Galanin

Galanin, memelilerde yüksek oranda korunmuş GAL geni tarafından kodlanan 29 aminoasit uzunluğunda bir nöropeptittir. Merkezi sinir sistemi ve periferik dokular boyunca geniş çapta dağılım göstermektedir . Galanin nöropeptidi, fizyolojik ve patolojik etkilerini G proteine bağlı reseptörlerle etkileşim yoluyla düzenlemektedir. GAL1, GAL2 ve GAL3 olmak üzere galanin reseptörlerinin üç alt tipi mevcuttur. Nöropeptidin reseptörlere bağlanması sonucu, siklik AMP/protein kinaz A yolağının baskılanması ve fosfolipaz C’nin aktivasyonunu içeren çoklu transdüksiyon yollarıyla sinyal gönderilmektedir .

Galaninerjik sistem gıda alımının kontrolü, nöronal koruma ve yenilenme, enerji harcanması, üreme, ozmotik düzenleme ve su alımı, stres ve anksiyete, nosisepsiyon ve çeşitli nöroendokrin fonksiyonların dahil olduğu biyolojik işlevlerde rol oynamaktadır . Hipotalamusta yer alan galanin nöronları uyku homeostazının sağlanması için gereklidir. Galanin nöronları lezyonlu farelerde hızlı göz hareketlerinin olmadığı uyku döneminin süresi azalmaktadır . Endokrin hormon özelliği gösteren galanin, üreme hormonlarının sentezini ve salgılanmasını düzenleyebilmektedir. Gonadotropin salgılatıcı hormon seviyesini kontrol ederek lüteinleştirici hormon ve gonadal hormon salınımını tetikleyebilmektedir .

Deneysel çalışmalar, galaninin alternatif tedavi yöntemleri geliştirilmesinde etkili olabileceğine işaret etmektedir. Galanin sinyal yollarını hedefleyen terapötik müdahaleler, duygu durum bozukluklarından obeziteye kadar değişen hastalıkların tedavisine katkıda bulunabilir . Galanin peptitleri, glukoz dengesini kontrol ederek metabolik süreçlerde de etkili olabilmektedir. Son dönemde, insülin direncinin ve tip 2 diyabetin iyileştirilmesinde galanin sinyalizasyonunun farmakolojik aktivasyonu terapötik bir hedef olarak değerlendirilmektedir . Sindirim sistemi bozukluklarında galanin seviyelerinde dalgalanmalar görülmektedir. Galaninin bağışıklığı düzenleyici etkisi ele alındığında yemek borusu, mide, ince ve kalın bağırsağın dahil olduğu sindirim kanalı boyunca oluşan iltihabi hastalıkların tedavisi için yeni yaklaşımlar sunabileceği öngörülmektedir .

Galeninerjik sistemin temel molekülü olan galanin peptidi, ilk olarak Tatemato ve ark. tarafından domuz bağırsak özütünden izole edilmiştir. Peptit, kimyasal yöntemlerle C-terminal amid yapısının saptanmasıyla keşfedilmiştir .

Galanin domuzlarda ve diğer türlerde 29 amino asit rezidüsünden oluşmaktadır. İnsanlarda ise peptidin C-terminalinde amidasyon içermeyen 30 aminoasitli bir moleküldür. Olgun galanin peptidi, 123 aminoasit kalıntısı içeren prepro-galaninden türetilmektedir . Galaninin, N-terminal ucu biyolojik aktivitesini gerçekleştirebilmesi için önemlidir. Türler arasında ilk 15 amino asit korunmaktadır . Ek olarak, 1999 yılında domuz hipotalamusundan galanin benzeri peptit (GALP) elde edilmiştir. GALP molekülü, galanin ile benzer dizi homolojisi göstermektedir. 115-120 amino asitli bir polipeptit öncüsünden üretilen GALP, insanlarda 60 amino asitlik bir peptittir .

Galanin peptidi, üç reseptör alt tipine (GalR1, GalR2 ve GalR3) sahiptir. Tüm alt tipler, G-proteine bağlı reseptör ailesinin üyeleri arasındadır . GalR1 ve GalR3 alt tipleri G0/i proteiniyle adenilat siklaz aktivitesini etkilerken GalR2 alt tipi Gq/11 proteiniyle fosfolipaz C yolağını uyarmaktadır . Reseptör alt tipleri farklı sinyalizasyon yolaklarını tetikleyerek dokularda değişen fizyolojik etkiler gösterebilmektedir.

