Immune system disturbances after a new coronavirus infection COVID-19

<jats:p>During the pandemic, a large number of works devoted to COVID infection have appeared, which have made it possible to understand the pathogenetic features of the disease and to accumulate significant clinical experience. However, the question remains about the degree of participation of humoral and cellular (primarily T-cell) immunity in the mechanisms of immune defense and resistance to COVID-19, the individual features of the immune response in different subjects. Post-COVID syndrome is currently a separate diagnosis included in the ICD-10 International Classification of Diseases, but the long-term effects of the SARS-CoV-2 on the immune system are not yet well established. At the same time, a long-term increased activity of the immune system can contribute to the development of autoimmune reactions. The review of the literature presents the results of studies, mainly devoted to immune system disorders after COVID infection. The changes in subpopulations of T-lymphocytes, B-lymphocytes, their functional properties, the complement system and other factors of humoral immunity, as well as the production of a number of cytokines are described. Data on immune disorders in post-COVID syndrome and during the convalescence period are presented in detail. Since COVID-19 is an infection that has a significant impact on the hematopoietic system and hemostasis, special attention is paid to the category of subjects with an increased risk of severe complications. Among the latter are elderly patients, persons suffering from diabetes mellitus, oncological and oncohematological patients, in particular, with hematopoietic and lymphoid tissue neoplasia, such as chronic lymphocytic leukemia, lymphoma, multiple myeloma. The review pays special attention to the peculiarities of the course of COVID-19 and the response of the immune system to vaccination in patients with oncohematological diseases. Deciphering the significance of individual links of cellular and humoral immunity in patients who have undergone COVID-19 is an important issue in creating effective vaccines and improving therapeutic methods.</jats:p>

section_content: Пандемия COVID-19, начавшись в 2019 г. и идя на спад в большинстве регионов, все же продолжается до настоящего времени и, по всей видимости, SARS-CoV-2 не исчезнет из человеческой популяции. За время пандемии появилось большое число работ, посвященных COVID-инфекции, позволивших достаточно глубоко понять патогенетические особенности течения заболевания, накопить значительный клинический опыт, но остаются и нерешенные вопросы, требующие дальнейшего изучения. 

Как и в случае других вирусных инфекций, иммунный контроль над SARS-CoV-2 достигается за счет согласованного взаимодействия гуморального и клеточного иммунитета [1] [2] [3]. Однако при достаточно подробно изученном патогенезе заболевания остаётся открытым вопрос о степени участия гуморального и клеточного (прежде всего, Т-клеточного звена) иммунитета в механизмах иммунной защиты и невосприимчивости к инфицированию вирусом, особенностях иммунного ответа отдельных лиц. 

Известно также, что в течение 6 и более месяцев после перенесенного заболевания могут наблюдаться проявления постковидного синдрома при сохранении дисбаланса в иммунологических показателях [4] [5] [6]. Постковидный синдром в настоящее время является самостоятельным диагнозом и включен в Международную классификацию болезней МКБ-10, а пациенты с постковидным синдромом нуждаются в его лечении. Если клинические постковидные проявления служат предметом активного изучения в последние годы, то отдаленные последствия воздействия вируса SARS-CoV-2 на иммунную систему еще недостаточно хорошо установлены. При этом длительно поддерживаемая повышенная активность иммунной системы может способствовать развитию аутоиммунных реакций и осложнений. 

В связи с вышесказанным актуальным является дальнейшее изучение особенностей состояния иммунной системы как в период заболевания, так и в постковидном и поствакцинальном периоде.
section_name: Введение

section_content: Коронавирусная инфекция COVID-19 является острым заболеванием, вызываемым РНКгеномным вирусом рода Betacoronavirus семейства Coronaviridae, который, попадая в организм через дыхательные пути, первоначально взаимодей-ствует с Толл-рецепторами (TLR) эпителиальных клеток бронхов, альвеол, кишечника, клеток сосудистого эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции, а также с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2). Ключевым условием инфицирования SARS-CoV является связывание шиповидного белка вируса с рецепторами АСЕ2, имеющимися в большинстве тканей организма человека, включая мембраны пневмоцитов, энтероцитов, эндотелиальных клеток сосудов, гладкомышечных клеток в большинстве органов и даже в клетках коры и ствола головного мозга, гипоталамуса, следствием чего, вероятно, являются полиорганные поражения при инфекции COVID-19. Всё это приводит к разносторонним реакциям со стороны иммунной системы, при тяжелом течении -к образованию большого количества биологически активных веществ, так называемому «цитокиновому шторму», эндотелиальным васкулопатиям с микрокровоизлияниями и микротромбозами, дисрегуляцией свертывания крови, возникновению острого респираторного дистресс-синдрома. Поскольку развитие системного воспалительного ответа (цитокинового шторма, гипериммунных реакций) может вести к полиорганному поражению, существует мнение о том, что тяжесть течения COVID-19-инфекции обусловлена не столько самим вирусом, сколько гиперреактивностью иммунной системы [1, 2, 7]. 

