# Statin

| Statin |
| --- |
| *Kelas obat-obatan* |
| Lovastatin, komponen yang diisolasi dari *Aspergillus terreus*, adalah statin pertama yang dipasarkan. |
| Pengenal kelas |
| Penggunaan | hiperkolesterolemia |
| Kode ATC | C10AA |
| Target biologis | Reduktase HMG-KoA |
| Data klinis |
| Drugs.com | Drug Classes |
| Pranala luar |
| MeSH | D019161 |
| Dalam Wikidata |

**Statin** atau **penghambat reduktase HMG-KoA** adalah golongan obat yang menurunkan kolesterol. Obat ini biasanya diresepkan untuk orang yang berisiko tinggi terkena penyakit kardiovaskular.

Pembawa kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL) memainkan peran kunci dalam perkembangan aterosklerosis dan penyakit jantung koroner melalui mekanisme yang dijelaskan oleh hipotesis lipid. Sebagai obat penurun lipid, statin efektif dalam menurunkan apolipoprotein B dan kolesterol LDL. Obat ini banyak digunakan untuk pencegahan primer pada orang yang berisiko tinggi terkena penyakit kardiovaskular, serta untuk pencegahan sekunder bagi mereka yang telah mengembangkan penyakit kardiovaskular.

Efek sampingnya meliputi nyeri otot, peningkatan risiko diabetes melitus yang moderat, dan kadar enzim hati tertentu yang abnormal dalam darah. Selain itu, statin memiliki efek samping yang jarang tetapi parah, terutama kerusakan otot, dan sangat jarang terjadi rabdomiolisis.

Golongan obat ini bekerja dengan menghambat enzim reduktase HMG-KoA, yang memainkan peran sentral dalam produksi kolesterol. Kadar kolesterol tinggi dalam darah telah dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular.

Terdapat berbagai bentuk statin, beberapa di antaranya termasuk atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, dan simvastatin. Sediaan kombinasi statin dan agen lain seperti ezetimibe/simvastatin juga tersedia. Kelas ini termasuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia dengan simvastatin sebagai obat yang terdaftar.

Kepatuhan pasien terhadap penggunaan statin bermasalah meskipun terdapat bukti kuat tentang manfaatnya.

## Sejarah

Aksesibilitas statin di sektor kesehatan masyarakat
Peran kolesterol dalam perkembangan penyakit kardiovaskular dijelaskan pada paruh kedua abad ke-20. Hipotesis lipid ini mendorong upaya untuk mengurangi beban penyakit kardiovaskular dengan menurunkan kolesterol. Pengobatan terutama terdiri dari tindakan diet seperti diet rendah lemak dan obat-obatan yang kurang ditoleransi seperti klofibrat, kolestiramin, dan asam nikotinat. Peneliti kolesterol yakni Daniel Steinberg menulis bahwa meskipun Uji Coba Pencegahan Primer Koroner tahun 1984 menunjukkan penurunan kolesterol dapat secara signifikan mengurangi risiko serangan jantung dan angina, para dokter (termasuk ahli jantung) sebagian besar tetap tidak yakin. Para ilmuwan di lingkungan akademis dan industri farmasi mulai mencoba mengembangkan obat untuk menurunkan kolesterol secara lebih efektif. Terdapat beberapa target potensial, dengan 30 langkah dalam sintesis kolesterol dari asetil-koenzim A.

Pada tahun 1971, Akira Endo selaku seorang ahli biokimia Jepang yang bekerja untuk perusahaan farmasi Daiichi Sankyo, mulai menyelidiki masalah ini. Penelitian telah menunjukkan bahwa kolesterol sebagian besar diproduksi oleh tubuh di hati dengan enzim HMG-KoA reduktase. Endo dan timnya berpendapat bahwa mikroorganisme tertentu dapat menghasilkan penghambat enzim untuk mempertahankan diri dari organisme lain, karena asam mevalonat merupakan prekursor dari banyak zat yang dibutuhkan oleh organisme untuk pemeliharaan dinding sel atau sitoskeleton (terpenoid).

Sebuah kelompok Britania mengisolasi senyawa yang sama dari *Penicillium brevicompactum* lalu menamakannya dengan "kompaktin", dan menerbitkan laporan mereka pada tahun 1976. Kelompok Inggris tersebut menyebutkan sifat antijamur, tanpa menyebutkan penghambatan HMG-KoA reduktase. Mevastatin tidak pernah dipasarkan karena efek sampingnya berupa tumor, kerusakan otot, dan terkadang kematian pada anjing laboratorium. P. Roy Vagelos selaku kepala ilmuwan dan kemudian CEO Merck & Co., tertarik dan melakukan beberapa perjalanan ke Jepang mulai tahun 1975. Pada tahun 1978, Merck telah mengisolasi lovastatin (mevinolin, MK803) dari jamur *Aspergillus terreus*, yang pertama kali dipasarkan pada tahun 1987 sebagai Mevacor.

