Mantle Cell Lymphoma: History, Current Principles of Diagnosis, and Treatment (Literature Review)

<jats:p>Mantle cell lymphoma (MCL) is a heterogeneous disease with a broad spectrum of clinical manifestations from rare indolent cases requiring no immediate treatment to aggressive fast-proliferating tumors. Differences in clinical behavior are rooted in molecular grounds which in the latest edition of WHO hematopoietic and lymphoid tissue tumor classification formed the basis for dividing MCL into two variants: classical (in most cases) and indolent. In last decades, our insight into biology and disease development mechanisms has been considerably enhanced. Further, it will help to risk stratify patients not only according to clinical factors (MIPI) but also taking into account molecular and biological properties of tumor (Ki-67 proliferation index, ТР53, NOTCH1, and NOTCH2 mutations, complex karyotype, and unmutated IGHV status). Treatment algorithms based on intensive chemotherapy with high-dose cytarabine and autologous hematopoietic stem cell transplantation with further rituxi-mab maintenance therapy ensure long-term monitoring of the disease in many MCL patients. The use of new “chemo-free” regimens and rational combinations (bortezomib, BTK inhibitors, lenalidomide, and venetoclax) offers the hope of a departure from conventional chemotherapy for a certain part of patients. Novel drugs with unique modes of action enabled, to some extent, to deconstruct the stigma of MCL fatality.</jats:p>

section_content: Для цитирования: Тумян Г. С. Мантийноклеточная лимфома: история, современные принципы диагностики, лечение (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2020;13(4):366-81. DOI: 10. 21320/2500-2139-2020-13-4-366-381

For citation: Tumyan GS. Mantle Cell Lymphoma: History, Current Principles of Diagnosis, and Treatment (Literature Review). Cl inical oncohematology. 2020;13(4):366-81. (In Russ ). DOI: 10. 21320/2500-2139-2020-13-4-366-381
section_name: Мантийноклеточная лимфома

section_content: Современная история МКЛ начинается с классификации лимфом Генри Раппапорта, опубликованной в журнале «Cancer» в 1954 г. [1]. Она основана на морфологическом описании клеточного состава и определении характера роста опухоли (нодулярный и диффузный). К этому времени отсутствовало понимание феномена «бласт-трансформации» и была принята концепция, что крупные клетки в опухолевой ткани имеют нелимфоидное происхождение и являются потомками стромальных (ретикулярных) клеток лимфатического узла. Было выделено пять типов лимфом: лимфоцитарная (хорошо дифференцированная), лимфоцитарная (мало дифференцированная, лимфобластная), смешанная (лимфоцитарная и ретикулярная), ретикулярная, типа Ходжкина. Эта классификация нашла широкое распространение в США. 

В течение последующего десятилетия в медицинской науке произошла настоящая революция, которая, безусловно, перевернула все ранее существующие понятия в иммунологии и онкогематологии. Стало очевидным, что лимфоциты представляют собой гетерогенную группу клеток, которые имеют разное линейное происхождение (Т-, В-, NK-) и выполняют разные функции. Лимфомы стали рассматриваться как опухоли иммунной системы, а лимфоцит перестал восприниматься как конечный продукт дифференцировки лимфоидных клеток. Было показано, что под влиянием различных факторов (митогенов или антигенов) лимфоидные клетки могут трансформироваться в крупные пролиферирующие клетки, ранее называвшиеся ретикулярными. Все эти знания легли в основу создания Кильской классификации, предложенной К. Леннертом и представителями его школы [2]. В новой классификации наряду с морфологическими особенностями учитывали иммунофенотип клеток лимфоидной опухоли и их соответствие нормальным лимфоцитам разных этапов В-и Т-клеточной дифференцировки. Так появилось новое понятие «неопухолевого эквивалента» (postulated normal counterpart). Уже в Кильской классификации было определено, что большинство лимфом происходит из В-клеток зародышевого (герминативного) центра вторичного лимфоидного фолликула. В зависимости от морфологии и характера течения заболевания было предложено разделять лимфомы на опухоли низкой (мелкие клетки) и высокой (преимущественно бластные элементы) степени злокачественности. 

