Nörofarmakoloji

Nörofarmakoloji, ilaçların sinir sistemindeki hücresel işlevini ve davranışı etkileyen nöral mekanizmaları araştıran bilim dalıdır. Nörofarmakolojinin davranışsal ve moleküler olmak üzere iki ana alt dalı vardır. Davranışsal nörofarmakoloji, ilaç bağımlılığı ve bağımlılığının insan beynini nasıl etkilediğinin incelenmesi de dahil olmak üzere ilaçların insan davranışını nasıl etkilediğine ( nöropsikofarmakoloji ) odaklanır. Moleküler nörofarmakoloji, nöronların ve nörokimyasal etkileşimleri incelemenin yanı sıra nörolojik fonksiyon üzerinde faydalı etkileri olan ilaçların geliştirilmesi genel amacını taşır. Bu alanların her ikisi de yakından bağlantılıdır, çünkü her ikisi de merkezi ve periferik sinir sistemlerindeki nörotransmitterler, nöropeptitler, nörohormonlar, nöromodülatörler, enzimler, ikinci haberciler, ortak taşıyıcılar, iyon kanalları ve reseptör proteinlerinin etkileşimleri ile ilgilidir. Bu etkileşimleri inceleyen araştırmacılar, ağrı, Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar, psikolojik bozukluklar, bağımlılık gibi birçok farklı nörolojik bozukluğu tedavi etmek için ilaçlar geliştirirler.

Nörofarmakoloji, 20. yüzyılın başlarında, bilim adamları sinir sistemi ve sinirlerin birbirleri arasında nasıl iletişim kurduğuna dair temel bir anlayış bulana kadar bilimsel alanda ortaya çıkmadı. Bu keşiften önce, sinir sistemi üzerinde bir tür etki gösteren ilaçlar bulunmuştur. 1930'larda Fransız bilim adamları sıtmaya karşı savaşabilecek bir ilacı sentezleme umuduyla fenotiyazin adı verilen bir bileşikle çalışmaya başladı. Bu ilaç sıtma ile enfekte kişilere karşı kullanımda çok az umut gösterse de, Parkinson hastalığı olan hastalara yönelik faydalı etkiler ile birlikte yatıştırıcı etkilere sahip olduğu bulunmuştur. Bir araştırmacının bir ilacı uygulayacağı ve ilacın eylemini hasta tepkisiyle nasıl ilişkilendireceğini bilmeden yanıtı inceleyeceği bu kara kutu yöntemi, 1940'ların sonlarında ve 1950'lerin başında bilim adamları tespit edebilene kadar bu alana ana yaklaşımdı. norepinefrin (kan damarlarının daralmasına ve kalp hızı ve kan basıncındaki artışa dahil), dopamin (kıtlığı Parkinson hastalığına karışan kimyasal) ve serotonin (yakında depresyona derinden bağlı olarak tanınacak) gibi spesifik nörotransmitterler ). 1950'lerde bilim adamları, vücuttaki spesifik nörokimyasalların seviyelerini daha iyi ölçebildiler ve böylece bu seviyeleri davranışla ilişkilendirdiler. 1949'da gerilim kelepçesinin icadı, iyon kanallarının ve sinir aksiyon potansiyelinin incelenmesine izin verdi. Nörofarmakolojideki bu iki önemli tarihsel olay, bilim insanlarının sadece bilginin bir nörondan diğerine nasıl aktarıldığını araştırmasını değil, aynı zamanda bir nöronun bu bilgiyi kendi içinde nasıl işlediğini de incelemesine izin verdi.

Nörofarmakoloji, tek nöron manipülasyonundan beynin, omuriliğin ve periferik sinirlerin tüm alanlarına kadar sinir sisteminin birçok yönünü kapsayan çok geniş bir bilim dalıdır. İlaç geliştirmenin arkasındaki temeli daha iyi anlamak için önce nöronların birbirleriyle nasıl iletişim kurduğunu anlamak gerekir. Bu makale ilaç etkisi yoluyla manipüle edilen ana reseptörler, iyon kanalları ve nörotransmitterler ve nörolojik bozukluğu olan kişilerin bu ilaç etkisinden nasıl yararlandıkları gibi hem davranışsal hem de moleküler nörofarmakolojinin çalışma alanı olan konulara odaklanacaktır.

Tıpta nörofarmakolojinin getirebileceği potansiyel gelişmeleri anlamak için, insan davranışı ve düşünce süreçlerinin nörondan nörona nasıl aktarıldığını ve ilaçların bu süreçlerin kimyasal temellerini nasıl değiştirebileceğini anlamak önemlidir.