Вопросу образования специфических антител к детерминантам SARS-CoV-2, отвечающих за противовирусный иммунитет, уделено достаточно большое внимание, и этот вопрос широко освещен в литературе. Однако в процессах противовирусной защиты важную роль играют не только антитела, но и факторы клеточного иммунитета. Для устранения начавшегося инфекционного процесса большое значение имеют Т-лимфоциты. Активированные Т-клетки-киллеры в ответ на SARS-CoV-2 обладают способностью предотвращать распространение вируса из верхних дыхательных путей. Следовательно, эффективность такого ответа будет определять тяжесть симптомов, вирусную нагрузку и скорость передачи инфекции. Предполагается, что развитие лейкопении и лимфопении является способом ускользания вируса от иммунного ответа хозяина [8, 9]. Показано, что инфекция COVID-19 приводит к истощению эффекторных Т-клеток, что отрицательно сказывается на их противовирусной защите от SARS-CoV-2, а функциональное истощение цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) коррелирует с прогрессирова-нием заболевания [10, 11]. Эта утрата функции эффекторных Т-клеток происходит либо благодаря повышенной экспрессии ингибирующих рецепторов на поверхности Т-клеток из-за активности цитокинов, либо из-за снижения количества регуляторных Т-клеток. В то же время имеются данные о том, что истощение CD8+ Т-клеток в процессе развития инфекции SARS-CoV не влияло на клиренс или репликацию вируса, тогда как истощение CD4+ Т-клеток приводило к патологическим последствиям, представленным интерстициальным пневмонитом и задержкой клиренса инфекции из легких. Было обнаружено, что такое истощение CD4+ Т-клеток и задержка элиминации вируса из организма связаны со снижением выработки цитокинов, нейтрализующих антител и рекрутирования лимфоцитов в легочную ткань [12], что подчеркивает влияние COVID-19 на CD4+ Т-лимфоциты. Установлено, что общее количество NK и CD8+ Т-клеток у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 было заметно снижено. Функция NK и CD8+ Т-клеток была истощена при повышенной экспрессии CD94/NKG2A, ингибиторного рецептора, который распознает антигены класса HLA-E и экспрессируется на NK-клетках и субпопуляции Т-лимфоцитов. Важно отметить, что у выздоравливающих пациентов количество NK и CD8+ Т-клеток восстанавливалось на фоне сниженной экспрессии NKG2A. Эффективная терапия COVID-19 сопровождалась увеличением числа Т-клеток, ЦТЛ и NK-клеток [13]. 

Данными различных авторов было показано, что CD4+ Т-клетки формируют основную ось адаптивного иммунного ответа в отношении SARS-CoV-2 и способны дифференцироваться в несколько подтипов. Эти различные физиологические эффекторы позволяют CD4+ Т-клеткам выполнять различные роли в адаптивном иммунном ответе на SARS-CoV-2. О наличии классического противовирусного Th1-клеточного ответа при COVID-19 впервые сообщили еще в январе 2020 г., а в более поздних работах дополнительно описаны прямые противовирусные эффекты и профили экспрессии белков IFN-γ, ФНО и ИЛ-2 [14, 15]. 

Вирус-специфические популяции Т-фолликулярных хелперных клеток (Tfh) участвуют в ряде функций, включая хелперную функцию в отношении В-клеток при инфекции SARS-CoV-2. Более высокие уровни циркулирующих клеток Tfh связаны с более легкой степенью тяжести заболевания SARS-CoV-2 и имеют решающее значение для стимуляции продукции В-клеток [15]. Однако связь между тяжестью заболевания, количеством клеток Tfh и титрами нейтрализующих антител сложна и до конца не изучена Ключевыми эффекторами, продуцируемыми в ответ на ряд вирусных инфекций, являются CD8+ Т-клетки, а их повышенные уровни в периферической крови коррелируют со снижением тяжести заболевания. Роль данных клеток заключается в усилении цитотоксичности за счет экспрессии таких молекул, как IFN-γ, гранзим B, перфорин и CD107a. Подобно тому, как это показано для CD4+ T-клеток, было продемонстрировано существование SARS-CoV-2-специфических циркулирующих CD8+ эффекторных T-клеток, проявляющих иммунологическую память и перекрестную реактивность. В частности, описано наличие таких CD8+ Т-клеток уже через 1 день после появления симптомов, а также у 70% пациентов в периоде выздоровления [16]. 

У пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровым контролем наблюдается иммунный ответ в виде выработки широкого спектра воспалительных цитокинов с участием Th1, Th2, Th17, а также противовоспалительных цитокинов. Цитокины, хемокины и факторы роста, отличающие заболевание средней тяжести от тяжелого или критического или коррелирующие с показателями тяжести заболевания легких, по крайней мере, по данным одного из исследований, включают IL1α, IL1-RA, MIP1α, MCSF, GCSF, HGF, IL-6, IL10, IL7 и IP10 [17]. Уровень IP10 (CXCL10) также повышен при острых респираторных вирусных инфекциях, вызванных родственными коронавирусами SARS и MERS [18]. 

При тяжелой инфекции SARS-CoV необычная конверсия В-лимфоцитов в макрофагоподобные клетки приводит к неспособности гуморального и клеточного звена иммунной системы своевременно реагировать на нейтрализацию вирусной инфекции. В долгосрочной перспективе ответ В-клеток имеет решающее значение для развития надежной защиты хозяина от повторного заражения. Продолжительные исследования показали, что содержание В-клеток памяти, направленных против шиповидного белка SARS-CoV-2, увеличивается в интервале от 1 до 8 месяцев после инфицирования, и большинство из них представляют собой клетки, продуцирующие IgG, а меньшая часть -IgA [19]. 

Как и для большинства вирусов, ответ В-клеток на SARS-CoV-2 контролируется клетками Tfh и в итоге приводит к клональной пролиферации В-клеток с образованием субпопуляций плазмобластов для выработки специфических нейтрализующих антител. В-клеточный ответ на SARS-CoV-2 может происходить особенно быстро, во многих случаях без необходимости созревания аффинности, а в литературе имеются противоречивые сообщения относительно корреляции В-клеточного ответа с тяжестью заболевания [20]. 

Патогенные уровни иммунных комплексов (ИК) обычно наблюдаются при некоторых заболе-ваниях, таких как сывороточная болезнь или вирусные заболевания, при которых сообщалось об отложении ИК и чрезмерных воспалительных реакциях. Участие ИК в патогенезе тяжелых случаев инфекции SARS-CoV-2 подтверждается поздним развитием цитокинового шторма, особенно эндотелиита и диссеминированного микрососудистого тромбоза, поражающего многие органы, включая сердце, головной мозг и почки [21, 22]. Белки комплемента связываются с эритроцитами, которые затем переносят ИК к фагоцитам в печени и селезенке. Роль и механизмы активации путей комплемента и свертывания крови в условиях инфекции SARS-CoV-2 противоречивы, но несомненны [2, 23]. Кроме того, было обнаружено, что при активации зависимых от IL-6 воспалительных иммунных реакций система комплемента влияет на гуморальный иммунитет, восприимчивость к заболеванию и клинический исход, связанные с инфекцией SARS-CoV-2. Так, активация белка комплемента С3 происходит на ранних этапах и способствует протромботическим и провоспалительным состояниям, кульминацией которых является поражение органов-мишеней, наблюдаемое при тяжелом течении COVID-19. При этом высокие уровни маркеров воспаления коррелировали с патологически низкими уровнями компонентов комплемента С3 и С4. Сделан вывод, что эти низкие уровни являются результатом чрезмерной активации каскада комплемента с последующим развитием легочного поражения, что в итоге приводило к снижению уровня С3 [24]. 

