İnsülin benzeri büyüme faktörü 1

İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF-1) veya somatomedin C, çocukluk büyümesinde önemli rolü olan ve yetişkinlerde anabolik etkileri olan insüline benzeyen bir molekül yapısında olan bir hormondur.

IGF-1, insanlarda IGF-1 geni tarafından kodlanan bir proteindir. IGF-1, üç molekül içi disülfid köprüsü bulunan tek bir zincirde 70 amino asitten oluşmaktadır. IGF-1, 7.649 Daltonluk bir molekül ağırlığına sahiptir.

IGF-1, başlıca karaciğer tarafından üretilmektedir. IGF-1'in üretimi büyüme hormonu ile uyarılır. IGF-1'in büyük bölümü, 6 bağlayıcı proteinden (IGF-BP) birine bağlıdır. IGFBP-1, insülin tarafından düzenlenir. IGF-1 yaşam boyunca üretilmekredir; IGF-1 üretiminin en yüksek oranları ergenlikteki büyüme artışı sırasında meydana gelir. En düşük düzeyleri bebeklik ve yaşlılıkta görülür. Büyüme yetmezliğinin tedavisi için çocuklarda IGF-1'in yapay bir analogu olan mekasermin kullanılır.

IGF-1, hedef dokuda parakrin/otokrin tarzında olmakla birlikte bir endokrin hormon olarak başlıca karaciğerde üretilmektedir. Üretim; büyüme hormonu (GH) tarafından uyarılmaktadır ve beslenme yetersizliği, büyüme hormonu duyarsızlığı, büyüme hormonu reseptörlerinin eksikliği veya SHP2 ve STAT5B de içinde olmak üzere GH reseptörü ardı aşağı yönde sinyallenme yolunun bozulması ile yavaşlatılabilir. IGF-1'in yaklaşık %98'i her zaman 6 bağlayıcı proteinden (IGF-BP) birine bağlıdır. En bol protein olan IGFBP-3, bütün IGF bağlanmasının %80'ini oluşturmaktadır. IGF-1, 1:1 mol oranında IGFBP-3'e bağlanmaktadır. IGFBP-1, insülin tarafından düzenlenmektedir.

IGF-1 yaşam boyunca üretilir. En yüksek IGF-1 üretimi, ergenlik dönemindeki büyüme artışı sırasında ortaya çıkmaktadır. En düşük düzeyler bebeklik ve yaşlılıkta görülür.

Protein alımı, toplam kalori tüketiminden bağımsız olarak insanlarda IGF-1 düzeylerini arttırmaktadır. Dolaşımdaki büyüme hormonu (GH) ve IGF-1 düzeylerinde değişikliklere neden olduğu bilinen etkenler şunlardır: İnsülin düzeyleri, genetik düzenleme, günün saati, yaş, cinsiyet, egzersiz, stres düzeyi, beslenme durumu ve vücut kitle indeksi (VKİ), hastalık durumu, etnik köken, östrojen durumu ve ksenobiyotik alımı.

IGF-1, büyüme hormonunun (GH) etkilerinin birincil aracısıdır. Büyüme hormonu ön hipofiz bezinde yapılır, kan dolaşımına salınır ve daha sonra IGF-1 üretmesi için karaciğeri uyarır. IGF-1 daha sonra sistemik vücut büyümesini uyarır ve vücuttaki hemen hemen her hücre, özellikle iskelet kası, kıkırdak, kemik, akciğer, karaciğer, böbrek, sinir, deri hücreleri ve hematopoietik hücreler üzerinde büyümeyi uyarıcı etkileri bulunmaktadır. İnsülin benzeri etkilere ek olarak IGF-1, hücresel DNA üretimini de düzenleyebilir.