К этому времени возможности стадирования и лечения лимфом стали расширяться и возникла большая необходимость в проведении многоцентровых клинических исследований. Путаница в систематизации опухолей делала невозможным сопоставление полученных результатов и тормозила дальнейшие научные изыскания. В Европе повсеместно использовалась Кильская классификация, которая плохо стыковалась с классификацией Г. Раппапорта, принятой патологами и клиницистами в США. По инициативе Национального института рака в 1982 г. публикуется «Рабочая схема» для клинического применения (Working Formulation, WF). По сути это «рабочая платформа», целью которой было совместить уже существующие классификационные системы для совместной работы патологов и клиницистов [3]. В этом руководстве учитывается степень злокачественности опухоли и характер ее роста, но не принимаются во внимание данные иммунофенотипа клеток. Несмотря на некоторую полезность WF, желаемая цель не была достигнута, поскольку в Европе продолжают использовать Кильскую классификацию, а отсутствие иммунологической составляющей в WF делает ее нежизнеспособной и бесперспективной. 

В 1991 г. Peter Isaacson и Harald Stein создали Международную группу по изучению лимфом (ILSG), которая объединила европейских и американских гематопатологов для попытки систематизации опухолей лимфоидной природы с учетом современных понятий. К тому времени уже были внедрены в практику иммуногистохимические методы обработки парафиновых блоков, разработаны новые методики (полимеразная цепная реакция [ПЦР] и флюоресцентная гибридизация in situ [FISH] ), которые позволяли провести генетические анализы на криостатных срезах, что значительно облегчило тестирование образцов рутинной биопсии. В качестве маркера определения клональности и линейной принадлежности опухоли изучались перестройки генов, кодирующих синтез В-и Т-клеточных рецепторов. Стало возможным определение соматических гипермутаций в генах, кодирующих синтез вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV), что позволило не только говорить о линейной принадлежности опухоли, но и о стадии ее дифференцировки (герминальная, постгерминальная). 

Именно в это время Международная группа представила консенсусный отчет по определению новой самостоятельной нозологической единицы, которую назвали мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) [4]. Установлено, что внутри большой группы лимфом низкой степени злокачественности можно выделить особый вариант, который на тот момент определялся как лимфоцитарная лимфома с промежуточной дифференцировкой (lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation), либо лимфома из клеток мантийной зоны (mantle zone lymphoma), либо центроцитарная лимфома (centrocytic lymphoma) согласно Кильской классификации. При этом В-клеточном варианте опу- Понимание молекулярных механизмов развития любой опухоли -это, как правило, более поздний этап изучения болезни, который следует после описания ее морфологических, иммунофенотипических и клинических особенностей. В этом контексте не является исключением и МКЛ, при которой подробные патоморфологические и клинические характеристики опухоли предшествовали распознаванию ключевого гена CCND1, критичного в патогенезе этой болезни. Как только стали понятны механизмы становления заболевания, был получен широкий доступ к новым диагностическим инструментам (например, определение циклина D1), которые помогают в дифференциальной диагностике лимфом. Амплификация или перестройка гена CCND1, расположенного на хромосоме 11q13, и как следствие, гиперэкспрессия белка циклин D1 приводят к укорочению фазы G1, уменьшению размера клеток и потере контроля клеточного цикла [10, 11]. Кроме того, избыточная экспрессия циклина D1 нарушает экспрессию и других генов, участвующих в пролиферации и делении клеток (c-myc, c-jun и Cyclin A). Elaine S. Jaffe в журнале «Blood» еще в 2008 г. [12] представила наглядную схему эволюции понимания и идентификации МКЛ (рис. 2).
section_name: ИСТОРИЯ ВОПРОСА

section_content: МКЛ является гетерогенным заболеванием с широким спектром клинических проявлений от редких индолентных случаев, не требующих немедленного начала терапии, до агрессивных, быстро пролиферирующих типов опухоли. Разное клиническое поведение имеет серьезное молекулярное обоснование, которое позволило в новой классификации ВОЗ разделить опухоль на два варианта. Классическая МКЛ (80-90 % случаев) происходит из наивных В-клеток прегерминального этапа дифференцировки, отличается отсутствием мутаций генов IGHV, обычно SOX11-позитивная, проявляется нодальным/экстранодальным вовлечением и агрессивным течением (рис. 3). 