Имеются сообщения о том, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает типы иммунного ответа, которые связаны со значительным увеличением числа мегакариоцитов [25]. Ряд цитокинов, которые активируются при инфекции SARS-CoV-2, также влияют на мегакариоцитопоэз. Одним из таких цитокинов является интерлейкин-6 (ИЛ-6), уровень которого повышен у пациентов с тяжелым течением инфекции COVID-19 [2, 26]. ИЛ-6, в свою очередь, повышает уровень тромбопоэтина (ТПО), основного фактора роста мегакариоцитов, ответственного за продукцию мегакариоцитов и тромбоцитов. При связывании со своим рецептором c-Mpl ТПО стимулирует продукцию клеток-предшественников мегакариоцитов в дополнение к ускорению их пролиферации. Ингибирование ТПО было связано с нейтрализацией тромбоцитоза и предотвращением тромбоэмболии, являющейся результатом повышения уровня ИЛ-6. Также было установлено, что у пациентов с положительным результатом теста на COVID-19 наблюдается активация IL-9 [27]. Повышенные уровни этого цитокина также вызывают усиление передачи сигналов пути JAK-STAT, что приводит к более высоким концентрациям мегакариоци-тов [28]. Цитокины, активируемые при инфекции SARS-CoV-2 и приводящие к увеличению содержания мегакариоцитов, включают, помимо ИЛ-6 и ИЛ-9, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерферонгамма (IFNγ) и IL-1b. Повышенные уровни ТПО и ИЛ-6 могут стимулировать передачу сигналов по пути JAK-STAT для увеличения выработки мегакариоцитов и тромбоцитов. С учетом повышенной стимуляции передачи сигналов JAK-STAT у пациентов с COVID-19, терапевтические стратегии для уменьшения клинических проявлений COVID-19 могут включать использование ингибиторов JAK [26].
section_name: Характеристики изменений в иммунной системе при COVID-19

section_content: Одной из важнейших особенностей коронавирусной инфекции является полиорганность поражения, что во многом определяет долгосрочные последствия у значительной части пациентов с COVID-19 после выздоровления. Термин «Длительный COVID» (или «Long-COVID») начал широко использоваться с 2020 г. для описания различных симптомов, сохраняющихся либо проявляющихся через несколько недель или месяцев после заражения SARS-CoV-2, независимо от вирусного статуса. Позже появилось официальное название PASC (post-acute sequelae of COVID-19). Сегодня это уже самостоятельный диагноз, включенный в Международную классификацию болезней МКБ 10 с шифром U09. 9, -состояние после COVID-19 (Post-COVID-19 condition). Частота постковидного синдрома точно неизвестна, но большинство исследователей сходятся во мнении, что у каждого пятого человека есть симптомы, которые сохраняются через 5 недель, а у каждого десятого есть симптомы в течение 12 недель или дольше после острой стадии COVID-19 [29]. Данные наблюдений показали, что 20% людей, перенесших коронавирусную инфекцию, страдают от долгосрочных симптомов, длящихся до 12 недель и в 2,3% случаев дольше [30]. Продолжаться такое состояние может 6, 12 месяцев, а у части наблюдаемых и больше года. Так, встречаются сведения, что более 70% людей, госпитализированных с коронавирусной болезнью, полностью не восстановились, и через 12 месяцев после выздоровления при этом отмечалась возможность длительного персистирования вируса в некоторых тканях [6, 34]. 

Пациенты с постковидным синдромом нуждаются в соответствующем лечении и реабилитации после перенесенного COVID-19, и современная система здравоохранения во многих странах предус матривает создание так называемых постковидных центров -отделений по лечению постковидного синдрома с целью оказания специали-зированной помощи пациентам и сохранения качества жизни. 

Предметом дискуссии является вопрос, связано ли наличие симптомов с персистенцией вируса или же вирус запускает внутренние механизмы повреждения органов и тканей, тем более что у большей части пациентов с синдромом продолжающегося COVID-19 результаты ПЦРисследований отрицательны, что указывает на микробиологическое выздоровление. Вероятно, этиология Long-COVID носит многофакторный характер. Большую часть постковидных проявлений в настоящее время связывают не с активностью вируса, а с аутоиммунными реакциями в отношении центральной и автономной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и т. д. [4]. А длительное сохранение иммунного дисбаланса, по всей видимости, может служить предиктором остаточных поражений [5] Отдаленные последствия COVID- [32]. 

Было показано, что у больных, перенесших коронавирусную инфекцию легкой и тяжелой степени, отмечаются значительные изменения состава циркулирующих иммунных клеток, которые сохраняются длительное время (не менее 3-9 месяцев после острой фазы заболевания) и сходны с таковыми при аутоиммунных заболеваниях. Во-первых, это увеличение доли провоспалительных Т-хелперов 17 (Th17), циркулирующих в крови в течение длительного времени после заболевания, и снижение противовоспалительных Т-регуляторных клеток (Т reg ), сопровождающееся изменением баланса Th17/T reg [33], что характерно для широкого спектра аутоиммунных заболеваний [34]. Во-вторых, наблюдался дисбаланс между субпопуляциями Т-фолликулярных хелперных (Tfh) клеток и регуляторных (Tfr) клеток [35], что также отмечается при аутоиммунных проявлениях, связанных с образованием аутоантител [36]. 

