# Zgrušavanje krvi

**Zgrušavanje** ili **koagulacija krvi** je proces stvaranja krvnog ugruška (koaguluma), kojim se zaustavlja krvarenje iz krvnog suda. Zgrušavanje krvi je jedan od procesa hemostaze.

## Hemostaza

Hemostaza označava proces zaustavljenja krvarenja iz oštećenog krvnog suda. Hemostaza obuhvata više procesa:

* konstrikciju (sužavavanje) krvnog suda
* stvaranje trombocitnog čepa
* formiranje krvnog ugruška (koagulacija)
* stabilizaciju krvnog ugruška ili njegovo razlaganje (hemoliza)

### Sužavanje krvnog suda

Odmah posle oštećenja krvnog suda dolazi do njegovog sužavanja. Na taj način se smanjuje gubitak krvi iz otvora na sudu. Sužavanje je posledica nervnih refleksa simpatičkog sistema, lokalne kontrakcije mišića krvnog suda kao odgovor na oštećenje i vazokonstriktornih supstanci iz povređenog tkiva i krvnih pločica npr. tromboksan A2, serotonin...

### Stvaranje trombocitnog čepa

Trombociti (krvne pločice) su krvne ćelije čija je uloga upravo da zaustavljaju krvarenje iz povrećenog suda. Ukoliko je povreda mala dolazi samo do akumulacije trombocita na mestu povrede i njihovog povezivanja u vidu čepa, čime se zaustavlja krvarenje. Ukoliko je povreda veća potrebna je i aktivacija sistema zgrušavanja, u kojem krvne pločice aktivno učestvuju. Kada trombociti dođu u kontakt sa oštećenim zidom krvnog suda, oni se aktiviraju. Počinju da bubre, postaju lepljivi, dobijaju nepravilni oblik, sa brojnim nastavcima sa njihove površine. Krvne pločice sekretuju veliku količinu supstanci: tromboksan A2, serotonin, ADP... koji aktiviraju druge trombocite, ali i deluju na sam krvni sud (sužavaju ga).
Do povezivanja trombocita između sebe i sa krvnim sudom dolazi usled vezivanja određenih supstanci sa određenim receptorima.
Kada dođe do oštećenja krvnog suda eksprimiraju se supstance zida krvnog suda kao npr. fibronektin, laminin, vitronektin, kolagen. Trombociti raspolažu receptorima za ove proteine, tako da se vezuju za njih. Povezivanje krvnih pločica sa kolagenom krvnog suda omogućava Fon Vilebrandov faktor. Ovaj faktor omogućava i povezivanje između samih trombocita.
U povezivanju krvnih pločica u trombocitni čep učetvuje i fibrinogen, protein krvne plazme čijom se aktivacijom stvara krvni ugrušak.

Sužavanje krvnog suda i stvaranje trombocitnog čepa čine primarnu fazu hemostaze. Zgrušavanje krvi činu sekundarnu fazu.

## Zgrušavanje krvi

Ukoliko je povreda krvnog suda veća dolazi do aktivacije treće faze hemostaze, a to je zgrušavanje krvi. Ovaj proces počinju aktivatorske supstance iz zida krvnog suda, krvnih pločica i proteina krvne plazme. U krvi se nalazi veliki broj supstanci koje utiču na zgrušavanje krvi. Neke od njih izazivaju zgrušavanje pa se zovu prokoagulansi, a neke sprečavaju, to su antikoagulansi. Da li će doći do zgrušavanja ili ne zavisi od ravnoteže između ove dve grupe. U normalnom stanju provlađuju antikoagulansi,a ako se krvni sud povredi aktiviraju se prokoagulansi pa dolazi do zgrušavanja. Inače gotovo sve supstance koje izazivaju koagulaciju se normalno nalaze u neaktivnom stanju. Ukoliko dođe do njihove aktivacije nastaje kaskadna reakcija gde jedna supstanca aktivira drugu, a ova sledeću itd. Na taj nečin se mnogostruko povećava dejsvo. Zgrušavanje krvi se može aktivirati **spoljašnjim i unutrašnjim sistemom koagulacije**. Kao rezultat ove reakcije nastaje enzimski kompleks-aktivator protrombina, koji neaktivni protein krvne plazme protrombin prevodi u aktivni trombin. Trombin dalje aktivira neaktivni protein plazme fibrinogen u fibrin tako što ga cepa na delove (monomere), koje se međusobno povezuju i grade mrežu u koju se hvataju krvne ćelije. Na taj način formira se krvni ugrušak.

