Edinilmiş bağışıklık sistemi

Edinilmiş bağışıklık sistemi ya da Edinilmiş bağışıklık ya da Akkiz (acquired) immunite yüksek oranda özelleşmiş bütün sisteme etki edebilen hücreler ve patojenik mücadeleleri ortaya çıkaran süreçlerle düzenlenen bağışıklık sistemi çeşididir.

İlk olarak Gnathostomata'da ulaşılan edinilmiş ya da spesifik bağışıklık sisteminin, non spesifik ve evrimsel olarak daha eski olan (neredeyse bütün yaratıklarda yaşayan patojenlere karşı ev sahibinin kendini savunmasında temel sistem olan) doğuştan gelen bağışıklık sistemiyle aktive edildiği düşünülmüştür. Edinilmiş ya da spesifik bağışıklık sisteminin yanıtı, omurgalıların bağışıklık sisteminde spesifik patojenleri tanımayı ve hatırlamayı (bağışıklığı oluşturur) ve patojenlere karşı karşıya kalındığı her zaman daha güçlü saldırıların olmasını sağlar. Edinilmiş bağışıklık, sonradan kazanılmış bir bağışıklık sistemidir çünkü vücudun bağışıklık sistemi gelecek saldırılara karşı kendini her zaman hazırlar.

Sistem, somatik hipermutasyon (hızlandırılmış somatik hücre mutasyonları) ve VDJ rekombinasyonları (antijen reseptör gen segmentlerinin geri dönüşümüsüz genetik mutasyonları) yüzünden yüksek oranda uyum sağlama yeteneğindedir. Bu mekanizma, genlerin küçük bir kısmının, her bireysel lenfositte benzersiz olarak ifade edilen çok sayıda farklı antijen reseptörleri üretilmesine izin verir.

Çünkü gen düzenlenmesi, her hücrede geri dönüşümsüz DNA değişikliklerine, bütün döllerin hücrelerinde aynı reseptörün özelliğini kodlayan genlerin kalıtılmasına, uzun süreli spesifik bağışıklıkta anahtar rol oynayan bellek B hücreleri ve bellek T hücreleri ile rehberlik eder.

Her patojenin bir antijen imzasıyla hatırlaması şeklindeki bağışıklık belleğinin gelişmesi. Bu bellek hücreleri, sonradan oluşan enfeksiyonlar görüldüğünde patojeni ihraç etmeye hızlıca çağırılabilirler.

Edinilmiş bağışıklık sisteminin hücreleri, lökositlerin bir çeşidi olan ve lenfosit olarak adlandırılıan hücrelerdir. B hücreleri ve T hücreleri lenfositlerin ana gruplarıdır. İnsan vücudunda, beyaz kan hücrelerinin %20-40'ını oluşturan, 2 trilyon civarında lenfosit bulunur, Bu hücrelerin kütlesi toplamda beyin ya da karaciğerle yaklaşık olarak aynıdır. Periferik kanda lenfositlerin %20-50'sini dolaşır, kalanı lenfatik sistemle hareket eder. B hücreleri ve T hücreleri, aynı çok potensiyalli hemopoietik kök hücrelerden çıkarılırlar ve etkinleştirilmedikçe birbirlerinden ayırt edilemezler. B hücreleri insan bağışıklık yanıtında büyük rol oynarlar; oysa T hücreleri karmaşık hücre-aracılı bağışıklık yanıtıyla yakından ilişkilidirler.

B hücreleri, kuşlara özgü organ olan fabrikus keseceğinde ilk kez bulunmalarıdan sonra adlandırılmışlardır. Bununla beraber, neredeyse diğer tüm omurgalılarda B ve T hücreleri kemik iliğindeki kök hücrelerinde yapılırlar. T-hücreleri, ismini aldıkları timusa gider ve orada gelişirler. İnsanlarda yaklaşık olarak lenfosit havuzunun %1-2'si, antijene duyarlı lenfositler olasılıkları en iyi şekilde kullanarak, her saat, spesifik antijenlerini bulmak için ikincil lenfoid dokularında dolaşırlar.