В-третьих, в периферической крови больных COVID-19 обнаружено повышенное количество короткоживущих высокодифференцированных CD8+ Т-лимфоцитов, сохраняющихся длительное время [5, 33], что свидетельствует о продолжающихся процессах дифференцировки и циркуляции этих клеток с выходом из лимфоидной ткани. Эти клетки, по-видимому, больше не связаны с элиминацией SARS-CoV-2 и его антигенов, но могут быть еще одним признаком развития аутоиммунной реакции. Отмечено увеличение доли зрелых эффекторных клеток с фенотипом CD45RA+CCR7в периферической крови реконвалесцентов, а в случае CD8+ цитотоксических Т-клеток это также было связано с увеличением доли зрелых перфорин-и гранзим-экспрессирующих лимфоцитов, которые способны продуцировать TNFα и IFNγ [37]. При этом наличие легочных осложнений было тесно связано с увеличением в циркуляции доли короткоживущих эффекторных CD27-CD62L-CD8+ Т-клеток, а также зрелых Т-клеток, способных продуцировать перфорин, гранзим В и IFNγ. Отмечено также, что через 1,5-2,5 месяца после острой фазы COVID-19 в периферической крови выздоровевших пациентов сохранялся высокий уровень гранзим+CD8+ Т-лимфоцитов [38]. 

Приводятся экспериментальные доказательства того, что у лиц с бессимптомным течением инфекции SARS-CoV-2 развивается вирус-специфический Т-клеточный ответ, который по силе неотличим от такового у пациентов с симптомами, но более полноценен функционально, характеризуясь усиленной секрецией Т-хелперами 1 типа (Th1) цитокинов IFNγ и IL-2, которая связана с пропорциональной и скоординированной продукцией провоспалительных (IL-6, TNF-α, IL-1β) и противовоспалительных (IL-10) цитокинов. Обсуждается значение этих результатов для патологии и разработки вакцин [39]. 

Результаты исследования ответа Т-клеток периферической крови COVID-19 реконвалесцентов в отдаленные сроки (20-26 недель) показали, что экспрессия маркера активации PD-1 на CD4+ T-клетках обследованной когорты сохранялась значительно сниженной по сравнению с таковой у здоровых доноров. Относительное содержание Tc2, Th2 и Th17 в когорте COVID-19 реконвалесцентов было сопоставимо с таковым у здоровых, но уровень Tc17 был выше. Также у COVID-19 реконвалесцентов было меньше Т-клеток, продуцирующих IFN-γ, но больше Т-клеток, секретирующих IL-2. В целом, Т-клеточный ответ в когорте COVID-19 реконвалесцентов в отдаленном периоде претерпел как фенотипические, так и функциональные изменения. Однако после клинического выздоровления специфические для SARS-CoV-2 Т-клеточные формы ответа могут сохраняться по крайней мере в течение 6 месяцев, что может быть полезным в борьбе с повторным заражением [40]. 

Специфичные для SARS-CoV-2 Т-клетки памяти, вероятно, могут быть критически важными для долгосрочной иммунной защиты от COVID-19. Авторы сопоставили функциональный и фенотипический ландшафт специфичных для SARS-CoV-2 Т-клеточных реакций у неинфицированных лиц, членов семьи заболевших и лиц с острой инфекцией или COVID-19 в стадии выздоровления. Специфичные для острой фазы SARS-CoV-2 Т-клетки обладали фенотипом высокоактивированных цитотоксических клеток, который коррелировал с различными клиническими маркерами тяжести заболевания, в то время как специфичные для фазы выздоровления от инфекции SARS-CoV-2 Т-клетки были полифункциональными и демонстрировали фенотип клеток памяти. Важно отметить, что специфичные к SARS-CoV-2 Т-клетки были обнаружены у серонегативных членов семьи заболевших и выздоравливающих лиц с бессимптомным и легким COVID-19 в анамнезе. Данные показывают, что SARS-CoV-2 вызывает широко направленные реакции Т-клеток памяти, что в дальнейшем может препятствовать возникновению повторных эпизодов инфекции COVID-19 [41].
section_name: Период реконвалесценции и постковидный синдром

