AMPA reseptörü

α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit (AMPA) reseptörü iyon kanalı özelliğine sahip bir iyonotropik glutamat reseptörüdür. AMPA reseptörü, kainat reseptörünün ve NMDA reseptörünün yanı sıra omurgalılardaki iyonotropik glutamat reseptörlerinin üç ana alt tipinden biridir. Kanal özgül olarak AMPA ile aktive edilebildiğinden dolayı bu ismi almıştır. İlk olarak NMDA ve NMDA-dışı reseptör şeklinde yapılan isimlendirmede NMDA-dışı kümesine dahil edilmiştir. Sonrasında kuiskualat molekülüyle uyarılabilmesi kuiskualat reseptörü ismini almasına neden olmuştur. Kuiskualatın özgül olmadığının anlaşılmasının ardından AMPA'nın keşfiyle son hali olan AMPA reseptörü adını almıştır. Memeli beynindeki hızlı uyarıcı sinaptik iletim büyük ölçüde, AMPA reseptörleri aracılığıyla sağlanmaktadır. Sinapslarda AMPA reseptörlerinin işlevi, gözenek oluşturan çekirdek alt birimleri ve yardımcı alt birimleri tarafından düzenlenmektedir. Her yardımcı alt birim, trafiğin düzenlenmesinden iyon kanalı geçit kinetiğinin şekillendirilmesine kadar değişen etkiler yapabilmektedir. AMPA reseptörleri tetramerik yapıya sahiptir. Nöronal plastisitenin ifadesi için kritik öneme sahip olduğu bilinmektedir. AMPA reseptörlerinin kinetik ve iletkenlik özellikleri, üretimleri sırasında ortaya koyulmaktadır. Transkripsiyon sonrası RNA düzenleme, ekleme varyasyonu ile translasyon sonrası modifikasyon ve alt birim kompozisyonu ile düzenlenmektedir. AMPA reseptörünün birleştirilmesi ve trafiklenmesi geniş bir yardımcı alt birim repertuvarına bağlıdır.

AMPA reseptörleri çeşitli işlevlere aracılık etmektedir. Bu reseptörlerin ifadesindeki değişiklikler çeşitli sinaptik plastisite biçimlerinin altında yatan mekanizmalarda yer almaktadır. AMPA reseptörlerinin sinapsta stabil düzeyde olmadığını gösterilmiştir. Presinaptik glutamat salınım bölgelerinde bulunan AMPA reseptörlerinin sayısı, sinaptik iletimin etkinliğini belirlemektedir. Diifüzyon ile sürekli olarak postsinaptik yoğunlukta değişikliğe uğramaktadır. nöron yüzeyi ile hücre içi kompartmanlar arasında endositoz ve ekzositoz ile AMPA reseptörlerinin değiş tokuşu yapılmaktadır. Bu çeşitli trafikleme yollarının düzenlenmesi öğrenmede ve hafızada anahtar mekanizmalardan biri olarak ön plana çıkmaktadır. Sinapsların kuvvetini arttıran AMPA reseptör proteinlerinin uykuda rol aldığı öne sürülmektedir. Bununla birlikte, çeşitli hastalıkta rol aldığı işaret edilmektedir. Çeşitli nörolojik ve nörodejeneratif bozuklukta, AMPA reseptörlerindeki bozulmalarla ilişkili sinaptik işlev kaybı olduğu öne sürülmektedir. Alzheimer hastalığında AMPA reseptörlerinin baskılanmasının sinaptik bozulmaya olumlu etki gösterdiği ortaya koyulmuştur.

AMPA reseptörünün oluşturulması, dört çekirdekli alt birimin kombinasyonlarıyla sağlanmaktadır. GluA1-4'ten oluşan homotetramerler veya heterotetramerler olarak işlev görmektedir. Her bir alt birim kanal kinetiğine iyon seçiciliği ve reseptör trafiği cinsinden farklı katkılar sağlamaktadır. Bundan dolay heteromerizasyon önemli işlevsel çeşitlilik katmaktadır. GluA alt birimlerinin alternatif mRNA işlenmesine tabii tutulması farklı AMPA reseptörü izoformlarının üretilmesine olanak sağlamaktadır.

