# הנדסה גנטית

חזיר המופיל מהונדס גנטית (פורסם ב-Public Library of Science)
עוברים של היתוש אדס מצרי (Aedes aegypti) לקראת הזרקת DNA בשיטות של הנדסה גנטית
**הנדסה גנטית** או **מודיפיקציה גנטית** היא תהליך של שינוי גנים ביצורים חיים באופן מלאכותי ובכך שינוי תכונותיהם. ההנדסה הגנטית מתמקדת בעיקר בהשבחה של גידולים חקלאיים, אך קשורה גם למיקרואורגניזמים, בעלי חיים ובמקרים מסוימים גם לבני אדם.

תחום כללי העושה שימוש בהנדסה גנטית הוא תחום הביוטכנולוגיה, הכולל תחומי-משנה נוספים. לאחר שהוכיחו שהדנ"א הוא החומר התורשתי והקוד הגנטי הוא אוניברסלי, היה ברור לחוקרים שישנה אפשרות להעביר גנים מאורגניזם לאורגניזם, ועל ידי כך לשנות את תכונותיו של האורגניזם "מושתל הגנים" ואת תכונות צאצאיו.

השם "הנדסה גנטית" מטעה במקצת, משום שלא מדובר בפעילות הנדסית במשמעותה המקובלת. **מודיפיקציה גנטית** או **מניפולציה גנטית** הם שמות המשקפים טוב יותר פעילות זו.

## היסטוריה

 ערך מורחב – **ההיסטוריה של הנדסה גנטית**

הנדסה גנטית היא שינוי ישיר של גנום של יצור באמצעים ביוטכנולוגיים. אמצעים אלו פותחו בשנות ה-70 של המאה ה-20. עם זאת, כבר בתקופות פרהיסטוריות התערב האדם למעשה בגנומים של אורגניזמים, באמצעות ברירה מלאכותית תוך התגברות על תהליכי ברירה טבעית. בעת המודרנית בוצעה השבחה באמצעות מוטציות אקראיות, שנוצרו על ידי קרני X או ראגנטים כימיים.

הרעיון של הנדסה גנטית הוצע לראשונה על ידי ניקולאי טימופייב-רסקובסקי בשנת 1934. השינוי הגנטי המלאכותי הראשון שהושג באמצעות ביוטכנולוגיה היה טרנסגנזה – תהליך העברת גנים מאורגניזם אחד לאחר, שהושג לראשונה על ידי הרברט בוייר וסטנלי כהן ב-1973, כתוצאה מסדרה של התקדמות בטכניקות שאפשרו את השינוי הישיר של הגנום.

התקדמות חשובה כללה גילוי של אנזימי הגבלה וליגאזות של DNA, שמסוגלים לעצב פלסמידים וטכנולוגיות נוספות כמו תגובת שרשרת פולימראז וריצוף DNA. הפיכת ה-DNA לאורגניזם מארח הושגה עם המצאת תהליכי הביוליסטיקה והשחלוף על ידי החיידק Agrobacterium.

בשנת 1974 נוצרה על ידי רודולף יאניש החיה המהונדסת הראשונה: עכבר. בשנת 1976, התקדמה הטכנולוגיה עם פיתוח חיידקים מהונדסים גנטית שייצרו סומטוסטטין, ואחריו אינסולין (1978). בשנת 1983 הוכנס גן עמיד לאנטיביוטיקה לטבק, שהיה לצמח הראשון שהונדס גנטית.

התפתחות הטכנולוגיה המדעית אפשרה למדענים להוסיף גנים למגוון של אורגניזמים ולעורר מגוון של השפעות, כגון טבק עמיד לווירוסים ששוחררו בסין ב-1992. המזון המהונדס הראשון היה עגבנייה ששווקה ב-1994. עד 2010, גידלו 29 מדינות צמחים בשיטות ביוטכנולוגיות חדישות. בשנת 2000 פורסם מאמר ב-כתב העת Science בו הוצג זן של אורז יקר ערך, המזון הראשון שפותח עם ערך תזונתי מוגבר באמצעות מודיפיקציה גנטית.