Напротив, более редкий индолентный ненодальный тип МКЛ (10-20 %) характеризуется нали- Рис. 2. Схема эволюции понимания и идентификации МКЛ (цит. по [12] ). МКЛ в Кильской классификации и модифицированной классификации Раппапорта рассматривалась в группах центроцитарной лимфомы и лимфоцитарной лимфомы промежуточной степени дифференцировки. В это время еще отсутствовали точные критерии идентификации морфологически сходных форм лимфоидных опухолей. Определение характерного иммунофенотипа МКЛ (CD5+, CD23-, CD10-) помогло в дифференциальной диагностике мелкоклеточных опухолей (ФЛ, ХЛЛ, ЛМЗ). Выявление в абсолютном большинстве случаев t(11;14) (q13;q32) позволило в рутинной практике использовать в диагностике МКЛ иммуногистохимическое определение белка циклин D1. Кроме того, вторичные генетические события, такие как делеция/мутация p53 и p16, были идентифицированы при ряде агрессивных подвариантов МКЛ, которые ранее гистологически обозначались как бластоидный подтип. Все вышеперечисленное позволило четко обозначить границы нозологически очерченного варианта лимфоидной злокачественной опухоли, обозначенного как мантийноклеточная лимфома ВДЛ -высокая степень дифференцировки, лимфоцитарная; ДГЛ -диффузная гистиоцитарная лимфома; ЛМЗ -лимфома маргинальной зоны; МКЛ -мантийноклеточная лимфома; НДЛ -низкая степень дифференцировки, лимфоцитарная; ПДЛ -промежуточная степень дифференцировки, лимфоцитарная; ФЛ -фолликулярная лимфома; ХЛЛ -хронический лимфолейкоз. [12] ). The Kiel classifi cation and the modifi ed Rappaport classifi cation regarded MCL within centrocytic and lymphocytic lymphoma groups with intermediate grade of diff erentiation. At that time there were no precise criteria for identifying morphologically similar forms of lymphoid tumors. Determination of specifi c MCL immunophenotype (CD5+, CD23-, CD10-) helped in the diff erential diagnosis of small cell tumors (FL, CLL, MZL). Identifi cation of t(11;14) (q13;q32) in the vast majority of cases allowed to use immunohistochemical determination of Cyclin D1 protein in the routine practice for MCL diagnosis. Besides, secondary genetic events, such as p53 and p16 deletion/mutation, were identifi ed in several aggressive MCL subvariants which had been previously histologically designated as blastoid subtype. All said above allowed to mark the boundaries of nosologically distinct variant of lymphoid malignant tumor designated as mantle cell lymphoma ВДЛ -well-differentiated lymphocytic lymphoma; ДГЛ -diffuse histiocytic lymphoma; ЛМЗ -marginal zone lymphoma; МКЛ -mantle cell lymphoma; НДЛ -poorly differentiated lymphocytic lymphoma; ПДЛ -lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation; ФЛ -follicular lymphoma; ХЛЛ -chronic lymphocytic leukemia. Этот комплекс способствует фосфорилированию главного гена-супрессора опухолевого роста -гена ретинобластомы (RB1). Инактивация RB1, опосредованная комплексом Cyclin D1-CDK4 или делецией гена RB1 (наблюдается в 30 % МКЛ), приводит к высвобождению фактора транскрипции E2F, ключевого триггера перехода клеток из фазы G1 в S-фазу клеточного деления [14]. Активность E2F может быть дополнительно повышена за счет амплификации гена MYC, что ассоциируется с бластоидным вариантом и крайне агрессивным течением заболевания [15, 16]. Описаны редкие случаи циклин D1-негативной МКЛ, при которой определяются перестройки в генах СCND2 и CCND3. Эта крайне редкая подгруппа циклин D1-/D2-/D3-негативной МКЛ отличается агрессивным течением с признаками дисрегуляции циклина E [17].
section_name: ПАТОГЕНЕЗ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ

section_name: Fig. 2. Evolution in the understanding and identifi cation of MCL (quoted from

section_content: Следующим важным звеном в патогенезе опухоли является гиперэкспрессия транскрипционного фактора SOX11, который не встречается в нормальных В-лимфоцитах. SOX11-опосредованная активация PAX5 блокирует программу дифференцировки В-лимфоцитов путем подавления белка BLIMP1 и тем самым предотвращает попадание клеток МКЛ в герминативный центр [18, 19]. В опухолевых клетках белок SOX11 регулирует клеточную миграцию, инвазию и рост, участвует в ангиогенезе и служит маркером агрессивного течения заболевания [20, 21]. Кроме того, экспрессия SOX11 -решающий маркер при установлении диагноза в тех крайне редких случаях, когда, несмотря на отсутствие t(11;14) (q13;q32) с гиперэкспрессией циклина D1, опухоль по другим параметрам, включая профиль экспрессии генов, демонстрирует соответствие МКЛ [22]. 

