Effect of citicoline on blood pressure variability

The authors give the results of their investigation dealing with citicoline therapy in patients with hypertension and cognitive impairments.Objective: to determine the efficiency of citicoline therapy on the level and variability of both systolic and diastolic blood pressures (BP) (SBP and DBP).Patients and methods. The investigation covered 60 patients with Stage II hypertension and a goal BP of &lt; 140/90 mm Hg within ≥3 months before their inclusion. The patients were randomized into 2 groups: 30 patients in the study group were assigned to receive a cycle of 10 injections of citicoline in a daily dose of 1000 mg dropwise intravenously, then 1000 mg/day orally for as long as 3 months. 30 patients comprised the control group.Results and discussion. 24-hour BP monitoring indicated that during 4-week citicoline therapy there were significant (p&lt;0.05) reductions in average nocturnal SBP (by 4.1±2.24 mm Hg), average daytime (-1.5±0.39 mm Hg) and average nighttime (-1.5±0.37 mm Hg) BP variabilities; such changes were not found in the control group. In the study group, normal daytime SBP variability at baseline (≤15 mm Hg) was seen in 15 (50%) patients; that after citicoline treatment was in 21 (70%); in the control group, this was in 15 (50% and 14 (46.7%) patients before and after 4-week therapy, respectively. In the study group, normal nocturnal SBP variability at baseline (≤ 15 mm Hg) was seen in 15 (50%) patients; that after citicoline treatment was in 23 (76.7%); in the control group, this was in 15 (50% and 16 (53.3%) patients, respectively.Twenty-one (70%) patients in each group had baseline normal daytime DBP variability (&lt;14 mm Hg); following 4 weeks of treatment, the number of patients with normal daytime DBP variability remained unchanged in the control group and that increased by one patient (n = 22 (73.3%)) in the citicoline group. Normal nocturnal DBP variability at baseline (&lt;12 mm Hg) was observed in 19 (63.3%) patients in each group; that after 4 weeks was in 20 (66.7%) patients in each group.Conclusion. Following 4-week citicoline treatment, there were significant decrease in average nocturnal SBP and average daytime and average nighttime SBP variabilities and an increase in the number of patients with normal average daytime and average nighttime BP variabilities.

section_content: The authors give the results of their investigation dealing with citicoline therapy in patients with hypertension and cognitive impairments. Objective: to determine the efficiency of citicoline therapy on the level and variability of both systolic and diastolic blood pressures (BP) (SBP and DBP). Patients and methods. The investigation covered 60 patients with Stage II hypertension and a goal BP of < 140/90 mm Hg within ≥3 months before their inclusion. The patients were randomized into 2 groups: 30 patients in the study group were assigned to receive a cycle of 10 injections of citicoline in a daily dose of 1000 mg dropwise intravenously, then 1000 mg/day orally for as long as 3 months. 30 patients comprised the control group. Results and discussion. 24-hour BP monitoring indicated that during 4-week citicoline therapy there were significant (p<0. 05) reductions in average nocturnal SBP (by 4. 1±2. 24 mm Hg), average daytime (-1. 5±0. 39 mm Hg) and average nighttime (-1. 5±0. 37 mm Hg) BP variabilities; such changes were not found in the control group. In the study group, normal daytime SBP variability at baseline (≤15 mm Hg) was seen in 15 (50%) patients; that after citicoline treatment was in 21 (70%); in the control group, this was in 15 (50% and 14 (46. 7%) patients before and after 4-week therapy, respectively. In the study group, normal nocturnal SBP variability at baseline (≤ 15 mm Hg) was seen in 15 (50%) patients; that after citicoline treatment was in 23 (76. 7%); in the control group, this was in 15 (50% and 16 (53. 3%) Критерии исключения: наличие деменции (≤24 баллов по краткой шкале оценки психического статуса), АД ≥140/90 мм рт. ст., клинически значимое заболевание сердца (в том числе кардиогенный шок, перенесенный инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада II и III степени без искусственного водителя ритма, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный и митральный стеноз, хроническая сердечная недостаточность), сосудов, эндокринной системы (в том числе сахарный диабет 1-го и 2-го типа), крови, печени, иммунной системы, обмена веществ (в том числе ожирение II-IV степени), легких, почек; психические заболевания и расстройства; клинически значимые неврологические заболевания (острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе любой давности, ТИА и др. ); злокачественная опухоль в анамнезе; хирургическая операция в течение предыдущих 3 мес (за исключением стоматологических или косметических операций); злоупотребление алкоголем и/или каким-либо лекарственным средством; индивидуальная непереносимость компонентов изучаемого препарата; использование других препаратов, влияющих на уровень АД и когнитивные функции, которые могут повлиять на результаты исследования, в течение 12 нед до включения в исследование, на момент включения в исследование и до окончания исследования; наличие клинически значимых изменений лабораторных показателей, свидетельствующих о недиагностированном заболевании и требующих дополнительного обследования; беременность, лактация. 