U procesu zgrušavanja krvi ključnu ulogu igraju supstance koje se zovu faktori koagulacije krvi.

| **Faktori koagulacije** |
| --- |
| **Naziv faktora koagulacije** | **Uloga** |
| faktor I (Fibrinogen) | formira fibrinsku mrežu
 |
| Faktor II (protrombin) | aktivira faktore I, V, VII, XIII, protein C, trombocite
 |
| Faktor III (tkivni faktor, tkivni tromboplastin) | kofaktor za faktor VIIa
 |
| Faktor IV | Kalcijum
 |
| Faktor V (proakcelerin) | kofaktor za faktor X
 |
| Faktor VI | stari naziv za aktivni faktor V, faktor Va
 |
| Faktor VII (prokonvertin), stabilni faktor) | aktivira faktore IX, X
 |
| Faktor VIII (antihemofilijski globulin A) | kofaktor za faktor IX
 |
| Faktor IX (Kristmasov faktor, antihemofilijski globulin B) | aktivira faktor X
 |
| Faktor X (Stjuart-Proverov faktor) | aktivira faktor II
 |
| Faktor XI (prekursor tromboplastina plazme, antihemifilijski faktor C) | aktivira faktore XII, IX i prekalikrein
 |
| Faktor XII (Hagemanov faktor) | aktivira prekalikrein i fibrinolizu
 |
| Faktor XIII (faktor stabilizacije fibrina) | učvršćuje krvni ugrušak
 |
| Fon Vilenbrandov faktor | učestvuje u povetivanju trombocita
 |
| prekalikrein (Flečerov faktor) |  |
| kininogen velike molekulske mase (engleski: *HMWK*) | podržava aktivaciju faktora XII, XI, i prekalikreina
 |
| fibronektin | posreduje u adheziji trombocita
 |

### Spoljašnji put aktiviranja zgrušavanja krvi

Spoljašnji put aktivcije zgrušavanja krvi započinje povredom zida krvnog suda, usled čega se iz zida oslobađa tkivni tromboplastin (faktor III). On se sastoji od fosfolipida tkivnih membrana i lipoproteinskog kompleksa koji sadrži jedan važan enzim. Kod nekih bakterijskih infekcija mogu neki bakterijski toksini-endotoksini izazvati oslobađanje ovog faktora, što može dovesti do diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK), jednog teškog stanja.

Lipoproteinski kompleks tkivnog faktora se vezuje sa faktorom VII, aktivira ga i u njegovom prisustvu zajedno sa jonima kalcijuma (faktor IV) aktivira faktor X. Ovaj kompleks faktora III i VII, aktivira još i faktor IX, koji spada u unutrašnji put koagulacije i na taj način se ova dva puta zgrušavanja krvi povezuju.

Sistem zgrušavanja krvi
Aktivirani faktor X (faktor Xa) zajedno sa fosfolipidima iz tkivnog faktora gradi sa faktorom V kompleks aktivatora protrombina. Ovaj kompleks aktivira nektivni protrombin u trombin, koji je bitan za dalju koagulaciju. U početku je faktor V (proakcelerin) u kompleksu u neaktivnom obliku, ali kad se aktivira trombin dolazi i do aktivacije ovog faktora od strane trombina. Aktivirani faktor V sada dodatno ubrzava koagulaciju tj. aktivaciju trombina. Aktivirani faktor X može samostalno da izazove aktivaciju trombina, što je na početku i slučaj, ali aktivacija faktora V višestruko ubrzava ovaj proces.