Galanin reseptör alt tiplerinin sinyal yolakları. Galanin reseptörleri G-proteine bağlı reseptör ailesinin üyeleridir. Galaninin, GalR1 ve GalR3 alt tiplerine bağlanmasıyla Gα proteini GTP ilişkili aktif formuna dönüşür. G0/i molekülü adenilat siklaza bağlanarak ATP'den sAMP oluşumunu uyarır. Artan sAMP ikinci haberci olarak hücresel sinyalizasyonu sağlamaktadır. Galanin GalR1 alt tipiyle etkileştiğinde benzer şekilde GTP molekülü Gα alt birimini aktifleştirir. Gq/11 proteini fosfolipaz C'ye bağlarak membrandaki PIP2 molekülünün IP3 ve DAG'a ayrışmasını tetikler. Oluşan sinyal moleküleri galaninin hücresel işlevini göstermesine aracılık eder. ATP, adenozin trifosfat; DAG, diaçilgliserol; GalR, galanin reseptörü; GTP, guanosin trifosfat; IP3, inositol trisfosfat; PIP2, fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat; PLC, fosfolipaz C; sAMP, siklik adenozin monofosfat.

GalR1 molekülü, insan melanom hücrelerinde şimdiye kadar bilinen ilk galanin reseptörü olarak tanımlanmıştır . GalR1 talamus, hipotalamus, amigdala, koku alma yapıları, pons, medulla ve omurilik gibi merkezi sinir sistemi dokularına ifade edilmektedir .

GalR1 gastrointestinal sistemde motilite ve sekresyonu düzenleyebilmektedir. GalR1 agonisti ile muamele edilen ince bağırsak hücrelerinde, glukagon benzeri peptit 1 ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit salgılanmasının baskılandığı ortaya koyulmuştur . GalR1 aracılı iletim bağırsak hormonlarını etkileyerek glukoz metabolizmasını kontrol edebilir. Merkezi sinir sistemindeki nöropatik ağrının kontrolünde galanin sinyalizasyonu önem taşımaktadır. Nöropatili sıçanlarda GalR1 yukarı düzenlenmektedir. Sıçanlarda amigdalanın merkezi çekirdeğine GalR1 agonisti uygulandığında termal ve mekanik uyarılara tepkinin geciktiği belirlenmiştir . GalR1 molekülünün sinir hasarlanması durumunda antinosisepsiyona aracılık edebileceği düşünülmektedir.

Doğum sonrası sıçan depresyon modelinde, prefrontal kortekste GalR1 ifadesinin arttığı bildirilmektedir. GalR1 ifadesinin azaltılmasının serotonerjik sistemin aktivitesini düzenleyerek depresyonu baskılayıcı etkiler gösterdiği ortaya koyulmuştur. Galaninerjik sistem diğer nörotransmitterlerin seviyesini değiştirerek stres, anksiyete ve duygu durum bozuklukları gibi hastalıkların moleküler mekanizmasında rol oynayabilir . Strese bağlı olarak kalp dokusunda galanin reseptörü ifadesinin değişebileceği ileri sürülmektedir. Üç farklı stres modelinde sıçanlara ait kalp örneklerinde GalR1 ifadesinin anlamlı olarak azaldığı belirlenmiştir. Bu bağlamda, galanin reseptörlerinin stres durumunda kalp döngüsünün düzenlenmesinde işlevi olabileceği öngörülmektedir . Galanin, stresle ilişkili kalp problemlerinde etkili olabilir.

GalR1 sinyalizasyonu, hücre çoğalmasının kontrolüne katkı sağlayabilmektedir. Genetik müdahaleyle GalR1 ifade etmesi sağlanan insan oral karsinom hücre hattında, reseptörün Gi proteiniyle ERK1/2 yolağını aktive ederek hücre çoğalmasını baskıladığı belirlenmiştir. İleri moleküler çalışmalarla, GalR1 molekülünün kanser tedavisinde tümör baskılayıcı etkisi değerlendirilmelidir .

GalR2 molekülü, merkezi sinir sisteminde yaygın olarak ifade edilmektedir. Hipokampüs, girus dentatus, arkuat çekirdek, spinal trigeminal yol ve dorsal vagus sinirinde GalR2 mRNA'sı bulunmaktadır .