section_content: Антигенная мимикрия SARS-COV-2 с тканями человека привлекла внимание недавно. Было обнаружено, что несколько антигенов тканей хозяина проявляли сильную реактивность с антителами к SARS-CoV-2; это показало, что не только антигены легочной ткани, но и несколько других тканевых антигенов перекрестно реагировали с белками SARS-CoV-2 [42]. В частности, взаимосвязь между шипом SARS-CoV-2, ядерными белками и аутоиммунными белками-мишенями высветила возможность аутоиммунной реакции против тканей человека, приводящей к обширному повреждению органов, тканей и клеток, наблюдаемому при тяжелых инфекциях SARS-COV-2. Чрезмерное реагирование потенциально может привести к аутоиммунной реакции против белков и тканей хозяина, таких как легочные сурфактантные белки, соединительная ткань, дыхательная, пищеварительная, сердечно-сосудистая и нервная системы [43]. Стоит отметить, что недавнее исследование показало, что риск развития тяжелого COVID-19 среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями не имеет различий по сравнению с таковым у лиц без аутоиммунной патологии [44]. Это может быть связано с одновременным применением ими иммунодепрессантов, которые играют роль в модуляции цитокинового шторма в тяжелых случаях COVID-19.
section_name: Аутоиммунитет

section_content: Перенесенная коронавирусная инфекция, наряду с проблемами, связанными непосредственно с воздействием вируса SARS-CoV-2 и его последствиями, способствует выявлению скрытых, клинически неманифестных проблем в организме. Так как COVID-19 является инфекцией, оказывающей значительное влияние на кроветворную систему и гемостаз, то существуют категории лиц с повышенным риском развития тяжелых осложнений, в том числе пожилые больные, страдающие сахарным диабетом, онкологические и онкогематологические пациенты. Особенно это касается пациентов, имеющих опухолевые заболевания кроветворной и лимфоидной тканей, такие как хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), лимфома, множественная миелома, острый лейкоз [45] [46] [47]. 

Существуют данные о том, что пожилой возраст является фактором повышенного риска смертности от COVID-19, а также инфекций, вызванных вирусами MERS-Cov и SARS, вирусом гриппа. Вероятной причиной этого могут быть некоторые возрастные хронические заболевания и/или более низкий уровень иммунитета. Кроме того, известно, что старение влияет на количественное содержание и функциональные особенности CD4 + T-клеток, CD8 + T-клеток, B-клеток [48]. Возрастное снижение клонального разнообразия Т-клеток и В-клеток связано с нарушением ответа на вирусные инфекции, такие как грипп, а избыточная продукция цитокинов Тh2 может привести к формированию длительного провоспалительного иммунного ответа и, следовательно, возможно, способствовать ухудшению результатов лечения. 

Женщины с коронавирусом имеют более низкие показатели госпитализации и смертности, чем мужчины [49]. Результаты метаанализа, выполненного H. Peckham et al. [50], также показали, что мужской пол, по-видимому, является фактором риска смертности от COVID-19. Ранее сообщалось о половых различиях как в адаптивной, так и врожденной иммунной системе, и они могут объ-яснить преимущество женщин при коронавирусной инфекции. В рамках адаптивной иммунной системы мужчины характеризуются меньшим количеством CD8 + T-клеток, CD4 + T-клеток и снижением продукции B-клеток по сравнению с женщинами [51]. Более того, поскольку некоторые важные иммунорегуляторные гены расположены на Х-хромосоме, пациенты-женщины могут иметь преимущество из-за более высокой экспрессии TLR7. 

У части людей есть приобретенная невосприимчивость к SARS-CoV-2, вероятнее всего, обусловленная Т-клетками, которые ранее «активировались» другими коронавирусами и сохранили иммунологическую память. Так, в одном из исследований были обнаружены SARS-CoV-2-реактивные CD4+ Т-клетки у 40-60% людей, не имевших в анамнезе данных заболеваний или контактов с вирусоносителями, что свидетельствует о перекрестно-реактивном распознавании Т-клеток между циркулирующими коронавирусами «сезонных простудных заболеваний» и SARS-CoV [2, 52]. Поскольку Т-клетки являются инструментом «долговременной памяти» иммунной системы и могут оставаться в крови в течение длительного времени после заражения, то, возможно, этим объясняется устойчивость к вирусу COVID-19, поскольку в результате контакта с другими коронавирусами в прошлом иммунная система может сохранять способность распознавать вирусы с похожими поверхностными белками. 