В зависимости от функции вовлеченного гена молекулярные нарушения при МКЛ можно объединить в несколько подгрупп. Это нарушения, связанные с генами контроля клеточного цикла (CCND1, RB1, CDK2, CDK4, CDKN2A, CDKN1B, TP53, MYC), участия в сигнальном пути генотоксического стресса (TP53, ATM, CDKN2A, MDM2), регуляции апоптоза (BCL2, MDM2, TP53, CDKN2A), выживания и пролиферации клеток (TRAF2, BIRC3, CARD11) и, наконец, генами эпигенетической модификации (NSD2/WHSC1, MLL2, MLL3) [23]. Наиболее частыми являются мутации генов ATM (40-50 %), CCND1 (14-35 %), TP53 (14-31 %), MLL3 (16 %), MLL2 (12-20 %), TRAF2 (7-10 %), RB1 (10 %), NOTCH1 (5-14 %). В одних случаях, например при вовлечении гена АТМ, увеличивается генетическая нестабильность опухоли, однако нет данных о неблагоприятном влиянии этой генетической поломки на прогноз МКЛ [24]. Другие, например мутация ТР53, относятся к маркерам крайне агрессивного течения заболевания [25]. Изучение и понимание механизмов развития опухоли позволяют идентифицировать ключевые гены, вовлеченные в патогенез заболевания, и использовать их в дальнейшем в качестве мишеней для таргетной терапии.
section_name: Рис. 3. Последовательные этапы патогенеза классической (нодальной) и индолентной (ненодальной) мантийноклеточной лимфомы (МКЛ) (цит. по [13])

section_content: МКЛ составляет около 2-10 % всех неходжкинских лимфом. Медиана возраста составляет 60 лет, муж-чины болеют значительно чаще, чем женщины (2:1). Заболевание обычно протекает с генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и поражением костного мозга. Нередко диагностируется значимый лейкоцитарный лимфоцитоз, что требует дифференциальной диагностики с другими мелкоклеточными лимфомами. При бластоидном варианте с высоким лейкоцитозом необходимо исключить острый лейкоз. Из экстранодальных поражений часто наблюдается вовлечение ЖКТ, кольца Вальдейера, орбиты. Локальные стадии заболевания крайне редки. 

Европейская группа по изучению МКЛ провела большой ретроспективный анализ (1998-2015 гг. ) данных пациентов, у которых опухоль проявлялась изолированным или преимущественно изолированным экстранодальным вовлечением по типу MALT (MALT МКЛ). В работу были включены клинические данные 127 больных (61 % мужчин) с медианой возраста 65 лет. Зоны поражения распределялись следующим образом: кольцо Вальдейера (32 %), ЖКТ (25 %), орбита (13 %), слюнные железы (13 %), другие локализации (1 %). При медиане наблюдения 80 мес. 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 45 %, общая выживаемость (ОВ) -71 %. В сравнении со 128 больными с классической МКЛ за тот же период времени показатели отдаленной выживаемости при MALT MКЛ оказались статистически значимо лучше: медиана ВБП 4,5 vs 2,8 года (p = 0,001), медиана ОВ 9,8 vs 6,9 года (p = 0,018) соответственно. Таким образом, кроме описанного в классификации ВОЗ индолентного подварианта следует иметь в виду наличие отдельной клинической формы MALT МКЛ, которая также характеризуется относительно благоприятным прогнозом и не требует интенсивных режимов терапии [26]. 

Для определения индивидуального прогноза ОВ на примере 455 случаев классической МКЛ был разработан международный прогностический индекс (MIPI). Он позволяет стратифицировать пациентов на три группы: низкий (44 % больных, медиана ОВ не достигнута), промежуточный (35 %, медиана ОВ 51 мес. ) и высокий риск (21 %, медиана ОВ 29 мес. ) [27]. 

В качестве независимых неблагоприятных факторов были выбраны возраст, соматический статус по ECOG, уровень лактатдегидрогеназы и число лейкоцитов в крови (табл. 1). Каждый прогностический признак оценивается от 0 до 3 баллов (сумма не должна превышать 11 баллов): низкий (0-3 балла), промежуточный (4-5 баллов), высокий риск (6-11 баллов). 

Позднее проведено другое крупное исследование, в котором наряду с клиническими параметрами 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Общая выживаемость 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
section_name: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА

section_content: Результаты молекулярно-генетических исследований при МКЛ позволили установить наличие большого числа повторяющихся нарушений генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и эпигенетической модификации [28]. Показано негативное влияние мутации генов TP53, NOTCH1 и NOTCH2 на прогноз заболевания [29] [30] [31]. Скандинавская группа по изучению лимфом провела серьезный анализ прогностической ценности повторяющихся генетических аберраций в образцах костного мозга 183 первичных молодых пациентов с МКЛ, которые получали интенсивные режимы терапии в рамках протоколов MCL2 и MCL3 [32]. Показано, что наибольшее независимое неблагоприятное влияние на ОВ оказывает наличие мутации ТР53, которая определялась у 11 % больных. В этой подгруппе у 50 % пациентов диагностированы рецидивы в течение 1-го года, а медиана ОВ составила 1,8 года по сравнению с 12,7 года у больных МКЛ с TP53 без мутаций (p < 0,0001). Мутации TP53 четко ассоциировались с индексом Ki-67 > 30 %, бластоидной морфологией, высоким риском по MIPI и плохим ответом на терапию (рис. 6). 