Nöronlar uyarılabilir hücreler olarak bilinir, çünkü yüzey zarında, küçük yüklü parçacıkların hücreye girip çıkmasına izin veren iyon kanalları olarak bilinen çok sayıda protein vardır. Nöronun yapı, kimyasal bilgiler, tarafından alınan sağlar dendritler boyunca yayılan, perikaryonda (hücre gövdesi) ve onun aşağı akson ve sonunda kendi üzerinden diğer nöronlara geçen akson terminali . Bu voltaj kapılı iyon kanalları, hücre boyunca hızlı depolarizasyona izin verir. Bu depolarizasyon, belirli bir eşiğe ulaşırsa, bir aksiyon potansiyeline neden olacaktır. Aksiyon potansiyeli akson terminaline ulaştığında, hücreye kalsiyum iyonlarının akmasına neden olur. Kalsiyum iyonları daha sonra veziküllerin, nörotransmitterlerle dolu küçük paketlerin hücre zarına bağlanmasına ve içeriğini sinaps içine salmasına neden olur. Bu hücre pre-sinaptik nöron olarak bilinir ve salınan nörotransmitterlerle etkileşime giren hücre post-sinaptik nöron olarak bilinir. Nörotransmitter sinaps içine salındıktan sonra, ya sinaptik sonrası hücre üzerindeki reseptörlere bağlanabilir, pre-sinaptik hücre onu tekrar alabilir ve daha sonraki iletim için kaydedebilir ya da sinapstaki enzimler tarafından parçalanabilir belirli nörotransmittere özgüdür. Bu üç farklı eylem, ilaç etkisinin nöronlar arasındaki iletişimi etkileyebileceği ana alanlardır.

Nörotransmitterlerin sinaptik sonrası bir nöron üzerinde etkileşime girdiği iki tip reseptör vardır. İlk reseptör tipleri, ligand kapılı iyon kanalları veya LGIC'lerdir. LGIC reseptörleri, kimyasal sinyalden elektrik sinyaline en hızlı iletim türüdür. Nörotransmitter reseptöre bağlandığında, iyonların doğrudan hücreye akmasına izin verecek konformasyonel bir değişikliğe neden olacaktır. İkinci tipler G-protein bağlı reseptörler veya GPCR'ler olarak bilinir. Hücre içinde gerçekleşmesi gereken biyokimyasal reaksiyonların miktarındaki artış nedeniyle bunlar LGIC'lerden çok daha yavaştır. Nörotransmitter GPCR proteinine bağlandıktan sonra, hücre biyokimyası, fizyolojisi ve gen ekspresyonunda birçok farklı değişikliğe yol açabilen bir dizi hücre içi etkileşime neden olur. Nörofarmakoloji alanındaki nörotransmiter / reseptör etkileşimleri son derece önemlidir, çünkü bugün geliştirilen birçok ilaç bu bağlanma sürecini bozmakla ilgilidir.

Rekabetçi olmayan antagonist - agonistinkinden farklı bir bölgedeki bir reseptör proteinine bağlanan, ancak proteinde aktivasyona izin vermeyen konformasyonel bir değişikliğe neden olan bir moleküldür.

Aşağıdaki nörotransmitter / reseptör etkileşimleri, yukarıdaki üçten biri olarak işlev gören sentetik bileşiklerden etkilenebilir. Sodyum / potasyum iyon kanalları ayrıca aksiyon potansiyellerinin inhibe edici etkilerini indüklemek için bir nöron boyunca manipüle edilebilir.

GABA nörotransmitter merkezi sinir sistemindeki hızlı sinaptik inhibisyona aracılık eder. GABA pre-sinaptik hücresinden salındığında, post-sinaptik hücrenin hiperpolarize olmasına (eylem potansiyel eşiğinin altında kalmasına) neden olan bir reseptöre (büyük olasılıkla GABA A reseptörü) bağlanacaktır. Bu, diğer nörotransmitter / reseptör etkileşimlerinden herhangi bir uyarıcı manipülasyonun etkisine karşı koyacaktır.

Bu GABA A reseptörü, konformasyonel değişikliklere izin veren ve ilaç gelişimi için birincil hedef olan birçok bağlanma yeri içerir. Bu bağlanma bölgelerinin en yaygın olanı, benzodiazepin, reseptör üzerinde hem agonist hem de antagonist etkilere izin verir. Yaygın bir ilaç olan diazepam, bu bağlanma bölgesinde allosterik bir güçlendirici görevi görür. GABA B olarak bilinen GABA için başka bir reseptör, baklofen adı verilen bir molekül tarafından güçlendirilebilir. Bu molekül bir agonist olarak hareket eder, bu nedenle reseptörü aktive eder ve spastik hareketi kontrol etmeye ve azaltmaya yardımcı olduğu bilinmektedir.

