Miyogenez

Kas lifleri genellikle öncü miyoblastların miyotüp adı verilen çok çekirdekli liflere füzyonu yoluyla oluşur. Bir embriyonun erken gelişiminde, miyoblastlar çoğalabilir veya bir miyotüpte farklılaşabilir. Bu seçimi in vivo olarak neyin kontrol ettiği genellikle belirsizdir. Hücre kültürüne yerleştirilirse, hücreleri çevreleyen ortamda yeterli fibroblast büyüme faktörü (FGF) veya başka bir büyüme faktörü varsa, miyoblast çoğalır. Büyüme faktörü tükendiğinde, miyoblastlar bölünmeyi durdurur ve miyotüplere terminal farklılaşmaya uğrar. Myoblast farklılaşması aşamalar halinde ilerler.

Farklılaşmanın ikinci aşaması, miyoblastların birbirleriyle hizalanmasını içerir. Çalışmalar, sıçan ve civciv miyoblastlarının bile birbirlerini tanıyıp birbirleriyle hizalandığını göstermiştir, bu da ilgili mekanizmaların evrimsel olarak korunmasını önermektedir.

Üçüncü aşama, gerçek hücre füzyonunun kendisidir. Bu aşamada kalsiyum iyonlarının varlığı kritiktir. Farelerde, füzyona, meltrinler adı verilen bir dizi metaloproteinaz ve halen araştırılmakta olan çeşitli diğer proteinler yardımcı olur. Füzyon, aktinin plazma membranına alınmasını, ardından yakın yerleştirmeyi ve daha sonra hızla genişleyen bir gözenek oluşturmayı içerir.

Moleküler biyoloji alanında, miyosit arttırıcı faktör-2 (Mef2 ) proteinleri, gen ekspresyonunun kontrolü yoluyla hücresel farklılaşmanın önemli düzenleyicileri olan ve dolayısıyla embriyonik gelişimde kritik bir rol oynayan bir transkripsiyon faktörleri ailesidir. Yetişkin organizmalarda, Mef2 proteinleri bazı dokularda stres tepkisine aracılık eder. Mef2 proteinleri hem MADS kutusu hem de Mef2 DNA bağlama alanları içerir .

Mef2 başlangıçta kas farklılaşması sırasında mck güçlendirici bölge ile etkileşime giren nükleer faktörleri tanımlamak için kas kreatin kinaz (mck) geninin promoter analizi yoluyla bir transkripsiyon faktör kompleksi olarak tanımlandı. RSRF (Serum Yanıt Faktörü ile İlgili) olarak adlandırılan üç insan mRNA kodlama dizisi klonlandı ve dimerize olduğu, MCK güçlendirici bölgesinde mevcut olana benzer bir konsensüs dizisini bağladığı ve transkripsiyonu tahrik ettiği gösterildi.. RSRF'lerin daha sonra artık Mef2A, Mef2B ve Mef2D olarak adlandırılan insan genlerini kodladığı gösterildi.

Mef2 geni, mayadan insanlara kadar tüm ökaryot dallarında geniş çapta ifade edilir . Drosophila'nın tek bir Mef2 genine sahip olmasına rağmen, omurgalılar Mef2 geninin en az dört versiyonuna sahiptir (insan versiyonları MEF2A, MEF2B, MEF2C ve MEF2D olarak adlandırılır ), hepsi yetişkinlik boyunca embriyojenez sırasında farklı ancak örtüşen modellerde ifade edilir.

Memeli Mef2 genlerinin tümü, yüksek oranda korunmuş N-terminal MADS-kutusu ve Mef2 alanları boyunca yaklaşık% 50 genel amino asit özdeşliği ve yaklaşık% 95 benzerlik paylaşır, ancak dizileri C-terminal transaktivasyon alanında farklılaşır (bkz. Sağdaki şekil ).

MADS kutusu, minimum DNA bağlama alanı görevi görür, ancak yüksek afiniteli DNA bağlama ve dimerizasyon için Mef2 alanı adı verilen bitişik bir 29 amino asit uzantısı gereklidir. MADS kutusu ile etkileşim yoluyla, Mef2 transkripsiyon faktörleri homo- ve heterodimerize etme yeteneğine sahiptir ve Mef2A, -C ve - D'nin C terminalindeki klasik bir nükleer lokalizasyon sekansı (NLS ) nükleer lokalizasyonu sağlar proteinin. D-Mef2 ve insan MEF2B, bu korunmuş NLS'den yoksundur ancak yine de çekirdekte bulunur.

