Antidepresan

Antidepresanlar, majör depresif bozukluk gibi bazı duygudurum bozukluklarını, bazı anksiyete bozukluklarını ve bazı kronik ağrı durumlarını tedavi etmek için kullanılan ilaçlardır. Antidepresanların yaygın yan etkileri arasında ağız kuruluğu, kilo alımı, baş dönmesi, baş ağrısı, cinsel işlev bozuklukları ve duygusal körelme bulunur. Antidepresanlar, çocuklar, ergenler ve genç yetişkinler tarafından alındığında intihar düşüncesi ve davranışı riskinde artışa neden olabilir. Antidepresanların özellikle ani bir şekilde kesilmeleri sonucunda, antidepresan yoksunluk sendromu ortaya çıkabilir.

2016 yılında yapılan bir meta-çalışmada, majör depresif bozukluğu olan yetişkinler için en sık reçete edilen 21 antidepresan ilacın plasebodan daha etkili olduğu bulundu. Antidepresan ilaçların çocuk ve ergenlerde etkenliği hala bir tartışma konusudur. Tıp camiasında, antidepresanların gözlenen etkilerinin ne kadarının plasebo etkisine atfedilebileceği konusunda tartışmalar vardır.

Antidepresanlar, majör depresif bozukluk, bazı anksiyete bozuklukları ve bazı kronik ağrı durumları dahil olmak üzere diğer durumları tedavi etmek ve bazı bağımlılıkları yönetmeye yardımcı olmak için kullanılır. Antidepresanlar birbirleriyle kombinasyon halinde veya başka sınıf psikoaktif ilaçlar ile birlikte kullanılabilir.

Kılavuzlar ayrıca, çoğu durumda antidepresan tedavinin psikososyal müdahalelerle birlikte kullanılması gerektiğini ve relaps riskini azaltmak için ilaç kullanımının en az altı ay devam ettirilmesi gerektiğini belirtmektedir. Seçici setoronin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), diğer antidepresanlara kıyasla daha tolare edilebilir olmaları nedeni ile ilaç tedavisinde ilk basamak olarak tercih edilirler. Anhedoni (zevk alamama ve motivasyon kaybı) gibi durumlarda bupropion gibi dopamin salınımını arttıran ilaçlar kullanılabilir.

İngiltere Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü (NICE) tarafından, psikoterapiye yanıt vermeyen yaygın anksiyete bozukluğunun (YAD) tedavisi için antidepresanlar önerilmektedir. Antidepresanlar, YAB'de kaygıda orta düzeyde bir azalma sağlar. YAB'nin tedavisinde farklı antidepresanların etkenliği birbirine benzerdir.

Bazı antidepresanlar, sosyal anksiyete bozukluğu (SAB) için bir tedavi olarak kullanılmaktadır, ancak antidepresanların yalnızca küçük bir kısmının bu bozukluğa yardımcı olabildiğinden, etkenlikleri kesin değildir. SSRI'lar sosyal kaygı için birinci basamak ilaç tedavisi olarak kullanılır, ancak herkes için işe yaramazlar. Paroksetin, bu bozukluk için FDA tarafından onaylanan ilk ilaçtır. Herkes ilaca olumlu yanıt vermese de, etkinliği faydalı olarak kabul edilir. Sertralin ve fluvoksaminde daha sonra SAB'nin tedavisi için onaylanmıştır. Essitalopram kabul edilebilir bir etkenlik seviyesi ile etiket dışı olarak kullanılmaktadır. Sosyal fobiyi tedavi etmek için sitalopramı destekleyecek yeterli kanıt bulunmamaktadır, bununla birlikte fluoksetinin SAB'nin tedavisinde plasebodan farksızdır. Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) adı verilen başka bir antidepresan sınıfının sosyal fobi için etkili olduğu bilinmektedir, ancak birçok istenmeyen yan etkiyle birlikte gelirler ve nadiren kullanılırlar. TCA'lar bu durumun tedavisi için etkili değildirler.