Ev sahibinin hücreleri kendi antijenlerini ifade eder. Bu antijenler, bakterilerin yüzeyindeki (kendinden olmayan antijenler) ya da virüsçe enfekte edilmiş hücrelerin (kendini-kaybetmiş) yüzeylerindekilerden farklıdır. Edinilmiş bağışıklığın yanıtı kendinden olmayan ve kendini kaybetmiş antijenlerle tetiklenir. Hücre çekirdeği olmayan bazı hücreler haricinde (örn. eritrositler), bütün hücreler antijen sunumu yapabilme ve edinilmiş bağışıklığı etkinleştirebilme yeteneğindedirler. Bazı hücreler özellikle antijen sunumu yapmak ve tecrübesiz T hücrelerini olgunlaştırmak için özelleşmişlerdir. Dendritik hücreler ve B hücreleri, T hücrelerinin etkinliğinin geliştirilmesine izin veren özel bağışıklık baskılayıcı almaçlarla donatılmışlardır ve antijen sunumu hücreleri (APC) olarak isimlendirililer. Bazı hücre altgrupları profesyonel APC'lerce etkinleştirlebilirler ve her T hücresi tipi bakteri ya da viral toksinlere özel benzersiz olarak donatılır. Etkinleştirilen T hücresi tipi ve dolayısıyla üretilen yanıtın çeşidi biraz da antijenin APC ile karşılaştığı ortama bağlıdır.

Dendritik hücreler dokulardaki bakteriler, parazitler veya toksinler gibi endojenik patojenleri fagosit eder ve sonrasında kemosentetik sinyaller yoluyla lenf düğümlerinde zenginleştirilmiş T hücrelerine taşırlar. Göç sırasında dendritik hücreler fagositik kapasitelerini kaybettikleri ve T hücrelerinin lenf düğümleri ile anlaşabilmeyi arttırabilme yeteneği geliştirdikleri bir olgunlaştırma sürecine uğrarlar. Dendritik hücreler, patojenleri daha küçük parçalara ayırmak için "antijen" olarak isimlendirilen enzimleri kullanırlar. Lenf düğümünde dendritik hücreler bu kendinden olan antijenleri MHC diye bilinen kendinden olan reseptörlere eşleyerek onların yüzeylerinde görüntülerler. (MHC ayrıca insan löksosit antijeni (HLA) olarak da bilinir). Bu MHC:antijen kompleksi, o zaman lenf düğümünün içine geçen T hücrelerince tanınır. Eksojenik antijenler genellikle CD4+ yardımcı T hücreleriyle etkilenen MHC sınıf II molekülleri üzerinde görüntülenirler.

Hücreiçi antijenler ev sahibi hücreyi taklit eden virüsler tarafından üretilir. Ev sahibi hücre virsülerle ilişkili sitoplazmik proteinleri sindirmek için özelleşmiş enzimler kullanır ve bu parçaları T hücrelerinin MHC ile eşleneceği yüzeyinde görüntüler. Endojen antijenler tipik olarak MHC sınıf I üzerinde görüntülenir ve CD8+ sitotoksik T-hücrelerini etkinleştirir. Bazı (eritrositler gibi) hücre çeşitleri haricinde MHC sınıf I, hemen hemen bütün ev sahibi hücrelerce eksprese edilir.

Sitotoksik T hücreleri (TC, öldürücü T hücresi ya da sitotoksik T-lenfosit (CTL) olarak da bilinir) virüsler veya diğer patojenlerce enfekte edilen hücreleri ya da başka bir deyişle hasarlanmış ve işlev göremez hale gelmiş hücreleri ölüme sevkeden T hücrelerinin bir alt grubudur.

