# Mutacija

**Mutacija** (lat. *mutatio* - promjena, zamjena) je kvalitativna i/ili kvantitativna promjena u genetičkom materijalu koja nije uzrokovana segregacijom ili rekombinacijom. Mutacije mogu uzrokovati promjene u pojedinačnim obilježjima (fenotipa).

Promjenljivost nasljednog materijala predstavlja genetičku osnovu sveukupne biološke raznolikosti u vremenu i prostoru, promatrajući živi svijet u cjelini i svaku vrstu živih bića posebno. Mutacije su moguće na različitim nivoima organizacije genetičkog materijala. Mutacije, dakle, predstavljaju jedini suštinski izvor nasljedne, individualne varijacije. Nastaju slučajnim promjenama u strukturi i količini DNK. Mutageneza (proces nastajanja mutacija) može biti (indukcijom ili spontano) izazvana različitim fizičkim, hemijskim i biološkim faktorima vanjske i unutrašnje sredine, ali efekat mutiranog gena samo slučajno može predstavljati direktan “odgovor” (protuakciju) na odgovarajući mutageni agens.

Efekti mutacija su manje ili više fenotipski vidljivi, zavisno od promjenljivosti, jer se javljaju kao posljedica materijalnih promjena u hemijskoj strukturi i kvantitetu genetičke informacije, tj. dezoksiribonukleinske kiseline (DNK). Sve ostale pojave i oblici nasljedne varijacije rezultat su rearanžmana (rekombinacija) postojećeg genetičkog materijala ili različitih efekata njegove interakcije s unutrašnjom i vanjskom sredinom.

Od količine zahvaćenog genetičkog materijala i njegovog značaja za normalnu organizaciju i funkciju organizma ili njegovih pojedinih komponenata, odnosno od prirode interakcije novonastalog alela s postojećim alelnim varijantama mutirajućeg gena (recesivna mutacija) se, npr. ispoljava samo u homozigotnom stanju). Poznato je, naime, da krupne mutacije (makromutacije) po pravilu imaju upadljive, najčešće (sub)letalne efekte. Međutim, čak i izmjena samo jedne azotne baze u lancu DNK (mikromutacija) može u značajnoj mjeri izmijeniti strukturu, a naročito funkciju proteina čiju sintezu kontrolira njen zahvaćeni segment (gen). Tako se, naprimjer, izmjenom samo jedne aminokiseline na šestoj poziciji u beta–lancu hemoglobina (valin – glutaminska kiselina), umjesto normalnog hemoglobina A (čiju sintezu šifrira alel *HbA*), javila patološka varijanta krvnog pigmenta – hemoglobin S (kontrolirana alelom *HbS*).

Prema efektima na adaptivnu vrijednost, mutacije mogu biti korisne, štetne ili neutralne. Imajući u vidu činjenicu da svaki specifični genom (pa i ljudski) predstavlja evolutivno izbalansiranu cjelinu, postaje jasno zašto su korisne mutacije uistinu prava rijetkost. I pored toga, ukoliko ih podržava prirodno odabiranje, njihovo prisustvo u populaciji postaje sve uočljivije. Generalno uzevši (živi svijet u cjelini), s obzirom na količinu i poziciju zahvaćenog genetičkog materijala, mutacije mogu biti genske, hromosomske, genomske i plazmatske (ekstranuklearne).

## Vrste mutacija

### Podjela po nasljedivosti

**Somatske mutacije** su mutacije koje mogu zahvatiti sve ćelije osim gameta. Stoga imaju odraz na ćelije organizma u kojima se dešavaju. Ovakve mutacije nisu nasljedne. Kada se somatske mutacije pojavljuju pojedinačno, uzrokuju slabe ili nikakve posljedice. Ako se one pospješuju nekim mutagenima, kao što su, naprimjer, energetska zračenja, mogu postati vrlo opasne. Tako se između ostalog mogu normalne ćelije preobraziti u ćelije raka. I pri starenju svakog organizma somatske mutacije igraju veliku ulogu.

**Gametske (germinativne) mutacije** su mutacije koje nastaju u gametima te se prenose na potomstvo. Ove mutacije su evolutivno vrlo značajne jer se prenose u nizu sukcesivnih generacija.

### Podjela po uzrocima

* **Spontane mutacije** nastaju slučajno u organizmu bez uočljivog djelovanja nekog mutagenog faktora.
* **Inducirane mutacije** su posljedica dejstva poznatih ili nepoznatih fizičkih, hemijskih ili bioloških agenase na eksponirani genetički materijal.