SSRI'lar, hafif işlevsel bozukluğu olan yetişkin obsesif-kompulsif bozukluğun (OKB) ikinci basamak tedavi, orta veya şiddetli işlev bozukluğu olanlar için birinci basamak tedavi olarak kullanılırlar. Çocuklarda, SSRI'lar, orta-şiddetli bişlev bozukluğu olanlarda, psikiyatrik yan etkilerin yakından izlenmesi kaydıtla ikinci basamak tedavi olarak kullanılır. Tüm SSRI'lar OKB için etkin bir şekilde kullanılabilir. Bir trisiklik antidepresan (TCA) olan klomipramin, OKB için etkilidir, ancak SSRI'lardan daha az tolere edildiğinden ikinci basamak tedavi olarak kullanılır. Buna rağmen klomipramin, SSRI'lara benzer bir etkinliğe sahiptir. Bu tedavi seçeneklerine rağmen, birçok hasta ilaca başladıktan sonra semptomatik kalır ve yarısından azı remisyona ulaşır.

Travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) veya post-travmatik stres bozukluğu, tedavisi zor, kompleks bir mental bozukluktur. Antidepresanlar, her ne kadar TSSB'nin tedavisinde kullanılsalar da etkenlik seviyeleri düşüktür. Her ikisi de SSRI sınıfı olan paroksetin ve sertralin, TSSB tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır. Paroksetin, bu durum için sertralinden biraz daha yüksek yanıt ve remisyon oranlarına sahiptir, ancak her iki ilacın da geniş bir hasta demografisi için çok yararlı olduğu düşünülmemektedir. Fluoksetin ve venlafaksin de bu durum etiket dışı kullanılabilir. Fluoksetin, tatmin edici olmayan karışık sonuçlar vermiştir. Venlafaksin ise, paroksetin ve sertralinin elde ettiğinden önemli ölçüde daha yüksek bir yanıt oranına sahiptir. Bununla birlikte, kısmen venlafaksinin bir serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörü (SNRI) olması gerçeğinden dolayı, paroksetin ve sertralin kadar TSSB semptomunu tedavi edememiştir. Bu ilaç sınıfı, norepinefrinin geri alımını engeller, bu da bazı hastalarda anksiyetenin artmasına sebep olabilir. Fluvoksamin, essitalopram ve sitalopram TSSB için yeterince araştırılmamışlardır. MAOI'lerin bazıları TSSB için etkili olabilirken, istenmeyen yan etkileri nedeniyle fazla kullanılmamaktadır. TCA'lar bu durumun tedavisi için tercih edilmezler.

Panik bozukluk, diğer bozukluklara kıyasla ilaçlara nispeten daha iyi bir geri dönüş verir. Birkaç sınıf antidepresan, panik bozukluğun tedavisinde etkilidir. SSRI'lar ve SNRI'ler birinci basamak tedavi olarak kullanılır. Paroksetin, sertralin, fluoksetin panik bozukluğu için FDA onaylıdır, fluvoksamin, essitalopram ve sitalopram da etiket dışı olarak başarılı bir şekilde tedavide kullanılmaktadır. SNRI olan venlafaksin de panik bozukluk için onaylanmıştır. Sosyal anksiyete ve TSSB'den farklı olarak, klomipramin ve imipramin gibi bazı TCA'larında panik bozukluğun tedavisinde etkilidir. Bunun yanında, bir MAOI olan fenelzin de etkili olarak kabul edilir. Panik bozukluğun tedavisi için birçok antidepresan vardır, ancak ilaca ilk başlandığı zamanlarda hastalarda anksiyete seviyesinde bir artış görülebilmektedir. Bunun için, ilk ay boyunda antidepresanların yanında bir benzodiazepin kullanılabilir.

Bir 2012 meta-analizi, antidepresan tedavisinin fibromiyaljide ağrıyı, sağlıkla ilgili yaşam kalitesini, depresyonu ve uykuyu olumlu yönde etkilediği sonucuna varmıştır. Ağrı ve uyku üzerinde orta düzeyde etkileri ve yorgunluk ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi üzerinde küçük etkileri olan TCA'lar, fibromiyaljinin tedavisinde en etkili antidepresan sınıfı gibi görünmektedir.

Cochrane Collaboration'ın 2014 yılındaki bir meta-analizi, NSRI duloksetinin, diyabetik nöropatiden kaynaklanan ağrının tedavisinde etkili olduğunu bulmuştur. Aynı grup, nöropatik ağrının tedavisinde amitriptilin için bir meta-analizi yütürmüş ve bu ilacın etkinliği hakkında kısıtlı verilere ulaşmışlardır. Toplumda, nöropatik ağrının tedavisinde uzun süreli başarılı kullanım geçmişinin, devam eden kullanımını haklı çıkardığı sonucuna varmışlardır.