Пациенты были рандомизированы на две группы: больным в основной группе (n=30) был назначен препарат цитиколин (Цераксон), 30 пациентов составили контрольную группу. Характеристика больных представлена в табл. 1. 

Все пациенты, включенные в исследование, продолжали принимать назначенную ранее антигипертензивную терапию (см. табл. 1). Больным основной группы был назначен цитиколин ежедневно по 1000 мг внутривенно капельно, всего 10 инъ-(73. 3%)) in the citicoline group. Normal nocturnal DBP variability at baseline (<12 mm Hg) was observed in 19 (63. 3%) patients in each group; that after 4 weeks was in 20 (66. 7%) patients in each group.

section_content: екций, далее по 1000 мг в сутки внутрь до 3 мес. Пациенты контрольной группы продолжали принимать только назначенную ранее антигипертензивную терапию. Общий срок наблюдения составил 3 мес. Исходно, через 1 мес (4 нед + 1 день) и через 3 мес (12 По данным СМАД, исходно норму вариабельности дневного САД (<15 мм рт. ст. ) в основной группе имели 15 (50%) больных, а после лечения цитиколином -21 (70%), в контрольной группе -15 (50%) и 14 (46,7%) соответственно до и через 4 нед. Исходно норму вариабельности ночного САД (<15 мм рт. ст. ) в основной группе имели 15 (50%) пациентов, после же лечения цитиколином их количество достигло 23 (76,7%), в контрольной группе -15 (50%) и 16 (53,3%) соответственно до и через 4 нед.
section_name: Conclusion. Following 4-week citicoline treatment, there were significant decrease in average nocturnal SBP and average daytime and average nighttime SBP variabilities and an increase in the number of patients with normal average daytime and average nighttime BP variabilities.

section_content: Исходно норму вариабельности дневного ДАД (<14 мм рт. ст. ) имели в обеих группах по 21 (70%) пациенту, через 4 нед лечения в контрольной группе количество пациентов с нормой вариабельности дневного ДАД не изменилось, а в группе цитиколина увеличилось на одного пациента (22 человека, 73,3%). Исходно норму вариабельности ночного ДАД (<12 мм рт. ст. ) имели 19 (63,3%) пациентов в обеих группах, через 4 нед -по 20 (66,7%) пациентов в обеих группах. 

Следовательно, через 4 нед лечения цитиколином обнаружены достоверные изменения -снижение средненочного САД, снижение среднедневной и средненочной вариабельности САД; также увеличилось количество больных с нормальной вариабельностью среднедневного и средненочного АД. 

За 4 нед лечения побочных эффектов терапии отмечено не было. 

Обсуждение. АД -естественно изменяющийся показатель. У здоровых лиц физиологическая адаптация к физическим или эмоциональным стимулам, естественно, приводит к изменению АД. Вариабельность АД -это его колебания, превышающие физиологическую норму. Различают несколько видов вариабельности АД [7, 8] :

1. Вариабельность АД в рамках визита -это колебания клинического АД (измеряемого на плечевой артерии) при сравнении трех последовательных измерений в ходе одного визита к врачу. Различия (вариабельность) значений АД в таком случае называют вариабельностью в рамках одного визита к врачу (within-visit variability). 

2. Суточная вариабельность АДэто колебания АД в течение суток (отдельно в дневные и ночные часы, или, точнее, в периоды сна и бодрствования) по данным амбулаторного СМАД. 

3. Вариабельность АД «от визита к визиту», или между визитами (visitto-visit variability). 

4. Вариабельность АД в разные дни (обычно 7 последовательных дней) (day-to-day). 

5. Вариабельность АД в разные недели (weak-to-weak). 

6. Вариабельность АД в разные сезоны (зима-весна-лето-осень). 

Любой из видов вариабельности АД определяется как SD (cтандартное отклонение) нескольких измерений или как коэффициент вариации (сoefficient of variation -CV), вычисляемый так: стандартное отклонение разделить на среднее значение АД [8]. Таким коэффициентом, в частности, является VIM (variation independent of mean -коэффициент вариации, не зависящий от средних значений) [8]. 

В последние годы вариабельность АД привлекает огромное внимание. Это обусловлено результатами исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). ASCOT является центральным исследованием, в котором выявлено влияние вариабельности АД на риск инсульта и других осложнений АГ. В программу ASCOT было включено 19 257 больных АГ [9, 10]. 

В октябре 2004 г. Наблюдательный комитет по безопасности рекомендовал досрочно прекратить ASCOT-BPLA, поскольку продолжение лечения атенололом в комбинации с тиазидным диуретиком увеличивало вероятность развития неблагоприятных исходов по сравнению с лечением амлодипином в комбинации с периндоприлом. Координационный комитет принял эти рекомендации, и закрытие исследования началось в декабре 2004 г., при этом средний период наблюдения составил 5,4 года. Было обнаружено значительное и достоверное (p<0,0001) различие по частоте инсультов [10]. Так, на фоне лечения амлодипином с периндоприлом частота фатальных и нефатальных инсультов оказалась на 23% (относительный риск 0,77; 95% ДИ 0,66-0,89) по сравнению с терапией атенололом в комбинации с диуретиком [10]. Эти различия оказались характерными не только для всех больных в целом, но и для отдельных подгрупп -пациентов, страдающих и не страдающих cахарным диабетом, курильщиков и некурящих, больных с избыточной и с нормальной массой тела, пациентов старше и моложе 60 лет, мужчин и женщин, имеющих и не имеющих гипертрофию миокарда левого желудочка, больных с наличием сосудистых осложнений в анамнезе и без них, пациентов с сохраненной и нарушенной функцией почек, лиц, имеющих и не имеющих проявления метаболического синдрома, Таблица 3. Влияние суточной вариабельности АД (как САД, так и ДАД) на риск сердечно-сосудистых событий широко изучалось в 1990-2000-е годы, когда и было выявлено влияние повышенной вариабельности АД как в дневные, так и в ночные часы на риск развития инсульта при АГ [11, 12]. Однако предельно допустимые значения для заключения о повышенной вариабельности АД в течение суток в настоящее время находятся в стадии разработки. В качестве временных нормативов вариабельности (SD) для пациентов с АГ 1-2-й степени (АД 140-160/90-109 мм рт. ст. ) в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе сформированы (на основе оценки верхних пределов для нормотоников) следующие критические значения: для САД -15/15 мм рт. ст. (день/ночь), для ДАД -14/12 мм рт. ст. (день/ночь) [13]. Пациенты относятся к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одного из четырех критических значений [13]. Показатель вариабельности АД особенно чувствителен к количеству успешных измерений за время мониторирования. В целом анализ показал что для достаточно точного расчета всех показателей СМАД, включая вариа-бельность АД в ночные часы, необходимо не менее 56 измерений АД в течение суток [13]. На основании этого выработан критерий успешности мониторирования при анализе СМАД: при интервалах между измерениями 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы процент неудачных измерений должен быть <30 [13]. Ряд исследователей считают, что необходимо не менее двух успешных измерений в течение каждого часа мониторирования АД.
section_name: О б щ а я х а р а к т е р и с т и к а о б с л е д о в а н н ы х б о л ь н ы х

section_content: В последние годы интерес к суточной вариабельности АД опять вырос. В 2007 г. опубликована работа, в которой, среди прочих ФР, оценивали и влияние вариабельности АД в течение суток на риск развития осложнений АГ. Обнаружено, что вариабельность (SD) среднедневного САД и ДАД, а также вариабельность средненочного САД являются независимыми предикторами развития как кардиальных, так и цереброваскулярных событий [14]. Вариабельность средненочного ДАД была независимым предиктором развития кардиальных, но не цереброваскулярных осложнений [14]. 

Безусловно, антигипертензивная терапия снижает не только уровень, но и вариабельность АД в течение суток. Однако это снижение вариабельности не является достаточным и многие пациенты по-прежнему имеют повышенные значения вариабельности АД в дневные и ночные часы, несмотря на антигипертензивное лечение. Так, в нашем исследовании, несмотря на проводимую комбинированную антигипертензивную терапию в течение ≥3 мес (до 8 мес), только половина больных имели нормальные значения вариабельности САД в дневные и ночные часы, нормальные значения вариабельности ДАД были выявлены чаще -в 70% случаев в дневное время и в 63,3% -в ночное время. Поэтому обнаруженное в настоящем исследовании снижение вариабельности на фоне лечения цитиколином является очень важным фактом для клинической практики. Механизмы данного влияния требуют дальнейшего изучения. 

В исследовании ASCOT также впервые установлено, что уровень средненочного САД ≥122 мм рт. ст. является независимым прогностически неблагоприятным ФР развития инсульта, даже если на фоне антигипертензивной терапии у пациента удалось достичь целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст. ) при рутинном измерении [6]. На фоне лечения цитиколином нами зафиксировано небольшое по абсолютным значениям, но тем не менее достоверное снижение ночного АД. 

По-видимому, положительное влияние цитиколина на вариабельность САД и его средненочные значения могут быть обусловлены его способностью корректировать тревожные и эмоциональные нарушения у разных групп неврологических больных, в том числе у больных с дисциркуляторной энцефалопатией, перенесших ишемический инсульт или ТИА [15] [16] [17]. Безусловно, данный вопрос требует дальнейшего изучения.
section_name: Д и н а м и к а в а р и а б е л ь н о с т и А Д н а ф о н е 4 н е д т е р а п и и