Karsinogenez

Onkogenler ve süpressör genler arasındaki denge düzenli bir hücre döngüsünü (siklus) sağlar. Normal biyolojik düzende gerektiğinde yeni hücreler oluşur. Yaşlananlar ya da sakatlanan hücreler apoptozise zorlanır. Çok basit bir tanımlama yaparsak “kanserlerin hemen tümü bu iki gen arasındaki dengesizlikten kaynaklanan denetimsiz hücre çoğalmasıdır”.

Onarım genlerinin işlevi DNA ile ilgilidir. Normal bir hücreye ulaşan kanserojen önce DNA’yı etkiler. DNA’nın yapısı bozulur.  Onarım genleri DNA’sı hasar gören hücrenin gelişim siklusunu durdurur ve onarmak için çabalar. Onarma işlemi başarılı olamazsa apoptozis süreci tetiklenir. Apoptozis girişimi başarılı olursa tümör hücresi oluşamaz. Başarısız olursa genlerinde mutasyonlar olan ve DNA yapısı değişmiş yeni hücrelerin üremesi süreci başlar.

Genetik hasar sonucu beliren “mutasyonlar”, onkogenler ve tümör süpressör genler arasındaki dengenin bozulması ve aşırı hücre çoğalmasıyla karakterize bir süreçtir. Eğer mutasyon hücre bölünmeleriyle yeni oluşan hücrelere de geçiyorsa sonuç kanserdir. Mutasyon hücredeki düzenleyici enzim ve protein sistemlerini etkiler. Hücreler beslen­me ve çoğalmada bağımsızlık kazanır (otonomi).

Bir tümörün oluşabilmesi ve gelişebilmesi için onkogenlerde aktivasyon ve en az 2 baskılayıcı gende mutasyon beklenir. DNA onarım genlerindeki işlev bozukluklarının da sürece eklenmesi tümör oluşumuna önemli bir katkıda bulunur. Karsinogenez süreci genetik açıdan çok aşamalı bir olaydır. Tümörlerin gösterdiği büyüme, invazyon, metastaz gibi aşamalara tümörün gelişmesi (progresyonu) adı verilir. Tümör progresyonu farklı genetik hasarların birikimi sonucunda meydana gelir. İlk aşamada tümörün büyüyebilmesi gerekir; bunun için DNA’sı zarar gören hücreler çoğalmalıdır.

Büyüme faktörleri: Kanser türlerinin çoğu büyümesini hızlandıracak faktörleri kendisi üretebilir. Büyüme faktörleri kanserleşme için tek başına yeterli değildir. Ancak hızlı hücre proliferasyonu nedeniyle mutasyona yol açarak malign (habis) fenotiplerin oluşma olasılığını arttırırlar.

Büyüme faktörü reseptörleri: Büyüme faktörü reseptörü kodlayan çok sayıda onkogen vardır ve çoğu mutasyon ürünü faktörlerdir. Onkogen nitelik taşıyan büyüme faktörü reseptörleri –ortamda büyüme faktörü olmasa bile varmış gibi- mitoz arttırıcı uyarılar üretir.

Uyarı düzenleyici faktörler: Dış ortamdan gelen uyaranları hücre çekirdeğine iletirler. Protein yapısındadırlar ve ras proteinleri ailesinden kökenlidirler. Mutasyona uğramış ras proteinleri sürekli uyaranlar göndererek mitoz arttırıcı etki gösterir (proteinlerin fosforilazyonunda etkili olan “kinase” grubu enzimler mitozu tetikler).

Transkripsiyon faktörleri: DNA kopyalaması (replikasyonu) ve hücre bölünmesi için gerekli olan genlerin çoğalmasında etkilidirler. En önemlisi myc proto-onkogenidir. Normalde gerektiği kadar üretilir. Hücre çekirdeğiyle ilgili olan mutasyonlar kanserleşeme ile sonlanır. Mutant faktörlerinin üretimi kesintisizdir ve tümör hücrelerine sınırsız çoğalabilme yetisi kazandırır.

Hücre siklusu düzenleyiciler: Siklin ve siklin-bağımlı kinaze grubu enzimler hücre sikluslarını düzenler. Bu ailenin üyelerinde aktivasyona neden olan mutasyonlar tümör oluşumunu kamçılar.