Таким образом, наличие мутации гена TP53 позволяет идентифицировать фенотипически отличную и высокоагрессивную форму MКЛ, которую не удается контролировать содержащими цитарабин режимами и высокодозной химиотерапией (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Определение статуса ТР53 ко времени диагностики позволяет выделить эту
section_name: Б

section_content: Рис. 6. Общая выживаемость больных МКЛ в зависимости от мутационного статуса гена ТР53 (цит. по [32] )
section_name: Мантийноклеточная лимфома

section_content: Современные подходы к лечению первичных больных МКЛ продолжают изменяться по мере накопления данных о молекулярных механизмах развития болезни и появления новых лекарственных средств. Выбор программы терапии зависит от биологических особенностей опухоли, возраста и соматического статуса пациента, наличия и тяжести сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев МКЛ отличается агрессивным течением и требует начала противоопухолевой терапии. Вместе с тем примерно в 10-20 % случаев опухоль можно охарактеризовать как индолентную. Американские коллеги [33] предложили использовать термин «тлеющая» МКЛ, которая имеет ряд клинико-морфологических и других характеристик (табл. 2). Для этой категории больных, а также при бессимптомном лейкемическом небластоидном варианте допустима тактика «наблюдай и жди».
section_name: ЛЕЧЕНИЕ

section_content: Перед началом терапии специалисту необходимо ответить на два основных вопроса: является ли больной кандидатом для интенсивных режимов, включая ВДХТ с аутоТГСК, и с учетом конкретной ситуации (доступность трансплантационных стационаров, предпочтения пациента) видит ли он ограничения в реальной возможности выполнения аутоТГСК. Ответы на эти два вопроса позволяют принять правильное решение по выбору адекватной терапии (табл. 3). 

В том случае, если у больного нет противопоказаний для получения интенсивных режимов, но существуют опасения невозможности своевременного проведения аутоТГСК, программой выбора может служить режим R-HyperCVAD/R-MA, который не тре-бует высокодозной консолидации. Согласно данным американских ученых, которые лечили 97 больных МКЛ по этой программе без аутоТГСК, при медиане наблюдения более 1 3 лет общая эффективность (ОЭ) терапии составила 97 %, а медиана ВБП у молодых пациентов была 78 мес. [34]. В дальнейших исследованиях было показано, что добавление бортезомиба к этому режиму не улучшило результаты лечения по сравнению с оригинальной программой R-Hyper-CVAD/R-МА [35]. Несмотря на эффективность, данный вид терапии характеризуется высокой гематологической токсичностью и значительным числом вторых опухолей (6,2 %). Так, согласно данным итальянских авторов (n = 60) и группы SWOG (n = 49), только у 40 и 60 % больных соответственно удалось завершить полную программу в связи с высокой ее токсичностью [36, 37]. 

В Европе более распространены интенсивные режимы индукции, включающие цитарабин в высоких дозах с последующей консолидацией ВДХТ и аутоТГСК [38, 39]. В качестве индукционных режимов рассматриваются альтернирующие схемы R-CHOP/R-DHAP (European MCL network) или R-maxi-CHOP/R-HD-araC (Nordic group). Результаты этих двух режимов вполне сопоставимы: медиана ВБП составляет 8,5-9 лет. Все перечисленные выше протоколы, с одной стороны, демонстрируют преимущества в добавлении цитарабина в высоких дозах, с другой -ставят под сомнение целесообразность сохранения R-CHOP в программе. В небольшом исследовании показана эффективность альтернирующего режима BR/R-HD-araC у 23 Таким образом, в настоящее время стандартом лечения первичных молодых (< 65 лет) больных с МКЛ являются интенсивные режимы иммунохимиотерапии с включением цитарабина в высоких дозах, консолидация ВДХТ с аутоТГСК и дальнейшая поддерживающая терапия ритуксимабом. Какие изменения в этой стратегии ожидают нас в будущем? С одной стороны, возможна интенсификация лечения с включением новых препаратов (ингибиторы тирозинкиназы Брутона [BTK]) и аллоТКМ в группе крайне высокого риска с мутацией ТР53. С другой стороны, это попытка деэскалации с отказом от высокодозной консолидации у больных, достигших МОБ-отрицательной ремиссии (исследование E4151, № NCT03267433), или применение «chemo-free window» (нехимиотерапевтическое окно) режима (ибрутиниб + ритуксимаб) с коротким курсом консолидации HyperCVAD без дальнейшего высокодозного этапа (исследование Window-1, № NCT02427620). Ответы на эти и другие вопросы ожидают нас в ближайшие 2-3 года.
section_name: Первая линия лечения молодых больных МКЛ