### Unutrašnji put aktiviranja zgrušavanja krvi

Unutrašnji put koagulacije započinje povredom same krvi ili izlaganjem krvi kolagenu zida oštećenog krvnog suda.
Povreda krvi ili kontakt krvi sa kolagenom izaziva aktivaciju faktora XII (Hagemanov faktor) i oslobađanje fosfolipida iz povrećenih krvnih pločica. Aktivirani fakor XII deluje enzimski na faktor XI i aktivira ga. Za ovu reakciju potrban je i kininogen velike molekulske mase (videti u tabeli), a i prekalikrein je ubrzava. Aktivirani faktor XI (faktor XIa) sada aktivira faktor IX. Aktivirani faktor IX deluje zajedno sa faktorom VIII i oslobođenim fosfolipidima iz trombocita na faktor X i aktivira ga. Faktor VIII je vrlo značajan za ovu aktivaciju i osobe kod kojih je koncentracija ovog faktora jako smanjena su sklone obilom krvarenju, odnosno boluju od klasične hemofilije.
Dalji tok aktivacije je isti kao kod spoljašnjeg puta. Faktor X zajedno sa faktorom V i fosflipidima gradi kompleks aktivatora protrobina, koji prevodi neaktivni protrombin u aktivni trombin.

Spoljašnji i unutrašnji put nisu samo dva odvojena sistema, već su ona itekako međusobno povezana i aktivacija jednog sistema aktivira drugi. Spoljašnji put se aktivira mnogo brže pa u slučaju teške povreda do zgrušavanja može doći za samo 15 sekundi. Unutrašnjem sistemu potrebno je par minuta (1-6) da dovede do koagulacije.

### Uloga jona kalcijuma u procesu zgrušavanja krvi

Izuzev prve dve rekacije enzimske kaskade, joni kalcijuma su potrebni za pokretanje i ubrzavanje svih ostalih rekcija. Prilikom vađenja krvi se koagulacija krvi može sprečiti odstranjivanjem kalcijuma. To se postiže dodavanjem supstanci kao citrat, osksalat, EDTA... Na taj način je izvađena krv dostupna za razne analize.

### Protrombin, trombin i njihova uloga

Trombin nastaje iz protrombina, jednog proteina krvne plazme, pod dejstvom pomenutog kompleksa aktivacije protrombina. Trombin deluje kao enzim koji razlaže fibrinogen na monomere i na taj način ga aktivira. Trombin aktivira povratno i neke faktore koagulacije npr. faktor VIII.

Protrombin je protein krvne plazme molekulske mase oko 68.700 i koncentracije u krvnoj plazmi oko 150 mg/L. Trombin nastaje iz protrombina i ima molekulsku masu od 33.700.
Protrombin se neprekidno stvara u jetri, jer se i stalno troši u zgrušavanju krvi. Za normalnu proizvodnju protrombina potreban je vitamin K. Ovaj vitamin potraban je za proizvodnju faktora II (trombin), VII, IX, i X. Zbog toga oboljenje jetra ili nedostatak vitamina K može dovesti do sklonosti krvarenjima.

### Fibrinogen, fibrin i stvaranje krvnog ugruška

Fibrinogen je protein krvne plazme velike molekulske mase (340.000) i koncentracije u krvi oko 7 g/dL. I on se sintetiše (kao i većina faktora koagulacije) u jetri.

Fibrinogen se aktivira pod dejstvom trombina. Trombin razlaže molekul fibrinogena na 4 peptida (monomera). Monomeri fibrina se međusobno povezuju gradeći fibrinsku mrežu. U ranoj fazi povezivanja (polimerizacije) monomeri fibrina su povezani samo slabim vodoničnim vezama, zato je i krvni ugrušak u početku slab. Pod uticajem faktora XIII (faktor stabilizacije fibrina) dolazi do stvaranja jakih kovalentnih veza i do stabilizacije krvnog ugruška. Inače ovaj faktor se aktivira pod dejstvom trombina.

Krvni ugrušak se sastoji od fibrinske mreže i ćelija krvi (eritrociti, leukociti, trombociti), koje su ohvaćene u tu mrežu. Fibrinska vlakna se vežu za zidove povređenog krvnog suda, pa se time on začepi i sprečava se gubitak krvi. Nekoliko minuta posle formiranja ugruška dolazi do njegove retrakcije i istiskivanja tečnosti. Ova tečnost se zove serum. Inače za proces retrakcije su nephodne krvne pločice koje i svom zidu sadrže kontraktilne proteine neophodne za ovaj proces.