Rb (retinoblastoma): Tümör oluşumunu hücre siklusunu inhibe ederek baskılayan özgün genler arasında ilk tanımlanan gendir. Bir çekirdek proteinidir. Mitoz zincirini bozarak hücre çoğalmasını (tümör oluşumunu) engeller. Mutant siklinler, Rb genini inaktive ederek mitozu kolaylaştırır ve tümör hücrelerinin çoğalmasını hızlandırır. Ayrıca, çok sayıda DNA virüsü (HPV, polioma, vb) Rb geninin işlevlerini aksatabilir.

p53: Gen sisteminin (genom) koruyucusudur. DNA onarımında etkindir. Normal koşullarda p53 inaktif konumdadır. Hücreler ultraviole ışınları, hipoksi, vb etkilerle aktive olur ve p53 proteini üretimi başlar. p53 proteini siklin grubu enzimleri inaktive ederek hücre çoğalmasını engeller ve hücre siklusunu durdurarak DNA onarımını bekler. DNA onarımı gerçekleşene dek mitozları ve yeni damarların oluşumunu (angiogenezis) durdurur. DNA onarımı başarısız olan hücre apoptozisle ortadan kalkar. Çeşitli nedenlerle oluşan DNA defektleri onarımla yükümlü genler tarafından düzeltilir. DNA onarımıyla yükümlü genlerdeki işlevsel bozukluklar tümör oluşumuyla sonlanır. Tümörlerin yarısından fazlasında p53 geni mutasyonu sonucu oluşan DNA onarım kusurları saptanır. p53 mutasyonu genellikle edinseldir. Konjenital p53 mutasyonu görülen olgulara Li-Fraumeni sendromu adı verilir; meme, böbreküstü bezi, beyin tümörleri ve lösemi riski yüksektir.

APC (adenomatous polyposis coli): APC kalın bağırsak (kolon) polipozisini ve karsinomlarını engelleyen özgün bir gendir. APC mutasyonu sonrasında hücre çoğalmasını tetikleyen genlerin kopyalanması hızlanır.

Apoptozisi uyaran genler (bcl-2): Hücrelerin yaşam süresi apoptozis genlerince düzenlenir. Hücre biyolojisinde apoptozisi uyaran ve apoptozisi engelleyen genler vardır. Bu iki gen grubu arasındaki denge hücrenin yaşam süresini belirler. Özellikle apoptozisi uyaran genlerdeki mutasyonlar tümör hücrelerini ölümsüzleştirebilir. Böylece sürekli çoğalan ölümsüz hücreler giderek büyüyen bir kitle oluşturur.

Meme karsinomu inhibisyon genleri (BRCA1, BRCA2): Meme kanserini baskılayan genlerdir. Bu genlerin mutasyonu sonrasında öncelikle meme kanseri riski artar ve ovaryum karsinomu olasılığı belirir. Ailesel meme kanserleri olgularının çoğunda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu vardır. Ayrıca BRCA-1 mutasyonlarında kalın bağırsak kanseri ve prostat karsinomu, BRCA-2 mutasyonlarında ise erkeklerde meme, prostat, larinks ve pankreas karsinomları riski belirir.

Tek hücre kaynağı (monoclonal origin): Tümör kitlesinin DNA hasarı ölümcül olmayan tek bir hücreden geliştiğini (tümörlerin monoklonal olduklarını) varsayar. Bu görüşe göre neoplastik değişimler tek hücrede başlar ve bu hücre tümör hücresine dönüştükten sonra çoğalarak tümör kitlesini oluşturur. DNA’yı etkileyen genetik hasarı kimyasallar, radyasyon, virüsler gibi çevresel ajanlar oluşturabilir ya da kalıtsal olarak doğuştan vardır. B-lenfositlerden kökenli tümörler bu görüşü en iyi destekleyen tümörlerdir (B-hücreli lenfomalar ve multipl myeloma).

Çok hücreli alansal kaynak (field origin): Karsinojen faktör bir alandaki hücreleri toplu olarak etkiler ve DNA hasarı oluşturur. Tümöral hücre sayısı birden fazladır. En iyi örnek meme kanseridir. Bir memesinde karsinom saptanan hastanın öteki memesinde de kanser oluşma riski yüksektir. Deride, kalın bağırsak (kolon) epitelinde ve karaciğerde görülen çok odaklı (multifokal) tümörler bu görüşü destekler niteliktedir.

(c) Onarım genleri: Herhangi bir DNA sakatlanması durumunda hasarlanan parçanın onarılması için gereken uyarıları yapan genlerdir. Ayrıntılar apoptozis başlığı altında verilmiştir.

