SREBP

Sterol düzenleyici eleman bağlayıcı proteinler (Sterol Regulatory Element Binding Proteins veya SREBPs), "sterol düzenleme elemanı" adlı DNA dizisine bağlanan transkripsiyon faktörleridir. SREBP'ler transkripsiyon faktörlerinin bazik-sarmal-ilmik-sarmal lösin fermuar (İng. basic-helix-loop-helix leucine zipper) sınıfına aittirler. İnaktifken çekirdek ve endoplazmik retikulum zarlarına bağlı olurlar. Düşük seviyede sterol bulunduran hücrelerde SREBP'ler kesilir ve suda çözünür bir N-ucu bölge, çekirdeğe taşınır. Bu etkinleşmiş SREBP'ler sonra spesifik sterol düzenleyici eleman DNA dizilerine bağlanarak, sterol sentezinde yer alan enzimlerin sentezini yukarı ayarlarlar. Sterollar ise SREBP'lerin kesilmesini inhibe ettiği için geri beslemeli bir döngü ile sterol sentezi yavaşlar ve sonunda durur.

1993'te Sterol Düzenleyici Eleman Bağlayıcı Protein'lerin keşfi takiben, biyokimya, moleküler biyoloji ve genetik çalışmaları ile, hayvan hücrelerinin lipit homeostazı için kullandıkları karmaşık mekanizmalar ortaya çıkmıştır. Hücre kolesterol düzeyleri gereken seviyenin altına düşünce hücre daha çok kolesterol yapmak için gereken enzimleri sentezler. Bu tepkiyi oluşturan adımlardan önemli biri, bu enzimlerin sentezlenmesi için gereken mesajcı RNA'dan (mRNA'dan) daha fazla üretmektir. Buna karşın yeterli miktarda kolesterol mevcutsa, hücre bu mRNA'ları üretmeyi durdurur ve enzim düzyeleri düşer. Böylece, hücre yeterince kolesterola sahip olunca onu sentezlemeyi bırakır.

Bu düzenleyici geri tepkime mekanizmasının kayda değer bir özelliği SREBP yolunda ilk keşfedilmiştir: Kontrollü membraniçi proteoliz (İng. regulated intramembrane proteolysis, veya RIP). Bu keşfi takiben, RIP'in bakterilerden insana kadar hemen her organizmada yer aldığı, onun düzenlediği süreçlerin gelişimden nörodejenerasyona kadar geniş bir yelpazede yer aldıkları bulunmuştur.

SREBP yolunun tanımlayıcı özelliği, membran bağlı transkripsiyon faktörü SREBP'nin proteoliz yoluyla serbest bırakılması ve sitoplazmadan çekirdeğe geçmesidir. SREBP, lipit sentezi için gerekli olan enzimleri sentezleyen genlerin promotörlerindeki spesifik DNA dizilerine bağlanır (bunlara sterol düzenleyici eleman teriminin İngilizcesi olan Sterol Regulatory Element 'ın kısaltması olan SRE denir). DNA'ya bağlanmanın sonucu, hedef genlerin transkripsiyon hızının artmasıdır.

SREBP'nin öncül (prekürsör) biçimi ~120 kDa kütleli bir protein olup, proteinin orta kısmındaki iki membran aşar sarmal ile endoplazmik retikulum ve çekirdek zarlarına bağlıdır. Saç firketesi gibi bir şekle sahip olan öncül proteinin hem karboksil uçtaki düzenleyici bölgesi, hem de amino uçtaki transkripsiyon faktör bölgesi, sitoplazma tarafına dönüktür. Membran aşar iki sarmalı ayıran 30 aminoasitlik bir ilmik, ER'nin lümeni içinde yer alır. Transkripsiyon faktörü olarak çalışan amino ucun kopabilmesi için iki ayrı, konuma özgül (site specific) proteolitik kesim gereklidir. Bu kesimlerden sorumlu olan iki proteaz vardır: konum-1 proteaz (site 1 protease; S1P) ve konum-2 proteaz (S2P).

S1P ve S2P'ye ek olarak, transkripsiyon için etkinleştirilmiş SREBP'nin uygun olarak salınabilmesi için SCAP kısaltmasıyla bilinen SREBP kesme etkinleştirme proteini (İng. SREBP cleavage activating protein) gerekmektedir. Kolesterola duyarli olan bu protein ve SREBP, karboksi uç bölgelerinin etkileşmesi ile bir kompleks oluşturur. SCAP endoplazmik retikulumda kolesterola bağlanınca artık SREBP'yi Golgi'ye, S1P tarafından kesilmesi için taşıyamaz. SREBP kesilmesinin bu şekilde düzenlenmesinde, ökaryotik hücrelerin hücre içi bölmelerden oluşma özelliğinden yararlanır, bu sayede kesilme ancak gerektiği zaman meydana gelir.

SREBP işlenmesinin geri beslemeli kontrolü en iyi kolesterolle ilişkili olarak anlaşılabilir. Kolesterol için hücresel gereksinim artınca SREBP:SCAP kompleksi ER'den ayrılıp Golgi cismine gider, orada aktif S1P ile karşılaşır. S1P SREBP'yi konum-1'de keserek iki yarım parşa oluşturur. Her iki yarım parça hâlâ membran aşan birer sarmala sahip olduğu için her biri membrana bağlı kalır. SREBP'nin amino ucunu kapsayan yarım parça sonra S2P tarafından konum 2'den kesilir. Konum 2, membran aşan sarmalın içinde yer alır, oradan kesilme sonucunda SREBP'nin sitoplazmik kısmı serbest kalır ve sitoplazmaya salınır. Bu parça sonra çekirdeğe gidip orada hedef genleri etkinleştirir.

SREBP-1 iki izoform üretir, SREBP-1a ve -1c. bu izoformlar, farklı transkripsiyon başlangıç konumları kullanılmasından dolayı ilk eksonlarında birbirlerinden farklıdırlar. SREBP-1c'nin farelerdeki benzeri, ADD-1 olarak adlandırılmıştır. SREBP-1c, yağ asitleri yapmak için gerekli genleri düzenler.