İnsülin

İnsülin, moleküler ağırlığı 5,8 kilodalton (kDa) olan, polipeptit yapılı ve vücuttaki karbonhidrat özüştürmesinin düzenlenmesinde glukagon ile birlikte rol alan bir hormondur. Kan şekerini düşürücü etki yapar. Pankreasın hormonal salgı birimleri olan Langerhans adacıklarından salgılanan insülinin adı da Latince'de "ada" anlamına gelen "insula" sözcüğünden türetilmiştir.

İnsülinin, karbonhidrat özüştürmesinin birincil dengeleyicisi olmanın yanında, karbonhidrat metabolizması ile ilişki içinde bulunan yağ ve protein metabolizmaları üzerinde de önemi vardır ve kandaki insülin derişimi değişikliklerinin tüm bedende yaygın etkileri bulunur. Bu hormonun tam yokluğu, şeker hastalığının 1. tipine (yüksek şeker); görece azlığı ya da insüline karşı direnç ya da her ikisinin birlikte olması ise 2. tip şeker hastalığına (düşük şeker) yol açar. Bu doğrultuda, endüstriyel olarak üretilmiş olan insülin, tip-1 şeker hastalığında ve başka ilaçların yetersiz kaldığı tip-2 şeker hastalığı vakalarında ilaç olarak kullanılır.

İnsülinin yapısı hayvanlar arasında görece küçük farklara bağlı bir çeşitlilik gösterir ve insan insülinine en benzer yapıdaki insülin, arada tek bir aminoasit biriminin farklı oluşuyla, domuz insülinidir. İnsülinin karbonhidrat metabolizması üzerindeki düzenleyici işlevinin etkinliği de insandan insana değişkenlik gösterebilmektedir.

1869 yılında Berlin'de bir tıp öğrencisi olan Paul Langerhans, mikroskopla pankreasın yapısını incelerken, pankreasın dış salgı (ekzokrin) dokusunun içinde yayılmış ve daha önce belirlenememiş hücre kümelerine rastlamıştır. Bir süre sonra Eduard Laguesse, daha sonraları "Langerhans adacıkları" diye adlandırılacak olan ve o dönemde işlevleri bilinmeyen bu hücreler için, sindirimde rolü olan bir salgı üretiyor olabilecekleri fikrini öne sürmüştür.

1889'da Polonya asıllı Alman tıp doktoru Oscar Minkowski, Joseph von Mehring ile birlikte yürüttükleri bir çalışmada, pankreasın sindirim üzerindeki bu öngörülmüş rolünü gösterebilmek için sağlıklı bir köpeğin pankreasını çıkarmıştır. Bundan birkaç gün sonra, Minkowski'nin hayvan bakıcısı tarafından köpeğin idrarının üzerinde sineklerin uçuştuğunu fark edilmiş ve köpeğin idrarı test edildiğinde de içinde şeker olduğu ortaya çıkmıştır. Bu, pankreas ve şeker hastalığı arasındaki ilişkiyi ortaya koyan ilk bulgu olmuştur. 1901 yılında ise, Eugene Opie'nin Langerhans adacıkları ile şeker hastalığı arasındaki ilişkiyi "Şeker hastalığının nedeni, Langerhans adacıklarındaki harabiyettir ve yalnızca bu adacıkların kısmen ya da tamamen harabolmasıyla gelişir" cümlesi ile açıkça ortaya koymasıyla, bir başka önemli adım atılmıştır.

Ondan sonraki 20 yıl boyunca, adacıkların salgılarını toplayıp, ilaç olarak kullanmak için birçok çalışma yapılmıştır. 1906 yılında, George Ludwig Zuelzer köpeklerin pankreas özütüyle iyileştirilmesinde kısmen başarı sağlamış, fakat çalışmalarını sürdürememiştir.

1911'le 1912 yılları arasında, Chicago Üniversitesi'nden E. L. Scott sulandırılmış pankreas özütlerini kullanmış ve glikozüride hafif bir azalma gözlediğini not etmiştir ama şefini ikna edememiş ve araştırması da durdurulmuştur.

1919'da ise Rockefeller Üniversitesi'nden Israel Kleiner benzer etkileri göstermiştir ama o da I. Dünya Savaşı nedeni ile kesilen çalışmalarına bir daha dönememiştir.

Rumen Tıp Okulu'nda (en) fizyoloji profesörü olan Nicolae Paulescu, Fransa'da sürdürülüp Romanya'da da patenti alınmış benzer bir çalışmayı 1921'de yayımlamıştır ve o zamandan beri de Rumenler, insülini keşfeden kişi olma unvanının Nicolae Paulescu'ya ait olduğunu savunagelmişlerdir.