Pada tahun 1990-an, sebagai hasil dari kampanye publik, masyarakat di Amerika Serikat menjadi familiar dengan angka kolesterol mereka dan perbedaan antara kolesterol HDL dan LDL, dan berbagai perusahaan farmasi mulai memproduksi statin mereka sendiri seperti pravastatin (Pravachol) yang diproduksi oleh Daichii Sankyo dan Bristol Myers Squibb. Pada bulan April 1994, hasil studi yang disponsori Merck, Studi Kelangsungan Hidup Simvastatin Skandinavia, diumumkan. Para peneliti menguji simvastatin, yang kemudian dijual oleh Merck sebagai Zocor, pada 4.444 pasien dengan kolesterol tinggi dan penyakit jantung. Setelah lima tahun, penelitian menyimpulkan bahwa pasien mengalami penurunan kolesterol sebesar 35%, dan peluang mereka meninggal karena serangan jantung berkurang sebesar 42%. Pada tahun 1995, Zocor dan Mevacor sama-sama menghasilkan keuntungan bagi Merck lebih dari US$1 miliar.

Meskipun ia tidak memperoleh keuntungan dari penemuan aslinya, Endo dianugerahi Penghargaan Jepang tahun 2006 dan Penghargaan Penelitian Kedokteran Klinis Lasker-DeBakey pada tahun 2008 atas penelitian perintisnya. Endo juga dilantik ke dalam *National Inventors Hall of Fame* di Alexandria, Virginia, pada tahun 2012. Michael S. Brown dan Joseph Leonard Goldstein, yang memenangkan Hadiah Nobel untuk karya terkait kolesterol, mengatakan tentang Endo: "Jutaan orang yang hidupnya akan diperpanjang melalui terapi statin berutang semuanya kepada Akira Endo."

Pada tahun 2016, klaim menyesatkan yang melebih-lebihkan efek buruk statin telah mendapat liputan media yang luas, dengan konsekuensi dampak negatif pada kesehatan masyarakat. Kontroversi mengenai efektivitas statin dalam literatur medis diperkuat di media populer pada awal tahun 2010-an, menyebabkan sekitar 200.000 orang di Britania Raya berhenti menggunakan statin selama enam bulan hingga pertengahan tahun 2016, menurut penulis sebuah studi yang didanai oleh *British Heart Foundation*. Mereka memperkirakan bahwa bisa terjadi hingga 2.000 serangan jantung atau strok tambahan selama 10 tahun berikutnya sebagai akibatnya. Efek yang tidak disengaja dari kontroversi statin akademis adalah penyebaran terapi alternatif yang dipertanyakan secara ilmiah. Seprang ahli jantung yakni Steven Nissen di Cleveland Clinic berkomentar, "Kita kalah dalam pertempuran memperebutkan hati dan pikiran pasien kita melawan situs web..." yang mempromosikan terapi medis yang belum terbukti. Harriet Hall melihat spektrum "penolakan statin" yang berkisar dari klaim pseudosains hingga pernyataan yang meremehkan manfaat dan pernyataan yang melebih-lebihkan efek samping, yang semuanya bertentangan dengan bukti ilmiah.

Beberapa statin telah disetujui sebagai obat generik di Amerika Serikat:

* Lovastatin pada Desember 2001
* Pravastatin pada April 2006
* Simvastatin pada Juni 2006
* Atorvastatin pada November 2011
* Fluvastatin pada April 2012
* Pitavastatin dan rosuvastatin pada tahun 2016
* Ezetimibe/simvastatin dan ezetimibe/atorvastatin pada tahun 2017

## Penggunaan medis

Statin biasanya digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol darah dan mengurangi risiko penyakit yang berhubungan dengan aterosklerosis, dengan tingkat efek yang bervariasi tergantung pada faktor risiko yang mendasari dan riwayat penyakit kardiovaskular. Tinjauan sistematis tahun 2022 menemukan pengurangan risiko mutlak untuk tiga hasil yang sulit – kematian karena semua penyebab, serangan jantung, dan strok – masing-masing sebesar 0,8%; 1,3%; dan 0,4% (risiko relatif: 9%, 29%, 14%). Hubungan antara ukuran efek dan pengurangan kolesterol LDL tidak jelas, dan terdapat heterogenitas klinis dan statistik yang signifikan antar uji coba. Pedoman praktik klinis umumnya merekomendasikan agar orang dengan risiko rendah memulai dengan modifikasi gaya hidup melalui diet penurun kolesterol dan latihan fisik; bagi mereka yang tidak dapat mencapai tujuan penurunan lipid mereka melalui metode tersebut, statin dapat membantu. Obat ini tampaknya bekerja sama baiknya tanpa memandang jenis kelamin, meskipun beberapa perbedaan terkait jenis kelamin dalam respons pengobatan telah dijelaskan.

Jika ada riwayat penyakit kardiovaskular yang mendasarinya, hal itu berdampak signifikan pada efek statin. Hal ini dapat digunakan untuk membagi penggunaan obat ke dalam kategori luas pencegahan primer dan sekunder.

### Pencegahan primer

Untuk pencegahan primer penyakit kardiovaskular, pedoman *United States Preventive Services Task Force* (USPSTF) 2016 merekomendasikan statin bagi mereka yang memiliki setidaknya satu faktor risiko penyakit jantung koroner, berusia antara 40 dan 75 tahun, dan memiliki setidaknya 10% risiko penyakit jantung dalam 10 tahun, sebagaimana dihitung oleh algoritma *ACC/AHA Pooled Cohort 2013*. Faktor risiko penyakit jantung koroner meliputi kadar lipid abnormal dalam darah, diabetes melitus, tekanan darah tinggi, dan merokok. Mereka merekomendasikan penggunaan statin dosis rendah hingga sedang secara selektif pada orang dewasa yang memiliki risiko kejadian penyakit kardiovaskular 10 tahun sebesar 7,5–10% atau lebih. Pada orang yang berusia di atas 70 tahun, statin menurunkan risiko penyakit kardiovaskular tetapi hanya pada mereka yang memiliki riwayat penyumbatan kolesterol berat pada arteri mereka.

