Sülfonilüreler

Sülfonilüre türevleri tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan oral antidiyabetik (şeker düşürücü) ilaç sınıflarından biri. Temel etkilerini pankreasın beta hücrelerinden insülin salgılanmasını artırarak gösterirler.

Bütün sülfonilüreler temel S-fenil sülfon üre yapısını taşırlar. Fenil (Benzen) halkasının p (para) (R1) konumundan ve azot atomundan (R2) bağlanan farklı moleküller ile değişik sülfonilüre bileşikleri oluşturulur.

Sülfonilüreler pankreasın beta hücrelerinin yüzeyinde yer alan ATP-bağımlı K+ (KATP) kanallarına bağlanırlar. Sülfünilürelerin bu kanala bağlanmaları, hücre içinden hücre dışına doğru olan hiperpolarize edici potasyum (K+) akımını engeller. Potasyumun hücre dışına çıkamaması hücre içerisindeki elektriksel potansiyeli, hücre dışına göre daha pozitif hale getirir ve hücre depolarize olur. Bu depolarizasyon voltaj-duyarlı Ca2+ kanallarının açılmasına neden olur ve hücre içerisine giren kalsiyum (Ca2+) molekülleri, sentezlendikten sonra granüller halinde depolanmış insülinin ekzositoz yoluyla hücre dışına çıkmasına yol açar.

Sülfonilürelerin pankreasın beta hücrelerini glukoza karşı daha duyarlı hale getirdiğini, karaciğerde glukoz yapımını azalttıkları, lipolizi (adipoz dokuda, yağların enerji olarak kullanılmak üzere yağ asitlerine yıkılmaları) azalttıkları ve karaciğerde insülinin yıkılmasını azalttıkları da olası etki mekanizmaları olarak ileri sürülmüştür.

Pankreasın beta hücrelerinde yer alan KATP kanalı 4 tane Kir6.2 proteini ve bu proteinlerin çevresinde yer alan 4 tane SUR1 alt ünitesinin birleşmesiyle oluşmuştur. Kir6.2 proteini K+ iyonunun transportunu sağlar, SUR1 alt ünitesi ise kanal aktivitesinin düzenlenmesini sağlar. Sülfonilüreler bu kanalın SUR1 (Sülfonilüre reseptörü) alt ünitesine bağlanarak kanalın kapanmasına neden olurlar.

Değişik sülfonilüreler değişik farmakokinetik özelliklere sahiptir ve ilaç seçimi genellikle hastanın hipoglisemi eğilimi göz önünde tutularak yapılır. Ancak bütün sülfonilüreler karaciğerde metabolize edilirler ve oluşan metabolitler idrarla atılır. Uzun etki süreli sülfonilüreler hipoglisemi oluşturma potansiyeli taşırlar ancak hasta tarafından tolere edilebilirlerse uzun süreli glisemik kontrolün sağlanmasına yardım ederler. Kısa etki süreli olanlar ise kan şekeri düzeyini yeteri ölçüde kontrol altında tutamayabilirler. İlaçların yarılanma ömürleri arasındaki farklılıklar nedeniyle bazı ilaçlar günde iki ya da üç kez (örneğin tolbutamid) alınması gerekirken bazılarını günde bir kere almak yeterli gelmektedir (örneğin glimepirid). Hangi dozda alınırlarsa alınsınlar, ilaçların hastada oluşturduğu yanıt yakından izlenmeli ve bu yanıta göre gerekli doz değişiklikleri yapılmalıdır.

Bazi sülfonilüreler karaciğerdeki metabolik enzimlerle (örneğin, sitokrom P450) metabolize edilirler. Dolayısıyla bu enzim sistemlerinin aktivitelerini artıran bazı ilaçlar (örneğin bir antibiyotik olan rifampin) sülfonilürelerin yıkılmalarını artırarak onların etki sürelerini kısaltır. Buna ek olarak, bazı sülfonilüreler plazma proteinlerine bağlandıkları için, yine plazma proteinlerine bağlanan bazı ilaçlar sülfonilüreleri bağlanma yerlerinden ayırarak serbest ilaç miktarını arttırırlar ve sülfonilürelerin etki süresini kısaltırlar.

Öteki bazı ilaçlar, özellikle alkol (etanol) sülsonilürelerin etkisini artırarak hipoglisemi riskini artırırlar. Sülfonilüre kullanan hastaların yaklaşık %10-15 lik bir kısmında (özellikle klorpropamid kullanan hastalar) alkol kullandıklarında disülfiram (alkol bağımlılığını bırakmaya yardımcı olarak kullanılır) adlı ilaçla ortaya çıkan reaksiyona benzer tarzda, deride kızarıklık, çarpıntı ve bulantı gibi belirtiler ortaya çıkar.