section_content: Медиана возраста больных составляет 60-65 лет, а значит, лечение именно этой популяции представляет основную проблему при МКЛ. В качестве первой линии терапии рассматриваются содержащие антрациклин или бендамустин режимы [42]. В основе большого рандомизированного исследования M. Rummel и соавт. было как раз сравнение режимов R-CHOP и BR у первичных больных с индолентными лимфомами и МКЛ. Последняя группа была представлена 94 пациентами [43]. Бендамустин продемонстрировал высокую эффективность и благоприятный профиль токсичности у всей анализируемой группы. При МКЛ медиана ВБП составила 35 и 22 мес. соответственно (p = 0,0044), различий в ОВ не получено. Эти данные были подтверждены в протоколе BRIGHT [44] Таким образом, в лечении пожилых отчетливо прослеживаются две сопоставимые по эффективности программы (BR и R-CHOP + Rmaint), которые, однако, позволяют получить длительные ремиссии только у половины больных. Безусловно, исследователями предпринимаются попытки улучшить эти результаты путем добавления новых препаратов. Первой попыткой были замена винкристина на бортезомиб и проведение рандомизированного сравнения режимов R-CHOP и VR-CAP у больных МКЛ, у которых не планируется ВДХТ [46]. В протокол включено 487 первичных больных МКЛ. При медиане наблюдения 40 мес. медиана ВБП была статистически значимо выше в группе с бортезомибом (30 и 16 мес. соответственно; p = 0,0044). Однако это лечение оказалось более токсичным за счет большого числа серьезных тромбоцитопений (57 %). Интересен тот факт, что при более длительном сроке наблюдения (медиана 82 мес. ) различия в ОВ после применения VR-CAP стали особенно очевидными (медиана ОВ 90 и 55 мес. соответственно; p = 0,001) [47]. 

Австралийские коллеги провели важный анализ результатов лечения 70 больных МКЛ (медиана возраста 69 лет) по содержащим антрациклин режимам с или без добавления цитарабина [48]. Были проанализированы следующие режимы: R-CHOP-like (n = 39), R-CHOP/R-DHAC (n = 10), R-HyperCVAD/R-MA (n = 7), R-CHOP/Cytarabine (Nordic Protocol) (n = 10) и другие (n = 4). ВДХТ с аутоТГСК выполнена 16 больным. При медиане наблюдения 37 мес. содержащие цитарабин режимы в сравнении с R-CHOP показали лучшие результаты ОЭ (70 и 33 % соответственно; p < 0,001) и отдаленной выживаемости (p = 0,05). Однако они отличались более высокой токсичностью и были выполнимы у относительно молодых больных МКЛ. В такой ситуации итальянские коллеги [49, 50] предложили добавлять цитарабин к менее токсичной схеме BR (сначала Ara-C по 800 мг/м 2 в 1-3-й день, затем доза из-за гематологической токсичности была снижена после первого анализа до 500 мг/м 2 в 1-3-й день). Режим R-BAC был протестирован у 57 больных (медиана возраста 71 год) и продемонстрировал удовлетворительные результаты: ОЭ 96 % (МОБ-отрицательные ремиссии 55 %), 2-летняя ВБП 83 %, 2-летняя ОВ 91 %. Следует отметить, что у 49 % пациентов отмечалась нейтропения II-IV степени и у 52 %тромбоцитопения; выполнить все 6 циклов удалось только у 63 % больных. Тем не менее режим R-BAC представляется перспективной опцией лечения МКЛ. Основные режимы первой линии лечения пожилых больных представлены в табл. 4. 