Antidepresanlar hem depresyon hem de alkol bağımlılığı olan kişilerin tedavisinde orta düzeyde yardımcı olabilirler. Bir atipik antidepresan olan buproprion, insanların sigarayı bırakmalarına yardımcı olmak için kullanılır. Bazı antidepresanlar, narkolepsi semptomlarını kontrol etmek için kullanılır.

Serotonin seviyenerini arttıran hemen hemen her ilaç, serotonin sendromuna (mani, huzursuzluk, ajitasyon, duygusal kararsızlık, uykusuzluk ve konfüzyona neden olabilen aşırı miktarda serotonin) neden olma potansiyeline sahiptir. Her ne kadar bu durum ciddi olsa da, nadir olarak görülür ve genellikle yalnızca doz aşımı durumunda veya iki farklı pro-serotonerjik ilaç birlikte alındığında ortaya çıkar. Uygun tıbbi müdahalenin yapıldığını varsayılırsa (yaklaşık 24 saat içinde) nadiren ölümcüldür.

MAOI'leri, birçok reçetesiz (OTC) ilaçlarla belirgin (bazen ölümcül) etkileşimlere sahiptir. Çok yüksek düzeyde tiyamin (Vitamin B1) içeren yiyeceklerle (örneğin; kurutulmuş etler veya maya ekstaktı) birlikte alındığında, potansiyel olarak ölümcül bir hipertansif krize (aşırı yüksek kan basıncı) neden olabilirler. Bu nedenle, MOAI kullanan kişilerin yeme düzeninde değişiklikler yapılmalıdır.

Bir 2017 meta-analizi, antidepresanların genel popülasyonda önemli ölçüde artan ölüm riski (+%33) ve yeni kardiyovasküler komplikasyonlar (+14%) ile ilişkili olduğunu bulmuştur.

Antidepresanlar, intihar düşüncelerinde ve davranışında artışa neden olabilirler. Bu nedenle FDA tarafından antidepresan ilaçların üzerine bir "Black Box" uyarısı konulması zorunlu kılınmıştır.

Araştırmalar, antidepresan kullanımının 25 yaşın altındakilerde artan intihar davranışı ve düşüncesi (intihar eğilimi) riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. FDA'ya göre, artan intihar riski, tedavinin ilk bir ila iki ayı içinde ortaya çıkımaktadır. 2009 yılında yürütülen bir meta-analiz, antidepresan kullanımı ile intihar veya intihara eğilim arasındaki ilişkinin yaşa bağlı olduğunu göstermektedir.

SSRI'lar, anorgazmi, erektil disfonksiyon (ED), libidonun azalması, genital uyuşukluk ve cinsel anhedoni (zevksiz orgazm) gibi çeşitli cinsel işlev bozukluklarına neden olabilir. Genellikle tedavi edilebilir olmakla birlikte, bu cinsel yan etkiler, nadir durumlarda, ilaç tamamen kesildikten sonra da devam edebilir. Bazı kişilerde cinsel işlev bozuklukları iyileşme göstermeyebilir, bu durumda hastaya post-SSRI cinsel işlev bozukluğu tanısı konulabilir.

1022 antidepresan kullanan hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, tüm antidepresanlarda genel cinsel işlev bozukluğu görülme oranının ortalama %59,1 olduğu bulunmuştur. Bu hastalarda, SSRI'lar %57 ile %73 arasında, mirtazapin %24, nefazodon %8, amineptin %7'sinde cinsel işlev bozukluğuna neden olmuştur. Seçici geri dönüşümlü MAO-A inhibitörü olan moklobemid, cinsel işlevlerde diğer antidepresanların aksine bir iyileşmeye neden olmuştur.

Cinsel işlev bozukluğuna neden olduğu öne sürülen biyokimyasal mekanizmalar arasında, özellikle 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörlerinin aktivasyonunu arttıran artan serotonin; azalmış dopamin; azalmış norepinefrin; kolinerjik ve α1adrenerjik reseptörlerin inhibe edilmesi; nitrik oksit sentezinin inhibisyonu; ve prolaktin (LTH) seviyelerinin yükselmesi yer alır. Mirtazapin, (bir noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresan) 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörlerini antagonize eder, bu yüzden cinsel işlevleri etkilemez. Bazı durumlarda, mirtazapin, SSRI kaynaklı cinsel işlev bozukluklarını geri çevirebilir (iyileştirebilir).