ה-DNA הרקומביננטי הראשון יוצר בשיטות מעבדה בשנת 1972 על ידי פול ברג, שאיחה בין DNA מהנגיף SV40 לבין DNA מבקטריופאג' למדא. ב-1973 הרברט בויר וסטנלי נורמן כהן לקחו את עבודתו של ברג צעד אחד קדימה, והכניסו את DNA הרקומביננטי שהכיל עמידות לאנטיביוטיקה לתוך תא חיידקי. שנה לאחר מכן הונדס בעל-החיים הראשון על ידי רודולף יאניש שיצר את העכבר הטרנסגני הראשון, באמצעות הכנסת DNA זר לתוך עובר. הפיתוח של הנדסה גנטית הובילה לחששות בקהילה המדעית, שגילויים אלו טומנים בחובם פוטנציאלים מסוכנים. ב-1975 התאספו מדענים לכנס בשם Asilomar Conference on Recombinant DNA שבעקבותיו המליצו לקבוע תקנות המגדירות אמצעי זהירות שיש לנקוט בשימוש ב-DNA רקומביננטי או בתוצריו.

ב-1976 נוסדה החברה הראשונה שעסקה בהנדסה גנטית, ג'ננטק על ידי בויר ורוברט א. סוונסון , ושנה לאחר מכן יצרו את החלבון סומטוסטטין בחיידקי *Escherichia coli*, וב-1978 יצרו אינסולין אשר אושר לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 1982. בשנת 2010 הכריזו חוקרים ממכון קרייג ונטר על יצירת החיידק הסינתטי הראשון. בשנת 2012 פורסמה שיטת הקריספר, אשר הופכת את ההנדסה הגנטית לפשוטה ומדויקת יותר מאשר השיטות שהיו קיימות עד לאותו זמן. הקיימות.

## יישומים

היכולת להעביר תכונות מקבוצת יצורים אחת לקבוצה אחרת, הגדילה לאין שיעור את "בנק הגנים", העומד לרשות החוקרים והמטפחים. כך גם נפתחה הדרך לבצע באופן מלאכותי את מה שלעולם לא יוכל להתרחש בטבע. כבר היום מוקנית עמידות לצמחים באמצעות גנים שהוחדרו אליהם באמצעות חיידקים (כדוגמת אגרובקטריום). רעלן מסוים המופק על ידי גן שהוחדר לצמח משמש כקוטל חרקים. שיא המחקר עוסק בהחדרה של גנים מבני אדם לאורגניזמים אחרים, כדוגמת גן המייצר אינסולין.

בצמחים קל יותר לבצע מניפולציות גנטיות משום שניתן לשבט צמח בקלות יחסית מתא בודד. אם לתא זה מוחדר גן מיצור אחר, במהלך ההתחלקות עובר הגן לכל תאי הצמח המתפתח, וכך נוצר צמח שכולל את התכונות הנוספות שהושתלו לתוכו בדרך מלאכותית. בבעלי חיים התהליך מסובך יותר.

### גידולים חקלאיים ומזון מהונדס גנטית

 ערך מורחב – **מזון מהונדס גנטית**

דוגמה בולטת למזון מהונדס גנטית הוא אורז זהוב, שהוא אורז מהונדס גנטית שמייצר בטא-קרוטן המומר בגוף לוויטמין A. דוגמאות נוספות ליישומים בגידולים בעלי חשיבות חקלאית וכלכלית שבוצעו בהם ניסויים (חלקם משווקים לצרכנים):[דרוש מקור][מפני ש...]

| שם הגידול | התכונה שהוחדרה |
| --- | --- |
| שעורה | עמידות לווירוסים |
| קנולה | עמידות לקוטלי עשבים, בקרה על הַאֲבָקָה |
| תירס | התנגדות לחרקים, עמידות לקוטלי עשבים |
| כותנה | התנגדות לחרקים, עמידות לקוטלי עשבים |
| פאפיה | עמידות לווירוסים |
| בוטנים | עמידות לווירוסים |
| צַפְצָפָה | עמידות לקוטל חרקים |
| תפו"א | עמידות לחרקים ולווירוסים, עמידות לקוטל עשבים |
| אורז | עמידות לקוטלי עשבים |
| סויה | עמידות לקוטלי עשבים, עמידות לווירוסים |
| דלעת | עמידות לווירוסים |
| סלק סוכר | עמידות לקוטלי עשבים |
| עגבניות | עיכוב הבשלה, הארכת חיי מדף |
| חיטה | צמחי חיטה שאינם מכילים את רכיב הגלוטן המעורר תגובה חיסונית בחולי צליאק |

