Moleküler mimikri

Moleküler taklit veya moleküler mimikri, yabancı ve kişinin kendisine ait "öz" peptitler arasındaki sekans (dizi) benzerliklerinin, patojen türevli peptitler tarafından otoreaktif T veya B hücrelerinin çapraz aktivasyonu ile sonuçlanması için yeterli olduğu teorik olasılığı olarak tanımlanır. Doğası gereği hem yabancı hem de öz olabilen birkaç peptit sekansının yaygınlığına rağmen, tek bir antikor veya THR (T hücre reseptörü), moleküler taklit teorisinde yapısal homolojinin önemini vurgulayan sadece birkaç önemli amino asit rezidü tarafından aktive edilebilir. B veya T hücrelerinin aktivasyonu üzerine, taklit eden peptite spesifik T veya B hücrelerinin insan proteini kaynaklı "kendi" epitoplarıyla çapraz reaksiyona girebileceğine ve dolayısıyla doku patolojisine (otoimmünite) yol açabileceğine inanılmaktadır. Moleküler taklit, diğer ismi özbağışıklık olan otoimmünitenin harekete geçirilebileceği çeşitli yollardan biri olarak görece yakın zamanda keşfedilmiş bir olgudur. Bununla birlikte, bir moleküler taklit olayı, meydana gelme olasılığı düşük olmasına rağmen bir epifenomenden daha fazlasıdır ve bu olayların birçok insan otoimmün bozukluğunun başlangıcında ciddi etkileri vardır.

Son on yılda, kendi antijenlerini antijenlerini "öz" olarak tanımada başarısızlık olan otoimmünite çalışması son derece arttı. Diğerleri, birçok otoimmün hastalığın programlanmış hücre ölümünü yöneten mutasyonlardan veya hedef dokuları zedeleyen ve dolayısıyla immün sistemi uyarıcı alarm sinyallerinin salınmasına neden olan çevresel ürünlerden kaynaklandığını düşünmeye başlasa da, birçok araştırmacı tarafından otoimmünitenin, bireyde, kendi ile kendi-olmayanı ayırt etme yeteneği olan immünolojik toleransın kaybının bir sonucu olduğu düşünülmekte. Otoimmünite alanındaki büyüme, otoimmün hastalıkların giderek daha daha sık teşhis edilmesine neden olmuştur. Sonuç olarak, yakın zamandaki veriler genel popülasyonda otoimmün hastalıkların yaklaşık 31 kişiden 1'ini etkilediğini göstermektedir. Alandaki büyüme ayrıca, otoimmünitenin ne olduğu ve nasıl incelenip tedavi edilebileceği konusunda daha fazla karakterizasyona yol açmıştır. Artan araştırmayla birlikte, bunlardan biri de moleküler taklit olan, otoimmünitenin meydana gelebileceği birçok farklı yolla ilgili çalışmalarda muazzam bir büyüme oldu. Patojenlerin benzer amino asit dizilerini veya immünodominant epitopların homolog üç boyutlu kristal yapısını nasıl evrimleştirdiğinin veya tesadüfen elde ettiğinin mekanizması sırrını koruyor.

Tolerans, bağışıklık sisteminin temel bir özelliğidir. Tolerans, normal bağışıklık sisteminin, kendi antijenlerini değil, yabancı antijenleri tanıma ve bunlara yanıt verme tanımama yeteneği olan, kendi-olmayanı ayırt etmeyi içerir. Kendi antijenine karşı bu tolerans kırıldığında otoimmünite uyarılır. Bir bireydeki tolerans normalde bir fetus olduğu zaman uyarılır. Bu, belirli bir antijene özgü reseptörleri eksprese eden B hücrelerinin plasenta yoluyla gelişmekte olan fetüsün dolaşımına girdiği, maternal-fetal tolerans olarak bilinir.