### Efekti u funkciji

* **Gubitak funkcije** se dešava kada je rezultat promjene u proizvod gena ima manju ili nikakvu funkciju. Kada novonastali alel uzrokuje potpuni gubitak funkcije (*null* alel), često se naziva **amorf**. Fenotipovi povezani s takvim mutacijama su najčešće recesivni. Izuzeci su kada je organizam haploidan ili kada je smanjena doza normalnog gena za proizvod nije dovoljna za ispoljavanje normalnog fenotip (to se zove haploinsuficiencija).
* **Pojačana funkcije** mutanta mijenja genski proizvod takva da dobija nove i abnormalne funkcije. Ove mutacije obično su dominantnog fenotipa. Prema, Mullerovoj klasifikaciji označene su kao **neomorf** mutacije.
* **Dominantne negativne** mutacije **(po Mulleru, antimorf mutacije**) imaju izmjenjenom gena proizvod koji djeluje antagonistički na alel divljeg (ishodišnog) tipa. Ove mutacije obično rezultiraju izmijenjenim molekulskim funkcijama (često su neaktivne), a ispoljavaju se kao dominantni ili poludominantni fenotipovi. Kod ljudi, dominantna negativna mutacija je uključena u pojavu raka (npr. mutacije gena *p53*).
* **Letalne mutacije** su one koje dovode do smrti organizama koji nose takve promjene izvornog gena.
* **Povratne mutacija** ili **reverzne** vraćaju izvornu sekvencu, a time i originalni fenotip.

### Uticaj na fitnes

U primijenjenoj genetici, mutacije se dijele ma štetne i korisne.

* '*Štetne **ili** pogubne'*  mutacije smanjuju fitnes organizma.
* **Korisne'  *iliprednosne'* mutacije povećavaju fitnes organizma.

Mutacije koje promoviraju poželjne osobine, nazivaju se **korisne**.

U teorijskoj populacijskoj genetici više je uobičajeno govoriti o mutacijama kao štetnim ili korisnim u odnosu na adaptivnu vrijednost i otpornim na selekcijski pritisak. od štetan ili koristan.

* **Neutralne mutacije**, u tom smislu, ne donose niti štetni ili koristan učinak na organizam. Takve mutacije se javljaju po stalnoj stopi, formirajući osnovu za molekulski sat. Neutralne mutacije se u različitim populacijama različito frekventne ponajviše pod uticajem genetičkog drifta i osnova su za većinu varijacija na molekulskoj razini.
* **Gotovo neutralne mutacije** su one koje mogu biti neznatno štetne ili korisne, iako je većina gotovo neutralnih mutacija neznatno štetna.

### Podjela po količini zahvaćenog genetičkog materijala

**Genske mutacije** zahvaćaju pojedinačne gene po čemu su i dobile naziv. One nisu vidljive pod mikroskopom. Obično se dijele na autosomne i heterosomne genske mutacije s obzirom na kojim se hromosomu nalazi mutirani gen. Nastaju izmjenom u hemijskoj strukturi funkcionalne sekvence DNK, koja zauzima određeni genski lokus i kontrolira odgovarajuće funkcije, odnosno osobine organizma. Prema prirodi interakcije sa postojećim genima istog lokusa, novonastali aleli mogu biti dominantni, recesivni ili među njima nema odnosa funkcionalne dominacije. Suglasno konvencionalnim kriterijima, novonastali mutanti se mogu označiti kao: izomorf, amorf, hipomorf, hipermorf, neomorf i antimorf, pri čemu prefiksi ovih odrednica označavaju prirodu i smjer mutiranja funkcije ishodišnog alela (“divljeg tipa”).

Odabrane bolesti koje su uzrokovane genskim mutacijama (u standardnoj tabeli genetičkog koda aminokiselina)
Stroga pravila komplementarne autoreprodukcije genetičkog materijala, na kojima inače počiva stabilnost i ponovljivost karakterističnih osobina svih živih bića, u relativno rijetkim slučajevima bivaju narušena. Tako, npr. prilikom duplikacije nekog polu-lanca DNK, za jedan od adenina može se pogrešno vezati citozin, pa umjesto normalnog para A–T nastaje neočekivani A–C. Kada je riječ o polaznom polu-lancu (s adeninom), već nakon prve diobe promatrane molekule DNK, u procesu njegove duplikacije, ta greška će biti ispravljena i sve njegove naredne kopije će na pogođenom mjestu imati normalni A–T par nukleotida. Međutim, polu-lanac s pogrešno ugrađenim citozinom će se u prvoj normalnoj duplikaciji vezati s prirodno komplementarnom bazom guaninom u par C–G, koji nije karakerističan za datu poziciju u izvornom lancu DNK. Time se mutacija stabilizira, a novi par ponavlja u nizu narednih kopija izmijenjene DNK. Genske mutacije su, prema tome, posljedica greške u kopiranju (duplikaciji) lanaca DNK. Promjena samo jednog para nukleotida u zahvaćenom genu može imati krupne posljedice u njegovoj funkciji.