IGF-1, en az iki hücre yüzeyi tirozin kinaz yapılı reseptörlerine bağlanır: IGF-1 reseptörü (IGF1R) ve insülin reseptörü. Birincil etkisine, birçok dokuda birçok hücre tipinin yüzeyinde bulunan özgül reseptörü IGF1R'ye bağlanmada aracılık etmektedir. IGF1R'ye bağlanma, hücre içi sinyali başlatır. IGF-1; protein kinaz B sinyal yolunun en güçlü doğal etkinleştiricilerindendir, hücre büyümesi ve proliferasyonunun uyarıcısı ve programlı hücre ölümünün güçlü bir inhibitörüdür. IGF-1 reseptörü "fizyolojik" reseptör gibi gözükmektedir, çünkü IGF-1'i insülin reseptörüne göre çok daha yüksek ilgi ile bağlamaktadır. IGF-1; insülin reseptörünü, insülinin potansiyelinin yaklaşık 0.1 katı düzeyinde etkinleştirir. Bu sinyallenmenin bir bölümü IGF1R/İnsülin Reseptörü heterodimerleri aracılığıyla olabilir (kafa karışıklığının nedeni, bağlanma çalışmalarının IGF1'in insülin reseptörünü insülinden 100 kat daha az bağladığını, ancak bunun canlı içinde (in vivo olarak) insülin reseptörünün fosforillenmesinin ve hipogliseminin başlatılmasında IGF1'in gerçek gücü ile ilişkili olmadığını göstermesidir). IGF-1, Tirozin Kinaz yapılı Reseptörün (TKR) hücre yüzeyi ekspresyonu yoluyla kendi reseptörü IGF-1R'yi bağlar ve etkinleştirir ve ayrıca çoklu hücre içi iletim kaskadları yoluyla sinyal verir. IGF-1R, IGF-1'in hücresel yaşlanmaya ve hayatta kalmaya yönelik metabolik etkilerini düzenlemede ciddi bir rolü olan bir tetikleyicidir. Yerel bir hedef hücrede IGF-1R, IGF-1'in parakrin etkinliğinin aracılığını ortaya çıkarır. IGF-1R'nin etkinleştirilmesinden sonra, büyük boyutta sinyal yolağını içeren hücre içi sinyallenmenin başlatılması etkinleştirilir. Bir kaskada aracılık etmede yer alan önemli mekanik bir yolak, fosfatidilinozitol-3 kinaz (PI3K) ve onun aşağı akım ortağı mTOR (memeli Rapamisin Hedefi) tarafından düzenlenen kilit yolağı etkiler. Rapamisin, mTORC1 kompleksini baskılamak için FKBPP12 ile birlikte bağlanır. mTORC2 etkilenmeden kalır ve inhibe edilen mTORC1 üzerinden yönlendirmeyle AKT'nin yukarı düzenlenmesiyle yanıt verir. mTOR tarafından ökaryotik translasyon başlatma faktörü 4E'nin (EIF4E) fosforillenmesi, ökaryotik translasyon başlatma faktörü 4E-bağlayıcı protein 1'in (EIF4EBP1) EIF4E'yi ve yavaş metabolizmayı inhibe etme kapasitesini bastırır. PI3K-AKT-mTOR sinyal yolağındaki bir mutasyon, ağırlıklı olarak deri, iç organlar ve ikincil lenf düğümlerinde (Kaposi sarkomu) bulunan tümörlerin oluşumunda büyük bir etkendir. IGF-1R, bu sinyal yolaklarının etkinleşmesine olanak tanır ve daha sonra biyojenik maddelerin hücresel ömrünü ve metabolik geri alımını düzenler. Bu tür tümör yığınlarının azaltılmasına yönelik tedavi edici bir yaklaşım, ganitumab tarafından tetiklenebilir. Ganitumab, IGF-1R'ye karşı antagonist olarak yönlendirilen bir monoklonal antikordur (mAb). Ganitumab, IGF-1'in bağlanmasını ve daha sonra PI3K-mTOR sinyal yolağının tetiklenmesini önleyerek IGF-1R'ye bağlanır; bu sağkalım yanlısı yolak inhibisyonu, tümör hücresi yayılımının inhibisyonuyla ve tümör hücresi apoptozunun uyarılmasıyla sonuçlanabilir. İnsülin benzeri büyüme faktörü 1'in yedi IGF-1 bağlayıcı proteinin (IGFBP) hepsiyle bağlandığı ve etkileşime girdiği gösterilmiştir: IGFBP1, IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, IGFBP5, IGFBP6 ve IGFBP7. Bazı IGFBP'ler inhibe edicidir. Örneğin, hem IGFBP-2, hem de IGFBP- 5; IGF-1'i, IGF-1 reseptörünün bağladığından daha yüksek bir ilgi ile bağlar. Bu nedenle, bu iki IGFBP'nin serum düzeylerindeki artışı, IGF-1 etkinliğinde azalmaya neden olur.

IGF-1, "IGF-2" adı verilen ikinci bir proteinle yakından ilişkilidir. IGF-2 ayrıca IGF-1 reseptörüne de bağlanır. Bununla birlikte, IGF-2 tek başına "IGF-2 reseptörü" adı verilen bir reseptöre (ayrıca bu mannoz-6 fosfat reseptörü olarak da adlandırılmaktadır) bağlanmaktadır. İnsülin benzeri büyüme faktörü-II reseptörü (IGF2R), sinyal iletim yeterliliğinden yoksundur ve bunun ana işlevi, IGF-2 için bir alıcı davranışı sergilemek ve IGF-1R'ye bağlanan IGF-2'nin miktarını azaltmaktır. "İnsülin benzeri büyüme faktörü 1" adından da anlaşılacağı üzere, IGF-1; yapısal olarak insülin ile ilişkilidir ve insülin reseptörüne insülinden daha düşük ilgi ile de bağlanabilir.

Aynı olgun bir bölgeyi paylaşan ancak farklı bir E etki alanına sahip olan IGF-1'in bir uçbirleştirme türevi, mekanik büyüme faktörü (MGF) olarak bilinir.