In Drosophila, MEF2 kas gelişimini düzenler. Memeli Mef2, kültürdeki kas dışı hücreleri kasa dönüştürmek için bHLH transkripsiyon faktörleriyle işbirliği yapabilir. bHLH faktörleri Mef2c ekspresyonunu etkinleştirebilir, bu da daha sonra kendi ifadesini sürdürme görevi görür.

Nöral krest hücrelerinde Mef2c kaybı, gelişmekte olan embriyoda kraniyofasiyal kusurlara ve üst hava yolu pasajlarının bloke edilmesinden kaynaklanan neonatal ölüme neden olur. Mef2c, kraniyofasiyal gelişim için gerekli olan iki transkripsiyon faktörü olan homeodomain transkripsiyon faktörleri DLX5 ve DLX6'nın ekspresyonunu yukarı düzenler.

Mef2, kalp gelişimi ve kardiyak gen ekspresyonunda kritik bir düzenleyicidir. Omurgalılarda, Mef2 transkripsiyon faktör ailesinde dört gen vardır: Mef2a, Mef2b, Mef2c ve Mef2d. Her biri geliştirme sırasında belirli zamanlarda ifade edilir. Kalpte ifade edilecek ilk gen olan Mef2c, kalp çıkış yolunun ve sağ ventrikülün çoğunun bileşenlerinin oluşturulmasına yardımcı olan ön (ikincil) kalp alanının (AHF) gelişimi için gereklidir. Ek olarak, Mef2 genleri, mevcut damarlardan yeni kan damarlarının oluşumu olan anjiyogenezin filizlenmesine yardımcı olmak için gen ekspresyonunu etkinleştirmede endikedir.

Farelerde, Mef2c'nin nakavt çalışmaları, kalp gelişiminde oynadığı çok önemli rolü göstermiştir. Mef2c'siz fareler, uygun olmayan döngü, çıkış yolu anormallikleri ve sağ ventrikülün tamamen yokluğu dahil olmak üzere önemli kalp kusurları ile embriyonik gün 9.5-10. Bu, ön kalp alanının uygunsuz farklılaşmasını gösterir. Mef2c özellikle AHF'de devre dışı bırakıldığında, fareler doğumda bir dizi çıkış yolu kusuru ve şiddetli siyanoz ile ölür. Bu nedenle, özellikle ön kalp alanını düzenleyerek, kalp gelişiminin birçok yönü için Mef2 gereklidir.

MEF2, Myocyte Enhancer Factor 2, MEF2A, B, C ve D gibi dört spesifik sayıya sahip bir transkripsiyon faktörüdür. Her MEF2 geni belirli bir kromozom üzerinde bulunur. MEF2'nin kalbin (Chen) gelişimi ve döngüsüne dahil olduğu bilinmektedir. MEF2 miyosit farklılaşması ve gen aktivasyonu için gereklidir (Siyah). Her iki rol de kalp yapısına katkıda bulunur ve embriyonik gelişimde MEF2 ile bir bozulma varsa, iki fenotipik soruna (Karamboulas) yol açabilir. Tip-I fenotip, kalpte ciddi malformasyonlara neden olabilir ve tip-II fenotipi normal görünmesine rağmen, kalp yetmezliğine neden olabilen ince duvarlı bir miyokardiyuma sahiptir. Ortaya çıkabilecek diğer bir sorun, nakavt gen MEF2C'den kaynaklanmaktadır. MEF2C'nin, Tdgf1 (teratokarsinomdan türetilmiş büyüme faktörü 1) ile ilişkili olduğunda doğuştan kalp hastalığı ile doğrudan ilişkili olduğu bilinmektedir. MEF2C, Tdgf1'i uygunsuz bir şekilde düzenlerse, özellikle kalbin embriyonik gelişiminde gelişimsel kusurlar ortaya çıkar. (Chen). MEF2C'nin Tdgf1 proteini ile etkileşim yolu, farklı mekanizmaları düzenlemek için gerekli olan 〖Ca〗 ^ (2+) sinyal yoludur. Küçük olmayan kodlayıcı RNA'lar olan MicroRNA'lar da MEF2C'nin düzenlenmesinde özel bir rol oynar. Doğuştan kalp hastalığının ifadesi, mikroRNA miR-29C'nin (Chen) aşağı regülasyonu nedeniyle yukarı regüle edilir. MEF2 ailesiyle ilişkili diğer birkaç bilinen hastalık, karaciğer fibrozu, kanserler ve nörodejeneratif hastalıklardır (Chen).