Mutabilnost pojedinih gena uveliko varira, a u prosjeku iznosi oko 10−5 (jedna mutacija na 100.000 gameta). Ta naoko zanemarljiva frekvencija, međutim, postaje impozantna u svjetlu podataka o ukupnom broju genskih lokusa u ljudskom genomu – rezultati sekvenciranja ljudskog genoma pokazali su da se taj broj kreće do 30.000. Uvažavajući pomenute činjenice, lahko se može proračunati (3 x 104 x 10−5) da svaki treći čovjek (30%) potencijalno nosi najmanje jednu svježu mutaciju.

**Hromosomske mutacije** zahvataju hromosome i vidljive su pod mikroskopom. Razlikuju se numeričke i strukturne promjene u pojedinim parovima homologa u hromosomskoj garnituri.

*Numeričke hromosomske mutacije* predstavljaju pojedine oblike aneuploidije: nulisomiju (nedostatak oba homologa), monosomiju (nedostatak jednog homologa), trisomiju (jedan homolog više) i teorijski moguće stepene polisomije (kvadrisomija itd.).

Ilustracija pet oblika strukturnih hromosomskih mutacija u hromosomskoj garnituri čovjeka.
*Strukturne hromosomske mutacije* se pak ispoljavaju kao nedostatak (delecija – deficija) ili višak (duplikacija) jednog dijela nekog hromosoma. U ovoj kategoriji mutacija relativno su česte i pojave nenormalnog rasporeda pojedinih dijelova unutar hromosoma (transpozicija) ili njihovog premještanja na neki drugi hromosom (translokacija), te obrtanja pojedinih segmenata hromosoma (za 180° – inverzija), što rezultira obrnutim rasporedom lokusa na mutiranoj sekvenci .

**Genomske mutacije** imaju za posljedicu izmjenu normalnog diploidnog hromosomskog broja (''2n'') za [[*n*, tj. za jedan ili više haploidnih setova hromosoma (euploidija: haploidija, triploidija, poliploidija). Prema porijeklu dodatnih garnitura, poliploidija može biti autopoliploidija (uvišestručavanje soptvenog genoma) ili alopoliploidija (heteroploidija: dodavanje stranih genoma putem hibridizacije)

.

* **Plazmatske mutacije** (plazmamutacije, ekstranuklearne mutacije) posebna su kategorija mutacija. Za razliku od genskih, hromosomskih i genomskih, koje se događaju u jedru – odigravaju se u citoplazmatskim nosiocima genetičkog materijala (kao npr. u mitohondrijalnoj i plastidnoj DNK) .

## Povezano

* Gen
* Genom
* Genetika
* Hromosom
* Hromozomska garnitura

## Reference

## Literatura

* Hilada Nefic (2014) Molekularna genetika. Prirodno-matematicki fakultet, Sarajevo.
* Wilfried Janning & Elisabeth Knust: *Genetik: allgemeine Genetik, molekulare Genetik, Entwicklungsgenetik*, Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York 2004, ISBN 3-13-128771-3
* Raymond Devoret: *Mutation.*, Encyclopedia of Life Sciences 2001, DOI:10.1038/npg.els.0001882 (Volltextzugriff)
* Dennis Drayna: *Genspuren der Menschheitsgeschichte*, Spektrum der Wissenschaft, Januar 2006, s. 30 ff.

## Vanjske veze

* "All About Mutations" from the Huntington's Disease Outreach Project for Education at Stanford
* Central Locus Specific Variation Database at the Institute of Genomics and Integrative Biology
* The mutations chapter of the WikiBooks General Biology textbook
* Examples of Beneficial Mutations Arhivirano 2007-09-27 na Wayback Machine-u
* Jones, Steve (6 December 2007). „Genetic Mutation” (streaming audio). *In Our Time*. BBC Radio 4.
* HGVS sequence variant nomenclature website
* Mutalyzer website