Tecrübesiz sitotoksik T hücreleri, T-hücre reseptörleri ile MHC sınıf I molekülünün peptid bağlarıyla birbirlerini kuvvetlice etkiledikleri zaman etkinleştirilirler. Bu yatkınlık antijen/MHC kompleksinin tipine ve yönelimine bağlıdır ve CTL ile enfekte hücrenin bağlanmasının nedenidir. Bir kez etkinleştirilen CTL, "donatılmış etki hücreleri" ordusunu üretmek üzere işlevsellik kazandığı ve hızla bölündüğü "klonal büyüme" olarak bilinen sürece girer. Böylece etkinleştirilmiş CTL vücutta baştan başa benzersiz MHC sınıf I + peptid davranışındaki hücreleri aramak için dolaşabilecektir.

Bu enfekte veya işlevsizleşmiş somatik hücreler sergilendiğinde, etkileyici CTL perforin ve granülizin salar; hedef hücrenin plazma mambranındaki porlarda oluşan sitotoksinler, iyonların ve suyun enfekte hücreye grimesine izin verir ve lizise veya çatlamaya sebep olurlar. CTL bir serin proteaz olan hücre içine porlardan geçerek girip hücre ölümünü tetikleyen granzimi salar. Enfeksiyon sırasındaki geniş doku hasarının sınırlandırması için CTl etkinleştirilmesi sıkıca kontrol edilir ve genellikle çok güçlü MHC/antijen aktivasyon sinyaline ya da yardımcı T hücrelerinin ek sinyallerine ihtiyaç duyar.

Enfeksiyonun çözünürlüğünde, çoğu etkileyici hücre ölür ve fagositlerce temizlenir, fakat bu hücrelerin bazıları bellek hücresi olarak kalır. Daha sonra aynı antijenle karşılaşıldığında, bu bellek hücreleri derhal etkileyici hücrelere farklılaşırlar ve gerekli olan etkileyici yanıt oluşturma zamanını çarpıcı şekilde kısaltırlar.

CD4+ lenfositler ya da yardımcı T hücreleri, bağışıklık yanıtı arabulucularıdır ve edinilmiş bağışıklık yanıtının tespiti ve arttırılma yeteneklerinde önemli bir rol oynarlar. Bu hücreler sitotoksik veya fagotoksik değildirler ve enfekte hücreleri öldürmezler ya da patojenleri temizlemezler; fakat diğer hücreleri bu işleri yapmaya yönlendirerek bağışıklık yanıtını yönetirler. Yardımcı T hücreleri, sınıf II MHC moleküllerindeki bağları tanıyan T hücre reseptörlerini (TCR) eksprese eder. Tecrübesiz bir yardımcı T hücresinin etkinleştirilmesi, bazı hücre tiplerinin etkinleştirilmesini etkileyen onu aktive eden APC'lerle birlikte sitokinlerin salınmasına neden olur. Yardımcı T hücreleri sitotoksik T hücrelerinden daha hafif aktivasyon uyarılarına ihtiyaç duyar. Yardımcı T hücreleri sitotoksik hücrelerin etkinleştirilmesine yardımcı fazladan sinyaller bulabilirler.

Etkileyici hücrelerin iki çeşidi CD4+ T yardımcı hücresi yanıtları profesyonel APC'lerce teşvik edilebilirler; Th1 ve Th2 şeklinde ve bunların her biri farklı tiplerdeki patojenleri ayırmak için şekillendirilmişlerdir. Th1 ya da Th2 tipi yanıtının tetiğini çeken bir enfeksiyonu yöneten faktörler tam olarak anlaşılamamıştır, fakat üretilmiş yanıt farklı patojenlerin temizlenmesinde önemli bir rol oynar.

Th1 yanıtı makrofajların bakterisidal aktivitesini etkinleştiren, B hücrelerinin antikorları kaplamasına (opsonlamaya) neden olan ve "hücre-aracılı bağışıklığın" önderliğini yapan interferon-gamma üretimiyle karakterize edilir.

Th2 yanıtı, B hücrelerinin antikorları öldürmesi (nötralize etmesi) için etkinleştirilmesiyle sonuçlanan, interlökin 4 salınımıyla karakterize edilir. Genellikle, Th2 yanıtları hücre dışı bakteriler, parazitler ve toksinler karşısında etkiliyken, Th1 yanıtları hücre içi patojenler (ev sahibi hücre içindeki virüsler ve bakteriler) karşısında daha etkilidirler. Sitotoksik T hücreleri gibi, enfeksiyonun çözülmesi durumunda birkaç hatırlayıcı CD4+ bellek hücresi haricinde CD4+ yardımcı hücrelerinin çoğu ölecektir.