Kanserojen etkilerin tetiklemesinden hemen sonra kanser meydana gelmez. Bir ya da birden fazla hücrede oluşan DNA zararları ile klinikte tanımlanabilen tümör kitlesinin oluşması arasında latent bir dönem (lag period) vardır. Örneğin 2. Dünya Savaşı’nda nükleer bomba etkisinde kalan Hiroşima ve Nagasaki kentlerinin yaşama tutunabilen insanlarında10 yıl sonra lösemi patlaması görüldü. Asbestli izolasyon malzemesi ve oto fren balatası gibi asbestos içeren maddelerin kullanıldığı işyerlerinde çalışanlarda 15-20 yıl kadar sonra plevra ve akciğer tümörleri saptandı. Uzun süre güneş ve x-ışınlarının etkisinde kalanlar, tütün kullananlar ve benzeri karsinojenlerden etkilenen insanlarda da uzun ya da kısa süren bir lag period vardır. Otopsi araştırmaları, 40 yaşın üzerindeki erkeklerde yaşlanmayla birlikte artan oranlarda sessiz bir prostat karsinomu odağının varlığını göstermektedir; bu örnek, tümörün tetiklendiğini ancak hızlandırıcı faktörlerin yetersiz kaldığını ve bu tür kanserlerdeki latent dönemin (lag period) hastanın yaşamından daha uzun olabileceğini yansıtır.

Bir tümörün büyüyebilmesi için otonomi kazanan tümör hücrelerinin sayısının artması gerekir. Normal doku düzeninde, yeniden oluşan hücreler birbirlerine temas ettikleri anda çoğalmaları durmaktadır; buna “kontakt inhibisyon” denir. En iyi örnek derideki kesik yarasının iyileşmesidir; yara dudakları arasındaki doku defektini kapatan epitel hücresi rejenerasyonu, ortada buluşan epitel hücrelerinin birbirlerine temas ettiği anda durmaktadır. Normal hücrelerin rejenerasyonunda bir hücre başka bir hücreye dokunursa gelişme durur; buna kontakt inhibisyon denir. Kanser hücrelerinde kontakt inhibisyon yok­tur. Kontakt inhibisyon yetisini yitiren hücrelerin varlığı ve apoptozisin gerçekleşememesi nedeniyle tümörlerin büyümesi engellenemez. Ancak tümörlerin tümü aynı hızla büyümez. Selim tümörler yavaş gelişir. Kanserler genellikle hızlı gelişir ve büyüme hızları tümör hücresinin kökenine göre farklılıklar gösterir. Çoğu kanserlerde olgunlaşma (diferansiyasyon) bozuldukça tümörün büyümesi de hızlanır.

Bir tümörün büyüme hızını belirleyebilmek için çeşitli yöntemler vardır. Bunlardan biri “ikileme süresi (doubling time)” uygulamasıdır. İkileme süresini etkileyen çok sayıda faktör izlenir. Her tümör türünün ikileme süresi farklıdır. Aynı türden bir tümör farklı hastalarda değişik büyüme hızı gösterebilir. Büyüme hızını belirleyen bir aşka yöntem mikroskopik “mitoz” sayımıdır. Büyük büyütme altında 10 farklı alandaki mitoz sayısının belirlenmesi ilkesine dayanır. İyi huylu tümörlerde mitoz görülmesi çok ender bir bulgudur. Kanserlerdeki mitoz sayısı arttıkça tümörün büyüme hızı da artar. Kanser gelişmesinin her zaman sürekli olduğu söylenemez. Kanserin ken­disi aynı kaldığı halde çevre koşullarının değişmesi sonucunda tümör hücreleri zarara uğrayabilir. Örneğin kanlanma yetersizliğine bağlı değişik genişlikte nekrozlar oluşabilir. Primer tümörün ameliyatla çıkarılmasından sonra metastazlar kendili­ğinden iyileşebilir. Örnek: Bazı tiroid ve ovaryum karsinomları. Gebelikte meme kanserinin gidişi hızlanır (östrojen etkisi). Meme kanserinin tedavisinde bunun tersi yapılır. Kastrasyon (kısırlaştırma), adrenalektomi (böbreküstü bezlerinin çıkarılması), hipofizektomi (hipofizin çıkarılması) uygulanır ve androjen (östrojen antagonisti) verilir. Böyle bir tedavi sonunda metastazlar ortadan kalkabilir, patolojik kemik kırıkları iyileşir ve metastazlı kemikler yeniden kireçlenebilir.