Zayıf bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (NDRI) ve nikotinik asetokolin reseptör antagonisti olan bupropion, SSRI tedavisinin bir sonucu olarak azalan libidoyu tedavi etmede faydalı olabilir.

Bazı antidepresanlar, hem olumlu hem de olumsuz duyguların yoğunluğunun azalması ve ayrıca ilgisizlik, kayıtsızlık ve motivasyonsuzluk belirtileri ile karakterize edilen duygusal körelmeye neden olabilir. Bu körelme, duruma bağlı olarak pozitif veya negatif olabilir. Bu yan etki, özellikle SSRI'lar ve SNRI'lar gibi serotonerjik antidepresanlar ile ilişkilendirilmiştir, ancak yine de bupropion, agomelatin ve vortioksetin gibi bazı non-serotonerjik atipik antidepresanlarda da görülebilir. Dozu azaltarak, ilacı keserek veya bu yan etkiye neden olma eğilimi daha az olabilecek farklı bir antidepresana geçerek duygusal körelme azaltılabilir.

Antidepresan yoksunluk sendromu, en az bir aylık sürekli kullanımı takiben antidepresan ilaçların kesilmesi veya dozunun azaltılması sonrasında ortaya çıkabilen bir durumdur. Ana semptomları; grip benzeri semptomlar, uyku sorunları (insomnia ve hipersomnia), mide bulantısı, denge problemleri, duyusal değişiklikler ve kaygıyı içerir.

Yoksunluk semptomlarını en aza indirmek için hasta tekrar antidepresan kullanımına başlatılıp, ardından dozu azaltarak ilacın kullamı tamamen kesilebilir. Fluoksetin gibi uzun yarılanma ömrü uzunantidepresanlar, daha az yoksunluk semptomlarına neden olduklarından tedavide tercih edilirler.

Antidepresanlar, değişik etki mekanizmaları göstermeleri ile birbirinden ayrılırlar. TCA'lar, MOAI'ler, SSRI'lar ve SNRI'lar tipik antidepresanlar olarak kabul edilirken diğer türdekiler atipik antidepresanlar olarak kabul edilir.

SSRI'ların terapötik etkileri, araştırmacıların monoamin hipotezinde depresyonun nedeni olarak kabul ettiği yetersiz serotonini artırmaya dayanmaktadır, fakat günümüzde bu hipotez çoğu araştırmacı tarafından yetersiz kabul edilmektedir. SSRI'lar, nörotransmitter olan serotoninin sinaptik boşluktan presinaptik nörona geri alımını sağlayan 5-HTT proteinini inhibe ederek sinaptik boşluktaki kullanilabilir serotonin seviysini arttırarak çalışır.

Serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'ler), serotonin ve norepinefrin geri alımının güçlü inhibitörleridir. SNRI'ler, çoğunlukla tek başına serotonin üzerinde hareket eden ve daha yaygın olarak kullanılan seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ile karşılaştırılabilir etkinliğe sahiptir.

SNRI'ler bazen dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunu (DEHB), kronik nöropatik ağrıyı ve fibromiyaljiyi tedavi etmek ve menopoz semptomlarının giderilmesi için de etiket dışı olarak kullanılır.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler), monoamin oksidaz enzim ailesinin aktivitesini engelleyen kimyasallardır. Depresyon tedavisi için reçete edilen ilaçlar olarak uzun bir kullanım geçmişine sahiptirler. Atipik depresyonun tedavisinde özellikle etkilidirler. Ayrıca Parkinson hastalığı ve diğer bazı bozuklukların tedavisinde de kullanılırlar.

Potansiyel olarak ölümcül yiyecek ve ilaç etkileşimleri nedeniyle, MAOI'ler yalnızca diğer antidepresan ilaç sınıfları başarısız olduğunda kullanılan son bir tedavi yöntemi olarak ayrılmıştır.

MAOI'leri, kaygı bozukluklarının ve depresyonun tedavisinin yanı sıra, borderline kişilik bozukluğunun tedavisinde de kullanılabilirler. MAOI'leri, bipolar bozukluğa bağlı depresyonun yönetiminde özellikle etkili görünmektedir.

