Sede actual del Rectorado de la Universidad, en la plaza homónima y ubicado urbanísticamente en la primitiva "ciudad del saber" de Valladolid. Fue fundado (1482) por don Pedro González de Mendoza, Cardenal de Santa Cruz, que por esta razón lo dedicó a la Santa Cruz, para formar colegiales carecedores de medios económicos. Se construyó (1486-91) iniciándose con traza gótica atribuida a Enrique Egas, sin unanimidad, con la ejecución documentada de Pedro Polido y Juan de la Riba, canteros. En 1488 Mendoza para las obras que seguirán en estilo renacentista por Lorenzo Vázquez de Segovia (documentado en 1490-91 y en 1494 en relación con el retablo de la capilla); en las labores de pintura consta Pedro Gumiel (1493). Primer edificio que en España recibe el nuevo estilo que afecta a la calle central, remate de los estribos y cornisas de la fachada y cubiertas de la biblioteca. En 1761 V. Rodríguez hizo un proyecto de restauración, otro en 1764 J. de Sagarvínaga, pero se ejecutó el presentado por M. Godoy en 1766 que transformó las ventanas neoclasicistas de la fachada principal.
Construido en piedra caliza. Su tipología es la habitual de estos edificios docentes según modelos palaciales. Planta cuadrada, sin torres, con patio interior de tres alturas con arcos de medio punto las dos inferiores y de tres puntos el tercero, sobre pilares octogonales, al que comunican todas las dependencias, las más significativas colocadas en la crujía de la fachada principal. Esta se articula como gran pantalla escenográfica hacia la plaza con la que el edificio relaciona sus proporciones de altura y superficie; es un gran rectángulo apaisado con estribos colocados asimétricamente -en función de las salas interiores- que la dividen en cinco calles de dos alturas con ventanas apuntadas primitivas en la baja y rectangulares con frontón del XVIII en la alta. Se remata por una volada cornisa coronada con balaustre y pináculos. La calle central con almohadillado florentino tiene portada de arco de medio punto entre columnas y pilastras adosadas con gran friso y tímpano representando al Cardenal ante Santa Elena. Encima, balcón rematado en frontón rodeado escudos de los Reyes Católicos y del fundador.
A los lados del zaguán se disponen el Aula Triste y la capilla con su sacristía con bóvedas de crucería, excepto la capilla que se reformó. El resto de la planta contenía la librería, cocina, aulas (algunas con artesonados renacientes), vivienda del rector y escalera del siglo XVIII. Encima, a dos alturas y a la calle la gran biblioteca con bóveda de cañón con lunetos, y en el resto del edificio aulas, habitaciones y otras dependencias de los colegiales.
Cristo de Gregorio Fernández (S. XVII) en la capilla; repisas pétreas y puerta de Alejo de Vahía (S. XV); importante biblioteca con manuscritos desde el siglo X y libros.
Autor: Javier Rivera Blanco.
Bibliografía: J. AGAPITO Y REVILLA, "El Colegio Mayor de Santa Cruz de Valladolid", B.R.A.B.A., Valladolid, 1934; J.J. MARTIN GONZALEZ, Catálogo monumental. Monumentos civiles de la ciudad de Valladolid, Valladolid, 1976; L. CERVERA VERA, Arquitectura del Colegio Mayor de Santa Cruz de Valladolid, Valladolid, 1982; S. ANDRES, J. RIVERA y otros, La introducción del Renacimiento en España. El Colegio de Santa Cruz (1491-1991), Valladolid, 1992.