Kada se jednom aktivira sistem koagulacije krvi se neprestano širi i aktivira se sve veći broj supstanci koje učestvuju u ovom procesu. Radi se o mehanizmu pozitivne povratne sprege. O tome kako se ovaj mehnizam zaustavlja videćemo u sledećem poglavlju.

## Sprečavanje nastanka krvnog ugruška

Organizam rapolaže sa više sistema koji mogu sprečiti nastanak zrušanja krvi, odnosno zaustaviti ovaj proces. Nedostatak ovih faktora kod nekih bolesti može dovesti do spontanog aktiviranja procesa koagulacije i nastanka krvnih ugrušaka-tromba. U ove sisteme spadaju inhibitori koagulacije u krvnoj plazmi, fibrinolitički sistem (sistem za razgradnju krvnog ugručka) i faktori u zidu krvnog suda i endotela.

| **Faktori koji sprečavaju zgrušavanje krvi** |
| --- |
| **Naziv** | **Funkcija** |
| Antitrombin III | inaktiviše trombin, faktor Xa
 |
| Heparin kofaktor II | inhibiše faktore IIa, kofaktor za heparin i dermatan sulfat
 |
| Protein C | inktiviče faktore Va i VIIIa
 |
| Protein S | kofaktor za aktivni protein C
 |
| Heparin | zajedno sa antitrombinom inaktiviče faktore II, IX, X, XI i X
 |
| Plazminogen | aktivna forma plazmin razlaže fibrin i neke druge proteine
 |
| α2 antiplazmin | inhibiše plazmin
 |
| α2 makroglobulin | inhibiše aktivatore plazmina
 |
| Tkivni aktivator plazminogena (engleski: *tPA*) | aktiviše plazminogen (prevodi ga u plazmin)
 |
| Urokinaza | prevodi plazminogen u plazmin (aktivira ga)
 |
| Inhibitor aktivatora plazminogena (engleski: *PAI1*) | inaktiviše tkivni i urokinazni aktivator plazminogena
 |
| Inhibitor aktivatora plazminogena II (engleski: *PAI2*) | inaktiviše urokinazu
 |
| Trombomodulin | vezuje i inaktiviče trombin, aktivira protein C
 |
| C1 inhibitor esteraze | inhibiše C1-esterazu, faktor XIII, plazmin
 |
| Inhibitor aktivacije spoljašnjeg puta koagulacije (engleski: *tissue factor pathway inhibitor (TFPI)*) | inhibiše faktore X i VII
 |

### Inhibitori zgrušavanja krvi krvne plazme

Postoji više supstanci koji selektivno blokiraju pojedine faktore koagulacije, neki od njih su prikazani u tabeli.

* Antitrombin (III) pripada inhibitorima serin proteaza (serpin). Ovaj ihibitor pretežno inaktiviše trombin i aktivirani faktor X. Proizvodi se u jetri. Ostvaruje dejstvo zajedno sa heparinom. Ukoliko nedostaje može doći do pojave spontanog zgrušavanja krvi-tromboza.
* Heparin kofaktor II inhibiše pretežno trombin.
* Inhibitor aktivacije spoljašnjeg puta koagulacije (engleski: *tissue factor pathway inhibitor (TFPI)*).
* Trombomodulin se nalazi na površini endotela krvnih sudova. On vezuje trombin i inaktiviše ga. Ovaj faktor dodatno aktiviše protein C, koji takođe inhibiše zgrušavanje krvi.
* Protein C zajedno sa proteinom S inaktiviše aktivirane faktore V i VIII.
* Heparin je polisaharid bogat sulfatnim grupama, koje ga čine negativno nelektrisanim. Nalazi se u bazofilima i mastocitima, ali i u endotelu krvnih sudova. Deluje zajedno sa antitrombinom i inaktiviše pretežno faktore II i X.