В лечении пожилых больных МКЛ продолжается поиск баланса между эффективностью и токсичностью. В этом контексте чрезвычайно интересным представляется применение режимов «chemo-free». Наиболее изученной является схема R2, которая включает индукционный этап и поддерживающее лечение максимально до 3 лет: леналидомид 20 мг в 1-21-й день каждые 28 дней (всего 12 циклов), затем леналидомид по 15 мг в режиме поддержки + ритуксимаб еженедельно (4 введения), далее каждые 2 мес. [51]. В протокол включено 38 пожилых больных МКЛ, причем 1 / 3 из них составляла группу высокого риска по MIPI. При медиане наблюдения 64 мес. 5-летняя ВБП составила 64 %, 5-летняя ОВ -77 %. 

Продолжается большое число исследований с включением новых препаратов (ибрутиниб, акалабрутиниб) в комбинации с ритуксимабом или обинутузумабом, которые изучаются в первой линии терапии у пожилых больных МКЛ. Интересными представляются следующие протоколы лечения, результаты которых ожидаются в скором времени:

Для контроля долгосрочной эффективности лечения больных МКЛ важна оценка МОБ как основного Г. С. Тумян КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ маркера качества противоопухолевого ответа и риска развития рецидива [52]. Вместе с тем в отличие от хронического лимфолейкоза МОБ при МКЛ изучена недостаточно, поскольку не у всех больных имеется поражение костного мозга ко времени диагностики или достаточно высокий опухолевый лимфоцитоз в крови, который можно оценить проточной цитофлюориметрией или аллель-специфической ПЦР. В этой связи интересным представляется использование новых методов обнаружения IgH-клона или количественный ПЦР-анализ t(11;14) (q13;q32) периферической крови больных МКЛ [53]. Применение ритуксимаба, ингибиторов BTK или леналидомида в качестве поддерживающей терапии может служить инструментом для достижения МОБ-отрицательной ремиссии.
section_name: Первая линия лечения пожилых больных МКЛ

section_content: Несмотря на успехи в лечении больных МКЛ, заболевание считается неизлечимым. Американские ученые из Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) провели большой ретроспективный анализ своей базы данных за 15 лет (2000-2014 гг. ). В исследование включено 404 больных МКЛ, которые получали лечение и наблюдались в этом центре на протяжении указанного периода времени [54]. Этот анализ предоставляет уникальную возможность проследить за течением заболевания, оценить эффективность множественных линий терапии. Согласно их данным, каждая последующая ремиссия при МКЛ значительно короче предыдущей, а срок жизни больных неизбежно уменьшается. Так, медиана ОВ после первой линии составила 116,3 мес., а далее -41, 25, 14 и, наконец, 8,6 мес. соответственно линиям терапии; медиана ВБП -47, 14, 6, 5 и 3,2 мес. соответственно (рис. 7). Тем не менее необходимо отметить, что медиана ОВ больных, у которых заболевание диагностировано после 2000 г., превышает 11 лет, в то время как до 1990 г. этот показатель не достигал 3 лет [55]. Это связано с интенсификацией лечения и внедрением новых эффективных лекарственных средств. Особого внимания требуют больные МКЛ с ранним рецидивом или прогрессированием опухоли: медиана ВБП и ОВ после первого раннего рецидива составляет 9,6 и 29,9 мес. соответственно. Наиболее эффективны режимы первой и второй линий, все последующие линии терапии у больных МКЛ не различаются по длительности ремиссии и составляют в среднем менее 6 мес. 

Полученные результаты вновь указывают на то, что на ранних этапах течения болезни необходимо внедрять новые препараты в схемы терапии и комбинировать лекарственные средства с различным механизмом действия. Представляем перечень перспективных новых препаратов, которые уже успешно применяются или проходят испытания при рецидивах МКЛ. Венетоклакс -селективный ингибитор антиапоптотического белка Bcl-2 для приема внутрь. Гиперэкспрессия Bcl-2 обычно наблюдается при различных В-клеточных опухолях, в т. ч. и при МКЛ, и способствует выживанию клеток, блокируя в них апоптоз. В I фазу клинического исследования включено 28 больных с рецидивами МКЛ (медиана возраста 72 года, в среднем три линии предшествующей терапии). Препарат оказался эффективным в 75 % наблюдений с частотой ПР у 21 % больных и с медианой ВБП 14 мес. [64]. Обнадеживающие результаты получены при использовании комбинации венетоклакса с ибрутинибом в рамках протокола AIM [65]. В анализ включены данные 23 больных (75 % пациентов имели высокий риск по MIPI, у 50 % определялась мутация TP53). Эта комбинация оказалась эффективной в 71 % случаев (ПЭТ-отрицательные ремиссии у 62 % больных). Медиана ВБП не достигнута, 12-месячная ВБП составила 75 %. Особо следует отметить, что у половины больных с мутацией ТР53 (n = 12) достигнута ПР. Основным побочным эффектом III-IV степени была диарея (71 %) и нейтропения (33 %). Венетоклакс имеет большой потенциал в лечении больных МКЛ, особенно в случае прогрессирования после применения ингибиторов BTK.
section_name: РЕЦИДИВЫ