### ריפוי גני

 ערך מורחב – **ריפוי גני**

מדענים וחוקרים מפתחים שיטות לריפוי גני – כולל החלפת גנים פגומים בגנים תקינים: הכרה והבנה של הגנום האנושי יובילו לעידן חדש של רפואה מולקולרית שבה יוכלו לשער את האפשרות לחלות על פי סדר הבסיסים ב-DNA, בהתאם יינתן הטיפול. זיהוי הגנים המעורבים במחלות וקביעת תפקודם יפתחו אפשרויות חדשות להתערבות רפואית; הטיפול יתמקד בסיבות הבסיסיות של המחלה ולא בסימפטומים שלה, סריקת מערך הבסיסים ב-DNA תאפשר אבחון מוקדם של מחלות רבות ומניעתן, בין בשלבים עובריים ובין בגיל מבוגר יותר. מחלות רבות נגרמות בגלל גן פגום. אם תמצא שיטה להחדיר לגוף גן תקין במקום הגן הפגום, אולי תיפתר הבעיה. כבר די פשוט לייצר במעבדה עותק תקין של גן, ואולם העותק הפגום של הגן נמצא במיליארדי תאים בגוף וצריך להבטיח שהגן המהונדס התקין יגיע לרקמה הנכונה ויוחדר לתאים בכמות כזאת שתוכל לבטל את ההשפעה המזיקה של הגן הפגום. הניסויים הקליניים להחדיר גן תקין בעזרת וירוסים הצליחו רק באופן חלקי, והחוקרים מחפשים שיטות חדשות להחדרת גנים תקינים. שיטת הריפוי הגני נמצאת רק בשלבי פיתוח ראשוניים, ועליה לעבור כברת דרך ארוכה עד שבני אדם יוכלו להשתמש בה, אך אין ספק שהיא הדלת למניעת וריפוי מחלות רבות קשות, ויישומה יהווה דלת לרפואה חדשה יעילה וחדשנית.

## אמצעים להחדרת DNA לתאים ולפרוטופלסטים

לצורך הנדסה גנטית קיימות מספר שיטות להחדרת DNA זר לתאים.

### פלסמיד Ti – אגרובקטריום

הטכניקה מתבססת על המנגנון הביולוגי בו משתמש חיידק ה**אגרובקטריום** על מנת להכתיב לתאי הצמח המאחסן אילו חומרים לייצר כלומר החדרת מקטע DNA – פלסמיד הכולל את הגנים המבוקשים: T-DNA, רצפי גבול אזור וירולנטיות המכתיב את שילוב ה-T-DNA בגרעין הצמחי. ניתן "לתפוס טרמפ" על האגרובקטריום באמצעות החלפת ה-T-DNA של זן הבר ברצף DNA המקודד לגנים המבוקשים תוך שמירה אך ורק על רצפי הגבול המקוריים של הפלסמיד.

**רקומבינציה כפולה באגרובקטריום**: שכלול של שיטת האגרובקטריום. במקום לטפל במולקולת פלסמיד גדולה, יוצרים פלסמיד קטן אותו מרבים בחיידקי *E.coli*. את הפלסמיד הקטן מעבירים לחיידקי אגרובקטריום. בחלק מהתאים מתרחש שיחלוף כפול וכך נוצר פלסמיד Ti שאותו מחדירים לצמח באמצעות חיידק האגרובקרטיום.

**מערכת T-DNA בינארית**: עוד שכלול של השימוש באגרובקטריום במקום ליצור פלסמיד אחד מדביקים את הצמח בחיידק אגרובקטריום שבו שני פלסמידים, אחד המכיל את הגנים אותם רוצים לשבט ופלסמיד נפרד המכיל את ה-Vir.

כל השיטות המבוססות על אגרובקטריום מוגבלות לדו-פסיגיים בעיקר ממשפחת הסולניים והן מורכבות ביותר. בכל השיטות מבודדים את התאים שהותמרו ומגדלים צמחים מתאים בודדים בתרבית על מנת לקבל צמח שלם שכל המידע התורשתי בו הותמר כך שיעבור גם לצאצאים שנוצרו ברבייה מינית.

### נגיפים

השיטה מוגבלת לנגיפים שהחומר התורשתי שלהם הוא DNA ולא RNA כגון CaMV וירוס מוזאיקת הכרובית. בשיטה זו מחדירים ל-DNA של הווירוס קטע DNA זר תוך שמירה על יכולתו של הווירוס לתקוף תאים צמחיים. לשיטה מגבלות רבות ובהן: גודל מקטע ה-DNA שניתן להכניס לווירוס מוגבל ביותר, יש חשש מזני וירוס שיעברו מוטציה לזנים אלימים, מספר הצמחים היכולים לשמש פונדקאים לווירוס מסוים מוגבל, התכונות שהועברו לצמח אינן מועברות בהכלאה מינית לצאצאים.