Kasım 1920'de, Minkowski'nin makalelerinden birini gözden geçirmekte olan Frederick Banting, Minkowski'nin üzerinde çalıştığı sindirim salgılarının kendi kendini yıktığı ve bunun sonucunda da başarılı bir özüt elde etmenin imkânsız hale geliği sonucuna varır, kendisine de bir not yazar: "Köpeğin pankreas kanallarını bağla. Salgı bezleri dejenere olana ve adacıklar kalana dek köpeği yaşat. Elde ettiğin adacıkların salgılarını ayırmaya çalış ve glikozüriyi tedavi et."

Bu süreç içerisinde, pankreasın dış salgı bezlerinden salgılanan ve bağırsağa akamayıp, pankreas içinde hapsolan sindirim salgısı bezlerin kendisini yıkar, artıklar bağışıklık sistemi tarafından temizlenir ve geriye binlerce adacık kalır.

Sonra, bu adacıkların salgısından "isletin" adını verdikleri proteini ayrıştırırlar ve bu salgıyı kullanan Banting ve Best, pankreası çıkartılmış bir köpeği yaz boyunca yaşatmayı başarırlar.

Yolculuğundan dönen Macleod bu araştırmanın değerini görür ama yöntemin kesinlikle çalıştığının kanıtlanması için çalışmanın tekrar edilmesini ister. Haftalar sonra bir kez daha yöntemin başarılı olduğu görüldüğünde de ekibin sonuçlarını Kasım ayında ve Toronto'da yayınlamalarına özel olarak yardım eder. Ancak, bu yöntem ile isletin eldesi için 6 haftaya gerek duymaları ve bunun da deneyleri büyük oranda yavaşlatıyor olması nedeniyle Banting, fetal dönemde henüz sindirim bezleri gelişmemiş olan dana pankreası kullanmayı önerir ve bu metodun iyi çalıştığı görülür.

Gerekli salgının bolca eldesi sorunu ortadan kalkınca, sıra bir sonraki önemli adım olan protein saflaştırılmasına gelir. Bunun için, Aralık 1921'de Macleod, biyokimyacı James Collip'i yardıma çağırır ve o da bir ay içinde deney yapmak için hazır duruma gelir.

11 Ocak 1922'de, 14 yaşında bir şeker hastası olan Leonard Thompson'a ilk enjeksiyon yapılır. Ancak, elde edilen özütün yeterince saf olmaması nedeniyle, hastada ciddi bir allerjik reaksiyon gelişir ve sonraki enjeksiyonlar ertelenir. Ondan sonraki 12 gün boyunca gece gündüz çalışan Collip, özütü daha saf hale getirmeyi başarır ve 23 Ocak'ta ikinci doz enjekte edilir. Bu enjeksiyon, yalnız belirgin yan etkilerin görülmemesi açısından değil, şeker hastalığının belirtilerini tamamen gidermesi ile de çok başarılı olur. Ancak, Collip'i araya giren biri olarak değerlendiren Banting ve Best, onunla başından beri iyi çalışamazlar ve Collip de kısa süre sonra ayrılır.

Best, 1922 yılı ilkbaharı boyunca, tekniklerini istenildiğinde büyük miktarlarda insülinin ayrıştırılabileceği hale geliştirir ama elde edilen özüt hala yeterince saf değildir. Ancak, 1921'deki ilk yayınları üzerine kendilerine yardım önerisi ile gelmiş olan Eli Lilly'nin bu önerisini Nisan 1922'de kabul ederler ve Kasım 1922'de büyük bir adım atan Eli Lilly, büyük miktarlarda insülini saflaştırmayı başarır. Bundan kısa bir süre sonra da insülinin satışına geçilmesi önerilir.

Tüm bu büyük buluş için, Macleod ve Banting'e 1923 yılının Fizyoloji ya da Tıp'ta Nobel Ödülü verilir. Best'in ödüle dahil edilmemesini eleştiren Banting, ödülünü Best ile paylaşır; Macleod da geçikmez ve kendi ödülüne Collip'i dahil eder. İnsülinin patenti ise 1 dolar karşılığında Toronto Üniversitesi'ne satılır.

İnsülin molekülünü oluşturan aminoasitlerin tam dizilimi (birincil yapı) ise İngiliz moleküler biyolog Frederick Sanger tarafından belirlenmiştir ve yapısı tamamen çözümlenebilen ilk protein insülin olmuş, Sanger de bunun için 1958 yılının Kimya'da Nobel Ödülü'ne layık görülmüştür. Dorothy Crowfoot Hodgkin ise, yıllar süren uğraşlardan sonra 1967'de, molekülün 3 boyutlu yapısını X ışını saçılımı çalışmaları ile belirlemiş ve o da Nobel Ödülü'ne layık görülmüştür.