Sebagian besar bukti menunjukkan bahwa statin juga efektif dalam mencegah penyakit jantung pada mereka yang memiliki kolesterol tinggi tetapi tidak memiliki riwayat penyakit jantung. Tinjauan Cochrane tahun 2013 menemukan pengurangan risiko kematian dan hasil buruk lainnya tanpa bukti adanya bahaya. Untuk setiap 138 orang yang diobati selama 5 tahun, satu orang lebih sedikit meninggal; untuk setiap 49 orang yang diobati, satu orang lebih sedikit mengalami episode penyakit jantung. Sebuah tinjauan tahun 2011 mencapai kesimpulan serupa, dan tinjauan tahun 2012 menemukan manfaat pada wanita dan pria. Tinjauan tahun 2010 menyimpulkan bahwa pengobatan tanpa riwayat penyakit kardiovaskular mengurangi kejadian kardiovaskular pada pria tetapi tidak pada wanita, dan tidak memberikan manfaat mortalitas pada kedua jenis kelamin. Dua metaanalisis lain yang diterbitkan tahun itu, salah satunya menggunakan data yang diperoleh secara eksklusif dari wanita, tidak menemukan manfaat mortalitas dalam pencegahan primer.

Institut Nasional untuk Kesehatan dan Keunggulan Klinis (NICE) merekomendasikan pengobatan statin untuk orang dewasa dengan perkiraan risiko penyakit kardiovaskular 10 tahun melebihi 10%. Pedoman dari *American College of Cardiology* dan *American Heart Association* merekomendasikan pengobatan statin untuk pencegahan primer penyakit kardiovaskular pada orang dewasa dengan kolesterol LDL ≥ 190 mg/dL (4,9 mmol/L) atau penderita diabetes, usia 40–75 tahun dengan LDL-C 70–190 mg/dL (1,8–4,9 mmol/dL); atau pada mereka yang memiliki risiko 10 tahun terkena serangan jantung atau strok sebesar 7,5% atau lebih. Pada kelompok terakhir ini, pemberian statin tidak otomatis. Dalam kasus tersebut, pemberian statin direkomendasikan hanya dilakukan setelah diskusi risiko antara dokter dan pasien dengan pengambilan keputusan bersama, di mana faktor risiko lain dan gaya hidup dibahas, potensi manfaat pengobatan statin ditimbang terhadap potensi efek samping atau interaksi obat, dan preferensi pasien yang terinformasi diperoleh. Selain itu, jika keputusan risiko tidak pasti, faktor-faktor seperti riwayat keluarga, skor kalsium koroner, indeks pergelangan kaki-lengan, dan tes peradangan (hs-CRP ≥ 2 mg/L) disarankan untuk menginformasikan keputusan risiko. Faktor tambahan yang dapat digunakan adalah LDL-C ≥ 160 mg/dL (4,14 mmol/L) atau risiko seumur hidup yang sangat tinggi. Namun, para kritikus seperti Steven E. Nissen mengatakan bahwa pedoman AHA/ACC tidak divalidasi dengan benar, melebih-lebihkan risiko setidaknya 50%, dan merekomendasikan statin untuk orang yang tidak akan mendapat manfaat, berdasarkan populasi yang risikonya lebih rendah daripada yang diprediksi oleh pedoman. *European Society of Cardiology* dan *European Atherosclerosis Society* merekomendasikan penggunaan statin untuk pencegahan primer, tergantung pada perkiraan skor kardiovaskular dan ambang batas LDL.

### Pencegahan sekunder

Statin efektif dalam menurunkan angka kematian pada orang dengan penyakit kardiovaskular yang sudah ada sebelumnya. Penyakit yang sudah ada sebelumnya dapat memiliki banyak manifestasi. Penyakit yang mendefinisikan termasuk serangan jantung sebelumnya, strok, angina pektoris stabil atau tidak stabil, aneurisma aorta, atau penyakit iskemia arteri lainnya, dengan adanya aterosklerosis. Obat ini juga dianjurkan untuk digunakan pada orang yang berisiko tinggi terkena penyakit jantung koroner. Rata-rata, statin dapat menurunkan kolesterol LDL sebesar 1,8 mmol/L (70 mg/dL), yang diterjemahkan menjadi perkiraan penurunan 60% dalam jumlah kejadian jantung (serangan jantung, henti jantung mendadak) dan penurunan risiko strok sebesar 17% setelah pengobatan jangka panjang. Manfaat yang lebih besar diamati dengan terapi statin intensitas tinggi. Efeknya lebih kecil dibandingkan fibrat atau niasin dalam mengurangi trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL ("kolesterol baik").

Belum ada penelitian yang meneliti efek statin pada kognisi pada pasien dengan riwayat strok. Namun, dua penelitian besar (HPS dan PROSPER) yang melibatkan orang dengan penyakit vaskular melaporkan bahwa simvastatin dan pravastatin tidak memengaruhi kognisi.

Statin telah dipelajari untuk meningkatkan hasil operasi pada bedah jantung dan pembuluh darah. Angka kematian dan kejadian kardiovaskular yang merugikan berkurang pada kelompok statin.

