Aldosteron

Aldosteron sentaz enzimince kolesterolden bireşimlenir. Minaralokortikoitler sınıfının tek içsel (endojen) üyesidir. Aldosteron, böbreğin toplayıcı kanallarındaki hücrelerde bulunan mineralokortikoit alıcılarına (MR) bağlanıp bu hücrelerin iç boşluğundaki tepe zarlarının sodyum ve potasyum geçirgenliğini arttırır ve hücrelerin zarlarının alt-yanındaki Na+/K+ pompalarını etkinleştirir. Böylece ATP üretimini tetikler ve sonuçta su ve sodyumun yeniden kana, potasyumun da idrara geçmesini sağlar. Aldosteron ayrıca toplayıcı kanallardaki α-adacık hücrelerinden H+ salgılanmasını uyararak plazma bikarbonat düzeylerini ve dolayısıyla onun pH'ını düzenler.

Aldosteron bireşimi kansıvısındaki (plazma) anjiyotensin II ve potasyum düzeylerinin artmasıyla uyarılır. Bunların derişimleri kansıvısındaki sodyum derişimiyle ters orantılıdır. Ayrıca kansıvısının asitleşmesi (asidoz) ile de bireşimi artar.

Böbreklerde, tükürük bezlerinde, ter bezlerinde ve kalın bağırsakta sodyum’un korunması için aldosteron gereklidir. Kan basıncı’nın, plazma sodyum (Na+) ve potasyum (K+) seviyeleri homeostatik düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar. Bunu öncelikle nefron’un distal tübülleri ve toplama kanallarındaki mineralokortikoid reseptörlerini etkileyerek yapar. Böbreğin sodyumun yeniden emilimini ve potasyumun atılımını (sırasıyla kanal sıvılarından ve sıvılara) etkiler dolaylı olarak su tutmayı veya kaybını, kan basıncını ve kan hacmini etkiler.

Aldosteron düzensiz olduğunda patojeniktir ve kalp ve damar hastalıkları ve böbrek hastalığı gelişim ve ilerlemesine katkıda yapar. Aldosteron’un kalp tarafından salgılanan atriyal natriüretik hormon'un tam tersi işlevi vardır.

Aldosteron, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi'nin bir parçasıdır. Plazma yarılanma ömrü 20 dakikadan daha azdır. Aldosteron salgılanmasına veya etkisine müdahale eden ilaçlar, lisinopril gibi antihipertansif olarak kullanılır. Bu anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ACE) engelleyerek kan basıncını düşürür ve aldosteron salgısının azalmasına yol açar. Bu ilaçların net etkisi sodyum ve su tutulumunu azaltmak ancak potasyum tutulumunu arttırmaktır. Yani bu ilaçlar idrarla sodyum ve su atılımını uyarırken potasyum atılımını da engeller.

Steroidal spirolakton grubunun potasyum tutucu diüretiği spironolakton başka bir örnektir ve yukarıda açıklanan mekanizmayla diğerlerinin yanı sıra aldosteron reseptörüne müdahale ederek kan basıncını düşürür.

Kortikosteroidler, zona glomerulosa içindeki kolesterol'den ve adrenal korteks'in zona fasikülatasından sentezlenir. Çoğu steroidojenik reaksiyon, sitokrom P450 familyası enzimlerince katalize edilir. Bunlar mitokondri'dedir ve ortak faktör olarak adrenodoksin gerektirirler (21-hidroksilaz ve 17α-hidroksilaz hariçtir).

Aldosteron ve kortikosteron biyosentetik yollarının ilk bölümünü paylaşır. Son kısımlara ya aldosteron sentaz (aldosteron için) ya da 11β-hidroksilaz (kortikosteron için) aracılık eder. Bu enzimler neredeyse aynıdır (11β-hidroksilasyon ve 18-hidroksilasyon fonksiyonlarını paylaşırlar) ancak aldosteron sentaz aynı zamanda 18-oksidasyon yapabilir. Ayrıca aldosteron sentaz, adrenal korteksin dış kenarındaki zona glomerulosa içinde bulunur; 11β-hidroksilaz zona glomerulosa ve zona fasikülata'da bulunur.

Plazma sodyum eksiklikleriyle orantılı olarak var olan plazma anjiyotensin II, ACTH veya potasyum seviyelerinde artış. (Artan potasyum seviyesi, voltaj bağımlı kalsiyum kanalını açan zona glomerulosa içindeki hücreleri depolarize ederek aldosteron sentezini düzenlemeye çalışır.) Anjiyotensin II seviyesi, anjiyotensin I tarafından düzenlenir bu ise böbreklerde salgılanan renin hormonunca düzenlenir.

ACTH uyarım testi bazen birincil veya ikincil adrenal yetmezlik olup olmadığını bulmak için kortizol ile birlikte aldosteron üretimini uyarmak için yapılır. Ancak ACTH'nin aldosteron üretimini düzenlemede yalnızca küçük bir rolü vardır; hipopituitarizmde zona glomerulosada atrofi yoktur.