Pre-B hücreleri, sentezlendikleri kemik iliğini terk ettikten sonra, B hücrelerinin olgunlaşmasının meydana geldiği kemik iliğine taşınırlar. B hücresi toleransının ilk dalgasının ortaya çıktığı yer burasıdır. Kemik iliği içinde, pre-B hücreleri, timusta bulunan ve dolaşım sistemi yoluyla periferik bölgelerden timusa giren çeşitli öz ve yabancı antijenlerle karşılaşacaktır. Timus içinde, pre-T hücreleri, pozitif olarak seçilmeleri gereken ve negatif seçimden kaçınmaları gereken bir seçim sürecinden geçer. Kendi peptitlerine düşük avidite ile bağlanan MHC reseptörlerine sahip B hücreleri olgunlaşma için pozitif olarak seçilirler, apoptoz ile ölmezler. Pozitif seçilen, ancak kendi antijenlerine güçlü bir şekilde bağlanan hücreler, aktif apoptoz indüksiyonu ile de negatif olarak seçilirler. Bu negatif seçim, B hücre toleransı mekanizmalarından biri olan klonal delesyon olarak bilinir. Timus içindeki pre-B hücrelerinin yaklaşık yüzde 99'u negatif olarak seçilir. Sadece yaklaşık yüzde 1'i olgunlaşma için pozitif olarak seçilmiştir.

Bununla birlikte, T hücrelerinin timus içinde karşılaşabileceği sınırlı bir antijen repertuarı vardır. T hücre toleransı, periferik dokularda daha çeşitli bir antijen grubuyla karşılaşılabileceğinden, timus içinde T hücresi toleransının indüklenmesinden sonra periferde meydana gelmelidir. Aynı pozitif ve negatif seçim mekanizması, ancak periferik dokularda, klonal anerji olarak bilinir. Klonal anerji mekanizması, birçok otolog antijene karşı toleransı korumak için önemlidir. Aktif baskılama, T hücresi toleransının bilinen diğer mekanizmasıdır. Aktif baskılama, bir adjuvanın yokluğunda büyük miktarlarda yabancı antijenin enjeksiyonunu içerir, bu da yanıtsızlık durumuna yol açar. Bu tepkisizlik durumu daha sonra alıcıda bir tolerans durumu indüklemek için enjekte edilen donörden naif bir alıcıya aktarılır.

B hücrelerinde de tolerans üretilir. B hücresi toleransına yol açan çeşitli süreçler de vardır. Tıpkı T hücrelerinde olduğu gibi, klonal silme ve klonal anerji, otoreaktif B hücresi klonlarını fiziksel olarak ortadan kaldırabilir. Reseptör düzenleme, B hücresi toleransı için başka bir mekanizmadır. Bu, ağır ve hafif immünoglobulin (Ig) zincirlerinde varyasyon yaratacak olan V bölgesi gen yeniden düzenlemeleri yoluyla yeni reseptör özgüllüğünün ifadesine yol açan V(D)J rekombinasyonunun hücrede yeniden etkinleştirilmesini veya sürdürülmesini içerir.

Dolayısıyla otoimmünite, basitçe tolerans "kurallarının" istisnaları olarak tanımlanabilir. Bunu yaparak, öz doku ve hücrelere karşı bir bağışıklık tepkisi üretilir. Bu mekanizmaların içsel olduğu birçok kişi tarafından bilinmektedir. Bununla birlikte, otoimmün hastalık oluşumu için patojenik mekanizmalar vardır. Patojenler, B veya T hücrelerinin poliklonal aktivasyonu veya majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf I veya II moleküllerinin artan ekspresyonu ile otoimmüniteyi indükleyebilirler. Bir patojenin otoimmün tepkiye neden olabilmesinin birçok yolu vardır. Bir patojen, hücre bölünmesini teşvik etmek için bir mitojen görevi gören ve böylece daha fazla B veya T hücresi klonunun üretilmesine neden olan bir protein içerebilir. Benzer şekilde, patojenik bir protein, B veya T hücrelerinin hızlı poliklonal aktivasyonuna neden olan bir süperantijen olarak hareket edebilir. Patojenler ayrıca B veya T hücrelerinin aktivasyonu ile sonuçlanan sitokinlerin salınmasına neden olabilirler veya makrofaj fonksiyonunu değiştirebilirler. Son olarak, patojenler, B veya T hücrelerini, enfeksiyonun meydana geldiği periferde sunulan ve timusta gelişen T hücrelerini tolerize etmek için işlenmemiş ve de yeterince sunulmamış öz antijen belirleyicileri olan kriptik belirleyicilere maruz bırakabilirler.