Sülfonilüreler hemen hemen sadece tip 2 diyabetin tedavisinde kullanılırlar. Sülfonilüreler, tip 1 diyabet gibi pankreasın insülin salgılanmadığı hastalılarda ya da pankreası çıkarılmış kişilerde etkisizdir.

Her ne kadar sülfonilüreler uzun yıllar boyunca yeni teşhis edilmiş diyabet vakaları için seçilen ilk ilaç grubu olsalar da, 1990’larda metforminin obez hastalar için daha faydalı olabileceği bulunmuştur.

Sülfonilüreler tek başlarına kullanıldıklarında, hastaların yaklaşık %10’unda kan şekerinin etkin bir biçimde kontrol edilmesi için yetersiz kalırlar. Sülfonilüreler ile yapılan tedaviye, metformin, tiyazolidindionların ve hatta insülinin eklenmesi gerekebilir. Sülfonilüre, metformin ve tiyazolidindiondan oluşan üçlü tedavi yaklaşımı genellikle kabul görmeyen bir tedavi yaklaşımı olsa da, bazı doktorlar tedaviye insülin eklemek yerine bunu tercih edebilmektedirler.

Remedy Pharmaceuticals, Inc. Adlı ilaç şirketi, akut inme, yaralanma sonucu oluşmuş beyin hasarı ve omurilik hasarının tedavisinde kullanılmak üzere damar yolundan kullanılan gliburid preparatı geliştirmektedir. Şirket bu çabasını, yukarıda sayılan durumlarda sinir dokusunda bulunan “selektif olmayan katyon kanallarının” sayısın artmasına ve bu kanalların etkinliğinin gliburid tarafından azaltılmasına dayandırmaktadır. Araştırmalara göre bu kanalların sayısının ve işlevlerinin artması iskemi ve yaralanma sonrası oluşan hücre hasarında önemli rollerinin olduğu gösterilmiştir.

Metformin, tiyazolidindionlar ve daha yeni ilaçların aksine, sülfonilüreler geçici olarak insülin salgılanmasını artırmaları nedeniyle hipoglisemiye yol açabilirler. Bu yüzden bu ilaçların kullanımı, özellikle insülin ile birlikte kullanıldığı durumlarda iyi bir glukoz kontrolünün sağlanmasını zorlaştırır. Sülfonilüre kullanan hastalar hipoglisemi gelişmesi önlemek ya da gelişen hipogliseminin şiddetini azaltmak için genellikle kan şekeri seviyelerini idealden daha yüksekte tutarlar. Hipoglisemi tedavisi, ağızdan ya da damar yoluyla glukoz alınması ya da glukagon hormonu ya da dekstroz enjeksiyonu yapılması ile yapılır.

Tıpkı insülin kullanımında olduğu gibi, sülfonilüreler ile yapılan tedavi de hastaların kilo almalarına neden olur. Bunun nedeni temel olarak vücudun su toplaması (ödem) ve hipergliseminin yarattığı ozmotik diürezin azalmasıdır. Çeşitli abdominal rahatsızlıklar, başağrısı ve aşırı hassasiyet reaksiyonları bu ilaçların neden olabileceği öteki yan etkilerden bazılarıdır.

Yapılan bazı hayvan deneylerinde sülfonilürelerin teratojenik etkiye neden oldukları gösterilmiştir. Ancak Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi gliburid dışında bütün sülfonilürelerin gebelik risk kategorisini “C” olarak belirlemiştir. Gliburid’in risk kategorisi “B” dir. Farmakolojik kaynaklar fetusta hipoglisemi gelişme riski olması ve teratojenik etki potansiyeli yüzünden gebelik sırasında bu ilaçların kullanılmasını önermemektedirler. Böbrek ve karaciğer bozukluğu olan kişilerde ilacın yıkılması ve vücuttan atılmasının yavaşlaması hipoglisemi riskini artırdığından, bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdırlar. Genellikle, hamileliği sırasında yüksek kan şekeri için tedavi edilmesi gereken gebelerin ve ileri derecede böbrek ve karaciğer bozukluğu olan kişilerin tedavisinde insülin kullanılması gerekmektedir. Ancak bazı yeni kuşak ilaçların (özellikle gliburid ve glipizid) bu anlamda daha güvenli gibi görünmektedirler.

Sülfonilüreler kimyacı Marcel Janbon ve meslektaşları tarafından, sülfonamid sınıfı antibiyotikler üzerinde çalışırlarken (bu iki sınıf bileşik yapısal anlamda birbirlerine benzerler), deney hayvanlarında hipoglisemi gelişmesi sonucunda keşfedilmişlerdir.