi” ile ilgiliyken, Tip IV reaksiyonlardaki süreçte hücresel bağışıklık sisteminin TH lenfositleri (özellikle CD4+) öne çıkar. Tip IV aşırıduyarlık reaksiyonlarında da antijen vardır, ancak antikor işlevi yoktur. Sjögren sendromu, primer bilier siroz, vb otoimmun hastalıklar, Tip IV aşırıduyarlık reaksiyonu sonucudur.

Ortamdaki antijen T-lenfositlerini etkiler, antijene duyarlılık kazanan lenfositler ya direkt olarak sitotoksik etki gösterir ya da limfokin üreterek etkili olmaya çabalar. Sürece makrofajların da katılmasıyla doku etkilenmeleri belirir. Reaksiyon süresi ise daha uzundur; bir antijenin kendisine duyarlı lenfositleri uyararak başlattığı tepkinin belirgin biçimde ortaya çıkması 24-72 saat gibi bir sürede gerçekleşir. Bu nedenle, Tip IV reaksiyon grubuna “geç aşırıduyarlık reaksiyonları” nitelemesi yapılır. Tepkiye neden olan etkenler arasında antijen niteliği taşıyan yabancı proteinler ve bazı kimyasal maddeler önemlidir.

Kontakt dermatit örneğinde, evde (lateks eldiven, nikel), işyerinde (petrol ürünleri) ve tarımda (zehirli sarmaşık, bitki yağları) karşılaşılan kimyasal maddelerin tetikleyici etkileri vardır. Bu etkenler antijen ya da hapten niteliği taşırlar. Deriye girdiklerinde epidermal proteinlerle güçlü antijenik etkisi olan kompleksler oluştururlar.  Tüberkülozda ve PPD testlerindeki tablo da oldukça tipik örneklerdendir.

Antijenle karşılaşma sürecinin başlangıcında makrofajlar vardır; makrofajlar, bir yandan etkeni (antijen niteliği taşıyan yabancı proteini ya da hapten niteliğindeki kimyasal maddeyi içeren kompleksi) fagosite edip lenf düğümüne taşır ve “class II MHC” aracılığıyla CD4+ lenfositlere sunar. Bu aşamada bir yandan da IL-12 üretirler. Antijen ve IL-12 tarafından uyarılan CD4+ T-lenfositleri IFN-δ ve IL-2 üretmeye başlar; bu iki ürün hem makrofajları uyarır hem de T-lenfosit proliferasyonunu tetikler. Aktive olan CD4+ lenfositleri TH1 olarak nitelenir ve çeşitli sitokinler üretmeye başlarlar. Sitokin üretimi ve salınımı yoğunlaşınca ortama yeni lenfositler ve yangı hücreleri gelir ve aktive olurlar. B-lenfositleri antikor üretimine başlar. Etken ortadan kaldırılabilirse süreç 48. saatten sonra gerilemeye başlar.

Etken yok edilemezse olgu kronikleşir. Örneğin, makrofajların fagosite ettiği mikobakteriler ve onlardan arta kalan ve eritilemeyen hücre duvarı kalıntıları nedeniyle kronikleşen olgularda “ganülomatöz yangı” süreci başlar ve immun granülomlar oluşur. Granülomları oluşturan makrofajlar (epiteoid hücreler) canlı kalan mikobakterilerin ortadan kaldırılabilmesi için TH1 tarafından IFN-δ ve sitokin bombardımanına tutulur. Aktive olan makrofajlar canlı mikobakterileri yok edebilirse olay gerilemeye başlar (BCG aşısı). Makrofajlar başarısız olursa bu kez sitotoksik T-lenfositleri devreye girerek canlı mikobakteri içeren makrofajları apoptozise yönlendirir; böylece kazeöz nekroz süreci başlar.

Bağışıklık sisteminin Tip IV aşırıduyarlılık lenfositlerinin değişik bir davranış biçimidir. Virüsle enfekte olarak antijen yapısı değişen hücreler, kanser hücreleri, otoimmun hastalıkların bir bölümü, kontakt dermatitler ve transplante edilen doku ve organların reddinde T-lenfositlerinin sitotoksik davranışı etkindir.

(2) Hedef antijeni içeren hücrenin yaşama isteğini bozarak apoptozise yönlendirir (sitotoksik lenfositlerin ürettiği “granzyme” türü enzimlerle, hedef hücredeki intrasellüler “caspase” mekanizmasını tetikler, “caspase” enzimini devreye girmesiyle apoptozis başlar).

Sonuç olarak, TH lenfositler (CD4+ ve CD8+ lenfositleri) bağışıklık sisteminin geliştirdiği farklı savunma biçimlerinde değişik görevler alırlar. CD4+ lenfositleri tip IV aşırıduyarlık reaksiyonlarında etkindir ve bu işlevlerini “class II MHC” aracılığıyla gerçekleştirirler; CD8+ lenfositleri ise sitotoksik etki mekanizmasında etkindir ve bu sistemin uyarılmasında “class I MHC” rol oynar.

TH lenfositlerin (CD4+ ve CD8+) limfokin üreterek etkin olduğu olgularda granülomlu yangı tablosu ortaya çıkar. Lenfositlerin bu davranışından yararlanılarak geliştirilen klinik testler vardır: tüberküloz için “tüberkülin testi”, lepra için “lepromin testi”, histoplazmozis için “histoplazmin testi” ve koksididiomikoz için “koksidiodin”, gibi.

Tüberkülin testini örnek alırsak; Mycobacterium tuberculosis’ten elde edilen saflaştırılmış proteine PPD (purified protein derivative) adı verilir. PPD testi için deri altında injekte edilen ürüne karşı, 24-72 saat içinde kazeöz nekroz da içerebilen granülomlu yangı tepkisi gelişirse sonuç (+) olarak okunur.  PPD (+) olan bireylerin Mycobacterium tuberculosis’le enfekte oldukları ve bakteri antijenlerinin T-lenfositlerince tanındığı anlamını taşır (bu tanınma tam bağışıklık anlamına gelmez). PPD (-) olan bireylere, patojenitesi azaltılmış bakterileri içeren BCG aşısı uygulanır.