# Morfin

Morfin
|  |
|  |
| (IUPAC) ime
 |
| (5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol |
| Klinički podaci
 |
| Robne marke
 | Mskontin, Oramorf
 |
| AHFS/Drugs.com
 | Monografija |
| Identifikatori
 |
| CAS broj
 | 57-27-2 64-31-3 (neutralni sulfat), 52-26-6 (hidrohlorid)
 |
| ATC kod
 | N02AA01 |
| PubChem
 | 5288826 |
| DrugBank
 | DB00295 |
| ChemSpider
 | 4450907 |
| UNII
 | 76I7G6D29CY |
| KEGG
 | D08233Y |
| ChEBI
 | CHEBI:17303Y |
| ChEMBL
 | CHEMBL70Y |
| Hemijski podaci
 |
| Formula
 | C17H19NO3 |
| Mol. masa
 | 285.34
 |
| SMILES
 | eMolekuli & PubHem |
|

| proširiInChI |
| --- |
| InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1Y Key: BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-NY |

 |
| Fizički podaci
 |
| Rastvorljivost u voda
 | HCl & sump.: 60 mg/mL (20 °C)
 |
| Farmakokinetički podaci
 |
| Bioraspoloživost
 | 20-40% (oralno), 36-71% (rektalno), 100% (IV/IM)
 |
| Vezivanje za proteine plazme
 | 30–40%
 |
| Metabolizam
 | Hepatički 90%
 |
| Poluvreme eliminacije
 | 2–3 sata
 |
| Izlučivanje
 | Renalno 90%, bilijarno 10%
 |
| Farmakoinformacioni podaci
 |
| Trudnoća
 | C(AU) C(US)  |
| Pravni status
 | Droga (S8) (AU) Schedule I (CA) Schedule II (SAD)  |
| Opojna droga
 | Visoko
 |
| Način primene
 | Inhalacija (pušenje), oralno, rektalno, supkutano, intramaskularno, intravenozno
 |

**Morfin** (ranije i **morfijum**) je prirodni alkaloid koji se dobija iz opijuma. Ime je dobio po grčkom bogu sna Morfeju. U medicini se koristi zbog snažnog analgetičkog dejstva. Zbog opasnosti od zavisnosti, koristi se retko, samo kod najtežih bolova. Predmet je zloupotrebe a predstavlja i polaznu sirovinu za dobijanje polisintetskih opijata, pre svega heroina.

## Historija

Mak se koristio još u neolitu u religiozne i medicinske svrhe. U starom veku su Grci i Asirci znali za opijum, ali i *opos* – sok dobijen ceđenjem cele biljke i *mekonijum* – vodeni dekokt (čaj) od cele biljke. U Kini je opijum prvu primenu imao u terapiji dijareje, a tek kasnije i bola. U Kini je bilo jako rasprostranjeno i pušenje opijuma kao vid zloupotrebe.

Morfin je prvi alkaloid izolovan u čistom stanju (Fridrih Šertirner, 1804), a sintetisan je 1952. Količina morfina u opijumu varira od 3% do 23%.

## Dobijanje

Polje maka
Morfin se, zajedno sa drugim alkaloidima, nalazi u maku (*Papaver somniferum*), i to u svim delovima biljke osim semena, ali se za dobijanje opijuma koristi samo jedan varijetet – *P. somniferum* var. *album* (tzv. opijumski mak). Kada biljka uđe u fazu opijumske zrelosti, čaure se zasecaju i iz njih curi mlečnobeli sok koji se na vazduhu zgusne, očvrsne i dobije mrko-crvenu boju. Ovim nastaje sirovi opijum (*Opium crudum*), koji sadrži najmanje 10% morfina i 2% kodeina. Standardizacijom na 9,8-10,2% morfina dobija se *Opium titratum*.

Zbog moguće zloupotrebe, danas se ređe koristi opijum, a opijumski alkaloidi se najjčešće dobijaju ekstrakcijom iz suvih čaura maka nakon odvajanja semena. Moguća je i ekstrakcija iz zelenog dela biljke, ali se ovako prikupljena sirovina mora, zbog nestabilnosti, brzo osušiti, a tek onda se pribegava ekstrakciji.

Svetske potrebe za morfinanima (morfin, tebain i kodein) iznose oko 190 tona godišnje, ali 80% ove količine predstavlja kodein.