Orang dewasa yang lebih tua yang menerima terapi statin pada saat keluar dari rumah sakit setelah rawat inap telah dipelajari. Orang dengan iskemia jantung yang sebelumnya tidak menggunakan statin pada saat masuk rumah sakit memiliki risiko lebih rendah terhadap kejadian kardiovaskular utama dan rawat inap kembali dua tahun setelah rawat inap.

### Efektivitas komparatif

Semua statin tampaknya efektif terlepas dari potensi atau tingkat penurunan kolesterol. Simvastatin dan pravastatin tampaknya memiliki insiden efek samping yang lebih rendah.

### Wanita dan anak-anak

Menurut tinjauan sistematis Cochrane 2015, atorvastatin menunjukkan efek penurunan kolesterol yang lebih besar pada wanita daripada pada pria dibandingkan dengan rosuvastatin.

Pada anak-anak, statin efektif dalam menurunkan kadar kolesterol pada mereka yang menderita hiperkolesterolemia familia. Namun, keamanan jangka panjangnya masih belum jelas. Beberapa merekomendasikan bahwa jika perubahan gaya hidup tidak cukup, statin harus dimulai pada usia 8 tahun.

### Hiperkolesterolemia familia

Statin mungkin kurang efektif dalam menurunkan kolesterol LDL pada penderita hiperkolesterolemia familia, terutama mereka yang memiliki defisiensi homozigot. Penderita ini biasanya memiliki cacat pada gen reseptor LDL atau apolipoprotein B, yang keduanya bertanggung jawab untuk membersihkan LDL dari darah. Statin tetap menjadi pengobatan lini pertama pada hiperkolesterolemia familia, meskipun tindakan penurunan kolesterol lainnya mungkin diperlukan. Pada penderita defisiensi homozigot, statin mungkin masih terbukti bermanfaat, meskipun pada dosis tinggi dan dikombinasikan dengan obat penurun kolesterol lainnya.

### Nefropati akibat kontras

Sebuah metaanalisis tahun 2014 menemukan bahwa statin dapat mengurangi risiko nefropati akibat kontras sebesar 53% pada orang yang menjalani angiografi koroner/intervensi perkutan. Efeknya ditemukan lebih kuat pada mereka yang memiliki disfungsi ginjal atau diabetes melitus yang sudah ada sebelumnya..

### Gagal ginjal kronis

Risiko penyakit kardiovaskular serupa pada orang dengan gagal ginjal kronis dan penyakit jantung koroner, dan statin sering disarankan. Ada beberapa bukti bahwa penggunaan obat statin yang tepat pada orang dengan gagal ginjal kronis yang tidak memerlukan dialisis dapat mengurangi angka kematian dan kejadian peristiwa jantung utama hingga 20% dan tidak mungkin meningkatkan risiko strok atau gagal ginjal.

### Asma

Statin telah diidentifikasi memiliki peran tambahan dalam pengobatan asma melalui jalur antiinflamasi. Bukti mengenai penggunaan statin dalam pengobatan asma masih kurang, sehingga penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan efektivitas dan keamanan terapi ini pada penderita asma.

## Efek samping

Memilih statin untuk orang dengan pertimbangan khusus| Kondisi | Statin yang umum direkomendasikan | Penjelasan |
| --- | --- | --- |
| Pasien transplantasi ginjal yang mengkonsumsi siklosporin | Pravastatin atau fluvastatin | Munkin terjadi interaksi obat, namun penelitian belum menunjukan bahwa statin dapat meningkatkan paparan terhadap siklosporin. |
| Orang dengan positif HIV yang menggunakan penghambat protease | Atorvastatin, pravastatin atau fluvastatin | Interaksi negatif lebih mungkin terjadi dengan pilihan lain. |
| Orang yang mengklaim gemfibrozil, suatu penurun lipid non statin | Atorvastatin | Mengkombinasikan gemfibrozil dan statin dapat meningkatkan risiko rabdomiolisis, dan setelah itu gagal ginjal |
| Orang yang mengkonsumsi antikoagulan warfarin | Statin apa saja | Penggunaan statin mungkin memerlukan perubahan dosis warfarin, karena beberapa statins meningkatkan efek warfarin. |

Efek samping yang paling utama adalah masalah otot, peningkatan risiko diabetes melitus, dan peningkatan enzim hati dalam darah akibat kerusakan hati. Selama lebih dari 5 tahun pengobatan dengan statin terjadi 75 kasus diabetes; 7,5 kasus strok perdarahan; dan 5 kasus kerusakan otot per 10.000 orang yang diobati. Hal ini mungkin disebabkan oleh statin yang menghambat enzim (HMG-KoA reduktase), yang diperlukan untuk membuat kolesterol, tetapi juga untuk proses lain, seperti produksi CoQ10, yang penting untuk fungsi otot dan pengaturan gula darah.

