# Antihipertensi

Kombinasi Pengobatan Hipertensi
**Antihipertensi** adalah kelompok obat yang telah digunakan selama hampir 40 tahun untuk mengurangi tekanan darah dan mencegah morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan keadaan hipertensi. Sebagai suatu kelompok, antihipertensi digunakan untuk menurunkan tekanan darah ke tingkat normal (<90 mmHg diastolik) atau sampai ke tingkat paling rendah yang dapat ditoleransi.

Kegawatdaruratan hipertensi dapat ditangani dengan vasodilator parenteral seperti diazoksid, nitroprusid, atau enalaprilat.

Sampai sejauh ini, hanya diuretik dan beta bloker yang telah terbukti mencegah komplikasi jangka panjang hipertensi. Semua obat-obat antihipertensi lainnya digunakan dengan anggapan bahwa penurunan tekanan darah merupakan kunci dalam mencegah komplikasi-komplikasi tersebut.
Banyak obat yang meniadakan efektivitas terapeutik dari antihipertensi, termasuk antihistamin, obat antiinflamasi nonsteroid, bronkodilator simpatomimetik, dekongestan, penekan nafsu makan, antidepresan, dan MAOI (monoaminoksidase). Hipokalemia akibat diuretik dapat meingkatkan risiko toksisitas glikosida jantung. Suplemen kalium dan diuretik hemat kalium dapat menyebabkan hiperkalemia bila digunakan bersama inhibitor enzim pengkonversi angiotensin (ACE).

## Golongan

### Diuretik

Diuretik membantu ginjal membuang kelebihan garam dan air dari jaringan tubuh dan darah.

* Diuretik *loop* (diuretik daerah lengkung atau diuretik lengkung Henle) :
	+ bumetanida
	+ asam etakrinat
	+ furosemid
	+ torasemid
* Diuretik tiazida:
	+ epitizid
	+ hidroklorotiazid
	+ klorotiazid
	+ bendroflumetiazid
	+ metiklotiazid
	+ politiazid
* Diuretik mirip tiazida:
	+ indapamida
	+ klortalidon
	+ metolazon
	+ ksipamid
	+ klopamid
* Diuretik hemat kalium:
	+ amilorida
	+ triamteren
	+ spironolakton
	+ eplerenon

Di Amerika Serikat, JNC8 (Komite Nasional Gabungan Kedelapan untuk Pencegahan, Deteksi, Evaluasi, dan Pengobatan Tekanan Darah Tinggi) merekomendasikan diuretik jenis tiazid sebagai salah satu pengobatan lini pertama untuk hipertensi, baik sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan penghalang saluran kalsium, penghambat enzim pengubah angiotensin, atau antagonis reseptor angiotensin II. Terdapat obat kombinasi dosis tetap, seperti kombinasi penghambat enzim pengubah angiotensin dengan tiazid. Meskipun tiazid murah dan efektif, obat ini tidak diresepkan sesering beberapa obat baru. Hal ini karena obat ini dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes baru dan karenanya direkomendasikan untuk digunakan pada pasien berusia di atas 65 tahun, yang risiko diabetes barunya lebih kecil daripada manfaat pengendalian tekanan darah sistolik. Teori lain adalah bahwa obat ini tidak lagi dipatenkan dan jarang dipromosikan oleh industri obat.

Obat-obatan yang tergolong diuretik hemat kalium yang memblokir saluran natrium epitel (ENaC), seperti amilorida dan triamterene, jarang diresepkan sebagai monoterapi. Obat penghambat ENaC memerlukan bukti publik yang lebih kuat untuk efek penurunan tekanan darahnya.

### Penghalang saluran kalsium

Penghalang saluran kalsium (*calcium channel blocker*) menghalangi masuknya kalsium ke dalam sel otot di dinding arteri, yang mengakibatkan relaksasi sel otot dan vasodilatasi. Berikut merupakan obat-obat penyekat saluran kalsium:

* dihidropiridina:
	+ amlodipin
	+ barnidipin
	+ silnidipin
	+ klevidipin
	+ felodipin
	+ isradipin
	+ lerkanidipin
	+ levamlodipin
	+ nikardipin
	+ nifedipin
	+ nimodipin
	+ nisoldipin
	+ nitrendipin
* non-dihidropiridina:
	+ diltiazem
	+ verapamil

Komite Nasional Gabungan ke-8 (JNC-8) merekomendasikan penyekat saluran kalsium sebagai pengobatan lini pertama baik sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan diuretik tipe tiazid, penghambat enzim pengubah angiotensin, atau antagonis reseptor angiotensin II untuk semua pasien tanpa memandang usia atau ras.