Dopamin nörotransmitter, beş spesifik GPCR'ye bağlanarak sinaptik iletime aracılık eder. Bu beş reseptör proteini, tepkinin sinaptik sonrası hücre üzerinde uyarıcı veya önleyici bir tepki ortaya çıkarması nedeniyle iki sınıfa ayrılır. Dopamin ve beyindeki etkileşimlerini etkileyen yasal ve yasadışı birçok ilaç türü vardır. Beyindeki dopamin miktarını azaltan bir hastalık olan Parkinson hastalığı ile, dopaminin kan-beyin bariyerini ve L-dopa kutusunu geçememesi nedeniyle hastaya dopamin öncüsü Levodopa verilir. Huzursuz bacak sendromu veya RLS olarak bilinen bir bozukluğu olan Parkinson hastalarına bazı dopamin agonistleri de verilir. Bunların bazı örnekleri ropinirol ve pramipeksoldür.

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) gibi psikolojik bozukluklar, dopaminin pre-sinaptik hücre tarafından yeniden alımını bloke eden metilfenidat ( Ritalin olarak da bilinir) gibi ilaçlarla tedavi edilebilir, böylece dopamin içinde kalan dopamin artışı sağlanır. sinaptik boşluk. Sinaptik dopamindeki bu artış, sinaptik sonrası hücrenin reseptörlerine bağlanmayı artıracaktır. Aynı mekanizma aynı zamanda kokain gibi diğer yasadışı ve daha güçlü uyarıcı ilaçlar tarafından da kullanılır.

Nörotransmitter serotonin, GPCR veya LGIC reseptörleri yoluyla sinaptik iletim aracılık edebilir. Serotoninin uyarıcı veya önleyici sinaptik etkileri, belirli bir beyin bölgesinde eksprese edilen reseptör tipine göre belirlenir. Depresyon sırasında serotoninin düzenlenmesi için en popüler ve yaygın olarak kullanılan ilaçlar SSRI'lar veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri olarak bilinir. Bu ilaçlar serotoninin pre-sinaptik nörona geri taşınmasını engeller ve sinaptik boşlukta daha fazla serotonin bırakır.

SSRI'ların keşfinden önce, serotonini parçalayan enzimi inhibe eden ilaçlar da vardı. MAOI'ler veya monoamin oksidaz inhibitörleri, sinapstaki serotonin miktarını arttırdı, ancak yoğun migren ve yüksek tansiyon dahil olmak üzere birçok yan etkisi vardı. Bu nihayetinde birçok gıda türünde bulunan tiramin olarak bilinen ortak bir kimyasalla etkileşime giren ilaçlarla bağlantılıydı.

Nöronun yüzey zarında bulunan iyon kanalları, bir aksiyon potansiyeli sırasında sodyum iyonlarının akışına ve potasyum iyonlarının dışarı doğru hareketine izin verir. Bu iyon kanallarını seçici olarak bloke etmek, bir aksiyon potansiyelinin meydana gelme olasılığını azaltacaktır. İlaç riluzol, sodyum iyon kanallarını bloke eden nöroprotektif bir ilaçtır. Bu kanallar etkinleştirilemediğinden, herhangi bir eylem potansiyeli yoktur ve nöron, kimyasal sinyallerin elektrik sinyallerine dönüştürülmesini gerçekleştirmez ve sinyal ilerlemez. Bu ilaç anestezik olarak olduğu kadar sakinleştirici olarak da kullanılır.

Davranışsal nörofarmakolojinin bir biçimi, uyuşturucu bağımlılığının araştırılmasına ve uyuşturucu bağımlılığının insan aklını nasıl etkilediğine odaklanır. Çoğu araştırma, beynin nörokimyasal ödülle bağımlılığı güçlendiren büyük kısmının çekirdek akudamları olduğunu göstermiştir . Sağdaki resim dopaminin bu alana nasıl yansıtıldığını göstermektedir. Kronik alkol kötüye kullanımı bağımlılığa ve bağımlılığa neden olabilir. Bu bağımlılığın nasıl meydana geldiği aşağıda açıklanmıştır.