Efek samping lain yang mungkin terjadi termasuk neuropati perifer, disfungsi pankreas dan hati, dan disfungsi seksual. Tingkat kejadian efek samping tersebut telah banyak diperdebatkan, sebagian karena rasio risiko/manfaat statin pada populasi berisiko rendah sangat bergantung pada tingkat kejadian efek samping. Sebuah metaanalisis Cochrane tentang uji klinis statin dalam pencegahan primer tidak menemukan bukti adanya efek samping berlebih di antara mereka yang diobati dengan statin dibandingkan dengan plasebo. Metaanalisis lain menemukan peningkatan 39% dalam efek samping pada orang yang diobati dengan statin dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo, tetapi tidak ada peningkatan dalam efek samping serius. Penulis salah satu penelitian berpendapat bahwa efek samping lebih umum terjadi dalam praktik klinis daripada dalam uji acak terkendali. Sebuah tinjauan sistematis menyimpulkan bahwa meskipun metaanalisis uji klinis meremehkan tingkat nyeri otot yang terkait dengan penggunaan statin, tingkat rabdomiolisis masih "cukup rendah" dan serupa dengan yang terlihat dalam uji klinis (sekitar 1–2 per 10.000 tahun orang). Tinjauan sistematis lain dari Pusat Internasional untuk Kesehatan Sirkulasi dari Institut Jantung dan Paru-paru Nasional di London menyimpulkan bahwa hanya sebagian kecil efek samping yang dilaporkan oleh orang yang menggunakan statin sebenarnya disebabkan oleh statin.

### Efek kognitif

Beberapa tinjauan sistematis dan metaanalisis telah menyimpulkan bahwa bukti yang tersedia tidak mendukung hubungan antara penggunaan statin dan penurunan kognitif. Sebuah tinjauan meta tahun 2010 terhadap uji klinis yang melibatkan lebih dari 65.000 orang menyimpulkan bahwa statin menurunkan risiko demensia, penyakit Alzheimer, dan bahkan memperbaiki gangguan kognitif dalam beberapa kasus. Selain itu, baik studi *Patient-Centered Research into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research* (PROSPER) dan *Health Protection Study* (HPS) menunjukkan bahwa simvastatin dan pravastatin tidak memengaruhi kognisi pada pasien dengan faktor risiko atau riwayat penyakit peredaran darah.

Terdapat laporan tentang gangguan kognitif yang reversibel dengan statin. Informasi dalam kemasan statin dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mencakup peringatan tentang potensi efek samping kognitif yang tidak serius dan reversibel dengan obat tersebut (kehilangan ingatan, kebingungan).

### Otot

Dalam studi observasional, 10–15% orang yang mengonsumsi statin mengalami masalah otot; dalam kebanyakan kasus, masalah ini berupa nyeri otot. Tingkat ini, yang jauh lebih tinggi daripada yang terlihat dalam uji klinis acak, telah menjadi topik perdebatan dan diskusi yang luas.

Nyeri otot dan gejala lainnya sering menyebabkan pasien berhenti mengonsumsi statin. Hal ini dikenal sebagai intoleransi statin. Sebuah uji coba terkontrol acak (RCT) *double-blind multiple crossover* tahun 2021 pada pasien yang intoleran terhadap statin menemukan bahwa efek samping termasuk nyeri otot serupa antara atorvastatin dan plasebo. Sebuah RCT *double-blind* yang lebih kecil memperoleh hasil yang serupa. Hasil studi ini membantu menjelaskan mengapa tingkat gejala statin dalam studi observasional jauh lebih tinggi daripada dalam uji klinis acak tersamar ganda dan mendukung gagasan bahwa perbedaan tersebut disebabkan oleh efek *nocebo*; bahwa gejala tersebut disebabkan oleh ekspektasi bahaya.

Pelaporan media tentang statin seringkali negatif, dan brosur pasien memberi tahu pasien bahwa masalah otot yang jarang terjadi tetapi berpotensi serius dapat terjadi selama pengobatan statin. Hal ini menciptakan ekspektasi bahaya. Gejala *nocebo* itu nyata dan mengganggu serta merupakan penghalang utama untuk pengobatan. Karena itu, banyak orang berhenti mengonsumsi statin, yang telah terbukti dalam banyak uji klinis acak skala besar dapat mengurangi serangan jantung, strok, dan kematian – selama orang terus mengonsumsinya.

Masalah otot serius seperti rabdomiolisis (kerusakan sel otot) dan miopati autoimun terkait statin terjadi pada kurang dari 0,1% orang yang diobati. Rabdomiolisis pada gilirannya dapat mengakibatkan cedera ginjal yang mengancam jiwa. Risiko rabdomiolisis yang disebabkan statin meningkat seiring bertambahnya usia, penggunaan obat-obatan yang berinteraksi seperti fibrat, dan hipotiroidisme. Kadar koenzim Q10 (ubikuinon) menurun pada penggunaan statin; suplemen CoQ10 terkadang digunakan untuk mengobati miopati terkait statin, meskipun bukti kemanjurannya masih kurang hingga tahun 2017. Gen SLCO1B1 (*Solute carrier organic anion transporter family member 1B1*) mengkode polipeptida transporter anion organik yang terlibat dalam pengaturan penyerapan statin. Variasi umum pada gen ini ditemukan pada tahun 2008 yang secara signifikan meningkatkan risiko miopati.

Terdapat catatan lebih dari 250.000 orang yang diobati dari tahun 1998 hingga 2001 dengan atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, dan simvastatin. Insiden rabdomiolisis adalah 0,44 per 10.000 pasien yang diobati dengan statin selain serivastatin. Namun, risikonya lebih dari 10 kali lipat jika serivastatin digunakan, atau jika statin standar (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, atau simvastatin) dikombinasikan dengan pengobatan fibrat (fenofibrat atau gemfibrozil). Serivastatin ditarik dari peredaran oleh produsennya pada tahun 2001.