IGF-1 yapamama veya buna yanıt verememe niteliğinde olan nadir hastalıklar, belirgin bir büyüme başarısızlığı türü oluşturur. Laron cüceliği olarak adlandırılan bu türde bir hastalık, GH reseptörlerinin eksikliği nedeniyle büyüme hormonu tedavisine hiç yanıt vermez. FDA, bu hastalıkları ciddi birincil IGF eksikliği adı verilen bir bozukluk içerisinde gruplandırmıştır. Şiddetli birincil IGF eksikliği olan hastalarda eksiklik, normal veya yüksek GH düzeylerinde, standart sapma yüksekliği 3 standart sapmanın altında ve IGF-1 düzeyleri 3 standart sapmanın altında biçiminde kendini gösterir. Şiddetli birincil IGF eksikliği, daha önce anlatıldığı üzere GH reseptörü mutasyonları, reseptör sonrası mutasyonları veya IGF mutasyonlarıyla birlikte mutasyonlu hastaları kapsamaktadır. Sonuç olarak, bu hastaların GH tedavisine yanıt vermesi beklenemez.

Akromegali, ön hipofiz bezi aşırı büyüme hormonu (GH) ürettiğinde ortaya çıkan bir sendromdur. Birtakım bozukluklar, hipofizin GH çıktısını arttırabilir; ancak çok yaygın bir biçimde bu durum, farklı bir hücre tipinden (somatotrof hücreler) köken alan hipofiz adenomu adındaki tümörleri kapsamaktadır. Bu durum, yüksek GH ve yüksek IGF-1 düzeylerinin neden olduğu anatomik değişikliklere ve metabolik işlev bozukluklarına yol açar. Akromegalide yüksek IGF-1 düzeyi, özellikle kolon kanseri ve tiroit kanseri gibi bazı kanserlerin risk artışıyla ilişkilidir.

PI3K-AKT-mTOR sinyal yolağındaki bir mutasyon; ağırlıklı olarak deri, iç organlar ve ikincil lenf düğümlerinde (Kaposi sarkomu) bulunan tümörlerin oluşumunda bir etkendir.

IGF-1R, bu sinyal yolaklarının etkinleşmesine olanak verir ve daha sonra hücrelerin yaşam süresi uzunluğunu ve biyojenik maddelerin metabolik geri alımını düzenler. Bu tür tümör yığınlarının azaltılmasına yönelik tedavi edici bir yaklaşım, ganitumab ile başlatılabilir. Ganitumab, IGF-1R'ye karşı antagonistik olarak yönlendirilen bir monoklonal antikordur (mAb). Ganitumab, IGF-1'in bağlanmasını ve daha sonra PI3K-mTOR sinyal yolağının tetiklenmesini önleyerek IGF-1R'ye bağlanır; bu sağkalım yanlısı yolak inhibisyonu, tümör hücresi yayılımının inhibisyonuyla ve tümör hücresi apoptozunun uyarılmasıyla sonuçlanabilir.

IGF-1 düzeyleri kanda 10-1000 ng/ml aralığında ölçülebilmektedir. Düzeyler bir bireyde gün boyunca büyük ölçüde dalgalanmadığından dolayı IGF-1, doktorlar tarafından büyüme hormonu eksikliği ve akromegali ile gigantizmdeki aşırılık için tarama testi olarak kullanılmaktadır.

IGF-1 düzeylerinin yorumlanması, geniş normal aralıklar ve yaş, cinsiyet ve ergenlik dönemine göre belirgin farklılıklar göstermesi nedeniyle karmaşıktır. Klinik olarak anlamlı durumlar ve değişiklikler geniş normal aralıklar yüzünden maskelenebilir. Zamanla ardışık yönetim, genellikle çeşitli hipofiz hastalıkları, yetersiz beslenme ve büyüme sorunlarının yönetimi için yararlıdır.

Laron sendromu olarak adlandırılan ciddi birincil insülin benzeri büyüme faktörü 1 eksikliği olan hastalar, tek başına IGF-1 ile veya bunun IGFBP-3 ile birleşimi biçiminde tedavi edilebilir. Mekasermin (marka adı Increlex), büyüme yetersizliğinin tedavisi için onaylanmış yapay bir IGF-1 analogudur. IGF-1, maya mantarı ve E. coli kullanılarak geniş ölçekte rekombinant olarak üretilmektedir.

Birçok şirket; tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, amyotrofik lateral skleroz, ciddi yanık yaralanması ve miyotonik kas distrofisi için klinik çalışmalarda rekombinant IGF-1'in uygulanmasını değerlendirmiştir.

IGF-1'in tip 1 diyabet ve tip 2 diyabette etkinliğini değerlendiren klinik çalışmaların sonuçları, hemoglobin A1C düzeylerinde ve günlük insülin tüketiminde azalma göstermiştir. Bununla birlikte sponsor, diyabetik retinopatinin şiddetlenmesi nedeniyle programı durdurmuştur ve şirket, odağını onkolojiye doğru kaymıştır.

1950'lerde IGF-1'e "sülfatlama faktörü" adı verilmişti, çünkü kıkırdağın in vitro sülfatlanmasını uyarmaktaydı ve 1970'lerde etkileri nedeniyle "bastırılamayan insülin benzeri etkinlik" olarak adlandırılmıştır.