HIV, CD4+ hücrelerine saldırarak bağışıklık sistemini altüst edebilir, mutlak suretle bu hücreler virüsün yıkımına karşı koyarlar fakat ayrıca canlının tüm yaşamı boyunca karşılaştığı diğer bütün patojenlerle de savaşırlar.

Üçüncü bir T lenfosit tipi, düzenleyici T hücreleri (Treg), otoimmün hastalıkların gelişiminin kontrolünde önemli bir mekanizma olan kendi antijenlerine bağışıklık hatalı yanıtını kontrol edebilir, bağışıklık sistemini sınırlandırır ve baskılarlar.

γδ T hücreleri CD4+ ve CD8+ αβ T hücreleri karşısında alternatif bir T hücresi reseptörüne (TCR) sahiptirler ve yardımcı T hücrelerinin, sitotoksik T hücrelerinin ve doğal öldürücü hücrelerin özelliklerini paylaşırlar.

Değişmez TCR davranışlı alışılagelmemiş T hücresi altkümelerine benzer olarak, CD1 reseptörleri gibi sınırlandırılmış doğal öldürücü hücreler, γδ T hücreleri onları doğal ve edinilmiş bağışıklığın arasında bir çizgiye yerleştiren özelliklerini sergilerler.

Bir taraftan, γδ T hücrelerinin, kavşak çeşitliliğinin üretilmesi ve bellekli bir fenotip geliştirmeleri için TCR genleriyle düzenlenmeleri edinilmiş bağışıklığın bir bileşeni olarak düşünülebilir. Diğer taraftan, çeşitli altkümelerin TCR ve/veya NK reseptörleriyle sınırlandırılmaları, patern tanıma reseptörü olarak kullanılabildiğinde edinilmiş bağışıklık sisteminin parçaları olarak da düşünülebilir. Örneğin, bu örneğe göre, Vγ9/Vδ2 T hücrelerinin büyük miktarları saatler içinde mikroplar tarafından üretilen genel moleküllere ve yüksek oranda bağlanmış intraepitel Vδ1 T hücreleri baskılanmış epitel hücrelerine cevap vereceklerdir.

IgA, IgD, IgE, IgG ve IgM; biyolojik çeşitlilikle farkılılaşır, her biri antijenlerin farklı çeşitlerine işlemek amaçlı dönüşürler. Etkinleştirilmeyle, B hücreleri her biri benzersiz bir antijeni tanıyan ve spesifik patojeni nötralize eden antikorları üretirler. T hücre reseptörü gibi, B hücreleri de benzersiz bir B hücre reseptörünü (BCR) ve bu durumda tespit edilmiş antikor molekülünü ekspresse eder. B hücreleri ile T hücreleri arasındaki önemli bir farklılık da, her hücrenin antijeni nasıl gördüğüdür. T hücreleri onlarla aynı kökten gelen antijenleri bir MHC molekülünün çevresinde peptide benzetmesi süreciyle tanırken B hücreleri antijenleri doğal formlarında tanır. B hücresi bir kez kendiyle ilişkili (spesifik) antijenle karşılaştığında (ve ek sinyalleri bir yardımcı T hücresinden (baskın olarak Th2 tip) aldığında) plazma hücresi olarak da bilinen etkileyici hücreye de farklılıklaşır.