Beberapa peneliti berpendapat bahwa statin hidrofilik seperti rosuvastatin dan pravastatin, kurang toksik dibandingkan statin lipofilik, seperti atorvastatin, lovastatin, dan simvastatin. Namun, penelitian lain tidak menemukan hubungan tersebut. Lovastatin menginduksi ekspresi gen atrogin-1, yang diyakini bertanggung jawab untuk meningkatkan kerusakan serat otot. Robekan tendon tampaknya tidak terjadi.

### Diabetes

Hubungan antara penggunaan statin dan risiko terkena diabetes melitus masih belum jelas dan hasil tinjauan beragam. Dosis yang lebih tinggi memiliki efek yang lebih besar, tetapi penurunan penyakit kardiovaskular lebih besar daripada risiko terkena diabetes. Penggunaan pada wanita pascamenopause dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes. Mekanisme pasti yang bertanggung jawab atas kemungkinan peningkatan risiko diabetes yang terkait dengan penggunaan statin masih belum jelas. Namun, temuan terbaru menunjukkan penghambatan HMGCoAR sebagai mekanisme kunci. Statin diduga mengurangi penyerapan glukosa oleh sel dari aliran darah sebagai respons terhadap hormon insulin. Salah satu cara yang diduga terjadi adalah dengan mengganggu sintesis kolesterol yang diperlukan untuk produksi protein tertentu yang bertanggung jawab atas penyerapan glukosa ke dalam sel seperti GLUT1.

### Kanker

Beberapa metaanalisis tidak menemukan peningkatan risiko kanker, dan beberapa metaanalisis menemukan penurunan risiko. Secara khusus, statin dapat mengurangi risiko kanker esofagus, kanker usus besar, kanker lambung, karsinoma hepatoseluler, dan mungkin kanker prostat. Tampaknya tidak berpengaruh pada risiko kanker paru-paru, kanker ginjal, kanker payudara, kanker pankreas, atau kanker kandung kemih.

### Interaksi obat

Menggabungkan statin apa pun dengan fibrat atau niasin (kategori obat penurun lipid lainnya) meningkatkan risiko rabdomiolisis hingga hampir 6 per 10.000 orang per tahun. Pemantauan enzim hati dan kreatin kinase sangat penting pada mereka yang menggunakan statin dosis tinggi atau pada mereka yang menggunakan kombinasi statin/fibrat, dan wajib dilakukan jika terjadi kram otot atau penurunan fungsi ginjal.

Konsumsi jeruk limau gedang atau jusnya menghambat metabolisme statin tertentu, dan jeruk pahit mungkin memiliki efek serupa. Furanokumarin dalam jus limau gedang (yaitu bergamottin dan dihidroksibergamottin) menghambat enzim sitokrom P450 CYP3A4, yang terlibat dalam metabolisme sebagian besar statin (namun, ini merupakan penghambat utama hanya lovastatin, simvastatin, dan (pada tingkat yang lebih rendah) atorvastatin) dan beberapa obat lain (flavonoid naringin dianggap bertanggung jawab). Hal ini meningkatkan kadar statin, meningkatkan risiko efek samping yang berhubungan dengan dosis (termasuk miopati/rabdomiolisis). Larangan mutlak konsumsi jus limau gedang bagi pengguna beberapa statin masih kontroversial.

Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memberitahukan para profesional kesehatan tentang pembaruan informasi resep mengenai interaksi antara penghambat protease dan obat statin tertentu. Penghambat protease dan statin yang diminum bersamaan dapat meningkatkan kadar statin dalam darah dan meningkatkan risiko cedera otot (miopati). Bentuk miopati yang paling serius yakni rabdomiolisis dapat merusak ginjal dan menyebabkan gagal ginjal, yang dapat berakibat fatal.

### Osteoporosis dan fraktur

Studi telah menemukan bahwa penggunaan statin dapat melindungi terhadap osteoporosis dan fraktur tulang atau dapat menyebabkan osteoporosis dan fraktur. Analisis retrospektif lintas sektoral pada populasi Austria menemukan bahwa risiko terkena osteoporosis bergantung pada dosis yang digunakan.

## Mekanisme kerja

Atorvastatin terikat pada HMG-KoA reduktase: entri PDB 1hwk
Jalur HMG-KoA reduktase, yang diblokir oleh statin melalui penghambatan enzim pembatas laju HMG-KoA reduktase.
Statin bekerja dengan menghambat HMG-KoA reduktase secara kompetitif, enzim pembatas laju jalur mevalonat. Karena statin memiliki struktur yang mirip dengan HMG-KoA pada tingkat molekuler, statin akan masuk ke situs aktif enzim dan bersaing dengan substrat asli (HMG-KoA). Persaingan ini mengurangi laju produksi asam mevalonat oleh HMG-KoA reduktase, molekul selanjutnya dalam kaskade yang akhirnya menghasilkan kolesterol. Berbagai statin alami diproduksi oleh jamur *Penicillium* dan *Aspergillus* sebagai metabolit sekunder. Statin alami ini kemungkinan berfungsi untuk menghambat enzim HMG-KoA reduktase pada bakteri dan jamur yang bersaing dengan produsennya.