### Fibrinoliza, aktivatori i inhibitori fibrinolize

Proces stvaranja fibrinskih polimera dovodi do nastanka krvnog ugruška. Organizam raspolaže i sistemom koji može razložiti takav krvni ugrušak. Taj sistem se zove fibrinolitički sistem. Ovaj sistem se takaođe sastoji od različitih enizima koji se aktiviraju kaskadnom reakcijom. Najbitniji korak je aktivacija neaktivnog proteina krvne plazme plazminogena u plazmin.
U organizmu se aktivacija plazminogena ostvaruje pomoću tkivnog aktivatora plazminogena i urokinaze. Plazmin poseduje veliki afinitet za fibrin i nagomilava se u krvnom ugrušku (jer je bogat fibrinom). Vezivanjem za trombin se aktivira i razlaže ga. Slobodni plazmin se u krvi brzo inaktiviše usled dejstva enzima α2 antiplazmin i α2 makroglobulin.

U krvnoj plazmi se nalaze i faktori koji sprečavaju dejstvo aktivatora plazmina: inhibitor aktivatora plazmina.

### Endotel i zid krvnog suda

Endotel je unutrašnji sloj zida krvnog suda. Ovaj sloj je normalno gladak i negativno naelektrisan, tako da sprečava agregaciju krvnih ćelija, pogotovo trombocita. Ćelije endotela sekretuju azot monoksid, prostacikline... koji takođe deluju antikoagulatorno. Na površini endotela nalazi se trombomodulin koji inktiviše trombin i aktiviše protein C.

Ukoliko dođe do njegovog oštećenja smanjuje se proizvodnja ovih faktora, njegova površina postaje hrapava što olakšava agregaciju trombocita. U ovom slučaju preovladavaju prokoagulatorna svojstva.
Proteini zida krvnog suda npt. kolagen, koji se oslobađaju njegovim oštećenjem su aktivatori procesa zgrušavanja krvi.

## Testovi zgrušavanja krvi

* Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT ili aPTV).
* Protrombinsko vreme (PT)
* Vreme krvarenja
* Vreme koagulacije
* D-dimer

## Poremećaji sistema zgrušavanja krvi

### Poremećaji sa smanjenom aktivnošću sistema zgrušavanja i pojavom krvarenja

* Hemofilija (A,B,C)
* Fon Vilebrandov sindrom
* Trombocitopenija
* Idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP)
* Trombotična trmobocitopenijska purpura (TTP)
* Heparin indukaova trombocitopenija (I i II) (HIT)
* Hemolitički uremijski sindrom (HUS)
* Trombastenija Glancman
* Bernard-Sulijeov sindrom
* Paroskizmalna noćna hemoglobinurija
* Nedostatak vitamina K
* Ciroza jetre
* Aplastična anemija
* Nedostatak faktora XIII
* Hipofibrinogemija i afibrinogemija
* Diseminovana intravaskularna koagulacija
* Antikardiolipin antitela

### Poremećaji sa povećanom aktivnošću sistema zgrušavanja i pojavom krvarenja

* Rezistencija na aktivirani protein C (APC rezistencija)
* Nedostatak proteina C
* Nedostatak proteina S
* Nedostatak antitrmobina
* Antikardiolipin antitela
* Hiperhomocistinemija
* Nefrotski sindrom
* Antikoagulativni lupus

## Povezano

* Trombociti
* Vitamin K
* Hemostaza

## Vanjske veze

* Univerzitet države Indijana Arhivirano 2008-05-09 na Wayback Machine-u (`en`)
* www.anaesthetist.com (`en`)
* coagulation-factors.com Arhivirano 2018-08-08 na Wayback Machine-u (`en`)

## Literatura

* Arthur C. Guyton John E. Hall *Medicinska fiziologija* savremena administracija Beograd 1999 ISBN 6-387-0599-9 Uneseni ISBN nije važeći.
* Forth Henschler Rummel *Pharmakologie und toxikologie* Urban&Fischer ISBN 3-437-42520-X
* H.Renz-Polster S.Krautzig J.Braun *Basislehrbuch Innere Medizin* Urban&Fischer ISBN 3-437-41052-0