Trisiklik antidepresanların (TCA'lar) çoğunluğu, serotonin taşıyıcısını ve norepinefrin taşıyıcısını inhibe ederek öncelikle serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'ler) olarak işlev görür. Amineptin hariç olmak üzere, TCA'lar dopamin taşıyıcısı için zayıf afiniteye sahiptir. Bu nedenle dopamin geri alım inhibitörü (DRI) etkisine de sahiptirler. Bunun yanı sıra çoğu TCA, histamin ve asetokolin gibi nörotransmiter sistemlerini de etkileyerek istenmeyen yan etkilere neden olur.

Bazen "serotonin modülatörleri" olarak adlandırılan serotonin modülatörü ve uyarıcıları (SMS'ler), serotonin nörotransmitter sistemine özgü çok yönlü etkiye sahip bir antidepresan ilaç türüdür. Kesin olmak gerekirse, SMS'ler aynı anda bir veya daha fazla serotonin reseptörünü modüle eder ve serotoninin geri alımını engeller. Bu terim, bir serotonin geri alım inhibitörü (SRI), 5-HT1A reseptörünün kısmi agonisti ve 5-HT3 ile 5-HT7 reseptörlerinin antagonisti olarak işlev gören serotonerjik antidepresan vortioksetinin etki mekanizmasına atıfta bulunularak ortaya çıkmıştır.

Serotonin antagonisti ve geri alım inhibitörleri (SARI'ler) her ne kadar esas olarak antidepresan olarak kullanılsa da aynı zamanda anksiyolitik ve hipnotiktir. Bu nedenle insomnia ve kaygı için daha sık kullanılırlar. 5-HT2A gibi serotonin reseptörlerini antagonize ederek ve serotonin, norepinefrin ve/veya dopaminin geri alımını inhibe ederek etki ederler. Ek olarak, çoğu SARI aynı zamanda α1-adrenerjik reseptör antagonisti olarak da işlev görür. Halihazırda pazarlanan SARI'ların çoğu, fenilpiperazin sınıfı bileşiklere aittir. Trazodon ve nefazodon bu gruptan en sık kullanılan ilaçlardır.

NRI'lar psikostimülan etkileri nedeniyle DEHB ve narkolepsi gibi durumların tedavisinde ve iştah kesici etkileri nedeniyle obezitede yaygın olarak kullanılır. Ayrıca majör depresif bozukluk, anksiyete ve panik bozukluğunun tedavisinde sıklıkla antidepresan olarak kullanılırlar. Ek olarak, kokain ve metilfenidat gibi birçok kötüye kullanılan madde NRI özelliği gösterir, ancak aynı anda dopamin geri alım inhibitörü (DRI) özellikleri göstermeyen NRI'lerin önemli ölçüde ödüllendirici olmadığını ve bu nedenle düşük bir kötüye kullanım potansiyeline sahip olduğu düşünülür.

Norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörleri (NDRI'ler), norepinefrin ve dopaminin geri alımını engeller, böylece hem dopamin hem de norepinefrin seviyelerini arttırır. Bunu dopamin ve norepinefrin taşıyıcılarını bloke ederek gerçekleştirirler. Depresyon için yaygın olarak kullanılan bu sınıftaki tek ilaç bupropiondur (Wellbutrin). Bununla birlikte, her ne kadar bir NDRI olarak tanımlansa da, bupropionun dopaminerjik etkileri çok zayıftır ve daha çok bir noradrenerjik ajan gibi görev görmektedir. Geçmişte, amineptin (Survector) ve nomifensin (Merital) gibi NDRI'lar da antidepresan olarak kullanılmıştır, ancak bu ilaçların her ikisi de toksisite nedeniyle piyasadan kaldırılmıştır. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun (DEHB) tedavisinde en yaygın olarak kullanılan psikostimulan biri olan metilfenidat (Ritalin), bazen depresyon tedavisinde etiket dışı olarak kullanılır.

Tetrasiklik antidepresanlar (TeCA'lar), ilk olarak 1970'lerde tanıtılan bir antidepresan sınıfıdır. Dört atom halkası içeren tetrasiklik kimyasal yapılarından sonra adlandırılırlar ve üç atom halkası içeren trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) ile yakından ilişkilidirler.

NMDA reseptör antagonistleri, N-Metil-D-aspartat reseptörünü (NMDAR) antagonize eden veya etkilerini engelleyen ilaç sınıfıdır. Genellikle anestezik olarak kullanılırlar, ancak ketamin ve esketamin gibi bazı NMDAR'lar hızlı-etkili antidepresan etkileri gösterir. Depresyonun tedavisinde etkinlikleri henüz araştırma aşamasındadır.