Plazma hücreleri kısa ömürlü (2-3 gün), antikorları saklayan hücrelerdir. Bu antikorlar fagositlerin hedeflenmesini kolaylaştırarak antijenlere bağlanır ve tamamlayıcı bir kaskadın tetiğini çekerler. Plazma hücrelerinin %10 civarı, antijen spesifik bellek hücreleri şeklinde uzun yaşamlı hücreler haline gelir. Zaten spesifik antikorların üretilip hazırlanması, bu hücreleri aynı patojen ev sahibini tekrar enfekte ettiğinde, ev sahibinin tecrübeleriyle eğer belirtiler varsa daha çabuk yanıtlamaya çağırır.

sadece çeneli omurgalılarda bulunur, farklı bir lenfosit-türevi molekül taşemen veya Myxinidae gibi ilkel çenesiz omurgasızlarda keşfedilmiştir. Bu hayvanlar çeşitli lenfosit reseptörleri (VLRler) şeklinde isimlendirilen, çeneli omurgalıların antijenlerine benzer, sadece bir ya da iki genin ürünü olan geniş bir moleküller dizisinine sahiplerdir. Bu moleküllerin patojenik antijenleri antikorlara oldukça benzer şekilde ve özgüllükte bağlandıklarına inanılmaktadır.

B hücreleri ve T hücrelerinin bazıları etkinleştirildiklerinde "bellek hücreleri" şekline dönüşür. Bu hafıza hücreleri, hayvanın tüm yaşamı boyunca etkin B ve T lenfositlerinden oluşan bir veritabanı oluştururlar. Antijenle daha sonraki karşılaşmalarda, uygun bellek hücreleri seçilir ve etkinleştirilirler ve böylece daha güçlü bir bağışıklık yanıtı ikinci kez daha çabukça üretilebilir ve antijene muamele edilir.

Bu bağışıklık "kazanılmış"tır çünkü, vücudun bağışıklık istemi kendini gelecekteki mücadeleler için hazırlar. Bağışıksal bellek ya kısa-şeklide pasif bellekli olabilir ya da uzun şekilde aktif bellekli.

Pasif bellek genellikle kısa dönemlidir, birkaç gün ila birkaç ay arasında sürer. Yenidoğanlar daha önce mikroplarla tanışmamışlardır ve kısmen enfeksiyondan zarar görebilirler. Pasif korumanın bazı tabakaları anne tarafından sağlanır. Rahimde, anasal IgG doğrudan plasentaya geçirilir, böylece doğumda insan bebeği annesininkiyle kadar aynı düzeyde antijen özgüllüklerine ve antikorların büyük kısmına sahip olur. Anne sütü yenidoğanın sindirim sistemine geçebilen antikorları içerir, bakteriyal enfeksiyonlar karşınsında bebek kendi antikorlarını sentezlemeye başlayıncaya kadar koruma sağlar. Bu pasif bağışıklama fetüs aslında hiç bellek hücresi ya da antikor üretemediği için, onları ödünç olarak almasıyla yapılır. Kısa dönemli pasif bağışıklık, antikorca zengin olan serum aracılığıyla transfer şeklinde yapay olarak yapılabilir.

Aktif bağışıklama genellikle uzun dönemlidir ve enfeksiyonu izleyen süreçte B ve T hücrelerinin etkinleştirilmesiyle ya da yapay olarak aşılamayla ihtiyaç duyulan "bağışıklama" denilen süreçle yapılabilir.

Bağışıklama (genellikle aşılama olarak kullanılır) insanlığın gelişiminden beri, düşünülmüş bir bağışıklık yanıtının hayata geçirilmesi ve bağışıklık sisteminin tek en etkili işlenmiş ifadesidir. Bağışıklayıcılar başarılıdır çünkü, bağışıklık sisteminin doğal özgünlüğünü, kendi teşvikiyle oluşmuş kadar iyi kılarlar.

Bağışıklamanın arkasında kural, hastalığa yol açan bir canlıdan çıkarılmış bir antijeni tanıtmaktır. Bu antijen bu organizmada koruma bağışıklığı karşısında bağışıklık sisteminin gelişimini baskılar, fakat bu organizmanın kendisinden olan patojenik etkilere neden olmaz. Bir antijen, özgül bir antikora bağlanan ve edinilmiş bağışıklık yanıtı sağlayan yüzey olarak tanımlanabilir.