Bir tümörün kaynaklandığı ya da taklit ettiği dokuları oluşturan hücrelere benzerlik düzeyi olgunlaşma düzeyi (diferansiyasyon) ile koşuttur ve oldukça önemlidir. İyi huylu tümörlerde diferansiyasyon oldukça başarılıdır. Kanserlerde diferansiyasyon iyi olabilir (örnek; iyi diferansiye skuamöz karsinom). Diferansiyasyon bozuldukça tümörün kökenini belirlemek güçleşir (örnek; az diferansiye malign tümör).

Her organın fonksiyonel hücreleri (parenkim) o organa özgü görevleri yapacak biçimde gelişir. Bu nedenle değişik organların parenkim hücreleri birbirlerinden çok farklıdır. Bu farklar enzimlerde de kendisini gösterir. Bir doku kanserleştiğinde özgünleşme değişik derecelerde azalır ve hiç kalmayabilir. Özel fonksiyonları sağlayacak enzimler de azalır ya da ortadan kalkar. Tümörde otonomi art­tıkça kaynağını aldığı normal hücreyle benzerliği aynı oranda azalır. Buna karşın değişik kaynaklı tümörler arasındaki benzerlik artar ve kökenleri belirlenemez. Tümör hücrelerinin membranlarında çok ilginç değişiklikler gözlenir. Glikoprotein içeriğinin değişmesi, yüzey enzimlerinin azalması, elektrik yükü sorunları, membran geçirgenliğindeki farklılıklar bu değişikliklerin başlıcalarıdır. Kanser hücrelerinde kontakt inhibisyon yok­tur. Birbirlerine sıkıca dokunsalar bile gelişmeleri sürer, hücreler birbirleri üzerine yığılarak çoğalırlar.

Hücrelerin yapısında bulunan özgün genlerin hücreleri denetleme ilkesine dayanır. Hücre çoğalmasının düzenlenmesi (tümör süpressör genler), DNA içinde oluşan olumsuzlukların onarımı, onarılamayan DNA içeren hücrelerin apoptozis yönlendirilmesi gibi işlevleri içerir. Bu işlevlerin aksaması tümör oluşumuyla sonlanır. Örneğin ultraviole en sık karşılaştığımız fiziksel karsinojenlerdendir, ancak söz konusu savunma sistemi deri kanserlerinin oluşmasını engeller.

Bağışıklık sisteminin “yabancıyı barındırmama” ilkesine dayanır. Tümöre özgü antijen içeriği nedeniyle membran yapısı farklılaşan tümör hücresi bir parazit gibi algılanır, lenfositler (T ve NK) ile immunoglobulinlerin saldırısına hedef olur. Tümör hücrelerindeki antijen yapısı değişimini incelemek amacıyla yapılan deneysel araştırmalar tümöre özgü antijenlerin virüslerin tetiklediği olgularda yoğunlaştığını göstermiştir. İkinci sırada ultraviolenin neden olduğu tümörler gelir. Kimyasal maddelerin yol açtığı tümörlerde antijen içeriği çok azdır.

Bağışıklık sisteminin aktif savunması tümörün davranış değiştirmesiyle kırılır. Antijenik yapının gizlenmesi, büyüme hızının artması, organizmaya dost proteinler üretilmesi tümör hücrelerindeki davranış değişikliklerinin başlıcalarıdır. Bu tür olgularda tümöre karşı oluşan aktif savunma sisteminin gücü azalır. Tümör hücrelerinin savunma sistemi engelini kolayca aşabildiği hastalarda ya genetik bir immun yetmezlik ya da kemoterapi sürecinde oluşan immun yetersizlik saptanır. Örneğin, böbrek transplantasyonu nedeniyle immunosüpresyon gerçekleştirilen hastalarda lenfoma riskinde artış saptanmıştır. Tümörlere karşı oluşan immun tepkilerde sıvısal bağışıklık sisteminin etkisi çok azdır. Canlı etkenlerin neden olduğu kanserlerde etkene karşı geliştirilmiş aşılar başarıyla kullanılmaktadır. Hepatitis B aşısı ile karaciğer karsinomu, HPV aşısı ile rahim boynu (uterus serviksi) karsinomu önlenebilmektedir. Günümüzdeki aşı çalışmalarının büyük bölümü antitümör etkili antiserumlarının geliştirilmesine yönlendirilmiştir.