### איחוי תאים – הכלאה סומטית

בשיטה זו מדגירים תאים ב-PEG לצורך המסת הדופן כאשר ממברנות של שני תאים נפגשות בתמיסה שני התאים מתאחים לתא אחד המכיל את תכולת שני התאים כולל אברונים כגון מיטוכונדריה וכלורופלסטים המכילים מידע גנטי האחראי לפנוטיפים מסוימים כגון עמידות ל"אטריזין" המוכתבת בכלורופלסט. שני הגרעינים מתאחים לגרעין אחד, ניתן להרוס את הגרעין באחד התאים על ידי קרינת X על מנת להעביר את הציטופלסמה ללא גרעין.

### העברה ישירה

בשיטה זו מדגירים פרוטופלסטים שטופלו ב-PEG עם מולקולות DNA של הגן הזר. מקטע ה-DNA כולל גם גן מדווח המאפשר לזהות ולבודד את התאים שעברו התמרה.
שיטה זו, כמו שאר השיטות שלהלן מתבססת על מנגנוני התיקון הטבעיים של ה-DNA בתא, מנגנוני תיקון המביאים לכך שרצף DNA "יתום" שנמצא בתא, מודבק לעיתים לתוך הגנום ומתבצעת השלמה של הגדיל התאום על ידי האנזימים המתחזקים את ה-DNA בתא. כך שבחלק מהמקרים (אחוזים בודדים) ישתלב DNA זר בתא.

### אלקטרופורציה

שכלול של שיטת ההעברה הישירה, מגבירים את שיעור התאים המותמרים באמצעות פולסים חשמליים. שיטה זו העלתה את שיעור ההתמרה מ-3%–4% ל-6%.

### מיקרו הזרקה

דורשת שימוש בפרוטופלסטים, כלומר תאים ללא דופן, ובאמצעות מזרקים עדינים מזריקים את החומר הגנטי תחת מיקרוסקופ ישירות לתא.

### אקדח חלקיקים

שיטה המאפשרת לעקוף את מגבלות השימוש בפרוטופלסטים ובאגרובקטריום. בשיטה זו מצפים חלקיקי מתכת כבדה ברצף ה-DNA אותו רוצים להחדיר לצמח, ומפגיזים רקמה עוברית או מריסטמה בחלקיקים תוך כדי האצת החלקיקים למהירות המאפשרת להם לחדור את דופן התא ללא גרימה למותו.

## ביואתיקה

הטכנולוגיה של ההנדסה הגנטית פותחת ערוץ לפיתוחים מרחיקי לכת בתחומים שונים: חברה, סביבה, תזונה, בריאות ועוד, ובעקבות כך ההנדסה הגנטית מעוררת שאלות אתיות ומוסריות; הטענות בזכות ההנדסה הגנטית כוללות שיפור איכות החיים של המין האנושי על ידי ייצור תרופות ומזון ושיפור איכות הסביבה.

הנדסה גנטית בחקלאות יכולה לשפר את איכות הסביבה ולהקטין את דלדול המשאבים העולמי במספר דרכים:

* מלחמה במחסור עתידי במזון עקב גידול האוכלוסין – ניתן ליצור זנים בעלי ערכים תזונתיים משופרים או עמידים למחלות, מזיקים או תנאים קיצוניים שייצרו מסה אנרגטית גבוהה יותר מאותה כמות משאבים.
* הפחתת זיהום הסביבה בחנקן – בחקלאות המודרנית מעשירים את הקרקע בחנקן על ידי שימוש בדשן המזהם את הסביבה ומי התהום. על ידי גידול מינים שהונדסו גנטית לעמידות לריכוז חנקן נמוך בקרקע ניתן להפחית משמעותית זיהום זה.
* הפחתת זיהום הסביבה בקוטלי מזיקים – יצירת גידולים עמידים למזיקים תפחית את הצורך בשימוש בקוטלי מזיקים המזהמים אף הם את הסביבה.
* הקטנת צריכת מים – ניתן להקטין את צריכת המים לצורך הגידול על ידי פיתוח זנים עמידים ליובש.

בתחום הרפואה ניתן לגייס צמחים או בעלי חיים לייצור תרופות וחומרים חיוניים אחרים.

לצד הסוגיות המדעיות המעורבות בהנדסה גנטית היא מעלה גם סוגיות ביואתיות, הלכתיות ומשפטיות. הטענות השוללות הנדסה גנטית מבוססות על החשש מתוצאות בלתי צפויות באורגניזמים אותם משנים ובסביבתם, למשל שבמזון מהונדס גנטית ימצאו אלרגנים שקודם לא היו בו. חשש אחר הוא פגיעה באיזון האקולוגי: יצירת זן עמיד לחרקים אולי יפגע גם בחרקים אחרים במערכת האקולוגית; הכלאות אקראיות בין צמחים מהונדסים לצמחים אחרים בסביבתם יוכלו להקנות עמידות לא רצויה לצמחים מזיקים.

