Granülom

Granülom, ortadan kaldırılamayan canlı etkenleri (mikobakteri, mantar, parazit) sınırlandırılmak ya da yabancı cisimlerin (silisyum, talk, sütür, vb) olumsuz etkilerini önlemek amacını taşıyan makrofajların oluşturduğu, yuvarlakça-oval hücre kümeleridir. Üç boyutlu düşünülürse küre ya da yumurta biçiminde olan makrofaj kümelenmesini lenfositlerden oluşan bir katman kuşatır. Lenfositlerin hemen dışında ise, olay uzadıkça yoğunlaşan bir kollajen lif artışı (fibrozis) vardır.

Yangısal tepkiye neden olan partiküllere ilk yanıt nötrofil polimorflardan gelir. Nötrofiller fagosite ettikleri yabancı partikülleri ortadan kaldırmaya çabalar. Başarılı olurlarsa hedeflerine ulaşırlar. Bir nötrofil polimorf fagosite ettiği partikülü ortadan kaldıramazsa ölür, fagosite ettiği partiküller doku içinde serbest kalır. Serbest kalan partiküller çevredeki sağlıklı nötrofiller tarafından yeniden fagosite edilir. Bu tablo bir süre kısır döngü biçiminde sürer gider. Söz konusu kısır döngü yangının kronikleşmesiyle son bulur. Ortadan kaldırılamayan canlı etkenleri ya da yabancı cisimleri ortadan kaldırmak için makrofajlar devreye girer. Makrofajlar, doku makrofajları ve kandan gelerek dokulara giren monositlerin değişimleri sonrasında ortaya çıkan fagositlerdir. Makrofajlar fagosite ettikleri partikülleri sindiremezlerse hareket yeteneklerini yitirirler ve kümeleşirler.

Granülomların bir bölümünde çok çekirdekli dev hücreleri görülür. Dev hücrelerinin makrofajların/epiteloid hücrelerin sitoplazmalarının kaynaşması ya da sitoplazma bölünmeksizin çekirdek bölünmesiyle ortaya çıktıkları varsayılır (çekirdek sayısı 30’u bulabilir). Geniş eozinofil bir sitoplazma içinde atnalı biçiminde dizilen çekirdekleri içeren dev hücrelerine “Langhans dev hücreleri” adı verilir; tüberküloz ve lepra basili infeksiyonları için tipiktir. Granülomlu yangılardaki dev hücrelerinin bir bölümünde ise çekirdekler sitoplazmanın ortasında kümeleşir; bunlara ise “yabancı cisim dev hücresi” denir.

Özgün granülomlardır. Özgün granülomlarda canlı etken görülmeyebilir, ancak oluşan granülomlu yangının niteliklerine bakarak mikroskopik tanı koyanabilmektedir. Canlı etkenlerin bazıları yangının üç ana tipinde (eksüdatif, nekrozlu, proliferatif) lezyonlar yapabilir. Bunlardan yalnız proliferatif (granülomatöz) olanlar özgün nitelik kazanabilir. Hangi etkene bağlı olursa olsun nekrozlu ya da eksüdatif yangılar özgün değildir.

İmmun granülom oluşması T-lenfositlerinin etkin olduğu bir tür geç aşırı duyarlılık reaksiyonu sonucudur. T-lenfositlerini aktive eden canlı etkenler ve başkaca nedenler immun granülomların oluşmasına yol açar. Bu tabloya yol açan canlı etkenlerin büyük bölümü hücrelerin içinde yaşayabilen (intrasellüler) ve yavaş çoğalan mikroplardır.

Kandan gelen monositler ortamda beliren C5a ve Transforming growth factor-beta (TGF-β) olarak bilinen maddelerin etkisiyle yangı yöresine doğru hareketlenir. Hücresel bağışıklık sisteminin iyi çalıştığı hastalarda aktive olan T-lenfositlerinin ürettiği interferon-gamma (IFN-γ) histiositlerin/monositlerin yörede toplanmasını ve kümeleşmesini, makrofajların epiteloid hücrelere dönüşmesini, Langhans dev hücrelerinin oluşmasını tetikler [başlıca örnekler: tüberküloz, lepra, mantar infeksiyonları, şark çıbanı (leishmaniasis), sifilis, bruselloz, kedi tırmığı hastalığı, lymphogranuloma inguinale, romatoid artrit, sarkoidoz].

Sitokinlerden (IFN-γ,IL-4, vb) etkilenen doku makrofajları (histiositler) çoğalmaya başlar. Kümeler oluşturan makrofajların ürettiği medyatörler [IL-1, IL-6, tumor necrosis factor alpha (TNF-a)], prostaglandinler, büyüme faktörleri (fibroblast growth factor, FGF; platelet-derived growth factor, PDGF; transforming growth factor, TGF-β)] kronikleşme sürecinin belirginleşmesini sağlarken çeşitli eritici enzimler (hidrolazlar, proteazeler) fagosite edilen partikülleri temizlemeye çabalar.