Her tümörde az ya da çok yangısal bir tepki vardır. Çoğu yangısal tepkilere özgü olan medyatörlerin bir bölümü (interlökinler, interferon, vb) iyi bir prognoz elde etmek amacıyla tümör tedavisinde kullanılmaktadır.

Makrofaj infiltrasyonu: Makrofajlara her tümörde rastlanır. Bazı tümörlerde kitlenin yarısı makrofajlardan oluşur. Bu tür olgulardaki tümör hücrelerinin makrofajları kemotaksise yönlendiren maddeleri ürettikleri varsayılır. Örneğin meme kanserinde bölgesel lenf düğümlerindeki ilk tepki “granülomatöz” nitelikteki makrofaj kümelerinin oluşmasıdır; bu tür olguların bir bölümünde sinus marginalis‘lerde tümör hücrelerine rastlanabilir. Tümörün içinde ve çevresine yer alan makrofajlar önemli medyatörler üretirler. Bu maddelerin en önemlisi “interferon”dur; tümörün büyüme hızını keser. IL-2 tümör hücreleri için sitotoksiktir. IL-12 tümör gelişmesini ve metastazları önlemek amacıyla üretilir. TNF(Cachectin) tümör hücrelerini yok etmeyi amaçlayan bir üründür; deneysel çalışmalarda içine TNF injekte edilen tümörlerde hızla küçülme saptanmıştır. Ancak cachectin (TNF) üretimi yoğunlaştıkça hasta kilo yitirir ve ileri evrede kaşektik bir görünüm kazanır. Hızlı büyüyen tümörlerde kan dolaşımı yetersizdir ve ortam hipoksiktir. Tümördeki hipoksi “angiogenezis” ile giderilmeye çalışılır. Angiogenezisi uyaran maddeler tümör hücreleri ve makrofajlar tarafından üretilir. Makrofajlar bu eylemleriyle tümörün beslenmesine yardımcı olurlar.

Lenfosit infiltrasyonu: Tümörlere karşı en önemli savunma lenfositlerden gelir. B-lenfositlerinin etkisi önemsizdir. Özellikle CD8+ türü T-lenfositleri tümör hücrelerinin çarptığı önemli bir duvardır. Özgün antijenleri olan tümör hücreleri T-lenfositleri için kolay bir hedeftir. NK lenfositler kanser sürecinin başlangıcında beliren ilk birkaç tümör hücresini yok edebilmektedir, gelişmiş tümörlerle savaşımdaki etkileri önemsizdir. Lenfosit yoğunluğu bağışıklık sisteminin tepkisini ve tümörün prognozunu gösterebilir. Örneğin, mukozaların olgunlaşması iyi skuamöz hücreli karsinomunda tümör hücrelerinin çevresinde yoğun T-lenfosit infiltrasyonu vardır. Aynı biçimde meme, kalın bağısak ve akciğer kanserlerindeki lenfosit yoğunluğu iyi bir prognozun göstergesidir. Yoğun lenfosit içeren kolon ve böbrek karsinomları ile melanom olgularında uygulanan kemoterapilerden daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Hastaların tümörlerinden alınan lenfositlerin laboratuvar ortamında (in vitro) çoğaltılarak ve güçlendirilerek aynı hastaya yeniden injekte edildiği klinik araştırmalar bu tür lenfositlerin tümör hücrelerine karşı güçlü bir direnç kazandıklarını göstermektedir. Adoptif immunoterapi olarak nitelenen bu uygulama melanomlarda ve böbrek karsinomlarında başarılı olmaktadır.

Prostaglandin E2 (PGE2) ve arachidonic acid ürünlerinin tümör hücrelerinin çoğalmasını hızlandırdığı bilinmektedir. Kolon polipozisi oluşturulan fareler üzerinde yapılan deneysel çalışmalar tümöral oluşumların yoğun PGE2 içerdiğini göstermiştir. Aspirin verilen farelerde PGE2 düzeyi düşmüş, poliplerde küçülme ve sayılarında azalma belirlenmiştir. Bir başka çalışmada NSAID grubu ilaçların kolon kanserinden koruyucu etkisi saptanmıştır. Kronik yangılarda bulunan migration inhibitory factor (MIF) adı verilen bir sitokin makrofajların bulundukları yerden ayrılmalarını engeller.  MIF bu işlevini görürken p53 proteinini de inhibe ederek DNA onarımının gerçekleşmesini önler ve kanser oluşumunu kolaylaştırır.