## Farmakologija

Molekula morfina
U organizmu postoje 3 tipa opioidnih receptora:

* OP1 (ranije *δ*) – nalaze se u CNSu, i imaju ulogu u analgeziji, pokretnosti gastrointestinalnog trakta, raspoloženju, ponašanju i regulaciji kardiovaskularnog sistema. Stimulacijom ovih receptora postiže se analgezija, usporava motilitet GITa, menja raspoloženje i ponašanje. Fiziološki se za OP1 receptore vezuju enkefalini.
* OP2 (ranije *ϰ*) – nalaze se pre svega u kori velikog mozga i učestvuju u prenošenju signala za bol, regulisanju mokrenja i ishrane. Stimulacijom ovog tipa receptora dolazi do sprečavanja provođenja signala za bol, i poremećaja u mokrenju i ishrani. Fiziološki se za OP2 receptore vezuju dinorfini.
* OP3 (ranije *μ*) – raspoređeni duž celog moždanog stabla, sa ulogom u regulaciji bola, disanja, krvotoka, peristaltike creva, raspoloženja, lučenja hormona i imunih funkcija. Fiziološki se za OP3 receptore vezuju endomorfini.

Morfin deluje na sva tri tipa receptora, ali svoja farmakološka dejstva ostvaruje pre svega preko OP3. Glavna mesta delovanja morfina su centralni nervni sistem i gastrointestinalni trakt.

* Centralni nervni sistem – morfin u nekim delovima CNSa deluje depresivno, a u drugima ekscitatorno:
	+ **Analgezija** je najvažniji terapijski efekat morfina. Morfin je u stanju da ublaži i najjače bolove (infarkt miokarda, terminalne faze raka, prostrelne rane, opekotine, traume), i deluje kao specifični antagonista bola. To znači da se toksični efekti morfina (uključujući i zavisnost) ne ispoljavaju sve dok ima bola, ali ako bol naglo prestane mogu se javiti simptomi akutnog trovanja morfinom. Ne menjajući prag za ostala čula, morfin ublažava bol preko najmanje tri faktora:
		- *promenom emocionalne reakcije prema bolu*, verovatno najznačajnijim pojedinačnim efektom u otklanjanju postojećeg bola. Morfin pre svega deluje na doživljaj bola, uklanjajući panične reakcije i osećaj straha.
		- *povišenjem praga osetljivosti bola*, što je značajno ako se morfin primeni pre nastanka bola (npr. pred operaciju).
		- *sedacijom*, tokom koje se povećava i prag draži. U odgovarajućim uslovima, morfin može izazvati i san.
	+ **Promene ponašanja** se javljaju kako kod zavisnika i pacijenata sa bolom, tako i kod zdravih ljudi. Međutim, dok kod zavisnika (i bolesnika) izaziva euforiju, kod zdravih ljudi izaziva disforiju. Kod životinja morfin najčešće izaziva nadraženost (mačka, konj, goveče, svinja).
	+ **Mučnina** se javlja zbog stimulacije hemioreceptorne zone i dopaminskih receptora u produženoj moždini.
	+ Morfin, kao i svi opijati, snažno inhibira **refleks kašlja**.
* Gastrointestinalni trakt – morfin smanjuje pokretljivost creva, ali i povećava tonus glatkih mišića, čime izaziva opstipaciju. Zbog povećanja tonusa mišića žučnih i mokraćnih puteva, morfin nije dobro sredstvo za otklanjanje žučnih i bubrežnin kolika (osim ako se primenjuje zajedno sa spazmoliticima).
* Ostala dejstva
	+ **Mioza** se javlja kao posledica aktivacije OP3 receptora i predstavljaju značajnu karakteristiku za prepoznavanje trovanja opioidima, uključujući i morfinomaniju.
	+ **Hipotenzija**, **bronhokonstrikcija** i drugi efekti se javljaju samo posle unošenja velikih doza morfina i nisu od značaja, tako da se morfin može davati i kod srčanih oboljenja, uključujući infarkt miokarda

### Indikacije

Glavna terapijska indikacija za primenu morfina je bol. Mada morfin nema neželjenih dejstava niti izaziva zavisnost ako se primenjuje u dozama koje nisu veće od potrebnih za suzbijanje bola, primena morfina se izbegava zbog mogućih zloupotreba. Zato se morfin koristi samo kod najjačih bolova, gde primena drugih analgetika nije dovoljna: kod teških postoperativnih bolova, akutnog infarkta miokarda, opekotina, teških fraktura i terminalnih stadijuma malignih oboljenja.

Morfin se može koristiti i pre operacije, za umirenje pacijenta i sprečavanje bolova; a po potrebi se može davati i tokom operacije (intratekalno ili epiduralno).

Kod akutnog edema pluća mehanizam delovanja morfina nije do kraja objašnjen, ali se pretpostavlja da uključuje smanjenje osećaja otežanog disanja, smanjuje anksioznost, kao i prethodno i naknadno opterećenje srca.

Morfin se može koristiti za ublažavanje upornog kašlja i zaustavljanje dijareje, ali se danas ne koristi u ovu svrhu. Za otklanjanje suvog kašlja je zamenjen antitusicima, a dijareja se leči otklanjanjem uzroka (kauzalno).