Galanin sinyalizasyonu, sinir sisteminde ağrı yanıtlarının düzenlenmesinde etkilidir. Mononöropatisi olan sıçanların anterior singulat korteksinde GalR2 mRNA ifadesinin anlamlı olarak yükseldiği belirlenmiştir. Singulat kortekse galanin enjeksiyonunun ağrılı uyarana karşı arka ayak çekilmesinin gecikmesini arttırdığı ortaya koyulmuştur . Galanin peptidinin, GalR1 ve GalR2 molekülleriyle etkileşerek periferik sinir sisteminde nosisepsiyonu düzenleyebileceği öngörülmektedir.

Galanin uyarılabilirliğin düzenlenmesinde etkili olabilir. İntrahipokampal kainik asit injeksiyonu yapılan ve GalR2 ifadesi baskılanan farelerde nöbet sayısının ve süresinin arttığı gözlemlenmiştir . GalR2 molekülüne afinitesi arttırılan farelere galanin peptidinin intraperitonal uygulanmasının antikonvulsant etki gösterdiği bilinmektedir . Epileptik nöbetlerin baskılanması/önlenmesi için galanin transmisyonun arttırılmasını hedefleyen farmakolojik yaklaşımlar geliştirilebilir.

Galanin ve reseptörleri, Alzheimer hastalığında bilişsel bozulmayla ilişkili hasarlı beyin bölgelerinde yüksek düzeyde ifade edilmektedir . Bununla birlikte, GalR2 molekülünün Akt ve ERK aktivasyonuyla apoptozu azaltabileceği ileri sürülmektedir . Bu doğrultuda, endojen GalR2 artışı Alzheimer gibi beyin hasarıyla seyreden nörolojik hastalıklarda sinir hücrelerinin sağ kalımını arttırabilir. Galaninerjik sistem metabolik süreçleri de etkileyebilmektedir. Galanin uygulaması sıçanlarda glikoz taşıyıcısını etkileyerek insülin direncini azaltabilmektedir. Tip 2 diyabet modeli oluşturulan sıçanlara GalR2 agonisti verilmesinin glikoz infüzyonunu arttırırken plazmadaki inflamasyon düzeyini azalttığı belirlenmiştir . Serebral ventriküllerine GalR2 agonisti enjekte edilen diyabetik sıçanların yağ hücrelerinde insüline karşı düşük direnç olduğu ortaya koyulmuştur . Bu bağlamda, insülin direncinin azaltılması ve tip 2 diyabet tedavisinde GalR2 agonistleri uygulaması alternatif bir yaklaşım sağlayabilir.

Farelerde mukozal mast hücresi farklılaşmasında galaninin rolü olabileceği ileri sürülmektedir. Farelerin kemik iliğinden elde edilen mast hücrelerinin GalR3 düzeyiyle ilişkili olarak mukozal tip mast hücrelerine dönüştüğü ortaya koyulmuştur. Bağ dokusu tipi mast hücrelerine kıyasla mukozal tip mast hücrelerinde GalR3 ifadesinin yüksek olduğu belirlenmiştir .

Galaninin anksiyete patogeneziyle ilişkili olabileceğine dair çalışmalar mevcuttur. Genetik müdahaleyle GalR3 ifadesi silinen farelerin davranış testlerinde anksiyete benzeri fenotip sergilediği gözlemlenmiştir. Sosyal etkileşim testinde ise mutasyonlu farelerin yabancı farelere karşı daha az sosyal oldukları bildirilmiştir . Anksiyetenin moleküler mekanizmasında ve sosyal etkileşim kalıplarının belirlenmesinde galaninerjik sistemin etkisi olabilir.

Galaninerjik sistem, derinin ve organların iltihabi süreçleri ile ilişkilendirilmektedir. Genetik olarak GalR3 üretimi engellenen ve sedef hastalığı modeli oluşturulan farelere,  imikimod tedavisi uygulandığında hastalığın şiddetinin azaldığı gözlemlenmiştir. Yeni damar oluşumunun ve nötrofil birikiminin baskılandığı ortaya koyulmuştur . Bu bağlamda, GalR3 aracılı sinyal iletim vasküler ve iltihabi süreçleri kontrol etmesi bakımından deri hastalıklarında terapötik bir hedef olarak belirlenebilir.