Alkolün ödüllendirici ve güçlendirici (yani bağımlılık yapan ) özelliklerine, ventral tegmental alanı nükleus akümülatlarına (NAcc) bağlayan mezolimbik ödül yolundaki dopamin nöronları üzerindeki etkileri aracılık eder. Alkolün birincil etkilerinden biri, NMDA reseptörlerinin allosterik inhibisyonu ve GABA <sub id="mwfA">A</sub> reseptörlerinin kolaylaştırılmasıdır (örn. Reseptörün allosterik regülasyonu yoluyla gelişmiş GABA A reseptör aracılı klorür akısı). Yüksek dozlarda, etanol nöronlardaki ligand geçitli iyon kanallarının ve voltaj geçitli iyon kanallarının çoğunu inhibe eder. Alkol, serebellumdaki sodyum-potasyum pompalarını inhibe eder ve muhtemelen serebellar hesaplamayı ve vücut koordinasyonunu bozar.

Akut alkol tüketimi ile, mezolimbik yolun sinapslarında, postsinaptik D1 reseptörlerinin aktivasyonunun artmasıyla dopamin salınır. Bu reseptörlerin aktivasyonu, sonuçta cAMP yanıt elemanı bağlayıcı proteini (CREB) fosforile eden protein kinaz A yoluyla postsinaptik dahili sinyal olaylarını tetikler ve gen ekspresyonunda CREB aracılı değişiklikleri indükler.

Kronik alkol alımı ile, etanol tüketimi benzer şekilde D1 reseptör yolu boyunca CREB fosforilasyonunu indükler, fakat aynı zamanda fosforilasyon mekanizmaları yoluyla NMDA reseptör fonksiyonunu değiştirir; D1 reseptör yolunun ve CREB fonksiyonunun uyarlanabilir bir aşağı regülasyonu da meydana gelir. Kronik tüketim ayrıca bir MAPK / ERK yolu ve CAMK aracılı yol yoluyla postsinaptik NMDA reseptör sinyalleşme kaskadları üzerinden CREB fosforilasyonu ve fonksiyonu üzerindeki bir etki ile ilişkilidir. Mezolimbik yolakta CREB işlevinin bu modifikasyonlar ifadesini uyarmak (yani, artış, gen ekspresyonu) arasında ΔFosB içinde, ΔFosB NACC aşırı eksprese edildiğinde, bir "ana kontrol proteini" olduğu gerekli ve yeterli için bağımlılık yapıcı bir durumun geliştirilmesi ve sürdürülmesi (yani, nükleus akumbensindeki aşırı ekspresyonu kompulsif alkol tüketimini üretir ve daha sonra doğrudan modüle eder).

Parkinson hastalığı, substantia nigra'da bulunan dopaminerjik nöronların seçici kaybı ile tanımlanan nörodejeneratif bir hastalıktır . Bugün, bu hastalıkla savaşmak için en yaygın kullanılan ilaç levodopa veya L-DOPA'dır . Dopaminin bu öncüsü kan-beyin bariyerine nüfuz edebilirken, nörotransmitter dopamin giremez. L-dopa'nın Parkinson hastalığı için diğer dopamin agonistlerinden daha iyi bir tedavi olup olmadığını belirlemek için kapsamlı araştırmalar yapılmıştır. Bazıları, L-dopa'nın uzun süreli kullanımının nöroproteksiyonu tehlikeye atacağına ve sonuç olarak dopaminerjik hücre ölümüne yol açacağına inanmaktadır. Kanıt, in vivo veya in-vitro olmamasına rağmen, bazıları hala dopamin agonistlerinin uzun süreli kullanımının hasta için daha iyi olduğuna inanmaktadır.

Alzheimer hastalığının nedeni için önerilen çeşitli hipotezler olsa da, bu hastalığın bilgisi tam olarak açıklanmaktan uzaktır ve tedavi yöntemleri geliştirmeyi zorlaştırmaktadır. Alzheimer hastalarının beyninde, hem nöronal nikotinik asetilkolin (nACh) reseptörlerinin hem de NMDA reseptörlerinin aşağı regüle edildiği bilinmektedir. Böylece, dört antikolinesteraz ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından ABD'deki tedavi için geliştirilmiş ve onaylanmıştır. Bununla birlikte, bunlar yan etkileri ve sınırlı etkileri göz önüne alındığında ideal ilaçlar değildir. Umut verici bir ilaç olan nefirasetam, Alzheimer ve demanslı diğer hastaların tedavisi için geliştirilmektedir ve hem nACh reseptörlerinin hem de NMDA reseptörlerinin aktivitesini güçlendirmek için benzersiz eylemlere sahiptir.

Teknolojideki ilerlemeler ve sinir sistemi anlayışımızla ilaçların geliştirilmesi, artan ilaç duyarlılığı ve özgüllüğü ile devam edecektir. Yapı-aktivite ilişkileri nörofarmakolojide önemli bir araştırma alanıdır; biyoaktif kimyasal bileşiklerin etkisini veya kuvvetini (yani aktivitesini) kimyasal yapılarını değiştirerek değiştirme girişimi.