Moleküler taklit, 1970'ler gibi görece yakın bir zamanda, bir patojenin otoimmünite oluşturabildiği başka bir mekanizma olarak karakterize edilmiştir. Moleküler taklit, farklı genlerden gelen moleküller veya bunların protein ürünleri tarafından paylaşılan benzer yapılar olarak tanımlanır. Lineer amino asit sekansı ya da immünodominant epitopun konformasyonel uyumu, patojen ve konakçı arasında paylaşılabilir. Bu, konağın kendi antijeni ile patojenin immünodominant epitopları arasındaki "çapraz-reaktivite" olarak da bilinir. Daha sonra epitopa karşı bir otoimmün tepki üretilir. Patojen ve konakçı arasındaki epitoptaki benzer sekans homolojisi nedeniyle, konakçının proteinle ilişkili hücre ve dokuları, otoimmün yanıtın bir sonucu olarak yok edilir.

Moleküler benzerliğin meydana gelmesi için ön koşul, bu nedenle, immünodominant epitopun, patojen ve de bir hücre veya doku tarafından üretilen immünodominant "öz" sekansı arasında paylaşılmasıdır. Bununla birlikte, farklı proteinler arasındaki amino asit varyasyonu nedeniyle, olasılık açısından moleküler taklidin gerçekleşmesi beklenmeyebilir. Bir monoklonal antikor tepkisini indüklemek için 5 ila 6 amino asit rezidu kullanıldığını varsayarsak, 20 amino asidin iki protein arasındaki 6 ardışık kalıntıda özdeş olma olasılığı 206'da 1 veya 64.000.000'de 1'dir. Bununla birlikte, birçok moleküler taklit olayının kanıtı gösterilmiştir ve belgelenmiştir. Bunun nedeni, seçilen insan ve patojen proteinlerinden ziyade insan ve patojen proteomları arasındaki benzerliğe de bakılmasıdır.

Patojen ve insan arasında hangi epitopların paylaşıldığını belirlemek için büyük protein veritabanları kullanılır. UniProt veritabanı (eski adıyla SwissProt) olarak bilinen dünyanın en büyük protein veritabanı, veritabanının genişletilmesiyle moleküler taklit raporlarının daha yaygın hale geldiğini göstermiştir. Veritabanı şu anda 86.6 X 109 residues (https://www.ebi.ac.uk/uniprot/TrEMBLstats , 2 Ağustos 2023). 20 farklı amino asidin her konuma rastgele geldiğini varsayarsak, 5 amino asit uzunluğundaki bir motif ile mükemmel bir eşleşme bulma olasılığı 3.2 X 106'da 1'dir. Diğer bir ifade ile 20 farklı amino asidin rastgele sıralanmasından oluşan proteinlerinin toplam 3.2 X 106 amino asidi olan 2 farklı proteomda, 5 amino asit uzunluğundaki her bir farklı motifi ortalama bir kez gözlemlemeyi bekleyebiliriz. Ancak 5 amino asit uzunluğundaki motif eşleşmesi dağılımının, her motif için 1 adet eşleşme konumunda tepe noktası olan bir çan eğrisi oluşturması beklenir. Yani, bu örnekteki 2 proteomda her farklı motifi bir kez görme olasılığımız yüksek olsa da paylaşılmayan motifler olacaktır. Ayrıca da paylaşılma sayısı arttıkça daha az sayıda motif için gözlenen, iki proteom arasında birden fazla kez paylaşılan motifler de olacaktır. SwissProt veritabanın da örnekteki gibi bir yapısı olduğunu varsayarsak, 5 amino asit uzunluğundaki her bir farklı motif için ortalama 86.6 X 109 / (3.2 X 106) ≈ 27 X 103 eşleşme bulunması beklenebilir. Bu sayıda eşleşme çok büyük bir rakamdır ve veritabanı genişledikçe artacaktır. Veritabanı 1.5 X 107 rezidu içerdiği zaman bu beklenti sadece 5'ti. Ancak amino asitlerin tamamen rastgele bulunmaları gerçekçi olmayan bir varsayımdır ve amino asitlerin görülme sıklıkları aynı değildir. Ayrıca da yapısal, fonksiyonel ilişkili, sekans benzerlikleri yüksek proteinler de veritabanında bulunmaktadır. Sonuç olarak, veri tabanında aşırı temsil edilen dizi motifleri vardır. Örneğin QKRAA dizisi, HLA-DRB1*04:01'in üçüncü aşırı değişken bölgesindeki bir amino asit motifidir. Bu motif, Epstein-Barr virüsünün ve E. coli gibi çok sayıda başka organizma proteini üzerinde de ifade edilir. Bu motif veri tabanında 37 defa geçmektedir. Bu, lineer amino asit dizisinin, veri tabanında birçok kez bulunabileceği için moleküler taklidin altında yatan tek neden olmayabileceğini düşündürür. O halde, amino asit dizisi içinde değişkenlik varken iki peptit arasındaki üç boyutlu yapıdaki benzerliğin T hücresi klonları tarafından tanınması olasılığı vardır. Bu, bu nedenle, bu kadar büyük veritabanlarının bir kusurunu ortaya çıkarır. Epitoplar arasındaki ilişkilere dair bir ipucu verebilirler, ancak önemli üç boyutlu yapı henüz böyle bir veritabanında aranamaz.