Целый ряд факторов, ослабляющих иммунную защиту, влияет на развитие осложнений с фатальным исходом при инфицировании COVID-19 у онкологических больных. К таким факторам относятся особенности самих онкологических заболеваний и побочные эффекты проводимой терапии, включая развитие лейкопении и нейтропении, прямое иммуносупрессивное действие ряда применяемых средств терапии. Может играть роль неблагоприятный общесоматический статус у многих онкологических пациентов и сопутствующая патология, развитие мукозитов и нутритивная недостаточность [46, 53]. 

Учитывая более пожилой возраст, сопутствующие заболевания и иммунную дисфункцию, пациенты с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) могут подвергаться особенно высокому риску заражения и неблагоприятных исходов, связанных с COVID-19. Проведено международное исследование, включавшее пациентов с ХЛЛ, у которых был диагностирован симптоматический COVID-19, средний возраст на момент постановки диагноза COVID-19 составил 70,5 лет. В когортах пациентов, как не получающих терапию, так и на фоне лечения были одинаковые показатели госпитализации в отделения интенсивной терапии (35% против 36%), интубации (33% против 25%) и смертности (37% против 32%). Лечение ХЛЛ с помощью ингибиторов тирозинкиназы Брутона на фоне COVID-19 не влияло на выживаемость (летальность 34% против 35%), хотя большинство пациентов во время курса лечения COVID-19 получали лечение ингибиторами тирозинкиназы Брутона. Эти данные свидетельствуют о том, что категория пациентов с ХЛЛ, госпитализированных с COVID-19, независимо от фазы заболевания или статуса лечения, подвержена высокому риску смерти [53]. 

Затяжная инфекция COVID-19 является новой проблемой для пациентов с лимфомой или иммунодефицитом. Проведено изучение продолжительности пребывания в стационаре по поводу COVID-19 среди пациентов с лимфомой. В исследование включены 111 взрослых пациентов с лимфомой, поступивших для лечения COVID-19 в марте и апреле 2020 г. Медиана возраста составила 65 лет (диапазон от 19 до 92 лет), у 94 пациентов (85%) была В-клеточная неходжкинская лимфома. В течение 12 месяцев до госпитализации по поводу COVID-19 79 пациентов (71%) получали лечение, из них 63 (57%) -анти-CD20-терапию. При медиане наблюдения 191 день (3-260) 6-месячная общая выживаемость составила 69%. Авторами установлено, что возраст ≥ 70 лет, рецидивирующая/ рефрактерная лимфома и недавнее проведение анти-CD20-терапии являются факторами риска увеличения продолжительности госпитализации по поводу COVID-19 и смерти пациентов с лимфомой [47]. 

Проведенные исследования показали, что наибольшая степень риска осложнений COVID-19 характерна для больных, получающих противоопухолевую лекарственную или лучевую терапию в период инфицирования, а также при сочетании лейкопении с низким уровнем иммуноглобулинов. К группе повышенного риска относятся также пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток менее 6 месяцев назад, лица, получающие иммуносупрессивную терапию длительное время, больные пожилого возраста, больные с рецидивом или прогрессией опухоли [46]. Связанные с переносимой инфекцией вынужденные перерывы в противоопухолевой терапии, отказ от применения высокодозной химиотерапии, ограничения в использовании МКА и лучевой терапии дополнительно играют негативную роль в исходе сочетанной онкопатологии и COVID [45]. 

Инфекция COVID-19 приводит как к острой смертности, так и к длительной персистенции вируса и рецидивам заболевания у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, но факторы, способствующие персистированию инфекции в этой популяции, неизвестны. 

В публикации 2022 г. C. Lee et al. [54] [55]. 

Также было проведено исследование 551 пациента с гематологическими злокачественными новообразованиями: лейкемией, лимфомой и множественной миеломой с определением титров анти-SARS-CoV-2 IgG антител и их нейтрализующей активности через 1 и 3 месяца после первоначальной вакцинации. По сравнению с группой контроля (лиц без злокачественных новообразований системы крови) у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями титры антител через 1 и 3 месяца были снижены. Кроме того, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями была заметно снижена вирус-нейтрализующая способность антител -26,3% через 1 месяц и 43,6% через 3 месяца, несмотря на положительную сероконверсию, частота которой составляла 51,5% и 68,9% соответственно. Лица контрольной группы имели 93,2% и 100% нейтрализующую способность через 1 и 3 месяца соответственно. Пациенты с лейкемией, лимфомой и множественной миеломой в процессе наблюдения имели одинаково сниженный ответ на вакцинацию. Лечение ингибиторами тирозинкиназы Брутона, венетоклаксом, ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы, анти-CD19/CD20 терапией и ингибиторами CD38/антигена созревания В-клеток существенно замедляло ответ на вакцину, тогда как однокомпонентные иммуномодулирующие агенты не давали такого эффекта [56]. 