### Menghambat sintesis kolesterol

Dengan menghambat HMG-KoA reduktase, statin memblokir jalur sintesis kolesterol di hati. Hal ini penting karena sebagian besar kolesterol yang beredar berasal dari produksi internal daripada dari makanan. Ketika hati tidak lagi dapat memproduksi kolesterol, kadar kolesterol darah akan turun. Sintesis kolesterol tampaknya sebagian besar terjadi pada malam hari, sehingga statin dengan waktu paruh yang pendek biasanya diminum pada malam hari untuk memaksimalkan efeknya. Penelitian menunjukkan penurunan LDL dan kolesterol total yang lebih besar pada simvastatin kerja pendek yang diminum pada malam hari dibandingkan pada pagi hari, tetapi tidak menunjukkan perbedaan pada atorvastatin kerja panjang.

### Meningkatkan penyerapan kembali LDL

Pada kelinci, sel hati merasakan penurunan kadar kolesterol hati dan berusaha mengkompensasinya dengan mensintesis reseptor LDL untuk menarik kolesterol keluar dari peredaran darah.

### Penurunan prenilasi protein spesifik

Statin, dengan menghambat jalur reduktase HMG-KoA, menghambat sintesis terpenoid hilir, seperti farnesil pirofosfat dan geranilgeranil pirofosfat. Penghambatan prenilasi protein untuk protein seperti RhoA (dan penghambatan selanjutnya dari protein kinase terkait Rho) mungkin terlibat setidaknya sebagian dalam peningkatan fungsi endotel, modulasi fungsi imun, dan manfaat kardiovaskular pleiotropik lainnya dari statin, serta fakta bahwa sejumlah obat lain yang menurunkan LDL belum menunjukkan manfaat risiko kardiovaskular yang sama dalam penelitian seperti statin, dan mungkin juga menjelaskan beberapa manfaat yang terlihat dalam pengurangan kanker dengan statin. Selain itu, efek penghambatan pada prenilasi protein juga dapat berperan dalam sejumlah efek samping yang tidak diinginkan yang terkait dengan statin, termasuk nyeri otot (miopati) dan peningkatan kadar gula darah (diabetes melitus).

### Efek lainnya

Seperti yang disebutkan di atas, statin menunjukkan aksi di luar aktivitas penurun lipid dalam pencegahan aterosklerosis melalui apa yang disebut "efek pleiotropik statin". Efek pleiotropik statin masih kontroversial. Uji coba ASTEROID menunjukkan bukti ultrasonografi langsung tentang regresi ateroma selama terapi statin. Para peneliti berhipotesis bahwa statin mencegah penyakit kardiovaskular melalui empat mekanisme yang diusulkan (semuanya merupakan subjek dari sejumlah besar penelitian biomedis):

1. Meningkatkan fungsi endotelium
2. Memodulasi respons peradangan
3. Mempertahankan stabilitas plak
4. Mencegah pembentukan bekuan darah

Pada tahun 2008, uji coba JUPITER menunjukkan bahwa statin memberikan manfaat pada mereka yang tidak memiliki riwayat kolesterol tinggi atau penyakit jantung, tetapi hanya pada mereka yang memiliki kadar protein C-reaktif sensitivitas tinggi (hsCRP) yang tinggi, indikator peradangan. Studi ini telah dikritik karena dianggap memiliki kekurangan dalam rancangan penelitian, meskipun Paul M. Ridker, peneliti utama uji coba JUPITER, telah menanggapi kritik ini secara panjang lebar.

Templat:StatinPathway WP430

Karena target statin yakni HMG-KoA reduktase sangat mirip antara eukariota dan archaea, statin juga bertindak sebagai antibiotik terhadap archaea dengan menghambat biosintesis mevalonat archaea. Hal ini telah ditunjukkan secara *in vivo* dan *in vitro*. Karena pasien dengan fenotipe sembelit menunjukkan kelimpahan archaea metanogenik yang lebih tinggi di usus, penggunaan statin untuk penanganan sindrom iritasi usus telah diusulkan dan mungkin sebenarnya merupakan salah satu manfaat tersembunyi dari penggunaan statin.

## Bentuk yang tersedia

Statin dibagi menjadi dua kelompok: yang berasal dari fermentasi dan sintesis kimiawi. Beberapa jenis spesifik tercantum dalam tabel di bawah ini. Perhatikan bahwa nama merek terkait dapat bervariasi antar negara.