Rasio efek anti-proteinuria penyekat saluran kalsium, non-dihidropiridina terhadap dihidropiridina adalah 30 banding -2. Efek anti-proteinuria dari non-dihidropiridin disebabkan oleh selektivitas yang lebih baik selama filtrasi glomerulus dan/atau laju perfusi yang lebih rendah melalui sistem ginjal.

Efek samping yang umum dari golongan obat ini meliputi edema, muka memerah, sakit kepala, kantuk, dan pusing.

### Penghambat enzim pengubah angiotensin

Penghambat enzim pengubah angiotensin (*ACE inhibitor*) menghambat aktivitas enzim pengubah angiotensin (*ACE*), enzim yang bertanggung jawab untuk mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, suatu vasokonstriktor yang kuat. Berikut merupakan anggota-anggotanya:

* kaptopril
* enalapril
* fosinopril
* lisinopril
* moeksipril
* perindopril
* kuinapril
* ramipril
* trandolapril
* benazepril

Tinjauan sistematis terhadap 63 uji coba dengan lebih dari 35.000 peserta menunjukkan bahwa *ACE inhibitor* secara signifikan mengurangi penggandaan kadar kreatinin serum dibandingkan dengan obat lain (*ARB, α blocker, β blocker*, dll.), dan disarankan golongan ini sebagai kini pengobatan pertama. Uji coba AASK menunjukkan bahwa *ACE inhibitor* lebih efektif dalam memperlambat penurunan fungsi ginjal dibandingkan dengan penyekat saluran kalsium dan penyekat beta. Dengan demikian, *ACE inhibitor* harus menjadi pengobatan pilihan bagi pasien dengan penyakit ginjal kronis tanpa memandang ras atau status diabetes.

Namun, *ACE inhibitor* (dan antagonis reseptor angiotensin II) tidak boleh menjadi pengobatan lini pertama bagi penderita hipertensi kulit hitam tanpa penyakit ginjal kronis. Hasil uji coba ALLHAT menunjukkan bahwa diuretik tipe tiazid dan penyekat saluran kalsium sama-sama lebih efektif sebagai monoterapi dalam meningkatkan hasil kardiovaskular dibandingkan dengan *ACE inhibitor* untuk subkelompok ini. Lebih jauh, *ACE inhibitor* kurang efektif dalam menurunkan tekanan darah dan memiliki risiko strok 51% lebih tinggi pada penderita hipertensi kulit hitam bila digunakan sebagai terapi awal dibandingkan dengan penyekat saluran kalsium. Ada obat kombinasi dosis tetap, seperti kombinasi *ACE inhibitor* dengan tiazida.

Efek samping penting dari *ACE inhibitor* meliputi batuk kering, kadar kalium darah tinggi, kelelahan, pusing, sakit kepala, kehilangan indra perasa, dan risiko angioedema.

### Antagonis reseptor angiotensin II

Antagonis reseptor angiotensin II atau penyekat reseptor angiotensin II (*Angiotensin II receptor blocker*, disingkat ARB) bekerja sebagai antagonis reseptor angiotensin. Berikut merupakan anggota antagonis reseptor angiotensin II

* azilsartan
* kandesartan
* eprosartan
* irbesartan
* losartan
* olmesartan
* telmisartan
* valsartan
* fimasartan

Pada tahun 2004, sebuah artikel di BMJ meneliti bukti yang mendukung dan menentang saran bahwa penghambat reseptor angiotensin dapat meningkatkan risiko infark miokard (serangan jantung). Masalah ini diperdebatkan pada tahun 2006 di jurnal medis *American Heart Association*. Tidak ada konsensus mengenai apakah ARB memiliki kecenderungan untuk meningkatkan serangan jantung, tetapi juga tidak ada bukti substantif yang menunjukkan bahwa ARB mampu mengurangi serangan jantung.