Patojenden konakçı faktörlere belirgin bir amino asit sekansı benzerliği olmamasına rağmen, yapısal araştırmalar taklitlerin konak seviyesinde hala meydana gelebileceğini ortaya koymuştur. Bazı durumlarda, patojenik mimikler, işlevsel homologlarınkinden önemli ölçüde farklı olan bir yapısal mimariye sahip olabilir. Bu nedenle, farklı sekansa sahip proteinler, bir otoimmün yanıtı ortaya çıkaran ortak bir yapıya sahip olabilirler. Bu virulant proteinlerin, taklitlerini, yakınsak evrimle elde edilen, konakçı protein yüzeylerini (protein katlanması veya üç boyutlu konformasyonu) taklit eden moleküler yüzeyler aracılığıyla sergiledikleri varsayılmıştır. Ayrıca, bu benzer protein katlanmalarının, büyük olasılıkla ökaryotik bir konakçıdan yatay gen transferi ile elde edildiği de teorize edilmiştir. Bu, ayrıca, mikrobiyal organizmaların, başkaları tarafından tanınmamak için arkaplanlarını taklit ederek kendilerini kamufle eden Afrika peygamberdevesi veya bukalemun gibi daha yüksek organizmalarınkine benzer bir gizleme mekanizması geliştirdikleri teorisini destekler.

Öz ve yabancı peptit arasındaki benzer olmayan sekans homolojisine rağmen, yabancı peptit ve MHC arasındaki zayıf elektrostatik etkileşimler de konakçı içinde bir otoimmün yanıtı ortaya çıkarmak için öz peptiti taklit edebilirler. Örneğin, (+ veya -) yüklü rezidular, belirli bir antijenin arttırılmış aktivasyon-oranını ve azaltılmış inaktivasyon-oranını açıklayabilir veya belki de konağınkini taklit edebilen belirli bir antijen için daha yüksek bir afiniteye ve aktiviteye katkıda bulunabilirler. Benzer şekilde, peptit bağlayıcı olukların zeminindeki belirgin sırtlar, belirli peptitlerde C-terminal çıkıntıları oluşturmak gibi MHC üzerindeki yabancı peptit ve öz peptit arasındaki etkileşimi büyük ölçüde artırabilen şeyler yapabilirler. Benzer şekilde, asidik/bazik ve hidrofobik/hidrofilik etkileşimler gibi kaba özelliklerin bile yabancı peptitlerin bir antikor veya MHC ve TCR ile etkileşime girmesine izin verdiğine dair kanıtlar vardır. Potansiyel mimik epitopları ve altta yatan moleküler taklit mekanizmalarını değerlendirirken dizi benzerliği hususlarının yeterli olmayabileceği artık açıktır. Bu nedenle, bu örneklerden, moleküler taklidin herhangi bir gerçek sekans homolojisi yokluğunda da meydana geldiği gösterilmiştir.

Yalnızca amino asit benzerliklerinin değil, aynı zamanda MHC'ye bağlanma motiflerindeki benzerliklerin de neden olduğu taklit olaylarına dair artan kanıtlar vardır. Moleküler taklit böylece birincil sekans homolojisi yokluğunda benzer antijenik yüzeylere sahip olan iki tanınmış peptit arasında da meydana gelir. Örneğin, sistein (creates di-sulfide bonds), arginin veya lizin (çoklu hidrojen bağları oluşturur) gibi spesifik tek amino asit kalıntıları, T hücresi çapraz reaktivitesi için gerekli olabilir. Bu tek rezidular, yapısal olarak benzer ancak diziye özgü olmayan peptitlerin MHC'ye bağlanmasına izin veren, öz ve yabancı antijen arasında korunan tek rezidular olabilirler.

