Anjiyotensin dönüştürücü enzim 2

Anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 veya kısaca ACE2; akciğerler, arterler, kalp, böbrekler ve bağırsaklardaki hücrelerin dış yüzeyine (hücre zarına) bağlı bir enzimdir. ACE2, damar daraltıcı olan anjiyotensin II hormonunun anjiyotensin (1-7)'ye hidrolizini hızlandırarak kan basıncının düşmesini sağlar. Ayrıca ACE2, bazı koronavirüsler için hücrelere giriş noktası görevini üstlenir. Enzimin insan versiyonuna hACE2 denir.

ACE2, anjiyotensin-II miktarını azaltarak ve anjiyotensin (1-7)'yi arttırarak anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) aktivitesine karşı koymaktadır. Bu sayede kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde umut verici bir ilaç hedefi haline gelmiştir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim 2, endotel hücreleri ve diğer hücrelerin yüzeyinde bulunan çinko içeren bir metaloenzimdir. ACE2 proteini, bir N-terminalli peptidaz M2 alanı ve bir C-terminalli kollektrin renal amino asit taşıyıcı etki alanı içerir.

ACE2, akciğer ve diğer organ dokularındaki hücrelerin yüzeyinde enzimatik olarak aktif bir etki alanı bulunan, tek geçişli tip I membran proteinidir. ACE2'nin hücre dışındaki etki alanı, şeddaz olarak bilinen diğer bir enzim vasıtasıyla transmembran etki alanından ayrılır. Devamında elde edilen çözülebilen protein, kan akışına salınarak idrar yoluyla atılmaktadır.

ACE2'nin, birçok organda bulunduğu bilinmektedir. ACE2'nin bağlandığı yerler çoğunlukla, akciğer alveoler epitel hücrelerinin hücre zarı, ince bağırsağın enterositleri, arteriyel ve venöz endotel hücreleri ve birçok organdaki arteriyel düz kas hücreleridir. Ayrıca ACE2 mRNA'sı, serebral korteks, striatum, hipotalamus ve beyin sapında da bulunur.

ACE2'nin başlıca görevi, ACE'ye karşı bir denge vazifesi görmektir. ACE enzimi, anjiyotensin I hormonunu vazokonstriktör anjiyotensin II'ye ayırır. ACE2, sırayla karboksil terminal amino asit olan fenilalanini anjiyotensin II'den ayırır ve vazodilatör anjiyotensine (1-7) hidrolize eder. Ayrıca ACE2, diğer birçok peptidi de ayırabilir (, apelin, nörotensin, dinorfin A ve grelin peptitleri). ACE2 ayrıca nötr amino asit taşıyıcısı SLC6A19'un membran çıkışını da düzenler ve Hartnup hastalığında rol oynar.

Transmembran proteini olan ACE2, hücreler için ana giriş noktası olarak görev alır ve çeşitli koronavirüs türlerinin hücre içine sızmasına neden olur HCoV-NL63; SARS-CoV (SARS'a neden olan virüs) ve SARS-CoV-2 (COVID-19'a neden olan virüs). Daha detaylı anlatmak gerekirse SARS-CoV ve SARS-CoV2'nin uç kısımlarında yer alan S1 proteininin, hücre zarı üzerindeki ACE2'nin enzimatik alanına tutunduğunda, hem virüsün hem de enzimin, hücre içerisine endositoz yoluyla alınması gerçekleşir. Ayrıca bu giriş işlemi ile virüsteki S proteini üretiminin, hücredeki serin proteazı TMPRSS2 tarafından yürütülmesine başlanır. Bu inhibisyon, potansiyel bir tedavi edici olarak görülüp halen üzerinde çalışmalar yürütülmektedir.

Bu durum, hücrelerde ACE2 miktarını düşürmenin koronavirüsle mücadelede yardımcı olabileceği fikrine öncülük etmiştir. Buna antitez olarak ACE2'nin, vazodilatör anjiyotensin 1-7 üretimini artırarak virüs kaynaklı akciğer hasarına karşı koruyucu bir etkiye sahip olduğu da gösterilmiştir. Ayrıca, fareler üzerinde yapılan bazı çalışmalara göre, koronavirüsün uç proteininin ACE2 ile etkileşiminin, proteinin hücre içine doğru çekilmesi ve bozunması ile hücre zarında ACE2 seviyelerinde bir düşüşe neden olduğu ve bu nedenle akciğer hasarını arttırabileceği göstermiştir.

Kemirgenler üzerinde yapılan çalışmalarda, yüksek kan basıncını tedavi etmek için kullanılan ACE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerlerinin (ARB'lerin) her ikisinin de ACE2 miktarını arttırdığı ve bu nedenle koronavirüs enfeksiyonlarının şiddetini arttırabileceğini göstermiştir. Ancak birçok profesyonel topluluk ve düzenleyici kurum ise, standart ACE inhibitörü ve ARB tedavisine devam edilmesini önermektedir. 11 Temmuz 2012'de yayımlanan sistematik bir inceleme ve meta-analiz, "ACE inhibitörlerinin kullanımının, pnömoni riskinde kontrollere kıyasla % 34'lük bir azalma sağladığını buldu. Ayrıca, pnömoni riski yüksek olan, özellikle inme ve kalp yetmezliği olan hastalarda, ACE inhibitörleri ile tedavi edilmesi sayesinde pnömoni riskin de azaldığı görülmüştür. Ayrıca ACE inhibitörlerinin kullanımının, pnömoniye bağlı ölümleri azalttığı görülse de, ortaya çıkan sonuçların ortalama pnömoni riskinden daha az sağlam olduğunu ortaya koydu. ”

Rekombinant ACE2 proteinini (rhACE2) isimli yeni bir tedavinin, akut akciğer hasarını giderdiği tahmin edilmekte ve pulmoner hemodinamiği iyileştirdiği görülmektedir. Ayrıca lipopolisakkarit kaynaklı akut solunum sıkıntısı sendromu yaşayan domuz yavrularında da oksijen satürasyonunu arttırdığı gözlemlenmiştir. İnsanlarda rhACE2'nin yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir ve 24 saatlik bir etki süresi bulunmaktadır. Etkinin başlangıcı ise 30 dakikadır. Çeşitli bulguların yol açıtığı sonuçlar üzerine, rhACE2'nin klasik renin-anjiyotensin sistem inhibitörlerine (RAS inhibitörlerine) toleransı olmayanlar ve kan dolaşımındaki anjiyotensin II'nin yükseldiği hastalıklarda umut verici bir ilaç olabileceğini düşündürmektedir.