Dalam uji coba VALUE, penghambat reseptor angiotensin II valsartan menghasilkan peningkatan relatif yang signifikan secara statistik sebesar 19% (p=0,02) pada titik akhir sekunder serangan jantung yang telah ditentukan sebelumnya (fatal dan non-fatal) dibandingkan dengan amlodipin.

Uji coba alternatif CHARM menunjukkan peningkatan yang signifikan sebesar +52% (p=0,025) pada serangan jantung dengan kandesartan (dibandingkan dengan plasebo) meskipun terjadi penurunan tekanan darah.

Sebagai konsekuensi dari blokade AT1, ARB meningkatkan kadar angiotensin II beberapa kali lipat di atas garis dasar dengan melepaskan loop umpan balik negatif. Peningkatan kadar Angiotensin II yang bersirkulasi mengakibatkan stimulasi reseptor AT2 yang tidak terlawan, yang juga mengalami peningkatan regulasi. Data terkini menunjukkan bahwa stimulasi reseptor AT2 mungkin kurang bermanfaat daripada yang diusulkan sebelumnya dan bahkan mungkin berbahaya dalam keadaan tertentu melalui mediasi peningkatan pertumbuhan, fibrosis, dan hipertrofi, serta efek proaterogenik dan proinflamasi.

ARB merupakan alternatif yang baik untuk *ACE inhibitor* jika pasien hipertensi dengan tipe gagal jantung dengan fraksi ejeksi rendah yang diobati dengan *ACE inhibitor* tidak toleran terhadap batuk, angioedema selain hiperkalemia atau penyakit ginjal kronis.

### Antagonis reseptor adrenergik

Penghalang beta dapat memblokir reseptor adrenergik beta-1 dan/atau reseptor adrenergik beta-2. Obat yang memblokir reseptor adrenergik beta-1 mencegah pengikatan katekolamin endogen (seperti epinefrin dan norepinefrin), yang pada akhirnya mengurangi tekanan darah melalui penurunan pelepasan renin dan curah jantung. Obat yang memblokir reseptor adrenergik beta-2 mengurangi tekanan darah melalui peningkatan relaksasi otot polos.

Penghalang alfa dapat memblokir reseptor adrenergik alfa-1 dan/atau reseptor adrenergik alfa-2. Obat yang memblokir reseptor adrenergik alfa-1 pada sel otot polos vaskular mencegah vasokonstriksi. Blokade reseptor adrenergik alfa-2 mencegah mekanisme umpan balik negatif norepinefrin (NE). Penghalang alfa non-selektif menghasilkan keseimbangan di mana penyekat alfa-2 melepaskan NE untuk mengurangi efek vasodilatasi yang disebabkan oleh penghalang alfa-1.

* Penghalang beta (*beta blocker*)
	+ asebutolol
	+ atenolol
	+ bisoprolol
	+ betaksolol
	+ karteolol
	+ karvedilol
	+ labetalol
	+ metoprolol
	+ nadolol
	+ nebivolol
	+ oksprenolol
	+ penbutolol
	+ pindolol
	+ propranolol
	+ timolol
* Penghalang alfa: (*alpha blocker*)
	+ doksazosin
	+ klorpromazin
	+ fentolamin
	+ indoramin
	+ fenoksibenzamin
	+ prazosin
	+ terazosin
	+ tolazolin
	+ urapidil
* Penghalang alfa + beta campuran:
	+ busindolol
	+ karvedilol
	+ labetalol
	+ klonidin (secara tidak langsung)

Meskipun *beta blocker* menurunkan tekanan darah, mereka tidak memiliki manfaat positif pada titik akhir seperti yang dilakukan beberapa antihipertensi lainnya. Secara khusus, *beta blocker* tidak lagi direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama karena risiko strok yang relatif buruk dan timbulnya diabetes melitus tipe 2 yang baru jika dibandingkan dengan obat lain, sementara *beta blocker* tertentu seperti atenolol tampaknya kurang berguna dalam pengobatan hipertensi secara keseluruhan daripada beberapa agen lainnya. Tinjauan sistematis dari 63 uji coba dengan lebih dari 35.000 peserta menunjukkan *β-blocker* meningkatkan risiko mortalitas, dibandingkan dengan terapi antihipertensi lainnya. Namun, mereka memiliki peran penting dalam pencegahan serangan jantung pada orang yang pernah mengalami serangan jantung. Di Britania Raya, pedoman "Hipertensi: Penatalaksanaan Hipertensi pada Orang Dewasa dalam Perawatan Primer" Juni 2006 dari Institut Nasional untuk Kesehatan dan Keunggulan Klinis, menurunkan peran *beta blocker* karena risiko memicu diabetes melitus tipe 2.