Belirleyici yayılma olarak da bilinen epitop yayılması, moleküler taklit mekanizmasını kullanan otoimmünitenin meydana gelebileceği başka bir tipik yoldur. Otoreaktif T hücreleri, patojene özgü T hücresi-aracılı bystander (izleyici) hasarına ikincil şekilde salınan öz epitopları tarafından de novo olarak aktive edilir. Giderek daha az baskın olan epitoplara karşı T hücresi tepkileri, patojenin homolog bir immünodominant sekans ile yok edilmesine ikincil şekilde diğer antijenlerin salınmasının bir sonucu olarak aktive edilir. Bu nedenle, proinflamatuar Th1 yanıtlarını tetikleyen spesifik patojenler tarafından indüklenen inflamatuar yanıtların, genetik olarak yatkın konakçılarda kalıcı olma yeteneği vardır. Bu, organa-özgü otoimmün hastalığa yol açabilir. Tersine, epitop yayılımı, hedef antijenlerin, öz antijene bir kompleksin üyeleri olarak hücre içinde fiziksel olarak bağlanmalarından kaynaklanabilir. Bunun sonucu, taklit edilen öz antijene ve diğer antijenlere karşı gerçek bir otoimmün tepkiye ilerleyen, dışkökenli (egzogen) antijen tarafından tetiklenen bir otoimmün yanıttır. Bu örneklerden, aday mimik epitop arayışının, belirli bir otoimmün tepkinin immünodominant epitoplarının ötesine geçmesi gerektiği açıktır.

HIV-1 virüsünün, bir moleküler taklit aparatı yoluyla insanlarda merkezî sinir sistemi (MSS) hastalıklarına neden olduğu gösterilmiştir. HIV-1 gp41, konağın hücre yüzeyindeki kemokinleri bağlamak için kullanılır, böylece virion konakçıya girebilir. Astrositler, kan-beyin bariyerine katkıda bulunmak üzere beyin-omurilik sıvısına (BOS) giren K+ ve nörotransmitter which enter the beyin-omurilik sıvısı (BOS) konsantrasyonlarını düzenlemek için kullanılan MSS hücreleridirler. HIV-1 virüsünün gp41'i üzerindeki bir 12 amino asit dizisi (Leu-Gly-Ile-Trp-Gly-Cys-Ser-Gly-Lys-Leu-Ile-Cys) (immüdominant bölge), insan astrositlerinin yüzeyindeki bir 12 amino asit protein ile dizi homolojisi gösterir. HIV-1 gp41 proteini için antikorlar üretilir. Bu antikorlar, insan MSS dokusu içindeki astrositlerle çapraz reaksiyona girebilir ve otoantikorlar olarak işlev görebilirler. Bu, AIDS hastalarında bulunan birçok MSS komplikasyonuna katkıda bulunur.

Theiler's murin ensefalomiyelit virüsü (TMEV), CD4+ T hücreleri MSS'ye sızdıktan sonra farelerde progresif bir CD4+ T hücresi-aracılı yanıtın gelişmesine yol açar. Bu virüsün, insanlarda, MSS'nin miyelin kılıfını kaplayan aksonlarının kademeli olarak yok edilmesiyle sonuçlanan bir otoimmün hastalığı olan multipl skleroza benzeyen MSS hastalığına neden olduğu gösterilmiştir. TMEV fare virüsü, bir insan miyelinne-özgü bir epitopu ile 13 amino asit dizisini (His-Cys-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (PLP (proteolipid protein) 139-151 epitop) paylaşır. Bu öz epitop ile çapraz reaksiyona giren virüse özgü Th1 hücreleri bystander (izleyici) miyelin hasarına neden olur. TMEV'nin moleküler taklidi kendi avantajına kullanmasının etkinliğini test etmek için, insan miyeline özgü epitopun bir dizisi patojenik olmayan bir TMEV varyantına yerleştirildi. Sonuç olarak, bir CD4+ T hücre yanıtı oluştu ve bir TMEV peptit ligandı ile enfeksiyonla otoimmün demiyelinizasyon başlatıldı. İnsanlarda, multipl sklerozlu hastalarda moleküler taklit için başka olası hedeflerin olduğu yakın zamanda gösterilmiştir. Bunlar, insan proteolipid proteinini (miyelin proteini) taklit eden hepatit B virüsünü ve MSS'de bulunan anti-miyelin oligodendrosit glikoproteinini (kan damarları etrafındaki bir miyelin halkasına katkıda bulunur) veya glial hücre yapışma proteinini (GlialCAM) taklit eden Epstein-Barr virüsünü içerir.