Kalbin atriyum bölgesindeki gerilme reseptörleri. Kan basıncında azalma tespit edilirse, adrenal bez bu gerilme reseptörleri tarafından aldosteron salgılaması için uyarılır, bu ise idrardan, terden ve bağırsaktan sodyumun yeniden emilimini artırır. Bu, hücre dışı sıvıda ozmolaritenin artmasına neden olur ve sonunda kan basıncını normale döndürür.

Aldosteron, distal tübülün hücrelerindeki ve böbrek nefronunun toplama kanalındaki çekirdeksel mineralokortikoid reseptörlerini (MR) etkileyerek üç sodyum iyonunu hücreden dokulararası sıvıya ve iki potasyum iyonunu dokulararası sıvıdan hücreye pompalayan bazolateral Na+/K+ pompaları’nı yukarı doğru düzenler ve aktifleştir. Bu, sodyum (Na+) iyonlarının ve suyun (sodyumu takip eden) kana yeniden emilmesiyle ve potasyum (K+) iyonlarının idrara (toplama kanalının lümeni) salgılanmasıyla sonuçlanan bir konsantrasyon gradyanı yaratır.

Aldosteron, toplayıcı kanal ve kalın bağırsakdaki epitelyal sodyum kanallarını (ENaC'ler) yukarı doğru düzenleyerek Na+ için apikal zar geçirgenliğini ve dolayısıyla emilimi arttırır.

Aldosteron, böbreklerde filtrelenen sodyumun yaklaşık % 2'sinin yeniden emilmesinden sorumludur. Bu değer normal glomerüler filtreleme debi şartlarında insan kanındaki sodyum içeriğinin neredeyse tamamına eşittir.

Steroid alıcıları, nöroreseptörlerin aksine hücrede bulunur. Aldosteron/MR birleşimi hormon reseptör elemanı denilen bir DNA dizisine bağlanır. Bunun sonucunda mRNA'nın kalıt yazım hızı artar ve gen ürünü olan protein düzeyi artar.

Aldosteron tarafından etkilenen genler epitel doku üzerinden sodyum taşımasında rol oynar. Bunların arasında glukokortikoit uyarılı kinaz, kanal-uyarıcı faktör, K-ras2A ve epitel sodyum kanalının üç altbirimi vardır.

Transkripte edilen genlerin bazıları sırasıyla epitel sodyum kanalının (ENaC), Na+/K+ pompaları ve bunların düzenleyici proteinleri serum ve glukokortikoid kaynaklı kinaz ve kanal uyarıcı faktörün üç alt birimi dahil olmak üzere transepitelyal sodyum taşınması için çok önemlidir.

MR, hem aldosteron hem de kortizol tarafından uyarılır ancak bir mekanizma sağlıklı bireyde mineralokortikoidlerden çok daha yüksek konsantrasyonlarında var olan glukokortikoidlerin (kortizol gibi) aşırı aldosteron reseptörü uyarımından vücudu korur. Mekanizma, 11 β-hidroksisteroid dehidrojenaz (11β-HSD) adı verilen bir enzimden oluşur. Bu enzim, hücre içi adrenal steroid reseptörleri ile birlikte yerelleşir ve kortizolü, MR'a yakınlığı az olan nispeten inaktif bir metabolit olan kortizona dönüştürür. Glisirretinik asitli meyankökü, 11β-HSD'yi engelleyebilir ve mineralokortikoid fazlalık sendromuna yol açabilir.

Anjiyotensin, aldosteronun düzenlenmesinde rol yapan temel düzenlemedir. Anjiyotensin II, potasyum ile sinerjik olarak etki eder ve anjiyotensin II mevcut olmadığında potasyum geri bildirimi neredeyse çalışmaz. Anjiyotensin II'den kaynaklanan düzenlemenin küçük bir kısmı, kılcal damarların daralmasına bağlı olarak karaciğerdeki kan akışının azalmasıyla dolaylı olarak gerçekleşmelidir. Kan akışı azaldığında aldosteronun karaciğer enzimlerince yok edilmesi de azalır.