### Neželjena dejstva

Neželjena dejstva morfina se, kao i željena, javljaju usled stimulacije OP3 receptora . Obuhvataju depresiju disanja, opstipaciju, zadržavanje mokraće, povećanje pritiska u žučnoj kesi, a nekad i mučninu i povraćanje, miozu, svrab. Duža primena morfina dovodi do tolerancije i zavisnosti (v. Toksikologija).

## Farmakokinetika

Morfin se, dobro resorbuje nakon oralne, supkutane, intramuskularne i nazalne primene. Nakon oralne primene se intenzivno metaboliše u jetri, pa do cirkulacije dolazi oko 1/4 unete doze. Morfin slabije prolazi krvno-moždanu barijeru nego heroin, i u glavnom se raspodeljuje u plućima, jetri, bubrezima i slezini. Kod dece krvno-moždana barijera nije dovoljno razvijena, pa su deca posebno osetljiva prema morfinu.

U jetri se morfin prevodi u glukuronat i izlučuje najvćim delom preko bubrega, a manjim delom preko žuči. Oštećenja jetre mogu značajno smanjiti metabolizam morfina što dovodi do povećanja njegove koncentracije u krvi. Morfin-6-glukuronid i sam ima analgetički efekat, što je od značaja kod hronične terapije ili poremećaja funkcije bubrega (kada je smanjeno izlučivanje ovog metabolita).

## Toksikologija

### Akutno trovanje

Upotrebljavan bez postojećeg bola, morfin deluje toksično. Kod osoba koje nisu koristile morfin, toksične su doze veće od 0,1 grama. Deca su još osetljivija na morfin od odraslih, zbog nerazvijene krvno-moždane barijere.

Akutno trovanje može biti samuobilačko ili slučajno (kod predoziranja). Javlja se euforija, koju prati mučnina, žeđ, hipotenzija, hipotermija, halucinacije, mioza, nesavladiva potreba za snom, koma i smrt usled depresije centra za disanje. Smrt nastupa za 1-24 sata.

Kao specifičan protivotrov se koristi nalokson. Zbog kratkog poluživota naloksona, potrebno je ponavljati injekcije više puta, sve dok ne prođe dejstvo morfina. Uz nalokson, daje se i kiseonik i infuzije tečnosti.

### Morfinomanija

Morfin izaziva opijumski tim zavisnosti, u kome su izražene sve tri karakteristike bolesti zavisnosti: psihička i fizička zavisnost i tolerancija. Do navikavanja dolazi već za 2-3 nedelje, a tolerancija je tolika da morfinomani mogu uneti i do 2 grama morfina bez opasnosti po život.

Tolerancija se javlja iz 2 razloga: zbog nishodne regulacije receptora i zbog ubrzanog metabolizma u jetri. Ubrzanje metabolizma se vidi i po tome što se kod ovisnika nalazi mala količina morfina u krvi i nakon uzimanja toksičnih doza. Tolerancija je unaksrna u odnosu na ostale opijate. Nishodna regulacija receptora je uzrok pojave fizičke zavisnosti, jer količina endogenih opioida (enkefalini, endorfini, endomorfini) više nije dovoljna za njihovu stimulaciju.

Glavni simptomi hroničnog trovanja morfinom su smanjenje lučenja telesnih tečnosti (osim znoja), gubitak apetita, poremećaj varenja, mioza; a kasnije dolazi i do pojave psihičkih simptoma – depresija, aljkavost, socijalne disfunkcije.

Lečenje morfinomanije je vrlo teško, i danas se sprovodi u specijalizovanim ustanovama. Prilikom pokušaja odvikavanja, javlja se apstinencijalni sindrom koji se sastoji od simptoma suprotnih onima kod hronične intoksikacije morfinom: nesanica, razdražljivost, midrijaza, proliv. Zbog tahikardije može doći do smrti. Od psihičkih efekata se javljaju halucinacije i paranoja koje mogu dovesti do samoubistava. Zbog ovih opasnosti, lečenju morfinomanije (i heroinomanije) se pristupa pažljivo, kombinacijom psihoterapije i postepenog smanjivanja doze ili zamene metadonom. Cilj uvođenja metadona je da se ovisniku što pre ukine intravenska primena narkotika („skidanje sa igle“), a zatim se sam metadon postepeno ukida. Umesto metadona može da se primenjuje i metadil acetat koji ima duže dejstvo: jedna doza je dovoljna da otkloni simptome apstinencije za naredna tri dana. Međutim, bez obzira na terapiju, broj povratnika na morfin je jako visok.

## Reference

## Povezano

* Opijum
* Analgezija
* Bolesti zavisnosti
* Kodein, prirodni derivat
* Heroin, polusintetski derivat
* Nalokson, antagonist

## Vanjske veze

* Morfin na Drugs.com (`en`)
* Morfin Arhivirano 2009-02-21 na Wayback Machine-u (`en`)
* Morfin na Rx List (`en`)
* Informacije o zavisnosti i zloupotrebi Arhivirano 2009-03-07 na Wayback Machine-u (`en`)