Kir3 kanalları

Kir3 Kanalları, içeri doğrultucu K+ kanallarının (Kir) alt ailesinden olan Kir3 kanalları kalp kası hücrelerinde ve nöronlarda elektriksel uyarılabilirliğin düzenleyicilerindendir. G-protein bağlı içeri doğrultucu potasyum (GIRK) kanalları olarak da bilinen Kir3 kanalları, G-protein gibi moleküller aracılığıyla hücre trafiğinde görevlidir. Kir3 kanalları, her biri özelleşmiş işlevlere sahip Kir3.1, Kir3.2, Kir3.3 ve Kir3.4 olmak üzere 4 homolog alt birime ayrılmaktadır . Kir3 kanalları, nöronal, atriyal ve endokrin dokularda yaygın olarak lokalize edilerek geç baskılayıcı post-sinaptik potansiyeller oluşturmaktadır. Kir3 kanalları, asetilkolin (ACh), dopamin, opioidler, serotonin, somatostatin, adenozin ve gama aminobütirik asit (GABA) gibi çeşitli nörotransmitterler tarafından uyarılmaktadır . Ek olarak, GIRK kanalları sırasıyla etanol ve kolesterol gibi hem eksojen hem de endojen küçük moleküller tarafından modüle edilebilir .

G-protein, Gαi ve Gβg olmak üzere 2 alt birime ayrılmaktadır. G-protein bağlı reseptörlere (GPCR) uygun bir sinyal molekülünün bağlanması ile G-proteinine bağlı olan guanozin trifosfat (GTF) guanozin difosfata (GDF) dönüşür. Bu durumda, G-proteini reseptörden ayrılarak Gβg alt birimi, Kir3 kanallarına bağlanarak kanalın işlevsel hale gelmesini sağlar. Uyarılan Kir3 kanalları ile hücrede K+ iyon akışı gerçekleşir .

Kir3 kanalları, iki transmembran alandan (M1 ve M2 sarmalı), sitozolik terminalden ve bir gözenek döngüsünden meydana gelmektedir . Yaklaşık 100 amino asit uzunluğunda olan gözenek döngüsü, M1 ve M2 sarmalları arasında yer alır. Ayrıca gözenek döngüsünün kanalın seçicilik filtresini oluşturduğu düşünülmektedir . Kanalın seçiciliğinden sorumlu gözenek döngüsünü tıkayan poliaminler ile kanalda içeriye doğru oluşan K+ akımı dışa doğru oluşan K+ akımından daha yüksektir . Bu bağlamda Kir3 kanal ailesi "içeri doğrultucu" olarak tanımlanmaktadır.

KCNJ3 geni tarafından kodlanan Kir3.1 alt birimi, kalp atışının düzenlenmesinde görev almaktadır. Kir3.1 kanalı Kir3.4 kanalı ile heterotetramer oluşturarak ACh gibi parasempatik sinyallerle M2 muskarinik reseptörler aracılığıyla kalp atış hızını yavaşlatan bir K+ akımına neden olur. Bu bağlamda Kir3.1/Kir3.4 kanalları muskarinik potasyum akımı (IKACh) oluşumunda ilişkilidir . Ayrıca Kir3.1 kanalı, Toll benzeri reseptör 4'ün (TLR4) lipid salına alınmasını kolaylaştırarak TLR4 aracılı sinyalleşmeye katkı sağlar . Ek olarak, Kir kanalları uyarımı için gerekli olan fosfatidilinositol (4,5) -bifosfatın (PIP2) azalması Kir3.1/Kir3.4 kanallarının açık kalma olasılığını azaltabilmektedir .

KCNJ6 geni tarafından kodlanan Kir3.2 kanalı, özellikle dopaminerjik nöronlarda ifade edilmektedir. Kir3.2 kanalı, orta beynin temel Kir3 kanal alt birimini oluşturmaktadır. Kir3.2 kanalının gözenek döngüsünde meydana gelen bir nokta mutasyonu, iyon seçiciliğinde kayıp ile substantia nigranın dopaminerjik nöronları gibi çeşitli nöron gruplarında doğum sonrası normal olmayan gelişim ve ölüm ile karakterizedir . Ek olarak, Kir3.2 kanal alt birimi, opioid reseptörünün iletiminde görev almaktadır .

KCNJ9 geni tarafından kodlanan Kir3.3 kanalı, özellikle serotonerjik raphe nöronlarında ifade edilmektedir. Bu doğrultuda, Kir3.3 kanal alt birimi supraependimal aksonlarda uyarılabilirliğin serotonerjik olarak düzenlenmesinde işlevsel öneme sahip olabilir . Ayrıca, Kir3.3 ve veziküler GABA taşıyıcısı, Kir3.3 nöronlarından türeyen büyük sinaptik terminallerin alt popülasyonlarında tanımlanabilmektedir. Bu bağlamda, Kir3.3 kanalına ait nöronlar, hipokampüsteki CA3 devrelerinin uyarımı ile ve hafıza işlemeyi düzenleyebilir . 2015 yılında, ventral tegmental alanda Kir3.3 kanalının dopaminerjik nöronlarda etanola duyarlılığının belirleyicisi olduğu raporlanmıştır .

KCNJ5 geni tarafından kodlanan Kir3.4 kanalı, temel olarak sinoatriyal düğümde ve atriyal kalp kası hücrelerinde ifade edildiğinden Kir3.1 kanalı ile birlikte "kardiyak Kir3 kanalları" olarak adlandırılmaktadır. Ayrıca Kir3.4 kanalı eksikliğinde vagal stimülasyon kaynaklı atriyal fibrilasyona direnç görülebilmektedir. Bu bağlamda Kir3.4 atriyal fibrilasyona duyarlılıkta potansiyel role sahip olabilir .

Kir3.x kanalı alt birimleri işlevsellik kazanmak gibi nedenler doğrultusunda spesifik olarak diğer alt birimler ile heteromer yapısında bulunabilir. Diğer memeli Kir3.x alt birimlerinden farklı olarak Kir3.1 kendi başına işlevsel bir kanal oluşturamaz. Bu nedenle Kir3.1, Kir3.2, 3.3 veya 3.4 ile bir araya gelerek heteromer yapısını oluşturur . Kir3 kanalları, başta beyin ve kalpte olmak üzere farklı alt birimleri çeşitli organlarda ifade edilmektedir. Tablo 1'de Kir3 kanalı alt birimlerinin ifade edildiği çeşitli dokular yer almaktadır.

Hücrede farklı Kir3.x alt birimlerinin işlevsel önemi doğrultusunda Kir3.x kanalopatileri çeşitli hastalığın gelişimi ile ilişkili görülmektedir. G-proteini aracılı sinyal yolunun önemli efektörleri olarak Kir3.x kanalları epilepsi, kardiyak aritmiler, bağımlılık gibi çeşitli patolojinin gelişimi ile ilişkili görülmektedir . Tablo 2'de Kir3.x kanal alt birimleri ile ilişkili patolojiler yer almaktadır.