Her bir alt birim dört ayrı etki alanı katmanından oluşmaktadır. Bir hücre dışı N-terminal alanı (NTA), bir ligand bağlanma alanı (LBA), bir zara gömülü transmembran alanı (TMA) ve bir sitoplazmik C-terminal alanı (CTA) bilinmektedir. TMA kısmı iyon kanalı yapısını oluşturmaktadır. Bununla birlikte hücre dışı bölge, reseptörün büyük çoğunluğunu meydana getirmektedir. NTA, LBA ve TMA arasındaki peptit bağları reseptörü oldukça esnek hale getirmektedir. Bu durum, AMPA reseptörünün karmaşık ve çok yönlü geçiş davranışını ortaya koymaktadır.

AMPA reseptörünün temel alt birimlerinin yanında yardımcı alt birimlerinin önemli rolü bulunmaktadır. Bu yardımcı alt birimler AMPA reseptörlerine eşlik ederek kanalın zamansal ve uzaysal işlevinin düzenlenmesini sağlamaktadır. Hipokampüs ve korteks başta olmak üzere birçok merkezi sinir sistemi bölgesinde çeşitli yardımcı alt birim bulunmaktadır. Bu birimlerin reseptörün iskeleti ile ilişkisi, kanal geçişine ve reseptörün konumuna işlevsel çeşitlilik eklediği gösterilmiştir.

Kanalın düzenlenmesinde yağ moleküllerinin rolü olduğu göz önüne alınmaktadır. Kültürel hipokampal sinir hücrelerinde kolesterolün uzaklaştırılması, sinapstaki AMPA reseptörlerinin yeniden dağıtılmasına neden olmuştur. Reseptör alt birimlerine ve yardımcı alt birimlerine göre lipidlerin kanal çevresinde farklı olarak düzenlenebildiği ortaya çıkarılmıştır. Bu gözlemler, lipidlerin yardımcı alt birim birleştirilmesinde ve eyleminde işlevsel rol oynayabileceği düşündürmektedir. Aynı zamanda, farklı AMPA reseptörü-yardımcı alt birim komplekslerinin farklı sınıflarında farklı rolleri olabileceğinin öne sürülmesine yol açmıştır.

Sinaptik plastisite iki sinir hücresi arasındaki önceden oluşmuş bir bağlantının güç bakımından değişebilme kapasitesidir. Bu yol öğrenme ve hafıza için ana aday mekanizma olarak ön plana çıkmaktadır. AMPA reseptörlerinin özelliklerindeki ve postsinaptik zar miktarındaki değişiklikler, çeşitli sinaptik plastisite biçimlerinin altında yatan ana süreç olarak göze çarpmaktadır. AMPA reseptörlerinin işlevi ve trafiklenmesi, belirli AMPA reseptörü GLUA1-GLUA4 alt birimleri, alt birimine özgü protein etkileşimleri, yardımcı alt birimler ve posttransalizasyon modifikasyonlar ile düzenlenmektedir. Değişiklikler, bu farklı etkileşimlerle ve düzenlemelerle, sinapsların gücünü etkilemektedir. AMPA reseptörü kodu (AMPAR kodu) adlı bir modelle AMPA reseptörlerinin çeşitlerinden oluşabilecek sinaptik plastisitenin türlerinin ve kapsamının öngörüleceğini ifade edilmektedir.

AMPA reseptörlerinin çeşitli hastalıklarda değiştiği ortaya koyulmaktadır. Alzheimer hastalığında AMPA reseptörlerinin sinaptik dağılımının ve aktivitesini düzenlenmesinin bozulduğu gösterilmektedir. Epilepside AMPA reseptörlerinin agonistleri, hayvan veya insan deneklerinde nöbetleri ortaya çıkarmaktadır. Antagonistler ise hayvan modellerinde nöbetleri engelleyebilmektedir. AMPA reseptörü antagonistlerinin nöbet karşıtı ilaç gelişimi için potansiyel bir rolü önerilmektedir. AMPA reseptör antagonisti perampanel, bazı epileps biçimlerinin tedavisi için onaylanmıştır. Depresyonda AMPA reseptörlerinin tedavi amaçlı hedeflenebileceği öne sürülmektedir. Şizofrenide AMPA alt biriminin genom açısından bir ilişki kaydedilmiştir. AMPA reseptörünün alt birimleri veya trafiklenmesi hedeflenmesi kronik ağrıyı ve bilişsel eksiklikleri iyileştirebileceği göz önüne alınmaktadır.