Myastenia gravis başka bir yaygın otoimmün hastalıktır. Bu hastalık, değişken kas güçsüzlüğü ve yorgunluğa neden olur. Hastalık, insan asetilkolin reseptörüne karşı üretilen tespit edilebilir antikorlar nedeniyle oluşur. Reseptör, herpes simpleks virüsünün (HSV) gpD'sinin ortak bir immünodominant alanı ile α-alt biriminde immünolojik çapraz reaktivite gösteren yedi amino asit sekansı (Trp-Thr-Tyr-Asp-Gly-Thr-Lys) içerir. HIV-1'e benzer şekilde, gpD de konakçıya giriş elde etmek için konağın hücre yüzeyindeki kemokinlere bağlanmaya yardımcı olur. Öz epitopun (reseptörün α-alt birimi) HSV'ye karşı üretilen antikorlarla çapraz reaktivitesi, virüsün, myastenia gravis'in başlamasıyla ilişkili olduğunu düşündürür. HSV sadece immünolojik çapraz reaktiviteye neden olmakla kalmaz, gpD peptidi de α-alt ünitesine karşı yapılan antikorun α-alt ünitesindeki karşılık gelen peptitine bağlanmasını tamamen inhibe eder. Buna rağmen, bir otoimmün yanıt halen oluşur. Bu, ayrıca, insan asetilkolin reseptörünün biyolojik olarak aktif bölgesine immünolojik olarak anlamlı bir sekans homolojisi gösterir.

Moleküler taklitten kaynaklanan otoimmüniteden kaçınılabilecek yollar vardır. Başlatıcı faktörün (patojen) aşılama yoluyla kontrolü, otoimmüniteden kaçınmanın en yaygın yöntemi gibi görünmektedir. Bu şekilde konakçı otoantijene karşı toleransın indüklenmesi en kararlı faktör de olabilir. Patojen ve konakçı arasındaki paylaşılan epitopa karşı aşağı-regüle edici bir bağışıklık yanıtının geliştirilmesi, moleküler taklitten kaynaklanan bir otoimmün hastalığı tedavi etmenin en iyi yolu olabilir. Alternatif olarak, siklosporin ve azatiyoprin gibi immünosupresif ilaçlarla tedavi de olası bir çözüm olarak kullanılmıştır. Bununla birlikte, çoğu durumda hücreler ve dokular zaten enfeksiyonun başlangıcında yok edilmiş olduğu için bunun etkisiz olduğu gösterilmiştir.

Moleküler taklit kavramı, otoimmün bozuklukların etiyolojisini, patogenezini, tedavisini ve önlenmesini anlamada yararlı bir araçtır. Bununla birlikte, moleküler taklit, bir patojen ile ilişkili olarak bir otoimmün hastalığın ortaya çıkabileceği mekanizmalardan yalnızca biridir. Moleküler taklit mekanizmalarının anlaşılması, gelecekteki araştırmaların, başlatıcı enfeksiyöz ajanı ortaya çıkarmaya ve de öz belirleyeni tanımaya yönelik olmasına izin verebilir. Bu yolla, gelecekteki araştırmalar otoimmün bozuklukların tedavisi ve önlenmesi için stratejiler tasarlayabilir. CNS hastalıklarına ve kas bozukluklarına yol açan taklit olaylarının keşfi için kullanılanlar gibi transgenik modellerin kullanımı, moleküler taklite yol açan olaylar dizisinin değerlendirilmesine yardımcı olmuştur.

Viral apoptotik taklit, patojen yüzeyindeki fosfatidilserinlerin (apoptoz için bir belirteç) maruz kalmasıyla tanımlanır – apoptoz durumunda bağışıklık hücrelerinin iç kısmına viral erişim elde etmek için kullanılan ölü hücre yüzeyi.