Makrofajlar fagosite ettikleri partikülleri sindiremezlerse hareket yeteneklerini yitirirler. Eritilemeyen partiküllerin bulunduğu bölgedeki yığınak yoğunluk kazanır, kandan gelen monositlerin ve doku makrofajlarının sayısı olağanüstü artar. Bir süre sonra özellikle ortadan kaldırılamayan canlı etkenleri (mikobakteriler, leishmania, vb) fagosite eden makrofajlarda sitoplazma ince granüllü eozinofil bir görünüm alır. Bu değişimi gösteren makrofajlara “epiteloid hücre” ya da “epiteloid histiosit” adı verilir (bu tür histiositler epitel hücreleri gibi yan yana gelirler). Makrofajlardan ya da epiteloid hücrelerden oluşan kümelerin çevresini lenfositler kuşatır: bu kompleks yapıya “granülom” denir.  Tüberküloz, sifilis ve romatoid artrit gibi granülomlu yangılarda granülomların ortasında nekroz oluşur.

Bazı granülom tiplerinde granülomatöz tepkinin ne tür bir etkene karşı geliştiği bilinmemektedir (romatoid artritteki romatoid nodüller, sarkoidozdaki epiteloid hücre granülomları, Crohn hastalığındaki granülomlar). Bakteri ve mantarların neden olduğu özgün granülomlardaki etkeni kesin olarak belirleyebilmek için mikrobiyolojik (tüberküloz, mantar) ve serolojik (sifilis, lepra) testlerin desteğinden yararlanmak gerekebilir. Mikobakteri infeksiyonlarında deri testleri önemlidir. Nedeni bilinmeyen sarkoidoz hastalığının tanısında Kveim testi uygulanabilir.

İmmun granülomların iyileşme sürecini T-lenfositlerin (hücresel bağışıklık sisteminin) davranışı belirler. Canlı etkenin ortadan kaldırılması sonrasındaki iyileşme sürecinde T-lenfositlerce üretilen sitokinler rol alır. IL-4, IL-10 gibi sitokinler makrofajları inhibe eder. IL-13 ve büyüme faktörleri gibi sitokinlerin etkisiyle de granülomlardaki hücresel komponentin yerini bağ dokusu alır (fibrozis).

Tüberküloz: Koch basillerinin etkisiyle makrofajlar çoğalır ve poligonal şekil alır (epiteloid hücre). M.tuberculosis infeksiyonlarında oluşan epiteloid hücre granülomlarına “tüberkül (tubercle)” adı verilir. Tipik bir tüberkülün ortasında geç aşırıduyarlık reaksiyonu (tip IV) nedeniyle kazeifikasyon nekrozu oluşur. Nekroz alanı epiteloid hücreler kuşatır, arada serpilmiş Langhans dev hücreleri vardır. Küre biçimindeki epiteloid hücre kitlesinin (tüberkülün) çevresini T-lenfositlerinden zengin bir mononükleer hücre topluluğu kuşatır.

Lepra: hücresel bağışıklık sisteminin (T-lenfositlerin) yetersiz kaldığı ve tepki veremediği olgularda (lepromatöz lepra, şark çıbanı, vd) makrofajlarlarca fagosite edilen etken sindirilemez ve canlı kalır. Epiteloid hücreler oluşamaz. Böylece çok sayıda basil içeren sitoplazmaları köpüklü ve soluk makrofaj kümeleri izlenir. Köpüklü makrofajlara Virchow hücreleri, bu hücrelerden oluşan kümelere “leprom” adı verilir. Yöredeki lenfosit sayısı azdır. Langhans türü dev hücreleri yoktur.   Tüberküloid lepradaki lezyonlar tüberküloz granülomlarına benzer (epiteloid hücreler ve Langhans dev hücreleri içerir).

Sarkoidozis: nedeni bilinmeyen bir granülomatöz hastalıktır. Kazeöz nekroz içermeyen tüberküllerde sitoskleton artıkları ve fosfolipid kalıntılarından oluşan asteroid cisimciklere rastlanır.  Asteroid cisimcikler içinde görülen kalsifiye yapılara Schaumann cisimcikleri adı verilir.

Örnek: Kapsül ya da irinle izole edilmiş nekrotik dokulara sökestr denir; daha fazla kemikler için kullanılan bir tanımlamadır. Nekrotik dokuların sınırlandırılmasına sökestrasyon veya demarkasyon adı verilir. Sınırı oluşturan kapsül granülasyon dokusundan yapılıdır, sonra bağ dokusuna dönüşür (sikatrisleşir). Sikatris dokusu damarsızdır, böylece cisimle vücudun ilgisi kesilir (demarkasyon). Nekrotik kemikleri demarke eden kapsül kemikleşirse “ölü tabutu” adını alır.