Sürekli aldosteron üretimi, alçak voltajla aktifleştirilen Ca2+ kanalları yoluyla kalıcı kalsiyum girişi gerektirse de izole edilmiş zona glomerulosa hücrelerinin Ca2+ kanallarının girişine izin vermeyecek kadar hiperpolarize olduğu kaydedilen zar voltajları nedeniyle uyarılamaz olduğu düşünülmektedir. Ancak adrenal dilimlerindeki fare zona glomerulosa hücreleri kendiliğinden kısa periyodlu zar potansiyel salınımları üretir; Zona glomerulosa hücrelerinin bu doğuştan gelen elektriksel uyarılabilirliği, aldosteron üretiminin iki ana düzenleyicisi olan anjiyotensin II ve hücre dışı potasyum tarafından kontrol edilebilen tekrarlayan Ca2+ kanalları sinyalinin üretimi için bir platform sağlar. İnsan adrenalinin zona glomerülozasında voltaj kapılı Ca2+ kanalları tespit edilmiştir. Bu, Ca2+ kanal engelleyicilerin in vivo aldosteronun adrenokortikal biyosentezini doğrudan etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Bir hipofiz peptidi olan Adrenokortikotropik hormon’u (ACTH), muhtemelen aldosteronun bir öncüsü olan deoksikortikosteron oluşumunu uyararak aldosteron üzerinde bir miktar uyarıcı etki yapar. Aldosteron, kan kaybı, hamilelik ve muhtemelen fiziksel çaba, endotoksin şoku ve yanık gibi başka koşullar nedeniyle artar.

Aldosteron üretimi aynı zamanda şah damar basıncı, ağrı, duruş ve muhtemelen duyguların (cerrahi stresi de içeren kaygı, korku ve düşmanlık vb) ters etkilerini birleştiren sinir kontrolünden de bir dereceye kadar etkilenir.. Endişe, aldosteronun hücre çekirdeğine göçünde zaman gecikmesi nedeniyle gelişmiş olması gereken aldosteronu artırır. Bu nedenle bir hayvanın yırtıcı bir hayvanla etkileşimden dolayı gelecekteki bir ihtiyacı öngörmesi yararlıdır çünkü çok yüksek serum potasyum içeriğinin sinir iletimi üzerinde çok olumsuz etkileri vardır.

Basınca duyarlı baroreseptörlerler, göğüs kafesi ve boyundaki hemen hemen tüm büyük arterlerin damar duvarlarındadır ancak karotid arterlerin sinüslerinde ve aort kemerinde özellikle bol miktarda vardır. Bu özel reseptörler ortalama atar damar basıncındaki değişikliğe duyarlıdır. Basınçta algılanan artış, baroreseptörlerin uyarma hızını artırır ve negatif geri bildirim yanıtına neden olarak sistemik atardamar basıncını azaltır. Aldosteron salınımı, sodyum ve suyun tutulmasına neden olur bu ise kan hacminin artmasına ve ardından baroreseptörler tarafından algılanan kan basıncında artışa neden olur. Normal homeostazı sürdürmek için bu reseptörler aynı zamanda alçak kan basıncını veya az kan hacmini de belirleyerek aldosteron salınmasına neden olur. Bu ise, böbrekte sodyum tutulmasına neden olarak su tutulmasına ve kan hacminin artmasına neden olur.

Aldosteron seviyeleri, ozmotik basınç aracılığıyla algılanan sodyum alımının ters fonksiyon’u olarak değişir. Aldosteronun serum potasyumuna cevabının eğimi neredeyse sodyum alımından bağımsızdır. Düşük sodyum alımında aldosteron artar ancak serumda potasyum arttıkça plazma aldosteronunun artış hızı, yüksek sodyum alımında düşük alıma göre çok daha az değildir. Bu nedenle potasyum tedariği yeterli olduğunda, genellikle "ilkel" diyetlerde olduğu gibi, potasyum tüm sodyum alımlarında aldosteron tarafından güçlü şekilde düzenlenir.

Aldosteron konsantrasyonunca sağlanan geri bildirim, morfolojik olmayan bir karaktere sahiptir (yani hücrelerin sayısı veya yapısındaki değişiklikler dışında) ve zayıftır, dolayısıyla kısa vadede elektrolit geri bildirimleri baskındır.

Genellikle tanısal bir ipucu olan hipokalemi ile ilişkili arteriyel hipertansiyon'a (yüksek tansiyon) yol açar. Diğer yandan ikincil hiperaldosteronizm renin-anjiyotensin sisteminin aşırı çalışmasından kaynaklanır.

Renin/aldosteron oranı (ARR), adrenal adenomlara bağlı birincil hiperaldosteronizm taramasında etkili bir tarama testidir. (ARR), Hiperaldosteronizmin birincil nedenlerini ikincil nedenlerinden ayırt etmek için en hassas serum kan testidir. Hasta 2 saatten fazla ayakta durduğunda alınan kan, hasta yatarken alınan kana göre daha hassastır. Testten önce bireylerin tuz kısıtlaması yapmaması ve aldosteron salgısını baskılayabileceği için düşük potasyum testten önce düzeltilmelidir.

Aldosteron için ACTH stimülasyon testi, hipoaldosteronizmin nedenini bulmada yardım edebilir; düşük aldosteron yanıtı adrenallerin birincil hipoaldosteronizmini gösterirken, büyük yanıt ikincil hipoaldosteronizmiyi gösterir. Bu durumun ve ilgili belirtilerin en yaygın nedeni Addison hastalığı'dır ve genellikle kan dolaşımında çok daha uzun süre (1 gün) kalıcılığı olan fludrokortizonla tedavi edilir.