Çoğu viral aşı zayıflatılmış ama yaşayan virüslerken, bakteriyal aşılar zararsız toksin bileşenleri gibi mikroorganizmaların aselüler bileşenlerinden uyarlanır. Aselüler aşılardan çıkarılmış bazı antijenler çok güçlü bir edinilmiş yanıt oluşturmazlar ve bakteriyal aşıların çoğu doğuştan gelen bağışıklıktaki antijen sunumu hücrelerini etkinleştirmek için immünolojik eklemelere ihtiyaç duyarlar.

Büyük moleküllerin çoğu, gerçekte tüm proteinler ve bazı polisakkaritler, antijen gibi görev yapabilirler. Bir antijenin antikor molekülüyle ya da bir lenfosit reseptörüyle birbirini etkileyen kısımları "epitop" olarak adlandırılır. Antijenlerin çoğu epitopların değişik çeşitlerini içerir ve antikorların, spesifik T hücre yanıtlarının veya her ikisinin üretilmesini baskılayabilir.

Edinilmiş bağışıklıkta patojenlerin büyük bir kısmının "hatırlanması" ve elimine edilmesiyle bağışıklık sistemi bazı antijenler arasındaki farkları ayırabilir ve antijenleri tanıyan reseptörler büyük bir yerleşim çeşitliliğinde üretilmiş olmalıdır; karşılaşılacak her farklı patojen için esas olarak bir reseptör. İnsan antijen uyarımının yokluğunda bile, 1 trilyondan fazla farklı antikor molekülü üretme yeteneğindedir. Bu reseptörleri üretmek için gerekli genetik bilginin depolanması için genlerin milyonlarcasına ihtiyaç vardır, fakat bütün insan genomu 25.000'den daha az gen içermektedir. Peki bu kadar antijen ve antikor reseptörü nasıl üretilmektedir? Bu reeptörlerin çok büyük sayısı "klonal seleksiyon" diye bilinen bir süreçle üretilir. Klonal seleksiyon teorisine göre, doğumda, bir hayvanda, genlerin küçük bir ailesince ifade edilen bilgiden lenfositlerin (her biri eşsiz bir antijen reseptör davranışındadır) geniş çeşitliliği rastgele üretilir. Her eşsiz antijen reseptörünün üretilmesi için, her bir gen segmenti diğer gen segmentleriyle benzersiz tek geni şekillendirmek için rekombine edilerek "kombitoryal diversifikasyon" denilen sürece uğrar. Bu çevirme sürecince vücut antijenlerle karşılaşmadan önce reseptörlerin ve antikorların geniş derece çeşitliliği üretilir ve bağışıklık sisteminin hemen hemen sınırsız antijen çeşitliliğine cevap vermesi mümkün kılınır. Bir hayvanın hayatı boyunca, lenfositler hayvanın karşılaştığı antijenlere karşı reaksiyon gösterirler, bir eylem için seçilir ve antijeni ifade eden herhangi bir şeye karşı yönlendirilirler.

Şunu belirtmek gerekir ki, bağışıklık sisteminin doğuştan gelen ve edinilmiş sistemleri birlikte çalışırlar, birbirlerinin yerine geçmezler. Edinilmiş kolda, B ve T hücreleri doğuştan gelen sistem olmadan yarasızdırlar. T hücreleri, onları etkinleştirecek antijen sunumu hücreleri olmadan kullanışsızdırlar ve B hücreleri T hücrelerinin yardımı olmadan arızalı sayılırlar. Diğer taraftan, doğuştan gelen sistem patojenlere karşı edinilmiş sistemin özgül hareketi olmadan da karşı durabilir.

Bağışıklık sisteminin temelleri kendinine karşı kendinden olmayanı tanımadır. Bundan dolayı insan fetüsünü bağışıklık sisteminin saldırısından (tam olarak kendinden olmadığından) koruyan mekanizmalar kısmen ilginçdir. Her ne kadar gizemli ve çok tekrarlanan bir konu olan 'tepki vermeme' durumunun geniş çaplı bir açıklaması bulunmasa da, iki klasik neden fetüsün nasıl tolere edilebildiğini açıklayabilir.