הסוגיות השונות נידונות בקהילה המדעית ויש ניסיון לתת מענה לתוצאות שליליות העלולות להתקבל. דיונים מסוג זה, כמו גם בתחומים מדעיים אחרים הפכו מרכזיים בעולם המדע, והוכר בצורך לגבש גישה פילוסופית כוללת כלפי יכולת האדם לשנות את סביבתו. בעקבות זאת, התפתח תחום הביואתיקה המתמקד בשאלות מסוג זה.

## מזון מהונדס גנטית ורגולציה

עלים של בוטן מול עלי הצמח המהונדס גנטית לעמידות לזחל מזיק, שניהם לאחר תקיפת הזחלים
במשך שנים רבות שיפור הגידולים נעשה על ידי השבחה גנטית של המזון (פירות, ירקות ובעלי חיים), כלומר על ידי הכלאה ברבייה מינית בין זנים שונים של אותו המין בעלי אפיונים שונים. סוג זה של התערבות ביצירת הזנים אינו נחשב להנדסה גנטית ואליו שייכים רובם המכריע של הגידולים.

בהנדסה גנטית, מועברים גנים בודדים במעבדה לאורגניזם כדי להקנות לו תכונה רצויה, למשל, הארכת חיי המדף, מתן עמידות מפני מזיקים, שיפור המראה וכדומה. מזון העשוי מגידול שעבר מודיפיקציה גנטית כזאת נקרא "מזון מהונדס גנטית".

הגידולים היחידים המהונדסים גנטית באופן מסחרי הם מינים מסוימים של תירס, סויה, קנולה וכותנה הגדלים בעיקר בארצות הברית (כ-70% מהיבול העולמי המהונדס גנטית גדל בארצות הברית). בקרב הציבור והרשויות ישנן הסתייגויות לגבי מזון זה הן בגלל החשש לגבי השפעה אפשרית לטווח ארוך על הצרכנים והן בגלל חשש לפגיעה אפשרית בסביבה שגידול מזון זה אולי יגרום.

בדומה לתרופות, בארצות הברית חייב מזון זה להיות לעבור את אישור רשות התרופות והמזון הדורשת הערכות בטיחות וגורמי סיכון. עם זאת אין חובת סימון למוצרים מהונדסים גנטית. באפריל 2004 מיושמת באיחוד האירופי תקנה EC 1829/2003, המגדירה הן את אופן בדיקת המזון ואישורו והן חובה לסמנו כמהונדס גנטית. בישראל נתון מזון מהונדס גנטית לפיקוח של משרד הבריאות בהתאם לנהלים לרישום מזון חדש. בנוסף לכך אחראי משרד החקלאות על רישוי ובדיקה של צמחים מהונדסים גנטית, ואורגניזמים מהונדסים גנטית הקשורים צמחים (כדוגמת מאביקים, פתוגנים וכו').

בשיטות משפט רבות נדונה שאלת האחריות לנזקים שמקורם באורגניזמים מהונדסים גנטית, ובכלל זה נזק שנגרם לגידולים אורגנים עקב חשיפה לגידולים מהונדסים גנטית.

## קישורים חיצוניים

* אשכול הנדסה גנטית בצמחים, באתר "הידען"
* רויטרס, פיתוח גנטי: צמח שמאיר כשהוא צמא, באתר ynet, 9 במרץ 2006
* יעל עברי-דראל, מי הוסיף גנים מהונדסים לקורנפלקס שלי?, באתר ynet, 17 ביוני 2008
* אורית סרור בוקריס, "גליליאו צעיר", מהנדסים את הטבע: מהי הנדסה גנטית בצמחים?, באתר ynet, 3 באוגוסט 2010
* איתי להט, תכנת לי כבשה, באתר כלכליסט, 16 בפברואר 2012
* דפנה מאור, הטבע נגד המדע // מי מפחד ממזון מהונדס?, באתר TheMarker‏, 20 במרץ 2014
* מעין מנלה, הנדסת אנוש, באתר כלכליסט, 12 בנובמבר 2015
* הניו יורק טיימס, המדען שהביא ללידת תינוקות שהונדסו גנטית צפוי לעמוד לדין בסין, באתר הארץ, 21 בינואר 2019
* איתי נבו ודניאלה אפלבלט, התרופה המהונדסת הראשונה, באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 14 בנובמבר 2022
* הנדסה גנטית, דף שער בספרייה הלאומית
* לראשונה, כליה של חזיר מהונדס גנטית הושתלה באדם, באתר הארץ, 26 במרץ 2024
* הנדסה גנטית, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)

## הערות שוליים