Meskipun menurunkan tekanan darah, *alpha blocker* memiliki hasil akhir yang jauh lebih buruk daripada antihipertensi lainnya, dan tidak lagi direkomendasikan sebagai pilihan lini pertama dalam pengobatan hipertensi. Namun, obat ini mungkin berguna bagi sebagian pria dengan gejala penyakit prostat.

### Vasodilator

Vasodilator bekerja langsung pada otot polos arteri untuk merelaksasikan dindingnya sehingga darah dapat mengalir lebih mudah melaluinya; vasodilator ini hanya digunakan dalam hipertensi gawat darurat atau ketika obat lain tidak berhasil, dan meskipun demikian jarang diberikan sendiri.

Natrium nitroprusida, suatu vasodilator yang sangat kuat dan bekerja singkat, paling sering digunakan untuk menurunkan tekanan darah secara cepat dan sementara dalam keadaan darurat (seperti hipertensi gawat darurat atau diseksi aorta). Hidralazin dan turunannya juga digunakan dalam pengobatan hipertensi berat, meskipun harus dihindari dalam keadaan darurat. Obat ini tidak lagi diindikasikan sebagai terapi lini pertama untuk tekanan darah tinggi karena efek samping dan masalah keamanan, tetapi hidralazin tetap menjadi obat pilihan untuk hipertensi gestasional.

### Penghambat renin

Renin memiliki kadar yang lebih tinggi daripada enzim pengubah angiotensin (*ACE*) dalam sistem renin-angiotensin. Oleh karena itu, penghambat renin dapat secara efektif mengurangi hipertensi. Aliskiren (dikembangkan oleh Novartis) adalah penghambat renin yang telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk pengobatan hipertensi.

### Antagonis reseptor aldosteron

Antagonis reseptor aldosteron, yang juga dikenal sebagai antagonis reseptor mineralokortikoid (MRA) dapat menurunkan tekanan darah dengan menghalangi pengikatan aldosteron ke reseptor mineralokortikoid. Spironolakton dan eplerenon adalah MRA yang menyebabkan penghambatan penyerapan kembali natrium, sehingga mengakibatkan penurunan tekanan darah. Ada dua obat yang termasuk golongan ini yakni:

* eplerenon
* spironolakton

Antagonis reseptor aldosteron tidak direkomendasikan sebagai agen lini pertama untuk tekanan darah, tetapi spironolakton dan eplerenon keduanya digunakan dalam pengobatan gagal jantung dan hipertensi resistan.

### Agonis reseptor adrenergik alfa-2

Agonis alfa sentral menurunkan tekanan darah dengan menstimulasi reseptor alfa di otak yang membuka arteri perifer sehingga memperlancar aliran darah. Reseptor alfa 2 ini dikenal sebagai autoreseptor yang memberikan umpan balik negatif dalam neurotransmisi (dalam hal ini, efek vasokonstriksi adrenalin). Agonis alfa sentral, seperti klonidin, biasanya diresepkan ketika semua obat antihipertensi lainnya gagal. Untuk mengobati hipertensi, obat-obatan ini biasanya diberikan dalam kombinasi dengan diuretik. Berikut merupakan obat-obatnya:

* klonidin
* guanabenz
* guanfasin
* metildopa
* moksonidin

Efek samping dari golongan obat ini meliputi sedasi, pengeringan mukosa hidung, dan hipertensi *rebound* setelah penghentian.

Beberapa antiadrenergik tidak langsung jarang digunakan pada hipertensi yang resistan terhadap pengobatan:

* guanetidin – menggantikan norepinefrin dalam vesikel, mengurangi pelepasan toniknya
* mekamilamin – antinikotinik dan penghambat ganglion
* reserpin – tidak langsung melalui penghambatan VMAT yang ireversibel

### penghambat reseptor endotel

Bosentan termasuk golongan obat baru dan bekerja dengan cara memblokir reseptor endotelin. Obat ini secara khusus hanya diindikasikan untuk pengobatan hipertensi arteri pulmonalis pada pasien dengan gagal jantung sedang hingga berat.

## Referensi