Результаты нескольких исследований показали, что пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, особенно лимфоидной природы, имеют более низкий ответ антител на вакцины против COVID-19, чем население в целом, и могут оставаться незащищенными от инфекции SARS-CoV-2 [57]. Cамый плохой ответ отмечается у пациентов с ХЛЛ. В исследовании, включавшем 67 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, только у 23% пациентов с ХЛЛ выработались антитела к SARS-CoV-2 после полной вакцинации по сравнению с 61,1% пациентов с другими гематологическими злокачественными новообразованиями, хотя 69,2% пациентов с ХЛЛ не получали активной противоопухолевой терапии. Терапия ибрутинибом и антителами к CD20, по-видимому, также сильно влияет на выработку антител в результате вакцинации [58]. Сходные результаты получены и в другом исследовании, показавшем, что почти у всех обследованных пациентов с лимфомой, получавших препараты моноклональных антител против CD20 отдельно или в сочетании с химиотерапией, не наблюдалось серопозитивного ответа после вакцинации против COVID-19. Количество CD19+ клеток у преобладающего большинства пациентов с лимфомой было низким. В течение периода наблюдения в 3 месяца только у одного из этих пациентов развилась легкая форма инфекции COVID-19. Результаты убедительно свидетельствуют о том, что у большинства пациентов с низким количеством лимфоцитов CD19+, вызванным лечением моноклональными антителами против CD20, не достигается серопозитивный ответ после вакцинации против COVID-19 [59]. 

В ходе проспективного пролонгированного мультиомного исследования, в котором приняли участие 398 взрослых, было проведено сравнение особенностей выработки антител и специфического Т-клеточного ответа на 35-й и 120-й день после вакцинации против SARS-CoV-2 у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и контрольной когорты (лиц без гематологических злокачественных новообразований). Хотя процент сероконверсии на 35-й день в контрольной группе (98%) был выше по сравнению с пациентами с миелоидными (82%) и лимфоидными (48%) новообразованиями, на 120-й день сущес твенное увеличение сероконверсии наблюдалось в когорте пациентов как с миелоидными (97%), так и с лимфоидными (66%) новообразованиями. Примечательно, что специфические к белку «шипа» CD4+ и CD8+-клетки и когорте в лимфоидными (71%/31%) новообразованиями и контрольной группе (74%/42%) были сопоставимы. Таким образом, предоставлены убедительные доказательства индуцированной вакциной иммуногенности у большинства пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, а кинетика сероконверсии и клеточные ответы имеют решающее значение для определения того, у каких пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями выработается иммунитет [60]. 

В связи с этим пациентам с онкологическими заболеваниями особенно важно соблюдать все меры по профилактике COVID-19 и проводить вакцинацию при первой же возможности. При этом следует учесть, что для многих пациентов с опухолями, преимущественно лимфоидной природы (особенно при моноклональных гаммапатиях), выработка антител нарушена, и это предрасполагает как к более тяжелому течению, так и к более частым случаям реинфекции [55].
section_name: COVID-19 у отдельных категорий больных и онкогематологических пациентов

section_content: Несмотря на значительное число работ, посвященных данной проблеме, иммунный ответ при COVID-19 еще не полностью изучен, а окончательные данные о постинфекционном иммунитете отсутствуют. Дальнейшие исследования и точные научные данные будут иметь важное значение для более глубокого понимания патологических процессов при инфицировании вирусом SARS-CoV-2, для планирования и практики общественного здравоохранения, создания новых подходов к формированию восстановительного лечения пациентов, перенесших COVID-19. 

Дальнейшие исследования актуальны также для понимания механизмов иммунной защиты, разработки программ иммунореабилитации при постковидном синдроме, создания новых подходов к формированию восстановительного лечения пациентов, перенесших COVID-19. Расшифровка значимости отдельных звеньев клеточного и гуморального иммунитета является важным вопросом при создании эффективных вакцин и методов терапии.
section_name: Заключение