section_content: Ингибиторы mTOR-киназы и других сигнальных путей. Наиболее изученным при рецидивах МКЛ из группы ингибиторов mTOR представляется темсиролимус, который применялся в дозе 175 мг еженедельно в течение 3 нед., далее по 75 мг еженедельно до прогрессирования или непереносимой токсичности. Препарат вводился внутривенно, что затрудняло его длительное применение, при этом частота общего ответа составила 22 %, а медиана ВБП не превышала 4,8 мес. [66]. 

Ингибиторы PI3K являются перспективным классом препаратов в лечении больных с рецидивами МКЛ, особенно после терапии ибрутинибом. Первый в этом классе ингибитор PI3K-δ иделалисиб показал активность при различных В-клеточных опухолях, в т. ч. и при МКЛ [67]. Парсациклиб (ингибитор PI3Kδ второго поколения), энтосплентиниб (ингибитор SYK-киназы) и энзастаурин (протеинкиназа С, PKC) сейчас проходят клиническое исследование при рецидивах МКЛ.
section_name: НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

section_content: Иммунотерапия. Ингибиторы контрольных иммунных точек (ипилимумаб, ниволумаб, пембролизу маб) и биспецифические моноклональные антитела (блинатумомаб) представляются определенным прорывом в лечении солидных опухолей и различных гематологических злокачественных опухолей (лимфома Ходжкина, лимфобластная лимфома). Однако при МКЛ отмечается очень низкая экспрессия PD-L1, PD-L2 на опухолевых клетках и не определяются РD1-экспрессирующие Т-лимфоциты в окружающей ткани при биопсии. Этим можно объяснить неэффективность перечисленных выше препаратов при МКЛ. 

Одним из примеров адоптивной иммунотерапии являются генетически модифицированные Т-лимфоциты, экспрессирующие химерные антигенные рецепторы (CAR T-клетки), которые широко применяются при агрессивных лимфомах. В исследовании I фазы ZUMA-2 изучается эффективность аутологичных анти-CD19 CAR T-лимфоцитов (KTE-C19) у больных с рецидивами МКЛ [33]. Другим видом CAR T-клеточной терапии (JCAR-017) является СD19-направленный 4-1BB CAR T-клеточный продукт, применяемый при рецидивах МКЛ. Эти два протокола проходят первый этап изучения, но могут стать потенциально важным направлением в лечении рецидивов МКЛ после применения ингибиторов BTK. 

АллоТКМ рекомендуется больным из группы высокого риска с мутациями ТР53 при рецидивах МКЛ. Эта стратегия позволяет получить длительный контроль над болезнью примерно у 30 % больных [33].
section_name: Мантийноклеточная лимфома

section_content: Последние десятилетия расширили наши знания о биологии и клональной эволюции МКЛ. Алгоритмы лечения, основанные на интенсивной химиоте-рапии, с включением цитарабина в высоких дозах, аутоТГСК с дальнейшей поддерживающей терапией ритуксимабом позволили длительно контролировать заболевание у значительного числа больных. С другой стороны, появление инновационных лекарственных средств (ингибиторы BTK, леналидомид, венетоклакс) с уникальным механизмом действия расширило возможности лечения рецидивов заболевания. Дальнейшее изучение различных молекулярных нарушений позволит в будущем стратифицировать больных МКЛ на группы риска и проводить адаптированную терапию с учетом МОБ-статуса (рис. 9). 

Применение новых препаратов вселяет надежду на возможность ухода от традиционной химиотерапии у определенной части больных. Основной целью лечения МКЛ станет рациональная комбинация препаратов с эффективным уничтожением остаточного клона, что в итоге может привести к долгосрочному контролю заболевания.
section_name: ЗАКЛЮЧЕНИЕ

section_content: Автор заявляет об отсутствии конфликтов интересов. Г. С. Тумян, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовала в рецензировании рукописи.
section_name: КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

section_content: Исследование не имело спонсорской поддержки. Рис. 9. Настоящее и будущее лечения МКЛ (цит. по [13] ) BTK -тирозинкиназа Брутона; МКЛ -мантийноклеточная лимфома; МОБ -минимальная остаточная болезнь.
section_name: ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

section_name: ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES