Expression levels of the apoptosis genes FAS, TNFR2, TRAIL, DR3 and DR4/5 in patients with newly diagnosed chronic lymphatic leukemia before and after treatment with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR)

<jats:p><jats:bold>Background: </jats:bold>We have previously shown that the <jats:underline>FAS</jats:underline>, <jats:underline>TNFR2</jats:underline>, <jats:underline>TRAIL</jats:underline>, <jats:underline>DR3</jats:underline>, <jats:underline>DR4/5 </jats:underline>gene expression in patients with newly diagnosed chronic lymphoblastic leukemia (CLL) correlates with clinical manifestations of the disease: they are minimal in patients with high activity of the proapoptotic genes and low activity of the apoptosisinhibiting genes, and advanced in patients with high expression of the anti-apoptotic and low expression of the pro-apoptotic genes.</jats:p><jats:p><jats:bold>Aim: </jats:bold>To compare the levels of expression of the external apoptosis pathway genes in patients with newly diagnosed CLL before and after chemotherapy with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR), taking into account baseline clinical data and the response to treatment.</jats:p><jats:p><jats:bold>Materials and methods: </jats:bold>This prospective one-center cohort study included 23 patients with newly diagnosed CLL, who underwent clinical and diagnostic assessments and treatment from November 2014 to December 2017. Immunophenotyping of peripheral blood lymphocytes for CLL diagnosis was done by fourcolor flow cytometry. Expression of the external apoptosis pathway genes was assessed by realtime reverse transcriptase polymerase chain reaction. All patients were treated with a standard FCR regimen with subsequent maintenance treatment with rituximab.</jats:p><jats:p><jats:bold>Results: </jats:bold>There were more men (n = 16) than women among our 23 CLL patients. Median age was 64 years (range, from 47 to 77 years). Sixteen (16) patients had CLL Rai Grade I and II, and 7 patients had CLL Grades III and IV. For convenience of analysis, all patients were divided into two groups depending on the <jats:underline>FAS </jats:underline>gene expression. At baseline, the patients with high <jats:underline>FAS </jats:underline>expression had higher <jats:underline>TNFR2 </jats:underline>(p &lt; 0.0015) and <jats:underline>TRAIL </jats:underline>(p &lt; 0.0053) expression levels. Before FCR therapy, the patients with low <jats:underline>FAS </jats:underline>expression had higher lymphocyte counts (р = 0.0016) and lower erythrocyte counts (р = 0.0159). At baseline, there were more Grade I and II patients in the group with higher <jats:underline>FAS </jats:underline>expression (р = 0.0205). At day 3 after the end of a four day FCR cycle, there was an increase only of the <jats:underline>FAS </jats:underline>(p = 0.0025) and <jats:underline>TRAIL </jats:underline>(p = 0.0045) expression. After the completion of the first FCR cycle, lymphocyte counts in the patients with low <jats:underline>FAS </jats:underline>expression decreased earlier than those in the patients with high <jats:underline>FAS </jats:underline>expression (p = 0.0019). After six FCR cycles, complete or partial remission was obtained in 82% (19/23) of the patients. The patients with high <jats:underline>FAS </jats:underline>expression had higher complete remission rate (р = 0.026). No adverse events related to FCR were registered.</jats:p><jats:p><jats:bold>Conclusion: </jats:bold>The external apoptosis pathway genes are one of the key factors of the tumor progression in CLL. Our data on the effect of FCR therapy on the <jats:underline>FAS </jats:underline>and <jats:underline>TRAIL </jats:underline>gene expression make it possible to consider them as a target for this combination regimen and may become the rationale to develop new pharmaceutical molecules.</jats:p>

section_content: (сходимость по вероятности).

section_content: для любой непрерывной функции распределения F(x)». 

Здесь F n (x) -эмпирическая функция распределения, построенная по выборке объема n из непрерывной функции распределения F(x), т. е. nF n (x) -число элементов выборки, не превосходящих х.
section_name: О критериях Колмогорова и Смирнова

section_content: Аналогично частным случаем теоремы о предельном поведении числа выходов эмпирической функции распределения за пределы полосы является, согласно статье [11], указанная выше теорема 1 А. Н. 

Колмогорова [8]. Подчеркнем, что методы доказательства в работах А. Н. 

Колмогорова [8]

В случае справедливости этой гипотезы в работе [12] доказана следующая теорема: Королюк, Чжан Ли-цянь, Горо Ишии и др., упомянутые выше в связи с работой [17]. Один из вариантов строгой формулировки понятия «критерий типа Колмогорова -Смирнова» дан в работе [22]. 

Почему же в англоязычной литературе (см., например, [23] ), а под влиянием ее недостаточно квалифицированных переводов и на русском языке двухвыборочный критерий проверки однородности [т. е. гипотезы
section_name: Итак, в работе

section_content: Критерий Колмогорова предназначен для проверки согласия эмпирического распределения с заданным непрерывным теоретическим распределением, т. е. для проверки гипотезы

при всех возможных значениях аргумента x, где F(x) -функция распределения элементов выборки, F 0 (x) -заданная (т. е. полностью известная) функция теоретического распределения. Нулевую гипотезу (9)

Альтернативная гипотеза состоит в отрицании нулевой гипотезы, т. е. 

Для проверки гипотезы (9) -( 10 ) выбирают уровень значимости α,

заключают, что нулевая гипотеза (9) -( 10 ) не отклоняется (как обычно несколько неточно говорят, принимается), а при

отклоняется нулевая гипотеза (9) -( 10 ) в пользу альтернативной гипотезы (11) (проще говоря, принимается альтернативная гипотеза). Граничное значение

Граничные значения

Для проверки нулевой гипотезы (9) используют также критерий омега-квадрат. В работах Г. Крамера (1928) [25], Р. фон Мизеса (1931) [26] и Н. В. Смирнова (1936, 1937) [27, 28] Нулевую гипотезу (9) можно записать в виде

Альтернативная гипотеза состоит в отрицании нулевой гипотезы, т. е. 

Для проверки гипотезы (9) -(15) выбирают уровень значимости α,

заключают, что нулевая гипотеза (9) -(15) не отклоняется, а при

принимается альтернативная гипотеза (16). Граничное значение

По образцу статистики (13) разработаны многочисленные статистики интегрального типа [30, 31], предназначенные для проверки различных гипотез. Часто их можно назвать «статистики типа омега-квадрат». Например, в [4] сконструирована статистика типа омега-квадрат для проверки симметрии функции распределения относительно 0. 

Выше описаны правила проверки статистических гипотез с использованием предельных распределений соответствующих статистик. 

Для малых объемов выборок рассчитаны таблицы, позволяющие принимать обоснованные решения [18, 23]. Причины, очевидно, лежат в низкой квалификации лиц, берущихся за изготовление учебников. Жаль, что из всех публикаций автора настоящей статьи консультация [19] остается одной из самых востребованных.
section_name: Проверка согласия эмпирического распределения с заданным теоретическим

section_name: О критериях согласия с параметрическим семейством

section_content: Критерии Колмогорова, Смирнова, омега-квадрат (Крамера -Мизеса -Смирнова) являются непараметрическими, поскольку при их определении не используются какие-либо параметрические семейства распределений [55].
section_name: Заключительные замечания

section_name: GOODNESS-OF-FIT TEST, KOLMOGOROV TEST, SMIRNOV TESTS, OMEGA-SQUARE TEST, LIMIT DISTRIBUTIONS, ERRORS IN DATA ANALYSIS, HISTORY OF STATISTICS