| Statin | Gambar | Merek | Turunan | Metabolisme | Waktu paruh |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Atorvastatin |  | Arkas, Ator, Atoris, Lipitor, Torvast, Totalip | Sintetik | CYP3A4 | 14–19 jam. |
| Serivastatin |  | Baycol, Lipobay (ditarik dari pasaran pada Augustus 2001 karena resiko rabdomiolisis serius) | Sintetik | berbagai isoform CYP3A |  |
| Fluvastatin |  | Lescol, Lescol XL, Lipaxan, Primesin | Sintetik | CYP2C9 | 1–3 jam. |
| Lovastatin |  | Altocor, Altoprev, Mevacor | Muncul secara alami, diturunkan dari fermentasi. Senyawa ini ditemukan pada jamur *Pleurotus* dan beras angkak | CYP3A4 | 1–3 jam. |
| Mevastatin |  | Compactin | Senyawa alami yang ditemukan pada beras angkak | CYP3A4 |  |
| Pitavastatin |  | Alipza, Livalo, Livazo, Pitava, Zypitamag | Sintetik | CYP2C9 dan CYP2C8 (minimal) |  |
| Pravastatin |  | Aplactin, Lipostat, Prasterol, Pravachol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin, Selektine, Vasticor | Diturunkan dari fermentasi (produk fermentasi dari bakteri *Nocardia autotrophica*) | Non-CYP | 1–3 jam. |
| Rosuvastatin |  | Colcardiol, Colfri, Crativ, Crestor, Dilivas, Exorta, Koleros, Lipidover, Miastina, Provisacor, Rosastin, Simestat, Staros | Sintetik | CYP2C9 dan CYP2C19 | 14–19 jam. |
| Simvastatin |  | Alpheus, Corvatas, Krustat, Lipenil, Lipex, Liponorm, Medipo, Omistat, Rosim, Setorilin, Simbatrix, Sincol, Sinvacor, Sinvalip, Sivastin, Sinvat, Vastgen, Vastin, Xipocol, Zocor | Turunan sintetik dari produk fermentasi *Aspergillus terreus*) | CYP3A4 | 1–3 jam. |
| Atorvastatin + amlodipin |  | Caduet, Envacar | Terapi kombinasi: statin + antagonis kalsium |  |  |
| Atorvastatin + perindopril + amlodipin |  | Lipertance, Triveram | Terapi kombinasi: statin + ACEI + antagonis kalsium |  |  |
| Lovastatin + niasin lepas lambat |  | Advicor, Mevacor | Terapi kombinasi |  |  |
| Rosuvastatin + ezetimibe |  | Cholecomb, Delipid Plus, Росулип плюс, Rosulip, Rosumibe, Viazet | Terapi kombinasi: statin + penghambat absorpsi kolesterol |  |  |
| Simvastatin + ezetimibe |  | Goltor, Inegy, Staticol, Vytorin, Zestan, Zevistat | Terapi kombinasi: statin + penghambat absorpsi kolesterol |  |  |
| Simvastatin + niasin lepas lambat |  | Simcor, Simcora | Terapi kombinasi |  |  |

Potensi penurunan LDL bervariasi antar agen. Serivastatin adalah yang paling ampuh (ditarik dari pasaran pada Agustus 2001 karena risiko rabdomiolisis serius), diikuti oleh (dalam urutan potensi menurun) rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, dan fluvastatin. Potensi relatif pitavastatin belum sepenuhnya ditetapkan, tetapi studi pendahuluan menunjukkan potensi yang mirip dengan rosuvastatin.

Jamur *Pleurotus*, jamur kuliner yang secara alami mengandung lovastatin.
Beberapa jenis statin terjadi secara alami dan dapat ditemukan dalam makanan seperti *Pleurotus* dan beras angkak. Uji coba terkontrol secara acak telah menemukan bahwa makanan ini mengurangi kolesterol dalam darah, tetapi kualitas uji coba tersebut dinilai rendah. Karena masa berlaku paten telah berakhir, sebagian besar statin bermerek terlaris telah menjadi generik sejak tahun 2012, termasuk atorvastatin, obat bermerek terlaris.

Dosis setara statin| % Reduksi LDL (perkiraan) | Atorvastatin | Fluvastatin | Lovastatin | Pravastatin | Rosuvastatin | Simvastatin |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 10–20% | – | 20 mg | 10 mg | 10 mg | – | 5 mg |
| 20–30% | – | 40 mg | 20 mg | 20 mg | – | 10 mg |
| 30–40% | 10 mg | 80 mg | 40 mg | 40 mg | 5 mg | 20 mg |
| 40–45% | 20 mg | – | 80 mg | 80 mg | 5–10 mg | 40 mg |
| 46–50% | 40 mg | – | – | – | 10–20 mg | 80 mg |
| 50–55% | 80 mg | – | – | – | 20 mg | – |
| 56–60% | – | – | – | – | 40 mg | – |
| Dosis awal |
| Dosis awal | 10–20 mg | 20 mg | 10–20 mg | 40 mg | 10 mg; 5 mg jika menderita hipotiroid, >65 thn, Orang Asia | 20 mg |
| Jika target pengurangan LDL lebih tinggi | 40 mg jika >45% | 40 mg jika >25% | 20 mg jika >20% | – | 20 mg jika LDL >190 mg/dL (4,87 mmol/L) | 40 mg jika >45% |
| Waktu optimal | Kapan saja | Petang | Bersama makan petang | Kapan saja | Kapan saja | Petang |

## Penelitian

Studi klinis telah dilakukan mengenai penggunaan statin pada demensia, kanker paru-paru, katarak nuklear, hipertensi, serta kanker prostat dan kanker payudara. Tidak ada bukti berkualitas tinggi bahwa statin bermanfaat untuk pneumonia. Jumlah uji coba yang tersedia sedikit dan tidak mendukung penggunaan statin sebagai terapi tambahan atau sebagai monoterapi pada sklerosis multipel.

Statin menunjukkan efek dalam mengurangi gejala depresi pasca serangan jantung bila digunakan bersamaan dengan antidepresan standar, meskipun tidak efektif sebagai pengobatan tunggal.

Sebuah studi pemodelan di Britania Raya menemukan bahwa orang berusia 70 tahun ke atas yang mengonsumsi statin hidup lebih lama dalam keadaan sehat dibandingkan mereka yang tidak mengonsumsi statin, terlepas dari apakah mereka memiliki penyakit kardiovaskular.

## Referensi

## Pranala luar

* Brody JE (16 April 2018). "Weighing the Pros and Cons of Statins". *The New York Times*.