GABAA reseptörü

Gama amino butirik asit tip A reseptörleri (GABAAR), “Cys-loop” reseptörleri familyasına baglı olup, memelilerde beyinde inhibasyonun iletiminden sorumlu olan ve nöronlarda hücre zarının değişik bölgelerinde konumlanan kimyasal kapılı iyon kanalıdır . Endojen ligandı (reseptörün tanıdığı uyaran), merkezi sinir sistemindeki ana inhibitör nörotransmiter olan gamma-aminobütirik asittir (GABA). Tüm GABAA reseptörleri, GABA için iki bağlanma bölgesi içerir. Ancak bazi istisnalar bulunmaktadir. GABAA reseptörlerine GABA moleküllerinin reseptörün hücre dışında bulunan bağlanma bölgelerine bağlanması, seçici bir klorür iyonu kanalının açılmasını tetikler. Membran potansiyeline ve iyonik konsantrasyon farkına bağlı olarak, bu, kanal boyunca iyonik akışlara neden olabilir. Membran potansiyeli klorür iyonlarının denge potansiyelinden (ters potansiyel olarak da bilinir) daha yüksekse, GABAA'nın aktivasyonu sonucunda nörona klor iyonu akışı sağlanır. Bu, postsinaptik nörondaki aksiyon potansiyelini negatif bir şekilde etkileyerek nörotransmisyon üzerinde engelleyici bir etkiye neden olur. Bu mekanizma, GABAA allosterik agonistlerinin yatıştırıcı etkilerinden sorumludur.

Neredeyse tüm GABAAR alt birim ailesi, Peter Seeburg ve meslektaşları tarafından klonlanmıştır. GABAA reseptörü belirli alt birim ailesi sınıflarından (α (1–6), β (1–3), γ (1-3), δ, ε, θ, π ve ρ (1–3)) heteropentamer olarak meydana gelir. Mevcut alt birim çeşitliliği göz önünde bulundurulduğunda teorik olarak 150.000'den fazla farklı GABAAR bulunması mümkündür, ancak gerçekte bu sayının yaklaşık 50 civarında olduğu düşünülmektedir. Bütün GABAAR alt birimleri belirli ortak özellikler ile karakterize edilebilir. Her bir alt ünite yaklaşık 450 amino asit uzunluğunda ve ortak bir topolojik yapı halinde bulunur. Bu genel topoloji (Şekil 2); uzun bir hücre dışı N-terminali, kısa bir C-terminali, dört transmembran alanı, üçüncü ve dördüncü transmembran bölgeler arasında bulunan hücre içi veya sitoplazmik alanı içermektedir. Bu genel topoloji ilk olarak homoloji modellemesi ile tahmin edilmiş, ancak reseptörün 3-boyutlu yapisina yönelik deneysel çalışmalar bu tahmini dogrulamıştır.

En sık görülen GABAA reseptör alt tipinin 1:2:2 oranında sırasıyla γ2/β/α kombinasyonuna sahip reseptör alt tipi olan sinaptik γ2-GABAAR (γ-GABAA reseptör) olduğu bilinmektedir. α ve β alt birimlerinin aralarinda birer tane (toplamda iki) bulunan aktif bağlanma bölgesine GABA'nın dışında, müsimol ve gaboxadol gibi bazı uyuşturucularda bağlanmaktadır. Fakat α4β3δ alt birimlerini bulunduran GABAAR alt tipinde, β3+/α4– arayüzünde sadece tek bir GABA bağlanma bölgesi bulunmaktadir. Bunun dışında GABAA reseptörü, aktivitesini dolaylı olarak modüle eden bir dizi farklı allosterik bağlanma bölgelerine sahiptir ve bunlar alt birim kompozisyonuna göre degişiklik gosterir. Bu allosterik bölgeler, nonbenzodiazepinler, benzodiazepinler, nöroaktif steroidler, barbitüratlar ve alkol (etanol) dahil olmak üzere bir sürü farklı uyuşturucunun ana hedefidir. Ancak, iki α, iki β ve bir δ alt biriminden oluşan GABAA reseptör izoformu (δ-GABAA reseptör) bir diğer izoform olan ve iki α, iki β ve bir γ alt biriminden oluşan GABAA reseptör (γ-GABAA reseptör) izoformunun tersine benzodiazepinlere duyarsızdır.